(57)【要約】【課題】患者による使用が非常に容易になるような、改善された物理−化学的特性を有するオキシカルバゼピンの経口懸濁形を提供すること。【解決手段】オキシカルバゼピンを含み、振盪した場合、５から５２mPa.s、例えば、１０から４０mPa.sまたは１０から３０mPa.s、例えば、１０から２５mPa.sの範囲の粘性を有する懸濁剤の形の、安定で容易に注加することができる医薬組成物の提供により解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシカルバゼピンを含み、振盪した場合、５から５２mPa.sの範囲の粘性を有する懸濁剤の形の医薬組成物。
【請求項２】
オキシカルバゼピンと、全組成物の１.２５から１.９５％(ｇ／ml)の範囲のカルボキシメチルセルロースと微結晶性セルロースの混合物を含む、懸濁剤の形の医薬組成物。
【請求項３】
カルボキシメチルセルロース対微結晶性セルロースの比率が１：５から１：１２である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
混合物におけるカルボキシメチルセルロースがナトリウム塩である、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
抗酸化剤を含む、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
抗酸化剤が全組成物の０.７５から２％（ｇ／ml)の範囲で存在する、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
２から４の範囲のｐＨを有する、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
１から２０％(ｇ／ml)の量でオキシカルバゼピンを含む、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
オキシカルバゼピンと０.５％(ｇ／ml)未満のヒドロキシエチルセルロースを含む、懸濁剤の形の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載のオキシカルバゼピン懸濁剤と、該容器に適当なように適合させた投与用シリンジを含む、約５０mlから約３００mlの充填容量を有する容器。
【請求項１２】
６％(ｇ／ml)オキシカルバゼピンを含み、振盪した場合、５から５２mPa.sの範囲の粘性を有する、チキソトロピー経口懸濁剤の形の医薬組成物。
【請求項１３】
３mm直径を有するオリフィスから、０.３から４ml／秒の範囲の速度で自由に流れ出ることができる、オキシカルバゼピンを含む、請求項１から１０または１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、オキシカルバゼピン(トリレプタル(登録商標)の経口懸濁製剤に関する。
【０００２】
オキシカルバゼピン(１０,１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジ−ベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキシアミド)は、例えば、癲癇発作に由来する発作の処置に有用な抗痙攣剤である。その製造法は、例えば、ドイツ特許第２,０１１,０８７号に記載されている。
【０００３】
オキシカルバゼピンの経口懸濁形は当分野で既知である。それらは、例えば、小児科での使用および錠剤の嚥下が困難な患者のための補助的な投与形を得るために開発された。
【０００４】
我々は、予期されない非常に高い粘性／チキソトロピー、例えば、高い粘性および不十分な流動行動ならびに褐色への変色が、商品として入手可能な懸濁剤の長期貯蔵後に見られることを発見した。不十分な流動行動は、困難さを伴った非常に激しい振盪によってのみ再懸濁する“塊”の形として現れるようになる。褐色への変色は、抗酸化剤として添加された場合のアスコルビン酸の分解産物の形成によるものであろう。
【０００５】
徹底的な試験の後、我々は、患者、例えば、癲癇の子供または錠剤の嚥下が困難な成人による使用が非常に容易になるような、改善された物理−化学的特性を有するオキシカルバゼピンの経口懸濁形の製造が可能であることを発見した。
【０００６】
本発明は、第１の態様において、オキシカルバゼピンを含み、振盪した場合、５から５２mPa.s、例えば、１０から４０mPa.sまたは１０から３０mPa.s、例えば、１０から２５mPa.sの範囲の粘性を有する懸濁剤の形の、安定で容易に注加することができる医薬組成物に関する。
【０００７】
“振盪”下なる用語は、使用前に、例えば、患者が、例えば、手で、例えば、５秒から３０秒間激しく振ることによる、振盪と理解される。
【０００８】
粘性は、例えば、Haake VT 550粘度計(Searle-principle)を使用して測定し得る。例えば、SpindleタイプNVを使用し、剪断速度を１０００ｓ−１にセットする。測定温度は２０℃である。サンプルを、測定ビーカーに充填する前に、例えば、手で激しく振る。ついで、測定を充填後に直接行なう。懸濁剤を読み取りを行なう前に５分間、１０００ｓ−１で撹拌し得る。
【０００９】
更なる態様において、本発明は、オキシカルバゼピンと、１個以上のセルロース製ポリマーまたは、例えば、カルボキシメチルセルロース、例えば、そのナトリウム塩および微結晶性セルロースを含むそれらの混合物を含み、該混合物は全組成物の１.２５から１.９５％(ｇ／ml)、例えば、１.３５から１.６５％の範囲、例えば、１.５％で存在する、懸濁剤の形の医薬組成物に関する。好ましくは混合物中のカルボキシメチルセルロースと微結晶性セルロースの比率は１：５から１：１２、例えば、１：８から１：１０である。好ましい混合物として、例えば、FMC Corporation, USAから商品として入手可能な、例えば、商品名アビセル(登録商標)RC、例えば、アビセル(登録商標)RC 591として既知の分散可能なセルロースを使用し得る。アビセル(登録商標)RC 591は、以下の特徴を示す：約８.３から約１３.８％のカルボキシメチルセルロースナトリウム含量、約３９から９１cpsの粘性、６％を超えない乾燥による損失、０.００１％を超えない重金属、約６から約８のｐＨ、５％を超えない燃焼による残り(製造者情報)。
【００１０】
本発明の懸濁剤は、組成物を使用のために振盪した場合、長期間の貯蔵の後でさえ“塊”がないこと、ならびに非常に改善された注加性(pourability)を含む、種々の利点を提供する。更に、個のような組成物は、例えば、３年まで安定であり、経口投与に十分耐容性である。
【００１１】
好ましい態様において、本発明の組成物は抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、オキシカルバゼピンを酸化的分解から保護するために用い得る。抗酸化剤は、当分野で既知のこのような任意の化合物、例えば、アスコルビン酸、ピロ硫酸ナトリウム、グルタチオンまたはソルビン酸から選択し得る。用いる抗酸化剤のタイプおよび量は、当業者の一般的な知識により決定し得、例えば、用いるオキシカルバゼピンの濃度に依存し得る。例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸は、全組成物の０.７５から２％(ｇ／ml)の範囲、例えば、１％で存在し得る。更に、抗酸化剤の量およびタイプは、好ましくは、セルロース製ポリマーまたはそれらの混合物の分離に影響しないように選択する。前記よりも適当な他の抗酸化剤は、この条件が満たされる限り、使用し得る。
【００１２】
抗酸化剤化合物の使用の代わりに、酸化的分解産物の可能性の可能性を減少するために、抗酸化効果が、オキシカルバゼピン懸濁剤との接触から酸素(空気)を置換することにより達成できる。これは通常、包装された場合、懸濁剤を含む容器を、例えば、窒素または二酸化炭素でパージすることにより行なわれる。それにもかかわらず、大容量のオキシカルバゼピン、例えば、６０ml以上、より特には約２５０mlの充填容器の空気のパージのために注意してさえ、酸化的分解産物が相対的に短時間の貯蔵後でさえ検出され得る。低容量の経口懸濁液、例えば、約１００ml以下のオキシカルバゼピンの場合、充填容器の窒素または他の不活性ガスでの注意深いパージにより、酸化的分解産物の形成は避け得る。製剤の酸素が注意深くパージされた場合、溶解酸素含量は２mg／ml未満、例えば１mg／ml以下であり得る。
【００１３】
大容量の本発明の経口懸濁剤の場合でさえ、酸化的分解産物の形成は、上記のように抗酸化剤のタイプおよび量の賢明な選択により驚くべきことに避け得る。これは、注意を空気のシステムのパージに向けるかどうかに関係無く当てはまり得る。
【００１４】
本発明の懸濁剤のｐＨは、ある賦形剤の特性、例えば、安定性に関連して選択する。あるｐＨが、例えば、抗酸化剤の分解産物、例えば、アスコルビン酸からのフルフラールの形成を促進し得ることが判明している。例えば、アスコルビン酸を抗酸化剤として含む懸濁剤のｐＨは、例えば、ｐＨ２から４、例えば、ｐＨ２.７から３.７の範囲になるように調節し得る。これは良好な安定性の懸濁剤を提供する。
【００１５】
本発明の更なる態様において、懸濁剤は１から２０％(ｇ／ml)、例えば、５から７％の間、例えば、６％のオキシカルバゼピンを含み得、それは好ましくは微紛物質の形である。４０マイクロメーター(μm)より大きい粒子の量は最大５重量％に制限され、Fraunhofer回折による平均粒子サイズは４−１０μmの間と既定される。
【００１６】
更なる態様において、本発明はオキシカルバゼピンと０.５％(ｇ／ml)未満のヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)、例えば、no HECを含む、懸濁剤の形の医薬組成物に関する。
【００１７】
更なる態様において、本発明は、６％(ｇ／ml)オキシカルバゼピンを含み、振盪した場合、５から５２mPa.s、例えば、１０から４０mPa.sまたは１０から３０mPa.s、例えば、１０から２５mPa.sの範囲の粘性を有する、チキソトロピー経口懸濁剤の形の医薬組成物に関する。
【００１８】
更なる態様において、本発明は、３mm直径を有するオリフィスから、０.３から４ml／秒、例えば、０.４から３ml／秒の範囲の速度で自由に流れ出ることができる、懸濁剤の形の医薬組成物に関する。
【００１９】
経口投与に適した懸濁剤は水性ベースである。“水性ベース”なる用語は、水、または水と水混和性有機溶媒(複数もある)を含む懸濁剤を意味する。有機共溶媒を用いる場合、全組成物の０.５から１０％(ｇ／ml)の量で使用するのが好ましい。適当な溶媒は、当分野で慣用的に使用される水混和製溶媒、例えば、プロピレングリコール(１,２−プロパンジオール)、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００およびエタノールである。このような溶媒は、所望により本懸濁剤中に使用し得る防腐剤のための溶媒でもあり得る。
【００２０】
本発明の経口懸濁剤は、必要な安定性および治療的効果を提供するために、経口懸濁剤で慣用的に用いられる他の賦形剤を含み得る。
【００２１】
賦形剤は：
−防腐剤、例えば、プロピルパラベン、メチルパラベン、ソルビン酸；
−湿潤剤、例えば、ポリエチレングリコールステアレート、例えば、BASF, GermanyからCremophor S9(登録商標)として商品として既知であり、入手可能な、例えば、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート；
−甘味剤、例えば、サッカリンナトリウム、ソルビトール溶液、非結晶性ソルビトール溶液；
−香味剤、例えば、International Flavors and Fragrances, Franceから商品として入手可能なイエロー・プラム・レモン・アロマ：
を含み得る。
【００２２】
必要な場合の水以外の溶媒、および他の試薬は、当分野で既知の医薬グレードの試薬および溶媒から選択し得る。
【００２３】
懸濁製剤に使用する任意の賦形剤の製造者を本明細書に記載していない限りにおいて、本発明の賦形剤の詳細は、その内容を本明細書に引用して包含させるFiedler's “Lexikon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994)に記載されている。
【００２４】
本発明の典型的な組成物は以下のものを含む(％は質量／容量である)：
【表１】
2006312651.tif 000002
【００２５】
イエロー・プラム・レモン・アロマおよびポリエチレングリコール−４００−モノステアレート以外の全ての賦形剤はUSP/NF XXIIIに列記されている。
【００２６】
本発明の製剤は、その中に含まれる特定の活性剤の既知の適応症に、例えば、その抗痙攣活性に有用であり、発作、例えば、癲癇、癲癇重積症、脳−血管疾患、頭部損傷およびアルコール離脱によりもたらされる、例えば、続発性汎化(secondary generalization)ありまたはなしの原発性全身緊張性間代性発作および部分的発作の制御、予防または処置に単独療法または補助療法として使用し得る。
【００２７】
投与すべき活性剤および製剤の正確な量は多くの因子、例えば、処置する状態、所望の期間および活性剤の放出速度に依存する。例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、どのくらい長く血漿中に特定の活性剤濃度が治療効果のために許容されるレベルで残るかを決める、既知のインビトロおよびインビボ技術に基づいて決定し得る。
【００２８】
投与量の例は：癲癇のために、経口懸濁剤を子供に３０mg／kg／日の毎日の維持量で投与し得る。例えば、３００mgのオキシカルバゼピンを含む５mlの１回投与量を１日３回まで投与し得る。成人においては、１日維持投与量は６００から１２００mg／日の範囲である。例えば、３００mgのオキシカルバゼピンを含む５mlの１回投与量を１日４回まで投与し得る。
【００２９】
本発明の他の態様において、上記で定義のような経口懸濁剤の製造法を提供する。
方法は、経口懸濁剤の製剤の分野で使用されている慣用法で、例えば、懸濁剤の全ての成分を１つのバッチで混合することにより行ない得る。
経口懸濁剤の製造法は、不活性、例えば、ステンレススチール反応器中で、所望により不活性雰囲気、例えば、窒素下で行ない得る。
【００３０】
本発明の組成物の製造法は、以下の段階を含む：
一次的段階として、保存溶液(Ａ)を、好ましくは４０−４５℃に加温した防腐剤の溶媒と防腐剤を混合することにより調製し、分散剤(Ｂ)を、好ましくは４５−５５℃、または４０−５０℃に加温した純水と湿潤剤を混合することにより調製する。
【００３１】
次いでバルク懸濁剤を、純水とセルロース製ポリマー、例えば、Avicel RC 591を混合することにより調製する。得られた混合物を次いで溶液(Ａ)と混合する。甘味剤または微生物活性を減少させる薬剤、例えば、ソルビトール溶液を添加し得る。得られる混合物に、分散剤(Ｂ)を添加する。次いで抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を、所望により香味剤、例えば、イエロー・プラム・レモン・アロマ、例えば、イエロー・プラム・レモン・アロマ39K020または20Fおよび更なる甘味剤、例えば、サッカリンナトリウムと共に添加する。オキシカルバゼピンを添加し、最終混合物を撹拌、例えば、激しく撹拌し、または均質化し、バルク経口懸濁剤(Ｃ)を得る。分酸剤を通した小さい泡の窒素のでのバブリングにより、および後の排気による残りの窒素泡の抜き取りにより、分散剤中の溶解酸素の量は最小まで減少する。
【００３２】
得られた経口懸濁剤を、次いで、不活性雰囲気下に保存し、容器、例えば、ビンに、所望により再懸濁した後に移す。容器に充填する方法は下記である。
【００３３】
更なる態様において、本発明は、先に記載のオキシカルバゼピン懸濁剤を含む、例えば、５０mlから３００mlの充填容量を有する容器に関する。
容器は、経口懸濁剤と非反応性のまたは実質的に非反応性の材料から成るものから選択し得る。
【００３４】
ガラス容器を使用し得るが、プラスチック容器が好ましい。プラスチック容器は、それらが相対的に軽く、壊れにくく、したがってより容易に貯蔵されるため、ガラス容器よりも好ましい。これは、大容量の懸濁剤のときに特に当てはまる。プラスチック容器は、原則的に熱可塑性ポリマーから成る。プラスチック物質は、更に、添加剤、例えば、可塑剤、充填剤、抗酸化剤、静電気防止剤および具体的な目的について当分野で既知の他の成分を含み得る得る。
【００３５】
容器システムの主な懸念は、それらが溶液にＵＶ分解に対して提供できる保護である。望ましい場合、酸化鉄を用いた琥珀色のガラスまたは容器を覆っている不透明カバーが、適当なＵＶ保護を提供し得る。
【００３６】
広範囲の容器サイズを用い得る。容器サイズは、簡便には低容量として分類されているもの、例えば、１００ml未満および高容量、例えば、１００ml以上および典型的には２５０mlであり得る。２５℃および５.８から６.０のｐＨで３.２から４.２mg／mlの溶解度を有する、オキシカルバゼピンの水への相対的に低い溶解度の観点から、高容量経口懸濁剤、例えば、１００、より特には２５０ml以上の使用が、一容器中に有効量の活性剤を包含させるために、好ましい。
【００３７】
低容量経口懸濁剤において有機共溶媒を用いることが好ましい場合があるにも関らず、低容量懸濁剤は、貯蔵および使用が容易であるという利点を提供する。更に、低容量経口懸濁剤に使用する容器は、小さいヘッドスペースを有し、充填した場合、高容量経口懸濁剤で必要な大きな容器よりも少ない酸素(空気)を含む。低容量経口懸濁剤は、したがって、例えば、窒素または他の不活性ガスを使用した空気のパージがより容易である。
【００３８】
本発明の経口懸濁剤の貯蔵に使用するための容器は、活性剤の複数回投与量の投与に使用し得る。容器から患者の体に経口懸濁剤を運ぶために使用するデバイスは、上記の高または低容量容器のような、経口懸濁剤としての治療剤を容器から送達するために一般的に使用されるデバイスであり得る。本発明の好ましい容器は、該容器に適当なように適合させた投与用シリンジを含む。
【００３９】
デバイスと経口懸濁液の接触時間は通常短時間であり得るが、それにも関らず密接であり得、したがって、経口懸濁剤との適合性を確認すべきである。したがって、デバイスの物質は容器の物質と同じであり得るか、または短時間接触が許容される場合、このようなデバイスで一般に使用される他の物質を含み得る。
【００４０】
経口懸濁剤を容器に充填する方法は、当分野で既知の方法にしたがって、性的な衛生条件下で行なうべきである。好ましくは、この方法は層流条件下で行なう。
本発明に従い、および上記のように容器に包装された経口懸濁剤は、長期間の貯蔵に安定である。
【００４１】
更なる態様において、本発明は、処置を必要とする患者に本発明の組成物を投与することを含む、癲癇の処置、例えば、続発性汎化ありまたはなしの原発性全身緊張性間代性発作または部分発作の予防または処置の方法に関する。
【００４２】
更なる態様において、本発明は、癲癇の処置、続発性汎化ありまたはなしの原発性全身緊張性間代性発作または部分発作の予防または処置における、本発明の組成物の使用に関する。
【００４３】
更に別の態様において、本発明は、続発性汎化ありまたはなしの原発性全身緊張性間代性発作または部分発作の予防または処置のための医薬の製造における、本発明の組成物の使用に関する。
【００４４】
実施例
実施例１：オキシカルバゼピン経口懸濁剤の製剤
保存溶液(Ａ)を、予め４０−４５℃に加温した２.５ｇのプロピレングリコールと０.１２ｇのメチルパラベン、０.０３ｇのプロピルパラベンおよび０.５ｇのソルビン酸を混合することにより調製する。ついで、分散剤(Ｂ)を、予め４５−５５℃に加温した０.５から５０ｇの純水と０.１ｇのポリエチレングリコール４００モノステアレートを混合することにより調製する。次いでバルク懸濁剤を、純水の残り(合計７１.７０ｇに到達するまで)とAvicel RC 591を混合することにより調製する。得られた混合物を次いで溶液(Ａ)と混合する。２５ｇのソルビトール溶液(非結晶化)を添加する。得られる混合物に、次いで分散剤(Ｂ)を添加する。次いでアスコルビン酸を、イエロー・プラム・レモン・アロマとサッカリンナトリウムと共に添加する。オキシカルバゼピンを添加し、最終混合物を激しく撹拌し、バルク経口懸濁剤(Ｃ)を得る。分酸剤を通した小さい泡の窒素のでのバブリングにより、および後の排気による残りの窒素泡の抜き取りにより、分散剤中の溶解酸素の量は２mg／Ｌまで減少する。得られた経口懸濁剤は、振盪した場合、１５mPa.sの粘性を有する。
【００４５】
得られた経口懸濁剤は、好ましくは不活性雰囲気下に保存し、保存し、容器、例えば、ビンに、所望により再懸濁した後に、上記の容器に充填する方法にしたがって移す。
【００４６】
実施例２：懸濁剤の組成
【表２】
2006312651.tif 000003
【００４７】
実施例２：懸濁剤の組成
【表３】
2006312651.tif 000004