(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および溶媒和物、その調製方法、これらを含有する組成物、ならびにアレルギー性鼻炎などの各種の障害の治療におけるそれらの使用に関する。  式中、Ｒ１およびＲ２は明細書中に定義した通りである。2009501745.tif 000073【選択図】  なし
2009501745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩：
【化１】
2009501745.tif 000070
式中、
Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜８シクロアルキル（場合によってＣ１〜６アルキルで置換されている）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−アリール−ヘテロアリールであり、
ここで前記Ｒ１のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−アリール−ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル（場合によってＣＯＯＲ３で置換されていてもよく、このＲ３はＣ１〜６アルキルまたは水素である）、Ｃ１〜６アルコキシ（場合によってＣＯＯＲ４で置換されていてもよく、このＲ４はＣ１〜６アルキルまたは水素である）、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６｛ここでＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＣ１〜６アルコキシであるか、またはＮＲ５Ｒ６が一緒になって４〜７員非芳香族ヘテロ環（場合によってＯまたはＳ原子１個を含有し、かつ場合によってＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい）を形成してもよい｝、−ＣＯＮＲ７Ｒ８｛ここでＲ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＣ１〜６アルコキシであるか、またはＮＲ７Ｒ８が一緒になって４〜７員非芳香族ヘテロ環（場合によってＯまたはＳ原子１個を含有し、かつ場合によってＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい）を形成してもよい｝から選択される同一または異なる１もしくは２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は−（ＣＨ２）Ｘ−ＮＲ９Ｒ１０｛ここでＮＲ９Ｒ１０は、Ｎで連結している窒素含有ヘテロシクリル環（場合によってトリフルオロメチルまたはＣ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）であり、かつｘは２、３または４である｝であるか、あるいは
Ｒ２は以下の基である：
【化２】
2009501745.tif 000071
式中、Ｒ１１はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ１２はトリフルオロメチルまたはＣ１〜６アルキルであり、ｚは０または１であり、ｙは０または１であり、そしてｇは０、１、もしくは２であり、かつｈは０、１、２、もしくは３であり、ｇおよびｈの両方が０になることはない；
ただし、化合物は４−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１−［４−（｛３−［２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−ピペラジノン、またはその塩ではない。
【請求項２】
Ｒ１が、場合によってＣ１〜６アルキル（場合によってＣＯＯＲ３で置換されていてもよく、このＲ３はＣ１〜６アルキルまたは水素である）、Ｃ１〜６アルコキシ（場合によってＣＯＯＲ４で置換されていてもよく、このＲ４はＣ１〜６アルキルまたは水素である）、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６｛ここでＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＣ１〜６アルコキシであるか、またはＮＲ５Ｒ６が一緒になって４〜７員非芳香族ヘテロ環（場合によってＯまたはＳ原子１個を含有し、かつ場合によってＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい）を形成してもよい｝、−ＣＯＮＲ７Ｒ８｛ここでＲ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＣ１〜６アルコキシであるか、またはＮＲ７Ｒ８が一緒になって４〜７員非芳香族ヘテロ環（場合によってＯまたはＳ原子１個を含有し、かつ場合によってＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい）を形成してもよい｝から選択される同一のまたは異なる１もしくは２個の置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。  
【請求項３】
Ｅ１〜Ｅ１８０から選択される化合物またはその塩である、化合物。
【請求項４】
塩が薬学的に許容される塩または溶媒和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法であって、下記（ａ）または（ｂ）から選択される工程を含み、場合によってその後にその塩を形成させる工程を含む、前記方法：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩：
【化３】
2009501745.tif 000072
（式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）と、式（ＩＩＩ）の化合物：Ｒ１ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）とを反応させる工程；
（ｂ）式（Ｉ）で表される別の化合物から相互変換させる工程；または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の塩を調製する工程。
【請求項６】
治療に使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
炎症性および／またはアレルギー性障害の治療に使用するための、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
鼻炎、特にアレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
治療上有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、場合によって１種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む、組成物。
【請求項１０】
Ｈ１受容体アンタゴニストをさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、Ｈ１受容体アンタゴニストとを含む組み合わせ。
【請求項１２】
炎症性および／またはアレルギー性障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
障害がアレルギー性鼻炎である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
炎症性および／またはアレルギー性障害の治療または予防のための方法であって、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
障害がアレルギー性鼻炎である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物群、それらの調製方法、それらを含有する組成物ならびに気道の各種の障害、特に炎症性および／またはアレルギー性障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎、肺炎症およびうっ血は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、季節性アレルギー性鼻炎および通年性アレルギー性鼻炎などのその他の症状に関係することが多い、医学的症状である。一般的にこれらの症状は少なくとも部分的には各種の細胞、特にマスト細胞からのヒスタミンの放出に関係する炎症が介在する。
【０００３】
「花粉症」としても知られているアレルギー性鼻炎は、世界人口の大部分に影響を与えている。アレルギー性鼻炎には、季節性および通年性の２つのタイプがある。季節性アレルギー性鼻炎の臨床症候として、典型的には鼻そう痒および炎症、くしゃみならびに水様鼻漏が含まれ、これには鼻うっ血を伴うことが多い。通年性アレルギー性鼻炎の臨床症候は鼻閉がさらに顕著である以外は同様である。いずれのタイプのアレルギー性鼻炎も、喉および／または目のそう痒感、流涙ならびに目のまわりの浮腫などのその他の症候を引き起こす。アレルギー性鼻炎の症候は不快程度から衰弱まで、強度に差異がある。
【０００４】
アレルギー性鼻炎およびその他のアレルギー性症状は、各種の細胞タイプ、特にマスト細胞からのヒスタミンの放出に関係する。ヒスタミンの生理学的作用は古典的にＨ１、Ｈ２およびＨ３の名称がある３つの受容体サブタイプによって仲介される。Ｈ１受容体はＣＮＳおよび末梢系中に広範に分布しており、不眠および急性炎症に関与する。Ｈ２受容体はヒスタミンに応答して胃酸の分泌を仲介する。Ｈ３受容体はＣＮＳおよび末梢系の両方の神経末端に存在し、神経伝達物質放出の阻害を仲介する（非特許文献１）。最近、Ｈ４受容体と称される第４のメンバーのヒスタミン受容体ファミリーが同定された（非特許文献２）。Ｈ４受容体の分布は免疫および炎症系の細胞に限定されているものと見られるが、この受容体に関する生理学的役割には特定すべきことが残っている。
【０００５】
血管および神経末端でのＨ１受容体の活性化は多くのアレルギー性鼻炎の症候の原因となり、これらとしてそう痒感、くしゃみ、および水様鼻漏の生成が含まれる。抗ヒスタミン化合物、すなわちクロルフェニラミンおよびセチラジンなどの選択的Ｈ１受容体アンタゴニストである薬剤は、アレルギー性鼻炎に関係するそう痒、くしゃみおよび鼻漏の治療に効果的であるが、鼻うっ血症候には効果がない（非特許文献３）。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体はＣＮＳおよび末梢神経末端の両方で広範に発現し、神経伝達物質の放出の阻害に介在する。単離したヒト伏在静脈における末梢交感神経のｉｎ  ｖｉｔｒｏ電気刺激の結果、ノルアドレナリン放出および平滑筋収縮の増加をもたらすが、これはヒスタミンＨ３受容体アゴニストによって抑制することができる（非特許文献４、５）。Ｈ３受容体アゴニストはブタ鼻粘膜の血管緊張に及ぼす交感神経活性化の効果も抑制する（非特許文献６）。ｉｎ  ｖｉｖｏでは、Ｈ３受容体アゴニストは交感神経活性化がもたらす鼻腔抵抗の低下を抑制する（非特許文献７）。ヒト鼻粘膜でのヒスタミンＨ３受容体の活性化は交感神経の血管収縮を抑制する（非特許文献８）。さらに、Ｈ３受容体アンタゴニストとヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストの組み合わせが、鼻腔抵抗および鼻うっ血の指標である鼻腔体積に対するマスト細胞活性化の作用を逆行させることが示され（非特許文献９）、またヒスタミンが誘発する鼻閉に対するＨ３受容体の寄与についてのさらなる証拠が、正常ヒト被験体で実施したヒスタミン鼻負荷の研究によって提供されている（非特許文献１０）。
【非特許文献１】Hill et al., Pharmacol. Rev. 49:253-278(1997)
【非特許文献２】Hough, Mol. Pharmacol. 59:415-419,(2001)
【非特許文献３】Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547,(1991)
【非特許文献４】Molderings et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50,(1992)
【非特許文献５】Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78,(1999)
【非特許文献６】Varty & Hey, Eur. J. Pharmacol., 452:339-345,(2002)
【非特許文献７】Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888(1998)
【非特許文献８】Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89,(2004)
【非特許文献９】Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391-399,(1999)
【非特許文献１０】Taylor-Clark et al., Br. J. Pharmacol., 1-8(2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストおよび／もしくは逆アゴニストである化合物（またはその塩）に関する。これらの化合物（またはその塩）は、マスト細胞などの細胞からのヒスタミン放出に関係する、各種の障害、特に気道の炎症性および／またはアレルギー性障害、例えばアレルギー性鼻炎などの、炎症性および／またはアレルギー性障害の治療に有用となり得る。本発明の化合物（またはその塩）は以下の特性の１つ以上を持つ点で、既知のＨ３アンタゴニスト／逆アゴニストよりも改善されたプロファイルを示す。
【０００８】
（ｉ）強力なＨ３アンタゴニスト／逆アゴニスト活性；
（ｉｉ）Ｈ１受容体よりもＨ３受容体に対して少なくとも１００倍の選択性；
（ｉｉｉ）低ＣＮＳ侵入；
（ｉｖ）改善されたバイオアベイラビリティ；および
（ｖ）血液中での低クリアランスおよび／または半減期の長期化。
【０００９】
こうしたプロファイルの１つを持つ化合物は、経口上効果的であり、かつ／または１日１回の投与が可能であり、かつ／またはその他の現状の治療に比較して改善された副作用プロファイルを持つ。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って本発明は第１の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩を提供する：
【化１】
2009501745.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜８シクロアルキル（場合によってＣ１〜６アルキルで置換されている）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−アリール−ヘテロアリールであり、
ここで前記Ｒ１のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−アリール−ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル（場合によってＣＯＯＲ３で置換されていてもよく、このＲ３はＣ１〜６アルキルまたは水素である）、Ｃ１〜６アルコキシ（場合によってＣＯＯＲ４で置換されていてもよく、このＲ４はＣ１〜６アルキルまたは水素である）、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６｛ここでＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＣ１〜６アルコキシであるか、またはＮＲ５Ｒ６が一緒になって４〜７員非芳香族ヘテロ環（場合によってＯまたはＳ原子１個を含有し、かつ場合によってＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい）を形成してもよい｝、−ＣＯＮＲ７Ｒ８｛ここでＲ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＣ１〜６アルコキシであるか、またはＮＲ７Ｒ８が一緒になって４〜７員非芳香族ヘテロ環（場合によってＯまたはＳ原子１個を含有し、かつ場合によってＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい）を形成してもよい｝から選択される同一または異なる１もしくは２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は−（ＣＨ２）Ｘ−ＮＲ９Ｒ１０｛ここでＮＲ９Ｒ１０は、Ｎで連結している窒素含有ヘテロシクリル環（場合によってトリフルオロメチルまたはＣ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）であり、かつｘは２、３または４である｝であるか、あるいは
Ｒ２は以下の基である：
【化２】
2009501745.tif 000004
【００１２】
式中、Ｒ１１はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｒ１２はトリフルオロメチルまたはＣ１〜６アルキルであり、ｚは０または１であり、ｙは０または１であり、そしてｇは０、１、もしくは２であり、かつｈは０、１、２、もしくは３であり、ｇおよびｈの両方が０になることはない；
ただし、化合物は４−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−１−［４−（｛３−［２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−ピペラジノン、またはその塩ではない。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１が、場合によってＣ１〜６アルキル（場合によってＣＯＯＲ３で置換されていてもよく、このＲ３はＣ１〜６アルキルまたは水素である）、Ｃ１〜６アルコキシ（場合によってＣＯＯＲ４で置換されていてもよく、このＲ４はＣ１〜６アルキルまたは水素である）、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−Ｃ１〜６アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６｛ここでＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＣ１〜６アルコキシであるか、またはＮＲ５Ｒ６が一緒になって４〜７員非芳香族ヘテロ環（場合によってＯまたはＳ原子１個を含有し、かつ場合によってＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい）を形成してもよい｝、−ＣＯＮＲ７Ｒ８｛ここでＲ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＣ１〜６アルコキシであるか、またはＮＲ７Ｒ８が一緒になって４〜７員非芳香族ヘテロ環（場合によってＯまたはＳ原子１個を含有し、かつ場合によってＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい）を形成してもよい｝から選択される同一のまたは異なる１もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
Ｃ１〜６アルキルは、単独であるか別の基の一部であるかにかかわらず、直鎖でも分枝鎖でもよく、またＣ１〜６アルコキシも同様に解釈されるべきである。代表的な例として以下が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。好ましいアルキルおよびアルコキシ基はＣ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシである。
【００１５】
Ｃ３〜８シクロアルキルは３〜８炭素原子を持つ非芳香族環式炭化水素である。代表的な例として限定するわけではないが、以下が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。代表的なＣ３〜８シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、本明細書中では、それ以外を指定する以外は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記述するために使用する。好ましいハロゲン置換基としてはフッ素および塩素が挙げられる。
【００１７】
用語「アリール」には単環および縮合芳香族環が含まれる。代表的なアリール基としてフェニルおよびナフチルが含まれる。ナフチルはナフト−１−イルおよびナフト−２−イルの両方を意味することを意図している。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」は以下を意味することを意図している：Ｏ、Ｎ、ＳＯ２およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、４〜７員単環式飽和もしくは部分的不飽和環またはベンゼン環と縮合した４〜７員飽和もしくは部分的不飽和環。こうした単環の好適な例として以下が含まれる：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジアゼパニル、アゼパニルおよびアゾカニル。ベンゼン環と縮合したヘテロ環の好適な例として以下が含まれる：インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾチオピラニルおよびジヒドロベンゾチオピラニル−１−ジオキシド。
【００１９】
特定のヘテロシクリル基として以下が挙げられる：アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル−１−ジオキシドおよびベンゾジオキソリル。代表的なヘテロシクリル基はピロリジニル、ジヒドロベンゾチオピラニル−１−ジオキシドおよびベンゾジオキソリルである。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員単環式芳香族または８〜１１員二環式芳香族環を意味することを意図している。こうした単環式芳香族環の好適な例として以下が含まれる：チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびイソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、およびトリアゾリル。こうした８〜１１員二環式芳香族環の好適な例としてフロピリジニルおよびピラゾロピリミジル、ならびに以下のベンゾ縮合芳香族環が含まれる：キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど。
【００２１】
特定のヘテロアリール基として以下が挙げられる：ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾロピリミジル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾトリアゾリル。
【００２２】
−（ＣＨ２）Ｘ−ＮＲ９Ｒ１０の代表的な例として、ｘが２、３または４（例えば３）であり、かつＮＲ９Ｒ１０が以下であるものが挙げられる：場合によってトリフルオロメチルおよびＣ１〜６アルキル（例えばＣ１〜３アルキル、例としてメチルなど）から選択される１または２（例えば０または１）個の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼピニル。
【００２３】
代表的な例として、以下のものが挙げられる：
【化３】
2009501745.tif 000005
【００２４】
ｙは０または１（０など）、ｈは１または２、かつｇは１または２（例えばピロリジニルまたはピペリジニル）、Ｒ１１はＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜３アルキルなど、例えばイソプロピル）、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えばシクロブチルおよびシクロペンチル）またはＣ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル（例えばＣ１〜３アルキルＣ５〜６シクロアルキル）、Ｒ１２はトリフルオロメチルまたはＣ１〜６アルキル、そしてｚは０または１（例えばｚは０）。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ３〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル（場合によってメチルまたはエチル、例えばメチルで置換されている）、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾロピリミジル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチオピラニル−１−ジオキシド、ピロリジニル、ベンゾジオキソリルまたは−フェニル−オキサゾリルである。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は置換されていないか、または場合によって独立して以下から選択される１または２置換基で置換されていてもよい：Ｃ１〜３アルキル（場合によってＣＯＯＲ３で置換され、このＲ３は水素またはＣ１〜３アルキルである）、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル；Ｃ１〜３アルコキシ（場合によってＣＯＯＲ４で置換され、このＲ４は水素またはＣ１〜３アルキルである）、例えばメトキシまたは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；シアノ；オキソ；ハロゲン、例えば塩素またはフッ素；Ｃ１〜３アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；−Ｃ１〜３アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６、ここでＲ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１〜３アルキルであり、あるいはＮＲ５Ｒ６が一緒になってアゼチジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル、例えば−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を形成していてもよい；ならびに−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ここでＲ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチル、またはＣ１〜３アルキルＣ１〜３アルコキシ、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、あるいはＮＲ７Ｒ８が一緒になってアゼチジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを形成していてもよい。
【００２７】
本発明は上記の本明細書に記載した特定の実施形態、代表例、代表的な基および置換基その他のすべての組み合わせを網羅するものと理解すべきである。
【００２８】
本発明の特定の化合物として、実施例Ｅ１〜Ｅ１８０およびそれらの塩、特に薬学的に許容される塩または溶媒和物が挙げられる。
【００２９】
さらに、式（Ｉ）の化合物または本発明の化合物のこれ以降の言及は、遊離塩基、または塩として、または溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を意味するものと解釈されたい。
【００３０】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態でもよく、かつ／またはこの形態で投与してもよい。薬学的に許容される塩は適宜所望の酸を使用して、容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿させて、ろ過によって採取するか、溶媒の蒸発によって回収することができる。薬学的に許容される塩として酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。好適な塩の概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19(1977)を参照されたい。典型的には、薬学的に許容される酸付加塩は、場合によって有機溶媒などの好適な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を好適な無機または有機酸（臭素酸、塩酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸など）と反応させて、塩を生成させ、通常これを例えば結晶化およびろ過によって単離して、形成させることができる。こうして、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩として、例えば臭素酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩が可能である。
【００３１】
好適な薬学的に許容される塩基塩として以下が挙げられる：アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどのような一級、二級および三級アミンの塩を含む有機塩基を持つ塩。
【００３２】
その他の製薬上許容されない塩、例えばシュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、例えば本発明の化合物の単離において使用することができるので、本発明の範囲に含まれる。本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００３３】
多くの有機化合物は、これを反応させる際の、またはこれを沈殿または結晶化させる際の溶媒と複合体を形成することがあることを理解すべきである。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノンメタノールなどの高沸点の溶媒および／または水素結合を形成する性向が強い溶媒を使用することによって、溶媒和物が形成されることがある。溶媒和物の同定方法として、限定するわけではないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を保有するので、光学異性体、例えば鏡像体またはジアステレオ異性体が形成されることがあるものと理解されたい。本発明は、実質的にその他の異性体を含まないように単離された個別の（すなわち純粋な）異性体であるか、それらの混合物（すなわちラセミ体およびラセミ体混合物）であるかどうかにかかわらず、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体を包含する。実質的にその他の異性体を含まないように単離された個別の（すなわち純粋な）異性体とは、その他の異性体の存在量が約１０％未満、特に約１％未満、例えば約０．１％未満となるように単離されたものである。
【００３５】
一定の式（Ｉ）の化合物はいくつかの互変異性体の１つとして存在してもよい。本発明は個別の互変異性体であれ、それらの混合物であれ、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を包含するものと理解すべきである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は結晶でも非晶形でもよい。さらに、結晶形の式（Ｉ）の化合物の中で、多形体として存在するものもあり、これは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の熱力学的に最も安定な多形体が、特に対象となる。
【００３７】
多形体の式（Ｉ）の化合物は限定するわけではないが、以下を含む、多数の従来の分析技法を使用して、特性決定および分別することができる：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）。
【００３８】
さらに、本発明の化合物または式（Ｉ）の化合物についてのこれ以降の言及は、遊離塩基として、またはその塩としての式（Ｉ）の化合物を意味するものと解釈されたい。
【００３９】
前述のように、本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物のすべての溶媒和物、水和物、複合体、異性体および多形体ならびにそれらの塩であるものと解釈すべきである。
【００４０】
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法をも提供する。
【００４１】
従って、第１の方法（Ａ）において、式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2009501745.tif 000006
【００４２】
（式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである）またはその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2009501745.tif 000007
【００４３】
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである）とを反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００４４】
この反応はジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはポリマーに担持されたジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）などの好適なカップリング剤の存在下で実施することができる。
【００４５】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ９Ｒ１０である場合の式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から保護基の除去することによって調製することができる。
【化６】
2009501745.tif 000008
【００４６】
式中、ｘおよびＮＲ９Ｒ１０は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。
【００４７】
脱保護は、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸またはジオキサン中で４Ｍ塩化水素などの酸を使用する加水分解によって実現することができる。
【００４８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と適切なアミンとを反応させることによって調製することができる。
【化７】
2009501745.tif 000009
【００４９】
式中、ｘは式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり、ハロゲンは本明細書で定義した通りである。この反応は、２−ブタノンなどの好適な極性溶媒中、加温下、例えば６０℃〜９０℃で、場合によって炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムなどの好適な触媒の存在下で実施することができる。
【００５０】
式（ＩＶ）の化合物は、炭酸カリウムなどの好適な塩基および２−ブタノンなどの好適な極性溶媒の存在下、式（Ｖ）の化合物とハロゲン（ＣＨ２）ｘハロゲンなどの適切なジハロゲンアルカン（ここでハロゲンおよびｘは上記定義の通り）と反応させることによって調製することができる。
【化８】
2009501745.tif 000010
【００５１】
好適なハロゲン（ＣＨ２）ｘハロゲンの例として、１，３−ジブロモプロパンおよび１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）が挙げられる。
【００５２】
式（Ｖ）の化合物は以下の一般的な反応スキーム１に従って調製することができる。
【化９】
2009501745.tif 000011
【００５３】
スキーム１．試薬および条件：
ａ）クロロアセチルクロリド、炭酸カリウム、テトラヒドロフラン；ｂ）エタノールアミン、約６０℃などの加温下；ｃ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン；ｄ）メタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン、ジクロロメタン；ｅ）水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｆ）Ｈ２、炭素上１０％パラジウム、エタノール。
【００５４】
Ｒ２が、式（Ｉ）に定義した以下の基：
【化１０】
2009501745.tif 000012
【００５５】
（ｙ、ｚ、ｈ、ｇ、Ｒ１１およびＲ１２が上記の通りである）であるような式（ＩＩ）の化合物は、化合物（ＸＩ）からのアミン保護基の開裂、例えばエタノール中、炭素上のパラジウム上での水素化分解によって調製することができる。
【化１１】
2009501745.tif 000013
【００５６】
化合物（ＸＩ）は、化合物（ＸＩＩ）から、ジクロロメタン中で還元剤、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下、例えばシクロブタノン、シクロペンタノンまたはアセトンなどの適切なケトンでの還元的アミノ化により基Ｒ１１を導入して調製することができる。
【化１２】
2009501745.tif 000014
【００５７】
あるいは、基Ｒ１１の導入は、２−ブタノンまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、場合によってヨウ化カリウムなどの触媒の存在下、臭化アルキルまたはヨウ化アルキル、例えば臭化シクロブチル、臭化シクロペンチルまたは臭化イソプロピルなどの適切なハロゲン化アルキルを使用するか、あるいはスルホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸またはトシル酸エステルを使用して達成することができる。
【００５８】
化合物（ＸＩＩ）は、以下の一般的な反応スキーム２に従って調製することができる。
【化１３】
2009501745.tif 000015
2009501745.tif 000016
【００５９】
スキーム２．試薬および条件：
ａ）水素化ナトリウム、１−メチル−２−ピロリジノン、約８０℃などの加温下；ｂ）ヨウ化銅、４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン、リン酸三カリウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ジオキサン、約１００℃などの加温下；ｃ）トリフルオロ酢酸  ジクロロメタン；ｄ）塩基、例えばＮａＯＨまたはイオン交換カートリッジ。
【００６０】
上に特定して記載した溶媒、塩基、保護基その他をその他の好適な試薬に替えることができるものと解釈すべきである。その上、選定した試薬に応じて、温度および反応時間その他の反応条件を、本明細書に記載した特定の条件から、適宜、変更させることができるものと解釈すべきである。
【００６１】
従って、化合物（ＩＸ）は、例えば、ベンジルオキシカルボニルまたは２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基で保護してもよい。化合物（ＶＩＩＩ）の活性化は、ピリジンまたはジクロロメタン中、かつジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、トシルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、対応するｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルを提供することによって達成することができる。化合物（ＶＩＩ）の化合物（ＶＩ）への環化は、テトラヒドロフラン中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの別の動力学的塩基の存在下で達成することができる。（ＩＩＩ）からの保護基の開裂は、塩、例えばＢＯＣ保護基のＴＦＡによる開裂の場合ならば、トリフルオロ酢酸塩が生成する。その後、ＳＣＸ−２カートリッジ上のイオン交換クロマトグラフィーによって、その遊離塩基を単離することができる。あるいは、この塩を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはポリマーに担持されたジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でのアシル化反応に使用することができる。
【００６２】
あるいは、化合物（ＸＩＶ）を同一のアルコールおよび４−ヨードフェノールから光延条件下、すなわちトリフェニルホスフィンなどのホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートなどのジアゾジカルボキシラートの存在下で調製することができる。
【００６３】
本明細書に記載した合成経路で使用することができるその他の保護基およびその除去方法は、T. W. Greene ’Protective Groups in Organic Synthesis’ (3rd edition, J. Wiley and Sons, 1999)中に見い出すことができる。好適なアミン保護基としてスルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）が含まれ、これらは加水分解（例えばジオキサン中で塩化水素またはジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸などの酸を使用する）によるか、あるいは適宜還元的に除去することができる（例えばベンジル基の水素化分解または酢酸中の亜鉛を使用する２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）。その他の好適なアミン保護基として、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（これは塩基によって触媒される加水分解によって除去することができる）またはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）などの固相樹脂結合ベンジル基（これは、酸が触媒する加水分解、例えばトリフルオロ酢酸によって除去することができる）が挙げられる。
【００６４】
第２の方法（Ｂ）において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、従来の相互変換の手順を用いて、別の式（Ｉ）の化合物から相互変換することによって調製することができる。これらとして限定するわけではないが、水素化、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、親核または親電子芳香族置換が含まれる。
【００６５】
第３の方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物の塩を、対イオンの交換、または遊離塩基からの所望の塩の沈殿によって調製することができる。
【００６６】
さらに、ＲおよびＳ鏡像体はラセミ体から以下のような常套的方法によって単離することができるものと理解されたい：キラル固定相を用いる調製用ＨＰＬＣ、遊離塩基とキラル酸との塩の分別晶出をする分離によるもの、キラル補助基を使用するジアステレオ異性体への化学的転換後、クロマトグラフィーによる異性体の分離、そしてその後のキラル補助基除去および純粋鏡像体の再生によるもの、または総合的不斉合成によるもの。
【００６７】
本発明の化合物の調製のために使用するすべての新規中間体は本発明のさらに別の態様を形成するものと解釈すべきである。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が有益な抗炎症性および／または抗アレルギー性効果を発揮する可能性がある疾病症状の例として以下が挙げられる：気管支炎（慢性気管支炎など）、喘息（アレルゲン誘発喘息性反応など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、副鼻腔炎およびアレルギー性鼻炎（季節性および通年性）などの気道疾患。その他の疾病症状として、炎症性腸疾患（例えばクローン病または潰瘍性大腸炎）および放射線被曝またはアレルゲン被曝による二次的腸炎症性疾患を含む腸炎症性疾患などの、消化管の疾患が挙げられる。
【００６９】
さらに、本発明の化合物を腎炎、乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎および過敏性反応などの皮膚疾患を治療するために使用することができる。
【００７０】
本発明の化合物はまた、鼻ポリープ症、結膜炎または掻痒症の治療にも使用することができる。
【００７１】
その他の疾患として、炎症性腸疾患などの消化管の炎症性疾患が挙げられる。
【００７２】
特に対象とする疾患はアレルギー性鼻炎である。
【００７３】
Ｈ３受容体アンタゴニストおよび／または逆アゴニストである化合物は、Ｈ３受容体の活性化が関係すると見られるその他の疾患でも使用することができる。こうした疾患として非アレルギー性鼻炎が含まれる。
【００７４】
当業者は、治療または治療法に関する本明細書の言及を、確定した症状と同様に予防に拡張されることを理解できるはずである。
【００７５】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は治療薬として有用である。従って、本発明の別の態様として、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様によれば、上記の疾患のいずれかを治療するための医薬の製造用の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００７７】
別の態様において、上記のいずれかの疾患の治療を必要とするヒトまたは動物被験体における、その治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与を含む方法が提供される。
【００７８】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物は通常、好適な医薬組成物に製剤化される。こうした組成物は標準的な手順を用いて調製することができる。
【００７９】
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、場合によって１種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む、医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明の組成物は好適には環境温度および大気圧下で混合することによって調製することができるが、通常は経口、非経口または直腸投与に適合させ、またそれ自体を以下の形態とすることができる：錠剤、カプセル、経口液状調製品、粉剤、顆粒、トローチ、再構成可能な粉剤、注射用または注入用溶液もしくは懸濁液または坐剤。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【００８１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与剤形とすることができ、結合剤、充填剤、錠剤化用潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの常用の賦形剤を含有させてもよい。錠剤は普通の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００８２】
経口液状調製品は例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態とするか、使用前に水もしくはその他の好適なベヒクルで再構成するための乾燥製品とすることができる。こうした液状調製品には以下のような常用の添加剤を含有させることができる：懸濁剤、乳化剤、非水性ベヒクル（これには食用油が含まれる）、保存剤、および所望ならば、常用の香味剤または着色剤。
【００８３】
非経口投与のためには、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と滅菌ベヒクルを利用して、液状単位投与剤形を調製する。化合物はベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクル中に懸濁させるか、または溶解させることができる。溶液の調製では、化合物を注射用に溶解させ、フィルター滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填して、密封することができる。有益なのは、ベヒクル中に局所麻酔剤、保存剤およびバッファー剤などのアジュバントを溶解させるものである。安定性を強化するため、組成物をバイアルに充填した後、凍結させて、水を真空下で除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をベヒクルに溶解させるのではなくて懸濁させること、またろ過による滅菌はできないことを除いて、実質的に同一の様式で調製する。化合物をエチレンオキシドへの曝露によって滅菌した後、滅菌ベヒクル中に懸濁させることができる。化合物の均一な分布を容易にするため、組成物に界面活性剤または湿潤剤を含有させてもよい。
【００８４】
組成物には、投与方法に応じて、約０．１％〜９９重量％、例えば約１０〜６０重量％の活性物質を含有させることができる。前記の障害の治療に使用する化合物の用量は通常のように、その障害の重篤度、患者の体重、およびその他の同様の要因によって変更されることとなる。しかし、一般的指針として、好適な単位用量は約０．０５〜１０００ｍｇ、より好適には約１．０〜２００ｍｇであり、こうした単位用量を１日に１回より多く、例えば１日に２または３回投与する。こうした治療を長期の週または月数まで延長することができる。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は経口投与にとって好適であって、かつ／または１日１回の投与が可能である。
【００８５】
本発明の化合物および組成物を例えば以下から選択されるその他の治療薬の１種以上と併用して使用するか、またはこれらを含有させることができる：抗炎症薬、抗コリン作動薬（特にＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬（例えば抗生物質、抗ウイルス薬）、または抗ヒスタミン薬。従って本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、例えば以下から選択されるその他の１種以上の治療上活性な薬剤を含む、組み合わせを提供する：抗炎症薬（例えば別のコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、抗コリン作動薬、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬（例えば抗生物質または抗ウイルス薬）、または抗ヒスタミン薬。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン作動薬、および／またはＰＤＥ−４阻害薬とを含む組み合わせは、本発明のさらに別の態様を形成する。本発明の組み合わせは１種以上のその他の治療薬を含むが、場合によっては１種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を所望に応じて含有しても良い。
【００８６】
当業者にとって、それが適切ならば、その他の治療薬成分を塩（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩または酸付加塩）、またはプロドラッグ、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば水和物）の形態で使用して、その治療薬成分の活性および／または安定性および／または物理的特性（例えば溶解性）を最適化することができるのは、明白なことである。また、それが適切ならば、治療薬成分を光学的に純粋な形態で使用するのがよいことも明白になるはずである。
【００８７】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例として以下が挙げられる：サルメテロール（例えばラセミ体またはＲ−鏡像体もしくはＳ−鏡像体などの単一鏡像体）、サルブタモール（例えばラセミ体またはＲ−鏡像体などの単一鏡像体）、フォルモテロール（例えばラセミ体またはＲ−鏡像体などの単一鏡像体）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシラート）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩。本発明の化合物と長期作用性β２−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせは、約１２時間またはそれより長期の効果的な気管支拡張を提供するので、特に対象となる。
【００８８】
その他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストとして以下に記載されているものが挙げられる：国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／０７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／０９１２０４号パンフレット、国際公開第０４／０１６５７８号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５４７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７８０７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７７３号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７６８号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６２号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第０１／４２１９３号パンフレットおよび国際公開第０３／０４２１６０号パンフレット。
【００８９】
代表的なβ２−アドレナリン受容体アゴニストとして以下が挙げられる：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２、６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【００９０】
抗炎症剤としてコルチコステロイドが挙げられる。本発明の化合物と併用して使用することができるコルチコステロイドは、経口および吸入コルチコステロイドならびに抗炎症活性を持つそのプロドラッグである。例として以下が挙げられる：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル類（例えば、その１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル類（例えばそのフロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６。対象とするコルチコステロイドとして以下が挙げられる：プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、特に６α，９α−ジフルオロ−１���α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸Ｓ−フルオロメチルエステル。
【００９１】
トランスアクティベーションよりもトランスリプレッションに対して選択性を持ち、併用治療に有用となり得る、グルココルチコイドアゴニスト作用を持つ非ステロイド化合物として、以下の特許の範囲内に入るものが挙げられる：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、国際公開第０１／１０１４３号パンフレット、国際公開第９８／５４１５９号パンフレット、国際公開第０４／００５２２９号パンフレット、国際公開第０４／００９０１６号パンフレット、国際公開第０４／００９０１７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０５９８９９号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０２／０２５６５号パンフレット、国際公開第０１／１６１２８号パンフレット、国際公開第００／６６５９０号パンフレット、国際公開第０３／０８６２９４号パンフレット、国際公開第０４／０２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６１６５１号パンフレット、国際公開第０３／０８２７７号パンフレット。
【００９２】
抗炎症剤として非ステロイド抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。ＮＳＡＩＤとして、以下が挙げられる：クロモグリケートナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えばテオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えばアデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えばケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニストなど）またはサイトカイン合成の阻害剤、あるいは５−リポキシゲナーゼ阻害剤。ｉＮＯＳ阻害剤として以下に開示されているものが挙げられる：国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレットおよび国際公開第９９／６２８７５号パンフレット。ＣＣＲ３阻害剤として国際公開第０２／２６７２２号パンフレットに開示されているものが挙げられる。アデノシン２ａアゴニストとして国際公開第２００５／１１６０３７号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【００９３】
本発明の併用に有用なＰＤＥ４特異的阻害剤として、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見されたあらゆる化合物が含まれ得るが、これらはＰＤＥ４阻害剤のみであって、ＰＤＥ４と同様にＰＤＥ３およびＰＤＥ５などのその他のＰＤＥファミリーのメンバーを阻害する化合物は含まれない。
【００９４】
ＰＤＥ４阻害剤として以下が挙げられる：ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］。さらに、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られている）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態が挙げられ、これらは米国特許第５，５５２，４３８号明細書（１９９６年９月０３日発行）に記載されている。
【００９５】
その他のＰＤＥ４阻害剤として以下が挙げられる：ＡＷＤ−１２−２８１（Ｅｌｂｉｏｎ）（Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem.(Sept 6-10、Edinburgh) 1998, Abst. P.98；ＣＡＳ番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３と命名された９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８として同定され、Ｐｆｉｚｅｒに帰属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７）；協和発酵によって国際公開第９９／１６７６６号パンフレットに開示されたベンゾジオキソール誘導体；Ｋ−３４（協和発酵）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）（Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc.(Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28):Abst P2393）；ロフルミラスト（ＣＡＳ番号１６２４０１−３２−３）およびプタラジノン（国際公開第９９／４７５０５号パンフレット）（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；プマフェントリン、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、これは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であって、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在のＡｌｔａｎａによって調製および公開されている；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａが開発中のアロフィリン；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；またはＴ−４４０（田辺製薬；Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1):162, 1998）、およびＴ２５８５。
【００９６】
さらなる対象化合物が、公開された国際特許出願である国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）、ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４８６７号明細書（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）およびＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５４９４号明細書（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）に開示されている。
【００９７】
抗コリン作動薬は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特にＭ１もしくはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３もしくはＭ２／Ｍ３の二重アンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の受容体またはパン−アンタゴニストである化合物である。吸入によって投与するための代表的な化合物として以下が挙げられる：イプラトロピウム（例えば臭化物として、ＣＡＳ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売されている）、オキシトロピウム（例えば臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウム（例えば臭化物として、ＣＡＳ１３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａの名称で販売されている）。また対象となるのは、レバトロペート（例えば臭素酸化物として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）およびＬＡＳ−３４２７３（国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されている）。代表的な経口投与用の化合物として以下が挙げられる：ピレンゼピン（ＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ１３３０９９−０４−４、もしくは臭素酸化物としてＣＡＳ１３３０９９−０７−７、Ｅｎａｂｌｅｘの名称で販売されている）、オキシブチニン（ＣＡＳ５６３３−２０−５、Ｄｉｔｒｏｐａｎの名称で販売されている）、テロジリン（ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ１２４９３７−５１−５、または酒石酸塩としてＣＡＳ１２４９３７−５２−６、Ｄｅｔｒｏｌの名称で販売されている）、オチロニウム（例えば臭化物として、ＣＡＳ２６０９５−５９−０、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎの名称で販売されている）、トロスピウムクロリド（ＣＡＳ１０４０５−０２−４）およびソリフェナシン（ＣＡＳ２４２４７８−３７−１、またはコハク酸塩としてＣＡＳ２４２４７８−３８−２、ＹＭ−９０５としても知られており、Ｖｅｓｉｃａｒｅの名称で販売されている）。
【００９８】
その他の抗コリン作動薬として式（ＸＸＩ）の化合物が含まれるが、これは米国特許出願第６０／４８７９８１号明細書に開示されている。
【化１４】
2009501745.tif 000017
【００９９】
式中、
トロパン環に付着したアルキル鎖の配向性はｅｎｄｏ；
Ｒ３１およびＲ３２は独立して以下からなる群から選択される：例えば、１〜６炭素原子の直鎖または分枝鎖低級アルキル基、５〜６炭素原子のシクロアルキル基、６〜１０炭素原子のシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４炭素原子以下のアルキル基で置換されたフェニルおよび４炭素原子以下のアルコシキ基で置換されたフェニル；
Ｘ−はＮ原子の陽性電荷と結合するアニオンであり、Ｘ−は限定するわけではないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ベンゼンスルホナート、およびトルエンスルホナートであって、例えば以下が挙げられる：
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホナート；
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および／または
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド。
【０１００】
別の抗コリン作動薬として式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の化合物が挙げられ、これは米国特許出願第６０／５１１００９号明細書に開示されている。
【化１５】
2009501745.tif 000018
【０１０１】
式中、
指定したＨ原子はｅｘｏ位にあり；
Ｒ４１はＮ原子の陽性電荷と結合するアニオンであって、Ｒ４１は限定するわけではないが、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ベンゼンスルホナートおよびトルエンスルホナートであり；
Ｒ４２およびＲ４３は独立して以下からなる群から選択され：直鎖または分枝鎖低級アルキル基（例えば、１〜６炭素原子を有する）、シクロアルキル基（５〜６炭素原子を有する）、シクロアルキル−アルキル（６〜１０炭素原子を有する）、ヘテロ原子としてＮまたはＯを持つヘテロシクロアルキル（５〜６炭素原子を有する）、ヘテロ原子としてＮまたはＯを持つヘテロシクロアルキル−アルキル（６〜１０炭素原子を有する）、アリール、場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール、および場合によって置換されたヘテロアリール；
Ｒ４４は以下からなる群から選択され：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４７）ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＳＯ２（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ２（Ｒ４５）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯＮＨ（Ｒ４７）；
Ｒ４５は以下からなる群から選択され：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール；
Ｒ４６は以下からなる群から選択され：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール；
Ｒ４７およびＲ４８は独立して、以下からなる群から選択される：Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール；
【０１０２】
例えば以下が挙げられる：
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド。
【０１０３】
本発明の組み合わせにおいて有用となり得る、特に対象とする化合物として、以下が挙げられる：
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；および／または
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド。
【０１０４】
特に対象とするのは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をＨ１アンタゴニストとともに含む組み合わせである。好適なＨ１アンタゴニストとしては、限定するわけではないが、以下が挙げられる：アメレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジン。単独で、またはＨ３受容体アンタゴニストと併用して使用することができるその他のヒスタミン受容体アンタゴニストとして、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（および／または逆アゴニスト）、例えばJablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960(2003)に開示されている化合物が含まれる。
【０１０５】
従ってさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をＰＤＥ４阻害剤とともに含む組み合わせを提供する。
【０１０６】
従って別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をβ２−アドレナリン受容体アゴニストとともに含む組み合わせを提供する。
【０１０７】
従って別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を抗コリン作動薬とともに含む組み合わせを提供する。
【０１０８】
従って別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をＨ１受容体アンタゴニストとともに含む組み合わせを提供する。
【０１０９】
従って別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をコルチコステロイドとともに含む組み合わせを提供する。
【０１１０】
従って別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をＡ２ａ受容体アゴニストとともに含む組み合わせを提供する。
【０１１１】
上記の組み合わせは、組成物の形態での使用に好都合なように提供されるので、上記定義の組み合わせを場合によって薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とともに含む組成物が本発明の別の態様となる。
【０１１２】
こうした組み合わせの個々の化合物を、別個のまたは配合した組成物として、順次または同時に投与することができる。好適には、個々の化合物を配合組成物として同時に投与することとなる。既知の治療薬の適切な用量は当業者が容易に理解できるものである。
【０１１３】
当業者にとって、それが適切ならば、その他の治療薬成分を塩（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩または酸付加塩）、またはプロドラッグ、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば水和物）の形態で使用して、その治療薬成分の活性および／または安定性および／または物理的特性（例えば溶解性）を最適化することができるのは、明白なことである。また、それが適切ならば、治療薬成分を光学的に純粋な形態で使用するのがよいことも明白になるはずである。
【実施例】
【０１１４】
本発明の化合物を以下に記載する方法または同様の方法によって調製することができる。こうして、以下の説明および実施例は本発明の化合物の調製を説明するものである。実施例はどんな意味でも本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【０１１５】
一般的実験
【０１１６】
実施例を通じて、以下の略語を使用する：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｐ：融点
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＰＳ−ＤＩＰＥＡ：ポリマーに担持されたジイソプロピルエチルアミン
ＲＴ：保持時間
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
【０１１７】
ＳＣＸカートリッジはイオン交換ＳＰＥカラムであって、その固定相はポリマー性ベンゼンスルホン酸である。これらを使用して、アミンを単離する。
【０１１８】
ＳＣＸ２カートリッジはイオン交換ＳＰＥカラムであって、その固定相はポリマー性プロピルスルホン酸である。これらを使用して、アミンを単離する。
【０１１９】
有機溶液は硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上のいずれかで乾燥した。
【０１２０】
ＬＣＭＳは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）上で、水中の０．１％ギ酸および０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）とアセトニトリル中の０．０５％ギ酸５％水（溶媒Ｂ）で溶出させ、以下の溶出勾配を使用して、実施した：０．０〜７分  ０％Ｂ、０．７〜４．２分  １００％Ｂ、４．２〜５．３分  ０％Ｂ、５．３〜５．５分  ０％Ｂ、流速３ｍｌ／分。Ｆｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍスペクトルメーター上で、エレクトロスプレー陽性および陰性モード（ＥＳ＋ｖｅおよびＥＳ−ｖｅ）を使用して、マススペクトルを記録した。無印の化合物は、この方法を使用して分析した。
【０１２１】
別法においては、ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ３μカラム（４．６ｃｍ×５０ｍｍ  ＩＤ）で、水中０．０５％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０５％ギ酸（溶媒Ｂ）で、以下の溶出勾配：０．０〜４．０分  ０％〜１００％Ｂ、流速１ｍｌ／分を使用して溶出させた。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱプラットフォームで、エレクトロスプレー陽性および陰性モード（ＥＳ＋ｖｅおよびＥＳ−ｖｅ）を使用して、マススペクトルを記録した。この方法を使用して分析した化合物には＊印をつけた。
【０１２２】
さらに別の方法において、ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ３μカラム（４．６ｃｍ×５０ｍｍ  ＩＤ）で、水中０．０５％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０５％ギ酸（溶媒Ｂ）で、以下の溶出勾配：０．０〜１．５分  ０％〜１００％Ｂ、流速１ｍｌ／分を使用して溶出させた。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱプラットフォームで、エレクトロスプレー陽性および陰性モード（ＥＳ＋ｖｅおよびＥＳ−ｖｅ）を使用して、マススペクトルを記録した。この方法を使用して分析した化合物にはζ印をつけた。
【０１２３】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩは、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄから入手可能な自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムであって、使い捨ての順相ＳＰＥカートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）を利用する。これは勾配法を実施することができるように、４成分溶媒オンライン混合系を具備している。マルチファンクショナルオープンアクセスソフトウェアを使用して、サンプルを待ち行列化した。これによって溶媒、流速、勾配プロファイルおよび採取条件が管理される。このシステムはＫｎａｕｅｒ可変波長ＵＶ−検出器および２つのＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４画分採取器を具備していて、自動ピークカット、採取およびトラッキングが可能になっている。
【０１２４】
延長ポンプヘッドを持つＷａｔｅｒｓ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００自動サンプル投入器、Ｗａｔｅｒｓ９９６ダイオードアレイおよびＧｉｌｓｏｎ２０２画分採取器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｌａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムで、１０ｃｍ×２．５４ｃｍ  ｉｄ  ＡＢＺ＋カラム上で、自動調製用質量目的（ＭＤＡＰ）ＨＰＬＣを実施した。水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）、流速２０ｍｌ／分、室温で１５分間、適切な溶出勾配を使用して溶出させ、２００〜３２０ｎｍで検出した。ＺＭＤ質量分析器で、エレクトロスプレー陽性および陰性モード、オールタネートスキャンを使用して、マススペクトルを記録した。使用したソフトウェアはＯｐｅｎＬｙｎｘによるＭａｓｓＬｙｎｘ３．５およびＦｌａｃｔｉｏｎＬｙｎｘオプションである。
【０１２５】
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）を使用して、化合物を命名した。
【０１２６】
説明１
１，１−ジメチルエチル４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１）
【０１２７】
窒素下、室温で、１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１０ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分散物、２．０４ｇ）を添加した。室温で１−ヨード−４−フルオロベンゼン（例えばＡｖｏｃａｄｏから市販されている）（１１．１ｇ）を添加し、その後混合物を一晩８１℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃ間に分配した。追加のＥｔＯＡｃで水性相を抽出し、まとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩで、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（０〜１００％、６０分）で溶出させるクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（１１．６ｇ）を生成させた。LCMS RT = 3.89 min。
【０１２８】
説明２
フェニルメチル４−｛４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ２）
【化１６】
2009501745.tif 000019
【０１２９】
ジオキサン（２００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１）（１０．９ｇ）、４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（例えばＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）（７．６ｇ）、リン酸三カリウム（６．７９ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２９ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２５７ｍｇ）の混合物を窒素下、１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃ間に分配した。追加のＥｔＯＡｃで水性溶液を抽出し、まとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（４００ｇ）で、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン（２：３〜１：１）で溶出させるクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（７．３６ｇ）を生成させた。LCMS RT = 3.45 min。
【０１３０】
説明３
フェニルメチル３−オキソ−４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ３）
【化１７】
2009501745.tif 000020
【０１３１】
ＤＣＭ−ＴＦＡ（４：１；２００ｍｌ）中のフェニルメチル４−｛４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ２）（７．４１３ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＮａＯＨで塩基性化して白色懸濁液を生成させた。ろ過によって固体を回収し、水性ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表記化合物（８１２ｍｇ）を生成させた。水性溶液を追加のＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、さらに表記化合物（２．７ｇ）を生成させた。固体（３．５ｇ）をＤＣＭおよびメタノール（８０ｍｌ）の混合物に溶解させ、アミノプロピルカートリッジ（７０ｇ）に添加して、ＭｅＯＨで溶出させた。適切な画分をまとめて、濃縮し、別量の表記化合物（２．２８ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.31 min。
【０１３２】
説明４
フェニルメチル４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ４）
【化１８】
2009501745.tif 000021
【０１３３】
フェニルメチル３−オキソ−４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ３）（２．３ｇ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）、ＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびシクロブタノン（０．７ｍｌ）の混合物に溶解させた。溶液を一部ずつトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．３７ｇ）で処理し、混合物を室温、窒素下で４日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、表記化合物（２．８ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.4 min。
【０１３４】
説明５
１−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノン（Ｄ５）
【化１９】
2009501745.tif 000022
【０１３５】
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中のフェニルメチル４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ４）（２．８ｇ）の溶液を炭素上１０％パラジウム（４００ｍｇ）上で２．５時間水素化した。セライトのパッドを通すろ過によって触媒を除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。まとめたろ液および洗浄液を濃縮して、表記化合物（１．８ｇ）を生成させた。LCMS RT = 0.46 min。
【０１３６】
説明６
フェニルメチル４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ６）
【化２０】
2009501745.tif 000023
【０１３７】
アセトン（１０ｍｌ）、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍｌ）中のフェニルメチル３−オキソ−４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ３）（５４５ｍｇ）の懸濁液を一部ずつトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．５７ｇ）で処理し、混合物を室温、窒素下で一晩撹拌した。さらに別のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．５７ｇ）を添加し、混合物をさらに１日撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、表記化合物（５７６ｍｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.36 min。
【０１３８】
説明７
１−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジノン（Ｄ７）
【化２１】
2009501745.tif 000024
【０１３９】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中のフェニルメチル４−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ６）（１．１６８ｇ）の溶液を炭素上１０％パラジウム（２００ｍｇ）で２時間水素化した。さらに触媒（２００ｍｇ）を添加し、混合物を水素下でさらに１．５時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を新バッチの触媒（２００ｍｇ）で一晩水素化した。セライトカートリッジ（１０ｇ）を通すろ過によって触媒を除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。まとめたろ液および洗浄液を濃縮して、表記化合物（７３２ｍｇ）を生成させた。LCMS RT = 0.29 min。
【０１４０】
説明８
フェニルメチル４−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ８）
【化２２】
2009501745.tif 000025
【０１４１】
フェニルメチル３−オキソ−４−［４−（４−ピペリジニルオキシ）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ３）（２．３ｇ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）、ＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびシクロペンタノン（０．７ｍｌ）に溶解させた。溶液を一部ずつトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．３７ｇ）で処理し、混合物を室温、窒素下で一晩撹拌した。さらに別のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．３７ｇ）を添加し、混合物をさらに３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水性炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、表記化合物（２．７ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.5 min。
【０１４２】
説明９
１−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−ピペラジノン（Ｄ９）
【化２３】
2009501745.tif 000026
【０１４３】
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中のフェニルメチル４−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ８）（２．８ｇ）の溶液を炭素上１０％パラジウム（４００ｍｇ）で２．５時間水素化した。セライトのパッドを通すろ過によって触媒を除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。まとめたろ液および洗浄液を濃縮して、表記化合物（１．８８ｇ）を生成させた。LCMS RT = 0.6 min。
【０１４４】
説明１０
Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝グリシンアミド（Ｄ１０）
【化２４】
2009501745.tif 000027
【０１４５】
４−［（フェニルメチル）オキシ］アニリン（１０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中で撹拌し、氷／水浴中で〜５℃まで冷却した。炭酸カリウム（１６．１５ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）を上記混合物に添加し、その後クロロアセチルクロリド（４．２２ｍｌ）を３０分かけて滴下した。混合物を室温まで昇温させ、有機相を分離した。有機相を氷／水浴中で〜５℃まで冷却し、２−アミノエタノール（９ｇ）を添加した。混合物を室温まで昇温させ、６０℃で２時間加熱し、室温で一晩放置し、６０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をクロロホルムから再結晶させて、表記化合物（８．１ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.17 min。
【０１４６】
説明１１
１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）［２−オキソ−２−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）エチル］カルバマート（Ｄ１１）
【化２５】
2009501745.tif 000028
【０１４７】
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＮ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝グリシンアミド（Ｄ１０）（８．１ｇ）の溶液に、二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（１４．５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ）を添加した。混合物を３０分撹拌し、水性飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、乾燥して蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１４．５ｇ）を添加した。混合物を蒸気浴上で１５分加熱し、室温まで冷却して、１８時間静置した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭおよび水間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュシリカに事前に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカートリッジ；０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配、３０分）で精製して、表記化合物（５．０ｇ）を生成させた。LCMS RT = 3.2 min。
【０１４８】
説明１２
１，１−ジメチルエチル３−オキソ−４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１２）
【化２６】
2009501745.tif 000029
【０１４９】
無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）［２−オキソ−２−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）エチル］カルバマート（Ｄ１１）（４．９９ｇ）の溶液に窒素下で、メタンスルホニルクロリド（２．５ｍｌ）を添加した。混合物を３０分撹拌し、その後ＤＣＭおよび水性飽和重炭酸ナトリウム間に分配した。有機層を分離し、真空濃縮した。残渣を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％油分散物、０．６ｇ）を添加した。混合物を３０分撹拌し、水性飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまとめて、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカートリッジ；０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配、４０分）で精製し、表記化合物（４．１ｇ）を生成させた。LCMS RT = 3.2 min。
【０１５０】
説明１３
１，１−ジメチルエチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１３）
【化２７】
2009501745.tif 000030
【０１５１】
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル３−オキソ−４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１２）（３．１ｇ）の溶液を炭素上の１０％パラジウム（１ｇ）で２時間、水素化した。セライトでのろ過によって、触媒を除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。まとめたろ液および洗浄液を濃縮して、表記化合物（１．９２ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.5 min。
【０１５２】
説明１４
１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１４）
【化２８】
2009501745.tif 000031
【０１５３】
２−ブタノン（２００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１３）（５．０ｇ）の溶液に炭酸カリウム（４．７ｇ）を、その後１−ブロモ−３−クロロプロパン（４．０ｇ）を添加した。混合物を窒素下、９０℃で７２時間加熱し、室温まで冷却し、水（２００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水性層をＤＣＭで２回抽出した。有機相をまとめ、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカカートリッジ；０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配、６０分）で精製して、表記化合物および１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（６．２ｇ；９：１）の混合物を生成させた。LCMS RT = 3.2 min。
【０１５４】
説明１５
１，１−ジメチルエチル３−オキソ−４−（４−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１５）
【化２９】
2009501745.tif 000032
【０１５５】
１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１４）（０．８７ｇ）の溶液を２−ブタノン（４０ｍｌ）に溶解させた。ヨウ化カリウム（０．１１０ｇ）およびピロリジン（０．３８７ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、さらにピロリジン（０．３８６ｍｌ）を、その後炭酸カリウム（０．６３５ｇ）を添加した。反応混合物を週末の間中８５℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、その後真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ−ＥｔＯＨ−水性アンモニア溶液（２００：８：１）から１００：８：１に増加させて溶出させるＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（９０ｇカートリッジ）によって精製し、表記化合物（５７８ｍｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.08 min。
【０１５６】
説明１６
１−（４−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジノンビス（トリフルオロアセテート）（Ｄ１６）
【化３０】
2009501745.tif 000033
【０１５７】
ＤＣＭ−ＴＦＡ（２０ｍｌ、４：１）中の１，１−ジメチルエチル３−オキソ−４−（４−｛［３−（１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１５）（５７８ｍｇ）の溶液を室温で４５分撹拌した。溶媒を真空除去して、表記化合物（１．２ｇ）を残留させた。LCMS RT = 0.34 min。
【０１５８】
説明１７
１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（２−メチル−１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１７）
【化３１】
2009501745.tif 000034
【０１５９】
１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１４）（１．３ｇ）の溶液を２−ブタノン（５０ｍｌ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．９６ｇ）、ヨウ化カリウム（１．１６ｇ）および２−メチルピロリジン（例えばＦｉｓｈｅｒから市販されている）（１．５ｇ）を添加した。混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。有機相を乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［１００ｇシリカカートリッジ；０％〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％  ０．８８０アンモニア）−ＤＣＭ勾配、３０分］で精製した。適切な画分をまとめて、濃縮し、表記化合物（０．８５ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.28 min。
【０１６０】
説明１８
１−（４−｛［３−（２−メチル−１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジノン（Ｄ１８）
【化３２】
2009501745.tif 000035
【０１６１】
１，１−ジメチルエチル４−［４−（｛３−［（２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１７）（０．８５ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ−ＤＣＭ混合物（１０ｍｌ、２：５）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中１０％  ０．８８０アンモニアで溶出させた。適切なアンモニア画分を１つにして、濃縮し、表記化合物（６４５ｍｇ）を生成させた。LCMS RT = 0.36 min。
【０１６２】
説明１９
１，１−ジメチルエチル４−［４−（｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１９）
【化３３】
2009501745.tif 000036
【０１６３】
１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１４）（０．７４ｇ）の溶液を２−ブタノン（２５ｍｌ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．５５ｇ）、ヨウ化カリウム（０．６６ｇ）および（２Ｓ）−２−メチルピロリジン塩酸（これは米国特許出願公開第２００４／０１７１８４５号明細書の記載に従って調製することができる）（０．２ｇ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水間に分配した。有機相を乾燥して濃縮した。残渣を最初にフラッシュクロマトグラフィー［１００ｇシリカカートリッジ；０％〜３０％（ＭｅＯＨ中１％トリエチルアミン）−ＤＣＭ勾配、６０分］で、次にＭｅＯＨ中２０ｇ  ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジに入れ、ＭｅＯＨ中１０％  ０．８８０アンモニア溶液で溶出させて、精製した。適切なアンモニア画分をまとめて、濃縮し、表記化合物（０．４１８ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.2 min。
【０１６４】
説明２０
１−［４−（｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｄ２０）
【化３４】
2009501745.tif 000037
【０１６５】
１，１−ジメチルエチル４−［４−（｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１９）（０．４１８ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。溶媒を真空除去して、表記化合物（０．３２ｇ）を残留させた。LCMS RT = 0.37 min。
【０１６６】
説明２１
１，１−ジメチルエチル３−オキソ−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ２１）
【化３５】
2009501745.tif 000038
【０１６７】
アセトン（５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１４）（１．３５ｇ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．５１７ｇ）およびピペリジン（２ｍｌ）を添加した。生成した混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌し、その後室温で５日間撹拌した。さらにヨウ化ナトリウム（０．５１７ｇ）およびピペリジン（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、まとめた有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（９０ｇカートリッジ）で精製し、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ−水性アンモニア（１５０：８：１）で溶出させて、表記化合物（０．３４５ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.20 min。
【０１６８】
説明２２
１−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジノンビス（トリフルオロ酢酸塩）（Ｄ２２）
【化３６】
2009501745.tif 000039
【０１６９】
ＤＣＭ−ＴＦＡ（２０ｍｌ、４：１）中の１，１−ジメチルエチル３−オキソ−４−（４−｛［３−（１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ２１）（０．３４５ｇ）の溶液を室温で４５分撹拌した。その後溶媒を真空除去して、表記化合物（０．７４５ｇ）を残留させた。LCMS RT = 0.27 min。
【０１７０】
説明２３
１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ２３）
【化３７】
2009501745.tif 000040
【０１７１】
１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１４）（１．３ｇ）の溶液を２−ブタノン（５０ｍｌ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．９６ｇ）、ヨウ化カリウム（１．１６ｇ）およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１．８ｇ）を添加した。混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した。有機相を乾燥および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［１００ｇシリカカートリッジ；０％〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％  ０．８８０アンモニア）−ＤＣＭ勾配、３０分］で精製した。適切な画分をまとめて濃縮して、表記化合物（０．９ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.35 min。
【０１７２】
説明２４
１−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−２−ピペラジノン（Ｄ２４）
【化３８】
2009501745.tif 000041
【０１７３】
１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ２３）（０．９ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ−ＤＣＭ混合物（１０ｍｌ、２：５）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、この溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に入れた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中１０％  ０．８８０アンモニアで溶出させた。適切なアンモニア画分をまとめて濃縮し、表記化合物（０．６７ｇ）を生成させた。LCMS RT = 0.54 min。
【０１７４】
説明２５
１，１−ジメチルエチル４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ２５）
【化３９】
2009501745.tif 000042
【０１７５】
１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラートおよび１，１−ジメチルエチル４−｛４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ１４）の混合物（９：１；２．５８ｇ）を２−ブタノン（５０ｍｌ）に溶解させた。炭酸カリウム（２．９ｇ）、ヨウ化カリウム（２．３２ｇ）および（２Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸（これは例えば米国特許出願公開第２００４／０１７１８４５号明細書に記載されたようにして、製造することができる）（１．０ｇ）を添加した。混合物を窒素下、９０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［１００ｇシリカカートリッジ；０％〜３０％（１％トリエチルアミン／ＭｅＯＨ）−ＤＣＭ勾配、６０分］で精製して、表記化合物（１．８７ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.2 min。
【０１７６】
説明２６
１−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−２−ピペラジノン（Ｄ２６）
【化４０】
2009501745.tif 000043
【０１７７】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−［４−（｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）フェニル］−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシラート（Ｄ２５）（１．８７ｇ）に、ＤＣＭ（６ｍｌ）中のＴＦＡ（４ｍｌ）の溶液を添加した。混合物を窒素下で２時間撹拌した。ＴＦＡ（４ｍｌ）を添加し、混合物をさらに１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解させた。溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中１０％  ０．８８０アンモニアで溶出させた。適切なアンモニア画分を１つにして、濃縮し、表記化合物（１．３９ｇ）を生成させた。LCMS RT = 0.35 min。
【０１７８】
説明２７
メチル４−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゾアート（Ｄ２７）
【化４１】
2009501745.tif 000044
【０１７９】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のメチル４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（例えばＡｃｒｏｓから市販されている）（１．０９ｇ）の溶液をトリエチルアミン（２ｍｌ）で、その後２−メトキシエチルアミン（０．８７ｍｌ）で処理し、さらにＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈した。反応混合物を室温で２時間、時々振蕩しながら反応させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび２Ｍ塩酸間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表記化合物（１．０６ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.26 min。
【０１８０】
説明２８
メチル４−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゾアート（Ｄ２８）
【化４２】
2009501745.tif 000045
【０１８１】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のメチル４−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゾアート（Ｄ２７）（２１０ｍｇ）の溶液を窒素下、水素化ナトリウム（６０％油分散物、９８ｍｇ）で処理した。１０分後、ヨウ化メチル（１ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび２Ｍ塩酸間に分配した。有機溶液を水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ上、２０ｇシリカカートリッジでのクロマトグラフィーにかけて、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで４０分で溶出させて、表記化合物（２４１ｍｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.33 min。
【０１８２】
説明２９
４−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）安息香酸（Ｄ２９）
【化４３】
2009501745.tif 000046
【０１８３】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル４−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）ベンゾアート（Ｄ２８）（０．２４ｇ）の溶液を２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）で処理し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｍ塩酸に懸濁させ、１０分撹拌し、その後ＥｔＯＡｃを添加した。有機溶液を２Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで処理し、再蒸発させて、表記化合物（１４０ｍｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.05 min。
【０１８４】
説明３０
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）エタノン（Ｄ３０）
【化４４】
2009501745.tif 000047
【０１８５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（５．８６ｇ）の溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の酢酸無水物（２．２４ｇ）の溶液で処理した。溶液を氷水冷却浴で冷却し、その後ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン（３．１１ｇ）の溶液を滴下させて、処理した。混合物を氷冷しながら１時間撹拌し、その後氷水中に注ぎ入れた。有機層を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣をベンゼン−石油エーテルから再結晶させて、表記化合物（１．８６ｇ、融点４９．５〜５０．５℃）を生成させた。
【０１８６】
説明３１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−カルボン酸１，１−ジオキシド（Ｄ３１）
【化４５】
2009501745.tif 000048
【０１８７】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）エタノン（６．６８ｇ）および次亜塩素酸ナトリウム溶液（７．２％、１４０ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、クロロホルムで抽出した。水性層をメタ重亜硫酸ナトリウム（３０ｇ）で、酸性化中塩素ガスが発生しなくなるまで処理した。混合物を酸性化し、ろ過によって固体を回収した。固体を水で洗浄し、乾燥し、ＤＣＭから再結晶させて、表記化合物（２．４６ｇ、融点２４６〜２４９℃）を生成させた。
【０１８８】
説明３２
メチル４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ベンゾアート（Ｄ３２）
【化４６】
2009501745.tif 000049
【０１８９】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のメチル４−クロロカルボニルベンゾアート（２．０ｇ）をトリエチルアミン（２．０ｍｌ）とともに２０℃で撹拌し、アゼチジン（０．８１ｍｌ）を添加した（この反応は過激であるので、冷却下かつアゼチジンの緩徐な添加が推奨されることに留意すべきである）。室温、窒素下で２時間の撹拌後、溶液をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。次に有機溶液を希塩酸（２Ｍ）および水で洗浄し、各回毎に、ＤＣＭで抽出し直した。まとめた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、表記化合物（１．９２ｇ）を生成させた。LCMS RT= 2.33 min, ES+ve m/z 220(M+H)+。
【０１９０】
説明３３
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）安息香酸（Ｄ３３）
【化４７】
2009501745.tif 000050
【０１９１】
メチル４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ベンゾアート（Ｄ３２）（１．９１ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）中、７０℃で撹拌しながら１．５時間加熱した。冷却後、混合物を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）でｐＨ５に酸性化した。分離した白色固体をろ過によって回収し、水で洗浄した。まとめたろ液および洗浄液にさらに２Ｍ塩酸を添加して、ｐＨ１に酸性化し、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させて、表記化合物（０．２５ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.04 min。
【０１９２】
説明３４
４−（１−ピロリジニルカルボニル）安息香酸（Ｄ３４）
【化４８】
2009501745.tif 000051
【０１９３】
メチル４−クロロカルボニルベンゾアート（２．３３ｇ）を２０℃でＤＣＭ（１２ｍｌ）中のトリエチルアミン（２．０ｍｌ）とともに撹拌し、ピロリジン（１．５ｍｌ）を添加した。２．５時間後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび２Ｍ塩酸間に分配した。その後有機溶液を希塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、混合物を２時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｍ塩酸中に懸濁させ、１０分撹拌した。固体をろ過によって回収し、２Ｍ塩酸で洗浄し、空気乾燥した。これをＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ上、シリカ１００ｇカートリッジで、ＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨで４０分溶出させるクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（５３５ｍｇ）を生成させた。LCMS RT= 2.19 min。
【０１９４】
説明３５
３−（１−ピロリジニルカルボニル）安息香酸（Ｄ３５）
【化４９】
2009501745.tif 000052
【０１９５】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル３−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンゾアート（これは国際公開第２００３／００４４６８号パンフレットの記載に従って調製することができる）（２．２３ｇ）の溶液を、２Ｍ  ＮａＯＨとともに８０℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｍ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を乾燥および蒸発させて、表記化合物（１．３５ｇ）を生成させた。LCMS RT = 2.11 min。
【０１９６】
以下のカルボン酸はＡｌｄｒｉｃｈから市販されている：
ピバル酸、シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、４−エチル安息香酸、安息香酸、４−クロロ−２−（メチルオキシ）安息香酸、４−メチル−３−（メチルオキシ）安息香酸、４−フルオロ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−メチル安息香酸、シクロヘキサンカルボン酸、１−メチルシクロヘキサンカルボン酸、３，３−ジメチルブタン酸、１−ナフタレンカルボン酸、４−ピリジンカルボン酸、２，４−ジフルオロ安息香酸、１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、３−ピリジンカルボン酸、４−（メチルスルホニル）安息香酸、２−メチル−３−ピリジンカルボン酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、６−メチル−３−ピリジンカルボン酸、２，３−ジフルオロ安息香酸、２，５−ジフルオロ安息香酸、２，６−ジフルオロ安息香酸、３，４−ジフルオロ安息香酸、３，４−ジクロロ安息香酸、３−シアノ安息香酸、４−ブロモ安息香酸、４−シアノ安息香酸、１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸、シクロプロパンカルボン酸。
【０１９７】
３−クロロ−４−（メチルオキシ）安息香酸、６−キノリンカルボン酸は、Ａｖｏｃａｄｏから入手可能である。
【０１９８】
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、８−フルオロ−５−キノリンカルボン酸、４−（２−アミノ−２−オキソエチル）安息香酸は、Ｐｅａｋｄａｌｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｔｄから入手可能である。
【０１９９】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）安息香酸は、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓから入手可能である。
【０２００】
以下の化合物はＡｃｒｏｓから入手可能である：３−（メチルスルホニル）安息香酸、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボン酸。
【０２０１】
５−キノリンカルボン酸はＬａｎｃａｓｔｅｒから入手可能である。
【０２０２】
１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸、３−（１−メチルエチル）−４−（メチルオキシ）安息香酸は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓａｌｏｒ）から入手可能である。
【０２０３】
ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３−カルボン酸は、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。
【０２０４】
４−｛［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］オキシ｝−１−ナフタレンカルボン酸は、国際公開第２００４／０３５５５６号パンフレットに記載された方法に従って調製することができる。
【０２０５】
４−シアノ−２−（メチルオキシ）安息香酸は、欧州特許出願公開第０１６６６０９号明細書に記載された操作法に従って調製することができる。
【０２０６】
３−シアノ−４−（メチルオキシ）安息香酸は、国際公開第２００４／０５６３６９号パンフレットに記載された操作法に従って調製することができる。
【０２０７】
４−（４−モルホリニルカルボニル）安息香酸は、J. Med. Chem., 37:4538-53, (1994)に記載された操作法に従って調製することができる。
【０２０８】
代表的な化合物Ｅ３３〜Ｅ１６８を、以下に記載する一般的なアシル化方法、または同様の方法に従って調製した。
【０２０９】
すなわち、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）またはジクロロメタン（１ｍＬ）などの溶媒中、表に列挙した適切なカルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）、表に列挙した適切なアミン（０．１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）またはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基（０．２ｍｍｏｌ）との混合物をＴＢＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．１ｍｍｏｌ）などの適切な活性化剤で処理し、混合物を３時間〜一晩の一定の時間、室温で撹拌した。場合によって、反応混合物を適宜水および／またはブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その後反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解させた。溶液を、ＭｅＯＨで前処理した１０ｇ  ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジに入れた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の１０％水性アンモニアで溶出させた。アンモニア画分をまとめて減圧下で蒸発させた。残渣を自動調製用質量目的ＨＰＬＣによって精製して、下記の表に列挙する化合物を生成させた。第２の精製方法中、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中の２〜５％（１０％アンモニア／ＭｅＯＨ）で溶出させて、精製した。
【０２１０】
化合物Ｅ１〜Ｅ３１およびＥ１６９〜１７５は下記の表に示す適切なカルボン酸およびアミンから上記の一般的アシル化操作法を使用して調製できることが確実である。
【０２１１】
別の調製法において、本発明の化合物を表に列挙する適切な酸クロリドおよび表に列挙する適切なアミンから、当業者が周知の標準的カップリング条件下で、調製することができる。特定の化合物を下記の方法に従って調製した。
【０２１２】
実施例１〜５
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の表に記載した適切な酸クロリド（０．４３５ｍｍｏｌ）、表に記載した適切なアミン（０．３９５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４３５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで、５％（１０％アンモニア／ＭｅＯＨ）ジクロロメタンで溶出させることによって、精製した。生成物をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル中１当量の１Ｍ  ＨＣｌを添加することによって、ＨＣｌ塩に転換させて、蒸発および乾燥して、下記の化合物を生成させた。
【０２１３】
実施例２７および２８
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の表に記載した適切な酸クロリド（０．５２ｍｍｏｌ）、表に記載した適切なアミン（０．４７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液とともに３０分撹拌し、その後水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。これをシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル中の過剰の１Ｍ  ＨＣｌを添加することによって、ＨＣｌ塩に転換させて、蒸発および乾燥し、下記の化合物を生成させた。
【０２１４】
実施例１７５
ジクロロメタン中のアミン（Ｄ２２）（０．９２２ｍｍｏｌ）の懸濁液をピリジン（３．２２８ｍｍｏｌ）で、その後表に記載した適切な酸クロリド（１．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈し、溶液を３０分撹拌した。有機溶媒中への抽出は失敗したので、酢酸を使用して混合物を酸性化し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、水／ＭｅＯＨ／アンモニア／エタノールで順次溶出させた。シリカ上のクロマトグラフィーを使用し、５％（１０％アンモニア／ＭｅＯＨ）ジクロロメタンで溶出させて、精製した。生成物をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル中の過剰の１Ｍ  ＨＣｌを添加することによって、ＨＣｌ塩に転換させて、蒸発および乾燥し、下記の化合物を生成させた。
【０２１５】
実施例６、１４および１５
アミン（Ｄ２２）（０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、ジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ）（０．６２ｍｍｏｌ）および表に記載した適切な酸クロリド（０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温、アルゴン下で３０分、撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカラムを通過させ、ＭｅＯＨで、その後１０％アンモニア／ＭｅＯＨで溶出させた。塩基性画分をまとめて減圧下で蒸発させて、下記の化合物を生成させた。
【表１】
2009501745.tif 000053
2009501745.tif 000054
2009501745.tif 000055
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2009501745.tif 000067
【０２１６】
上記の一般的なアシル化の手順によって調製したその他の式（Ｉ）の化合物として、Ｅ１７６〜Ｅ１８０が挙げられる：
【化５０】
2009501745.tif 000068
2009501745.tif 000069
【０２１７】
生物学的データ
【０２１８】
本発明の化合物を、以下のまたは同様のアッセイによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的活性について試験することができる。
【０２１９】
Ｈ１受容体細胞系の作製およびＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
【０２２０】
１．ヒスタミンＨ１細胞系の作製
文献［Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2): 894, (1994)］に記載されている既知の操作法を使用して、ヒトＨ１受容体をクローン化した。文献［Br. J. Pharmacol., 117(6): 1071, (1996)］に記載されている既知の操作法を使用して、ヒトＨ１受容体を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を作製した。
【０２２１】
ヒスタミンＨ１機能性アンタゴニストアッセイ
非コーティング黒色壁面透明底３８４ウェル組織培養プレートに、１０％透析済みウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ．ｎｏ．１２４８０−０２１）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ．Ｎｏ．２５０３０−０２４）を補充したアルファ最少必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ｃａｔ．ｎｏ．２２５６１−０２１）中で、ヒスタミンＨ１細胞系を播種し、５％ＣＯ２、３７℃で一晩維持した。
【０２２２】
各ウェルから過剰の培地を除去して、１０μｌを残した。各ウェルに、ローディングダイ（Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシド（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ＮａＯＨ  １．０ＭでｐＨを７．４０に調整）に希釈した２５０μＭ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｂｌａｃｋ、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４）３０μｌを添加し、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で６０分、インキュベートした。
【０２２３】
各ウェルに、Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシドで必要な濃度に希釈した試験化合物１０μｌ（または対照としてＴｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシド１０μｌ）を添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分、インキュベートした。次に、ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０の結果になる濃度でのヒスタミン１０μｌの添加の前および後に、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）に入れて、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（In: Lambert DG(ed.)、Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, pp. 125-136）が記載している手法で、細胞蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターした。
【０２２４】
機能性アンタゴニスト作用は、ＦＬＩＰＲ（商標）システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって測定される、ヒスタミンの抑制が誘発する蛍光の増加によって示される。濃度効果曲線によって、標準薬理学的数学的分析を使用して、機能的親和性を判定する。
【０２２５】
２．Ｈ３受容体細胞系作製、膜調製および機能的ＧＴＰγＳアッセイプロトコル
【０２２６】
ヒスタミンＨ３細胞系の作製
ヒスタミンＨ３  ｃＤＮＡを、これを保持するベクター、ｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）から、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１によるプラスミドＤＮＡの制限消化で単離し、同一の酵素で消化した誘導性発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に連結した。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）システム（インデューサー不在ではトランスジーン発現のスイッチが切られ、インデューサーの存在下ではスイッチが入るシステム）を、米国特許第５，３６４，７９１号明細書、米国特許第５，８７４，５３４号明細書、および米国特許第５，９３５，９３４号明細書に記載されたようにして、実施した。連結されたＤＮＡをコンピテントＤＨ５αＥ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質転換し、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質の１つ）を含有するＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）アガー上に５０μｇｍｌ−１でプレーティングした。再連結されたプラスミドを含有するコロニーを制限解析によって同定した。ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を製造元の指針（Ｑｉａｇｅｎ）に従って使用し、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の培養物２５０ｍｌから、哺乳動物細胞へのトランスフェクション用のＤＮＡを調製して、単離した。
【０２２７】
ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）であらかじめトランスフェクトしたＣＨＯ  Ｋ１細胞を、使用の２４時間前に、１０％ｖ／ｖ透析済みウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、およびヒグロマイシン（１００μｇｍｌ−１）を補充したＨａｍｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有する、完全培地（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）にＴ７５フラスコについて２×１０６細胞で播種した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ｐｌｕｓを製造元の指針（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に従って使用して、プラスミドＤＮＡを細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、５００μｇｍｌ−１Ｚｅｏｃｉｎ（商標）を補充した完全培地に、細胞を入れた。
【０２２８】
選択の１０〜１４日後、１０ｎＭ  Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を培養培地に添加して、受容体の発現を誘導した。誘導の１８時間後、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、細胞をフラスコから取り出した後、リン酸塩緩衝化生理食塩水ｐＨ７．４で数回洗浄し、フェノールレッドを含まず、Ｅａｒｌｅｓ塩および３％Ｆｏｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  ｌｌ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補充した最少必須培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ）（ＭＥＭ）を含有する選別用培地（Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ）に懸濁させた。約１×１０７細胞について、ヒスタミンＨ３受容体のＮ末端ドメインに対して誘発させたウサギポリクローナル抗体、４ａで染色し、氷上で６０分インキュベートし、その後選別用培地で２回洗浄することによって、受容体発現を試験した。受容体と結合した抗体を、Ａｌｅｘａ４８８蛍光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とコンジュゲートさせたヤギ抗ウサギ抗体と細胞を氷上で６０分インキュベートすることによって、検出した。さらに２回の選別用培地での洗浄後、細胞を５０μｍ  Ｆｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でろ過し、その後Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔと組み合わせたＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒで分析した。対照細胞は同様の手法で処理した非誘導細胞とした。陽性染色された細胞を単細胞として、５００μｇｍｌ−１Ｚｅｏｃｉｎ（商標）を含有する完全培地（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）を含む９６−ウェルプレートに取り分け、増殖させた後、抗体およびリガンド結合研究によって、受容体発現について再分析した。１クローン、３Ｈ３、を膜調製用に選択した。
【０２２９】
培養細胞からの膜の調製
本プロトコルの全ステップを４℃および事前冷却した試薬によって実施する。細胞ペレットを、１０容量のホモジナイズ用バッファー（５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨでｐＨ７．４に調整、１０−６Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）、２５μｇｍｌ−１バシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭペプスタインＡ（Ｓｉｇｍａ）を補充）に懸濁させる。次に細胞を１リッターガラスＷａｒｉｎｇブレンダーで２×１５秒間、ホモジナイズし、その後５００ｇで２０分、遠心分離する。次に上清を４８，０００ｇで３０分、遠心分離する。ペレットを５秒間ボルテックスすることによって、ホモジナイズ用バッファー（４×当初細胞ペレットの体積）に再懸濁させ、その後Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０〜１５回）でホモジナイズする。調製のこの時点で、ポリプロピレンチューブに分注して、−８０℃で保存する。
【０２３０】
ヒスタミンＨ３機能性アンタゴニストアッセイ
硬質白色３８４ウェルプレート内のアッセイする各化合物に、以下を添加する：
（ａ）ＤＭＳＯ中に必要な濃度に希釈した試験化合物０．５μｌ（または対照としてＤＭＳＯ  ０．５μｌ）；
（ｂ）以下によって調製した、ビーズ／膜／ＧＤＰ混合物３０μｌ：Ｗｈｅａｔ  Ｇｅｒｍ  Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳ  ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズと膜（上記の方法論によって調製）を混合し、アッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）で希釈して、１ウェルについてタンパク質５μｇおよびビーズ０．２５ｍｇを含有し、最終体積が３０μｌとなるようにする。これを回転機上、室温で６０分インキュベートし、プレートへの添加の直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；アッセイバッファーで希釈）を添加する；
（ｃ）０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射性濃度＝３７ＭＢｑｍｌ−１；比活性＝１１６０Ｃｉｍｍｏｌ−１）１５μｌ、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０となる濃度）。
【０２３１】
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分遠心分離し、１プレートについて５分、６１３／５５フィルターを使用して、Ｖｉｅｗｌｕｘカウンターで計数する。４パラメーターのロジスティック式を使用してデータを分析する。使用する基底活性は最小値、すなわちヒスタミンをウェルに添加しないものである。
【０２３２】
本発明の化合物のバイオアベイラビリティおよびＣＮＳ侵入については、以下の、または類似のアッセイによってアッセイすることができる。
【０２３３】
１．ＣＮＳ侵入方法
雄ＣＤ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、化合物を１ｍｇｋｇ−１の予定の用量レベルで静脈投与する。化合物を５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水で製剤化する。投与の５分後、イソフルランでの致死麻酔下で血液サンプルを採取し、脳侵入の評価のために、脳も取り出す。血液サンプルはヘパリン化チューブに直接採取する。血液サンプルはタンパク質沈殿を使用して分析用に調製し、脳サンプルは、ホモジナイズによる脳からの薬物の抽出およびその後のタンパク質沈殿を使用して調製する。化合物特異的質量遷移を使用する定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって、血液および脳抽出物中の母薬物の濃度を測定する。
【０２３４】
２．ラット薬物動態学的方法
雄ＣＤ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、化合物をそれぞれ１ｍｇｋｇ−１および３ｍｇｋｇ−１の名目用量レベルで単回静脈または経口投与する。化合物を５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水で製剤化する。投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、および７時間後、連続的または最終の血液サンプルを採取することによって、静脈プロファイルを取得する。経口プロファイルは、投与の０．２５、０．５、１、２、４、７および１２時間後、連続的または最終の血液サンプルを採取することによって、取得する。血液サンプルはヘパリン化チューブに直接採取する。血液サンプルをタンパク質沈殿を使用して調製し、化合物特異的質量遷移を使用する定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供する。薬物濃度−時間プロファイルを作製し、非コンパートメントＰＫ解析を使用して、半減期、クリアランス、分布量および経口バイオアベイラビリティを評価する。
【０２３５】
３．イヌ薬物動態学的方法
雄Ｂｅａｇｌｅイヌに、化合物をそれぞれ１ｍｇｋｇ−１および２ｍｇｋｇ−１の予定の用量レベルで単回静脈または経口投与する。両方の投与実践について同一のイヌを使用するクロスオーバーデザインに従って、研究を実施し、投与実践は１週間間隔とする。化合物を５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水で製剤化する。投与の０．０８３、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６および１２時間後、連続的に血液サンプルを採取することによって、静脈プロファイルを取得する。経口プロファイルは、投与の０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、１２および２４時間後、連続的に血液サンプルを採取することによって、取得する。血液サンプルはヘパリン化チューブに直接採取する。血液サンプルをタンパク質沈殿を使用して調製し、化合物特異的質量遷移を使用する定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供する。薬物濃度−時間プロファイルを作製し、非コンパートメントＰＫ解析を使用して、半減期、クリアランス、分布量および経口バイオアベイラビリティを評価する。
【０２３６】
結果
上記のアッセイまたは同様のアッセイにおいて、実施例Ｅ１〜Ｅ１７５は、平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）がＨ３では約８．０を超え、またＨ１では約６．０未満であった。
【０２３７】
実施例Ｅ１７６〜Ｅ１８０は、平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）がＨ３では約７．８を超え、またＨ１では約６．０未満であった。
【０２３８】
本明細書に引用した参考文献、特許および特許出願を含む、すべての文書は、その全体を本明細書中に組み込まれるものとみなされる。
【国際調査報告】
2009501745.tif 000074
2009501745.tif 000075
2009501745.tif 000076