(57)【要約】【化１】2009503021.tif 000058  細菌感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用、ただし、細菌感染はマイコバクテリア感染以外であり、該化合物は式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであり；ｐは１、２、３もしくは４であり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式（ＩＩ）の基であり；Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；Ｒ４は水素、アルキルもしくはベンジルであり；Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであるか；または２個の隣接するＲ５基は一緒になってそれらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ；ｒは１、２、３、４もしくは５であり；Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒもしくはＨｅｔであり；Ｒ７は水素もしくはアルキルであり；Ｒ８はオキソであるか；またはＲ７とＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；ＺはＣＨ２もしくはＣ（＝Ｏ）である］の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体またはそのＮ−オキシド形態である。
2009503021.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、該化合物は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
【化１】
2009503021.tif 000055
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３もしくは４に等しい整数であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【化２】
2009503021.tif 000056
（ここで、ＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルである）の基であり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキルもしくはベンジルであり；
Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであるか；または
２個の隣接するＲ５基は一緒になってそれらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ；
ｒは１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり；そして
Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒもしくはＨｅｔであり；
Ｒ７は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ８はオキソであるか；または
Ｒ７とＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
ＺはＣＨ２もしくはＣ（＝Ｏ）であり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基である
か；または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシもしくはオキソで置換されていてもよく；
Ａｒは、各々場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３個の置換基で炭素原子上で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシの群から独立して選択され；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そして
ハロアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；ここで、１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換される］
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体またはそのＮ−オキシド形態であり、ただし、細菌感染はマイコバクテリア感染以外である使用。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルもしくはアルキルオキシである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１がハロである請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ｐが１に等しい前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】
Ｒ２がアルキルオキシである前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】
Ｒ３が、各々場合により１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルである前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項７】
Ｒ４がアルキルである前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項８】
Ｒ５が水素もしくはハロである前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項９】
ｒが１である前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ６が水素である前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１１】
ＺがＣＨ２である前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１２】
化合物が式（Ｉａ）の化合物である前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ１が水素；ハロ；アルキル；ＡｒもしくはＨｅｔであり；Ｒ２がアルキルオキシであり；Ｒ３が、各々場合により１もしくは２個のハロで置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルであり；Ｒ４がアルキルであり；Ｒ５が水素もしくはハロであり；Ｒ６が水素であり；ＺがＣＨ２である請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
細菌感染がグラム陽性細菌による感染である前記請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１５】
（ａ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤の組み合わせであって、ただし、１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外である組み合わせ。
【請求項１６】
製薬学的に許容しうる担体、ならびに有効成分として、治療的に有効な量の（ａ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤を含んでなり、ただし、１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外である製薬学的組成物。
【請求項１７】
細菌感染の処置のための請求項１５に記載の組み合わせもしくは請求項１６に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１８】
細菌感染の処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤を含有し、ただし、１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外である製品。
【請求項１９】
【化３】
2009503021.tif 000057
その立体化学的異性体もしくはそのＮ−オキシド形態から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染の処置用の薬剤の製造のためのキノリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
第一選択抗生物質製剤に対する耐性は、新たな問題である。いくつかの重要な例には、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌、メチシリン耐性スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌が包含される。
【０００３】
抗生物質製剤に対する耐性の結果は深刻である。耐性微生物により引き起こされる感染は処置に反応せず、長期の疾病およびより大きい死亡の危険性をもたらす。処置の失敗はまたより長い感染性期間ももたらし、それはコミュニティにおいて移動する感染者の数を増加し、従って、一般集団を耐性株感染にかかる危険にさらす。病院は世界的に抗菌剤耐性問題の重要な要素である。非常に感受性の患者、集中的なそして長期の抗菌剤使用、および交差感染の組み合わせは、非常に耐性の細菌病原体の感染をもたらしている。
【０００４】
抗菌剤での自己治療は、耐性に寄与する別の主要要因である。自己治療抗菌剤は不必要である可能性があり、不適切に投与されることが多く、もしくは活性薬剤の適当量を含有しない可能性がある。
【０００５】
推奨される処置での患者のコンプライアンスは、別の主要な問題である。患者は薬を服用するのを忘れ、気分がよくなり始めるとその処置を中断し、もしくは全過程を受けることができない可能性があり、それにより微生物が殺されるよりむしろ適応するように理想的な環境をもたらす。
【０００６】
複数の抗生物質に対する新たな耐性のために、医師はそれに対する有効な治療がない感染に直面している。そのような感染の罹患率、死亡率および財務費用は、世界中で医療制度に増加する負担を課す。
【０００７】
従って、細菌感染を処置するために、特に耐性株により引き起こされる感染の処置のために新規化合物の高い必要性がある。
【０００８】
置換されたキノリンは、抗生物質耐性感染を処置するために特許文献１（米国）にそして細菌性微生物の増殖を抑制するために特許文献２にすでに開示された。
【０００９】
特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６は、マイコバクテリアに対する、特にマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する活性を有する置換されたキノリン誘導体を開示する。これらの置換されたキノリン誘導体の１つの特定の化合物は、非特許文献１に記述される。
【００１０】
これらの公開のいずれも、本発明の置換されたキノリン誘導体の使用を開示しない。
【００１１】
【特許文献１】ＵＳ５，９６５，５７２明細書
【特許文献２】ＷＯ００／３４２６５明細書
【特許文献３】ＷＯ２００４／０１１４３６明細書
【特許文献４】ＷＯ２００５／０７０９２４明細書
【特許文献５】ＷＯ２００５／０７０４３０明細書
【特許文献６】ＷＯ２００５／０７５４２８明細書
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），３０７，２２３−２２７
【発明の開示】
【００１２】
［発明の要約］
本発明は、細菌感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用に関し、該化合物は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
【００１３】
【化１】
2009503021.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３もしくは４に等しい整数であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１５】
【化２】
2009503021.tif 000004
【００１６】
（ここで、ＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルである）の基であり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキルもしくはベンジルであり；
Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであるか；または
２個の隣接するＲ５基は一緒になってそれらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ；
ｒは１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり；そして
Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒもしくはＨｅｔであり；
Ｒ７は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ８はオキソであるか；または
Ｒ７とＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
ＺはＣＨ２もしくはＣ（＝Ｏ）であり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシもしくはオキソで置換されていてもよく；
Ａｒは、各々場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３個の置換基で炭素原子上で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシの群から独立して選択され；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そして
ハロアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；ここで、１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換される］
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体またはそのＮ−オキシド形態であり、ただし、細菌感染はマイコバクテリア感染以外である。
【００１７】
本発明は、また、哺乳類に本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、哺乳類、特に温血哺乳類、さらに特にヒトにおける細菌感染（ただし、細菌感染はマイコバクテリア感染以外である）を処置する方法に関する。
【００１８】
例えば、Ｒ８がオキソに等しい式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシに等しい式（Ｉａ）の化合物の互変異性同等物である（ケト−エノール互変異性）点において式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は相互に関連する。
【００１９】
［詳細な記述］
本願の枠組みにおいて、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状飽和炭化水素基であるか；または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシもしくはオキソで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチルもしくはシクロヘキシルメチルである。ハロアルキルを包含する上記もしくは以下に使用する全ての定義におけるアルキルの興味深い態様は、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を表すＣ１〜６アルキルである。Ｃ１〜６アルキルの好ましい亜群は、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチルエチルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を表すＣ１〜４アルキルである。
【００２０】
本願の枠組みにおいて、Ａｒは、各々場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ａｒは、各々場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルである。
【００２１】
本願の枠組みにおいて、Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３個の置換基で炭素原子上で置換されていてもよく、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシの群から独立して選択される。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルもしくはフラニルもしくはピリジルであり、最も好ましくはＨｅｔはフラニルである。
【００２２】
本願の枠組みにおいて、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；ここで、１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換される。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロもしくはクロロであり、そして好ましくは、ハロアルキルはモノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜６アルキルとして定義されるポリハロＣ１〜６アルキル、例えば１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどである。ハロアルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルの定義内で１個より多くのハロ原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じであるかもしくは異なることができる。
【００２３】
Ｈｅｔの定義において、複素環の全ての可能な異性体が包含されるものとし、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００２４】
上記もしくは下記のような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の置換基の定義におい
て記載するＡｒもしくはＨｅｔ（例えばＲ３を参照）は、他に特定されない限り、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の分子の残りの部分に結合することができる。従って、例えば、Ｈｅｔがイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができる。
【００２５】
置換基から環系に引かれた線は、該結合が適当な環原子のいずれかに結合し得ることを示す。
【００２６】
製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該酸付加塩は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸で処理することにより得ることができる。
【００２７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物は、また、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００２８】
逆に、該酸もしくは塩基付加塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００２９】
本願の枠組みにおいて使用する場合に付加塩という用語は、また、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００３０】
上記において用いる場合に「第四級アミン」という用語は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキル、ハロゲン化アルキルカルボニル、ハロゲン化Ａｒカルボニル、ハロゲン化Ｈｅｔアルキルもしくはハロゲン化Ｈｅｔカルボニル、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。好ましくは、Ｈｅｔはフラニルもしくはチエニルから選択される単環式複素環；またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択される二環式複素環を表し；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、アルキルおよびＡｒの群から独立して選択される。好ましくは、四級化剤はハロゲン化アルキルである。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフラート、サルフェート、スルホネートが包含される。好ましくは、対イオンはヨードである。最適な対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００３１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物および中間体化合物のいくつかは、それらの構造に少なくとも２個の立体中心を必ず有し、それは少なくとも４つの立体化学的に異なる構造をもたらし得る。
【００３２】
「立体化学的異性体」という用語は、本明細書において用いる場合、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、立体中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；２価の環式（部分的）飽和基上の置換基は、シスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３３】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個の立体中心が分子に存在する場合、最も低い番号が付けられたキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子が指定される（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二の立体中心の立体配置は相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも基準中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位にある。標準原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」と、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と命名される。
【００３４】
特定の立体異性体が示される場合、これは該形態が他の異性体（１つもしくは複数）を実質的に含まない、すなわち、その５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、そして最も好ましくは１％未満と関連することを意味する。従って、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が例えば（αＳ，βＲ）と特定される場合、これは該化合物が（αＲ，βＳ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００３５】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかのラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を都合よく用いる。
【００３６】
式（Ｉａ）もしくは（ｂ）のいずれかの化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転化される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの
化合物を含んでなるものとする。
【００３７】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にアミン基の窒素が酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物を含んでなるものとする。
【００３８】
本発明はまた、本発明の化合物を生成せしめるようにインビボで分解される本発明の薬理活性化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で効能が低い。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にもしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか可溶性でない可能性があり、それは粘膜上皮を越えて十分に輸送されない可能性があり、もしくはそれは不適切に短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３９】
本発明の薬理活性化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化されるかもしくはアミド化される酸性基を有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化酸性基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基：
【００４０】
【化３】
2009503021.tif 000005
【００４１】
の一つである。アミド化基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が包まれ、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。
【００４２】
アミノ基を有する本発明の化合物は、ケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化してマンニッヒ塩基を形成することができる。この塩基は、水溶液中で一次反応速度論で加水分解する。
【００４３】
以下に用いる場合はいつでも、「式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物」という用語にはそれらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第四級アミン、それらの互変異性体もしくはそれらの立体化学的異性体もまた包含されるものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物である。
【００４４】
本発明の興味深い態様は、
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐが１、２、３もしくは４に等しい整数であり；
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００４５】
【化４】
2009503021.tif 000006
【００４６】
（ここで、ＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ−アルキルである）の基であり；
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔもしくはＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ４が水素、アルキルもしくはベンジルであり；
Ｒ５が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルであるか；または
２個の隣接するＲ５基が一緒になってそれらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ；
ｒが１、２、３、４もしくは５に等しい整数であり；そして
Ｒ６が水素、アルキル、ＡｒもしくはＨｅｔであり；
Ｒ７が水素もしくはアルキルであり；
Ｒ８がオキソであるか；または
Ｒ７とＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；ここで、各炭素原子が場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはオキソで置換されていてもよく；
Ａｒが、各々場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環が場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で炭素原子上で置換されていてもよく；
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；そして
ハロアルキルが、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基である
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態に関する。
【００４７】
好ましくは、本発明は、Ｒ５が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキ
ル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルもしくはジ（Ａｒ）アルキルである興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００４８】
好ましくは、本発明は：
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルおよびアルキルオキシであり；
ｐが１、２、３もしくは４に等しい整数であり；
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオもしくは式
【００４９】
【化５】
2009503021.tif 000007
【００５０】
（ここで、ＹはＯである）の基であり；
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルもしくはＨｅｔであり；
Ｒ４が水素、アルキルもしくはベンジルであり；
Ｒ５が水素、ハロもしくはアルキルであるか；または
２個の隣接するＲ５基が一緒になってそれらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ；
ｒが１に等しい整数であり；そして
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素もしくはアルキルであり；
Ｒ８がオキソであるか；または
Ｒ７とＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；または３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；ここで、各炭素原子が場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ａｒが、各々場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環；またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環が場合により１、２もしくは３個のアルキル置換基で炭素原子上で置換されていてもよく；そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００５１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれかの化合物について、好ましくは本発明はＲ１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルもしくはアルキルオキシである
興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。より好ましくは、Ｒ１はハロである。最も好ましくは、Ｒ１はブロモである。
【００５２】
好ましくは、本発明はｐが１に等しい興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉ
ａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００５３】
好ましくは、本発明はＲ２が水素、アルキルオキシもしくはアルキルチオである興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。より好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ２はメチルオキシである。
【００５４】
好ましくは、本発明はＲ３が各々場合により１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、ナフチル、フェニルもしくはＨｅｔ、特にナフチルもしくはフェニルであり、その置換基が好ましくはハロもしくはハロアルキルであり、最も好ましくはハロである興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。より好ましくは、Ｒ３はナフチルもしくはフェニルである。最も好ましくは、Ｒ３はナフチルである。または好ましくは、本発明はＲ３がアルキル、ＡｒもしくはＡｒ−アルキルである興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００５５】
好ましくは、本発明はＲ４が水素もしくはアルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルのようなアルキルである興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。最も好ましくは、Ｒ４はメチルである。
【００５６】
好ましくは、本発明はＲ５が水素、アルキルもしくはハロである興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。より好ましくは、Ｒ５は水素もしくはハロであり、最も好ましくはＲ５は水素である。
【００５７】
好ましくは、本発明はｒが１もしくは２、より好ましくは１である興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００５８】
好ましくは、本発明はＲ６が水素もしくはメチルである興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。
【００５９】
好ましくは、本発明はＺがＣＨ２である興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００６０】
好ましくは、本発明は式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が以下の式
【００６１】
【化６】
2009503021.tif 000008
【００６２】
［式中、Ｒ９はアルキル、アルキルカルボニル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ１−アルキルもしくはＨｅｔ１−カルボニルを表し；ここで、Ｈｅｔ１はフラニルもしくはチエニルから選択される単環式複素環；またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択される二環式複素環であり；各単環式および二環式複素環は場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロ、アルキルおよびＡｒの群から独立して選択され；そしてＡ−は例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード；トリフルオロアセテート；アセテート；トリフラート；サルフェート；スルホネートのような製薬学的に許容しうる対イオンである］
の化合物である興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００６３】
好ましくは、式（Ｉａ’）もしくは（Ｉｂ’）の化合物においてＲ９はアルキル、特にメチルもしくはエチル、さらに特にメチルである。
【００６４】
好ましくは、式（Ｉａ’）もしくは（Ｉｂ’）の化合物においてＡ−はハロ、特にヨードである。
【００６５】
式（Ｉｂ）のみの化合物について、好ましくは、本発明はＲ７がアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ８が酸素である興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群に関する。
【００６６】
化合物の興味深い群は、式（Ｉａ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体またはそのＮ−オキシド形態である。
【００６７】
化合物の興味深い群は、Ｒ１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルもしくはアルキルオキシであり；ｐ＝１；Ｒ２が水素、アルキルオキシもしくはアルキルチオ、特にアルキルオキシであり；Ｒ３が、各々場合によりハロおよびハロアルキル、特にハロの群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、ナフチル、フェニルもしくはＨｅｔであり；Ｒ４が水素もしくはアルキル、特にアルキルであり；Ｒ５が水素、アルキ
ルもしくはハロ、特に水素もしくはハロであり；ｒが１に等しく、そしてＲ６が水素である式（Ｉａ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体またはそのＮ−オキシド形態である。
【００６８】
化合物の興味深い群は、Ｒ１が水素；ハロ、例えばブロモ；アルキル、例えばメチル；Ａｒ、例えばフェニルもしくはＨｅｔ、例えばフラニルであり；Ｒ２がアルキルオキシ、例えばメチルオキシであり；Ｒ３が、各々場合により１もしくは２個のハロで置換されていてもよい、ナフチル、フェニルもしくはＨｅｔ、特にナフチルもしくはフェニル、例えば場合により１もしくは２個のハロで置換されていてもよいフェニル、もしくはナフチルであり；Ｒ４がアルキル、例えばメチルもしくはエチルであり；Ｒ５が水素もしくはハロ、例えばクロロであり；Ｒ６が水素であり；ＺがＣＨ２もしくはＣ（＝Ｏ）、特にＣＨ２である式（Ｉａ）の化合物である。
【００６９】
興味深い態様は、グラム陽性および／もしくはグラム陰性細菌の感染の処置用の薬剤の製造のための興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群の使用である。
【００７０】
興味深い態様は、グラム陽性細菌の感染の処置用の薬剤の製造のための興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群の使用である。
【００７１】
興味深い態様は、グラム陰性細菌の感染の処置用の薬剤の製造のための興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群の使用である。
【００７２】
興味深い態様は、細菌感染の処置用の薬剤の製造のための興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその任意の亜群の使用であり、ここで、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は少なくとも１つの細菌、特にグラム陽性細菌に対してＩＣ９０＜１５μｌ／ｍｌ、好ましくはＩＣ９０＜１０μｌ／ｍｌ、より好ましくはＩＣ９０＜５μｌ／ｍｌを有し；ＩＣ９０値は下記のとおり決定される。
【００７３】
好ましくは、興味深い態様として先に記載したとおりの式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物もしくはその任意の亜群において、「アルキル」という用語はＣ１〜６アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキルを表す。
【００７４】
好ましい化合物は下記のような化合物１〜２１、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体またはそのＮ−オキシド形態である。
【００７５】
本発明はまた以下の化合物：
【００７６】
【化７】
2009503021.tif 000009
【００７７】
その立体化学的異性体もしくはそのＮ−オキシド形態にも関する。
【００７８】
好ましくは、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は特定のジアステレオ異性体である（他のジアステレオ異性体（１つもしくは複数）を実質的に含まない）。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が２個のキラル中心を有する場合、これは該化合物が（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）鏡像異性体のラセミ混合物もしくは（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体のラセミ混合物であることを意味する。以下に、２つの鏡像異性体のラセミ混合物はジアステレオ異性体ＡもしくはＢとして示される。ラセミ混合物がＡもしくはＢとして示されるかどうかは、それが合成プロトコルにおいて最初に（すなわち、Ａ）もしくは第二に（すなわち、Ｂ）単離されるかどうかにより決まる。より好ましくは、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は特定の鏡像異性体である（他の鏡像異性体を実質的に含まない）。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が２個のキラル中心を有する場合、これは該化合物が（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）もしくは（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体であることを意味する。以下に、該特定の鏡像異性体はＡ１、Ａ２、Ｂ１もしくはＢ２として示される。鏡像異性体がＡ１、Ａ２、Ｂ１もしくはＢ２として示されるかどうかは、それが合成プロトコルにおいて最初にもしくは第二に単離されるかどうかにより決まる。
【００７９】
一般に、細菌病原体はグラム陽性もしくはグラム陰性病原体のいずれかとして分類されることができる。グラム陽性およびグラム陰性病原体の両方に対する活性を有する抗生物質化合物は、一般に広範囲の活性を有すると考えられる。本発明の化合物は、グラム陽性および／もしくはグラム陰性細菌病原体に対して有効と考えられる。特に、本発明の化合物は少なくとも１つのグラム陽性細菌に対して、好ましくはいくつかのグラム陽性細菌に対して、より好ましくは１つもしくはそれ以上のグラム陽性細菌および／または１つもしくはそれ以上のグラム陰性細菌に対して有効である。
【００８０】
本発明の化合物は殺菌もしくは静菌活性を有する。
【００８１】
グラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性細菌の例には、ブドウ球菌、例えばスタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌、例えばエンテロコッカス・フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）；連鎖球菌、例えばストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；バチルス属、例えばバチルス・ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；リステリア属、例えばリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；
ヘモフィルス属、例えばヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；モラクセラ属、例えばモラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；シュードモナス属、例えばシュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；およびエシェリキア属、例えばエシェリキア・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）が包含される。グラム陽性病原体、例えばブドウ球菌、腸球菌および連鎖球菌は、いったん定着すると処置するのが難しく且つ例えば病院環境から根絶するのが難しい耐性株の発生のために特に重要である。そのような株の例は、メチシリン耐性スタヒロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエおよび多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）である。
【００８２】
本発明の化合物はまた、耐性細菌株に対しても活性を示す。
【００８３】
本発明の化合物は、例えばメチシリン耐性スタヒロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）のような耐性スタヒロコッカス・アウレウスを包含するスタヒロコッカス・アウレウス、およびストレプトコッカス・ニューモニエに対して特に有効である。
【００８４】
特に、本発明の化合物は、その生存能力がＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素の適切な機能に依存する細菌に対して有効である。任意の理論に拘束されることなしに、本発明の化合物の活性はＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素の阻害、特にＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素のＦ０複合体の阻害、さらに特にＦ１Ｆ０  ＡＴＰ合成酵素のＦ０複合体のサブユニットｃの阻害にあり、細菌の細胞ＡＴＰレベルの枯渇による細菌の致死をもたらすことが教示される。
【００８５】
上記にもしくは以下に用いる場合はいつでも、化合物が細菌感染を処置できることは、該化合物が１種もしくはそれ以上の細菌株の感染を処置できるものとする。
【００８６】
上記にもしくは以下に用いる場合はいつでも、細菌感染がマイコバクテリア感染以外であることは、細菌感染が１種もしくはそれ以上のマイコバクテリア株の感染以外であるものとする。
【００８７】
本発明の化合物の正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間および一般的な身体状態、投与の形態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、有効毎日量は処置した患者の応答によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増加し得ることは明らかである。
【００８８】
本発明の化合物は、場合により製薬学的に許容しうる担体において製薬学的に許容しうる形態で投与することができる。化合物および化合物を含んでなる組成物は、局所的、限局的もしくは全身的のような経路により投与することができる。全身投与には、体の組織に化合物を導入する任意の方法、例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸および経口投与が包含される。投与する抗菌剤の特定の投薬量ならびに処置の期間は、必要に応じて調整することができる。
【００８９】
本発明の化合物により処置することができる細菌感染には、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎のような中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、目感染症、歯、歯肉および粘膜の感染のような口腔の感染、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、胃腸感染、産婦人科感染症、敗血症、骨関節感染、皮膚および皮膚組織感染、細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防、ならびに癌化学療法を受けている患者もしくは臓器移植患者のような免疫抑制患者における抗菌予防が包含される。
【００９０】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は細菌感染に対して有効であることを考えると、本発明の化合物は細菌感染と有効に闘うために他の抗菌剤と組み合わせることができる。
【００９１】
従って、本発明は、また、（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤の組み合わせであって、ただし、１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤は抗マイコバクテリア剤以外である組み合わせに関する。
【００９２】
本発明は、また、薬剤としての使用のための、（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤の組み合わせであって、ただし、１つもしくはそれ以上の他の抗菌剤は抗マイコバクテリア剤以外である組み合わせに関する。
【００９３】
製薬学的に許容しうる担体、ならびに有効成分として、治療的に有効な量の（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤を含んでなり、ただし、１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外である製薬学的組成物もまた、本発明により含んでなる。
【００９４】
本発明は、また、細菌感染の処置のための上記に定義したとおりの組み合わせもしくは製薬学的組成物の使用にも関する。
【００９５】
本発明の製薬学的組成物は、投与目的のために様々な製薬学的形態を有することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的もしくは非経口注入による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口単位投与形態物であり、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、担体は、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化されることが意図される固形製剤である。
【００９６】
投与の形態により、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは全組成物に基づく。
【００９７】
組み合わせとして与えられる場合に式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と（ｂ）他の抗菌剤（１種もしくは複数）の重量：重量比は、当業者により決定されることができる。該比率ならびに正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の特定の化合物および他の抗菌剤（１種もしくは複数）、処
置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間および一般的な身体状態、投与の形態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、有効毎日量は処置した患者の応答によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増加し得ることは明らかである。
【００９８】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤は単一の製剤において組み合わせることができ、またはそれらは同時に、別個にもしくは逐次投与することができるように別個の製剤において調合することができる。従って、本発明は、また、細菌感染の処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤を含有し、ただし、１種もしくはそれ以上の他の抗菌剤が抗マイコバクテリア剤以外である製品に関する。
【００９９】
製薬学的組成物は、さらに、当該技術分野において既知である様々な他の成分、例えば潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤、防腐剤、香料もしくは着色料を含有することができる。
【０１００】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために上記の製薬学的組成物を単位投与形態物に調合することは特に有益である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。本発明の化合物の毎日投薬量は、もちろん、用いる化合物、投与の形態、所望される処置および指示される細菌性疾患によって異なる。
【０１０１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と組み合わせることができる他の抗菌剤は、当該技術分野において既知である抗菌剤である。他の抗菌剤は、β−ラクタム基の抗生物質、例えば天然のペニシリン、半合成のペニシリン、天然のセファロスポリン、半合成のセファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム、カルバペネム、ノカルジシン、モノバクタム；テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アントラサイクリン；アミノグリコシド；ヌクレオシド、例えばＮ−ヌクレオチド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラストサイジンＳ；マクロライド、例えば１２員環マクロライド、１４員環マクロライド、１６員環マクロライド；アナマイシン；ペプチド、例えばブレオマイシン、グラミシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン結合を含有する大環状ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマイシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンデュラサイジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、ミカマイシン、ネオカルジノスタチン、ステンドマイシン（ｓｔｅｎｄｏｍｙｃｉｎ）、バイオマイシン、バージニアマイシン；シクロヘキシミド；サイクロセリン；バリオチン；サルコマイシンＡ；ノボビオシン；グリセオフルビン；クロラムフェニコール；マイトマイシン；フマギリン；モネンシン；ピロルニトリン；ホスホマイシン；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジインを含んでなる。
【０１０２】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の本発明の化合物と組み合わせることができる特定の抗生物質は、例えば、ベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（ジナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリンジナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリ
ン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン（ｈｅｃｔａｃｉｌｌｉｎ）、スルバクタムナトリウム、タランピシリン塩酸塩、バカンピシリン塩酸塩、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、ベホチアン（ｖｅｆｏｔｉａｍ）塩酸塩、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフメノキシム塩酸塩、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン塩酸塩、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、ダウノルビシン塩酸塩、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ハイグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、スペクチノマイシン塩酸塩、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラストサイジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、リン酸オレアンドマイシン、トリアセチルオレアンドマイシン（ｔｒａｃｅｔｙｌｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、タイロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルジノスタチン、ベスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンホテリシンＢ、ニスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン塩酸塩、フラボホスホリポール、サイクロセリン、ペシロシン（ｐｅｃｉｌｏｃｉｎ）、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ、ピロルニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。
【０１０３】
一般的な製造
本発明の化合物は、一般に、一連の工程により製造することができ、これらの各々は当業者に既知である。
【０１０４】
ＺがＣＨ２である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物（該化合物は式（Ｉａ−１）および（Ｉｂ−１）で表される）は、例えばトルエンのような適当な溶媒中で式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の中間体をパラホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
【０１０５】
【化８】
2009503021.tif 000010
【０１０６】
ＺがＣ（＝Ｏ）である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物（該化合物は式（Ｉａ−２）および（Ｉｂ−２）で表される）は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのような適当な溶媒中で、Ｗ１が例えばイミダゾール、アルコキシ基、例えばメトキシのような適当な脱離基を表す式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の中間体を例えば水素化ナトリウム、カリウム第三ブチレート（ｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌａｔｅ）のような適当な塩基と反応させることにより製造することができる。
【０１０７】
【化９】
2009503021.tif 000011
【０１０８】
上記の反応において、得られる式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を単離し、そして必要に応じて例えば抽出、結晶化、蒸留、研和およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従って精製することができる。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が晶出する場合、それを濾過により単離することができる。そうでなければ、結晶化は、例えば水；アセトニトリル；例えばメタノール、エタノールのようなアルコールのような適切な溶媒；および該溶媒の組み合わせの添加によりもたらすことができる。あるいはまた、反応混合物はまた蒸発乾固させ、続いて残留物をクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）により精製することもできる。反応混合物はまた、溶媒を前もって蒸発させることなしにクロマトグラフィーにより精製することもできる。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物はまた、溶媒の蒸発、続いて例えば水；アセトニトリル；例えばメタノールのようなアルコールのような適切な溶媒；および該溶媒の組み合わせにおける再結晶化により単離することもできる。
【０１０９】
当業者は、どの方法を使用するべきか、どの溶媒が使用するのに最も適切であるかもしくは最も適当な単離方法を見出すことは日常的な実験に属することを認識する。
【０１１０】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物はさらに、当該技術分野で既知の基転化反応に従って式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を相互に転化することにより製造することができる。
【０１１１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化する当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより一般に実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペル
オキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１１２】
Ｒ４がアルキルである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、例えばアセトンのような適当な溶媒の存在下で、例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、例えばＩＣＨ３もしくはＩＣＨ２ＣＨ３のような適当な四級化剤との反応により適当な第四級アミンに転化することができる。
【０１１３】
本発明における式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、立体化学的異性体の混合物からなることができる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に
分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、介在する反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【０１１４】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。
【０１１５】
上記もしくは以下の製造において、反応生成物を反応媒質から単離し、そして必要に応じて例えば抽出、結晶化、蒸留、研和およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製できることが理解されるべきである。
【０１１６】
中間体および出発物質のあるものは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるかまたは当該技術分野で既知の方法もしくは引用することにより本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０１１４３６に記述される方法に従って製造することができる。
【０１１７】
式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の中間体は、例えば１，２−ジクロロエタンおよび例えばメタノールなどのような適当なアルコールのような適当な溶媒中で、式（ＩＶ−ａ）および（ＩＶ−ｂ）の中間体を例えばクロロギ酸１−クロロエチルのような適当な脱保護剤と反応させることにより製造することができる。
【０１１８】
【化１０】
2009503021.tif 000012
【０１１９】
式（ＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩ−ｂ）の中間体は、また、木炭上パラジウムの存在下でそして例えばアルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒の存在下で式（ＩＶ−ａ）もしくは（ＩＶ−ｂ）の中間体をギ酸アンモニウムと反応させることにより製造することもできる。Ｒ１がハロである式（ＩＶ−ａ）もしくは（ＩＶ−ｂ）の中間体は、式（ＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩ−ｂ）の中間体へのそれらの転化中に該ハロ置換基を遊離することができる。
【０１２０】
式（ＩＶ−ａ）および（ＩＶ−ｂ）の中間体は、例えばｎ−ＢｕＬｉのような適当な還元剤の存在下で、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような適当な塩基の存在下でそして例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、式（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｂ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１２１】
【化１１】
2009503021.tif 000013
【０１２２】
Ｒ１がＨｅｔを表し、そしてｐが１を表す式（ＩＶ−ａ）もしくは（ＩＶ−ｂ）の中間体（該中間体は式（ＩＶ−ａ−１）もしくは（ＩＶ−ｂ−１）で表される）は、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のような適当な触媒、例えばＫ２ＣＯ３のような適当な塩基ならびに例えばジメチルエーテルおよび例えばメタノールなどのような適当なアルコールのような適当な溶媒の存在下で、Ｒ１がハロを表す式（ＩＶ−ａ）もしくは（ＩＶ−ｂ）の中間体（該中間体は式（ＩＶ−ａ−２）もしくは（ＩＶ−ｂ−２）で表される）を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１２３】
【化１２】
2009503021.tif 000014
【０１２４】
式（ＩＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩＩ−ｂ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩ−ａ）もしくは（ＩＩ−ｂ）の中間体を例えば１，
１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、メチルクロロホルメートもしくはエチルクロロホルメートのような、Ｗ１−（Ｃ＝Ｏ）が導入されるべき基を表しそしてＲが中間体の残りを表す式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１２５】
【化１３】
2009503021.tif 000015
【０１２６】
式（Ｖ−ａ）もしくは（Ｖ−ｂ）の中間体化合物は、市販されているかもしくは当該技術分野において一般に既知である通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。例えば、式（Ｖ−ａ−１）の中間体は以下の反応スキーム（１）に従って製造することができ：
【０１２７】
【化１４】
2009503021.tif 000016
【０１２８】
ここで、全ての変記号は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）におけるように定義される。反応スキーム（１）は、適切に置換されたアニリンをトリエチルアミンのような適当な塩基およ
び塩化メチレンもしくは二塩化エチレンのような適当な反応不活性溶媒の存在下で３−フェニルプロピオニルクロリド、３−フルオロベンゼンプロピオニルクロリドもしくはｐ−クロロベンゼンプロピオニルクロリドのような適切な塩化アシルと反応させる段階（ａ）を含んでなる。該反応は、室温と還流温度の間である温度で都合よく実施することができる。次の段階（ｂ）において、段階（ａ）で得られる付加物を例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で塩化ホスホリル（ＰＯ３Ｃｌ）と反応させる（ビルスマイヤー−ハックホルミル化、続いて環化）。該反応は、室温と還流温度の間である温度で都合よく実施することができる。次の段階（ｃ）において、例えばアルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒の存在下で、段階（ｂ）で得られる中間体化合物を例えばナトリウムメタノラートのような化合物−Ｘ−Ａｌｋ（ここで、Ｘ＝ＳもしくはＯ、そしてＡｌｋは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において定義したとおりのアルキル基である）と反応させることにより特定のＲ２基（ここで、Ｒ２はアルキルオキシもしくはアルキルチオ基である）が導入される。
【０１２９】
式（Ｖ−ａ−２）の中間体は、以下の反応スキーム（２）に従って製造することができ、ここで、第一の段階（ａ）において置換されたインドール−２，３−ジオンを水酸化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で置換された３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させ（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応）、その後に次の段階（ｂ）においてカルボン酸化合物をジフェニルエーテルのような適当な反応不活性溶媒の存在下で高温で脱カルボキシル化する。
【０１３０】
【化１５】
2009503021.tif 000017
【０１３１】
前記および下記の反応において、反応生成物を反応媒質から単離し、そして必要に応じて例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製できることは明らかである。１つより多くの鏡像異性体において存在する反応生成物は、既知の技術、特に分取ＨＰＬＣのような分取クロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィーによりそれらの混合物から単離できることはさらに明らかである。個々のジアステレオ異性体もしくは個々の鏡像異性体はまた、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）により得ることもできる。
【０１３２】
式（ＶＩ）の中間体は、市販されているかもしくは当該技術分野において一般に既知である通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。例えば、式（ＶＩ）の中間体化合物は、以下の反応スキーム（３）に従って製造することができる：
【０１３３】
【化１６】
2009503021.tif 000018
【０１３４】
反応スキーム（３）は、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４もしくはＺｎＣｌ２のような適当なルイス酸および場合により塩化メチレンもしくは二塩化エチレンのような適当な反応不活性溶媒の存在下で、Ｒ３、例えば適切に置換されたフェニル、ナフチルもしくはＨｅｔを３−クロロプロピオニルクロリドもしくは４−クロロブチリルクロリドのような適切な塩化アシルとフリーデル・クラフツ反応により反応させる段階（ａ）を含んでなる。該反応は、室温と還流温度との間である温度で都合よく実施することができる。次の段階（ｂ）において例えばアセトニトリルのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えばＫ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、段階（ａ）で得られる中間体化合物を第一級もしくは第二級アミンと反応させることによりアミノ基（−ＮＲ４（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５））が導入される。
【０１３５】
以下の実施例は、本発明をそれに限定することなしに説明する。
実験の部
いくつかの化合物のその中の立体炭素原子（１つもしくは複数）の絶対立体化学配置は、実験的に決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置にさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と称する。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いて、当業者により明らかに特性化されることができる。
【０１３６】
「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物、特にジアステレオ異性体の混合物である場合、それらをさらに分離することができ、それにより実際の立体化学配置にさらに言及せずに、単離されるそれぞれの最初の画分をそれぞれ「Ａ１」、「Ｂ１」と、そして第二のものをそれぞれ「Ａ２」、「Ｂ２」と称する。しかしながら、該「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」異性体、特に該「Ａ１」、「Ａ２」および「Ｂ１」、「Ｂ２」鏡像異性体は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いて、当業者により明らかに特性化されることができる。
【０１３７】
本発明の化合物の合成については、引用することにより本明細書に組み込まれるＷＯ２００５／０７０９２４を参照のこと（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｓ  ｍａｄｅ  ｔｏ）。
【０１３８】
以下において、ＲｔはＬＣＭＳ分析において得られる場合の保持時間（分単位）を意味する。
【０１３９】
実験の部
以下において、「Ｍ．Ｐ．」という用語は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを意味する。
【０１４０】
Ａ．中間体の製造
［実施例Ａ１］
中間体１の製造
【０１４１】
【化１７】
2009503021.tif 000019
【０１４２】
Ｅｔ３Ｎ（７０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７ｍｏｌ）の溶液にベンゼンプロパノイルクロリド（０．４８８ｍｏｌ）を室温で滴下して加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水および濃ＮＨ４ＯＨに注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。残留物（１１９．６７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＨＣｌ  １Ｎで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１０７．６７ｇの中間体１。
【０１４３】
［実施例Ａ２］
中間体２の製造
【０１４４】
【化１８】
2009503021.tif 000020
【０１４５】
反応を２回実施した。ＰＯＣｌ３（１．２２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５２５ｍｏｌ）に１０℃で滴下して加えた。次に、中間体１（０．１７５ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で一晩攪拌し、氷上に注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、７７．６２ｇ（６７％）の中間体２を生成せしめた。生成物をさらに精製せずに使用した。
【０１４６】
［実施例Ａ３］
中間体３の製造
【０１４７】
【化１９】
2009503021.tif 000021
【０１４８】
ＭｅＯＨ中のＣＨ３ＯＮａ（３０％）（２２２．３２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７７６ｍｌ）における中間体２（０．２３３ｍｏｌ）の混合物を攪拌して一晩還流させ、次に氷上に注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン２０／８０、そして次に１００／０；２０〜４５μｍ）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２５ｇ（３３％）の中間体３（Ｍ．Ｐ．：８４℃）。
【０１４９】
［実施例Ａ４］
ａ）中間体４および５の製造
【０１５０】
【化２０】
2009503021.tif 000022
【０１５１】
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（３４．３ｇ、０．２５７ｍｏｌ）および３−クロロプロパノイルクロリド（２９．７ｇ、０．２３４ｍｏｌ）の混合物を０℃で攪拌した。１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中のナフタレン（３０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５℃で２時間攪拌し、そして氷水中に注ぎ出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（５６ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２：６０／４０；２０〜４５μｍ）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させて中間体４（３１ｇ、６１％）を油として生成せしめた。第二の画分（１４ｇ）をＤＩＰＥに溶解して中間体５（８．２ｇ、１６％；Ｍ．Ｐ．：６８℃）を淡黄色の固体として生成せしめた。
【０１５２】
以下の中間体を前述の方法に従って製造した：
【０１５３】
【表１】
2009503021.tif 000023
【０１５４】
ｂ）中間体６の製造
【０１５５】
【化２１】
2009503021.tif 000024
【０１５６】
１，３−ジフルオロベンゼン（０．２６ｍｏｌ）に塩化アルミニウム（０．３ｍｏｌ）を注意深く加え、そしてそれらを５０℃まで強く攪拌しながら加熱した。３−クロロプロパノイルクロリド（０．２６ｍｏｌ）を４０℃（氷上で冷却する）１５分の期間にわたって滴下して加え、そして混合物を５０℃で攪拌した。混合物を水（２５０ｍｌ）、氷（２５０ｇ）およびＨＣｌ（２５ｍｌ）に注ぎ込み、そしてそれを２０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾過して分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。収量：４０ｇの中間体６（７５％）。
【０１５７】
［実施例Ａ５］
ａ）中間体７の製造
【０１５８】
【化２２】
2009503021.tif 000025
【０１５９】
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の中間体４（３ｇ；０．０１３７ｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（２ｍｌ；０．０１５０ｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温で水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（６ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３；２０〜４５μｍ）油を生成せしめた。収量：４．２ｇの中間体７。
【０１６０】
以下の中間体を前述の方法に従って製造した：
【０１６１】
【表２】
2009503021.tif 000026
【０１６２】
ｂ）中間体８の製造
【０１６３】
【化２３】
2009503021.tif 000027
【０１６４】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の中間体６（０．０１５ｍｏｌ）、Ｎ−エチルベンゼンメタンアミン（０．０１６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０１６ｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：４ｇの中間体８（８８％）。
【０１６５】
［実施例Ａ６］
ａ）中間体９の製造
【０１６６】
【化２４】
2009503021.tif 000028
【０１６７】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．００７５ｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（０．００７５ｍｏｌ）を−２０℃で加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間体３（０．００６２ｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分間攪拌した。中間体７（０．００７５ｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（３ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０；１５〜４０μｍ）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．５ｇの２つのジアステレオ異性体の混合物（３８％）、すなわち、中間体９。
【０１６８】
以下の中間体を前述の方法に従って製造した：
【０１６９】
【表３】
2009503021.tif 000029
【０１７０】
ｂ）中間体１０の製造
【０１７１】
【化２５】
2009503021.tif 000030
【０１７２】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．００７５ｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（０．００７５ｍｏｌ）を−２０℃で加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間体３（０．００６１ｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分間攪拌した。４−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−１−フェニル−１−ブタノン（０．００７３ｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（４．９ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２；１５〜４０μｍ）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．４３ｇの中間体１０を生成せしめた（４０％、ジアステレオ異性体の混合物：６０／４０）。
【０１７３】
以下の中間体を前述の方法に従って製造した：
【０１７４】
【表４】
2009503021.tif 000031
【０１７５】
ｃ）中間体１１および１２の製造
【０１７６】
【化２６】
2009503021.tif 000032
【０１７７】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．００７５ｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（０．００７５ｍｏｌ）を−２０℃で加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間体３（０．００８２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃で１時間３０分間攪拌した。中間体８（０．００９９ｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（５．４ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ６０／４０；１５〜４０μｍ）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：ジアステレオ異性体Ａとして０．９５ｇの中間体１１（１５％、Ｍ．Ｐ．：１７１℃、ＭＨ＋：６３１、Ｒｔ：１１．２４）およびジアステレオ異性体Ｂとして０．８３ｇの中間体１２（１３％、ＭＨ＋：６３１、Ｒｔ：１１．１７）。
【０１７８】
［実施例Ａ７］
ａ）中間体１７の製造
【０１７９】
【化２７】
2009503021.tif 000033
【０１８０】
中間体９（１．５８ｍｍｏｌ）、２−フランボロン酸（２．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｍｌ）をマイクロ波（３００Ｗ、６８℃）下で１０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（１．４ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０；１５〜４０μｍ）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：ジアステレオ異性体の混合物（６０／４０）として０．４７ｇの中間体１７（４１％）。
【０１８１】
［実施例Ａ８］
ａ−１）中間体１３および１４の製造
【０１８２】
【化２８】
2009503021.tif 000034
【０１８３】
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の中間体９（０．００２３ｍｏｌ）の混合物にクロロギ酸１−クロロエチル（１５ｍｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を攪拌して３０分間還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物（＊）（１．４９ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。第一の残留物（０．２３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．１６８ｇ（１３％）の中間体１３（ジアステレオ異性体Ａ）（Ｍ．Ｐ．：２０４℃）を生成せしめた。第二の残留物（０．３２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．２９８ｇ（２３％）の中間体１４（ジアステレオ異性体Ｂ）（Ｍ．Ｐ．：２２５℃）。
【０１８４】
以下の中間体を上記の方法に従って製造した。得られる残留物（＊）の精製は、別個に各中間体について示す。
【０１８５】
【表５】
2009503021.tif 000035
【０１８６】
【表６】
2009503021.tif 000036
【０１８７】
【表７】
2009503021.tif 000037
【０１８８】
ａ−２）中間体１５および１６の製造
【０１８９】
【化２９】
2009503021.tif 000038
【０１９０】
中間体１３（ジアステレオ異性体Ａ）（０．９ｇ）をシリカゲル上でキラルクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００％エタノール）。２つの画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．４２０ｇの中間体１５（鏡像異性体Ａ１）（Ｍ．Ｐ．：１６１℃、ＭＨ＋：５４１）および０．３９７ｇの中間体１６（鏡像異性体Ａ２）（Ｍ．Ｐ．：１５８℃、ＭＨ＋：５４１）。
【０１９１】
ａ−３）中間体４４および４５の製造
【０１９２】
【化３０】
2009503021.tif 000039
【０１９３】
メタノール（３０ｍｌ）中の中間体４３（Ａ６．ａに従って製造する）（１．５ｇ、２．６２ｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．８３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）および木炭上パラジウム（１０％、１．５ｇ）の混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を冷却し、そしてセライトの短いパッド上で濾過した。水を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、分離
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（１．３ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＡｃＮＨ４：６０／４０、クロマシルＣ１８、５μｍ）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、２つの画分を生成せしめた。収量：ジアステレオ異性体Ａとして０．１４ｇの中間体４４（１２％、ＭＨ＋４０３）およびジアステレオ異性体Ｂとして０．２６ｇの中間体４５（２２％、ＭＨ＋４０３）。
【０１９４】
［実施例Ａ９］
中間体１８の製造
【０１９５】
【化３１】
2009503021.tif 000040
【０１９６】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の中間体３９（実施例Ａ８．ａ−１に従って製造する）（０．０００２ｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０００３ｍｏｌ）の混合物を攪拌して２時間還流させ、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇの中間体１８（ジアステレオ異性体Ａ）（８４％）。
【０１９７】
Ｂ．化合物の製造
［実施例Ｂ１］
化合物１の製造
【０１９８】
【化３２】
2009503021.tif 000041
【０１９９】
トルエン（５ｍｌ）中の中間体１３（実施例Ａ８．ａ−１に従って製造する）（０．００００９ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を８０℃で攪拌した。混合物を蒸発させた。残留物（＊）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１；１５〜４０μｍ）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２５ｇの化合物１（ジアステレオ異性体Ａ）（４９％、Ｍ．Ｐ．：１１２℃）。
【０２００】
以下の化合物を上記の方法に従って製造した。残留物（＊）の精製は、上記の精製と異なる場合に示す。
【０２０１】
【表８】
2009503021.tif 000042
【０２０２】
【表９】
2009503021.tif 000043
【０２０３】
【表１０】
2009503021.tif 000044
【０２０４】
［実施例Ｂ２］
化合物１４の製造
【０２０５】
【化３３】
2009503021.tif 000045
【０２０６】
トルエン（５ｍｌ）中の中間体３０（実施例Ａ８．ａ−１に従って製造したジアステレオ異性体Ｂ）（０．００００９ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を８０℃で攪拌した。混合物を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１；１５〜４０μｍ）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．１１ｇ、１００％）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた
。収量：０．０３３ｇの化合物１４（ジアステレオ異性体Ｂ）（３３％、Ｍ．Ｐ．：１８９℃）。
【０２０７】
［実施例Ｂ３］
ａ）化合物１５の製造
【０２０８】
【化３４】
2009503021.tif 000046
【０２０９】
アセトン（２ｍｌ）中の化合物３（実施例Ｂ１に従って製造したジアステレオ異性体Ａ）（０．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２．５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥させた。収量：０．０３１ｇの化合物１５（ジアステレオ異性体Ａ）（４８％、Ｍ．Ｐ．：２１１℃）。
【０２１０】
以下の化合物を前述の方法に従って製造した：
【０２１１】
【表１１】
2009503021.tif 000047
【０２１２】
ｂ）化合物１７の製造
【０２１３】
【化３５】
2009503021.tif 000048
【０２１４】
アセトン（３ｍｌ）中の化合物１（０．１３９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１
３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよびアセトンで洗浄し、そして乾燥させた。収量：０．０６０ｇの化合物１７（ジアステレオ異性体Ａ）（７６％、Ｍ．Ｐ．：２４５℃）。
【０２１５】
以下の化合物を前述の方法に従って製造した：
【０２１６】
【表１２】
2009503021.tif 000049
【０２１７】
ｃ）化合物１９の製造
【０２１８】
【化３６】
2009503021.tif 000050
【０２１９】
アセトン（３ｍｌ）中の化合物１（０．１３９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよびアセトンで洗浄し、そして乾燥させた。収量：０．０７６ｇの化合物１９（ジアステレオ異性体Ａ）（９４％、Ｍ．Ｐ．：２３６℃）。
【０２２０】
以下の化合物を前述の方法に従って製造した：
【０２２１】
【表１３】
2009503021.tif 000051
【０２２２】
Ｃ．分析方法
化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）で記録した。以下に記述する３つの方法を使用した。データを以下の表１に収集する。
【０２２３】
ＬＣＭＳ−方法１
ＬＣＭＳ分析を１ｍｌ／分の流速でＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ、ＦＲ；５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）上で実施した（ポジティブモードにおけるエレクトロスプレーイオン化、１００〜９００ａｍｕの走査モード）。２つの移動相（移動相Ａ：３０％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％アセトニトリル＋３０％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて１分間１００％Ａから４分で１００％Ｂまで、５分間１００％Ｂ、３分で１００％Ａまでの勾配条件を実施し、そして２分間１００％Ａで再平衡化した。
【０２２４】
ＬＣＭＳ−方法２
ＬＣＭＳ分析を０．８ｍｌ／分の流速でＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ、ＦＲ；３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した（１００〜１０００ａｍｕを走査するポジティブおよびネガティブ（パルス）モードの両方におけるエレクトロスプレーイオン化）。２つの移動相（移動相Ａ：３５％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて１分間１００％Ａから４分で１００％Ｂまで、１．２ｍｌ／分の流速で４分間１００％Ｂ、０．８ｍｌ／分で３分で１００％Ａまでの勾配条件を実施し、そして１．５分間１００％Ａで再平衡化した。
【０２２５】
ＬＣＭＳ−方法３
ＬＣＭＳ分析を０．８ｍｌ／分の流速でＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｌｆｏｒｄ  ＵＳＡ；３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した（１００〜１０００ａｍｕを走査するポジティブおよびネガティブ（パルス）モードの両方におけるエレクトロスプレーイオン化）。２つの移動相（移動相Ａ：３５％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて１分間１００％Ａから４分で１００％Ｂまで、１．２ｍｌ／分の流速で４分間１００％Ｂ、０．８ｍｌ／分で３分で１００％Ａまでの勾配条件を実施し、そして１．５分間１００％Ａで再平衡化した。
【０２２６】
【表１４】
2009503021.tif 000052
【０２２７】
薬理学的実施例
感受性試験用の細菌懸濁液の調製：
本研究に使用する細菌は、３７℃で、振盪しながら、滅菌脱イオン水における１００ｍｌのミューラー−ヒントンブロス（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−ｃａｔ．ｎｏ．２７５７３０）を含有するフラスコにおいて一晩培養した。ストック（０．５ｍｌ／チューブ）を使用するまで−７０℃で保存した。細菌滴定をマイクロタイタープレートにおいて行い、そしてコロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定した。一般に、約１００ＣＦＵの接種材料レベルを感受性試験に使用した。
【０２２８】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０測定
マイクロタイタープレートアッセイ
平底滅菌９６ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに０．２５％のＢＳＡを補足した１８０μｌの滅菌脱イオン水を満たした。次に、化合物のストック溶液（７．８ｘ最終試験濃度）を縦列２に４５μｌの容量において加えた。連続５倍希釈物（１８０μｌに４５μｌ）を縦列２から縦列１１に到達するまでマイクロタイタープレートにおいて直接作製した。接種材料を有する（縦列１）および有さない（縦列１２）未処理のコントロールサンプルを各マイクロタイタープレートに含んだ。細菌タイプにより、２．８ｘミューラー−ヒントンブロス培地中１００μｌの容量において、ウェル当たり約１０〜６０ＣＦＵの細菌接種材料（１００  ＴＣＩＤ５０）を縦列１２を除いて横列Ａ〜Ｈに加えた。接種材料なしの同じ容量のブロス培地を横列Ａ〜Ｈにおいて縦列１２に加えた。培養物を通常大気下（オープンエアバルブおよび連続換気を有するインキュベーター）で３７℃で２４時間インキュベーションした。インキュベーションの最後に、接種後１日で、細菌増殖を蛍光分析的に定量した。そのために接種後３時間でレザズリン（０．６ｍｇ／ｍｌ）を２０μｌの容量において全てのウェルに加え、そしてプレートを一晩再インキュベーションした。青色から桃色への色の変化は、細菌の増殖を示した。蛍光を５３０ｎｍの励起
波長および５９０ｎｍの発光波長でコンピューター制御蛍光光度計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ
Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）において読み取った。化合物により得られる％増殖阻害を標準的な方法に従って計算した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌ単位で表す）は、細菌増殖の９０％阻害濃度として定義した。結果を表２に示す。
【０２２９】
寒天希釈法
ＭＩＣ９９値（細菌増殖の９９％阻害を得るための最小濃度）は、ＮＣＣＬＳ基準＊に従って標準的な寒天希釈法を行うことにより決定することができ、ここで、使用する培地はミューラー−ヒントン寒天を含む。
＊Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００５．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−第６版
【０２３０】
時間殺菌アッセイ
化合物の殺菌もしくは静菌活性は、ブロス微量希釈法＊を用いて時間殺菌アッセイにおいて決定することができる。スタヒロコッカス・アウレウスおよびメチシリン耐性スタヒロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）に対する時間殺菌アッセイにおいて、スタヒロコッカス・アウレウスおよびＭＲＳＡの出発接種材料はミューラー−ヒントンブロス中１０６ＣＦＵ／ｍｌである。抗菌性化合物は、ＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレートアッセイにおいて決定した場合のＩＣ９０）の０．１〜１０倍の濃度で使用する。抗菌剤を入れないウェルは、培養増殖コントロールを構成する。微生物および試験化合物を含有するプレートを３７℃でインキュベーションする。０、４、２４および４８時間のインキュベーション後に滅菌ＰＢＳにおける連続希釈（１０−１〜１０−６）およびミューラー−ヒントン寒天上での平板培養（２００μｌ）による生菌数の決定用にサンプルを取り除く。プレートを３７℃で２４時間インキュベーションし、そしてコロニーの数を決定する。死滅曲線は、時間に対してｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵをプロットすることにより構築することができる。殺菌効果は、未処理の接種材料と比較した場合のｍｌ当たりのＣＦＵの数の３−ｌｏｇ１０減少として一般に定義される。薬剤の潜在的持ち越し効果は、連続希釈および平板培養に使用した最高希釈でコロニーを計数することにより除かれる。持ち越し効果は、平板培養に使用した１０−２の希釈で認められない。これは、５ｘ１０２ＣＦＵ／ｍｌもしくは＜２．７ｌｏｇＣＦＵ／ｍｌの検出限界をもたらす。
＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６，ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０，８３９−８４５（１９９６）．
【０２３１】
細胞ＡＴＰレベルの測定
全細胞ＡＴＰ濃度の変化を分析するために（ＡＴＰ生物発光キット、Ｒｏｃｈｅを使用する）、１００ｍｌのミューラー−ヒントンフラスコにおいてスタヒロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ２９２１３）ストックの培養物を培養することによりアッセイを実施し、そしてシェーカー−インキュベーターにおいて３７℃（３００ｒｐｍ）で２４時間インキュベーションする。ＯＤ４０５ｎｍを測定し、そしてＣＦＵ／ｍｌを計算する。培養物を１ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌ（ＡＴＰ測定のための最終濃度：ウェル当たり１ｘ１０５ＣＦＵ／１００μｌ）に希釈し、そして試験化合物をＭＩＣ（すなわち、マイクロタイタープレートアッセイにおいて決定した場合のＩＣ９０）の０．１〜１０倍で加える。これらのチューブを３００ｒｐｍおよび３７℃で０、３０および６０分間インキュベーションする。スナップキャップチューブから０．６ｍｌの細菌懸濁液を使用し、そして新しい２ｍｌのエッペンドルフチューブに加える。０．６ｍｌの細胞溶解試薬（Ｒｏｃｈｅキット）を加え、最大速度でボルテックスし、そして室温で５分間インキュベーションする。氷上で冷
却する。照度計を３０℃まで温めておく（インジェクターを有するＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ
Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）。１つの縦列（＝６ウェル）に１００μｌの同じサンプルを満たす。インジェクターシステムを用いることにより１００μｌのルシフェラーゼ試薬を各ウェルに加える。１秒間発光を測定する。
【０２３２】
【表１５】
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【０２３３】
【表１６】
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【国際調査報告】
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