(57)【要約】  非インスリン依存性真性糖尿病のための、式(Ｉ)：【化１】2009531390.tif 000147の新規化合物。
2009531390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009531390.tif 000120
〔式中、
Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ(Ｒ８)−であり；
Ｙは、＝Ｎ−または＝Ｃ(Ｒ９)−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＲ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素またはＲ１３であるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよく；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよく；
Ｒ６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１１、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)から選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素、ハロゲンおよび１〜３０個のＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される多価原子を含む部分から選択され；例えばＲ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１１、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)から選択され；
Ｒ１０は、水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヒドロカルビル；または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立してＲ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−(ＣＨ２)ｋ−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−Ｒ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１４、−Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５およびＲ１６から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素またはＲ１６であり；
Ｒ１６は、スピロ基、ヒドロカルビル、−(ＣＨ２)ｋ−ヒドロカルビル、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルから選択され、このいずれも、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；
ｊは０、１または２であり；
ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｌは０、１、または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１１およびＲ１２が、各々Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１６がヒドロカルビルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、このいずれも、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい；
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式(II)：
【化２】
2009531390.tif 000121
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ８が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式(III)：
【化３】
2009531390.tif 000122
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル、および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルから選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が各々水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル、および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルから選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が各々水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々水素である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいアリールである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、２および４位に置換基を含むフェニルであり、ここで、該置換基がハロゲン、メチルおよびメトキシから独立して選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が２,４−ジクロロフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式(XI)：
【化４】
2009531390.tif 000123
〔式中、ｐは０、１個、２個、３個、４個または５個のである。〕
である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
式(XII)または式(XXXIII)：
【化５】
2009531390.tif 000124
の化合物である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ８が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式(XIII)または式(XXXIV)：
【化６】
2009531390.tif 000125
の化合物である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ７が水素である、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいカルボシクリルである、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７がアリールまたはシクロアルキルであり、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、所望により１個、２個または３個のＲ１３で置換されていてよいフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルである、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７がピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルであり、このいずれも、所望により１個、２個または３個のＲ１３で置換されていてよい、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)である、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式(XVI)：
【化７】
2009531390.tif 000126
である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
式(XVII)または式(XXV)：
【化８】
2009531390.tif 000127
の化合物である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
式(XVIII)または式(XXVI)：
【化９】
2009531390.tif 000128
の化合物である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
式(XVIｂ)：
【化１０】
2009531390.tif 000129
の化合物である、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
式(XVIIｂ)または式(XXIX)：
【化１１】
2009531390.tif 000130
の化合物である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
Ｒ８が水素である、請求項２９または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式(XVIIIｂ)または式(XXX)：
【化１２】
2009531390.tif 000131
の化合物である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
Ｒ１１が水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１２が水素、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルから選択され、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい、請求項２６から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１１が水素または所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１２が、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されており、Ｒ１３が独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ベンジル、フェニルから選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基またはアリール基は、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１２が、好ましくはピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびイミダゾリジニルから選択される５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基である、請求項３５から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１２が、好ましくはピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、および１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オンから選択される５または６員単環式ヘテロアリール基である、請求項３５から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１２が、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択されるＣ３−６シクロアルキル基、または好ましくはアダマンチル(adamantly)およびビシクロヘプチルから選択されるＣ７−１０二環式シクロアルキルである、請求項３５から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１２が、アリール、好ましくはフェニル基である、請求項３５から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル；または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルである、請求項２６から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１４が水素であるかまたは所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成する請求項２６から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクロアルキルを形成する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって；５または６員ヘテロシクリル基、好ましくは６員ヘテロシクリル基、または９または１０員ヘテロシクリル基、好ましくは９員ヘテロシクリル基を形成し、それらは所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
ヘテロシクリル基が、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イルおよびトリアゾロピラジニルから選択されるヘテロシクロアルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ヘテロシクリル基が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、スピロ基、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３、好ましくは１個、２個または３個のＲ１３で置換されており、ここで、該スピロ基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換され得る、請求項４４から４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
−  Ｒ１３がヘテロシクリル基を含むならば、それはピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはイミダゾリジニルのような５もしくは６員単環式ヘテロシクロアルキル基、または９もしくは１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、またはピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オンのような５もしくは６員単環式ヘテロアリール基、または９もしくは１０員二環式ヘテロアリール基であり；
−  Ｒ１３がシクロアルキル基を含むとき、それはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンのようなＣ３−６シクロアルキル基であり；
−  Ｒ１３がアリール基を含むとき、それは特にフェニル基であり；
−  Ｒ１３がスピロ基を含むとき、それはオキサゾランのような５員ヘテロ環式基であり；
−  Ｒ１３が−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)であるとき、それは特に−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２ＣＨ３である、
請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって；
【化１３】
2009531390.tif 000132
から選択されるヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、所望により、好ましくはオキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個または３個のＲ１３部分で置換され得て、
そしてＲ１３ａは水素またはＲ１３である、請求項４４から４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１３ａが、請求項４８から４９のいずれかに定義のＲ１３部分である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
ヘテロシクリルがＲ１３ａでのみ置換されている、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１３ａが水素ではなく、そして、ヘテロシクリルが、互いに独立してメチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基でさらに置換されている、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１３ａが水素であり、そしてヘテロシクリルが、互いに独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１１がＲ１０であり、そしてＲ１２が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０である、請求項２６から３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１１が水素または所望により１個、２個または３個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１２が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルまたは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１１が水素または所望により１個、２個または３個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１２が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクロアルキルであり、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
ｊが０または１である、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
ｊが０である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
ｊが１であり、そしてＲ６がアミノである、請求項１から５８のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
ｊが１であり、そしてＲ６が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてよい−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１から６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５が以下の基の一つであり：
【化１４】
2009531390.tif 000133
そして、代替的に、上記の基において示されるＣｌまたはＦ原子の一方は他方の原子に交換されるか、または上記の基において示されるメチルまたはメトキシの一方の基は、他方の基に交換され得る、請求項１から６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
その薬学的に許容される塩、遊離形またはプロドラッグの形である、請求項１から６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
【表１】
2009531390.tif 000134
【表２】
2009531390.tif 000135
【表３】
2009531390.tif 000136
【表４】
2009531390.tif 000137
【表５】
2009531390.tif 000138
【表６】
2009531390.tif 000139
【表７】
2009531390.tif 000140
【表８】
2009531390.tif 000141
【表９】
2009531390.tif 000142
【表１０】
2009531390.tif 000143
【表１１】
2009531390.tif 000144
【表１２】
2009531390.tif 000145
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩、遊離形またはプロドラッグ。
【請求項６５】
【化１５】
2009531390.tif 000146
の化合物である、請求項６４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、遊離形またはプロドラッグ。
【請求項６６】
治療に使用するための、請求項１から６５のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
請求項１から６５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項６８】
さらに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、請求項６７に記載の医薬製剤。
【請求項６９】
抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集の阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーター；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグから選択される治療剤をさらに含む、請求項６７または６８に記載の医薬製剤。
【請求項７０】
該薬剤がテガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、リモナバン、オーリスタットまたはスタチン、または薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項６９に記載の医薬製剤。
【請求項７１】
治療において同時に、別々に、または連続して使用するための組合せ製剤として、請求項１から６５のいずれかに記載の化合物および請求項６９または７０に定義の薬剤を含む、製品。
【請求項７２】
該薬剤が請求項４７に定義のものである、請求項７１に記載の製品。
【請求項７３】
非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病または潰瘍性大腸炎)、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群Ｘ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、動脈および／または大血管における肥大性内側肥厚、腸間膜脈管構造肥大、糸球体間質肥大、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防のための、鎮静または抗不安効果を生ずるための、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減ずるための、心筋梗塞後死亡率および罹病率を減ずるための、高脂血症または関連状態を調節するための、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルの低下のための医薬の製造における、請求項１から６５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７４】
医薬の製造のための、請求項１から６５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７５】
治療的有効量の請求項１から６５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項７６】
疾患または状態が請求項７３に定義のものである、請求項７５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)は、一般に、最後から２番目にプロリン残基を含むペプチド鎖からＮ末端ジペプチドを開裂するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−IVは、哺乳動物組織に、II型膜内在型タンパク質として広範に発現される。プロテアーゼは、腸、肝臓、腎臓近位尿細管、前立腺、黄体の上皮性細胞、およびリンパ球およびマクロファージのような白血球サブセット上に発現される。本酵素の可溶性形態は血清に見られ、それは疎水性経膜ドメインを欠く以外、本酵素の膜結合形態と同一の構造および機能を有する。
【０００３】
ＤＰＰ−IVは、ケモカイン(例えばエオタキシンおよびマクロファージ由来ケモカイン)、神経ペプチド(例えば神経ペプチドＹおよびサブスタンスＰ)、血管作用性ペプチド、およびインクレチン(例えばＧＬＰ−１およびＧＩＰ)を含む多くの生理学的に関連する基質を含む。ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)は、消化された栄養素に応答して遠位小腸Ｌ細胞で産生されるホルモンである。種々の組織に結合するＧＬＰ−１受容体は、インスリン遺伝子発現、生合成およびグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を阻害し、満腹を促進し、胃排出を遅延し、そして膵臓ベータ細胞の増殖を促進する。
【０００４】
哺乳動物系におけるＤＰＰ−IVの生物学的役割は完全には確立されていないが、神経ペプチド代謝、Ｔ細胞活性化、内皮への癌細胞の付着およびＨＩＶのリンパ系細胞への侵入に重要な役割を有すると考えられている。ＤＰＰ−IVがグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)の不活性化を担うことも発見されている。ＧＬＰ−１が膵臓インスリン分泌の主要な刺激因子であり、グルコース処分に直接有益な効果を有するため、ＤＰＰ−IV阻害は、例えば、非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の処置のための魅力的なアプローチを代表するように見える。
【０００５】
ＤＰＰ−IVは、また、一部免疫応答にも役割を有することが示されている。抗原ＣＤ２６と同義であるＴ−ＣＤ４＋リンパ球により発現され、ＤＰＰ−IVは、移植片拒絶の機構において重要な役割を有する(Transplantation 1997, 63(10), 1495-500)。免疫応答のより選択的な抑制を可能にすることにより、従って、ＤＰＰ−IVの阻害は、移植患者における移植片拒絶の予防における非常に将来有望なアプローチを代表する。
ＤＰＰ−IVの阻害剤は、とりわけＷＯ−Ａ−２００３／０６８７４８、ＷＯ−Ａ−２００３／０６８７５７、ＵＳ−Ａ−２００６／００１４７６４およびＵＳ−Ａ−２００５／０２７２７６５に記載されている。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明の第一の局面は、式(Ｉ)：
【化１】
2009531390.tif 000003
〔式中、
Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ(Ｒ８)−であり；
Ｙは、＝Ｎ−または＝Ｃ(Ｒ９)−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＲ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素またはＲ１３であるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよく；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよく；
Ｒ６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１１、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)から選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素、ハロゲンおよび１〜３０個のＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される多価原子を含む部分から選択され；例えばＲ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１１、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)から選択され；
Ｒ１０は、水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヒドロカルビル；または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立してＲ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成するか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立してＲ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−(ＣＨ２)ｋ−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−Ｒ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１４、−Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５およびＲ１６から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素またはＲ１６であり；
Ｒ１６は、ヒドロカルビルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、このいずれも、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ１６は、スピロ基、ヒドロカルビル、−(ＣＨ２)ｋ−ヒドロカルビル、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、このいずれも、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；
ｊは０、１または２であり；
ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｌは０、１、または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０００７】
本発明の第二の局面は、治療使用のための本発明の化合物である。
本発明の他の局面は、本発明の化合物および、所望により、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬製剤である。
【０００８】
本発明のさらなる局面は、治療において同時に、別々に、または連続して使用するための組合せ製剤として、本発明の化合物およびある治療剤を含む製品である。
【０００９】
本発明の他の局面は、非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害から選択される疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００１０】
本発明の他の局面は、鎮静または抗不安効果を生ずるための、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減ずるための、心筋梗塞後死亡率および罹病率を減ずるための、高脂血症または関連状態を調節するための、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルの低下のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００１１】
本発明の他の局面は、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、患者における疾患または状態の処置方法である。
【００１２】
本発明の化合物は、例えば、遊離酸、遊離塩基、エステルおよび他のプロドラッグ、塩および互変異性体のような種々の形態で存在でき、この開示は本化合物の全ての種々の形態を含む。
【００１３】
保護の範囲は、実際に本発明の化合物を含むかに関係なく、そして何らかのこのような化合物が治療的有効量で含まれるかにかかわらず、このような化合物を含むまたは含むことを意図する模造品または不正製品を含む。
【００１４】
保護の範囲に含まれるのは、包装物が本発明の化学種または医薬製剤を含むことを示す記載または指示書を含む包装物、およびこのような製剤または化学種である、またはそれらを含む、またはそれらを含むことを意図する、製品である。このような包装物は、必ずしもではないが、模造品または不正品であり得る。
【００１５】
本発明の特定の局面、態様または実施例に関連して記載の特性、整数、特徴、化合物、化学部分または基は、矛盾しない限り、ここに記載の他のいずれかの局面、態様または実施例に適用できると理解すべきである。
【００１６】
種々の態様の記載
ヒドロカルビル
ここで使用する用語“ヒドロカルビル”は、排他的に水素および炭素原子から成る部分への言及を含む；このような部分は脂肪族および／または芳香族性部分であり得る。本部分は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素原子を含む。ヒドロカルビル基の例は、例えばＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；アリール(例えばベンジル)またはシクロアルキル(例えばシクロプロピルメチル)で置換されたＣ１−６アルキル；シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)；アリール(例えばフェニル、ナフチルまたはフルオレニル)などを含む。
【００１７】
アルキル
ここで使用する用語“アルキル”および“Ｃ１−６アルキル”は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分への言及を含む。この用語は、メチル、エチル、プロピル(ｎ−プロピルまたはイソプロピル)、ブチル(ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、ペンチル、ヘキシルなどのような基への言及を含む。特に、アルキルは１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し得る。
【００１８】
アルケニル
ここで使用する用語“アルケニル”および“Ｃ２−６アルケニル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして、加えて、適用可能であればＥまたはＺ立体化学のいずれかの少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖アルキル部分への言及を含む。この用語は、エテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルおよび３−ヘキセニルなどのような基への言及を含む。
【００１９】
アルキニル
ここで使用する用語“アルキニル”および“Ｃ２−６アルキニル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子およびを有し、そして、加えて、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分への言及を含む。この用語は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルおよび３−ヘキシニルなどのような基への言及を含む。
【００２０】
アルコキシ
ここで使用する用語“アルコキシ”および“Ｃ１−６アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル(ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む)への言及を含む。一つのクラスの態様において、アルコキシは１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどのような基への言及を含む。
【００２１】
シクロアルキル
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有する脂環式部分への言及を含む。本基は、架橋したまたは多環式環系であり得る。よりしばしば、シクロアルキル基は単環式である。この用語は、アダマンチル(adamantly)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチルなどのような基への言及を含む。
【００２２】
アリール
ここで使用する用語“アリール”は、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の環炭素原子を含む、芳香環系への言及を含む。アリールはしばしばフェニルであるが、２個以上の環を有し、少なくともその中の１個が芳香族性である多環式環系であってよい。この用語は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニル、アントリルなどのような基への言及を含む。
【００２３】
カルボシクリル
ここで使用する用語“カルボシクリル”は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の炭素環原子を有する、飽和(例えばシクロアルキル)または不飽和(例えばアリール)環部分への言及を含む。特に、カルボシクリルは、飽和でも不飽和でもよい、３から１０員環または環系、特に、５または６員環を含む。炭素環式部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニル、アントリルなどから選択される。
【００２４】
ヘテロシクリル
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の環原子を有し、少なくともその中の１個が窒素、酸素、リン、シリコンおよび硫黄から選択される、飽和(例えばヘテロシクロアルキル)または不飽和(例えばヘテロアリール)ヘテロ環式環部分への言及を含む。特に、ヘテロシクリルは、飽和でも不飽和でもよい、３から１０員環または環系およびより具体的に５または６員環を含む。
【００２５】
ヘテロ環式部分は、例えば、オキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピリドピリダジニル、例えば３,５,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド[４,３−ｃ]ピリダジン、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オンなどから選択される。
【００２６】
ヘテロシクロアルキル
ここで使用する用語“ヘテロシクロアルキル”は、３個、４個、５個、６個または７個の環炭素原子および１個、２個、３個、４個または５個の窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される環ヘテロ原子を有する、飽和ヘテロ環式部分への言及を含む。本基は多環式環系であってよいが、よりしばしば、単環式である。この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドリジジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニルなどのような基への言及を含む。
【００２７】
ヘテロアリール
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、５、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の環原子を有し、その中の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から選択される、芳香族性ヘテロ環式環系を意味する。本基は、２個以上の環を有し、その中の少なくとも１個が芳香族性である多環式環系でよいが、よりしばしば、単環式である。この用語は、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニルなどのような基への言及を含む。
【００２８】
ハロゲン
ここで使用する用語“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩへの言及を含む。特に、ハロゲンはＦまたはＣｌであり得て、その中でＦがより一般的である。
【００２９】
スピロ
ここで使用する用語“スピロ”は、所望により１個、２個、３個または４個のＲ１３で置換され得る、５から６−シクロアルキルまたは５から６−ヘテロシクロアルキル基への言及を含む。スピロ基の非限定的例は
【化２】
2009531390.tif 000004
である。
【００３０】
置換
用語“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００３１】
本明細書において、用語“−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２”と“−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)”は同じ意味を有する。両方の用語について、２個のアルキル基は同一でも異なってもよく、例えばＮ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)またはＮ(ＣＨ３)(ＣＨ３)を包含する。
【００３２】
ある部分に関連してここで使用する用語“置換”は、該部分の１個以上、とりわけ５個まで、よりとりわけ１個、２個または３個の水素原子が、互いに独立して対応する数の記載の置換基で置換されていることを意味する。ここで使用する用語“所望により置換”は、置換または非置換を意味する。
【００３３】
当然、置換基は、それらが化学的に可能である位置にのみあり、当業者は、過度の努力なく、特定の置換が可能であるか否かを、決定できる(実験的または理論的のいずれかで)ことは理解されるであろう。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシ基は、不飽和(例えばオレフィン)結合を有する炭素原子に結合しているとき、不安定であり得る。さらに、当然、ここに記載の置換基は、それ自体何らかの置換基で置換され得て、当業者には認識される通り、適当な置換に関する上記の限定の対象となることは理解されよう。
【００３４】
薬学的に許容される
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、合理的な利益／危険比に相応して、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで、ヒトまたは動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を含む。この用語は、ヒトおよび獣医目的の両方での許容性を含む。
【００３５】
独立して
２個以上の部分が“互いに独立して”原子または基の群から選択されると記載されているとき、これは、本部分が同一でも異なってもよいことを意味する。従って、各部分のアイデンティティは、１個以上の他の部分のアイデンティティと無関係である。
【００３６】
化合物
本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2009531390.tif 000005
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｊは、ここで定義の通りである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００３７】
本発明の態様を以下に記載する。各態様で明記した特性を他の明記した特性と組み合わせて、別の態様を提供し得ることは認識されよう。
【００３８】
ＸおよびＹ
式(Ｉ)において、Ｘは＝Ｎ−または＝Ｃ(Ｒ８)−であり；そしてＹは＝Ｎ−または＝Ｃ(Ｒ９)−である。それ故に、本発明は、以下の式：
【化４】
2009531390.tif 000006
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００３９】
特に記載すべきは式(II)の化合物および式(III)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００４０】
上記式において、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、ハロゲンおよび１〜３０個のＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される多価原子を含む部分から選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９は、各々独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１１、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)から選択され得て；ここで、Ｒ１０は、水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヒドロカルビル；または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり；そしてＲ１１およびＲ１２は、互いに独立して、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。典型的に、Ｒ８および／またはＲ９は、各々独立して、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
【００４１】
Ｒ１およびＲ２
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択され、ここで、Ｒ１０は水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヒドロカルビルであるか；または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルである。Ｒ１０がヒドロカルビルであるとき、それは、例えば、Ｃ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)または−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)であり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。特に、ヒドロカルビルはＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)または−(ＣＨ２)ｋ−アリール(例えばフェニルまたはベンジル)であり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。Ｒ１０が−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであるとき、それは、例えば、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロアリールであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【００４２】
一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)から選択される。
【００４３】
他の態様において、Ｒ１は水素であり；そしてＲ２は水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)である。
【００４４】
他の態様において、Ｒ１およびＲ２は、互いに水素である。本発明は、それ故に、以下の式：
【化５】
2009531390.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
【００４５】
Ｒ３およびＲ４
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して水素またはＲ１３であるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【００４６】
Ｒ３および／またはＲ４がＲ１３であるとき、Ｒ１３は、しばしば、独立してハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく、ここで、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基のアルキル基は同一でも異なってもよい。
【００４７】
一つの態様において、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル、および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルから選択される。
【００４８】
さらなる態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいカルボシクリルを形成する。この場合、カルボシクリルは、しばしば、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい、シクロアルキル、通常Ｃ３−６シクロアルキル(例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシル)である。
【００４９】
他の態様において、Ｒ３およびＲ４は、互いに水素である。本発明は、それ故に、以下の式：
【化６】
2009531390.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
【００５０】
Ｒ５
Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールであり、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、アリールまたはヘテロアリール環は５または６員環である。
【００５１】
一つの態様において、Ｒ５はヘテロアリール、例えばピリミジニル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはプテリジニルであり、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【００５２】
他の態様において、Ｒ５は、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい、アリール、例えばフェニルまたはナフチルである。Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択され得る。
【００５３】
さらなる態様において、Ｒ５は、０個、１個、２個、３個、４個または５個(例えば０個、１個、２個または３個)のＲ１３で置換されたフェニルである。本発明は、それ故に、以下の式：
【化７】
2009531390.tif 000009
〔式中、ｐは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
【００５４】
さらなる態様において、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個(例えば０個、１個、２個または３個)の置換基で置換されたフェニルである。
【００５５】
さらなる態様において、Ｒ５は、２および４位に置換基を含むフェニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、メチルおよびメトキシから独立して選択される。
【００５６】
さらなる態様において、Ｒ５は、以下の基の一つである：
【化８】
2009531390.tif 000010
【００５７】
さらなる態様において、Ｒ５は、２,４−ジクロロフェニルである。他の態様において、上記の群で示すＣｌまたはＦ原子の一方が、他方に交換される。メチルおよびメトキシも同様に交換し得る。
【００５８】
Ｒ６
Ｒ６は、ｊが１または２であるときに存在し、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１１、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)から選択され；ここで、Ｒ１０は水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヒドロカルビル；または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり；そしてＲ１１およびＲ１２は、互いに独立して、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。
【００５９】
存在するとき、Ｒ６は、しばしば、独立して、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。例は、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシおよびシアノである。
【００６０】
一つの態様において、ｊは０または１である。
より普通には、ｊは０である。本発明は、それ故に、以下の式：
【化９】
2009531390.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
【００６１】
Ｒ７
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよび１〜３０個(例えば１〜２０)個のＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される多価原子を含む部分から選択される。
【００６２】
典型的に、Ｒ７は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１１、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)から選択され、ここで、Ｒ１０は水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヒドロカルビル；または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり；そしてＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。Ｒ１０がヒドロカルビルであるとき、それは、例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、非置換であるか、または１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換された飽和または不飽和脂肪族基であり得る。故に、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)または−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)であり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。特に、ヒドロカルビルは、Ｃ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)または−(ＣＨ２)ｋ−アリール(例えばフェニルまたはベンジル)であり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。Ｒ１０が−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであるとき、それは、例えば、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロアリールであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【００６３】
一つの態様において、Ｒ７は水素である。
他の態様において、Ｒ７は、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)である。この場合、ｋは通常０または１、しばしば０である。特に、カルボシクリルはアリール(例えばフェニルまたはナフチル)、シクロアルケニルまたはシクロアルキル(例えばＣ３−６シクロアルキル)であり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。カルボシクリル基は、単または二環式、例えばＣ３−７単環式またはＣ８−１２二環式であり得る。より具体的に、Ｒ７はフェニルまたはシクロヘキシルであり得て、そのいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個または３個)のＲ１３で置換されていてよい。
【００６４】
さらなる態様において、Ｒ７は、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルである。特に記載すべきは、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個または３個)のＲ１３で置換されていてよい５または６員ヘテロシクリル基、とりわけ６員ヘテロシクリル基である。特に、Ｒ７は、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個または３個のＲ１３で置換されていてよい。
【００６５】
さらなる態様において、Ｒ７は−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)である。特に、Ｒ７は−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり得る。特に、Ｒ７はＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり得る。本発明は、それ故に、以下の式(Ｘ)および(Ｘｂ)：
【化１０】
2009531390.tif 000012
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
【００６６】
Ｒ７が−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であるとき、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素または所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり得て；ここで、Ｒ１４は通常水素であるかまたは所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
または
Ｒ７が−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であるとき、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)であり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素または所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり得て；ここで、Ｒ１４は通常水素であるかまたは所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【００６７】
他の態様において、Ｒ１１はＲ１０部分であり；そしてＲ１２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０である。この場合、Ｒ１１は水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；そしてＲ１２は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【００６８】
本発明は、Ｒ７が−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり、そしてＲ７が２個の環系、例えば不飽和であってよいが一般的に飽和であるヘテロ環、およびヘテロ環のアイデンティティと独立して、飽和または、より普通には、芳香族性炭素環におけるように不飽和であってよい炭素環を含む。いくつかのこのような化合物において、環状基は、例えば５または６環員を有する、単環式である。
【００６９】
記載すべきは、Ｒ７が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)または、より具体的に、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)およびＲ７が２個の環基を含む化合物の４個のサブクラス、すなわち：
(ｉ)Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３部分で置換されているヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)を形成し、ここで、Ｒ１３部分の少なくとも１個、しばしば丁度一個が部分Ｒ１７であり、何らかの付加的Ｒ１３部分が典型的にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル(例えばＣ１−４アルキル)およびＣ１−６アルコキシ(例えばＣ１−４アルコキシ)から選択され、ここで：
Ｒ１７が＝ＮＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１６、−Ｎ(Ｒ１６)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６)Ｒ１５およびＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１５が先に記載の通り、例えばＨであり、そしてＲ１６が−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、ここで、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３部分(例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ここで、該アルキルおよびアルコキシは、１〜６個およびしばしば１〜４個の炭素原子を有する)で置換されていてよく、例えば、７環員までを有する、例えば、６環員までの有する、飽和またはより具体的に不飽和単環式環であり、そして芳香環(例えばフェニル)における通りである化合物；
(ii)Ｒ１１が先に記載の通り、例えばＨであり、そして、Ｒ１２が、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３部分で置換されている−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｔ−カルボシクリルおよび−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｔ−ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ１３部分の少なくとも１個、しばしば丁度一個が上記の通り部分Ｒ１７であり、そして、何らかの付加的Ｒ１３部分が、典型的にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、ｔが０、１、２、３、４、５または６である、化合物；
(iii)Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３部分で置換されているヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)を形成し、ここで、Ｒ１３部分の少なくとも１個、しばしば丁度一個が部分Ｒ１７であり、そして、何らかの付加的Ｒ１３部分が、典型的にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル(例えばＣ１−４アルキル)およびＣ１−６アルコキシ(例えばＣ１−４アルコキシ)から選択され、ここで、：
Ｒ１７がオキソ、スピロ、＝ＮＲ１６、−ＯＲ１６、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１６、−Ｎ(Ｒ１６)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６)Ｒ１５およびＲ１６から選択され、ここで、Ｒ１５が先に記載の通り、例えばＨであり、そしてＲ１６がヒドロアリール、−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルから選択され、ここで、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３部分(例えばハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ここで、該アルキルおよびアルコキシは１〜６個およびしばしば１〜４個の炭素原子を有する)で置換されていてよく、例えば、７環員までを有する、例えば、６環員までを有する、飽和またはより具体的に不飽和単環式環であり、そして芳香環(例えばフェニル)における通りである化合物；
(iv)Ｒ１１が先に記載の通り、例えばＨであり、そしてＲ１２が、
非置換であるか、または１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３部分で置換された−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｔ−カルボシクリルおよび−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｔ−ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ１３部分の少なくとも１個、しばしば丁度一個が上記の通り部分Ｒ１７であり、そして何らかの付加的Ｒ１３部分が、典型的にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され、ｔが０、１、２、３、４、５または６である化合物
である。
【００７０】
上記サブパラグラフ(ｉ)の化合物のいくつかにおいて、Ｒ１７は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６および／またはｋは１または２である。上記サブパラグラフ(ii)の化合物のいくつかにおいて、Ｒ１７はＲ１６および／またはｋおよびｔは各々独立して１または２である。
【００７１】
Ｒ７が−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)である化合物の一つのクラスにおいて、Ｒ１１はＨであり、そしてＲ１２はＨではなく；これらの化合物において、Ｒ１２は、前段落に記載の通りであり得る。これは、Ｒ７が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)である化合物にも当てはまる。
【００７２】
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)を形成し得る。特に記載すべきは５または６員ヘテロシクリル基、とりわけ６員ヘテロシクリル基であり、これらは所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個または３個)のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個、または３個)のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクロアルキル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル)を形成し得る。この場合、ヘテロシクロアルキル環は、しばしば５または６員環、とりわけ６員環である。
【００７３】
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)を形成し得る。特に記載すべきは５または６員単環式ヘテロシクリル基、とりわけ６員ヘテロシクリル基、９または１０員二環式ヘテロシクリル基であり、これらは所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個または３個)のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個、または３個)のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクロアルキル(例えばトリアゾロピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル)を形成し得る。この場合、ヘテロシクロアルキル環は、しばしば５または６員環、とりわけ６員環または９または１０員二環式ヘテロシクリル基である。
【００７４】
Ｒ７が−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)である、およびＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリルを形成する、さらなる態様において、形成されるヘテロシクリルは
【化１１】
2009531390.tif 000013
から選択でき、そして、所望により好ましくはオキソ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個または３個のＲ１３部分で置換され得る。上記のヘテロシクリルの式中、矢印は、化合物の残りへの、すなわちＲ７が−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であるとき直接的な、またはＲ７が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であるとき、カルボニル基を介した間接的な式(Ｉ)の化合物への結合を示す。
【００７５】
Ｒ１３ａは、水素であるか、またはＲ１３である。Ｒ１３ａは、好ましくは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、スピロ基、アミノ、オキソ、アルキル(好ましくはＣ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)から選択される。Ｒ１３ａがスピロ基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル基を含むとき、このような基は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１３ａがヘテロシクリル基を含むとき、それは５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１３がシクロアルキル基を含むとき、それは特にＣ３−６シクロアルキル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンである。Ｒ１３ａがアリール基を含むとき、それは特にフェニル基である。Ｒ１３ａがスピロ基を含むとき、それは特に５員ヘテロ環式基(特にオキサゾランまたはアゾラン−２−オン)である。Ｒ１３ａが−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)であるとき、それは特に−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７６】
化合物の一つのファミリーにおいて、唯一の置換基がＲ１３ａである。
化合物の第二のファミリーにおいて、Ｒ１３ａは水素と異なり、ヘテロシクリルは、互いに独立して、メチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００７７】
化合物の第三のファミリーにおいて、Ｒ１３ａは水素であり、そしてヘテロシクリルは、互いに独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００７８】
化合物のさらなるクラスにおいて、Ｒ１１は水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(好ましくは、次いでＲ１３はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される)であり得て、そして、Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は、互いに独立して、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ベンジル、フェニルであり、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基またはアリール基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１２がヘテロシクリル基を含むとき、それは特に５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１２がシクロアルキル基を含むとき、それは特にＣ３−６シクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)またはＣ７−１０二環式シクロアルキル(例えばアダマンチル(adamantly)、ビシクロヘプチル)である。Ｒ１２がアリール基を含むとき、それは特にフェニル基である。
【００７９】
Ｒ１３
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１４、−Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５、およびＲ１６から選択され；ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素またはＲ１６であり；そしてＲ１６は、スピロ基、ヒドロカルビル、−(ＣＨ２)ｋ−ヒドロカルビル(特に；−(ＣＨ２)ｋ−アリールまたは−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルから選択され、このいずれも、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【００８０】
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１４、−Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５およびＲ１６から選択され；ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素またはＲ１６であり；そしてＲ１６は、ヒドロカルビルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、このいずれも、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【００８１】
典型的に、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
Ｒ１３が−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)であるとき、それは特に−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００８２】
疑いを避けるため、ある基が１個以上のＲ１３で置換されているとき、各Ｒ１３は、明記した置換基の範囲から独立して選択される。同様のことが、１個以上のＲ１３置換基を含む本発明の化合物に当てはまり；各Ｒ１３は、化合物に存在する全ての他のＲ１３置換基と独立して選択される。先に示した通り、Ｒ１３がハロ、特にフルオロであるとき、任意の数の水素を、原則として置換し得る。
【００８３】
特定の本発明の態様は、式(XI)：
【化１２】
2009531390.tif 000014
〔式中、ｐは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００８４】
式(XI)の特定の態様は、以下：
【化１３】
2009531390.tif 000015
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００８５】
式(XI)から(XV)に関して、ｊは通常０である。
式(XI)から(XV)に関して、ｊは通常０または１である。
また上記の式に関して、Ｒ７は−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり得る。
【００８６】
特に、Ｒ７は−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり得る。本発明は、それ故に、以下の式：
【化１４】
2009531390.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
【００８７】
式(XVI)の特定の態様は、以下：
【化１５】
2009531390.tif 000017
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００８８】
式(XVI)から(XX)に関して、Ｒ８および／またはＲ９は、しばしば水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。この場合、Ｒ１１は、しばしば、独立してヒドロキシ、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)またはＣ１−６(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４)アルコキシから選択される。より普通には、Ｒ８および／またはＲ９が水素である。
【００８９】
式(XVI)から(XX)に関して、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)であり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１４は通常水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【００９０】
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)を形成し得る。特に記載すべきは５または６員ヘテロシクリル基、とりわけ６員ヘテロシクリル基、または９または１０員環、とりわけ９員ヘテロシクリル基であり、これらは所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個または３個)のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個、または３個)のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはトリアゾロピラジニル(例えば[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル))を形成し得る。この場合、ヘテロシクロアルキル環は、しばしば、５または６員環、とりわけ６員環または９または１０員環、とりわけ９員環である。
【００９１】
他の態様において、Ｒ１１がＲ１０であり；そしてＲ１２が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０である。この場合、Ｒ１１は水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；そしてＲ１２は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【００９２】
特に、Ｒ７は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)であり得る。本発明は、それ故に、以下の式：
【化１６】
2009531390.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
【００９３】
式(XVIｂ)の特定の態様は、以下：
【化１７】
2009531390.tif 000019
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００９４】
式(XVIｂ)から(XXｂ)に関して、Ｒ８および／またはＲ９は、しばしば水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。この場合、Ｒ１１は、しばしばヒドロキシ、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)またはＣ１−６(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４)アルコキシから選択される。より普通には、Ｒ８および／またはＲ９は水素である。
【００９５】
式(XVIｂ)から(XXｂ)に関して、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)であり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１４は通常水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【００９６】
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)を形成し得る。特に記載すべきは５または６員ヘテロシクリル基、とりわけ６員ヘテロシクリル基、または９または１０員環、とりわけ９員ヘテロシクリル基であり、これらは所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個または３個)のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個、または３個)のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはトリアゾロピラジニル(例えば[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル))を形成し得る。この場合、ヘテロシクロアルキル環は、しばしば５または６員環、とりわけ６員環または９または１０員環、とりわけ９員環である。
【００９７】
他の態様において、Ｒ１１がＲ１０であり；そしてＲ１２が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０である。この場合、Ｒ１１は、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；そしてＲ１２は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【００９８】
式(XI)の特定の態様は、以下：
【化１８】
2009531390.tif 000020
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００９９】
式(XXI)から(XXIV)に関して、Ｒ１３ａはＲ１３である。好ましい態様において、Ｒ１３ａ置換基は、互いに独立して、ハロゲン(好ましくは−Ｃｌまたは−Ｆ)またはＣ１−６アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)またはＣ１−６アルコキシ(好ましくはメトキシまたはエトキシ)から選択される。
上記式の化合物において、ｐは０、１、２または３である。
【０１００】
上記式の化合物において、Ｒ１３ａ置換基で置換されたフェニル基置換は、以下の基の一つである：
【化１９】
2009531390.tif 000021
【０１０１】
他の態様において、上記基において示されるＣｌまたはＦ原子の一つが、交換されている。メチルおよびメトキシも、同様に交換し得る。
【０１０２】
上記式の化合物において、Ｒ８および／またはＲ９は、しばしば水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。
好ましい態様において、Ｒ８および／またはＲ９は水素である。
【０１０３】
式(XCI)から(XXIV)に関して、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【０１０４】
特に、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；ここで、Ｒ１４は通常水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【０１０５】
さらなる態様において、Ｒ１１は水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(次いで、好ましくはＲ１３はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される)であり得て、そしてＲ１２は水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ベンジル、フェニルから選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基またはアリール基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１０６】
特に、Ｒ１１は水素であり得て、Ｒ１２は、各々独立して水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；ここで、Ｒ１４は通常水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【０１０７】
さらなる態様において、Ｒ１１は水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(好ましくは次いでＲ１３はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される)であり得て、そしてＲ１２は水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ベンジル、フェニルから選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基またはアリール基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１２がヘテロシクリル基を含むとき、それは特に５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１２がシクロアルキル基を含むとき、それは特にＣ３−６シクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)またはＣ７−１０二環式シクロアルキル(例えばアダマンチル(adamantly)、ビシクロヘプチル)である。Ｒ１２がアリール基を含むとき、それは特にフェニル基である。
【０１０８】
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)を形成し得る。特に記載すべきは５または６員ヘテロシクリル基、とりわけ６員ヘテロシクリル基、または９または１０員環、とりわけ９員環であり、これらは所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個または３個)のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個、または３個)のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはトリアゾロピラジニル(例えば[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル))を形成し得る。この場合、ヘテロシクロアルキル環は、しばしば５または６員環、とりわけ６員環または９または１０員環、とりわけ９員環である。特に各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、スピロ基、アミノ、オキソ、アルキル(好ましくはＣ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)から選択される。Ｒ１３がスピロ基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル基を含むとき、このような基は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１３がヘテロシクリル基を含むとき、それは５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１３がシクロアルキル基を含むとき、それは特にＣ３−６シクロアルキル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンである。Ｒ１３がアリール基を含むとき、それは特にフェニル基である。Ｒ１３がスピロ基を含むとき、それは特に５員ヘテロ環式基(特にオキサゾラン)である。
【０１０９】
さらなる態様において、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成するとき、形成されるヘテロシクリルは、
【化２０】
2009531390.tif 000022
から選択され得て、そして所望により好ましくはオキソ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個または３個のＲ１３部分で置換され得る。
【０１１０】
Ｒ１３ａは水素であるかまたはＲ１３である。Ｒ１３ａは、好ましくは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、スピロ基、アミノ、オキソ、アルキル(好ましくはＣ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)から選択される。Ｒ１３ａがスピロ基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル基を含むとき、このような基は所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１３ａがヘテロシクリル基を含むとき、それは５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１３がシクロアルキル基を含むとき、それは特にＣ３−６シクロアルキル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンである。Ｒ１３ａがアリール基を含むとき、それは特にフェニル基である。Ｒ１３ａがスピロ基を含むとき、それは特に５員ヘテロ環式基(特にオキサゾランまたはアゾラン−２−オン)である。Ｒ１３ａが−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)であるとき、それは特に−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１１】
化合物の一つのファミリーにおいて、唯一の置換基がＲ１３ａである。
化合物の第二のファミリーにおいて、Ｒ１３ａが水素と異なり、ヘテロシクリルが、互いに独立して、メチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１１２】
化合物の第三のファミリーにおいて、Ｒ１３ａが水素であり、そして、ヘテロシクリルが、互いに独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１１３】
他の態様において、Ｒ１１はＲ１０であり；そしてＲ１２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０である。この場合、Ｒ１１は、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；そしてＲ１２は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルまたは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【０１１４】
式(XVI)の特定の態様は、以下：
【化２１】
2009531390.tif 000023
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１１５】
上記式(XXVからXXVIII)の化合物において、ｊは０または１である。
上記式の化合物において、Ｒ１３ａはＲ１３である。好ましい態様において、Ｒ１３ａ置換基は、互いに独立して、ハロゲン(好ましくは−Ｃｌまたは−Ｆ)またはＣ１−６アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)またはＣ１−６アルコキシ(好ましくはメトキシまたはエトキシ)から選択される。
【０１１６】
上記式の化合物において、ｐは０、１、２または３である。
上記式の化合物において、Ｒ１３ａ置換基で置換されているフェニル基は、以下の基の一つである：
【化２２】
2009531390.tif 000024
【０１１７】
他の態様において、上記基において示されるＣｌまたはＦ原子の一つが、交換されている。メチルおよびメトキシも、同様に交換し得る。
【０１１８】
さらなる態様における上記式の化合物において、Ｒ６はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、５または６員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｎ(Ｃ３−６シクロアルキル)(Ｃ５−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−アリール(好ましくは置換または非置換フェニル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＮＨ−(ＣＨ２)ｋ−アリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ２、またはアミノから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され得る。ここで、ヘテロシクロアルキルが好ましくは５または６員ヘテロシクロアルキルである。
【０１１９】
Ｒ６が水素である、上記化合物。
Ｒ６がアミノである、上記化合物。
【０１２０】
Ｒ６が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはアミノで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルである上記化合物。
【０１２１】
上記式の化合物において、Ｒ８および／またはＲ９は、しばしば水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。この場合、Ｒ１３は、しばしば、独立してヒドロキシ、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)またはＣ１−６(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４)アルコキシから選択される。
好ましい態様において、Ｒ８および／またはＲ９は水素である。
【０１２２】
式(XXV)から(XXVIII)に関して、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【０１２３】
特に、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；ここで、Ｒ１４は通常水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【０１２４】
さらなる態様において、Ｒ１１は水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(次いで、好ましくはＲ１３はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される)であり得て、そしてＲ１２は水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は独立してオキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ベンジル、フェニルから選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基またはアリール基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１２５】
特に、Ｒ１１は水素であり得て、そしてＲ１２は、各々独立して水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；ここで、Ｒ１４は通常水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【０１２６】
さらなる態様において、Ｒ１１は、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(次いで、好ましくはＲ１３はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される)であり得て、そしてＲ１２は、水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ベンジル、フェニルから選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基またはアリール基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１２がヘテロシクリル基を含むとき、それは特に５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１２がシクロアルキル基を含むとき、それは特にＣ３−６シクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)またはＣ７−１０二環式シクロアルキル(例えばアダマンチル(adamantly)、ビシクロヘプチル)である。Ｒ１２がアリール基を含むとき、それは特にフェニル基である。
【０１２７】
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)を形成し得る。特に記載すべきは５または６員ヘテロシクリル基、とりわけ６員ヘテロシクリル基、または９または１０員環、とりわけ９員環であり、これらは、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個または３個)のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個、または３個)のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはトリアゾロピラジニル(例えば[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル))を形成し得る。この場合、ヘテロシクロアルキル環は、しばしば５または６員環、とりわけ６員環または９または１０員環、とりわけ９員環である。特に各Ｒ１３は、独立して、ロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、スピロ基、アミノ、オキソ、アルキル(好ましくはＣ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)から選択される。Ｒ１３がスピロ基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル基を含むとき、このような基は所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１３がヘテロシクリル基を含むとき、それは５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１３がシクロアルキル基を含むとき、それは特にＣ３−６シクロアルキル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンである。Ｒ１３がアリール基を含むとき、それは特にフェニル基である。Ｒ１３がスピロ基を含むとき、それは特に５員ヘテロ環式基(特にオキサゾラン)である。
【０１２８】
さらなる態様において、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成するとき、形成されたヘテロシクリルは
【化２３】
2009531390.tif 000025
から選択し得て、所望により好ましくはハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個または３個のＲ１３部分で置換されていてよい。
【０１２９】
Ｒ１３ａは水素であるかまたはＲ１３である。Ｒ１３ａは、好ましくは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、スピロ基、アミノ、オキソ、アルキル(好ましくはＣ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)から選択される。Ｒ１３ａがスピロ基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル基を含むとき、このような基は所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１３ａがヘテロシクリル基を含むとき、これは５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１３がシクロアルキル基を含むとき、これは特にＣ３−６シクロアルキル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンである。Ｒ１３ａがアリール基を含むとき、これは特にフェニル基である。Ｒ１３ａがスピロ基であるとき、これは特に５員ヘテロ環式基(特にオキサゾランまたはアゾラン−２−オン)である。Ｒ１３ａは−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)であるとき、これは特に−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３０】
化合物の一つのファミリーにおいて、唯一の置換基がＲ１３ａである。
化合物の第二のファミリーにおいて、Ｒ１３ａが水素と異なり、ヘテロシクリルが、互いに独立して、メチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１３１】
化合物の第三のファミリーにおいて、Ｒ１３ａが水素であり、そしてヘテロシクリルが、互いに独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１３２】
他の態様において、Ｒ１１はＲ１０であり；そしてＲ１２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０である。この場合、Ｒ１１は、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；そしてＲ１２は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。特に、カルボシクリルはＣ５−Ｃ１２シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル(cyclohexy)、ビシクロヘプチル、アダマンチル(adamantly))、またはフェニルである。特にヘテロシクリルは５または６員単環式ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル)または９または１０員二環式ヘテロシクリル(hererocyclyl)(例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピリドピリダジニル)である。
【０１３３】
式(XI)の特定の態様は、以下：
【化２４】
2009531390.tif 000026
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１３４】
上記式(XXIXからXXXII)の化合物において、ｊは０または１である。
上記式の化合物において、Ｒ１３ａはＲ１３である。好ましい態様において、Ｒ１３ａ置換基は、互いに独立して、ハロゲン(好ましくは−Ｃｌまたは−Ｆ)またはＣ１−６アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)またはＣ１−６アルコキシ(好ましくはメトキシまたはエトキシ)から選択される。
【０１３５】
上記式の化合物において、ｐは０、１、２または３である。
上記式の化合物において、Ｒ１３ａ置換基で置換されているフェニル基は、以下の基：
【化２５】
2009531390.tif 000027
から選択される。
【０１３６】
他の態様において、上記基において示されるＣｌまたはＦ原子の一つが、交換されている。メチルおよびメトキシも、同様に交換し得る。
【０１３７】
上記式の化合物において、Ｒ８および／またはＲ９は、しばしば水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。この場合、Ｒ１３は、しばしば、独立してヒドロキシ、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)またはＣ１−６(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４)アルコキシから選択される。
好ましい態様において、Ｒ８および／またはＲ９は水素である。
【０１３８】
式(XXIX)から(XXXII)に関して、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。
【０１３９】
特に、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；ここで、Ｒ１４は通常水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【０１４０】
さらなる態様において、Ｒ１１は、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(次いで、好ましくはＲ１３はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される)であり得て、そしてＲ１２は水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ベンジル、フェニルから選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基またはアリール基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１４１】
特に、Ｒ１１は、水素であり得て、そしてＲ１２は、各々独立して水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され得て；ここで、Ｒ１４は通常水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【０１４２】
さらなる態様において、Ｒ１１は、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(次いで、好ましくはＲ１３はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される)であり得て、そしてＲ１２は、水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール、または−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は、独立してオキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ベンジル、フェニルから選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基またはアリール基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１２がヘテロシクリル基を含むとき、それは特に５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１２がシクロアルキル基を含むとき、それは特にＣ３−６シクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)またはＣ７−１０二環式シクロアルキル(例えばアダマンチル(adamantly)、ビシクロヘプチル)である。Ｒ１２がアリール基を含むとき、それは特にフェニル基である。
【０１４３】
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)を形成し得る。特に記載すべきは５または６員ヘテロシクリル基、とりわけ６員ヘテロシクリル基、または９または１０員環、とりわけ９員環であり、これらは所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個または３個)のＲ１３で置換されていてよい。特に、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個(例えば１個、２個、または３個)のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはトリアゾロピラジニル(例えば[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル))を形成し得る。この場合、ヘテロシクロアルキル環は、しばしば５または６員環、とりわけ６員環または９または１０員環、とりわけ９員環である。特に各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、スピロ基、アミノ、オキソ、アルキル(好ましくはＣ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)から選択される。Ｒ１３がスピロ基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル基を含むとき、このような基は所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１３がヘテロシクリル基を含むとき、これは５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１３がシクロアルキル基を含むとき、これは特にＣ３−６シクロアルキル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンである。Ｒ１３がアリール基を含むとき、これは特にフェニル基である。Ｒ１３がスピロ基を含むとき、これは特に５員ヘテロ環式基(特にオキサゾラン)である。
【０１４４】
さらなる態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成するとき、形成されたヘテロシクリルは
【化２６】
2009531390.tif 000028
から選択され得て、所望により好ましくはオキソ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個または３個のＲ１３部分で置換されていてよい。
【０１４５】
Ｒ１３ａは水素であるかまたはＲ１３である。Ｒ１３ａは、好ましくは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、スピロ基、アミノ、オキソ、アルキル(好ましくはＣ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ１−６アルキル)から選択される。Ｒ１３ａがスピロ基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルキル基を含むとき、このような基は所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。Ｒ１３ａがヘテロシクリル基を含むとき、これは５または６員単環式ヘテロシクロアルキル基(特にピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル)または９または１０員二環式ヘテロシクロアルキル基、または５または６員単環式ヘテロアリール基(特にピリジニル、フラニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピリジニル−２−オン)または９または１０員二環式ヘテロアリール基である。Ｒ１３がシクロアルキル基を含むとき、これは特にＣ３−６シクロアルキル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンである。Ｒ１３ａがアリール基を含むとき、これは特にフェニル基である。Ｒ１３ａがスピロ基を含むとき、これは特に５員ヘテロ環式基(特にオキサゾランまたはアゾラン−２−オン)である。Ｒ１３ａが−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)であるとき、それは特に−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４６】
化合物の一つのファミリーにおいて、唯一の置換基がＲ１３ａである。
化合物の第二のファミリーにおいて、Ｒ１３ａが水素と異なり、ヘテロシクリルが、互いに独立して、メチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１４７】
化合物の第三のファミリーにおいて、Ｒ１３ａが水素であり、そしてヘテロシクリルが、互いに独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１４８】
さらなる態様において、Ｒ１１は、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(次いで、好ましくはＲ１３はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される)であり得て、そしてＲ１２は水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)であり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１４９】
特に、Ｒ１１は水素であり得て、そしてＲ１２は、各々独立して水素または、所望により−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４から独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；ここで、Ｒ１４は通常水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
【０１５０】
さらなる態様において、Ｒ１１は、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル(次いで、好ましくはＲ１３はハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される)であり得て、そしてＲ１２は水素またはＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−フェニルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から独立して選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１５１】
他の態様において、Ｒ１１はＲ１０であり；そしてＲ１２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０である。この場合、Ｒ１１は、水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり得て；そしてＲ１２は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい。特に、カルボシクリルはＣ５−１２シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル(cyclohexy)、ビシクロヘプチル、アダマンチル(adamantly))、またはフェニルである。特にヘテロシクリルは５または６員単環式ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル)または９または１０員二環式ヘテロシクリル(hererocyclyl)(例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピリドピリダジニル)である。典型的に、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１５２】
式(XI)の特定の態様は、以下：
【化２７】
2009531390.tif 000029
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１５３】
上記式(XXXIIIからXXXVI)の化合物において、ｊは０または１である。
上記式の化合物において、Ｒ１３ａはＲ１３である。好ましい態様において、Ｒ１３ａ置換基は、互いに独立して、ハロゲン(好ましくは−Ｃｌまたは−Ｆ)またはＣ１−６アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)またはＣ１−６アルコキシ(好ましくはメトキシまたはエトキシ)から選択される。
【０１５４】
上記式の化合物において、ｐは０、１、２または３である。
上記式の化合物において、Ｒ１３ａ置換基で置換されているフェニル基は、以下：
【化２８】
2009531390.tif 000030
の基から選択される。
【０１５５】
他の態様において、上記基において示されるＣｌまたはＦ原子の一つが、交換されている。メチルおよびメトキシも、同様に交換し得る。
【０１５６】
さらなる態様における上記式の化合物において、Ｒ６はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、５または６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−ＮＨ−(Ｃ５−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール(好ましくは置換または非置換フェニル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは−ＮＨ−(ＣＨ２)ｋ−アリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキルまたはアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、またはアミノで置換され得る。
【０１５７】
上記式の化合物において、Ｒ８および／またはＲ９は、しばしば水素または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキルである。この場合、Ｒ１３は、しばしば独立してヒドロキシ、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)またはＣ１−６(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４)アルコキシから選択される。
好ましい態様において、Ｒ８および／またはＲ９は水素である。
【０１５８】
上記式の化合物において、Ｒ７は、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい５または６員ヘテロシクリル基、とりわけ５または６員ヘテロアリール基である。特に、Ｒ７はイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり得て、このいずれも、所望により１個、２個または３個のＲ１３で置換されていてよい。典型的に、各Ｒ１３は、独立して、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、または５または６員ヘテロシクリル基(特にピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル)から選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく、ここで、ヘテロシクリル基(これは特にイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルのような５または６員ヘテロシクリル基である)は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換で置換されていてよい。
【０１５９】
本発明の化合物の例は、以下に示すものを含む。塩が示されているとき、これは単なる説明的例であり、限定するものではなく、他の形も意図され得ることは、当然認識されよう。それ故、各化合物は、遊離化合物、酸または塩基付加塩、またはプロドラッグの形であり得る。
【０１６０】
【表１】
2009531390.tif 000031
【表２】
2009531390.tif 000032
【表３】
2009531390.tif 000033
【表４】
2009531390.tif 000034
【表５】
2009531390.tif 000035
【表６】
2009531390.tif 000036
【表７】
2009531390.tif 000037
【表８】
2009531390.tif 000038
【表９】
2009531390.tif 000039
【表１０】
2009531390.tif 000040
【表１１】
2009531390.tif 000041
【表１２】
2009531390.tif 000042
【０１６１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用法化学法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸または形のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基または酸を、水または有機溶媒、または２種の混合物中で反応させることにより製造でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、その開示を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418に見られる；またStahl et al, Eds, “Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”, Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002も参照のこと。
【０１６２】
それにより、本開示は、親化合物が、その酸または塩基性塩を形成するように修飾され、開示化合物の薬学的に許容される塩を含む。例えば、慣用の、例えば無機または有機酸または塩基から形成される非毒性塩または４級アンモニウム塩。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアラルキルハライドおよびその他と４級化し得る。
【０１６３】
本発明は、例えば、インビボで遊離酸に変換可能なカルボン酸のエステルの場合または遊離アミノ基に変換可能な保護されたアミンの場合のような、１個以上の官能基が保護されているか、または誘導体化されているが、インビボでその官能基に変換できる、本発明の活性医薬種のプロドラッグを含む。ここで使用する用語“プロドラッグ”は、特にインビボで、例えば、血中での加水分解により親化合物に急速に変換される化合物を意味する。詳細な開示は、いずれも引用することにより本明細書に包含させるT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; およびJudkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)に提供されている。
【０１６４】
それ故に、プロドラッグは、可逆性誘導体に変換されている官能基を有する医薬を含む。典型的に、このようなプロドラッグは、活性医薬に加水分解により変換される。例として、以下を記載し得る：
【表１３】
2009531390.tif 000043
【０１６５】
プロドラッグはまた酸化もしくは還元反応により活性医薬に変換可能な化合物も含む。例として、以下を記載し得る：
酸化的活性化
・  Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・  酸化的脱アミノ化
・  Ｎ−酸化
・  エポキシド化
還元的活性化
・  アゾ還元
・  スルホキシド還元
・  ジスルフィド還元
・  生体還元的アルキル化
・  ニトロ還元。
【０１６６】
プロドラッグの代謝的活性化としてまた記載し得るのは、ヌクレオチド活性化、リン酸化活性化および脱カルボキシル化活性化である。さらなる情報について、引用により本明細書に包含させる“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497 to 546)を参照のこと。
【０１６７】
保護基の使用は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)に十分に記載されている。
【０１６８】
故に、当業者には、開示の化合物の保護された誘導体がそれ自体薬理学的活性を有しなくても、それらを、例えば非経腸的または経口で投与してよく、その後に薬理学的に活性である本発明の化合物に体内で代謝されることは認識されよう。このような誘導体は、それ故“プロドラッグ”の例である。記載の化合物の全プロドラッグは、本明細書の範囲に含まれる。
【０１６９】
ここに記載のまたは特徴付けられている多くの基(とりわけヘテロ原子および共役結合を有する基)は、互変異性体形で存在でき、全てのこれらの互変異性体が本明細書の範囲内に含まれる。より一般に、多くの化学種は、例えば有機酸およびそれらのカウンターパートアニオンの場合のように平衡で存在し得る；ある種への言及は、それ故に、それらの全ての平衡な形態への言及も含む。
【０１７０】
本明細書の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得て、それ故光学および／またはジアステレオ異性を示し得る。全ジアステレオ異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離できる。種々の立体異性体は、その化合物のラセミまたは他の混合物の、慣用の、例えば分別結晶またはＨＰＬＣ、技術を使用した単離により分離し得る。あるいは、記載の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化をもたらさない条件下の適当な光学活性出発物質の反応により、または、例えばホモキラル酸での誘導体化と、続く慣用の手段(例えばＨＰＬＣ、シリカクロマトグラフィー)でのジアステレオマー誘導体の分離により製造できる。全立体異性体は、本明細書の範囲内に包含される。
【０１７１】
幾何異性体も、開示の本発明の化合物において存在し得る。本開示は、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置に由来する種々の幾何異性体および混合物を意図し、そしてこのような異性体をＺまたはＥ配置と命名し、ここで、用語“Ｚ”は、炭素−炭素二重結合の同じ側にある置換基を意味し、そして用語“Ｅ”は、炭素−炭素二重結合の逆側にある置換基を意味する。
【０１７２】
それ故、本開示は、定義の化合物の全ての変異形態、例えば定義の化合物の何らかの互変異性体または何らかの薬学的に許容される塩、エステル、酸または他の変異形態およびそれらの互変異性体ならびに、投与により、直接的にまたは間接的に上記定義の化合物を提供できるか、またはこのような化合物と平衡で存在できる化学種を提供できる物質を含む。
【０１７３】
合成
スキームＡは、本発明の化合物の一般的製造方法を説明する：
【化２９】
2009531390.tif 000044
スキームＡ
【０１７４】
スキームＡにおいて、シアノ基の還元は、Ｐｄ／Ｃおよび水素を使用したまたはＢＨ３−ＴＨＦ錯体を使用した水素化分解のいずれかで行い得る。ベンジリックアミンの選択的Ｂｏｃ保護は、Ｂｏｃ２Ｏで、ＭｅＯＨ中、０℃でトリエチルアミン存在下処理することにより行い得る。ヘテロ芳香族系の選択的ハロゲン化は、低温またはＲＴでのＮＢＳのＤＭＦ溶液のような標準法により達成できる。適当に官能化された２−アミノ−ピリジンの環化は、クロルアセトアルデヒド、１−クロロ−４−メトキシ−ブタン−２−オン、２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを含み、これに限定されない適切な試薬、または、例えば、Katritzky et al. (J. Org. Chem., 2003, 68, 4935-4937およびJ. Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213)に記載のようなベンゾトリアゾール、グリオキサール、および何らかの適当な２級アミンの縮合により産生された試薬との縮合により行い得る。鈴木カップリングを、触媒として適当なボロン酸およびＰｄ(ＰＰｈ３)４を使用して、ＤＭＥおよび水性Ｎａ２ＣＯ３の混合物中、還流条件下またはマイクロ波オーブン中の加熱により実施し得る。最後に、Ｂｏｃ保護基を、ＴＦＡのＤＣＭ溶液またはＨＣｌのジオキサン溶液を使用するような、当分野で既知の標準法により除去し得る。
【０１７５】
スキームＢは、本発明の化合物を製造するための別法を説明する：
【化３０】
2009531390.tif 000045
スキームＢ
【０１７６】
スキームＢにおいて、選択的臭素化を、低温でＮＢＳのＤＭＦ溶液のような標準法を使用して達成し得る。スキームＡの文脈において例示の通り、イミダゾロ[１,２−ａ]ピリジン部分を、適当な２−アミノ−ピリジンと、クロルアセトアルデヒド、１−クロロ−４−メトキシ−ブタン−２−オンを含み、これらに限定されない適当な試薬またはKatritzky et al. (J. Org. Chem., 2003, 68, 4935-4937およびJ. Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213)に開示のようにベンゾトリアゾール、グリオキサール、および何らかの適当な２級アミンの縮合により産生された試薬との環化により得ることができる。鈴木カップリングを、触媒として適当なボロン酸およびＰｄ(ＰＰｈ３)４を使用して、ＤＭＥおよび水性Ｎａ２ＣＯ３の混合物中、還流条件下またはマイクロ波オーブン中の加熱により実施し得る。シアノ基をＢＨ３−ＴＨＦ錯体を使用して還元し得て、ベンジリックアミンをスキームＡにおいて開示の通りＢｏｃ保護する。イミダゾール部分の選択的ハロゲン化、続く鈴木カップリングおよびＢｏｃ脱保護を、スキームＡの各々において開示のものと類似の条件を使用して実施し得る。
【０１７７】
スキームＣは、本発明の化合物を製造するための別法を説明する：
【化３１】
2009531390.tif 000046
スキームＣ
【０１７８】
スキームＣにおいて、適当な５−ブロモ−２−アミノ−ピリジン上の鈴木カップリングを環化およびＢｏｃ脱保護前に行い、官能化イミダゾロ[１,２−ａ]ピリジンを得てよい。使用する条件は典型的にスキームＢに記載のものと同一である。
【０１７９】
スキームＤは、本発明の化合物を製造するための別法を説明する：
【化３２】
2009531390.tif 000047
スキームＤ
【０１８０】
スキームＤにおいて、鈴木カップリングを、触媒として適当なボロン酸およびＰｄ(ＰＰｈ３)４を使用して、ＤＭＥおよび水性Ｎａ２ＣＯ３の混合物中、還流条件下またはマイクロ波オーブン中の加熱により実施し得る。ザントマイヤー反応を、低温またはＲＴでＮａＮＯ２およびＨＣｌで、またはｔＢｕＯＮＯおよびＣｕＣｌ２で光を当てずに行い得る。ヒドラジン化(hydrazination)は、ヒドラジンのＥｔＯＨ溶液またはジオキサン還流条件下の標準法を使用して達成し得る。適当に官能化された２−ヒドラジノ−ピリジンの環化は、ギ酸、または臭化シアンを含み、これに限定されない適当な試薬の縮合により達成し得る。シアノ基の還元は、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体を使用して行い得る。
【０１８１】
スキームＥは、本発明の化合物を製造するための別法を説明する：
【化３３】
2009531390.tif 000048
スキームＥ
スキームＥにおいて、使用する条件は、典型的にザントマイヤー反応、ヒドラジン化および環化についてはスキームＤに記載のもの、および脱保護についてはスキームＡに記載のものと同一である。
【０１８２】
スキームＦは、本発明の化合物を製造するための別法を説明する：
【化３４】
2009531390.tif 000049
スキームＦ
スキームＦにおいて、アミド結合を、カップリング剤としてＨＡＴＵを使用するような当分野で既知の標準法により、カルボン酸から形成し得る。Ｂｏｃ脱保護を、スキームＡの各々において開示のものと類似の条件を使用して実施し得る。
【０１８３】
スキームＧは、本発明の化合物を製造するための別法を説明する：
【化３５】
2009531390.tif 000050
スキームＧ
スキームＧにおいて、選択的塩素化は、５０℃でＤＭＦ中ＮＣＳのような標準法を使用して達成し得る。塩素の１級または２級アミンでの置換は、高温で、非希釈(neat)でまたは適当な溶媒中で行い得る。シアノ基の還元は、スキームＤに記載のものに類似の条件を使用して行い得る。
【０１８４】
スキームＨは、本発明の化合物を製造するための別法を説明する：
【化３６】
2009531390.tif 000051
スキームＨ
【０１８５】
スキームＨにおいて、選択的塩素化は、５０℃でＤＭＦ中ＮＣＳのような標準法を使用して達成し得る。適当に官能化された２−アミノ−ピリジンの環化を、スキームＡの各々において開示のものと類似の条件を使用して実施し得る。塩素の１級および２級アミンまたはアルコール(alcool)での置換は、高温で適当な溶媒中、各々遊離アミンおよびアルコラート(alcoolat)を使用して行い得る。シアノ基の還元は、スキームＤに記載のものに類似の条件を使用して行い得る。
【０１８６】
特記されない限り、上記スキームの全非水性反応は、通常アルゴン雰囲気下、市販の乾燥溶媒中で行う。
【０１８７】
上記および本明細書の他の場所に詳細に記載した方法は、単に本発明を説明する目的であって、限定すると解釈してはならない。当業者に既知の同様のまたは類似の試薬および／または条件を使用する方法も、本発明の化合物を得るために使用してよい。
【０１８８】
得られる最終生成物または中間体の何らかの混合物を、既知の方法で、成分の物理化学的差異に基づいて、純粋最終生成物または中間体に、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、またはその状況下で適当であり可能であれば塩の形成により、分離できる。
【０１８９】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、皮膚、経鼻、気管、気管支に、何らかの他の非経腸経路で、経口または鼻腔スプレーとしてまたは吸入を介して投与される。本化合物は、薬学的に許容される投与剤形で、プロドラッグまたは活性化合物いずれかを遊離化合物または、例えば、薬学的に許容される非有機または無機酸または塩基付加塩のいずれかとして含む医薬製剤の形で投与し得る。処置すべき障害および患者および投与経路に依存して、本組成物は種々の量で投与し得る。
【０１９０】
それ故に、典型的に、本発明の医薬化合物は、プロテアーゼ−阻害効果を得るために、宿主に経口でまたは非経腸的(ここで使用する“非経腸的”は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与形式を意味する)に投与する。ヒトのような大型動物の場合、本化合物を単独で、または薬学的に許容される希釈剤、賦形剤もしくは担体と組み合わせた組成物として投与し得る。
【０１９１】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物、および投与形式について、所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物(複数もある)の量が得られるように変化する。選択する投与レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置する状態の重症度および処置する患者の状態および病歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、そして所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させるのは当業者の技術の範囲内である。
【０１９２】
ＤＰＰ−IV酵素活性の阻害を必要とする状態の処置、予防、制御、改善、またはリスク低下において、適当な投与レベルは、一般に約０.０１から５００mg／kg  患者体重／日であり、これは、１回または多回用量で投与できる。好ましくは、投与レベルは約０.１から約２５０mg／kg／日；より好ましくは約０.５から約１００mg／kg／日である。適当な投与レベルは、約０.０１から２５０mg／kg／日、約０.０５から１００mg／kg／日、または約０.１から５０mg／kg／日である。この範囲内で、投与量は０.０５から０.５、０.５から５または５から５０mg／kg／日であり得る。経口投与のために、本組成物を、好ましくは、１.０から１０００mgの活性成分、特に処置する患者への投与量の対症的調節のために１.０、５.０、１０.０、１５.０、２０.０、２５.０、５０.０、７５.０、１００.０、１５０.０、２００.０、２５０.０、３００.０、４００.０、５００.０、６００.０、７５０.０、８００.０、９００.０および１０００.０mgの活性成分を含む錠剤の形で提供する。本化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与し得る。投与レジメンは、最適治療応答を得るために調節してよい。
【０１９３】
本発明のさらなる局面に従って、それ故に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して本発明の化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【０１９４】
非経腸注射用の本発明の医薬組成物は、適当には、薬学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散、懸濁液またはエマルジョンならびに、使用直前に滅菌注射可能溶液または分散に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、および適当なそれらの混合物、植物油(例えばオリーブ油)およびオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルを含む。適当な流動性を、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用により、分散の場合必要な粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により維持できる。
【０１９５】
これらの組成物は、また防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントも含み得る。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールまたはフェノールソルビン酸の包含により確実にし得る。例えば、糖または塩化ナトリウムのような等張剤を包含することも望ましいことがある。注射可能医薬形態の長期吸収は、遅延を吸収させる試薬(例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の包含によりもたらし得る。
【０１９６】
ある場合、医薬の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの医薬の吸収を遅延することが望ましい。これは、乏しい水溶解性の結晶または無定形物質の液体懸濁液の使用により達成し得る。次いで、医薬の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、次に、結晶サイズおよび血腫尾形に依存し得る。あるいは、非経腸投与された医薬形態の遅延した吸収は、本医薬を油性媒体に溶解または懸濁することにより達成する。
【０１９７】
注射可能デポ形態は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中の医薬のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより製造する。医薬対ポリマー比および用いる特定のポリマーの性質によって、医薬放出の速度を調節できる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射可能製剤はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤をトラップすることにより製造できる。注射可能製剤を、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を包含させることにより滅菌できる。
【０１９８】
経口投与用固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。このような固体投与形態において、活性化合物を、典型的に少なくとも１個の不活性、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または１個以上の：ａ)増量剤またはエクステンダー、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸；ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール；ｄ)崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ)吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト・クレイおよびｉ)平滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態をまた緩衝剤と混合し得る。類似のタイプの固体組成物をまた、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの増量剤として用い得る。
【０１９９】
適当には、経口製剤は溶解助剤を含む。溶解助剤は、それが薬学的に許容される限り、そのアイデンティティについて限定されない。例は、非イオン性界面活性剤、例えばスクロース脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル(例えばソルビタントリオレエート)、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキルオールアミド、およびアルキルアミンオキシド；胆汁酸およびその塩(例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸およびそれらの塩、およびそれらのグリシンまたはタウリンコンジュゲート)；イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩；トリエタノールアミン石鹸、およびアルキル４級アンモニウム塩；および両性界面活性剤、例えばベタインおよびアミノカルボン酸塩を含む。
【０２００】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で既知の他のコーティングのようなコーティングおよび殻を備えてよい。それらは、所望により乳白剤を含んでよく、また、活性成分(複数もある)を腸管の特定部分のみで、またはそこで優勢におよび／または遅延形態で放出するような組成物でもあり得る。包埋組成物の例は、重合物質および蝋を含む。
【０２０１】
活性化合物は、適当であれば、１種以上の上記賦形剤と共にマイクロ封入された形態でもあり得る。
活性化合物は粉砕された形であり得て、例えばそれは微粉化されていてよい。
【０２０２】
経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物のような、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤のようなアジュバントも含み得る。懸濁液は、活性化合物に加えて、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカントおよびそれらの混合物のような懸濁化剤を含み得る。
【０２０３】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは本発明の化合物と、室温では固体であるが、体温で液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋のような適当な非刺激性賦形剤または担体の混合により製造できる坐薬である。
【０２０４】
本発明の化合物はまたリポソームの形でも投与できる。当分野で既知の通り、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散する、単または多層状水和液体結晶により形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性の、生理学的に許容されるおよび代謝される脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成する方法は当分野で、例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33 et seqで既知である。
【０２０５】
本発明の化合物の局所投与用投与形態は、粉末、スプレー、軟膏および吸入を含む。活性化合物を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および任意の必要な防腐剤、緩衝剤または必要であり得る噴射剤と混合する。眼用製剤、眼軟膏、粉末および溶液もまた本発明の範囲内であるとして考慮される。
【０２０６】
有利には、本発明の化合物は経口で活性であり、急速に活性が発現し、低毒性である。
【０２０７】
本発明の化合物は、先行技術おいて既知の化合物よりも、より有効であり、低毒性であり、長く作用し、広範囲の活性を有し、より強力であり、副作用が少なく、より容易に吸収されるか、または他の有用な薬理学的特性を有する点で、利点を有し得る。
【０２０８】
組合せ治療
本発明の化合物を、１種以上の治療剤と組み合わせて投与して良い。従って、本発明は、さらなる医薬を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療において同時に、別々にまたは連続的に使用するための組合せ製剤として、本発明の化合物および医薬を含む製品も提供する。
【０２０９】
特に、本発明の組成物または製品は、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集の阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーター；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグから選択される治療剤をさらに含み得る。
【０２１０】
抗糖尿病剤の例は、インスリン、インスリン誘導体および模倣体；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア(例えばグリピジド、グリブリドまたはアマリール)；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド(例えばナテグリニドまたはレパグリニド)；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤(例えばＰＴＰ−１１２)；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１またはＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１またはＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体および摸倣体、例えばｅｘｅｎｄｉｎ−４；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンまたはＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥブレーカー；およびチアゾリドン誘導体、例えばグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(ＷＯ０３／０４３９８５の実施例１９の化合物４)または非グリタゾン型ＰＰＡＲ−アゴニスト(例えばＧＩ−２６２５７０)；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２１１】
脂質低下剤の例は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド；ＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリン；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２１２】
抗肥満／食欲調節剤の例は、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンおよびカンナビノイド受容体アンタゴニスト(リモナバン)；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２１３】
抗高血圧剤の例は、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドまたはトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロルチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジドまたはアミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルまたはトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、ｔｅｒｔｅｏ−チオルファンまたはＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；デュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)またはファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２またはＲＯ−６６−１１６８；ｂ−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールまたはチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンまたはミルリノン；カルシウムチャネルブロッカーｓ、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンまたはベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニストｓ；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２１４】
コレステロール吸収モジュレーターの例は、Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
アルドステロン阻害剤の例は、アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾールおよびエプレレノン、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
血小板凝集の阻害剤の例は、アスピリンまたは硫酸クロピドグレル、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２１５】
化学療法剤の例は、タンパク質キナーゼ活性低下剤、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド)、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２１６】
５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーターの例は、テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリドまたはシランセトロン(cilansetron)、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２１７】
本発明の化合物対さらなる活性成分(複数もある)の重量比は変わり得て、各成分の有効両に依存する。一般に、各々の有効用量を使用する。故に、例えば、本発明の化合物を他の医薬と組み合わせるとき、本発明の化合物対他の医薬の重量比は、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００である。
【０２１８】
本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般にまた上記の範囲内であるが、いずれの場合も、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０２１９】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性剤を別々にまたは同時に投与し得る。加えて、一つの要素の投与は、他の医薬(複数もある)の投与の前、同時または後であり得る。
【０２２０】
使用
本発明の化合物は、種々の疾患および状態の治療に有用であり得る。
【０２２１】
特に、本発明の化合物は、非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病)、心血管または腎臓疾患(例えば糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、動脈および／または大血管における肥大性内側肥厚、腸間膜脈管構造肥大または糸球体間質肥大)、神経変性または認知障害、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患(例えばクローン病または潰瘍性大腸炎)、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群Ｘ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防に有用であり得る。
【０２２２】
本化合物は、鎮静または抗不安効果を生ずるため、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減ずるため、心筋梗塞後死亡率および罹病率を減ずるため、高脂血症または関連状態を調節するため；およびＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルの低下のためにも有用であり得る。
【実施例】
【０２２３】
実施例
以下の実施例は本発明を説明する。
【表１４】
2009531390.tif 000052
【表１５】
2009531390.tif 000053
【表１６】
2009531390.tif 000054
【０２２４】
ＨＰＬＣ条件：
ＡｔＲｅｔ：系Ａの保持時間[分]：直線勾配５−１００％ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を４分＋０.５分１００％ＣＨ３ＣＮ；ＰＤＡ  ＭａｘＰｌｏｔ検出(２１０.０nmから４００.０nm)、流速３ml／分、３５℃。カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＴＭ(４.６×２０mm)Ｃ１８、３.５μm。
【０２２５】
実施例１：Ｃ−(６−フェニル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル)−メチルアミン
化合物１をスキーム１に従い製造した：
【化３７】
2009531390.tif 000055
スキーム１
【０２２６】
工程１.１：４−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミン。
密封フラスコ中、よく撹拌した２−アミノ−イソニコチノニトリル(１２.６ｇ、１０６.０mmol)、Ｅｔ３Ｎ(９８mL)およびＰｄ／Ｃ  １０％(１５.０ｇ)のＥｔＯＨ(４００mL)中の混合物をＨ２雰囲気(５０psi)下に置き、ＲＴで１２時間水素化した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、表題化合物(１１.６ｇ、９４.２mmol、８９％)を白色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。MS: 122 [M-1]+; HPLC: AtRet = 0.16。
【０２２７】
工程１.２：(２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
４−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミン(１１.３６ｇ、９２.２mmol)およびＥｔ３Ｎ(１６.７mL、１２０.０mmol)のＭｅＯＨ(１５０mL)溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(２０.２ｇ、９２.２mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、真空下濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ(８００mL)に溶解し、水(２００mL)および塩水(１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(１７.５５ｇ)を黄色泡状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。MS: 224 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.88。
【０２２８】
工程１.３：(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
粗(２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７.５５ｇ)のＤＭＦ(５０mL)溶液を−１８℃(氷／ＭｅＯＨ浴)に冷却し、ＮＢＳ(１２.６ｇ、７０.７mmol)で処理し、−１８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ(８００mL)で希釈し、水(２×１００mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘキサン／ＤＣＭ／ＴＢＭＥ  １０：１０：１→ＴＢＭＥ  １００％)で精製して、表題化合物(１３.９５ｇ、４６.２mmol、２工程で５０％)を薄黄色固体として得た。MS: 303 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.10; TLC: RF 0.18(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０２２９】
工程１.４：(６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、３.３mmol)、ＮａＨＣＯ３(４７４mg、５.６mmol)およびクロルアセトアルデヒド(２.２mL、１５.０mmol)の混合物を激しく撹拌し、１４時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下濃縮し、残存残渣をＤＣＭおよび塩水に懸濁した。水性層を分離し、ＤＣＭ(５×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘキサン／ＤＣＭ／ＴＢＭＥ  １０：１０：１→１：１：１８)で精製して、表題化合物(８６０mg、２.６mmol、７９％)を薄黄色固体として得た。MS: 327 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.07; TLC: RF 0.16(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０２３０】
工程１.５
(１)密封チューブ中、(６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０mg、０.１２mmol)、フェニルボロン酸(２２mg、０.１８mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７mg、０.００６mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、０.２１mL)のＤＭＥ(０.５０mL)中の混合物を、１５０℃で２０分、マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、Florisilパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
【０２３１】
(２)残渣をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、１５mg、０.０３３mmol、２工程で２８％)を白色固体として得た。MS: 224 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.44。
【０２３２】
実施例２
化合物２ａから２ｅを実施例１に準じて、工程１.５で種々のフェニルボロン酸誘導体を使用して得た。化合物は、以下の一般式のものである：
【化３８】
2009531390.tif 000056
【表１７】
2009531390.tif 000057
【０２３３】
実施例３：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−ｍ−トリル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン
化合物３をスキーム２に従い製造した：
【化３９】
2009531390.tif 000058
スキーム２
【０２３４】
工程２.１：２−アミノ−５−ブロモ−イソニコチノニトリル。
２−アミノ−イソニコチノニトリル(１０.０ｇ、８３.９mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を−１８℃(氷／ＭｅＯＨ浴)に冷却し、ＮＢＳ(１６.５ｇ、９２.３mmol)で処理し、−１８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ(５００mL)で希釈し、水(２００mL)で洗浄した。水性相を分離し、ＡｃＯＥｔ(２×５００ml)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９８：２→６：４)で精製して、表題化合物(１３.０ｇ、６５.６mmol、７８％)を薄黄色固体として得た。ＭＳ：１９９  [Ｍ＋１]＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ  ＝  １.１３；ＴＬＣ：ＲＦ  ０.３９(ヘキサン／ＤＣＭ／ＴＢＭＥ  １：１：２)。
【０２３５】
工程２.２：６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
２−アミノ−５−ブロモ−イソニコチノニトリル(５.０ｇ、２５.３mmol)、ＮａＨＣＯ３(３.６ｇ、４２.９mmol)およびクロルアセトアルデヒド(１７.０mL、１１４.０mmol)のＥｔＯＨ(１６０mL)中の混合物を激しく撹拌し、１４時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下濃縮し、残存残渣をＤＣＭ(５００mL)および塩水(１００mL)に懸濁した。水性層を分離し、ＤＣＭ(５×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→３：７)で精製して、表題化合物(２.９７ｇ、１３.４mmol、５３％)をオレンジ色固体として得た。MS: 223 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.54; TLC: RF 0.17(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０２３６】
工程２.３：６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(１.５ｇ、６.８mmol)、２,４−ジクロロ−ベンゼンボロン酸(１.９ｇ、１０.１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３９０mg、０.３４mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、１２mL)のＤＭＥ(３０mL)中の混合物をアルゴンの不活性雰囲気下、１４時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(２００mL)で希釈し、水(２００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→１：１)で精製して、表題化合物(７５０mg、２.６mmol、３９％)をオレンジ色泡状物として得た。MS: 289 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.50; TLC: RF 0.16([ヘキサン/DCM 1: 1]/TBME 3: 7)。
【０２３７】
工程２.４：[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
(１)密封フラスコ中、６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(７５０mg、２.６mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を、よく撹拌したＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、１３mL、１３.０mmol)に０℃で注意深く添加した。反応混合物を４０℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却した。ＭｅＯＨ(大過剰)およびAmberlyst 15(３５ｇ)を連続的に添加し、得られた混合物をＲＴで３０分振盪した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ(５００mL)で洗浄し、所望の化合物をアンモニア(ＭｅＯＨ中１.０Ｍ溶液、１.２Ｌ)で遊離させた。ＮＨ３−ＭｅＯＨフラクションを蒸発させて、粗Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン(７７８mg)を黄色油状物として得た。
【０２３８】
(２)粗物質(７７８mg)およびＥｔ３Ｎ(０.４７mL、３.４mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(５９９mg、２.７mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、真空下濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ(１２５mL)に溶解し、０.５ＭＨＣｌ水溶液(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(６７１mg、１.７mmol、６６％)を褐色がかった泡状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。MS: 393 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.70。
【０２３９】
工程２.５：[３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５４３mg、１.３８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を０℃に冷却し、ＮＢＳ(２２２mg、１.２５mmol)で処理し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→６：４)で精製して、表題化合物(４３５mg、０.９２mmol、６７％)をベージュ色泡状物として得た。MS: 472 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.93; TLC: RF 0.50(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０２４０】
工程２.６
(１)密封チューブ中、[３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０mg、０.０８mmol)、ｍ−トリルボロン酸(１７mg、０.１３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５mg、０.００４mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、０.１５mL)のＤＭＥ(０.５０mL)中の混合物を、１５０℃で２０分、マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、Florisilパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。
【０２４１】
(２)残渣をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、２４mg、０.０３９mmol、２工程で４９％)を白色固体として得た。MS: 383 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.45。
【０２４２】
実施例４
化合物４ａから４ｋを実施例３に準じて、工程２.６において種々のフェニルボロン酸誘導体を使用して得た。化合物は、以下の一般式のものである：
【化４０】
2009531390.tif 000059
【表１８】
2009531390.tif 000060
【表１９】
2009531390.tif 000061
【０２４３】
実施例５：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン
[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０７mmol)のＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)中の溶液をＲＴで３０分撹拌し、次いで濃縮乾固した。残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、１９mg、０.０３７mmol、５２％)を白色固体として得た。MS: 293 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.84。
【０２４４】
実施例６：[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−エチル−メチル−アミン
化合物６を、スキーム３に従い製造した：
【化４１】
2009531390.tif 000062
スキーム３
【０２４５】
工程３.１：１,２−ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン。
Katritzkyら(J. Org. Chem., 1990, 55, 3209-3213)により公開された方法に従い、エチル−メチル−アミン(０.１０mL、１.２mmol)および１Ｈ−ベンゾトリアゾール(１４４mg、１.２mmol)のＥｔＯＨ(２mL)中の混合物を、ＲＴで５分撹拌した。グリオキサール(水中４０wt％、０.０７mL、０.６mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで１４時間撹拌し、蒸発乾固して、粗表題化合物を褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０２４６】
工程３.２：[２−アミノ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
密封チューブ中、(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.４８ｇ、１４.８mmol、実施例１、工程１.３に従い製造)、２,４−ジクロロ−ベンゼンボロン酸(４.２４ｇ、２２.２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(８５５mg、０.７４mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、２６mL、５２.０mmol)のＤＭＥ(５０mL)中の混合物を、１５０℃で１７分、マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(３.２ｇ、８.７mmol、５９％)を白色固体として得た。MS: 368 [M-1]+; HPLC: AtRet = 1.69。
【０２４７】
工程３.３
(１)[２−アミノ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.１４mmol)および１,２−ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン(５１mg、０.１４mmol)のＤＣＥ(１.５mL)中の混合物を２時間還流し、次いでＲＴに冷却した。粉末ＫＯＨ(２９.２mg、０.４５mmol)を添加し、混合物をＲＴで３０分撹拌し、濾過した。固体をＣＨＣｌ３で洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、Ｂｏｃ保護中間体(ＴＦＡ塩)を白色固体として得た。MS: 450 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.00。
【０２４８】
(２)Ｂｏｃ保護化合物をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、２３mg、０.０４０mmol、２工程で２９％)を白色固体として得た。MS: 350 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.27。
【０２４９】
実施例７：[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミン。
(１)ＴＦＡ塩を、実施例６に準じて[２−アミノ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.１４mmol)および１,２−ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ'−ビス−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン(５９.５mg、０.１４mmol)から得て、続いてＢｏｃ脱保護および逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)精製した。
【０２５０】
(２)ＴＦＡ塩をＨＣｌ(ジオキサン中２.０Ｍ溶液)に溶解し、５分ＲＴで撹拌し、蒸発乾固した(この一連の操作を２回行った)。残存残渣をｔ−ＢｕＯＨに溶解し、凍結乾燥して、表題化合物のＨＣｌ塩(２ＨＣｌ塩、３４mg、０.０７５mmol、２工程で５５％)をオフホワイト色固体として得た。MS: 380 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.19。
【０２５１】
実施例８
化合物８ａから８ｃ'を、ＴＦＡまたはＨＣｌ塩として、実施例６および７に準じた方法を使用して得た。適当なボロン酸を鈴木カップリングに使用し、適当な新たに調製したビス−ベンゾトリアゾール−１,２−ジアミンを環化工程に使用した。
【０２５２】
【化４２】
2009531390.tif 000063
【表２０】
2009531390.tif 000064
【表２１】
2009531390.tif 000065
【表２２】
2009531390.tif 000066
【表２３】
2009531390.tif 000067
【表２４】
2009531390.tif 000068
【表２５】
2009531390.tif 000069
【表２６】
2009531390.tif 000070
【０２５３】
実施例９：２−{[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−メチル−アミノ}−エタノール
化合物９を、以下の方法で得た。
(１)[２−アミノ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２７mmol)および１,２−ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ'−ビス−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン(２４１mg、０.２７mmol)のＤＣＥ(３mL)中の混合物を２時間還流し、次いでＲＴに冷却した。反応混合物をＤＣＭ(４０mL)およびで希釈し、２.０ＭＫＯＨ水溶液(１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、Ｂｏｃ保護中間体(ＴＦＡ塩、４３mg、１９％)を白色固体として得た。MS: 704 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.92。
【０２５４】
(２)Ｂｏｃ保護化合物(４３mg、０.０５３mmol)をＴＨＦ(０.１mL)に溶解し、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.１１mL、０.１１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、蒸発乾固した。残存残渣をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物を白色固体として得て(２ＴＦＡ塩、２２mg、０.０３７mmol、７０％)。ＭＳ：３６６  [Ｍ＋１]＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ  ＝  ０.９６。
【０２５５】
実施例１０：[７−アミノメチル−６−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
化合物１０を、スキーム４に従い製造した：
【化４３】
2009531390.tif 000071
スキーム４
【０２５６】
工程４.１：[{６−ブロモ−３−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
環化を、実施例６に記載の通り、(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６００mg、２.０mmol、実施例１、工程１.３に従い製造)および１,２−ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ'−ビス−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン(８７１mg、２.０mmol、実施例６、工程３.１に従い製造)から行った。後処理後、粗物質をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ(０.５％のＭｅＯＨ中ＮＨ３の７.０Ｍ溶液含有)１：０→０：１)で精製して、表題化合物(５４６mg、１.３２mmol、６７％)を褐色がかった油状物として得た。MS: 414 [M-1]+; HPLC: AtRet = 1.40 ; TLC: RF 0.15(ヘキサン/DCM/TBME(０.５％のＭｅＯＨ中ＮＨ３の７.０Ｍ溶液含有)1: 1: 2)。
【０２５７】
工程４.２
(１)鈴木カップリングを、実施例１に記載の通り、{６−ブロモ−３−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０mg、０.１５mmol)、２−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸(２９.７mg、０.１７mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(８.４mg、０.００７mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、０.２５mL、０.５mmol)のＤＭＥ(０.５mL)溶液から行った。後処理後、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、Ｂｏｃ保護中間体(ＴＦＡ塩)を得た。MS: 459 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.89。
【０２５８】
(２)Ｂｏｃ保護中間体をジオキサン中２.０Ｍ  ＨＣｌ溶液(２mL)に溶解し、ＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固した。残存残渣をｔ−ＢｕＯＨに溶解し、凍結乾燥して、表題化合物(２ＨＣｌ塩、２９mg、０.０６７mmol、２工程で４５％)を、赤みがかった固体として得た。MS: 359 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.13。
【０２５９】
実施例１１
化合物１１ａおよび１１ｂを、実施例１０に準じて、工程４.２において種々のフェニルボロン酸誘導体を使用して得た。化合物は、以下の一般式のものである：
【化４４】
2009531390.tif 000072
【表２７】
2009531390.tif 000073
【０２６０】
実施例１２：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−(２−メトキシ−エチル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン
化合物１２は、スキーム５に従い製造した：
【化４５】
2009531390.tif 000074
スキーム５
【０２６１】
(１)密封チューブ中、[２−アミノ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.１４mmol、実施例６、工程３.２に従い製造)、１−クロロ−４−メトキシ−ブタン−２−オン(３７.１mg、０.２７mmol、公開された方法M. Okahara and al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2737-2740に従い製造)、およびＮａＨＣＯ３(１９.４mg、０.２３mmol)のＥｔＯＨ(１mL)中の混合物を、７５℃で１４時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、濃縮し、次いで残渣をＤＣＭ(２０mL)で希釈し、塩水(１０mL)で洗浄した。水性層をＤＣＭ(２×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、Ｂｏｃ保護中間体(ＴＦＡ塩)を得た。MS: 450 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.79。
【０２６２】
(２)Ｂｏｃ保護中間体をジオキサン中２.０Ｍ  ＨＣｌ溶液(２mL)に溶解し、ＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固した。残存残渣をｔ−ＢｕＯＨに溶解し、凍結乾燥して、表題化合物(２ＨＣｌ塩、２１mg、０.０５０mmol、２工程で３６％)をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：３５１  [Ｍ＋１]＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ  ＝  ０.９６。
【０２６３】
実施例１３：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−(１−オキソ−１ラムダ＊４＊−チオモルホリン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン
化合物１３を、以下の方法で得た。
(１)[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−チオモルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.１０mmol、実施例６、工程３.３に従い製造)の、ＥｔＯＨ(５mL)および水(１mL)の混合物中の溶液を０℃(氷浴)に冷却し、次いでＮａＩＯ４(２２.７mg、０.１０５mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりＲＴに温め、１４時間撹拌した。懸濁液をＡｃＯＥｔ(３０mL)に希釈し、次いで連続的に水(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗Ｂｏｃ保護中間体を得た。
【０２６４】
(２)Ｂｏｃ保護中間体をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、２９.５mg、０.０４６mmol、２工程で４６％)を白色固体として得た。ＭＳ：４１０  [Ｍ＋１]＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ  ＝  ０.９５。
【０２６５】
実施例１４：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン
化合物１４を、以下の方法で得た。
(１)[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−チオモルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.１０mmol、実施例６、工程３.３に従い製造)のＤＣＭ(７mL)溶液を０℃(氷浴)に冷却し、次いでｍＣＰＢＡ(５２.５mg、０.３０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴにゆっくり温め、１４時間撹拌し、ＤＣＭ(２０mL)で希釈した。混合物を連続的に飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗Ｂｏｃ保護中間体を得た。
【０２６６】
(２)Ｂｏｃ保護中間体をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、１３.５mg、０.０２１mmol、２工程で２１％)を白色固体として得た。MS: 426 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.70。
【０２６７】
実施例１５：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン
化合物１５を、スキーム６に従い製造した：
【化４６】
2009531390.tif 000075
スキーム６
【０２６８】
工程６.１：２−アミノ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イソニコチノニトリル。
２−アミノ−５−ブロモ−イソニコチノニトリル(１.０ｇ、５.１mmol、実施例３、工程２.１に従い製造)、２,４−ジクロロ−ベンゼンボロン酸(１.４５ｇ、７.６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２９２mg、０.２５mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、８.８mL)のＤＭＥ(１０mL)中の混合物を２時間アルゴンの不活性雰囲気下還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→３：７)で精製して、表題化合物(８８０mg、３.３mmol、６６％)を得た。MS: 264 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.73; TLC: RF 0.31(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０２６９】
工程６.２：２−クロロ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イソニコチノニトリル。
２−アミノ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イソニコチノニトリル(８８０mg、３.３mmol)の濃ＨＣｌ(１５mL)中の混合物を激しく撹拌し、−１５℃(氷／ＭｅＯＨ浴)に冷却した。ＮａＮＯ２(４.６ｇ、６６.７mmol)を注意深く添加し、次いで反応混合物をゆっくりＲＴに温め、２４時間撹拌した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→５：９５)で精製して、表題化合物(４５３mg、１.６mmol、４８％)を得た。MS: 284 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.70。
【０２７０】
工程６.３：５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−ヒドラジノ−イソニコチノニトリル。
２−クロロ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イソニコチノニトリル(４５３mg、１.６mmol)およびヒドラジン一水和物(７.７６mL、１６０mmol)のジオキサン(９mL)溶液を９０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、水(５０mL)に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗表題化合物(５２０mg、定量的量)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。MS: 279 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.44。
【０２７１】
工程６.４：６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
粗５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−ヒドラジノ−イソニコチノニトリル(５２０mg)のギ酸(１５mL)溶液を撹拌し、１時間還流した。反応混合物を真空下濃縮し、次いで残存残渣をＡｃＯＥｔ(５０mL)で希釈し、２.０Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(２×２５mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：３)で精製して、表題化合物(３９７mg、１.３７mmol、２工程で８６％)を得た。ＭＳ：２８９  [Ｍ＋１]＋；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ  ＝  １.７９；ＴＬＣ：ＲＦ  ０.４１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５)。
【０２７２】
工程６.５。
密封フラスコ中、６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(５０mg、０.１６４mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液を０℃(氷浴)に冷却し、次いでＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.８２mL、０.８２mmol)で処理した。反応混合物を４０℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ(大過剰)で希釈した。混合物を真空下濃縮し、残存残渣を２.０Ｍ  ＨＣｌに懸濁し、１５分振盪した。蒸発乾固後、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、１.９mg、０.００４mmol、２％)を白色固体として得た。MS: 293 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.95。
【０２７３】
実施例１６：７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イルアミン
化合物１６を、スキーム７に従い製造した：
【化４７】
2009531390.tif 000076
スキーム７
【０２７４】
工程７.１：[２−クロロ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
[２−アミノ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７８ｇ、４.８２mmol、実施例６、工程３.２に従い製造)、ｔＢｕＯＮＯ(１.０５mL、８.０mmol)、およびＣｕＣｌ２(１.０１ｇ、７.５１mmol)のＣＨＣｌ３(６mL)中の混合物を、ＲＴで３日間、光を当てずに撹拌した。反応混合物を真空下濃縮し、次いで残存残渣を２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２００mL)に懸濁し、ＡｃＯＥｔ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→４：６)で精製して、表題化合物(１.１７ｇ、３.０mmol、６２％)を無色固体として得た。MS: 388 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.89; TLC: RF 0.36([ヘキサン/DCM 1: 1]/TBME 95: 5)。
【０２７５】
工程７.２：[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−ヒドラジノ−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
[２−クロロ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１７ｇ、３.０mmol)およびヒドラジン一水和物(１４.６mL、３００mmol)のジオキサン(８mL)溶液を９０℃に加熱し、３日間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(２００mL)に注ぎ、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗表題化合物(１.６６ｇ、定量的量)、それをさらに精製することなく使用した。HPLC: AtRet = 1.61。
【０２７６】
工程７.３：[３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
粗[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−ヒドラジノ−ピリジン−４−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６６ｇ)およびＢｒＣＮ(６３８mg、６.０mmol)のＥｔＯＨ(４０mL)溶液を６５℃に加熱し、２時間３０分撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(１００mL)に注ぎ、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×５０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５→４：６)で精製して、表題化合物(９０８mg、２.２２mmol、２工程で７４％)を褐色がかった固体として得た。MS: 408 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.62; TLC: RF 0.16(DCM/MeOH 95: 5)。
【０２７７】
工程７.４。
[３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７mg、０.０４２mmol)をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、５.７mg、０.０１１mmol、２６％)を白色固体として得た。MS: 308 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.77。
【０２７８】
実施例１７：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イル]−アミド
化合物１７を、スキーム８に従い製造した：
【化４８】
2009531390.tif 000077
スキーム８
(１)[３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０７３mmol、実施例１６、工程７.３に従い製造)、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸(１５.３mg、０.１１８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０３１mL、０.２２０mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(４１.９mg、０.１１０mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いでＡｃＯＥｔ(１０mL)に注ぎ、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×５mL)および塩水(５mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗Ｂｏｃ保護中間体を得た。
【０２７９】
(２)Ｂｏｃ保護中間体をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、２１.４mg、０.０３３mmol、２工程で４５％)を白色固体として得た。MS: 420 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.11。
【０２８０】
実施例１８
化合物１８ａから１８ｉを実施例１７に準じて、種々のカルボン酸誘導体を使用して得た。化合物は、以下の一般式のものである：
【化４９】
2009531390.tif 000078
【表２８】
2009531390.tif 000079
【表２９】
2009531390.tif 000080
【０２８１】
実施例１９：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン
化合物１９を、スキーム９に従い製造した：
【化５０】
2009531390.tif 000081
スキーム９
【０２８２】
工程９.１：[３−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(３９７mg、１.３７mmol、実施例１５、工程６.４に従い製造)およびＮＣＳ(２７５mg、２.０６mmol)のＤＭＦ(８mL)中の混合物を５０℃に加熱し、７時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ(５０mL)で希釈し、水(２×２５mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗表題化合物(４６６mg、定量的量)を得た。MS: 323 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.11。
【０２８３】
工程９.２。
(１)粗[３−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(５０mg、０.１４８mmol)のモルホリン(１.２mL)溶液を１１０℃で加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存残渣を水(１０mL)に懸濁し、ＡｃＯＥｔ(３×５mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−カルボニトリルを得て、それをさらに精製することなく使用した。MS: 374 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.94。
【０２８４】
(２)密封フラスコ中、粗６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−７−カルボニトリルのＴＨＦ(１mL)溶液を０℃(氷浴)に冷却し、次いでＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.７３mL、０.７３mmol)で処理した。反応混合物を４０℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ(大過剰)で希釈した。混合物を真空下濃縮し、残存残渣を２.０Ｍ  ＨＣｌに懸濁し、１５分振盪した。蒸発乾固後、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、５mg、０.００８mmol、５％)を白色固体として得た。MS: 378 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.15。
【０２８５】
実施例２０：[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−メチル−アミン。
化合物２０を、スキーム１０に従い製造した：
【化５１】
2009531390.tif 000082
スキーム１０
【０２８６】
(１)[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg、０.０４２mmol、実施例６、工程３.３に従い製造)のＤＭＦ(０.５mL)溶液をＮａＨ(鉱油中６０％、２.０mg、０.０５０mmol)で処理し、ＲＴで３０分撹拌した。ＭｅＩ(０.００３mL、０.０５０mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水(１０mL)に注ぎ、ＤＣＭ(２０mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗Ｂｏｃ保護中間体を得た。
【０２８７】
２)Ｂｏｃ保護中間体をＤＣＭ(１mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL)を添加し、溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０２８８】
(３)ＴＦＡ塩をＨＣｌ(ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ溶液)に溶解し、５分ＲＴで撹拌し、蒸発乾固した(この一連の工程を３回行った)。残存残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物のＨＣｌ塩(２ＨＣｌ塩、１３mg、０.０２８mmol、７０％)を得た。MS: 392 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.26。
【０２８９】
実施例２１
化合物２１ａから２１ｅを、実施例２０に準じて、種々のアルキルハライドを使用して得た。化合物は、以下の一般式のものである：
【化５２】
2009531390.tif 000083
【表３０】
2009531390.tif 000084
【０２９０】
実施例２２：Ｎ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−アセトアミド。
化合物２２を、スキーム１１に従い製造した：
【化５３】
2009531390.tif 000085
スキーム１１
【０２９１】
１)[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０６３mmol、実施例６、工程３.３に従い製造)のＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(１mL)中の溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗ベンジリックアミン中間体を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２９２】
(２)先に得たベンジリックアミンのＤＣＭ(０.５mL)溶液に、連続的にピリジン(０.０１５mL、０.１８９mmol)、ＤＭＡＰ(０.８mg、０.００６mmol)およびアセチルクロライド(０.００５ml、０.０７５mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を１４時間撹拌し、次いで濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１１.７mg、０.０２２mmol、２工程で３５％)を得た。MS: 420 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.34。
【０２９３】
実施例２３：[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル]−イソブチル−アミン。
化合物２３を、スキーム１２に従い製造した：
【化５４】
2009531390.tif 000086
スキーム１２
【０２９４】
工程１２.１：２−アミノ−３−クロロ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イソニコチノニトリル。
２−アミノ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イソニコチノニトリル(３００mg、１.１４mmol、実施例１５、工程６.１に従い製造)およびＮＣＳ(１５９mg、１.１９mmol)のＤＭＦ(４mL)中の混合物を撹拌し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(４０mL)に注ぎ、水(１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘキサン／ＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(３１０mg、０.９９mmol、８７％)を黄色固体として得た。MS: 296 [M-1]+; HPLC: AtRet = 2.43; TLC: RF 0.33(ヘキサン/TBME 1: 1)。
【０２９５】
工程１２.２：８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
密封チューブ中、２−アミノ−３−クロロ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イソニコチノニトリル(２８５mg、０.９６mmol)および１,２−ジクロロ−１−エトキシ−エタン(０.６４mL、５.２５mmol)の混合物を、１５０℃で１７分、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(７５mL)に注ぎ、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×２５mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→３：７)で精製して、表題化合物(１８５mg、０.５７mmol、６０％)を褐色がかった固体として得た。MS: 322 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.17; TLC: RF 0.13(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０２９６】
工程１２.３：６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブチルアミノ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
密封チューブ中、８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(２０mg、０.０６２mmol)およびイソブチルアミン(０.０３７mL、０.３７mmol)の混合物を１５０℃で１４時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(５mL)に注ぎ、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×２mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→８：２)で精製して、表題化合物(１９.１mg、０.０５３mmol、８５％)を赤味がかった固体として得た。MS: 359 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.61; TLC: RF 0.64(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０２９７】
工程１２.４。
密封フラスコ中、６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブチルアミノ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(１９.１mg、０.０５３mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液を０℃(氷浴)に冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.４８mL、０.４８mmol)で処理し、４０℃に加熱した。１時間後、反応はＨＰＬＣによると完了していなかった。ジオキサン中４.０Ｍ  ＨＣｌ(２滴)およびさらなるＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.１６mL、０.１６mmol)を添加し、次いで反応混合物を４０℃で１４時間加熱し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(大過剰)に希釈した。得られた混合物を真空下濃縮し、残存残渣をＴＦＡに溶解した。蒸発乾固後、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、７.６mg、０.０１３mmol、２４％)を得た。MS: 363 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.47。
【０２９８】
実施例２４
化合物２４ａから２４ｎを実施例２３に準じて、工程１２.３において種々のアミンを使用して得た。化合物は、以下の一般式のものである：
【化５５】
2009531390.tif 000087
【表３１】
2009531390.tif 000088
【表３２】
2009531390.tif 000089
【０２９９】
実施例２５：７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イルアミン。
化合物２５を、スキーム１３に従い製造した：
【化５６】
2009531390.tif 000090
スキーム１３
【０３００】
工程１３.１：８−アジド−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(８０mg、０.２５mmol、実施例２３、工程１２.２に従い、製造)およびナトリウムアジド(８１mg、１.２４mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を撹拌し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔに注ぎ、連続的に水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗表題化合物(７７.４mg、０.２４mmol、９５％)を褐色がかった固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。MS: 329 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.56。
【０３０１】
工程１３.２：８−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
粗８−アジド−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(６８mg、０.２１mmol)およびトリフェニルホスフィン(８３.７mg、０.３２mmol)のＭｅＯＨ(２.５mL)中の混合物を撹拌し、１時間還流した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１mL)を添加し、反応混合物をさらに１時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下濃縮し、残存残渣を水に溶解した。水性溶液を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加により、ｐＨ１２に塩基性化した。得られたスラリーをＤＣＭ(２×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残存残渣を熱ＭｅＯＨに溶解し、次いで溶液をゆっくりＲＴに冷却し、形成した沈殿を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物(３２.５mg、０.１１mmol、５２％)を褐色がかった固体として得た。MS: 303 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.72。
【０３０２】
工程１３.３。
８−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(３２.５mg、０.１１mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.４３mL、０.４３mmol)、続いてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２滴)を添加した。反応混合物を撹拌し、４時間還流し、次いで０℃(氷浴)に冷却し、ＭｅＯＨに注いだ。混合物を真空下濃縮し、次いで残存残渣をＴＦＡに溶解し、蒸発乾固し、逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、３５.７mg、０.０６７mmol、６２％)を得た。MS: 307 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.99。
【０３０３】
実施例２６：１−{４−[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボニル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン。
化合物２６を、スキーム１４に従い製造した：
【化５７】
2009531390.tif 000091
スキーム１４
【０３０４】
工程１４.１：６−ブロモ−７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル。
(２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.５ｇ、１１.６mmol、実施例１、工程１.３に従い製造)および新たに調製した２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(８.９７ｇ、５９.６mmol、ＵＳ５５５９１５８−Ａ１の特許された方法に従い製造)のジオキサン(６０mL)溶液をＲＴで１４時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ(４００mL)で希釈し、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×２００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→２：８)で精製して、表題化合物(１.３１ｇ、４.８３mmol、４１％)を明黄色固体として得た。MS: 398 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.85; TLC: RF 0.47(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０３０５】
工程１４.２：７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル。
密封チューブ中、６−ブロモ−７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル(１.４ｇ、３.５２mmol)、２,４−ジクロロ−ベンゼンボロン酸(１.０１ｇ、５.２９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２０３mg、０.１８mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、６.２mL)のＤＭＥ(２０mL)中の混合物を、１５０℃で１７分、マイクロ波照射下加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(４００mL)で希釈し、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×２００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→２：８)で精製して、表題化合物(１.３９ｇ、２.８１mmol、８０％)を得た。MS: 464 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.31; TLC: RF 0.47(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０３０６】
工程１４.３：７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸。
７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル(１.３９ｇ、２.９９mmol)のＭｅＯＨ(２４mL)および水(１２mL)中の懸濁液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(３７７mg、８.９８mmol)を一度に添加した。スラリーをＲＴで１４時間撹拌した、次いで透明溶液を２.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ５に酸性化した。得られた沈殿を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(１.２５ｇ、２.７６mmol、９２％)を無色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。MS: 436 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.76。
【０３０７】
工程１４.４。
(１)７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸(５０mg、０.１１５mmol)、１−ピペラジン−１−イル−エタノン(１６.２mg、０.１２６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０４０mL、０.２２９mmol)のＤＭＦ(０.８mL)中の混合物に、ＨＡＴＵ(４７.９mg、０.１２６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃で３時間３０分撹拌し、次いでＡｃＯＥｔ(２０mL)に注ぎ、連続的に２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗Ｂｏｃ保護中間体を得た。
【０３０８】
(２)Ｂｏｃ保護中間体をＤＣＭ(２mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL)を添加し、溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０３０９】
(３)ＴＦＡ塩をＨＣｌ(ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ溶液)に溶解し、５分ＲＴで撹拌し、蒸発乾固した(この一連の工程を３回行った)。残存残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物のＨＣｌ塩(２ＨＣｌ塩、３９.８mg、ｘmmol、６７％)を黄色固体として得た。MS: 446 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.06。
【０３１０】
実施例２７
化合物２７ａから２７ｌ'を、ＴＦＡまたはＨＣｌ塩として、実施例２６に準じて、工程１４.２において種々のボロン酸および工程１４.４において種々のアミンを使用して得た。化合物は、以下の一般式のものである：
【化５８】
2009531390.tif 000092
【表３３】
2009531390.tif 000093
【表３４】
2009531390.tif 000094
【表３５】
2009531390.tif 000095
【表３６】
2009531390.tif 000096
【表３７】
2009531390.tif 000097
【表３８】
2009531390.tif 000098
【表３９】
2009531390.tif 000099
【表４０】
2009531390.tif 000100
【表４１】
2009531390.tif 000101
【０３１１】
実施例２８：１−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−エチルアミン。
化合物２８は、スキーム１５に従い製造した：
【化５９】
2009531390.tif 000102
スキーム１５
【０３１２】
工程１５.１：２−アミノ−５−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル。
２−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル(５.５８ｇ、３６.７mmol)のＤＭＦ(５６mL)溶液を−１８℃(氷／ＭｅＯＨ浴)に冷却し、ＮＢＳ(７.２１ｇ、３８.５mmol)で処理し、−１８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ(５００mL)で希釈し、水(２×２５０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗表題化合物(３.０ｇ、１３.０mmol、３５％)を黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。MS: 231 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.70。
【０３１３】
工程１５.２：６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル。
２−アミノ−５−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル(５００mg、２.１６mmol)、ＮａＨＣＯ３(３０９mg、３.６８mmol)およびクロルアセトアルデヒド(１.１６mL、９.８mmol)のＥｔＯＨ(１５mL)中の混合物を激しく撹拌し、１４時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下濃縮し、残存残渣をＡｃＯＥｔ(１００mL)に懸濁した。有機フラクションを水(２×５０mL)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(５０５mg、１.９８mmol、９１％)を得た。MS: 255 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.58 ; TLC: RF 0.16(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０３１４】
工程１５.３：６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル。
密封チューブ中、６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル(５０５mg、１.９８mmol)、２,４−ジクロロベンゼンボロン酸(４１６mg、２.１８mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１４mg、０.１０mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、３.５mL)のＤＭＥ(５mL)中の混合物を、１５０℃で１７分、マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔに注ぎ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(４８８mg、１.５２mmol、７７％)を得た。MS: 321 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.43 ; TLC: RF 0.16(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 2)。
【０３１５】
工程１５.４：[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メタノール。
６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル(３９４mg、１.２３mmol)およびＭｅＯＨ(０.１５mL、３.６８mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液を０℃(氷浴)に冷却し、次いでＬｉＢＨ４(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１.８mL、３.６mmol)を滴下し、得られた混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、水で希釈し、ＡｃＯＥｔ(２×)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１→８：２)で精製して、表題化合物(１５６mg、０.５３mmol、４３％)を得た。MS: 293 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.20 ; TLC: RF 0.20(DCM/MeOH 95: 5)。
【０３１６】
工程１５.５：６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボアルデヒド。
[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メタノール(１２５mg、０.４３mmol)およびＭｎＯ２(３７１mg、４.２７mmol)のＣＨＣｌ３(２mL)中の混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、セライトパッドを通して濾過した。固体をＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、粗表題化合物(１０４mg、０.３６mmol、８４％)それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 1.22。
【０３１７】
工程１５.６：２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メタ−(Ｅ)−イリデンアミド。
６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボアルデヒド(１０４mg、０.３６mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、連続的に２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド(４７.６mg、０.３９mmol)およびチタニウムテトライソプロポキシド(０.２１mL、０.７２mmol)をＲＴで添加し、次いで混合物を４５℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ(２mL)および数滴の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の連続的添加によりクエンチした。得られた沈殿をＮａ２ＳＯ４パッドを通して濾過し、固体をＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(１０１mg、０.２６mmol、７２％)を得た。MS: 394 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.58 ; TLC: RF 0.33(ヘキサン/DCM/TBME 1: 1: 6)。
【０３１８】
工程１５.７。
(１)２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メタ−(Ｅ)−イリデンアミド(２０mg、０.０４５mmol)の無水ＴＨＦ(０.５mL)溶液に、メチルマグネシウムブロマイド(Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、０.０４５mL、０.１４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を３時間３０分撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸{１−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−エチル}−アミド中間体を得た。
【０３１９】
(２)先に得た中間体をＭｅＯＨ中１.２５Ｍ  ＨＣｌ溶液(２mL)にＲＴで溶解し、得られた溶液を３０分撹拌し、次いで蒸発乾固した。残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、８.６mg、０.０１６mmol、２工程で３６％)を得た。MS: 306 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.75および0.92(２種の配座異性体)。
【０３２０】
実施例２９：１−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−プロピルアミン。
表題化合物を実施例２８に準じて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メタ−(Ｅ)−イリデンアミド(１０１mg、０.２６mmol、実施例２８、工程１５.６に従い製造)およびエチルマグネシウムブロマイド(１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０.７７mL、０.７７mmol)から得て、続いて連続的にスルホンアミド脱保護および逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)精製(５８.２mg、０.１５８mmol、２工程６２％)した。MS: 320 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.87および1.05(２種の配座異性体)。
【０３２１】
実施例３０：[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル]−イソブチル−アミン。
化合物３０を、スキーム１６に従い製造した：
【化６０】
2009531390.tif 000103
スキーム１６
【０３２２】
工程１６.１：８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
よく撹拌した２−アミノ−３−クロロ−５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イソニコチノニトリル(３１２mg、１.０５mmol、実施例２３、工程１２.１に従い製造)、ＺｎＢｒ２(５８８mg、２.６１mmol)および(１,２−ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル−１,２−ビス−モルホリン−４−イル−エチル)−１,２−ジアミン(１.１４ｇ、２.６２mmol、実施例６、工程３.１に従い新たに製造)のＤＣＥ(６mL)中の混合物を１４時間還流し、次いでＲＴに冷却し、ＤＣＭ(１００mL)で希釈した。得られたスラリーをセライトパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を２Ｍ  ＫＯＨ水溶液(３×５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘキサン／ＤＣＭ  １：１]／[ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３  ９８：２]  ９５：５→４：６)で精製して、表題化合物(１６７mg、０.４１mmol、３９％)を得た。MS: 407 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.40 ; TLC: RF 0.24(DCM/ヘキサン/1%MeOH-NH3含有MeOH 1/1/2)。
【０３２３】
工程１６.２。
(１)密封チューブ中、８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(３０mg、０.０７４mmol)およびイソブチルアミン(０.０４４mL、０.４４mmol)のジオキサン(１mL)溶液を１１０℃で１４時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、次いで−４４℃(ドライアイス)で凍結させ、凍結乾燥して、粗６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブチルアミノ−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル中間体を得た。HPLC: AtRet = 2.77。
【０３２４】
(２)先に得た粗中間体のＴＨＦ(１mL)溶液に、ゆっくりＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３溶液(０.２９mL、０.２９mmol)、続いて２滴のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を２時間還流し、次いでＲＴに冷却し、さらなるＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３溶液(０.２９mL、０.２９mmol)、続いて２滴のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物をさらに３時間３０分還流し、次いでＲＴに冷却し、注意深くＭｅＯＨに０℃で注いだ。得られた溶液を濃縮乾固し、残存残渣をＴＦＡに溶解し、真空下蒸発させた。残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、２０mg、０.０３０mmol、４０％)を得た。MS: 448 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.38。
【０３２５】
実施例３１：７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イルアミン。
化合物３１を、スキーム１７に従い製造した：
【化６１】
2009531390.tif 000104
スキーム１７
【０３２６】
工程１７.１：８−アジド−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(１３５mg、０.３３mmol、実施例３０、工程１６.１に従い製造)およびナトリウムアジド(１０８mg、１.６６mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔに注ぎ、連続的に水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し蒸発乾固して、粗表題化合物(１４４mg、０.３３mmol、定量的量)を褐色がかった固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.77。
【０３２７】
工程１７.２：８−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
粗８−アジド−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(１４４mg、０.３３mmol)およびトリフェニルホスフィン(１３３mg、０.５１mmol)のＭｅＯＨ(４mL)中の混合物を撹拌し、１時間還流した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１mL)を添加し、反応混合物をさらに１時間還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下濃縮し、残存残渣を水に溶解した。水性溶液を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ１２に塩基性化した。得られたスラリーをＤＣＭ(３×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１→９２：８)で精製して、表題化合物(１１２mg、０.２９mmol、８７％)を得た。MS: 388 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.91 ; TLC: RF 0.56(DCM/MeOH 95: 5)。
【０３２８】
工程１７.３。
８−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(１１２mg、０.２９mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、１.２mL、１.２mmol)、続いてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液(２滴)を添加した。反応混合物を撹拌し、３時間還流し、次いで０℃(氷浴)に冷却し、ＭｅＯＨに注いだ。混合物を真空下濃縮し、残存残渣を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解し、混合物をＥｔ２Ｏ(２×)で洗浄した。水性層を凍結させ、凍結乾燥した。残存残渣をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔの混合物からの再結晶により精製して、表題化合物(２ＨＣｌ塩、３６mg、０.０７７mmol、２７％)を得た。MS: 392 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.13。
【０３２９】
実施例３２：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−メトキシ−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン。
化合物３２を、スキーム１８に従い製造した：
【化６２】
2009531390.tif 000105
スキーム１８
【０３３０】
８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−モルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(２０mg、０.０５mmol、実施例３０、工程１６.１に従い製造)およびＮａＯＭｅ(８.２mg、０.１５mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)中の混合物を還流し、１時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、水(２０ml)に注ぎ、ＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残存残渣をＴＨＦに溶解し、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.２mL、０.２mmol)、続いてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液(２滴)を添加した。反応混合物を撹拌し、２時間還流し３０、次いで０℃(氷浴)に冷却し、ＭｅＯＨに注いだ。得られた溶液を蒸発乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、３.３mg、０.００５mmol、２工程で９％)を得た。MS: 407 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.09。
【０３３１】
実施例３３
化合物３３ａから３３ｊを、実施例３０に準じて、工程１６.１において適当な環化試薬および工程１６.２において種々のアミンを使用して、または実施例３２に準じて、種々のナトリウムアルコキシドを使用して、または実施例３１に準じて、適当な出発物質から得た。化合物は、以下の一般式のものである：
【化６３】
2009531390.tif 000106
【表４２】
2009531390.tif 000107
【表４３】
2009531390.tif 000108
【表４４】
2009531390.tif 000109
【０３３２】
(＊)化合物３３ｉおよび３３ｊは、以下の方法を使用して各々３３ｆおよび３３ｈから得た。
[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−チオモルホリン−４−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル]−イソブチル−アミン(３０mg、０.０６５mmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液を、ＮａＩＯ４(２９.０mg、０.１３６mmol)で０℃で処理し、ＲＴに温め、その後水(０.６mL)を添加した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔ(２０mL)に注ぎ、連続的に水(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、２.３mg、０.００３mmol、５％)を得た。MS: 480 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.21。
【０３３３】
実施例３４：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−アミド。
化合物３４を、スキーム１９に従い製造した：
【化６４】
2009531390.tif 000110
スキーム１９
【０３３４】
工程１９.１：３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
(１)６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(３.０７ｇ、６.１０mmol、実施例３、工程２.３に従い製造)の濃Ｈ２ＳＯ４(５５mL)溶液に、新たに調製した発煙ＨＮＯ３のＨ２ＳＯ４(１：２、ｖ／ｖ、２.５５mL)中の混合物をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した、次いで冷水(３００mL)に注意深く添加し、ＤＣＭ(５×)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−ニトロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリルを褐色固体(５３３mg)として得た。MS: 333 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.57。
【０３３５】
(２)先に得た６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−ニトロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリルおよび塩化錫(II)二水和物(３.６１ｇ、１５.７mmol)の無水ＥｔＯＨ(１０mL)中の混合物を１０分還流し、次いでＲＴに冷却し、真空下濃縮した。残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(１００mL)に懸濁し、ＤＣＭ(４×５０mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３  ９９：１→９５：５)で精製して、表題化合物(５１７mg、１.７１mmol、２工程で２８％)を得た。HPLC: AtRet = 1.34 ; TLC: RF 0.47(DCM/7N NH3のMeOH溶液 95: 5)。
【０３３６】
工程１９.２：[３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
(１)３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(５１７mg、１.７１mmol)の無水ＴＨＦ(１０mL)溶液を０℃(氷浴)に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３溶液(８.５mL、８.５mmol)で処理し、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃(氷浴)に冷却し、ガス発生が止むまでＭｅＯＨを注意深く添加してクエンチし、濃縮乾固した。残渣を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液に懸濁し、ＲＴで１０分撹拌し、蒸発乾固した。得られたＨＣｌ塩を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に抽出し、次いでＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、粗７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルアミン(２７７mg)を得た。HPLC: AtRet = 0.81。
【０３３７】
(２)粗７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルアミン(２７７mg)のＭｅＯＨ(２.５ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.２４mL、１.７０mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(１９７mg、０.９０mmol)のＭｅＯＨ(２.５mL)溶液を添加した。反応混合物をＲＴで３０分撹拌し、真空下濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(３２７mg、０.８０mmol、２工程で４７％)をオレンジ色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。分析サンプルをCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３  ９９：１→９４：６)で精製して、純粋物質を白色固体として得た。MS: 407 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.57。
【０３３８】
工程１９.３：{６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−[(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
[３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２５mmol)、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸(１９２mg、１.４７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.５２mL、２.９５mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物に、ＨＡＴＵ(５６０mg、１.４７mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２４時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔ(５０mL)に注ぎ、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×２５mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１→８４：１６)で精製して、表題化合物(７９.５mg、０.１５３mmol、６２％)を得た。MS: 519 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.49 ; TLC: RF 0.14(DCM/MeOH 95: 5)。
【０３３９】
工程１９.４。
{６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−[(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７９.５mg、０.１５３mmol)のジオキサン(３mL)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液(２mL)を添加し、混合物をＲＴで１５分撹拌した。形成した沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物(２ＨＣｌ塩、５８mg、０.１１８mmol、４８％)を褐色がかった固体として得た。MS: 419 [M+1]+; HPLC: AtRet = 0.83。
【０３４０】
実施例３５：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−３−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン。
化合物３５を、スキーム２０に従い製造した：
【化６５】
2009531390.tif 000111
スキーム２０
【０３４１】
工程２０.１：３−ブロモ−８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(１.５ｇ、４.６５mmol、実施例２３、工程１２.２に従い、製造)のＤＭＦ(１９mL)溶液を、ＮＢＳ(９１０mg、５.１２mmol)でＲＴで処理し、１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗表題化合物(１.９２ｇ、４.６５mmol、定量的量)を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。MS: 400 [M+1]+; HPLC: AtRet = 2.67。
【０３４２】
工程２０.２：３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
ＮａＨ(鉱油中６０％、１４９mg、３.７mmol)を、２−メチル−１−プロパノール(１０mL)に０℃(氷浴)で注意深く添加した。混合物をＲＴで１０分撹拌し、その後３−ブロモ−８−クロロ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(５００mg、１.２５mmol)を一度に添加した。反応混合物を７０℃で加熱し、１時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、水(１００mL)に注いだ。形成したスラリーを連続的にＤＣＭ(２×５０mL)およびＡｃＯＥｔ(５０mL)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘキサン／ＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(３４８mg、０.７９mmol、６３％)を得た. MS: 438 [M+1]+; HPLC: AtRet = 3.36; TLC: RF 0.81(ヘキサン/TBME 1: 1)。
【０３４３】
工程２０.３：６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
密封チューブ中、３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(１１５mg、０.２５mmol)、２−フルオロ−５−ピリジン−ボロン酸(３８.４mg、０.２７mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(８.７mg、０.０１mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、０.４３mL)のＤＭＥ(１mL)中の混合物を、１５０℃で１７分、マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(２０mL)で希釈し、水(２×１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘキサン／ＴＢＭＥ  ９５：５→７：３)で精製して、表題化合物(６４mg、０.１４mmol、５６％)を白色固体として得た。MS: 455 [M+1]+; HPLC: AtRet = 3.14; TLC: RF 0.34(ヘキサン/TBME 1: 1)。
【０３４４】
工程２０.４。
(１)６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(６４mg、０.１４mmol)およびモルホリン(０.０６mL、０.７０mmol)のＤＭＳＯ(１mL)中の混合物を１８０℃で加熱し、３０分撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(２０mL)に希釈し、水(２×１０ml)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−３−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル中間体(６７.８mg)を褐色固体として得た。
【０３４５】
(２)粗中間体(６７.８mg)の無水ＴＨＦ(１mL)溶液に、ＴＨＦ中ゆっくりＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.５６mL、０.５６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を撹拌し、３時間還流し、次いでＲＴに冷却し、ガス発生が止むまでＭｅＯＨを注意深く添加してクエンチした。得られた溶液を真空下濃縮し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加し、形成したスラリーを蒸発乾固した。残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、７.３mg、０.０１０mmol、２工程で７％)を得た。MS: 526 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.42。
【０３４６】
実施例３６：Ｃ−[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−３−(２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン。
化合物３６を、スキーム２１に従い製造した：
【化６６】
2009531390.tif 000112
スキーム２１
【０３４７】
工程２１.１：６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル。
密封チューブ中、３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(１１５mg、０.２５mmol、実施例３５、工程２０.２に従い製造)、２−フルオロ−４−ピリジン−ボロン酸(４５.３mg、０.３２mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(９.６mg、０.０１４mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２.０Ｍ水溶液、０.４３mL)のＤＭＥ(１mL)中の混合物を、１５０℃で２５分、マイクロ波オーブンで加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(２０mL)に希釈し、水(２×１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘキサン／ＴＢＭＥ  ９５：５→６：４)で精製して、表題化合物(４６.６mg、０.１０mmol、４１％)を白色固体として得た。MS: 455 [M+1]+; HPLC: AtRet = 3.18; TLC: RF 0.25(ヘキサン/TBME 1: 1)。
【０３４８】
工程２１.２。
(１)６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(４６.６mg、０.１０mmol)およびモルホリン(０.０４５mL、０.５１mmol)のＤＭＳＯ(０.８mL)中の混合物を１８０℃で加熱し、３０分撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(２０mL)で希釈し、水(２×１０ml)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−３−(２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル中間体を得た。
【０３４９】
(２)粗中間体の無水ＴＨＦ(１mL)に、ＴＨＦ中、ゆっくりＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.４１mL、０.４１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を撹拌し、３時間還流し、次いでＲＴに冷却し、ガス発生が止むまでＭｅＯＨを注意深く添加してクエンチした。得られた溶液を真空下濃縮し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加し、形成したスラリーを蒸発乾固した。残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、８.１mg、０.０１１mmol、２工程で１０％)を得た。MS: 526 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.36。
【０３５０】
実施例３７：[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン。
化合物３７を、スキーム２２に従い製造した：
【化６７】
2009531390.tif 000113
スキーム２２
【０３５１】
工程２２.１：[３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
(１)３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−カルボニトリル(４７７mg、１.０mmol、実施例３５、工程２０.２に従い製造)の無水ＴＨＦ(１２mL)溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、４.５mL、４.５mmol)、続いてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液(１０滴)をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで０℃(氷浴)に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１０mL)の注意深い添加によりクエンチし、水(１００mL)に注いだ。水性混合物をＥｔ２Ｏ(２×３０mL)で洗浄し、次いで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭ(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗Ｃ−[３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル]−メチルアミン中間体を得た。
【０３５２】
(２)粗中間体のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.２８mL、１.９９mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(２３９.１mg、１.１０mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を３０分撹拌し、次いで真空下濃縮し、得られた残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、連続的に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘキサン／ＴＢＭＥ  ９５：５→１：１)で精製して、表題化合物(８０.１mg、０.１５mmol、１５％)を白色固体として得た。MS: 542 [M+1]+; HPLC: AtRet = 3.24; TLC: RF 0.77(ヘキサン/TBME 1: 1)。
【０３５３】
工程２２.２：[３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ビス−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
[３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg、０.１５mmol)、ＤＭＡＰ(７.２mg、０.０５９mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(３５４mg、１.６２mmol)のＭｅＣＮ(１mL)溶液を５０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下濃縮し、ＡｃＯＥｔ(２０mL)で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；アイソクラチック、ヘキサン／ＴＢＭＥ  ９５：５)で精製して、表題化合物(７４mg、０.１２mmol、７８％)を得た。MS: 642 [M+1]+; HPLC: AtRet = 3.79 ; TLC: RF 0.83(ヘキサン/TBME 1: 1)。
【０３５４】
工程２２.３。
(１)[３−ブロモ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−８−イソブトキシ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ビス−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６４mg、０.１０mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＥｔＭｇＢｒ(１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０.９９mL、０.９９mmol)をＲＴで滴下した。透明溶液を３０分撹拌し、その後大過剰のドライアイスを一度に添加した。重スラリーを温度がＲＴに上昇するまで撹拌し(１５分)、次いでＤＣＭ(２０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄した。有機層を真空下濃縮し、ＡｃＯＥｔ(２０mL)に溶解し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(２×１０mL)で洗浄した。水性相をＡｃＯＥｔ(２×１０mL)で再抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗カルボン酸中間体(５０mg)を得た。
【０３５５】
(２)粗カルボン酸中間体(５０mg)、モルホリン(０.０１０mL、０.１１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０３５mL、０.２０mmol)のＤＭＦ(０.５mL)中の混合物に、ＨＡＴＵ(４１.６mg、０.１１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、３０分撹拌し、次いでＡｃＯＥｔ(１０mL)に注ぎ、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×５mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、１１.４mg、０.０１６mmol、３工程で１６％)を白色固体として得た。MS: 477 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.57。
【０３５６】
実施例３８：１−{４−[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン。
化合物３８を、スキーム２３に従い製造した：
【化６８】
2009531390.tif 000114
スキーム２３
【０３５７】
工程２３.１：[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
{６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−[４−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−１−イル]−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.９ｇ、４.３８mmol、実施例６、工程３.３に記載の方法に従い、適当な環化試薬を使用して製造)、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.１１ｇ、２６.３mmol)およびメルカプト酢酸(０.９４mL、１３.２mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物を、ＲＴで３０分撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２００mL)に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(４×２００mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をCombi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３  ９：１]  ９５：５→１００％[ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３  ９：１])で精製して、表題化合物(１.６１ｇ、３.３８mmol、７７％)を黄色泡状物として得た。MS: 477 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.45 ; TLC: RF 0.33(DCM/MeOH-NH3 9: 1)。
【０３５８】
工程２３.２。
[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０６mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、連続的にアセチルクロライド(６mg、０.０７mmol)、ピリジン(０.０１５mL、０.１９mmol)およびＤＭＡＰ(１mg、０.００６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１４時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。得られた残渣をＤＣＭ(２mL)に溶解し、次いでＴＦＡ(１mL)を添加し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、２２mg、０.０３４mmol、２工程で５７％)を白色固体として得た。MS: 419 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.00。
【０３５９】
実施例３９：１−{４−[７−アミノメチル−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン。
[６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−３−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０６mmol、実施例３８、工程２３.１に従い製造)、シクロブタンカルボン酸(０.００７mL、０.０７mmol)およびＮＭＭ(０.０３５mL、０.３２mmol)のＤＭＦ(０.５mL)中の混合物に、ＨＡＴＵ(３５.９mg、０.０９５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１４時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔ(２０mL)に注ぎ、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残存残渣をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、溶液をＲＴで３０分撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残存残渣を逆相分取ＨＰＬＣ(Waters系)で精製して、表題化合物(２ＴＦＡ塩、２０mg、０.０２９mmol、２工程で４６％)を得た。MS: 459 [M+1]+; HPLC: AtRet = 1.29。
【０３６０】
実施例４０
化合物４０ａから４０ｌを、実施例３８および３９に準じて、工程２３.２において適当なアシルクロライドまたはカルボン酸を使用して製造した。化合物は、以下の一般式のものである：
【化６９】
2009531390.tif 000115
【表４５】
2009531390.tif 000116
【表４６】
2009531390.tif 000117
【表４７】
2009531390.tif 000118
【０３６１】
実施例４１：活性アッセイ
化合物１から４０のいくつかについて、ヒトＤＰＰ−IVの阻害活性を試験した。
材料
アミノ酸３９から７６６と、続いてＣ末端ストレプトアビジンタグを含むヒトＤＰＰ−IVを、バキュロウイルス系で発現させ、＞８０％純度まで精製した。酵素を３００mM  ＮａＣｌ含有２５mM  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ９.０中に、−８０℃で貯蔵した。
蛍光性基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣをBachem AG(Bubendorf, Switzerland)から購入した。基質を、ＤＭＳＯ中５mM貯蔵溶液として、−２０℃に維持した。全ての他の化学物質をSigma(Buchs, Switzerland)から購入した。
ＤＰＰ−IV反応のためのアッセイ緩衝液は、１４０mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＫＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有２５mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.５であった。
【０３６２】
化合物および液体取り扱い
試験化合物を９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ(ｖ／ｖ)に溶解した。化合物の３mMから０.０３μMへの９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ(ｖ／ｖ)での連続希釈、続いてアッセイ緩衝液での１：３３.３希釈を、９６ウェルポリプロピレンプレート中、CyBio Dilus  ８チャネルピペッター(CyBio AG, Jena, Germany)を使用して、各ピペット輸送工程後にチップを交換して行った。化合物溶液ならびに基質および酵素溶液を、アッセイプレート(３８４ウェル黒色Cliniplate; cat. no. 95040020 Labsystems Oy, Finland)に、CyBi-Well ９６チャネルピペッター(CyBio AG, Jena, Germany)の手段により輸送した。
【０３６３】
動態測定
酵素動態を、１０μlのアッセイ緩衝液中３倍濃縮基質溶液(最終基質濃度は１０μM)と、１０μlの対応する化合物溶液を混合することにより測定した。反応を、アッセイ緩衝液中酵素の３倍濃縮溶液１０μlを添加することにより開始した。アッセイ中の最終酵素(活性部位)濃度は、ＤＰＰ−IVについて１０pMであった。蛍光産物(ＡＭＣ)形成を、１時間、室温で、TECAN Ultra蛍光リーダー(TECAN, Maennedorf, Switzerland)で、３５０nmの励起波長を使用して、５００nmの発光を３５秒間隔で測定することによりモニターした。各ウェルの蛍光を、測定あたり１回のフラッシュにより励起した。Originソフトウェアパッケージ(Origin 7.5 Mircocal, Northampton, MA, USA)を使用して全グラフを作成し、ＩＣ５０計算を行った。
【０３６４】
結果
本化合物の、ヒトＤＰＰ−IVに対する阻害活性(ＩＣ５０値)は、７.７μM以下であり、多くの場合、０.１μM以下であることが判明した。実施例化合物の場合、それらのＩＣ５０値は、７.７μMから０.００７μMの間であることが判明した。
表１は、代表的化合物のヒトＤＰＰ−４に対する阻害活性(ＩＣ５０値)を示す。
【表４８】
2009531390.tif 000119
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月5日(2008.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009531390.tif 000148
〔式中、
Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ(Ｒ８)−であり；
Ｙは、＝Ｎ−または＝Ｃ(Ｒ９)−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＲ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素またはＲ１３であるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよく；
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、このいずれも、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよく；
Ｒ６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１１、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)から選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素、ハロゲンおよび１〜３０個のＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される多価原子を含む部分から選択され；例えばＲ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１１、−Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)(Ｒ１２)から選択され；
Ｒ１０は、水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヒドロカルビル；または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立してＲ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−(ＣＨ２)ｋ−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−Ｒ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１４、−Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)Ｒ１５およびＲ１６から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して水素またはＲ１６であり；
Ｒ１６は、スピロ基、ヒドロカルビル、−(ＣＨ２)ｋ−ヒドロカルビル、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルから選択され、このいずれも、所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；
ｊは０、１または２であり；
ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｌは０、１、または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１１およびＲ１２が、各々Ｒ１０、−ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１０から選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ１６がヒドロカルビルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、このいずれも、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい；
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式(II)：
【化２】
2009531390.tif 000149
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ８が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式(III)：
【化３】
2009531390.tif 000150
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル、および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルから選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が各々水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して水素、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいＣ１−６アルキル、および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルから選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が各々水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々水素である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいアリールである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１３で置換されていてよいフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、２および４位に置換基を含むフェニルであり、ここで、該置換基がハロゲン、メチルおよびメトキシから独立して選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が２,４−ジクロロフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【表１】
2009531390.tif 000151
【表２】
2009531390.tif 000152
【表３】
2009531390.tif 000153
【表４】
2009531390.tif 000154
【表５】
2009531390.tif 000155
【表６】
2009531390.tif 000156
【表７】
2009531390.tif 000157
【表８】
2009531390.tif 000158
【表９】
2009531390.tif 000159
【表１０】
2009531390.tif 000160
【表１１】
2009531390.tif 000161
【表１２】
2009531390.tif 000162
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩、遊離形またはプロドラッグ。
【請求項１７】
治療に使用するための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１６に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬製剤。
【請求項１９】
抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集の阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーター；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグから選択される治療剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病または潰瘍性大腸炎)、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群Ｘ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、動脈および／または大血管における肥大性内側肥厚、腸間膜脈管構造肥大、糸球体間質肥大、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防のための、鎮静または抗不安効果を生ずるための、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減ずるための、心筋梗塞後死亡率および罹病率を減ずるための、高脂血症または関連状態を調節するための、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルの低下のための医薬の製造における、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
医薬の製造のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
治療的有効量の請求項１から１６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病または潰瘍性大腸炎)、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群Ｘ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、動脈および／または大血管における肥大性内側肥厚、腸間膜脈管構造肥大、糸球体間質肥大、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防のための、鎮静または抗不安効果を生ずるための、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減ずるための、心筋梗塞後死亡率および罹病率を減ずるための、高脂血症または関連状態を調節するための、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルの低下のための方法。
【国際調査報告】
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