(57)【要約】  ＳＫチャネルブロッカーとしての、および、中枢神経系疾患処置に有用な医薬品調製用の、式（Ｉ）により表されたビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の、使用。
2009530340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸１，３−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン；
塩酸１，４−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン；
塩酸１，５−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン；
塩酸１，３−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン；
塩酸１，４−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン；
塩酸１，５−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン；
塩酸１，３−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン；
塩酸１，４−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−ブタン；
塩酸ｏ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｍ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｐ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
ｐ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
ｐ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸１，３−ビス［１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン；
塩酸１，３−ビス［１−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン；および
１，１’−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−ジメチルエーテル
からなる群から選択される、式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項２】
医薬品としての使用用の請求項１に記載の式（Ｉ）のビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体もしくはこれらの医薬として許容可能な塩の有効量、ならびに、医薬として許容可能な稀釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化１】
2009530340.tif 000009
の、式中、Ｒが、同一あっても異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２アルキルチオ、Ｃ１〜１２アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１２アルキルスルホン、Ｃ２〜６アルキレンジオキシ、アミノ、アミド、アジド、ニトロ、Ｃ１〜１２アルキルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルアミド、Ｃ１〜１２アルキルスルホンアミド、過ハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルアミノ、アリール、もしくはハロゲンを表し；Ｌが、Ｃ１〜１２−アルキル、Ｃ２〜１２−アルケニル、Ｃ２〜１２−アルキニル、アリール、ジアリール、シクロアルキル、複素環（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルケン、複素環（ヘテロシクロ）アルケニル、ヘテロアリール、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、スルホン、尿素（ウレア）、チオ尿素（ウレア）、もしくはグアニジンを表す、ビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、これらの光学異性体もしくはこれらの光学異性体の混合物を包含し、ラセミ体混合物もしくはこれらのいずれの互変形もしくは多形を包含してこれらのいずれの立体異性体、ならびに、これらの医薬として許容可能な塩のＳＫチャネルブロッカーとしての使用。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化２】
2009530340.tif 000010
の、式中、Ｒが、同一あっても異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２アルキルチオ、Ｃ１〜１２アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１２アルキルスルホン、Ｃ２〜６アルキレンジオキシ、アミノ、アミド、アジド、ニトロ、Ｃ１〜１２アルキルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルアミド、Ｃ１〜１２アルキルスルホンアミド、過ハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルアミノ、アリール、もしくはハロゲンを表し；Ｌが、Ｃ１〜１２−アルキル、Ｃ２〜１２−アルケニル、Ｃ２〜１２−アルキニル、アリール、ジアリール、シクロアルキル、複素環（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルケン、複素環（ヘテロシクロ）アルケニル、ヘテロアリール、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、スルホン、尿素（ウレア）、チオ尿素（ウレア）、もしくはグアニジンを表す、ビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、これらの光学異性体もしくはこれらの光学異性体の混合物を包含し、ラセミ体混合物もしくはこれらのいずれの互変形もしくは多形を包含してこれらのいずれの立体異性体、ならびに、これらの医薬として許容可能な塩の中枢神経系の疾患の処置用医薬品の製造用の使用。
【請求項６】
Ｒが、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、もしくはハロゲンを表し；Ｌが、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、アリール、ビス（メチレン）−シクロアルキル、もしくはビス（メチレン）シクロアルケンを表す、請求項４もしくは５に記載の式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の使用。
【請求項７】
Ｒが、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、もしくはＣ１〜６−アルキルチオを表し；Ｌが、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、アリール、ビス（メチレン）−シクロアルキル、もしくはビス（メチレン）シクロアルケンを表す、請求項４もしくは５に記載の式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の使用。
【請求項８】
前記誘導体が：
塩酸１，３−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン；
塩酸１，４−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン；
塩酸１，５−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン；
塩酸１，３−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン；
塩酸１，４−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン；
塩酸１，５−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン；
塩酸１，３−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン；
塩酸１，４−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−ブタン；
塩酸ｏ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｍ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｐ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
ｐ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
ｐ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸１，３−ビス［１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン；
塩酸１，３−ビス［１−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン；および
１，１’−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−ジメチルエーテル
からなる群から選択される、請求項４もしくは５に記載の式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の使用。
【請求項９】
中枢神経系の前記疾患が、神経病、好ましくは、パーキンソン病である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の使用。
【請求項１０】
中枢神経系の前記疾患が、精神病、好ましくは、アルツハイマー病もしくは分裂病である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を含有する治療量の医薬組成物の投与を含む、哺乳類における中枢神経系の疾患の処置の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明が、新しいビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、および、これらの医薬品としての使用に関する。
【０００２】
特に、本発明が、ビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、および、これらのＳＫチャネルブロッカーとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
３ファミリーのカルシウム活性化カリウムチャネルがあり、これらの生物物理的特性及び薬理学的特性に依っている。これらが、ＢＫ、ＩＫ、およびＳＫと呼ばれており、それぞれ、これらの、大きい、中間の、および低いコンダクタンスを反映している（Ｓａｈ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６、１９、１５０〜１５４；Ｖｅｒｇａｒａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９８、８、３２１〜３２９）。
【０００４】
複数の小コンダクタンスＣａ２＋−活性化Ｋ＋（ＳＫ）チャネルが、伸ばされたスパイク後過分極（ＡＨＰ）に横たわり、これが、神経の発火速度および発火パターンを調節していくことにおける重要な役を演じる（Ｋｏｌｈｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６、２７３、１７０９〜１７１４；Ｓｔｏｃｋｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９、９６、４６６２〜４６６７）。機能的、薬理学的、および構造的データーが、ＳＫチャネルの変異体の存在を示唆してきている（Ｓａｈ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６、１９、１５０〜１５４）。実際、３種のＳＫチャネルサブタイプ（亜型）が、ＤＮＡクローニングにより同定されてきており、つまり、ＳＫ１、ＳＫ２、およびＳＫ３である（Ｋｏｌｈｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６、２７３、１７０９〜１７１４）。ＢＫチャネルに対照的に、ＳＫチャネルが電圧不感受性であるが、細胞内カルシウム濃度における増加により活性化されている。これらＳＫチャネルサブタイプ（亜型）の分布が、ラットにおいてｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションおよび免疫組織化学を使用していくことにより求められたが、ＳＫ１およびＳＫ２サブタイプ（亜型）が、皮質および海馬において殆ど発現されている一方、ＳＫ３チャネル発現が、皮質下領域において、特に、モノアミン細胞領域、例えば、黒質、背線、および青斑においてより高いように見えた（Ｓｔｏｃｋｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００、１５、４７６〜４９３）。
【０００５】
今までに、言われた最も潜在的なＳＫチャネルブロッカーが、アパミンである。アパミンが、蜜蜂Ａｐｉｓ  ｍｅｌｌｉｆｅｒａの毒から抽出されている。アパミンが、１８アミノ酸：Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−ＮＨ２により構築されたペプチドであり、有用な薬理学的ツールである。
【０００６】
しかしながら、この使用が、この毒性、入手可能性、コスト、生物学的媒体中での不安定性、および、乏しいバイオアベイラビリティーから起きている多くの問題と関連している。更に、この毒性により、アパミンが、治療処置に使用され得る。
【０００７】
非ペプチドリガンドたるデカリニウムが、記載されてきており、ある幾つかのＳＫチャネルブロック特性を提示し、鋭意な構造活性相関研究が、ビス−キノリニウムシクロファン化合物に至ってきている（Ｃａｍｐｏｓ  Ｒｏｓａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４２０〜４３１）。デカリニウムおよびこの誘導体が、４級化合物である。
【０００８】
Ｎ−メチル−ラウダノシン（ＮＭＬ）およびＮ−メチル−ノスカピン（ＮＭＮ）のような他の４級化合物が、報告されてきており、ＳＫチャネルをブロックする（Ｓｃｕｖｅ’ｅ−Ｍｏｒｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２、３０２、１１７６〜１１８３）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
デカリニウム、ＮＭＬ、およびＮＭＮが、中庸な潜在的ブロック特性を持つ一方、これらの永久のイオン化が、これらが、４級化合物であるという事実によるが、血液脳関門（ＢＢＢ）に当たり、深刻な欠点である。これゆえ、ＣＮＳ疾患（つまり、中枢神経系疾患）処置に関するこれらの化合物およびこれらの誘導体の可能な治療値が、これゆえ、非常に乏しい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
我々が、今驚くことに、式（Ｉ）の新しいビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが、特に、ＳＫチャネルのアパミン−感受性部位においてＳＫチャネルに関する有意な親和性を呈することを見出してきている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
表現＜＜ＳＫチャネル＞＞が、本明細書中使用されたとおり、ＳＫ１、ＳＫ２、およびＳＫ３チャネルに関する。これゆえ、式（Ｉ）のこれら本化合物が、ＳＫチャネルブロッカーとして作用することがあり、または、これら３種のサブタイプ（つまり、ＳＫ１、ＳＫ２、およびＳＫ３）の１種と選択的に相互作用することがあることが理解されている。
【００１２】
米国特許第２，７４４，９０１号明細書が、ビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を記載し、これらが、ビス−テトラヒドロ−１−イソキノリル４級アンモニウム塩を含んでいる医薬化合物の調製にける合成中間体として有用である。
【００１３】
第１のある１態様中、本発明が：
塩酸１，３−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン；
塩酸１，４−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン；
塩酸１，５−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン；
塩酸１，３−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン；
塩酸１，４−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン；
塩酸１，５−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン；
塩酸１，３−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン；
塩酸１，４−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−ブタン；
塩酸ｏ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｍ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｐ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
ｐ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
ｐ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン；
塩酸１，３−ビス［１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン；
塩酸１，３−ビス［１−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン；および
１，１’−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−ジメチルエーテル
からなっている群から選択された、ビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに関する。
【００１４】
第２のある１態様中、本発明が、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2009530340.tif 000003
の、式中、Ｒが、同一あっても異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ１〜１２アルキルチオ、Ｃ１〜１２アルキルスルホキシド、Ｃ１〜１２アルキルスルホン、Ｃ２〜６アルキレンジオキシ、アミノ、アミド、アジド、ニトロ、Ｃ１〜１２アルキルアミノ、Ｃ１〜１２アルキルアミド、Ｃ１〜１２アルキルスルホンアミド、過ハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルアミノ、アリール、もしくはハロゲンを表し；Ｌが、Ｃ１〜１２−アルキル、Ｃ２〜１２−アルケニル、Ｃ２〜１２−アルキニル、アリール、ジアリール、シクロアルキル、複素環（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルケン、複素環（ヘテロシクロ）アルケニル、ヘテロアリール、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、スルホン、尿素（ウレア）、チオ尿素（ウレア）、もしくはグアニジンを表す、ビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、これらの光学異性体もしくはこれらの光学異性体の混合物を包含し、ラセミ体混合物もしくはこれらのいずれの互変形もしくは多形を包含してこれらのいずれの立体異性体、ならびに、これらの医薬として許容可能な塩のＳＫチャネルブロッカーとしての使用に関する。
【００１６】
本発明に従っているビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が、一般的に、２不斉中心を持ち、これゆえ、光学異性体を生じることができる。３種の区別できる光学異性体：右旋体、左旋体、およびメソ体がある。本発明が、ビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の全光学異性体にも、特に、両鏡像体（エナンチオマー）およびメソ類似体（アナローグ）ならびにこれらの混合物、特に、これらのラセミ混合物の使用に関する。
【００１７】
個々のこれら異性体が、直接、または、不斉もしくは立体特異的合成により、または、これらラセミ混合物からの光学異性体の従来の分画結晶化もしくは不斉（キラル）液体クロマトグラフィのような分離により、調製され得る。
【００１８】
これら塩が、式Ｉの化合物の、硝酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸、亜燐酸、硫酸、および同様のもののような医薬として許容可能な酸の付加塩、ならびに、非毒性有機酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸等由来の塩も包含し、このような塩が、これゆえ、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩（硫酸水素塩）、亜硫酸塩、重亜硫酸塩（亜硫酸水素塩）、硝酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、および同様のものを包含する。また、アルギン酸塩および同様のもののようなアミノ酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸が、考えられており、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７年）において列挙された医薬として許容可能な塩に関した酸も包含する。
【００１９】
＜＜Ｃ１〜１２アルキル＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単独もしくは組み合わせで、直鎖もしくは分岐飽和炭化水素ラジカルに関し、１〜１２炭素原子を持っており、好ましくは、１〜６炭素原子であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２級ブチル、イソブチル、３級ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメルプロピル、および１，２，２−トリメチルプロピルのようである。アルキル部分が、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、もしくはアリールからなっている群から選択された１〜５置換基により置換されていてよい。
【００２０】
＜＜ハロゲン＞＞が、本明細書中使用されたとおり、弗素、塩素、臭素、もしくは沃素を意味する。
【００２１】
＜＜Ｃ２〜１２−アルケニル＞＞が、本明細書中使用されたとおり、直鎖もしくは分岐不飽和炭化水素ラジカルもしくはこれらの組み合わせに関し、２〜１２炭素原子および１二重結合を持っており、好ましくは、２〜６炭素原子であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、およびｎ−ヘキセニルのようである。アルケニル基が、任意に、これらアルキル基に関し上記したとおりの基から選択された１以上の片割れ部分を包含しているが、これらに限らなかった如何なる適切な基を用いても置換されている。
【００２２】
＜＜Ｃ２〜１２−アルキニル＞＞が、本明細書中使用されたとおり、直鎖もしくは分岐不飽和炭化水素もしくはこれらの組み合わせに関し、少なくとも１炭素≡炭素３重結合を含有しており、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）−、および同様のもののようである。アルキニル基が、任意に、これらアルキル基に関し上記したとおりの基から選択された１以上の片割れ部分を包含しているが、これらに限らなかった如何なる適切な基を用いても置換されている。
【００２３】
＜＜アリール＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単もしくは二環性芳香環に関し、６〜１０炭素原子を持っている。単環性芳香環が、好ましくは、６員を持ち、二環性環が、好ましくは、８、９、もしくは１０員環構造を持つ。
ジアリール（もしくは、ジアリールアルキル（ジアラルキル））も、−ＣＨ２−アリール−ＣＨ２−アリール−ＣＨ２−、−ＣＨ２−アリール−アリール−ＣＨ２−、−ＣＨ２−アリール−ＣＨ＝ＣＨ−アリール−ＣＨ２、−ＣＨ２−アリール−Ｃ≡Ｃ−アリール−ＣＨ２−のような基に関する。例のアリール基が、フェニル、ナフチル、ｏ−キシリル、ｍ−キシリル、ｐ−キシリル、ビス（メチレン）−ナフチル、および同様のものも包含し、式中、各芳香環が、任意に、１〜４置換基により置換されている。
【００２４】
＜＜シクロアルキル＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単独もしくは組み合わせで、前記アルキル基に関し上記したとおりの基から選択された１以上の片割れ部分を包含しているが、これらに限らなかった如何なる適切な基によっても置換されていてよい飽和もしくは不飽和環状炭化水素由来の、３〜８炭素原子の、通常、３〜６炭素原子の、１価基に関する。好ましいシクロアルキル基が、ビス（メチレン）−シクロアルカンもしくはビス（メチレン）−シクロアルケンである。
【００２５】
用語ビス（メチレン）−シクロアルキルが、本明細書中使用されたとおり、ビス（メチレン）−シクロプロパン、ビス（メチレン）−シクロブタン、ビス（メチレン）−シクロペンタン、ビス（メチレン）−シクロヘキサン、および同様のものに関する。
【００２６】
用語ビス（メチレン）−シクロアルケンが、本明細書中使用されたとおり、ビス（メチレン）−シクロプロペン、ビス（メチレン）−シクロブテン、ビス（メチレン）−シクロペンテン、ビス（メチレン）−シクロヘキセン、および同様のものに関する。
【００２７】
＜＜ヘテロシクロアルキル＞＞が、本明細書中使用されたとおり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３ヘテロ原子を包含している３〜８員を持っている飽和もしくは不飽和単環式アルキル基を意味する。例のヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニルを包含する。ある幾つかの好ましい実施形態中、ヘテロシクロアルキルが、１もしくは３置換基を用いて置換されていてよい。好ましいヘテロシクロアルキル基が、ビス（メチレン）−ヘテロシクロアルカンもしくはビス（メチレン）−ヘテロシクロアルケンである。
【００２８】
＜＜ヘテロアリール＞＞が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３ヘテロ原子を持っている５〜１０員単もしくは二環式芳香環を意味する。単環式環が、好ましくは、５もしくは６員を持ち、二環式環が、好ましくは、８、９、もしくは１０員環構造を持つ。例のヘテロアリールが、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾジオキサニルを包含する。ある幾つかの好ましい実施形態中、ヘテロシクロアルキルが、１もしくは３置換基を用いて置換されていてよい。好ましいヘテロシクロアルキル基が、ビス（メチレン）−ヘテロアリールである。
【００２９】
適切な置換基が、他に記されなかったら、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ（ならびに、スルホキシドおよびスルホンのような酸化類似体（アナローグ））、Ｃ１〜３−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、過ハロアルキル、もしくはアジドを包含する。
【００３０】
＜＜シアノ＞＞が、本明細書中使用されたとおり、式−ＣＮのある１基に関する。
【００３１】
＜＜ヒドロキシ＞＞が、本明細書中使用されたとおり、式−ＯＨのある１基に関する。
【００３２】
＜＜アルコキシ＞＞が、本明細書中使用されたとおり、式−ＯＲ’のある１基に関し、式中、Ｒ’が、上で定義されたとおりのある１アルキルである。
＜＜アミド＞＞が、本明細書中使用されたとおり、式−ＣＯＮＨ２のある１基に関する。
＜＜アミノ＞＞が、本明細書中使用されたとおり、式−ＮＨ２のある１基に関する。
＜＜ニトロ＞＞が、本明細書中使用されたとおり、式−ＮＯ２のある１基に関する。
＜＜アジド＞＞が、本明細書中使用されたとおり、式−Ｎ３のある１基に関する。
【００３３】
＜＜Ｃ１〜１２−アルコキシ＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単独もしくは組み合わせで、直鎖もしくは分岐１価置換基に関し、エーテル酸素を通り結合（リンク）した、Ｃ１〜１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ１〜６−アルキル基を含んでおり、該エーテル酸素からの自由価結合（ボンド）を持っており、好ましくは、１〜６炭素原子を持っており、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、および同様のものである。
【００３４】
＜＜Ｃ１〜１２アルキルチオ＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単独もしくは組み合わせで、直鎖もしくは分岐飽和炭化水素鎖に関し、硫黄原子に結合（リンク）した、１〜１２炭素原子、好ましくは、１〜５炭素原子を持っている直鎖もしくは分岐飽和炭化水素鎖に関し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオのようである。
【００３５】
＜＜アリールチオ＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単独もしくは組み合わせで、式−ＳＲ’のある１基に関し、式中、Ｒ’が、上で定義したとおりのある１アリールである。
【００３６】
＜＜スルホキシド＞＞が、本明細書中使用されたとおり、１酸素原子に結合（リンク）した硫黄原子に関する。
＜＜スルホン＞＞が、本明細書中使用されたとおり、２酸素原子に結合（リンク）した硫黄原子に関する。
【００３７】
＜＜Ｃ２〜６アルキレンジオキシ＞＞が、本明細書中使用されたとおり、架橋−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−に関し、ｎが、１〜６、好ましくは、１もしくは２と等しく、２〜６炭素原子および少なくとも１二重結合を持っている不飽和炭化水素鎖もしくは環中の２炭素を接続している。
【００３８】
＜＜エーテル＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単独もしくは組み合わせで、式Ｒ’−Ｏ−Ｒ’のある１基に関し、式中、この酸素原子が、ある１鎖もしくはある１環の一部を形成してよく、Ｒ’が、同一であっても異なっていてもよく、上で定義されたとおりのある１アルキルもしくはある１アルケニルに関する。
好ましいエーテル基が、例えば、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが、１〜５と等しく、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）−であり、ｎが、２〜４と等しく、および同様のものである。
【００３９】
＜＜チオエーテル＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単独もしくは組み合わせで、式Ｒ’−Ｓ−Ｒ’のある１基に関し、式中、この硫黄原子が、ある１鎖もしくはある１環の一部を形成してよく、Ｒ’が、同一であっても異なっていてもよく、上で定義されたとおりのある１アルキルもしくはある１アルケニルに関する。
好ましいチオエーテル基が、例えば、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが、１〜５と等しく、−（ＣＨ２）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）−であり、ｎが、２〜４と等しく、および同様のものである。
【００４０】
＜＜尿素（ウレア）＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単独もしくは組み合わせで、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−に関する。
用語＜＜チオ尿素（ウレア）＞＞が、本明細書中使用されたとおり、単独もしくは組み合わせで、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−に関する。
好ましいウレア基が、Ｎ，Ｎ’−（アルキレン）尿素（ウレア）である。アルキレンが、−（ＣＨ２）ｎ−を意味し、ｎが、１〜３の整数である。
【００４１】
＜＜グアニジン＞＞が、本明細書中使用されたとおり、式−ＮＨＣ（＝ＮＸ’）ＮＨ−の基に関し、式中、Ｘ’が、水素、上で定義されたとおりの、アルキル、もしくはアリールからなっている群から選択されている。好ましいグアニジン基が、Ｎ，Ｎ’−（アルキレン）グアニジンである。アルキレンが、−（ＣＨ２）ｎ−を意味し、ｎが、１〜３の整数である。
【００４２】
＜＜過ハロアルキル＞＞が、本明細書中使用されたとおり、水素の代わり、ハロゲンにより置換された１〜１２炭素原子、好ましくは、１〜６炭素原子を持っている直鎖もしくは分岐飽和もしくは不飽和炭化水素鎖に関し、トリフルオロメチル基のようである。
【００４３】
特定のある１態様中、本発明が、式（Ｉ）：
【００４４】
【化２】
2009530340.tif 000004
の、式中、Ｒが、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはハロゲンを表し；Ｌが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ビス（メチレン）シクロアルキル、もしくはビス（メチレン）シクロアルケンを表す、ビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、これらの光学異性体もしくはこれらの光学異性体の混合物を包含し、ラセミ体混合物もしくはこれらのいずれの互変形もしくは多形を包含してこれらのいずれの立体異性体、ならびに、これらの医薬として許容可能な塩のＳＫチャネルブロッカーとしての使用に関する。
【００４５】
このような誘導体が、ＳＫチャネルのアパミン−感受性部位と相互作用するよう特によく適合された配座を保有し、これにより、ＳＫチャネルの封鎖のための当該神経の後での過分極の阻害に至っていく。
【００４６】
好ましくは、本発明が、式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体に関し、式中：
Ｒが、Ｃ１〜６−アルキルもしくはＣ１〜６−アルキルチオを表し；
Ｌが、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、ある１アリール、ビス（メチレン）シクロアルキル。もしくはビス（メチレン）シクロアルケンを表す。
【００４７】
特定の更なるある１態様中、本発明が：
塩酸１，３−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン４ａ；
塩酸１，４−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン４ｂ；
塩酸１，５−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン４ｃ；
塩酸１，３−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン４ｄ；
塩酸１，４−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン４ｅ；
塩酸１，５−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン４ｆ；
塩酸１，３−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン４ｇ；
塩酸１，４−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−ブタン４ｈ；
塩酸ｏ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン４ｊ；
塩酸ｍ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン４ｋ；
塩酸ｐ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン４ｌ；
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン４ｍ；
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン４ｎ；
ｐ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン４ｏ；
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン４ｐ；
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン４ｑ；
ｐ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−キシレン４ｒ；
塩酸１，３−ビス［１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン４ｓ；
塩酸１，３−ビス［１−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−プロパン４ｔ；および
１，１’−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］−ジメチルエーテル４ｕ
からなっている群から選択された、式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体のＳＫチャネルブロッカーとしての使用に関する。
【００４８】
本発明が、有効量の式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、または、医薬として許容可能な酸もしくは塩基とのそれらの医薬として許容可能な塩、または、１種以上の許容可能な担体もしくは稀釈剤と一緒のラセミ混合物もしくは如何なる互変体をも包含し、光学異性体もしくは光学異性体混合物のような如何なる立体異性体をも含んでいる医薬組成物にも関する。
【００４９】
本発明が、更に、医薬品としての使用用の式（Ｉ）の化合物に関する。本発明が、更に、中枢神経系疾患のこのような疾患を患っている哺乳類、好ましくは、ヒトにおける処置方法に関し、式（Ｉ）のある１種のビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を含有しているある１組成物の治療有効量の投与を含んでいる。
【００５０】
特定のある１実施形態中、本発明が、中枢神経系疾患処置用医薬品製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５１】
中枢神経系疾患により、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および他の神経変性疾患、分裂病および他の精神病、認識不全（認知症）、アルコールおよび薬剤嗜癖、抑鬱、ならびに、同様のものを意味する。このような中枢神経系疾患が、Ｈａｒｒｉｓｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  １４ｔｈ  ｅｄ  Ｍｃ  Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ中、記載されている。
【００５２】
これゆえ、特定の更なるある１実施形態中、本発明が、アルツハイマー病、パーキンソン病、および他の神経変性疾患、分裂病および他の精神病、認識不全（認知症）、アルコールおよび薬剤嗜癖、ならびに抑鬱の処置もしくは予防用医薬品製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５３】
処置方法により、中枢神経系疾患症状もしくは症状の組み合わせの重篤さにおける、予防、快復、もしくは抑制を意味する。
【００５４】
ビス（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリン誘導体が、経口、直腸、非経口、もしくは、皮膚および粘膜に局所的に投与されていてよい。
【００５５】
式（Ｉ）のある１種のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を含んでいる医薬組成物の形態の例が、錠剤（タブレット）、カプセル、溶液、エマルション、懸濁、粉末、および顆粒も包含する。これらが、賦形剤、潤滑剤、および結合剤（バインダー）のような添加剤の使用により、よく知られた手法を通し、生産されていてよい。典型的に、本発明のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が、日に１回もしくは２回、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇの量において投与されている。しかしながら、実質的により低い量もしくはより高い量を包含し、他の量も投与されていてよい。本発明のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が、筋内、皮下、静脈内、如何なる他の許容可能な投与経路（ルート）によっても、処置の必要にある哺乳類、好ましくは、ヒト患者に投与されている。
【００５６】
式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の異なる量も、特異的な場合（ケース）に関し、開業医により適切に診られたとおり、投与されていてよい。この、もしくは、如何なる他の適用に関しても、本発明のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇの量において投与されていてよい。如何なる投与手段も、適切である。先行している範囲が、しかしながら、示唆的であり、個々の処置の体制に関し、変法の数が、大きく、考えられるので、これらの薦められた値からの変動が、予期されている。
【００５７】
本発明に基づいた、もしくは、本発明に由来した治療剤を投与するに当たり、適切な、担体、賦形剤、および他の剤が、これら組成物中に取り込まれていてよく、移行、供給、寛容、および同様のものの向上を与えることが、認められる。
【００５８】
多数の適する組成物が：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１５版、Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルバニア（１９７５年））、特に、この中の８７章、Ｂｌａｕｇ、Ｓｅｙｍｏｕｒによる、と題されたよく知られた処方集において見出される。これらの処方が、例えば、粉末、ペースト、外用薬、ゼリー、ワックス、油（オイル）、脂質、無水吸収ベース、水中油エマルションもしくは油中水エマルション、エマルション、カルボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、および、カルボワックスを含有している半固体混合物を包含する。  
【００５９】
先行している組成物のいずれもが、本発明と調和して処置および治療において適していることがあり、但し、本処方中の活性剤が、本組成物により不活性化されておらず、本組成物が、生理学的に相容れている。
【００６０】
有効な治療に必要な活性成分量が、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、および他の投薬を包含し、多くの異なる要因に依ることとなる。これゆえ、処置用量が、滴定されているべきであり、安全性および効率を最適化させる。典型的に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて使用された用量が、これら活性成分のｉｎ  ｓｉｔｕ投与に有用な量を求めていくことにおいて有用な誘導（ガイダンス）を与えることがある。特定疾患の処置に有効な用量をテストしている動物が、更に、ヒトでの用量の予言的な指標を与えることとなる。種々の考えが、例えば、＜＜ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの治療薬の薬理学的基礎＞＞第７版（１９８５年）、ＭａｃＭｉｌｌａｎ出版社、ニューヨーク、および、＜＜Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの医薬の科学、第１８版＞＞（１９９０年）、Ｍａｃｋ出版社、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルバニア、において記載されている。投与に向けての方法が、その中において論じられており、経口、静脈内、腹腔内、筋内、経皮、鼻、イオン導入投与、および同様のものを包含している。
【００６１】
本発明のこれら組成物が、これらの投与方法に依りながら、種々の単位用量形態において投与されていてよい。例えば、経口投与に適切な単位用量形態が、粉末、錠剤（タブレット）、丸薬（ピル）、カプセル、および糖衣丸のような固体用量形態、エリキシル、シロップ、および懸濁のような液体用量形態を包含する。これら本活性成分が、無菌液体用量形態において非経口投与されていてもよい。ゼラチンカプセルが、本活性成分、ならびに、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、スターチ、セルロースもしくはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、滑石（タルク）、炭酸マグネシウム、および同様のもののような粉末化担体を不活性成分として含有する。望ましい、色、味、安定性、緩衝容量（能力）、分散、もしくは他の知られた望ましい特徴を与えるのに加えられていてよい更なる不活性成分の例が、酸化鉄赤、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、可食白インク、および同様のものである。似た稀釈剤が、使用され得、圧縮錠を調製する。錠剤（タブレット）およびカプセル両方が、持続放出製品として製造され得、数時間の期間に亘る、薬品連続放出を与える。圧縮錠が、糖衣錠たり得、もしくは、フィルムコーティングされ得、如何なる不快な味をもマスクし、雰囲気からこの錠剤（タブレット）を守り、または、消化管中での選択的崩壊用に腸用にコーティングされ得る。経口投与用の液体用量形態が、着色料および香料を含有し得、患者の許容度を増加させる。
【００６２】
これら医薬処方中の本発明のこれら組成物の濃度が、広く変動し得、つまり、約０．１重量％未満、通常もしくは、少なくとも約２重量％から２０重量％〜５０重量％以上程度までであり、選択された特定の投与法（モード）と調和してまず、流動体体積、流動体粘度等により、選択される。
【００６３】
固体組成物に関し、従来の非毒性固体担体が、使用されていてよく、例えば、医薬品等級（グレード）のマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石（タルク）、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、および同様のものを包含する。経口投与に関し、医薬として許容可能な非毒性組成物が、以前列挙されたものの担体のような、通常用いられた賦形剤のいずれか、ならびに、一般的に、１０〜９５％、そしてより好ましくは、２５％〜７５％の濃度での活性成分、つまり、本発明の１以上の組成物を取り込んでいくことにより、形成されている。
【００６４】
好ましい医薬組成物が：
活    性    化    合    物：５．０ｍｇ
Ｌ ａ ｃ ｔ ｏ ｓ ｕ ｍ ：７０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）：３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  ０．２５ｍｇ
を含み、従来の錠剤化手法により、調製されている。
【００６５】
式（Ｉ）のビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の生産の方法が、スキーム１中、例示されている。
【００６６】
スキーム１：一般的化学的経路
【００６７】
【化３】
2009530340.tif 000005
【００６８】
式中、ｉ：Ｍｅ３ＳｉＣＮ、ＢｚＣｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温（ｒｔ）；
ｉｉ：Ｘ−Ｌ−Ｘ（Ｘ＝ＢｒもしくはＩ）、ＮａＨ、ＤＭＦ、−１０℃；
ｉｉｉ：ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、還流；
ｉｖ：ＭｅＩ、ＤＭＦ、Δｔ溶解まで；
ｖ：ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、室温（ｒｔ）
【００６９】
化学
メトキシイソキノリン合成が、古典的に、Ｐｏｍｅｒａｎｚ−Ｆｒｉｔｓｃｈ合成の変法を使用していくことにより、完遂された。次いで、その二量化（ダイマー化）が、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ化合物経路を使用していくことにより、実施された（スキーム１）。これらＲｅｉｓｓｅｒｔ化合物（１ａ〜ｅ）が、トリメチルシリルシアニド存在下、ベンゾイルクロリドとの対応しているイソキノリンの反応により、得られた。この反応が、ＣＨ２Ｃｌ２中、完遂されたが、良好な収率においてこれらＲｅｉｓｓｅｒｔ化合物を与えた。次いで、これらの誘導体が、ＤＭＦ中、水素化ナトリウムにより、脱プロトン化された。この結果得られてくるＲｅｉｓｓｅｒｔアニオンが、適する２選択試薬の半当量を使用していくことにより、アルキル化された。次いで、これらアルキル化されたＲｅｉｓｓｅｒｔ化合物が、ビス−イソキノリン（２ａ〜ｔ）に加水分解された。２ｖが、塩基性条件中、１−ヒドロキシメチル−イソキノリン（１ｆ）および１−クロロメチル−イソキノリン（１ｇ）から調製されており、ＤＭＦ中でのこの塩素の求核置換を伴っている。これら２量体のイソキノリンが、穏やかな加温下、ＤＭＦ中、沃化メチルにより、メチル化されたが、ビス−イソキノリニウム誘導体（３ａ〜ｖ）を得る。仕上げに、これらのビス−イソキノリニウム誘導体（３ａ〜ｖ）が、ビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（４ａ〜ｒ）を得るに当たり、ＮａＢＨ４を使用していくことにより、還元された。これらの化合物（４ａ〜ｖ）が、結合テストにおいてスクリーニングされたが、最も活性な誘導体（４ｄ〜ｈおよびｍ〜ｎ）が、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを使用していくことにより、分離された。全ての分離された異性体が、次いで、アパミン感受性部位へと向かうそれらの親和性（アフィニティ）を求めるに当たり、テストされた。
【００７０】
本生産方法が、今後の実施例によっても例示されている：
【実施例】
【００７１】
実験の部
＜＜１．化学＞＞
融点が、開口毛管（オープンエンド型キャピラリー）中、Ｂｕｅｃｈｉ−Ｔｏｔｔｏｌｉ毛管（キャピラリー）融点装置上、求められたが、未校正である。ＮＭＲスペクトルが、５００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計上、記録された。ＩＲスペクトルが、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴＩＲ−１７５０分光計上、ＫＢｒ錠（ディスク、円盤状）を使用しながら、測定された。ＩＲからの有意な帯（バンド）だけが、報告されている。元素分析が、Ｃａｒｌｏ−Ｅｒｂａ元素分析計ＣＨＮＳ−ＯモデルＥＡ１１０８を使用しながら、求められたが、これら結果が、それらの理論値の０．４％以内にある。質量スペクトルが、電子噴射モードを有するＱＴＯＦ  ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、マンチェスター、英国）分光計上、記録された。全ての出発原料および試薬が、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から得られたが、更なる精製なく、使用された。カラムクロマトグラフィによる分離が、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）を使用しながら、完遂された。濃縮およびエバポレーションが、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒ上での減圧下（３０〜５０℃において１０〜１５ｍｍＨｇ）での揮発材料除去に関する。
【００７２】
これらメトキシ化イソキノリンが、Ｐｏｍｅｒａｎｚ−Ｆｒｉｔｓｃｈ合成のＪａｃｋｓｏｎ変法により調製された［Ｂｉｒｃｈら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ、１９７４年、２１８５〜２１９０］。２−ベンゾイル−１−シアノ−１，２−ジヒドロイソキノリン１ａが、Ｕｆｆらにより記載された手順によりイソキノリンから得られた［Ｕｆｆら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．、１９７７年、５６、１９〜２５］。
【００７３】
＜＜２．不斉分離＞＞
不斉分離が、移動相としてｎ−ヘキサン／イソプロパノールもしくはＭｅＣＮを使用しながら、ＨＰＬＣカラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍ上、実施された。ジエチルアミンが、有機修飾剤として使用された。化合物４ｄ〜ｈおよび４ｍ〜ｎの分離後、それらの集められた分画（フラクション）が、減圧下、エバポレーションされ、次いで、真空および乾燥雰囲気下、３日間、保たれた。次いで、これら化合物が、Ｅｔ２Ｏに溶解されたが、対応している塩酸塩が、エーテル性ＨＣｌ溶液（ＨＣｌをバブリングしたエーテル溶液）の添加により、沈澱された。この沈澱が、回収され、Ｅｔ２Ｏ洗浄され、テストしてみるまで、乾燥雰囲気下、保たれた。
【００７４】
２−ベンゾイル−１−シアノ−６，７−ジメトキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン１ｂの調製
無水塩化アルミニウム（無水アルミニウムクロリド、１０ｍｇ）が、室温において攪拌された６，７−ジメトキシイソキノリン（２．９７ｇ；１５．７ミリモル）およびシアン化トリメチルシリル（トリメチルシリルシアニド、３．９ｍＬ；３１．４ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に加えられた。次いで、塩化ベンゾイル（ベンゾイルクロリド、３．６ｍＬ；３１．４ミリモル）が、５分のタイムコースに亘り、この攪拌された溶液に滴下された。この混合物が、もし、塩化ベンゾイルのこの添加後、全く発熱が、始まってきていなければ、３０℃にまで、温められた。更なる３時間の期間、攪拌した後、水（５０ｍＬ）が、加えられ、３０分間、継続して攪拌された。その有機層が、回収され、１規定（１Ｎ）塩酸（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、１規定（１Ｎ）ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム、２×５０ｍＬ）、そして仕上げに水（５０ｍＬ）を用いて連続して洗浄された。この有機溶液が、無水ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム、硫マグ）乾燥され、減圧下、エバポレーションされ、油（オイル）を与え、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いて摩砕され、結果、結晶化していった。この固体が、回収され、少量のＥｔ２Ｏを用いて洗浄され、そして乾燥された（３．５ｇ）；収率、７０％；ｍｐ（融点）１５５〜１５７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、５．９９（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
分析Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ３（３２０．３４８）
計算Ｎ８．７４  Ｃ７１．２４  Ｈ５．０３
実測Ｎ８．７３  Ｃ７１．１９  Ｈ４．８５
【００７５】
２−ベンゾイル−１−シアノ−６，７，８−トリメトキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン１ｃの調製
化合物１ｃが調製されたが、化合物１ｂに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として６，７，８−トリメトキシイソキノリンを使用している；収率、６０％；ｍｐ１５８〜１６０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、５．９０（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
分析Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ４（３５０．３７４）
計算Ｎ８．００  Ｃ６８．５６  Ｈ５．１８
実測Ｎ８．０８  Ｃ６８．４９  Ｈ５．１２
【００７６】
２−ベンゾイル−１−シアノ−８−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン１ｄの調製
化合物１ｄが調製されたが、化合物１ｂに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として８−メチルイソキノリンを使用している；収率、８５％；ｍｐ１４９〜１５１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４８（ｓ、３Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
分析Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ（２７４．３２３）
計算Ｎ１０．２１  Ｃ７８．８１  Ｈ５．１４
実測Ｎ１０．６１  Ｃ７８．８５  Ｈ５．３９
【００７７】
２−ベンゾイル−５−ブロモ−１−シアノ−１，２−ジヒドロイソキノリン１ｅの調製
化合物１ｅが調製されたが、化合物１ｂに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として５−ブロモイソキノリンを使用している；収率、８７％；ｍｐ１７７〜１７８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５７〜７．６５（ｍ、４Ｈ）
分析Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ（３３９．１９８）
計算Ｎ８．２６  Ｃ６０．２０  Ｈ３．２７
実測Ｎ８．１９  Ｃ６０．１３  Ｈ３．２７
【００７８】
１−ヒドロキシメチル−イソキノリン１ｆの調製
２−ベンゾイル−１−シアノ−１，２−ジヒドロイソキノリン１ａ（５．０ｇ；１９．２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液が、−１０℃において攪拌された水素化ナトリウム（ナトリウムヒドリド、０．４６ｇ；１９．２ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０．６２ｇ；１９．２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁に滴下された。この内容物が、１時間、攪拌されたが、氷−冷水（２００ｍＬ）中に注がれた。この水溶液が、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出された（３×５０ｍＬ）。これら有機層が、無水ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム、硫マグ）乾燥され、減圧下、エバポレーションされ、油（オイル）を与えた。この油（オイル）が、ＥｔＯＨに溶解され、１５分の間、ＮａＯＨ水（水酸化ナトリウム水溶液、２ｍＬの水（Ｈ２Ｏ）中、ＮａＯＨ２ｇ）と共に還流（リフラックス）された。ＥｔＯＨ除去後の粗（クルード）残渣が、水（１５０ｍＬ）に溶解された。この水溶液が、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出された（３×３０ｍＬ）。これら有機層が、無水ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム、硫マグ）乾燥され、減圧下、エバポレーションされ、クリーム状固体を与え、Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサンから再結晶した；収率、８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ５．５０（ｓ、２Ｈ）、７．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００７９】
１−クロロメチル−イソキノリン１ｇの調製
過剰の塩化チオニル（チオニルクロリド、１．８ｍＬ；２５ミリモル）が、３０分の間、攪拌された１−ヒドロキシメチル−イソキノリン１ｆ（２．０ｇ；１２．６ミリモル）のＣＨＣｌ３（クロロホルム）氷冷溶液に滴下された。この反応媒体が、氷（１００ｇ）−水（５０ｍＬ）−ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニア、アンモニア水、１０ｍＬ）混合物中に注がれ、次いで、２０分の間、攪拌された。この有機層が、回収され、無水ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム、硫マグ）乾燥され、減圧下、エバポレーションされた。この結果得られてくる油（オイル）が、フラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅ２ＣＯ）により精製されたが、白色固体を与えた（２ｇ）；収率、９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．６８〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）
【００８０】
１，３−ビス（１−イソキノリル）−プロパン２ａの調製
２−ベンゾイル−１−シアノ−１，２−ジヒドロイソキノリン１ａ（５．０ｇ；１９．２ミリモル）のおよび１，３−ジヨードプロパン（１．１ｍＬ；９．６ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液が、−１０℃において攪拌された水素化ナトリウム（ナトリウムヒドリド、０．４６ｇ；１９．２ミリモル）ＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁に滴下された。この内容物が、４時間、攪拌されたが、氷−冷水（２００ｍＬ）中に注がれた。クリーム状固体が、濾過され取り除かれた。乾燥させていった後、この固体が、還流での５０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水−ＥｔＯＨを用いた処理により加水分解された。ＥｔＯＨ除去後の粗（クルード）残渣が、ＡｒＭｅ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解された。この有機層が、回収され、水洗され（５０ｍＬ）、次いで、１規定（Ｎ）ＨＣｌ水（塩酸、２×５０ｍＬ）を用いて抽出された。これら酸性層が、濃アンモニア水（ＮＨ４ＯＨ）を用いて塩基性化され、仕上げにＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出された（３×３０ｍＬ）。これら有機層が、無水ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム、硫マグ）乾燥され、減圧下、エバポレーションされ、白色固体を与え、石油エーテル１００〜１４０から再結晶した（２．５ｇ）；収率、４０％；ｍｐ９６〜９７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４９（ペンタプレット（ｐ）、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５０（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）
分析Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２（２９８．３８９）
計算Ｎ９．３９  Ｃ８４．５３  Ｈ６．０８
実測Ｎ９．５６  Ｃ８４．３８  Ｈ６．１６
【００８１】
１，４−ビス（１−イソキノリル）−ブタン２ｂの調製
化合物２ｂが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ａを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりに１，４−ジブロモブタンを使用している。この結果得られてくる固体が、ＡｒＭｅ／ｎ−ヘキサンから再結晶された；収率、３３％；ｍｐ１２０〜１２１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４０（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）
分析Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２（３１２．４１６）
計算Ｎ８．９７  Ｃ８４．５８  Ｈ６．４５
実測Ｎ８．９１  Ｃ８４．２３  Ｈ６．３２
【００８２】
塩酸１，５−ビス（１−イソキノリル）−ペンタン２ｃの調製
化合物２ｃが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ａを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりに１，５−ジブロモブタンを使用している。この化合物が、塩酸塩として単離されたが、更にＭｅＣＮから再結晶された；収率、３０％；ｍｐ２０２〜２０４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５９（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９０（ｍ、４Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
分析Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｃｌ２（４１７．３７４）
計算Ｎ６．７１  Ｃ６６．１９  Ｈ６．２８
実測Ｎ６．６１  Ｃ６５．８４  Ｈ５．９１
【００８３】
１，３−ビス［１−（６，７−ジメトキシイソキノリル）］−プロパン２ｄの調製
化合物２ｄが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｂを使用している。しかし、アルカリ加水分解およびＥｔＯＨエバポレーション後の残渣が、水（１００ｍＬ）に分散された。この沈澱が、濾過され、乾燥され、そしてＡｒＭｅから再結晶された；収率、３１％；ｍｐ１８２〜１８３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．４９（ペンタプレット（ｐ）、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、４．０１（ｓ、６Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４（４１８．４９３）
計算Ｎ６．６９  Ｃ７１．７５  Ｈ６．２６
実測Ｎ６．７４  Ｃ７１．９７  Ｈ６．２８
【００８４】
１，４−ビス［１−（６，７−ジメトキシイソキノリル）］−ブタン２ｅの調製
化合物２ｅが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｂを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりに１，４−ジブロモブタンを使用している。しかし、アルカリ加水分解およびＥｔＯＨエバポレーション後の残渣が、水（１００ｍＬ）に分散された。この沈澱が、濾過され、乾燥され、そしてＡｒＭｅから再結晶された；収率、３９％；ｍｐ１８６〜１８８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０８（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．３１（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、４．０２（ｓ、６Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（４３２．５２０）
計算Ｎ６．４８  Ｃ７２．２０  Ｈ６．５３
実測Ｎ６．４７  Ｃ７１．８８  Ｈ６．６７
【００８５】
１，５−ビス［１−（６，７−ジメトキシイソキノリル）］−ペンタン２ｆの調製
化合物２ｆが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｂを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりに１，５−ジブロモペンタンを使用している。しかし、アルカリ加水分解およびＥｔＯＨエバポレーション後の残渣が、水（１００ｍＬ）に分散された。この沈澱が、濾過され、乾燥され、そしてＡｒＭｅ／ｎ−ヘキサンから再結晶された；収率、３７％；ｍｐ１４８〜１５０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６６（ペンタプレット（ｐ）、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９７（ペンタプレット（ｐ）、４Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、４．０２（ｓ、６Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４（４４６．５４７）
計算Ｎ６．２７  Ｃ７２．６２  Ｈ６．７７
実測Ｎ６．２８  Ｃ７２．６２  Ｈ７．１３
【００８６】
塩酸１，３−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシイソキノリル）］−プロパン２ｇの調製
化合物２ｇが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｃを使用している。この結果得られてくる油（オイル）が、フラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅ２ＣＯ）により精製された。この油（オイル）が、次いで、塩酸塩として単離されたが、更にＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、３８％；ｍｐ１８１〜１８２℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５０（ペンタプレット（ｐ）、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．９９〜４．０２（ｍ、１０Ｈ）、４．０８（ｓ、６Ｈ）、４．３６（ｓ、６Ｈ）、７．０３（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．１２（ｂｒｔ、２Ｈ）
分析Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｃｌ２（５５１．４６１）
計算Ｎ５．０８  Ｃ５８．８１  Ｈ５．８５
実測Ｎ４．９６  Ｃ５８．４７  Ｈ６．０４
【００８７】
１，４−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシイソキノリル）］−ブタン２ｈの調製
化合物２ｈが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｃを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりに１，４−ジヨードブタンを使用している。その粗（クルード）残渣が、フラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅ２ＣＯ）により精製された。この結果得られてくる固体が、ＭｅＣＯＯＥｔから再結晶された；収率、１３％；ｍｐ１５６〜１５８℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９７（ｂｒｍ、４Ｈ）、３．４７（ｂｒｔ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、４．０１（ｓ、６Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ６（４９２．５７２）
計算Ｎ５．６９  Ｃ６８．２８  Ｈ６．５５
実測Ｎ５．７４  Ｃ６８．５２  Ｈ６．６０
【００８８】
塩酸１，５−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシイソキノリル）］−ペンタン２ｉの調製
化合物２ｉが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｃを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりに１，５−ジヨードペンタンを使用している。この化合物が、塩酸塩として単離されたが、更にＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．６２（ｂｒｍ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８１（ｂｒｍ、４Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５６（ｂｒｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、４．０６（ｓ、６Ｈ）、４．０８（ｓ、６Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１５．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）
【００８９】
ｏ−ビス（１−イソキノリル）−キシレン２ｊの調製
化合物２ｊが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ａを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりにα，α’−ジブロモ−ｏ−キシレンを使用している。その粗（クルード）残渣が、フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＣＯＯＥｔ）により精製された。この結果得られてくる固体が、ＭｅＣＯＯＥｔから再結晶された；収率、３８％；ｍｐ１４６〜１４８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８０（ｓ、４Ｈ）、６．９１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．４および５．６Ｈｚ）、７．０６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．４および５．６Ｈｚ）、７．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）
分析Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２（３６０．４６０）
計算Ｎ７．７７  Ｃ８６．６４  Ｈ５．５９
実測Ｎ７．９０  Ｃ８６．５９  Ｈ５．７２
【００９０】
ｍ−ビス（１−イソキノリル）−キシレン２ｋの調製
化合物２ｋが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ａを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりにα，α’−ジブロモ−ｍ−キシレンを使用している。この結果得られてくる固体が、ＭｅＣＯＯＥｔから再結晶された；収率、３６％；ｍｐ１１４〜１１６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６０（ｓ、４Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）
分析Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２（３６０．４６０）
計算Ｎ７．７７  Ｃ８６．６４  Ｈ５．５９
実測Ｎ７．８９  Ｃ８６．６５  Ｈ５．７１
【００９１】
ｐ−ビス（１−イソキノリル）−キシレン２ｌの調製
化合物２ｌが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ａを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりにα，α’−ジブロモ−ｐ−キシレンを使用している。しかし、アルカリ加水分解およびＥｔＯＨエバポレーション後の残渣が、水（１００ｍＬ）に分散された。この沈澱が、濾過され、乾燥され、ＡｒＭｅ／ｎ−ヘキサンから再結晶された；収率、４１％；ｍｐ１８３〜１８５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６０（ｓ、４Ｈ）、７．１６（ｓ、４Ｈ）、７．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）
分析Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２（３６０．４６０）
計算Ｎ７．７７  Ｃ８６．６４  Ｈ５．５９
実測Ｎ７．８７  Ｃ８６．７１  Ｈ５．６０
【００９２】
ｏ−ビス［１−（６，７−ジメトキシイソキノリル）］−キシレン２ｍの調製
化合物２ｍが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ａを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりにα，α’−ジブロモ−ｏ−キシレンを使用している。しかし、アルカリ加水分解およびＥｔＯＨエバポレーション後の残渣が、水（１００ｍＬ）に分散された。この沈澱が、濾過され、乾燥され、ＡｒＭｅ／ｎ−ヘキサンから再結晶された；収率、３５％；ｍｐ２２８〜２３１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｓ、６Ｈ）、４．０１（ｓ、６Ｈ）、４．６６（ｓ、４Ｈ）、６．９６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．４および５．６Ｈｚ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．４および５．６Ｈｚ）、７．１６（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ３０Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（４８０．５６４）
計算Ｎ５．８３  Ｃ７４．９８  Ｈ５．８７
実測Ｎ５．８５  Ｃ７５．１３  Ｈ５．９７
【００９３】
ｍ−ビス［１−（６，７−ジメトキシイソキノリル）］−キシレン２ｎの調製
化合物２ｎが調製されたが、化合物１ｂに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ａを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりにα，α’−ジブロモ−ｍ−キシレンを使用している。しかし、アルカリ加水分解およびＥｔＯＨエバポレーション後の残渣が、水（１００ｍＬ）に分散された。この沈澱が、濾過され、乾燥され、ＡｒＭｅから再結晶された；収率、３１％；ｍｐ１７７〜１７９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６２（ｓ、６Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、４．４９（ｓ、４Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ３０Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（４８０．５６４）
計算Ｎ５．８３  Ｃ７４．９８  Ｈ５．８７
実測Ｎ５．８５  Ｃ７５．３３  Ｈ５．９３
【００９４】
ｐ−ビス［１−（６，７−ジメトキシイソキノリル）］−キシレン２ｏの調製
化合物２ｏが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｂを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりにα，α’−ジブロモ−ｐ−キシレンを使用している。しかし、アルカリ加水分解およびＥｔＯＨエバポレーション後の残渣が、水（１００ｍＬ）に分散された。この沈澱が、濾過され、乾燥され、ＡｒＭｅから再結晶された；収率、３７％；ｍｐ２２５〜２２７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、４．５２（ｓ、４Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、４Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ３０Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（４８０．５６４）
計算Ｎ５．８３  Ｃ７４．９８  Ｈ５．８７
実測Ｎ５．８７  Ｃ７５．０２  Ｈ５．９２
【００９５】
ｏ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシイソキノリル）］−キシレン２ｐの調製
化合物２ｐが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｃを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりにα，α’−ジブロモ−ｏ−キシレンを使用している。その粗（クルード）残渣が、フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＣＯＯＥｔ）により精製された。この結果得られてくる固体が、ＭｅＣＯＯＥｔ／ｎ−ヘキサンから再結晶された；収率、２４％；ｍｐ１４６〜１４８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５７（ｓ、６Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、４．００（ｓ、６Ｈ）、４．９１（ｓ、４Ｈ）、６．５８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．４および５．６Ｈｚ）、６．９０（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．４および５．６Ｈｚ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ６（５４０．６１６）
計算Ｎ５．１８  Ｃ７１．１０  Ｈ５．９７
実測Ｎ５．２３  Ｃ７１．００  Ｈ６．０８
【００９６】
ｍ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシイソキノリル）］−キシレン２ｑの調製
化合物２ｑが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｃを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりにα，α’−ジブロモ−ｍ−キシレンを使用している。その粗（クルード）残渣が、フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＣＯＯＥｔ）により精製された。この結果得られてくる固体が、ＭｅＣＯＯＥｔ／ｎ−ヘキサンから再結晶された；収率、３８％；ｍｐ１０２〜１０４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、４．７４（ｓ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ６（５４０．６１６）
計算Ｎ５．１８  Ｃ７１．１０  Ｈ５．９７
実測Ｎ５．１９  Ｃ７１．０１  Ｈ６．２０
【００９７】
ｐ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシイソキノリル）］−キシレン２ｒの調製
化合物２ｒが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｃを使用しており、１，３−ジヨードプロパンの代わりにα，α’−ジブロモ−ｐ−キシレンを使用している。その粗（クルード）残渣が、フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＣＯＯＥｔ）により精製された。この結果得られてくる固体が、ＭｅＣＯＯＥｔ／ｎ−ヘキサンから再結晶された；収率、２３％；ｍｐ１７６〜１７８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｓ、６Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、４．７４（ｓ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
分析Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ６（５４０．６１６）
計算Ｎ５．１８  Ｃ７１．１０  Ｈ５．９７
実測Ｎ５．１４  Ｃ７１．０４  Ｈ６．１３
【００９８】
１，３−ビス［１−（８−メチルイソキノリル）］−プロパン２ｓの調製
化合物２ｓが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｄを使用している。この結果得られてくる固体が、ＡｒＭｅ／ｎ−ヘキサンから再結晶された；収率、２３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ペンタプレット（クィンテット）、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．８７（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４４〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）
【００９９】
１，３−ビス［１−（５−ブロモイソキノリル）］−プロパン２ｔの調製
化合物２ｔが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｅを使用している。しかし、アルカリ加水分解およびＥｔＯＨエバポレーション後の残渣が、水（１００ｍＬ）に分散された。この沈澱が、濾過され、乾燥され、ＭｅＣＯＯＥｔから再結晶された；収率、３５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ペンタプレット（クィンテット）、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４２（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６および８．３Ｈｚ）、７．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝０．８および７．５Ｈｚ）、８．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）
【０１００】
１，４−ビス［１−（６，７−ジメトキシイソキノリル）］−ブテン２ｕの調製
化合物２ｕが調製されたが、化合物２ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物１ｂを使用している。しかし、加水分解が、ＥｔＯＨ／Ｍｅ２ＣＯ（１／１）中、実施され、アルキル化されたＲｅｉｓｓｅｒｔ化合物が、加水分解前、ＥｔＯＨから再結晶された。結果的に得られてくる固体が、ｉＰｒＯＨから再結晶された；収率、３０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９７（ｓ、６Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、４．２４（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
【０１０１】
１，１’−ビス（１−イソキノリル）−ジメチルエーテル２ｖの調製
１−ヒドロキシメチル−イソキノリン１ｆ（０．６２ｇ；３．９ミリモル）および１−クロロメチル−イソキノリン１ｇ（０．７ｇ；３．９ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液が、水素化ナトリウム（０．１６ｇ；３．９ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁の攪拌に室温において滴下された。反応媒体が、２時間、攪拌されたが、水中（２００ｍＬ）に注がれた。水溶液が、ＣＨＣｌ２（３×５０ｍＬ）を用いて抽出された。これら有機層が、無水ＭｇＳＯ４乾燥され、減圧下、エバポレートされたが、油（オイル）を与える。この油（オイル）が、フラッシュ（カラム）クロマトグラフィ（Ｍｅ２ＣＯ）により精製されたが、クリーム状固体を与える（０．８ｇ）；収率、６８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４０（ｓ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）
【０１０２】
二沃化１，３−ビス［１−（２−メチルイソキノリリウム）］プロパン３ａの調製
化合物２ａ（１．３ｇ；４．４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液が、溶解まで、過剰の沃化メチル（１．０ｍＬ；１６ミリモル）と共に熱せられた。２時間後、Ｅｔ２Ｏが、加えられたが、結果、黄色固体の急速な結晶化を与えていく。沈澱が、濾過して取り除かれ、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄され、そして乾燥された（２．３ｇ）；収率、８９％；ｍｐ２３７〜２３８℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．１１（ｂｒｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．５４（ｓ、６Ｈ）、８．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、９．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）
分析Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｉ２．１／４Ｈ２Ｏ（５８６．７６９）
計算Ｎ４．７７  Ｃ４７．０８  Ｈ４．２１
実測Ｎ４．８７  Ｃ４６．７８  Ｈ３．８３
【０１０３】
二沃化１，４−ビス［１−（２−メチルイソキノリリウム）］ブタン３ｂの調製
化合物３ｂが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｂを使用している；収率、９８％；ｍｐ２９７〜２９８℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０６（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．７２（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．５１（ｓ、６Ｈ）、８．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）
分析Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｉ２（５９６．２８６）
計算Ｎ４．７０  Ｃ４８．３４  Ｈ４．４０
実測Ｎ４．８５  Ｃ４８．２４  Ｈ４．３７
【０１０４】
二沃化１，５−ビス［１−（２−メチルイソキノリリウム）］ペンタン３ｃの調製
化合物３ｃが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｃを使用している；収率、７３％；ｍｐ２４５〜２４７℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８５（ｂｒｍ、６Ｈ）、３．６５（ｂｒｔ、４Ｈ）、４．４６（ｓ、６Ｈ）、８．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）
分析Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｉ２（６１０．３１３）
計算Ｎ４．５９  Ｃ４９．２０  Ｈ４．６２
実測Ｎ４．６１  Ｃ４８．９８  Ｈ４．７３
【０１０５】
二沃化１，３−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］プロパン３ｄの調製
化合物３ｄが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｄを使用している；収率、９７％；ｍｐ２４９〜２５１℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０９（ｂｒｍ、２Ｈ）、４．００（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）、４．０７（ｓ、６Ｈ）、４．４４（ｓ、６Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分析Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｉ２．Ｈ２Ｏ（７２０．３７８）
計算Ｎ３．８９  Ｃ４５．０２  Ｈ４．７６
実測Ｎ４．０５  Ｃ４５．１１  Ｈ４．４８
【０１０６】
二沃化１，４−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］ブタン３ｅの調製
化合物３ｅが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｅを使用している；収率、９９％；ｍｐ２９０〜２９１℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０１（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）、４．０５（ｓ、６Ｈ）、４．４０（ｓ、６Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分析Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｉ２．Ｈ２Ｏ（７３４．４０５）
計算Ｎ３．８１  Ｃ４５．７９  Ｈ４．９４
実測Ｎ４．１３  Ｃ４５．３９  Ｈ４．６０
【０１０７】
二沃化１，５−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］ペンタン３ｆの調製
化合物３ｆが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｆを使用している；収率、９３％；ｍｐ２５６〜２５７℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．７２（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．８１（ｂｒｍ、４Ｈ）、３．５７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、４．０５（ｓ、６Ｈ）、４．３６（ｓ、６Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分析Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｉ２．１．５Ｈ２Ｏ（７５７．４４０）
計算Ｎ３．７０  Ｃ４５．９９  Ｈ５．１９
実測Ｎ３．９１  Ｃ４６．１０  Ｈ４．８０
【０１０８】
二沃化１，３−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］プロパン３ｇの調製
化合物３ｇが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｇを使用している；収率、７５％；ｍｐ２３７〜２３８℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０４（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、４．０６（ｓ、６Ｈ）、４．０８（ｓ、６Ｈ）、４．４３（ｓ、６Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
分析Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｉ２（７６２．４１５）
計算Ｎ３．６７  Ｃ４５．６９  Ｈ４．７６
実測Ｎ３．７９  Ｃ４５．４１  Ｈ４．４３
【０１０９】
二沃化１，４−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］ブタン３ｈの調製
化合物３ｈが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｈを使用している；収率、９５％；ｍｐ１５０〜１５２℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．９５（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、４．０８（ｓ、６Ｈ）、４．１０（ｓ、６Ｈ）、４．４０（ｓ、６Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
分析Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｉ２（７７６．４４２）
計算Ｎ３．６１  Ｃ４６．４１  Ｈ４．９３
実測Ｎ３．８２  Ｃ４５．６５  Ｈ４．６８
【０１１０】
二沃化ｏ−ビス［１−（２−メチルイソキノリリウム）］キシレン３ｊの調製
化合物３ｊが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｊを使用している；収率、８４％；ｍｐ２９２〜２９３℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．４７（ｓ、６Ｈ）、５．４６（ｓ、４Ｈ）、６．２５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．４および５．５Ｈｚ）、７．０３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．４および５．５Ｈｚ）、８．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分析Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｉ２（６４４．３３０）
計算Ｎ４．３５  Ｃ５２．１９  Ｈ４．０７
実測Ｎ４．５２  Ｃ５２．３１  Ｈ３．８２
【０１１１】
二沃化ｍ−ビス［１−（２−メチルイソキノリリウム）］キシレン３ｋの調製
化合物３ｋが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｋを使用している；収率、８６％；ｍｐ２４４〜２４７℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．３２（ｓ、６Ｈ）、５．０７（ｓ、４Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
分析Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｉ２．１／２Ｈ２Ｏ（６５３．３３８）
計算Ｎ４．２９  Ｃ５１．４３  Ｈ４．１３
実測Ｎ４．３５  Ｃ５１．５４  Ｈ３．６９
【０１１２】
二沃化ｐ−ビス［１−（２−メチルイソキノリリウム）］キシレン３ｌの調製
化合物３ｌが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｌを使用している；収率、８４％；ｍｐ＞３００℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．３５（ｓ、６Ｈ）、５．１２（ｓ、４Ｈ）、７．０８（ｓ、４Ｈ）、８．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
分析Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｉ２（６４４．３３０）
計算Ｎ４．３５  Ｃ５２．１９  Ｈ４．０７
実測Ｎ４．６９  Ｃ５２．１７  Ｈ３．８５
【０１１３】
二沃化ｏ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］キシレン３ｍの調製
化合物３ｍが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｍを使用している；収率、９９％；ｍｐ２７７〜２７９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．９２（ｓ、６Ｈ）、４．０９（ｓ、６Ｈ）、４．３５（ｓ、６Ｈ）、５．４１（ｓ、４Ｈ）、６．２４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．５および５．６Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．５および５．６Ｈｚ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分析Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｉ２（７６４．４３４）
計算Ｎ３．６６  Ｃ５０．２８  Ｈ４．２８
実測Ｎ３．８４  Ｃ５０．１５  Ｈ４．３４
【０１１４】
二沃化ｍ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］キシレン３ｎの調製
化合物３ｎが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｎを使用している；収率、９９％；ｍｐ２６６〜２６７℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．５４（ｓ、６Ｈ）、４．１１（ｓ、６Ｈ）、４．１７（ｓ、６Ｈ）、４．９０（ｓ、４Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、４Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分析Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｉ２．１／２Ｈ２Ｏ（７７３．４４２）
計算Ｎ３．６２  Ｃ４９．６９  Ｈ４．５６
実測Ｎ４．１２  Ｃ４９．６９  Ｈ４．３３
【０１１５】
二沃化ｐ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］キシレン３ｏの調製
化合物３ｏが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｏを使用している；収率、９７％；ｍｐ２９１〜２９２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８８（ｓ、６Ｈ）、４．０５（ｓ、６Ｈ）、４．２６（ｓ、６Ｈ）、５．０５（ｓ、４Ｈ）、７．１２（ｓ、４Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、４Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分析Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｉ２（７６４．４３４）
計算Ｎ３．６６  Ｃ５０．２８  Ｈ４．２８
実測Ｎ３．９７  Ｃ４９．９９  Ｈ４．３０
【０１１６】
二沃化ｏ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］キシレン３ｐの調製
化合物３ｐが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｐを使用している；収率、７０％；ｍｐ１９７〜１９８℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．６３（ｓ、６Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、４．１２（ｓ、６Ｈ）、４．３３（ｓ、６Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ、４Ｈ）、６．５８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．５および５．８Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．５および５．８Ｈｚ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
分析Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｉ２．１／２Ｈ２Ｏ（８３３．４９４）
計算Ｎ３．３６  Ｃ４９．００  Ｈ４．７２
実測Ｎ３．４８  Ｃ４９．０３  Ｈ４．６０
【０１１７】
二沃化ｍ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］キシレン３ｑの調製
化合物３ｑが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｑを使用している；収率、９８％；ｍｐ２０２〜２０４℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．６０（ｓ、６Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）、４．１１（ｓ、６Ｈ）、４．１７（ｓ、６Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ、４Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
分析Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｉ２（８２４．４８６）
計算Ｎ３．４０  Ｃ４９．５３  Ｈ４．６５
実測Ｎ３．６７  Ｃ４９．６８  Ｈ４．４４
【０１１８】
二沃化ｐ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチルイソキノリリウム）］キシレン３ｒの調製
化合物３ｒが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｒを使用している；収率、９８％；融点（ｍｐ）２２６〜２２７℃分解。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．６６（ｓ、６Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、４．０８（ｓ、６Ｈ）、４．１９（ｓ、６Ｈ）、５．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．０４（ｓ、４Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
分析Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｉ２（８２４．４８６）
計算Ｎ３．４０  Ｃ４９．５３  Ｈ４．６５
実測Ｎ３．６９  Ｃ４９．３８  Ｈ４．２９
【０１１９】
二沃化１，３−ビス［１−（８−メチルイソキノリリウム）］プロパン３ｓの調製
化合物３ｓが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｓを使用している；収率、９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３（ブロードクィンテット（ｂｒ  ｐｅｎｔｕｐｌｅｔ）、２Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）、４．０２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．５３（ｓ、６Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０１２０】
二沃化１，３−ビス［１−（５−ブロモイソキノリリウム）］プロパン３ｔの調製
化合物３ｔが調製されたが、化合物３ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物２ｔを使用している；収率、８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０９（ブロードクィンテット（ｂｒ  ｐｅｎｔｕｐｌｅｔ）、２Ｈ）、４．０７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５７（ｓ、６Ｈ）、８．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１２１】
１，１’−ビス［１−（２−メチルイソキノリリウム）］ジメチルエーテル３ｖの調製
過剰の沃化メチル（１．０ｍＬ；１６ミリモル）を有する化合物２ｖ（０．９ｇ；３．０ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液が、溶解まで、熱せられた。２時間後、Ｅｔ２Ｏが、加えられたが、結果、暗赤色固体となっていく。該固体が、ＭｅＯＨを用いて摩砕され、濾過して取り除かれ、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄され、乾燥されたが（１．５ｇ）、黄色固体を与える；収率、８６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４．５５（ｓ，６Ｈ）、５．８４（ｓ、４Ｈ）、８．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、９．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【０１２２】
塩酸１，３−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン４ａの調製
不活性雰囲気下、ＮａＢＨ４（０．９７ｇ；２５．５ミリモル）が、室温において化合物３ａ（１．０ｇ；１．７ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加えられた。１５分後、ＭｅＯＨが、減圧下、除かれたが、粗（クルード）残渣が、１規定（Ｎ）塩酸（１００ｍＬ）に溶解された。酸性層が、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）を用いて洗浄されたが、次いで、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性化された。懸濁が、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）を用いて抽出された。これら有機層が、回収され、無水ＭｇＳＯ４乾燥され、減圧下、エバポレートされたが、無色油（オイル）与え、フラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅ２ＣＯ／ＭｅＯＨ、９／１）により精製された。結果的に得られてくる油（オイル）が、塩酸塩として単離されたが、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された（０．５５ｇ）；収率、７８％。
分析Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｃｌ２．１／４Ｈ２Ｏ（４１１．９２７）
計算Ｎ６．８０  Ｃ６７．０６  Ｈ７．９５
実測Ｎ６．８３  Ｃ６６．７８  Ｈ８．３１
【０１２３】
塩酸１，４−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン４ｂの調製
化合物４ｂが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｂを使用している。粗塩が、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、８２％。
分析Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｃｌ２．３／４Ｈ２Ｏ（４３４．９６２）
計算Ｎ６．４４  Ｃ６６．２７  Ｈ８．２３
実測Ｎ６．５７  Ｃ６７．４０  Ｈ８．５６
【０１２４】
塩酸１，５−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン４ｃの調製
化合物４ｃが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｃを使用している。粗塩が、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、８１％。
分析Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｃｌ２．Ｈ２Ｏ（４５３．４９３）
計算Ｎ６．１８  Ｃ６６．２１  Ｈ８．４５
実測Ｎ６．２０  Ｃ６６．１９  Ｈ８．７９
【０１２５】
塩酸１，３−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン４ｄの調製
化合物４ｄが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｄを使用している。粗塩が、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、６７％。
分析Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２．３／４Ｈ２Ｏ（５４１．０３９）
計算Ｎ５．１８  Ｃ５９．９４  Ｈ７．７３
実測Ｎ５．１８  Ｃ６０．１７  Ｈ７．６８
これら立体異性体が、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（８／２）＋０．０５％ＤＥＡを用いた半プレパラティブＨＰＬＣにより分離された。
保  持  時  間  ：Ｅ１：  ７．３分、メソ体：１０．６分、Ｅ２：２１．３分
純度（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９７．４％、メソ体：９８．７％、Ｅ２：９５．９％
ｅｅ（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９９．７％、メソ体：９９．６％、Ｅ２：９９．６％
【０１２６】
塩酸１，４−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン４ｅの調製
化合物４ｅが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｅを使用している。粗塩が、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、８４％。
分析Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２．Ｈ２Ｏ（５５９．５７０）
計算Ｎ５．０１  Ｃ６０．１０  Ｈ７．９３
実測Ｎ４．９０  Ｃ６０．０６  Ｈ７．７６
これら立体異性体が、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９／１）＋０．０５％ＤＥＡを用いた半プレパラティブＨＰＬＣにより分離された。
保  持  時  間  ：Ｅ１：  ９．９分、メソ体：  １８．１分、Ｅ２：３２．８分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
純度（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９８．４％、メソ体：  ９９．８％、Ｅ２：９６．５％
ｅｅ（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９９．７％、メソ体：１００．０％、Ｅ２：９９．９％
【０１２７】
塩酸１，５−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ペンタン４ｆの調製
化合物４ｆが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｆを使用している。粗塩が、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、８３％。
分析Ｃ２９Ｈ４４Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２．Ｈ２Ｏ（５７３．５９７）
計算Ｎ４．８８  Ｃ６０．７２  Ｈ８．０８
実測Ｎ４．７５  Ｃ６０．４７  Ｈ８．３１
これら立体異性体が、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（８／２）＋０．０５％ＤＥＡを用いた半プレパラティブＨＰＬＣにより分離された。
保  持  時  間  ：Ｅ１：  ６．３分、メソ体：１０．５分、Ｅ２：２０．１分
純度（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９３．７％、メソ体：９９．３％、Ｅ２：９７．０％
ｅｅ（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９９．９％、メソ体：９９．５％、Ｅ２：９８．６％
【０１２８】
塩酸１，３−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン４ｇの調製
化合物４ｇが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｇを使用している。粗塩が、１，４−ジオキサン／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、７０％。
分析Ｃ２９Ｈ４４Ｎ２Ｏ６Ｃｌ２．１．５Ｈ２Ｏ（６１４．６０３）
計算Ｎ４．５６  Ｃ５６．６７  Ｈ７．７１
実測Ｎ４．５８  Ｃ５６．３７  Ｈ８．０２
これら立体異性体が、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９／１）＋０．０５％ＤＥＡを用いた半プレパラティブＨＰＬＣにより分離された。
保  持  時  間  ：Ｅ１：    ６．１分、メソ体：１０．２分、Ｅ２：１３．１分
純度（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：  ９９．７％、メソ体：９９．０％、Ｅ２：９７．７％
ｅｅ（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：１００．０％、メソ体：９９．７％、Ｅ２：９９．８％
【０１２９】
塩酸１，４−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ブタン４ｈの調製
化合物４ｈが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｈを使用している。粗塩が、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、８４％。
分析Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ６Ｃｌ２．１／２Ｈ２Ｏ（６１０．６１３）
計算Ｎ４．５９  Ｃ５９．０１  Ｈ７．７６
実測Ｎ４．６８  Ｃ５９．１６  Ｈ７．９８
これら立体異性体が、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９／１）＋０．０５％ＤＥＡを用いた半プレパラティブＨＰＬＣにより分離された。
保  持  時  間  ：Ｅ１：    ５．６分、メソ体：  ９．７分、Ｅ２：１３．３分
純度（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：  ９９．４％、メソ体：９８．６％、Ｅ２：９７．２％
ｅｅ（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：１００．０％、メソ体：９９．８％、Ｅ２：９８．５％
【０１３０】
塩酸ｏ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］キシレン４ｊの調製
化合物４ｊが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（Ｍｅ２ＣＯを用いたフラッシュクロマトグラフィ）、出発原料として化合物３ｊを使用している。塩酸塩が、１，４−ジオキサン／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、３３％。
分析Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｃｌ２．１．５Ｈ２Ｏ（４９６．５１８）
計算Ｎ５．６４  Ｃ６７．７３  Ｈ７．５１
実測Ｎ５．７２  Ｃ６８．１３  Ｈ７．５６
【０１３１】
塩酸ｍ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］キシレン４ｋの調製
化合物４ｋが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（Ｍｅ２ＣＯを用いたフラッシュクロマトグラフィ）、出発原料として化合物３ｋを使用している。塩酸塩が、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、４４％。
分析Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｃｌ２（４６９．４９４）
計算Ｎ５．９７  Ｃ７１．６３  Ｈ７．３０
実測Ｎ５．９６  Ｃ７１．３６  Ｈ７．６５
【０１３２】
塩酸ｐ−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］キシレン４ｌの調製
化合物４ｌが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（Ｍｅ２ＣＯを用いたフラッシュクロマトグラフィ）、出発原料として化合物３ｌを使用している。塩酸塩が、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、４０％。
分析Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｃｌ２．２Ｈ２Ｏ（５０５．５２６）
計算Ｎ５．５４  Ｃ６６．５３  Ｈ７．５７
実測Ｎ５．５３  Ｃ６６．５３  Ｈ７．２５
【０１３３】
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］キシレン４ｍの調製
化合物４ｍが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（Ｍｅ２ＣＯを用いたフラッシュクロマトグラフィ）、出発原料として化合物３ｍを使用している。塩が、１，４−ジオキサン／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、３０％。
分析Ｃ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２．２Ｈ２Ｏ（６２５．６３０）
計算Ｎ４．４８  Ｃ６１．４３  Ｈ７．４１
実測Ｎ４．５９  Ｃ６１．６７  Ｈ７．４４
【０１３４】
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］キシレン４ｎの調製
化合物４ｎが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（Ｍｅ２ＣＯを用いたフラッシュクロマトグラフィ）、出発原料として化合物３ｎを使用している。塩が、ジオキサン／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、８０％。
分析Ｃ３２Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２．２Ｈ２Ｏ（６２５．６３０）
計算Ｎ４．４８  Ｃ６１．４３  Ｈ７．４１
実測Ｎ４．５３  Ｃ６１．５２  Ｈ７．４７
これら立体異性体が、ＭｅＣＮ＋０．０５％ＤＥＡを用いた半プレパラティブＨＰＬＣにより分離された。
保  持  時  間  ：Ｅ１：  ５．１分、メソ体：  ８．４分、Ｅ２：１１．８分
純度（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９８．７％、メソ体：９６．６％、Ｅ２：９５．５％
ｅｅ（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９９．６％、メソ体：９９．６％、Ｅ２：９９．２％
【０１３５】
ｐ−ビス［１−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］キシレン４ｏの調製
化合物４ｏが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（Ｍｅ２ＣＯを用いたフラッシュクロマトグラフィ）、出発原料として化合物３ｏを使用している。遊離塩基が、１００〜１４０℃の石油エーテルから再結晶された；収率、９２％。
分析Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ４（５１６．６８２）
計算Ｎ５．４２  Ｃ７４．３９  Ｈ７．８０
実測Ｎ５．４３  Ｃ７４．７５  Ｈ８．１６
これら立体異性体が、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（７／３）＋０．０５％ＤＥＡを用いた半プレパラティブＨＰＬＣにより分離された。
保  持  時  間  ：Ｅ１：  ８．７分、メソ体：１７．７分、Ｅ２：３０．６分
純度（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９９．５％、メソ体：９８．９％、Ｅ２：９６．６％
ｅｅ（ＨＰＬＣ）：Ｅ１：９９．９％、メソ体：９９．９％、Ｅ２：９８．６％
ｅｅ：立体異性体過剰率。エナンチオマー（鏡像体）エクセス（過剰率）。
【０１３６】
塩酸ｏ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］キシレン４ｐの調製
化合物４ｐが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｐを使用している。粗塩酸塩が、１，４−ジオキサン／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、８９％。
分析Ｃ３４Ｈ４６Ｎ２Ｏ６Ｃｌ２．１．５Ｈ２Ｏ（６７６．６７４）
計算Ｎ４．１４  Ｃ６０．３５  Ｈ７．３０
実測Ｎ４．２３  Ｃ６０．１９  Ｈ７．３７
【０１３７】
塩酸ｍ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］キシレン４ｑの調製
化合物４ｑが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｑを使用している。粗塩酸塩が、ＭｅＣＯＥｔ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、９８％。
分析Ｃ３４Ｈ４６Ｎ２Ｏ６Ｃｌ２．Ｈ２Ｏ（６６７．６６６）
計算Ｎ４．１９  Ｃ６１．１６  Ｈ７．２４
実測Ｎ４．１５  Ｃ６１．３３  Ｈ７．２１
【０１３８】
ｐ−ビス［１−（６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］キシレン４ｒの調製
化合物４ｒが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（Ｍｅ２ＣＯを用いたフラッシュクロマトグラフィ）、出発原料として化合物３ｒを使用している。クロマトグラフィ後、遊離塩基が、Ｅｔ２Ｏを用いて摩砕されたが、結果、急速な結晶化を与えていく；収率、６４％。
分析Ｃ３４Ｈ４６Ｎ２Ｏ６（５７６．７３４）
計算Ｎ４．８６  Ｃ７０．８１  Ｈ７．６９
実測Ｎ４．９２  Ｃ７０．６０  Ｈ８．０６
【０１３９】
塩酸１，３−ビス［１−（２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン４ｓの調製
化合物４ｓが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｓを使用している。粗塩が、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、５２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５７〜１．８１（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．６０〜２．６２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．９３〜３．００（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０１４０】
塩酸１，３−ビス［１−（５−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］プロパン４ｔの調製
化合物４ｔが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており（フラッシュクロマトグラフィなし）、出発原料として化合物３ｔを使用している。粗塩が、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶された；収率、５８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．８２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８および１４．９Ｈｚ），２．７５〜２．８４（ｍ，４Ｈ），３．１４〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），６．９９〜７．０３（ｍ，４Ｈ），７．３８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）
【０１４１】
１，１’−ビス［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］ジメチルエーテル４ｖの調製
化合物４ｖが調製されたが、化合物４ａに関して記載されたのと同一化学的手順に従っており、出発原料として化合物３ｖを使用している；収率、６４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５１（ｓ，３Ｈ，ジアステレオＡ），２．５４（ｓ，３Ｈ，ジアステレオＢ），２．６６〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．８３（ｍ，４Ｈ），３．０９〜３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５７〜３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７０〜３．７７（ｍ，４Ｈ），７．０７〜７．１４（ｍ，８Ｈ）
【０１４２】
薬理結果
放射配位子（リガンド）結合研究およびデーター解析
これらの実験が使用されており（行われており）、ブロックが、アルツハイマー病、パーキンソン病、分裂症、認知症、もしくは鬱病処置において有用であると期待されている選択された標的（ターゲット）たるＳＫチャネルアパミン感受性部位と相互作用できるこれらビス−テトラヒドロイソキノリン誘導体の潜在力を評価する。２種の対照化合物も、比較用にテストされている。
【０１４３】
１．シナプス小胞調製
シナプス小胞が、分子凝集体であり、異なる蛋白を含んでおり、特に、これらＳＫチャネルに属しているものである。
【０１４４】
ラット（雄Ｗｉｓｔａｒ、±２５０ｇ）が、断頭により屠殺され、脳が素速く除かれ、解剖の間、氷上で保たれた。粗皮質が、Ｐｏｔｔｅｒ（登録商標）均一化機を使用していくことにより、０．３２Ｍのスクロースに分散された。１０分間、１５００×ｇでの第１の遠心後、上清が１０分間、２５０００×ｇにおいて遠心された。結果的に得られてくるペレットが、５ｍＬの０．３２Ｍのスクロースに分散され、分取された。蛋白濃度が、ある１標準として３６牛血清アルブミンを用いるＨａｒｔｒｅｅの方法により、求められた。
【０１４５】
２．結合実験
その緩衝液（バッファー）が、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）溶液からなったが、５．４ｍＭのＫＣｌおよび０．１％の牛血清アルブミンを含有している。その放射配位子（リガンド）が、１２５Ｉ−アパミン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、特異活性８１．４ＴＢｑミリモル−１）であった。これらの実験において使用された硝子繊維（グラスファイバー）フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃ）が１時間、０．５％ポリエチレンイミン中においてコーティングされ、次いで、使用直前、２．５ｍＬの氷冷緩衝液（バッファー）を用いて洗浄された。結合実験がいつも、以降のとおり終結された。分取が、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを通して減圧下に濾過された。フィルターが急いで２回、２．５ｍＬの緩衝液（バッファー）を用いて洗浄された。当該フィルター上で残っている放射活性が、６９％の効率を有するＰａｃｋａｒｄ  Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ１６００ＴＲ液体シンチレーション分析機を用いて評価された。これらフィルターに結合している１２５Ｉ−アパミンも、シナプス小胞非存在下に推定された。この結合も、合計の結合から引き算された。曲線（カーブ）合わせ完遂されたが、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）を使用している。
【０１４６】
飽和結合実験−シナプス小胞（０．２ｍｇ蛋白／ｍＬ）が０℃において１時間、９７５μＬのインキュベート緩衝液（バッファー）と共に、増加していく濃度の１２５Ｉ−アパミン（２５μＬ）と共に、インキュベートされた。サンプルが次いで、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルター上で濾過され、その放射活性が、上記したとおり測定された。非特異的結合が、過剰の非標識アパミン存在下に（０．１μＭ）平行（パラレル）実験において求められ、合計結合から引き算され、特異的結合を得た。
【０１４７】
１２５Ｉ−アパミンとビス−テトラヒドロイソキノリン誘導体との間での競合実験−シナプス小胞（０．２ｍｇ蛋白／ｍＬ）が１時間、０℃においてインキュベートされたが、±１０ｐＭの１２５Ｉ−アパミン（２５μＬ）および９種の濃度のビス−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１０−４〜１０−７Ｍ）を用いた。非特異的結合が、過剰の非標識アパミン存在下に（０．１μＭ）求められた。サンプルが次いで、Ｗｈａｔｍａｎフィルター上で濾過され、その放射活性が、上記したとおり測定された。
【０１４８】
表１：Ｎ−メチル−ラウダノシン（ＮＭＬ）と比べての、ラット皮質アパミン感受性部位に対する親和性（アフィニティ）に関しての、化合物４ａ−ｒの、スクリーニング。
【０１４９】
【化４】
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【０１５０】
表１において、本スクリーニング実験が、異なるビス１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体が、Ｎ−メチル−ラウダノシン（ＮＭＬ）に比べたらより高い潜在力を保有し、これらアパミン感受性部位と相互作用することを示す。１０μＭにおいて置き換えられた１２５Ｉ−アパミンの％が、ある幾つかのビス−（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリン誘導体に関して、等価であり、時々より高い。７０％に対して優れた１０μＭにおいて置き換えられた１２５Ｉ−アパミンの値を表示している化合物が、その親和性（アフィニティ、Ｋｉ）の精確な決定用に選択されている（表２および３参照）。
【０１５１】
表２：Ｎ−メチル−ラウダノシン（ＮＭＬ）およびデカリニウム（ＤＱ＋）と比べての、ラット皮質アパミン感受性部位に関する、ビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアルカン誘導体（４ｄ−ｈ）立体異性体（ステレオアイソマー）の、結合親和性（アフィニティ）。
【０１５２】
【化５】
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【０１５３】
表２において、幾つかの化合物、つまり、４ｄＥ１、４ｅＥ１、４ｆＥ１、４ｆＭＥＳＯ、４ｈＭＥＳＯ、および４ｈＥ２が、ＮＭＬに対して優れたＫｉを保有し、４ｄＥ１に関しては、デカリニウムに極めて似たＫｉを保有することを観察できる。これらの元々の（オリジナルの）化合物の偉大な利点が、これらの塩基性の特徴により代表されており、ＮＭＬもしくはＤＱ＋のようでなく、これらが永久に荷電されており、中枢部位と相互作用していくことを求めて血液脳関門（ＢＢＢ）を容易に横断するようにしている。あるもう１種別の興味ある点が、立体異性体（ステレオアイソマー）の差のある親和性（アフィニティ）に関し、その適切な結合部位と相互作用していくことを求めて好ましい配置を示唆する。
【０１５４】
表３：Ｎ−メチル−ラウダノシン（ＮＭＬ）およびデカリニウム（ＤＱ＋）と比べての、ラット皮質アパミン感受性部位に関する、ビス−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンキシレン誘導体（４ｍ−ｎ）立体異性体（ステレオアイソマー）の、結合親和性（アフィニティ）。
【０１５５】
【化６】
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【０１５６】
表３において、化合物４ｍＭＥＳＯが、ＮＭＬよりも、高い潜在力を発揮し、これらＳＫチャネルのアパミン感受性部位と相互作用する。
【国際調査報告】
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