(57)【要約】  式Ｉの化合物：γセクレターゼの作用を調節し、このためアルツハイマー病および関連の病態の治療における使用を発見する。2009531407.tif 000058
2009531407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物
【化１】
2009531407.tif 000056
［式中、ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｖは、残る原子価がＨ、Ｒ２もしくはＸ−Ｚ、またはそのいずれかの組合せに結合することを通して満たされる、結合または炭素原子を表し；
Ｗは、Ｗが窒素原子を表す場合、Ｖは炭素原子を表し、部分Ｘ−ＺはＷに結合するという条件で、残る原子価がＨ、Ｒ２もしくはＸ−Ｚ、またはそのいずれかの組合せに結合することを通して満たされる、窒素原子または炭素原子を表し；
Ｘは、ＷがＮを表す場合、Ｘは結合を表さないという条件で、結合またはＣ（Ｒ１）２またはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し；
Ｙは、結合またはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール環を表し；
各Ｒ１は、独立にＨまたは６個までの炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し；または２つのＲ１基は、Ｃ３−６脂環式基を完成させ；
Ｒ２は、６個までの炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨを表すか、またはＶおよびＷがそれぞれ炭素原子を表す場合、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってＣＨ２ＣＨ２架橋を表し；
各Ｒ５は、独立にハロゲン、０−３つのフッ素置換基を担持するＣ１−６アルキル、０−３つのフッ素置換基を担持するＣ１−６アルコキシ、またはＣ２−６アルケニルを表し；
Ｒ６は、Ｈｅｔ−Ａを表し（Ａは、結合、ＣＨ２または１，４−フェニレンを表し、Ｈｅｔは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される３つまでの置換基を場合によって担持するか、またはそれ自体がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によって置換されたフェニル置換基を場合によって担持する１０個までの環原子の複素環系を表す。）；
Ｒ７は、ＣＦ３置換基を場合によって担持する１０個までの炭素原子の炭化水素基を表す。］。
【請求項２】
Ｖが炭素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが炭素原子を表し、部分Ｘ−Ｚが得られたピペリジン環の３位または４位に結合している、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｒ５）ｑが、２−ＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリル、４−ｎ−プロピル、４−イソプロピルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＶの請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物
【化２】
2009531407.tif 000057
（式中、Ｒａは、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３を表す。）。
【請求項６】
Ｒ６が、３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、２−フリル、５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチオフェン−３−イル、３−キノリニル、ベンゾフラン−２−イル、６−キノリニル、１−フェニル−５−メチルピラゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、（テトラヒドロチオピラン−４−イル）メチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニルおよびテトラヒドロフラン−２−イルから選択される、請求項１または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、３−メチルブテン−１−イル、３−メチルブト−３−エン−１−イニル、４−メチルペント−１−イニル、３，３−ジメチルブト−１−イニル、シクロヘキシル、フェニル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチニル、ベンジル、２−フェニルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１−メチル−３，３，３−トリフルオロプロピルおよび４−トリフルオロメチルフェニルから選択される、請求項１または５に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
薬物療法における使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
脳のＡβ沈着を伴う疾患の治療または予防における使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の治療効果のある治療を、それを必要とする患者に与えることを含む、脳のＡβ沈着を伴う疾患を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体の治療上の処置における使用のための化合物に関する。特に、アルツハイマー病などの脳におけるβ−アミロイドペプチドの沈着を伴う疾患を治療するために有用、またはそのような疾患に関連した認知症の発症を予防もしくは遅らせるために有用なカルボキシ官能性１，２−二置換ピペリジンおよび関連の化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。この診断については、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって発行された精神障害の診断と統計の手引き（第４編）（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、４ｔｈ  ｅｄ．）において記載されている（ＤＳＭ−ＩＶ）。本疾患は、記憶および全般的な認知機能の進行性の喪失という臨床的特徴、ならびに患者の皮質領域および連合脳領域における細胞外タンパク様斑の沈着という病理学的特徴を有する神経変性障害である。これらの斑は、主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の繊維性凝集を含む。Ａβは、酵素のβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼの関与する別々の細胞内タンパク質分解イベントを通して、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼによって媒介されたタンパク分解部位の変異性により、異なる鎖長のＡβを生じさせる（例、Ａβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）およびＡβ（１−４２））。また、Ａβ（４−４２）などのＮ末端切断が、おそらくβ−セクレターゼによって媒介されたタンパク分解部位の変異性の結果として脳で発見される。便宜上、本明細書では、「Ａβ（１−４０）」および「Ａβ（１−４２）」などの表現は、そのようなＮ末端切断型変異体（Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｖａｒｉａｎｔ）を含む。細胞外液（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｄｉｕｍ）への分泌後、Ａβは、最初は可溶性の凝集を形成し、この凝集は、ＡＤにおける重要な神経毒性因子と広く信じられており（Ｇｏｎｇら、ＰＮＡＳ、１００（２００３）、１０４１７−２２を参照のこと。）、最終的に、ＡＤの病理学的特徴である不溶性の沈着および高密度な老人斑（ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ）となる。
【０００３】
脳におけるＡβ沈着を伴う他の痴呆性の状態は、脳アミロイド血管症、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ、Ｄｕｔｃｈ−Ｔｙｐｅ；ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症候群を含む。
【０００４】
斑形成過程における様々な介入が、ＡＤに対する治療上の処置として提案されてきた（例えば、ＨａｒｄｙおよびＳｅｌｋｏｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７（２００２）、３５３−６を参照のこと。）。提案されてきたそのような治療法は、例えば、β−またはγ−セクレターゼの阻害によってＡβの産生を遮断または弱めるというものである。また、グリコゲン生成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）の阻害の特にＧＳＫ−３αの阻害により、Ａβの産生を遮断できることが報告されている（Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３）、４３５−９を参照のこと。）。
【０００５】
別の提案された治療法は、Ａβの凝集を遮断する化合物を投与し、Ａβに選択的に結合する抗体を投与することを含む。
【０００６】
別の提案された治療は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に弱めるためにγ−セクレターゼの作用を調節するということである。これは、Ａβの短鎖のアイソフォームの優先的分泌を生じさせるが、自己凝集および斑形成の傾向を減少させ、このため、より容易に脳から除去され、および／またはより神経毒性が少ないと信じられている。この効果を示す化合物は、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびこれらの類似体を含む（ＷＯ０１／７８７２１およびＵＳ２００２／０１２８３１９およびＷｅｇｇｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、８３（２００２）、１００９−１２；ならびにＴａｋａｈａｓｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８（２００３）、１８６４４−７０を参照のこと。）。また、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を調節する化合物は、Ａβ（１−４２）を低下させる効果を有することが報告されている（ＷＯ０２／１００８３６）。一酸化窒素を放出することができるＮＳＡＩＤ誘導体は、抗神経炎症効果の改善を示し、および／または動物モデルにおける大脳内のＡβ沈着を減少することが報告されている（ＷＯ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２（２００２）、２２６−５４）。ＵＳ２００２／００１５９４１は、容量性カルシウム流入活性を増強する薬剤がＡβ（１−４２）を低下させることができることを教えている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在、特定のカルボキシ官能性１，２−二置換ピペリジンおよび関連の化合物がＡβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する所望の特性を有することが発見されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を提供する
【０００９】
【化３】
2009531407.tif 000003
［式中、ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｖは、残る原子価がＨ、Ｒ２もしくはＸ−Ｚ、またはそのいずれかの組合せに結合することを通して満たされる、結合または炭素原子を表し；
Ｗは、Ｗが窒素原子を表す場合、Ｖは炭素原子を表し、部分Ｘ−ＺはＷに結合するという条件で、残る原子価がＨ、Ｒ２もしくはＸ−Ｚ、またはそのいずれかの組合せに結合することを通して満たされる、窒素原子または炭素原子を表し；
Ｘは、ＷがＮを表す場合、Ｘは結合を表さないという条件で、結合またはＣ（Ｒ１）２またはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し；
Ｙは、結合またはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール環を表し；
各Ｒ１は、独立にＨまたは６個までの炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し；または２つのＲ１基は、Ｃ３−６脂環式基を完成させ；
Ｒ２は、６個までの炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨを表すか、またはＶおよびＷがそれぞれ炭素原子を表す場合、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってＣＨ２ＣＨ２架橋を表し；
各Ｒ５は、独立にハロゲン、０−３つのフッ素置換基を担持するＣ１−６アルキル、０−３つのフッ素置換基を担持するＣ１−６アルコキシ、またはＣ２−６アルケニルを表し；
Ｒ６は、Ｈｅｔ−Ａを表し（Ａは、結合、ＣＨ２または１，４−フェニレンを表し、Ｈｅｔは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される３つまでの置換基を場合によって担持するか、またはそれ自体がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合によって置換されたフェニル置換基を場合によって担持する１０個までの環原子の複素環系を表す。）；
Ｒ７は、ＣＦ３置換基を場合によって担持する１０個までの炭素原子の炭化水素基を表す。］。
【００１０】
式Ｉにおいて変化が複数回生じる場合、あらゆる特定の発生時に前記変化によって得られたアイデンティティは、あらゆる別の発生時に得られたアイデンティティとは無関係である。
【００１１】
本明細書では、「炭化水素基」という表現は、単に炭素および水素原子から成る基を指す。特に明記しないかぎり、そのような基は、単独または示された炭素原子の最大数と一致したいずれかの組合せで、直鎖、分枝または環状構造を含む可能性があり、これらは芳香族を含む飽和または不飽和である可能性がある。
【００１２】
本明細書では、「Ｃ１−Ｘアルキル」（Ｘは、１より大きい整数である。）という表現は、構成炭素原子数が１からｘの範囲以内である、直鎖および分枝アルカリ基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」「Ｃ２−６アルケニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生の表現は、類似した様式で解釈されるものとする。
【００１３】
「Ｃ３−６脂環式」という表現は、３から６個の環炭素原子を含む環状非芳香族炭酸水素基を指す。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００１４】
「複素環式」という用語は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される一環もしくは二環性系を指す。特に明記しないかぎり、本用語は、芳香族系を含む飽和および不飽和系の両方を含む。複素環基は、特に明記しないかぎり、環炭素または環窒素を通して結合される可能性がある。
【００１５】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、このうち、特に明記しないかぎり、フッ素および塩素が好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
薬物における使用のために、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であることができる。しかし、別の塩は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の調製に有用である可能性がある。本発明の化合物の適した薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と本発明による化合物の溶液を混合させることによって形成させることができる。代わりに、薬学的に許容される塩を、適切な塩基とカルボン酸基の中和によって形成させることができる。したがって、形成される薬学的に許容される塩の例は、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウムまたはマグネシウム塩類などのアルカリ土類金属塩；ならびにアミン塩（ピリジニウム塩を含む。）および四級アンモニウム塩などの適切な有機塩基で形成された塩を含む。
【００１７】
光学的および幾何学的の両方で、式Ｉによって含まれるすべての異性体の形態が、単独で、またはあらゆる比率の混合物として、本発明の範囲内であることが理解されよう。したがって、次式の部分が、
【００１８】
【化４】
2009531407.tif 000004
Ｖ−Ｗによって完成された環に関してシスまたはトランス配置である可能性がある。さらに、シスまたはトランス配置の特定の化合物が２つの鏡像異性体の形態を有し、この両方とも、単一のホモキラル化合物、またはあらゆる比率のラセミ混合物であるかにかかわらず、本発明の範囲内である。あらゆる誤解を避けるために、（Ａ）および（Ｂ）などの構造式は、
【００１９】
【化５】
2009531407.tif 000005
本明細書では、特に明記されていないかぎり、明白にアスタリスクでマークされた炭素原子の相対配置であるが、これらの絶対配置ではないと解釈しなければならない。
【００２０】
式Ｉにおいて、Ｗが窒素原子を表す場合、Ｖは結合でなく、部分Ｘ−ＺはＷに結合しなければならないという条件で、Ｖは、結合または炭素原子を表し、Ｗは、窒素原子または炭素原子を表す。したがって、式Ｉは、ＶおよびＷのアイデンティティによって、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を含む。好ましい実施形態において、Ｖは、炭素原子を表し、このため、ピペリジンまたはピペラジン環を完成する。最も好ましくは、ＶおよびＷは、共に炭素原子を表し、このため、ピペリジン環を完成する。ＶおよびＷの一方または両方が炭素原子を表す場合、前記炭素原子の残る原子価は、Ｈ、Ｒ２もしくはＸ−Ｚ、またはそのあらゆる組合せへの結合を通して満たされる。
【００２１】
部分Ｘ−Ｚは、ＶおよびＷによって表される環位置を含むあらゆる利用可能な環位置で結合することができるが、Ｗが窒素を表すときは、Ｘ−ＺはＷに結合しなければならない。好ましくは、Ｘ−Ｚは、部分ＣＨＲ６Ｒ７に結合している窒素原子に隣接したいずれかの位置にも結合していない。したがって、好ましいピペリジン環の場合に、Ｘ−Ｚは、３、４または５位、好ましくは３または４位、最も好ましくは４位に典型的に結合している。誤解を避けるために、ピペリジン環の窒素原子は、１位と考えられ、ＹおよびＲ４に結合した炭素原子は、２位と考えられる。
【００２２】
Ｚは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール環を表し、特に、Ｚは、ＣＯ２Ｈまたは１，２，３，４−テトラゾール−５−イルを表すが、好ましくはＣＯ２Ｈを表す。
【００２３】
基Ｘは、各Ｒ１が独立にＨもしくは６個までの炭素原子の非芳香族炭化水素基を表すか；または２つのＲ１基がＣ３−６脂環式基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニルまたはシクロペンチルなど）を完成させる、結合、Ｃ（Ｒ１）２またはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表す。好ましくは、１つのＲ１基がＨであり、別のものがＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルなど）である。Ｘに関する特定のアイデンティティは、Ｗが窒素原子を表す場合、Ｘは結合であることはできないという条件で、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２、シクロペンタン−１，１−ジイル、およびシクロペント−３−エン−１，１−ジイルを含む。好ましくは、Ｘは、結合またはＣＨ２を表し、最も好ましくは、ＸはＣＨ２を表す。
【００２４】
Ｙは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２、好ましくは結合またはＣＨ２、および最も好ましくは結合を表す。
【００２５】
基Ｒ２は（存在すると）、ＶまたはＷで表された炭素原子を含み、部分Ｘ−Ｚが結合している炭素原子を含む、環上のあらゆる利用可能な位置で結合することができる。１つの特定の実施形態において、ｐは０であり、Ｒ２は存在しない。別の特定の実施形態において、ｐは１であり、ＶおよびＷはピペリジン環を完成し、Ｒ２および部分Ｘ−Ｚは、その４位に共に結合している。別の特定の実施形態において、ｐは１であり、ＶおよびＷはピペリジン環を完成し、Ｒ２は３位に結合しており、部分Ｘ−Ｚは４位に結合している。別の特定の実施形態において、ｐは１であり、Ｒ３はＨであり、ＶおよびＷはピペリジン環を完成し、Ｒ２は６位に結合しており、部分Ｘ−Ｚは４位に結合している。Ｒ２の典型的なアイデンティティは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−６アルキル、およびアリルなどのＣ２−６アルケニルを含む。
【００２６】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨを表すか、またはＶおよびＷがそれぞれ炭素原子を表す場合、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、したがって架橋された二環式構造を完成する。Ｒ３およびＲ４が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、ｐは好ましくは０であり、Ｙは好ましくは結合である。特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、共にＨを表す。
【００２７】
式Ｉにおいて、ｑは、好ましくは１または２、最も好ましくは１である。各Ｒ５は、独立にハロゲン（特にＦ）、０−３つのフッ素置換基を担持するＣ１−６アルキル、０−３つのフッ素置換基を担持するＣ１−６アルコキシ、またはＣ２−６アルケニルを表す。１つのＲ５が存在する場合、非常に適切に（しかし、必ずしも必要でなく）４位に結合される。（Ｒ５）ｑに対する典型的なアイデンティティは、２−ＣＦ３、３−ＣＦ３，４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリール、４−ｎ−プロピル、４−イソプロピルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルを含む。一実施形態において、（Ｒ５）ｑは、４−ＣＦ３または４−ｎ−プロピル、特に４−ＣＦ３を表す。
【００２８】
Ｒ６は、Ａが結合、ＣＨ２または１，４−フェニレンを表し、Ｈｅｔが前記の定義のように場合によって置換された１０個までの環原子の複素環系を表す、Ｈｅｔ−Ａを表す。典型的に、Ｈｅｔは、第２の５または６員環に場合によって融合する５または６員複素環を表す。前記の第２の５または６員環は、炭素環または複素環である可能性があり、Ｈｅｔが炭素環に融合した複素環を含む基を表す場合、残りの分子への結合は、これらの環のいずれかを介する可能性がある。Ｈｅｔによって表される基により含まれるいずれの基も、芳香族を含む飽和または不飽和である可能性がある。Ｈｅｔに関する定義の範囲内の複素環系の例は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラゾール、トリアゾール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジンおよびテトラヒドロフランを含む。基Ｈｅｔは、非置換であるか、または前記の定義のように置換されている可能性がある。好ましい置換基は、（存在する場合）ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニルなど）フェニルおよびトリフルオロメチルフェニルを含む。
【００２９】
Ａが１，４−フェニレンを表す場合、Ｈｅｔは、典型的にフェニルまたは置換されたフェニル置換基を担持していない単環系を表す。
【００３０】
Ｒ６によって表される基の例は、３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、２−フリル、５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチオフェン−３−イル、３−キノリニル、ベンゾフラン−２−イル、６−キノリニル、１−フェニル−５−メチルピラゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（チオフェン−２−イル）フェニル、テトラヒドロピラン−４−イル、（テトラヒドロチオピラン−４−イル）メチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニルおよびテトラヒドロフラン−２−イルを含む。
【００３１】
Ｒ７は、ＣＦ３置換基を場合によって担持する１０個までの炭素原子の炭化水素基を表す。前記炭化水素基は、完全に飽和され得るか、あるいは１つまたは複数の二重もしくは三重結合またはその組合せを含むことができ、そしてフェニル環を含むことができる。典型的に、前記炭化水素基は、８個までの炭素原子（例えば、６個までの炭素原子）を含む。典型的な炭化水素基は、１０個までの炭素原子（例えば、８個までの炭素原子）および特に合計で６個までの炭素原子のアルキル（特に分枝のアルキル）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキルを含む。一実施形態において、Ｒ７は、非置換の単価水素基を表す。Ｒ７によって表される非置換の炭化水素基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、３−メチルブテン−１−イル、３−メチルブト−３−エン−１−イニル、４−メチルペント−１−イニル、３，３−ジメチルブト−１−イニル、シクロヘキシル、フェニル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチニル、ベンジルおよび２−フェニルエチルを含む。
【００３２】
代わりの実施形態において、Ｒ７はＣＦ３置換基を担持する。Ｒ７によって表された置換の炭化水素基の例は、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１−メチル−３，３，３−トリフルオロプロピルおよび４−トリフルオロメチルフェニルを含む。
【００３３】
本発明による化合物の第１のサブセットは、式ＩＩの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物から成る
【００３４】
【化６】
2009531407.tif 000006
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一の定義および前述のような好ましいアイデンティティを有する。）。
【００３５】
本サブセットの特定の実施形態において、ｐは０であり、Ｙは結合である。
【００３６】
本発明による化合物の第２のサブセットは、式ＩＩＩの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物から成る
【００３７】
【化７】
2009531407.tif 000007
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一の定義および前述のような好ましいアイデンティティを有する。）。
【００３８】
本サブセットの範囲内で、Ｙは好ましくは結合であり、ｐは好ましくは０である。
【００３９】
本発明による化合物の第３のサブセットは、式ＩＶの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物から成る
【００４０】
【化８】
2009531407.tif 000008
（式中、Ｒａは、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３を表し；
Ｒ６およびＲ７は、同一の定義および前述のような好ましいアイデンティティを有する。）。
【００４１】
ピペリジン環の２位に結合した置換フェニル基および４位に結合したＣＨ２ＣＯ２Ｈ基は、ピペリジン環に関して有利に（しかし、必ずしも必要でなく）シス配列である。
【００４２】
特定の実施形態において、ＲａはＨを表す。
【００４３】
本発明による特定の化合物は、本明細書に添付された実施例部分に記載されている。
【００４４】
式Ｉの化合物を（式中、Ｚは、ＣＯ２Ｈである。）、典型的に対応するエステル（１）の加水分解によって得る（例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨで還流することによって）
【００４５】
【化９】
2009531407.tif 000009
（Ｒは、メチルまたはエチルなどのＣ１−６アルキルを表し、ｐ、ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。
【００４６】
対応する化合物を（Ｚは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表す。）、対応するニトリルにエステル（１）を変換し、引き続いて酸化トリブチルスズの存在下でトルエンを還流しながらアジドトリメチルシランで処理することによって得る。ニトリルへの変換を、トルエン中の塩化アンモニウム懸濁液にトリメチルアルミニウムを加え、次にエステル（１）を加え、混合物を還流し、固体の酒石酸ナトリウムカリウムで処理することによって実施することができる。
【００４７】
化合物（１）を、Ｒ６Ｒ７ＣＨ−Ｌと化合物（２）の反応によって得ることができる
【００４８】
【化１０】
2009531407.tif 000010
（Ｌは、ハロゲン化物（特に臭化物またはヨウ化物）、トシレート、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。正常なアルキル化状態を使用することができる（例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下においてＤＭＦ溶液中で加熱する。）。
【００４９】
代わりに、化合物（２）を、アルデヒドまたはケトン官能基を含む基Ｒ６Ｒ７ＣＨ−の前駆体で還元的アルキル化にかけることができる。そのような場合、化合物（２）を、水の共沸除去と共に、酸触媒の存在下のトルエン中においてＲ６−ＣＯ−Ｒ７で還流し、得られた付加物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて還元することができる。Ｒ７がアルキン−１−イル基であるとき有用な、この経路の変形では、化合物（２）を、例えば、水中の７０℃でのマイクロ波加熱を通して、金（ＩＩＩ）臭化物の存在下で、Ｒ６−ＣＨＯおよびＲ７−Ｈと反応させる。
【００５０】
別の変形において、化合物（２）、Ｒ６−ＣＨＯおよびベンゾトリアゾールを、水の共沸除去と共に、トルエン中で還流し、得られた付加物をＲ７−Ｚｎ−Ｈａｌと反応させる（Ｈａｌは、ハロゲン化物（好ましくは塩化物）を表し、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。反応は、低温（例えば１０℃以下）でジクロロメタンなどの無水非プロトン溶媒中において適切に実施される。
【００５１】
ピペリジン（２）を（ＶおよびＷは、共に炭素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。）、例えば、ＰｔＯ２触媒に対するメタノールＨＣｌ中での、対応するピリジン（３）の水素化によって得る
【００５２】
【化１１】
2009531407.tif 000011
（Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２およびＲ５は、前述と同一の意味を有する。）。
【００５３】
ピリジン（３）を（Ｘは、結合であり、Ｙは、結合である。）、アリールボロン酸（５ａ）とクロロピリジン（４ａ）の結合によって得ることができる
【００５４】
【化１２】
2009531407.tif 000012
（Ｒ、ｐ、ｑ、Ｒ２およびＲ５は、前述と同一の意味を有する。）。反応は、例えば、炭酸ナトリウムおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下のジメトキシエタン水溶液中での、標準のスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）結合条件下で起こる。
【００５５】
ピリジン（３）を（Ｘは、結合であり、Ｙは、ＣＨ２である。）、ベンジル亜鉛誘導体（５ｂ）とクロロピリジン（４ａ）の結合によって得ることができる。反応を、（Ｐｈ３Ｐ）２ＮｉＣｌ２などのニッケル触媒の存在下のＴＨＦ中における０℃から周囲温度で実施することができる。
【００５６】
ピリジン（３）を（Ｘは、結合であり、Ｙは、ＣＨ２ＣＨ２である。）、アルキン（５ｃ）とクロロピリジン（４ａ）の結合、および引き続く水素化によって得ることができる。本結合を、例えば、マイクロ波加熱によりジオキサンおよびトリエチルアミンの混合物において、ＣｕＩとＰｄ（Ｐｈ３）４などのＰｄ（０）触媒の存在下で実施することができる。水素化は、ピリジン（３）のピペリジン（２）への変換と同様な条件下で起こり、実際にこのプロセスで好ましく混合させる。
【００５７】
ピリジン（３）を（Ｘは、ＣＨ２である。）、前述のように（５ａ）、（５ｂ）または（５ｃ）でのクロロピリジン（４ｂ）の合成、次にリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下で、ＣＯ（ＯＲ）２で生成物を処理することによって得ることができる（Ｒは、前述と同一の意味を有する。）。代わりに、クロロピリジン（４ｂ）を、（５ａ）、（５ｂ）または（５ｃ）との反応の前に、ＣＯ（ＯＲ）２で処理することができる。
【００５８】
式（２）のピペリジンを（式中、ＶおよびＷは、共に炭素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、Ｘは、結合であり、ｐは、１であり、Ｒ２は、ＣＯ２Ｒ基と同一の環位置に結合している。）、Ｒ２−Ｌ（Ｌは、前述と同一の意味を有する。）と対応する化合物（ｐは、０である。）のアルキル化によって得る。本反応を、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＨＭＤＳ）などの強塩基の存在下のＴＨＦ溶液中において実施できる。この処置の間、例えば、ＢＯＣ誘導体としての、ピペリジン環の１位を保護することが好ましい。
【００５９】
エステル（１）への代わりの経路は（ＶおよびＷは、共に炭素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、ｐは、０であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ基は、４位に結合している。）、（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒとピペリドン（６）の縮合、引き続いて得られたオレフィンの（７）の水素化を含む
【００６０】
【化１３】
2009531407.tif 000013
（Ｒ、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。縮合は、ＮａＨの存在下のＴＨＦ中において起こるが、水素化は、エタノール中のＰｄ／Ｃ触媒に対して実施することができる。式（１）の対応するエステルを（式中、Ｘは、結合である。）、ＫＨＭＤＳおよびＴｆ２ＮＰｈ、次にＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下におけるＣＯおよびＲＯＨによるケトン（６）の処理、引き続いて得られたテトラヒドロピリジン誘導体の水素化によって得ることができる。
【００６１】
ケトン（６）を、ジヒドロピリドン（８）の還元によって得ることができる
【００６２】
【化１４】
2009531407.tif 000014
（Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。還元を、−７８℃のＴＨＦ中でＬ−セレクトリド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）などのホウ化水素還元剤を使用して実施することができる。
【００６３】
化合物（８）を、トランス−１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタジエンと、Ｒ６Ｒ７ＣＨ−ＮＨ２とアルデイド（ｄｅｙｄｅ）（９）の縮合から形成されたイミンとの間のディールスアルダー反応（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）によって得ることができる
【００６４】
【化１５】
2009531407.tif 000015
（Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。付加環化を、Ｉｎ（ＩＩＩ）トリフレートの存在下、周囲温度でアセトニトリル中において実施することができ、引き続いて重炭酸塩水溶液でクエンチする。
【００６５】
代わりに、ピペリドン（６）を、トリメチル［（１−メチレンプロプ−２−エン−１−イル）オキシ］シランと上述したイミンを反応させ（例えば、不活性雰囲気下の周囲温度でのジクロロメタン中において）、次にフッ化テトラブチルアンモニウムを加えることによるワンポットプロセスにおいて得ることができる。
【００６６】
ピペリジン（２）への代わり経路は（ＶおよびＷは、共に炭素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、ｐは、０であり、Ｘは、ＣＨ２であり、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ基は、４位に結合している。）、ジヒドロピリジン（８）に関する前述の様式におけるジヒドロピリドン（１０）の合成
【００６７】
【化１６】
2009531407.tif 000016
（Ｙ、ｑおよびＲ５は、前述と同一の意味を有する。）、引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去（例えば、酸での処理によって）を含む。化合物（１０）を、ベンジルクロロギ酸エステルおよび有機金属の誘導体（１１）と４−メトキシピリジンのワンポット反応によって得ることができる（Ｍ１は、ＬｉまたはＭｇ−ハライドであり、Ｙ、ｑおよびＲ５は、前述と同一の意味を有する。）。本反応は、ＴＨＦなどの溶媒中において低温（例えば、−２５℃）で起こる。
【００６８】
ジヒドロピリジン（８）または（１０）が関与する上記の経路において、Ｙは、好ましくは結合である。
【００６９】
ジヒドロピリジン（８）または（１０）が関与する上記の経路を、Ｒ２−Ｌでの化合物（８）または（１０）（Ｒ２およびＬは、前述と同一の意味を有する。）のアルキル化を通して、ピペリジン環の３位にＲ２を有する生成物を得るために適合させることができる。前記アルキル化は、従来の条件下で起こる（例えば、リチウムジイソプロピルアミドの存在下のＴＨＦ中において）。
【００７０】
代わりに、前述の経路を、ＣｕＩの存在下におけるＲ２−Ｍｇ−ハライドでの化合物（８）または（１０）の処理を通してピペリジン環の６位にＲ２基を有する生成物を得るために適合させることができる（Ｒ２は、前述と同一の意味を有する。）。反応を、低温で（例えば、−７８℃から−１０℃）ＴＨＦ中において実施することができる。
【００７１】
さらなる代替において、前述の経路を、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ基がＬ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ（ＬおよびＲは、前述と同一の意味を有する。）による化合物（８）または（１０）のアルキル化を通してピペリジン環の３位に結合し、引き続いてＣＨ２にケト基が還元した生成物を得るために適合させることができる。アルキル化は、通常の条件下で起こり、ケト基の還元は、１，２−エタンジチオールでの処理を通して容易に引き起こされ、ジチオケタルを形成し、引き続いてラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ  ｎｉｃｋｅｌ）で処理する。
【００７２】
式（１）のピペリジンへの代わり経路は（式中、ＶおよびＷは、共に炭素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、共にＨであり、Ｘは、結合であり、ｐは、０であり、ＣＯ２Ｒは、５位に結合している。）、ジエン（１２）の環化、引き続いて得られた１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体の還元を含む
【００７３】
【化１７】
2009531407.tif 000017
（Ｒ、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。環化は、Ｒｕ触媒の存在下で起こり、還元は、メタノール中のＭｇでの処理によって引き起こされる。ジエン（１２）を、適切なブロモメタクリレートエステルでの二級アミン（１３）のアルキル化によって得ることができ、アミン（１３）を、Ｒ６Ｒ７ＣＨ−ＮＨ２でのアルデヒド（９）の縮合およびアリルトリブチルスタンナンでの処理によって得ることができる
【００７４】
【化１８】
2009531407.tif 000018
（Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。
【００７５】
式（１）のピペリジンへの別の経路は（式中、ＶおよびＷは、共に炭素原子であり、ｐは、０であり、Ｒ３およびＲ４は、共にＨであり、Ｘは、結合であり、ＣＯ２Ｒは、４位に結合している。）、ビスエステル（１４）のモノ脱炭酸（ｍｏｎｏ−ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ）を含む
【００７６】
【化１９】
2009531407.tif 000019
（Ｒ、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。反応は、ＤＭＳＯ中の塩化ナトリウムと、約１６０℃で加熱することによって実施することができる。その後、メタノール中のナトリウムメトキシドと生成物を還流させ、４位でのエピマー化、およびトランス異性体を代償にしたシス異性体での濃縮を引き起こす。ビスエステル（１４）を、ジケトン（１５）とＲ６Ｒ７ＣＨ−ＮＨ２の反応、
【００７７】
【化２０】
2009531407.tif 000020
引き続いてワンポット処置におけるシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる還元から得ることができる（Ｒ、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。第１のステップは、−７８℃の三級アミンおよびＴｉＣｌ４の存在下で、周囲温度に昇温させながら、ジメトキシエタン中で実施することができる。第２のステップは、室温で反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液を加えることによって実施することができる。ジケトン（１５）を、式（１６）の化合物による適切なアリルマロネートジアルキルエステルのアルキル化
【００７８】
【化２１】
2009531407.tif 000021
引き続いてアリル基のオゾン分解によって得ることができる（Ｌ、Ｒ、Ｙ、ｑおよびＲ５は、前述と同一の意味を有する。）。アルキル化は、ＮａＨの存在下でＤＭＦ中において実施することができる（例えば、周囲温度で）。オゾン分解は、−７８℃で基質のジクロロメタン溶液を介してオゾンに富む酸素に通し、硫化ジメチルを加え、次に周囲温度で終夜攪拌することによって実施することができる。
【００７９】
式（２）のピペリジンを（式中、Ｒ３およびＲ４は、−ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジを完成し、Ｙは、結合である。）、ケトン（６）のエステル（１）への変換のために前述した方法による二環式ケトン（１７）の合成
【００８０】
【化２２】
2009531407.tif 000022
（ｑおよびＲ５は、前述と同一の意味を有する。）、引き続いて水素化による保護基４−メトキシベンジルの除去によって得ることができる。
【００８１】
二環式ケトン（１７）を、アセトンジカルボン酸と４−メトキシベンジルアミンの反応、次にケトアルデヒド（１８）による原位置での生成物の処理によって得ることができる
【００８２】
【化２３】
2009531407.tif 000023
（Ｒ５およびｑは、前述と同一の意味を有する。）。
【００８３】
式（１）のピペラジンへの好ましい経路は（式中、Ｖは、炭素原子であり、Ｗは、窒素原子である。）、Ｌ−Ｘ１−ＣＯ２Ｒによる化合物（１９）のアルキル化を含む
【００８４】
【化２４】
2009531407.tif 000024
（Ｘ１は、結合以外であるＸであり、別のすべての変量は以前の定義の通りである。）。化合物（１９）は、
【００８５】
【化２５】
2009531407.tif 000025
化合物（１）への化合物（２）の変換、引き続いてトリチル基の除去（例えば、メタノールＨＣｌでの処理によって）に関する前述の方法を使用して化合物（２０）から得ることができる。化合物（２０）は、ピリジン（３）の合成、引き続いて水素化（化合物（３）の化合物（２）への変換の場合のように）、および標準的方法によるトリチル化に関する前述の様式における適切なピラジン誘導体と化合物（５ａ）、（５ｂ）または（５ｃ）の結合を通して得ることができる。
【００８６】
式（１）のピロリジンへの好ましい経路は（式中、Ｖは、結合であり、ｐは、０であり、Ｘは、ＣＨ２を表す。）、（ａ）ｔ−ブチルスルフィンアミドでアルデヒド（９）を縮合し、アリルＭｇＢｒと得られたイミンを反応させて、付加物（２１ａ）を得るステップと；
【００８７】
【化２６】
2009531407.tif 000026
（ｂ）Ｎ−アルキル化（例えば、（２）から（１）への変換に関する前述のあらゆる方法による）により化合物（２１ｂ）を得るステップと；
（ｃ）ルテニウム触媒（例えば、チャンＩ（Ｚｈａｎ  Ｉ））の存在下におけるＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒとの反応、引き続いてメタノールＨＣｌでの処理により化合物（２２ａ）を得るステップと；
【００８８】
【化２７】
2009531407.tif 000027
（ｄ）１−ヒドキシメチルベンゾトリアゾールとの反応（例えば、モレキュラーシーブとベンゼンを還流させることで）により化合物（２２ｂ）を得るステップと；
（ｅ）−７８℃のＴＨＦ中におけるＳｍＩ２およびｔ−ブタノールでの処理による環化のステップとを含む。
【００８９】
いくつかの上記の経路が式ＩＶの化合物の合成に適していることは容易に理解できる。したがって、式ＩＶの化合物のエステル前駆体への好ましい経路において、式（２ａ）のピペリジン、アルデヒドＲ６−ＣＨＯおよびベンゾトリアゾールを、水の共沸除去と共にトルエン中で還流させ、得られた付加物をＲ７−Ｚｎ−Ｈａｌと反応させる
【００９０】
【化２８】
2009531407.tif 000028
（Ｈａｌは、ハロゲン化物（好ましくは塩化物）を表し、Ｒａ、Ｒ、Ｒ６およびＲ７は、前述と同一の意味を有する。）。反応は、低温で（例えば、１０℃未満で）ジクロロメタンなどの無水非プロトン溶媒中において適切に実施される。ピペリジン（２ａ）は、適切なボロン酸（５ａ）とピリジン（４ｂ）の結合、以前に記載されたようなさらなる生成物の合成を通して得ることができる。同様の結果が、アルデヒドＲ７ＣＨＯおよびベンゾトリアゾールとピペリジン（２ａ）を反応させ、得られた付加物をＲ６−Ｚｎ−Ｈａｌで処理することによって達成できることは容易に理解できる。第２のステップを、ＴＨＦを含む溶媒中において実施すると、ＴＨＦの関与する副反応が起こる可能性があり、Ｒ６が２−フリルを表す生成物を得る。
【００９１】
式ＩＶの化合物への別の好ましい経路において、式（２ａ）のピペリジン、アルデヒドＲ６−ＣＨＯおよび１−アルキンを、金（ＩＩＩ）臭化物の存在下で（例えば、７０℃で）、マイクロ波加熱にかけ、式ＩＶの化合物を得る（式中、Ｒ７は、１−アルキニルである。）。必要に応じて、対応する化合物を（Ｒ７は、アルキルまたはアルケニルである。）、アルキニル誘導体の水素化によって得ることができる（例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒に対する酢酸エチル中において）。
【００９２】
式ＩＶの化合物への第３の経路において、式（１５）の適切なジケトンを（Ｙ＝結合）、式Ｒ６Ｒ７ＣＨ−ＮＨ２のアミンと反応させ、引き続いて化合物（１４）の調製のために以前に記載されたように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理する。その後、モノ脱炭酸（以前に記載されたように）および同族体化（後述されるように）により、式ＩＶの化合物を得る。
【００９３】
式Ｉのカルボン酸を（式中、Ｘは、結合である。）、同族体化の標準的方法によって（例えば、塩化オキサリル；トリメチルシリルジアゾメタンおよびアセトニトリル；ＲＯＨおよび銀安息香酸塩による連続した処理；次に得られたエステルの加水分解）、対応する化合物（Ｘは、ＣＨ２である。）に変換することができる。対応する化合物（Ｘは、ＣＨ２である。）の同様な処理によって、化合物を得る（Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２である。）。式（１）のエステルを（Ｘは、Ｃ（Ｒ１）２またはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２であり、少なくとも１つのＲ１は、Ｈ以外である。）、標準的方法により対応する化合物（各Ｒ１は、Ｈである。）のアルキル化によって調製することができる。
【００９４】
同様に、式Ｉによる特定の化合物を、有機合成の当業者に公知の結合生成または開裂の標準的技術によって式Ｉによる異なる化合物に変換することができる。
【００９５】
これらが、これら自体が市販でない場合は、前述の合成スキームのための出発物質を、市販の材料の直接の化学修飾によって得ることができる。
【００９６】
本発明による特定の化合物は、１つまたは複数のキラル中心の存在により、または分子の相対的な非対称性により光学異性体として存在することができる。そのような化合物を、ラセミ体で調製することができ、または個々の鏡像異性体を、エナンチオ特異的合成もしくは分割のいずれかによって調製することができる。新規な化合物を、例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的技術、または光学的活性な酸（例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸など）での塩生成、引き続いて遊離塩基の分別晶出および再生によるジアステレオマーペアの生成によって、これらの成分鏡像異性体（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）に分割させることができる。また、新規な化合物を、ジアステレオマーエステルまたはアミドの生成、引き続いてクロマトグラフ分離およびキラル補助基の除去によって分割することができる。代わりに、式Ｉの化合物の調製におけるラセミ中間体を、上述した技術、および後のステップにおいて使用される所望の鏡像異性体によって分割することができる。例えば、ラセミピペリジン誘導体（２ａ）を、Ｌ−マンデル酸での塩生成を通して分割することができる。
【００９７】
上記のいずれかの一連の合成の間、いずれかの関連の分子上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましいと思われる。このことは、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、３ｒｄ  ｅｄ、１９９９に記載の保護基などの従来の保護基により達成することができる。保護基は、当業者に公知の方法を使用して、都合よい後の過程で除去することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、Ａβの１−４２アイソフォームの生成を選択的に減少させるために、アミロイド前駆体タンパク質に対するγ−セクレターゼの作用を変更する有用な特性を有し、このため、Ａβ（１−４２）によって媒介される疾患（特に脳におけるβ−アミロイドの沈着に関わる疾患）に対する治療の開発における使用が見出されている。
【００９９】
本発明のさらなる態様によれば、脳のβ−アミロイドの沈着を伴う疾患の治療または予防のための薬物製造における、上記の定義のような式Ｉによる化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１００】
脳のＡβの沈着を伴う疾患は、典型的にアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー認知症またはダウン症候群である（好ましくはＡＤである。）。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー認知症またはダウン症候群に関連した認知症の発症を治療する、予防する、または遅延させるための薬物製造における、上記の定義のような式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１０２】
また、本発明は、上記の定義のような式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、脳のＡβ沈着を伴う疾患を治療または予防する方法を提供する。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明は、上記の定義のような式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー認知症またはダウン症候群と関連した認知症の発症を治療する、予防するまたは遅延させる方法を提供する。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、Ａβ（１−４０）などの短鎖のアイソフォームの産生を著しく低下させることなしに、Ａβの（１−４２）アイソフォームの産生を選択的に弱めるために、γ−セクレターゼの作用を調節する。これは、自己凝集し、不溶性の沈着を形成する傾向が少なく、より容易に脳から除去され、および／または神経毒性がより少ないＡβの分泌を生じさせる。したがって、本発明のさらなる態様は、上記の定義のような式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象者に投与することを含む、脳のＡβ沈着を遅延させ、抑制し、または予防する方法を提供する。
【０１０５】
式Ｉの化合物が、γ−セクレターゼの活性を抑制することとは対照的に、γ−セクレターゼの活性を調節するので、前述の治療上の有益性は、副作用［例えば、γ−セクレターゼによって制御されている別のシグナル伝達経路（例えば、ノッチ経路（Ｎｏｔｃｈ））の破壊から発生し得る副作用］が減少することであると信じられている。
【０１０６】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物を、ＡＤ、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発脳梗塞性痴呆、ボクサー認知症またはダウン症候群（好ましくはＡＤ）を患う患者に投与する。
【０１０７】
本発明の代替の実施形態において、式Ｉの化合物を、軽度の認知障害または加齢性の認知機能低下を患う患者に投与する。そのような治療の良好な転帰は、ＡＤの発症の予防または遅延である。加齢性の認知機能低下および軽度の認知障害（ＭＣＩ）は、記憶障害が存在するが、認知症の別の診断基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６３（２００１）、７０３−１３）。（また、「Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ、１９９２、６４−５を参照のこと）。本明細書では、「加齢性の認知機能低下」は、記憶および学習；注意および集中；思考；言語；ならびに視空間機能のうち少なくとも１つにおいて少なくとも６カ月の期間の低下、さらに１つ以上の標準偏差のスコアが、標準化された神経心理学テスト（例えば、ＭＭＳＥ）で基準以下であることを意味する。特に、記憶における進行性の低下が見られる可能性がある。ＭＣＩのより重度の状態において、記憶障害の程度は、患者の年齢に対して正常と考えられる範囲外であるが、ＡＤは存在していない。ＭＣＩおよび軽度ＡＤの鑑別診断について、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５６（１９９９）、３０３−８に記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、７８（２００３）、１２９０−１３０８によって提供されている。老齢の対象者に関する試験において、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．、６０（２００３）５７７−８２）は、発症時にＭＣＩを呈する対象者では、５年以内に認知症を発症するリスクが３倍高いことを発見した。
【０１０８】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｎｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９（２００２）、２３−２８）は、ＭＣＩ患者におけるベースラインの低い海馬容量は、その後のＡＤにおける予後指標であることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｒｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ、１０７（２００３）４７−５１）は、総タウの高ＣＳＦ濃度、リン酸−タウの高ＣＳＦ濃度およびＡβ４２の低ＣＳＦ濃度がＭＣＩからＡＤへの進行のリスク増加にすべて関連していることを報告している。
【０１０９】
本実施形態の範囲内で、式Ｉの化合物を、記憶機能障害を患うが、認知症の症状を呈してない患者に有利に投与する。そのような記憶機能障害は、典型的に、脳卒中、または脳下垂体機能障害によって引き起こされる代謝異常などの全身または脳疾患に起因していない。そのような患者は、特に５５歳以上の人々、特に６０歳以上の人々、および好ましくは６５歳以上の人々である可能性がある。そのような患者は、彼らの年齢に対して成長ホルモン分泌のパターンおよびレベルが正常である可能性がある。しかし、そのような患者は、アルツハイマー病を発症する１つまたは複数のさらなる危険因子を有する可能性がある。そのような因子は、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝的素因；血清コレステロール高値；および成人発症型糖尿病を含む。
【０１１０】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物を、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝的素因；血清コレステロール高値；成人発症型糖尿病；高ベースライン海馬容量；総タウの高ＣＳＦ濃度、リン酸−タウの高ＣＳＦ濃度およびＡβ（１−４２）の低ＣＳＦ濃度から選択されるＡＤを発症するための１つまたは複数の危険因子をさらに有する加齢性の認知機能低下またはＭＣＩを患う患者に投与する。
【０１１１】
遺伝的素因（特に、早期発症ＡＤへの）は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子などの１つまたは複数の遺伝子数における点変異に起因する可能性がある。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４アイソフォームがホモ接合である対象者は、ＡＤを発症するリスクが高い。
【０１１２】
認知機能低下または障害の患者の程度は、本発明に従った治療コースの前、間および／または後に定期的間隔で有利に評価され、その中の変化（例えば、認知機能低下の減速または停止）を検出することができる。年齢および教育に関して調整された基準による簡易精神状態検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ；ＭＭＳＥ）などの様々な神経心理検査が、この目的のために当技術分野において公知である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、１２（１９７５）、１９６−１９８、Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．、１２（１９８２）、３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４（１９８８）、６８９−６９２；Ｃｒｕｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３）、２３８６−２３９１）。ＭＭＳＥは、成人における認知状態についての短時間の定量的測定である。これは、特定の時点での認知機能低下または障害の重症度を推定し、経時的な個々の認知変化の経過を追跡し、治療に対する個々の反応を記録するために、認知機能低下または障害をスクリーニングするために使用することができる。別の適切な試験は、アルツハイマー病評価尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ；ＡＤＡＳ）の特にこの認知要素（ＡＤＳＡ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１（１９８４）、１３５６−６４を参照のこと）。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態で、典型的に使用される。したがって、さらなる態様において、本発明は、上記の定義のような式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与、または吸入もしくはガス注入による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口溶液または懸濁液、定量エロゾールまたは液体スプレー、点滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置または坐剤などの単位剤形である。典型的に、主要な活性成分を、例えば、従来の錠剤化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよび第二リン酸カルシウム）、またはゴム、分散剤、懸濁化剤、界面活性剤（例えば、ソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコール）、および別の製薬希釈剤（例えば、水）と混合し、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む均一な調合前組成を形成させる。均一としてこれらの調合前組成を指すとき、本組成を等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、ピルおよびカプセル）に容易に細分することができるように、活性成分が本組成を通して均一に分散されていることを意味する。この調合前組成を、次に、本発明の活性成分の０．１から約５００ｍｇ含む前述のタイプの単位剤形に細分する。典型的な単位剤形は、活性成分の１から１００ｍｇ（例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ）を含む。組成の錠剤またはピルを、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するために、被覆またはさもなければ配合することができる。例えば、錠剤またはピルは、内側および外側投薬成分を含むことができ、外側投薬成分は内側投薬成分に対するエンベロープの形態である。この２つの成分は、腸溶層によって分離され、この層は、胃における分解に抵抗し、内側の成分が無傷で十二指腸へ通過または放出を遅らせることを可能にする。様々な材料を、そのような腸溶層または被覆のために使用することができ、そのような材料は、多くのポリマー酸およびセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸の混合物を含む。
【０１１４】
本発明において有用な組成を、経口投与または注射用に組み込むことができる液体形態は、水溶液、液体またはゲル充填カプセル、適切に風味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、胡麻油、やし油または落花生油などの食用油で風味をつけた乳濁液、ならびにエリキシル剤および同様の製薬媒体を含む。水性懸濁液のための適切な分散剤または懸濁化剤は、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然ゴムを含む。
【０１１５】
アルツハイマー病を治療または予防するための適切な用量レベルは、活性化合物の、１日あたり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．０５から５０ｍｇ／ｋｇ体重である。本化合物を、１日あたり１から４回の投与計画で投与することができる。しかし、場合によっては、これらの範囲以外の投与量を使用してもよい。
【０１１６】
式Ｉの化合物を、ＡＤまたはその症状の治療または予防に有用であることが知られている、１種または複数のさらなる化合物と組み合わせて投与することができる。したがって、そのようなさらなる化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチン）またはＰＤＥ４阻害剤（例えば、Ａｒｉｆｌｏ（商標）およびＷＯ０３／０１８５７９、ＷＯ０１／４６１５１、ＷＯ０２／０７４７２６およびＷＯ０２／０９８８７８において開示された化合物クラス）などの認知力を高める薬物を含む。また、そのようなさらなる化合物は、スタチン（例えば、シンバスタチン）などのコレステロール降下剤を含む。そのようなさらなる化合物は、同様に、Ａβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤およびＧＳＫ−３α阻害剤など）、Ａβの凝集を阻害する化合物、およびＡβに選択的に結合する抗体などの脳におけるＡβの産生または処理を変更することが知られている化合物を含む（「アミロイド調節剤」）。また、そのようなさらなる化合物は、ＷＯ２００４／１１０４４３で開示されているような成長ホルモン分泌促進物質を含む。
【０１１７】
本発明のこの実施形態において、アミロイド調節剤は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えば、γ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９およびＷ０２／４７６７１において開示されたγ−セクレターゼ阻害剤など）もしくはβ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９およびＷＯ０２／１００８２０において開示されたβ−セクレターゼ阻害剤など）、またはＡβの生成または放出を阻害する他のいずれかの化合物（例えば、ＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９１、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１において開示される化合物など）、さらにＧＳＫ−３阻害剤の特にＧＳＫ−３α阻害剤（Ｐｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３）、４３５−９で開示された例えば、リチウムなど）である可能性がある。
【０１１８】
本実施形態の範囲内で、アミロイド調節剤は、有利にはγ−セクレターゼ阻害剤であり、この好ましい例は、式ＸＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む
【０１１９】
【化２９】
2009531407.tif 000029
（式中、ｍ、Ｚ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ａｒ１およびＡｒ２は、ＷＯ０３／０１８５４３において定義の通りである。）。
【０１２０】
そのような化合物は、ＷＯ０３／０１８５４３に記載のように調製することができる。好ましい例は、式ＸＩａによって定義された化合物および薬学的に許容されるその塩を含む
【０１２１】
【化３０】
2009531407.tif 000030
（式中、ｍは、０または１であり、Ｘは、ＣｌまたはＣＦ３であり、Ｙは、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＮＨ２またはＮＨＣ１−６アルキルである。）。特定の例は、ｍが１であり、ＹがＯＨである化合物（またはそのナトリウム塩）およびｍが０であり、ＹがＮＨ２またはＮＨＣ１−６アルキルである化合物を含む。
【０１２２】
本発明のこの実施形態に使用するためのγ−セクレターゼ阻害剤の別の好ましいクラスは、式ＸＩＩによって定義されたγ−セクレターゼ阻害剤クラスまたは薬学的に許容されるその塩である
【０１２３】
【化３１】
2009531407.tif 000031
（式中、ＸおよびＲは、ＷＯ０３／０９３２５２の定義の通りである。）。
【０１２４】
Ｘは、非常に適切に５−置換−チアゾール−２−イル、５−置換−４−メチルチアゾール−２−イル、５−置換−１−メチルチアゾール−３−イル、１−置換−イミダゾール−４−イルまたは１−置換−１，２，４−チアゾール−３−イルである。好ましくは、Ｒは、「ハロ」がフルオロまたはクロロを指す、フェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジルおよびトリフルオロメチルピリジルなどの場合によって置換されたフェニルまたはヘテロアリールを表す。Ｒ−Ｘ−の特に好ましいアイデンティティは、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−イルおよび１−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イルを含む。そのような化合物を、ＷＯ０３／０９３２５２に開示の方法によって調製することができる。
【０１２５】
代わりに、アミロイド調整剤は、Ａβの凝集を阻害する化合物であることができる。適切な例は、クリオキノールなどのキレート剤（ＧｏｕｒａｓおよびＢｅａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、３０（２００１）、６４１−２）およびＷＯ９９／１６７４１に開示の化合物、特にＤＰ−１０９として知られる化合物（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．、２４（２００１）、９６７−７５）を含む。本発明の使用に適したＡβ凝集の別の阻害剤は、ＷＯ９６／２８４７１、ＷＯ９８／０８８６８、ＷＯ００／０５２０４８（Ａｐａｎ（商標）（プリーシス（Ｐｒａｅｃｉｓ））として知られる化合物など）；ＷＯ００／０６４４２０、ＷＯ０３／０１７９９４、ＷＯ９９／５９５７１およびＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）（ニューロケム（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ））として知られる化合物；ＷＯ００／１４９２８１およびＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３として知られる組成（プロテオテク（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ））；ＷＯ９６／３９８３４、ＷＯ０１／８３４２５、ＷＯ０１／５５０９３、ＷＯ００／７６９８８、ＷＯ００／７６９８７、ＷＯ００／７６９６９、ＷＯ００／７６４８９、ＷＯ９７／２６９１９、ＷＯ９７／１６１９４およびＷＯ９７／１６１９１を含む。
【０１２６】
代わりに、アミロイド調節剤は、選択的にＡβに結合する抗体である可能性がある。前記抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであり得るが、好ましくはモノクローナルであり、好ましくはヒトまたはヒト化抗体である。好ましくは、抗体は、ＷＯ０３／０１６４６６、ＷＯ０３／０１６４６７、ＷＯ０３／０１５６９１およびＷＯ０１／６２８０１に記載のように生体液から可溶性Ａβを隔離することができる。適切な抗体は、ヒト化抗体２２６（ＷＯ０１／６２８０１に記載）およびＷＯ０３／０１６４６６に記載のその修正版を含む。
【０１２７】
本明細書では、「組み合わせて」という表現は、式Ｉの化合物とさらなる化合物の両方の治療有効量を、対象者に投与するが、獲得される様式に何も制限を設けないことを必要とする。したがって、２種を、対象者に対する同時投与のために単一剤形に混合するか、または対象者に対する同時または連続投与のために別々の剤形で提供することができる。連続投与は、時間を近づけるか、または時間を離すことができる（例えば、１種を朝に投与し、別の種を夕方に投与する。）。別々の種を、同一の頻度または異なる頻度で投与することができる（例えば、１種を１日１回、および別の種を１日２回または複数回）。別々の種を、同一の経路または異なる経路によって投与することができる（例えば、可能ならば、経口経路が両方の種とも好ましいが、１種を経口的におよび別の種を非経口的に）。さらなる化合物が抗体であるとき、典型的に、非経口的におよび式Ｉの化合物と別に投与される。
【０１２８】
さらなる態様において、本発明は、脳におけるβ−アミロイドの沈着を伴う疾患の治療または予防に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、式ＸＩ（ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩との組合せを提供する。前記の使用は、そのような治療または予防を必要とする患者へのそれぞれの化合物の同時または別々の投与を含む。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される担体に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、式ＸＩ（ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの経口投与に適した単位用量形態である。
【０１３０】
実施例
Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力を、以下のアッセイを使用して測定した。
【０１３１】
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現しているヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞を、プレーティングの前に酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）で４時間誘発した。細胞を、３５，０００細胞／ウェル／１００μｌで、フェノールレッドフリーのＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン入りの９６ウェルプレートに蒔き、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。
【０１３２】
試験のために、化合物をＭｅ２ＳＯに希釈し、１０ポイント用量反応曲線を得た。典型的に、Ｍｅ２ＳＯ中のこれら希釈化合物１０μｌを、さらに１８２μｌの希釈緩衝液（フェノールレッドフリーのＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）に希釈し、各希釈物１０μｌを、９６ウェルプレート中の細胞に加えた（０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度を得た。）。適切な媒体および阻害剤の制御が、アッセイのウィンドウを測定するために使用された。
【０１３３】
３７℃での終夜のインキュベーション後、５％ＣＯ２、１０μｌおよび５０μｌの培地を、それぞれＡβ（４０）およびＡβ（４２）ペプチドの検出のために新しいコスタ（Ｃｏｓｔａｒ）丸底９６ウェルプレートに移した。４０μｌのオリゲネス（Ｏｒｉｇｅｎ）緩衝液（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．２％ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０）を、Ａβ（４０）のウェルに加え、引き続いて２５μｌのそれぞれの抗体予備混合物を以下のウェルに加えた。
【０１３４】
Ａβ（４０）予備混合物：オリゲネス緩衝液で希釈した１μｇ／ｍｌのルテニル化（ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｅｄ）Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍｌのビオチン化４Ｇ８抗体
Ａβ（４２）予備混合物：オリゲネス緩衝液で希釈した０．５μｇ／ｍｌのルテニル化Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍｌのビオチン化４Ｇ８抗体
（ビオチン化４Ｇ８抗体は、シグネットパソロジー社（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）より提供され、Ｇ２−１０およびＧ２−１１抗体は、ケミコン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）により提供された。）
４℃での振盪機におけるアッセイプレートの終夜のインキュベーション後、オリゲネスＭ８分析器（イゲン社（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．））を、製造者の説明書に従って調整した。ストレプトアビジン磁気ビーズ（ダイナル（Ｄｙｎａｌ））予備混合物（オリゲネス緩衝液中に４００μｇ／ｍｌのストレプトアビジンビーズ／ｍｌ）２５μｌを、アッセイプレートに加え、振盪機上で１５分間インキュベートした。１５０μｌのオリゲネス緩衝液を、各ウェルに加え、プレートを製造者の説明書に従ってオリゲネスＭ８分析器により読み取った。
【０１３５】
製造者の説明書に従って、細胞生存度を、ホルマザンへのＭＴＳ（オーエン試薬（Ｏｗｅｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）のバイオ還元を利用した比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（商標）ＡＱアッセイ、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））によって、Ａβアッセイの培地の除去後に、対応する細胞において測定した。簡単に述べると、１０ｘＭＴＳ／ＰＥＳ  ５μｌを、インキュベーターに戻す前に、残る培地５０μｌに加えた。光学濃度を、約４時間後に４９５ｎｍで読み取った。
【０１３６】
Ａβ（４０）およびＡβ（４２）の阻害のためのＬＤ５０およびＩＣ５０値を、適切なソフトウェアを使用して（例えば、エクセルフィット）、非線形回帰フィット分析（ｆｉｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）によって算出した。総シグナルおよびバックグラウンドを、対応するＭｅ２ＳＯおよび阻害剤の制御によって定義した。
【０１３７】
以下の実施例に記載の化合物は、Ａ（１−４２）阻害に関してすべてＩＣ５０値を示した。これは、Ａ（１−４０）阻害に関する対応するＩＣ５０値より少なくとも２倍低く、典型的に少なくとも５倍低く、好ましい場合では、少なくとも５０倍低かった。
【０１３８】
中間体１：（±）−メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテートハイドロクロライド
【０１３９】
【化３２】
2009531407.tif 000032
ステップ１：４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
【０１４０】
【化３３】
2009531407.tif 000033
ＤＭＥ（４０ｍｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４０ｍｌ）中の２−クロロ−４−メチルピリジン（１．９ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気した（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ（登録商標）バルブ×３）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え、さらなる脱気後（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ（登録商標）バルブ×３）、混合物を、還流させながら１６時間加熱した。反応物を、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）および鹹水（×１）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体としてエステルを得た（３．５ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０）。
【０１４１】
ステップ２：メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１４２】
【化３４】
2009531407.tif 000034
ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中に２Ｍ、４４ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、内部温度が＜−７０℃を維持するように、４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１０．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の攪拌された乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に１滴ずつ加えた。この温度で１時間後、炭酸ジメチル（８．９ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、冷却槽を除去した。内部の温度が−２０℃に達したとき、反応物を、−１０℃の冷浴へ移し、ゆっくりと０℃まで昇温させた。０℃で１時間後、反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（半飽和、１００ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を、真空中で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍｌ）。混合した抽出物を、鹹水で洗浄し（×１）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の液体としてエステルを得た（９．２ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．４，５．０）、７．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．４）、８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０）。
【０１４３】
ステップ３：（±）−メチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテートハイドロクロライド
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のメチル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（６．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（ジオキサン中に４Ｎ、５．８ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ（登録商標）装置で、２０ｐｓｉで５時間水素添加した。触媒を、濾過により除去し、濾液を真空中で蒸発させ、白色の固体として所望のピペリジンを得た（７．１ｇ、量）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５８−１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．２）、２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １４．２）、２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９）、３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．５１−３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４）。
【０１４４】
遊離塩基を、ＮａＨＣＯ３（水性）での処理およびＤＣＭへの抽出によって得た。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
【０１４５】
中間体２：（＋）−メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１４６】
【化３５】
2009531407.tif 000035
（±）−シスメチル４−（トリフルオロメチル）フェニルピペリジン−４−イル）アセテート（中間体１［遊離塩基］、３２．６ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を、高温のイソプロパノール（１００ｍｌ）に溶解し、本溶液を、Ｌ−（＋）−マンデル酸（９ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の高温のイソプロパノール（１７０ｍｌ）溶液に加え、得られた溶液を、室温で終夜放置した。白色の結晶性固体を沈殿させ（１７．５５ｇ、３６％）、濾過した。母液を蒸発させ、残渣を炭酸ナトリウム（２Ｍ、１００ｍｌ）で中和させ、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を、鹹水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。この抽出物を、高温のイソプロパノール（１００ｍｌ）で溶解し、Ｄ−（−）−マンデル酸（９ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の高温のイソプロパノール（１７０ｍｌ）溶液に加え；即時の結晶化が起こり、混合物を２時間放置した。白色の結晶性固体を、濾過により単離し（２１ｇ、４４％）、酢酸イソプロピルより再結晶化させ（２５０ｍｌ）、白色の結晶性物質として生成物を得た（１９．８ｇ、４０％）（光学純度＞９９．５％）。本材料を、炭酸ナトリウムで中和し（２Ｍ、１００ｍｌ）、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍｌ）。混合した抽出物を、鹹水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、遊離塩基を得た：αＤ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＋２３°。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９）、２．８８（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ  ６．９）、４．２７（２Ｈ，ｓ）、７．１５−７．２１（４Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）。
【０１４７】
中間体３
（±）メチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−１−（４−ヨードフェニル）−４−メチルフェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１４８】
【化３６】
2009531407.tif 000036
トルエン中の中間体１、４−ヨードベンズアルデヒドおよびベンゾトリアゾールの等モル量の混合物を攪拌し、ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）でＮ２下、還流させながら１８時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、濃厚な油を得て、これをさらなる精製なしに使用した。１−ブロモ−３−メチルブタン（３モル当量）を、内部温度を約３０℃に保つような速度で、Ｎ２下で乾燥Ｅｔ２Ｏ中の活性化マグネシウム（３モル当量）の攪拌懸濁液に加えた。ＲＴでの９０分後、反応物を、氷槽で冷却し、塩化亜鉛のジエチルエーテル（１．０Ｍ、３モル当量）溶液を、内部温度が＜１０℃であるように加えた。冷却槽を取り除き、反応物をＲＴで１時間攪拌し、次に冷却槽で再冷却した。乾燥ＤＣＭ中のベンゾトリアゾール付加物（上記から）溶液を、内部温度が＜１０℃であるようにカニューレを介して加えた。この温度で４５分後、冷却槽を取り除き、混合物はＲＴで１８時間攪拌した。反応物を、氷槽で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈し、次にＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×３）。混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、３−６％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）、６５％の収率で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．５８−０．６９（１Ｈ，ｍ）、０．８１−０．８３（６Ｈ，ｍ）、０．８５−０．９６（１Ｈ，ｍ）、１．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ  ４．５，１２．８）、１．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １２．４）、１．４２（１Ｈ，七重線，Ｊ  ６．６）、１．６３（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ  １３．２）、１．６９−１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ  ２．９，１２．８）、１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．１３−１．２６（２Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ２．４，１１．９）、２．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ３．０，１１．４）、３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．１２，９．６）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．６，１０．９）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８）、７．５９−７．６３（４Ｈ，ｍ）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例１
（±）｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１５０】
【化３７】
2009531407.tif 000037
ステップ１：６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド
［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（０．８８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を、ＲＴでＤＣＭ（２０ｍｌ）中のデスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン（２．３３４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を１．５時間攪拌し、次にＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）および４Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で希釈した。混合物を１０分間攪拌し、次に分離させた。有機層を４Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）次に鹹水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アルデヒド（０．３９２ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）、９．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５１】
ステップ２：（±）メチル｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１５２】
【化３８】
2009531407.tif 000038
水中（０．８ｍｌ）のステップ１のアルデヒド（０．４２２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、中間体１（０．２４２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−ブタン−３−イン（０．２２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）およびＡｕＢｒ３（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波において７０℃で１時間加熱した。反応混合物をＳＣＸカートリッジに充填し、粗生成物をＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３で溶離した。溶離液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エステル（０．２７０ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６−１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １２．２）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ  １３．０，２．９）、２．００−２．０４（４Ｈ，ｍ）、２．２０−２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．４４−２．５４（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．８，１１．３）、４．６５（１Ｈ，ｓ）、５．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．４２（１Ｈ，ｓ）、７．６３（５Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｍ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）。
【０１５３】
ステップ３：（±）｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−｛（１Ｒ＊）−４−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ペント−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
ステップ２のエステル（０．１４６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１３３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）溶液を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を、鹹水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、１−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、酸（０．１０１ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２６−１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １２．１）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、２．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９）、２．４３−２．５７（２Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．６，１１．４）、４．７０（１Ｈ，ｓ）、５．３９（１Ｈ，ｍ）、５．４６（１Ｈ，ｓ）、７．７０−７．７２（４Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）、８．８２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
実施例２−２０
以下の化合物を、中間体２（実施例２−１６）または中間体１（実施例１７−１９）および適切なアルデヒドを用いて、実施例１の手順で作成した。
【０１５５】
【表１】
2009531407.tif 000039
2009531407.tif 000040
2009531407.tif 000041
2009531407.tif 000042
【０１５６】
実施例２１
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１５７】
【化３９】
2009531407.tif 000043
ステップ１：メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１５８】
【化４０】
2009531407.tif 000044
メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ペント−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（実施例２０の調製からのエステル中間体、２２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を、４５ｐｓｉで４時間ラネーニッケルにより（約５００ｍｇ）水素添加した。触媒を濾過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、２５％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）、油としてアルカン（１５４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６２−０．７０（１Ｈ，ｍ）、０．８１−１．０３（１０Ｈ，ｍ）、１．０８−１．９５（１２Ｈ，ｍ）、２．１７−２．３１（４Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ  １２．０）、３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．６）、３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．５）、３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．８６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ  １０．６）、３．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ  １１．０）、７．３８−７．４０（２Ｈ，ｄ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４８４（ＭＨ＋）。
【０１５９】
ステップ２：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１６０】
【化４１】
2009531407.tif 000045
メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（ステップ１、１４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、２２０μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を、６０℃で３時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、ＭｅＯＨを、真空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの間で分配した。２Ｎ  ＨＣｌ（約０．５ｍｌ）を加えた。水層のｐＨを、約ｐＨ７に飽和ＮａＨＣＯ３水で調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（×４）。混合した化合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し（シリカ、４−８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、無色の固体として酸を得た（１１３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．６５−０．７５（１Ｈ，ｍ）、０．８３−１．１５（１１Ｈ，ｍ）、１．１８−１．５５（６Ｈ，ｍ）、１．７３−１．９３（５Ｈ，ｍ）、２．１８−２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ  １２）、３．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ  １２）、３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１）、３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２）、３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７）、３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）４７０（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例２２
（±）｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−４−メチル−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１６２】
【化４２】
2009531407.tif 000046
ステップ１：（±）メチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−４−メチル−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１６３】
【化４３】
2009531407.tif 000047
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体３（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（３２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を、マイクロ波照射によって１６０℃まで１０分間加熱した。次に、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填し、これをＭｅＯＨで流し、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離した。ＮＨ３溶離剤を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６４】
【表２】
2009531407.tif 000048
【０１６５】
表題化合物を、ＴＦＡ塩、２６ｍｇ（１８％）として得た（Ｍ／Ｚ５３９（ＭＩＩ＋））。
【０１６６】
ステップ２：（±）｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−４−メチル−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
ステップ１からの生成物（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．０５ｍｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍｌ）中においてＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮させ、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６７】
【表３】
2009531407.tif 000049
【０１６８】
表題化合物を、ＴＦＡ塩、２２ｍｇ（７２％）として得た（Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５２５）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．６４−０．７２（１Ｈ，ｍ）、０．７４−０．７９（１Ｈ，ｍ）、０．８５−０．８７（６Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，七重線，Ｊ  ６．６）、１．６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １２．４）、１．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １２）、２．１５−２．２４（３Ｈ，ｍ）、２．２８−２．４１（４Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ２．５，１２．７）、３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．１）、４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．５，１２．４）、４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．２，１１．５）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．１）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４）、８．０２（２Ｈ，ｄ，８．４）、８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．９）、８．８４（２Ｈ，ｓ）。
【０１６９】
実施例２３
（±）｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−４−メチル−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１７０】
【化４４】
2009531407.tif 000050
表題化合物を、ピリジン−３−イルボロン酸を使用して実施例２２と類似した方法で調製した（Ｍ／Ｚ（ＥＳ−）５２５）。
【０１７１】
実施例２４
（±）｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−４−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１７２】
【化４５】
2009531407.tif 000051
ステップ１：（±）メチル｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−４−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１７３】
【化４６】
2009531407.tif 000052
ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中のヨードベンゼン前駆体中間体３（５８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、６−フェニル−２−ピリジン−４−イル−１，２，６，２−ジオキサアザボロケン（５３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射によって１５０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、珪藻土濾過助剤のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、イソヘキサン中に５−４０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物２００ｍｇを得た（３７％）（Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５３９（ＭＩＩ＋））。
【０１７４】
ステップ２：（±）｛（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−［（１Ｓ＊）−４−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
ステップ１からの生成物を（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍｌ）中においてＲＴで１８時間加水分解した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１７５】
【表４】
2009531407.tif 000053
【０１７６】
表題化合物を、ビスＴＦＡ塩、３５ｍｇ（５２％）として得た（Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５２５（ＭＩＩ＋））。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．６５−０．７２（１Ｈ，ｍ）、０．７６−０．８１（１Ｈ，ｍ）、０．８３−０．８５（６Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，七重線，Ｊ  ６．５）、１．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １２．３）、１．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １２．４）、２．１６−２．２４（３Ｈ，ｍ）、２．２７−２．４０（４Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．８，１２．７）、３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．７）、４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．１，１３）、５．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．７，１２．１）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４）、７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８）、７．９６−８．００（３Ｈ，ｍ）、８．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  −６４（３Ｆ）、−７７（６Ｆ）。
【０１７７】
実施例２５および２６
（±）｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（Ｓ）−（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸および（±）｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（Ｓ）−（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１７８】
【化４７】
2009531407.tif 000054
ステップ１：（±）メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（Ｓ）−（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテートおよび（±）メチル｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（Ｓ）−（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
【０１７９】
【化４８】
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中間体１（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．３７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を、ディーンおよびスターク（Ｄｅａｎ  ＆  Ｓｔａｒｋ）条件下で、還流させながら３時間加熱した。冷却した混合物を、真空中で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。フラスコを、削り屑状マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｕｒｎｉｎｇ）（２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）で充填し、真空下で攪拌しながら乾燥させた。一旦室温で、ＴＨＦ（５ｍｌ）を加え、引き続いて１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパン（１０６６μｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。数滴を加え、引き続いて手により加熱することで、発熱反応を惹起させ、内部温度を約４０℃に維持しながら、残る臭化物を加えた。一旦、添加が終了したならば、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、塩化亜鉛（ｔＢｕＯＭｅ中の１Ｍ懸濁液、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を、添加中に０℃未満に維持しながらゆっくりと加え、ＴＨＦで洗浄した。一旦、添加が終了したならば、混合物を室温で１時間攪拌した。白色の懸濁液を、０℃まで冷却し、ベンゾトリアゾール付加物（上記を参照のこと、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）溶液としてゆっくりと加えた。冷却を取り止め、空気をフラスコ内に入れ、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（半飽和）およびＤＣＭで希釈し、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通して濾過した。相を分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させ、黄色のゴム状の固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン中で２５−４０−６０−８０％ＤＣＭ）で精製し、２種の別個のジアステレオマーとして所望の化合物を得た。
【０１８０】
高流速ジアステレオマー（８７ｍｇ、１６％）１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）、７．５０（６Ｈ，ｔ，Ｊ  ９．１）、４．３６−４．３０（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、３．７６−３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．６２（４Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．６）、３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．７）、２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．０）、２．２７−２．１２（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．０，１０．５）、１．８９−１．７７（３Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．３）、１．３３−１．１３（３Ｈ，ｍ）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
低流速ジアステレオマー（４３ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４−７．４９（６Ｈ，ｍ）、７．２３（２Ｈ，ｓ）、４．７０−４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．９）、３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．４）、３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０）、３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５）、３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．３）、２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．７）、２．２４−２．１２（３Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｓ）、１．７７−１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．２９−１．１５（２Ｈ，ｍ）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
ステップ２：（±）｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（Ｓ）−（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸および（±）｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（Ｓ）−（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
表題化合物を、実施例１のステップ３に記載の手順を用いてステップ１から得た高流速ジアステレオマーのエステルの加水分解によって調製し、白色の泡沫を得た（５３ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６５−７．５１（８Ｈ，ｍ）、４．４５−４．３９（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．１）、３．６９−３．６１（３Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．９）、２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．２）、２．２４−２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３）、１．９０−１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．５４−１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．３９−１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．２５−１．１７（１Ｈ，ｍ）。
Ｍ／Ｚ（ＥＳ−）５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
ステップ１から得た低流速ジアステレオマーのエステルを、実施例１のステップ３に記載の手順を使用して加水分解し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（７ｍｇ、１８％）で溶離するシリカクロマトグラフィー後に、白色の泡沫を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７２−７．５６（６Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）、４．７９−４．７３（１Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．２）、３．８６−３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．５）、３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．４）、２．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．０）、２．２２−２．１２（２Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｓ）、１．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ  １２．３）、１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．６）、１．３５−１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８，２１．２）、１．０３−０．９７（１Ｈ，ｍ）。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【国際調査報告】
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