(57)【要約】  本発明は、閉経後の性的欲求障害治療用の医薬品を調製するためのフリバンセリンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性における閉経後の性的欲求障害（生来型又は後天性）の治療用医薬品を調製するための、任意に遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態の及び／又は任意に水和物及び／又は溶媒和物の形態のフリバンセリンの使用。
【請求項２】
前記閉経後の性的欲求障害が、生来型の閉経後の性的欲求低下障害、生来型の閉経後の性嫌悪障害、生来型の閉経後の性的欲求の喪失、生来型の閉経後の性的欲求の欠乏、生来型の閉経後の性的欲求の減退、生来型の閉経後の性的欲求の抑制、生来型の閉経後の性的衝動の喪失、生来型の閉経後の性的衝動障害、生来型の閉経後の性不感症からなる群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記閉経後の性的欲求障害が、生来型の閉経後の性的欲求低下障害、生来型の閉経後の性嫌悪障害、生来型の閉経後の性的欲求の喪失、生来型の閉経後の性的欲求の欠乏、生来型の閉経後の性的欲求の減退、生来型の閉経後の性的欲求の抑制からなる群から選択される、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
前記閉経後の性的欲求障害が、後天性の閉経後の性的欲求低下障害、後天性の閉経後の性嫌悪障害、後天性の閉経後の性的欲求の喪失、後天性の閉経後の性的欲求の欠乏、後天性の閉経後の性的欲求の減退、後天性の閉経後の性的欲求の抑制、後天性の閉経後の性的衝動の喪失、後天性の閉経後の性的衝動障害、後天性の閉経後の性不感症からなる群から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記閉経後の性的欲求障害が、後天性の閉経後の性的欲求低下障害、後天性の閉経後の性嫌悪障害、後天性の閉経後の性的欲求の喪失、後天性の閉経後の性的欲求の欠乏、後天性の閉経後の性的欲求の減退、後天性の閉経後の性的欲求の抑制からなる群から選択される、請求項１又は４記載の使用。
【請求項６】
前記閉経後の性的欲求障害が、全般型サブタイプである、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記閉経後の性的欲求障害が、状況型サブタイプである、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記閉経後の性的欲求障害が、心理学的因子によるものである、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記閉経後の性的欲求障害が、混合因子によるものである、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記フリバンセリンが、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、クエン酸及びその混合物から選択される酸により形成される塩から選択される医薬的に許容できる酸付加塩の形態で適用される、請求項１〜９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
前記フリバンセリンが、遊離塩基の形態で適用される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
前記フリバンセリンが、前記遊離塩基の同質異像Ａの形態で適用され、ＤＳＣによる融点が約161℃である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記フリバンセリンが、１日あたり0.1〜400mgの範囲の投与量で適用される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
前記フリバンセリンが、ある期間にわたって連続的に１日１回又は２回投与される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
前記フリバンセリンが、朝と晩に投与され、好ましくは朝１回（フリバンセリン25又は50mg）及び晩１回（フリバンセリン25又は50mg）投与される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
前記フリバンセリンが、ある期間にわたって連続的に晩のみ１回投与（フリバンセリン50又は100mg）される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、閉経後の性的欲求障害治療用の医薬品を調製するためのフリバンセリンの使用に関する。
（発明の説明）
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（フリバンセリン）については、欧州特許出願EP-A-526434に塩酸塩の状態のものが開示されているが、以下の化学構造を有する。
【０００２】
2009536176.tif 000002
1xHCl
【０００３】
フリバンセリンは、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2受容体に親和性を示す。そのため、フリバンセリンは、様々な疾病、例えば、鬱病、精神分裂病及び不安症等の疾病を治療するための有望な治療薬である。
「性的障害」という総称には、性的欲求障害、性的興奮障害、オルガズム障害、性的疼痛障害、一般身体疾患による性機能障害、物質誘発性性機能不全及び特定不能の性機能不全が含まれる（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Text Revision. ワシントンDC、アメリカ精神医学会、2000）。
本発明は、閉経後の女性における性的欲求障害の治療用医薬品を調製するための、任意に遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態の及び／又は任意の水和物及び／又は溶媒和物の形態のフリバンセリンの使用に関する。
本発明において、「閉経後の性的欲求低下障害の治療」等の用語は、「閉経後の女性における性的欲求低下障害の治療」等の意味を有する。
性的欲求障害が生来からのものか、又は、後天性のものかにかかわらず、また、性的欲求障害が「全般型」か「状況型」にかかわらず、さらには、病因学的起源（器質性の病因、即ち、身体因性及び薬剤誘導による器質性病因か、心因性の病因（心理学的要素による）か、身体因性及び薬剤誘導による器質性病因と心因性病因との混合性の病因（混合した要素による）か、あるいは不明）とは無関係に、フリバンセリンには有利な効果が見られる。「生来から」という用語は、性的機能が見られはじめて以来、本発明の性的欲求障害があることを指す。「後天性(acquired)」という用語は、正常に性的機能が働いていたある時期の後にはじめて発現した本発明の性的欲求障害を指す。「全般型」とは、障害が特定の種類の刺激、状況又はパートナーに限定されない、本発明の性的障害を指す。「状況型」とは、障害が特定の種類の刺激、状況又はパートナーに限定される本発明の性的障害に適用される。「心理学的要因」によるサブタイプとは、性的障害の始まり、重篤さ、増悪、持続について心理的要因が主要な役割を果たしていると判断され、一般身体疾患及び物質が性的障害の病因において何の役割も果たしていない場合に適用される。最後に、「混合要因」によるサブタイプとは、１）性的障害の始まり、重篤さ、増悪、持続について心理的要因がかかわっていると判断され、かつ、２）一般身体疾患又は物質の使用も性的障害の一因であるとは判断されるが、その性的障害の原因となるほどではない場合に適用される（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Text Revision. ワシントンDC、アメリカ精神医学会、2000）。
【０００４】
そのため、例えば「生来型の閉経後の性的欲求低下障害」という用語は、性的機能が見られはじめて以来続いている、閉経後の女性における性的欲求低下障害を指す。「後天性の閉経後性的欲求低下障害」という用語は、正常に性的機能が働いていたある時期の後に発現した閉経後の女性における性的欲求低下障害を指す。「生来型の閉経後の」という表現には明らかに矛盾があるようにみえるが、これは閉経後に診断された障害と解釈するもので、この診断により、該障害が実際のところは性的機能が見られはじめて以来あったことが明らかになるものである。
したがって、本発明の好ましい実施形態は、生来型の閉経後の性的欲求低下障害、生来型の閉経後の性嫌悪障害、生来型の閉経後の性的欲求の喪失、生来型の閉経後の性的欲求の欠乏、生来型の閉経後の性的欲求の減退、生来型の閉経後の性的欲求の抑制、生来型の閉経後の性的衝動の喪失、生来型の閉経後の性的衝動障害、生来型の閉経後の性不感症からなる群から選択される障害の治療用医薬品を調製するための、任意の遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態及び／又は任意の水和物及び／又は溶媒和物の形態の使用に関する。
本発明によると、生来型の閉経後の性的欲求低下障害、生来型の閉経後の性嫌悪障害、生来型の閉経後の性的欲求の喪失、生来型の閉経後の性的欲求の欠乏、生来型の閉経後の性的欲求の減退、及び、生来型の閉経後の性的欲求の抑制からなる群から選択される障害の治療用医薬品を調製するための、任意に遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態の及び／又は任意に水和物及び／又は溶媒和物の形態のフリバンセリンの使用が特に好適である。
本発明のとりわけ好ましい実施形態は、生来型の閉経後の性的欲求低下障害、生来型の閉経後の性的欲求の喪失、及び、生来型の閉経後の性的欲求の減退からなる群から選択される障害の治療用医薬品を調製するための、任意に遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態の及び／又は任意に水和物及び／又は溶媒和物の形態のフリバンセリンの使用に関する。
【０００５】
本発明の別の好適な実施形態は、後天性の閉経後の性的欲求低下障害、後天性の閉経後の性嫌悪障害、後天性の閉経後の性的欲求の喪失、後天性の閉経後の性的欲求の欠乏、後天性の閉経後の性的欲求の減退、後天性の閉経後の性的欲求の抑制、後天性の閉経後の性的衝動の喪失、後天性の閉経後の性的衝動障害、後天性の閉経後の性不感症からなる群から選択される障害の治療用医薬品を調製するための、任意に遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態の及び／又は任意に水和物及び／又は溶媒和物の形態のフリバンセリンの使用に関する。
さらに本発明によると、後天性の閉経後の性的欲求低下障害、後天性の閉経後の性嫌悪障害、後天性の閉経後の性的欲求の喪失、後天性の閉経後の性的欲求の欠乏、後天性の閉経後の性的欲求の減退、後天性の閉経後の性的欲求の抑制からなる群から選択される障害の治療用医薬品を調製するための、任意に遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態の及び／又は任意に水和物及び／又は溶媒和物の形態のフリバンセリンの使用が好ましい。
本発明の特に好適な実施形態は、後天性の閉経後の性的欲求低下障害、後天性の閉経後の性的欲求の喪失、及び、後天性の閉経後の性的欲求の減退からなる群から選択される障害の治療用医薬品を調製するための、任意に遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態の及び／又は任意に水和物及び／又は溶媒和物の形態のフリバンセリンの使用に関する。
また、本発明は、前記症状のうちのいずれかの全般型又は状況型サブタイプ、及び／又は、それらの病因が心理学的因子もしくは混合因子によるものに関する。
【０００６】
フリバンセリンは、任意に遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態及び／又は任意に水和物及び／又は溶媒和物の形態で使用することができる。好適な酸付加塩として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸から選択される酸の酸付加塩が挙げられる。前記酸付加塩の混合物も使用できる。前記酸付加塩のなかでは、塩酸塩及び臭化水素酸塩、とりわけ塩酸塩が好ましい。フリバンセリンを遊離塩基の状態で使用する場合は、ＷＯ03/014079に開示のフリバンセリン同質異像Ａの形で使用することが好ましい。
フリバンセリンは、任意に遊離塩基、医薬的に許容される酸付加塩の形態及び／又は任意に水和物及び／又は溶媒和物の形態で使用することができるが、固体、液体又はスプレー状態の従来からの医薬調剤中に混和させることができる。こうした組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与又は鼻からの吸入に適した剤形で提供することができる。好適な剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、被覆錠剤、アンプル剤、座剤及び鼻スプレー等が挙げられる。
この有効成分は、医薬製剤で従来から使用される賦形剤又は担体である、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性もしくは非水性ビヒクル、ポリビニルピロリドン、半合成脂肪酸グリセリド、塩化ベンザルコニウム、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０等に混合することができる。このような組成物を製剤化して用量単位とすることが有利であり、各投与単位ごとに有効成分の単回投与量が供給できるようにする。１日あたりの適用量の範囲は0.1〜400mg、好ましくは1.0〜300mg、より好ましくは２〜200mgの範囲である。
投与単位ごとに0.01〜100mg含むことが好都合であり、0.1〜50mgが好ましい。
【０００７】
１日１回、２回、３回又は４回で剤形を患者に投与する。本発明の化合物は、ある期間にわたって連続的に１日３回又はそれより少ない回数で投与することが好ましく、１日１回又は２回の投与がさらに好ましい。
ある期間にわたり連続的に朝と晩に患者へ１回分ずつ投与することが好ましく、朝１回（フリバンセリン25又は50mg）及び晩１回（フリバンセリン25又は50mg）の投与がより好ましく、晩１回のみ（フリバンセリンを50又は100mg）の投与が特に好ましい。短期間における耐容性をよくするために、目標とする用量の半分を投与することもできる。
その結果、鎮静といった副作用は重大な問題ではなくなる。
好適な錠剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の滑剤、及び／又は、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤等の公知である賦形剤と共に有効成分を混合して得ることができる。また、錠剤はいくつかの層で構成されていてもよい。
従って、被覆錠剤は、錠剤と同様にして作製したコアを、錠剤コーティングとして通常使用される物質である、例えばコリドン（collidone）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類でコーティングして調製することができる。放出を遅らせたり、不和合性にならないようにするために、コアも多層で構成することができる。同様に、前記の錠剤用の賦形剤を用いて錠剤コーティングを多層にして放出を遅らせることもできる。
本発明の有効成分またはその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味剤、及び、バニリン又はオレンジ抽出物等の香料といった風味相乗剤をさらに含有してもよい。また、これらの剤形には、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤または増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物のような湿潤剤、あるいは、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩等の防腐剤も含有させることができる。
【０００８】
注射液は通常の方法で、例えば、ヒドロキシ安息香酸塩等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加えて調製し、注射用バイアル又はアンプルに移し入れる。
１種以上の有効成分又は有効成分の組合せを収容するカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトールのような不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それをゼラチンカプセルに充填して作成することができる。
好適な座剤は、例えば、この目的用の担体である例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と一緒に混合して作成することができる。
以下の実施例は本発明を説明するもので、本発明の範囲を限定するものではない。
医薬製剤の実施例
Ａ）  錠剤                             mg/錠
フリバンセリン                      100
ラクトース                          240
コーンスターチ                      340
ポリビニルピロリドン                 45
ステアリン酸マグネシウム             15
740mg
微粉砕した有効成分、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。この混合物を篩分けし、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせて混練し、湿式粉砕して乾燥させる。この粒状物と残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとを篩にかけて混合する。混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を作製する。
【０００９】
Ｂ）  錠剤                             mg/錠
フリバンセリン                       80
コーンスターチ                      190
ラクトース                           55
微結晶性セルロース                   35
ポリビニルピロリドン                 15
カルボキシメチルデンプンナトリウム   23
ステアリン酸マグネシウム              2
400mg
微粉砕した有効成分、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合する。この混合物を篩にかけ、残りのコーンスターチと水と一緒にして粒状物を形成し、乾燥及び篩分けを行う。カルボキシメチルデンプンナトリウムとステアリン酸マグネシウムとを添加して混和させ、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤に形成する。
Ｃ）  被覆錠剤                           mg/被覆錠剤
フリバンセリン                        5
コーンスターチ                       41.5
ラクトース                           30
ポリビニルピロリドン                  3
ステアリン酸マグネシウム              0.5
80mg
【００１０】
有効成分、コーンスターチ、ラクトース、ポリビニルピロリドンを完全に混和させ、水で湿らせる。湿った固まりを１ｍｍメッシュの篩に押しこみ、約45℃で乾燥させた後、粒状物を同じ篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混和させた後、直径６ｍｍの凸状錠剤コアを錠剤成形機で圧縮する。こうして作製された錠剤コアを、糖及びタルクから本質的になる被覆剤を使って公知の方法で被覆する。ワックスを用いて得られた被覆錠剤の艶出しを行う。
Ｄ）  カプセル剤                         mg/カプセル
フリバンセリン                      150
コーンスターチ                      268.5
ステアリン酸マグネシウム              1.5
420mg
有効成分とコーンスターチとを混合し、水で湿らせる。湿った固まりを篩にかけ乾燥させる。乾燥粒状物を篩にかけてステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物をゼラチン製硬カプセル（１号サイズ）に充填する。
Ｅ）  アンプル液                        
フリバンセリン                       50mg
塩化ナトリウム                       50mg
注射用蒸留水                          5ml
水のｐＨ値又はｐＨ5.5〜6.5でもよいが有効成分を水に溶解させ、塩化ナトリウムを添加して等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしの濾過器で濾過し、濾液を無菌状態下でアンプルに移し入れた後、滅菌を行い融着により封止する。
【００１１】
Ｆ）  座剤                                  
フリバンセリン                       50mg
固形脂肪                           1650mg
1700mg
固形脂肪を溶融させ、粉砕した有効成分を40℃で均一に分散させる。これを38℃に冷やし、かるく冷却しておいた座剤の型の中に流し込む。
【国際調査報告】
2009536176.tif 000003
2009536176.tif 000004
2009536176.tif 000005