(57)【要約】本発明はＨＣＶ抑制化合物、そのような化合物を含有する組成物、及び、そのような化合物の投与を包含する治療方法、並びに、そのような化合物（Ｉ）2009501714.tif 000130を製造するために有用なプロセス及び中間体に関する。別の実施形態において、本発明は細胞内部の治療用化合物の蓄積又は滞留に関する。本発明はより詳細には、肝細胞内のホスホネート分子の高濃度を達成することに関する。このような効果的なターゲティングは種々の治療用製剤及び操作法に適用してよい。
2009501714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ：
【化１】
2009501714.tif 000121
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は下記：
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、であって、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、又は、
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであって、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され；
Ｒ３はＰＲＴ、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
ｎは独立して１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ１はＣ又はＮであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＱ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立してＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各Ａ３は場合により１〜４個の下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルコキシ又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく、又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ｙ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）又はＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］に示される一般的構造を有する化合物、そのエナンチオマー、又は薬学的に受容可能なその塩又は溶媒和物。
【請求項２】
下記式Ｉ：
【化２】
2009501714.tif 000122
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は下記：
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、又は、
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであって、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され；
Ｒ３はＰＲＴ、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
ｎは独立して１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＱ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立してＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各Ａ３は場合により１〜４個の下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルコキシ又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく、又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ｙ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）又はＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されたており；そして、
ｍが０〜６である］に示される一般的構造を有する化合物、そのエナンチオマー、又は薬学的に受容可能なその塩又は溶媒和物。
【請求項３】
下記式ＩＩ：
【化３】
2009501714.tif 000123
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は下記：
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、又は、
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであって、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され；
Ｒ３はＰＲＴ、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ１はＣ又はＮであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＱ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立してＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各Ａ３は場合により１〜４個の下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく、又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ｙ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）又はＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］に示される一般的構造を有する化合物、そのエナンチオマー、又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項４】
下記式ＩＩＩ：
【化４】
2009501714.tif 000124
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は下記：
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、又は、
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであって、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され；
Ｒ３はＰＲＴ、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ１はＣ又はＮであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＱ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立してＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各Ａ３は場合により１〜４個の下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルコキシ又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく、又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ｙ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）又はＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］に示される一般的構造を有する化合物、そのエナンチオマー、又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項５】
下記：
【化５−１】
2009501714.tif 000125
【化５−２】
2009501714.tif 000126
よりなる群から選択される化合物。
【請求項６】
下記式Ｉ：
【化６】
2009501714.tif 000127
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよく、又は、
Ｒ２はフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
ｎは独立して１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｑ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各々は場合により下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく；又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］の化合物、又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項７】
下記式ＩＩ：
【化７】
2009501714.tif 000128
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよく、又は、
Ｒ２はフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ１はＣ又はＮであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｑ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各々は場合により下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく；又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］の化合物又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項８】
下記式ＩＩＩ：
【化８】
2009501714.tif 000129
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよく、又は、
Ｒ２はフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ１はＣ又はＮであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｑ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各々は場合により下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく；又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］の化合物又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項９】
−Ａ５（＝Ｏ）−（Ａ３）ｎが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１〜４及び６〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ａ５（＝Ｏ）−（Ａ３）ｎが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１〜４及び６〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がシクロアルキルオキシカルボニルである、請求項１〜４及び９〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がシクロペンチルオキシカルボニルである、請求項１〜４及び９〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ１がビニルである、請求項１〜４及び６〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ２ａがアルキルである、請求項１〜４及び６〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
本明細書に記載した新規化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物及び少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＨＣＶに関連する疾患の治療における使用のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヌクレオシドアナログを更に含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
インターフェロン又はＰＥＧ化インターフェロンを更に含む、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ヌクレオシドアナログがリバビリン、ビラミジンレボビリン、Ｌ−ヌクレオシド及びイサトリビンから選択され、そして前記インターフェロンがα−インターフェロン又はＰＥＧ化インターフェロンである、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎に関連する疾患の処置方法であって、該方法が、治療有効量の請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法。
【請求項２２】
医学的治療における使用のための請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
哺乳類におけるＣ型肝炎に関連する疾患を治療するための医薬の製造のための請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の優先権）
本願は、２００５年７月１４日に出願された米国仮出願番号６０／６９９，０９５および２００５年７月１８日に出願された米国仮出願番号６０／７００，５６０に対する優先権を主張する。これらの仮出願の各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
薬品又は他の薬剤の標的細胞及び組織への送達を向上させることは長年に渡りかなりの研究の焦点となっている。インビボ及びインビトロの両方において細胞内に生物学的活性分子をインポートするための効果的な方法を開発するために多くの試みがなされてきたが、何れも完全に満足できるものではなかった。抑制剤のその細胞内標的との会合を最適化しつつ、例えば近隣細胞への薬品の細胞内再分布を最小限にすることは、困難又は非効率的である場合が多い。
【０００３】
非経腸的に患者に現在投与されている薬剤の大部分は標的化されておらず、身体の細胞及び組織への薬剤の全身送達をもたらすものであり、これは不必要であり、そして望ましくない場合が多い。このことは有害な薬品の副作用をもたらす場合があり、そして、投与できる薬品（例えば糖質コルチコイド及び他の抗炎症剤）の用量を制限する場合が多い。これと比較して、薬品の経口投与は一般的に好都合で経済的な投与方法であると認識されているが、経口投与は（ａ）細胞及び組織の障壁、例えば血液／脳、上皮、細胞膜を経由する薬剤の取り込みによる望ましくない全身分布、又は（ｂ）胃腸管内の薬品の一次的滞留のいずれかをもたらす可能性がある。従って、主な目標は細胞及び組織に薬剤を特異的に標的化するための方法を開発することであった。このような投与の利点は未感染の細胞などの他の細胞及び組織へのこのような薬剤の不適切な送達の全般的生理作用を回避することを包含する。
【０００４】
Ｃ型肝炎は肝臓疾患を特徴とする肝臓の慢性ウィルス性疾患として認識されている。肝臓をターゲティングする薬品は広範に使用されており、有効性が観察されているが、毒性及び他の副作用のためそれらの有用性が限定されている。
【０００５】
ＨＣＶの存在、不在又は量を測定することができる試験方法は抑制剤の検索において、並びにＨＣＶの存在の診断の為に、現実的な利用性を有している。
【０００６】
ＨＣＶの抑制剤はＨＣＶによる感染の確立及び進行を制限するため、並びに、ＨＣＶに関する診断試験において、有用である。
【０００７】
一般的に、新しいＨＣＶの治療薬が必要とされている。特定の薬剤は向上した抑制又は薬物動態の特性、例えばウィルス耐性の発生に対抗した活性の増強、経口生体利用性の向上、力価上昇又はインビボ有効半減期延長等を有している。特定の化合物は、より少ない副作用、複雑性の低下した投薬日程を有し、又は、経口活性を示す場合がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明はＨＣＶの抑制の為に有用であるか、ＨＣＶに対抗して治療活性を有する化合物、組成物及び方法を提供する。従って、１つの実施形態において本発明は、下記式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ：
【０００９】
【化９】
2009501714.tif 000003
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は下記：
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、又は、
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され；
Ｒ３はＰＲＴ、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
ｎは独立して１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ１はＣ又はＮであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＱ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立してＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各Ａ３は場合により１〜４個の下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルコキシ又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく、又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ｙ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）又はＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］に示される一般的構造を有する化合物、そのエナンチオマー、又は薬学的に受容可能なその塩又は溶媒和物を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は細胞内部の治療用化合物の蓄積又は滞留に関する。本発明はより詳細には、肝細胞内のホスホネート分子の高濃度を達成することに関する。このような効果的なターゲティングは種々の治療用製剤及び操作法に適用してよい。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は少なくとも１つのホスホネート基を有する抗ウィルス化合物を提供する。従って、１つの実施形態において、本発明はホスホネート基１つ以上に連結した本発明の化合物を提供する。
【００１２】
（定義）
特段の記載が無い限り、以下の用語及び表現は、本明細書においては、以下の通りの意味を有するものとする。
【００１３】
本明細書において商品名を使用する場合は、本発明者等は商品名の製品及び商品名の製品の活性な薬学的成分を独立して包含することを意図している。
【００１４】
「生体利用性」とは薬学的に活性な物質が、その物質の身体内への導入の後に、標的組織により使用可能となる程度である。薬学的に活性な物質の生体利用性の増強は、所定の用量について、薬学的に活性な物質のより多くが標的化された組織部位において利用可能となるため、患者のより効率的で効果的な治療を可能にする。
【００１５】
「ホスホネート」及び「ホスホネート基」という用語は、１）炭素に単結合している、２）ヘテロ原子に二重結合している、３）ヘテロ原子に単結合している、及び４）別のヘテロ原子に単結合しているリンを含む分子内の官能基又は部分を包含し、ここで各ヘテロ原子は同じかまたは異なっていてよい。「ホスホネート」及び「ホスホネート基」という用語はまた、上記したリンと同様の酸化状態にあるリンを含む官能基又は部分、並びに、上記した特性を有するリンを化合物が保持するように化合物から分離することができるプロドラッグ部分を含む官能基又は部分を包含する。例えば、「ホスホネート」及び「ホスホネート基」という用語は、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホンアミデート及びホスホンチオエート官能基を包含する。本発明の１つの特定の実施形態において、「ホスホネート」及び「ホスホネート基」という用語は、１）炭素に単結合している、２）酸素に二重結合している、３）酸素に単結合している、及び４）別の酸素に単結合しているリンを含む分子内の官能基又は部分、並びに、このような特性を有するリンを化合物が保持するように化合物から分離することができるプロドラッグ部分を含む官能基又は部分を包含する。本発明の別の特定の実施形態においては、「ホスホネート」及び「ホスホネート基」という用語は、１）炭素に単結合している、２）酸素に二重結合している、３）酸素又は窒素に単結合している、及び４）別の酸素又は窒素に単結合しているリンを含む分子内の官能基又は部分、並びに、このような特性を有するリンを化合物が保持するように化合物から分離することができるプロドラッグ部分を含む官能基又は部分を包含する。
【００１６】
「ＲＰＴ」という用語は本明細書において定義する「プロドラッグ部分」及び「保護基」から選択される。
【００１７】
「プロドラッグ」という用語は本明細書においては、生物学的な系に投与された場合に、自発的な化学反応、酵素触媒化学反応、光分解及び／又は代謝的化学反応の結果として、薬品物質、即ち活性成分を発生させる何れかの化合物を指す。即ちプロドラッグは治療活性化合物の共有結合的に修飾されたアナログ又は潜在型である。
【００１８】
「プロドラッグ部分」とは、加水分解、酵素的分解によるか、又は何らかの他の過程により、細胞内部で全身的に、代謝の間に活性な抑制化合物から分離する不安定な官能基を指す（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物と共に酵素的な活性化機序が可能な酵素は限定しないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ及びホスファーゼを包含する。プロドラッグ部分は溶解度、吸収性及び親油性を増強することにより薬物送達、生体利用性及び薬効を最適化する機能を示すことができる。プロドラッグ部分は活性代謝産物又は薬品そのものを包含してよい。
【００１９】
例示されるプロドラッグ部分は加水分解感受性又は不安定性のアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９及びアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９を包含し、ここでＲ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール又はＣ６−Ｃ２０置換アリールを包含する。アシルオキシアルキルエステルはカルボン酸に関するプロドラッグ手段として最初に使用され、そして次にホスフェート及びホスホネートに適用された（Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；米国特許４８１６５７０，４９６８７８８，５６６３１５９及び５７９２７５６）。その後、アシルオキシアルキルエステルは細胞膜を通過してホスホン酸を送達するために、そして、経口生体利用性を増強するために使用された。アシルオキシアルキルエステルに近い変異型であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた本発明の組合せの化合物のプロドラッグ部分として経口生体利用性を増強する場合がある。例示されるアシルオキシメチルエステルはピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示されるアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分はピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００２０】
ホスホネート基はホスホネートプロドラッグ部分であってよい。プロドラッグ部分は加水分解に対して感受性であってよく、例えば限定しないが、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）又はＰＯＭ基が挙げられる。或いは、プロドラッグ部分は酵素的に強化される切断に対して感受性であってよく、例えばラクテートエステル又はホスホンアミデートエステル基が挙げられる。
【００２１】
リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは経口生体利用性を増強すると報告されている（ＤｅＬｏｍｎａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートに対してオルト位にカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた報告されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルが親ホスホン酸を生成すると報告されている。一部の場合においては、オルト又はパラ位の置換基が加水分解を加速する場合がある。アシル化フェノール又はアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは酵素、例えばエステラーゼ、オキシダーゼ等の作用を介してフェノール系化合物を生成する場合があり、これが次にベンジル性のＣ−Ｏ結合において切断され、リン酸及びキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例はＭｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ９１／１９７２１に記載されている。更に別のベンジル系プロドラッグはベンジル性メチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有するものが報告されている（Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグはホスホネート基の細胞内送達に有用であると報告されている。これ等のプロエステルはエチルチオ基を含有しており、この場合、チオール基がアシル基とエステル化されているか、他のチオール基と組み合わさってジスルフィドを形成する。脱エステル化又はジスルフィドの還元により、遊離のチオ中間体が生成し、これがその後リン酸とエピスルフィドとに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホネートエステルもまたリン含有化合物のプロドラッグとして記載されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【００２２】
「保護基」とは、官能基の性質又は化合物全体の性質をマスキング又は改変する化合物の部分を指す。化学保護基及び保護／脱保護の手法は当該分野で良く知られている。例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照できる。保護基はしばしば、特定の官能基の反応性をマスキングすることにより所望の化学反応の効率に寄与し、例えば化学結合を所要の計画された様式において作成及び切断するために利用されている。化合物の官能基の保護は保護された官能基の反応性以外の他の物理的性質、例えば極性、親油性（疎水性）及び一般的な分析手段により測定できる他の性質を改変する。化学的に保護された中間体はそれ自体生物学的に活性又は不活性であってよい。
【００２３】
保護された化合物は又、改変された、そして場合により最適化されたインビボ及びインビトロの性質、例えば細胞膜通過及び酵素的分解又は封鎖への抵抗性を示す場合がある。この役割において、意図する治療効果を有する保護された化合物はプロドラッグと称されてよい。保護基の別の機能は親薬品をプロドラッグに変換することにより、インビボでのプロドラッグの変換時に親薬品を放出させることである。活性のプロドラッグは親薬品よりも効率的に吸収される場合があるため、プロドラッグは親薬品よりもインビボで高値の力価を保有する場合がある。保護基は化学中間体の場合はインビトロで、又はプロドラッグの場合はインビボで除去される。化学中間体の場合は脱保護の後に生じる生成物、例えばアルコールが生理学的に許容されることは特に重要ではないが、一般的にはプロドラッグが薬理学的に無害である場合がより望ましい。
【００２４】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例は適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム及びＮＸ４＋（式中ＸはＣ１−Ｃ６アルキル）から誘導された塩を包含する。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容される塩は、有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸及びコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸；及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸の塩を包含する。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、適当なカチオン、例えばＮａ＋及びＮＸ４＋（式中ＸはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立して選択される）と組合せた該化合物のアニオンを包含する。
【００２５】
治療用途のためには、本発明の化合物の活性成分の塩は生理学的に許容され、即ち、それらは生理学的に許容される酸又は塩基から誘導された塩である。しかしながら、生理学的に許容されない酸又は塩基の塩も例えば生理学的に許容される化合物の製造又は精製において使用してよい。生理学的に許容される酸又は塩基から誘導されたか否かに関わらず、全ての塩が本発明の範囲に包含される。
【００２６】
「アルキル」とはｎ−、ｓ−、ｔ−又は環状の炭素原子を含有するＣ１−Ｃ１８炭化水素である。例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）が挙げられる。
【００２７】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を伴ったｎ−、ｓ−、ｔ−又は環状の炭素原子を含有するＣ２−Ｃ１８炭化水素である。例としては、限定しないが、エチレン又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００２８】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ三重結合を伴ったｎ−、ｓ−、ｔ−又は環状の炭素原子を含有するＣ２−Ｃ１８炭化水素である。例としては、限定しないが、アセチレン性（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【００２９】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜１８個の飽和、分枝鎖又は直鎖又は環状の炭化水素基であり、親アルカンの同じか２つの異なる炭素原子から水素原子２個を除去することにより誘導される２つの１価の基中心を有している。典型的なアルキレン基は限定しないがメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を包含する。
【００３０】
「アルケニレン」とは、炭素原子２〜１８個の不飽和、分枝鎖又は直鎖又は環状の炭化水素基であり、親アルケンの同じか２つの異なる炭素原子から水素原子２個を除去することにより誘導される２つの１価の基中心を有している。典型的なアルケニレン基は限定しないがメチレン１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）を包含する。
【００３１】
「アルキニレン」とは、炭素原子２〜１８個の不飽和、分枝鎖又は直鎖又は環状の炭化水素基であり、親アルキンの同じか２つの異なる炭素原子から水素原子２個を除去することにより誘導される２つの１価の基中心を有している。典型的なアルキニレン基は限定しないがアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）を包含する。
【００３２】
「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から水素原子１個を除去することにより誘導される炭素原子６〜２０個の１価の芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基は限定しないがベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等から誘導された基を包含する。
【００３３】
「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つがアリール基で置き換えられた非環状のアルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基は限定しないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。アリールアルキル基は６〜２０炭素原子を含み、例えばアリールアルキル基のアルキル部分、例えばアルカニル、アルケニル又はアルキニル基は炭素原子１〜６個であり、そしてアリール部分は炭素原子５〜１４個である。
【００３４】
「置換アルキル」、「置換アリール」及び「置換アリールアルキル」とは水素原子１つ以上が各々独立して非水素置換基により置き換えられている、それぞれ、アルキル、アリール及びアリールアルキルを意味する。典型的な置換基は限定しないが、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲを包含し、ここで各Ｘは独立してハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして各Ｒは独立して−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基又はプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基も同様に置換されていてよい。
【００３５】
「複素環」とは本明細書においては、例えば限定しないがＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８），特に１、３、４、６、７及び９章のＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）特に、第１３、１４、１６、１９及び２８巻；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている複素環を包含する。本発明の１つの特定の実施形態においては、「複素環」とは、本明細書に定義する「炭素環」を包含し、その場合、１つ以上（例えば１、２、３又は４つ）の炭素原子がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ又はＳ）で置き換えられている。
【００３６】
複素環の例は、限定しないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイル及びビステトラヒドロフラニル：
【００３７】
【化１０】
2009501714.tif 000004
を包含する。
【００３８】
例示を目的とし、限定しないが、炭素結合複素環はピリジンの２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、又は、イソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位において結合している。更に典型的には、炭素結合複素環は２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル又は５−チアゾリルを包含する。
【００３９】
例示を目的とし、限定しないが、窒素結合複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位において結合している。更により典型的には、窒素結合複素環は１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル及び１−ピペリジニルを包含する。
【００４０】
「炭素環」とは、単環として炭素原子３〜７個、２環として炭素原子７〜１２個、そして多環として炭素原子約２０個までを有する飽和、不飽和又は芳香族の環を指す。単環の炭素環は環原子３〜６個、更に典型的には環原子５〜６個を有する。２環の炭素環は例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系に配置した環原子７〜１２個、又は例えばビシクロ［５，６］又は［６，６］系に配置した環原子９〜１０個を有する。単環の炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、スピリル及びナフチル包含する。
【００４１】
「リンカー」又は「連結する」とは、薬品にホスホネート基を共有結合する共有結合又は原子の鎖又は基を含む化学的部分を指す。リンカーは置換基Ａ１及びＡ３の部分を包含し、反復単位としてのアルコキシ（例えばポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）及びアルキルアミノ（例えばポエリエチレンアミノ、ジェファーミン（Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ）（商標））などの部分、及びジ酸エステル及びアミド、例えばスクシネート、スクシンアミド、ジグコレート、マロネート及びカプロアミドを包含する。
【００４２】
「キラル」という用語は鏡像相手との非重複性を有する分子であり、一方「アキラル」という用語は自身の鏡像相手に重複可能である分子を指す。
【００４３】
「立体異性体」という用語は同一の化学的構成を有するが空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００４４】
「ジアステレオマー」とは、キラル中心２つ以上を有するが、その分子は相互の鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析操作法において分離してよい。
【００４５】
「エナンチオマー」とは、相互に重複不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４６】
「治療」又は「治療する」という用語は、それが疾患又は状態に関連する範囲において、疾患又は状態の発症を防止すること、疾患又は状態を抑制すること、疾患又は状態を排除すること、及び／又は、疾患又は状態の症状１つ以上を軽減することを包含する。
【００４７】
本明細書において使用する立体化学の定義及び慣用例は一般的にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は光学活性型として存在し、即ちそれらは面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する場合には、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳはそのキラル中心に関する分子の絶対配置を指すために使用する。接頭辞ｄおよびｌ又は（＋）又は（−）は化合物による面偏光の回転の符号を標記するために使用し、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞を有する化合物は右旋性である。所定の化学構造につき、これ等の立体異性体はそれらが相互の鏡像であることを除き同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも称される場合もあり、そしてこのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセメートと称され、これ等は、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じる。「ラセミ混合物」及び「ラセメート」という用語は光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４８】
（保護基）
本発明に関する場合、保護基はプロドラッグ部分及び化学保護基を包含する。
【００４９】
保護基は入手可能で一般的に知られ、そして使用されており、合成操作、即ち本発明の化合物を製造する経路又は方法の間に保護された基との副反応を防止するために任意に使用される。大部分において、どの基を保護するか、いつそれを行うか、及び化学保護基「ＰＧ」の性質の決定は、対抗して保護すべき反応の化学的性質（例えば酸性、塩基性、酸化性、還元性又は他の条件）及び意図する合成方向により決定される。化合物が複数のＰＧにより置換されている場合、ＰＧは同じである必要はなく、通常は同じではない。一般的に、ＰＧは官能基、例えばカルボキシル、ヒドロキシル、チオ又はアミノ基を保護するため、及び、これにより副反応を防止するか、または合成の効率を促進するために使用する。遊離し脱保護された基を得るための脱保護の順序は合成の意図する方向及び遭遇する反応条件により決定され、そして当該分野で知られた何れかの順序で起こり得る。
【００５０】
本発明の化合物の種々の官能基は保護されていてよい。例えば−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸又は他の官能基）のための保護基は「エーテル又はエステル形成基」を包含する。エーテル又はエステル形成基は本明細書に記載する合成スキームにおける化学保護基として機能することができる。しかしながら、一部のヒドロキシル及びチオ保護基は、当業者の知る通りエーテル形成及びエステル形成の保護基の何れでもなく、そして後に説明するアミドと共に包含される。
【００５１】
極めて多数のヒドロキシル保護基及びアミド形成基及び相当する化学切断反応はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（”Ｇｒｅｅｎｅ”）に記載されている。更に又、参照により全体が本明細書に組み込まれるＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）も参照できる。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４を参照できる。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸の保護基および酸の他の保護基については、以下に記載のようにＧｒｅｅｃｅを参照のこと。そのような基は例としてであり限定ではなく、エステル、アミド、ヒドラジドなどである。
【００５２】
（エーテル形成保護基及びエステル形成保護基）
エステル形成基は（１）ホスホネートエステル形成基、例えばホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル及びホスホンビスアミデート；（２）カルボキシルエステル形成基、及び（３）イオウエステル形成基、例えばスルホネート、スルフェート及びスルフィネートを包含する。
【００５３】
本発明の化合物のホスホネート部分はプロドラッグ部分であってもなくてもよく、即ちそれらは、加水分解的又は酵素的な切断又は修飾に感受性であってもなくてもよい。特定のホスホネート部分は、殆どの、又はほぼ全ての代謝条件下において安定である。例えば、アルキル基が炭素２個以上であるジアルキルホスホネートは加水分解速度が緩徐であるためインビボで望ましい安定性を有している。
【００５４】
ホスホネートプロドラッグ部分に関する場合、多数の構造的に多様なプロドラッグがホスホン酸に関して報告（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７））されており、そして本発明の範囲に包含される。例示されるホスホネートエステル形成基は下記式：
【００５５】
【化１１】
2009501714.tif 000005
［式中、Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであってよく；ｍ１は１、２、３、４、５、７又は８であり、そしてフェニル炭素環はＲ２基０〜３個で置換されている］を有する構造Ａ３のフェニル炭素環である。Ｙ１がＯである場合、ラクテートエステルが形成され、そしてＹ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）又はＮ（Ｎ（Ｒ２）２）である場合は、ホスホンアミデートエステルが形成される。
【００５６】
そのエステル形成の役割において、保護基は典型的には何れかの酸性基、例えば限定しないが−ＣＯ２Ｈ又は−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基に結合し、これによりＲｘが本明細書に定義される−ＣＯ２Ｒｘを形成する。Ｒｘもまた例えばＷＯ９５／０７９２０の例示エステル基を包含する。
【００５７】
保護基の例は以下を包含する。
【００５８】
Ｃ３−Ｃ１２複素環（上記）又はアリール。これ等の芳香族基は場合により多環又は単環である。例としては、フェニル、スピリル、２−及び３−ピロリル、２−及び３−チエニル、２−及び４−イミダゾリル、２−、４−及び５−オキサゾリル、３−及び４−イソキサゾリル、２−、４−及び５−チアゾリル、３−、４−及び５−イソチアゾリル、３−及び４−ピラゾリル、１−、２−、３−及び４−ピリジニル、及び１−、２−、４−及び５−ピリミジニル、
Ｃ３−Ｃ１２複素環又はアリール、ただしハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１−６ハロゲン原子）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル又はＣ２−Ｃ１２アルキニルで置換されたもの。このような基は２−、３−及び４−アルコキシフェニル（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、２−、３−及び４−メトキシフェニル、２−、３−及び４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−及び３，５−ジエトキシフェニル、２−及び３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−及び３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−及び３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−及び３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−及び４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−及び４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−及び４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−及び４−ハロフェニル（例えば２−、３−及び４−フルオロフェニル及び２−、３−及び４−クロロフェニル）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−及び３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−及び３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−及び３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−及び３，５−ジハロフェニル（例えば２，４−ジフルオロフェニル及び３，５−ジフルオロフェニル）、２−、３−及び４−ハロアルキルフェニル（１〜５ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ１２アルキル例えば４−トリフルオロメチルフェニル）、２−、３−及び４−シアノフェニル、２−、３−及び４−ニトロフェニル、２−、３−及び４−ハロアルキルベンジル（１〜５ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ１２アルキル例えば４−トリフルオロメチルベンジル及び２−、３−及び４−トリクロロメチルフェニル及び２−、３−及び４−トリクロロメチルフェニル）、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリシルフェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば２−、３−及び４−エチルサリチルフェニル）、２−、３−及び４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）及びアリールオキシエチル［Ｃ６−Ｃ９アリール（例えばフェノキシエチル）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−、３−及び４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１−４アルキル）；
【００５９】
【化１２】
2009501714.tif 000006
２−カルボキシフェニルのＣ４−Ｃ８エステル；及びＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６アリール（例えばベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル及び−ＣＨ２−ピリミジニル）ただしアリール部分においてハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ（例えばメトキシ及びエトキシ）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル（１〜６ハロゲン原子；例えば−ＣＨ２−ＣＣｌ３）、Ｃ１−Ｃ１２アルキル（例えばメチル及びエチル）、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル又はＣ２−Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチルＣ１−Ｃ６アルキル例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）から選択される３〜５ハロゲン原子又は１〜２原子又は基で置換されたもの；アルキル、ただしアリールに関して上記した基、特にＯＨ又は１〜３ハロ原子の何れかで置換されたもの（例えば−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＣｌ３）；
【００６０】
【化１３】
2009501714.tif 000007
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロールを包含するもの；
５又は６炭素の単糖類、２糖類又はオリゴ糖（３〜９単糖類残基）；
トリグリセリド、例えばトリグリセリドのグリセリル酸素を介して本明細書に記載する親化合物のアシルに連結したα−Ｄ−β−ジグリセリド（ここでグリセリド脂質を有する脂肪酸は一般的には天然に存在する飽和又は不飽和のＣ６−２６、Ｃ６−１８又はＣ６−１０脂肪酸、例えばリノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸及び類似の脂肪酸である）；
リン脂質のホスフェートを介してカルボキシル基に連結したリン脂質；
フタラジル（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１に記載）；
環状カーボネート例えば（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）式中、ＲｄはＲ１、Ｒ４又はアリールであるもの；及び、
【００６１】
【化１４】
2009501714.tif 000008
が挙げられる。
【００６２】
発明の化合物のヒドロキシル基は、場合によりＷＯ９４／２１６０４に開示されている基ＩＩＩ、ＩＶ又Ｖの１つ又はイソプロピルで置換されている。
【００６３】
表Ａは例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に酸素を介して結合できる保護基エステル部分の例を列挙する。−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｐ（Ｏ）２基に直接結合した幾つかのアミデートもまた示されている。構造１〜５、８〜１０及び１６、１７、１９〜２２のエステルは遊離ヒドロキシルを有する本明細書に記載の化合物を、ＤＭＦ（又は他の溶媒、例えばアセトニトリル又はＮ−メチルピロリドン）中、相当するハライド（クロリド又はアシルクロリド等）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（又は他の塩基、例えばＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）と反応させることにより合成する。保護すべき化合物がホスホネートである場合、構造５〜７、１１、１２、２１及び２３〜２６のエステルは、モノクロロホスホネート又はジクロロホスホネート（又は他の活性化ホスホネート）とのアルコール又はアルコキシド塩（又は１３、１４及び１５などの化合物の場合は相当するアミン）の反応により合成する。
【００６４】
【表１】
2009501714.tif 000009
＃−キラルエステルは（Ｒ）、（Ｓ）又はラセメートである。
【００６５】
本発明での使用に適する他のエステルはＥＰ６３２０４８に記載されている。
【００６６】
保護基は又、「ダブルエステル」形成プロ官能基、例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【化１５】
2009501714.tif 000010
、−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２又は構造−ＣＨ（Ｒ１又はＷ５）Ｏ））ＣＯ）Ｒ３７）又は−ＣＨ（Ｒ１又はＷ５）（（ＣＯ）ＯＲ３８）のアリール−アシルオキシアルキル基（酸性基の酸素に連結）を包含し、ここでＲ３７及びＲ３８はアルキル、アリール又はアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８号参照）。頻繁にはＲ３７及びＲ３８は嵩高い基、例えば分枝鎖アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール又はこれ等の組合せ、例えば炭素原子１〜６個のｎ−、ｓ−、ｉ−及びｔ−アルキルである。例示されるものはピバロイルオキシメチル基である。これ等は経口投与のためのプロドラッグとして特に有用である。このような有用な保護基の例はアルキルアシルオキシメチルエステル及びその誘導体、例えば−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【００６７】
【化１６】
2009501714.tif 000011
；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３及び−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である。
【００６８】
一部の実施形態においては保護された酸性基は酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシル含有官能基の残基である。他の実施形態においては、酸官能基を保護するためにアミノ化合物を使用する。適当なヒドロキシル又はアミノ含有官能基の残基は上記したもの、又は、ＷＯ９５／０７９２０に記載されている。特に有利なものは、アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチド又はアリールアルコールの残基である。典型的なアミノ酸、ポリペプチド及びカルボキシルエステル化アミノ酸残基は関連出願ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページ及び関連テキストにおいて基Ｌ１又はＬ２として記載されている。ＷＯ９５／０７９２０はホスホン酸のアミデートを明確に記載しているが、そのようなアミデートは本明細書に記載する酸基の何れか及びＷＯ９５／０７９２０に記載されたアミノ酸残基から形成されると考えられる。
【００６９】
酸性官能基を保護するための典型的なエステルはＷＯ９５／０７９２０にも記載されており、ここでもまた同じエステルを、’９２０公開のホスホネートとともに本発明の酸性基を用いて形成できると考えられる。典型的なエステル基は少なくともＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１及びＲ３５の下）、１０５ページの表及び２１〜２３ページ（Ｒとして）定義されている。特に興味深いのは未置換アリール、例えばフェニル又はアリールアルキル、例えばベンジル、又はヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−及び／又はアルキルエステルカルボキシ−置換のアリール又はアルキルアリール、特にフェニル、オルト−エトキシフェニル、又は、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリシレートＣ１−Ｃ１２アルキルエステル）のエステルである。
【００７０】
保護された酸性基は、特にＷＯ９５／０７９２０のエステル又はアミドを用いる場合に、経口投与のためのプロドラッグとして有用である。しかしながら、本発明の化合物が効率的に経口投与されるためには酸性基を保護することは必須ではない。保護基を有する本発明の化合物、特にアミノ酸アミデート又は置換又は未置換のアリールエステルを全身又は経口投与する場合、それらはインビボで加水分解切断され、遊離酸を与えることができる。
【００７１】
酸性のヒドロキシルのうちの１つ以上が保護される。複数の酸性のヒドロキシルを保護する場合、同じか又は異なる保護基を使用し、例えばエステルは同じかまたは異なっていてよく、又は混合アミデート及びエステルを使用してよい。
【００７２】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）に記載されている典型的なヒドロキシ保護基は置換メチル及びアルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、例えばスルホン酸エステル、及びカーボネートを包含する。例えば、下記のものを例示できる。
・エーテル類（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
・置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロｐチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
・置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
・ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル；
・置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
・シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
・エステル（ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート））；
・カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；
・支援切断の基（２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；その他のエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブヒレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカーバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート）；及び、
・スルホネート（スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート）。
【００７３】
典型的な１，２−ジオール保護基（即ち、一般的に２つのＯＨ基が保護官能基と一緒になっている）はＧｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページに記載されており、そして環状アセタール及びケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）及びテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート及びフェニルボロネートを包含する。
【００７４】
より典型的には、１，２−ジオール保護基は表Ｂに示すもの、更に典型的にはエポキシド、アセトニド、環状ケタール及びアリールアセタールを包含する。
【００７５】
【表２】
2009501714.tif 000012
（アミノ保護基）
別のセットの保護基はＧｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページに記載されている典型的なアミノ保護基の何れかを包含する。それらは下記を包含する。
・カルバメート（（メチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサントリル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
・置換エチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
・支援切断の基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
・光切断可能な基（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
・その他のカーバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカーバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
・アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
・支援切断のアミド（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
・環状イミド誘導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
・Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第４アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド），
・イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリシリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
・エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
・Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−又は−タングステン）］カルボニル、Ｎ−銅又はＮ−亜鉛キレート）；
・Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
・Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
・Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；及びＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６，−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【００７６】
より典型的には、保護アミノ基はカルバメート及びアミドを、更に典型的には−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１又は−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２を包含する。アミノ又は−ＮＨ（Ｒ５）のためのプロドラッグとしても有用である別の保護基は下記式：
【００７７】
【化１７】
2009501714.tif 000013
のものである。例えばＡｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ら、１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，８０−４８６を参照のこと。
【００７８】
（アミノ酸及びポリペプチド保護基及びコンジュゲート）
本発明の化合物のアミノ酸又はポリペプチドの保護基は構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここでＲ１５はＨ、アミノ酸又はポリペプチド残基であり、又はＲ５及びＲ１６は以下に定義する通りである。
【００７９】
Ｒ１６は低級アルキル、又はアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６−Ｃ７アリール、グアニジンイル、イミダゾリル、インドリル、スルフィドリル、スルホキシド及び／又はアルキルホスフェートで置換された低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）である。Ｒ１０は又アミノ酸のαＮと一緒になってプロリン残基を形成する（Ｒ１０＝−ＣＨ２）３−）。しかしながらＲ１０は一般的には天然に存在するアミノ酸の側鎖基、例えばＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２及び−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２である。Ｒ１０は１−グアニジノプロパ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニル及びエトキシフェニルも包含する。
【００８０】
保護基の別のセットはアミノ含有化合物の残基、特にアミノ酸、ポリペプチド、保護基、−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ２又は−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）を包含し、ここで、例えばカルボン酸をアミンと反応、即ちカップリングさせて、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２の場合のようにアミドを形成する。ホスホン酸はアミンと反応することによりＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）の場合のようにホスホンアミデートを形成してよい。
【００８１】
一般的に、アミノ酸は構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここでＲ１７は−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸又はポリペプチド残基である。アミノ酸は約１０００ＭＷ未満の桁の低分子量の化合物であり、少なくとも１つのアミノ又はイミノ基、及び少なくとも１つのカルボキシル基を含有する。一般的にアミノ酸は天然に存在し、即ち、細菌又は他の微生物、植物、動物又は人間において検出できる。適当なアミノ酸は典型的にはαアミノ酸、即ち単一の置換又は未置換のα炭素原子により１つのカルボキシル基の炭素原子から分離されている１つのアミノ又はイミノ窒素原子を特徴とする化合物である。特に興味深いのは疎水性残基、例えばモノ又はジアルキル又はアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸等である。これ等の残基は親薬品の分配計数を増大させることにより細胞の透過性に寄与する。典型的には、残基はスルフィドリル又はグアニジノ置換基を含有しない。
【００８２】
天然に存在するアミノ酸残基は植物、動物又は微生物中、特にそのタンパク質に天然に存在する残基である。ポリペプチドは最も典型的にはこのような天然に存在するアミノ酸残基より実質的に構成される。これ等のアミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミン及びヒドロキシプロリンである。更に又、非天然のアミノ酸、例えばバラニン、フェニルグリシン及びホモアルギニンも包含される。遺伝子コードされていない一般的に遭遇するアミノ酸もまた本発明において使用してよい。本発明において使用されるアミノ酸の全てはＤ又はＬ−光学異性体の何れかであってよい。更に、他のペプチドミメティックもまた本発明において有用である。一般的な解説については、Ｓｐａｔｏｌａ、Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照のこと。
【００８３】
保護基が単一のアミノ酸残基又はポリペプチドである場合、それらは場合により本発明の化合物の置換基Ａ１、Ａ２又はＡ３のＲ３において置換されている。これ等のコンジュゲートはアミノ酸（又は例えばポリペプチドのＣ末端アミノ酸）のカルボキシル基の間にアミド結合を形成することにより製造される。同様に、コンジュゲートはＲ３とアミノ酸又はポリペプチドのアミノ基との間に形成される。一般的には親分子の何れかの部位の１つのみが本明細書に記載されている通りアミノ酸によりアミド化されるが、複数の許容される部位においてアミノ酸を導入することも本発明の範囲に包含される。通常はＲ３のカルボキシル基はアミノ酸でアミド化される。一般的に、アミノ酸のα−アミノ又はα−カルボキシル基、又は、ペプチドの末端アミノ又はカルボキシル基は親官能基に結合し、即ちアミノ酸側鎖のカルボキシル又はアミノ基は一般的に親化合物とのアミド結合を形成するためには使用されない（これ等の基は後に更に説明するとおりコンジュゲートの合成の間に保護される必要はない）。
【００８４】
アミノ酸又はポリペプチドのカルボキシル含有側鎖に関しては、カルボキシル基は場合により例えばＲ１によりブロッキングされるか、Ｒ５でエステル化されるか、又はアミド化されることになると理解される。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は場合によりＲ１によりブロッキングされるか、Ｒ５で置換されることになる。
【００８５】
側鎖アミノ又はカルボキシル基とのこのようなエステル又はアミド結合は、親分子のエステル又はアミドと同様、場合により酸性（ｐＨ＜３．０）又は塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にインビボ又はインビトロで加水分解される。或いは、それらはヒトの胃腸管内では実質的に安定であるが、血中又は細胞内環境において酵素的に加水分解される。エステル又はアミノ酸又はポリペプチドアミデートもまた遊離のアミノ又はカルボキシル基を含有する親分子の製造のための有用な中間体となる。例えば親化合物の遊離酸又は遊離塩基は従来の加水分解操作法により本発明のエステル又はアミノ酸又はポリペプチドのコンジュゲートから容易に形成される。
【００８６】
アミノ酸残基がキラル中心１つ以上を含有する場合、Ｄ、Ｌ、メソ、スレオ又はエリスロ（適宜）のラセメート、スケールメート又はこれ等の混合物を使用してよい。一般的に、中間体を非酵素的に加水分解するべきである場合（遊離酸又は遊離アミンのための化学中間体としてアミドを使用する場合）、Ｄ異性体が有用である。一方、Ｌ異性体はそれらが非酵素的及び酵素的な加水分解の両方に対して感受性であり得るため、それらはより汎用性となり、そして胃腸管におけるアミノ酸又はジペプチジルの輸送系により、より効率的に輸送される。
【００８７】
残基がＲｘ及びＲｙで示される適当なアミノ酸の例は以下の通りである。
【００８８】
グリシン；
アミノポリカルボン酸、例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノズベリン酸及び２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド、例えばグルタミン及びアスパラギン；
ポリアミノ−又はポリ塩基性−モノカルボン酸、例えばアルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジン及びジアミノ酪酸；
他の塩基性アミノ酸残基、例えばヒスチジン；
ジアミノジカルボン酸、例えばα，α’−ジアミノコハク酸、α，α’−ジアミノグルタール酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノズベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸、及びα，α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸、例えばプロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸、及びアゼチジン−２−カルボン酸；
モノ−又はジ−アルキル（典型的にはＣ１−Ｃ８分枝鎖又は直鎖）アミノ酸、例えばアラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、ｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファン及びα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセレニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸、例えばセリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリン、及びα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸；
α−アミノ、α−、γ−、δ−又はε−ヒドロキシ酸、例えばホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリン及びε−ヒドロキシノルロイシン残基；カナビン及びカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸、例えばＤ−グルコサミン酸又はＤ−ガラクトサミン酸；
α−アミノ−β−チオール、例えばペニシラミン、β−チオノルバリン又はβ−チオブチリン；
他のイオウ含有アミノ酸残基、例えばシステイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、及びシステイン又はホモシステインのチオールエーテル；
フェニルアラニン、トリプトファン及び環置換α−アミノ酸、例えばフェニル又はシクロヘキシルアミノ酸α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸及びα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸；アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウ又はハロ置換フェニルを含むフェニルアラニンアナログ及び誘導体（例えばチロシン、メチルチロシン及びｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ−、ｏ−、ｍ−又はｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−、５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−及びｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チエニル−、ピリジル−、ピリミジル−、プリニル−又はナフチル−アラニン；及びトリプトファンアナログ及び誘導体、例えばキヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファン及び４−カルボキシトリプトファン；
α−アミノ置換アミノ酸、例えばサルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリン及びＮ−ベンジルバリン；及び、
α−ヒドロキシ及び置換α−ヒドロキシアミノ酸、例えばセリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリン及びホスホスレオニン。
【００８９】
ポリペプチドはアミノ酸単量体１つのカルボキシル基がアミド結合により次のアミノ酸単量体のアミノ又はイミノ基に結合しているアミノ酸の重合体である。ポリペプチドはジペプチド、低分子量ポリペプチド（約１５００〜５０００ＭＷ）及びタンパク質を包含する。タンパク質は場合により３、５、１０、５０、７５、１００又はそれより多い残基を含有し、そして、適宜、ヒト、動物、植物又は微生物のタンパク質と実質的に配列相同である。それらは酵素（例えば水素パーオキシダーゼ）並びに免疫原、例えばＫＬＨ、又は抗体、又は、免疫応答を樹立する対象となる何れかの型のタンパク質を包含する。ポリペプチドの性質及び識別根拠は多様であってよい。
【００９０】
ポリペプチドアミデートはポリペプチドに対して（投与対象の動物において免疫原性でない場合）又は本発明の化合物の残余上のエピトープに対して、抗体を樹立する場合の免疫原として有用である。
【００９１】
親非ペプチド化合物に結合できる抗体は例えば診断又は親化合物の製造において混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとのコンジュゲートは一般的に緊密に相同な動物におけるポリペプチドよりも高免疫原性であり、そのため、それに対する抗体の樹立を促進するためにポリペプチドをより免疫原性とする。従って、ポリペプチド又はタンパク質は抗体の樹立に典型的に使用される動物、例えばウサギ、マウス、ウマ又はラットにおいては免疫原性である必要はないが、最終生成物のコンジュゲートはそのような動物少なくとも１つにおいて免疫原性でなければならない。ポリペプチドは場合により酸性ヘテロ原子に隣接する第１及び第２の残基の間のペプチド結合においてペプチド分解性の酵素切断部位を含有する。そのような切断部位は酵素認識構造、例えばペプチド分解酵素により認識される残基の特定の配列によりフランキングされている。
【００９２】
本発明のポリペプチドコンジュゲートを切断するためのペプチド分解酵素は当該分野で良く知られており、そして特にカルボキシペプチダーゼを包含する。カルボキシペプチダーゼはＣ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化し、そして多くの場合において特定のＣ末端配列に対して特異的である。そのような酵素及びその基質の条件は一般的に当該分野で良く知られている。例えば、ジペプチド（所定の残基対及び遊離カルボキシ末端を有する）をそのα−アミノ基を介して本明細書に記載の化合物のリン又は炭素原子に共有結合させる。Ｗ１がホスホネートである実施形態においては、このペプチドは適切なペプチド分解酵素により切断され、近位のアミノ酸残基のカルボキシルにより自己触媒的にホスホノアミデート結合を切断できるようにする。
【００９３】
適当なジペプチド基（その１文字コードにより標記）は、
【００９４】
【化１８】
2009501714.tif 000014
である。
【００９５】
トリペプチド残基もまた保護基として有用である。ホスホネートを保護すべきである場合は、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（式中Ｘ４は何れかのアミノ酸残基であり、そしてＸ５はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル又は水素である）をルミナールカルボキシペプチダーゼにより切断し、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じさせ、次にこれがホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断すると予測される。Ｘ４のカルボキシ基は場合によりベンジルでエステル化する。
【００９６】
ジペプチド又はトリペプチド種は知られた輸送特性及び／又は腸粘膜又は他の細胞型への輸送に影響する可能性があるペプチダーゼへの感受性に基づいて選択できる。α−アミノ基を有さないジペプチド及びトリペプチドは腸粘膜細胞の刷子縁膜に存在するペプチド輸送物質に対する輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９−９７８）。即ち輸送能のあるペプチドはアミデート化合物の生物学的利用性を増強するために使用できる。Ｄ配置においてアミノ酸１つ以上を有するジ又はトリペプチドはまたペプチド輸送に適合しており、そして本発明のアミデート化合物において利用できる。Ｄ配置のアミノ酸はアミノペプチダーゼＮなどの刷子縁に共通しているプロテアーゼによる加水分解に対するジ又はトリペプチドの感受性を低減するために使用できる。更にまた、ジ又はトリペプチドは、別途、腸の管腔に存在するプロテアーゼによる加水分解に対するそれらの相対的な耐性に基づいて選択される。例えば、ａｓｐ及び／又はｇｌｕを欠失しているトリペプチド又はポリペプチドはアミノペプチダーゼＡに対する不良な基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側上のアミノ酸残基を欠失しているジ又はトリペプチドはエンドペプチダーゼに対する不良な基質であり、そして、遊離カルボキシ末端における最後から二番目の位置においてｐｒｏ残基を欠失しているペプチドはカルボキシペプチダーゼＰに対する不良な基質である。同様の配慮は、シトゾル、腎、肝、血清又は他のペプチダーゼによる加水分解に対して相対的に耐性であるか、又は相対的に感受性であるペプチドの選択にも適用できる。このように切断不良のポリペプチドアミデートは免疫原であるか、又は、免疫原の生成のためのタンパク質への結合に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９７】
（本発明の特定の実施形態）
基、置換基及び範囲に関して記載した特定の値、並びに、本明細書に記載する本発明の特定の実施形態は例示のみを目的としており；それらは他の定義された値又は定義された範囲内の他の値を排除するものではない。
【００９８】
本発明の１つの特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【００９９】
【化１９】
2009501714.tif 000015
のものである。
【０１００】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１０１】
【化２０】
2009501714.tif 000016
のものである。
【０１０２】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１０３】
【化２１】
2009501714.tif 000017
のものである。
【０１０４】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１０５】
【化２２】
2009501714.tif 000018
のものである。
【０１０６】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１０７】
【化２３】
2009501714.tif 000019
のものであり；そしてＷ５ａは炭素環又は複素環であり、その場合Ｗ５ａはＲ２基０又は１個で独立して置換される。Ｍ１２ａの特定の値は１である。
【０１０８】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１０９】
【化２４】
2009501714.tif 000020
のものである。
【０１１０】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１１１】
【化２５】
2009501714.tif 000021
のものである。
【０１１２】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１１３】
【化２６】
2009501714.tif 000022
のものであり；ここでＷ５ａはＲ２基０又は１個で独立して置換された炭素環である。
【０１１４】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１１５】
【化２７】
2009501714.tif 000023
［式中、Ｙ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である］のものである。
【０１１６】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１１７】
【化２８】
2009501714.tif 000024
のものであり；ここでＷ５ａはＲ２基０又は１個で独立して置換された炭素環である。
【０１１８】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１１９】
【化２９】
2009501714.tif 000025
のものであり；ここでＷ５ａは炭素環又は複素環であり、その場合Ｗ５ａはＲ２基０又は１個で独立して置換される。
【０１２０】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ１は下記式：
【０１２１】
【化３０】
2009501714.tif 000026
［式中、Ｙ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である］のものである。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態においては、Ａ２は下記式：
【０１２３】
【化３１】
2009501714.tif 000027
のものである。
【０１２４】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ２は下記式：
【０１２５】
【化３２】
2009501714.tif 000028
のものである。
【０１２６】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ｍ１２ｂは１である。
【０１２７】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ｍ１２ｂは０であり、Ｙ２は結合であり、そしてＷ５は炭素環又は複素環であり、その場合Ｗ５はＲ２基１、２又は３個で独立して置換される。
【０１２８】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ２は下記式：
【０１２９】
【化３３】
2009501714.tif 000029
のものであり；ここでＷ５ａは炭素環又は複素環であり、その場合Ｗ５ａはＲ２基１、２又は３個で独立して置換される。
【０１３０】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ｍ１２ｂは１である。
【０１３１】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ２はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジル及び置換ピリジルから選択される。
【０１３２】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ２は下記式：
【０１３３】
【化３４】
2009501714.tif 000030
のものである。
【０１３４】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ２は下記式：
【０１３５】
【化３５】
2009501714.tif 000031
のものである。
【０１３６】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ｍ１２ｂは１である。
【０１３７】
本発明の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１３８】
【化３６】
2009501714.tif 000032
のものである。
【０１３９】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１４０】
【化３７】
2009501714.tif 000033
のものである。
【０１４１】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１４２】
【化３８】
2009501714.tif 000034
のものであり；ここでＹ１ａはＯ又Ｓであり；そしてＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒｘ）又はＳである。
【０１４３】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１４４】
【化３９】
2009501714.tif 000035
のものであり；ここでＹ２ｂはＯ又はＮ（Ｒｘ）である。
【０１４５】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１４６】
【化４０】
2009501714.tif 000036
のものであり；ここでＹ２ｂはＯ又はＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である。
【０１４７】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１４８】
【化４１】
2009501714.tif 000037
のものであり；ここでＹ２ｂはＯ又はＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である。
【０１４９】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ｍ１２ｂは１である。
【０１５０】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１５１】
【化４２】
2009501714.tif 000038
のものである。
【０１５２】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１５３】
【化４３】
2009501714.tif 000039
のものである。
【０１５４】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ｗ５は炭素環である。
【０１５５】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１５６】
【化４４】
2009501714.tif 000040
のものである。
【０１５７】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ｗ５はフェニルである。
【０１５８】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１５９】
【化４５】
2009501714.tif 000041
のものであり；ここでＹ１ａはＯ又Ｓであり；そしてＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒｘ）又はＳである。
【０１６０】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１６１】
【化４６】
2009501714.tif 000042
のものであり；ここでＹ２ｂはＯ又はＮ（Ｒｘ）である。
【０１６２】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１６３】
【化４７】
2009501714.tif 000043
のものであり；ここでＹ２ｂはＯ又はＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である。
【０１６４】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ｒ１はＨである。
【０１６５】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１６６】
【化４８】
2009501714.tif 000044
［式中、フェニル炭素環はＲ２基１、２又は３個で置換されている］のものである。
【０１６７】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１６８】
【化４９】
2009501714.tif 000045
のものである。
【０１６９】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１７０】
【化５０】
2009501714.tif 000046
のものである。
【０１７１】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１７２】
【化５１】
2009501714.tif 000047
のものである。
【０１７３】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１７４】
【化５２】
2009501714.tif 000048
のものである。
【０１７５】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１７６】
【化５３】
2009501714.tif 000049
のものであり；ここでＹ１ａはＯ又Ｓであり；そしてＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒ２）又はＳである。
【０１７７】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１７８】
【化５４】
2009501714.tif 000050
のものであり；ここでＹ１ａはＯ又Ｓであり；Ｙ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）であり；そしてＹ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）又はＳである。
【０１７９】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１８０】
【化５５】
2009501714.tif 000051
［式中、Ｙ１ａはＯ又Ｓであり；Ｙ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）であり；Ｙ２ｄはＯ又はＮ（Ｒｙ）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である］のものである。
【０１８１】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１８２】
【化５６】
2009501714.tif 000052
のものであり；ここでＹ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である。
【０１８３】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１８４】
【化５７】
2009501714.tif 000053
［式中、Ｙ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）である］のものである。
【０１８５】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１８６】
【化５８】
2009501714.tif 000054
のものである。
【０１８７】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１８８】
【化５９】
2009501714.tif 000055
のものである。
【０１８９】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１９０】
【化６０】
2009501714.tif 000056
のものであり；ここでＹ１ａはＯ又Ｓであり；そしてＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒ２）又はＳである。
【０１９１】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１９２】
【化６１】
2009501714.tif 000057
のものであり；ここでＹ１ａはＯ又Ｓであり；Ｙ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）であり；そしてＹ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）又はＳである。
【０１９３】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１９４】
【化６２】
2009501714.tif 000058
［式中、Ｙ１ａはＯ又Ｓであり；Ｙ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）であり；Ｙ２ｄはＯ又はＮ（Ｒｙ）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である］のものである。
【０１９５】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１９６】
【化６３】
2009501714.tif 000059
のものであり；ここでＹ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である。
【０１９７】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０１９８】
【化６４】
2009501714.tif 000060
［式中、Ｙ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ２）である］のものである。
【０１９９】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０２００】
【化６５】
2009501714.tif 000061
のものであり；ここでＹ２ｂはＯ又はＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは１、２、３、４、５、６、７又は８である。
【０２０１】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０２０２】
【化６６】
2009501714.tif 000062
［式中、フェニル炭素環はＲ２基１、２又は３個で置換されている］のものである。
【０２０３】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０２０４】
【化６７】
2009501714.tif 000063
［式中、フェニル炭素環はＲ２基１、２又は３個で置換されている］のものである。
【０２０５】
本発明の別の特定の実施形態においては、Ａ３は下記式：
【０２０６】
【化６８】
2009501714.tif 000064
のものである。
【０２０７】
本発明の特定の実施形態においては、Ａ０は下記式：
【０２０８】
【化６９】
2009501714.tif 000065
［式中、各Ｒは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］のものである。
【０２０９】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは独立してＨ、Ｒ１、Ｗ３、保護基又は下記式：
【０２１０】
【化７０】
2009501714.tif 000066
［式中、
Ｒｙは独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２又は保護基であり；
Ｒ１は独立してＨ又は炭素原子１〜１８個のアルキルであり；
Ｒ２は独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３又はＲ４であり、ここで各Ｒ４は独立してＲ３基０〜３個で置換されているか、又は、炭素原子において一緒になってＲ２基２個が３〜８炭素の環を形成し、そして環はＲ３基０〜３個で置換されていてよく；
ここでＲ３は本明細書で定義される通りである］である。
【０２１１】
本発明の特定の実施形態においてＲｘは下記式：
【０２１２】
【化７１】
2009501714.tif 000067
のものであり；ここでＹ１ａはＯ又はＳであり；そしてＹ２ｃはＯ、Ｎ（Ｒｙ）又はＳである。
【０２１３】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは下記式：
【０２１４】
【化７２】
2009501714.tif 000068
のものであり；ここでＹ１ａはＯ又はＳであり；そしてＹ２ｄはＯ又はＮ（Ｒｙ）である。
【０２１５】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは下記式：
【０２１６】
【化７３】
2009501714.tif 000069
のものである。
【０２１７】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｙは水素又は１〜１０炭素のアルキルである。
【０２１８】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは下記式：
【０２１９】
【化７４】
2009501714.tif 000070
のものである。
【０２２０】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは下記式：
【０２２１】
【化７５】
2009501714.tif 000071
のものである。
【０２２２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは下記式：
【０２２３】
【化７６】
2009501714.tif 000072
のものである。
【０２２４】
本発明の特定の実施形態において、Ｙ１はＯ又はＳである。
【０２２５】
本発明の特定の実施形態において、Ｙ２はＯ、Ｎ（Ｒｙ）又はＳである。
【０２２６】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒｘは下記式：
【０２２７】
【化７７】
2009501714.tif 000073
の基であり、
式中、
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄ及びｍ１ｅは独立して０又は１であり；
ｍ１２ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ＲｙはＨ、Ｗ３、Ｒ２又は保護基であり；
ここでＷ３、Ｒ２、Ｙ１及びＹ２は本明細書に定義される通りであるが；
ただし、
ｍ１ａ、ｍ１２ｃ及びｍ１ｄが０である場合は、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ及びｍ１ｅは０であり；
ｍ１ａ及びｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ｄが０ではない場合は、ｍ１ｂ及びｍ１ｃは０であり；
ｍ１ａ及びｍ１ｄが０であり、そしてｍ１２ｃが０ではない場合は、ｍ１ｂ、及び、ｍｌｃ及びｍ１ｅの少なくとも１つは０であり；
ｍ１ａが０であり、そしてｍ１２ｃ及びｍ１ｄが０ではない場合は、ｍ１ｂは０であり；
ｍ１２ｃ及びｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａが０ではない場合は、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ及びｍ１ｅの少なくとも２つは０であり；
ｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ａ及びｍ１ｄが０ではない場合は、ｍ１ｂ及びｍ１ｃの少なくとも１つは０であり；そして、
ｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａ及びｍ１２ｃが０ではない場合は、ｍ１ｃ及びｍ１ｅの少なくとも１つは０である。
【０２２８】
本発明の化合物において、Ｗ５炭素環及びＷ５複素環は独立してＲ２基０〜３個で置換されていてよい。Ｗ５は単環又は２環の炭素環又は複素環を含む飽和、不飽和又は芳香族環であってよい。Ｗ５は３〜１０環原子、例えば３〜７環原子を有してよい。Ｗ５環は３環原子を含有する場合は飽和、４環原子を含有する場合は飽和又はモノ不飽和、５環原子を含有する場合は飽和、モノ又はジ不飽和、そして６環原子を含有する場合は飽和、モノ又はジ不飽和又は芳香族である。
【０２２９】
Ｗ５複素環は３〜７環原子（炭素原子２〜６個及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個）を有する単環又は７〜１０環原子（炭素原子４〜９個及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個）を有する２環であってよい。Ｗ５複素環単環は３〜６環原子（炭素原子２〜５個及びＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜２個）；又は５又は６環原子（炭素原子３〜５個及びＮ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜２個）を有していてよい。Ｗ５複素環２環は［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系に配置した７〜１０環原子（炭素原子６〜９個及びＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜２個）；又はビシクロ［５，６］又は［６，６］系に配置した９〜１０環原子（炭素原子８〜９個及びＮ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜２個）を有する。Ｗ５複素環は安定な共有結合により炭素、窒素、イオウ又は他の原子を介してＹ２に結合していてよい。
【０２３０】
Ｗ５複素環は例えばピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル及びピロリルを包含する。Ｗ５はまた、限定しないが例えば下記：
【０２３１】
【化７８】
2009501714.tif 000074
を包含する。
【０２３２】
Ｗ５炭素環及び複素環は、本明細書に定義される通り、独立してＲ２基０〜３個で置換されていてよい。例えば、置換されたＷ５炭素環の例は下記：
【０２３３】
【化７９】
2009501714.tif 000075
を包含する。
【０２３４】
置換されたフェニル炭素環の例は下記：
【０２３５】
【化８０】
2009501714.tif 000076
を包含する。
【０２３６】
１つの特定の実施形態においては、本発明は下記式Ｉ：
【０２３７】
【化８１】
2009501714.tif 000077
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよく、又は、
Ｒ２はフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい；
から選択され；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
ｎは独立して１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｑ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立してＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各々は場合により下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく；
、又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］に示される一般的構造を有する化合物、そのエナンチオマー、又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
【０２３８】
１つの特定の実施形態において、本発明は下記式ＩＩ：
【０２３９】
【化８２】
2009501714.tif 000078
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよく、又は、
Ｒ２はフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい；
から選択され；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ１はＣ又はＮであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｑ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立してＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各々は場合により下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく；
、又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］に示される一般的構造を有する化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
【０２４０】
１つの特定の実施形態において、本発明は下記式ＩＩＩ：
【０２４１】
【化８３】
2009501714.tif 000079
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよく、又は、
Ｒ２はフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい；
から選択され；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；
ｎは１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ１はＣ又はＮであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＲ１、Ｒ２、Ｑ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立してＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各々は場合により下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく；
又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍが０〜６である］に示される一般的構造を有する化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
【０２４２】
本発明の１つの特定の実施形態において、−Ａ５（＝Ｏ）−（Ａ３）ｎは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【０２４３】
本発明の１つの特定の実施形態において、−Ａ５（＝Ｏ）−（Ａ３）ｎは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
【０２４４】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルオキシカルボニルである。
【０２４５】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２はシクロペンチルオキシカルボニルである。
【０２４６】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｑ１はビニルである。
【０２４７】
本発明の１つの特定の実施形態において、Ｚ２ａはアルキルである。
【０２４８】
（連結基及びリンカー）
本発明は直接（例えば共有結合を介して）又は連結基（即ちリンカー）を介して、ホスホネート基１つ以上に場合により連結したＨＣＶ抑制化合物を含むコンジュゲートを提供する。リンカーの性質は、ホスホネート含有化合物が治療薬として機能する能力をそれが妨害しない限り、重要ではない。ホスホネート又はリンカーは、ホスホネート又はリンカーの結合のための開放された原子価を与えるために化合物の水素又は何れかの部分を除去することにより化合物上の何れかの合成可能な位置において化合物（例えば式Ａの化合物）に連結することができる。
【０２４９】
本発明の１つの実施形態において、連結基又はリンカー（「Ｌ」と標記できる）は本明細書に記載した基Ａ０、Ａ１、Ａ２又はＷ３の全て又は一部分を包含できる。
【０２５０】
本発明の別の実施形態においては、連結基又はリンカーは約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する。
【０２５１】
本発明の別の実施形態においては、連結基又はリンカーは約５オングストローム〜約３００オングストロームの長さを有する。
【０２５２】
本発明の別の実施形態においては、連結基又はリンカーは約５オングストローム〜約２００オングストロームの長さまでＤＲＵＧ及びＰ（＝Ｙ１）残基を分離する。
【０２５３】
本発明の別の実施形態において、連結基又はリンカーは、炭素原子２〜２５個を有する２価の、分枝鎖又は未分枝鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、炭素原子の１個以上（例えば１、２、３又は４個）は場合により（−Ｏ−）で置き換えられていてよく、そして鎖は場合により炭素上で（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択される置換基１個以上（例えば１、２、３又は４個）で置換されている。
【０２５４】
本発明の別の実施形態によれば、連結基又はリンカーは式Ｗ−Ａのものであり、ここでＡは（Ｃ１−Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又はこれ等の組合せであり、そして、Ｗは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ（Ｃ）（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は直接結合であり；ここで各Ｒは独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２５５】
本発明の別の実施形態において、連結基又はリンカーはペプチドから形成される２価の基である。
【０２５６】
本発明の別の実施形態において、連結基又はリンカーはアミノ酸から形成される２価の基である。
【０２５７】
本発明の別の実施形態において、連結基又はリンカーはポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リジン又は、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンから形成される２価の基である。
【０２５８】
本発明の別の実施形態において、連結基又はリンカーは式Ｗ−（ＣＨ２）ｎのものであり、式中、ｎは約１〜約１０であり；そしてＷは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ（Ｃ）（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、又は直接結合であり；ここで各Ｒは独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０２５９】
本発明の別の実施形態において、連結基又はリンカーはメチレン、エチレン又はプロピレンである。
【０２６０】
本発明の別の実施形態において、連結基又はリンカーはリンカーの炭素原子を介してホスホネート基に結合する。
【０２６１】
（細胞内標的化）
本発明の化合物のホスホネート基はそれらが所望の作用部位、即ち細胞内に到達した後の段階においてインビボで切断してよい。細胞内における１つの作用機序は例えばエステラーゼによる初回切断により負荷電の「ロックイン」中間体の形成を伴うものであってよい。即ち本発明の化合物における末端エステル基の切断により、不安定な中間体が生じ、これは負荷電の「ロックイン」中間体を放出する。
【０２６２】
細胞内部に通じた後、ホスホネート又はプロドラッグ化合物の細胞内酵素による切断又は修飾により「トラッピング」機序による切断又は修飾化合物の細胞内蓄積が起こる。次に切断又は修飾化合物は、切断又は修飾化合物が細胞外に退出する速度をそれらがホスホネートプロドラッグとして進入する速度と相対比較して低下させる電荷、極性の有意な変化又は他の物理的性質の変化により細胞内に「ロックイン」される。治療作用が達成される別の機序も同様に作動させてよい。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物と共に酵素活性化機序を呈することができる酵素は、限定しないが、例えばアミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ及びホスファターゼを包含する。
【０２６３】
（ＨＣＶ抑制化合物）
本発明の化合物はＨＣＶ抑制活性を有するものを包含する。本発明の化合物は場合によりホスホネート基１個以上（例えば１、２、３又は４個）を担持し、これ等はプロドラッグ部分であってよい。
【０２６４】
「ＨＣＶ抑制化合物」という用語はＨＣＶを抑制する化合物を包含する。
【０２６５】
典型的には、本発明の化合物は約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有し；本発明の特定の実施形態において、化合物は約５０００ａｍｕ未満の分子量を有し；本発明の別の特定の実施形態において、化合物は約２５００ａｍｕ未満の分子量を有し；本発明の別の特定の実施形態において、化合物は約１０００ａｍｕ未満の分子量を有し；本発明の別の特定の実施形態において、化合物は約８００ａｍｕ未満の分子量を有し；本発明の別の特定の実施形態において、化合物は約６００ａｍｕ未満の分子量を有し；そして本発明の別の特定の実施形態において、化合物は約６００ａｍｕ未満及び約４００ａｍｕ超の分子量を有する。
【０２６６】
本発明の化合物は又、典型的には約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。１つの実施形態において、本発明は約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供し；別の１つの実施形態において、本発明は約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供し；別の１つの実施形態において、本発明は約−５超のｌｏｇＤを有する化合物を提供し；別の１つの実施形態において、本発明は約−３超のｌｏｇＤを有する化合物を提供し；そして別の１つの実施形態において、本発明は約０超であり約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
【０２６７】
本発明の化合物中の選択された置換基は反復使用可能な程度まで存在する。この点に関して、「反復使用可能な置換基」とは置換基が自身の別の例を呈してよいことを意味する。そのような置換基の反復使用可能な性質のため、理論的には多数が何れかの所定の実施形態において存在してよい。例えば、ＲｘはＲｙ置換基を含有する。ＲｙはＲ２であってよく、これは更にＲ３であってよい。Ｒ３がＲ３ｃとなるように選択される場合、Ｒｘの第２の例を選択できる。医薬品化学の当業者の知る通り、そのような置換基の総数は意図する化合物の所望の特性により合理的に制限される。そのような特性は、限定しないが例えば、物理的特性、例えば分子量、溶解度又はｌｏｇＰ、適用特性、例えば意図する標的に対する活性、及び、実用上の特性、例えば合成し易さ等を包含する。
【０２６８】
限定しないが例えば、Ｗ３、Ｒｙ及びＲ３は全て特定の実施形態において反復使用可能な置換基である。典型的にはこれ等の各々は、所定の実施形態において、独立して２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１又は０回、生じてよい。より典型的には、これ等の各々は、所定の実施形態において、１２以下の回数、生じてよい。更に典型的には、所定の実施形態において、Ｗ３は０〜８回、Ｒｙは０〜６回、そしてＲ３は０〜１０回生じてよい。より更に典型的には、所定の実施形態において、Ｗ３は０〜６回、Ｒｙは０〜４回、そしてＲ３は０〜８回生じてよい。
【０２６９】
反復使用可能な置換基は本発明の意図する特徴である。そのような置換基の汎用性は医薬品化学の当業者の知る通りである。反復使用可能な置換基が本発明の実施形態において存在する程度まで、総数は上記した通り決定される。
【０２７０】
本明細書に記載する化合物が同じ標記の基、例えば「Ｒ１」又は「Ｒ６ａ」の複数で置換されている場合は、基は同じかまたは異なっていてよく、即ち各基は独立して選択される。波線は隣接する基、部分又は原子への共有結合の部位を示す。
【０２７１】
本発明の１つの実施形態において、化合物は単離され精製された形態である。一般的に「単離され精製された」という用語は化合物が実質的に生物学的物質（例えば血液、組織、細胞等）非含有であることを意味する。本発明の１つの特定の実施形態においては、用語は本発明の化合物又はコンジュゲートが少なくとも約５０重量％生物学的物質非含有であることを意味し；別の特定の実施形態においては、用語は本発明の化合物又はコンジュゲートが少なくとも約７５重量％生物学的物質非含有であることを意味し；別の特定の実施形態においては、用語は本発明の化合物又はコンジュゲートが少なくとも約９０重量％生物学的物質非含有であることを意味し；別の特定の実施形態においては、用語は本発明の化合物又はコンジュゲートが少なくとも約９８重量％生物学的物質非含有であることを意味し；そして、別の特定の実施形態においては、用語は本発明の化合物又はコンジュゲートが少なくとも約９９重量％生物学的物質非含有であることを意味する。別の特定の実施形態においては、本発明は合成により製造されている（例えばエクスビボ）本発明の化合物又はコンジュゲートを提供する。
【０２７２】
（細胞蓄積）
１つの実施形態において、本発明はヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）に蓄積することができる化合物を提供する。ＰＢＭＣは丸型のリンパ球及び単球を有する血液細胞を指す。生理学的には、ＰＢＭＣは感染に対する機序の重要な成分である。ＰＢＭＣは健常ドナーのヘパリン添加全血又はバフィコートから標準的な密度勾配遠心分離により単離し、そして界面から採取し、洗浄（例えばリン酸塩緩衝食塩水）し、そして凍結培地中に保存してよい。ＰＢＭＣはマルチウェルプレート中で培養してよい。種々の培養時点において、上澄みは採取して試験するか、又は、細胞を採取して分析してよい（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２−２５４０）。本実施形態の化合物は更にホスホネート又はホスホネートプロドラッグを含んでよい。より典型的には、ホスホネート又はホスホネートプロドラッグは本明細書に記載した構造Ａ３を有することができる。
【０２７３】
典型的には、本発明の化合物はホスホネート又はホスホネートプロドラッグを有さない化合物のアナログと比較して、ヒトＰＢＭＣにおいて向上した細胞内化合物半減期又は細胞内化合物代謝産物を示す。典型的には、半減期は少なくとも約５０％、より典型的には少なくとも５０〜１００％の範囲、更に典型的には少なくとも約１００％、なお典型的には約１００％超向上する。
【０２７４】
本発明の１つの実施形態において、ヒトＰＢＭＣ中の化合物の代謝産物の細胞内半減期はホスホネート又はホスホネートプロドラッグを有さない化合物のアナログと比較して向上する。そのような実施形態において、代謝産物は細胞内で生成してよく、例えばヒトＰＢＭＣ内で生成してよい。ホスホネートプロドラッグは生理学的ｐＨにおいて切断され、少なくとも１つの負電荷を有する代謝産物を形成してよい。ホスホネートプロドラッグはヒトＰＢＭＣ内で酵素的に切断されてＰ−ＯＨ型の少なくとも１つの活性水素を有するホスホネートを形成してよい。
【０２７５】
（立体異性体）
本発明の化合物はキラル中心、例えばキラル炭素又はリン原子を有してよい。即ち本発明の化合物は全ての立体異性体、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体のラセミ混合物を包含する。更に又、本発明の化合物は何れか又は全ての不斉キラル原子においてリッチ化又は分割された光学異性体を包含する。換言すれば図示から明白なキラル中心はキラル異性体又はラセミ混合物として提示される。ラセミ及びジアステレオマー混合物の両方、並びに、そのエナンチオマー又はジアステレオマー相手が実質的非含有の単離又は合成された個々の光学異性体は全て、本発明の範囲に包含される。ラセミ混合物は当該分野で良く知られている手法、例えば光学活性補助剤、例えば酸又は塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩の分離、その後の光学活性物質への復帰変換により、その個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大部分の場合において、所望の光学異性体は所望の原料の適切な立体異性体から出発する立体特異的な反応を用いて合成される。
【０２７６】
本発明の化合物は特定の場合においては互変異性の異性体としても存在できる。非局在化共鳴構造を１つだけ図示し得るが、全てのそのような形態が本発明の範囲内に意図される。例えば、エナミン互変異体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン及びテトラゾール系に関して存在することができ、そして全てのその可能な互変異性の形態が本発明の範囲に包含される。
【０２７７】
（塩及び水和物）
本発明の組成物は場合により、例えばＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２及びＭｇ＋２を含有する本明細書に記載した化合物の塩、特に薬学的に受容可能な非毒性の塩を含む。そのような塩はアルカリ及びアルカリ土類金属のイオン又はアンモニウム及び第４アミノイオンなどの適切なカチオンと酸アニオン部分、典型的にはカルボン酸との組合せにより誘導されるものを包含してよい。水溶性の塩が望まれる場合には１価の塩が好ましい。
【０２７８】
金属塩は典型的には金属の水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより製造する。この方法で製造される金属塩の例はＬｉ＋、Ｎａ＋及びＫ＋を含有する塩である。より低溶解性の金属塩は適当な金属化合物の添加により、より高溶解性の塩の溶液から析出することができる。
【０２７９】
更に、塩は特定の有機又は無機の酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４又は有機のスルホン酸の塩基性中心、典型的にはアミンに、又は酸性基への酸付加から形成してよい。最終的には、本明細書の組成物は、未イオン化状態の本発明の化合物、並びに、対イオン型、及び水和物の場合のような水の化学量論的な量との組合せを含むものと理解するべきである。
【０２８０】
本発明の範囲には親化合物のアミノ酸１個以上との塩も包含される。上記したアミノ酸の何れか、特にタンパク質成分として見られる天然に存在するアミノ酸が適しているが、アミノ酸は典型的には塩基性又は酸性基を有する側鎖を担持しているもの、例えばリジン、アルギン又はグルタミン酸、又は、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン又はロイシンなどの中性基を担持しているものである。
【０２８１】
（ＨＣＶの抑制方法）
本発明の別の態様は、本発明の組成物をＨＣＶを含有することが疑われる試料に投与する工程を含むＨＣＶの活動を抑制する方法に関する。
【０２８２】
本発明の組成物はＨＣＶの抑制剤として、そのような抑制剤のための中間体として作用してよく、或いは、後述する別の利用性を有する。抑制剤は一般的に肝臓の表面上又は腔部内の位置に結合する。肝臓内に結合する組成物は多様な程度の可逆性で結合する。実質的に非可逆的に結合する化合物が本発明の方法における使用のための理想的な候補である。標識後、実質的に非可逆的に結合する組成物はＨＣＶの検出のためのプローブとして有用である。従って、本発明は以下の工程、即ち：標識に結合した本発明の化合物を含む組成物をＨＣＶを含有することが疑われる試料に投与すること；及び標識の活性に対する試料の作用を観察することを含む、ＨＣＶを含有することが疑われる試料中のＮＳ３の検出方法に関する。適当な標識は診断分野でよく知られており、そして安定なフリーラジカル、蛍光団、放射性同位体、酵素、ケミルミネセント基及び発色原を包含する。本明細書に記載した化合物はヒドロキシル又はアミノなどの官能基を用いながら従来の様式において標識する。
【０２８３】
本発明に関して、ＨＣＶを含有することが疑われる試料は天然又は人工の物質、例えば生命体；組織又は細胞の培養物；生物学的試料、例えば生物学的物質の試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、喀痰物、唾液、組織試料等）；実験試料；食品、水又は空気の試料；バイオ製品試料、例えば細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組み換え細胞；等を包含する。典型的には、試料はＨＣＶを含有することが疑われる。試料は水及び有機溶媒／水の混合物を包含する何れかの媒体中に含有させることができる。試料は生命体、例えばヒト、及び人工物、例えば細胞培養物を包含する。
【０２８４】
本発明の投与工程は本発明の組成物を試料に添加することを含むか、それは組成物の前駆体を試料に添加することを含む。添加工程は上記した投与の何れかの方法を含んでよい。
【０２８５】
所望により、組成物的用語のＨＣＶの活性を何れかの方法、例えばＨＣＶの活性を検出する直接又は間接的な方法により観察できる。ＨＣＶの活性を測定する定量的、定性的及び半定量的な方法は全て意図される。典型的には、上記したスクリーニング方法の１つが適用されるが、生命体の生理学的特性の観察などの何れかの他の方法も適用される。
【０２８６】
多くの生物がＨＣＶを含有している。本発明の化合物は動物及び人間におけるＨＣＶの活性化に関連する状態の治療又は予防において有用である。
【０２８７】
しかしながら、ＨＣＶを抑制することができる化合物のスクリーニングにおいては、酵素試験の結果が細胞培養試験と相関しない場合があることを念頭に置かなければならない。即ち、細胞系の試験が主要スクリーニング手段となるべきである。
【０２８８】
（ＨＣＶ抑制剤のスクリーニング）
本発明の組成物は酵素活性を評価するための従来の手法の何れかによりＨＣＶに対する抑制活性に関してスクリーニングされる。本発明に関する場合、典型的には組成物は先ずインビトロのＨＣＶ抑制に関してスクリーニングし、そして抑制活性を示した組成物を次にインビボの活性についてスクリーニングする。そして、インビトロのＫｉ（抑制定数）が約５×１０−６Ｍ未満、典型的には約１×１０−７Ｍ未満、そして好ましくは約５×１０−８Ｍ未満の組成物がインビボの使用に適している。有用なインビトロスクリーニングは詳細に記載されている。
【０２８９】
（医薬品製剤）
本発明の化合物は通常の慣例に従って選択される従来のキャリア及び賦形剤を用いて製剤する。錠剤は賦形剤、滑剤、充填剤、バインダー等を含有する。水性製剤は滅菌された形態で製造し、そして経口投与以外の送達を意図する場合は、一般的に等張性とされる。全ての製剤は場合により賦形剤、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載されているものを含有する。賦形剤はアスコルビン酸及び他の抗酸化剤、キレート形成剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等を包含する。製剤のｐＨは約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
【０２９０】
活性成分を単独で投与することも可能であるが、それを医薬品製剤として提供することが好ましい。本発明の家畜及びヒト用の製剤は、上記した少なくとも１つの活性成分を、それに対して許容されるキャリア１つ以上、及び場合により他の治療成分と共に含む。キャリアは製剤の他の成分と適合するという意味において「許容される」ものであり、そのレシピエントにとって生理学的に無害でなければならない。
【０２９１】
製剤は上記した投与経路に適するものを包含する。製剤は好都合には単位剤型で提供され、そして製薬学でよく知られている方法のいずれかにより製造してよい。手法及び製剤は一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。このような方法は副次的成分１つ以上を構成するキャリアに活性成分を会合させる工程を包含する。一般的に、製剤は液体キャリア又は微細分割固体キャリア又は両方に活性成分を均一かつ緊密に会合させ、そして次に必要に応じて成型して製品とすることにより製造する。
【０２９２】
経口投与に適する本発明の製剤は活性成分所定量を含有するカプセル、カシェ剤又は錠剤などの個々の単位として；粉末又は顆粒として；水性又は非水性の液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油液体エマルジョン又は油中水液体エマルジョンとして、提供してよい。活性成分は、瞬時投与物、キャンディー型又はペーストとして投与してもよい。
【０２９３】
錠剤は圧縮又は鋳造により、場合により補助成分１つ以上と共に製造する。圧縮錠剤は、場合によりバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合しながら、粉末又は顆粒などの自由流動性の形態における活性成分を適当な機械中で圧縮することにより製造してよい。鋳造錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末活性成分の混合物を適当な機械中で鋳造することにより製造してよい。錠剤は場合によりコーティング又は刻印し、場合により活性成分の緩徐な又は制御された放出を可能にするように製剤してよい。
【０２９４】
眼又は他の外部組織、例えば口腔及び皮膚への投与のためには、製剤は好ましくは、例えば０．０７５〜２０重量％の量の活性成分（例えば０．１重量％の漸増量における０．１％〜２０％の範囲、例えば０．６重量％、０．７重量％等の活性成分）、好ましくは０．２〜１５重量％、そして最も好ましくは０．５〜１０重量％を含有する局所用軟膏又はクリームとして適用する。軟膏に製剤する場合は、活性成分はパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤の何れかと共に使用してよい。或いは、活性成分は水中油のクリーム基剤と共にクリームに製剤してよい。
【０２９５】
所望により、クリーム基剤の水相は例えば少なくとも３０重量％の多価アルコール、即ちヒドロキシル基２個以上を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を包含する）及びこれ等の混合物を含んでよい。局所用製剤は望ましくは皮膚又は他の罹患部を通過する活性成分の吸収又は浸透を増強させる化合物を含んでよい。そのような皮膚浸透増強剤の例はジメチルスルホキシド及び関連のアナログを包含する。
【０２９６】
本発明のエマルジョンの油相は既知の方法において既知の成分から構成してよい。相は乳化剤（エマルゲントとしても知られている）を含むことは稀であるが、望ましくは脂肪又は油脂と、又は脂肪及び油脂の両方と、乳化剤少なくとも１つとの混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤を安定化剤として機能する親油性乳化剤と共に含有させる。油脂と脂肪との両方を含有することも好ましい。全体として、乳化剤は安定化剤の存在下又は不在下において、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてワックスは油脂及び脂肪と一緒になっていわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０２９７】
本発明の製剤における使用に適するエマルゲント及び乳液安定化剤はＴｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート及びラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【０２９８】
製剤のための適当な油脂又は脂肪の選択は所望の化粧品特性を達成することに基づく。クリームは好ましくはチューブ又は他の容器からの漏出を回避できる適当なコンシステンシーを有する非脂性非着色性の洗浄可能な製品でなければならない。直鎖又は分枝鎖の１又は２塩基性のアルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート又はＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド物を使用してよく、最後の３種が好ましいエステルである。これ等は所望の特性に応じて単独又は組み合わせて使用してよい。或いは、高融点の脂質、例えば白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油を使用してよい。
【０２９９】
本発明の医薬品製剤は本発明の化合物１つ以上を薬学的に受容可能なキャリア又は賦形剤１つ以上及び場合により他の治療薬と共に含む。活性成分を含有する医薬品製剤は投与の意図する方法の為に適する何れかの形態であってよい。例えば経口用には、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳液、ハード又はソフトカプセル、シロップ又はエリキシルを製造してよい。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造の当該分野で知られた何れかの方法に従って製造してよく、そしてそのような組成物は甘味料、フレーバー剤、着色料及び保存料を包含する物質１つ以上を含有してよく、これにより嗜好性良好な調製品を得ることができる。錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これ等の賦形剤は例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖、乳糖１水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び分散剤、例えばトウモロコシ澱粉又はアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶セルロース、澱粉、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は未コーティングであってよく、又は、既知の手法、例えばマイクロカプセル化によりコーティングすることにより、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させてよく、これにより、より長時間に渡る持続作用が得られる。例えば遅延化物質、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを単独又はワックスと共に使用してよい。
【０３００】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えばリン酸カルシウム又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、又は、活性成分が水又は油脂媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供してよい。
【０３０１】
本発明の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は水和剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を包含する。水性懸濁液は、１つ以上の保存料、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色料、１つ以上のフレーバー剤、及び、１つ以上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含有してよい。
【０３０２】
油性懸濁液は植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油中、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁することにより製剤してよい。経口用懸濁液は濃厚化剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。甘味剤、例えば上記したもの、及びフレーバー剤を添加することにより嗜好性良好な経口用調製品を得ることができる。これ等の組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０３０３】
水の添加による水性懸濁液の製造のために適する本発明の分散性粉末及び顆粒は、分散又は水和剤、懸濁剤及び１つ以上の保存料との混合物中に活性成分を与える。適当な分散又は水和剤及び懸濁剤は上記において例示している。追加的な賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在してよい。
【０３０４】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油又はアラキス油、鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれ等の混合物であってよい。適当な乳化剤は天然に存在するガム、例えばアカシアガム及びトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されたエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び、これ等の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを包含する。エマルジョンは甘味剤及びフレーバー剤を含有してもよい。シロップ及びエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤してよい。このような製剤は、鎮痛剤、保存料、フレーバー又は着色剤を含有してもよい。
【０３０５】
本発明の医薬組成物は滅菌注射用調製品、例えば滅菌注射用水溶液又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は上記した適当な分散又は水和剤及び懸濁剤を用いながら当該分野で知られる通り製剤してよい。滅菌注射用調製品はまた、非毒性の非経腸許容の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタン−ジオール中の溶液であってよく、或いは、凍結乾燥粉末として製造してよい。使用してよい許容されるベヒクル又は溶媒は水、リンゲル溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液を包含する。更に、滅菌固定油を溶媒又は懸濁媒体として好都合に使用してよい。この目的のためには何れかの銘柄の固定油、例えば合成のモノ又はジグリセリドを使用してよい。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の製造に使用してよい。
【０３０６】
単一の剤型を製造するためにキャリア物質と組み合わせてよい活性成分の量は治療する宿主及び特定の投与様式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する時限放出製剤は総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の範囲であってよいキャリア物質の適切で好都合な量と複合化した活性物質約１〜１０００ｍｇを含有してよい。医薬組成物は投与のために容易に測定できる量を提供するように製造できる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適当な容量の注入が行えるためには溶液のミリリットル当たり活性成分約３〜５００μｇを含有してよい。
【０３０７】
眼への投与に適する製剤は活性成分を適当なキャリア、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解又は懸濁する点眼液を包含する。活性成分は好ましくは０．５〜２０％、好都合には０．５〜１０％、特に約１．５重量％の濃度においてそのような製剤中に存在する。
【０３０８】
口腔への局所投与の為に適する製剤は、フレーバー添加基剤中、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤、又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠；及び適当な液体キャリア中に活性成分を含む洗口剤を包含する。
【０３０９】
直腸投与用の製剤は例えばカカオ脂又はサリシレートを含む適当な基剤を用いた座薬として提供してよい。
【０３１０】
肺内又は鼻内投与に適する製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の漸増ミクロン数における０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径）を有し、これは鼻孔を通過する急速な吸入により、又は、肺胞嚢に到達するように口腔を介した吸入により投与される。適当な製剤は活性成分の水溶液又は油性の溶液を包含する。エアロゾル又はドライパウダーに適する製剤は、重反応の方法に従って製造してよく、そして他の治療薬、例えばＨＣＶ活性に関連する状態の治療又は予防においてこれまで使用されている化合物と共に送達してよい。
【０３１１】
膣内投与に適する製剤は当該分野で適切であることが知られているキャリアを活性成分に加えて含有するペサリー剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして提供してよい。
【０３１２】
非経腸投与に適する製剤は、抗酸化剤、乾燥剤、殺菌剤、及び、製剤を意図する患者の血液と等張にする溶質を含有してよい水性及び非水性の滅菌注射溶液；及び懸濁剤及び濃厚化剤を含んでいてよい水性及び非水性の滅菌懸濁液を包含する。
【０３１３】
製剤は単用量又は多用量の容器、例えば密封アンプル又はバイアル中に提供してよく、そして使用直前に滅菌液体キャリア、例えば注射用水を添加することのみを必要とする凍結乾燥状態で保存してよい。即時調合注射溶液及び懸濁液は前述した滅菌粉末、顆粒及び錠剤から製造する。好ましい単位用量製剤は、活性成分の上記した一日当たり用量、又は個々の一日当たりの分割用量、又はその適切な細分量を含有するものである。
【０３１４】
上記において特に言及した成分に加えて、本発明の製剤は目的の製剤の型を考慮しながら当該分野において従来の他の物質を含んでよく、例えば、経口投与に適するものはフレーバー剤を含んでよい。
【０３１５】
本発明は更に、上記した活性成分少なくとも１つをそのための獣医科用キャリアと共に含む獣医科用組成物を提供する。
【０３１６】
獣医科用キャリアは組成物の投与の目的の為に有用な物質であり、そして、固体、液体又は気体の物質であってよく、これらはその他の点において獣医科分野において不活性又は許容できるものであり、そして活性成分と適合するものである。これ等の獣医科用組成物は経口、非経腸又は何れかの他の所望の経路で投与してよい。
【０３１７】
本発明の化合物は、より低頻度の投薬を可能にするため、又は、活性成分の薬物動態又は毒性プロファイルを向上させるために、活性成分の制御された放出をもたらすように製剤できる。従って、本発明はまた持続又は制御放出のために製剤された本発明の化合物１つ以上を含む組成物を提供する。
【０３１８】
活性成分の有効用量は少なくとも治療すべき状態の性質、化合物を予防的に使用するか（低用量）、送達方法、及び医薬品製剤に応じたものとなり、そして、従来の用量上昇試験を用いて医師が決定することになる。それは一日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には、一日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には、一日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、更に典型的には、一日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であることが予測される。例えば、約７０ｋｇ体重の成人に対する一日当たりの候補用量は１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であってよく、そして単用量又は多用量の形態であってよい。
【０３１９】
（投与経路）
本発明の化合物（本明細書においては活性成分と称する）１つ以上を治療すべき状態に適切な何れかの経路で投与する。適当な経路は経口、直腸、経鼻、局所（口内及び舌下を包含する）、膣内及び非経腸（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を包含する）等を包含する。当然ながら好ましい経路は例えばレシピエントの状態により変動してよい。本発明の化合物の利点はそれらが経口生体利用性を有し、経口投与できる点である。
【０３２０】
（複合療法）
本発明の活性成分は又、他の活性成分と複合して使用される。このような複合は治療すべき状態、成分の交差反応性及び複合化の薬理特性に基づいて選択する。
【０３２１】
同時又は逐次的な患者への投与のための統一剤型中に本発明の何れかの化合物を他の活性成分１つ以上と複合化することも可能である。複合療法は同時又は逐次的な用法として行ってよい。逐次的に投与する場合は、複合物は２回以上の投与において投薬してよい。
【０３２２】
複合療法は「相乗性」及び「相乗効果」を呈する場合があり、即ち、活性成分を共に使用した場合に達成される作用が化合物の個別使用の結果としての作用の総和より高値となる。相乗作用は、活性成分が（１）同時に製剤され、複合製剤中で同時に投与又は送達されるか；（２）別個の製剤として交互又は平行して送達されるか；又は（３）何らかの他の用法による場合に達成される場合がある。交互療法において送達される場合、相乗作用は化合物が逐次的に、例えば別個の錠剤、丸薬又はカプセル中において、又は別個のシリンジ中での異なる注射により投与又は送達される場合に達成される場合がある。一般的に、交互療法の間、各活性成分の有効用量は逐次的、即ち連続的に投与されるが、複合療法のにおいては２種以上の活性成分の有効用量は共に投与される。
【０３２３】
（本発明の化合物の代謝産物）
更に本発明の範囲に包含されるものは、本明細書に記載した化合物のインビボ代謝産物である。そのような産物は、主に酵素的な過程により、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等に起因する。従って、本発明は本発明の化合物を、その代謝産物が生じるために十分な時間、哺乳類に接触させることを含むプロセスにより生成する化合物を包含する。このような産物は典型的には放射標識（例えばＣ１４又はＨ３）された本発明の化合物を製造すること、それをラット、マウス、モルモット、サルのような動物又は人間に検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経腸投与すること、代謝が起こるために十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を設けること、及び、尿、血液又は他の生物学的試料からその変換生成物を単離することにより、発見される。これ等の産物は、それらが標識されているため、容易に単離される（他のものは代謝産物中で有効に残存しているエピトープに結合できる抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は従来の様式、例えばＭＳ又はＮＭＲ分析により決定する。一般的に、代謝産物の分析は当該分野で良く知られている従来の薬物代謝試験と同様に行う。変換生物はそれらが別途インビボに存在しない限りそれら自身がＨＣＶ抑制活性を保有していない場合でも本発明の化合物の治療投薬に関する診断試験において有用である。
【０３２４】
代理胃腸管分泌物中における化合物の安定性を測定するための材料及び方法は知られている。化合物は本明細書においては、３７℃で１時間、代理腸液又は胃液中でインキュベートした場合に保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合に、胃腸管において安定であるものとして定義される。単に化合物が胃腸管内で安定であることで、それらがインビボで加水分解されえないことが意味されるわけではない。本発明のホスホネートプロドラッグは典型的には消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓又は他の代謝臓器中、又は細胞内部では一般的には実質的に加水分解されて親薬剤となる。
【０３２５】
（本発明の化合物の例示的な製造方法）
本発明は、本発明の組成物の製造方法にも関する。組成物は有機合成の適用可能な手法の何れかにより製造される。そのような手法の多くは当該分野で良く知られている。しかしながら既知の手法の多くはＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；ａｎｄ  Ｖｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；さらに、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３  ｐｒｉｎｔｉｎｇ）において更に検討されている。
【０３２６】
本発明の組成物を製造するための多くの例示的な方法を以下に記載する。これ等の方法はそのような製造の性質を説明することを意図しており、適用する方法の範囲を制限する意図はない。
【０３２７】
一般的に、温度、反応時間、溶媒、後処理の操作法等の反応条件は実施すべき特定の反応に関する当該分野で一般的なものである。引用する参考文献類、及びそこに引用されている文献はそのような条件の詳細な説明を含んでいる。典型的には、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性又はプロトン性であり、そして反応時間は１０秒〜１０日である。後処理は典型的には、未反応の試薬がある場合はそのクエンチング、次いで水／有機層系の間の分配（抽出）及び生成物含有層の分離よりなる。
【０３２８】
酸化及び還元反応は典型的には室温（約２０℃）近傍において実施するが、金属ハロゲン化物の還元においては頻繁には温度は０℃〜−１００℃まで低下させ、溶媒は典型的には還元においては非プロトン性であり、酸化においてはプロトン性又は非プロトン性の何れかであってよい。反応時間は所望の変換が達成されるように調節する。
【０３２９】
縮合反応は典型的には室温近傍の温度で実施するが、非平衡の速度論的に制御された縮合のためには低減された温度（０℃〜−１００℃）も一般的である。溶媒はプロトン性（平衡反応の場合は一般的）又は非プロトン性（速度論的に制御された反応の場合は一般的）のいずれかであってよい。
【０３３０】
標準的な合成手法、例えば反応副生成物の共沸除去及び無水反応条件の使用（例えば不活性ガス環境）は当該分野で知られており、適宜適用される。
【０３３１】
（スキーム及び実施例）
これらの例示される方法の一般的な態様を以下及び実施例において説明する。以下のプロセスの生成物の各々は場合により、分離、単離及び／又は精製された後に、その後のプロセスにおいて使用される。
【０３３２】
一般的に、温度、反応時間、溶媒、後処理の操作法等の反応条件は実施すべき特定の反応に関する当該分野で一般的なものである。引用する参考文献類、及びそこに引用されている文献はそのような条件の詳細な説明を含んでいる。典型的には、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性又はプロトン性であり、そして反応時間は１０秒〜１０日である。後処理は典型的には、未反応の試薬がある場合はそのクエンチング、次いで水／有機層系の間の分配（抽出）及び生成物含有層の分離よりなる。
【０３３３】
酸化及び還元反応は典型的には室温（約２０℃）近傍において実施するが、金属ハロゲン化物の還元においては頻繁には温度は０℃〜−１００℃まで低下させ、溶媒は典型的には還元においては非プロトン性であり、酸化においてはプロトン性又は非プロトン性の何れかであってよい。反応時間は所望の変換が達成されるように調節する。
【０３３４】
縮合反応は典型的には室温近傍の温度で実施するが、非平衡の速度論的に制御された縮合のためには低減された温度（０℃〜−１００℃）も一般的である。溶媒はプロトン性（平衡反応の場合は一般的）又は非プロトン性（速度論的に制御された反応の場合は一般的）のいずれかであってよい。
【０３３５】
標準的な合成手法、例えば反応副生成物の共沸除去及び無水反応条件の使用（例えば不活性ガス環境）は当該分野で知られており、適宜適用される。
【０３３６】
「処理される」、「処理している」、「処理」等の用語は、化学合成の操作に関連して使用する場合は、接触、混合、反応、反応させること、接触させること、及び、化学的実体１つ以上がそれを他の化学的実体１つ以上に変換するように処理されていることを示す当該分野で一般的な他の用語を意味する。このことは「化合物１を化合物２で処理すること」は「化合物１を化合物２と反応可能とすること」、「化合物１を化合物２に接触させること」、「化合物１を化合物２に反応させること」及び化合物１が化合物２「で処理される」、「と反応させられる」、「と反応可能とされる」等を合理的に指すための有機合成の当該分野において共通した他の表現と同義であることを意味している。例えば、処理するとは有機化学物質が反応可能とされる合理的及び通常の方式を示す。規定濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には−７８℃〜１５０℃、より典型的には−７８℃〜１００℃、更に典型的には０℃〜１００℃）、反応容器（典型的にはガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素及び水非感受性の反応の場合は空気、酸素又は水感受性の場合は窒素又はアルゴン）等が特段の記載が無い限り意図される。有機合成の当該分野で知られた同様の反応に関する知識が所定のプロセスにおける「処理」のための条件及び装置を選択する場合に使用される。特に、有機合成の当業者は当該分野の知識に基づいて記載したプロセスの化学反応を成功裏に実施できることが合理的に期待される条件及び装置を選択する。
【０３３７】
例示的なスキーム及び実施例（以降「例示スキーム」と称する）の各々の変更により特定の例示的な物質の種々のアナログがもたらされる。適当な有機合成方法を説明している上記引用した文献はそのような変更に適用可能である。
【０３３８】
例示スキームの各々において、反応生成物は相互から、及び／又は、原料から分離することが好都合であり得る。各工程又は工程シリーズの所望の生成物は当該分野で知られた手法により所望の程度の均質性まで分離及び／又は精製（以降、分離）する。典型的にはそのような分離は多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは何れかの数の方法、例えば逆相及び正相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧又は低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析；擬似移動床（ＳＭＢ）及び分取用薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーを包含する。
【０３３９】
別のクラスの分離方法では、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するか、他の態様で分離可能とするように選択された試薬で混合物を処理する。このような試薬は吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を包含する。或いは、試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、選択的キレート形成剤、例えばクラウンエーテル、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であり得る。
【０３４０】
分離の適切な方法の選択は、関与する物質の性質に依存している。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の物質の安定性等が挙げられる。所望の分離を達成する可能性が最も高い手法を当業者は適用する。
【０３４１】
自身の立体異性体を実質的非含有の単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは光学活性の分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いたラセミ混合物の分割により得てよい（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．（１９６２），Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍαｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は何れかの適当な方法、例えば（１）キラル化合物のイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換、及び（３）キラル条件下直接の実質的に純粋又はリッチ化された立体異性体の分離により分離及び単離することができる。
【０３４２】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニン、エフェドリン、ストリシニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を酸性官能基を担持した不斉化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることにより形成できる。ジアステレオマー塩は分別結晶又はイオンクロマトグラフィーにより分離されるように誘導してよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩を形成できる。
【０３４３】
或いは、方法（２）によれば、分割すべき基質をキラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させ、その後、ジアステレオマーの分離及び加水分解を行うことにより遊離のエナンチオマー的にリッチ化されたキサンテンとすることにより形成できる。光学純度を決定する方法では、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば塩基存在下のメンチルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメート、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を形成し、そして、２つのアトロプ異性体のジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーはアトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離のための方法（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）に従って正相及び逆相クロマトグラフィーにより分離及び単離できる。方法（３）によれば、２エナンチオマーのラセミ混合物はキラル固定相を用いたクロマトグラフィーにより分離できる（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。リッチ化又は精製されたエナンチオマーは旋光度及び円偏光二色性などの不斉炭素を有する他のキラル分子を判別するために使用される方法により判別できる。
【０３４４】
（実施例全般のセクション）
本発明の化合物の製造のための多くの例示される方法を例えば以下の実施例において示す。これ等の方法はそのような製造の性質を説明することを意図しており、適用する方法の範囲を制限する意図はない。本発明の特定の化合物は本発明の別の化合物の製造のための中間体として使用できる。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下に記載する。
【０３４５】
（ホスホネートＲ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）及びＲ−ＬＩＮＫ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８は一般構造Ｒ−Ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２のホスホネートエステルの製造を記載しており、式中、基Ｒ１は同じかまたは異なっていてよい。ホスホネートエステルに、又はその前駆体に結合したＲ１基は確立された化学変換を用いて変更してよい。ホスホネートの相互変換反応はスキームＳ３２に示す。スキーム３２における基Ｒは本発明の化合物又はその前駆体のいずれかにおけるサブ構造、即ち、置換基Ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合する薬剤「スカホールド」を示している。ホスホネート相互変換を行う合成経路の点において、Ｒの特定の官能基は保護してよい。所与のホスホネート変換に使用される方法は置換基Ｒ１及びホスホネート基が結合する置換基の性質に依る。ホスホネートエステルの製造及び加水分解はＯｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆに記載されている。
【０３４６】
一般的に、ホスホネートエステルの合成は親核アミン又はアルコールを相当する活性化ホスホネート親電子前駆体とカップリングすることにより達成される。例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシ上のクロロホスホネートの付加はヌクレオシドホスフェートモノエステルの製造のためのよく知られた方法である。活性化前駆体は幾つかのよく知られた方法により製造できる。プロドラッグの合成に有用なクロロホスホネートは置換１，３−プロパンジオールから製造される（Ｗｉｓｓｎｅｒ，ら（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは三塩化リンとの置換ジオールの反応により得られる相当するクロロホスホランの酸化により製造される（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ら（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）。或いは、クロロホスホネート剤はオキシ塩化リンによる置換１，３−ジオールの処理により製造される（Ｐａｔｏｉｓ，ら（１９９０）Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１５７７）。クロロホスホネート種は、クロロホスホラン又はホスホロアミデート中間体から製造される相当する環状ホスファイトからインサイチュで生成してもよい（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェート又はリン酸から製造されるホスホロフロリデート中間体は、環状プロドラッグの製造における前駆体として機能することもできる（Ｗａｔａｎａｂｅら（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
【０３４７】
本発明のホスホネートプロドラッグは、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応による遊離酸（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７：６３３１）、及び他の酸カップリング試薬、例えば限定しないが、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，ら（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）及びベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４：６７４３）から製造してもよい。
【０３４８】
アリールハライドはホスファイト誘導体とＮｉ＋２触媒反応を起こしてアリールホスホネート含有化合物を生成する（Ｂａｌｔｈａｚａｒ，ら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートは、芳香族トリフレートを用いながらパラジウム触媒の存在下でクロロホスホネートから製造してよい（Ｐｅｔｒａｋｉｓら（１９８７）Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ７２６）。他の方法において、アリールホスホネートエステルをアニオン性再配列条件下にアリールホスフェートから製造する（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状アルキルホスホネートのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成をもたらす（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上記したこれ等の方法は、Ｗ５基が複素環である化合物に拡張することもできる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグもまた、塩基（例えばピリジン）の存在下１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップリング試薬を用いながらホスホンジ酸及び置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。他のカルボジイミド系カップリング剤、例えば１，３−ジイソプロピルカルボジイミド又は水溶性試薬、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用することもできる。
【０３４９】
ホスホネートジエステルＳ３２．１から相当するホスホネートモノエステルＳ３２．２（スキーム３２、反応１）への変換は多くの方法により達成できる。例えばＲ１がアラルキル基、例えばベンジルであるエステルＳ３２．１はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：２９４６に記載されている通り、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）又はキヌクリジンなどの第３有機塩基との反応によりモノエステル化合物Ｓ３２．２に変換される。反応は約１１０℃でトルエン又はキシレンなどの不活性な炭化水素溶媒中で行う。Ｒ１がフェニルなどのアリール基又はアリルなどのアルケニル基であるジエステルＳ３２．１のモノエステルＳ３２．２への変換はアセトニトリル中の水性水酸化ナトリウム又は水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウムなどの塩基でエステルＳ３２．１を処理することにより行う。基Ｒ１の１つがアラルキル、例えばベンジルであり、他方がアルキルであるホスホネートジエステルＳ３２．１は例えばＰｄ／Ｃ触媒を用いた水素化によりＲ１がアルキルであるモノエステルＳ３２／２に変換する。基Ｒ１の両方がアルケニル、例えばアリルであるホスホネートジエステルは、アリルカルボキシレートの切断に関する例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）３８：３２２４に記載の操作法を用いることにより、場合によりジアサビシクロオクタンの存在下、還流下の水性エタノール中でクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）による処理により、Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換される。
【０３５０】
ホスホネートジエステルＳ３２．１又はホスホネートモノエステルＳ３２．２の相当するホスホン酸Ｓ３２．３（スキーム３２、反応２および３）への変換はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，（１９７９）７３９に記載の通り、トリメチルシリルブロミドとのジエステル又はモノエステルの反応により行うことができる。反応は周囲温度において場合によりビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドなどのシリル化剤の存在下、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行う。Ｒ１がアラルキル、例えばベンジルであるホスホネートモノエステルＳ３２．２は、パラジウム触媒上での水素化により、又は、ジオキサンなどのエーテル性溶媒中の塩化水素による処理により、相当するホスホン酸Ｓ３２．２に変換される。Ｒ１がアルケニル、例えばアリルであるホスホネートモノエステルＳ３２．２は、例えばＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．（１９８５）６８：６１８に記載の操作法を用いて水性有機溶媒中、例えば１５％水性アセトニトリル中、又は水性エタノール中のＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒を用いた反応によりホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。Ｒ１がベンジルであるホスホネートエステルＳ３２．１のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５９）２４：４３４に記載されている。Ｒ１がフェニルであるホスホネートエステルＳ３２．１の白金触媒水素化分解は、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６）７８：２３３６に記載されている。
【０３５１】
新たに導入されたＲ１基がアルキル、アラルキル、ハロアルキル、例えばクロロエチル、又はアラルキルであるホスホネートジエステルＳ３２．１（スキーム３２、反応４）へのホスホネートモノエステルＳ３２．２の変換は、カップリング剤の存在下、基質Ｓ３２．２をヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応させる多くの反応により行う。典型的には、第２のホスホネートエステル基は第１の導入されたホスホネートエステル基とは異なり、即ち、Ｒ１の後にＲ２の導入があり、ここでＲ１及びＲ２の各々はアルキル、アラルキル、ハロアルキル、例えばクロロエチル又はアラルキル（スキーム３２、反応４ａ）であり、これによりＳ３２．２はＳ３２．１ａに変換される。適当なカップリング剤はカルボキシレートエステルの製造に使用したものであり、そして、それに含まれるものとして、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドであり、この場合反応は好ましくはピリジンなどの塩基性有機溶媒中で行われ、或いは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）であり、この場合反応はジイソプロピルエチルアミンなどの第３有機塩基の存在下ジメチルホルムミドなどの極性溶媒中で行い、或いは、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）であり、この場合反応はトリフェニルホスフィンなどの第３ホスフィンの存在下ピリジンなどの塩基性溶媒中で行う。或いはホスホネートモノエステルＳ３２．２からジエステルＳ３２．１への変換は上記したミツノブ反応を用いて行う。基質は、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンの存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応させる。或いは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２はＲ１がアルケニル又はアラルキルであるハライドＲ１Ｂｒとのモノエステルの反応により、導入されたＲ１基がアルケニル又はアラルキルであるホスホネートジエステルＳ３２．１に転換する。アルキル化反応は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムミド又はアセトニトリルなどの極性有機溶媒中で行う。或いは、ホスホネートモノエステルは２工程の操作法においてホスホネートジエステルに転換する。第１の工程においては、ホスホネートモノエステルＳ３２．２をＯｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載の通りチオニルクロリド又はオキサリルクロリド等との反応によりクロロアナログＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに転換し、そして、このようにして得られた生成物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌを次に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応させることによりホスホネートジエステルＳ３２．１を得る。
【０３５２】
ホスホン酸Ｒ−ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨ又はＲ１Ｂｒを１モル比率のみ使用する以外はホスホネートジエステルＲ−Ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２Ｓ３２．１の製造に関して上記した方法を用いることによりホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム３２、反応５）に転換する。ジアルキルホスホネートはＱｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ  ５６６３１５９に記載の方法に従って製造してよい。
【０３５３】
ホスホン酸Ｒ−ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２Ｓ３２．３はＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）などのカップリング剤及びトリフェニルホスフィンの存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−Ｌｉｎｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２Ｓ３２．１（スキーム３２、反応６）に転換する。反応はピリジンなどの塩基性溶媒中で行う。或いは、ホスホン酸Ｓ３２．３は約７０℃において例えばピリジン中のジシクロヘキシルカルボジイミドを用いたカップリング反応により、Ｒ１がアリールであるホスホン酸エステルＳ３２．１に転換する。或いは、ホスホン酸Ｓ３２．３はアルキル化反応によりＲ１がアルケニルであるホスホン酸エステルＳ３２．１に転換する。ホスホン酸は炭酸カルシウムなどの塩基の存在下、灌流温度においてアセトニトリル溶液などの極性有機溶媒中アルケニルブロミドＲ１Ｂｒと反応させることにより、ホスホン酸エステルＳ３２．１とする。
【０３５４】
【化８４】
2009501714.tif 000080
（ホスホネートカーバメートの製造）
ホスホネートエステルはカルバメート連結部を含有してよい。カルバメートの製造はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆ、及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆに記載されている。カルバモイル基はＥｌｌｉｓの米国特許出願２００２／０１０３３７８Ａｌ及びＨａｊｉｍａの米国特許第６０１８０４９号の教示を包含する当該分野で知られた方法に従ってヒドロキシ基の反応により形成してよい。
【０３５５】
スキーム３３はカルバメート連結部を合成する種々の方法を説明している。スキーム３３に示す通り、カルバメートを生成する一般的反応においては、アルコールＳ３３．１を活性化誘導体Ｓ３３．２に変換し、ここでＬｖは脱離基、例えば本明細書に記載する通りハロ、イミダゾリル、ベンズトリアゾリル等である。次に活性化誘導体Ｓ３３．２をアミンＳ３３．３と反応させることによりカーバメート生成物Ｓ３３．４を得る。スキーム３３の実施例１〜７は一般的反応を行う方法を説明する。実施例８〜１０はカルバメートの製造のための代替法を示す。
【０３５６】
スキーム３３、実施例１はアルコールＳ３３．５のクロロホルミル誘導体を用いたカルバメートの製造を示す。この操作法においては、アルコールＳ３３．５をＯｒｇ．Ｓｖｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載の通り約０℃においてトルエンなどの不活性溶媒中ホスゲンと反応させるか、又は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６．７１５，１９８８に記載の通りトリクロロメチルクロロホルメートなどの等価な試薬と反応させることにより、クロロホルメートＳ３３．６を得る。次に後者の化合物を有機又は無機の塩基の存在下にアミン成分Ｓ３３．３と反応させることによりカーバメートＳ３３．７を得る。例えば、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６をＯｒｇ．Ｓｖｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載の通り水性水酸化ナトリウムの存在下テトラヒドロフランなどの水混和性溶媒中アミンＳ３３．３と反応させることによりカルバメートＳ３３．７を得る。或いは、反応はジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン中で行う。
【０３５７】
スキーム３３、実施例２はクロロホルメート化合物Ｓ３３．６のイミダゾールとの反応によるイミダゾリドＳ３３．８の生成を説明する。次にイミダゾリド生成物をアミンＳ３３．３と反応させることによりカルバメートＳ３３．７を得る。イミダゾリドの製造は０℃においてジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で行い、そしてカルバメートの製造はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７に記載の通り、場合によりジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、周囲温度において同様の溶媒中で行う。
【０３５８】
スキーム３３、実施例３はクロロホルメートＳ３３．６を活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨと反応させることにより混合カーボネートエステルを得る。反応はジシクロヘキシルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下エーテル又はジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中で行う。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨはスキーム３３に示す化合物Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４及び同様の化合物の群から選択する。例えば、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンズトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０又はペンタクロロフェノールＳ３３．２１である場合、混合カーボネートＳ３３．１０はＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６に記載の通りジシクロヘキシルアミンの存在下エーテル性溶媒中ヒドロキシル化合物とのクロロホルメートの反応により得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２又は２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である同様の反応はＳｙｎ．，１９８６，３０３及びＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５に記載の通りトリエチルアミンの存在下エーテル性溶媒中で行う。
【０３５９】
スキーム３３、実施例４はアルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８を使用するカルバメートの製造を説明する。この操作法においては、アルコールＳ３３．５を等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応させることにより中間体Ｓ３３．８を製造する。反応はジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性の有機溶媒中で行う。次にアシルオキシイミダゾールＳ３３．８を等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させることによりカルバメートＳ３３．７を得る。反応はＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７に記載の通りジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中で行う。
【０３６０】
スキーム３３、実施例５は中間体アルコキシカルボニルベンズトリアゾールＳ３３．１３を用いるカルバメートの製造を説明する。この操作法においてはアルコールＲＯＨを等モル量のベンズトリアゾールカルボニルクロリドＳ３３．１２と周囲温度で反応させることによりアルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３を得る。反応はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４に記載の通りトリエチルアミンなどの第３有機アミンの存在下ベンゼン又はトルエンなどの有機溶媒中で行う。次に生成物をアミンＲ’ＮＨ２と反応させることによりカルバメートＳ３３．７を得る。反応はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４に記載の通り周囲温度から約８０℃でトルエン又はエタノール中で行う。
【０３６１】
スキーム３３、実施例６はカーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ、Ｓ３３．１４をアルコールＳ３３．５と反応させることによるカルバメートの製造を説明しており、ここで中間体アルキルオキシカルボニル中間体Ｓ３３．１５を得る。次に後者の試薬をアミンＲ’ＮＨ２と反応させることによりカーバメートＳ３３．７を得る。試薬Ｓ３３．１５をヒドロキシベンズトリアゾールＳ３３．１９から誘導する操作法はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８に記載されており；試薬Ｓ３３．１５をＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導する操作法はＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１に記載されており；試薬Ｓ３３．１５を２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導する操作法はＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１に記載されており；試薬Ｓ３３．１５を４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導する操作法はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３に記載されている。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は周囲温度において不活性有機溶媒中で行う。
【０３６２】
スキーム３３、実施例７はアルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカルバメートの製造を説明する。この操作法においては、アルキルクロロホルメートＳ３３．６をアジド、例えばアジ化ナトリウムと反応させることによりアルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６を得る。次に後者を等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応させることによりカルバメートＳ３３．７を得る。反応は例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４に記載の通りジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中周囲温度で行う。
【０３６３】
スキーム３３、実施例８はアルコールＲＯＨとアミンＳ３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカルバメートの製造を説明する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７に記載されているこの操作法においては、反応体をトリエチルアミンなどの塩基の存在下アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中周囲温度で複合化することによりカルバメートＳ３３．７を得る。
【０３６４】
スキーム３３、実施例９はアルコールＲＯＨとイソシアネートＳ３３．１８との間の反応によるカルバメートの製造を説明する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５に記載されるこの操作法においては、反応体をエーテル又はジクロロメタン等の非プロトン性溶液中周囲温度で複合化することによりカルバメートＳ３３．７を得る。
【０３６５】
スキーム３３、実施例１０はアルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によるカルバメートの製造を説明する。Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３に記載されるこの操作法においては、反応体をトリエチルアミンなどの第３塩基及びセレンの存在下テトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中周囲温度で複合化する。溶液に一酸化炭素を通過させ、反応を進行させることによりカルバメートＳ３３．７を得る。
【０３６６】
【化８５】
2009501714.tif 000081
【０３６７】
【化８６】
2009501714.tif 000082
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステル及びモノエステルの製造）
多くの方法がホスホン酸からアミド及びエステルへの変換に使用できる。方法の１つのグループにおいては、ホスホン酸はホスホリルクロリドなどの単離された活性化中間体に変換されるか、又はホスホン酸はアミン又はヒドロキシ化合物との反応の為にインサイチュで活性化される。
【０３６８】
ホスホン酸のホスホリルクロリドへの変換は例えばＪ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載の通りチオニルクロリドとの反応によるか、又はＪ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９４，１１６，３２５１又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載の通りオキサリルクロリドとの反応によるか、又は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９，又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２に記載の通り五塩化リンとの反応により行う。得られるホスホリルクロリドを次に塩基の存在下にアミン又はヒドロキシと反応させることによりアミデート又はエステル生成物をえる。
【０３６９】
ホスホン酸はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２又はＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５に記載の通りカルボニルジイミダゾールとの反応により活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体はＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７又はＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３に記載の通りトリクロロメチルスルホニルクロリドと、又は、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により得られる。活性化スルホニル誘導体を次にアミン又はヒドロキシ化合物と反応させることによりアミデート又はエステルを得る。
【０３７０】
或いは、ホスホン酸及びアミン又はヒドロキシ反応体はジイミドカップリング剤の存在下で複合化する。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下のカップリング反応によるホスホン酸アミデート及びエステルの製造は例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２又はＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２に記載されている。ホスホン酸の活性化及びカップリングのためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用はＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１、又はＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５に記載されている。
【０３７１】
多くの更なるカップリング試薬がホスホン酸からのアミデート及びエステルの製造に関して記載されている。試薬にはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２に記載のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２及びＰＹＢＯＰ及びＢＯＰ、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８に記載のメシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８に記載のジフェニルホスホリルアジド、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３に記載の１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７に記載のブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１に記載の２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５に記載のジフェニルクロロホスフェートが包含される。
【０３７２】
ホスホン酸はミツノブ反応を用いてアミデート及びエステルに変換され、その場合ホスホン酸及びアミン又はヒドロキシル反応体をトリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で複合化する。操作法はＯｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００１，３，６４３又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２に記載されている。
【０３７３】
ホスホン酸エステルは、適当な塩基の存在下のホスホン酸とハロ化合物との間の反応により得ることもできる。方法は例えばＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６又はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２又はＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１に記載されている。
【０３７４】
スキーム３４〜３７はホスホネートエステル及びホスホン酸のカルボアルコキシ置換ホスホンビスアミデート（スキーム３４）、ホスホンアミデート（スキーム３５）、ホスホネートモノエステル（スキーム３６）及びホスホネートジエステル（スキーム３７）への変換を説明する。スキーム３８はｇｅｍ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を説明する。
【０３７５】
スキーム３４はホスホネートジエステルＳ３４．１からホスホンビスアミデートＳ３４．５への変換のための種々の方法を説明する。前述の通り製造したジエステルＳ３４．１を加水分解し、モノエステルＳ３４．２又はホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかとする。これ等の変換に使用する方法は上記の通りである。モノエステルＳ３４．２はアミノエステルＳ３４．９との反応によりモノアミデートＳ３４．３に変換され、ここで基Ｒ２はＨ又はアルキルであり；基Ｒ４ｂは２価のアルキレン部分、例えばＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）等であるか、又は天然又は修飾されたアミノ酸に存在する側鎖基であり；そして基Ｒ５ｂはＣ１−Ｃ１２アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチル；Ｃ６−Ｃ２０アリール、例えばフェニル又は置換フェニル；又はＣ６−Ｃ２０アリールアルキル、例えばベンジル又はベンジヒドリルである。反応体を場合によりヒドロキシベンズトリアゾールなどの活性化剤の存在下でＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，（１９５７）７９：３５７５に記載の通り、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下で複合化し、アミデート生成物Ｓ３４．３を得る。アミデート形成反応はまた、Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４に記載のＢＯＰ、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ及びアミド及びエステルの製造に使用される同様のカップリング剤の存在下で行う。或いは、反応体Ｓ３４．２及びＳ３４．９をミツノブ反応によりモノアミデートＳ３４．３に転換する。ミツノブ反応によるアミデートの製造はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２に記載されている。等モル量の反応体をトリアリールホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で複合化する。このようにして得られたモノアミデートエステルＳ３４．３を次にアミデートホスホン酸Ｓ３４．４に転換する。加水分解反応に使用される条件は前述の通りＲ１基の性質による。次にホスホン酸アミデートＳ３４．４を前述の通りアミノエステルＳ３４．９と反応させることによりビスアミデート生成物Ｓ３４．５を得、ここでアミノ置換基は同じか又は異なる。或いは、ホスホン酸Ｓ３４．６は２種の異なるアミノエステル試薬、即ちＲ２、Ｒ４ｂ又はＲ５ｂが異なるＳ３４．９で処理してよい。得られたビスアミド生成物Ｓ３４．５の混合物はその後例えばクロマトグラフィーにより分離してよい。
【０３７６】
【化８７】
2009501714.tif 000083
この操作法の例をスキーム３４の実施例１に示す。この操作法においてはジベンジルホスホネートＳ３４．１４をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６に記載の通り還流下トルエン中ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応させ、モノベンジルホスホネートＳ３４．１５を得る。次に生成物を等モル量のエチルアラニネートＳ３４．１６及びジシクロヘキシルカルボジイミドとピリジン中で反応させ、アミデート生成物Ｓ３４．１７を得る。次にベンジル基を例えばパラジウム触媒上の水素化分解で除去することにより、モノ酸性生物Ｓ３４．１８を与えるが、これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２によれば不安定であってよい。次にこの化合物Ｓ３４．１８をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２に記載の通りエチルロイシネートＳ３４．１９、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートとミツノブ反応において反応させることにより、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０を生成する。
【０３７７】
上記した操作法を用いながら、ただしエチルロイシネートＳ３４．１９又はエチルアラニネートＳ３４．１６の代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用しながら、相当する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３７８】
或いは、ホスホン酸Ｓ３４．６は上記したカップリング反応を用いてビスアミデートＳ３４．５に変換する。反応は、生成物Ｓ３４．５に存在する窒素関連置換基は同じとなる１工程、又は窒素関連置換基が異なるものとなる２工程において行う。
【０３７９】
方法の例はスキーム３４、実施例２に示す。この操作法においては、ホスホン酸Ｓ３４．６を、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３に記載の通り過剰量のエチルフェニルアラニネートＳ３４．２１及びジシクロヘキシルカルボジイミドとピリジン溶液中で反応させることにより、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２を得る。
【０３８０】
上記の操作法を用いるが、エチルフェニルアラニネートの代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を用いながら、相当する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３８１】
更に代替例としてホスホン酸Ｓ３４．６はモノ又はビス活性化誘導体Ｓ３４．７に変換し、ここでＬｖは脱離基、例えばクロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニル等である。ホスホン酸からクロリドＳ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換はＯｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載の通りチオニルクロリド又はオキサリルクロリドとの反応により行う。ホスホン酸からモノイミダゾリドＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載されている。或いは、ホスホン酸をＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５に記載の通りトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により活性化する。次に活性化された生成物を塩基の存在下アミノエステルＳ３４．９と反応させることにより、ビスアミデートＳ３４．５を得る。反応は、生成物Ｓ３４．５に存在する窒素置換基が同じとなる１工程、又は窒素置換基が異なるものとなる中間体Ｓ３４．１１を介した２工程において行う。
【０３８２】
これ等の方法の例をスキーム３４の実施例３及び５に示す。スキーム３４の実施例３に説明する操作法においては、ホスホン酸Ｓ３４．６はＺｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３に記載の通りチオニルクロリド１０モル等量と反応させることによりジクロロ化合物Ｓ３４．２３とする。次に生成物を還流温度において、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、そしてトリエチルアミンなどの塩基の存在下にブチルセリネートＳ３４．２４と反応させることにより、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５を得る。
【０３８３】
上記した操作法を用いるが、ブチルセリネートＳ３４．２４の代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用しながら、相当する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３８４】
スキーム３４、実施例５に説明する操作法においては、ホスホン酸Ｓ３４．６を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載の通り、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、イミダゾリドＳ３４．Ｓ３２を得る。次に生成物を１モル等量のエチルアラニネートＳ３４．３３と周囲温度においてアセトニトリル溶液中で反応させることによりモノ置換生成物Ｓ３４．Ｓ３４を得る。次に後者の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化中間体Ｓ３４．３５を生成し、次に生成物を同じ条件下でエチルＮ−メチルアラニネートＳ３４．３３ａと反応させることによりビスアミデート生成物Ｓ３４．３６を得る。
【０３８５】
上記した操作法を用いるが、エチルアラニネートＳ３４．３３又はエチルＮ−メチルアラニネートＳ３４．３３ａの代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用しながら、相当する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３８６】
中間体モノアミデートＳ３４．３は、モノエステルＳ３４．２から、上記した操作法を用いながら、先ずモノエステルを活性化誘導体Ｓ３４．８に変換することによっても製造され、ここでＬｖは脱離基、例えばハロ、イミダゾリル等である。次に生成物Ｓ３４．８をピリジンなどの塩基の存在下にアミノエステルＳ３４．９と反応させることにより、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３を得る。次に後者の化合物を、前述の通り、Ｒ１基の除去及びアミノエステルＳ３４．９と生成物のカップリングにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換する。
【０３８７】
ホスホン酸がクロロ誘導体Ｓ３４．２６への変換により活性化されるこの操作法の例をスキーム３４、実施例４に示す。この操作法においては、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５をＴｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９９４，３５，４０９７に記載の通りチオニルクロリドとジクロロメタン中で反応させることにより、ホスホリルクロリドＳ３４．２６を得る。次に生成物をエチル３−アミノ−２−メチルプロピオネートＳ３４．２７の１モル等量と周囲温度においてアセトニトリル溶液中で反応させることによりモノアミデート生成物Ｓ３４．２８を得る。後者の化合物を５％Ｐｄ／Ｃ触媒上で酢酸エチル中水素化することにより、モノ酸生成物Ｓ３４．２９を得る。生成物をテトラヒドロフラン中、等モル量のブチルアラニネートＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリエチルアミンを用いながらミツノブカップリング操作に付すことにより、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１を得る。
【０３８８】
上記した操作法を用いるが、エチル３−アミノ−２−メチルプロピオネートＳ３４．２７又はブチルアラニネートＳ３４．３０の代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用しながら、相当する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３８９】
また、活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７は、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介してビスアミデートＳ３４．５に変換する。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体、例えばホスホリルクロリドの相当するアミノアナログＳ３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６に記載されている。次にビスアミノ化合物Ｓ３４．１０を４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下にジメチルホルムミドなどの極性有機溶媒中でハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、即ちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と高温で反応させることにより、ビスアミデートＳ３４．５を得る。或いは、Ｓ３４．６は同時に２種の異なるアミノエステル試薬、即ちＲ４ｂ及びＲ５ｂが異なるＳ３４．１２で処理してよい。次に得られるビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物を例えばクロマトグラフィーにより分離してよい。
【０３９０】
この操作法の例をスキーム３４、実施例６に示す。この方法においては、ジクロロホスホネートＳ３４．２３をアンモニアと反応させることによりジアミドＳ３４．３７を得る。反応は還流温度において、水性、水性アルコール又はアルコール性溶液中で行う。次に得られたジアミノ化合物を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、そして、場合により、触媒量のヨウ化カリウムの存在下に、約１５０℃において、Ｎ−メチルピロリジノンなどの極性有機溶媒中、２モル等量のエチル２−ブロモ−３−メチルブチレートＳ３４．３８と反応させることにより、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９を得る。
【０３９１】
上記した操作法を用いるが、エチル２−ブロモ−３−メチルブチレートＳ３４．３８の代わりに異なるハロエステルＳ３４．１２を使用しながら、相当する生成物Ｓ３４．５を得る。
【０３９２】
スキーム３４に示す操作法は、アミノエステル部分が異なる官能基を取り込むビスアミデートの製造にも適用可能である。スキーム３４、実施例７はチロシンから誘導されたビスアミデートの製造を説明する。この操作法において、モノイミダゾリドＳ３４．３２を実施例５に記載の通りプロピルチロシネートＳ３４．４０と反応させることによりモノアミデートＳ３４．４１を得る。生成物をカルボニルジイミダゾールと反応させることによりイミダゾリドＳ３４．４２とし、そしてこの物質を更にモル等量のプロピルチロシネートと反応させることによりビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を得る。
【０３９３】
上記した操作法を用いるが、プロピルチロシネートＳ３４．４０の代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用しながら、相当する生成物Ｓ３４．５を得る。上記操作法の２段階において使用されるアミノエステルは同じかまたは異なっていてよく、従って、同じか又は異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが製造される。
【０３９４】
スキーム３５はホスホネートモノアミデートの製造のための方法を説明する。
【０３９５】
１つの操作法において、ホスホネートモノエステルＳ３４．１はスキーム３４に記載する通り、活性化誘導体Ｓ３４．８に変換する。次にこの化合物を上記した通り塩基の存在下アミノエステルＳ３４．９と反応させることにより、モノアミデート生成物Ｓ３５．１を得る。
【０３９６】
操作法をスキーム３５の実施例１に説明する。この方法において、モノフェニルホスホネートＳ３５．７は、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７に記載の通り例えばチオニルクロリドと反応させることにより、クロロ生成物Ｓ３５．８を得る。次に生成物をスキーム３４に記載の通り、エチルアラニネートＳ３と反応させることによりアミデートＳ３５．１０を得る。
【０３９７】
上記した操作法を用いるが、エチルアラニネートＳ３５．９の代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用しながら、相当する生成物Ｓ３５．１を得る。
【０３９８】
或いは、ホスホネートモノエステルＳ３４．１をスキーム３４に記載する通りアミノエステルＳ３４．９とカップリングすることによりアミデートＳ３３５．１を得る。次に、必要に応じてＲ１置換基を最初に切断することにより改変し、ホスホン酸Ｓ３５．２を得る。この転換の操作法はＲ１基の性質に応じたものであり、上記した通りである。次にホスホン酸を、アミンとホスホン酸とのカップリングに関してスキーム３４に記載したカップリング操作法（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、ミツノブ反応等）と同じ方法を用いながら、基Ｒ３がアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル等であるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとの反応により、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に転換する。
【０３９９】
【化８８】
2009501714.tif 000084
【０４００】
【化８９】
2009501714.tif 000085
【０４０１】
【化９０】
2009501714.tif 000086
この方法の例をスキーム３５の実施例２及び３に示す。実施例２に示す順序においては、モノベンジルホスホネートＳ３５．１１を上記した方法の１つを用いながらエチルアラニネートとの反応によりモノアミデートＳ３５．１２に転換する。次にベンジル基を５％Ｐｄ／Ｃ上の酢酸エチル溶液中の接触還元により除去し、ホスホン酸アミデートＳ３５．１３を得る。次に生成物を例えばＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１に記載の通り等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及びトリフルオロエタノールＳ３５．１４と周囲温度でジクロロメタン溶液中反応させることにより、アミデートエステルＳ３５．１５を得る。
【０４０２】
スキーム３５の実施例３に示す順序においては、モノアミデートＳ３５．１３を等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミド及び４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６と周囲温度でテトラヒドロフラン溶液中カップリングすることにより、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７を生成する。
【０４０３】
上記操作法を用いるが、エチルアラニネート生成物Ｓ３５．１２の代わりに異なるモノ酸Ｓ３５．２を、そしてトリフルオロエタノールＳ３５．１４又は４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６の代わりに異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを用いながら、相当する生成物Ｓ３５．３を得る。
【０４０４】
或いは、活性化ホスホネートエステルＳ３４．８をアンモニアと反応させることによりアミデートＳ３５．４を得る。次に生成物をスキーム３４に記載の通り塩基の存在下ハロエステルＳ３５．５と反応させ、アミデート生成物Ｓ３５．６を生成する。適宜、上記した操作法を用いながらＲ１基の性質を変更することにより生成物Ｓ３５．５を得る。方法はスキーム３５の実施例４に説明する。この順序において、モノフェニルホスホリルクロリドＳ３５．１８をスキーム３４に記載の通りアンモニアと反応させることによりアミノ生成物Ｓ３５．１９を得る。次にこの物質をブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３５．２０及び炭酸カリウムと１７０℃においてＮ−メチルピロリジノン溶液中で反応させることによりアミデート生成物Ｓ３５．２１を得る。
【０４０５】
上記した操作法を用いるが、ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３５．２０の代わりに異なるハロエステルＳ３５．５を使用しながら、相当する生成物Ｓ３５．６を得る。
【０４０６】
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた二重活性化ホスホネート誘導体Ｓ３４．７からも製造される。Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３に例示されているこの操作法においては、中間体Ｓ３４．７を限定量のアミノエステルＳ３４．９と反応させることによりモノ置換生成物Ｓ３４．１１を得る。次に後者の化合物をジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にジメチルホルムミドなどの極性有機溶媒中でヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応させることにより、モノアミデートエステルＳ３５．５を得る。
【０４０７】
方法はスキーム３５の実施例５に説明する。この方法において、ホスホリルジクロリドＳ３５．２２を１モル等量のエチルＮ−メチルチロシネートＳ３５．２３及びジメチルアミノピリジンとジクロロメタン溶液中反応させることによりモノアミデートＳ３５．２４を形成する。次に生成物を、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムミド中でフェノールＳ３５．２５と反応させることにより、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６を得る。
【０４０８】
これ等の操作法を用いるが、エチルＮ−メチルチロシネートＳ３５．２３又はフェノールＳ３５．２５の代わりにアミノエステル３４．９及び／又はヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用しながら、相当する生成物Ｓ３５．５を得る。
【０４０９】
【化９１】
2009501714.tif 000087
【０４１０】
【化９２】
2009501714.tif 000088
スキーム３６は、エステル基の１つがカルボアルコキシ置換基を取り込んでいるカルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルの製造のための方法を説明する。
【０４１１】
１つの操作法において、上記した通り製造したホスホネートモノエステルＳ３４．１を、上記した方法の１つを用いながら、基Ｒ４ｂ及びＲ５ｂがスキーム３４に記載のものであるヒドロキシエステルＳ３６．１とカップリングさせる。例えば、等モル量の反応体を、場合によりＴｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７に記載の通りジメチルアミノピリジンの存在下、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９に記載の通りジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下にカップリングさせる。反応は周囲温度において不活性溶媒中で行う。
【０４１２】
操作法はスキーム３６、実施例１に説明する。この方法において、モノフェニルホスホネートＳ３６．９を、ジクロロメタン溶液中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、エチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネートＳ３６．１０とカップリングすることによりホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１を得る。
【０４１３】
この操作法を用いるが、エチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネートＳ３６．１０の代わりに異なるヒドロキシエステルＳ３３．１を使用しながら、相当する生成物Ｓ３３．２を得る。
【０４１４】
ホスホネートモノエステルＳ３４．１から混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３に記載の通りヒドロキシエステルＳ３６．１とのミツノブカップリング反応により行うこともできる。この方法においては、反応体３４．１及びＳ３６．１をテトラヒドロフランなどの極性溶媒中、トリアリールホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で複合化することにより混合ジエステルＳ３６．２を得る。Ｒ１置換基は前記した方法を用いた切断で変化させることによりモノ酸生成物Ｓ３６．３を得る。次に生成物を例えば上記した方法を用いてヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングすることによりジエステル生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４１５】
操作法はスキーム３６の実施例２に説明する。この方法において、モノアリルホスホネートＳ３６．１２はテトラヒドロフラン溶液中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングすることにより混合ジエステルＳ３６．４を得る。生成物を前述の通りアセトニトリル中、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム塩化物（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応させることにより、アリル基を除去し、モノ酸生成物Ｓ３６．１５を得る。次に後者の化合物をピリジン溶液中周囲温度においてジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、１モル等量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングすることにより混合ジエステルＳ３６．１７を得る。
【０４１６】
上記した操作法を用いるが、酪酸エチルＳ３６．１３又は３−ヒドロキシピリジンの代わりに異なるヒドロキシエステルＳ３６．１及び／又は異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用しながら、相当する生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４１７】
混合ジエステルＳ３６．２は又活性化モノエステルＳ３６．５の中間体を介してモノエステルＳ３４．１から得られる。この操作法においては、モノエステルＳ３４．１をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９に記載の通り例えば五酸化リンと、又はチオニルクロリド又はオキサリルクロリド（Ｌｖ＝Ｃｌ）と、又は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５に記載の通りピリジン中のトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと、又は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４に記載の通りカルボニルジイミダゾールと反応させることにより活性化化合物Ｓ３６．５に変換する。次に得られた活性化モノエステルを上記した通りヒドロキシエステルＳ３６．１と反応させることにより、混合ジエステルＳ３６．２を得る。
【０４１８】
操作法はスキーム３６、実施例３に説明する。この順序においては、モノフェニルホスホネートＳ３６．９をアセトニトリル溶液中、７０℃において、１０等量のチオニルクロリドと反応させることにより、ホスホリルクロリドＳ３６．１９を得る。次に生成物をトリエチルアミン含有ジクロロメタン中エチル４−カルバモイル−２−ヒドロキシブチレートＳ３６．２０と反応させることにより混合ジエステルＳ３６．２１を得る。
【０４１９】
上記した操作法を用いるが、エチル４−カルバモイル−２−ヒドロキシブチレートＳ３６．２０の代わりに異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用しながら、相当する生成物Ｓ３６．２を得る。
【０４２０】
混合ホスホネートジエステルは又、ヒドロキシエステル部分が既に取り込まれている中間体Ｓ３６．３内へのＲ３Ｏ基の取り込みのための代替経路により得られる。この操作法においては、モノ酸中間体Ｓ３６．３を、前記したようにＬｖが脱離基、例えばクロロ、イミダゾール等である活性化誘導体Ｓ３６．６に変換する。次に活性化中間体を塩基の存在下、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応させることにより、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４２１】
方法はスキーム３６、実施例４に説明する。この順序においては、ホスホネートモノ酸Ｓ３６．２２をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８に記載の通りコリジンを含有するテトラヒドロフラン中トリクロロメタンスルホニルクロリドと反応させることによりトリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物をトリエチルアミン含有ジクロロメタン中で３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応させることにより混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を得る。
【０４２２】
上記した操作法を用いるが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４の代わりに異なるアルコールＲ３ＯＨを使用しながら、相当する生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４２３】
ホスホネートエステルＳ３６．４はまたモノエステルＳ３４．１上で行うアルキル化反応により得られる。モノ酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応はＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６に記載の通りジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２に記載の通りトリエチルアミンなどの塩基の存在下極性溶媒中、又は、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５に記載の通り１８−クラウン−６の存在下ベンゼンなどの非極性溶媒中で行う。
【０４２４】
方法はスキーム３６、実施例５に説明する。この操作法においては、モノ酸Ｓ３６．２６を８０℃においてジメチルホルムアミド中エチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３６．２７及びジイソプロピルエチルアミンと反応させることにより混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８を得る。
【０４２５】
上記した操作法を用いるが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３６．２７の代わりに異なるハロエステルＳ３６．７を使用しながら、相当する生成物Ｓ３６．４を得る。
【０４２６】
【化９３】
2009501714.tif 000089
【０４２７】
【化９４】
2009501714.tif 000090
【０４２８】
【化９５】
2009501714.tif 000091
スキーム３７は両方のエステル置換基がカルボアルコキシ基を取り込むホスホネートジエステルの製造方法を説明する。
【０４２９】
化合物はホスホン酸Ｓ３４．６から直接、又は間接的に製造する。１つの代替法においては、ホスホン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は同様の試薬を用いたカップリング反応などのスキーム３４〜３６において前述した条件を用いながら、又は、ミツノブ反応条件下、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングすることによりエステル置換基が同一であるジエステル生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４３０】
この方法をスキーム３７の実施例１に説明する。この操作法においては、ホスホン酸Ｓ３４．６を７０℃においてピリジン中Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２及びトリフェニルホスフィンの存在下３モル等量の酪酸ブチルＳ３７．５と反応させジエステルＳ３７．６を得る。
【０４３１】
上記した操作法を用いるが、酪酸ブチルＳ３７．５の代わりに異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用しながら、相当する生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４３２】
或いは、ジエステルＳ３７．３はハロエステルＳ３７．１を用いたホスホン酸Ｓ３４．６のアルキル化により得られる。アルキル化反応はエステルＳ３６．４の製造に関してスキーム３６で記載した通り行う。
【０４３３】
この方法はスキーム３７の実施例２に説明する。この操作法においては、ホスホン酸Ｓ３４．６をＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６に記載の通り約８０℃でジメチルホルムミド中過剰量のエチル３−ブロモ−２−メチルプロピオネートＳ３７．７及びジイソプロピルエチルアミンと反応させることによりジエステルＳ３７．８を得る。
【０４３４】
上記した操作法を用いるが、エチル３−ブロモ−２−メチルプロピオネートＳ３７．７の代わりに異なるハロエステルＳ３７．１を使用しながら、相当する生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４３５】
ジエステルＳ３７．３はまた、ヒドロキシエステルＳ３７．２を用いたホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７の置換反応により得られる。置換反応はスキーム３６において記載した通り適当な塩基の存在下極性溶媒中で行う。置換反応を過剰量のヒドロキシエステルの存在下に行うことによりエステル置換基が同一であるジエステル生成物Ｓ３７．３を得るか、逐次的に限定量の異なるヒドロキシエステルを使用することによりエステル置換基が異なるジエステルＳ３７．３を製造する。
【０４３６】
方法はスキーム３７の実施例３及び４に説明する。実施例３に示す通り、ホスホリルジクロリドＳ３５．２２を、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中において３モル等量のエチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオネートＳ３７．９と反応させることによりジエステル生成物Ｓ３７．１０を得る。
【０４３７】
上記した操作法を用いるが、エチル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオネートＳ３７．９の代わりに異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用しながら、相当する生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４３８】
スキーム３７、実施例４はモノエステル生成物Ｓ３７．１２を得るための等モル量のホスホリルジクロリドＳ３５．２２とエチル２−メチル−３−ヒドロキシプロピオネートＳ３７．１１との間の置換反応を示す。反応はジイソプロピルエチルアミンの存在下７０℃においてアセトニトリル中で行う。次に生成物Ｓ３７．１２を同じ条件下で１モル等量の酪酸エチルＳ３７．１３と反応させることによりジエステル生成物Ｓ３７．１４を得る。
【０４３９】
上記した操作法を用いるが、エチル２−メチル−３−ヒドロキシプロピオネートＳ３７．１１及び酪酸エチルＳ３７．１３の代わりに異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との逐次的反応を使用しながら、相当する生成物Ｓ３７．３を得る。
【０４４０】
【化９６】
2009501714.tif 000092
【０４４１】
【化９７】
2009501714.tif 000093
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体はスキーム５の経路により製造できる。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとアセトンとの縮合によりスルフィニルイミンＳ３８．１１が得られる（Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）。Ｓ３８．１１にジメチルメチルホスホネートリチウムを添加することによりＳ３８．１２が得られる。Ｓ３８．１２の酸性メタノリシスによりアミンＳ３８．１３が得られる。Ｃｂｚ基によるアミンの保護及びメチル基の除去により得られたホスホン酸Ｓ３８．１４を、以前に報告されている方法を用いて所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換できる。化合物Ｓ３８．１４の代替の合成もまたスキーム３８ｂに示す。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを文献記載の方法に従ってアジリジンＳ３８．１６に変換する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）。ホスファイトを用いたアジリジンの開環によりＳ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７の再保護によりＳ３８．１４が得られる。
【０４４２】
【化９８】
2009501714.tif 000094
（例示される実施形態）
例示される実施形態において、本発明は下記式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ：
【０４４３】
【化９９】
2009501714.tif 000095
【０４４４】
【化１００】
2009501714.tif 000096
［式中、
Ｒ１は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、これ等は場合によりＡ３１つ以上で置換されており；
Ｒ２は下記：
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルは（Ｃ１−３）アルキルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよいものか、又は、
ここで、該アルキル、シクロアルキル及びアルキル−シクロアルキルはヒドロキシ及びＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換又はジ置換されていてよく、又は、
ここで、該アルキル基の各々はハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよく、又は、
ここで、該シクロアルキル基の各々は５員、６員又は７員であり、Ｒ２が結合しているＮ原子にＯ原子がＣ原子少なくとも２個を介して連結されるように、相互に直接連結していない−ＣＨ２−基１つ又は２つが−Ｏ−により置き換えられていてよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、又は、
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであって、ここでヘテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５員又は６員であり、ここで該フェニル基及びヘテロアリール基はハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてよい、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール又は（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され；
Ｒ３はＰＲＴ、Ｈ又は（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されたものであり；
ｎは独立して１又は２であり；
Ｌは独立してＣ又はＮから選択されるが、ただし、３個より多くの連続するＮは存在せず、各々は場合により１個以上のＡ３で置換されており；
ＺはＯ、Ｎ又はＳであり；
Ｚ１はＣ又はＮであり；
Ｚ２ａはＨ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで何れかの炭素原子はＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられていてよく、或いは、Ｚ２ａは場合によりＱ１又は何れかのＡ３と共に炭素環又は複素環を形成し；
Ｚ２ｂはＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ１は（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル又は（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は独立してＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル又はアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、
ここで各Ａ３は場合により１〜４個の下記：
−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、又は、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、又はアルコキシアリールスルホンアミドで置換されていてよく、場合により−Ｒ１で置換されていてよく、又は、
Ａ３は何れかの他のＡ３又はＱ１と一緒に炭素環又は複素環を形成し；
Ｙ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）又はＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり；
Ａ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド又はアリールスルホンアミドから選択され、場合によりＡ３で置換されており；
Ａ５はＣ又はＰであり、場合によりＡ３で置換されており；そして、
ｍは０〜６である］の化合物又はそのエナンチオマーである、コンジュゲート、プロドラッグ又は薬学的に受容可能なその塩又は溶媒和物を提供する。
【０４４５】
本発明は下記：
【０４４６】
【化１０１】
2009501714.tif 000097
よりなる群から選択される化合物を提供する。
【０４４７】
本発明は又、本発明の化合物又はコンジュゲート又は薬学的に受容可能なその塩又は溶媒和物の有効量を薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０４４８】
本発明は又、化合物をホスホネート基１つ以上に連結することを含む、薬剤化合物の細胞における蓄積及び貯留を増大させ、これによりその治療上及び診断上の価値を向上させる方法に関する。
【０４４９】
本発明は又、ＨＣＶを抑制するために有効な本発明の化合物の量を、ＨＣＶ活性に関連する状態に罹患した哺乳類に投与することを含む、ＨＣＶの抑制方法を提供する。
【０４５０】
本発明はまた医療上の治療における使用のため（好ましくはＨＣＶの抑制又はＨＣＶ活性に関連する状態の治療における使用のため）の本発明の化合物、並びに、ＨＣＶを抑制するのに有用な違約の製造又は哺乳類におけるＨＣＶ活性に関連する状態の治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０４５１】
本発明は又、本発明の化合物を製造するために有用な本明細書に開示したプロセス及び新規中間体を提供する。本発明の化合物の一部は本発明の他の化合物を製造するために有用である。
【０４５２】
別の特徴において、本発明は本発明の化合物又はコンジュゲートで試料を処理することを含む試料中のＨＣＶ活性を抑制する方法を提供する。
【０４５３】
（例示される実施形態の詳細な説明）
以降、本発明の特定の実施形態に言及するが、その例は添付の構造及び式において説明する。本発明は列挙した実施形態に連携して説明していくが、それらは本発明をこれ等の実施形態に限定することを意図していない。逆に、本発明は全ての代替、変更及び等価物を対象とすることを意図しており、それらは実施形態により定義される通り、本発明の範囲内に包含される。
【０４５４】
以降、本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
【実施例】
【０４５５】
【化１０２】
2009501714.tif 000098
ステップ１。アミノプロリン（８ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびニトロベンズアルデヒド（１５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコ中の酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。反応液を室温にて磁気攪拌子を用いて攪拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（６．４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および酢酸（６．１ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にて１５時間攪拌した。ついで反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって実施し、５ｇの所望のニトロベンジル付加化合物（４０％収率）を得た。この生成物を次いで、丸底フラスコ中のエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭素上活性化パラジウム（１０％）を加えた。次いでフラスコを窒素ガスで充填し、室温にて２時間攪拌した。次いで混合した反応液を、フリット漏斗を介して濾過し、炭素上パラジウムを除去した。濾液を濃縮し、ついでフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、３．５ｇの所望のジアミンを得た（７０％収率）。
【０４５６】
【化１０３】
2009501714.tif 000099
ステップ２。ジアミン（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中のジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を氷水浴で冷却した。ホスゲン（トルエン中２０％溶液の１．１ｍＬ）を加え、続いてピリジン（０．５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１時間攪拌した。次いで混合液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、６８％収率（０．１６ｇ）にて環状尿素を得た。
【０４５７】
【化１０４】
2009501714.tif 000100
ステップ３。環状尿素（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて１時間攪拌し、次いで濃縮して、トルエン（３×１０ｍＬ）と共沸させた。粗製混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）および酸（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にて１５時間攪拌した。混合液をついで濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、カップリング生成物０．２１ｇを得た（９７％）。
【０４５８】
ステップ４。メチルエステル（０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（０．１７ｇ、４．１ｍｏｌ）を加え、反応液を次いで室温にて１時間攪拌した。混合液を次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５まで酸性化した。混合液を次いで酢酸エチルで抽出し、濃縮して、定量的収率にて所望の酸を得た。
【０４５９】
【化１０５】
2009501714.tif 000101
ステップ５。酸（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、−３０度まで冷却した。エチルクロロホルメート（０．０３７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を４５分間、−３０度にて攪拌した。アミノホスホネートを加え（０．０９９ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、反応液を室温まで温め、１時間攪拌した。混合液を次いで飽和塩化アンモニウムによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．１２６ｇ（４４％収率）のカップリング生成物を得た。
【０４６０】
ジエチルホルホネート（０．１２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＩ（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間攪拌した。２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加え、反応をメタノールでクエンチした。混合液を次いで濃縮し、トルエン（３×５ｍＬ）と共沸させた。残余を次いでｒｐＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、所望のホスホン酸１１１（３３ｍｇ、３０％収率）を得た。
【０４６１】
【化１０６】
2009501714.tif 000102
ステップ１。ジクロロメタン（８ｍＬ）中のカルボン酸（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５８５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（３９５μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）、アミノエステルのＴＦＡ塩（１９１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて１６時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（５０ｍＬ）にて希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出した）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてトリペプチドを得た（５４５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、８５％）。
【０４６２】
【化１０６−１】
2009501714.tif 000103
ステップ２。室温にて攪拌した、３ｍＬのＴＨＦ、３ｍＬの水および３ｍＬのメタノール中のトリペプチド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）にて希釈し、溶液のｐＨを、塩酸１Ｍ溶液を用いて４に調整した。水性画分をＢｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣによる精製をして、白色固体として所望の化合物１１２を得た（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２９％）。
【０４６３】
【化１０７】
2009501714.tif 000104
ステップ１。トリペプチド（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。炭酸セシウム（７２９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８４μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を連続して加え、次いで反応混合液を室温にて３時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにて溶出）によって精製して、所望の化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２１％）。
【０４６４】
【化１０７−１】
2009501714.tif 000105
ステップ２。室温にて攪拌した５ｍＬのＴＨＦ、５ｍＬの水および５ｍＬのメタノール中のメチル化環状尿素（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを、塩酸の１Ｍ溶液を用いて４に調整した。水性画分をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で溶出し、合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、ついでＨＰＬＣによって精製して、所望のカルボン酸１１３を白色固体として得た（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２０％）。
【０４６５】
【化１０７−２】
2009501714.tif 000106
【０４６６】
【化１０８】
2009501714.tif 000107
ステップ１。アミノプロリン（５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびフルオロニトロベンゼン（１．９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、密封チューブ内に入れ、ついでマイクロ波によって、２．５時間１００℃まで熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルおよび食塩水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ニトロベンジル化合物を得た（５．６３ｇ、８７％）。ニトロベンジル種（２．８６％、７．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ）に溶解した。炭素上パラジウム（１０％）を加え、フラスコを水素ガスで充填した。混合液を室温にて１時間攪拌し、ついでフリット漏斗を介して濾過した。濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジアミンを得た（２ｇ、７６％）。
【０４６７】
【化１０９】
2009501714.tif 000108
ステップ２。ジアミン（０．７１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ホスゲン（トルエン中２０％溶液を５０ｍＬ）を加え、続いてピリジン（１．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで温め、１時間攪拌した。次いで混合液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、環状尿素を得た（０．５９ｇ、７７％）。
【０４６８】
【化１１０】
2009501714.tif 000109
ステップ３。環状尿素（０．５８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温にて１時間攪拌し、次いで濃縮し、トルエン（３×２０ｍＬ）と共沸させた。粗製混合物を次いでＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（０．８７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．５４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および酸（０．４４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にて１５時間攪拌した。混合液を次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、カップリング生成物０．６４ｇを得た（８０％）。
【０４６９】
ステップ４。メチルエステル（０．６４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（０．５５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を次いで室温にて１時間攪拌した。混合液を次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌにてｐＨ４〜５まで酸性化させた。混合液を次いで酢酸エチルで抽出して、濃縮し、定量的収率で所望の酸を得た。
【０４７０】
【化１１１】
2009501714.tif 000110
ステップ５。酸（０．２７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−３０度まで冷却した。エチルクロロホルメート（０．０５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を−３０度にて４５分間攪拌した。アミノホスホネート（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで温め、１時間攪拌した。次いで混合液を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．７７ｇ（２０％収率）のカップリング生成物を得た。
【０４７１】
ジエチルホスホネート（０．０７７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＩ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間攪拌した。２，６−ルチジン（０．２ｍＬ）を加え、反応をメタノールでクエンチした。混合液を次いで濃縮し、トルエン（３×５ｍＬ）と共沸させた。残余を次いでＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、所望のホスホン酸１１４（２６ｍｇ、３８％収率）を得た。
【０４７２】
【化１１１−１】
2009501714.tif 000111
【０４７３】
【化１１２】
2009501714.tif 000112
ステップ１。２−アミン−３−ブロモ安息香酸（４．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間、２００ｍＬのＴＨＦ中のカルボニルジイミダゾール（３．３８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、カルボン酸の消失およびイミダゾールケトンの出現に関して、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。ナトリウムボロヒドリド（０．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（４０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を室温にて２時間攪拌した。混合液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分けた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルアルコール（３．４ｇ、８２％）を得た。
【０４７４】
ステップ２。ベンジルアルコール（３．５６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、二酸化マグネシウム（３５ｇ）で処理した。不均一混合液を室温にて１時間攪拌し、濾過し、濃縮してアルデヒド（３．２７ｇ）を得た。
【０４７５】
ステップ３。アルデヒド（３．２７ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−アミノプロリンメチルエステル（３．６１ｇ、１６ｍｍｏｌ）と混合した。混合液を室温にて１時間攪拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（２．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて１５時間攪拌し、ついで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジアミン（３．１８ｇ、５０％）を得た。
【０４７６】
ステップ４。ジアミン（２．１８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１．０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を触媒ＤＭＡＰとともに加えた。反応液を１５時間、７０度まで暖め、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、環状尿素（０．９２ｇ、４０％）を得た。
【０４７７】
ステップ５。Ｂｏｃアミン（３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡを加えた（６０ｍＬ）。混合液を室温にて１時間攪拌し、濃縮し、トルエン（３×５０ｍＬ）とともに共沸させた。残余を次いでＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４．７７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２．２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＰ３酸（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて１５時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジペプチド（２．８６ｇ、７５％）を得た。
【０４７８】
ステップ６。メチルエステル（２．８６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて１時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌを用いてｐＨを３に調整し、混合液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、カルボン酸（２．８ｇ）を得た。
【０４７９】
ステップ７。カルボン酸（２．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、アミノエステル（０．８４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．６１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて１５時間攪拌した。次いで混合液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭにて抽出し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリペプチド（２．５ｇ、７３％）を得た。
【０４８０】
ステップ８。エチルエステル（１．７４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて１時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌを用いてｐＨを３に調整し、混合液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮してカルボン酸（１．１２ｇ、６７％）を得た。
【０４８１】
【化１１３】
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（化合物１１５〜１１８に関する典型的なスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）手順）
臭化物（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）を含むバイアルに入れた。ボロン酸（０．０６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５ｍｇ）を加え、続いて０．２ｍＬ水中の炭酸カリウム（６．１ｍｇ）を加えた。混合液を１００度にて３０分間、マイクロ波反応器中で熱した。混合液を濾過し、質量分離（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣによって精製して、生成物（５〜２０ｍｇ収量）を得た。
【０４８２】
【化１１４】
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【０４８３】
【化１１５】
2009501714.tif 000115
【０４８４】
【化１１５−１】
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【０４８５】
【化１１６】
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【０４８６】
【化１１７】
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【０４８７】
【化１１７−１】
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（生物学的アッセイ記述）
（プロテアーゼ抑制剤の評価）
ＮＳ３酵素強度：精製ＮＳ３プロテアーゼを、ＮＳ４Ａペプチドと複合体化し、次いで化合物の連続希釈液とともにインキュベートした（ＤＭＳＯを溶媒として使用した）。反応を、二重標識化ペプチド基質の添加によって開始し、蛍光における得られた速度増加を測定した。速度データの非線形回帰を実施して、ＩＣ５０Ｓを計算した。活性をまず、遺伝子型１ｂプロテアーゼに対して試験した。遺伝子型１ｂに対して得られた強度に依存して、さらなる遺伝子型（１ａ、２ａ、３）またはプロテアーゼ抑制剤耐性酵素（Ｄ１６８Ｙ、Ｄ１６８ＶまたはＡ１５６Ｔ突然変異体）を試験することができる。ＢＩＬＮ−２０６１をすべてのアッセイにわたって対照として使用した。代表的な化合物を本アッセイで評価し、約１μｍ以下のＩＣ５０を持つことがわかった。
【０４８８】
レプリコン強度および細胞毒性：Ｈｕｈ−ｌｕｃ細胞（安定にバルテンシュラガー（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）のＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ遺伝子型１ｂレプリコンを複製する）を７２時間、化合物の連続希釈液で処理した（ＤＭＳＯを溶媒として使用する）。レプリコンコピー数を生物発光によって測定し、非線形回帰を実施して、ＥＣ５０Ｓを計算した。同一の薬物希釈液で処理したパラレルプレートを、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存アッセイを用いて、細胞毒性に関してアッセイした。１ｂレプリコンに対して達成された強度に依存して、化合物を、遺伝子型１ａレプリコンおよび／またはＤ１６８ＹもしくはＡ１５６Ｔ突然変異体をコードしている抑制剤耐性レプリコンに対して試験することができる。ＢＩＬＮ−２０６１をすべてのアッセイの間、対照として使用する。
【０４８９】
レプリコン強度における血清タンパク質の効果：レプリコンアッセイを、生理学的濃度のヒト血清アルブミン（４０ｍｇ／ｍＬ）またはα−酸糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）を含む正常細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）にて実施した。ヒト血清タンパク質の存在下ＥＣ５０Ｓを正常培地中のＥＣ５０Ｓと比較して、強度における折りたたみシフトを決定する。
【０４９０】
酵素選択性：Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｅｌａｓｔａｓｅ、Ｈｕｍａｎ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｅｌａｓｔａｓｅ、Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ３およびＣａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｄを含む哺乳動物プロテアーゼの抑制を、各酵素に対するそれぞれの基質に対してＫｍにて測定する。各酵素に対するＩＣ５０を、ＮＳ３  １ｂプロテアーゼにて得られたＩＣ５０と比較して、選択性を計算した。本発明の代表的な化合物は活性を示した。
【０４９１】
ＭＴ−４細胞の細胞毒性：ＭＴ４細胞を化合物の連続希釈液で５日間処理した。細胞の生存は、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて処理期間の終わりに測定し、非線形回帰を実施して、ＩＣ５０を計算した。
【０４９２】
ＥＣ５０にて細胞に結合した化合物濃度：Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養液を、ＥＣ５０と等しい濃度で化合物とともにインキュベートした。多数の時間点（０〜７２時間）にて、細胞を冷培地で２×洗浄し、８５％アセトニトリルで抽出し、各三点にて培地の試料も抽出する。細胞および培地抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、各画分の化合物のモル濃度を決定する。本発明の代表的な化合物は活性を示した。
【０４９３】
可溶性および安定性：可溶性を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液の一部をとり、総ＤＭＳＯ濃度１％を含む試験培養溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４および０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．５）中１００μＭの最終濃度で化合物を調製することによって決定した。試験培養溶液を１時間震盪しながら室温でインキュベートする。次いで溶液を遠心分離して、回収した上澄みをＨＰＬＣ／ＵＶ上でアッセイする。可溶性は、規定試験溶液中で検出された化合物量を、同一の濃度におけるＤＭＳＯ中で検出された量と比較することによって計算することができる。３７℃でＰＢＳとともに１時間インキュベーションした後の化合物の安定性も決定する。
【０４９４】
凍結保存ヒト、イヌおよびラット幹細胞における安定性：各化合物を、３７℃にて最大で１時間、幹細胞上澄み（１００μｌ、８０，０００細胞／ウェル）中でインキュベートする。凍結保存幹細胞を、血清を含まないインキュベーション培地中で再構築する。懸濁液を９６−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に移す。化合物をインキュベーション培地中で２μＭまで希釈し、次いで幹細胞懸濁液に加えて、インキュベーションを開始する。試料をインキュベーション開始後０、１０、３０および６０分の時点でとり、反応を９０％アセトニトリル／１０％水中０．３％ギ酸からなる混合物でクエンチする。各試料中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。幹細胞懸濁液中の化合物の消失半減期を、濃度−時間データを単相指数方程式に適合することによって決定する。また、データをスケールアップして、固有の肝臓クリアランスおよび／または総肝臓クリアランスを表す。
【０４９５】
ヒト、イヌおよびラットからの肝臓Ｓ９画分中の安定性：各化合物を最大で１時間、３７℃にてＳ９懸濁液（５００μｌ、３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中でインキュベートする（ｎ＝３）。化合物をＳ９懸濁液に加え、インキュベーションを開始する。試料をインキュベーション開始後０、１０、３０および６０分の時点でとる。各試料中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。Ｓ９懸濁液中の化合物の消失半減期を、濃度−時間データを、単相指数方程式に適合することによって決定する。
【０４９６】
Ｃａｃｏ−２透過性：化合物をコントラクトサービス（アブソープション  システムズ（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ））を介してアッセイする。化合物をブラインド様式にてコントラクターに提供する。フォワード（Ａ−Ｂ）およびリバース（Ｂ−Ａ）透過性を測定する。Ｃａｃｏ−２単層を、１２−ウェルコースター（Ｃｏｓｔｅｒ）Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）プレート中、コラーゲン−コートした、多孔性の、ポリカルボネート膜上で、コンフルエンスまで増殖させる。化合物を、フォワード透過性（Ａ−Ｂ）のために先端側上にドープし、リバース透過性（Ｂ−Ａ）のために基底外側上にドープする。細胞を、湿潤インキュベーター中、５％  ＣＯ２とともに３７℃でインキュベートする。インキュベーションの開始時点、インキュベーション１時間および２時間後、２００−μＬ分液を受け器槽よりとり、新鮮なアッセイ緩衝液で置換する。各試料中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。見かけの透過性、Ｐａｐｐを計算する。
【０４９７】
血漿タンパク質結合：血漿タンパク質結合を平衡透析によって測定する。各化合物を、最終濃度２μＭにてブランク血漿内にスパイクする。スパイク血漿およびリン酸緩衝液をアセンブルした透析細胞の反対側内に入れ、ついで３７℃水浴内でゆっくり回転させる。インキュベーションの終了時に、血漿中およびリン酸緩衝液中の化合物の濃度を決定する。パーセント未結合を以下の式を用いて計算する。
【０４９８】
【化１１８】
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式中、ＣｆおよびＣｂは、それぞれ、透析後緩衝液および血漿濃度として決定された遊離および結合濃度である。
【０４９９】
ＣＹＰ４５０プロファイリング：各化合物を、ＮＡＤＰＨの存在または不存下、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９を含むそれぞれ５つの組換えヒトＣＹＰ４５０酵素とともにインキュベートする。連続試料を、インキュベーションの開始時点、およびインキュベーションの開始後５、１５、３０、４５および６０分後に、インキュベーション混合液からとる。インキュベーション混合液中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定する。各時間点でのインキュベーション後残っている化合物の割合を、インキュベーションの開始の時点でのサンプリングと比較することで計算する。
【０５００】
ラット、イヌ、サルおよびヒト血漿中の安定性：化合物を３７℃にて血漿（ラット、イヌ、サルまたはヒト）中、最大で２時間インキュベーションする。化合物を１および１０ｕｇ／ｍＬの最終濃度で血漿に加える。分液を、化合物を加えた後０、５、１５、３０、６０および１２０分の時点でとる。各時間点での化合物および主要代謝物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定する。
【０５０１】
すべての発行物、特許および特許文書は、個々に参考によって組み込まれるように、本明細書にて参考によって組み込まれる。本発明は、種々の特定の、そして好ましい実施形様および技術に関して記述されている。しかしながら、多くの変形および改変を、本発明の精神および目的内で実施可能であることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2009501714.tif 000131
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