(57)【要約】ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛などのＣＧＲＰが関与する疾患の治療または予防に有用である、式（Ｉ）の化合物2009515972.tif 000104（式中、可変記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｇ１、Ｇ２、ＪおよびＫは、本明細書に記載のとおりである。）。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
2009515972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化１】
2009515972.tif 000088
［上記式において、
Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアゾリニルから選択され、
Ｂは、Ｂの炭素原子を介してＡ１と結合しており、および
Ｂは、置換されていない、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｖｉｉｉ）アミノ、
（ｉｘ）フェニル、および
（ｘ）ベンジル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９
（Ｒ９は独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から６個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（この置換基はそれぞれ独立して
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）トリフルオロメチル、および
（５）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される。）、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から６個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、および
（Ｖ）フェニル
から選択される。）、ならびに
（ｉｖ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、
（ＶＩ）−ＣＮ、
（ＶＩＩ）ヒドロキシ、および
（ＶＩＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ＶＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＶＩＩＩ）ハロ、
（ＩＸ）ヒドロキシ、
（Ｘ）−ＯＣＦ３、
（ＸＩ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＸＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。）、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２
（Ｒ１２は、
（ｉ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ならびに
（ｉｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される。）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
（Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ＶＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＶＩＩＩ）ハロ、
（ＩＸ）ヒドロキシ、
（Ｘ）−ＯＣＦ３、
（ＸＩ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＸＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択され、
または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、
（この環は置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていない、または１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（１）置換されていない、または１から３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（２）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ＶＩ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（１）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（２）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ＶＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｐ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル
（この−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）フェニル
（このフェニルは置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないまたは１から６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、フェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｐ）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＲ１２、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（１３）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１４）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１５）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１７）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１８）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１９）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９
から選択され、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している原子は一緒になり、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、および
（ＶＩ）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）置換されていない、または１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている。）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａならびに
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立して、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
（Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
（このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ヒドロキシ、ならびに
（ｄ）ハロ
から選択される。）、
（３）−ＮＲ１０−、
（４）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＮＲ１０−、
（５）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（７）−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（８）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｏ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、および
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、または
Ａ１、Ａ２およびＡ３の１または２個が不在であり、
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７はそれぞれ独立して、
（１）結合、および
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、または
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７の１つが独立して、
（ｉｉｉ）−Ｏ−、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ１５）−
（Ｒ１５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
（このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）トリフルオロメチル、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される。）
から選択され、または
Ａ４およびＡ７の１つまたは両方が不在であり、
Ｅ１およびＥ５はそれぞれ独立して、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）−ＣＲ４Ｒ５−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−、
（８）−Ｏ−、
（９）−Ｓ−、および
（１０）−ＳＯ２−
から選択され、
Ｅ３およびＥ４はそれぞれ独立して、
（１）結合、
（２）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（３）−ＣＲ４Ｒ５−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、および
（７）−Ｏ−
から選択され、または
Ｅ３およびＥ４の１つまたは両方が不在であり、
Ｅ２は、
【化２】
2009515972.tif 000089
から選択され、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）＝Ｎ−、および
（３）＝Ｎ＋（Ｏ−）−
から選択され、
Ｊは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、および
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、
Ｋは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていない、または１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、ならびに
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、および
（ｖｉ）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（４）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ａ）置換されていない、または１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｆ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていない、または１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにこれらが結合している原子は一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチルおよび
（ＶＩ）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａおよび
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｏ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。］
【請求項２】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化３】
2009515972.tif 000090
【請求項３】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化４】
2009515972.tif 000091
【請求項４】
式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化５】
2009515972.tif 000092
【請求項５】
式Ｉｄを有する請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化６】
2009515972.tif 000093
【請求項６】
式Ｉｅを有する請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化７】
2009515972.tif 000094
【請求項７】
式Ｉｆを有する請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化８】
2009515972.tif 000095
【請求項８】
式Ｉｇを有する請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化９】
2009515972.tif 000096
【請求項９】
Ｂが、−Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、フタラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され、置換されていない、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル
（このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される。）、
（ｆ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、および
（ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−ＯＲ９、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＯＲ１２、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＯＨ、および
（ｅ）−ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、ならびに
（１５）複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択され、置換されていない、または
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＯＨ、および
（ｅ）−ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している炭素原子が一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、および
（ｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニルまたは複素環（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。）、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｄ）ヒドロキシ、ならびに
（ｅ）オキソ
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している炭素原子が一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）フルオロ、および
（ｉｉ）フェニル
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ならびに
（ｄ）オキソ
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１が、結合、−ＣＲ１３Ｒ１４−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ａ２が、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され、Ａ３が、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＣＨ２Ｏ−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ４がＣＨ２および結合から選択され、Ａ５がＣＨ２であり、Ａ６がＣＨ２であり、Ａ７がＣＨ２および結合から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅ１が、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｅ２が、＝Ｃ−および−Ｎ−から選択され、Ｅ３が結合、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｅ４が、結合および−ＣＨ２−から選択され、およびＥ５が、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ１が＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｇ２が＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−および−ＣＨ２−から選択され、Ｋが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４およびＲ５が独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、および
（ｂ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、ならびに
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ａ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにこれらが結合している原子が一緒になり、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｉｖ）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（ｖ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、および
（ｉｖ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｉ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル
（この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から４個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
（こ置換基はそれぞれ独立して、
（ＩＶ）ハロ、
（Ｖ）ヒドロキシル、および
（ＶＩ）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
から選択される。）、
ならびに
（ｉｖ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、インドリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から４個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ＶＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＶＩＩ）ハロ、
（ＶＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＸ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｘ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａが独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ＶＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＶＩＩ）ハロ、
（ＶＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＸ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｘ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される、または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａが一緒になり、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）フェニル、
（Ｖ）ベンジル、
（ＶＩ）−ＣＯＲ９、および
（ＶＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１２が、
（ｉ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下から選択される化合物ならびに医薬的に許容されるこの塩およびこの個々の立体異性体。
【化１０】
2009515972.tif 000097
2009515972.tif 000098
2009515972.tif 000099
2009515972.tif 000100
2009515972.tif 000101
2009515972.tif 000102
2009515972.tif 000103
【請求項２６】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物においてＣＧＲＰ受容体活性に対して拮抗する方法。
【請求項２８】
頭痛、片頭痛または群発性頭痛の治療、制御、改善またはこのリスクの低減を必要としている哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物の治療上有効量を前記患者に投与することを含む、頭痛、片頭痛または群発性頭痛を治療、制御、改善、またはこのリスクを低減する方法。
【請求項２９】
片頭痛、群発性頭痛および頭痛の治療または予防を必要としているヒトに、
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療上有効量およびセロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤および抗痙攣剤から選択される第２の薬剤の治療上有効量を併用投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングによって生じる天然３７アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは、主として感覚求心性および中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ１個および３個のアミノ酸が異なるα型およびβ型で発現する。ＣＧＲＰ−αおよびＣＧＲＰ−βは、類似の生物学的特性を示す。ＣＧＲＰは、細胞から放出されると、特定の細胞表面受容体に結合することによってその生体応答を開始し、この結合は主としてアデニリルシクラーゼの活性化につながる。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋由来のものを含む、幾つかの組織および細胞で同定され、薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づいて、これらの受容体は、ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２と示される、少なくとも２つのサブタイプに分類される。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメントであるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）は、ＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ＣＧＲＰの線状類似体、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）は、ＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、片頭痛および群発性頭痛などの脳血管障害の病理にかかわるとされている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛発作中に頚動脈でＣＧＲＰレベルの上昇が起こることが認められた（Ｇｏａｄｓｂｙ等．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内脈管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張の増大をもたらし、これが片頭痛発作中の頭痛の主な原因であると考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含む幾つかの神経ペプチドを含有する三叉神経節からの感覚線維によって神経支配される。ネコにおいて、三叉神経節刺激はＣＧＲＰレベルの上昇をもたらし、ヒトでは、三叉神経系の活性化が顔面潮紅および外頚動脈におけるＣＧＲＰレベルの上昇をもたらした（Ｇｏａｄｓｂｙ等．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は中硬膜動脈の直径を増大し、この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニスト、ＣＧＲＰ（８−３７）を事前投与することによって遮断された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激はラットの顔面血流を増大し、これはＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ等．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節の電気刺激は顔面血流の増大をもたらし、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断できた（Ｄｏｏｄｓ等．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このようにＣＧＲＰの血管作用は、ＣＧＲＰアンタゴニストによって軽減、予防または逆転され得る。
【０００３】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰに媒介される血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンを感作することが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛中の硬膜血管の拡張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む片頭痛に関連する幾つかの症状は、感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ等．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン感作の影響の軽減、予防または逆転に有益である可能性がある。
【０００４】
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力により、これらの化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害の有用な薬剤となる。このような障害には、片頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）、慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ等．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）、疼痛（Ｙｕ等．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）、慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ等．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）、神経原性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ等．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ等．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、眼痛（Ｍａｙ等．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ等．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ等．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）、血管障害、炎症（Ｚｈａｎｇ等，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ等．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ等．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ等．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）、ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ等．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）、アヘン剤離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ等．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ等．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）、男性および女性ののぼせ（Ｃｈｅｎ等．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ等．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）、アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）、脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇、および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ等．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）、皮膚疾患（ＧｅｐｐｅｔｔｉおよびＨｏｌｚｅｒ編．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、皮膚酒さ（ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑が含まれる。特に重要なのは、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、これらを調製する方法、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物およびこれらを用いる治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛などのＣＧＲＰが関与する疾患の治療または予防に有用である、式Ｉの化合物
【０００７】
【化１１】
2009515972.tif 000003
（上記式において、可変記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｇ１、Ｇ２、ＪおよびＫは、本明細書に記載のとおりである。）に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【０００９】
【化１２】
2009515972.tif 000004
上記式において、
Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアゾリニルから選択され、
Ｂは、Ｂの炭素原子を介してＡ１と結合しており、
Ｂは、置換されていない、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｖｉｉｉ）アミノ、
（ｉｘ）フェニル、および
（ｘ）ベンジル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９
（Ｒ９は独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から６個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル
（この置換基はそれぞれ独立して
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）トリフルオロメチル、および
（５）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される。）、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から６個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
（この置換基はそれぞれ独立して、。
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、および
（Ｖ）フェニル
から選択される。）、ならびに
（ｉｖ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、
（ＶＩ）−ＣＮ、
（ＶＩＩ）ヒドロキシ、および
（ＶＩＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
（Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−ＯＣＦ３、
（Ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から６個の置換基で置換されている。）
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ならびに
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。）、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２
（Ｒ１２は、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ならびに
（ｉｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される。）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
（Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−ＯＣＦ３、
（Ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ならびに
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択され、または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、
（この環は置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のハロで置換されている。）、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のハロで置換されている。）、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ＶＩ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のハロで置換されている。）、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のハロで置換されている。）、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ＶＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｐ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル
（この−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｅ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から６個のハロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｐ）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＲ１２、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（１３）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１４）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１５）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１７）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１８）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１９）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９
から選択され、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している原子は一緒になり、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から３個のハロで置換されている。）、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、および
（ＶＩ）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から６個のフルオロで置換されている。）、および
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立して、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
（Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
（このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ヒドロキシ、ならびに
（ｄ）ハロ
から選択される。）、
（３）−ＮＲ１０−、
（４）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＮＲ１０−、
（５）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（７）−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（８）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｏ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、および
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、または
Ａ１、Ａ２およびＡ３の１または２個が不在であり、
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７はそれぞれ独立して、
（１）結合、および
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、または
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７の１つが独立して、
（ｉ）−Ｏ−、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ１５）−
（Ｒ１５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
（このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）ヒドロキシ、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）トリフルオロメチル、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される。）
から選択され、または
Ａ４およびＡ７の１つまたは両方が不在であり、
Ｅ１およびＥ５はそれぞれ独立して、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）−ＣＲ４Ｒ５−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−、
（８）−Ｏ−、
（９）−Ｓ−、および
（１０）−ＳＯ２−
から選択され、
Ｅ３およびＥ４はそれぞれ独立して、
（１）結合、
（２）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（３）−ＣＲ４Ｒ５−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−、および
（８）−Ｏ−
から選択され、または
Ｅ３およびＥ４の１つまたは両方が不在であり、
Ｅ２は、
【００１０】
【化１３】
2009515972.tif 000005
から選択され、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）＝Ｎ−、および
（３）＝Ｎ＋（Ｏ−）−
から選択され、
Ｊは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、および
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、
Ｋは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から６個のフルオロで置換されている。）
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、ならびに
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、および
（ｖｉ）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（４）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｆ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂならびにこれらが結合している原子は一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、および
（ＶＩ）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から６個のフルオロで置換されている。）、および
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｏ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００１１】
Ａ１はＣＲ１３Ｒ１４−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ７は不在であり、Ａ５およびＡ６は−ＣＨ２−であり、Ｇ１およびＧ２は＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１は＝Ｎ−であり、Ｅ２は
【００１２】
【化１４】
2009515972.tif 000006
であり、Ｅ３およびＥ５は＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ４は不在であり、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、およびＫは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−である本発明の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、ならびにこれらが結合している原子が一緒になり、ピリジニル環を形成する場合、下記の構造が形成される。
【００１３】
【化１５】
2009515972.tif 000007
【００１４】
Ａ１はＣＲ１３Ｒ１４−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ７は不在であり、Ａ５およびＡ６は−ＣＨ２−であり、Ｇ１およびＧ２は＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ５は＝Ｎ−であり、Ｅ２は
【００１５】
【化１６】
2009515972.tif 000008
であり、Ｅ１およびＥ３は＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ４は不在であり、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、およびＫは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−である本発明の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、ならびにこれらが結合している原子が一緒になり、ピリジニル環を形成する場合、下記の構造が形成される。
【００１６】
【化１７】
2009515972.tif 000009
【００１７】
Ａ１はＣ（＝Ｏ）−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ７は不在であり、Ａ５およびＡ６は−ＣＨ２−であり、Ｇ１およびＧ２は＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１は＝Ｎ−であり、Ｅ２は
【００１８】
【化１８】
2009515972.tif 000010
であり、Ｅ３およびＥ５は＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ４は不在であり、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、およびＫは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−である本発明の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、ならびにこれらが結合している原子が一緒になり、ピリジニル環を形成する場合、下記の構造が形成される。
【００１９】
【化１９】
2009515972.tif 000011
【００２０】
Ａ１は−ＣＲ１３Ｒ１４−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ７は不在であり、Ａ５およびＡ６は−ＣＨ２−であり、Ｇ１およびＧ２は＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１およびＥ５は＝Ｎ−であり、Ｅ２は
【００２１】
【化２０】
2009515972.tif 000012
であり、Ｅ３は＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｅ４は不在であり、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、およびＫは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−である本発明の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、ならびにこれらが結合している原子が一緒になり、ピリジニル環を形成する場合、下記の構造が形成される。
【００２２】
【化２１】
2009515972.tif 000013
【００２３】
Ａ１はＣＲ１３Ｒ１４であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ７は不在であり、Ａ５およびＡ６は−ＣＨ２−であり、Ｇ１およびＧ２は＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１は−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｅ２は
【００２４】
【化２２】
2009515972.tif 000014
であり、Ｅ３およびＥ４は不在であり、Ｅ５は＝Ｎ−であり、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、およびＫは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−である本発明の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、ならびにこれらが結合している原子が一緒になり、ピリジニル環を形成する場合、下記の構造が形成される。
【００２５】
【化２３】
2009515972.tif 000015
【００２６】
Ａ１はＣＲ１３Ｒ１４−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ７は不在であり、Ａ５およびＡ６は−ＣＨ２−であり、Ｇ１およびＧ２は＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｅ２は
【００２７】
【化２４】
2009515972.tif 000016
であり、Ｅ３は＝Ｎ−であり、Ｅ４およびＥ５は−ＣＲ４Ｒ５−であり、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、およびＫは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−である本発明の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、ならびにこれらが結合している原子が一緒になり、ピリジニル環を形成する場合、下記の構造が形成される。
【００２８】
【化２５】
2009515972.tif 000017
【００２９】
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００３０】
【化２６】
2009515972.tif 000018
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｂ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｊ、ＫおよびＲ４は、本明細書に定義されている。）
【００３１】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｂの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００３２】
【化２７】
2009515972.tif 000019
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｊ、ＫおよびＲ４は、本明細書に定義されている。）
【００３３】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｃの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００３４】
【化２８】
2009515972.tif 000020
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５、Ｊ、ＫおよびＲ４は、本明細書に定義されている。）
【００３５】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｄの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００３６】
【化２９】
2009515972.tif 000021
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｅ３、Ｅ５、Ｊ、Ｋ、およびＲ４は、本明細書に定義されている。）
【００３７】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｅの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００３８】
【化３０】
2009515972.tif 000022
（上記式において、Ａ１、Ｂ、Ｅ３、Ｅ５、Ｊ、ＫおよびＲ４は、本明細書に定義されている。）
【００３９】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｆの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００４０】
【化３１】
2009515972.tif 000023
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ、Ｅ３、Ｅ５、Ｊ、ＫおよびＲ４は、本明細書に定義されている。）
【００４１】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｇの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００４２】
【化３２】
2009515972.tif 000024
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｅ１、Ｅ３、Ｊ、ＫおよびＲ４は、本明細書に定義されている。）
【００４３】
本発明の一実施形態において、Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、フタラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され、置換されていない、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、本明細書に定義されている。
【００４４】
本発明の一実施形態において、Ｂは、フェニルである。
【００４５】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ビフェニルである。
【００４６】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ナフチルである。
【００４７】
本発明の一実施形態において、Ｂは、チエニルである。
【００４８】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ピペリジニルである。
【００４９】
本発明の一実施形態において、Ｂは、モルホリニルである。
【００５０】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ピリジニルである。
【００５１】
本発明の一実施形態において、Ｂは、キノリニルである。
【００５２】
本発明の一実施形態において、Ｂは、テトラヒドロキノリニルである。
【００５３】
本発明の一実施形態において、Ｂは、キノキサリニルである。
【００５４】
本発明の一実施形態において、Ｂは、フタラジニルである。
【００５５】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ピロリジニルである。
【００５６】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ピラゾリルである。
【００５７】
本発明の一実施形態において、Ｂは、イソオキサゾリニルである。
【００５８】
本発明の一実施形態において、Ｂは、イソオキサゾリルである。
【００５９】
本発明の一実施形態において、Ｂは、キナゾリニルである。
【００６０】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ノルボルニルである。
【００６１】
本発明の一実施形態において、Ｂは、シクロヘキシルである。
【００６２】
本発明の一実施形態において、Ｂは、シクロペンチルである。
【００６３】
本発明の一実施形態において、Ｂは、シクロプロピルである。
【００６４】
本発明の一実施形態において、Ｂは、チアゾリルである。
【００６５】
本発明の一実施形態において、Ｂは、インダニルである。
【００６６】
本発明の一実施形態において、Ｂは、インドリニルである。
【００６７】
本発明の一実施形態において、Ｂは、インダゾリルである。
【００６８】
本発明の一実施形態において、Ｂは、インドリルである。
【００６９】
本発明の一実施形態において、Ｂは、イソインドリニルである。
【００７０】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ベンゾオキサゾリニルである。
【００７１】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ベンゾオキサゾリルである。
【００７２】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ベンゾイミダゾリニルである。
【００７３】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ベンゾイミダゾリルである。
【００７４】
本発明の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル
（このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択される。）、
（ｆ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、および
（ｇ）ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−ＯＲ９、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＯＲ１２、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＯＨ、および
（ｅ）−ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、ならびに
（１５）複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択され、置換されていない、または
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＯＨ、および
（ｅ）−ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される。
【００７５】
本発明の一実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、ならびにこれらが結合している炭素原子は一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、および
（ｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。）、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｄ）ヒドロキシ、ならびに
（ｅ）オキソ
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００７６】
本発明の一実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している炭素原子は一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）フルオロ、および
（ｉｉ）フェニル
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ならびに
（ｄ）オキソ
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００７７】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、結合である。
【００７８】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＣＲ１３Ｒ１４−である。
【００７９】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＣＨ２−である。
【００８０】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＯＣＨ２−である。
【００８１】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【００８２】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００８３】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００８４】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＮＨ−である。
【００８５】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００８６】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、ＣＨ２である。
【００８７】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００８８】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００８９】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【００９０】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−ＮＨ−である。
【００９１】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００９２】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、結合である。
【００９３】
本発明の一実施形態において、Ａ３は、−ＣＨ２−である。
【００９４】
本発明の一実施形態において、Ａ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９５】
本発明の一実施形態において、Ａ３は、−ＣＨ２−である。
【００９６】
本発明の一実施形態において、Ａ３は−ＣＨ２Ｏ−である。
【００９７】
本発明の一実施形態において、Ａ３は、結合である。
【００９８】
本発明の一実施形態において、Ａ４は、ＣＨ２および結合から選択される。
【００９９】
本発明の一実施形態において、Ａ４は、結合である。
【０１００】
本発明の一実施形態において、Ａ５は、ＣＨ２である。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、Ａ６は、ＣＨ２である。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、Ａ７は、ＣＨ２および結合から選択される。
【０１０３】
本発明の一実施形態において、Ａ７は、結合である。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、Ｅ１は、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、Ｅ１は、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【０１０６】
本発明の一実施形態において、Ｅ５は、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている。
【０１０７】
本発明の一実施形態において、Ｅ５は、＝Ｃ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、＝Ｎ−、および−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【０１０８】
本発明の一実施形態において、Ｅ３は、結合、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている。
【０１０９】
本発明の一実施形態において、Ｅ３は、結合、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｎ−、および−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【０１１０】
本発明の一実施形態において、Ｅ４は、結合および−ＣＨ２−から選択される。
【０１１１】
本発明の一実施形態において、Ｅ４は、結合である。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、Ｅ２は、
【０１１３】
【化３３】
2009515972.tif 000025
から選択される。
【０１１４】
本発明の一実施形態において、Ｅ２は、
【０１１５】
【化３４】
2009515972.tif 000026
である。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、Ｇ１は、＝Ｃ（Ｒ４）−である。
【０１１７】
本発明の一実施形態において、Ｇ１は、＝Ｃ（Ｈ）−である。
【０１１８】
本発明の一実施形態において、Ｇ２は、＝Ｃ（Ｒ４）−である。
【０１１９】
本発明の一実施形態において、Ｇ２は、＝Ｃ（Ｈ）−である。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−および−ＣＨ２−から選択され、Ｒ６ａは、本明細書に定義されている。
【０１２１】
本発明の一実施形態において、Ｊは、−ＣＨ２−である。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｒ６ａは、本明細書に定義されている。
【０１２３】
本発明の一実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｒ６ｂは、本明細書に定義されている。
【０１２４】
本発明の一実施形態において、Ｋは、−ＣＨ２−である。
【０１２５】
本発明の一実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｒ６ｂは、本明細書に定義されている。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、
Ｒ４およびＲ５は独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）、および
（ｂ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、ならびに
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される。
【０１２７】
本発明の一実施形態において、
Ｒ４およびＲ５は独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）、
（３）フェニル、
（５）ハロ、および
（６）ヒドロキシ
から選択される。
【０１２８】
本発明の一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロおよびメチルから選択される。
【０１２９】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０１３１】
本発明の一実施形態において、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のハロで置換されている。）
から選択される。
【０１３２】
本発明の一実施形態において、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）、および
（３）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される。）
から選択される。
【０１３３】
本発明の一実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、ならびにこれらが結合している原子は一緒になり、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｉｖ）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（ｖ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、および
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（置換されていない、または１から５個のハロで置換されている。）、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｉ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０１３４】
本発明の一実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、ならびにこれらが結合している原子は一緒になり、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０１３５】
本発明の一実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ、ならびにこれらが結合している原子は一緒になり、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される環を形成する。
【０１３６】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル
（この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のハロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から４個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシル、および
（ＩＩＩ）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のハロで置換されている。）
から選択される。）、ならびに
（ｉｖ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、インドリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から４個のフルオロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される。
【０１３７】
本発明の一実施形態において、
Ｒ９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｖ）フェニル
から選択される。）、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、および
（ＩＩ）−Ｃ１−４アルキル（置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている。）
から選択される。）、ならびに
（ｉｖ）フェニル
から選択される。
【０１３８】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｖ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。
【０１３９】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＩＶ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。
【０１４０】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｖ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択され、または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になり、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）フェニル、
（Ｖ）ベンジル、
（ＶＩ）−ＣＯＲ９、および
（ＶＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で置換されている。
【０１４１】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）フルオロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、および
（ＩＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択され、または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になり、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）フェニル、
（Ｖ）ベンジル、および
（ＶＩ）−ＣＯＲ９
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０１４２】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１２は、
（ｉ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される。
【０１４３】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１２は、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロからそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロからそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）から選択される。
【０１４４】
上述の構造または下位構造の１つ以上が同じ名称を有する複数の置換基を挙げている場合、このような各可変記号は同様の名称である各可変記号と同一でも異なっていてもよいことが理解される。例えば、Ｒ２は式Ｉにおいて４回挙げられているが、式ＩのＲ２はそれぞれ独立して、Ｒ２に定義されたいずれの下位構造であってもよい。本発明は、各Ｒ２が所与の構造に関して同一でなければならない構造および下位構造に限定されない。ある構造または下位構造に複数回出現する任意の可変記号に関しても同じことが当てはまる。
【０１４５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在する可能性がある。このような不斉中心はそれぞれ独立して２種の光学異性体を生じさせ、混合物および純粋または部分的に精製された化合物として、考えられる光学異性体およびジアステレオマーは全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような異性体型を全て包含するものである。
【０１４６】
本明細書に記載した幾つかの化合物はオレフィン二重結合を含有し、別に指定のないかぎり、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むものである。
【０１４７】
これらのジアステレオマーの独立合成、またはこれらのクロマトグラフィによる分離は、本明細書に開示した方法を適切に変更することによって、当分野で知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要であれば既知の絶対配置を有する不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって求めることができる。
【０１４８】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物をカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶またはクロマトグラフィなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法で行うことができる。このカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。この後、付加されたキラル残基を開裂することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって、化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、これらの方法は同分野で周知である。
【０１４９】
または、当分野で周知の方法で、既知の配置を有する光学的に純粋な出発材料または試薬を用いる立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【０１５０】
当業者に理解されるように、全てのＲ１０およびＲ１１置換基が環構造を形成できるわけではない。さらに、環を形成できる置換基であっても、環構造を形成してもしなくてもよい。
【０１５１】
同様に当業者に理解されるように、本明細書では、ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。
【０１５２】
本明細書では、「アルキル」は、二重結合も三重構造も有さない直鎖、分岐鎖および環式構造を意味することが意図される。したがって、Ｃ１−６アルキルは、直鎖または分岐鎖の配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を同定するものとして定義され、Ｃ１−６アルキルは、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「シクロアルキル」は、この一部または全てが原子３個以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を同定するものとして定義される。
【０１５３】
本明細書では、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環が７員までの任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれる。
【０１５４】
本明細書では、注記されている場合を除いて、「複素環」または「複素環式」という用語は、飽和または不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい、安定な４から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環系を表し、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作る任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していることができる。このような複素環基の例には、これに限定されるものではないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが含まれる。
【０１５５】
本明細書では、注記されている場合を除いて、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環を含有し、いずれかの環が飽和（ピペリジニルなど）、部分飽和、または不飽和（ピリジニルなど）であってよく、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環系を表し、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作る任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例には、これに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが含まれる。
【０１５６】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシにあるような「アルコキシ」という用語は、１から６個の炭素原子の直鎖、分岐鎖および環式配置のアルコキシ基を含むものを指すことが意図される。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【０１５７】
「医薬的に許容される」という語句は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比率に相応である化合物、材料、組成物、および／または投与形態を指すために本明細書では用いられる。
【０１５８】
本明細書では、「医薬的に許容される塩」は、この酸または塩基塩を作ることによって親化合物が改変されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、これに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【０１５９】
「結合」および「不在」という用語は、本発明の特定の実施形態において存在しない原子（または化学的部分）を指すために、本明細書では場合により交換可能に用いられる。このような実施形態において、「結合」または「不在」原子に隣接する原子は、単純に互いに結合している。例えば、本明細書に記載および特許請求されている本発明のある実施形態において、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−がＢ４をＥ２に結合している場合、Ａ１はＣＲ１３Ｒ１４と定義され、Ａ２およびＡ３は「不在」と記載されている。このような分子では、Ａ１がＡ３に隣接する部分、すなわちＥ２部分に直接結合しており、下位構造Ｂ４−Ａ１−Ｅ２となることが理解される。特定の原子または部分、特に他の原子または部分を結合または連結する役目を果たす原子または部分の不在は、このような他の原子または部分が結合していないことを意味しない。
【０１６０】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。本発明の一態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書では、式Ｉの化合物への言及は医薬的に許容される塩も含むものであることが理解される。
【０１６１】
本発明の例となるのは、実施例および本明細書に開示される化合物の使用である。本発明の範囲内である特定の化合物には、下記の実施例に開示される化合物、ならびにこれらの塩、およびこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【０１６２】
対象化合物は、有効量の化合物を投与することを含む、このような拮抗を必要としている哺乳動物などの患者でＣＧＲＰ受容体を拮抗する方法において有用である。本発明は、本明細書に開示される化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、本発明の方法に従って他の種々の哺乳動物を治療することができる。
【０１６３】
本発明の他の実施形態は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである治療上有効量の化合物を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害を治療、制御、改善、またはこのリスクを低減する方法に関する。
【０１６４】
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物においてＣＧＲＰ受容体の活性を拮抗するための薬剤の製造方法に関する。
【０１６５】
本発明の方法において治療される対象は一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれる哺乳動物、例えばヒトの雄性または雌性である。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。本明細書では、「治療」という用語は、特にこのような疾患または障害の素因のある患者における言及した状態の治療、および予防または予防的治療の両方を指す。
【０１６６】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定した量の指定成分を含む生成物、ならびに指定した量の指定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。医薬組成物に関してこのような用語は、活性成分、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集から、または１種以上の成分の解離から、または１種以上の成分による他の種類の反応または相互作用から直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造された任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１６７】
化合物の「投与」およびまたは化合物を「投与する」という用語は、治療を必要としている個体に、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものであると理解されるべきである。
【０１６８】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明による化合物の有用性は、当分野で知られている方法によって実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体との結合の阻害、およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗を、以下のように判定した。
【０１６９】
天然受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において、１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合を、本質的に（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）に記載のとおり行った。簡潔に、１０ｐＭ１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよびアンタゴニストを含有する結合バッファ［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍｌ中で膜（２５μｇ）を温置した。室温で３時間温置した後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過することによって、アッセイを終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、この後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μｌ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射能をカウントした。Ｐｒｉｓｍを用いてデータ分析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いてＫｉを求めた。
【０１７０】
天然受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  可欠アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補った最小必須培地（ＭＥＭ）において、３７℃、湿度９５％、および５％  ＣＯ２で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖した。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に５×１０５細胞／ウェルで平板接種し、アッセイ前に〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、この後、無血清ＭＥＭ中の３００μＭイソブチルメチルキサンチンと共に３７℃で３０分間前温置した。アンタゴニストを添加し、細胞を１０分間温置した後、ＣＧＲＰを添加した。温置をさらに１５分間続け、この後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰを求めるために処理した。１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて、基底を超える最大刺激を定義した。Ｐｒｉｓｍを用いて、用量反応曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を算出し、これを用いて全Ｓｃｈｉｌｄプロットを作図した（ＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａおよびＳｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。
【０１７１】
組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｌ７６３８０）を、５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして、発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を、５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして、発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胎児腎細胞、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンを補った４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭで培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを含む０．２５％トリプシンで処理することによって、細胞を継代培養した。７５ｃｍ２フラスコでＤＮＡ１０ｕｇをリポフェクトアミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共形質移入することによって、安定な細胞系の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を等量で共形質移入した。形質移入の２４時間後、細胞を希釈し、翌日に選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍｌプロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単一細胞付着によって、クローン細胞系を作製した。細胞増殖のために、増殖培地を１５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍｌプロマイシンに調節した。
【０１７２】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収穫バッファに収穫した。この細胞懸濁液をラボ用ホモジナイザーで粉砕し、４８０００ｇで遠心して、膜を単離した。ペレットを収穫バッファ＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、１０ｐＭ１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびアンタゴニストを含有する結合バッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中、室温で３時間、膜１０ｕｇを温置した。０．０５％ポリエチレンイミンで遮断した９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過することによって、アッセイを終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で数えた。非特異的結合を求め、結合ＣＰＭデータを下記の等式に適合させる非線形最小二乗法を用いて決定した見かけ解離定数（Ｋｉ）でデータ分析を行った。
【０１７３】
【数１】
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式中、Ｙは測定されたＣＰＭ結合であり、Ｙｍａｘは総結合数であり、Ｙｍｉｎは非特異的結合数であり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合数であり、％Ｉｍａｘは最大阻害率であり、％Ｉｍｉｎは最小阻害率であり、放射性標識はプローブであり、Ｋｄは放射性飽和実験で求められる受容体の放射性リガンドの見かけ解離定数である。
【０１７４】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において８５，０００細胞／ウェルで完全増殖培地に平板接種し、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、この後、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ無血清／低タンパク培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）において、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤と共に温置した。イソブチルメチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間温置した。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、次いで３７℃で５分間温置した。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰを求めるために処理した（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム、ＲＰＡ５５９、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量反応曲線をプロットし、等式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝反応、ｘ＝用量、ａ＝最大反応、ｄ＝最小反応、ｃ＝変曲点、およびｂ＝勾配である）によって定義される４変数ロジスティック適合からＩＣ５０値を求めた。
【０１７５】
特に下記実施例の化合物は、前述のアッセイにおいて、一般に約５０μＭ未満のＫｉまたはＩＣ５０値を有し、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして活性を有した。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用におけるこれらの化合物の固有活性を示している。
【０１７６】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害の有用な薬剤となる。
【０１７７】
本発明の化合物は下記の１種以上の状態または疾患、すなわち頭痛、片頭痛、群発性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神経原性炎症および炎症性疼痛、神経障害性疼痛、眼痛、歯痛、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、血管障害、炎症、関節炎、気管支過敏症、喘息、ショック、敗血症、アヘン剤離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性ののぼせ、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、脳の外傷、癲癇、神経変性疾患、皮膚疾患、神経性皮膚発赤、皮膚酒さおよび紅斑、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗によって治療または予防され得る他の状態の治療、予防、改善、制御またはリスクの低減において有用である。特に重要なのは、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。
【０１７８】
対象化合物はさらに、本明細書に記載の疾患、障害および状態を予防、治療、制御、改善する、またはこのリスクを低減する方法において有用である。
【０１７９】
対象化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせて、前述の疾患、障害、および状態を予防、治療、制御、改善、またはこのリスクを低減する方法において有用である。
【０１８０】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、制御、改善またはリスクの低減において、これらの薬物の組み合わせがいずれかの薬物単独より安全であるか、またはより有効である場合、１種以上の他の薬物と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物は、これらが通常用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時または逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、このような他の薬物と式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、この併用療法は、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬物が様々な重複するスケジュールで投与される療法も含むことができる。さらに１種以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の活性成分は、単独で用いられる場合より低用量で用いられ得ることが企図される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有する組成物が含まれる。
【０１８１】
例えば、本発明の化合物は、抗片頭痛剤、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストなど、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、およびリザトリプタン、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト、例えばＰＮＵ−１４２６３３など、および５−ＨＴ１Ｆアゴニスト、例えばＬＹ３３４３７０など；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤など、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物；またはグルココルチコイドと併せて用いることができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンなどと共に投与することができる。
【０１８２】
さらに、本発明の化合物は、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤など；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えばラモトリジン；アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジルなど；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤など；α受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペイトなど；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオド（ｏｐｉｏｄ）アゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル（ｆｅｂｔａｎｙｌ）など；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチンアンタゴニストまたはニコチンを含むアゴニストニコチンを含む；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；酸化窒素阻害剤または酸化窒素合成阻害剤と併せて用いることができる。
【０１８３】
さらに本発明の化合物は、ギャップ結合阻害剤；神経カルシウムチャネル遮断剤、例えばシバミドなど；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５８など；シグマ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２と併せて用いることができる。
【０１８４】
さらに本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン、またはメチルセルジドと併せて用いることができる。
【０１８５】
さらに本発明の化合物は、β−アドレナリンアンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断剤、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、またはプロクロルペラジン；神経弛緩剤、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびクエチアピンなど；抗痙攣剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエックスナトリウムなど；降圧剤、例えばアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルチン（ｉｒｂｅｓａｒｔｉｎ）、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど；またはＡ型もしくはＢ型ボツリヌス毒素と併せて用いることができる。
【０１８６】
本発明の化合物は、増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなど；うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン、またはレボ−デスオキシ−エフェドリンなど；鎮咳剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンなど；利尿剤；運動促進剤、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドンなど；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、またはプソイドエフェドリンなどと併せて用いることができる。本発明の化合物は、制吐剤と併せて用いることもできる。
【０１８７】
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗片頭痛剤、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、および他のセロトニンアゴニスト；ならびにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブなどと併せて用いられる。
【０１８８】
上述の組み合わせには、１種の他の活性化合物だけでなく、２種以上の他の活性化合物と本発明の化合物との組み合わせが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、制御、改善、またはリスクの低減に用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物は、このために通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時または逐次的に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有する組成物が含まれる。
【０１８９】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は多様であってよく、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。したがって、例えば本発明の化合物を他の薬剤と併用するとき、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも一般に上述の範囲内となるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【０１９０】
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々にまたは一緒に投与することができる。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であってよく、同一または異なる投与経路であってよい。
【０１９１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射、またはインプラント）によって、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与することができ、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性の医薬的に許容される担体、助剤およびビヒクルを含有する適切な投与単位製剤として、単独または一緒に製剤化することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【０１９２】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与単位形態で好都合に提供することができ、薬学分野で周知の任意の方法で調製することができる。全ての方法に、活性成分を１種以上の副成分を構成する担体と合わせるステップが含まれる。一般に医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体、またはこの両方と合わせて均一および密接に混和し、この後必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性化合物は、疾患の進行または状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書では、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１９３】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用に適した形態であることができる。経口で用いるための組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に効率的（ｅｌｅｇａｎｔ）で口当たりの良い調剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたる持続作用を提供するために、既知の技法で被覆されていてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を用いることができる。錠剤は、制御放出用の浸透治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載の技法で被覆することもできる。経口錠剤は、急速溶融錠剤またはカシェ剤、迅速溶解錠剤または急速溶解フィルムなどの即時放出用に製剤化することもできる。
【０１９４】
経口で用いるための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油媒質、例えば落花生油、パラフィン油、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１９５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム；天然ホスファチドであってよい分散化剤または湿潤剤、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートである。水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなどを含有することもできる。
【０１９６】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、またはパラフィン油などの鉱物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。口当たりのよい経口調剤を提供するために、上に記載したような甘味剤、および香味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１９７】
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤、および懸濁化剤の例は、すでに上に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えばパラフィン油またはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ガム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであることができる。これらのエマルションは、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【０１９９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有することもできる。
【０２００】
医薬組成物は、無菌注射可能水性または油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上述の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で知られている方法に従って製剤化することができる。無菌注射可能調剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の無菌注射可能溶液または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のなかで、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液を用いることができる。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒質として従来用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に用いられる。
【０２０１】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製できる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２０２】
局所使用の場合、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤などが用いられる。同様に、局所投与のために、経皮用パッチも用いることができる。
【０２０３】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上述の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療上有効な化合物を含むことができる。
【０２０４】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御、改善、またはこのリスクの低減において、適切な用量レベルは通常、１日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇとなり、これを単回または複数回用量で投与できる。適切な用量レベルは、１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内で、用量は１日当たり０．０５から０．５、０．５から５、または５から５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与の場合、治療される患者の症状に合わせて用量を調製するために、活性成分１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムを含有する錠剤の形態で、組成物を提供することができる。化合物は、１日当たり１から４回のレジメンで投与することができ、または１日当たり１回もしくは２回投与することができる。
【０２０５】
頭痛、片頭痛、群発頭痛、または本発明の化合物が適応される他の疾患を治療、予防、制御、改善、またはこのリスクを低減するとき、一般に単回日用量もしくは１日２から６回の分割用量として、または持続放出形態で、本発明の化合物が動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与されるとき、満足な結果が得られる。殆どの大型哺乳動物の場合、総日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、総日用量は一般に、約１０ミリグラムから約１０００ミリグラムとなる。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節することができる。
【０２０６】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、および治療を受けている宿主を含む種々の要因によって決まることが理解される。
【０２０７】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を下記のスキームおよび実施例に例示する。出発材料は、当分野で知られている手順に従って、または本明細書に例示のとおり製造される。
【０２０８】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記のスキームおよび特定の実施例、またはこの修正法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にこれら自体は知られているが、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。本発明において特許請求される化合物を製造するための一般的な手順は、下記のスキームを参照することにより、当業者には容易に理解および認識することができる。
【０２０９】
アニリン中間体の合成は、スキーム１から５に記載のとおり行うことができる。種々の置換基を有するアニリン中間体は、適切に置換された出発材料を用いることによって、または当分野で知られている方法によって所望どおり任意の中間体および／または最終生成物を誘導体化することによって調製することができる。
【０２１０】
【化３５】
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【０２１１】
代表的なスピロラクタムアニリン（６）の合成をスキーム１に例示する。既知のエチルインダン−２−カルボキシラート（１，Ｓｃｈａａｆ等．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４）を、臭化アリルおよびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いてアルキル化して、２を形成することができる。アリル基をオゾンで酸化して、アルデヒド３を生成することができ、これを酢酸アンモニウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、トルエン中で加熱した後、ラクタム４に環化する。アンモニア以外のアミンによるアルデヒド３の還元的アミノ化を用いて、ラクタム４の種々のＮ−保護類似体を得ることができ、これによりラクタム保護基除去前のこの後の化学的ステップを促進することができる。中間体ラクタムを、例えば７０％硝酸を用いてニトロ化することができ、得られたニトロ化合物５を、触媒的水素化などの周知の種々の方法を用いて還元して、アニリン中間体６を得ることができる。この方法の直接的な変法を用いて、他のラクタム環の大きさを有するものなど、他のスピロラクタム中間体を得られることを、有機合成分野の技術者は認識する。さらに、インダン１に代わる出発材料を用いて、テトラリンをベースとするスピロラクタムなど、異なる生成物を得ることができる。
【０２１２】
【化３６】
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【０２１３】
スキーム２では、スピロオキシインドール中間体合成の例を示す。オキシインドール（７）をブチルリチウムおよびテトラメチルエチレンジアミン、次いでジハロゲン化物、またはこの等価物、例えば４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンで処理して［Ａｎｄｅｒｓｏｎ等．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４（９），１５１９−１５３３］、スピロオキシインドール９を得る。この臭化物を臭化エチルマグネシウムおよびｔ−ブチルリチウムで処理し、得られた有機リチウム種を二酸化炭素でクエンチすることによって、カルボン酸（１０）に変換することができる。ｔ−ブタノール中のジフェニルホスホリルアジドを用いるクルチウス転位、この後の塩酸による脱保護によって、アニリン１１を得ることができる。酸１０を濃硫酸中アジ化ナトリウムで処理するなど、別の条件を用いてアニリン１１を得ることもできる。
【０２１４】
スキーム３は、スキーム１に示したものと類似の方法を用いる、スピロイミド誘導体１６への経路を例示するものである。エチルインダン−２−カルボキシラート（１）をブロモ酢酸ｔ−ブチルでアルキル化して、ジエステル１２を形成することができる。１２を塩基性、次いで酸性、加水分解条件に供して、二酸１３を得ることができる。二酸１３を幾つかの異なる試薬で処理して、イミド１４またはこの誘導体を得ることができる。スキーム３では、塩化アセチルの存在下１３を加熱し、この後アンモニアと反応させて、スピロイミド１４を得る。トリフルオロ酢酸中の亜硝酸ナトリウムと反応させ、この後パラジウムで水素添加して、アニリン１６を得ることができる。
【０２１５】
【化３７】
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【０２１６】
スピロアザオキシインドール中間体の代表的な合成をスキーム４に示す。７−アザインドール（１７）を、スキーム４に示した２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基などの種々の保護基で保護することができる。ＭａｒｆａｔおよびＣａｒｔｅｒの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７−４０３０）に従って、１８を臭化水素酸ピリジンペルブロミドで処理してジブロモアザオキシインドール１９を得て、これを亜鉛と反応させて、対応するアザオキシインドール２０に還元することができる。ＤＭＦ中の炭酸セシウムを用い、１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（２１，Ｃａｖａ等．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５４１３−５４１５）で鍵となる２０のアルキル化を行い、スピロアザオキシインドール２２を得る。このアルキル化反応では他の種々の塩基および溶媒を用いることができ、ここに示したジブロミドとは異なるアルキル化剤を用いることにより、他の生成物が得られる。例えばパラジウムでの水素添加を用いるニトロ化合物２２の還元、および２段階脱保護によって、対応するアニリン２４を得る。スキーム４に示した方法は２０のようなアザオキシインドールに限定されるものではなく、種々の適切に保護された複素環系に適用して、対応するスピロ化合物を得ることができる。
【０２１７】
【化３８】
2009515972.tif 000031
【０２１８】
当業者によく知られている技法を用い、スキーム４に例示したようなスピロアザオキシインドール中間体を分割して、純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラムでの保護中間体２３のクロマトグラフィを用いて、個々のエナンチオマー（Ｒ）−２３および（Ｓ）−２３を得ることができ、これらのエナンチオマーを２段階脱保護によって対応するアニリン［（Ｒ）−２４および（Ｓ）−２４］に変換することができる。本明細書に記載の方法をこのようなエナンチオマー的に純粋なアニリン中間体に適用して、本発明による化合物の個々のエナンチオマーを得ることができる。分割はジアステレオマー塩の分別結晶などの、他の方法で行うことができ、他の合成中間体または最終生成物に対して行うことができる。別法として、鍵中間体の不斉合成を用いて、エナンチオマー的に富んだ最終生成物を得ることができる。
【０２１９】
別のアルキル化反応条件を用いる、スキーム４に記載の方法に関連した方法の一例として、スピロジアザオキシインドール化合物の合成をスキーム５に概説する。公開されている方法を用いて、６−クロロ−デアザプリンをスキーム５の出発材料４−クロロ−ジアザオキシインドール２５に変換する（Ｓｕｎ等．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００２，１２，２１５３−２１５７）。
【０２２０】
【化３９】
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【０２２１】
スキーム２に示したものと類似の条件下でジブロミド２１をアルキル化して、スピロジアザオキシインドール２６を得ることができる。３０ｐｓｉ、２時間の水素添加によってアニリン２７を得ることができ、より高圧（５５ｐｓｉ）およびより長い反応時間（１８０時間）の水素添加によって脱クロロ類似体２８を得ることができる。
【０２２２】
スキーム１から５に記載したようなアニリン中間体を、本発明の化合物の合成に有用な種々の他の鍵中間体に変換することができる。例えば、スキーム６は、代表的なアニリンを幾つかのキノリン中間体に変換する方法を例示する。
【０２２３】
【化４０】
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【０２２４】
アニリン２４を（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリドでアシル化し、得られたアミドを硫酸で処理して、ヒドロキシキノリン２９を得ることができ、これをオキシ塩化リン中で加熱することによって、対応する塩化物３０に変換することができる。酸および酸化剤の存在下、アニリン２４をクロトンアルデヒドと縮合して、２−メチルキノリン３１を得る。類似の条件下で他のアルデヒドを用いることにより、代替的に置換されたキノリンを得ることができる。キノリン３１を二酸化セレンで酸化することにより、用いる酸化剤の量および反応時間に応じて、アルデヒド３２またはカルボン酸３３のいずれかを得ることができる。アルデヒド３２を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、対応するアルコールを得て、これを塩化チオニルで処理して、塩化物３４を得ることができる。種々の既知の方法を用いて、３０、３２、３３および３４などの中間体を、本発明の化合物に変換することができる。スキーム６に示した方法はアニリン２４を用いる例であるが、種々のキノリン中間体を提供するために、本明細書に記載のものなど種々のアニリン基質に適用できることが理解される。
【０２２５】
【化４１】
2009515972.tif 000034
【０２２６】
スキーム７は、有用なジアミン中間体の合成を例示する。アニリン２３をトリフルオロアセトアニリドに変換し、これを標準的なニトロ化条件に供し、次いで保護基を除去して、ニトロアニリン３５を得る。例えば触媒的水素添加によって、このニトロ化合物を還元して、フェニレンジアミン３６を得る。同じニトロアニリン中間体（３５）を用いて、他の有用なジアミン中間体を得ることもできる。他の例をスキーム８に示すが、３５を加工して、２−アミノフェネチルアミン４２を得る。ニトロアニリンをジアゾ化し、このジアゾニウム塩をヨウ化カリウムと反応させて３７を得て、これを２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護することができる。得られたヨウ化物３８は、様々な既知の方法によって改変することのできる多用性中間体である。例えば、パラジウムに媒介されるカップリングを用いて、エステル３９などの多くの異なる生成物を得ることができ、エステル３９は、スキーム８に示したとおり、ヨウ化物のカップリング相手が２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドであるときに得られる。ｔ−ブチルエステルとＳＥＭ保護基を同時に除去して、酸４０を得る。この酸をアルコールに還元することができ、この後のＤＰＰＡによる処理によってアルコールは対応するアジド４１に変換される。触媒的水素添加、または他の幾つかの既知の方法を用いて、ニトロおよびアジド部分の両方を還元して、対応するジアミン４２を得ることができる。
【０２２７】
【化４２】
2009515972.tif 000035
【０２２８】
前述のスキーム６から８に例示した方法は、本発明の化合物を製造するのに有用な幾つかの中間体の合成を説明するものである。示した例はアニリン２４の類似体を用いるが、他の有用な中間体を得るために、このような方法を他の種々のアニリンに拡大して適用してもよいことを当業者は理解する。例えば、スキーム９は、スキーム６の中間体に類似しているが、より一般的な構造である複素環中間体の合成を例示する。
【０２２９】
【化４３】
2009515972.tif 000036
【０２３０】
場合により代わりの試薬または条件を用いて、スキーム９の変換を実行できることが、当業者には理解される。場合により対象となる化合物を得るために、追加の化学的ステップが必要とされる可能性があり、または種々の保護基法を用いることができる。
【０２３１】
スキーム６から９に記載の中間体を用い、種々の既知の方法を用いて本発明の化合物を合成することができる。これらの方法の幾つかをスキーム１０に例示する。適切なアミン（ＲＲ’ＮＨ）による４７のようなアルデヒドの標準的な還元的アミノ化を用いて、対象となる最終生成物（５０）を得ることができる。同様に、標準的なカップリング反応を用いて、カルボン酸４８をアミド５１に変換することができ、これはＲおよびＲ’が適切に選択されるとき、本発明の他の例となり得る。
【０２３２】
【化４４】
2009515972.tif 000037
【０２３３】
スキーム１０はさらに、本発明の他の化合物（５２および５３）を得るための、通常は塩基性条件下での塩化物４５および４９の適切な相手（ＸＨ）とのカップリングを例示するものである。ＲＲ’ＮＨまたはＸＨの正確な性質は、対象となる最終化合物のアイデンティティを決定するだけでなく、この反応が行われる条件の選択にも影響を及ぼす。例えば、４７の還元的アミノ化は、４７およびアミンの正確な性質に応じて、ＭｅＯＨ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど、スキーム１０に示したものとは別の条件を用いて行うことができる。同様に、ＲＲ’ＮＨと酸４８のカップリングは、ＰｙＢＯＰのような別のカップリング試薬の使用、または酸無水物もしくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化など、種々の既知の条件下で行うことができる。当業者は、４５または４９のいずれかと、通常はアミン、ラクタムまたは類似の化合物であるＸＨとの反応に適した条件を、化学文献の先例、および本明細書に記載の実施例から推論する。
【０２３４】
【化４５】
2009515972.tif 000038
【０２３５】
場合により本発明の化合物は、スキーム１１に示した方法を用いて得ることができる。アルデヒド４７とグリニャール試薬ＲＭｇＢｒなどの適切な有機金属種（ＲＭ）との反応を用いて、アルコール５４を得ることができる。遷移金属触媒を利用する多様な既知のカップリング反応を用いて、塩化物４５と適切な相手ＲＸとをカップリングして、５５を得ることもできる。所望の生成物５５の性質に応じて、ＲＸは、ボロン酸、ハロゲン化物、または有機金属試薬などの種々の有用なカップリング相手から選択することができる。スキーム１１では、パラジウム触媒が用いられるが、ニッケル触媒などの代替物も対象となる化合物を提供することができる。文献に記載のとおり、このような金属触媒と共に種々のリガンドを用いることができる。
【０２３６】
スキーム１２は、ジアミン前駆体から他の幾つかの複素環構造を得る方法を示している。周知のＢＯＰなどのカップリング試薬を用いて、フェニレンジアミン５６を酸ＲＣＯ２Ｈとカップリングして、アニリド中間体を得ることができ、これを酸性条件下でこの場で環化して、ベンゾイミダゾール５７を得ることができる。スキーム１２に示すように、同じ出発材料５６を適切なケトアルデヒドと縮合して、キノキサリン生成物５８を得ることができる。必要とされるケトアルデヒドは、既知の方法を用いて合成することができる。これは本明細書に記載したカップリング相手の１つの誘導体であることができ、または本発明の所望の化合物を得るために、キノキサリン形成後のこの後の官能化が必要とされることがある。他の環の大きさも得ることができる。例えば、ジアミン５９は種々のイミド酸エステルと容易に反応して、構造６０のジヒドロベンゾジアゼピン生成物を提供する。必要なイミド酸エステル中間体は、酸性条件下で対応するニトリルをアルコールで処理するなど、既知の方法を用いて得ることができる。
【０２３７】
【化４６】
2009515972.tif 000039
【０２３８】
スキーム１０から１２では、本発明の化合物を合成するための幾つかの方法を例示する。対象となる化合物の合成には別法を用いてもよいことが理解される。試薬、溶媒、温度、および他の反応条件の正確な選択は、意図される生成物の性質によって決まる。場合により、適切な保護基法を用いることができる。他の場合には、本発明の化合物を得るために、スキーム１０から１２に示した生成物のさらなる加工が必要とされる可能性がある。前述のとおり、スキーム１０から１２においてカップリング相手（例えば、ＲＲ’ＮＨ、ＸＨ、またはＲＣＯ２Ｈ）のアイデンティティは、本発明の化合物が得られるように適切に選択されなければならない。
【０２３９】
本発明の化合物を製造するために用いられる殆どのカップリング相手は、容易に入手可能である。これらは商業的な供給元から入手してもよく、または当業者によく知られている方法によって、化学文献に記載のとおり合成してもよい。
【０２４０】
スキーム１から５に記載した中間体などのアニリン中間体は、本発明の化合物の合成において有用な他の様々な鍵中間体に変換することができる。例えば、スキーム１３は、代表的なアニリンをキノリン中間体に変換する方法を例示する。
【０２４１】
【化４７】
2009515972.tif 000040
【０２４２】
アニリン２４は、既知の手順（Ｔｏｍ等．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，９，１３５１）に従って、２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパンビス（テトラフルオロボラート）で処理することによって、対応するアルデヒド６１に変換することができる。スキーム１３に示す方法はアニリン２４を用いる例であるが、種々のキノリン中間体を提供するために、本明細書に記載のものなど種々のアニリン基質に適用できることが理解される。例えば、スキーム１４は、スキーム１３の中間体に類似しているが、より一般的な構造である複素環中間体の合成を例示する。
【０２４３】
【化４８】
2009515972.tif 000041
【０２４４】
場合により代わりの試薬または条件を用いて、スキーム１４の変換を実行できることが、当業者には理解される。場合により対象となる化合物を得るために、追加の化学的ステップが必要とされる可能性があり、または種々の保護基法を用いることができる。
【０２４５】
スキーム１４に記載の中間体を用い、種々の既知の方法を用いて本発明の化合物を合成することができる。これらの方法の１つをスキーム１５に例示する。適切なアミン（ＲＲ’ＮＨ）による６２のようなアルデヒドの標準的な還元的アミノ化を用いて、対象となる最終生成物（６３）を得ることができる。
【０２４６】
【化４９】
2009515972.tif 000042
【０２４７】
ＲＲ’ＮＨの正確な性質は、対象となる最終化合物のアイデンティティを決定するだけでなく、この反応が行われる条件の選択にも影響を及ぼす。例えば、６２の還元的アミノ化は、６２およびアミンの正確な性質に応じて、ＭｅＯＨ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど、スキーム１５に示したものとは別の条件を用いて行うことができる。
【０２４８】
スキーム１５では、本発明の化合物を合成する代表的な方法を例示する。対象となる化合物の合成には別法を用いてもよいことが理解される。試薬、溶媒、温度、および他の反応条件の正確な選択は、意図される生成物の性質によって決まる。場合により、適切な保護基法を用いることができる。他の場合には、本発明の化合物を得るために、スキーム１５に示した生成物のさらなる加工が必要とされることがある。前述のとおり、スキーム１５においてカップリング相手（例えば、ＲＲ’ＮＨ）のアイデンティティは、本発明の化合物が得られるように適切に選択されなければならない。
【０２４９】
場合により、例えば置換基の操作によって、最終生成物はさらに改変される。これらの操作には、これに限定されるものではないが、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応を含むことができる。
【０２５０】
場合により、前述の反応スキームを実行する順序は、反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を回避するために、変えることができる。さらに、反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を回避するために、種々の保護基法を用いることができる。本発明がより詳細に理解されるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示に過ぎず、どのような形でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２５１】
【化５０】
2009515972.tif 000043
【０２５２】
（中間体１）
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡ．１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、０℃で７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に２５分間かけて少しずつ添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物の温度を１０℃未満に保ちながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくり添加した。１時間後、反応をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮し、高真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２５３】
ステップＢ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液を、臭化水素酸ピリジンペルブロミド（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）懸濁液に、３０分間かけて滴加した。オーバーヘッド機械式攪拌器を用いて、反応物を周囲温度で攪拌した。６０分後、２相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ、最終洗浄はｐＨ５−６であった）で洗浄、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をすぐにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液をシリカのプラグを通して濾過し、暗赤色がプラグから完全に溶出されるまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄、次いでブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０２５４】
ステップＣ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）をステップＢの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（８８０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２２０ｍＬ）の溶液に添加した。３時間後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配し、結果として白色の沈殿物が形成した。両方の層を、セライトパッドを通して濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２−１：９で溶出して、シリカゲルのプラグを通して濾過し、溶出液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０２５５】
（中間体２）
【０２５６】
【化５１】
2009515972.tif 000044
【０２５７】
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
ステップＡ．（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４−ニトロフタル酸（４０ｇ、１８９．５ｍｍｏｌ）を、反応温度を０℃から５℃の間に保ちながら、ボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１Ｍ、４９０ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）に１．５時間かけて滴加した。添加後、反応物をゆっくりと周囲温度に温め、１８時間攪拌した。メタノール（１００ｍＬ）を慎重に添加し、沈殿した固体を溶解した。混合物を真空下で約５００ｍＬに濃縮し、０℃に冷却、１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを１０−１１に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２５８】
ステップＢ．１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
エーテル（５０ｍＬ）中の三臭化リン（３．９ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を、ステップＡの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（６．８５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のエーテル（１５０ｍＬ）溶液に１．５時間かけて滴加した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をＨ２Ｏで洗浄、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。
【０２５９】
（中間体３）
【０２６０】
【化５２】
2009515972.tif 000045
【０２６１】
（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ、中間体２に記載）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−オン（３１．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ、中間体１に記載）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液に、炭酸セシウム（１２９ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。１８時間後、酢酸（７．６ｍＬ）を添加し、混合物を約５００ｍＬの量に濃縮し、この後、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）とＨ２Ｏ（１Ｌ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄、次いでブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：１から０：１００の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０２６２】
ステップＢ．（Ｓ）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）とステップＡの（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下（約１ａｔｍ）、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で強く攪拌した。１８時間後、混合物をＭｅＯＨで広範に洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗ラセミ化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用い、ＭｅＯＨで溶出して、このエナンチオマーをＨＰＬＣで分割した。溶出される最初の大きなピークが表題化合物（Ｓ）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンであり、溶出される２番目の大きなピークが（Ｒ）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
ステップＣ．（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＢの（Ｓ）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１３．７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和した。出発材料が消費されるまで、混合物を３０分ごとにＨＣｌ（ｇ）で再飽和し、この後、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（２．４ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（７．２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）で処理して、混合物をｐＨ１０に調整した。３０分後、混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で摩砕して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０２６４】
（中間体４）
【０２６５】
【化５３】
2009515972.tif 000046
【０２６６】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
中間体３に関して記載した手順に本質的に従ったが、（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンのキラルＨＰＬＣ分割は行わずに、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
（中間体５）
【０２６８】
【化５４】
2009515972.tif 000047
【０２６９】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
ステップＡ．５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
臭化水素酸ピリジンペルブロミド（１５．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を３分割して４０℃で６−クロロ−７−デアザプリン（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１００ｍｌ）攪拌溶液に添加した。３時間後、追加量の臭化水素酸ピリジンペルブロミド（５．１９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１）。
【０２７０】
ステップＢ．４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
亜鉛（６．０５ｇ、９２．５６ｍｍｏｌ）をステップＡの５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３．０３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）の溶液に添加した。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥によって表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋１）。
【０２７１】
ステップＣ．（±）−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２９ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を−７８℃でステップＢの４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。ブチルリチウムを完全に添加した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間後、１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（９１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、中間体２に記載）を添加し、反応物を周囲温度に温めた。８時間後、反応をＨ２Ｏでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０２７２】
ステップＤ．（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
ステップＣの（±）−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で水素５０ｐｓｉにおいて水素添加した。２４時間および９０時間後、追加量のパラジウム炭素（１００ｍｇ）を反応混合物に添加し、水素添加を合わせて１８０時間継続した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、残留物をＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥によって表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０２７３】
（中間体６）
【０２７４】
【化５５】
2009515972.tif 000048
【０２７５】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン
ステップＡ．エチル２−アリルインダン−２−カルボキシラート
エチルインダン−２−カルボキシラート［Ｓｃｈａａｆ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、３２８−３３４］（６．８７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３９．７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加した。得られた黄色溶液を１時間攪拌し、この後、臭化アリル（３．７５ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。攪拌を−７８℃で１．５時間継続し、この後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して反応をクエンチし、周囲温度に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２７６】
ステップＢ．エチル２−（２−オキソエチル）インダン−２−カルボキシラート
ステップＡのエチル２−アリルインダン−２−カルボキシラート（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液にオゾンを１５分間通気し、この時点で薄青色が持続した。トリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。水相をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０２７７】
ステップＣ．１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン
ステップＢのエチル２−（２−オキソエチル）インダン−２−カルボキシラート（３．０３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５０．２ｇ、６５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で４時間、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で攪拌し、この後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１６時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に分配した。水相をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。この粗製油をトルエン（１００ｍＬ）中で１．５時間、加熱還流し、この後、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋１）。
【０２７８】
ステップＤ．（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン
氷浴で冷却したステップＣの１，３−ジヒドロ−２Ｈ’−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン（１１４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）に７０％ＨＮＯ３（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を４５分間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０２７９】
ステップＥ．（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン
ステップＤの（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン（９７．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）で１．５時間攪拌し、この後、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。
【０２８０】
（中間体７）
【０２８１】
【化５６】
2009515972.tif 000049
【０２８２】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（±）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
−７８℃でオキシインドール（３６３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．２９ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を滴加し、次いでテトラメチルエチレンジアミン（０．９０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を−７８℃で１時間攪拌し、この後、４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン［Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９、４４（９）、１５１９−１５３３］（１．８７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応溶液を−１０℃から−２０℃で２時間、周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。
【０２８３】
ステップＢ．（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−カルボン酸
ステップＡの（±）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、反応温度を＜−６０℃に維持しながら、臭化エチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ、０．４６７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応温度を＜−６０℃に維持しながら、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１．６５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を−７８℃で５分間攪拌し、この後、この溶液にＣＯ２（ｇ）を１５分間通気した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、周囲温度に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に分配した。有機層をさらに飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、この後、１２Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。形成した白色沈殿物はいずれの層にも不溶性であり、濾過によって回収した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を回収した沈殿物と合わせ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）。
【０２８４】
ステップＣ．（±）−ｔ−ブチル（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−イル）カルバマート
ステップＢの（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０６０ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（５ｍＬ）溶液を３時間、加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２８５】
ステップＤ．（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＣの（±）−ｔ−ブチル（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−イル）カルバマート（１９．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を１５分間通気した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、この後、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。
【０２８６】
（中間体８）
【０２８７】
【化５７】
2009515972.tif 000050
【０２８８】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
ステップＡ．エチル２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボキシラート
エチルインダン−２−カルボキシラート（Ｓｃｈａａｆ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、３２８−３３４）（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。混合物を１５分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３．０８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、この後、ブライン（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２８９】
ステップＢ．２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中、ステップＡのエチル２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボキシラート（２．４８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）と１．０Ｎ水酸化ナトリウム（８．９６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を塩酸で約ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２９０】
ステップＣ．２−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸
ステップＢの２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和し、周囲温度で１時間放置し、この後、真空下で濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２９１】
ステップＤ．１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
ステップＣの２−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸（１．１０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の塩化アセチル（１８ｍＬ）溶液を１８時間、加熱還流し、この後、真空下で濃縮した。残留物をトルエンから再結晶して、象牙色の固体として、１’，３’−ジヒドロスピロ［フラン−３，２’−インデン］−２，５−（４Ｈ）−ジオンを得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３（ｇ）を混合物に２０分間通気した。さらに３０分後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下で１時間乾燥し、この後、塩化アセチル（２０ｍＬ）に再懸濁し、１８時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、粗固体をＥｔＯＨ：Ｅｔ２Ｏから再結晶して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０２９２】
ステップＥ．（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
ステップＤの１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（４１１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間、５５℃に加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、この後、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して、（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオンを得たが、これはいくらかの異性体（±）−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオンを含有した。この固体をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、次いでＡｃＯＨ（０．５５ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）で２時間強く攪拌し、この後、セライトパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９５：５から１０：９０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。
【０２９３】
（中間体９）
【０２９４】
【化５８】
2009515972.tif 000051
【０２９５】
（Ｓ）−５−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１５４ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、中間体３に記載）と１−（ヒドロキシメチル）ベンゾトリアゾール（９３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流し、この後、減圧下で濃縮乾固した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に再懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６時間７０℃に加熱し、この後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。
【０２９６】
（中間体１０）
【０２９７】
【化５９】
2009515972.tif 000052
【０２９８】
（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルバルデヒド
ステップＡ．（Ｓ）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６．１０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、中間体３に記載）およびｐ−クロラニル（５．９７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、１−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）と濃塩酸（６ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁し、この混合物を加熱還流した。１−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のクロトンアルデヒド（２．０４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加した。さらに２０分間還流した後、混合物を周囲温度に冷まし、１０Ｎ  ＮａＯＨ（７．３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を添加し、中和した混合物を真空下で濃縮して、褐色の残留物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９５：４．５：０．５の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）。
【０２９９】
ステップＢ．（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルバルデヒド
ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のステップＡの（Ｓ）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．３０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）と二酸化セレン（７１８ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、トルエンを添加し、混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０３００】
（中間体１１）
【０３０１】
【化６０】
2009515972.tif 000053
【０３０２】
（Ｓ）−２−（クロロメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、中間体１０に記載）の攪拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、この後、真空下でＭｅＯＨを除去した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に分配した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して、次のステップで用いるのに十分な純度で表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋１）。
【０３０３】
ステップＢ．（Ｓ）−２−（クロロメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡの（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）攪拌溶液に、塩化チオニル（７６１ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、この後、真空下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に分配した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して、次のステップで用いるのに十分な純度で表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。
【０３０４】
（中間体１２）
【０３０５】
【化６１】
2009515972.tif 000054
【０３０６】
（Ｓ）−２−（クロロメチル）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．６７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、中間体１１に記載）のＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、２１０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。この後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９３ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。９０分後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：９：１の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋１）。
【０３０７】
ステップＢ．（Ｓ）−２−（クロロメチル）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡの（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．４４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）攪拌溶液に、塩化チオニル（７．６６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、この後、真空下で濃縮した。残留物をトルエン（２×１０ｍＬ）から真空下で濃縮して、次のステップで用いるのに十分な純度で表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋１）。
【０３０８】
（中間体１３）
【０３０９】
【化６２】
2009515972.tif 000055
【０３１０】
５，６−ジアミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（Ｓ）−５−アミノ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（Ｒ）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２８．７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、中間体３に記載）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（１０６ｍＬ、７５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、この時点でアニリンは対応するトリフルオロアセトアニリドに変換されていた。得られた混合物を氷塩浴で冷却し、反応温度を１０−１２℃に保ちながら、１５．８Ｍ硝酸（５．０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。添加後、反応混合物を３０分間攪拌し、この後、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を慎重に添加した。混合物を周囲温度に温め、攪拌を２時間続け、この後、真空下で濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ  ＮａＯＨを添加して、溶液をｐＨ１０に調整した。エチレンジアミン（５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、この後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過で単離し、Ｈ２Ｏで洗浄、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０３１１】
ステップＢ．５，６−ジアミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）とステップＡの（Ｓ）−５−アミノ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中で強く攪拌した。１８時間後、混合物をＭｅＯＨで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋１）。
【０３１２】
（中間体１４）
【０３１３】
【化６３】
2009515972.tif 000056
【０３１４】
（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸
ステップＡ．（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、中間体１０に記載）と二酸化セレン（５５２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。
【０３１５】
（中間体１５）
【０３１６】
【化６４】
2009515972.tif 000057
【０３１７】
（２Ｓ）−５−アミノ−６−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
３Ｎ塩酸（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６．１４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、中間体１３に記載）の懸濁液に−５℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．６０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、反応温度が０℃未満に維持される速度で滴加した。さらに１５分後、反応温度を０℃未満に保ちながら、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）中のＫＩ（９．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。さらに１５分後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）。
【０３１８】
ステップＢ．（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡの（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５．１４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、５２５ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。この後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．２３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３希薄水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）。
【０３１９】
ステップＣ．ｔ−ブチル（（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセタート
ステップＢの（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（４．０２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（５３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｒｉｅｋｅ、Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１５．７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４０℃に１時間加熱した。反応をＮａＨＣＯ３希薄水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋１）。
【０３２０】
ステップＤ．［（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］酢酸
ステップＣのｔ−ブチル（（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセタート（２．０１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和し、周囲温度で１８時間放置した。混合物を真空下で濃縮乾固し、この後、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に再び溶解した。この攪拌溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、エチレンジアミン（０．２６ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間攪拌し、この後、真空下で濃縮乾固した。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、この後、減圧下でＴＨＦを除去した。残留混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を廃棄し、水層をＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、この後、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。
【０３２１】
ステップＥ．（２Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＤの［（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］酢酸（７５３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）攪拌溶液に、−７８℃でボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、混合物を０℃に温め、この温度で３時間、攪拌を続けた。反応を１Ｎ  ＨＣｌで慎重にクエンチし、周囲温度で攪拌を続けた。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。
【０３２２】
ステップＦ．（２Ｓ）−５−（２−アジドエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＥの（２Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）攪拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０９６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間加熱し、この後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ−１）。
【０３２３】
ステップＧ．（２Ｓ）−５−アミノ−６−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＦの（２Ｓ）−５−（２−アジドエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７２ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）で５時間攪拌し、この後、ＭｅＯＨで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋１）。
【０３２４】
（中間体１８）
【０３２５】
【化６５】
2009515972.tif 000058
【０３２６】
（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルバルデヒド
中間体１０に関して記載した手順に本質的に従ったが、（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに、（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体４に記載）を用いて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０３２７】
（中間体１９）
【０３２８】
【化６６】
2009515972.tif 000059
【０３２９】
（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸
中間体１４に関して記載した手順に本質的に従ったが、（Ｓ）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに、（±）−２−メチル−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体１８に記載）を用いて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。
【０３３０】
（中間体２０）
【０３３１】
【化６７】
2009515972.tif 000060
【０３３２】
（±）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（±）−（２Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アクリルアミド
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３．０６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、中間体４に記載）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびピリジン（４０ｍＬ）攪拌溶液に、（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリド［Ｔｉｅｔｚｅ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９３、１０７９−１０８０］（１．６４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、この後、真空下で濃縮乾固した。残留物を超音波処理によってＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）に懸濁し、固体を濾過で単離し、乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋１）。
【０３３３】
ステップＢ．（±）−２−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
攪拌した濃硫酸（２５ｍＬ）に、０℃でステップＡの（±）−（２Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アクリルアミド（２．２０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、氷に注ぎ、１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を慎重に添加して、ｐＨ＝９に調整した。沈殿物を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄、乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）。
【０３３４】
ステップＣ．（±）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＢの（±）−２−ヒドロキシ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３０ｍｌ）溶液を８０℃で２時間攪拌し、この後、減圧下で濃縮乾固した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に分配した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。
【０３３５】
（中間体２１）
【０３３６】
【化６８】
2009515972.tif 000061
【０３３７】
（７Ｓ）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
中間体２０に関して記載した手順に本質的に従ったが、（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに、（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体３に記載）を用いて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。
【０３３８】
（中間体２２）
【０３３９】
【化６９】
2009515972.tif 000062
【０３４０】
（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルバルデヒド
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体４に記載）および２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパンビス（テトラフルオロボラート）（２６６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を氷酢酸に懸濁し、混合物を２２時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷まし、この後、酢酸の大部分を真空下で除去した。ＴＨＦ（３ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を含有する分液漏斗に混合物を注ぎ入れた。水層をＣＨＣｌ３で２回抽出し（２×２５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過によって乾燥剤を除去して液体を得て、これを真空下で濃縮して、黄色の残留物を得た。不純生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：１から９２：８の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０３４１】
（中間体２３）
【０３４２】
【化７０】
2009515972.tif 000063
【０３４３】
（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルバルデヒド
中間体２２に関して記載した手順に本質的に従ったが、（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに、（Ｓ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体３に記載）を用いて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０３４４】
（実施例１）
【０３４５】
【化７１】
2009515972.tif 000064
【０３４６】
（７Ｓ）−２−［（ベンジルアミノ）メチル］−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、中間体１０に記載）、ベンジルアミン（１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０１８ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を真空下で濃縮乾固して、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１８７５；Ｃ２６Ｈ２３Ｎ４Ｏのｍ／ｚ計算値＝４０７．１８６７。
【０３４７】
（実施例２）
【０３４８】
【化７２】
2009515972.tif 000065
【０３４９】
（７Ｓ）−２−（フェノキシメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
フェノール（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、周囲温度で炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、この後、（Ｓ）−２−（クロロメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、中間体１１に記載）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、反応混合物をＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１５４９；Ｃ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝３９４．１５５０。
【０３５０】
（実施例３）
【０３５１】
【化７３】
2009515972.tif 000066
【０３５２】
（７Ｓ）−２’−オキソ−Ｎ−フェニル−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボキサミド
（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、中間体１４に記載）、アニリン（４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、反応混合物をＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１５００；Ｃ２５Ｈ１９Ｎ４Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝４０７．１５０３。
【０３５３】
（実施例４）
【０３５４】
【化７４】
2009515972.tif 000067
【０３５５】
（±）−２−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、ジアステレオマーＡおよびＢ
（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルバルデヒド（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、中間体１８に記載）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、この後、周囲温度に温めた。反応をＨ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１５６５；Ｃ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝３９４．１５５０。
【０３５６】
（実施例５）
【０３５７】
【化７５】
2009515972.tif 000068
【０３５８】
（±）−メチル３−（２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）ベンゾアート
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（±）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、中間体２０に記載）、３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１５０４；Ｃ２６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３のｍ／ｚ計算値＝４２２．１４９９。
【０３５９】
（実施例６）
【０３６０】
【化７６】
2009515972.tif 000069
【０３６１】
（±）−２−［（４−メチルフェニル）エチニル］−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（±）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、中間体２０に記載）、４−エチニルトルエン（７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をマイクロ波反応器において、１２０℃で５分間加熱した。冷却した混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィでさらに精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．１６０９；Ｃ２７Ｈ２０Ｎ３Ｏのｍ／ｚ計算値＝４０２．１６０１。
【０３６２】
（実施例７）
【０３６３】
【化７７】
2009515972.tif 000070
【０３６４】
（７Ｓ）−２−ベンジルオキシ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ベンジルアルコール（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液に、周囲温度で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間攪拌し、この後、（７Ｓ）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、中間体２１に記載）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間、周囲温度で攪拌し、次いで６５℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．１５１１；Ｃ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝３９４．１５５０。
【０３６５】
（実施例８）
【０３６６】
【化７８】
2009515972.tif 000071
【０３６７】
（７Ｓ）−２−ベンジルアミノ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中のベンジルアミン（１３３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、および（７Ｓ）−２−クロロ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、中間体２１に記載）の混合物をマイクロ波反応器において、２２０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１７１５；Ｃ２５Ｈ２１Ｎ４Ｏのｍ／ｚ計算値＝３９３．１７１０。
【０３６８】
（実施例９）
【０３６９】
【化７９】
2009515972.tif 000072
【０３７０】
（７Ｓ）−２−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）アミノ］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．５−クロロ−７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、沈殿物を濾過で単離し、Ｈ２Ｏで洗浄、次いでヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。
【０３７１】
ステップＢ．７−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップＡの５−クロロ−７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．１０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（４０ｐ．ｓ．ｉ．）、Ｐａｒｒ装置で１８時間振とうし、この後、ＥｔＯＨで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１（Ｍ＋１）。
【０３７２】
ステップＣ．（７Ｓ）−２−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）アミノ］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
実施例１に関して記載した手順に本質的に従ったが、ベンジルアミンの代わりに、ステップＢの７−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを用いて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．１５６３；Ｃ２６Ｈ２０Ｎ５Ｏ３のｍ／ｚ計算値＝４５０．１５６１。
【０３７３】
（実施例１０）
【０３７４】
【化８０】
2009515972.tif 000073
【０３７５】
２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［インデノ［５，６−ｄ］イミダゾール−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
５，６−ジアミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、中間体１３に記載）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸［ＭｉｔｓｋｙａｖｉｃｈｙｕｓおよびＳａｐｉｙａｎｓｋａｉｔｅ、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．、１９８５、２１、１２５１−１２５４］（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中で攪拌し、この後、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で６時間加熱した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、反応混合物をＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２２４７；Ｃ２７Ｈ２７Ｎ６Ｏのｍ／ｚ計算値＝４５１．２２４１。
【０３７６】
（実施例１１から１７）
実施例１に概説した手順に本質的に従って、表１に挙げた化合物を調製した。必要とされるアミンは、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。場合により、直接的保護基法を適用した。関連する参考文献を表に示す。
【０３７７】
【表１】
2009515972.tif 000074
【０３７８】
（実施例１８から２６）
実施例１に概説した手順に本質的に従ったが、（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルバルデヒドの代わりに、（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルバルデヒドを用いて、表２に挙げた化合物を調製した。必要とされるアミンは、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。場合により、直接的保護基法を適用した。関連する参考文献を表に示す。
【０３７９】
【表２】
2009515972.tif 000075
2009515972.tif 000076
【０３８０】
（実施例２７から３７）
実施例３に概説した手順に本質的に従ったが、（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸の代わりに、（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸を用いて、表３に挙げた化合物を調製した。必要とされるアミンは、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。場合により、直接的保護基法を適用した。
【０３８１】
【表３】
2009515972.tif 000077
2009515972.tif 000078
【０３８２】
（実施例３８から４１）
実施例４に概説した手順に本質的に従って、表４に挙げた化合物を調製した。必要とされるグリニャール試薬は、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。場合により、直接的保護基法を適用した。
【０３８３】
【表４】
2009515972.tif 000079
【０３８４】
（実施例４２から４８）
実施例５に概説した手順に本質的に従って、表５に挙げた化合物を調製した。必要とされるボロン酸は、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。場合により、直接的保護基法を適用した。
【０３８５】
【表５】
2009515972.tif 000080
【０３８６】
（実施例４９から５２）
実施例６に概説した手順に本質的に従って、表６に挙げた化合物を調製した。必要とされるアルキンは、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。場合により、直接的保護基法を適用した。
【０３８７】
【表６】
2009515972.tif 000081
【０３８８】
（実施例５３から７８）
実施例１０に概説した手順に本質的に従って、表７に挙げた化合物を調製した。必要とされる酸は、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。場合により、直接的保護基法を適用した。
【０３８９】
【表７】
2009515972.tif 000082
2009515972.tif 000083
2009515972.tif 000084
【０３９０】
（実施例７９）
【０３９１】
【化８１】
2009515972.tif 000085
【０３９２】
（±）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メチル］プロパンアミド
ステップＡ．（±）−３−｛［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（±）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルバルデヒド（７０．９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、中間体２２に記載）および３，５−ジフルオロベンジルアミン（４８．３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．３ｍＬ）攪拌懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後（ＬＣＭＳによって５０％変換を判定）、反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈した。水層をクロロホルムで２回抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過によって乾燥剤を除去して液体を得て、これを真空下で濃縮して、黄色の残留物を得た。不純生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：１から９０：１０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、個々に出発アルデヒドおよび表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋１）。
【０３９３】
ステップＢ．（±）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）メチル］プロパンアミド
ステップＡの（±）−３−｛［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（４７．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）懸濁液に、４−メチルモルホリン（３２．２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を超音波処理して、微粉化懸濁液を得た。０℃に冷却した後、トリメチルアセチルクロリド（２３．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り除いた。２３時間後、追加の４−メチルモルホリン（２滴）およびトリメチルアセチルクロリド（２３．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。７時間後、メタノール１滴を添加して、反応をクエンチした。この反応混合物を精製のためにシリカゲルカラムに加え、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：１から９４：６の勾配で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．２２５３；Ｃ３１Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝５２７．２２５３。
【０３９４】
（実施例８０から８７）
実施例７９に概説した手順に本質的に従ったが、中間体２２の代わりに中間体２３を用いて、表８に挙げた化合物を調製した。必要とされるアミンおよびカルボン酸誘導体は、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。
【０３９５】
【表８】
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【０３９６】
本発明を幾つかの特定の本発明の実施形態を参照して説明および例示したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルに様々な適応、変更、修正、置換、削除、または追加を行えることを当業者は理解するであろう。例えば、上記の本発明の化合物によって任意の適応症に関して治療される哺乳動物の応答性が異なるため、本明細書で上記した特定の用量以外の有効用量を適用できうる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに用いられる製剤の種類および投与様式に従って、ならびにこれらに応じて異なる可能性があり、予期されるこのような結果の変動または相違は本発明の目的および実施に基づいて企図される。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、この特許請求の範囲は妥当なかぎり広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2009515972.tif 000105