(57)【要約】  本発明は、ソマトスタチンのアゴニストであり、ソマトスタチン受容体サブタイプＳＳＴＲ２に対して選択的である化合物に関する。前記化合物は糖尿病、及び網膜症、神経障害及び腎障害を含めた糖尿病関連病状の治療及び予防において有用である。化合物の多くは経口的に活性である。よって、本発明の目的は前記化合物を記述することである。更なる目的は、ソマトスタチンアゴニストの具体的に好ましい立体異性体を記述することである。更なる目的は、前記化合物の製造方法を記述することである。別の目的は、化合物を活性成分として使用する方法及び組成物を記述することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009530276.tif 000032
［式中、
Ｂ及びＤは独立して炭素及び窒素を表し、Ａ及びＦは独立してＣＨ及び窒素を表し、ただしＡ、Ｂ、Ｄ及びＦの２つ以下しか同時に窒素ではなく；
Ｒ１及びＲ１ａは独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２を表し；或いは
Ｒ１及びＲ１ａはＲ１ａが結合している窒素と一緒になって、各環が４〜７員であり、場合により窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有している単環式または二環式ヘテロ環を形成し、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１Ｓ（Ｏ）ｎアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１２アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、ＣＯＯＲ１を表し、前記アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２Ｒ１、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２、（Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２）の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１ａ及びＲ２はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が４〜７員であり、場合により窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有している単環式または二環式ヘテロ環を形成し、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−１２アルキルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、各環が４〜７員であり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している単環式または二環式炭素環式またはヘテロ環式環を形成し、前記単環式または二環式炭素環またはヘテロ環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ５は（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記アリール及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、（ＣＨ２）ｍＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ１、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｍ［ＮＲ１］Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｍ［ＮＲ１］Ｓ（Ｏ）ｎＲ１の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２、（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロシクリル、−ＮＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２を表すか、またはＤが窒素のときには存在せず、前記したアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＣＨ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１及び（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ１の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ１、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ９、（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロシクリルであるか、またはＢが窒素のときには存在せず、前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＣＨ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１及び（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ１の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ７及び（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が５〜７員であり、場合により窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有している単環式または二環式ヘテロ環を形成し得、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｘは１〜３の整数である］
を有する化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは混合物。
【請求項２】
Ａ、Ｂ、Ｄ及びＦはすべて炭素であり、Ｒ１及びＲ１ａはＲ１ａが結合している窒素と一緒になって、各環が４〜７員であり、場合により窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有している飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されており、Ｒ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４は共に水素である請求項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｒ７は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールまたはヘテロシクリルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５はフェニルであり、Ｒ７はＣ５−１０ヘテロアリールである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
構造式ＩＩ：
【化２】
2009530276.tif 000033
（式中、ｓは１〜３であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は本明細書中に記載されている通りである）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
構造式ＩＩａ：
【化３】
2009530276.tif 000034
（式中、ｓは１〜３であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は本明細書中に記載されている通りである）
で表される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式ＩＩＩ：
【化４】
2009530276.tif 000035
（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は本明細書中に記載されている通りである）
を有する請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは混合物。
【請求項８】
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ベンズアミド、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］プロパン−２−オール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−キノリン、
３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ベンズアミド、
４−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ベンズアミド、
３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）フェノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
｛３−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−（１，３−チアゾル−２−イル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）キノリン、
（３−｛［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）キノリン−４−イル］オキシ｝プロピル）アミン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−ブロモ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
４−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）フェノール、
４，４’−（７−クロロ−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジフェノール、
［３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）フェニル］メタノール、
５−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジオール、
［４−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）フェニル］メタノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−カルボン酸メチル、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３，３’−（７−クロロ−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジベンズアミド、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−ピリジン−４−イルキノリン、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６，７−ジ−１，３−チアゾル−２−イルキノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−３，６−ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−ピリジン−３−イルキノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キノリン、
３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３，３’−（４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジベンズアミド、
３，３’−（７−クロロ−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジフェノール、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノリン、
７−クロロ−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ピリジン−４−イルキノリン、
（２Ｅ）−３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）アクリルアミド、
５−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−アミン、
（３−｛［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）キノリン−４−イル］オキシ｝プロピル）アミン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ピリジン−３−イルキノリン、
３−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］フェノール、
３，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ベンズアミド、
５−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジオール、
３，６−ジ−１Ｈ−インダゾル−５−イル−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ピリミジン−５−イルキノリン、
６−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
｛［５−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル｝アミン、
６−（３−フルオロフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−（４−プロピルフェニル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キノリン、
６−（２−ナフチル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３，６−ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−ビフェニル−４−イル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
（３−｛［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ピリミジン−５−イルキノリン−４−イル］オキシ｝プロピル）アミン、
フェニル｛４−［３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノン、
３−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ベンズアルデヒド、
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−イソキノリン−４−イル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
｛３−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノール、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−アミン、
４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
４，４’−（４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジフェノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
（２Ｅ）−３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）アクリルアミド、
｛３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノール、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）キノリン、
７−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジオール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−６−ブロモ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−オール、
６−（１−ベンゾチエン−３−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ピペリジン−１−イルキノリン、
Ｎ−｛３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド、
６−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
６−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−６−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
４−［３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
５−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］−２−メトキシフェノール、
６−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェノール、
１−｛４−［３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝エタノン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−ピリジン−３−イルキノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−ピリジン−３−イルキノリン、
［（７−クロロ−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ビス（３，１−フェニレン）］ジメタノール、
６−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
６−（１−ナフチル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６，８’−ビキノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
３−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］フェノール、
｛４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
｛４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝ジメチルアミン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−ピリミジン−４−イルキノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
［（４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ビス（３，１−フェニレン）］ジメタノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３，３’−（４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジフェノール、
Ｎ−｛４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド、
７−クロロ−６−（６−クロロピラジン−２−イル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ピリジン−２−オール、
７−クロロ−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン、
４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
［３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ベンジル］アミン、
７−クロロ−３，６−ジ−１Ｈ−インダゾル−５−イル−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物。
【請求項９】
式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害及び腎障害の治療及び予防における薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ソマトスタチン（ＳＳＴ）は、ＳＳＴ−１４（１４アミノ酸を有する）及びＳＳＴ−２８（２８アミノ酸を有する）の２つの形態で存在する広く分布しているペプチドである。ＳＳＴは、強力な抗増殖作用に加えて、成長ホルモン、インスリン、グルカゴン及び胃酸の分泌のモジュレーションを含めた複数の機能を有している。
【０００２】
ソマトスタチンの作用メカニズムは高アフィニテイー膜関連受容体により媒介される。５つのソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１−５）が公知である（Ｒｅｉｓｉｎｅ，Ｔ．，Ｂｅｌｌ，Ｇ．Ｉ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，１６，４２７−４４２）。５つの受容体はすべて不均一に分布しており、薬理学的に区別される。これらの受容体のアベイラビリティーにより、可能性ある臨床応用を手引きするためにサブタイプ中の選択性を決定することができる。例えば、サブタイプ選択性ペプチドを用いる研究により、ソマトスタチンサブタイプ２受容体（ＳＳＴＲ２）が下垂体前葉からの成長ホルモン放出及び膵臓からのグルカゴン放出の抑制を媒介するという証拠が提示された。前臨床及び臨床証拠から、成長ホルモンが糖尿病性網膜症のような糖尿病性合併症における原因となることが示唆されている（Ｆｒｙｓｔｙｋ，Ｊ．，Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，３７，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １：４４−４８）。ＷＯ  ２００５０９７１４２及びＷＯ  ２００４０３２９４０も参照されたい。ソマトスタチンがＳＳＴＲ２を介してグルカゴン及び成長ホルモン分泌を調節することから、糖尿病及び網膜症、神経障害及び腎障害を含めた糖尿病関連病状の治療におけるＳＳＴＲ２選択的アナログの有用性が暗示され、本発明の化合物の多くはこうした選択性を有している。加えて、ソマトスタチン及びＳＳＴＲ２は痛覚、炎症及び細胞増殖のような各種の他の生物学的プロセスに関与している。従って、本明細書中に記載されている新規化合物は先端巨大症、関節炎、癌、疼痛、下痢、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び再狭窄を含めた各種状態の治療においても有用であり得る。本発明の化合物は、天然ホルモン及びそのペプチドアナログ（例えば、オクトレオチド及びセグリチド）と比較してサイズがかなり小さく、容易に製剤化することができる。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、ソマトスタチンのアゴニストであり、ソマトスタチン受容体サブタイプＳＳＴＲ２に対して選択的である化合物に関する。前記化合物は糖尿病、及び網膜症、神経障害及び腎障害を含めた糖尿病関連病状の治療及び予防において有用である。前記化合物の多くは経口的に活性である。よって、本発明の目的は、前記化合物を記述することである。更なる目的は、ソマトスタチンアゴニストの具体的な好ましい立体異性体を記述することである。更なる目的は、前記化合物の製造方法を記述することである。別の目的は、前記化合物を活性成分として使用する方法及び組成物を記述することである。更なる目的は以下の記述を読むことにより明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明の化合物、その医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは混合物は、一般構造式Ｉ：
【０００５】
【化５】
2009530276.tif 000002
［式中、
Ｂ及びＤは独立して炭素及び窒素を表し、Ａ及びＦは独立してＣＨ及び窒素を表し、ただしＡ、Ｂ、Ｄ及びＦの２つ以下しか同時に窒素ではなく；
Ｒ１及びＲ１ａは独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２を表し；或いは
Ｒ１及びＲ１ａはＲ１ａが結合している窒素と一緒になって、各環が４〜７員であり、場合により窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有している単環式または二環式ヘテロ環を形成し、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１Ｓ（Ｏ）ｎアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１２アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、ＣＯＯＲ１を表し、前記アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２Ｒ１、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２、（Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）２）の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１ａ及びＲ２はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が４〜７員であり、場合により窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有している単環式または二環式ヘテロ環を形成し、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−１２アルキルを表し；或いは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、各環が４〜７員であり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している単環式または二環式炭素環式またはヘテロ環式環を形成し、前記単環式または二環式炭素環またはヘテロ環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ５は（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記したアリール及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、（ＣＨ２）ｍＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ１、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｍ［ＮＲ１］Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｍ［ＮＲ１］Ｓ（Ｏ）ｎＲ１の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＯＲ１、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２、（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロシクリル、−ＮＳ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２を表すか、またはＤが窒素のときには存在せず、前記したアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＣＨ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１及び（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ１の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ１、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ９、（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロシクリルであるか、またはＢが窒素のときには存在せず、前記したアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＣＨ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１及び（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ１の１〜３個の基で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ７及び（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２を表し、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１、（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）ｎＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が５〜７員であり、場合により窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有している単環式または二環式ヘテロ環を形成し得、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｘは１〜３の整数である］
を有するものである。
【０００６】
本発明の実施態様は、Ｒ１及びＲ１ａがＲ１ａが結合している窒素と一緒になって、各環が４〜７員であり、場合により窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有している飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、前記単環式または二環式ヘテロ環が場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されており、他のすべての変数が本明細書中に記載されている通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、形成されるヘテロ環式基が飽和環であるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、環がピペリジンであるとき実現される。本発明の別のサブ実施態様は、環がピロリジンであるとき実現される。本発明の更に別のサブ実施態様は、環がアゼチジンであるとき実現される。
【０００７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が水素であり、他のすべての変数が最初に記載されている通りであるとき実現される。
【０００８】
本発明の更に別の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が両方水素であり、他のすべての変数が最初に記載されている通りであるとき実現される。
【０００９】
本発明の更に別の実施態様は、Ｒ５が場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであり、他のすべての変数が本明細書中に記載されている通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、アリールがフェニルであるとき実現される。
【００１０】
本発明の更に別の実施態様は、Ｒ５が場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルであり、他のすべての変数が本明細書中に記載されている通りであるとき実現される。
【００１１】
本発明の更に別の実施態様は、Ｒ７が場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであり、他のすべての変数が本明細書中に記載されている通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、アリールがフェニルであるとき実現される。
【００１２】
本発明の更に別の実施態様は、Ｒ７が場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルであり、他のすべての変数が本明細書中に記載されている通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、ヘテロシクリルがＣ５−１０ヘテロアリールであるとき実現される。
【００１３】
本発明の更に別の実施態様は、Ｄが窒素であり、Ｒ６が不在であるとき実現される。
【００１４】
本発明の更に別の実施態様は、Ｂが窒素であり、Ｒ７が不在であるとき実現される。
【００１５】
本発明の更に別の実施態様は、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＦがすべて炭素であるとき実現される。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＩ：
【００１７】
【化６】
2009530276.tif 000003
（式中、ｓは１〜３の整数であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は最初に記載されている通りである）
を有する化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物で実現される。本発明のサブ実施態様は、ｓが１であるとき実現される。本発明の別のサブ実施態様は、ｓが２であるとき実現される。本発明の別のサブ実施態様は、ｓが３であるとき実現される。式ＩＩを有する本発明の別のサブ実施態様は、Ｒ５及びＲ７が両方とも場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであり、他のすべての変数が本明細書中に記載されている通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、アリールがフェニルであるとき実現される。式ＩＩを有する本発明の別のサブ実施態様は、Ｒ７がヘテロアリールであり、Ｒ５がアリールであり、いずれも場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されており、他のすべての変数が本明細書中に記載されている通りであるとき実現される。
【００１８】
式ＩＩを有する本発明の更に別のサブ実施態様は、式ＩＩａ：
【００１９】
【化７】
2009530276.tif 000004
を有する化合物により表される。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、構造式ＩＩＩ：
【００２１】
【化８】
2009530276.tif 000005
（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は最初に記載されている通りである）
を有する化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物で実現される。サブ実施態様は、Ｒ５及びＲの両方が場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであり、他のすべての変数が本明細書中に記載されている通りであるとき実現される。本発明のサブ実施態様は、アリールがフェニルであるとき実現される。式ＩＩＩを有する本発明の別のサブ実施態様は、Ｒ７がヘテロアリールであり、Ｒ５がアリールであり、いずれも場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ１、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１から選択される１個以上の置換基で置換されており、他のすべての変数が本明細書中に記載されている通りであるとき実現される。
【００２２】
式ＩＩＩを有する本発明のサブ実施態様は、式ＩＩＩａ：
【００２３】
【化９】
2009530276.tif 000006
を有する化合物により表される。
【００２４】
分子上の各種置換基の種類に応じて不斉中心が本発明化合物中に存在し得る。各不斉中心は独立して２つの光学異性体を生じ、混合物の形態及び純粋または部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。式ＩＩＩ（Ｒ異性体と呼ぶ）中に示されている不斉炭素原子の場合、これらの化合物はソマトスタチンアゴニストとしてより活性であり且つ選択的であることが判明した。
【００２５】
本発明化合物は、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ベンズアミド、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］プロパン−２−オール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−キノリン、
３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ベンズアミド、
４−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ベンズアミド、
３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）フェノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
｛３−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−（１，３−チアゾル−２−イル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）キノリン、
（３−｛［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）キノリン−４−イル］オキシ｝プロピル）アミン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−ブロモ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
４−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）フェノール、
４，４’−（７−クロロ−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジフェノール、
［３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）フェニル］メタノール、
５−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジオール、
［４−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）フェニル］メタノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−カルボン酸メチル、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３，３’−（７−クロロ−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジベンズアミド、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−ピリジン−４−イルキノリン、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６，７−ジ−１，３−チアゾル−２−イルキノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−３，６−ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−ピリジン−３−イルキノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キノリン、
３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３，３’−（４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジベンズアミド、
３，３’−（７−クロロ−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジフェノール、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）キノリン、
７−クロロ−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ピリジン−４−イルキノリン、
（２Ｅ）−３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）アクリルアミド、
５−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−アミン、
（３−｛［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）キノリン−４−イル］オキシ｝プロピル）アミン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ピリジン−３−イルキノリン、
３−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］フェノール、
３，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ベンズアミド、
５−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジオール、
３，６−ジ−１Ｈ−インダゾル−５−イル−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ピリミジン−５−イルキノリン、
６−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
｛［５−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］メチル｝アミン、
６−（３−フルオロフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−（４−プロピルフェニル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キノリン、
６−（２−ナフチル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３，６−ビス（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−ビフェニル−４−イル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
（３−｛［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ピリミジン−５−イルキノリン−４−イル］オキシ｝プロピル）アミン、
フェニル｛４−［３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノン、
３−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ベンズアルデヒド、
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
６−イソキノリン−４−イル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
｛３−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノール、
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−アミン、
４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
４，４’−（４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジフェノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
（２Ｅ）−３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）アクリルアミド、
｛３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノール、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）キノリン、
７−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジオール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−６−ブロモ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−［４−（２−アゼチジン−２−イルエトキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−オール、
６−（１−ベンゾチエン−３−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ピペリジン−１−イルキノリン、
Ｎ−｛３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド、
６−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
６−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−６−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
４−［３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
５−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］−２−メトキシフェノール、
６−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェノール、
１−｛４−［３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝エタノン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−ピリジン−３−イルキノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６−ピリジン−３−イルキノリン、
［（７−クロロ−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ビス（３，１−フェニレン）］ジメタノール、
６−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
６−（１−ナフチル）−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）−６，８’−ビキノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル、
３−［４−（３−アミノプロポキシ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）キノリン−６−イル］フェノール、
｛４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝メタノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
｛４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝ジメチルアミン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝−６−ピリミジン−４−イルキノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
［（４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ビス（３，１−フェニレン）］ジメタノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
３，３’−（４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−３，６−ジイル）ジフェノール、
Ｎ−｛４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェニル｝アセトアミド、
７−クロロ−６−（６−クロロピラジン−２−イル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ピリジン−２−オール、
７−クロロ−６−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン、
５−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン、
４−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−ピペリジン−２−イルエトキシ）キノリン−６−イル］フェノール、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
［３−（７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン−６−イル）ベンジル］アミン、
７−クロロ−３，６−ジ−１Ｈ−インダゾル−５−イル−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン、
或いはその医薬的に許容され得る塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは混合物である。
【００２６】
本発明は、別段の記載がない限り以下に定義する用語を用いて本明細書中に詳細に記載する。
【００２７】
本発明化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含有し得、ラセミ化合物及び光学活性形態で存在し得る。これらの化合物のすべてが本発明の範囲に入ると考えられる。従って、化合物がキラルの場合、実質的に他の形態を含まない別々のエナンチオマーが本発明の範囲に含まれる。更に、２つのエナンチオマーの混合物もすべて含まれる。本発明化合物の多形及び水和物も本発明の範囲に含まれる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９４）、特にｐ．１１１９−１１９０参照）。
【００２８】
加えて、本明細書中に開示されている化合物は互変異性体として存在し得、１つの互変異性体構造しか描かれていないとしても両方の互変異性体が本発明の範囲に含まれると意図される。例えば、以下の化合物ＣまたはＤに対する特許請求は互変異性体構造ＤまたはＣ、その逆、及びその混合物を含むと理解される。
【００２９】
【化１０】
2009530276.tif 000007
【００３０】
変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ４、Ｒ１等）が構成要素中に２回以上現れる場合、その定義は他のすべての回と独立している。また、置換基及び／または変数の組合せも、該組合せにより安定な化合物が生ずるならば許容され得る。
【００３１】
用語「アルキル」は、別段の定義がない限り１〜１５個の炭素原子を含有する１価のアルカン（炭化水素）誘導基を指す。直鎖状でも分岐状でもよい。好ましいアルキル基には１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。置換されている場合、アルキル基は有効な結合ポイントで本明細書中に定義されている基から選択される最高５個の置換基で置換されていてもよい。アルキルがアルキル基で置換されていると言われている場合、これは“分岐状アルキル基”と互換可能に使用される。
【００３２】
シクロアルキルは、炭素間に交互または共鳴二重結合なしに３〜１５個の炭素原子を含有するアルキルの種である。１〜４個の縮合環を含んでいてもよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。置換されている場合、シクロアルキル基はアルキルの定義により本明細書中に定義されている最高３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、酸素架橋を有し、直鎖状または分岐状である炭化水素基を指し、２個以上の炭素原子の長さがあるならば二重結合または三重結合を含んでいてもよい。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等である。
【００３４】
本明細書中で使用されている「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００３５】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状、分岐状または環状炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基にはエテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。好ましくは、アルケニルはＣ２−６アルケニルである。
【００３６】
好ましくは、アルキニルはＣ２−６アルキニルである。
【００３７】
本明細書中で使用されている「アリール」は、各環が最高７員であり、少なくとも１つの環が芳香族である安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。アリールエレメントの例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和であり、炭素原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子から構成される安定な５〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式ヘテロ環式環を表し、前記ヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環は、安定な構造が生ずるようにヘテロ原子または炭素原子に結合され得る。用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」はヘテロアリール部分を含む。ヘテロ環式エレメントの例にはアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環式エレメントの例の実施態様にはアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
好ましくは、ヘテロ環は２−アゼピノニル、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノニル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００４０】
本明細書中で使用されている「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている各環が最高７員である安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。ヘテロ環式エレメントの例にはベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「薬理学的有効量」は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または薬剤の量を意味する。
【００４２】
用語「置換されている」は、挙げられている置換基の複数置換を含むと見なされる。
【００４３】
複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換されている化合物は独立して１個以上の開示または特許請求されている置換基部分により１回または複数回置換されていてもよい。
【００４４】
本明細書中で使用されている場合、別段の定義がなされていない限り、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイル、置換ヘテロアリール、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリール−スルホニル及び置換ヘテロ環は化合物の残りの部分への結合ポイントに加えて１〜３個の置換基を含有する部分を含む。好ましくは、置換基は、非限定的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ１−２０アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）Ｃ６−１０アリール、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、Ｃ１−１２アルキル（前記したヘテロシクリル及びアリールは場合により（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ−からなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）を含む群から選択される。
【００４５】
官能基が“保護されている”と記載されているとき、これは該基が保護された部位での望ましくない副反応を阻止するために修飾された形態にあることを意味する。本発明化合物に対する適当な保護基は本明細書から当業者のレベルを考慮し、教科書（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ニューヨークに所在のＷｉｌｅｙ（１９９１年）発行）を参照すると認識され得る。適当な保護基の例は本明細書中に含まれている。
【００４６】
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、非毒性の無機または有機塩基から形成される慣用の非毒性塩を含む。例えば、慣用の非毒性塩には無機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物（例：カリウム、ナトリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム等）から誘導される塩；及び有機塩基、例えばアミン（例：ジベンジルエチレン−ジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等）または第４級水酸化アンモニウム（例：水酸化テトラメチルアンモニウム等）から形成される塩が含まれる。
【００４７】
医薬的に許容され得る塩は、本発明化合物から慣用の化学的方法により合成され得る。通常、塩は遊離酸を適当な溶媒または溶媒の各種組合せ中で化学量論量または過剰量の所望の塩を形成する無機または有機塩基と反応させることにより製造される。
【００４８】
式Ｉを有する化合物を医薬的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物も本発明に含まれる。
【００４９】
本発明は、動物に対して疾患または状態を治療するのに有効な量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む糖尿病、癌、先端巨大症、疼痛、関節炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び再狭窄の治療方法をも含む。
【００５０】
本発明化合物のソマトスタチンアゴニストとして作用する能力により、本発明化合物はソマトスタチンそれ自体またはソマトスタチンが調節するホルモンが関与し得る障害を治療及び予防するための哺乳動物、特にヒトに対する薬剤として使用できる。前記障害の例には糖尿病、網膜症、神経障害及び腎障害を含めた糖尿病関連病状、先端巨大症、関節炎、癌、疼痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び再狭窄が含まれる。
【００５１】
本発明化合物は他の治療薬、例えばメトホルミンまたは他のビグアニド、アカルボース、スルホニル尿素、テアゾリジンジオンまたは他のインスリン増感剤と併用され得、後者にはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）、インスリン、インスリン様成長因子Ｉ、グルカゴン様ペプチドＩ−ｇｌｐ−Ｉに対するアゴニストとして機能する化合物及び入手可能な満腹促進剤（例えば、デクスフェンフルラミンまたはレプチン）が含まれるが、これらに限定されない。これらは他の鎮痛剤、抗増殖剤、抗炎症剤または抗血管形成剤とも併用され得る。
【００５２】
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放性及び持続放出性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエマルション剤のような経口剤形で投与され得る。また、本発明化合物は、いずれも製薬業界の当業者に公知の形態を用いて眼内、眼周囲、局所眼、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内形態でも投与され得る。所望の化合物の有効であるが非毒性量は子宮収縮抑制剤として使用され得る。
【００５３】
本発明化合物を用いる投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療対象の状態の重症度；投与ルート；患者の腎臓及び肝臓機能；及び使用する具体的化合物またはその塩を含めた各種因子に従って選択される。医者または獣医師は状態の進行を予防、後退または阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００５４】
適応されている効果に対して使用する場合、本発明化合物の静脈内用量または経口用量はそれぞれ約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ及び０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。有利には、本発明化合物を１日１回投与しても、または全１日用量を２〜４回／日の分割量で投与してもよい。本発明化合物をインプラント、デバイスまたは生分解性徐放性ポリマーからゆっくり放出されるように製剤化してもよい。これらの徐放性製剤及びデバイスを眼内に、眼の外表面に並べて、または体内の他の部分に挿入し得る。更に、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻内ビヒクルを局所投与して、当業者に公知の経皮パッチを用いる経皮ルートにより投与され得る。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためには、投与は勿論投与レジメンを通じて断続的よりもむしろ連続的である。
【００５５】
本発明の方法において、本明細書中に詳細に記載されている化合物は活性成分を構成し、典型的には意図する投与形態、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に関して、慣用の医薬プラクティスに矛盾することなく適当に選択される適当な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中まとめて“担体”材料と称する）と混合して投与される。
【００５６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、活性薬物成分を経口の非毒性医薬的に許容され得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と混合され得る。更に、所望または所要により、混合物に適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤をも配合し得る。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。上記剤形中に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、非限定的にデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムが含まれる。
【００５７】
本発明化合物は、リポソームデリバリーシステム（例えば、単ラメラ小胞、大ラメラ小胞、多重ラメラ小胞）の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【００５８】
本明細書を通じて、以下の略号が次の意味で使用されている：
ＢＯＣ，Ｂｏｃ    ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｃａｌｃ．        計算値
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＡＤ          ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＥＩ−ＭＳ        電子イオン−質量分析
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ｅｑ．            当量
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＭＨｚ            メガヘルツ
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
本発明化合物は、哺乳動物において各種ホルモン及び栄養因子の分泌を阻害するために有効であり得る。本発明化合物は、先端肥大症；内分泌腫瘍、例えばカルチノイド、ＶＩＰオーマ、インスリノーマ及びグルカゴノーマ；または糖尿病、及び網膜症、神経障害及び腎障害を含めた糖尿病関連病状のような疾患の治療において特定の内分泌（例えば、ＧＨ、インスリン、グルカゴン及びプロラクチン）を抑えるために使用され得る。本発明化合物は、膵炎、フィステル、出血性潰瘍、及びＡＩＤＳまたはコレラのような疾患に伴う下痢のような障害を治療するために膵臓、胃及び腸における外分泌を抑えるためにも使用され得る。本発明化合物の投与により治療され得る栄養因子（例えば、ＩＧＦ−Ｉ）（及び幾つかの内分泌因子）の自己分泌またはパラクリン分泌が関与する疾患には、乳癌、前立腺癌及び肺癌（小細胞及び非小細胞類表皮）、並びに肝癌、神経芽細胞腫、結腸及び膵臓腺癌（腺管タイプ）、軟骨肉腫及び黒色腫、糖尿病性網膜症、及び血管移植片及び血管形成術後の再狭窄に関連するアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００５９】
本発明化合物は、更に神経原性炎症のメディエーター（例えば、サブスタンスＰまたはタキキニン）を抑制するためにも有用であり、関節リウマチ；乾せん；日焼け、湿疹または他の掻痒源に関連するような局所炎症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；及び喘息を含めたアレルギーの治療に使用され得る。本発明化合物は、中枢神経系における神経モジュレーターとしても機能し得、アルツハイマー病及び他の形態の認知症、疼痛及び頭痛の治療に適用され得る。更に、本発明化合物は、肝硬変や食道静脈瘤を含めた内臓血流が関与する疾患において細胞保護を与え得る。
【００６０】
本発明の式Ｉを有する化合物の製造は一連のまたは集中的合成ルートで実施され得る。異なる芳香族または非芳香族環と縮合している化合物及び／または前記環上に追加置換基を有している化合物は、本明細書中に記載されている方法を当業界で公知の手順で小さく修飾することにより容易に製造される。式Ｉを有する化合物の製造を詳細に説明する合成を以下の反応スキームに示す。
【００６１】
【化１１】
2009530276.tif 000008
【００６２】
一般的反応スキームＩに例示されているように、適当に置換されている４−ヨードアニリンを２−エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルと反応させると、エナミンが生ずる。これを高温で環化すると、置換２−カルボエトキシキノリンが生ずる。塩基性加水分解及び酸性化した後、高温により脱カルボン酸が誘導され、３−未置換キノリンが生ずる。この物質を臭素化した後、修飾ミツノブ反応条件下で拘束Ｂｏｃ保護アミンを有するアルキルアルコールと反応させると、対応のエーテルが生ずる。一連のパラジウム触媒スズキ反応により、３，６−ジアリールキノリンが生じ、これをトリフルオロ酢酸に曝すと、Ｎ−Ｂｏｃが脱保護し、最終物質が得られる。この場合、アリールボロン酸はすべて市販されている。
【実施例１】
【００６３】
【化１２】
2009530276.tif 000009
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン（１１）
【００６４】
｛［３−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（２）
開放されている２Ｌ丸底フラスコ内の３−クロロ−４−ヨード−フェニルアミン（２６０．０ｇ，１．０２７モル）及び２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（２４４．２ｇ，１．１３０モル）の混合物に少量のボイリングチップを添加した。混合物を１２０℃で１時間加熱し、発生したエタノールは逃がした。加温した生成物（４１０ｇ，収率９４．５％）を直接次ステップに使用する。（アニリノアクリレートを石油エーテルから細長い白色針状晶として再結晶化させ得る）。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  δ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：１０．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋＋Ｈ）：４２４．０，４２６．０。
【００６５】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボン酸エチル（３）
凝縮器を備えた２Ｌ丸底フラスコにビフェニルエーテル（１．５Ｌ）及び化合物２を激しく沸騰するまで加熱し、１時間持続させた。混合物を冷却し、濾過し、フィルターを石油で洗浄して、化合物３（３３０．０ｇ，収率９０．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７７．９，３７９．９。
【００６６】
７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−オール（４）
化合物３（３１２．５ｇ，０．８２７モル）を１０％  水性水酸化ナトリウム（１Ｌ）と混合し、固体エステルがすべて溶解するまで混合物を激しく環流させた。ケン化混合物を冷却し、水溶液を存在するかもしれない油から分離した。溶液をｐＨ＝３に酸性化し、固体を集め、ｐＨ＝７まで十分な水で洗浄した後、固体をメタノール（２×２．５Ｌ）で洗浄して、主要不純物を除去し、カルボン酸（２８１．７ｇ，収率９７．３％）を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  δ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：１４．８０（ｂｒ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋＋Ｈ）：３４９．９，３５１．９。
【００６７】
こうして生じた酸（２８１．７ｇ，０．８０６モル）を、攪拌機及び環流凝縮器を備えた２Ｌフラスコ内のビフェニルエーテル（１Ｌ）中に懸濁させた。混合物を１時間沸騰させた後、混合物を冷却し、固体を集め、石油（２×２．５Ｌ）、メタノール（２×２．５Ｌ）、水（２×２．５Ｌ）、アセトン（２．５Ｌ）で洗浄して、主要不純物を除去し、最終生成物４（２４１．１ｇ，収率９７．９％）を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  δ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６８】
３−ブロモ−７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−オール（５）
酢酸（１８００ｍＬ）中の７−クロロ−６−ヨード−キノリン−４−オール４（１２０．０ｇ，０．３９３モル）をＮＢＳ（７０．０ｇ，０．３９３モル）で処理し、混合物を撹拌しながら６０℃で２時間加熱し、冷却し、蒸発させた。過剰のＮａＨＣＯ３溶液を添加し、固体を集め、水（２×２．５Ｌ）、アセトン（２．５Ｌ）で洗浄して、主要不純物を除去し、最終生成物５（１３３．０ｇ，収率８８．１％）を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  δ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋＋Ｈ）：３８３．８，３８５．８，３８７．８。
【００６９】
（２Ｒ）−２−｛２−［（３−ブロモ−７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）
キノリノール５（７．６９ｇ，３０．０ミリモル）、アルコール２（４．５９ｇ，２０．０ミリモル）、ＰＰｈ３（６．３０ｇ，２４．０ミリモル）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を５００ｍＬ丸底フラスコに充填した。生じた混合物をゴム製ストッパーで密封し、振とうしながら室温で３分間音波処理した。次いで、連続的に振とうしながらＤＩＡＤ（４．８５ｇ，２４．０ミリモル）をシリンジを用いて室温で１０分間添加した。ＤＩＡＤを添加した後、反応物を更に振とうしながら４０分間音波処理した。この後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望生成物７を黄色固体（７．３９ｇ，６２％）として得た。分析ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），４．０１１分  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９５。
【００７０】
（２Ｒ）−２−（２−｛［３−ブロモ−７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キノリン−４−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９）
１Ｍ  水性Ｃｓ２ＣＯ３（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液中に（２Ｒ）−２−｛２−［（３−ブロモ−７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７（６９６ｍｇ，１ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール８（３１５ｍｇ，１．５ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣΗ２Ｃｌ２）（４０ｍｇ，０．０５ミリモル）を含む混合物に８０℃で１５分間マイクロ波を当てた。ＴＨＦ層を分離し、水性層をＴＨＦ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＴＨＦ溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（２Ｒ）−２−（２−｛［３−ブロモ−７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キノリン−４−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９をもろい固体（４５２ｍｇ，８３％）として得た。分析ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），４．１１５分  ｍ／ｅ［Ｍ＋Η−Ｃ４Η８］＋  ４９３。
【００７１】
７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン（１１）
１Ｍ  水性Ｃｓ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）溶液中に（２Ｒ）−２−（２−｛［３−ブロモ−７−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キノリン−４−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９（５５ｍｇ，０．１ミリモル）、３，５−ジメチルフェニルボロン酸１０（２０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２）（４ｍｇ，０．００５ミリモル）を含む混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を当てた。室温まで冷却した後、ＴＨＦ層を分離し、水性層をＴＨＦ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせたＴＨＦ溶液をＱｕａｄｒａ  Ｐｕｒｅ樹脂で２時間処理して、Ｐｄを除去した。濾過し、濃縮すると、褐色残渣が生じた。この残渣を室温でＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１，２ｍＬ）で１時間処理した。ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を濃縮し、ＬＣＭＳにより精製して、純粋な７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４−｛２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エトキシ｝キノリン１１をもろい黄色固体（ＴＦＡ塩，６５ｍｇ，７９％）として得た。分析ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．４０４分  ｍ／ｅ［Ｍ＋Η］＋  ４７５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（Ｓ，１１Ｈ），８．１９（Ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２６（Ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３４（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値（Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ）（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．２２５９；実測値＝４７５．２２２７。
【００７２】
下表Ｉ中の化合物は、一般的に知られている技術に上記スキームＡ、スキーム１及び実施例１に記載されている手順を組み合わせて使用し、必要に応じて適当な試薬及び基質で置換することにより製造した。
【００７３】
【表１】
2009530276.tif 000010
2009530276.tif 000011
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【００７４】
ＳＳＴＲ結合アッセイ
概説：
本発明化合物のクローン化ヒト及びげっ歯類ソマトスタチン受容体に対する結合アフィニテイーを評価するために競合結合研究を実施する。これらの研究は、各種ソマトスタチン受容体サブタイプに対する結合に対して放射標識ソマトスタチンと競合する本発明化合物の能力に依存している。競合結合は、当該化合物の連続希釈物を放射標識ソマトスタチン及びヒトまたはげっ歯類ソマトスタチン受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞から作成した粗な膜画分とインキュベートすることにより実施する。次いで、膜に結合した放射標識ソマトスタチンの量をシンチグラフィーにより測定する。結合した放射標識ソマトスタチンの量対結合反応に添加した試験化合物の量をグラフで示すことにより、試験化合物の結合アフィニテイーを計算することができる。
【００７５】
膜作成：
粗な膜画分は、５つのヒトまたはげっ歯類ソマトスタチン受容体サブタイプの１つを安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から作成する。細胞を、標準の組織培養皿において１０％  ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン（Ｇｉｂｃｏ）、１００ｕｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、０．５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ−４１８（Ｇｉｂｃｏ）を添加したアルファ−最小必須培地（ａｌｐｈａ−ＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ）を含有する増殖培地中で８５〜１００％集密度まで増殖させる。膜を作成するために、細胞を１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する１×ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液（Ｇｉｂｃｏ）で１回、次いでナトリウム非含有結合緩衝液（５０ｍＭ  トリス塩基、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２−６Ｈ２Ｏ及び１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．８に調節）で１回洗浄する。次いで、細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（１００ｕｇ／ｍｌ  ペプスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ）、５０ｕｇ／ｍｌ  ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）、２５ｕｇ／ｍｌ  アプロチニン（Ｓｉｇｍａ）及び１０ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン（ＵＳＢ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））を含有する結合緩衝液にかき集める。細胞を４３，５００×ｇで遠心し、ホモジナイズし、生じた膜を６７，０００×ｇで遠心することにより集める。次いで、膜をプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する結合緩衝液中にガラスダウンスホモジナイザーを用いて再懸濁させる。
【００７６】
競合結合アッセイ：
本発明化合物の結合アフィニテイーを競合放射リガンド結合アッセイを用いて調べる。放射標識リガント（例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍ製３−［１２５Ｉ］ヨードチロシル１１ソマトスタチン−１４（ｔｙｒ１１））及びＳＳＴＲサブタイプの１つを含有する膜画分をまず混合し、室温で３０分間インキュベートする。次いで、ＤＭＳＯ中に溶解させた本発明化合物の連続希釈物を放射リガンド／膜混合物に添加し、室温で３時間インキュベートする。受容体結合アッセイの最終アッセイ条件は、０〜１００００ｎＭ  化合物、０．１ｎＭ  放射標識１２５Ｉソマトスタチン１４（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、２．５〜５０ｕｇ  膜画分、結合緩衝液＋プロテアーゼ阻害剤カクテル中１ｍｌの最終アッセイ容量とする０．５〜２％  ＤＭＳＯである。膜及び結合放射リガンドを、予め０．５％  ポリエチレンイミンで処理したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて真空濾過することにより集める。非結合放射リガンドを膜から冷５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）で洗い落とす。フィルタープレートにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション流体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加し、結合した放射リガンドをシンチレーションカウンターで計数する。結合した放射リガンドカウント対本発明化合物の量をプロットし、一般的な計算（Ｈａｒｖｅｙ  Ｍｏｔｕｌｓｋｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｎｅｕｂｉｇ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，７．５．１−７．５．５５）を用いてＫｉｓを求める。本発明化合物はＳＳＴＲ２結合アッセイで＜１０ｕＭのＩＣ５０活性を有している。
【００７７】
ＳＳＴＲ２アゴニストに対する機能アッセイ
概要：
５つのＳＳＴＲサブタイプはすべて、アゴニストにより活性化すると細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）が減少するＧｉ共役Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。従って、細胞内ｃＡＭＰレベルを測定すると、本発明化合物がＳＳＴＲサブタイプのアゴニストであるかどうかを評価することができる（Ｊｏｈｎ  Ｋｅｌｌｙ，Ｔｒｏｙ  Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｗ．Ｊｏｓｅｐｈ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ａｎｄ  Ｒｏｌａｎｄ  Ｓｅｉｆｅｒｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，２．２．１−２．２）。細胞内ｃＡＭＰアッセイの１例を下記する。
【００７８】
ｃＡＭＰアッセイプロトコル：
アッセイの前日に、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ２を発現する４０，０００個のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルにおいて１０％  ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン（Ｇｉｂｃｏ）、１００ｕｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、１．２ｍＭ  水酸化ナトリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ−４１８（Ｇｉｂｃｏ））を添加した増殖培地（アルファ−最小必須培地（ａｌｐｈａ−ＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ）中で平板培養させる。細胞を３７℃、５％  ＣＯ２及び湿度９５％で一晩培養した。アッセイ当日に、培地を吸引し、細胞を１×ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄する。次いで、５０ｕｌのアッセイ緩衝液（１×アール平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ウシ血清アルブミン及び０．２ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ，Ｂｉｏｍｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ））を添加し、細胞を室温で１５分間インキュベートする。本発明化合物の各種希釈物をアッセイ緩衝液中で作成し、５０ｕｌの希釈物を培養細胞に添加し、室温で１５分間インキュベートする（本発明化合物の最終濃度は典型的には０〜１０，０００ｎＭである）。次いで、５０ｕｌのホルスコリン（Ｓｉｇｍａ）含有アッセイ緩衝液を添加し、室温で３０分間インキュベートする。次いで、アッセイ緩衝液、化合物及びホルスコリンを吸引し、細胞を１×ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液で洗浄する。次いで、細胞内ｃＡＭＰ濃度を市販されている検出キット（例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍ製ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイキット）を用いて測定する。測定した細胞内ｃＡＭＰ濃度を本発明化合物の濃度に対してプロットし、化合物のＥＣ５０を標準的方法を用いて計算する。本発明化合物はＳＳＴＲ２機能アゴニストアッセイで＜１０ｕＭのＩＣ５０活性を有している。
【国際調査報告】
2009530276.tif 000036