(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2009501180.tif 000030〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは明細書に定義の通りである〕の化合物。式（Ｉ）の化合物はソマトスタチンｓｓｔ１受容体アンタゴニストである。
2009501180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009501180.tif 000021
〔式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
ｎおよびｍは各々互いに独立して０、１または２であり、
Ｒ１および／またはＲ２が置換アリールであるとき、置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ；非置換、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換もしくはハロ置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェノキシ；アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ハロ；アミノ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；シアノ；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；およびニトロから独立して選択される１個以上の置換基であり；
そしてＲ１および／またはＲ２が置換ヘテロシクリルであるとき、置換基はＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ；非置換−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換もしくはハロ置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェノキシ；アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ハロ；アミノ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；シアノ；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；ニトロおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基である〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換アリールであり、ここでアリールがフェニル、ナフチルまたはフルオレニルであり、その各々が非置換であるかまたはアルキル；シクロアルキル；フェニルまたは（１−もしくは２−）ナフチルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、その各々が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、シアノ、およびハロ；非置換、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換もしくはハロ置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アルコキシ；フェノキシ；アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ハロ；アミノ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；シアノ；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；およびニトロから選択される１個以上の置換基によって置換されており；
あるいは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルが３〜２０個の環原子を有する不飽和、部分飽和または飽和環であって、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、１、２または３環式であり、そして非置換であるかまたは置換アリールの上記置換基およびオキソから独立して選択される３個までの基によって置換されており；
Ｒ２がＲ１とは同一または異なって、Ｒ１に記載の基から独立して選択され、前記Ｒ１の置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ｎが１または２であり、そして
ｍが１または２１である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、非置換であるかもしくはシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているフェニル、フルオレニルであるか、またはピリジニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシの１個以上から独立して選択される置換ピリジニル、１−アルキル−オキソ−ジヒドロピリジニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−、−７−もしくは−６−イル、４−［１，２，５］−チアジアゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７−、−６−もしくは−５−イル、キサンテニル、チオキサンテニル、ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−もしくは−５−イル；および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−もしくは−６−イルからなる群から選択される置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ２がＲ１とは同一または異なって、Ｒ１に記載の基から独立して選択され、前記Ｒ１の置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
そしてｎおよびｍは各々１である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が
【化２】
2009501180.tif 000022
からなる群から選択される基であり；
Ｒ２が式
【化３】
2009501180.tif 000023
〔ＸがＣＨまたはＮであり、
ＹがＯまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、そして
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕
の基からなる群から選択される基であり；
ｎおよびｍは各々互いに独立して１または２である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
（＋）−４−｛４−［３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび式
【化４】
2009501180.tif 000024
の下記表
【表１】
2009501180.tif 000025
の化合物２〜１６からなる群から選択される、式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
【請求項６】
純粋なエナンチオマーの形態である請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の製造法であって、
ａ）式ＩＩ
【化５】
2009501180.tif 000026
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
のＮ−アクリロイル−ピペラジン化合物を、式ＩＩＩ
【化６】
2009501180.tif 000027
〔式中、Ｒ１、ｍおよびｎは上記または下記式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程、または
ｂ）式ＩＶ
【化７】
2009501180.tif 000028
〔式中、Ｒ１、ｍおよびｎは上記または下記式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
のカルボン酸化合物もしくはその反応性誘導体を、式Ｖ
【化８】
2009501180.tif 000029
〔式中、Ｒ２は上記または下記式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
のピペラジン化合物と反応させる工程；
および所望により、式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換する工程、得られた塩形の式Ｉの化合物を遊離形または異なる塩形の式Ｉの化合物に変換する工程、得られた遊離形の式Ｉの化合物を塩に変換する工程、および／または得られた式Ｉの化合物のアイソマー混合物を個々のアイソマーに分離する工程；
を含んでなる方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
動物、とりわけ哺乳類または人体の診断および／または治療的処置に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
精神障害、神経系の障害、腫瘍、血管障害および免疫学的疾患からなる群から選択される１種以上の障害の処置用；とりわけ双極性障害、社会恐怖症、記憶障害、注意欠陥、過活動障害、攻撃的状態および／または統合失調症の陰性症状の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
処置を必要とする対象における精神障害、神経系の障害、腫瘍、血管障害および／または免疫学的疾患からなる群から選択される１種以上の障害の予防、処置または進行の遅延のための；とりわけ双極性障害、社会恐怖症、記憶障害、注意欠陥、過活動障害、攻撃的状態および／または統合失調症の陰性症状の処置のための方法であって、かかる対象に治療上有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および第２の薬剤物質またはその薬学的に許容される塩を含む組合せ剤であって、前記第２の薬剤物質が精神障害、神経系の障害、腫瘍、血管障害および／または免疫学的疾患；とりわけ双極性障害、社会恐怖症、記憶障害、注意欠陥、過活動障害、攻撃的状態および／または統合失調症の陰性症状の処置に使用されるものである、組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
本発明は、３−置換ピペリジン誘導体、それらの製造、それらの医薬としての使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有する多くの化合物が、例えば国際出願ＷＯ  ０３／４０１２５から知られる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明によって解決される課題は、この活性および／または他の有用な薬理活性および特性を有するさらなる化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この課題を解決し、医薬としての有用性を示す化合物の新規クラスを以下に詳細に記載のとおり見出した。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明はとりわけ、式Ｉ
【化１】
2009501180.tif 000003
〔Ｒ１は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
そしてｎおよびｍは各々互いに独立して０、１、または２である〕
の化合物またはその塩に関する。
【０００６】
さらに、本発明は式Ｉの化合物またはその塩の製造法、動物または人体の治療的および／または診断的処置における式Ｉの化合物またはその塩の使用、あるいは医薬の製造のための使用、式Ｉの化合物またはその塩を動物またはヒトに投与することを含む処置法、およびそれらを含む医薬組成物、ならびに以下により詳細に記載されている本発明の他の態様に関する。
【０００７】
他に記載がない限り、本明細書において使用される一般的な用語および名前は、好ましくは下記の意味を有する（ここで、個別または組み合わせのケースにおいてより詳細な定義はより好ましい本発明の態様を定義するためにより一般的な用語によって置換して使用することができる）：
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」なる用語は最大７個まで、とりわけ最大４個までの炭素原子を含む基を定義し、当該基は分枝または直鎖状である。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、または好ましくは、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００８】
置換もしくは非置換アリールにおいて、アリールは好ましくは６〜１４個の環炭素原子を有する好ましくは１−、２−または３三環式芳香族性炭化水素基、とりわけフェニル、ナフチルまたはフルオレニルであり、その各々は非置換であるかまたは好ましくはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル（とりわけｎ−ヘキシル）；シクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ８−シクロアルキル；フェニルまたは（１−もしくは２−）ナフチルから独立して選択される１個以上、とりわけ１〜３個の置換基によって置換されており、その各々は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびハロ；非置換Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換もしくはハロ置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ；フェノキシ；アルカノイルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ハロ；アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；シアノ；カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；およびニトロから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって置換されている。極めて好ましくは、置換もしくは非置換アリールは、非置換であるかまたは１個以上、とりわけ３個までの上記アリールの置換基、とりわけシアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロおよび／またはとりわけハロによって置換されているフェニルである。好ましい置換もしくは非置換アリール基の例は、３−フルオロ−４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−フルオロフェニルまたは（とりわけ９−）フルオレニルである。
【０００９】
置換もしくは非置換ヘテロシクリルにおいて、ヘテロシクリルは好ましくは３〜２０個、好ましくは５〜１４個の環原子を有する不飽和、部分飽和または飽和環であって、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳから独立して選択される１〜４個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を有し、ベンゾ、ピリジノ、ピラジノ、ピリミジノまたはピリダジノから独立して選択される１または２個の環にアニール化した３〜８個、好ましくは５〜７個の環員を有する１、２または３環式、例えば単環式ヘテロ環であり、そして非置換であるかまたは上記置換アリールの置換基およびオキソから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの基によって置換されており；置換もしくは非置換ヘテロシクリルは好ましくは、（ｉ）ピリジニル、とりわけ２−ピリジニル；（ｉｉ）ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから独立して選択される置換ピリジニル、とりわけアルコキシ−ピリジニル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシ−ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イル、またはジアルコキシ−ピリジニル、とりわけジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イル；（ｉｉｉ）１−アルキル−オキソ−ジヒドロピリジニル、とりわけ１−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル；（ｉｖ）ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、とりわけベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−もしくは−６−イル；（ｖ）ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、とりわけベンゾ［１，２，５］チアジアゾル−５−もしくは−６−イル；（ｖｉ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−、−７−もしくは好ましくは−６−イル；（ｖｉｉ）４−［１，２，５］−チアジアゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７−、−６−もしくは−５−イル、（ｖｉｉｉ）キサンテニル、とりわけキサンテン−９−イル；（ｉｘ）チオキサンテニル、とりわけチオキサンテン−９−イル；（ｘ）ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−もしくは好ましくは−５−イル；および（ｘｉ）２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−もしくは好ましくは−６−イルから選択される基であり；ここで（ｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）および（ｘｉ）に記載の基がＲ１としてとりわけ好ましいが、（ｉ）および（ｉｉｉ）〜（ｖｉｉ）に記載のものはＲ２としてとりわけ好ましい。ヘテロシクリル基において「不飽和」と記載されているとき、これは最大数の非累積的二重結合が環系に存在することを意味する。
【００１０】
他に記載がない限り、ハロ（＝ハロゲン）は好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１１】
記号ｍおよびｎは各々好ましくは１を意味する。
【００１２】
式Ｉの化合物およびそれらの塩に不斉炭素原子が存在するため、化合物は単離されたエナンチオマーとして光学的に活性な形態で、または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。すべての１個の光学異性体ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。好ましくは、式Ｉの化合物は純粋な光学異性体の形態である。
【００１３】
式Ｉの化合物の塩は、とりわけ酸付加塩である（塩基性基、例えばピペラジンにおける窒素原子として、ピペリジン環が存在するか、または複数の塩形成基が存在するとき、塩基との混合塩または分子内塩でもあり得る）。塩はとりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。酸付加塩は、例えば式Ｉの化合物と無機酸、例えばヒドロハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、または有機カルボン酸、硫酸、スルホン酸もしくはリン酸もしくはＮ−置換スルファミン酸、例えばフマル酸もしくは酢酸、メタンスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートを形成する）、または他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸から形成される。式Ｉの化合物中の酸性基、例えばカルボキシは、例えば適当な塩基、例えば元素周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ群の金属に由来する非毒性金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、また亜鉛塩もしくはアンモニウム塩、ならびにアンモニアもしくは有機アミンで、または４級アンンモニウム化合物で形成される塩である。酸性基および塩基性基を共に有する式Ｉの化合物はまた、分子内塩を形成することができる。製造、単離および／または精製の目的のために、薬学的に許容されない塩、例えば過塩素酸塩またはピコリン酸塩を使用することもできる。
【００１４】
本明細書において（とりわけ式Ｉの）化合物（複数も可）が記載されているとき、塩形成基が存在するときこれは（他に明確に記載がない限り）常に遊離化合物および／またはその塩を意味し、そしてかかる化合物または塩の溶媒和物、例えば水和物も含むことを意図する。
【発明の効果】
【００１５】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩（以後本発明の薬剤と称する）は、ＳＲＩＦ受容体発現細胞培養物を使用したインビトロ試験および動物試験で有用な薬理学的特徴を示し、したがって医薬として、または医薬の製造のために有用である。
【００１６】
とりわけ、本発明の薬剤はソマトスタチン受容体と結合する。より具体的には、それらは経口的に活性な、非ペプチドソマトスタチンｓｓｔ１受容体（ＳＳＴＲ−１受容体と呼ばれる）アンタゴニストである。好ましい適応症は：アルツハイマー病、年齢に伴う記憶障害および他の認知症のような種々の神経学的障害における双極性障害、社会恐怖症および記憶障害である。さらに、化合物は注意欠陥および多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置を目標にする。さらに、化合物は統合失調症を含む種々の状態における攻撃的状態の処置に使用される。さらにまた、化合物は統合失調症の陰性症状の処置に使用される。
【００１７】
さらに、本発明の薬剤は腫瘍の処置に、血管障害の処置に、および／または免疫学的疾患の処置に有用であり得る。
【００１８】
適応症の基礎は下記標準試験の範囲によって確認することができる：
本発明の薬剤がソマトスタチンｓｓｔ１受容体に対する高い親和性および選択性を有することを（例えば、Hoyer D, Bell GI, Berelowitz M, Epelbaum J, Feniuk W, Humphrey PPA, O’Carroll AM, Patel YC, Schonbrunn A, Taylor JE, Reisine T (1995);classification and nomenclature of somatostatin receptors. TiPS, 16: 86-88参照）、ラットの大脳皮質において、そして組み換えヒトおよびマウスバージョンで（約６〜９の範囲、好ましくは７．８〜９．０の範囲のｐＫｄを示す）記載のとおりに示すことができる（例えば、Siehler S., K. Seuwen ＆ D. Hoyer. Characterisation of human recombinant somatostatin receptors: 1)  radioligando binding studies (1999) Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 360: 488-499参照）。
【００１９】
本発明の薬剤はさらに、フォルスコリン刺激アデニル化サイクル活性のＳＲＩＦ−１４誘導性阻害（ｐＫｂ＝７．５〜８．５）（例えば、Siehler S. ＆ D. Hoyer. Characterisation of human recombinant somatostatin receptors: 3) modulation adenylate cyclase activity. (1999) Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 360: 510-521参照）および／またはルシフェラーゼ活性のＳＲＩＦ−２８誘導性刺激に拮抗すること、そしてｓｓｔ１受容体の内因性活性を欠損していること（D. Hoyer, C. Nunn, J. Hannon, P. Schoeffter, D. Feuerbach, E. Schuepbach, D. Langenegger, R. Bouhelal, K. Hurth, P. Neumann, T. Troxler, P. Pfaeffli (2004) SRA880,  a non peptide somatostatin sst1 receptor antagonist,  Neuroscience letters, 361(1-3):132-5参照）を示し得る。
【００２０】
様々な放射性リガンド結合試験で測定されるように、ニューロトランスミッター受容体およびリガンドゲート（ligand-gated）チャネルの範囲について顕著に低い親和性を有することが示され得る（例えば、Kalkman HO, N Subramanian, D Hoyer (2001) Comprehensive radioligand binding profile of iloperidone: a broad spectrum dopamine / serotonin / norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders.  Neuropsychopharmacology, 25: 9104-914参照）。
【００２１】
本発明の薬剤は、攻撃性、マッチした攻撃的雄のペアおよび攻撃的住民への遭遇について、２匹のマウスモデルにおいて攻撃的態度の減少を示すことができる（１〜１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．および３〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｐ．ｏ．）（Dixon A.K, Huber C, Lowe DA (1994): Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice. J.Clin.Psychiatry. 55: (9) Suppl.B. 4-7参照）。それらはまた、攻撃的住民からの攻撃に曝された「イントルーダー」マウスの社会的引きこもり特性の逆転を示すことができる。化合物での処置の後（１〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．または３〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｐ．ｏ．）、イントルーダーマウスは攻撃的な相手へのアプローチ態度を増加し、そして回避態度を減少させることを示し得る（Dixon A.K, Huber C, Lowe DA (1994): Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice. J.Clin.Psychiatry. 55: (9) Suppl.B. 4-7参照）。本発明の薬剤は、好ましくは０．０３〜３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量範囲で投与するとき、ベンゾジアゼピンと同様に「住民」ラットと対立している「イントルーダー」ラットの社会的探索の増加を示すことができる（Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsch C. (2000) NKP608: a selective NK-1 receptor antagonist with anxiolytic-like effects in the social interaction and social exploration test in rats. Regulatory Peptides 96, 7-16.参照）。本発明の薬剤の顕著な抗攻撃および社会化（sociotropic）効果を抗躁剤リチウムおよびカルバマゼピンまたはバルプロエートによって模倣される（Dixon AK (1990) Ethopharmacology: A biological approach to the study of drug-induced changes in behaviour: Adv.study. Behaviour 19: 171-204.  Dixon AK,  Fisch HU,  Huber C,  Walser A (1989) Ethological studies in animals and man, their use in psychiatry. Pharmacopsychiatry 22 (suppl): 44-50参照）。
【００２２】
本発明の薬剤は、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、マウスの受動回避の低下におけるパフォーマンスを改善することを示すことができる（試験投与前および後の両方によって）。それらはステップスルー型受動的回避における検索パフォーマンスの向上を示し（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）、そして部分的にＥショック誘導性健忘を弱めることができる（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）。本発明の薬剤は非ファミリアーではなく、ファミリアー若年性ラットの社会的認識を、好ましくは０．０３〜３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量範囲で明確に上昇させることができる。同様に、それらはマウスの社会的認識を、例えば０．０３〜３ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量範囲で上昇させることができる（Mondadori C., Jaekel J. and Preiswerk G., (1993) CGP 36742: the first orally active GABA B blocker improves the cognitive performance of mice, rats and rhesus monkeys. Behavioral and Neural Biology 60, 62-68.  Thor D.H. and Holloway W.R., (1982) Social memory in the male laboratory rat. Journal of Comparative and Physiological Psychology, 96, 1000-1006参照）。したがって、本発明の薬剤は学習、記憶および注意の明らかな増加を示し得る。
【００２３】
ラットの１次観察試験において、本発明の薬剤は、例えば３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で試験したとき、ＣＮＳ活性化効果を示すことができる。常にラットの睡眠−覚醒サイクルにおいて、本発明の薬剤は（例えば３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で）、最初の３時間覚醒フェイズの顕著な増加を誘導し、ＲＥＭおよび古典的睡眠フェイズの減少を誘導することを示すことができる。
【００２４】
本発明の薬剤によって示される社会的および抗攻撃的成分との組合せによって、これらがＡＤＨＤ（注意欠陥および多動性障害）の処置に有用であると証明することを示唆する。
【００２５】
本発明の薬剤はまた、様々な種類の腫瘍、とりわけｓｓｔ１受容体担腫瘍の処置に、様々な異なるがん細胞系での増殖試験において、およびホルモン依存腫瘍を有するヌードマウスでの腫瘍増殖実験において示されるとおり、有効である［例えば： G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337参照］。したがって化合物は、例えば乳がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、脳がんおよび肺がん（小細胞肺がん）の処置に適用される。
【００２６】
すべての上記適用において、適当な用量は当然、例えば使用する化合物、宿主、投与形態および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般的に動物において満足のいく結果が、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ動物体重の範囲の一日用量で得られる。一般的な哺乳類、例えばヒトで、使用される一日用量は約５〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０約１００ｍｇの範囲の化合物を、１日４回までの分割された用量で簡便に投与する。
【００２７】
本発明の薬剤を遊離形または薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩を常套の方法で製造することができ、そして遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００２８】
したがって、さらなる局面において本発明は、動物または人体の診断および治療的（予防を含む）処置に、より具体的には上記状態、例えば双極性障害、社会恐怖症、記憶障害、注意欠陥および過活動障害、攻撃的状態および／または統合失調症の陰性症状にの処置のために使用する本発明の薬剤を提供する。
【００２９】
さらに本発明は、本発明の薬剤を少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は常套の方法で製剤することができる。単位投与形態は例えば、約０．２５〜約５０ｍｇの本発明の薬剤を含む。
【００３０】
本発明の薬剤は、あらゆる常套の経路、例えば注射溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸的に、または例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で経腸、好ましくは経口的に投与することができる。
【００３１】
あるいは本発明の薬剤は、例えばクリーム、ゲル等の形態で局所的に、または例えば乾燥粉末形態で吸入によって投与することができる。
【００３２】
本発明の薬剤を含む組成物の例には、例えば固体分散剤、溶解剤を含む水溶液、ミクロエマルジョンおよび本発明の薬剤の懸濁液が含まれる。組成物は例えば３．５〜９．５の範囲のｐＨに、適当なバッファーによって緩衝化することができる。
【００３３】
本発明の薬剤は単独で、あるいは上記状態の処置に有効な他の薬剤との組み合わせで投与することができる。
【００３４】
したがって、本発明の薬剤を：三環式化合物、ＭＡＯ阻害剤、ＳＳＲＩ’ｓ、ＳＮＲＩ’ｓ、ＮＫ受容体アンタゴニスト、ＣＲＦ−受容体アンタゴニスト、５ＨＴ７受容体−アンタゴニスト、ｍＧｌｕ受容体アゴニスト／アンタゴニスト／調節剤、ＧＡＢＡ−ＡもしくはＧＡＢＡ−Ａ／Ｂ受容体アゴニスト／アンタゴニストまたは調節剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、電気ショック、睡眠剥奪療法、または漢方薬、例えばSt. John’s Wortと組み合わせて鬱症状の処置に使用することができる。
【００３５】
本発明の薬剤をまた：ミトコンドリアベンゾジアゼピンを含むベンゾジアゼピンリガンド、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、ＳＳＲＩ’ｓ、ＳＮＲＩ’ｓ、ＮＫ受容体−アンタゴニスト、ＣＲＦ受容体−アンタゴニスト、バソプレシン受容体−アンタゴニスト、ｍＧｌｕ受容体アゴニスト／アンタゴニスト／調節剤、ＧＡＢＡ−ＡもしくはＧＡＢＡ−Ａ／Ｂ受容体アゴニスト／アンタゴニストもしくは調節剤と組み合わせて使用することができる。
【００３６】
本発明の薬剤をさらに：アセチルコリン−エステラーゼ阻害剤、例えばリバスチグミンおよびドネペジル、混合アセチルコリン／ブチリルコリンエステラーゼ−阻害剤およびニコチン酸−アルファ７−受容体アゴニストと組み合わせてアルツハイマー病（ＳＤＡＴ）を含む痴呆のあらゆる形態の処置に使用することができる。
【００３７】
さらに、本発明の薬剤を：あらゆる典型的なまたは非典型的な抗精神病剤、例えばクロザピンもしくはハロペリドール、およびニコチン酸−アルファ７−受容体アゴニストと組み合わせて統合失調症の陽性および陰性症状を含む精神症状ならびに統合失調症タイプ症候群の処置に使用することができる。
【００３８】
さらに、本発明の薬剤を：抗躁剤（例えばリチウム、カルバマゼピン、バルポロエート）またはあらゆる非典型的および典型的な抗精神病剤と組み合わせて双極性障害の処置に使用することができる。
【００３９】
組合せパートナーの個別投与用医薬組成物および固定された組合せでの投与用医薬組成物、すなわち少なくとも２種類の本発明の組合せパートナーを含む１個のガレヌス製剤を、自体公知の方法で製造することができ、したがって治療上有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、または１種以上の薬理的に許容される、とりわけ経腸もしくは非経腸適用に適当な担体と組み合わせて含み、ヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適している。
【００４０】
とりわけ、治療上有効量の各組合せパートナーを同時にまたは連続的に、そして任意の順番で投与することができ、そして成分を別個にまたは固定された組合せ剤として投与することができる。
【００４１】
したがって本発明はまた、治療上有効量の本発明の薬剤と第２の薬剤物質または塩形性基が存在するときその薬学的に許容される塩を含む組合せ剤であって、前記第２の薬剤物質は例えば上記いずれかの具体的な適応症に使用するためのものである、剤を提供する。
【００４２】
好ましい適応症は、うつ病、不安神経症および情動障害、とりわけ双極性障害、例えば躁病、社会恐怖症、記憶障害、注意欠陥、過活動障害、攻撃的状態および／または統合失調症の陰性症状である。
【００４３】
上記のとおり、本発明はまた本発明の薬剤の医薬としての使用、例えば上記障害、とりわけ双極性障害、社会恐怖症、記憶障害、注意欠陥、過活動障害、攻撃的状態および／または統合失調症の陰性症状のいずれか１つ以上の処置のための使用を提供する。
【００４４】
さらに本発明は、上記状態または障害、例えば双極性障害、社会恐怖症、記憶障害、注意欠陥、過活動障害、攻撃的状態および／または統合失調症の陰性症状のいずれか１つ以上の処置用医薬の製造のための本発明の薬剤の使用を提供する。
【００４５】
さらなる局面において本発明は、処置を必要とする対象における上記状態または障害、例えば双極性障害、社会恐怖症、記憶障害、注意欠陥、過活動障害、攻撃的状態および／または統合失調症の陰性症状のいずれか１つ以上の処置（この用語を使用するときは常に予防を含む）法であって、前記対象に治療上有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
さらなる局面において本発明は、本発明の薬剤を１種以上の担体および／または希釈剤と混合することを含む、上記状態または疾患のいずれか１つ以上の処置用医薬の製造法に関する。
【００４７】
好ましい本発明の化合物は使用する種、発現系および放射性リガンドとは無関係に、ソマトスタチン受容体に高い親和性を有し、そしてｓｓｔ１選択的である。
【００４８】
それらはイントルーダーラットの住民ラットとの社会的接触の期間を顕著に増加させることができる。マウスの社会的認識試験において、化合物は学習／記憶パフォーマンスに明確な上昇効果を示すことができる。
【発明を実施するための最良の形式】
【００４９】
本発明の好ましい態様
式Ｉ
〔式中、Ｒ１は
【化２】
2009501180.tif 000004
からなる群から選択される基であり；
Ｒ２は式
【化３】
2009501180.tif 000005
（式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＯまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、そして
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである）
の基からなる群から選択される基であり；
そして各ｎおよびｍは、互いに独立して、１または２、好ましくは１である〕
の化合物またはその（とりわけ薬学的に許容される）塩、ならびにかかる化合物または塩との、いずれか１種以上の上記組合せ剤、使用および方法が好ましい。
【００５０】
実施例に記載の化合物またはその（とりわけ薬学的に許容される）塩から選択される化合物、ならびにかかる化合物または塩との、いずれか１種以上の上記組合せ剤、使用および方法がもっとも好ましい。
【００５１】
製造法
本発明の化合物を式Ｉの化合物についてではないが当業者に知られている自体公知の方法と同様に製造することができる。
【００５２】
式Ｉの化合物の好ましい製造法の下記記載において、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは上記式Ｉの化合物またはその好ましいバージョンについて定義のとおりである
【００５３】
ここで記載されている全工程を、既知の反応条件下、好ましくは具体的に記載されている条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは例えば使用する試薬に不活性でありこれらを溶解することができるものの不存在下または通常は存在下で、触媒、濃縮剤または中和剤、例えばイオン交換剤、典型的にはカチオン交換剤の存在または不存在下で、例えばＨ＋形態で、反応のタイプおよび／または反応物に依存して、低温、常温または高温で、例えば−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃の範囲、または使用する溶媒の沸点で、大気圧下で、または減圧が適当または都合がよいとき密封容器中で、および／または窒素、不活性、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、行うことができる。
【００５４】
いずれかの具体的な反応に適当である溶媒は、例えば水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、またはフェノール、例えばフェノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液から、方法の記載に特に指示がない限り、選択することができる。かかる溶媒混合物はまた、後処理、例えばクロマトグラフィもしくは分割によって使用することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物またはその塩の好ましい製造法および出発物質の下記記載、ならびに本明細書に記載の他の方法において、それぞれの反応に参加しない所望の反応を阻害し得るかまたは副反応を引き起こす官能基は、所望により保護形態で存在する。官能基の保護およびそれぞれの保護基は、例えば文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999；“The Peptides”;Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”, Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosauren, Peptide, Proteine”, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、および／またはJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準書に記載されている。保護基の除去は常套の条件、好ましくは上記文献に記載の条件下で、そして適当な反応段階および工程で可能である。保護されるべき基は当業者に既知であり、したがって保護基の導入、存在および／または除去は下記工程で極めて重要なときのみ記載している。具体的に記載がなくとも、塩形成基が存在し、塩の形成が望ましくない反応を導かないとき、出発物質を塩形でも使用することができる。
【００５６】
好ましくは、式Ｉの化合物を
ａ）式ＩＩ
【化４】
2009501180.tif 000006
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
のＮ−アクリロイル−ピペラジン化合物を、式ＩＩＩ
【化５】
2009501180.tif 000007
〔式中、Ｒ１、ｍおよびｎは上記または下記式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程、または
ｂ）式ＩＶ
【化６】
2009501180.tif 000008
〔式中、Ｒ１、ｍおよびｎは上記または下記式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
のカルボン酸化合物もしくはその反応性誘導体を、式Ｖ
【化７】
2009501180.tif 000009
〔式中、Ｒ２は上記または下記式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
のピペラジン化合物と反応させる工程；
および所望により、式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換する工程、得られた塩形の式Ｉの化合物を遊離形または異なる塩形の式Ｉの化合物に変換する工程、得られた遊離形の式Ｉの化合物を塩に変換する工程、および／または得られた式Ｉの化合物のアイソマー混合物を個々のアイソマーに分離する工程；
によって製造することができる。
【００５７】
反応ａ）は好ましくは、反応条件下でそれ自体が反応性でない適当な溶媒、例えばエーテル、とりわけ環状エーテル、例えばテトロヒドロフランの存在下で、好ましくは０〜５０℃の範囲、例えば室温で、好ましくは塩基、とりわけ３級窒素塩基、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。
【００５８】
反応ｂ）において、式ＩＶのカルボン酸をｉｎ  ｓｉｔｕで反応性誘導体に、例えば式ＩＶおよびＶの化合物を適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、またはかかる溶媒の２種以上の混合物に溶解することによって、そして適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンおよびｉｎ  ｓｉｔｕで式ＩＩＩのカルボン酸の好ましい反応性誘導体を形成する適当なカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）；または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）を加えることによって変換する。他の可能なカップリング試薬の記載は、例えばKlauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。反応混合物を好ましくは約−２０〜５０℃、とりわけ０℃〜室温の温度で攪拌して、式Ｉの化合物を得る。あるいは、式ＩＶのカルボン酸を反応性誘導体の形態で、例えばカルボン酸クロライドのようなカルボン酸ハライドとして、例えばＣ１−Ｃ７−アルカン酸のようなカルボン酸との無水物として、活性エステルとして、またはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩またはカリウム塩の形態で使用する。いずれの場合でも、反応を好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行うことができる。
【００５９】
上記方法の反応混合物の後処理および得られた化合物の精製を、既知の方法によって行うことができる。
【００６０】
随意的反応／変換：
式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換することができる。例えば、低級アルコキシカルボニル置換基を鹸化によってカルボキシルに変換し、ニトロ置換基をアミノに水素化することができる。
【００６１】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩を、遊離化合物から自体公知の方法で製造することができる。例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩を、遊離化合物を酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得ることができる。式Ｉの化合物の塩を通常、適当な塩基性試薬、例えばアルカリ金属炭素酸塩、炭酸水素塩、またはヒドロキシド、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって遊離化合物に変換することができる。式Ｉの化合物の塩をまた、適当な塩で処理することによって、例えば式Ｉの化合物の塩よりもモル過剰のものを使用して、異なる塩に変換することができる。
【００６２】
式Ｉの化合物および出発物質の立体異性体混合物、例えばエナンチオマーの混合物を、自体公知の方法で適当な分割法によって対応するアイソマーに分割することができる。エナンチオマー混合物を例えば、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸と塩を形成することによるジアステレオマー塩の形成によって、または例えばキラルリガンドを有するクロマトグラフィー固相を用いたＨＰＬＣによるクロマトグラフィーによって、分割することができる。
【００６３】
出発物質：
出発物質（出発物質および中間体）の遊離形およびそれらの塩形の密接な関係から、遊離化合物またはそれらの塩についての本明細書のあらゆる記載は、適当かつ便宜であるとき、それらの対応する塩または遊離化合物、または塩／遊離化合物の混合物をも意味すると理解される。
【００６４】
出発物質は当業者に既知であるか、または当業者に既知の方法と同様にもしくは実施例のとおりに製造することができる。
【００６５】
式ＩＩの出発物質またはその塩を、式ＶＩ
【化８】
2009501180.tif 000010
〔Ｒ２は式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
のピペリジン化合物をアクリル酸またはその反応性誘導体、好ましくはアクリル酸ハライド、例えばクロライドと、適当な溶媒、例えば塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素中で、好ましくは−２０〜１５℃のような低温、例えば約５℃で、好ましくは３級窒素塩基のような塩基、例えばトリ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることによって製造することができる。
【００６６】
式ＶＩの出発物質を当業者に既知の方法で、または同様に、例えば実施例１に記載の方法と同様に、式ＶＩＩ
【化９】
2009501180.tif 000011
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義のとおり、とりわけ置換アリールであり、Ｈａｌはハロ、とりわけフルオロである〕
の化合物のピペラジンとの、例えば適当な非プロトン性溶媒、例えばニトリル、例えばアセトニトリル中で、塩基、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下で、０〜５０℃の範囲、例えば約室温で、好ましい温度での反応によって製造することができる。
【００６７】
式ＩＩＩの化合物またはその塩を、式ＶＩＩＩ
【化１０】
2009501180.tif 000012
〔式中、Ｒ１、ｍおよびｎは式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｐｒはアミノ保護基、例えばベンジルである〕
のラクタム化合物を、適当な複合体ヒドリド、例えばリチウムアルミニウムヒドリドで、エーテルのような適当な溶媒、例えばテトロヒドロフラン中で、１０〜還流温度、例えば室温〜混合物の還流温度の好ましい温度で還元し；次いで保護基、例えばベンジルを、貴金属触媒、例えばパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、適当な溶媒、例えばメタノールのようなアルコールと酢酸のようなカルボン酸の混合物中で、０〜５０℃の範囲、例えば約室温の好ましい温度で水素化して除去することによって製造することができる。
【００６８】
式ＶＩＩＩの化合物を例えば、式ＩＸ
【化１１】
2009501180.tif 000013
〔式中、Ｐｒおよびｎは定義のとおりである〕
の化合物を、エーテルのような適当な溶媒、例えばテトロヒドロフラン中で、１種以上のさらなる溶媒、例えば低級アルカンまたは低級シクロアルカン、例えばヘキサンまたはシクロヘキサンの存在または非存在下で、低温、例えば−８０〜−５０℃、例えば約−７０℃で、好ましくはアルゴンのような不活性ガス下で、第１にリチウムブタニド、例えば２級ブチルリチウムの存在下で、そして次いで式
【化１２】
2009501180.tif 000014
〔式中、Ｒ１およびｍは式Ｉの化合物について定義のとおりであり（ｍは好ましくは１または２である）、そしてＡはハロ、とりわけブロモである〕
の化合物と反応させることによって得ることができる。
【００６９】
式ＩＶの出発物質を例えば、式ＩＩＩの化合物（上記のとおり入手可能である）をカルボキシル保護形態のアクリル酸と、工程ａ）に記載の、または３−ブロモ−プロピオン酸の反応条件と同様に反応させ、そして保護基を除去することによって得ることができる。
【００７０】
式Ｖの出発物質は上記式ＶＩのものと同一である。
【００７１】
他の出発物質を既知の方法によって、または同様に得ることができ、あるいは商業的に入手可能である。
【００７２】
本発明はまた、工程の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、残りの反応工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成するか誘導体の形態、例えば保護形もしくは塩形で使用するか、または本発明の方法によって得られる化合物を工程条件下で製造しさらにｉｎ ｓｉｔｕで処理する方法の形態に関する。本発明の方法において、好ましくは最初にとりわけ有用であると記載した式Ｉの化合物をもたらす出発物質を使用する。実施例に記載のものと同様の反応条件および製造工程が極めて好ましい。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成に有用である本明細書に記載の新規出発物質に関する。
【実施例】
【００７３】
実施例
下記実施例をその範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する：
【００７４】
略語：
ａｂｓ．                  完全
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡｃＯＥｔ                酢酸エチル
ａｑ．                    水性
ｓｅｃ．−ＢｕＬｉ        ｓｅｃ．−ブチルリチウム（リチウム−２−ブタニド）
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）  珪藻土を利用したフィルタリング手段（Celite Corporation, Lompoc, USA）
ｄ                        日
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ−ＭＳ              エレクトロスプレーイオン化質量分析
エーテル                  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｈ                        時間
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｉｎ                    分
ＭＰＬＣ                  中圧液体クロマトグラフィー
１Ｈ−ＮＭＲ              プロトン核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ                  パラジウム炭素
ｒｔ                      室温
ｓａｔ．                  飽和
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
【００７５】
例えば溶離剤または溶媒混合物中の溶媒反応をｖ／ｖ（体積対体積）、温度を℃（補正せず）で表す。
【００７６】
実施例１：（＋）−４−｛４−［３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル
ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中４−（４−アクリロイル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．１２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（＋）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ピペリジン（０．１０６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ、０．６２９ｍｌ）をｒｔで２５時間攪拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をＭＰＬＣ（６０ｇシリカゲル、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１）で精製して表題化合物、（＋）−４−｛４−［３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリルを無色泡状物として得る： 
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 7.68-7.61 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 6H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H);[α]Drt  = +14.7° (c=0.5, EtOH), ESI-MS M+H+ = 479.3；光学純度＞９９．９％、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−ＲＨ  １５０×４．６ｍｍカラム（Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton USA;キラル固定相）を使用して、溶離剤ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ジエチルアミン、流速０．８ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出（２２６ｎＭ）、保持時間４．８分でラセマートとＨＰＬＣ比較して決定した。
【００７７】
出発物質は下記のとおりに製造する：
ａ）（−）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン
無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中１−ベンジル−ピペリジン−２−オン（４．８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却し；ｓｅｃ．−ＢｕＬｉ（２３．４ｍｌの１．３Ｍシクロヘキサン中溶液；３０．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下し、混合物を−７０℃で３０分間攪拌する。無水ＴＨＲ（８０ｍｌ）中５−ブロモメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（Harrowven et al., Tetrahedron (2001), 57(29), 4447参照）（８．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、−７０℃で３時間攪拌を継続し、次いでｒｔで１．５時間飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。油状残渣をＭＰＬＣ（１４０ｇシリカゲル、溶離剤  シクロヘキサン、シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ  ７：３）で精製して３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを黄色油状物として得る。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ５×５０ｃｍ／２０μｍカラム（Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton USA；キラル固定相）；溶離剤  ヘキサン：イソプロパノール  ９０：１０；流速８０ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出（２１０ｎＭ）を使用した分離分取によって（−）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン（［α］Ｄｒｔ＝−６１．１°（ｃ＝０．５、ＥｔＯＨ））を得る。
【００７８】
ｂ）（＋）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−１−ベンジル−ピペリジン
ＴＨＦ（２１ｍｌ）中（−）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン（１．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６．５ｍｌの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、６．５ｍｍｏｌ）をｒｔで滴下する。混合物を２．５時間還流し、ｒｔに冷却し、水でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過する。ろ液を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水および塩水で洗浄し、そして水層をＡｃＯＥｔで再抽出し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて（＋）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−１−ベンジル−ピペリジン（［α］Ｄｒｔ＝２８．２°（ｃ＝０．５、ＥｔＯＨ））を得る。
【００７９】
ｃ）（＋）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ピペリジン
１．４０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の（＋）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−１−ベンジル−ピペリジンを３５ｍｌ  ＭｅＯＨおよび１ｍｌ  ＡｃＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．３ｇ）で２日間、水素吸収が完了するまで水素添加する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、そして蒸発させて（＋）−３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ピペリジン（［α］Ｄｒｔ＝５．９°（ｃ＝０．５、ＤＭＳＯ））得る。これをさらに精製することなく使用する。
【００８０】
ｄ）２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
ピペラジン（２０．０ｇ、２３２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．０ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８５ｍｌ）に溶解する。２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリル（８．５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間ｒｔで攪拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。過剰のピペラジンをＭＰＬＣ（１００ｇシリカゲル、溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ８５：１５）で除去する。２次クロマトグラフィー精製（３００ｇ  シリカゲル、溶離剤  トルエン：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ  ４：４：１）によって２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルの酢酸塩を得て、これをＡｃＯＥｔから結晶化し、濾取し、エーテルで洗浄する。遊離塩基を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液／ＡｃＯＥｔで抽出して単離する。
【００８１】
ｅ）４−（４−アクリロイル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）中２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（０．５３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）溶液をＣＨ２Ｃｌ２  （３ｍｌ）中塩化アクリロイル（０．２５ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）の冷（０〜５℃）溶液に滴下する。添加の終了後、混合物をｒｔで１時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、攪拌を２０分間継続する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。ＡｃＯＥｔを加えて、４−（４−アクリロイル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリルを結晶化し、濾取し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、そして空気乾燥する。
【００８２】
実施例１および／または上記方法と同様に、下記実施例を製造する：
【化１３】
2009501180.tif 000015
【表１】
2009501180.tif 000016
【００８３】
【表２】
2009501180.tif 000017
【００８４】
（ｒａｃ）：これらの化合物はラセマートとして存在する。
ｎ．ｄ．＝検出せず
＊この基は式
【化１４】
2009501180.tif 000018
を有する。
＊＊この基は式
【化１５】
2009501180.tif 000019
を有する。
＊＊＊この基は式
【化１６】
2009501180.tif 000020
の基を有する。
【００８５】
実施例１７：軟カプセル剤
５０００個の軟ゼラチンカプセル剤（各々０．０５ｇの上記実施例に記載のいずれか１つの式Ｉの化合物の有効成分を含む）を下記のとおりに製造する：
組成
有効成分                    ２５０ｇ
Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ      ２リットル
製造法：粉砕した有効成分をＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿潤粉砕機で挽き、約１〜３μｍの粒子サイズとする。０．４１９ｇ部の混合物を、カプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに入れる。
【００８６】
実施例１８：式Ｉの化合物を含む錠剤
有効成分として実施例１〜１６の式Ｉの化合物のいずれか１つを１００ｍｇ含む錠剤を、下記組成で、下記標準的方法によって製造する：
組成
有効成分                  １００ｍｇ
結晶ラクトース            ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ              ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ              ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ            ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
----------------------
４４７ｍｇ
製造：有効成分を担体物質と混合し、打錠機（Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm）によって圧縮する。
【００８７】
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は微結晶セルロースである（FMC, Philadelphia, USA）。
ＰＶＰＰＸＬはポリビニルポリピロリドン、架橋である（BASF, Germany）。
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）はシルシウム（silcium）ジオキシドである（Degussa, Germany）。
【国際調査報告】
2009501180.tif 000031
2009501180.tif 000032
2009501180.tif 000033