(57)【要約】  天然の生分解性材料から形成され、そして、酵素の存在下で表面分解を示すマトリックスを説明する。生物活性剤を含むマトリックスは、マトリックスの分解によるその生物活性剤の放出のために、対象体内に埋め込まれるか、又は形成される。前記マトリックスは、埋め込み型デバイス用コーティング、インプラント、及びその場形成マトリックスを含めた様々な形態で提供され得る。前記マトリックスは、また、病状を治療するために使用される構造を有する医療用デバイスの形態であってもよい。
2009508658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップ：
天然の生分解性材料のマトリックスであって、そのマトリックス内に封入された生物活性剤を含むものを提供し、ここで、上記マトリックスには表面があり、且つ、ここで、上記マトリックスは対象体内に埋め込まれるか又は固定され；そして、
上記表面を酵素と接触させる、ここで、上記マトリックスは酵素がマトリックスに入り込むのを妨げ、ここで、上記酵素が表面においてマトリックスを分解し、且つ、ここで、生物活性剤が天然の生分解性材料の分解によってマトリックスから放出される、
を含む対象への生物活性剤のデリバリー方法。
【請求項２】
前記マトリックスが、埋め込み型医療用品のコーティングの形態である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記マトリックスが、その場形成ヒドロゲルの形態である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記マトリックスが、埋め込み型デバイスの形態である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記天然の生分解性材料に、天然の生分解性ポリマーが含まれる、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記天然の生分解性材料に、天然の生分解性多糖類が含まれる、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記天然の生分解性多糖類が、マルトデキストリン、ポリアルジトール、及びアミロースから成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記マトリックスが、架橋された天然の生分解性ポリマーで形成される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記天然の生分解性材料が、100,000Da未満の分子量をもつ、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記天然の生分解性材料が、50,000Da未満の分子量をもつ、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
前記天然の生分解性材料が、1000Da〜10,000Daの範囲の分子量をもつ、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
前記の酵素と接触させるステップにおいて、その酵素がカルボヒドラーゼである、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
前記の酵素と接触させるステップにおいて、その酵素がα-アミラーゼである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記生物活性剤が、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖類、ウイルス粒子、及び細胞から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
以下のステップ：
天然の生分解性材料のマトリックスを含む埋め込み型物品を目標位置において対象に提供し、ここで、上記物品には表面があり、且つ、ここで、上記物品が健康状態を治療するための構造を有し；
上記健康状態を治療するのに十分な期間、目標位置に上記物品を維持する、ここで、酵素を上記物品と接触させ、ここで、上記マトリックスは酵素が物品に入り込むのを妨げ、且つ、ここで、上記酵素が表面において上記物品を分解する、
を含む対象の健康状態の治療方法。
【請求項１６】
前記目標位置が血管領域である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記埋め込み型物品が人工血管である、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
前記マトリックスが、架橋された天然の生分解性ポリマーで形成される、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
前記天然の生分解性材料に、天然の生分解性多糖類が含まれる、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
前記健康状態が、冠動脈障害である、請求項15に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、天然の生分解性多糖類を含む物品及びコーティング、並びにその使用と題する2005年9月21日に出願された、逐次番号第60/719,466号を有する、同じく本出願人の有する仮出願の利益を主張する。
技術分野
本発明は、天然の生分解性マトリックスと、その医学的利用に関する。生物活性剤は、治療効果を患者に提供するためにマトリックス内に含まれていてもよい。
【背景技術】
【０００２】
背景
最近、経皮的冠動脈インターベンションにおける薬剤溶出ステント（DBS）の使用が、大きな注目を集めている。DBSは、それらの周囲（例えば、冠状動脈の管腔の壁）に生物活性剤を与えるか、又は放出する医療用デバイスである。一般的に言えば、生物活性剤は、表面修飾によって医療用デバイスの表面に結合され、ポリマー材料内に埋め込まれ、そして、ポリマー材料から放出されても（マトリックス型）、又は、担体によって囲まれ、そして、それを通り抜けて放出されてもよい（リザーバ型）。そのような適用におけるポリマー材料は、生物学的に不活性なバリアとして最適に働くべきであり、且つ、体内で更なる炎症を引き起こしてはならない。しかしながら、分子量、ポリマーの多孔度、医療用デバイス上に晒されるコーティングより高いパーセンテージ、及びポリマー・コーティグの厚さは、医療用デバイスに対して不都合な反応の一因となる。
【０００３】
医療用デバイスの表面から生物活性剤をデリバリーする他の方法は、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸など、を持ったコーティングを使用することによるものである。コーティングが分解する時に、生物活性剤がデバイスの表面から放出される。ポリ乳酸を含む生分解性コーティングは、多くの文章、例えば、米国特許番号第6,258,121号、に記載されてはいるが、改良されたコーティング及びコーティング材の必要性が残っている。
【０００４】
体内に通常見られないか、又は体内において特に低いレベルでしか見られない物質に分解する生分解性材料の使用に関係するいくつかの懸念が存在する。これらのタイプの生分解性材料は、生体内におけるそれらの存在又は濃縮によって体に好ましくない副作用を引き起こす生成物に分解する可能性を持っている。これらの好ましくない副作用には、免疫反応、肝臓における分解生成物の毒性の積み上げ、又は体内の細胞若しくは組織における他の悪影響の開始若しくは誘発が含まれる。
【０００５】
他の問題は、いくつかの生分解性材料の調製は、天然材料に固有のばらつきに起因して一貫した純度が得られないかもしれないということである。これは、少なくとも動物起源から得られた生分解性材料に関して問題とされることである。生分解性材料の調製における一貫性の欠如は、問題の多いコーティングをもたらす可能性がある。
調製することが容易であり、費用対効果がよく、且つ、その生分解性コーティングからデリバリーされる（単数若しくは複数の）薬物のタイプ又は量に関して、広範な柔軟性も提供する生分解性ドラッグ・デリバリー・コーティングを提供することもまた、望ましい。
【０００６】
本発明の他の側面は、医療用品に密封材機能を提供するポリマー・コーティングの使用に関する。生分解性密封材組成物は、多孔質表面を持つ物品、例えば、埋め込み型医療用品に使われる織物など、に使用された。密封材コーティングは、初めは、一定期間にわたり、多孔質表面が流動体を通さないようにする。しかしながら、密封材が分解し、そして、体に吸収されるとき、組織修復にかかわる細胞が、多孔質物質に浸潤し、そして、その密封材を置き換える。これにより、新たに形成された組織が、一定期間にわたりコートしていた密封材の本来の機能に置き換わる。
【０００７】
動物由来の密封材、例えば、コラーゲンやゼラチンなどは、織物移植片をコートするために一般的に使用される。これらの材料は、生体内において吸収される。血液凝固タンパク質のフィブリンもまた、密封材として利用された。それらの使用にもかかわらず、これらのタイプの密封材を使用することには欠点と懸念がある。1つの特有の問題は、それらの製造における固有のバッチ間変動に起因するこれらの動物起源からの一貫した密封材組成物を生産することが難しいことである。
【０００８】
多くの場合、密封材技術で使用されるコラーゲンは、ウシの起源などのヒト以外の動物起源から得られる。これらの場合、ウシのコラーゲン製剤がヒト被験者への導入に望ましくない好ましくない混入物を含むかもしれない可能性がある。好ましくない混入物の1つの例が、牛海綿状脳症（BSE）を引き起こすプリオン粒子である。
狂牛病とも呼ばれるBSEは、また、伝達性海綿状脳症又は（スポンジのように見える脳の悪化領域にちなんで命名された）TSEsと呼ばれる進行性の神経学的疾患群の1つである。ヒツジのスクレーピー、及びヘラジカとミュールジカの慢性消耗病を含めたTSEの様々な形態が報告された。一般に、再利用された動物部分の使用がヒツジのスクレーピーから牛海綿状脳症への種間汚染につながって、そして、汚染された牛肉とウシ製品の摂取がこの疾患のヒト変種（クロイツフェルト-ヤコブ病（CJD））につながったと考えられている。
【０００９】
追加的な懸念は、動物起源からの調製が抗原因子などの他の好ましくない混入物を提供するかもしれないことである。これらの抗原因子は、埋め込まれた物品の周辺における局地的な免疫応答を促進し、そして、その機能をつぶすかもしれない。これらの因子は、また、感染、並びに局所炎症も引き起こすかもしれない。
合成材料が医薬組成物の調製に使用されている一方で、これらの合成材料には、天然に存在しない生成物に分解する可能性がある。これらの天然に存在しない生成物には、生物に対して少なくとも部分的に毒性であるか、若しくは免疫原性であるので、移植部位、若しくはその周囲において炎症、又は感染を引き起こす可能性がある。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
1つの側面において、本発明は、ステントやカテーテルなどの埋め込み型医療用デバイスの塗面に特に有用であり、そして、そのデバイス表面から生物活性剤を放出できる生分解性コーティングを調製するための組成物及び方法を提供する。これらのコーティング組成物には、（本明細書中、「生物活性剤」という）薬物、生体分子、又は細胞などの治療用物質が放出されるか若しくは保持され得るマトリックス形態を形成するように架橋されるかもしれない成分として天然の生分解性材料が含まれる。本発明のいくつかの態様において、生物活性剤は、生分解性マトリックス中に存在し、そして、そこから放出される；他の態様において、生物活性剤は生分解性微小粒子内に存在し、その微小粒子がマトリックス内に固定されている。
【００１１】
本発明の他の側面において、天然の生分解性材料は、埋め込まれるか、又は（例えば、その場形成によって）体内で形成され得る物品などの物品を調製するために使用される。いくつかの側面において、物品は、生体内マトリックス形成組成物を使用することによって、体の一部の中、又はその上で形成される天然の生分解性材料の重合塊などのアモルファスであるかもしれない。
【００１２】
他の側面において、本発明は、天然の生分解性材料から作られた物品を提供するが、上記物品には所定の構造があり、且つ、上記物品を体内に埋め込むことができる（フィラメントなど）。そのような物品は、本明細書中で「医療用インプラント」と呼ばれる。所定の構造を持つ医療用インプラントは、型成形、押出成形、成形、切削、鋳造等を含めたあらゆる好適な過程によって形成され得る。
【００１３】
前記物品は、体内のある場所に生物活性剤を放出する若しくは保持するなどの1つ以上の目的のために使用され得る。例えば、前記物品は、生物活性剤を含有する医療用インプラント又はデポー剤であってもよい。前記物品は、また、体の一部に1つ以上の機械的又は物理的な特性を提供する。例えば、天然の生分解性材料は、ステントなどの生分解性医療用デバイスの形成に使用される組成物中に含まれてもよい。
【００１４】
いくつかの側面において、生体内で形成されるマトリックスのような物品は、組織の増殖若しくは機能を復元、向上、及び／又は増強することを含めた様々な病状又は適応症、特に、整形外科、歯科、及び骨移植適用のためのもの、のいずれか1つ以上の治療方法で使用される。これらの機能は、宿主組織に接触した状態に生分解性材料の重合化マトリックスを配置することによって提供する。前記マトリックスは、例えば、マトリックス間、及びマトリックス内に新しい組織の形成を促進又は許容することによって、組織の増殖又は機能を復元するか、又は改善することができる。組織に対する効果は、生分解性材料自体、又はそのマトリックス中に存在し得る、及び／又はそのマトリックスから放出され得る1つ以上の生物活性剤と併用される生分解性材料によって引き起こされる。組織機能に影響する代表的な生物活性剤には、ペプチド、例えば、組織修復過程にかかわり、且つ、EGF、FGF、PDGF、TGF-β、VEGF、PD-ECGF、若しくはIGFファミリーに属しているペプチドなど、並びに骨形成タンパク質2若しくはBMP-2に由来するペプチドも含まれる。生物活性剤は、また、血小板などの細胞でもある。
【００１５】
他の側面において、本発明は、生分解性マトリックスの性質に基づいた生物活性剤を対象にデリバリーする方法を提供する。前記方法には、天然の生分解性材料と、そのマトリックス内に封じ込めた生物活性剤を含むマトリックスを提供するステップが含まれる。前記マトリックスは、表面を持ち、対象の中に埋め込まれるか、又は固定される。前記方法の他のステップには、表面を酵素と接触させることが含まれる。前記マトリックスの構造は、酵素がマトリックスに入るのを妨げる。しかしながら、酵素は、表面にてマトリックスを分解し、そして、マトリックスの分解によってマトリックスから生物活性剤が放出される。マトリックスは、0次放出速度を持った対象への1つ以上の生物活性剤の改良されたデリバリー方法を提供する。より具体的な側面において、提供ステップでは、マトリックスは、架橋された酵素的生分解性ポリマーを含む。
【００１６】
マトリックスは、（ポリサッカリダーゼなどの）カルボヒドラーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、及びリパーゼから選択される酵素を排除し得る構造を持つ。
【００１７】
本発明の他の側面は、対象の病状の治療方法に向けられる。この方法において、医療用品の構造特性が、前記健康状態を治療するのに使用される。生物活性剤は、その物品に必要とされないが、所望であれば、含まれていてもよい。前記方法には、天然の生分解性材料のマトリックスを含む埋め込み型物品を目標位置にて対象に提供するステップが含まれる。前記物品には、表面、及び目標位置にて前記健康状態を治療するための構造がある。前記方法には、また、前記健康状態を治療するのに十分な間、目標位置に物品を維持するステップが含まれる。維持ステップの間、酵素を物品に接触させる。マトリックスの構造は酵素が物品内に入り込むのを妨げるが、酵素は表面で物品を分解する。前記方法は、冠動脈障害などの健康状態を治療するのに使用される。
【００１８】
多くの場合において、物品は体内で完全に分解される。より具体的な側面において、提供ステップでは、マトリックスは架橋された酵素的生分解性ポリマーを含む。
本発明のいくつかの側面において、マトリックスを形成する天然の生分解性材料は、天然の生分解性ポリマーである。天然の生分解性ポリマーには、植物又は動物などの天然の起源から得られるポリマー、及び／又はポリマー誘導体が含まれる。
【００１９】
ポリマー・マトリックスは、生分解性ポリマーを互いに連結することによって形成される。本発明のいくつかの側面において、マトリックスは、天然の生分解性多糖類を使用して形成される。
例えば、コーティング又は物品を調製する際に、多くの天然の生分解性多糖類が、その天然の生分解性多糖類から出ている結合基を介して互いに架橋される（すなわち、1つ以上の結合基を多糖類に化学的に結合させる）。いくつかの側面において、天然の生分解性多糖類上の結合基は、重合性基である。遊離基重合反応において、重合性基は、組成物中、天然の生分解性多糖類同士を架橋することができ、それにより、コーティングの一部、生体内で形成されるマトリックス、又は医療用インプラントの主要部材となり得る天然の生分解性多糖マトリックスを形成する。
【００２０】
本明細書中に記載した天然の生分解性多糖類は、コーティングとして、又は、物品、例えば、医療用インプラント若しくは生体内で形成されるマトリックス、として使用され得る、マトリックスを形成するために互いに結合できる非合成多糖類である。天然の生分解性多糖類は、また、酵素的に分解されるが、一般に、非酵素的な加水分解的に安定している利点がある。これは、いくつかの側面において、本発明が、拡散によってではなく、酵素介在性分解の条件下で生物活性剤を放出できるコーティング又は物品を提供する生物活性剤デリバリーに関して特に有利である。それ故に、本発明のコーティング又は物品からの生物活性剤放出の動態学は、ポリ（ラクチド）などの合成生分解性材料から調製されたコーティングのものと比べて基本的に異なっている。
【００２１】
対象の目標位置において健康状態を治療するのに使用できる生分解性物品に関する例には、生分解性ステントが含まれる。
代表的な天然の生分解性多糖類には、アミロース、マルトデキストリン、アミロペクチン、デンプン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デキストラン硫酸、ペントサン多硫酸、及びキトサンが含まれる。好ましい多糖類は、デンプン調製物、例えば、アミロースやマルトデキストリンに由来する、及び／又はその中に見られるものなどの、分枝をわずかしか若しくは全く持っていない低分子量ポリマーである。
【００２２】
アミロースやマルトデキストリン・ポリマーの格別の有用性により、いくつかの側面において、500,000Da以下、250,000Da以下、100,000Da以下、又は50,000Da以下の平均分子量がある天然の生分解性多糖類が使用される。いくつかの側面において、天然の生分解性多糖類は、500Da以上の平均分子量を持っている。いくつかの側面において、天然の生分解性多糖類は、約1000Da〜約10,000Daにわたる平均分子量を持っている。特定の分子量の天然の生分解性多糖類が、商業的に得られるか、あるいは、例えば、デンプンなどの天然の生分解性多糖類調製物の酸性加水分解、及び／又は酵素的分解によって、調製できる。特定の粒径範囲の天然の生分解性多糖類を使用する決定は、コーティング組成物の物理的特性（例えば、粘性）、コーティングの所望の分解速度、コーティング組成物中の他の任意の部分（例えば、生物活性剤など）の存在などの要因に依存するかもしれない。
【００２３】
本発明のいくつかの方法及び組成物に従って使用される天然の生分解性多糖類は、低価格にて容易に入手可能である、及び／又は確立された技術を使用することで容易に調製される。これは、医療用品をコーティング及び製作の費用対効果が高い方法を可能にする。
【００２４】
マルトデキストリン若しくはアミロースによって例示される多糖類などの天然の生分解性材料の使用は、医療用デバイスの表面に塗布されるコーティング組成物に、又は生体内で使用され得るものなどの物品の形成のために使用されるとき、多くの利点を提供する。天然の生分解性多糖類を含有する物品、又は医療用デバイスの表面からのコーティングの分解は、例えば、一般的な血清成分であるグルコースのような天然に生じる単糖又は二糖、の放出をもたらす。更に、グルコースなどの一般的な血清成分に分解する天然の生分解性多糖類の使用は、非天然化合物、又は体内に非常に低い濃度でしか見られない化合物に分解する合成の生分解性多糖類の使用に比べて、より許容できるとみなされる。
【００２５】
本発明のいくつかの側面において、この有利な特性は、アミロースやマルトデキストリンによって例示される天然の多糖類などの天然の生分解性材料の使用に反映され、それは、個体に対してわずかしか若しくは全く免疫原性、又は毒性の危険性が存在しない生成物に分解する。本発明は、様々な医療的処置に使用され得る物品又はコーティングのための改良された、コスト効果の高い、天然の生分解性多糖類組成物を提供する。
【００２６】
本発明の他の利点は、（多糖ベースのマトリックスなどの）天然の生分解性マトリックスが、ポリ（ラクチド）などの他の生分解性ポリマーに比べて、加水分解分解に対して耐性である点である。例として、本発明の天然の生分解性多糖類の分解は、天然の生分解性多糖類を含有するコーティングが周囲条件下で調製されるとき、天然の生分解性多糖類の加水分解は最小限しか、又は全く起こらず、主として酵素により媒介される。これは、生体内にコーティングされた物品を留置する前に、天然の生分解性多糖類ベースのコーティングが実質的に安定した状態を維持することが可能である（例えば、分解に対する抵抗性）。例えば、天然の生分解性多糖類コート物品は、コーティングが非酵素介在的加水分解のため早くに分解する危険性がない非生物学的な水性ベースの溶媒中で操作され得る。ポリ（ラクチド）又はポリ（ラクチド-コ-グリコリド）などの生分解性ポリマーに基づく他のコーティングは、比較的に中性のpH域（例えば、pH6.5〜7.5）でさえ加水分解を受けるので、それ故に、この利点を示さない。
【００２７】
それ故に、本発明には、水性環境の存在下において安定性を提供する利点があるような、天然の生分解性材料を含有する組成物、コーティング、物品、及び調製方法が含まれる。
【００２８】
1つの側面において、本発明は、生分解性コーティングを調製するための保管安定性のある（shelf-stable）組成物であって、結合基を含む天然の生分解性多糖類を含む保管安定性のあるものを提供する。これらの組成物は、本明細書中に提供される詳細に従って入手又は調製され、その後、保管中に起こる天然の生分解性多糖類の著しい分解なしに、組成物が生分解性コーティング又は物品を形成するのに使用される前にしばらく保存された。従って、本発明は、また、結合基を含む天然の生分解性多糖類を含む生分解性コーティング組成物を調製し；一定期間にわたり、そのコーティング組成物を保存し；そして、その後、そのコーティング組成物を使用して、生分解性コーティング又は生分解性物品を調製するステップを含む生分解性コーティングの調製方法を提供する。いくつかの側面において、生分解性物品は、例えば、体内で天然の生分解性多糖類の重合を促進することによって、その場で形成される。必要に応じて、1種類以上の生物活性剤、及び／又は微小粒子が、コーティング組成物の保管前又は後に添加されてもよい。
【００２９】
関連する側面に、本発明は、また、天然の生分解性多糖類の著しい分解の危険性なしに、天然の生分解性多糖類が水性溶液への暴露を受ける方法を実施することができる利点も提供する。例えば、天然の生分解性多糖類は、追加的な合成反応及び精製ステップを含めた合成又は合成後ステップにおいて水性溶液と接触させるかもしれず、又は天然の生分解性多糖類が含まれるコーティングは、例えば、殺菌ステップ、若しくは生分解性コーティング内に生物活性剤の取り込みを伴うステップ、において水性溶液と接触させる可能性がある。
【００３０】
更に他の側面において、本発明は、物品、又は物品上で形成されるコーティングの安定性に関する。本発明で、天然の生分解性ポリマーを含むコーティングから形成されたか、又は上記コーティングを持つ物品を得、そして、次に、上記物品を一定期間にわたり、水性溶液と接触させるステップを含み、ここで、上記物品又はコーティングが上記溶液中で大部分が安定のままである方法を提供する。前記水性溶液は、例えば、保存用溶液、コート・デバイスの表面を水和するのに使用される溶液、又は殺菌水溶液であるかもしれない。
【００３１】
天然の生分解性マトリックスで形成されたコーティング又は物品の分解は、その表面でマトリックスを分解することができる酵素を含むかもしれない体液又は組織に接触する状態に置かれた時に始まるかもしれない。前記酵素は、カルボヒドラーゼなどの天然の生分解性多糖類の分解酵素である。
【００３２】
本発明は、また、生分解性物品、又は医療用デバイス若しくはその表面のコーティングなどの表面上の生分解性コーティングからポリペプチド、核酸、及び多糖類、並びにウイルス粒子及び細胞などのより大きな親水性生物活性剤をデリバリーするのに有用な方法を提供する。比較して言えば、非分解性ドラッグ・デリバリー・マトリックスの使用は、それらがマトリックスから拡散するには大きすぎる場合に、これらのより大きい生物活性剤のデリバリーのために有効でないかもしれない。しかしながら、本発明のいくつかの側面に従って、生物活性剤を有する天然の生分解性多糖類のマトリックスを含む物品又はコーティングが、体内に留置されるか、又はそこで形成され、そして、マトリックスが分解するにつれて、生物活性剤がそのマトリックスから徐々に放出される。本発明の1つの側面において、生物活性剤は、約10,000Da以上の分子量を持っている。
【００３３】
いくつかの側面において、本発明は、（i）エチレン含有不飽和基を含む、好ましくはアミロース及びマルトデキストリンから選択される天然の生分解性多糖類、（ii）開始剤、及び（iii）ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及び多糖類から成る群から選ばれる生物活性剤、を含む薬物放出生分解性物品、コーティング、又は組成物を提供する。
【００３４】
他の側面において、コートされた表面が、ステント又はカテーテルなどの医療用デバイス上に調製される。前記方法には、1つ以上のステップにおいて、以下の試薬：（a）開始剤、（b）エチレン含有不飽和基を含む、好ましくはアミロース及びマルトデキストリンから選択される天然の生分解性多糖類、及び（c）生物活性剤を、表面上に配置することが含まれる。成分が表面上に配置された後に、組成物中に存在しているエチレン含有不飽和基を含む多くの天然の生分解性多糖類質が架橋するように開始剤が活性化され、その結果、生物活性剤が含まれる表面上でコーティングが形成される。
【００３５】
適用に依存して、最初に、開始剤が表面上に配置され、それに続いて、天然の生分解性多糖類と生物活性剤が開始剤層上に配置されてもよい。あるいは、開始剤、天然の生分解性多糖類、及び生物活性剤は、また、混合され、そして、表面上に一緒に配置されもする。
【００３６】
それ故に、いくつかの側面において、本発明は、対象への、生物活性剤、又は2種類以上の生物活性剤のデリバリー方法を提供する。その方法には、対象にコートした物品を提供するステップを含み、上記コート物品には、結合基を介して結合した複数の天然の生分解性多糖類、及び生物活性剤を含む生分解性コーティングが含まれる。コート物品は、次に、カルボヒドラーゼに晒されて、コーティングの分解、及び生物活性剤の放出が促進される。例えば、アミロース、及び／又はマルトデキストリン・ポリマーを含む生分解性コーティング又は物品は、α-アミラーゼに晒されて、コーティングの分解及び生物活性剤の放出が促進されるかもしれない。暴露ステップは、患者体内に生分解性コーティング又は物品を留置することによって実施される。カルボヒドラーゼの不存在下、生物活性剤の放出は実質的に存在しない。いくつかの側面において、生物活性剤は、抗体又は抗体フラグメントなどのポリペプチドを含む。
【００３７】
いくつかの側面において、本発明の方法は、コーティング内に存在する生物活性剤の総量の1%〜17%にわたる生物活性剤の量が2日間以内にコーティングから放出されるコーティング、及びコーティング内に存在する生物活性剤の総量の1%〜20%にわたる生物活性剤の量が8日間以内にコーティングから放出されるコーティングを調製するために使用される。
【００３８】
他の側面において、生物活性剤が、張り出した結合基を介して結合した複数の天然の生分解性多糖類を含む生分解性主要部材を持つ医療用インプラントから提供され、上記主要部材にもまた生物活性剤が含まれている。その後、医療用インプラントは、カルボヒドラーゼに晒されて、移植の分解と生物活性剤の放出が促進される。
【００３９】
いくつかの側面において、本発明の方法は、医療用インプラント内に存在する生物活性剤の総量の1%〜17%にわたる生物活性剤の量が8日間以内に放出される医療用インプラント、医療用インプラント内に存在する生物活性剤の総量の1%〜41%にわたる生物活性剤の量が14日間以内に放出される医療用インプラント、及び医療用インプラント内に存在する生物活性剤の総量の1%〜60%にわたる生物活性剤の量が21日間以内に放出される医療用インプラント、を調製するのに使用される。
【００４０】
あるいは、カルボヒドラーゼが対象に投与されるか、又はカルボヒドラーゼが物品の一部に提供されてもよく、ここで、上記カルボヒドラーゼが上記部分から放出され、そして、コーティングの分解を局所的に引き起こす。
【００４１】
コーティングには、また、体内にコート物品が留置された時に、好ましい生物活性剤放出特性を持たせることもできる。この点において、本発明は、埋め込み型医療用品のためのコーティングを提供することに関して総合的な改善を提供する。生分解性多糖類から作られる物品は、生分解性多糖類コーティングによって提供される同じ有益な表面特徴の多くを持ち得る。
【００４２】
本発明の他の側面において、天然の生分解性多糖類は、疎水特性を持つ生分解性マトリックスを提供するために疎水性残基で修飾される。それ故に、生分解性コーティング又は物品は、1つ以上の張り出した結合基、及び1つ以上の張り出した疎水性残基を含む天然の生分解性多糖類から形成されるかもしれない。代表的な疎水性残基には、脂肪酸とその誘導体、及びC2-C18アルキル鎖が含まれる。
【００４３】
それ故に、本発明のいくつかの側面において、天然の生分解性多糖類の修飾は、生分解性であり、且つ、疎水性生物活性剤を放出できるコーティング又は物品の調製を可能にする。
【００４４】
他の側面において、天然の生分解性から張り出した疎水性残基は、生物活性剤の特性を持っている。マトリックスの分解により、疎水性残基が、天然の生分解性ポリマーから加水分解され、そして、放出されて、治療効果を提供する。治療的に有効な疎水性残基の1つの例は、酪酸である。
【００４５】
更に他の側面において、本発明は、天然の生分解性非還元多糖類を利用することによってコーティング又は物品から提供される生物活性剤の安定性を改善するための方法及び物品を提供する。非還元多糖類は、不活性マトリックスを提供し、その結果、タンパク質や酵素などの感受性の高い生物活性剤の安定性を改善することができる。物品又はコーティングには、ポリペプチドなどの生物活性剤と共に複数の天然の生分解性非還元多糖類を持つマトリックスが含まれる。代表的な非還元多糖類には、ポリアルジトール（polyalditol）が含まれる。生分解性非還元多糖類は、長期間にわたり生物活性剤を放出するコーティング又は物品を処方するために非常に有用であり得る。
【００４６】
（例えば、生物活性剤の放出、湿潤性など）所望の特性を提供するコーティング又は物品を作製することが望ましい一方で、それらの実際の調製は簡単ではない。具体的には、コーティング又は物品の調製のためのいくつかの多糖類の使用は、使用に不適当な生成物をもたらすかもしれない。例えば、デンプン・ベースの材料から作られたものを含むいくつかの多糖類ベースのコーティングは、非常にもろく、且つ、柔軟性がなくなる可能性を持つ。これらの特性が医薬カプセル剤又は錠剤に好適であるかもしれない一方で、それらは、一般に、生物活性剤放出若しくは密封材コーティング、又は医療用インプラントなどのコーティング又は物品の性質として望ましくない。
【００４７】
これにもかかわらず、本発明は、生体内における使用に好適な天然の生分解性多糖類を含む物品及びコーティングの調製を実証する。これらの生成物は、優秀な物理的特徴を示すので、生物活性剤のデリバリー若しくは密封材機能などの特別な機能が所望される適用における使用に好適である。例えば、粘弾性特性を持つコーティング又は物品が調製される。本発明の1つの側面において、コーティング又は物品は、27kPa〜30kPaにわたる弾性率の値を持つ。
【００４８】
本発明のコーティングは、生分解性であることに加えて、弾性と湿潤性を含めた所望の表面特性を持ち得る。また、驚いたことには、コーティングが優秀な潤滑性を実証することが発見され、それが短期及び使い捨てデバイスのための注目すべき利点を提供し得る。それ故に、1つの側面において、本発明は、張り出した結合基を含む複数の天然の生分解性多糖類を含む組成物を配置し、そして、結合基を活性化して、複数の天然の生分解性多糖類の結合、及び物品の表面上の潤滑なコーティングの形成を促進するステップを含む物品の表面に潤滑性を提供するための方法を示す。
【００４９】
コーティングは、使い捨て又は短期使用のために設計されたものを含めた医療用品の表面上で形成されてもよい。例えば、潤滑なコーティングが、カテーテル上に形成されてもよい。
【００５０】
天然の生分解性多糖類を含むコーティングは、摩擦試験に基づいて、20g以下の潤滑性を提供するように調製されることができ、また、15g以下、若しくは10g以下の潤滑性を提供するように調製されることもできる。コーティングは、また、潤滑性が複数サイクルの摩擦試験の間、維持されたので、非常に耐久性があることも示された。光開始剤を利用する方法が、優秀な潤滑性と耐久性の両方を持つコーティングを提供することが示された。
【００５１】
本発明のいくつかの態様において、物品、及び／又はコート表面の製作のための組成物を調製する方法は、有機溶剤の使用を必要としない。有機溶剤の使用は、肉体的に危険である可能性がある。有機溶剤の使用は、天然の生分解性多糖類ベースの組成物中に必要に応じて含まれ得る生物活性剤の活性を破壊する可能性があり得る。
【００５２】
天然の生分解性多糖類を含有するコーティング及び物品の有利な特性の多くが、出発物質、特に、張り出した結合基を持つ天然の生分解性多糖類によって提供されると考えられる。いくつかの側面において、天然の生分解性多糖類は、エチレン含有不飽和基などの張り出した重合性基を持つ。好ましい側面において、崩壊性の重合性ポリマー（マクロマー）は、天然の生分解性多糖類を、エチレン含有不飽和基を含む化合物と反応させることによって形成される。例えば、場合により、天然の生分解性多糖類を、エチレン含有不飽和基及びイソシアナート基を含む化合物と反応させる。合成に関する他の例では、天然の生分解性多糖類を、酸化剤によって処理し、多糖類上に反応性アルデヒド種を形成させ、その後、エチレン含有不飽和基及びアミン基を含む化合物と反応させる。多糖類マクロマーは、優秀なマトリックス形成能力を持つことが示された。
【００５３】
合成は、所望の数量の張り出した結合基を持つ天然の生分解性多糖類を提供するために行われてもよい。所定の量の結合基を持つ天然の生分解性多糖類の使用が所望の物理的特徴（例えば、コーティングはもろくない）を持つコーティング又は物品の形成を可能にすることがわかった。それ故に、いくつかの側面において、本発明は、1mgの天然の生分解性多糖類あたり約0.7μmolesの張り出した結合基の量を持つ天然の生分解性多糖類を提供する。好ましくは、天然の生分解性多糖類あたりの結合基の量は、約0.3μmoles/mg〜約0.7μmoles/mgの範囲にある。例えば、アミロース又マルトデキストリンは、エチレン含有不飽和基を持つ化合物との合成反応を受けて、約0.3μmoles/mg〜約0.7μmoles/mgの範囲のエチレン含有不飽和基の取り込みレベルを持つアミロース又はマルトデキストリンのマクロマーを提供する。
【００５４】
本発明のいくつかの側面において、開始剤は、物品又はコーティング形成のための天然の生分解性多糖類マトリックスの形成を促進するために使用される。開始剤は、天然の生分解性ポリマーから張り出した結合基を活性化するために使用される独立した化合物であるか、又は張り出した化学基であるかもしれず、複数の天然の生分解性ポリマーの連結を促進する。天然の生分解性多糖類から張り出した結合基が重合性基であるとき、開始剤を、遊離基重合反応に使用することができて、組成物中の天然の生分解性多糖類同士の架橋を促進する。
【００５５】
それ故に、1つの側面において、本発明は、（i）結合基を含む、好ましくはアミロース及びマルトデキストリンから選択される天然の生分解性多糖類、（ii）開始剤、及び（iii）生物活性剤を含み、ここで、上記結合基が上記開始剤によって活性化され、そして、複数の天然の生分解性多糖類の架橋を促進できる、生分解性コーティング又は物品組成物を提供する。本発明のいくつかの側面において、開始剤は、天然の生分解性多糖類から独立している、そして、他の側面において、開始剤は、天然の生分解性多糖類から張り出している。好ましくは、天然の生分解性多糖類は、エチレン含有不飽和基を含む。いくつかの側面において、組成物中に存在している生物活性剤に対して全く又は最小限しか影響しない光波長によって活性化される光開始剤などの光開始剤が使用される。
【００５６】
他の側面において、開始剤は、酸化剤／還元剤の対である「レドックス対」を含み、生分解性多糖類の重合を推進する。生分解性コーティング又は物品を調製する際に、生分解性多糖類の存在下、酸化剤と還元剤が併用される。レドックス対を使用する1つの利点は、併用する時に、酸化剤と還元剤が特に強固な開始システムを提供する点である。マトリックスの形成を促進できるので、これは有益であり、例えば、比較的に低い粘性を持つ生分解性多糖類組成物からのコーティング又は物品の調製に有用である。これは、多くの適用、とりわけ、生分解性多糖類組成物がその場重合物品の形成に使用される時に特に有用である。例えば、低い粘性の組成物は、その場にて重合し得る組成物を提供するのが比較的容易な小さい内径のデリバリー導管を通り抜ける。
【００５７】
本発明のいくつかの側面において、組成物の粘性は、約5センチ・ポアズ（cP）であるか、又は約10cP以上である。本発明の他の側面において、組成物の粘性は、約5cP若しくは10cP〜約700cPであり、そして、いくつかの側面において、約5cP若しくは10cP〜約250cPである。いくつかの側面において、組成物の粘性は、約5cP若しくは10cPを超え、そして、組成物中の生分解性多糖類は、500,000Da以下、250,000Da以下、100,000Da以下、若しくは50,000Da以下の平均分子量がある。
【００５８】
コーティング又は物品の調製方法には、（a）結合基を含む天然の生分解性多糖類と、レドックス対の第1のメンバー（例えば、酸化剤）が含まれる第1の組成物を用意し、そして（b）上記の第1の組成物を、レドックス対の第2のメンバー（例えば、還元剤）が含まれる第2の組成物と混合する、ステップが含まれてもよい。いくつかの側面において、第2の組成物には、天然の生分解性多糖類が含まれる。例えば、前記の第1の組成物には、（a）結合基を含む天然の生分解性多糖類、及び酸化剤が含まれてもよく、そして、第2の組成物には、（b）結合基を持つ天然の生分解性多糖類、及び還元剤が含まれてもよい。いくつかの側面において、第1の組成物を第2の組成物と組み合わせるとき、最終的な組成物は、約5cP以上であるかもしれない。
【００５９】
酸化剤は、酵素を含めた無機的な又は有機的な酸化剤から選択されてもよく；還元剤は、酵素を含めた無機的又は有機的な還元剤から選択されてもよい。代表的な酸化剤には、過酸化水素を含めた過酸化物、金属酸化物、及びグルコース・オキシダーゼなどのオキシダーゼが含まれる。代表的な還元剤には、Li、Na、Mg、Fe、Zn、Al、及びレダクターゼなどの陽電性元素金属の塩及び誘導体が含まれる。1つの側面において、酸化剤と混合されるとき、還元剤は、2.5mM以上の濃度にて組成物中に存在する。過硫酸塩の金属又はアンモニウム塩などの他の試薬が、組成物に存在して、生分解性多糖類の重合を促進する。
【００６０】
レドックス重合を使用して形成されたコーティング又は物品は、それ故に、重合化された基を介して結合した複数の天然の生分解性多糖類、還元された酸化剤、及び酸化された還元剤を含む。1つの好ましい側面において、生分解性コート層は、合成ポリマーを含む第1のコート層を持つ物品に形成される。
【００６１】
本発明は、また、生分解性であり、且つ、生物活性剤を放出するコートされた表面又は物品を調製するための代替法を提供する。例えば、コーティングを形成するための代替法は、少なくとも2つ以上のステップにおいて以下の試薬：（a）第1の結合基を含む天然の生分解性多糖類、（b）第1の結合基と反応する第2の結合基を含む天然の生分解性多糖類、及び（c）生物活性剤、を表面上に留置することが含まれる。この方法によると、試薬（a）と（b）は互いに反応し、そして、表面上に別々に留置されるが、個別に試薬（c）を含んでもよい。例えば、試薬（a）が、最初に、表面上に留置され、その後、試薬（b）及び（c）を含む混合物が、試薬（a）の上に留置される。試薬（a）は、（b）と反応して、天然の生分解性多糖類同士を結びつけて、試薬（c）の生物活性剤を含むコーティングを形成する。物品は、例えば、（a）第1の結合基を含む天然の生分解性多糖類を、（b）第1の結合基と反応する第2の結合基を含む天然の生分解性多糖類、及び（c）生物活性剤を併用することを含む方法によって、類似した様式により形成されてもよい。物品は、試薬（a）が（b）と反応して、天然の生分解性多糖類同士が結びついて、その物品を形成する時に、部分的に又は完全に形成され、それは試薬（c）の生物活性剤を含む。
【００６２】
いくつかの側面において、本発明は、生物活性剤を有する生分解性微小粒子と、張り出した結合基を持つ、アミロースやマルトデキストリンなどの天然の生分解性多糖類の使用を利用する。微小粒子は、医療用デバイスの表面のための生分解性の生物活性剤放出コーティングを調製するために天然の生分解性多糖類と関連して使用される。
【００６３】
本発明のこの側面によると、天然の生分解性多糖類と、生物活性剤を有する生分解性微小粒子を含む架橋マトリックスを含むコーティングを持つ医療用デバイスは、体内に留置されることができ、そして、生分解性微小粒子が分解するにつれて、生物活性剤が上記コーティングから徐々に放出される。
【００６４】
天然の生分解性多糖類マトリックスは、コート・デバイスの表面に生分解性微小粒子を結び付ける能力を提供する。いくつかの配置構成において、生分解性微小粒子を天然の生分解性多糖類マトリックス内に分散させる。そのようなコーティングは、（a）生物活性剤を有する生分解性微小粒子と（b） 張り出した結合基を持つ天然の生分解性多糖類の混合物を配置し、その混合物を表面上に配置し、その後、組成物を処理して、生分解性微小粒子をマトリックス中に分散させたコート層を形成させることによって形成されてもよい。
【００６５】
他の配置構成において、コーティングは、張り出した結合基を持つ天然の生分解性多糖類と独立に生分解性微小粒子を配置することによって形成される。これらの配置構成において、生分解性微小粒子は、天然の生分解性多糖類から形成される層の主に1面に存在するかもしれず、そして、微小粒子-マトリックス界面が形成されるかもしれない。
【００６６】
前記方法には、1以上のステップにおいて、表面上に以下の成分：（a）開始剤、（b）結合基を含む、好ましくはアミロース及びマルトデキストリンから選択される天然の生分解性多糖類、及び（c）生物活性剤を有する生分解性微小粒子、を配置することが含まれる。成分が表面に配置された後に、開始剤が活性化されて、組成物中に存在している複数の天然の生分解性多糖類ポリマーを結合させ、その結果、生物活性剤を有する生分解性微小粒子と結合した表面上に天然の生分解性多糖類マトリックスを形成する。
【００６７】
これらの側面において、前記方法には、以下のステップ：（i）（a）結合基を持つ天然の生分解性多糖類、（b）開始剤、及び（c）表面上に生物活性剤を有する生分解性微小粒子を含む組成物を配置し；そして、（ii）開始剤を活性化して、天然の生分解性多糖類、及び表面に生物活性剤を有する生分解性微小粒子を含むコート組成物を提供することが含まれる。あるいは、開始剤は、天然の生分解性多糖類から独立して配置されてもよい。
【００６８】
天然の生分解性多糖類を含有するコーティング中に生物活性剤を有する微小粒子を含むことによって、本発明は、また、様々なドラッグ・デリバリー・コーティングを効果的、且つ、効率的に調製する手段を提供する。微小粒子の使用は、コーティング中に所望の量で存在する1種類以上の生物活性剤を有するコーティングを容易に調製する能力を提供する。そのようなコーティングは、生物活性剤を有する生分解性微小粒子を得、次に、天然の生分解性多糖類マトリックスと結合したミクロスフェアが含まれるコーティングを形成することによって調製される。いくつかの側面において、異なる生物活性剤を含む別の微小粒子が、所望の量でコーティング中に含まれて、所望の量で所望の組合せの生物活性剤を放出できる生物活性剤放出コーティングを提供する。同じ組成物中で通常は適合しない生物活性剤（例えば、異なる物理特性を持つ生物活性剤）を使用するとき、これは格別の利点である。
【００６９】
微小粒子は、また、天然の生分解性多糖類から形成された物品内に含まれてもよい。例えば、微小粒子は、本発明の天然の生分解性多糖類から形成された埋め込み型医療用品内に含まれているか、又はその場で形成される物品内に含まれていてもよい。これらの側面において、物品内の生分解性微小粒子の存在は、コーティング中の微小粒子の存在によって示される利点の多くを提供し得る。
【００７０】
他の側面において、本発明はそして、移植片、パッチ剤、創傷被覆材などの多孔質表面を持つ埋め込み型医療用品に関して特に有用である密封材を調製するための組成物及び方法を提供する。好ましい側面において、本発明の組成物は、埋め込み型医療用品、特に、多孔質表面を含む埋め込み型医療用品のための密封材コーティングを調製するために使用される。
【００７１】
密封材コーティングは、コートした物品の表面の近くの血液などの体液の動きに対する障壁を提供し得る。例えば、天然の生分解性多糖類ベースの密封材コーティングは、密封することによって物品表面における止血をもたらし得る。徐々に、密封材コーティング中の天然の生分解性多糖類が分解され、そして、その密封材コーティングが組織修復にかかわる細胞及び他の要素によって置き換えられるにつれて、組織層が形成される。分解過程の間、天然に存在する単糖、二糖、例えば、グルコース、などの天然の生分解性多糖類の分解産物が密封材コーティングから放出されるが、それは、普通に体内で見られるので、理想的な生体内の分解産物であるとみなされることができ、且つ、それは、また、分解／浸潤過程の間に組織修復にかかわる細胞によっても利用されるかもしれない。徐々に、浸透した組織の増殖が、天然の生分解性多糖類を含有する密封材コーティングの機能に取って代わる。
【００７２】
いくつかの側面において、本発明の他の格別の利点は、グルコースの放出が、天然の生分解性多糖類の分解と組織浸潤の過程が強い炎症反応を促進する可能性を低減することである。これは、天然の生分解性多糖類ベースの密封材コーティングが、非抗原性である、又は低い抗原性しか持たない物質に分解できるからである。他の利点は、分解産物が、微生物性物質、ウイルス性物質、又は（ウシ・コラーゲン製剤などの）動物由来の調製物に存在する可能性があるプリオン物質などのように疾患を引き起こすかもしれないその他の物質を含まない点である。
【００７３】
互いに連結されて、医療用品上でマトリックス（少なくとも密封材コーティングの一部）を形成することができる、アミロース又はマルトデキストリン・ポリマーなどの天然の生分解性多糖類を含む本発明の密封材組成物は、密封材コーティングの分解につれて、放出され得る生物活性剤を含んでもよい。
【００７４】
いくつかの側面において、本発明は、（i）結合基を含む天然の生分解性多糖類、及び（ii）開始剤を含み、ここで、上記結合基が開始剤によって活性化されることができ、そして、複数の天然の生分解性多糖類の連結を促進する生分解性密封材組成物を提供する。好ましくは、前記の天然の生分解性多糖類は、アミロース又はマルトデキストリンなどのポリマーである。いくつかの側面において、密封材組成物には、生物活性剤も含まれる。開始剤は、天然の生分解性多糖類から独立しているか、天然の生分解性多糖類ポリマーから張り出しているか、又は天然の生分解性多糖類ポリマーから張り出しているものと、独立しているものの両方であってもよい。
【００７５】
従って、本発明は、また、密封材コーティングを有する表面を調製する方法を提供する。密封材コートされた表面は、医療用品又は多孔質表面を持つ物品上に調製される。前記方法には、1つ以上のステップにおいて、以下の試薬：（a）開始剤、及び（b）結合基を含む天然の生分解性多糖類、を表面に配置することが含まれる。いくつかの側面において、生物活性剤は、また、表面上にも配置される。1つの好ましい側面において、生物活性剤は、血栓形成促進因子又は凝血原因子である。これらの側面において、成分が表面上に配置された後に、開始剤が活性化されて、組成物中に存在している天然の生分解性多糖類を結合させ、その結果、生物活性剤が含まれる表面上に天然の生分解性多糖類コーティングが形成される。
【００７６】
活性化ステップの間、天然の生分解性多糖類を開始剤と接触させ、そして、開始剤は活性化されて、それらの結合基を介して2つ以上の天然の生分解性多糖類の連結を促進する。好ましい側面において、天然の生分解性多糖類には、エチレン含有不飽和基のような重合性基が含まれ、そして、開始剤は、重合性基の遊離基重合を開始させることができる。
【００７７】
本発明は、また、物品の表面上に密封材コーティングを調製するための代替法も提供する。前記方法には、表面上に少なくとも以下の試薬：（a）第1の結合基を含む天然の生分解性多糖類、及び（b）第2の結合基を含む天然の生分解性多糖類を配置することが含まれ、ここで、上記の第2の結合基が上記の第1の結合基と反応する。この方法によると、試薬（a）と（b）は互いに反応して、天然の生分解性多糖類を結合させるか、あるいは、（a）、及び／又は（b）は、互いに反応するように処理されてもよい。いくつかの側面において、（a）と（b）は、表面上に別々に配置されて、密封材コーティングを形成する。天然の生分解性多糖類は、同じタイプのポリマーであっても、異なるタイプのポリマーであってもよい。
【００７８】
第1の結合基と第2の結合基は、互いに反応する、好ましくは、特異的に反応する1対の化学基である。その基は、また、異なる反応基を持つ天然の生分解性多糖類の混合物への特定の作用物質の添加により、互いに反応するようになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
詳細な説明
本明細書中に記載される本発明の態様が、網羅的であるとするか、又は本発明を以下の詳細な説明に開示した厳密な形態に制限することを意図しない。むしろ、態様は、当業者が本発明の本質と実施を理解するように選ばれ、そして、説明される。
本明細書中で触れた全ての刊行物及び特許を、援用する。本明細書中に開示された刊行物及び特許は、それらの開示だけが提供される。本発明者に、本明細書中に引用したあらゆる刊行物、及び／又は特許を含めたいずれかの刊行物、及び／又は特許に先行する権利が与えられないと認めていると見なされるものは本明細書中に存在しない。
【００８０】
1つの側面において、本発明は、生分解性コーティングの調製方法を提供する。前記コーティングは、医療用デバイスの表面から生物活性剤を放出し得る。前記コーティングは、天然の生分解性材料のマトリックスを含む。本発明の組成物及び方法は、ステント及びカテーテルなどの埋め込み式医療用デバイスのコート表面に特に有用であり、そして、それは、上記デバイスからの薬物の放出を可能にする。
他の側面において、本発明は、医療用インプラント又はその場で形成されるマトリックスなどの生分解性物品の調製方法を提供する。前記物品は、天然の生分解性材料のマトリックスを含む。前記生分解性物品は、また、生物活性剤の放出に使用されてもよく、このように、生物活性剤放出インプラント又はデポー剤として機能し得る。いくつかの側面において、本発明の生分解性物品は、所望の適用に許容される期間内に生分解する。
【００８１】
いくつかの側面において、生分解性物品は、埋め込み部位にて機械的特性を提供し、そして、それらがもう必要でなくなるまでこれらの機械的特性を維持する医療用インプラントである。この期間が経過した後に、その医療用インプラントはその特性がもはやその医療用インプラントによって提供されない程度まで分解され、そして、生分解性成分が、身体によって吸収、及び／又は排出される。いくつかの態様において、医療用インプラントは、それらの組織が回復し、そして、その医療用デバイスによって一旦支えられた圧力に対応できるようになるにつれて、緩やかに分解し、そして、周辺組織に適正な割合で圧力を伝える。
【００８２】
一般に、（単独か、他のデバイスとの関係で使用されるかに関係なく）本発明の生分解性マトリックスは、マトリックス内に、マトリックスを分解することができる酵素が入ることを防ぐ構造がある。すなわち、マトリックスの構造は、酵素などの大分子量化合物がマトリックスに入り込むことを物理的に排除する。本発明は、一定の表面分解を示すマトリックス分解酵素で処理したマトリックスを示す（例えば、アミラーゼで処理した架橋したマルトデキストリン・マトリックス）。一定期間の酵素的分解に晒されたこれらのマトリックスの検討は、表面のゆるやかで平滑な侵食を明らかにした。（マトリックス内への酵素の浸潤を違ったふうに示すであろう）マトリックスの大量の侵食、又は不規則な表面パターンは観察されなかった。更に、様々な実験で、生物活性剤が0次速度でマトリックスから放出されることを示し、更に、マトリックスの排除特性が分かった。
【００８３】
酵素は、一般に、約10,000Da以上、そして、より典型的に25,000Da以上、又は40,000Da以上の分子量を持つタンパク質である。
本発明のマトリックスは、天然に存在する材料を分解する酵素を排除し、そして、それによって分解され得る。マトリックスから排除され得る酵素の1つのクラスが、ポリサッカリダーゼを含めたカルボヒドラーゼである。コーティング又は物品と接触するカルボヒドラーゼは、天然の生分解性多糖類を特異的に分解し、生物活性剤の放出を引き起こす。天然の生分解性多糖類コーティングを特異的に分解するカルボヒドラーゼの例には、唾液及び膵α-アミラーゼなどのα-アミラーゼ；マルターゼ、ラクターゼ、及びスクラーゼなどのジサッカリダーゼ；トリサッカリダーゼ；並びにグルコアミラーゼ（アミログルコシダーゼ）が含まれる。
【００８４】
ヒト膵臓から抽出され、そして、硫安分画を使用して精製されたα-アミラーゼは、SDSポリアクリルアミド・ゲル電気泳動により53,700Daの分子量を持つことが分かった（Sky-Peck, H.H. and Thuvasethakul, P. (1977) Human pancreatic alpha-amylase. I. Purification and characterization. Ann. Clin. and Lab. Sci. 7:298-309）。
【００８５】
マトリックスから排除される他のクラスの酵素は、プロテアーゼである。プロテアーゼは、水溶性タンパク質などの天然の生分解性材料を分解する。周知の水溶性タンパク質には、アルブミンなどの球状タンパク質が含まれる。アルブミンは、体内に存在しているアスパラギン酸及びシステイン・プロテイナーゼによって分解され得る。
【００８６】
マトリックスから排除される他のクラスの酵素は、リパーゼである。リパーゼは、トリアシルグリセリド中の脂肪酸エステル結合の加水分解を触媒し、これにより、遊離脂肪酸を放出する酵素である。血漿中で一般的に計測されるリパーゼは、膵リパーゼである。ヒト膵リパーゼは、約48,000Daの分子量を持つ（De Caro, A. et al. (1977) Biochim. Biophys. Acta. 490:411-419）。
【００８７】
マトリックスから排除される他のクラスの酵素は、ヌクレアーゼである。ヌクレアーゼには、リボヌクレアーゼとデオキシリボヌクレアーゼが含まれる。配列特異的又は非特異的な様式でRNA及びDNA分子を分解する多数のリボヌクレアーゼ及びデオキシリボヌクレアーゼが知られている。ヒトデオキシリボヌクレアーゼIは、約41,000の分子量を持ち（Ito, K. et al. (1984) J. Biochem. (Tokyo). 95:1399-1406）、そして、ヒト血清中に存在する（Nadano, D. et al. (1993) Clinical Chem. 39:448-452）。
【００８８】
本発明のいくつかの側面において、生分解性コーティング又は物品には、結合基を持つ天然の生分解性多糖類が含まれる。代表的な天然の生分解性多糖類には、アミロース及びマルトデキストリンが含まれる。いくつかの側面において、本発明は、生物活性剤のデリバリーに好適な溶媒を提供する、優秀な表面特徴を持つ生分解性コーティングを提供する。これらの生分解性コーティングは、様々な生体材料表面を持つ医療用デバイス上に配置される。
【００８９】
本発明のいくつかの態様において、コーティングは、生分解性マトリックス及び生分解性微小粒子を含むデバイス上に形成され、上記生分解性微小粒子には1種類以上の生物活性剤が含まれる。マトリックスを形成するのに使用される生分解性材料には、成分として天然の生分解性多糖類が含まれる。マトリックス中では、アミロース及びマルトデキストリンなどの天然の生分解性多糖類を互いに結合させ、そして、生分解性微小粒子をマトリックスに結合させる。
【００９０】
本発明の更に他の態様において、デバイス上に密封材コーティングが形成される。密封材コーティングには、生分解性マトリックスと、必要に応じて1種類以上の、血栓形成促進剤などの生物活性剤が含まれる。
【００９１】
本発明の密封材コーティングは、少なくとも初めは、体内の体液に対して浸透性でない多孔質表面上に障壁を提供する。徐々に、密封材コーティングが分解し、そして、その機能が多孔質表面に浸潤する組織によって取って代わられる。それ故に、密封材コーティングは、（すなわち、密封材コーティングの分解に関する）生物分解能及び相対的不透過性などの特別な性質を持つ。密封材コーティングは、また、コンプライアント（compliant）、及び／又はコンフォーマル（conformal）であってもよく、そして、柔軟性、弾性、及び曲げ性などの性質を持っていてもよい。
【００９２】
本明細書中に使用される場合、密封材コーティングの機能と関連して使用される不浸透性は、密封材コーティングが結合する基材を通して大量の液体又は体液の透過の著しい低減を指す。例えば、密封材コーティングは、血液の透過に対して不透過性であり得る。不透過性は、天然の生分解性多糖類ベースの密封材コーティングが分解しながら維持されることができ、そして、組織によって取って代わられる。
【００９３】
本明細書中で言及される場合、「天然の生分解性多糖類」は、酵素的に分解されることができるが、通常、非酵素的な加水分解的に安定している、非合成多糖類を指す。天然の生分解性多糖類には、植物又は動物などの天然の起源から得られる多糖類、及び／又は多糖類誘導体が含まれる。天然の生分解性多糖類には、天然の生分解性多糖類から加工されるか、又は修飾されたあらゆる多糖類が含まれる（例えば、マルトデキストリンは、デンプンを加工した天然の生分解性多糖類である）。代表的な天然の生分解性多糖類には、ヒアルロン酸、デンプン、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デキストラン硫酸、ペントサン多硫酸、及びキトサンが含まれる。好ましい多糖類は、デンプン調製物に由来する、及び／又はその中に見られるものなどの分枝がわずかしかないか、又は全くない低分子量ポリマー、例えば、アミロース及びマルトデキストリンである。それ故に、天然の生分解性多糖類は、実質的に非分岐の、又は非分岐のポリ（グルコピラノース）ポリマーである。
【００９４】
アミロース及びマルトデキストリン・ポリマーの特別な有用性のため、500,000Da以下、250,000Da以下、100,000Da以下、又は50,000Da以下の平均分子量を持つ天然の生分解性多糖類質が好ましい。また、500Da以上の平均分子量を持つ天然の生分解性多糖類が好ましい。天然の生分解性多糖類の特に好ましいサイズの範囲は、約1000Da〜約10,000Daにわたる。特定の分子量の天然の生分解性多糖類は、商業的に入手しても、又は調製してもよい。特定のサイズ範囲から成る天然の生分解性多糖類の使用の決定は、コーティング組成物の物理的特性（例えば、粘性）、コーティングの所望の分解速度、コーティング組成物中の他の任意部分、例えば、生物活性剤、の存在等の要因に依存するかもしれない。
【００９５】
本明細書中に使用される場合、「アミロース」又は「アミロース・ポリマー」は、α-1,4結合で繋ぎ合わされた反復グルコピラノース単位を含む線状ポリマーを指す。いくつかのアミロース・ポリマーは、α-1,6結合を介した非常に少量（結合の約0.5%未満）の分枝を持ち得るが、それでも、直鎖（非分枝）アミロース・ポリマーが示すのと同じ物理特性が実証されている。通常、植物起源に由来するアミロース・ポリマーは、約1×106Da未満の分子量を持つ。比較上、アミロペクチンは、α-1,4結合によって結び付けられて、線状部分を形成し、そして、その線状部分がα-1,6結合を介して一緒に連結される反復グルコピラノース単位を持つ分枝ポリマーである。通常、分岐点結合は、全結合の1%超、一般に全結合の4%〜5%である。通常、植物起源から得られるアミロペクチンは、1×107Da以上の分子量を持つ。
【００９６】
アミロースは、様々な起源から得られるか、又はその中に存在している。通常、アミロースは、植物起源などの非動物起源から得られる。いくつかの側面において、アミロースの精製品が、結合基を持つアミロース・ポリマー調製のための出発物質として使用される。他の側面において、出発物質として、アミロースが、他の多糖類が含まれる混合物に使用される。
【００９７】
例えば、いくつかの側面において、高アミロース含量を持つデンプン調製物、精製アミロース、合成により調製されたアミロース、又は濃縮アミロース調製物が、結合基を持つアミロースの調製に使用され得る。デンプン起源の中で、アミロースは、通常、アミロペクチンと共に存在しており、アミロペクチンは分岐多糖類である。本発明によると、アミロースが含まれているコーティング組成物を使用することが好ましく、組成物中に存在しているとすれば、アミロースがアミロペクチンより大量に組成物中に存在している。例えば、いくつかの側面において、高アミロース含量を持つデンプン調製物、精製アミロース、合成により調製されたアミロース、又は濃縮アミロース調製物が、結合基を持つアミロース・ポリマーの調製に使用される。いくつかの態様において、組成物は、アミロースを含む多糖類の混合物を含み、ここで、多糖類の混合物中のアミロース含量が50重量%以上、60重量%以上、70重量%以上、80重量%以上、又は85重量%以上である。他の態様において、組成物は、アミロース及びアミロペクチンを含む多糖類の混合物を含み、そして、ここで、上記の多糖類の混合物中のアミロペクチン含量は、30%以下又は15%以下である。
【００９８】
場合により、この発明において、ロウ質デンプン（waxy starch）などの非減退性（non-retrograde）デンプンを使用することが望まれるかもしれない。デンプン中に存在するアミロペクチンの量は、また、α-1,6結合を切断して、アミロースへのアミロペクチンの脱分枝をもたらすアミロペクチナーゼを用いてデンプンを処理することによって削減されるかもしれない。
【００９９】
場合により、合成反応が、張り出した結合基を持つアミロース・ポリマー（例えば、張り出したエチレン含有不飽和基を有するアミロース）を調製するために実施されてもよく、そして、ステップは、アミロースの量を増やす合成、又はアミロースの精製の前、その最中、及び／又はその後に実施されるかもしれない。
【０１００】
特定サイズ又は特定サイズの併用のアミロースが使用されてもよい。特定のサイズ範囲のアミロースの選択は、適用、例えば、コートされる表面のタイプ又は表面の空隙率、に依存するかもしれない。いくつかの態様において、500,000Da以下、250,000Da以下、100,000Da以下、50,000Da以下、好ましくは500Da以上、又は好ましくは約1000Da〜約10,000Daの範囲内の平均分子量を持つアミロースが使用される。特定の分子量のアミロースは、商業的に入手するか、又は調製することができる。例えば、70、110、320、及び1,000kDaの平均分子量を有する合成アミロースを、Nakano Vinegar Co., Ltd.（Aichi, Japan）から得ることができる。特定のサイズ範囲から成るアミロースの使用の決定は、コーティング組成物の物理的特性（例えば、粘性）、コーティングの所望の分解速度、コーティング組成物中の他の任意部分（例えば、生物活性剤など）の存在等の要因に依存するかもしれない。
【０１０１】
マルトデキストリンは、通常、所望の程度の加水分解に到達するまで、85〜90℃の温度にて熱安定性α-アミラーゼを用いてデンプン・スラリーを加水分解し、その後、2度目の加熱処理によりα-アミラーゼを不活性化することによって製造される。マルトデキストリンは、濾過とその後のスプレー・ドライによって最終生成物に精製される。マルトデキストリンは、以下の：DE＝MWデキストロース／数平均MWデンプン加水分解物×100と規定される加水分解の程度に関連する、それらのデキストロース当量（DE）値によって通常特徴付けされる。
【０１０２】
デキストロース（グルコース）に完全に加水分解されたデンプン調製物は、100のDEを持つのに対して、デンプンはほぼゼロのDEを持つ。0より大きく100未満のDEは、デンプン加水分解物の移動平均分子量を特徴付け、そして、マルトデキストリンは20未満のDEを持つと見なされる。例えば、約500〜5000Daの範囲内にある、様々な分子量のマルトデキストリンが、（例えば、CarboMer, San Diego, CAから）市販されている。
【０１０３】
他の想定されるクラスの天然の生分解性多糖類は、天然の生分解性非還元多糖類である。非還元多糖類は、不活性マトリックスを提供し、その結果、タンパク質や酵素などの感受性の高い生物活性剤の安定性を改善する。非還元多糖類は、トレハロース（α-D-グルコピラノシルα-D-グルコピラノシド）及びショ糖（β-D-フルクトフラノシルα-D-グルコピラノシド）などの非還元二糖（それらのアノマー中心を通じて連結された2つの単糖）のポリマーを指す。代表的な非還元多糖類には、GPC（Muscatine, Iowa）から入手可能なポリアルジトールが含まれる。他の側面において、多糖類は、反復（1→3）O-β-D-グルコピラノシル単位を含むポリマーなどのグルコピラノシル・ポリマーである。
【０１０４】
いくつかの側面において、コーティング組成物には、張り出した結合基以外の化学修飾を含む天然の生分解性多糖類が含まれてもよい。この側面を例示するために、エステル化ヒドロキシル基を持つ修飾アミロースを調製し、そして、本発明の方法に関連して密封材コーティング組成物に使用してもよい。ヒドロキシル基を持つ他の天然の生分解性多糖類は、同じ様式で修飾されるかもしれない。これらのタイプの修飾は、特に所望の適用に好適であるコーティング組成物になる天然の生分解性多糖類の特性を変えるか、又は改善する。化工デンプンなどの多くの化学修飾アミロース・ポリマーが、許容される食品添加物であると少なくとも見なされた。
【０１０５】
本明細書中に使用される場合、「修飾された天然の生分解性多糖類」は、天然の生分解性多糖類に対する、結合基又は開始基によって提供されるものと異なる化学修飾を指す。結合基（及び／又は開始基）を持つ修飾アミロース・ポリマーが、本発明の組成物及び方法にしようされてもよい。
【０１０６】
この側面を例示するために、修飾アミロースを説明する。アミロースのヒドロキシル基を化学的に修飾することによって、そのアミロースの物理特性が変更される可能性がある。アミロースのヒドロキシル基は、溶液中のアミロース・ポリマー間の大規模な水素結合形成を可能にし、そして、溶液中のデンプンなどのアミロース含有組成物の加熱とその後の冷却によって観察される粘性溶液をもたらし得る（減退性（retrograding））。アミロースのヒドロキシル基は、分子の間の水素結合形成を減少するか、又は排除し、その結果、溶液中のアミロースの物理特性を変えるように修飾されてもよい。
【０１０７】
それ故に、いくつかの態様において、アミロースなどの天然の生分解性多糖類は、ヒドロキシル基に対する1つ以上の修飾が含まれ、その修飾は、結合基によって提供されるものと異なる。修飾には、無水酢酸（及びアジピン酸）、無水コハク酸、1-オクテニル無水コハク酸、塩化ホスホリル、三メタリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、及び一リン酸ナトリウムを用いたエステル化；酸化プロピレンを用いたエーテル化、塩酸及び硫酸を用いた酸修飾；並びに過酸化水素、過酢酸、過マンガン酸カリウム、及び次亜塩素酸ナトリウムを用いた漂白又は酸化が含まれる。
【０１０８】
修飾アミロース・ポリマーの例には、カルボキシメチル・アミロース、カルボキシエチル・アミロース、エチル・アミロース、メチル・アミロース、ヒドロキシルエチル・アミロース、ヒドロキシプロピル・アミロース、アセチル・アミロース、アミノ・アルキル・アミロース、アリル・アミロース、及び酸化アミロースが含まれる。他の修飾アミロース・ポリマーには、コハク酸アミロース及びオキステニル・コハク酸アミロース（oxtenyl succinate amylose）が含まれる。
【０１０９】
本発明の他の側面において、天然の生分解性多糖類は、疎水特性を持つ生分解性マトリックスを提供するために疎水性残基で修飾される。代表的な疎水残基には、先に列挙したもの、脂肪酸及びその誘導体、並びにC2-C18アルキル鎖が含まれる。アミロース又はマルトデキストリンなどの多糖類は、脂肪酸無水物などの疎水性残基を持つ化合物によって修飾される。多糖類のヒドロキシル基は、また、ラクトンの開環を引き起こして、張り出した開放鎖ヒドロキシ・エステルも提供できる。
【０１１０】
いくつかの側面において、天然の生分解性物質から張り出した疎水性残基は、生物活性剤の性質を持つ。その疎水性残基は、天然の生分解性ポリマーから加水分解され、そして、マトリックスから放出されて、治療効果を提供する。治療的に有効な疎水性残基の1つの例が酪酸であり、酪酸は、腫瘍細胞の分化とアポトーシスを誘発することが示されたので、癌及び他の血液疾患の治療に有用であると考えられた。治療効果を提供する疎水性残基は、また、（酪酸などの）天然の化合物であってもよい。それ故に、結合した治療薬を持つマトリックスの分解は、あらゆる天然の分解産物を生じさせる可能性がある。
【０１１１】
本発明によると、結合基を含む天然の生分解性多糖類は、物品、又は医療用品の表面上のコーティングを形成するのに使用される。他の多糖類もまた、コーティング組成物中に存在している。例えば、2種類以上の天然の生分解性多糖類が、物品、又は医療用品の表面上のコーティングを形成するのに使用される。例には、アミロースと1種類以上の他の天然の生分解性多糖類、及びマルトデキストリンと1種類以上の他の天然の生分解性多糖類が含まれ；1つの側面において、組成物には、必要に応じて他の天然の生分解性多糖類を有するアミロースとマルトデキストリンの混合物が含まれる。
【０１１２】
1つの好ましい態様において、アミロース又はマルトデキストリンは、主要な多糖類である。いくつかの態様において、組成物には、アミロース又はマルトデキストリンを含む多糖類の混合物が含まれ、そして、その多糖類の混合物中のアミロース又はマルトデキストリンの含有量は、50重量%以上、60重量%以上、70重量%以上、80%重量%以上、又は85重量%以上である。
【０１１３】
精製又は濃縮アミロース調製物は、商業的に得られるか、又はクロマトグラフィーなどの標準的な生化学的技術を使用して調製されてもよい。いくつかの側面において、高アミロース・コーンスターチを使用してもよい。
【０１１４】
本明細書中に使用される場合、「結合基」には、（1）同じ若しくは類似した化学基と反応して、天然の生分解性多糖類同士を連結できる結合を形成することができる反応種を形成することができる化学基（例えば、上記の反応種の形成は、開始剤によって促進され得る）；あるいは、（2）天然の生分解性多糖類同士を連結できる結合を形成するように特異的に反応できる1組の2つの異なる化学基、が含まれる。結合基は、本明細書中に例示されるようなアミロース及びマルトデキストリン・ポリマーを含めた、あらゆる好適な天然の生分解性多糖類に取り付けられ得る。
【０１１５】
想定される反応対には、以下の表1に示されているような反応基Aと対応する反応基Bが含まれる。コーティング組成物の調製に関して、基Aからの反応基を選択し、天然の生分解性多糖類の最初のセットと結合させることができ、そして、対応する反応基Bを選択し、天然の生分解性多糖類の2番目のセットと結合させることができる。反応基A及びBは、1番目及び2番目の結合基をそれぞれ表すことができる。少なくとも1種類、そして、好ましくは2種類、又は2種類以上の反応基を、個々の天然の生分解性多糖類ポリマーと結合させ得る。例えば、天然の生分解性多糖類の1番目と2番目のセットを、混ぜ合わせ、そして、必要ならば熱化学的に、反応させて、天然の生分解性多糖類の連結、及び天然の生分解性多糖類マトリックスの形成を促進させる。
【０１１６】
【表１】
2009508658.tif 000003
【０１１７】
アミンには、ヒドラジド（R-NH-NH2）も含まれる。
例えば、好適な結合対は、求電子基を持つ天然の生分解性多糖類、及び求核基を持つ天然の生分解性多糖類であるだろう。好適な求電子-求核対の例は、それぞれN-ヒドロキシ・スクシンイミド-アミン対である。他の好適な対は、オキシラン-アミン対であるだろう。
【０１１８】
いくつかの側面において、本発明の天然の生分解性多糖類には、複数の天然の生分解性多糖類が線状、及び／又は分岐様式で結合されることを可能にする、1つの天然の生分解性多糖類あたり少なくとも1つ、そして、より典型的には2つ以上の結合基が含まれる。いくつかの好ましい態様において、天然の生分解性多糖類には、2つ以上の張り出した結合基が含まれる。
【０１１９】
いくつかの側面において、天然の生分解性多糖類上の結合基は、重合性基である。遊離基重合反応において、重合性基が、組成物中の天然の生分解性多糖類同士を連結し、その結果、生分解性の天然生分解性多糖類マトリックスを形成することができる。
【０１２０】
好ましい重合性基は、エチレン含有不飽和基である。好適なエチレン含有不飽和基には、ビニル基、アクリラート基、メタクリラート基、エタクリラート基、2-フェニル・アクリラート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、イタコナート基、及びスチレン基が含まれる。異なるエチレン含有不飽和基の併用が、アミロース又はマルトデキストリンなどの天然の生分解性多糖類に存在する可能性がある。
【０１２１】
張り出した結合基を持つ天然の生分解性多糖類を調製する際に、いずれの好適な合成手順が使用されてもよい。好適な合成スキームは、例えば、アミロース又はマルトデキストリンなどの天然の生分解性多糖類上のヒドロキシル基の反応を通常伴う。合成手順は、所望の数の、天然の生分解性多糖類骨格から張り出した結合基が生じるように修飾されてもよい。例えば、ヒドロキシル基は、結合基含有化合物と反応させてもよく、又は結合基含有化合物と反応するように修飾されてもよい。アクリラート基の数、及び／又は密度は、例えば、サッカリド基の含有量に対する反応基の相対濃度を制御することによって、本方法を使用して制御され得る。
【０１２２】
いくつかの実施様式において、生分解性多糖類は、一定量の張り出した結合基、1mgの天然の生分解性多糖類あたり約0.7μmolesの結合基を持つ。好ましい側面において、天然の生分解性多糖類あたりの結合基の量は、約0.3μmoles/mg〜約0.7μmoles/mgの範囲にある。例えば、アミロース又はマルトデキストリンを、アクリラート基含有化合物と反応させて、約0.3μmoles/mg〜約0.7μmoles/mgの範囲内のアクリラート基取り込みレベルを持つアミロース又はマルトデキストリン・マクロマーを提供することが可能である。
【０１２３】
本明細書中に使用する場合、「開始剤」は、結合基から反応種の形成を促進できる化合物、又は2種類以上の化合物を指す。例えば、開始剤は、結合基を持つ天然の生分解性多糖類の遊離基反応を促進する。1つの態様において、開始剤は、光線照射（radiation）によって活性化される光反応基（光開始剤）である。いくつかの態様において、開始剤は、骨格、及びポリマー骨格からの張り出した1以上の開始基を持つポリマーを含めた「開始ポリマー」であってもよい。
【０１２４】
いくつかの側面において、開始剤は、光感応性化合物であり、且つ、活性化されて、遊離基重合反応を介してアミロース・ポリマーの結合を促進し得る。これらのタイプの開始剤は、本明細書中で「光開始剤」と呼ばれる。いくつかの側面において、組成物中に存在している場合に、生物活性剤に対する影響が全くないか又は最小限である光波長によって活性化される光開始剤を使用するのが好ましい。光開始剤は、アミロース・ポリマーから独立して、又はアミロース・ポリマーから張り出して密封材組成物中に存在し得る。
【０１２５】
いくつかの態様において、光開始は、分子内又は分子間の水素引き抜き反応を促進する基を使用して起こる。この開始系は、追加的なエネルギー転送アクセプタ分子、及び非特異的水素引き抜きの利用なしに使用され得るが、アミノアルキル・ラジカルとケチル・ラジカルの両方の形成をもたらすエネルギー転送アクセプタ、通常、三級アミンと共に、より一般的に使用される。システムの水素引き抜き反応性を示し、且つ、重合開始系に有用な分子の例には、ベンゾフェノンの類似体、チオキサントン、及びカンファーキノンが含まれる。
【０１２６】
いくつかの好ましい態様において、光開始剤には、1種類以上の荷電基が含まれる。荷電基の存在は、水溶液系における（アリール・ケトンなどの光反応基を含む）光開始剤の溶解性を高め、その結果、改良されたコーティング組成物を提供することができる。好適な荷電基には、例えば、スルホナート、ホスホナート、カルボキシレート等の有機酸の塩、及び四級アンモニウム、スルホニウム、ホスホニウム、プロトン化アミン等のオニウム基が含まれる。この態様によると、好適な光開始剤には、例えばアセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、アントロン様複素環化合物、及びその誘導体から選択される1種類以上のアリール・ケトン・フォト基（aryl ketone photogroups）；並びに、例えば、本明細書中に記載の1種類以上の荷電基が含まれる。これらのタイプの水溶性光開始剤の例は、米国特許番号第6,077,698号に記載されている。
【０１２７】
いくつかの側面において、光開始剤は、長波長紫外（UV）及び可視光波長によって活性化される化合物である。例えば、前記開始剤には、光易還元性（photoreducible）又は光易酸化性（photo-oxidizable）色素が含まれる。光易還元性色素は、また、三級アミンなどの化合物と共に使用されてもよい。三級アミンは、色素のラジカル・アニオン、及び三級アミンのラジカル・カチオンを作り出す誘発された三重項を封じる。光増感反応性を示し、且つ、開始剤として有用な分子の例には、アクリジンオレンジ、カンファーキノン、エチル・エオシン、エオシンY、エリスロシン、フルオレセイン、メチレングリーン、メチレンブルー、フロキシム（phloxime）、リボフラビン、ローズベンガル、チオニン、及びキサンチン色素が含まれる。これらのタイプの光開始剤の使用は、光感受性生物活性剤が密封材コーティングに含まれているとき、特に有利である。
【０１２８】
それ故に、更に他の側面において、本発明は、（i）エチレン含有不飽和基を含む天然の生分解性多糖類、（ii）アクリジンオレンジ、カンファーキノン、エチル・エオシン、エオシンY、エリスロシン、フルオレセイン、メチレングリーン、メチレンブルー、フロキシム、リボフラビン、ローズベンガル、チオニン、及びキサンチン色素から成る群から選択される光開始剤、並びに（iii）生物活性剤を含むコーティング組成物を提供する。
【０１２９】
熱反応性開始剤もまた、張り出した結合基を持つ天然の生分解性ポリマーの重合を促進するのに使用され得る。熱反応性開始剤の例には、4,4’-アゾビス（4-シアノペンタン酸）、2,2-アゾビス［2-（2-イミダゾリン-2-イル）プロパン］ジヒドロクロライド、及び過酸化ベンゾイルの類似体が含まれる。レドックス開始剤もまた、張り出した結合基を持つ天然の生分解性ポリマーの重合を促進するのに使用される。通常、有機及び無機の酸化剤と、有機及び無機の還元剤の併用は、重合のためのラジカルを発生させるため使用される。レドックス開始の説明は、Principles of Polymerization. 2nd Edition, Odian G., John Wiley and Sons, pgs 201-204, (1981)において見られる。
【０１３０】
場合により、開始剤はベース・コート中に含まれてもよく、そして、天然の生分解性多糖類又は天然の生分解性多糖類を含む組成物がそのベース・コート上に配置されてもよい。例えば、天然の生分解性多糖類を含むコート層が、合成ポリマーを含むコート層上に形成されてもよい。合成ポリマーは、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミド）、又はそのコポリマーなどの親水性ポリマーであってもよい。いくつかの側面において、合成ポリマーは、その合成ポリマーを物品の表面上に共有結合させるために使用され得る合成ポリマーから張り出している光反応基などの光反応基を使用して形成される。
【０１３１】
いくつかの側面において、重合開始剤は、開始基を含むポリマーである（本明細書中では「開始ポリマー」とも呼ばれる）。開始剤ポリマーのポリマー部分は、密封材コーティング組成物などのコーティング組成物と共に使用するのに所望される特定の性質又は特徴を持つように得られるか、又は調製されてもよい。例えば、開始剤ポリマーのポリマー部分は、親水性又は両性特性を持っていてもよく、張り出した荷電基を含み得るか、又は特定の表面と相互作用することを可能にする基を持ち得る（これはコートされる表面のタイプに依存する可能性がある）。必要に応じて、又は加えて、ポリマーは、結合基を持つアミロース・ポリマーによって形成されるコーティングの特性を変え得るか、又は改善し得る。例えば、開始剤ポリマーは、表面上に形成されるコーティングの弾性、柔軟性、湿潤性、又は柔らかさ（あるいは、その組み合わせ）を変え得る。本明細書中に記載した特定のポリマーは、天然の生分解性多糖類を含むコーティングのための可塑剤として有用である。開始基を、これらの可塑化ポリマーに加えることができ、本発明の組成物及び方法で使用される。
例えば、いくつかの側面において、開始剤が、天然の生分解性多糖類から張り出していてもよい。それ故に、天然の生分解性多糖類は、他の天然の生分解性多糖類から張り出している重合性基の活性化を促進し、そして、天然の生分解性多糖類マトリックスの形成を促進できる。
【０１３２】
他の場合では、開始剤ポリマーのポリマー部分には、例えば、アクリルアミド及びメタクリルアミド・モノマー単位、又はその誘導体が含まれてもよい。いくつかの態様において、コーティング組成物には、光反応基、並びにアクリルアミド、メタクリルアミド・ポリマー、及びコポリマーから成る群から選択されるポリマー部分を含む開始剤ポリマーが含まれる。
【０１３３】
いくつかの側面において、開始剤には、生分解性多糖類の重合を推進するための酸化剤／還元剤の対である「レドックス対」が含まれる。この場合、生分解性多糖類の重合は、1種類以上の還元剤と、1種類以上の酸化剤を組み合わせることによって行われる。生分解性多糖類の重合を促進するために、他の化合物を組成物中に含んでもよい。
【０１３４】
組み合わせた時に、酸化剤と還元剤は、特に強固な開始系を提供することができ、低粘度の組成物からの多糖類の重合マトリックスの形成を推進することができる。低粘度の多糖類組成物は、組成物中の多糖類の低濃度、低い平均値分子量の多糖類、又はその組み合わせに起因するかもしれない。低粘度の多糖類組成物からのマトリックス形成は、多くの適用、特にその場重合のために、特に有利である。本発明のいくつかの側面において、低粘度多糖類組成物は、針などの小口径のデリバリー導管を通り抜け、ここで、レドックス対が、現場における多糖類の重合を引き起こす。
【０１３５】
本発明のいくつかの側面において、組成物の粘性は、約5cP超、又は約10cP以上である。本発明の他の側面において、組成物の粘性は、約5cP若しくは10cP〜約700cP、又は約5cP若しくは10cP〜約250cPである。
【０１３６】
組成物中の生分解性多糖類の重合を促進して、マトリックスを形成するために、1種類以上の生分解性多糖類の存在下、酸化剤が還元剤に加えられる。例えば、生分解性多糖類と還元剤を含む組成物が、酸化剤を含む組成物に加えられるか、又は生分解性多糖類と酸化剤を含む組成物が、還元剤を含む組成物に加えられる。マトリックスを調製する望ましい方法の1つは、生分解性多糖類と酸化剤を含む組成物と、生分解性多糖類と還元剤を含む組成物を組み合わせることである。この方法を説明する目的のために、用語「第1の組成物」と「第2の組成物」が使用され得る。
【０１３７】
第1及び第2の組成物中の生分解性多糖類の粘性は、同じであっても、又は異なっていてもよい。一般に、そうは言うものの、良好な混合と、それに続くマトリックス形成は、組成物が同じであるか類似した粘性を持つ時に得られることが観察された。この点において、同じ生分解性ポリマーが第1及び第2の組成物で使用される場合、生分解性ポリマーの濃度は、同じであるか、又は異なるかもしれない。
【０１３８】
酸化剤は、酵素を含めた無機的又は有機的な酸化剤から選択され得る；還元剤は、酵素を含めた無機的又は有機的な還元剤から選択され得る。代表的な酸化剤には、過酸化水素、金属酸化物を含めた過酸化物、及びグルコース・オキシダーゼを含めたオキシダーゼが含まれる。代表的な還元剤には、Li、Na、Mg、Fe、Zn、Alなどの陽電性元素金属の塩及び誘導体、並びにレダクターゼが含まれる。1つの実施様式において、還元剤が酸化剤と混合されるとき、還元剤は、約2.5mM以上の濃度にて存在する。混合の前に、還元剤は、例えば、5mM以上の濃度にて組成物中に存在し得る。
【０１３９】
他の試薬が組成物に存在して、生分解性多糖類の重合を促進してもよい。ペルスルファートの金属又はアンモニウム塩などの他の重合促進化合物が、組成物に含まれていてもよい。
【０１４０】
必要に応じて、本発明の組成物及び方法には、重合の効率を改善し得る重合促進剤が含まれていてもよい。有用な促進剤の例には、N-ビニル化合物、特にN-ビニルピロリドン及びN-ビニルカプロラクタムが含まれる。そのような促進剤は、例えば、コーティング組成物の容量に基づいて、約0.01重量%〜約5重量%、好ましくは約0.05重量%〜約0.5重量%の濃度にて使用される。
【０１４１】
いくつかの側面において、張り出した結合基を持つ、アミロース又はマルトデキストリンなどの天然の生分解性多糖類、及び生物活性剤を含む水性組成物が得られ、そして、表面をコーティングする方法で使用される。他の側面において、水性組成物が、物品を形成するために使用される。この組成物は、水溶性小分子、タンパク質、又は核酸などの生物活性剤と、天然の生分解性多糖類を混合することによって調製される。
【０１４２】
本発明によると、結合基を含む天然の生分解性多糖類が、医療用デバイスの表面上にコーティングを形成するか、又は物品を形成するために使用される。他の多糖類もまた、コーティング組成物中に存在している。例えば、コーティングには、2種類の異なる天然の生分解性多糖類、又は2種類以上の異なる天然の生分解性多糖類が含まれていてもよい。例えば、場合により、（アミロース又はマルトデキストリンなどの）天然の生分解性多糖類は、他の生分解性ポリマー（すなわち、二次ポリマー）、又は2種類以上の他の生分解性ポリマーを伴ってコーティング又は物品組成物中に存在してもよい。（単数又は複数の）追加的なポリマーが、マトリックスの特性を変更するために使用されるか、又はマトリックスの容量を変更するためにバルク・ポリマーとしての機能を果たし得る。例えば、他の生分解性多糖類が、アミロース・ポリマーと組み合わせて使用され得る。これらには、ヒアルロン酸、デキストラン、デンプン、（例えば、非誘導体化）アミロース、アミロペクチン、セルロース、キサンタン、プルラン、キトサン、ペクチン、イヌリン、アルギン酸、及びヘパリンが含まれる。
【０１４３】
本発明のいくつかの側面において、結合基を持つ、アミロース又はマルトデキストリンなどの天然の生分解性多糖類、及び生物活性剤を少なくとも含む組成物が、表面上に配置される。いくつかの態様において、組成物には、天然の生分解性多糖類、生物活性剤、及び開始剤が含まれる。他の態様において、コーティングは、天然の生分解性多糖類を配置し、そして、生分解性微小粒子を表面上に配置することによって形成される。いくつかの態様において、天然の生分解性多糖類、及び生物活性剤を持つ生分解性微小粒子の両方を含む組成物が、表面上に配置される。本発明の更に他の態様において、結合基を持つ天然の生分解性多糖類を少なくとも含む密封材組成物が、多孔質表面上に配置される。
【０１４４】
組成物中の天然の生分解性多糖類の濃度は、架橋した天然の生分解性多糖類の所望の密度を持ったコーティング又は物品を提供するように選ばれてもよい。いくつかの態様において、組成物中の天然の生分解性多糖類の濃度は、その組成物中に含まれている生物活性剤のタイプ又は性質に依存する可能性がある。いくつかの態様において、結合基を持つ天然の生分解性多糖類は、5〜100%（w/v）の範囲、及び5〜50%の範囲、そして、より具体的な態様において、10〜20%の範囲、そして、他の態様において、20〜50%（w/v）の範囲の濃度にてコーティング組成物中に存在する。
【０１４５】
例えば、医療用インプラントの形成において、構造的により堅いインプラントを提供するために、天然の生分解性多糖類の濃度は、より高いかもしれない。
【０１４６】
表面上に形成されるコーティングの弾性、柔軟性、湿潤性、又は接着特性（あるいは、その組み合わせ）を変えるために、他のポリマー又は非ポリマー化合物が、結合基を持つ天然の生分解性コーティングによって形成されるコーティング又は物品の特性を変える又は改善することができる組成物中に含まれていてもよい。
【０１４７】
例えば、形成されるときに、密封材コーティングなどのコーティングの特性を改善するために、1種類の又は併用の可塑剤を混合物中に含むことが可能である。好適な可塑剤には、グリセロール、ジエチレングリコール、ソルビトール、ソルビトール・エステル、マルチトール、ショ糖、フルクトース、転化糖、コーンシロップ、及びその混合物が含まれる。可塑剤の量とタイプは、既知の標準物質及び技術を使用することで容易に決定できる。
【０１４８】
本願発明の組成物は、様々な埋め込み型デバイスの表面上をコートするために使用できる。（生物活性剤の有無にかかわらず）天然の生分解性多糖類のコーティングは、デバイスの全表面上、又はデバイス表面の一部を覆うための標準的な技術を使用して医療用デバイスに適用され得る。
【０１４９】
その上に生分解性コーティングが形成され得る医療用品は、いずれかの好適な生体材料又は生体材料の組み合わせ物から作られてもよい。好ましい生体材料には、オリゴマー、ホモポリマー、及び付加又は縮合重合のいずれかから生じるコポリマーを含めた合成ポリマーから形成されるものが含まれる。
【０１５０】
好適な付加ポリマーの例には、これだけに制限されることなく、メチル・アクリラート、メチル・メタクリラート、ヒドロキシエチル・メタクリラート、ヒドロキシエチル・アクリラート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリル・アクリラート、グリセリル・メタクリラート、メタクリルアミド、及びアクリルアミドから重合化されるものなどのアクリル；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、及びビニリデン・ジフルオライドなどのビニルが含まれる。縮合ポリマーの例には、これだけに制限されることなく、ポリカプロラクタム、ポリラウリル・ラクタム、ポリヘキサメチレン・アジポアミド、及びポリヘキサメチレン・ドデカンジアミドなどのナイロン、同様に、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ（エチレン・テレフタレート）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジメチルシロキサン、及びポリエーテルケトンが含まれる。
【０１５１】
他の好適な生体材料には、金属、合金、及びセラミックが含まれる。金属及び合金には、これだけに制限されることなく、チタニウム、ニチノール、ステンレス鋼、タンタル、及びコバルト・クロムが含まれる。金属の第2のクラスには、金、銀、銅、及び白金イリジウム（platinum uridium）などの貴金属が含まれる。セラミックには、これだけに制限されることなく、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、及びアルミナ、並びにガラス、シリカ、及びサファイアが含まれる。セラミックと金属の組み合わせ物が、他のクラスの生体材料である。
【０１５２】
骨、軟骨、皮膚、及び歯などのヒト組織；並びに木、セルロース、圧縮炭素（compressed carbon）、及びゴムなどの他の有機物を含めた特定の天然材料もまた、好適な生体材料である。
【０１５３】
そのような生体材料の表面は、所望であれば、生体材料の表面特性を変更するために（例えば、Paryleneコーティング組成物により）前処理されてもよい。
【０１５４】
本明細書中に記載した生体材料は、その上に生分解性コーティングを形成し得る様々な埋め込み型デバイスを作るために使用される。医療用デバイスは、病状の予防又は治療のために一時的又は恒久的に哺乳動物体内に導入されるあらゆるデバイスであり得る。これらのデバイスには、動脈、静脈、心臓の心室、又は心房などの臓器、組織、又は臓器の内腔の中に留まるように皮下的に、経皮的に、又は外科手術により導入されたあらゆるものが含まれる。デバイスは、生物学的に安定なデバイス、部分的な崩壊性デバイス、又は、完全な崩壊性デバイスであるかもしれない（例えば、ステントは生分解性ポリマー材料から作られている）。
【０１５５】
（いくつかの態様において、生分解性微小粒子を含む）天然の生分解性多糖類コーティングは、事実上あらゆる埋め込み型デバイスの表面上に形成され得る。代表的な埋め込み型デバイスには、これだけに制限されることなく、ドラッグ・デリバリー・血管ステント；他の血管デバイス（例えば、移植片、カテーテル、弁、人工心臓、心臓補助デバイス）；埋め込み型除細動器；血液酸素供給器デバイス；手術デバイス；組織関連材料；膜；細胞培養デバイス；クロマトグラフィー保持材；バイオセンサー；脳水腫用シャント；創傷管理デバイス；内視鏡デバイス；感染管理デバイス；整形外科用デバイス；歯科用デバイス、泌尿器学的デバイス；結腸瘻バッグ付属デバイス；眼科用デバイス；緑内障ドレーン・シャント；合成プロテーゼ；眼内レンズ；呼吸器、末梢心臓血管、脊髄、神経学的、歯科、及び耳／鼻／気管デバイス（例えば、耳ドレナージ管）；腎デバイス；透析用品（例えば、管類、膜、移植片）が含まれる。
【０１５６】
他の想定されるデバイスには、（例えば、ニチノールから作られる）自己拡張ステント、（例えば、ステンレス鋼から調製される）バルーン拡張ステント、崩壊型冠状動脈ステント、非崩壊型冠状動脈ステント、末梢冠状動脈ステント、（例えば、抗微生物剤で表面コートした）尿道カテーテル、ペニス・インプラント、括約筋デバイス、尿道デバイス、膀胱デバイス、腎デバイス、血管インプラント及び移植片、（例えば、抗血栓薬で処理した）静脈内カテーテル、小径移植片、人工肺カテーテル、電気生理学的カテーテル、吻合デバイス、椎間板、骨ピン、縫合アンカー、止血性障壁、鉗子、外科手術用ステープル／縫合糸／ねじ／プレート／クリップ、心房中隔欠損症の閉鎖手術、心臓リズム管理のための電気刺激リード（例えば、ペースメーカー・リード）、（長期及び短期）グルコース・センサー、血圧及びステント移植片カテーテル、血液酸素供給器デバイスの管類、血液酸素供給器デバイスの膜、血液バッグ、避妊具、乳房インプラント、良性前立腺肥大及び前立腺癌インプラント、骨修復／増強デバイス、乳房インプラント、軟骨修復デバイス、整形外科の関節インプラント、整形外科の骨折修復、組織接着剤、組織密封材、組織の足場、脳脊髄液（CSF）シャント、歯科用インプラント、歯科用骨折修復デバイス、埋め込み薬物注入チューブ、硝子体内ドラッグ・デリバリー・デバイス、神経再生導管、腫瘍学的インプラント、電気刺激リード、疼痛管理インプラント、脊髄／整形外科修復デバイス、創傷被覆材、塞栓保護フィルター、腹部大動脈瘤移植片、心臓弁（例えば、機械式、ポリマー、経皮、カーボン、縫合カフ）、弁輪形成デバイス、僧帽弁修復デバイス、血管インターベンション・デバイス、左心室補助デバイス、神経動脈瘤治療コイル、神経学的カテーテル、左心耳フィルター、中心静脈アクセス・カテーテル、血液透析デバイス、カテーテル・カフ、吻合閉鎖器（anastomotic closures）、血管アクセス・カテーテル、心臓センサー、子宮出血パッチ、泌尿器学的カテーテル／ステント／インプラント、試験管内診断、動脈瘤空置術デバイス、ニューロパッチ（neuropatches）、大静脈フィルター、尿路拡張器（urinary dialators）、内視鏡手術用組織摘出器、粥腫切除術カテーテル、凝血塊摘出術カテーテル、経皮経管的血管形成（PTA）カテーテル、経皮経管的冠動脈形成術（PTCA）カテーテル、（血管系及び非血管系）スタイレット、冠状動脈ガイドワイヤー、薬物注入カテーテル、食道ステント、循環補助システム、血管造影用カテーテル、移行部シース（transition sheaths）及び拡張器、冠状動脈及び末梢ガイドワイヤー、血液透析カテーテル、神経血管バルーン・カテーテル、鼓膜切開術減圧管、脳-脊髄液シャント、除細動器リード、経皮閉鎖デバイス、ドレナージ管、胸腔吸引ドレナージ・カテーテル、電気生理学的カテーテル、脳卒中治療用カテーテル、膿瘍ドレナージ・カテーテル、胆管ドレナージ製品、透析カテーテル、中心静脈アクセス・カテーテル、並びに非経口的栄養補給カテーテルが含まれる。
【０１５７】
前記組成物は、水溶液系に接触するデバイスの表面上の生分解性コーティングを形成するのに特に有用である。体液は、天然の生分解性多糖類ベースのコーティングの分解できる酵素を通常持っている。（体液などの）水溶液系は、生分解性コーティングの分解、そして、デバイスから生物活性剤の放出を可能にする。場合により、生物活性剤とマトリックスに依存して、生物活性剤はマトリックスから拡散する。例えば、緩く形成されたマトリックスは、生物活性剤、特により小さい生物活性剤のかなりの量の拡散を可能にするかもしれないことが実証された。より好ましく、結合基を介した重要多糖類結合を持つしっかり形成されたマトリックスは、生物活性剤を保持できる。これらのマトリックスからの生物活性剤の放出は、酵素的分解によって媒介される。
【０１５８】
コーティングは、また、生物学的物品上にも形成される。「生物学的物品」は、あらゆる種類の、細胞若しくは細胞の一部、細胞群、組織、又は臓器若しくは臓器の一部などの非合成の生物学に基づく物品を指す。当該試薬は、細胞材料を封入するための方法で使用され得る。
【０１５９】
本発明のいくつかの側面において、密封材コーティングは、医療用品の多孔質表面上に提供される。前記医療用品は、病状の予防又は治療のために哺乳動物体内に導入されるあらゆる物品であり、ここで、医療用品には、（少なくとも初めは）密封材コーティングが含まれ、そして、密封材機能を有する。密封材コーティングを持つ医療用品は、血液などの体液の動きに対する障壁を提供することを含めた1つ以上の機能を提供する。
【０１６０】
密封材コーティングを、多孔構造を持つ物品の表面上で形成させてもよく、ここで、多孔構造をふさいで体液の動きに対する障壁を提供することが望まれる。多くの場合、体内において、それが意図される場合に、埋め込み物品の機能を確実にするようにこれらの人工障壁を形成することが望まれる。しかしながら、徐々に、密封バリア材を体からの天然材料で置き換えることによって、密封材コーティングの機能を体が維持できるようにすることが望まれる。
【０１６１】
密封材組成物は、密封材で物品表面上の細孔を満たすような様式で調製、及び／又は適用され得る。これは、例えば、コーティング形成中のコーティング組成物の粘性や天然の生分解性多糖類の結合などの要因を制御することによって、達成され得る。
【０１６２】
「多孔質表面上」を持つ物品は、その上に天然の生分解性多糖類ベースの密封材コーティングが形成され得る細孔がある表面を持つあらゆる物品を指す。細孔は、好ましくは、密封材コーティングが分解するにつれ細孔内への組織の内殖を許容する物理的寸法のものである。多孔質表面は、多孔質表面に対して支持体を提供する足場などの無孔質表面を伴ってもよい。
【０１６３】
医療用品は、密封材コーティングを伴って提供され得る多孔質表面、並びに密封材コーティングでコーティングされないか、必要に応じて密封材コーティングでコートされるか、若しくは密封材コーティングとは異なる材料でコートされる無孔質表面を含み得る。全て又は一部の多孔質表面上が、密封材コーティングでコートされ得る。場合により、天然の生分解性多糖類ベースの密封材と異なる密封材を、天然の生分解性多糖類ベースの密封材と併せて使用してもよい。
【０１６４】
内側及び外側に多孔質表面を持つ物品に関して、内側又は外側の部分のいずれかがコーティングされても、又は内側、及び／又は外側の部分がコーティングされてもよい。コートされる物品の（単数若しくは複数の）部分は、コートした物品の具体的に所望される適用又は機能に依存する可能性がある。例えば、場合により、医療用品の多孔質部分を通る血液などの体液の流量に相違があることが望まれるかもしれない。また、物品の選択された部分の組織内殖は、また、所望の位置における密封材コーティングを堆積させることによっても促進され得る。
【０１６５】
物品缶多孔質表面には、また、血栓を形成する、及び／又は表面滞留区域（血流を最小限にするか若しくは全くなくす部位）を提示する材料も含まれ得る。適用によって、所望の有孔度を持つ表面が得られる。表面は、細胞及び組織形成性因子の適切な内殖に十分な有孔度をもつ。組織の内殖によって、表面は、体液不浸透性である障壁を提供し得る。
【０１６６】
多くの場合、物品の多孔質表面は、織物であるか、又は織物のような特質を持つ。多孔質表面は、織布、編物材料、及び編組材料を含めた織物から形成される。特に有用な織物材料は、当該技術分野で知られているいずれかの好適な織目を使用して形成され得る織布である。
【０１６７】
多孔質表面は、移植片、シース（sheath）、カバー、パッチ、スリーブ、ラップ（wrap）、ケーシング等のものである。これらのタイプの物品は、医療用品自体として機能し得るか、又は医療用品の他の部分を伴って使用され得る（本明細書中にその例を記載した）。
【０１６８】
多孔質表面には、あらゆる好適なタイプの生体材料が含まれ得る。有用な生体材料は、本明細書中に記載したような織物の調製のために繊維に織り込まれ得る。有用な材料には、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、及びポリテトラフルオロエチレンなどの合成の付加又は縮合ポリマーが含まれる。ポリエチレン・テレフタラート（PET）は、織物に一般的に使用されるポリマーである。これらのポリマーの混合は、また、織物の構成のための、モノフィラメント又はマルチフィラメント繊維などの繊維の調製にも利用され得る。一般的に使用される織物には、ナイロン、ベロア、DACRON（商標）などのものが含まれる。
【０１６９】
織物には、物品の物理特性を改善するために、例えば、移植片の強度を改善するために、必要に応じて補強材が含まれる。そのような材料は、埋め込まれた物品の機能を改善する。例えば、強化材は、移植片の開存性を改善し得る。
多孔質表面は、また、これらのタイプのポリマー中にマンドレルを浸漬することによっても形成され得る。
【０１７０】
他の特定の想定される多孔質表面には、心臓パッチのものが含まれる。これらは、心臓血管再建に関連した縫合線出血を減少させるために使用され得る。パッチは、穿孔性縫合の周りを密封するために使用され得る。心臓のパッチに使用される一般的な材料には、PTFE及びDACRON（商標）が含まれる。
【０１７１】
多孔質表面として使用される材料の厚さは、適用に依存して選ばれ得る。しかしながら、これらの厚さが平均して約1.0mm以下で、通常、約0.10mm〜約1.0mmの範囲であることが一般的である。
【０１７２】
他の特定の想定される多孔質表面には、移植片、特に織り目のついた外側部分をもつ移植片が含まれる。織り目のついた移植片の例には、織り目をつけた若しくは平滑な内側を持つベロア織りの外側を持つものが含まれる。織布産物から構成された移植片は、当該技術分野で周知であり、たくさんの文書、例えば、米国特許番号第4,047,252号；米国特許番号第5,178,630号；米国特許番号第5,282,848号；及び米国特許番号第5,800,514号中に記載されている。
【０１７３】
天然の生分解性多糖類は、様々な物品に密封材コーティングを提供するために使用され得る。本明細書中に使用される場合、「物品」は、その最も広い意味で使用され、そして、デバイスなどの物体が含まれる。そのような物品には、これだけに制限されることなく、血管インプラント及び移植片、移植片、手術デバイス；合成プロテーゼ；内部人工器官、ステント移植片、及び血管内ステント組み合わせ物を含めた人工血管；小径移植片、腹部大動脈瘤移植片；創傷被覆材及び創傷管理デバイス；止血性障壁；メッシュ及びヘルニア・プラグ；子宮出血パッチ、心房中隔欠損症（ASD）パッチ、卵円孔開存症（PFO）パッチ、心室中隔欠損症（VSD）パッチ、及び他のジェネリック心臓パッチを含めたパッチ；ASD、PFO、及びVSD閉鎖器；経皮閉鎖デバイス、僧帽弁修復デバイス；左心耳フィルター；弁輪形成デバイス、カテーテル；中心静脈アクセス・カテーテル、血管アクセス・カテーテル、膿瘍ドレナージ用カテーテル、薬物注入カテーテル、非経口的栄養補給カテーテル、（例えば、抗血栓薬で処理した）静脈内カテーテル、脳卒中治療用カテーテル、血圧及びステント移植片カテーテル；吻合デバイス及び吻合閉鎖器；動脈瘤空置術デバイス；グルコース・センサーを含めたバイオセンサー；避妊具；乳房インプラント；心臓センサー；感染管理デバイス；膜；組織の足場；組織関連材料；脳脊髄液（CSF）シャント、緑内障ドレーン・シャントを含めたシャント；歯科用デバイス及びインプラント；耳ドレナージ管、鼓膜切開術減圧管などの耳用デバイス；眼科用デバイス；ドレナージ管カフ、埋め込まれた薬物注入管カフ、カテーテル・カフ、縫合カフを含めたデバイスのカフ及びカフ部分；脊髄及び神経学的デバイス；神経再生導管；神経学的カテーテル；ニューロパッチ；整形外科用関節インプラント、骨修復／増強デバイス、軟骨修復デバイスなどの整形外科用デバイス；泌尿器科学的インプラントなどの泌尿器科学的デバイス及び尿道デバイス、膀胱デバイス、腎のデバイス、及び血液透析デバイス、結腸瘻バッグ付属デバイス；胆管ドレナージ製品が含まれる。
【０１７４】
いくつかの側面において、ポリマー組成物は、眼科用品と関連して利用され得る。眼科用品は、目の外側又は内側の部位への留置のために構成される。これらの側面による好適な眼科用品は、目のあらゆる所望の領域にも生物活性剤を提供できる。いくつかの側面において、物品は、前眼部（水晶体の前方）に、及び／又は後眼部（水晶体の後方）に生物活性剤を提供するのに利用され得る。好適な眼科用デバイスは、また、所望であれば、目の近傍の組織に生物活性剤を提供するために利用され得る。生分解性多糖類組成物は、眼科用品の表面上でのコーティングの形成か、又は眼科用品の構成のいずれかに使用され得る。
【０１７５】
好適な外用物品は、生物活性剤の局所投与のために構成される。そのような外用デバイスは、角膜（例えば、コンタクト・レンズ）又は眼球結膜などの目の外側表面上に存在し得る。いくつかの態様、好適な外用デバイスは、目の外側表面の近傍に存在し得る。
【０１７６】
目の内側の部位への留置のために構成される物品は、目のあらゆる所望の領域内に存在し得る。いくつかの側面において、眼科用品は、硝子体などの眼内部位への留置のために構成され得る。説明に役立つ眼内デバイスには、これだけに制限されることなく、米国特許番号第6,719,750 B2 号（"Devices for Intraocular Drug Delivery," Varner et al.）及び同第5,466,233号（"Tack for Intraocular Drug Delivery and Method for Inserting and Removing Same," Weiner et al.）；米国特許出願公開番号第2005/0019371 A1号（"Controlled Release Bioactive Agent Delivery Device," Anderson et al.）、同第2004/0133155 A1号（"Devices for Intraocular Drug Delivery," Varner et al.）、同第2005/0059956 A1号（"Devices for Intraocular Drug Delivery," Varner et al.）、及び米国特許出願番号第11/204,195号（2005年8月15日付で出願、Anderson et al.）、同第11/204,271号（2005年8月15日付で出願、Anderson et al.）、同第11/203,981号（2005年8月15日付で出願、Anderson et al.）、同第11/203,879号（2005年8月15日付で出願、Anderson et al.）、同第11/203,931号（2005年8月15日付で出願、Anderson et al.）；並びに関連出願に記載のものが含まれる。
【０１７７】
本発明のいくつかの側面において、生分解性多糖類コーティングは、非線形眼内デバイスに含まれる。本発明のいくつかの側面において、生分解性多糖類コーティングには、眼の症状を治療するのに有用な高分子量の生物活性剤などの生物活性剤が含まれる。
【０１７８】
いくつかの側面において、眼科用物品は、目の中の網膜下の区域への置換のために構成され得るか、又はそこで形成され得る。説明に役立つ網膜下適用のための眼科用デバイスには、これだけに制限されることなく、米国特許出願公開番号第2005/0143363号（"Method for Subretinal Administration of Therapeutics Including Steroids; Method for Localizing Pharmacodynamic Action at the Choroid and the Retina; and Related Methods for Treatment and/or Prevention of Retinal Diseases," de Juan et al.）；米国特許出願番号第11/175,850号（"Methods and Devices for the Treatment of Ocular Conditions," de Juan et al.）；及び関連出願に記載のものが含まれる。
【０１７９】
いくつかの側面において、本発明は、生分解性多糖類から形成され、且つ、眼の症状を治療するのに有用な高分子量の生物活性剤などの生物活性剤を含む生分解性インプラントを提供する。
いくつかの側面において、本発明は、生分解性多糖類からの物品の形成方法であって、網膜下の区域若しくは硝子体内などの目の中で生分解性多糖類を含む組成物を重合させることを含む前記方法を提供する。例えば、低粘度組成物には、天然の生分解性多糖類と、現場でのマトリックス形成用の重合を促進するためのレドックス対が含まれる。
【０１８０】
眼科用品は、また、目のあらゆる所望の組織内への留置のために構成され得る。例えば、緑内障のドレナージ・デバイス等の強膜外であるが結膜下に配置されるデバイスなどの眼科用デバイスは、目の結膜下の区域への留置のために構成される。
生分解性コーティングを含む医療用品は、また、2つ以上の「部品」（例えば、組み立てられて、その物品を形成し得る医療用品の構成要素）を含む物品を組み立てることによっても調製でき、ここで、部品の少なくとも1つが生分解性コーティングを有する。医療用品の部分の全て又は一部が、生分解性コーティングを有する。この点で、本発明は、また、天然の生分解性多糖類ベースのコーティングを有する医療用品（例えば、完全に組み立てられてはいない物品）の部品も想定している。
【０１８１】
本発明のいくつかの側面において、天然の生分解性ポリマーは、医療用インプラントの主要部材を形成するのに使用され、ここで、上記主要部材は、約10g以下の湿重量、又は約2.5g以下の乾燥重量がある。
デバイスは、また、材料のベース・コーティングも有する可能性がある。ベース・コーティングは、1つ以上の機能を果たすことができ、例えば、それは天然の生分解性多糖類若しくは天然の生分解性多糖類を含む組成物のために改善された表面を提供し得る。ベース・コーティングには、天然の又は合成のポリマーなどのポリマー材料が含まれてもよい。ベース・コートを提供するために表面上を前処理するために使用される好適な化合物の例には、パリレン及びオルガノシラン化合物が含まれる。好適なベース・コーティングには、例えば、メタクリラート、アクリラート、アルキルアクリラート、アクリルアミド、ビニルピロリジノン、ビニルアセトアミド、並びにビニルホルムアミドをベースとしたポリマー及びコポリマーが含まれる。これらのポリマーには、また、光反応基などの潜在的な反応基も含まれ得る。
【０１８２】
ベース・コーティングは、様々なコーティング工程において有用である。例えば、いくつかの側面において、生分解性微小粒子を、ベース・コート上に最初に配置し、次に、結合基を有する天然の生分解性多糖類がその微小粒子上に配置してもよい。そして、表面は、微小粒子が基層と結合基を持つ天然の生分解性多糖類から形成された層の間に主に位置するコーティングを形成するように処理されてもよい。所望であれば、開始剤がベース・コーティング中に含まれてもよく、そして、天然の生分解性多糖類ポリマー又は天然の生分解性多糖類ポリマーを含む組成物が、そのベース・コーティング上に配置されてもよい。ベース・コーティングは、1つ以上の機能を果たすことができ、例えば、それは、天然の生分解性多糖類又は天然の生分解性多糖類を含む組成物のために改善された表面を提供し得る。
【０１８３】
本発明の多くの側面において、天然の生分解性多糖類コーティング又は生分解性物品には、1種類以上の生物活性剤が含まれる。生物活性剤は、天然の生分解性多糖類コーティング中に分散させるか、又は生分解性物品自体である。あるいは、生物活性剤は、天然の生分解性多糖類コーティングと結合した微小粒子中に存在していてもよい。生物活性剤は、天然の生分解性多糖類、及び／又は生分解性微小粒子の分解にしたがってコートされた表面からデリバリーされ得る。
【０１８４】
用語「生物活性剤」は、これだけに制限されることなく、鳥類及びヒトを含めた哺乳類を含めた動物に対して生体内に投与されたときに生物学的効果を引き起こす、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖類、合成の無機若しくは有機分子、ウイルス粒子、細胞、又はその組み合わせ物を指す。限定されない例は、抗原、酵素、ホルモン、受容体、ペプチド、及び遺伝子治療用物質である。好適な遺伝子治療用物質の例には、（a）アンチセンスDNA、アンチセンスRNA、及び干渉RNAを含めた治療用核酸、及び（b）関連プロモーター及び賦形剤に加えて、プラスミドDNA及びウイルス性フラグメントを含む治療的遺伝子産物をコードする核酸が含まれる。組み込まれ得る他の分子の例には、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ビタミン、ミネラル、及びステロイドが含まれる。
【０１８５】
そのようなものに制限されないが、本発明のコーティングは、（タンパク質及びペプチドを含めた）ポリペプチド、（DNA及びRNAを含めた）核酸、（ヘパリンを含めた）多糖類など、並びにウイルス粒子などの粒子や細胞などの大きな親水性分子である生物活性剤のデリバリーに特に有用である。1つの側面において、その生物活性剤は、約10,000以上の分子量を持つ。
【０１８６】
本願発明の（天然の生分解性マトリックス、及び／又は生分解性微小粒子の両方の）生分解性コーティング中に組み込まれ得る生物活性剤のクラスには、これだけに制限されることなく：ACE阻害剤、アクチン阻害剤、鎮痛剤、麻酔薬、降圧剤、抗ポリメラーゼ剤、抗分泌薬、抗AIDS物質、抗生物質、抗癌物質、抗コリン薬、抗凝血物質、抗痙攣薬、抗うつ剤、鎮吐薬、抗真菌剤、抗緑内障溶質、抗ヒスタミン剤、降圧薬、（NSAIDなどの）抗炎症薬、抗代謝産物、抗有糸分裂剤、酸化防止剤、抗寄生生物、及び／又は抗パーキンソン病物質、（抗血管新生物質を含めた）抗増殖性物質、抗原虫溶質、抗精神病物質、解熱薬、防腐剤、鎮痙薬、抗ウイルス物質、カルシウム・チャネル遮断薬、細胞応答調節剤、キレート剤、化学療法薬、ドーパミン作動薬、細胞外マトリックス成分、線維素溶解素、フリーラジカル・スカベンジャー、成長ホルモン拮抗薬、催眠剤、免疫抑制剤、免疫毒素、表面糖タンパク質レセプターの阻害剤、微小管阻害剤、縮瞳薬、筋収縮剤、筋弛緩剤、神経毒素、神経伝達物質、オピオイド、光力学療法用物質、プロスタグランジン、再形成阻害剤、スタチン、ステロイド、血栓溶解剤、トランキライザ、血管拡張薬、及び血管攣縮阻害剤が含まれる。
【０１８７】
抗生物質は、認識された技術であり、微生物の増殖を抑制するか、又は死滅させる。抗生物質の例には、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、セファロスポリン、ゲルダナマイシン、及びその類似体が含まれる。セファロスポリンの例には、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セホキシチン、セファクロル、セフロキシム、セホニシド、セフォラニド、セホタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、及びセホペラゾンが含まれる。
【０１８８】
防腐剤は、例えば、それらの活性を抑制するか、又はそれらを破壊することによって、一般に非特異的な様式で、微生物の増殖又は活動を妨げるか、又は止める物質として認識されている。防腐剤の例には、スルファジアジン銀、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、四級アンモニウム化合物、及び塩素化合物が含まれる。
【０１８９】
抗ウイルス薬は、ウイルスを破壊するか、又はその複製を抑制することができる物質である。抗ウイルス薬の例には、α-メチル-P-アダマンタン・メチルアミン、ヒドロキシ-エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、5-ヨード-2’-デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニン・アラビノシドが含まれる。
【０１９０】
酵素阻害剤は、酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害剤の例には、塩化エドロホニウム、N-メチルフィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、タクリンHCl、タクリン、1-ヒドロキシマレアート、ヨードツベルシジン、p-ブロモテトラミソール、10-（α-ジエチルアミノプロピオニル）-フェノチアジン・ハイドロクロライド、塩化カルミダゾリウム、ヘミコリニウム-3,3,5-ジニトロカテコール、ジアシルグリセロール・キナーゼ阻害剤I、ジアシルグリセロール・キナーゼ阻害剤II、3-フェニルプロパルギルアミン、N-モノメチル-L-アルギニン・アセタート、カルビドーパ、3-ヒドロキシベンジルヒドラジンHCl、ヒドララジンHCl、クロルジリンHCl、デプレニルHCl、L（−）,デプレニルHCl、D（＋）,ヒドロキシルアミンHCl、イプロニアジド・ホスファート、6-MeO-テトラヒドロ-9H-ピリド-インドール、ニアラミド、パルギリンHCl、キナクリンHCl、セミカルバジドHCl、トラニルシプロミンHCl、N,N-ジエチルアミノエチル-2,2-ジフェニルバレタート・ハイドロクロライド、3-イソブチル-1-メチルキサチン、パパベリンHCl、インドメタシン、2-シクロオクチル-2-ヒドロキシエチルアミン・ハイドロクロライド、2,3-ジクロロ-メチルベンジルアミン（DCMB）、8,9-ジクロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピン・ハイドロクロライド、p-アミノグルテチミド、p-アミノグルテチミド・タルトラート、R（＋）,p-アミノグルテチミド・タルトラート、S（−）,3-ヨードチロシン、α-メチルチロシン、L（−）α-メチルチロシン、DL（−）,セタゾールアミド（cetazolamide）、ジクロルフェナミド、6-ヒドロキシ-2-ベンゾチアゾールスルホンアミド、及びアロプリノールが含まれる。
【０１９１】
解熱薬は、発熱を軽減するか、又は低下させることができる物質である。抗炎症剤は、炎症に対抗するか、又は抑制することができる物質である。そのような作用物質の例には、アスピリン（サリチル酸）、インドメタシン、インドメタシン・ナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェン、及びサリチルアミド・ナトリウムが含まれる。局部麻酔剤は、局所的な領域に麻酔効果を持つ物質である。そのような麻酔薬の例には、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、及びジブカインが含まれる。
【０１９２】
細胞応答調節剤は、血小板由来増殖因子（pDGF）などの走化性因子である。他の走化性因子には、好中球活性化タンパク質、単球走化性タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、SIS（小さな誘導型分泌）タンパク質、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、メラノーマ増殖刺激活性、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子（α）、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来内皮細胞成長因子、インシュリン様成長因子、神経成長因子、及び骨増殖／軟骨誘導因子（αとβ）が含まれる。他の細胞応答調節剤は、インターロイキン1〜インターロイキン10を含めたインターロイキン、インターロイキン阻害剤、又はインターロイキン受容体；α、β、及びγを含めたインターフェロン；エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ・コロニー刺激因子、及び顆粒球-マクロファージ・コロニー刺激因子を含めた造血因子；αとβを含めた腫瘍壊死因子；β-1、β-2、β-3を含めたトランスフォーミング増殖因子（β）、インヒビン、アクチビン、並びにこれらのタンパク質のいずれかの産生に関してコードするDNAである。
【０１９３】
スタチンの例には、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン（rousvastatin）、及びスーパースタチン（superstatin）が含まれる。
造影剤は、所望の部位、例えば、生体内の腫瘍、の像を取得することができる作用物質であり、造影剤もまた、コーティング組成物中に含まれていてもよい。造影剤の例には、生体内で検出可能な標識を持つ物質、例えば、蛍光標識が付いた抗体が含まれる。用語、抗体には、抗体の全体又はそのフラグメントが含まれる。
代表的なリガンド又は受容体には、抗体、抗原、アビジン、ストレプトアビジン、ビオチン、ヘパリン、IV型コラーゲン、プロテインA、及びプロテインGが含まれる。
代表的な抗生物質には、抗生物質ペプチドが含まれる。
【０１９４】
いくつかの側面において、生物活性剤は、（例えば、血液、及び／又は周辺組織と）医療用デバイス表面の適合を改善するように選ばれてもよい。本明細書中で「生体適合性材料」と呼ばれるこれらの材料は、医療用デバイスの表面と結合すると、下層にある医療用デバイス材料から血液を保護する役割を果たし得る。好適な生体適合性材料は、好ましくは医療用デバイスに血液成分が付着する可能性を低下させ、これにより血栓又は栓子（放出され、そして、川下を移動する血栓）の形成を低減する。
【０１９５】
生物活性剤は、天然の生分解性ポリマー及び生分解性微小粒子を含むコーティングを有する医療用品の生体適合性を改善し得る。生物活性剤は、抗増殖性、抗血小板、及び／又は抗血栓効果などの抗再狭窄効果を提供し得る。いくつかの態様において、生物活性剤には、抗炎症薬、免疫抑制剤、細胞接着因子、受容体、リガンド、増殖因子、抗生物質、酵素、核酸等が含まれうる。抗増殖効果を有する化合物には、例えば、アクチノマイシンD、アンジオペプチン、c-mycアンチセンス、パクリタキセル、タキサン等が含まれる。
【０１９６】
抗血栓効果を有する生物活性剤の代表的な例には、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリン・ナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、リジン、プロスタグランジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、D-ph-pr-arg-クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、血小板膜糖タンパク質IIb/IIIa受容体抗体、血小板膜コプロテイン（coprotein）IIb／IIIa受容体抗体、組み換えヒルジン、（例えば、Biogenから市販されているような）トロンビン阻害剤、コンドロイチン硫酸、修飾デキストラン、アルブミン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ（TPA）、ウロキナーゼ、一酸化窒素阻害剤等が含まれる。
【０１９７】
生物活性剤は、また、血小板凝集を介在する血小板GPIIb-IIIa受容体複合体の阻害剤であってもよい。GPIIb／IIIa阻害剤には、アブシキシマブ（ReoPro（商標））としても知られているモノクローナル抗体Fabフラグメントc7E3、又はエプチフィバチド（Integrilin（商標））若しくはチロフィバン（Agrastat（商標））などの合成ペプチド若しくはペプチド模倣薬が含まれ得る。
生物活性剤は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、CD-34抗体、エベロリムス、ミコフェノール酸、シロリムス、タクロリムス等である。
【０１９８】
他の代表的な治療用抗体には、ヒト化抗HER2モノクローナル抗体（moAb）であるトラスツズマブ（Herceptin（商標））；ヒト化抗CD52 moAbであるアレムツズマブ（Campath（商標））；ヒト化抗CD33 moAbであるゲムツズマブ（Mylotarg（商標））；キメラ抗CD20 moAbであるリツキシマブ（Rituxan（商標））；β線を放射する放射性同位元素に結合させたマウスmoAbであるイブリツモマブ（Zevalin（商標））；マウス抗CD20 moAbであるトシツモマブ（Bexxar（商標））；マウス抗上皮細胞接着分子moAbであるエドレコロマブ（Panorex（商標））；キメラ抗EGFR moAbであるセツキシマブ（Erbitux（商標））；及びヒト化抗VEGF moAbであるベバシズマブ（Avastin（商標））が含まれる。
【０１９９】
加えて、生物活性剤は、表面接着分子又は細胞間接着分子であってもよい。代表的な細胞接着分子又は付着タンパク質は、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、ビトロネクチン、テネイシン、フィブリノーゲン、トロンボスポンジン、オステオポンチン、フォン・ウィルブラント因子を含めた細胞外マトリックス・タンパク質、骨シアロタンパク質（及びその活性ドメイン）、又は、ヒアルロン酸、キトサン、若しくはメチルセルロースなどの親水性ポリマー、並びに他のタンパク質、炭水化物、及び脂肪酸などである。代表的な細胞間接着分子には、N-カドヘリン、及びP-カドヘリン、並びにその活性ドメインが含まれる。
【０２００】
代表的な増殖因子には、線維芽細胞増殖因子、上皮成長因子、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング成長因子、血管内皮成長因子、骨形成タンパク質及び他の骨増殖因子、並びに神経成長因子が含まれる。
【０２０１】
生物活性剤は、また、モノ-2-（カルボキシメチル）ヘキサデカンアミドポリ（エチレン・グリコール）200モノ-4-ベンゾイルベンジル・エーテル、モノ-3-カルボキシヘプタデカンアミドポリ（エチレン・グリコール）200モノ-4-ベンゾイルベンジル・エーテル、モノ-2-（カルボキシメチル）ヘキサデカンアミドテトラ（エチレン・グリコール）モノ-4-ベンゾイルベンジル・エーテル、モノ-3-カルボキシヘプタデカンアミドテトラ（エチレン・グリコール）モノ-4-ベンゾイルベンジル・エーテル、N-［2-（4-ベンゾイルベンジルオキシ）エチル］-2-（カルボキシメチル）ヘキサデカンアミド、N-［2-（4-ベンゾイルベンジルオキシ）エチル］-3-カルボキシヘプタデカンアミド、N-［12-（ベンゾイルベンジルオキシ）ドデシル］-2-（カルボキシメチル）ヘキサデカンアミド、N-［12-（ベンゾイルベンジルオキシ）ドデシル］-3-カルボキシ-ヘプタデカンアミド、N-［3-（4-ベンゾイルベンズアミド）プロピル］-2-（カルボキシメチル）ヘキサデカンアミド、N-［3-（4-ベンゾイルベンズアミド）プロピル］-3-カルボキシヘプタデカンアミド、N-（3-ベンゾイルフェニル）-2-（カルボキシメチル）ヘキサデカンアミド、N-（3-ベンゾイルフェニル）-3-カルボキシヘプタデカンアミド、N-（4-ベンゾイルフェニル）-2-（カルボキシメチル）ヘキサデカンアミド、ポリ（エチレン・グリコール）200モノ-15-カルボキシペンタデシル・モノ-4-ベンゾイルベンジル・エーテル、及びモノ-15-カルボキシペンタデカンアミドポリ（エチレン・グリコール）200モノ-4-ベンゾイルベンジル・エーテルから選択されてもよい。
【０２０２】
想定される生物活性剤、及び／又は生物活性剤の追加的な例には、ラパマイシンの類似体（「rapalogs」）、AbbottからのABT-578、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ポシド（poside）、テニポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、メクロールエサミン、シクロホスファミド及びその類似体、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン及びメチルメラミン、アルキル・スルホナート-ブスルファン、ニトロソウレア、カルムスチン（BCNU）及び類似体、ストレプトゾシン、トラゼン-ダカルバジニン、メトトレキサート、フルオロウラシル、フロクシウリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、2-クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、エストロゲン、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ、ブレベルジン（breveldin）、コルチゾール、コーチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、6U-メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、アセトアミノフェン、エトドラク（etodalac）、トルメチン、ケトロラク、イブプロフェン及び誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン、ナブメトン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、アザチオプリン、ミコフェノラート・モフェチル；アンジオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素ドナー；並びにmTOR阻害剤が含まれる。
【０２０３】
ウイルス粒子及びウイルスには、遺伝子治療に使用されるものなど、それと免疫応答及び免疫の発生を促進し得る弱毒化ウイルス粒子又はウイルスなどの治療的に有用であるかもしれないものが含まれる。有用なウイルス粒子には、天然と合成のタイプの両方が含まれる。ウイルス粒子には、これだけに制限されることなく、アデノウイルス、バキュロウイルス、パルボウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アデノ関連ウイルス、ワクシニアウイルス、及びレトロウイルスが含まれる。遺伝子機能を変更するために使用される他の生物活性剤には、プラスミド、ファージ、コスミド、エピソーム、統合型DNA断片、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、アンチセンスDNA及びRNA、修飾DNA及びRNA、iRNA、リボザイム、siRNA、及びshRNAが含まれる。
【０２０４】
他の生物活性剤には、血小板、幹細胞、Tリンパ球、Bリンパ球、好酸性、脂肪細胞、アストロサイト、好塩基球、肝細胞、ニューロン、心筋細胞、軟骨細胞、上皮細胞、デンドライト、内分泌細胞、内皮細胞、好酸球、赤血球、繊維芽細胞、胞状細胞、神経節細胞、肝細胞、内皮細胞、ライディッヒ細胞、実質細胞、リンパ球、リゾチーム分泌細胞、マクロファージ、肥満細胞、巨核細胞、メラニン細胞、単球、筋様細胞、頚部神経細胞（neck-nerve cell）、好中球、希突起膠細胞、卵母細胞、骨芽細胞、オステオコンドロクラスト（osteochondroclasts）、破骨細胞、骨細胞、形質細胞、精母細胞、網状赤血球、シュワン細胞、セルトリ細胞、骨格筋細胞、及び平滑筋細胞などの細胞が含まれる。生物活性剤は、また、遺伝子操作した、組み換え、ハイブリッド、突然変異細胞、及び他の変更を伴う細胞が含まれる。
【０２０５】
無機塩、BSA（ウシ血清アルブミン）、及び不活性な有機化合物などの添加物は、当業者に知られているように、生物活性剤の放出特性を変更するために使用され得る。
コーティング混合物中に溶解又は懸濁される生物活性剤（単数若しくは複数）の濃度は、最終的なコート組成物の重量に基づいて、約0.01〜約90重量%に及び得る。
特定の生物活性剤、又は生物活性剤の併用は、以下の1つ以上の要因：制御デリバリー・デバイスの適用、治療する病状、治療の予想される継続期間、埋め込み部位の特徴、利用される生物活性剤の数量とタイプ等に依存して選択される。
【０２０６】
本明細書中に記載したあらゆるポリマー組成物は、医療用デバイスの最終的な適用に依存して、医療用品の表面上に提供されることができ、且つ、いろいろな所望の生物活性剤を含むことができる。
生物活性剤の総合的な一覧は、The Merck Index. Thirteenth Edition, Merck & Co.（2001）に含まれている。生物活性剤は、Sigma Aldrich Fine Chemicals, Milwaukee, WIから市販されている。
【０２０７】
本発明のいくつかの側面において、生物活性剤は、密封機能を持つコーティングが望まれるときに、特定の用途を持ちうる天然の生分解性多糖類ベースのコーティングと併せて血栓形成を促進するために使用される。血栓形成作用物質を含む密封材コーティングは、その密封材コーティング材の分解により組織の内殖を促進し得る。血栓形成の度合いは、例えば、コーティング上、若しくはコーティング中の1種類以上の血栓形成を促進する生物活性剤の存在を含めた様々な要因によって制御され得る。好適な血栓形成性作用物質は、本明細書中に記載されている。
【０２０８】
いくつかの側面において、血栓形成性作用物質は、物品表面に接触している血液、及び／又は周辺組織に作用するように選ばれ得る。場合により、血栓形成性作用物質は、血液成分が医療用品に付着する能力に作用する能力に関して選ばれてもよい。血栓形成性作用物質は、コートした物品表面における血栓形成を促進するように、場合により選ばれてもよい。それ故に、いくつかの態様において、密封材コーティングには、物品のコート表面における血栓形成を促進するために、トロンビン、コラーゲン（例えば、（合成）組み換えヒト・コラーゲン（FibroGen, South San Francisco, CA））、ADP、又はコンブルキシンなどの血栓形成性作用物質を含んでもよい。
【０２０９】
他の血栓形成促進因子又は凝血原因子には、血小板因子1〜4、血小板活性化因子（アセチル・グリセリル・エーテル・ホスホリル・コリン）；P-セレクチン及びフォン・ウィルブラント因子（vWF）；組織因子；プラスミノーゲン活性化因子イニシエーター-1；トロンボキサン；セラストチン（cerastotin）及びアファアシチン（afaacytin）を含めた凝血原トロンビン様酵素；ホスホリパーゼA2；Ca2+依存性レクチン（C型レクチン）；アグレチン、アグレチン、アグレゴセルペンチン（aggregoserpentin）、トリワグレリン、及びエキナトキシン（equinatoxin）を含めた、糖タンパク質受容体に結合し、そして、凝集を引き起こす因子；マムシジン及びアルボアグレギンを含めた糖タンパク質Ib作動薬；ボトロセチン、ビチセチン（bitiscetin）、セラストチン、及びエカリンを含めたフォン・ウィルブラント因子相互作用因子が含まれる。
【０２１０】
凝固カスケードに関与するタンパク質因子を含めた他の要素には、血液凝固因子I〜XIII（例えば、フィブリノーゲン、プロトロンビン、組織トロンボプラスチン、カルシウム、プロアクセレリン（促進性グロブリン）、プロコンベルチン（血清プロトロンビン変換促進因子）、抗血友病因子、血漿トロンボプラスチン成分、スチュアート因子（オートプロトロンビンC（autoprothrombin C））、血漿トロンボプラスチン前駆体（PTA）、ヘイグマン因子、及びフィブリン安定化因子（FSF、フィブリナーゼ、プロトランスグルタミナーゼ（protransglutaminase）））が含まれる。
いくつかの表面接着分子又は細胞間接着分子は、凝固又は血栓形成を促進する機能も持つかもしれない。代表的な細胞接着分子又は（細胞外マトリックス・タンパク質などの）付着タンパク質には、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、ビトロネクチン、テネイシン、フィブリノーゲン、トロンボスポンジン、オステオポンチン、フォン・ウィルブラント因子、骨シアロタンパク質（及びその活性ドメイン）、又はヒアルロン酸、キトサン、若しくはメチルセルロースなどの親水性ポリマー、並びに他のタンパク質、炭水化物、そして、脂肪酸が含まれる。代表的な細胞間接着分子には、N-カドヘリン及びP-カドヘリン、並びにその活性ドメインが含まれる。
【０２１１】
特定の血栓形成性作用物質、又は血栓形成性作用物質と他の生物活性剤の組み合わせ物は、以下の要因：医療用品の適用、治療される病状、予想される治療継続期間、埋め込み部位の特徴、利用される血栓形成／生物活性剤の数量及びタイプ、（アミロース、選択された添加物等の）密封材コーティングの化学的組成物、形成された密封材コーティングにおける結合の程度等、の1つ以上に依存して選ばれ得る。
【０２１２】
本明細書中に記載した密封材組成物のいずれかが、医療用品の表面上に提供される。いくつかの態様において、密封材コーティングには、医療用品の最終的な適用によって、あらゆる数の所望の血栓形成／生物活性剤が含まれ得る。（血栓形成／生物活性剤の有無にかかわらず）密封材のコーティングは、物品の全表面、又は物品の表面の一部を覆うように、標準的な技術を使用して医療用品に適用される。密封材組成物材料は、（血栓形成／生物活性剤の有無にかかわらず）単一のコート層として、（血栓形成／生物活性剤の有無にかかわらず）複数のコート層として提供され得る。複数のコート層が表面上に提供されるとき、それぞれのコート層の材料は、所望の効果を提供するように選択され得る。
【０２１３】
本発明のいくつかの側面において、微小粒子は、天然の生分解性多糖類ベースのコーティングから生物活性剤をデリバリーするために使用される。本発明の微小粒子は、アミロース・ポリマーによって形成されたマトリックスを伴う基材上に固定され得るあらゆる三次元構造が含まれ得る。用語「微小粒子」は、三次元構造が特定のサイズ範囲に制限されることなく非常に小さいこと、又は特定の形状を持つ構造物に制限されないことを反映するものとする。本発明によれば、微小粒子は、直径が5nm〜100μmの範囲内のサイズを通常持つ。通常、微小粒子は、形が球状又はある程度球状であるが、同様に、他の形状を持っていてもよい。本発明の好ましい態様において、生分解性微小粒子は、直径が100nm〜20μmの範囲内のサイズを持ち、より一層好ましくは直径が400nm〜20μmの範囲内である。
【０２１４】
「生分解性」である微小粒子は、その微小粒子内の1種類以上の生分解性材料の存在を指す。生分解性微小粒子には、少なくとも（生分解性ポリマーなどの）生分解性材料と生物活性剤が含まれる。生分解性微小粒子は、体液などの水性環境に晒すことにより徐々に分解し、そして、生物活性剤を放出し得る。
【０２１５】
生分解性微小粒子には、また、1種類以上の生分解性ポリマーが含まれ得る。生分解性微小粒子に含まれ得る生分解性ポリマーの例には、例えば、ポリ乳酸、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリホシファジン、ポリメチリデンマロナート、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシブチラート、ポリアルケン無水物、ポリペプチド、ポリ無水物、及びポリエステル等が含まれる。
【０２１６】
生分解性ポリエーテルエステル・コポリマーが使用され得る。概して、ポリエーテルエステル・コポリマーは、親水性（例えば、ポリエチレン・グリコールなどのポリアルキレン・グリコール）、及び疎水性ブロック（例えば、ポリエチレン・テレフタラート）を含む両親媒性ブロック・コポリマーである。ブロック・コポリマーの例には、ポリ（エチレン・グリコール）ベース、及びポリ（ブチレン・テレフタレート）ベースのブロック（PEG／PBTポリマー）が含まれる。これらのタイプの多重ブロック・コポリマーの例は、例えば、米国特許番号第5,980,948号に記載されている。PEG／PBTポリマーは、商品名PolyActive（商標）でOctoplus BVから市販されている。
【０２１７】
少なくとも2つの異なるエステル結合を含む生分解性のセグメント化された分子構造を有する生分解性コポリマーもまた、使用され得る。生分解性ポリマーは、（AB）n型の（AB若しくはABA型の）ブロック・コポリマー、又は（また、多重ブロック又はランダム・ブロックとしても知られている）セグメント化コポリマーである。これらのコポリマーは、エステル交換反応に対して大きく異なる感受性を有するコポリマーに結合を形成する2種類（以上）の環状エステル単量体を使用した2段階（以上）の開環共重合において形成される。これらのポリマーの例は、例えば、米国特許番号第5,252,701号（Jarrett et al., "Segmented Absorbable Copolymer"）に記載されている。
【０２１８】
他の好適な生分解性ポリマー材には、リン含有結合を含む生分解性テレフタラート・コポリマーが含まれる。ポリ（ホスファート）、ポリ（ホスホナート）、及びポリ（ホスフィット）と呼ばれるホスホエステル結合を持つポリマーが、知られている。例えば、Penczek et al., Handbook of Polymer Synthesis, Chapter 17: "Phosphorus-Containing Polymers," 1077-1132 (Hans R. Kricheldorf ed., 1992)、並びに米国特許番号第6150,0003212号、同第6,485,737号、同第6,322,797号、同第6,600,010号、同第6,419,709号を参照のこと。ホスフィットであるホスホエステル結合を含む生分解性テレフタレート・ポリエステルもまた、使用され得る。好適なテレフタレート・ポリエステル-ポリホスフィット・コポリマーは、例えば、米国特許番号第6,419,709号（Mao et al., "Biodegradable Terephthalate Polyester-Poly(Phosphite) Compositions, Articles, and Methods of Using the Same）に記載されている。ホスホナートであるホスホエステル結合を含む生分解性テレフタレート・ポリエステルもまた、使用され得る。好適なテレフタレート・ポリエステル-ポリ（ホスホナート）コポリマーは、例えば、米国特許番号第6,485,737号及び同第6,153,212号（Mao et al., "Biodegradable Terephthalate Polyester-Poly (Phosphonate) Compositions, Articles and Methods of Using the Same）に記載されている。ホスファートであるホスホエステル結合を含む生分解性テレフタレート・ポリエステルが、使用されてもよい。好適なテレフタレート・ポリエステル-ポリ（ホスファート）コポリマーは、例えば、米国特許番号第6,322,797号及び同第6,600,010号（Mao et al., "Biodegradable Terephthalate Polyester-Poly(Phosphate) Polymers, Compositions, Articles, and Methods for Making and Using the Same）に記載されている。
【０２１９】
生分解性多価アルコール・エステルもまた、使用され得る（米国特許番号第6,592,895号を参照のこと）。この特許には、脂肪族ホモポリマー又はコポリマー・ポリエステルを起源とするアシル部分を提供するために多価アルコールをエステル化することによって作られる生分解性星形ポリマーが説明されている。生分解性ポリマーは、米国特許番号第6,583,219号に記載のものなどの架橋ポリマー構造を持つヒドロゲルを形成する疎水性及びと親水性成分を含む三次元的に架橋したポリマー網目構造であるかもしれない。疎水性成分は、不飽和基末端を持つ疎水性マクロマーであり、そして、親水性ポリマーは、不飽和基導入化合物と反応するヒドロキシ基を含む多糖類である。成分は、遊離基重合によって単相架橋ポリマー・網目構造に変換可能である。より一層更なる態様において、生分解性ポリマーは、（米国特許番号第6,503,538号に記載のエラストマー・コポリエステル・アミド又はコポリエステル・ウレタンなどの）α-アミノ酸に基づくポリマーを含み得る。
【０２２０】
生分解性微小粒子には、天然起源から得られた1種類以上の生分解性ポリマーが含まれ得る。いくつかの好ましい側面において、生分解性ポリマーは、ヒアルロン酸、デキストラン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、セルロース、キサンタン、プルラン、キトサン、ペクチン、イヌリン、アルギナート、及びヘパリンから選択される。これらの生分解性ポリマーの1種類、又は2種類以上の組み合わせ物が、使用され得る。特定の生分解性ポリマーは、また、微小粒子中に存在している生物活性剤のタイプに基づいても選択され得る。それ故に、本発明のいくつかの側面において、生分解性コーティングには、天然の生分解性多糖類マトリックス、及び天然の生分解性多糖類を含む微小粒子が含まれ得る。
【０２２１】
それ故に、いくつかの態様において、微小粒子には、アミロース又はマルトデキストリンなどの天然の生分解性多糖類が含まれる。いくつかの態様において、天然の生分解性多糖類は、微小粒子中の主な生分解性成分であり得る。いくつかの態様において、コーティング・マトリックスと微小粒子の両方には、成分としてアミロース、及び／又はマルトデキストリンが含まれる。
【０２２２】
デキストラン・ベースの微小粒子は、タンパク質、ペプチド、及び核酸などの生物活性剤の取り込みに特に有用である。デキストラン・ベースの微小粒子の調製の例は、米国特許番号第6,303,148号に記載されている。
【０２２３】
アミロース及び他のデンプン・ベースの微小粒子の調製は、例えば、米国特許番号第4,713,249号；同第6,692,770号；及び同第6,703,048号を含めた様々な参考文献に記載されている。生分解性ポリマー及びそれらの合成は、また、Mayer, J.M., and Kaplan, D.L. (1994) Trends in Polymer Science 2: pages 227-235；及びJagur-Grodzinski, J., (1999) Reactive and Functional Polymers: Biomedical Application of Functional Polymers, Vol. 39, pages 99-138を含めた様々な参考文献にも記載されている。
【０２２４】
本発明のいくつかの側面において、生分解性微小粒子は、医薬品又はプロドラッグなどの生理活性物質（「生物活性剤」）が含まれる。確立された技術によって、例えば、溶剤留去によって様々な生物活性剤を取り込んだ微小粒子が、調製され得る（例えば、Wichert, B. and Rohdewald, P. J Microencapsul. (1993) 10:195を参照のこと）。生物活性剤は、生体内における生分解性微小粒子の分解により生分解性微小粒子から放出され得る（上記微小粒子は、天然の生分解性多糖類コーティング内に存在する）。生物活性剤を持つ微小粒子は、所定の期間にわたり所望の量の剤を放出するように処方され得る。生物活性剤の放出と放出される量に影響する要素が、微小粒子のサイズ、微小粒子に組み込まれる生物活性剤の量、微小粒子を作る際に使用される崩壊性材料のタイプ、基材上の単位面積あたりに固定された生分解性微小粒子の量などによっても変更され得ることが理解される。
【０２２５】
微小粒子は、また、生物活性剤の取り込みのために所望のサイズの細孔を作り出すために、塩、ショ糖、PEG、又はアルコールなどの多孔質化剤で処理されてもよい。
生分解性微小粒子中に提供される生物活性剤の量は、所望の効果を発揮するように使用者によって調整されてもよい。例えば、生分解性コーティングから一定のレベルの抗凝固活性を提供するように、特定の量の抗凝血剤が微小粒子に組み入れられ得る。生物活性化合物は、適用に好適な範囲内で微小粒子によって提供されてもよい。他の例において、タンパク質分子は、生分解性微小粒子によって提供されてもよい。例えば、存在するタンパク質分子の量は、直径1μmの微小粒子あたり1〜250,000分子の範囲で存在するかもしれない。
【０２２６】
一般に、生分解性微小粒子中に存在する生物活性剤の濃度は、これだけに制限されることなく、コーティングからの放出速度、コーティング中の生物活性のタイプ、放出後の生物活性剤の所望される局所又は全身濃度、及び生物活性剤の半減期を含めた要因のいずれか1つ、又はいくつかの組み合わせに基づいて選ばれ得る。場合によっては、微小粒子中の生物活性剤の濃度は、微小粒子の重量に基づいて、約0.001重量%以上、又は約0.001重量%〜約50重量%の範囲内であり得る。
生分解性微小粒子中に含まれる特定の生物活性剤、又は微小粒子中の生物活性剤の併用は、コート・デバイスの適用、治療される病状、予想される治療の継続期間、埋め込み部位の特徴、利用される生物活性剤の数やタイプ、微小粒子の化学的組成物、微小粒子のサイズ、架橋等の要因に依存して選択され得る。
【０２２７】
1つの態様において、本発明は、2種類、又は3種類以上の異なる生物活性剤を持つ表面の調製を有利に可能にするが、ここで、上記生物活性剤は、特定の環境において、例えば、疎水性と親水性の薬物が極性又は無極性溶剤のいずれかの中で両立しないときに、互いに両立しない。異なる生物活性剤は、また、プロトン性／非プロトン性溶媒又はイオン性／非イオン性溶媒が根底にある不適合性を明らかにするかもしれない。例えば、本発明は、疎水性薬物を含む生分解性微小粒子の一方のセットの調製と、親水性薬物を含む生分解性微小粒子のもう一方のセットの調製；マトリックスの形成に使用される重合材料中への異なる2セットの微小粒子の混合；そして、基材の表面上での上記混合物の配置、を可能にする。疎水性と親水性薬物の両方が、生分解性微小粒子の分解につれて同時にコート表面から放出され得るか、あるいは、生分解性微小粒子の組成物、又は天然の生分解性多糖類マトリックスは、一方の生物活性剤がもう片方に比べて異なる速度若しくは時間に放出されるように変更され得る。
【０２２８】
疎水性又は親水性薬物のいずれかに好適な組成物を持つ生分解性微小粒子が、調製され得る。例えば、ポリラクチド又はポリカプロラクトンなどのポリマーは、疎水性薬物を含む生分解性微小粒子を調整するのに有用である；一方で、アミロース又はグリコリドなどのポリマーは、親水性薬物を含む微小粒子を調製するのに有用である。
【０２２９】
少なくとも2種類の異なるタイプの生物活性剤を配置することに向けられた伝統的なコーティング手順は、多くの場合、生物活性剤が別々に置かれる必要があった。伝統的なアプローチは、疎水性薬物を非極性溶媒中に可溶化し、その無極性混合物で基材表面をコーティングし、無極性混合物を乾かし、親水性薬物を極性溶媒中に可溶化し、その極性混合物で乾燥した無極性混合物層をコーティングし、そしてその後、極性混合物を乾かす、ステップを含むかもしれない。このタイプの伝統的なコーティング工程は、効率が悪く、且つ、望ましくない表面特性をもたらす可能性がある（例えば、薬物の積層が、もう片方が放出される前に一方の薬物の放出を引き起こす）。本発明のこの側面によると、具体的には、2つの異なる生物活性剤が基材表面から放出されるときに、2種類、又は3種類以上の異なる生物活性剤を持つ表面の調製方法は、基材のコーティング、及び基材表面からの生物活性剤デリバリーの伝統的な方法を上回る著しい改善である。
【０２３０】
生分解性コーティングの成分は、デバイスの全表面、又はデバイス表面の一部を覆うための標準的な技術を使用して医療用デバイスに適用され得る。示したように、成分は、独立に、又は、例えば、組成物の状態で、一緒に医療用デバイスに適用され得る。デバイス上で形成されたコーティングは、単層コーティングであっても、又は多層コーティングであってもよい。
【０２３１】
様々な要因が、コーティングからの生物活性剤のデリバリーに影響を及ぼす。これらには、コーティング中の天然の生分解性多糖類の濃度と生分解性多糖類の連結の程度、コーティングと結合した生分解性微小粒子の量と位置、微小粒子中の生物活性剤の濃度、並びに全体的なコーティングに含まれている場合に、他のコート層の存在等が含まれる。例えば、薬物のデリバリー速度は、ポリマー材料の濃度、又はポリマー・マトリックス中、又は微小粒子中のポリマー材料の結合、又は架橋の相対量を高めることによって減少させてもよい。本明細書中に提供された説明と、当該技術分野の一般知識に基づいて、当業者は、コーティングからの1種類以上の特定の生物活性剤に所望の放出速度を与えるようにコーティングの特性を変更してもよい。
【０２３２】
コーティングの部分は、同じである、又は異なる速度で分解するように調製されてもよい。例えば、生分解性微小粒子は、天然の生分解性多糖類マトリックスと比べて、より速い分解速度を持つように調製されるか、又は得られてもよい。この場合、生物活性剤は、天然の生分解性多糖類マトリックス内に放出される、及び／又は天然の生分解性多糖類マトリックスから拡散するかもしれない。
天然の生分解性多糖類ベースのコーティングは、様々な方法の中のいずれか1つによって調製され得る。「コーティング」は、本明細書中では、各コート層が1種類以上のコーティング材を含む1つ以上の「コート層」を含むかもしれない。多くの場合、コーティングは、アミロース又はマルトデキストリンなどの天然の生分解性多糖類を含む材料の単層から成る。他の場合では、コーティングは、少なくとも1つのコート層が天然の生分解性多糖類を含む、2つ以上のコート層が含まれる。2つ以上の層がコーティング中に存在している場合に、その層は、同じであるか、又は異なる材料で構成され得る。複数のポリマー層が表面上に存在する場合に、それぞれの個々の層のポリマーは、所望の効果を提供するように選ばれ得る。加えて、特定の生物活性剤が、ポリマー材料によって隔てられ得る各層中の1種類以上の生物活性剤と同時に医療用デバイスに存在するか、又はそこから放出され得るように、様々な生物活性剤の多重層が医療用デバイスの表面上に配置され得る。
【０２３３】
2つ以上のコート層が表面上に適用される場合に、それは連続的に通常適用される。例えば、天然の生分解性多糖類コート層は、例えば、物品上にコーティング材を浸しつけて、スプレーして、ブッシングして（bushing）、又は塗りつけて、層を形成し、次に、コート層を乾かすことによって形成される。前記過程は、複数のコート層を持つコーティングを提供するために繰り返されるが、ここで、少なくとも1つの層には天然の生分解性多糖類が含まれる。
【０２３４】
これにより、複数のコート層が調製されるいくつかの態様において、各コート層は同じ材料で構成される。あるいは、1つ以上のコート層は、1つ以上の他の層と異なる材料で構成される。加えて、特定の生物活性剤が、ポリマー材料で隔てられ得る各層の中の1種類以上の生物活性剤と同時に医療用品に存在し得るか、又はそこから放出され得るように、様々な生物活性剤の多重層が医療用品の表面上に配置され得る。
【０２３５】
本発明は、また、物品の表面におけるコーティングの形成にわたって優秀な管理を維持する利点を提供する。本発明のこの側面を例示するために、開始剤が、張り出した結合基を持つ天然の生分解性多糖類を伴って医療用品の表面上に配置される。所望であれば、生物活性剤が配置されてもよい。開始剤は、天然の生分解性多糖類と一緒に混合物の状態で配置されてもよく、又は開始剤は、独立に配置されてもよい。これらの化合物は、一般に、（例えば、水性液体中に懸濁されたか、又は溶解された）流動体の状態で配置され、そして、本明細書中に記載した多数の技術の中のいずれか1つを使用して物品の表面上に配置され得る。開始剤と天然の生分解性多糖類が共に配置された後に、開始剤が活性されて、張り出した結合基の活性化、天然の生分解性多糖類分子の結合、そして、コーティングの形成がもたらされる。配置と活性化のステップは、コーティング形成を正確に制御するような（本明細書中に記載した、及び／又当該技術分野で知られている）やり方で実施され得る。例えば、物品表面上のコーティングの厚さと位置は、本明細書中に記載した、及び／又は当該技術分野で知られている技術を使用して制御され得る。
【０２３６】
以下の方法の好ましい側面において、天然の生分解性多糖類は、アミロースとマルトデキストリンの群から選択される。以下の方法の他の好ましい側面において、天然の生分解性多糖類は、500,000Da以下、250,000Da以下、100,000Da以下、又は50,000Da以下の分子量を持つ。また、天然の生分解性多糖類が、500Da以上の平均分子量を持つことも好ましい。天然の生分解性多糖類の特に好ましいサイズ範囲は、約1000Da〜約10,000Daの範囲である。
【０２３７】
例えば、いくつかの側面において、前記方法には、以下のステップ：（i）表面上に（a）結合基を持つ天然の生分解性多糖類、（b）開始剤、及び（c）生物活性剤、を含む組成物を配置し；そして、（ii）開始剤を活性化させて、上記表面上に天然の生分解性多糖類と生物活性剤を持ったコート組成物を提供する、が含まれる。この方法は、また、医療用インプラントを形成するために使用されてもよく、ここで、前記組成物は所望の形状のインプラントを形成するように配置される。例えば、前記組成物は、型の中に配置されてもよい。この方法は、また、その場形成マトリックスを形成するために使用されてもよく、ここで、前記組成物は対象の一部の中に配置される。
【０２３８】
他の側面において、前記方法は、以下のステップ：（i）開始剤を表面上に配置し；（ii）その表面上に（a）結合基を持つ天然の生分解性多糖類、及び（b）生物活性剤を含む組成物を配置し；そして、（iii）開始剤を活性化して、天然の生分解性多糖類と生物活性剤を持つコート組成物を提供する、が含まれる。
【０２３９】
活性化のステップの間、天然の生分解性多糖類と生物活性剤を含む組成物を開始剤と接触させるので、開始剤が活性化されて、それらの結合基を介して2種類以上の天然の生分解性多糖類の架橋を促進する。好ましい側面において、天然の生分解性多糖類には、エチレン含有不飽和基などの重合性基が含まれ、そして、開始剤がその重合性基のフリーラジカル重合が開始することを可能にする。それ故に、他の態様において、本発明は、表面のコーティング方法であって、以下のステップ：（i）その表面上に（a）エチレン含有不飽和基を持つ天然の生分解性多糖類、（b）重合開始剤、及び（c）生物活性剤、を含む組成物を配置し；そして、（ii）重合開始剤を活性化させて、アミロース化合物の重合を引き起こし、それにより、上記表面上に天然の生分解性多糖類と生物活性剤を持つコート組成物を提供する、を含む方法を提供する。これらの方法は、また、医療用インプラント及びその場形成マトリックスを形成するために使用されてもよく、ここで、前記組成物は、表面上よりもむしろ、型の中、又は対象の中にそれぞれ配置される。
【０２４０】
更に他の側面において、本発明は、多数の結合した天然の生分解性多糖類及び生物活性剤を含むコート組成物を持つ医療用デバイスを提供する。
いくつかの態様において、本発明は、（a）結合基を持つ天然の生分解性多糖類、及び（b）生物活性剤を持つ生分解性微小粒子、を含む生分解性コーティングの調製方法を提供する。
いくつかの態様において、結合基は、開始剤によって活性化される。それ故に、前記方法は、以下のステップ：（i）開始剤を表面上に配置し；（ii）（a）結合基を持つ天然の生分解性多糖類、及び（b）生物活性剤を含む生分解性微小粒子、を含む組成物を配置し；そして、（iii）開始剤を活性化させて、天然の生分解性多糖類と生物活性剤を持つ生分解性微小粒子を持つ生分解性生物活性剤放出コート組成物を提供する、を含む。
【０２４１】
好ましい側面において、天然の生分解性多糖類は、エチレン含有不飽和基などの重合性基を含み、そして、開始剤がその重合性基のフリーラジカル重合が開始することを可能にする。それ故に、他の態様において、本発明は、表面のコーティング方法であって、以下のステップ：（i）表面上に（a）エチレン含有不飽和基を持つ天然の生分解性多糖類、（b）重合開始剤、及び（c）生物活性剤を持つ生分解性微小粒子、を含む組成物を配置し；そして、（ii）重合開始剤を活性化させて、天然の生分解性多糖類の重合を引き起こし、それにより、天然の生分解性多糖類マトリックス中に生分解性微小粒子を含むコート組成物を提供する、を含む方法を提供する。
【０２４２】
本発明は、また、生分解性であるコート表面を調製するため、及び生物活性剤を放出する微小粒子を持つための代替方法も提供する。前記方法は、2以上のステップにおいて、表面上に少なくとも以下の試薬：（a）第1の結合基を含む天然の生分解性多糖類、（b）上記第1の結合基と反応性である第2の結合基を含む天然の生分解性多糖類、及び（c）生物活性剤を含む生分解性微小粒子、を配置することを含む。この方法によると、試薬（a）と（b）は、互いに反応性であり、そして、別々に表面上に配置されるが、個別に（c）を含み得る。例えば、試薬（a）が最初に表面上に配置され、そして、次に、試薬（b）及び（c）を含む混合物が試薬（a）の上に配置される。試薬（a）は、（b）と反応して、天然の生分解性多糖類同士を結び付けて、（c）の生分解性微小粒子を含むコーティングを形成する。
【０２４３】
本発明は、また、結合基を持つ天然の生分解性多糖類を含む生分解性密封材コーティングの調製方法を提供し；必要に応じて生物活性剤が、上記密封材コーティング中に含まれる。
いくつかの態様において、前記方法には、以下のステップ：（i）（a）結合基を持つ天然の生分解性多糖類、及び（b）開始剤、を含む密封材組成物を配置し；そして、（ii）開始剤を活性化して、密封材コーティングを形成する、が含まれる。本発明のこの側面には、バルク重合アプローチが実施されるコーティング方法が含まれる。例えば、いくつかの態様において、重合開始剤、及び重合性基を持つ天然の生分解性多糖類を含む組成物が、表面上に配置される。そして、前記開始剤が活性化されて、表面に結合した天然の生分解性多糖類のバルク重合及び結合を促進する。
【０２４４】
他の側面において、前記方法は、以下のステップ：（i）開始剤を表面上に配置し；（ii）結合基を持つ天然の生分解性多糖類を配置し；そして、（iii）開始剤を活性化して、アミロース・ポリマーを持つコート組成物を提供する、ステップを含む。天然の生分解性多糖類は、所望であれば、他の試薬を伴って表面上に配置される。本発明のこの側面には、移植片重合アプローチが実施されるコーティング方法が含まれる。例えば、いくつかの態様において、重合開始剤が、最初に表面上に配置され、そして、次に、重合性基を持つ天然の生分解性多糖類が、開始剤を持つ表面上に配置される。開始剤は、活性化されて、表面上からフリーラジカル重合、及び天然の生分解性多糖類の連結を促進する。
【０２４５】
本発明の他の態様において、結合基を持つ天然の生分解性多糖類と生物活性剤を含む水性組成物が、得られ、そして、表面上に密封材コーティングを提供する方法で使用される。この組成物は、生物活性剤、例えば、水溶性小分子、タンパク質、又は核酸と、天然の生分解性多糖類を混合することによって調製され得る。本発明の1つの好ましい側面において、生物活性剤は、凝血原又は血栓形成促進因子である。例えば、前記生物活性剤は、組み換えコラーゲンなどのタンパク質であるか、又は血小板凝集を引き起こすように血小板上の受容体に結合する他のタンパク質である。
【０２４６】
本発明のいくつかの側面において、コーティングは、水溶液、又はコーティング組成物の材料に接触して置かれる。前記コーティング又はコーティング材は、天然の生分解性多糖類の分解を引き起こす酵素（又は、他の分解作用物質）が材料の実質的な分解を引き起こすのに十分な量で存在していないことを条件に、水溶液の存在下でも安定しているように設計されている。
例えば、本発明は、結合基を含む天然の生分解性多糖類を含む保存安定性のある組成物を提供する。これらの組成物は、本明細書中に提供された詳細に従って入手又は調製することができ、そして、組成物は、生分解性コーティングを形成するために使用されるまでの期間、保存中に起こる天然の生分解性多糖類の著しい分解なしに保存される。
【０２４７】
従って、本発明は、また、結合基を含む天然の生分解性多糖類を含む生分解性コーティング組成物を調製し；かなりの時間、上記コーティング組成物を保存し；そして、その後、生分解性コーティングを調製するためにそのコーティング組成物を使用すること、を含む生分解性コーティングの調製方法も提供する。必要に応じて、1種類以上の生物活性剤、及び／又は微小粒子が、コーティング組成物の保存の前又は後に加えられる。
【０２４８】
関連する側面において、本発明は、また、天然の生分解性多糖類を水性組成物と接触させ、且つ、その多糖類の分解の危険性が最小限しかない合成及び合成後の手順を実施することができる利点も提供する。例えば、天然の生分解性多糖類は、その天然の生分解性多糖類の著しい分解の危険に晒されることなく、精製のために水溶液と接触させられるかもしれない。
更に他の側面において、本発明は、物品上で形成されるコーティングの安定性に関する。本発明は、天然の生分解性多糖類を含むコーティングを持つ物品を得、その後、水溶液とその物品を接触させること、を含む方法を提供する。前記水溶液は、例えば、保存液、コート・デバイスの表面の水和に使用される溶液、又は水性殺菌溶液であってもよい。
【０２４９】
いくつかの側面において、コーティングは、水性殺菌溶液と接触させてもよい。コーティングを持つ医療用品、又は医療用品の部分が調製され、そして、これらの物品は、物品の1つ以上の部品、又は医療用品全体を殺菌するために処理される。殺菌は、医療用品を使用する前、及び／又は、場合により、医療用品の埋め込み中に行われ得る。
【０２５０】
いくつかの側面において、本発明は、マトリックスを、その分解を引き起こす酵素に晒すことによって、生分解性マトリックスから生物活性剤をデリバリーするための方法を提供する。前記マトリックスは、埋め込み型物品の表面上のコーティングの形態で存在するか、又は埋め込み型物品の構造を提供する。この方法を実施する際に、天然の生分解性材料を含む生分解性マトリックスを持つ物品が、対象に提供される。その後、物品は、マトリックスの分解を促進するカルボヒドラーゼなどの酵素に晒される。マトリックスの構造は、酵素がマトリックスに入り込むのを防ぐので、マトリックスの分解はその表面上において起こる。マトリックスが分解されるにつれて、生物活性剤は表面から放出される。生物活性剤の放出は、1時間あたりにマトリックスから放出される生物活性剤の量がマトリックス寿命を通じて基本的に一定のままであることを意味する0次速度で観察される。
【０２５１】
いくつかの側面において、酵素は、張り出した結合基を持つ天然の生分解性多糖類を含む生分解性コーティングを分解するが、ここで、上記コーティングは、多数の天然の生分解性多糖類の架橋マトリックスを形成する結合基の反応によって物品の表面上で形成され、且つ、ここで、上記コーティングには、生物活性剤が含まれる。
【０２５２】
これらの側面において、コーティング又は物品と接触するカルボヒドラーゼは、天然の生分解性多糖類を特異的に分解し、生物活性剤の放出を引き起こす。天然の生分解性多糖類コーティングを特異的に分解し得るカルボヒドラーゼの例には、唾液や膵α-アミラーゼなどのα-アミラーゼ；マルターゼ、ラクターゼ、及びスクラーゼなどのジサッカリダーゼ；トリサッカリダーゼ；並びにグルコアミラーゼ（アミログルコシダーゼ）が含まれる。
【０２５３】
アミラーゼの血清中濃度は、1リットルあたり約50〜100Uの範囲にあると推定され、そして、硝子体濃度もまた、この範囲内にある（Varela, R.A., and Bossart, G.D. (2005) JAm Vet MedAssoc 226:88-92）。
【０２５４】
マトリックスの分解を引き起こすための方法は、また、マトリックスの分解を促進する酵素を提供するステップも含み得る。前記酵素は、例えば、その酵素を対象に投与するか、又は埋め込み物品、若しくは対象の体内に置かれた他の物品の一部に酵素を結合させることによって提供され得る。
【０２５５】
例えば、いくつかの側面において、カルボヒドラーゼがコーティングの分解を促進できるように、カルボヒドラーゼが、例えば、埋め込みデバイスを囲む血清若しくは組織中、局所濃度を高めるために対象に投与される。カルボヒドラーゼを導入するための代表的な経路には、局所注入、静脈内（IV）経路等が含まれる。あるいは、分解は、例えば、食事の過程によって、又はカルボヒドラーゼの合成レベルを増強する化合物を摂取又は投与することによって、コート物品付近のカルボヒドラーゼの濃度を間接的に高めることによって促進され得る。
【０２５６】
他の場合において、カルボヒドラーゼは、コート物品の一部に提供されてもよい。例えば、カルボヒドラーゼは、天然の生分解性ポリマー・コーティグがない物品の一部から溶出されるかもしれない。この側面において、カルボヒドラーゼが放出されるとき、それは、コーティングに対してその分解を引き起こすように局所的に作用し、そして、生物活性剤の放出を促進する。あるいは、カルボヒドラーゼは、コーティングの1以上の部分の微小粒子中に存在し得る。カルボヒドラーゼが微小粒子から放出されるとき、それは、コーティング分解を引き起こし、そして、生物活性剤の放出を促進する。
【０２５７】
他の側面において、本発明は、物品の表面に浸潤性を提供するための方法を説明する。本明細書中に記載したような生分解性多糖類のマトリックスは、例えば、デバイスの表面上に形成されるとき、驚くほど潤滑性があり、且つ、耐久性がある表面を提供し得る。
【０２５８】
本明細書中に使用される、用語「潤滑性」は、コーティングに関連する摩擦力の特徴を指す。潤滑コーティングは、別の表面がデバイスの表面に反対して移動するとき、デバイスの表面上に存在している摩擦力を低減し得る。例えば、改良された潤滑性を提供するコーティングを持つカテーテルは、コーティングを施していない基材、又は潤滑性でないコーティングと比べて、体内の一部で移動させるときに、より低い摩擦抵抗しか受けない。潤滑性は、また、他のデバイスと共に機能するデバイスに加えて、内部可動部を伴うデバイス、例えば、PTCAカテーテルの挿入を誘導する冠状動脈カテーテル、にとっても重要である。前記方法は、短期間使用、及び／又は使い捨てデバイスのための潤滑なコーティングを調製するために使用される。
【０２５９】
改良された潤滑性は、1つ以上の方法で示され得る。コーティングの潤滑性を試験する1つの方法は、水平ソリ様式の摩擦試験法（the horizontal sled style friction test method）（例えば、ASTM D-1894など；本明細書中に改変した試験を記載する）によるものである。本明細書中に記載した潤滑性測定は、ソリの重量によって割った表面上の一定の滑走中に得られた平均力の読み取り値に相当する動摩擦係数を指す。測定値はグラム単位である。
【０２６０】
本明細書中に示されているように、生分解性多糖類コーティングは、20g以下の潤滑性を一般に示し、そして、15g以下、又は10g以下の潤滑性を有するコーティングが、本明細書中に記載した方法によって調製させる。コーティングを調製する1つの所望の方法において、生分解性多糖類マトリックスは、生分解性多糖類の結合と、マトリックス形成を推進するために光開始剤を使用して形成される。
潤滑性の改善を実証するために使用される他の方法は、水接触角測定法である。水接触角の減少は、潤滑性の改善に関係する高められた湿潤性を示している。
【０２６１】
また、多くの側面において、本発明の生分解性コーティングは、優秀な耐久性を実証する。本明細書中に使用される場合、用語「耐久性」は、生分解性多糖類コーティングの摩耗抵抗を指す。より耐久性があるコーティングは、磨耗によって基材から取り外すのが難しい。コーティングの耐用性は、使用条件をシミュレートした条件にデバイスを供することによって評価される。コーティング組成物の耐久性は、挿入、及び／又は主要部材からのコーティングの層間剥離を別の方法でもたらし得るデバイスの取り外しの間に遭遇する剪断力の影響に耐えるのに十分な、デバイス表面に接着する能力によって実証される。
【０２６２】
改善された耐久性は、1つ以上の方法によって示され得る。耐久性、並びに潤滑性を試験する1つの好ましい方法は、本明細書中に記載した水平ソリ様式の摩擦試験法によるものである。前記方法において、複数回のプッシュプル・サイクルを実施し、摩擦測定値が測定中に取られる。複数回のプッシュプル・サイクル後に摩擦値の最小限の増加しか見られなかった場合、コーティングが優れた耐久性を持つと考えられる。
【０２６３】
本発明の生分解性コーティングは、優秀な耐久性を示した。例えば、5回目のプッシュプルプル・サイクルの潤滑性は、通常、最初のプッシュプル・サイクルの潤滑性の10%以下、又はより典型的には、5%以下であった。より後の時点、例えば、40回目のプッシュプル・サイクルの後に、潤滑性は、通常、最初のプッシュプル・サイクルの潤滑性の20%以下、又はより典型的には、10%以下であった。
【０２６４】
本発明は、以下の制限されることのない例に関して更に記載する。複数の変更が本発明の範囲から逸脱することなしに記載した態様において行われることは、当業者にとって明らかである。よって、本発明の範囲は、当該出願に記載の態様に制限されるのではなく、請求項の言語によって記載された態様とそれらの態様の同等物のみによって制限されるべきである。別段の指示のない限り、全てのパーセンテージは、重量に従ったものである。
【実施例】
【０２６５】
実施例1
アクリル化アミロースの合成
重合性ビニル基を持つアミロースを、撹拌しながら、250mL褐色瓶（amber vial）内で0.75gのアミロース（A0512；Aldrich）を100mLのメチルスルホキシド（JT Baker）と混合することによって調製した。1時間後に、2mLのトリエチルアミン（TEA；Aldrich）を加え、そして、その混合物を室温にて5分間撹拌した。続いて、2mLのグリシジル・アクリラート（Polysciences）を加え、そして、室温にて一晩撹拌することによって、アミロースとグリシジル・アクリラートを反応させた。アミロース-グリシジル・アクリラート反応生成物を含む混合物を、連続流動透析を使用して3日間DI水に対して透析した。次に、得られたアクリル化アミロース（0.50g；71.4%の収率）を凍結乾燥し、そして、遮光して室温にて乾燥させて保存した。
【０２６６】
実施例2
MTA-PAAmの合成
重合開始剤を、光反応基を持つメタクリルアミドを、アクリルアミドと共重合することによって調製した。
メタクリルアミド-オキソチオキサンテン・モノマー（N-［3-（7-メチル-9-オキソチオキサンテン-3-カルボキシアミド）プロピル］メタクリルアミド（MTA-APMA）をまず調製した。米国特許番号第5,858,653号の実施例2に記載のとおり調製したN-（3-アミノプロピル）メタクリルアミド・ハイドロクロライド（APMA）、4.53g（25.4mmol）を、乾燥管を備え250mL丸底フラスコ内で100mLの無水クロロホルム中に懸濁した。7-メチル-9-オキソチオキサンテン-3-カルボン酸（MTA）を、米国特許番号第4,506,083号の実施例Dに記載のとおり調製した。MTA-クロライド（MTA-Cl）を、米国特許番号第6,007,833号の実施例1に記載のとおり作製した。氷浴によりスラリーを冷やした後に、撹拌しながら、MTA-Cl（7.69g；26.6mmol）を、固体としてAPMA-クロロホルム懸濁物に加えた。その後、20mLのクロロホルム中、7.42mL（53.2mmol）のTEAの溶液を、1.5時間かけて加え、それに続いて、室温まで緩やかに加熱した。混合物を、乾燥管の下、16時間室温にて撹拌した。この後、反応物を、0.1NのHClで洗浄し、そして、阻害剤として少量のフェノチアジンを加えた後に、溶剤を減圧下で除去した。得られた生成物を、テトラヒドロフラン（THF）／トルエン（3/1）から再結晶させ、そして、自然乾燥後に8.87g（88.7%の収率）の生成物を得た。MTA-APMAの構造を、NMR分析によって確認した。
【０２６７】
その後、室温にて2-メルカプトエタノール（連鎖移動剤）、N,N,N’,N’-テトラメチル-エチレンジアミン（助触媒）、及び2,2’-アゾビス（2-メチル-プロピオニトリル）（フリーラジカル開始剤）の存在下、MTA-APMAを、DMSO中、アクリルアミドと共重合させた。その溶液を、窒素で20分間スパージし、しっかり密封し、そして、55℃にて20時間インキューベートした。その溶液を、連続流動透析を使用して3日間DI水に対して透析した。得られたMTA-PAAmを凍結乾燥し、乾燥させて、且つ、室温にて遮光して保存した。
【０２６８】
実施例3
アミロース・コーティングの形成
実施例1で調製したアクリル化アミロース100mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのアクリル化アミロースに、3mgのMTA-PAAm（凍結乾燥した）、2μLの2-NVP（N-ビニル-2-ピロリドン；促進剤（Bimax））、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（1×PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。50μLの量で混合物を、ガラス・スライド（2991FI；Esco）上に置き、そして、400〜500nmフィルターを備えたEFOS 100 SS照明システムで50秒間照明を行った（50mW/cm2）。照明後に、ポリマーがエラストマ特性を持つ半硬質ゲルを形成したのがわかった。
【０２６９】
実施例4
4-ブロモメチルベンゾフェノン（BMBP）の調製
4-メチルベンゾフェノン（750g；3.82moles）を、オーバーヘッド・スターラを備えた5リットルのモートン・フラスコに加え、そして、2850mLのベンゼン中に溶解させた。その後、その溶液を還流状態まで加熱し、それに続いて、330mLのベンゼン中、610g（3.82moles）の臭素を、滴下して加えた。添加速度は、約1.5mL/分であった、そして、フラスコに90ワット（90ジュール/sec）のハロゲン・スポットライトを用いて照明して、反応を開始させた。タイマーをランプと共に使用して、10%の負荷サイクル（オン5秒、オフ40秒）を提供し、1時間以内にそれに続いて、20%の負荷サイクル（オン10秒、オフ40秒）を提供した。添加の終わりに、生成物を、ガス・クロマトグラフィーによって分析し、そして、71%の所望の4-ブロモメチルベンゾフェノン、8%のジブロモ生成物、及び20%の未反応の4-メチルベンゾフェノンを含むことがわかった。冷ました後に、反応混合物を、100mLの水中、10gの重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、それに続いて、3×200mLの水で洗浄した。生成物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、1：3のトルエン：ヘキサンからの2回、再結晶させた。減圧下での乾燥後に、60%の収率を示し、112℃〜114℃の融点を持つ、635gの4-ブロモメチルベンゾフェノンは単離した。核磁気共鳴（「NMR」）分析（1H NMR（CDCl3））は、所望の生成物：芳香族プロトン7.20-7.80（m, 9H）及びメチレン・プロトン4.48（s, 2H）と一致していた。全ての化学シフト値は、テトラメチルシラン内部標準からのppm低磁場単位である。
【０２７０】
実施例5
エチレンビス（4-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミドの調製
N,N,N’,N’-テトラメチルエチルレンジアミン（6g；51.7mmol）を、撹拌しながら、225mLのクロロホルム中に溶解させた。実施例4に記載のBMBP（29.15g；106.0mmol）を固体として加え、反応混合物を、室温にて72時間撹拌した。この後、得られた固体を濾過によって分離し、白色の固体を、冷クロロホルムですすいだ。残留溶媒を、減圧下で除去し、そして、99.7%の収率、融点218℃〜220℃となるように34.4gの固体を分離した。NMRスペクトロメータの分析は、所望の生成物と一致していた：1H NMR（DMSO-d6）芳香族プロトン7.20-7.80（m, 18H）、ベンジル・メチレン4.80（br. s, 4H）、アミン・メチレン4.15（br. s, 4H）、及びメチル3.15（br. s, 12H）。
【０２７１】
実施例6
PETメッシュ上でのアミロース・マトリックスの形成
実施例1に記載のアクリル化アミロース（100mg）を、8mL褐色瓶に入れた。実施例5に記載のエチレンビス（4-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（3mg）、2μlの2-NVP、及び1mLの1×リン酸緩衝化生理的食塩水（1×PBS）を、アクリル化アミロースに加え、そして、37℃にて振盪機により2時間混合した。混合物（250μl）を、3cm×2cmのポリエチレン・テレフタラート（PET）メッシュ基材、（41μmのモノフィラメント直径；Goodfellow Cambridge Ltd., UK）の上に広げた。適用したアミロース混合物を伴うPET基材を、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、そして、60秒間照明を行った。照明後に、適用したアミロース混合物が、明白なエラストマ特性を伴って、PET基材上で半硬質ゲルを形成するのがわかった。
【０２７２】
実施例7
1-（6-オキソ-6-ヒドロキシヘキシル）マレイミド（Mal-EACA）の調製
マレイミド機能性酸（A maleimide functional acid）を、以下の様式で調製し、実施例8において使用した。EACA（6-アミノカプロン酸）（100g；0.762moles）を、オーバーヘッド・スターラ及び乾燥管を備えた三口の3リットル・フラスコ内で300mLの酢酸中に溶解させた。無水マレイン酸（78.5g；0.801moles）を、200mLの酢酸中に溶解させ、そして、上記EACA溶液に加えた。その混合物を、沸騰水浴により加熱しながら、1時間撹拌し、白色の固体の形成を生じた。室温にて一晩冷ました後に、固体を、濾過によって回収し、そして、それぞれ50mLのヘキサンで2回すすいだ。乾燥後に、（z）-4-オキソ-5-アザ-ウンデカ-2-エン二酸（化合物1）の収率は、158〜165g（90〜95%）の範囲にあり、160〜165℃の融点を持っていた。NMRスペクトロメータによる分析は、所望の生成物と一致していた：1H NMR（DMSO-d6、400MHz）、δ6.41、6.24（d、2H、J＝12.6Hz；ビニル・プロトン）、3.6-3.2（b、1H；アミド・プロトン）、3.20-3.14（m, 2H：窒素に隣接したメチレン）、2.20（t、2H、J＝7.3；カルボニルに隣接したメチレン）、1.53-1.44（m, 4H；中央のメチレンに隣接したメチレン）、及び1.32-1.26（m, 2H、中央のメチレン）。
【０２７３】
（z）-4-オキソ-5-アザ-ウンデカ-2-エン二酸、（160g；0.698moles）、280g（2.05moles）の塩化亜鉛、及び0.15gのフェノチアジンを、オーバーヘッド・スターラ、冷却管、熱電対、添加漏斗、不活性ガス注入口、及び加熱マントルを取り付けた2リットル丸底フラスコに加えた。320mLのクロロホルム（CHCl3）を、2リットルの反応フラスコに加え、そして、混合物の撹拌を開始した。トリエチルアミン（480mL；348g、3.44moles（TEA））を、1時間かけて加えた。その後、クロロトリメチルシラン（600mL；510g、4.69moles）を、2時間かけて加えた。反応物を、還流状態にし、そして、一晩（〜16時間）還流した。反応物を、冷まし、そして、20リットルのコンテナ内で、CHCl3（500mL）、水（1.0リットル）、氷（300g）、及び12Nの塩酸（240mL）の混合物中に15分間かけて加えた。15分間の撹拌の後に、pHが5未満であるのを確認するために、水層を試験した。有機層を分離し、そして、水層を各抽出ともCHCl3（700mL）を用いて3回抽出した。有機層を、合わせ、そして、ロータリーエバポレターにより留去した。その後、残渣を、20リットルのコンテナに入れた。水（2.4リットル）中、重炭酸ナトリウム（192g）の溶液を、上記残基に添加した。固体が溶解されるまで、重炭酸塩溶液を撹拌した。重炭酸塩溶液を、2未満のpHまで塩酸溶液（1.1Nで26リットル）で5分間かけて処理した。その後、酸性化混合物を、それぞれの抽出ともCHCl3の2つの部分（1.2リットルと0.8リットル）で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、留去した。残渣を、トルエンとヘキサンから再結晶させた。その後、結晶生成物を、濾過によって単離し、そして、乾燥させて85.6gの白色のN-（6-オキソ-6-ヒドロキシヘキシル）マレイミド（Mal-EACA；化合物2）を得た。NMRスペクトロメータによる分析は、所望の生成物と一致した：1H NMR（CDCl3、400MHz）δ6.72（s, 2H；マレイミド・プロトン）、3.52（t, 2H, J＝7.2Hz；マレイミドの横のメチレン）、2.35（t, 2H, J＝7.4；カルボニルの横のメチレン）、1.69-1.57（m, 4H；中央のメチレンに隣接したメチレン）、及び1.39 -1.30（m, 2H；中央のメチレン）。生成物は、89.9℃にDSC（示差走査熱量計）融点ピークを持っていた。
【０２７４】
【化１】
2009508658.tif 000004
【０２７５】
【化２】
2009508658.tif 000005
【０２７６】
実施例8
N-（5-イソシアナートペンチル）マレイミド（Mal-C5-NCO）の調製
実施例7からのMal-EACA（5.0g；23.5mmole）、及びCHCl3（25mL）を、100mL丸底フラスコに入れ、氷浴中で冷やしながらマグネティックバーを使用して撹拌した。塩化オキサリル（10.3mL；〜15g；118mmole）を加え、そして、反応物を、一晩撹拌しながら室温にした。揮発性物質を、ロータリーエバポレターで除去し、そして、残渣を、その都度、10mLのCHCl3と3回共沸（azetroped）した。中間体のMal-EAC-Cl［N-（6-オキソ-6-クロロヘキシル）マレイミド］（化合物3）を、アセトン（10mL）中に溶解させ、そして、水（10mL）中、アジ化ナトリウム（2.23g；34.3mmole）の冷（氷浴）攪拌溶液に添加した。混合物を、氷浴を使用して1時間攪拌した。有機層を、氷浴中に取っておき、そして、水層を、10mLのCHCl3で3回抽出した。アシルアジドの全ての操作を、氷浴温度にて行った。アジド反応の合わせた有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で1時間乾燥させた。N-（6-オキソ-6-アジドヘキシル）マレイミド（化合物4）溶液を、モレキュラーシーブ上で一晩、穏やかにかき混ぜることによって更に乾燥させた。冷アジド溶液を、濾過し、そして、5mLの還流状態のCHCl3を10分間かけて加えた。アジド溶液を2時間還流した。得られたMal-C5-NCO（化合物5）溶液の重量は、55.5gであり、それを湿気から防いだ。136mgのイソシアナート溶液のサンプルを、留去し、そして、DBB（1,4-ジブロムベンゼン）、7.54mg、及びクロロホルムd、0.9mLで処理した：1H NMR（CDCl3、400MHz）δ6.72（s, 2H）、3.55（t, 2H、J＝7.2Hz）、3.32（t, 2H、J＝6.6Hz）、1.70-1.59（m, 4H）、1.44-1.35（m, 2H）。NMRスペクトルは、所望の生成物と一致していた。7.38におけるDBB内部標準δ（積分値は2.0、4Hであった；生成物の1モルあたり）を、溶液中のMal-C5-NCOのモルを推定するために使用した。計算した溶液中の生成物の量は、理論値の98%の収率にあたる23.2mmoleであった。そのNCO試薬（濃度は0.42mmole/gであった）を、実施例14においてマクロマーを調製するために使用した。
【０２７７】
【化３】
2009508658.tif 000006
【０２７８】
実施例9
3-（アクリロイルオキシ）プロパン酸（2-カルボキシエチル・アクリラート：CEA）の調製
アクリル酸（100g；1.39moles）とフェノチアジン（0.1g）を、500mL丸底フラスコに入れた。反応物を、92℃にて14時間撹拌した。余分なアクリル酸を、機械式真空ポンプを使用して25℃にてロータリーエバポレターにより除去した。得られた残渣の量は51.3gであった。そのCEA（化合物6）を、精製なしで実施例10に使用した。
【０２７９】
【化４】
2009508658.tif 000007
【０２８０】
実施例10
3-クロロ-3-オキソプロピル・アクリラート（CEA-Cl）の調製
実施例9からのCEA（51g；〜0.35moles）、及びジメチル・ホルムアミド（DMF；0.2mL；0.26mmole）を、CH2Cl3（100mL）中に溶解させた。CEA溶液を、200mmの圧力下にて、氷浴の中の500mL丸底フラスコ内のオキサリル・クロライド（53mL；0.61moles）、DMF（0.2mL；2.6mmole）、アントラキノン（0.5g；2.4mmole）、フェノチアジン（0.1g、0.5mmole）、及びCH2Cl3（75mL）の攪拌溶液に（2時間かけて）ゆっくり添加した。ドライアイス冷却管を、反応フラスコ内のCH2Cl3を維持するために使用した。添加が完了した後に、反応物を、室温にて一晩撹拌した。反応溶液の重量は、369gであった。CEA-Cl（化合物7）反応溶液のサンプル（124mg）を、1,4-ジブロムベンゼン（DBB、6.85mg）で処理し、留去し、そして、CDCl3中に溶解させた：1H NMR（CDCl3、400MHz）δ7.38（s, 4H；DBB内部標準）、6.45（d, 1H、J＝17.4Hz）、6.13（dd, 1H、J＝17.4、10.4Hz）、5.90（d, 1H、J＝10.4Hz）、4.47（t, 2H、J＝5.9Hz）、3.28（t, 2H、J＝5.9）。スペクトルは、所望の生成物と一致していた。積分により1.0モルのCEA-Clに対して0.394モルのDBBが存在し、61%の計算収率を得た。市販のCEA（426g；Aldrich）を、先に列挙したのと類似した手順で塩化オキサリル（532mL）と反応させた。残渣CEA-Cl（490g）を、18mmHgの圧力下、140℃にて油浴を使用して蒸留した。留出物の温度は98℃に達し、そして、150gの留出物を回収した。留出物を、18mmHg、120℃の最高浴温にて再蒸留した。留出物の温度範囲は30℃〜70℃であり、11gの物質を得た。留出物は、3-クロロ-3-オキソプロピル3-クロロプロパノアートであると考えられた。2度目の蒸留の残渣（125g；理論値の26%）を、実施例11に使用した。
【０２８１】
【化５】
2009508658.tif 000008
【０２８２】
実施例11
3-アジド-3-オキソプロピル・アクリラート（CEA-N3）の調製
実施例10からのCEA-Cl（109.2g；0.671mole）を、アセトン（135mL）中に溶解させた。アジド・ナトリウム（57.2g；0.806mole）を、水（135mL）中に溶解させ、そして、冷やした。その後、氷浴中で1.5時間、激しく撹拌しながら、CEA-Cl溶液を冷アジド溶液に添加した。反応混合物を、各抽出とも150mLのCHCl3で2回抽出した。CHCl3溶液を、直径が40mmで長さ127mmのシリカゲル・カラムを通した。3-アジド-3-オキソプロピル・アクリラート（化合物8）溶液を、4℃にて一晩、乾燥したモレキュラーシーブ上で緩やかにかき回した。乾燥させた溶液を、精製なしで実施例12に使用した。
【０２８３】
【化６】
2009508658.tif 000009
【０２８４】
実施例12
2-イソシアナートエチル・アクリラート（EA-NCO）の調製
（実施例11からの）乾燥させたアジド溶液を、75mLの還流CHCl3にゆっくり加えた。添加が完了した後に、還流を2時間続けた。EA-NCO（化合物9）溶液（594.3g）を湿気から防いだ。EA-NCO溶液のサンプル（283.4mg）を、DBB（8.6mg）と混合し、そして、留去した。残渣をCDCl3中にで溶解させた：1H NMR（CDCl3、400MHz）δ7.38（s, 4H；DBB内部標準）、6.50（d, 1H、J＝17.3Hz）、6.19（dd, 1H、J＝17.3、10.5Hz）、5.93（d, 1H、J＝10.5Hz）、4.32（t, 2H、J＝5.3Hz）、3.59（t, 2H、J＝5.3）。スペクトルは、所望のEA-NCOと一致した。積分によると1.0moleのEA-NCOに対して0.165moleのDBBが存在し、110mg EA-NCO/g溶液の計算上の濃度を得た。そのEA-NCO溶液を、実施例13においてマクロマーを調製するために使用した。
【０２８５】
【化７】
2009508658.tif 000010
【０２８６】
実施例13
マルトデキストリン-アクリラート・マクロマー（MD-アクリラート）の調製
マルトデキストリン（MD；Aldrich；9.64g；〜3.21mmole；DE（デキストロース当量）：4.0〜7.0）を、60mLのジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解させた。マルトデキストリンのサイズが、2,000Da〜4,000Daの範囲にあることを計算した。実施例12からのEA-NCO溶液（24.73g；19.3mmole）を、留去し、そして、脱水した（dried）DMSO（7.5mL）中に溶解させた。2つのDMSO溶液を、混合し、そして、55℃にて一晩加熱した。DMSO溶液を、透析用チューブ（1000MWCO、折り径45mm×長さ50cm）に入れ、そして、3日間水に対して透析した。マクロマー溶液を、濾過し、そして、凍結乾燥して、7.91gの白色の固体を得た。マクロマーのサンプル（49mg）及びDBB（4.84mg）を、0.8mLのDMSO-d6中に溶解させた：1H NMR（DMSO-d6, 400MHz）δ7.38（s, 4H、2.7815の内部標準の積分値）、6.50、6.19、及び5.93（二重線、3H；3.0696のビニル・プロトンの積分値）。前記マクロマーの計算されたアクリラート負荷は、0.616μmoles/mgポリマーであった。
【０２８７】
実施例14
マルトデキストリン-マレイミド・マクロマー（MD-Mal）の調製
実施例13に類似した手順を、MD-Malマクロマーを作製するために使用した。実施例8からのMal-C5-NCOの溶液（0.412g；1.98mmole）を、留去し、そして、脱水したDMSO（2mL）中に溶解させた。MD（0.991g；0.33mmole）をDMSO（5mL）中に溶解させた。前記DMSO溶液を、組み合わせ、そして、55℃にて16時間撹拌した。透析、そして、凍結乾燥により0.566gの生成物を得た。マクロマーのサンプル（44mg）及びDBB（2.74mg）を、00.8mLのDMSO-d6中に溶解させた：1H NMR（DMSO-d6、400MHz）δ7.38（s, 4H、2.3832の内部標準の積分値）、6.9（s, 2H、1.000のマレイミド・プロトンの積分値）。前記マクロマーの計算されたアクリラート負荷は、0.222μmoles/mgポリマーであった。そのマクロマーを、マトリックスを作る能力に関して試験した（実施例17を参照のこと）。
【０２８８】
実施例15
MTA-PAAmを使用したマルトデキストリン-アクリラート生分解性マトリックスの形成
実施例13で調製された250mgのMD-アクリラートを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、3mgの（凍結乾燥した）MTA-PAAm、2μLの2-NVP、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（1×PBS）を加え、250mg/mlにてMD-アクリラートを持つ組成物を提供した。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。50μLの量の混合物を、ガラス・スライド上に置き、400〜500nmフィルターを備えたEFOS 100 SS照明システムで40秒間照明を行った。照明後に、ポリマーが、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成することがわかった。
【０２８９】
実施例16
カンファーキノンを使用したMD-アクリラート生分解性マトリックスの形成
実施例13で調製したMD-アクリラート250mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、14mgのカンファーキノン-10-スルフォン酸水和物（Toronto Research Chemicals, Inc.）、3μLの2-NVP、及び1mLの蒸留水を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。50μLの量の混合物を、ガラス・スライド上に置き、そして、SmartliteIQ（商標）LED硬化ライト（Dentsply Caulk）を用いて40秒間照明を行った。照明後に、ポリマーが、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成することがわかった。
【０２９０】
実施例17
MTA-PAAmを使用したMD-Mal生分解性マトリックスの形成
実施例14で調製したMD-Mal 250mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-Malに、3mgの（凍結乾燥した）MTA-PAAm、2μLの2-NVP、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（1×PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。50μLの量の混合物を、ガラス・スライド上に置き、400〜500nmのフィルターを備えたEFOS 100 SS照明システムを用いて40秒間照明を行った。照明の後に、ポリマーが、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成することがわかった。
【０２９１】
実施例18
MD-アクリラートでのPEBAX（登録商標）ロッドのコーティング
米国特許番号第5,637,460号に記載のとおり調製した100mgのフォト-誘導体化ポリ（ビニルピロリドン）（フォト-PVP）、並びに米国特許番号第5,414,075号（実施例1）に記載のとおり調製され、且つ、PR01としてSurModics, Inc.（Eden Prairie, MN）から市販されている光開始剤であるペンタエリスリトールのテトラキス（4-ベンゾイルベンジル・エーテル）［「テトラ-BBE-PET」］（5mg）を、10mLのイソプロピル・アルコール（IPA；Fisher）と共に1分間混合した。1mLの量の混合物を、1.8mLエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。1.2cmのPEBAX（登録商標）ロッド（Medical Profiles, Inc.）を、その溶液に0.1cm/秒の浸漬速度にて10秒間浸し、その後、同じ速度で取り出した。そのロッドを5分間風乾した。そのロッドを、光源から30cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、180秒間照明を行い、その後、取り出した。
【０２９２】
実施例13で調製したMD-アクリラート300mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、米国特許番号第6,278,018号（実施例1）に記載のとおり調製した、且つ、DBDSとしてSurModics, Inc.（Eden Prairie, MN）から市販されている4,5-ビス（4-ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン-1,3-ジスルホン酸（5mg）（DBDS）、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（1×PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。1mLの量の混合物を、1.8mLエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。前記フォト-PVP／テトラ-BBE-PETコートPEBAX（登録商標）ロッドを、0.3cm/sの浸漬速度にて混合物に30秒間浸し、その後、同じ速度で取り出した。そのロッドを、光源から30cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内にすぐに置き、180秒間照明を行い、その後、取り出した。
MD-アクリラート・コート・ロッドを、走査電顕（SEM；LEO Super 35VP）下で調べた；MD-アクリラート・コーティング厚は、2.1μm〜2.5μmで異なり、2.3μmの平均コーティング厚を持っていた。
【０２９３】
実施例19
MD-アクリラート・マトリクスの生物活性剤の取り込み／放出
実施例13で調製したMD-アクリラート500mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、3mgの（凍結乾燥した）MTA-PAAm、2μLの2-NVP、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（1×PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。この混合物に、5mgの70kD FITC-Dextran又は5mgの10kD FITC-Dextran（Sigma）のいずれかを加え、30秒間、ボルテックスにかけた。200μLの量の混合物を、テフロン（登録商標）・ウェル・プレート（直径8mm、深さ4mm）に置き、そして、400〜500nmのフィルターを備えたEFOS 100 SS照明システムを用いて40秒間照明を行った。形成されたマトリックスは、ゆるく、且つ、実施例17において形成されたMD-アクリラート・マトリックスのようには架橋しなかった。照明後に、マトリックスを、12ウェル・プレート（Falcon）に移し、0.6mLのPBSを含むウェルに入れた。6日間、1日ごとに、150μLのPBSを、各ウェルから取り出し、96ウェル・プレートの中に入れた。残りの850μLをサンプルから取り出し、1mLの新しいPBSと置き換えた。96ウェル・プレートを、490の吸光度にて分光光度計（shimadzu）によりFITC-Dextranについて分析した。結果は、検出可能な10kd又は70kD FITC-Dextranの少なくとも70%が2日後にはマトリックスから放出されていたことを示した。目視観察は、定量化される量の10kD又は70kD FITC-Dextranが6日後にはマトリックス内に残っていなかったことを示した。
【０２９４】
実施例20
MD-アクリラート・マトリックスの酵素的分解
（実施例18からの）MD-アクリラート・コートPEBAXロッドを、回転板上、37℃にて7日間、24μgのα-アミラーゼ（Sigma；カタログ番号A6814）を含む5mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（PBS）中に置いた。7日後に、ロッドを、PBSから取り出し、そして、蒸留水で洗浄した。その後、ロッドを、走査電顕（LEO Super 35VP）下で調べた；調査の時点で、MD-アクリラート・コーティングの痕跡は全く検出されなかった。対照として、MD-アクリラート・コートPEBAXを、α-アミラーゼを含まない1×リン酸緩衝生理的食塩水（PBS）の中に入れた；調査の時点で、MD-アクリラート・コーティングは、原型を保っており、分解の兆候を全く示さなかった。
【０２９５】
実施例21
ポリアルジトール-アクリラートの合成
ポリアルジトール（PA；GPC；9.64g；〜3.21mmole）を、60mLのジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解させた。ポリアルジトールのサイズが、2,000Da〜4,000Daの範囲内になるように計算した。実施例12からのEA-NCO溶液（24.73g；19.3mmole）を、留去し、そして、脱水したDMSO（7.5mL）中に溶解させた。2つのDMSO溶液を、混合し、そして、55℃にて一晩加熱した。そのDMSO溶液を、透析用チューブ（1000MWCO、折り径45mm×長さ50cm）の中に入れ、そして、3日間水に対して透析した。ポリアルジトール・マクロマー溶液を、濾過し、そして、凍結乾燥して、7.91gの白色の固体を得た。マクロマーのサンプル（49mg）及びDBB（4.84mg）を、0.8mLのDMSO-d6中に溶解させた：1H NMR（DMSO-d6、400MHz）δ7.38（s, 4H；2.7815の内部標準の積分値）、6.50、6.19、及び5.93（二重線、3H；3.0696のビニル・プロトンの積分値）。マクロマーの計算されたアクリラート負荷は、0.616μmoles/mgポリマーであった。
【０２９６】
実施例22
マルトデキストリン-アクリラート・フィラメント
実施例13で調製したMD-アクリラート1,100mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、1 mgの光開始剤である4,5-ビス（4-ベンゾイルフェニル-メチレンオキシ）ベンゼン-1,3-ジスルホン酸（5mg）（DBDS）、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ（P/N 10-447-01；Helix Medical, Carpinteria, CA）内に23ゲージの針を使用して注入した。チューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上に鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、MD-アクリラートの完全な重合を示した。余分な液体は観察されなかった。フィラメントを、鉗子を用いて扱った。マルトデキストリン・フィラメントは、また、200mg/mlの濃度を持つMD-アクリラート溶液からも作られた。これらは、物理的に堅く、1.100mg/mlのものと同じである。
【０２９７】
実施例23
ポリアルジトール-アクリラート・フィラメント
実施例21で調製したポリアルジトール-アクリラート1,500mgを、8ml褐色瓶に入れた。そのポリアルジトール-アクリラートに、1mgの（凍結乾燥した）DBDS、15mgのウシ血清アルブミン、及び200μLの1×リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ（P/N 10-44701；Helix Medical, Carpinteria, CA）の中に23ゲージの針を使用して注入した。そのチューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上に鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、ポリアルジトール-アクリラートの完全な重合を示した。余分な液体は観察されなかった。フィラメントを、鉗子を用いて扱った。
【０２９８】
実施例24
マルトデキストリン-アクリラート・フィラメントのアミラーゼ分解
マルトデキストリン-アクリラート・フィラメントを、実施例22に記載のMD-アクリラート200mg/mLと1100mg/mLを使用して合成し、そして、アミラーゼ溶液中における分解について試験した。これらのフィラメントを、1×PBS（対照）、0.121μg/mLにてα-アミラーゼ（Sigma；カタログ番号A6814）を含む1×PBS、又は24μg/mlにてα-アミラーゼを含む1×PBSのいずれかが1mL入っている微小遠心管に入れた。その後、そのチューブを、37℃にてインキュベーター内に置いた。
【０２９９】
2日後に、0.121μg/mLのα-アミラーゼ溶液を含むPBS中、200mg/mLのフィラメントは、完全に分解され、フィラメントの痕跡は観察されなかった。PBS（対照）中の200mg/mLのフィラメントは、分解の兆候を全く示さなかった。
33日後に、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む1×PBS中、1100mg/mLのフィラメントは、（フィラメントのわずかに縮れている外観で注意されるように）その初期の堅さをいくらか失ったが、それでも、完全に原型を保っていた。24ugのアミラーゼを含むPBS中、1,100mg/mLフィラメントは、48時間後に完全に分解された。PBS中、1,100mg/mlフィラメントは、分解の兆候を全く示さなかった。
【０３００】
実施例25
生物活性剤を含むマルトデキストリン-アクリラート・フィラメント及び放出
実施例13で調製した、1,100mgの量のMD-アクリラートを、8ml褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、1mgの（凍結乾燥した）DBDS、15mgのウシ血清アルブミン（生物活性剤の代わりとなる）；及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（1×PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ（P/N 10-447-01；Helix Medical, Carpinteria, CA）の中に、23ゲージの針を使用して注入した。そのチューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上で鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、MD-アクリラートの完全な重合を示した。余分な液体は観察されなかった。
【０３０１】
前記フィラメントを、1mlの1×PBSが入っている1.7ml微小遠心管に入れた。6日間、1日ごとに、150μLのPBSを各ウェルから取り出し、そして、その後の分析のために96ウェル・プレートに置いた。残りの850μLを、サンプルから取り除き、チューブに1 mlの1×PBSを加えた。6日後、フィラメントを、0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む1×PBSの入っている1.7ml微小遠心管に入れた。35日間、1日ごとに、150μLのPBSを各ウェルから取り出し、その後の分析のために96ウェル・プレートに置いた。残りの850μLをサンプルから取り除き、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む1 mlの新しい1×PBSを、チューブに加えた。その96ウェル・プレートを、Quanitpro Assay Kit（Sigma）を使用してBSAについて分析した。最初の6日間に関して、BSAの初期噴出があり、それに続いて非常に遅い放出があった。PBS＋アミラーゼの添加後に、BSA放出速度は、顕著に高くなり、そして、続く35日間にわたり比較的一定であった。結果を、表2及び図1に示す。
【０３０２】
【表２】
2009508658.tif 000011
【０３０３】
実施例26
生物活性剤を含むポリアルジトール-アクリラート・フィラメント及び放出
実施例21で調製した、1,500 mgの量のポリアルジトール-アクリラートを、8ml褐色瓶に入れた。そのPA-アクリラートに、1mgの（凍結乾燥した）DBDS、15mgのウシ血清アルブミン、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（1×PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ（P/N 10-447-01；Helix Medical, Carpinteria, CA）の中に、23ゲージの針を使用して注入した。そのチューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上で鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、ポリアルジトール-アクリラートの完全な重合を示した。余分な液体は、観察されなかった。フィラメントを、鉗子を用いて扱った。
【０３０４】
前記フィラメントを、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む1mlのPBSの入った1.7ml微小遠心管に入れた。15日間、1日ごとに、150μLのPBSを、各ウェルから取り出し、その後の分析のために96ウェル・プレートに置いた。残りの850μLをサンプルから取り除いて、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む1mlの新しいPBSをチューブに加えた。その96ウェル・プレートを、Quanitpro Assay Kit（Sigma）を使用してBSAについて分析した。
【０３０５】
実施例27
生物活性剤を含むマルトデキストリン-アクリラート・フィラメント及び放出
BSAの代わりに抗西洋ワサビ・ペルオキシダーゼ抗体（P7899；Sigma）を使用して、実施例25に記載のように1,100mg/mL溶液を使用してマルトデキストリン・フィラメントを合成した。フィラメントには、800ugの抗西洋ワサビ・ペルオキシダーゼ抗体が含まれた。フィラメントを、0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む1mlの1×PBSの入った1.7ml微小遠心管に入れた。5日間、1日ごとに、100μLのPBSをサンプルから取り出し、96ウェル・プレートに置き、そして、37℃にて60分間インキューベートした。残りの850μLをサンプルから取り除き、そして、0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む1mlの新しい1×PBSと置き換えた。1時間後に、プレートを、1mlのPBS／Tween（Sigma）で3回洗浄した。150μLのStabilCoat（商標）Immunoassay Stabilizer（SurModics, Eden Prairie, MN）をウェルに加え、そして、室温にて30分間インキューベートした。30分後に、96ウェル・プレートを、PBS／Tweenで3回洗浄した。1×PBS（100μL）中、0.5mg/mlの西洋ワサビ・ペルオキシダーゼ（Sigma）の溶液を、ウェルに加え、そして、60分間インキューベートした。60分後に、96ウェル・プレートを、PBS／Tweenで6回洗浄した。その後、発色アッセイを実施した。15分後に、96ウェル・プレートを、560nmの吸光度にて分光光度計（Tecan）によりHRP結合について分析した。検出可能な抗体を、それぞれの時点で確認した。
【０３０６】
実施例28
MD-アクリラート／フォト-PVPコートPEBAXロッドの生物活性剤の取り込みと放出
100mgのフォト-PVPと5mgの光開始剤であるテトラ-BBE-PETを、10mlのイソプロピル・アルコール（IPA；Fisher）と1分間混合した。1mlの量の混合物を、1.7mlエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。1.2cmのPEBAX（登録商標）ロッド（Medical Profiles, Inc）を、0.75cm/秒の浸漬速度にて10秒間、溶液中に浸し、その後、同じ速度で取り出した。そのロッドを、10分間風乾した。そのロッドを、光源から30cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、180秒間照明を行い、その後、取り出した。
実施例13で調製した、1000mgのMD-アクリラートを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、5mgのDBDS、1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水（PBS）、及び100mgのBSAを加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。1mlの量の混合物を、1.8mlエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。フォト-PVP／テトラ-BBE-PETコートPEBAX（登録商標）ロッドを、0.3cm/sの浸漬速度にて30秒間、混合物中に浸し、その後、同じ速度で取り出した。そのロッドを、光源から30cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内にすぐに置き、180秒間照明を行い、その後、取り出した。
【０３０７】
前記ロッドを、0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む1mlの1×PBSの入った1.7ml微小遠心管に入れた。9日おきに、150μLのPBSを各ウェルから取り出し、96ウェル・プレートに置いた。残りの850μlをサンプルから取り除き、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む1mlの新しい1×PBSと置き換えた。その96ウェル・プレートを、Quanitpro Assay Kit（Sigma）を使用してBSA放出について分析した。BSAを、各時点において検出した。結果を、表3及び図2に示す。
【０３０８】
【表３】
2009508658.tif 000012
【０３０９】
実施例29
MD-アクリラート・コーティングの分解
（実施例28で調製した）MD-アクリラート・コートPEBAXロッドを、37℃にて7日間、回転板の上の、24μg/mLのα-アミラーゼを含む5mlの1×リン酸緩衝生理食塩水（PBS）中に入れた。7日後に、そのロッドを、PBSから取り出し、そして、蒸留水で洗浄した。その後、ロッドを、走査電顕（LEO Super 35VP）下で調べた；調査の時点で、MD-アクリラート・コーティングの痕跡は全く検出されなかった。
【０３１０】
実施例30
硝子体液中のMD-アクリラート・フィラメントの分解
ブタ眼球の前部（角膜、房水、水晶体）の周辺解剖を実施し、硝子体を眼球から20mL褐色瓶内に絞り出した；合計約10mLを、合計4つの眼球から回収した。実施例21で形成した200mg/mLと1100mg/mLマルトデキストリン・フィラメントを、2mLの硝子体溶液中に入れ、そして、37℃にて回転子プレート上にセットした。200mg/mLフィラメントは、24時間後に完全に溶解した。1,100mg/mLフィラメントは、硝子体中、30日後に完全に溶解した。
【０３１１】
実施例31
REDOX化学反応を使用したマルトデキストリン-アクリラート生分解性マトリックスの形成
2種類の溶液を調製した。溶液番号1を、以下のとおり調製した：実施例13で調製したMD-アクリラート250mgを、8mLバイアルに入れた。そのMD-アクリラートに、15mgのグルコン酸第1鉄水和物（Sigma）、30mgのアスコルビン酸（Sigma）、67μLのAMPS（Lubrizol）、及び1,000μLの脱イオン水を加えた。溶液番号2を、以下のとおり調製した：実施例13で調製したMD-アクリラート250mgを、2番目の8mLバイアルに入れた。このMD-アクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素（Sigma）、及び890μLの0.1M 酢酸バッファー（pH5.5）を加えた。
50μLの溶液番号1を、ガラス・スライドに加えた。50μLの溶液番号2を、軽くボルテックスしながら溶液番号1に加えた。2秒間混合した後、混合物を重合化させ、そして、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成した。
【０３１２】
実施例32
REDOX化学反応を使用したマルトデキストリン-アクリラート生分解性マトリクスの形成
実施例31と同様に、2種類の溶液を調製したが、この実施例において、溶液番号1は、異なる濃度のグルコン酸第1鉄水和物（Sigma）及びアスコルビン酸を使用した。溶液番号1を、以下のとおり調製した：（実施例13で調製した）MD-アクリラート250mgを、8mLバイアルに入れた。そのMD-アクリラートに、5mgのグルコン酸第1鉄水和物（Sigma）、40mgのアスコルビン酸（Sigtna）、67μLのAMPS（Lubrizol）、及び1,000μLの脱イオン水を加えた。溶液番号2を、以下のとおり調製した：実施例7で調製したMD-アクリラート250mgを、2番目の8mLバイアルに入れた。このMD-アクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素（Sigma）、及び890μLの0.1M酢酸バッファー（pH5.5）を加えた。
50μLの溶液番号1を、ガラス・スライドに加えた。50μLの溶液番号2を、軽くボルテックスしながら溶液番号1に加えた。8秒間混合した後に、混合物を重合化させ、そして、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成した。
【０３１３】
実施例33
REDOX化学反応を使用したマルトデキストリン-アクリラート生分解性マトリクスの形成
2種類の溶液を調製した。溶液番号1を、以下のとおり調製した：（実施例13で調製した）MD-アクリラート250mgを、8mLバイアルに入れた。そのMD-アクリラートに、15mgのL-アスコルビン酸鉄（II）（Sigma）、30mgのアスコルビン酸（Sigma）、67μLのAMPS（Lubrizol）、及び1,000μLの脱イオン水を加えた。溶液番号2を、以下のとおり調製した：実施例7で調製したMD-アクリラート250mgを、2番目の8mLバイアルに入れた。このMDアクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素（Sigma）、及び890μLの0.1M酢酸バッファー（pH5.5）を加えた。
50μLの溶液番号1を、ガラス・スライドに加えた。50μLの溶液番号2を、軽くボルテックスしながら溶液番号1に加えた。2秒間混合した後に、混合物を重合化させ、そして、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成した。
【０３１４】
実施例34
REDOX化学反応を使用したポリアルジトール-アクリラート生分解性マトリックスの形成
2種類の溶液を調製した。溶液番号1を、以下のとおり調製した：実施例21で調製したポリアルジトール-アクリラート1,000mgを、8mLバイアルに入れた。そのポリアルジトール-アクリラートに、15mgの硫酸鉄七水和物（Sigtna）、30mgのアスコルビン酸（Sigma）、67μLのAMPS（Lubrizol）、及び1,000μLの脱イオン水を加えた；溶液番号2を、以下のとおり調製した：実施例で調製したポリアルジトール-アクリラート1,000mgを、2番目の8mLバイアルに入れた。このポリアルジトール-アクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素（Sigma）、及び890μLの0.1M酢酸バッファー（pH5.5）を加えた。
50μLの溶液番号1を、ガラス・スライドに加えた。50μLの溶液番号2を、軽くボルテックスしながらで溶液番号1に加えた。2秒間混合した後に、混合物を重合化させ、そして、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成した。
【０３１５】
実施例35
REDOXを使用したMD-アクリラートでのPEBAX（登録商標）ロッドのコーティング
フォト-PVP（100mg）と光開始剤であるテトラ-BBE-PET（5mg）を、10mLのイソプロピル・アルコール（IPA；Fisher）と1分間混合した。1mLの量の混合物を、1.8mLエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。1.2cmのPEBAX（登録商標）ロッド（Medical Profiles, Inc）を、0.1cm/秒の浸漬速度にて10秒間、溶液中に浸し、その後、同じ速度で取り出した。そのロッドを、5分間風乾した。そのロッドを、光源から30cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、180秒間照明を行い、その後、取り出した。
【０３１６】
2種類の溶液を調製した。溶液番号1を、以下のとおり調製した：（実施例13で調製した）MD-アクリラート250mgを、8mlバイアルに入れた。そのMD-アクリラートに、15mgのアスコルビン酸鉄（II）（Sigma）、30mgのアスコルビン酸（Sigma）、67μLのAMPS（Lubrizol）、及び1,000μLの脱イオン水を加えた。溶液番号2を、以下のとおり調製した：250mgのMD-アクリラートを、2番目の8mlバイアルに入れた。このMD-アクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素（Sigma）、及び890μLの0.1M酢酸バッファー（pH5.5）を加えた。
【０３１７】
1mLの量の溶液番号1を、1.8mLエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。フォト-PVP /テトラ-BBE-PETコートPEBAX（登録商標）ロッドを、0.5cm/sの浸漬速度にて30秒間その混合物中に浸し、その後、同じ速度で取り出した。そのPEBAXロッドを、10分間風乾した。1mLの量の溶液番号2を、2番目の1.8mLエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。フォト-PVP/テトラ-BBE-PET及び溶液番号1コートPEBAX（登録商標）ロッドを、0.5cm/sの浸漬速度にて30秒間その混合物中に浸し、その後、同じ速度で取り出した。
MD-アクリラート・コート・ロッドを、走査電顕（SEM, LEO Super 35VP）下で調べた；MD-アクリラート・コーティング厚は、15〜20umの範囲にわたり、16.8umの平均厚であった。
【０３１８】
実施例36
MD-アクリラート・マトリックスへの生物活性剤の取り込み
2種類の溶液を調製した。溶液番号1を、以下のとおり調製した：（実施例13で調製した）MD-アクリラート250mgを、8mlバイアルに入れた。そのMD-アクリラートに、15mgの酢酸鉄（II）（Sigma）、30mgのアスコルビン酸（Sigma）、67μLのAMPS（Lubrizol）、75mgのウシ血清アルブミン（BSA；生物活性剤の代わりとなる）、及び1,000μLの脱イオン水を加えた。溶液番号2を、以下のとおり調製した：250mgのMD-アクリラートを、2番目の8mlバイアルに入れた。このMD-アクリラートに、30μLのAMPS、80μLの過酸化水素（Sigma）、75mgのBSA、及び890μLの酢酸バッファー（pH5.5）を加えた。
50μLの溶液番号1を、ガラス・スライドに加えた。50μLの溶液番号2を、軽くボルテックスしながら溶液番号1に加えた。2秒間混合した後に、混合物を、重合化させ、そして、エラストマ特性を有する半硬質ゲルを形成した。
【０３１９】
実施例37
REDOXによって形成したMD-アクリラート・マトリックスの酵素分解
マルトデキストリン-アクリラート・フィラメントを、実施例31に記載した濃度の試薬を使用して調製した。これらのフィラメントを、1mlのリン酸緩衝生理的食塩水（PBS）又は0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む1×PBSのいずれかを含む微小遠心管に入れた。その後、その遠心管を、37℃のインキュベーター内に置いた。
4日後に、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む1×PBS中、250mg/mLフィラメントは、完全に分解し、マトリックスの痕跡は全く残っていなかった。PBS中のマトリックスは、分解の兆候を全く示さなかった。
【０３２０】
実施例38
MD-アクリラート・フィラメントのFABフラグメントの取り込み及び放出
実施例13で調製したMD-アクリラート600mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、5mgの（凍結乾燥した）DBDS、10mgのウサギ抗ヤギ・フラグメント抗体（カタログ番号300-007-003；Jackson Immunological Research, West Grove, PA）、及び1mLの1×リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃の振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ（P/N10-447-01；Helix Medical, Carpentaria, CA）中にピペットを使って入れた。そのチューブを、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上で鉛筆を転がすことによって、前記フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、完全に架橋しており、余分な液体はなかった。
【０３２１】
前記フィラメントを、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む0.5mlの1×PBS（溶出溶液）の入った1.7mL微小遠心管に入れた。所定の間隔で17日間、200μLの溶出溶液を、各チューブから取り出し、そして、100μLを2枚の96ウェル・プレートに置いた。残りの300μLをサンプルから取り除き、そして、0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む0.5mLの新しい1×PBSで置き換えた。96ウェル・プレートを、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を使用して総FAB分子放出、及びFAB活性について分析した。簡単に言えば、100μLの溶出溶液を、37℃にて1時間インキューベートし、その後、2mlのPBS／Tween20（Sigma）で3回洗浄した。ウェルを、室温にて1時間、100μLのStabilCoat（商標）でブロッキングし、その後、2mLのPBS／Tween20で3回洗浄した。分子活性についての（PBS／Tween中）0.1ug/mLのHRP-標識ヤギIgG（Jackson Immunological；カタログ番号005-030-003）、又は（PBS／Tween中）0.08ug/mLのHRP-標識ヤギ抗ウサギIgG（Jackson Immunological；カタログ番号111-305-003）のいずれか100μLを、37℃にて1時間インキューベートした。ウェルを、2mLのPBS／Tween20で6回洗浄した。100μLのTMB Microwell Peroxidase Substrate System（KPL、カタログ番号50-76-00；Gaithersburg、MD）を、各ウェルに加えた。15分後に、96ウェル・プレートを、650nmの吸光度にて分光光度計（Tecan）によりHRP結合について分析した。検出可能な抗体を、各時点において確認した。結果を、表4及び図3に示す。
【０３２２】
【表４】
2009508658.tif 000013
【０３２３】
実施例39
MD-アクリラート（Redox重合）コート・ステンレス鋼ロッドのウサギ抗体取り込み及び放出
316V又は304Vステンレス鋼ロッド（直径0.035インチ（約0.889mm）；Small Parts Inc.）を、イソプロピルアルコール（IPA）を浸したα10クリーン-ワイプ（Texwipe；Kernersville, NC）でそのロッドを拭くことによって浄化し、その後、蛇口の熱湯中、10%のValtron SP2200洗剤（Valtech Corp.）の溶液中で、そのロッドを10分間超音波処理した。その後、そのロッドを、脱イオン水で3回すすぎ、それに続いて、蛇口の熱湯中で1分間超音波処理した；その後、すすぎ及び超音波処理ステップを繰り返した。
【０３２４】
89.5%のIPA及び10%の脱イオン水中、0.5%の1,4-ビス（トリメトキシシリルエチル）ベンゼン（B2495.6、UCT, Bristol, Pa,）溶液を調製し（米国特許番号第6,706,408B2号の実施例1を参照のこと）、そして、浄化したロッドを、脱イオンすすぎから出て来た後2分以内にモノシラン溶液中に浸した。そのロッドを、モノシラン溶液中に3分間滞留させ、その後、1.0cm/sの速度にて引き抜いた。それらを、室温にて2分間風乾させ、そして、その後、110℃にて5分間置いた。
【０３２５】
フォト-PVP（15mg/mL）、DBDS（1mg/mL）、テトラ-BBE-PET（0.075mg/mL）、及びPVP K90（20mg/ml；BASF）の溶液を、60%のIPA／40%の水中に調製した（また、米国特許番号第6,706,408B2号の実施例1も参照のこと）。シラン処理したロッドを、以下のパラメーターを使用して前記溶液中に浸漬コートした：
中に入れる速度＝2.0cm/s；滞留時間＝60秒；外に出す速度＝0.1cm/s
コート・ロッドを、室温にて5分間風乾させ、その後、DymaxランプUV光チャンバー内で、回転させながら、3分間照明を行った。その後、浸漬手順を、120秒の滞留時間で繰り返した（その他の全ての浸漬パラメーターは同じもの）。
【０３２６】
2種類の溶液を調製した。最初の溶液（番号1）を、（実施例13で調製した）MD-アクリラート600mgを、8mLバイアルに入れ、その後、9mgのアスコルビン酸鉄（II）（Sigma）、30mgのアスコルビン酸（Sigma）、67μLのAMPS（Lubrizol）、16mgのウサギ抗HRP抗体（Sigma；カタログ番号P7899）、及び1,000μLの脱イオン水を加えることによって調製した。2番目の溶液（番号2）を、600mgのMD-アクリラートを2番目の8mLバイアルに入れ、その後、30μLのAMPS、16mgのウサギ抗HRP抗体（Sigma；カタログ番号P7899）、80μLの過酸化水素（Sigma）、及び890μLの0.1M酢酸バッファー（pH5.5）を加えることによって調製した。
【０３２７】
1mLの量の溶液番号1を、1.8mLエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。（PV01／K90／DBDS／テトラ-BBE-PET）コート・ステンレス鋼ロッド（長さ20mm）を、0.75cm/sの浸漬速度にて、混合物中に20秒間浸し、その後、同じ速度で取り出した。そのロッドを、10分間風乾した。1mLの量の溶液番号2を、2番目の1.8mLエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。（PV01／K90／DBDS／テトラ-BBE-PET）コート及び溶液番号1コート・ロッドを、0.75cm/sの浸漬速度にて、溶液番号2に20秒間浸し、その後、同じ速度で取り出した。溶液番号2との接触で、レドックス反応が開始され、そして、PV01／K90／DBDS／テトラ-BBE-PETコート層上のMD-アクリラート・コート層の形成を引き起こした；MD-アクリラート・コーティングを10秒以内に硬化させた。
【０３２８】
コート・ロッドを、Optical Inferometer Microscope（Veeco）下で調べ、MD-アクリラート・コーティング層が70μmの厚さを持つことが明らかになった。
MD-アクリラート・コート・ロッドを、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む0.5mlの1×PBS（溶出溶液）の入った0.6mL微小遠心管に入れて、コーティングからの生物活性剤（抗体）の放出をアッセイした。
所定の間隔で19日間、200μLの溶出溶液を、チューブから取り出し、それを2つの100μLのアリコートに分け、そして、2枚の96ウェル・プレートに置いた。残りの300μLを微小遠心管から取り除き、そして、0.5mLの新しい溶出溶液（0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む1×PBS）を、MD-アクリラート・コート・ロッドを含む微小遠心管に加えた。
【０３２９】
96ウェル・プレート中の溶出液サンプルを、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を使用して、総ウサギ抗体分子放出及び活性について分析した。簡単に言えば、100μLの溶出溶液を、37℃にて1時間インキューベートし、その後、2mlのPBS／Tween20（Sigma）で3回洗浄した。ウェルを、室温にて1時間、100μLのStabilCoat（商標）（SurModics, Eden Prairie, MN）でブロッキングし、その後、2mlのPBS／Tween20で3回洗浄した。分子活性についての（PBS／Tween中）0.1ug/mLのHRP（Sigma；カタログ番号P8375）、又は（PBS／Tween中）0.08ug/mLのHRP-標識ヤギ抗ウサギIgG（Jackson Immunological；カタログ番号111-305-003）のいずれか100μLを、37℃にて1時間インキューベートした。ウェルを、2mlのPBS／Tween20で6回洗浄した。100μLのTMB Microwell Peroxidase Substrate System（KPL、カタログ番号50-76-00；Gaithersburg、MD）を、各ウェルに加えた。15分後に、96ウェル・プレートを、650nmの吸光度にて分光光度計（Tecan）によりHRP結合について分析した。検出可能な抗体を、各時点の溶出液サンプルにおいて確認した。結果を、表5及び図4に示す。
【０３３０】
【表５】
2009508658.tif 000014
【０３３１】
実施例40
MD-アクリラート（光開始重合）コート・ステンレス鋼ロッドのウサギ抗体取り込み及び放出
316V又は304Vステンレス鋼ロッド（直径0.035インチ（約0.889mm）；Small Parts Inc., Miami Lakes, FL）を、イソプロピルアルコール（IPA）を浸したα10クリーン-ワイプ（Texwipe）でそのロッドを拭くことによって浄化し、その後、蛇口の熱湯中、10%のValtron SP2200洗剤の溶液中で、そのロッドを10分間超音波処理した。その後、そのロッドを、脱イオン水で3回すすぎ、それに続いて、蛇口の熱湯中で1分間超音波処理した；その後、すすぎ及び超音波処理ステップを繰り返した。
【０３３２】
浄化したロッドを、脱イオンすすぎから出て来た後2分以内に（実施例39に記載の）0.5%の1,4-ビス（トリメトキシシリルエチル）ベンゼン溶液中に浸した。そのロッドを、モノシラン液中に3分間滞留させ、その後、1.0cm/sの速度にて引き抜いた。そのロッドを、室温にて2分間風乾し、その後、110℃にて5分間置いた。
PV01（15mg/mL）、DBDS（1mg/mL）、テトラ-BBE-PET（0.075mg/mL）、及びK90（20mg/ml；BASF）の溶液を、60%のIPA／40%の水中に調製した。シラン処理したロッドを、以下のパラメーターを使用して前記溶液中に浸漬コートした：
中に入れる速度＝2.0cm/s；滞留時間＝60秒；外に出す速度＝0.1cm/s
【０３３３】
コート・ロッドを、室温にて5分間風乾させ、その後、DymaxランプUV光チャンバー内で、回転させながら、3分間照明を行った。その後、浸漬手順を、120秒の滞留時間で繰り返した（その他の全ての浸漬パラメーターは同じもの）。
実施例13で調製したMD-アクリラート600mgを、8mL褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、5mgの（凍結乾燥した）DBDS、16mgのウサギ抗-HRP抗体（Sigma；カタログ番号P7899）、及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。1mLの量のMD-アクリラート溶液を、1.8mLエッペンドルフチューブ（VWR）に入れた。（PVO1／K90／DBDS／テトラ-BBE-PET）コード・ステンレス鋼ロッド（長さ20mm）を、0.75cm/sの浸漬速度にて、混合物に20秒間浸し、その後、同じ速度で取り出した。その後、そのロッドを、すぐに、回転させながら、DymaxランプUV光チャンバー内で3分間照明を行った。ロッドを、5分間風乾し、そして、浸漬と照明の手順をもう1回繰り返した。
【０３３４】
MD-アクリラート・コート・ロッドを、Optical Inferometer Microscope（Veeco）下で調べた；MD-アクリラート・コーティング層が20μmのコート厚を持っていた。
MD-アクリラート・コート・ロッドを、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む0.5mlの1×PBS（溶出溶液）の入った0.6mL微小遠心管に入れて、コーティングの分解及びコーティングからの生物活性剤（抗体）の放出をアッセイした。
所定の間隔で25日間、200μLの溶出溶液を、チューブから取り出し、それを2つの100μLのアリコートに分け、そして、2枚の96ウェル・プレートに置いた。残りの300μLを微小遠心管から取り除き、そして、0.5mLの新しい溶出溶液（0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む1×PBS）を、MD-アクリラート・コート・ロッドを持つ微小遠心管に加えた。
【０３３５】
前記96ウェル・プレートを、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を使用して、総ウサギ抗体分子放出及び活性について分析した。簡単に言えば、100μLの溶出溶液を、ウェルに加え、そして、37℃にて1時間インキューベートし、その後、2mlのPBS／Tween20（Sigma）で3回洗浄した。ウェルを、室温にて1時間、100μLのStabilCoat（商標）でブロッキングし、その後、2mlのPBS／Tween20で3回洗浄した。分子活性についての（PBS／Tween中）0.1ug/mLのHRP（Sigma；カタログ番号P8375）、又は（PBS／Tween中）0.08ug/mLのHRP-標識ヤギ抗ウサギIgG（Jackson Immunological；カタログ番号111-305-003）のいずれか100μLを、37℃にて1時間インキューベートした。ウェルを、2mLのPBS／Tween20で6回洗浄した。100μLのTMB Microwell Peroxidase Substrate System（KPL、カタログ番号50-76-00；Gaithersburg、MD）を、各ウェルに加えた。15分後に、96ウェル・プレートを、650nmの吸光度にて分光光度計（Tecan）によりHRP結合について分析した。検出可能な抗体を、各時点の溶出液サンプルにおいて確認した。
分解前のコーティングの初期重量に基づいて、抗体の理論上の最高血中濃度を計算した。ELISAによって実施した測定に加えて、MD-アクリラート・コート・ロッドを、様々な時点で秤量して、アミラーゼ消化のためロッドから失われたMD-アクリラート・コート層の物質量を測定した。結果を、表6及び図5に示す。
【０３３６】
【表６】
2009508658.tif 000015
【０３３７】
実施例41
MD-アクリラート・フィラメントのウサギ抗体取り込み及び放出
実施例13で調製したMD-アクリラート600mgを、8ml褐色瓶に入れた。そのMD-アクリラートに、5mgの（凍結乾燥した）DBDS、16mgのウサギ抗体抗-HRP（Sigma；カタログ番号P7899）、及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を加えた。その後、前記試薬を、37℃にて振盪機により1時間混合した。10μLの量の混合物を、22mmの長さの不透明なシリコーン・チューブ（P/N 10-447-01；Helix Medical, Carpinteria, CA）の中にピペットを使って入れた。チューブは、光源から15cmのDymax Lightweld PC-2照明システム（Dymax Corp.；光度6.5mW/cm2）内に置き、270秒間照明を行い、その後、取り出した。照明後に、後ろから始めて、チューブ上で鉛筆を転がすことによって、フィラメントをシリコーン・チューブから取り出した。フィラメントは、堅く、完全に架橋しており、余分な液体は存在しなかった。
【０３３８】
フィラメントを、0.121μg/mLのα-アミラーゼを含む0.5mlの1×PBS（溶出溶液）の入った1.7ml微小遠心管に入れた。所定の間隔で25日間、200μLの溶出溶液を、各チューブから取り出し、そして、100μLを2枚の96ウェル・プレートに置いた。残りの300μLをサンプルから取り除き、そして、0.121μg/mlのα-アミラーゼを含む0.5mlの新しい1×PBSと置き換えた。前記96ウェル・プレートを、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を使用して、総ウサギ抗体分子放出及び活性について分析した。簡単に言えば、100μLの溶出溶液を、ウェルに加え、そして、37℃にて1時間インキューベートし、その後、2mlのPBS／Tween20（Sigma）で3回洗浄した。そのウェルを、室温にて1時間、100μLのStabilCoat（商標）（SurModics）でブロッキングし、その後、2mlのPBS／Tween20で3回洗浄した。分子活性についての（PBS／Tween中）0.1ug/mlのHRP（Sigma；カタログ番号P8375）又は（PBS／Tween中）0.08ug/rnlのHRP-標識ヤギ抗ウサギIgG（Jackson Immunological；カタログ番号111-305-003）のいずれか100μLを、37℃にて1時間インキューベートした。ウェルを、2mlのPBS／Tween20で6回洗浄した。100μLのTMB Microwell Peroxidase Substrate System（KPL、カタログ番号50-76-00、Gaithersburg、MD）を、各ウェルに加えた。15分後に、96ウェル・プレートを、650nmの吸光度にて分光光度計（Tecan）によりHRP結合について分析した。検出可能な抗体を、それぞれの時点で確認した。結果を、表7及び図6に示す。
【０３３９】
【表７】
2009508658.tif 000016
【０３４０】
実施例42
REDOX重合によって形成したMD-アクリラート・ディスクの機械的試験
MD-アクリラート・コーティング溶液のレドックス重合によって形成されたMD-アクリラート・ディスクを、機械的特性について試験した。
最初の溶液（番号1）を、実施例13で調製したMD-アクリラート300mgを、8mlバイアルに入れ、その後、9mgのアスコルビン酸鉄（II）（Sigma）、30mgのアスコルビン酸（Sigma）、67μLのAMPS（Lubrizol）、及び1,000μLの脱イオン水を加えることによって調製した。溶液番号2を、MD-アクリラート300mgを、2番目の8mlバイアルに入れ、その後、30μLのAMPS、80μL過酸化水素（Sigma）、及び890μLの0.1M酢酸バッファー（pH5.5）を加えることによって調製した。
1番目と2番目の溶液の粘性を、ブルックフィールド粘度計により測定した。両方の溶液の平均粘性は、10.9cPであった。
【０３４１】
形成されたマトリックスの係数を、流動学的測定によって測定した。流動学的測定を実施するために、1番目と2番目の溶液を、レオメーター（Rheometric Scientific；モデル番号SR-2000）内の試験プレート上で組み合わせ、そして、混合物を、重合させて、マトリックスを形成した。データ記録を、前記プレートにおいてサンプルが硬化する前に開始した。簡単に言えば、100μLの溶液番号1と100μLの溶液番号2を、下側の試験プレート上で混合した。マトリックスを形成した時点で、マトリックスに重合化される混合物としての1番目と2番目の溶液の混合物が完全に接触するように、上側の試験プレートを下ろした。サンプルを、15秒以内に硬化させた。この硬化方法は、2つのプレート間の最大限の接触を確実にし、前もって形成されたマトリックスが試験プレート間に置かれるのと比べてより正確な試験結果をもたらす。
得られたMD-アクリラート・マトリックスは、27kPa〜30kPaの範囲の弾性（貯蔵）係数、及びたった約1kPaの粘性（損失）係数を持つ弾性固体の性質を持っていた。結果を、表8及び図7に示す。
【０３４２】
【表８】
2009508658.tif 000017
【０３４３】
実施例43
MD-アクリラート・コートPEBAXロッドの潤滑性及び耐久性試験
MD-アクリラート・コート部品の潤滑性及び靭性を評価するために、摩擦力試験を実施した。
50サイクル試験の最後の40サイクルにわたって摩擦試験を評価した。コート・ロッドを、水平ソリ様式の摩擦試験方法（以下に記載の改変ASTM D-l894）によって評価した。シリコーン・パッド（直径7mm）を水和させ、その後、200グラムのステンレス製ソリを包み込んだ。そのシリコーン・パッドを、ソリの反対側でしっかりクリップで留めた。その後、回転可能なアームを備えたソリを、コンピュータ・インタフェースを有する500グラムのChatillon Digital Force Gauge（DGGHS、500×0.1）に取り付けた。試験の表面を、マイクロ・ステッパー・モーター制御を使った22.5インチ位置調整レール卓（Compumotor SX6 Indexer/Drive）上に取り付けた。
【０３４４】
（実施例18からの）MDコート・ロッドを、脱イオン水中で水和させ、そして、1インチ（約2.5cm）離して試験表面上に固定した。（押さえ部分の力を500gにセットした）水和シリコーン・パッドを、50プッシュ/プル・サイクルの間、5cm切片上を0.5cm/secにて移動させ、そして、最終的な力の計測を、最後の40プッシュ/プル・サイクルにわたって得た。
表9及び図8に示されているように、ベンチマークの合成コーティング（米国特許番号第6706408B2号の実施例1を参照のこと）と比較した、MD-アクリラート・コート・ロッドは、優秀な潤滑性及び耐久性を有するコーティングを提供した；そのロッドは、光開始剤を含むMD-アクリラート製剤でコートされており、力のグラムは、最後の40サイクルに関して比較的一定にとどまり、耐久性コーティングを示唆した。
【０３４５】
【表９】
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【０３４６】
実施例44
アシル化マルトデキストリン（ブチリル化-MD）の調製
張り出したブチリル基を持つマルトデキストリンを、異なるモル比にて無水酪酸を結合させることによって調製した。
ブチリル化MD（1つのブチル／4つのグルコース単位、1：4 B/GU）を提供するために、以下の手順を実施した。マルトデキストリン、（MD；Aldrich；11.0g；3.67mmole；DE（デキストロース同等物）：4.0-7.0）を、撹拌しながら600mLのジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解させた。マルトデキストリンのサイズを、2,000Da〜4,000Daの範囲内になるように計算した。反応溶液を完成させた時点で、1-メチルイミダゾール（Aldrich；2.0g、1.9mls）及び無水酪酸（Aldrich；5.0g、5.2mls）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を、室温にて4時間撹拌であった。この後、反応混合物を、水でクエンチし、そして、1,000MWCO透析用チューブを使用してDI水に対して透析した。ブチリル化デンプンを、凍結乾燥により単離して、9.315g（85%の収率）を得た。NMRでは、1：3 B/GU（1.99mmolesブチル/gサンプル）のブチリル化を確認した。
【０３４７】
ブチリル化MD（1：8 B/GU）を提供するために、2.5g（2.6mL）の無水酪酸を、先に記載した無水酪酸の量と置き換えた。79%の収率（8.741g）を得た。NMRでは、1：5 B/GU（1.31mmolesブチル/gサンプル）のブチリル化を確認した。
ブチリル化MD（1：2 B/GU）を提供するために、10.0（10.4mL）の無水酪酸を、先に記載した無水酪酸の量と置き換えた。96%の収率（10.536g）を得た。NMRでは、1：2 B/GU（3.42mmolesブチル/gサンプル）のブチリル化を確認した。
【０３４８】
実施例45
アクリル化アシル化マルトデキストリン（ブチリル化-MD-アクリラート）の調製
張り出したブチリル及びアクリラート基を持つアシル化マルトデキストリン・マクロマーを、異なるモル比にて無水酪酸を結合することによって調製する。
【０３４９】
ブチリル化MD-アクリラート（1つのブチル／4つのグルコース単位、1：4 B/GU）を提供するために、以下の手順を実施した。MD-アクリラート（実施例13；1.1g；0.367mmoles）を、撹拌しながら、60mLのジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解させた。反応溶液が完成した時点で、攪拌しながら、1-メチルイミダゾール（0.20g、0.19mls）及び無水酪酸（0.50g、0.52mls）を加えた。その反応混合物を、室温にて4時間撹拌した。この後、その反応混合物を、水でクエンチし、そして、1,000MWCO透析用チューブを使用してDI水に対して透析した。ブチリル化デンプン・アクリラートを、凍結乾燥によって単離して、821mg（75%の収率、分離中の材料損失）を得た。NMRでは、1：3 B/GU（2.38mmolesブチル/gサンプル）のブチリル化を確認した。
【０３５０】
実施例46
アクリル化アシル化マルトデキストリン（ブチリル化- MD-アクリラート）の調製
張り出したブチリル及びアクリラート基を持つマルトデキストリンを、異なるモル比で無水酪酸を結合することによって調製した。
ブチリル化MD-アクリラートを提供するために、以下の手順を実施する。ブチリル化MD（実施例43；1.0g；0.333mmole）を、撹拌しながら、60mLのジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解させる。反応溶液が完成した時点で、実施例12からのEA-NCO溶液（353mg；2.50mmole）を、留去し、そして、脱水DMSO（1.0mL）中に溶解させる。2つのDMSO溶液を、混合し、そして、55℃にて一晩加熱した。そのDMSO溶液を、透析用チューブ（1000 MWCO）中に入れ、そして、3日間、水に対して透析する。マクロマー溶液を、濾過し、そして、凍結乾燥して、白色の固体を得た。
【図面の簡単な説明】
【０３５１】
【図１】一定期間にわたる、アミラーゼで処理したマルトデキストリン-アクリラート・フィラメントから放出される累積BSAのグラフである。
【図２】一定期間にわたる、アミラーゼで処理したマルトデキストリン-アクリラート／フォト-PVPコートPEBAXロッドから放出される累積BSAのグラフである。
【図３】一定期間にわたる、アミラーゼで処理したマルトデキストリン-アクリラート・フィラメントから放出される活性及び総IgG Fabフラグメントの累積吸光度値のグラフである。
【図４】一定期間にわたる、アミラーゼで処理したマルトデキストリン-アクリラート（レドックス）／フォト-PVPコート・ステンレス鋼ロッドから放出される活性及び総IgGの累積吸光度値のグラフである。
【図５】一定期間にわたる、アミラーゼで処理したマルトデキストリン-アクリラート（光開始）／フォト-PVPコート・ステンレス鋼ロッドから放出される活性及び総IgGの累積吸光度値、並びに上記マルトデキストリン-アクリラート・コーティングの分解率（%）のグラフである。
【図６】一定期間にわたる、アミラーゼで処理したマルトデキストリン-アクリラート・フィラメントから放出される活性及び総IgGの累積吸光度値、並びに上記フィラメントの分解率（%）のグラフである。
【図７】一定期間にわたる、REDOX重合により形成されたマルトデキストリン-アクリラート・マトリックスの係数のグラフである。
【図８】マルトデキストリン-アクリラート・コートPEBAXロッド対合成ポリマー・コートPEBAXロッドの連続荷重試験（repetitive force testing）のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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