(57)【要約】睡眠の質の評価は、２つの生理学的データシリーズの間の心肺結合から決定される。Ｒ−Ｒ間隔シリーズは、心電図（ＥＣＧ）信号から引き出される。Ｒ−Ｒ間隔シリーズから正常な鼓動が抽出され、正常−正常間隔シリーズを生み出す。ＱＲＳ複合波の振幅変化は、ＮＮ間隔シリーズと関連する代理呼吸信号（すなわちＥＣＧ派生呼吸）を抽出するために使用される。２つのシリーズは、異常値を除去するために修正され、かつ再サンプリングされる。２つの再サンプリングされた信号のクロススペクトルパワーおよびコヒーレンスは、複数のコヒーレンスウインドウ上で計算される。各コヒーレンスウインドウに対して、コヒーレンスとクロススペクトルパワーの積が使用され、コヒーレンスクロスパワーを計算する。コヒーレンスクロスパワーに対する適切な閾値を使用して、ＣＡＰ、非ＣＡＰ、ならびに覚醒および／またはＲＥＭで費やされた睡眠の割合が決定される。
2009501060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者に対して睡眠の質を評価するコンピュータベースのシステムであって、該システムは、
該被験者から観測された２つの生理学的な信号の間の心肺結合を検出する手段と、
低周波数心肺結合のスペクトル特性を評価し、睡眠呼吸障害が閉塞性睡眠障害か、または非閉塞性睡眠障害かどうかを決定する手段と
を備えている、システム。
【請求項２】
前記評価する手段は、
前記スペクトル特性が、複数のスペクトルのピークまたは広い結合スペクトルのうちの少なくとも１つを含むとき、前記睡眠呼吸障害を閉塞性睡眠障害として識別する手段を備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記評価する手段は、
前記スペクトル特性が、単一の優勢な周波数、または狭いスペクトル分散のうちの少なくとも１つを含むとき、前記呼吸障害を非閉塞性睡眠障害として識別する手段を備えている、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記検出する手段は、
前記被験者の呼吸動態を表す生理学的なデータの第１のシリーズにアクセスする手段と、
該被験者の心拍数動態を表す生理学的データの第２のシリーズにアクセスする手段であって、該第２のシリーズは、該第１のシリーズと一時的に整列させられる、手段と、
該第１のシリーズと該第２のシリーズとの間の前記心肺結合を検出する手段と
を備えている、請求項３に記載のシステム。  
【請求項５】
前記検出する手段は、
前記被験者の呼吸動態を表す生理学的なデータの第１のシリーズにアクセスする手段と、
該被験者の心拍数動態を表す生理学的データの第２のシリーズにアクセスする手段であって、該第２のシリーズは、該第１のシリーズと一時的に整列させられる、手段と、
該第１のシリーズと該第２のシリーズとの間の前記心肺結合を検出する手段と
を備えている、請求項１に記載のシステム。  
【請求項６】
被験者に対して睡眠の質を評価するコンピュータベースのシステムであって、該システムは、
該被験者から観測された２つの生理学的な信号の間の心肺結合を検出する手段と、
該心肺結合のグラフィカル表現を生み出す手段であって、該グラフィカル表現は、高齢化または病理学的状態のうちの少なくとも１つを検出する際の使用のために構成されている、手段と
を備えている、システム。
【請求項７】
前記グラフィカル表現は、薬物または非薬理学的干渉の効果を決定する際の使用のために構成されている、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記グラフィカル表現は、薬物または非薬理学的干渉の逆のまたは治療の効果を決定する際の使用のために構成されている、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記グラフィカル表現は、低周波数心肺結合のスペクトル特性を評価し、閉塞性睡眠障害または非閉塞性睡眠障害のいずれかとして睡眠呼吸障害を識別する際の使用のために構成されている、請求項６に記載のシステム。
【請求項１０】
前記検出する手段は、
前記被験者の呼吸動態を表す生理学的なデータの第１のシリーズにアクセスする手段と、
該被験者の心拍数動態を表す生理学的データの第２のシリーズにアクセスする手段であって、該第２のシリーズは、該第１のシリーズと一時的に整列させられる、手段と、
該第１のシリーズと該第２のシリーズとの間の前記心肺結合を検出する手段と
を備えている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
被験者に対して睡眠の質をコンピュータに評価させるために、媒体に埋め込まれたコンピュータ読取可能なプログラムコード機能を有するコンピュータ使用可能な該媒体を備えているコンピュータプログラムプロダクトであって、該コンピュータプログラムプロダクトは、
該被験者から観測された２つの生理学的信号の間の心肺結合を検出するための、第１のコンピュータ読取可能なプログラムコード機能と、
低周波数心肺結合のスペクトル特性を評価し、睡眠呼吸障害が閉塞性睡眠障害または非閉塞性睡眠障害のいずれであるかを決定するための、第２のコンピュータ読取可能なプログラムコード機能と
を備えている、コンピュータプログラムプロダクト。
【請求項１２】
前記第２のコンピュータ読取可能なプログラムコード機能は、
前記スペクトル特性が、複数のスペクトルのピークまたは広い結合スペクトルのうちの少なくとも１つを含むとき、前記睡眠呼吸障害を閉塞性睡眠障害として識別するコンピュータ読取可能なプログラムコード機能を備えている、請求項１１に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項１３】
前記第２のコンピュータ読取可能なプログラムコード機能は、
前記スペクトル特性が、単一の優勢な振動数または狭いスペクトル分散のうちの少なくとも１つを含むとき、前記睡眠呼吸障害を非閉塞性睡眠障害として識別するコンピュータ読取可能なプログラムコード機能を備えている、請求項１２に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項１４】
前記第１のコンピュータ読取可能なプログラムコード機能は、
前記被験者の呼吸動態を表す生理学的データの第１のシリーズにアクセスするコンピュータ読取可能なプログラムコード機能と、
該被験者の心拍数動態を表す生理学的データの第２のシリーズにアクセスするコンピュータ読取可能なプログラムコード機能であって、該第２のシリーズは、該第１のシリーズと一時的に整列させられる、コンピュータ読取可能なプログラムコード機能と、
該第１のシリーズと該第２のシリーズとの間の心肺結合を検出するコンピュータ読取可能なプログラムコード機能と
を備えている、請求項１３に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項１５】
被験者に対して睡眠の質を評価する際に使用するためのデータをコンピュータに提供させるために、媒体に埋め込まれたコンピュータ読取可能なプログラムコード機能を有するコンピュータ使用可能な該媒体を備えているコンピュータプログラムプロダクトであって、該コンピュータプログラムプロダクトは、
該被験者から観測された２つの生理学的信号の間の心肺結合を検出するための、第１のコンピュータ読取可能なプログラムコード機能と、
該心肺結合のグラフィカル表現を生み出す第２のコンピュータ読取可能なプログラムコード機能であって、該グラフィカル表現は、高齢化または病理学的状態のうちの少なくとも１つを検出する際の使用のために構成されている、第２のコンピュータ読取可能なプログラムコード機能と
を備えている、コンピュータプログラムプロダクト。
【請求項１６】
前記グラフィカル表現は、薬物または非薬理学的干渉の効果を決定する際の使用のために構成されている、請求項１５に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項１７】
前記グラフィカル表現は、薬物または非薬理学的干渉の逆のまたは治療の効果を決定する際の使用のために構成されている、請求項１５に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項１８】
前記グラフィカル表現は、低周波数心肺結合のスペクトル特性を評価し、閉塞性睡眠障害または非閉塞性睡眠障害のいずれかとして睡眠呼吸障害を識別する際の使用のために構成されている、請求項１５に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項１９】
前記第１のコンピュータ読取可能なプログラムコード機能は、
前記被験者の呼吸動態を表す生理学的データの第１のシリーズにアクセスするコンピュータ読取可能なプログラムコード機能と、
該被験者の心拍数動態を表す生理学的データの第２のシリーズにアクセスするコンピュータ読取可能なプログラムコード機能であって、該第２のシリーズは、該第１のシリーズと一時的に整列させられる、コンピュータ読取可能なプログラムコード機能と、
該第１のシリーズと該第２のシリーズとの間の心肺結合を検出するコンピュータ読取可能なプログラムコード機能と
を備えている、請求項１８に記載のコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項２０】
被験者に対して睡眠の質を評価する方法であって、該方法は、
該被験者から観測された２つの生理学的な信号の間の心肺結合を検出することと、
低周波数心肺結合のスペクトル特性を評価し、睡眠呼吸障害が閉塞性睡眠障害か、または非閉塞性睡眠障害かどうかを決定することと
を包含する、方法。
【請求項２１】
前記評価するステップは、
前記スペクトル特性が、複数のスペクトルのピークまたは広い結合スペクトルのうちの少なくとも１つを含むとき、前記睡眠呼吸障害を閉塞性睡眠障害として識別することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記評価するステップは、
前記スペクトル特性が、単一の優勢な周波数、または狭いスペクトル分散のうちの少なくとも１つを含むとき、前記呼吸障害を非閉塞性睡眠障害として識別することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記検出するステップは、
前記被験者の呼吸動態を表す生理学的なデータの第１のシリーズにアクセスすることと、
該被験者の心拍数動態を表す生理学的データの第２のシリーズにアクセスすることであって、該第２のシリーズは、該第１のシリーズと一時的に整列させられる、ことと、
該第１のシリーズと該第２のシリーズとの間の前記心肺結合を検出することと
を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記検出するステップは、
前記被験者の呼吸動態を表す生理学的なデータの第１のシリーズにアクセスすることと、
該被験者の心拍数動態を表す生理学的データの第２のシリーズにアクセスすることであって、該第２のシリーズは、該第１のシリーズと一時的に整列させられる、ことと、
該第１のシリーズと該第２のシリーズとの間の前記心肺結合を検出することと
を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
被験者に対して睡眠の質を評価するコンピュータベースの方法であって、該方法は、
該被験者から観測された２つの生理学的な信号の間の心肺結合を検出することと、
該心肺結合のグラフィカル表現を生み出すことであって、該グラフィカル表現は、高齢化または病理学的状態のうちの少なくとも１つを検出する際の使用のために構成されている、ことと
を包含する、方法。
【請求項２６】
前記グラフィカル表現は、薬物または非薬理学的干渉の効果を決定する際の使用のために構成されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記グラフィカル表現は、薬物または非薬理学的干渉の逆のまたは治療の効果を決定する際の使用のために構成されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記グラフィカル表現は、低周波数心肺結合のスペクトル特性を評価し、閉塞性睡眠障害または非閉塞性睡眠障害のいずれかとして睡眠呼吸障害を識別する際の使用のために構成されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記検出するステップは、
前記被験者の呼吸動態を表す生理学的なデータの第１のシリーズにアクセスすることと、
該被験者の心拍数動態を表す生理学的データの第２のシリーズにアクセスすることであって、該第２のシリーズは、該第１のシリーズと一時的に整列させられる、ことと、
該第１のシリーズと該第２のシリーズとの間の前記心肺結合を検出することと
を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記グラフィカル表現を適用して、ＣＡＰ状態、非ＣＡＰ状態、覚醒状態、またはＲＥＭ状態を検出することをさらに包含する、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は概略、生理学的なデータの分析に関し、さらに詳細には、コヒーレンスおよび／またはクロスパワー（ｃｒｏｓｓ−ｐｏｗｅｒ）測定から睡眠病理学および生理学を非侵襲的に評価することに関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術）
一般的人口の少なくとも５パーセントが、医学的に有意な睡眠障害で苦しみ、最も一般的であるものが、（睡眠時無呼吸としても知られている）睡眠障害呼吸である。主な公衆衛生の関心事として、睡眠障害は、過度な日中の眠気、ならびにそれに伴う、運転事故、高血圧症、心臓発作、卒中、うつ病、および注意欠如障害の危険性を助長する。睡眠障害の罹患率は、選択人口、例えば肥満、うっ血性の心不全、糖尿病、および腎不全を有する個人においてはさらに高い（３０パーセントを超過する）。
【０００３】
睡眠障害を検出する従来の診断システムは通常、睡眠に関する研究室における複雑な複数のチャンネルの読み取りおよび労働集約的な採点を含み、これらは、全体として相当な出費および患者の不快につながる。従来の睡眠診断システムの一例は、全睡眠ポリグラフである。睡眠ポリグラフ計は、睡眠障害呼吸の検出および数量化に対する貴重な標準であり、睡眠ステージング（ｓｔａｇｉｎｇ）、呼吸異常（例えば無呼吸、呼吸低下、流量制限、周期的な呼吸、および脱飽和症状）の採点、ならびに四肢の動きを含む。睡眠障害の重さの通常のマーカ（ｍａｒｋｅｒ）は、睡眠断片化指数、無呼吸−呼吸低下指数、呼吸妨害指数、覚醒頻度または指数、および酸素脱飽和指数である。
【０００４】
従来の睡眠診断システムの多くの制限のうちの一つは、生理学的に恣意的な基準に基づいて「イベント」を退屈な手作業によって採点することへの依存である。これらのイベントと認知的かつ心臓脈管に関する結果との間には、普通の相互関係のみが見出され得る。従って、従来のシステムは、かなりの量の説明されない変動を事実上残し、睡眠障害による生理学的な影響を十分には説明し得ていない。従って、睡眠障害の睡眠生理に対する影響を評価する量的測定が、説明されていない変動のうちのいくらかを解明する際に有用である。処置効果を追跡するためには、生理学的状態の継続的なバイオマーカ（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）が、特に有用であり得る。継続的なバイオマーカは、表面上微妙な睡眠障害疾患が生理学的には分裂的であるような人たちを見分けるためにも有用であり得る。そのような生理学的に分裂的な設定は、一次性のいびきを含み、一次性のいびきは、大人においては、過度な眠気と関連付けられ、子供においては、注意不足および／かつ活動過多の挙動と関連付けられる。
【０００５】
現在、気流、呼吸努力、心電図（ＥＣＧ）、および酸素測定の様々な組み合わせを含む限定された形態の睡眠試験の開発にもかかわらず、睡眠診断の迅速かつ正確なスループットは存在しない。このことは、重度かつ複雑な形態の睡眠時無呼吸が、死亡率と罹患率の両方に悪い影響を与え得るうっ血性の心不全および慢性の腎不全のような状態において特に問題である。従来の睡眠研究は非常に費用がかさむので、睡眠効果に関する情報は、神経学的および精神医学的診療において使用される薬物の承認前の評価においては、通常制限されている。
【０００６】
睡眠障害呼吸における評価の補完的な範囲は、閉塞性疾患を非閉塞性疾患から区別することである。非閉塞性疾患の極端な形態は、標準的な睡眠研究（例えば中枢性の睡眠時無呼吸症候群およびチェーン−ストークス型呼吸）によって容易に識別される一方で、あらゆる度合いの生理学的異常の混合が、臨床的診療において見られ得る。さらに、生理は、体位、夜の時間効果、および睡眠ステージ効果に基づいて同じ夜の内に変化し得る。自然に生じるかまたは処置によって誘発される、閉塞性病理生理から中枢性の病理生理への生理学的切り替わりをたどる方法は、実用的な効用を有し得る。なぜならばこれら２つの状態に対する処置は異なるからである。
【０００７】
閉塞性疾患は正の気道圧に対してよく応答し、一方、非閉塞性疾患はそのような治療に対してうまく応答せず、実際、空気圧によって実際より悪く見えることがあり得る。特定の病状を有する個人は、うっ血性心不全、慢性的腎不全、および卒中後の睡眠時無呼吸症候群を含むが、これらに限定されない混合生理的障害に対して危険性が高い。診断のレベルで疾患の病理生理学を評価する簡単な方法は、臨床的処置アプローチを修正することを可能にし、それによって中枢性の機能障害を向上させる治療が、過程においてより早く開始され得る。
【０００８】
閉塞性の疾患は、（気道をサポートする）機械的な治療に応答し、非閉塞性疾患は（例えば、しかし限定されず酸素または二酸化炭素の吸入のような）制御特定アプローチに対して応答するので、これら２つのタイプの生理学的な異常は、治療結果の予後（治療の成否の予測）も可能にし得る。
【０００９】
従って、睡眠を中断させる様々な刺激（例えば騒音、痛み、薬物、気分障害、障害のある呼吸）の存在、および睡眠状態の生理および安定性に対する影響を簡単に、安価に、繰り返し測定することを提供する技術を開発するニーズが存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（本発明の概要）
本発明は、睡眠の生理および病理を検出かつ評価する２つの生理学的信号の間の心肺結合の定量分析を実行する方法、システム、ならびにコンピュータプログラムプロダクトを提供する。本発明の実施形態に従って、Ｒ−Ｒ間隔シリーズが、対応する呼吸信号と組み合わされ、これら２つの信号のコヒーレントクロスパワーを決定する。コヒーレントクロスパワーは、心肺結合の測定を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書に取り入れられ、本明細書の一部分を形成する添付された図面は、本発明を例示し、記述と共に、本発明の原理を説明しかつ関連技術の当業者が本発明を作りかつ使用することを可能にするためにさらに役立つ。図面においては一般的に、同様な参照番号は、同一かもしくは機能的にまたは構造的に類似した要素を指す。さらに、一般的に、参照番号の最も左の数字で、該参照番号が最初に現れる図面が識別される。
【００１２】
（本発明の詳細な記述）
本発明の実施形態に従って、睡眠の生理を検出しかつ評価する２つの生理学的な信号の間の心肺結合の定量分析を実行するために、方法、システム、およびコンピュータプログラムプロダクトが提供される。
【００１３】
この明細書は、この発明の特徴を取入れる１つ以上の実施形態を開示する。記述された実施形態、および「一実施形態」、「１つの実施形態」、「例の実施形態」、その他への本明細書中での言及は、記述された実施形態が、特定の特徴、構造、または特性を含み得るが、必ずしもすべての実施形態が該特定の特徴、構造、または特性を含み得るわけではないことを示す。さらに、そのような語句は必ずしも同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性が、１つの実施形態との関連で記述されるとき、そのような特徴、構造、または特性を他の実施形態との関連でもたらすことは、たとえ明確に述べられていないとしても、当業者の知識の範疇内であることは、当然のこととされる。
【００１４】
睡眠は、周期的なステージ（すなわち急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠および非ＲＥＭ睡眠）、ならびに一連の前進的および退行的深さ（すなわち非ＲＥＭ睡眠におけるステージＩ〜ＩＶ）によって特徴付けられる複雑な状態である。非ＲＥＭ睡眠における周期的な交互パターン（ＣＡＰ）の概念に基づいて認識されているが、臨床的な診療においては一般的に適用されていない安定範囲も存在する。ＣＡＰタイプ非ＲＥＭ睡眠は不安定であり、一方、非ＣＡＰ非ＲＥＭ睡眠は安静であり、安定化の影響による非覚醒状態である。
【００１５】
睡眠のステージおよび状態の分布は、睡眠を中断させる多くの外部的要因（例えば騒音、暑さ、寒さ、振動、気圧障害、動き、重力によるストレス、その他）、ならびに内部的な要因（例えば障害のある呼吸、痛み、発作、落ち着きのない脚、周期的な四肢および関連する運動、その他）によって変化し得る。さらに重要なことは、これらの要素はすべて、複数の測定（例えば脳の電気的作用、心拍数、呼吸、および血圧）における周期的な挙動によって特徴付けられる状態、ＣＡＰを誘発する。非ＣＡＰ状態においては、生理学的な安定が存在する。
【００１６】
睡眠障害呼吸（ＳＤＢ）は、複数の生理的なシステム、例えば呼吸、心拍数、および脳波記録装置（ＥＥＧ）作用における比較的低い周波数（すなわち０．０１〜０．１ヘルツ（Ｈｚ））の周期的挙動の出現と関連付けられる。これらの病理学的な振動は、生理学的に不安定な睡眠挙動の周期、および呼吸駆動ＥＣＧ変異の低周波数結合を表す。この状態において、ＥＥＧパターンは通常、ＣＡＰ属性を表示する。
【００１７】
それに反して、安定した呼吸の周期は、非ＣＡＰ  ＥＥＧパターン、および呼吸と鼓動−鼓動心拍数変異（例えば呼吸洞性不整脈）との間の高周波数（すなわち０．１〜０．４Ｈｚ）結合と関連している。ＳＤＢを有する患者において、自然かつ比較的突発な移行が、これら２つの状態の間で生じる傾向がある。
【００１８】
以下により詳細に記述されているように、本発明は、ＣＡＰと非ＣＡＰ状態との強い相互関係を示す心肺結合を定量化する技術および／または方法論を提供する。従って、本発明は、睡眠生理学および病理学のバイオマーカ、例えば不安定な睡眠挙動の期間に費やされた睡眠のパーセンテージを提供する。
【００１９】
図１を参照して、流れ図１００は、本発明の実施形態の一般的な動作の流れ図を表す。さらに詳細には、流れ図１００は、被験者（例えば、患者、試験／実験室被験者など）から心肺結合を検出する制御流れの例を示す。
【００２０】
流れ図１００の制御流れは、ステップ１０１から始まり、直接ステップ１０３に向かう。ステップ１０３では、一組の間隔呼吸データ（本明細書中においては「呼吸シリーズ」と称される）が、生理学的な信号からアクセスされる。生理学的信号は、心電図（ＥＣＧまたはＥＫＧ）であり得、以下にさらに詳細に記述されるように、代理呼吸信号がそれから獲得される。しかし、生理学的な信号は、被験者における呼吸動態を表す任意のタイプの信号であり得る。従って、呼吸データシリーズは、例えば鼻サーミスタ、強制発振、音響反射技術、鼻カニューレ圧力トランスデューサシステム、インピーダンス／インダクタンス／圧力胸部および／または腹部エフォートバンド（ｅｆｆｏｒｔ  ｂａｎｄ）などから引き出され得る。
【００２１】
ステップ１０６において、間隔心拍数データのセット（本明細書中においては「Ｒ−Ｒ間隔シリーズ」と称される）は、生理学的信号からアクセスされる。１つの実施形態において、心拍数生理学的信号は、ステップ１０３において上に記述された呼吸間隔信号を提供する同じ生理学的な信号である。別の実施形態において、心拍数生理学的信号は、呼吸信号を提供する生理学的信号とは異なる。さらに、心拍数生理学的信号は、呼吸信号を提供する生理学的信号と同じタイプの信号（例えば両方ともＥＣＧ）か、または異なるタイプの信号（例えば心拍数間隔シリーズに対してはＥＣＧ、呼吸シリーズに対しては鼻カニューレ圧力トランスデューサ鼻サーミスタ流れ）であり得る。
【００２２】
従って、心拍数生理学的信号は、心拍数間隔データ（すなわちＲ−Ｒ間隔またはＲ−Ｒ等価間隔）のシリーズの派生を可能にする任意のタイプの信号である。従って、心拍数生理学的信号は、被験者において心拍数動態を表す任意のタイプの信号であり得る。そのような信号は、例えばＥＣＧ、血圧、パルスドップラー流れ（例えば超音波記録を介して検知された）、別の電気的信号（例えばＥＥＧ）からのＥＣＧ信号などから引き出され得る。
【００２３】
それらの源にかかわらず、心拍数間隔シリーズおよび呼吸シリーズは一時的に整列させられ、心肺結合を決定しなければならない。１つの実施形態において、正常な洞性（Ｎ）鼓動は、心拍数間隔シリーズから選択され、正常−正常（ＮＮ）心拍数データのシリーズ（本明細書中においては、「ＮＮ間隔シリーズ」と称される）を生み出す。従って、呼吸シリーズは、ＮＮ間隔シリーズと一時的に整列させられる。
【００２４】
ステップ１０９において、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスが、心拍数間隔シリーズ（またはＮＮ間隔シリーズ）と呼吸シリーズの両方を使用して、計算される。ステップ１１２において、コヒーレンスとクロススペクトルパワーの計算結果の積が、一組のコヒーレントクロスパワー計算結果を導くために取られる。ステップ１１５において、コヒーレントクロスパワー計算が、心肺結合を決定するために使用される。以下により詳細に記述されるように、心肺結合は、診断的評価、例えばＳＤＢスクリーニングなどに対する１つ以上の検出閾値と比較され得る。後に、制御流れが、ステップ１９５において示されるように終わる。従って、本発明は、例えばＳＤＢをスクリーニングするために、ＳＤＢの生理学的な影響を評価するために、および／またはＳＤＢを処置する様々なアプローチの治療効果をモニタするためなどに使用され得る、心肺結合の完全に自動化された定量分析を提供する。
【００２５】
図２を参照して、流れ図２００は、本発明の別の実施形態の一般的な動作の流れを表す。さらに詳細には、流れ図２００は、ＥＣＧ派生呼吸（ＥＤＲ）を使用することによって心肺結合の量を定め、呼吸と関連する心電軸においてＲ−Ｒ変異および変動を統合する制御流れの例を示す。
【００２６】
流れ図２００の制御流れは、ステップ２０１から始まり、ステップ２０３に直接向かう。ステップ２０３において、ＥＣＧ信号またはＥＣＧデータのセットが評価される。１つの実施形態において、表面ＥＣＧデータは、格納媒体から検索される。別の実施形態において、表面ＥＣＧデータは、ＥＣＧモニタリングデバイスから直接的に取得される。例えば、ＥＣＧデータは、リアルタイムにまたは別の方法で、またはＧＥ  Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）もしくは他の出所から入手可能であるようなＥＣＧモニタからのホルターモニタまたは記録から取得され得る。
【００２７】
単一のまたは２つのリードＥＣＧ信号が、ＥＣＧモニタリングデバイスから直接的に取得される。１つのリードを使用する場合、皮膚センサまたは電極は、Ｖ２胸位置に、またはこの近くに置かれるべきである。２つのリードを使用する場合は、好ましくは電極を互いに比較的直交させて配置する。しかし、他の胸位置が、単一のまたは２つのリードＥＣＧデータを取得するために使用され得る。
【００２８】
ステップ２０６において、ＥＣＧデータが、正常（Ｎ）または位置異常としてＥＣＧデータから心拍数（すなわち、Ｒ−Ｒ間隔）を検出し、かつ分類するために分析される。自動化された鼓動検出およびアノテーション（ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ）ルーチンまたは機能が、ホルター記録からのデジタル化されたＥＣＧデータを処理するために使用される。ルーチンは、デジタル化されたデータから心拍数を検出し、かつ分類する（すなわち明示する）。出力は、アノテーションされた心拍数の時間シリーズ（すなわち「Ｒ−Ｒ間隔シリーズ」）である。このシリーズは次に、正常−正常洞性鼓動（すなわち「ＮＮ間隔シリーズ」）のみを保持するように処理される。
【００２９】
ステップ２０９において、ＥＣＧデータは分析され、ＮＮ間隔シリーズと関連付けられるＱＲＳ振幅変化（すなわち「ＥＤＲシリーズ」）の時間シリーズを抽出する。ＱＲＳ複合波における振幅変化（正常な鼓動からの）は、呼吸の間、電極に対する心電軸における移行が原因である。これらの振幅変化から、代理呼吸信号（すなわちＥＤＲ）が引き出される。ＮＮ間隔シリーズを抽出するために使用されたのと同じ機能またはルーチンが、心拍数に対するＱＲＳ振幅を測定し、かつ継続的なＥＤＲ信号を生み出すためにも使用される。
【００３０】
ステップ２１２において、ＮＮ間隔シリーズおよび関連するＥＤＲシリーズが分析され、誤った検出または逃した検出を原因とする異常値を検出し、かつ／または除去する。例えば、ステップ２０６の間、自動化された鼓動検出機能は、誤った検出を生成し得るか、またはＮＮ間隔シリーズに対する正常なデータポイント（従って関連するＥＤＲシリーズ）を検出することができないことがあり得る。図３を参照して以下にさらに詳細に記述されているように、スライディングウインドウ（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｗｉｎｄｏｗ）平均フィルタが、異常値を除去するために使用される。
【００３１】
ステップ２１５において、フィルタがかけられたＮＮ間隔シリーズおよびフィルタがかけられたＥＤＲシリーズが再びサンプリングされる。再サンプリング率は、対象の部類に依存し、以下のステップに記述されたスペクトル計算結果に対するデータシリーズを最適化するように選択される。例えば、人である対象に対しては、両シリーズは２Ｈｚで再びサンプリングされる。未熟児または新生児である対象（約１歳に満たない）に対しては、４Ｈｚ再サンプリング率が使用される。なぜならば、新生児は通常、大人の心拍数の約２倍である心拍数を有するからである。人ではない対象（例えば実験室のネズミ）に対しては、２０Ｈｚ再サンプリング率が使用される。
【００３２】
ステップ２１８においては、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスが、再びサンプリングされたＮＮ間隔シリーズと再びサンプリングされたＥＤＲシリーズの両方から選択されたデータの重複するウインドウに対して計算される。高速フーリエ変換が使用され、２つの信号に対するクロススペクトルパワーとコヒーレンスの計算結果を計算する。図４を参照して、以下にさらに詳細に記述されるように、複数の重複するウインドウが使用され、ＦＦＴ計算を実行する。
【００３３】
ステップ２２１において、「コヒーレントクロスパワー」のデータシリーズが、ステップ２１８からのコヒーレンスとクロススペクトルパワーの計算結果の積から計算される。各ウインドウに対して、コヒーレンスとクロススペクトルパワーの積が使用され、データの各ウインドウに対してコヒーレントクロスパワーを計算する。
【００３４】
コヒーレントクロスパワー計算が、０〜０．０１Ｈｚの範囲内に該当する場合、それは超低周波数（ＶＬＦ）帯内にあるものと考えられる。コヒーレントクロスパワーが、０．０１〜０．１Ｈｚの範囲内に該当する場合、それは低周波数（ＬＦ）帯内にあるものと考えられる。コヒーレントクロスパワーが、０．１〜０．４Ｈｚの範囲内に該当する場合、それは高周波数（ＨＦ）帯内にあるものと考えられる。ＶＬＦ、ＬＦおよびＨＦ決定をするとき、各帯における１つ以上の周波数ビン（ｂｉｎ）が使用されて計算される。最大のパワーを有する２つのビンが使用される。
【００３５】
ステップ２２４において、「心肺結合」が、コヒーレントクロスパワーから決定される。心肺結合は、様々な診断適用に対する検出閾値と比較され得る。例えば、心肺結合は、睡眠の質、例えばＣＡＰ作用、非ＣＡＰ作用、覚醒および／またはＲＥＭ作用などを検出または評価するために、予め定義された検出閾値と比較され得る。
【００３６】
ＣＡＰ作用に対して、コヒーレントクロスパワーが使用され、ＬＦ帯におけるコヒーレントクロスパワーの、ＨＦにおけるそれに対する割合を計算する。低周波数帯におけるコヒーレントクロスパワーの超過は、ＥＥＧ（すなわちＣＡＰ）における周期的な挙動、および呼吸の周期的なパターンと関連付けられる。検出閾値は、最小ＬＦパワーに対しては０．２であり、最小ＬＦ／ＨＦ割合に対しては、２．０であり得る。
【００３７】
非ＣＡＰに対して、コヒーレントクロスパワーが使用され、ＬＦ帯におけるコヒーレントクロスパワーの、ＨＦにおけるそれに対する割合を計算する。高周波数帯におけるコヒーレントクロスパワーの超過は、生理学的呼吸洞性非ＣＡＰ不整脈、安定した非周期的呼吸パターン、および非ＣＡＰ  ＥＥＧと関連付けられる。検出閾値は、最小ＨＦパワーに対しては０．０２であり、最大ＬＦ／ＨＦ割合に対しては、１．５であり得る。
【００３８】
覚醒および／またはＲＥＭ作用に対して、ＶＬＦ帯におけるコヒーレントクロスパワーの、ＬＦおよびＨＦにおいて組み合わされたパワーに対する割合は、覚醒および／またはＲＥＭの検出を可能にする。ＶＬＦ帯におけるコヒーレントクロスパワーの超過は、覚醒および／またはＲＥＭと関連付けられる傾向がある。検出閾値は、最小ＶＬＦパワーに対しては０．０５であり、最大ＶＬＦ対（ＬＦ＋ＨＦ）割合に対しては０．２であり得る。有意な睡眠障害呼吸を有する人たちにおいては、ＲＥＭ睡眠は普通、ＣＡＰ生理学と極めて類似し、しばしばこれとは見分けがつかないコヒーレントクロスパワー特性を有している。
【００３９】
心肺結合定量化および分析が完了すると、制御流れは、ステップ２９５に示されるように終了する。
【００４０】
ステップ２１２を参照して上述されているように、ＮＮ間隔シリーズおよびそれらと関連するＥＤＲシリーズは分析され、誤った検出または逃した検出を原因とする異常値を検出かつ／または除去する。図３を参照して、流れ図３００は、データシリーズから異常値を除去するための、本発明の実施形態の一般的な動作の流れを表す。さらに詳細には、流れ図３００は、異常値をフィルタするためにスライディングウインドウ平均を使用する制御流れの１つの例を示す。
【００４１】
流れ図３００の制御流れは、ステップ３０１から始まり、直接ステップ３０３へ向かう。ステップ３０３において、生理学的に不可能または実行不可能として決定される、ＮＮ間隔シリーズにおけるすべてのデータポイントは、演繹的に除外される。演繹的除外閾値は、対象部類によって異なる。演繹的除外閾値は、０．４秒よりも小さいＮＮ間隔、または２．０秒よりも大きいＮＮ間隔であり得る。
【００４２】
ステップ３０６において、ウインドウサイズは、平均を開始するように設定される。ウインドウサイズは、４１データポイントに対して設定され得る。次に、第１のウインドウ（すなわち４１データポイントの第１のセット）は、ＮＮシリーズから選択される。
【００４３】
ステップ３０９において、基準ポイントは、ウインドウ内から選択される。例えば、中央（または２１）データポイントは、基準ポイントとして選択され得る。
【００４４】
ステップ３１２において、基準ポイントに先行する２０ポイント、および基準ポイントの後の２０ポイントは平均される。ステップ３１５において、ステップ３１２において計算された平均値に基づいて、基準ポイントが、予め定義された閾値に等しいかまたは超過するかどうかが決定される。基準ポイント除外閾値は、２０パーセントに設定され得る。
【００４５】
ステップ３１８において、基準ポイントは、それが基準ポイント除外閾値を満足する場合、データシリーズから除外される。例えば、基準ポイント除外閾値が、２０パーセントに設定され、基準ポイントが、平均値から２０パーセント以上外れる場合、基準ポイントは除外される。
【００４６】
ステップ３２１において、基準ポイントは、それが基準ポイント除外閾値を満足しない場合、データシリーズの中に残る。例えば、基準ポイント除外閾値が２０パーセントに設定され、基準ポイントが、平均値の２０パーセントよりも少なく外れる場合、基準ポイントは、データセットの中に残る。
【００４７】
ステップ３２４はおいて、データシリーズは、追加的なデータが、処理のために入手可能かどうかを決定するためにチェックされる。追加的なデータが入手可能である場合、ステップ３２７において、ウインドウは、１つデータポイントを繰り上げられ、制御流れはステップ３０９に戻り、異常値に対する捜索を繰り返す。そうでない場合、制御流れは、ステップ３９５において示されるように終了する。
【００４８】
上記のパラメータ（すなわち演繹的除外閾値、ウインドウサイズ、基準ポイント除外閾値）は例として提供され、心肺結合の定量化を最適化するために、オペレータによって望み通りに調節され得る。
【００４９】
ステップ２１８を参照して上に記述されたように、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスは、ＮＮ間隔シリーズとそれらと関連するＥＤＲシリーズの両方から選択されたデータの重複するウインドウに対して計算される。これら２つの信号のクロススペクトルパワーおよびコヒーレンスは、１，０２４コヒーレンスウインドウ内の３つの重複する５１２サンプルサブウインドウに適用されたＦＦＴを使用して、１，０２４サンプル（例えば約８．５分）ウインドウ上で計算され得る。図４を参照して、流れ図４００は、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスを計算するための、本発明の実施形態の一般的な動作の流れを表す。さらに詳細には、流れ図４００は、２つのデータシリーズのクロススペクトルパワーおよびコヒーレンスを計算するためにＦＦＴを使用する制御流れの例を示す。
【００５０】
流れ図４００の制御流れは、ステップ４０１から始まり、直接ステップ４０３に向かう。ステップ４０３において、データのウインドウは選択される。
【００５１】
ステップ４０６において、ＦＦＴは、選択されたウインドウ内において実行される。３つのＦＦＴが、選択されたウインドウ内において実行され得る。第１のＦＦＴが、選択されたウインドウの最初で、第２の変換が中央で、そして最後の変換が最後で実行される。各ＦＦＴに対して、周波数ビンのサイズは、５１２データポイントである。ウインドウ内増分は、第１、第２および第３ＦＦＴに対して２５６ポイントである。従って、サブウインドウは、５０パーセントだけ重複する。
【００５２】
ステップ４０９において、ＦＦＴ計算の個々の結果は、組み合わされて平均が取られ、クロススペクトルパワーとコヒーレンス値を決定する。換言すれば、各１，０２４ウインドウに対して、３つのＦＦＴ計算は、組み合わされて平均が取られ、データのウインドウに対するクロススペクトルパワーとコヒーレンスを決定する。
【００５３】
ステップ４１２において、追加的なデータが、さらなるＦＦＴ計算のために入手可能かどうかが決定される。追加的なデータが入手可能である場合、ステップ４１５において、データの次のウインドウが選択され、制御流れがステップ４０６に戻り、選択された１，０２４コヒーレンスウインドウ内の３つの重複する５１２サンプルサブウインドウに、ＦＦＴを適用する。換言すれば、前の１，０２４ウインドウ（ステップ４０３で選択された）は、２５６サンプル（例えば約２．１分）だけ進められ、３つのＦＦＴ計算が実行される。
【００５４】
ＮＮおよびＥＤＲデータシリーズ全体に対する計算が完成すると、制御流れは、ステップ４９５において示されたように終了する。
【００５５】
上に論議されたように、心肺結合は、ＳＤＢおよび睡眠に対するその影響（例えばＣＡＰで費やされた睡眠時間の比率）を検出、または評価するためにも使用され得る。ＳＤＢに対して、コヒーレントクロスパワーが、ＬＦ帯におけるコヒーレントクロスパワーの、ＨＦにおけるそれに対する割合を計算するために使用される。ＬＦ帯におけるコヒーレントクロスパワーの超過は、ＣＡＰ、周期的な呼吸、およびＥＥＧ  ＣＡＰと関連付けられる。検出閾値は、最小ＬＦパワーに対しては０．２、最小ＬＦ／ＨＦ割合に対しては５０であり得る。
【００５６】
本発明の実施形態に従って、図６は、２２歳の健康な成人女性の心肺結合分析を例示する。詳細には、図６は、２２歳の被験者に対する、睡眠ステージ、デルタパワー、ＣＡＰステージ、低周波数対高周波数コヒーレントクロスパワーの割合、および心肺結合スペクトル写真それぞれを分析する５つのパネル６０２〜６１０を含む。パネル６０２〜６１０に対する横座標は、時間で区分された時間を表す。パネル６０２、６０６、および６０８の縦座標に沿って、表記「Ｗ」は、覚醒ステージで費やされた時間を表し、「Ｒ」は、ＲＥＭ睡眠で費やされた時間を表し、「Ｃ」は、ＣＡＰステージで費やされた時間を表し、かつ「ＮＣ」は、非ＣＡＰステージで費やされた時間を表す。図６に例示された調査を通して、被験者の体位は仰向けであった。
【００５７】
パネル６１０は、７時間の睡眠にわたる心肺結合スペクトル写真を示し、各周波数でのコヒーレントクロスパワーの大きさは、ピークの高さによって示されている。睡眠スペクトル写真は、スペクトル写真のピークの２つの明瞭な帯によって表された、高周波数と低周波数結合状態の間での自然な切り替わりを明らかにしている。
【００５８】
パワー割合に対する適切な閾値を使用して（上記のように）、睡眠実証非ＣＡＰ、ＣＡＰ、および覚醒／ＲＥＭ状態が、心肺結合スペクトル写真（パネル６１０）から識別され得る。パネル６０２は、３０秒エポックで採点された通常の睡眠ステージを示す。睡眠ステージは、３０秒エポックで採点され、ＥＣＧ派生コヒーレントクロスパワーは、２．１分毎に計算される。３０秒直線補間が、各採点エポックに対応するスペクトルパワーを計算するために使用される。
【００５９】
ＣＡＰ採点（非ＣＡＰ、ＣＡＰ、および覚醒／ＲＥＭ状態を区別するための）は、パネル６０４〜６０８を参照して説明され得る。例えば、パネル６０６におけるＣＡＰ採点は、睡眠ポリグラフ採点（例えばパネル６０２）から独立して決定される。ＣＡＰの採点に対する標準的なエポック継続時間は通常、６０秒である。状態検出を向上させるために採点は修正され、３０秒エポックで睡眠ポリグラフスクリーンを観察し、かつ各エポックをＣＡＰまたは非ＣＡＰとして指定することによる３０秒指定を可能にする。指定に関して曖昧さまたは難しさがある場合は、エポック継続時間は、６０秒に変えられ、状態決定をし得る。
【００６０】
ＣＡＰシーケンスは、少なくとも２つの連続周期を含み、各ＣＡＰ周期は、２つのコンポーネント、段階Ａおよび段階Ｂを含む。段階Ａは、ＥＥＧ過渡状態を含み、段階Ｂは、２つの連続したＡ段階を分離するデルタ／シータ作用の間隔として定義される。各段階の継続時間は、２〜６０秒に及ぶ。機能的に、ＣＡＰは、より高い覚醒レベル（段階Ａ）とより低いレベル（段階Ｂ）との間を交互する睡眠不安定の状態である。重度の睡眠障害呼吸を有する被験者は、低周波数結合およびＣＡＰで費やされた睡眠時間の比率の増加を有し（例えば非ＣＡＰを犠牲にして、８０％より大きい）、無呼吸、呼吸低下、および流れ制限がＢ段階中に通常生じる。
【００６１】
段階Ａ特性は、ステージＩ睡眠において、断続的なアルファリズム、および頂点シャープウエーブのシーケンスを含む。段階Ａは、アルファおよびベータリズムを有するかまたは有しない、２つ以上のＫ−複合波のシーケンスを有することによっても特徴付けられる。段階Ａは、バックグランド作用と比較して少なくとも三分の一の振幅の相違を示すデルタバーストを含む。スローウエーブスリープ、筋緊張の一時的な向上または筋電図記録作用の出現、身体の動き、体位の変化、および心拍数の加速で生じるとき、減少した振幅、スリープスピンドルの消失およびデルタ作用を有するＥＥＧ周波数の増加によって特徴付けられる、ステージＩおよびＩＩにおけるまたはステージＩＩＩおよびＩＶの終わりでの微小覚醒の過渡的差動段階も、段階Ａは含む。
【００６２】
より速い形態とよりゆっくりとした形態との比率に基づいて、Ａ段階のさらなる分離がある。例えば、Ａ１  ＣＡＰは、ステージＩにおけるアルファリズム、ステージＩＩにおけるＫ−複合波、ならびにステージＩＩＩおよびＩＶにおけるデルタバーストを含む、同期させられたＥＥＧパターンによって支配される。Ａ２  ＣＡＰは、同期と非同期の両方の証拠を有するが、ＥＥＧ非同期の量は、Ａ段階継続時間総計の三分の二を超過しない。Ａ２  ＣＡＰの特徴は、アルファおよびベータ作用を有するＫ−複合波、Ｋアルファ、およびスローウェーブ同期を有する微小覚醒を含む。Ａ３  ＣＡＰは、圧倒的に、ＥＥＧ非同期（例えば段階Ａの継続時間の三分の二よりも大きい）、ならびに筋緊張の強力な作動および心肺機能に関するパラメータと結合された覚醒および微小覚醒を示す。
【００６３】
Ａ１  ＣＡＰはまれであり、普通は生理学的であり、特に、デルタ睡眠への出入の移行中、およびＲＥＭ睡眠期間の前の短い時間に見られる。Ａ２  ＣＡＰおよびＡ３  ＣＡＰはしばしば病的であり、睡眠中断状態と関連付けられる。
【００６４】
図６に戻って参照すると、パネル６０４は、Ｃ４−Ａ１  ＥＥＧ合成写真（μＶ２）からの秒ごとのデルタパワーを示す。パネル６０６は、睡眠状態非ＣＡＰ、ＣＡＰ、覚醒、およびＲＥＭに対するＥＥＧに基づく手動ＣＡＰ採点を示す。パネル６０６のＣＡＰ採点は、パネル６０２の典型的な睡眠ステージと共にグラフで表され、直接的な可視的比較を可能にする。ＣＡＰ検出（パネル６０８）は、非ＣＡＰエポックごとの検出に対して最大の感応性および特異性を与えるパワー閾値を使用することによって、最初に非ＣＡＰを検出することによって実行され得る。詳細には、所与の最小高周波数パワーおよび設定値よりも低い低対高割合が必要とされる。エポックが非ＣＡＰとして検出されない場合、ＣＡＰ検出基準が、エポックごとの検出に対して最大の感応性および特異性を与える閾値を使用することによって適用される。ここで、所与の最小低周波数パワーおよび設定値より高い低対高割合が必要である。最後に、エポックが非ＣＡＰとしてもＣＡＰとしても検出されない場合、覚醒／ＲＥＭが、そのエポックごとの検出に対して最大の感応性および特異性を与える閾値を使用することによって検出される。この検出に対して、最小の超低周波数パワー、ならびに超低周波数の、低周波数および高周波数のパワーの組み合わせに対する最小の割合が必要である。平均して、エポックの小さなパーセンテージ（約４％）は、非ＣＡＰ、ＣＡＰまたは覚醒／ＲＥＭとして検出可能ではなく、「その他」として分類され得る。
【００６５】
パネル６０８は、睡眠状態を検出するために使用される低周波数（０．０１〜０．１Ｈｚ）対高周波数（０．１〜０．４Ｈｚ）コヒーレントクロスパワーの割合（低／高割合）を示す。非ＣＡＰ、ＣＡＰ、および組み合わされた覚醒／ＲＥＭの３つの睡眠状態の各々に対して、分離したレシーバ−オペレータ曲線が、パワー割合閾値の範囲で計算され、その状態に対して最大の組み合わされた感応性および特異性を与える閾値が、その状態を検出するために最適として選択された。睡眠期間の第２の半期間には、非ＣＡＰ睡眠と相互関連する増加したデルタパワーおよび高周波数結合の周期が継続的に生じる。
【００６６】
図７は、５６歳の健康な女性の心肺結合分析を例示する。パネル７０２〜７１０は、図６のパネル６０２〜６１０と比較可能であり、睡眠スペクトル写真がパネル７１０に記述されている。被験者の体位は、図７に例示された検査を通して仰向けであった。
【００６７】
パネル７０４は、デルタパワーにおける予期される年齢関連の減少、および採点されたスローウエーブスリープを示す。より若い個人に対するこの衰退にもかかわらず、睡眠期間にわたる心肺結合プロフィール（パネル７０４〜７１０によって示されるような）は、ＣＡＰおよび非ＣＡＰそれぞれでたどる低周波数と高周波数結合状態との間での同じタイプの切り替わりパターンを保持する。
【００６８】
図６および図７に示されるように、図６および図７からの両被験者は、体位、年齢、従来の睡眠ステージング、およびデルタパワーから独立して生じる低周波数と高周波数との間の結合状況の自然な推移を実証する。これらの際立つ状態は、特徴的かつ予期可能なＥＥＧ、呼吸、および心拍数変異シグネチャ（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）を有し、標準的な睡眠ステージングから独立して生じるが、ＣＡＰ採点と相互に関連する。
【００６９】
心肺結合は、前記睡眠の質、ＳＤＢなどの生理学的な影響を評価するためにも使用され得る。心肺結合は、前記睡眠の質、ＳＤＢなどの処置への様々なアプローチの治療的効果をモニタするためにも使用され得る。ここで、上記のように、本発明は、例えばＳＤＢのＥＣＧパラメータに対する機械的および自動的効果の使用を組み合わせる。
【００７０】
心肺結合で評価され得る睡眠の生理の補完的な範囲は、閉塞性が優勢である疾患を非閉塞性が優勢である疾患から区別することである。この情報は、低周波数心肺結合から取得されたスペクトルのピークのスペクトル分散および数から抽出され得る。これは、図８および図９を参照して説明され得、これらの両方ともが、心肺結合のスペクトル写真を例示する。図８は、中枢性の無呼吸を診断するためのスペクトル写真８００を例示する。図９は、閉塞性の無呼吸を診断するためのスペクトル写真９００を例示する。
【００７１】
閉塞性の疾患に対しては（図９に示されるように）、上部気道の機構が、呼吸イベントの正確なタイミングを可能にせず、結果として複数のスペクトルのピーク、広い結合スペクトル、または両方を生じる。非閉塞性の疾患に対しては（図８に示されるように）、呼吸制御の振動は、普通狭いスペクトル分散を有する単一の優勢な振動数を生じる。混合疾患を有する患者において１つの病理生理に主として的を合わせた処置は、他のパターンが優勢となる変換を生じることが予期され得、そのような動態は、心肺結合評価によって取得され得る。
【００７２】
図１０は、閉塞性の睡眠障害呼吸を有する５６歳の男性において、ＥＣＧに基づく心肺結合技術を使用して、安定した睡眠、および不安定な睡眠を検出する例を提供する。被験者の体位は、図１０において例示された検査を通して仰向けであった。
【００７３】
パネル１００２−１０１０は、図６を参照して上に記述されたパネル６０２〜６１０と比較可能である。パネル１００２は、従来の睡眠ステージングを示し、パネル１００６は、ＣＡＰステージングを示し、パネル１００８は、低（Ｌｏ）対高（Ｈｉ）周波数結合割合を示す。パネル１０１０は、心肺結合スペクトル写真を示す。
【００７４】
手動で採点された不安定な（すなわちＣＡＰ）睡眠および安定した（すなわち非ＣＡＰ）睡眠と相互に関連する低周波数結合および高周波数結合の交互する期間は、図１０において容易に見られる。継続的な正の気道圧（ＣＰＡＰ）治療は、時間「４」から前方に適用され、生理学的挙動において明瞭な変化を生じ、非ＣＡＰおよび高周波数結合の目だった増加がある。治療の開始の前に「覚醒」と採点された期間のほとんどは、実際は重度の睡眠無呼吸である。ほぼ「３：００：００」の覚醒中に観察された高周波数結合は、「２：５５：００」から「３：１５：００」にかけての信号ドロップアウトが原因である。
【００７５】
図１１は、正の気道圧によって処置された睡眠障害呼吸のスペクトル写真の表現の例を提供する。フレーム１１００Ａは、正の気道圧（ＰＡＰ）のみでの間、低周波数（０．０１〜０．１Ｈｚ）心肺結合（矢印１１１２）と関連する持続的な周期的呼吸および優勢なＣＡＰ生理学を示す。通気のない口と鼻のマスクおよび追加的な配管を使用して、１００ミリリットルのデッドスペース（ｄｅａｄ  ｓｐａｃｅ）をＰＡＰに追加すると、高周波数（０．０１〜０．４Ｈｚ）心肺結合を有する非ＣＡＰ作用（矢印１１１４）の出現によって証明される心肺機能に関する制御の目だった向上を生じることを、フレーム１１００Ｂは示す。
【００７６】
パネル１１０２Ａ〜Ｂは、従来の睡眠ステージを示し、パネル１１０４Ａ〜Ｂは、３０秒平均ＥＥＧデルタパワー（μＶ２）を示す。パネル１１０８Ａ〜Ｂは、ＥＣＧ派生心肺結合方法を使用して取得されたＣＡＰおよび非ＣＡＰ睡眠状態を示す。パネル１１１０Ａ〜Ｂのスペクトル写真は、図１１に例示された検査の過程にわたって、各周波数での心肺結合の大きさを示す。スペクトルの下の黒い三角形は、個々の周期的呼吸イベントを示す。これらのイベントは、覚醒された（ＣＡＰ）睡眠と関連する病理学的な、持続された低周波数心肺結合と相互に関連する。
【００７７】
こうして、ＳＤＢの成功した処置は、組み合わされた診察的および治療的（「裂けた」夜）検査（図１０参照）からの上記例において見られるように、低周波数結合から高周波数結合への切り替えと関連付けられる。図１１のフレーム１１００Ａを参照して、低周波数結合は、うっ血性の心不全を有する患者における正の気道圧プラス酸素治療にもかかわらず、継続する。生理学的デッドスペースを正の気道圧治療に追加するための技術の適用は、高周波数結合および非ＣＡＰ  ＥＥＧの出現を生じる（図１１のフレーム１１００Ｂを参照）。
【００７８】
従って、本発明に従って測定されるように、睡眠中の心肺結合は、健康および疾患における動的な変化を示し、これは、高周波数結合と低周波数結合との間の自発的かつ比較的突然な推移の状況として明瞭である。安定した（高周波数結合）睡眠と不安定な（低周波数結合）睡眠の２つの状態の間での重複の欠如は、驚きである（図６〜図１１参照）。安定した睡眠は、呼吸異常の非存在（または進行性の流れ制限の非存在）、および非ＣＡＰ  ＥＥＧの存在によって特徴付けられる。逆に、不安定な睡眠は、進行性の流れ制限、覚醒、回復呼吸、およびＣＡＰ−ＥＥＧのシーケンスによって特徴付けられる。睡眠時無呼吸における生理学的に不安定な睡眠中、異常な呼吸周期によって誘発される再発性の覚醒は、低周波数スペクトル（０．０１〜０．１Ｈｚ）範囲において心拍数とＥＣＧ派生呼吸信号との結合を一貫して生成し、２０〜１００秒の通常の呼吸イベント周期時間を取得することが、発明者によって観察された。重度のＳＤＢを有するＲＥＭ睡眠は、ＣＡＰと同一の生理学的信号特性を有する。これに反して、安定した呼吸の期間は、非ＣＡＰ  ＥＥＧパターン、および呼吸と鼓動−鼓動心拍数変異（生理的呼吸洞性不整脈）との間の高周波数（０．１〜０．４Ｈｚ）結合と関連付けられ、１分間当たり８〜１６呼吸の普通の大人の呼吸速度を反映する。この安定した呼吸動態は、従来採点されたデルタ睡眠またはデルタパワーから独立している。
【００７９】
上記の２つ状態は、ＳＤＢ独特のものではなく、健康な被験者にも存在する。増加したデルタパワーまたは従来ステージのスローウエーブスリープは普通、非ＣＡＰ状態と関連付けられるが、臨床的に大人に見られる非ＣＡＰ睡眠の大半は、ステージＩＩにおいて生じるので、この関連付けは必要とされない。ＥＥＧパワーと心拍数変異動態との相互関係は、前に記述され、増加するデルタパワーと減少する心拍数変異との間には明瞭な関連があった。しかし、ＥＥＧ形態は、個人ごとに有意に変化し、薬物治療効果は、ＣＡＰおよび非ＣＡＰを正確に採点する難しさを増加させる、さらなる変化を導入し得る。本発明に従って決定されるように、ＥＣＧに基づく心肺結合は、ＥＥＧ形態、標準的なステージング、またはＣＡＰ複合波のＡ段階の正確な形態から完全に独立した自動化された方法で計算される。ＥＥＧが薬物（例えばベンゾジアゼピン）または疾患（例えば痴呆）によって変えられるとき、この考慮は特に重要である。低いデルタパワーを有する被験者における非ＣＡＰ挙動の存在は（例えばより年取った個人、図７）、デルタパワープロセスが、睡眠安定化メカニズムのより一般的なプロセスのただ１つのコンポーネントを反映することを暗示する。
【００８０】
ＣＡＰは、睡眠中断刺激の範囲によって誘発され、非ＣＡＰは、睡眠安定のマーカであるので、相関的なＥＣＧに基づく心肺結合測定は、非侵襲性の、安価な、かつ容易に繰り返し可能な技術を使用する広い範囲の設定において有用性を有し得る。これらは、１）高い危険性のある人口におけるＳＤＢに対する診断上の選別を容易にし、疾患の重さをたどり、処置に対するコンプライアンスに従い、そして処置効果を評価すること、２）例えば初期の不眠症、うつ病、および線維性筋肉痛におけるように、本質的に異常な睡眠および非ＲＥＭ睡眠のパーセンテージとしての増加したＣＡＰを有すると知られている障害における睡眠の質を評価すること、そして３）不利な環境の中で、例えば微小重力、潜水艦の中、戦闘中、睡眠中における環境的ノイズの影響の評価中に睡眠の質をたどること、を含む。
【００８１】
ＥＣＧに基づく心肺結合測定は、睡眠ステージまたは呼吸イベント検出器ではないが、この技術は、睡眠中に心肺結合の動的な測定を提供する。従って、視覚的に採点された睡眠状態との緊密な相互関係は期待されない。なぜならば、１）時間スケールが異なり、２）覚醒から睡眠および非ＲＥＭからＲＥＭ睡眠への移行境界、ならびにＣＡＰから非ＣＡＰへの切り替わりの期間中においては、ＣＡＰと非ＣＡＰとの視覚的基準は適用が難しく、かつ不正確である可能性があり、３）著しく中断されたＲＥＭ睡眠は、低周波数結合ＣＡＰタイプ特徴を帯び、そして４）重度の非ＲＥＭ睡眠時無呼吸は、標準的な基準によっては覚醒と採点されるが、本発明によっては低周波数範囲におけるパワーの超過として検出されるエポックにおいて生じ得るからである。これらの制限にもかかわらず、ＥＣＧに基づくＣＡＰ検出器の信頼度（すなわち０．７５よりも大きいカッパ（ｋａｐｐａ））は、最近の研究における広範囲な研修の後、優秀なスコアラ（ｓｃｏｒｅｒ）間信頼度（すなわち０．８０よりも大きい）と考えられたものと有利に比較される。しかし、上記の心肺結合検出の技術は、「ＣＡＰスコアラ」としてではなく、睡眠生理の継続的な動的推定量として最も適切に適用されることが強調されるべきである。
【００８２】
概括すると、本発明は、単一または二重のリードＥＣＧから唯一引き出される分光写真の技術を含み、単一または二重のリードＥＣＧは、睡眠中に心肺結合の変化を動的にたどる。自然な移行が、健康と疾患の両方において、睡眠中に、高周波数（ＨＦ）と低周波数（ＬＦ）との心肺結合モードの間で観察される。これらの２つのＥＣＧ派生状態は、きわめて特徴的、かつ予測可能なＥＥＧ、呼吸、および心拍数シグネチャを有し、ＨＦおよびＬＦ状態は、ＣＡＰ／非ＣＡＰ採点それぞれと相互に関係する。健康的な被験者は、高周波数結合の優勢を示し、一方、処置されていないＳＤＢを有する被験者は、低周波数結合の優勢を示す。
【００８３】
従って、ＥＣＧは、心肺相互作用に関して「隠された」情報を含む。ＥＣＧ派生呼吸（ＥＤＲ）信号に基づいて、鼓動−鼓動心拍数変異の分析と呼吸−呼吸動態とを組み合わせるフーリエ技術は、この情報を抽出し、心肺結合のスペクトル写真を生成する。臨床的使用に対するその可能性のほかに、結果は、従来の睡眠採点システムを補完し得る、「安定領域」における睡眠ステージングおよび類別の再考をも促す。
【００８４】
図１〜図４および図６〜図１１は、本発明の説明を可能にする概念的な例示である。本発明の実施形態は、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、またはそれらの組み合わせにおいて実装され得ることは理解されるべきである。そのような実施形態において、様々なコンポーネントおよびステップが、ハードウェア、ファームウェア、および／またはソフトウェアにおいて実装され、本発明の機能を実行する。つまり、同じピースのハードウェア、ファームウェア、またはソフトウェアのモジュールが、１つ以上の例示されたブロック（すなわちコンポーネントまたはステップ）を実行し得る。
【００８５】
本発明は、本明細書に記述された機能性を実行することのできる１つ以上のコンピュータシステムにおいて実装され得る。図５を参照して、本発明を実装する際に有用である例のコンピュータシステム５００が示されている。本発明の様々な実施形態が、この例のコンピュータシステム５００の観点から記述されている。この記述を読んだ後、他のコンピュータシステムおよび／またはコンピュータアーキテクチャを使用して、本発明をいかに実装するかが、関連技術の当業者に明らかとなる。
【００８６】
コンピュータシステム５００は、１つ以上のプロセッサ、例えばプロセッサ５０４を含む。プロセッサ５０４は、通信インフラストラクチャ５０６（例えば通信バス、クロスオーババー、またはネットワーク）に接続される。
【００８７】
コンピュータシステム５００は、ディスプレイユニット５３０への表示のために、通信インフラストラクチャ５０６から（または示されていないフレームバッファから）グラフィックス、テキスト、および他のデータを転送するディスプレイインターフェース５０２を含み得る。
【００８８】
コンピュータシステム５００は、メインメモリ５０８、好ましくはアクセスメモリ（ＲＡＭ）も含み、かつ二次的なメモリ５１０も含み得る。二次的なメモリ５１０は、例えば、ハードディスクドライブ５１２、および／または着脱可能な格納ドライブ５１４を含み、フロッピー（登録商標）ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光学的ディスクドライブ、その他を表す。着脱可能な格納ドライブ５１４は、周知の方法で、着脱可能な格納ユニット５１８から読み取り、かつ／またはこれに書き込む。着脱可能な格納ユニット５１８は、着脱可能な格納ドライブ５１４によって読み取られ、かつこれに書き込まれるフロッピー（登録商標）ディスク、磁気テープ、光学的ディスク、その他を表す。理解されるように、着脱可能な格納ユニット５１８は、コンピュータソフトウェア（例えばプログラムまたは他の命令）および／またはデータをその中に格納するコンピュータ使用可能格納媒体を含む。
【００８９】
代替の実施形態において、二次的なメモリ５１０は、コンピュータソフトウェアおよび／またはデータがコンピュータシステム５００にロードされることを可能にする他の同様な手段を含み得る。そのような手段は、例えば着脱可能な格納ユニット５２２およびインターフェース５２０を含み得る。そのようなものの例は、プログラムカートリッジおよびカートリッジインターフェース、着脱可能なメモリチップ（例えばＥＰＲＯＭ、またはＰＲＯＭ）および関連するソケット、ならびにソフトウェアおよびデータが着脱可能な格納ユニット５２２からコンピュータシステム５００へ移転されることを可能にする他の着脱可能な格納ユニット５２２およびインターフェース５２０を含み得る。
【００９０】
コンピュータシステム５００は、通信インターフェース５２４も含み得る。通信インターフェース５２４は、ソフトウェアおよびデータがコンピュータシステム５００と外部のデバイスとの間で移転されることを可能にする。通信インターフェース５２４の例は、モデム、ネットワークインターフェース（例えばイーサネット（登録商標）カード）、通信ポート、ＰＣＭＣＩＡスロットおよびカード、その他を含み得る。通信インターフェース５２４を介して移転されたソフトウェアおよびデータは、通信インターフェース５２４によって受信されることのできる電子的、電磁的、光学的、または他の信号であり得る信号５２８の形である。これらの信号５２８は、通信経路（すなわちチャンネル）５２６を介して通信インターフェース５２４に提供される。通信経路５２６は信号５２８を搬送し、ワイヤまたはケーブル、光ファイバ、電話線、携帯電話リンク、ＲＦリンク、フリースペースオプティクス、および／または他の通信チャンネルを使用して実装され得る。
【００９１】
この文書において、用語「コンピュータプログラム媒体」および「コンピュータ使用可能な媒体」は、媒体、例えば着脱可能なユニット５１８、着脱可能な格納ユニット５２２、ハードディスクドライブ５１２にインストールされたハードディスク、および信号５２８を概略指すために使用される。これらのコンピュータプログラムプロダクトは、ソフトウェアをコンピュータシステム５００に提供する手段である。本発明は、そのようなコンピュータプログラムプロダクトに向けられている。
【００９２】
コンピュータプログラム（コンピュータ制御論理またはコンピュータ読取可能プログラムコードとも呼ばれる）は、メインメモリ５０８および／または二次的なメモリ５１０に格納される。コンピュータプログラムは、通信インターフェース５２４を介しても受信され得る。そのようなコンピュータプログラムが、実行されたとき、コンピュータシステム５００が、本明細書に論議されたように本発明を実装することを可能にする。特に、コンピュータプログラムは、実行されたとき、プロセッサ５０４が、本発明のプロセス、例えば上記の方法１００、２００、３００、および４００の様々なステップを実装することを可能にする。従って、そのようなコンピュータプログラムは、コンピュータシステム５００のコントローラを表す。
【００９３】
本発明が、ソフトウェアを使用して実装される実施形態において、ソフトウェアは、コンピュータプログラムプロダクトに格納され、かつ着脱可能な格納ドライブ５１４、ハードドライブ５１２、インターフェース５２０、または通信インターフェース５２４を使用してコンピュータシステム５００にロードされ得る。制御論理（ソフトウェア）は、プロセッサ５０４によって実行されたとき、本明細書に記述されたように、プロセッサ５０４に本発明の機能を実行させる。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、例えば特定用途向け集積回路ＩＣ（ＡＳＩＣ）のようなハードウェアコンポーネントを使用して、主にハードウェアで実装される。本明細書に記述された機能を実行するための、ハードウェア状態マシンの実装は、関連技術における当業者には明らかである。
【００９５】
さらに別の実施形態において、本発明は、ハードウェアとソフトウェアの両方の組み合わせを使用して実装される。
【００９６】
特定の実施形態の前記の記述は、本発明の一般的な性質を非常に完全に明らかにするので、他の者たちは、当該技術内の知識（本明細書に引用され、かつ参考として援用された文書の内容を含む）を適用することによって、過度な実験をせず、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、そのような特定の実施形態を、様々な用途に対して容易に修正、かつ／または適合し得る。従って、本明細書に提示された教示および指針に基づいて、そのような適合および修正は、開示された実施形態の均等物の意味および範囲の範疇内であると意図される。本明細書の語法または用語は、記述のためであり、限定のためではないので、本明細書の用語または語法は、当業者の知識と組み合わせて、本明細書に提示された教示および指針に照らして当業者によって解釈されるべきであることは理解されるべきである。
【００９７】
本発明の様々な実施形態が、上に記述されたが、それらは、限定するものとしてではなく、例として提示されたということは理解されるべきである。形式および詳細において様々な変更が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることは、関連する技術の当業者には明らかである。従って、本発明は、上記の例示的な実施形態のいかなるものによっても限定されるべきではなく、添付された特許請求の範囲およびそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、本発明の実施形態による、心肺結合を検出する動作の流れを例示する。
【図２】図２は、本発明の実施形態による、ＥＣＧ派生呼吸を使用して心肺結合を定量化する動作の流れを例示する。
【図３】図３は、本発明の実施形態による、データ間隔シリーズから異常値を除去する動作の流れを例示する。
【図４】図４は、本発明の実施形態による、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスを計算する動作流れを例示する。
【図５】図５は、本発明の部分を実装するために有用な例のコンピュータシステムを例示する。
【図６】図６は、本発明の実施形態による、２２歳の健康な女性の心肺結合分析を例示する。
【図７】図７は、本発明の実施形態による、５６歳の健康な女性の心肺結合分析を例示する。
【図８】図８は、本発明の実施形態による、中枢性の無呼吸を診断するための心肺結合のスペクトル写真を例示する。
【図９】図９は、本発明の実施形態による、閉塞性無呼吸を診断するための心肺結合のスペクトル写真を例示する。
【図１０】図１０は、本発明の実施形態による、閉塞性睡眠障害呼吸を有する５６歳の男性において心肺結合を使用して、安定および不安定な睡眠の検出を例示する。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態による、正の気道圧によって処置された睡眠障害呼吸のスペクトル写真の表現を例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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