(57)【要約】低温液体と乾燥キャリアガスから構成されるガス流をジェットミルへ導入する工程と、前記ジェットミルを使用して１つ以上の粉砕パスにより粉末を粉砕する工程を備えることを特徴とする粉末の粉砕方法。この方法によって生成された生産物。低温ガス入力系、粉末フィーダー、メイン・ジェットミルおよび少なくとも１つの出力ポートを備える粉砕装置。
2009500163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低温液体と乾燥キャリアガスとを含んで成るガス流をジェットミルへと導入する工程、および
前記ジェットミルを使用して１つ以上の粉砕パスにて粉末を製粉する工程
を含んで成る、粉末の製粉方法。
【請求項２】
前記製粉をバッチ操作で行う、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項３】
１つよりも多い粉砕パスによる製粉を連続的に行う、請求項２に記載の製粉方法。
【請求項４】
前記ガス流は液体窒素を含んで成る、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項５】
前記粉末は、１つ以上の崩壊剤、分散剤、溶解補助剤、界面活性剤、糖類、塩類、脂肪酸浸透強化剤または薬剤を含んで成る、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項６】
２つ以上の連続した粉砕パスにて前記粉末の前記製粉を行う、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項７】
前記粉末の剪断混合または摩砕を行う工程を更に含んで成る、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項８】
前記粉末が、約１００ナノメートル未満の直径を有する粒子から約１ミリメートルよりも大きい直径を有する粒子を含んで成る、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項９】
前記製粉を約２０℃以下の温度で行う、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項１０】
前記粉砕を約−１００℃〜約２０℃の温度で行う、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法により製粉された粉末。
【請求項１２】
液体窒素と乾燥窒素ガスとを含んで成るガス流をジェットミルへと導入する工程、および
直径が約１００ナノメートル未満の直径を有する粒子から約１ミリメートルよりも大きい直径を有する粒子を含んで成る粉末を、前記ジェットミルで２つ以上の粉砕パスにて製粉する工程
を含んで成る、粉末の製粉方法。
【請求項１３】
前記製粉をバッチ操作で行う、請求項１２に記載の製粉方法。
【請求項１４】
前記粉砕を連続的に行う、請求項１３に記載の製粉方法。
【請求項１５】
低温ガス入力系、
粉末フィーダー、
メイン・ジェットミル、および
前記ジェットミルから前記粉末を回収するための少なくとも１つの出力ポート
を有して成る製粉装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末を製粉および調製する方法ならびに薬剤粒子の表面特性を変える方法に関する。また、本発明はそのような方法によって生成された組成物にも関する。ある態様では、本発明の方法は、空気および粉末と混合された冷ガス流によるジェット粉砕（jet-milling）を採用している。より具体的には、冷ガス流は、制御下にて液体窒素と混合された窒素ガスである。この粉砕により得られる粒子径は、処理状況および用途に応じて変わるが、２００ナノメートル未満から１マイクロメートル以上となり得る。本発明の方法では、単一の材料、混合材料および／または添加剤から成る安定した粉末を製造することができると共に、粒子表面を改質して粉末中間物または粉末最終生産物のばらつきおよび／または安定性を向上させることができる。それゆえ、本発明の方法で製造された粉末組成物の特性は向上している。一例としては流動性と分散性、安定性、耐湿性、分解／放出プロファィルおよび／または生物学的利用能などが向上している。本発明の方法および製造された組成物は、より過酷な高温処理条件下では劣化し得るタンパク質またはワクチン剤等の不溶性化合物や過敏粒子を使用する粒子薬物送達システム（ＰＤＳ）および生物医学用、診断用、およびクロマトグラフィ用の微粒子組成物の製造において著しい利点をもたらすものである。
【背景技術】
【０００２】
過去十年間にわたり、（特に不溶性の医薬品における）溶解特性の向上とより効率的な吸収性の実現のために、１００ナノメートルから数ミクロンまでの薬剤粒子を生成するために多くの努力がなされてきた。固体のナノ粒子製剤は、典型的には湿式粉砕した後、バイアルへの充填あるいは凍結乾燥によって製造されており、乾燥または保管時の粒子の凝集および増殖を抑制する大量の安定剤が含まれる場合がある。吸入用喘息医薬品等のための流体エネルギーミルあるいはジェットミルにおける吸入用乾燥粉製剤の乾式粉砕については開示されているが、換算温度下での粉砕についての記述はなされていない。吸入製剤のジェット粉砕時に純粋窒素ガス（非低温）を使用（米国特許番号５，３５４，５６２）することにより、粉砕生産物における不溶性汚染物質および不活性フラクションが減少することが示されている。
【０００３】
ジェットミルとは、粉砕すべき粒子をガス流によって加速し、衝突によって粉砕を行う剪断機あるいは微粉砕機である。ジェットミルには、二重逆流型（double counterflow）および螺旋型（パンケーキ）流体エネルギーミル等、多数の異なる種類が存在する。気体と粒子流は、単に螺旋状の場合もあり、より複雑なフローパターンを描く場合もあるが、本質的には、粒子は互いに衝突するか、あるいは衝突面に衝突する。逆流型流体エネルギーミルあるいはジェットミル（即ち、２つの粒子同伴流が互いに対向することを特徴とするミル）では、搬送気体はボンベまたはフラスコから送出され、２つの平行なベンチュリノズルを通って流体エネルギーミルまたはジェットミルチャンバへ導入され、顆粒または粗粒材はベンチュリノズルにおいて発生した換算圧力と速度の増加により、もう一方の粒子流の軌道と反対の軌道に沿って高速で同伴される。高い運動エネルギーにより高速で逆方向に移動する２つの粒子流が衝突すると、その衝撃により同運動エネルギーはブレークダウンエネルギーとして解放され、顆粒の構造が変更または破壊される。かすめ衝突（glancing collisions）においても同様の効果があり、粒子の相互摩耗と球状化が生じるので有益である。粉砕ガスとしては、一般に空気または熱蒸気が使用される。
【０００４】
中強度の昇温では影響を受けない本質的に脆性の材料は通常、商用の衝撃あるいは煎断製粉装置によって周囲条件下で容易に粉砕される。より脆性の低い材料の場合は、摩砕時に粉砕する材料と共に、空気あるいは別のガスをグラインディング・ミルに導入するだけで十分に冷却することができる。例えばプラスチックなどの多くの物質は、その靭性のために細粒サイズへの粉砕が難しいかあるいは不可能である。しかしながら、そのような強靭な原料を冷気に曝すと、脆弱になり、粉砕特性が向上する。例えば米国特許番号３，８９７，０１０では、単一の推進ガスがジェットミルへの導入前に冷却されている。完全推進ガス流を冷却すると、ジェットミルで正常状態では粉砕することができない材料を粉砕することが可能になる。しかしながら、徹底的に行われる冷却、およびガスの膨張による冷却推進ガス流の自己冷却効果にもかかわらず、粉砕特性は満足のいくほどには改善されていない。細粒サイズの実現は可能であるが、これには時間とエネルギーの多大な消費が必要となる。そのようなガス冷却システムは、典型的には、材料を０℃以上で粉砕できる場合にのみ経済的に成り立つものであり、０℃未満になると、大がかりな冷房装置や多大なエネルギー消費を必要とする。
【０００５】
より弾力のある材料、つまり弾性材や、多くの化学薬品、医薬品、食品、粉末塗料および有機染料などの昇温に特に敏感な材料の場合では、十分な予備冷却や０℃以下での摩砕を必要とする場合がある。その場合、これらの材料は、システム内で低温環境を作り出す冷媒である起寒剤によって冷却された低湿粉砕システムでの処理を必要とする。低温環境では、材料はガラス転移点、つまり材料が脆弱なガラス状になる温度まで冷却されるため、ジェットミルのように衝撃や剪断力を与えるミルにおいて粉砕が容易となる。
【０００６】
低温ジェット粉砕は、熱によって破損あるいは破壊されやすい弾力のある弾性材料、つまり医薬品に適した縮径技術である。微粒子薬剤の溶解速度は、表面積が大きくなるにつれて、つまり粒径が減少するにつれて増加することが知られている。従って、微細に分割された医薬品を作る方法が研究され、医薬組成物内の薬剤粒子の寸法および寸法範囲を制御するために研究がなされてきた。経口ナノ粒子送達システムのような医薬品は、米国特許番号６，５９２，９０３および関連特許で示すように、微粉砕媒体を使用するような湿式法を使用せずに、あるいは米国特許番号６，８３５，３９６および関連特許で示すように均質化を使用せずに、調製することができる。これらの材料および他の弾性材または感熱材料を低温状態にて粉砕すると、発熱性が制御され、それにより最終製品特性の保護と向上が可能となり、より微細な粒子の生成／ナノ粒子サイズの生成率が向上し、生産率の増加が実現する。
【０００７】
個々のナノ粒子および微粒子のデリバリーについては、吸入、経鼻、局所、点眼、経内腔、および注射によるデリバリーに関して研究されてきた。局部または全身治療のための低分子量医薬品、ペプチド／タンパク質および遺伝子療法薬剤の肺への送達には、独特な製剤上の問題がある。喘息治療用グルココルチコイド等の薬剤の肺中央部への効率的で再現可能な沈着、および糖尿病患者向けのインシュリン等の薬剤の全身へのデリバリーのための肺辺縁部への沈着は、ミクロンサイズの液滴および粉末のエーロゾル投与や安定性および間隙に関する制限のために困難である。吸入用医薬品に関する現在利用可能なデリバリー・システムには、計量式吸入器（ＭＤＩ製）、乾燥粉吸入器（ＤＰＩ製）およびネブライザがある。アルブテロール等のベータアゴニストと、ブデソニドおよびプロピオン酸フルチカゾン等のグルココルチコイドを含む小分子医薬品の吸入デリバリーは、数十年間臨床的に実施されており、１分包内（２０−２００μｇ）の一部（代表例で５−１０％）が、肺の所望部位に沈着する。新しい非侵襲性の吸入療法が開発されているが、ペプチドやタンパク質のような全身へのデリバリーを意図した薬剤、つまりインシュリンは効率的なデリバリーをさらに複雑にする特殊な物理化学的性質を有し、約２〜２０ｍｇという大量の「肺服用量」を必要とする場合がある。高分子の乾燥粉製剤は乾燥状態で安定性が高いので、吸入治療で特に注目されている。しかしながら、現在の製剤および吸入器は、微粒子摂取量が全放出薬量の５〜２０％であり、また投薬ごとの摂取量の変動性が高いため非能率的である。米国特許５，９９７，８４８および関連特許に開示されているような能動加圧吸入器(active pressured inhaler device)では、噴霧乾燥インシュリン粒子の５０％以上を吸入用としてアエロゾル化することが可能であるが、全身に吸収されるのはインシュリンの５〜１５％のみである。薬剤を効率的に肺へ送るには、吸入器および粒子加工技術の向上が必要である。
【０００８】
タブレット、吸入用粉末、あるいは注射用溶液のような薬剤粒子組成物を封入する最終剤形は、効果的な分散のために典型的には充填剤および／または化学的あるいは物理的表面添加、またはより単純に物理的混合によって得られる表面安定剤を含む。吸入用乾燥粉と同様に経口タブレットおよびカプセル剤も典型的には少なくとも１つの医薬上許容される水溶性または水和性の補形薬を含有する。一般的な作用剤としては、キャリア、分散剤あるいは一般的な添加剤を含み、これらは生物学的活性を得るために、最終剤形の保管および投与に際して追加混合が必要である。ナノ粒子および微粒子内に存在する本質的に高い静電力のために、キャリア粒子の、例えば乾燥粉吸入製剤との直接混合は効果的ではなく、最終生産物の品質の低下を招く恐れがある。このため、分散性の向上のためにバルク混合段階前に添加剤を包含するナノメートルおよびマイクロメートルサイズの薬剤粒子の製造は、最終製品の向上にとって大きな意味がある。薬剤粒子のマイクロカプセル化プロセスの一例もまた、米国特許番号６，４０６，７４５に開示されており、薬剤分子またはその機能を損なう恐れのある溶剤の使用や高温処理なしで薬剤粒子を効率的にマイクロカプセル化することができる。
【０００９】
結晶化、溶剤蒸発および造粒処理による粒子形成方法は、製薬、バイオ技術および食品産業において採用されている。粒径は粉砕のような２次的な処理によってしばしば軽減される一方、造粒処理およびスプレー塗装技術によって粒径が増大する場合がある。しかしながら、吸入、経鼻、注入、経口および局所的なデリバリーに使用される微小なナノ粒子および微粒子は、その生成された粒子が高電位に荷電されて密着力が高いため、製造可能性や送達効率、およびその治療効能が低下してしまう。したがって、必要なのは改良された費用対効果の大きい粒子調製方法であって、優れた最終製品を実現するため、上記制約を受けず、個別の粒径および表面特性を有する粒子を調製するのに役立つ方法である。
【発明の開示】
【００１０】
生成物のジェット粉砕を行う際に、低温の液化ガス（例えば液体窒素など）を乾燥ガス（例えば窒素および／または空気など）に添加し、２回以上連続してバッチ処理による粉砕パス（または粉砕通路もしくは粉砕路、milling pass）を繰り返すことによって、乾燥ナノ粒子生成物を低コストで製造できることを見出した。ある実施形態では、ベンチュリ型ノズルあるいは「ティー」バルブ（Ｔバルブ）を利用して窒素および／または空気を含有する液体窒素をジェットミルに経済的に導入し、ジェットミル・ガス源全体の冷却を不要にしている。湿気による凝集を排除し、衝突に際して粒子の脆性破壊を促進する乾燥ガスを組み合わせて使用すると、相乗効果で粒子サイズ減少効率（または微粉化効率）が著しく向上することを見出した。ある実施形態として、ナノ粒子乾燥粉末製剤は一旦保管して注射用に使用されてよく、あるいは経口または吸入によるデリバリーに使用してもよい。
【００１１】
材料がジェットミルの衝撃エリアに到達する前に予冷が行われるように、また、材料の摩砕時にミルの冷却状態が維持されるように、液体窒素などの低温液体がガス流（または気体流）に直接注入される。ある実施形態において、液体窒素（金属デュワーから得られる液体窒素）の温度は−３２０°Ｆであり、液体から蒸気へと直接的に相転移する。液体窒素は大きな冷却能力（１８６Btu/lb）を有するため、ガス流に加えられる割合が少なくても効率的な冷却システムを実現することができる。
【００１２】
別の実施形態では、低温粉砕装置は、以下から構成される：（１）圧縮空気および/または窒素源、（２）液体窒素タンク（あるいはデュワー）、（３）ガス流に液体窒素を導入するためのベンチュリ型ノズルあるいは「ティー」および関連する調節弁、（４）粉末導入ポートに接続された「スクリューフィーダを備えたホッパおよび／または低温予冷器」、（５）ジェットミル、ならびに、（６）ガス流から微粉を分離するためのサイクロン、粉末収集部およびバグハウスを含むジェットミル排出部。ガス流は室内空気との混合が可能なため、ガスを再循環させることは本発明の目的ではない。
【００１３】
別の実施形態では、粒子は１つ以上の連続したバッチ粉砕パスにより製造される。強剛な粉砕媒体による遅速の連続した湿式粉砕方法（米国特許番号５，７４７，００１および関連特許）とは異なり、本発明の方法は、粉砕媒体からの物質の分離および乾燥を必要としない。例えば２つ以上のパスによる粉砕は、単一の粉砕パスによる二峰性分布（または二山分布）で見られる少量の大きな粒子の除去に使用することができる。２つ以上のパスにより粉砕を行うことにより、数ミクロンから１ミクロン以下へとさらに微粉化を実現できる。粒径特性評価および改善されたプロセス内バッチ毎制御に関するサンプルは、バッチモードにて２つ以上のパスを実施することにより得ることができる。回収カップに収集された粉砕粉末をミルのホッパ／正面へ再供給することにより、実質的に連続したプロセスを構築してもよい。
【００１４】
本発明のある実施形態では、低温液体（cryogenic liquid）と乾燥キャリアガスとを含んで成るガス流をジェットミルへ導入する工程と、前記ジェットミルを使用して１つ以上の粉砕パス（または粉砕経路もしくは粉砕路）により粉末を粉砕する工程を含んで成ることを特徴とした粉末の製粉方法が提供される。ある実施形態では、粉砕はバッチ操作として行ってよい。また、粉砕は連続的に行われる１つ以上のパスを含んでいてもよい。ある実施形態では、ガス流は液体窒素から構成してよい。前記粉末には、１つ以上の崩壊剤（または崩壊錠）、分散剤、溶解補助剤、界面活性剤、糖類、塩類、脂肪酸浸透強化剤あるいは薬剤が含まれ得る。ある実施形態では、前記粉末の粉砕は２つ以上の連続した粉砕パスにおいて行ってもよい。ある実施形態では前記粉末の粉砕は、前記粉末の剪断混合または摩砕を含んでいてもよい。ある実施形態では、前記粉末は、約１００ナノメートル未満の直径から約１ミリメートル以上までの直径を有する粒子から構成されてもよい。ある実施形態では、前記粉砕は約２０℃以下の温度で行ってよい。また、ある実施形態では、前記粉砕は、約−１００℃〜約２０℃の温度で行ってもよい。本発明のある実施形態では、本方法によって製粉された粉末が提供される。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、液体窒素と乾燥窒素ガスとを含んで成るガス流をジェットミルへ導入する工程と、直径が約１００ナノメートル未満から約１ミリメートル以上までの粒子から成る粉末を、前記ジェットミルを使用して２つ以上の粉砕パスにより粉砕する工程を含んで成る粉末の製粉方法が提供される。ある実施形態では、粉砕はバッチ操作として行ってもよい。また、粉砕は、連続的に１つ以上のパスで行ってもよい。
【００１６】
また、本発明の別の実施形態では、低温ガス入力系と、粉末フィーダーと、メイン・ジェットミル（または主ジェットミル、main jet-mill）と、前記メイン・ジェットミルから前記粉末を回収するための少なくとも１つの出力ポートを有して成る粉砕装置が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、粒状物質を製粉／改質する方法、粉砕装置、およびそれにより製造された粒状物質に関する。本発明で製造される「粒子」とも呼ばれる粒状物質は、好ましくは数マイクロメートルからナノメートルサイズの粒子である。そのような粒子の組成物としては、限定するわけではないが、小さな粒子が望ましいヒト用または動物用の薬剤または医薬品、化粧品、殺虫剤、除草剤、殺真菌剤、塗料、顔料、および不活性粒子が挙げられる。更には、ナノ粒子および微粒子形状の抗原、核酸、タンパク質あるいは医薬品なども挙げることができる。その可能性と組み合わせは多数にわたる。
【００１８】
一般に、粉砕装置は、ジェットミルに低温ガスを導入するためのベンチュリ型ノズルあるいは「ティー」バルブを備える。乾燥ガスをジェットミルへと導入する前に乾燥ガスと低温（通常０℃以下）とを組み合せると、湿気による凝集が排除され、また、衝突に際して粒子の脆性破壊が促進され、それによって相乗効果で微粉化効率が著しく改善されることを見出した。この方法で使用するのに適した低温液体としては、液体アルゴン、液体窒素、液体ヘリウム、あるいは粒子の脆性破壊を発生させるのに十分低い温度を有する他の液化ガスを挙げることができる。低温液体は、構成材料の揮発または過熱により引き起こされる供給材料の粉砕損失および熱的損傷を防ぐ。粉末は、ジャケット付きのホッパあるいはスクリューフィーダなどの温度制御されたベッセルに配置するか、予め冷凍しておく。低温液体およびガスの入力ラインを開き、そのフローと温度を所望のプロセス条件に設定する。様々なガス入力セットアップにおける主キャリアガスとして、例えば窒素ガスと混合された液体窒素などの低温ガス入力系を、トロスト（Ｔｒｏｓｔ）Ｇｅｍ−Ｔ、トロストＴ−１５、ホシカワアルピネＡＳのスパイラルジェットミル、スターテヴァント・マイクロナイザ（Sturtevant Micronizer）等の標準的な市販のジェットミルに接続してもよい。ガス入力系の事前セットアップは、温度プローブまたはＴＳＩモデル４０４０流量計等の流量計をガス入力ラインまたはサイクロン（空気抜きバッグの代わり）の上面へ取り付け、キャリアガスを異なる入力圧力にセットし、ガス流および温度の測定値（ＣＦＭ）を記録することにより構成されてもよい。粉砕プロセスは粉末フィーダーの電源を入れることにより開始され、粉砕領域に粉末が導入されると、各作動状態に応じてジェット粉砕粉末をカップ等の受取ユニットに収集してもよく（典型的には〜１−１０ミクロンの粒子）、または、サイクロン上部のバッグに集めてもよい（<１ミクロンの粒子）。理想的には、１−１０ミクロン未満の粒子を得る場合、高収率で所望の粒径を得るには、カップ内の粉末を、同様の作動状態にあるジェットミルに複数回導入あるいは通過させる。この方法での使用に適した材料としては、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、重合体、小分子薬剤および非製薬用原料などあらゆる材料があげられる。
【００１９】
図１に示す１つの実施形態における改良型ジェットミル１は、低温ガス入力系１０、粉末フィーダー２０、メイン・ジェットミル３０、サイクロン４０、回収カップ５０およびバグハウス６０に接続されている。低温ガス入力系１０は、低温液体の微小液滴を分散させ得るベンチュリ型ノズルあるいは「ティー」バルブ１３によって連結された、加圧キャリアガス１１および低温液体１２のホースから構成されてもよい。低温ガス入力系は、メイン・ジェットミル３０へ続く「凍結領域」２１を形成する粉末フィーダー２０に接続されている。メイン・ジェットミル３０は、２つの対向したジェット（トロストミル）３１、または「パンケーキ」ミルとして知られている３つ以上の円形／螺旋状の粉砕エリア（ホシカワおよびスターテヴァント）（図示せず）により構成してもよい。環状のガス流によって、最も大きな粒子は粉砕が行われる外周部３３へ押し出され、より小さな粒子は出口ポート３４を通ってジェットミルからサイクロン４０へと送出される。サイクロン４０内のより大きな粒子は、重力によって回収カップ５０へ沈澱し、最も小さな粒子はサイクロン内を上方へ移動してバグハウス６０へ流入する。１ミクロン未満の粒子を回収するために、バグハウス６０は、空気抜きバッグなどの細かいナイロンメッシュまたはＨＥＰＡ濾過ユニットにより構成してもよい。バグハウス６０は、プロセスを実施する室内空気よりも高いガス流および圧力差に対処するために、大きな表面積を有する。
【００２０】
低温ガス入力系１０は、凍結部２１に低温液体１２を導入するための手段を有する。低温液体１２フローは、液化ガススプレーおよび／または液化されたガスの少なくとも１つの流れから成る。凍結部２１は、低温ガス入力系１０と対向ジェット３１との圧力差によって、対向ジェット３１をメイン・ジェットミル３０へ押し込む。低温ガス入力系１０、凍結部２１、メイン・ジェットミル３０、サイクロン４０、回収カップ５０およびバグハウス６０の温度は、処理に応じて−２０℃からちょうど室温以下までであってよい。必要に応じて、バッチ間で汚れが発生しないよう使用毎に本発明装置の関連内部の清掃または殺菌を行ってもよい。
【００２１】
ある実施形態では、経口の薬剤粒子を本発明により調製する。そのような薬剤粒子製剤により恩恵を受ける典型的な医薬品には、錠剤化またはカプセル充填前に、抑制またはターゲット放出、味覚マスキングあるいは表面改質に使用される薬剤を含む。
【００２２】
（ａ）細胞膜間の薬剤の取り込みを増加させると考えられている生体付着性重合体または吸収促進剤の使用や、（ｂ）薬剤の劣化を抑制し、ＧＩの特定の部位、つまりバイエル腺叢に吸収されるナノ粒子または微粒子の調合など、薬剤の吸収を高める単一成分の組成物について説明してきたが、これらは参照によってここに組み込まれるものとする。ナノ粒子や微粒子、マイクロカプセル化粒子などのＰＤＳは、多くの薬剤の経口または呼吸器による吸収率を大きく増加させてきたが、最適な生物学的結果を得るために複雑な製造工程無しで物理的に混合可能な結合剤、充填剤、分散剤、添加剤、表面改質剤および／または強化剤と組み合わせたＰＤＳを含む最終剤形のバルク特性の向上に関しては、ほとんど触れられていないのは驚くべきことである。ここで説明するような改良型組成物およびそのような組成物の製造方法、そして改良された処理方法を実行することにより、優れた粉末フローおよび分散性、安定性、耐湿性および吸収／放出プロフィルを含む化学・生物学的特性の向上が実現された。
【００２３】
効果的な分散を得るため、ナノ粒子／微粒子組成物を有するＰＤＳに、充填剤および／または物理的または化学的に表面に添加された、あるいはより単純に物理的に混合された表面安定剤を含有させるという提案がある。吸入用乾燥粉と同様に経口タブレットおよびカプセル剤も典型的には少なくとも１つの医薬上許容される水溶性または水和性の補形薬を含有し、この補形薬は、本発明においては最終剤形、つまりタブレットまたは吸入用乾燥粉の分散あるいは溶解性を向上する。本発明の組成物は、吸入または経鼻投与用の乾燥エーロゾル、または放出に際して胃腸管の所望領域で溶解する腸溶性錠剤またはカプセル内のＰＤＳを取り囲む添加剤を含み、ここではＰＤＳの生体表面への吸収のための効果的な供給について説明する。凝集を軽減するためにナノ粒子を有するセルロース溶液を使用することについては説明されてきたが、効果的な分散に徐放性を提供する最終剤形を形成するために、ＰＤＳと分散剤を組み合わせることについては報告されていない。使用される一般的な作用剤はキャリアまたは添加剤であるが、保管と投与に際して重要な生物学的活性を保持するために異なる製作方法および組成物を必要とするＰＤＳのナノ粒子および微粒子の送達に関する技術については十分に述べられていない。
【００２４】
生物学的利用能は、投与後に薬剤が標的組織にどの程度利用可能となるかを示す。剤形および薬剤の溶解速度などの諸特性を含む多くの要因が生物学的利用能に影響を与える場合がある。不十分な生物学的利用能は、特に低い水溶性の活性成分を含む医薬組成物の開発において、深刻な問題となっている。水溶性の低い薬剤、つまり約１０ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬剤は、循環器へ吸収される前に胃腸管から除去される傾向がある。さらに、水溶性の低い薬剤は、主として完全に可溶の製剤原料と共に使用される静脈内投与技術においては安全性に欠ける傾向にある。
【００２５】
特に好適な表面改質剤としては、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体であるプルロニックＦ６８およびＦ１０８、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのエチレンジアミンへの連続添加に由来する４官能ブロック共重合体であるテトロン酸９０８、デキストラン、レシチン、アメリカン・サイアナミッドが販売するスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるエーロゾルＯＴ、デュポンが販売するラウリル硫酸ナトリウムであるデュポノールＰ、ローム・アンド・ハースが販売するアルキルアリルポリエーテルスルホン酸塩であるトリトンＸ−２００、ＩＣＩスペシャリティーケミカルが販売するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるトウィーン８０、ユニオン・カーバイドが販売するポリエチレングリコールであるカーボワックス３３５０および９３４を含む。特に有用であると思われる表面改質剤としては、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ−６８およびレシチンがある。
【００２６】
使用可能な代表的な重合体としては、ポリアクリル酸など、カルボン酸グループを包含する親水性および疎水性重合体がある。１つの実施形態では、重合体はポリアンヒドライド、ポリ（ヒドロキシ酸）およびポリエステルを含んでおり、これは例えばポリラクチド、ポリグリコライド、およびこれらの混合物または共重合体などであり、注射可能な徐放性のシステムにおいて現在使用されている。使用可能な代表的な生分解性ポリ（ヒドロキシ酸）およびその共重合体としては、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ヒドロキシ−酪酸）、ポリ（ヒドリキシバレリック酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）およびポリ（ラクチド−コ−グリコライド）を含む。ポリアンヒドライドとポリオルトエステルなどの不安定な結合を含む重合体は、軽減された加水分解反応性を有する改良型であれば任意に使用可能である。キトサンなどの正荷電性のヒドロゲル、およびポリスチレンとうの熱可塑性重合体もまた使用することができる。
【００２７】
具体的には、ヒドロゲルまたは他の膨張性重合体は、剤形の経口摂取が困難にならないように、バルクで少量（例えば楕円形またはカプセル形のタブレットの場合は長さ約２３ｍｍ未満、幅約１１ｍｍ未満）を充填する。経口摂取、または腸溶性カプセルの崩壊後のバルクの放出に際して、重合体は急速に膨張するか、要求された程度まで薬物放出が進行するまで幽門通過が妨げられるような寸法に展開する。システムの緩やかな浸食またはＰＤＳにおけるより小さな粒子の放出によって、抑制された方法で上記薬剤を胃またはＧＩの上部領域を通過させることができる。例えばＧＩまたは鼻腔における加水反応で膨張し、局部滞留時間を増加させる重合体などの材料はまた、患者毎の可変性を改善し、かつ吸収特性を向上するために使用することができる。
【００２８】
使用可能な代表的な天然重合体としては、ゼイン、改良型ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンまたはコラーゲンなどのタンパク質、およびデキストラン、ポリヒアルロン酸およびアルギン酸などの多糖を含む。代表的な合成重合体としては、ポリホスファゼン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアクリルアミド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびその共重合体を含む。セルロースも使用することができる。ここで定義する「セルロース」とは、自然発生および合成セルロースを含み、例えばアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースおよびニトロセルロースなどがある。典型的なセルロースはエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロースおよびセルロース硫酸塩ナトリウム塩を含む。
【００２９】
アクリル樹脂、メタクリル酸またはエステルの重合体およびその共重合体を使用することができる。使用可能な代表的な重合体としては、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（ブチルメタクリル酸塩）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリル酸塩）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（フェニルメタクリル酸塩）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（イソプロピルアクリル酸塩）、ポリ（アクリル酸イソブチル）およびポリ（オクタデシルアクリル酸塩）を含む。
【００３０】
使用可能な他の重合体としては、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリアルキレン；ポリスチレンなどのポリアリールアルキレン；ポリ（エチレングリコール）などのポリ（アルキレングリコール類）；ポリ（エチレンオキシド）などのポリ（アルキレンオキシド）；およびポリ（エチレンテレフタレート）などのポリ（アルキレンテレフタラート）を含む。さらに、ここで定義されるように、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニールエステルおよびポリビニルハロゲン化物を含むポリビニル重合体を使用することができる。典型的なポリビニル重合体としてはポリ（酢酸ビニル）、ポリビニルフェノールおよびポリビニルピロリドンを含む。
【００３１】
水溶性重合体は使用することができる。適切な水溶性重合体の代表例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール、アクリル樹脂とメタクリル酸エステルの共重合体およびその混合体を含む。不水溶性重合体も使用することができる。好適な不水溶性重合体の代表例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中、または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル、ポリ（ブチルメタクリル酸塩、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリル酸塩）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（フェニルメタクリル酸塩）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（イソプロピルアクリル酸塩）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（オクタデシルアクリル酸塩）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタンおよびその混合体を含む。
【００３２】
ある実施形態では、不水溶性重合体および水溶性重合体は、例えば混合体のように、一緒に使用される。そのような混合体は規制医薬品放出製剤に有益であり、その場合、放出割合は不水溶性重合体対水溶性重合体の比率を変えることにより制御することができる。これらの混合体は、薬剤の経口投与および制御放出のために、例えば１つの実施形態において約１未満μｍから約１ｍｍまでの直径を有するＰＤＳ、別の実施形態において約４００ｎｍから１０μｍまでの直径を有するＰＤＳなどの製造時に有用である。
【００３３】
温度、剪断力、または他の物理力に応じて粘性が変化する重合体を使用してもよい。ポロキサマとしても知られる酸化ポリ（エチレン）−酸化ポリ（プロピレン）（ＰＥＯ−ＰＰＯ）や酸化ポリ（エチレン）−酸化ポリ（ブチレン）（ＰＥＯ−ＰＢＯ）共重合体などのポリ（オキシアルキルエン）重合体および共重合体、およびこれらの重合体のポリアルファヒドロキシ酸などの重合体との共重合体および混合体、一例としては乳酸、グリコール酸およびヒドロキシブチル酸、ポリカプロラクトン、およびポリバレロラクトンがあり、これらは合成あるいは購入により得ることが可能である。
【００３４】
ポリオキシアルキルエン共重合体は、例えばプルロニクス（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）ＴＭ商品名でバスフ（BASF）により販売されている。これらは室温以下で粘稠溶液として適用され、これより高い体温で凝固する。この性質を有する他の材料をここにあげる。例えば、クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）ＴＭ（ヒドロキシプロピルセルロース）、精製キサンサンおよびグアーガムを含む。
【００３５】
他の好適な重合体としては、一般にオイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）ＴＭ重合体（ローム・アメリカ社の販売）と呼ばれるアクリル酸塩および／またはメタクリル酸塩ベースの重合ラッカー物質がある。ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性の様々な浸透性および水溶解性を有する特定のオイドラギットＴＭ重合体を選択することができる。例えば、オイドラギットＴＭＲＬおよびオイドラギットＴＭＲＳは、アクリルおよびメタクリル酸エステルの共重合体として構成されるアクリル樹脂であり、塩類として存在し、ラッカーフィルムの透過性を向上させる第四アンモニウム基を少量含量するため、オイドラギットＴＭＲＬは十分な浸透性を有し、オイドラギットＴＭＲＳはｐＨ非依存性の浸透性をわずかに有する。対照的に、オイドラギットＴＭＬの浸透性はｐＨ依存である。オイドラギットＴＭＬは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成された陰イオン重合体である。これは酸と純水においては不溶性であるが、中性〜弱アルカリ性溶液において、アルカリと共に塩類を形成することにより漸増的に可溶となる。ｐＨ５．０以上で、重合体の浸透性は上昇する。
【００３６】
ある実施形態では、本発明の水溶性の低いまたは不水溶性の生分解性重合体としては、例えば１種類以上のα−ヒドロキシカルボン酸（例えばグリコール酸、乳酸、２ーヒドロキシ酪酸、バリン酸、ロイシン酸等）、ヒドロキシジカルボン酸（例えばリンゴ酸等）、ヒドロキシトリカルボン酸（例えばクエン酸等）またはそれら混合体から合成された単独重合体または共重合体である脂肪族ポリエステル；例えばポリ（メチルα−シアノアクリレート）、ポリ（エチルα−シアノアクリレート）、ポリ（ブチルα−シアノアクリレート）などのポリ−α−シアノアクリルエステル；および例えばポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸塩）等またはそれらの混合体などのアミノ酸重合体を含む。これらの生分解性重合体の重合はランダム、ブロックまたはグラフト重合技術のいずれのモードで行われてもよい。
【００３７】
ある実施形態では、生分解性重合体は、脂肪族ポリエステルであり、これは例えば１種類以上のα−ヒドロキシカルボン酸（例えばグリコール酸、乳酸、２ーヒドロキシ酪酸等）、ヒドロキシジカルボン酸（例えばリンゴ酸等）およびヒドロキシトリカルボン酸（例えばクエン酸等）またはそれらの混合体から合成された単独重合体または共重合体である。
【００３８】
ある実施形態では、前述の脂肪族ポリエステル中で、１種類以上のα−ヒドロキシカルボン酸から合成された単独重合体と共重合体が、生分解性と生体適合性の観点から好適である。また別の実施形態では、脂肪族ポリエステルは、２種類以上のα−ヒドロキシカルボン酸から合成された共重合体である。更に、これらの共重合体は、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との混合体として使用することができる。
【００３９】
α−ヒドロキシカルボン酸がカイラル化合物である場合、所望の性質を得るため、純Ｄ−またはＬ−配列、ラセミ混合物、またはＤ−およびＬ−の比率を変えて構成してもよい。１つの実施形態では、Ｄ−／Ｌ−構造の比率（ｍｏｌ％）は約７５／２５から約２５／７５である。別の実施形態では、ヒドロキシカルボン酸のＤ−／Ｌ−構造（ｍｏｌ％）の比率は約６０／４０から約３０／７０である。
【００４０】
上述のα−ヒドロキシカルボン酸重合体の一例としては、乳酸重合体がある（以下、「ポリ乳酸」とも呼ばれる）。α−ヒドロキシカルボン酸共重合体は、乳酸および２−ヒドロキシ酪酸のような他のα−ヒドロキシカルボン酸とグリコール酸の共重合体を含む。別の実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸共重合体は、乳酸−グリコール酸共重合体および２−ヒドロキシ酪酸グリコール酸共重合体である。また別の実施形態では、α−ヒドロキシカルボン酸共重合体は乳酸−グリコール酸共重合体である。
【００４１】
ある実施形態におけるポリ乳酸の重量平均分子量は、以下に定義するように、約１，０００〜約１００，０００である。別の実施形態では、ポリ乳酸の重量平均分子量は、約２，０００から約８０，０００である。別の実施形態では、ポリ乳酸の重量平均分子量は、約３，０００から約６０，０００である。１つの実施形態におけるポリ乳酸の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、約０．２から約４．０の範囲であり、別の実施形態では約０．５から約３．５の範囲にある。
【００４２】
乳酸−グリコール酸共重合体における構成比率（乳酸／グリコール酸（ｍｏｌ％））は、約１００／０（単独重合体）から約０／１００まで、１つの実施形態においては約９０／１０から約８５／１５まで、別の実施形態においては約７５／２５から２５／７５、そしてまた別の実施形態において約６０／４０から約４０／６０である。１つの実施形態における乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量は、約１，０００から約２０，０００であり、別の実施形態では約４，０００から約１５，０００である。１つの実施形態における乳酸−グリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、約０．２から約４．０、別の実施形態では約０．５から約３．５である。代表例としは、乳酸／グリコール酸（ｍｏｌ％）の構成比率が約５０／５０で、重量平均分子量が約６，０００の乳酸−グリコール酸共重合体の混合物がある。別の例としては、乳酸／グリコール酸（ｍｏｌ％）の構成比率が約５０／５０で、重量平均分子量が約４，０００の乳酸−グリコール酸共重合体がある。１つの実施形態では、混合体の重量比は約２５／７５から約７５／２５である。
【００４３】
本明細書で使用する「重量平均分子量」および「数平均分子量」とは、試料のポリスチレン換算平均分子量および数平均分子量を意味し、これは例えば、重量平均分子量１２０，０００、５２，０００、２２，０００、９，２００、５，０５０、２，９５０、１，０５０、５８０および１６２という９つのポリスチレン基準を用いたゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定される。これらの測定はＧＰＣコラムミレニアムスチラゲル（ＧＰＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｓｔｒｙｒａｇｅｌ  ）ＨＥ４Ｅ（ウォータース）、ＨＰ１０４７Ａ屈折率検出器（ヒューレット・パッカード）および移動相としてのＴＨＦを使用して行うことができる。
【００４４】
薬剤送達に有用な製剤としては、典型的には糖、塩類、デンプン、セルロースまたは他の充填剤等のキャリアを含んでいる。適切なキャリアとしては、一例として以下を含む。水、アルコール、塩類、ゴム、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘着性パラフィン、脂肪酸エステル、セルロース、ポリビニルピロリドン等。これらの調合剤は殺菌し、必要に応じて、以下に例示する補助的薬剤と混合することができる。滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩類、緩衝剤、着色剤、香料および／または芳香剤。
【００４５】
本発明に基づく経口剤形組成物もまた、従来の添加剤または補足成分を、その材料の通常量だけ追加含有するよう調剤することができる。例として、そのような添加剤または補足剤は、ケイ酸（例えば商標エーロゾル（ＡＥＲＯＳＩＬ））等の増粘剤；ベントナイト；コロイド粘土；カルボキシメチルセルロース；モンモリロナイトのアルキルアンモニウム塩（例えば「ベントン」（ＢＥＮＴＯＮＥ）という商品）などの改良型モンモリロナイト；１２〜２０の炭素原子（例えばステアリン酸またはパルミチン酸、またはステアリン酸またはセチルアルコール）を含む飽和高級脂肪酸およびアルコールなどの有機増粘、構造形成薬品；ワックス；ステアリン酸、パルミチン酸またはオレイン酸などの飽和または不飽和高脂肪酸のモノグリセリド；ステアリン酸アルミニウムなどのゲル化剤；イオン化、非イオン化または陽イオン界面活性剤のような分散剤；レシチンなどの乳化剤。
【００４６】
本発明の組成物はまた、錠剤化用結合剤または滑沢剤、安定化剤、酸化防止剤、流動性薬品（処理時の流入性または流動性を増強する）、防腐剤、香料、着色剤および緩衝剤などの医薬上許容される佐剤を含んでもよい。どの材料を選んで使用してもよく、またその量も変えて使用してもよい。
【００４７】
非経口の用途においては、特に適切な剤形はタブレット、カプセル剤、吸入用粉末および経鼻粉末である。経皮／皮内、舌下、および、口腔投与も適用可能である。差別的に分解可能な被覆、例えばマイクロカプセル化や複数の被覆等によって有効成分を保護することが可能な二相性または制御放出型の組成物を調剤することができる。また、組成物を凍結乾燥し、凍結乾燥体を生成物の調合に使用して投薬を行うことも可能である。
【００４８】
リバーシッジの米国特許番号５，１４５，６８４において、有益な表面安定剤としては、活性剤の表面に物理的に付着するが、ＰＤＳとの化学的結合やＰＤＳと相互作用を行わないものが含まれると開示されている。ＰＤＳの有効な平均粒度を維持するのに十分な量の表面安定剤を、物理的に混合かつ／またはＰＤＳの表面に吸着してもよい。更に、表面安定剤の物理的に混合かつ／または吸着された分子は、本質的に分子間架橋を行わない。２つ以上の表面安定剤を、本発明の組成物および方法において使用することができる。
【００４９】
ある実施形態では、適切な表面安定剤は有機・無機の製薬添加剤から選ぶことができる。そのような添加剤はさまざまな重合体、低分子量オリゴマー、天然生産物および界面活性剤を含んでいる。別の実施形態では、表面安定剤は非イオンおよびイオン性界面活性剤を含んでいる。
【００５０】
表面安定剤の代表例としては、ゼラチン、カゼイン、レシチン（燐脂質）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばセトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０登録商標およびトウィーン８０登録商標（ＩＣＩスペシャリティーケミカルズ）などの市販のトゥイーン登録商標）、ポリエチレングリコール（例えばカーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）３５５０登録商標および９３４登録商標（ユニオン・カーバイド））、ポリオキシエチレンステアリン酸塩、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ナトリウム硫酸ドデシル、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタル酸塩、非晶質セルロース、マグネシウムケイ酸アルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール重合体（チロキサポール、超イオンおよびトリトンとしても知られている）、ポロキサマ（例えばプルロニックＦ６８登録商標およびＦ１０８登録商標、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である）、ポロクサミン（例えば、エチレンジアミンへ連続追加されたプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドに由来した４官能ブロック共重合体であり、ポロクサミン９０８登録商標としても知られるテトロニック９０８登録商標（バスフ・ワイアンドット株式会社、パーシッパニー、Ｎ．Ｊ．））、テトロニック１５０８登録商標（Ｔ−１５０８）（バスフ・ワイアンドット社）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるエーロゾルＯＴ登録商標（アメリカン・サイアナミッド））、ラウリル硫酸ナトリウムであるデュポノール（Ｄｕｐｏｎｏｌ）Ｐ登録商標（デュポン）、アルキルアリルポリエーテルスルホン酸塩であるトリトンＸ−２００登録商標（ローム・アンド・ハース）、スクロースステアリン酸塩およびスクロースジステアラートの混合体であるクロデスタス（Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ）Ｆ−１１０登録商標（クローダ社）、オーリン−ＩＯＧ登録商標または界面活性剤１０−Ｇ登録商標として知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（オーリン・ケミカルズ、スタンフォード、コネチカット）、クロデスタスＳＬ−４０登録商標（クローダ社）、およびＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９ＯＨＣＯ（イーストマン・コダック）、デカノイル−Ｎ−チルグルカミド、ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシルβ―Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシ��β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシルβ―Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチルβ―Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチルβ−Ｄ−チオクルコピラノシドなどを含む。
【００５１】
他の有用なカチオン安定剤は一例として、カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび４級アンモニウム化合物を含み、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリ、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチル塩化アンモニウムまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチル塩化アンモニウムまたはブロミド、デシルトリエチル塩化アンモニウム、デシルジメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウムまたはブロミド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウムまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウムまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジル塩化アンモニウムまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４塩化アンモニウムまたはブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジル塩化アンモニウム、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジル塩化アンモニウム、Ｎ−テトラデシリドメチルベンジル塩化アンモニウム一水塩、ジメチルジデシル塩化アンモニウム、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルエチル塩化アンモニウム、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキルトリメチルアンモニウム塩類およびジアルキル−ジメチルアンモニウム塩類、ラウリルトリメチル塩化アンモニウム、エトキシレーテッドアルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシレーテッドトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチル塩化アンモニウム、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド一水塩、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルエチル塩化アンモニウムおよびドデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、ジアルキルベンゼンアルキル塩化アンモニウム、ラウリルトリメチルの塩化アンモニウム、アルキルベンジルメチル塩化アンモニウム、アルキルベンジルジメチル臭化アンモニウム、Ｃ１２、Ｃ１５およびＣ１７トリメチル臭化アンモニウム、ドデシルベンジルトリエチル塩化アンモニウム、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチル塩化アンモニウム、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチル塩化アンモニウム、ジメチルメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデチルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ３３６．ＴＭ）、ポリクワット（ＰＯＬＹＱＵＡＴ）１０ＴＭ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル類（脂肪酸のコリンエステル類等）、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物（ステアリトリモニウムクロリドおよびジ−ステアリルジモニウムクロリド等）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩類、ミラポル（ＭＩＲＡＰＯＬ）ＴＭおよびアルカキュア（ＡＬＫＡＱＵＡ）ＴＭ（アルカリル・ケミカル社）、アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリル酸塩等のアミン、およびビニルピリジン、ラウリルアミンアセタート、ステアリルアミンアセタート、アルキルピリジニウム塩およびアルキルイミダゾリウム塩などのアミン塩、およびアミンオキシド、イミドアゾリニウム塩類、プロトン付加第４アクリルアミド、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびポリ―（Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド）などのメチル化第４重合体、およびカチオングアーがある。
【００５２】
薬剤に利用される両親媒性の安定剤は、典型的には水溶性（親水性）の極性ヘッドと、不水溶性（疎水性）の有機テールを有する分子である。両親媒性物質の例としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤または界面活性剤の互換性混合物を含む。界面活性剤はまた、成分のｐＨに依存してアニオン型またはカチオン型の特性を有する両性界面活性剤でもよい。
【００５３】
ある実施形態では、両親媒性物質は陰イオン界面活性剤でもよく、別の実施形態においては、約２〜３０の炭素原子を含む炭素連鎖などの、疎水性部分を有する任意の陰イオン界面活性剤でもよく、また別の実施形態においては、約８〜１８の炭素原子を含む炭素連鎖を有し、さらに硫酸塩、スルフォナート、炭酸塩、リン酸塩、あるいはカルボキシラートなどのように親水性部分を有する。水溶性の向上または表面張力の軽減など、特定の物理的性質を陰イオン界面活性剤に与えるため、疎水性炭素連鎖はしばしばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドなどによりエーテル化される。
【００５４】
したがって、好適な陰イオン界面活性剤は一例として、硫酸アルキル、アルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルスルフォナート、アルキルフェノキシポリオキシエチレンエタノールの硫酸エステル、アルファオレフィンスルホン酸塩、ベータアルコキシアルカンスルフォナート、アルキルアリールスルフォン酸塩、アルキルモノグリセリド硫酸塩、アルキルモノグリセリドスルフォナート、炭酸アルキル、アルキルエーテルカルボン酸塩、脂肪酸、スルホコハク酸塩、サルコシネート、オクトキシノールまたはノノキシノールリン酸塩、タウレート、脂肪タウリド、脂肪酸アミドポリオキシ−エチレン硫酸塩、イセチオネートまたはその混合体として知られる種類の化合物を含む。その他の陰イオン界面活性剤としては、「マカチェオンの乳化剤と界面活性剤」１９９３年報（以後マカチェオン）、マカチェオン部門、ＭＣパブリッシング社、グレンロックＮ．Ｊ．ｐｐ．２６３−２６６、に記載されており、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５５】
ある実施形態では、界面活性剤は次の種類の界面活性剤から選択する。すなわち、Ｃ８−Ｃ１８硫酸アルキル、Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸塩、１または２モルのエトキシ化を有するＣ８−Ｃ１８アルキルエーテル硫酸塩、Ｃ８−Ｃ１８酸化アルカミン、Ｃ８−Ｃ１８アルコイルサルコシネート、Ｃ８−Ｃ１８スルホ酢酸、Ｃ８−Ｃ１８スルホコハク酸塩、Ｃ８−Ｃ１８アルキル酸化ジフェニル二スルホン酸塩、Ｃ８−Ｃ１８炭酸アルキル、Ｃ８−Ｃ１８アルファオレフィンスルホン酸塩、メチルエステルスルフォナートおよびその混合体。Ｃ８−Ｃ１８アルキル基は８〜１６の炭素原子を含み、直鎖（例えばラウリル）でも分岐（例えば２−エチルヘキシル）してもよい。陰イオン界面活性剤の陽イオンは、アルカリ金属（好ましくはナトリウムまたはカリウム）、アンモニウム、Ｃ１−Ｃ４アルキルアンモニウム（モノ−、ジ―、トリ）またはＣ１−Ｃ３アルカノールアンモニウム（モノ−、ジ―、トリ−）でもよい。
【００５６】
両親媒性物質はまた、非イオン性界面活性剤になりえる。典型的には、非イオン性界面活性剤は、疎水性基部を有し、これは例えば長鎖アルキル基またはアルキル化されたアリール基、および十分な数（つまり１〜約３０）のエトキシルおよび／またはプロポキシ部分を備える親水性鎖である。非イオン性界面活性剤の種類としては、エトキシレーテッドアルキルフェノール、エトキシレーテッドおよびロポキシレーテッド脂肪アルコール、メチルグルコースのポリエチレングリコールエーテル、ソルビトールのポリエチレングリコールエーテル、酸化エチレン−酸化プロピレンブロック共重合体、脂肪（Ｃ８−Ｃ１８）酸エトキシレーテッドエステル、長連鎖アミンまたはアミドを有するエチレンオキシド縮合物、およびその混合体を含む。
【００５７】
典型的な非イオン性界面活性剤は一例として、メチルグルセス−１０、ＰＥＧ−２０メチルグルコースジステアラート、ＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアリン酸塩、Ｃ１１−Ｃ１５パレス−２０、セテス−８、セテス−１２、ドドキシノール−１２、ラウレス−１５、ＰＥＧ−２０ヒマシ油、ポリソルベート２０、ステアレス−２０、ポリオキシエチレン−１０セチルエーテル、ポリオキシエチレン−１０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン−２０セチルエーテル、ポリオキシエチレン−１０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン−２０オレイルエーテル、エトキシレーテッドノニルフェノール、エトキシレーテッドオクチルフェノール、エトキシレーテッドドデシルフェノール、３〜２０のエチレンオキシド部分を含むエトキシレーテッド脂肪（Ｃ６−Ｃ２２）アルコール、ポリオキシエチレン−２０イソヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレン−２３グリセリンラウレート、ポリオキシ−エチレン−２０ステアリン酸グリセリル、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ポリオキシエチレン−２０ソルビタンモノエステル、ポリオキシエチレン−８０ヒマシ油、ポリオキシエチレン−１５トリデシルエーテル、ポリオキシ−エチレン−６トリデシルエーテル、ラウレス−２、ラウレス−３、ラウレス−４、ＰＥＧ−３ヒマシ油、ＰＥＧ６００ジオレアート、ＰＥＧ４００ジオレアート、およびその混合体を含む。
【００５８】
他の多くの非イオン性界面活性剤については、「マカチェオンの界面活性剤および乳化剤」１９９３年報、マカチェオン部門、ＭＣパブリッシング社、グレンロックＮ．Ｊ．、ｐｐ１−２４６およびｐｐ．２６６−２７２や、「ＣＴＦＡインターナショナル化粧品成分辞書」第４版、化粧品香料協会、ワシントンＤ．Ｃ．（１９９１）（以下ＣＴＦＡ辞書と表記）のｐｐ．１−６５１、「ＣＴＦＡハンドブック」のｐｐ．８６−９４、および米国薬剤師会と英国薬剤師協会（ファーマスーティカルプレス、１９８６年）によって共同出版された「医薬補形薬ハンドブック」に開示されており、参照することにより本文中に組み入れられるものとする。
【００５９】
また別の実施形態では、飽和ポリグリコライズドグリセリドとしてはセルシレル（ＧＥＬＵＣＩＲＥＲ）登録商標を、グリセリンパルミトステアリン酸塩としてはプレシロル（ＰＲＥＣＩＲＯＬ）登録商標を、多価アルコールの飽和Ｃ１２−Ｃ２２脂肪酸エステルとしては、ルブリフィアン（ＬＵＢＲＩＦＩＡＮ）登録商標を、グリセリルおよびポリエチレングリコールベヘン酸としてはコンプリトール（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ）登録商標を使用しており、これらはすべてフランス、サン・プリーストのガットフォセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）の製品である。セルシレル登録商標は飽和ポリグリコライズドグリセリドから成る。プレシロル登録商標は、飽和脂肪酸Ｃ１６およびＣ１８のモノ、ジおよびトリグリセリドで作られた噴霧グリセリンパルミトステアリン酸塩である。ルブリフィアン登録商標は、多価アルコールの飽和Ｃ１２−Ｃ２２脂肪酸エステルから成る。コンプリトール登録商標はグリセリルおよびポリエチレングリコールベヘン酸から成る。
【００６０】
ある実施形態によると、金属陽イオンが結着剤として使用される場合、カルシウム、カリウム、マグネシウム、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケルおよび／またはナトリウムを使用することができる。これらの各金属陽イオンは生体適合性を有する。別の実施形態では、亜鉛またはカルシウムのような陽イオンがよく使用される。
【００６１】
ある実施形態では、流出／分散、吸収、制御放出の向上により所望性状の薬剤を得るために、最終剤形すなわちＦＤＦは、ＰＤＳマトリクス物質に封入されたＰＤＳを含む。吸入および経鼻送達ＦＤＦにおいて、１回分として測量された粉末は、送達のためにカプセル、ブリスターパッケージなどへのさらなる形成処理なしで乾燥粉吸入器や注入器による送達用に包装されてもよい。１つの実施形態では、本発明に基づくＦＤＦのＰＤＳおよびＰＤＳマトリックス薬剤の組み合わせを経口投与する方法として、タブレット、カプセル剤などがあり、さらにＧＩの特定領域への送達を向上するために腸溶性であってもよい。別の実施形態では、タブレットまたはカプセルのような腸溶性の固体剤形を使用する。製剤はハードまたはソフトシェル・カプセルに充填してもよく、製剤が液体であれば、適切なキャリアと混合して自由流動粉体を生成してカプセルに充満するか、あるいはピルまたはタブレット形状に圧縮してもよい。その他の可能な剤形としては、ＰＤＳマトリックスと混合したマイクロカプセルまたはビードレット（beadlet）等があり、これらを更に腸溶性カプセルで被覆してもよい。
【００６２】
本発明のＦＤＦの成分は、さらに充填剤、崩壊剤、反被着剤および流動促進剤などの他の材料、および滑沢剤および結着剤を含んでいてもよい。充填剤は一例として、結晶セルロース（例えばアビセル登録商標、ＦＭＣ社、エムコセル（Ｅｍｃｏｃｅｌ）登録商標、メンデル社）、マンニトール、キシリトール、リン酸カルシウム（例えば、エムコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ）、メンデル社）、硫酸カルシウム（例えば、コンパクトロール（Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ、メンデル社）、デンプン、ラクトース、スクロース（ダイパック、アムスタ・アンド・ヌタブ・イングリディエントテクノロジー（Ｄｉｐａｃ、Ａｍｓｔａｒ、ａｎｄ  Ｎｕｔａｂ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、デキストロース（エムデックス（Ｅｍｄｅｘ）、メンデル社）、ソルビトールおよびセルロースパウダー（エルセマ（Ｅｌｃｅｍａ）、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）およびソルカフロック（Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ)、Ｍｅｎｄｅｌｌ社）を含む。１つの実施形態における組成物内の充填剤の量は、約５重量％から約９０重量％であってもよく、別の実施形態では約１０重量％から約５０重量％であってもよい。
【００６３】
組成物内に含有可能な崩壊剤は一例として、結晶セルロース、デンプン、クロスポビドン（例えばポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ、インターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ）、ナトリウムスターチグリコラート（エクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）、メンデル社）およびクロスカルメロスナトリウム（例えばＡｃ‐ジ‐ゾル、ＦＭＣ社）を含む。１つの実施形態における組成物内の崩壊剤の量は、約０．５重量％から約３０体重％であってもよく、別の実施形態では約１重量％から約１５重量％でもよい。
【００６４】
組成物内で使用可能な反被着剤および流動促進剤は一例として、滑石、コーンスターチ、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアリン酸塩類を含む。１つの実施形態における組成物内の反被着剤または流動促進剤の量は、約０．２重量％から約１５重量％でもよく、別の実施形態では約０．５重量％から約５重量％でもよい。
【００６５】
成分内で使用可能な滑沢剤は一例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマラート、水素化綿実油（ステロテックス）、滑石、およびワックスを含み、ワックスは一例として、蜜蝋、カルヌバワックス、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、グリセリルパルミチン酸塩、グリセリルベヘン酸、水素化植物油およびステアリルアルコールを含む。１つの実施形態における潤滑剤の量は、約０．２重量％から約２０重量％であってもよく、別の実施形態では約０．５重量％から約５重量％でもよい。
【００６６】
使用可能な結着剤は一例として、ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アラビアゴム、トラガントおよびローカストビーンガムを含む。１つの実施形態における組成物中の結着剤の量は、約０．２重量％から約１０重量％でもよく、別の実施形態では約０．５重量％から約５重量％でもよい。
【００６７】
代替物としては、ワックスベースのタブレットに薬剤を埋没したものがあるが、これは造粒処理または単に薬剤をカルナバワックス、ミクロクリスタンワックスまたは市販の精製脂肪酸性エステルなどのワックスと混合することにより得られる。
【００６８】
本発明におけるＦＤＦのさまざまな組成物は、直接圧縮法、湿式造粒法方法、調粒または他の方法によって形成されてもよい。直接圧縮法では、ＰＤＳおよび他の成分は、４０メッシュ鋼スクリーンのようなステンレス鋼スクリーンによってふるい分けしてもよい。ふるい分けられた材料は、適切な混合機にかけられ、例えば、３分間補力浴バーをオンにした状態で１０分間混合する。その後、混成物を、送達用タブレットとして適切な工具を使用して輪転機上で圧縮してもよい。圧縮錠剤は必要に応じてコーティングしてもよい。
【００６９】
湿式造粒法方法では、遊星形ミキサ、高せん断ミキサ、流動層造粒装置または他のミキサにより、ＰＤＳおよび他の成分を、造粒液（例えばイソプロピルアルコール、エチルアルコールおよび水）で粒状にしてもよい。結着剤は造粒液に含まれていてもよく、または混合粉末内に含有させてもよい。湿ったグラニュールは乾燥器または流動層乾燥装置で乾燥し、その後、自由流動グラニュールを得るために適切なスクリーンでふるい分けを行ってもよい。こうして得たグラニュールは、適切な潤滑剤および流動促進剤と混合してもよく、また、潤滑グラニュールは、ブリスタへ充填するか、適切な工具を使用して輪転機上でタブレットに圧縮してもよい。必要に応じて、圧縮錠剤をコーティングしてもよい。
【００７０】
本発明の薬剤の経口送達用タブレットはまた、錠剤組成物の０から約１５％までの重量で任意のコーティング層を任意に含んでいてもよい。内部が固相状態のＰＤＳを含有するＦＤＦの外部を覆うコーティング層は、どのような典型的なコーティング成分により構成されてもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような親水性重合体および／またはメタクリル酸エステル中性重合体、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール無水マレイン酸共重合体、β−ピネン重合体、木質樹脂剤のグリセリルエステルのような疎水性重合体などの１つ以上の塗膜形成物または結合剤と、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、ブチルフタル酸塩、ヒマシ油などの１つ以上の可塑剤を含む。また、所望の分散／流れ特性を得るため、そして／またはＦＤＦの再現可能な計量用の比容を得るために、増量／崩壊剤をＰＤＳに加えてもよい。具体例としては、一例として、ラクトース（ファーマトス（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）登録商標、ＤＭＶファーマ（Ｐｈａｒｍａ））、マンニトール、キシリトール、リン酸カルシウム（エムコンプレス、メンデル社）、硫酸カルシウム（コンパクトロール、メンデル社）、デンプン、ラクトース、スクロース（ダイパック、アムスタ・アンド・ヌタブ・イングリディエントテクノロジー）、デキストロース（エムデックス、メンデル社）、ソルビトール、セルロースパウダー（エルセマ、デグサおよびソルカフロック、メンデル社）、結晶セルロース（ＭＣＣ、アビセル登録商標、ＦＭＣ社）、ＭＣＣ／コロイド状二酸化ケイ素（ＰＲＯＳＯＬＶ（プロソルブ）ＳＭＣＣＴＭ、ペンウエスト（Ｐｅｎｗｅｓｔ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メソセル（ＭｅｔｈｏｃｅｌＺ）ＴＭ、ダウ・ケミカル）、ポリビニルピロリドン（コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）登録商標ＳＲ、バスフ）、塊状ローカストビーンガムおよびキサンタンガム（ＴＩＭＥＲＸＴＭ、ペンウエスト）、および他の作用剤を含む。１つの実施形態における組成物内の充填剤の量は、約１重量％から約９０重量％であってもよく、別の実施形態では約５重量％から約５０重量％であってもよい。所望のＦＤＦを生成するために、核錠およびコーティング組成物の両方が、アルミニウム粉などの着色剤および香料を含んでもよい。
【００７１】
本発明における腸溶コーティング材の使用により、胃液、つまりｐＨに敏感なセファロスポリンまたはタンパク質からＰＤＳの薬剤を保護し、かつ腸の所望領域への最適な送達を実現することができる。酵素抑制因子やｐＨ調整剤のような他の生理活性物質、つまり酵素抑制因子やｐＨモディファイアーなどもまた、薬剤の劣化を抑制するために含有されてもよい。腸溶コーティング材は、概して胃液に対する抵抗力があり、その影響を受けないが、腸液で溶解されて薬剤の放出を引き起こす。特定の腸溶コーティング材の有効性は既知のＵＳＰ手順により測定することができる。一例として、本発明の目的に適した腸溶コーティング材を下記に挙げる。すなわち、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩スクシナート、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩、メタクリル酸およびメタクリル酸エステル。フタル酸ジエチルやアセチル化グリセリドのように、腸溶コーティング材料は、可塑剤の有無にかかわらず用いることができる。
【００７２】
用いられる腸溶コーティング比率は、単位剤形の全重量、つまりカプセルまたはタブレット重量の合計に基づいて、１つの実施形態では通常約１〜約１０重量パーセント以上であり、別の実施形態においては、約２〜約８重量パーセントである。
【００７３】
投与時の治療効果を得るのに必要な薬剤量は当然ながら、選択された化合物、そして病状および患者本人の性質とその深刻度、そして究極的には医師の裁量に応じて変化するであろうことは当業者によって認識されるであろう。更に、薬剤の最適な各投薬量および間隔は、病状の性質と程度、投薬の形式、ルートおよび部位、そして治療を受ける各患者によって決定され、またそのような最適条件は薬物動態学技術により判断することができる。また、当業者は、最適な治療方針つまり服用回数を、従来の治療方針決定テストにより確認することができるであろう。非常に強力な薬剤では、数ミリグラム以下の送達により所望の効果を得ることができるため、多量の補形薬および他の成分のＦＤＦ内での使用に制限を設けない場合が多い。所望の結果を出すために、数百ミリグラムから１グラムを越える量の薬剤を、１個以上のタブレットおよび／またはカプセル剤として毎日１回以上患者に送達しなければならない場合もある。本発明の１つの実施形態では、薬剤をＰＤＳに充填し、他の成分をＦＤＦに封入する場合において、薬剤の割合が５０％以上であってもよく、別の実施形態では、適な治療または診断上の効果を提供する一方、薬剤の割合を８０％以上に設定してもよい。
【００７４】
別の実施形態では、肺用の乾燥粉製剤は本発明の薬剤粒子および添加剤を含有して調製される。使用可能な典型的な肺用薬剤は、グルココルチコイドおよび他の局所的喘息薬剤、ならびに、インシュリンのような全身送達用の薬剤、生物活性ペプチドおよびタンパク質を含む。
【００７５】
使用可能な局所的薬剤は局所的抗生物質、抗真菌剤および抗炎症剤を含む。使用可能な非経口薬剤は、持続性または局所的放出のため、または単に水和性を軽減し、かつプロテイン粉末の消費期限を向上するため、現在用いられている多くの懸濁液および調合剤を含んでいる。
【００７６】
実例的な実施形態では、得られた粉砕粒子の平均直径は約１０または２０ｎｍであり、最大直径は約１または２ｍｍ以下であってもよい。別の実施形態では、薬剤粒子の直径は約１００または２００ｎｍであり、約１００〜２００ミクロン以下であってもよい。他の実施形態では、薬剤粒子の直径は約５００または６００ｎｍであり、約１０または１５ミクロン以下であってもよい。薬剤粒子の粉砕／改質プロセスにおける特定パラメータの変更によって、平均粒径よりもわずかに大きな粒子や小さな粒子を得ることができる。
【実施例】
【００７７】
以下の実施例は本発明の実施形態を実証するために含まれるものである。以下に例示する実施例において開示される技術は、本発明の発明者が発見した技術が本発明の実行において良好に機能することを示し、従ってこれら技術はその実践のための適切な実施例を構成するとみなされることは等業者により理解されるであろう。しかしながら、この開示内要に照らして、開示された特定の実施形態は多くの変更が可能であり、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得ることが可能であることは等業者により理解されるであろう。
【００７８】
［実施例１］
ＷＯ０３／０９０７１７に基づいて、ラクトース／２％ロイシン（１００ｇ）粉末を低周波音波乾燥により調製した。その混合体を一晩（−５℃、ケンモア冷凍装置）凍らせ、その後、トロストＧｅｍ−Ｔジェットミルに付属のブランソニック・スプーン・フィーダに接続した漏斗に投入した。液体とガス窒素の混合体（プラクセア、の金属液体窒素デュワーからの）を調整し、サイクロン上部においてＴＳＩモデル４０４０流量計で１００〜１８０ＣＦＭ（連結入力圧力８０〜１００ｐｓｉ）、−２℃の温度のフローを得た。粉末を５分間ミルに供給し、サイクロン下部のカップ内に排出された粉末を、さらに３つのパスで粉砕した。カップとバッグ内の生じる白色粉体の収量は９２ｇで、１０ミクロン未満の直径を有する粒子を含み、高い静電性を示した。得られた粒子は、乾燥粉吸入器または経口製剤での使用においてキャリアとしての使用が可能であると思われた。
【００７９】
［実施例２］
噴霧乾燥硫酸ゲンタマイシンＵＳＰ（８０ｇ、ホーキンズ）、吸入用ラクトース（１６ｇ、レスピトス（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ）、ＤＭＶ）、塩化ナトリウム（２ｇ、フィッシャー）およびｌ−ロイシン（２ｇ、スペクトル）を、１０分間室温でタービュラミキサ（グレン・ミルズ）により混合した。生じた混合晒粉を、水と共に煎断ミキサにより粒状化した。その後、湿った粒状組織をステンレス鋼ボウル内に広げ、４０℃で２日間乾燥器により乾燥した。乾燥した顆粒を、１８メッシュ（１ｍｍ）スクリーンで製粉した。前記混合体を一晩（−５℃、ケンモア冷凍装置）凍らせ、実施例１の方法と同じように粉砕した。粉末を５分間ミルに供給し、サイクロン下部のカップ内に生じた粉末を、さらに３つのパスで粉砕した。カップとバッグ内の生じる白色粉体の収量は６０ｇよりも多く、１０ミクロン未満の直径を有する粒子を含み、高い静電性を示した。得られた粒子は、呼吸器感染症の吸入による抗生物質治療法として使用可能と思われた。
【００８０】
得られた吸入用ゲンタミシン製剤を、肺送達に関してネズミを使ったテストを行った。動物に麻酔を行い、異なる時間点において頚静脈カニューレ挿入により血液のサンプリングを行い、放出割合および全身吸収の測定を行った。服量５ｍｇ／ｋｇのゲンタミシン粉末を、食塩水を使った静脈注射により投与、または超微粒ラクトースで希釈して気管内に（ＩＴ）投与した。ＩＴ投与においては、動物の気管切開を行い、粉末をペンセンチュリー（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ）の注入器を使用して送達した。血液サンプルを、０、１０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分の時点でヘパリン処理済みの円管に注入し、酵素免疫検定法キット（ユーロダイアグノスチカ（Ｅｕｒｏ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ））を使用してゲンタミシンを測定した。生体外実験では、粉砕後の粉末がより吸入に適していることが示され、肺への送達後に粉砕ゲンタミシンの吸収が完了、保持されていた。
【００８１】
追加バッチを同様に調製し、米国特許番号６，４０６，６４５の方法に基づいて０．５〜１％のステアリン酸マグネシウムでコーティングすることにより乾燥粉吸入器（サイクロヘーラ等）の分散性を向上させた。
【００８２】
［実施例３］
アシクロビル、ＵＳＰ（ホーキンズ）、ＰＶＰ  Ｋ−３０（ＩＳＰ）および酢酸亜鉛（スペクトラム）、粉末（８０ｇ、質量比１：２：５）を１０分間室温にてタービュラミキサ（グレン・ミルズ）で混合した。例１と同様に、同混合体を、トロストＧｅｍ−Ｔジェットミルに付属のブランソニック・スプーン・フィーダに接続した漏斗に投入した。液体とガス窒素の混合体を、各ジェットでの圧力が９０ｐｓｉ（＋／−１０ｐｓｉ）となるよう調節した。粉末を約５分間ミルに供給し、サイクロン下部のカップ内に生じた粉末を、さらに３つのパスで粉砕した。カップとバッグ内の生じる白色粉体の収量は＞６０ｇで、１０ミクロン未満の直径を有する粒子を含み、高い静電性を示した。得られた粒子は、カプセルを充満するために使用するか、または局所適用の透明なヒドロゲルを調合する際に加熱したプロピレングリコール／水溶液に添加することができた。
【００８３】
［実施例４］
まず、Ｚｎ−ＤＴＰＡ単塩溶液を調製、凍結乾燥し、室温および室内湿度（２４時間で>１０％の吸湿）において不安定な吸湿性の混合物を生成した。その後、Ｚｎ−ＤＴＰＡ（亜鉛三ナトリウムジエチレントリアミンペンタアセテート）を、（１）水酸基−プロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｋ１００Ｍ、ダウ）、（２）ラクトース（ＵＳＰ、ホーキンズ）および（３）二酸化珪素（シパーナット（Ｓｉｐｅｒｎａｔ）５０Ｓ、デグサ）と混合し、凍結乾燥を使用して乾燥した。調製手順は以下のとおりである。（Ａ）１０ｍｌのＤＩ水へ原料（７５および９０％Ｚｎ−ＤＴＰＡ、各合計１ｇ）を混入し、ＮａＯＨでｐＨを調節する、（Ｂ）−２０℃で凍結する、（Ｃ）一晩凍結乾燥（室温の棚）する、（Ｄ）１か月後に室温（２０−２５℃）にて吸湿率（重量変化）と湿度（４０−５５％）を測定する。ＨＰＭＣ、ラクトースおよびＳｉＯ２の添加量は１か月で<１０％となり、実施例１の方法によってさらに６〜８ｇのバッチ（ＮＱ−ＤＴＰＡ）へとジェット粉砕された。
【００８４】
ＮＱ−ＤＴＰＡ粉末は、寸法、形状および表面モフォロジについての情報を得るためにヨエル・モデル６３３０冷陰極電界放出型電子銃走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して分析した。特性評価は、１００〜１，０００倍の分解能にて真空内で１−２のキロ電子ボルトで行なった。定量的な粒子の比較は行わなかったが、寸法的にはミクロン以下のであると思われた。得られた粒子は、放射性核種キレート化に対する経口または吸入による治療、または癌治療のための鉄のキレート化に使用可能であると思われた。
【００８５】
［実施例５］
ボールミルにより粉砕した純正バリウムガラス（バリウム―珪酸アルミニウム、６０５ｎｍ）およびボールミルにより粉砕したバリウムガラス／５％メタクリル酸共重合体（オイドラギットＬ１００、ローム）の５０ｇのバッチを、実施例１に基づいて４つのパスで粉砕し、また比較として加圧エアを使った４つのパスによる粉砕を行った。バリウムガラスは、ヒトの歯の表面を削り、矯正装置を接着する際の接着力の向上のため、軽い治療効果を有する調合剤を含む、歯列矯正用の粘着製剤の賦形剤として使用することができる（より低い重合収縮を示す）。各３つのパス通過後の粒径を、ＡＳＴＭラテックス・ビード基準に基づいてコールターＤＥＬＳＡ４４０（ＰＮ６６０４０２１）を使用して３通り測定したところ、窒素で粉砕した粉末は３９６−５４４ｎｍ（９２％の生成率）であり、加圧エアで粉砕した粉末は４７４−５５６ｎｍ（３０％の生成率）であり、未粉砕のバリウムガラスの場合は５１０−７００ｎｍであった。窒素で粉砕した粒子を図２Ａに示す。バリウムガラスナノ粒子は、低い回収率を示した標準ジェット粉砕と比較して、上述の発明を使用することにより高収率で調製することができた。
【００８６】
［実施例６］
抗酸化剤であるタウリンは、水溶性の化合物である。タウリン（９５％）をマコール（Ｍａｃｏｌ）登録商標ＬＡ−１２（５％、バスフ）と混合して１ｋｇのバッチとし、実施例１に述べた方法によって粉砕した。粉砕したタウリン製剤（ＮＱ−ＴＡＵ）を、α−アミロイド沈着を起こした遺伝子組み換えマウスに経口投与したところ、生体内の生物学的利用能の向上と、生体内の弱い抗酸化機能が見られた。２つの異なるＮＱ−ＴＡＵ（ＮＱ１−ＴＡＵおよびＮＱ２−ＴＡＵ）製剤による生体内薬物動態をラットで比較したところ、溶液（１８％ＢＡ）内の非調剤タウリンと比較して、４倍（ＮＤ２−ＴＡＵ、７５％のＢＡ）以上の生物学的利用能の増加が実証された。その後、ＮＱ２−ＴＡＵの１０週間の補給後に、遺伝子組み換えアルツハイマー病（ＡＤ）マウスモデルによるプラーク形成の軽減について、非調剤ＴＡＵと比較した。最多用量（１ｇ／ｋｇ）の非調剤ＴＡＵで治療を行ったグループと比較して、最多用量（１ｇ／ｋｇ）のＮＱ２−ＴＡＵで治療を行ったグループではプラーク数の減少が見られたが、これは対照動物との比較では見られなかった。経口タウリンおよび他の抗酸化剤調合剤はアルツハイマー治療において有益であると思われる。
【００８７】
［実施例７］
トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）登録商標Ｒとしてノバルティスが販売する抗癲癇薬であるオキスカルバゼピンは、実用的に不水溶性の白い結晶性粉末である。オキスカルバゼピン（１００％）を１ｋｇのバッチで実施例１に示した方法により粉砕した。各パスの粉末の回収率は>９８％であり、各パス後の粒径はそれぞれ２２５０ｎｍ±１９０ｎｍ（パス１）、５２４ｎｍ±４４ｎｍ（パス２）、４００ｎｍ±３３ｎｍ（パス３）および２６４ｎｍの±に５１ｎｍ（パス４）であった。
【００８８】
長期放出型ガムを基礎として粉砕粉末（パス４によるカプセル１個当たり３００ｍｇのオキスカルバゼピン）を５０ｍｇのＰＥＧ３００と共に使用して、オキスカルバゼピン長期放出型カプセル製剤を開発した。健康なボランティアに対し、全３００ｍｇのタブレット製剤と、オキスカルバゼピン即時放出タブレット（トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）登録商標）を経口投与した。オキスカルバゼピン、および主にオキスカルバゼピンの薬理活性に寄与するＭＨＤ（１０−ヒドロキシ−カルバゼピン）代謝物質の両方に対して薬物動態パラメータを設定した。パス４によるカプセル製剤は、ＭＨＤの即時放出製剤と同様の集中時間プロフィル、ならびに投薬を受けた患者の生物学的同等性を示した。
【００８９】
［実施例８］
別の不溶性ＣＮＳ化合物、２１５７（９６％、ガラニン−３遮断薬、ルンドベック）を４％のＰＶＰ  Ｋ−３０と混合し、実施例１と同様に２０ｇのバッチで粉砕した。ガラニン受容体はハエおよび哺乳類の体内の記憶機能において重要であると識別された。粉末の回復率は>７５％であり、コールター（例５と同様）による粒径は、未粉砕の場合が>３ミクロンであるのに対し、６５２ｎｍ±９８ｎｍであった。
【００９０】
［実施例９］
２０％クロロホルム／８０％イソプロパノール（１００ｍｌ）溶液をステンレス鋼ボウルにて４０℃で一晩乾燥し、９５％メタクリル酸共重合体（オイドラギットＬ１００、ローム）と５％のロペラミドＨＣＩ（スペクトル）の混合体のバッチ２０ｇを調製した。粒子を取り除き、レッチェ・グラインドミックスＧＭ２００ナイフミルで最初に２分間粉砕し、その後、実施例１と同様に２つのパスでジェット粉砕した。５０ミクロン以下の直径を有する粒子を含む白色粉体が５．７グラム得られた。水を加えると、粒子はわずかに凝集して、ゆっくりと溶解した。前記粒子を図２Ｂに示す。大きさは２０〜４０ミクロンであると思われる。得られた粒子は、下痢治療用の高速溶解タブレットなど、ｐＨ依存型放出用経口味覚マスキング製剤（ロペラミド系は極度の苦味を有する）に使用することができると思われる。
【００９１】
［実施例１０］
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を実施例１と同様にジェット粉砕した。粒子の大きさは、未粉砕の場合が数百ミクロンであるのに比べ、２つのパス通過後では、５〜１０ミクロンとなり、またＭＡＬＤＩ−ＴＯＦによって測定した分子量に変化は見られなかった。同様のペプチド／タンパク質製剤を、安定した経口または吸入用製剤として調製することができた。
【００９２】
［実施例１１］
ＥＺ菌株乾燥弱毒生ワクチン（シー（Ｓｉｉ）、インド）である麻疹ワクチンを、１ｍｌの滅菌水で希釈した。ＷＯ  ０３／０９０７１７に基づく方法により、ラクトースおよび他の添加剤を加え、その後攪拌を行った。その後、実施例１と同様に粒子をジェット粉砕したところ、２つのパス通過後の寸法は<１０ミクロンとなり、吸入投薬として妥当であった。麻疹ワクチン調合剤の機能を比較するためにプラーク形成単位（ＰＦＵ）を測定した。対照を含むすべての乾燥試料について、製剤を５ｍｌの組織培養メディア（ＭＥＭ）において攪拌することにより再懸濁した。これらの「原液ストック（neat stocks）」（ＭＥＭ内ウイルス懸濁液）から、ＭＥＭ内に６つの１０倍階段希釈液を３セット作成した。その後、各稀釈液および原液ストックから１８０ｍｌをそれぞれ取りだして、２４枚のウェルプレート内の融合性ベロ細胞単層への接種を行い、３７℃／ＣＯ２インキュベータで〜３０分間吸着を行った。続いて、２％のウシ胎児血清、抗生物質および２％のカルボキシメチルセルロースを含有するＭＥＭ１ｍｌを混合した。６日間の感染期間の後、メディアを取り除き、クリスタルバイオレット染色剤により細胞単層を３０分間染色した。その後、ＰＢＳ洗浄により染色剤を取り除いた。プレートを乾燥し、プラークのカウントを行いＰＦＵ／ｍｇを計算した。１つの試料では、ＮＤ−ＭＥＡ−７は同種菌ワクチン（５４３．３ＣＦＵ／ｍｇ、６０ｍｇ収量）に対し、９８．２％の活性（２１３．３ＣＦＵ／ｍｇ、１５０ｍｇ）が測定された。安定した乾燥粉製剤は、非侵襲性の一斉予防注射を目的として、吸入または鼻腔内のルートによって投与されてもよい。
【００９３】
本明細書で記述した薬剤粒子粉砕／改良技術、およびそれに由来する組成物はさまざまな組成物に適用可能であり、一例として、ヒトまたは獣医学的応用、バイオ技術への応用、除草剤または殺虫剤等に使用される医薬組成物に応用可能である。医薬組成物は、生理活性ペプチド、タンパク質および核酸を含む有機・無機活性体を含む。本発明の医薬組成物は、呼吸器による吸入と同様に、経口、非経口または経皮による送達が可能である。注入物または他の遅延放出製剤の実施において、そのような組成物は手動で体内に挿入してもよい。そのような組成物の送達の方法は、当業技術においてよく実施されており、例えばギルバートＳ．バンカーおよびクリストファーＴ．ロードス編集の「現代の医薬品」第２版に述べられている。それらの内容はすべて参照することにより本文中に組み入れられるものとする。
【００９４】
この開示で引用される出版物および特許はすべて、全体として参照されて本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれる材料が本明細書と矛盾または一致しない場合は、本明細書がこれら材料に対して優先される。参考文献の引用は、当該参考文献が本発明の従来技術であると認めるものではない。
米国特許
第３，８９７，０１０、１９７５年７月  ワイスハウプト（Weishaupt）
第５，１４５，６８４、１９９２年９月  リバーシッジ（Liversidge）
第５，３５４，５６２、１９９４年１０月  プラッツ（Platz）
第５，７４７，００１、１９９８年５月  ビートマン（Wiedmann）
第５，９９７，８４８、１９９９年１２月  パットン（Patton）
第６，４０６，７４５、  ２００２年６月  タルトン（Talton）
第６，５９２，９０３、  ２００３年７月  ライド（Ryde）
第６，８３５，３９６  ２００４年１２月  ブリンジェルセン（Brynjelsen）
外国特許文献
ＰＣＴ  ＷＯ  ０３／０９０７１７  ２００２年４月  タルトン（Talton）
非特許文献
バンカーおよびロードス編集「現代の医薬品」マルセル・デッカー社、ニューヨーク、１９９０年（Banker and Rhodes, Eds, Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc., New York, 1990）
マカチェオンの界面活性剤よび乳化剤」ＭＣパブリッシング社マカチェオン部門出版、グレンロックＮ．Ｊ．２００６年（McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, 2006, published by McCutcheon Division, MC Publishing Co., Glen Rock, N.J.）
「ＣＴＦＡインターナショナル化粧品成分辞書」第４版、化粧品香料協会ワシントンＤ．Ｃ．（以下ＣＴＦＡ辞書と記述）（CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary, Fourth Ed., Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Washington, D.C. ）ｐｐ．１−６５１（１９９１）
「ＣＴＦＡハンドブック」ｐｐ．８６−９４
「医薬補形薬ハンドブック」米国薬剤師会および英国薬剤師協会（ファーマスーティカルプレス、１９８６年）による共同出版（Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986)）
「現代の医薬品」第２版、ギルバートＳ．バンカーおよびクリストファーＴ．ロードス編（Modern Pharmaceutics, Second Edition, edited by Gilbert S. Banker and Christopher T. Rhodes.）
【００９５】
本発明の様々な実施形態について説明してきたが、前述の実施形態はあらゆる点で単なる例示にすぎず、限定的に解釈してはならない。本発明は薬剤ナノ粒子の調製に限定されず、また、特定の薬剤、溶液または最終製品に限定されてはならない。また、本発明は特定の尺度やバッチサイズに限定されるものではない。本発明は特定の種類またはデザインのジェットミルにも限定されない。したがって、本発明の広がりと範囲は既述の典型的な実施形態によって限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲およびその均等範囲によってのみ示されるものである。
【００９６】
本発明の範囲から外れない限りにおいて、前述の実施形態に対する変更が行われてもよいことは、当業者によって認識されるであろう。したがって、本発明は開示された特定の実施形態に限定されず、本発明の範囲と精神から外れない限りにおいて、そのような変更はすべて、添付した請求の範囲の中に含まれるものである。
【００９７】
本出願は、２００５年７月７日に出願された米国仮出願番号６０／５９５，４６４に基づいて優先権を請求する。その開示の全ては、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
図面は、現在の明細書の一部を形成し、さらに本発明の態様を例示するために包含されている。ここに示す具体的な実施形態を図面に照らして説明することにより、本発明はより一層理解されるであろう。
【００９９】
【図１】図１は、製粉方法を示す概略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、ジェット粉砕されたバリウムガラス／５％メタクリル酸共重合体（オイドラギットＬ１００、ローム）ナノ粒子の１０，０００倍の倍率の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ジェット粉砕されたロペラミドＨＣＩ／９５％メタクリル酸共重合体微粒子の５００倍の倍率の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１】
2009500163.tif 000003
【図２】
2009500163.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月7日(2007.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低温液体と乾燥キャリアガスとを含んで成るガス流をジェットミルへと導入する工程、および
前記ジェットミルを使用して１つ以上の粉砕パスにて粉末を製粉する工程
を含んで成る、粉末の製粉方法。
【請求項２】
前記製粉をバッチ操作で行う、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項３】
１つよりも多い粉砕パスによる製粉を連続的に行う、請求項２に記載の製粉方法。
【請求項４】
前記ガス流は液体窒素を含んで成る、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項５】
前記粉末は、１つ以上の崩壊剤、分散剤、溶解補助剤、界面活性剤、糖類、塩類、脂肪酸浸透強化剤または薬剤を含んで成る、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項６】
２つ以上の連続した粉砕パスにて前記粉末の前記製粉を行う、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項７】
前記粉末の剪断混合または摩砕を行う工程を更に含んで成る、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項８】
前記粉末が、約１００ナノメートル未満の直径を有する粒子から約１ミリメートルよりも大きい直径を有する粒子を含んで成る、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項９】
前記製粉を約２０℃以下の温度で行う、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項１０】
前記粉砕を約−１００℃〜約２０℃の温度で行う、請求項１に記載の製粉方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法により製粉された粉末。
【請求項１２】
液体窒素と乾燥窒素ガスとを含んで成るガス流をジェットミルへと導入する工程、および
直径が約１００ナノメートル未満の直径を有する粒子から約１ミリメートルよりも大きい直径を有する粒子を含んで成る粉末を、前記ジェットミルで２つ以上の粉砕パスにて製粉する工程
を含んで成る、粉末の製粉方法。
【請求項１３】
前記製粉をバッチ操作で行う、請求項１２に記載の製粉方法。
【請求項１４】
前記粉砕を連続的に行う、請求項１３に記載の製粉方法。
【請求項１５】
メイン・ジェットミル、
粉末フィーダー、
低温液体と乾燥キャリアガスとを含んで成るガス流をメイン・ジェットミルへと導入するように構成された低温ガス入力系、および
前記メイン・ジェットミルから製粉された粉末を回収するための少なくとも１つの出力ポート
を有して成る製粉装置。
【国際調査報告】
2009500163.tif 000005
2009500163.tif 000006