(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2009515995.tif 000105で示される化合物、およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはＦｌｔ−３）のチロシンキナーゼ活性を阻害し、それにより抗増殖剤として有用である。
2009515995.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009515995.tif 000102
［式中、
Ｘは、直結、−Ｃ＝Ｏ−、または−ＣＨ−ＯＨであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１３員ヘテロ芳香環、Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または４〜８員ヘテロアルキル環であり、該Ｙ基の各々は場合により、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＯＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され、そして、それらのうちの２つは得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ環内炭素原子と結合し得て；
Ｚは、−(ＣＨ２)ｐ−（ここで、ｐは０〜５個の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ６)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ４ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ−、−ＣＨＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ４ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ４ＮＳＯ２−、−ＣＨＲ４Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ)−、−ＣＨＲ４Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ６)ＮＲ５−、−ＣＨＲ４ＳＯ２ＮＲ５−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)−であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６−芳香族基、または５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選ばれ、該Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基の各々は独立して、場合により１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロサイクリル、または３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、該基の各々は場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリールからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３（これらのうちの２つは、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ炭素原子と結合し得る）であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキル、または環上の少なくとも１つの原子が窒素原子もしくは酸素原子から選ばれるＣ４〜Ｃ８ヘテロサイクリルであり、該Ｒ２基の各々は場合により、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＨＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基であり、該置換アリール基または置換へテロアリール基上の置換基は、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選ばれて；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロサイクリル環を形成し得る］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009515995.tif 000103
［式中、
Ｗは、−ＣＲ９−または−Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロサイクリル、または３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、該基の各々は場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、および置換アリールからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３（これらのうちの２つは、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ炭素原子と結合し得る）であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキル、または環上の少なくとも１つの原子は窒素原子もしくは酸素原子から選ばれるＣ４〜Ｃ８ヘテロサイクリルであり、該Ｒ２基の各々は場合により、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＨＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基であり、該置換アリール基または置換ヘテロアリール基上の該置換基は、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選ばれて；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロサイクリル環を形成する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009515995.tif 000104
［式中、
Ｗは、−ＣＲ９−または−Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロサイクリル、または３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、該基の各々は場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、および置換アリールからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３（これらのうちの２つは、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ炭素原子と結合し得る）である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−(３−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−[３−(１,１−ジメチルエチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(２−フルオロフェニル)ウレア；
１−(３−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(４−クロロフェニル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(２−シアノフェニル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[１−メチル−３−(１−メチルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ウレア；
１−[５−({４−アミノ−７−[３−(ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)−３−ピリジニル]−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
１−(３−(４−アミノ−７−(３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニル)−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
１−(３−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−[３−(１,１−ジメチルエチル)−１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(４−ブロモフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−ブロモピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−ブロモピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−(３−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−{３−シクロプロピル−１−[２−(４−モルホリニル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル}ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]ウレア；
１−[３−({４−アミノ−７−[３−(ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)フェニル]−３−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−フェニルウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２−メトキシフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(３−メトキシフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(３−メチルフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(４−フルオロフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(４−フェノキシフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２,４−ジメチルフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(１−ナフチル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−ピリジン−３−イルウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２−ナフチル)ウレア；および、
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−ビフェニル−２−イルウレア；
からなる群から選ばれる化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
１個以上の請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項６】
１個以上の請求項２記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
１個以上の請求項３記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
１個以上の請求項４記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
１個以上の請求項１記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体および１個以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１０】
治療学的に有効な量の１個以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、増殖性疾患を処置するための方法。
【請求項１１】
増殖性疾患は、癌、乾癬、および関節リウマチからなる群から選ばれる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
増殖性疾患は癌である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
癌は、前立腺、膵管腺、乳、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌腫、並びに神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄芽細胞腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選ばれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
更に、治療学的に有効な量の１個以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤を１個以上の請求項１記載の化合物と組み合わせて処置が必要な温血動物に投与することを含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
有効な量の１個以上の請求項１記載の化合物を処置が必要な哺乳動物に投与することを含む、受容体型チロシンキナーゼ活性を変調する方法。
【請求項１６】
該受容体型チロシンキナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはＦｌｔ−３の１個以上である、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌剤として有用な新規なピロロトリアジン化合物に関する。本発明はまた、増殖性疾患の処置において該化合物を用いる方法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロポマイシン（Tropomysosin)関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、３個のファミリー要素、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣから構成される受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。該Ｔｒｋｓは、リガンドのニューロトロフィンファミリー（該プロトタイプ要素は、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、並びにニューロトロフィン−３、−４、および−５（ＮＴ−３、ＮＴ−４、およびＮＴ−５）である）と高い結合力で結合し、そしてそれによって誘発されるシグナル伝達経路を媒介する。加えて、全てのニューロトロフィン（Ｎｔｓ）と低い結合力で結合し、そしてニューロトロフィン伝達を調節する、共受容体不足酵素活性、ｐ７５が同定された。中枢および末梢神経系の発生の間の該Ｔｒｋｓおよびそれらのリガンドの重要な役割が、マウスにおける遺伝子分裂研究によって確立されている。特に、ＴｒｋＡ−ＮＧＦ相互作用は、疼痛伝達を媒介するのに関与する特定の末梢ニューロン個体群の生存のために必要なものとして示されている。Ｔｒｋシグナル伝達のこれらの発生学上の結果に加えて、特定の悪性腫瘍におけるこの受容体およびそのシグナル伝達経路の破滅もまた実証されている。ある記事において、ＮＧＦおよびＴｒｋＡ受容体キナーゼの異常発現が、ヒト前立腺癌腫および膵菅腺癌の発生および進行、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）におけるＴｒｋｓの活性型クロモソーナル転移、甲状腺および乳の癌、大腸腫瘍において常時的に活性化すると予想される受容体点変異、に関与するという報告がある。これらの活性化機構に加えて、Ｔｒｋ受容体およびリガンドの上昇はまた、様々な腫瘍のタイプ（例えば、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、卵巣および膵臓の癌腫を含む）において報告されている。該ニューロトロフィンおよびそれらの対応するＴｒｋ受容体サブタイプはまた、悪性腫瘍細胞上での様々な多面発現性応答（例えば、腫瘍侵襲性および走化性の増大、アポトーシスの活性化、クローン増殖の刺激、および細胞形態の変化を含む）を発揮することが分かっている。これらの効果は、前立腺、乳、甲状腺、大腸の癌腫；および、悪性メラノーマ、肺癌腫、グリア芽細胞腫、膵臓カルチノイド、並びに広範囲な小児科性および神経外胚葉性由来の腫瘍（例えば、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、および髄芽細胞腫を含む）において観察されている。ニューロトロフィンおよびそれらの受容体サブタイプは、癌腫細胞並びに周囲の実質組織および間質組織に関与する自己分泌または傍分泌の機構のいずれかによってこれらの癌に関係する。加えて、前立腺癌の転移によって引き起こされる骨の痛みの深刻にまたは有意に弱毒された低下は、抗−ＮＧＦ抗体の利用によって達成されている。結局、多数の腫瘍タイプにおけるＴｒｋシグナル伝達の発癌性性質は、該Ｔｒｋ受容体シグナル伝達の変調を、異なる悪性腫瘍中での潜在的に魅力ある治療学的な介入点とする。
【０００３】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通過する生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通型分子は、原形質膜内のセグメントによって細胞内チロシンキナーゼドメインと結合した細胞外リガンド結合ドメインから特徴的に構成される。通常、ＲＴＫｓは、リガンド誘発性の重合および特異的な細胞内基質（例えば、ＰＬＣγ、ＰＩ３キナーゼ、ラス、およびｒａｆ／ＭＥＫ／Ｅｒｋ１）のチロシン自己リン酸化によって活性化される。チロシンキナーゼ活性は、このクラスの受容体によるシグナル伝達にとって絶対に必要なものである。
【０００４】
ＲＴＫｓのＴｒｋファミリーは、肺、乳、膵臓および前立腺の癌、並びに特定のタイプの急性骨髄性白血病および先天性繊維肉腫において発現することが多い。Ｔｒｋのチロシンキナーゼ活性は、細胞増殖機構の未制御活性化を促進すると考えられる。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼのいずれかの阻害剤は、個別にまたは組み合わせて、ほとんどの通常の癌（例えば、脳、メラノーマ、多発性骨髄腫、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓、卵巣、婦人科学、および甲状腺の癌、並びに血液学的な悪性腫瘍の特定のタイプ）のいくつかに対して有用性を有すると考えられる。
【発明の開示】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を使用する医薬組成物、および該化合物を使用する方法を提供する。
【０００６】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2009515995.tif 000003
［式中、
Ｘは、直結、−Ｃ＝Ｏ−、または−ＣＨ−ＯＨであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１３員ヘテロ芳香環、Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または４〜８員ヘテロアルキル環であり、該Ｙ基の各々は場合により、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＯＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され、そして、それらのうちの２つは得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ環内炭素原子と結合し得て；
Ｚは、−（ＣＨ２)ｐ−（ここで、ｐは０〜５個の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ)−、−Ｓ（Ｏ)２−、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ)−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＨ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ４ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ)ＮＲ−、−ＣＨＲ４Ｃ（＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ)ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ４ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ)−、−Ｃ（＝Ｏ)ＮＲ４ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ４ＮＳＯ２−、−ＣＨＲ４Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ)−、−ＣＨＲ４Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６)ＮＲ５−、−ＣＨＲ４ＳＯ２ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ)−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ)−、−ＣＨＲ４Ｃ（＝Ｏ)ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ)−、または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ)ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ)−であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６−芳香族基、または５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選ばれ、該Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基の各々は独立して、場合により１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロサイクリル、または３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、該基の各々は場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ)ＯＲ７−、−Ｓ（＝Ｏ)ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、および置換アリールからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３（これらのうちの２つは得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ炭素原子と結合し得る）であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキル、または環上の少なくとも１つの原子が窒素原子もしくは酸素原子から選ばれるＣ４〜Ｃ８ヘテロサイクリルであり、該Ｒ２基の各々は場合により、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＨＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基であり、該置換アリール基または置換へテロアリール基上の置換基は、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選ばれて；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロサイクリル環を形成し得る］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を開示する。
【０００７】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
2009515995.tif 000004
［式中、
Ｗは、−ＣＲ９−または−Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロサイクリル、または３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、該基の各々は場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ)ＯＲ７−、−Ｓ（＝Ｏ)ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、および置換アリールからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３（これらのうちの２つは得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ炭素原子と結合し得る）であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキル、または環上の少なくとも１つの原子は窒素原子もしくは酸素原子から選ばれるＣ４〜Ｃ８ヘテロサイクリルであり、該Ｒ２基の各々は場合により、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＨＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基であり、該置換アリール基または置換ヘテロアリール基上の該置換基は、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選ばれて；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロサイクリル環を形成する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む。
【０００８】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009515995.tif 000005
［式中、
Ｗは、−ＣＲ９−または−Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロサイクリル、または３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、該基の各々は場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ)ＯＲ７−、−Ｓ（＝Ｏ)ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、および置換アリールからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３（これらのうちの２つは得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ炭素原子と結合し得る）である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【０００９】
本発明の好ましい化合物は、
１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−[３−（１,１−ジメチルエチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ウレア；
１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−（２,４−ジフルオロフェニル)ウレア；
１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−（２−フルオロフェニル)ウレア；
１−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア；
１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−（４−クロロフェニル)ウレア；
１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−（２−シアノフェニル)ウレア；
１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[１−メチル−３−（１−メチルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ウレア；
１−[５−（{４−アミノ−７−[３−（ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)−３−ピリジニル]−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[２−（トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
１−（３−（４−アミノ−７−（３−（ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニル)−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[４−（トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
１−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−[３−（１,１−ジメチルエチル)−１−（２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（４−ブロモフェニル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−ブロモピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−ブロモピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−{３−シクロプロピル−１−[２−（４−モルホリニル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル}ウレア；
１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[４−（ジメチルアミノ)フェニル]ウレア；
１−[３−（{４−アミノ−７−[３−（ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)フェニル]−３−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−フェニルウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２−メトキシフェニル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[２−（トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（３−メトキシフェニル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（３−メチルフェニル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（４−フルオロフェニル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（４−フェノキシフェニル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２,４−ジメチルフェニル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（１−ナフチル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[４−（ジメチルアミノ)フェニル]ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[４−（ベンジルオキシ)フェニル]ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−ピリジン−３−イルウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)ウレア；
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２−ナフチル)ウレア；および、
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−ビフェニル−２−イルウレア；
からなる群から選ばれる化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、を含む。
【００１０】
（発明の詳細な記載）
以下は、本明細書中で使用することができる用語の定義である。本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、特に断らなければ、個別にまたは別の基の一部として本明細書中の基または用語に適用する。
【００１１】
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子（１〜７個の炭素原子が好ましい）の直鎖または分枝の無置換炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子の無置換アルキル基を意味する。
【００１２】
用語「置換アルキル」とは、例えば１〜４個の置換基（例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジ置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアリールアルキル、または該窒素上に２個の置換基（例えば、アルキル、アリール、またはアリールアルキルから選ばれる）が存在する基）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロサイクリル）、によって置換されたアルキル基を意味する。該置換基が更に置換されると上記する場合には、それは、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールアルキルで置換される。
【００１３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００１４】
用語「アリール」とは、環部分中に６〜１２個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、およびジフェニル基）を意味し、それらの各々は置換され得る。
【００１５】
用語「アリールアルキル」とは、アルキル基で直結したアリール基または置換アリール基（例えば、ベンジル）を意味する。
【００１６】
用語「アリールオキシ」とは、アルコキシ基（例えば、メトキシまたはエトキシ）で直結したアリール基または置換アリール基を意味する。
【００１７】
用語「置換アリール」とは、例えば１〜４個の置換基（例えば、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど）、によって置換されたアリール基を意味する。該置換基は更に、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアリールアルキルによって置換され得る。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含有する環を有する、場合により置換された芳香族基（例えば、これは、４〜７員単環、７〜１１員二環、または１０〜１５員三環である）（例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾール）を意味する。
【００１９】
用語「アルケニル」とは、１〜４個の二重結合を有する、２〜２０個の炭素原子（２〜１５個の炭素原子が好ましく、２〜８個の炭素原子が最も好ましい）の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００２０】
用語「置換アルケニル」とは、例えば１または２個の置換基（例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）によって置換されたアルケニル基を意味する。
【００２１】
用語「アルキニル」とは、１〜４個の三重結合を有する、２〜２０個の炭素原子（２〜１５個の炭素原子が好ましく、２〜８個の炭素原子が最も好ましい）の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００２２】
用語「置換アルキニル」とは、例えばハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、およびヘテロサイクリル（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル）などの置換基によって置換されたアルキニル基を意味する。
【００２３】
用語「シクロアルキル」とは、１〜３個の環および環当たり３〜７個の炭素原子を含有することが好ましい、場合により置換された飽和環状炭化水素環式（これは、更に不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭素環と縮合し得る）を意味する。典型的な基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。典型的な置換基は、上記の１個以上のアルキル基、またはアルキル置換基として上記する１個以上の基を含む。
【００２４】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」、および「ヘテロサイクリル」とは、少なくとも１個の炭素原子を含有する環中に少なくとも１個のへテロ原子を有する、場合により置換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の環状基を意味する。ヘテロ原子を含有する該へテロ環状基の各環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、ここで、該窒素および硫黄のヘテロ原子はまた場合により酸化され得て、そして該窒素のヘテロ原子はまた場合により４級化され得る。該へテロ環状基は、いずれかのヘテロ原子または酸素原子上で結合し得る。
【００２５】
典型的な単環ヘテロ環状基は、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどを含む。
【００２６】
典型的な二環ヘテロ環状基は、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロマニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニル、またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【００２７】
典型的な置換基は、上記の１個以上のアルキル基もしくはアリールアルキル基、またはアルキル置換基として上記する１個以上の基を含む。
【００２８】
より小さいヘテロサイクリル（例えば、エポキシドおよびアジリジン）をも含む。
【００２９】
用語「炭素環」または「炭素環式」とは、３〜１２個の原子を含む、安定な飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環または二環の炭化水素環を意味する。特に、５もしくは６個の原子を含有する単環、または９もしくは１０個の原子を含有する二環を含む。適当な基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニル、およびテトラヒドロナフチルを含む。本明細書中の「炭素環」または「炭素環式」に対して言及する場合、用語「場合により置換された」とは、該炭素環が１個以上の置換可能な環内位置で１個以上の基（これは独立して、アルキル（低級アルキルが好ましい）、アルコキシ（低級アルコキシが好ましい）、ニトロ、モノアルキルアミノ（低級アルキルアミノが好ましい）、ジアルキルアミノ（ジ[低級]アルキルアミノが好ましい）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（トリフルオロメチルが好ましい）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（低級アルキルアミドが好ましい）、アルコキシアルキル（低級アルコキシ[低級]アルキルが好ましい）、アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニルが好ましい）、アルキルカルボニルオキシ（低級アルキルカルボニルオキシが好ましい）、およびアリール（フェニルが好ましい）（該アリールは場合によりハロ基、低級アルキル基、および低級アルコキシ基によって置換される）で置換され得る、ことを意味する。
【００３０】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、および窒素を含む。
【００３１】
式Ｉの化合物は、塩（これはまた、本発明の範囲内である）を形成し得る。他の塩もまた、例えば本発明の化合物を単離または精製するのに有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。
【００３２】
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、およびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシン）など、と塩を形成し得る。該塩は、当該分野における当業者によって知られる通り形成し得る。
【００３３】
式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と一緒に塩を形成し得る。該塩は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、および様々なその他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。該塩は、当該分野における当業者にとって知られる通り形成し得る。
【００３４】
加えて、双性イオン（「内部塩」）を形成し得る。
【００３５】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物としてまたは純粋もしくは実質的に純粋な形態として企図する。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ形態、および特別な活性を有する単離光学異性体を非常に特に包含する。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割し得る。該個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）によってラセミ体から得ることができる。
【００３６】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性な薬物（すなわち、式Ｉの化合物）を供するであろういずれかの化合物は、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。
【００３７】
様々な形態のプロドラッグが当該分野においてよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例については、以下を参照。
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, （Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, 112巻, 頁309-396, K. Widderら編, （Academic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章,「Design and Application of Prodrugs,」, H. Bundgaard編, 頁113-191 （1991)；および、
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 （1992)。
【００３８】
更に、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた、本発明の範囲内であると理解されるべきである。溶媒和の方法は、通常当該分野において知られる。
【００３９】
（有用性）
本発明は、特定のピロロトリアジンがプロテインキナーゼの阻害剤であるとの発見に基づく。より具体的には、ピロロトリアジン（例えば、本明細書中に記載するもの）は、受容体のＴＲＫファミリーの要素のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する。これらの阻害剤は、これら受容体の１個以上によるシグナル伝達に依存する増殖性疾患の処置において有用である。該疾患は、膵臓、前立腺、肺、頭頸部、乳、大腸、卵巣の固形腫瘍、並びに他の腫瘍タイプ（例えば、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、および急性骨髄性白血病を含む）を含む。本発明は、哺乳動物における過剰増殖障害の処置における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物に関する。特に、該医薬組成物は、それら原発性および再発性の固形腫瘍の増殖および／または転移を阻害すると予期される。ここで、該固形腫瘍は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｓ−様キナーゼ−３）およびＴｉｅ−２に関連し、特に、それらの増殖および転移についてＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、Ｆｌｔ−３、Ｔｉｅ−２に有意に依存する腫瘍（例えば、甲状腺、乳、大腸、膵臓の癌、または様々な腫瘍タイプ（例えば、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、およびグリア芽細胞腫を含む））を挙げられる。
【００４０】
従って、本発明の更なる態様によれば、温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖性効果の産生において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の使用を供する。
【００４１】
本発明の更なる特徴によれば、処置が必要な温血動物（例えば、ヒト）に、本明細書中上に定義する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与することを含む、処置が必要な該動物において抗増殖性効果を産生するための方法を供する。
【００４２】
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、Ｆｌｔ−３、およびＴｉｅ−２キナーゼを阻害するそれらの能力によって、本発明の化合物は、増殖性疾患（例えば、癌を含む）の処置のために使用し得る。該ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ受容体キナーゼは、腫瘍（例えば、甲状腺癌、乳癌、大腸癌を含む）において発現しそして活性化されることが分かっており、そして、Ｔｒｋ受容体および対応するリガンドの上昇がまた、様々な腫瘍タイプ（例えば、多発性骨髄腫、メラノーマ、膵臓癌瘍、神経芽細胞腫、およびグリア芽細胞腫を含む）において報告されている。従って、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣキナーゼの阻害剤は、該２個の受容体のいずれかまたは両方からのシグナル伝達に依存する腫瘍の処置において効力を有するであろうと予期される。これらの化合物は、単独薬として、あるいは他の化学療法剤（例えば、タキソール（登録商標）、アドリアマイシン、およびシスプラチン）と組み合わせて（同時または連続的）、効力を有すると予期される。
【００４３】
本明細書中で上記する抗増殖性処置は、単独療法として使用し得て、あるいは本発明の化合物に加えて１個以上の他の物質および／または処置を含み得る。該処置は、該処置の個々の構成成分の同時、連続的、または別個の投与様式によって達成し得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞毒性剤、並びに処置（例えば、放射線を含む）と組み合わせて有用であり得る。固定用量として製剤化する場合には、該複合製品は、以下の用量範囲内の本発明の化合物、およびその承認された用量範囲内での他の医薬的に活性な薬物を使用する。式Ｉの化合物は、複合製剤が不適当である場合に、公知の抗癌剤または細胞毒性剤および処置（例えば、放射線）を用いて連続的に使用可能である。
【００４４】
「抗癌」剤という用語は、以下のものを含む癌の処置に有用なあらゆる公知薬剤を包含する。１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤、例えば抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標））並びに小分子（例えば、ＺＤ６４７４およびSU６６６８）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、SU１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；抗Ｈｅｒ２抗体（ハーセプチン）を含むＨｅｒ１およびＨｅｒ２阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブ）；ＥＧ５阻害剤（例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３）；全（ｐａｎ)Ｈｅｒ阻害剤（例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６）；Ｓｒｃ阻害剤（例えば、グリベック（登録商標）およびスプリセル（登録商標）（ダサチニブ））；カソデックス（登録商標）（ビカルタミド，Astra Zeneca）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤；ＰＤＧＦ阻害剤（例えば、イマチニブ）；固形腫瘍への血流を遮断することにより、癌細胞への栄養供給を絶つことで癌細胞を静止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性にする去勢；非受容体型チロシンキナーゼおよび受容体型チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナリングの阻害剤；微小管作用性剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン（vinflunine)、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカーボネートパクリタキセル、３'−ｔｅｒｔ−ブチル−３'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３'−デフェニル−３'−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、[1S-[1R*,3R*（E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2-（2-メチル-4-チアゾリル)エテニル]-4-アザ-17-オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン-5,9-ジオン（イクサベピロン）、[1S-[1R*,3R*（E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-（アミノメチル)-4-チアゾリル]-1-メチルエテニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.1.0]-ヘプタデカン-5,9-ジオン、およびそれら誘導体；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤, エピポドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗新生物酵素（例えば、トポイソメラ��ゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８）；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン（oxaliplatin)）；生物学的応答調整物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフル；代謝拮抗薬（例えば、プリン拮抗薬（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）；グルタミン拮抗薬（例えば、ＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および、造血増殖因子。
【００４５】
さらなる細胞毒性剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン（mitoxanthrone)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンを含む。
【００４６】
医学的な腫瘍学の分野において、癌を有する個々の患者を処置するために、異なる形態の処置の組合せを使用することは通常の治療である。医学的な腫瘍学において、本明細書中に上で定義する抗増殖性処置に加えて、該処置の他の成分は、外科手術、放射線療法、または化学療法であり得る。該化学療法は、以下の治療剤の３個の主要な分類を包含し得る：
（ｉ）本明細書中に上で定義するものとは異なる機構によって機能する抗血管新生薬（例えば、リノミド（linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（borazole)、エキセメスタン)、抗ホルモン剤、抗黄体ホルモン剤、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、テストステロン５α−ジヒドロリダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤（例えば、マリマスタット（marimastat)およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤））、および増殖因子機能の阻害剤（該増殖因子は、例えばＥＧＲ、ＦＧＦ、血小板由来増殖因子、および肝細胞増殖因子を含み、該阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびアービタックス（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）；および、
（ｉｉｉ）医学的な腫瘍学において使用される抗増殖性剤／抗悪性腫瘍剤およびそれらの組合せ（例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート、フルオロピリミジン（例えば、５−フルオロウラシル、プリン、およびアデノシンのアナログ、サイトシンアラビノシド）））；介入性抗腫瘍性抗体（例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、およびイダルビシン、マイトマシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン））；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロウレア、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニン（vinflunine)様ビンカアルカロイド類）およびタキソイド類（例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル））、および新規微小管剤（例えば、エポチロンアナログ（イクサベピロン）、ディスコデルモライドアナログ、およびエリュテロビンアナログ）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン））；細胞周期阻害剤（例えば、フラボポリドール（flavopyridols)）；生物学的応答調整物質、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）。
【００４７】
上記の通り、本発明の式Ｉの化合物は、それらの抗増殖性効果について関心が持たれる。本発明の該化合物は、広範囲な疾患（例えば、癌、乾癬、および関節リウマチを含む）において有用であると予期される。
【００４８】
より具体的には、式Ｉの化合物は、以下の例示を含む（しかし、これらに限定されない）、様々な癌の処置に有用である：
癌腫（前立腺、膵管腺、乳、大腸、肺、卵巣、膵臓、および甲状腺の癌を含む）；
中枢系および末梢系の腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、および髄芽腫を含む）；および、
他の腫瘍（例えば、メラノーマおよび多発性骨髄腫を含む）。
【００４９】
通常の細胞増殖の調節におけるキナーゼの重要な役割により、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とするいずれかの疾患プロセス（例えば、良性の前立腺肥厚化、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、肺繊維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術もしくは血管外科術後の再狭窄、肥厚性瘢痕の形成、および炎症性腸疾患）の処置において有用であり得る、可逆性の細胞分裂停止薬として作用し得る。
【００５０】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍（例えば、前立腺、大腸、脳、甲状腺および膵臓の腫瘍）の処置において特に有用である。本発明の化合物の組成物（または、組み合わせ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の発生を低下する。
【００５１】
式Ｉの化合物はまた、キナーゼ、例えばＦｌｔ−３（Ｆｍｅ−様キナーゼ−３（例えば、野生型もしくはいずれかの突然変異型（例えば、Ｆｌｔ−３（ＩＴＤ)）を含む））、Ｔｉｅ−２、ＣＤＫ２、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、およびＩＧＦＲキナーゼ、によって機能するシグナル伝達経路に関連し得る他の癌性疾患（例えば、急性骨髄性白血病）の処置において有用であり得る。
【００５２】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、薬用キャンデー、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの、経口使用に適した形態をとることができる。
【００５３】
該医薬組成物は、滅菌注射可能な水性液剤の形態であり得る。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液を挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物をヒト被験者に投与する場合、１日量は通常、処方医によって決定され、用量は一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、並びに患者の症状の重症度に応じて変動する。
【００５５】
固定用量として製剤化する場合、上記複合製品には、上述の投与量範囲内の本発明化合物と、それぞれ認可された投与量範囲内の他の医薬活性物質または処置とを使用する。また、複合製剤が不適切である場合には、式Ｉの化合物を、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と共に連続的に投与することもできる。本発明では投与順序に制限はなく、式Ｉの化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性剤を投与する前または後に投与してもよい。
【００５６】
該化合物は、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日（１００ｍｇ未満／ｋｇ／日が好ましい）の用量範囲で、１回投与でまたは２〜４回の分割投与で投与し得る。
【００５７】
生物学的アッセイ
ＴｒｋＡ
ＴｒｋＡのチロシンキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の能力を、外来性基質、ポリＧｌｕＴｙｒ（ＰＧＴ、４：１）のリン酸化を阻害する化合物の能力を測定するアッセイにおいて組換え酵素を用いて測定することができる。ヒトＴｒｋＡ受容体のキナーゼドメインは、バキュロウイルス発現系を用いてヒスチジン（Ｈｉｓ）−融合タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞中で発現する。該タンパク質は、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティーカラムを用いてこれらの細胞のライセートから精製する。該組換え酵素を精製した後に、そのものを冷ＡＴＰと共にインキュベートすることによって活性化する。該酵素アッセイは、９６−ウェルプレート中で行なう。被験化合物は最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、次いで９６ウェルプレート中に連続的に希釈する。該連続的に希釈した化合物を９６ウェルアッセイプレートに移し、その結果、酵素アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度を１．６４％とする。全てのアッセイ成分をリン酸化用緩衝液（２０ｍｍ ＭＯＰＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．００２５％ ベータ−メルカプトエタノール）中に希釈する。該組換え酵素を被験化合物を含有するアッセイプレートに加え、そして該反応を、最終濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ ＰＧＴ、３０μＭ ＡＴＰ、および０．００８ｍＣｉ／ｍＬ ３３Ｐ−ガンマＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する基質溶液を用いて開始する。３０℃で１時間インキュベート後に、該反応液を１０％ＴＣＡを用いて停止し、そして４℃で１時間インキュベートする。該反応液を、０．１Ｍ ピロロリン酸Ｎａを用いて予浸したユニフィルター（商標）ＧＦ／Ｃ（登録商標）フィルタープレート上でろ過する。次いで、マイクロシント（Microscint)−２０を該乾燥したフィルタープレート上に加え、そして該捕捉した３３Ｐ−リン酸化ＰＧＴをマイクロシンチレーションプレート計数器（ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（登録商標））を用いて定量する。被験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害は、シンチレーションにおける減少によって検出し、そして該シグナルを５０％だけ阻害するのに必要とされる化合物の濃度を被験化合物についてのＩＣ５０値として報告する。
【００５８】
ＴｒｋＢ
ＴｒｋＢのチロシンキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の能力を、外来性基質、ポリＧｌｕＴｙｒ（ＰＧＴ、４：１）のリン酸化を阻害する化合物の能力を測定するアッセイにおいて、組換え酵素を用いて測定することができる。ヒトＴｒｋＢ受容体のキナーゼドメイン（アミノ酸５２６−８３８）は、ヒスチジン（Ｈｉｓ）−融合タンパク質として昆虫細胞中で発現し、そしてこれはインビトロゲン（登録商標）社から商業的に入手可能である。該酵素アッセイは、９６ウェルプレート中で行なう。被験化合物は最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、次いで９６ウェルプレート中で連続的に希釈する。該連続的に希釈した化合物を９６ウェルアッセイプレートに移し、その結果、酵素アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度を１．６４％とした。全てのアッセイ成分をリン酸化緩衝液（２０ｍｍ ＭＯＰＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．００２５％ ベータ−メルカプトエタノール）中に希釈する。該組換え酵素を被験化合物を含有するアッセイプレートに加え、そして該反応を、最終濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ ＰＧＴ、３０μＭ ＡＴＰ、および０．００８ｍＣｉ／ｍＬ ３３Ｐ−ガンマＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（パーキンエルマー（登録商標））を含有する基質溶液を用いて開始する。３０℃で１時間インキュベート後に、該反応液を１０％ＴＣＡを用いて停止し、そして４℃で１時間インキュベートする。該反応液を、０．１Ｍピロロリン酸Ｎａを用いて予浸したユニフィルター（商標）ＧＦ／Ｃ（登録商標）フィルタープレート上でろ過する。次いで、マイクロシント（Microscint)−２０を該乾燥したフィルタープレート上に加え、そして該捕捉した３３Ｐ−リン酸化ＰＧＴをマイクロシンチレーションプレート計数器（ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（登録商標））を用いて定量する。被験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害は、シンチレーションにおける減少によって検出し、そして該シグナルを５０％だけ阻害するのに必要とされる化合物の濃度を被験化合物についてのＩＣ５０値として報告する。
【００５９】
本発明の化合物は、ＩＣ５０値が０．００１〜１０μＭの間でＴｒｋＡおよびＴｒｋＢを阻害する。好ましい化合物は、ＩＣ５０値が０．００１〜２．５μＭの間を有する。より好ましい化合物は、ＩＣ５０値が０．００１〜０．５μＭの間を有する。最も好ましい化合物は、ＩＣ５０値が０．００１〜０．１μＭの間を有する。代表的な化合物を、以下の表中に例示する。
【表１】
2009515995.tif 000006
【００６０】
製造方法
式Ｉの特定の化合物は通常、以下のスキームおよび当該分野における通常の知識に従って製造し得る。
【化４】
2009515995.tif 000007
【００６１】
化合物ｉｉは、公知の文献の方法（工程１、参考文献：US 2004/0220186A1）に従って、商業的に入手可能な化合物ｉから製造した。化合物ｉｉを触媒量のロジウムカルボニル錯体、Ｒｈ４（ＣＯ)１２の存在下でイソシアノ酢酸エチルを用いて処理することにより、化合物ｉｉｉを得た（工程２、参考文献：Shun-Ichi Murahashi等, Org. Lett., 2001, 3 （3), 421-424）。化合物ｉｉｉの化合物ｉｖへの変換は、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、化合物ｉｉｉをクロロアミンと反応させることによって達成した（工程３）。化合物ｉｖをホルムアミジンと反応させることにより、化合物ｖを得た（工程４）。化合物ｖを塩基（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）、続いてクロロ化試薬（例えば、塩化チオニル）を用いて処理することにより、化合物ｖｉｉを与える（工程５および６）。化合物ｖｉｉをＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミンと反応させて、化合物ｖｉｉｉを得て（工程７）、そしてこのものをアンモニアを用いて処理して、化合物ｉｘを得た（工程８）。化合物ｉｘを保護アニリンのアニオンと反応させ、続いて脱保護することにより、化合物ｘを得た（工程９）。最後に、化合物ｘを適当に置換されたアリールイソシアナートと反応させることにより、化合物Ｉ（Ｘは、Ｃ＝Ｏである）を得た（工程１０、スキーム１）。
【００６２】
別法として、化合物Ｉは、スキーム２に従って製造し得る。化合物ｘｉおよびｘｉｉは、公知の方法（工程１、USSN 09/573829）に従って製造し得る。化合物ｘｉｉの化合物ｘｉｉｉへの変換は、ラジカル開始剤（例えば、ＡＩＢＮ、またはＢｚＯ２）の存在下、ＮＢＳを用いて処理し、続いてＮａＨＣＯ３水溶液または水を用いて処理することによって達成し得る（工程２）。化合物ｘｉｉｉの化合物ｘｉｖへの酸化は、亜塩素酸ナトリウムを用いることによって達成し得る（工程３）。化合物ｘｉｖの化合物ｘｖへの変換は、化合物ｘｉｖをジアゾメタンを用いて処理することによって達成し得る（工程４）。化合物ｘｖの化合物ｘｖｉへの変換は、アンモニアを用いる処理によって達成する（工程５）。工程４および工程５の順序は、最適な収率のために交換し得る。化合物ｘｖｉの化合物ｘｖｉｉへの変換は、スキーム１中の工程９と同様である。化合物ｘｖｉｉの化合物ｘｖｉｉｉへの変換は、パラジウム触媒の存在下でのアセチレンとのカップリングによって、またはパラジウム触媒の存在下での置換ボロン酸とのカップリングによって、達成し得る（工程７）。最後に、化合物ｘｖｉｉｉは更に、スキーム１中に例示するのと同様な順序に従って、化合物Ｉに変換し得る。
【００６３】
【化５】
2009515995.tif 000008
加えて、式Ｉの他の化合物は、当該分野における当業者によって通常知られる方法を用いて製造し得る。特に、以下の実施例は、本発明の化合物の製造のための別の方法を提示する。
【実施例】
【００６４】
本発明は更に、以下の実施例（これは、本発明の好ましい実施態様である）によって記載される。全ての温度は、特に断らなければ摂氏度（℃）である。「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件下で得られるＨＰＬＣ保持時間である：カラムの種類および長さ、勾配時間［特に断らなければ、全ての勾配は１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で開始し、そして１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で終える］、流速（ｍＬ／分）。ＵＶ検出は、２２０ｎＭまたは２５４のいずれかで行なった。これらの実施例は、限定するよりもむしろ例示するものであり、そして特許請求の範囲によって画定する本発明の精神および範囲内にある他の実施態様が存在し得ると理解されるべきである。
【００６５】
（実施例１）
1−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化６】
2009515995.tif 000009
１Ａ．５−メチル−２,４−ジオキソヘキサン酸ジエチルエチルの製造
【化７】
2009515995.tif 000010
ナトリウムの小片（３．３９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温でＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして全てのナトリウム金属が溶解するまで撹拌した。該溶液を室温まで冷却させた後に、３−メチル−２−ブタノン（１８．９ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）中のシュウ酸ジエチル（２０ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）溶液を室温で３０分間かけて滴下した。次いで、該反応混合物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを７５℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物を氷冷の２Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）中にそそぎ、そしてこのものをエーテル（２００ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって抽出した。該有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。該残渣を減圧下で蒸留して明黄色油状物の１Ａ（２２．７ｇ、８３％）を得た。1H-NMR （CDCl3) δδδ： 6.41 （2H, s); 4.36 （2 H, q, J = 7.14 Hz); 2.67 （1 H, m); 1.37 （3 H, t, J = 7.14 Hz); 1.19 （6 H, d, J = 7.01 Hz)。
【００６６】
１Ｂ．５−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２,３−ジカルボン酸ジエチルの製造
【化８】
2009515995.tif 000011
トルエン（５０ｍＬ）中のイソシアノ酢酸エチル（１８．５ｇ、１６３．７ｍｍｏｌ）、１Ａ（２２．１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、およびＲｈ４（ＣＯ)１２（５９４ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いでこのものをＮ２下、８０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物を濃縮した。該褐色油状物残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２〜２０％）によって精製して、明黄色油状物の１Ｂ（１５．８ｇ、５２％）を得た。化合物１Ｂは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．８７５分（Chromolith SpeedROD カラム ４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２５４＋）を有した。
【００６７】
１Ｃ．１−アミノ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２,３−ジカルボン酸ジエチルの製造
【化９】
2009515995.tif 000012
Ｅｔ２Ｏ（２２０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（６．０ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）の混合物に−１０℃で、ＮＨ４ＯＨ（２８〜３０％、９．４ｍＬ）を加え、続いて、クロロックス（Clorox)（１４４ｍＬ）を−１０℃で滴下した。該混合物を０℃で１時間撹拌した。エーテル層を分離し、そしてＣａＣｌ２を用いて乾燥した。該ろ過したクロルアミンエーテル溶液を次の反応に直接に使用した。
【００６８】
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１Ｂ（２．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５５０ｍｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。Ｈ２発生が沈下した後に、エーテル中のＮＨ２Ｃｌ（８５ｍＬ）を滴下ろうとを用いて滴下した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、該混合物をエーテル（×３）を用いて抽出し、該エーテル層を合わせてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物の１Ｃ（２．５０ｇ、９３％）を得た。化合物１Ｃは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．８９３分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡)、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２６９＋を有した。
【００６９】
１Ｄ．４−ヒドロキシ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸エチルの製造
【化１０】
2009515995.tif 000013
エタノール（１５０ｍＬ）中の１Ｃ（１３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸（３０ｇ、０．２８８ｍｏｌ）の混合物を８５℃で終夜加熱した。水を該温かい反応混合物に加え、そして３０分間撹拌した。該固体をろ過によって集め、水洗し、乾燥して１Ｄ（１０．５ｇ、８７％）を得た。化合物１Ｄは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．７５６分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２５０＋を有した。
【００７０】
１Ｅ．４−ヒドロキシ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸の製造
【化１１】
2009515995.tif 000014
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ：５０ｍＬ：２５ｍＬ）の混合物中の１Ｄ（９．４９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．８ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１時間加熱還流した。室温まで冷却後に、該反応混合物を容量が約３０ｍＬまで濃縮し、そして２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とした。該固体をろ過によって集め、真空下で乾燥して１Ｅ（８．１２ｇ、９６％）を得た。化合物１Ｅは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．１３分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２２２＋を有した。
【００７１】
１Ｆ．４−クロロ−７−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミドの製造
【化１２】
2009515995.tif 000015
塩化チオニル（６０ｍＬ）中の１Ｅ（８．１２ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、５滴のＤＭＦを加えた。該反応混合物を８０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物を濃縮し、そして乾燥ＣＨ２Ｃｌ２と共に２回共沸蒸発させて固体を得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（３．５８ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５．４ｍＬ、１１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で連続して加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、冷１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。ろ過および真空下で濃縮後に、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜１００％）によって精製して、油状物の１Ｆ（７．５ｇ、７２％）を得た。化合物１Ｆは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．３７５分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２８３＋を有した。
【００７２】
１Ｇ．４−アミノ−７−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミドの製造
【化１３】
2009515995.tif 000016
ジオキサン（６０ｍＬ）中の１Ｆ（５．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、封した反応容器中、５５℃で３０分間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物を減圧下で少量まで濃縮して、該明黄色固体をろ過によって集め、水洗し、そして高真空下で乾燥して１Ｇ（４．４６ｇ、９２％）を得た。化合物１Ｇは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．１８５分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２６４＋を有した。
【００７３】
１Ｈ．（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−アミノフェニル)メタノンの製造
【化１４】
2009515995.tif 000017
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１Ｇ（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−[ビス（トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、４９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。該反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチした。水を加えて固体を溶解し、そして該有機層を分離し、そして該水相をＥｔＯＡｃ（×２）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該固体残渣をヘキサンを用いてトリチュレートし、白色固体をろ過によって集め、ヘキサンを用いてすすぎ、そして真空下で乾燥して１Ｈ（１．１６ｇ、９８％）を得た。化合物１Ｈは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１．９６３分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２９６＋を有した。
【００７４】
１Ｉ．１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレアの製造
【化１５】
2009515995.tif 000018
化合物１Ｈ（１．１２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０滴）含有のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして５分間簡易に撹拌し、濃縮し、そして高真空下で乾燥した。該残渣を乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解し、そして２,６−ジクロロフェニルイソシアナート（７１４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、そして濃縮して乾固させた。該固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを用いてトリチュレートし、そしてろ過によって集め、多量のＭｅＯＨ、続いてヘキサンを用いてすすぎ、そして高真空下で乾燥して固体の１Ｉ（１．３１ｇ、７２％）を得た。化合物１Ｉは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝３．９５６分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４８３＋を有した。
【００７５】
（実施例２〜６３）
実施例２〜６３は、上記の化合物１Ｉについての製法と同じ製法を用いて化合物１Ｈおよび対応するアリールイソシアナートから製造した。最終生成物を、トリチュレート、再結晶またはプレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、YMC ODS S5、５μｍ、２０×１００ｍｍ、溶出液としてＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ−０．１％ＴＦＡを使用）によって精製した。
【化１６】
2009515995.tif 000019
【表２】
2009515995.tif 000020
【表３】
2009515995.tif 000021
【表４】
2009515995.tif 000022
【表５】
2009515995.tif 000023
【表６】
2009515995.tif 000024
【表７】
2009515995.tif 000025
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析条件：
ａ方法Ａ：Chromolith SpeedROD, ４．６×５０ｍｍ, ５ ５μｍカラム；
ｂ方法Ｂ：Phenomenex Luna C18 （2), ４．６×５０ｍｍ, ５ ５μｍカラム；
ｃ方法Ｃ：Waters SunFire C18, ４．６×５０ｍｍ, ５μｍカラム。
【００７６】
（実施例６４）
３−（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニルカルバミン酸ｐ−トリル
【化１７】
2009515995.tif 000026
実施例６４は、上記の化合物１Ｉについての製法と同じ製法を使用してトリエチルアミンの存在下で、化合物１Ｈおよびクロロギ酸４−メチルフェニルから製造した。該最終生成物は、プレパラティブＨＰＬＣ（C18逆相、YMC ODS S5、５μｍ、２０×１００ｍｍ、溶出液としてＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ−０．１％ＴＦＡを使用）によって精製した。化合物６４は、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝３．５７１分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４３０＋を有した。
【００７７】
（実施例６５）
１−{３−[（４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−ピペリジン−４−イルウレア
【化１８】
2009515995.tif 000027
６５Ａ  ６５Ａの製造
【化１９】
2009515995.tif 000028
化合物６５Ａは、上記の化合物１Ｉについての製法と同じ製法を使用して、化合物１Ｈ（３０ｍｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリフルオロ−１−（４−イソシアナートピペリジン−１−イル)エタノン（１６．３ｍｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ）から製造した。該化合物を、プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そしてこのものは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝３．１６０分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５１８＋を有した。
【化２０】
2009515995.tif 000029
【００７８】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６５Ａの溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。該混合物をｒｔで３０分間撹拌した。プレパラティブＨＰＬＣ精製により、固体の６５ＢのＴＦＡ塩（８．２ｍｇ、２工程で２７％）を得た。そのものは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．４２０分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４２２＋を有した。
【００７９】
（実施例６６）
１−（３−（４−アミノ−７−（３−（ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニル)−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化２１】
2009515995.tif 000030
６６Ａ．７−ブロモ−４−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルバアルデヒドの製造
【化２２】
2009515995.tif 000031
ＣＣｌ４（５ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン（１６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、次いでＮ２下で５時間加熱還流した。ＲＴまで冷却した。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして該混合物をＲＴで２時間撹拌した。該有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。該残渣を、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの０〜３０％）によって精製して、固体の６６Ａ（３５ｍｇ、３３％）を得た。化合物６６Ａは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．００３分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２５６＋を有した。
【００８０】
６６Ｂ．７−ブロモ−４−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸の製造
【化２３】
2009515995.tif 000032
ジオキサン（５ｍＬ）中の６６Ａ（６９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物を、水（１ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）溶液およびＨ２ＮＳＯ３Ｈ（３３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を０℃まで冷却し、水（１ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２溶液を滴下した。次いで、該反応液をｒｔまで昇温させ、１時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間撹拌した。該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ３にまで酸性とし、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。該抽出物を合わせて乾燥して、固体の６６Ｂ（６０ｍｇ、９６％）を得た。化合物６６Ｂは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．０２２分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２７６＋を有した。
【００８１】
６６Ｃ．７−ブロモ−４−アミノピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸メチルの製造
【化２４】
2009515995.tif 000033
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／８ｍＬ）中の６６Ｂ（５７６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）溶液に、ヘキサン中の２Ｍ ＴＭＳＣＨＮ２（６．２４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。該混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、そして２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液を加えた。該混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮した。該固体を少量のＤＣＭを用いてトリチュレートし、ろ過し、そして乾燥して固体の６６Ｃ（３７２ｍｇ、６６％）を得た。化合物６６Ｃは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．２６２分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２７１＋を有した。
【００８２】
６６Ｄ．（４−アミノ−７−ブロモピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−アミノ−フェニル)メタノンの製造
【化２５】
2009515995.tif 000034
−１０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６６Ｃ（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（１８９ｍｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）の混合物に、３−[ビス（トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液を０℃で２時間、次いでｒｔで終夜撹拌した。該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチした。水を加えて固体を溶解し、該有機層を分離し、そして該水層をＥｔＯＡｃ（×２）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣をヘキサンを用いてトリチュレートし、そして該固体をろ過によって集め、ヘキサンを用いてすすぎ、そして真空下で乾燥して６６Ｄ（９２．８ｍｇ、２２％)を得た。化合物６６Ｄは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１．６６３分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３３２＋を有した。
【００８３】
６６Ｅ．（４−アミノ−７−（３−（ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル)ピロロ[１,２−ｆ]-[１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−アミノフェニル)メタノンの製造
【化２６】
2009515995.tif 000035
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の６６Ｄ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、プロパルギルアミン（３，３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）の混合物をＮ２中にバブルすることによって脱気し、次いでバイアル中、７０℃で１時間加熱した。該混合物をＲＴまで冷却し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（℃１８逆相、ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５、５μｍ、２０×１００ｍｍ、溶出液としてＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ−０．１％ ＴＦＡを使用）によって精製して、ＴＦＡ塩の６６Ｅを得て、このものを次の工程反応に直接に使用した。化合物６６Ｅは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１．１３５分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３３５＋を有した。
【００８４】
６６Ｆ．１−（３−（４−アミノ−７−（３−（ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニル)−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレアの製造
【化２７】
2009515995.tif 000036
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６６Ｅの該ＴＦＡ塩の溶液に、シクロロフェニルイソシアナート（３．１ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をｒｔで３０分間撹拌した。プレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５、５μｍ、２０×１００ｍｍ、溶出液としてＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ−０．１％ ＴＦＡを使用）により、ＴＦＡ塩の標題化合物６６（３．４ｍｇ、６６Ｄからの２工程で１８％）を得た。化合物６６Ｆは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝３．０２６分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５２２＋を有した。
【００８５】
（実施例６７）
１−[３−（{４−アミノ−７−[３−（ジメチルアミノ)プロピル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)フェニル]−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化２８】
2009515995.tif 000037
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の化合物６６（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の懸濁液を窒素（×２）を用いてパージし、そしてＨ２雰囲気下で３日間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を濃縮した。該粗生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製し、そして目的化合物を含有する画分を凍結乾燥して、ＴＦＡ塩の固体（１．７ｍｇ）を得た。化合物６７は、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．８５３分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５２６＋を有した。
【００８６】
（実施例６８）
１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化２９】
2009515995.tif 000038
６８Ａ．５−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化３０】
2009515995.tif 000039
１,４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の５−ブロモニコチン酸（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度でジフェニルホスホリルアジド（１２．８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該溶液を３０分間撹拌した。ｔ−ブチルアルコール（２３ｍＬ）を加え、そして該反応液を７５℃まで終夜加熱した。周囲温度まで冷却した後に、該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。該粗ブロミドをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜２５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、固体の標題化合物（４．０ｇ、３０％）を得た。1H NMR （400 Mz, CDCl3) δδδ 9.82 （s, 1H), 8.55 （d, 1H, J = 2.27 Hz), 8.28 （d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 （s, 1H), 1.47 （s, 9H)。ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．６５分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ＋]＝２７３．１７。
【００８７】
６８Ｂ．（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（５−アミノピリジン−３−イル)メタノンの製造
【化３１】
2009515995.tif 000040
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６８Ａ（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却した。ＭｇＢｕ２（ヘプタン中の１．０Ｍ、０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液を、反応温度を５℃以下に保ちながらゆっくりと加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでこのものを−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、０．５８ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして該反応液を−７８℃で１５分間撹拌した。該反応液を０℃まで昇温させ、そして３０分間撹拌し、その後に１Ｇ（１２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでこのものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。層分離し、そして該水層をＥｔＡＯｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いでろ過し、そして濃縮した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を用いて処理した。該反応液を室温で４時間撹拌し、次いでこのものを濃縮した。該粗アミンを逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ３０×２５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、３０分間勾配、２２０ｎｍで追跡）によって精製した。該目的生成物を含有する画分を凍結乾燥して、粉末の標題化合物（６７ｍｇ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．０８分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ＋]＝２９７．２８。
【００８８】
６８Ｃ．１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレアの製造
【化３２】
2009515995.tif 000041
ピリジン（１０ｍＬ）中の６８Ｂ（１９７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２,４−ジクロロイソシアナート（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を３時間撹拌し、次いで濃縮して乾固させた。該残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして室温で撹拌した。得られた固体をろ過によって集め、そして真空下で乾燥して標題化合物（２２０ｍｇ、９３％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．７５６分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ、０．１％ ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ＋]＝４８４．１２。
【００８９】
（実施例６９〜８２）
実施例６９〜８２は、上記の化合物６８についての製法と同じ製法を用いて、化合物６８Ｂおよび対応するアリールイソシアナートから製造した。最終生成物は、トリチュレート、再結晶、またはプレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５、５μｍ、２０×１００ｍｍ、溶出液としてＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ−０．１％ＴＦＡを使用）によって精製した。
【化３３】
2009515995.tif 000042
【表８】
2009515995.tif 000043
【表９】
2009515995.tif 000044
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析条件：
ａ方法Ａ：Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム。
【００９０】
（実施例８３）
１−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア
【化３４】
2009515995.tif 000045
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１,１'−カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を用いて１５分間かけて滴下処理した。該反応液を室温で１時間撹拌し、そして１Ｈ（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応液を１８時間撹拌し、次いで濃縮した。該粗生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（（ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、３０分間勾配、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、そして目的生成物を含有する画分を凍結乾燥して乾固させた（１５ｍｇ、２８％）。ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．９６分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ＋]＝４５９．２４。
【００９１】
アミノ−ピラゾールの製造
Ａ．２−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エタノールの製造
【化３５】
2009515995.tif 000046
ＥｔＯＨ中の４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を１００℃まで１８時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、そして該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２含有０％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、目的のアミノピラゾールを得た。
【００９２】
Ｂ．３−シクロプロピル−１−（２−モルホリノエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【化３６】
2009515995.tif 000047
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル)モルホリンＨＣｌ塩（３７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈した後に、該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして酢酸エチル（２×１５ｍＬ）を用いてすすいだ。該ろ液を合わせて真空下で濃縮し、そしてシリカゲル上でＩＳＣＯ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：１００：０：０〜９０：１０：１）によって精製して、目的のアミノ−ピラゾールを得た。
【００９３】
（実施例８４〜９２）
実施例８４〜９２は、上記の化合物８３について製法と同じ製法を用いて、化合物１Ｈおよび対応するアミノ−ピラゾールから製造した。該最終生成物を、トリチュレート、再結晶、またはプレパラティブ（Ｃ１８逆相、ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５、５μｍ、２０×１００ｍｍ、溶出液としてＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ−０．１％ＴＦＡを使用）によって精製した。
【化３７】
2009515995.tif 000048
【表１０】
2009515995.tif 000049
【表１１】
2009515995.tif 000050
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析条件
ａ方法Ａ：Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム。
【００９４】
（実施例９３〜９４）
実施例９３および９４は、上記の化合物８３についての製法と同じ製法を用いて、化合物６８Ｂおよび対応するアミノ−ピラゾールから製造した。該最終生成物は、トリチュレート、再結晶、またはプレパラティブ（Ｃ１８逆相、ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５、５μｍ、２０×１００ｍｍ、溶出液としてＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ−０．１％ＴＦＡを使用）によって精製した。
【化３８】
2009515995.tif 000051
【表１２】
2009515995.tif 000052
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析条件：
ａ方法Ａ：Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ、５μｍカラム。
【００９５】
（実施例９５）
１−[３−（{４−アミノ−７−[３−（１−ピペリジニル)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)フェニル]−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化３９】
2009515995.tif 000053
９５Ａ．７−ブロモ−４−ヒドロキシピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸エチルの製造
【化４０】
2009515995.tif 000054
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−ヒドロキシピロロ[,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸（１．０８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．９０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を５時間撹拌し、次いで濃縮して乾固させた。該残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて処理し、そして再び濃縮して乾固させた。得られた固体を真空ろ過によって集め、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄して標題化合物（１．３ｇ、８７％）を得た。化合物９５Ａは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．２０３分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２８６＋を有した。
【００９６】
９５Ｂ．７−ブロモ−４−ヒドロキシピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸の製造
【化４１】
2009515995.tif 000055
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９５Ａ（１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）溶液を、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ水和物（０．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）溶液を用いて処理した。該反応液を室温で３．５時間撹拌し、次いで５０℃まで１時間加熱した。該反応混合物を濃縮してＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去し、そして該残渣を水を用いて希釈した。該反応混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とし、そして白色固体沈降物をろ過によって集め、そして真空下で乾燥した（１．０２ｇ、１００％）。化合物９５Ｂは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１．４０８分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２５８＋を有した。
【００９７】
９５Ｃ．７−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミドの製造
【化４２】
2009515995.tif 000056
ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の９５Ｂ（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ（５滴）を用いて処理し、そして８０℃で３時間加熱した。該混合物を濃縮して乾固させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして濃縮して乾固させた。得られた固体を高真空下で２４時間乾燥し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。該混合物をＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．６１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を０℃で１時間撹拌した。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、そして冷１０％クエン酸、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して乾固させた。該粗クロリドをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、固体の標題化合物（０．９９ｇ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．７０７分（Chromolith SpeedRODカラム ４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ＋]＝３１９。
【００９８】
９５Ｄ．４−アミノ−７−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミドの製造
【化４３】
2009515995.tif 000057
１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の９５Ｃ（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）溶液をＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を用いて処理し、そして室温で２０分間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該固体残渣を水を用いて処理し、ろ過した。得られた固体を真空下で乾燥して、標題化合物（０．８３ｇ、９３％）を得た。化合物９５Ｄは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１．７２５分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３００＋を有した。
【００９９】
９５Ｅ．（４−アミノ−７−ブロモピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−[ビス（トリメチルシリル)−アミノ]フェニル)メタノンの製造
【化４４】
2009515995.tif 000058
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９５Ｄ（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液に、３−[ビス（トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下ろうとによって２０分間かけて加えた。該溶液を０℃で１時間撹拌し、そして更なる３−[ビス（トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．２ｍＬ）を加えた。１時間後に、該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。層分離し、そして該水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして該溶媒の半分を減圧下で除去した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、そしてヘキサン（２０ｍＬ）を用いて希釈した。該固体をろ過によって集め、そしてヘキサンを用いて洗浄して、目的の化合物（２００ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR （400 MHz, DMSO-d6) d 9.07 （s, 1H), 8.54 （s, 1H), 8.15 （s, 1H), 7.39 （m, 2H), 7.12 （m, 2H), 6.87 （s, 1H), 0.004 （s, 18H)。
【０１００】
９５Ｆ．（４−アミノ−７−ブロモピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−アミノフェニル)メタノンの製造
【化４５】
2009515995.tif 000059
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の９５Ｅ（６４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を用いて処理し、そして２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、そして真空下で乾燥して９５Ｆ（４４５ｍｇ、１００％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．９５分（YMC S5 Combiscreen ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ＋]＝３３２．１４。
【０１０１】
９５Ｇ．１−{３−[（４−アミノ−７−ブロモピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレアの製造
【化４６】
2009515995.tif 000060
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の９５Ｅ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を用いて処理し、そして２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、トルエン中に溶解し、そして再び濃縮した。該得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解し、そして２,４−ジクロロイソシアナート（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を室温で１８時間撹拌し、次いでろ過した。該固体の生成物を冷アセトニトリルを用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して９５Ｇ（８５ｍｇ、７９％）を得た。化合物９５Ｇは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝３．８７８分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５１８．８＋を有した。
【０１０２】
９５Ｈ．１−[３−（{４−アミノ−７−[３−（１−ピペリジニル)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)フェニル]−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレアの製造
【化４７】
2009515995.tif 000061
ピペリジン（２ｍＬ）および臭化プロパルギル（トルエン中の８０重量％、０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液をアルゴンを用いて１０分間パージした。該溶液を９５Ｇ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３)２（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を８０℃まで１時間加熱し、次いで濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、目的化合物（１３ｍｇ、６２％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．１７分（Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２５４ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ＋]＝５６２．２７。
【０１０３】
（実施例９６）
１−[３−（{４−アミノ−７−[３−（４−モルホリニル)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)フェニル]−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化４８】
2009515995.tif 000062
実施例９６は、ピペリジンの代わりにモルホリンを使用して、実施例９５と同様な方法で製造した。ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．０７分（Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２５４ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ＋]＝５６４．２２。
【０１０４】
（実施例９７）
１−[５−（{４−アミノ−７−[３−（ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)−３−ピリジニル]−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化４９】
2009515995.tif 000063
９７Ａ．４−アミノ−７−（３−（ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミドの製造
【化５０】
2009515995.tif 000064
トリエチルアミン（６ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をアルゴンを用いて３０分間パージし、そして９５Ｄ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（０．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３)２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃まで３時間昇温させ、次いで室温まで冷却し、そして濃縮して乾固させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、固体の９７Ａ（３３５ｍｇ、１００％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．０８分（YMC S5 Combiscreen ODS ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。
【０１０５】
９７Ｂ．３−（４−アミノ−７−（３−（ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５１】
2009515995.tif 000065
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の９７Ａ（９００ｍ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃まで冷却し、そしてＢｕ２Ｍｇ（ヘキサン中の１．０Ｍ、１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。得られた溶液を−１５℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘプタン中の１．６Ｍ、２，０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして得られた懸濁液を０℃まで３０分間昇温させた。この懸濁液に、９７Ｂ（３３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１回で加え、そして該反応液を室温まで１８時間昇温させた。次いで、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）中にそそぎ、そして層分離した。該水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して乾固させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（１０５ｍｇ、２２％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．４３分（Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４３６．３。
【０１０６】
９７Ｃ．（４−アミノ−７−（３−（ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−アミノフェニル)メタノンの製造
【化５２】
2009515995.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の９７Ｂ（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液を０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮してフィルムを得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１０７】
９７Ｄ．１−[５−（{４−アミノ−７−[３−（ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)−３−ピリジニル]−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレアの製造
【化５３】
2009515995.tif 000067
ピリジン（３ｍＬ）中の９７Ｃ（０．１２ｍｍｏｌ）溶液を室温で２,４−ジクロロイソシアナート（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮して乾固させ、そして該粗生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、２０分間勾配、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、目的化合物（３３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．９１分（YMC S5 Combiscreen ODS ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２５４ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５２３．１４。
【０１０８】
（実施例９８）
１−[５−（{４−アミノ−７−[３−（ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)−３−ピリジニル]−３−[２−（メチルオキシ)フェニル]ウレア
【化５４】
2009515995.tif 000068
実施例９８は、実施例９７と同様の方法で９７Ｃおよび２−メトキシイソシアナートから製造した。ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．４３分（YMC S5 Combiscreen ODS ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２５４ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４８５．２４。
【０１０９】
（実施例９９）
１−{３−[（４−アミノピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（３−シクロプロピル−1−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア
【化５５】
2009515995.tif 000069
９９Ａ．１−{３−[（４−アミノ−７−ブロモピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレアの製造
【化５６】
2009515995.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１,１'−カルボニルジイミダゾール（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−１−メチル−ピラゾール−５−アミン（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を９５Ｆ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて１回で処理し、そして室温で９０分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈し、そしてろ過した。該固体をろ過によって集めて、標題化合物（７．７ｍｇ）を得た。化合物９９Ａは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．９８６分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４９５＋を有した。該ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、そしてこのものを次の工程に直接に使用した。
【０１１０】
９９Ｂ．１−{３−[（４−アミノピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（３−シクロプロピル1−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレアの製造
【化５７】
2009515995.tif 000071
上記の粗９９ＡをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃを用いて処理した。該反応混合物を水素雰囲気下で４．５時間撹拌し、次いでろ過して該触媒を除去した。該ろ液を濃縮し、そして得られた固体をろ過によって集め、ＥｔＯＡｃを用いてすすぎ、そして乾燥して目的生成物（２３ｍｇ）を得た。化合物９９Ｂは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．４３３分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４１７＋を有した。
【０１１１】
（実施例１００）
１−[３−（{４−アミノ−７−[３−（ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)フェニル]−３−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア
【化５８】
2009515995.tif 000072
実施例１００は、実施例９９と同様の方法で９７Ｃ（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）から製造した。該溶液は、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、目的化合物（９．３ｍｇ）を得た。化合物１００は、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．２２０分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４９８＋を有した。
【０１１２】
（実施例１０１）
１−{３−[（４−アミノ−７−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア
【化５９】
2009515995.tif 000073
１０１Ａ．（４−アミノ−７−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−アミノフェニル)メタノンの製造
【化６０】
2009515995.tif 000074
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の９５Ｆ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液をテトラメチルスズ（８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３)２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。更なるＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３)２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を１１０℃で１８時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、そしてこのものを水およびＥｔＯＡｃを用いて希釈した。該固体物質をろ過によって除き、そして該ろ液を１０％ＬｉＣｌ水溶液を用いて洗浄した。該有機層を濃縮し、そして該粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（YMC S５ ODS ２０×１００ｍｍ、１０分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、ＴＦＡ塩の目的化合物（６ｍｇ）を得た。化合物１０１Ａは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝１．２９３分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２６８＋を有した。
【０１１３】
１０１Ｂ．１−{３−[（４−アミノ−７−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（３−シクロプロピル1−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレアの製造
【化６１】
2009515995.tif 000075
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボニルイミダゾール（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液を室温で１８時間撹拌した。該溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の１０１Ａ（６．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２滴）の溶液に加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。該粗生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（YMC S5 ODS ２０×１００ｍｍ、１０分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、標題化合物（５．６ｍｇ）を得た。化合物１０１Ｂは、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．６００分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４３１＋を有した。
【０１１４】
（実施例１０２）
１−（３−{[４−アミノ−７−（４−ピペリジニル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化６２】
2009515995.tif 000076
ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のＺｎ末（４２ｍｇ）の混合物を、クロロトリメチルシラン／１,２−ジブロモエタン（容量比７／５、０．０２０ｍＬ）の混合物を用いて処理した。該反応液を５０℃まで３０分間加熱し、次いで室温までゆっくりと冷却した。ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。該反応液を室温で１時間撹拌した。この溶液を、ジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ）中の９５Ｇ（２２ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ)２（３ｍｇ）、ＣｕＩ（６ｍｇ）の混合物に加えた。該反応液を窒素雰囲気下、８０℃で１８時間加熱した。該反応液を水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該得られた固体をろ過によって集め、そして層分離した。該有機層を固体物質と合わせ、濃縮して乾固させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（YMC S5 ODS ２０×１００ｍｍ、１０分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製した。該目的画分をＳＣＸカートリッジに通し、そしてこのものを濃縮して目的化合物（１．８ｍｇ）を得た。化合物１０２は、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．９００分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５２４＋を有した。
【０１１５】
（実施例１０３）
（２Ｓ)−２−アミノ−３−（４−アミノ−５−{[３−（{[（２,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]カルボニル}ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−イル)プロパン酸
【化６３】
2009515995.tif 000077
５０℃のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（０．３ｍＬ）中の亜鉛末（３００ｍｇ）の混合物を、クロロトリメチルシラン／１,２−ジブロモエタン（容量比７／５、０．０４ｍＬ）溶液を用いて処理し、そして該反応液を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＡ（１ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−ヨードプロパン酸メチル（２４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加え、そして該反応液を４０分間撹拌した。この混合物を、ＤＭＡ（０．８ｍＬ）中の９５Ｇ（３５ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ)２（７ｍｇ）、およびＣｕＩ（１０ｍｇ）の混合物に加えた。該反応液を８０℃まで１８時間加熱した。水を加え、そして該固体の沈降物をろ過によって集めた。該固体を３３％ＨＢｒ／ＡｃＯＨを用いて処理し、次いで濃縮した。該残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨおよび水中に溶解し、ＬｉＯＨを用いて処理し、そして室温で２時間撹拌した。該反応混合物をトリフルオロ酢酸を用いて中和し、そしてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、目的生成物（１．７ｍｇ）を得た。化合物１０３は、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝２．９０６分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５２８＋を有した。
【０１１６】
（実施例１０４）
１−（３−{１−[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]−１−ヒドロキシエチル}フェニル)−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化６４】
2009515995.tif 000078
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の化合物１（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を３時間撹拌し、そして更なるＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を更に３０分間撹拌し、そして更なるＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をクエンチし、水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該抽出物を合わせて濃縮し、そしてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣ（YMC S5 ODS ２０×１００ｍｍ、１０分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、２０ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって精製した。目的化合物を含有する画分を濃縮し、そして遊離塩基を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて得て、目的化合物（１２．６ｍｇ）を得た。化合物１０４は、分析用ＨＰＬＣ保持時間＝３．４１５分（Chromolith SpeedRODカラム４．６×５０ｍｍ、４分間かけて０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４９９＋を有した。
【０１１７】
（実施例１０５）
１−{３−[（４−アミノ−７−エチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレア
【化６５】
2009515995.tif 000079
１０５Ａ．４−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−（（トリメチルシリル)エチニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミドの製造
【化６６】
2009515995.tif 000080
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の９５Ｄ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液をアルゴンを用いてパージし、そしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ)２−ＣＨ２Ｃｌ２複合体（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびエチニルトリメチルシラン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を５０℃まで加温し、そして７時間撹拌した。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中にそそぎ、そしてこのものを飽和ＬｉＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、目的化合物（１２ｍｇ、２４％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．３４分（YMC S5 Combiscreen ODS ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３１８．２４。
【０１１８】
１０５Ｂ．（４−アミノ−７−（（トリメチルシリル)エチニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−（ビス−トリメチルシリルアミノ)フェニル)メタノンの製造
【化６７】
2009515995.tif 000081
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１０５Ａ（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、そして３−[ビス（トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして更なる３−[ビス（トリメチルシリル)アミノ]フェニルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた、該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして室温まで昇温させた。該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を用いてクエンチし、そして層分離した。該水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して乾固させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、目的生成物（１２ｍｇ、６３％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．１２分（Phenomenex ５μ C18 ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５０．２４。
【０１１９】
１０５Ｃ．（４−アミノ−７−エチニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−アミノフェニル)メタノンの製造
【化６８】
2009515995.tif 000082
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１０５Ｂ（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５％ＫＯＨ（１ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、そして１時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そして水（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、目的化合物（４ｍｇ、６０％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．８１分（YMC S5 Combiscreen ODS ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝２７８．３２。
【０１２０】
１０５Ｄ．（４−アミノ−７−エチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（３−アミノフェニル)メタノンの製造
【化６９】
2009515995.tif 000083
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１０５Ｃ（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）溶液を、２,６−ルチジン（０．０１５ｍＬ）およびリンドラー触媒（１ｍｇ）を用いて処理した。該反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌し、そしてろ過して触媒を除去した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そして真空下で乾燥して標題化合物（４ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．７７分（YMC S5 Combiscreen ODS ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝２８２．３５。
【０１２１】
１０５Ｅ．１−{３−[（４−アミノ−７−エチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−（２,４−ジクロロフェニル)ウレアの製造
【化７０】
2009515995.tif 000084
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１０５Ｄ（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）溶液を、２,４−ジクロロイソシアナート（２．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで更なる２,４−ジクロロイソシアナート（１ｍｇ）を加えた。該溶液を１８時間撹拌し、次いで濃縮して乾固させた。該固体残渣を冷アセトニトリル（０．５ｍＬ）中に懸濁し、そして該固体をろ過によって集め、アセトニトリル（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を用いて洗浄した。該固体を真空下で乾燥して、目的化合物（４ｍｇ、６２％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝４．０４分（YMC S5 Combiscreen ODS ４．６×５０ｍｍ、０．２％Ｈ３ＰＯ４含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６９．１７。
【０１２２】
（実施例１０６）
１−（５−{[４−アミノ−７−（１-メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[４−（４−モルホリニル)−２−{[２−（４−モルホリニル)エチル]オキシ}フェニル]ウレア
【化７１】
2009515995.tif 000085
１０６Ａ．２−（２−ブロモエトキシ)−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンの製造
【化７２】
2009515995.tif 000086
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）溶液を窒素雰囲気下、炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および１,２−ジブロモエタン（１６．０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を７０℃まで４０時間加熱した。次いで、該反応液をろ過し、そして濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル−ヘキサン)によって精製して、２−（２−ブロモエトキシ)−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．５ｇ、９８％）を得た。1HNMR （CDCl3) δδδ 7.97 （m, 1H), 6.79 （m, 2H), 4.40 （t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.69 （t, 2H, J = 8.0 Hz)。
【０１２３】
１０６Ｂ．４−（２−（５−モルホリノ−２−ニトロフェノキシ)エチル)モルホリンの製造
【化７３】
2009515995.tif 000087
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモエトキシ)−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）溶液を窒素雰囲気下、炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を７０℃まで３時間加熱し、次いでろ過し、そして濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、４−（２−（５−モルホリノ−２−ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン（５０ｍｇ、２５％）を得た。1HNMR （CDCl3) δδδ 7.99 （m, 1H), 6.45 （m, 1H), 6.35 （s, 1H), 4.21 （t, 2H, J = 4.0 Hz), 3.85 （t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.72 （t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.33 （t, 4H, J = 4.0 Hz), 2.89 （t, 2H, J = 4.0 Hz), 2.63 （t, 4H, J = 4.0 Hz)。
【０１２４】
１０６Ｃ．４−モルホリノ−２−（２−モルホリノエトキシ)アニリンの製造
【化７４】
2009515995.tif 000088
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０６Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液を１０分間脱気し、次いで活性炭上の１０％Ｐｄ（１５ｍｇ）を用いて処理した。該反応混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。該触媒をろ過によって除去し、そして該ろ液を濃縮して、４−モルホリノ−２−（２−モルホリノエトキシ)アニリン（３５ｍｇ、８２％）を得た。
【０１２５】
１０６Ｄ．１−（５−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[４−（４−モルホリニル)−２−{[２−（４−モルホリニル)エチル]オキシ}フェニル]ウレアの製造
【化７５】
2009515995.tif 000089
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−モルホリノ−２−（２−モルホリノエトキシ)アニリン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液を、１,１'−カルボニルジイミダゾール（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を室温で５時間撹拌した。この溶液に、（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)（５−アミノピリジン−３−イル)メタノン（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で３日間撹拌した。該反応液を濃縮し、そして逆相プレパラティブＨＰＬＣ（YMC ODS-A ２０×１００ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、２０分間勾配、２２０ｎｍで追跡）によって精製して、１−（５−（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)ピリジン−３−イル)−３−（４−モルホリノ−２−（２−モルホリノエトキシ)フェニル)ウレア（２ｍｇ、２０％）を得た。1HNMR （DMSO-d6) δδδ 9.46 （s, 1H), 9.17（s, 1H) 8.74 （s, 1H), 8.46 （s, 1H), 8.37 （s, 1H), 8.27 （s, 1H), 8.12 （s, 1H), 8.06 （s, 1H), 7.62 （m, 1H), 6.74 （s, 1H), 6.65 （s, 1H), 6.50 （m, 1H), 4.38 （m, 2H), 3.90 （m, 2H), 3.69 （m, 4H), 3.63 （m, 2H), 3.54 （m, 4H), 3.34 （m, 1H), 3.17 （m, 2H), 3.04 （m, 4H), 1.22 （d, 6H, J = 5.0 Hz)。ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．５８分（Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０または２５４ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝６３０．４３。
【０１２６】
（実施例１０７）
１−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−（４−{[３−（４−モルホリニル)プロピル]オキシ}フェニル)ウレア
【化７６】
2009515995.tif 000090
１０７Ａ．４−（３−ブロモプロポキシ)安息香酸メチルの製造
【化７７】
2009515995.tif 000091
乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１,３−ジブロモプロパン（２０．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で５．０時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そしてＣＨ３ＣＮを用いてすすいだ。該ろ液を合わせて真空下で濃縮し、そしてシリカゲル上のＩＳＣＯ（ヘキサン−酢酸エチル：８０：２０〜０：１００）によって精製して、油状物の１０７Ａ（２．４４ｇ、８９％)を得た。
【０１２７】
１０７Ｂ．４−（３−ブロモプロポキシ)安息香酸の製造
【化７８】
2009515995.tif 000092
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１５：７：７、２９ｍＬ）中の１０７Ａ（２．４４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウムモノ水和物（７５０ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２．０時間撹拌した。室温まで冷却後に、該反応混合物を水（３０ｍＬ）を用いて希釈し、そして真空下で濃縮してほとんどの有機溶媒を除去した。該混合物を、酢酸エチル−エーテルの１：１混合物を用いて洗浄し、そして水層を２．０Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ５．０にまで酸性とした。該沈降物をろ過によって集め、水を用いてすすぎ、そして高真空下で乾燥して結晶性固体の１０７Ｂ（１．６４ｇ、７１％）を得た。
【０１２８】
１０７Ｃ．１−（３−（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニル)−３−（４−（３−ブロモプロポキシ)フェニル)ウレアの製造
【化７９】
2009515995.tif 000093
乾燥１,４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の１０７Ｂ（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（０．０３ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２．０時間加熱後に、該反応液を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、そして更に精製することなく次の工程に直接に使用した。
【０１２９】
化合物１Ｈ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２滴）を含有するＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そして５分間簡易に撹拌し、濃縮し、そして高真空下で３０分間撹拌した。該残渣を乾燥ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の上で製造した粗イソシアナート（約０．１２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、そして濃縮して乾固させた。逆相プレパラティブＨＰＬＣを用いる精製により、固体としての１０７Ｃ（３４．５ｍｇ）を得た。
【０１３０】
１０７Ｄ．１−（３−（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニル)−３−（４−（３−モルホリノプロポキシ)フェニル)ウレアの製造
【化８０】
2009515995.tif 000094
乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１０７Ｃ（３４．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．００８１ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２．０時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応液を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって直接に精製して、白色固体の１０７Ｄ（１８ｍｇ）を得た。1HNMR （DMSO-d6) δδδ 9.28 （bs, 1H), 8.84 （s, 1H), 8.55 （s, 1H), 8.33 （s, 1H), 8.12 （s, 1H), 7.93 （s, 1H), 7.60 （m, 1H), 7.44 （m, 1H), 7.33 （m, 2H), 6.85 （m, 2H), 6.78 （s, 1H), 3.94 （m, 2H), 3.56 （m, 4H), 3.32 （m, 4H), 2.35 （m, 3H), 1.83 （m, 1H), 1.27 （m, 6H), 1.24 （m, 2H)。ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．７１６分（Chromolith SpeedROD ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２５４ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５８．２２。
【０１３１】
（実施例１０８）
Ｎ−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド
【化８１】
2009515995.tif 000095
１０８Ａ．１−（３−（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニル)−３−（２−ヒドロキシフェニル)ウレアの製造
【化８２】
2009515995.tif 000096
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１４（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液を、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて滴下処理した。該反応混合物を周囲温度まで３０分間昇温させた。次いで、該反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＴＨＦを用いて希釈した。水を該溶液に加え、そして該溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ３Ｃｌ）によって精製して、目的生成物（９１ｍｇ、７２％）を得た。
【０１３２】
１０８Ｂ．２−クロロエチルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化８３】
2009515995.tif 000097
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、０℃まで予め冷却したＣＣｌ４（６．０ｍＬ）中の２−クロロエタノール（０．８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）溶液を用いて処理した。該反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４のパッドを通してろ過した。該ろ液を濃縮し、そして次の工程に直ちに使用した。
【０１３３】
１０８Ｃ．１−（３−（４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニル)−３−（２−（２−クロロエトキシ)フェニル)ウレアの製造
【化８４】
2009515995.tif 000098
１,２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の１０８Ａ（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を、１,２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の１０８Ｂ（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液を用いて処理した。１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を６５℃まで３０分間、次いで６５℃で９０分間加熱した。該反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ３Ｃｌ）によって精製して、目的化合物（７０ｍｇ、６７％）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．７５分（Waters Sunfire C18 ４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、４分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。
【０１３４】
１０８Ｄ．１−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−（２−{[２−（４−モルホリニル)エチル]オキシ}フェニル)ウレアの製造
【化８５】
2009515995.tif 000099
モルホリン（１．０ｍＬ）中の１０８Ｃ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、該温度を５０℃まで３時間かけて上昇させ、次いで該反応液を濃縮して乾固させた。該粗生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、目的化合物（１０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．６７分（Phenomenex Luna Su C18 ４．６×３０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、２分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４４．３１。
【０１３５】
（実施例１０９）
Ｎ−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−カルボキサミド
【化８６】
2009515995.tif 000100
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１０８Ｃ（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。該反応液を２０時間撹拌し、次いで濃縮して乾固させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ３Ｃｌ）によって精製して、目的化合物（１２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．９２分（Phenomenex Luna Su C18 ４．６×３０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、２分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５７．２５。
【０１３６】
（実施例１１０）
１−（３−{[４−アミノ−７−（１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−（２−{[２−（１−ピペラジニル)エチル]オキシ}フェニル)ウレア
【化８７】
2009515995.tif 000101
ピペラジンで飽和としたＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１０８Ｃ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、該温度を６０℃まで２時間かけて上昇させ、次いで該反応液を濃縮して乾固させた。該粗生成物をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、目的化合物（３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．６５分（Phenomenex Luna Su C18 ４．６×３０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有１０〜９０％水性メタノール、２分間勾配、２２０ｎｍで追跡）。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４３．２９。
【国際調査報告】
2009515995.tif 000106
2009515995.tif 000107