(57)【要約】本発明は、炎症性腸疾患以外の、及び腎臓内間質性又はその他の炎症以外の炎症症状に対し、処置するための、経口組成物の製造における炭の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患以外の、及び腎臓内間質性又はその他の炎症以外の炎症症状の処置用の経口組成物の製造における炭の使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用において、前記炭が活性炭であることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用において、抗炎症症状が：自己免疫炎症症状、マラリア炎症症状、癌、炎症疾病を伴う肺、炎症を伴う感染及び炎症を伴う外傷の一又はそれ以上であることを特徴とする使用。  
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の使用において、前記経口組成物が追加の抗炎症剤を具えることを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項４に記載の使用において、前記追加の抗炎症剤が、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、生物剤、ステロイド、免疫抑制剤、サリチル酸塩および／または殺菌剤であることを特徴とする使用。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の使用が、哺乳動物、特に人への前記処置用であることを特徴とする使用。
【請求項７】
追加の抗炎症剤と組み合わせた炭を具えることを特徴とする薬剤組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物において、前記炭が活性炭であることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項７又は請求項８に記載の組成物において、前記追加の抗炎症剤が、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、生物剤、ステロイド、免疫抑制剤、サリチル酸塩および／または殺菌剤であることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項７乃至９のいずれか１項に記載の薬剤組成物が、炎症症状の処置用であることを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物において、前記炎症症状が哺乳動物における炎症症状であることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物において、前記哺乳動物が人であることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
対象における炎症性腸疾患以外の、及び腎臓内間質性又はその他の炎症以外の炎症症状を処置する方法が、前記対象に炭を経口投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、前記炭が活性炭であることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１３又は請求項１４に記載の方法において、前記炭を追加の抗炎症剤と組み合わせたことを特徴とする方法。  
【請求項１６】
請求項１３乃至１５のいずれか１項に記載の方法において、前記追加の抗炎症剤が、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、生物剤、ステロイド、免疫抑制剤、サリチル酸塩および／または殺菌剤であることを特徴とする方法。  
【請求項１７】
請求項１３乃至１６のいずれか１項に記載の方法において、前記対象が哺乳動物であることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法において、前記哺乳動物が人であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１３乃至１８のいずれか１項に記載の方法において、前記炎症症状が自己免疫炎症症状、マラリア炎症症状、癌、炎症疾病を伴う肺、炎症を伴う感染及び炎症を伴う外傷の一又はそれ以上であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性腸疾患以外の、及び腸又は腎臓内の他の炎症以外の炎症症状を処置するための経口組成物の製造における炭の使用に関する。本発明は、又、追加の抗炎症剤と組み合わせた炭を構成成分とする薬剤組成物に関する。本発明は、さらに炎症症状を処置するため、追加の抗炎症剤と組み合わせた炭を構成成分とする薬剤組成物、及び、炎症性腸疾患以外の、及び腸又は腎臓内の他の炎症以外の炎症症状を処置する方法であって、炭の経口投与を具える方法にも関する。
【０００２】
炎症とは、組織障害及び感染症に対する免疫システムの防御反応である。しかしながら、ある状況においては、炎症反応は身体にダメージを与えることがある。急性期の炎症は、痛み、熱、赤み、腫れおよび機能損失という特性をもつ。世界の何百万人もの人々が、様々な炎症症状に侵されている。重要な炎症症状として、リウマチ性関節炎がある。リウマチ性関節炎は、人口の０．５乃至１％の人々に影響を与えている。この疾病の特性は、関節の炎症であり、関節機能の進行性の衰弱をもたらし、痛み、能力障害、力の喪失を引き起こし、余命を短くすることである。多発性硬化症、ループス、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管の疾患も、重要な炎症症状である。主として脳マラリアを含む、重度のマラリアの様々な症状によって、体内で炎症経路構成部分が過剰にできる。熱帯熱マラリア原虫（マラリアの感染源）によって、アフリカでは毎年、４百万乃至６百万人が命に関わる重度のマラリアに感染し、百万人以上の子供たちが死亡している。マラリアの症状を緩和／制御する手段が非常に求められている。さらに、最近の調査では、癌が重要な炎症成分を有している可能性が示唆されている。
【０００３】
現在の炎症症状の処置には、多くの不利点があり、高価であり、および／または深刻な副作用を有している。現在、デキサメタゾンなどのステロイドが炎症症状の処置に広く使われている。ステロイドによる処置は効果的ではあるが、多くの深刻な副作用がある。これらの副作用には、高血圧、若い患者の発育不全、骨粗しょう症、白内障、精神病、血糖値の上昇、緑内障等が含まれる。さらに、ステロイドの長期の使用によって、患者によっては耐性がついてしまう。
【０００４】
現在使用されている新しい代替的な炎症症状の処置は、抗体及び可溶性受容体などの生物製剤に基づいている。これらの中で最も広く使用されているのは、抗体及び可溶性受容体を中和して腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）機能をブロックすることに基づくものである。このタイプの抗ＴＮＦ治療は、有意に臨床上の有益性を示す患者の実質的な割合（およそ３分の１乃至４分の１）について複数の疾患の処置に成功している。しかしながら、これは非常に高額であり、患者または保健医療制度のどちらか又は両方にかなりの財政的負担がかかる。先進国の一部の患者及び発展途上国の多くの患者には、この処置の費用を負担する経済力がない。さらに、抗ＴＮＦ治療の副作用として、アナフィラキシー、血球減少症及び感染症に対する感染性が増大する可能性がある。現在では、抗ＴＮＦ薬は経口的に服用することができず、これは不利な点といえる。
【０００５】
別の種類の薬剤には、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）がある。これらの薬剤の一例としては、メトトレキサートや抗代謝薬があり、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬の処置に広く使用されている。メトトレキサートはこれらの疾病の処置に成功しているが、重度の皮膚反応などのかなりの副作用、肺炎などの感染症、肝臓、腎臓、肺及び胃腸管に重大な損傷を引き起こしてしまうこともある。
【０００６】
又、ＤＭＡＲＤ製剤の多くは、金を含んでおり、炎症症状、特にリウマチ性関節炎の処置にも使用されている。この薬剤の例として、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィンなどがある。抗炎症金製剤を用いた処置の潜在的な副作用として、口腔潰瘍、味覚変化、重大な皮膚発疹、腎臓の問題、腸の炎症（腸炎）、肝臓損傷、及び肺疾患がある。さらに、患者に金の耐性がついてしまうことが知られている。
【０００７】
さらなる種類の薬剤として、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ’ｓ）がある。これらは、症状を軽減するために使用されており、Ｃｏｘ２阻害剤「ＶＩＯＸＸ（登録商標）」（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃの登録商標）及び「ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）」（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏの登録商標）が含まれる。
【０００８】
効能が十分ではなくなってしまい、耐性や容認できない副作用が生じて、現在ある処置には費用がかかることから、炎症症状に対する代替の処置を見いだすことが非常に求められている。
【０００９】
炭は、特殊なタイプの毒及び血液の過剰投与に対する緊急の処置に使用するものとして公知である。炭は、腸内ガス（鼓腸）、下痢、胃潰瘍の痛みなどの消化系の病状の処置にも使用される。
【００１０】
炎症性腸疾患の処置に炭を使用する研究がある。米国第５，５５４，３７０号は、炎症性腸疾患の患者に対する球形活性炭の経口投与による処置方法を記載している。米国第５，５５４，３７０号では、処置する組織と炭を直接に接触させた使用を記載している。この炭は、局所的に作用している。
【００１１】
間質性炎症を含む腎臓内の疾患を緩和するために炭を使用する研究がある。Ａｏｙａｍａ  ｌ．、Ｓｔｉｍｏｋａｔａ  Ｋ．、及びＮｉｗａ  Ｔ．は、Ｎｅｐｔｒｏｎ、２００２年第９２巻：６３５頁乃至６５１頁で、炭を使用することで腎不全の進行を遅らせると述べている。この文書に記載された使用（ラットモデルのみ）では、炭は、インドキシル硫酸などの尿毒症毒素の除去作用を有しており、間質性炎症の発症を改善している。インドキシル硫酸はインドールの代謝生産物であり、インドールは腸管内菌叢によって生成される。炭によって腎臓の炎症が緩和される機構によれば、インドールが代謝されてインドキシル硫酸なって体内に吸収される前に、腸内で吸収されることを、この研究報告書は示唆するものである。
【００１２】
炭は、様々な血液環流処置に使用されている。このタイプの処置には、敗血症又は敗血症性ショックの処置用に体内から血液を除去して炭を通してその血液を循環させて、毒、薬等を除去するようにしている。炭を使用した血液環流処置は、リウマチ性関節炎に対しても研究されている（Ｍａｒｔｙｎｏｖ他、１９９２、Ｔｅｒ  Ａｒｋｈ．６４（７）：１０３−７）。この文書は、炭を経口的に服用してもリウマチ性関節炎の処置に効果的であることを示唆するものではない。実際、この研究報告の著者が、経口投与した炭をリウマチ性関節炎の処置に使用できると考える何らかの理由を有していたとしても、血液環流への炭の使用について追求していない。これは、血液環流は、薬剤の経口投与よりも患者にとってかなり外傷性があるためである。さらに、血液環流は高価であり、設備及び有資格医療関係者を必要とする。このＭａｒｔｙｎｏｖ他の研究報告によれば、リウマチ性関節炎の作用要因は血液中にあり、望ましい効果を得るためには、炭に血液を直接接触させなければならないことを教示している。
【００１３】
マラリアの処置は世界的な目的である。重度のマラリアに関する病態生理学の基礎は、これから十分に規定されていくであろうが、疾病の炎症性サイトカインの役割について議論がある。効果的なマラリアに対する薬が増えているにも関わらず、サイトカインの過剰生成によって誘発される代謝変化の悪循環を断つことに成功していないことが、観察されている高死亡率に大きく寄与している。概して、個々のサイトカイン、特にＴＮＦを対象として生存率を改善しようとする試みはほとんど成功していないのである。
【００１４】
重度の敗血症は、先進国の死因の第３位であり、やはりサイトカインの過剰発現によって調節されるが、抗ＴＮＦ治療、及び特定のサイトカインを対象とする他の方略が効果的であることは、臨床試験においてこれから証明していかなければならない。
【００１５】
本発明の第１態様は、炎症性腸疾患以外の、及び腎臓内間質性又はその他の炎症以外の炎症症状の処置用の経口組成物の製造に炭を使用することを提供している。炎症性腸疾患とは、腸炎に関する総称である。この組成は好ましくは薬剤である。
【００１６】
特に、炭は、自己免疫炎症症状、特にリウマチ性関節炎（若年性リウマチ性関節炎を含む）、乾癬性関節炎、循環器疾患、緑内障、サルコイドーシス、子宮内膜症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、ループス、乾癬、糸球体腎炎；マラリアの炎症症状、特に脳マラリアを含むマラリア（重度のマラリアでもよい）；癌に関連する炎症；特に重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、特に炎症を引き起こすインフルエンザ、慢性ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の肺の炎症疾患；マラリア、インフルエンザと細菌性及びウィルス性感染、敗血症、内毒素血症などの他の感染を含む炎症に関連する感染；および／またはやけど、傷、腫れ損傷、及び術後の炎症を含む（空気嚢によって実証された）外傷に関連する炎症などの炎症症状を処置するために有用である。
【００１７】
本発明によると、炭を使用して、同時に又は異なる時に、炎症症状又は複合炎症症状いずれかを処置することができる。
【００１８】
使用する炭の種類に制限はない。炭は活性炭であることが好ましい。活性炭はクリニカルグレードであることが好ましい。
【００１９】
一般に、活性炭は、およそ１０００℃の無酸素状態中で炭を蒸気で加熱することによって作られる。この処理によって、残留している炭素でない元素を除去して、非常に表面積の広い内部多孔性微細構造を作り出す。一般に、細孔半径８０Å以下の範囲において規定される活性炭の粒径は０．０５乃至２ｍｍであり、比表面積は５００乃至２０００ｍ２／ｇであり、比細孔容積は０．２乃至２．０ｍｌ／ｇである。
【００２０】
炭は不活性で無害な構造を有しており、既知の副作用がなく、経口的に服用できる。さらに、炭は、対象の免疫システムを抑制しないので、この主題を感染症を起こしやすくしない。
【００２１】
本発明では、炭を含有する薬剤が経口的に投与される。経口投与の効果は、系統的なものであると理解される。この結果、炭は、炭と直接的に接触しない身体部分を苦しめている炎症症状の処置に効果的である。これは特に、従来技術が教示している見解からは驚くべきことである。
【００２２】
一回分の炭の投与量は、０．２５ｇ乃至１００ｇであることが好ましい。一回の投与が有効なこともあり、又は一回以上の投与を必要とすることもある。投与は、一日一回でもよく、一日一回以上、毎週、又は毎月一回でもよい。薬剤の構成成分中の炭の含有量は、当該構成成分の１乃至１００ｗｔ．％の間であればよい。
【００２３】
本発明の特に有利な点は、炎症症状の処置に利用可能な現在の多くの治療薬と比較して炭は非常に安価であり、既知の容認できない程の副作用がないことである。
【００２４】
重度のマラリアなどの命にかかわる病気の処置は急務であり、臨床使用に迅速に利用できるため炭の応用は特に有用である。
【００２５】
炭を含む薬剤は、追加の抗炎症剤と併せて使用できる。炭と他の抗炎症剤は、同時に、別々に、および／または順次に投与できる。炭は、別の薬剤と併用して、追加的に又は相乗的に作用する。
【００２６】
その他の抗炎症剤とは、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、生物剤（生物製剤）、ステロイド、免疫抑制剤、サリチル酸塩および／または殺菌剤をいうことができる。非ステロイド抗炎症剤は、抗代謝剤（メトトレキサートを含む）及び抗炎症金製剤（オーラノフィンなどの金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオリンゴ酸又は金塩を含む）を含む。生物製剤は、抗ＴＮＦ薬剤（アダリムマブ 、エタネルセプト、インフリキシマブ、抗ＩＬ１試薬、抗ＩＬ６試薬、抗Ｂセル試薬（レトキシマブ）、抗Ｔセル試薬（抗ＣＤ４抗体）、抗ＩＬ１５試薬、抗ＣＬＴＡ４試薬、抗ＲＡＧＥ試薬）、抗体、可溶性受容体、タンパク質結合受容体、タンパク質結合サイトカイン、機能を変化させるもしくは弱らせる変異タンパク質、ＲＮＡｉ、ポリヌクレオチドアプタマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオメガ３脂肪酸を含む。ステロイドは、コルチゾン、プレドニゾロン又はデキサメタゾンを含む。免疫抑制剤は、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸を含む。サリチル酸塩は、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウムを含む。殺菌剤は、キニーネ及びクロロキンを含む。
【００２７】
追加の抗炎症剤は、適切な投与法、例えば経口投与（口内又は舌下を含む）、局所投与（口内、舌下、経皮を含む）、又は非経口投与（皮下、筋肉、静脈、又は皮内を含む）などの方法で投与する。追加の抗炎症剤を経口的に投与する場合、炭と同じ組成物の一部として投与してもよい。
【００２８】
本発明の第２態様は、追加の抗炎症剤と組み合わせた炭を構成成分とする薬剤組成物である。第２態様の組成物は、経口組成物であることが好ましい。
【００２９】
本発明の第３態様は、炎症症状を処置するため、追加の抗炎症剤と組み合わせた炭を構成成分とする薬剤組成物である。炎症症状は、炎症性腸疾患以外の、及び腎臓内間質性又はその他の炎症以外の炎症症状でもよい。本発明の第３態様の組成物は、経口組成物であることが好ましい。
【００３０】
本発明の第４態様は、炭の経口投与を具える炎症性腸疾患以外の、及び腎臓内間質性又はその他の炎症以外の炎症症状を処置する方法である。本発明の第４態様では、この方法は、処置を必要としている対象又は本発明によって一又はそれ以上の炎症症状に対する感受性（又は素因）が増加していると同定された対象に対し行われる。第４態様の方法では、本発明の炎症症状に対する前記対象の感受性を決定する一又はそれ以上のステップ、あるいは、処置を実行した後の対象をモニタする一又はそれ以上のステップのいずれかを伴う。この対象の感受性は、炎症症状に関連する患者の家族の既往歴について患者から情報を得ることを含む侵襲的又は非侵襲的の診断検査を伴う。処置後の対象のモニタは、侵襲的又は非侵襲的の診断試験でもよい；対象から必要な情報を得ること、又は、下記の情報の一又はそれ以上に関して試験することを含む；痛みのレベル、痛みの緩和レベル、関節の動きやすさ、休んでいる又は運動している間の呼吸のしやすさ、体温レベル、運動能力、嘔吐レベル等。
【００３１】
本発明の第１態様に記載した好適な実施形態は、本発明の全ての態様において同様である。
【００３２】
本発明による組成は、薬学的に受容可能なキャリアを含む、殺菌、薬剤組成物の一部として提供されてもよい。この薬剤組成物は、いずれかの好適な形である。ユニット式の投与形式で提供されてもよく、一般に、密閉された容器に提供され、キットの一部として提供されても良い。このようなキットには、普通（必須ではないが）使用説明書が含まれている。前記ユニット式投与形を複数含むものでもよい。
【００３３】
経口薬剤組成物は、カプセル又は錠剤など；粉又は粒体；液体、シロップ又は懸濁液（水性の又は非水性の液体；又は可食性の泡もしくはホイップ；もしくはエマルジョン）など、個別ユニットにすることができる。錠剤又は硬ゼラチンカプセル用の好適な賦形剤は、ラクトース、コーンスターチ、又はこれらの派生物、これらのステアリン酸又は塩を含む。軟ゼラチンカプセルを使用する好適な賦形剤には、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等がある。
【００３４】
液体及びシロップの調整用に使用できる賦形剤は、例えば水、ポリオール及び糖を含む。懸濁液の調整用には、油（例えば、植物油）を用いて水中油型懸濁液又は油中水型懸濁液を提供することができる。
【００３５】
薬剤組成物は、保存剤、溶解補助剤、分解防止剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着臭剤、塩、緩衝剤、コーティング剤、酸化防止剤を含むことができる。これらはさらに、本発明の抗炎症剤に加えて治療用活性剤を含むことができる。
【００３６】
本発明の物質の投与量は、処置する症状、被処置者の健康状態などによって、広い制限の中で変えることができ、医師が使用する適切な投与量を決定できる。投与は、適宜何度繰り返してもよい。
【００３７】
本出願に記載した組成物および使用は、人、動物および獣医学的利用を考えている。これらは、哺乳動物、特に人に適用できることが好ましいが、動物、特に羊、牛、豚、鳥、及びやぎ、同様に、コンパニオン・アニマル、特に猫及び犬、そして馬などのスポーツアニマルの生産にも適用できる。
【００３８】
本発明において、「処置」の語は、予防処置（すなわち、防止）及び治療処置も含む。ほとんどの状況においては、炎症症状の防止は実行されそうにない。通常は、防止手段を施した対象に炎症症状があると診断されるときだけである。しかしながら、ｉ）著しい炎症症状のある家族の既往症がわかっている場合、又は、試験（例えば遺伝子試験）によって、一又はそれ以上の本発明の炎症症状に対し個人が疾患素因を有していることが特定された場合、又はｉｉ）マラリアにかかるリスクの増加など、一又はそれ以上の炎症症状を患うリスクの増加がある場合には、予防処置が適切である。
【００３９】
本発明を図面を参照して説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
本発明を下記の非限定的な例を参照して述べる。
【００４１】
例１
マウスのコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルで炭によるリウマチ性関節炎の処置について研究した。このモデルは、リウマチ性関節炎の実験モデルとして広く用いられている。
【００４２】
１０週齢の６匹のＤＢＡ／１雄マウス（実験１）、又は７匹のＤＢＡ／１マウス（実験２及び３）に、１００乃至２００μｇの牛ＩＩ型コラーゲンと完全フロインドアジュバント（ＦＣＡ）を単回投与した。ＤＢＡ／１マウスは関節炎を誘発しやすい。
【００４３】
マウスの足を調べて、浮腫及び紅斑によって特徴付けられる関節炎の臨床症状をさがした。臨床症状が観察されて、関節炎の臨床症状発病後、マウスに活性炭４００ｍｇ／ｋｇを１日及び５日経口的に投与した。このマウスの臨床スコア及び足の厚さ（ｍｍ）を測定した。
【００４４】
関節炎の臨床症状発病から１０日後にマウスを選択して、実験１のマウスの足に組織学的検査を行い、実験１乃至３のマウスの血液に血清学的検査を行った。
【００４５】
この結果、３つの実験全てにおいて、未処置および生理食塩水で処置したマウスと比較すると、活性炭を処置したマウスに応答して臨床スコアが減少し、足の厚さ（ｍｍ）が減少した（図１乃至６）。
【００４６】
実験１のマウスの組織学的プロファイルは、発病して活性炭を処置したマウスの重度の関節侵食率は、発病して未処置のマウスおよび生理食塩水を処置したマウスの半分以下であった（図７）。これは、炭を処置したマウスは炎症損傷に対する防御度が増加したことを示している。
【００４７】
さらに、実験１乃至３において、活性炭を処置したマウスの血清抗ウシＣＩＩＩｇＧ（総合）レベルは、生理食塩水を処置したマウスよりもかなり低かった（ｐ＜０．０５  マンホットニーＵ検定）（図８）。
【００４８】
例２
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ  ＡＮＫＡの感染によって起こした脳マラリア（ＣＭ）モデルを用いた。これは、人間の病気の多くの態様によく認められているモデルであり；前炎症性サイトカインが十分にあり；マウスは中枢神経系（ＣＮＳ）乳酸アシドーシスを発現し、血液脳関門透過性、麻痺、発作及び死亡が増加して；脳の病理組織が類似している。６乃至８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（２０乃至２５ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入して、水および飼料に自由に接触できるバリア状態に保有した。感染したＣ５７ＢＬ／６マウスから得た寄生赤血球１０４をマウスに静脈注射して感染させて、毎日、痙攣、運動失調、麻痺を含むＣＭの神経学的徴候を測定した。原虫血症（parasitaemias）は染色した血液塗抹によって決定した。Ａｃｔｉｄｏｓｅ−Ａｑｕａ活性炭（０．２ｇ  ｃｈａｒｃｏａｌ／ｍｌ）はＰａｄｄｏｃｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃａｔ＃ＮＤＣ０５７４−０１２１−０４）から得て、内毒素血症モデルでの初期投与滴定研究およびＣ５７ＢＬ／６マウスの既知の自然史に基づいて、感染後３及び５日に１３０ｍｇ  Ｃｈａｒｃｏａｌ／ｋｇ  ｍｏｕｓｅ（生理食塩水１００ｕｌで経口的に投与）をマウスに投与した。投与中は、マウスに麻酔状態にする又は鎮静させると、しばしば、気道汚染を起こしてしまうので、これは行わなかった。賦形剤処置した全てのコントロールは、感染後５乃至６日後から痙攣及び運動失調を含む重度の神経学的症状を発現し、その後、急死した。対照的に、活性炭を処置したマウスは、ＣＭの発症に対し非常に抵抗性があった（７日目の生存率は、コントロールマウスでは約２０％であるのに対し、約９５％の生存率である；図９ａ）。活性炭を処置した動物の約１５％が、なんらかのＣＭの臨床的症状を発現しただけである。抗マラリア剤を投与せずに、活性炭を処置したマウスは、最終的には超寄生状態になり、おそらく貧血によって死亡した。しかし、活性炭の投与によって、全体の生存時間はかなり延長することができた（図９ａ  χ２＝１９．１８  Ｐ＜＜０．００００１）。驚くことに、寄生虫血症にもかかわらず、処置した動物の一部は、７５％を超えて長期間生存できた（図９ｂ）。ＣＭ及びマラリアが誘発する死亡に対するこのレベルでの防御に比較できるような処置は、私達の知るところでは存在しない。  
【００４９】
活性炭が脳の病理組織を抑制するかどうかを決定するために、脳切片をヘマトキシリン及びエオシンで染色し、オプトエレクトロニクスＣＣＤカメラを具えたＺｗｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｐｈｏｔ顕微鏡を用いて検査した。正常脳と比較して、賦形剤処置した感染したマウスの脳は、寄生赤血球を含む血管周囲の出血を含む脳内障害の徴候を示した。さらに、多くの血管が、広範囲にわたって寄生赤血球から成る血栓によって塞がれていた。対照的に、これらの組織学的変化は、活性炭を処置したマウスには観察されなかった。
【００５０】
私達のデータは、活性炭の経口投与がマウスのＣＭの臨床的及び病理組織的徴候をほとんど完全に抑制することを示している。ＣＭを発現したこれらのマウス（約１５％）においても発現が遅れており、炭を処置したマウスの生存に関して、高寄生虫血症による死亡に対してある程度の防御が提供されたことも明らかである。活性炭は代替的処置が即時欠如している場合に第１線の治療を提供できる。重度のマラリアは、急性疾患であり、神経学的徴候を有し、しばしば、９６時間以内に発熱する；この時間の多くは、離れた村から診療所への移動に費やされてしまい、結果的に、多くの子供たちは昏睡状態になってしまう。私達の研究によって、感染初期に炭治療を単独で行うことで、生存を著しく延ばすことができ、神経学的続発症を制限できる。さらに、最近の研究では、入院して最初の２４時間内の「補助」療法が重度のマラリアに関する死亡率を著しく減少させることが示されている。この状況でも、活性炭はとても有益である。経口活性の炭は、他の特質を有している。これは、付随的にキニーネ毒を含む毒の処置として、何年もの間使用されている。これは十分容認されているもので、安全性プロフィールも十分に立証され、比較的安価であり、投与に専門性を必要としない。長期の保存が可能であり、特に粉状のものは、遠隔の村落で使用するのに非常に適している。結論として、経口の炭は、重度のマラリアの処置用に容易に実施できる治療である。
【００５１】
例３
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、活性炭２００μｌ（４００ｍｇ／ｋｇ）又は非発熱性生理食塩水２００μｌを胃内に(intra-gastrically)強制投与した。マウスに、非発熱性生理食塩水５０μｌ中の５０ＨＡユニットのインフルエンザウィルスＸ３１を鼻腔内から感染させた。感染している間、マウスを毎日観察して、体重減少を測定した。マウスは、ペントバルビタール３ｍｇの投与（免疫病理の高さに対応して）及び大腿血管の放血によって、感染後７日に死亡させた。
【００５２】
上述したように、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液、肺組織、縦隔リンパ節、脾臓及びパイエル板を、各マウスから得た（Ｈｕｓｓｅｌｌ，Ｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９６．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７７：２４４７−２４５５）。簡単には、肺を１０ｍＭのＥＤＴＡを含むＥａｇｌｅ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｓｉｇｍａ）１．５ｍｌで、６倍に膨張させて、氷上に保持し（ＢＡＬ液）、遠心分離機にかけて、上澄みを移し、１０％のＦＣＳ、Ｌグルタミン２ｍＭ／ｍｌ、ペニシリン５０μｇ／ｍｌ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ（Ｒ１０Ｆ）を含むＲＰＭＩ中に１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞ペレットを再度懸濁させた。０．８μｍフィルタを用いて固形組織を破壊して、単一細胞懸濁液を得て、赤血球を溶解して、細胞ペレットをＲ１０Ｆ中に１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌで再度懸濁させた。細胞数を、血球計算器（haemocytometer）及びトリパンブルーエクスクルージョン（trypan blue exclusion）を用いて定量化した。肺組織の単一葉を２％のホルムアルデヒドで固定して、パラフィン包埋した。断片を、Ｈ乃至Ｅで染色した。
【００５３】
気管又は肺から得た１×１０６の細胞を以下の抗体を用いて染色した：１）抗ＣＤ４５ＲＢ−ＦＩＴＣ、抗ＣＤ１０３−ＰＥ抗ＣＤ４−ＰｅｒＣＰ及び抗ＣＤ８−ＡＰＣ、２）抗Ｌｙ６Ｇ−ＦＩＴＣ、抗ＣＤ８６−ＰＥ、抗ＣＤ１１ｂ−ＰｅｒＣＰ及び抗ＣＤｌｌｃ−ＡＰＣ、３）抗ＣＤ４５ＲＢ−ＦＩＴＣ、抗ＦｏｘＰ３−ＰＥ、抗ＣＤ４−ＰｅｒＣＰ及び抗ＣＤ８−ＡＰＣ、４）細胞内サイトカインを検出するために、１×１０６の細胞をＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）５０ｎｇ／ｍｌ、イオノマイシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）５００ｎｇ、及びブレフェルジンＡ（Ｓｉｇｍａ）１０μｇ／ｍｌによって、４時間３７度でインキュベートした。細胞を、氷上で３０分間抗ＣＤ４−ＰｅｒＣＰ及び抗ＣＤ８−ＡＰＣで染色し、洗浄し、それから室温で２０分間、２％のホルムアルデヒド中で固定した。細胞を、１０分間、１％ＢＳＡ及び０．１％アジドを含むＰＢＳ中の０．５％サポニンを用いて透過化処理した。抗ＴＮＦ−α−ＦＩＴＣ抗ＩＬ−４−ＰＥの組み合わせをサポニン緩衝液で希釈して、次いで、細胞に加えた。３０分後、細胞をサポニン緩衝液で一度、０．１％アジド及び１％ＢＳＡを含むＰＢＳで２度洗浄した。試料を、ＬＳＲフローサイトメータ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析して、少なくとも３０，０００のリンパ球のデータを収集した。
【００５４】
ＢＡＬの細胞数とインフルエンザに感染させ、生理食塩水及び炭を処置したマウスの肺組織を図１０及び１１に示す。生理食塩水を処置したマウスと比較して、炭を処置したマウスのＢＡＬの細胞数はかなり少ない（図１１）。
【００５５】
インフルエンザは、炎症を起こす肺への炎症細胞の浸入を誘発する。この結果は、細胞の気管への浸入を炭が抑制して、肺の炎症を抑制することを明らかに示している。
【００５６】
例４
マクロファージを誘発したスターチを、新たに準備した１％スターチ液の腹膜内への注射によってＤＢＡ／１マウスから得た。マウスには、生理食塩水又は炭（４００ｍｇ／ｋｇ）のどちらかを、４日間のうち１日目と３日目に経口的に強制投与した。マクロファージを、腹腔浸出液細胞群からプラスチック付着細胞として得て、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在する又は存在しない中で培養した。培養上清（supematants)から２４時間後に腫瘍壊死因子を採取してサンドイッチＥＬＩＳＡ法によって分析した。
【００５７】
この結果を図１２に示す。この結果から、炭の経口的強制投与によって、腹膜マクロファージを誘発したスターチからＴＮＦαの放出を誘導するＬＰＳ（リポ多糖類）が減少したことが分かる。
【００５８】
例５
炎症媒介蓄積と細胞動員の空気嚢モデルを、ＤＢＡ／１マウスで行った。マウスには、生理食塩水又は炭（４００ｍｇ／ｋｇ）のどちらかを、経口的に強制投与して、２時間後これらのマウスの空気嚢にザイモサンによる経口的な処置を行い、４時間後、空気嚢浸出液を採取して、各マウスから得た生存細胞を数えた。この結果を図１３に示す。この結果から、活性炭の経口的な強制投与によって、炎症部位に侵入する細胞が減少することが分かった。
【００５９】
例６
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、１日目および／または２日目に、活性炭１００μｌ（４００ｍｇ／ｋｇ）又は非発熱性生理食塩水１００μｌを胃内に(intra-gastrically)強制投与した。
【００６０】
マウスは、０日目に、非発熱性生理食塩水５０μｌ中の５０ＨＡユニットのインフルエンザウィルスＸ３１を鼻腔内から感染させた。感染している間、マウスを毎日観察して、体重減少を測定した。マウスは、ペントバルビタール３ｍｇの投与（免疫病理の高さに対応して）及び大腿血管の放血によって、感染後６／７日に死亡させた。
【００６１】
上述したように、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液、肺組織は、各マウスから得た（Ｈｕｓｓｅｌｌ，Ｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９６．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７７：２４４７−２４５５）。簡単には、肺を１０ｍＭのＥＤＴＡを含むＥａｇｌｅ’ｓ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｓｉｇｍａ）１．５ｍｌで、６倍に膨張させて、氷上に保持し（ＢＡＬ液）、遠心分離機にかけて、上澄みをＥＬＩＳＡ法によってサイトカインを分析するために収集して、細胞ペレットをカウントするために再度懸濁させた。０．８μｍフィルタを用いて固形組織を破壊して、単一細胞懸濁液を得て、赤血球を溶解して、細胞ペレットをカウントするために再度懸濁させた。
【００６２】
細胞数を、血球計算器（haemocytometer）及びトリパンブルーエクスクルージョン（trypan blue exclusion）を用いて定量化した。ＢＡＬ液中のサイトカインをサンドイッチＥＬＩＳＡ法によって分析した。
【００６３】
この結果を図１４及び１５ａ、ｂ乃至ｃに示す。
【００６４】
この研究による結論は：
・インフルエンザ感染の１日前又は感染後２日のどちらかで炭を投与すると、肺（炎症部位）へのＷＢＣ輸送が減る。
・感染前に炭を与えたマウスは、感染後の体重減少が少ないように見える。
【００６５】
例７
最も広く研究されている重度の敗血症の動物モデルは、「盲腸結紮穿刺（cecal ligation and puncture)」（ＣＬＰ）と呼ばれる外科的処置によって起こる致死多菌性腹膜炎である。ここでは、マウスにＣＬＰを行い、臨床的に達成可能な量の活性炭を経口的に処置した。生存は、賦形剤を処置したコントロールでは３０％であったが、活性炭を処置したマウスでは８０％に増加した（図１６ｄ）。動物は、敗血症の発病後３週間経過して、遅発性の死亡は一切観察されず、従って、炭の経口投与により、持続性のある防御が与えられ、死亡を遅らせるだけではないことが示された。
【００６６】
試料及び方法
【００６７】
動物
マウスは、６乃至８週齢のＢＡＬＢ／ｃ又はＣ５７ＢＬ／６マウス（２０乃至２５ｇ）であり、Ｈａｒｌａｎ−Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ社から購入し、７日間順応させた。ラット（２８０乃至３００ｇ）は、成熟雄性であり、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から得た。両種は、２５℃、１２時間明暗サイクルで飼育して、水および適切な飼料に自由に摂食させた。
【００６８】
内毒素血症
殺菌、ピロゲンフリーの生理食塩水に濃度５ｍｇ／ｍｌで溶解させて、各使用３０分(mins)前から超音波で分解したエンドトキシン（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉ  ＬＰＳ  ０１１１：Ｂ４；Ｓｉｇｍａ）７．５ｍｇを、マウスの腹腔内に注入した。ＴＮＦ血液測定用に、ＬＰＳ注入後３又は５時間でマウスを死亡させた。血液は心臓から収集して、室温で２時間凝固させて、１５００ｘｇで２０分間遠心分離にかけた。血清試料は、分析前は２０℃で保存した。生存実験用に、マウスをこのケージへと戻し、死亡するまで又は２週間観察した。血液はＬＰＳ投与後様々な回数で収集し、室温で２時間凝固させて、１５００ｘｇで２０分間遠心分離にかけた。
【００６９】
敗血症
臨床的な菌血症及び敗血症の相関作用を誘発するために、Ｗｉｃｈｍａｎ他によって最初に記述された盲腸結紮穿刺（cecal ligation and puncture)法によって、腹膜炎をマウスに引き起こした。ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）及びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）で動物を麻酔して、腹壁切開を行った。盲腸を回盲弁の接合部で結紮して、末端部を一度２２ゲージ針で刺した。この開口を通して、１ｍｍ長の便を圧出して、腹膜腔の中へ入れた。盲腸をその正しい位置へ戻して、腹部を閉じた。手術後、各マウスに抗生物質（ｐｒｉｍａｚｉｎ；皮下注射で０．５ｍｇ／ｋｇ）及び通常の生理食塩水２０ｍｌ／ｋｇを皮下注射して与えた。マウスを３週間観察した。
【００７０】
炭の経口投与
Ａｃｔｉｄｏｓｅ−Ａｑｕａ活性炭（０．２ｇ  ｃｈａｒｃｏａｌ／ｍｌ）はＰａｄｄｏｃｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃａｔ＃ＮＤＣ０５７４−０１２１−０４）から取得した。濃度範囲を内毒素血症で最初に分析して、濃度依存性の生存率を測定した。炭濃度範囲は、原液から連続希釈した後の水溶液から得た；１／４（５０ｍｇ  Ｃｈａｒｃｏａｌ／ｍｌ）；１／２（２５ｍｇ  Ｃｈａｒｃｏａｌ／ｍｌ）及び１／４（６．２５ｍｇ  Ｃｈａｒｃｏａｌ／ｍｌ）。マウス（２５ｇ）に、最終濃度範囲２００、１００乃至２５ｍｇ  Ｃｈａｒｃｏａｌ／ｋｇ  ｍｏｕｓｅの溶液１００μｌを与えた。マウスには、感覚が変わってしばしば気道汚染を引き起こしてしまうので、麻酔又は鎮静させなかった。全ての実験で、炭又は水は、エンドトキシン注入３０分(mins)前に投与した。又、炭（１００  ｍｇ  Ｃｈａｒｃｏａｌ／ｋｇ  ｍｏｕｓｅ）はＣＬＰによって誘発する敗血症でも分析された。マウスを対象として（１００又は５  ｍｇ  Ｃｈａｒｃｏａｌ／ｋｇ  ｍｏｕｓｅ）、血清中のサイトカインの生成も分析した。
【００７１】
この結果を図１６（ａ，ｂ，ｃ乃至ｄ）に示し、経口炭は、血清サイトカインを減らして、致死性内毒素血症及び敗血症に対して防御することを示している。図１６（ａ，ｂ，ｃ乃至ｄ）の詳細は以下の通りである：
【００７２】
ａ  エンドトキシン（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．ｌ）を受けたＬｅｗｉｓラット（ｎ＝５）に、その後すぐに賦形剤（○）又は活性炭２５ｍｇ／ｋｇ（▲）もしくは１００ｍｇ／ｋｇ（◆）を経口的に強制投与した。動物は指定した時に安楽死させて、ＥＬＩＳＡ法によって血清ＴＮＦを測定した。＊＊コントロールマウスと比較して、炭を処置した両方のグループはＰ＜０．０５であった。Ｂ  エンドトキシン（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を受けたＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝３０）及びコントロールに、賦形剤（○）又は活性炭２５ｍｇ／ｋｇ（Ｘ）、１００ｍｇ／ｋｇ（▲）もしくは２００ｍｇ／ｋｇ（◆）を経口的に強制投与した。生存を１２０時間以上観察した。＊＊コントロールと比較して、活性炭１００又は２００ｍｇ／ｋｇを処置したグループはＰ＜０．０５であった。ｃ  未処置のコントロールマウス又はエンドトキシン１５ｍｇ／ｋｇを受けたマウス、又は続いて賦形剤（ＬＰＳ）又は活性炭（ＬＰＳ＋Ｃｈ）を受けたマウスを、３０時間で出血させて、上述したように定量的血清ブロット法によって、血清ＨＭＧＢ１を測定した。ｄ  マウス（ｎ＝２０ｐｅｒ  ｇｒｏｕｐ）に盲腸結紮穿刺をして、コントロール賦形剤（○）又は活性炭１００ｍｇ／ｋｇ（◆）を経口的に強制投与した。生存を１２０時間以上観察した。＊＊Ｐ＜０．０５、両側ログランク検定。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、例１の実験１において、活性炭を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスと比較して、未処置の関節炎を誘発するコラーゲンを有するコントロールマウスと生理食塩水を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスの臨床スコアを示す。
【図２】図２は、例１の実験１において、活性炭を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスと比較して、未処置の関節炎を誘発するコラーゲンを有するコントロールマウスと生理食塩水を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスの足の厚さ（ｍｍ）を示す。
【図３】図３は、例１の実験２において、活性炭を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスと比較して、未処置の関節炎を誘発するコラーゲンを有するコントロールマウスと生理食塩水を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスのの臨床スコアを示す。
【図４】図４は、例１の実験２において、活性炭を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスと比較して、未処置の関節炎を誘発するコラーゲンを有するコントロールマウスと生理食塩水を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスの足の厚さ（ｍｍ）を示す。
【図５】図５は、例１の実験３において、活性炭を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスと比較して、未処置の関節炎を誘発するコラーゲンを有するコントロールマウスと生理食塩水を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスのの臨床スコアを示す。
【図６】図６は、例１の実験３において、活性炭を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスと比較して、未処置の関節炎を誘発するコラーゲンを有するコントロールマウスと生理食塩水を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスの足の厚さ（ｍｍ）を示す。
【図７】図７は、例１の実験１乃至３において、活性炭を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスと比較して、未処置の関節炎を誘発するコラーゲンを有するコントロールマウスと生理食塩水を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスの全関節の複合組織学的プロファイルを示す。
【図８】図８は、例１の実験１乃至３において、活性炭を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスと比較して、未処置の関節炎を誘発するコラーゲンを有するコントロールマウスと生理食塩水を処置した関節炎を誘発するコラーゲンを有するマウスの全マウスの血清抗ウシＣＩＩＩｇＧ（総合）レベルを示す。
【図９ａ】図９は、脳マラリア（ｃｍ）に対しマウスを保護するための活性炭の使用を示す。図９ａでは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスがＰ．ｂｅｒｇｈｅｉ  ＡＮＫＡに感染しており、残りは未処置のマウス（□）か、３及び５日間活性炭を処置したマウス（■）である。マウスのＣＭの発症と生存を毎日観察した。結果は、３つの独立した試験（ｎ＝１３／グループ）から得たプールしたデータを示している。生存の差は著しいものであった（χ２＝１９．１８；Ｐ＜＜０．０００１）。図９ｂは、寄生虫血症のコントロールマウス（□）と炭で処置したマウス（■）である（例２）。
【図９ｂ】図９は、脳マラリア（ｃｍ）に対しマウスを保護するための活性炭の使用を示す。図９ａでは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスがＰ．ｂｅｒｇｈｅｉ  ＡＮＫＡに感染しており、残りは未処置のマウス（□）か、３及び５日間活性炭を処置したマウス（■）である。マウスのＣＭの発症と生存を毎日観察した。結果は、３つの独立した試験（ｎ＝１３／グループ）から得たプールしたデータを示している。生存の差は著しいものであった（χ２＝１９．１８；Ｐ＜＜０．０００１）。図９ｂは、寄生虫血症のコントロールマウス（□）と炭で処置したマウス（■）である（例２）。
【図１０】図１０は、インフルエンザに感染したマウスの肺細胞の総数を示す。Ｘ軸上の数１は生理食塩水を処置したマウスであり、Ｘ軸上の数２は活性炭を処置したマウスを表す。Ｙ軸は、細胞の数を表している（例３）。
【図１１】図１１は、気管支肺胞洗浄細胞の総数を示しており、インフルエンザに感染したマウスの肺気道の総細胞数を表す。Ｘ軸上の数１は生理食塩水を処置したマウスであり、Ｘ軸上の数２は活性炭を処置したマウスを表す。Ｙ軸は、細胞の数を表している（例３）。
【図１２】図１２は、活性炭又は生理食塩水を経口的に強制投与したマウスの腹腔浸出マクロファージを誘発したスターチのＴＮＦα放出量を示す（例４）。
【図１３】図１３は、空気嚢炎症モデルで、生理食塩水か炭のどちらかを経口的に強制投与したマウスの空気嚢浸出液から数えた生存細胞を示す（例５）。
【図１４】図１４は、時間に伴うマウスの体重減少率を示す（例６）。
【図１５ａ】図１５ａは、コントロールマウスと比較して、炭を処置したマウスの白血球数又はＩＬ−１０量を示す（例６）。
【図１５ｂ】図１５ｂは、コントロールマウスと比較して、炭を処置したマウスの白血球数又はＩＬ−１０量を示す（例６）。
【図１５ｃ】図１５ｃは、コントロールマウスと比較して、炭を処置したマウスの白血球数又はＩＬ−１０量を示す（例６）。
【図１６ａ】図１６ａは、別の実験又はコントロール群でのマウスの血清ＴＮＦレベルを時間の経過を伴って示す（例７）。
【図１６ｂ】図１６ｂは、別の実験又はコントロール群でのマウスの生存率を時間の経過を伴って示す（例７）。
【図１６ｃ】図１６ｃは、別の実験又はコントロール群でのマウスの生存率を時間の経過を伴って示す（例７）。
【図１６ｄ】図１６ｄは、活性炭によるＨＭＧＢ１の抑制レベルを示す（例７）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１５ｃ】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１６ｃ】
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【図１６ｄ】
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【国際調査報告】
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