(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＧが明細書および特許請求の範囲中で規定される通りである、式Ｉで表される化合物におよび薬学的に許容されるその塩に関する。前記化合物は、Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防のために有用である。
2009517431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式で表される化合物
【化１】
2009517431.tif 000016
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；フェニル（非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）；低級フェニルアルキル（フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；並びに、ヘテロアリール（非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、以下から選択される基である：
【化２】
2009517431.tif 000017
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ａは、ＣＲ１０Ｒ１０’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１０およびＲ１０’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、または、Ｒ６およびＲ１０は、一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６−アルキルである）〕
および、薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、およびフェニル（非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、低級アルキルおよび低級ハロゲノアルキルからなる群より選択される、請求項１または２記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が低級ハロゲノアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項６】
Ｒ１が低級シアノアルキルである、請求項１または２記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ヘテロアリール（非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）である、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項９】
Ｒ２がハロゲンである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１０】
Ｇが、
【化３】
2009517431.tif 000018
（式中、ｍは、０、１または２であり、Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択される）
を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１１】
ｍが０または１であり、Ｒ３が低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がイソプロピルである、請求項１１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１３】
Ｇが、
【化４】
2009517431.tif 000019
（式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ４は低級アルキルである）
を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１４】
Ｇが、
【化５】
2009517431.tif 000020
（式中、ｐは０、１または２であり、ｑは０、１または２であり；Ａは、ＣＲ１０Ｒ１０’、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１０およびＲ１０’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、または、Ｒ６およびＲ１０は、一緒になって、二重結合を形成する）
を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１５】
Ｇが、
【化６】
2009517431.tif 000021
（式中、ｑは０、１または２であり、Ｒ８は低級アルキルであり、Ｒ９は低級アルキルである）
を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１６】
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３Ｓ−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで表される化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
５−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリル、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（Ｓ）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリル、
（Ｒ）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリル、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで表される化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
以下の工程を含む、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の製造方法：
ｂ）式ＩＩで表される化合物
【化７】
2009517431.tif 000022
またはその塩
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義される通りである）を、
式ＩＩＩで表されるアミン
【化８】
2009517431.tif 000023
と反応させることにより、
式Ｉで表される化合物
【化９】
2009517431.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＧは、請求項１に定義される通りである）を取得し、
所望であれば、得られた該化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法によって製造される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物並びに薬学的に許容される担体および／または佐剤を含む薬学的組成物。
【請求項２１】
Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項２０記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防のための治療的活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
治療的有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物をそれを必要としているヒトまたは動物に投与することを含む、Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の調製のための請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
肥満の治療および／または予防のための、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される治療的有効量の化合物と、組み合わせてまたは結合させて、治療的有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、ヒトまたは動物における肥満を治療または予防するための方法。
【請求項２８】
治療的有効量の抗糖尿病薬と組み合わせてまたは結合させて、治療的有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、ヒトまたは動物におけるＩＩ型糖尿病を処置または予防するための方法。
【請求項２９】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物の使用。
【請求項３０】
抗糖尿病薬による処置も受けている患者のＩＩ型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物の使用。
【請求項３１】
脂質低下剤による処置も受けている患者の異常脂質血症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合物の使用。
【請求項３２】
本明細書において実質的に記載される新規化合物、プロセスおよび方法並びにかかる化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１，１−ジオキソ−チオモルホリニルインドリルメタノン誘導体、それらの製造、それらを含む薬学的組成物、および医薬としてのそれらの使用に関するものである。本発明の活性化合物は、肥満およびその他の疾患を処置する場合に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、以下の一般式で表される化合物
【０００３】
【化１０】
2009517431.tif 000003
【０００４】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；フェニル（非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）；低級フェニルアルキル（フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；並びに、ヘテロアリール（非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、以下から選択される基である：
【０００５】
【化１１】
2009517431.tif 000004
【０００６】
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ａは、ＣＲ１０Ｒ１０’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１０およびＲ１０’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、または、Ｒ６およびＲ１０は、一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６−アルキルである）〕
および、薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００７】
式Ｉで表される化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）におけるアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストである。
【０００８】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、身体、例えば、消化管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Burks 1994 in Johnson LR.ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症応答およびアレルギー反応（Raithelら., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）等の様々な消化管の病態生理学的事象を調節している。哺乳動物の脳において、ヒスタミンは、視床下部基底後部の乳頭体隆起核の中央に見られるヒスタミン作動性細胞体で合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、様々な脳の領域に突出している（Panulaら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら, J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００９】
最新の知見によれば、ヒスタミンは、４つの異なるヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体を通じて、ＣＮＳおよび末梢の両方における全てのその作用を媒介している。
【００１０】
Ｈ３受容体は主として中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を構成的に阻害する（Arrangら, Nature 1983, 302, 832-837; Arrangら, Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体は、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン等の他の神経伝達物質の放出を、特に、中枢神経系および末梢器官の両方において、例えば、肺、循環器系および消化器官において調節もする（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandinaら, The Histamin H3 Receptor中(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３受容体は構成的に活性であり、このことは、外因性のヒスタミンが存在しなくても、受容体が持続的に活性化されていることを意味する。Ｈ３受容体等の阻害性受容体の場合、この固有の活性が、神経伝達物質の放出の持続的阻害を生じる。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストが、外因性のヒスタミンの効果をブロックし、その構成的活性（阻害）形態から中立状態へと転移させるインバースアゴニスト活性をも有し得ることは重要であり得る。
【００１１】
哺乳動物ＣＮＳにおけるＨ３受容体の広い分布は、この受容体の生理学的役割を示している。したがって、様々な適応症における新規薬物開発ターゲットとしての治療可能性が提案されている。
【００１２】
Ｈ３Ｒリガンド−例えば、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたは部分的アゴニスト−の投与は、ヒスタミンレベルまたは脳および末梢における神経伝達物質の分泌に影響し得るので、いくつかの疾患の処置において有用であり得る。かかる疾患には、肥満（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら, European J.of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞等の循環器系疾患、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）およびアルツハイマー病等の認知症および認知障害、統合失調症、鬱病、てんかん、パーキンソン病および発作または痙攣等の神経性疾患、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、消化管障害、メニエール病等の前庭障害、薬物乱用および動揺病（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）が含まれる。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、Ｈ３受容体に選択的に直接作用するアンタゴニストまたはインバースアゴニストを提供することである。かかるアンタゴニスト／インバースアゴニストは、治療活性物質として、特に、Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防において、有用である。
【００１４】
本願明細書において用語「アルキル」とは、単独でまたはその他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子からなる分枝鎖状または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００１５】
用語「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基および特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状および分枝鎖状のＣ１−Ｃ８−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類および異性体オクチル類、好ましくはメチルおよびエチル、並びに、最も好ましくはメチルである。
【００１６】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ２−８−アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、オレフィン結合と、８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１７】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ２−８−アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、三重結合と、８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１８】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等の、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。特に好ましいのは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１９】
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキルに置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００２０】
用語「アルコキシ」とは、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が上記記載の意義を有する基Ｒ’−Ｏ−のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、並びに、最も好ましくはメトキシである。
【００２１】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ１−８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシに置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。特に好ましい低級アルコキシアルキル基は、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルである。
【００２２】
用語「アルキルスルファニル」または「Ｃ１−８−アルキルスルファニル」とは、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が上記記載の意義を有する基Ｒ’−Ｓ−のことをいう。アルキルスルファニル基の例は、例えば、メチルスルファニルまたはエチルスルファニルである。
【００２３】
用語「低級アルキルスルファニルアルキル」または「Ｃ１−８−アルキルスルファニル−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルに置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基の例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２４】
用語「アルキルスルホニル」または「低級アルキルスルホニル」とは、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が上記記載の意義を有する基Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−のことをいう。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００２５】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことをいい、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２６】
用語「低級ハロゲノアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくはフッ素に置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。特に好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロメチルであり、特に、トリフルオロメチルが好ましい。
【００２７】
用語「低級ハロゲノアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ１−８−アルコキシ」とは、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくはフッ素に置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基のことをいう。特に好ましいハロゲン化低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシおよびクロロメトキシであり、特に、トリフルオロメトキシが好ましい。
【００２８】
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基に置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２９】
用語「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ’およびＲ”が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が上記記載の意義を有する基−ＮＲ’Ｒ”のことをいう。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００３０】
用語「低級ジアルキルアミノアルキル」または「Ｃ１−８−ジアルキルアミノ−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がジアルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノに置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００３１】
用語「低級アルカノイル」とは、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が上記記載の意義を有する基−ＣＯ−Ｒ’のことをいう。好ましいのは、Ｒ’がメチルである基−ＣＯ−Ｒ’であり、これはアセチル基を意味する。
【００３２】
用語「低級アルコキシカルボニル」または「Ｃ１−８−アルコキシカルボニル」とは、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が上記記載の意義を有する基−ＣＯＯＲ’のことをいう。好ましいのは、Ｒ’がメチルである基−ＣＯＯＲ’である。
【００３３】
用語「カルバモイル」とは、基−ＣＯ−ＮＨ２のことをいう。
【００３４】
用語「ジアルキルカルバモイル」または「Ｃ１−８−ジアルキルカルバモイル」とは、Ｒ’およびＲ”が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が上記記載の意義を有する基−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”のことをいう。好ましいジアルキルカルバモイル基は、ジメチルカルバモイルである。
【００３５】
用語「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」または「Ｃ１−８−ジアルキルカルバモイル−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が上記本明細書において定義されるジアルキルカルバモイル基に置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級ジアルキルカルバモイルアルキル基は、ジメチルカルバモイルメチルである。
【００３６】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がフェニル基に置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１個、２個または３個の原子を含んでもよい５員または６員の芳香族環のことをいう。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはピロリルである。特に好ましいのは、フリルおよびピリジルである。
【００３８】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が上記定義のヘテロアリール基に置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。
【００３９】
用語「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１個、２個または３個の原子を含んでもよい飽和または部分的不飽和の５員または６員環のことをいう。ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基はピペリジニルである。
【００４０】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−Ｃ１−８−アルキル」とは、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が上記定義のヘテロシクリル基に置き換えられている上記定義の低級アルキル基のことをいう。
【００４１】
用語「薬学的に許容される塩」とは、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の意味において望ましくないものではない塩のことをいう。この塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸、並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等によって形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸に対して無機塩基または有機塩基を添加することによって調製してもよい。無機塩基由来の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が含まれるが、それらに限定されない。有機塩基由来の塩には、１級、２級および３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩が含まれるが、それらに限定されない。式Ｉで表される化合物は、両性イオンの形態で存在してもよい。式Iで表される化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００４２】
式Ｉで表される化合物は、溶媒和、例えば、水和させてもよい。この溶媒和工程は、一連の製造工程において行ってもよいし、または、元々無水である式Ｉで表される化合物の吸湿特性の結果（水和）として生じ得る。用語「薬学的に許容される塩」には、生理学的に許容される溶媒和物も含まれる。
【００４３】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の特性もしくは順序または空間におけるそれらの原子の配列が異なる化合物である。空間におけるそれらの原子の配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」、または時に光学異性体と呼ばれる。４つの異なる置換基が結合している炭素原子は「不斉炭素」と呼ばれる。
【００４４】
詳しくは、本発明は、以下の一般式で表される化合物
【００４５】
【化１２】
2009517431.tif 000005
【００４６】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；フェニル（非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）；低級フェニルアルキル（フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；並びに、ヘテロアリール（非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、以下から選択される基である：
【００４７】
【化１３】
2009517431.tif 000006
【００４８】
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ４は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ａは、ＣＲ１０Ｒ１０’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１０およびＲ１０’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、または、Ｒ６およびＲ１０は、一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ８は、低級アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ３−Ｃ６−アルキルである）〕
および、薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４９】
さらに、Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、およびフェニル（非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）からなる群より選択される、本発明の式Ｉで表される化合物が好ましい。
【００５０】
より好ましいのは、Ｒ１が、水素、低級アルキルおよび低級ハロゲノアルキルからなる群より選択される式Ｉで表される化合物であり、Ｒ１が水素である化合物、またはＲ１が低級ハロゲノアルキルである化合物が特に好ましい。最も好ましいのは、Ｒ１がトリフルオロエチルである。
【００５１】
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物は、Ｒ１が低級シアノアルキルである化合物である。特に好ましいのは、１−シアノエチル（プロピオニトリル）である。
【００５２】
Ｒ１が低級ヒドロキシアルキルまたは低級アルコキシアルキルである、本発明の式Ｉで表される化合物も好ましい。より好ましくは、Ｒ１が、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチルおよび３−メトキシプロピルからなる群より選択される。
【００５３】
さらに、Ｒ１が、ヘテロアリール（非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基によって置換されている）である本発明の式Ｉで表される化合物が好ましい。最も好ましくは、ヘテロアリールがピリジルまたはピリミジニルである。
【００５４】
Ｒ２は水素またはハロゲンである。Ｒ２が、水素、クロロおよびブロモからなる群より選択される式Ｉで表される化合物が好ましい。
【００５５】
本発明の式Ｉで表される特に好ましい化合物は、Ｒ２が水素である化合物である。
【００５６】
さらに、Ｇが、
【００５７】
【化１４】
2009517431.tif 000007
【００５８】
（式中、ｍは、０、１または２であり、Ｒ３は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択される）
を表す、本発明の式Ｉで表される化合物が好ましい。
【００５９】
この群の中で、Ｒ３が低級アルキルである式Ｉで表される化合物が好ましい。最も好ましくは、Ｒ３はイソプロピルである。
【００６０】
ｍが１である、すなわち、Ｇ１がピペリジニル基によって表される化合物を意味する、式Ｉで表される化合物が好ましい。
【００６１】
ｍが０である、すなわち、Ｇ１がピロリジニル基によって表される化合物を意味する、式Ｉで表される化合物も好ましい。
【００６２】
さらに、Ｇが、
【００６３】
【化１５】
2009517431.tif 000008
【００６４】
（式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ４は低級アルキルである）
を表す、本発明の式Ｉで表される化合物が好ましい。
【００６５】
Ｇが、
【００６６】
【化１６】
2009517431.tif 000009
【００６７】
（式中、ｐは、０、１または２であり、ｑは０、１または２であり；Ａは、ＣＲ１０Ｒ１０’、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１０およびＲ１０’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、または、Ｒ６およびＲ１０は、一緒になって、二重結合を形成する）
を表す、本発明の式Ｉで表される化合物も好ましい。
【００６８】
さらに、Ｇが、
【００６９】
【化１７】
2009517431.tif 000010
【００７０】
（式中、ｑは、０、１または２であり、Ｒ８は低級アルキルであり、Ｒ９は低級アルキルである）
を表す、本発明の式Ｉで表される化合物が好ましい。
【００７１】
本発明の式Ｉで表される特に好ましい化合物は
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３Ｓ−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリル、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（Ｓ）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリル、
（Ｒ）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリル、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
および薬学的に許容されるその塩である。
【００７２】
さらに、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩および式Ｉで表される化合物の薬学的に許容されるエステルは個々に、本発明の好ましい態様を構成する。
【００７３】
式Ｉで表される化合物は、通常の薬学的に許容される酸等の酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を形成し得る。塩酸塩が好ましい。式Ｉで表される化合物の溶媒和物および水和物並びにそれらの塩も本発明の一部を構成する。
【００７４】
式Ｉで表される化合物は１個または複数個の不斉炭素原子を含んでもよく、光学的に純粋な光学異性体、光学異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマー性ラセミ体またはジアステレオマー性ラセミ体混合物の形態で存在し得る。光学的活性形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶出剤を用いたクロマトグラフィーによって）により得ることができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００７５】
本発明の一般式Ｉで表される化合物は、in vivoにおいて親化合物に再変換し得る誘導体を提供し得るように、官能基において誘導体化されることが理解されるであろう。in vivoにおいて一般式Ｉで表される親化合物を生成し得る、生理学的に許容され、代謝的に影響を受け易い誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００７６】
本発明のさらなる局面は、以下の工程を含む、上記定義の式Ｉで表される化合物の製造方法である：
ｂ）式ＩＩで表される化合物
【００７７】
【化１８】
2009517431.tif 000011
【００７８】
またはその塩
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書における上記定義の通りである）を、
式ＩＩＩで表されるアミン
【００７９】
【化１９】
2009517431.tif 000012
【００８０】
と反応させることにより、
式Ｉで表される化合物
【００８１】
【化２０】
2009517431.tif 000013
【００８２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＧは、本明細書における上記定義の通りである）を取得し、
所望であれば、得られた該化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程。
【００８３】
式ＩＩで表される化合物の塩という用語は、酸との全ての酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を包含する。塩酸塩が好ましい。さらに、これらの塩酸塩は、当量のアルカリ塩化物塩、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムを伴ってもよい。
【００８４】
より詳細には、式Ｉで表される化合物は、以下に示す方法、実施例の方法、または類似する方法により製造することができる。本発明の式Ｉで表される化合物の調製は、逐次的なまたは収束的な合成経路において行われ得る。本発明の合成を以下のスキームに示す。反応および得られる生成物の精製の実行に必要とされる技術は、当業者に公知である。工程における以下の記述において用いられる置換基および指数は、そうでないことが示されない限り、本明細書中で示される意味を有する。
【００８５】
【化２１】
2009517431.tif 000014
【００８６】
一般式Ｉで表される化合物は、以下のようなスキーム１に従って調製することができる：
ａ）エーテル類の合成は文献中に広範に記載され、方法は当業者に公知である（かかる反応に影響を及ぼす、文献中に記載された反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。変換は、当業者に公知で広く記載されている、いわゆる「ミツノブ反応」中で通常利用される反応条件を用いることにより、影響を受け得る（Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656）。かかる変換に通常用いられるテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中でトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン等のホスフィン、および、ジアゾ化合物様のジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（任意に、ポリマーに結合している）、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート、テトラメチルブチルアゾジカルボキサミド等を用いる条件下で、フェノール系アルコールＩＶをアルコールＨＯ−Ｇ  ＶＩ（必要に応じて、市販品を入手するか、あるいは、参考文献に記載の方法または当該技術分野で公知の方法により入手する）とカップリングさせることが好都合であることが見出されている。用いられる反応または試薬に悪影響を有さず、試薬を少なくともある程度溶解可能なものであれば、用いられる溶媒の種類は特に限定されない。反応は広範な温度範囲にわたり行うことが可能で、本発明にとって厳密な反応温度は不可欠ではない。室温から還流温度まで加温して反応を行うことが好都合であることが見出されている。反応に必要とされる時間もまた、多くの要素、特に反応温度および試薬の種類に依存して、広範囲にわたる。しかし、式ＶＩＩで表される化合物を得るためには、０．５時間〜数日の期間で通常は十分である。
【００８７】
あるいは、式ＩＶで表される化合物を、フェノール性ＯＨがＧ−Ｘ  Ｖ（必要に応じて、市販品を入手するか、あるいは、参考文献に記載の方法または当該技術分野で公知の方法により入手する）により置換されるであろう反応に供することができる。かかるタイプの変換に通常用いられる条件は、文献中に広範に記載され、当該技術分野で公知である。離脱基Ｘは、任意のハロゲン基または擬似ハロゲン（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル等）であり得る。反応は、溶媒存在下または非存在下で、好ましくは塩基存在下で行われ得る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ブタノン等のような溶媒が都合良く用いられる。用いられる反応または試薬に悪影響を有さず、試薬を少なくともある程度溶解可能なものであれば、用いられる溶媒の種類は特に限定されない。通常、反応は塩基の存在下で行われる。好適な塩基には、水素化ナトリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウム等を含む。反応は、広範な温度範囲に渡り行うことが可能で、本発明にとって厳密な反応温度は不可欠ではない。室温から還流温度まで加温して反応を行うことが好都合であることが見出されている。反応に必要とされる時間もまた、多くの要素、特に反応温度および試薬の種類に依存して、広範囲にわたる。しかし、式ＶＩＩで表される化合物を得るためには、０．５時間〜数日の期間で通常は十分である。
【００８８】
ｂ）化合物ＶＩＩは、例えば、アルキル化、アシル化またはスルホニル化剤（必要に応じて、市販品を入手するか、あるいは、参考文献に記載の方法または当該技術分野で公知の方法により入手する）を用いた反応を通じて、インドールのＮＨが、低級アルキル置換基、ベンジル置換基、アルキル、アルカノイルおよびアリールスルホニル置換基により置換される反応に供することができる。アルキル化またはアシル化剤ＶＩＩＩの典型的な例は、ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホナート、メタンスルホニルクロリドまたはフェニルスルホニルクロリドである。かかるタイプの変換に通常用いられる条件は、文献中に広範に記載され、当該技術分野で公知である。Ｘは、任意のハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）または擬似ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニル等）等の離脱基を表す。反応は、溶媒存在下または非存在下で、好ましくは塩基存在下で行われ得る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ブタノン等のような溶媒が都合良く用いられる。用いられる反応または試薬に悪影響を有さず、試薬を少なくともある程度溶解可能なものであれば、用いられる溶媒の種類は特に限定されない。通常、反応は塩基の存在下で行われる。好適な塩基には、水素化ナトリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウム等を含む。反応は、広範な温度範囲に渡り行うことが可能で、本発明にとって厳密な反応温度は不可欠ではない。室温から還流温度まで加温して反応を行うことが好都合であることが見出されている。反応に必要とされる時間もまた、多くの要素、特に反応温度および試薬の種類に依存して、広範囲にわたる。しかし、式ＩＸで表される化合物を得るためには、０．５時間〜数日の期間で通常は十分である。
【００８９】
ｃ）式ＩＸで表される化合物は、塩基性条件下で、例えば、塩基として水酸化リチウム一水和物を用いることにより、遊離の酸へと変換される。遊離の酸または任意のその好適な塩を、当業者に公知の方法により、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（Syntecにて購入、ref M1201）にカップリングさせる（かかる反応に影響を及ぼす、文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照）。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンをジメチルホルミアミド中で用いて式Ｉａで表される化合物を得ることが好都合であることが見出された。
【００９０】
ｄ）インドール類Ｉｂは所望の生成物であり得るが、それらを任意に、ｂ）の下、それに続く上述のアルキル化反応に供して所望の化合物Ｉａを得てもよい。
【００９１】
あるいは、化合物Ｉｂは、式Ｘで表されるボロン酸またはボロン酸エステル（必要に応じて、市販品を入手するか、あるいは、参考文献に記載の方法または当該技術分野で公知の方法により入手する）により、アルキル化またはアリール化され得る。かかるタイプの変換に通常用いられる条件は、文献中に記載され、当該技術分野で公知である（例えば、Mederski, W. W. K. R.; Lefort, M.; Germann, M. Kux, D. Tetrahedron 1999 55 12757）。Ｒ１は任意のアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール化合物であり得る。
【００９２】
あるいは、化合物Ｉｂを、一般式Ｒ１−Ｘで表される化合物（必要に応じて、市販品を入手するか、あるいは、参考文献に記載の方法または当該技術分野で公知の方法により入手する）によりアリール化することができる。変換は当該技術分野で公知であり広く記載される反応条件を利用することにより実施し得る（例えば、Watanabe, M; Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y, Tetrahedron Letters 2000, 41, 481; Old, D. W.; Harris, M. C; Buchwald, S. L 2000 2 10 1403; Klapars, A.; Antilla, J. C; Huang, X; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001 123 7727）。離脱基Ｘは、任意のハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）または擬似ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニル等）であり得、Ｒ１は任意のアリールまたはヘテロアリール基であり得る。
【００９３】
上述のように、本発明の式Ｉで表される化合物は、Ｈ３受容体の調節と関連する疾患を治療および／または予防するための医薬として使用することができる。
【００９４】
本明細書において、表現「Ｈ３受容体の調節と関連する疾患」は、H3受容体の調節により治療および／または予防し得る疾患を意味する。かかる疾患は、肥満、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病、認知症、加齢性の記憶障害、軽度認識障害、認知障害、注意欠陥過活動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性痛覚、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳梗塞、目まい、統合失調症、鬱、依存症、動揺病、およびナルコレプシーなどの睡眠障害などの神経系疾患、ならびにぜんそく、アレルギー、アレルギー性気道応答、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸疾患などの他の疾患を包含するがそれらに限定されない。
【００９５】
好ましい局面においては、表現「Ｈ３受容体の調節と関連する疾患」は、肥満、メタボリック症候群（シンドロームＸ）および、その他の摂食障害に関し、肥満が特に好ましい。
【００９６】
本発明は従って、上記に規定されるような化合物と薬学的に許容される担体および／または佐剤とを含む薬学的組成物にも関する。
【００９７】
さらに、本発明は、治療的活性物質として、特に、Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防のための治療的活性物質として使用するための上記に規定される化合物に関する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防方法に関し、該方法は、治療的有効量の式Iで表される化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。肥満の治療および／または予防方法が好ましい。
【００９９】
本発明はさらに、Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防のための上記に規定される式Ｉで表される化合物の使用に関する。
【０１００】
さらに、本発明は、Ｈ３受容体の調節と関連する疾患の治療および／または予防用の医薬の調製のための上記に規定される式Ｉで表される化合物の使用に関する。肥満の治療および／または予防用の医薬の調製のための上記に規定される式Ｉで表される化合物の使用が好ましい。
【０１０１】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤による処置を受けてもいる患者、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである患者における肥満の治療および予防用の医薬の製造のための式Ｉで表される化合物の使用に関する。
【０１０２】
一緒になって有効な軽減効果を与えるように、肥満または摂食障害の処置のための治療的有効量の他の薬物と組み合わせてまたは結合させて、治療的有効量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、肥満および肥満に関連する疾患を治療または予防するための方法を提供することは、本発明のさらなる好ましい目的である。
【０１０３】
好適なその他の薬物には、食欲抑制薬、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤を含むが、それらに限定されない。上記薬物の組み合わせまたは結合は、別々の、順次の、または同時の投与を包含し得る。
【０１０４】
用語「リパーゼ阻害剤」とは、リパーゼ、例えば、胃および膵臓のリパーゼの作用を阻害することができる化合物のことをいう。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載されるオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは微生物起源の天然産物であり、オルリスタットはリプスタチンを水素化して得られる。その他のリパーゼ阻害剤には、一般にパンクリシンとしてみなされる分類の化合物を含む。パンクリシンはオルリスタットのアナログである（Mutohら, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、例えば国際特許出願第９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）号中に記載のポリマー結合性リパーゼ阻害剤のことをいうこともある。これらのポリマーは、それらがリパーゼを阻害する１以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」はまた、これらの化合物の薬学的に許容される塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンのことをいう。治療的有効量のテトラヒドロリプスタチンと組み合わせてまたは結合させて、治療的有効量の式Ｉで表される化合物を投与することが特に好ましい。
【０１０５】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満および高脂血症の制御または予防のために有用な公知の化合物である。オルリスタットの製造法も開示する、１９８６年７月１日発光の米国特許第４，５９８，０８９号、および、適切な薬学的組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号を参照。さらなる好適な薬学的組成物は、例えば国際特許出願第００／０９１２２号および同第００／０９１２３号中に記載されている。オルリスタットの調製に関するさらなる工程は、欧州特許出願公開０  １８５  ３５９号、同第０  １８９  ５７７号、同第０  ４４３  ４４９号および同第０  ５２４  ４９５号中に記載されている。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤には、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アキソカイン、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デキシデンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）およびＴＭ３０３３８、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。
【０１０７】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバントおよびフェンテルミンである。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１０９】
体脂肪の代謝を刺激する好適な薬剤には、成長ホルモンアゴニスト(例えば、ＡＯＤ−９６０４）を含むが、それらに限定されない。
【０１１０】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される化合物による処置を受けてもいる患者における肥満の治療および予防用の医薬の製造における式Ｉで表される化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１１１】
リパーゼ阻害剤、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンによる処置を受けてもいる患者における肥満の治療および予防用の医薬の製造における式Ｉで表される化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１１２】
治療的有効量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである）と組み合わせたまたは結合させた治療的有効量の式Ｉで表される化合物の投与を含む、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法を提供することは、さらなる好ましい目的である。式Ｉで表される化合物およびリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンを、同時に、別々に、または順次投与するための上述の方法もまた、本発明の目的である。
【０１１３】
治療的有効量の式Iで表される化合物を、治療的有効量の抗糖尿病薬と組み合わせてまたは結合させて投与することを含む、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法を提供することは、さらなる好ましい目的である。
【０１１４】
用語「抗糖尿病薬」とは、１）ピオグリタゾン（アクトス）またはロシグリタゾン（アバンディア）等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトフォルミン（グルコファージ）等のビグアナイド類；３）グリベンクラミド、グリメピリド（アマリル）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ、ＤｉａＢｅｔａ）等のスルホニルウレア類；４）ナテグリニド（スタルリックス）、レパグリミド（プランジン）等の非スルホニルウレア類；５）ＧＷ−２３３１等のＰＰＡＲα／γアゴニスト６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サキサグリプチン）またはＧＳＫ２３Ａ等のＤＰＰ−ＩＶ−阻害剤；７）例えば、国際出願公開第００／５８２９３Ａｌ中で開示される化合物等のグルコキナーゼアクチベーター；８）アカルボース（プレコース）またはミグリトール（グリセット）等のα−グルコシダーゼ阻害剤、からなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１１５】
式Ｉで表される化合物および治療的有効量の抗糖尿病薬を、同時に、別々に、または順次投与するための上述の方法もまた、本発明の目的である。
【０１１６】
抗糖尿病薬による処置を受けてもいる患者におけるＩＩ型糖尿病の治療および予防用の医薬の製造における式Ｉで表される化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１１７】
治療的有効量の脂質低下剤と組み合わせたまたは結合させた治療的有効量の式Ｉで表される化合物の投与を含む、ヒトにおける異常脂質血症の治療または予防方法を提供することは、さらなる好ましい目的である。
【０１１８】
用語「脂質低下剤」とは、１）クロレスチラミン（ケストラン）、コレスチポール（コレスチド）等の胆汁酸封鎖剤；２）アトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤；４）トルゼトラピブ、ＪＴＴ７０５等のＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート、ゲンフィブロジル（ローピッド）、フェノフィブラート（リピジル）、ベンザフィブラート（ベンザリプ）等のＰＰＡＲα−アゴニスト；６）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；および７）ニコチン酸等のナイアシン受容体アゴニスト、からなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１１９】
式Ｉで表される化合物および治療的有効量の脂質低下剤を、同時に、別々に、または順次投与するための上述の方法もまた、本発明の目的である。
【０１２０】
脂質低下剤による処置を受けてもいる患者における異常脂質血症の治療および予防のための医薬の製造における式Iで表される化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２１】
治療的有効量の式Ｉで表される化合物を、治療的有効量の抗高血圧薬と組み合わせてまたは結合させて投与することを含む、ヒトにおける高血圧の治療または予防方法を提供することが、さらなる好ましい目的である。
【０１２２】
用語「抗高血圧薬」または「血圧降下剤」とは、１）ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルサム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビーク）等を含むアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；２）カンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ジオバン）等を含むアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；３）アセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレソール；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラール）、チモロール（ブロッカドレン）等を含むβ−アドレナリン遮断薬；カルベジロール（コレーグ）、ラベタロール（ノルモジン）等を含むα／β−アドレナリン遮断薬等；プラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ヒトリン）、フェノキシベンズアミン（ジベンジリン）等を含むα−１アドレナリン遮断薬；グアナドレル（フロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）等を含む末梢アドレナリン−神経遮断薬；ａ−メチルドーパ（アルドメート）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンシン）、グアンファシン（テネクス）等を含むα−２アドレナリン遮断薬、等のアドレナリン遮断薬（末梢または中枢）；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）等を含む血管拡張剤（血管拡張薬）；５）アムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナサーク）、ニカルジピン（カルジン  ｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラール）、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）等を含むカルシウムチャネル遮断薬；６）ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ヒグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロクス）等を含むチアジドおよびチアジド様の薬剤、；ブメタニド（ブメックス）およびフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）等のループ利尿薬；アミロリド（ミダモール）、トリアムテレン（ダイレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）およびチアメニジン（シムコール）等を含むカリウム保持性利尿薬、等の利尿薬；７）メチロシン（デムセル）等を含むチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サンパトリラート）等を含む中性エンドペプチダーゼ阻害剤；および９）テゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５等を含むエンドセリンアンタゴニスト、からなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１２３】
式Ｉで表される化合物および治療的有効量の抗高血圧薬を同時に、別々に、または順次投与するための上述の方法もまた、本発明の目的である。
【０１２４】
抗高血圧薬による処置を受けてもいる患者における、高血圧の治療および予防のための医薬の製造における式Iで表される化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２５】
上述の通り、式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩は、有用な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることが見出されている。
【０１２６】
式（Ｉ）で表される化合物の活性を調べるために、以下の試験を行った。
【０１２７】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンによる結合アッセイ
Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218中に記載される通り調製されたＨＲ３−ＣＨＯの膜を用いて、飽和結合試験を行った。
【０１２８】
適当な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を、徐々に濃度を高めた３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンジヒドロクロリド（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。２００倍過剰量の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミンジヒドロクロリド（最終濃度５００ｎＭ）を用いて、非特異的な結合を調べた。インキュベーションは、室温にて（深ウェルプレート中、３時間震盪）行った。各ウェル中の最終容量は２５０μlであった。インキュベーションに次いで、迅速にＧＦ／Ｂフィルター（１００μl  ０．５％  ＰＥＩ（Ｔｒｉｓ、５０mM中）にて２００rpmで２時間震盪させて予め湿らせたもの）上で濾過した。セルハーベスター（Cell-harvester）を用いて濾液を得、次いでフィルタープレートを、０．５M  ＮａＣｌを含有する氷冷洗浄バッファーにて５回洗浄した。回収後、プレートを５５℃にて６０分間乾燥させ、次いで、シンチレーション溶液（Microscint 40、各ウェル４０マイクロリットル）を添加し、プレートを２００rpm、室温にて２時間震盪させた後のフィルター上の放射活性をパッカードトップカウンター（Packard top-counter）で測定した。
【０１２９】
結合バッファー：５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４および５mM  ＭｇＣｌ２ｘ  ６Ｈ２Ｏ  ｐＨ７．４。洗浄バッファー：５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４および５mM  ＭｇＣｌ２ｘ  ６Ｈ２Ｏおよび０．５M  ＮａＣｌ  ｐＨ７．４。      
【０１３０】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定：ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞株の膜を用いた競合結合試験において、徐々に増加する１２の濃度(１０μM〜０．３nMの範囲)における選択された化合物を、常に試験した。適当量のタンパク質、例えば、Ｋｄにおける約５００cpmの結合ＲＡＭＨを、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（最終濃度１nM＝Ｋｄ）の存在下、９６穴プレート中、最終容量２５０μl中で、室温にて１時間インキュベートした。２００倍過剰量の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミンジヒドロブロミドを用いて、非特異的な結合を調べた。
【０１３１】
全ての化合物は、単一濃度において２度試験した。５０％以上の［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、連続希釈試験において再度試験し、ＩＣ５０を調べた。Ｋｉ’は、Cheng-Prusoffの数式（Cheng, Y, Prusoff, WH(1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）に基づき、ＩＣ５０から計算した。      
【０１３２】
本発明の化合物は、約０．１nM〜約１０００nM、好ましくは約０．１nM〜約３００nM、より好ましくは約０．１nM〜約１００nMの範囲内のＫｉ値を示す。以下の表は、本発明において選択されるいくつかの化合物の測定値を示す。
【０１３３】
以下の表は、本発明において選択されるいくつかの化合物の測定値を示す。
【０１３４】
【表１】
2009517431.tif 000015
【０１３５】
本発明の化合物における付加的な生物学的活性の立証は、当該技術分野においてよく知られた、in vitro、ex vivoおよびin vivoアッセイを通じて達成され得る。例えば、糖尿病、シンドロームＸ等の肥満に関連する疾患、または、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症等のアテローム性動脈硬化症および関連する疾患の処置のための薬物の効能を立証するために、以下のアッセイを用いることができる。
【０１３６】
血中グルコースレベルの測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）を採血（眼および尾静脈のいずれかによる）し、同等な平均血中グルコースレベルによりグループ分けする。それらに試験化合物を、１日１回、７〜１４日間経口投与（薬学的に許容されるビヒクル中、強制投与）する。その時点で、動物の眼または尾静脈から再度採血し、血中グルコースレベルを測定する。
【０１３７】
トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）を採血（眼および尾静脈のいずれかによる）し、同等な平均血漿トリグリセリドレベルによりグループ分けする。それらに試験化合物を、１日１回、７〜１４日間経口投与（薬学的に許容されるビヒクル中、強制投与）する。次いで、動物の眼または尾静脈から再度採血し、血清トリグリセリドレベルを測定する。
【０１３８】
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを調べるために、ｈＡｐｏＡｌマウスを採血し、同等な平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルによりグループ分けする。マウスに１日１回、ビヒクルまたは試験化合物を７〜１４日間経口投与し、次いで翌日採血する。ＨＤＬ−コレステロールについて血漿を分析する。
【０１３９】
式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩類およびエステル類は、例えば腸内投与、非経口投与、または局所的投与のための薬学的調製物の形態での医薬として使用され得る。それらは、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に、例えば坐剤の形態で経直腸的に、例えば注射剤または輸液の形態で非経口的に、または、例えば軟膏、クリームまたはオイルの形態で、局所的に投与され得る。
【０１４０】
薬学的調製物の製造は、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を、好適な、毒性を有さず、不活性で、治療的に許容される固体または液体の担体素材と共に、および、所望であれば通常の薬学的佐剤と共に、製剤的な投与形態とすることにより、当業者によく知られた方法で、達成することができる。
【０１４１】
好適な担体素材は、無機担体素材であるのみならず、有機担体素材である場合もある。すなわち、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはおよびその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の担体として用いられ得る。軟ゼラチンカプセル剤にとって好適な担体素材は、例えば、植物油、ワックス、油脂、および半固体および液体のポリオールである(活性成分の特性によるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には担体が必要とされない)。液剤およびシロップ剤を製造するために好適な担体素材は、例えば、水、ポリオール、シュークロース、転化糖等である。注射剤のために好適な担体素材は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤のために好適な担体素材は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、油脂および半液体または液体ポリオールである。局所用製剤のために好適な担体素材は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液状ワックス、液状パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【０１４２】
通常の保存剤、湿潤剤およびエマルジョン化剤、粘性向上剤、香味向上剤、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、可溶化剤、色素およびマスキング剤、および抗酸化剤が、薬学的アジュバントとして考慮される。
【０１４３】
式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢および個々の状態、および投与様式に応じて、広範な範囲内で様々であり得、それぞれの特定の場面における個々の必要性に適合され得る。成人の患者に対しては、１日あたり約１mg〜約１０００mg、特に、約１mg〜約１００mgの投与量が考慮される。投与量に応じて、１日あたり複数回の投与量単位を投与することが都合が良い。      
【０１４４】
薬学的調製物は、簡便には、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）で表される化合物を含有する。
【０１４５】
以下の実施例は、本発明を詳細に説明する役割を果たす。しかし、それらは、いかなる形ででもその範囲を限定することを意図しない。
【０１４６】
実施例
中間体１
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ａ）工程１：１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール
エタノール（５００mL）中の１−イソプロピルピペリドン（Chemie Brunschwig AGで購入、１００ｇ、１．０当量）の冷（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９．３ｇ、０．７当量）溶液を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。真空下で濃縮した後、氷水（１kg）、水酸化ナトリウム水溶液（質量中２８％、０．５Ｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）を加えた。混合物を４時間激しく撹拌し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、画分真空蒸留（２０mBar）により精製した。１画分（２０mBarで９５℃）を単離して、標記生成物６１．３ｇ（６０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４４．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１４７】
ｂ）工程２：５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（２８０ml）中の５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、１．０当量）、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（中間体１、工程１、７．３２ｇ、１．０５当量）およびトリフェニルホスフィン（１５．３ｇ、１．２当量）の冷（０℃）混合物に、テトラヒドロフラン（２０mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１１．８ｇ、１．２当量）の溶液をゆっくりと加えた。０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した混合物を真空下で濃縮し、メチル−tert−ブチルエーテル（３１０mL）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（０．５N）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール／アンモニウムで溶離するシリカで精製した。１画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物７．０ｇ（４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１４８】
実施例１
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（４０mL）中の５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体、４ｇ、１．０当量）の混合物に、水素化ナトリウム（油中分散、質量中６０％、５３３mg、１．１当量）を数回に分けて加えた。溶液を７０℃で３０分間撹拌した。次に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３．３７ｇ、１．２当量）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭化水素ナトリウムの水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させ、次にジクロロメタン／メタノール／アンモニウムで溶離するシリカで精製した。１画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物３．９ｇ（７８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１４９】
ｂ）工程２：１当量の塩化リチウムを伴う５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，塩酸塩
テトラヒドロフラン（３０mL）、水（１５mL）およびメタノール（７mL）中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．９ｇ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４６０mg、１．１６当量）を加えた。反応混合物を一晩還流した。真空下で濃縮した後、残留物を塩酸（２N）で酸性化した（pH：２）。得られた混合物を真空下で乾燥させて、目的生成物４．４ｇ（９９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．５（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１５０】
ｃ）工程３：（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド中の１当量の塩化リチウムを伴う５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，塩酸塩（６５０mg、１．０当量）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５６３mg、１．２当量）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（Syntec, ref. M1201で購入）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２２mL、５当量）の混合物を室温で２４時間撹拌し、次に炭化水素ナトリウムの水溶液と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール／アンモニウムで溶離するシリカで精製した。１画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物４６８mg（６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１５１】
実施例２
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：１当量の塩化リチウムを伴う５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
テトラヒドロフラン（３０mL）、メタノール（３０mL）および水（１５mL）中の５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１、１．９８ｇ、１．０当量）および水酸化リチウム一水和物（３００mg、１．１５mmol）の混合物を、１００℃まで２時間加熱した。有機溶媒を除去し、１N  ＨＣｌ水溶液を加えて溶液のpHを２〜３の範囲に調整した。続いて、混合物を蒸発乾固し、混合物をさらに精製しないで次の工程で用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１．５（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１５２】
ｂ）工程２：（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１、工程３の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を１当量の塩化リチウムを伴う５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例２、工程１）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（Syntec, ref. M1201で購入）から合成した。標記生成物を収率７５％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１５３】
実施例３
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド（４mL）中の（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２、１００mg、１．０当量）およびイソプロピル−メタンスルホナート（６７mg、２．０当量）の混合物に、炭酸セシウム（１５６mg、２．０当量）を加えた。溶液を９５℃で２２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水とメチル−tert−ブチルエーテルに分配した。水層をメチル−tert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、次にシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカで精製した。１画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物５２mg（４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１５４】
実施例４
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３Ｓ−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
エチル−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラート（Biosynth, H-6350で購入、２０．５ｇ、１．０当量）、（Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（２３ｇ、１．３当量）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（５８mL、２．０当量）の冷（０℃）混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０．４ｇ、２．０当量）を数回に分けてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濾別した。濾液を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニウムで溶離するシリカで精製した。１画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物１８mg（４９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１５５】
ｂ）工程２：５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
エタノール（５００mL）中の５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１８．０ｇ、１．０当量）および酢酸（２８mL、１０当量）の混合物に、活性炭上パラジウム（質量中１０％、２．０ｇ、０．０４当量）を加え、反応容器を水素（１Atm)で流した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に濾別し、真空下で濃縮した。残留物（２８．４ｇ）をジメチルホルムアミド（５００mL）に溶解し、炭酸カリウムを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。次に２−ヨードプロパン（４２ｇ、５．０当量）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾別し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、次にジクロロメタン／メタノール／アンモニウムで溶離するシリカで精製した。１画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物９．３ｇ（５９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１５６】
ｃ）工程３：１当量の塩化リチウムを伴う５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
テトラヒドロフラン（１００mL）中の５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（８．９ｇ、１．０当量）の溶液に、水（５０mL）およびメタノール（１０mL）水酸化リチウム一水和物（１．３ｇ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を一晩還流し、次に真空下で濃縮した。残留物を塩酸（２N）で酸性化した（pH：２）。得られた混合物を真空下で乾燥させて、目的生成物１０．５ｇ（１００％）を褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１５７】
ｄ）工程４：（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３Ｓ−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１、工程３の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を１当量の塩化リチウムを伴う５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例４、工程３）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（Syntec, ref. M1201で購入）から合成した。目的生成物を収率６７％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１５８】
実施例５
５−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
ジクロロメタン（３．５mL）中の（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２、１５０mg、１．０当量）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１３１mg、２当量）、ピリジン（１２０mL、４当量）の混合物に、２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２４７mg、３当量）を加えた。反応混合物を４日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。次に残留物をジクロロメタン／メタノール  ９８：２  v:vで溶離するシリカで精製した。１画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物５７mg（２３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１５９】
実施例６
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
ａ）工程１：６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン１６０mL中の６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（J. Org. Chem. 1974, 39, 3580に従って調製）８．３０ｇ（２７．８mmol）の溶液を−７８℃まで冷却した。この温度で、三臭化ホウ素（５５．７mmol；ジクロロメタン中１M溶液）５５．７mLを加えた。溶液を室温に温め、３０分後、溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１  v:v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物５．７ｇ（７２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．２（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０１６０】
ｂ）工程２：６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン５mL中の６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２５ｇ（０．８８mmol）の懸濁液に、１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）０．１５ｇ（１．０５mmol）およびトリブチルホスフィン０．２８ｇ（１．０７mmol）を加えた。懸濁液を０℃まで冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．２４４ｇ（１．０６mmol）を加え、反応物を室温にした。４８時間後、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン：メタノール（１００：０〜６０：４０  v:v）の勾配でシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物０．２０ｇ（５５％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．０（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０１６１】
ｃ）工程３：塩化リチウムとの混合物中の６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，塩酸塩
テトラヒドロフラン（１７０mL）および水（８５mL）の混合物中の６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．４ｇ、１．０当量）および水酸化リチウム（２４９mg、１．２５当量）の混合物を２時間還流し、次に揮発物を真空下で除去し、pHを約２に調整した。懸濁液を水（トルエン）の共沸除去により乾燥させて、目的生成物３．９５ｇを明黄色の固体として得て、それをさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．５．０（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
【０１６２】
ｄ）工程４：［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例１、工程３の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を塩化リチウムとの混合物中の６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，塩酸塩（実施例６、工程３）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（Syntec, ref. M1201で購入）から合成した。目的生成物を収率６０％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１６３】
実施例７
［６−ブロモ−１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例３の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例６、工程４）およびイソプロピルメタンスルホナートから合成した。目的生成物を収率６９％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１６４】
実施例８
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例１、工程１の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例６、工程４）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから合成した。目的生成物を収率１５％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８０．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１６５】
実施例９
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例５の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例６、工程４）および２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成した。目的生成物を収率７％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０９．０（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１６６】
実施例１０
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例５の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２）および（３−トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸から合成した。目的生成物を収率７７％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６４．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１６７】
実施例１１
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例５の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２）および２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成した。目的生成物を収率８％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１．５（Ｍ＋、１００％）。
【０１６８】
実施例１２
rac−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリル
実施例１、工程１の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２）および２−ブロモプロピオニトリルから合成した。目的生成物を収率２０％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．６（ＭＨ＋、１００％）。
【０１６９】
実施例１３
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ジオキサン（２０mL）中の（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２、１ｇ、１．０当量）、trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１８６mL、０．６５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５４mg、０．１２当量）、リン酸カリウム（１．０６ｇ、２．１当量）および炭酸カリウム（６９２mg、２．１当量）の混合物に、５−ブロモピリミジン（４１７mg、１．１当量）を加えた。反応混合物を５日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。次に残留物をジクロロメタン／メタノール  ９８：２  v:vで溶離するシリカで精製した。１画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物１５８mg（１３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８．６（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７０】
実施例１４
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例１、工程１の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例６、工程４）および（２−ブロモエチル）−メチルエーテルから合成した。目的生成物を収率７０％で白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５６．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１７１】
実施例１５
［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例１、工程１の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例６、工程４）および１−ブロモ−３−メトキシプロパンから合成した。目的生成物を収率６５％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７０．４（Ｍ＋Ｈ、７０％）．
【０１７２】
実施例１６
［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
ａ）工程１：［６−ブロモ−１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例１、工程１の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例６、工程４）および（２−ブロモメトキシ）−tert−ブチルジメチルシランから合成した。目的生成物を収率５０％で無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６５６．４（Ｍ＋Ｈ、５０％）。
【０１７３】
ｂ）工程２：［６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
ジクロロメタン中の［６−ブロモ−１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（１３０mg、１．０当量）およびトリフルオロ酢酸の混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗混合物を水酸化ナトリウムの水溶液とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、目的生成物１０６mg（９９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４２．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１７４】
実施例１７
［６−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
ａ）工程１：［６−ブロモ−１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例１、工程１の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例６、工程４）および（３−ブロモプロポキシ）−tert−ブチルジメチルシランから合成した。目的生成物を収率６５％で無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６７０．５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１７５】
ｂ）工程２：［６−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例１６、工程１の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を［６−ブロモ−１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例１７、工程１）から合成した。目的生成物を収率９９％で白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５６．５（Ｍ＋Ｈ、７０％）。
【０１７６】
実施例１８および１９
（Ｓ）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリルおよび（Ｒ）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリル
【０１７７】
エタノール（８mL）中のrac−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−プロピオニトリル（実施例１２、１９０mg）のラセミ混合物を、DAICEL Chiralcel ODを使用してエタノール／ヘプタン  ２５：７５  v:vを用いるキラルクロマトグラフィーにより還元した。逆の旋光度の２画分を単離し、真空下で乾燥させた。
【０１７８】
画分１、負回転２２０nm、黄色の固体６０mg（３２％）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．５（ＭＨ＋、１００％）。
画分２、正回転２２０nm、黄色の固体８４mg（４４％）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７９】
実施例２０
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
ａ）工程１：５−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（２００mL）中の５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ、１．０当量）および炭酸セシウム（５８．ｇ、１．７５当量）の混合物に、イソプロピルメタンスルホナート（２４．８ｇ、１．７５当量）を加えた。反応混合物を１８時間還流し、次に真空下で濃縮した。残留物を水とメチル−tert−ブチルエーテルに分配した。水層をメチル−tert−ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させ、次にジクロロメタン／メタノール  ９８：２  v:vで溶離するシリカで精製した。粗物質をエタノール中での結晶化により精製し、真空下で乾燥させて、目的生成物３１ｇ（９０％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８０】
ｂ）工程２：５−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３６０mL）、水（１８０mL）およびメタノール（１２０mL）の混合物中の５−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４７．５ｇ、１．０当量）および水酸化リチウム（６．５６ｇ、１．１当量）を２時間還流し、次に反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を塩酸水溶液（２N、最終pH：２）中で激しく撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に真空下で乾燥させて、目的生成物４１．６ｇ（９６％）を白色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．５（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０１８１】
ｃ）工程３：５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
酢酸エチル（３３０mL）およびエタノール（２３５mL）中の５−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４１．６ｇ、１．０当量）および活性炭上パラジウム（１０％ｍ：ｍ、４．３ｇ、０．０３当量）の混合物を水素で流し、次に室温で２時間３０分激しく撹拌した。得られた逆懸濁液をジカライトパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチルおよびエタノールの混合物で洗浄し、次に液体を真空下で蒸発させて、目的生成物２６．３ｇ（当量）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０１８２】
ｄ）工程４：（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
実施例１、工程３の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２０、工程３）およびチオモルホリン−１，１−ジオキシド（Syntec, ref. M1201で購入）から合成した。目的生成物を収率７５％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．５（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０１８３】
ｅ）工程５：４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６mL）中の（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−（５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（８９０mg、１．０当量）、１−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン（６５９mg、１．２当量）およびトリフェニルホスフィン（８５８mg、１．２当量）の冷（０℃）混合物に、テトラヒドロフラン（４mL）中のジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラート（７４６mg、１．０当量）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、真空下で濃縮し、次にシクロヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカで精製した。１画分を単離して、目的生成物４３４mg（３１．６％）を白色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２０．７（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８４】
ｆ）工程６：（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ジクロロメタン（８mL）中の４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１０mg、１．０当量）の冷（０℃）混合物に、トリフルオロ酢酸（９２０mg、１０当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。次に残留物をジクロロメタン／メタノール／アンモニウム  ９５：５：０．２５  v:v:vで溶離するシリカで精製して、目的生成物２９６mg（８６％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８５】
ｇ）工程７：［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
酢酸（１１５mg、３．０当量）中の（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［ｌ−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（２６８mg、１．０当量）の混合物に、テトラヒドロフラン（８mL）中のシクロブタン（９０mg、２．０当量）の溶液を加えた。混合物を５５℃で２時間撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７９mg、２．０当量）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を炭化水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。次に残留物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカで精製して、目的生成物９７mg（３２％）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分                                      １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルム皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０１８７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０または３５０mgの核を得る。核を上記フィルム皮膜の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０１８８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０１８９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１９０】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ゼラチン                                １５０．０mg
フェノール                                  ４．７mg
炭酸ナトリウム                              pH７にするのに十分な量
注射剤用水                                  １．０mlになる量
【０１９１】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色のロウ                                ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０１９２】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１９３】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０１９４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2009517431.tif 000025
2009517431.tif 000026
2009517431.tif 000027
2009517431.tif 000028