(57)【要約】式（Ｉ）：2009530246.tif 000098［式中：Ｒ１〜Ｒ８およびｎは明細書中に定義される］で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物が提供される。医薬として、ならびに神経学的および神経精神病学的障害、特に、精神病、認知症または注意力欠陥障害を治療するための医薬の製造における化合物の使用がまた開示される。さらに、本発明は、これらの化合物を製造する方法およびその医薬処方を含む。
2009530246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009530246.tif 000092
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ，シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
ただし、Ｒ５がＨ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される場合、その時、Ｒ７はＨではなく；
Ｒ６は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびフルオロから選択され；および
ｎは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択される、請求項１、２または３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択される、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ブロモ、シアノ、およびメトキシエトキシから選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択され、Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される、請求項１−６のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される、請求項１−６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｈ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ブロモ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；Ｒ５およびＲ７が両方Ｈではない、請求項１−６のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＨである、請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０および１から選択される、請求項１−１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド；
２−［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［３−シアノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミドである、請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
医薬としての使用のための請求項１−１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療における使用のための請求項１−１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトを含む、哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１−１３のいずれか記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の調製における請求項１−１３のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２０】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
請求項１−１３のいずれか記載の化合物、および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2009530246.tif 000093
［式中：Ｒ５、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ８およびｎは、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009530246.tif 000094
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）と同義であって、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（ＸＶ）：
【化４】
2009530246.tif 000095
［式中：Ｒ５、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ８およびｎは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化５】
2009530246.tif 000096
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（ＸＶＩ）：
【化６】
2009530246.tif 000097
［式中：Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは式（Ｉ）と同義であって、Ｌは脱離基を表す］
で示される化合物を工程（ｂ）記載の式（ＩＶ）の化合物と反応させ、その後、
・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
・請求項１記載の化合物を請求項１記載の別の化合物に変換してもよく；および／または
・塩または溶媒和物を形成してもよいことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経学的および神経精神病学的障害、特に精神病、認知症または注意力欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は、これらの化合物の製造方法およびその医薬処方を包含する。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称される、２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳において見出され、その分布は、グリシン作用性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称されるＧｌｙＴ１の３つの変種の存在を明らかにし（Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において特有の分布を示す。該変種は、異なるスプライシングおよびエクソンの利用によって現れ、Ｎ末端領域が異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄において見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布に密接に対応する（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８、ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の識別特性は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が選択的に、各々、ＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））、さらに、ＮＭＤＡ介在性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意力欠陥障害および器質脳症候群を治療するために用いることができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多数の病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増加する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
【０００４】
グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野にてすでに知られている。
【特許文献１】国際公開第０３／０５５４７８号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８
【非特許文献４】ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３
【非特許文献５】ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）
【非特許文献６】Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５）
【非特許文献７】ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６）
【非特許文献８】ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）
【非特許文献９】ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）
【非特許文献１０】Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する新規クラスの化合物が見出された。該化合物は、統合失調症を含む、特定の神経学的および神経精神病学的障害の治療に用いることができる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2009530246.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
ただし、Ｒ５がＨ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される場合、その時、Ｒ７はＨではなく；
Ｒ６は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびフルオロから選択され；および
ｎは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
「Ｈ」は水素をいう。
【０００８】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる語は、全ての異性体中の直鎖または分岐アルキル基をいう。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０００９】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基をいい、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは上記と同義である。
【００１０】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル」なる語は、（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）基をいい、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは上記と同義である。
【００１１】
本明細書に用いられるように、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素原子からなるシクロアルキル基、すなわち、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンをいう。
【００１２】
本明細書に用いられるように、「ハロゲン」およびその略語「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００１３】
本明細書に用いられるように、「ハロＣ１−Ｃ４アルキル」なる語は、いくつかのフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（これらの原子の混合を含む）で置換されている上記のＣ１−Ｃ４アルキルをいう。ハロＣ１−Ｃ４アルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−Ｃ４アルキル基は、ハロゲン原子で置換される全水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−Ｃ４アルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書に用いられるように、「ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ」なる語は、いずれかのフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（これらの原子の混合を含む）で置換されている上記のＣ１−Ｃ４アルコキシ基をいう。ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換される全水素原子を有していてもよい。ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基の例として、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書に用いられるように、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」なる語は、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基をいう。一例として−ＳＯ２ＣＨ３がある。
【００１６】
一の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシおよびハロから選択される。一の実施態様において、ハロ基は、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択される。一の実施態様において、ハロ基はクロロおよびフルオロから選択される。
【００１７】
一の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、シアノおよびブロモから選択される。一の実施態様において、ハロ基は、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択される。一の実施態様において、ハロ基は、クロロおよびフルオロから選択される。一の実施態様において、ハロ基はフルオロである。一の実施態様において、Ｒ２はフルオロである。一の実施態様において、Ｒ２はＣＦ３である。
【００１８】
一の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、およびシアノから選択される。一の実施態様において、ハロ基は、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択される。一の実施態様において、ハロ基は、クロロおよびフルオロから選択される。一の実施態様において、ハロ基はフルオロである。
【００１９】
一の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、メチル、ハロ、およびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４はＨである。一の実施態様において、Ｒ４はフルオロである。
【００２０】
一の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される。一の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ブロモ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される。
【００２１】
一の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される。一の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される。一の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ブロモ、シアノ、およびメトキシエトキシから選択される。一の実施態様において、Ｒ５はシアノである。
【００２２】
一の実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される；ただし、Ｒ５がＨ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される場合、その時、Ｒ７はＨではない。
【００２３】
一の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択され、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される。
【００２４】
一の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される。
【００２５】
一の実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、シアノおよびハロから選択され、ただし、Ｒ５がＨ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される場合、その時、Ｒ７はＨではない。さらなる実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、クロロ、ブロモおよびシアノから選択され、ただし、Ｒ５が、Ｈ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される場合、その時、Ｒ７はＨではない。
【００２６】
一の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ブロモ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；Ｒ５およびＲ７は、両方Ｈではない。
【００２７】
一の実施態様において、Ｒ６はＨである。
【００２８】
一の実施態様において、ｎは０および１から選択される。さらなる実施態様において、ｎは１である。
【００２９】
一の実施態様において、式（Ｉａ）：
【化２】
2009530246.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
ただし、Ｒ５がＨ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される場合、その時、Ｒ７はＨではなく；
ｎは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉｂ）：
【化３】
2009530246.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル，およびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノから選択され；
またはＲ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ブロモ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒ５およびＲ７は両方Ｈではなく；
Ｒ６は、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉｃ）：
【化４】
2009530246.tif 000006
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；
ただし、Ｒ５がＨ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される場合、その時、Ｒ７はＨではなく；
Ｒ６は、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉｄ）：
【化５】
2009530246.tif 000007
［式中：
Ｒ２はハロであり；
Ｒ４はハロであり；
Ｒ５はシアノであり；および
ｎは、０および１から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３３】
一の実施態様において、上記式（Ｉｄ）において、Ｒ２およびＲ４は両方フルオロである。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉｅ）：
【化６】
2009530246.tif 000008
［式中：
Ｒ２はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５はシアノであり；および
ｎは０および１から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３５】
式（Ｉ）の全ての特徴および実施態様は、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）に準用する。誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか１つの特徴の実施態様は、本発明の化合物の別の特徴のいずれかの実施態様と合わせ、さらなる実施態様を生じさせうる。
【００３６】
本明細書に用いられるように、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物のいずれかの塩、第四級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物に比べてより大きな水溶解度のため、医薬用途に特に適当である。かかる塩は、明らかに、医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有するにちがいない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファー硫酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインで形成される塩基付加塩；ならびに内部形成塩が含まれる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製および／または非治療的、例えば、インビトロ状況での使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。塩は、適当な化学量論を有しうる。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量論を有しうる。非整数の化学量論的割合がまた見込まれる。
【００３７】
本明細書に用いられるように、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成された可変化学量論の複合体をいう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物活性に干渉しなくてもよい。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一の実施態様において、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一の実施態様において、用いられる溶媒は水である。
【００３８】
本発明の化合物の例として、
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド；
２−［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３９】
さらなる例として、
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−｛３−［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４０】
さらなる例として、
２−｛３−［３−シアノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−｛３−［（メチルオキシ）メチル］フェニル｝アセトアミド；
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態での結晶化能を有しうる。これは、多形として知られる特徴であり、当然のことながら、かかる多形（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内にある。多形は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に反応して生じることができ、また、結晶化方法の変化を起因しうる。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野で既知の種々の物理的特徴によって識別されうる。
【００４２】
本明細書に記載されるある種の化合物は、立体異性形態で存在しうる（すなわち、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有しうるか、またはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。同様に、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物が式において示される以外の互変形態で存在することもあり、これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【００４３】
一の実施態様において、本発明の化合物の光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、化合物が、所望の異性体の約９０重量％以上、例えば、所望の異性体の約９５重量％以上、または所望の異性体の約９９重量％以上、化合物の異性体（複数でも可）の総重量に対する前記重量％を含有することを意味する。
【００４４】
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって製造されうる。特に明記しない限り、予め定義された変数は、その予め定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的合成法を以下に示し、次いで、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって一部記載される有機合成の分野にて既知の方法によって調製されうる。また、下記のスキームの全てにおいて、必要に応じて、化学の一般原則にしたがって、感受性または反応基についての保護基を用いることが十分に理解されると認識する。保護基は、有機合成の標準的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易想到である方法を用いて、化合物合成の適当な段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明には、両方の可能な立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体も同様に含まれる。立体化学がある特定の位置で変化ものとして示される場合、立体異性体の混合物を得ることができ、示される場合、該混合物は分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段によって分離すればよい。化合物が単一の鏡像異性体であることが好ましい場合、立体特異的合成によって、または最終生産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分解によって得られうる。最終生産物、中間体または出発物質の分解は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって達成されうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【００４６】
以下の方法において、特に明記しない限り、置換基は、式（Ｉ）と同一の意味を有する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
2009530246.tif 000009
［式中：Ｒ５、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ８およびｎは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
2009530246.tif 000010
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）と同義であって、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（ＸＶ）：
【化９】
2009530246.tif 000011
［式中：Ｒ５、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ８およびｎは式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化１０】
2009530246.tif 000012
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）方法（ｂ）に記載されるように、式（ＸＶＩ）：
【化１１】
2009530246.tif 000013
［式中：Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは式（Ｉ）と同義であって、Ｌは脱離基を表す］
で示される化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させ、その後、所望により、
・いくつかの保護基を除去してもよく、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく、および／または
・塩もしくは溶媒和物を形成してもよいことを含む方法を提供する。
【００４８】
方法（ａ）について、式（ＩＩ）の化合物は、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物で処理してもよい。
【００４９】
方法（ｂ）について、式（ＸＶ）の化合物は、種々の当該分野にて既知の方法を用いて式（ＸＶＩ）のアニリンとの反応によって式（Ｉ）の化合物に変換されうる。例えば、工程（ｖｉ）は、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはＯ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、酸（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）のアニリンとの反応によって達成されうる。
【００５０】
方法（ｃ）について、Ｌの例として、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。一の実施態様において、Ｌはハロゲンであって、方法は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行われる。
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的方法によって、例えば、スキーム１に示されるように調製されうる。例えば、式（ＩＶ）のアニリンは、不活性溶媒、例えば、ジオキサン中で塩化クロロアセチルと合し、加熱し、式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
【化１２】
2009530246.tif 000014
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、スキーム２に示されるように、酸化剤、例えば、過酸化水素を用いて式（Ｖ）の化合物の脱硫によって調製されうる。
【化１３】
2009530246.tif 000015
【００５３】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム３に示されるように、アンモニア源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下において、式（ＶＩ）のケトチオアミドを式（ＶＩＩ）の適当なケトンで処理することによって調製されうる。一の実施態様において、該反応は、室温または高温、好ましくは、高温、例えば、還流温度で溶媒、例えば、イソプロパノール中にて行われる。
【化１４】
2009530246.tif 000016
【００５４】
式（ＶＩ）のチオアミドは、例えば、スキーム４に示されるように、室温で不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル中で有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、硫化水素で処理することによって式（ＶＩＩＩ）のアシルニトリルから調製されうる。式（ＶＩＩＩ）のアシルニトリルは、高温、例えば、１５０℃以上で好ましくは、溶媒の非存在下で、適当な酸塩化物（ＩＸ）およびシアン化物源、都合良くは、シアン化銅（Ｉ）から調製されうる。
【化１５】
2009530246.tif 000017
【００５５】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム５に示されるように合成されうる。
【化１６】
2009530246.tif 000018
［式中：Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）と同義である］
【００５６】
式（Ｘ）のアリールグリシンは、工程（ｉ）、標準的方法、例えば、メタノール中の式（Ｘ）の化合物と塩化チオニルまたは塩化アセチルとの反応、次いで、水性アンモニアとの中間体メチルエステル塩酸塩の後続反応によって、式（ＸＩ）の対応するアリールグリシンアミドに変換されうる。
【００５７】
式（ＸＩ）のアリールグリシンアミドは、工程（ｉｉ）、式（ＸＩＩ）のケトンとの縮合によって、例えば、Ｈ−Ｙゼオライトなどの触媒の存在または非存在下において、メタノールなどの不活性溶媒中で加熱することによって式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換されうる。
【００５８】
式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＩＩ）の化合物の酸化、工程（ｉｉｉ）は、当該分野にて既知の方法、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応によって達成されうる。
【００５９】
式（ＸＶ）の化合物は、スキーム６に示されるように調製されうる。
【化１７】
2009530246.tif 000019
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）の化合物と同義である］
【００６０】
式（ＸＩＶ）の化合物は、工程（ｉｖ）、例えば、必要に応じて、室温また高温で、ジメチルホルムアミドなどの適当な不活性溶媒中で、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下において、適当なハロエーテルとの反応によって式（ＩＩ）の化合物から標準的方法を用いて調製されうる。
【００６１】
式（ＸＶ）の酸を得るための式（ＸＩＶ）の化合物からエステル基Ｒの除去、工程（ｖ）は、既知の方法、例えば、必要に応じて、加熱の有無に関わらず、水性メタノールまたは水性エタノールなどの、不活性溶媒中で、水酸化ナトリウムなどの塩基の使用によって達成されうる。
【００６２】
式（ＸＶＩ）の化合物は、従来の化学反応を用いて式（ＸＶ）の化合物から調製されうる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、標準的技法を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換されうる。例えば、基Ｒ１は、従来の化学反応を用いて別の基Ｒ１および同様の基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に変換されうる。塩は、従来どおりに、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
【００６４】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。化合物は、選択的に、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害しうる。本発明のいくつかの化合物は、混合型ＧｌｙＴ−１／ＧｌｙＴ−２活性を有しうる。
【００６５】
かかる化合物は、ある種の神経学的および神経精神病学的障害の治療に適当であろう。本明細書に用いられるように、「治療」および「治療すること」なる語は、確立された症状の緩和および／または治療および予防をいう。
【００６６】
ＧｌｙＴ１トランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーは、下記のアッセイによって決定されうる：
【００６７】
１）グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２］中で成長させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで成長させた細胞を採取し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで２．５倍に連続希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（１，０００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を各ウェル［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。
【００６８】
２）グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２］中で成長させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで成長させた細胞を採取し、凍結させた。アッセイについて、細胞を解凍し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に１．３２ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで４倍に連続希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液（１．３２ｘ１０６）に加え、５ｕＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有するＬＶ３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（３３００細胞／ウェル）。基質（５ｕＬ）を各ウェル［２．５ｕＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［３Ｈ］−グリシンの１：１００希釈液］に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値をＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いて決定した。
【００６９】
化合物が５．０以上のｐＩＣ５０値を有するならば、化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターで活性を有しうる。下記の実施例化合物１−５９は、６．０以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値を有することが見出された。本発明のいくつかの化合物は、７．０以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【００７０】
したがって、本発明の一の態様において、医薬として用いるための、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００７１】
医薬として本発明の化合物を用いるために、正常に標準的薬務にしたがって医薬組成物中に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【００７３】
本明細書に用いられるように、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変化させる医薬の投与によって治療されてもよい障害をいう。前述するように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周辺のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。ある量のグリシンが、ＮＭＤＡ受容体の効率的機能に必要であるので、局所濃度に対する変化は、ＮＭＤＡ介在性神経伝達に影響を及ぼしうる。前述するように、ＮＭＤＡ介在性神経伝達における変化は、認知症、うつ病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意力欠陥障害および自閉症などのある種の精神神経疾患に関与している。したがって、ＧｌｙＴ１トランスポーター活性の変化は、かかる障害に影響を及ぼすことが期待される。
【００７４】
本発明の文脈内で、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００７５】
特に、式（Ｉ）の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神障害；ならびに特定不能の精神障害（２９８．９）の治療に有用である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の治療に有用でありうる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用でありうる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物はまた、物質依存および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療に有用でありうる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物はまた、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物はまた、摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを含む）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む）；肥満；強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の治療に有用でありうる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物はまた、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用でありうる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の治療に有用でありうる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物はまた、認識機能障害の治療に有用でありうる。本発明の文脈内で、認識機能障害なる語には、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を含む認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識機能障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識機能障害、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症に関連する認識機能障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識機能障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物はまた、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神障害および認識機能障害に付随する精神病状態などの他の疾患に関連するかまたはその結果として認識機能障害の治療に有用でありうる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物はまた、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全の治療に有用でありうる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物はまた、抗けいれん薬として有用でありうる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物におけるけいれん、特にヒトにおけるてんかんの治療に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、欠神発作を含む続発性全身発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含むことが意図される。本発明はまた、けいれんの治療方法であって、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。てんかんの治療は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の非毒性抗けいれん性有効量の投与によって行われうる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患がもたらす疼痛の治療に有用でありうる。
【００８８】
他の障害には、良性健忘症、幼児期学習障害および閉鎖性頭部外傷、パーキンソン病、運動異常障害、認識機能障害、嘔吐、運動障害、記憶喪失、概日リズム障害、攻撃性および眩暈が含まれる。
【００８９】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすい、ヒトを含む、哺乳動物の治療方法であって、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００９０】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の調製における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００９１】
一の実施態様において、前述の使用または方法によって治療されるＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、精神病（統合失調症を含む）、認知症または注意力欠陥障害である。一の実施態様において、障害は統合失調症である。
【００９２】
本明細書に用いられるように、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬剤または医薬品の量を意味する。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物はまた、定型および非定型抗精神病薬などの、他の活性成分との組み合わせに適当であり、精神異常の治療の改善を提供しうる。
【００９４】
したがって、本発明はまた、
ｉ）本発明の化合物および抗精神病薬を含む組み合わせ生成物；
ｉｉ）ｉ）記載の組み合わせ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療するのに用いるための上記ｉ）記載の組み合わせ生成物の使用；
ｉｖ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療するのに用いるための上記ｉ）記載の組み合わせ生成物；
ｖ）本発明の化合物を含む第１の剤形および同時治療投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）；
ｖｉ）医薬として用いるための上記ｉ）記載の組み合わせ生成物；
ｖｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態の治療方法であって、上記ｉ）記載の組み合わせ生成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本発明の組み合わせ療法は、併用投与されうる。併用投与によれば、個々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療薬の治療的投与の該投与計画は、一般に、補助治療的投与として当業者および本明細書によって言及される；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の抗精神病薬を個々の投与を受けるが、同一または重複の治療的投与を受ける、あらゆる治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助治療的投与の一の実施態様において、患者は、典型的には、一定期間に１種または複数の成分の治療的投与で安定にし、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に対する併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に対する少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与を含む。
【００９６】
本発明の併用療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与によれば、同時に投与される、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして、個々の成分を一緒に投与する投与計画を意味する。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供されてもよい。
【００９７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者に対し式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の補助治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のために有用な式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対して少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。
【００９９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１００】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与による精神障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神障害の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
本発明に有用な抗精神病薬の例として、限定するものではないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン類；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン類；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン類；チエノベンゾジアゼピン類；ベンズイソキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンズイソチアゾリルピペラジン類；ラモトリジンなどのトリアジン類；モリンドンなどのジヒドロインドロン類；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【０１０２】
選択される抗精神病薬の商標名および供給元の例は以下のとおりである：
クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いてもよい。他の抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。
【０１０３】
有利には、本発明に記載の化合物が、１種または複数の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに認識強化薬などの抗うつ薬と併用して用いられうることは、当業者に明らかであろう。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、通常、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与ならびに吸入または吹き込みによる投与（口または鼻のいずれかを介する）に適当な形態に適している。特定の患者にとって最も適当な手段は、治療されている病態の特性および重篤度ならびに活性化合物の特性に依存するであろう。一の実施態様において、経口投与が提供される。
【０１１２】
経口投与に適当な処方は、各々が所定量の活性化合物を含有する個々の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１１３】
舌下またはバッカル投与に適当な処方には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
【０１１４】
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み；該溶液は、対象であるレシピエントの血液と等張でありうる。かかる溶液は、静脈内投与されるかあるいは皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【０１１５】
直腸投与に適当な処方は、活性成分および坐剤基剤、例えば、ココアバターを形成する１種または複数の固形担体含む単位投与量の坐剤として提供されうる。
【０１１６】
局所または鼻腔内用途に適当な処方には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油が含まれる。かかる処方に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１１７】
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１１８】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１種または複数の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１１９】
非経口投与用の水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水で溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１２０】
正確な投与量が、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、かかりつけ医の最終的な判断によるものであることは明らかであろう。該化合物は、単回投与または分割投与量で投与されてもよく、１回または複数回、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１２１】
統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害薬によって媒介される神経学的および精神神経学的障害の治療のための（体重約７０ｋｇの）ヒトに対する経口、舌下、非経口、バッカル、直腸、鼻腔内または局所投与の場合、本発明の用いるための活性成分の提示される投与量は、単位投与量当たり活性成分が約１〜約１０００ｍｇ、例えば、約５〜約５００ｍｇ、または約１０〜約１００ｍｇであり、例えば、１日に１〜４回投与されうる。
【０１２２】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【０１２３】
略語：
ｓ．ｇ．          比重
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ            Ｎ−メチルピロリジノン
ｉＰｒＯＨ        イソプロピルアルコール
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
【０１２４】
分析的ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
方法Ａ
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３ｕｍ
移動相：        Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：          ５分の実行時間：４分かけて３％Ｂ〜９７％Ｂ
流速：          ３ｍｌ／分
ＵＶ波長域：    ２２０−３３０ｎｍ
温度：          ３０℃
【０１２５】
方法Ｂ
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、粒径１．７ｕｍ
移動相：      Ａ：水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：        ２分の実行時間：１．３分かけて３％Ｂ〜９７％Ｂ
流速：        １ｍｌ／分
ＵＶ波長域：  ２２０−３３０ｎｍ
温度：        ３０℃
【０１２６】
分取ＨＰＬＣ条件：
分取ＨＰＬＣは、物質が、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ  ５ｕｍカラム（１０ｃｍｘ２１．２ｍｍ）上の高速液体クロマトグラフィーに付して精製され；溶出溶媒が、水（０．１％ＴＦＡを含有）（Ａ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）（Ｂ）であって；８ｍＬ／分の流速の３０−８５％Ｂの勾配溶出での１０分の実行時間および２５４ｎｍのＵＶ検出である方法をいう。
【０１２７】
ＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）は、ＨＰＬＣによる精製をいい、ここで、フラクション回収は、目的化合物についてのプログラム化質量イオンの検出によって引き起こされる。
【０１２８】
マスディレクティッド自動精製システムクロマトグラフィー条件：
方法１
カラム：          Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  １９ｍｍｘ１００ｍｍまたは３０
ｍｍｘ１００ｍｍ、粒径５ｕｍ
移動相：          Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：            分析的実行時間による１０分勾配を有する１３．５分の実行時間
流速：            ２０または４０ｍｌ／分
【０１２９】
方法２
ＵＶによる検出であって、フラクション回収は、目的化合物についてのプログラム化質量イオンの観察によって引き起こされる。用いられるソフトウェアは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘ  バージョン４．０である。用いられるカラムは、典型的には、寸法が内径２０ｍｍｘ長さ１００ｍｍのＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相粒径は、５ｕｍである；溶出溶媒は、水＋０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル：水  ９５：５＋０．０５％ギ酸（溶媒Ｂ）である。目的化合物の分析的実行時間によって用いられる５種類の方法がある。各々、１５分の実行時間を有し、１０分の勾配、次いで、５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む；ＭＤＰ  １．５−２．２＝０−３０％；ＭＤＰ  ２．０−２．８＝５−３０％；ＭＤＰ  ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ；ＭＤＰ  ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ；ＭＤＰ  ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ；流速２０ｍＬ／分。
【０１３０】
一般に、精製がＭＤＡＰの使用に関する場合、特に明記しない限り、方法１を用いる。
反応が、先の、より完全に記載される反応と同様の方法で行われているように記載される場合、用いられる一般的反応条件は本質的に同一であった。用いられる処理条件は、当該分野にて標準的なタイプであるが、一の反応から別のものに適合されていてもよい。その後の製法において、番号で記載例または実施例の生成物についての関連が典型的には提供される。このことは、用いられる出発物質を同定するために技術のある化学者に対してほとんど支援しない。出発物質は、必ずしも言及される群から調製されていなくてもよい。特に明記しない限り、全反応は、アルゴン下で実施されたかまたはアルゴン下で実施されうる。
【実施例】
【０１３１】
記載例および実施例
記載例１：アミノ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル  塩酸塩
【化１８】
2009530246.tif 000020
塩化チオニル（５ｍｌ；６８．９ｍｍｏｌ；１．５当量）を、アルゴン下、４５分かけて氷浴で冷却されたメタノール（１００ｍｌ）に滴下した。４−トリフルオロメチルフェニルグリシン（１０ｇ；４５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４０時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で蒸発させた。得られた固体をメタノール（２００ｍｌ）で溶解し、減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、生成物を濾過し、乾燥し、塩酸塩として標記化合物を得た（１２ｇ；９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．００（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２３４（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２  理論値２３３。保持時間１．５５分。
【０１３２】
記載例２：２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化１９】
2009530246.tif 000021
アミノ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル  塩酸塩Ｄ１（１２ｇ；４４．５ｍｍｏｌ）を、０．８８アンモニア（２２０ｍｌ；約３．３ｍｏｌ）で溶解した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍｌｘ５）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（８．９２ｇ；９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２１９（ＭＨ＋）。Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ  理論値２１８。保持時間１．１３分。
【０１３３】
記載例３：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２０】
2009530246.tif 000022
２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドＤ２（８．９２ｇ；４０．９ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、メタノール（３５０ｍｌ）中でシクロヘキサノン（４．２４ｍｌ；４０．９ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（８．９２ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。室温に冷却し、氷浴で冷却した後、反応混合物を濾過した。固体をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（１０．５９ｇ；８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３５−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２９９（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ  理論値２９８。保持時間２．５７分。
【０１３４】
記載例４：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２１】
2009530246.tif 000023
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３２ｇ；３５．５ｍｍｏｌ；１当量）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ３（１０．５９ｇ；３５．５ｍｍｏｌ）に加え、反応物を、アルゴン下、室温で一晩攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌し、次いで、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合したＤＣＭ抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、標記生成物を得た（５ｇ）。濾過したＮａ２ＳＯ４をメタノール−ＤＣＭで数回さらに洗浄し、さらなる標記生成物を得、総量１０．６９ｇを得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２９７（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ  理論値２９６。保持時間３．１４分。
【０１３５】
記載例５：｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝酢酸エチル
【化２２】
2009530246.tif 000024
水素化ナトリウム（０．２４ｇの油中６０％分散液；５．９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ４（１．６ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中攪拌溶液に１５分かけて滴下した。完全に添加すると、溶液をさらに１５分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル（０．９９ｇ；０．６６ｍｌ；５．９５ｍｍｏｌ）を１分かけて一定の流れとして加え、混合物をさらに１８時間攪拌した。過剰の水素化ナトリウムを水を慎重に加えることによって分解し、次いで、得られた混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌｘ４）で抽出した。合した抽出液を、水（５００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン中０−５０％酢酸エチル勾配で溶出しながら、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色ろう状固体として標記化合物を得た（１．６ｇ；７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ，ｔを含む，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．１０（８Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値３８３（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値３８２。保持時間３．７６分。
【０１３６】
記載例６：｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝酢酸
【化２３】
2009530246.tif 000025
２Ｎ水酸化ナトリウム（３．１８ｍｌ；６．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、メタノール（７０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝酢酸エチルＤ５（２．０３ｇ；５．３１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。水層を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機抽出液を、相分離カートリッジに通し、溶媒を真空中で除去し、標記化合物を得た（１．７２ｇ；９１％）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値３５５（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値３５４。保持時間３．１２分。
【０１３７】
記載例７：塩化｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセチル
【化２４】
2009530246.tif 000026
ＤＣＭ（６５ｍｌ）中｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ６（１．４ｇ；３．９５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．７６ｍｌ；８．６９ｍｍｏｌ；２．２当量）およびＤＭＦ（３滴）を加え、反応物を、室温で１時間アルゴン下にて攪拌した。減圧下で蒸発させ、標記化合物を得（１．４６ｇ；９９％）、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２０−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７０−２．１５（７Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）  実測値３６９（メチルエステルについてのＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３  理論値３６８。保持時間３．５３分。
【０１３８】
記載例８：アミノ｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸メチル  塩酸塩
【化２５】
2009530246.tif 000027
アルゴン下、氷冷メタノール（３０ｍｌ）に、３０分かけて塩化チオニル（１５．４４ｍｌ；０．４２２ｍｏｌ）を慎重に滴下した。アミノ｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸（５．０ｇ；２１．２８０ｍｍｏｌ）を加え、冷却しながら氷を除去し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応物を減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで、濾過し、塩酸塩として標記生成物を得た（５．７５ｇ；９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），９．１０（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値２５０（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ３  理論値２４９。保持時間１．５２分。
【０１３９】
記載例９：２−アミノ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
【化２６】
2009530246.tif 000028
塩酸塩としてアミノ｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸メチルＤ８（５．７５ｇ；２０．１４ｍＭｏｌ）を、０．８８アンモニア（７５ｍｌ；約１．１ｍｏｌ）で溶解し、室温で１６時間アルゴン下にて攪拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、抽出液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で白色固体に蒸発させ、減圧下で乾燥し、標記化合物を得た（３．７０ｇ；７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．２２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値２３５（ＭＨ＋）。Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２  理論値２３４。保持時間１．２０分。
【０１４０】
記載例１０：３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２７】
2009530246.tif 000029
メタノール（２００ｍｌ）中２−アミノ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミドＤ９（３．７０ｇ；１５．８１ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（１．５４９ｍｌ；１５．８１ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（６．００ｇ）を加え、混合物を、アルゴン下、２４時間還流下で攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートした後、白色固体として標記生成物を得た（３．８８ｇ；５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．２２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３１５（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２  理論値３１４。保持時間２．５７分。
【０１４１】
記載例１１：３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２８】
2009530246.tif 000030
３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ１０（３．８８０ｇ；１２．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍｌ）で溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２１６ｇ；１２．３６ｍｍｏｌ）と攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し続けた。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧で蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートした後、黄色固体として標記化合物を得た（３．２５ｇ；８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．４０−１．８５（１０Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ），８．４７（２Ｈ，ｄ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３１３（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２  理論値３１２。保持時間３．２３分。
【０１４２】
記載例１２：（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸エチル
【化２９】
2009530246.tif 000031
３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ１１（１．００ｇ；３．２０５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．３５４ｍｌ；３．２０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０４ｇ；７．５３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で急速に攪拌しながら、１８時間６０℃で加熱した。冷却した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出しながら、シリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、無色油として標記化合物を得た（０．６２５ｇ；５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２４−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７４−２．１１（７Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．５７（２Ｈ，ｄ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３９９（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４  理論値３９８。保持時間３．７７分。
【０１４３】
記載例１３：（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸
【化３０】
2009530246.tif 000032
（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸エチルＤ１２（０．６２５ｇ；１．５７ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中攪拌混合物に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．９５ｍｌ；１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を６０℃で１６時間加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を、水と酢酸エチルの間に分配した。水層を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ中に抽出した。ＤＣＭ抽出液を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（０．５１３ｇ；８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．２２−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．９５（５Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），８．５０（２Ｈ，ｄ），１２．９０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３７１（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４  理論値３７０。保持時間３．２２分。
【０１４４】
記載例１４：塩化（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセチル
【化３１】
2009530246.tif 000033
（２−オキソ−３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸Ｄ１３（３７５ｍｇ；１．０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル（０．２０５ｍｌ；２．０２８ｍｍｏｌ）を、次いで、攪拌しながらＤＭＦ（１滴）を加えた。一晩攪拌した後、反応物を、減圧下で蒸発させ、淡黄色固体として標記生成物を得（３９６ｍｇ；１００％）、さらに精製することなく用いた。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値３８５（メチルエステルについてのＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４  理論値３８４。保持時間３．６２分。
【０１４５】
記載例１５：アミノ（３−クロロフェニル）酢酸メチル
【化３２】
2009530246.tif 000034
メタノール（３０ｍｌ）で懸濁され、アルゴン下で氷浴温度にて攪拌されたアミノ（３−クロロフェニル）酢酸（５．０ｇ；２６．９５ｍｍｏｌ）に、３０分かけて塩化チオニル（３０ｍｌ）を滴下した。５℃でさらに２時間、そして、室温で１６時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、アミノ（３−クロロフェニル）酢酸との約１：１混合物として標記化合物を得た（６．１６ｇ）。
【０１４６】
記載例１６：２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド
【化３３】
2009530246.tif 000035
アミノ（３−クロロフェニル）酢酸メチルＤ１５（６．１６ｇ）を濃アンモニア溶液（７５ｍｌ）で溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートし、標記化合物を得た（１．５２７ｇ；アミノ（３−クロロフェニル）酢酸から３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．２２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３１（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１４７】
記載例１７：３−（３−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３４】
2009530246.tif 000036
標記化合物（１．４９ｇ；６８％）を、Ｄ１０の製法と同様の方法にて、Ｈ−Ｙゼオライト（３．５ｇ）とのメタノール（１００ｍｌ）中で２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）アセトアミドＤ１６（１．５２ｇ；８．２６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（０．８１０ｇ；８．２６ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．２２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７０（８Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
記載例１８：３−（３−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化３５】
2009530246.tif 000037
標記化合物（１．３６３ｇ、９１％）を、Ｄ１１に記載のものと同様の製法によってＤＣＭ（３０ｍｌ）中で３−（３−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ１７（１．４９ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．０１１ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．４０−１．８８（１０Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１４９】
記載例１９：［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸エチル
【化３６】
2009530246.tif 000038
標記化合物（０．８７６ｇ、７６％）を、Ｄ１２に記載のものと同様の製法によってＤＭＦ（２０ｍｌ）中で３−（３−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ１８（０．８７０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０７８ｇ；７．８０ｍｍｏｌ）、およびブロモ酢酸エチル（０．５５３ｇ；３．３１ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３０（３Ｈ，ｔ），１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７３−２．１３（８Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０１５０】
記載例２０：［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸
【化３７】
2009530246.tif 000039
標記化合物（０．５２０ｇ、６５％）を、Ｄ１３に記載のものと同様の製法によって、メタノール（１０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中で２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５１ｍｌ）との反応により［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸エチルＤ１９（０．８７６ｇ、２．５１７ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２５−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．５１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．７８−２．１１（７Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４７（２Ｈ，ｍ）。
【０１５１】
記載例２１：塩化［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル
【化３８】
2009530246.tif 000040
標記化合物（０．４２０ｇ、９９％）を、Ｄ１４に記載のものと同様の製法によってＤＣＭ（１５ｍｌ）中で［３−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸Ｄ２０（０．４００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．２５３ｍｌ；２．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）から調製し、さらに精製することなく用いた。
【０１５２】
記載例２２：２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド
【化３９】
2009530246.tif 000041
アミノ（４−ブロモフェニル）酢酸メチル  塩酸塩（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから商業的に入手可能）（５．０ｇ；１７．８２２ｍｍｏｌ）を、Ｄ９に記載のものと同様の製法を用いて、アンモニア溶液（７５ｍｌ）を用いて標記化合物に合成した（２．６９ｇ；６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ）。
【０１５３】
別の製法
アミノ（４−ブロモフェニル）酢酸メチル  塩酸塩（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから商業的に入手可能）（９．６ｇ）を、Ｄ９に記載のものと同様の製法を用いて、０．８８０アンモニア溶液（３００ｍｌ）を用いて標記化合物を合成した（６．４ｇ；８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ）。
【０１５４】
記載例２３：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化４０】
2009530246.tif 000042
標記化合物（２．２２ｇ；６１％）を、Ｄ１０に記載のものと同様の製法を用いて、メタノール（１００ｍｌ）中で２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミドＤ２２（２．６９ｇ；１１．７５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（１．２２ｍｌ；１１．７５ｍｍｏｌ；１当量）およびＨ−Ｙゼオライト（２．６９ｇ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．２２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７０（８Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５５】
記載例２４：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４１】
2009530246.tif 000043
標記化合物を、Ｄ１１に記載のものと同様の製法を用いて、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中で３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ２３（４．９６ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．８８ｇ；１当量）から調製した。収量１．６９ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．４２−１．８８（１０Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ），８．２８（２Ｈ，ｄ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１５６】
記載例２５：２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化４２】
2009530246.tif 000044
３，４−ジフルオロアニリン（商業的に入手可能；６．４６ｇ；５０ｍｍｏｌ；５ｍｌ）および塩化クロロアセチル（５．６５ｇ；５０ｍｍｏｌ；４ｍｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を、１時間攪拌しながら加熱した。溶液を、２５ｍｌに濃縮し、室温に冷却し、水を加えた。得られた沈渣を濾去し、乾燥し、標記生成物を得た。生成物をさらに一晩オーブンで乾燥した（９．４１ｇ；９１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１５７】
記載例２６：２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド
【化４３】
2009530246.tif 000045
塩化クロロアセチル（４．００ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌されたジオキサン（５０ｍｌ）中２，４−ジメチルアニリン（６．０５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。次いで、混合物を１時間加熱還流した。溶液を冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた。得られた沈渣を濾過し、乾燥し、淡色固体として所望の生成物を得た（８．０３ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値１９８（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１２３５ＣｌＮＯ  理論値１９７。保持時間２．４３分。
【０１５８】
記載例２７：（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
【化４４】
2009530246.tif 000046
（２Ｓ）−アミノ（４−ヒドロキシフェニル）エタン酸メチル  塩酸塩（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能；３．０ｇ；１３．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）で溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１６ｇ；１４．４８ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、次いで、トリエチルアミン（４．２２ｍｌ；３０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。次いで、溶液を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、無色ゴムとして標記化合物を得た（４．６０ｇ；１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．７８（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ）。
【０１５９】
記載例２８：（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）エタン酸メチル
【化４５】
2009530246.tif 000047
（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルＤ２７（２．７０ｇ；９．６０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５１７ｇ；９．６０８ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（０．７３０ｇ；９．６０８ｍｍｏｌ）を乾ＴＨＦ（１００ｍｌ）で溶解し、アルゴン下で５℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（２．１４２ｇ；９．６０８ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、１５分かけて冷却、攪拌溶液に滴下した。得られた溶液を常温で１６時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を飽和ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残油を、０〜５０％酢酸エチル−ペンタンの勾配で溶出しながら、シリカゲル（５０ｇ）にかけてクロマトグラフィーに付した。無色油として標記化合物を得た（４．１ｇ；１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ）。
【０１６０】
記載例２９：アミノ（４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）酢酸メチル
【化４６】
2009530246.tif 000048
（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）エタン酸メチルＤ２８（４．１ｇ；１２．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）の混合物で溶解し、得られた溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間攪拌した、次いで、溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌ溶液の間に分配した。水層を分離し、減圧下で蒸発させ、塩酸塩として標記化合物を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値２６２（ＭＮａ＋）。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ４  理論値２３９。保持時間１．１３分。該物質を、次の工程にさらに精製することなく用いた。
【０１６１】
記載例３０：２−アミノ−２−（４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトアミド
【化４７】
2009530246.tif 000049
アミノ（４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）酢酸メチルＤ２９の塩酸塩を、濃０．８８アンモニア溶液（１００ｍｌ）で溶解し、室温で１６時間静置した。次いで、溶液を減圧下で蒸発させた。得られた固体を、ヘキサンでトリチュレートし、濾過によって回収し、真空中で乾燥した後、白色固体として標記化合物（２．７１ｇ；Ｄ３９から収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  とりわけ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ）。
【０１６２】
記載例３１：３−（４−｛［（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化４８】
2009530246.tif 000050
標記化合物（０．１３２ｇ；４％）を、Ｄ１０に記載のものと同様の製法によってメタノール（１００ｍｌ）中で２−アミノ−２−（４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アセトアミドＤ３０（２．７０ｇ；１２．０５４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（１．２７５ｍｌ；１２．０５４ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（５．５ｇ）から調製した。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３０５（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３  理論値３０４。保持時間１．４２分。
【０１６３】
記載例３２：３−（４−｛［（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４９】
2009530246.tif 000051
標記化合物（０．０９３ｇ；７０％）を、Ｄ１１に記載のものと同様の製法によって、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中で３−（４−｛［（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ３１（０．１３２ｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．０７８ｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４８−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．８８−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４０（２Ｈ，ｄ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３０３（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３  理論値３０２。保持時間２．５０分。
【０１６４】
記載例３３：２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化５０】
2009530246.tif 000052
３，５−ジフルオロアニリン（１０ｇ；７７．４５ｍｍｏｌ）および臭化ブロモアセチル（６．７３ｍｌ；７７．４５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を、１．５時間還流し、室温に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈し、ゴムを得た。母液をデカントし、水（２００ｍｌ）、次いで、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、層を分離し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル−ペンタンから再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物を得た（６．５ｇ；３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），および８．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１６５】
記載例３４：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
【化５１】
2009530246.tif 000053
標記化合物を、２０時間還流した後、さらにシクロペンタノン（０．９ｍｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（３ｇ）を加え、さらに２４時間加熱し続けることを除き、Ｄ１０に記載のものと同様の製法を用いてエタノール（２００ｍｌ）中で２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミドＤ２２（２．２９ｇ；１０ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（０．９ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（３ｇ）から調製した。処理後、無色固体として標記化合物（１．９１ｇ；６５％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２９５（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１５７９ＢｒＮ２Ｏ．理論値２９４。保持時間１．８３分。
【０１６６】
記載例３５：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化５２】
2009530246.tif 000054
標記化合物（１．８０ｇ；９４％）を、最初の反応混合物を１８時間の代わりに６６時間攪拌し、用いられる飽和炭酸水素ナトリウムの量を３００ｍｌとし、炭酸水素ナトリウムの添加後に混合物をさらに２時間攪拌することを除き、Ｄ１１に記載のものと同様の製法を用いて、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中で３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オンＤ３４（１．９１ｇ；６．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．１５３ｇ；６．４８ｍｍｏｌ）から調製した。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２９３（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１３７９ＢｒＮ２Ｏ．理論値２９２。保持時間２．７３分。
【０１６７】
記載例３６：４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５３】
2009530246.tif 000055
シアン化銅（Ｉ）（０．９２ｇ；１０．２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、急速に攪拌した３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンＤ３５（１．５ｇ；５．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２５ｍｌ）中混合物に一部ずつ加え、３時間激しく加熱還流した。冷却すると、水（０．５Ｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。０−１００％ペンタン中酢酸エチル勾配で溶出しながら、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、淡橙色固体として標記化合物を得た（４９０ｍｇ；４０％）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２４０（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ．理論値２３９。保持時間２．４２分。
【０１６８】
記載例３７：４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５４】
2009530246.tif 000056
標記化合物（４２０ｍｇ）を、生成物をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、白色固体（４２０ｍｇ）を得ることを除き、Ｄ３６に記載のものと同様の製法を用いて、ＮＭＰ（２０ｍｌ）中で３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ２４（１．０ｇ；３．２６ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（５８７ｍｇ；２当量）から調製した。母液から、追加量の標記化合物（０．３２１ｍｇ）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２５４（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ．理論値２５３。保持時間２．６４分。さらなる量の標記化合物（０．４０６ｇ；２９％）を、クロマトグラフィーカラムの先端から単離した。
【０１６９】
記載例３８：［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸エチル
【化５５】
2009530246.tif 000057
標記化合物（３７０ｍｇ；８６％）を、最初の加熱を３日間とし、処理後有機層の蒸発から直接生成物を得ることを除き、Ｄ１２に記載のものと同様の製法によって、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルＤ３７（３２１ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．２８１ｍｌ；２．５４ｍｍｏｌ；２当量）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ；２．５４ｍｍｏｌ）から調製した。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値３４０（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３  理論値３３９。保持時間３．２１分。
【０１７０】
記載例３９：［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸
【化５６】
2009530246.tif 000058
［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸エチルＤ３８（０．３７ｇ；１．０９ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（１．０９ｍｌ；２当量）の５０％水性メタノール（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、６０℃で１６時間加熱し、冷却し、減圧下で少量に蒸発させた。水を加え、混合物を５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、淡黄色固体として標記化合物を得た（１９６ｍｇ；５７％）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値３１２（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３．理論値３１１。保持時間２．５８分。
【０１７１】
記載例４０：塩化［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル
【化５７】
2009530246.tif 000059
標記化合物（０．２０１ｇ；９６％）を、Ｄ１４に記載のものと同様の製法によってＤＣＭ（２０ｍｌ）中で［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］酢酸Ｄ３９（１９６ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．１０６ｍｌ；１．２６ｍｍｏｌ；２当量）およびＤＭＦ（１滴）から調製し、さらに精製することなく用いた。
【０１７２】
記載例４１：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
【化５８】
2009530246.tif 000060
シクロペンタノン（３．３２ｍｌ、３７．６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドＤ２（８．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）中攪拌溶液に加え、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８．５時間還流下で攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、固体残渣を、ＤＣＭと重炭酸ナトリウム（１：４  飽和水性重炭酸ナトリウム溶液：水）の希釈水性溶液の間に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、クリーム色無定形固体として標記化合物を得た（９．８９ｇ、９２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．６０−１．８５（７Ｈ，ｍ），２．２５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１７３】
記載例４２：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化５９】
2009530246.tif 000061
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オンＤ４１（９．８９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。混合物を、室温で１７．５時間攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（約３００ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、固体黒色残渣を得た。残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）で溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）を加えた。次いで、混合物を１８時激しく攪拌した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黒色残渣を得た。該残渣を、２０−６０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、クリーム色無定形固体として標記化合物を得た（２．９０ｇ、３０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．９０−２．２０（８Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ），８．５３（２Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１７４】
記載例４３：｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸エチル
【化６０】
2009530246.tif 000062
ブロモ酢酸エチル（２．７５ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（７５４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンＤ４２（１．４０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。次いで、混合物を４７時間還流下で攪拌した。次いで、追加の炭酸カリウム（７５４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭと水の間に分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油を得た（約６．５ｇ）。２０−６０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色無定形固体として標記化合物を得た（１．４６ｇ、８０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３０（３Ｈ，ｔ），１．８２−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．５８（２Ｈ，ｄ）。
【０１７５】
記載例４４：｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸
【化６１】
2009530246.tif 000063
水酸化ナトリウム（１９０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸エチルＤ４３（１．４６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の水（４５ｍｌ）／メタノール（１４ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。次いで、混合物を６０℃で２４時間加熱した。追加の水酸化ナトリウム（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１７時間攪拌した。混合物を冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと希釈水性重炭酸ナトリウム溶液（約１：１０  飽和水性重炭酸ナトリウム溶液：水）の間に分配した。層を分離し、酢酸エチル層を、希釈水性重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出した。水性抽出液を合し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次いで、水層をＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ抽出液を合し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、白色無定形固体を得た（１．１５ｇ、８５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．８０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．５４（２Ｈ，ｄ）。
【０１７６】
記載例４５：２−アミノ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化６２】
2009530246.tif 000064
４−メトキシフェニルグリシン（３．７７ｇ；０．０２１ｍｏｌ）のメタノール中氷冷懸濁液に、塩化チオニルを３０分かけて滴下した。完全に添加した後、反応混合物を、３時間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。得られた固体を、０．８８アンモニア（１００ｍｌ）で溶解し、室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで２回抽出し、有機相を相分離カートリッジで分離し、減圧下で蒸発させ、白色固体として標記生成物を得た（０．４５ｇ；１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ）。
【０１７７】
記載例４６：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化６３】
2009530246.tif 000065
標記化合物（０．４２０ｇ；６５％）を、Ｄ３に記載のものと同様の製法にて、メタノール（２０ｍｌ）中で２−アミノ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミドＤ４５（０．４５０ｇ；２．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（０．２４５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（１ｇ）から得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０１７８】
記載例４７：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化６４】
2009530246.tif 000066
標記生成物（４０６ｍｇ；１００％）を、Ｄ４に記載のものと同様の製法を用いて、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中で３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ４６（４００ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２７５ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３７−８．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０１７９】
記載例４８：３−［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化６５】
2009530246.tif 000067
臭素（０．２５ｍｌ；４．８６ｍｍｏｌ）を、３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ４７（１．２１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中攪拌溶液に加え、混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、５時間加熱還流した。混合物を冷却し、８８時間攪拌し続けた。減圧下で蒸発させ、トルエン（３０ｍｌ）でトリチュレートし、減圧下で蒸発させ、淡黄色固体を得た（１．７ｇ）。ＭＤＡＰによって５００ｍｇ量を精製し、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３３７（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７７９ＢｒＮ２Ｏ２．理論値３３６。保持時間３．００分。
【０１８０】
さらにブロモ（置換アリール）アセトアミド類は、文献公知であるかまたは記載例３３の方法にしたがって調製された：
【表１】
2009530246.tif 000068
【０１８１】
実施例１：Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化６６】
2009530246.tif 000069
塩化｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセチルＤ７（１００ｍｇ；０．２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、２−メトキシアニリン（３６ｍｇ；０．２９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０７５ｍｌ；０．５３７ｍｍｏｌ）中溶液に加え、混合物を、アルゴン下にて６６時間振盪した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）を加え、２時間振盪し続けた。有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０−９５％ペンタン中酢酸エチル勾配で溶出しながら、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を含むフラクションを貯蔵し、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を得た（８８ｍｇ；７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２０−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７０−２．１５（７Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．７２（２Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．６５（３Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値４６０（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３  理論値４５９。保持時間３．７２分。
【０１８２】
実施例２：２−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化６７】
2009530246.tif 000070
３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ２４（０．５００ｇ；１．６３０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミドＤ２５（０．３７５ｇ；１．９５６ｍｍｏｌ）を、乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）で溶解した。無水炭酸カリウム（０．５２９ｇ；３．２６０ｍｍｏｌ）を、急速に攪拌された溶液に加え、次いで、アルゴン雰囲気下、１６時間６０℃に加熱した。冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を、飽和ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜１００％酢酸エチル−ペンタンの勾配で溶出しながら、シリカゲル（５０ｇ）にかけてクロマトグラフィーに付した。無色油として標記化合物を得た（０．４０８ｇ；５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．１５（６Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．３８（２Ｈ，ｄ），９．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値４７６（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２０７９ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２  理論値４７５。保持時間３．６３分。
【０１８３】
実施例３：２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化６８】
2009530246.tif 000071
２−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミドＥ２（０．３０９ｇ；０．６４９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）で溶解し、アルゴン雰囲気下、２時間シアン化銅（Ｉ）（０．１１７ｇ；１．２９８ｍｍｏｌ）と急激に攪拌しながら加熱還流した。冷却した後、水酸化アンモニウム溶液（１０ｍｌ；４：１  水−０．８８アンモニア溶液）を加え、水性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水、飽和ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（２０ｇ）にかけてクロマトグラフィーに付した。０〜５０％酢酸エチル−ペンタンの勾配で溶出し、淡黄色泡沫として標記化合物を得た（０．２０４ｇ；７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３２−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．８０−２．１６（７Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ），８．６０（２Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値４２３（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２  理論値４２２。保持時間３．３６分。
【０１８４】
以下の表の化合物を、上記の実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。方法：Ａ＝酸塩化物（実施例１に記載のものと同様の方法を用いて）；Ｂ＝アルキル化（実施例２に記載のものと同様の方法を用いて）。上記の実施例に記載のものと同様の適当な方法を用いて、処理および精製を行った。
【０１８５】
アニリン類およびアリールグリシン出発物質を商業的に得た。
【表２−１】
2009530246.tif 000072
【０１８６】
【表２−２】
2009530246.tif 000073
【０１８７】
実施例１５：２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化６９】
2009530246.tif 000074
油中６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルＤ３６（１００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中攪拌溶液に一部ずつ加えた。５分間攪拌した後、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドＤ３３（８６ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。さらに３時間後、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を加えた。１８時間後、さらに飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯで溶解し、１．８ｍｌの溶液を得、マスディレクティッド自動精製クロマトグラフィーを用いて２回に分けて精製し、標記生成物を得た（９５ｍｇ；６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２５（６Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．５２−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．５５−８．５９（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値４０９（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２  理論値４０８。保持時間３．２２分。
【０１８８】
別の調製法
油中６０％水素化ナトリウム（０．２ｇ；５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルＤ３６（１ｇ；４．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液に一部ずつ加えた。室温で１０分間攪拌した後、２−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミドＤ３３（１．２５ｇ；５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で攪拌した。さらに２時間後、飽和水性炭酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩静置した。混合物を酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、褐色固体を得た。０−７０％酢酸エチル／ペンタンを用いてＳＰ４クロマトグラフィーに付して精製し、合したフラクションを得、そのため、所望の生成物を含有するフラクションを貯蔵し、減圧下で蒸発させた。０−４０％酢酸エチル／ペンタンで溶出しながら、ＳＰ４（４０Ｍシリカカラム）上のクロマトグラフィーに付し、標記生成物を得た（７００ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２５（６Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．５２−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．５５−８．５９（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値４０９（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２  理論値４０８。保持時間３．１９分。
【０１８９】
実施例１６：Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化７０】
2009530246.tif 000075
ジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｕＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−クロロアニリン（１１ｕＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ４４（３２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。次いで、ＨＡＴＵをＤＭＦ中溶液として加えた（８００ｍｇ／ｍｌ、５０ｕｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）。次いで、混合物を室温で４６時間攪拌した。追加のＤＣＭを加え、次いで、追加のジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｕｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）、２−クロロアニリン（１１ｕｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（固体として、４０ｍｇ、０．１０４）を加え、混合物をさらに２．５時間攪拌した。混合物をＮ２気体流で濃縮し、次いで、マスディレクティッド自動精製クロマトグラフィー（方法２）に付して精製し、標記化合物を得た（２６ｍｇ、６１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．６７−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２１（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．５５（２Ｈ，ｄ），９．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１９０】
実施例１７：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化７１】
2009530246.tif 000076
ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｕｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（７．９ｕｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ４４（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。次いで、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８０）を加え、混合物を６２．５時間室温で攪拌した。混合物を、Ｎ２気体流で濃縮し、次いで、２回、最初にＵＶディレクティッド分取ＨＰＬＣ精製クロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッド自動精製クロマトグラフィー（方法２）に付して精製し、標記化合物を得た（１９．５ｍｇ、５９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２４（６Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ），８．５７（２Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１９１】
実施例１８：Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化７２】
2009530246.tif 000077
ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｕｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロアニリン（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、｛２−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ４４（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。次いで、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８０）を加え、混合物を室温で６２．５時間攪拌した。混合物をＮ２気体流で濃縮し、次いで、２回、最初にＵＶディレクティッド分取ＨＰＬＣ精製クロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッド自動精製クロマトグラフィー（方法２）に付して精製し、標記化合物を得た（１９．５ｍｇ、５９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２４（６Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｔｔ），７．１２（２Ｈ，ｄｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），８．５７（２Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１９２】
以下の表の化合物を、上記の実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
方法：Ａ＝酸塩化物（実施例１に記載のものと同様の方法を用いて）；Ｂ＝アルキル化（実施例２に記載のものと同様の方法を用いて）；Ｃ＝シアン化（実施例３に記載のものと同様の方法を用いて）。上記の実施例に記載のものと同様の適当な方法を用いて処理および精製を行った。
【０１９３】
アニリン類、およびアリールグリシン出発物質は、商業的に得られたかまたは文献方法によって調製された。
【表３−１】
2009530246.tif 000078
【０１９４】
【表３−２】
2009530246.tif 000079
【０１９５】
【表３−３】
2009530246.tif 000080
【０１９６】
【表３−４】
2009530246.tif 000081
【０１９７】
【表３−５】
2009530246.tif 000082
【０１９８】
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、Ｇ．Ｂｕｔｏｒａら  ＰＣＴ  ＷＯ２００４／０４１１６１Ａ２によって記載されるように調製した。
【０１９９】
実施例４０：２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化７３】
2009530246.tif 000083
４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルＤ３６（１．０当量、１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、０℃で鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（１．１当量、１８ｍｇ）を加えた。反応物を室温で２０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）で溶解された２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１．２当量、１４１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を、３０分かけてシリンジポンプで加えた。反応物を、室温で４時間攪拌し続けた。水（５０ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し；あるいは、有機層を水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカカラム上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル溶出液）に付して精製し、標記化合物を得た（５６ｍｇ、２５％）。実測値４４１（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２  理論値４４０。保持時間３．２０分。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  １．７０（２Ｈ，ｍ），１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄ），１０．４８（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ）。
【０２００】
別の調製法
４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルＤ３６（１．０当量、７００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中溶液に、０℃で鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（１．１当量、１２８ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）で溶解した２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１．２当量、９８７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、３０分かけてシリンジポンプで加えた。反応物を室温で週末にかけて攪拌し続けた。水（５０ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し；あるいは、有機層を合し、水（２ｘ５０ｍｌ）およびブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカカラム上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル溶出液）、次いで、ＭＤＡＰに付して精製し、標記化合物を得た（４３７ｍｇ、３４％）。実測値４４１（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２  理論値４４０。保持時間３．１６分。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  １．７１（２Ｈ，ｍ），１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ）。
【０２０１】
実施例４１：２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化７４】
2009530246.tif 000084
４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルＤ３７（１．０当量、０．３９５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、０℃で鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（１．１当量、１７ｍｇ）を加えた。反応物を室温で２０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）で溶解した２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１．２当量、０．４７４ｍｍｏｌ、１３３ｍｇ）を、３０分かけてシリンジポンプで加えた。反応物を室温で４時間攪拌し続けた。水（３０ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し；あるいは、有機層を水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）に付して精製し、標記化合物を得た（７１ｍｇ、４０％）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値４５５（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２  理論値４５４。保持時間３．３９分。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  １．３８（３Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｍ），１．８９１（２Ｈ，ｑ），２．０３４（２Ｈ，ｍ），４．３７６（２Ｈ，ｓ），７．４３４（１Ｈ，ｄ），７．５７９（１Ｈ，ｔ），７．７４７（１Ｈ，ｄ），８．０３１（２Ｈ，ｍ），８．０９５（１Ｈ，ｓ），８．５２１（２Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ）。
【０２０２】
以下の表の化合物を、上記実施例に記載のものと同様の方法を用いて調製した。上記実施例に記載のものと同様の適当な方法を用いて処理を行った。精製方法は以下のとおりであった：Ａ＝シリカカラム上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）；Ｂ＝マスディレクティッド自動精製。修飾剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）としてアセトニトリル／水およびギ酸を用いる勾配；Ｃ＝シリカカラム上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）、次いで、マスディレクティッド自動精製、修飾剤としてアセトニトリル／水およびギ酸を用いる勾配。
【表４−１】
2009530246.tif 000085
【０２０３】
【表４−２】
2009530246.tif 000086
【０２０４】
【表４−３】
2009530246.tif 000087
【０２０５】
【表４−４】
2009530246.tif 000088
【０２０６】
実施例５９：２−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化７５】
2009530246.tif 000089
標記化合物（１４８ｍｇ）を、実施例１と同様の方法を用いて、塩化［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチルＤ４０（２０１ｍｇ  ０．６３ｍｍｏｌ））および３，５−ジフルオロアニリン（９８ｍｇ）から調製した。ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．２８−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．８４−２．１１（７Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ），８．６０（２Ｈ，ｄ），９．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値４２３（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２  理論値４２２。保持時間３．４４分。
【０２０７】
以下の実施例６０−６９は、実施例１５または実施例１の調製法と同様の製法にしたがって製造されうる。
【表５−１】
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【０２０８】
【表５−２】
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【国際調査報告】
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