(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｑ、ＲおよびＲ６は特許請求の範囲に定義される通りである）の化合物、塩および溶媒和物が提供される。また、例えば、精神病性障害および認知障害の処置を目的とする療法のための当該化合物の使用も開示される。2009530347.tif 000263
2009530347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009530347.tif 000247
［式中、
Ｒ６は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルキニル（いずれのアルキル基またはシクロアルキル基も場合により１以上のフッ素原子で置換されてよい）から選択され；かつ
Ｑは水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ６が水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、および１個、２個または３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が水素、シアノ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択され、いずれのアルキル基またはシクロアルキル基も場合により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されてよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、シクロプロピルメチル、プロピニルおよびシクロブチルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが水素およびＣ１−３アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
１．  ６−メチル−１−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２．  ６−メチル−１−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４．  １−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５．  ６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６．  ６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７．  ６−メチル−１−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
８．  ６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
９．  ６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１０．  ６−メチル−１−（１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１１．  シス−（１−［４−（エトキシｌ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１２．  トランス１−（１−［４−（エトキシｌ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１３．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１４．  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１５．  １−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１６．  ６−エチル−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１７．  ６−シクロプロピル−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１８．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１９．  シス−１−｛１−［４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２０．  トランス−１−｛１−［４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２１．  ６−メチル−１−［１−（４−トリフルオロメトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２２．  １−（１−｛シス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２３．  １−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２４．  トランス−６−メチル−１−［１−（４−シクロプロピルオキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２５．  シス−１−（１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２６．  トランス−１−（１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２７．  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２８．  ６−エチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２９．  ６−シクロプロピル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３０．  シス−１−｛１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３１．  トランス−１−｛１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３２．  １−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３３．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３４．  ６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３５．  ６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３６．  トランス−６−メチル−１−［１−（１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３７．  ３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
３８．  ３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
３９．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４０．  ６−メチル−１−｛１−［シス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４１．  ６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４２．  １−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４３．  ６−フルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４４．  ６−クロロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４５．  ６−（エチルオキシ）−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４６．  ６−（エチルオキシ）−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４７．  ６−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ならびにその塩および溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療に用いられる請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする症状の処置に用いられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
精神病性障害または認知障害の処置に用いられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする症状の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
精神病性障害または認知障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする症状を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
精神病性障害または認知障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化２】
2009530347.tif 000248
（式中、Ｒ６’は請求項１で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基である）
の化合物と式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009530347.tif 000249
（式中、Ｒ’は請求項１で定義された基Ｒ、または還元的アルキル化に好適な条件下でＲへ変換可能な基である）
の化合物をカップリングさせることを含む方法（Ａ１）；
（ｉｉ）方法（Ａ１）に関して定義された式（ＩＩ）の化合物と方法（Ａ１）に関して定義された式（ＩＩＩ）の化合物をシアン化物の供給源の存在下、グリニャール反応に好適な条件下で反応させて、シアノ中間体（ＸＸＸＸ）：
【化４】
2009530347.tif 000250
（式中、Ｒ６’は請求項１で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は請求項１で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、ＱはＣ１６アルキルであり、Ｘはブロモ、ヨードまたはクロロである）
を形成させることを含む方法（Ａ２）；
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）：
【化５】
2009530347.tif 000251
（式中、Ｒ６’は請求項１で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は請求項１で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは請求項１で定義された通りである）
の化合物と式（Ｖ）：
【化６】
2009530347.tif 000252
（式中、ＸおよびＹは双方とも脱離基を表す）
の化合物を、場合により不活性溶媒中、場合により塩基の存在下、場合により加熱しながら反応させることを含む方法（Ｂ）；
（ｉｖ）式（ＶＩ）：
【化７】
2009530347.tif 000253
（式中、Ｒ６’は請求項１で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は請求項１で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは請求項１で定義された通りであり、Ｚはブロモ、ヨード、クロロまたはトリフレートなどの脱離基である）
の化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理して、分子内環化を果たすことを含む方法（Ｃ）；
（ｖ）式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2009530347.tif 000254
（式中、Ｒ６’は請求項１で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基である）
の化合物と式（ＩＸ）：
【化９】
2009530347.tif 000255
（式中、Ｒ’は請求項１で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは請求項１で定義された通りであり、ＲａはＣ１−５アルキルである）
の化合物を、例えばキシレンなどの不活性溶媒中で加熱することによりカップリングさせ、その後、ピペリジン二重結合の還元を行うことを含む方法（Ｄ）；
（ｖｉ）式（Ｘ）：
【化１０】
2009530347.tif 000256
（式中、Ｒ６’は請求項１で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は請求項１で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは請求項１で定義された通りである）
の化合物と試薬／試薬の組合せを反応させて、化合物（Ｘ）のクルチウス転位を果たし、その後分子内環化を行うことを含む方法（Ｅ）；および
（ｖｉｉ）式（ＸＩ）：
【化１１】
2009530347.tif 000257
（式中、Ｒ６’は請求項１で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基である）
の化合物と式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2009530347.tif 000258
（式中、Ｒ’は請求項１で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは請求項１で定義された通りであり、Ｚはヒドロキシまたは脱離基である）
の化合物を、アルキル化または光延反応条件下でカップリングさせることを含む方法（Ｆ）から選択される方法を行い、その後、上記方法のいずれかに関して、
保護基を除去すること、および／または
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩もしくは溶媒和物へ変換する、方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＶＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは式（Ｘ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
【化１３】
2009530347.tif 000259
【化１４】
2009530347.tif 000260
【化１５】
2009530347.tif 000261
【化１６】
2009530347.tif 000262
［式中、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＶＩ）および式（Ｘ）の各々において、Ｒ６’は請求項１で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｚは脱離基である］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それらを含有する医薬組成物および治療における、特に抗精神病薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、中枢神経系および末梢神経系の双方において神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ１〜Ｍ５の５つのムスカリン性受容体サブタイプがクローニングされている。ムスカリン性Ｍ１受容体は主として大脳皮質および海馬で発現するが、例えば外分泌腺などの末梢でも発現する。
【０００３】
中枢神経系におけるムスカリン性受容体、特にＭ１はより高度な認識処理を媒介する上で重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知障害に関連する疾病は、基底前脳におけるコリン作動性ニューロンの欠如を伴う。さらに、動物モデルでは、中枢コリン作動性経路の遮断または傷害は顕著な認知欠陥をもたらす。
【０００４】
コリン作動性補充療法は主として、内因性アセチルコリンの分解を妨げるためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に基づいている。これらの化合物は臨床において症候性の認知機能低下に対して有効性を示すが、胃腸運動障害および悪心を含む、末梢ムスカリン性受容体の刺激によって起こる副作用をもたらす。
【０００５】
統合失調症のドーパミン仮説は、過剰なドーパミン作動性刺激がこの疾病の陽性症状の原因であることから、精神症状の軽減のためのドーパミン受容体拮抗薬の有用性を示唆する。しかしながら、従来のドーパミン受容体拮抗薬は、患者において、振戦および遅発性ジスキネジアを含む錐体外路系副作用（ＥＰＳ）を引き起こし得る。
【０００６】
Ｍ１受容体作動薬が認知機能低下の対症処置に求められている。さらに最近では、いくつかのグループが、ムスカリン性受容体作動薬が前臨床範例の範囲で非定型抗精神病薬様の特性を示すことが示された。ムスカリン作動薬であるキサノメリン(xanomeline)は、ラットにおけるアンフェタミン誘発性の歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性の登り運動、一側性６−ＯＨ−ＤＡ傷害ラットにおけるドーパミン作動薬誘発性の旋回、およびサルにおけるアンフェタミン誘発性の運動不安を含む、ドーパミン誘発性のいくつかの挙動を逆転させる（ＥＰＳ傾向無し）。それはまた、ラットにおいて、Ａ１０（Ａ９ではない）ドーパミン細胞発火および条件回避を阻害し、前前頭皮質および側座核におけるｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、線条体では誘導しないことが示されている。これらのデータは全て、非定型抗精神病薬様特性を示唆している。
【０００７】
キサノメリンはまた、アルツハイマー患者における挙動不審、幻覚および妄想などの精神症状を軽減することも示されている。しかしながら、この化合物は比較的非選択性であるために、用量限定的な末梢のコリン作動性副作用が生じる。
【０００８】
ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３５８５において、ある種のＭ１受容体作動薬が既知である。本発明者らは今般、Ｍ１受容体作動薬である新規な化合物群を発見した。
【０００９】
よって、第１の態様において、本発明は式（Ｉ）： 
【化１】
2009530347.tif 000003
［式中、
Ｒ６は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルおよびＣ２−６アルキニル（いずれのアルキル基またはシクロアルキル基も場合により１以上のフッ素原子で置換されてよい）から選択され；かつ
Ｑは水素またはＣ１−６アルキルである］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉａ）：
【化２】
2009530347.tif 000004
（Ｉａ）
［式中、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル（いずれのアルキル基またはシクロアルキル基も場合により１以上のフッ素原子で置換されてよい）から選択され；かつ
Ｑは水素またはＣ１−６アルキルである］
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
本明細書において「アルキル」とは、明示された数の炭素原子を含む直鎖または分枝した炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む直鎖または分枝したアルキルを意味する。例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００１２】
本明細書において「アルコキシ」とは、明示された数の炭素原子を含む直鎖または分枝したアルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む直鎖または分枝したアルコキシ基を意味する。本明細書において「アルコキシ」の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、１−メチルエチル−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられる。
【００１３】
本明細書において「シクロアルキル」とは、明示された数の炭素原子を含む非芳香族炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、少なくとも３個、多くとも６個の環炭素を含む非芳香族炭素環式環を意味する。本明細書において「シクロアルキル」の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１４】
本明細書において「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合と明示された数の炭素原子を含む直鎖または分枝した炭化水素基を指す。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、１以上の炭素−炭素三重結合と少なくとも２個、多くとも６個の炭素原子を含む直鎖または分枝した炭化水素基を意味する。本明細書において「アルキニル」の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
【００１５】
本明細書において「ハロゲン」（または省略形「ハロ」）は、元素のフッ素（「フルオロ」または「Ｆ」と略される場合もある）、塩素（「クロロ」または「Ｃｌ」と略される場合もある）、臭素（「ブロモ」または「Ｂｒ」と略される場合もある）およびヨウ素（「ヨード」または「Ｉ」と略される場合もある）を指す。ハロゲンの例としては、フッ素、塩素および臭素がある。
【００１６】
本明細書において「溶媒和物」とは、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒により形成される種々の化学量の複合体を指す。本発明のためのこのような溶媒は溶質の生物活性を妨げないものであり得る。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用する溶媒は水であってもよく、この溶媒和物は水和物と呼ばれることもある。
【００１７】
本明細書において「置換」とは、指定された置換基での置換を指し、特に断りのない限り、多重置換も可能である。例えば、所与の被置換基上に１個、２個、３個または４個の置換基が存在してもよい。例えば、Ｒ６がＣ１−６アルキル基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換可能であり；Ｒ６がＣ１−６アルコキシ基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換可能である。例えば、Ｒ６は３個のフルオロ基で置換されたＣ１−６アルキル基であってよく；Ｒ６は３個のフルオロ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基であってもよい。例えば、Ｒ６はＣＦ３であってよい。同様に、Ｒが１以上のフルオロ基で置換されたＣ１−６アルキル基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換されていてもよく；ＲがＣ３−６シクロアルキル基である場合、それは１個、２個、３個または４個のフルオロ基で置換され得る。例えば、Ｒは３個のフルオロ基で置換されたＣ１−６アルキル基であってよく；Ｒは３個のフルオロ基で置換されたＣ３−６シクロアルキル基であってもよい。例えば、ＲはＣＦ３またはＣＨ２Ｆであってよい。
【００１８】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、および１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択される。
【００１９】
一実施形態では、Ｒ６はシアノである。
【００２０】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個、２個または３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、および１個、２個または３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択される。
【００２１】
一実施形態では、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシ、および１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシから選択される。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、１個または２個のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシ、および１個、２個または３個のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシから選択される。
【００２３】
本発明の一実施形態では、Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシから選択される。
【００２４】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は水素、シアノ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００２５】
本発明の一実施形態では、Ｒ６はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。本発明のさらなる実施形態では、Ｒ６はクロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。例えば、Ｒ６はメチルである。
【００２６】
一実施形態では、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択され、いずれのアルキル基またはシクロアルキル基も場合により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されてよい。
【００２７】
一実施形態では、ＲはＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルおよびＣ２−４アルキニルから選択され、いずれのアルキル基またはシクロアルキル基も場合により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されてよい。
【００２８】
一実施形態では、ＲはＣ２−６アルキニルである。一実施形態では、ＲはＣ２−４アルキニルである。一実施形態では、Ｒはプロピニルである。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態では、ＲはＣ１−３アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルから選択され、いずれのアルキル基またはシクロアルキル基（例えば、アルキル基）も場合により１以上のフッ素原子で置換されてよい。
【００３０】
さらなる実施形態では、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択される。一実施形態では、Ｒはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。
【００３１】
本発明の一実施形態では、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択され、いずれのアルキル基も場合により１以上のフッ素原子で置換されてよい。
【００３２】
本発明の一実施形態では、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルおよびＣ２−４アルキニルから選択され、いずれのアルキル基またはシクロアルキル基も場合により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されてよい。
【００３３】
さらなる実施形態では、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、シクロプロピルメチル、プロピニルおよびシクロブチルから選択される。
【００３４】
本発明の一実施形態では、Ｑは水素およびＣ１−３アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ｑは水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。一実施形態では、Ｑは水素またはメチルを表す。一実施形態では、Ｑは水素である。
【００３５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物は薬学上許容される塩または溶媒和物である。一実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３６】
薬剤に用いるためには、式（Ｉ）の塩は薬学上許容されるべきであると考えられる。好適な塩は当業者には明らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸リン酸、ヨウ化水素酸、リン酸またはメタリン酸などの無機酸；ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、イソチオ酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸とともに形成される一塩基性または二塩基性の塩が挙げられる。例えばシュウ酸塩などの、他の薬学上許容されない塩も、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物はそれらの遊離塩基またはその薬学上許容される塩、特に一塩酸塩、一ギ酸塩または一トリフルオロ酢酸塩の形態であり得る。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物のあるものは、１当量未満（例えば、０．５当量の二塩基酸）または１当量以上の酸を伴って酸付加塩を形成し得る。本発明はその範囲内に、可能性のある全てのその化学量論形態および非化学量論形態を含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物はシスまたはトランス異性型（ピペリジン置換基に関してシクロヘキサン環上のＯＲ基）で存在し得ると考えられる。
シス型：
【化３】
2009530347.tif 000005
【００３９】
トランス型は次の異なる方法で描くことができるが、双方とも同じ異性型を表すと考えられる。
【化４】
2009530347.tif 000006
【化５】
2009530347.tif 000007
【００４０】
個々の異性体（シスおよびトランス）ならびにこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。これらの異性体は常法により、または以下の化合物例に関して詳細に示される方法により、一方を他方から分離することができる。いずれの所与の異性体も立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。本発明はまた、互変異性型およびその混合物にも及ぶ。
【００４１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はトランス異性体である。
【００４２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はシス異性体である。
【００４３】
シス化合物とトランス化合物の混合物、またはシス／トランスコンフォメーションが判定されていない化合物は本明細書では次に示すように描かれる。
【化６】
2009530347.tif 000008
【化７】
2009530347.tif 000009
【００４４】
本発明の化合物には、実施例の節に明示され、以下に示されるものが含まれ、限定されるものではないが、次のものが挙げられる：
シス−６−メチル−１−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
トランス−６−メチル−１−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−メチル−１−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６−メチル−１−（１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
またはその塩もしくは溶媒和物、例えば、塩酸塩塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩。
【００４５】
一実施形態では、上記に挙げられた化合物の塩は薬学上許容される塩である。
【００４６】
本発明の例としては、次のものが挙げられる：
１．６−メチル−１−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２．６−メチル−１−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４．１−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
５．６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
６．６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
７．６−メチル−１−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
８．６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
９．６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１０．６−メチル−１−（１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１１．シス−（１−［４−（エトキシｌ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１２．トランス１−（１−［４−（エトキシｌ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１３．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１４．６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１５．１−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１６．６−エチル−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１７．６−シクロプロピル−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１８．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１９．シス−１−｛１−［４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２０．トランス−１−｛１−［４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２１．６−メチル−１−［１−（４−トリフルオロメトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２２．１−（１−｛シス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２３．１−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２４．トランス−６−メチル−１−［１−（４−シクロプロピルオキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２５．シス−１−（１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２６．トランス−１−（１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２７．６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２８．６−エチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２９．６−シクロプロピル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３０．シス−１−｛１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３１．トランス−１−｛１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３２．１−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３３．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３４．６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３５．６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３６．トランス−６−メチル−１−［１−（１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３７．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
３８．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
３９．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４０．６−メチル−１−｛１−［シス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４１．６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４２．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４３．６−フルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４４．６−クロロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４５．６−（エチルオキシ）−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４６．６−（エチルオキシ）−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４７．６−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ならびにその塩および溶媒和物、例えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩。
【００４７】
当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体（最終的な脱保護段階の前に製造され得るもの）はそれ自体、薬理活性を有していなくてもよいが、場合によっては、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得る。よって、このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ぶことがある。さらに、本発明のある特定の化合物は本発明の他の化合物のプロドラッグとして働き得る。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適な保護基の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（これらの文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されている。さらに当業者ならば、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄが“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（この文書の文書の開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる）に記載しているように、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分を、適当な官能基（そのような官能基が本発明の化合物に存在する場合）上に置くことができることが分かるであろう。本発明の化合物に好適なプロドラッグとしては、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、Ｑ＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を製造するための一般法（Ａ１）を提供し、その方法は、
式（ＩＩ）：
【化８】
2009530347.tif 000010
化合物との式（ＩＩＩ）：
【化９】
2009530347.tif 000011
（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基である）
の化合物をカップリングさせることを含む。
【００４９】
この反応は還元的アルキル化に好適な条件下で行う。還元的アルキル化反応は一般に、ジクロロエタン中、場合によりトリエチルアミンの存在下、場合によりチタンテトライソプロポキシドの存在下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行う。あるいは、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元試薬として用いることもできるし、またはパラジウム触媒を用い、触媒的水素化条件下で還元的アルキル化を行うこともできる。さらなる変形形態において、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を、例えばモレキュラーシーブスまたは硫酸マグネシウムなどの脱水条件下で縮合させ、得られたイミンまたはエナミンを、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、または触媒的水素化により還元することができる。
【００５０】
この反応により、シス異性体とトランス異性体の混合物が生じ、これをクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができる。
【００５１】
ＱがＣ１−６アルキルである場合には、一般法（Ａ１）の改変が必要である。よって、一般法（Ａ２）では、式（ＩＩ）の化合物を、例えばアセトンシアノヒドリンなどのシアン化物の供給源の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させてシアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成し、これをアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて、ＱがＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【化１０】
2009530347.tif 000012
（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、ＱはＣ１−６アルキルであり、Ｘはブロモまたはヨードまたはクロロである）
【００５２】
この反応により、シス異性体とトランス異性体の混合物が生じ、これをクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができる。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般法（Ｂ）を提供し、その方法は、
式（ＩＶ）：
【化１１】
2009530347.tif 000013
の化合物と式（Ｖ）：
【化１２】
2009530347.tif 000014
（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは上記で定義された通りであり、ＸおよびＹは双方とも脱離基を表す）
の化合物をカップリングさせることを含む。ＸおよびＹは同じであっても異なっていてもよく、例としてはＣｌ、ＰｈＯ、ＥｔＯ、イミダゾールがある。ＸおよびＹが双方ともＣｌである、すなわちホスゲンである場合、この試薬は、例えばジホスゲンまたはトリホスゲンからin situで生成し得る。
【００５４】
上記の反応は、例えばジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中、場合によりトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、場合により加熱しながら、ジアミン（ＩＶ）と試薬（Ｖ）を反応させるなど、標準的な方法論を用いて行う。
【００５５】
式（ＩＶ）の化合物は純粋なシスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物であり得ると考えられる。必要に応じて、（Ｖ）との反応後の純粋なシスおよびトランス異性体の分離はクロマトグラフィーまたは結晶化により行うことができる。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を製造するための一般法（Ｃ）を提供し、その方法は、
式（ＶＩ）：
【化１３】
2009530347.tif 000015
（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは上記で定義された通りであり、Ｚはブロモ、ヨード、クロロまたはトリフレートなどの脱離基である）
の化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理して分子内環化を果たすことを含む。
【００５７】
この環化反応は、文献(JACS, 2003, 125, 6653, Tet. Lett., 2004, 45, 8535またはJACS, 2002, 124, 7421)に記載されているように、種々のパラジウムまたは銅試薬を用いて行うことができる。
【００５８】
式（ＶＩ）の化合物は純粋なシスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物であり得ると考えられる。必要に応じて、分子内環化の後に純粋なシスおよびトランス異性体の分離を、クロマトグラフィーまたは結晶化により行うことができる。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般法（Ｄ）を提供し、その方法は、
式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2009530347.tif 000016
の化合物と式（ＩＸ）：
【化１５】
2009530347.tif 000017
（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは上記で定義された通りであり、ＲａはＣ１−５アルキル基である）
の化合物をカップリングさせることを含む。
【００６０】
この縮合および環化反応は、類似の方法に関して文献に記載されているもの（例えば、米国特許第３１６１６４５号参照）と同様の反応条件下（例えば、キシレンなどの不活性溶媒中で加熱する）で行い、その後、例えばパラジウムまたはラネーニッケル上での触媒的水素化を用いてピペリジン二重結合を還元することができる。
【００６１】
式（ＩＸ）の化合物は純粋なシスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物であり得ると考えられる。必要に応じて、分子内環化の後に純粋なシスおよびトランス異性体の分離を、クロマトグラフィーまたは結晶化により行うことができる。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般法（Ｅ）を提供し、その方法は、
式（Ｘ）：
【化１６】
2009530347.tif 000018
（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは上記で定義された通りである）
の化合物とアジ化ジフェニルホスホリルまたはその他の試薬／試薬の組合せと反応させて化合物（Ｘ）のクルチウス転位を果たし、その後、分子内環化を行うことを含む。
【００６３】
クルチウス転位は一般に、トルエンなどの不活性溶媒中、場合により加熱しながら、２つの反応物を混合することにより行う。
【００６４】
式（Ｘ）の化合物は純粋なシスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物であり得ると考えられる。必要に応じて、分子内環化の後に純粋なシスおよびトランス異性体の分離を、クロマトグラフィーまたは結晶化により行うことができる。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般法（Ｆ）を提供し、その方法は、式（ＸＩ）：
【化１７】
2009530347.tif 000019
の化合物と式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2009530347.tif 000020
（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは上記で定義された通りであり、Ｚはヒドロキシまたはクロロ、ブロモまたはヨードもしくはアルキル／アリールスルホネートなどの脱離基である）
の化合物をカップリングさせることを含む。
【００６６】
このアルキル化反応は、従来のアルキル化（Ｚ＝脱離基）または光延反応（Ｚ＝ＯＨ）条件下で行うことができる。従来のアルキル化条件を用いる場合、ベンズイミダゾロン中間体（ＸＩ）を、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて脱プロトン化し、その後、場合により加熱しながらアルキル化試薬（ＸＩＩ）で処理することができる。（ＸＩＩ）Ｚ＝ＯＨとの光延反応は、室温にて、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルなどの標準的な条件下で行うことができる。
【００６７】
式（Ｘ）の化合物は純粋なシスもしくはトランス異性体、または異性体の混合物であり得ると考えられる。必要に応じて、分子内環化の後に純粋なシスおよびトランス異性体の分離を、クロマトグラフィーまたは結晶化により行うことができる。
【００６８】
Ｒ６’からＲ６への変換またはＲ６の分子内変換は以下に示すように行うことができる。
【００６９】
例えば、Ｒ６’がハロゲンである場合、それはそれぞれアルコール、メチルフルオロスルホニル（ジフルオロ）アセテートまたはナトリウムメタンスルフィネートを用い、銅触媒反応によりアルコキシ、トリフルオロメチルまたはメチルスルホニル基へ変換することができる。それはまた、例えばアルキルスタンナンなどの有機金属試薬でアルキル基へ変換することができる。
【００７０】
別の例では、Ｒ６’がヒドロキシである場合、それはアルキルハリドまたはスルホネートとの反応によりアルコキシへ、またはキサントゲン酸塩へ変換した後にフッ化物イオンの存在下で酸化することによりトリフルオロメトキシへ変換することができる。
【００７１】
さらなる例として、Ｒ６’がメチルである場合、それは塩素化または臭素化の後に、導入されたハロゲンをフッ化物と置換することによりトリフルオロメチルへ変換することができる。
【００７２】
Ｒ’からＲへの変換またはＲの分子内変換は以下に示すようにして行うことができる。
【００７３】
例えば、Ｒ’がベンジルである場合、このベンジル基は、例えばパラジウム炭素上での触媒的水素化などの標準的な方法論を用いて除去し、アルコールを得ることができる。得られたアルコールの、例えば水素化ナトリウムなどの強塩基および例えばヨウ化メチルまたはヨウ化エチルまたはヨウ化プロピルなどのＣ１−６アルキル化剤を用いたアルキル化により目的生成物が得られる。分子中に存在するＮＨ官能基の保護が必要な場合もあると考えられる。
【００７４】
別の例として、Ｒがメチルである場合、このメチル基は、三臭化ホウ素などの脱アルキル化剤で処理することによって除去し、アルコール中間体を得ることができ、これは上記のもの同様にアルキル化することができる。あるいは、このアルコール中間体は、キサントゲン酸塩へ変換した後にフッ化物イオンの存在下で酸化することによりトリフルオロメトキシであるＲへ変換することができる。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物は一般に文献で公知であるか、または例えば以下のような一定範囲の種々の方法によって製造することができる。
【００７６】
（ａ）オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）をアミン（ＸＩＶ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｐは例えばＢｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどの窒素保護基を表す）で置換して（ＸＸＩＩＩ）を得た後、ニトロ基を還元し、ホスゲンまたはホスゲン等価物を用いて環化し、標準的な文献の条件を用いてピペリジン窒素を脱保護する（スキーム１）。
スキーム１
【化１９】
2009530347.tif 000021
【００７７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または標準的な方法論により製造することができる。Ｐ＝Ｂｏｃである化合物（ＸＩＶ）は市販されている。
【００７８】
（ｂ）金属により触媒される中間体（ＸＶ）の環化、その後のピペリジン窒素の脱保護（ここで、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｐは例えばＢｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルなどの窒素保護基を表し、Ｚはブロモ、ヨード、クロロまたはトリフレートなどの脱離基を表す）。金属により触媒される環化の反応条件は方法Ｃに要約されている。尿素（ＸＶ）は、スキーム２に示されるように、尿素形成のための従来の方法のいずれかを用いて製造することができる。この方法の出発材料は市販されているか、または標準的な方法論を用いて製造することができる。
スキーム２
【化２０】
2009530347.tif 000022
【００７９】
（ｃ）中間体（ＸＶＩ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｐは例えばＢｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルなどの窒素保護基を表し、ＲｂはＨまたはＣ１−５アルキル基、例えばメチルまたはエチルを表す）のクルチウス転位、その後の分子内環化およびピペリジン窒素の（スキーム３）。アントラニル酸またはエステル出発材料（ＸＶＩＩ）は市販されているか、または標準的な方法論により製造することができる。ピペリドン出発材料（Ｐ＝Ｂｏｃまたはベンジル）は市販されている。このクルチウス転位は方法Ｅで記載されている条件を用いて行うことができる。
スキーム３．
【化２１】
2009530347.tif 000023
【００８０】
（ｄ）不活性溶媒中、高温下で加熱することにより、オルトフェニレンジアミン（ＶＩＩＩ）と３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドン（ＸＸ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｐは例えばＢｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルなどの窒素保護基を表し、ＲｂはＣ１−５アルキル基である）（スキーム４）を縮合して、テトラヒドロピリジン中間体（ＸＸＩ）を得る。二重結合の水素化およびピペリジン窒素の脱保護は、保護基Ｐの厳密な性質によって別にまたは並行して行い、目的生成物（ＩＩ）を得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または標準的な方法論により製造することができる。式（ＸＸ）の化合物は市販されているか、または標準的な方法論により製造することができる。
スキーム４．
【化２２】
2009530347.tif 000024
【００８１】
（ｅ）例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用い、Ｎ保護４−ピペリドン（ＸＶＩＩＩ）でオルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｐは例えばＢｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルなどの窒素保護基を表す）の還元的アルキル化を行い、中間体（ＸＸＩＩＩ）を得る。ニトロ基を還元した後、上記のように環化および脱保護を行い、目的生成物（ＩＩ）を得る（スキーム５）。式（ＸＸＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または標準的な方法論により製造することができる。
スキーム５．
【化２３】
2009530347.tif 000025
【００８２】
（ｆ）アミン（ＸＩＶ）と適宜置換されたニトロベンゼン化合物（ＸＸＩＶ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｐは例えばＢｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルなどの窒素保護基を表し、Ｚはブロモ、ヨード、クロロまたはトリフレートなどの脱離基を表す）の間の金属により触媒される反応（スキーム６）。この方法により式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を得、その後の反応はスキーム５と同様である。式（ＸＸＩＶ）の化合物は市販されているか、または既知の方法論により製造することができる。Ｐ＝Ｂｏｃである化合物（ＸＩＶ）は市販されている。
スキーム６．
【化２４】
2009530347.tif 000026
【００８３】
（ｇ）アミン（ＸＩＶ）と保護アニリン（ＸＸＶ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、ＰおよびＰ’は独立に例えばＢｏｃ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルなどの窒素保護基を表し、Ｚはブロモ、ヨード、クロロまたはトリフレートなどの脱離基を表す）の間の金属により触媒される反応により、中間体（ＸＸＶＩ）を得る（スキーム７）。アニリンの脱保護、その後のスキーム６と同じ一連の反応により所望の中間体（ＩＩ）を得る。式（ＸＸＶ）の化合物は市販されているか、または既知の方法論（例えば、場合により保護されたアニリン基に対するオルトハロゲン化）により製造することができる。Ｐ＝Ｂｏｃである化合物（ＸＩＶ）は市販されている。
スキーム７
【化２５】
2009530347.tif 000027
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物は標準的な文献の方法論により製造することができる。
【００８５】
式（ＩＶ）の化合物は、次のようないくつかの異なる方法により製造することができる。
（ｈ）オルト−フルオロまたはオルト−クロロニトロベンゼン中間体（ＸＩＩＩ）をアミン（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは上記で定義された通りである）で置換して化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得た後、例えばパラジウムまたはラネーニッケル上での水素化などの標準的な条件を用いてニトロ基を還元する（スキーム８）。式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または標準的な方法論により製造することができる。シスおよびトランス異性体の分離はこの合成のいずれの好適な段階で行ってもよいと考えられる。
スキーム８
【化２６】
2009530347.tif 000028
【００８６】
（ｉ）アミン（ＸＸＶＩＩ）とオルト置換ニトロベンゼン（ＸＸＩＸ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは上記で定義された通りである）の金属により触媒される反応により化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得（スキーム９）、その後、スキーム８に示されるものと同様の反応を行う。式（ＸＸＩＸ）の化合物は市販されているか、または標準的な方法論により製造することができる。シスおよびトランス異性体の分離はこの合成のいずれの好適な段階で行ってもよいと考えられる。
スキーム９
【化２７】
2009530347.tif 000029
【００８７】
（ｊ）アミン（ＸＸＶＩＩ）と保護アニリン誘導体（ＸＸＶ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは上記で定義された通りであり、Ｐ’はアセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、フタルイミドなどの窒素保護基を表す）の金属により触媒される反応により化合物（ＸＸＸＩ）を得（スキーム１０）、その後、アニリン基の脱保護を行う。式（ＸＸＶ）の化合物は市販されているか、または標準的な方法論により製造することができる。シスおよびトランス異性体の分離はこの合成のいずれの好適な段階で行ってもよいと考えられる。
スキーム１０
【化２８】
2009530347.tif 000030
【００８８】
（ｋ）例えばジクロロエタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用い、オルトニトロアニリン（ＸＸＩＩ）の、ピペリドン（ＸＸＸＩＩ）（式中、Ｒ６’は上記で定義された基Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な基であり、Ｒ’は上記で定義された基Ｒ、またはＲへ変換可能な基であり、Ｑは上記で定義された通りである）での還元的アルキル化により中間体（ＸＸＶＩＩＩ）を得る（スキーム１１）。例えば、パラジウム炭素またはラネーニッケルを用いたニトロ基の還元により所望の中間体（ＩＶ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離はこの合成のいずれの好適な段階で行ってもよいと考えられる。
スキーム１１
【化２９】
2009530347.tif 000031
【００８９】
式（Ｖ）の化合物は市販されており、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ホスゲンのトルエン溶液、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル、炭酸ジエチルがある。
【００９０】
式（ＶＩ）の化合物は種々の方法により製造することができ、例えば、尿素の形成はスキーム１２に示されるように、次のことにより達成することができる。
・２つのアミン（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩＩ）を、標準的な条件を用い、ホスゲンまたはホスゲン等価物と合わせること（ホスゲン等価物としては、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルが含まれる）
・アミン（ＸＸＶＩＩ）をイソシアネート（ＸＸＸＶ）と反応させること
・アミン（ＸＸＸＩＶ）をイソシアネート（ＸＸＸＶＩ）と反応させること
両イソシアネートとも、対応するアミンからイソシアネートの形成のための標準的な方法論を用いて製造することができる。シスおよびトランス異性体の分離はこの合成のいずれの好適な段階で行ってもよいと考えられる。
スキーム１２．
【化３０】
2009530347.tif 000032
【００９１】
パラジウムおよび銅触媒（ＶＩＩ）は市販されているか、または文献に記載の通りに製造することができる（方法Ｃの参考文献を参照）。
【００９２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または既知の文献の経路、例えばモノまたはジニトロベンゼン前駆体の還元により製造することができる。
【００９３】
式（ＩＸ）の化合物は、３−アルコキシカルボニル−４−ピペリドンの、シクロヘキサノン（ＩＩＩ）による還元的アルキル化により製造することができる。
【００９４】
式（Ｘ）の化合物はスキーム１３に示されるように製造することができる。アントラニル酸またはエステル（ＸＶＩＩ）の、ケトン（ＸＸＸＩＩ）による還元的アルキル化の後、適当であれば、エステル基の加水分解を行う。シスおよびトランス異性体の分離はこの合成のいずれの好適な段階で行ってもよいと考えられる。
スキーム１３．
【化３１】
2009530347.tif 000033
【００９５】
式（ＸＩ）の化合物は市販されているか、または文献の方法により製造することができる。
【００９６】
Ｑ＝Ｈである式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム１４に示されるように、（ＸＸＸＶＩＩ）（式中、Ｚ’はＺまたはＺへ変換可能な基を表す）の、ケトン（ＩＩＩ）による還元的アルキル化により製造することができる。Ｚ’ヒドロキシ基からＺ＝クロロまたはブロモへの変換は、例えば塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭素で処理するなどの標準的な方法論を用いて行うことができる。シスおよびトランス異性体の分離はこの合成のいずれの好適な段階で行ってもよいと考えられる。
スキーム１４
【化３２】
2009530347.tif 000034
【００９７】
Ｑ＝Ｈである化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム１５に示されるように製造することができる。例えばジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用い、市販のアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）の、シクロヘキサノン（ＩＩＩ）による還元的アルキル化により中間体（ＸＸＸＩＸ）を得、これをエタノールまたはトリフルオロ酢酸中のＨＣｌを用いて脱保護し、第一級アミン（ＸＸＶＩＩ）を得る。シスおよびトランス異性体の分離はこの合成のいずれの好適な段階で行ってもよいと考えられる。
スキーム１５
【化３３】
2009530347.tif 000035
【００９８】
Ｑ＝アルキルである化合物（ＸＸＶＩＩ）は方法Ａ２と同様に製造することができ、その後、脱保護を行う。
【００９９】
あるいは、Ｑ＝Ｈである化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム１６に示されるように製造することができる。例えば、触媒的水素化条件下でアンモニア溶液を用い、シクロヘキサノン（ＩＩＩ）の還元的アミノ化を行って中間体アミン（ＸＩ）を得、これを第四級ピペリジン塩（ＸＩＩ）と反応させることによりピペリジノン（ＸＩＩＩ）へ変換することができる。例えば、アンモニアおよび触媒的水素化を用いた還元的アミノ化により第一級アミン（ＸＸＶＩＩ）を得ることができる。シスおよびトランス異性体の分離はこの合成のいずれの好適な段階で行ってもよいと考えられる。
スキーム１６
【化３４】
2009530347.tif 000036
【０１００】
Ｑ＝Ｈである化合物（ＸＸＶＩＩ）のシスおよびトランス異性体の選択的製造は、トランス異性体に関してスキーム１７に示されている方法によって行うことができる。市販のアミン（ＸＬＩＩＩ）をまず例えばフタルイミド環に組み込むことでＮ保護して（ＸＬＩＶ）を得、その後、ヒドロキシル官能基を例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル保護基へ変換して（ＸＩＶ）を得、これをトリエチルシランおよび三臭化ビスマスの存在下、適当なアルデヒドまたはケトンで処理して（ＸＬＶＩ）を得、脱保護した後に中間体アミン（ＸＬＶＩＩ）を得る。第四級ピペリジン塩（ＸＩＩ）と反応させることによりアミン（ＸＬＶＩＩ）をピペリジノン（ＸＬＶＩＩＩ）へ変換した後、例えばアンモニアおよび触媒的水素化を用いて還元的アミノ化を行い、第一級アミン（ＸＸＶＩＩ）を得る。
スキーム１７
【化３５】
2009530347.tif 000037
【０１０１】
化合物（ＸＸＶＩＩ）のシス異性体は、適当なシスアミン（ＸＬＩＩＩ）から同様の手順により製造することができる。
【０１０２】
Ｑ＝Ｍｅである化合物（ＸＸＶＩＩ）のトランス異性体の選択的製造をスキーム１８に示す。メチルまたはエチルなどの４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の好適なエステル（ＸＩＩＸ）を例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリルエーテルとして保護して（Ｌ）を得、トリエチルシランおよび三臭化ビスマスの存在下、適当なアルデヒドまたはケトンで処理してエーテル（ＬＩ）を得る。酸加水分解（ＬＩＩ）の後、ヨードメタンとともにリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用いてアルキル化を行い、シスおよびトランス１−メチルシクロヘキサンカルボン酸の混合物（ＬＩＩＩＩ）を得る。トランス異性体（ＬＩＶ）は、例えば塩化チオニルを用いてこの混合物を酸塩化物に変換した後、炭酸水素ナトリウム溶液などの水性弱塩基で処理することによるこれらの生成物の選択的加水分解により単離することができる。この酸は、例えばアジ化ジフェニルホスホリルを用いて製造した中間体アジ化物の高温でのクルチウス転位によりイソシアネート（ＩＶ）へ変換した後、そのイソシアネートを酸性条件下でアミン（ＩＶＩ）へ加水分解することができる。第四級ピペリジン塩（ＸＬＩ）と反応させることによりアミン（ＬＶＩ）をピペリジノン（ＬＶＩＩ）へ変換した後、例えばアンモニアおよび触媒的水素化を用いて還元的アミノ化を行い、第一級アミン（ＸＸＶＩＩ）を得る。
スキーム１８
【化３６】
2009530347.tif 000038
【０１０３】
Ｑ＝Ｍｅである（ＸＸＶＩＩ）のシス異性体はスキーム１９に示されるようにして得ることができる。この酸混合物（ＬＩＩＩ）を、例えばアジ化ジフェニルホスホリルを用いて製造した中間体アジ化物の高温でのクルチウス転位によりイソシアネートの混合物（ＬＶＩＩＩ）へ変換する。シス異性体（ＬＩＸ）は、この混合物からクロマトグラフィー分離により単離した後、スキーム１７でトランス異性体に関して示されているものと同様の手順を用い、中間体（ＬＸ）および（ＬＸＩ）を経てアミン（ＸＸＶＩＩ）へ変換することができる。
スキーム１９
【化３７】
2009530347.tif 000039
【０１０４】
本発明の化合物はＭ１受容体作動薬である。選択的Ｍ１受容体作動薬は、統合失調症、分裂−情動障害、統合失調症様疾患、精神性鬱病、躁病、急性躁病、妄想および妄想障害などの精神病性障害の陽性症状および認知症状、ならびに主としてＭ２およびＭ３受容体により媒介される末梢コリン作動性副作用を伴わないアルツハイマー病などの記憶障害を含む認知障害の改善に有用であるとされている。Ｍ１受容体作動薬はまた、精神病性障害の処置の向上をもたらすために、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬などの他の定型および非定型抗精神病薬および他の活性薬と組み合わせるのに好適であり得る。
【０１０５】
よって、さらなる態様において本発明は、治療に用いられる上記のような式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、ムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする症状の処置に用いられる式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０７】
本明細書で用いる適応症を記載する用語は、the American Psychiatric Association (DSM-IV)および／またはthe International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)に公開されているthe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第４版に分類されている。本明細書に記載されている障害の種々の亜型も本発明の一部と見なされる。以下に挙げられている疾病の後ろの括弧内の数字はＤＳＭ−ＩＶの分類コードを表す。
【０１０８】
本発明の範囲内で、精神病性障害とは、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）亜型を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型亜型を含む分裂情動障害（２９５．７０）；色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型および鑑別不能型亜型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患によらない精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含む物質誘発性精神病性障害；および他に分類されない精神病性障害（２９８．９）を含む。
【０１０９】
その処置にムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする他の症状としては、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含む鬱病および気分障害；大鬱病性障害、胸腺異常症（３００．４）、他に分類されない鬱病性障害（３１１）を含む鬱病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および他に分類されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；鬱病の特徴、大鬱様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有する亜型を含む一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（鬱病の特徴、大鬱様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を有する亜型を含む）および他に分類されない気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害；社会不安障害、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の経歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型および他の亜型を含む特異性恐怖症（３００．２９）、社会的恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および他に分類されない不安障害（３００．００）を含む不安障害；
物質依存症、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質禁断症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール禁断症状（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および他に分類されないアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン禁断症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および他に分類されないアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および他に分類されないカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および他に分類されない大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン禁断症状（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および他に分類されないコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および他に分類されない幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および他に分類されない吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン禁断症状（２９２．０）および他に分類されないニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド禁断症状（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および他に分類されないオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および他に分類されないフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬禁断症状（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性不安障害鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性睡眠障害および他に分類されない鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害；多物質依存症（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク同化ステロイド、硝酸系吸入剤および二酸化窒素などの他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害；
一次性不眠症（３０７．４２）、一次性過眠症（３０７．４４）、睡眠発作（３４７）、呼吸関連の睡眠障害（７８０．５９）、２４時間周期のリズム睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）のような睡眠異常などの一次性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）のような睡眠時随伴症などの一次性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害；ならびに不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型亜型を含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害；
制限型および無茶食い／排泄型亜型を含む神経性食欲不振症（３０７．１）；排泄型および非排泄型亜型を含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；ならびに他に分類されない摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害；
小児自閉症（２９９．００）；注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動・衝動性優位型（３１４．０１）および他に分類されない注意欠陥／多動性障害（３１４．９）亜型を含む注意欠陥／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）亜型を含む行為障害、反抗的行為障害（３１３．８１）ならびに他に分類されない破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害；
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存的人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および他に分類されない人格障害（３０１．９）亜型を含む人格障害；ならびに
性的欲求障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；他に分類されない性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢症（３０２．８９）、小児愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき癖（３０２．８２）および他に分類されない性欲倒錯（３０２．９）などの性欲倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに他に分類されない性的障害（３０２．９）を含む性機能障害が挙げられる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、認知障害自体の処置と、統合失調症、双極性障害、鬱病、認知障害に関連する他の精神医学的障害および精神状態などの他の疾患における認知障害の処置との両方を含む認知の強化にも有用であり得る。
【０１１１】
本発明の範囲内で、用語認知障害とは、例えば、注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち記憶障害、健忘、記憶喪失障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連痴呆、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような他の変性障害と関連している認知症などの他の認知症状態の結果としての認知障害；認知機能低下を引き起こす可能性がある、外傷性せん妄または鬱病（偽認知症状態）、頭部外傷、加齢に伴う認知機能低下、卒中、神経変性、薬剤性状態、神経毒物、軽度認知障害、加齢に伴う認知障害、自閉症による認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気ショック処理後関連認知障害などの他の急性または亜急性状態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアなどの運動異常障害を含む。
【０１１２】
本発明の療法はまた、認知欠陥および／または記憶欠陥のない健常なヒトにおいても記憶増強剤および／または認知増強剤として使用可能である。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の処置に用いるための上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一実施形態では、本発明は、統合失調症の処置に用いるための上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１４】
本発明はまた、認知障害の処置に用いるための上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１５】
別の態様において、本発明は、ムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする症状の処置のための薬剤の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、精神病性障害の処置のための薬剤の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。一実施形態では、本発明は、統合失調症の処置のための上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物薬剤の製造における使用を提供する。
【０１１７】
本発明はまた、認知障害の処置のための薬剤の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、ムスカリン性Ｍ１受容体の促進作用を必要とする症状を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする哺乳類に有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、哺乳類はヒトである。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、精神病性障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、統合失調症を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法提供する。一実施形態では、哺乳類はヒトである。
【０１２０】
本発明はまた、認知障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、哺乳類はヒトである。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩およびその溶媒和物は、精神病性障害の処置の向上をもたらすために、定型および非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬などの他の活性薬と組み合わせるのに好適であり得る。
【０１２２】
本発明の組合せ療法は、例えば補助的に投与される。補助投与とは、別個の医薬組成物またはデバイスの形態での各成分の共通境界を有する(coterminous)投与または重複投与を意味する。この２種類以上の治療薬の治療投与計画は、当業者および本明細書では一般に補助的治療投与と言われ、追加治療投与としても知られる。患者が式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の個別であるが、共通境界を有する治療投与または重複治療投与を受けるいずれかの、また全ての処置計画は本発明の範囲内にある。本明細書に記載される補助的治療投与の一実施形態では、患者は一般に、それらの１以上の成分の治療投与に一定期間安定化された後、別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の投与を受けている患者に補助的治療処置として投与することができるが、本発明の範囲にはまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への、少なくとも１種類の抗精神病薬、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤または向知性薬の補助的治療投与も含まれる。
【０１２３】
本発明の組合せ療法はまた同時に投与することもできる。同時投与とは、個々の成分が、両成分を含むまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態で、あるいは各々が同時に投与される一方の成分を含む別個の組成物またはデバイスとして一緒に投与される処置計画を意味する。このような同時組合せのための別個の成分の組合せはパーツキットの形態で提供することができる。
【０１２４】
よって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の補助的治療投与により精神病性障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者における精神病性障害の処置を目的とした補助的治療投与のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療投与を受けている患者における精神病性障害の処置を目的とした補助的治療投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬の補助的治療投与による精神病性障害の処置方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の処置を目的とした補助的治療投与のための薬剤の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬に使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の処置を目的とした補助的治療投与のための少なくとも１種類の抗精神病薬を提供する。
【０１２６】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療投与による精神病性障害の処置方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置における同時治療投与のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と少なくとも１種類の抗精神病薬の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療投与のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置において少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置において式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療投与のための薬剤の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１２７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む第一の投与形と各々同時治療投与のための抗精神病薬を含む１以上のさらなる投与形を含む、精神病性障害の処置に用いるためのパーツキットを提供する。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の治療投与を受けている患者への本発明の化合物の補助的治療投与による精神病性障害の処置方法を提供する。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の処置を目的とした補助的治療投与のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３０】
本発明はまた、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の処置を目的とした補助的治療投与における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３１】
本発明はさらに、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の治療投与を受けている患者における精神病性障害の処置を目的とした補助的治療投与に用いるための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者への、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の補助的治療投与による精神病性障害の処置方法を提供する。
【０１３３】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の処置を目的とした補助的治療投与のための薬剤の製造における、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の使用を提供する。
【０１３４】
本発明はまた、本発明の化合物の治療投与を受けている患者における精神病性障害の処置を目的とした補助的治療投与のための、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の使用を提供する。
【０１３５】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分と組み合わせた本発明の化合物の同時治療投与による精神病性障害の処置方法を提供する。
【０１３６】
本発明はさらに、精神病性障害の処置における同時治療投与のための薬剤の製造における、本発明の化合物と気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の組合せの使用を提供する。
【０１３７】
本発明はさらに、精神病性障害の処置における同時治療投与のための、本発明の化合物と気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の組合せの使用を提供する。
【０１３８】
本発明はさらに、精神病性障害の処置における、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分との同時治療投与のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３９】
本発明はさらに、精神病性障害の処置における、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分との同時治療投与のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１４０】
本発明はさらに、精神病性障害の処置において、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分との同時治療投与のために用いるための本発明の化合物を提供する。
【０１４１】
本発明はさらに、精神病性障害の処置における本発明の化合物との同時治療投与のための薬剤の製造における、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の使用を提供する。
【０１４２】
本発明はさらに、精神病性障害の処置における本発明の化合物との同時治療投与のための、気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分の使用を提供する。
【０１４３】
さらなる態様において、本発明は、同時治療投与のための、本発明の化合物を含む第一の投与形と各々気分安定剤、抗鬱薬、抗不安薬、錐体外路系副作用に対する薬剤および向知性薬からなる群から選択される有効成分を含む１以上のさらなる投与形を含む、精神病性障害の処置に用いるためのパーツキットを提供する。
【０１４４】
一実施形態では、患者はヒトである。
【０１４５】
本発明において有用であり得る抗精神病薬の例としては、限定されるものではないが：ナトリウムチャネル遮断薬；混合５ＨＴ／ドーパミン受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーター；Ｄ３拮抗薬；５ＨＴ６拮抗薬；ニコチン性α−７モジュレーター；グリシン輸送体ＧｌｙＴ１阻害剤；Ｄ２部分的作動薬／Ｄ３拮抗薬／Ｈ３拮抗薬；ＡＭＰＡモジュレーター；オサネタントおよびタルネタントなどのＮＫ３拮抗薬；非定型抗精神薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド；ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン(thiflupromazine)、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンズイソキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリルピペラジン；ラモトリジンなどのトリアジン；ロキサピンなどのジベンズオキサゼピン；モリンドンなどのジヒドロインドロン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するそれらの誘導体が挙げられる。
【０１４６】
本発明での使用に好適であり得る選択される抗精神病薬の商品名および供給業者の例は、以下のとおりである：クロザピン（Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartisから商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能である）；オランザピン（Lillyから商品名ＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標）で入手可能である；ジプラシドン（Pfizerから商品名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で入手可能である）；リスペリドン（Janssenから商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で入手可能である）；フマル酸クエチアピン（AstraZenecaから商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で入手可能である）；セルチンドール（商品名ＳＥＲＬＥＣＴ（登録商標）で入手可能である）；アミスルプリド（Sanofi-Synthelaboから商品名ＳＯＬＩＯＮ（登録商標）で入手可能である）；ハロペリドール（Ortho-McNeilから商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で入手可能である）；デカン酸ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手可能である）；乳酸ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）およびＩＮＴＥＮＳＯＬ（登録商標）で入手可能である）；クロルプロマジン（SmithKline Beecham(GSK)から商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能である；フルフェナジン（Apothecon, Copley, Schering, Teva, and American Pharmaceutical Partners, Pasadenaから商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能である）；デカン酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ（登録商標）で入手可能である）；エナント酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能である）；塩酸フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能である）；チオチキセン（Pfizerから商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能である；）；塩酸チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、SmithKline Beckmanから商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能である；ペルフェナジン（Scheringから商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能である；）；塩酸ペルフェナジンおよび塩酸アミトリプチリン（商品名ＥＴＲＡＦＯＮ  ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能である）；チオリダジン（Novartis, Roxane, HiTech, Teva, and Alpharmaから商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能である；）；モリンドン（Endoから商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能である）；塩酸モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能である）；ロキサピン（Watsonから商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）；塩酸ロキサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）；ならびにコハク酸ロキサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能である）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標）））も使用してよい。
【０１４７】
他の好適な抗精神病薬としては、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能である）、トリフルルプロマジン(triflurpromazine)（商品名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能である）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能である）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能である）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能である）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能である）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能である）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能である）、イロペリドン、ピモジドおよびフルペンチキソールが挙げられる。
【０１４８】
商品名によって上記に挙げられた抗精神病薬は、他の供給業者から異なる商品名で入手することもできる。
【０１４９】
本発明の１つのさらなる態様において、好適な抗精神病薬としては、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、タルネタントおよびオサネタントが挙げられる。
【０１５０】
本発明の療法において使用してよい気分安定剤としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンおよびチアガビンが挙げられる。
【０１５１】
本発明の療法において使用してよい抗鬱薬としては、セロトニン拮抗薬、ＣＲＦ−１拮抗薬、Ｃｏｘ−２阻害剤／ＳＳＲＩデュアル拮抗薬；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニントリプル再取り込み阻害剤；ＮＫ１拮抗薬；ＮＫ１およびＮＫ２デュアル拮抗薬；ＮＫ１／ＳＳＲＩデュアル拮抗薬；ＮＫ２拮抗薬；セロトニン作動薬（ラウオルシン、ヨヒンビンおよびメトクロプラミドなど）；セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンおよびセルトラリンなど）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンおよびミルナシプランなど）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチンなど）；三環式抗鬱薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミンなど）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプラミンなど）；５ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロンなど）；ならびに他のもの（ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドンなど）が挙げられる。
【０１５２】
本発明の療法において使用してよい抗不安薬としては、Ｖ１ｂ拮抗薬、５ＨＴ７拮抗薬およびベンゾジアゼピン例えばアルプラゾラムおよびロラゼパムが挙げられる。
【０１５３】
本発明の療法において使用してよい、錐体外路系副作用に対する薬剤としては、抗コリン作動薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジルなど）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミンなど）およびドーパミン作動薬（アマンタジンなど）が挙げられる。
【０１５４】
本発明の療法において使用してよい向知性薬としては、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、ドネペジル、リバスティグミンおよびガランタミンなど）、Ｈ３拮抗薬およびムスカリン性Ｍ１作動薬（セビメリンなど）が挙げられる。
【０１５５】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いられる有効成分は、非定型抗精神薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンまたはアミスルプリドである。
【０１５６】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いられる有効成分は、定型抗精神薬、例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、チフルルプロマジン(thiflurpromazine)、ピモジド、ドロペリドール、クロルプロチキセン、モリンドンまたはロキサピンである。
【０１５７】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いられる有効成分は、気分安定剤、例えばリチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピンまたはチアガビンである。
【０１５８】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いられる有効成分は、抗鬱薬、例えばセロトニン作動薬（ラウオルシン、ヨヒンビンまたはメトクロプラミドなど）；セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチンまたはセルトラリンなど）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、レボキセチン、デュロキセチンまたはミルナシプランなど）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチンなど）；三環式抗鬱薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンまたはトリミプラミンなど）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンまたはトラニルシプラミンなど）；または他の（ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはトラゾドンなど）である。
【０１５９】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて用いられる有効成分は、抗不安薬、例えばベンゾジアゼピン例えばアルプラゾラムまたはロラゼパムである。
【０１６０】
薬剤使用としては、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投与される。よって、本発明はさらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と薬学上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は本明細書に記載の症状のいずれかの処置に用いるためのものであり得る。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口投与、非経口投与（例えば静脈投与）、口内投与、舌下投与、鼻腔投与、直腸投与または経皮投与および相応に適合された医薬組成物によるなどの常法のいずれかで投与することができる。
【０１６２】
経口投与される場合の上記の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩または溶媒和物は、例えば、シロップ剤、懸濁液またはエマルション、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤などの液体または固体として調剤することができる。
【０１６３】
液体製剤は一般に、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒などの液体担体中の、化合物または塩または溶媒和物の懸濁液または溶液からなる。この製剤にはまた、沈殿防止剤、保存剤、香味剤または着色剤も含み得る。
【０１６４】
錠剤の形態の組成物は、固体製剤を製造するのに慣用される好適ないずれかの医薬担体を用いて製造することができる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースがある。
【０１６５】
カプセル剤の形態の組成物は、慣例のカプセル封入手順を用いて製造することができる。例えば、標準的な担体を用いて有効成分を含有するペレットを作製した後、ゼラチン硬カプセルに充填するか、あるいは、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などの好適な医薬担体のいずれかを用いて分散液または懸濁液を製造した後、その分散液または懸濁液をゼラチン軟カプセルに充填することができる。
【０１６６】
典型的な非経口組成物は、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油などの無菌水性担体または非経口的に許容される油中の、化合物または塩または溶媒和物の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液を凍結乾燥した後、投与前に好適な溶媒で再構成することもできる。
【０１６７】
鼻腔投与用組成物は便宜にはエアゾール、滴剤、ゲルおよび粉末として調剤することができる。エアゾール製剤は一般に、薬学上許容される水性または非水性溶媒中の、有効物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、アトマイズデバイスとともに用いるためのカートリッジまたはレフィルの形態を採り得る密閉容器中の無菌形態で単回量または多回量として提供される。あるいは、この密閉容器は、容器の内容物が使い尽くされたら廃棄することを意図した単回量鼻腔吸入器または計量バルブ付きエアゾールディスペンサーなどの単位ディスペンスデバイスであってもよい。投与形はエアゾールディスペンサーを含む場合には噴射剤を含み、この噴射剤は圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤であり得る。エアゾール投与形はまた、ポンプアトマイザーの形態を採ってもよい。
【０１６８】
口内投与または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、トローチ剤および香錠が含まれ、ここでは有効成分は糖ならびにアラビアガム、トラガカントガムまたはゼラチンおよびグリセリンなどの担体とともに調剤される。
【０１６９】
直腸投与用組成物は便宜には、カカオ脂などの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１７０】
経皮投与に好適な組成物としては、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。この組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位投与形であり得る。
【０１７１】
経口投与用の各投与単位は、例えば、遊離塩基として算出して１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合には、例えば、０．１〜２５ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する。
【０１７２】
また、本発明の補助的療法に用いる抗精神病薬成分は適宜それらの塩基性または酸性形態で、あるいは適当であれば、塩または他の誘導体の形態で投与してもよい。限定されるものではないが、別の結晶形、非晶質形および多型を含む、本明細書に記載される抗精神病薬またはそれらの塩もしくは誘導体の全ての溶媒和物および全ての他の物理的形態が本発明に範囲内にある。抗精神病薬の場合その形態および誘導体は例えば、上述のものを含め、単剤療法としての治療投与に関して認可されているものであるが、本明細書において抗精神病薬という場合には常に、全ての塩または他のその誘導体、ならびに全ての溶媒和物および別のその物理的形態を含む。
【０１７３】
本発明の補助的治療投与では、式（Ｉ）の化合物または塩もしくは溶媒和物および抗精神病薬またはそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物は、各々純粋な形態で投与することができるが、これらの各成分は例えば、体内で有効レベルのその個々の成分をもたらす、好適な薬学上許容され、かつ、有効な組成物として調剤される。各成分に対して最も好適な医薬組成物の選択は当技術分野の技術の範囲内であり、各成分について同じ形態の場合も異なる形態の場合もある。好適な製剤としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、または経口または無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤が挙げられる。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物と本発明の抗精神病薬との組合せ組成物としての同時投与のためには、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物と抗精神病薬およびそれらの塩、誘導体もしくは溶媒和物の組成物を純粋な形態で投与することができるが、この組合せ成分例えば、体内で有効レベルのその個々の成分をもたらす、好適な薬学上許容され、かつ、有効な組成物として調剤される。これらの組合せ成分に対して最も好適な医薬組成物の選択は当技術分野の技術の範囲内であり、各成分について同じ形態の場合も異なる形態の場合もある。好適な製剤としては、限定されるものではないが、錠剤、舌下錠、口内組成物、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、再構成粉末、または経口または無菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤が挙げられる。
【０１７５】
補助的投与の一貫性を得るためには、これらの各成分の組成物、またはこれらの成分の組合せの組成物は例えば単位用量の形態である。
【０１７６】
「処置」とは、関連症状に適当である場合には予防も含む。
【０１７７】
生物学的試験法
作動薬／拮抗薬効力を調べるためのＭ１受容体に対するＦＬＩＰＲ試験
アッセイＡ
ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader)技術を用い、ヒトムスカリン性受容体を安定発現するＣＨＯ細胞において、細胞内カルシウム経路を活性化する能力を調べる機能アッセイで本発明の化合物の特性決定を行った。要するに、ＣＨＯ−Ｍ１細胞を播種し（２０，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。培地を除去し、ＦＬＩＰＲカルシウム３色素(Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA)を含有する３０μＬのローディングバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を製造業者の使用説明書に従って加えた。３７℃で４５〜６０分間インキュベートした後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳｄ、ｐＨ７．４）を、ＦＬＩＰＲ装置上の各ウェルに加えた。カルシウム応答をモニタリングし、促進作用を判定した。次に、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、作動薬刺激として、アセチルコリンを含有するアッセイバッファー１０μＬをＥＣ８０で加えた。その後、カルシウム応答を再びモニタリングして、アセチルコリンに対する化合物の拮抗作用を判定した。Ｍ１受容体に対する促進作用および拮抗作用の双方の濃度応答曲線を各化合物について作製した。結果をActiveBase data analysis suite (ID Business Slution Inc., Parsippany, NJ)にインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０を算出した。作動薬化合物の固有活性は、アセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出した（すなわち、対照としてＥＣ１００のアセチルコリンを使用）。
【０１７８】
アッセイＢ
ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader)技術を用い、ヒトムスカリン性受容体を安定発現するＣＨＯ細胞において、細胞内カルシウム経路を活性化する能力を調べる機能アッセイで本発明の化合物の特性決定を行った。要するに、ＣＨＯ−Ｍ１細胞を播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。培地を除去し、３０μＬのローディングバッファー（２．５ｍＭプロベニシド(probenicid)、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４、５００μＭ  ブリリアントブラックを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を加えた。３７℃で９０分間インキュベートした後、試験化合物を含有する１０μＬのアッセイバッファー（２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を、ＦＬＩＰＲ装置上の各ウェルに加えた。カルシウム応答をモニタリングし、促進作用を判定した。次に、プレートをさらに３０分間インキュベートした後、作動薬刺激として、アセチルコリンを含有するアッセイバッファー１０μＬをＥＣ８０で加えた。その後、カルシウム応答を再びモニタリングして、アセチルコリンに対する化合物の拮抗作用を判定した。Ｍ１受容体に対する促進作用および拮抗作用の双方の濃度応答曲線を各化合物について作製した。結果をActiveBase data analysis suite (ID Business Solution Inc., Parsippany, NJ)にインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｆｐＫｉｐを算出した。作動薬化合物の固有活性は、同じ化合物プレートに対照として加えたアセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出し、０と１の間の分数に変換した（すなわち、対照として複数の濃度を含むアセチルコリン標準曲線の当てはめから得られた最大１００％応答を用いて算出）。
【０１７９】
以下の化合物例は上記アッセイの一方または双方で試験し、ムスカリン性Ｍ１受容体においてｐＥＣ５０値＞６．０および固有活性＞５０％を有することが分かった。
【０１８０】
作動薬の固有活性を調べるためのＭ１受容体に対するＦＬＩＰＲ試験
アッセイＡ
Ｍ１作動薬化合物の固有活性を調べるため、ヒトムスカリン性Ｍ１受容体を一時的に発現するＵ２ＯＳ細胞において、ＦＬＩＰＲ試験で特性決定を行った。要するに、Ｕ２ＯＳ細胞にＭ１  ＢａｃＭａｍウイルス(Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthulaganti, P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z and Romanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery.  Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109)を、２×１０ｅ５／ｍＬ細胞懸濁液、０．１％ウイルス／細胞比（ｖ／ｖ）で形質導入した。ウイルスと細胞の比は、別の試験で、部分的作動薬の固有活性を測定するのに最も適当となるように機能的滴定により決定した。ウイルス懸濁液と混合した後、細胞を播種し（１０，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。次に、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をActiveBase data analysisにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０値を算出した。作動薬化合物の固有活性は、同じ化合物プレートに対照として加えたアセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出し、０と１の間の分数に変換した（すなわち、対照として複数の濃度を含むアセチルコリン標準曲線の当てはめから得られた最大１００％応答を用いて算出）。
【０１８１】
アッセイＢ
Ｍ１作動薬化合物の固有活性を調べるため、ヒトムスカリン性Ｍ１受容体を一時的に発現するＣＨＯ細胞において、ＦＬＩＰＲ試験で特性決定を行った。要するに、ＣＨＯ細胞にＭ１  ＢａｃＭａｍウイルス(Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthulaganti, P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z and Romanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery.  Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109)を、多重感染度６で形質導入した。ウイルスと細胞の比は、別の試験で、部分的作動薬の固有活性を測定するのに最も適当となるように機能的滴定により決定した。ウイルス懸濁液と混合した後、細胞を播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。あるいは、その後、細胞を１ｍｌバイアル内にて、９０％透析ウシ胎児血清、１０％ジメチルスルホキシド中、４．８×１０ｅ７細胞／ｍｌの濃度で−１４０℃で冷凍した。その後、細胞をアッセイ前日に解凍し、播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。
【０１８２】
播種の翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をActiveBase data analysis suiteにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０値を算出した。作動薬化合物の固有活性は、同じ化合物プレートに対照として加えたアセチルコリンにより誘発された最大ＦＬＩＰＲ応答の割合％として算出し、０と１の間の分数に変換した（すなわち、対照として複数の濃度を含むアセチルコリン標準曲線の当てはめから得られた最大１００％応答を用いて算出）。
【０１８３】
以下の化合物例は上記アッセイの一方または双方で試験し、ムスカリン性Ｍ１受容体においてｐＥＣ５０値＞６．０および０．３以上の固有活性を有することが分かった。
【０１８４】
受容体サブタイプ選択性を調べるためのＭ２−５受容体に対するＦＬＩＰＲ試験
アッセイＡ
本発明の化合物の他のムスカリン性受容体サブタイプの選択性を調べるため、ヒトムスカリン性受容体Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５を安定発現するＣＨＯ細胞においてＦＬＩＰＲ試験で化合物の特性決定を行った。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５も同時発現され、カルシウムシグナル伝達経路に受容体を共役させた。要するに、細胞を播種し（２０，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。次に、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をActiveBase data analysisにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｐＩＣ５０値を算出した。
【０１８５】
アッセイＢ
本発明の化合物の他のムスカリン性受容体サブタイプの選択性を調べるため、ヒトムスカリン性受容体Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５を安定発現するＣＨＯ細胞においてＦＬＩＰＲ試験で化合物の特性決定を行った。Ｍ２およびＭ４受容体の場合、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５も同時発現され、カルシウムシグナル伝達経路に受容体を共役させた。要するに、細胞を播種し（１５，０００／ウェル）、３７℃で一晩増殖させた。次に、翌日、ＣＨＯ−Ｍ１細胞に関して上記したものと同じプロトコールを用いてＦＬＩＰＲ試験を行った。結果をActiveBase data analysisにインポートし、これらの曲線を非線形曲線の当てはめにより解析し、結果としてのｐＥＣ５０／ｆｐＫｉ値を算出した。
【０１８６】
以下の化合物例は上記アッセイの一方または双方で試験し、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体よりもＭ１受容体に選択性があることが分かり、典型的な選択性（ｐＥＣ５０の比率）は１０倍以上、場合によっては１００倍以上であった。
【０１８７】
本発明をさらに以下の限定されない例により説明する。以下の手順では、各出発材料の後にある記載の参照は一般に数字により提供される。これは単に熟練の化学者を助けるために示されるものである。出発材料は必ずしも参照されているバッチから製造されていないことがある。ＳＣＸはＶａｒｉａｎにより供給されているスルホン酸イオン交換樹脂を指す。
【０１８８】
反応は全て、特に断りのない限り、アルゴン下で行われたか、またはアルゴン下で行うことができる（例えば、水素化反応）。
【０１８９】
記載１．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１）
【化３８】
2009530347.tif 000040
（Ｄ１）
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６４ｍｍｏｌ、１０ｇ）をエタノール（１２５ｍｌ）に溶解し、０℃にて少量ずつＮａＢＨ４（１．２当量、７６．８ｍｍｏｌ、２．９ｇ）で処理し、この混合物を室温で１時間攪拌した。反応をＮａＯＨ（２５ｍｌ、２Ｎ水溶液）でクエンチした。この水溶液をジクロロメタンで抽出した（２回）。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物８．３ｇ、８２％を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(d6DMSO, 400 MHz) 1.44 (4H, m), 1.64 (4H, m), 3.54 (1H, d ブロード), 3.82 (4H, m), 4.48 (1H, d)
【０１９０】
記載２．８−（メチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ２）
【化３９】
2009530347.tif 000041
（Ｄ２）
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１、５２．５ｍｍｏｌ、８．３ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（２当量、１０５ｍｍｏｌ、４．２ｇ）を０℃にて少量ずつ加えた。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温でヨードメタン（２当量、６．５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した後、メタノールでクエンチし、酢酸エチルと水とで分液し、２層に分けた。水相を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗化合物を得た。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により標題化合物７．３５ｇ、８０％を無色の油状物として得た。
1H NMR δ(d6DMSO, 400 MHz) 1.46 (2H, m),1.56 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.73 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.83 (4H, m)
【０１９１】
記載３．４−（メチルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ３）
【化４０】
2009530347.tif 000042
（Ｄ３）
８−（メチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ２、６２．２ｍｍｏｌ、１１．９ｇ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、ＨＣｌ（５Ｍ水溶液５０ｍ）を室温で加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。次に、テトラヒドロフランを蒸発させ、混合物をｐＨ＝１０の塩基性とし、酢酸エチルで抽出し（３回）、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物８．２ｇを得た（完全に変換）。
1H NMR δ(d6DMSO, 400 MHz) 1.92 (4H, m), 2.20 (2H, m), 2.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.53 (1H, m)
【０１９２】
記載４．［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ４）
【化４１】
2009530347.tif 000043
（Ｄ４）
４−メトキシシクロヘキサノン（Ｄ３、４．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２００ｍｌ）、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（９．０ｇ；４５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した後、ｐＨ９にてジクロロメタンと水とで分液した。乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０ｇシリカ、ジクロロメタン＋ＮＨ３中０〜１０％のメタノール）により標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物７．０ｇとして得た。
【０１９３】
記載５．シス／トランス−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ５）
【化４２】
2009530347.tif 000044
（Ｄ５）
［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸シス／トランス１，１−ジメチルエチル（Ｄ４、７．０ｇ；２２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ；１００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間維持した。蒸発させて標題化合物６．３ｇを得た。
【０１９４】
記載６．シスおよびトランス−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ６ａ、Ｄ６ｂ）
【化４３】
2009530347.tif 000045
（Ｄ６ａ）                       （Ｄ６ｂ）
アルゴン下、室温で、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（０．８７ｇ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ）および１−［４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ５、シス：トランス混合物、１．２ｇ）で処理し、週末にかけて５５℃で加熱した。冷却反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、さらにブラインで１回洗浄した後、乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラム）、標題化合物のシス（Ｄ６ａ、３００ｍｇ）およびトランス（Ｄ６ｂ、１００ｍｇ）異性体を得た。
【０１９５】
記載７．シス−５−メチル−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７）
【化４４】
2009530347.tif 000046
（Ｄ７）
５０℃にて、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中、シスＮ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ６ａ、３００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液をラネーニッケル（５０％水性懸濁液１．８ｍｌ）で処理した後、ヒドラジン水和物（０．４５ｍｌ）を滴下した。この混合物を同じ温度で１時間加熱した後、セライトで濾過し、濾液を蒸発させ、まずトルエン、次いでジエチルエーテルから再蒸発させ、標題化合物３２０ｍｇを得た。
【０１９６】
記載８．トランス−５−メチル−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８）
【化４５】
2009530347.tif 000047
（Ｄ８）
５０℃にて、エタノール（６ｍｌ）中、トランスＮ−（３−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ６ｂ、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液をラネーニッケル（１０％水性懸濁液０．６ｍｌ）で処理した後、ヒドラジン水和物（０．１５ｍｌ、１０当量）を滴下した。この混合物を同じ温度で１時間加熱した後、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を蒸発させ、トルエン、次いでＥｔ２Ｏから再蒸発させ、標題化合物１００ｍｇを得た。
【０１９７】
記載９．８−（エチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ９）
【化４６】
2009530347.tif 000048
（Ｄ９）
１０℃にてアルゴン下、Ｎ−メチルピロリジノン（３５ｍｌ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１、４．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の攪拌溶液をＮａＨ（６０％油分散物１．１ｇ、０．０２８ｍｏｌ）で少量ずつ処理し、１時間維持した後、ヨードエタン（２．６ｍｌ、０．０３２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。さらに、ＮａＨ（６０％油分散物０．５ｇ；０．０１２ｍｏｌ）を加え、この混合物を０．５時間攪拌した後、さらなるヨードエタン（２．０ｍｌ；０．０２５ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間維持した。この混合物をエタノール（１ｍｌ）で注意深く処理して過剰なＮａＨを破壊した後、水（３００ｍｌ）を加え、この混合物をヘキサン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を水（２×２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、鉱油残渣が混入した標題化合物を含有する無色の油状物（４．７ｇ）を得た。
1HNMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.20 (3H, t), 1.50-1.60 (2H, m), 1.63-1.77 (2H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.49 (2H, q), 3.90-4.00 (4H, m)
【０１９８】
記載１０．４−（エチルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１０）
【化４７】
2009530347.tif 000049
（Ｄ１０）
室温にてアルゴン下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、８−（エチルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ９、４．７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液を５Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）で処理し、１８時間攪拌し、この段階で濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、この混合物を４０℃で３．５時間攪拌し、反応を完了させた。得られた混合物を水（７５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、２０℃を超えない部分真空下で注意深く濃縮し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（３．８ｇ、純度〜９０％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.25 (3H, t), 1.90-2.00 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 3.55 (2H, q), 3.58-3.70 (1H, m)
【０１９９】
記載１１．｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１ａ）および｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１ｂ）
【化４８】
2009530347.tif 000050
Ｄ１１ａ                        Ｄ１１ｂ
室温にてアルゴン下、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、４−（エチルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１０、３．５ｇ、≦０．０２５ｍｏｌ）の攪拌溶液を４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）で処理した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加え、その後、得られた混合物を室温で２０時間よく攪拌した。反応混合物をメタノール（８ｍｌ）で処理し、得られた溶液を室温で３日間放置した後、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を加え、この混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液をブラインで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残った黄色油状物を６０〜８０石油エーテル（１００ｍｌ）に溶解し、室温で一晩放置したところで、生じた結晶を濾別し、石油で洗浄し、乾燥させ、１．７ｇの標題化合物トランス異性体と出発４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルの〜４５：５５混合物を得た。０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物トランス異性体（Ｄ１１ｂ）を白色固体として得た（９３０ｍｇ）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.15-1.50 (6H, m), 1.18 (3H, t), 1.44 (9H, s), 1.82-2.00 (4H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.20-2.32 (3H, m), 2.85 (2H, br d), 3.10-3.20 (1H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.50 (2H, q), 4.40 (1H, br d)
【０２００】
結晶化の母液を真空濃縮し、トランス異性体との〜４：１混合物として、標題化合物シス異性体（Ｄ１１ａ）を含有する６ｇの黄色油状物を得た。
【０２０１】
記載１２．１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン（Ｄ１２）
【化４９】
2009530347.tif 000051
（Ｄ１２）
方法Ａ
｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１ｂ、９２０ｍｇ、４．２９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、室温にてＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液２１ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。粗物質をＳＣＸカートリッジに通し、三塩基標題化合物を淡褐色粉末として得た（８６５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、８９％）。Ｍ＋＋Ｈ＝２２７
【０２０２】
方法Ｂ
トランス−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ４５、１３．２ｇ）、メタノール中２Ｍのアンモニア（３００ｍｌ）および１０％パラジウム炭素ペースト（４ｇ）の混合物を室温で一晩、５０ｐｓｉで水素化した後、さらなる１０％パラジウム炭素ペースト（１ｇ）を加え、週末にかけて５０ｐｓｉで水素化し、その後濾過し、蒸発させ、標題化合物（９．５ｇ）を油状物として得た。
【０２０３】
記載１３．１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１３）
【化５０】
2009530347.tif 000052
（Ｄ１３）
乾燥ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中、１−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン（Ｄ１２、１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、１当量、０．７０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１０３ｍｇ、１当量、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で２４時間還流させた。ＴＬＣでは反応が完了していないことが示された。次に、１５０℃にて計３０分間マイクロ波により反応を完了させた。その後、この粗混合物を室温まで冷却し、粗物質を水に注ぎ、この水溶液を酢酸エチルで抽出し（２回）、有機液をブラインと水で交互に洗浄した（２回）。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、標題化合物を黄色ガムとして得た（１１８  ｍｇ、５０％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３６２
【０２０４】
記載１４．（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１４）
【化５１】
2009530347.tif 000053
（Ｄ１４）
１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１３、１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、室温にて、ラネーニッケルの水性懸濁液（５０％懸濁液１ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、ヒドラジン一水和物（０．１５ｍｌ、１５当量、５．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。一晩放置して反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を褐色固体として得た（１１０ｍｇ、１００％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３３２
【０２０５】
記載１５．シス／トランス−１−（４−エトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（Ｄ１５）
【化５２】
2009530347.tif 000054
（Ｄ１５）
｛１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ１１ａ、２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液３５ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、標題化合物をシス／トランス異性体の混合物として得た（２．１７ｇ、９．６３１ｍｍｏｌ、１００％）。Ｍ＋＋Ｈ＝２２７
【０２０６】
記載１６．１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１６）
【化５３】
2009530347.tif 000055
（Ｄ１６）
室温にて、２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１当量）、シス／トランス１−［４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１５、６００ｍｇ、１当量、２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、３当量）をジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に部分溶解し、この混合物をマイクロ波により２００℃で２５分間加熱した。次に、この粗混合物を室温まで冷却し、水／ブラインに注ぎ、この水溶液を酢酸エチルで抽出し（２回）、有機液をブラインと水で交互に洗浄した（２回）。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（シス異性体）（１６０ｍｇ）を得た。Ｍ＋＋Ｈ＝３６２
【０２０７】
記載１７．（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１７）
【化５４】
2009530347.tif 000056
（Ｄ１７）
１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１６、１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、室温にて、ラネーニッケルの水性懸濁液（５０％懸濁液１ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌した後、ヒドラジン一水和物（０．２１ｍｌ、１５当量、６．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。一晩放置して反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を褐色固体として得た（１４７ｍｇ、１００％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３３２
【０２０８】
記載１８．８−（プロピルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ１８）
【化５５】
2009530347.tif 000057
（Ｄ１８）
０℃にてアルゴン下、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（３５ｍｌ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１、４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（２．７８ｍｌ、３０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をＮａＨ（６０％、１．１ｇ）で処理した後、室温まで温め、３時間攪拌した。１−ブロモプロパン（１ｍｌ、１０．９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩攪拌した。水を加え、この混合物をヘキサンで抽出した（２０ｍｌ×３）。これらの有機画分を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮し、標題化合物を無色の液体として得た（３．４ｇ、収率６８％）。
1H NMR δ(CDCl3 400MHz): 0.8-0.9 (3H, t), 1.5-1.85 (10H, m), 3.4 (3H, m), 3.9 (4H, m)
【０２０９】
記載１９．４−（プロピルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１９）
【化５６】
2009530347.tif 000058
（Ｄ１９）
テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中、８−（プロピルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ１８、３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を５Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍｌ）で処理し、アルゴン下、室温で一晩、攪拌した。テトラヒドロフランを真空下で部分的に除去し、水（〜２０ｍｌ）を加え、この溶液をジクロロメタンで抽出し（〜２０ｍｌ×３）、抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（２．７ｇ、収率９８％）。この粗物質をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【０２１０】
記載２０．｛１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ２０）
【化５７】
2009530347.tif 000059
（Ｄ２０）
室温にてアルゴン下、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、４−プロポキシシクロヘキサノン（Ｄ１９、２．７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３．６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の攪拌溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）で処理した後、得られた混合物を室温で一晩よく攪拌した。この混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍｌ×３）、有機液を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空濃縮した。粗物質をＳＣＸカートリッジにて、まず、ジクロロメタンで溶出して不純物を除去した後、メタノール中２ＭのＮＨ３で溶出して、少量の出発材料を含む異性体混合物を回収した。この混合物をシリカカラムでクロマトグラフィーに付し（粗物質３．４ｇに対して１００ｇ：メタノール／ジクロロメタン中０．４ＭのＮＨ３  ５％〜５％３ＣＶ、５％〜２０％１０ＣＶ、２０％〜２０％２ＣＶ）、２．１ｇの標題化合物混合物を得た（収率３６％）。
【０２１１】
記載２１．シス／トランス−１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ２１）
【化５８】
2009530347.tif 000060
（Ｄ２１）
アルゴン下、室温にて、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中、｛１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ２０、２．１ｇ；６．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中１ＭのＨＣｌ溶液で処理し、一晩攪拌した。白色沈殿を含むこの混合物を濾取した後、乾燥させ、標題混合物を白色固体として得た（１．２ｇ、収率８１％）。
【０２１２】
記載２２．Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２２ａ）およびＮ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２２ｂ）
【化５９】
2009530347.tif 000061
（Ｄ２２ａ）              （Ｄ２２ｂ）
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、シス／トランス−１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ２１、１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（５７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ  １４．７ｍｍｏｌ；３当量）の混合物をアルゴン下、８０℃で一晩、攪拌および加熱した。この混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＳＣＸカートリッジで溶出し、メタノール中２ＭのＮＨ３で溶出することによりシス／トランス混合物を回収した。異性体の分離はＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムでのクロマトグラフィー（粗物質１．４ｇに対して１００ｇ：０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン、２０ＣＶ）により得られた。このクロマトグラフィーを２回繰り返し、４１０ｍｇのシス異性体と３４０ｍｇのトランス異性体を得た（５５％収率）。
シス(D22a): 1H NMR δ(CDCl3 400MHz): 0.9 (3H, t), 1.2-1.35 (4H, m), 1.55-17 (4H, m), 1.9 (2H, m), 2.1 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.4 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.4 (2H, t), 3.55 (1H, m), 6.4 (1H, d), 6.6 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.2 (1H, d)
MH+ 376および377
トランス(D22b): 1H NMR δ(CDCl3 400MHz): 0.9 (3H, t), 1.4 (2H, m), 1.55-175 (8H, m), 2.0 (2H, m), 2.1 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.4 (1H, m), 2.5 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.35 (2H, t), 3.5 (1H, m), 3.55 (1H, m), 6.4 (1H, d), 6.6 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.2 (1H, d)
MH+ 376および377
【０２１３】
記載２３．（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ２３）
【化６０】
2009530347.tif 000062
（Ｄ２３）
室温にてアルゴン下、エタノール（３０ｍｌ）中、Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２２ａ、４４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をラネーニッケル（〜５０ｍｇ）で処理した後、ヒドラジン水和物（２ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で３時間加熱した。この溶液をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒパッドで濾過した後、真空濃縮し、４００ｍｇ（９８％収率）の標題化合物を淡黄色の油状物として得た。
MH+ 346および347
【０２１４】
記載２４．（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ２４）
【化６１】
2009530347.tif 000063
（Ｄ２４）
室温にてアルゴン下、エタノール（２０ｍｌ）中、Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２２ｂ、３４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液をラネーニッケル（〜３０ｍｇ）で処理した後、ヒドラジン水和物（０．２８ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で３時間加熱した。この溶液をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒパッドで濾過した後、真空濃縮し、３１０ｍｇ（９９％収率）の標題化合物を淡黄色の油状物として得た。
MH+ 346および347
【０２１５】
記載２５．８−［（１−メチルエチル）オキシ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ２５）
【化６２】
2009530347.tif 000064
（Ｄ２５）
室温にてアルゴン下、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１、５．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２５ｍｌ）および酸化銀（Ｉ）（１４ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の混合物を暗所で６日間攪拌した後、６日間放置した。この混合物をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で処理し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣をヘキサン（１５０ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、ケタールの加水分解に由来する４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサノンとともにおよそ８０％の標題化合物を含有する無色の油状物（４．８９ｇ）を得た。この混合物を精製せずに次の工程に用いた。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.13 (6H, d), 1.5-1.59 (2H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 1.75-1.88 (4H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m)
【０２１６】
記載２６．４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサノン（Ｄ２６）
【化６３】
2009530347.tif 000065
（Ｄ２６）
室温にてアルゴン下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、８−［（１−メチルエチル）オキシ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンおよび４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサノン（〜４：１）（Ｄ２５、４．８９ｇ、〜０．０２５ｍｏｌ）の混合物の溶液を５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で処理し、１８時間よく攪拌した。この反応混合物を水（１５０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（３．９ｇ、１００％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.19 (6H, d), 1.88-2.08 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 3.70-3.84 (2H, m)
【０２１７】
記載２７．（１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２７ａ）および（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２７ｂ）
【化６４】
2009530347.tif 000066
Ｄ２７ａ                              Ｄ２７ｂ
室温にてアルゴン下、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中、４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキサノン（Ｄ２６、３．９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の攪拌溶液を４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）で処理した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）１０分かけて少量ずつ加えた。攪拌を助けるためにさらなるジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、これを室温で１８時間続けた。この反応混合物をメタノール（５ｍｌ）で注意深く処理し、２０分間攪拌した後、２％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍｌ）を加え、この混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残った黄色油状物（８．６ｇ）を６０〜８０石油エーテル（８０ｍｌ）でトリチュレートしたところ、すぐに白色固体の結晶化が起こった。これを濾別し、６０〜８０石油エーテルで洗浄し、乾燥させた後、９：１の６０〜８０石油エーテル／ジクロロメタンから再結晶させ、標題化合物のトランス異性体（Ｄ２７ｂ）を白色固体として得た（０．８５ｇ）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.12 (6H, d), 1.18-1.50 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.80-2.05 (6H, m), 2.20-2.32 (3H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 4.37-4.47 (1H, m)
【０２１８】
最初の結晶化の母液の真空濃縮により、標題化合物シス異性体（Ｄ２７ａ）をトランス異性体との〜４：１混合物として含有する７．３ｇの黄色油状物を得た。
【０２１９】
記載２８．１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ２８）
【化６５】
2009530347.tif 000067
（Ｄ２８）
室温にてアルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２７ｂ、８５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間維持した後、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で処理し、５分間攪拌した後、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（７３０ｍｇ、９３％）。
1H NMR δ(d6DMSO, 400 MHz): 1.05 (6H, d), 1.08-1.22 (2H, m), 1.43-1.60 (2H, m), 1.93-2.20 (8H, m), 2.98-3.15 (3H, m), 3.20-3.55 (5H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 8.46 & 8.60 (together 3H, 2 x brs), 10.84 & 10.95 (together 1H, 2 x brs)
【０２２０】
記載２９．シス／トランス−１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ２９）
【化６６】
2009530347.tif 000068
（Ｄ２９）
室温にてアルゴン下、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、（１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸シス／トランス１，１−ジメチルエチル（Ｄ２７ａ、〜４：１シス：トランス、７．３ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ；０．１２ｍｏｌ）で処理し、１８時間よく攪拌した。白色沈殿を含有するこの混合物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で処理し、５分間よく攪拌した後、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（シス：トランス異性体の〜４：１混合物）を白色固体として得た（４．４６ｇ、６７％）。
【０２２１】
記載３０．１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３０）
【化６７】
2009530347.tif 000069
（Ｄ３０）
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）および１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ２８、２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をマイクロ波反応装置にて２００℃で１０分間加熱した。得られた混合物を真空濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ、真空濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に乗せ、これをジクロロメタン、次いでメタノールで洗浄して非塩基性夾雑物を除去した後、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで洗浄して生成物を取り出した。０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（２０ｇ）でのクロマトグラフィーによるさらなる精製で、標題化合物を暗橙色固体として得た（２２０ｍｇ、７４％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.14 (6H, d), 1.20-1.38 (4H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00-2.12 (4H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.38-2.48 (2H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 6.43 (1H, dd), 6.61 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.19 (1H, d)
【０２２２】
記載３１．（２−アミノ−５−メチルフェニル）（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミン（Ｄ３１）
【化６８】
2009530347.tif 000070
（Ｄ３１）
室温にてアルゴン下、エタノール（１５ｍｌ）中、１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３０、２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液をラネーニッケル（〜２０ｍｇ）で処理した後、ヒドラジン水和物（０．１８ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３時間維持した後、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を淡灰色固体として得た（１８７ｍｇ、９２％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.14 (6H, d), 1.18-1.37 (4H, m), 1.42-1.56 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 1.98-2.12 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.27-2.42 (3H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00-3.30 (4H, br m), 3.63-3.75 (1H, m), 6.43-6.49 (2H, m), 6.62 (1H, dd)
【０２２３】
記載３２．［１−（１−シアノ−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ３２）
【化６９】
2009530347.tif 000071
（Ｄ３２）
４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ）、４−（メチルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ３；６４０ｍｇ；５ｍｍｏｌ）および２．５Ｍ塩酸（２．０ｍｌ；５ｍｍｏｌ）の混合物にシアン化カリウム（３２０ｍｇ；５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間、この混合物を水とジクロロメタンとで分液した。乾燥および蒸発させ、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た（１．１ｇ）。
【０２２４】
記載３３．［１−（１−メチル−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ３３）
【化７０】
2009530347.tif 000072
（Ｄ３３）
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、［１−（１−シアノ−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ３２、異性体の混合物）（１．１ｇ；３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液５．０ｍｌ）を加えた。室温で２時間後、この溶液をロッシェル塩水溶液とジクロロメタンとで分液した。乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０ｇシリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た（４００ｍｇ）。
【０２２５】
記載３４．シス／トランス−１−［１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３４）
【化７１】
2009530347.tif 000073
（Ｄ３４）
｛１−［１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ３３、３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、室温にてＨＣｌ（１０当量、１１ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液２．８ｍｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。その後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＳＣＸにより精製し、標題化合物２００ｍｇ、６０％を得た。
1H NMR δ(d6DMSO, 400 MHz) 0.750 (3H, d), 1.100(3H, m), 1.522 (9H, m), 1.838 (1H, d), 1.973 (2H, m), 2.433 (1H, m), 2.770 (2H, t), 3.121 (1H, m), 3.195 (3H, d), 3.329 (1H, s br)
【０２２６】
記載３５．シスおよびトランス−１−［１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（シス＝Ｄ３５ａ、トランス＝Ｄ３５ｂ）
【化７２】
2009530347.tif 000074
（Ｄ３５ａ）                  （Ｄ３５ｂ）
２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（１当量、１３６ｍｇ）、シス／トランス１−［１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ３４、１当量、２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒの塩基ジイソプロピルエチルアミン（１当量、１５０μｌ）を全て室温でジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、この混合物を１００℃で一晩還流した。次に、この粗混合物を室温まで冷却し、ブラインに注ぎ、この水溶液を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機液をブラインと水で交互に洗浄した。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカカラムでのクロマトグラフィー（メタノール−ＮＨ３−ジクロロメタン）により精製し、２つの独立した異性体（シス、Ｄ３５ａ、１１８ｍｇ）および（トランス、Ｄ３５ｂ、６１ｍｇ）を得た（総収率５６％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３６２
【０２２７】
記載３６．（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−１−メチル−４−（メチルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ３６）
【化７３】
2009530347.tif 000075
（Ｄ３６）
１−［シス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３５ａ、１１８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、室温にてラネーニッケル（５０％水性懸濁液０．３ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃に加熱し、５０℃でヒドラジン水和物（１０当量、３．２ｍｍｏｌ、０．１ｍｌ）を滴下した。ＴＬＣにより出発材料が見られなくなるまで、反応物を５０℃で攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した後、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（９１ｍｇ、８４％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３３２
【０２２８】
記載３７．（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ３７）
【化７４】
2009530347.tif 000076
（Ｄ３７）
１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３５ｂ、６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、室温にてラネーニッケル（５０％水性懸濁液０．２ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃に加熱し、５０℃でヒドラジン水和物（１０当量、１．６ｍｍｏｌ、０．０５ｍｌ）を滴下した。ＴＬＣにより出発材料が見られなくなるまで、反応物を５０℃で攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した後、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（３０ｍｇ、５５％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３３２
【０２２９】
記載３８．１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３８）
【化７５】
2009530347.tif 000077
（Ｄ３８）
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）およびシス／トランス−１−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ２９、〜４：１シス／トランス、４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をマイクロ波反応装置にて２００℃で１２分間加熱した。得られた混合物を真空濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ、真空濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）に乗せ、これをジクロロメタン、次いでメタノールで溶出して非塩基性夾雑物を除去した後、２Ｍ  ＮＨ３／メタノールで溶出して生成物を取り出した。この生成物溶液を真空濃縮し、残渣を、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラム（１００ｇ）でのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を最も速く溶出する異性体として得た。これは橙色油状物として得られた（１８６ｍｇ、３８％）。
1HNMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.14 (6H, d), 1.33-1.46 (2H, m), 1.52-1.78 (6H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.50 (2H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.48-3.68 (3H, m), 6.42 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.19 (1H, d)
【０２３０】
記載３９．（２−アミノ−５−メチルフェニル）（１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミン（Ｄ３９）
【化７６】
2009530347.tif 000078
（Ｄ３９）
室温にてアルゴン下、エタノール（１５ｍｌ）中、１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ３８、１８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液をラネーニッケル（〜２０ｍｇ）で処理した後、ヒドラジン水和物（０．１５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間維持した後、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を灰色油状物として得た（１７０ｍｇ、９９％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.13 (6H, d), 1.33-1.80 (8H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.29-2.42 (3H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.05-3.40 (4H, br m), 3.53-3.70 (2H, m), 6.41-6.50 (2H, m), 6.61 (1H, d)
【０２３１】
記載４０．トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４０）
【化７７】
2009530347.tif 000079
（Ｄ４０）
室温にて、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（６９ｇ；０．４６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８ｇ；１．１５ｍｏｌ）および水（１ｌ）の混合物に、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１００ｇ；０．４６ｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌した後、標題化合物を濾過により単離し、水、次いで酢酸エチルで洗浄した（９５ｇ）。
【０２３２】
記載４１．トランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４１）
【化７８】
2009530347.tif 000080
（Ｄ４１）
２０〜３０℃（内部、氷冷）にて、トランスＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４０、９５ｇ；０．３９ｍｏｌ）、イミダゾール（５５ｇ；０．７８ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合物に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６０ｇ；０．３９ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。４０℃でさらに３時間攪拌した後、この混合物を水／ヘキサンで分液した。有機層を乾燥および蒸発させ、標題化合物をペンタンから結晶化させた（９２ｇ）。
【０２３３】
記載４２．トランス−Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４２）
【化７９】
2009530347.tif 000081
（Ｄ４２）
氷浴温度で攪拌したアセトニトリル（５００ｍｌ）中、トランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４１；５０．０ｇ；０．１４ｍｏｌ）、三臭化ビスマス（６．７ｇ；０．０１５ｍｏｌ）、トリエチルシラン（２７ｍｌ；０．１８ｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５０ｍｌ）中、アセトアルデヒド（１０ｍｌ；０．１７ｍｏｌ）を３０分かけて加え、この混合物を一晩室温まで温めた。この混合物を濾過し、得られた灰色固体および濾液を別に後処理した。濾液を蒸発させ、ヘキサンで処理し、標題化合物を白色固体として得た（１６．３５ｇ）。この灰色固体をジクロロメタンで洗浄し、このジクロロメタン抽出液を蒸発させ、残渣をヘキサン（２００ｍｌ）とともに攪拌し、標題化合物の第二の産物を白色固体として得た（１７．４７ｇ）。
【０２３４】
記載４３．トランス−４−エトキシシクロヘキシルアミン（Ｄ４３）
【化８０】
2009530347.tif 000082
（Ｄ４３）
エタノール（３００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中、トランス−Ｎ−（４−エトキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４２、１６．３５ｇ）、ヒドラジン水和物（１２ｍｌ）の溶液を還流下で３時間攪拌した。溶媒を除去してスラリーを得、これをジエチルエーテルで処理し、濾過した。濾液を蒸発させ、標題化合物をエーテルが混入した粘稠な油状物として得た（８．１６ｇ）。
【０２３５】
記載４４．１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（Ｄ４４）
【化８１】
2009530347.tif 000083
（Ｄ４４）
２０〜３０℃（内部、氷冷）にて、アセトン（１Ｌ）中、１−エチル−４−ピペリドン（１００ｇ；０．７９ｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（６５ｍｌ；１．００ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。さらに３時間攪拌した後、標題化合物を濾取し、アセトンで洗浄した（１８９ｇ）。
【０２３６】
記載４５．トランス−１−（４−エトキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ４５）
【化８２】
2009530347.tif 000084
（Ｄ４５）
１−エチル−４−ピペリドンメチオジド（Ｄ４４、２７ｇ）、トランス−４−エトキシシクロヘキシルアミン（Ｄ４３、８．１６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．５ｇ）、水（１００ｍｌ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した後、一晩冷却し。この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとで分液した。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去し、標題化合物を琥珀色の油状物として得た（１３．２ｇ）。
【０２３７】
記載４６．トランス−Ｎ−（４−プロポキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４６）
【化８３】
2009530347.tif 000085
（Ｄ４６）
室温のアセトニトリル（５００ｍｌ）中、トランス−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４１、４５ｇ）の溶液を、２０〜３０℃（内部、氷冷）にてトリエチルシラン（２４ｍｌ）、三臭化ビスマス（６ｇ）および（滴下）プロパナール（１１ｍｌ）で順次処理した。さらに３０分後、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液／酢酸エチルで分液した。有機層を乾燥および蒸発させ、標題化合物をペンタンから結晶化させた（２０ｇ）。
【０２３８】
記載４７．トランス−４−プロポキシシクロヘキシルアミン（Ｄ４７）
【化８４】
2009530347.tif 000086
（Ｄ４７）
トランス−Ｎ−（４−プロポキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４６、２０ｇ）、ヒドラジン水和物（１５ｍｌ）およびエタノール（４００ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した後、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルに再溶解し、濾過し、再び蒸発させ、標題化合物を得た（１１ｇ）。
【０２３９】
記載４８．トランス−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ４８）
【化８５】
2009530347.tif 000087
（Ｄ４８）
トランス−４−プロポキシシクロヘキシルアミン（Ｄ４７、１１ｇ）、炭酸カリウム（１ｇ）、水（７５ｍｌ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の還流混合物に、１−エチル−４−ピペリドンメチオジド（Ｄ４４、２６ｇ）を３０分かけて加えた後、この混合物を８０℃でさらに３０分間加熱し、その後、冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液／ジクロロメタンで分液し、クロマトグラフィー（４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム、０．２Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、標題化合物を得た（８ｇ）。
【０２４０】
記載４９．トランス−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ４９）
【化８６】
2009530347.tif 000088
（Ｄ４９）
トランス−１−（４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリドン（Ｄ４８、７．５ｇ）、メタノール中２Ｍのアンモニア（１００ｍｌ）および１０％パラジウム炭素ペースト（１００ｍｇ）の混合物を室温にて１８時間、５０ｐｓｉで水素化した後、濾過し、蒸発させた。残渣を二塩酸塩へ変換し、標題化合物をジエチルエーテルから結晶化させた（７．５ｇ）。
【０２４１】
記載５０．４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸シス／トランス−エチル（Ｄ５０）
【化８７】
2009530347.tif 000089
（Ｄ５０）
アルゴン雰囲気下で攪拌した４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１１８ｇ；０．６８ｍｏｌ）、イミダゾール（１０３ｇ；１．５２ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の溶液に、クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１１５ｇ；０．７６ｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。若干の発熱が見られ、反応混合物の温度は〜４０℃に上昇した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、１０％クエン酸溶液（２Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（２×８００ｍｌ）。これらのエーテル抽出液を水、ブラインで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、標題化合物を油状物として得た（１９８．４ｇ）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.01 (6H, m), 0.85 (9H, s), 1.2 (3H, m), 1.3-1.5 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.85-2 (3H, m), 2.15-2.3 (1H, m) 3.5 (0.4H, m) 3.86 (1H, m) 4.1 (1H, m)
【０２４２】
記載５１．４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸シス／トランス−エチル（Ｄ５１）
【化８８】
2009530347.tif 000090
（Ｄ５１）
４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸シス／トランスエチル（Ｄ５０、３５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２５０ｍｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１．２当量、１４６ｍｍｏｌ、２３ｍｌ）に溶解し、室温でＢｉＢｒ３（４％ｍｏｌ、４．９ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を滴下した後、２５℃にてアセトアルデヒド（１．２当量、８．２ｍｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。次に、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、得られた混合物を次にＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗混合物を得、これをシリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラム、ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）により精製し、標題化合物を得た（２１ｇ、８７％）。
1H NMR δ(DMSO, 400 MHz): 1.1 (3H, m), 1.15 (3H, m), 1.492-3.212 (10 H, ブロードシグナルと多重項のセットと仮定), 3.312 (2 H, m), 4.041 (2H, m)
【０２４３】
記載５２．シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５２）
【化８９】
2009530347.tif 000091
（Ｄ５２）
４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸シス／トランス−エチル（Ｄ５１、２１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１００ｍｌ−１００ｍｌ）に溶解し、室温でＮａＯＨ（５当量、０．５ｍｏｌ、４０ｍｌ、１２．５Ｎ水溶液）をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。次に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを蒸発させ、粗物質をＥｔ２Ｏで洗浄した。水相を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１７．３ｇ、９６％）。
1H NMR δ(DMSO, 400 MHz): 1.1 (3H, m), 1.3-3.201 (10 H, ブロードシグナルと多重項のセットと仮定), 3.417 (2H, m), 12.1 (1H, s ブロード)
【０２４４】
記載５３．シス／トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５３）
【化９０】
2009530347.tif 000092
（Ｄ５３）
−２０℃にてアルゴン下、乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（２．３当量、０．２３１ｍｏｌ、３３ｍｌ）の攪拌溶液をヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．３当量、９３ｍｌ；０．２３１ｍｏｌ）で１０分かけて処理した後、０℃まで温め、１５分間攪拌した。この混合物を−１０℃まで冷却し、〜５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中、シス／トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５２、１７．３ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液で１０分かけて処理した。得られた黄色溶液を５０℃で２．５時間加熱した後、０℃まで冷却し、ヨードメタン（３当量、０．３ｍｏｌ、１９ｍｌ）で処理した。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この混合物を１０℃まで冷却し、１０％クエン酸溶液（２００ｍｌ）で処理した後、溶媒を半分の容量まで蒸発させ、真空濃縮した。残った混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２回）。合わせた抽出液を水で洗浄し（１５０ｍｌ×２）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（１６．２ｇ、８７％、シス：トランス異性体の混合物）。
1H NMR δ(DMSO, 400 MHz): 1.086 (8H, mと仮定), 1.510 (3H, m), 1.698 (1H, m), 1.781 (1H, m), 2.005 (1H, m),  3.191 (1/2H, m), 3.392 (2H, m), 3.606 (1/2H, m), 12.2 (1H, s br)
【０２４５】
記載５４．トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５４）
【化９１】
2009530347.tif 000093
（Ｄ５４）
室温にて、シス／トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５３、１６．２ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５当量、１．３１ｍｏｌ、〜９５ｍｌ）に溶解し、次に、８５℃で４時間還流させた。次に、この混合物を室温まで冷却し、塩化チオニルをトルエンとの共沸により蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の５％水溶液（５００ｍｌ）で処理し、室温で２０分間攪拌した。水性残渣をＥｔ２Ｏ（２回）で洗浄した後、酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を得た（６．５ｇ、４０％）。
1H NMR δ(DMSO, 400 MHz): 1.076 (6H, m), 1.505 (6H, m), 1.693 (2H, m), 3.331 (1H, m), 3.394 (2H, q), 12.1 (1H, s br)
【０２４６】
記載５５．トランス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ５５）
【化９２】
2009530347.tif 000094
（Ｄ５５）
室温にてアルゴン下、トルエン（１２０ｍｌ）中、トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５４、５．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をトリエチルアミン（１．３当量、３７．７ｍｍｏｌ、５．３ｍｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（１当量、２９．５ｍｍｏｌ、６．４ｍｌ）で処理し、８５℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を得た（５ｇ、９４％）。
1H NMR δ(DMSO, 400 MHz): 1.092 (3H, t), 1.330 (3H, s), 1.487-1.691 (8H, m), 3.392 (2H, q), 3.477 (1H, m)
【０２４７】
記載５６．［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン一塩酸塩（Ｄ５６）
【化９３】
2009530347.tif 000095
（Ｄ５６）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、トランス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ５５、５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５．５当量、１５０ｍｍｏｌ、３０ｍｌ）で処理し、室温にてアルゴン下で一晩攪拌した後、真空濃縮した。残った半固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、標題化合物の第一バッチを白色固体として得た（２．８ｇ）。母液を蒸発させ、ＴＨＦに再溶解し（５０ｍｌ）、５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）で処理し、この混合物を週末にかけて室温で攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、得られた固体を炉中５０℃で乾燥させた後、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。この最終のトリチュレーションにより、さらに６４６ｍｇの標題化合物を得た。
1H NMR δ(DMSO, 400 MHz): 1.084 (3H, t), 1.256 (3H, s), 1.378 (2H, m), 1.619 (4H, m), 1.847 (2H, m), 3.243 (1H, m), 3.424 (2H, q), 8.090 (3H, br s)
【０２４８】
記載５７．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ５７）
【化９４】
2009530347.tif 000096
（Ｄ５７）
室温にてアルゴン下、エタノール（２１６ｍｌ）と水（１０８ｍｌ）の混合物中、［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン一塩酸塩（Ｄ５６、３．４４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を炭酸カリウム（１．１当量、１９．６ｍｍｏｌ、２．７ｇ）、次いで１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（Ｄ４４、１．５当量、２６．７ｍｍｏｌ、７．１ｇ）で処理した後、８０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して粗化合物を得、これを０〜１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５ｉカラム）に付し、標題化合物を得た（２．３ｇ、５４％）。
1H NMR δ(DMSO, 400 MHz): 0.855 (3H, s), 1.099 (3H, t), 1.421 (2H, m), 1.544 (4H, m), 1.793 (2H, m), 2.297 (4H, t), 2.726 (4H, t), 3.377-3.430 (3H, t + m)
【０２４９】
記載５８．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ５８）
【化９５】
2009530347.tif 000097
（Ｄ５８）
２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（２．３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５１０ｍｇ）で処理し、室温にて一晩初期気圧５０ｐｓｉの水素雰囲気下で振盪した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、遊離塩基の標題化合物を得た。これを１０ｍｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液）で処理し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中で１０分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（２．８ｇ、完全に変換）。
1H NMR δ(DMSO, 250 MHz, at 352.2K): 1.091 (6H, m br), 1.336 (2H, m), 1.695-1.865 (7H, m), 2.067 (2H, d br), 2.531 (1H, br), 3.187-3.317 (6H, ブロードシグナルと多重項のセットと仮定), 3.434 (2H, q), 8.496 (2H, s br)
【０２５０】
記載５９．シス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ５９）
【化９６】
2009530347.tif 000098
（Ｄ５９）
室温にてアルゴン下、トルエン（４０ｍｌ）中、シス／トランス−４−（エトキシ）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ５３、２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をトリエチルアミン（１．９５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（２．３ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４５分間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で処理し、よく振盪し、有機溶液を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して黄色油状物を得（１．７ｇ）、これを０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（４０ｇ）でのクロマトグラフィーに付した。これにより、低ｒｆ成分としての標題化合物（２１５ｍｇ）を、両異性体を含有する混合画分とともに得た。
1H NMR (シス異性体) δ(CDCl3, 400 MHz): 1.20 (3H, t), 1.32-1.50 (5H, m), 1.5-1.66 (2H, m), 1.78-1.96 (4H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.48-3.58 (2H, q )
【０２５１】
記載６０．［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン塩酸塩（Ｄ６０）
【化９７】
2009530347.tif 000099
（Ｄ６０）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、シス−４−（エチルオキシ）−１−イソシアナト−１−メチルシクロヘキサン（Ｄ５９、２１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した後、真空濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて水の痕跡を除去した。残った無色の油状物を真空下で２日間乾燥させた。残った半固体をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）でトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得た（２１３ｍｇ、９４％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.19 (3H, t), 1.50 (3H, s), 1.55-1.77 (4H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.47 (2H, q), 8.40 (3H, br s)
【０２５２】
記載６１．１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ６１）
【化９８】
2009530347.tif 000100
（Ｄ６１）
室温にてアルゴン下、エタノール（１２ｍｌ）と水（６ｍｌ）の混合物中、［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］アミン塩酸塩（Ｄ６０、２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、次いで１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（Ｄ４４、４０４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理した後、８０℃で１．５時間加熱した。この混合物を冷却し、およそ７ｍｌまで真空濃縮した後、ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、褐色油状物を得（２５０ｍｇ）、これを０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色油状物として得た（１４０ｍｇ、５７％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.89 (3H, s), 1.13-1.27 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.68-1.80 (4H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.40-2.47 (4H, m), 2.76-2.83 (4H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.52 (2H, q)
【０２５３】
記載６２．１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ６２）
【化９９】
2009530347.tif 000101
（Ｄ６２）
２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中、１−［シス−４−エトキシ−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ６１、１４０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃペースト（３０ｍｇ）で処理し、初期気圧５０ｐｓｉの水素雰囲気下で２．５日間振盪した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（１４０ｍｇ、１００％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.84 (3H, s), 1.04-1.20 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.37-1.50 (2H, m), 1.58-1.72 (4H, m), 1.83-2.00 (4H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.88 (2H, br d), 3.20-3.30 (1H, m), 3.20-3.80 (3.50 = 2H, qを含む4Hと仮定)
【０２５４】
記載６３  ４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸シス／トランス−エチル（Ｄ６３）
【化１００】
2009530347.tif 000102
（Ｄ６３）
アセトニトリル（３００ｍｌ）中、４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸シス／トランスエチル（Ｄ５０、２５．２ｇ）、三臭化ビスマス（４．４ｇ）、トリエチルシラン（１７．５ｍｌ）の溶液に、アセトニトリル（５０ｍｌ）中、プロピオンアルデヒド（６．４ｇ）を３０分かけて加え、この混合物をさらに１．５時間攪拌した。溶媒を部分的に除去した後、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、シリコーン残渣が混入した標題化合物を得た（３９．１ｇ）。
【０２５５】
記載６４．シス／トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６４）
【化１０１】
2009530347.tif 000103
（Ｄ６４）
記載６３から得られた生成物（３９．１ｇ）、４０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）をおよそ７２時間攪拌した。溶媒を部分的に除去した後、得られた混合物を酢酸エチルおよび水で処理した。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、標題化合物を油状物として得た（１５．４２ｇ）。
【０２５６】
記載６５．シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６５）
【化１０２】
2009530347.tif 000104
（Ｄ６５）
−２０℃にてアルゴン下、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（２４ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）の攪拌溶液を、ヘキサン（６８ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムで１０分かけて処理した後、０℃まで温め、１５分間攪拌した。この混合物を再び−１０℃まで冷却し、ＴＨＦ中、４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６４、１３．８ｇ、０．０７４ｍｏｌ）の溶液で１０分かけて処理した。得られた黄色溶液を５０℃で２．５時間加熱した後、０℃まで冷却し、ヨードメタン（１３．８ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温まで温め、２０時間攪拌したところ、黄色沈殿が生じた。この混合物を１０℃まで冷却し、１０％クエン酸溶液（２００ｍｌ）で処理した後、およそ２５０ｍｌ容量まで真空濃縮した。残った混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×２５０ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して黄色油状物を得（１５．０ｇ）、これはおよそシス：トランス異性体の６０：４０混合物であった。
【０２５７】
記載６６．トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６６）
【化１０３】
2009530347.tif 000105
（Ｄ６６）
１０℃にて、攪拌した塩化チオニル（５０ｍｌ）、０．６８ｍｏｌ）に、シス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６５、１３ｇ、０．０７０ｍｏｌ）を加え、室温まで温めた後、８５℃で３時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を、トルエンを用いて２回濃縮し、過剰な塩化チオニルを除去した。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、希ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍｌ）で処理し、室温で２４時間よく攪拌した後、室温で３日間放置した。このとき、２ｇのシス／トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸に対する同じ段階のより小規模な反応から得られた混合物を合わせた。合わせた混合物をおよそ３００ｍｌまで真空濃縮し、水性残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し（２×１２０ｍｌ）、その後、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得た（５．１ｇ、３４％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.92 (3H, t), 1.24 (3H, s), 1.54-1.74 (8H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 3.33-3.40 (3H, m)  1Hはスペクトルから識別できない。
【０２５８】
記載６７．トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ６７）
【化１０４】
2009530347.tif 000106
（Ｄ６７）
室温にてアルゴン下、トルエン（１２０ｍｌ）中、トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ６６、５．１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の攪拌溶液をトリエチルアミン（４．９ｍｌ、０．０３５ｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（５．８ｍｌ、０．０２７ｍｏｌ）で処理し、８５℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ）で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×１５０ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（５．０ｇ、１００％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.36 (3H, s), 1.50-1.60 (4H, m), 1.65-1.80 (6H, m), 3.33 (2H, t), 3.46-3.52 (1H, m)
【０２５９】
記載６８．［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（Ｄ６８）
【化１０５】
2009530347.tif 000107
（Ｄ６８）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ６７、５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液を５Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）で処理し、室温にてアルゴン下で２０時間攪拌した後、真空濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて水の痕跡を除去した。残った半固体をＥｔ２Ｏ（１２０ｍｌ）でトリチュレートして固体を得、これを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（４．５ｇ、８５％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.47 (3H, s), 1-45-1.70 (4H, m), 1.75-2.00 (6H, m), 3.52 (2H, t), 3.40-3.48 (1H, m), 8.38 (3H, br s)
【０２６０】
記載６９．１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ６９）
【化１０６】
2009530347.tif 000108
（Ｄ６９）
室温にてアルゴン下、エタノール（１００ｍｌ）と水（６０ｍｌ）の混合物中、［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（Ｄ６８、４．５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の攪拌溶液を炭酸カリウム（３．３１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、次いで１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（Ｄ４４、８．９１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）で処理した後、８０℃で２．５時間加熱した。この混合物を冷却し、およそ６０ｍｌまで真空濃縮した後、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して橙色の油状物（６．１ｇ）を得、これを０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色油状物として得た（３．４５ｇ、６３％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.93 (3H, s + 3H, t), 1.48-1.72 (8H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.41 (4H, t), 2.82 (4H, t), 3.35-3.45 (3H, t + m)
【０２６１】
記載７０．１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７０）
【化１０７】
2009530347.tif 000109
（Ｄ７０）
２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中、１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ６９、２．０ｇ、０．００７９ｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理し、室温にて３．５日間、初期気圧５５ｐｓｉの水素雰囲気下で振盪した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．８２ｇ、９１％）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.08 (3H, br s), 1.32-1.45 (2H, m), 1.5-1-60 (2H, m), 1.62-2.60 (12H, ブロードシグナルのセットと仮定), 2.70-3.10 (1H, br), 34.10-3.25 (2H, br), 3.30-3.45 (3H, m), 3.40-4.40 (2H, v br)
【０２６２】
記載７１．１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ７１）
【化１０８】
2009530347.tif 000110
（Ｄ７１）
室温にてアルゴン下、ＤＭＦ（３ｍｌ）中、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、次いで１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１２、１７９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で２０時間維持し、その後、５０℃で７時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×１５ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、残渣を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１０ｇ）でのクロマトグラフィーに付して黄色固体を得、これをメタノールから再結晶させ、標題化合物を黄色固体として得た（１２０ｍｇ、５５％）。ＭＨ＋３６６
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.15-1.40 (7H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.05-2.18 (4H, m), 2.30-2.50 (3H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.52 (2H, q), 6.31-6.40 (1H, m), 6.48 (1H, dd), 8.18-8.30 (2H, m)
【０２６３】
記載７２．Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７２）
【化１０９】
2009530347.tif 000111
（Ｄ７２）
室温にてアルゴン下、エタノール（１５ｍｌ）中、１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ７１、１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をラネーニッケル（〜２０ｍｇ）、次いでヒドラジン水和物（０．１０ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間維持した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を淡褐色固体として得た（１１０ｍｇ、収率１００％）。ＭＨ＋  ３３６
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 1.17-1.37 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.42-1.54 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 2.28-2.42 (3H, m), 2.92 (2H, br d), 3.07 (2H, br s), 3.13-3.25 (2H, m), 3.51 (2H, q), 3.60 (1H, br s), 6.25-6.40 (2H, m), 6.60-6.67 (1H, m)
【０２６４】
記載７３．Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７３）
【化１１０】
2009530347.tif 000112
（Ｄ７３）
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および１−［トランス−４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１２、８０７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物をジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ、８．１６ｍｍｏｌ）で処理した後、８０℃にてアルゴン下で一晩、攪拌しながら加熱した。この溶液を水で洗浄した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに乗せ、まずジクロロメタン（およそ３０ｍｌ）で、次いで２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（およそ３０ｍｌ）で溶出した。このメタノール溶液を真空濃縮し、黄色／橙色固体を得た（１．４ｇ）。これを３〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するアミノシリカカラム（４０＋Ｍ）でのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１．１５ｇ、９９％）。ＭＨ＋＝４２７、４２８
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 1.15-1.38 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.58-1.72 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.02-2.16 (4H, m), 2.3-2.38 (1H, m), 2.402.50 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.50 (2H, t), 6.73 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.14 (1H, d)
【０２６５】
記載７４．４−ブロモ−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７４）
【化１１１】
2009530347.tif 000113
（Ｄ７４）
室温にてアルゴン下、エタノール（１００ｍｌ）中、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７３、６５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をラネーニッケル（１００ｍｇ）で処理し、ヒドラジン水和物（１．２ｍｌ、３８．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間維持した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を琥珀色の油状物として得た（６００ｍｇ、９９％）。ＭＨ＋＝３９７、３９８
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 1.20 (3H, t), 1.20-1.40 (4H, m), 1.38-1.55 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.25-2.43 (3H, m), 2.90 (2H, br d), 3.13-3.43 (5H, m), 3.51 (2H, t), 6.57 (1H, d), 6.70-6.78 (2H, m)
【０２６６】
記載７５．Ｎ−（５−エテニル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７５）
【化１１２】
2009530347.tif 000114
（Ｄ７５）
室温にてアルゴン下、トルエン（１５ｍｌ）中、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７３、５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（０．４２ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデン）アセトン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却した後、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。この有機濾液を１０％水酸化アンモニウム水溶液および水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、褐色固体（およそ５５０ｍｇ）を得た。これをジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸカートリッジで溶離させた後、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出することにより回収し、濃縮した。残渣を４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムにてクロマトグラフィーに付し、標題化合物を橙色固体として得た（９９％）。ＭＨ＋＝３７４
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 1.18-1.40 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.55-1.73 (2H, mと仮定), 1.90-2.00 (2H, m), 2.03-2.18 (4H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.51 (2H, q), 5.46 (1H, d), 5.87 (1H, d), 6.66 (1H, dd), 6.72 (2H, m), 8.14 (1H, dd), 8.22 (1H, d)
【０２６７】
記載７６．４−エチル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７６）
【化１１３】
2009530347.tif 000115
（Ｄ７６）
室温にてアルゴン下、１０分間、メタノール（５０ｍｌ）中、Ｎ−（５−エテニル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７５、４４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７３４ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６１ｍｇ、０．２当量）で処理し、３０分間攪拌した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濃縮して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮標題化合物を紫色の粘稠な油状物として得た（３４８ｍｇ、８６％）。ＭＨ＋＝３４６
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 1.18-1.40 (10H, t + t + m), 1.42-1.58 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.03-2.16 (4H, m), 2.30-2.42 (3H, m), 2.53 (2H, q), 2.86-2.95 (2H, m), 3.00-3.40 (5H, mと仮定), 3.51 (2H, q), 6.50 (2H, m), 6.65 (1H, d)
【０２６８】
記載７７．Ｎ−（５−シクロプロピル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７７）
【化１１４】
2009530347.tif 000116
（Ｄ７７）
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１２、３２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍｌ）で処理した後、アルゴン下で８０℃にて一晩加熱した。この溶液を水で洗浄した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸカートリッジを通し、まずジクロロメタン、次いで２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。このメタノール溶液を真空濃縮して暗橙色固体（３００ｍｇ）を得、これを５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を橙色固体として得た（２４０ｍｇ、６０％）。ＭＨ＋＝３８８
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 0.77-0.83 (2H, m), 1.03-1.11 (2H, m), 1.17-1.40 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.58-1.72 (2H, m), 1.82-1.98 (3H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.48-3.62 (3H, t + m), 6.18 (1H, dd), 6.55 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.21 (1H, d)
【０２６９】
記載７８．４−シクロプロピル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７８）
【化１１５】
2009530347.tif 000117
（Ｄ７８）
室温にてアルゴン下、エタノール（４０ｍｌ）中、Ｎ−（５−シクロプロピル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７７、２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をラネーニッケル（５０ｍｇ）で処理し、ヒドラジン水和物（０．５ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間維持した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を緑色／黄色油状物として得た（２００ｍｇ、９０％）。ＭＨ＋＝３５８
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 0.57-0.63 (2H, m), 0.83-0.90 (2H, m), 1.14-1.40 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.40-1.60 (2H, mと仮定), 1.75-1.85 (1H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.02-2.16 (4H, m), 2.29-2.42 (3H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 3.00-3.40 (5H, m), 3.45-3.57 (2H, q), 6.37 (1H, dd), 6.42 (1H, d), 6.62 (1H, d)
【０２７０】
記載７９．１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７９）
【化１１６】
2009530347.tif 000118
（Ｄ７９）
室温にてアルゴン下、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中、３−フルオロ−４−ニトロアニソール（１２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）、次いで１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１２、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で８時間、次いで９０℃で２０時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、残渣を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（５ｇ）でのクロマトグラフィーに付して黄色油状物を得、これをメタノール（６ｍｌ）から結晶化させ、標題化合物を黄色固体として得た（１３０ｍｇ、５２％）。ＭＨ＋  ３７８
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.15-1.38 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.6-1.75 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.38-2.48 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 3.43-3.56 (3H, m), 3.86 (3H, s), 6.16 (1H, d), 6.2 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.37 (1H, d)
【０２７１】
記載８０．Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−（メチルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８０）
【化１１７】
2009530347.tif 000119
（Ｄ８０）
室温にてアルゴン下、エタノール（１５ｍｌ）中、１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−［５−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ７９、１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をラネーニッケル（〜２０ｍｇ）、次いでヒドラジン水和物（０．１０ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間維持した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物をベージュ色の固体として得た（１２０ｍｇ、収率１００％）。ＭＨ＋３４８
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 1.15-1.38 (4H, m), 1.18 (3H, t), 1.40-1.55 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.03-2.13 (4H, m), 2.23-2.38 (3H, m), 2.85-3.10 (4H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.51 (2H, q), 3.60 (1H, br s), 3.75 (3H, s), 6.15 (1H, dd), 6.25 (1H, d), 6.65 (1H, d)
【０２７２】
記載８１．４−｛［（｛２−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８１）
【化１１８】
2009530347.tif 000120
（Ｄ８１）
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチルオキシ）アニリン（５．１ｇ）の溶液をビス（トリクロロメチル）カーボネート（２．２ｇ）で処理した。この混合物を１００℃まで加熱して透明な溶液を得た後、周囲温度まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．０ｇ）を加えた。この混合物を一晩室温で攪拌した。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに乗せ、ヘキサン／酢酸エチル０〜１００％で溶出し、次いで、ジクロロメタン／メタノール０〜１０％で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテルから標題化合物を白色固体として得た（４．３ｇ）。
1HNMR δ(DMSO, 400 MHz): 1.25 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.79 (2H, m), 2.93 (2H, ブロード), 3.64 (1H, m), 3.80 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.19 (1H, d)
【０２７３】
記載８２．４−｛２−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８２）
【化１１９】
2009530347.tif 000121
（Ｄ８２）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．３３ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｇ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１０分間攪拌した。４−｛［（｛２−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８１、２．７ｇ）を加え、この混合物を９０℃まで加熱した。この混合物をこの温度で一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンに注ぎ、これを希塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン０〜５０％で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を固体泡沫として得た（１．５４ｇ）。
1HNMR δ(DMSO, 400 MHz): 1.41 (9H, m), 1.72 (2H, s), 2.24 (2H, m), 2.85 (2H, ブロード), 4.18 (2H, m), 4.31 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.10 (1H, s)
【０２７４】
記載８３．１−（４−ピペリジニル）−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｄ８３）
【化１２０】
2009530347.tif 000122
（Ｄ８３）
メタノール（２０ｍｌ）中、４−｛２−オキソ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８２、１．５４ｇ）の溶液を、エタノール（１０ｍｌ）中、塩化水素の飽和溶液で処理した。この混合物を１時間攪拌したところで溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た（１．２８ｇ）。
1HNMR δ(DMSO, 400 MHz): 1.81 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.40 (2H, m), 4.56 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.50 (1H, d), 8.97 (2H, br s), 11.2 (1H, s)
【０２７５】
記載８４．Ｓ−メチルジチオカルボン酸Ｏ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル（Ｄ８４）
【化１２１】
2009530347.tif 000123
（Ｄ８４）
０℃にて、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール（Ｄ１、８，７ｇ、５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を水素化ナトリウム（６０％を２．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃まで冷却し、二硫化炭素（７ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した後、０℃まで冷却し、ヨードメタン（４．１２ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間室温で攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を分離し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機液を、硫化水素ナトリウムを少量含む飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物を黄色／橙色油状物（定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 1.62-1.72 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 1.95-2.06 (4H, m), 2.55 (3H, s), 3.92-4.02 (4H, m), 5.64-5.74 (1H, m)
【０２７６】
記載８５．８−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ８５）
【化１２２】
2009530347.tif 000124
（Ｄ８５）
０℃にて、ジクロロメタン（５ｍｌ）、７０％ＨＦ−ピリジン（２ｍｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８ｇ）およびピリジン（０．６ｍｌ）の混合物に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、Ｏ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルＳ−メチルジチオカーボネート（Ｄ８４、５００ｍｇ）の溶液を滴下した。０℃でさらに１時間後、この反応物を重炭酸ナトリウム水溶液およびｐＨ９の水酸化ナトリウムで洗浄した。
【０２７７】
次に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインに置き換えて厳密に同じ反応を行い、この２つの反応の生成物を合わせ、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ヘキサン中２５％の酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た（４００ｍｇ）。
【０２７８】
記載８６．８−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ８６）
【化１２３】
2009530347.tif 000125
（Ｄ８６）
氷浴温度にてアルゴン下、Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１、４．０ｇ）、臭化シクロプロピルメチル（４．１ｇ）の攪拌溶液を水素化ナトリウム（６０％油分散物２．０ｇ）で少量ずつ処理した。この混合物を一晩室温まで温めた。この混合物を冷却し、メタノールで注意深く処理した後、水を加え、この混合物をヘキサンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、標題化合物を鉱油残渣が混入した油状物として得た（７．４９ｇ）。
1HNMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.18 (2H, m), 0.52 (2H, m), 0.85 (1H, m), 1.05 (1H, m), 1.55 (2H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 3.25 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.95 (4H, m)
【０２７９】
記載８７．４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサノン（Ｄ８７）
【化１２４】
2009530347.tif 000126
（Ｄ８７）
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中、８−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ８６、７．４６ｇ）の溶液を５Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）で処理し、３時間攪拌した。得られた混合物をロータリーエバポレーターで部分的に濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た（６．０９ｇ）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.22 (2H, m), 0.55 (2H, m), 0.88 (1H, m), 1.1 (1H, m)1.90-2.00 (2H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.74 (1H, m)
【０２８０】
記載８８．（１−｛４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ８８）
【化１２５】
2009530347.tif 000127
（Ｄ８８）
アルゴン下、１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）中、４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキサノン（Ｄ８７、６．０９ｇ）の攪拌溶液を４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（７．２ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．８ｇ）で処理した後、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残った黄色油状物を沸騰した６０〜８０石油エーテル（〜２００ｍｌ）に溶解し、室温で放置した。生じた結晶を濾別し、石油で洗浄し、乾燥させ、標題化合物のトランスおよびシス異性体混合物３．７１ｇを得た。この母液からさらなる生成物が得られた。Ｍ＋＋Ｈ＝３５３
【０２８１】
記載８９．シス／トランス−１−｛４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン二塩酸塩
【化１２６】
2009530347.tif 000128
（Ｄ８９）
（１−｛４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ８８、３．７１ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、塩化水素（２０ｍｌ）で飽和させたエタノール溶液で２時間処理した。溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（３．２７ｇ）。Ｍ＋＋Ｈ＝２５３
【０２８２】
記載９０．１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９０ａ）および１−｛シス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９０ｂ）
【化１２７】
2009530347.tif 000129
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、シス／トランス−１−｛４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ８９、１．２０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）および３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１．１ｇ）の溶液をマイクロ波反応装置にて２００℃で２０分間加熱した。次に、この粗混合物を室温まで冷却し、ＳＣＸカートリッジに乗せた。このカートリッジをメタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニア画分を蒸発させて粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、標題化合物のシスおよびトランス異性体を個別に得た。
【０２８３】
溶出の早い異性体（Ｄ９０ａ；トランス異性体）が橙色固体として得られた（０．６１６ｇ）。ＭＨ＋＝３８８
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.2 (2H, m), 0.55 (2H, m),  1.05 (1H, m), 1.4 (2H , m), 1.55-1.70 (obs, m), 1.97  (2H, m), 2.1 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.5 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.52 (2H, m), 6.42 (1H, d), 6.62 (1H, s) 8.06 (1H, d),  8.2 (1H, d)
【０２８４】
溶出の遅い異性体（Ｄ９０ｂ；シス異性体）は固体として得られた（０．４１７ｇ）。ＭＨ＋＝３８８
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.2 (2H, m), 0.5 (2H, m),  1.05 (1H, m), 1.3 (4H, m), 1.55-1.70 (obs, m), 1.9  (2H, m), 2.1 (4H, m), 2.35 (3H, m), 2.45 (2H, m), 3.2
(1H, m), 3.3 (2H, m), 3.56 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.61 (1H, s) 8.08 (1H, d),  8.2 (1H, d)
【０２８５】
記載９１．Ｎ２−（１−｛シス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９１）
【化１２８】
2009530347.tif 000130
（Ｄ９１）
エタノール（３０ｍｌ）中、１−｛シス−−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９０ｂ、０．４１７ｇ）およびラネーニッケルの水性懸濁液（５０％懸濁液１ｍｌ）を、ヒドラジン水和物（１ｍｌ）の添加中、４０℃で攪拌した。この混合物を４０℃で３０分間攪拌し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタンと共沸させ、標題化合物を白色固体として得た（３８０ｍｇ）。Ｍ＋＋Ｈ＝３９４
【０２８６】
記載９２．Ｎ２−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９２）
【化１２９】
2009530347.tif 000131
（Ｄ９２）
エタノール（３０ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）およびラネーニッケルの水性懸濁液（５０％懸濁液１ｍｌ）中、１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９０ａ、０．６１３ｇ）を、ヒドラジン水和物（１ｍｌ）の添加中、４０℃で攪拌した。この混合物を４０℃で３０分間攪拌し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（５７９ｍｇ）。Ｍ＋＋Ｈ＝３９４
【０２８７】
記載９３．トランスＮ−（４−シクロブチルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ９３）
【化１３０】
2009530347.tif 000132
（Ｄ９３）
室温にて、アセトニトリル（２０ｍｌ）中、トランスＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ４１、１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルシラン（１．０ｍｌ、６ｍｍｏｌ）、三臭化ビスマス（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．４５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）で順次処理した。さらに３０分後、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液／酢酸エチルで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物をヘキサンから結晶化させた（８２０ｍｇ）。
【０２８８】
記載９４．トランス４−シクロブチルオキシシクロヘキシルアミン（Ｄ９４）
【化１３１】
2009530347.tif 000133
（Ｄ９４）
トランスＮ−（４−シクロブチルオキシシクロヘキシル）フタルイミド（Ｄ９３、８２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した後、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルに再溶解し、濾過し、再び蒸発させ、標題化合物を得た（１８０ｍｇ）。
【０２８９】
記載９５．トランス１−［４−（シクロブチルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリドン（Ｄ９５）
【化１３２】
2009530347.tif 000134
（Ｄ９５）
トランス４−シクロブチルオキシシクロヘキシルアミン（Ｄ９４、１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−ピペリドンメチオジド（Ｄ４４、５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、水（５ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した後、冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液／ジクロロメタンで分液し、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、０．２Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ）。
【０２９０】
記載９６．トランス１−［４−（シクロブチルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９６）
【化１３３】
2009530347.tif 000135
（Ｄ９６）
トランス１−［４−（シクロブチルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリドン（Ｄ９５、１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、メタノール中２Ｍのアンモニア（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素ペースト（２０ｍｇ）の混合物を室温にて一晩５０ｐｓｉで水素化した後、濾過し、蒸発させ、標題化合物を得た（１３０ｍｇ）。
【０２９１】
記載９７．トランスＮ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−シクロブチルオキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９７）
【化１３４】
2009530347.tif 000136
（Ｄ９７）
３−フルオロ−４−ニトロトルエン（８０ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）およびトランス１−［４−（シクロブチルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９６、１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した後、乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（５ｇシリカ、０．２Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜５％メタノール）、標題化合物を得た（６０ｍｇ）。
【０２９２】
記載９８．トランス５−メチル−Ｎ−［１−（４−シクロブチルオキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９８）
【化１３５】
2009530347.tif 000137
（Ｄ９８）
５０℃にて、エタノール（５ｍｌ）中、トランスＮ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（４−ｃｙｃＩＩブチルオキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９７、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液をラネーニッケル（１０％水性懸濁液１．０ｍｌ）で処理した後、ヒドラジン水和物（０．０８ｍｌ）を滴下した。この混合物を同じ温度で１時間加熱した後、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を蒸発させ、トルエン、次いでジエチルエーテルから再蒸発させ、標題化合物を得た（５０ｍｇ）。
【０２９３】
記載９９．Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９９）
【化１３６】
2009530347.tif 000138
（Ｄ９９）  室温にて、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ４９、４２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物をジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ，３当量）で処理した後、アルゴン下、９０℃で５時間加熱した。この混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジに乗せ、まずジクロロメタン、次いで２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して生成物を取り出し、これを真空濃縮し、標題化合物を得た（６１０ｍｇ、９９％）。ＭＨ＋＝４４１、４４２
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 0.91 (3H, t), 1.18-1.40 (4H, m), 1.51-1.72 (4H, mと仮定), 1.85-1.97 (2H, m), 2.02-2.18 (4H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.39-2.50 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.41-3.55 (1H, m), 6.73 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.13 (1H, d)
【０２９４】
記載１００．４−ブロモ−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１００）
【化１３７】
2009530347.tif 000139
（Ｄ１００）
室温にてアルゴン下、エタノール（１００ｍｌ）中、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９９、６２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をラネーニッケル（８０ｍｇ）で処理し、ヒドラジン水和物（１．１ｍｌ、３５．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間維持した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た（５７４ｍｇ、９９％）。ＭＨ＋＝４１１、４１２
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 0.90 (3H, t), 1.20-1.40 (4H, m), 1.40-1.65 (4H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.01-2.15 (4H, m), 2.26-2.40 (3H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.05-3.45 (5H, m), 3.40 (2H, t), 6.57 (1H, m), 6.69-6.76 (2H, m)
【０２９５】
記載１０１．Ｎ−（５−エテニル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０１）
【化１３８】
2009530347.tif 000140
（Ｄ１０１）
室温にてアルゴン下、トルエン（１０ｍｌ）中、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ９９、３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（０．２８ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデン）アセトン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却した後、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、１０％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸカートリッジを通して溶出させた後、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでの溶出により回収し、濃縮した。残渣を、５〜３０％溶媒を用い、２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、８０％）。ＭＨ＋＝３８８
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 0.91 (3H, t), 1.20-1.38 (4H, m), 1.52-1.72 (4H, mと仮定), 1.88-1.97 (2H, m), 2.03-2.16 (4H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.39-2.50 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.39 (2H, t), 3.52-3.63 (1H, t), 5.46 (1H, d), 5.87 (1H, d), 6.66 (1H, dd), 6.71-6.76 (2H, m), 8.15 (1H, d), 8.22 (1H, d)
【０２９６】
記載１０２．４−エチル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０２）
【化１３９】
2009530347.tif 000141
（Ｄ１０２）
室温にてアルゴン下で１０分間、メタノール（２５ｍｌ）中、Ｎ−（５−エテニル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０１、２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３８２．７ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３６ｍｇ、０．２当量）で処理し、３０分間攪拌した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濃縮して溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物を紫色の粘稠な油状物として得た（１８０ｍｇ、８２％）。ＭＨ＋＝３６０
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 0.91 (3H, t), 1.16-1.38 (7H, m), 1.42-1.62 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.01-2.12 (4H, m), 2.25-2.42 (3H, m), 2.53 (2H, q), 2.84-2.94 (2H, m), 2.95-3.40 (5H, m), 3.40 (2H, t), 6.47-6.61 (2H, m), 6.65 (1H, d)
【０２９７】
記載１０３．Ｎ−（５−シクロプロピル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０３）
【化１４０】
2009530347.tif 000142
（Ｄ１０３）
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ４９、１７０ｍｇ、１当量）の混合物をジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ）で処理した後、アルゴン下、８０℃で一晩加熱および攪拌した。この溶液を水で洗浄した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸカートリッジを通し、まずジクロロメタン、次いで２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。このメタノール溶液を真空濃縮して暗橙色固体を得（１４０ｍｇ）、これを５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を橙色固体として得た（１１０ｍｇ、５０％）。ＭＨ＋＝４０２
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 0.76-0.82 (2H, m), 0.90 (3H, t), 1.03-1.11 (2H, m), 1.19-1.40 (4H, mと仮定), 1.52-1.72 (4H, mと仮定), 1.82-1.98 (3H, mと仮定), 2.02-2.15 (4H, m), 2.18-2.39 (1H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.40 (2H, t), 3.50-3.60 (1H, m), 6.19 (1H, dd), 6.55 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.21 (1H, d)
【０２９８】
記載１０４．４−シクロプロピル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０４）
【化１４１】
2009530347.tif 000143
（Ｄ１０４）
室温にてアルゴン下、エタノール（２０ｍｌ）中、Ｎ−（５−シクロプロピル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０３、１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌの攪拌溶液をラネーニッケル（３０ｍｇ）で処理し、ヒドラジン水和物（０．２ｍｌ、６．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間維持した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を緑色／黄色油状物として得た（７０ｍｇ、７０％）。ＭＨ＋＝３７２
【０２９９】
記載１０５．１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０５）
【化１４２】
2009530347.tif 000144
（Ｄ１０５）
室温にてアルゴン下、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ６２、１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１２４ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１２４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、残渣を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するｏｎシリカゲル（１０ｇ）でのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色油状物として得た（１７０ｍｇ、７８％）。ＭＨ＋３７６
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.85 (3H, s), 1.05-1.20 (2H, m), 1.21 (3H, t), 1.60-1.72 (6H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.80-2.90 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.47-3.57 (3H, t + m), 6.41 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.19 (1H, d)
【０３００】
記載１０６．Ｎ２−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０６）
【化１４３】
2009530347.tif 000145
（Ｄ１０６）
室温にてアルゴン下、エタノール（１２ｍｌ）中、１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０５、１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をラネーニッケル（〜２０ｍｇ）、次いでヒドラジン水和物（０．１５ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間維持した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を淡灰色の油状物として得た（１５０ｍｇ、収率９６％）。ＭＨ＋３４６
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 0.85 (3H, s), 1.05-1.15 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.40-1.52 (2H, m), 1.60-1.75 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.85-2.92 (2H, m), 3.00-3.35 (5H, m), 3.50 (2H, q), 6.44-6.50 (2H, m), 6.62 (1H, d)
【０３０１】
記載１０７．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０７）
【化１４４】
2009530347.tif 000146
（Ｄ１０７）
室温にてアルゴン下、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ５８遊離塩基、２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、残渣を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（１０ｇ）でのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色油状物として得た（１８０ｍｇ、５８％）。ＭＨ＋３７６
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.93 (3H, s), 1.20 (3H, t), 1.40-1.70 (8H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.90-2,98 (2H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 3.45-3.58 (3H, q + m), 6.42 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.17 (1H, d)
【０３０２】
記載１０８．Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０８）
【化１４５】
2009530347.tif 000147
（Ｄ１０８）
室温にてアルゴン下、エタノール（１２ｍｌ）中、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１０７、１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をラネーニッケル（〜２０ｍｇ）、次いでヒドラジン水和物（０．１５ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間維持した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を極めて薄い黄色油状物として得た（１６０ｍｇ、収率９７％）。ＭＨ＋３４６
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 0.92 (3H, s), 1.20 (3H, t), 1.38-1.57 (6H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.07 (2H, br d), 2.22-2.32 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.96 (2H, br d), 3.00-3.30 (4H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.48 (2H, q), 6.42-6.50 (2H, m), 6.62 (1H, d)
【０３０３】
記載１０９．｛１−［１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸シス／トランス１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０９）
【化１４６】
2009530347.tif 000148
（Ｄ１０９）
三口フラスコにディーン・スタークトラップとアルゴン接続冷却器を取り付けた。このフラスコに４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．１当量、７ｍｍｏｌ、１．４ｇ）、４−（プロピルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１９、１当量、６．４ｍｍｏｌ、１ｇ）、１，２，３−トリアゾール（１．２当量、７．７ｍｍｏｌ、０．５３ｇ）および５０ｍｌの乾燥トルエンを入れた。この混合物をアルゴン下、１３０℃で６時間還流させた後、室温まで冷却し、臭化メチルマグネシウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）（４当量、２５．６ｍｍｏｌ、８．５ｍｌ）を、２５℃を超えないように２０分かけて加えた。固体の沈殿が見られ、５０ｍｌ過剰のテトラヒドロフランを加え、氷浴で温度を厳密に１０℃に維持した。この混合物を室温で一晩攪拌した。次に、この混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でゆっくりクエンチした。その後、この混合物を室温にし、ＥｔＯＡｃで希釈し、２層に分けた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（０．６６ｇ、３０％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３５５
【０３０４】
記載１１０．シス／トランス１−［１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１１０）
【化１４７】
2009530347.tif 000149
（Ｄ１１０）
｛１−［１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸シス／トランス１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０９、０．６６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、室温でＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させて粗生成物（４４０ｍｇ）を得、これをそのまま次の工程に用いた。Ｍ＋＋Ｈ＝２５５
【０３０５】
記載１１１．シスおよびトランスＮ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（シス＝Ｄ１１１ａ；トランス＝Ｄ１１１ｂ）
【化１４８】
2009530347.tif 000150
シス／トランス１−［１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１１０、１当量、４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、室温にて、Ｈｕｎｉｇｈ塩基（３当量、０．６８ｍｌ）、次いで２−フルオロ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（１当量、２００ｍｇ）を加え、この混合物を１００℃で一晩攪拌した。次に、この粗混合物を室温まで冷却し、水／ブラインに注いだ。この水溶液をＥｔＯＡで抽出し（３回）、有機液を水（１回）およびブライン（１回）で交互に洗浄した。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをクロマトグラフィーおよびＳＣＸカートリッジにより精製し、２つの分離した標題化合物異性体を得た（シス５７ｍｇ、およびトランス４９ｍｇ）。Ｍ＋＋Ｈ＝３９０
シス異性体（Ｄ１１１ａ）：1HNMR δ(DMSO, 500 MHz): 0.868 (6H, m), 1.392 (2H, m ブロード), 1.478 (8H, m), 1.739 (2H, m), 1.992 (2H, d), 2.294 (5H, m), 2.821 (2H, d), 3.300 (ウォーターピーク下2H), 3.359 (1H, s ブロード), 3.646 (1H, s ブロード), 6.504 (1H, d), 6.932 (1H, s), 7.954 (1H, d), 8.023 (1H, d)
トランス異性体（Ｄ１１１ｂ）：1HNMR δ(DMSO, 500 MHz): 0.849 (6H, m), 1.107 (2H, t), 1.499 (8H, m), 1.869 (2H, d), 1.993 (2H, d), 2.886 (5H, m), 2.790 (2H, d), 3.197 (1H, m), 3.315 (ウォーターピーク下2H), 3.652 (1H, m ブロード), 6.505 (1H, d), 6.936 (1H, s), 7.957 (1H, d), 8.040 (1H, d)
【０３０６】
記載１１２．（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１１２）
【化１４９】
2009530347.tif 000151
（Ｄ１１２）
Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１１ａ、５７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、室温にて、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、ヒドラジン水和物（１０当量、１．４７ｍｍｏｌ、０．０４６ｍｌ）を６０℃で滴下した。この反応物を６０℃で４時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。次に、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（５３ｍｇ、完全に変換）。Ｍ＋＋Ｈ＝３６０
1HNMR δ(DMSO, 400 MHz): 0.861 (6H, m), 1.413 (10H, m), 1.723 (2H, dd), 1.939 (2H, d), 2.100 (3H, s), 2.151 (2H, t), 2.881 (2H, d), 3.177 (1H, s ブロード), 3.306 (ウォーターピーク下nH), 4.043 (1H, d), 4.253 (1H, s ブロード), 6.178 (1H, d), 6.263, (1H, s), 6.413 (1H, d)
【０３０７】
記載１１３．（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１１３）
【化１５０】
2009530347.tif 000152
（Ｄ１１３）
Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１１１ｂ、４９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、室温にて、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、ヒドラジン水和物（１０当量、１．２６ｍｍｏｌ、０．０３９ｍｌ）を６０℃で滴下した。この反応物を６０℃で４時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。次に、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（４５ｍｇ、完全に変換）。Ｍ＋＋Ｈ＝３６０
1HNMR δ(DMSO, 400 MHz): 0.841 (6H, m), 1.086 (2H, t), 1.335 (2H, q), 1.481 (6H, m), 1.871 (2H, d), 1.942 (2H, d), 2.121 (5H, m), 2.855 (2H, d), 3.186 (2H, m ブロード), 3.326 (ウォーターピーク下2H), 4.074 (1H, d), 4.258 (1H, s ブロード), 6.177 (1H, d), 6.268 (1H, s), 6.412 (1H, d)
【０３０８】
記載１１４．１−エチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸シス−エチル（Ｄ１１４）
【化１５１】
2009530347.tif 000153
（Ｄ１１４）
０℃にて、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（５．７ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ  １６ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でさらに１０分後、これを−７０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ５０、８．６ｇ）を加えた。−７０℃で１時間後、ヨードエタン（７．２ｍｌ）を加え、この溶液を室温まで温めた。室温で２時間後、これを塩化アンモニウム水溶液／酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０ｇシリカ、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た（６．２ｇ）。
【０３０９】
記載１１５．１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸シス−エチル（Ｄ１１５）
【化１５２】
2009530347.tif 000154
（Ｄ１１５）
１−エチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸シス−エチル（Ｄ１１４、６．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ  ２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間室温で攪拌した後、クエン酸水溶液／ジエチルエーテルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た（４．０ｇ）。
【０３１０】
記載１１６．１−エチル−４−（クロロアセトキシ）シクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（Ｄ１１６）
【化１５３】
2009530347.tif 000155
（Ｄ１１６）
０℃にて、１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸シス−エチル（Ｄ１１５、４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（２．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温でさらに７６時間後、この溶液を蒸発させ、クロマトグラフィー（５０ｇシリカ、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た（３．０ｇ）。
【０３１１】
記載１１７．１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（Ｄ１１７）
【化１５４】
2009530347.tif 000156
（Ｄ１１７）
メタノール（５０ｍｌ）中、１−エチル−４−（クロロアセトキシ）−シクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（Ｄ１１６、３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物および炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温で１時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液／酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た（１．５ｇ）。
【０３１２】
記載１１８．１−エチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（Ｄ１１８）
【化１５５】
2009530347.tif 000157
（Ｄ１１８）
１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（Ｄ１１７、１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を一晩室温で攪拌した後、水／酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た（１．８ｇ）。
【０３１３】
記載１１９．１−エチル−４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（Ｄ１１９）
【化１５６】
2009530347.tif 000158
（Ｄ１１９）
０℃にて、１−エチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（Ｄ１１８、１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．３ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）、三臭化ビスマス（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物にプロパナール（０．６ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液／酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリエチルシロキサンとの１：１混合物として得た（２．７ｇ）。
【０３１４】
記載１２０．トランス−１−エチル−４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１２０）
【化１５７】
2009530347.tif 000159
（Ｄ１２０）
１−エチル−４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（Ｄ１１９、２．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）および１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩５０℃で攪拌した後、真空濃縮し、水／酢酸エチルで分液した。水層を酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、これを乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を得た（４５０ｍｇ）。
【０３１５】
記載１２１．トランス−１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシルイソシアンネート（Ｄ１２１）
【化１５８】
2009530347.tif 000160
（Ｄ１２１）
トランス−１−エチル−４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１２０、４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．４ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）の混合物を３０分間１００℃で加熱した後、冷却し、水で洗浄し、クロマトグラフィー（１０ｇシリカ、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た（２４０ｍｇ）。
【０３１６】
記載１２２．トランス−１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシルアミン（Ｄ１２２）
【化１５９】
2009530347.tif 000161
（Ｄ１２２）
トランス−１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシルイソシアネート（Ｄ１２１、２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）および５Ｍ塩酸水溶液（１ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した後、ＳＣＸ樹脂を用い、イオン交換クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（９０ｍｇ）。
【０３１７】
記載１２３．トランス−１−［４−（プロポキシ）−１−エチルシクロヘキシル］−４−ピペリドン（Ｄ１２３）
【化１６０】
2009530347.tif 000162
（Ｄ１２３）
トランス−１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシルアミン（Ｄ１２２、９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（Ｄ４４、２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した後、冷却し、水／ジクロロメタンで分液し、クロマトグラフィー（１０ｇシリカ、０．２Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製し、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。
【０３１８】
記載１２４．トランス−１−［４−（プロポキシ）−１−エチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２４）
【化１６１】
2009530347.tif 000163
（Ｄ１２４）
トランス−１−［４−（プロポキシ）−１−エチルシクロヘキシル］−４−ピペリドン（Ｄ１２３、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メタノール中２Ｍアンモニア（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素ペースト（３０ｍｇ）の混合物を室温にて一晩、５０ｐｓｉで水素化した後、濾過し、蒸発させ、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。
【０３１９】
記載１２５．トランス−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２５）
【化１６２】
2009530347.tif 000164
（Ｄ１２５）
室温にてアルゴン下、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）およびトランス−１−［４−（プロポキシ）−１−エチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２４、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１８時間加熱した。冷却反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した後、乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（５ｇシリカ、０．２Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜５％メタノール）、標題化合物を得た（４０ｍｇ）。
【０３２０】
記載１２６．トランス−５−メチル−Ｎ−［１−（１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１２６）
【化１６３】
2009530347.tif 000165
（Ｄ１２６）
５０℃にて、エタノール（５ｍｌ）中、トランス−Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−（１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２５、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液をラネーニッケル（１０％水性懸濁液０．５ｍｌ）、次いでヒドラジン水和物（０．１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を同じ温度で１時間加熱した後、セライトで濾過し、濾液を蒸発させ、トルエン、次いでジエチルエーテルから再蒸発させ、標題化合物を得た（４０ｍｇ）。
【０３２１】
記載１２７．３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１２７）
【化１６４】
2009530347.tif 000166
（Ｄ１２７）
室温にてアルゴン下、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）、次いで１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１２、２２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で６時間加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×１５ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、残った固体を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（５ｇ）でのクロマトグラフィーに付して橙色固体を得、これをＭｅＯＨ（８ｍｌ）から再結晶させ、標題化合物を橙色固体として得た（１７５ｍｇ、６３％）。ＭＨ＋３７３
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1-18-1.40 (4H, m), 1.21 (3H, t), 1.60-1.72 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.18 (4H, m), 2.32-2.50 (3H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.42-3.58 (3H, q + m), 6.84 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 8.08 (1H, d), 8.25 (1H, d)
【０３２２】
記載１２８．４−アミノ−３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｄ１２８）
【化１６５】
2009530347.tif 000167
（Ｄ１２８）
室温にてアルゴン下、エタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中、３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１２７、１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を鉄粉（２２０ｍｇ）、次いで濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）で処理し、１．５時間維持した。この混合物を真空濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で処理した後、よく振盪し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。ＥｔＯＡｃ層を単離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物を緑色／灰色固体を得（１２０ｍｇ、９０％）。ＭＨ＋３４３。
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 1.15-1.40 (7H, m), 1.42-1.55 (2H, m), 1.80-1.98 (H, mと仮定), 2.00-2.20 (4H, mと仮定), 2.28-2.50 (3H, mと仮定), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 3.51 (2H, q), 3.78 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.99 (1H, dd)
【０３２３】
記載１２９．３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（Ｄ１２９）
【化１６６】
2009530347.tif 000168
（Ｄ１２９）
アルゴン下、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１１１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ５８、２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をマイクロ波反応装置にて１１０℃で２０分間加熱した。次に、得られた混合物を真空濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で処理した後、酢酸エチルで抽出した（２×４０ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、粗材料を橙色残渣として得た。次に、残渣を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（２００ｍｇ、８０％）を橙色油状物として得た。Ｍ＋＋Ｈ＝３８７
【０３２４】
記載１３０．４−アミノ−３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｄ１３０）
【化１６７】
2009530347.tif 000169
（Ｄ１３０）
室温にてアルゴン下、エタノール／水（１０ｍｌ／２ｍｌ）中、３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を鉄粉（２５０ｍｇ）、次いで濃ＨＣｌ（０．３ｍｌ）で処理し、反応混合物を３０分間維持した。次に、この均質な混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理した。次に、この二相混合物をよく振盪した後、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発性成分を真空蒸発により除去し、粗生成物を得た（９０ｍｇ、ＮＭＲによれば５８％）。Ｍ＋＋Ｈ＝３５７
【０３２５】
記載１３１．８−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ１３１）
【化１６８】
2009530347.tif 000170
（Ｄ１３１）
氷浴温度にてアルゴン下、Ｎ−メチルピロリジノン（２５ｍｌ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｄ１、５．０ｇ）、臭化プロパルギル（４．６ｇ）の攪拌溶液を水素化ナトリウム（６０％油分散物２．６ｇ）で少量ずつ処理した後、この混合物を一晩室温まで温めた。該混合物を水で処理し、この混合物をヘキサン−酢酸エチル−エーテルの混合液で抽出した。有機抽出液を重炭酸ナトリウムで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル１０〜３０％で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を油状物として得た（３．１１ｇ）。
1HNMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.55 (2H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 2.41 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.92 (4H, m), 4.17 (2H, m)
【０３２６】
記載１３２．４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１３２）
【化１６９】
2009530347.tif 000171
（Ｄ１３２）
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、８−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ１３１、３．１ｇ）の溶液を５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、２時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物を油状物として得た（２．３７ｇ）。
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 2.00 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.46 (1H, m)   2.6 (2H, m), 3.96 (1H, m), 4.25 (2H, s)
【０３２７】
記載１３３．｛１−［４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３３）
【化１７０】
2009530347.tif 000172
（Ｄ１３３）
アルゴン下、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中、４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１３２、１ｇ）の攪拌溶液を４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．４ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）で処理した後、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、シスおよびトランス異性体の混合物として得た（１．１ｇ）。ＭＨ＋＝３３７
【０３２８】
記載１３４．シス／トランス−１−［４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１３４）
【化１７１】
2009530347.tif 000173
（Ｄ１３４）
｛１−［４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸シス／トランス−１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３３、１．１ｇ）を、塩化水素で飽和させたエタノール溶液（２５ｍｌ）中で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（１．２７ｇ）。Ｍ＋＋Ｈ＝２５３
【０３２９】
記載１３５．Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１３５ａ）およびＮ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１３５ｂ）
【化１７２】
2009530347.tif 000174
乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、シス／トランス−１−［４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１３４、０．２０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）および３−フルオロ−４−ニトロトルエン（０．２ｇ）の溶液をマイクロ波反応装置にて２００℃で２０分間加熱した。次に、この粗混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＳＣＸカートリッジに乗せた。このカートリッジをメタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニア画分を蒸発させ、粗生成物を得た。上記を数回繰り返した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン勾配を用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカでのクロマトグラフィーを繰り返すことで標題化合物のシスおよびトランス異性体の分離を得た。
【０３３０】
溶出の早い異性体（シス異性体；Ｄ１３５ｂ）が黄色固体として得られた。ＭＨ＋＝３７２
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.94 (2H, m),  1.05-1.25 (obs, m), 1.95-2.14 (4H , m), 1.55-1.70 (obs, m), 2.33  (3H, t), 2.35-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.22 (1H, m), 4.14 (2H, m), 3.52 (2H, m), 6.14 (1H, d), 6.61 (1H, s) 8.04 (1H, d),  8.19 (1H, d)
【０３３１】
溶出の遅い異性体（トランス異性体；Ｄ１３５ａ）は白色固体として得られた。ＭＨ＋＝３７２
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.2-1.4 (4H, m), 1.65 (2H, m),  1.95 (2H, m), 2.05-2.18 (4H, m), 2.33 (3H, t), 2.35-2.5  (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.42 (1H, m), 2.55 (1H, m), 4.19 (2H, m), 6.42 (1H, d), 6.61 (1H, s) 8.07 (1H, d),  8.2 (1H, d)
【０３３２】
記載１３６．４−メチル−Ｎ２−｛１−［シス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１３６）
【化１７３】
2009530347.tif 000175
（Ｄ１３６）
６０で攪拌した濃塩酸（５ｍｌ）中、塩化スズ（ＩＩ）（０．４５ｇ）の溶液に、エタノール（７ｍｌ）中、Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１３５ｂ、０．１８ｍｇ）の溶液を１０分かけて加えた。この混合物を６０℃で０．５時間加熱した後、希水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンの混合物中に注いだ。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、標題化合物を油状物として得た（０．２ｇ）。ＭＨ＋＝３４２
【０３３３】
記載１３７．４−メチル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１３７）
【化１７４】
2009530347.tif 000176
（Ｄ１３７）
６０℃で攪拌した濃塩酸（８ｍｌ）中、塩化スズ（ＩＩ）（０．８ｇ）の溶液に、エタノール（１５ｍｌ）中、Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１３５ａ、０．２６９ｍｇ）の溶液を５分かけて加えた。この混合物を６０℃で０．５時間加熱した後、希水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンの混合物中に注いだ。ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、標題化合物をガラスとして得た（０．２８ｇ）。ＭＨ＋＝３４２
【０３３４】
記載１３８．４−｛［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１３８）
【化１７５】
2009530347.tif 000177
（Ｄ１３８）
ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中、三フッ化３−クロロ−４−ニトロベンゾ（１９．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、エチル−４−アミノ−１−ピペリジン−カルボキシレート（１６．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱し、１５時間攪拌した後、冷却した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、有機相を水で抽出した（２×２００ｍｌ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１２．０ｇ、収率４０％）を橙色固体として得た（Ｒｆ：０．４（酢酸エチル／ヘキサン１：５））。
【０３３５】
記載１３９．４−｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１３９）
【化１７６】
2009530347.tif 000178
（Ｄ１３９）
オートクレーブ（１０００ｍｌ）内で、メタノール（４００ｍｌ）中、４−｛［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１３８、１８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下（〜３０気圧）に置いた。この混合物を室温で３時間攪拌した後、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（１５．９ｇ、収率９６％）を褐色固体として得、これをそれ以上精製せずに用いた（Ｒｆ：０．３（酢酸エチル／ヘキサン７：８））。
【０３３６】
記載１４０．４−［２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１４０）
【化１７７】
2009530347.tif 000179
（Ｄ１４０）
アセトニトリル（２００ｍｌ）中、４−｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１３９、１２．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９．９ｇ、６１ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で５時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液で抽出した（２×１００ｍｌ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて標題化合物（１３．５ｇ、収率９９％）を褐色固体として得、これをそれ以上精製せずに用いた（Ｒｆ：０．２（酢酸エチル））。
【０３３７】
記載１４１．１−（４−ピペリジニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ１４１）
【化１７８】
2009530347.tif 000180
（Ｄ１４１）
アルゴン下、クロロホルム（１５０ｍｌ）中、４−［２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ１４０、１３．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨードトリメチルシラン（１７ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流した後、冷却した。メタノール（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。沈殿を濾取し、クロロホルムで洗浄した（２×２０ｍｌ）。固体を水（１５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を固体水酸化ナトリウムでｐＨ１３の塩基性とした。３０分間攪拌した後、ｐＨ８．５となるまで６Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた沈殿を濾取した。この固体を４０℃で１５時間真空乾燥させ、標題化合物（１１．１ｇ、収率９７％）を無色の固体として得た（Ｒｆ：ベースライン（酢酸エチル／メタノール（１９：１））。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.60 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.14 (1H, d), 4.55 (1H, m), 3.40 (2H, d), 3.05 (2H, t), 2.50 (2H, m), 1.88 (2H, m); m.p. >200℃ (分解)
【０３３８】
記載１４２．４−［（５−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４２）
【化１７９】
2009530347.tif 000181
（Ｄ１４２）
室温にてアルゴン下、ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ、０．０８０ｍｏｌ）、次いで４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１．３ｇ、０．０６４ｍｏｌ）で処理した後、９０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×１５０ｍｌ）。合わせた抽出液を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で処理し、一晩放置した。生じた結晶を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を橙色固体として得た（１６ｇ、７４％）。
1H NMRδ(CDCl3, 400MHz): 1.45-1.65 (2H, m), 1.48 (9H, s), 2.00-2.10 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.92-4.12 (2H, br m), 6.46 (1H, dd), 6.63 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.15 (1H, d)
【０３３９】
記載１４３．４−［（２−アミノ−５−メチルフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４３）
【化１８０】
2009530347.tif 000182
（Ｄ１４３）
エタノール（３５０ｍｌ）中、４−［（５−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４２、１６ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の攪拌懸濁液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）で処理し、水素雰囲気下、室温および加圧下で１６時間維持した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過して触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を淡紫色固体として得た（１３．５ｇ、９３％）。
1H NMRδ(CDCl3, 400MHz): 1.28-1.52 (2H, m), 1.48 (9H, s), 2.04 (2H, br d), 2.26 (3H, s), 2.90-3.02 (2H, m), 3.20 (3H, br s), 3.35-3.46 (1H, m), 4.02 (2H, br s), 6.46-6.50 (2H, m), 6.64 (1H, d)
【０３４０】
記載１４４．４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４４）
【化１８１】
2009530347.tif 000183
（Ｄ１４４）
室温にてアルゴン下、アセトニトリル（３００ｍｌ）中、４−［（２−アミノ−５−メチルフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３．５ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の攪拌溶液を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）中、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．４ｇ、０．０７０ｍｏｌ）の溶液で１０分かけて処理した後、４０℃で６時間、次いで室温で１８時間加熱した。生じた固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させ、４．６ｇの標題化合物を淡紫色固体として得た。濾液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、水（３×２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、褐色油状物を得た。これを１：１ＥｔＯＡｃ／６０〜８０石油（２００ｍｌ）で処理し、さらなる標題化合物（５．６ｇ）を結晶化させた。
1H NMRδ(CDCl3, 400MHz): 1.52 (9H, s), 1.83 (2H, br d), 2.26-2.45 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.80-3.00 (2H, br m), 4.30 (2H, br s), 4.41-4.52 (1H, m), 6.87 (1H, d), 6.94 (1H, s), 6.98 (1H, d), 9.30 (1H, s)
【０３４１】
記載１４５．６−メチル−１−（４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ１４５）
【化１８２】
2009530347.tif 000184
（Ｄ１４５）
室温にてアルゴン下、ジクロロメタン（８０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物中、４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４４、１０．２ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の攪拌溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３５ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間攪拌した。生じた固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、標題化合物のＨＣｌ塩を淡灰色固体として得た（７．９５ｇ、９６％）。この材料の大部分（７．８０ｇ）をＤＣＭ（２２０ｍｌ）および１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍｌ）で処理し、固体が溶解するまでよく振盪した後、ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物をベージュ色の固体として得た（６．８０ｇ）。
1H NMR (遊離塩基) δ(CDCl3, 400MHz): 1.64 (1H, br s), 1.80-1.90 (2H, m), 2.30 -2.45 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.75-2.86 (2H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 4.38-4.50 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.11 (1H, s), 9.50 (1H, br s)
【０３４２】
記載１４６．１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１４６）
【化１８３】
2009530347.tif 000185
（Ｄ１４６）
アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（０．１１５ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）および１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ５８、３００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をマイクロ波反応装置にて１１０℃で４０分間加熱した。次に、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を希ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）で処理した後、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、粗材料を橙色残渣として得た。この残渣を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１３０ｍｇ、２７％）を黄色残渣として得た。ＭＨ＋＝３８０
【０３４３】
記載１４７．（２−アミノ−５−フルオロフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン
【化１８４】
2009530347.tif 000186
（Ｄ１４７）
室温にてアルゴン下、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ１４６、１３０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をラネーニッケル（２５ｍｇ）、次いでヒドラジン水和物（１６６μＬ、３．４２ｍｍｏｌ）で処理した。ここの反応混合物を２時間攪拌したところ、最初の黄色が消失していた。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過することで触媒を除去し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を灰白色残渣として得た（９７ｍｇ、８１％）。ＭＨ＋＝３５０
【０３４４】
記載１４８．シス／トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１４８）
【化１８５】
2009530347.tif 000187
（Ｄ１４８）
０℃にてアルゴン下、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中、ジイイソプロピルアミン（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ、２．１当量）の攪拌溶液を、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．０５当量、１１０ｍｍｏｌ、４４ｍｌ）で処理した後、これを同じ温度で１０分間攪拌した。次に、この混合物を、５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中、４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１当量、５５ｍｍｏｌ、８．７ｇ）の溶液で処理した。得られた黄色溶液を５０℃で２時間加熱した後、０℃まで冷却し、ヨードメタン（３当量、１２ｍｌ）で処理した。この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。この混合物をクエン酸（１０％水溶液）とＥｔ２Ｏとで分液し、２層に分け、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２回）。有機液を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、シス：トランス異性体の混合物である黄色固体を得た（９．８ｇ）。
1H NMRδ(d6DMSO, 400MHz): 1.078-2.018 (11 H, シス／トランス異性体), 3.074 (1H, m 単一の異性体), 3.193 (3H, s 単一の異性体), 3.213 (3H, s 単一の異性体), 3.606 (1H, s ブロード, 単一の異性体), >12.5 (1H, s ブロード, シス／トランス異性体)
【０３４５】
記載１４９．トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１４９）
【化１８６】
2009530347.tif 000188
（Ｄ１４９）
シス／トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１４８、４１．３ｍｍｏｌ、７．７ｇ）を塩化チオニル（１５．３当量、６３１ｍｍｏｌ、４６ｍｌ）に溶解した。この混合物を９０℃で４時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をトルエンで処理し、真空濃縮した。残った褐色油状物を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（４００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）で処理し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。この水溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し（２回）、水相を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（２．８ｇ、４０％）。
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 1.085 (3H, s), 1.419 (2H, m), 1.485 (4H, m), 1.701 (2H, m), 3.225 (4H, m), 3.342 (1H, s)
【０３４６】
記載１５０．トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ１５０）
【化１８７】
2009530347.tif 000189
（Ｄ１５０）
室温にて、乾燥トルエン（７０ｍｌ）中、トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１４９、１５．０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量、１９．６ｍｍｏｌ、２．７ｍｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（１．０当量、１５．０ｍｍｏｌ、３．２ｍｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（７０ｍｌ）に注ぎ、この水溶液をＥｔＯＡで抽出した（２回）。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗化合物を得た。次に、粗生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎｈｅｘ）により精製し、標題化合物を得た（１．３３ｇ、４８％）。
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 1.327 (3H, s), 1.61 (8H, m), 3.197 (3H, s) 3.355 (1H, m)
【０３４７】
記載１５１．トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンアミン一塩酸塩（Ｄ１５１）
【化１８８】
2009530347.tif 000190
（Ｄ１５１）
室温にて、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、トランス−１−イソシアナト−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサン（Ｄ１５０、７．２７ｍｍｏｌ、１．３３ｇ）の溶液に濃ＨＣｌ（６ｍｌ）を加えた。この混合物を４時間室温で攪拌し、濃ＨＣｌ（数滴）を加えた。一晩放置して反応させ、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（０．９ｇ、６９％）。
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 1.260 (3H, s), 1.39 (2H, m), 1.632 (4H, m), 1.87 (2H, m), 3.157 (1H, m), 3.217 (3H, s) 
【０３４８】
記載１５２．１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１５２）
【化１８９】
2009530347.tif 000191
（Ｄ１５２）
トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキサンアミン一塩酸塩（Ｄ１５１、７．６９ｍｍｏｌ、１．１ｇ）、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージド（Ｄ４９、１．７当量、１３．１ｍｍｏｌ）、３．５ｇ、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量、１１．５ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、水（４０ｍｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）を、ＴＬＣで出発材料が見られなくなるまで８０℃で還流した。この混合物をＮａＨＣＯ３とジクロロメタンとで分液した。いくらかの生成物が機械の漏れのために失われた。後処理を繰り返した。次に、粗生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）により精製し、標題化合物を得た（６５０ｍｇ、３５％）。
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz) 0.85 (3H, s), 1.50 (8H, m)1.762 (2H, t), 2.301 (4H, t), 2.725 (4H, t), 3.207 (3H, s), 3.274 (1H, m) 
【０３４９】
記載１５３．１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１５３）
【化１９０】
2009530347.tif 000192
（Ｄ１５３）
メタノール中２ＭのＮＨ３（１５．０当量、４０．０ｍｍｏｌ、２０ｍｌ）中、１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジノン（Ｄ１５２、２．６７ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃペースト（６５ｍｇ）を加えた。この混合物を室温にて２４時間、５０ｐｓｉで水素化した。この混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物に対して反応を繰り返し、２４時間放置した。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（３９０ｍｇ、６８％、Ｍ＋＋Ｈ＝２２７）。
【０３５０】
記載１５４．Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１５４）
【化１９１】
2009530347.tif 000193
（Ｄ１５４）
アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、１−［トランス−４−（メチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１５３、３０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１２３μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波反応装置にて１００℃で３０分間、次いでさらに３０分間加熱した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をブライン、Ｈ２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮した。粗残渣をＳＣＸ（５ｇ）により精製した後、クロマトグラフィーに付し（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）、黄色油状物を得た。次に、黄色油状物をクロマトグラフィーに付し（アミンドープシリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（２０４ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。ＭＨ＋３６６
【０３５１】
記載１５５．（２−アミノ−５−フルオロフェニル）｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１５５）
【化１９２】
2009530347.tif 000194
（Ｄ１５５）
アルゴン下、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１５４、２４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に、ラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）を加えた。ヒドラジン水和物（２２０μＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでさらなるラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）を追加した。この反応物を１時間攪拌した後、ＥｔＯＨを用い、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。回転蒸発により溶媒を除去し、標題化合物（２０５ｍｇ、９１％）を褐色油状物として得、これは放置すると固化して褐色固体となった。ＭＨ＋３３６
【０３５２】
記載Ｄ１５６．Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１５６）
【化１９３】
2009530347.tif 000195
（Ｄ１５６）
室温にてアルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、１−［トランス−４−（メチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１５３、３１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１９７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波反応装置にて１１０℃で３０分間加熱した後、さらに３０分後にさらなる６−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を追加した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をブライン、Ｈ２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮した。粗残渣をＳＣＸ（５ｇ）により精製した後、クロマトグラフィーに付し（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物（３２３ｍｇ、８５％）を黄色油状物として得た。
M(Cl-35)+ 382, M(Cl-37)H+ 384
【０３５３】
記載Ｄ１５７．（２−アミノ−５−クロロフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１５７）
【化１９４】
2009530347.tif 000196
（Ｄ１５７）
室温にてアルゴン下、Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１５６、３２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で激しく攪拌した。ラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）、次いでヒドラジン水和物（２６０μＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。さらなるラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）を追加し、この反応物を３０分間激しく攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＨを用いてＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、回転蒸発により濃縮し、標題化合物（３０５ｍｇ）を金〜褐色固体として得た。
M(Cl-35)+ 352, M(Cl-37)H+ 354
【０３５４】
記載１５８．２−フルオロ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン（Ｄ１５８）
【化１９５】
2009530347.tif 000197
（Ｄ１５８）
ブタン−２−オン（１００ｍｌ）中、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（３ｇ）、ヨードエタン（３ｍｌ）および炭酸カリウム（５．５ｇ）の溶液を８５℃で２．５時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。ヘキサンでのトリチュレーションにより、標題化合物を灰白色固体として得た（３ｇ）。
【０３５５】
記載１５９．Ｎ−［５−（エチルオキシ）−２−ニトロフェニル］−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１５９）
【化１９６】
2009530347.tif 000198
（Ｄ１５９）
マイクロ波容器に２−フルオロ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン（Ｄ１５８、０．３ｇ）、１−［トランス−１−メチル−４−（メトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ１５３の二塩酸塩、０．３ｇ）、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）を入れ、マイクロ波反応装置にて２００℃で２０分間加熱した。冷却反応物を蒸発させ、メタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジに乗せ、メタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニア画分を蒸発させ、残渣を０〜５％ジクロロメタン−メタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色ガラスとして得た（０．３５８ｇ）。ＭＨ＋＝３９２
【０３５６】
記載１６０．４−（エチルオキシ）−Ｎ２−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１６０）
【化１９７】
2009530347.tif 000199
（Ｄ１６０）
エタノール（５０ｍｌ）中、Ｎ−［５−（エチルオキシ）−２−ニトロフェニル］−１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１５９、０．３５ｇ）の溶液、ラネーニッケル（〜２ｍｌ）およびヒドラジン水和物（２ｍｌ）を４０℃で３０分間攪拌した後、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、エタノールと共沸し、標題化合物をガラスとして得た（０．２６ｇ）。ＭＨ＋＝３６２
【０３５７】
記載１６１．Ｎ−［５−（エチルオキシ）−２−ニトロフェニル］−１−［トランス−１−メチル−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１６１）
【化１９８】
2009530347.tif 000200
（Ｄ１６１）
マイクロ波容器に２−フルオロ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン（Ｄ１５８、０．３ｇ）、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ５８、０．３１２ｇ）、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ）を入れ、マイクロ波反応装置にて２００℃で２０分間加熱した。冷却反応物を蒸発させ、メタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジに乗せ、メタノール、次いで２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニア画分を蒸発させ、残渣を０〜５％ジクロロメタン−メタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色ガラスとして得た（０．１２３ｇ）。ＭＨ＋＝４０６
【０３５８】
記載１６２．４−（エチルオキシ）−Ｎ２−｛１−［トランス−１−メチル−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１６２）
【化１９９】
2009530347.tif 000201
（Ｄ１６２）
エタノール（３０ｍｌ）中、Ｎ−［５−（エチルオキシ）−２−ニトロフェニル］−１−［トランス−１−メチル−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１６１、０．１２３ｇ）の溶液、ラネーニッケル（〜１ｍｌ）およびヒドラジン水和物（１ｍｌ）を４０℃で３０分間攪拌した後、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、エタノールと共沸し、標題化合物をガラスとして得た（０．０９２ｇ）。ＭＨ＋＝３７６
【０３５９】
記載１６３．Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１６３）
【化２００】
2009530347.tif 000202
（Ｄ１６３）
室温にてアルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン二塩酸塩（Ｄ５８、３１８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３６４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をマイクロ波反応装置にて１１０℃で３０分間加熱した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液をブライン、Ｈ２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮した。粗残渣をＳＣＸ（５ｇ）により精製した後、クロマトグラフィーに付し（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５％ＮＨ３／９．５％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物（１５３ｍｇ、３８％）を黄色油状物として得た。M(Cl-35)+ 396, M(Cl-37)H+ 398
【０３６０】
記載１６４．（２−アミノ−５−クロロフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１６４）
【化２０１】
2009530347.tif 000203
（Ｄ１６４）
アルゴン下、Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１６３、１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で激しく攪拌した。ラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）、次いでヒドラジン水和物（１３０μＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。さらなるラネーニッケル（０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１０％溶液）を追加し、この反応物を３０分間激しく攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＨを用いてＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、回転蒸発により濃縮し、標題化合物（１３９ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。M(Cl-35)+ 366, M(Cl-37)H+ 368
【０３６１】
実施例１．６−メチル−１−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ１）
【化２０２】
2009530347.tif 000204
（Ｅ１）
０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、シス５−メチル−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７、３２０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）の溶液をトリホスゲン（１１０ｍｇ、０．４当量）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．５当量）で処理した後、０℃で１時間維持した。この混合物をｐＨ９において水で洗浄した。乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により、ジエチルエーテルから２２０ｍｇ（７１％）の遊離塩基化合物を得た。次に、これをジエチルエーテルから２３０ｍｇの塩酸塩へ変換した（２３０ｍｇ）。
1H NMR (HCl 塩)δ(d6DMSO): 1.4 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.8-2.1 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.9 (2H, m), 3.2 (3H, s), 3.2-3.6 (6H, m), 4.55 (1H, m), 6.8 (2H, ABq), 7.5 (1H, s), 10.55 (1H, br s), 10.8 (1H, s), MH+ 344
【０３６２】
実施例２．６−メチル−１−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ２）
【化２０３】
2009530347.tif 000205
（Ｅ２）
０℃にて、ジクロロメタン（６ｍｌ）中、トランス５−メチル−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液をトリホスゲン（４０ｍｇ、０．４当量）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、１．５当量）で処理した後、０℃で１時間維持した。この混合物をｐＨ９において水で洗浄した。乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇシリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により、ジエチルエーテルから標題化合物を塩酸塩として単離した（６５ｍｇ）。
1H NMR (塩酸塩) δ(d6DMSO): 1.2 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.9 (2H, m), 2.15 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.9 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.1-3.6 (6H, m), 4.55 (1H, m), 6.8 (2H, ABq), 7.5 (1H, s), 10.55 (1H, br s), 10.8 (1H, s), MH+ 344
【０３６３】
実施例３．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ３）
【化２０４】
2009530347.tif 000206
（Ｅ３）
室温にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１４、１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍｌ、１．５当量、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（４０ｍｇ、０．４当量、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この混合物を水に注ぎ、この水溶液をジクロロメタンで抽出し（２回）、有機液をブラインおよび水で交互に洗浄した（２回）。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液３ｍｌ）で処理し、標題生成物を得た（４４ｍｇｓ、３７％）。Ｍ＋−Ｈ＝３５６
1H NMR (塩酸塩)δ(d6DMSO, 400MHz) 1.093 (3H, t), 1.221 (2H, m), 1.542 (2H, m) 1.887 (2H, m) 2.108 (3H, d) 2.333 (3H, s) 2.782 (2H, m), 3.202 (4H, m) 3.473 (4H, m) 4.542 (1H, m) 6.805 (1H, d) 6.871 (1H, d) 7.345 (1H, s), 10.00 (1H, br), 10.80 (1H, s)
【０３６４】
実施例４．１−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ４）
【化２０５】
2009530347.tif 000207
（Ｅ４）
室温にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１７、１４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍｌ、１．５当量、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、アルゴン下、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．０５３ｇ、０．４当量、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水を加え、この水溶液をジクロロメタンで抽出し（２回）、有機液をブラインおよび水で交互に洗浄した（２回）。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液３ｍｌ）で処理した。生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ  ６０％：ヘキサン）、ＳＣＸ、次いでアセトニトリル／水／０／１％ギ酸で溶出するＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムによりさらに精製し、標題生成物を得た（３３ｍｇｓ、２１％）。Ｍ＋−Ｈ＝３５８
1H NMR (塩酸塩)δ(d6DMSO 400MHz): 1.129 (3H, t), 1.441 (2H, t), 1.689 (2H, q), 1.887 (4H, t), 1.982 (2H, d), 2.331 (3H, s), 2.828 (2H, m), 3.247 (3H, m), 3.427 (2H, q), 3.492 (3H, m), 4.555 (1H, m),  6.801 (1H, d), 6.870 (1H, d), 7.462 (1H, s), 10.3 (1H, br s), 10.8 (1H, s) 
【０３６５】
実施例５．６−メチル−１−｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｅ５）
【化２０６】
2009530347.tif 000208
（Ｅ５）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ２３、４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の攪拌溶液を固体トリホスゲン（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．４当量）で処理し、室温で３日間維持した（６４％変換）。この混合物を水（２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮してベージュ色の固体を得、これをシリカカラム（粗物質２００ｍｇに対してシリカ４０ｇ：メタノール／ジクロロメタン中５％〜１５％０．４Ｍ  ＮＨ３  １２ＣＶ）でのクロマトグラフィーに付し、１５０ｍｇ（収率３５％）の標題化合物を得た。1H NMR (遊離塩基)δ(CDCl3 400MHz): 0.9 (3H, t), 1.4 (2H, m), 1.6 (6H, m), 1.7 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.4 (6H, m), 3.1 (2H, m), 3.35 (2H, t), 3.5 (1H, s),  4.3-4.4 (1H, m), 6.85 (1H, d), 6.9 (1H, d), 7.15 (1H, s), 8.3 (1H, s)
MH+ 372および373
【０３６６】
実施例６．６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ６）
【化２０７】
2009530347.tif 000209
（Ｅ６）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ２４、３１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）の攪拌溶液を固体トリホスゲン（１０７ｍｇ，０．４当量）で処理し、０℃で３０分間維持した。この混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、３３０ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。この材料をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、真空濃縮し、塩酸塩を白色固体として得た（３６０ｇ、収率９９％）。
1H NMR (塩酸塩)δ(CD3OD 400MHz): 0.95 (3H, t), 1.3-1.4 (2H, m), 1.5-1.7 (4H, m), 2.05 -2.3 (6H, m), 2.4 (3H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.45 (2H, t), 3.6-3.7 (2H, m), 4.5-4.6 (1H, m), 6.9 (2H, m), 7.15 (1H, m)
MH+ 372 and 373
【０３６７】
実施例７．６−メチル−１−（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ７）
【化２０８】
2009530347.tif 000210
（Ｅ７）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中、（２−アミノ−５−メチルフェニル）（１−｛トランス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミン（Ｄ３１、１８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４４ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を固体トリホスゲン（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４５分間維持した。この混合物を水（１０ｍｌ）、次いで希ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を１：１酢酸エチル／ジエチルエーテル（８ｍｌ）でトリチュレートして白色固体を得、１５分後にこれを濾別し、冷１：１酢酸エチル／ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させ、白色固体を得た。この材料をジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（０．３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．６０ｍｌ）で処理し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５ｍｌ）でトリチュレートして白色固体を得、これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (塩酸塩)δ(d6DMSO, 400 MHz): 1.07 (6H, d), 1.12-1.28 (2H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.12-3.35 (4H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.61 (1H, s), 10.78 (1H, s), 10.85 (1H, br s)
【０３６８】
実施例８．６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ８）
【化２０９】
2009530347.tif 000211
（Ｅ８）
（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ３６、９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した後、０℃にて、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．４当量、０．１１ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）、次いでヒューニッヒの塩基ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、６８μｌ）を加え、この混合物を同じ温度で１時間攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。２層に分け、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（７６ｍｇ、８０％、９９．７％＝異性体純度）。次に、ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ、２当量）を用い、標題化合物を塩酸塩へ変換した。
1H NMRδ(d6DMSO, 400 MHz) 0.851 (3H, s), 1.139 (2H, t), 1.585 (4H, m), 1.669 (2H, d), 1.884 (2H, d), 2.141 (2H, t), 2.262 (2H, t), 2.316 (3H, s), 3.011 (2H, d), 3.241 (3H, s), 4.020 (1H, m br), 6.768 (1H, d), 6.836 (1H, d), 6.994 (1H, s) 10.7 (1H, s br)
【０３６９】
実施例９．６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ９）
【化２１０】
2009530347.tif 000212
（Ｅ９）
（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ３７、３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。次に、０℃にて、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．４当量、０．０３６ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）、次いでヒューニッヒの塩基ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、２３μｌ）を加えた。この混合物を同じ温度で１時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。２層に分け、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ＤＣＭ）により精製し、標題化合物を得た（９ｍｇ、２８％、９７．８％＝異性体純度）。その後、ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ、２当量）を用い、標題化合物を塩酸塩へ変換した。
1H NMR δ(d6DMSO, 400 MHz) 0.851 (3H, s), 1.503 (6H, m), 1.663 (2H, d br), 1.794 (2H, m br), 2.157 (2H, t), 2.272 (2H, t), 2.320 (3H, s), 3.045 (2H, d), 3.161 (3H, s), 4.027 (1H, m br), 6.768 (1H, d), 6.836 (1H, d), 7.000 (1H, s), 10.7 (1H, s br)
【０３７０】
実施例１０．６−メチル−１−（１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ１０）
【化２１１】
2009530347.tif 000213
（Ｅ１０）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中、（２−アミノ−５−メチルフェニル）（１−｛シス−４−［（１−メチルエチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）アミン（Ｄ３９、１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、次いで固体トリホスゲン（５７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間維持した。この混合物を水（１０ｍｌ）、次いで希ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．７ｍｌ）で処理し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）でトリチュレートして白色固体を得、これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下５０℃で乾燥させ、塩酸塩を白色固体として得た（１７０ｍｇ、８５％）。
1H NMR (塩酸塩) δ(d6DMSO, 400 MHz): 1.10 (6H, d), 1.39-1.52 (2H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.18-3.32 (3H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.80 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.60 (1H, s), 10.73 (1H, br s), 10.80 (1H, s)
【０３７１】
実施例１１および１２．シスおよびトランス１−（１−［４−（エトキシｌ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（シス＝Ｅ１１；トランス＝Ｅ１２）
【化２１２】
2009530347.tif 000214
【０３７２】
マイクロ波容器に４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（０．２１７ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−エトキシシクロヘキサノン（Ｄ１０、０．２２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍｌ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．３ミリ当量／ｇ）（７５０ｍｇ）をマイクロ波反応装置にて１１０℃で２０分間加熱した。さらに４−エトキシシクロヘキサノン（１４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（３００ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波反応装置にて１１０℃でさらに２０分間加熱した。冷却混合物を真空下で濾過し、濾液を５ｇ  ＳＣＸカートリッジに乗せ、メタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニア画分から溶媒を除去して２６０ｍｇの透明油状物を得、これを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムおよび移動相として重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ；アンモニアでｐＨ１０に調整）とアセトニトリルの勾配を用いて精製し、シスおよびトランス異性体を得た。各異性体が得られたところで、ジクロロメタン（２ｍｌ）に再溶解し、ジエチルエーテル中１ｍｏｌのＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた後、溶媒を除去し、標題化合物を得た。
【０３７３】
溶出の早い異性体（トランス異性体；Ｅ１２）が灰白色固体として得られた（０．０２４ｇ）。ＭＨ＋＝３４４
１HNMR δ d６DMSO, 250MHz): 1.1-1.4 (8H, mと仮定), 1.65 (2H, mと仮定), 1.8 (2H, m), 2.0 (2H, mと仮定), 2.2-2.4 (6H, mと仮定), 2.9 (2H, dと仮定), 3.1-3.2 (1H, mと仮定), 3.4-3.5 (2H, qと仮定), 4.0-4.2 (1H, mと仮定), 7.0 (3H, mと仮定), 7.2 (1H, mと仮定)
【０３７４】
溶出の遅い異性体（シス異性体；Ｅ１１）は白色固体として得られた（０．０２６ｇ）。ＭＨ＋＝３４４
１HNMR δ CDCl3, 250MHz): 1.29 (3H, tと仮定), 1.25-1.5 (3H, mと仮定), 1.6-2.05 (m), 2.3-2.5 (5H, mと仮定), 3.0-3.1 (2H, mと仮定), 3.4-3.6 (4H, mと仮定), 4.25-4.45 (1H, mと仮定), 7.0-7.1 (3H, mと仮定), 7.3 (1H, mと仮定), 8.05 (1H, sと仮定)
【０３７５】
実施例１３．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ１３）
【化２１３】
2009530347.tif 000215
（Ｅ１３）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７２、＜０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した後、固体トリホスゲン（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間維持した。この混合物を希ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮してベージュ色の固体を得、これをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させ、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（９０ｍｇ、＞７６％）。これをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．３０ｍｌ）で処理し、アルゴン気流下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た。ＭＨ＋＝３６２
1H NMR (遊離塩基) δ (CDCl3, 400MHz): 1.15-1.42 (7H, t + mと仮定), 1.82 (2H, br m), 1.92 (2H, br m), 2.12 (2H, br m), 2.30-2.50 (5H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.13-3.35 (1H, m), 3.52 (2H, q), 4.25-4.40 (1H, m), 6.73-6.80 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.05 (1H, br d), 9.83 (1H, s)
【０３７６】
実施例１４．６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ１４）
【化２１４】
2009530347.tif 000216
（Ｅ１４）
０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７４、６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をトリホスゲン（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。この混合物を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して白色固体を得、これを１０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで洗浄し、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（４２６ｍｇ、６７％）。この一部（２２６ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で処理し、３０分間攪拌した後、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２２０ｍｇ）。ＭＨ＋＝４２３、４２４
1H NMR δ(d６DMSO, 400MHz): 1.09 (3H, t), 1.12-1.30 (2H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 1.90 (2H, br d), 2.05-2.18 (4H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 4.53-4.65 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 10.35 (1H, br m), 11.11 (1H, s)
【０３７７】
実施例１５．１−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン一塩酸塩（Ｅ１５）
【化２１５】
2009530347.tif 000217
（Ｅ１５）
ジクロロエタン（５ｍｌ）中、１−（４−ピペリジニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ１４１、０．６３ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）の溶液に、４−（エチルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１０、４当量、２．５２ｍｍｏｌ、３５８ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（数滴）および５Ａモレキュラーシーブスを加えた。この反応物を一晩攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量、０．９４６４ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を加え、この反応物を４晩攪拌した。この混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）で塩基化した。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、この水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機液を合わせ、水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）、次いでＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（商標）−シリカカラムでの別のカラムクロマトグラフィー（ｎｈｅｘ中１１％〜１３％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物の遊離塩基を得た（２３ｍｇ、９％）。Ｍ＋＋Ｈ＝４１２。次に、ＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を用い、これを標題化合物へ変換し、２３ｍｇを得た。
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz) 1.111 (3H, t), 1.397 (2H, m), 1.694 (2H, q), 1.937 (6H, m), 2.782 (2H q), 3.240 (3H, m), 3.404 (2H, q), 3.536 (3H, m), 4.626 (1H m), 7.172 (1H, d), 7.373 (1H, d), 7.707 (1H, s), 10.05 (1H, s br), 11.45 (1H, s)
【０３７８】
実施例１６  ６−エチル−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ１６）
【化２１６】
2009530347.tif 000218
（Ｅ１６）
０℃にて、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中、４−エチル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７６、３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をトリホスゲン（１１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌した。この混合物を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、淡黄色固体を得た。これをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）で処理し、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２６０ｍｇ、６５％）。ＭＨ＋＝３７２
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 1.05-1.33 (2H, m), 1.10 (3H, t), 1.21 (3H, t), 1.47-1.63 (2H, m), 1.85 (2H, br d), 2.05-2.25 (4H, m), 2.50-2.68 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.13-3.30 (4H, m), 3.35-3.55 (4H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.54 (1H, s), 10.7 (1H, br m), 10.80 (1H, s)
【０３７９】
実施例１７  ６−シクロプロピル−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ１７）
【化２１７】
2009530347.tif 000219
（Ｅ１７）
０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、４−シクロプロピル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ７８、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をトリホスゲン（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌した。この溶液を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）で処理し、３０分間攪拌した後、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１６５ｍｇ、７２％）。ＭＨ＋＝３８４
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 0.70-0.77 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, m), 1.09 (3H, t), 1.10-1.30 (2H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 1.85 (2H, br d), 1.88-2.00 (1H, m), 2.04-2.20 (4H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 6.71 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7.28 (1H, s), 10.6 (1H, br m), 10.78 (1H, s)
【０３８０】
実施例１８．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−（メチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ１８）
【化２１８】
2009530347.tif 000220
（Ｅ１８）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−（メチルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ８０、１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した後、固体トリホスゲン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間維持した。この混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×１５ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮してベージュ色の固体を得、これを１：１  ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させ、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１０５ｍｇ、８１％）。これをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．３ｍｌ）で処理し、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ）。ＭＨ＋＝３７４
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 1.07 (3H, t), 1.10-1.30 (4H, m), 1.47-1.67 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.03-2.23 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.12-3.32 (4H, m), 3.40-3.65 (2Hと仮定), 3.79 (3H, s), 4.50-4.67 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.26 (1H, s), 10.71 (1H, s), 10.8 (1H, br m)
【０３８１】
実施例１９および２０．シスおよびトランス−１−｛１−［４−（エトキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（シス＝Ｅ１９；トランス＝Ｅ２０）
【化２１９】
2009530347.tif 000221
【０３８２】
マイクロ波容器に１−（４−ピペリジニル）−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ８３、３３７ｍｇ）、４−（エトキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１０、１９０ｍｇ）シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．３ミリ当量／ｇ  ０．６ｇ）、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、酢酸（２００μｌ）を入れ、マイクロ波反応装置にて１１０℃で２０分間加熱した。さらなる４−（エトキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１０、０．０６ｇ）およびシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．３ミリ当量／ｇ  ０．６ｇ）を加え、マイクロ波反応装置にて１１０℃で２０分間加熱した。冷却混合物を濾過し、濾液をＳＣＸカートリッジに乗せ、メタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニア画分を蒸発させ、得られた混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムを用いて精製した。重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ  アンモニアでｐＨ１０に調整）とアセトニトリルの勾配を移動相として用い、シスおよびトランス異性体を得た。得られたところで、各異性体をジクロロメタン（２ｍｌ）に再溶解し、ジエチルエーテル中１ｍｏｌのＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた後、溶媒を除去した。
【０３８３】
溶出の早い異性体（トランス異性体Ｅ２０）が白色固体として得られた（０．０３５ｇ）。ＭＨ＋＝．４２８
1H NMR δ(DMSO, 250 MHz): 1.1 (3H, t), 1.1-1.3 (2H ,m), 1.4-1.7 (2H, m), 1.8-2.0  (2H, m), 2.0-2.2 (4H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.1-3.4 (4H, m), 3.4-3.6 (4H, m), 4.5-4.7 (1H, br m), 6.95-7.1 (2H, m), 7.15 (1H, s), 10.4 (1H, br), 11.2 (1H, s)
【０３８４】
溶出の遅い異性体（シス異性体Ｅ１９）が白色固体として得られた（０．０１５ｇ）。ＭＨ＋＝４２８
1H NMR δ(DMSO, 250 MHz): 1.1 (3H, t), 1.35-1.5 (2H , m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.1  (6H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 3.1-3.6 (obs, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.5 (1H, s), 9.6-9.8 (1H, br), 11.2 (1H, s)
【０３８５】
実施例２１．シス／トランス−６−メチル−１−［１−（４−トリフルオロメトキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ２１）
【化２２０】
2009530347.tif 000222
（Ｅ２１）
８−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｄ８５、４００ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）および５Ｍ塩酸水溶液（５ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した後、ジクロロメタン／水で分液した。次に、有機層を乾燥させ、蒸発させ、粗ケトンを得た。この粗ケトンを１−（４−ピペリジニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ１４５、１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（２．０４ｍｍｏｌ／ｇ６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．５ｍｌ）および酢酸（０．１５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）と合わせ、マイクロ波反応装置にて１１０℃で１０分間加熱した。冷却混合物を濾過し、濾液をＳＣＸカートリッジに乗せ、メタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニア画分を蒸発させ、得られた混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムを用いて精製した。アンモニアでｐＨ１０に調整した重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ）とアセトニトリルの勾配を移動相として用い、標題化合物を得、これを塩酸塩へ変換し、ジエチルエーテルから異性体混合物として結晶化させた（４２ｍｇ）。
1HNMR (塩酸塩) δ(d6DMSO):  1.5-2.2 (9H, m), 2.35 (3H, s), 2.8 (2H, m), 3.2-3.6 (11H, m), 4.4 (0.4H, m), 4.55 (1H, m), 4.7 (0.6H,br s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.5 (1H, 2s), 10.55 (0.6H, br s), 10.7 (0.4H, br s), 10.8 (1H, 2s), MH+ 398
【０３８６】
実施例２２．１−（１−｛シス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ２２）
【化２２１】
2009530347.tif 000223
（Ｅ２２）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、Ｎ２−（１−｛シス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９１、６００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ）の攪拌溶液を固体トリホスゲン（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で一度に処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、希ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン−メタノール性アンモニア０〜１０％で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物をメタノールに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理し、真空濃縮し、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た（３８ｍｇ）。ＭＨ＋＝３８４
1H NMR δ(DMSO, 400 MHz): 0.2 (2H, m), 0.5 (2H, m),  1.05 (1H, m), 1.4 (2H , m), 1.7 (2H, m), 1.9  (4H, m), 2.0 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 (2H, m), 3.3 (obs, m), 3.55 (3H, m), 4.55, (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.88 (1H, d) 7.33 (1H, s),  9.75 (1H, m), 10.8 (1H, s)
【０３８７】
実施例２３．１−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｅ２３）
【化２２２】
2009530347.tif 000224
（Ｅ２３）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、Ｎ２−（１−｛トランス−４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］シクロヘキシル｝−４−ピペリジニル）−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９２、３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）の攪拌溶液を固体トリホスゲン（１２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、希ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、でＮａ２ＳＯ４乾燥させ、溶媒を除去した。標題化合物をエタノールから白色固体として得た（２７０ｍｇ）。この材料をメタノール／ジクロロメタンに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理し、真空濃縮し、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た（２７０ｍｇ）。ＭＨ＋＝３８４
1H NMR δ(DMSO, 400 MHz): 0.15 (2H, m), 0.45 (2H, m),  0.95 (1H, m), 1.2 (2H , m), 1.55 (2H, m), 1.85  (2H, m), 2.1 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.22 (obs, m), 3.5 (2H, m), 4.55, (1H, m), 6.80 (1H, d), 6.87 (1H, d) 7.51 (1H, s),  10.6 (1H, m), 10.8 (1H, s)
【０３８８】
実施例２４．トランス−６−メチル−１−［１−（４−シクロプロピルオキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ２４）
【化２２３】
2009530347.tif 000225
（Ｅ２４）
０℃にて、ジクロロメタン（３ｍｌ）中、トランス−５−メチル−Ｎ−［１−（４−シクロブチルオキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ９８、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．４当量）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ、１．５当量）で処理した後、０℃で１時間維持した。この混合物をジクロロメタンで分液し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥させ、蒸発させ、結晶化させ、単離した標題化合物をジエチルエーテルから塩酸塩として結晶化させた（３１ｍｇ）。
1HNMR (塩酸塩)δ(d6DMSO): 1.2 (2H, m), 1.5 (4H, m), 1.9 (3H, m), 2.15 (5H, m), 2.35 (3H, s), 2.8 (2H, m), 3.2 (4H, m), 3.5 (2H, m), 4.0 (1H, m), 4.6 (1H, m), 6.8 (2H, m), 7.4 (1H, s), 10.2 (1H, br s), 10.8 (1H, s), MH+ 384
【０３８９】
実施例２５および２６．シスおよびトランス−１−（１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（シス＝Ｅ２５；トランス＝Ｅ２６）
【０３９０】
2009530347.tif 000226
マイクロ波容器に４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（０．２１７ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−プロポキシシクロヘキサノン（Ｄ１９、０．２２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍｌ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．３ミリ当量／ｇ）（０．７５ｇ）を入れ、マイクロ波反応装置にて１１０℃で２０分間加熱した。さらなる４−プロポキシシクロヘキサノン（０．１５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（３００ｍｇ）を加え、この混合物をマイクロ波反応装置にて１１０℃でさらに２０分間加熱した。冷却混合物を真空下で濾過し、濾液を５ｇ  ＳＣＸカートリッジに乗せ、メタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニア画分から溶媒を除去して３００ｍｇの透明結晶を得、これを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムおよび移動相として重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ；アンモニアでｐＨ１０に調整）とアセトニトリルの勾配を用いて精製し、シスおよびトランス異性体を得た。得られたとことで、各異性体をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中１ｍｏｌのＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた後、溶媒を除去し、標題化合物を得た。
【０３９１】
溶出の早い異性体（トランス異性体；Ｅ２６）が白色固体として得られた（４４ｍｇ）。ＭＨ＋＝３５８
1HNMR δd6DMSO, 250MHz): 0.86 (3H, t), 1.1-1.3 (3H, m), 1.4-1.7 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.0-2.2 (4H, d), 2.7-2.9 (2H, m), 3.1-3.5 (5H, mと仮定), 3.5-3.6 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.0 (3H, m), 7.4-7.6 (1H, m), 10.0 (1H, s), 10.9 (1H, s) 
【０３９２】
溶出の遅い異性体（シス異性体；Ｅ２５）が白色固体として得られた（１５ｍｇ）。ＭＨ＋＝３５８
1HNMR δd6DMSO, 250MHz): 0.9 (3H, t), 1.35-2.1 (13H, br mと仮定), 2.6-2.9 (2H, br s), 3.1-3.45 (5H, br mと仮定), 3.5 (2H, br s), 4.45-4.7 (1H, br m), 7.0 (3H, s), 7.5 (1H, br m), 10.0 (1H, br s), 10.9 (1H, s)
【０３９３】
実施例２７  ６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ２７）
【化２２４】
2009530347.tif 000227
（Ｅ２７）
０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、４−ブロモ−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１００、５７４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をトリホスゲン（１６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌した。この混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して白色固体を得、これを１０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルの混合物で洗浄し、標題化合物の遊離塩基を得た（３９８ｍｇ、６５％）。この一部（１９８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）で処理し、３０分間攪拌した後、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ）。ＭＨ＋＝４３７、４３８
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 0.87 (3H, t), 1.12-1.30 (2H, m), 1.42-1.63 (4H, m), 1.90 (2H, br d), 2.05-2.20 (4H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 4.43-4.54 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.68 (1H, s), 10.32 (1H, br m), 11.12 (1H, s)
【０３９４】
実施例２８  ６−エチル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ２８）
【化２２５】
2009530347.tif 000228
（Ｅ２８）
０℃にて、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中、４−エチル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０２、１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をトリホスゲン（５９．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌した。この混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、白色固体を得た。これをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）で処理し、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、９５％）。ＭＨ＋＝３８６
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.15-1.30 (5H, t + m), 1.42-1.62 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.08-2.18 (4H, m), 2.61 (2H, q), 2.76-2.90 (2H, m), 3.14-3.3 (4H, m), 3.38 (2H, t), 3.50 (2H, br d), 4.50-4.62 (1H, m), 6.83 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.43 (1H, s), 10.35 (1H, br m), 10.78 (1H, s)
【０３９５】
実施例２９  ６−シクロプロピル−１−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ２９）
【化２２６】
2009530347.tif 000229
（Ｅ２９）
０℃にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、４−シクロプロピル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０４、７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）の攪拌溶液をトリホスゲン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃にて３０分間攪拌した。この溶液を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１ｍｌ）で処理し、３０分間攪拌し、真空濃縮し、標題化合物を得た（７０ｍｇ、８１％）。ＭＨ＋＝３９８
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 0.70 0.78 (2H, m), 0.83-0.91 (5H, t + m), 1.12-1.28 (2H, m), 1.42-1.62 (4H, m), 1.82 (2H, br d), 1.90-2.00 (1H, m), 2.10 (2H, br d), 2.18 (2H, br d), 2.85-3.00 (2H, m), 3.12-3.30 (4H, m), 3.37 (2H, t), 3.48 (2H, br d), 4.52-4.62 (1H, m), 6.70 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 7.38 (1H, s), 10.78 (1H, s), 11.04 (1H, br m)  
【０３９６】
実施例３０および３１．シスおよびトランス−１−｛１−［４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（シス＝Ｅ３０；トランス＝Ｅ３１）
【化２２７】
2009530347.tif 000230
マイクロ波容器に１−（４−ピペリジニル）−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｄ８３、３３７ｍｇ）、４−（プロピルオキシ）シクロヘキサノン（Ｄ１９、１９０ｍｇ）シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．３ミリ当量／ｇ  ０．６ｇ）、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、酢酸（２００μｌ）を入れ、マイクロ波反応装置にて１１０℃で計３０分間加熱した。冷却混合物を濾過し、濾液をＳＣＸカートリッジに乗せ、メタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。メタノール性アンモニア画分を蒸発させ、得られた混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムを用いて精製した。重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍｍｏｌ  アンモニアでｐＨ１０に調整）とアセトニトリルを用いた勾配を移動相として用い、シスおよびトランス異性体を得た。
【０３９７】
溶出の早い異性体（トランス異性体；Ｅ３１）が白色固体として得られた（０．０７１ｇ）。ＭＨ＋＝４４２
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.2-1.4 (5H , m), 1.85 (2H, m), 1.94  (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.4 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.41 (2H, t), 4.30 (1H, m), 6.93 (1H, d), 7.02 (1H, d) 7.16 (1H, m), 9.02 (1H, s)
19F NMR δ(d6DMSO)  -58.24ppm
【０３９８】
溶出の遅い異性体（シス異性体：Ｅ３０）が白色固体として得られた（０．０７７ｇ）。ＭＨ＋＝４４２
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.4 (2H , m), 1.55-1.75 (6H, m), 1.82  (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.33 (2H, t), 3.45 (1H, m), 4.30 (1H, m), 6.93 (1H, d) 7.04 (1H, d), 7.17 (1H, m), 9.16 (1H, s)
19F NMR δ(d6DMSO)  -58.23ppm
【０３９９】
実施例３２．１−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ３２）
【化２２８】
2009530347.tif 000231
（Ｅ３２）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、Ｎ２−｛１−［シス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０６、１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した後、固体トリホスゲン（５１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間維持した。この混合物を希ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、固体残渣をジクロロメタン／ＥｔＯＡｃから再結晶させ、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１１５ｍｇ、７１％）。この一部の材料（８４ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．３５ｍｌ）で処理し、真空濃縮した。Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして固体を得、これを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（８６ｍｇ）。ＭＨ＋＝３７２
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 1.13 (3H, t), 1.36 (3H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 1.80-1.92 (4H, br m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.41 (2H, q), 3.50 (1H, s), 3.67 (2H, br d), 4.55-4.67 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.55 (1H, s), 9.95 (1H, br m), 10.80 (1H, s)
【０４００】
実施例３３．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ３３）
【化２２９】
2009530347.tif 000232
（Ｅ３３）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、Ｎ２−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１０８、１６０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１２４ｍｌ、０．６９６ｍｍｏｌ）で処理した後、固体トリホスゲン（５５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間維持した。この混合物を希ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、残渣を１：１  Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１２０ｍｇ、７０％）。この一部の材料（８５ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．３５ｍｌ）で処理し、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして固体を得、これを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（８６ｍｇ）。ＭＨ＋＝３７２
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 1.11 (3H, t), 1.22-1.40 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.85 (2H, br d), 1.90-2.05 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.86-3.01 (2H, m), 3.12-3.38 (3H, m), 3.47 (2H, q), 3.65 (2H, br d), 4.54-4.68 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.65 (1H, s), 10.40 (1H, br m), 10.76 (1H, s)
【０４０１】
実施例３４．６−メチル−１−｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン一塩酸塩（Ｅ３４）
【化２３０】
2009530347.tif 000233
（Ｅ３４）
（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［シス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１１２、５３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、Ｈｕｎｉｇｈ塩基ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、３２μｌ）を加えた。次に、この混合物を０℃まで冷却した後、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．４当量、０．０５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）を０℃にて少量ずつ加えた。この混合物を同じ温度で１．５時間攪拌した後、ブラインでクエンチし、ｐＨ＝１０の塩基性とし、得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機液を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）により精製し、標題化合物の遊離塩基を得た（４０ｍｇ、７５％）。次に、これをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、室温にてＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．２ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（４３ｍｇ、完全に変換）。Ｍ＋＋Ｈ＝３８５
1HNMR δ(DMSO, 500 MHz): 0.900 (3H, t), 1.351 (3H, s), 1.524 (4H, m), 1.728 (2H, d), 1.909 (6H, m), 2.341 (3H, s), 2.809 (2H, q), 3.177 (2H, q), 3.329 (2H, t), 3.467 (1H, s br), 3.667 (2H, d), 3.567 (1H, m), 6.805 (1H, m), 6.872 (1H, d), 7.361 (1H, s), 9.461 (1H, t ブロード), 10.774 (1H, s)
【０４０２】
実施例３５．６−メチル−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン一塩酸塩（Ｅ３５）
【化２３１】
2009530347.tif 000234
（Ｅ３５）
（２−アミノ−５−メチルフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（プロピルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１１３、４５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、Ｈｕｎｉｇｈ塩基（１．５当量、３２μｌ）を加えた。次に、この混合物を０℃まで冷却した後、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．４当量、０．０５ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）を０℃にて少量ずつ加えた。この混合物を同じ温度で１．５時間攪拌し、ブラインでクエンチし、ｐＨ＝１０の塩基性とし、得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＮＨ３−ジクロロメタン）により精製し、標題化合物の遊離塩基を得た（５０ｍｇ、完全に変換）。次に、これをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、室温にてＨＣｌ溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．２ｍｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た（５５ｍｇｓ、完全に変換）。Ｍ＋＋Ｈ＝３８５
1HNMR δ(DMSO, 500 MHz): 0.444 (3H, t), 1.287 (5H, m), 1.485 (2H, m), 1.919 (8H, m), 2.326 (3H, s), 2.903 (2H, q), 3.190 (3H, m), 3.376 (ウォーターピーク下2H), 3.640 (2H, d), 4.589 (1H, m), 6.793 (1H, d), 6.862 (1H, d), 7.578 (1H, s), 10.203 (1H, t ブロード), 10.760 (1H, s)
【０４０３】
実施例３６．トランス６−メチル−１−［１−（１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ３６）
【化２３２】
2009530347.tif 000235
（Ｅ３６）
０℃にて、ジクロロメタン（３ｍｌ）中、トランス５−メチル−Ｎ−［１−（１−エチル−４−プロポキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１２６、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をトリホスゲン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した後、０℃で３０分間維持した。この混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液とで分液した。乾燥させ、蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化させ、標題化合物を遊離塩基として得た。これを塩酸塩へ変換し、またジエチルエーテルから単離した（２０ｍｇ）。
1HNMR (HCl塩) δ(d6DMSO): 0.85 (3H, t), 1.05 (3H, t), 1.3 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.9 (4H, m), 2.05 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.8 (2H, m), 3.2 (2H, m), 3.6 (2H, m), 4.6 (1H, m), 6.8 (2H, m), 7.35 (1H, s), 9.1 (1H, br s), 10.8 (1H, s), MH+ 400
【０４０４】
実施例３７．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３７）
【化２３３】
2009530347.tif 000236
（Ｅ３７）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、４−アミノ−３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｄ１２８、１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した後、固体トリホスゲン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、１時間維持した。この混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×１５ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、残渣を、アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶出するＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムを用いて精製し、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（５０ｍｇ、３９％）。この材料（８５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍｌ）で処理し、真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（５４ｍｇ）。ＭＨ＋＝３６９
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 1.09 (3H, t), 1.10-1.30 (2H, m), 1.47-1.63 (2H, m), 1.92 (2H, br d), 2.05-2.18 (4H, m), 2.71-2.88 (2H, m), 3.18-3.40 (4H, mと仮定), 3.4-3.55 (4H, mと仮定), 4.57-4.70 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.99 (1H, s), 10.26 (1H, br m), 11.55 (1H, s)
【０４０５】
実施例３８．３−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｅ３８）
【化２３４】
2009530347.tif 000237
（Ｅ３８）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、４−アミノ−３−（｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｄ１３０、６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ、３２．５ｍｇ）、次いで固体トリホスゲン（１９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間維持した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×１５ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、橙色残渣を得た。次に、残渣を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムを高ｐＨで用いて精製し、標題化合物の遊離塩基を得（２４ｍｇ、３８％）、その後、これを１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．２５ｍｌ）で処理し、溶媒を蒸発により除去し、標題化合物（２４ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
1H NMR (遊離塩基) δ(CDCl3, 400 MHz): 0.96 (3H, s), 1.21 (3H, t), 1.43-1.71 (6H, m), 1.84-1.94 (4H, m), 2.23-2.30 (4H, m), 3.18 (2H, d) 3.5 (1H, m), 3.52 (2H, q), 4.29 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.4 (1H, d), 7.52 (1H, s), 9.81 (1H, s)
【０４０６】
実施例３９．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−（メチルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ３９）
【化２３５】
2009530347.tif 000238
（Ｅ３９）
室温にてアルゴン下、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中、６−ブロモ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｅ１４の遊離塩基）（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をメタンスルフィン酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリンナトリウム塩（８．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理した後、９５℃で１８時間加熱した。さらなるスルフィン酸ナトリウム（７０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）およびＬ−プロリンナトリウム塩（１７ｍｇ）を加え、この混合物を９５℃でさらに５８時間加熱した。この混合物を冷却した後、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で処理し、よく振盪し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。ＥｔＯＡｃ層を単離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水／０．１％ギ酸で溶出するＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅクロマトグラフィーカラムカラムを用いて精製し、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１２ｍｇ）。これを黄色固体としての標題化合物へ変換した。ＭＨ＋＝４２２
1H NMR (遊離塩基) δ(CDCl3, 400MHz): 1.20-1.40 (4H, m), 1.21 (3H, t), 1.80-2.05 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.34-2.52 (5H, mと仮定), 3.02-3.12 (2H, mと仮定), 3.10 (3H, s), 3.17-3.27 (1H, m), 3.52 (2H, q), 4.23-4.37 (1H, m), 7.24 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 7.80 (1H, d), 10.20 (1H, br s)
【０４０７】
実施例４０．６−メチル−１−｛１−［シス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｅ４０）
【化２３６】
2009530347.tif 000239
（Ｅ４０）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、４−メチル−Ｎ２−｛１−［シス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１３６、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ）の攪拌溶液を固体トリホスゲン（０．０７ｍｇ）で処理し、２時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、希ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。標題化合物をエーテルから白色固体として得た（１５６ｍｇ）。ＭＨ＋＝３６８
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.45 (2H, m), 1.55-1.8 (obs, m),  1.85 (2H, m), 2.02 (2H , m), 2.4 (obs, m), 3.05  (2H, m), 3.75 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.34 (1H, m), 6.83 (1H, d), 6.92 (1H, d),  7.14 (1H, s), 8.44 (1H, s)
【０４０８】
実施例４１．６−メチル−１−｛１−［トランス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｅ４１）
【化２３７】
2009530347.tif 000240
（Ｅ４１）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、４−メチル−Ｎ２−｛１−［トランス−４−（２−プロピン−１−イルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１３７、２８０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）の攪拌溶液を固体トリホスゲン（９７ｍｇ）で処理し、１時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、希ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ヒドロマトリックスで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン−メタノール性アンモニア０〜１０％で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ）。ＭＨ＋＝３６８
1H NMR δ(CDCl3, 400 MHz): 1.2-1.4 (5H, m), 1.8 (2H, m),  1.95 (1H, m), 2.12 (2H , m), 2.4 (8H, m), 3.06  (2H, m), 3.45 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.33 (H, m), 6.83 (1H, d), 6.93 (1H, d),  7.12 (1H, s), 8.17 (1H, s)
【０４０９】
実施例４２．１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ４２）
【化２３８】
2009530347.tif 000241
（Ｅ４２）
０℃にてアルゴン下、ジクロロメタン（７ｍｌ）中、（２−アミノ−５−フルオロフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１４７、９７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４１５ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）、次いで固体トリホスゲン（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間攪拌した。この混合物を希ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、標題化合物の遊離塩基を得た。次に、この残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）で処理し、得られた沈殿を遊離塩基として回収した（３１ｍｇ）。次に、これを１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．２５ｍｌ）で処理し、２０分間攪拌し、固体を濾過し、標題化合物（３８ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＨ＋３７６
1H NMR (遊離塩基) δ(CDCl3, 400 MHz): 0.94 (3H, s), 1.19-1.26 (4H, m), 1.48-1.52 (2H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 1.82-1.92 (4H, m), 2.22-2.36 (4H, m), 3.14-3.16 (2H, d), 3.43-3.53 (4H, m), 4.23-4.28 (1H, m), 6.74- 6.79 (1H), 6.95-7.02 (2H, m), 8.63 (1H, s)
【０４１０】
実施例４３．６−フルオロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ４３）
【化２３９】
2009530347.tif 000242
（Ｅ４３）
室温にてアルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、（２−アミノ−５−フルオロフェニル）｛１−［トランス−４−（メチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１５５、２０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃まで冷却し、トリホスゲン（６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を１時間攪拌した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回）、合わせた有機液を乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、紫色の固体を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）で処理して白色固体を得、これをトルエンと共沸させ（２×５ｍＬ）、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た。この遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いでＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（０．５８ｍＬ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、回転蒸発により溶媒を除去し、標題化合物（１０３ｍｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。ＭＨ＋３６２
1H NMR δ(DMSO-d6, 400 MHz): 1.22-1.38 (5 H, m), 1.78-2.08 (8 H, m), 2.73-2.88 (2H, m), 3.07-3.30 (3 H, m), 3.23 (3 H, s), 3.62-3.71 (2 H, m), 4.62 (1 H, m), 6.79-6.88 (1 H, m), 6.94-7.00 (1 H, m), 7.56 (1 H, m), 9.80 (1 H, m), 10.99 (1 H, s)
【０４１１】
実施例４４．６−クロロ−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ４４）
【化２４０】
2009530347.tif 000243
（Ｅ４４）
室温にてアルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、（２−アミノ−５−クロロフェニル）｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１５７、３０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２９０μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃まで冷却し、トリホスゲン（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を１時間攪拌した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回）、合わせた有機液を乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濾過した。この固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートして桃色固体を得、これをトルエンと共沸させ（６×２ｍＬ）、その後、温ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、回転蒸発により溶媒を除去した。この固体をもう一度、温ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、回転蒸発により溶媒を除去し、標題化合物の遊離塩基を灰白色固体として得た。遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いでＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（０．４５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を３０分間攪拌した後、回転蒸発により溶媒を除去し、標題化合物（９２ｍｇ、２６％）を淡桃色固体として得た。M(Cl-35)+ 378, M(Cl-37)H+ 380
1H NMR δ(DMSO-d6, 400 MHz): 1.24-1.38 (5 H, m), 1.71-1.82 (2 H, m), 1.90-2.08 (6H, m), 2.67-2.79 (2 H, m), 3.08-3.26 (3 H, m), 3.26 (3 H, s) 3.62-3.31 (2 H, m), 4.49 (1 H, m), 6.98-7.07 (2 H, m), 7.52-7.58 (1 H, m), 9.36 (1 H, m), 11.12 (1 H, s)
【０４１２】
実施例４５．６−（エチルオキシ）−１−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ４５）
【化２４１】
2009530347.tif 000244
（Ｅ４５）
氷浴温度で攪拌した４−（エチルオキシ）−Ｎ２−｛１−［トランス−１−メチル−４−（メチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１６０、０．２６ｇ，）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）の溶液に、トリホスヘン（０．０８２ｇ）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を除去した。残渣を０〜１０％ジクロロメタン−メタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（０．１２ｇ）。これをジクロロメタンに溶解し、エーテル中の塩化水素で処理し、溶媒を除去し、標題化合物をジエチルエーテルから白色固体として得た（０．１０５ｇ）。ＭＨ＋＝３８８
1H NMR δ(d6DMSO, 400 MHz) (遊離塩基): 0.93 (3H, s), 1.45-1.7 (〜11H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (4H, m), 3.1 (2H, m), 3.3 (obs, m), 4.05 (2H, m),  6.59 (1H, d of d), 6.86 (1H, d), 6.92 (1H, d), 8.65 (1H, s)
【０４１３】
実施例４６．６−（エチルオキシ）−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ４６）
【化２４２】
2009530347.tif 000245
（Ｅ４６）
氷浴温度で攪拌した４−（エチルオキシ）−Ｎ２−｛１−［トランス−１−メチル−４−（エチルオキシ）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，２−ベンゼンジアミン（Ｄ１６２、０．０９ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）の溶液に、トリホスヘン（０．０２ｇ）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を除去した。残渣を０〜１０％ジクロロメタン−メタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物の遊離塩基を油状物として得た（０．０８ｇ）。これをジクロロメタンに溶解し、エーテル中の塩化水素で処理し、溶媒を除去し、標題化合物をジエチルエーテルから白色固体として得た（０．０６７ｇ）。ＭＨ＋＝４０２
1H NMR δ(d6DMSO, 250 MHz) (遊離塩基): 0.94 (3H, s), 1.22 (3H, t), 1.4-1.7 (obs, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (4H, m), 3.15 (2H, m), 34-3.6 (3H, m), 4.05 (2H, q),  4.25 (1H, m), 6.60 (1H, d of d), 6.80 (1H, d), 7.00 (1H, d), 9.8 (1H, s)
【０４１４】
実施例４７．６−クロロ−１−｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（Ｅ４７）
【化２４３】
2009530347.tif 000246
（Ｅ４７）
室温にてアルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、（２−アミノ−５−クロロフェニル）｛１−［トランス−４−（エチルオキシ）−１−メチルシクロヘキシル］−４−ピペリジニル｝アミン（Ｄ１６４、１３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、固相支持ジイイソプロピルベンジルアミン（２９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃まで冷却し、トリホスゲン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を２時間攪拌した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回）、合わせた有機液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮し、褐色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートして淡褐色固体を得、これをクロマトグラフィー（アミンドープシリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た。この遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（０．３３ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌した後、濾過し、標題化合物（６３ｍｇ、３８％）を淡桃色固体として得た。
M(Cl-35)+ 392, M(Cl-37)H+ 394
1H NMR δ(DMSO-d6, 400 MHz): 1.10 (3 H, t, J 7), 1.28-1.40 (5 H, m), 1.76 (2 H, m), 1.90-2.05 (6 H, m), 2.71 (2 H, m), 3.15 (3 H, m), 3.48 (2 H, q, J 7), 3.66 (2 H, m), 4.58 (1 H, m), 7.02 (2 H, m), 7.55 (1 H, s), 9.34 (1 H, m), 11.11 (1 H, s)
【国際調査報告】
2009530347.tif 000264
2009530347.tif 000265
2009530347.tif 000266
2009530347.tif 000267