(57)【要約】  ハウジング50または本体310、505と、粉末状の薬剤を保持する容器54、600と、噴射源53、305とを備える、薬剤用送給装置10、110、300、500。前記ハウジング50または前記本体310、505は、前記容器54、600のための入口63、380および出口55、370を提供する。前記入口63、380は前記噴射源53、305と流体連通すると共に、前記薬剤の方に誘導され、前記出口55、370は、前記薬剤をエアロゾル化させるために前記薬剤から離間されている。前記装置は送給効率の改善、特に、20重量%を超える微粒子分量の送給をもたらす。
2009531070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハウジングと、
粉末状の薬剤を含む容器と、
噴射剤ガスを含む出力源と、
を備えた薬剤用送給装置であって、
前記ハウジングが前記容器のための入口および出口と、該出口と開放連通する流出路および該入口と開放連通する流入路を含んだステムブロックと、ベンチュリと、噴射剤ガス開口部とを含み、
前記入口が前記薬剤の方に前記噴射剤ガスを誘導して前記薬剤をエアロゾル化し、前記出口が前記薬剤から離れた所に位置決めされた薬剤用送給装置。
【請求項２】
前記容器が、前記ハウジングから取り外し可能である、請求項1に記載の装置。
【請求項３】
前記出力源が、前記ハウジングから取り外し可能である、請求項1に記載の装置。
【請求項４】
前記ベンチュリが、前記噴射剤ガスを減速させている、請求項1に記載の装置。
【請求項５】
前記流出路が、マウスピースと開放連通している、請求項1に記載の装置。
【請求項６】
前記噴射剤ガス開口部が、前記噴射剤ガスが前記流入路に入るための流入口を提供している、請求項1に記載の装置。
【請求項７】
前記流入路および前記流出路が、前記ステムブロックに穿孔されるか、または前記ステムブロックの成形中に形成され、前記ステムブロックが、前記流入路および前記流出路を略平行構成に位置決めしている、請求項1に記載の装置。
【請求項８】
前記装置が、前記容器と通じる隔壁を含んでいる、請求項1に記載の装置。
【請求項９】
前記隔壁が、前記噴射剤ガスおよびエアロゾル化された薬剤を前記隔壁に通過させるための、前記隔壁に形成または穿孔された流出路および流入路を含んでいる、請求項8に記載の装置。
【請求項１０】
前記流出路が、マウスピースおよび前記出口と開放連通しており、前記流出路が前記出口を前記流出路と開放的に連結し、前記流入路が前記入口を前記流入路と開放的に連結している、請求項9に記載の装置。
【請求項１１】
前記容器が前記薬剤を含んだ底部を有し、前記容器が前記ハウジングに連結する頂部を有し、前記出口が前記容器の頂部において前記容器内に開放されるように構成された、請求項1に記載の装置。
【請求項１２】
前記出口が前記容器内に開放され、容器カバーが前記容器を位置決めしている、請求項11に記載の装置。
【請求項１３】
前記装置が前記出力源および前記容器を同じ軸線内に位置決めしている、請求項1に記載の装置。
【請求項１４】
前記出口が、前記容器内へは延びていない、請求項1に記載の装置。
【請求項１５】
前記出口が前記ハウジングに穴として形成され、前記穴が前記ハウジングの前記流出路と開放連通しており、前記流出路が前記ハウジングの外部に連結している、請求項1に記載の装置。
【請求項１６】
前記出口が、前記容器から出るエアロゾル化された薬剤の流れを調節している、請求項1に記載の装置。
【請求項１７】
前記装置が、最大で充填用量の約40重量%〜約50重量%の送給用量をもたらしている、請求項1に記載の装置。
【請求項１８】
前記出口が、前記装置の外部と連結した流出路と開放連通している、請求項1に記載の装置。
【請求項１９】
前記粉末が、25重量%以下の水を含む乾燥粉末である、請求項1に記載の装置。
【請求項２０】
前記装置が手持ち式装置である、請求項1に記載の装置。
【請求項２１】
前記出力源がガス缶である、請求項1に記載の装置。
【請求項２２】
前記出力源が弁を有し、該弁がユーザによって作動されて前記薬剤のエアロゾルを送給する、請求項1に記載の装置。
【請求項２３】
前記装置が、5μm未満の空気動力学的中央粒子径を有する薬剤粉末を含んだ前記エアロゾル化された薬剤粉末を送給する、請求項1に記載の装置。
【請求項２４】
前記出口がネジ蓋付きビン内へ開放されている、請求項1に記載の装置。
【請求項２５】
ステムブロックが前記流出路および前記流入路を含んでおり、前記ステムブロックがベンチュリを形成している、請求項1に記載の装置。
【請求項２６】
前記入口および前記ベンチュリが、前記容器に入る前記噴射剤ガスを調節している、請求項1に記載の装置。
【請求項２７】
前記装置が繰り返し作動されて、前記薬剤のエアロゾルを送給する、請求項1に記載の装置。
【請求項２８】
前記装置が繰り返し用いられて前記薬剤のエアロゾルを送給し、前記薬剤のエアロゾルが概ね均一性のある薬剤含有量を有する、請求項1に記載の装置。
【請求項２９】
前記装置が繰り返し作動されて、前記薬剤のレベル投与量を含んだエアロゾルを送給する、請求項1に記載の装置。
【請求項３０】
前記装置が1、2、3、4、または5回作動されて、前記薬剤のエアロゾルを送給する、請求項1に記載の装置。
【請求項３１】
前記装置が1回〜15回または20回作動されて、前記薬剤のエアロゾルを送給する、請求項1に記載の装置。
【請求項３２】
前記装置が、前記薬剤を含んだ複数の容器とガス缶とを備え、該ガス缶が前記出力源である、請求項1に記載の装置。
【請求項３３】
前記装置が繰り返し用いられて、40mgを超える前記薬剤を含むエアロゾルを送給している、請求項1に記載の装置。
【請求項３４】
前記装置が制御された力でエアロゾルを送給する、請求項1に記載の装置。
【請求項３５】
請求項1に記載の送給装置と、前記出力源であるガス缶と、粉末状の薬剤を含んだ容器と、容器カバーとを含んでいる、キット。
【請求項３６】
ハウジングと、
粉末状の薬剤を含んだ容器と、
噴射剤ガスを含んだ出力源であって、前記ハウジングが前記出力源の反対側で前記容器を受け取る出力源と、
前記噴射剤ガスが前記容器に達するための直接的経路を提供する流入路と、
を備えた薬剤用送給装置であって、
前記ハウジングが、前記容器のための、前記流入路と流体連通する入口、および出口を含み、
前記入口が前記噴射剤を前記薬剤の方に誘導し、前記出口が前記薬剤から離れた所に位置決めされた薬剤用送給装置。
【請求項３７】
薬剤をエアロゾルとして患者に供給する方法であって、
開口部を有し、粉末状の薬剤を含んだ容器を提供する段階と、
出口と開放連通する流出路および入口と開放連通する流入路を含んだステムブロックと、ベンチュリと、噴射剤ガス開口部とを有するハウジングに、前記容器を連結する段階と、
噴射剤ガスを噴射剤ガス開口部内へ放出し、前記ベンチュリを通して、前記噴射剤ガスを前記入口を通し、前記薬剤から離間させた前記薬剤の方に誘導する前記流入路へと放出する段階と、
前記噴射剤から前記薬剤へのエネルギー移動によってエアロゾルを形成する段階と、
前記容器の前記開口部に設けられた前記ハウジングの前記出口に前記エアロゾルを放出する段階と、
を含んでいる方法。
【請求項３８】
前記装置が前記薬剤のエアロゾルを繰り返し形成している、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記噴射剤ガスが前記噴射剤ガスを含んだ第1の缶から放出され、追加の薬剤を含んだ第2の容器を提供する段階と、前記噴射剤ガスの第2の缶から前記噴射剤ガス開口部内に追加の噴射剤ガスを放出して、第2のエアロゾルを形成する段階とをさらに含んでいる、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
容器内の乾燥粉末薬剤の方に噴射剤ガスを誘導して前記乾燥粉末薬剤をエアロゾル化する送給装置を備えた、乾燥粉末薬剤用送給装置であって、
前記送給装置が前記容器内の前記乾燥粉末薬剤をエアロゾル化するために前記容器内の前記薬剤から離れた所に出口を位置決めし、
前記エアロゾル化されたものが前記出口を通って送給される、送給装置。
【請求項４１】
前記送給装置が、前記噴射剤ガスが前記乾燥粉末薬剤をエアロゾル化する前に前記噴射剤ガスを減速させている、請求項40に記載の送給装置。
【請求項４２】
前記送給装置が、前記乾燥粉末薬剤のエアロゾル化の送給を減速させている、請求項40に記載の送給装置。
【請求項４３】
前記送給装置が、前記噴射剤ガスを前記乾燥粉末薬剤に向かって誘導する入口を含んでいる、請求項40に記載の送給装置。
【請求項４４】
前記容器内の前記乾燥粉末薬剤が、20μm未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項40に記載の送給装置。
【請求項４５】
前記容器が前記薬剤を含んだ底部と前記送給装置に連結している頂部とを有しており、前記出口が前記容器ユニットの頂部において前記容器ユニット内に開放されるように構成された、請求項40に記載の送給装置。
【請求項４６】
前記装置が作動されると、前記薬剤の安定したエアロゾルが形成される、請求項40に記載の送給装置。
【請求項４７】
前記装置が繰り返し作動されて、概ね均一性のある前記薬剤のエアロゾルを送給する、請求項40に記載の装置。
【請求項４８】
前記装置が概ね均一性のある前記薬剤のエアロゾルを送給する、請求項40に記載の装置。
【請求項４９】
ハウジングと、
粉末状の薬剤を含み、前記ハウジングに螺合的に受け取られるビンと、
噴射剤ガスを含む出力源と、
を備えた薬剤用送給装置であって、
前記ハウジングが前記ビンのための入口および出口と、該出口と開放連通する流出路および該入口と開放連通する流入路を含んだステムブロックとを含み、前記入口が前記薬剤の方に前記噴射剤を誘導して前記薬剤をエアロゾル化し、前記出口が前記薬剤から離れた所に位置決めされた薬剤用送給装置。
【請求項５０】
前記送給装置が、最大で充填用量の約90%を送給する、請求項49に記載の送給装置。
【請求項５１】
前記ビンが約1.5ml〜約3.5mlの容積を有する、請求項49に記載の送給装置。
【請求項５２】
前記ビンが約2.5mlの容積を有する、請求項49に記載の送給装置。
【請求項５３】
前記ビンが、底部が丸形である内部表面を有する、請求項49に記載の送給装置。
【請求項５４】
前記ビンが凹状底部を有する、請求項49に記載の送給装置。
【請求項５５】
前記ビンが、前記ビンの上部から延在し、凹状底部内に入る略直線状の側壁を有する、請求項49に記載の送給装置。
【請求項５６】
前記ハウジングが前記隔壁から延在するリングを有する隔壁を含み、前記リングが前記ビンの外面ねじ山を螺合的に受け取るために、その内面にねじ山を含んでいる、請求項49に記載の送給装置。
【請求項５７】
前記送給装置が、約75mm〜約115mmの全長を有する、請求項49に記載の送給装置。
【請求項５８】
ハウジングと、
粉末状の薬剤を含み、底部内側が丸形であるビンと、
噴射剤ガスを含んだ出力源と、
を備えた薬剤用送給装置であって、
前記ハウジングが前記ビン用の入口および出口を含み、
前記ハウジングが流出路および流入路を含み、該流出路が前記出口と開放連通しており、該流入路が前記入口と開放連通しており、前記入口が前記噴射剤を前記薬剤の方に誘導して前記薬剤をエアロゾル化し、前記出口が前記薬剤から離れた所に位置決めされた薬剤用送給装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末、典型的には粉体粒子のエアロゾルの形態の薬剤用の手持ち式送給装置に関する。特に、この送給装置は、担体の無い薬剤を気道/肺に送給するのに使用され得る
【背景技術】
【０００２】
エアロゾル薬剤の用量を患者に送給する手持ち式装置の2つの主要なタイプが知られている。これら2つのタイプは、噴射剤によって作動される定量吸入器(MDI:metered dose inhaler)およびドライパウダー吸入器(DPI:dry powder inhaler)である。
【０００３】
MDIでは、薬剤は噴射剤中に懸濁または溶解されている。この噴射剤は計量バルブを有する加圧缶に収容され、この計量バルブは作動すると、気流の形態をした1回量の薬剤を生成する。この装置は、先細状放出ノズルバッフルまたはベンチュリを含んで、放出ノズルを通る粒子を加速させ、大きすぎる粒子を除去してもよい。MDIでの使用に適したハロカーボンとしては、例えば、商標「フレオン」で市販されているような、沸点の低い、ヒドロフルオロカーボン、ヒドロフルオロクロロカーボン、およびフルオロクロロカーボンが挙げられる。
【非特許文献１】Lavoie, J-P.、Maghni, K.、Desnoyers, M.、Taha, R.、Martin, J.G.、およびHamid Q.A.、(2001)、「細胞性肺気腫を患った馬の好中球性気道炎症はTh2サイトカインプロファイルによって特徴付けられる(Neutrophilic airway inflammation in horses with heaves is characterised by a Th2 cytokine profile)」、Am.J.Respir.Crit.Care.Med 164 1410-1413
【非特許文献２】Babu, K.S.、Woodcock, D.A.、Smith, S.E.、Heminsley, A.M.、Little, L.、Staniforth, J.N.、Holgate, S.T.、およびConway, J.H.、「プマクタントはアレルギー喘息患者の初期喘息反応を止める(Pumactant abolishes early asthmatic response in patients with allergic asthma)」、米国胸部学会で行われたプレゼンテーション(Presentation given at the American Thoracic Society)、アトランタ、米国、(2002)
【非特許文献３】Pritchard, J.N.、2001、「肺沈着が臨床反応に及ぼす影響(The influence of lung deposition on clinical response)」、J. Aerosol Med. 14:S19-S26
【非特許文献４】Tobyn, M.J.、McCarthy, G.P.、Staniforth, J.N.、Edge, S.、1998、「微結晶性セルロースと固化した微結晶性セルロースとの物理化学的比較(Physicochemical comparison between microcrystalline cellulose and solidified microcrystalline cellulose)」、Int. J. Pharrn. 169:183-194
【非特許文献５】Young, P.M.、Thompson, J.、Price, R.、Woodcock, D.、Davies, K.、2003、「高用量乾燥粉末活性剤を高い割合で呼吸用形態にて肺に送給する新規手持ち式装置の使用法(The use of a novel hand held device to deliver high respirable fractions of high dose dry powder active agents to the lung)」、J. Aerosol Med. 16:192
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このMDI装置に関する問題点は、この装置が薬剤を患者の肺に送給するのに用いられる場合、その薬剤のうちの少しの割合(約8重量%の微粒子分量)しか呼吸用形態で送給されないということにある。これは投与量の薬剤が不完全気化の噴射剤と一緒に装置から放出されるときの線速度が高く、薬剤の多くが喉の奥に当たって付着するためであり、これにより、薬剤が当たる領域に局所的な問題が生じる。この薬剤は通常、後で患者によって飲み込まれて、例えば気管支拡張薬のような薬剤に関しては、望ましくない全身性副作用を起こす可能性がある。
【０００５】
さらなる問題は、MDIが、作動と吸入との間で調整を行うことを必要とすることにある。多くの患者、特に、幼児、小さな子供、および高齢者にとって、これは不可能である。
【０００６】
この問題を克服するために、MDIは、噴射剤が気化し得る容積を付加する「スペーサ」と共に用いられてきた。そうしたところ、微粒子分量が患者の喉の奥ではなく、このスペーサ内部に沈着するということが分かった。
【０００７】
DPI装置では、噴射剤を用いる代わりに、患者が装置を通して吸い込む吸気の勢いに依存する。これらの装置は人により吸気の力が大きく異なるという問題を被る。一部の患者、特に肺疾患患者(この装置は肺疾患患者を治療するように設計されている)は、この装置を作動させるのに十分な空気の流れ込みを作り出すことができない。DPIは粒子分散が不完全であると共に喉の奥に当たるため、MDIの欠点のうちの多くを有する。
【０００８】
DPIに関するこの問題を克服するために、このような装置で使用する薬剤は、解凝集を促す特定の方法で配合されてきた。したがって、この薬剤は通常、担体が付与されるか、または、装置がより容易に分解し得る弱結合凝塊の薬剤を生成するように処理される。したがって、DPIは、用量率の高さに起因して担体と共に投与することができない薬剤、または、このようにさらに処理することができない薬剤と共に用いるのには適していない。薬剤が担体と共に投与される調合DPIには、薬剤が担体に付着したままになるため、呼吸用形態をした投与薬剤の量が少ないという問題がある。
【０００９】
その他の薬剤としては、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン(dipalmitoylphosphatidylcholine=DPPC)とホスファチジルグリセロール(phosphatidylglycerol=PG)との混合物(DPPC:PG=7:3)であるプマクタント(pumactant)がある。プマクタントは、粒径が小さく、湿度親和性が高く、主に非晶構造であることから、非常に凝集性がある。この薬剤を患者の肺に投与するのに適した装置が必要とされている。
【００１０】
これらの問題を改善する方法が求められてきた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明は、ハウジングと、粉末状の薬剤を保持する容器と、噴射剤源とを備える粉末薬剤用送給装置であって、前記ハウジングが、前記噴射剤源と流体連通している前記容器用入口と前記薬剤用出口とを有し、前記入口が前記薬剤に向けられており、前記出口が前記薬剤から離間されていることにより前記薬剤がエアロゾル化されることを特徴とする、粉末薬剤用送給装置を提供する。
【００１２】
本発明による装置の驚くべき利点は、既知の吸入装置よりもはるかに効率が良いという点である。装置効率は、装置に充填された用量の重量に対する送給された用量の重量の点では約70.1重量%(Marple Millerインパクタを用いて測定、データについては以下の実施例2を参照されたい)であることが分かっている。特に、送給された微粒子分量は、最初に容器に充填された薬剤の量の少なくとも20重量%である。この装置が最適化された場合には、40重量%の送給微粒子分量が達成された。
【００１３】
出口の離間構造(出口が薬剤から離間されていることによって薬剤がエアロゾル化されるという特徴)の利点として、噴射剤(噴射剤が液化ガスである場合)の不完全気化と、患者の協同の問題を克服するという点が挙げられる。本発明による装置は、特に標準MDIと比べて、装置の作動と出口からのエアロゾル化薬剤の送給との間に僅かに時間差があるため、患者の協同の問題は改善される。これは、エアロゾルがまず容器内で生成されてから、出口を通過して患者へ到達しなければならないからである。患者は通常、吸入器を作動させるのと同時に吸入することは難しい、つまり、吸入器を作動させてから吸入する(本発明による装置で可能となる)方が簡単であるため、このような時間差は有益である。
【００１４】
入口は通常、噴射剤源と流体連通しているため、噴射剤源から入口までに噴射剤流路がある。この噴射剤流路は、噴射剤を減速させる少なくとも1つのチョークを備えるのが好ましい。この噴射剤流路チョークは、絞りの形態であってもバッフルの形態であってもよいが、絞りの形態であるのが好ましい。この噴射剤流路チョークは、薬剤が少なくとも部分的に非晶質であることによって、噴射剤をかけるとロウ状になり易いかまたは圧縮され易い場合に有用である。仮に有用であっても、このような状態は、薬剤のエアロゾル生成の効率が低下するので、明らかに不都合であろう。
【００１５】
この噴射剤流路は通常、噴射剤源から前記ハウジングを通り、次にヘッダーユニットを通って入口へと続く。この噴射剤流路は、任意で、前記ハウジングによって形成されるか、管、特に医療グレード管の形態である。
【００１６】
前記入口は送込み管の形態であるのが好ましい。この送込み管は前記噴射剤流路と流体連通し、ハウジングからつながっており、薬剤に向けられている。入口は前記薬剤に向けられている端部を有するのが好ましい。入口のこの端部は、例えばフレア端部や穴あき端部のような、フレア管または「シャワーヘッド」の形態であるのが好ましい。この送込み管は容器の内部に延びるのが好ましい。
【００１７】
入口は、薬剤の方に向けられているものとする場合、入口と薬剤の間に隙間ができるように薬剤に近接しているか、あるいは、薬剤と接触していることを理解されたい。入口は、薬剤と接触している場合、任意で薬剤に触れているかあるいは挿入されている。
【００１８】
噴射剤流路チョークに追加するか、またはその代替として、入口、特に送込み管は、1つ以上の穴を備えることが好ましい。このような穴は、入口から出る噴射剤を薬剤に向かう前に減速させるので、噴射剤流路チョークの代わりとして有用である。また、入口のこの穴は、薬剤のエアロゾル生成の促進にも有用であり得る。
【００１９】
本発明による装置の好適な1つの実施形態では、出口の離間構造および/または(ある場合には)前記噴射剤流路チョークは、装置が作動されると、薬剤の安定エアロゾルがこの離間構造において生成されるように、構成されるのが好ましい。本明細書中では、このような薬剤の安定エアロゾルを薬剤のスタンディングクラウド(standing cloud)と呼ぶ。
【００２０】
この薬剤のスタンディングクラウドを生成するように構成された装置は、薬剤の投与を容易にするので特に有益である。このような装置は、通常は密封されている出口を有するのが好ましい。好ましくは、出口は、装置の外部に接続している流出路を有し(この出口はこの流出路と流体連通している)、より好ましくは、この流出路は、外部出口で終端しており、最も好ましくは、この外部出口は、通常は密封されている。このような構造は、患者のコンプライアンスの点で有益である。これは、このような構造であるために、患者はまず装置を作動させて薬剤のスタンディングクラウドを生成してから、通常は密封されている出口(特に、通常は密封された外部出口)を開放して薬剤を吸入することができ、これにより、作動と吸入との同時性に関するどのような問題も回避されるからである。
【００２１】
容器は、通常、薬剤を含む底部とハウジングに結合する頂部とを有する。出口は容器のこの頂部において前記容器の内部へ開放するように構成されるのが好ましい。好ましくは、前記出口は、前記ハウジングに穴として形成され、この穴はハウジングの外部への流出路と流体連通している。
【００２２】
噴射剤源は、ガス(例えば、圧縮ガスまたは液化ガス)の缶によってもたらされてもよいし、または圧縮ガスの供給部(例えば、典型的には病室に設けられているような圧縮ガスの供給管)によってもたらされてもよい。
【００２３】
本発明の装置は、圧縮ガスの缶を噴射剤源として用いる手持ち式装置であるのが好ましい。
【００２４】
本発明による装置は、患者による薬剤の自己投与を促す出口に取り付けられたマウスピースを備えてもよい。あらゆる既知のマウスピースを本発明による装置と関連して用いてもよい。
【００２５】
あるいは、出口は呼吸装置を用いる患者の呼吸管と係合するための管を備えていてもよく、これにより、第三者、例えば医師や看護師のような医療従事者が、薬剤を患者に投与することが可能となる。
【００２６】
この装置はプマクタントのような凝集性の高い粉末でさえも非常に効果的にエアロゾル化できることが(実施例1および2において)示されている。また、この装置は、エネルギー伝達が高いことにより、送給粉末における呼吸用の割合を高くすると共に充填用量に対する送給用量の割合を高くすることができる。したがって、この装置は、エアロゾル化するのに大量の添加剤、例えば乳糖、との調合をこれまで必要としてきた粉末を供給するための媒体を提供する。このような大量の添加剤の必要性は、高用量の活性が必要とされる場合、嵩の問題を引き起こす。このため、本発明は高用量を必要とする活性材料を呼吸用の「薬剤のみ」の形態、即ち、担体の無い形態で送給することができる。
【００２７】
ヘッダーユニットの出口は通常、ハウジングの外部と流体連通しており、ヘッダーユニットに形成された通路の形態であってもよいし、あるいは管、特に医療グレード管の形態であってもよい。この装置が薬剤のスタンディングクラウドを生成するように構成された装置でない場合、流出路は薬剤のエアロゾルを減速させる1つ以上のチョークを備えるのが好ましい。このような1つ以上の出口チョークを備えることは、装置の作動と薬剤の送給との間の時間差を増し、患者のコンプライアンスを促すので、有用である。また、このことは薬剤が患者の喉の奥に当たることにより呼吸用の送給用量が少なくなってしまうという問題を軽減するので、有用である。
【００２８】
1つ以上の出口チョークは、出口における1つ以上の絞りおよび/または1つ以上のバッフルであることが好ましい。本発明においてチョークとして用いる絞りは、噴射剤流路および/または出口の断面を縮小するのが好ましい。このような断面の縮小は、このチョークを過ぎれば噴射剤流路および/または流出路が元の断面に戻るように一時的なものであってもよいし、または永久的なものであってもよい。本発明においてチョークとして用いるバッフルは、噴射剤流路および/または出口の方向を急激に転換するものとして設けられるのが好ましく、例えば、45°から135°への方向転換(出口または噴射剤流路のバッフル前後における角度として測定)、特に約90°の方向転換が挙げられる。
【００２９】
したがって、さらなる態様では、本発明は、エアロゾルとしての薬剤を、そのような治療を必要とする患者に供給する方法であって、開口部を有すると共に粉末状の薬剤を含む容器を供給するステップと、加圧された噴射剤を缶またはカートリッジから容器の内部に延び、かつ、薬剤を流動化するために薬剤に向けられた送給管を介して放出するステップと、噴射剤から粉末状薬剤へのエネルギー伝達により、エアロゾルを生成するステップと、容器の開口部に設けられた流出路を介してエアロゾルを放出するステップとを含む方法を提供する。
【００３０】
噴射剤源が取り外し可能なガス缶であり、容器が取り外し可能である場合、装置はガス缶と、粉末状の薬剤を含む容器と、ヘッダーユニットを含む第1の送給装置ハウジングとを含む本発明による第1のキットの形態で提供されてもよい。
【００３１】
したがって、本発明によれば、本発明による第1のキットにおいて使用するのに適した第1の送給装置ハウジングが提供される。この第1の送給装置ハウジングは、第1開口コンパートメントおよび第2開口コンパートメントを有し、第1コンパートメントは噴射剤源を受容するように構成されており、第2コンパートメントは粉末状の薬剤を含む容器を受容するように構成されていると共に該第1コンパートメントと流体連通する噴射剤用入口と出口とを備える。使用中は、この出口が薬剤から離間されていることによって、薬剤がエアロゾル化される。
【００３２】
この第1のキットは、第2コンパートメントにおいて容器を密封するクロージャ(例えば端部キャップ)をさらに備えてもよい。
【００３３】
あるいは、容器はヘッダーユニットと結合した形態で供給されてもよい。これにより、本発明による第2のキットは、噴射剤源と、本発明による供給容器と、本発明による第2の送給装置ハウジングとを含む。
【００３４】
本発明による供給容器は、薬剤を含みヘッダーユニットと流体密係合している容器ユニットを備える。ヘッダーユニットは、この容器に噴射剤用入口と出口とをもたらし、使用中には、この出口が薬剤から離間されていることによって、薬剤がエアロゾル化される。ヘッダーユニットは、噴射剤用入口と流体連通している噴射剤入口コネクタを有する。
【００３５】
本発明による第2の送給装置ハウジングは、噴射剤源を受け取るように構成された第1の開口コンパートメントと、本発明による供給容器を受容するように構成されたクリップとを有する。このクリップは噴射剤コネクタと結合され、出口コネクタは供給容器の入口コネクタと係合するように構成されている。
【００３６】
本発明による第1のキットは複数の容器を含むのが好ましい。この第1のキットにおいては、容器および噴射剤源は、第1の送給装置ハウジングに組み合わせて供給される形態で備えられ、ハウジングに組み合わせて挿入されるように結合されてもよい。
【００３７】
薬剤を収容する容器は、例えば、ガラスまたはプラスチック製のビンやブリスターパックのような、あらゆる適切な包装容器であってよい。典型的には、この容器の開口部は、粉末の無菌状態を維持し、水の吸着を回避するために密封されている。この容器は、封を取り外してから、開口部が好ましくはガスケットまたは密封リングを介してハウジングと流体密係合するように、本発明による装置に挿入され得る。この容器は、ねじ込みまたはねじり結合によって、ハウジングとの係合状態を保持してもよい。あるいは、ハウジングにクランプを備えるか、コンパートメントの他方の端部にクロージャ(例えば端部キャップ)を備えることによって、この容器を支持すると共に、容器の開口部をハウジングまたは(もしあれば)ガスケットに対して押圧してもよい。この容器は、1回で使用する量の粉末を収容してもよいし、数回で使用するのに十分な量の粉末を収容してもよい。薬剤は、呼吸用粉末の形態であるのが好ましい。より好ましくは、この薬剤は、レーザ回折により測定される空気動力学的中央粒子径(MMAD=mass median aerodynamic diameter)が20μm未満、好ましくは10μm未満、より好ましくは5μm未満、最も好ましくは1μm〜5μmである、粉末の形態である。
【００３８】
容器がビンである場合、出口の離間構造はこのビンによってもたらされる。これは、ビンの内容物と開口部との間に、典型的には空間があるからである。10mlのビンに関し、内容物の体積は通常0.5〜2mlであり、残りの体積8〜9.5mlは空間である。本発明の装置の出口がヘッダーユニットに形成されている場合、この空間体積は、一定の薬剤、特にプマクタントに対し、薬剤と出口との離間構造をもたらすのに十分であることが分かっている。
【００３９】
ブリスターパックを容器として用いる場合、装置はこのブリスターパックを受け取る開口コンパートメントを備えるのが好ましい。この開口コンパートメントの体積は、出口の離間構造をもたらすのが好ましい。これは、ブリスターパックでは通常、その開口部と薬剤との間に出口の離間構造として用いるのに十分な体積が無いからである。
【００４０】
出口の離間構造のこの体積は、エアロゾル化する薬剤の量およびその凝集度に応じて選択されるのが好ましい。この体積は薬剤がエアロゾル化できないほど小さくないことが好ましい。また、この体積は薬剤のエアロゾルが消散して不安定化するほどには大きくないことが好ましい。
【００４１】
噴射剤源は通常、ねじ込み、ねじり、または押圧結合によって、噴射剤流路と流体密係合するように構成されている。噴射剤源がガス缶である場合、このガス缶は計量バルブを備えた交換可能な缶であるのが好ましく、この計量バルブは押圧されるとガスを放出する延出したバルブステムを有する。
【００４２】
装置は使用中にはバルブが缶の上側にあるように構成されるのが好ましい。このような構造は、患者が親指でその基部上に押圧することにより缶を作動させることができるので、有益である。MDIを用いる場合、患者は指でこのMDIを作動させるように指示される。計量バルブを作動させるにはかなりの圧力が必要となることがあるので、このような構造はコンプライアンスの問題につながる可能性があるが、本発明はこの問題を克服する。
【００４３】
本発明の装置は、吸入によって投与するのに適したあらゆる薬剤、例えば、プマクタント、気管支拡張薬、またはステロイドのような、SAPL(界面活性リン脂質)組成物などを投与するのに用いることができる。
【００４４】
本発明で用いられる噴射剤は、二酸化炭素、窒素、空気、またはハロカーボン(例えば、HFA-134aまたはHFC-227のようなフルオロカーボン)であるのが好ましい。
【００４５】
本発明を添付図面の図により例として示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明による供給装置10の第1実施形態が、添付の図面の図1、図1a、および図1bに示されている。この実施形態は2つの開口シリンダ51および52の形態のハウジング50を有し、これらのシリンダ51および52は横並びで取り付けられており、それぞれ加圧噴射剤の缶53(一部を図示)および粉末状薬剤の容器54を保持するチャンバを形成している。ハウジング50の上面95は、患者がこの装置を掴み易いようにリッジ面を提供するように成型されている。
【００４７】
噴射剤流路57がハウジング50を通して設けられている。この噴射剤流路57は、シリンダ51の頂端部に形成された噴射剤入口嵌合部58、および、端部56に形成された穴59とつながっている。この穴59の断面は噴射剤流路57の断面よりも小さく、これにより、噴射剤流路チョークがもたらされて、噴射剤流路57を通る流体の流れが減速される。別の実施形態では、この噴射剤流路チョークは、バッフルの形態である。
【００４８】
この穴59は図1bにより詳細に示されるねじ込み式のヘッダーユニット60に近接している。このヘッダーユニット60は周囲溝68を有する。ハウジング50およびヘッダーユニット60は、流路57がこの周囲溝68と合うように構成されている。この溝68により、バッフルの形態をしたさらなる噴射剤流路チョークがもたらされる。ヘッダーユニット60は流入路61を有し、該流入路61はヘッダーユニット60の基部から出て行く。この流入路61の方向は、噴射剤流路57に対して約90度の角度である。したがって、溝68とこの流入路61とが出合う所には、さらなる噴射剤流路チョークがバッフルの形態でもたらされる。
【００４９】
別の実施形態では、このヘッダーユニット60は、ハウジング50と一体成型されているので、ヘッダーユニット60のフィーチャはハウジング自体によってもたらされる。
【００５０】
送込み管63がヘッダーユニット60の基部にある流入路61に挿入され、シリンダ52の内部へと延びる。したがって、この送込み管63は容器54の内部へ延びる。また、ヘッダーユニット60の基部には出口55も穴として形成されている。この出口55は、容器54の内部へ延びていない。出口55は、この容器を密封するガスケット66によって、容器54の開口部65から離間されている。別の実施形態では、この出口55は、容器54の開口部65と実質的に同一平面にある。この出口55は、ヘッダーユニット60の外面上にある流出口64へと延びる流出路56と流体連通している。
【００５１】
この流出路56には絞り62aが設けられており、この絞り62aにおいて流出路56の断面が小さくなる。また、この流出路56にはバッフル62bも設けられている。これらの絞り62aおよびバッフル62bは、流出路56を通る流体の流れを減速するように構成されている。
【００５２】
ヘッダーユニット60の基部にはガスケット66が設けられており、該ガスケット66はヘッダーユニット60と容器54との間を流体密封している。シリンダ52の開放端部は、ねじ切り端部キャップ67によって密封されているので、容器54は、ガスケット66に対してしっかりと保持される。
【００５３】
噴射剤の缶53は交換可能ユニットとして備えられ、最も適切には、噴射剤として、二酸化炭素、窒素、または空気のような圧縮ガスを収容している。しかしながら、他の従来の噴射剤を用いてもよく、例としては、標準室温で噴射液を維持するのに十分な圧力下において沸点の低い液体、好ましくは、HFA-134aまたはHFC-227のようなフルオロカーボンが挙げられる。噴射剤の缶53は、突出したバルブステムを備えた計量バルブを有する従来のユニットであり、このバルブステムは、押圧されるとその流路を介して噴射剤を噴射する。この装置を使用する際、缶53は、このバルブステムがガス入口嵌合部58に位置するように、シリンダ51に挿入される。この嵌合部58は、バルブステムがこの嵌合部58にプレス嵌めされることによって缶53をシリンダ51の内部に保持するような寸法となっている。
【００５４】
薬剤を収容する容器54は、典型的には、密封ユニットとして供給される。容器54は開口部65を有し、この開口部65は粉体内容物を保護するために使用前は密封されている。この封を取り除いてから、容器54は開口部65が弾性ガスケット66に当接するとと共に、送給管63が容器54に入るようにシリンダ52の内部へ導入される。シリンダ52の開放端部は端部キャップ67で閉鎖され、この端部キャップ67はシリンダ52と互いのねじ切り90によって係合する。この端部キャップ67は開口部65がガスケット66と密係合する位置に容器54を維持する手段を提供する。
【００５５】
図1に対する別の構造が図3に示されている。この装置210は本発明による装置の第3実施形態である。第1実施形態と同じ機構を表すために、同じ参照番号が用いられている。この実施形態では、容器54aは図1に示された容器54よりも小さい。この容器54aはブリスターパックの形態である。この実施形態では、容器54の開口部65と薬剤レベル80との間隙が非常に小さい。ガスケット66aは、ねじ切り90に近接して設けられている。これは、使用の際にブリスターパック54aを端部キャップ67の中に入れ、この端部キャップ67を用いてシリンダ52を閉鎖することができるようにするためである。次いで、ブリスターパック54aの口65はガスケット66aと係合し、このガスケット66aはブリスターパックを適所に保持する。流出端はこのブリスターパック54a内の薬剤に向けられている。装置210は本発明の第1実施形態による装置10と同じように作動する。
【００５６】
この装置を使用するために、ユーザはガス缶53の端部をシリンダ51の内部へ押し込む。この缶のバルブステムは流路58に固定されたままになるので、缶を内側に動かすことにより、バルブステムが押圧され、噴射剤がバルブステムを介して流路57に噴射される。この噴射剤は、穴59、周囲溝68、流入路61を通って進み、送給管63を介して容器54に入る。送給管63はその流出端70が容器54の粉体内容物に向けられるかまたは差し込まれることによって、噴射剤がこの粉末に向けられるような寸法となっている(この管63は、クロージャ67が取り外されていてかつ容器54が装填されていないときに損傷するのを回避するため、流出端70がシリンダ52の内部に納まるような寸法とされている。)。結果として、噴射剤はこの粉末を流動化し、薬剤レベル80と出口55との間の体積82分の呼吸用エアロゾルを生成する。エアロゾルは、出口55および流出路56を介して、容器54から出る。エアロゾルは、流出路を通る途中で、絞り62aおよびバッフル62bによって減速される。
【００５７】
流出口64はマウスピース165または成型端部として形成されてもよいし、その中へ接続されてもよい。この成型端部は、患者の口、鼻、またはその他の身体開口部に入れるのに楽な形状とされている。図示のマウスピース165はバッフル85を有する。あるいは、流出口64は、例えば気管チューブ(図示せず)のような呼吸管を形成するようにまたはそれに接続するように延出していてもよい。
【００５８】
本発明による第2実施形態の供給装置110が図2に示されている。第1実施形態と同じ機構を表すために、同じ参照番号が用いられている。この装置110は、流出路56aに第1実施形態の絞り62aおよびバッフル62bが無いという点で、装置10とは異なるものである。また、この装置110は流出口が取り外し可能な封64aで密封されているという点でも異なっている。この装置110は、作動時における安定エアロゾルまたはスタンディングクラウドの生成を最適化するのに適していること以外は、装置10と同じように作動する。
【００５９】
装置110における代替例として、取り外し可能な封64aは、通常の流出口64に置き換えられる。
【００６０】
本発明による第1実施形態のキット310が図4に示されている。このキット310は装置ハウジング150、端部キャップ67、噴射剤源53、および容器54を含む。第1実施形態と同じ機構を表すために、同じ参照番号が用いられている。
【００６１】
本発明による第2実施形態のキット410が、図5に示されている。このキット410は、装置ハウジング250、噴射剤源53、および供給容器154を含む。第1実施形態と同じ機構を表すために、同じ参照付号が用いられている。
【００６２】
装置ハウジング250は、噴射剤出口コネクタ159を有し、この噴射剤出口コネクタ159には、噴射剤流路チョークとして働く絞りが設けられている。また、この装置ハウジング250は供給容器154と係合するクリップ(図示せず)も有する。
【００６３】
供給容器154は、容器コネクタ160、ヘッダーユニット60、および容器54を含む。容器コネクタ160は、ヘッダーユニット60を容器54に結合する。ヘッダーユニット60は、ねじ込み継手165によって容器コネクタ160と係合し、容器54は、ねじ込み継手190によって容器コネクタ160と係合する。容器コネクタ160は、噴射剤入口コネクタ175を有し、この噴射剤入口コネクタ175は、ヘッダーユニット60の周囲溝68に通じる噴射剤流路185と流体連通している。
【００６４】
第2の実施形態によるキットを使用するために、供給容器154は装置ハウジング250の噴射剤出口コネクタ159が容器コネクタ160の噴射剤入口コネクタ175と係合するように、装置ハウジング250にクリップで留められる。そしてこの組み立てられたキットは、本発明の第1の実施形態による装置10と同じように作動する。
【００６５】
本発明による装置の効果を以下の実施例に示す。
【００６６】
［実施例１］
本発明による装置は、以下に詳述するように、プマクタントを用いる馬の呼吸器疾患の実験による獣医治療において使用が成功した。
【００６７】
ウマは多くの呼吸器系の病気に感染し易い。細胞性肺気腫は馬の喘息に相当し、どちらの疾患も同じような病因および病状を共有する。ウマにおいては、この疾患は非特許文献１によって、進行することが明らかとなっている。ウマは人間と同様、コンプライアンスが低く、大肺の表面積は約1000m2であると推定される。
【００６８】
この試験の目的は、熱に不安定で吸湿性のある乾燥した界面活性剤の使用および送給方法を調べて、許容可能な物理化学的特性を確定することにあった。使用した界面活性剤は、2種類のリン脂質、即ち、DPPCとPGとを7部分:3部分のDPPC:PGの割合で混合したものであるプマクタント(以前はALECとして知られたものである)であった。このリン脂質の特定の比は相転移温度が低く(約32℃)、これにより、空気/水界面と接すると体温において急速に広がり易くなると考えられている。また、このプマクタントはDPPCの割合が非常に高く、これは生体内において内因性DPPCの割合が高いことを模倣している。
【００６９】
このプマクタントは乾燥粉末として使用した。その理由は、以前の人体(アレルギー喘息)研究(非特許文献２)において、製剤が乾燥粉末として送給され優れた臨床結果を出したからである。現在、界面活性剤は水性製剤として送給されているが、活性剤が水性懸濁液として送給されると表面活性が低下することが実証されている。実際、水性製剤の送給は、特定の病状、即ち、RDS(呼吸窮迫症候群)においては直観に反するものである。
【００７０】
プマクタントは、相対湿度が低い状態(約30%)でさえも物理的に不安定であり、形態学的に変化する可能性があり、これは粒径に影響を及ぼし得る。したがって、この界面活性剤の保管および送給には、十分な注意を払う必要がある。
【００７１】
本発明による装置は以下の有益な送給特性を有しているので、プマクタントの送給に用いられた。
・粒子を含まず、低水分のガス源を使用
・大粒子をエアロゾル化して解凝集することが可能である
・ウマの生体構造および生理機能に適応する
・臨床医/獣医が使用し易い
【００７２】
プマクタントは、気管内チューブを用い、鼻の組織を迂回して、各気管支へこの物質を送給することにより投与された。この構造は患者のコンプライアンスの問題を起こさないことも明らかである。
【００７３】
既に記載のように、ウマのモデルを用いると、従来は気道に送給されなかった多量の粉末の送給が容易となった。このような送給装置および方式は以前にも述べられているが、使用される材料の粒径分布が明らかにされていない。この実施例で使用した粉末材料は凍結乾燥粉末として製造した、その粒径分布は従来の呼吸用粒径分布とは一致しない。実際には、レーザ回折により求められるMMAD(空気動力学的中央粒子径)は、約10ミクロンであり、その分布は約1〜180ミクロンの範囲であった。当初はこれが問題であった。現在の方法ではMMADが2〜5ミクロンの範囲の粒子が送給され、各気管支へ直接的に送給することにより、気管支よりも手前に薬剤が付着することは無くなったが、大粒子が通れる程度にはなっていない。
【００７４】
アンダーセンカスケードインパクタを用い、生体外において沈着を測定した。その結果が図6に示されている。
【００７５】
以下の結果が得られた。(気管洗浄から得られた初期基礎評価10を表1に示す)
【００７６】
【表１】
2009531070.tif 000003
【００７７】
上記表では以下の重症度スコアを用いた。
--- = 非検出、+ = 中度、++++ = 重度
試験中得られた結果を表2に示す。
【００７８】
【表２】
2009531070.tif 000004
【００７９】
この実施例は、本発明による装置をウマの呼吸器疾患(この例では、細胞性肺気腫)の治療においてリン脂質を投与するのに使用する例を示している。まず、この治療は、「内層よりも上方で作用する」、即ち、リン脂質が接触する上皮表面上にバリヤを形成するものと仮定される。表2から得られた結果によると、上皮の剥脱が減少していることが示されている。上皮が剥離される、即ち無くなると、その下の組織が傷害に晒され、それに続く炎症性機序のカスケードが進行する。
【００８０】
［実施例２］
プマクタントをモデル薬物として用い、図1に示されているような吸入器の性能を調べた。特に、充填用量が乾燥粉末の送給に及ぼす影響、および、缶の圧力がエアロゾル化効率に及ぼす影響を調べた。
【００８１】
報告された臨床研究では、アレルゲンに打ち勝つまでに、4H100mgの用量の薬剤と、8時間30分の時間を要した[Babu, KS.らに同じ]。このような高用量は良好な耐性を示し、全てのケースで初期喘息反応が無くなった。しかし、プマクタントの内因性界面活性剤との類似点(例えば、低い転移温度および高い湿度親和性)により、この粉末をエアロゾル化するのに必要とされるエネルギーが、従来の手段を用いて得られなかった。
【００８２】
プマクタントの物理的特性
生体外試験に先立ち、まず、微粒化プマクタントを粒子形態、粒径分布、吸湿性、および結晶構造に関して特徴付けた。
【００８３】
この微粒化プマクタントの粒子形態を走査電子顕微鏡(SEM)(Jeol 6310:Jeol、日本)を用いて調べた。試料は、粘着性のある炭素タブ上に載せ、金でコーティング(エドワーズスパッタコーター、英国)して分析した。データを分析すると、直径が5μm未満の離散粒子が示されている。さらに、この微粒化粒子は、かなり凝集しているように見えた。
【００８４】
この微粒化プマクタントの粒径分布を、100mmレンズおよび少容量の攪拌循環セルを用いて、レーザ光散乱(Mastersizer X、Malvern、英国)により測定した。この微粒化粉末は、シクロヘキサンに分散させ、5分間(この粉末を完全に解凝集するのに十分な決められた時間)超音波分解してから分析した。
【００８５】
微粒化プマクタントのメジアン体積直径(d0.5)は、1.49μm±0.12μm(n=3)であった。さらに、第10のパーセンタイル粒径は0.81μm±0.06μm、第90のパーセンタイル粒径は2.92μm±0.31μmであり、これにより、この微粒化薬物が吸入療法に適した大きさであることが示された[非特許文献３]。この粒径分布は、SEMによって得られた観察結果と十分に一致しているように見えた。
【００８６】
概して、プマクタントの物理的特性はエアロゾル化の潜在性が比較的低いことを示している。この粉末は、ミクロンサイズ(<5μm)であるため、表面積対質量の比(凝集力)が高い。さらに、この材料はかなり凝集しているように見え、有意量の水を含んでおり、主に非晶質であった。
【００８７】
この微粒化プマクタントの吸湿分布測定を、動的蒸気収着法(DVS:dynamic vapour sorption)(DVS-1表面測定システム、ロンドン、英国)を用いて行った。約12mgの粉末を、量ってこのDVSの試料皿に入れ、0〜90%の相対湿度(RH)サイクル(増分10%)に晒した。各湿度における平衡を、0.0002%.min-1のdm/dtによって求めた。
【００８８】
試験結果から、安定化前では各特定湿度における初期水分吸収が非常に速い(<30分)、ということが示された。概して、湿度が0%RHから90%RHに上昇すると、14%の質量増加が観察された。45%RHにおいて、含水率は約6.2%であった。この後の生体外テストは、45%RH(25℃)において行われたため、プマクタントは部分水和材料であるものとみなしても問題ないと思われる。
【００８９】
この微粒化プマクタントの回折パターンを、別記の要素および方法を用いる粉末X線回折法(XRPD:X-ray powder diffraction)[非特許文献４]を用いて得た。
【００９０】
このXRPD回折装置の分析によると、主に非晶質の材料が示されている。しかしながら、プマクタント生成の最後の2工程は、エタノール溶液の真空乾燥と凍結微粒化とから成るので、このような観察結果は予想されている。一方、広範なピークが21°2Θにおいて観察され、これにより、この粉末中に小さな半結晶質または微結晶質が存在すると示されたことには興味深く注目すべきものである。
【００９１】
供給装置
充填用量(20〜250mg)が送給効率に及ぼす影響、および、缶の圧力(6〜14bar)がエアロゾル化効率(用量:120mg)に及ぼす影響を調べた。加圧缶には、手持ち式の加圧充填装置(Manual Lab Plant、Pamasol、スイス)を用いて、圧力が6、8、10、12、および14bar(1H105Pa)となるように、窒素(無酸素)(BOC、マンチェスター、英国)を充填した。充満圧を、目盛り付き圧力計(Pamasol P700、スイス)でチェックした。
【００９２】
送給用量試験
充填用量(0〜250mg)が送給用量(粉体層のエアロゾル化)に及ぼす影響を調べた。プマクタントの試料を正確に量って、予め重さを計量した試料ビンに入れ、この試料ビンを装置に挿入した。調査は12barの窒素缶を用いて行った。この装置をヒュームフードに入れて、10秒間作動させた。送給用量は、質量差によって算出した。これらの装置およびアクチュエータを、メタノールを用いてクリーニングし、空気乾燥させた。全ての実験は45%RHかつ25℃において行い、充填用量は無作為に選んだ。
【００９３】
エアロゾル化効率試験
缶の圧力がプマクタント用量120mgのエアロゾル化効率に及ぼす影響を、Marple Millerインパクタ(USP Apparatus 2)(Copley Instruments Ltd、ノッティンガム、英国)を用いて調べた。このMarple Millerインパクタには、(試料カップの形態をした)5つの収集台があり、これらの収集台により、60L.min-1にて5種類の空気動力学的カットオフ有効径(10μm、5μm、2.5μm、1.25μm、および0.625μm)がもたらされる。さらに、スロートおよび後フィルタによって、10μmより大きい粒子と0.625μmより小さい粒子は収集される。回転式の血管ポンプ(Gast、バッキンガムシャー、英国)により、このインパクタを通して60L.min-1の流量を生成し、この流量は流量計を用いて較正された。
【００９４】
約120mgのプマクタントを量って、予め重さを量った試料ビンに入れ、この試料ビンを装置に挿入した。アクチュエータマウスピースを特別に構成されたマウスピースに挿入し、Marple Millerインパクタを60L.min-1において10秒間用いてテストした。加圧缶の作動を3秒間遅らせることによってポンプを平衡させた。試料ビン、装置、およびMarple Miller収集台における薬物濃度を、5桁表示のザルトリウス(Sartorius)秤を用いて、質量差によって算出した。データを処理することによって、送給用量(DD=delivered dose)(装置からの質量)、微粒子用量(FPD=fine particle dose)(収集台2からフィルタまでにおける質量)、および、微粒子分量(FPF=fine particle fraction)(FPD/DDH100)がもたらされた。これらのFPDおよびFPFは、空気動力学的中央粒子径が5μmよりも小さい沈着薬物を指す。Marple Miller試料カップ、フィルタ-収集台スロート、および装置を、実験と実験の間に、メタノールを用いてクリーニングし、空気乾燥させた。
【００９５】
送給用量調査と同様に、環境条件は45%RHかつ25℃であった。これらの実験において、缶の圧力は無作為に選んだ。
【００９６】
プマクタントのエアロゾル化効率
微粒化プマクタントの送給におけるこの装置の効率を調べた。まず、充填用量と送給用量(0〜250mg)の関係を調査した(缶の圧力:12bar)。次に、微粒化プマクタント(即ち、呼吸用となり得る粒子(<5μm))のエアロゾル化効率を、缶の圧力(6〜14bar)の関数として調べた。この場合、前に報告された臨床試験用量と同じになるように、120mgの充填用量を選んだ。
【００９７】
送給用量調査
充填用量と送給用量の関係を図7にグラフで示す。概して、充填用量と送給用量との間には、直線関係(R2=0.96)が観察された(n=18)。全ての用量に対する装置効率は、70.1%±6.3%であった(n=18)。予想した通り、充填用量と装置効率との間には、相関関係は見られなかった(ピアソン分析)。
【００９８】
缶の圧力が微粒子のエアロゾル化に及ぼす影響
Marple Millerインパクタを用いるPADD装置のエアロゾル化効率に缶の圧力が及ぼす影響が表3に要約され、また図8に示されている。
【００９９】
【表３】
2009531070.tif 000005
【０１００】
この調査全体での平均充填用量は、119.5±4.1mgであった。統計的分析(ANOVA、フィッシャーのペアワイズ、p<0.05)によると、調査した充填用量と缶の圧力との間に著しい差異は示されなかった。
【０１０１】
送給用量の統計的分析(ANOVA、p<0.05)により、缶の圧力が粉体層の流動化に著しい影響を及ぼしたということが示された。しかし、フィッシャーのペアワイズ分析により、これは6〜8bar(6barにおける35.7mg±8.8mg〜8barにおける79.3mg±10.1mg)の場合のみである、ということが示された。したがって、この装置は8〜14barにおいて有益に使用することができることを示すものとしても問題はない。
【０１０２】
送給用量から粉体層の流動化効率を十分に推定することができるが、送給用量はシステムのエアロゾル化効率(つまり、微粒化粉末凝集体の解凝集におけるシステムの効率)を示すものではない。したがって、気道の下部(細気管支の下部)において受容され得る用量を表すためには微粒子用量が用いられる[上記Pritchard]。
【０１０３】
微粒化プマクタント(〜50mg)および市販の乾燥粉末吸入器(Cyclohaler(登録商標)、Novartis、サリー、英国)を用いた前の調査では、本発明の装置と同程度の送給用量値が示されたが、FPDは得られなかった[非特許文献５]。この観察結果により、Cyclohaler(登録商標)のエネルギーは、粉末が空気の流れに取り込まれる際にこの粉末を解凝集するのに十分ではないということが示された。これに対し、本発明の装置および6barの缶を用いた場合の平均FPDは7.5±2.7mg(n=3)であった。これは、8bar(n=3)の場合、27.0mg±7.1mgまで有意に増加した(フィッシャーのペアワイズ、p<0.05)。さらに缶の圧力を高くしても、FPDに大きな変化は生じなかった。しかしながら、圧力の増加に伴って標準偏差の減少が観察された(14bar(n=)の場合に29.3mg±3.0mgのFPDが観察された)ことは興味深く注目すべきものである。
【０１０４】
FPFを比較すると、FPDと同様の結果が示され、缶の圧力6barと8barの間において、FPFが有意に増加した(フィッシャーのペアワイズ、p<0.05)(6barの場合は21.1mg±6.6mg、8barの場合は33.7mg±4.6mg)。しかしながら、6barの場合のFPF値と8barの場合のFPF値との相対的差異は、FPDと比べると小さかった。この観察結果は、これら2つの圧力間における送給用量の相対的差異に恐らく起因していると考えられる。また、8〜14barの加圧缶を用いて行われたテストのFPFには、著しい差異は観察されなかった(ANOVA、フィッシャーのペアワイズ分析、p<0.05)。8〜14barの範囲にわたっては、36.1mg±4.8mgの平均FPFが観察された。
【０１０５】
本発明による加圧エアロゾル乾燥粉末送給装置を用いた初期試験により、微粒化プマクタントのエアロゾル化は20〜250mgの範囲にわたって可能であるということが示されている。さらに、充填用量120mgの生体外試験では、8〜14barのエアロゾル化圧を用いて送給した場合、30重量%より高い微粒子分量(FPD:〜30mg)が示された。前回の調査によって高用量薬剤の送給が可能であることは実証されているが、能動デバイス設計と無担体調合とを組み合わせることにより、高用量添加剤を使用すると生じ得る問題が回避されると同時に高エネルギーによる粉末のエアロゾル化が可能となる。
【０１０６】
図9〜15は本発明による装置300の第4の実施形態を示す。第1の実施形態と同じ特徴を表すために、同じ参照番号が用いられている。装置300は先行の装置が達成し得るよりも大きな用量で、乾燥粉末状の薬剤を送給する。多くの先行装置は乾燥粉末を送給することができないか、あるいは、最小量の乾燥粉末しか有効に送給できない。装置300は最大で充填用量の約40重量%〜約50重量%までの乾燥粉末薬剤の送給用量を提供する。当業者であれば、噴射剤ガスの圧力、充填用量の量等に応じて、より高い割合の送給用量、例えば55%、65%、75%、または85%、および低い割合の送給用量、例えば10%、20%、または30%が達成され得ることを理解できよう。装置300は、呼吸用(5μm未満の空気動力学的中央粒子径を有する)薬剤粒子のエアロゾルを送給することができる。吸引可能粒子は、5μm未満、4μm未満、3μm未満、2μm未満、または1μm未満の空気動力学的中央粒子径を有してよい。20μm未満または10μm未満の空気動力学的中央粒子径を有するものなど、他の大きな薬剤粒子が装置300によって送給されてよい。
【０１０７】
装置300は出力源305および容器54を同じ軸線に位置決めする。出力源305は薬剤エアロゾル化のための噴射剤ガスを提供する。出力源305は、缶、シリンダ、コンテナ、または他の噴射剤ガス源であってよい。出力源305は、装置300に連結または挿入され得る。特定の噴射剤ガスは、二酸化炭素、窒素、アルゴン、ヘリウム、空気、HFA-134aのようなフルオロカーボン、または身体に送給可能な他の圧縮ガスであってよい。圧力が約6 bar〜約20barの窒素ガスの缶が好ましい出力源305である。当業者であれば、例えば8bar、10bar、12bar、14bar、16bar、18bar等の窒素ガスの缶が使用されてよいことを理解できよう。
【０１０８】
装置300は本体310を含み、該本体は医薬グレードの成型プラスチックから作製され得る。本体310は装置300用のハウジングを提供する。本体310は本体310の頂部開口部315を通して出力源305を受け取る。本体は出力源305の反対側で、即ち、隔壁350として示した本体310の底部で容器54を受け取る。この構成は、噴射剤ガスが本体310に入り、本体310を通って容器54に入るための、直接的非回転経路をもたらす。この直接的非回転経路はベンチュリを含むが、噴射剤ガスの全体的方向はこのガスが本体310を通過するときには変えられない。隔壁350は容器54用の界面として機能する。用語「頂部」および「底部」は参照のためだけに用いられるものであり、本発明は水平様式など他の配向で実施されてよい。本発明のこの実施形態は、本発明の他の実施形態に記載の送込み管63が有っても無くても機能する。
【０１０９】
装置300はユーザがエアロゾルを自己投与するのに良く適した人間工学的デザインを含む。ユーザは出力源305および本体310に直接的な力を加えてエアロゾルを送給する。マウスピース320は一般に本体310から突出している。図9〜15に示した実施形態では、マウスピース320は概ね直角に突出するが、本発明の他の実施形態は他の角度で突出するマウスピースを含み得る。
【０１１０】
マウスピース320はマウスピース開口部325を形成する。図示の実施形態においては、マウスピース320は本体310と一体になっている。マウスピース320は本体310からユーザにエアロゾルを送給するための開放通路を画定する。マウスピース320はエアロゾル状の薬剤をユーザに送給する。ダストキャップ330を用いてマウスピース開口部325を覆ってもよい。
【０１１１】
隔壁350は容器カバー360を受け取る。容器カバー360は容器54を含み、容器カバー360は隔壁350によって螺合可能に受け取られる。したがって、容器カバー360を隔壁350に固定することで、容器54が隔壁350と連結される。図15では、隔壁350は容器54および容器カバー360が取り外された状態で示されている。
【０１１２】
ガスケット365が容器カバー360と隔壁350との間に位置決めされている。隔壁350が螺合的に容器カバー360を受け取るとき、ガスケット365が容器カバー360と隔壁350との間に圧縮され、これによって隔壁350に対して容器54を密閉する。ガスケット365および容器54は、隔壁350によって螺合可能に受け取られるネジ蓋付き容器と置き換えられてよい。この構成により、ガスケット365の必要が無くなり、ユーザにとって装置300をより好ましいものにできる。
【０１１３】
隔壁350は出口370および入口380を含む。出口370は、マウスピース開口部325、および薬剤を含んだ容器54と開放連通している。入口380は出力源305、および薬剤を含んだ容器54と開放連通している。容器54は粉末状の薬剤を含む。出力源305からの噴射剤ガスは、入口380を介して容器54に入る。次いで、噴射剤ガスが容器54に含まれた薬剤をエアロゾル化し、容器54内の薬剤のエアロゾルを形成し、このエアロゾルが出口370を介してマウスピース320内に噴射され、ユーザによって吸入される。
【０１１４】
容器54は約20mg〜約250mgの薬剤を含み得る。当業者であれば、容器54が、例えば40mg、80mg、120mg、160mg、200mg等の薬剤を含んでよいことが理解できよう。
【０１１５】
容器54は約1ml〜約10mlの総容積を有し得る。当業者であれば、容器54は、例えば2ml、4ml、6ml、8ml等の総容積を有してよいことが理解できよう。容器54はガラス、プラスチック、または乾燥粉末医薬を保持するのに適したその他の容器であってよい。容器54は、総容積が1ml未満のブリスターパックと置き換えられてもよい。
【０１１６】
出口370の直径は約0.5mm〜約2.5mmの範囲となり得る。当業者であれば、出口370の直径は、例えば、0.8mm、1.1mm、1.7mm、2.0mm等であってよいことが理解できよう。出口370の好ましい直径は約1.4mmである。出口370の直径は、エアロゾル化されるべき特定の薬剤の物理的/化学的特性と最良に適合するように変えられ得る。
【０１１７】
入口380の直径は約0.6mm〜約1.8 mmの範囲を取り得る。当業者であれば、入口380の直径は、例えば、0.8mm、1.0mm、1.4mm、1.6mm等であってよいことが理解できよう。入口380の好ましい直径は約1.2mmである。入口380の直径は、エアロゾル化されるべき特定の薬剤の物理的/化学的特性と最良に適合するように変えられ得る。
【０１１８】
図12および13を参照して、装置300の各内部部分をここで説明する。本体310はステムブロック400を固定的に受け取る。他の実施形態では、ステムブロック400は本体310と一体化され得る。
【０１１９】
図13に示すように、ステムブロック400は、マウスピース320および出口370と開放連通する流出路410を含む。ステムブロック400は、入口380および噴射剤用開口部455と開放連通する流入路450をさらに含む。噴射剤用開口部455は、ステムブロック400に穿孔または形成され、噴射剤ガスがステムブロック400の流入路450に入るための流入口を提供する。噴射剤用開口部455は出力源305からの出力源入口308を受け取る。図9〜15に示した実施形態では、出力源入口308は出力源305から延在する管または導管である。
【０１２０】
流入路450および流出路410は、ステムブロック400に穿孔されてもよいし、またはステムブロック400の成形中に形成されてもよい。この実施形態では、ステムブロック400は、前記流入路450および流出路410を略平行構成に位置決めする。
【０１２１】
噴射剤用開口部455は、出力源305からの出力源入口308を受け取る。次に、噴射剤ガスは入口ベンチュリ460を通過する。入口ベンチュリ460は前記流入路450に入る噴射剤ガスの流れを減速させる。噴射剤ガスを減速させることによって、薬剤のさらに良好なエアロゾル化が達成される。入口ベンチュリ460はステムブロック400内に形成または穿孔され得る。入口ベンチュリ460の平均直径は約0.3mm〜約0.9mmの範囲を取り得る。当業者であれば、入口ベンチュリ460の平均直径は、例えば、0.4mm、0.6mm、0.8 mm等であってよいことが理解できよう。入口ベンチュリ460の好ましい平均直径は約0.7mmである。入口ベンチュリ460の平均直径は、エアロゾル化されるべき特定の薬剤の物理的/化学的特性と最良に適合するように変えられ得る。
【０１２２】
入口ベンチュリ460は、隔壁350から約5mm〜約20mmの所に位置決めされ得る。当業者であれば、入口ベンチュリ460は、例えば、隔壁350から8mm、11mm、14mm、17mm等に位置決めされてよいことが理解できよう。入口ベンチュリ460と隔壁350との間のこの距離はまた、噴射剤ガスを減速して、薬剤のさらに良好なエアロゾル化を実現し易くする。
【０１２３】
入口ベンチュリ460、出口370、入口380のサイズおよび位置は、エアロゾル化された薬剤および薬剤の送給の高用量を送給する際に重要である。入口ベンチュリ460および入口380は、噴射剤ガスが薬剤をエアロゾル化するように、容器54に入る噴射剤ガスを調節する。出口370は容器54から出るエアロゾルの流れを調節する。
【０１２４】
隔壁350は、噴射剤ガスおよびエアロゾルを隔壁350に通すための、隔壁350に形成または穿孔された流出路372および流入路382を含む。流出路372 は出口370を前記流出路410と開放的に連結する。流入路382は入口380を前記流入路450と開放的に連結する。この図から明らかなように、隔壁は流入する噴射剤ガスを容器54の底部および該容器内の薬剤の方に誘導するように入口380を位置決めする。薬剤は次いでエアロゾル化され、出口370を介して出て行く。薬剤のエアロゾル化を増大させるために、出口370が薬剤から離れた所に位置決めされている。
【０１２５】
続けて図13を参照すると、出口370は隔壁350の前記流出路372に開放されており、前記流出路372はステムブロック400内の流出路410に開放されており、前記流出路410はマウスピース320内へ開放されている。この実施形態では、流出路410はマウスピース320と開放連通している開口部415を含む。マウスピース320を通過するエアロゾルの流れは、この実施形態の流出路410を通過するエアロゾルの流れに対して概ね直角である。
【０１２６】
この装置が乾燥粉末のエアロゾルの送給をもたらすことは重要である。乾燥粉末は25重量%以下の水を含んだ物質を含む。乾燥粉末は15重量%以下の水を有することが好ましい。ある種の乾燥粉末は1%、2%、3%、4%または5重量%以下の水を有する。
【０１２７】
［実施例３］
装置300をZofac(登録商標)と呼ばれる乾燥粉末薬剤を用いて試験した。約100mgのZofac(商標)の充填用量から1回の作動で、最大で約40mgのZofac(登録商標)がエアロゾルに送給されたことは明白である。Zofac(登録商標)は2種類の合成リン脂質であるジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)および不飽和ホスファチジルグリセロール(PG)から7:3の比で構成される。Zofac(商標)は5μm未満の空気動力学的中央粒子径を有する。Zofac(登録商標)は4重量%以下の水を含む。当然ながら、他の乾燥粉末薬剤が装置300と共に用いられてよい。
【０１２８】
装置300によって送給されたエアロゾルの特性をマルバーンレーザ回折試験およびアンダーソンカスケードインパクタ試験の両方によって評価した。出力源305は10barまたは14barの窒素缶とした。100mgの充填用量から10barおよび14barで送給されたZofac(登録商標)の量を表4に示す。圧力10barの窒素缶に比して、14barでは高い送給用量が観察された。このような条件下の装置効率(%呼吸可能用量)は、マルバーン法およびアンダーソンカスケードインパクタ法によって評価したとき、10barで18〜22%および14barで19〜31%となった。送給用量は30〜44%の範囲であった。
【０１２９】
【表４】
2009531070.tif 000006
【０１３０】
送給用量の測定は重力測定法により測定した。装置300および充填された容器54の重量を装置300を起動する前後で記録した。前後の差は送給用量である。
【０１３１】
マルバーン社のスプレーテックシステムを用いてレーザ回折を行い、粒径分布を測定して呼吸可能な割合を決定した(<5μm)。プルームが水平に発射され、レーザビームがプルームの移動方向と90°で交差するように、マウスピース320をレーザビームから5cm離して装置300を位置決めした。視覚的には、レーザはプルームの中央を垂直方向にサンプリングした。実施された測定はDv(10)、Dv(50)、Dv(90)%透過率および%容量<5μmとなった。
【０１３２】
マルバーン試験の結果を裏付けるために、粒径分布はアンダーソンカスケードインパクタを用いた重量法によっても測定された。流速を90L/分に設定して4L(2.7秒)の容量を送給した。
【０１３３】
アンダーソンカスケードインパクタによって測定された充填用量が送給特性に及ぼす影響を図16に示す。図16において言及した成型DPIは装置300である。送給用量および微粒子分量はmg単位で示す。 
【０１３４】
これらの試験は、装置300が100mg用量の1回の作動で40mg以上のZofac(登録商標)を送給することを示している。呼吸可能な割合に基づくと、装置300は18〜31%の範囲で効果がある。装置300は窒素缶の圧力が高い場合に、高い%送給用量をもたらした。装置300は、吸気量が低い患者および高い薬剤用量の送給を必要とする用途に対して有用な送給装置である。
【０１３５】
［実施例４］
装置300は高用量薬剤、例えば約40mgの送給用量〜約50mgの送給用量を超える送給用量を含む、薬剤の能動的送給の繰り返しをもたらす。装置300を繰り返し用いて、投薬が概ね一環かつ均一な状態で高用量薬剤を送給できる。装置300を1回〜15または20回繰り返し用いて、1〜15または20の薬剤エアロゾルを別個に提供することもできる。例えば、この装置を2、4、6、8、10、12、14、16、18回等用いてこれらの高用量の薬剤を投与して、経済的かつ便宜的な薬剤用送給装置をもたらすことができる。例えば、1週間分以上の薬剤を1日2回の用量で単一装置300によって投与できる。本発明は1回〜15または20回の作動について使用可能であるものとして説明されているが、この装置をさらなる回数作動して薬剤を送給することも可能である。
【０１３６】
単一装置300は、各々薬剤を含んだビン形態の複数の容器54および噴射剤ガスを含んだ缶形態の複数の出力源305と共にユーザに供給され得る。装置300と共に提供される缶およびビンの数は多くの場合、医師の処方箋に依存する。次いで、ユーザは単一装置300を繰り返し用いて、単一装置300を用いて数個の容器54から薬剤を投与し得る。使用または作動を繰り返す毎に、薬剤の正確かつ均一な投薬を行い易くするために、容器54および出力源305が交換される。装置300は制御された力でエアロゾルを送給する。装置300、出力源305の圧力、および出力源305の弁を組み合わせることは、制御された力でエアロゾルを送給することに役立つ。
【０１３７】
装置300は、概ね均一的かつ正確な投薬で高用量を複数回の作動で送給する。例えば、装置300は作動毎の投薬レベル間の変動が最小の状態で、2、3、4、または5回の別個の作動回数で、ある用量を送給してよい。装置300はこれら別個の作動または複数回の作動で総用量を送給するように設計されている。数回の作動のために装置300を再使用できることは、商業上アピールできる製品をもたらす。
【０１３８】
以下では、繰り返し使用される装置300の能力をZofac(登録商標)またはLactohale300(Freisland Foods Domo社、オランダ国ズウォレ所在)のいずれかを用いて試験した。Lactohale300は、微粉化乳糖は平均粒径(D50)が〜5μmで、粒子の10%以下が>10μmである
【０１３９】
容器54内で100mgの充填用量から40mgのZofac(登録商標)をマウスピースから送給するように試験構成をデザインした。連続弁を介して放出される窒素ガス(14barの缶に保管された)は、ガラスビン形態の容器54からZofac(登録商標)をエアロゾル化するのに用いた出力源305である。
【０１４０】
送給用量は、装置300を起動する前後で、装置300の重量と充填された容器54との差を測定することによって、重量法で決定した。マルバーンのSpraytecを用いて幾何学的粒径分布を測定し、この分布から微粒子分量(%<5μm)を推定した。アンダーソンカスケードインパクタ(ACI)(USP Apparatus 1; Copley Scientific社、英国ノッティンガム所在)を90L/分構成で設定した(即ち、ステージ0、6および7を除去し、ステージ-0、-1、-2をステージ1の上に逐次的に挿入した)。ステージはコーティングせず、プリセパレータを用いた。装置300の能動的性質に起因して、標準的なUSP DPI法は適さなかった。種々の流速(30、60および90L/分)を評価して試験条件を最適化し、90L/分を選択した。装置を通して4Lの空気を2.7秒間で引き込むようにCopley Critical Flow Controllerを設定した。
【０１４１】
Zofac(商標)(最初は、ガラスビン中100mgの公称充填用量)を送給する間の10個の装置300の性能を評価した。ACIデータ(表5)からは38.0〜47.7mgの薬剤が送給されたことが明らかであり、これは15.1〜19.2mgの微粒子用量に相当する。
【０１４２】
【表５】
2009531070.tif 000007
【０１４３】
Zofac(登録商標)を125mgの充填用量で充填した同じ10個の装置300から別個に5回作動させたところ、送給用量および微粒子用量に基づいて性能は概ね一環していることが分かった。図17は装置300においてZofac(登録商標)(125mgの充填用量)を繰り返し5回作動させた後の平均送給用量のパーセントを示す。図18は装置300においてZofac(登録商標)(125mgの充填用量)を繰り返し5回作動させた後の平均微粒子分量のパーセントを示す。
【０１４４】
乳糖(Lacthohale 300)を装置300を用いて試験した。表6は装置300によって送給された乳糖をレーザ回折によって評価した粒径分布を示す。装置300には公称充填用量100mgの乳糖を充填したガラスビンを供給した。送給用量は28.2〜57.6 mgであると重量法により評価された。
【０１４５】
【表６】
2009531070.tif 000008
【０１４６】
装置300は作動1回当たり>40mgのZofac(登録商標)の投与を行う。50回の作動のうち2回だけがターゲットの+/-20%の範囲を外れていたことから、装置300は同じ装置300から繰り返して最大5回作動によるZofac(登録商標)の送給において性能に均一性があることが分かった。装置300は高用量薬剤(約40mg〜約50mgを超える送給用量)の能動的送給をもたらすが、当業者であれば、低用量薬剤(例えば、約35mg、25mg、または15mg未満の送給用量)が装置300によって送給され得ることも理解できよう。実施例4は複数の容器および複数の出力源の使用を説明するものであるが、本発明はそのような構成に限定されるものではない。
【０１４７】
図19(a)〜(c)は本発明による小型装置500の第5の実施形態を示す。他の実施形態の同じ特徴を表すために、同じ参照番号が用いられている。小型装置500は本発明の他の実施形態に比してサイズが縮小されており、このことは小児およびより小型の送給装置の取り扱い易さを十分に理解する者には利益となる。小型装置500は、小型装置500を作動させるために一部のユーザが手で握って締め付けるのが容易になり得る。小型装置500は図19(a)〜(c)に示されており、約92mmの全長を有し、これは本発明の他のいくつかの実施形態よりも約20%〜40%短い。小型装置500の他のバージョンは、約75mm〜約115mmの全長を有し得る。小型装置500の他のバージョンはより長い全長を有してもよいし、より短い全長を有してもよい。
【０１４８】
小型装置500は本体505の頂部開口部315aを通して出力源305を受け取る本体505を含む。本体505は出力源305の反対側に、即ち、隔壁350として示した本体505の底部に成型プラスチックビン600を受け取る。小型装置500の本体505は装置300の本体320よりも小さいので、小型装置500は寸法が小さい出力源305を使用でき、同じく、本体505のサイズは小型の出力源305を収容するように縮小される。成型プラスチックビンの代わりに、ガラスまたは金属製のビンを用いることも可能である。
【０１４９】
重要なことに、また本明細書においてさらに説明されるように、小型装置500はそのサイズの小ささにもかかわらず、100mgの充填用量の約90%まで送給する能力がある。当業者であれば、より高い割合の送給用量、例えば92%、94%、96%およびより低い割合の送給用量、例えば85%、75%、65%、または55%が、噴射剤ガスの圧力、充填用量の量等に応じて達成され得ることが理解できよう。小型装置500は界面活性剤の投与に用いることができ、本明細書に記載の他の医薬製剤と一緒に用いるのに適している。
【０１５０】
小型装置500は本体505によって螺合的に受け取られる成型されたプラスチック製ビン600を含む。ビン600を図20(a)〜(c)に示す。この実施形態と共に用いられるビン600は本発明の他の実施形態よりも小型で、これは小型装置500の全体的サイズの縮小に役立っている。小型装置500およびプラスチックビン600は、医薬グレードの成型プラスチックから作製されてよい。このビンはプラスチック以外の材料、例えばガラスまたは金属から作製されてもよい。
【０１５１】
ビン600の好ましい実施形態の寸法をここで記載する。好ましいビン600は高さ約20mmで、容積2.5mlである。本発明の他の実施形態と同様、小型装置500は特定の形状、構成、サイズまたは容積のビン600に限定されるものではないが、容積が約1.5ml〜約3.5mlで、底部形状の丸いビンが好ましい。底部内側が丸形で、容積が小さく、かつ側壁が直線状のビンが送給効率を高めるのに役立つものと考えられる。
【０１５２】
他のビンが小型装置500と一緒に用いられてよい。構成材料はプラスチック、ガラス、または金属でよい。ビン600は約10mm〜約100mmの長さを有し得る。例えば、ビン600は20、30、40、50、60、70または80mmの長さを有してよい。同様に、ビン600は約1.0ml〜約8.0mlの容積を有し得る。例えば、ビン600は1.5、2.0、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、または7.5mlの容積を有してよい。
【０１５３】
図20(a)〜20(c)を参照すると、ビン600はビン600の上部615の外面を取り囲む外面ねじ山610を備えている。ビン600の上部はビン開口部605をさらに画定する。ビン600は上部615から延びて凹状底部640内に入る略直線状の側壁630をさらに含む。側壁630は概ね滑らかな内面635を有し、この内面は薬剤が内面635に付着する可能性を低減する。凹状底部640は概して、薬剤のエアロゾル化を促進するビン600の底面内部のために丸形の底部を形成する。凹状底部640は図20(a)に示すように半丸形断面を有し得る。
【０１５４】
ビン600は凹状底部640の下方のビン600の底部外側670にスタンド部材660をさらに含む。スタンド部材660は、小型装置500のための手順をロードまたはアンロードする間にユーザがビン600をスタンド部材660の上に直立させる能力を提供する。スタンド部材660はビンに薬剤を充填する充填手順の自動化を支援してもよい。スタンド部材660は任意の特徴である。小型装置500に関してビン600を説明してきたが、ビン600は本発明の他の実施形態と一緒に用いられてよい。
【０１５５】
この実施形態と共に用いられる出力源305は本発明の他の実施形態よりも小型であり、
このことが小型装置500の全体的なサイズが小型であることに役立っている。例示の1実施形態では、出力源305は約10barの圧力で約14mlの容積または約14barの圧力で10mlの容積を有する窒素ガスの缶であることが好ましい。好ましい出力源305は約58mmの全長を有する。当業者であれば、出力源305の容積、圧力、および寸法は本発明の他の実施形態について本明細書において記載したように変更されてよいことが理解できよう。出力源305は連続弁を使用する。
【０１５６】
小型装置500はエアロゾル化の点で本明細書中の他の実施形態と同様に機能する、即ち、装置500はステムブロック400を用いて噴射剤およびエアロゾル化薬剤を誘導する。この実施形態では、隔壁350は隔壁350から延在するリング510を含む。リング510はその内面515上にねじ520を含んで、ビン600の外面ねじ山610を螺合的に受け取る。操作中、ビン600が小型装置500の本体505内にねじ込まれ、隔壁350に対してしっかりと固定される。ビン600を適所に締め付けることによって、ビン600は適切に位置決めされて、入口380を受け取ると共に出口370と連通する。
【０１５７】
Zofac(登録商標)の送給に関する以下の試験結果は、小型装置500の動作を実証するものである:
【０１５８】
【表７】
2009531070.tif 000009
【０１５９】
小型装置500は4つの主要構成要素、即ち本体505、ビン600、ステムブロック400、および出力源305から構成される。この装置500は本発明の以前の実施形態よりも構成要素が少なく、その結果、製造コストおよび組み立てコストが抑えられる。
【０１６０】
前述のように、装置の各実施形態は呼吸器疾患または呼吸状態の治療および/または緩和のための乾燥粉末と一緒に使用され得る。例えば、この装置は、あらゆる種類の喘息(例えば、アレルギー性喘息、通年性喘息、環境に起因する喘息、運動誘発性喘息、低温誘発性喘息、化学物質誘発性喘息、軽症喘息、軽度から中等度の喘息、重症喘息)ならびに他の疾患および状態(例えば、急性呼吸窮迫症候群、加齢に伴う内因性サーファクタントの喪失、Baker's lung、気管支拡張症、急性および慢性気管支炎、非アレルギー性気管支炎、気管支痙攣、アレルゲン誘発性気管支痙攣、低温誘発性気管支痙攣、運動誘発性気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、肺気腫、HTV誘発性肺合併症、特発性肺線維症、鼻閉、アレルゲンまたはライノウイルスに起因する鼻炎、耳炎、中耳炎、滲出性中耳炎、肺炎、サルコイドーシス、珪肺症、副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、石綿肺症、黒肺塵症、およびライノウイルスからの二次的な肺感染症)の治療または緩和に使用されてよい。この装置は多様な原因(例えば、限定するものではないが、微粒子(例えば、ケイ酸塩類、アスベスト、炭素および石炭)の吸引による障害、あるいはガス(例えば、超高温空気、煙、高圧酸素)または毒性のガスまたはヒューム(例えば、硫化水素、ガソリン、テレビン油、クロロホルム、四塩化炭素、ホルムアルデヒド、ドライクリーニング溶剤、塗料用溶剤、およびアルデヒド類)の吸引による障害)からの肺障害の治療に使用されてもよい。
【０１６１】
この装置は、治療用物質(例えば、単独で、あるいはこの装置によってエアロゾル化され得る他の乾燥粉末と併用して、乾燥粉末として投与可能な、経粘膜投与される抗原、抗生物質、ワクチン、遺伝子療法、組み換え型DNA、タンパク質、ペプチド、およびクロモグリク酸ナトリウム)の送給に有用であり得ることも予期される。これら送給される物質のいくつかは肺系に無関係の疾患または状態の治療あるいは診断の一部になることが想定される。さらに、この装置は放射性標識、発光性マーカーおよび非放射性マーカー、ビタミン類、ストロンチウム、およびトレーサーとして機能し得る他の化合物(即ち、ある物質と混合されて、その物理的または生物学的マトリクス内でその物質を追跡するマーカー)を送給する際に有用であり得る。
【０１６２】
上記説明から明らかであるように、本発明のいくつかの態様は本明細書において説明した実施例の具体的な詳細によって限定されるものではなく、したがって、実施例の他の修正例および用途あるいは同等物が当業者には想起されようことが予期される。したがって、添付の特許請求の範囲が本発明の精神および範囲を逸脱しないそういった修正例および用途を包含するものとすることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】本発明による装置の第1の実施形態の断面図である。
【図１ａ】図1に示した装置の平面図である。
【図１ｂ】図1に示し装置の一部の斜視図である。
【図２】本発明による装置の第2の実施形態の断面図である。
【図３】本発明による装置の第3の実施形態の断面図である。
【図４】本発明によるキットの第1の実施形態の断面図である。
【図５】本発明によるキットの第2の実施形態の断面図である。
【図６】長さ1.5mで直径が1mmの気管内チューブを用いて、本発明による装置によってエアロゾル化されて送給されたプマクタントの生体外評価から得られたデータを示すグラフである。
【図７】実施例2の方法における充填用量と送給用量との関係を示す図である。
【図８】実施例2の方法における缶の圧力の関数として微粒子分量を示すチャートである。
【図９】本発明による装置の第4の実施形態の側面図である。
【図１０】本発明による装置の第4の実施形態の正面図である。
【図１１ａ】本発明による装置の第4の実施形態の上面図である。
【図１１ｂ】本発明による装置の第4の実施形態の底面図である。
【図１２】本発明による装置の第4の実施形態の断面図である。
【図１３】本発明による装置の第4の実施形態の別の断面図である。
【図１４】本発明による装置の第4の実施形態のマウスピースを拡大した正面図である。
【図１５】本発明による装置の第4の実施形態の隔壁の図である。
【図１６】本発明による装置の第4の実施形態からのエアロゾルの送給特性を示す図である。
【図１７】本発明による装置の第4の実施形態から繰り返し作動させた後の送給用量の均一性を示す図である。
【図１８】本発明による装置の第4の実施形態から繰り返し作動させた後の微粒子用量の均一性を示す図である。
【図１９ａ】本発明による装置の第5の実施形態を示す図である。
【図１９ｂ】本発明による装置の第5の実施形態を示す図である。
【図１９ｃ】本発明による装置の第5の実施形態を示す図である。
【符号の説明】
【０１６４】
10    装置
50    ハウジング
51    シリンダ
52    シリンダ
54    容器
56    流出路
57    噴射剤流路
58    流路
59    穴
60    ヘッダーユニット
61    流入路
62b    バッフル
62a    絞り
63    送給管
64    流出口
65    開口部
66    ガスケット
67    端部キャップ
70    流出端
80    薬剤レベル
82    体積
85    バッフル
90    ねじ切り
95    上面
165    ねじ込み継手
【図１】
2009531070.tif 000010
【図１ａ】
2009531070.tif 000011
【図１ｂ】
2009531070.tif 000012
【図２】
2009531070.tif 000013
【図３】
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【図４】
2009531070.tif 000015
【図５】
2009531070.tif 000016
【図６】
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【図７】
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【図８】
2009531070.tif 000019
【図９】
2009531070.tif 000020
【図１０】
2009531070.tif 000021
【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
2009531070.tif 000023
【図１２】
2009531070.tif 000024
【図１３】
2009531070.tif 000025
【図１４】
2009531070.tif 000026
【図１５】
2009531070.tif 000027
【図１６】
2009531070.tif 000028
【図１７】
2009531070.tif 000029
【図１８】
2009531070.tif 000030
【図１９（ａ）】
2009531070.tif 000031
【図１９（ｂ）】
2009531070.tif 000032
【図１９（ｃ）】
2009531070.tif 000033
【国際調査報告】
2009531070.tif 000034