(57)【要約】開示されているのは、式の化合物およびその薬学的に受容可能な塩である。この化合物は、ケモカイン媒介性疾患（例えば、ＣＯＰＤ）の処置において有用である。ケモカイン媒介性疾患を処置するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用もまた開示される。新脈管形成を阻害するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該薬剤が、有効量の少なくとも１つの抗新脈管形成性化合物と組み合わせて使用される、使用もまた提供される。2009500328.tif 000068
2009500328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009500328.tif 000050
の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｘは、ＯもしくはＳであり；
Ａは、
【化２】
2009500328.tif 000051
【化３】
2009500328.tif 000052
からなる群より選択されるか、または
Ａは、（上記で定義したとおりの）Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６およびＡ３７からなる群より選択された基であり、ここで、該Ａ基は、１〜６個の独立して選択されたＲ９基で置換されるか；または
Ａは、（上記で定義したとおりの）Ａ１１およびＡ１２からなる群より選択された基であり、ここで該Ａ基は、１〜３個の独立して選択されたＲ９基で置換され；
Ｂは、
【化４】
2009500328.tif 000053
からなる群より選択され；
ｎは、０〜６であり；
ｐは、１〜５であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨもしくはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換の複素環式酸性官能基および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され；ここで、該置換複素環式酸性官能基上には、１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
【化５】
2009500328.tif 000054
からなる群より独立して選択され、ここで、該置換アリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そしてここで、該置換ヘテロアリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、同じかもしくは異なっており、そして、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換へテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換アリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そしてここで、該置換ヘテロアリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；そしてここで、該置換Ｒ７基およびＲ８基上には、１個以上（例えば、１〜６個）の置換基が存在し、ここで、各置換基は、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＣＯＲ１３、ｄ）−ＯＲ１３、ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｆ）−ＮＯ２、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３（ここで、各アルキルは、独立して選択される）、ｊ）−Ｓｉ（アリール）３（ここで、各アルキルは、独立して選択される）、ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ（ここで、各Ｒ１３は、独立して選択される）、ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、およびｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４からなる群より独立して選択され；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ９は、ａ）−Ｒ１３、ｂ）ハロゲン、ｃ）−ＣＦ３、ｄ）−ＣＯＲ１３、ｅ）−ＯＲ１３、ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｇ）−ＮＯ２、ｈ）−ＣＮ、ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
【化６】
2009500328.tif 000055
、ｐ）１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、ｑ）１個以上の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換されたアルキル、およびｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、該置換Ｒ１２基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換もしくは置換複素環式、非置換もしくは置換フルオロアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ１３およびＲ１４基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中でそれらが結合している窒素と一緒になって、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；ここで、該置換され環化されたＲ１３基およびＲ１４基上には、１〜３個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくは−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より選択され、但し、Ｒ１５はＨではなく；
各Ｒ３１は、非置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールおよび非置換もしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換Ｒ３１基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｔは、０、１もしくは２である、化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、Ｂ１〜Ｂ７からなる群より選択され、そしてここで、Ｂ１における前記置換基Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【化７】
2009500328.tif 000056
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＢがＢ１であり、Ｂ１におけるＲ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【化８】
2009500328.tif 000057
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、式Ｂ１．１：
【化９】
2009500328.tif 000058
のＢ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂ１．１において、Ｂ１．１におけるＲ２が−ＯＨであり、Ｂ１．１におけるＲ１３およびＲ１４が、それぞれ同じかもしくは異なるアルキル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＢがＢ１であり、Ｂ１におけるＲ３が、
【化１０】
2009500328.tif 000059
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ１．１におけるＲ２が−ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ１．１におけるＲ１３およびＲ１４が、それぞれ同じかもしくは異なるアルキル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、式Ｂ１．２：
【化１１】
2009500328.tif 000060
のＢ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ１．２におけるＲ２が−ＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂ１．２におけるＲ１３およびＲ１４が、同じかもしくは異なるアルキル基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂ１．２における前記Ｒ２置換基が−ＯＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂ１．２におけるＲ１３およびＲ１４がメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂ１．２における前記Ｒ２置換基が−ＯＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、基Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＢがＢ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂ３におけるＲ１１がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂ３におけるＲ２が−ＯＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂ３におけるＲ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂ３におけるＲ２が−ＯＨであり、Ｂ３におけるＲ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂ３におけるＲ２が−ＯＨであり、Ｂ３におけるＲ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そしてＢ３におけるＲ１１がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂ３におけるＲ１３およびＲ１４が、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂ３におけるＲ３が−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂ３におけるＲ２が−ＯＨである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂ３における前記Ｒ１３置換基およびＲ１４置換基が、同じかもしくは異なっており、そしてＨおよびアルキルからなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３およびＲ１４がエチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＢがＢ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ＢがＢ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａが、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０、Ａ４１、Ａ４２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで：
該Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０基は、非置換であるか、もしくはハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、該Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０基における各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され、そして該Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０基におけるＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より選択され、そして
該Ａ４１、Ａ４２およびＡ４５基における該Ｒ７置換基およびＲ８置換基は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；ここで、Ｒ８ａは、式１．０について定義したとおりであり、そして該Ａ４１、Ａ４２およびＡ４５基におけるＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａが、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１６およびＡ３７からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＡがＡ８であり、ここで、フラン環が非置換であるか、もしくは置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ＡがＡ８であり、ここで、フラン環が置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ＡがＡ８であり、ここで、フラン環が少なくとも１個のアルキル基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７およびＲ８が、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７がＨであり、そして、Ｒ８がアルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ７およびＲ８が、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ７がＨであり、そして、Ｒ８がアルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが、
【化１２】
2009500328.tif 000061
【化１３】
2009500328.tif 000062
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
ＡがＡ８であり、ここで、該Ａ８のフラン環は非置換であるか、もしくは該Ａ８のフラン環は、少なくとも１個のアルキル基で置換され、そしてここで、Ｒ７およびＲ８が、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項４３】
ＡがＡ８であり、ここで、該Ａ８のフラン環は非置換であるか、もしくは該Ａ８のフラン環は、少なくとも１個のアルキル基で置換され、そしてここで、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項４４】
ＡがＡ８であり、ここで、該Ａ８のフラン環は非置換であるか、もしくは該Ａ８のフラン環は、少なくとも１個のアルキル基で置換され、そしてここで、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項４５】
ＡがＡ８であり、ここで、該Ａ８のフラン環は非置換であるか、もしくは該Ａ８のフラン環は、少なくとも１個のアルキル基で置換され、そしてここで、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項４６】
ＡがＡ８であり、ここで、該Ａ８のフラン環は非置換であるか、もしくは該Ａ８のフラン環は、少なくとも１個のアルキル基で置換され、そしてここで、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項４７】
ＢがＢ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｂ３におけるＲ２が−ＯＨであり、Ｂ３におけるＲ３が、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され、Ｂ３におけるＲ１１がＨであり、そして、Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｂ３におけるＲ３が−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
置換基Ａが、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０、Ａ４１、Ａ４２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで、該基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６およびＡ２０は、非置換であるか、もしくは置換されており、そして、該Ａ基における各Ｒ７およびＲ８が、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、そしてここで、該Ｒ７およびＲ８の置換された基上の該置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびｋ）ハロゲンからなる群より選択され、そして該Ａ基におけるＲ８ａおよびＲ９は、式１．０において定義したとおりであり、そして、
置換基ＢはＢ３であり、ここで：
Ｂ３におけるＲ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｂ３におけるＲ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され、
Ｂ３におけるＲ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノからなる群より選択され、
Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択されるか、または、
Ｂ３におけるＲ１３およびＲ１４は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中でそれらが結合している窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環を形成し、該環は、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたＲ１３基およびＲ１４基上には、１〜３個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され、そしてここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａが、
【化１４】
2009500328.tif 000063
からなる群より選択され、ここで、Ａ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２は非置換であるか、もしくはＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ａ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２におけるＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２におけるＲ８はＨであり、そしてここで、Ａ４５におけるＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され、そして、Ａ４５におけるＲ８はＨであり、Ａ４５におけるＲ８ａは、式１．０について定義したとおりであり、そして
（２）ＢはＢ３であり、ここで、Ｂ３におけるＲ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され、Ｂ３におけるＲ３は−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｂ３におけるＲ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そして、Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物がカルシウム塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物がナトリウム塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
実施例
【化１５】
2009500328.tif 000064
の最終化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
実施例
【化１６】
2009500328.tif 000065
の最終化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
実施例
【化１７】
2009500328.tif 000066
の最終化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
実施例
【化１８】
2009500328.tif 000067
の最終化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、カルシウム塩もしくはナトリウム塩である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５９】
純粋なもしくは単離された形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項６１】
少なくとも１つの請求項５４に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項６２】
ケモカイン媒介性疾患を処置するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項６３】
前記疾患が、疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、ＣＯＰＤ、癌、成人呼吸疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、発作、心臓および腎臓の再灌流障害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポージ肉腫に関連するウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、痒み、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶起因性関節炎、急性および慢性の膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、脈管形成性の眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、ウェットタイプが好ましい黄斑変性および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃および十二指腸の潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞症、気道過敏性、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス血症、過膨張、低酸素血症、高酸素起因性炎症、低酸素症、外科的な肺体積減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に関連する腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気血流比不均等、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、移植再灌流障害ならびに初期の移植拒絶からなる群より選択される、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
癌が処置される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記薬剤が癌を処置するために使用され、そして該薬剤が、少なくとも１つの抗癌剤と組み合わせて使用される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物およびその誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗新脈管形成剤およびステロイド、ならびに化学合成物からなる群より選択される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
前記薬剤が癌を処置するために使用され、そして該薬剤が、微小管作用剤もしくは抗腫瘍剤もしくは抗新脈管形成剤もしくはＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビターもしくはＶＥＧＦレセプターに対する抗体もしくはインターフェロンおよび／または放射線と協同してもしくは逐次的に使用される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６８】
前記薬剤が癌を処置するために使用され、そして該薬剤が、ゲムシタビン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、テモゾロミド、タキソテールおよびビンクリスチンからなる群より選択される１つ以上の抗腫瘍剤と組み合わせて使用される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６９】
前記薬剤が癌を処置するために使用され、そして該薬剤が、抗腫瘍剤、微小管作用剤もしくは抗新脈管形成剤と協同してもしくは逐次的に使用される、請求項６３に記載の使用。
【請求項７０】
微小管作用剤が使用される、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記微小管作用剤がパクリタキセルである、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
癌が処置され、そして該癌が、黒色腫、胃癌および非小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項７３】
新脈管形成を阻害するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項７４】
新脈管形成を阻害するための薬剤の製造のための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該薬剤が、有効量の少なくとも１つの抗新脈管形成性化合物と組み合わせて使用される、使用。
【請求項７５】
前記ケモカイン媒介性疾患が脈管形成性の眼疾患である、請求項６３に記載の使用。
【請求項７６】
前記脈管形成性の眼疾患が、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、ウェットタイプが好ましい黄斑変性および角膜新生血管形成からなる群より選択される、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
処置される疾患がＣＯＰＤである、請求項６３に記載の使用。
【請求項７８】
処置される疾患が疼痛である、請求項６３に記載の使用。
【請求項７９】
処置される疾患が関節リウマチである、請求項６３に記載の使用。
【請求項８０】
処置される疾患が、急性炎症、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛である、請求項６３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規な置換オキサジアゾロピラジンおよびチアジアゾロピラジンの化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびにＣＸＣケモカイン媒介性疾患を処置する際のその化合物および処方物の使用に関連している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、炎症および腫瘍増殖の部位にマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を誘引するために多種の細胞によって放出される走化性サイトカインである。ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインという２つの主なケモカインのクラスがある。このクラスは、最初の２つのシステインが１つのアミノ酸によって隔てられているか（ＣＸＣ−ケモカイン）もしくは隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依存する。ＣＸＣ−ケモカインとしては、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインとしては、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンが挙げられる。ケモカインファミリーの個々のメンバーは、少なくとも１つのケモカインレセプターによって結合されることが公知であり、ＣＸＣ−ケモカインは一般的に、ＣＸＣＲクラスのレセプターのメンバーによって結合され、そしてＣＣ−ケモカインは、ＣＣＲクラスのレセプターのメンバーによって結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターによって結合されている。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性を促進するので、これらのケモカインは、広範囲の急性および慢性の炎症性障害（乾癬および関節リウマチを含む）に関係している。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６。
【０００４】
ＥＬＲＣＸＣケモカイン（ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含む）（非特許文献７）もまた、腫瘍の新脈管形成（新たな血管の増殖）の誘発に関係している。これらのケモカインの全ては、７回膜貫通Ｇタンパク質共役レセプターＣＸＣＲ２（ＩＬ−８ＲＢとしても公知）に結合することによってこれらの作用を発揮すると考えられているが、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８ＲＡとしても公知）とも結合する。したがって、これらの脈管形成活性は、周囲の脈管中の血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現されるＣＸＣＲ２（およびＩＬ−８に関しては、おそらくＣＸＣＲ１）へのそれらの結合および、その活性化による。
【０００５】
多くの異なるタイプの腫瘍がＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが示されており、これらの産生は、より攻撃的な表現型（非特許文献８）および予後不良（非特許文献９）と相関している。ケモカインは、強力な走化性因子であり、そしてＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣの走化性を誘発することが示されている。したがって、これらのケモカインは、腫瘍内でのこれらの産生部位に向けての内皮細胞の走化性をおそらく誘発する。このことは、腫瘍による新脈管形成の誘発において決定的な工程であり得る。ＣＸＣＲ２のインヒビターもしくはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重インヒビターは、ＥＬＲＣＸＣケモカインの脈管形成活性を阻害し、したがって、腫瘍の増殖を妨げる。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８（非特許文献１１）およびＧＲＯα（非特許文献１２）に対する抗体に関して実証された。
【０００６】
多くの腫瘍細胞もまた、ＣＸＣＲ２を発現することが示されており、したがって、腫瘍細胞は、それらがＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌する場合にそれら自体の増殖をも刺激し得る。したがって、新脈管形成を減退させると共に、ＣＸＣＲ２のインヒビターは、腫瘍細胞の増殖を直接阻害し得る。
【０００７】
したがって、ＣＸＣ−ケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発のための有望な標的を表す。
【非特許文献１】Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ３０７、９７（１９９２）
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２、１７（１９９２）
【非特許文献３】Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．  Ｆｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ９、６１７（１９９１）
【非特許文献４】Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ８７、４６３  （１９９１）
【非特許文献５】Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．  Ｒｅｖ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｄｉｓ．  １４６、４２７（１９９２）
【非特許文献６】Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４１、６４３（１９９３）
【非特許文献７】Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５  ＪＢＣ  ２７０  ｐ．２７３４８−５７
【非特許文献８】Ｉｎｏｕｅら、２０００  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６  ｐ．２１０４−２１１９
【非特許文献９】Ｙｏｎｅｄａら、１９９８  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０  ｐ．４４７−４５４
【非特許文献１０】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７  ｐ．２７９２−２８０２
【非特許文献１１】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２  ｐ．４６５−７２
【非特許文献１２】Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００  ６７  ｐ．５３−６２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＣＸＣ−ケモカインレセプターにおける活性を調節することができる化合物の必要性が残っている。例えば、ＩＬ−８産生の増加（これは、好中球およびＴ細胞サブセットの炎症部位および腫瘍の増殖への走化性の原因である）に関連する状態は、ＩＬ−８レセプター結合のインヒビターである化合物によって利益を得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ケモカイン媒介性疾患を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明はまた、癌を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明はまた、癌を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の式１．０の化合物を：（ａ）微小管作用剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）もしくは（ｂ）抗腫瘍剤もしくは（ｃ）抗新脈管形成剤もしくは（ｄ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビターもしくは（ｅ）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体もしくは（ｆ）インターフェロンおよび／もしくは（ｇ）放射線と協同してもしくは逐次的にこの患者に投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、新脈管形成を阻害する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、脈管形成性の眼疾患（例えば、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（ウェットタイプ（ｗｅｔ  ｔｙｐｅ）が好ましい）および角膜新生血管形成）を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポージ肉腫に関連するウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される疾患を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明はまた、疼痛を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明はまた、急性炎症性疼痛を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明はまた、慢性炎症性疼痛を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００１８】
本発明はまた、急性神経障害性疼痛を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００１９】
本発明はまた、慢性神経障害性疼痛を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明はまた、ＣＯＰＤを処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００２１】
本発明はまた、急性炎症を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００２２】
本発明はまた、慢性炎症を処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００２３】
本発明はまた、関節リウマチを処置する方法を、このような処置の必要な患者において提供し、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物をこの患者に投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明はまた、新規な式１．０の化合物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常は１つ）の式１．０の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
任意の部分中で、１つより多くの何らかの可変物が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。また、置換基および／もしくは可変物の組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる場合に限り、許容可能である。
【００２７】
そうでないと述べられていない限り、以下の定義は本明細書および特許請求の範囲にわたって適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されるか、もしくは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。例えば、「アルキル」の定義はまた、「アルコキシ」の「アルキル」部分に適用される。
【００２８】
「抗癌剤」、「化学治療剤」および「抗腫瘍剤」は、同じ意味を有しており、これらの用語は、癌を処置するために使用される薬物（薬剤）を表す。
【００２９】
「抗腫瘍剤」は、癌に対して有効な化学治療剤を表す。
【００３０】
「少なくとも１つ」は、１つもしくは１つより多いことを意味する（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または、１つもしくは２つ、または、１つ）。
【００３１】
抗腫瘍剤に関する「化合物」は、抗体である因子を包含する。
【００３２】
「協同して」は、（１）ちょうどよい時に同時に（例えば、同じ時に）か；もしくは（２）共通の処置スケジュールの経過中の異なる時点で、を表し；
「連続的に」（もしくは「逐次的に」）は、１つの後に他のものが続くことを意味し；
「有効量」もしくは「治療上有効な量」は、疾患もしくは状態を阻害もしくは処置するに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量（例えば、癌を処置もしくは阻害するに有効な量）を記載することを意味する。例えば、癌の処置において、（ａ）癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和もしくは消滅、（ｂ）腫瘍サイズの縮小、（ｃ）腫瘍の除去および／もしくは（ｄ）腫瘍の長期にわたる疾患安定化（増殖停止）を生じる化合物もしくは組成物の量。
【００３３】
「哺乳動物」としては、ヒトが挙げられ、好ましくは、ヒトを意味する。
【００３４】
「１つ以上」は、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つ）を意味する。
【００３５】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を包含し、好ましくは、ヒトである。
【００３６】
「逐次的に」は、（１）この方法の一成分（例えば、（ａ）本発明の化合物または（ｂ）化学治療剤および／もしくは放射線療法）の投与の後に、他の成分（単数または複数）の投与が続くことを意味する。一成分の投与の後、次の成分は、最初の成分の実質的に直後に投与され得るか、もしくは次の成分は、最初の成分の後の、有効な時間の後に投与され得；この有効な時間は、最初の成分の投与からの最大利益の実現が与えられる時間の長さである。
【００３７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基もしくはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は以下で定義されるとおりである（そして、以下に定義されるように、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分およびシクロアルキニル部分は、置換され得る）。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む；適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００３８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、ここで、この鎖は直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子を鎖中に有するアルケニル基を意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、１つ以上の独立して選択された置換基によって置換されていることを意味し、そして各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００３９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分への結合は、エーテル酸素を介してである）を意味し、ここで、アルキル基は、以下に説明するように非置換であるか、もしくは置換される。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（すなわち、親部分への結合は、カルボニルを介してである）を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
【００４１】
「アルキル」（他の部分（例えば、トリフルオロアルキルおよびアルキルオキシ）のうちのアルキル部分を含む）は、直鎖状でも分枝状でもよい脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、ここで、この基は、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む基を意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。用語「置換アルキル」は、アルキル基が、独立して選択された１つ以上の置換基によって置換されたことを意味し、ここで各置換基は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、カルボキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００４２】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基（すなわち、親部分への結合は、アリール基を介してである）を意味し、ここで、アルキル基は上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換され、そしてアリール基は、以下に定義するように非置換であるか、もしくは置換される。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。
【００４３】
「アルキルヘテロアリール」は、アルキル−ヘテロアリール基（すなわち、親部分への結合は、ヘテロアリール基を介してである）を意味し、ここで、アルキルは上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換され、そしてヘテロアリール基は、以下に定義するように非置換であるか、もしくは置換される。
【００４４】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、親部分への結合は、スルフィニルを介してである）を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
【００４５】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、親部分への結合は、スルホニルを介してである）を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
【００４６】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分への結合は、硫黄を介してである）を意味し、ここで、アルキル基は、上記のように非置換であるか、もしくは置換される。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。
【００４７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、ここで、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよく、そしてこの基は、約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含み、さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状というのは、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２個〜約６個の炭素原子を鎖中に含むアルキニル基を意味し、この鎖は、直鎖状でも分枝状でもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、１つ以上の独立して選択された置換基によって置換されたことを意味し、各置換基は、アルキル；アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００４８】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００４９】
「アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ）」は、アリール−アルケニル−基（すなわち、親部分への結合は、アルケニル基を介してである）を意味し、ここで、アリール基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換され、そしてアルケニル基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニル（２−ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）および２−ナフチルエテニルが挙げられる。
【００５０】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基（すなわち、親部分への結合は、カルボニルを介してである）を意味し、ここで、アラルキル基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。
【００５１】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分への結合は、エーテル酸素を介してである）を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のように非置換であるか、もしくは置換される。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。
【００５２】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基（すなわち、親部分への結合は、アルキル基を介してである）を意味し、ここで、アリールは、以下で定義するように非置換であるか、もしくは置換され、アルキルは、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。
【００５３】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分への結合は、硫黄を介してである）を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のように非置換であるか、もしくは置換される。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。
【００５４】
「アロイル」は、アリール−Ｃ(Ｏ)−基（すなわち、親部分への結合は、カルボニルを介してである）を意味し、ここで、アリール基は、以下で定義するように非置換であるか、もしくは置換される。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００５５】
「アリール」（しばしば、「ａｒ」と省略される）は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の独立して選択された「環系置換基」（以下に定義する）で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５６】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（すなわち、親部分への結合は、エーテル酸素を介してである）を意味し、ここで、アリール基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００５７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基（すなわち、親部分への結合は、カルボニルを介してである）を意味し、ここで、アリール基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００５８】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ(Ｏ)−基（すなわち、親部分への結合は、スルフィニルを介してである）を意味し、ここで、アリールは、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。
【００５９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ(Ｏ２)−基（すなわち、親部分への結合は、スルホニルを介してである）を意味し、ここで、アリールは、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。
【００６０】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（すなわち、親部分への結合は、硫黄を介してである）を意味し、ここで、アリール基は、上記のように非置換であるか、もしくは置換される。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。
【００６１】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択される「環系置換基」（以下に定義する）で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００６２】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択された「環系置換基」（以下に定義する）で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００６３】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基を意味する。好ましいハロは、フルオロ、クロロもしくはブロモである。
【００６４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。
【００６５】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が、上記で定義したとおりのハロ基によって置き換えられた、上記で定義したとおりのアルキルを意味する。
【００６６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環原子のうちの１個以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の独立して選択された「環系置換基」（以下に定義する）によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの根名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基（すなわち、親部分への結合は、アルキル基を介してである）を意味し、ここで、ヘテロアリールは、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換され、アルキル基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基であるアルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。
【００６８】
「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、ヘテロアラルキル基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。
【００６９】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、ヘテロアリール−ＳＯ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。
【００７０】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−ＳＯ２−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。
【００７１】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、上記で定義したように非置換であるか、もしくは置換される。
【００７２】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは、約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系中の原子のうちの１つ以上が炭素とは異なる元素（例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１個以上のヘテロ原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合もしくは炭素−窒素二重結合を有するものを意味する。この環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の独立して選択された「環系置換基」（以下に定義する）によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のアザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式のオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式のチアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００７３】
「ヘテロシクリル」（もしくは、ヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環系内の原子のうちの１つ以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄であるものを意味する。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサ、もしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された「環系置換基」（以下に定義する）によって必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００７４】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記で定義したように置換されるか、もしくは非置換である。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む；適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７５】
「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わる。環系置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ(アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ(Ｏ)−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の(１つのＨがそれぞれの炭素上にある)２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分も意味し、このような部分の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ(ＣＨ３)２−などが挙げられ、例えばそれらは、以下のような部分を形成する：
【００７６】
【化１９】
2009500328.tif 000003
。
【００７７】
「環系置換基」はまた、３〜７個の環原子の環式環も意味し、ここで、１〜２個の環原子は、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環もしくはヘテロシクレニル環に、このアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環もしくはヘテロシクレニル環上の２つの環水素原子を同時に置換することによって結合したヘテロ原子であり得る。非限定的な例としては、以下などが挙げられる：
【００７８】
【化２０】
2009500328.tif 000004
。
【００７９】
本発明のヘテロ原子を含むヘテロシクリル環系中では、Ｎ、Ｏ、もしくはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基が存在しないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基もＳ基も存在しないことは注意されるべきである。ゆえに、例えば、以下の環内では、２および５と標記された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない：
【００８０】
【化２１】
2009500328.tif 000005
。
【００８１】
互変異性体の形態（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施形態において均等であるとみなされることも注意されるべきである：
【００８２】
【化２２】
2009500328.tif 000006
。
【００８３】
用語「置換された」は、示された原子上の１個以上の水素が、記載された群から選択されたもので置き換えられており、ただし、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じることを意味する。置換基および／もしくは可変物との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる場合に限り、許容可能である。「安定した化合物」もしくは「安定した構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈な化合物を意味する。
【００８４】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。
【００８５】
用語、化合物についての「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、合成プロセスもしくは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後のこの化合物の物理的状態をいう。したがって、用語、化合物の「精製された」、「精製された形態」もしくは「単離され、そして精製された形態」は、本明細書中に記載するもしくは当業者に周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中に記載するか、もしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けるに充分な純度を有するこの化合物の物理的状態をいう。
【００８６】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることもまた注意されるべきである。
【００８７】
化合物中の官能基が「保護された」と称された場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された位置における望ましくない副反応を防ぐためにこの基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ(１９９１)、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することによって認識される。
【００８８】
任意の構成要素中もしくは式１．０中で、１つより多くの何らかの可変物(例えば、Ｒ１、Ｒ２など)が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。
【００８９】
Ｎ−酸化物は、Ｒ置換基中に存在する第三級窒素上、もしくはヘテロアリール環置換基中の＝Ｎ−上に形成し得、そしてこれらは、式Ｉの化合物中に含まれる。
【００９０】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、インビボで（例えば、血液中の加水分解によって）上記の式の親化合物へとすぐに変換される化合物を表す。徹底的な考察が、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されており、これらは両方とも本明細書中に参考として援用される。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。
【００９２】
用語「薬学的組成物」もまた、１つより多く（例えば、２つ）の薬学的に活性な因子（例えば、本発明の化合物、および本明細書中に記載のさらなる因子のリストから選択されるさらなる因子）を、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに含む、バルクの組成物および個々の投薬単位の両方を包含することが意図される。このバルクの組成物およびそれぞれの個々の投薬単位は、固定量の前述の「１つより多くの薬学的に活性な因子」を含み得る。このバルクの組成物は、個々の投薬単位へとまだ形成されていない物質である。実例的投薬単位は、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）である。同様に、本明細書中に記載されている、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置する方法はまた、前述のバルクの組成物および個々の投薬単位の投与を包含することが意図される。
【００９３】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する；この物理的会合は、様々な程度のイオン結合、および水素結合を含めた共有結合を含む；特定の例において、溶媒和物は単離可能であり、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に含まれている場合がそうである；「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００９４】
また、本明細書中で使用される場合、化学構造もしくは化学式に関して、「Ｂｎ」はベンジルを表し、「Ｅｔ」はエチルを表し、「Ｍｅ」はメチルを表し、そして「Ｐｈ」はフェニルを表す。
【００９５】
環系内に引かれている線は、表示された結合が置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。そうでないと述べられていない限り、１つより多くの環が存在する場合、結合は、環のうちのいずれかにおける置換可能な炭素原子のいずれかに対してであり得る。
【００９６】
当業者は、末端の基を有しない結合を示す式は、その位置に結合したメチルを表すことを理解する。例えば、
【００９７】
【化２３】
2009500328.tif 000007
。
【００９８】
本発明の新規な化合物は、式１．０の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩もしくはカルシウム塩）であり：
【００９９】
【化２４】
2009500328.tif 000008
ここで：
Ｘは、ＯもしくはＳであり（好ましくは、Ｏ）；
Ａは、
【０１００】
【化２５】
2009500328.tif 000009
【０１０１】
【化２６】
2009500328.tif 000010
【０１０２】
【化２７】
2009500328.tif 000011
からなる群より選択されるか、または
Ａは、
【０１０３】
【化２８】
2009500328.tif 000012
からなる群より選択された基であり、ここで、このＡ基は、１〜６個の独立して選択されたＲ９基で置換されるか；または
Ａは、Ａ１１およびＡ１２（上記で定義したとおり）からなる群より選択された基であり、ここでこのＡ基は、１〜３個の独立して選択されたＲ９基で置換され；
Ｂは、
【０１０４】
【化２９】
2009500328.tif 000013
からなる群より選択され；
ｎは、０〜６であり；
ｐは、１〜５であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨもしくはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換の複素環式酸性官能基および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され；ここで、この置換複素環式酸性官能基上には、１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
【０１０５】
【化３０】
2009500328.tif 000014
からなる群より独立して選択され、ここで、この置換アリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そしてここで、この置換ヘテロアリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、同じかもしくは異なっており、そして、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換へテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、この置換アリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そしてここで、この置換ヘテロアリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；そしてここで、この置換Ｒ７基およびＲ８基上には、１個以上（例えば、１〜６個）の置換基が存在し、ここで、各置換基は、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＣＯＲ１３、ｄ）−ＯＲ１３、ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｆ）−ＮＯ２、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３（ここで、各アルキルは、独立して選択される）、ｊ）−Ｓｉ（アリール）３（ここで、各アルキルは、独立して選択される）、ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ（ここで、各Ｒ１３は、独立して選択される）、ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、およびｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４からなる群より独立して選択され；（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキル基の１つの非限定的な例である）；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ９は、ａ）−Ｒ１３、ｂ）ハロゲン、ｃ）−ＣＦ３、ｄ）−ＣＯＲ１３、ｅ）−ＯＲ１３、ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｇ）−ＮＯ２、ｈ）−ＣＮ、ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
【０１０６】
【化３１】
2009500328.tif 000015
ｐ）１個以上（例えば、１個）の−ＯＨ基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨ）、ここで、ｑは１〜６であり、通常は、１〜２であり、好ましくは１である）、ｑ）１個以上（例えば、１個）の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ１４、ここで、ｑは１〜６であり、通常は、１〜２であり、好ましくは１である）、およびｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４（例えば、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はアルキル（例えば、メチル）である）からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、メチル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、置換Ｒ１２基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換もしくは置換複素環式、非置換もしくは置換フルオロアルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式を意味する）からなる群より独立して選択され；ここで、この置換Ｒ１３およびＲ１４基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中でそれらが結合している窒素と一緒になって、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、この環は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；ここで、置換され環化されたＲ１３基およびＲ１４基上には、１〜３個の置換基が存在し（すなわち、Ｒ１３基およびＲ１４基が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上に１〜３個の置換基が存在する）、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つ（好ましくは、１つ）の二重結合を環内に有する複素環式環、例えば、
【０１０７】
【化３２】
2009500328.tif 000016
）からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくは−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より選択され、但し、Ｒ１５はＨではなく；
各Ｒ３１は、非置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールおよび非置換もしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、この置換Ｒ３１基上には、１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｔは、０、１もしくは２である。
【０１０８】
本発明の代表的な実施形態が以下に記載される。実施形態は、これらの参照の目的のために番号が付けられている。
【０１０９】
実施形態番号１は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、（式１．０について上記で定義したとおりの）Ｂ１〜Ｂ１８からなる群より選択され、ここで、Ｂ１において、置換基Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【０１１０】
【化３３】
2009500328.tif 000017
からなる群より選択され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１１１】
実施形態番号２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、（式１．０について上記で定義したとおりの）Ｂ１〜Ｂ７からなる群より選択され、ここで、Ｂ１において、置換基Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【０１１２】
【化３４】
2009500328.tif 000018
からなる群より選択され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１１３】
実施形態番号３は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、（式１．０について上記で定義したとおりの）Ｂ１であり、Ｂ１におけるＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【０１１４】
【化３５】
2009500328.tif 000019
からなる群より選択され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１１５】
実施形態番号４は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式Ｂ１．１のＢ１であり、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである：
【０１１６】
【化３６】
2009500328.tif 000020
。
【０１１７】
実施形態番号５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号４において定義したとおりのＢ１．１であり、このＢ１．１におけるＲ１３およびＲ１４は、それぞれ同じかもしくは異なるアルキル基であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１１８】
実施形態番号６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号４において定義したとおりのＢ１．１であり、そして（１）Ｒ２は−ＯＨであり、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりであるか、もしくは（２）Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ同じかもしくは異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１１９】
実施形態番号７は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１であり、このＢ１におけるＲ３は、以下からなる群より選択され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである：
【０１２０】
【化３７】
2009500328.tif 000021
。
【０１２１】
実施形態番号８は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１であり、このＢ１におけるＲ３は、以下からなる群より選択され、このＢ１におけるＲ２は−ＯＨであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである：
【０１２２】
【化３８】
2009500328.tif 000022
。
【０１２３】
実施形態番号９は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式Ｂ１．２のＢ１であり、ここで、このＢ１．２におけるＲ２、Ｒ１３およびＲ１４は、式１．０の化合物について定義したとおりであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである：
【０１２４】
【化３９】
2009500328.tif 000023
。
【０１２５】
実施形態番号１０は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号９において定義したとおりのＢ１．２であり、Ｂ１．２におけるＲ２は−ＯＨであり、Ｂ１．２におけるＲ１３およびＲ１４は、式１．０の化合物について定義したとおりであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１２６】
実施形態番号１１は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号９において定義したとおりのＢ１．２であり、Ｂ１．２におけるＲ２は、式１．０の化合物について定義したとおりであり、Ｂ１．２におけるＲ１３およびＲ１４は、同じかもしくは異なるアルキル基であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０の化合物について定義したとおりである。
【０１２７】
実施形態番号１２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号９において定義したとおりのＢ１．２であり、Ｂ１．２におけるＲ２は−ＯＨであり、Ｂ１．２におけるＲ１３およびＲ１４は、同じかもしくは異なるアルキル基であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０の化合物について定義したとおりである。
【０１２８】
実施形態番号１３は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号７において記載したとおりであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０の化合物について定義したとおりである。
【０１２９】
実施形態番号１４は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号７において記載したとおりであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０の化合物について定義したとおりである。
【０１３０】
実施形態番号１５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれメチルであること以外は、実施形態番号５、６、９および１０において記載したとおりであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１３１】
実施形態番号１６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりの基Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ６からなる群より選択され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１３２】
実施形態番号１７は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１３３】
実施形態番号１８は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ１１はＨであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１３４】
実施形態番号１９は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ２は−ＯＨであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１３５】
実施形態番号２０は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１３６】
実施形態番号２１は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１３７】
実施形態番号２２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ２は−ＯＨであり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１３８】
実施形態番号２３は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ２は−ＯＨであり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１３９】
実施形態番号２４は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ２は−ＯＨであり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｂ３におけるＲ１１はＨであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１４０】
実施形態番号２５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４は、同じかもしくは異なっており、そしてこれらは、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択される。この実施形態において、Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４は一般的に、Ｈおよびエチルからなる群より選択され、好ましくは、Ｂ３におけるＲ１３およびＲ１４はエチルであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１４１】
実施形態番号２６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｂ３におけるＲ１１はＨであり、Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４は、同じかもしくは異なっており、そしてこれらは、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択される。この実施形態において、Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４は一般的に、Ｈおよびエチルからなる群より選択され、好ましくは、Ｂ３におけるＲ１３およびＲ１４はエチルであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１４２】
実施形態番号２７は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ２は−ＯＨであり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｂ３におけるＲ１１はＨであり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１４３】
実施形態番号２８は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ２は−ＯＨであり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｂ３におけるＲ１１はＨであり、Ｂ３におけるＲ１３およびＲ１４は、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。一般的に、Ｂ３におけるＲ１３もしくはＲ１４のうちの１つは、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以下である：
【０１４４】
【化４０】
2009500328.tif 000024
。
【０１４５】
実施形態番号２９は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、Ｂ３におけるＲ２は−ＯＨであり、Ｂ３におけるＲ３は−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｂ３におけるＲ１１はＨであり、Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４は、同じかもしくは異なっており、そしてこれらは、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。この実施形態において、Ｂ３における各Ｒ１３およびＲ１４は一般的に、Ｈおよびエチルからなる群より選択され、好ましくは、Ｂ３におけるＲ１３およびＲ１４はエチルである。
【０１４６】
実施形態番号３０は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ７であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１４７】
実施形態番号３１は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ８であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１４８】
実施形態番号３２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、以下からなる群より選択される：
【０１４９】
【化４１】
2009500328.tif 000025
。
【０１５０】
実施形態番号３３は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号３２において定義したとおりのＢ１．３、Ｂ１．４およびＢ１．５からなる群より選択される。
【０１５１】
実施形態番号３４は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号３２において定義したとおりのＢ１．３である。
【０１５２】
実施形態番号３５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号３２において定義したとおりのＢ１．６およびＢ１．７からなる群より選択される。
【０１５３】
実施形態番号３６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号３２において定義したとおりのＢ１．８およびＢ１．１０からなる群より選択される。
【０１５４】
実施形態番号３７は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号３２において定義したとおりのＢ１．９である。
【０１５５】
実施形態番号３８は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号３２において定義したとおりのＢ３．１である。
【０１５６】
実施形態番号３９は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１、Ｂ１４、Ｂ１５、Ｂ１６およびＢ１７からなる群より選択される。
【０１５７】
実施形態番号４０は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１であり、Ｂ１におけるＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式１．０について定義したとおりであり；Ｂ１におけるＲ３は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、この置換アリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そしてここで、この置換ヘテロアリール基上には、１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択される。
【０１５８】
実施形態番号４１は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１、Ｂ２、Ｂ３，Ｂ４，Ｂ５、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、Ｂ１６およびＢ１７からなる群より選択される。
【０１５９】
実施形態番号４２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５およびＢ１４からなる群より選択され、ここで、このＢ基において：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３もしくは  および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、
非置換もしくは置換の飽和した複素環式環（好ましくは、３〜７員の環）を形成し、この環は、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、置換され環化されたＲ１３基およびＲ１４基上には、１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上の置換基）が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され、ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１６０】
実施形態４３は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、Ｂ１およびＢ３からなる群より選択され、ここで、このＢ基において：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３もしくは−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、
非置換もしくは置換の飽和した複素環式環（好ましくは、３〜７員の環）を形成し、この環は、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８から選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたＲ１３基およびＲ１４基上（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上）には、１〜３個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１６１】
実施形態番号４４は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、Ｂ１およびＢ３からなる群より選択され、ここで、このＢ基において：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノおよび−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３もしくは−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、メチルおよびエチルからなる群より独立して選択される。
【０１６２】
実施形態番号４５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、Ｂ１およびＢ３からなる群より選択され、ここで、このＢ基において：
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
【０１６３】
実施形態番号４６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、式１．０について定義したとおりのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０、Ａ４１、Ａ４２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで、このＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６およびＡ２０という基は、式１．０について定義したように置換されるかもしくは非置換であり、ここで、各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、このＲ７およびＲ８の置換された基上の置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびｋ）ハロゲンからなる群より選択され；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式１．０について定義したとおりである。
【０１６４】
実施形態番号４７は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、式１．０について定義したとおりのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０、Ａ４１、Ａ４２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで：
このＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０という基は、非置換であるか、もしくは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より独立して選択された１〜３個の置換基で置換され、このＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０という基における各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され、そしてこのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０という基におけるＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より選択され、そして
このＡ４１、Ａ４２およびＡ４５基におけるこのＲ７およびＲ８という置換基は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群よりそれぞれ独立して選択され；ここで、Ｒ８ａは、式１．０について定義したとおりであり、そしてこのＡ４１、Ａ４２およびＡ４５という基におけるＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より選択される。
【０１６５】
実施形態番号４８は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０．１、Ａ２０．２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで：
このＡ１、Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６およびＡ４５は、式１．０について定義したとおりであり、
このＡ２０．１基およびＡ２０．２基は、
【０１６６】
【化４２】
2009500328.tif 000026
であり、そして
このＡ１、Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０．１およびＡ２０．２という基は、非置換であるか、もしくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され、そして、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルもしくは−ＣＦ３からなる群より選択され、そして
このＡ４５基におけるこのＲ７置換基は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、このＡ４５基におけるＲ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され、そして、このＡ４５基におけるＲ８ａは、式１．０について定義したとおりである。
【０１６７】
実施形態番号４９は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、Ａ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１、Ａ２０．２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで：
このＡ１５．１およびＡ１６．１は、
【０１６８】
【化４３】
2009500328.tif 000027
であり、
このＡ２０．１およびＡ２０．２は、実施形態番号４８において定義したとおりであり、
このＡ４５は、式１．０について定義したとおりであり、
このＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２という基は、非置換であるか、もしくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、このＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２という基におけるＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択され、そしてこのＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２という基におけるＲ８はＨであり、
このＡ４５基におけるこのＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群から選択され、このＡ４５基におけるＲ８はＨであり、そしてこのＡ４５基におけるＲ８ａは、式１．０について定義したとおりである。
【０１６９】
実施形態番号５０は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、実施形態番号４９において定義したとおりのＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１、Ａ２０．２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで：
このＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２という基は、非置換であるか、もしくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、このＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２という基におけるＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され、このＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２という基におけるＲ８はＨであり、そして
このＡ４５基におけるこのＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され、このＡ４５基におけるＲ８はＨであり、そしてこのＡ４５基におけるＲ８ａは、式１．０について定義したとおりである。
【０１７０】
実施形態番号５１は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、Ａ８、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１６およびＡ３７からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１７１】
実施形態番号５２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、ＡはＡ１１であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１７２】
実施形態番号５３は、式１．０の化合物に関しており、ここで、ＡはＡ１５であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１７３】
実施形態番号５４は、式１．０の化合物に関しており、ここで、ＡはＡ１６であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１７４】
実施形態番号５５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、ＡはＡ３７であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１７５】
実施形態番号５６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、
【０１７６】
【化４４】
2009500328.tif 000028
【０１７７】
【化４５】
2009500328.tif 000029
【０１７８】
【化４６】
2009500328.tif 000030
からなる群より選択される。
【０１７９】
実施形態番号５７は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、実施形態番号５６において定義したとおりのＡ１１．１、Ａ８．１２、Ａ８．１５、Ａ８．１８、Ａ８．２ｌ、Ａ８．２３、Ａ８．２４、Ａ８．２５、Ａ８．２６、Ａ１５．３、Ａ１５．７、Ａ１６．２、Ａ３７およびＡ３７．１からなる群より選択される。
【０１８０】
実施形態番号５８は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、実施形態番号５６に記載したとおりであり、そしてＢは、実施形態番号４５に記載したとおりである。
【０１８１】
実施形態番号５９は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、実施形態番号５０に記載したとおりであり、そしてＢは、実施形態番号４４に記載したとおりである。
【０１８２】
実施形態番号６０は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、実施形態番号４９に記載したとおりであり、そしてＢは、実施形態番号４３に記載したとおりである。
【０１８３】
実施形態番号６１は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、実施形態番号４７に記載したとおりであり、そしてＢは、実施形態番号４２に記載したとおりである。
【０１８４】
実施形態番号６２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、実施形態番号４６に記載したとおりであり、そしてＢは、実施形態番号４１に記載したとおりである。
【０１８５】
実施形態番号６３は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜４５のうちのいずれか１つに記載したとおりであり、そしてＡは、実施形態番号４６〜５７のうちのいずれか１つにおいて定義したとおりである。
【０１８６】
実施形態番号６４は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜４５のうちのいずれか１つに記載したとおりであり、そしてＡは、（式１．０について定義したとおりの）非置換Ａ８基もしくは置換Ａ８基であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１８７】
実施形態番号６５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜４５のうちのいずれか１つに記載したとおりであり、そしてＡは、式１．０について定義したとおりの置換Ａ８基であり、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１８８】
実施形態番号６６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜４５のうちのいずれか１つに記載したとおりであり、そしてＡはＡ８基であり、ここで、フラン環が少なくとも１つ（例えば、１〜３つもしくは１〜２つ）のアルキル基で置換されており、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１８９】
実施形態番号６７は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜４５のうちのいずれか１つに記載したとおりであり、そしてＡはＡ８基であり、ここで、フラン環が１つのアルキル基で置換されており、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１９０】
実施形態番号６８は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜４５のうちのいずれか１つに記載したとおりであり、そしてＡはＡ８基であり、ここで、フラン環が１つのＣ１〜Ｃ３アルキル基（例えば、メチルもしくはイソプロピル）で置換され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０１９１】
実施形態番号６９は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜４５のうちのいずれか１つに記載したとおりであり、そしてＡは、Ｒ７およびＲ８が同じかもしくは異なっており、そしてそれぞれが、Ｈおよびアルキルからなる群より選択されること以外は、実施形態番号６４〜６８のうちのいずれか１つについて定義したとおりである。
【０１９２】
実施形態番号７０は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜４５のうちのいずれか１つに記載したとおりであり、そしてＡは、Ｒ７がＨであり、そしてＲ８がアルキル（例えば、エチルもしくはｔ−ブチル）であること以外は、実施形態番号６４〜６８のうちのいずれか１つについて定義したとおりである。
【０１９３】
実施形態番号７１は、式１．０の化合物に関しており、ここで：
式１．０について定義したとおり、置換基Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０、Ａ４１、Ａ４２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで、このＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６およびＡ２０は、式１．０について定義したとおり、非置換であるかもしくは置換され、このＡ基における各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、このＲ７およびＲ８の置換された基上の置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびｋ）ハロゲンからなる群より選択され；そしてこのＡ基におけるＲ８ａおよびＲ９は、式１．０について定義したとおりであり、そして
式１．０について定義したとおり、式１．０中の置換基Ｂは、Ｂ１．１、Ｂ３、Ｂ２、Ｂ４およびＢ５からなる群より選択される。
【０１９４】
実施形態番号７２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、式１．０について定義したとおり、置換基Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０、Ａ４１、Ａ４２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで：
このＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６およびＡ２０は、非置換であるか、もしくは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、このＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ２０における各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より選択され、そして
このＡ４１、Ａ４２およびＡ４５という基における各Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より独立して選択され；そして、このＡ４１、Ａ４２およびＡ４５という基におけるＲ８ａは、式１．０について定義したとおりであり、そしてこのＡ４１、Ａ４２およびＡ４５という基におけるＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２からなる群より選択され、そして
式１．０について定義したとおり、置換基Ｂは、Ｂ１．１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ５からなる群より選択され、ここで、このＢ基においては：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノからなる群より独立して選択され、そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環（好ましくは、３〜７員の環）を形成し、この環は、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；ここで、置換され環化されたＲ１３基およびＲ１４基上には、１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上の置換基）が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１９５】
実施形態番号７３は、式１．０の化合物に関しており、ここで：
置換基Ａは、Ａ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１、Ａ２０．２およびＡ４５からなる群より選択され（これらの置換基に関しては、例えば、実施形態番号４９を参照されたい）、
この置換基Ａ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１、Ａ２０．２は、非置換であるか、もしくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、この置換基Ａ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１、Ａ２０．２におけるＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そして、この置換基Ａ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１、Ａ２０．２におけるＲ８はＨであり、
この置換基Ａ４５におけるＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてこの置換基Ａ４５におけるＲ８はＨであり、そしてこの置換基Ａ４５におけるＲ８ａは、式１．０について定義したとおりであり、
置換基Ｂは、Ｂ１．１（例えば、実施形態番号４を参照されたい）およびＢ３（例えば、実施形態番号４３を参照されたい）からなる群より選択され、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３もしくは−ＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環（好ましくは、３〜７員の環）を形成し、この環は、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたＲ１３基およびＲ１４基上（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上）には、１〜３個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０１９６】
実施形態番号７４は、式１．０の化合物に関しており、ここで、置換基Ａは、上記で定義したとおりのＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１、Ａ２０．２およびＡ４５からなる群より選択され、ここで、
このＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２の置換基は、非置換であるか、もしくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、このＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２の置換基におけるＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；そして、このＡ８、Ａ１５．１、Ａ１６．１、Ａ２０．１およびＡ２０．２の置換基におけるＲ８はＨであり、
このＡ４５の置換基におけるこのＲ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨであり、そしてＲ８ａは、式１．０について定義したとおりであり、
上記で定義したように、置換基Ｂは、Ｂ１．１およびＢ３からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノおよび−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３もしくは−ＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、メチルおよびエチルからなる群より独立して選択される。
【０１９７】
実施形態番号７５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、置換基Ａは、実施形態番号５６において定義したとおりであり、置換基Ｂは、上記で定義したように、Ｂ１．１およびＢ３からなる群より選択され、ここで：Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され、Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ１１はＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４はメチルである。
【０１９８】
実施形態番号７６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、置換基Ａは、実施形態番号７１において定義したとおりであり、置換基Ｂは、式１．０について定義したように、Ｂ３である。
【０１９９】
実施形態番号７７は、式１．０の化合物に関しており、ここで、置換基Ａは、実施形態番号７１において定義したとおりであり、置換基Ｂは、式１．０について定義したように、Ｂ３であり、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノからなる群より独立して選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環（好ましくは、３〜７員の環）を形成し、この環は、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたＲ１３基およびＲ１４基上には、１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上の置換基）が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され、ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０２００】
実施形態番号７８は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ａは、実施形態番号７２において定義したとおりであり、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３もしくは  および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１１は、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノからなる群より選択され、
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中でそれらが結合している窒素と一緒になった際、非置換もしくは置換の飽和した複素環式環（好ましくは、３〜７員の環）を形成し、この環は、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、置換され環化されたＲ１３基およびＲ１４基上には、１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になった際に形成される環上の置換基）が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より独立して選択され；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【０２０１】
実施形態番号７９は、式１．０の化合物に関しており、ここで、置換基Ａは、実施形態番号７３において定義したとおりであり、置換基Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され、そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より独立して選択される。
【０２０２】
実施形態番号８０は、式１．０の化合物に関しており、ここで、置換基Ａは、実施形態番号７３において定義したとおりであり、置換基Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され（好ましくは、−ＯＨ）、
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され（好ましくは、Ｈ）、そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈおよびエチルからなる群より独立して選択され、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４はエチルである。
【０２０３】
実施形態番号８１は、式１．０の化合物に関しており、ここで、置換基Ａは、実施形態番号７５について定義したとおりであり、置換基Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ３であり、ここで、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ３は−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１はＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４はエチルである。
【０２０４】
実施形態番号８２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、実施形態番号３において定義したとおりのＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２およびＢ１３からなる群より選択され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２０５】
実施形態番号８３は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２およびＢ１３からなる群より選択され、そして、他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２０６】
実施形態番号８４は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ９であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２０７】
実施形態番号８５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１０であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２０８】
実施形態番号８６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１１であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２０９】
実施形態番号８７は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１２であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２１０】
実施形態番号８８は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１３であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２１１】
実施形態番号８９は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１４であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２１２】
実施形態番号９０は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１５であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２１３】
実施形態番号９１は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１６であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２１４】
実施形態番号９２は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１７であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２１５】
実施形態番号９３は、式１．０の化合物に関しており、ここで、Ｂは、式１．０について定義したとおりのＢ１８であり、そして他の全ての置換基は、式１．０について定義したとおりである。
【０２１６】
実施形態番号９４は、式１．０の化合物に関しており、Ｂは、実施形態番号８２〜９３のうちのいずれか１つに記載されており、Ａは、実施形態番号５８〜７０のうちのいずれか１つに記載されているとおりである。
【０２１７】
実施形態番号９５は、式１．０の化合物に関しており、ここで、ＸはＯである。
【０２１８】
実施形態番号９６は、式１．０の化合物に関しており、ここで、ＸはＳである。
【０２１９】
実施形態番号９７は、実施形態番号１〜９４のうちのいずれか１つの化合物に関しており、ここで、ＸはＯである。
【０２２０】
実施形態番号９８は、実施形態番号１〜９４のうちのいずれか１つの化合物に関しており、ここで、ＸはＳである。
【０２２１】
実施形態番号９９は、実施形態番号１〜９８のうちのいずれか１つの化合物に関しており、ここで、式１．０の化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
【０２２２】
実施形態番号１００は、実施形態番号１〜９８のうちのいずれか１つの化合物に関しており、ここで、式１．０の化合物は、ナトリウム塩である。
【０２２３】
実施形態番号１０１は、実施形態番号１〜９８のうちのいずれか１つの化合物に関しており、ここで、式１．０の化合物は、カルシウム塩である。
【０２２４】
実施形態番号１０２は、以下の実施例の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する：実施例
【０２２５】
【化４７】
2009500328.tif 000031
。
【０２２６】
実施形態番号１０３は、以下の実施例の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する：実施例
【０２２７】
【化４８】
2009500328.tif 000032
。
【０２２８】
実施形態番号１０４は、以下の実施例の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する：実施例
【０２２９】
【化４９】
2009500328.tif 000033
。
【０２３０】
実施形態番号１０５は、以下の実施例の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する：実施例
【０２３１】
【化５０】
2009500328.tif 000034
。
【０２３２】
実施形態番号１０６は、以下の実施例の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する：実施例
【０２３３】
【化５１】
2009500328.tif 000035
。
【０２３４】
実施形態番号１０７は、以下の実施例の最終化合物からなる群より選択される化合物に関する：実施例
【０２３５】
【化５２】
2009500328.tif 000036
。
【０２３６】
実施形態番号１０８は、実施例１の最終化合物に関する。
【０２３７】
実施形態番号１０９は、実施形態番号１０２〜１０８のうちのいずれか１つに関しており、ここで、この化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
【０２３８】
実施形態番号１１０は、実施形態番号１０２〜１０８のうちのいずれか１つに関しており、ここで、この化合物はナトリウム塩である。
【０２３９】
実施形態番号１１１は、実施形態番号１０２〜１０８のうちのいずれか１つに関しており、ここで、この化合物はカルシウム塩である。
【０２４０】
実施形態番号１１２は、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物および薬学的に受容可能なキャリア（もしくは希釈剤）を含む薬学的組成物に関する。
【０２４１】
実施形態番号１１３は、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物を、別の医薬（例えば、別の活性成分、別の薬物もしくは別の薬剤）と組み合わせて含む薬学的組成物に関する。
【０２４２】
実施形態番号１１４は、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物および薬学的に受容可能なキャリア（もしくは希釈剤）を、別の医薬（例えば、別の活性成分、別の薬物もしくは別の薬剤）と組み合わせて含む薬学的組成物に関する。
【０２４３】
実施形態番号１１５は、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の実施形態番号１〜１１１のうちのいずれか１つの化合物および薬学的に受容可能なキャリア（もしくは希釈剤）を含む薬学的組成物に関する。
【０２４４】
実施形態番号１１６は、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の実施形態番号１〜１１１のうちのいずれか１つの化合物を、別の医薬（例えば、別の活性成分、別の薬物もしくは別の薬剤）と組み合わせて含む薬学的組成物に関する。
【０２４５】
実施形態番号１１７は、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の実施形態番号１〜１１１のうちのいずれか１つの化合物および薬学的に受容可能なキャリア（もしくは希釈剤）を、別の医薬（例えば、別の活性成分、別の薬物もしくは別の薬剤）と組み合わせて含む薬学的組成物に関する。
【０２４６】
式１．０の化合物（例えば、実施形態番号１〜１１１の化合物）は、ケモカイン媒介性疾患（もしくは状態）を、このような処置の必要な患者において処置するのに有用であり、ここで、ケモカインは、ＣＸＣＲ２レセプターおよび／もしくはＣＸＣＲ１レセプターに結合する。
【０２４７】
したがって、本発明はまた、ケモカイン媒介性疾患（もしくは状態）を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法にも関しており、ここで、ケモカインは、ＣＸＣＲ２レセプターおよび／もしくはＣＸＣＲ１レセプターに結合し、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２４８】
ケモカイン媒介性疾患もしくは状態の例としては、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、疼痛（例えば、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛）、乾癬、アトピー性皮膚炎、ぜんそく、ＣＯＰＤ、癌、成人呼吸疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、発作、心臓および腎臓の再灌流障害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、新脈管形成、骨粗しょう症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポージ肉腫に関連するウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、痒み（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後の外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶起因性関節炎、急性および慢性の膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、脈管形成性の眼疾患、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（ウェットタイプ（ｗｅｔ  ｔｙｐｅ）が好ましい）および角膜新生血管形成、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃および十二指腸の潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞症、気道過敏性（ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス血症（ｈｙｐｅｒｃａｐｎｅａ）、過膨張、低酸素血症、高酸素起因性炎症、低酸素症、外科的な肺体積減少（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｌｕｎｇ  ｖｏｌｕｍｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）に関連する腹膜炎、顆粒球性エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気血流比不均等、ぜん鳴、風邪、痛風、アルコール性肝疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、移植再灌流障害ならびに初期の移植拒絶が挙げられる。
【０２４９】
本発明の一実施形態は、癌を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２５０】
本発明の別の実施形態は、癌を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の（ａ）少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩および（ｂ）微小管作用剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）もしくは抗腫瘍剤もしくは抗新脈管形成剤もしくはＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビターもしくはＶＥＧＦレセプターに対する抗体もしくはインターフェロンおよび／またはｃ）放射線を、この患者に協同してもしくは逐次的に投与する工程を包含する。
【０２５１】
癌の処置に関する本発明の別の実施形態において、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩が、ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、タキソテールおよびビンクリスチンからなる群より選択される抗腫瘍剤（例えば、１つ以上（例えば、１つ、または１つもしくは２つ））と組み合わせて投与される。
【０２５２】
本発明の別の実施形態は、癌を処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の（ａ）少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩および（ｂ）抗腫瘍剤、微小管作用剤もしくは抗新脈管形成剤を、この処置の必要な患者に協同してもしくは逐次的に投与する工程を包含する。
【０２５３】
本発明の別の実施形態は、癌を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において処置する方法に関しており、この方法は、有効量の（ａ）式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩および（ｂ）微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）を、協同してもしくは逐次的に投与する工程を包含する。
【０２５４】
本発明の別の実施形態は、癌を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において処置する方法に関しており、ここで、この癌は、黒色腫、胃癌および非小細胞肺癌からなる群より選択され、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２５５】
本発明の別の実施形態は、癌を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において処置する方法に関しており、ここで、この癌は、黒色腫、胃癌および非小細胞肺癌からなる群より選択され、この方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つの抗癌剤の投与と組み合わせてこの患者に投与する工程を包含する。
【０２５６】
本発明の別の実施形態は、癌を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において処置する方法に関しており、ここで、この癌は、黒色腫、胃癌および非小細胞肺癌からなる群より選択され、この方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つの抗癌剤（この抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物およびその誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗新脈管形成剤およびステロイド、ならびに化学合成物からなる群より選択される）の投与と組み合わせてこの患者に投与する工程を包含する。
【０２５７】
本発明の別の実施形態は、癌を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２５８】
本発明の別の実施形態は、癌を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において処置する方法に関しており、この方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つの抗癌剤の投与と組み合わせてこの患者に投与する工程を包含する。
【０２５９】
本発明の別の実施形態は、癌を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において処置する方法に関しており、この方法は、有効量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つの抗癌剤（この抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物およびその誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗新脈管形成剤およびステロイド、ならびに化学合成物からなる群より選択される）の投与と組み合わせてこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６０】
本発明の別の実施形態は、新脈管形成を、このような処置の必要な患者において阻害する方法に関しており、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６１】
本発明の別の実施形態は、脈管形成性の眼疾患（例えば、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（ウェットタイプ（ｗｅｔ  ｔｙｐｅ）が好ましい）および角膜新生血管形成）を、このような処置の必要な患者において処置する方法に関しており、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６２】
本発明の別の実施形態は、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポージ肉腫に関連するウイルスおよびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される疾患を、このような処置の必要な患者において処置する方法に関しており、この方法は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６３】
本発明の別の実施形態は、疼痛を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６４】
本発明の別の実施形態は、疼痛を、このような処置の必要な患者において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、もしくは３つ、通常は１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、もしくは３つ、通常は１つ）の薬剤（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸＩＢインヒビター、抗うつ剤、鎮痙薬、抗ＴＮＦα抗体およびＴＮＦα拮抗薬からなる群より選択される）と協同してもしくは逐次的にこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６５】
本発明の別の実施形態は、急性炎症性疼痛を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６６】
本発明の別の実施形態は、慢性炎症性疼痛を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６７】
本発明の別の実施形態は、急性神経障害性疼痛を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６８】
本発明の別の実施形態は、慢性神経障害性疼痛を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２６９】
本発明の別の実施形態は、ＣＯＰＤを、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２７０】
本発明の別の実施形態は、急性炎症を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２７１】
本発明の別の実施形態は、慢性炎症を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２７２】
本発明の別の実施形態は、関節リウマチを、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２７３】
本発明の別の実施形態は、関節炎を、このような処置の必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）において処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩をこの患者に投与する工程を包含する。
【０２７４】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常、１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０２７５】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常、１つ）の式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常、１つ）の他の医薬（すなわち、薬物もしくは薬剤）と組み合わせて含む薬学的組成物に関する。
【０２７６】
疼痛の例としては、異痛症、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管の状態、カウザルギー（ｃａｓｕａｌｇｉａ）、化学的損傷、出産（例えば、分娩）、慢性の局所的神経障害、クローン病、結腸直腸癌、結合組織損傷、結膜炎、ＣＯＰＤ、低下した頭蓋内圧、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、知覚不全、月経困難症、湿疹、気腫、熱、線維筋痛症、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛の痛み、片頭痛を含む頭痛、単純疱疹ウイルス感染、ＨＩＶ、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、上昇した頭蓋内圧、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎臓結石、腰部の脊椎関節炎（ｌｕｍｂａｒ  ｓｐｏｎｄｙｌａｎｈｒｏｓｉｓ）、背中下部、背中上部および腰仙（ｌｕｍｂｒｏｓａｃｒａｌ）の病状、腰部の脊椎関節炎（ｌｕｍｂａｒ  ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｓｉｓ）、月経痙攣、片頭痛、小さい損傷、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋肉の緊張、筋骨格の病状、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養欠乏、眼および角膜の状態、眼の光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳の手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢神経障害、幻肢痛、多発性筋炎、発疹後の神経痛、手術／外科手術後の回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィ、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛（ｓｉｎｕｓ  ｈｅａｄａｃｈｅｓ）、副鼻腔炎、脊髄損傷、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、緊張性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性損傷、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿性器の状態、ブドウ膜炎、膣炎、脈管疾患、脈管炎、ウイルス感染および／もしくは創傷治癒に関する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。この実施形態は、急性疼痛の処置を含むが、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛の処置は含まない。
【０２７７】
ＮＳＡＩＤは、当業者にとって周知であり、これらの公知の投薬および投薬レジメン内で使用され得る。ＮＳＡＩＤの例としては、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
ＣＯＸＩＢインヒビターは、当業者にとって周知であり、これらの公知の投薬および投薬レジメン内で使用され得る。ＣＯＸＩＢインヒビターの例としては、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）およびメロチカン（ｍｅｌｏｔｉｃａｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７９】
抗うつ剤は、当業者にとって周知であり、これらの公知の投薬および投薬レジメン内で使用され得る。抗うつ剤の例としては、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８０】
鎮痙薬は、当業者にとって周知であり、これらの公知の投薬および投薬レジメン内で使用され得る。鎮痙薬の例としては、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
抗ＴＮＦα抗体は、当業者にとって周知であり、これらの公知の投薬および投薬レジメン内で使用され得る。抗ＴＮＦα抗体の例としては、インフリキシマブおよびアダリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
ＴＮＦα拮抗薬は、当業者にとって周知であり、これらの公知の投薬および投薬レジメン内で使用され得る。ＴＮＦα拮抗薬の例としては、エタネルセプト、ｐ３８キナーゼインヒビターおよびＴＮＦレセプター融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８３】
化学治療剤（抗腫瘍剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、アルキル化剤、
代謝拮抗剤、天然生成物およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに化学合成物が挙げられる。これらのクラス内の化合物の例は、以下に挙げられる。
【０２８４】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジンおよびテモゾロミド。
【０２８５】
代謝拮抗剤（葉酸拮抗薬、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
【０２８６】
天然生成物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、「微小管作用剤」の表題の下記の小区分において詳説される）、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、デオキシコ−フォルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏ−ｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシドおよびテニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）。
【０２８７】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
【０２８８】
化学合成物（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０２８９】
これらの化学治療剤のほとんどの安全で有効な投与の方法は、当業者にとって公知である。さらに、これらの投与は、標準的な文献中に記載されている。例えば、化学治療剤の多くの投与が、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）（例えば、２００３年版（Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ  ０７６４５−１７４２、ＵＳＡのＴｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ）中に記載されており；この開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０２９０】
本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管形成および／もしくは作用に影響することによって細胞の有糸分裂を妨げる（すなわち、抗有糸分裂作用を有する）化合物である。このような因子は、例えば、微小管安定剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）もしくは微小管形成を崩壊させる因子であり得る。
【０２９１】
本発明において有用な微小管作用剤は、当業者にとって周知であり、アロコルチシン（ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ  ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン１０（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  １０）（ＮＳＣ  ３７６１２８）、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルチシン（ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６）  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：２００９を参照されたい）  エストラムスチン、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような因子の例はまた、科学文献および特許文献にも記載されている（例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ  （１９９７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  ８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７１：２９８０７−２９８１２を参照されたい）。
【０２９２】
特に好ましい因子は、パクリタキセルのような作用を有する化合物である。これらとしては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。さらに、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体ならびにアナログを作るための方法は、当業者にとって周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第５，４７５，１２０号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照されたい）。
【０２９３】
さらに具体的に、用語「パクリタキセル」は、本明細書中で使用される場合、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬剤をいう。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分が安定した微小管束（これは、有糸分裂に適切な構造への再編成ができない）へと重合するのを増強することによって、真核生物の細胞の複製を阻害する。多くの入手可能な化学治療剤のうち、パクリタキセルは、薬剤難治性の腫瘍（卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を含む）に対する臨床試験におけるその効能がゆえに、利益を生じてきた（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、６：１７−２３、Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  １３：１３４−１４６、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃ．  Ｉｎｓｔ．  ８２：１２４７−１２５９）。
【０２９４】
さらなる微小管作用剤は、当該分野において公知の多くのアッセイのうちの１つ（例えば、パクリタキセルアナログのチューブリン重合作用を測定する、これらの化合物の有糸分裂において細胞をブロックする能力を測定するための細胞アッセイと組み合わせた半自動アッセイ）を使用して評価され得る（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４１：３７−４７を参照されたい）。
【０２９５】
一般的に、テスト化合物の作用は、細胞とこの化合物とを接触させ、そして、この細胞周期が崩壊されたかどうかを決定することによって（特に、有糸分裂事象の阻害をとおして）、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の崩壊（例えば、正常な紡錘体形成の崩壊）によって媒介され得る。有糸分裂が妨げられる細胞は、変化した形態（例えば、微小管の凝縮、増加した染色体数など）によって特性付けられ得る。
【０２９６】
可能なチューブリン重合作用を有する化合物は、インビトロでスクリーニングされ得る。好ましい実施形態において、この化合物は、増殖の阻害に関しておよび／もしくは変化した細胞形態に関して（特に微小管の凝集に関して）、培養されたＷＲ２１細胞（６９−２系統のｗａｐ−ｒａｓマウスから誘導される）に対してスクリーニングされる。陽性−テスト化合物のインビボでのスクリーニングがその後、ＷＲ２１腫瘍細胞を生じたヌードマウスを使用して実施され得る。このスクリーニングの方法に関する詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）  Ｌａｂ．  Ａｎｉｍ．  Ｓｃｉ．、４５（２）：１４５−１５０によって記載されている。
【０２９７】
所望の作用に関して化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者にとって周知である。典型的に、このようなアッセイは、微小管の形成および／もしくは分解の阻害に関するアッセイを含む。微小管形成に関するアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）  Ｊ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．、８９：７３７−７５８によって記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセルのような作用を有する化合物に関するインビトロおよびインビボのアッセイを提供している。
【０２９８】
上記の微小管作用剤の安全で有効な投与の方法は、当業者にとって公知である。さらに、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。
【０２９９】
式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩ならびに化学治療剤および／もしくは放射線治療の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される疾患の重症度といった要素を考慮して、主治医（内科医）の判断にしたがって調節される。腫瘍の成長をブロックするための、式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の投薬レジメンは、２〜４（好ましくは、２）分割した用量での１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日（好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日）の経口投与であり得る。間欠性（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔａｎｔ）治療（例えば、３週間のうち１週間もしくは４週間のうち３週間）もまた使用され得る。
【０３００】
化学治療剤および／もしくは放射線治療は、当該分野において周知の治療プロトコルにしたがって投与され得る。化学治療剤および／もしくは放射線治療の投与が、処置される疾患、ならびにこの疾患に対する化学治療剤および／もしくは放射線治療の公知の効果に依存して変わり得ることは、当業者にとって明らかとなる。また、当該分野の臨床家の知識にしたがって、治療プロトコル（例えば、投与の投薬量および時間）は、投与された治療剤（すなわち、抗腫瘍剤もしくは放射線）の患者において観察される効果を考慮し、そして投与された治療剤に対する観察される疾患の応答を考慮して、変わり得る。
【０３０１】
本発明の方法において、式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩は、化学治療剤および／もしくは放射線と協同してもしくは逐次的に投与される。したがって、例えば、化学治療剤と式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または放射線と式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩は、同時にもしくは本質的に同時に投与されるべき必要はない。同時にもしくは本質的に同時に投与することの利点は、当該分野の臨床家の決定内に充分にはいっている。
【０３０２】
また、一般的に、式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩と、化学治療剤とは、同じ薬学的組成物内で投与される必要はなく、物理的特性および化学的特性の違いゆえに、異なる経路で投与される必要があり得る。例えば、式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩は、その良好な血中レベルを発生させ、そして維持するために経口投与され得る一方で、化学治療剤は、静脈内投与され得る。（可能であれば同じ薬学的組成物中である）投与の方法および投与の当否の決定は、当該分野の臨床家の知識内に充分にはいる。最初の投与は、当該分野において公知の確立されたプロトコルにしたがって行なわれ得、そしてその後、観察された効果を基に、投薬、投与のやり方、および投与の時間が、当該分野の臨床家によって改変され得る。
【０３０３】
式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、ならびに化学治療剤および／もしくは放射線の個々の選択は、患者の状態の主治医の診断および主治医の判断、ならびに適切な治療プロトコルに依存する。
【０３０４】
式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、ならびに化学治療剤および／もしくは放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態、ならびに式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩と合わせて（すなわち、単一の治療プロトコル内で）投与される化学治療剤および／もしくは放射線の実際の選択に依存して、協同して（例えば、同時に、本質的に同時にもしくは同じプロトコル内で）もしくは逐次的に投与され得る。
【０３０５】
式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、ならびに化学治療剤および／もしくは放射線は、同時にもしくは本質的に同時に投与されない場合、式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、ならびに化学治療剤および／もしくは放射線の投与の最初の順序は重要でないこともあり得る。したがって、式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩が最初に投与され、そして化学治療剤および／もしくは放射線の投与が続くことがあり得るか；もしくは、化学治療剤および／もしくは放射線が最初に投与され、そして式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の投与が続き得る。この交互の投与は、単一の治療プロトコルの間繰り返され得る。治療プロトコル中の各治療剤の投与の順序および投与の繰り返しの回数の決定は、患者の処置される疾患および状態の評価後、当該分野の臨床家の知識内に充分にはいる。
【０３０６】
例えば、化学治療剤および／もしくは放射線が最初に投与され（特に、それが細胞毒性因子である場合）、そして式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の投与が続き、そして利点が決定されると、化学治療剤および／もしくは放射線の投与が続く、などによってこの治療プロトコルが完了するまで処置を続行し得る。
【０３０７】
したがって、経験および知識にしたがって、主治医は、処置が進むにつれ、個々の患者の必要性にしたがう処置の成分（治療剤‐‐すなわち、式１．０の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、化学治療剤もしくは放射線）の投与に関する各プロトコルを改変し得る。
【０３０８】
主治医は、処置が投与された用量で有効かどうかを決定する際に、患者の一般的なよい生活状態（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）ならびにより明確な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の収縮もしくは転移の阻害）を考慮する。腫瘍のサイズは、標準的な方法（例えば、放射線医学（例えば、ＣＡＴもしくはＭＲＩスキャン））によって測定され得、そして連続的な測定が使用され得て、腫瘍の成長が遅延しているかどうか、もしくは逆行すらしているかどうかを判断する。処置の有効度の判断を促進させるために、疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の軽減および全体的な状態の改善もまた使用され得る。
【０３０９】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体の形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、全てのこのような立体異性体を、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方で企図する。異性体は、従来の方法を使用して調製され得る。
【０３１０】
本化合物のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの立体異性体、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む)(例えば、エナンチオマー形態(不斉炭素がなくても存在し得る)、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含め、種々の置換基上の不斉炭素について存在し得るもの)は、本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、もしくは他の全ての立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているとおりのＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０３１１】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、インビボで（例えば、血液中の加水分解をとおして）上記の式の親化合物にすぐに変換される化合物を表す。徹底的な考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．  １４によって、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７内に提供されており、これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。
【０３１２】
本発明はまた、単離された形態および純粋な形態の本発明の化合物を含む。
【０３１３】
式１．０の化合物の化合物の多形形態ならびに、式１．０の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０３１４】
特定の三環式化合物は、事実上酸性である（例えば、カルボキシル基もしくはフェノールヒドロキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩が挙げられ得る。また、企図されるのは、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成された塩である。
【０３１５】
特定の塩基性三環式化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得る一方で、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物もまたより弱い酸と塩を形成する。塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当該分野において公知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、従来のやり方で、遊離塩基形態を充分な量の望ましい酸と接触させ、塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希釈水性塩基溶液（例えば、希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム）で処理することによって再生成され得る。遊離塩基形態は、それらの各々の塩形態とは、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解度）が多少異なるが、酸性塩および塩基性塩は、他の点では、本発明の目的においてそれらの各々の遊離塩基形態と等価である。
【０３１６】
式１．０の化合物は、塩を形成し、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式１．０の化合物への言及は、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式１．０の化合物が塩基性部分(例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない)、および酸性部分(例えば、カルボン酸だが、これに限定されない)の両方を含む場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性で生理学上受容可能な塩)が好ましい。例えば、媒質中（例えば、塩を沈殿させる媒質中もしくはその後凍結乾燥を行う水性媒質中）で式１．０の化合物とある量（例えば、等量）の酸もしくは塩基を反応させることにより、式１．０の化合物の塩が形成され得る。塩基性（もしくは酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐｐ．３３０−３３１中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０３１７】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書中で述べたようなもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０３１８】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基(例えば、有機アミン)(例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃａｍｉｄｅ）、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン)との塩、およびアミノ酸(例えば、アルギニン、リジン)との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、薬剤（例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)など）によって、四級化され得る。
【０３１９】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【０３２０】
式１．０の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性の形態は全て、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【０３２１】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物としても存在して得るか、もしくは必要に応じて溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。ゆえに、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、論説１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒(有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物)に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を結晶を形成するに十分な速度で冷却し、この結晶は、次いで、標準的な方法によって単離されることを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物(もしくは水和物)としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。
【０３２２】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。
【０３２３】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。
【０３２４】
吸入に適したエアゾールの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０３２５】
また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０３２６】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくは貯蔵タイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０３２７】
好ましくは、本化合物は経口投与される。
【０３２８】
好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望する目的に達するに有効な量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０３２９】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇに調整され得、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに調整され得る。
【０３３０】
使用される実際の投薬量は、患者の必要条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、総投薬量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。
【０３３１】
本発明の化合物および／もしくはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【実施例】
【０３３２】
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の病状および疾患の処置において有用である。この有用性は、ＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカインを阻害するこれらの能力において明らかにされ、その能力は、以下のインビトロアッセイによって実証され得る。
【０３３３】
（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中、１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯを過剰発現する膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．８、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中に調製し得る。０．４ｎＭのリガンド（［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ））のストックをＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に調製し得る。テスト化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製し得る。ＩＬ−８（Ｒ  ＆  Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製し得る。上記の溶液を、９６−ウェルのアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に以下のように加え得る：１０μｌのテスト化合物もしくはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液もしくはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。このアッセイプレートを、プレートシェーカーで５分間振とうし得、その後、８時間インキュベートした後に、ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で決定し得る。ＮＳＢ（２５０ｎＭ  ＩＬ−８）への総結合の阻害％を、ＩＣ５０値に関して決定し得る。
【０３３４】
（ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中、４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯを過剰発現する膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中に調製し得る。０．４ｎＭのリガンド（［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ））のストックをＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製し得る。テスト化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製し得る。ＧＲＯ−α（Ｒ  ＆  Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製し得る。上記の溶液を、９６−ウェルのアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒもしくはＣｏｒｎｉｎｇ）に以下のように加え得る：１０μｌのテスト化合物もしくはＤＭＳＯ、４０ｕｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液もしくはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。ＤＭＳＯ中のテスト化合物の４０×ストック溶液が調製され得たら、５μｌのテスト化合物もしくはＤＭＳＯの代わりに４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を使用し得ること以外は、上記のプロトコルが使用され得る。このアッセイプレートを、プレートシェーカーで５分間振とうし得、その後、２〜８時間インキュベートした後に、ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で決定し得る。非特異的な結合（２５０ｎＭ  ＧＲＯ−αもしくは５０μＭ  アンタゴニスト）を減算した総結合の阻害％を決定し得、そしてＩＣ５０値を計算し得る。
【０３３５】
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧαι／ｑで安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、１ウェルにつき１０，０００個の細胞で、Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  Ｂｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中にプレーティングし得、そして、５％ＣＯ２、３７℃で４８時間インキュベートし得る。その後、培養物を、４ｍＭのＦｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とともに、Ｄｙｅ  Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（１％ＦＢＳ、ＨＢＳＳ  ｗ．  Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２．５ｍＭ  プロベネシド（Ｓｉｇｍａ））中で１時間インキュベートし得る。培養物を、洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ  ｗ．  Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、プロベネシド（２．５ｍＭ））で３回洗浄し得、その後、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を加え得る。
【０３３６】
インキュベーションの間、化合物を、０．４％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中の４×ストックとして調製し得、第一添加プレート中のこれらのそれぞれのウェルに加え得る。ＩＬ−８もしくはＧＲＯ−α（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の濃度は、洗浄緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中に４×で調製され得、そして、第二添加プレート中のこれらのそれぞのれウェルに加えられ得る。
【０３３７】
その後、培養物プレートおよび両方の添加プレートを、ＦＬＩＰＲイメージングシステム内に配置して、化合物、そしてリガンドの添加の際のカルシウム蛍光の変化を決定し得る。簡単に述べると、５０μｌの化合物溶液もしくはＤＭＳＯ溶液を、それぞれのウェルに加え得、そしてＦＬＩＰＲによってカルシウム蛍光の変化を１分間測定し得る。機器内での３分間のインキュベーションの後、５０μｌのリガンドを加え得、そしてＦＬＩＰＲによってカルシウム蛍光の変化を１分間測定し得る。各刺激曲線（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）下の面積を決定し得、そして、値を使用し、化合物（アゴニスト）による刺激％、およびテスト化合物のＩＣ５０値に関するリガンド（０．３ｎＭ  ＩＬ−８もしくはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害％を決定し得る。
【０３３８】
（２９３−ＣＸＣＲ２に関する走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞）に対してＦｌｕｏｒｂｌｏｋ挿入物（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して、設定し得る。現在使用される標準的なプロトコルは、以下のとおりである：
１．挿入物を、コラーゲンＩＶ（２ｕｇ／ｍｌ）で、３７℃で２時間コーティングし得る。
２．このコラーゲンを、除去し得、そして挿入物を、一晩風乾し得る。
３．細胞を、１０ｕＭ  カルセイン  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標識し得る。標識は、２％ＦＢＳを有する完全培地中で行なわれ得る。
４．化合物の希釈液を、最少培地（０．１％ＢＳＡ）中に作製し得、そして２４ウェルのプレートのウェル内に置かれ得る挿入物中に配置し得る。ウェル内には、最少培地内に０．２５ｎＭの濃度のＩＬ−８が存在し得る。細胞を、洗浄し得、そして最少培地中に再懸濁し得、そして挿入物１つあたり５０，０００個の細胞の濃度で、挿入物内に配置し得る。
５．プレートを、２時間インキュベートし得、そして挿入物を取り出し得、そして新たな２４ウェル内に配置し得る。励起（＝４８５ｎＭ）および放出（＝５３０ｎＭ）の際の蛍光が検出され得る。
【０３３９】
（細胞毒性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物に関する細胞毒性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞について実施され得る。化合物の濃度を、高濃度における毒性に関してテストし得、それらが結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価に対して使用され得るかどうかを決定する。プロトコルは、以下のとおりである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中に１ウェルあたり５０００個の細胞の濃度で、一晩プレーティングし得る。
２．化合物の希釈液を、ｗ／０．１％ＢＳＡを有する最少培地中に作製し得る。完全培地を、注ぎ出して除去し得、そして化合物の希釈液を加え得る。プレートを、４時間、２４時間そして４８時間インキュベートし得る。細胞を、１０ｕＭ  カルセイン  ＡＭで１５分間標識して、細胞の生存率を決定し得る。検出方法は、上記と同じであり得る。
【０３４０】
（軟寒天アッセイ）
１０，０００個のＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、１．２％寒天と化合物の種々の希釈液を有する完全培地との混合物中にプレーティングし得る。寒天の最終濃度は、０．６％であり得る。２１日後、生存細胞のコロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色し得る。その後、プレートをスキャンニングして、コロニーの数およびサイズを決定し得る。化合物の濃度に対して総面積を比較することによってＩＣ５０を決定し得る。
【０３４１】
（ラットのカラゲナン誘発性熱痛覚過敏）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；１５０〜２００ｇｍ）を、食べ物および水が自由に供給される、通常の囲いおよび光の条件下で維持し得る。動物を足底テストユニット（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）内に配置することによって、熱源に対するその足を引っ込めるベースラインの応答に関して各動物をテストし得る（ここで、光源がその足下で動かされ、そして引っ込める時間が測定される）。その後、動物は、本発明の化合物を経口服用し得、その後、イソフルラン（ｉｓｏｆｕｒａｎｅ）知覚麻酔下の間、１００ｕｌの食塩水中の２〜３ｍｇのλカラゲナン（ＦＭＣ  Ｃｏｌｌｏｉｄｓ）を足底内に注入し得る。３時間後、動物は、熱源に対するそれらの足を引っ込める応答に関して再測定され得る。足底の組織もまた、好中球の浸潤の代わりとしてミエロペルオキシダーゼのレベルに関して分析され得る。
【０３４２】
式１．０の化合物は、当業者にとって公知なプロセスによって、ＷＯ０２／０８３６２４（２００２年１０月２４日に公開）中に記載されたものに類似したプロセスによって、Ｕ．Ｓ．２００４／０１０６７９４（２００４年６月３日に公開）中に記載されたものに類似したプロセスによって、ＷＯ２００４／０１１４１８（２００４年２月５日に公開）中に記載されたものと類似したプロセスによって、ならびに以下の調製および実施例において産生され得る。ＷＯ０２／０８３６２４、Ｕ．Ｓ．２００４／０１０６７９４およびＷＯ２００４／０１１４１８の開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０３４３】
本発明において有用な化合物は、以下の実施例によって例示され、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０３４４】
（実施例１）
【０３４５】
【化５３】
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無水アセトニトリル中に市販の５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン２を攪拌した溶液に、フリルアミン３を加え、室温で一晩攪拌した。その後、粗製の反応混合物をフェノールアミン１で処理し、そしてさらに１２時間攪拌を続けた。溶媒を除去し、そして生成物を、ジクロロメタンおよびメタノール（２０：１）を使用した分取用薄層クロマトグラフィーによって精製して、ジアミノ化合物４を得た（収率＝９．６％、Ｍ＋１＝４３８．１）。化合物４は、１９６ｎＭのＣＸＣＲ２  Ｋｉおよび４．２２μＭのＣＸＣＲ１  Ｋｉを有した。
（実施例２〜５２）
【０３４６】
【化５４】
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５，６−ジクロロ−[１，２，５］オキサジアゾロ[３，４−ｂ]ピラジン（２ａ１）もしくは５，６−ジクロロ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２ｂ１）とともに、表１中に述べるアミン（Ｂ−ＮＨ２およびＡ−ＮＨ２）を使用することの他は、実施例１中の手順と同様の手順にしたがった場合、表１中の以下の最終化合物が調製され得る。
【０３４７】
【表１−１】
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【０３４８】
【表１−２】
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【０３４９】
【表１−３】
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【０３５０】
【表１−４】
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【０３５１】
【表１−５】
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【０３５２】
【表１−６】
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【０３５３】
【表１−７】
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【０３５４】
【表１−８】
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【０３５５】
【表１−９】
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【０３５６】
【表１−１０】
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【０３５７】
【表１−１１】
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本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、それらの多数の代案、改変、および変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変、および変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図されている。
【国際調査報告】
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