(57)【要約】  本発明は、特に中枢神経系障害の治療用グルココルチコイド受容体調節剤としての使用のための、式Ｉ2009526749.tif 000011（式中、Ｘは、炭素原子または窒素原子であり；Ａｒは、フェニル環または芳香族複素環であり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシであり；Ｒ３およびＲ５は独立に、水素、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、場合によりハロゲン化されたアリール（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたはヒドロキシルメチルであり；Ｒ４は水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシまたは場合によりハロゲン化されたアリール（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシであり；Ｒ６は、水素、１つもしくは複数のハロゲンもしくは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで場合により置換されているベンジルであり、またはＲ６は、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；各Ｒ７は独立に水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルまたは場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシである。）に従った構造を有する化合物および医薬として適当なこの酸付加塩を提供する。
2009526749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009526749.tif 000010
（式中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子であり、
Ａｒは、フェニル環または芳香族複素環であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ３およびＲ５は独立に、水素、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、場合によりハロゲン化されたアリール（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたはヒドロキシルメチルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシまたは場合によりハロゲン化されたアリール（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、１つもしくは複数のハロゲンもしくは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで場合により置換されてもよいベンジルでありまたはＲ６は、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり、
各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルまたは場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシである。）
に従った構造を有する化合物または医薬として適切なこの酸付加塩。
【請求項２】
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり、
Ａｒが、ベンゼン環または芳香族複素環であり、
Ｒ２が、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つが水素であり、
Ｒ６が、水素またはメチルである、
請求項１に記載の化合物、または医薬として適当なこの付加塩。
【請求項３】
Ａｒが、チアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、フランまたは１Ｈ−ピラゾールであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ＣＮまたはメチルであり、
Ｒ２が、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ３およびＲ５が独立に、水素、（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、ベンジルオキシ、（２Ｃ−３Ｃ）アルケニル、ヒドロキシルメチルまたは場合によりフッ素化されたメトキシであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが水素であり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
各Ｒ７が独立に、水素、場合によりフッ素化されたメチル、場合によりフッ素化されたメトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはシアノである、
請求項１に記載の化合物または医薬として適当なこの付加塩。
【請求項４】
グルココルチコイド受容体の活性化に続く二次シグナルの活性レベルを変化させることを目的とする治療方法における、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
治療が、うつ病、不安または血漿における高いコルチゾール濃度を示す疾患のためである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
治療が、心的外傷後ストレス症候群のためである、請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイドステロイド受容体相互作用を有する化合物、ならびにストレス関連障害、うつ病および不安の治療に対するこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物体において、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、主に脅威的現象および／または有害な現象の経験の直接的結果として、多様な機能に関与している。特に、ＧＲアゴニストは、免疫反応を調節するのに使用することができる。ＧＲ受容体は中枢神経系にも存在するが、中枢神経系組織においては、これらの役割を特定の生理機能に関連づけることはより難しい。しかし、アゴニストがうつ病の治療に有益であることが報告されている。グルココルチコイド受容体を標的とする治療的介入に利用できるように作られた化合物の大半はステロイド骨格を有しており、したがって、非ステロイド系化合物よりも調製するのが難しく、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、ミネラルコルチコイド受容体またはエストロゲン受容体などの他の周知の核内受容体と比較して、ＧＲ受容体に特異的でないことが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
こうした化合物の調製が容易であり、副作用を低減でき得ることは有利である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、本発明により、式Ｉ
【０００５】
【化２】
2009526749.tif 000003
（式中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子であり、
Ａｒは、ベンゼン環または芳香族複素環であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ３およびＲ５は独立に、水素、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、場合によりハロゲン化されたアリール（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、場合によりハロゲン化された（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたはヒドロキシルメチルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシまたは場合によりハロゲン化されたアリール（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、場合により１つもしくは複数のハロゲンもしくは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルで置換されたベンジルでありまたはＲ６は、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；より具体的な実施形態において、Ｒ６は、水素、または場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり、
各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルまたは場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシである。）
に従った構造を有する化合物および医薬として適切なこの付加塩が入手可能となる。
【０００６】
別の実施形態は、上記で定義した化合物であるが、
Ａｒが、チアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、フランまたは１Ｈ−ピラゾールであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ＣＮまたはメチルであり、フルオロまたはクロルが好ましいハロゲンであり、
Ｒ２が、水素、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された（１Ｃ−２Ｃ）アルコキシであり、クロルが好ましいハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ５が独立に、水素、（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、ベンジルオキシ、（２Ｃ−３Ｃ）アルケニル、ヒドロキシルメチルまたは場合によりフッ素化されたメトキシであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが水素であり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
各Ｒ７が、独立に水素、場合によりフッ素化されたメチル、場合によりフッ素化されたメトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはシアノである
化合物または医薬として適切なこの付加塩である。
【０００７】
より具体的な別の実施形態は、
Ｘが、炭素原子または窒素原子であり、Ａｒが、ベンゼン環または芳香族複素環であり、
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、または（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたは場合によりフッ素化された（１Ｃ−３Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ３およびＲ５が独立に、水素、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、場合によりハロゲン化されたアリール（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシ、場合によりハロゲン化された（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたはヒドロキシルメチルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシまたは場合によりハロゲン化アリール（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つが水素であり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
各Ｒ７が独立に、ハロゲン、場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルキルまたは場合によりハロゲン化された（１Ｃ−４Ｃ）アルコキシである、
式Ｉにより定義された化合物または医薬として適切なこの付加塩である。
【０００８】
使用される用語は下記の意味を有する。
【０００９】
（１Ｃ−３Ｃ）または（１Ｃ−４Ｃ）などの接頭辞は、示された基の意味を、１から３個、１から４個などの炭素原子を有する基に限定するための通常の意味を有する。
【００１０】
アルキルは、１−６個の炭素原子を有する分岐または未分岐のアルキル基を表す。
【００１１】
（１Ｃ−６Ｃ）アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび第三ブチルが挙げられる。
【００１２】
アルケニルは、分岐または未分岐のアルケニル基を表す。（２Ｃ−３Ｃ）アルケニル基の例として、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。
【００１３】
芳香族複素環は、ピリジル、チアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、フラン、１Ｈ−ピラゾール、チアジアゾリル、チエニルなど、環状に非局在化している結合系を有し、窒素、酸素または硫黄の少なくとも１つを含む環状構造である。
【００１４】
ハロゲン化は、１つまたは複数のハロゲン置換基が、基上に存在すること、例えば、ハロゲン化メチルであるＣＦ３であることを意味する。
【００１５】
ハロゲンは、フルオル、クロル、ブロムまたはヨウ素である。
【００１６】
医薬として許容可能な塩という用語は、ヒトまたは動物への医薬製剤投与の関連において、安全性ならびに刺激およびアレルギー応答などが存在しない観点から使用に適切であり、妥当な効果／リスク比がつり合っている塩を表す。医薬として許容可能な塩は当技術分野においてよく知られている。これらは、本発明の化合物の最終的単離および精製中に得ることができ、あるいは遊離塩基官能基を、塩酸、リン酸もしくは硫酸などの適当な鉱酸と、または、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることなどにより別途得ることができる。酸官能基は、有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムのようなミネラル塩基と反応させることができる。
【００１７】
本発明による化合物は、主にグルココルチコイド受容体活性化の自然作用を妨害する作用により、グルココルチコイド受容体の活性化に続く二次シグナルの活性レベルを変化させることを目的とする治療において使用することができる。核内受容体はゲノムの調節剤であり、該受容体によってゲノムの調節を促進もしくは作動させるまたは該受容体と相互作用する化合物により該受容体が占有された場合、該受容体により調節が緩和させる。こうした治療は、具体的には心的外傷後ストレス症候群と言及されるべきうつ病、不安、および、例えば血漿における高コルチゾール濃度に反映される下垂体−副腎皮質系の異常性障害を有する疾患、または異常性／機能障害性ＧＲ活性が起こる疾患に対するものである。これらの使用に関し、本発明は、前記治療、および前記の疾患または症状の治療用薬物の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。当業者は、本発明による化合物の治療有効量を、治療する罹患者に有用な他の薬剤と場合により組合せて、投与することがこの使用に含まれることを認識しよう。量は医薬組成物における遊離塩基成分のモル数または重量で表されることが理解されよう。
【００１８】
受容体結合を決定する方法、ならびに化合物の生物活性を決定するインビトロおよびインビボアッセイはよく知られている。インビトロの方法として、バイオテクノロジーによって発現された受容体が試験される化合物と接触させられ、結合および機能的反応の刺激または阻害が測定され得る。結合を測定するために、発現したＧＲを含む単離サイトゾルを使用してもよい。放射性または蛍光の標識を付けた化合物を使用してもよい。対照化合物として、天然ホルモンまたは受容体に結合する他の化合物を使用することができる。あるいは、競合結合アッセイを行うこともできる。ＧＲ受容体に対する特異性は、グルココルチコイド受容体に対するだけでなく、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、ミネラルコルチコイド受容体および／またはエストロゲン受容体などの他の周知の受容体に対しても、該化合物を試験することにより決定することができる。
【００１９】
インビトロにおける機能的反応の測定のために、グルココルチコイド受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体遺伝子をコードしている単離ＤＮＡを適当な宿主細胞において発現させる。こうした細胞はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞でよいが、他の細胞も適切である。該細胞は哺乳類由来であるのが好ましい。
【００２０】
組換えグルココルチコイド受容体発現細胞系を作製する方法は、当技術分野においてよく知られている。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードしているＤＮＡの発現により達成される。周知のように、多種多様な宿主と適合性のある発現系が現在入手可能であり、細菌などの原核宿主、および酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥細胞などの真核宿主が挙げられる。次いで、受容体を発現する細胞を試験化合物と接触させ、機能的反応の調節を観察する。
【００２１】
被検細胞におけるｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルの直接測定に加えて、受容体をコードしているＤＮＡの形質移入に加えて、発現が特定のレポーター遺伝子のプロモーターにおける応答配列について受容体の結合に応答するレポーター遺伝子をコードしている第二ＤＮＡを形質移入した細胞を使用することができる。こうした応答配列は、当技術分野においてよく知られていて、Ｂｅａｔｏ，Ｍ、Ｃｈａｌｅｐａｋｉｓ，Ｇ、Ｓｃｈａｕｅｒ，Ｍ、Ｓｌａｔｅｒ，ＥＰ（１９８９）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．５：７３７−４７に記載されている、古典的ホルモン応答配列であってもよいし、または新規応答配列に連結するような様式で作製してもよい。一般に、レポーター遺伝子の発現は、グルココルチコイド受容体結合に反応する任意の応答配列により制御される可能性がある。適当なレポーター遺伝子は、例えば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、蛍ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。
【００２２】
本発明による化合物は、＜１０−６Ｍの親和力でＧＲ受容体に結合することができる。より好ましい化合物は、結合親和力が＜１０−７Ｍであり、さらに良いのは１０−８Ｍである。当業者は、望ましいＥＣ５０値は試験した化合物に依存していることを認識しよう。しかし、上記より高いＥＣ５０を有していても、ＧＲ受容体に非常に選択的である化合物は、低減された副作用の点から、むしろ優れている化合物であり得る。
【００２３】
本発明による化合物の投与は、医薬組成物の製造によって著しく助成される。したがって、本発明は、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００（特にｐａｒｔ５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載の賦形剤など、医薬として許容可能な賦形剤と混合した、本発明による化合物を含む医薬組成物にも関する。適当な賦形剤は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版；Ａ．ＷａｄｅおよびＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４において入手可能となる。本発明による化合物と医薬として許容可能な賦形剤との混合物は、錠剤などの固体投薬単位に圧縮してもよいし、またはカプセルもしくは坐剤に加工してもよい。投薬単位、例えば錠剤の製造には、充填剤、着色剤およびポリマーバインダーなどの従来の添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げることがなく、医薬として許容可能な任意の添加剤を使用することができる。該医薬組成物を調製し投与することができる適当な充填剤として、適当な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロースおよびこれらの誘導体またはこれらの混合物が挙げられる。通常、投与経路は経口摂取によるまたは肛門坐剤としてである。本発明による化合物を含む医薬の他の投与経路には、静脈、皮下、または筋肉内への注射が相応しい。
【００２４】
本発明の化合物を合成するのに必要な方法を、下記スキームおよび実施例で提供する手順において示す。各スキームにおいて、Ｒ基およびＸは、実施例において記述した置換パターンおよび式Ｉに対応する。本発明の化合物は、当業者に知られている技術を使用して合成することができる。
【００２５】
本発明の化合物は、各種金属で媒介されるクロスカップリングの方法［Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）、およびＮｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄｎ．、４４（２９）、４４４２−４４８９（２００５）］を介して調製され、試薬Ｉ（Ｙ＝ボロン酸、ボロン酸エステル、ハロゲン化物、トリフレートまたは適合性のある他のカップリングパートナー）と試薬ＩＩ（Ｚ＝ハロゲン化物、トリフレート、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適合性のある他のカップリングパートナー）とをカップリングさせて、ビアリールカルボニルを含む中間体ＩＩＩを得る（スキーム１）。一般構造ＩおよびＩＩの試薬は、市販で入手できるまたは文献において十分に裏づけされている合成経路を介して容易に入手できる。
【００２６】
【化３】
2009526749.tif 000004
【００２７】
上記反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒および塩基の存在下、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、適切なアリールブロモ、ヨードまたはトリフレートの化合物をアリールボロン酸誘導体と反応させることによって通常行われる。
【００２８】
次いで、中間体ビアリールカルボニル誘導体ＩＩＩを、中間体イミン誘導体ＩＶ（式中、Ｒ８＝Ｈ、スルフィン酸アルキル／アリール、オキシムエーテル）を介してビアリールアミン誘導体Ｖに変換する（スキーム２）。一般構造ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの試薬は、市販で入手できるまたは文献［Ｅｌｌｍａｎら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、３５、９８４−９９５（２００２）］において十分に裏づけされている合成経路を介して容易に入手できる。
【００２９】
【化４】
2009526749.tif 000005
【００３０】
一般構造Ｖの化合物は、一般構造ＶＩの試薬、および一般構造Ｉ（式中、ＹおよびＺは上記に通りである。）の適合試薬から出発して調製することもできる（スキーム３）。一般に、構造ＶＩ（式中、例えば、ＮＰｇ＝ＮＨ２、ＮＨＢｏｃ、スルホンアミド、フタロイル、Ｎ−スルホニルイミド）の窒素保護誘導体は、市販で入手できるまたは文献において十分に裏づけされている合成経路を介して容易に入手できる。
【００３１】
【化５】
2009526749.tif 000006
【００３２】
同じような方法が、また例えばＩＶ型［式中、Ｒ８＝Ｓ（Ｏ）１Ｂｕ（ＲまたはＳエナンチオマー）］のキラルイミン誘導体の還元を経る、Ｖ型のキラル中間体の不斉合成に（Ｅｌｌｍａｎ［Ｅｌｌｍａｎら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、３５、９８４−９９５（２００２）］に記載されているように）使用することができる（スキーム４）。
【００３３】
【化６】
2009526749.tif 000007
【００３４】
一般構造Ｖの化合物は、塩化スルホニルまたは活性スルホン酸エステルなどのアシル化試薬との反応により、式Ｉを有する本発明の化合物に変換することができる（スキーム５）。必要な塩化スルホニルまたは活性スルホン酸エステルの試薬は、市販で入手できるまたは文献において十分に裏づけされている合成経路を介して容易に入手できる。
【００３５】
【化７】
2009526749.tif 000008
【００３６】
上記反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アミンＶと塩化アリールスルホニルとの反応によって通常行われる。
【００３７】
本発明の化合物を合成する手順には、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、蒸留、および再結晶などの技術を用いる分析および精製のステップも含まれる。該化合物は、プロトン（１Ｈ）および炭素１３（１３Ｃ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、赤外（ＩＲ）および紫外（ＵＶ）分光法、元素分析、ＨＰＬＣおよび質量分析（ＬＣＭＳ）、比旋光度（［α］Ｄ）ならびに融点（ｍｐ）を含め、化学技術分野において周知の技術を使用して特徴づけることができる。
【００３８】
本発明の一部の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、したがって、純エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として得ることもできる。純エナンチオマー［Ｅｌｌｍａｎら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、３５、９８４−９９５（２００２）］およびラセミ混合物を調製する方法は、エナンチオマー成分を得るためのラセミ混合物のキラルクロマトグラフィーの如く、両方とも下記実施例において記載されている。
【実施例１】
【００３９】
（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（５’−クロロ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
５−クロロ−２−エトキシフェニルボロン酸（６０１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水（４ｍｌ）懸濁液を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ電子レンジで５分間２００℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、（メタノール中２Ｍアンモニアで希釈した）Ｓｔｒａｔａ（商標）５ｇ／２０ｍｌのＳＣＸカラム上で精製して、（Ｒ）−１−（５’−クロロ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（３４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、８２％）を得た。１−（５’−クロロ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７５ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌し、酢酸（２００μｌ）でクエンチした。分取ＬＣＭＳにより精製し、減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２６−１．３５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：値［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００４０】
（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（２’−メトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸および（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンを使用し、（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（５’−クロロ−２’−エトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例１）と同様の方法で調製して得た（Ｒ）−１−（２’−メトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを、次いで、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニルと反応させた。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：値［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【００４１】
（Ｒ）−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホン酸［１−（２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．４１０ｇ、２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２２．４ｍｇ、１０μｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（０．２００ｇ、１ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍｌ）懸濁液を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ電子レンジで５分間２００℃で加熱した。メタノール（５ｍｌ）を、得られた懸濁液に添加し、次いで、これをＳｔｒａｔａ（商標）５ｇ／２０ｍｌのＳＣＸカラムに利用した。不純物をメタノール（５×２０ｍｌ）で洗い流し、次いで、中間体アミンをメタノール（２×２０ｍｌ）中の２Ｍアンモニアで希釈した。溶媒を除去して、（Ｒ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンをオイルとして得た。このオイル（１１．２ｍｇ、４０μｍｏｌ）の一定分量を、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）を含む、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−塩化スルホニル（８０μｍｏｌ、２当量）で終夜処理した。次いで、反応液を酢酸（５００μＬ）の添加によりクエンチし、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８ＰｒｅｐＨＴ２１．２×１００ｍｍ）により、所望の生成物を単離した。次いで、生成物含有画分を蒸発させて、標題化合物（１３．４ｍｇ）を透明ガラスとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５（ｄ，１Ｈ）、７．６−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｓ，４Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例４】
【００４２】
（Ｒ）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
パラジウムアセテート（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（８５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）との水（２０ｍｌ）中混合物に添加した。この混合物を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ電子レンジで５分間２００℃で加熱し、次いで、メタノール（２００ｍｌ）で希釈した。メタノール中の２Ｍアンモニアを使用したＳＣＸカラム（２０ｇ）上で混合物を精製して、中間体アミンを溶出した。溶媒を減圧下で蒸発することにより、（Ｒ）−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル４−イル）−エチルアミンをガムとして得た（５８０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、９６．６％）。トリエチルアミン（４１．１μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（２０．５ｍｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で終夜振とうした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００μｌ）で洗浄し、ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。分取ＬＣＭＳにより精製し、減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物（１３．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７、７．１４（ａ／ｂ，４Ｈ）、７．０２−６．８７（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【００４３】
（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ電子レンジで５分間２００℃で加熱した。次いで、混合物をＳＣＸカラム上に注ぎ、ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、中間体アミンを、メタノール（５０ｍｌ）中の１Ｍアンモニアを使用して溶出した。減圧下で溶媒を蒸発させることにより、（Ｒ）−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを得た。（Ｒ）−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（０．２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニル−塩化スルホニル（０．０４３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いで、酢酸（０．５ｍｌ）でクエンチした。分取ＬＣＭＳにより精製し、減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｑ，１Ｈ）、７．３０−６．９８（ｍ，９Ｈ）、４．４４（ｄｑ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：値［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【００４４】
Ｎ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり添加した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、氷水スラリーを添加し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。４：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を蒸発させて、トリフルオロメタンスルホン酸−４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステル（３．５ｇ）を無色オイルとして得た。トリフルオロメタンスルホン酸−４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステル（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸、塩化リチウム（０．０５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１４ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５日間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を蒸発させて、５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（２．６５ｇ）を黄色オイルとして得た。５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（２．６５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（０．４７４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。減圧下でピリジンを蒸発した後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、メタノールで溶出するＳＣＸカラム上で精製することにより、５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド−Ｏ−メチル−オキシム（１．０５ｇ）をオイルとして得た。５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド−Ｏ−メチル−オキシム（０．１８２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−活性炭素とのエタノール（１０ｍｌ）および２Ｍ塩化水素（５滴）撹拌溶液を、周囲温度で脱気し、次いで、大気圧で１６時間、密封容器において水素でパージした。次いで、反応混合物をジカライトでろ過し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１１に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により、Ｃ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（０．２７ｇ）をガムとして得た。Ｃ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミンのジクロロメタン（５ｍｌ）撹拌溶液に、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を疎水性フィルターでろ過し、次いで、メタノールで溶出するＳＣＸカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。分取ＬＣＭＳにより精製し、減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物（０．０１ｇ）をガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【００４５】
４−クロロ−Ｎ−（２，５’−ジメチル−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−ホルミル−２−メチル−フェニルエステルおよび２−メチル−５−メトキシフェニルボロン酸から出発し、Ｎ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例６）と同様の方法で調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７８−７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．４６−７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、４．６５−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．２（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例８】
【００４６】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間超音波処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１２０％）を白色固体として得た。（Ｒ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−ボロン酸（０．７７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。反応混合物を１６時間加熱還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を減圧下で除去し、（Ｒ）−｛１−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｒ）−｛１−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（６１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１６時間、還流下で加熱した。溶媒を蒸発させ、（メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した）ＳＣＸカラムクロマトグラフィー上で残渣を精製し、（Ｒ）−１−［４−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９０％）を黄色ガムとして得た。（Ｒ）−１−［４−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中に溶解し、分取ＬＣＭＳで精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【００４７】
Ｎ−（２−エトキシ−２’−メトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−ホルミル−２−エトキシ−フェニルエステルおよび２−メチル−５−メトキシフェニルボロン酸から出発し、Ｎ−（５’フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例６）と同様の方法で調製した。標題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【００４８】
（Ｒ）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
トリエチルアミン（４１．１μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）、次いで２，５−ジメチル−３−フランスルホニルクロリド（１９．１ｍｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）を、１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に添加し、得られた溶液を室温で終夜振とうした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００μｌ）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取ＬＣＭＳにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（３．９ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、１１．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０、７．２３（ａ／ｂ，４Ｈ）、７．０５−６．８８（ｍ，３Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１１】
【００４９】
（Ｒ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドおよび１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンから出発し、（Ｒ）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例１０）と同様の方法で調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０、７．１６（ａ／ｂ，４Ｈ）、７．０５−６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１２】
【００５０】
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
２，５−ジクロロ−３−チオフェンスルホニルクロリドおよび１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンから出発し、（Ｒ）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例１０）と同様の方法で調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０、７．１８（ａ／ｂ，４Ｈ）、７．０５−６．８８（ｍ，４Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１３】
【００５１】
（Ｒ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドおよび１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンから出発し、（Ｒ）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例１０）と同様の方法で調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１、７．２０（ａ／ｂ，４Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０５−６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４】
【００５２】
（Ｒ）−４−ブロモ−チオフェン−３−スルホン酸｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．２５ｍｌ、６．５０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２７ｍｌ）中の２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（９９４ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を９５℃で１６時間窒素雰囲気下で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した。得られたガムを、ヘプタン／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、溶媒を蒸発させ、（Ｒ）−｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、８３．５％）を結晶質固体として得た。トリフルオロ酢酸（６．４５ｍｌ、８６．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．４５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で滴下により添加した。１時間０℃で撹拌した後、溶媒を蒸発させた。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＳｔｒａｔａ（商標）５ｇ／２０ｍｌのＳＣＸカラムに添加した。中間体アミンをメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミンをガムとして得た（４２５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、９４．６％）。次いで、４−ブロモ−３−チオフェンスルホニルクロリドおよび１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミンを使用し、（Ｒ）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４１、７．２０（ａ／ｂ，４Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５】
【００５３】
Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモベンズアルデヒド（３．０６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、５’−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（３．１０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１６．５ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４８時間還流し、次いで、周囲温度に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により得た残渣を、１：１の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。溶媒の蒸発により、５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（２．６３ｇ）を結晶質固体として得た。５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（１０ｍｌ）および（±）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミンを添加した。溶液を４８時間撹拌し、次いで、ブライン中に注ぎ、ジクロロメタンを撹拌しながら添加した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ヘプタンをオイルに添加して結晶化を誘発し、２−メチル−プロパンスルフィン酸５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチレンアミド（１．８５ｇ）を白色固体として得た。−５５℃の２−メチル−プロパンスルフィン酸５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチレンアミド（１ｇ、３ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカゲルト（ｇｅｌｔｅ）（１．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシランを撹拌しながら添加した。反応混合物を−４０℃未満に３時間保持し、次いで、−１０℃まで１時間温めた。反応混合物を−３０℃に冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、低容量に蒸発し、ヘプタンを添加した。結晶質の２−メチル−プロパンスルフィン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（０．７５ｇ）をろ過により回収した。室温の２−メチル−プロパンスルフィン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（０．７３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、塩化水素のエーテル１Ｍ溶液を撹拌しながら添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、エーテルを添加した。結晶質の２，２，２−トリフルオロ−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（０．３８ｇ）をろ過により回収した。２，２，２−トリフルオロ−１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルクロリドを撹拌しながら添加した。反応液を３日間１００℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、５Ｍ塩���水素およびジクロロメタンを添加した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。１：１のヘプタン／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を蒸発させて、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２７−７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．５１（ｄ，１Ｈ）、５．００（ほぼ五重線，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１６】
【００５４】
Ｎ−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中の２−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３０４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタン）スルホンアミド（０．７１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．８１４ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで６分間１２０℃で加熱した。次いで、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．６８０ｇ、４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を添加し、混合物を電子レンジで１０分間１２０℃で加熱した。酢酸エチルを添加し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、７：３のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒の蒸発により、５’−フルオロ−３−２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（０．４５７ｇ）を固体として得た。４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりにＣ−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミンおよび４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを得るため、５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに５’−フルオロ−３−２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを使用し、Ｎ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例６）と同様の方法で標題化合物を調製した。標題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【００５５】
Ｎ−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４イルメチル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよびＣ−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミンから出発し、Ｎ−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４イルメチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例１６）と同様の方法で調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，２Ｈ）、６．８５−７．１５（ｍ，６Ｈ）、５．０６−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１８】
【００５６】
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを使用し、５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド−Ｏ−メチル−オキシム（実施例６）と同様の方法で、２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド−Ｏ−メチル−オキシムを調製した。次いで、２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド−Ｏ−メチル−オキシムを使用し、Ｃ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（実施例６）と同様の方法で、Ｃ−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミンを調製した。Ｃ−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミンおよび３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し、Ｎ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例６）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１９】
【００５７】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３イル）−フェニル］−エチル｝−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
アセトバニロン（０．３３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（７１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）の混合物を、電子レンジで６分間１２０℃で加熱した。次いで、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（６１１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、１００μｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍｌ）を添加し、混合物を、電子レンジで１０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３イル）−フェニル］−エタノンを定量的収率で得た。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１当量）を含むメタノール（５０ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（２０当量）で還元的アミノ化し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で水系後処理し、酢酸エチルに抽出することにより、溶媒を蒸発させた後、１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３イル）−フェニル］−エチルアミンを得た。１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３イル）−フェニル］−エチルアミンに、ジクロロメタン中の２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、混合物を終夜。ラセミ体生成物を、ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上の順相ＨＰＬＣにより単離し、溶媒を蒸発させて、透明な油性固体（７２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．６５（ｍ，２Ｈ）、５．０（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３［Ｍ＋１］＋。ラセミ体を、（９：１のイソヘキサン／エタノールで溶出する、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＳ）キラルＨＰＬＣにより分解し、標題化合物（１１ｍｇ）およびこのエナンチオマー（１１）ｍｇを得た。
【実施例２０】
【００５８】
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミド
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを使用して、Ｎ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例６）と同様の方法で調製した。標題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２１】
【００５９】
４−ブロモ−チオフェン−３−スルホン酸（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミド
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに１−ブロモチオフェン−４−スルホニルクロリドを使用し、Ｎ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例６）と同様の方法で調製した。標題化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【００６０】
Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（４．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、臭化ベンジル（２．７６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、３−ベンジルオキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（５．１ｇ）を橙色オイルとして得た。テトラヒドロフラン（１２．０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（１．０５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１．１２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで３０分間１２０℃で加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、２−ベンジルオキシ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを得た。２−ベンジルオキシ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．１８３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で窒素雰囲気下、１６時間撹拌した。ブラインを反応混合物に添加し、次いで、ジカライトを通してろ過し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、８：２のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸−２−ベンジルオキシ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチレンアミド（０．３ｇ）を得た。２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸−２−ベンジルオキシ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチレンアミド（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、６ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で添加した。反応混合物を１６時間かけて周囲温度に温めた。Ｌ−酒石酸カリウムナトリウム四水和物を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸−（２−ベンジルオキシ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチレン）アミド（０．２５０ｇ）を得た。２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸−（２−ベンジルオキシ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチレン）アミド（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ）を添加した。溶液を１０分間、周囲温度で撹拌放置し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、（メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出された）ＳＣＸカラム上で精製して、Ｃ−（２−ベンジルオキシ−５’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（０．１２ｇ）を得た。次いで、Ｃ−（２−ベンジルオキシ−５’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミンおよび２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し、Ｎ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例６）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【００６１】
（Ｒ）−４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［１−（２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−塩化スルホニルの代わりに４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し、（Ｒ）−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホン酸［１−（２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例３）と同様の方法で調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｓ，４Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．０［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例２４】
【００６２】
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
３’−アリル−４’−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに３，５−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフェノンを使用し、１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（実施例３４）と同様の方法で、１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを調製した。１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンおよび３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロリドを使用し、Ｎ−［１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２５】
【００６３】
（Ｒ）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホン酸［１−（５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
（Ｒ）−［１−（４−ブロモフェニル）−エチル］−カルバミン酸および５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸から出発し、（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−フェニル］エチルアミン（実施例３９）と同様の方法で、（Ｒ）−１−（５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを調製した。（Ｒ）−１−（５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンおよび３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し、（Ｒ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸１−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド（実施例３９）と同様の方法で、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．０８（ｍ，７Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｑ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２６】
【００６４】
（Ｒ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛１−［４−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（３．１２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（２．３１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を、電子レンジで２０分間２１０℃で加熱した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルと水の間で分配し、有機相をブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２．８８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１４．４ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１５分間１５０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。６：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、（Ｒ）−２−｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、４５％）を得た。（Ｒ）−２−｛１−［４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）とピリジン塩化水素（４．４５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）との混合物を、電子レンジで１０分間２１０℃で加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発して、（Ｒ）−２−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．３８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１０３％）を得た。（Ｒ）−２−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．２０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１．９３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸メチル（１．１１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４時間、１２０℃に加熱した。反応物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、（Ｒ）−２−｛１−［４−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１０％）を得た。（Ｒ）−２−｛１−［４−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（５．３ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（５ｍｌ）を添加した。固体をろ過し、溶媒をろ液から蒸発させた。残渣を、（メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した）ＳＣＸカラム上で精製し、（Ｒ）−１−［４−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７９％）を得た。（Ｒ）−１−［４−（２−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および前記１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間激しく撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を（１：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出する）シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標題化合物（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ）、５．１１（ｂｄ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２７】
【００６５】
（Ｒ）−１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（２’トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
パラジウムアセテート（３４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（７７３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）との水（１２ｍｌ）中混合物に添加した。この混合物を電子レンジで１０分間１５０℃で加熱し、次いで、メタノール（２００ｍｌ）で希釈し、（メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した）ＳＣＸカラム上で精製して、（Ｒ）−１−（２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（３４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、８１．９％）をガムとして得た。次いで、１−ジフルオロメチル−３−メチルピラゾール−４−塩化スルホニルおよび（Ｒ）−１−（２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを使用し、（Ｒ）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例１０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．１６（ｍ，８Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２８】
【００６６】
（Ｒ）−１−ジフルオロメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
１−ジフルオロメチル−３，５−ジメチルピラゾール−４−塩化スルホニルおよび１−（２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンから出発し、（Ｒ）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例１０）と同様の方法で調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４３−７．１１（ｍ，８Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，３Ｈ）、ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２９】
【００６７】
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−クロロ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
窒素雰囲気下の４−ブロモ−２−クロロ−アセトフェノン（４．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（２９ｇ、０．４ｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１０日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素で処理した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、１−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（３．２ｇ）を得た。１−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．３６４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（０．００５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の水（４ｍｌ）中混合物を、電子レンジで４分間１９０℃で加熱した。混合物を、（１：１のジクロロメタン／メタノール、次いで１０％７Ｍアンモニア／メタノールで溶出した）ＳＣＸカラムに添加し、溶媒を蒸発させて、１−（３−クロロ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（０．２６６ｇ）を得た。４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、１−（３−クロロ−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンおよび２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用し、Ｎ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例６）と同様の方法で、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７−７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：値［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３０】
【００６８】
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（３，５’−ジフルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチルアミンを得るため、４’−ブロモ−２’−フルオロアセトフェノンを使用し、１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（実施例３４）と同様の方法で、１−（３，５’−ジフルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを調製した。１−（３，５’−ジフルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（１４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｄｑ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例３１】
【００６９】
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに１−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エチルアミン、および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸を使用し、１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（実施例３４）と同様の方法で、１−（５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを調製した。１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドの代わりに、１−（５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンおよび３，４−ジ−フルオロフェニルスルホニルクロリドを使用し、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（３，５’−ジフルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例３０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｑ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．１２−６．９９（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄｑ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例３２】
【００７０】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．１９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（実施例２６）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液に、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．９５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．２ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を電子レンジで１０分間１５０℃で加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で残渣を精製し、（Ｒ）−２−｛１−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．６２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、４４％）を透明ガラスとして得た。（Ｒ）−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．４３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、得られた白色沈殿物をろ過した。溶媒を蒸発させ、１−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１００％）を黄色ガムとして得た。（Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエルチルアミン（３１．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて３，４−ジフルオロ塩化ベンゼンスルホニル（２８．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６４時間室温で激しく撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中に溶解し、分取ＬＣＭＳにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（６．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｑ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３３】
【００７１】
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノンの代わりに１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エタノンを使用し、１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノンＯ−メチル−オキシム（実施例３５）と同様の方法で、１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エタノンＯ−メチル−オキシムを調製した。１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノンＯ−メチル−オキシムの代わりに１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エタノンＯ−メチル−オキシムを使用し、１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（実施例３５）と同様の方法で、１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを調製した。１−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンおよび３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロリドを使用し、Ｎ−［１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３４】
【００７２】
Ｎ−［１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中の３’−アリル−４’−ヒドロキシアセトフェノン（０．３５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタン）スルホンイミド）（０．７１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．８３０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１０分間１２０℃で加熱した。得られた混合物を、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．６８０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）で処理し、電子レンジで１０分間１２０℃で加熱した。混合物を酢酸エチルおよび希釈炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣を９：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エタノンを得た。１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エタノン（０．３１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（１．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素中周囲温度で７２時間撹拌し、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタンとブラインの間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣を、９８：２の酢酸エチル／メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを得た。１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミン（１９．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（６．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および３，４−ジ−フルオロフェニルスルホニルクロリド（１４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｑ，１Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｑ，１Ｈ）、５．６７（ｄｔ，１Ｈ）、４．９９−４．８２（ｍ，３Ｈ）、４．５７（ｄｑ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：値［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３５】
【００７３】
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
３’−アリル−４’−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに２’，４’−ジヒドロキシ−３’−プロピルアセトフェノンを使用し、１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エタノン（実施例３４）と同様の方法で、１−（５’−フルオロ−３−ヒドロキシ−２’−メトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノンを調製した。アセトン（２０ｍｌ）中の１−（５’−フルオロ−３−ヒドロキシ−２’−メトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノン（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．６２ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、９：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノンを得た。１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノン（０．４２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とのピリジン（４．０ｍｌ）溶液を、周囲温度で１２時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノンＯ−メチル−オキシムを位置異性体の混合物として得た。１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノンＯ−メチル−オキシム（０．４５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を、１Ｍボランテトラヒドロフラン溶液（７．８ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で２時間加熱した。溶液を蒸発させて乾燥し、残渣を２Ｍ塩酸水溶液（３０ｍ１）で処理し、得られた溶液を還流下で３時間加熱し、終夜放置冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンに抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、９８：２の酢酸エチル／メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを得た。１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンおよび３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−塩化スルホニルを使用し、Ｎ−［１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３６】
【００７４】
（Ｒ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−（５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンを使用し、（Ｒ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸１−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド（実施例３９）と同様の方法で調製した。標題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４−７．１４（ｍ，７Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄｑ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：値［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３７】
【００７５】
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド
３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、４−アセチルフェニルボロン酸（１．５９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）の混合物を、電子レンジで２０分間１５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エタノン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、８２％）を得た。１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エタノン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナトリウム（４．０当量）およびジクロロメタンで、室温で処理した。溶媒を蒸発させて、１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エタノール（０．５１ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５１％）を得た。１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エタノール（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．６３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５℃未満に冷却後、温度を５℃未満に維持しながら滴下する様式で、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、２−｛１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、４１％）を得た。２−｛１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／メタノール（１：１、１０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．８３ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを添加した。得られた白色固体をろ過し、乾燥して、１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（０．２１ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１００％）を透明のオイルとして得た。１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（１１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間激しく撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、標題化合物（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｑ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｂ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３８】
【００７６】
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
０℃の乾燥ピリジン（４ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアルデヒド（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏ１）に、反応温度を０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくり添加した。混合物を放置して周囲温度に温め、１時間撹拌放置した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、２Ｍ塩酸、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル（１．３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を茶色オイルとして得た。（±）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミン（０．３１１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびチタンテトラエトキシド（１．０７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル（０．７９１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気下周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、水素化ホウ素ナトリウム（０．３５６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液に−５０℃でゆっくり添加し、次いで、放置して周囲温度に温め、１時間撹拌放置した。混合物をブライン（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を、ジカライトベッドを通してろ過し、多量の水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液を相分離し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。メタノール（５ｍｌ）を残渣に添加し、混合物をＳＣＸカラム上に注ぎ、メタノールで洗浄し、次いで、３Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液中に溶解した。溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−アミノメチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル塩酸塩（０．１８４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無色固体として得た。トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−アミノメチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル塩酸塩（０．１８４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に懸濁させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１０８ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）の間で分配した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル（０．１７６ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を淡黄色オイルとして得た。トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル（０．１７６ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシピリジンボロン酸（０．１５１ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍｌ）、エタノール（１ｍｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィ���）パラジウム（０）の混合物を、電子レンジで１５分間１２０℃で加熱した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をジカライトに通してろ過し、ろ液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、６：４０％のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、［４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７４５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を無色固体として得た。［４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７４５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．４８５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解し、次いで、ＳＣＸカラム上に注いだ。カラムをメタノールで洗浄し、次いで、アンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶媒を蒸発させて、４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．０４５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をオイルとして得た。１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．０３０２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．０４２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、４：６のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（０．０３９ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を透明固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３９】
【００７７】
（Ｒ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸１−｛［４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド
パラジウムアセテート（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、（５−クロロ−２−メトキシ）ピリド−３−イル−ボロン酸（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２６６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）との水（２０ｍｌ）中混合物に添加した。この混合物を電子レンジで７分間１８０℃で加熱し、メタノール（２００ｍｌ）で希釈し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカラムに添加した。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（３９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１１３．２％）をオイルとして得た。
【００７８】
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２３．８９ｇ、０．１０１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（２１ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン、（１．５ｇ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．５ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、２Ｍ塩化水素水溶液、１０％炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶液を低容積にまで濃縮した。ヘプタンを添加し、得られた白色固体をろ過し、乾燥して、（Ｒ）−［１−（４−ブロモフェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｇ）を得た。（Ｒ）−［１−（４−ブロモフェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液に、５−クロロ−２−メトキシピリジンボロン酸（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６．８ｍｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）を添加した。溶液を還流下で４８時間加熱し、次いで、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を添加し、溶液を３時間撹拌し、次いで、ガムになるまで蒸発させ、これをメタノール、次いでアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラム上のクロマトグラフィーにかけた。溶媒を除去し、９：１のジクロロメタン／メタノール、次いで９：１のジクロロメタン／メタノール−アンモニアで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（１．３７ｇ）をガムとして得た。
【００７９】
（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−フェニル］エチルアミン（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ）および１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（１ｇ）を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、２Ｍ塩化水素水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル、次いで９：１のジクロロメタン−メタノールで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させ、残渣をヘプタン−酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４３、７．２２（ａ／ｂ，４Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４０】
【００８０】
（Ｒ）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−アミド
ジクロロメタン（３．０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．４６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．２６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１５分間１２０℃で加熱する。混合物を氷中で冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を１時間周囲温度で撹拌し、ブライン（３０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドを得た。（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（０．１３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（０．１５０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、トルエン（１ｍｌ）、およびエタノール（１ｍｌ）の混合物を、電子レンジで１５分間１２０℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解した。この溶液を２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理した。２時間静置させた後、混合物をＳＣＸカラム上に注ぎ、メタノールで洗浄し、次いで、１Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶媒を蒸発させ、９８：２の酢酸エチル／メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチルアミンを得た。１−（３，５’−ジフルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチルアミンを使用し、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（３，５’−ジフルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド（実施例３０）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４１】
【００８１】
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（５’−クロロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミド
テトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中の２−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタン）スルホンイミド（０．９５３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．７４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１０分間１２０℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−３−メトキシ−フェニルエステルを得た。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−３−メトキシ−フェニルエステル（５．０５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（８．３ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）、および２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４．７４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２日間撹拌した。混合物を中で冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．７０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、−７８℃で少量ずつ添加した。溶液を放置して周囲温度に温め、（冷却しながら）水でゆっくり処理し、酢酸エチルで溶出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、（１：１のヘプタン／酢酸エチルから１００％酢酸エチルで勾配溶出した）シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−４−［（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−メチル］−フェニルエステルを得た。トルエン（０．８ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−４−［（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−メチル］−フェニルエステル（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．０５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０７１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１５分間１２０℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、１：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール中に溶解し、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理した。２時間静置させた後、混合物をＳＣＸカラム上に注ぎ、メタノールで洗浄し、次いで、１Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶媒を蒸発させ、９８：２の酢酸エチル／２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、（５’−クロロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミンを得た。（５’−クロロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミン（０．０１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１，３−ジメチル−１ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を終夜撹拌した。分取ＬＣＭＳにより精製し、溶媒を減圧下で除去することにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４２】
【００８２】
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−ベンジルアミド
テトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタン）スルホンイミド（０．９５３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．７４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１０分間１２０℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステルを得た。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステル（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（１．６１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、および２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．９４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２時間加熱し、次いで、周囲温度で終夜撹拌した。さらに、チタンテトラエトキシド（０．８０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を氷中で冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、−７８℃で少量ずつ添加した。溶液を放置して周囲温度にまで温め、（冷却しながら）水でゆっくり処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液（５ｍｌ）で処理した。２時間静置させた後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体をろ過、乾燥し、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−アミノメチル−２−メトキシ−フェニルエステル塩酸塩を得た。トリフルオロ−メタンスルホン酸４−アミノメチル−２−メトキシ−フェニルエステル塩酸塩（０．３７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１０ｍｌ）撹拌溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニルエステルを得た。トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−メトキシ−フェニルエステル（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、トルエン（１ｍｌ）、およびエタノール（１ｍｌ）の混合物を、電子レンジで１５分間１２０℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと希釈水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、１：１のヘプタン／酢酸エチルの溶出液で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、トリフルオロメチル酢酸（０．５ｍｌ）で処理し、周囲温度で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させて、４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−ベンジルアミントリフルオロメチルアセテートを得た。（５’−クロロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−メチルアミンの代わりに４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−ベンジルアミントリフルオロ酢酸メチルを、５−クロロ−１，３−ジメチル−１ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニルの代わりに３，５−エジメチルイソオキサゾール−４−塩化スルホニルを使用し、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（５’−クロロ−３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミド（実施例４１）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４３】
【００８３】
（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛１−［３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド
（Ｒ）−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７．０５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却したアセトニトリル（１０００ｍｌ）撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（１８．１ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、［Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドナトリウム三水和物］（３３．９８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、（Ｒ）−［１−（３−ヒドロキシ−４−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｇ）を得た。（Ｒ）−［１−（３−ヒドロキシ−４−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８７３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）とのアセトン（２０ｍｌ）撹拌溶液に、臭化ベンジル（０．３１ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、９：１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、（Ｒ）−［１−（３−ベンジルオキシ−４−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３０ｇ）を得た。（Ｒ）−［１−（３−ベンジルオキシ−４−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）およびエタノール（ｍｌ）撹拌溶液に、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（０．３４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で１６時間加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけ、（Ｒ）−（１−［３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５０ｇ）を黄色固体として得た。（Ｒ）−（１−［３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。（１：１のジクロロメタン／メタノールで、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した）ＳＣＸカラム上で残渣を精製して、（Ｒ）−１−［３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（０．３ｇ）をガムとして得た。（Ｒ）−１−［３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミンおよび５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニルを使用し、Ｎ−（５’−フルオロ−２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例６）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４４】
【００８４】
（Ｒ）−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛１−［４−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド
２，５−ジクロロピリジン（７．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）のエタノール（４４．５ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシドのエタノール（１３．６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）２５％溶液をゆっくり添加した。反応混合物を１５０℃で１０分間電子レンジで加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン（４．１３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。０−５℃の酢酸ナトリウム（４．９１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン（９．４０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１０ｍｌ）を窒素雰囲気下で添加した。臭素（１９．２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液を滴下により添加し、混合物を還流下で１６時間加熱した。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を、４Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）、次いで５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン（１１．６ｇ、４９ｍｍｏｌ、８２％）を得た。３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン（３．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４−アセチルフェニルボロン酸（７．１９ｇ、４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（５７ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で６４時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させて、１−［４−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エタノン（２．６８ｇ、９．７ｍｍｏｌ、６５％）を得た。アルゴン雰囲気下の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、１−［４−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エタノン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびチタンテトラエトキシド（１．６６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で４８時間加熱した。反応混合物を−５０℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、カニューレにより添加した。冷却を外し、反応混合物を２時間かけて室温に温めた。反応物をメタノール（５ｍｌ）の添加によりクエンチし、混合物をブラインに添加し、セライトを通してろ過した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけた。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［４−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２８％）を得た。（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［４−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アミド（１．１８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（６．２ｍｌ）溶液に、ジエチルエーテル（６．２ｍｌ）中の１Ｍ塩化水素を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を、（メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した）ＳＣＸカラムに添加し、（３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出する）シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、さらに精製した。減圧下での溶媒の蒸発により、（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（３８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、４５％）を得た。（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチルアミン（１２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（１２７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間激しく撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、溶媒を蒸発させて、標題化合物（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４５】
【００８５】
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［１−（５’−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
３’−アリル−４’−ヒドロキシアセトフェノンの代わりにメチル５−アセチルサリチレートを使用し、１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エタノン（実施例３４）と同様の方法で、４−アセチル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノンの代わりに４−アセチル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを使用し、１−（５’−フルオロ−３，２’−ジメトキシ−２−プロピル−ビフェニル−４−イル）−エタノンＯ−メチル−オキシム（実施例３５）と同様の方法で、５’−フルオロ−２’−メトキシ−４−（１−メトキシイミノ−エチル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。５’−フルオロ−２’−メトキシ−４−（１−メトキシイミノ−エチル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（３．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を、１Ｍボランテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）で、氷冷しながら滴下により処理し、得られた溶液を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと希釈炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣を、エタノール（５０ｍｌ）、フッ化セシウム（４．０５ｇ）、および炭酸ナトリウム（４．０５ｇ）で処理した。この混合物を還流下で終夜加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、９８：２の酢酸エチル／メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残渣をかけて、４−（１−アミノ−エチル）−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステルを得た。４−（１−アミノ−エチル）−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステルおよび３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−塩化スルホニルを使用し、Ｎ−［１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３４）と同様の方法で、４−［１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル］−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステルを調製した。４−［１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル］−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸エチルエステル（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を、１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を還流下で２時間加熱した。溶液を冷却し、希釈塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４６】
【００８６】
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジルアミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチルフェニルボロン酸（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）撹拌溶液に添加した。反応物を還流下で１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フェニル−ボロン酸（２．６７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。トルエン（１６ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フェニル−ボロン酸（１．３４９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン（０．５０５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で２４時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、溶媒を蒸発させた。３：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で残渣を精製して、［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル−ベンジル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色オイルとして得た。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル−ベンジル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離し、溶媒を蒸発させて、４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミンを得た。４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミンおよび３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−塩化スルホニルを使用し、Ｎ−［１−（２−アリル−５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３４）と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４７】
【００８７】
Ｎ−［４−（５−シアノ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．３２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間超音波処理し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、（４−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。アルゴン雰囲気下の６−クロロ−ニコチノニトリル（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）に、メタノール（１１．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）中の２５％ナトリウムメトキシドを添加し、混合物を還流下で２０時間加熱した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、６−メトキシ−ニコチノニトリル（１７．０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１１７％）を白色固体として得た。酢酸（３２ｍｌ）中の６−メトキシ−ニコチノニトリル（１３．２ｇ、９９ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（８．１ｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、臭素（３１．５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の酢酸（３２ｍｌ）溶液を添加した。混合物を８０℃まで４８時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、５−ブロモ−６−メトキシ−ニコチノニトリル（１１．９ｇ、５６ｍｍｏｌ、５７％）を得た。２−メトキシ−５−シアノピリジン−３−ボロン酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）溶液に、（４−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５０℃で１０分間電子レンジで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。５：１のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で残渣を精製し、［４−（５−シアノ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、３７％）。０℃の［４−（５−シアノ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌した後、溶媒を蒸発させ、（メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した）ＳＣＸカラムで残渣を精製して、５−（４−アミノメチル−フェニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリルを透明ガラス（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１０７％）として得た。５−（４−アミノメチル−フェニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（５７．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７３．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゼンスルホニルを添加した。反応混合物を２０時間激しく撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解し、分取ＬＣＭＳにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１９．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４８】
【００８８】
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［（Ｓ）−１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【００８９】
【化８】
2009526749.tif 000009
【００９０】
−７８℃の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メチリデンアミド（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、４−メトキシベンジルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２当量）で処理した。反応混合物を終夜放置して周囲温度にゆっくり温めた。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。次いで、粗生成物を順相ＨＰＬＣ（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、蒸発させた。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで脱保護し、その後ＳＣＸ精製［Ｓｔｒａｔａ（商標）５ｇ／２０ｍＬＳＣＸカラム、その後ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶出］により得た遊離アミンを、次いで、ＤＩＥＡ（２当量）を含むジクロロメタン中の所要塩化スルホニル（１．１当量）で処理した。次いで、反応物をＡｃＯＨ（５００Ｌ）の添加によりクエンチし、所望の生成物を、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８  ＰｒｅｐＨＴ２１．２×１００ｍｍ）により単離した。次いで、画分を含む生成物を蒸発させて、所望の生成物を透明ガラスとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（  ，ｐｐｍ）：８．４（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、２．８５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ５８１．０（Ｍ＋１）＋
【実施例４９】
【００９１】
グルココルチコイド受容体結合活性
グルココルチコイド受容体競合アッセイキット［ＰａｎＶｅｒａ（登録商標）］を使用し、化合物の親和力を試験した。キットの成分を、氷上で（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ１、組換えヒト−ＧＲ（ＧＲ））、または室温で（ペプチドおよびＤＴＴを安定させるＧＲスクリーニング緩衝液）、−８０℃から融解する。１０ｍＭ試験化合物を手作業で２０μＭに希釈し、次いで、ＢｉｏＭｅｋ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用し、１０μＭから０．１ｎＭの最終濃度範囲に逐次希釈して、ブラックの壁付き３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に入れた。以下順序：ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ１（最終濃度１ｎＭ）を緩衝液対照ウェルを除く全てのウェルに添加し、ＧＲ（最終濃度４ｎＭ）を最小ウェルおよび緩衝液対照ウェルを除いた全てのウェルに添加し、コルチゾール（最終濃度１０μＭ）をｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＧＳ１対照ウェルだけに添加し、緩衝液を全てのウェルに添加して、最終容積を４０μｌにする。プレートを覆い、９０分間激しく撹拌しながら室温でインキュベートする。Ａｎａｌｙｓｔ（ＬＪＬ）を使用し、蛍光偏光読取りモードで読取りを行った。平行および垂直モードで得られたｃｐｓ読取りから、ＭｉｌｌｉＰ比を算定する。結合リガンドの効果百分率を各濃度で算定し、プロットした用量反応曲線により、ＥＣ５０を算出することができる。これを公知の標準的な（（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８９０３５−０７−２、ＥＣ５０＝１０−８Ｍ）と比較する。例示した全化合物が、＜５×１０−８Ｍの結合活性を有している。
【国際調査報告】
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