(57)【要約】  本発明は、置換スチルベンとその類似体の調製のための単一工程のマイクロ波誘導プロセスに関する。特に、2-或いは4-ヒドロキシ置換アリールアルデヒド及び/又はフェニル酢酸の形態のより安価な基質、コリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、イミダゾール、メチルイミダゾール等のような塩基及び/又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のような酸の形態の試薬を利用して、脱炭酸剤を使用せずに、使用する塩基及び/又は酸、溶媒及び基質次第で３７〜６６％で変化する収率で、マイクロ波若しくは通常加熱に依存して１分〜１６時間で変化する反応時間で、ワンポットで商業的に重要な2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを調製するための方法を提供する。アリールアルデヒド及び/又はアリール酢酸の2-或いは4-位のヒドロキシ置換基の存在が、一工程でのスチルベンの形成に向けての重要な必要条件であることに言及することが重要である。  【選択図】  図３
2009531421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０の少なくとも１つの置換基はＯＨであり、Ｒ１乃至Ｒ１０の残りの置換基はＨ、若しくはＯＨ若しくはＯＣＨ３若しくはＣＨ３ＣＯＯ若しくはハロゲン若しくはニトロ若しくはそれらの組み合わせである。）の置換スチルベン及びその類似体の調製のための単一工程マイクロ波誘導方法であって、
【化１】
2009531421.tif 000004
ａ）アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の何れかの2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する置換アリールアルデヒド及び置換アリール酢酸を、塩基及び/又は酸及び溶媒の存在下、１分〜１６時間範囲の間通常或いはマイクロ波放射下還流によって反応させること、
ｂ）工程ａ）の反応混合物を移送し、残留物を有機溶媒で洗浄すること、
ｃ）工程ｂ）の有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン及び水で洗浄すること、
ｄ）工程ｃ）の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を完全に除去するために乾燥蒸発し、残留物を得ること、
ｅ）工程ｄ）の残留物を既知の方法により精製し、必要とする一般式Iの2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを得ること、
の工程を含む方法。
【請求項２】
2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの調製方法が、脱炭酸剤を添加せずに、一工程で実行される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の何れかの2-或いは4-位での少なくとも１つのヒドロキシ置換基の存在が、縮合−脱炭酸が一工程で起こるために必要とされる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
使用される塩基は、コリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、イミダゾール、メチルイミダゾール及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
使用される酸は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
使用される溶媒は、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、エタンジオール、ジエチレンングリコール、ジメトキシエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、イオン性液体及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
使用される塩基は、塩基と溶媒との二重の目的の機能を果たす、請求項１記載の方法。
【請求項８】
使用される開発方法は、ナフチル、フェナントリル、ピリジニル、インジル、フリル、チアゾリル環のような、ベンズアルデヒド以外のアリーアルデヒド及びアリール酢酸及びフェニル酢酸中の芳香族環上に等しく首尾よく適用される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
マイクロ波は、通常の方法と比較すると、生成物スチルベン収率を３０〜４０％向上させる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
方法は、単一モード及び多重モードのマイクロ波が共に使用可能であることが見出される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
使用されるマイクロ波放射周波数は、９００〜３０００ＭＨｚの範囲、より好ましくは２４５０〜２４５５ＭＨｚの範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
反応が、５０Ｗ〜３００Ｗの電力水準で、１００〜２５０℃で、１〜２０分間で操作される単一モードマイクロ波有機合成機でなされる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
単一モードマイクロ波の場合に達成される温度は、１００〜２５０℃の範囲で、好ましくは、１２０〜１９０℃の範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
反応が、７００Ｗ〜１５００Ｗの電力水準で、１分〜３０分間で操作される家庭用電子レンジで実行される、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
生成物が、２〜１６時間、好ましくは、２〜６時間の範囲の期間の温熱加熱により基質を還流させることによって生成される、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
置換アリールアルデヒドとアリール酢酸との間のモル比が、１：１〜１：４モルの範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
置換アリールアルデヒドと塩基との間のモル比が、１：１〜１：１０モルの範囲、好ましくは、１：３モルである、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
置換アリールアルデヒドと酸との間のモル比が、１：１〜１：２０モルの範囲、好ましくは、１：１０モルである、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
開発方法は、高純度で、副生物がないか最小である2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを提供する、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
方法は、種々の基質を採用することにより、多数の置換スチルベン、エテン及び類似体の調製のために使用することができる、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、「置換スチルベン及びその類似体の調製のための単一工程マイクロ波誘導方法」に関するものであり、レスベラトロール（3,4’,5-トリヒドロキシ-(E)-スチルベン）、プテロスチルベン（3,5-ジメトキシ-4’-ヒドロキシスチルベン）（S. Eddarir, Z. Abdelhadi, C. Rolando, Tetrahedron lett., 2001, 42, 9127）のようないくつかの非常に重要な化合物は、塩基及び/又は酸及び溶媒を使用して、マイクロ波放射下、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の何れかの2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する置換アリールアルデヒド及び置換アリール酢酸との縮合中にワンポットで合成される。塩基は、コリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、メチルイミダゾール、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、イミダゾール、メチルイミダゾール等から成る群より選択される。酸は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等から成る群より選択される。方法のための溶媒は、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、エタンジオール、ジエチレンングリコール、ジメトキシエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、イオン性液体等から成る群より選択される。反応は、脱炭酸剤を全く使用しないで完了する。反応時間は、使用される塩基及び/又は酸、溶媒、基質とマイクロ波の型、単一モード或いは多重モード或いは通常加熱に依存して、１分〜１６時間の範囲で変化し、３７〜６６％の収率で変化する。加えて、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の2-或いは4-位のヒドロキシ置換基の存在と、更に重要なことに使用するマイクロ波の条件は、生成スチルベンの収率の向上のために重要であることを、我々は開示する。上記アリールアルデヒド及びアリール酢酸は、脱炭酸剤を全く使用しないで、縮合と脱炭酸を受ける。通常の方法下での同じ反応は、マイクロ波放射下の反応と比べると、低い収率の主生成物としての置換アリールアクリル酸（例えば、α-フェニル桂皮酸）とスチルベンとを与える。本発明において、置換スチルベンの生成は、脱炭酸剤を使用しない一工程でのヒドロキシ置換アリールアルデヒド及びアリール酢酸からの最初の例である。
【０００２】
背景技術
植物中に存在するフラボノイド、フェノール化合物及び多くの他のもののような天然に得られる非栄養剤は、疾病予防性能を有すると思われている（S.M.Kau,Oncogenesis, 1997, 8, 47）。このような天然の植物化学物質の臨床的妥当性は、関心のある疾病のモデル動物での疫学データと実験からの推定に依存している。置換スチルベンは、癌と心疾患のような致命的疾病の予防のための最も重要な治療剤の一つを含む一つのそのようなクラスである。例えば、ブドウや他の果実中に存在するレスベラトール、フィトアレキシン（J. Burns, T. Yokota, H.Ashihara, M. E. J. Lean, A. Crozier, J. Agric. Food Chem., 2002, 50, 3337; GJ. Soleas, E.P. Diamandis, D.M. Goldberg, Clin. Biochem., 1997, 30, 91）は、その血小板凝集性（C. R. Pace- Asciak, S. Hahn, E. P. Diamandis, G. Soleas, D. M. Goldberg, Clin. Chem. Acta., 1995, 235, 207９）、エイコサン酸合成変性（Y. Kimura, H. Okuda, S. Arichi, Biochim. Biophys. Acta., 1985, 834, 275）、脂質低下活性と脂質過酸化防止性（L. Belguendouz, L. Fremont, M. T.Gozzellino, Biochem. Pharmacol, 1998, 55, 811; E. N Frankel., A. L Waterhouse, J. E. Kinsella, Lancet, 1993, 341, 1103）の故に、赤ワイン消費に関連する心疾患の予防に重要な役割を果たすと報告されてきた。同様のリスク因子（高動物性脂肪摂取、低運動水準及び高喫煙割合）にもかかわらず、他の西洋諸国と比べてフランスでの冠状心疾患の低い割合は、フランスパラドックスと呼ばれてきた。また、好中球中の白血球と血小板でのトロンボキサンの合成を阻害し、動物及びヒト細胞系でのリポ蛋白の合成と分泌を調節する化合物であるレスベラトールを有することが後に発見されたワインの消費が、フランス人は、他の研究された諸国と比べて最も高い。更に、レスベラトールは、マウス乳腺培養物中の前新生物病変の化学的誘導を予防し、２段階の発癌性刺激によってマウス中に誘導された皮膚癌の成長を遅らせることができた。この作用は、抗酸化活性、癌細胞の分化を誘起すること、シクロオキシゲナーゼ、ハイドロパーオキサイド酵素の阻害により作動するものと提案されている。レスベラトールは、ジオキサン誘起フェーズI酵素活性とインターロイキンIベータ産生及びＨＩＶプロモーター誘導を簡単に阻害することができる。それゆえ、ＡｈＲリガンドに関連する種々の疾病を予防することができる。したがって、レスベラトールは、ＡｈＲアンタゴニストとして作用し、それゆえ癌とＡＩＤＳのようなウイルス感染の予防を助ける（(W. K. Bock, Physiol, Biochem. Pharmacol., 1994, 125, 1; J. -F Savouret, M. Antenos, M. Quesne, J. Xu, E. Milgrom, R. F. Casper, J.. Boil Chem., 2001, 276, 3054; M. Poirot, P. De Medina, F. Delarue, J. J. Perie, A. Klaebe, J. C. Faye, Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 2007）。この化合物は、プロスタグラジンとプロスタサイクリン合成調節の低下に基づく抗炎症活性を有することも知られている（Science, 1995, 267, 1782）。レスベラトールは、癌開始、促進及び進行と関連する細胞事象を阻害することによる抗突然変異化合物として作用することも示される（Science, 1997, 275, 218）。より最近には、この化合物、レスベラトールは、抗ふけ処方として作用することも示される（M. Derosa, M. Rossi, U S atent No. US 2003228269 Al）。同様に、アフリカブッシュウイロウCombretum cqffrumから単離されたコンブレタスタチンＡ−４、スチルベンは、チューブリンに強く結合し、腫瘍血管に対する潜在的で選択的な毒���を示し、抗癌剤としての興奮させる可能性を示す（US patent No. 4996; Brit. J. Cancer, 1999, 81, 1318; Brit. J. Cancer, 1995, 71, 705）。コンブレタスタチンＡ−４は、正常血管には触れないままに、固体腫瘍内の回復不能の血管閉塞を誘い出すことができる（E. Hamel, C. M. Lin, Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 3863; D. J. Chaplin, G. R. Pettit, C. S. Parkins, S. A. Hill, Brit. J. Cancer, 1996, 74S S86; G. G. Dark, S. A. Hill, V. E. Prise, G. M. Tozer, G. R. Pettit, D. J. Chaplin, Cancer Res., 1997, 57, 1829）。更に、プテロカルプス（Pterocarpus）種に存在する唯一のスチルベンであると報告されたプテロスチルベンは、Vitis viniferaの葉にも見出される。それは、糖尿病の処置のためのアーユルベーダ薬に使用されるP. marsupiumの心木の抽出物中の最も活性な成分の一つであることが見出された。それは、高血糖ラットでの血漿グルコース水準を著しく低下させる低血糖化剤として作用することが報告された。化合物は抗酸化剤としても報告された。同様に、広範囲の治療特性を示す他のスチルベノイドもある。例えば、レスベラトールのトリメチルエーテルは、レスベラトールよりも数種のヒト癌細胞に対するより良好な活性を示す（G. R. Pettit, M. P. realish, M. K. Jung., E. Hamel, R. K. Pettit, J. C. Chapuis, J. M. Schmidt, J. Med. Chem., 2002, 45, 2534 and references cited therein）。同様に、3,5-ジメトキシ-(2’-チエニル)-スチルベンと2’,3,4’,5-テトラメトキシスチルベンは、癌に対する化学予防診断の開発のために価値のある潜在的なＣＹＰ１Ｂ１阻害剤であると報告されている（S. Kim, H. Ko, J. E. Park, S. Jung, S. K. Lee, Y. -J. Chun, J. Med: Chem., 2002, 45, 160）。同様に、他のヒドロキシ置換スチルベンも医療分野への重要な用途を有している（A. M. Rimando, M. Cuendet, C. Desmarchelier, R. G. Mehta, J. M. Pezzuto, S. O. Duke, J. Agric. Food Chem., 2002, 50, 3453)）。上記説明にかこつけて、2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンとその類似体は、人類に大いに価値のあるものとして躊躇せずにみなすことができる。それらのうちの幾つかは、既述したように、天然に見出されるが、植物界でのこれらヒドロキシ置換スチルベンの限定された割合は、世界の需要を満たすには十分ではない。そのため、大量の2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンが、合成的に調製される必要があった。多くの化学的方法が、ヒドロキシ置換スチルベンとその類似体の調製のために文献中に報告されており、ウイティッヒ（Wittig）型及び変形ジュリア（Julia）オレフィン化、脱水素に続かれるベンジルリチウムのベンズアルデヒドとの反応、パーキンス（Perkins）反応、スチレンの交差メタセーシス、Ｂ-ハロスチレンとの鈴木反応、脱カルボニル反応を包含する。塩素酸とスチレンとのヘック反応、その場で形成されるスチレンのヘックアリール化に続かれるヘックのビニルシランのアリール化-脱シリル化、パラジウム触媒によるハロベンゼンとスチレンのアリール化を含む（G. R. Pettit, M. P. Grealish, M. K. Jung, E. Hamel, R. K. Pettit, J. -C. Chapuis, J. M. Schmidt, J. Med. Chem., 2002,15. 45, 2534; M. Roberti, D. Pizzirani, D. Simony, R. Rondanin, R. Baruchello, C. Bonora, F. Buscemi, S. Grimaudo, M. Tolomeo, J. Med. Chem., 2003, 46, 3546; H. Meier, U. Dullweber, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1191; J. Yu, M. J. Gaunt, J. B. Spencer, J. Org. Chem., 2002, 67, 4627; D. A. Alonso, C. Najera, M. Varea, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 573; E. Alonso, D. J. Ramon, M. Yus, J. Org. Chem., 1997, 62, 47; G. Solladie, Y.20 Pasturel-Jacope, J. Maignun, Tetrahedron, 2003, 59, 3315; S. Chang, Y. Na, H. J. SMn5 E. Choi, L. S. Jeong, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 7445; S. Eddarir, Z. Abdelhadi, C. Rolando, Tetrahedron Lett, 2001, 42, 9127; M. B. Andrus, J. Liu, E. L. Meredith, E. Nartey, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 4819; T. Jeffery, B. Ferber, Tetrahedron Lett, 2003, 44, 193; N. F. Thomas, K. C. Lee, T. Paraidathathu, J. F. F. Weber, K. Awing, 5 Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3151）。
【０００３】
次の先行参照技術が、以下に開示される。
【０００４】
Journal of Org. Chem., 2001, 66, 8135は、ウイティッヒ法とパーキン縮合法によるコンブレタスタチンＡ−４（シス及びトランス異性体双方）の合成方法を開示する。
【０００５】
Natural Product Research., 2006, 20, 247は、ウイティッヒ反応とヘックカップリングの２段階プロセスによるレスベラトール改善合成方法を開示する。
【０００６】
Synthesis, 2006, 273は、Ｒｕ触媒交差メタセーシスを経た、生物学的に重要なトランススチルベンの合成方法を開示する。
【０００７】
J Med. Chem., 2005, 48, 6783は、ヒト肺癌細胞に対して高セラミド仲介プロアポプトチック活性を有するレスベラトール類似体の合成方法を開示する。
【０００８】
Molecules, 2004, 9, 658は、ノエベゲナゲル(Knoevenagel)縮合によるスチルベンの合成方法を開示する。
【０００９】
Carbohydrate Research., 1997, 301, 95は、ウイティッヒ反応による種々のヒドロキシスチルベンとそのグリコシドの合成方法を開示する。
【００１０】
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1997は、潜在的抗腫瘍活性を有する抗有糸分裂性コンブレタジオキソロンの不整合成方法を開示する。
【００１１】
Tetrahedron, 2004, 60, 5563は、有機及び水性溶液中でのヘック反応によるレスベラトールとその類似体の合成方法を開示する。
【００１２】
J Med. Chem., 2002, 45, 2534は、ウイティッヒ反応によるヒドロキシスチルベンとベンゾフェノンの合成方法を開示する。
【００１３】
U.S. Pat. No. 20040147788は、ウイティッヒ反応によるスチルベン誘導体の合成方法を開示する。
【００１４】
U.S. Pat. No. 20040015020 Alは、対応するＺ-アイソマーのハロゲンの助けによる変換による、スチルベンのＥ-アイソマーの合成方法を開示する。
【００１５】
J Med. Chem., 2003, 46, 3546は、芳香族アルデヒドと適切なイリドの付加による、レスベラトールとその類似体の合成方法を開示する。
【００１６】
Journal of Org. Chem., 1961, 26, 5243は、スチルベンとヘテロ環式スチルベン類似体の合成方法を開示する。
【００１７】
Journal of Chem. Soc, 1954, 3596は、ジアリールエタンからの脱水素によるスチルベンの合成方法を開示する。
【００１８】
U.S. Pat. No. 6048903は、n-ブチルリチウムの存在下ベンジルトリアリールホスホニウム塩とアニスアルデヒドを含むウイティッヒ反応によるＥ-レスベラトールの合成方法を開示する。
【００１９】
Organic Synthesis Collective Volume I, 1941, 441-442 及びVolume IV, 1963, 731-734は、２００〜３００℃での銅粉末の存在下、桂皮酸とキノリンとの脱炭酸反応によるスチレンの調製方法を開示する。
【００２０】
他の典型的な先行参照技術は、U.S. Pat. Nos. 6844471、552213、20040152629 Al;、6361815、5569786、European Pat. Nos. EP 0331983、Tetrahedron lett, 1980, 21, 2073;、Synthesis, 1977, 58,、J Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1974, 961;、J Chem. Soc, 1963,2875;、Chem. Pharm. Bull, 1992, 40, 1130を包含する。上記方法は有益であると分かったが、それらは、１以上のプロセスの欠陥に苦しんでいる。例えば、報告された大部分の場合、スチルベンを得るために多段階プロセスを必要とし、周囲温度以下の温度に対する幾つかの他の手段を必要とし、もちろん、それらは、幾つかの考慮すべきプロセス制御を包含し、混合反応物をもたらす。
【００２１】
したがって、より廉価で市販される置換アリールアルデヒドとアリール酢酸から2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの調製のための迅速で経済的なプロセスを提供し、上記特許及び文献に関連する不利益を解消することが、本発明の目的となる。
【００２２】
本発明の目的
本発明の主目的は、置換スチルベン及びその類似体の調製のための単一工程マイクロ波誘導プロセスを提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の何れかの2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する置換アリールアルデヒドと置換アリール酢酸の縮合から、高価値で医学的に重要な2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを調製することである。
【００２４】
本発明の更に別の目的は、マイクロ波若しくは通常条件下で2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの調製方法を提供することである。
【００２５】
本発明の更に別の目的は、縮合と脱炭酸が共に脱炭酸剤の添加なしで一工程で起こる2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの調製方法を提供することである。
【００２６】
本発明の更に別の目的は、良好な収率で2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを調製する方法を提供することである。
【００２７】
本発明の更に別の目的は、最小の副生物で高純度の2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの単純な調製方法を提供することである。
【００２８】
本発明の更に別の目的は、ピペリジン及び酢酸のような有機酸と有機塩基を縮合する点で、プロセスを更により安全に生態系に優しくするＦＥＭＡ ＧＲＡＳ承認されるプロセスを提供することである。
【００２９】
本発明の更に別の目的は、溶媒として使用されるイオン性液体が、リサイクル可能であるプロセスを提供することである。
【００３０】
本発明の更に別の目的は、危険性がないかより少ない化学物質を利用するプロセスを提供することである。
【００３１】
本発明の更に別の目的は、より安価な化学試薬を必要とするプロセスを提供することである。
【００３２】
本発明の更に別の目的は、高価値の2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの生成に向けた工業的に実行可能で経済的なプロセスを開発することである。
【００３３】
本発明の更に別の目的は、使用される基質が、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置基を有するべきであるプロセスを開発することである。
【００３４】
本発明の概略
したがって、本発明は、マイクロ波放射下ワンポットで、塩基及び/又は酸及び溶媒の存在下、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する置換アリールアルデヒドと置換アリール酢酸の縮合からレスベラトロール、プテロスチルベン及び多くの他のもののような、商業的に重要で医薬的に活性な2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを調製するプロセスを提供する。塩基は、コリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、イミダゾール、メチルイミダゾール等から成る群より選択される。酸は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等から成る群より選択される。プロセスのための溶媒は、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、エタンジオール、ジエチレンングリコール、ジメトキシエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、イオン性液体等から成る群より選択される。最終製品である2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンは、１分〜１６時間内に、３７〜６６％で変化する適度な収率で良好に得られる。このマイクロ波支援型画期的プロセスは、実際に、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の何れかの2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する置換アリールアルデヒドと置換アリール酢酸の、脱炭酸剤を添加しない一工程での縮合の間に初めて観察された２つの単独工程（即ち、縮合と脱炭酸）の予期せざる結果であることは言及する価値がある。マイクロ波に代えて通常の方法により上記反応を行うことは、置換アリールアルデヒド及びアリール酢酸が出発材料として採用される時でさえも、主産物としてのアリールアクリル酸と低収率のスチルベンを提供することに留意することが重要である。
【００３５】
発明の詳細な説明
上記説明にかこつけて、2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンとその類似体は、人類に大いに価値のあるものとして躊躇せずにみなすことができる。しかしながら、上記言及した大部分の方法は、種々の限界、例えば、低収率、高価な試薬及び望ましくない副生物の生成、を有する。それゆえ、より廉価で市販される置換アリールアルデヒドとアリール酢酸から2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの調製のための迅速で経済的なプロセスを提供し、上記特許と文献に関連する不利益を解消することが本発明の目的となる。マイクロ波支援型（A. K. Bose, B. K. Banik, N. Lavlinskaia, M. Jayaraman, M. S. Manhas, Chemtech, 1997, 27, 18; M. Larhed, Hallberg, Drug Discovery Today, 2001, 6(8), 406）化学変性は、生態学的にやさしく迅速で高収率なプロセスとして一般的に知られる新たに生まれつつある技術であることに言及することは価値のあることであるが、このようなマイクロ波作用は、脱炭酸剤の添加なしで縮合と脱炭酸が共に同時に生起したという意味で、上記本発明において画期的である。
【００３６】
上記問題を見失わないように、我々は、塩基、酸及び溶媒の存在下、2-或いは4-位ヒドロキ置換アリールアルデヒド及び/又はアリール酢酸から一工程で、2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンとその類似体(例I〜IV)を調製するための画期的で新規なプロセスを開示する。ノエベナゲル ドエブナー（Knoevenagel Doebner）縮合（B. S. Furniss, A. J. Hannaford, V. Rogers, P. W .G. Smith, A. R. Tatchell, In: Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fourth Edn. (ELBS, UK), 1978, 802）、マイクロ波下の反応（A. K. Bose, B. K. Banik, N. Lavlinskaia, M. Jayaraman, M. S. Manhas, Chemtech, 1997, 27, 18; M. Larhed, Hallberg, Drug Discovery Today, 2001, 6(8), 406; C. Kuang, H. Senboku, M. Tokuda, Tetrahedron, 2002, 58, 1491; N. Kuhnert, Angew. Chem. Int. Ed, 2002, 41, 1863）を見習おうとしながら、我々は、４ヒドロキシ置換ベンズアルデヒドが、予期された桂皮酸（A. K Sinha., B. P JoshL, A Sharma., US Patent No 06989467, 2006）ではなく、アリールスチレンを生成することを既に観察した。これは、同じ方法論をスチルベンの合成に拡張することを我々に鼓舞した。したがって、最初に、我々は、我々により出願されたより初期の特許に開示されるように、１〜５分間のマイクロ波照射下で、酸と塩基を利用するノエベナゲル ドエブナー法で、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドと4-メトキシフェニル酢酸とを反応させることを決定した。しかしながら、反応の発生はなく、上記手順で幾つかの変形が要求された。フェニル酢酸の量は増加され、酸、塩基及び溶媒の種々の組み合わせが、良好な収率で適切に生成物を製造する反応条件を最適化するために使用された。化合物はそのスペクトルデータ（ＮＭＲ、質量等）を基に分析され、報告された値と一致することが見出された。同じ方法が他の、2-或いは4-ヒドロキシ置換ベンズアルデヒドに適用され、フェニル酢酸と縮合するやいなや、必要とするスチルベンが首尾よく提供されたが、縮合と脱炭酸の両工程が、単一工程で終了した。2-或いは4-ヒドロキシ置換フェニル酢酸が、置換ベンズアルデヒドと縮合されると、同様の結果が得られた。この場合も、縮合と脱炭酸工程が共に、単一工程で起こった。反応は、また、マイクロ波条件に代えて加熱メンタルでの還流下なされ（例V）、スチルベンが、α-フェニル桂皮酸と共に低収率で得られた。これは、マイクロ波が、反応時間の減少と共に生成物の収率を向上することを明らかに示している。
【００３７】
結論として、本発明は、塩基、酸及び溶媒の存在下、マイクロ波若しくは任意の脱炭酸剤の使用を避ける通常の条件下、比較的より安価で経済的な材料である置換アリールアルデヒドと置換アリール酢酸から出発して、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸何れかの2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する、2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを調製するための単純で経済的なプロセスを開示する。
【００３８】
したがって、本発明は、一般式I（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０の少なくとも１つの置換基はＯＨであり、Ｒ１乃至Ｒ１０の残りの置換基はＨ、若しくはＯＨ若しくはＯＣＨ３若しくはＣＨ３ＣＯＯ若しくはハロゲン若しくはニトロ若しくはそれらの組み合わせである。）の置換スチルベン及びその類似体の調製のための単一工程マイクロ波誘導方法であって、
【化２】
2009531421.tif 000003
【００３９】
ａ）アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の何れかの2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する置換アリールアルデヒドと置換アリール酢酸を、塩基及び/又は酸及び溶媒の存在下、１分〜１６時間の範囲の期間通常或いはマイクロ波放射下還流によって反応させること、
ｂ）工程ａ）の反応混合物を移送し、残留物を有機溶媒で洗浄すること、
ｃ）工程ｂ）の有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン及び水で洗浄すること、
ｄ）工程ｃ）の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を完全に除去するために乾燥蒸発し、残留物を得ること、
ｅ）工程ｄ）の残留物を、既知の方法で精製し、必要とする一般式Iの2-或いは4-位置換スチルベンを得ること、
の工程を含む方法を提供する。
【００４０】
本発明の別の具体例では、開発されたプロセスは、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の何れかの2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する置換アリールアルデヒドと置換アリール酢酸の縮合から、医学的に重要な2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを調製のために使用される。
【００４１】
本発明の別の具体例では、2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの調製方法は、脱炭酸剤を全く添加せずに、一工程で生起した。
【００４２】
本発明の別の具体例では、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の何れか或いは両方の2-或いは4-位のヒドロキシ置換基の存在は、縮合-脱炭酸が一工程で生起するために必須なものある。
【００４３】
本発明の別の具体例では、生成スチルベンは、マイクロ波照射と通常の加熱下の両方で生成される。
【００４４】
本発明の別の具体例では、塩基は、コリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、イミダゾール、メチルイミダゾール等から成る群より選択される。
【００４５】
本発明の別の具体例では、酸は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等から成る群より選択される。
【００４６】
本発明の別の具体例では、溶媒は、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、エタンジオール、ジエチレンングリコール、ジメトキシエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、イオン性液体等から成る群より選択される。
【００４７】
本発明の別の具体例では、塩基は、塩基と溶媒としての二重の目的の機能を果たす。
【００４８】
本発明の更に別の具体例では、開発方法は、ナフチル、フェナントリル、ピリジニル、インジル、フリル、チアゾリル環等のような、ベンズアルデヒド以外のアリーアルデヒド及びアリール酢酸及びフェニル酢酸中の芳香族環上に等しく首尾よく適用される。
【００４９】
本発明の別の具体例では、マイクロ波は、通常の方法と比較すると、生成スチルベンの収量を向上させる。
【００５０】
本発明の別の具体例では、開発された方法は、単一モード及び多重モードのマイクロ波の両方で等しく使用可能であることが見出される。
【００５１】
本発明の別の具体例では、使用されるマイクロ波放射周波数は、９００〜３０００ＭＨｚの範囲、より好ましくは２４５０〜２４５５ＭＨｚの範囲である。
【００５２】
本発明の更に別の具体例では、反応は、５０Ｗ〜３００Ｗの電力水準で、１００〜２５０℃で、１〜２０分間で操作される単一モードマイクロ波有機合成機でなされる。
【００５３】
本発明の別の具体例では、単一モードマイクロ波の場合に達成される温度は、１００〜２５０℃の範囲で、好ましくは、１２０〜１９０℃の範囲である。
【００５４】
本発明の別の具体例では、反応は、７００Ｗ〜１５００Ｗの電力水準で、１分〜３０分間で操作される家庭用電子レンジで首尾よく実行される。
【００５５】
本発明の別の具体例では、生成物は、２〜１６時間、好ましくは、２〜６時間、基質を還流することによって形成される。
【００５６】
本発明の別の具体例では、置換アリールアルデヒドとアリール酢酸との間のモル比は、１：１〜１：４モルの範囲である。
【００５７】
本発明の別の具体例では、置換アリールアルデヒドと塩基との間のモル比は、１：１〜１：１０モルの範囲、好ましくは、１：３モルである。
【００５８】
本発明の更に別の具体例では、置換アリールアルデヒドと酸との間のモル比が、１：１〜１：２０モルの範囲、好ましくは、１：１０モルである。
【００５９】
本発明の更に別の具体例では、開発方法は、高純度で、副生物がないか最小である、2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを提供する。
【００６０】
本発明の更に別の具体例では、開発方法は、種々の基質を採用することにより、多数の置換スチルベン、エテン及び類似体の調製のために使用することができる。
【００６１】
例
本発明は、以下の例の助けにより更に説明されるが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【００６２】
バニリン、2-或いは4-ヒドロキシベンズアルデヒド等の2-或いは4-ヒドロキシアルデヒドと置換アリール酢酸を含む置換アリールアルデヒド出発材料が、市販供給源から得ることができる。ディスカバー（Discover）ＣＥＭ合成機（３００Ｗ）単一モードマイクロ波及びケンスター（Kenster）多重モード電子レンジ（2450Ｈｚ、１２００ワット）が、反応のために使用された。
【００６３】
例I
4-ヒドロキシ-3,4’-ジメトキシスチルベン或いは1-(4’-ヒドロキシ-3’-メトキシ)フェニル-2-(4’’-メトキシ)フェニレテンの合成
（式Iで、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ２及びＲ８＝ＯＣＨ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（０．０１６４モル）、4-メトキシフェニル酢酸（０．０１８１モル）、ピペリジン（３ｍｌ）及び酢酸（４ｍｌ）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ（単一モード、２００Ｗ、１４０℃）内に置かれ、１０分間部分的に照射された。冷却された混合物は氷冷水中に注がれ、酢酸エチルで抽出された。有機層は、水、ブラインで洗浄され、次いで、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥された。溶媒は減圧下蒸発され、液状物が得られ、ヘキサンと酢酸エチル（９：１〜６：４）の混合物を使用して、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製され、５５％の収率の結晶性白色固形物（融点、１６３〜１６６℃）が提供された。1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (2H, d, J=8.48 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.2S Hz), 6.84 (5H5 m), 3.88 (3H, s), 3.76 (3H, s); 13C NMR (CDCl3) δ 159.0, 146.7, 145.3, 130.4, 127.4, 126.6, 126.1, 120.1, 114.5, 114.1, 108.0, 55.9及び55.3。
【００６４】
例II
4-ヒドロキシ-3’,4’-ジメトキシスチルベンの合成
（式Iで、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ７＝Ｒ８＝ＯＭｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
3,4-ジメトキシベンズアルデヒド（０．０１５１モル）、4-ヒドロキシフェニル酢酸（０．０６０４モル）、メチルイミダゾール（２ｍｌ）及び蟻酸（４ｍｌ）の混合物が、頂上にゆるい漏斗付きの２５０ｍｌのエーレンマイアーフラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ（多重モード）内に置かれ、１２分間部分的に照射された（９００Ｗ）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、５６％の収率の白色固形物（融点、１８０〜１８２℃）が提供された。1H NMR (MeOD) δ 7.27 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=9.28 Hz), 6.94 (5H, m), 6.84 (5H, m), 6.70 (IH, s), 4.80 (solvent peak), 3.79 (3H, s), 3.75 (3H, s); 13C NMR (MeOD) δ 156.7, 149.2, 148.5, 131.4, 129.3, 127.2, 126.4, 125.2, 119.2, 115.0, 11.6, 109.0及び55.0。
【００６５】
例III
4-ヒドロキシ-3’,5’-ジメトキシスチルベン（プテロスチルベン）の合成
（式Iで、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ７及びＲ９＝ＯＣＨ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０＝Ｈ）：
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０２０５モル）、3,5-ジメトキシフェニル酢酸（０．０４１モル）、ピペリジン（３ｍｌ）及びエチレングリコール（２ｍｌ）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ内に置かれ、５〜８分間部分的に照射された（単一モード、１５０Ｗ、１８０℃）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、６６％の収率の白色固形物（融点、８３〜８６℃）が提供された。1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (2H, d, J=8.48 Hz), 6.94 (IH5 d5 J=16.55 Hz), 6.85 (IH, d, J=16.55 Hz), 6.79 (2H, d, J=S.48 Hz), 6.61 (2H5 d5 J=I.61 Hz), 6.34 (IH5 s), 3.77 (3H5 s); 13C NMR (CDCl3) δ 160.9, 155.5, 139.7, 130.0, 128.8, 128.1, 126.5, 115.7, 104.5, 99.7及び55.4。
【００６６】
例IV
4,4’-ジヒドロキシ-3-メトキシスチルベンの合成
（式Iで、Ｒ３＝及びＲ８＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＣＨ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（０．０１６４モル）、4-ヒドロキシフェニル酢酸（０．０４１モル）、コリジン（２ｍｌ）及びイオン性液体（１ｇ、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムクロライド）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ内に置かれ、１０〜１４分間部分的に照射された（単一モード、２００Ｗ、１３０℃）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、５２％の収率の粘性液状物が提供された。1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (2H, d, J=9.28 Hz), 7.12 (IH5 s), 6.97 (3H, m), 6.77 (3H5 m), 3.81 (3H, s); 13C NMR (CDCl3) δ 156.8, 147.6, 146.2, 130.0, 129.5, 127.4, 126.9, 125.7, 119.8, 115.5, 115.0, 108.9及び55.3。
【００６７】
例V
4’-クロロ-4-ヒドロキシ-3メトキシスチルベンの合成
（式Iで、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ２＝ＯＣＨ３及びＲ８＝Ｃｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（０．０１６４モル）、4-クロロフェニル酢酸（０．０１８１モル）、ピリジン（２ｍｌ）及びメチルイミダゾール（３ｍｌ）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ内に置かれ、１０〜１６分間部分的に照射された（単一モード、２２０Ｗ、１４０℃）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、６２％の収率の白色固形物（融点、１２１〜１２４℃）が提供された。1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (2H, d, J=8.07 Hz), 7.25 (2H, d, J=S.07Hz), 6.96 (3H5 m), 6.87 (2H, m), 5.72 (IH, s), 3.87 (3H, s); 13C NMR (CDCl3) δ 146.8, 145.8, 136.1, 132.7, 129.6, 129.2, 128.8, 127.4, 125.I5 120.6, 114.6, 108.3及び55.9。
【００６８】
例VI
2-ヒドロキシ-3,4’-ジメトキシスチルベンの合成
（式Iで、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２及びＲ８＝ＯＣＨ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（０．０１６４モル）、4-メトキシフェニル酢酸（０．０１８１モル）、酢酸アンモニウム（２〜４ｇ）及びジエチレングリコール（３ｍｌ）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ内に置かれ、６〜９分間部分的に照射された（単一モード、２５０Ｗ、１５０℃）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、４８％の収率の固形物が提供された。1H NMR (CDCl3) δ. 7.45 (2H, d, J=8.07 Hz), 7.29 (IH5 d5 J=I 6.15Hz), 7.13 (2H5 d, J=8.07 Hz), 6.84 (4H5 m), 5.94 (IH, s), 3.83 (3H, s), 3.76 (3H5 s); 13C NMR (CDCl3) δ 159.I5 146.7, 143.2, 130.7, 128.9, 127.8, 124.O5 120.1, 119.5, 118.6, 114.0, 109.1, 56.3及び55.3。
【００６９】
例VII
3’,4-ジヒドロキシ-3,5-ジメトキシスチルベンの合成
（式Iで、Ｒ３及びＲ７＝ＯＨ、Ｒ２及びＲ４＝ＯＣＨ３、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド（０．０１３７モル）、3-ヒドロキシフェニル酢酸（０．０１５１モル）、酢酸ナトリウム（４ｇ）及びポリエチレングリコール（２〜３ｍｌ）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ内に置かれ、６〜９分間部分的に照射された（単一モード、２１０Ｗ、１５０℃）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、５１％の収率の粘性液状物が提供された。1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (IH, t, J~8.07 Hz), 6.98 (3H, m), 6.83 (IH, d, J=16.15 Hz), 6.70 (3H, m), 5.21 (IH, brd), 3.84 (6H5 s); 13C NMR (CDCl3) δ 156.1, 147.2, 139.1, 134.7, 129.8, 129.1, 128.9, 126.5, 119.0, 114.6, 112.8, 103.4及び56.3。
【００７０】
例VIII
3,4-ジヒドロキシ-3’-メトキシスチルベンの合成
（式Iで、Ｒ２及びＲ３＝ＯＨ、Ｒ７＝ＯＣＨ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０１８１モル）、3-メトキシフェニル酢酸（０．０１５１モル）、酢酸ナトリウム（４ｇ）及びメチルイミダゾール（２ｍｌ）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ内に置かれ、６〜９分間部分的に照射された（単一モード、２１０Ｗ、１７０℃）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、６１％の収率の粘性生成物が提供された。1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (IH, t, J=8.07 Hz), 7.01 (2H, m), 6.94 (4H, m), 6.79 (2H, m), 6.70 (3H, m), 4.88 (2H, brd), 3.78 (3H, s); 13C NMR (CDCl3) δ 159.8, 143.7, 143.5, 139.0, 130.9, 129.6, 128.5, 126.9, 120.2, 119.1, 115.5, 113.0, 111.6及び55.3。
【００７１】
例IX
3’,4,5-トリヒドロキシシスチルベン（レスベラトール）の合成
（式Iで、Ｒ２及びＲ３＝ＯＨ、Ｒ７＝ＯＣＨ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
3,5-ジアセチルオキシベンズアルデヒド（０．０１１２モル）、4-ヒドロキシフェニル酢酸（０．０１３５モル）、ピペリジン（３ｍｌ）及びメチルイミダゾール（３ｍｌ）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ内に置かれ、６〜９分間部分的に照射された（単一モード、２１０Ｗ、１５０℃）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、６６％の収率の粘性固形物が提供された。1H NMR (CD3COCD3) δ 7.66 (2H, d, J=8.48 Hz), 7.30 (4H, m), 7.15 (2H, d, J=S.48 Hz), 6.90 (IH, s), 2.29 (6H, s)。更にアセチル化されたスチルベンは、無水テトラヒドロフランとメタノール中のナトリウムメトキシドで処理され、固形化合物としてレスベラトールが得られた。1H NMR (CD3COCD3) δ 7.40 (2H, d, J=8.07 Hz), 7.01 (4H, m), 6.53 (2H, s), 6.25 (IH, s); 13C NMR (CD3COCD3) δ 159.2, 158.3, 140.1, 130.1, 129.1, 128.8, 126.7, 116.3, 105.1及び101.9。レスベラトールは、アセチルオキシベンズアルデヒドの代わりに3,5-ジヒドロキシベンズアルデヒドを採用することによる上記反応で直接的に得ることもできる。
【００７２】
例X
4-ヒドロキシ-3,3’ ,4’,5’-テトラメトキシスチルベン（コンブレタスタチン類似体）の合成
（式Iで、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９＝ＯＣＨ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０＝Ｈ）：
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（０．０１６４モル）、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（０．０２４６モル）、トリエチルアミン（５ｍｌ）及びメチルイミダゾール（３ｍｌ）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ内に置かれ、６〜９分間部分的に照射された（単一モード、２１０Ｗ、１７０℃）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、５４％の収率の粘性生成物が提供された。1H NMR (CDCl3) δ 6.98 (IH5 s), 6.85 (IH, d, J=8.48 Hz), 6.11 (IH5 d, J=8.48 Hz), 6.51 (2H, m), 5.54 (IH, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s)5 3.76 (6H5 s)。
【００７３】
例XI
4-ヒドロキシ-3,4’-ジメトキシスチルベンの合成（通常方法による）
（式Iで、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ４及びＲ８＝ＯＣＨ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド（０．０１６４モル）、4-メトキシフェニル酢酸（３．０１ｇ、０．０１８１モル）、ピペリジン（５ｍｌ）、酢酸（１０ｍｌ）及びジメチルホルムアミドの混合物が、丸底フラスコに入れられ、反応混合物は、加熱メンタル上で５〜６時間還流された。冷却された混合物は氷冷水中に注がれ、酢酸エチルで抽出された。有機層は、水、ブラインで洗浄され、次いで、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥された。溶媒は減圧下蒸発され、液状物が得られ、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製され、ヘキサンと酢酸エチルの８：２の混合物は、３７％の収率の白色固形物のスチルベン（例Iのようなスペクトルデータ）を提供し、ヘキサンと酢酸エチルの６：４の混合物は、固形物としてα-フェニル桂皮酸を提供した。1H NMR (DMSO-D6) δ 7.51 (IH5 s), 6.93 (2H, d, J=8.48 Hz), 6.87 (3H, m), 6.55 (IH5 d, J=8.48 Hz), 6.34 (IH, s), 3.55 (3H, s), 3.17 (3H, s)。
【００７４】
例XII
1-(4’-ヒドロキシ-3-メトキシ)フェニル-2-(1’-ナフチル)エテンの合成
（式Iで、Ｒ８＝ＯＨ、Ｒ１＋Ｒ２＝フェニル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０＝Ｈ）：
1-ナフチルアルデヒド（０．０１６０モル）、4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル酢酸（０．０１８１モル）、酢酸アンモニウム（０．０２４６モル）及びジエチレングリコール（３ｍｌ）の混合物が、凝縮器付きの１００ｍｌの丸底フラスコに入れられた。フラスコは充分に揺動され、電子レンジ内に置かれ、８分間部分的に照射された（単一モード、２５０Ｗ、１９０℃）。反応終了後、例Iのように仕上げられ、５３％の収率の粘性液状物と固形物（融点、８３〜８６℃）が提供された。1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (IH5 d, J=Z 68 Hz), 7.85 (IH, d, J=8.23 Hz), 7.77 (3H, m), 7.51 (3H, m), 7.11 (2H, m), 7.08 (IH, d, J=I 7.05 Hz), 6.95 (IH, d, J=8.23 Hz), 5.74 (IH, s), 3.91 (3H, s); 13C NMR (CDCl3) δ 146.8, 145.8, 135.3, 133.8, 131.7, 131.4, 128.7, 127.8, 126.0, 125.8, 123.8, 123.6, 123.0, 120.6, 114.7, 108.6及び56.0。HREIMS データ: C19H17O2に対して m/z [M+H]+ 計算値=277.3440; 観測値=277.3441。
【００７５】
本発明の主な利益
本発明の主な利益は、アリールアルデヒド若しくはアリール酢酸の何れかの2-或いは4-位に少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する置換アリールアルデヒドと置換アリール酢酸から、高価値で医薬的に重要な2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを調製するプロセスを提供することである。
【００７６】
本発明の主な利益は、
2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの調製のためにマイクロ波技術を生態学的に友好的に使用するプロセス、
１．2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを、非常に短い反応時間で調製するためのプロセス、
２．2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを、良好な収率（３７〜６６％）で調製するためのプロセス、
３．2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンを、桂皮酸及び重合生成物のような副生物がないか最小で、高純度に調製するためのプロセス、
４．縮合と脱炭酸が共に予期せざることに１工程で起こった、2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンのマイクロ波支援型調製を開発するためのプロセス、
５．2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンをワンポットで調製するためのプロセス、
６．溶媒として使用されるイオン性液体がリサイクル可能であるプロセス、
７．生成物の簡単な仕上げと精製のためのプロセス、
８．危険な化学物質がないか、より少ないプロセス、
９．より安価な試薬を必要とするプロセス、
１０．高価な2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの生成に向けた工業的に実行可能なプロセスを開発するプロセス、
１１．高価な2-或いは4-ヒドロキシ置換スチルベンの調製のための経済的で工業的に実行可能なプロセス
を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】ＣＤＣｌ３中の4-ヒドロキシ-3,4’-ジメトキシスチルベンの１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）スペクトル（例I）
【図２】ＣＤＣｌ３中の4-ヒドロキシ-3,4’-ジメトキシスチルベンの１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４ ＭＨｚ）スペクトル（例I）
【図３】4-ヒドロキシ-3,4’-ジメトキシスチルベンのＨＲＭＳスペクトル（例I）
【図４】ＭｅＯＤ中の4-ヒドロキシ-3’,4’-ジメトキシスチルベンの１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）スペクトル（例II）
【図５】ＭｅＯＤ中の4-ヒドロキシ-3’,4’-ジメトキシスチルベンの１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４ ＭＨｚ）スペクトル（例II）
【図６】4-ヒドロキシ-3,4’-ジメトキシスチルベンのＨＲＭＳスペクトル（例II）
【図７】ＣＤＣｌ３中の4-ヒドロキシ-3’,5’-ジメトキシスチルベン（ペトロスチルベン）の１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）スペクトル（例III）
【図８】ＣＤＣｌ３中の4-ヒドロキシ-3’,5’-ジメトキシスチルベン（ペトロスチルベン）の１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４ ＭＨｚ）スペクトル（例III）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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