(57)【要約】構造式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩（ここで、Ｒは、Ｒ１−イソオキサゾリル、Ｒ１−オキサジアゾリル、Ｒ１−ジヒドロフラニル、Ｒ１−ピラゾリル、Ｒ１−イミダゾリル、Ｒ１−ピラジニル、またはＲ１−ピリミジニルであり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロから選択される１個、２個、または３個の置換基であり；Ｚは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである）、ならびに中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病および錐体外路症候群）の処置におけるそれらの使用、それらを含む薬学的組成物、および他の物質との組み合わせが開示される。2009508871.tif 000106
2009508871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2009508871.tif 000103
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−イソオキサゾリル、Ｒ１−オキサジアゾリル、Ｒ１−ジヒドロフラニル、Ｒ１−ピラゾリル、Ｒ１−イミダゾリル、Ｒ１−ピラジニル、またはＲ１−ピリミジニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基であり；
Ｚは、Ｒ２−アリールまたはＲ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、（ハロ）アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、オキセタニルオキシ、ハロ、シアノアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、Ｒ３−ヘテロアリール、およびＲ３−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基であり；そして
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、およびシクロアルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒが、Ｒ１−ピラジニルまたはＲ１−ジヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される１個の置換基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｒ２−フェニルであり、Ｒ２が、ハロ、アルコキシアルキル、またはＲ３−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、２個の置換基であり、そして一方の置換基が２−フルオロであり、他方の置換基がハロ、アルコキシアルキル、またはＲ３−ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ３−ヘテロアリールにおけるヘテロアリール基が、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルであり、そして該Ｒ３置換基が、Ｈ、アルキル、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１個または２個の基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、Ｒ２−ベンズオキサゾリル、Ｒ２−ベンズイソオキサゾリル、またはＲ２−インダゾリルであり、そしてＲ２が、Ｈ、ハロ、およびアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、Ｒ２−ベンズオキサゾリルまたはＲ２−ベンズイソオキサゾリルであり、そしてＲ２が２個の置換基であり、ここで、一方の置換基が、Ｚの結合点に隣接するフルオロ基であり、そして他方が、Ｈ、またはＺのオキサゾリル部分もしくはイソオキサゾリル部分上のアルキル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、Ｒ２−インダゾリルであり、そしてＲ２が３個の置換基であり、ここで、１個の置換基が、Ｚの結合点に隣接するフルオロ基であり、そして他の二個が、Ｚのインダゾリル部分上のアルキル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
【化２】
2009508871.tif 000104
【化３】
2009508871.tif 000105
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に受容可能なキャリア中の、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
中枢神経系疾患を処置する方法であって、該方法が、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振戦、ハンティングトン病、注意欠陥多動障害、認知欠陥、統合失調症の陰性症状、うつ病、卒中、または精神病を処置するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、または注意欠陥多動障害を処置するための、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリア中の、治療有効量の、請求項１に記載の化合物と、パーキンソン病を処置するために有用な１種〜３種の他の物質との組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
パーキンソン病を処置する方法であって、該方法が、そのような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物と、パーキンソン病を処置するために有用な１種〜３種の他の物質との組み合わせの有効量を、投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記他の物質が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミン作用性アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター、およびＣＯＭＴインヒビターからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしての２−ヘテロアリール−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン、中枢神経系障害の処置における上記化合物の使用に関し、その中枢神経系障害としては、運動障害（例えば、パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振戦、およびハンティングトン病）；注意障害（例えば、注意欠陥多動障害、認知欠陥、および統合失調症の陰性症状）、ならびに他の中枢神経系疾患（例えば、うつ病、卒中、および精神病）が挙げられる。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
アデノシンは、数多くの生理学的機能の内因性調節因子であることが公知である。心臓血管系レベルで、アデノシンは、強力な血管拡張薬および心抑制薬である。中枢神経系において、アデノシンは、鎮静作用、抗不安作用、抗てんかん作用を誘発する。呼吸系において、アデノシンは、気管支収縮を誘発する。腎臓系において、それは二相性作用を及ぼし、低濃度で血管収縮を誘発し、そして高用量で血管拡張を誘発する。アデノシンは、脂肪細胞上で脂肪分解インヒビターとして作用し、そして血小板上で凝集抑制剤として作用する。
【０００３】
アデノシンの作用は、種々の膜特異的受容体（それらは、Ｇタンパク質に結合する受容体のファミリーに属する）との相互作用により媒介される。生化学的研究および薬理学的研究は、分子生物学における進歩を伴って、少なくとも四種のアデノシン受容体のサブタイプ：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３の同定を可能にしている。Ａ１およびＡ３受容体は、酵素アデニレートシクラーゼの活性を阻害する一方、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、酵素アデニレートシクラーゼの活性を刺激する。Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３受容体と、アンタゴニストとして、互いに作用し合うことのできるアデノシンのアナログもまた同定されている。
【０００４】
Ａ２ａ受容体に対する選択的アンタゴニストは、それらが副作用を増す可能性を低減させるために、薬理学的に興味深い。中枢神経系において、Ａ２ａアンタゴニストは、抗うつ特性を有し得、そして認知機能を刺激し得る。その上、データにより、Ａ２ａ受容体は、運動の調節において重要であることが公知である脳幹神経節において、高密度で存在することが示された。したがって、Ａ２ａアンタゴニストは、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病における老年痴呆、および精神病）による運動欠陥を改善し得る。
【０００５】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、特許文献１において、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、ジストニア、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、または睡眠時周期的四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置または予防に有用であると開示されており、そして、特許文献２において、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置に有用であると開示されている。
【０００６】
ＥＰＳは、抗精神病薬剤の使用に関連する一連の有害な神経学的反応に対する集合的な用語である。６種の異なる種類の、ＥＰＳに関連する神経学的症候群が存在し、それらのうちの４種（ジストニア、静坐不能、偽性振戦麻痺（パーキンソン症候群）、および遅発性ジスキネジア）は、抗精神病薬を摂取している患者において特に広く認められる。ジストニアは、特に、頸、顎、背部、咽頭、および喉頭の筋肉群の有痛性痙攣である。それは、抗精神病薬剤で処置されている若年の男性において最も一般的であるが、コカイン、三環系抗うつ薬、リチウム、および抗痙攣薬（例えば、フェニトインおよびカルバマゼピン）の使用とも関連付けられ得る。偽性振戦麻痺は、静坐不能（固縮、硬直、および遅い随意運動、前屈した引きずり歩行（ｓｔｏｏｐｅｄ、ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ  ｗａｌｋ））ならびに振戦として表れ、これらの症状は、治療の開始後数週間または数ヶ月以内に発症する。静坐不能は、運動性不穏状態（ｍｏｔｏｒ  ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）に特徴付けられる、苦痛または不安の強力で自覚的な内面の感情として表れる。動揺または不安としばしば間違えられるものの、この共通の症状は、頻繁に過小診断され、処置に対して最も反応性がない。遅発性ジスキネジアは、神経抑制薬剤の慢性的な使用に関連する、遅発性の症候群である。それは、高齢の患者において、より頻繁に起こり、顔、瞼、口、舌、四肢および胴体の、定型的で、反復的な、無意識の、素早い舞踏病性運動により特徴付けられる。
【０００７】
ＥＰＳは、定型抗精神病物質の使用が原因で、より広く認められるが、非定型物質の使用も報告されている。定型抗精神病薬としては、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロロペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、およびチオチキセンが挙げられる。非定型抗精神病薬としては、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドン、およびアリピプラゾールが挙げられる。
【０００８】
静坐不能はまた、ＲＬＳおよびＰＬＭＳ、ならびにＰＬＭＤ（周期的脚（または四肢）運動障害）の一つの特徴である。ＲＬＳは、脚を動かすという、抑えがたい、かつ不快な欲求を患者に引き起こさせる一般的な障害であり；それは、非活動期間および／または夜間に通常は表れ、そして睡眠を妨害し得る。定型ＲＬＳ症状を有しないが、睡眠に悪影響を与える周期的脚運動を示す患者は、ＰＬＭＳを有すると診断される。ＲＬＳおよびＰＬＭＳに対する処置としては、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソールおよびロピネロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ））、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬、および鉄（硫酸鉄）が挙げられる。ＲＬＳおよびＰＬＭＳは、文献（例えば、非特許文献１）において広範に記載されている。
【０００９】
数種のキサンチン関連化合物は、Ａ１受容体選択的アゴニストであることが見出されており、そしてキサンチンおよび非キサンチン化合物は、種々の程度のＡ２ａ対Ａ１選択性を伴う高いＡ２ａ親和性を有することが見出されている。トリアゾール−ピリミジンアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、以前に、例えば、特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；および２００５年４月１９日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０５／０１３４５４号において、開示されている。
【特許文献１】国際公開第０５／０４４２４５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０５５０８３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／０１３５６号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，５６５，４６０号明細書
【特許文献５】国際公開第９７／０５１３８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／５２５６８号パンフレット
【特許文献７】米国特許第６，６３０，４７５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，６５３，３１５号明細書
【特許文献９】米国特許第６，８９７，２１７号明細書
【非特許文献１】Ｓａｌｅｔｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｖｃｈｏｂｉｏｌｏｑｙ．（２０００）４１，４，ｐ．１９０−９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ
【００１１】
【化５】
2009508871.tif 000003
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで
Ｒは、Ｒ１−イソオキサゾリル、Ｒ１−オキサジアゾリル、Ｒ１−ジヒドロフラニル、Ｒ１−ピラゾリル、Ｒ１−イミダゾリル、Ｒ１−ピラジニル、またはＲ１−ピリミジニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基であり；
Ｚは、Ｒ２−アリールまたはＲ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、（ハロ）アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、オキセタニルオキシ、ハロ、シアノアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、Ｒ３−ヘテロアリール、およびＲ３−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基であり；そして
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、およびシクロアルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である。
【００１２】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリア中の、治療有効量の少なくとも一種の式Ｉの化合物を投与する薬学的組成物である。
【００１３】
本発明のなおも別の局面は、中枢神経系障害（運動障害（例えば、パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振戦、ハンティングトン病、ジストニア、睡眠時周期的四肢運動）；注意障害（例えば、注意欠陥多動障害、認知欠陥、および統合失調症の陰性症状）が挙げられる）；ならびに他の神経系疾患（例えば、うつ病、卒中、および精神病）を処置する方法であり、そのような処置を必要とする哺乳動物に、少なくとも一種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００１４】
特に、本発明は、運動障害（例えば、パーキンソン病、錐体外路症候群、またはハンティングトン病）を処置する方法のために描かれ、そのような処置を必要とする哺乳動物に、少なくとも一種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明のさらなる別の局面は、少なくとも一種の式Ｉの化合物と、パーキンソン病の処置において有用な一種または一種より多い物質（例えば、ドパミン；Ｌ−ＤＯＰＡ；ドパミン作用性アゴニスト；モノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）のインヒビター；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビター）との組み合わせを有する、パーキンソン病を処置する方法である。薬学的に受容可能なキャリア中に、少なくとも一種の式Ｉの化合物、およびパーキンソン病の処置に有用であることが公知である一種または一種より多い物質を含む薬学的組成物もまた特許請求される。
【００１６】
本発明はまた、ＥＰＳ（例えば、ジストニア、静坐不能、偽性振戦麻痺、および遅発性ジスキネジア）の処置または予防に関し、そのような処置が必要な哺乳動物に、少なくとも一種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。特に、この方法は、ＥＰＳを誘発する副作用を有する抗精神病物質で処置される患者において、ＥＰＳの処置または予防のためのものである。少なくとも一種の式Ｉの化合物は、ＥＰＳの症状が表れた後に投与され得るか、または少なくとも一種の式Ｉの化合物は、ＥＰＳの発生を防ぐために、抗精神病物質の投与の開始時に、投与され得る。したがって、本発明はまた、抗精神病物質により誘発されるＥＰＳを処置または予防する方法を包含し、その方法を必要とする患者に、抗精神病物質と少なくとも一種の式Ｉの化合物との組み合わせを投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明はまた、初期の（特発性）ジストニアの処置、および三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬を用いる処置の結果としてジストニアを発症するか、あるいは、コカインを使用した患者における、ジストニアの処置もしくは予防に関し、その処置または予防が必要な患者に、治療有効量の少なくとも一種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。ジストニアが、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬を用いる処置に起因する場合、少なくとも一種の式Ｉの化合物が、ジストニアの症状が表れた後に投与され得るか、あるいは、少なくとも一種の式Ｉの化合物が、ジストニアの発生を防ぐために、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬の投与の開始時に、投与され得る。したがって、本発明はまた、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬により誘発されるジストニアを処置または予防する方法を包含し、その方法を必要とする患者に、少なくとも一種の式Ｉの化合物と、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬との組み合わせを投与する工程を包含する。
【００１８】
本発明はさらに、異常な運動障害（例えば、ＲＬＳまたはＰＬＭＳ）の処置または予防に関し、その処置または予防が必要な患者に、治療有効量の少なくとも一種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。本発明はまた、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置する方法を包含し、その方法を必要とする患者に、少なくとも一種の式Ｉの化合物と、ＲＬＳまたはＰＬＭＳの処置に有用な別の物質（例えば、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬、または鉄）との組み合わせを投与する工程を包含する。
【００１９】
本発明はまた、注意関連障害（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）およびＡＤＨＤ、ならびに、認知欠陥、および精神分裂病の陰性症状）の処置に関し、その方法を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも一種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００２０】
別の局面において、本発明は、単一のパッケージの別々の容器に、パーキンソン病を処置するために組み合わせて用いるための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで一つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、パーキンソン病の処置において有用な有効量の物質を含む薬学的組成物を含む。
【００２１】
別の局面において、本発明は、単一のパッケージの別々の容器に、抗精神病物質を用いる処置に起因するＥＰＳを処置または予防するために組み合わせて用いるための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで一つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量の抗精神病物質を含む薬学的組成物を含む。
【００２２】
別の局面において、本発明は、単一のパッケージの別々の容器に、ＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置するために組み合わせて用いるための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで一つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量の三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬を含む薬学的組成物を含む。
【００２３】
別の局面において、本発明は、単一のパッケージの別々の容器に、三環系抗うつ薬、リチウム、または抗痙攣薬を用いる処置に起因するジストニアを処置または予防するために組み合わせて用いるための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで一つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量のレボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬、または鉄を含む薬学的組成物を含む。
【００２４】
本発明はまた、パーキンソン病、ＥＰＳ、ジストニア、ＲＬＳ、ＰＬＭＳ、本態性振戦、ハンティングトン病、認知欠陥、または統合失調症の陰性症状を処置または予防するための医薬の調製のための、式Ｉの化合物の、単独の使用、あるいは上で議論される他の物質と組み合わせた使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（詳細な説明）
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒが、Ｒ１−ピラゾリルまたはＲ１−ジヒドロフラニルである化合物である。Ｒ１は、好ましくは、Ｈおよびアルキル、より好ましくはＨまたはメチルからなる群より選択される１個の置換基である。
【００２６】
Ｚが、Ｒ２−アリールである場合、それは好ましくはＲ２−フェニルであり、ここで、Ｒ２は、ハロ、アルコキシアルキル、またはＲ３−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である。より好ましくは、Ｒ２は２個の置換基であり、特に一方の置換基は、２−フルオロであり、他方は、ハロ（特にフルオロ）、アルコキシアルキル（特にメトキシエトキシ）、またはＲ３−ヘテロアリールである。Ｒ３−ヘテロアリールにおけるヘテロアリール基は、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、およびチアゾリルから好ましくは選択され、オキサゾリルがより好ましい；Ｒ３置換基は、好ましくは、Ｈ、アルキル、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１個または２個の基である。
【００２７】
Ｚが、Ｒ２−ヘテロアリールである場合、好ましいヘテロアリール基は、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、およびインダゾリルであり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、およびアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である。より好ましくは、そのヘテロアリール基が、ベンズオキサゾリルまたはベンズイソオキサゾリルである場合、Ｒ２は二個の置換基であり、特に一方の置換基は、Ｚの結合点に隣接するフルオロ基であり、そして他方の置換基が、Ｈ、またはＺのオキサゾリル部分もしくはイソオキサゾリル部分上のアルキル基である。そのヘテロアリール基が、インダゾリルである場合、Ｒ２は好ましくは三個の置換基であり、ここで、一個の置換基は、Ｚの結合点に隣接するフルオロ基であり、そして他の二個は、Ｚのインダゾリル部分上のアルキル基である。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語アルキルは、１個〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素鎖を含む（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチル）。
【００２９】
アリールは、６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３０】
ヘテロアリールは、２個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（これらは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される）を含む５個〜１０個の原子の単環式、二環式またはベンゾ縮合された（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）ヘテロ芳香族基を意味し、但し、その環は、隣接する酸素原子および／または窒素原子を含まない。その環窒素のＮ−オキシドもまた含まれる。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアゾリルである。二環式ヘテロアリール基の例は、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニル、および７−アザインドリルである。ベンゾ縮合されたヘテロアリール基の例は、インダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チアナフトフェニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾフラザニルである。すべての位置異性体が意図される（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル、ならびに１，３，４−オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉｚｏｌｙｌ）および１，２，４−オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ））。ベンゾオキサゾリルおよびベンズイソオキサゾリルのすべての異性体が意図される（例えば
【００３１】
【化６】
2009508871.tif 000004
）。
【００３２】
用語Ｒ２−ヘテロアリールおよびＲ３−ヘテロアリールは、置換可能な環炭素原子が、上に定義される置換基を有するような基、ならびに置換可能な環窒素が、Ｈまたはアルキルで置換される基のことをいう。ヘテロアリール基が、ベンゾ縮合環である場合、置換基は、フェニル環部分または芳香族複素環部分のいずれか、またはその両方に結合され得、そして、ヘテロアリール基は、フェニル環部分または芳香族複素環部分を介して、好ましくはフェニル部分を介して、残りの分子に結合され得る。
【００３３】
ヒドロキシアルキルは、アルキルが上に定義される通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００３４】
アルコキシは、アルキル基が前述の通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００３５】
ハロアルキルおよびハロアルコキシは、１個または１個より多い（例えば、１個〜５個）水素原子が、ハロゲン原子で置換される、本明細書中に定義されるアルキル鎖またはアルコキシ鎖を意味する（例えば、−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、またはＣＦ３Ｏ−）。
【００３６】
シクロアルキルは、３個〜約６個の炭素原子を含む非芳香族の単環式の環系を意味する。適切な単環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。したがって、「シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を意味する。「ヒドロキシシクロアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されるシクロアルキル基を意味する。
【００３７】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【００３８】
アルキレンは、上に定義されるアルキル基からの、２個の水素原子の除去により得られる二価のアルキル鎖を意味する。アルキレンの非限定的な例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、およびプロピレン（（−ＣＨ２）３−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）が挙げられる。
【００３９】
用語（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルは、シクロアルキル基により置換されるヒドロキシアルキル基を意味する。同様に、用語（ヒドロキシ）ハロアルキルは、１個または２個のヒドロキシル基により置換されるハロアルキル基を意味し、そして（ハロ）アルコキシは、１個〜３個のハロ原子により置換されるアルコキシ基を意味する。
【００４０】
用語「必要に応じて置換された」は、利用可能な位置（単数または複数）における、特定の基、ラジカル、または部分との任意の置換を意味する。
【００４１】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、他に定義されない限り、句「一つまたは一つより多い」および「少なくとも一つ」は、化学的に許容される部分と同数の部分が存在し得ることを意味し、そのような部分の最大数の決定は、当業者の知識の範囲内に十分にある。
【００４２】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００４３】
環系の中に描かれる線、例えば、
【００４４】
【化７】
2009508871.tif 000005
は、示される線（結合）は、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００４５】
当該分野で周知であるように、結合の末端に何の部分も描かれていない特定の原子から描かれる結合は、他に述べられない限り、原子へのその結合を介したメチル基の結合を示す。例えば、
【００４６】
【化８】
2009508871.tif 000006
は
【００４７】
【化９】
2009508871.tif 000007
を表す。
【００４８】
また、本明細書中の文章、スキーム、実施例、構造式および任意の表における、不飽和の原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、価数を満たすために、水素原子（単数または複数）を有することが想定されることは注意されるべきである。
【００４９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中に意図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによる化学変換を受けて、式Ｉの化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生成させる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグについての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、双方とも、本明細書への参考として本明細書中に援用される。
【００５０】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と一つまたは一つより多い溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば一つまたは一つより多い溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み入れられる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５１】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの多形体の形態は、本発明に含まれることが意図される。
【００５２】
「有効量」または「治療有効量」は、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとして有効な本発明の化合物または組成物の量を記述することが意味され、したがって、適切な患者において、所望の治療効果をもたらす。
【００５３】
「患者」は、ヒトおよび動物の双方を含む。
【００５４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５５】
式Ｉの化合物はまた、本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中における式Ｉの化合物に対する言及は、他に示されない限り、その塩に対する言及を包含すると理解される。用語「塩」は、本明細書中で用いられるように、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（しかし、それらに限定されない））、ならびに酸性部分（例えば、カルボン酸（しかし、それに限定されない））の双方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、それは本明細書中で用いられる用語「塩（単数または複数）」の範囲内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と、塩がその中で沈殿するような媒体中で反応させるか、または水性の媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【００５６】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラキン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、へミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、重硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（またトシラートとして公知である）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般的に考えられる酸が公知である。
【００５７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン）、ならびにアミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、リジンなど）が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような物質で四級化され得る。
【００５８】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に受容可能な塩であると意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【００５９】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのそのような互変異性体の形態は、本発明の一部分として、本明細書中に意図される。
【００６０】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る立体異性体）は、鏡像異性体の形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含めて、本発明の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を有さないか、あるいは、例えばラセミ化合物として混合され得るか、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
【００６１】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得るパーキンソン病の処置に有用であることが公知である他の物質としては：Ｌ−ＤＯＰＡ；ドパミン作用性アゴニスト（例えば、キンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリド、およびブロモクリプチン）；ＭＡＯ−Ｂインヒビター（例えば、デプレニルおよびセレジリン）；ＤＯＰＡカルボキシレートインヒビター（例えば、カルビドパおよびベンセラジド）；ならびにＣＯＭＴインヒビター（例えば、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）およびエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ））が挙げられる。
【００６２】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストにより処置されるＥＰＳを引き起こす抗精神病物質、およびそしてアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗精神病物質としては、定型抗精神病物質および非定型抗精神病物質が挙げられる。定型抗精神病物質としては、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロペラジンおよびチオチキセンが挙げられる。非定型抗精神病物質としては、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドン、およびアリピプラゾールが挙げられる。
【００６３】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストにより処置されるジストニアを引き起こす三環系抗うつ薬としては、ペルフェナジン、アミトリプチリン、デスピラミン、ドキセピン、トリミプラミン、およびプロトリプチリンが挙げられる。ジストニアを引き起こし得る抗痙攣薬（しかし、ＥＲＬＳまたはＰＬＭＳの処置にも有用であり得る）としては、フェニトイン、カルバマゼピンおよびカバペンチンが挙げられる。
【００６４】
ＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置に有用なドパミンアゴニストとしては、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピネロール、フェノルドパム、およびカベルゴリンが挙げられる。
【００６５】
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置に有用なオピオイドとしては、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、およびトラマドールが挙げられる。
【００６６】
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置に有用なベンゾジアゼピンとしては、クロナゼパム、トリアゾラム、およびテマゼパムが挙げられる。
【００６７】
抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、ドパミンアゴニスト、オピオイド、およびベンゾジアゼピンは商業的に入手可能であり、文献（例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，２００１））に記載される。
【００６８】
式Ｉの一種または一種より多い化合物は、一種または一種より多い他の物質（例えば、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、ドパミンアゴニスト、オピオイド、およびベンゾジアゼピン）と組み合わせて投与され得ることが意図されるが、一種の他の物質と組み合わせた式Ｉの一種の化合物の投与が、兆候のそれぞれに対して好ましい。別々の投与形態の式Ｉの化合物および他の物質（単数および複数）の投与が好ましいが、パーキンソン病、ＥＰＳ、ジストニア、ＲＬＳ、もしくはＰＬＭＳの処置または予防のために、その他の物質（単数および複数）が、式Ｉの化合物と、単回投与形態で合わせられ得ることもまた意図される。
【００６９】
式Ｉの化合物は、当該分野で公知であるか、または当該分野で公知の他の方法により調製されるかのいずれかである出発物質から、公知の方法により調製され得る；例えば、ＷＯ  ９５／０１３５６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．３９（１９９６）１１６４−１１７１、米国特許第６，６３０，４７５号、および同第６，８９７，２１７号参照のこと。
【００７０】
適切な方法のさらなる非限定的な例が、スキーム１およびスキーム２において説明される。そのスキームにおいて、Ｑは保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、そしてＲおよびＺは、上に定義される通りである。
【００７１】
（スキーム１）
【００７２】
【化１０】
2009508871.tif 000008
化合物１は脱保護され（例えば、１における保護基ＱがＢｏｃである場合、ＨＣｌ／ジオキサンによる処理は、ヒドラジン２をもたらす）、そして２は、カルボン酸でアシル化される（例えば、酸およびカルボジイミドを用いて、または前もって形成される混合無水物（例えば、イソプロピルクロロホルメート）を用いて）。生じたヒドラジド３は、ＤＭＦ中、１２０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドにより環化されるか、または他の公知の環化方法が用いられ得る。Ｉを生成させるための、ピペラジン５による４のアミノ化は、１００℃〜１６０℃の温度で行われ、好ましくはＤＭＦ中、そしてＫＩの存在下で行われる。加熱はまた、密閉容器中でマイクロ波照射により行われ得、１９０℃〜２１０℃の温度をもたらす。
【００７３】
（スキーム２）
【００７４】
【化１１】
2009508871.tif 000009
スキーム２において、アルデヒド６は、好ましくはＤＭＦ中、室温で、ヒドラジンと反応され、７をもたらす。７とアルキル化剤（例えば、１−ブロモ−２−クロロエタン）との反応は、塩化物８を生成する。この変換は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、室温で、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で行われる。８と９（ヒドラジンの脱保護形態）との反応は、１０をもたらす。その反応は、ＤＭＦ中、８０℃〜１００℃の高温で、最も行われる。化合物１０は、ピペラジン５との反応により、１１に変換される。その反応は、ＤＭＦ中、８０℃〜１００℃の高温で、触媒性（ｃａｔａｌｙｔｉｃ）ＫＩを用いて、好ましくは行われる。１１の脱保護および１２のアシル化は、スキーム１における１および２に対して行われる通りに、それぞれ行われ、そしてヒドラジド１３は、スキーム１における同じ方法３で、Ｉへと環化される。
【００７５】
特定の場合において、元のＲ基は、保護基（例えば、アルコールに対してｔ−ブチルジメチルシリル）を含み得る。保護基は、周知の方法を用いた式Ｉの化合物への変換の後に、除去され得る。
【００７６】
上のスキームにおいて、式Ｉの一つの化合物は、周知の方法（例えば、ＮａＢＨ４を用いる、ケトンのアルコールへの還元）により、式Ｉの一つの化合物に変換され得る。
【００７７】
本明細書中で用いられる略語は以下の通りである：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイイソプロピルエチルアミン）；ＲＴ（室温）；ＢＳＡ（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド）；ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；ＰＬＣ（分取用薄層クロマトグラフィー）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＡＳＴ（ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド）；ＥＤＣＩ（塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル-カルボジイミド）；Ｍｓ（メタンスルホネート）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；およびＴＭＳ（トリメチルシリル）が挙げられる。
【００７８】
（調製１）
【００７９】
【化１２】
2009508871.tif 000010
工程１：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２８．４ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）を加え、次に、ヒドラジン水和物（６．３２ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を加える。初期の発熱の後、２４時間撹拌し、真空下で約５０ｇとなるまで濃縮する。水（５０ｍｌ）を加えて、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、茶色の固形物として一塩化物を得る。
【００８０】
工程２：ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の工程１の生成物（１５．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）に、鉱油内６０％ＮａＨ（４．２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加える。１−ブロモ−２−クロロエタン（２２．１ｍｌ、２６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。室温で２時間撹拌し、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、灰色がかった白色の固形物として、二塩化物を得る。
【００８１】
工程３：工程２の生成物（１２．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルカルバゼート（８．３３ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中で合わせる。８０℃で２４時間加熱し、冷却させ、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、白色の固形物として、カルバゼートを得る。
【００８２】
工程４：工程３の生成物（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に、溶解させる。４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間置く。濃ＮＨ４ＯＨを、ｐＨ＝１１となるまで濃縮し、水で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、茶色の固形物としてヒドラジンを得る。
【００８３】
（調製２）
【００８４】
【化１３】
2009508871.tif 000011
工程１：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の調製１の生成物（１．００ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に、３−メチルピラジン−２−カルボン酸（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（０．７１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．５８ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加える。２０時間撹拌し、そして濃縮し、粗製のヒドラジドを得る。
【００８５】
工程２：工程１の粗生成物に、ＢＳＡ（４０ｍｌ）を加える。１２０℃で２４時間加熱し、冷却させ、濃縮する。シリカ上に前もって吸収させ、クロマトグラフィーし、黄褐色の固形物を得る。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、灰色がかった白色の固形物として表題化合物を得る。
【００８６】
類似の方法で、調製１の生成物および適切なカルボン酸から、調製２−２〜２−１３を生成する。
【００８７】
【化１４】
2009508871.tif 000012
【００８８】
【化１５】
2009508871.tif 000013
工程１：調製１、工程３の生成物（６．０４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（８．７１ｇ、３７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３．０６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中で合わせる。９０℃で７２時間加熱し、冷却させ、そして濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配し、１Ｎ  ＮａＯＨ、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。シリカでクロマトグラフィーし、茶色の固形物としてカルバゼートを得る。
【００８９】
工程２：工程１の生成物（６．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中に、溶解させる。４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３５ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間置く。水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（７．０ｇ）溶液を加える。濃縮し、水で処理し、濾過し、水で洗浄し、次にＥｔＯＡＣで洗浄し、そして乾燥させ、灰色の固形物として、ヒドラジンを得る。
【００９０】
（調製４）
【００９１】
【化１６】
2009508871.tif 000014
調製３と類似の方法で、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジンを用いて、ベージュ色の固形物として、表題のヒドラジンを生成する。
【００９２】
（調製５）
【００９３】
【化１７】
2009508871.tif 000015
工程１：４−ブロモ−３−フルオロフェニル（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油内６０％、２．３０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で合わせる。２−ブロモエチルメチルエーテル（４．３２ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）を加える。６０℃で４時間加熱し、そして濃縮する。ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨで分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物として、エーテルを得る。
【００９４】
工程２：工程１の生成物（４．８８ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（６．２２ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（１．６２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．４５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍｌ）中で合わせる。１１０℃で８時間加熱し、冷却させ、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で抽出する。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨが１０となるまで塩基性化する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、茶色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。
【００９５】
（調製６）
【００９６】
【化１８】
2009508871.tif 000016
工程１および２：４−ブロモ−３−フルオロフェノールおよび２−ブロモエチルベンジルエーテルから、調製５、工程１および２にしたがう手順を用いて、茶色の油状物として、アリール−ピペラジンを生成する。
【００９７】
工程３：ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１、４０ｍｌ）中の工程２の生成物（２．６２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）に、５％  Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ）および１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍｌ）を加える。６０ｐｓｉで１６時間水素化し、セライトを通して濾過する。１Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍｌ）を加え、濃縮し、そして残渣をエタノール（２００ｍｌ）で抽出する。濾過し、そして濃縮し、茶色の油状物としてアルコールを得る。
【００９８】
（調製７）
【００９９】
【化１９】
2009508871.tif 000017
工程１：調製６、工程１にしたがって、４−ブロモ−３−フルオロフェノールを臭化ベンジルで処理し（反応温度、６０℃）、黄色の油状物として、エーテルを得る。
【０１００】
工程２：調製５、工程２にしたがって、工程１の生成物をピペラジンで処理し、クロマトグラフィー後に、黄色の固形物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１０１】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．７４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．０２ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に、１Ｎ  ＨＣｌ、続いてブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、茶色の固形物として、Ｂｏｃ−誘導体を得る。
【０１０２】
工程４：工程３の生成物（２．５５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）中の５％  Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ）に加える。５８ｐｓｉで２０時間水素化する。セライトを通して濾過し、そして濃縮し、白色の固形物としてフェノールを得る。
【０１０３】
工程５：工程１の手順にしたがって、工程４の生成物を、クロロ酢酸エチルで処理し、
茶色の油状物としてエステルを得る。
【０１０４】
工程６：３．０Ｍ  エーテル性ＣＨ３ＭｇＢｒ（２．３ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を、エーテル（６ｍｌ）で希釈し、そして氷中で冷却する。エーテル（６ｍｌ）中の工程５の生成物（１．０４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温まで温め、さらに２．３ｍｌのグリニャール試薬を加える。２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして水で洗浄し、次にブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物として、アルコールを得る。
【０１０５】
工程７：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程６の生成物（１．６８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加える。１時間撹拌し、濃縮し、そして１Ｎ  ＮａＯＨに溶解させる。ＮａＣｌで飽和させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物として表題化合物を得る。
【０１０６】
（調製８）
【０１０７】
【化２０】
2009508871.tif 000018
工程１：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．２０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加える。２時間撹拌し、濃縮し、エーテルと水に分配し、ＮＨ４Ｃｌ（０．６ｇ）を加える。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、無色の油状物としてアルコールを得る。
【０１０８】
工程２：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（５．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）に、０℃で、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４．１７ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．６９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加える。２時間撹拌し、１：１のエーテル−ヘキサンと水に分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、無色の油状物として生成物を得る。
【０１０９】
工程３：調製５、工程２の手順にしたがって、工程２の生成物をピペラジンで処理し、黄色の固形物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１１０】
工程４：調製７、工程３の手順にしたがって、工程３の生成物（３．３０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−誘導体の溶液に変換する。
【０１１１】
工程５：工程４からの溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６０ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、次に、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２．１２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加える。２時間撹拌し、エーテル（４０ｍｌ）を加え、そして濾過し、粗製のメタンスルホン酸エステルの溶液を得る。
【０１１２】
工程６：工程５の生成物を、５：１  ＥｔＯＨ−水中の３当量のＫＣＮで処理する。１８時間還流し、濃縮し、エーテルと水に分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物として生成物を得る。
【０１１３】
工程７：工程６の生成物（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５ｍｌ）に、０℃で加える。２時間撹拌し、そして、残渣を濃ＮＨ４ＯＨで処理する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物として表題の化合物を得る。
【０１１４】
（調製９）
【０１１５】
【化２１】
2009508871.tif 000019
工程１：（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１．０Ｍ、７．１ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加える。０．５時間撹拌し、そして−７８℃まで冷却する。３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（１．５０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加える。−２０°Ｃまで温め、そして−２０°Ｃで５時間撹拌する。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）をゆっくりと加える。濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、無色の油状物としてアルコールを得る。
【０１１６】
工程２および３：調製８、工程２および３にしたがって、工程１の生成物を、アリール−ピペラジンに変換し、ピペラジン反応の後処理を、濃縮により改変し、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして黄色の油状物として生成物、ＴＢＳ−エーテルを得る。
【０１１７】
類似の方法で、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを用いて、黄色の油状物として、エナンチオマー（調製９−２）を生成する。
【０１１８】
【化２２】
2009508871.tif 000020
（調製１０）
【０１１９】
【化２３】
2009508871.tif 000021
工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２７．６ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間撹拌し、温め、そして１２％  ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）を加える。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物としてアルコールを得る。
【０１２０】
工程２および３：調製９、工程２および３にしたがって、工程１のアルコールを処理し、黒色の油状物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１２１】
工程４：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＴＢＳエーテル（０．４５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。４時間撹拌し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を加え、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、黄色の油状物として、アルコールを得る。
【０１２２】
（調製１１）
【０１２３】
【化２４】
2009508871.tif 000022
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）に、１０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のブロミン（２．４３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下する。１５分撹拌し、そして濃縮し、黄色の油状物として粗製の臭化物を得る。
【０１２４】
工程２：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のサマリウム粉末（６．２４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃まで冷却する。上の工程１の粗生成物を、ＣＨ２Ｉ２（１１．１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中で合わせ、そして、その懸濁液に滴下する。０．５時間撹拌し、そしてゆっくりと１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を加える。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物としてシクロプロパノールを得る。
【０１２５】
工程３および４：調製９、工程２および３にしたがって、工程２の生成物を、アリール−ピペラジンに変換し、黄色の油状物として、ＴＢＳ−エーテルを得る。
【０１２６】
（調製１２）
【０１２７】
【化２５】
2009508871.tif 000023
工程１：オキセタン−３−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２９５３にしたがって調製される、３．６４ｇ、５２ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１１．９ｇ、６２ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍｌ）中で合わせ、そして水（４ｍｌ）中のＮａＯＨ（３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間撹拌し、次に６５℃で０．５時間撹拌する。濾過し、そしてその固形物を、シリカでクロマトグラフィーし、白色の固形物としてトシラートを得る。
【０１２８】
工程２：調製５、工程１にしたがって、工程１の生成物を、調製７、工程４の生成物で処理し（１２０℃、１８時間）、黄色の油状物としてエーテルを得る。
【０１２９】
工程３：調製７、工程７にしたがって、工程２の生成物を脱保護し、そしてＰＬＣで精製し、黄色の固形物として表題化合物を得る。
【０１３０】
（調製１３）
【０１３１】
【化２６】
2009508871.tif 000024
工程１および２：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００３，１６１１の手順にしたがって、３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを、２−（２，４−ジニトロベンゼン−スルホニルオキシ）誘導体に変換し、そして、これをＣＨ３ＣＮ中で、アセトアミドと反応させ（還流１８時間）、シリカでのクロマトグラフィー後に、白色の固形物としてオキサゾールを得る。
【０１３２】
工程３：調製５、工程２にしたがって、工程２の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の油状物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１３３】
同様に、３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンから、調製１３−２を生成する：
【０１３４】
【化２７】
2009508871.tif 000025
同様の方法で、３’−ブロモ−２’−フルオロアセトフェノン（２−ブロモフルオロベンゼンから、まず、ＢｕＬｉおよびＴＭＳ−Ｃｌを用いる処理により、次に塩化アセチルおよびＡｌＣｌ３を用いる処理により、調製される）から、調製１３−３を生成する。
【０１３５】
【化２８】
2009508871.tif 000026
工程１：２，３’−ジブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド（１．００、１３．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中で合わせ、そして８０℃で２時間加熱する。冷却し、濃縮し、そして、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物としてチアゾールを得る。
【０１３６】
工程２：調製５、工程２にしたがって、工程１の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。
【０１３７】
（調製１５）
【０１３８】
【化２９】
2009508871.tif 000027
【０１３９】
【化３０】
2009508871.tif 000028
工程１：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）に、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中１．０Ｍ、２２．８ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（２．７６ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．４９ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を加える。０．７５時間撹拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物としてアミドを得る。
【０１４０】
工程２：工程１の生成物（３．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と、イートン試薬（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ中１０％  Ｐ２Ｏ５、３０ｍｌ）を合わせる。１１０℃で１８時間加熱し、冷却し、氷の上に注ぎ、そして０．５時間撹拌する。固形物を収集して、灰色の粉末として、オキサゾールを得る。
【０１４１】
工程３：調製５、工程２にしたがって、工程２の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の油状物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１４２】
（調製１６）
【０１４３】
【化３１】
2009508871.tif 000029
工程１：ＣＨ３ＣＮ（１４０ｍｌ）中のヨードベンゼンジアセテート（５．３４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸（５．５ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を加える。３０分間撹拌し、３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．００ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加える。還流で２時間加熱し、冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物としてオキサゾールを得る。
【０１４４】
工程２：調製５、工程２にしたがって、工程１の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の固形物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１４５】
（調製１７）
【０１４６】
【化３２】
2009508871.tif 000030
工程１：ホルムアミド（１０ｍｌ）中の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）に、臭化物（０．８３ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を加える。７５℃で２時間加熱し、次に１３５℃で５時間加熱する。冷却し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物としてオキサゾールを得る。
【０１４７】
工程２：調製５、工程２にしたがって、工程１の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の油状物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１４８】
（調製１８）
【０１４９】
【化３３】
2009508871.tif 000031
工程１および２：調製１３、工程１および２の方法を用いて、３’，４’−ジフルオロアセトフェノンを、アリール−オキサゾールへと変換する。
【０１５０】
工程３：工程２の生成物（１．５０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、ピペラジン（４．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中で合わせる。１４０℃で４８時間加熱し、冷却する。濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとブラインで分配する。１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、ＮａＯＨでｐＨが１３となるまで塩基性化する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物として表題化合物（位置異性体で不純）を得る。
【０１５１】
（調製１９）
【０１５２】
【化３４】
2009508871.tif 000032
【０１５３】
【化３５】
2009508871.tif 000033
工程１：３’−ブロモ−４’−フルオトアセトフェノン（２．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．３ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍｌ）中で合わせる。水分離により４時間還流し（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）、冷却し、ヘキサンと１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で分配する。水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、無色の油状物として、ケタールを得る。
【０１５４】
工程２：調製５、工程２の手順にしたがって、工程１の生成物を、ピペラジンで処理し、ロゼットとして、アリール−ピペラジンを得る（融点５３〜５６℃）。
【０１５５】
工程３：調製７、工程３の手順にしたがって、工程１の生成物を、Ｂｏｃ−誘導体に変換する。
【０１５６】
工程４：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＫＯ−ｔＢｕ（１．００ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、５０℃まで加熱し、そしてＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程３の生成物および蟻酸エチル（１．５ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を滴下する。２時間後、冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配する。有機物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄する。水溶液を合わせて、ＮＨ４ＣｌでｐＨを７〜８に酸性化する。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の固形物として粗製のホルミル化合物を得る。
【０１５７】
工程５：工程４の粗生成物（２．１０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．２８ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．６９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で合わせる。２時間加熱還流し、そして濃縮する。ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨに分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物としてピラゾールを得る。
【０１５８】
工程６：調製８、工程７にしたがって脱保護し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物としてピペラジンを得る。
【０１５９】
同様の方法で、工程３の生成物を、ＥｔＯＡｃで処理し（４時間にわたって加熱）、そして工程５および６におけるように続け、黄色の固形物として調製１９−２を得る。
【０１６０】
【化３６】
2009508871.tif 000034
（調製２０）
【０１６１】
【化３７】
2009508871.tif 000035
工程１：調製１９−２のジケトン中間体（１．５０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．６６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中で合わせる。還流で５時間加熱し、冷却し、濃縮し、７Ｎメタノール性アンモニアで処理し、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物としてイソオキサゾールを得る。
【０１６２】
工程２：調製８、工程７にしたがって脱保護し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物としてピペラジンを得る。
【０１６３】
（調製２１）
【０１６４】
【化３８】
2009508871.tif 000036
工程１：ＥｔＯＨ（１２５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、そして塩酸ヒドロキシルアミン（７．６４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加える。７５℃まで加熱し、２４時間撹拌する。冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、白色の固形物としてアミドオキシムを得る。
【０１６５】
工程２：工程１の生成物に、無水酢酸（２０ｍｌ）を加える。２時間にわたって、加熱還流する。水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨで、ｐＨを８へと調整する。Ｅｔ２Ｏと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、白色の固形物として１，２，４−オキサジアゾールを得る。
【０１６６】
工程３：調製５、工程３にしたがって、工程２の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の油状物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１６７】
同様に、３−ブロモベンゾニトリルを調製２１−２に変換する。
【０１６８】
【化３９】
2009508871.tif 000037
工程１：ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２．５０ｇ、１ｌ０ｍｍｏｌ）に、酢酸ヒドラジド（１．０２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加える。ＥＤＣＩ（２．６３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、次にＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（１．８５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加える。２４時間撹拌する。ＥｔＯＡｃと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物としてヒドラジドを得る。  
【０１６９】
工程２：工程１の生成物に、ＰＯＣｌ３（３０ｍｌ）を加える。１７時間、加熱還流し、冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで再結晶し、黄褐色の固形物として１，３，４−オキサジアゾールを得る。
【０１７０】
工程３：調製５、工程２にしたがって、工程２の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の固形物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１７１】
（調製２３）
【０１７２】
【化４０】
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工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中の塩化３−ブロモベンゾイル（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）に、０℃で、ピリジン（３．７ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸ヒドラジド（２．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加える。１時間にわたって撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、白色の固形物として、ヒドラジドを得る。
【０１７３】
工程２：調製２２、工程２にしたがって、工程１の生成物を、ＰＯＣｌ３と反応させ、白色の固形物として１，３，４−オキサジアゾールを得る。
【０１７４】
工程３：調製５、工程２にしたがって、工程３の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の固形物としてアリール−ピペラジンを得る。
【０１７５】
（調製２４）
【０１７６】
【化４１】
2009508871.tif 000039
工程１：ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加える。１１０℃まで加熱し、２４時間にわたって撹拌する。冷却し、そして水（３００ｍｌ）を加える。濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させ、白色の固形物としてアリール−ピペラジンを得る。
【０１７７】
工程２：ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の工程１の生成物（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、次に塩酸ヒドロキシルアミン（０．５０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加える。７５℃まで加熱し、そそして２４時間撹拌する。冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、白色の固形物として、アミドオキシムを得る。
【０１７８】
工程３：工程２の生成物に、無水酢酸（１２ｍｌ）を加える。２時間にわたって加熱還流する。水で希釈し、そしてＮＨ４ＯＨでｐＨを８に調整する。Ｅｔ２Ｏと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の固形物として、１，２，４−オキサジアゾールを得る。
【０１７９】
工程４：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程３の生成物（０．６４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．４ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を加える。４時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨでｐＨを１１に調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、白色の固形物として、１，２，４−オキサジアゾールを得る。
【０１８０】
同様の方法で（無水酢酸の代わりに、プロピオン酸無水物を用いて）、茶色の固形物、調製２４−２を生成する。
【０１８１】
【化４２】
2009508871.tif 000040
（調製２５）
【０１８２】
【化４３】
2009508871.tif 000041
工程１：３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＯＨ（４．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、エーテル（１０ｍｌ）中で合わせる。エーテル中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（１１０ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、そして１２日間、５℃に保つ。濾過し、そして白色の固形物として、イミダートヒドロクロリドを得る。
【０１８３】
工程２：工程１の生成物（１．８５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、７Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）に溶解させる。４日間、５℃に保ち、そして濃縮し、アミジンヒドロクロリドを白色の固形物として得る。
【０１８４】
工程３：工程２の生成物（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）と、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（０．４８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中で合わせる。５０℃まで加熱し、そしてＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中のＮａＯＭｅ（０．４３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加える。２４時間加熱し、冷却し、そして濃縮する。水に溶解させ、ＡｃＯＨでｐＨを７に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、白色の固形物としてピリミジンを得る。
【０１８５】
工程４：調製５、工程２にしたがって、工程３の生成物を、ピペラジンと反応させ、茶色の油状物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１８６】
（調製２６）
【０１８７】
【化４４】
2009508871.tif 000042
工程１：ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（４．９０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．６６ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアネート（５．４２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加える。３時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物としてオキサゾールを得る。
【０１８８】
工程２：調製５、工程２にしたがって、工程１の生成物をピペラジンと反応させ、黄色の油状物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０１８９】
（調製２７）
【０１９０】
【化４５】
2009508871.tif 000043
工程１：ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のメチル（±）−ラクテート（８．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）に、ＴＢＳ−Ｃｌ（１１．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加える。４時間撹拌し、次に５０℃で０．５時間撹拌する。冷却し、水を加え、そしてエーテルで抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、無色の油状物として、粗生成物を得る。
【０１９１】
工程２：工程１の生成物を、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）と合わせ、そして密閉容器内で５０℃で１８時間加熱する。３日間置き、そして濃縮し、黄色の油状物として粗製のアミドを得る。
【０１９２】
工程３：工程２の生成物（１４．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、６．０ｇのアセトフェノンからの調製１３、工程１の生成物の溶液と合わせる。４０時間加熱還流し、冷却し、そして７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加える。濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物として、オキサゾールを得る。
【０１９３】
工程４：工程３の生成物（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ピリジニウムクロロホルマート（６．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中で合わせる。１８時間撹拌し、そしてエーテル（１００ｍｌ）を加える。セライトを通して濾過し、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物として、ケトンを得る。
工程５：エーテル（２５ｍｌ）中の工程４の生成物（１．１３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、２．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間撹拌し、そして１００ｍｌ  ８％  ＮＨ４Ｃｌを加える。エーテルで抽出し、そしてＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に、ブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、白色の固形物として生成物を得る。
【０１９４】
工程６：調製５、工程２にしたがって、工程５の生成物を、ピペラジンと反応させ、ダーク油としてアリール−ピペラジンを得る。
【０１９５】
（調製２８）
【０１９６】
【化４６】
2009508871.tif 000044
工程１：調製２７、工程１にしたがって、調製２７、工程３の生成物を、ＴＢＳエーテルに変換する。
【０１９７】
工程２：調製５、工程２にしたがって、工程１の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の固形物としてアリール−ピペラジンを得る。
【０１９８】
（調製２９）
【０１９９】
【化４７】
2009508871.tif 000045
工程１：０℃まで冷却した濃ＮＨ４ＯＨ（４０ｍｌ）に、塩化メトキシアセチル（１０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間撹拌し、濃縮し、９：１  エーテル／ＭｅＯＨで処理し、濾過し、そして濃縮し、白色の固形物としてアミドを得る。
【０２００】
工程２：工程１の生成物を、調製２７、工程３に記載される通りに、スルホニルオキシ−ケトンで処理する。濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物として、オキサゾールを得る。
【０２０１】
工程３：工程２の生成物を、調製５、工程２にしたがって、ピペラジンと反応させ、黄色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。
【０２０２】
（調製３０）
【０２０３】
【化４８】
2009508871.tif 000046
工程１：ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（５．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３．７０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加える。２時間撹拌する。その溶液を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中のヒドラジン（１．４３ｍｌ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１５分間にわたってゆっくりと加える。温め、そして１時間撹拌する。ＥｔＯＡｃと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、白色の固形物としてヒドラジドを得る。
【０２０４】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．５２ｍｌ、６．４４ｍｍｏｌ）を加える。０℃まで冷却し、そして塩化ジメチルカルバミル（０．４４ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＨＦ（２０ｍｌ）を加える。４時間撹拌し、温め、そして１２時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２と水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、白色の固形物としてセミカルバジドを得る。
【０２０５】
工程３：工程２の生成物に、ＰＯＣｌ２（１５ｍｌ）を加える。５時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、オレンジ色の固形物として１，３，４−オキサジアゾールを得る。
【０２０６】
工程４：調製５、工程２にしたがって、工程３の生成物をピペラジンと反応させ、黄色の油状物として、アリール−ピペラジンを得る。
【０２０７】
（調製３１）
【０２０８】
【化４９】
2009508871.tif 000047
【０２０９】
【化５０】
2009508871.tif 000048
工程１：調製５、工程２にしたがって、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを、ピペラジンと反応させ、茶色の油状物としてピペラジンを得る。
【０２１０】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍｌ）中の工程１の生成物（７．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（９．７ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、次に、Ｂｏｃ２Ｏ（９．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加える。２４時間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、茶色の油状物として保護されたピペラジンを得る。
【０２１１】
工程３：ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の工程２の生成物（１０．０ｇ、３３ｍｍｏｌに、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（５．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加える。７５℃で２０時間加熱し、そして冷却する。１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨを６に調整し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の固形物として、アミドオキシムを得る。
【０２１２】
工程４：ピリジン（１０ｍｌ）中の工程３の生成物（０．７９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、塩化メトキシアセチル（０．３２０ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加える。１１０℃で４時間加熱し、そして冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２と水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、茶色の油状物として、１，２，４−オキサジアゾールを得る。
【０２１３】
工程５：調製２４、工程４にしたがって、工程４の生成物を脱保護し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物として表題の化合物を得る。
【０２１４】
（調製３２）
【０２１５】
【化５１】
2009508871.tif 000049
工程１：ピリジン（２０ｍｌ）中の調製３１、工程３の生成物（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に、１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテート（１．１ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を加える。１１０℃で１８時間加熱し、そして冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２と水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物として、１，２，４−オキサジアゾールを得る。
【０２１６】
工程２：調製２４、工程４にしたがって、Ｂｏｃ基を除去し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、油状物としてピペラジンを得る。
【０２１７】
工程３：ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の工程２の生成物（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間撹拌する。濃縮し、ＥｔＯＡｃと水で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、白色の固形物として、表題の化合物を得る。
【０２１８】
（調製３３）
【０２１９】
【化５２】
2009508871.tif 000050
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の調製３１、工程３の生成物（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．９６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化エチルオキサリル（０．４３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加える。１８時間撹拌し、そしてと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物として、１，２，４−オキサジアゾリルを得る。
【０２２０】
工程２：ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の工程１の生成物（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルアミン（０．５０ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で３時間加熱し、冷却し、そして濃縮し、黄色の油状物としてアミドを得る。
【０２２１】
工程３：調製２４、工程４にしたがって、工程２の生成物を脱保護し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物としてアミドを得る。
【０２２２】
（調製３４）
【０２２３】
【化５３】
2009508871.tif 000051
工程１：３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（１．６５ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（１５ｍｌ）中で合わせる。７０℃で３時間加熱し、次に１３０℃で８時間加熱し、０℃まで冷却し、そして１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加える。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。シリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物として、オキサゾールを得る。
【０２２４】
工程２：工程１の生成物（１．００ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．３２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で合わせる。１４０℃で９６時間加熱し、冷却し、そして濃縮する。シリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物として、表題のピペラジン、ならびに位置異性体を得る。
【０２２５】
（調製３５）
【０２２６】
【化５４】
2009508871.tif 000052
工程１：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）に、ＫＯ−ｔＢｕ（２．５３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および蟻酸エチル（３．９ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加える。１８時間加熱し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）を加える。エーテルで洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ１へと酸性化する。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、粗製のホルミル化合物を得る。
【０２２７】
工程２：工程１の粗生成物、ヒドラジン（１．０１ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．８５ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中で合わせる。３時間還流で加熱し、冷却し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加える。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の固形物としてピラゾールを得る。
【０２２８】
工程３：工程の生成物を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させる。０℃まで冷却し、そしてＮａＨ（油内６０％、０．４０ｇ、ｌ０．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．４９ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３時間撹拌し、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物として、ピラゾールを得る。
【０２２９】
工程４：調製５、工程２にしたがって、工程３の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。
【０２３０】
（調製３６）
【０２３１】
【化５５】
2009508871.tif 000053
工程１：ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．５０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．６５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加える。２時間撹拌し、そして、水（５ｍｌ）を加え、次に１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加える。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物としてアルコールを得る。
【０２３２】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（３．６０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１．５６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．９３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加える。２時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を加える。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物として粗製のメシレートを得る。
【０２３３】
工程３：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のピラゾール（１．８０ｇ、２６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＨ（油内６０％、１．０５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加える。０．２５時間撹拌し、そして工程２の粗生成物を加える。３時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を加え、そしてエーテルで抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物としてピラゾールを得る。
【０２３４】
工程４：調製５、工程２にしたがって、工程３の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の油状物としてアリール−ピペラジンを得る。
【０２３５】
同様の方法で、工程３における３，５−ジメチルピラゾールを置換し、調製３６−２、黄色の油状物を得る。
【０２３６】
【化５６】
2009508871.tif 000054
工程１：２，４−ジフルオロブロモベンゼン（６．００ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、ＡｌＣｌ３（１０．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）と合わせ、そして６０℃まで加熱する。塩化アセチル（３．６６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を滴下する。９５℃で１．５時間加熱し、０℃まで冷却し、そして氷水を加え、次に濃いＨＣｌ（１５ｍｌ）を加える。エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、茶色の油状物としてケトンを得る。
【０２３７】
工程２：工程１の生成物（１．３２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とヒドラジン（０．１９ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（３．０ｍｌ）中で合わせる。１６０℃で２０時間加熱し、冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物として、インダゾールを得る。
【０２３８】
工程３：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（０．６９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、そしてＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（０．３５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、次にＣＨ３Ｉ（０．１９ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。２時間撹拌し、そして８時間の間温める。濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物としてアルキル化生成物を得る。
【０２３９】
工程４：調製５、工程２にしたがって、工程３の生成物をピペラジンと反応させ、黄色の固形物としてアリール−ピペラジンを得る。
【０２４０】
（調製３８）
【０２４１】
【化５７】
2009508871.tif 000055
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の調製３７、工程２の生成物（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ＮａＨ（油内６０％、０．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加える。１０分間撹拌し、そして塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（２．３２ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を加える。２時間撹拌し、そして１時間の間温める。水（１００ｍｌ）を加え、エーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の油状物としてアルキル化生成物を得る。
【０２４２】
工程２：調製５、工程２にしたがって、工程２の生成物を、ピペラジンと反応させ、黄色の油状物として保護されたアリール−ピペラジンを得る。
【０２４３】
工程３：工程２の生成物（１．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で合わせる。１８時間加熱還流し、冷却し、そして９６時間撹拌する。濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、出発物質に加えて、黄色の油状物として表題の化合物を得る。
【０２４４】
（調製３９）
【０２４５】
【化５８】
2009508871.tif 000056
工程１：６−フルオロ−２−メチルベンズオキサゾール（１．０ｇ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（１５．５ｍｌ）に０℃で加える。濃ＨＮＯ３（０．５ｍｌ）を滴下する。２時間撹拌し、氷上へ注ぎ、０．５時間撹拌する。濾過し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に水で洗浄し、そして乾燥させ、黄色の固形物として、ニトロ化合物を得る。
【０２４６】
工程２：工程１の生成物を、ＥｔＯＡｃ中の１０％Ｐｄ−Ｃで、５時間にわたって１ａｔｍで水素化する。セライトを通して濾過し、ＨＰＬＣで生成し、アニリンを得る。
【０２４７】
工程３：クロロベンゼン（７ｍｌ）中の工程２の生成物（０．３０ｇ）に、塩酸ビス−（２−クロロエチル）アミン（０．３６０ｇ）を加える。１３０℃で２４時間加熱し、冷却し、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出し、表題の化合物を得る。
【０２４８】
同様の方法で、５−フルオロ−２−メチルベンズオキサゾールで始めて、調製３９−２を得る。
【０２４９】
【化５９】
2009508871.tif 000057
工程１：ＡｃＯＨ（４５ｍｌ）中の３，４−ジフルオロフェノール（１０．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（１８ｍｌ）中の発煙ＨＮＯ３（４．４ｍｌ）溶液を滴下し（４５分）、温度を５０℃未満に保つ。室温で２時間撹拌し、そして絶えず振とうしながら、氷上へゆっくりと注ぐ。固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２へ溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の固形物としてニトロフェノールを得る。
【０２５０】
工程２：トルエン（１００ｍｌ）中の、工程１の生成物（８．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１４．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間加熱する。冷却し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、ピペラジンを得る。
【０２５１】
工程３：１：１  ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の工程２の生成物（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）および５％  Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、１ａｔｍで３時間にわたって水素化し、セライトを通して濾過し、そして濃縮し、粗製のアニリンを得る。
【０２５２】
工程４：工程３からの粗物質と、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（５．８５ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）を、脱ガスしたＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中で合わせる。６５℃で１６時間加熱し、冷却し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、塩化物を得る。
【０２５３】
工程５：ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の工程４の生成物（０．８８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＯＡｃ（０．９１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加える。１６時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、粗製のアセテートを得る。
【０２５４】
工程６：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の工程５の生成物（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を加える。３時間撹拌し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨで分配する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮する。さらなる精製なしで、生じた油状物を用いる。
【０２５５】
【化６０】
2009508871.tif 000058
同様の方法で、工程４における２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンの代わりにオルトプロピオン酸トリエチルを用いて、類似の２−エトキシベンズオキサゾールを生成する。これを、工程６と同じように処理し、調製４０−２を得る。
【０２５６】
【化６１】
2009508871.tif 000059
工程１：ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の調製４０、工程５の生成物（０．７５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。３時間撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、粗製のアルコールを得る。
【０２５７】
【化６２】
2009508871.tif 000060
工程２：調製４０、工程６にしたがって、工程１の粗生成物を、表題化合物（茶色の油状物）へと変換する。
【０２５８】
（調製４２）
【０２５９】
【化６３】
2009508871.tif 000061
工程１：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の調製４１、工程１の生成物（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油内６０％、０．０７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ３Ｉ（０．１４ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、メチルエーテルを得る。
【０２６０】
【化６４】
2009508871.tif 000062
工程２：調製４０、工程６にしたがって、工程１の生成物を表題の化合物（茶色の油状物）へと変換する。
【０２６１】
同様に、工程１におけるヨウ化エチルを用いて、調製４２−２を得る。
【０２６２】
【化６５】
2009508871.tif 000063
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２中（３５ｍｌ）の調製４１、工程１の生成物（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加える。２時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３を加え、次に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物としてアルデヒドを得る。
【０２６３】
工程２：ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の工程１の生成物（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ中の３Ｍ  ＣＨ３ＭｇＢｒ（３．８ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を加える。温め、６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物としてアルコールを得る。
【０２６４】
工程３：工程１にしたがって、工程２の生成物を、デス−マーチンペルヨージナンで処理し、ケトンを得る。
【０２６５】
工程４：調製４０、工程６の後に、工程３の生成物を、表題の化合物（茶色の油状物）へと変換する。
【０２６６】
（調製４４）
【０２６７】
【化６６】
2009508871.tif 000064
調製４２、工程１の手順にしたがって、調製４３、工程２の化合物をメチル化し、そして、調製４０、工程６にしたがって、生じた物質をＴＦＡで処理し、表題の化合物（茶色の油状物）を得る。
【０２６８】
（調製４５）
【０２６９】
【化６７】
2009508871.tif 000065
工程２の手順にしたがって、調製４３、工程３の生成物を、ＣＨ３ＭｇＢｒで処理し、そして調製４０、工程６にしたがって、生じた物質をＴＦＡで処理し、表題の化合物（茶色の油状物）を得る。
【０２７０】
（調製４６）
【０２７１】
【化６８】
2009508871.tif 000066
工程１：ベンゼン（１２ｍｌ）中の調製４１、工程１の生成物（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、１，１−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．２９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｂｕ３Ｐ（０．２９ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、トリフルオロエタノール（０．４１ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌し、そして水で洗浄し、次にブラインで洗浄する。乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、エーテルを得る。
【０２７２】
【化６９】
2009508871.tif 000067
工程２：調製４０、工程６の手順の後に、工程１の生成物を表題の化合物（茶色の油状物）へと変換する。
【０２７３】
（調製４７）
【０２７４】
【化７０】
2009508871.tif 000068
工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の調製４３、工程１の生成物（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１３ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２滴のＴＢＡＦを加える。０℃で２時間撹拌し、そして０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、温め、そして２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、黄色の固形物としてアルコールを得る。
【０２７５】
工程２：調製４０、工程６の手順にしたがって、工程１の生成物を、表題の化合物（茶色の油状物）へと変換する。
【０２７６】
【化７１】
2009508871.tif 000069
工程１：ＣＨＣｌ３（７ｍｌ）中の調製４０、工程３の生成物（工程２の生成物より、０．５５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）に、−１０℃でＥｔ３Ｎ（０．４５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨＣｌ３（３ｍｌ）中のテトラメチル−ホルムアミジニウムクロリド（０．２４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加える。温め、０．５時間撹拌し、そして水で洗浄し、次にブラインで洗浄する。乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、ベンズオキサゾールを得る。
【０２７７】
【化７２】
2009508871.tif 000070
工程２：調製４０、工程６の手順にしたがって、工程１の生成物を、表題の化合物（茶色の油状物）へと変換する。
【０２７８】
（調製４９）
【０２７９】
【化７３】
2009508871.tif 000071
工程１：ＭｅＯＨ（１．０ｌ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（５０ｇ、３２４ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４５ｇ、６４８ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（４０ｇ、４８８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流する。冷却し、氷上へ注ぎ、そして０．５時間撹拌する。濾過し、固形物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、白色の固体としてオキシムを得る。
【０２８０】
工程２：ＤＭＦ（８００ｍｌ）中の工程１の生成物（５０ｇ、２９６ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（５５ｇ、６７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水酢酸（６５ｍｌ、６８９ｍｍｏｌ）を加える。４時間にわたって加熱還流し、冷却し、水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し、茶色の固形物として、ベンズイソオキサゾールを得る。
【０２８１】
工程３：濃Ｈ２ＳＯ４（３００ｍｌ）中の工程２の生成物（４２ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、濃ＨＮＯ３（７０ｍｌ）を滴下する。温め、そして３時間撹拌する。氷に注ぎ、そして濾過する。固形物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し、黄色の固形物としてニトロ化合物を得る。
【０２８２】
工程４：ＡｃＯＨ（８００ｍｌ）中の工程３の生成物（４７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）に、４０℃で濃ＨＣｌ（４００ｍｌ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１５０ｇ、６６５ｍｍｏｌ）溶液を加える。２時間加熱還流し、冷却し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨを５〜６へと調整する。撹拌しながらエーテルを加え、液体をデカントし、分離し、そしてブラインで洗浄する。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、黄色の固形物としてアニリンを得る。
【０２８３】
工程５：ＣＨ２Ｃｌ２中（１００ｍｌ）の工程４の生成物（３．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（９．６ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を加える。白色の固形物となるまで濃縮し、そしてクロロベンゼン（８０ｍｌ）およびビス（クロロエチル）アミン（３．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加える。４８時間加熱還流し、冷却し、そして溶媒の大半を除去する。熱したＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で処理し、そして黒色の残渣を濾過する。濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、表題の化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２３６［Ｍ＋１］。
【０２８４】
（調製５０）
【０２８５】
【化７４】
2009508871.tif 000072
工程１：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の、２，４−ジフルオロマンデル酸（９．７９ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）および硫酸（０．３ｍｌ）の溶液を、２４時間加熱還流する。冷却し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、エステルを得る。
【０２８６】
【化７４】
2009508871.tif 000073
工程２：ＤＭＳＯ（２２ｍｌ）中の工程１の生成物（１０．４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（５．５ｍｌ）を、９０℃で、１時間の間滴下する。２．５時間後、冷却し、そして水（８ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加える。ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、黄色の油状物として粗製のケトンを得る。
【０２８７】
工程３：工程２の生成物、塩酸ヒドロキシルアミン（３．８１ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４．５４ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中で合わせる。４時間撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮する。水とＣＨ２Ｃｌ２で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、オキシムを得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２３０［Ｍ＋１＋］。
【０２８８】
工程４：ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の工程３の生成物（１０．７ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１．２５時間にわたって１００℃で加熱する。水でクエンチし、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、ベンズイソオキサゾールを得る。
【０２８９】
工程５：濃Ｈ２ＳＯ４（４２ｍｌ）中の工程４の生成物（６．３３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＮＯ３（１０ｍｌ）を滴下する。１時間後、氷上へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、ニトロ化合物を得る。
【０２９０】
【化７６】
2009508871.tif 000074
工程６：１：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中の工程５の生成物（５．６２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃まで加熱し、濃ＨＣｌ（６７ｍｌ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１４．１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を加える。２時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで中性化する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、アニリンを得る。
【０２９１】
工程７：クロロベンゼン（１８ｍｌ）中の工程６の生成物（１．８５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、および塩酸ビス（クロロエチル）アミン（１．５４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で加熱する。２１時間後、冷却し、濃縮し、そして水とＣＨ２Ｃｌ２で分配する。２Ｎ  ＮａＯＨで水性部分をｐＨ８まで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、ピペラジンを得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９４［Ｍ＋１＋］。
【０２９２】
工程８：ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）中の工程７の生成物（０．２４２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．３５ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．２７０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。温め、１５時間撹拌し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ誘導体を得る。
【０２９３】
【化７７】
2009508871.tif 000075
工程９：エーテル（４０ｍｌ）中の工程８の生成物（０．２９０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、０．５４ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で、５分間の間、滴下する。１時間後、水とＣＨ２Ｃｌ２で分配する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、アルコールを得る。回収したエステルおよびケトンの混合物をＣＨ３ＭｇＢｒに再び供し、さらなるアルコールを得る。
【０２９４】
工程１０：調製４０、工程６の手順にしたがって、工程９の生成物を、表題の化合物へと変換する。
【実施例】
【０２９５】
【化７８】
2009508871.tif 000076
調製２〜３の生成物（０．０５８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、調製１３の生成物（０．０７８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＫｌ（０．０２８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）中で合わせる。１１０℃で４８時間加熱する。濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、黄色の固形物として表題の化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５４１（Ｍ＋１）。
【０２９６】
同様の方法で、調製２−３とともに、調製セクションからのアリール−ピペラジンを用いて、以下の化合物を調製する：
【０２９７】
【化７９】
2009508871.tif 000077
【０２９８】
【化８０】
2009508871.tif 000078
【０２９９】
【化８１】
2009508871.tif 000079
【０３００】
【化８２】
2009508871.tif 000080
【０３０１】
【化８３】
2009508871.tif 000081
（実施例２）
実施例１と同様の方法で、調製２とともに、調製セクションからのアリール−ピペラジンを用いて、以下の化合物を調製する：
【０３０２】
【化８４】
2009508871.tif 000082
【０３０３】
【化８５】
2009508871.tif 000083
【０３０４】
【化８６】
2009508871.tif 000084
【０３０５】
【化８７】
2009508871.tif 000085
【０３０６】
【化８８】
2009508871.tif 000086
（実施例３）
実施例１と同様の方法で、調製２−４とともに、調製セクションからのアリール−ピペラジンを用いて、以下の化合物を調製する：
【０３０７】
【化８９】
2009508871.tif 000087
【０３０８】
【化９０】
2009508871.tif 000088
（実施例４）
実施例１と同様の方法で、調製２−５とともに、調製セクションからのアリール−ピペラジンを用いて、以下の化合物を調製する：
【０３０９】
【化９１】
2009508871.tif 000089
（実施例５）
実施例１と同様の方法で、調製２−１０とともに、調製１３を用いて、黄色の固形物として、実施例５を調製する。
【０３１０】
【化９２】
2009508871.tif 000090
１−（２，４−ジヒドロフェニル）ピペラジンおよび調製２−１１と同様の方法で、実施例５−２を、黄色の固形物として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ＋１）。
【０３１１】
【化９３】
2009508871.tif 000091
（実施例６）
実施例１と同様の方法で、調製２−１３とともに、調製セクションからのアリール−ピペラジンを用いて、以下の化合物を調製する：
【０３１２】
【化９４】
2009508871.tif 000092
実施例１と同様の方法で、調製２−１２とともに、１−（２，４−ジヒドロフェニル）ピペラジンを用いて、実施例７を、黄色の固形物として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋１）。
【０３１３】
（実施例８）
実施例１と同様の方法で、調製２−７とともに、調製セクションからのアリール−ピペラジンを用いて、以下の化合物を調製する：
【０３１４】
【化９５】
2009508871.tif 000093
実施例１と同様の方法で、調製２−８とともに、１−（２，４−ジヒドロフェニル）ピペラジンを用いて、実施例９を、黄色の固形物として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ＋１）。
【０３１５】
（実施例１０）
【０３１６】
【化９６】
2009508871.tif 000094
実施例１と同様の方法で、調製２−２とともに、１−（２，４−ジヒドロフェニル）ピペラジンを用いて、実施例１０を、黄色の固形物として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９２（Ｍ＋１）。
【０３１７】
（実施例１１）
【０３１８】
【化９７】
2009508871.tif 000095
工程１：調製１、工程３（６．０４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピペラジン（８．７１ｇ、３７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３．０６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中で合わせる。９０℃で７２時間加熱する。冷却し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と１．０Ｎ  ＮａＯＨで分配する。ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーし、茶色の固形物としてアルキル化生成物を得る。
【０３１９】
工程２：工程１の生成物（６．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１：１  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中に溶解させる。４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３５ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、そして１８時間置く。水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（７．０ｇ）の溶液を加える。濃縮し、そして水で洗浄し、次にＥｔＯＡｃで洗浄し、茶色の固形物としてヒドラジンを得る。
【０３２０】
工程３：調製２、工程１の手順にしたがって、工程２の生成物（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、４，５−ジヒドロフラン−カルボン酸（０．０３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とカップリングし、ＰＬＣで精製し、黄色の固形物としてヒドラジドを得る。
【０３２１】
工程４：工程３の生成物（０．８９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にＢＳＡ（６．０ｍｌ）を加える。１３０℃で６時間加熱し、冷却し、そして濃縮する。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）を合わせる。還流で０．５時間加熱し、そして濃縮する。ＰＬＣで精製し、白色の化合物として、表題の化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５０６（Ｍ＋１）。
【０３２２】
同様に、調製１、工程３の生成物、および１−（２，４−ジヒドロフェニル）ピペラジンから始めて、黄色の固形物として、実施例１１−２を生成する。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４６８（Ｍ＋１）。
【０３２３】
【化９８】
2009508871.tif 000096
（実施例１２）
【０３２４】
【化９９】
2009508871.tif 000097
工程１：実施例１と同様の方法で、調製９−２とともに、調製２を用いて、後処理をせずに、粗製のシリルで保護された化合物を得る。
【０３２５】
工程２：工程１からの溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５当量）で処理し、そして５時間撹拌する。濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、黄色の固形物として、表題の化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋１）。
【０３２６】
（実施例１３）
【０３２７】
【化１００】
2009508871.tif 000098
実施例１２と同様の方法で、調製１１からのシリルエーテルを用いて、黄色の固形物として、表題の化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ＋１）。
【０３２８】
（実施例１４）
【０３２９】
【化１０１】
2009508871.tif 000099
実施例１２と同様の方法で、調製９−２とともに、調製２−６を用いて、灰色がかった白色の固形物として、表題の化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ＋１）。
【０３３０】
（実施例１５）
【０３３１】
【化１０２】
2009508871.tif 000100
工程１：実施例１と同様の方法で、調製３８、工程２の生成物とともに、調製２を用いて、ＰＬＣによる精製後に、黄色の固形物としてアルキル化化合物を得る。
【０３３２】
工程２：工程１の生成物（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＴＢＡＦ三水和物（０．０８２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．０３７ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を合わせる。８０℃で１８時間加熱し、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、黄色の固形物として、表題の化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５２８（Ｍ＋１）。
【０３３３】
（実施例１６）
【０３３４】
【化１０３】
2009508871.tif 000101
工程１：１：１  ＴＨＦ−ＣＨ３ＯＨ（１６ｍｌ）の混合物中の実施例１−２７の生成物（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、そしてＰＬＣで精製し、黄色の固形物として、表題の化合物を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５４５（Ｍ＋１）。
【０３３５】
工程２：同様の方法で、実施例２の手順にしたがって、調製２の生成物と、調製４３の生成物を用いて、アルキル化生成物を得、そしてこれを、ＮａＢＨ４を用いて上記のように還元する。ＰＬＣで生成物を精製し、黄色の固形物として、実施例１６−２を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５５９（Ｍ＋１）。
【０３３６】
【化１０４】
2009508871.tif 000102
そのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト活性のため、本発明の化合物は、うつ病、認知機能疾患、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病における老年痴呆、および基質因性の精神病、注意欠陥障害、ＥＰＳ、ジストニア、ＲＬＳ、およびＰＬＭＳが挙げられる）の処置において有用である。特に、本発明の化合物は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）による運動欠陥を改善し得る。
【０３３７】
本明細書中で、用語「少なくとも一つの式Ｉの化合物」は、式Ｉの一種〜三種の異なる化合物が、薬学的組成物または処置の方法において用いられ得ることを意味する。好ましくは、式Ｉの一種の化合物が用いられる。同様に、「パーキンソン病の処置において有用な一種または一種より多い物質」は、一種〜三種の異なる物質、好ましくは一種の物質が、薬学的組成物または処置の方法において用いられ得ることを意味する。好ましくは、一種の化合物は、式Ｉの化合物と組み合わせて用いられる。
【０３３８】
本発明の化合物の薬理学的活性を、以下のＡ２ａ受容体活性を測定するためのインビトロおよびインビボアッセイによって決定した。
【０３３９】
（ヒトＡ２ａアデノシンおよびＡ１受容体競合結合アッセイプロトコル）
膜供給源：
Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシン受容体膜（カタログ番号ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）。膜希釈緩衝液中１７μｇ／１００μｌまで希釈する（以下を参照のこと）。
【０３４０】
アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。
【０３４１】
化合物希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（１．６ｍｇ／ｍｌのメチルセルロースおよび１６％のＤＭＳＯで補充する）。毎日新しく調製する。
【０３４２】
リガンド：
Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ  ５８２６１（外注により合成（ｃｕｓｔｏｍ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ．）。ストックを、膜希釈緩衝液中１ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は、０．５ｎＭである。
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ（ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ．）。ストックを、膜希釈緩衝液中２ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は、１ｎＭである。
【０３４３】
非特異的結合：
Ａ２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭのＣＧＳ  １５９２３（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を添加する。ワーキングストックを、化合物希釈緩衝液中４００ｎＭで調製する。
Ａ１：非特異的結合を決定するために、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を添加する。ワーキングストックを、化合物希釈緩衝液中４００μＭで調製する。
【０３４４】
化合物の希釈：
１００％ＤＭＳＯ中、化合物の１ｍＭストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液で希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０種類の濃度で試験する。化合物希釈緩衝液中、４×最終濃度でワーキング溶液を調製する。
【０３４５】
アッセイ手順：
アッセイは、深いウェルの９６ウェルプレートで実施する。総アッセイ容積は、２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（総リガンド結合）または５０μｌのＣＧＳ  １５９２３ワーキング溶液（Ａ２ａ非特異的結合）または５０μｌのＮＥＣＡワーキング溶液（Ａ１非特異的結合）または５０μｌの薬物ワーキング溶液を添加する。５０μｌのリガンドストック（Ａ２ａについて［３Ｈ］−ＳＣＨ  ５８２６１、Ａ１について［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加する。１００μｌの希釈した膜（適切な受容体を含む）を加える。混合する。９０分間室温でインキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌの細胞ハーベスターを使用して、Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に収集する。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して計数する。反復曲線フィッティングプログラム（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｅｘｃｅｌ）を使用して変位曲線（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｃｕｒｖｅ）をフィッティングすることによって、ＩＣ５０値を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの方程式を使用してＫｉ値を決定する。
【０３４６】
（ラットにおけるハロペリドール誘導性カタレプシー）
体重１７５〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用する。垂直グリッド試験で動物を試験する９０分前に、ドーパミン受容体アンタゴニストであるハロペリドールの皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）によってカタレプシー状態を誘導する。この試験のために、これらのラットを、ベンチテーブルを備える２５×４３のプレキシガラスケージ（約７０°の角度で設置する）のワイヤーメッシュカバー上に置く。これらのラットを、全四肢を離して（ａｂｄｕｃｔ）伸ばして（「カエルの姿勢」）、グリッド上に置く。このような不自然な姿勢の使用は、カタレプシーに関するこの試験の特異性のために必須である。これらの足の設置から１つの足の最初の完全な移動までの時間（降下潜伏時間（ｄｅｓｃｅｎｔ  ｌａｔｅｎｃｙ））を、最大１２０秒間測定する。
【０３４７】
評価中の選択的Ａ２Ａアデノシンアンタゴニストを、これらの動物のスコア付けをする１時間前および４時間前に、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、経口投与する。
【０３４８】
別の実験において、参照化合物であるＬ−ＤＯＰＡ（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の抗カタレプシー効果を決定した。
【０３４９】
（ラットの中央前脳束の６−ＯＨＤＡ損傷）
体重２７５〜３００ｇの成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｃｏｍｏ，Ｉｔａｌｙ）を全ての実験で使用する。ラットを１つのケージ当たり４つのグループで飼育し、餌および水の入手は自由であり、そして制御された温度および１２時間の明／暗サイクル下で飼育する。手術前日には、これらのラットに一晩絶食させ、水は適宜与える。
【０３５０】
中央前脳束の片側性６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）損傷を、Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９７１，６−ＯＨＤＡおよびＣａｔｈｅｃｏｌａｍｉｎｅ  Ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ｈｏｌｌａｎｄ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１０１−１２７）に記載の方法（僅かな変更を伴なう）に従って実施する。簡単には、これらの動物を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔し、６−ＯＨＤＡの注射の３０分前に、ノルアドレナリン作動性末端部による、この毒の取り込みを遮断するために、デシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で処置する。その後次に、これらの動物を、定位フレームに置く。頭蓋上の皮膚を反転させ、そして定位座標（ブレグマから後ろ（ＡＰ）へ−２．２、ブレグマから側方（ＭＬ）へ＋１．５、硬膜から腹側（ＤＶ）へ７．８）を、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  Ｌ．Ｊ．，ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｏＡ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎ  Ａ．Ｊ．，Ａ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ、１９７９、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｌｅｓｓ）の図解書に従って取る。次に、穿頭孔を損傷部位上の頭蓋に設置し、Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジを取り付けた針を、左ＭＦＢ内へ下げる。次に、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、抗酸化剤として０．０５％のアスコルビン酸を有する４μｌの生理食塩水に溶解させ、そして注入ポンプを用いて一定の流速（１μｌ／１分）で注入する。さらに５分後、この針を引き抜き、外科的創傷を閉じ、そしてこの動物を２週間回復のために置いておく。
【０３５１】
損傷から２週間後、これらのラットにＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）およびベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、自動化ロタメーターにより２時間の試験期間で定量化された完全な対側性回転の数に基づいて、ラットを選択する（初期試験（ｐｒｉｍｉｎｇ  ｔｅｓｔ））。少なくとも２時間で２００回の完全な回転を示さないラットはいずれも、この研究には含めない。
【０３５２】
選択されたラットは、初期試験から３日後に試験薬物を受ける（最大ドーパミン受容体超感受性）。新規Ａ２Ａ受容体アンタゴニストを、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルで、種々の時点（すなわち、１、６、１２時間）で経口投与し、その後閾値下用量のＬ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ、ｉｐ）およびベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）を注射し、回転行動を評価する。
【０３５３】
ＥＰＳアッセイ
次の手順は、ドパミンＤ２受容体アンタゴニスト、ハロペリドールに感作されたｃｅｂｕｓ  ａｐｅｌｌａサルにおいて示される、錐体外路症候群（ＥＰＳ）を減衰させるための、アデノシンＡ２ａアンタゴニストの使用を記載する。
【０３５４】
前もってハロペリドールの慢性効果に感作させたＣｅｂｕｓ  ａｐｅｌｌａサルの集団は、ハロペリドールを急速に投与された（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）場合、ＥＰＳを発症する。式Ｉの試験化合物は、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で、ハロペリドールと組み合わせて経口投与（ｐ．ｏ．）される。この研究を、各サルが、交差し、均等（ｂａｌａｎｃｅｄ）な計画で、すべての処置を受けるような、被験体内計画を用いて行う。最大ＥＰＳスコアの低減、ならびにＥＰＳの発症の用量依存遅延を測定する。
【０３５５】
ＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置のための、臨床的な指針が確立されている：Ａ．Ｌ．Ｃｈｅｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｌｅｅｐ．２２，７（１９９９），ｐ．９６１−８を参照のこと。ＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置における、アデノシンＡ２ａアンタゴニストの効用は、Ｗｅｉｍｅｒｓｋｉｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．３５，５（２００１），ｐ．６２７−３０により、プラミペキソールおよびロピネロールについての文献に記載される臨床的方法と類似の方法により決定され得る。
【０３５６】
上記試験手順を使用して、本発明の好ましい化合物および／または代表的な化合物について、以下の結果を得た。
【０３５７】
本発明の化合物の結合アッセイの結果は、約０．２〜約３０ｎＭのＡ２ａＫｉ値を示し、好ましい化合物は、０．２〜５．０ｎＭのＫｉ値を示した。実施例１の化合物は、０．２ｎＭのＫｉを有した。
【０３５８】
選択性を、Ａ１受容体についてのＫｉをＡ２ａ受容体についてのＫｉで除算することによって決定する。本発明の好ましい化合物は、約５０〜９０００超の範囲の選択性を有する。実施例２−２８の化合物は、９０００を超える選択性を有した。
【０３５９】
好ましい化合物は、ラットの抗カタレプシー活性について１ｍｇ／ｋｇで経口的に試験した場合に、降下潜伏時間において５０〜７５％の減少を示した。
【０３６０】
６−ＯＨＤＡ損傷試験において、１ｍｇ／ｋｇの好ましい化合物を経口投与されたラットは、２時間のアッセイ期間中１７０〜４４０回の回転を行った。
【０３６１】
ハロペリドール誘導性カタレプシー試験において、閾値下量の式Ｉの化合物および閾値下量のＬ−ＤＯＰＡの組合せは、カタレプシーの有意な阻害を示し、このことは、相乗効果を示している。６−ＯＨＤＡ損傷試験において、式Ｉの化合物および閾値下量のＬ−ＤＯＰＡの組合せを投与した試験動物は、より高い対側性回転を有意に示した。
【０３６２】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜７０％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。
【０３６３】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物、またはココアバターのような低融解性ワックスを最初に融解し、そして活性成分をその中に攪拌しながら均一に分散させる。次に、融解した均一な混合物を、都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
【０３６４】
液体形態の調製物としては、液剤、分散剤およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注入のための水または水−プロピレングリコール溶液が意図され得る。
【０３６５】
液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０３６６】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス）との組合せであり得る。
【０３６７】
使用直前に経口および非経口投与のいずれかのための液体形態調製物へ変換されることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０３６８】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的の技術分野において従来のマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０３６９】
好ましくは、この化合物は経口投与される。
【０３７０】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む単位用量に、再分割される。
【０３７１】
単位用量の調製物中の式Ｉの活性化合物の量は、特定の適用に従って約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに変化または調整され得る。
【０３７２】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置されている状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当業者の裁量内にある。一般的に、処置は、より少ない投薬量（これは、この化合物の最適用量よりも少ない）で開始する。その後、その環境下で最適の効果が達せられるまで投薬量を少しずつ増加する。所望である場合、利便性のために１日の総投薬量は、その日の間、分割され得、そして部分ごとに投与され得る。
【０３７３】
本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与量ならびに投与回数は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度を考慮して担当臨床医の判断に従って調節される。式Ｉの化合物のための推奨される代表的な投薬レジメンは、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日を、２〜４回に分けた用量で、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）または上に列挙された他の疾患もしくは状態からの回復を提供するために経口投与することである。
【０３７４】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられる他の物質（すなわち、パーキンソン病物質、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、リチウム、もしくは鉄）の用量および投薬レジメンは、担当臨床医によって、患者の年齢、性別および状態ならびに疾患の重篤度を考慮に入れて、パッケージに入っている認可された用量および投薬レジメンの観点で、決定される。組み合わせて投与される場合、式Ｉの化合物および他の物質は、同時に、または連続的に投与され得る。これは、その組み合わせの成分が、異なる投薬計画で好ましくは与えられる（例えば、一つの成分が毎日投与され、そして他の物質が６時間毎に投与される）場合に、あるいは、好ましい薬学的組成物が異なる場合（例えば、一つは好ましくは錠剤であり、一つは好ましくはカプセル剤である）に、特に有用である。したがって、単一のパッケージの別々の容器に、パーキンソン病、ＥＰＳ、ジストニア、ＲＬＳ、またはＰＬＭＳを処置または予防するために組み合わせて用いるための薬学的組成物を含むキットで、式Ｉの化合物および他の物質を提供することは好都合であり、ここで一つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、示される状態を処置するために適切な、有効量の別の物質を含む薬学的組成物を含む。
【０３７５】
当業者は、組み合わせの成分のうちの一つに対する投薬形態が、式Ｉの化合物および別の物質の両方（例えば、式Ｉの化合物および抗精神病薬、または式Ｉの化合物およびドパミンアゴニスト）を含むように改変され得ることを理解する。
【０３７６】
本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者に明らかである。そのような代替、改変、および変更は、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月8日(2008.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2009508871.tif 000107
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒは、Ｒ１−イソオキサゾリル、Ｒ１−オキサジアゾリル、Ｒ１−ジヒドロフラニル、Ｒ１−ピラゾリル、Ｒ１−イミダゾリル、Ｒ１−ピラジニル、またはＲ１−ピリミジニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群より独立して選択される１個、２個、または３個の置換基であり；
Ｚは、Ｒ２−アリールまたはＲ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、（ハロ）アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、オキセタニルオキシ、ハロ、シアノアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、Ｒ３−ヘテロアリール、およびＲ３−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基であり；そして
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、およびシクロアルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒが、Ｒ１−ピラジニルまたはＲ１−ジヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される１個の置換基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｒ２−フェニルであり、Ｒ２が、ハロ、アルコキシアルキル、またはＲ３−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、２個の置換基であり、そして一方の置換基が２−フルオロであり、他方の置換基がハロ、アルコキシアルキル、またはＲ３−ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ３−ヘテロアリールにおけるヘテロアリール基が、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルであり、そして該Ｒ３置換基が、Ｈ、アルキル、およびアルコキシアルキルから独立して選択される１個または２個の基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、Ｒ２−ベンズオキサゾリル、Ｒ２−ベンズイソオキサゾリル、またはＲ２−インダゾリルであり、そしてＲ２が、Ｈ、ハロ、およびアルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、Ｒ２−ベンズオキサゾリルまたはＲ２−ベンズイソオキサゾリルであり、そしてＲ２が２個の置換基であり、ここで、一方の置換基が、Ｚの結合点に隣接するフルオロ基であり、そして他方が、Ｈ、またはＺのオキサゾリル部分もしくはイソオキサゾリル部分上のアルキル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、Ｒ２−インダゾリルであり、そしてＲ２が３個の置換基であり、ここで、１個の置換基が、Ｚの結合点に隣接するフルオロ基であり、そして他の二個が、Ｚのインダゾリル部分上のアルキル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
【化２】
2009508871.tif 000108
【化３】
2009508871.tif 000109
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に受容可能なキャリア中の、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
有効量の式Ｉの化合物を含む、中枢神経系疾患を処置するための組成物。
【請求項１３】
パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振戦、ハンティングトン病、注意欠陥多動障害、認知欠陥、統合失調症の陰性症状、うつ病、卒中、または精神病を処置するための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、または注意欠陥多動障害を処置するための、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリア中の、治療有効量の、請求項１に記載の化合物と、パーキンソン病を処置するために有用な１種〜３種の他の物質との組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物と、パーキンソン病を処置するために有用な１種〜３種の他の物質との組み合わせの有効量を含む、パーキンソン病を処置するための組成物。
【請求項１７】
前記他の物質が、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミン作用性アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター、およびＣＯＭＴインヒビターからなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009508871.tif 000110
2009508871.tif 000111
2009508871.tif 000112
2009508871.tif 000113