(57)【要約】  ステロイド誘導体化合物式（Ｉ）ならびにこの医薬として許容可能な塩およびエステルにおいて：Ｒ1およびＲ2の一方がヒドロキシであり、他方が水素であり；または、Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソを表し；Ｒ3が水素もしくはヒドロキシであり；複数本の破線が炭素−炭素単結合もしくは２重結合を表し；痛みの予防もしくは処置に、神経傷害もしくは損傷もしくは疾患後の神経再生を向上させていくのに、脳傷害、損傷、もしくは疾患の予防もしくは処置に、ならびに、神経保護に、有用である。特に有用な化合物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、あるいはこれらの誘導体である。
2009515939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009515939.tif 000005
のステロイド誘導体化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステルの、痛みの予防もしくは痛みの処置用医薬品調製用の使用。
【請求項２】
前記誘導体が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンから選択されている、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記誘導体が１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである、請求項１もしくは２に記載の使用。
【請求項４】
前記痛みが神経病の痛みである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記痛みが中枢により仲介された神経病の痛みである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記痛みが、慢性、異痛症、痛覚過敏症の痛み、幻の痛み、もしくは炎症の痛みである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記痛みが、痛い糖尿病の末梢神経病（ニューロパシー）、疱疹（ヘルペス）後神経痛、三叉神経痛、卒中後の痛み、多発硬化に関連した痛み、突発性もしくは外傷後ニューロパシーおよび単発神経炎におけるようなニューロパシーに関連した痛み、ＨＩＶに関連した神経病の痛み、癌に関連した神経病の痛み、手根管（トンネル）に関連した神経病の痛み、脊髄傷害に関連した痛み、複合の領域の痛みの症候群、線維筋痛に関連した神経病の痛み、腰および頚の痛み、反射交感神経ジストロフィー、幻肢症候群または末梢神経もしくは脊髄外傷、エントラップメントニューロパシー、外科手術を包含して神経横断、Ｌｉｓｓａｕｅｒ  ｔｒａｃｔ切断、肢切断および断端痛み、神経腫／腫瘍圧縮、動脈静脈悪性形成、ビタミンＢ１２欠乏、糖尿病ニューロパシー、アルコールニューロパシー、抗癌および抗ＡＩＤＳ治療の副作用により引き起こされた痛み、ＨＩＶに関連した神経病の痛み、歯の炎症もしくは感染と関連した痛み（歯痛）、内臓の痛み、化学火傷により引き起こされた痛み、局所もしくは全身感染により引き起こされた痛み、または、結合組織疾患により引き起こされた痛みの１種である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記結合組織疾患が、リューマチ関節炎、Ｗａｌｌｅｎｂｅｒｇ症候群、全身紅斑性狼瘡、多発硬化、もしくは多発結節動脈炎の１種である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記痛みが、癌、外科手術、内臓損傷、頭痛、もしくは外傷と関連されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
有効量の、式（Ｉ）：
【化２】
2009515939.tif 000006
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステルを被験体に投与していくことを含んでいる、痛みに関して被験体を予防もしくは処置していく方法。
【請求項１１】
前記誘導体が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンから選択されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記痛みが神経病の痛みである、請求項１０もしくは１１に記載の方法。
【請求項１３】
痛み処置もしくは予防量の、式（Ｉ）：
【化３】
2009515939.tif 000007
の少なくとも１種の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステル、ならびに、適切な賦形剤を含んでいる、痛みの処置もしくは予防における使用用の医薬組成物。
【請求項１４】
前記誘導体が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンから選択されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化４】
2009515939.tif 000008
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステルの、神経傷害の場合における神経修復もしくは神経再生用医薬品調製用の使用。
【請求項１６】
前記誘導体が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンから選択されている、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記誘導体が１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである、請求項１５もしくは１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記神経傷害が、急性病状もしくは慢性病状により起きる、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
有効量の、式（Ｉ）：
【化５】
2009515939.tif 000009
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステルを被験体に投与していくことを含んでいる、被験体における神経再生もしくは修復を促進させる方法。
【請求項２０】
有効量の、式（Ｉ）：
【化６】
2009515939.tif 000010
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステル、ならびに、適切な賦形剤を含んでいる、神経再生もしくは修復の促進における使用用の医薬組成物。
【請求項２１】
式（Ｉ）：
【化７】
2009515939.tif 000011
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステルの、脳傷害、脳損傷、もしくは脳疾患の予防もしくは処置用医薬品調製用の使用。
【請求項２２】
前記誘導体が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンから選択されている、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記誘導体が１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである、請求項２１もしくは２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記脳傷害もしくは脳損傷が、塞栓、血栓、もしくは出血卒中、脳もしくは脊髄に対する直接もしくは間接外傷もしくは外科手術、心肺バイパス外科手術もしくは腎臓透析の間の脳に対する虚血もしくは塞栓損傷、心筋梗塞に続く（後の）再灌流脳損傷、脳疾患、免疫学的損傷、化学損傷、または照射損傷の１種により引き起こされている、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記免疫学的損傷が、バクテリアもしくはウィルス感染の結果である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２６】
前記化学損傷が、過剰なアルコール消費、もしくは、癌処置用化学療法剤投与の結果である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記照射損傷が放射線療法の結果である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記脳疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発硬化、もしくは変異クロイツフェルト＝ヤコブ病の１種である、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
有効量の、式（Ｉ）：
【化８】
2009515939.tif 000012
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステルを被験体に投与していくことを含んでいる、被験体における、脳傷害、脳損傷、もしくは脳疾患を予防もしくは処置していく方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）：
【化９】
2009515939.tif 000013
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステル、ならびに、適切な賦形剤を含んでいる、脳傷害、脳損傷、もしくは脳疾患の予防もしくは処置における使用用の医薬組成物。
【請求項３１】
式（Ｉ）：
【化１０】
2009515939.tif 000014
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステルの、細胞死の予防もしくは細胞死に対する保護用医薬品製造用の使用。
【請求項３２】
前記誘導体が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンから選択されている、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記誘導体が１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである、請求項３１もしくは３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記細胞が神経である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
前記神経が中枢神経系からである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記神経が末梢神経系からである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
前記細胞が背根神経節もしくは海馬もしくは皮質神経である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３８】
有効量の、式（Ｉ）：
【化１１】
2009515939.tif 000015
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステルを被験体に投与していくことを含んでいる、細胞死の予防もしくは細胞死に対する保護を求めて被験体を処置していく方法。
【請求項３９】
式（Ｉ）：
【化１２】
2009515939.tif 000016
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、他のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
あるいは、その医薬として許容可能な塩またはエステル、ならびに、適切な賦形剤を含んでいる、細胞死の予防もしくは細胞死に対する保護における使用用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痛みの処置もしくは予防におけるステロイド誘導体の治療使用に関し、特に、しかし独占せずに、神経病の痛みもしくは炎症の痛み、神経傷害、および神経保護に関する。特に、本発明は、ある特定ヒドロキシステロイド誘導体の使用に関し、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンのようなものである。より具体的には、本発明は、痛みの処置もしくは予防および／または神経再生もしくは修復の促進および／または神経保護におけるこれらの化合物、特に、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある１末梢神経に対する傷害が、背根神経節（ＤＲＧ）において位置した複数の感覚神経細胞体内の複数の変化を誘導し、これらが、生存および軸索再生を促進させる。好ましい条件下に、例えば、破損傷害後、殆どの神経繊維が上手く再生する。しかしながら、多くの臨床的に罹患した取り巻く状況において、外傷もしくは疾患により誘導された神経傷害が乏しい結果を持ち、機能の限られた復活だけを伴い、しばしば重大な遅れを伴う。このような場合において、神経病の痛みもしくは慢性の痛みの状態が進展することがある。
【０００３】
痛みが通常、傷害もしくは損傷（ダメージ）と関連しており、結果的に、その影響を受けた領域（エリア）の防衛および不動化を与える。痛覚（その神経シグナル伝達が痛みの感覚に、横たわっている）がこれゆえ結果的に、保護および急速な治癒の促進を与えるにもかかわらず、不快な感覚および感情的な経験の引き金を引いている。多くの病理学的状態において、痛覚入力（インプット）が結果的に、機能変化をもたらし得、積極的に、生命体に対して障害する。
【０００４】
慢性炎症もしくは神経傷害が結果的に、１次求心神経の特性の多くおよび脊髄におけるその中枢での接続の代替をもたらし、異痛症（通常無害の刺激からの、痛みの知覚）、痛覚過敏症（如何なる与えられた痛みの刺激にも対する、強調された応答）、および受容野（つまり、刺激が適用されている場合、＜＜痛い＞＞領域）の拡大に至る。慢性の痛みの病状の大多数が、中枢もしくは末梢神経組織に対する損傷の結果として起きる。
【０００５】
神経病の痛みが、中枢もしくは末梢神経系に対する損傷または中枢もしくは末梢神経系の炎症から由来している痛みとして定義され得る。痛みの症候群の例およびこの分類（クラス）の痛みの原因が、痛い糖尿病の感覚神経病（ニューロパシー）、アルコール神経病（ニューロパシー）、三叉神経痛、神経腫瘍侵害による癌関連の痛み、疱疹（ヘルペス）後神経痛、顎関節疾患、筋筋膜の痛み、背面の痛み（坐骨神経痛）、末梢神経もしくは脊髄外傷もしくは横断（外科手術も包含して）、肢切断および断端痛み、動脈静脈悪性形成、ビタミンＢ１２欠乏、抗癌および抗ＡＩＤＳ治療の副作用により引き起こされた痛み、打撲後の痛み、複合の領域の痛みの症候群、線維筋痛に関連した神経病の痛み、反射交感神経ジストロフィー、幻肢症候群、多発硬化関連の痛み、ＨＩＶに関連した神経病の痛み、手根管（トンネル）に関連した神経病の痛み、歯の炎症もしくは感染と関連した痛み（歯痛）、または内臓の痛みを包含する。
【０００６】
同様に、痛みが、炎症病状により誘導されていることもあり（＜＜炎症の痛み＞＞）、結合組織疾患のようなものであり、限ることなく、リューマチ関節炎、Ｗａｌｌｅｎｂｅｒｇ症候群、全身紅斑性狼瘡、多発硬化および多発結節動脈炎を包含する。加えて、炎症の痛みが、種々の化学薬品による火傷ならびに種々の局所および全身感染により、引き起こされていることがある。
【０００７】
神経病の痛みが、全ての体の領域において、起きることがある。火傷傷害もしばしば、影響を受けた体の領域において、神経病の痛覚過敏症に至る。ヒトにおいて、神経病の痛みが慢性である傾向にある。臨床家の間で一般的な合意があり、神経病の痛みが通常、オピオイド鎮痛薬を用いる治療に対して、耐性、非応答性、もしくは一部だけ応答性である。結果的に、神経病の痛みの管理に関する代わりの治療が広く、探されている。これらが、抗鬱薬および抗癲癇薬、ならびに最も最近では、薬剤ｇａｂａｐｅｎｔｉｎおよびｐｒｅｇａｂａｌｉｎの使用を包含する。両クラスの薬剤が、２５〜３５％だけの場合において、有効である。更に、これらの薬剤の有益な効果が短命であり、数週もしくは数ヶ月後、稀にしか残留せず、しばしば、重篤な副作用の犠牲になっている。これらの分類（クラス）の薬剤の副作用が、鎮静、錯乱、腹痛、下痢、嘔吐、腎毒性、および肝毒性を包含する。同様に、炎症の痛みに関する現在の治療が、非ステロイド抗炎症剤およびシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ｃｏｘ−２）阻害剤の分類（クラス）における薬剤を包含する。これらの両クラスの薬剤が、お腹を壊し、吐気および嘔吐、消化管出血および胃炎を包含している主要な副作用を持つ。Ｃｏｘ−２阻害剤も最近、心臓発作および卒中を包含して、心臓血管疾患において、暗示されてきている。
【０００８】
近年において、神経病のおよび／または炎症の痛みの行動を調節する数多くの化合物が同定されてきている。例えば：
【０００９】
国際公開第０３／００７  ９３６号（ＷＯ−Ａ−０３／００７  ９３６）が、神経病の痛みの予防および処置のための、カルバメート化合物の使用に関する。
【００１０】
国際公開第０３／０１１  ２８９号（ＷＯ−Ａ−０３／０１１  ２８９）およびＵＳ−Ａ−２００３／０，０８７，９６５が、神経病の痛みを包含して、慢性の痛みの処置における、３−ヘテロシクロおよび３−シクロアルキロキシ−３−フェニルプロパナミンの使用に関する。
【００１１】
国際公開第０３／０３２  ９１０号（ＷＯ−Ａ−０３／０３２  ９１０）が、神経病の痛みの処置における、カルビノールの使用に関する。
【００１２】
欧州特許出願公開第１  ２４３  ２６２号明細書（ＥＰ−Ａ−１  ２４３  ２６２）が、炎症の痛み、例えば、リューマチ関節炎の痛みの処置における、ある既知の１分類（クラス）の化学化合物の使用に関する。これら化合物も、抗痛覚効果を示すと言われている。
【００１３】
病理生理学的機構（機序、メカニズム）が、神経病の痛みおよびこの疾患末梢神経再生に対する関係に横たわり、よく理解されておらず、重要な臨床的科学的問題のままである。多くの研究グループが更に、傷害に対する末梢神経系の適応応答に横たわる機構（機序、メカニズム）を明らかにするよう試みてきており、レベルおよび発現パターンが傷害後の１次感覚神経において変化すると知られている因子および／または受容体を研究していくことにより、例えば、ノイロトロピン、ＴＧＦβスーパーファミリー、ならびに種々の神経ペプチドおよびこれらの受容体である。１種のこのような神経ペプチドが、ガラニンである。
【００１４】
ガラニンが、２９アミノ酸の神経ペプチドであり、元来、豚の腸から、１９８３年に単離された［Ｋ．Ｔａｋｅｍｏｔｏ、Ａ．Ｒｏｋａｅｕｓ、Ｈ．Ｊｏｒｎｖａｌｌ、Ｔ．Ｊ．ＭｃＤｏｎａｌｄ、およびＶ．Ｍｕｔｔ。ガラニン−豚の腸からの、とある１種の新たな生物学的活性ペプチド。ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１６４：１２４〜１２８、（１９８３）］。低レベルにおいて、＜５％の触れられていない（傷害されなかった）成ＤＲＧ神経において、発現されており、優先して、小さい直径のＣ−繊維侵害受容体である［Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｈａｌｌｉｎ  Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ、Ｍ．Ｖｉｌｌａｒ、およびＴ．Ｍｅｌａｎｄｅｒ。末梢軸索切断後のラット背根神経節細胞におけるガラニン様免疫反応性の増大。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．８３：２１７〜２２０、（１９８７）］。神経切断（軸索切断）後、ガラニンｍＲＮＡおよびペプチドレベルが１２０倍にまで上がり、潤沢に、全背根神経節（ＤＲＧ）神経の４０〜５０％において発現されている［Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｈａｌｌｉｎ  Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ、Ｍ．Ｖｉｌｌａｒ、およびＴ．Ｍｅｌａｎｄｅｒ。末梢軸索切断後のラット背根神経節細胞におけるガラニン様免疫反応性の増大。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．８３：２１７〜２２０、（１９８７）］。該ペプチドレベルが上昇したままである一方、当該神経が再生していく［Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｘ．Ｚｈａｎｇ、およびＨａｌｌｉｎ  Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ。軸索切断後の１次感覚神経におけるメッセンジャーの可塑性および機能の暗示。Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：２２〜３０、（１９９４）］。
【００１５】
傷害に対する神経系の適応応答において、ガラニンにより演じられた役を更に研究するに当たり、ガラニン過剰発現（Ｇａｌ−ＯＥ）がＤＲＧに対して標的とされている種々の新たな系統の遺伝子導入マウスが生み出された［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｊ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ａ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、Ｎ．Ｃ．Ｋｅｒｒ、Ｍ．Ｓｕｋｕｍａｒａｎ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。背根神経節におけるガラニン遺伝子導入過剰発現が、痛みに関連した行動を調節する。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１００（１０）：６１８０〜６１８５、（２００３）、ならびに、Ａ．Ｍ．Ｍａｚａｒａｔｉ、Ｊ．Ｇ．Ｈｏｈｍａｎｎ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｈ．Ｌｉｕ、Ｒ．Ｓａｎｋａｒ、Ｒ．Ａ．Ｓｔｅｉｎｅｒ、Ｄ．Ｗｙｎｉｃｋ、およびＣ．Ｇ．Ｗａｓｔｅｒｌａｉｎ。ガラニンによる海馬興奮可能性および発作の調節。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０（１６）：６２７６〜６２８１、（２０００）、ならびに、Ｋ．Ｈ．Ｂｌａｋｅｍａｎ、Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒｇ、Ｊ．Ｘ．Ｈａｏ、Ｘ．Ｊ．Ｘｕ、Ｕ．Ｋａｈｌ、Ｕ．Ｌｅｎｄａｈｌ、Ｔ．Ｂａｒｔｆａｉ、Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ、およびＴ．Ｈｏｋｆｅｌｔ。ガラニンを過剰発現しているマウスが、熱痛覚閾値を上昇させた。Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１２（２）：４２３〜４２５、（２００１）］。これらの過剰発現している系統のマウスの多くが顕著に、触れられていない成マウスにおける機械および熱テスト両方に対する潜在性を増大させた［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｊ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ａ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、Ｎ．Ｃ．Ｋｅｒｒ、Ｍ．Ｓｕｋｕｍａｒａｎ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。背根神経節におけるガラニン遺伝子導入過剰発現が、痛みに関連した行動を調節する。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１００（１０）：６１８０〜６１８５、（２００３）、ならびに、Ｋ．Ｈ．Ｂｌａｋｅｍａｎ、Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒｇ、Ｊ．Ｘ．Ｈａｏ、Ｘ．Ｊ．Ｘｕ、Ｕ．Ｋａｈｌ、Ｕ．Ｌｅｎｄａｈｌ、Ｔ．Ｂａｒｔｆａｉ、Ｚ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ、およびＴ．Ｈｏｋｆｅｌｔ。ガラニンを過剰発現しているマウスが、熱痛覚閾値を上昇させた。Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１２（２）：４２３〜４２５、（２００１）、ならびに、Ｋ．Ｈｙｇｇｅ−Ｂｌａｋｅｍａｎ、Ｐ．Ｂｒｕｍｏｖｓｋｙ、Ｊ．Ｘ．Ｈａｏ、Ｘ．Ｊ．Ｘｕ、Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ、およびＺ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ。ガラニン過剰発現が、一部坐骨神経傷害後のマウスにおける神経病の痛みの様な行動の進展を減らす。Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０２５（１−２）：１５２〜１５８、（２００４）］。神経病の痛みの数多くの異なっているモデルにおける機械異痛症（神経病の痛みの行動）における顕著な抑制も、示す［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｊ．���ｏｐｅ、Ｐ．Ａ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、Ｎ．Ｃ．Ｋｅｒｒ、Ｍ．Ｓｕｋｕｍａｒａｎ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。背根神経節におけるガラニン遺伝子導入過剰発現が、痛みに関連した行動を調節する。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１００（１０）：６１８０〜６１８５、（２００３）、ならびに、Ｋ．Ｈｙｇｇｅ−Ｂｌａｋｅｍａｎ、Ｐ．Ｂｒｕｍｏｖｓｋｙ、Ｊ．Ｘ．Ｈａｏ、Ｘ．Ｊ．Ｘｕ、Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ、およびＺ．Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ。ガラニン過剰発現が、一部坐骨神経傷害後のマウスにおける神経病の痛みの様な行動の進展を減らす。Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０２５（１−２）：１５２〜１５８、（２００４）］。これらのデーターが、ガラニンが特に、神経傷害後、その触れられていない動物における痛みの加工における阻害的役を演じるとの仮説を裏付ける。これらの分析が、数多くのガラニンの薬理学的ツールの使用と結び付けられて、非常に大量のデーターを生成させており、神経傷害後、内因性ガラニンレベルが高い場合、ガラニンが、痛みの伝達におけるある１種の阻害的役を演じることを実証している。
【００１６】
ガラニンにより演じられた、痛みを調節している役割に加えて、ガラニンが、末梢神経再生、および、培養成マウスＤＲＧ神経からの神経突起外殖を刺激することが示されている。坐骨神経に対する挫傷傷害後の末梢神経再生速度が３５％、ガラニンノックアウト成動物において抑制され、長期感覚運動機能欠損と関連された［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ｓ．Ｍａｈｏｎｅｙ、Ｖ．Ｒ．Ｋｉｎｇ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｎ．Ｃ．Ｈ．Ｋｅｒｒ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、Ｒ．Ｃｕｒｔｉｓ、Ｊ．Ｖ．Ｐｒｉｅｓｔｌｅｙ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。ガラニン遺伝子の標的とされた破壊が、感覚神経数およびこれらの再生能を抑える。Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  米国（ＵＳＡ）  ９７（２１）：１１５６３〜１１５６８、（２０００）］。更に、この妥協されたｉｎ  ｖｉｖｏにおける再生能が、神経突起発生におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける欠損により反映されたが、解離されたＤＲＧ細胞の、培養における神経突起を伸ばせる能力により決定されたとおりであった。神経突起を発生させている成ガラニンノックアウト細胞数が、野生型コントロールに比べた第三者により抑えられた一方、平均神経突起長が、半減された［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ｓ．Ｍａｈｏｎｅｙ、Ｖ．Ｒ．Ｋｉｎｇ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｎ．Ｃ．Ｈ．Ｋｅｒｒ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、Ｒ．Ｃｕｒｔｉｓ、Ｊ．Ｖ．Ｐｒｉｅｓｔｌｅｙ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。ガラニン遺伝子の標的とされた破壊が、感覚神経数およびこれらの再生能を抑える。Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  米国（ＵＳＡ）  ９７（２１）：１１５６３〜１１５６８、（２０００）］。神経突起長におけるこの抑制が、成長による変化よりもむしろ、該成ノックアウトにおけるガラニン欠如によったことを確かめるに当たり、ガラニンペプチドが、成野生型およびガラニンノックアウト動物からの培養に加えられた。ガラニンペプチドの添加が有意に、野生型感覚神経からの神経突起の外殖を高め、ガラニンノックアウト培養において観察された欠損を全て救った［Ｓ．Ａ．Ｍａｈｏｎｅｙ、Ｒ．Ｈｏｓｋｉｎｇ、Ｓ．Ｆａｒｒａｎｔ、Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｓ．Ｊａｃｏｂｙ、Ｊ．Ｓｈｉｎｅ、Ｔ．Ｐ．Ｉｉｓｍａａ、Ｍ．Ｋ．Ｓｃｏｔｔ、Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。第２ガラニン受容体ＧａｌＲ２が、成感覚神経からの神経突起の外殖における鍵となる役を演じる。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３（２）：４１６〜４２１、（２００３）］。これらの結果が、成感覚神経が、神経の伸びおよび末梢での神経の再生に関して、ガラニンに依っていることを実証する。
【００１７】
末梢感覚神経においてガラニンにより演じられた栄養および成長促進の役に似て、ガラニンが、中枢神経系において、類似の役を演じることを示す益々のデーターがある。ガラニンが、海馬に対する内因性神経保護因子として、数多くのｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける傷害モデルにおいて振る舞い（作用し）、ガラニンもしくはガラニンアゴニストが、種々の形の脳疾患および脳傷害における治療使用を持つと思われることを意味しており［Ｃ．Ｒ．Ｅｌｌｉｏｔｔ−Ｈｕｎｔ、Ｂ．Ｍａｒｓｈ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ、＜＜ガラニンが、海馬に対する神経保護因子として振る舞う＞＞、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１０１：５１０５〜５１１０、（２００４）；ならびに、Ｓ．Ｐｉｒｏｎｄｉ、Ｍ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｔ．Ｈｏｋｆｅｌｔ、Ｌ．Ｇｉａｒｄｉｎｏ、およびＬ．Ｃａｌｚａ、＜＜ガラニン−Ｒ２アゴニストたるＡＲ−Ｍ１８９６が、１次神経海馬細胞におけるグルタミン酸毒性を抑える＞＞、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、９５（３）：８２１〜８３３、（２００５）］、アルツハイマー病［ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００  １８８；ならびに、Ｓ．Ｅ．Ｃｏｕｎｔｓ、Ｓ．Ｅ．Ｐｅｒｅｚ、Ｓ．Ｄ．Ｇｉｎｓｂｅｒｇ、Ｓ．Ｄｅ  Ｌａｃａｌｌｅ、およびＥ．Ｊ．Ｍｕｆｓｏｎ、＜＜アルツハイマー病におけるガラニン＞＞、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ、３（３）：１３７〜１５６、（２００３）；ならびに、Ｘｉｌｉｎｇ  Ｄｉｎｇ、Ｄａｖｉｄ  ＭａｃＴａｖｉｓｈ、Ｓａｔｙａｂｒａｔａ  Ｋａｒ、およびＪａｃｋ  Ｈ．Ｊｈａｍａｎｄａｓ、＜＜ガラニンが、ラットコリン作動性前脳基底神経におけるβアミロイド（Ａ［β］）毒性を弱める＞＞、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ、印刷中］および多発硬化［ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００  １８８］を包含している。
【００１８】
カイニン酸誘導海馬細胞死が、野生型コントロールにおけるよりも、ガラニンノックアウト動物領域において、酷かった。グルタミン酸もしくはスタウロスポリンに対する被曝が、野生型（ＷＴ）コントロールにおけるよりも、ガラニンノックアウト臓器型および分散１次海馬培養において有意に、多くの神経細胞死を誘導した。逆に、より少ない細胞死が、カイニン酸注入後のガラニンを過剰発現している遺伝子導入動物海馬において、および、スタウロスポリンに対する被曝後の臓器型培養において、観察された。更に、外因性ガラニンが、野生型培養において、グルタミン酸もしくはスタウロスポリンと同時投与された場合、細胞死を抑えた［Ｃ．Ｒ．Ｅｌｌｉｏｔｔ−Ｈｕｎｔ、Ｂ．Ｍａｒｓｈ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ、＜＜ガラニンが、海馬に対する神経保護因子として振る舞う＞＞、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ。１０１：５１０５〜５１１０、（２００４）］。ガラニンが、Ａ−βペプチド（ＡＤにおける原因物質）により誘導された野生型マウスにおける海馬損傷をも抑え、ガラニンノックアウト動物におけるより多い損傷をも引き起こし、ガラニンを過剰に発現している動物におけるより少ない損傷をも引き起こした［ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００  １８８］。更に、ＭＳの実験アレルギー脳炎（ＥＡＥ）モデルを使用しながら、ガラニンノックアウト動物が、コントロールの動物よりも、早い時点において、より重篤な疾患を進展させた一方、ガラニンを過剰発現している動物が、ＥＡＥモデルにおける如何なる疾患の進展に対しても、抵抗性であった［ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００  １８８］。これらのデーターが再び、ガラニンが、多くの異なっている疾患の状態において、脳および脊髄に対する神経保護的役を演じることを実証する。
【００１９】
国際公開第９２／１２９９７号（ＷＯ９２／１２９９７）が、ヒトガラニン配列、および、この痛みにおける使用を開示する。
【００２０】
国際公開第９２／２０７０９号（ＷＯ９２／２０７０９）が、数多くの推測のガラニンアンタゴニストを開示する。記載されているアンタゴニストが全て、ガラニンの最初の１２アミノ酸に基づいており、他のペプチドの一部の配列により伴われ、つまり、キメラペプチドであり、鎮痛剤として有用であることがある。
【００２１】
ＪＰ−Ａ−６，１７２，３８７が、ガラニン作用を抑圧しているインシュリン分泌を有効に阻害していくための合成ペプチドおよび誘導体を開示し、該ペプチドが、アルツハイマー病予防および処置用ガラニンアンタゴニスト物質として有用であると期待されている。
【００２２】
国際公開第９２／１５６８１号（ＷＯ９２／１５６８１）が、ヒトガラニンアミノ酸配列を持っているペプチド、および、該ペプチドをコード化しているＤＮＡクローンを開示する。ガラニンが、膵臓活性における役を演じることがあると示唆されており、膵臓活性を調節、成長ホルモン産生を刺激する方法を請求し、これら方法が、開示されたペプチドの使用に関与している。
【００２３】
国際公開第９２／１５０１５号（ＷＯ９２／１５０１５）が、ヒトガラニンをコード化しているＤＮＡ、および、ガラニンアンタゴニスト同定方法を開示する。
【００２４】
欧州特許出願公開第０  ９１８  ４５５号明細書（ＥＰ−Ａ−０  ９１８  ４５５）が、挫傷傷害からの快復（坐骨神経における感覚軸索の再生能力について指し示す）、成長および長期強化（ＬＴＰ）の間の神経の生存が、ガラニン遺伝子を欠いているマウスにおいて、野生型マウスに比べて抑えられていることを開示する。マウスも、開示されており、ガラニン遺伝子を欠くよう遺伝子工学に付されている。
【００２５】
国際公開第０２／０９６  ９３４号（ＷＯ０２／０９６  ９３４）が一連のガラニンアゴニスト化合物を開示し、これらが、癲癇において起きるもののような痙攣発作を処置するのに使用されていることがある。これらが、複雑な有機化合物であり、これらの化合物の１種が、＜＜ガルノン（ｇａｌｎｏｎ）＞＞と名付けられたが［Ｗｕら、（２００３）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８２、１３３〜１３７］、等しく活性化させ、ＧＡＬＲ１およびＧＡＬＲ２両方にアゴニスト活性を持ち、痛みを処置していくことにおける使用を持つ。
【００２６】
これゆえ、上のデーターが、齧歯類における外因性ガラニン投与もしくは内因性ガラニンレベル遺伝子導入アップレギュレーション両方が顕著に、神経病の痛みの行動を阻害し、末梢神経再生および軸索外殖を刺激することを実証する。同様に、ガラニンが、脳および脊髄に対する神経保護の役を、卒中、脳損傷、ＡＤ、もしくはＭＳを包含するある範囲の疾患モデルにおいて演じる。
【００２７】
今日まで、ガラニン発現を神経系において、特に、成ＤＲＧもしくは脊髄において、規制する機構（機序、メカニズム）、ならびに、神経傷害に対する応答が、未知である。同様に、慢性エストロゲン被曝により刺激されている下垂体におけるガラニン発現に対して、ガラニン発現をＤＲＧもしくは脊髄において調節する化合物も、薬剤も全く、同定されていない［Ｍ．Ｅ．ＶｒｏｎｔａｋｉｓおよびＨ．Ｇ．Ｆｒｉｅｓｅｎ。ガラニン、エストロゲンにより規制された下垂体前葉のある１種のホルモン。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ４ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２５〜３３（１９８９）］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
上で論じた化合物のいずれも、ステロイドでない。本発明者らが今驚くべきことに、ある特定ステロイド誘導体が、ＳＮＩ（楽にされた神経傷害）モデルにおける痛みを抑えていくことにおいて、有効であることを見出している。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
これゆえ、本発明が、１態様において、式（Ｉ）：
【００３０】
【化１】
2009515939.tif 000003
【００３１】
の化合物であって、式中：
Ｒ1およびＲ2の１つがヒドロキシ基を表し、別のもう１つが水素原子を表し；または
Ｒ1およびＲ2が一緒に、オキソ基を表し；
Ｒ3が水素原子もしくはヒドロキシ基を表し；
これら破線が単もしくは２重炭素−炭素結合を表す
ならびに、これらの医薬として許容可能な塩およびエステルの、痛みの予防もしくは痛みの処置用医薬品調製用の使用にある。
【００３２】
本発明化合物において、Ｒ1もしくはＲ2がヒドロキシ基を表す場合、これが好ましくは、β配置にある。
【００３３】
このような化合物の例が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである。これらが生理学的物質であり、アンドロステンジオン（Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン）から、副腎皮質において体において存在する１１βヒドロキシラーゼにより、ならびに、糖質（グルコ）コルチコイドたるコルチゾールの１７位における側鎖開裂により、合成されている。好ましい化合物が、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン（１１β−ＯＨ−Ａ）である。
【００３４】
式（Ｉ）のステロイド誘導体もしくはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルが単独で、または、ｇａｂａｐｅｎｔｉｎもしくはｐｒｅｇａｂａｌｉｎのような、痛み用の他の既知の処置薬と組み合わせて、与えられていてよい。
【００３５】
本発明の別のある１態様に従うと、被験体を痛みに関して予防しもしくは処置していく方法が与えられており、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体もしくはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを投与していくことを含んでいる。好ましくは、これら化合物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、あるいは、これらの誘導体である。特に、本化合物が最も好ましくは、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン（１１β−ＯＨ−Ａ）である。本ステロイド誘導体が単独で、または、ｇａｂａｐｅｎｔｉｎもしくはｐｒｅｇａｂａｌｉｎのような、痛み用の他の既知の処置薬と組み合わせて、与えられていてよい。
【００３６】
本願痛みが神経病の痛みであってよく、好ましくは、中枢により仲介された神経病の痛みであってよい。本願痛みが、慢性、異痛症（通常無害の刺激からの、痛みの知覚）、痛覚過敏症（如何なる与えられた痛みの刺激にも対する、強調された応答）、および受容野（つまり、刺激が適用されている場合、＜＜痛い＞＞領域）の拡大、幻の痛み、または炎症の痛みであってよい。
【００３７】
更なる代替において、本願痛みが、痛い糖尿病の末梢神経病（ニューロパシー）、疱疹（ヘルペス）後神経痛、三叉神経痛、卒中後の痛み、多発硬化に関連した痛み、突発性もしくは外傷後ニューロパシーおよび単発神経炎におけるようなニューロパシーに関連した痛み、ＨＩＶに関連した神経病の痛み、癌に関連した神経病の痛み、手根管（トンネル）に関連した神経病の痛み、脊髄傷害に関連した痛み、複合の領域の痛みの症候群、線維筋痛に関連した神経病の痛み、腰および頚の痛み、反射交感神経ジストロフィー、幻肢症候群または末梢神経もしくは脊髄外傷、エントラップメントニューロパシー、外科手術を包含して神経横断、Ｌｉｓｓａｕｅｒ  ｔｒａｃｔ切断、肢切断および断端痛み、神経腫／腫瘍圧縮、動脈静脈悪性形成、ビタミンＢ１２欠乏、糖尿病ニューロパシー、アルコールニューロパシー、抗癌および抗ＡＩＤＳ治療の副作用により引き起こされた痛み、歯の炎症もしくは感染と関連した痛み（歯痛）、内臓の痛み、化学火傷により引き起こされた痛み、局所もしくは全身感染により引き起こされた痛み、または、結合組織疾患により引き起こされた痛みの１種であってよい。該結合組織疾患が：リューマチ関節炎、Ｗａｌｌｅｎｂｅｒｇ症候群、全身紅斑性狼瘡、多発硬化、もしくは多発結節動脈炎の１種であってよい。
【００３８】
本願痛みが、癌、外科手術、内臓の損傷、頭痛、もしくは外傷と関連されていてよい。
【００３９】
本発明の更なるある１態様に従うと、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルの、脳損傷、脳傷害、もしくは脳疾患の予防、もしくは、脳損傷、脳傷害、もしくは脳疾患に対する保護、あるいは、このような、脳損傷、傷害、もしくは疾患を患ってきた個体の病状の快復用医薬品調製用の使用が与えられている。好ましくは、これら化合物が１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくはこれらの誘導体である。特に、本化合物が最も好ましくは、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである。他の適切な誘導体も、本発明に従っている使用用に考えられている。
【００４０】
本発明の別のある１態様に従うと、脳損傷、傷害、もしくは疾患の予防、もしくは、脳損傷、傷害、もしくは疾患に対する保護、あるいは、このような、脳損傷、傷害、もしくは疾患を患ってきた個体の病状の快復を求める方法が与えられており、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを投与してみることを含んでいる。好ましくは、これら化合物が１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、あるいはこれらの誘導体である。特に、本化合物が最も好ましくは、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである。
【００４１】
脳傷害もしくは脳損傷が、塞栓性、血栓性、もしくは出血性卒中、脳もしくは脊髄に対する直接もしくは間接外傷もしくは外科手術、心肺バイパス外科手術もしくは腎臓透析の間の脳に対する虚血性もしくは塞栓性損傷、心筋梗塞に続く（後の）再灌流脳損傷、脳疾患、免疫学的損傷、化学損傷、または照射損傷の１種により、引き起こされていることがある。該免疫学的損傷が、バクテリアもしくはウィルス感染の結果であることがある。該化学損傷が、過剰のアルコール消費もしくは癌処置用化学療法剤投与の結果であることがある。該照射損傷が、癌処置用放射線療法の結果であることがある。
【００４２】
該脳疾患が好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、多発硬化（ＭＳ）、もしくは変異クロイツフェルト＝ヤコブ病（ＣＪＤ）の１種である。
【００４３】
本発明の尚更なるある１態様に従うと、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルの、神経再生、神経修復、もしくは神経保護促進用医薬品調製用の使用が与えられている。好ましくは、これら化合物が１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、あるいはこれらの誘導体である。特に、本化合物が最も好ましくは、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンである。
【００４４】
有利に、これらの化合物が、神経再生および／または修復の促進を可能とすることがあり、以降の、例えば、神経傷害、疾患、もしくは損傷の結果としてのものであり、ＡＤ、ＰＤ、およびＭＳを包含している。
【００４５】
本発明の別のある１態様に従うと、神経再生、神経修復、もしくは神経保護を、被験体において促進させるとの方法が与えられており、該被験体に、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを投与してみることを含んでいる。好ましくは、本化合物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンおよび１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、あるいはこれらの誘導体から選択されている。
【００４６】
本発明化合物が使用され得、神経損傷傷害、または、虚血もしくは低酸素によるような神経損傷もしくは神経損失がある如何なる病状にもおける疾患を修復する。神経損傷もしくは損失が、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病におけるような慢性神経変性病状によるものであることがある。同様に、本発明化合物が使用され得、多発硬化を処置する。
【００４７】
本発明の別のある１態様に従うと、痛みの処置もしくは予防における使用用の医薬組成物が与えられており、本組成物が、有効量の、少なくとも１種の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを含んでいる。好ましくは、本組成物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、またはこれらの誘導体、ならびに、適切な賦形剤を含む。最も好ましくは、本組成物が、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンを含む。
【００４８】
本発明の更なるある１態様に従うと、脳損傷、脳傷害、もしくは脳疾患の処置もしくは予防、または、このような、脳損傷、傷害、もしくは疾患を患ってきた個体の病状の快復における使用用の医薬組成物が与えられており、本組成物が、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルを含んでいる。好ましくは、本組成物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、またはこれらの誘導体の少なくとも１種、ならびに、適切な賦形剤を含む。最も好ましくは、本組成物が、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンを含む。
【００４９】
便利に、これらの化合物が、細胞死を防いだり、もしくは、抑えることがある。
【００５０】
本発明が、神経再生、神経修復、および神経保護促進における使用用医薬組成物をも与え、本組成物が、有効量の、式（Ｉ）のステロイド誘導体またはこの医薬として許容可能な塩もしくはエステル、ならびに、適切な賦形剤を含んでいる。好ましくは、本組成物が、１１−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンもしくは１１−オキソ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、またはこれらの誘導体の少なくとも１種を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明医薬組成物が、式（Ｉ）のステロイド誘導体およびこの医薬として許容可能な塩もしくはエステルの１種以上もしくは組み合わせを、如何なる医薬として許容可能な、担体、アジュバント、もしくはビヒクルと共に、含んでよい。
【００５２】
医薬として許容可能な、担体、アジュバント、およびビヒクルが、本発明医薬組成物において使用されていてよく、例えば、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清蛋白、ホスフェートのような緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物飽和脂肪酸一部グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩もしくは電解質、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース主体の物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛（ウール）脂を包含する。１種以上のこれらエステルがプロドラッグとして、使用されていてよい。
【００５３】
本発明医薬組成物が、経口、非経口、注射により、針のない装置により、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻、口、膣、もしくは移植貯蔵器（リザーバー）経由で、投与されていてよい。経口投与、または、注射もしくは針のない装置による投与が好ましい。用語「非経口」が本明細書において使用されたとおり、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑膜内、胸骨内、包膜内、病巣内、および頭蓋内注射もしくは点滴手法を包含する。
【００５４】
本医薬組成物が、注射もしくは針のない装置により投与されている場合、注射可能な無菌調製品の形もしくは針のない装置による供給に適した形であってよく、含水もしくは油性懸濁であってよい。この懸濁が、適切な分散剤もしくは湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０のような）と、懸濁剤とを使用しながら、当業界において知られた手法に従いながら、処方されていてよい。注射可能な該無菌調製品もしくは針のない装置による供給に適した形が、非経口で許容可能な非毒性稀釈剤もしくは溶媒溶液もしくは懸濁でもあってよく、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてである。これら許容可能なビヒクルおよび溶媒の間で用いられていてよいのが、マンニトール、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌固定化油が従来、溶媒もしくは懸濁媒体として、用いられている。この目的に、如何なる穏やかな固定化油も、用いられていてよく、合成モノもしくはジグリセリドを包含している。オレイン酸のような脂肪酸およびこのグリセリド誘導体が注射可能なものの調製において有用であるのは、オリーブ油もしくは蓖麻子油のような医薬として許容可能な天然油であるからであり、特に、それらのポリオキシエチル化版においてである。これらの油溶液もしくは懸濁が、Ｐｈ．Ｈｅｌｖもしくは似たアルコールのような長鎖アルコール稀釈剤もしくは分散剤をも、含有してよい。
【００５５】
本発明医薬組成物が、経口で許容可能な如何なる用量の形においても、経口投与されていてよく、カプセル、錠剤（タブレット）、ならびに含水懸濁および溶液を包含しているが、これらに限られなかった。経口使用用錠剤（タブレット）の場合において、担体がよく使用されており、ラクトースおよびコーンスターチを包含する。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も、典型的に、加えられ得る。カプセルの形における経口投与に関して、有用な稀釈剤が、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。含水懸濁が経口投与されている場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされている。もし、望まれたら、甘味料および／または香料および／または着色料が加えられていてよい。
【００５６】
本発明医薬組成物が、直腸投与用坐薬の形においても、投与されていてよい。これらの組成物が、本発明化合物を、室温において固体であるが直腸温度において液体である適切な非刺激賦形剤と、混合していくことにより、調製され得、こうして、直腸において溶融し、該活性成分を放出することとなる。このような素材が、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを包含するが、これらに限られていない。
【００５７】
本発明医薬組成物局所投与が特に、望まれた処置が局所適用により容易にアクセス可能な領域もしくは臓器に関与する場合、有用である。局所で皮膚に対する適用に関して、本医薬組成物が、ある１担体に懸濁もしくは溶解した該活性成分を含有している適切な外用薬を用いて処方されているべきである。本発明化合物局所適用用担体が、鉱油、液体石油、白石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水を包含するが、これらに限られていない。あるいは、本医薬組成物が、ある１担体に懸濁もしくは溶解した本活性化合物を含有している適切なローションもしくはクリームを用いて処方され得る。適切な担体が例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を包含する。本発明医薬組成物がより低い（下流の）腸管に、直腸坐薬処方によるかもしくは適切な浣腸処方においても、局所適用されていてよい。局所経皮パッチも、本発明において包含されている。
【００５８】
本発明医薬組成物が、鼻エアロゾルもしくは吸入により、投与されていてよい。このような組成物が、医薬処方の当業界においてよく知られた手法に従いながら、調製されており、食塩水溶液として調製されていてよく、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存料、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、弗化炭素、および／または、当業界において知られた他の可溶化剤もしくは分散剤を用いている。
【００５９】
本発明が更に、以降の非限定実施例および図１における図面に対する言及により、例示されている。
【実施例】
【００６０】
Ａ．１１β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン製造方法
【００６１】
【化２】
2009515939.tif 000004
【００６２】
１１β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンが、ヒドロコルチゾンから、単一段階酸化反応において、合成された。出発原料が酢酸に溶解され、ビスマス酸ナトリウムと、終夜暗所において、反応させられた。この混合物が次いで濾過され、ジクロロメタンを用いて、洗浄された。この有機相が、分離され、水洗され、重炭酸ナトリウムを用いて（ｐＨ８にまで）、中和された。この有機相が再び分離され、次いで、洗浄、乾燥、濾過された。仕上げに、この有機溶媒が減圧下に除去された。純粋な生成物が、酢酸エチル／ヘプタンから、再結晶していくことにより、達成された。
【００６３】
Ｂ．生物学的方法
動物
全動物が標準餌および水を、自由に給餌された。動物愛護および手続が、連合王国（イギリス）家庭事業所（Ｈｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ）プロトコルおよびガイドライン内で実施された。週齢（１０〜１２週、２５〜３０ｇ）の見合った成マウスが全実験において（ｎ＝８／遺伝子型）、使用された。
【００６４】
外科手術
マウスが、Ｈｙｐｎｏｒｍ（クエン酸フェンタニル０．３１５ｍｇ／ｍＬ＋フルアニソン１０ｍｇ／ｍＬ、Ｊａｎｓｓｏｎ）：Ｈｙｐｎｏｖｅｌ（メダゾラム５ｍｇ／ｍＬ、ロシュ）：水比１：１：２、４μＬ／ｇを用いて、麻酔された。最近記載された、ＳＮＩモデルの神経病の痛みが使用された［Ｈｏｌｍｅｓら（２００３）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、１００、６１８０〜６１８５］。楽にされた神経傷害モデル（ＳＮＩ）が実施されており、３分岐した後、坐骨神経の２本の分岐の結紮により、１本の分岐を触れないでおいている。この手順が、坐骨神経の一部の脱神経を発生させ、異痛症および痛みの受容野の拡大を誘発させる。これらのモデルにおける痛みの行動が非常に（近く）、数多くのヒトの神経病の痛みの病状に似ており、糖尿病、アルコール中毒、および外傷と関連したようなものである［ＤｅｃｏｓｔｅｒｄおよびＷｏｏｌｆ（２０００）、Ｐａｉｎ（痛み）、８７、１４９〜１５８；ＷｏｏｌｆおよびＤｏｕｂｅｌｌ（１９９４）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｂｉｏｌ．４、５２５〜５３４］。切開がなされ、膝の高さ（レベル）の丁度上の右側後脚においてであったが、坐骨神経の３本の終着分岐：共通腓骨神経、脛（骨）神経、および脹ら脛神経を露わにしている。共通腓骨神経および脹ら脛神経がタイトに、７／０絹（シルク）を用いて結紮され、およそ２ｍｍの遠心側の神経株を除去しながら、該結紮に対して遠心側で切断された。脛（骨）分岐が、この手順の間、触れられていないままとされた。覆い被さっている筋および皮膚が縫合され、これら動物が快復するようにされた。擬似手術動物において、坐骨神経分岐が露わにされたが、傷付けられなかった。
【００６５】
行動テスト
全テストにおいて、その審査者が、これらマウスの遺伝子型に対してブラインドされていた。機械閾値が測定されたが、一連の較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｉｎｇ）を用い、０．００５ｇ〜最大３．６３ｇまでであった。動物が、上昇グリッド（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）に載せられたＰｅｒｓｐｅｘ囲いに入れられ、テスト前に、少なくとも２時間、慣れさせられた。機械感受性が各後足上で査定され、この上下テストパラダイムを用いながら、５０％の刺激に対する引っ込める応答を惹起するのに必要とされた閾値の力を求めた［Ｆ．Ｅ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｂａｃｏｎ、Ｒ．Ｊ．Ｐｏｐｅ、Ｐ．Ａ．Ｖａｎｄｅｒｐｌａｎｋ、Ｎ．Ｃ．Ｋｅｒｒ、Ｍ．Ｓｕｋｕｍａｒａｎ、Ｖ．Ｐａｃｈｎｉｓ、およびＤ．Ｗｙｎｉｃｋ。背根神経節におけるガラニン遺伝子導入過剰発現が、痛みに関連した行動を調節する。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、１００（１０）：６１８０〜６１８５（２００３）］。
【００６６】
マウスにおける機械感覚痛覚への、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンの効果
１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンが２週間、経口栄養により毎日午前９時において、１０〜１２週齢の齢の８匹の雄の成マウスに投与された。８日に、ＳＮＩ障害が実施された。これらの日の午後２時において、テストが行われた場合、機械感覚閾値が求められた。これら結果が、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンが顕著に有意に、毎日（もしくは、１日おき）午後２時において、ＳＮＩ外科手術後７日の期間に亘り求めた場合、機械感覚異痛症（慢性の痛みの行動）を弱めたことを示した。これら結果が図１において、示されている。
【００６７】
驚くべきことに、本発明化合物が、痛みが過剰の機械刺激により引き起こされている場合、簡単な痛みのモデルにおいて、不活性である。しかしながら、神経病の痛みのモデルであるＳＮＩモデルにおいて、活性であり、これゆえ、これらの化合物が、神経病の痛みに対して有効であると指し示している。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】柱状図（ヒストグラム）であり、神経病の痛みの楽にされた神経傷害（ＳＮＩ）モデルにおける、触れられていない成マウスにおける７日間の機械痛覚への、次いで、マウスにおける７日に亘る機械異痛症への、１１β−ヒドロキシ−Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオンの毎日の経口投与の効果についての、実験結果を例示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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