(57)【要約】  本発明は、モノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害薬として有用な式（Ｉ）の新規のクロメン−２−オン誘導体に関する。他の態様においては、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。式（Ｉ）においては、Ｑは、クロメン−２−オン基を表し、このクロメン−２−オン基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、Ｒ１は、水素又はアルキルを表し、このアルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−を形成する。
2009526816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2009526816.tif 000012
任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｑは、クロメン−２−オン基を表し、
このクロメン−２−オン基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し、
このアルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−を形成する］。
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−を形成し、Ｒ１が請求項１において定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、アルケニル又はアルコキシアルキルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、一緒になって−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−を形成し、Ｒ１が請求項１において定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素又はアルキルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、クロメン−２−オン−イルを表し、このクロメン−２−オン−イル基が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される置換基で３位において置換されている、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
エキソ−３−ブロモ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル；
エキソ−６−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−クロロ−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル；
エキソ−７−（８−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−［８−（２−メトキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ］−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）オキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−３−ブロモ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−３−クロロ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に、治療有効量の請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物。
【請求項９】
薬剤の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和用の薬剤組成物の製造のための請求項９に記載の使用であって、該疾患、障害又は状態が中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性である、上記使用。
【請求項１１】
前記疾患、障害又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に伴ううつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般的な病状による気分障害、物質誘発性気分障害、偽認知症、ガンザー症候群、強迫障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、肥満、不安神経症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢による認知症、老年認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群による認知症、加齢による記憶障害、特定の恐怖症、社会恐怖、社会不安障害、心的外傷後ストレス傷害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、窃盗癖、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛の痛み、緊張性頭痛、慢性緊張性頭痛、うつ病に関係する痛み、線維筋痛、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌の痛み、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後の痛み、薬物誘発性の神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻想肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、夜尿症、性的不全、早漏、勃起困難、勃起不全、女性早発オルガスムス、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、学習不能症、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中による脳損傷、脳卒中による神経細胞損傷、ジルドラトゥレット病、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗的行為障害又は脳卒中後の能力障害である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ヒトを含む生きている動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和方法であって、該疾患、障害又は状態が、中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応し、該方法が、それを必要とするこのような生きている動物体に、治療有効量の請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、又は任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害薬として有用な新規のクロメン−２−オン誘導体に関する。
【０００２】
他の態様においては、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
セロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、現在、うつ病及びパニック障害を含む数種のＣＮＳ障害の治療における効能を提供している。ＳＳＲＩは、精神科医及び一次診療医によって、有効であり、耐容性良好であり投与が容易であると一般的に認められている。しかしながら、それらはいくつかの望ましくない特徴と関係がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、セロトニン再取り込み対ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性の比などの、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ドーパミン及びノルアドレナリンの再取り込み活性に関する最適化された薬理学的特性を有する化合物についての依然として強いニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
その第１の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物、
【化１】
2009526816.tif 000003
任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＱは以下に記載される通りである）。
【０００６】
その第２の態様においては、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に、治療有効量の本発明の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む薬剤組成物を提供する。
【０００７】
さらなる態様においては、本発明は、ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和用の薬剤組成物の製造のための、本発明の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性である。
【０００８】
よりさらなる態様においては、本発明は、ヒトを含む生きている動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和方法に関し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応し、この方法は、それを必要とするこのような生きている動物体に、治療有効量の本発明の化合物、任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
【０００９】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から、当分野の技術者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
クロメン−２−オン誘導体
その第１の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物、
【化２】
2009526816.tif 000004
任意のその異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する
［式中、
Ｑは、クロメン−２−オン基を表し、
このクロメン−２−オン基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ１は、水素又はアルキルを表し、
このアルキルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−を形成する］。
【００１１】
式Ｉの化合物の一実施形態においては、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−を形成し、Ｒ１は上記に定義された通りである。特別な実施形態においては、Ｒ１はアルキル、アルケニル又はアルコキシアルキルを表す。さらなる実施形態においては、Ｒ１はＣ２〜６アルキル、アルケニル又はアルコキシアルキルを表す。よりさらなる実施形態においては、Ｒ１はエチル又はプロピル、特にイソプロピルなどのＣ２〜６アルキルを表す。さらなる実施形態においては、Ｒ１はアリルなどのアルケニルを表す。よりさらなる実施形態においては、Ｒ１はアルコキシエチル、特にメトキシエチルなどのアルコキシアルキルを表す。さらなる実施形態においては、Ｒ１は水素を表す。よりさらなる実施形態においては、Ｒ１はメチルなどのアルキルを表す。
【００１２】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態においては、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−を形成し、Ｒ１は請求項１に定義された通りである。特別な実施形態においては、Ｒ１は水素又はアルキルを表す。さらなる実施形態においては、Ｒ１は水素を表す。よりさらなる実施形態においては、Ｒ１はメチルなどのアルキルを表す。
【００１３】
式Ｉの化合物のさらなる実施形態においては、Ｑはクロメン−２−オン−イルを表す。式Ｉの化合物の特別な実施形態においては、Ｑはクロメン−２−オン−７−イルを表す。式Ｉの化合物の特別な実施形態においては、Ｑはクロメン−２−オン−６−イルを表す。
【００１４】
式Ｉの化合物のよりさらなる実施形態においては、Ｑは、ハロ、シアノ又はアルキル置換クロメン−２−オン−イルなどの置換クロメン−２−オン−イルを表す。式Ｉの化合物の特別な実施形態においては、Ｑは、ハロ、シアノ又はアルキル置換クロメン−２−オン−７−イルなどの置換クロメン−２−オン−７−イルを表す。式Ｉの化合物の特別な実施形態においては、Ｑは、ハロ、シアノ又はアルキル置換クロメン−２−オン−６−イルなどの置換クロメン−２−オン−６−イルを表す。
【００１５】
さらなる実施形態においては、Ｑは、クロメン−２−オン−イルを表し、このクロメン−２−オン−イル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される置換基で３位において置換されている。
【００１６】
よりさらに特別な実施形態においては、Ｑは、３−ハロ−クロメン−２−オン−６−イル又は３−ハロ−クロメン−２−オン−７−イルなどの３−ハロ−クロメン−２−オン−イルを表す。特別な実施形態においては、Ｑは、３−ブロモ−クロメン−２−オン−６−イル、３−ブロモ−クロメン−２−オン−７−イル、３−クロロ−クロメン−２−オン−６−イル又は３−クロロ−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００１７】
さらに特別な実施形態においては、Ｑは、３−シアノ−クロメン−２−オン−６−イル又は３−シアノ−クロメン−２−オン−７−イルなどの３−シアノ−クロメン−２−オン−イルを表す。
【００１８】
さらに特別な実施形態においては、Ｑは、４−メチル−３−シアノ−クロメン−２−オン−イルなどのメチル−シアノ−クロメン−２−オン−イルなどのアルキル−シアノ−クロメン−２−オン−イルを表す。特別な実施形態においては、Ｑは、４−メチル−３−シアノ−クロメン−２−オン−６−イル又は４−メチル−３−シアノ−クロメン−２−オン−７−イルを表す。
【００１９】
特別な実施形態においては、本発明の化合物は、
エキソ−３−ブロモ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル；
エキソ−６−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−クロロ−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル；
エキソ−７−（８−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−［８−（２−メトキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ］−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）オキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−３−ブロモ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−３−クロロ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２０】
上記に記載された実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内であると考えられる。
【００２１】
置換基の定義
本発明の文脈においては、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２２】
本発明の文脈においては、アルキル基は、一価の飽和、直鎖又は分枝炭化水素鎖を表す。炭化水素鎖は、好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含めて１から６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル）を含む。１つの好ましい実施形態においては、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二ブチル、及び第三ブチルを含めてＣ１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態においては、アルキルは、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよいＣ１〜３アルキル基を表す。
【００２３】
本発明の文脈においては、アルケニル基は、ジエン、トリエン及びポリエンを含む１個又は複数の二重結合を含有する炭素鎖を表す。１つの好ましい実施形態においては、本発明のアルケニル基は、少なくとも１個の二重結合を含む２から６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）を含む。１つの最も好ましい実施形態においては、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００２４】
本発明の文脈においては、アルキニル基は、ジイン、トリイン及びポリインを含む１個又は複数の三重結合を含有する炭素鎖を表す。１つの好ましい実施形態においては、本発明のアルキニル基は、少なくとも１個の三重結合を含む２から６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルキニル）を含む。その最も好ましい実施形態においては、本発明のアルキニル基は、エチニル；１−、若しくは２−プロピニル；１−、２−、若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジニル又は１，３，５−ヘキサトリニルである。
【００２５】
本発明の文脈においては、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む、好ましくは３から７個の炭素原子を含有する環状アルキル基（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を表す。
【００２６】
アルコキシはＯ−アルキルであり、ここで、アルキルは上記に定義された通りである。
【００２７】
シクロアルコキシはＯ−シクロアルキルを意味し、ここで、シクロアルキルは上記に定義された通りである。
【００２８】
シクロアルキルアルキルは上記のシクロアルキル及び上記のアルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。
【００２９】
アミノはＮＨ２又はＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）２であり、ここで、アルキルは上記に定義された通りである。
【００３０】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、所望の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に（即ち生理学的に）許容される塩、及びプリドラッグ（ｐｒｅｄｒｕｇ）又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００３１】
薬学的に許容される付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、ヘプタン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び同様のものなどの無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩が含まれるが、これに限定されるものではない。このような塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
【００３２】
薬学的に許容されないと考えられるシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩の獲得における中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
【００３３】
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン塩の例には、アニオン基を含有する本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、及びアンモニウム塩などが含まれるが、これに限定されるものではない。このようなカチオン塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
【００３４】
本発明の文脈においては、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩と考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物のプリドラッグ形態又はプロドラッグ形態の例には、親化合物の１つ又は複数の反応基又は誘導体化可能な基において修飾された化合物を含む本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれる。特に興味深いのはカルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基において修飾された化合物である。適切な誘導体の例はエステル又はアミドである。
【００３６】
本発明の化合物は、水、エタノール、及び同様のものなどの薬学的に許容される溶媒と共に、溶解性形態又は不溶性形態で提供することができる。溶解性形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物、及び同様のものなどの水和形態も含むことができる。一般的に、溶解性形態は、本発明の目的のために不溶性形態と等価であると考えられる。
【００３７】
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー及びシストランス異性体を含む様々な立体異性体で存在しうることは、当分野の技術者には理解されよう。
【００３８】
例えば、式Ｉの基−Ｏ−Ｑは、特にアザビシクロ環に対してエキソ又はエンド配置であってよい。
【００３９】
本発明は、すべてのこのような異性体及びラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物を含む。
【００４０】
ラセミ体は、既知の方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。異性体塩を分割する１つの方法は、光学活性酸の使用、及び塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離によるものである。ラセミ体を光学対掌体に分割するための別の方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。本発明のラセミ化合物は、したがって、例えば、ｄ−又はｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、若しくはカンファースルホン酸塩）塩の分別晶出によってそれらの光学対掌体に分割することができる。
【００４１】
本発明の化合物は、本発明の化合物と（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸などの光学活性な活性カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と光学活性クロロホルメートなどとの反応によるジアステレオマーカルバメートの形成によっても分割することができる。
【００４２】
光学異性体を分割するためのさらなる方法は当分野で周知である。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されたものが含まれる。
【００４３】
光学活性化合物は、光学活性な出発原料又は中間体から調製することもできる。
【００４４】
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識形態又は非標識形態で使用することができる。本発明の文脈においては、標識化合物は、自然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換された１個又は複数の原子を有する。標識化は前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
【００４５】
本発明の標識化合物は、種々の診断方法における診断用手段、放射性追跡子、又はモニタリング剤（ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として、及びインビボ受容体画像用に有用でありうる。
【００４６】
本発明の標識異性体は、好ましくは少なくとも１つの放射性核種を標識として含有する。陽電子放出核種は使用のためのすべての候補である。本発明に関して、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択される。
【００４７】
本発明の標識異性体を検知するための物理的方法は、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、核磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、及びＸ線コンピューター体軸断層撮影（ＣＡＴ）、又はそれらの組合せから選択することができる。
【００４８】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成の通常の方法、例えば実施例に記載された方法により調製することができる。本出願に記載された方法のための出発原料は周知であるか、市販の化学物質から通常の方法によって容易に調製することができる。
【００４９】
本発明の１種の化合物は、通常の方法を使用して本発明の別の化合物に変換することもできる。
【００５０】
本明細書に記載された反応の最終生成物は、通常の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
【００５１】
生物活性
本発明の化合物は、例えばＷＯ９７／３０９９７（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）に記載されたように、シナプトソーム中においてモノアミンであるドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害するその能力について試験することができる。これらの試験において観察されたバランスのとれた活性に基づき、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和に有用であると考えられ、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応性である。
【００５２】
特別な実施形態においては、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、疼痛に伴ううつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般的な病状による気分障害、物質誘発性気分障害、偽認知症、ガンザー症候群、強迫障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、肥満、不安神経症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢による認知症、老年認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群による認知症、加齢による記憶障害、特定の恐怖症、社会恐怖、社会不安障害、心的外傷後ストレス傷害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、薬物乱用、コカイン乱用、ニコチン乱用、タバコ乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、窃盗癖、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛の痛み、緊張性頭痛、慢性緊張性頭痛、うつ病に関係する痛み、線維筋痛、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、癌の痛み、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、術後疼痛、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、脳卒中後の痛み、薬物誘発性の神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻想肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、夜尿症、性的不全、早漏、勃起困難、勃起不全、女性早発オルガスムス、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、神経性食欲不振症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、学習不能症、運動能力障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後うつ病、脳卒中による脳損傷、脳卒中による神経細胞損傷、ジルドラトゥレット病、耳鳴り、チック障害、身体醜形障害、反抗的行為障害又は脳卒中後の能力障害の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。好ましい実施形態においては、上記化合物は、うつ病の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００５３】
活性薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、投与の厳密なモード、それが投与される形態、考慮される適応症、対象と特に関係する対象の体重、さらに担当の医師又は獣医の好みと経験に応じて、１日あたり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩの範囲、１日あたり約１０から約５００ｍｇのＡＰＩのより好ましい範囲、１日あたり約３０から約１００ｍｇのＡＰＩの最も好ましい範囲に含まれることが現在考えられている。
【００５４】
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモル範囲、即ち１未満から約１００μＭにおいて生物活性を示す。
【００５５】
薬剤組成物
別の態様においては、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規の薬剤組成物を提供する。
【００５６】
治療における使用のための本発明の化合物は、原料のままの化合物の形態で投与することができるが、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通例の製薬助剤と共に、場合によっては生理学的に許容される塩の形態の活性成分を薬剤組成物中に導入することが好ましい。
【００５７】
１つの好ましい実施形態においては、本発明は、当技術分野で周知であり使用される、１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合によっては、他の治療且つ／又は予防成分と一緒に、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは誘導体を含む薬剤組成物を提供する。この担体は、この製剤の他の成分と相溶性であり、それらのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」必要がある。
【００５８】
本発明の薬剤組成物は、経口投与、直腸投与、気管支内投与、経鼻投与、肺投与、局所投与（口腔投与と舌下投与を含む）、経皮投与、膣投与又は非経口投与（皮膚適用、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、脳内投与、眼内注射又は眼内注入を含む）に適したもの、或いは粉末及び液体エアゾール投与を含む、吸入若しくは吹送、又は持続放出系による投与に適した形態のものであってよい。持続放出系の適切な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品の形態、例えばフィルム又はマイクロカプセルであってよい。
【００５９】
本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、したがって、薬剤組成物及びその単位剤形にすることができる。このような形態には、固体、特には錠剤、充てんカプセル、粉末形態とペレット形態、及び液体、特には水溶液と非水溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、及びそれを充てんしたカプセル、経口使用のためのものすべて、直腸投与用坐剤、及び非経口使用のための滅菌注射液が含まれる。このような薬剤組成物及びその単位剤形は、さらなる活性化合物若しくは活性成分と一緒に、又はさらなる活性化合物若しくは活性成分無しに、通常の割合で通常の成分を含むことができ、このような単位剤形は、用いる所望の日用量範囲に比例した任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、多種多様の経口剤形及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、活性成分として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含むことができることは当分野の技術者に明らかであろう。
【００６１】
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するためには、薬学的に許容される担体は固体又は液体のいずれかであってよい。固形製剤には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用しうる１種又は複数の物質であってよい。
【００６２】
粉末においては、担体は微粉化した活性成分との混合物中にある微粉化した固体である。
【００６３】
錠剤においては、活性成分は、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状とサイズに成形される。
【００６４】
粉末及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０％から約７０％の活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、及び同様のものである。用語「製剤」は、担体を含む又は含まない活性成分が、したがってそれと共同する担体により囲まれているカプセルを提供する担体としての封入材と活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジは含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【００６５】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂などの低融点ワックスを最初に溶融し、活性成分をその中に攪拌しながら均一に分散させる。次いで、この溶融均一混合物を好都合なサイズの型に注ぎ入れ、冷却しそれにより固化させる。
【００６６】
膣投与に適する組成物は、活性成分に加えて適切であることが当技術分野で周知である担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫又は噴霧として提供することができる。
【００６７】
液体製剤には、溶液、懸濁液、及び乳濁液、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
【００６８】
本発明による化合物は、したがって、非経口投与（例えば注入、例えばボーラス注入法若しくは持続注入による）用に製剤化することができ、アンプル、予め充てんされた注射器、少量注入の単位剤形で、又は添加保存料を含む反復投与容器で提供することができる。組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液としての形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含むことができる。別法として、活性成分は、使用前の、適切なビヒクル、例えば無菌の、発熱物質を含まない水での構成用の、無菌固体の無菌単離又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であってよい。
【００６９】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、所望による適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。
【００７０】
経口使用に適した水性懸濁液は、天然ゴム若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水中に分散させることによって作製することができる。
【００７１】
同様に含まれるのは、使用の直前の経口投与用の液体形態製剤への変換を意図した固体形態製剤である。このような液体形態には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。活性成分に加えて、このような製剤は、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、及び同様のものを含むことができる。
【００７２】
表皮への局所投与用には、本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローション、又は経皮貼布として製剤化することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性ベースを用いて製剤化することができる。ローションは、水性又は油性ベースを用いて製剤化することができ、一般的に１種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤も含む。
【００７３】
口中の局所投与に適した組成物には、味付けされたベース（通常はショ糖とアラビアゴム若しくはトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性なベース中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【００７４】
溶液又は懸濁液は、通常の手段、例えば、スポイト、ピペット又は噴霧により鼻腔に直接適用される。組成物は単回投与形態又は多回投与形態で提供することができる。
【００７５】
気道への投与も、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧容器で、活性成分が提供されるエアゾール製剤を利用して達成することができる。エアゾールは、好都合に、レシチンなどの界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は、計量バルブの提供により制御することができる。
【００７６】
別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末ベース中の化合物の粉末混合物で提供することができる。都合よくは、粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック（これから吸入器を利用して粉末を投与できる）で提供することができる。
【００７７】
経鼻投与用組成物を含む気道への投与を目的とした組成物においては、組成物は、一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で周知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。
【００７８】
必要に応じて、活性成分の持続放出をもたらすように適合された組成物を用いることができる。
【００７９】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態においては、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に再分割される。単位剤形は、包装製剤とすることができ、この包装は、別々の量の製剤、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末を含む。同様に、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ自体であってよく、或いは適切な数の包装形態のこれらのいずれかであってよい。
【００８０】
経口投与用の錠剤又はカプセル、及び静脈内投与と持続注入用の液体は、好ましい組成物である。
【００８１】
製剤及び投与のための技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【００８２】
治療有効用量は、症状又は状態を改善する活性成分の量に相当する。治療効果及び毒性効果、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養又は実験動物における標準の薬理学的手法によって求めることができる。治療効果と毒性効果との間の用量比は、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。大きな治療指数を示す薬剤組成物が好ましい。
【００８３】
投与される用量は、当然ながら、治療すべき個体の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、剤形とレジメン、及び所望の結果に対して慎重に調節される必要があり、厳密な用量は当然ながら開業医によって決定されるべきである。
【００８４】
実際の用量は、治療すべき疾患の性質と重篤性によって決まり、医師の裁量の範囲に含まれ、本発明の特定の状況に所望の治療効果を生ずるための用量の滴定によって変えることができる。しかしながら、個別の用量あたり約０．１から約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１から約１００ｍｇの活性成分、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含む薬剤組成物は、治療上の措置に適することが現在考えられる。
【００８５】
活性成分は、１日あたり１回又は数回の用量で投与することができる。満足のいく結果は、特定の場合において、０．１μｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低い用量で得ることができる。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると現在考えられる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日  ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日  ｐ．ｏ．である。
【００８６】
治療方法
別の態様においては、本発明は、ヒトを含む生きている動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和方法を提供し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系中のモノアミン神経伝達物質の再取り込みの阻害に反応し、この方法は、それを必要とするヒトを含むこのような生きている動物体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００８７】
適切な用量範囲は、投与の厳密なモード、それが投与される形態、それに対して投与が指示される適用症、関係する対象と関係する対象の体重、さらに担当の医師又は獣医の好みと経験に応じて、１日あたり０．１から１０００ｍｇ、１日あたり１０〜５００ｍｇ、特に１日あたり３０〜１００ｍｇであることが現在考えられる。
【実施例】
【００８８】
本発明は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を何ら制限することを意図していない以下の実施例を参照してさらに例証される。
【００８９】
調製実施例
空気に対して敏感な試薬又は中間体を関与させるすべての反応は、窒素下及び無水溶媒中でおこなった。ワークアップ手順における乾燥剤として硫酸マグネシウムを使用し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【００９０】
【化３】
2009526816.tif 000005
エンド−安息香酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル
ベンゾイルクロリド（８４．３ｇ、６００ｍｍｏｌ）を、トロピン（７０．６ｇ、５００ｍｍｏｌ）、カリウム第三−ブトキシド（６７．３ｇ、６００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５００ｍｌ）の混合物に３０分かけて＜３０℃において添加した。この混合物を室温において２時間攪拌した。水（１Ｌ）を添加し、次いでジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。この有機層を水（２×２００ｍｌ）で２回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。このエーテル相を乾燥し、エタノール中の塩酸（１７０ｍｌ、３Ｍ）を添加した。析出した塩酸塩をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。過剰なアンモニア水を添加し、次いで酢酸エチルとジエチルエーテルとの混合物で抽出することによって、この遊離塩基を得た。収量６６．８ｇ（５４％）。
【００９１】
【化４】
2009526816.tif 000006
エンド−安息香酸８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル
２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（７５．０ｍｌ、５４４ｍｍｏｌ）を、エンド−安息香酸８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（６６．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（５００ｍｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。この混合物を室温に放置して１時間攪拌し、次いで１００℃で１５時間攪拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、次いで１時間攪拌した。この相を分離し、この有機相を水（２×２００ｍｌ）で２回洗浄した。中間体３−ベンゾイルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸トリクロロメチルエステルの混合物を乾燥し、蒸発させた。酢酸（３５０ｍｌ）を添加し、次いで亜鉛（５３．４ｇ、８１７ｍｍｏｌ）を３時間かけて添加した。水（１００ｍｌ）を添加し、氷を添加することによって冷却し、濃アンモニア水（約４００ｍｌ）を添加することによってアルカリ性にし、この混合物をジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。収量４４．５ｇ（６１％）。
【００９２】
【化５】
2009526816.tif 000007
エンド−３−ベンゾイルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解したジ−第三−ブチルジカルボネート（３９．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、エンド−安息香酸８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル（４４．５ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６７．４ｇ、６６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５０ｍｌ）の攪拌した混合物に０．５時間かけて室温において添加し、次いで１時間攪拌した。水（１Ｌ）を添加し、この混合物をジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。この集めたエーテル相を水（２×２００ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収量６０．１ｇ（１００％）。
【００９３】
【化６】
2009526816.tif 000008
エンド−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル
エンド−３−ベンゾイルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル（５５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１．２ｇ、１９９ｍｍｏｌ）及びエタノール（９９％、４００ｍｌ）の混合物を室温において３日間攪拌した。カリウムベンゾエートを、ろ過によって分離し、このろ液を蒸発させた。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、残余のカリウムベンゾエートを、ろ過によって分離し、このろ液を蒸発させた。この生成物を石油で摩砕した。収量３０．０ｇ（８０％）。Ｍｐ１３９．５〜１４０．８℃。
【００９４】
【化７】
2009526816.tif 000009
方法１
エキソ−７−（８−第三−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン
トリフェニルホスフィン（７．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（７０ｍｌ）中に溶解し、８℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（５．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、この混合物に１５℃未満で添加し、次いで１５分間攪拌した。エンド−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及び７−ヒドロキシクマリン（４．３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加した。発熱反応のため温度が上昇した。この混合物を放置して室温において１５時間攪拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、次いでジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。この混合物を乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン及び５％メタノールを溶媒として用いシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施した。この粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（３×２００ｍｌ、１Ｍ）で洗浄した。この生成物を乾燥し、蒸発させた。収量５．３２ｇ（６５％）。
【００９５】
エキソ−３−（３−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル（中間体）
７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル及びエンド−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法１により調製した。
【００９６】
方法２Ａ
【化８】
2009526816.tif 000010
エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−７−（８−第三−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍｌ）中の塩酸（１０ｍｌ、１Ｍ）の混合物を１時間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、この沈殿をろ過し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄した。収量０．２８ｇ（５７％）。Ｍｐ＞３００℃。
【００９７】
方法２Ｂ
エキソ−３−ブロモ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−７−［（８−第三−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−ブロモ−クロメン−２−オン（３０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸中の塩化水素（５００ｍｌ、１Ｍ）の混合物を室温において３時間攪拌した。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を添加し、この沈殿を攪拌し、ろ過によって単離した。収量２５ｇ（９９％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５０．０４０５Ｄａを示す。計算値：３５０．０３９１８２Ｄａ、ｄｅｖ．３．８ｐｐｍ。
【００９８】
エキソ−７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル塩酸塩
エキソ−３−（３−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法２Ｂにより調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２９７．１２３８Ｄａを示す。計算値：２９７．１２３９１８Ｄａ、ｄｅｖ．−０．４ｐｐｍ。
【００９９】
エキソ−６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法２Ｂにより調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５０．０３７９Ｄａを示す。計算値：３５０．０３９１８２Ｄａ、ｄｅｖ．−３．７ｐｐｍ。
【０１００】
エキソ−７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−クロロ−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−３−（３−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法２Ｂにより調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０６．０８９４Ｄａを示す。計算値：３０６．０８９６９７Ｄａ、ｄｅｖ．−１ｐｐｍ。
【０１０１】
エキソ−７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル塩酸塩
エキソ−３−（３−シアノ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法２Ｂにより調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１１．１４０１Ｄａを示す。計算値：３１１．１３９５６８Ｄａ、ｄｅｖ．１．７ｐｐｍ。
【０１０２】
方法３
エキソ−７−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（３．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．２９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２．４６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の混合物を６０℃において３時間攪拌した。エタノール（７５ｍｌ）及び濃塩酸（１ｍｌ）を添加することによって、この塩酸塩を析出した。この結晶生成物を、エタノール（１００ｍｌ、９６％）から再結晶した。収量１．７１ｇ（５１％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３００．１５９６Ｄａを示す。計算値：３００．１５９９６９Ｄａ、ｄｅｖ．−１．２ｐｐｍ。
【０１０３】
エキソ−７−（８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンから方法１Ａにより調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１４．１７４６Ｄａを示す。計算値：３１４．１７５６１９Ｄａ、ｄｅｖ．−３．２ｐｐｍ。
【０１０４】
エキソ−７−［８−（２−メトキシ−エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ］−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンから方法１Ａにより調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３０．１６９１Ｄａを示す。計算値：３３０．１７０５３４Ｄａ、ｄｅｖ．−４．３ｐｐｍ。
【０１０５】
エキソ−７−（８−アリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンから方法１Ａにより調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１２．１５８４Ｄａを示す。計算値：３１２．１５９９６９Ｄａ、ｄｅｖ．−５ｐｐｍ。
【０１０６】
方法４Ａ
エキソ−７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）オキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（３．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、エキソ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を室温において３０分間、次いで１００℃において１５時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、この有機相を分離し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。蒸発によって得られたこの粗混合物を、酢酸（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中に溶解した。亜鉛粉（２．３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を、少しずつこの混合物に添加し、次いで５時間攪拌した。氷水（２０ｍｌ）、次いで濃アンモニア水（２０ｍｌ）を添加した。この混合物を、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。エタノール中に溶解した塩酸を、ジエチルエーテルに溶解した遊離塩基に添加することによって、この塩酸塩を析出した。収量７０ｍｇ（５％）。Ｍｐ＞２８０℃（ｄｅｃ．）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２７０．１１１７Ｄａを示す。計算値：２７０．１１３０１９Ｄａ、ｄｅｖ．−４．９ｐｐｍ。
【０１０７】
方法４Ｂ
エキソ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
ジオキサン（１００ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１０．５ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（８０ｍｌ）中に溶解したトリフェニルホスフィン（１５．８ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）に室温において添加した。この混合物を１５分間攪拌した。ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解したエンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクト−６−エン−３−オール（７．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を、この混合物に１５℃において添加し、次いで７−ヒドロキシクマリン（９．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加した。発熱反応のため温度が３０℃に上昇した。この混合物を室温において終夜攪拌し、次いで４時間還流した。水（２００ｍｌ）及び塩酸水溶液（１５ｍｌ、４Ｍ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、４Ｍ）を添加することによって、この水相をアルカリ性にし、次いでジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。収量１．２ｇ（８％）。エタノール中に溶解した塩酸の混合物を添加することによって、この塩酸塩を調製した。Ｍｐ＞２７５℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２８４．１２７５Ｄａを示す。計算値：２８４．１２８６６９Ｄａ、ｄｅｖ．−４．１ｐｐｍ。
【０１０８】
方法４Ｃ
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オール（中間体）
亜鉛粉（１０ｇ）及び塩酸（１０ｍｌ、１Ｍ）の混合物を１分間攪拌し、塩酸（３×１０ｍｌ、１Ｍ）及び水（５×１０ｍｌ）、次いで硫酸銅水溶液（２５ｍｌ、２％）、水（５×１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ、９６％）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥した。表題化合物を、スコポラミン臭化水素酸塩三水和物及び亜鉛粉から調製し、次いでＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２（２００１）、１９７５頁による水酸化ナトリウム水溶液での処理によって加水分解した。
【０１０９】
方法５
エキソ−７−［（８−第三−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−ブロモ−クロメン−２−オン（中間体）
臭素（１．３８ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）を、エキソ−７−（８−第三−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（７．８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１５０ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（５．２ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を室温において９０分間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加した。この沈殿をろ過し、水（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄した。収量７．５ｇ（７９％）。
【０１１０】
エキソ−３−（３−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチル（中間体）
エキソ−７−（８−第三−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン及び酢酸に溶解した塩素（臭素の代わり）から方法５により調製した。
【０１１１】
エキソ−３−（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステル（中間体）
３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三−ブチルエステルから方法５により調製した。
【０１１２】
エキソ−３−ブロモ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン遊離塩基
エキソ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンから方法５により調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３６４．０５４７Ｄａを示す。計算値：３６４．０５４８３２Ｄａ、ｄｅｖ．−０．４ｐｐｍ。
【０１１３】
エキソ−３−クロロ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン及び酢酸中に溶解した塩素（臭素の代わり）から方法５により調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３２０．１０６８Ｄａを示す。計算値：３２０．１０５３４７Ｄａ、ｄｅｖ．４．５ｐｐｍ。
【０１１４】
（試験実施例）
インビトロ阻害活性
いくつかの化合物を、ＷＯ９７／１６４５１に記載されたように、シナプトソーム中におけるモノアミン神経伝達物質のドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びセロトニン（５−ＨＴ）の再取り込みを阻害するその能力について試験した。
【０１１５】
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−ＤＡ、３Ｈ−ＮＡ、又は３Ｈ−５−ＨＴの特定の結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））として与えられる。
【０１１６】
本発明の選択した化合物を試験することによって得られた試験結果は下表に示されている。
【表１】
2009526816.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月21日(2008.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
エキソ−３−ブロモ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル；
エキソ−６−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−クロロ−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル；
エキソ−７−（８−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−［８−（２−メトキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ］−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）オキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−３−ブロモ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−３−クロロ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
特別な実施形態においては、本発明の化合物は、
エキソ−３−ブロモ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル；
エキソ−６−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−ブロモ−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−３−クロロ−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル；
エキソ−７−（８−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−［８−（２−メトキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ］−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）オキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−３−ブロモ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
エキソ−３−クロロ−７−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン；
又は薬学的に許容されるその塩である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
方法２Ｂ
エキソ−３−ブロモ−７−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン塩酸塩
エキソ−７−［（８−第三−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）オキシ］−３−ブロモ−クロメン−２−オン（３０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸中の塩化水素（５００ｍｌ、１Ｍ）の混合物を室温において３時間攪拌した。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を添加し、この沈殿を攪拌し、ろ過によって単離した。収量２５ｇ（９９％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５０．０４０５Ｄａを示す。計算値：３５０．０３９１８２Ｄａ、ｄｅｖ．３．８ｐｐｍ。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
本発明の選択した化合物を試験することによって得られた試験結果は下表に示されている。
【表１】
2009526816.tif 000013
【国際調査報告】
2009526816.tif 000014
2009526816.tif 000015