(57)【要約】  デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー又は悪液質の治療的及び/又は予防的処置のための薬物の製造における、式(1)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を開示する：【化１】2009526034.tif 000144(式中、同一又は異なり得るA1、A2、A3及びA4は、N又はCR1を表し、Xは、O、S(O)n、C=W、NR4、NC(=O)R5及びCR6R7から選択される2価基であり、Wは、O、S、NR20であり、Yは、N又はCR8であり、R4、R5、R6、R8、R9及びNR20の1つは-L-R3(Lは単結合又はリンカー基である)を表し、さらに、同一又は異なり得るR1、R3〜R9は、独立に水素又は置換基を表し、R20は、水素、ヒドロキシル、アリールにより場合によって置換されているアルキル、アリールにより場合によって置換されているアルコキシ、アリール、CN、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されているアリールオキシ、場合によって置換されているアルカノイル、場合によって置換されているアロイル、NO2、NR30R31(同一又は異なり得るR30及びR31は、水素、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールを表し;さらにR30及びR31の一方は場合によって置換されているアルカノイル又は場合によって置換されているアロイルを表すことができる)を表し、nは整数0〜2を表し、さらに、A1〜A4の隣接する1対がそれぞれCR1を表す場合、隣接する炭素原子は、それらの置換基と一緒になって環Bを形成でき、XがCR6R7である場合、R6及びR7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環Cを形成できる。)。【選択図】なし
2009526034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用であって、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー又は悪液質の治療的及び/又は予防的処置のための薬物の製造における前記使用：
【化１】
2009526034.tif 000143
(式中、
同一又は異なり得るA1、A2、A3及びA4は、N又はCR1を表し、
Xは、O、S(O)n、C=W、NR4、NC(=O)R5及びCR6R7から選択される2価基であり、
Wは、O、S、NR20であり、
Yは、N又はCR8であり、
R4、R5、R6、R8、R9及びNR20の1つは-L-R3(Lは単結合又はリンカー基である)を表し、
さらに、同一又は異なり得るR1、R3〜R9は、独立に水素又は置換基を表し、
R20は、水素、ヒドロキシル、アリールにより場合によって置換されているアルキル、アリールにより場合によって置換されているアルコキシ、アリール、CN、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されているアリールオキシ、場合によって置換されているアルカノイル、場合によって置換されているアロイル、NO2、NR30R31(同一又は異なり得るR30及びR31は、水素、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールを表し;さらに、R30及びR31の一方は場合によって置換されているアルカノイル又は場合によって置換されているアロイルを表すことができる)を表し、
nは整数0〜2を表し、
さらに、
A1〜A4の隣接する1対がそれぞれCR1を表す場合、これらの隣接する炭素原子は、それらの置換基と一緒になって環Bを形成でき、
XがCR6R7である場合、R6及びR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環Cを形成できる。)。
【請求項２】
式1の化合物におけるR3が、アルキル、アルコキシ又はアリールを表し、それぞれは、同一又は異なり得る1〜3個の置換基R2により場合によって置換されている請求項1記載の使用。
【請求項３】
Lが単結合であり、R3が、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているチオアルキル、
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
場合によって置換されているアリール、
ヒドロキシル、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
OC(=W)NR10R11、
NR15C(=W)R17
を表し、
同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17が、水素、場合によって置換されているアリールによって場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11が、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12が、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11が、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
同一又は異なり得るR16及びR17がそれぞれ、
1種以上のハロゲン、アルコキシにより場合によって置換されているアリール若しくは場合によって置換されているアリールにより置換されているアルキル、
場合によって置換されているアリールオキシ、
アリール又はNR10R11を表すことができ、
R16又はR17がNR10R11を表す場合、R10及びR11の一方が、場合によって置換されているCOアルキル又は場合によって置換されているCOアリールをさらに表すことができ、
R17と共用される定義の他に、R16がヒドロキシを表すことができる、請求項1記載の使用。
【請求項４】
同一又は異なり得るR1及びR2が、
1個以上のハロゲン、アルコキシ又は場合によって置換されているアリール、チオアリール若しくはアリールオキシにより、場合によって置換されているアルキル、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルコキシ、
ヒドロキシル、
OC(=W)NR10R11、
アリール、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているチオアルキル、
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
NR15C(=W)R17、
P(=O)OR40R41
を表し、
同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40及びR41が、水素、場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11が、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12が、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11が、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
R16が、ヒドロキシ、アルコキシ又はNR10R11を表すことができ、
R17が、1種以上のハロゲンにより置換されているアルキル、アルコキシ、場合によって置換されているアリール又はNR10R11を表すことができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11が、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができる、請求項2記載の使用。
【請求項５】
Lが、
O、S、(CO)nNR18(nは整数0〜2を表す)、
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン（それぞれは、1個以上のO、S、NR18、又は1個以上のC-C単結合、二重結合若しくは三重結合により場合によって割込まれていてもよい）、
-N-N-単結合若しくは二重結合
であるリンカー基を表し、
R18が、水素、アルキル、COR16を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項６】
R4、R5、R6、R7及びR8が、水素、アルキル又は場合によって置換されているアリールを表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項７】
YがNを表し、XがO、S又はNR4を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項８】
R9が-L-R3を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項９】
いずれかの置換基がアルキルを表す場合、アルキルが飽和しているものであり、炭素原子1〜10個を有する、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アリールが、芳香族炭化水素又は、炭素の他に環構成成分として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員芳香族複素環である、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１１】
アリールが、フェニル又はナフタレンである、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１２】
アリールが、フラン、チオフェン、ピロール又はピリジンである、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１３】
環B又は環Cが、飽和若しくは不飽和3〜10員炭素環又は複素環である、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１４】
環Bが、ベンゼン環である、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１５】
環Cが、3〜10員飽和又は不飽和炭素環である、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１６】
少なくとも1つのR1がNR15C(=W)R17を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１７】
少なくとも1つのR1がNR15C(=O)R17を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１８】
少なくとも1つのR1がCONR10R11を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１９】
少なくとも1つのR1がNHCOR17を表し、ここで、R17が、
アルキルC1〜C6、
フェニルにより置換されているアルキルC1〜C6、
アルコキシC1〜C6により置換されているアルキルC1〜C6、
ハロアルキルC1〜C6、
ペルフルオロアルキルC1〜C6、
1種以上のハロゲン、アルキルC1〜C6、アルコキシC1〜C6、アミノ、(アルキルC1〜C6)アミノ、ジ(アルキルC1〜C6)アミノ若しくはフェニルにより場合によって置換されているフェニル、
CH:CHフェニル、
ナフチル、ピリジニル、チオフェニル及びフラニル
から選択される、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項２０】
R1及びR2の一方又は両方が、-COOH以外である、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項２１】
少なくとも1つのR1がNR15CONR10R11を表し、ここで、同一又は異なり得るR10及びR11が、場合によって置換されているアリール、アルキル及び場合によって置換されているCOアリールから選択される、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項２２】
少なくとも1つのR1が、NHCONHR15を表し、R15が、フェニル、アルキルC1〜C6及び1種以上のハロゲンにより場合によって置換されているCOフェニルから選択される、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項２３】
少なくとも1つのR1が、フェニルにより場合によって置換されているアルキルC1〜C6、又はN、S及びOから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有することが好ましい4〜7員、好ましくは5若しくは6員の飽和若しくは不飽和複素環を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項２４】
少なくとも1つのR1がCOR16を表し、R16が、アルコキシC1〜C6、アミノ、(アルキルC1〜C6)アミノ又はジ(アルキルC1〜C6)アミノである、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項２５】
少なくとも1つのR1が、
NO2、
ハロゲン、
アミノ、或いはアルキルC1〜C6がフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環により場合によって置換されている(アルキルC1〜C6)アミノ又はジ(アルキルC1〜C6)アミノ、
NHSO2アルキルC1〜C6、NHSO2フェニル、
SO2アルキルC1〜C6、
C1〜C6アルコキシC1〜C6により場合によって置換されているフェニル、
N、S及びOから選択されるヘテロ原子1〜3個を含有する5〜10員飽和若しくは不飽和単環若しくは二環式複素環
を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項２６】
R3がアリールを表し、同一又は異なり得る1〜3個の置換基R2により場合によって置換されている、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項２７】
R3が、5〜10員芳香族単環又は二環系である、請求項25記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記芳香族系が、炭化水素である、請求項26記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記芳香族炭化水素が、ベンゼン又はナフタレンである、請求項27記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記芳香族系が、N、O及びSから選択されるヘテロ原子3個までを含有する複素環系である、請求項26記載の化合物の使用。
【請求項３１】
前記複素環系が、チオフェン、フラン、ピリジン又はピロールである、請求項30記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記置換基R2が、下記から選択される、請求項2記載の化合物の使用：
それぞれハロゲンにより場合によって置換されているチオフェニル又はフェノキシにより場合によって置換されているアルキルC1〜C6、
アルコキシC1〜C6、
フェニル、
チオアルキルC1〜C6、
ハロゲンにより場合によって置換されているチオフェニル、
NO2、
CN、
NR10R11(同一又は異なり得るR10及びR11は、水素、アルキルC1〜C6を表し、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含有できる5〜7員環を形成する)、
ハロゲン、
SO2R12(R12は、N、O及びSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含有できる5〜7員環を表す)、
NHCOR17(R17は、
アルキルC1〜C6(場合によって、
フェニル若しくはハロゲン、又は
アルコキシC1〜C6、カルボキシ若しくはハロゲンにより場合によって置換されているフェニル、又は
5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環
により置換されている)、
ハロゲン、アルコキシC1〜C6、カルボキシ若しくは基SO2NR10R11により場合によって置換されているフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環
を表す。)。
【請求項３３】
NR10R11が、N-ピロール、N-ピペリジン、N'(C1〜C6)アルキルNピペラジン又はN-モルホリンを表す、請求項32記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記Lが、
-NH.NH-、
-CH=CH、
-NCOR16(R16は、ハロゲン、アルコキシC1〜C6、カルボキシにより場合によって置換されているフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環を表す)
を表す、請求項5記載の化合物の使用。
【請求項３５】
A1〜A4のうち2つが窒素を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項３６】
A1〜A4のうち1つが窒素を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項３７】
すべてのA1〜A4がCR1を表す、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項３８】
請求項1記載の、表1に示す化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、フランスの神経科医Duchenne de Boulogneにより150年以上前に最初に記述され、その人に因んで疾患が命名された、筋肉機能の進行性悪化に関連した一般的な遺伝性神経筋疾患である。DMDは、ジストロフィン遺伝子の突然変異に起因して男性3500人中1人に影響を及ぼすX連鎖劣性障害として特徴付けられている。この遺伝子はヒトゲノム中最大のものであり、260万個のDNAの塩基対を包含し、79個のエキソンを含有する。ジストロフィン突然変異のおよそ60%が、下流のフレームシフト誤差につながる大型の挿入又は欠失であり、一方およそ40%が点突然変異又は小型のフレームシフト再構成である。DMD患者の大多数は、ジストロフィンタンパク質を欠いている。ベッカー型筋ジストロフィーは、ジストロフィンタンパク質の量的減少又は大きさの変化に起因するDMDのはるかにより穏やかな形態である。DMDの高い出現率(精子又は卵子10,000個中1個)は、遺伝子検査では決してこの疾患はなくならないであろうこと、したがって有効な治療法が非常に望まれていることを意味する。
【０００３】
いくつかの自然の及び作り出されたDMD動物モデルが存在し、前臨床試験のための主要部を提供している(Allamand,V.及びCampbell,K.P.の論文(筋ジストロフィーのための動物モデル:治療法開発の貴重なツール(Animal models for muscular dystrophy:valuable tools for the development of therapies))(Hum.Mol.Genet.9,2459〜2467(2000)))。マウス、ネコ及びイヌモデルはすべてDMD遺伝子の突然変異を有し、ヒトにおいて見られるのと同様な生化学的ジストロフィン異常症が現われるが、それらの表現型に関して驚くべき且つ重要な変異を示す。ヒトのように、イヌ(ゴールデンレトリーバー(Golden retriever)筋ジストロフィー及びジャーマンショートヘアドポインター(German short-haired pointer))モデルは、厳格な表現型を有する;これらのイヌは通例心不全で死亡する。イヌは、ヒト疾患のための最良のフェノコピー(phenocopy)を提供し、前臨床試験向けの高度な指標と見なされる。残念なことに、これらの動物の飼育には費用が掛かり且つ困難であり、同腹仔の間で臨床時間経過が変動する恐れがある。
【０００４】
mdxマウスは、入手し易さ、短い在胎期間、成熟期間及び比較的低コストのため、最も広く使用されるモデルである(Bulfield,G.,Siller,W.G.,Wight,P.A.及びMoore,K.J.の論文(マウスにおけるX染色体連鎖筋ジストロフィー(X chromosome-linked muscular dystrophy(mdx)in the mouse))(Proc.Natl Acad.Sci.USA 81,1189〜1192(1984)))。
【０００５】
約20年前のDMD遺伝子発見以来、前臨床動物試験において、DMDの治療における様々な度合いの成功が達成され、そのいくつかはヒトで追跡調査されている。現在の治療戦略は、広く3つの群:第1に遺伝子治療の取組み;第2に細胞治療;最後に薬理学的治療に分類することができる。遺伝子ベース及び細胞ベースの治療は、特に疾患の進行初期に開始した場合、二次的欠陥/病状(例えば拘縮)を別個に癒す必要性をなくしているという基本的な利点を提供する。残念なことに、これらの取組みはいくつかの技術的ハードルに直面している。毒性、安定な発現性の欠如及び送達の困難性の他に、ウイルス性ベクター、筋原細胞及び新たに合成されるジストロフィンに対する免疫学的応答が報告されている。
【０００６】
筋ジストロフィーを治療するための薬理学的取組みは、欠失遺伝子及び/又はタンパク質いずれかを送達するように設計されていないという点で遺伝子ベース及び細胞ベースの取組みと異なっている。一般に、薬理学的戦略では、炎症を軽減する、カルシウムのホメオスタシスを改善する、及び筋肉前駆体の増殖又は関係付けを強化するなどの手段によって表現型を改善する試みとして薬物/分子を使用する。これらの戦略は、それらが容易に全身的に送達され、ベクター及び細胞ベース治療に関連している多くの免疫学的及び/又は毒性組織を巧みに回避することができる利点を提供する。炎症を軽減するコルチコステロイド及びクロモグリク酸ナトリウム、カルシウムホメオスタシスを維持するダントロレン、並びに筋力を増強するクレンブテロールに関する研究が有望な結果をもたらしているが、これらの可能性ある治療法はいずれも、DMDを治療するのに有効であることが未だ示されていない。
【０００７】
代替的な薬理学的取組みは、上方制御(アップレギュレーション)治療法である。上方制御治療法は、欠陥遺伝子を置き換える代替的遺伝子の発現を増加させることに基づいており、予め不在のタンパク質に対する免疫応答が存在する場合に、特に利点がある。ジストロフィンの常染色体パラローグ(paralogue)であるユートロフィン(utrophin)の上方制御が、DMDの可能性ある治療法として提案されている(Perkins及びDaviesの論文(Neuromuscul Discord,S1:S78〜S89(2002))、Khurana及びDaviesの論文(Nat Rev Drug Discov 2:379〜390(2003)))。遺伝子導入mdxマウスにおいてユートロフィンが過剰発現される場合、ユートロフィンは筋肉細胞の筋細胞膜に局在化し、ジストロフィン付随タンパク質複合体(dystrophin-associated protein complex)(DAPC)の成分を回復し、それによりジストロフィン発現を予防し、次に骨格筋肉の機能改善につながる。イヌにおけるユートロフィンのアデノウイルス性送達は病状を予防することが示されている。マウスモデルの出生直後にユートロフィン発現増加が開始されることが有効である可能性があり、ユートロフィンが偏在的に発現される場合何ら毒性が観察されず、このことはこの治療法をヒトに翻訳するのに有望なことである。病状を緩和するのに十分なレベルまで内因性ユートロフィンを上方制御することが、拡散可能な小化合物を送達することにより達成される可能性がある。
【発明の開示】
【０００８】
本発明者らはここに、予防的検査において内因性ユートロフィンを上方制御する、したがってDMDの治療に役立つ可能性のある一群の化合物を見出している。
本発明により、本発明者らは式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用であって、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー又は悪液質の治療的及び/又は予防的処置のための薬物の製造における前記使用を提供する：
【化１】
2009526034.tif 000003
(式中、
同一又は異なり得るA1、A2、A3及びA4は、N又はCR1を表し、
Xは、O、S(O)n、C=W、NR4、NC(=O)R5及びCR6R7から選択される2価基であり、
Wは、O、S、NR20であり、
Yは、N又はCR8であり、
R4、R5、R6、R8、R9及びNR20の1つは-L-R3(式中Lは単結合又はリンカー基である)を表し、
さらに、同一又は異なり得るR3〜R9は、独立に水素又は置換基を表し、
R20は、水素、ヒドロキシル、アリールにより場合によって置換されているアルキル、アリールにより場合によって置換されているアルコキシ、アリール、CN、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されているアリールオキシ、場合によって置換されているアルカノイル、場合によって置換されているアロイル、NO2、NR30R31(式中、同一又は異なり得るR30及びR31は、水素、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールを表し;さらにR30及びR31の一方は場合によって置換されているアルカノイル又は場合によって置換されているアロイルを表すことができる)を表し、
nは整数0〜2を表し、
さらに、
A1〜A4の隣接する1対がそれぞれCR1を表す場合、これらの隣接する炭素原子は、それらの置換基と一緒になって環Bを形成でき、
XがCR6R7である場合、R6及びR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環Cを形成でき、
A1〜A4の1つがCR1であり且つR1がCOR16を表す場合、R16はアルコキシ又はNR10R11であることが好ましい。)。
【０００９】
式Iの化合物は、互変異性体、鏡像異性体及びジアステレオマー形態で存在でき、それらのすべてが本発明の範囲に含まれる。
ある種の式Iの化合物は新規なものである。本発明により、本発明者らはまた、新規である式Iの化合物を、それらの調製方法、それらを含有する組成物、並びに医薬としてのそれらの使用と共に提供する。
式Iの範囲内に収まるいくつかの化合物は、それ自体知られているが、医薬としてではない。本発明により、本発明者らは、それ自体では当技術分野で知られているが、医薬としての使用について以前に記述されていない化合物を、医薬として特許請求する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
すべての式Iの化合物は、従来の方法で製造できる。ヘテロ芳香環系の製造方法は当技術分野でよく知られている。特に、合成方法は文献(総合ヘテロ環化学、第1巻(Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol.1)(編集:AR Katritzky,CW Rees)(Pergamon Press,Oxford,1984)及び総合ヘテロ環化学II:文献1982〜1995の概説  ヘテロ環化合物の構造、反応、合成及び使用(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II:A Review of the Literature 1982〜1995 The Structure,Reaction,Synthesis,and Uses of Hererocyclic Compounds)、Alan R.Katritzky(編集者),Charles W.Rees(編集者),E.F.V.Scriven(編集者)(Pergamon Pr,1996年6月))中で考察されている。考察の対象となっている化合物の合成を助ける他の一般的供給源は、文献(マーチの先進有機化学:反応、機構及び構造(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)、(Wiley-Interscience;第5版(2001年1月15日)))を含む。特に関連の深いものは、国際公開第2006/044503号において考察されている合成方法である。
【００１１】
いくつかの一般的な合成方法は次の通りである。
式Iのベンゾキサゾール又はその医薬として許容し得る塩は、式IIの化合物から調製できる。
【化２】
2009526034.tif 000004
反応条件:
i.R9CO2H(又はR9COCl)、PPA、加熱;又はR9COCl、ジオキサン、μ波、次いでNaOH、
ii.R9COCl、ピリジン、室温、
iii.TsOH、キシレン、
iv.R9CO2H、HATU、ピリジン、DMF、
v.PPA、加熱、
vi.HATU、DMF、iPr2Net、アルキルNH2、室温。
【００１２】
ベンゾキサゾールIの形成は、上記に例示するように、様々な方法で行うことができる。
例えば、式IIの化合物の、酸若しくは酸塩化物などアシル誘導体との反応、並びに、酸触媒例えばポリリン酸の存在における適正な溶媒中及び適正な温度における加熱である。これはステップ(i)として上記に例示している。
この反応は、非プロトン性溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン中及び-10℃〜+150℃の温度で実施できる。一般にこの反応は、常圧において溶媒の還流温度で実施できる。
【００１３】
別法として、式IIの化合物は、酸素及び窒素の両方についてアシル化が行われるように、最初過剰のアシル誘導体R9COX(この場合Xは例えばClである)と反応できる。これは、例えば室温でピリジン中の反応により引き起こすことができる(ステップii)。次いで閉環による式IIの化合物の形成は、その後の閉環ステップにおいて行うことができ、そのステップでは、例えば、スルホン酸などの酸触媒の存在においてキシレン中で二重アシル化生成物を加熱する(ステップiii)。
【００１４】
式Iの化合物を生成させる他の例証的例を、ステップiv及びvにより示している。最初に、ペプチドカップリング試薬を使用して、アミンを酸にカップリングさせる。入手可能なカップリング試薬は当業者によく知られており、HBTU、TBTU及びHATUが含まれる。適正なカップリング試薬の存在におけるアミド生成は、例えばピリジンなどの求核触媒の存在においてDMF中で行われる。
【００１５】
R1=CO2Hの場合、この酸はステップ(vi)により示されるようにアミンとカップリングさせることができる。適切なカップリング条件は、室温におけるiPr2NEt、R16NH2の存在におけるDMF中でのHATUの使用を含む。
6員環がアミド誘導体で置換されている化合物は、特に考察の対象となる。これらは、中間アミン誘導体IIIから生成できる。
【００１６】
【化３】
2009526034.tif 000005
反応条件:
i.スキーム1;(i)と同じ、
ii.R17COCl、ピリジン(若しくはNEt3、DCM);又はR9CO2H、HATU、ピリジン、DMF、
iii.スキーム1;(i)と同じ、
iv.SnCl2、EtOH、加熱;又はPd/C、H2、IMS;又はFe、NH4Cl、IMS/水、加熱、
v.R9NCO、DCM、室温、
vi.NaBH(OAc)3、R10CHO、DCE、室温、
vii.R14SO2Cl、ピリジン、DCM、室温。
【００１７】
中間体アミンIIIは、スキーム1、ステップ(i)で概説した方法(但しR1=NH2)を使用するか、別法としてスキーム2のステップ(iii)及び(iv)により定義した2ステップ工程とするかいずれかにより合成できる。ニトロ置換ベンゾキサゾール誘導体Vは、やはりスキーム1、ステップ1で示されるのと同様の方法でニトロ置換フェニル誘導体IVから生成され、次いでその後のステップでニトロ-ベンゾキサゾール誘導体Vは還元されて中間体アミンIIIを生じる。当業者は、ニトロ基を還元してアミンをもたらす適切な方法を十分承知している。NO2をNH2に還元する選択的方法は、0°〜80℃の温度における適切な溶媒例えばエタノール中のSn/HCl又はH2/Pd/C、或いは工業用メタノール変性アルコール/水中の鉄、NH4Clの存在における加熱を含む。
【００１８】
次いで、中間体アミンIIIは、必要に応じてカップリングさせることができる。
式VIのアミド誘導体は、アミンIIIをアシル誘導体とカップリングさせることにより生成させることができる。これは、例えば、ピリジン中又はCH2Cl2中いずれかでの適正な酸塩化物の反応により達成することができる(ステップii)。
スルホンアミド誘導体VIIは、例えば、室温におけるピリジンの存在におけるCH2Cl2中の、アミンIIIの適正な塩化スルホニルとの反応により生成させることができる。
【００１９】
アミン誘導体VIIIは、適切な還元的アミノ化方法を用いることにより生成させることができる。還元的アミノ化の方法は当技術分野でよく知られている。それらは、例えば、1,2-ジクロロエタン中の適正なアルデヒド及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムとのアミンの反応を含む。
式IXの尿素誘導体は、例えば、アミンIIIの、例えば室温におけるCH2Cl2中の、適正なイソシアネートとの反応により生成させることができる。
式Xのベンゾチアゾール又はそれらの医薬として許容し得る塩は、式XIの化合物から調製できる。
【００２０】
【化４】
2009526034.tif 000006
反応条件:
i.R9COCl、ピリジン、室温、
ii.Na2S、S8、IMS、加熱、
iii.Fe、NH4Cl、IMS、加熱、
iv.R17COCl、ピリジン(若しくはNEt3、DCM);又はR17CO2H、HATU、ピリジン、DMF。
【００２１】
式XIの化合物は、例えばピリジン中の適正な酸塩化物との反応により(ステップ(i))、又は適正なペプチドカップリング試薬を使用することにより、対応するアミドに変換することができる。このような方法は、本明細書において上記で考察したように当業者によく知られている。
【００２２】
次いで、アミドは、高温における工業用メタノール変性アルコール中でのNa2S、S8との反応を包含するワンポット手順で式XIIのニトロ-ベンゾチアゾールに変換することができる。ニトロ誘導体XIIは、以前に考察したように還元することができ、得られた第一級アミンは、スキーム2のステップ(ii)、(v)、(vi)及び(vii)における第一級アミンと同様な形で処理することができる。
【００２３】
【化５】
2009526034.tif 000007
反応条件:
i.R9CO2H、PPA、加熱;又はR9COCl、ピリジン;次いでPPA、加熱、
ii.SnCl2、IMS、加熱;又はPd/C、H2、IMS、
iii.R17COCl、ピリジンなど(スキーム1に従う)、
iv.R4NH2、DMSO、塩基、加熱、
v.亜ジチオ酸ナトリウム、THF/水;(ii)も参照されたい。
【００２４】
スキーム4により、式XIIのベンズイミダゾールを生成させることができる。酸触媒例えばポリリン酸の存在において、適正な溶媒中及び適正な温度で式XIIIのジアミノフェニル誘導体を、酸若しくは酸塩化物などのアシル誘導体と反応させることにより、式XIIのベンズイミダゾール誘導体が生成される。これは上記においてステップ(i)として例示している。次いでニトロ基を還元でき、本明細書において上記で考察したように他の官能基を生成させるように処理できる。
【００２５】
別法として、ベンズイミダゾールは、式XIVのジニトロ化合物(式中Xは脱離基、好ましくは塩素若しくはフッ素などのハロゲンを表す)を、塩基の存在において高温で、例えばDMSO中のアミンと反応させることにより生成できる。次いでその後、THF/水中の亜ジチオ酸ナトリウムを使用し一方のニトロ基の選択的還元を行って、式XVのジアミンをもたらすことができる。次いで、ベンズイミダゾールを生成させる閉環、及びニトロ基の処理は、例示した通りに且つ以前に考察したように進行させることができる。
【００２６】
【化６】
2009526034.tif 000008
反応条件:
i.Na2S水和物、MeOH、NH4Cl、水;又はNa2S2O4/EtOH;又はSnCl2、EtOH、
ii.スキーム1;(i)と同じ;又はR9COCl、ピリジン;次いでPPA、加熱、
iii.SnCl2、EtOH、加熱、
iv.R1B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、ジオキサン/水、μ波、
v.R17COCl、ピリジン、室温、
vi.EtOC(S)SK、ピリジン、加熱、
vii.SOCl2;又はPOCl3、
viii.R3B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、溶媒、
ix.PPA、R2CO2H、加熱。
【００２７】
式XVIのベンゾキサゾールは、以前に考察したのと同様な方法により製造することができる。例えば上記の(ix)に例示した方法は、式XVIIの化合物を、酸触媒及び適正なアシル誘導体例えばカルボン酸の存在において適正な溶媒中で加熱することを含む。
【００２８】
式XVIII及びXIXのベンゾキサゾールは、式XXの適正なニトロ化合物から合成することができる。ニトロ化合物XXの還元により(例えばSn/HCl、又は当業者によく知られている任意の他の適正な方法を使用して)、対応するアミノアルコールXXIが得られる。次いで、本明細書において上記で考察したいずれかの方法を使用して、適正なアシル誘導体とのアミノアルコールの反応により、ベンゾキサゾールの形成を達成することができる。
【００２９】
X=Brである式XXIIIのオキサゾールについては、次いでスズキカップリング反応を用い、さらなる誘導体を得ることができる。適正な条件の一例はR1B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、ジオキサン/水、μ波であり、この場合式XIXのベンゾキサゾールが得られる。当業者はスズキカップリング反応に通じており、広く様々な化合物を生成させる条件を容易に扱うことができるであろう。
【００３０】
X=NO2であるステップ(ii)により生成されるオキサゾールについては、本明細書において上記で考察した当業者によく知られている任意の方法を使用して、ニトロ基を対応するアミンに還元することができる。次いでこのアミンを、例えば上記のスキーム2で考察したいずれかの方法を使用して処理し、例えば式XVIIIの化合物をもたらすことができる。
【００３１】
別法として、式XXの化合物からも、チオカルバミン酸エステルXXIIを経由して式XVIIIのベンゾキサゾールを製造することができる。チオカルバミン酸エステルXXIIは、式XXの化合物をピリジン中でEtOC(S)SKと共に加熱することにより生成される。式XXIIの化合物は、例えばSOCl2又はPOCl3などのよく知られている試薬を使用することにより、式XXIIIの塩化物に変換することができる。例えば上記のステップviiiにより例示される条件を使用したスズキカップリングにより、式XVIIIのベンゾキサゾールが得られる。
上記の工程において、出発物質中に存在する任意の官能基、例えばヒドロキシ又はアミノ基を保護することが必要になり得る。したがって、式Iの化合物を生成させるためには、1個以上の保護基を除去することが必要になり得る。
【００３２】
適切な保護基及びそれらの除去方法は、例えばT.Green及びP.G.M.Wuttsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthsis)」(John Wiley and Sons Inc.,1991)中で記述されているものである。ヒドロキシ基は、例えば、フェニルメチル、ジフェニルメチル又はトリフェニルメチルなどのアリールメチル基;アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチルなどのアシル基により;或いはテトラヒドロピラニル誘導体として保護できる。適切なアミノ保護基には、ベンジル、(R,S)-α-フェニルエチル、ジフェニルメチル又はトリフェニルメチルなどのアリールメチル基、及びアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチルなどのアシル基が含まれる。水素化分解、酸若しくは塩基加水分解又は光分解を含む従来の脱保護方法が使用できる。アリールメチル基は、例えば、金属触媒例えば木炭上のパラジウムの存在における水素化分解により除去できる。テトラヒドロピラニル基は、酸性条件下の加水分解により分解できる。アシル基は、水酸化ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基による加水分解によって除去でき、或いはトリクロロアセチルなどの基は、例えば亜鉛及び酢酸による還元によって除去できる。
【００３３】
式Iの化合物及びそれらの塩は、従来の技術を使用してそれらの反応混合物から単離できる。
式Iの化合物の塩は、その遊離酸若しくはその塩、或いはその遊離塩基又はその塩若しくは誘導体を、1当量以上の適正な塩基又は酸と反応させることにより形成できる。この反応は、この塩が不溶である溶媒若しくは媒質中で、或いはこの塩が可溶である溶媒、例えば真空中で又は凍結乾燥により除去できるエタノール、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で実施できる。この反応は、メタセシス過程であってもよく、或いはイオン交換樹脂上で実施できる。
【００３４】
式Iの化合物の医薬として許容し得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩;III族元素の塩、例えばアルミニウム塩;並びにアンモニウム塩が含まれる。適切な有機塩基との塩、例えばヒドロキシルアミン;低級アルキルアミン、例えばメチルアミン若しくはエチルアミンとの塩;置換されている低級アルキルアミン、例えばヒドロキシ置換アルキルアミンとの塩;又は単環窒素複素環式化合物、例えばピペリジン若しくはモルホリンとの塩;並びにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなど、又はそれらのN-アルキル誘導体との塩;又はアミノ糖との塩、例えばN-メチル-D-グルカミン若しくはグルコサミンとの塩がある。他の塩も例えば生成物を単離又は精製するのに有用であるが、無毒性の生理学的に許容し得る塩が好ましい。
【００３５】
ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離できる。種々の光学異性体は、従来の例えば分別晶出又はHPLC技術を使用して本化合物のラセミ体又は他の混合物を分離することによって単離できる。別法として、所望の光学異性体は、ラセミ化を生じさせない条件下で適正な光学的に活性な出発物質を反応させることによって製造できる。
【００３６】
アルキルが表し得る置換基には、メチル、エチル、ブチル、例えばsecブチルが含まれる。
ハロゲンはF、Cl、Br及びI、特にClを表し得る。
式Iの化合物におけるR3が表し得る置換基の例には、アルキル、アルコキシ又はアリールが含まれ、それぞれ、同一又は異なり得る1種以上の、好ましくは1〜3個の置換基R2により場合によって置換されている。
【００３７】
さらに、Lが単結合である場合、R3は、アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているチオアルキル、
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
場合によって置換されているアリール、
ヒドロキシル、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
OC(=W)NR10R11、
NR15C(=W)R17、
P(=O)OR40R41
を表し、
同一とし得る又は同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40及びR41は、水素、場合によって置換されているアリールによって場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12は、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、その、同一又は異なり得るR10及びR11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
同一又は異なり得るR16及びR17はそれぞれ、
1種以上のハロゲン、アルコキシにより場合によって置換されているアリール若しくは場合によって置換されているアリールにより置換されているアルキル、
場合によって置換されているアリールオキシ、
アリール又はNR10R11を表すことができ、
R16又はR17がNR10R11を表す場合、R10及びR11の一方は、場合によって置換されているCOアルキル又は場合によって置換されているCOアリールをさらに表すことができ、
また、R17と共用される定義の他に、R16はヒドロキシを表すことができる。
【００３８】
同一又は異なり得るR1及びR2が表すことができる置換基の例を挙げると：
1個以上のハロゲン、アルコキシ又は場合によって置換されているアリール、チオアリール若しくはアリールオキシにより、場合によって置換されているアルキル、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルコキシ、
ヒドロキシル、
OC(=W)NR10R11、
場合によって置換されているアリール、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているチオアルキル、
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
NR15C(=W)R17
があり、
同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17は、水素、場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12は、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、その、同一又は異なり得るR10及びR11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
R16は、ヒドロキシ、アルコキシ又はNR10R11を表すことができ、
R17は、1種以上のハロゲンにより置換されているアルキル、アルコキシ、場合によって置換されているアリール又はNR10R11を表すことができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができる。
【００３９】
Lがリンカー基を表す場合、Lが表し得るリンカー基の例を挙げると：
O、S、(CO)nNR18、
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン（それぞれは、1個以上のO、S、NR18、又は1個以上のC-C単結合、二重結合若しくは三重結合により場合によって割込まれていてもよい）、
-N-N-単結合若しくは二重結合
が含まれ、
R18は、水素、アルキル、COR16を表す。
【００４０】
Lが(CO)nNR18である場合、nは0、1又は2を表すことができる。nが1又は2である場合R18は水素を表すことが好ましい。
R4、R5、R6、R7及びR8の変動範囲は大きいが、R4、R5、R6、R7及びR8は、水素、アルキル又は場合によって置換されているアリールを表すことが好ましい。
YはNを表し、XはO、S又はNR4を表すことが好ましい。即ち式Iによる化合物は、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール又はベンゾイミダゾールであるのが好ましい。
R4、R6、R8又はR9の任意の1つが-L-R3-を表し得るが、好ましい化合物ではR9が-L-R3を表す。
【００４１】
アルキルは任意のアルキル鎖を表し得る。アルキルには直鎖及び分岐、飽和及び不飽和アルキル、並びに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの環状アルキルが含まれる。しかし、任意の置換基がアルキルを表す場合、アルキルは飽和、線状又は分岐しているものであり、炭素原子1〜10個、好ましくは炭素原子1〜8個、より好ましくは炭素原子1〜6個を有することが好ましい。任意の置換基がアルキルを表す場合、特に好ましい基はシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
【００４２】
アリールは任意の芳香族系を表し得る。式Iの化合物においてアリールは芳香族炭化水素又は、炭素の他に環構成成分として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香族複素環であるのが好ましい。本発明者らは、ヘテロ原子1又は2個を含有する複素環を好む。挙げることができる芳香族複素環にはフラン、チオフェン、ピロール、ピリジンが含まれる。
アリールが芳香族炭化水素である場合、アリールは6〜10員単環又は二環系、例えばフェニル又はナフタレンを表すことが特に好ましい。
【００４３】
挙げることができる飽和及び不飽和複素環には、N、S及びOから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有することが好ましい環原子4〜7個、好ましくは環原子5若しくは6個を含有するものが含まれる。挙げることができる複素環には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン及びモルホリンが含まれる。例えばNR10R11が複素環を形成する場合、N-含有複素環が特に好ましい。
【００４４】
上記において詳述したように、A1〜A4の隣接する1対がそれぞれCR1を表す場合、隣接する炭素原子は、それらの置換基と一緒になって環Bを形成できる。また、XがCR6R7である場合、R6及びR7はそれらが結合する炭素と一緒になって環Cを形成できる。環B及び/又は環Cは、飽和若しくは不飽和3〜10員炭素環又は複素環であることが好ましい。
特に好ましい環Bは、ベンゼン環である。
特に好ましい環Cは、3〜10員飽和若しくは不飽和炭素環である。
本発明者らは、少なくとも1つのR1がNR15C(=W)R17、より詳細には基NR15COR17を表す化合物を特に好む。
本発明者らは、少なくとも1つのR1がCONR10R11を表す化合物をも好む。
【００４５】
一群の特に好ましい化合物について、少なくとも1つのR1はアミド基NHCOR17を表し、ここで、R17は、
アルキルC1〜C6、
フェニルにより置換されているアルキルC1〜C6、
アルコキシC1〜C6により置換されているアルキルC1〜C6、
ハロアルキルC1〜C6、
ペルフルオロアルキルC1〜C6、
1種以上のハロゲン、アルキルC1〜C6、アルコキシC1〜C6、アミノ、(アルキルC1〜C6)アミノ、ジ(アルキルC1〜C6)アミノ若しくはフェニルにより場合によって置換されているフェニル、
CH:CHフェニル、
ナフチル、ピリジニル、チオフェニル及びフラニル
から選択される。
【００４６】
本発明者らは、R1及びR2の一方又は両方が、-COOH以外である化合物を好む。
特に好ましい化合物の他の群について、少なくとも1つのR1は基NR15COR10R11を表し、その場合、同一又は異なり得るR10及びR11は、場合によって置換されているアリール、アルキル及び場合によって置換されているCOアリールから選択される。少なくとも1つのR1が表し得る特に好ましい基はNHCONHR15であり、R15は、フェニル、アルキルC1〜C6及び1種以上のハロゲンにより場合によって置換されているCOフェニルから選択される。
【００４７】
特に好ましい化合物の他の群について、少なくとも1つのR1は、フェニルにより場合によって置換されているアルキルC1〜C6、又はN、S及びOから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有する5若しくは6員の飽和若しくは不飽和複素環を表す。
特に好ましい化合物の他の群について、少なくとも1つのR1はCOR16を表し、R16は、アルコキシC1〜C6、アミノ、(アルキルC1〜C6)アミノ又はジ(アルキルC1〜C6)アミノである。
【００４８】
特に好ましい化合物の他の群について、少なくとも1つのR1は、
NO2、
ハロゲン、
アミノ、或いはアルキルC1〜C6がフェニル又は5若しくは6員の飽和若しくは不飽和複素環により場合によって置換されている(アルキルC1〜C6)アミノ又はジ(アルキルC1〜C6)アミノ、
NHSO2アルキルC1〜C6、NHSO2フェニル、
SO2アルキルC1〜C6、
C1〜C6アルコキシC1〜C6により場合によって置換されているフェニル、
N、S及びOから選択されるヘテロ原子1〜3個を含有する5〜10員飽和若しくは不飽和単環若しくは二環式複素環
を表す。
【００４９】
基R3についても、広い変動範囲が存在する。R3はアリールを表すことが好ましく、同一又は異なり得る1〜3個の置換基R2により場合によって置換されている。
R3は、5〜10員芳香族単環又は二環系、特に炭化水素5〜10員芳香族単環又は二環系、例えばベンゼン又はナフタレンであることが特に好ましい。
別法として、この5〜10員芳香族単環又は二環系は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子3個までを含有する複素環系、例えばチオフェン、フラン、ピリジン又はピロールとすることができる。
【００５０】
置換基R2は、
それぞれハロゲンにより場合によって置換されているチオフェニル又はフェノキシにより場合によって置換されているアルキルC1〜C6、
アルコキシC1〜C6、
フェニル、
チオアルキルC1〜C6、
ハロゲンにより場合によって置換されているチオフェニル、
NO2、
CN、
NR10R11(同一又は異なり得るR10及びR11は、水素、アルキルC1〜C6を表し、又はそれらが結合している窒素と一緒になって、N、O及びSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含有できる5〜7員環を形成する)、
ハロゲン、
SO2R12(R12は、N、O及びSから選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を含有できる5〜7員環を表す)、
NHCOR17(R17は、
アルキルC1〜C6(場合によって、
フェニル若しくはハロゲン、又は
アルコキシC1〜C6、カルボキシ若しくはハロゲンにより場合によって置換されているフェニル、又は
5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環
により置換されている)、
ハロゲン、アルコキシC1〜C6、カルボキシ若しくは基SO2NR10R11により場合によって置換されているフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環
を表す)
から選択されることが好ましい。
【００５１】
R2がNR10R11を表す場合、NR10R11は、N-ピロール、N-ピペリジン、N'(C1〜C6)アルキルNピペラジン又はN-モルホリンを表すことが特に好ましい。
リンカー基Lは、
-NH.NH-、
-CH=CH、
-NCOR16(R16は、ハロゲン、アルコキシC1〜C6、カルボキシにより場合によって置換されているフェニル又は5若しくは6員飽和若しくは不飽和複素環を表す)
を表すことが好ましい。
A1〜A4はN又はCR1を表し得る。したがって、ベンゾオキサゾール6員環は窒素原子1、2、3又は4個を含有できる。A1〜A4のうち2つが窒素を表し、A1〜A4のうち1つが窒素を表し、すべてのA1〜A4がCR1を表す本発明の実施態様が存在する。
【００５２】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー又は悪液質の治療的及び/又は予防的処置のための薬物の製造における、特に好ましい一群の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩において:
同一又は異なり得るA1、A2、A3及びA4は、N又はCR1を表し、
Xは、O、S(O)n、C=W、NR4、NC(=O)R5及びCR6R7から選択される2価基であり、
Wは、O、S、NR20であり、
Yは、N又はCR8であり、
R4、R5、R6、R8、R9及びNR20の1つは-L-R3(Lは単結合又はリンカー基である)を表し、
さらに、同一又は異なり得るR4〜R9は、独立に水素又は置換基を表し、
R20は、水素、ヒドロキシル、アリールにより場合によって置換されているアルキル、アリールにより場合によって置換されているアルコキシ、アリール、CN、場合によって置換されているアルコキシ、場合によって置換されているアリールオキシ、場合によって置換されているアルカノイル、場合によって置換されているアロイル、NO2、NR30R31(同一又は異なり得るR30及びR31は、水素、場合によって置換されているアルキル又は場合によって置換されているアリールを表し;さらにR30及びR31の一方は場合によって置換されているアルカノイル又は場合によって置換されているアロイルを表することができる)を表し、
nは整数0〜2を表し、
R3は、アルキル、アルコキシ又はアリールを表し、それぞれは同一又は異なり得る1〜3個の置換基R2により場合によって置換され、
同一又は異なり得るR1及びR2は、
1個以上のハロゲン、アルコキシ又は場合によって置換されているアリール、チオアリール若しくはアリールオキシにより、場合によって置換されているアルキル、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルコキシ、
ヒドロキシル、
OC(=W)NR10R11、
場合によって置換されているアリール、
アルキル若しくは場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているチオアルキル、
そのアリールが場合によって置換されているチオアリール、
NO2、
CN、
NR10R11、
ハロゲン、
SO2R12、
NR13SO2R14、
C(=W)R16、
NR15C(=W)R17
を表し、
同一又は異なり得るR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17は、水素、場合によって置換されているアリールにより場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールを表し、
さらに、
NR10R11は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成でき、
R12は、NR10R11と同一の意味を有することができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
R16は、ヒドロキシ、アルコキシ又はNR10R11を表すことができ、
R17は、1種以上のハロゲンにより置換されているアルキル、アルコキシ、場合によって置換されているアリール又はNR10R11を表すことができ、
R17がNR10R11を表す場合、そのNR10R11は、水素、COアルキル及びCOにより場合によって置換されているアリールを表すことができ、
またさらに、
A1〜A4の隣接する1対がそれぞれCR1を表す場合、隣接する炭素原子は、それらの置換基と一緒になって環Bを形成でき、
XがCR6R7である場合、R6及びR7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環Cを形成できる。
【００５３】
本発明者らはまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー又は悪液質の治療又は予防を必要とする患者におけるデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー又は悪液質の治療又は予防方法であって、有効な量の式(I)の化合物又は医薬として許容し得る塩をその患者に投与することを含む前記方法を提供する。
DMDの治療において使用する式Iの化合物は、医薬組成物の形態で一般に投与されるであろう。
したがって、本発明のさらなる態様により、好ましくは80重量/重量%未満の、より好ましくは50重量/重量%未満例えば0.1〜20%の、上記において定義した式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る希釈剤若しくは担体と混合して含む医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明者らはまた、これらの成分を混合することを含むこのような医薬組成物の製造方法を提供する。使用できる医薬製剤及び適切な希釈剤若しくは担体の例は、下記の通りである:
静脈内注射薬又は注入液用-純水又は生理的食塩水;
吸入組成物用-粗粒乳糖;
錠剤、カプセル剤及び糖剤用-微結晶セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、乳糖、ブドウ糖又はマンニトールなどの糖、タルク、ステアリン酸、デンプン、炭酸水素ナトリウム及び/又はゼラチン;
坐薬用-天然若しくは硬化油又はワックス。
【００５５】
本化合物を、水溶液として例えば注入液用に使用しようとする場合、他の賦形剤を配合することが必要となり得る。特にキレート又は金属イオン封鎖剤、酸化防止剤、等張化剤、pH調整剤及び緩衝剤を挙げることができる。
式Iの化合物を含有する溶液は、所望される場合、例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥によって蒸発させて固体組成物を得ることができ、これは使用前に再構成できるものである。
【００５６】
溶液としない場合、式Iの化合物は、0.01〜10μmの質量中央径を有する形態とすることが好ましい。この組成物は、適切な保存、安定化及び湿潤剤、可溶化剤例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性セルロースポリマー又はプロピレングリコールなどの水溶性グリコール、甘味及び着色剤並びに芳香剤をも含有できる。適正な場合、この組成物は徐放性形態として製剤できる。
医薬組成物中の式Iの化合物の含量は、製剤全体に対して一般に約0.01〜約99.9重量%、好ましくは約0.1〜約50重量%である。
【００５７】
式Iの化合物の用量は、年令、体重、一般的健康状態、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、その時患者が治療下にある疾患のレベル及び他の因子を考慮して決定される。
用量は、標的疾患、状態、投与の対象、投与方法などに応じて変動するが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療向け治療薬として経口投与するには、このような疾患に罹っている患者において、0.01mg〜10g、好ましくは0.1〜100mgを、1日当たり単回用量として又は2〜3回に分割して投与することが好ましい。
【００５８】
DMDの治療に使用する式Iの化合物の潜在活性は、次の予測的アッセイ及び検査において実証されるであろう。
【実施例】
【００５９】
(1.ルシフェラーゼレポーターアッセイ(マウスのH2K細胞))
検査に使用している細胞株は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合した最初の非翻訳エキソンを含むユートロフィンAプロモーターの≒5kb断片を含有するプラスミドを安定して形質移入している不死化mdxマウスH2K細胞株である(図1を参照されたい)。
【００６０】
低温及びインターフェロン含有培地の条件下で、これらの細胞は筋原細胞として残留する。これらを96ウェルプレート中に展開し、化合物が存在する状態で3日間培養する。次いでルシフェラーゼのレベルを、細胞溶解及び、プレートルミノメーターを用い、発現されるルシフェラーゼ遺伝子からの光出力を読み取ることにより測定する。
【００６１】
このアッセイにおける化合物の薬理学的用量応答性の例を図2に示している。
【００６２】
(2.mdxマウス)
ADMETデータから得られるデータを優先させた。mdx証明の概念的研究における試験について最良のインビトロルシフェラーゼ活性及び合理的なADMETデータを有する化合物を優先させ、その成果は、ビヒクルのみを投与した対照動物と比較した場合に、いずれかの化合物が、ジストロフィン欠損筋肉中のユートロフィンタンパク質のレベルを増加させる能力を有するかどうかを識別することであった。
【００６３】
化合物10mg/kgを2匹の動物に腹腔内投与により28日間毎日注入し、これに年令の一致する対照動物を加えた。筋肉試料を採取し、切片法(筋細胞膜のユートロフィン染色部分の増加を識別する)及びウェスタンブロット法(全体的なユートロフィンレベルの増加を識別する)のため処理した。
【００６４】
図3は、マウスユートロフィンに特異的な抗体で染色されたTAの筋肉切片の一例を示している。ビヒクルのみを注入したmdxの筋肉と比較して、筋細胞膜に結合したユートロフィン量の増加が示される。
【００６５】
上記の治療したマウスからの筋肉を切除し、ウェスタンブロット法向けにも処理し且つ特異的抗体で染色した(図4を参照されたい)。再び、CPD-Aを投与した筋肉を用いると、TAの脚部筋肉及び横隔膜の両方に存在する全体のユートロフィンレベルの著しい上昇を示している。CPD-A(V2及びV3)の作用を受けた両方のマウスで、対照標準に比べてユートロフィン発現レベルの上昇を示した。
【００６６】
次いで、さらなる2匹のマウスについての28日試験で、最初の28日試験からの正の上方制御データが繰り返された。合計して3種の異なる化合物が、28日間毎日腹腔内経路により送達される場合、mdxマウスにおけるユートロフィン発現レベルを上昇させる能力を繰り返し示している。このデータは、腹腔内送達されるとmdx筋肉内に見出されるユートロフィンレベルの著しい上昇をもたらすこの化合物の能力を実証しており、したがって、この手法が、今日までのすべての出版データにより3倍を超えるユートロフィンレベルのどんな上昇もジストロフィン欠陥性筋肉への著しい機能的効果を有することが実証されているように、この疾患を改善するものであるとの確信を本発明者らにもたらしている。
【００６７】
(H2K/mdx/ユートロ(Utro)Aレポーター細胞株の維持)
H2K/mdx/ユートロAレポーター細胞株は、≦30%集密性となるまで週に2回継代接種した。細胞は、CO2 10%が存在する状態で、33℃で成長させた。
【００６８】
細胞培養向けに筋原細胞を取り出すため、それらを、単層が剥離し始めるまでトリプシン/EDTAによりインキュベートした。
成長培地
DMEM Gibco 41966
20%FCS
1%Pen/Strep
1%グルタミン
10mlニワトリ胚抽出液
インターフェロン(1276 905 Roche)添加新液10μl/50ml培地
【００６９】
(96ウェルプレートについてのルシフェラーゼアッセイ)
H2K/mdx/ユートロAレポーター細胞株の細胞を96ウェルプレート(Falcon 353296、白色不透明)に、190μl通常成長培地中およそ細胞5000個/ウェルの密度で展開した。次いでプレートは、CO2 10%が存在する状態で、33℃で24時間インキュベートした。
それぞれのウェルに、希釈した化合物10μlを添加することにより化合物を投与し、最終濃度10μMをもたらした。次いでプレートをさらに48時間インキュベートした。
次いで細胞を、製造のプロトコルに従って(Promega Steady-Gloルシフェラーゼアッセイシステム(E2520))、その場所で溶解した。次いでプレートルミノメーター(Victor 1420)を使用し10秒間計数した。
【００７０】
(化合物貯蔵)
検査用化合物は100% DMSO中の10mM貯蔵液として、必要とされるまで-20℃で貯蔵した。
【００７１】
(mdxマウスへの化合物の注入)
試験のため、飼育コロニーからのmdxを選択した。マウスには、ビヒクル又は10mg/kgの化合物いずれかを腹腔内経路(intreperitoneal route)(ip)を用い毎日注入した。マウスの体重を計り、PBS中5% DMSO、0.1%ツイーン中に化合物を希釈した。
マウスは、所望の時点で頸椎脱臼により犠牲として、解析のため筋肉を切除した。
【００７２】
(筋肉解析)
(免疫組織化学)
切片用組織を切開し、OCT(Bright社Cryo-M-Bed)に浸漬し、液体窒素冷却イソペンタン上で凍結させた。切り離した8μM凍結切片をBright社クリオスタット上で切断し、-80℃で貯蔵した。
染色の準備として、切片を、PBS中の5%ウシ胎児血清中において30分間ブロックした。一次抗体を遮断剤中で希釈し、湿った室内において切片上で1.5時間インキュベートし、次いでPBS中で3回5分間洗浄した。二次抗体も、遮断剤中で希釈し、湿った室内の暗所で1時間インキュベートした。最後に、切片をPBS中で3回5分間洗浄し、ハイドロマウント(hydromount)によりカバーガラスにマウントした。Leica社蛍光顕微鏡を使用してスライドを解析した。
【００７３】
(結果)
マウスH2K細胞においてルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して評価した生物学的活性は、次のように分類される:
+    対照標準に対して200%まで、
++   対照標準に対して201%と300%の間、
+++  対照標準に対して301%と400%の間、
++++ 対照標準に対して401%を超える。
【００７４】
【表１】
2009526034.tif 000009
2009526034.tif 000010
2009526034.tif 000011
2009526034.tif 000012
2009526034.tif 000013
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【００７５】
【表２】
2009526034.tif 000028
2009526034.tif 000029
2009526034.tif 000030
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2009526034.tif 000038
【００７６】
(実験)
HPLC-UV-MSは、Gilson社321 HPLC上で実施し、Gilson 170 DAD及びFinnigan社AQA質量分析計により検出を行い、電子スプレーイオン化方式で操作した。使用したHPLCカラムは、Phenomenex社Gemini C18 150×4.6mmである。分取HPLCは、Gilson 321上で実施し、Gilson 170 DADにより検出を行った。Gilson 215フラクションコレクターを使用して分取分を集めた。使用した分取HPLCカラムは、Phenomenex社Gemini C18 150×10mmであり、移動相はアセトニトリル/水である。
【００７７】
1H NMRスペクトルは、300MHzで操作されるBruker社機器上に記録した。NMRスペクトルは、CDCl3溶液として得られ(ppmで報告)、比較標準としてクロロホルム(7.25ppm)又はDMSO-D6(2.50ppm)を使用した。ピークの多重度を報告する場合、次の略号を使用している:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(広がっている)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、td(二重線の三重線)。カップリング定数は、示される場合ヘルツ(Hz)で報告される。
【００７８】
カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー(40〜65μmシリカゲル)によるか、又は自動化精製システム(Biotage(登録商標)からのSP1(商標)精製システム)を使用するかいずれかで実施した。マイクロ波中の反応は、Initiator 8(商標)(Biotage社)内で行われた。
【００７９】
使用される略語は、DMSO(ジメチルスルホキシド)、HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾリル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、HCl(塩酸)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、NaOH(水酸化ナトリウム)、Na2CO3(炭酸ナトリウム)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、STAB(トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)、THF(テトラヒドロフラン)である。
【００８０】
【化７】
2009526034.tif 000039
【００８１】
(方法1A(化合物I))
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
ポリリン酸に110℃で2,4-ジアミノフェノール二塩酸塩(7.88g、40mmol)及び安息香酸(4.88g、40mmol)を同時に加えた。次いで得られた混合物を180℃に3時間加熱した。次いで溶液を水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。粗製の生成物をエタノール/水から再結晶して、標題化合物8.15g(97%)を得た(LCMS RT=5.17分、MH+211.1)。
1H NMR(DMSO):8.15-8.12(2H,m),7.60-7.56(3H,m),7.42(1H,d,J 8.7 Hz),6.89(1H,d,J 2.1 Hz),6.68(1H,dd,J 8.6 2.2 Hz),5.12(2H,s)
【００８２】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製し、摩砕、再結晶又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製した。
【化８】
2009526034.tif 000040
【化９】
2009526034.tif 000041
【化１０】
2009526034.tif 000042
【化１１】
2009526034.tif 000043
【化１２】
2009526034.tif 000044
【化１３】
2009526034.tif 000045
【化１４】
2009526034.tif 000046
【化１５】
2009526034.tif 000047
【化１６】
2009526034.tif 000048
【化１７】
2009526034.tif 000049
【化１８】
2009526034.tif 000050
【化１９】
2009526034.tif 000051
【化２０】
2009526034.tif 000052
【化２１】
2009526034.tif 000053
【化２２】
2009526034.tif 000054
【００８３】
(方法1A(化合物Ic))
【化２３】
2009526034.tif 000055
【００８４】
(方法1A(化合物Id))
【化２４】
2009526034.tif 000056
【００８５】
(方法1A(化合物Ie))
【化２５】
2009526034.tif 000057
【００８６】
(方法1B(化合物I))
2-ベンジル-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール
ジオキサン(2.5mL)中の2-アミノ-4-ニトロフェノール(300mg、1.95mmol)に、室温で2-フェニルアセチルクロリド(290μL、2.15mmol)を加えた。反応容器をマイクロ波中210℃で15分間加熱した。冷却後、混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類1:7容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類1:5容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物165mg(33%)を得た(LCMS RT=6.47分、MH+255.2)。
1H NMR(DMSO):8.60(1H,d,J 2.4 Hz),8.30(1H,dd,J 9.0 2.4 Hz),7.95(1H,d,J 9.0 Hz),7.43-7.27(5H,m),4.44(2H,s)
【００８７】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。使用した酸クロリドは、市販されている化合物か又は標準条件を用いて対応するカルボン酸から合成したかのいずれかであった。
【化２６】
2009526034.tif 000058
【化２７】
2009526034.tif 000059
【化２８】
2009526034.tif 000060
【化２９】
2009526034.tif 000061
【化３０】
2009526034.tif 000062
【００８８】
(方法1C(化合物I))
6-ニトロ-2-フェニルオキサゾロ[5,4-b]ピリジン
ポリリン酸に165℃でN-(5-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンズアミド(300mg、1.16mmol)を加えた。次いで得られた混合物を165℃に30分間加熱した。次いで溶液を水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルに溶解し、アルミナを通して濾過し、蒸発させて、標題化合物9mg(3%)を得た。
1H NMR(DMSO):9.31(1H,d,J 2.5 Hz),9.12(1H,d,J 2.5 Hz),8.32-8.27(2H,m),7.79-7.67(3H,m)
【００８９】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化３１】
2009526034.tif 000063
【００９０】
(方法1D(化合物I))
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6-ジメチルベンゾ[d]オキサゾール
2,4-ジフルオロ安息香酸2-(2,4-ジフルオロベンズアミド)-4,5-ジメチルフェニル(90mg、0.22mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(82mg、0.43mmol)のキシレン(2mL)懸濁液を16時間加熱還流させた。冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類1:15容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物36mg(64%)を得た(LCMS RT=7.81分、MH+260.0)。
1H NMR(DMSO):8.30-8.22(1H,m),7.63-7.52(3H,m),7.39-7.30(1H,m),2.37(3H,s),2.35(3H,s)
【００９１】
【化３２】
2009526034.tif 000064
【００９２】
(方法2A(化合物Ib))
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
酢酸エチル/酢酸(250mL/1mL)中の5-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(4.8g、18.90mmol)に、炭素担持パラジウム(480mg)を加えた。反応容器を窒素で3回、続いて水素で3回パージし、次いで水素下16時間攪拌を続けた。反応容器を最後に窒素で3回パージした後、Celite(登録商標)のパッド上で濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。有機溶液を飽和Na2CO3水溶液、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物2.5g(60%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.02(2H,d,J 8.2 Hz),7.39(3H,d,J 8.5 Hz),6.86(1H,d,J 2.0 Hz),6.65(1H,dd,J 8.7 2.2 Hz),5.09(2H,s),2.40(3H,s)
【００９３】
(方法2B(化合物Ib))
酢酸エチル/酢酸の代わりにエタノールを用いた以外は方法2Aの通り。溶媒を蒸発させた後、物質を2MのHClに溶解し、得られた沈殿物を廃棄し、溶液を2NのNaOHで塩基性化して、標題化合物を沈殿物として得た。
【化３３】
2009526034.tif 000065
【００９４】
(方法2C(化合物Ib))
2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
エタノール(20mL)中の5-ニトロ-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール(850mg、2.62mmol)に、ギ酸アンモニウム(827mg、13.1mmol)及び炭素担持パラジウム(85mg)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、次いでCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機溶液を水、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物434mg(56%)を得た(LCMS RT=6.51分、MH+294.9)。
1H NMR(DMSO):8.25(2H,d,J 8.9 Hz),7.62-7.56(2H,m),7.44(1H,d,J 8.7 Hz),6.89(1H,d,J 2.0 Hz),6.70(1H,dd,J 8.7 2.3 Hz),5.16(2H,s)
【００９５】
(方法2D(化合物Ib))
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-4-アミン
エタノール(20mL)中の4-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(330mg、1.30mmol)に、塩化錫(II)(1.23g、6.5mmol)を加えた。懸濁液を70℃で16時間攪拌した。冷却後、溶液を氷/水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和した。次いで水層を酢酸エチル(500mL)で2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物188mg(65%)を得た(LCMS RT=6.76分、MH+225.1)。
1H NMR(DMSO):8.04(2H,d,J 8.2 Hz),7.41(2H,d,J 8.0 Hz),7.07(1H,t,J 8.0 Hz),6.85(1H,dd,J 8.0 0.8 Hz),6.55(1H,dd,J 8.0 0.8 Hz),5.67(2H,s),2.41(3H,s)
【００９６】
以下の化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化３４】
2009526034.tif 000066
【００９７】
(方法2E(化合物Ib))
2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン
エタノール:水2:1容量/容量(60mL)中の6-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(2.1g、8.27mmol)に、70℃で鉄粉(2.14g、38.3mmol)及び塩化アンモニウム(819mg、15.3mmol)を加えた。懸濁液を16時間還流下攪拌した。冷却後、Celite(登録商標)のパッドを通して溶液を濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル:ヘキサン類1:3容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物70mg(4%)を得た(LCMS RT=6.12分、MH+223.1)。
1H NMR(DMSO):7.97(2H,d,J 8.1 Hz),7.40-7.36(3H,m),6.82(1H,d,J 1.9 Hz),6.64(1H,dd,J 8.5 2.0 Hz),5.41(2H,s),2.39(3H,s)
【００９８】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化３５】
2009526034.tif 000067
【００９９】
(方法2F(化合物Ib))
エタノール:水(2:1容量/容量)の代わりにTHF:水(2:1容量/容量)を用いた以外は方法2Eの通り。
【化３６】
2009526034.tif 000068
【０１００】
(方法3A(化合物II))
3-フェニル-N-(2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)プロパンアミド
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(50mg、0.24mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、室温で3-フェニルプロパノイルクロリド(44.1mg、0.26mmol)を、続いて直ちにジイソプロピルエチルアミン(82μL、0.48mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機層を飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体をメタノールに溶解し、酸性スカベンジャーカラム(Biotage(登録商標)からのシリカベースの4級アミンSPE-AX)を通し、次いで蒸発させて、標題化合物61.1mg(75%)を得た(LCMS RT=6.45分、MH+343.2)。
1H NMR(DMSO):10.11(1H,s),8.22-8.15(3H,m),7.71(1H,d,J 8.8 Hz),7.66-7.59(3H,m),7.51(1H,dd,J 8.9 2.1 Hz),7.33-7.17(5H,m),2.96(2H,t,J 7.2 Hz),2.67(2H,t,J 7.1 Hz)
【０１０１】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化３７】
2009526034.tif 000069
【化３８】
2009526034.tif 000070
【０１０２】
(方法3B(化合物II))
ジイソプロピルアミンの代わりに、塩基としてトリエチルアミンを用いた以外は方法3Aの通り。
【化３９】
2009526034.tif 000071
【化４０】
2009526034.tif 000072
【化４１】
2009526034.tif 000073
【化４２】
2009526034.tif 000074
【化４３】
2009526034.tif 000075
【化４４】
2009526034.tif 000076
【化４５】
2009526034.tif 000077
【化４６】
2009526034.tif 000078
【化４７】
2009526034.tif 000079
【化４８】
2009526034.tif 000080
【化４９】
2009526034.tif 000081
【化５０】
2009526034.tif 000082
【化５１】
2009526034.tif 000083
【化５２】
2009526034.tif 000084
【化５３】
2009526034.tif 000085
【化５４】
2009526034.tif 000086
【化５５】
2009526034.tif 000087
【化５６】
2009526034.tif 000088
【化５７】
2009526034.tif 000089
【０１０３】
(方法3C(化合物II))
ジクロロメタン中のジイソプロピルアミンの代わりに、溶媒及び塩基としてピリジンを両方に用いた以外は方法3Aの通り。
【化５８】
2009526034.tif 000090
【化５９】
2009526034.tif 000091
【化６０】
2009526034.tif 000092
【化６１】
2009526034.tif 000093
【化６２】
2009526034.tif 000094
【化６３】
2009526034.tif 000095
【化６４】
2009526034.tif 000096
【化６５】
2009526034.tif 000097
【化６６】
2009526034.tif 000098
【０１０４】
(方法3D(化合物II))
ジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミンの代わりに、ジクロロメタン中のピリジンを用いた以外は方法3Aの通り。
【化６７】
2009526034.tif 000099
【化６８】
2009526034.tif 000100
【０１０５】
(方法3E(化合物II))
DMAPのフレークを反応物に加える以外は方法3Cの通り。
【化６９】
2009526034.tif 000101
【０１０６】
(方法3F(化合物II))
4,4,4-トリフルオロ-N-(2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ブタンアミド
乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)中の4,4,4-トリフルオロブタン酸(128mg、0.90mmol)に、HATU(397mg、1.05mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(496μL、2.85mmol)を加えた。次いで混合物を室温で10分間攪拌した。次いで2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(200mg、0.95mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和Na2CO3水溶液で1回洗浄し、続いてブラインでさらに洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類40:60容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物26.7mg(8%)を得た(LCMS RT=6.77分、MH+348.9)。
1H NMR(DMSO):10.28(1H,s),8.12(1H,d,J 1.9 Hz),8.08(2H,d,J 8.2 Hz),7.72(1H,d,J 8.8 Hz),7.50(1H,dd,J 8.8 2.1 Hz),7.43(2H,d,J 8.1 Hz),2.67-2.56(4H,m),2.42(3H,s)
【０１０７】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化７０】
2009526034.tif 000102
【化７１】
2009526034.tif 000103
【０１０８】
以下の化合物は、適切なBoc-アミノ酸を用いて方法3Fにより得られた。カップリングの後、ジオキサン中4MのHClを用いて室温で20分間Boc基を脱保護した。
【化７２】
2009526034.tif 000104
【０１０９】
以下の化合物は、適切なFmoc-アミノ酸を用いて方法3Fにより得られた。カップリングの後、ピペリジン/DMF20:80容量/容量を用いてFmoc基を脱保護した。
【化７３】
2009526034.tif 000105
【０１１０】
(方法3G(化合物II))
酸クロリドの代わりに、対応する無水物を用いた以外は方法3Cの通り。
【化７４】
2009526034.tif 000106
【０１１１】
(方法3H(化合物II))
3-モルホリノ-N-(2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)プロパンアミド
トルエン(2.5mL)中の2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(75mg、0.36mmol)及び3-モルホリノプロパン酸メチル(63μL、0.39mmol)に、トリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液(0.22mL、0.43mmol)を加えた。得られた溶液をマイクロ波中160℃で5分間2回加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させた。蒸発させた後、酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するシリカのプラグ上を通して濾過することにより不純物を除去し、メタノールで溶離することにより所望の生成物を得、標題化合物17.5mg(14%)を得た(LCMS RT=5.54分、MH+352.0)。
1H NMR(DMSO):10.25(1H,s),8.22-8.15(3H,m),7.73(1H,d,J 8.8 Hz),7.65-7.59(3H,m),7.52(1H,dd,J 8.8 2.0 Hz),3.60-3.57(4H,m),2.68-2.64(2H,m),2.44-2.41(4H,m)
【０１１２】
(方法4(化合物III))
N-(2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)プロパン-1-スルホンアミド
2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(100mg、0.48mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、室温でピリジン(83μL、0.95mmol)を、続いてプロパン-1-スルホニルクロリド(61μL、0.52mmol)を加えた。次いで得られた溶液を室温で16時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機層を飽和硫酸銅水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた不溶固体を飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、標題化合物37.2mg(25%)を得た(LCMS RT=6.25分、MH+317.0)。
1H NMR(DMSO):9.89(1H,br),8.21-8.18(2H,m),7.77(1H,d,J 8.8 Hz),7.66-7.59(4H,m),7.28(1H,dd,J 8.8 2.1 Hz),3.10-3.04(2H,m),1.77-1.64(2H,m),0.94(3H,t,J 7.5 Hz)
【０１１３】
以下の化合物は同様の一般的方法に従って調製し、酢酸エチル:ヘキサン類30:70容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【化７５】
2009526034.tif 000107
【０１１４】
(方法5(化合物IV))
N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
1,2-ジクロロエタン(20mL)中の2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(500mg、2.32mmol)に、室温で酢酸(142μL、2.32mmol)及びイソニコチンアルデヒド(222.5μL、2.29mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(707mg、3.35mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル:ヘキサン類20:80で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物328mg(47%)を得た(LCMS RT=6.27分、MH+316.1)。
1H NMR(DMSO):8.50(2H,d,J 6.0 Hz),8.00(2H,d,J 8.1 Hz),7.48-7.37(5H,m),6.76-6.72(2H,m),6.51(1H,t,J 6.2 Hz),4.38(2H,d,J 6.1 Hz),2.39(3H,s)
【０１１５】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化７６】
2009526034.tif 000108
【化７７】
2009526034.tif 000109
【０１１６】
(方法6(化合物V))
1-フェニル-3-(2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)尿素
ジクロロメタン(2mL)中の2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(75mg、0.36mmol)に、室温でイソシアン酸フェニル(43μL、0.39mmol)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄して、標題化合物99.9mg(85%)を得た(LCMS RT=6.45分、MH+330.1)。
1H NMR(DMSO):8.85(1H,s),8.71(1H,s),8.22-8.19(2H,m),8.00(1H,d,J 2.0 Hz),7.71(1H,d,J 8.9 Hz),7.65-7.60(3H,m),7.50-7.47(2H,m),7.40(1H,dd,J 8.8 2.1 Hz),7.30(2H,t,J 8.4 Hz),7.02-6.95(1H,m)
【０１１７】
以下の化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化７８】
2009526034.tif 000110
【０１１８】
(方法7(化合物VI))
N-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-メチルプロピオンアミド
水素化ナトリウム(15mg、0.37mmol)に、窒素下0℃でN-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)プロピオンアミド(100mg、0.33mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液をゆっくり加えた。0℃で10分後、ヨウ化メチル(56μL、0.37mmol)を加え、溶液を室温に16時間加温した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で3回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物36.4mg(35%)を得た(LCMS RT=7.00分、MH+315.0)。
1H NMR(CDCl3):8.13(2H,d,J 8.6 Hz),7.55-7.52(2H,m),7.46(2H,d,J 8.6 Hz),7.13(1H,dd,J 8.3 2.0 Hz),3.26(3H,s),2.04(2H,q,J 7.6 Hz),1.00(3H,t,J 7.6 Hz)
【０１１９】
(方法7(化合物VIb))
【化７９】
2009526034.tif 000111
【０１２０】
(方法8(化合物VII))
N-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-メチルプロパンチオアミド
トルエン(2mL)中のN-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)イソブチルアミド(50mg、0.16mmol)に、110℃でローソン試薬(35mg、0.09mmol)を加えた。得られた溶液を110℃で7時間加熱した。冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類20:80容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物13.8mg(26%)を得た(LCMS RT=7.36分、MH+331.2)。
1H NMR(DMSO):11.59(1H,s),8.37(1H,d,J 2.0 Hz),8.22(2H,d,J 8.8 Hz),7.83(1H,d,J 8.7 Hz),7.73-7.65(3H,m),3.18-3.09(1H,m),1.25(6H,d,J 6.7 Hz)
【０１２１】
(方法9(化合物VIII))
2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩
水(3mL)中の2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(500mg、2.04mmol)とテトラフルオロホウ酸(水中50%、2mL)との溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(140mg、2.04mmol)の水(2mL)溶液を5分間かけて滴下添加した。得られた混合物を0℃で15分間、次いで室温で1時間攪拌した。次いで固体を濾別し、希薄テトラフルオロホウ酸水溶液及びメタノールで洗浄して、標題化合物370mg(53%)を得、これを同定せずに直接使用した。
【０１２２】
(方法10(化合物IX))
エタンチオ酸S-2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル
チオ酢酸カリウム(130mg、1.13mmol)のDMSO(2.8mL)攪拌溶液に、室温で2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩(370mg、1.08mmol)のDMSO(1.4mL)溶液を滴下添加した。15分後、混合物を70℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類5:95容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類15:85容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物11.3mg(3%)を得た(LCMS RT=7.89分、MH+304.2)。
1H NMR(CDCl3):8.24(2H,d,J 8.7 Hz),7.88(1H,dd,J 1.7 0.4 Hz),7.67(1H,dd,J 8.7 0.4 Hz),7.57(2H,d,J 8.8 Hz),7.46(1H,dd,J 8.4 1.7 Hz),2.51(3H,s)
【０１２３】
【化８０】
2009526034.tif 000112
【０１２４】
(方法11A(化合物X))
5-(エチルスルホニル)-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール
2-アミノ-4-(エチルスルホニル)フェノール(452.7mg、2.25mmol)のエタノール(17mL)攪拌溶液に、5-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(242μL、2.25mmol)を加えた。混合物を70℃で70分間加熱した。冷却後、少量の沈殿物が生成した。濾過し、濾液を蒸発させた後、得られた生成物をアセトニトリル(9.8mL)に溶解し、四酢酸鉛(887mg、2mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で5分間加熱した。冷却後、反応混合物を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチル/ヘキサン類20:80容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相HPLCにより精製して、標題生成物2.2mg(0.3%)を得た(LCMS RT=6.41分、MH+308.1)。
1H NMR(DMSO):8.22(1H,dd,J 1.8 0.5 Hz),8.02(1H,dd,J 8.6 0.5 Hz),7.92-7.88(2H,m),7.08(1H,dd,J 3.7 1.0 Hz),3.37(2H,q,J 7.3 Hz),2.60(3H,d,J 0.6 Hz),1.12(3H,t,J 7.4 Hz)
【０１２５】
(方法11B(化合物X))
四酢酸鉛の代わりにヨードソベンゼンジアセテートを使用した以外は方法11Aの通り。
【化８１】
2009526034.tif 000113
【０１２６】
【化８２】
2009526034.tif 000114
【０１２７】
(方法12(化合物XI))
N-ブチル-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキサミド
乾燥ジメチルホルムアミド(10mL)中の2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸(100mg、0.39mmol)に、HATU(165mg、0.44mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(206μL、1.18mmol)を加えた。次いで混合物を室温で10分間攪拌した。次いでブタン-1-アミン(43μL、0.44mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水で3回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類40:60容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物26mg(11%)を得た(LCMS RT=6.81分、MH+309.1)。
1H NMR(CDCl3):8.22-8.15(3H,m),7.89(1H,dd,J 8.1 1.1 Hz),7.67(1H,d,J 8.3 Hz),7.40(2H,d,J 7.5 Hz),6.17(1H,br),3.59-3.52(2H,m),2.51(3H,s),1.72-1.64(2H,m),1.54-1.46(2H,m),1.03(3H,t,J 7.3 Hz)
【０１２８】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化８３】
2009526034.tif 000115
【０１２９】
(方法8(化合物イソ-VI))
【化８４】
2009526034.tif 000116
【０１３０】
(方法7(化合物イソ-VII))
【化８５】
2009526034.tif 000117
【０１３１】
【化８６】
2009526034.tif 000118
【０１３２】
(方法13(化合物XII))
5-(4-メトキシフェニル)-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール
5-ブロモ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(146.1mg、0.50mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液に、水(0.5mL)、4-メトキシフェニルボロン酸(114mg、0.75mmol)、炭酸カリウム(138mg、1.00mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg)を加えた。得られた懸濁液をマイクロ波中150℃で15分間加熱した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類1:99容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物60mg(38%)を得た(LCMS RT=9.18分、MH+316.1)。
1H NMR(DMSO):8.12(2H,d,J 8.2 Hz),7.99(1H,d,J 1.5 Hz),7.82(1H,d,J 8.5 Hz),7.71-7.64(3H,m),7.45(2H,d,J 8.0 Hz),7.06(2H,d,J 8.8 Hz),3.82(3H,s),2.43(3H,s)
【０１３３】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化８７】
2009526034.tif 000119
【化８８】
2009526034.tif 000120
【化８９】
2009526034.tif 000121
【０１３４】
(方法13a(化合物XIIa))
N-(5-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
乾燥ピリジン(3mL)中の5-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-アミン(96.5mg、0.30mmol)に、室温で塩化アセチル(26μL、0.36mmol)を加え、80℃で40時間攪拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れて沈殿物を得、これを濾別した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類20:80容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物45mg(41%)を得た。
1H NMR(DMSO):10.61(1H,s),8.73-8.71(1H,m),8.24(2H,d,J 8.6 Hz),8.18-8.16(3H,m),7.91(1H,d,J 8.5 Hz),7.79(1H,dd,J 8.6 1.8 Hz),7.73(2H,d,J 8.6 Hz),2.13(3H,s)
【０１３５】
(方法13b(化合物XIIb))
エチルホスフィン酸メチル
よく知られている手順(Xu,Yらの論文(Synthesis,1984,778-780)参照)に従って、メタノール(2.70mL、66.75mmol)及びトリエチルアミン(4.23mL、30.35mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液を、エチルジクロロホスフィン(3.15mL、30.35mmol)のジエチルエーテル(30mL)溶液に0℃で滴下添加した。添加完了後、得られたスラリー液を1時間還流させた。0℃で冷却した後、沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで濾液を濃縮して無色油を得、これを如何なる精製もせずに次の工程に使用した。
【０１３６】
2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル(エチル)ホスフィン酸メチル
無水トルエン(10mL)中の5-ブロモ-2-p-トリルベンゾ[d]オキサゾール(519.7mg、1.68mmol)及びエチルホスフィン酸メチル(276.9mg、2.02mmol)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(101.6mg)及びトリエチルアミン(7.5mL、5.4mmol)を加えた。得られた懸濁液を窒素下18時間還流させた。冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(ヘキサン類で開始して酢酸エチルまで、次いでメタノール/酢酸エチル5:95容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相HPLCにより精製して、標題生成物10.4mg(2%)を得た(LCMS RT=6.32分、MH+336.1)。
1H NMR(DMSO):8.24(2H,d,J 8.7 Hz),8.18-8.13(1H,m),8.00(1H,ddd,J 8.5 2.4 0.6 Hz),7.81(1H,ddd,J 10.9 8.2 1.4 Hz),7.73(2H,d,J 8.7 Hz),3.54(3H,d,J 10.9 Hz),2.09-1.94(2H,m),1.04-0.91(3H,m)
【０１３７】
【化９０】
2009526034.tif 000122
【０１３８】
(方法14(化合物XIII))
N-(4-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)フェニル)アセトアミド
4-(5-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アニリン(122.3mg、0.50mmol)のピリジン(3mL)溶液に、室温で塩化アセチル(39μL、0.55mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで溶液を水に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾取した。固体を希薄塩酸溶液で、続いて希薄水酸化ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄して、標題化合物120mg(84%)を得た(LCMS RT=6.38分、MH+287.0)。
1H NMR(DMSO):10.33(1H,s),8.14(2H,d,J 8.7 Hz),7.88-7.80(4H,m),7.45(1H,dd,J 8.7 2.1 Hz),2.11(3H,s)
【０１３９】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化９１】
2009526034.tif 000123
【化９２】
2009526034.tif 000124
【０１４０】
【化９３】
2009526034.tif 000125
【０１４１】
(方法15(化合物XIV))
1-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エタノール
1-(2-(4-クロロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)エタノン(150mg、0.55mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(52mg、1.38mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次いで反応物を1M塩酸溶液を用いて0℃でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類1:3容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類1:2容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物81.7mg(54%)を得た(LCMS RT=6.47分、MH+274.0)。
1H NMR(DMSO):8.20(2H,d,J 8.7 Hz),7.76-7.68(4H,m),7.44(1H,dd,J 8.6 1.6 Hz),5.31(1H,d,J 4.3 Hz),4.92-4.83(1H,m),1.38(3H,d,J 6.4 Hz)
【０１４２】
【化９４】
2009526034.tif 000126
【０１４３】
【化９５】
2009526034.tif 000127
【０１４４】
5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-チオン
よく知られている手順(Batista-Parra,Aらの論文(Heterocycles,2003,60,1367)参照)に従って、2-アミノ-4-ニトロフェノール(1.54g、10mmol)及びO-エチルカルボノジチオ酸カリウム(1.68g、10.5mmol)の乾燥ピリジン(10mL)懸濁液を120℃で6時間、次いで室温で16時間攪拌した。溶液を水に注ぎ入れ、塩酸水溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取し、希薄塩酸水溶液で、続いて水で洗浄し、次いで真空乾燥機中で乾燥させて、標題化合物3.3g(84%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.18(1H,dd,J 8.9 2.4 Hz),7.94(1H,dd,J 2.4 0.4 Hz),7.73(1H,dd,J 8.9 0.4 Hz)
【０１４５】
(方法16(化合物XV))
2-モルホリノ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール
テトラヒドロフラン(3mL)中の5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-チオン(98.1mg、0.5mmol)及びモルホリン(66μL、0.75mmol)を、マイクロ波中150℃で15分間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、シリカに吸着させた。酢酸エチル/ヘキサン類25:75容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物115mg(92%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.10(1H,d,J 2.3 Hz),8.00(1H,dd,J 8.8 2.4 Hz),7.66(1H,d,J 8.8 Hz),3.76-3.72(4H,m),3.67-3.64(4H,m)
【０１４６】
(方法17a(化合物XVI))
2-モルホリノベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
2-モルホリノ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール(130mg、0.52mmol)のエタノール/水1:1容量/容量(10mL)溶液を、室温で亜ジチオ酸ナトリウム(182mg、1.04mmol)にて処理し、次いで16時間還流させた。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物35mg(30%)を得た。
1H NMR(DMSO):7.03(1H,d,J 8.5 Hz),6.50(1H,d,J 2.1 Hz),6.25(1H,dd,J 8.4 2.2 Hz),4.80(2H,s),3.71-3.68(4H,m),3.53-3.50(4H,m)
【０１４７】
(方法17b(化合物XVI))
N-2-(4-クロロベンジル)ベンゾ[d]オキサゾール-2,5-ジアミン
N-(4-クロロベンジル)-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(150mg、0.50mmol)のエタノール/水1:1容量/容量(10mL)懸濁液に、90℃で塩化アンモニウム(53mg、1.0mmol)を、続いて鉄粉(140mg、2.5mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で4時間攪拌した。冷却後、酢酸エチルを加え、溶液をCelite(登録商標)のパッドに通した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物60mg(44%)を得た(LCMS RT=5.60分、MH+274.0)。
1H NMR(DMSO):8.20(1H,t,J 6.2 Hz),7.42-7.36(4H,m),6.97(1H,d,J 8.4 Hz),6.45(1H,d,J 2.1 Hz),6.20(1H,dd,J 8.4 2.2 Hz),4.72(2H,s),4.46(2H,d,J 6.2 Hz)
【０１４８】
(方法18(化合物XVII))
2-(4-クロロベンジルチオ)-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール
5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-チオン(196.2mg、1.0mmol)のクロロホルム(10mL)懸濁液に、トリエチルアミン(278μL、2mmol)を、続いて1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(226mg、1.1mmol)を加えた。反応物を60℃で2時間攪拌した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、希薄塩化水素水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類1:10容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物250mg(78%)を得た(LCMS RT=7.64分)。
1H NMR(DMSO):8.52(1H,d,J 2.3 Hz),8.27(1H,dd,J 8.9 2.3 Hz),7.92(1H,d,J 9.0 Hz),7.58(2H,d,J 8.5 Hz),7.42(2H,d,J 8.5 Hz),4.67(2H,s)
【０１４９】
(方法19(化合物XVIII))
2-(4-クロロベンジルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン
2-(4-クロロベンジルチオ)-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール(220mg、0.70mmol)のエタノール/水(5mL/5mL)懸濁液に、90℃で塩化アンモニウム(75mg、1.4mmol)を、続いて鉄粉(192mg、3.44mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で4時間攪拌した。冷却後、酢酸エチルを加え、溶液をCelite(登録商標)のパッドに通した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物190mg(94%)を得た(LCMS RT=6.54分、MH+290.9)。
1H NMR(DMSO):7.52(2H,d,J 8.7 Hz),7.40(2H,d,J 8.5 Hz),7.26(1H,d,J 8.7 Hz),6.74(1H,d,J 1.9 Hz),6.54(1H,dd,J 8.7 2.2 Hz),5.06(2H,s),4.55(2H,s)
【０１５０】
(方法20(化合物XIX))
N-(2-(4-クロロベンジルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)アセトアミド
2-(4-クロロベンジルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(87mg、0.30mmol)の乾燥ピリジン(3mL)溶液に、室温で塩化アセチル(21μL、0.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。次いで水を加え、沈殿物を濾取し、希薄塩酸水溶液で、次いで水で洗浄した。ジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物40mg(40%)を得た(LCMS RT=6.40分、MH+333.1)。
1H NMR(DMSO):10.08(1H,s),8.01(1H,d,J 1.8 Hz),7.58-7.52(3H,m),7.43-7.35(3H,m),4.60(2H,s),2.06(3H,s)
【０１５１】
以下の化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化９６】
2009526034.tif 000128
【０１５２】
(方法21(化合物XX))
2-クロロ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール
5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-チオン(2.52g、12.86mmol)のオキシ塩化リン(21mL)溶液に、5塩化リン(2.68g、12.86mmol)を一度に加えた。次いで混合物を100℃に2.5時間加熱した。冷却後、過剰のオキシ塩化リンを真空除去し、得られた混合物を同定せずに粗製物で使用した。
【０１５３】
(方法22(化合物XXI))
5-ニトロ-2-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール
2-クロロ-5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール(404mg、2.04mmol)、2-(トリブチルスタンニル)-チオフェン(648μL、2.04mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40.8mg)のジオキサン(12.2mL)混合物を、窒素下100℃で16時間加熱した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類10:90容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで逆相HPLCにより精製して、標題生成物3mg(2%)を得た(LCMS RT=6.95分)。
1H NMR(DMSO):8.54(1H,d,J 2.2 Hz),8.27(1H,dd,J 9.0 2.3 Hz),8.04(1H,dd,J 5.4 1.2 Hz),7.93(1H,d,J 9.0 Hz),7.69(1H,dd,J 3.7 1.2 Hz),7.29(1H,dd,J 5.4 3.7 Hz)
【０１５４】
【化９７】
2009526034.tif 000129
【０１５５】
(方法23(化合物XXII))
5-アミノ-2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノール
ポリリン酸に、130℃で4,5-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン(500mg、3.67mmol)及び4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸(562mg、3.67mmol)を加え、次いで得られた混合物を130℃に16時間加熱した。次いで溶液を水に注ぎ入れ、得られた沈殿物を酢酸エチルに溶解し、Na2CO3で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物260mg(28%)を得た(LCMS RT=6.14分、MH+254.1)。
1H NMR(DMSO):13.07(1H,s),12.40(1H,s),7.61(1H,d,J 8.3 Hz),7.35(1H,s),7.24(1H,s),6.19(1H,dd,J 8.5 2.2 Hz),6.12(1H,d,J 2.1 Hz),5.59(2H,s),2.32(3H,s),2.30(3H,s)
【０１５６】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化９８】
2009526034.tif 000130
【０１５７】
(方法24(化合物XXIIb))
2-(5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノール
酢酸エチル/水/酢酸1:1:0.01容量/容量/容量(10mL)中の2-(5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノール(90mg、0.35mmol)に、炭素担持パラジウム(15mg)を加えた。反応容器を窒素で3回、続いて水素で3回パージし、次いで水素下2時間攪拌を続けた。反応容器を最後に窒素で3回パージした後、Celite(登録商標)のパッド上で濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類2:1容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物60mg(76%)を得た(LCMS RT=5.39分、MH+226.1)。
1H NMR(DMSO):13.28(1H,br),12.63(1H,br),7.72(1H,d,J 8.4 Hz),7.33-7.28(2H,m),6.99-6.94(2H,m),6.71-6.58(2H,m),5.12(2H,s)
【０１５８】
(方法25(化合物XXIII))
N-(2-p-トリル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ブチルアミド
2-p-トリル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(150mg、0.67mmol)のピリジン(10mL)溶液に、室温で塩化ブチリル(77μL、0.74mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和硫酸銅水溶液で2回、続いて炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物56mg(28%)を得た(LCMS RT=6.96分、MH+294.0)。
1H NMR(DMSO):12.68(1H,br),9.87(1H,s),8.08-8.00(3H,m),7.52-7.20(4H,m),2.38(3H,s),2.31(2H,t,J 7.3 Hz),1.70-1.58(2H,m),0.94(3H,t,J 7.4 Hz)
【０１５９】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化９９】
2009526034.tif 000131
【０１６０】
【化１００】
2009526034.tif 000132
【０１６１】
(方法26(化合物XXIV))
2-アミノ-4-ニトロベンゼンチオール
2-フルオロ-5-ニトロアニリン(1g、6.41mmol)、硫化ナトリウム9水和物(1.7g、7.05mmol)、炭酸水素ナトリウム(600mg、7.05mmol)及び水(15mL)を合わせ、マイクロ波中125℃で5分間加熱した。冷却後、ジクロロメタンを加え、有機層を2M塩酸水溶液、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物1.1g(33%)を得た。
1H NMR(DMSO):7.61-7.55(2H,m),7.47(1H,d,J 8.2 Hz),7.31(3H,s)
【０１６２】
(方法27(化合物XXV))
2-(2-クロロフェニル)-5-ニトロベンゾ[d]チアゾール
2-アミノ-4-ニトロベンゼンチオール(315mg、1.85mmol)、2-クロロ安息香酸(290mg、1.85mmol)及びイートン試薬(5mL)を合わせ、マイクロ波中130℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、5M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化して沈殿物を得、これを濾別し、乾燥させて、標題化合物530mg(98%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.93(1H,d,J 2.2 Hz),8.53(1H,d,J 8.9 Hz),8.37(1H,dd,J 8.9 2.2 Hz),8.29(1H,dd,J 7.4 1.9 Hz),7.78-7.75(1H,m),7.70-7.60(2H,m)
【０１６３】
(方法28(化合物XXVI))
N-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-4-メチルベンズアミド
ピリジン(5mL)中の2-クロロ-5-ニトロアニリン(2g、11.59mmol)に、室温で4-メチルベンゾイルクロリド(1.6mL、12.17mmol)を、続いてピリジン(5mL)を加えた。次いで混合物を室温で16時間攪拌した。次いで酢酸エチルを溶液に加えて沈殿物を得、これを濾別し、酢酸エチル、次いでヘキサン類で2回洗浄した。次いで得られた固体を炭酸水素ナトリウム水溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液、水及びヘキサン類で洗浄して、標題化合物(1.4g、42%)を得た。
1H NMR(DMSO):10.26(1H,s),8.58(1H,d,J 2.8 Hz),8.11(1H,dd,J 8.9 2.8 Hz),7.93(2H,d,J 8.2 Hz),7.87(1H,d,J 8.9 Hz),7.38(2H,d,J 8.0 Hz),2.41(3H,s)
【０１６４】
(方法29(化合物XXV))
5-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール
硫化ナトリウム9水和物(875mg、3.78mmol)及び硫黄(120mg、3.78mmol)を溶融するまで加熱した。窒素を用いて水を除去して固体を得た。得られた固体を、85℃でエタノール(20mL)中のN-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-4-メチルベンズアミド(1g、3.44mmol)に少しずつ加えた。溶液を85℃で3時間攪拌した。冷却後、2MのHCl水溶液を加え、溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類10:90容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物400mg(43%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.81(1H,d,J 2.2 Hz),8.45(1H,d,J 8.8 Hz),8.29(1H,dd,J 8.8 2.3 Hz),8.06(2H,d,J 8.2 Hz),7.44(2H,d,J 8.0 Hz),2.42(3H,s)
【０１６５】
(方法30(化合物XXVII))
2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール-5-アミン
5-ニトロ-2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール(400mg、1.48mmol)を、エタノール/水(8mL/4mL)に懸濁させ、80℃で加熱した。塩化アンモニウム(160mg、2.96mmol)及び鉄粉(414mg、7.40mmol)を懸濁液に加え、混合物を80℃で75分間攪拌を続けた。冷却後、Celite(登録商標)のパッドを通して溶液を濾過し、パッドをエタノールで洗浄した。水を濾液に加え、エタノールを蒸発させ、残った水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物220mg(62%)を得た(LCMS RT=6.51分、MH+241.0)。
1H NMR(DMSO):7.91(2H,d,J 8.1 Hz),7.68(1H,d,J 8.6 Hz),7.35(2H,d,J 8.0 Hz),7.15(1H,d,J 2.0 Hz),6.77(1H,dd,J 8.6 2.0 Hz),5.32(2H,s),2.39(3H,s)
【０１６６】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化１０１】
2009526034.tif 000133
【０１６７】
(方法31(化合物XXVIII))
N-(2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ブチルアミド
2-p-トリルベンゾ[d]チアゾール-5-アミン(110mg、0.46mmol)のピリジン(3mL)溶液に、室温で塩化ブチリル(53μL、0.50mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2日間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和硫酸銅水溶液で、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液、及び最後にブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物25mg(18%)を得た(LCMS RT=7.10分、MH+311.0)。
1H NMR(DMSO):10.12(1H,s),8.43(1H,d,J 1.8 Hz),8.02-7.96(3H,m),7.58(1H,dd,J 8.6 2.0 Hz),7.38(2H,d,J 8.0 Hz),2.40(3H,s),2.35(2H,t,J 7.5 Hz),1.72-1.60(2H,m),0.95(3H,t,J 7.4 Hz)
【０１６８】
以下のすべての化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化１０２】
2009526034.tif 000134
【０１６９】
【化１０３】
2009526034.tif 000135
【０１７０】
(方法32(化合物XXIX))
4-クロロ-N-(4-(メチルチオ)フェニル)ベンズアミド
ジクロロメタン(20mL)中の4-(メチルチオ)アニリン(1mL、8.19mmol)に、ピリジン(2mL、24.6mmol)を加えた。得られた溶液を10〜15℃に冷却し、4-クロロベンゾイルクロリド(1.14mL、9.00mmol)を5分かけて加えた。混合物を室温で90分間攪拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタン、1M水酸化ナトリウム水溶液及び1M塩酸水溶液で洗浄して、標題化合物2.12g(93%)を得た。
1H NMR(DMSO):10.31(1H,s),7.98(2H,d,J 8.7 Hz),7.73(2H,d,J 8.8 Hz),7.61(2H,d,J 8.8 Hz),7.28(2H,d,J 8.8 Hz),2.47(3H,s)
【０１７１】
(方法33(化合物XXX))
4-クロロ-N-(4-(メチルチオ)フェニル)ベンゾチオアミド
4-クロロ-N-(4-(メチルチオ)フェニル)ベンズアミド(1g、3.60mmol)及びローソン試薬(875mg、2.16mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を110℃に16時間加熱した。冷却後、トルエンを真空で除去し、得られた固体を濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル/ヘキサン類30:70容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物503mg(48%)を得た。LCMS RT=6.98分、MH+294.1;1H NMR(DMSO):11.80(1H,s),7.85(2H,d,J 8.6 Hz),7.78(2H,d,J 8.7 Hz),7.54(2H,d,J 8.6 Hz),7.33(2H,d,J 8.7 Hz)
【０１７２】
(方法34(化合物XXXI))
2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール
ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム(670mg、2.04mmol)の水(5mL)溶液に、90℃で4-クロロ-N-(4-(メチルチオ)フェニル)ベンゾチオアミド(150mg、0.51mmol)のエタノール(2mL)溶液及び3M水酸化ナトリウム水溶液(1.4mL、4.08mmol)を5分かけて滴下添加した。得られた混合物を90℃で30分間加熱した。冷却後、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄して、黄色固体を得た。黄色固体を濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル/ヘキサン類5:95容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物100mg(67%)を得た(LCMS RT=9.37分、MH+292.2)。
1H NMR(DMSO):8.11-8.06(3H,m),7.98(1H,d,J 8.6 Hz),7.65(2H,d,J 8.7 Hz),7.45(1H,dd,J 8.6 1.9 Hz),2.58(3H,s)
【０１７３】
(方法35(化合物XXXII))
2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール
2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(240mg、0.82mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、3-クロロ過安息香酸(水中77%、710mg、4.11mmol)を5分かけて加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加え、次いで混合物を5分間攪拌した。次いで有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を熱酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物125mg(47%)を得た(LCMS RT=6.81分、MH+324.0)。
1H NMR(CDCl3):8.61(1H,dd,J 1.8 0.4 Hz),8.26(1H,dd,J 8.6 0.5 Hz),8.14-8.09(3H,m),7.57(2H,d,J 8.6 Hz),3.19(3H,s)
【０１７４】
【化１０４】
2009526034.tif 000136
【０１７５】
(方法36(化合物XXXIII))
2-(4-クロロフェニル)-5-フェニル-1H-インドール
5-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)-1H-インドール(200mg、0.65mmol)のジオキサン/水4:1容量/容量(5mL)懸濁液に、フェニルボロン酸(87mg、0.72mmol)及び数mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた。得られた懸濁液をマイクロ波中160℃で15分間加熱した。冷却後、反応物を水に注ぎ入れて沈殿物を得、これを濾別し、水で洗浄した。得られた固体を濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル/ヘキサン類30:70容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて熱酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物21mg(11%)を得た(LCMS RT=8.54分、MH+304.1)。
1H NMR(DMSO):11.68(1H,s),7.91(2H,d,J 8.6 Hz),7.81(1H,d,J 1.1 Hz),7.70-7.66(2H,m),7.55(2H,d,J 8.6 Hz),7.50-7.41(4H,m),7.33-7.28(1H,m),7.01(1H,d,J 1.2 Hz)
【０１７６】
以下の化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化１０５】
2009526034.tif 000137
【０１７７】
【化１０６】
2009526034.tif 000138
【０１７８】
(方法37(化合物XXXIV))
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール
6-ニトロ-1H-インドール(100mg、0.62mmol)及び18-クラウン-6(180mg、0.68mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液に、室温でカリウムtert-ブトキシド(76mg、0.68mmol)を、続いてヨウ化メチル(42μL、0.68mmol)をゆっくり加えた。溶液を室温で30分間攪拌した。テトラヒドロフランを真空除去した。酢酸エチルを加え、有機層を水、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物91mg(84%)を得た。
1H NMR(CDCl3):8.16(1H,d,J 1.8 Hz),7.85(1H,dd,J 8.7 1.9 Hz),7.49(1H,d,J 8.7 Hz),7.19(1H,d,J 3.1 Hz),6.43(1H,dd,J 3.1 0.9 Hz),3.74(3H,s)
【０１７９】
(方法38(化合物XXXV))
1-メチル-1H-インドール-6-アミン
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール(90mg、0.51mmol)、塩化アンモニウム(55mg、1.02mmol)及び鉄粉(143mg、2.55mmol)をエタノール/水(2mL/1mL)に懸濁させ、70℃で2時間加熱した。冷却後、Celite(登録商標)のパッドを通して溶液を濾過し、これをエタノールで洗浄した。酢酸エチルを濾液に加え、有機層を水で2回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物30mg(37%)を得た。
1H NMR(DMSO):7.17(1H,d,J 8.4 Hz),6.93(1H,d,J 3.1 Hz),6.51-6.49(1H,m),6.41(1H,dd,J 8.3 1.9 Hz),6.16(1H,d,J 3.1 Hz),4.76(2H,s),3.60(3H,s)
【０１８０】
(方法39(化合物XXXVI))
N-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)イソブチルアミド
1-メチル-1H-インドール-6-アミン(45mg、0.31mmol)のピリジン(2mL)溶液に、室温で塩化イソブチリル(35μL、0.34mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層をブラインで3回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物24.3mg(36%)を得た(LCMS RT=5.73分、MH+217.2)。
1H NMR(DMSO):9.78(1H,s),7.96(1H,m),7.44(1H,d,J 8.4 Hz),7.24(1H,d,J 3.1 Hz),7.08(1H,dd,J 8.4 1.7 Hz),6.35(1H,dd,J 3.0 0.7 Hz),3.73(3H,s),2.68-2.61(1H,m),1.13(6H,d,J 6.9 Hz)
【０１８１】
以下の化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化１０７】
2009526034.tif 000139
【０１８２】
【化１０８】
2009526034.tif 000140
【０１８３】
(方法40(化合物XXXVII))
N-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)ブチルアミド
2-アミノ-4-ニトロフェノール(10g、64.9mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、窒素下0℃でピリジン(10.5mL、129.9mmol)を、続いて塩化ブチリル(7.05mL、68.2mmol)を5分間かけて加えた。0℃で30分後、溶液を室温に2日間加温し続けた。有機層を硫酸銅水溶液及びブラインで洗浄した。水層からの不溶物を濾別し、水で洗浄して、標題化合物4.95g(34%)を得た。
1H NMR(DMSO):11.64(1H,br),9.37(1H,s),8.95(1H,d,J 2.8 Hz),7.89(1H,dd,J 8.9 2.8 Hz),7.02(1H,d,J 8.9 Hz),2.43(2H,t,J 7.4 Hz),1.67-1.55(2H,m),0.92(3H,t,J 7.5 Hz)
【０１８４】
(方法41(化合物XXXVIII))
トリフルオロメタンスルホン酸2-ブチルアミド-4-ニトロフェニル
水素化ナトリウム(220mg、5.58mmol)の乾燥アセトニトリル(40mL)溶液に、窒素下0℃でN-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)ブチルアミド(1g、4.46mmol)の乾燥アセトニトリル(90mL)溶液を加えた。次いで溶液を0℃で30分間攪拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸(825μL、4.90mmol)を0℃で10分かけて滴下添加した。0℃で3時間後、溶液を室温で3時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を希薄塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル/ヘキサン類25:75容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより、得られた油を精製して、標題化合物860mg(54%)を得た。
1H NMR(CDCl3):9.37(1H,d,J 2.8 Hz),8.09(1H,dd,J 9.1 2.8 Hz),7.53(2H,d,J 9.1 Hz),2.50(2H,t,J 7.6 Hz),1.91-1.78(2H,m),1.09(3H,t,J 7.5 Hz)
【０１８５】
(方法42(化合物XXXIX))
N-(5-ニトロ-2-(フェニルエチニル)フェニル)ブチルアミド
トリフルオロメタンスルホン酸2-ブチルアミド-4-ニトロフェニル(860mg、2.42mmol)の乾燥アセトニトリル(30mL)溶液に、窒素下ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.34g、3.62mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(280mg、0.24mmol)及びヨウ化銅(140mg、0.72mmol)を加えた。次いでトリエチルアミン(6mL)を、続いてフェニルアセチレン(530μL、4.83mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(ヘキサン類から酢酸エチル)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物580mg(78%)を得た。
1H NMR(DMSO):9.81(1H,s),8.74(1H,d,J 2.3 Hz),8.01(1H,dd,J 8.6 2.4 Hz),7.83(1H,d,J 8.6 Hz),7.70-7.67(2H,m),7.52-7.49(3H,m),1.73-1.61(2H,m),0.96(3H,t,J 7.5 Hz)
【０１８６】
(方法43(化合物XLa))
6-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール
N-(5-ニトロ-2-(フェニルエチニル)フェニル)ブチルアミド(580mg、1.88mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(20mL)溶液に、窒素下カリウムtert-ブトキシド(243mg、2.16mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で6時間加熱し、次いで室温で16時間置いた。水を加え、水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で10回、ブラインで3回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン類15:85容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより、得られた物質を精製して、標題化合物175mg(39%)を得た。
1H NMR(DMSO):12.35(1H,s),8.30(1H,d,J 2.1 Hz),7.97-7.90(3H,m),7.73(1H,d,J 8.9 Hz),7.57-7.52(2H,m),7.47-7.42(1H,m),7.17(1H,dd,J 2.0 0.8 Hz)
【０１８７】
(方法44(化合物XLb))
1-メチル-6-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール
6-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(106mg、0.44mmol)及び18-クラウン-6(130mg、0.49mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液に、室温でカリウムtert-ブトキシド(55mg、0.49mmol)を、続いてヨウ化メチル(31μL、0.49mmol)を加えた。溶液を室温で30分間攪拌した。テトラヒドロフランを真空除去した。酢酸エチルを加え、有機層を水次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物110mg(98%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.60(1H,d,J 2.1 Hz),8.03(1H,dd,J 8.8 2.1 Hz),7.82(1H,d,J 8.7 Hz),7.74-7.71(2H,m),7.67-7.57(3H,m),6.87(1H,d,J 0.8 Hz),3.95(3H,s)
【０１８８】
(方法45(化合物XLI))
2-フェニル-1H-インドール-6-アミン
6-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(175mg、0.73mmol)、塩化アンモニウム(80mg、1.47mmol)及び鉄粉(205mg、3.68mmol)をエタノール/水(4mL/2mL)に懸濁させ、70℃で2時間加熱した。冷却後、Celite(登録商標)のパッドを通して溶液を濾過し、これをエタノールで洗浄した。有機層を真空で蒸発させて固体を得、これを濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類10:90容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類50:50容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物54mg(35%)を得た。
1H NMR(DMSO):10.88(1H,s),7.76-7.72(2H,m),7.39(2H,t,J 7.9 Hz),7.23-7.16(2H,m),6.67(1H,dd,J 2.0 0.7 Hz),6.59-6.57(1H,m),6.39(1H,dd,J 8.4 2.0 Hz),4.82(2H,s)
【０１８９】
(方法46(化合物XLII))
N-(2-フェニル-1H-インドール-6-イル)イソブチルアミド
2-フェニル-1H-インドール-6-アミン(54mg、0.26mmol)のピリジン(2mL)溶液に、室温で塩化イソブチリル(30μL、0.29mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2日間攪拌した。水を加えると沈殿物が生成した。この固体を熱酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物15mg(21%)を得た(LCMS RT=6.27分、MH+279.0)。
1H NMR(DMSO):11.40(1H,s),9.74(1H,s),8.02(1H,s),7.82(2H,d,J 7.5 Hz),7.47-7.40(3H,m),7.28(1H,t,J 7.3 Hz),7.07(1H,dd,J 8.5 1.6 Hz),6.83(1H,d,J 1.1 Hz),2.67-2.60(1H,m),1.13(6H,d,J 6.7 Hz)
【０１９０】
以下の化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
【化１０９】
2009526034.tif 000141
【０１９１】
【化１１０】
2009526034.tif 000142
【０１９２】
(方法47(化合物XLIIIa))
5-ニトロ-2-フェニルベンゾフラン
2-ヨード-4-ニトロフェノール(500mg、1.89mmol)、プロリノール(573mg、5.66mmol)、炭素担持パラジウム(60mg、0.06mmol)、トリフェニルホスフィン(59.4mg、0.226mmol)及びヨウ化銅(22mg、0.113mmol)の水(6mL)溶液を室温で1時間攪拌した。エチニルベンゼン(482mg、4.72mmol)をゆっくり加え、得られた混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加え、混合物をCelite(登録商標)のパッドを通した。濾液を水で洗浄し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を酢酸エチル/ヘキサン類1:40容量/容量で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物134mg(30%)を得た。
1H NMR(DMSO):8.62(1H,d,J 2.4 Hz),8.23(1H,dd,J 9.1 2.5 Hz),8.00-7.96(2H,m),7.89(1H,d,J 9.0 Hz),7.66(1H,d,J 0.4 Hz),7.60-7.46(3H,m)
【０１９３】
(方法48(化合物XLIIIb))
2-フェニルベンゾフラン-5-アミン
エタノール/水2:1容量/容量(12mL)中の5-ニトロ-2-フェニルベンゾフラン(250mg、1.04mmol)に、80℃で塩化アンモニウム(112mg、2.09mmol)及び鉄粉(292mg、5.23mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で4時間加熱した。冷却後、溶液をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、これをエタノールで洗浄した。有機層を真空で蒸発させて固体を得、次いでこれを酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物211mg(96%)を得た。
1H NMR(DMSO):7.87-7.83(2H,m),7.50-7.44(2H,m),7.40-7.34(1H,m),7.28(1H,d,J 8.7 Hz),7.20(1H,d,J 0.7 Hz),6.74(1H,d,J 2.2 Hz),6.60(1H,dd,J 8.7 2.3 Hz),4.88(2H,s)
【０１９４】
(方法49(化合物XLIV))
N-(2-フェニルベンゾフラン-5-イル)イソブチルアミド
2-フェニルベンゾフラン-5-アミン(210mg、1.00mmol)のピリジン(5mL)溶液に、室温で塩化イソブチリル(120μL、1.10mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和硫酸銅水溶液で、続いて飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた物質を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類1:3容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類1:2容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物134mg(48%)を得た。(LCMS RT=6.81分、MH+280.1)。
1H NMR(DMSO):9.87(1H,s),8.05(1H,s),7.91(2H,d,J 7.4 Hz),7.58-7.48(3H,m),7.45-7.38(3H,m),2.66-2.54(1H,m),1.13(6H,d,J 6.8 Hz)
【０１９５】
以下の化合物は同様の一般的方法に従って調製した。
2-(4'-クロロフェニル)-5-イソブチルアミド-ベンゾフラン
LCMS RT=7.41分、MH+314.2;1H NMR(DMSO):9.88(1H,s),8.06(1H,d,J 1.9 Hz),7.92(2H,d,J 8.7 Hz),7.59-7.53(3H,m),7.49(1H,d,J 0.8 Hz),7.43(1H,dd,J 9.0 2.2 Hz),2.66-2.56(1H,m),1.13(6H,d,J 6.8 Hz)
【０１９６】
(方法50(化合物XLIV))
2-フェニル-5-(3',3',3'-トリフルオロプロパンアミド)ベンゾフラン
乾燥ジクロロメタン(10mL)中の3,3,3-トリフルオロプロパン酸(136mg、1.06mmol)に、HATU(468mg、1.23mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(580μL、3.35mmol)を加えた。次いで混合物を室温で10分間攪拌した。次いで2-フェニルベンゾフラン-5-アミン(234mg、1.12mmol)を加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和水溶液で1回洗浄した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を濃度勾配(酢酸エチル/ヘキサン類1:3容量/容量から酢酸エチル/ヘキサン類1:1容量/容量)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて酢酸エチル中で摩砕して、標題化合物99.3mg(28%)を得た(LCMS RT=6.62分)。
1H NMR(DMSO):10.37(1H,s),8.01(1H,d,J 2.0 Hz),7.92(2H,dd,J 7.5 1.5 Hz),7.61(1H,d,J 8.8 Hz),7.55-7.41(4H,m),7.38(1H,dd,J 8.9 2.2 Hz),3.53(2H,q,J 11.2 Hz)
表2に記載した化合物は、上述した方法と同様の方法により、或いは当業者に知られているか又は適応される文献方法により調製できる。
【図面の簡単な説明】
【０１９７】
【図１】なし
【図２】なし
【図３】なし
【図４】なし
【図１】
2009526034.tif 000145
【図２】
2009526034.tif 000146
【図３】
2009526034.tif 000147
【図４】
2009526034.tif 000148
【国際調査報告】
2009526034.tif 000149
2009526034.tif 000150
2009526034.tif 000151
2009526034.tif 000152
2009526034.tif 000153
2009526034.tif 000154
2009526034.tif 000155
2009526034.tif 000156