(57)【要約】  本発明は、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎはそれぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、ならびにそのような化合物を含有する組成物、ならびにこれに限定されるものではないが、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、嘔吐、たとえば癌化学療法誘発性嘔吐など、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、ＧＥＲＤ、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、ＣＯＰＤ、特発性線維化肺胞炎、および気管支炎などのＣＢ２受容体活性によって媒介される状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。    【化１】2009536918.tif 000030
2009536918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009536918.tif 000029
［式中、
Ａは、炭素または窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよい）から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；
ｍおよびｎは、０、１、または２から独立して選択される］の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されている）であり；Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよい）から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成し；Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、アルコキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルであるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルおよびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチルであり；Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよい）から独立して選択され；Ｒ４およびＲ５は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパンアミド；
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボキサミド；
４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；および
２−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパンアミド
から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド；
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）−Ｎ’−メチル尿素；および
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）尿素
から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
別の薬理学的活性剤をさらに含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ヒトを包含する哺乳動物対象において、ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項９】
前記状態が、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、嘔吐、たとえば癌化学療法誘発性嘔吐など、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性線維化肺胞炎、または気管支炎である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態の治療に使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態を治療する薬剤を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホニルベンゾイミダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、選択的カンナビノイド（ＣＢ）２受容体アゴニスト活性を有する。本発明はまた、ＣＢ２受容体活性、特にＣＢ２受容体アゴニスト活性によって媒介される疾患状態を治療するための、上記誘導体を含む医薬組成物、治療方法、および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、ＣＢ２受容体アゴニストは、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性線維化肺胞炎、および気管支炎を包含する、様々な疾患の治療に有用であることが認められている（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００４  Ｆｅｂ；３０８（２）：４４６〜５３、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００３  Ｓｅｐ  ２；１００（１８）：１０５２９〜３３、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４  Ａｕｇ；１４２（８）：１２４７〜５４参照）。
【０００３】
国際公開第０２／８５８６６号は、ＣＢ２アゴニストとして、スルホニルアミド化合物を開示している。特に以下の式で表される化合物が実施例６８として開示されている。
【０００４】
【化１】
2009536918.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
優れた薬物となり得る新しいＣＢ２アゴニストの提供が求められている。特に、好ましい化合物は、ＣＢ２受容体と強く結合するが、他の受容体に対してはほとんど親和性を示さず、さらにアゴニストとしての機能活性を示すべきである。好ましい化合物は、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。中枢神経系における受容体を標的とするとき、好ましい化合物は、血液脳関門を自由に通過するべきである。好ましい薬剤は、非毒性であるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定で非吸湿性であり、容易に製剤化される物理的形態で存在するであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明において、５位にアルキルスルホニル基、および２位に脂肪族基を有する新しい種類のベンゾイミダゾール化合物が、ＣＢ２アゴニスト活性、および薬物候補として好ましい特性を示し、したがって炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳、気管支収縮、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、脳血管虚血、嘔吐、たとえば癌化学療法誘発性嘔吐など、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、ＧＥＲＤ、便秘、下痢、機能性消化管障害、過敏性腸症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、ＣＯＰＤ、特発性線維化肺胞炎、および気管支炎などのＣＢ２活性によって媒介される疾患状態（以下「ＣＢ２疾患」とする）の治療に有用であることがここに見出された。
【０００７】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、
【０００８】
【化２】
2009536918.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、
Ａは、炭素または窒素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよい）から独立して選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；
ｍおよびｎは、０、１、または２から独立して選択される。
【０００９】
本発明はまた、ＣＢ２受容体活性、特にＣＢ２アゴニスト活性によって媒介される状態を治療する薬剤を製造するための、それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１０】
好ましくは、本発明はさらに、ＣＢ２疾患から選択された疾患を治療する薬剤を製造するための、それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１１】
本発明はまた、それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物の薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物の薬学的に許容できる担体、および他の薬理学的に活性な薬剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、哺乳動物対象において、ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量のそれぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
ＣＢ２受容体活性によって媒介される状態の例には、これに限定されるものではないが、ＣＢ２疾患が包含される。
【００１５】
本発明の化合物は、より低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、ＣＢ２受容体以外に対するより低いタンパク結合親和性、より低い薬物間相互作用、および良好な代謝安定性を示す可能性がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の化合物において、以下のとおりである。
【００１７】
Ｒ１が置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、もしくはＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ１の１つもしくは複数の置換基がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、このＣ１〜Ｃ４アルキル基は、直鎖または分枝鎖基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが包含される。これらのなかで、Ｒ１およびＲａにはメチルおよびエチルが好ましく、Ｒ１の置換基にはイソプロピルが好ましい。
【００１８】
Ｒ２がＣ３〜Ｃ１０アルキルである場合、これは直鎖または分枝鎖基であることができ、例には、これに限定されるものではないが、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、２，３，３−トリメチルブチル、オクチル、５，５−ジメチルヘキシル、２，４，４−トリメチルペンチル、ノニル、６，６−ジメチルヘプチル、２，５，５−トリメチルヘキシル、デシル、７，７−ジメチルオクチル、および２，６，６−トリメチルヘプチルが包含される。これらのなかで、分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキルが好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、および２，４，４−トリメチルペンチルがより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルがもっとも好ましい。
【００１９】
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ１の１つもしくは複数の置換基がＣ１〜Ｃ４アルコキシである場合、前記アルコキシのＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であることができる。そのようなＣ１〜Ｃ４アルコキシの例には、これに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシが包含される。これらのなかで、メトキシが好ましい。
【００２０】
Ｒａ、Ｒｂ、もしくはＲｃ、またはＲ１の１つもしくは複数の置換基がＣ１〜Ｃ４アルキルアミノである場合、前記アルキルアミノのＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であることができる。そのようなＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ基の例には、これに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ブチルアミノが包含される。これらのなかで、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノが好ましく、メチルアミノがより好ましい。
【００２１】
Ｒａ、Ｒｂ、もしくはＲｃ、またはＲ１の１つもしくは複数の置換基がジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノである場合、前記ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノのＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であることができる。そのようなジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノの例には、これに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノが包含される。これらのなかで、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノが好ましく、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがより好ましい。
【００２２】
Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニルである場合、前記アルキルアミノカルボニルのＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であることができる。そのようなＣ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニルの例には、これに限定されるものではないが、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルが包含される。これらのなかで、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノカルボニルが好ましく、メチルアミノカルボニルがより好ましい。
【００２３】
Ｒａ、Ｒｂ、またはＲｃがジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルである場合、前記ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルのＣ１〜Ｃ４アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であることができる。そのようなジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルの例には、これに限定されるものではないが、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル、およびＮ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノカルボニルが包含される。これらのなかで、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノカルボニルが好ましく、ジメチルアミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルがより好ましい。
【００２４】
Ｒ２がアルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキルである場合、このアルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキルを表し、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ３〜Ｃ１０アルキル基は、上に記載したとおりである。アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、３−メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、４−メトキシブチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３−エトキシ−２−メチルプロピル、５−メトキシペンチル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−エトキシ−２，２−ジメチルプロピル、６−メトキシヘキシル、４−メトキシ−３，３−ジメチルブチル、３−メトキシ−１，２，２−トリメチルプロピル、７−メトキシヘプチル、５−メトキシ−４，４−ジメチルペンチル、４−メトキシ−２，３，３−トリメチルブチル、６−メトキシ−５，５−ジメチルヘキシル、５−メトキシ−２，４，４−トリメチルペンチル、５−エトキシ−２，４，４−トリメチルペンチル、７−メトキシ−６，６−ジメチルヘプチル、６−メトキシ−２，５，５−トリメチルヘキシル、８−メトキシ−７，７−ジメチルオクチルおよび７−メトキシ−２，６，６−トリメチルヘプチルが包含される。これらのなかで、アルコキシ置換分枝Ｃ４〜Ｃ８アルキルが好ましく、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、および５−メトキシ−２，４，４−トリメチルペンチルがより好ましく、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルがもっとも好ましい。
【００２５】
Ｒ２、またはＲ１の１つもしくは複数の置換基、またはＲ２の１つもしくは複数の置換基がシクロアルキルである場合、これはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを表す。例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが包含される。これらのなかで、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが好ましく、シクロプロピルがより好ましい。
【００２６】
Ｒ２、Ｒ１の１つもしくは複数の置換基、またはＲ２の１つもしくは複数の置換基がアルキル置換シクロアルキルである場合、このアルキル置換シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表し、このＣ１〜Ｃ４アルキル基は、上に記載したおりである。そのようなアルキル置換シクロアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、および１−メチルシクロヘプチルが包含される。これらのなかで、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが好ましく、Ｒ２には２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルおよび２，２−ジメチルシクロプロピルがより好ましく、Ｒ１およびＲ２の置換基には１−メチルシクロプロピルおよび１−メチルシクロペンチルがより好ましい。
【００２７】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基がヒドロキシ置換シクロアルキルである場合、このヒドロキシ置換シクロアルキルは、ヒドロキシ置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを表す。ヒドロキシ置換シクロアルキルの例には、これに限定されるものではないが、１−ヒドロキシシクロプロピル、２−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、１−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘプチル、２−ヒドロキシシクロヘプチル、３−ヒドロキシシクロヘプチル、および４−ヒドロキシシクロヘプチルが包含される。これらのなかで、ヒドロキシ置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルが好ましく、１−ヒドロキシシクロペンチルおよび１−ヒドロキシシクロヘキシルがより好ましい。
【００２８】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基がアミノ置換シクロアルキルである場合、このアミノ置換シクロアルキルは、アミノ置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを表す。アミノ置換シクロアルキルの例には、これに限定されるものではないが、１−アミノシクロプロピル、２−アミノシクロプロピル、１−アミノシクロブチル、２−アミノシクロブチル、３−アミノシクロブチル、１−アミノシクロペンチル、２−アミノシクロペンチル、３−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、１−アミノシクロヘプチル、２−アミノシクロヘプチル、３−アミノシクロヘプチル、および４−アミノシクロヘプチルが包含される。これらのなかで、アミノ置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルが好ましく、１−アミノシクロペンチルおよび１−アミノシクロヘキシルがより好ましい。
【００２９】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基がヘテロシクリルである場合、これはＮ、Ｏ、およびＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３から６員環を表す。例には、これに限定されるものではないが、オキシラニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、２−テトラヒドロフラニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−チエニル、２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジル、および２−ピリミジニルが包含される。これらのなかで、少なくとも１つの窒素原子を含有するヘテロシクリル基が好ましく、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、および４−モルホリニルがより好ましい。
【００３０】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基がアルキル置換ヘテロシクリルである場合、このアルキル置換ヘテロシクリル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換ヘテロシクリル基を表し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびヘテロシクリル部分は、上に記載したとおりである。アルキル置換ヘテロシクリルの例には、これに限定されるものではないが、２−メチルオキシラニル、３−メチル−１−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、１−エチル−２−ピロリジニル、４−メチル−１−イミダゾリジニル、３−メチル−２−テトラヒドロフラニル、２−メチル−１−ピペリジニル、１−メチル−２−ピペリジニル、１−エチル−２−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、２−メチル−１−ピペラジニル、４−メチル−４−テトラヒドロピラニル、３−メチル−４−モルホリニル、３−メチル−４−チオモルホリニル、３−メチル−２−チエニル、３−メチル−２−フリル、４−メチル−２−チアゾリル、４−メチル−２−オキサゾリル、３−メチル−２−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、３−メチル−２−ピラジルおよび４−メチル−２−ピリミジニルが包含される。これらのなかで、少なくとも１つの窒素原子を含有するアルキル置換ヘテロシクリル基が好ましく、１−メチル−２−ピロリジニルおよび１−メチル−２−ピペリジニルがより好ましい。
【００３１】
Ｒ１の１つまたは複数の置換基がヒドロキシ置換ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、上に記載したとおりであり、ヒドロキシ置換ヘテロシクリルの例には、これに限定されるものではないが、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−２−テトラヒドロフラニル、４−ヒドロキシ−２−テトラヒドロフラニル、３−ヒドロキシ−３−テトラヒドロフラニル、４−ヒドロキシ−３−テトラヒドロフラニル、３−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラニル、５−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラニル、３−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニル、５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニル、３−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、３−ヒドロキシ−２−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−３−ピロリジニル、４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル、５−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、５−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−２−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−２−チエニル、４−ヒドロキシ−２−チエニル、５−ヒドロキシ−２−チエニル、３−ヒドロキシ−２−フリル、４−ヒドロキシ−２−フリル、５−ヒドロキシ−２−フリル、４−ヒドロキシ−２−チアゾリル、５−ヒドロキシ−２−チアゾリル、４−ヒドロキシ−２−オキサゾリル、５−ヒドロキシ−２−オキサゾリル、３−ヒドロキシ−２−ピリジル、４−ヒドロキシ−２−ピリジル、５−ヒドロキシ−２−ピリジル、６−ヒドロキシ−２−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、４−ヒドロキシ−３−ピリジル、５−ヒドロキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−ヒドロキシ−４−ピリジル、３−ヒドロキシ−４−ピリジル、３−ヒドロキシ−２−ピラジル  ５−ヒドロキシ−２−ピラジル、６−ヒドロキシ−２−ピラジル、４−ヒドロキシ−２−ピリミジニルおよび５−ヒドロキシ−２−ピリミジニルが包含される。これらのなかで、ヘテロシクリル基に少なくとも１つの酸素原子を含有するヒドロキシ置換ヘテロシクリル基が好ましく、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニルがより好ましい。
【００３２】
Ｒ４またはＲ５がハロゲンである場合、このハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であることができる。これらのなかで、フッ素および塩素が好ましい。
【００３３】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成する場合、この３から６員環は、３から６員炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３から６員複素環を表す。そのような環の例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、およびテトラヒドロピラニル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびテトラヒドロピラニル、もっとも好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびテトラヒドロピラニルが包含される。
【００３４】
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成する場合、この５から６員環は、窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つのヘテロ原子を含有してもよい５から６員複素環を表す。そのような環の例には、これに限定されるものではないが、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、および４−チオモルホリニルが包含される。これらのなかで、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、および４−チオモルホリニルが好ましく、４−モルホリニルがより好ましい。
【００３５】
本明細書では、「治療する」および「治療」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転、緩和、その進行を阻害、または予防することを包含する、治療的、姑息的、および予防的治療を指す。
【００３６】
本明細書では、冠詞「ある（「ａ」または「ａｎ」）」は、他に指示のないかぎり、それが言及する対象の単数形および複数形の両方を指す。
【００３７】
本発明の化合物の好ましい種類は、
（ａ）Ａは、炭素である、
（ｂ）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである、
（ｃ）Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキル置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである、
（ｄ）Ｒ１は、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−アミノシクロペンチル、２−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−メチル−２−ピロリジニル、および１−メチル−２−ピペリジニルからなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである、
（ｅ）Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、アルコキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルであるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルおよびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチルである、
（ｆ）Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、２，４，４−トリメチルペンチル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、または（１−メチルシクロペンチル）メチルである、
（ｇ）Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルまたは２，２−ジメチルプロピルである、
（ｈ）Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよい、
（ｉ）Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−ＣＯ−ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよい、
（ｊ）Ｒ３は、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよい、
（ｋ）Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、
（ｌ）Ｒ４およびＲ５は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成する、
（ｍ）Ｒ４およびＲ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し、前記３から６員環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群から選択される、
（ｎ）Ｒ４およびＲ５は、共にメチルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し、前記３から６員環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群から選択される、
（ｏ）ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
それぞれ本明細書に記載のとおりである式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００３８】
これらの化合物の種類のなかで、（ａ）から（ｎ）の任意の組み合わせも好ましい。
【００３９】
本発明の特に好ましい化合物は、
（Ａ）Ａは、炭素であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており；Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよいか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成し；Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
（Ｂ）Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されており；Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよいか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成し；Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
（Ｃ）Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、アルコキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルであるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルおよびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチルであり；Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよいか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成し；Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
（Ｄ）Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、アルコキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルであるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルおよびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチルであり；Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
（Ｅ）Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、アルコキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルであるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルおよびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチルであり；Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよいか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と共に５から６員環を形成し；Ｒ４およびＲ５は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
（Ｆ）Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、アルキル置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、アルコキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アルキルであるか、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルおよびアルキル置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択された１つの置換基で置換されたメチルであり；Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、または−ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ５は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
（Ｇ）Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキル置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、２，４，４−トリメチルペンチル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、または（１−メチルシクロペンチル）メチルであり；Ｒ３は、−ＣＯ−ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ５は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
（Ｈ）Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−アミノシクロペンチル、２−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−メチル−２−ピロリジニル、および１−メチル−２−ピペリジニルからなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル基または２，２−ジメチルプロピル基であり；Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ４およびＲ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し、前記３から６員環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群から選択され；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
（Ｉ）Ａは、炭素または窒素であり；Ｒ１は、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−アミノシクロペンチル、２−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロピラニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−メチル−２−ピロリジニル、および１−メチル−２−ピペリジニルからなる群から選択された１つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル基または２，２−ジメチルプロピル基であり；Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ４およびＲ５は、共にメチルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に３から６員環を形成し、前記３から６員環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群から選択され；ｍおよびｎは、０または１から独立して選択される、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００４０】
本発明の一実施形態は、以下からなる群から選択された化合物、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパンアミド；
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボキサミド；
４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；および
２−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパンアミド；
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４１】
本発明の一実施形態は、以下からなる群から選択された化合物、
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド；
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）−Ｎ’−メチル尿素；および
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）尿素；
または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩（二塩を包含する）が包含される。
【００４３】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【００４４】
適切な塩の概説として、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基の溶液を合わせて混合することによって、容易に調製することができる。その塩を溶液から析出し、濾過によって集めるか、溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
【００４５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在することができる。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体を表す。溶媒が水であるとき、「水和物」という用語が用いられる。
【００４６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなど、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい水和物および溶媒和物が包含される。
【００４７】
包接体、上述の溶媒和物とは対照的に薬物と宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−宿主包接複合体などの複合体が、本発明の範囲に包含される。化学量論的または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。結果として得られた複合体は、イオン化、部分イオン化、非イオン化であってよい。そのような複合体の概説として、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００４８】
以下、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩および複合体、ならびにその塩の複合体および溶媒和物への言及を包含する。
【００４９】
「本発明の化合物」または「本発明の化合物（複数）」という用語は、他に指示のないかぎり、上に定義した式（Ｉ）の化合物、以下に定義するその多形、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何、および互変異性体を包含する）、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を指す。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体ほとんどまたはまったく薬理学的活性を持たない可能性のある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）に見出すことができる。
【００５１】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、たとえば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている、当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分で置き換えることによって生成できる。本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、たとえば水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、たとえば１つまたは両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換が包含される。
【００５２】
前述の例および他のプロドラッグ型の例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献に見出すことができる。
【００５３】
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。
【００５４】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在できる。化合物が、たとえばケトもしくはオキシム基、または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じ得る。その結果として、単一の化合物は、複数の型の異性を示す可能性がある。
【００５５】
複数の型の異性を示す化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびに１つまたは複数のそれらの混合物が本発明の範囲に包含される。さらに、対イオンが光学活性であるか（たとえばＤ−乳酸塩、またはＬ−リシン）、またはラセミ体である（たとえばＤＬ−酒石酸塩、またはＤＬ−アルギニン）酸付加塩も包含される。
【００５６】
個々のエナンチオマーを調製／単離するための通常の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。
【００５７】
代替的に、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。結果として得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオマーの１つまたは両方を、対応する純粋なエナンチオマー（複数も可）に変換することができる。
【００５８】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、０から５０％のイソプロパノール、典型的には２から２０％、および０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、非対称樹脂においてエナンチオマーに富む形態で得ることができる。溶離液の濃縮によって富化混合物を得る。
【００５９】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている通常の技法によって分離することができ、たとえば「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００６０】
本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００６１】
本発明の化合物に包含されるのに適した同位体の例には、水素の同位体、２Ｈおよび３Ｈなど、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなど、塩素の同位体、３６Ｃｌなど、フッ素の同位体、１８Ｆなど、ヨウ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなど、リンの同位体、３２Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、３５Ｓなどが包含される。
【００６２】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、検出手段が容易である点から、この目的のために特に有用である。
【００６３】
重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することによって、より高い代謝安定性、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大、または必要用量の低減に起因するある種の治療上の利点がもたらされる可能性があり、したがってある状況では好ましい可能性がある。
【００６４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【００６５】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または以下の実施例および調製法に記載するものと類似の方法によって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、一般に調製することができる。
【００６６】
式（Ｉ）のすべての化合物は、以下に示す一般的な方法に記載の手順によって、または実施例の項および調製法の項に記載の特定の方法によって、またはその慣例的な変法によって調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらの１種または複数の任意の方法、さらにそこに用いられる任意の新規な中間体を包含する。
【００６７】
一般的合成
本発明の化合物は、この種の化合物を調製するためのよく知られている種々の方法によって調製することができ、たとえば下記の方法ＡからＥに示すとおりである。
【００６８】
下記の方法ＡおよびＣは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
【００６９】
他に指示のないかぎり、下記の方法のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｍ、およびｎは、上に定義したとおりである。以下において、「保護基」という用語は、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基を意味する。典型的なヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ等編のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。下記の一般的合成の出発原料はすべて、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができ、たとえばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（４）、６０４〜５；１９８３、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６２（８）、１５４４〜７；１９８４、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１１（１および２）、６３〜７５；２００２、ならびにＣｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３８（１０）、２８５３〜８；１９９０などであり、それらの開示を参照により本明細書の一部とする。
【００７０】
方法Ａ
これはＲ３が−ＣＯ−ＮＲｂＲｃである式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
【００７１】
【化３】
2009536918.tif 000005
【００７２】
反応スキームＡにおいて、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、およびｎは、上に定義したとおりである。Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、ハロゲン原子であり、好ましくはＸ１では臭素またはヨウ素であり、Ｘ２ではフッ素または塩素であり、Ｘ３では塩素である。ｐは、ｍ＋ｎ＋１である。Ａｌｋは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルである。
【００７３】
ステップＡ１
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物を調製する。式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）の化合物は共に市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。
【００７４】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、ならびにスルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなどが包含される。これらの溶媒のなかで、アルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
【００７５】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００７６】
この反応では、反応を促進するために、マイクロ波を用いることができる。マイクロ波を用いる場合、反応温度は約０℃から約１６０℃であってよく、反応時間は約５分から約１２時間で通常充分であろう。
【００７７】
ステップＡ２
このステップでは、式（ＩＶ）の化合物のニトロ基を還元することによって、式（Ｖ）の化合物を調製する。
【００７８】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、芳香族炭化水素、たとえばベンゼンおよびトルエンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ならびにエステル、たとえば酢酸エチルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、メタノールおよびエタノールが好ましい。
【００７９】
この反応は、還元剤の存在下で行われる。用いられる還元剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の還元剤を、この反応でも同様に用いることができる。そのような還元剤の例には、水素ガスと触媒、たとえばパラジウム−炭素、白金−硫化炭素、およびラネーニッケルなどとの組み合わせ、鉄と塩化アンモニウムとの組み合わせ、ならびに亜鉛と塩酸との組み合わせが包含される。白金−硫化炭素を用いる場合、水素ガスの圧力は、好ましくは約１気圧から約４気圧の範囲である。これらのなかで、鉄と塩化アンモニウムとの組み合わせが好ましい。
【００８０】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００８１】
ステップＡ３
このステップでは、市販されている式（ＶＩ）の化合物を用いて式（Ｖ）の化合物をアミド化することによって、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する。
【００８２】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、ならびにエステル、たとえば酢酸エチルおよび酢酸メチルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、エステルが好ましく、酢酸エチルがより好ましい。
【００８３】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００８４】
ステップＡ４
このステップでは、式（ＶＩＩ）の化合物を環化することによって、所望の式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する。
【００８５】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、ならびにエステル、たとえば酢酸エチルおよび酢酸メチルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、アルコールおよび芳香族炭化水素が好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、およびトルエンがより好ましい。
【００８６】
この反応は、酸または塩基の存在下で行われる。用いられる酸または塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意のものを、この反応でも同様に用いることができる。そのような酸または塩基の例には、酸、たとえば塩酸、硫酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など、ならびにアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどが包含される。これらのなかで、ｐ−トルエンスルホン酸および水酸化ナトリウムが好ましい。
【００８７】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００８８】
この反応では、反応を促進するために、マイクロ波を用いることができる。マイクロ波を用いる場合、反応温度は約０℃から約１３０℃であってよく、反応時間は約５分から約１２時間で通常充分であろう。
【００８９】
ステップＡ５
このステップでは、パラジウム触媒の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのカップリング反応によって、所望の式（Ｘ）の化合物を調製する。式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。
【００９０】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、エーテルが好ましく、ジオキサンがより好ましい。
【００９１】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００９２】
ステップＡ６
このステップでは、式（Ｘ）の化合物を酸化し、その後アルキル化することによって、所望の式（ＸＩ）の化合物を調製する。
【００９３】
酸化
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、ならびに芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【００９４】
この反応は、酸化剤の存在下で行われる。用いられる酸化剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の酸化剤を、この反応でも同様に用いることができる。そのような酸化剤の例には、高原子価ヨウ素酸化剤、たとえばＮａＩＯ４、もしくは１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）など、または過酸、たとえばＨ２Ｏ２、ＣＨ３ＣＯＯＯＨ、もしくはｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などが包含される。これらのなかで、ｍＣＰＢＡが好ましい。
【００９５】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【００９６】
アルキル化
場合により、化合物Ｒ４−Ｘおよび／またはＲ５−Ｘ、またはＸ−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｑは炭素または酸素であり、ｑおよびｒは独立して０、１、または２であり、ただしｑ＋ｒは１、２、３、または４である）を用い、Ｒ４およびＲ５を導入するためにステップＡ６でアルキル化を行うことができる。
【００９７】
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応でも同様に用いることができる。そのような塩基の例には、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化バリウムなど、アルカリ金属水素化物、たとえば水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなど、アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなど、アルカリ金属炭酸水素塩、たとえば炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、およびコリジンなど、アルカリ金属アミド、たとえばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが包含される。これらのなかで、アルカリ金属水素化物が好ましい。水素化ナトリウムが好ましい。
【００９８】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、およびジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびジオキサンなど、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなど、アミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、アミドが好ましく、ＤＭＦがより好ましい。
【００９９】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−２０℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約７０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約４８時間の時間である。
【０１００】
ステップＡ７
このステップでは、式（ＸＩ）の化合物をエステル加水分解し、その後、式（ＸＩＩ）の化合物を用いてアミド化することによって、所望の式（Ｉａ）の化合物を調製する。
【０１０１】
エステル加水分解
このエステル加水分解は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、これに限定されるものではないが、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびジオキサンなど、ならびにアルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ＴＨＦおよびメタノールが好ましい。
【０１０２】
このエステル加水分解は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応でも同様に用いることができる。そのような塩基の例には、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化バリウムなどが包含される。これらのなかで、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましい。
【０１０３】
このエステル加水分解は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−２０℃から約１２０℃、より好ましくは約０℃から約１００℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分から約４８時間の時間である。
【０１０４】
アミド化
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、ならびにエステル、たとえば酢酸エチルおよび酢酸メチルなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ニトリルが好ましく、アセトニトリルがより好ましい。
【０１０５】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１０６】
方法Ｂ
これは式（Ｉｂ）の化合物の調製を例示するものである。
【０１０７】
【化４】
2009536918.tif 000006
【０１０８】
反応スキームＢにおいて、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ｍ、およびｎは、上に定義したとおりである。Ｘ４はハロゲン原子であり、好ましくは塩素である。Ｌｖは脱離基である。ＡｌｋはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルである。
【０１０９】
本明細書では、「脱離基」という用語は、ヒドロキシ基、アミン、またはカルボアニオンなどの求核基によって置換されることのできる基を表し、そのような脱離基の例には、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、およびアリールスルホニル基が包含される。これらのなかで、塩素原子、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、および４−メチルフェニルスルホニル基が好ましい。
【０１１０】
ステップＢ１
このステップでは、ステップＡ６に記載のとおり調製できる式（ＸＩ）の化合物をエステル還元することによって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製する。
【０１１１】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、ならびに芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１１２】
この反応は、還元剤の存在下で行われる。用いられる還元剤の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の還元剤を、この反応でも同様に用いることができる。そのような還元剤の例には、ボラン試薬、たとえばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化ジメチル錯体（ＢＭＳ）、および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）など、ならびに水素化化合物、たとえば水素化リチウムアルミニウム、および水素化ジイソブチルアルミニウムなどが含まれる。これらのなかで、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
【０１１３】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１１４】
ステップＢ２
このステップでは、求核置換によって、式（ＸＩＶ）の化合物を調製する。
【０１１５】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、ならびにスルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなどが包含される。これらの溶媒のなかで、アミドが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
【０１１６】
この反応は、塩基の存在下で行われる。用いられる塩基の性質にも特定の制限はなく、この種の反応に通常用いられる任意の塩基を、この反応でも同様に用いることができる。そのような塩基の例には、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化バリウムなど、アルカリ金属水素化物、たとえば水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなど、アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなど、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなど、アルカリ金属炭酸水素塩、たとえば炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、およびコリジンなど、アルカリ金属アミド、たとえばリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが包含される。これらのなかで、アミンが好ましく、トリエチルアミンが好ましい。
【０１１７】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１１８】
ステップＢ３
このステップでは、アジ化ナトリウムなどのアジドを用いて式（ＸＩＶ）の化合物を求核置換することによって、式（ＸＶ）の化合物を調製する。
【０１１９】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、アミドが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
【０１２０】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１２１】
ステップＢ４
このステップでは、式（ＸＶ）の化合物のアジド還元によって、式（ＸＶＩ）の化合物を調製する。
【０１２２】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、アルコールが好ましく、メタノールがより好ましい。
【０１２３】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１２４】
ステップＢ５
このステップでは、ステップＡ３に記載したものと類似の条件を用いて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を用い式（ＸＶＩ）の化合物をアミド化することによって、式（Ｉｂ）の化合物を調製する。
【０１２５】
場合により、Ｒａをアルキル化によって導入することができ、これは当業者によく知られている。
【０１２６】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【０１２７】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約−７８℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１２８】
方法Ｃ
これは式（Ｉｃ）の化合物の調製を例示するものである。
【０１２９】
【化５】
2009536918.tif 000007
【０１３０】
反応スキームＣにおいて、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、およびｎは、上に定義したとおりである。
【０１３１】
ステップＣ１
このステップでは、いずれも市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることのできる式（ＸＶＩＩ）の化合物または式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、ステップＢ４に記載のとおり調製できる式（ＸＶＩ）の化合物をカップリング反応することによって、式（Ｉｃ）の化合物を調製する。
【０１３２】
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、たとえばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アミン、たとえばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
【０１３３】
この反応は、広範囲にわたる温度で行うことができ、厳密な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、出発原料、および溶媒の性質などの要因によって決定されるであろう。しかしながら、一般に、約０℃から約１２０℃の温度で反応を行うのが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、特に反応温度、用いられる出発原料および溶媒の性質に応じて多様であってよい。しかしながら、この反応が上に概説した好ましい条件下で行われるならば、約５分から約２４時間の時間で通常充分であろう。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製法の中間体は、蒸留、再結晶、またはクロマトグラフ精製などの通常の手順によって、単離および精製することができる。
【０１３５】
医薬的に用いるための本発明の化合物は、結晶質または非晶質の生成物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥を用いることができる。
【０１３６】
医薬的に用いるための本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明による他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組み合わせとして）投与することができる。一般に、医薬的に用いるための本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に医薬組成物または製剤として投与される。本明細書では、「担体」または「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。担体または賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投与形態の性質などの要因に大いに依存するであろう。
【０１３７】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物、およびそれらの調製方法は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。
【０１３８】
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を包含することができ、またはそれによって化合物が口から直接血流に入る口腔投与もしくは舌下投与を用いることができる。
【０１３９】
経口投与に適した製剤には、固体製剤、たとえば錠剤、粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ（液体充填ロゼンジを包含する）、咀嚼剤、マルチ粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性フィルムを包含する）、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、および液体製剤が包含される。
【０１４０】
液体製剤には、たとえば懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が包含される。そのような製剤は、軟質または硬質カプセルの充填剤として用いることができ、典型的に、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などと、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえばサシェから固体を再構成することによっても調製できる。
【０１４１】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）に記載のものなど、速溶性、速崩壊性投与形態で用いることもできる。
【０１４２】
錠剤投与形態の場合、用量に応じて、薬物は投与形態の約１重量％から約８０重量％、より典型的には投与形態の約５重量％から約６０重量％を占めることができる。薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが包含される。一般に、崩壊剤は、投与形態の約１重量％から約２５重量％、好ましくは約５重量％から約２０重量％を占める。
【０１４３】
錠剤製剤に凝集性を付与するために、一般に結合剤が用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はある種の希釈剤を含有することもでき、たとえばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などである。
【０１４４】
錠剤はまた場合により、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含むことができる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％から約５重量％を占めることができ、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％から約１重量％を占めることができる。
【０１４５】
錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の約０．２５重量％から約１０重量％、好ましくは約０．５重量％から約３重量％を占める。
【０１４６】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味マスキング剤が含まれる。
【０１４７】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０％から約８５％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０１４８】
錠剤のブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。代替として、錠剤のブレンド、またはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式、環式、もしくは溶融顆粒化する、溶融凝固する、または押出し成形することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、被覆されていても、被覆されていなくてもよく、カプセル化されていてもよい。
【０１４９】
錠剤の製剤化は「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に論じられている。
【０１５０】
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１５１】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散体、ならびに浸透および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ等、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【０１５２】
非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、および皮下が包含される。非経口投与に適した装置には、針（マイクロニードルを包含する）注射器、無針注射器、および注入技法が包含される。
【０１５３】
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくはｐＨ約３から約９）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用例では、滅菌非水性溶液として、または滅菌発熱物質除去水などの適切なビヒクルと共に用いる乾燥形態としてより適切に製剤化することができる。
【０１５４】
たとえば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法を用いて容易に達成することができる。
【０１５５】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解促進剤を混入するなど、適切な製剤技法の使用によって増大することができる。
【０１５６】
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。たとえば本発明の化合物は、活性化合物を調節放出する埋め込みデポー剤として投与するための、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物被覆ステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが包含される。
【０１５７】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的または経皮的に局所投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが含まれる。リポソームも用いることができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが包含される。浸透促進剤を混入してもよく、たとえば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。
【０１５８】
他の局所投与の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、およびマイクロニードルまたは無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１５９】
局所投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１６０】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、または、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、たとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ）、もしくはネブライザからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉剤は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１６１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザは、活性剤を分散、可溶化、または延長放出するための、たとえばエタノール、水性エタノール、または他の適切な剤、溶媒として噴射剤、および場合により、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１６２】
乾燥粉末または懸濁製剤としての使用に先立って、薬物生成物を吸入による送達に適した大きさ（典型的に５ミクロン未満）に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
【０１６３】
吸入器または注入器で用いるためのカプセル（たとえばゼラチンまたはＨＰＭＣから製造）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。ラクトースは無水であるか、または一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが包含される。
【０１６４】
微細ミストを生成するために電気流体力学を用いるアトマイザで用いるのに適した溶液製剤は、作動当たり約１μｇ〜約２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動量は、約１μｌから約１００μｌまで多様であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることのできる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１６５】
吸入／鼻腔内投与するための本発明の製剤に、メントールおよびレボメントールなどの適切な香味剤、サッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を添加することができる。吸入／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１６６】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は、典型的に約１から約１００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量用量または「１吹き（ｐｕｆｆ）」を投与するように設定される。全日用量は、典型的に約５０μｇから約２０ｍｇの範囲となり、これを単回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０１６７】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で、直腸または膣内に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜用いることができる。
【０１６８】
直腸／膣内投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１６９】
眼内／耳内投与
本発明の化合物は、典型的に等張、ｐＨ調整、滅菌食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（たとえば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばシリコン）インプラント、ウエハー、レンズ、および粒状または小胞状系、たとえばニオソームまたはリポソームなどが包含される。ポリマー、たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混入することができる。そのような製剤はイオントフォレシスによって送達することもできる。
【０１７０】
眼内／耳内投与用製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が包含される。
【０１７１】
他の技法
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式で用いるため、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
【０１７２】
たとえば薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの投与形態および投与経路に有用であることが認められている。包接および非包接複合体の両方を用いることができる。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的のためにもっとも一般的に用いられるのは、アルファ、ベータ、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は国際公開第９１／１１１７２号、第９４／０２５１８号、および第９８／５５１４８号に見出すことができる。
【０１７３】
部品キット
たとえば特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい可能性があるため、少なくともその１つが本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことも本発明の範囲内である。
【０１７４】
たとえば本発明のキットは、少なくともその１つが本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の個別の医薬組成物、および容器、分割ボトル、または分割ホイル小包などの前記組成物を個別に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、よく知られているブリスターパックである。
【０１７５】
本発明のキットは、異なる投与形態、たとえば経口および非経口投与形態を投与する、個別の組成物を異なる投与間隔で投与する、または個別の組成物を量的に相互に調整するのに特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的に投与説明書を含み、さらにいわゆる記憶補助手段を備えることができる。
【０１７６】
用量
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与様式に応じて、典型的に約０．０５ｍｇから約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇから約５０ｍｇの範囲、より好ましくは約０．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与は、約１ｍｇから約２０ｍｇの総日用量を要する可能性があるが、静脈内投与は約０．５ｍｇから約１０ｍｇのみを要する可能性がある。この総日用量は、単回用量または分割用量で投与することができる。
【０１７７】
これらの用量は、体重約６５ｋｇから約７０ｋｇを有する平均的なヒト対象に基づくものである。乳児および高齢者など、その体重がこの範囲外である対象の用量を、医師は容易に決定できるであろう。
【０１７８】
上述のとおり、本発明の化合物は、ＣＢ２アゴニスト活性を示す。本発明のＣＢ２アゴニストは、特に癌、炎症性疾患、免疫調節疾患、および胃腸障害の治療において、別の薬理学的に活性な化合物、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。たとえば、ＣＢ２アゴニスト、特に上に定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、以下から選択された１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または個別に投与することができる。
（ｉ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、たとえばドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、およびラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン、およびインジセトロン、
（ｉｉ）５−ＨＴ４アゴニスト、たとえばテガセロド、モサプリド、シニタプリド、およびオキシトリプタン、
（ｉｉｉ）オピオイド鎮痛剤、たとえばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、Ｍｏｄｕｌｏｎ（登録商標）（リンゴ酸トリメブチン）、Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）（ロペラミド）、およびペンタゾシン、
（ｉｖ）三環系抗うつ剤、たとえばイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、およびロフェプラミン、
（ｖ）ソマトスタチン類似体、たとえばオクトレオチド、ＡＮ−２３８、およびＰＴＲ−３１７３、
（ｖｉ）抗コリン作用剤、たとえばジシクロミン、およびヒヨスチアミン、臭化イプラトロピウム、イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、
（ｖｉｉ）緩下剤、たとえばＴｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）、およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）、
（ｖｉｉｉ）ファイバー製品、たとえばＭｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、
（ｉｘ）抗痙攣剤、たとえばメベベリン、
（ｘ）ドーパミンアンタゴニスト、たとえばメトクロプラミド、ドンペリドン、およびレボスルピリド、
（ｘｉ）コリン作用剤、たとえばネオスチグミン、ピロカルピン、カルバコール、
（ｘｉｉ）カルシウムチャネル遮断剤、たとえばアラニジピン、ラシジピン、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン、シルニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、およびファスジル、
（ｘｉｉｉ）Ｃｌチャネル活性化剤、たとえばルビプロストン、
（ｘｉｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえばサートラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびデポキセチン（ｄｅｐｏｘｅｔｉｎｅ）、
（ｘｖ）ＧＡＢＡアゴニスト、たとえばガバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガバイド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリン、およびエスゾピクロン、
（ｘｖｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、およびＮＫ−１アンタゴニスト、たとえばネパズタント、サレズタント、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタント、および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
（ｘｖｉｉ）α２アゴニスト、たとえばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール、およびデクスメデトミジン、
（ｘｖｉｉｉ）ベンゾジアゼピンアゴニスト、たとえばジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、およびフルトプラゼパム、
（ｘｉｘ）プロスタグランジン類似体、たとえばプロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エポプロステノール、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラスト、およびオザグレル、
（ｘｘ）ヒスタミンＨ３アゴニスト、たとえばＲ−アルファ−メチルヒスタミン、およびＢＰ−２９４、
（ｘｘｉ）抗ガストリン剤、たとえば抗ガストリンワクチン、イトリグルミド、およびＺ−３６０、
（ｘｘｉｉ）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、たとえばメトトレキセート、レフルノミド、ペニシラミン、金チオプロパノールスルホン酸、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、Ｈｙｌａｎ  Ｇ−Ｆ  ２０、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシクロロキン、およびジアセレイン、
（ｘｘｉｉｉ）腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）調節剤、たとえばエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ＣＤＰ−８７０、ペグスネルセプト、ＩＳＩＳ−１０４８３８、ＲＤＰ−５８、およびサリドマイド、
（ｘｘｉｖ）インターロイキンベース治療剤、たとえばアナキンラ、アトリズマブ、ＲＧＮ−３０３、デニロイキンディフィトックス、イロデカキン、オプレルベキン、およびメポリズマブ、
（ｘｘｖ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえばピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、フルルビプロフェン、アスピリン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、スリンダク、トルメチン、およびゾメピラク、
（ｘｘｖｉ）選択的ＣＯＸ−２阻害剤、たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、およびＬＡＳ−３４４７５、
（ｘｘｖｉｉ）中枢性鎮痛剤、たとえばトラマドール、およびオキシモルホンＥＲ、
（ｘｘｖｉｉｉ）免疫抑制剤、たとえばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、およびミコフェノレートモフェチル、
（ｘｘｉｘ）多発性硬化症（ＭＳ）治療剤、たとえばインターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、シクロホスファミド、ＭＢＰ−８２９８、ＡＧ−２８４、チプリモチド、ＢＸ−４７１、Ｅ−２００７、組み換えグリア成長因子−２、およびナタリズマブ、
（ｘｘｘ）モノクローナル抗体、たとえばナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、オマリズマブ、ＴＮＸ−１００、およびＳＧＮ−４０、
（ｘｘｘｉ）インスリン分泌促進剤、たとえばグリブリド、グリピジド、レパグリニド、およびグリミペライド、
（ｘｘｘｉｉ）ビグアニド、たとえばメトホルミン、
（ｘｘｘｉｉｉ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、たとえばアカルボース、ボグリボース、およびミグリトール、
（ｘｘｘｉｖ）ＰＰＡＲγアゴニスト、たとえばピオグリタゾン、およびロシグリタゾン、
（ｘｘｘｖ）抗生物質、たとえばスルファセタミド、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、およびオフロキサシン、
（ｘｘｘｖｉ）細胞接着分子阻害剤、たとえばアリカホルセン、ＭＬＮ−０２、アレファセプト、エファリズマブ、Ｒ−４１１、およびＩＶＬ−７４５、
（ｘｘｘｖｉｉ）抗アレルギー剤、たとえばレボカバスチン、オロパタジン、クロモリン、ロドキサミド、フェニラミン、ケトチフェン、ミゾラスチン、およびエピナスチン、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）眼科用抗ウイルス剤、たとえばアデニンアラビノシド、およびイドクスウリジン、
（ｘｘｘｉｘ）緑内障治療剤、たとえばチモロール、メチプラノロール、カルテロール、ベタキソロール、レボブノロール、ブリモニジン、アイオピジン、ドルゾラミド、エピネフリン、およびジピベフリン、
（ｘｌ）アルキル化抗腫瘍剤、たとえばブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、およびウラシルマスタード、
（ｘｌｉ）ニトロソ尿素、たとえばカルムスチン、ルムスチン、およびストレプトゾシン、
（ｘｌｉｉ）代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニン、およびアザチオプリン、
（ｘｌｉｉｉ）抗腫瘍抗生物質、たとえばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、およびミトキサントロン、
（ｘｌｉｖ）抗微小管剤、たとえばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル、
（ｘｌｖ）ビタミン誘導体、たとえばカルシポトリオール、およびタカルシトール、
（ｘｌｖｉ）ロイコトリエンアンタゴニスト、たとえばモンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト、
（ｘｌｖｉｉ）β２アゴニスト、たとえばアルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、およびアルフォルモテロール、
（ｘｌｖｉｉｉ）コルチコステロイド、たとえばプレドニゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、およびＢＰ−１０１１、
（ｘｌｉｘ）メチルキサンチン、たとえばテオフィリン、アミノフィリン、およびドキソフィリン、
（ｌ）喘息および／またはＣＯＰＤ治療剤、たとえばロフルミラスト、チオトロピウム、イスラパファント、Ｎ−アセチルシステイン、およびα１−抗トリプシン、
（ｌｉ）バニロイド受容体アゴニスト（たとえば、レシニフェラトキシン）、またはアンタゴニスト（たとえば、カプサゼピン）、
（ｌｉｉ）アルファ−２−デルタリガンド、たとえばガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、ならびに
（ｌｉｉｉ）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、たとえばＮ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸など。
【０１７９】
生物学的活性の評価方法
本発明の化合物のＣＢ２受容体結合親和性、および他の生物学的活性は、以下の手順によって判定される。
【０１８０】
ラットＣＢ２結合
ラット脾臓細胞を、組織調製バッファ［５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）および２ｍＭ  ＥＤＴＡ］に入れ、２５０００ｒｐｍに設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００ＣＬ粉砕装置を用いて氷上で３０秒間ホモジナイズし、その後、氷上に１５分間保持した。そのホモジネートを１０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上澄みを回収し、４００００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁した。この懸濁液を、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットをＴＭＥバッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＢＳＡ）に再懸濁し、アリコートに分け、アッセイまで−８０℃で貯蔵した。ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）を用いてタンパク質濃度を求めるためにアリコートを用い、測定はＢＳＡを標準として、Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンタで行った。
【０１８１】
結合実験のために、試験化合物２０μｌを、［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、最終１ｎＭ）２０μｌ、および膜ホモジネート（１μｇタンパク質／管）１６０μｌと共に、３７℃で６０分間インキュベートした。最終濃度で１μＭのＣＰ５５９４０（ＴＯＣＲＩＳ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ）によって、非特異的結合を求めた。Ｕｎｉ−Ｆｉｌｔｅｒセルハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、ＴＭＥバッファ中５％ＢＳＡに予め浸漬したＧＦ／Ｂファイバーフィルタを通して真空濾過することによって、すべてのインキュベーション産物を採取した。フィルタを洗浄バッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で洗浄し、その後、５０℃で３０分間乾燥した。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、シンチレーションカウントによって放射能を測定した。ラットＣＢ１結合親和性も、ラット全脳を用いて上述と同様の方法で求めた。
【０１８２】
実施例のすべての化合物が、選択的ＣＢ２受容体親和性を示した。
【０１８３】
ヒトＣＢ２結合
ヒトＣＢ２トランスフェクトチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を確立し、コンフルエンス６０〜８０％に増殖させた。集めた細胞ペーストを冷ＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に懸濁し、２５０００ｒｐｍに設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００粉砕装置を用いて氷上で３０秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを１０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上澄みを回収し、４００００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）に再懸濁した。この懸濁液を、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットをＴＭＥバッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＢＳＡ）に再懸濁し、アリコートに分け、アッセイまで−８０℃で貯蔵した。ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）を用いてタンパク質濃度を求めるためにアリコートを用い、測定はＢＳＡを標準として、Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンタで行った。
【０１８４】
結合実験のために、試験化合物２０μｌを、［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、最終１ｎＭ）２０μｌ、および膜ホモジネート（１μｇタンパク質／管）１６０μｌと共に、３７℃で６０分間インキュベートした。最終濃度で１μＭのＣＰ５５９４０（ＴＯＣＲＩＳ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ）によって、非特異的結合を求めた。
【０１８５】
Ｕｎｉ−Ｆｉｌｔｅｒセルハーベスタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、ＴＭＥバッファ中５％ＢＳＡに予め浸漬したＧＦ／Ｂファイバーフィルタを通して真空濾過することによって、すべてのインキュベーション産物を採取した。フィルタを洗浄バッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で洗浄し、その後、５０℃で３０分間乾燥した。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い、シンチレーションカウントによって放射能を測定した。ヒトＣＢ１結合親和性も、ヒトＣＢ１トランスフェクトチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞、［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、およびＡＭ２５１（ＴＯＣＲＩＳ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ）を用いて上述と同様の方法で求めた。
【０１８６】
実施例のすべての化合物が、選択的ＣＢ２受容体親和性を示した。
【０１８７】
ヒトＣＢ２トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるアゴニスト誘発ｃＡＭＰ変化
ヒトＣＢ２トランスフェクトチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を確立し、コンフルエンス６０〜８０％に増殖させた。培地を１０％透析ＦＢＳを含有するＦ−１２培地に変え、細胞を一晩インキュベートした。アッセイ当日に、ＰＢＳ／１ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて細胞を採取し、遠心分離し、ＰＢＳで洗浄した。細胞ペレットを、濃度１×１０５細胞／ｍｌでインキュベーションバッファ（Ｆ−１２培地、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．１ｍＭ  Ｒｏ−２０−１７２４）に再懸濁し、室温で１５分間プレインキュベートした。アゴニストサンプルをＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液から希釈し、アッセイバッファ（Ｆ−１２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）を用いて９６ウェルハーフエリアプレートに分配した（１２．５μｌ／ウェル）。ホルスコリン（１２．５μｌ／ウェル、最終５μＭ）および希釈化合物を含むウェルに細胞（２５μｌ／ウェル）を添加することによって、反応を開始した。３７℃で３０分間インキュベートした後、ｃＡＭＰ−ＸＬ６６５コンジュゲート、次いで抗ｃＡＭＰ−クリプターゼコンジュゲートを溶解産物に添加した（２５μｌ／各ウェル）。室温でさらに６０分間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンタで測定を行った（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、測定時間(window time)４００μｓ）。６２０ｎｍと６６５ｎｍにおける各ウェルの蛍光強度の比に基づいてデータ分析を行った。ＥＣ５０およびＥｍａｘ値を求めるために、「シグモイド用量反応」式を用いた。
【０１８８】
結果を表１に示す。下記の表に示したとおり、実施例のすべての化合物が、ＣＢ２受容体アゴニスト活性を示した。
【０１８９】
【表１】
2009536918.tif 000008
【０１９０】
ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧトランスフェクトＨＥＫ２９３Ｓ細胞を施設内で調製し、増殖させた。収集した細胞を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）に懸濁し、全出力に設定した手持式Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ１２００粉砕装置を用いて氷上で２０秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを４８０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。最終ペレットを、適量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−８０℃で貯蔵した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）、およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に膜画分のアリコートを用いた。
【０１９１】
９６ウェルプレートにおいて総量２００μｌで結合アッセイを行った。試験化合物２０μｌを、［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）２０μｌ、および膜ホモジネート（２５μｇタンパク質）１６０μｌと共に室温で６０分間インキュベートした。最終濃度で１０μＭのドフェチリドによって、非特異的結合を求めた。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４℃でｐＨ７．４、およびＳｋａｔｒｏｎセルハーベスタを用いて、０．５％予浸ＧＦ／Ｂ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルタ上で急速真空濾過することによって、インキュベーションを終了させた。フィルタを乾燥し、サンプルバッグに入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔを充填した。Ｗａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンタを用いて、フィルタに結合した放射能をカウントした。
【０１９２】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性を、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７）に記載の方法に従って測定した。
【０１９３】
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルターサポート（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間増殖させた。頂側（ａｐｉｃａｌ）区画および側底（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）区画の両方から培地を除去し、単層を、予め加温した頂側バッファ０．３ｍｌおよび側底バッファ１．０ｍｌと共に、５０サイクル／分、振とう水浴中、３７℃で０．５時間プレインキュベートした。頂側バッファは、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＭＥＳ生理的バッファ、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）で構成された。側底バッファは、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ生理的バッファ、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）で構成された。プレインキュベーションの終了時に、培地を除去し、試験化合物のバッファ溶液（１０μＭ）を頂側区画に添加した。インサートは１時間で新鮮な側底バッファを含有するウェルに移動した。バッファ中の薬物濃度を、ＬＣ／ＭＳ分析によって測定した。
【０１９４】
流出速度（Ｆ、質量／時間）は、受容側の累積基質発現の勾配から算出し、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、下記の式から算出した。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
式中、ＳＡは輸送表面積（０．３ｃｍ２）、ＶＤは供給量（０．３ｍｌ）、ＭＤはｔ＝０の供給側の薬物総量である。すべてのデータはインサート２つの平均である。単層完全性はルシファーイエロー（Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ）輸送によって判定した。
【０１９５】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６ディープウェルプレートにおいて、３７℃で１００ｍＭリン酸カリウムバッファ（ｐＨ７．４）中、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０群とＰ４５０群の２群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にのみＮＡＤＰＨを添加した。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、０分、１０分、３０分、および６０分の時点で採取したが、ここで０分の時点はＰ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを添加した時間を示す。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを、−１０分および６５分の時点で採取した。採取したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機（２０００ｒｐｍ、１５分）で遠沈させた。上澄みの化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【０１９６】
時間に対する化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットして、半減期値を得た。各時点を通しての最良適合直線の勾配から代謝速度（ｋ）を得る。下記の式を用いて、これを半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０１９７】
ラットにおけるＴＮＢＳ誘発慢性結腸異痛症
雄ＩＧＳ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット、２４０〜２７０ｇ（７週、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）を用いる。環境条件は、０７：００時に照明をつけ、１２時間の明／暗サイクル、および周囲温度２３±２℃に制御する。手術前４日間、ラットをこの条件下で収容する。各群、６〜８匹のラットを用いる。使用前２４時間、ラットを絶食させる。秤量し、麻酔薬（ケタミン／キシラジン）を投与した後、動物を仰臥位に置く。腹部を剃毛し、１０％ポビドンヨード溶液（イソジン）で消毒する。胸骨から３ｃｍを切開して、２ｃｍ長の正中開腹を行う。その後、盲腸を見つけ、指で把持し、腹腔から除去して、予め等張食塩水で湿らせた圧迫ガーゼに置く。ＴＮＢＳ（Ｆｌｕｋａ、５０ｍｇ／ｋｇ、３０％ＥｔＯＨ中１．５ｍｌ／ｋｇ）を、近位結腸（盲腸から１ｃｍ）に注射する。擬似群の動物も同じ手術を行うが、ＴＮＢＳは注射しない。注射後、腸を腹腔に戻す。その後、２針の十字縫合を用い、絹糸で筋肉壁を縫合する。皮膚も縫合する。手術から７日後、肛門からバルーン（５ｃｍ長）を挿入し、尾部底部にカテーテルをテーピングして、所定の位置に保持する（バルーンの先端は肛門から５ｃｍ）。膨張セッションのために、動物をケージに拘束せずに、個々に置く。５ｍｍＨｇのステップで０から７０ｍｍＨｇ、各膨張ステップを３０秒継続して、バルーンを徐々に膨張させる。結腸膨張の各サイクルは標準バロスタット（Ｇ＆Ｊ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．ＣＡＮＡＤＡ）によって制御する。疼痛閾値は、初回腹部収縮を生じる圧力とする。腹部収縮は、後肢を内転させて斜筋を繰り返し収縮する、または猫背の姿勢をする、または下腹部を床に押しつけることである（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  Ｕ等、（１９９８）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２４６：７３〜７６）。基礎結腸閾値を求めるために、化合物投与前に、＞１０分の間隔で同じ動物で２サイクルの膨張を行う。１回目の膨張は、ラットを結腸膨張に慣れさせるために行う。２回目の膨張で基線を求める。結腸閾値に対する試験化合物の影響を、投与後Ｘ分に調べる。必要であれば、試験化合物の影響の経時変化を、異なる時点で調べることもできる。
【０１９８】
処置群の分布は以下のとおりである。
【０１９９】
【表２】
2009536918.tif 000009
【０２００】
データは、各群において腹部収縮を誘発するのに要する平均閾値（ｍｍＨｇ）として表す（縦棒は第１および第３四分位数を表す）。データは、クラスカル・ワリス検定、続いてマン・ホイットニーのＵ検定を用いて分析する。
【実施例】
【０２０１】
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、実施例において他に記述のないかぎり、すべての試薬は市販されており、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち約１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、約６０℃までの浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）でモニターしたが、反応時間は例示のために示されるだけである。融点（ｍ．ｐ．）は非補正で示す（多型により異なる融点となる可能性がある）。単離されたすべての化合物の構造および純度は、以下の技法の少なくとも１つ、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート、またはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２Ｆ２５４ＳプレコートＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析によって確認した。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）、またはＦｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（Ａｍｉｎｏ  Ｔｙｐｅ、３０〜５０μｍ）を用いて行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計、またはＡｕｔｏｍａｓｓ  １２０（ＪＥＯＬ）質量分析計で得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ２（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計、またはＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、百万分率（ｐｐｍ）で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、他に指示のないかぎり溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００）で求め、通常の略語、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロードなどを用いる。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）で測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル偏光計（Ｊａｐａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。化学的記号は通常の意味、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）を有する。
【０２０２】
（実施例１）
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパンアミド
【０２０３】
【化６】
2009536918.tif 000010
【０２０４】
ステップＡ．  ４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン
エタノール（１１６ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．３ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（５．０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１５時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル）で精製して、オレンジ色の固体として表題化合物（１２．７ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．６９〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．３５〜０．２９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ステップＢ．  ４−ブロモ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（１２６ｍＬ）および水（４２ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン（ステップＡ、１２．７ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、鉄（１３．１ｇ、４７０ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２５０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油として表題化合物（１１．３ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｂｒ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９〜１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．６０〜０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．２７〜０．２２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ステップＣ．  Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミド
４−ブロモ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ、１１．３ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（６．０６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８８ｍＬ）溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（６．３１ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間で室温に温めた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄して、白色の固体として表題化合物（１１．２ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、１．１４〜０．９８（ｍ，１０Ｈ）、０．６１〜０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．２７〜０．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０７】
ステップＤ．  ５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
トルエン（２４０ｍＬ）中のＮ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミド（ステップＣ、１１．２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．２９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク装置を用い、還流温度で２０時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、沈殿物を形成させた。沈殿物を酢酸エチルで洗浄して、濾過によって集めた。沈殿物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、白色の固体として表題化合物（１０．１ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、１．１９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．６３〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３８〜０．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ステップＥ．  メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセタート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＤ、４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸メチル（１．１ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、還流温度で２４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、淡黄色の油として表題化合物（４．７５ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、１．２２〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、０．６３〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ステップＦ．  メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセタート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセタート（ステップＥ、４．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（６．７５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を３時間で室温に温めた。混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：１）で精製して、黄色の固体として表題化合物（４．３３ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ，１０Ｈ）、０．７０〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４４〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ステップＧ．  メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセタート（ステップＦ、１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１１．５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２３３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８２５ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を水（１２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（１．１２ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．２０〜１．０３（ｍ，１０Ｈ）、０．７１〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ステップＨ．  ２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアート（ステップＧ、１．０７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を２Ｎ塩酸で酸性にし（ｐＨ〜４）、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。水層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（９２０ｍｇ、８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．６６〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４１〜０．３６（ｍ，２Ｈ）、ＣＯＯＨのピークは認められず。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ）＋、３９１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１２】
ステップＩ．  ２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパンアミド
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸（ステップＨ、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）懸濁液に、室温で重炭酸アンモニウム（４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。水層を分離し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製して、白色の固体として表題化合物（２００ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ  Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｂｒ，１Ｈ）、５．５９（ｂｒ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．６９〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、３９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
（実施例２）
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０２１４】
【化７】
2009536918.tif 000011
【０２１５】
ステップＡ．  メチル１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキシラート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセタート（実施例１、ステップＦ、６２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（６８０ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１７０μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、３０時間攪拌した。混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、白色の非晶質として表題化合物（５３３ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６９〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４４〜０．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ステップＢ．  １−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロプロパンカルボン酸
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアートの代わりに、メチル１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキシラート（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＨに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、１．５５〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、１．１０〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．５３〜０．３９（ｍ，４Ｈ）、ＣＯＯＨのピークは認められず。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、３８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１７】
ステップＣ．  １−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロプロパンカルボキサミド
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸の代わりに、１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロプロパンカルボン酸（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＩに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２２〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．７０〜０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．４４〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例３）
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボキサミド
【０２１９】
【化８】
2009536918.tif 000012
【０２２０】
ステップＡ．  メチル１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボキシラート
ヨウ化メチルの代わりに、１，３−ジブロモプロパンを用い、実施例１のステップＧに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．６５〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．６７〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４２〜０．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ステップＢ．  １−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボン酸
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアートの代わりに、メチル１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボキシラート（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＨに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ  Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．２１〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．６７〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４２〜０．３６（ｍ，２Ｈ）、ＣＯＯＨのピークは認められず。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０５（Ｍ＋Ｈ）＋、４０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２２】
ステップＣ．  １−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボキサミド
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸の代わりに、１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝シクロブタンカルボン酸（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＩに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ  Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．７０〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６８〜０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．４２〜０．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例４）
４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０２２４】
【化９】
2009536918.tif 000013
【０２２５】
ステップＡ．  メチル４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート
ヨウ化メチルの代わりに、２−ブロモメチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を用い、実施例１のステップＧに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．３５〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．６９〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
ステップＢ．  ４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアートの代わりに、メチル４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＨに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ  Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．１１〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．２８〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、０．５３〜０．４１（ｍ，４Ｈ）、ＣＯＯＨのピークは認められず。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
ステップＣ．  ４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（ステップＢ、２８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（数滴）の混合物を還流下で３時間攪拌した。濃縮後、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４日間攪拌した。水を添加し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をｐＴＬＣ（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：１０）で精製して、白色の固体として表題化合物（２６４ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ  Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．３５〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７０〜０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例５）
２−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパンアミド
【０２２９】
【化１０】
2009536918.tif 000014
【０２３０】
ステップＡ．  ５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の硫酸（６０ｍＬ）溶液に、０℃で硝酸（６０〜６１％、和光純薬工業株式会社、２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温に温め、４．５時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過によって集めた。その固体を水で洗浄し、真空で乾燥して、黄色の固体として表題化合物（７．２ｇ、５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．２１（ｂｒ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２１７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３１】
ステップＢ  ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップＡ、７．２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（７２ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２ｍＬ）の混合物を還流下で２時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物（６．９７ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３２】
ステップＣ．  ５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
エタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（ステップＢ、５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（２．８ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル）で精製して、黄色の固体として表題化合物（５．５ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．６４〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３５〜０．２９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
ステップＤ．  ５−ブロモ−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
メタノール（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（ステップＣ、５．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）と３％白金−硫化炭素（Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ、１ｇ）の混合物を水素下、室温で３時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、黒色の油として表題化合物（４．９ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｂｒ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．５８〜０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．２９〜０．２３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ステップＥ．  Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３，３−ジメチルブタンアミド
４−ブロモ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、５−ブロモ−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン（ステップＤ）を用い、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｂｒ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．１１〜１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．５７〜０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．２８〜０．２２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、３３８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３５】
ステップＦ．  ６−ブロモ−３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
エタノール（９０ｍＬ）中のＮ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３，３−ジメチルブタンアミド（５．０４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、ステップＥ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の混合物を還流下で２１時間攪拌した。濃縮後、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、薄いピンク色の固体として表題化合物（３．９ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．３３〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．５７〜０．４３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
ステップＧ．  メチル｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］チオ｝アセタート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、６−ブロモ−３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップＦ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ  Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３１〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．５８〜０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．５０〜０．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
ステップＨ．  メチル｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝アセタート
メチル｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］チオ｝アセタート（ステップＧ、１．６４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（２．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を３時間で室温に温めた。混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、オレンジ色の粘性油として表題化合物（１．５４ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ  Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、１．３０〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）、０．６２〜０．４７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、３７８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３８】
ステップＩ．  メチル２−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセタートの代わりに、メチル｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝アセタート（ステップＨ）を用い、実施例１のステップＧに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ  Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．３０〜１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、０．６３〜０．４７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
ステップＪ．  ２−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアートの代わりに、メチル２−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアート（ステップＩ）を用い、実施例１のステップＨに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）、１．２６〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．６１〜０．４５（ｍ，４Ｈ）、ＣＯＯＨのピークは認められず。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
ステップＫ．  ２−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパンアミド
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸の代わりに、２−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸（ステップＪ）を用い、実施例１のステップＩに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．２９〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、０．６４〜０．４６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例６）
１−（シクロプロピルメチル）−５−［（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）スルホニル］−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２４２】
【化１１】
2009536918.tif 000015
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸（実施例１、ステップＨ、１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、モルホリン（和光純薬工業株式会社、４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、室温でシアノホスホン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製して、白色の固体として表題化合物（１０２ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６〜３．７６（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、１．２７〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６８〜０６１（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例７）
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド
【０２４４】
【化１２】
2009536918.tif 000016
【０２４５】
ステップＡ．  ２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノイルクロリド塩酸塩
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸（実施例１のステップＨ、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（４ｍＬ）の混合物を還流温度で攪拌した。３時間後、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１７５ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，６Ｈ）、１．４１〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）、０．９２〜０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．６６〜０．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】
ステップＢ．  ２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド
ジメチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．９５０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温でジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノイルクロリド塩酸塩（ステップＡ、１７５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。同じ温度で１．５時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈した。その全体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＯＤＳ、アセトニトリル／０．０１％ＮＨ３水溶液＝４：９６から９６：４（容量比）で勾配溶離、流速４０ｍＬ／分）で精製して、非晶質として表題化合物（７５ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｂｒ，６Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．５４〜０．４２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（実施例８）
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
【０２４８】
【化１３】
2009536918.tif 000017
ジメチルアミンの代わりに、メチルアミン（４０％水溶液）を用い、実施例７のステップＢに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ  Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｂｒ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．３４〜１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．７３〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．４８〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
（実施例９）
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド
【０２５０】
【化１４】
2009536918.tif 000018
エタノールアミン（５４ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、室温で２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノイルクロリド塩酸塩（実施例７のステップＡ、１９８ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を添加した。同じ温度で１時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＯＤＳ、アセトニトリル／０．０１％ＮＨ３水溶液＝４：９６から９６：４（容量比）で勾配溶離、流速４０ｍＬ／分）で精製して、非晶質として表題化合物（１０５ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ，１Ｈ）、７．４８（ｄ  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｂｒ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）、１．２９〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．７５〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４８〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
（実施例１０）
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド
【０２５２】
【化１５】
2009536918.tif 000019
エタノールアミンの代わりに、２−アミノアセトアミド塩酸塩を用い、実施例９に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｂｒ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、１．２６〜０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７４〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．４８〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、４４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５３】
（実施例１１）
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド
【０２５４】
【化１６】
2009536918.tif 000020
【０２５５】
ステップＡ．  １，１−ジメチルエチル｛２−［（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパニル）アミノ］エチル｝カルバマート
エタノールアミンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバマートを用い、実施例９に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
ステップＢ．  Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド
１，１−ジメチルエチル｛２−［（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパンピル）アミノ］エチル｝カルバマート（ステップＡ、２１７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタンで希釈した。混合物を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（ＯＤＳ、アセトニトリル／０．０１％ＮＨ３水溶液＝４：９６から９６：４（容量比）で勾配溶離、流速４０ｍＬ／分）で精製して、非晶質として表題化合物（１２７ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ，１Ｈ）、７．４７（ｄ  Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．４２〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．７６〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．４７〜０．３３（ｍ，２Ｈ）、ＮＨ２のピークは同定されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例１２）
２−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパンアミド
【０２５８】
【化１７】
2009536918.tif 000021
【０２５９】
ステップＡ．  １−｛［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノール
１−メチル−２−ピロリジノン（３２ｍＬ）中の２，５−ジブロモニトロベンゼン（Ｔｏｋｙｏ  Ｋａｓｅｉ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、５．４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、１−（アミノメチル）シクロペンタノール塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４、１２〜１６、４．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（８．４ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で３０分間マイクロ波オーブンに供した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、オレンジ色の非晶質として表題化合物（２．６ｇ、４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６〜１．６７（ｍ，８Ｈ）、ＯＨのピークは同定されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、３１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６０】
ステップＢ．  １−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノール
４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリンの代わりに、１−｛［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノール（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＢに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、１．９５〜１．６２（ｍ，８Ｈ）、ＯＨおよびＮＨのピークは同定されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
ステップＣ．  Ｎ−（５−ブロモ−２−｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
１−｛［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］メチル｝シクロペンタノール（ステップＢ、１．３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に、室温で塩化ピバロイル（５１１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、ベージュ色の非晶質として表題化合物（１．３ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，１Ｈ）、１．９３〜１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、３６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６２】
ステップＤ．  １−［（５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］シクロペンタノール
Ｎ−（５−ブロモ−２−｛［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］アミノ｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（ステップＣ、１．３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で２３時間攪拌した。室温に冷却した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で加熱した。１４０℃で２６時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝５．５：１：０．５）で精製して、ベージュ色の非晶質として表題化合物（４５３ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、１．８８〜１．６９（ｍ，８Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
ステップＥ．  メチル（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセタート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、１−［（５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］シクロペンタノール（ステップＤ）を用い、実施例１のステップＥに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、１．８９〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
ステップＦ．  メチル（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセタート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセタートの代わりに、メチル−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝チオ）アセタート（ステップＥ）を用い、実施例１のステップＦに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、ＯＨのピークは同定されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、３６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６５】
ステップＧ．  メチル２−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノアート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセタートの代わりに、メチル−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）アセタート（ステップＦ）を用い、実施例１のステップＧに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
ステップＨ．  ２−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパンカルボン酸
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアートの代わりに、メチル２−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパノアート（ステップＧ）を用い、実施例１のステップＨに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
ステップＩ．  ２−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパンアミド
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸の代わりに、２−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝スルホニル）−２−メチルプロパンカルボン酸（ステップＡ）を用い、実施例１のステップＩに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｂｒ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、１．９６〜１．４９（ｍ，８Ｈ）、１．６１（ｓ，６Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１，３８（ｂｒ，１Ｈ）。。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（実施例１３）
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）アセトアミド
【０２６９】
【化１８】
2009536918.tif 000022
【０２７０】
ステップＡ．  ４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン
エタノール（１１６ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．３ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（５．０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１５時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル）で精製して、オレンジ色の固体として表題化合物（１２．７ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ．，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．６９〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．３５〜０．２９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ステップＢ．  ４−ブロモ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（１２６ｍＬ）および水（４２ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン（ステップＡ、１２．７ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、鉄粉（１３．１ｇ、４７０ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２５０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で３時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油として表題化合物（１１．３ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｂｒ．，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９〜１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．６０〜０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．２７〜０．２２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
ステップＣ．  Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミド
４−ブロモ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（ステップＢ、１１．３ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（６．０６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８８ｍＬ）溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（６．３１ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間で室温に温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた反応混合物の酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで洗浄して、白色の固体として表題化合物（１１．２ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ．，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ．，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、１．１４〜０．９８（ｍ，１０Ｈ）、０．６１〜０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．２７〜０．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７３】
ステップＤ．  ５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミド（ステップＣ、１１．２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．２９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２４０ｍＬ）の混合物を、ディーン・スターク装置を用い、還流温度で２０時間攪拌した。混合物を０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄して集めた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。その全体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、白色の固体として表題化合物（１０．１ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、１．１９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．６３〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３８〜０．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ステップＥ．  メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセタート
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＤ、４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸メチル（１．１ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、還流温度で２４時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、淡黄色の油として表題化合物（４．７５ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、１．２２〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、０．６３〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
ステップＦ．  メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセタート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセタート（ステップＥ、４．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（６．７５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を３時間で室温に温めた。混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：１）で精製して、黄色の固体として表題化合物（４．３３ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ，１０Ｈ）、０．７０〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４４〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
ステップＧ．  メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアート
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセタート（ステップＦ、１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１１．５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２３３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８２５ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を水（１２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、黄色の油として表題化合物（１．１２ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．２０〜１．０３（ｍ，１０Ｈ）、０．７１〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
ステップＨ．  ２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール
水素化リチウムアルミニウム（４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、０℃でメチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノアート（ステップＧ、４５２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。０℃で３時間攪拌した後、混合物を０℃でフッ化カリウム（２１０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム十水和物（１．５７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色の非晶質として表題化合物（３８８ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．１７〜１．０７（ｍ，１０Ｈ）、０．７１〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４５〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
ステップＩ．  ２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピルメタンスルホナート
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−オール（ステップＨ、３５６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１５７μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（８７μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油として粗表題化合物（４１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．２６〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）、０．７２〜０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップＪ．  ５−［（２−アジド−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
アジ化ナトリウム（１７６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピルメタンスルホナート（ステップＩ、４１１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）および水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製して、白色の非晶質として表題化合物（２６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ  Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．２７〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７０〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．４５〜０．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ステップＫ．  ２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−アミン
５−［（２−アジド−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＪ、２６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）、およびメタノール（８ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、白褐色の固体として表題化合物（１９９ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｂｒ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ  Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７０〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４４〜０．３６（ｍ，２Ｈ）ＮＨ２のピークは同定されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
ステップＬ．  Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）アセトアミド
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−アミン（ステップＫ、１３２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、室温で塩化アセチル（０．０３ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＯＤＳ、アセトニトリル／０．０１％ＮＨ３水溶液＝４：９６から９６：４（容量比）で勾配溶離、流速４０ｍＬ／分）で精製して、非晶質として表題化合物（１１３ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．２５〜１．０６（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７２〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４８〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋、４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８２】
（実施例１４）
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド
【０２８３】
【化１９】
2009536918.tif 000023
塩化アセチルの代わりに、塩化メタンスルホニルを用い、実施例１３のステップＬに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ  Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７４〜０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．４９〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、４５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８４】
（実施例１５）
Ｎ’−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素
【０２８５】
【化２０】
2009536918.tif 000024
塩化アセチルの代わりに、塩化ジメチルカルバモイルを用い、実施例１３のステップＬに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．３０〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７２〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．５０〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、４４７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８６】
（実施例１６）
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）−Ｎ’−メチル尿素
【０２８７】
【化２１】
2009536918.tif 000025
２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−１−アミン（実施例１３のステップＫ、１７７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３１μＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、室温でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１０４ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、メチルアミン（４０％水溶液、３ｍＬ）を混合物に添加し、その全体を２時間攪拌した。得られた混合物に酢酸エチルおよび２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＯＤＳ、アセトニトリル／０．０１％ＮＨ３水溶液＝４：９６から９６：４（容量比）で勾配溶離、流速４０ｍＬ／分）で精製して、非晶質として表題化合物（３４ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ  Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｂｒ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７４〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、４３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８８】
（実施例１７）
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロピル）尿素
【０２８９】
【化２２】
2009536918.tif 000026
メチルアミンの代わりに、アンモニア（２５％水溶液）を用い、実施例１６に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ  Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．２７〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７４〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、４１９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９０】
（実施例１８）
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１，１−ジメチルエチル）尿素
【０２９１】
【化２３】
2009536918.tif 000027
【０２９２】
ステップＡ．  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリン
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（７．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、シクロプロパンメチルアミン（４．５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（９．０ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間攪拌した。その混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル）で精製して、オレンジ色の固体として表題化合物（９．３２ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ  Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．７４〜０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．３９〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
ステップＢ．  ２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリン（ステップＡ、９．３２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（９５０ｍｇ）、メタノール（２５０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して、褐色の粘性油として粗生成物（９．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ，２Ｈ）、３．０５〜３．００（ｍ，５Ｈ）、１．２３〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．６５〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．２６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２４１（Ｍ＋Ｈ）＋、２３９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９４】
ステップＣ．  Ｎ−［２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド
４−ブロモ−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに、２−アミノ−１−（Ｎ−シクロプロピルメチアミノ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（ステップＢ）を用い、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ，１Ｈ）、３．０６〜２．９６（ｍ，５Ｈ）、２．３２（ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．２０〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．６４〜０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．３２〜０．２５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９５】
ステップＤ．  １−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３，３−ジメチルブタンアミドの代わりに、Ｎ−［２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３，３−ジメチルブタンアミド（ステップＣ）を用い、実施例１のステップＤに記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．２６〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６９〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．４４〜０．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ステップＥ．  １−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール
１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ステップＤ、８．２２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−４０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０７Ｍヘキサン溶液、２８．８ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、−４０℃でアセトン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温めた。１８時間攪拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、白色の固体として表題化合物（４．６８ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６８〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
ステップＦ．  Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１，１−ジメチルエチル）ホルムアミド
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール（ステップＥ、９９６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル（１．４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、−３０℃で硫酸（３ｍＬ）を添加した。その全体を室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物に０℃で水を添加し、１時間攪拌した。その後、得られた混合物を０℃で炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色の非晶質として表題化合物（３３０ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｂｒ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ  Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）、１．２７〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６８〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
ステップＧ．  １−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−アミン
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１，１−ジメチルエチル）ホルムアミド（ステップＦ、３３０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の塩化水素−メタノール試薬１０（ＴＣＩ  Ｃｏ．、４ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、白色の非晶質として表題化合物（１９９ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６７〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
ステップＨ．  Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１，１−ジメチルエチル）尿素
１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−アミン（ステップＧ、３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。得られた混合物に水酸化アンモニウム溶液（２５％水溶液、２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間攪拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離して、シリカゲルＴＬＣで精製して、表題化合物１６ｍｇ（３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｂｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６６〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４１〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（実施例１９）
Ｎ−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド
【０３０１】
【化２４】
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１−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−アミン（実施例１８のステップＧ、３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、室温でピリジン（０．０１６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、水（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（１／５）で溶離して、シリカゲルＴＬＣで精製して、表題化合物３３ｍｇ（７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｂｓ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．６６〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．４１〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
これに限定されるものではないが、発行特許、特許出願、および学術論文を包含する、本出願に引用されたすべての刊行物は、その全体を参照により本明細書の一部とする。
【０３０３】
開示した実施形態に関して本発明を記載したが、詳細に述べた特定の実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解するであろう。本発明の精神から逸脱することなく、様々な変更を加えられることが理解されるべきである。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2009536918.tif 000031
2009536918.tif 000032
2009536918.tif 000033