(57)【要約】  本発明は、一般式(I)の新規な1,3-ジオキサンカルボン酸、その互変異性形態、その立体異性体、その薬剤として許容される塩、これらを含む薬剤組成物、その調製法、医薬におけるこれらの化合物の使用、およびその調製に関与する中間体に関する。
2009526837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の新規な1,3-ジオキサンカルボン酸、
【化１】
2009526837.tif 000014
その互変異性形態、その立体異性体、その薬剤として許容される塩[式中、「A」は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基から選択される、場合により置換されている単独のまたは縮合された基を表し;「B」は、置換または非置換の直鎖または分枝(C1〜C6)アルキル基を表し;「m」は2〜6の整数を表し;R1は(C1〜C3)アルキル基を表し;R2は、水素、(C1〜C3)アルキル基を表す]。
【請求項２】
アリール基が、単環式、二環式または三環式アリール基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
アリール基が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル基から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
ヘテロシクリルが、N、O、Sから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、飽和、部分的飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単環式、二環式または三環式基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロシクリル基が、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル等から選択され、部分的飽和複素環基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール基が含まれる、請求項1または4に記載の化合物。
【請求項６】
ヘテロアリール基が、O、NまたはSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む単独のまたは縮合されていてもよい、5〜8員の芳香族基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロアリール基が、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリニル、アザキナゾリノイル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、チエノピリミドニル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル基から選択される、請求項1または6に記載の化合物。
【請求項８】
「A」が置換されている場合、置換基が、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルオキシ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体から選択される、場合により置換されている基から選択することができる、請求項1から7のいずれか一項に記載の新規化合物。
【請求項９】
「A」上の置換基がさらに置換されている場合、それらの置換基が、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、あるいはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体から選択される置換または非置換基から選択することができる、請求項1または8に記載の化合物。
【請求項１０】
好ましくは、
メチル-2-メチル-5-[4-(1-フェニル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[4-(1-フェニル-ペンチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-(4-ベンジリデンアミノオキシ-ブチル)-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-(2-メチル-5-[4-(1-m-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-)-2-カルボキシレート。
メチル-5-{4-[1-(4-ブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-エチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-イソプロポキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-イソブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-[4-(1-ビフェニル-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{5-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-フェニル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-(5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-プロピリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン)-2-カルボキシレート;
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-プロピリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン}-2-カルボキシレート;
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン}-2-カルボキシレート;
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-3-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン}-2-カルボキシレート;
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン}-2-カルボキシレート;
メチル-5-[4-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[4-(1-チオフェン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-[4-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-[5-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(2,3-ジメチル-ベンゾフラン-6-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[5-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メタンスルホルチルオキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
オクチル-2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
2-メチル-5-[4-(1-フェニル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-(4-ベンジリデンアミノオキシ-ブチル)-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-ブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-エチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{5-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ペンチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;。
5-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-イソプロポキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-イソブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
5-{4-[1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[5-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-チオフェン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-[4-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-[4-(1-ビフェニル-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-フェニル-ペンチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-[4-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-[5-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(2,3-ジメチル-ベンゾフラン-6-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-m-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-プロピリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-プロピリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-3-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩
から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1から10のいずれか一項に記載の、式(I)の化合物、またはその薬剤として許容される塩および薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、肥満、耐糖能障害、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、糖尿病合併症により引き起こされる疾患を防止または治療する方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の、式(I)の化合物またはその薬剤として許容される塩あるいはこれらを含む適した薬剤組成物の有効な、非毒性量を、それを必要とする患者に投与する段階を含む方法。
【請求項１３】
前記疾患が、2型糖尿病、耐糖能障害、異常脂質血症、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、心血管障害、およびインスリン抵抗性が根本的な病態生理学的機序である他の疾患である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載の、式(I)の化合物またはその薬剤として許容される塩あるいは適した薬剤組成物を含む、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、肥満、耐糖能障害、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、糖尿病合併症により引き起こされる疾患を治療するための医薬。
【請求項１５】
前記疾患が、2型糖尿病、耐糖能障害、異常脂質血症、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、心血管障害、およびインスリン抵抗性が根本的な病態生理学的機序である他の疾患である、請求項14に記載の医薬。
【請求項１６】
請求項1から15のいずれか一項に挙げられた疾患を治療するのに適した薬物として、請求項1から15のいずれか一項に記載の、式(I)の化合物、その薬剤組成物およびこれらを含む医薬品の使用。
【請求項１７】
a)一般式(II)の化合物(ここで、すべての記号は請求項1に記載の通りである)を、一般式(III)の化合物(ここで、Lは、ハロゲン、メシレート、トシレート、トリフレート等の適当な脱離基を表し、R2はアルキルを表し、すべての他の記号は請求項1に記載の通りである)と反応させて、一般式(I)の化合物(ここで、R2は(C1〜C3)アルキル基を表し、すべての他の記号は請求項1に記載の通りである)を得る段階と、
【化２】
2009526837.tif 000015
b)一般式(I)の化合物(ここで、R2は、上記定義の通りのアルキル基であり、すべての他の記号は上記定義の通りである)を加水分解して、一般式(I)の他の化合物(ここで、R2はHであり、すべての他の記号は請求項1に記載の通りである)を得る段階と
【化３】
2009526837.tif 000016
を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(I)の新規な1,3-ジオキサンカルボン酸、その互変異性形態、その立体異性体、その薬剤として許容される塩、これらを含む薬剤組成物、その調製法、医薬におけるこれらの化合物の使用、およびその調製に関与する中間体に関する。
【０００２】
【化１】
2009526837.tif 000003
【０００３】
一般式(I)の化合物は、血糖値を低下させ、トリグリセリド濃度および/またはコレステロール濃度および/または低密度リポタンパク質(LDL)を低下させるかまたは調節し、高密度リポタンパク質(HDL)血漿濃度を上昇させ、したがって、このような低下(および上昇)が有益な、様々な病状を抑制するのに有用である。したがって、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症発症、血管再狭窄、糖尿病および他の関連状態の治療および/または予防に使用し得る。
【０００４】
一般式(I)の化合物は、動脈硬化性心血管疾患、脳卒中、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患および関連する障害などの疾患および状態をもたらすアテローム性動脈硬化症を発症するリスクを防止または減少させるのに有用である。
【０００５】
一般式(I)のこれらの化合物は、シンドロームXとして大まかに定義される代謝障害の治療および/または予防に有用である。シンドロームXの特徴には、初期のインスリン抵抗性、続いて、高インスリン血症、異常脂質血症、耐糖能障害が含まれる。耐糖能障害は、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM、2型糖尿病)をもたらし得るが、これは高血糖を特徴とし、制御されない場合は、糖尿病合併症またはインスリン抵抗性に起因する代謝異常をまねき得る。糖尿病は、もはや糖代謝のみに関連しているとは考えられていないが、解剖学的および生理学的パラメーターに影響し、その強さは、糖尿病状態の段階/期間および重症度に応じて変化する。本発明の化合物は、上記の障害に加えて、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、および糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および微量アルブミン尿症、アルブミン尿症のような末期腎疾患を含む、高血糖症または高インスリン血症の結果であり得る、結果として生じる二次的疾患の進行の防止、停止または緩徐化あるいはリスクの軽減にも有用である。
【０００６】
本発明の化合物は、アルドースレダクターゼ阻害薬として、認知症における認知機能の改善に、および乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、がん、骨粗鬆症、レプチン抵抗性、炎症、炎症性腸疾患、黄色腫、膵炎、筋緊張性ジストロフィー、内皮細胞機能不全および高脂血症などの障害の治療および/または予防に有用であり得る。
【背景技術】
【０００７】
高脂血症は、アテローム性動脈硬化症による心血管疾患を引き起こす主なリスク因子であると認められている。アテローム性動脈硬化症および他のこのような末梢血管疾患は、世界の多くの人の生活の質に影響している。この治療の目的は、心血管疾患の発症のリスクを防止または軽減させるために、高い血漿LDLコレステロール、低密度リポタンパク質および血漿トリグリセリドを低下させることである。アテローム性動脈硬化症および冠動脈疾患の詳細な病因は、RossおよびGlomsetによって論じられている[New Engl. J. Med.、295、369〜377 (1976)]。血漿コレステロールは、一般に、様々な血清リポタンパク質でエステル化されて見出され、多数の研究は、血清HDLコレステロール濃度と心血管疾患の発生のリスクの間の逆相関を示唆している。多数の研究により、高いLDL-およびVLDL-コレステロール濃度による冠動脈疾患のリスクの増加が示唆されている[Stampferら、N. Engl. J. Med.、325、373〜381 (1991)]。他の研究により、アテローム性動脈硬化症の進行に対するHDLの防御効果が例証されている。したがって、HDLは、コレステロール濃度の上昇を伴う疾患の治療で、重要な因子になっている[Millerら、Br. Med. J. 282、1741〜1744 (1981); Picardoら、Arteriosclerosis、6、434〜441 (1986); Macikinnonら、J. Biol. Chem. 261、2548〜2552 (1986)]。
【０００８】
糖尿病は、いくつかの合併症を伴い、また、多数の人に影響する。この疾患は、通常、肥満、高脂血症、高血圧および狭心症などの他の疾患に伴って生じる。不適切な治療は、耐糖能障害およびインスリン抵抗性を悪化させることによって、真性の糖尿病を引き起こすことが十分に立証されている。さらに、インスリン抵抗性および2型糖尿病の患者は、高トリグリセリド濃度および低HDLコレステロール濃度を有することが多く、したがって、心血管障害のより高いリスクを有する。これらの疾患に対する現在の治療法には、インスリンと共にスルホニル尿素およびビグアナイドが含まれる。このタイプの薬物療法は、これらの薬物よる不十分な血糖制御の結果、軽症から重症の低血糖症を引き起こし得て、これは昏睡をもたらすかある場合は死をもたらすこともある。糖尿病の治療に最近追加された薬物は、インスリン感受性作用を有する薬剤、チアゾリジンジオンである。トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンのようなチアゾリジンジオンが、単独でまたは他の抗糖尿病薬と組み合わせて処方される。
【０００９】
これらは、糖尿病、脂質代謝を治療するのに有用であるが、腫瘍誘発の可能性が疑われ、肝機能障害を生じ、肝不全をもたらし得る。さらに、深刻な望ましくない副作用が、動物および/またはヒトの研究で生じており、これらには、先端的ヒト治験に進んだいくつかのグリタゾンにおいて、心肥大、血液希釈および肝毒性が含まれる。この欠点は、特異体質性であると考えられる。現在、インスリン抵抗性、糖尿病および高脂血症を治療するための安全で効果的な薬物が必要である[Exp. Clin. Endoclinol. Diabates: 109(4)、S548〜9 (2001)]。
【００１０】
肥満は、罹患率および死亡率の増加に関係する、別の主要な健康問題である。これは、過剰の脂肪が体内に蓄積される代謝障害である。その病因は明らかでないが、一般的な特徴は、消費されるより過剰なカロリー摂取が含まれる。食事制限、運動、食欲抑制、脂肪吸収の阻害などの様々な療法が、肥満を抑制するために使用されている。しかし、肥満は、冠動脈心疾患、脳卒中、糖尿病、痛風、骨関節炎、高脂血症、および低受精率などのいくつかの疾患と密接に関連しているので、この異常を治療するためのより効果的な療法が不可欠である。肥満はまた、社会的および心理的な問題も引き起こす[Nature Reviews: Drug Discovery: 1(4)、276〜86 (2002)]。
【００１１】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、ステロイド/レチノイド/甲状腺ホルモン受容体ファミリーのメンバーである。PPARα、PPARγ、およびPPARδが、PPARのサブタイプとして同定されている。PPAR、様々な罹患状態におけるその役割に関する広範囲に及ぶ概説が広く発表されている[Endocrine Review、20(5)、649〜688 (1999); J. Medicinal Chemistry、43(4)、58〜550 (2000); Cell、55、932〜943 (1999); Nature、405、421〜424 (2000); Trends in Pharmacological Sci.、469〜473 (2000)]。PPARγの活性化が脂肪細胞の分化の開始と制御[Endocrinology 135、798〜800、(1994)]およびエネルギーホメオスタシス[Cell、83、803〜812 (1995); Cell、99、239〜242 (1999)]で中心的な役割を果たすことが見出されている。PPARγアゴニストは、脂肪細胞前駆体の末端分化を刺激して、より分化し、より悪性の少ない状態の特徴である形態学的および分子の変化を生じる。脂肪細胞の分化中に、いくつかの高度に分化したタンパク質が誘導され、脂質貯蔵と代謝に係わる。PPARγの活性化がCAP遺伝子の発現を引き起こすことが認められている[Cell Biology、95、14751〜14756、(1998)]が、PPARγ活性化からグルコース代謝の変化および筋肉中のインスリン抵抗性の減少への正確な関連は明らかになっていない。PPARαは、脂肪酸のベータ-酸化の刺激に関連し[Trends Endocrine. Metabolism、4、291〜296 (1993)]、血漿循環遊離脂肪酸の減少をもたらす[Current Biol.、5、618〜621 (1995)]。最近、脂肪細胞前駆体の末端分化におけるPPARγ活性化の役割が、がんの治療に関係付けられている[Cell、79、1147〜1156 (1994); Cell、377〜389 (1996); Molecular Cell、465〜470 (1998); Carcinogenesis、1949〜1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sci.、94、237〜241 (1997); Cancer Research、58、3344〜3352 (1998)]。PPARγがある細胞では常に発現しているので、PPARγアゴニストは、非毒性化学療法をもたらす。PPARアゴニストが、心血管系に、血管壁機能を調節することにより直接的に影響すると同時に、PPAR受容体を介しても影響し得るという証拠が増大している[Med. Res. Rev.、20(5)、350〜366 (2000)]。
【００１２】
PPARαは、肥満の治療に有用であることが見出されている(WO 97/36579)。PPARαおよびγ二重アゴニストが、シンドロームXに有用であることが示唆されている(WO 97/25042)。PPARγアゴニストおよびHMG-CoAレダクターゼ阻害薬が相乗作用を示し、アテローム性動脈硬化症および黄色腫の治療に組合せの有効性が示されている(EP 0753298)。
【００１３】
レプチンは、レプチン受容体に結合した場合、視床下部に満腹信号を送ることに関与するタンパク質である。したがって、レプチン抵抗性は、食物過剰摂取、エネルギー消費の低下、肥満、耐糖能障害および糖尿病を引き起こすことになる[Science、269、543〜46(1995)]。インスリン増感剤が、血漿レプチン濃度を低下させることが報告されている[Proc. Natl. Acad. Sci.、93、5793〜5796(1996):WO 98/02159]。
【００１４】
アルコキシフェニルプロパン酸誘導体、アリールオキシプロパン酸誘導体、ベンジルグリシン誘導体等の、PPARαおよびγの二重アゴニストであるいくつかの化合物が報告されており、様々な開発段階にある。
【００１５】
US 2003/0166697(Nippon Shinayaku)には、以下の一般式
R1-Het-D-E
[式中、
【００１６】
【化２】
2009526837.tif 000004
【００１７】
R1は、(非)置換アリール、芳香族複素環またはシクロアルキル基を表し;「Het」は、場合により置換されている二価の芳香族複素環基であり;Wは、-CH-またはNであり;m=1〜10であり;n=0〜9であり;p=0〜2であり;Y=OまたはSであり;R3はHまたはアルキルであり;Z=カルボキシ、アルコキシカルボニル等である]
の化合物が開示されている。
【００１８】
WO 2000/004011には、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療のための、以下の一般式を有する化合物
【００１９】
【化３】
2009526837.tif 000005
【００２０】
[式中、X、Y=CH2、O、S、NRa(Ra=H、アルキル、アリール等である)であり;R=H、アルキル、シクロアルキル等であり;R1=H、アルキル、ヒドロキシアルキル、-(CH2)t-COORC(ここで、t=0〜6であり、Rcは、Hまたはアルキル基等を表す);R2 & R3=H、アルキル、シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C7)アルキル、3〜10員の場合により置換されている複素環基等であり;またはR2 & R3は、連鎖-(CH2)r1(r1=2〜5である)等を形成し;R4〜R7=H、アルキル、(非)置換アリール等である]。
を開示している。
【特許文献１】WO 97/36579
【特許文献２】WO 97/25042
【特許文献３】EP 0753298
【特許文献４】WO 98/02159
【特許文献５】US 2003/0166697(Nippon Shinayaku)
【特許文献６】WO 2000/004011
【非特許文献１】RossおよびGlomset、New Engl. J. Med.、295、369〜377 (1976)
【非特許文献２】Stampferら、N. Engl. J. Med.、325、373〜381 (1991)
【非特許文献３】Millerら、Br. Med. J. 282、1741〜1744 (1981)
【非特許文献４】Picardoら、Arteriosclerosis、6、434〜441 (1986)
【非特許文献５】Macikinnonら、J. Biol. Chem. 261、2548〜2552 (1986)
【非特許文献６】Exp. Clin. Endoclinol. Diabates: 109(4)、S548〜9 (2001)
【非特許文献７】Nature Reviews: Drug Discovery: 1(4)、276〜86 (2002)
【非特許文献８】Endocrine Review、20(5)、649〜688 (1999)
【非特許文献９】J. Medicinal Chemistry、43(4)、58〜550 (2000)
【非特許文献１０】Cell、55、932〜943 (1999)
【非特許文献１１】Nature、405、421〜424 (2000)
【非特許文献１２】Trends in Pharmacological Sci.、469〜473 (2000)
【非特許文献１３】Endocrinology 135、798〜800、(1994)
【非特許文献１４】Cell、83、803〜812 (1995)
【非特許文献１５】Cell、99、239〜242 (1999)
【非特許文献１６】Cell Biology、95、14751〜14756、(1998)
【非特許文献１７】Trends Endocrine. Metabolism、4、291〜296 (1993)
【非特許文献１８】Current Biol.、5、618〜621 (1995)
【非特許文献１９】Cell、79、1147〜1156 (1994)
【非特許文献２０】Cell、377〜389 (1996)
【非特許文献２１】Molecular Cell、465〜470 (1998)
【非特許文献２２】Carcinogenesis、1949〜1953 (1998)
【非特許文献２３】Proc. Natl. Acad. Sci.、94、237〜241 (1997)
【非特許文献２４】Cancer Research、58、3344〜3352 (1998)
【非特許文献２５】Med. Res. Rev.、20(5)、350〜366 (2000)
【非特許文献２６】Science、269、543〜46(1995)
【非特許文献２７】Proc. Natl. Acad. Sci.、93、5793〜5796(1996)
【非特許文献２８】Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis、Bergermeyer, H., O.編集、1963、211〜214
【非特許文献２９】Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969、6;24〜27
【非特許文献３０】J. Clin. Invest.、85、962〜967、1990
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
しかし、疾患を治療するためのこれらの化合物の治療の可能性は、まだ証明されておらず、現在の治療レジームより優れたまたは同等の効力があり、副作用がより少なく、より少ない用量レジームを必要とする新規な医薬を開発する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは、付加的な体重低下効果、および高脂血症、シンドロームXとして分類される疾患およびアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる疾患の治療および/または予防に有益な効果を有し得る、コレステロール低下薬、脂質低下薬、リポタンパク質低下薬、抗肥満および抗高血糖薬として有用な式(I)の新規化合物、およびその調製方法を開示する。
【００２３】
本発明の主な目的は、一般式(I)で表される新規な置換1,3-ジオキサンカルボン酸およびその誘導体、その互変異性形態、その立体異性体、その薬剤として許容される塩、ならびにこれらまたはこれらの混合物を含む薬剤組成物を提供することである。
【００２４】
本発明の実施形態において、一般式(I)によって表される新規な置換1,3-ジオキサンカルボン酸およびその誘導体、その互変異性形態、その立体異性体、その薬剤として許容される塩の調製方法を提供する。
【００２５】
本発明の他の実施形態において、一般式(I)の化合物、その互変異性形態、その立体異性体、その薬剤として許容される塩、またはこれらの混合物を、適当な担体、溶媒、希釈剤およびこのような組成物の調製で通常使用される他の媒体と組み合わせて含む薬剤組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
したがって、本発明は、一般式(I)の化合物、
【００２７】
【化４】
2009526837.tif 000006
【００２８】
その互変異性形態、その立体異性体、その薬剤として許容される塩、およびこれらを含む薬剤組成物[式中、
「A」は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基から選択される、場合により置換されている単独のまたは縮合された基を表し;
「B」は、置換または非置換の直鎖または分枝(C1〜C6)アルキル基を表し;
「m」は2〜6の整数を表し;
R1は(C1〜C3)アルキル基を表し;
R2は、水素、直鎖または分枝(C1〜C3)アルキル基を表す]
に関する。
【００２９】
このアリール基は、1、2または3つの環を有する芳香族系(ここで、このような環は、懸垂方式で一緒に結合していても縮合していてもよい)とすることができる;好ましい実施形態では、このようなアリール基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル基から選択することができる。
【００３０】
このヘテロアリール基は、5〜8員の芳香族基を表し、O、NまたはSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む単独のまたは縮合されていてもよい;好ましい実施形態では、このような基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリニル、アザキナゾリノイル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、チエノピリミドニル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル基から選択することができる。
【００３１】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、部分的飽和および不飽和の環状基を表し、ヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択される;好ましい実施形態では、このような基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル等から選択することができる。部分的飽和複素環基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール基が含まれる。
【００３２】
Aが置換されている場合、この置換基は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、アミノ、あるいはアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アミノカルボニル、アリールチオ、アルキルスルホニルオキシ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体から選択される置換または非置換基から選択することができる。
【００３３】
「A」上の置換基がさらに置換されている場合、これらの置換基は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、あるいはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体から選択される置換または非置換基から選択される。
【００３４】
本明細書のどこかで使用される様々な基(groups)、基(radicals)および置換基を、以下の段落で説明する。
【００３５】
他の好ましい実施形態において、上記の基は以下から選択することができる。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキル」基は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、iso-ヘプチル、n-オクチル、iso-オクチル等から選択される、1〜6個の炭素を含む直鎖または分枝の基を示す。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルキル」または「脂環式」基は、3〜6個の炭素を含む環式基、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等から選択される。「ビシクロアルキル」という用語は、一緒に融合された2つ以上のシクロアルキル基を意味する。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシ」基は、酸素原子に直接結合された上記に定義された通りのアルキル基、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、iso-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等から選択される群から選択される。
「ハロアルキル」基は、ペルハロアルキルなどの、1個または複数のハロゲンで適切に置換された上記に定義された通りのアルキル基、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノまたはポリハロ置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル基などのペルフルオロ(C1〜C6)アルキルから選択される。
「ハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接結合された上記に定義した通りの適当なハロアルキル、より好ましくは、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ等から選択される群から選択される。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アリール」または「芳香族」基は、1、2または3つの環を含み、このような環が懸垂方式で一緒に結合されていても縮合されていてよい適当な芳香族系から選択され、より好ましくは、この基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル等から選択される。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、窒素、イオウおよび酸素から選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、適当な飽和、部分的飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単環式、二環式、三環式基から選択され、より好ましくは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル等から選択される。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」基は、O、NまたはSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、適当な単独のまたは融合された単環式、二環式または三環式芳香族複素環基から選択され、より好ましくは、この基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル等から選択される。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」、「ヘテロシクロキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子に結合された上記で定義した通りの、それぞれ、適当なヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基から選択される。
「アラルキル」という用語は、上記で定義された通りのアルキル基に、1つまたは複数の部位で直接結合された上記で定義された通りのアリール基を指す。
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合された上記で定義された通りのアラルキル基を指す。
「シクロアルコキシ」および「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に直接結合された上記で定義された通りの、それぞれ、シクロアルキル基およびアリール基を指す。
本明細書では、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロアラルキル」という用語は、1〜6個の炭素を含む直鎖または分枝の飽和炭素鎖に結合された上記で定義された通りのヘテロアリール基、例えば、(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル等を指す。
本明細書では、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールオキシアルキル」という用語には、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル等が含まれる。
本明細書では、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アラルコキシアルキル」という用語には、C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等が含まれる。
本明細書では、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールチオ」という用語は、フェニルチオ、ナフチルチオ等のイオウ原子からの自由原子価結合を有する、二価のイオウ原子を介して結合された上記で定義された通りのアリール基を指す。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アシル」基は、1〜8個の炭素を含む基、より好ましくは、置換されていてもよい、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル,iso-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等から選択される基から選択される。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アシルオキシ」基は、酸素原子に直接結合された上記で定義された通りの適当なアシル基から選択され、より好ましくは、このような基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、iso-ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等から選択される。
単独で(-C=O-)または上記のアルキルなどの他の基と組み合わせて使用される(例えば、「アルキルカルボニル」として)「オキソ」または「カルボニル」基は、アシルまたはアルカノイルなどの、上記アルキル基で置換されたカルボニル基(-C=O-)を示す。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「カルボン酸」基は、-COOH基を示し、エステルおよびアミドなどのカルボン酸の誘導体が含まれる。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「エステル」基は、-COO-基を示し、カルボン酸誘導体を含み、より好ましくは、このエステル部分は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の(場合により置換されていてもよい)アルコキシカルボニル;フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等の(場合により置換されていてもよい)アリールオキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等の(場合により置換されていてもよい)アラルコキシカルボニル;(場合により置換されていてもよい)ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル(ここで、ヘテロアリール基は上記で定義された通りである);(場合により置換されていてもよい)ヘテロシクリルオキシカルボニル(ここで、複素環基は先に定義された通りである)から選択される。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニル」基は、「アミノカルボニル」、「アミノカルボニルアルキル」、「N-アルキルアミノカルボニル」、「N-アリールアミノカルボニル」、「N,N-ジアルキルアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニル」、および「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」(これらのそれぞれは、場合により置換されている)から選択することができる。「N-アルキルアミノカルボニル」および「N,N-ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ、1つのアルキル基および2つのアルキル基で置換された、上記で定義された通りのアミノカルボニル基を示す。好ましいものは、アミノカルボニル基に結合している上記で定義された通りの低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。「N-アリールアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれ、1つのアリール基、または1つのアルキルおよび1つのアリール基で置換されたアミノカルボニル基を示す。「アミノカルボニルアルキル」という用語には、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基が含まれる。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」基は、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換されている、上記で定義された通りのアルキル基から選択され、より好ましくは、この基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等から選択される。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノアルキル」基は、一置換および二置換アミノアルキルなどの置換されていてもよい、上記で定義された通りのアルキル基に結合されたアミノ(-NH2)部分を示す。本明細書では、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、一置換および二置換アルキルアミノなどの置換されていてもよい、アミノ基に結合された上記で定義された通りのアルキル基を示す。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアルキル」基は、上記で定義された通りのアルキル基に結合された上記で定義された通りのアルコキシ基を示し、より好ましくは、この基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等から選択することができる。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキルチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価を有する、二価のイオウ原子を介して結合された上記で定義された通りのアルキル基を含む直鎖または分枝または環状の一価の置換基を示し、より好ましくは、この基は、場合により置換されていてもよい、メチルチオ、エチルチオ、プロピオチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等またはシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等から選択される環状アルキルチオから選択することができる。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「チオアルキル」基は、式-SR'(式中、R'は、水素、アルキルまたはアリール基を表す)の基に結合された、場合により置換されていてもよい、上記で定義された通りのアルキル基、例えば、チオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチル等を示す。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアミノ」基は、アミノ基に結合された上記で定義された通りの適当なアルコキシ基を表す。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアミノ」基は、上記のものから選択される適当な基で場合により置換されていてもよい、-NHOH部分を表す。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「スルフェニル」基または「スルフェニル誘導体」は、二価の基、-SO-またはRxSO(ここで、RXは、場合により置換されている、上記のものから選択される基、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環である)を表す。
単独でまたは他の基と組み合わせて使用される「スルホニル」基または「スルホニル誘導体」(アルキルスルホニルなどの他の用語を持つ)は、二価の基、-SO2-またはRxSO2-(ここで、RXは上記で定義された通りである)を表す。より好ましくは、この基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等の、「アルキルスルホニル」(ここで、上記で定義されたものから選択される適したアルキル基が、スルホニル基に結合されている)、フェニルスルホニル等の「アリールスルホニル」(上記で定義された通りのアリール基が、スルホニル基に結合されている)から選択することができる。
単独でまたは組み合わせて使用される「アルキルスルホニルオキシ」基は、酸素原子に直接結合された上記で定義した通りのアルキルスルホニル基を指す。
【００３６】
適した基およびこの基上の置換基は、本明細書のどこかで説明されているものから選択することができる。
【００３７】
特に好ましい化合物は
メチル-2-メチル-5-[4-(1-フェニル-エチリデンアミノオキシ)ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[4-(1-フェニル-ペンチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-(4-ベンジリデンアミノオキシ-ブチル)2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-(2-メチル-5-[4-(1-m-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-)-2-カルボキシレート。
メチル-5-{4-[1-(4-ブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-エチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-イソプロポキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-イソブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-[4-(1-ビフェニル-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{5-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ペンチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-(5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-プロピリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-)-2-カルボキシレート;
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-プロピリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン}-2-カルボキシレート;
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-}-2-カルボキシレート;
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-3-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-}-2-カルボキシレート;
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-}-2-カルボキシレート;
メチル-5-[4-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[4-(1-チオフェン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-[4-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-[5-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(2,3-ジメチル-ベンゾフラン-6-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[5-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
メチル-5-{4-[1-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
オクチル-2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート;
2-メチル-5-[4-(1-フェニル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-(4-ベンジリデンアミノオキシ-ブチル)-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-ブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-エチル-フェニル)エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{5-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ペンチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-イソプロポキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-イソブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸;
5-{4-[1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[5-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-チオフェン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-[4-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-[4-(1-ビフェニル-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-フェニル-ペンチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-[4-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-[5-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(2,3-ジメチル-ベンゾフラン-6-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-m-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-プロピリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-プロピリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-3-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩;
2-メチル-5-{4-[1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチリデンアミノオキシ]ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸およびその薬剤として許容される塩
から選択することができる。
【００３８】
本発明の新規化合物は、以下のスキームに示されるおよびこの節に説明される反応および技法を用いて調製することができる。この反応は、使用される試薬および材料に適当で、この変換が達成されるのに適している溶媒中で実施される。提示された合成ステップの性質および順序は、本発明の化合物の形成を最適化するために、変化してもよいことが当業者には理解される。
【００３９】
【化５】
2009526837.tif 000007
【００４０】
i.一般式(II)の化合物(ここで、すべての記号は先に定義された通りである)を、一般式(III)の化合物(ここで、Lは、ハロゲン、メシレート、トシレート、トリフレート等の適当な脱離基を表し、R2はアルキル基を表し、すべての他の記号は先に定義された通りである)と反応させて、一般式(I)の化合物(ここで、R2はアルキル基を表し、すべての他の記号は先に定義された通りである)を得る。
ii.一般式(I)の化合物(ここで、R2はアルキルであり、すべての他の記号は先に定義された通りである)を加水分解して、一般式(I)の他の化合物(ここで、R2はHであり、すべての他の記号は先に定義された通りである)を得る。
iii.式(I)の化合物は、当技術分野で既知の技法によって、薬剤として許容されるその塩に場合により変換してもよい。
【００４１】
ステップI:式(I)の化合物は、適当な条件下で式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させることによって調製することができる。この反応は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、ヘプタン、ヘキサン、2-ブタノン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、iso-ブタノール、tert-ブタノール、ペンタノール等またはその混合物などのアルコールなどの溶媒の存在下で実施することができる。K2CO3、Na2CO3、CsCO3等などのアルカリ金属炭酸塩;またはNaOH、KOH等のアルカリ金属水酸化物などの塩基をこの反応中使用することができる。使用する溶媒がプロトン性でないかまたはカルボニル基を含むときはいつでも、NaH、KHなどのアルカリ金属水素化物を使用することができる。この反応は、0℃から使用する溶媒(複数可)の環流温度の範囲の温度で実施することができ、反応時間は、1〜48時間の範囲とし得る。
ステップII:式(I)の化合物は、適当な塩基、例えば、NaOH、LiOH、KOH等を用いて、式(I)の他の化合物に加水分解することもできる。反応は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール等のようなアルコール、THF、水またはその混合物中で実施することができる。この反応は、20℃から使用する溶媒(複数可)の環流温度の範囲の温度で実施することができ、反応時間は、1〜48時間の範囲とし得る。
【００４２】
本発明を以下に示す実施例によってより詳細に説明するが、実施例は例示としてのみ提供され、したがって、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきでない。
【００４３】
実施例(下記参照)中に示した1H NMRスペクトルデータは、300MHzの分光器(Bruker AVANCE-300)を用いて記録し、δ尺度で報告する。別段の指示がなければNMRに使用される溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを用いてCDCl3である。
【実施例１】
【００４４】
メチル-2-メチル-5-[4-(1-フェニル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
無水ジメチルホルムアミド中の、1-フェニル-エタノンオキシム(1.13g)、メチル-5-(4-クロロ-ブチル)-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート(既知の方法で調製された)(2.5g)および炭酸セシウム(4.0g)の混合物を、不活性雰囲気中、60℃で18時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷冷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を溶離液として石油エーテル中の7%酢酸エチルを用いて、シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物2.5gを得た。
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=12.5Hz)、3.8 (3H, s)、3.9 (2H, dd, J=12.0 & 4.6Hz)、4.1 (2H, t, J=6.4Hz)、7.3 (3H, m)、7.6 (2H, m)。収率: 85%
【００４５】
以下の化合物を、反応物、反応条件、および試薬量を適当に変化させて、実施例1に記載したものと同様の手順で調製する。
【実施例２】
【００４６】
メチル-2-メチル-5-[4-(1-フェニル-ペンチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 0.9 (3H, t, J=7.2Hz)、1.0 (2H, m)、1.4 (4H, m)、1.5 (5H, m)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.7 (2H, t, J=7.4Hz)、3.4 (2H, t, J=11.5Hz)、3.8 (3H, s)、4.0 (2H, dd, J=12.1 & 4.9Hz)、4.2 (2H, t, J=6.4Hz)、7.3 (3H, m)、7.6 (2H, m)。収率: 54%
【実施例３】
【００４７】
メチル-5-(4-ベンジリデンアミノオキシ-ブチル)-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.73 (2H, m)、2.0 (1H, m)、3.4 (2H, t, J=11.7Hz)、3.8 (3H, s)、3.9 (2H, dd, J=12.1 & 4.6Hz)、4.1 (2H, t, J=6.4Hz)、7.3 (3H, m)、7.5 (2H, m)、8.0 (1H, s)。収率: 82%
【実施例４】
【００４８】
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.0 (2H, m)、1.3 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3A (2H, t, J=11.8Hz)、3.8 (3H, s)、4.0 (2H, dd, J=12.1 & 4.6Hz)、4.2 (2H, t, J=6.5Hz)、7.6 (2H, d, J=8.3Hz)、7.7 (2H, d, J=8.2Hz)。収率: 47%
【実施例５】
【００４９】
メチル-5-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.5Hz)、3.8 (3H, s)、3.9 (2H, dd, 7=12.0 & 4.6Hz)、4.1 (2H, t, J=6.4Hz)、7.0 (2H, m)、7.6 (2H, m)。収率: 79%
【実施例６】
【００５０】
メチル-5-{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート:
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.7Hz)、3.8 (3H, s)、3.9 (2H, dd, J=12.0 & 4.6Hz)、4.1 (2H, t, J=6.4Hz)、7.3 (2H, dd, J=6:7 & 2.0Hz)、7.6 (2H, dd, J=6.7 & 1.9Hz)。収率: 86%
【実施例７】
【００５１】
メチル-5-{4-[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.12 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.0 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.7Hz)、3.8 (3H, s)、4.0 (2H, dd, J=12.0 & 4.6Hz)、4.2 (2H, t, J=6.4Hz)、7.8 (2H, dd, J=6.9 & 1.8Hz)、7.9 (2H, d, J=8.5Hz)。収率: 66%
【実施例８】
【００５２】
メチル-(2-メチル-5-[4-(1-m-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-)-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.0 (2H, m)、1.37 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.67 (2H, m)、2.06 (1H, m)、2.2 (3H, s)、2.37 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.5Hz)、3.83 (3H, s)、3.98 (214, dd, J=4.38 & 11.7Hz)、4.1 (2H, t, J=6.43Hz)、7.1 (2H, m)、7.4 (2H, m)。収率: 49%
【実施例９】
【００５３】
メチル-5-{4-[1-(4-ブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 0.91 (3H, t, J=7.26Hz)、1.07 (2H, m)、1.36 (4H, m)、1.51 (3H, s)、1.60 (2H, m)、1.68 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.19 (3H, s)、2.61 (2H,,t, J=7.53Hz)、3.40 (2H, t, J=11.58Hz)、3.82 (3H, s)、3.97 (2H, dd, J=11.88 & 4.5Hz)、4.14 (2H, t, J=6.39Hz)、7.16 (2H, d, J=8.1Hz)、7.53 (2H, d, J=8.07Hz)。収率: 46%
【実施例１０】
【００５４】
メチル-2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.04〜1.11 (2H, m)、1.37〜1.40 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.64〜1.71 (2H, m) 2.09 (1H, m)、2.19 (3H, s)、2.35 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.61Hz)、3.82 (3H, s)、、3.96 (2H, dd, J=12.06 & 4.65Hz)、4.14 (2H, t, J=7.42Hz)、7.16 (2H, d, J=6.27Hz)、7.52 (2H, d, J=8.13Hz)。収率: 52%
【実施例１１】
【００５５】
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.04〜1.11 (2H, m)、1.34〜1.42 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.66〜1.71 (2H, m) 2.08 (1H, m)、2.38 (3H, s)、2.49 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.67Hz)、3.82 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.03 & 4.56Hz)、4.14 (2H, t, J=6.42Hz)、7.22 (2H, d, J=8.4Hz)、7.55 (2H, d, J=8.4Hz)。収率: 58%
【実施例１２】
【００５６】
メチル-5-{4-[1-(4-エチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.06〜1.11 (2H, m)、1.23 (3H, t, J=7.59Hz)、1.34〜1.40 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.69 (2H, m)、2.00 (1H, m)、2.20 (3H, s)、2.64 (2H, q, J=15.18 & 7.62Hz)、3.40 (2H, t, J=11.76Hz)、3:83 (3H, s)、3.97 (2H, dd, J=12.09 & 4.68Hz)、4.14 (2H, t, J=6.45Hz)、7.18 (2H, d, J=8.25Hz)、7.55 (2H, d, J=1.74Hz)。収率: 54%
【実施例１３】
【００５７】
メチル-5-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.09 (2H, m)、1.3 (2H, m)、1.4 (3H, t, J=6.9Hz)、1.51 (3H, m)、1.68 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.18 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.67Hz)、3.82 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.03 & 4.53Hz)、4.04 (2H, q, J=13.98 & 6.99Hz)、4.13 (2H, t, J=6.42Hz)、6.86 (2H, .d, J=8.76Hz)、7.56 (2H, d, J=8.76Hz)。収率: 38%
【実施例１４】
【００５８】
メチル-5-{4-[1-(4-イソプロポキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.05 (2H, m)、1.32 (3H, s)、1.34 (3H, s)、1.4 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.66 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.18 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.64Hz)、3.82 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=11.94 & 4.56Hz)、4.13 (2H, t, J=6.42Hz)、4.56 (1H, m)、6.86 (2H, d, J=8.76Hz)、7.56 (2H, d, J=8.76Hz)。収率: 47%
【実施例１５】
【００５９】
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.04〜1.11 (2H, m)、1.34〜1.40 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.64〜1.73 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.20 (3H, s)、3.40 (2H, t, 3=11.61Hz)、3.83 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.09 & 4.65Hz)、4.15 (2H, t, J=6.42Hz)、6.97〜7.03 (4H, m)、7.12 (1H, m)、7.32〜7.37 (2H, m)、7.60 (2H, dd, J=6.81 & 2.01Hz)。収率: 58%
【実施例１６】
【００６０】
メチル-5-{4-[1-(4-イソブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 0.88 (3H, s)、0.90 (3H, s)、1.06〜1.11 (2H, m)、1.37 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.66〜1.71 (2H, m)、1.84 (1H, m)、2.04 (1H, m)、2.20 (3H, s)、2.47 (2H, d, J=7.17Hz)、3.40 (2H, t, J=11.67Hz)、3.83 (3H, s)、3:97 (2H, dd, J=12.06 & 4.68Hz)、4.15 (2H, t, J=6.24Hz)、7.12〜7.15 (2H, d, J=8.22Hz)、7.52〜7.55 (2H, d, J=8.22Hz)。収率: 50%
【実施例１７】
【００６１】
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.04〜1.11 (2H, m)、1.34〜1.40 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.64〜1.71 (2H, m) 2.04 (1H, m)、2.19 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.61Hz)、3.82 (3H, s)、3.83 (3H, s) 3.96 (2H, dd, J=12.06 & 4.68Hz)、4.13 (2H, t, J=6.42Hz)、7.87〜6.91 (2H, m)、7.56〜7.60 (2H, m)。収率: 43%
【実施例１８】
【００６２】
メチル-5-[4-(1-ビフェニル-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.7Hz)、3.8 (3H, s)、4.0 (2H, dd, J=12.1 & 4.7Hz)、4.2 (2H, t, J=6.4Hz)、7.3 (1H, m)、7.4 (2H, m)、7.6 (4H, m)、7.7 (2H, m)。収率: 67%
【実施例１９】
【００６３】
メチル-5-{4-[1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.04〜1.12 (2H, m)、1.34〜1.39 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.64〜1.71 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.18 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.7Hz)、3.83 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.03 & 4.62Hz)、4.15 (2H, t, J=6.45Hz)、7.1 (1H, t, J=8.7Hz)、7.47〜7.53 (1H, m)、7.69〜7.72 (1H, dd, J=7.17 & 2.4Hz): 収率: 39%
【実施例２０】
【００６４】
メチル-5-{4-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.04〜1.11 (2H, m)、1.34〜1.40 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.56〜1.71 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.19 (3H, s)、2.26 (3H, s)、2.27 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.73Hz)、3.83 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.27 & 4.68Hz)、4.14 (2H, t, J=6.45Hz)、7.12 (1H, d, J=7.89Hz)、7.33 (1H, dd, J=7.83 & 1.71Hz)、7.41 (1H, s)。収率: 45%
【実施例２１】
【００６５】
メチル-5-{5-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ペンチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.02〜1.07 (2H, m)、1.25〜1.37 (4H, m)、1.51 (3H, s)、1.64〜1.71 (2H, m)、2.02 (1H, m)、2.19 (3H, s)、2.26 (3H, s)、2.27 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.64Hz)、3.83 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.03 & 4.62Hz)、4.14 (2H, t, J=6.57Hz)、7.12 (1H, d, J=7.86Hz)、7.34 (1H, d, J=7.83Hz)、7.41 (1H, s)。収率: 48%
【実施例２２】
【００６６】
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.06〜1.11 (2H, m)、1.34〜1.40 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.57〜1.71 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.18 (3H, s)、2.22 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.73Hz)、3.83 (3H, s)、3.84 (3H, s)、3.99 (2H, dd, J=13.95 & 6.51Hz)、4.13 (2H, t, J=6.45Hz)、6.79 (1H, d, J=8.46Hz)、7.39〜7.45 (2H, m,)。収率: 54%
【実施例２３】
【００６７】
メチル-5-{4-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.04〜1.12 (2H, m)、1.33〜1.40 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.64〜1.71 (2H, m) 2.05 (1H, m)、2.19 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.64Hz)、3.83 (3H, s)、3.90 (3H, s)、3.92 (3H, s)、3,97 (2H, dd, J=12.06 & 4.68Hz)、4.15 (2H, t, J=6.42Hz)、6,85 (1H, d, J=8.52Hz)、7.13 (1H, dd, J=8.37& 2.04Hz)、7.27 (1H, d, J=2.01Hz)。収率: 47%
【実施例２４】
【００６８】
メチル-5-{4-[1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.04〜1.11 (2H, m)、1.34〜1.39 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.65〜1.71 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.17 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.67Hz)、3.83 (3H, s)、3.90 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.06 & 4.65Hz)、4.14 (2H, t, J=6.45Hz)、6.93 (1H, t, J=8.64Hz)、7.31〜7.35 (1H, m)、7.42〜7.47 (1H, dd, J=12.75 & 2.13Hz)。収率: 50%
【実施例２５】
【００６９】
メチル-(5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-プロピリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-)-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.1 (5H, m)、1.4 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.1 (1H, m)、2.7 (2H, q, J=7.59Hz)、3.4 (2H, t, J=11.67Hz)、3.8 (6H, s)、3.98 (2H, dd, J=4.56 & 12.03Hz)、4.1 (2H, t, J=6.36Hz)、6.9 (2H, d, J=8.79Hz)、7.55 (2H, d, J=8.79Hz)。収率: 35%
【実施例２６】
【００７０】
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-プロピリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン}-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.1 (5H, m)、1.4 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、235 (3H, s)、2.7 (2H, q, J=7.6Hz)、3.4 (2H, t, J=11.56Hz)、3.82 (3H, s)、3.95 (2H, dd, J=4.5 & 12.02Hz)、4.1 (2H, t, J=6.3Hz)、7.15 (2H, J=8.0Hz)、7.5 (2H, J=8.0Hz)。収率: 58%
【実施例２７】
【００７１】
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-}-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.0 (2H, m)、1.38 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.31 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.42)、3.83 (3H, s)、3.9 (2H, dd, J=4.56 & 12.15Hz)、4.2 (2H, t, J=6.47)、7.22 (1H, m)、7.6 (1H, m)、7.8 (1H, d, J=8.1Hz)、8.6 (1H, d, J=4.71Hz)。収率: 49%
【実施例２８】
【００７２】
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-3-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-}-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.0 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.23 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.4Hz)、3.83 (3H, s)、3.9 (2H, dd, J=4.6 & 12.0Hz)、4.2 (2H, t, J=6.47)、7.29 (1H, m)、7.96 (1H, dd, J=1.7 & 7.9Hz)、8.57 (1H, d, J=4.7Hz)、8.86 (1H, s)。
収率: 39%
【実施例２９】
【００７３】
メチル-{2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-}-2-カルボキシレート 。
1H NMR: 1.0 (2H, m)、1.35 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.19 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.73Hz)、3.82 (3H, s)、3.9 (2H, dd, J=4.44 & 11.79Hz)、4.2 (2H, t, J=6.4Hz)、7.5 (2H, d, J=6.0Hz)、8.6 (2H, d, J=6.0Hz)。収率: 38%
【実施例３０】
【００７４】
メチル-5-[4-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.03〜1.11 (2H, m)、1.31〜1.39 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.63〜1.70 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.16 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.61Hz)、3.83 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.06 & 4.65Hz)、4.13 (2H, t, J=6.42Hz)、5.97 (2H, s) 6.79 (1H, d, J=8.1Hz)、7.08 (1H, dd, J=8.1 & 2.22Hz)、7:19 (1H, d, J=1.65Hz)。収率: 54%
【実施例３１】
【００７５】
メチル-2-メチル-5-[4-(1-チオフェン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.03〜1.11 (2H, m)、1.34〜1.42 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.62〜4.72 (2H, m) 2.04 (1H, m)、2.22 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11:41Hz)、3.83 (3H, s)、3.97 (2H, dd, J=12 & 4.62Hz)、4.21 (2H, t, J=6.39Hz)、7.00 (1H, dd, J=5.07 & 3.75Hz)、7.20 (1H, dd, J=4.56 & 1.05Hz)、7.24 (1H, m)。収率: 46%
【実施例３２】
【００７６】
メチル-5-[4-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.1Hz)、3.8 (3H, s)、4.0 (2H, dd, J=12.1 & 4.6Hz)、4.2 (2H, t, J=6.5Hz)、6.9 (1H, s)、7.2〜7.3 (2H, m)、7.5 (2H, m)。収率: 39%
【実施例３３】
【００７７】
メチル-5-[5-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.0 (2H, m)、1.4 (4H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.7Hz)、3.8 (3H, s)、3.9 (2H, dd, J=12.0 & 4.6Hz)、4.2 (2H, t, J=6.6Hz)、6.9 (1H, s)、7.2〜7.3 (2H, m)、7.5 (2H, m)。収率: 62%
【実施例３４】
【００７８】
メチル-5-{4-[1-(2,3-ジメチル-ベンゾフラン-6-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.06 (2H, m)、1.41 (2H, m)、1.57 (3H, s)、1.74 (2H; m)、2.05 (1H, m)、2.14 (3H, s)、2.26 (3H, s)、2.38 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.53Hz)、3.83 (3H, s)、3.97 (2H, s)、4.17 (2H, t, J=6.13Hz)、7.35 (1H, d, J=8.1Hz)、7:51 (1H, d, J=8.01Hz)、7.62 (1H, s)。収率: 39%
【実施例３５】
【００７９】
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.05〜1.13 (2H, m)、1.35〜1.46 (2H, m)、1.50 (3H, s)、1.70〜1.77 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.23 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.46Hz)、3.79 (3H, s)、3.82 (3H, s)、3.97 (2H, dd, J=11.95 & 4.032Hz)、4.19 (2H, t, J=6.42Hz)、7.17〜7.31 (4H, m)、8.27 (1H, d, J=7.71Hz)。
収率: 47%
【実施例３６】
【００８０】
メチル-2-メチル-5-[5-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.06 (2H, m)、1.25〜1.41 (4H, m)、1.51 (3H, s)、1.73 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.32 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.76Hz)、3.82 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.06 & 4.59Hz)、4.21 (2H, t, J=6.57Hz)、7.47 (2H, m)、7.78〜7.92 (4H, m)、7.98 (1H, s)。収率: 33%
【実施例３７】
【００８１】
メチル-2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.06〜1.14 (2H, m)、1.40 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.71〜1.75 (2H, m) 2.06 (1H, m)、2.33 (3H, s)、3.37〜3.51 (2H, t, J=11.6Hz)、3.82 (3H, s)、4.00 (2H, q, J=11.91 & 4.56Hz)、4.21 (2H, t, J=6.39Hz)、7.48 (2H, m)、7.79〜7.92 (4H, m)、7.99 (1H, m)。収率: 52%
【実施例３８】
【００８２】
メチル-2-メチル-5-{4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.06〜1.11 (2H, m)、1.38 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.68 (2H, m)、1.76〜1.81 (4H, m)、2.04 (1H, m)、2.18 (3H, s)、2.77 (4H, m)、3.40 (2H, t, J=11.61Hz)、3.83 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=11.91 & 4.47Hz)、4.14 (2H, t, J=6.45Hz)、7.03〜7.06 (1H, d, J=7.74Hz)、7.32〜7.35 (2H, m)。収率: 50%
【実施例３９】
【００８３】
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
1H NMR: 1.09 (2H, m)、1.34〜1.39 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.66〜1.71 (2H, m) 2.04 (1H, m)、2.18 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.8Hz)、3.47 (3H, s)、3.83 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.06 & 4.65Hz)、4.13 (2H, t, J=6.45Hz)、5.19 (2H, s)、6.99〜7.04 (2H, m) 7.54〜7.58 (2H, m)
収率: 47%
【実施例４０】
【００８４】
メチル-5-{4-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
メチル-5-{4-[1-(4-メトキシメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート(実施例39の通り調製した)(1.5g)のイソプロピルアルコール溶液に、濃塩酸を添加し、反応混合物を50℃で約20時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下でrotavaporにより蒸発させた。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下rotavaporにより蒸発させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中の15%酢酸エチルを用いて、シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物200mgを得た。
1H NMR: 1.04〜1.11 (2H, m)、1.32〜1.42 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.63〜1.70 (2H, m) 2.04 (1H, m)、2.18 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.8Hz)、3.83 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.06 & 4.68Hz)、4.13 (2H, t, J=6.42Hz)、6.81 (2H, dd, J=6.69 & 2.01Hz)、7.54 (2H, dd, J=6.69 & 1.95Hz)。収率: 15%
【実施例４１】
【００８５】
メチル-5-{4-[1-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
メチル-5-{4-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート(実施例40の通り調製された)(200mg)の無水ジクロロメタンの氷冷溶液に、トリエチルアミン(82mg)およびメタンスルホニルクロライド(75mg)を添加し、反応混合物をこれと同じ温度で約1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でrotavaporにより蒸発させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中の20%酢酸エチルを用いて、シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物200mgを得た。
1H NMR: 1.04〜1.12 (2H, m)、1.34〜1.42 (2H, m)、1.51 (3H, s)、1.56〜1.71 (2H, m) 2.04 (1H, m)、2.21 (3H, s)、3.14 (3H, s)、3.40 (2H, t, J=11.8Hz)、3.83 (3H, s)、3.96 (2H, dd, J=12.06 & 4.68Hz)、4.16 (2H, t, J=6.48Hz)、7.27〜7.29 (2H, m)、7.67〜7.70 (2H, m)。収率: 83%
【実施例４２】
【００８６】
2-メチル-5-[4-(1-フェニル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
メチル-2-メチル-5-[4-(1-フェニル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート(実施例1の通り調製された)(1.38g)のテトラヒドロフランとメタノール混合物の溶液にLiOH.H2O(332mg)の別の水溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で約18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣に水を加え、1N HClでpH6に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の25%酢酸エチルを用いて、シリカゲルによりクロマトグラフィー(フラッシュ)にかけて、純粋な生成物1gを得た。
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.5Hz)、4.0 (2H, dd, J=12.0 & 4.5Hz)、4.1 (2H, t, J=6.4Hz)、7.3 (3H, m)、7.6 (2H, m)。収率: 79%
【００８７】
以下の化合物を、反応物、反応条件、および試薬量を適当に変化させて、実施例42に記載したものと同様の手順で調製する。
【実施例４３】
【００８８】
5-(4-ベンジリデンアミノオキシ-ブチル)-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.73 (2H, m)、2.0 (1H, m)、3.4 (2H, t, J=11.6Hz)、4.0 (2H, dd, J=11.9 & 4.5Hz)、4.1 (2H, t, J=6.4Hz)、7.3 (3H, m)、7.5 (2H, m)、8.0 (1H, s)。収率: 96%
【実施例４４】
【００８９】
2-メチル-5-{4-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.6Hz)、4.0 (2H, dd, J=12.0 & 4.7Hz)、4.1 (2H, t, J=6.4Hz)、7.6 (2H, t, J=8.2Hz)、7.7 (2H, d, J=8.0Hz)。収率: 97%
【実施例４５】
【００９０】
5-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.6Hz)、4.0 (2H, dd, J=11.9 & 4.5Hz)、4.1 (2H, t, J=6.4Hz)、7.0 (2H, t, J=8.6Hz)、7.6 (2H, m)。収率: 83%
【実施例４６】
【００９１】
5-{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.3 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.5 (2H, t, J=11.5Hz)、4.0 (2H, m)、4.1 (2H, t, J=6.3Hz)、7.3 (2H, d, J=8.5Hz)、7.6 (2H, d, J=8.5Hz)。収率: 79%
【実施例４７】
【００９２】
5-{4-[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.0 (3H, s)、3.4 (2H, t, J=11.6Hz)、4.0 (2H, dd, J=11.9 & 4.4Hz)、4.2 (2H, t, J=6.4Hz)、7.8 (2H,d, J=8.5Hz)、7.9 (2H, d, J=8.5Hz)。収率: 80%
【実施例４８】
【００９３】
2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.07〜1.14 (2H, m)、1.33〜1.41 (2H, m)、1.52 (3H, s)、1.64〜1.72 (2H, m) 2.05 (1H, m)、2.19 (3H, s)、2.35 (3H, s)、3.47 (2H, m)、3.99 (2H, dd, J=12.03 & 4.56Hz)、4.15 (2H, t, J=6.45Hz)、7.16-(2H, d, J=8.07Hz)、7.52 (2H, d, J=8.19Hz)。収率: 22%
【実施例４９】
【００９４】
5-{4-[1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.07〜1.15 (2H, m)、1.35 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.65〜1.71 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.18 (3H, s)、3.43〜3.57 (2H, m)、3.99 (2H, dd, J=11.48 & 4.56Hz)、4.16 (2H, t, J=6.42Hz)、7.12 (1H, m)、7.47〜7.69 (1H, m)、7.70 (1H, dd, J=7.08 & 2.16Hz)。収率: 89%
【実施例５０】
【００９５】
5-{4-[1-(4-ブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 0.91 (3H, t, J=7.29Hz)、1.12 (2H, m)、1.36 (4H, m)、1.56〜1.61 (5H, s)、1.69 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.17 (3H, s)、2.61 (2H,, t, J=7.53Hz)、3.46 (2H, t, J=11.46Hz)、3.99 (2H, dd, J=11.88 & 4.5Hz)、4.15 (2H, t, J=6.33Hz)、7.16 (2H, d, 1 J=8.07Hz)、7.53 (2H, d, J=8.04Hz)。収率: 98%
【実施例５１】
【００９６】
2-メチル-5-{4-[1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.07〜1.15 (2H, m)、1.33〜1.43 (2H, m)、1.57 (3H, s)、1.65〜1.72 (2H, m) 2.06 (1H, m)、2.19 (3H, s)、2.49 (3H, s)、3.46 (2H, t, J=11.52Hz)、3.99 (2H, dd, J=12.06 & 4.68Hz)、4.15 (2H, t, J=6.42Hz)、7.22 (2H, d, J=8.46Hz)、7.54〜7.57 (2H, d, J=8.43Hz)。収率: 76%
【実施例５２】
【００９７】
5-{4-[1-(4-エチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.09〜1.14 (2H, m)、1.22 (3H, t, J=7.59Hz)、1.38 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.64〜1.74 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.20 (3H, s)、2.63 (2H, q, J=15.06 & 7.53Hz)、3.46 (2H, t, J=10.2Hz)、3.99 (2H, dd, J=11.46 & 4.23Hz)、4.15 (2H, t, J=6.36Hz)、7.18 (2H, d, J=8.07Hz)、7.54 (2H, d, J=8.16Hz)。収率: 91%
【実施例５３】
【００９８】
5-{4-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.07〜1.14 (2H, m)、1.35〜1.42 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.67〜1.71 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.19 (3H, s)、226 (3H, s)、2.27 (3H, s)、3.46 (2H, t, J=10.2Hz)、3.99 (2H, dd, J=11.46 & 4.23Hz)、4.15 (2H, t, J=6.42Hz)、7.12 (1H, d, J=7.83Hz)、7.32〜7.36 (1H, m)、7.60 (1H, m)。収率: 84%
【実施例５４】
【００９９】
5-{5-[1-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ペンチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.05〜1.10 (2H, m)、1.28〜1.38 (4H, m)、1.56 (3H, s)、1.69 (2H, m)、2.03 (1H, m)、2.19 (3H, s)、2.26 (3H, s)、2.27 (3H, s)、3.45 (2H, t, J=11.8Hz)、3.99 (2H, dd, J=11.96 & 4.53Hz)、4.15 (2H, t, J=6.51Hz)、7.12 (1H, d, J=7.86Hz)、7.33 (1H, d, J=7.98Hz)、7.41 (1H, s)。収率: 89%
【実施例５５】
【０１００】
5-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.06〜1.14 (2H, m)、1.25〜1.43 (5H, m)、1.56 (3H, s)、1.68 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.18 (3H, s)、3.46 (2H, t, J=11.52Hz)、3.96〜4.08 (4H, m)、4.13 (2H, t, J=6.39Hz)、6.86 (2H, d, J=8.79Hz)、7.56 (2H, d, J=8.79Hz)。収率: 90%
【実施例５６】
【０１０１】
5-{4-[1-(4-イソプロポキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 0.86 (2H, m)、1.06〜1.24 (8H, m)、1.56 (3H, s)、1.66 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.18 (3H, s)、3.46 (2H, t, J=10.59Hz)、3.96 (2H, dd, J=11.70 & 4.56Hz)、4.13 (2H, t, J=6.36Hz)、4.56 (1H, m)、6.86 (2H, d, J=8.58Hz)、7.56 (2H, d, J=8.58Hz)。収率: 87%
【実施例５７】
【０１０２】
5-{4-[1-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.09〜1.14 (2H, m)、1.35〜1.43 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.64〜1.74 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.18 (3H, s)、2.22 (3H, m)、3.46 (2H, t, J=10.32Hz)、3.84 (3H, s)、3.99 (2H, dd, J=11.88 & 4.50Hz)、4.14 (2H, t, J=6.39Hz)、6.80 (1H, d, J=8.46Hz)、7.44 (1H, dd, J=8.46 & 2.06Hz)、7.45 (1H, m)。収率: 82%
【実施例５８】
【０１０３】
2-メチル-5-{4-[1-(4-フェノキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.09〜1.14 (2H, m)、1.36〜1.41 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.65〜1.74 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.20 (3H, s)、3.46 (2H, m)、3.99 (2H, dd, J=12.03 & 4.59Hz)、4.15 (2H, t, J=6.39Hz)、6.97〜7.035 (4H, m)、7.12 (1H, d, J=7.35Hz)、7.33 (2H, m)、7.60 (2H, d, J=6.81 & 2.01Hz)。収率: 78%
【実施例５９】
【０１０４】
5-{4-[1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.09〜1.15 (2H, m)、1.36〜1.41 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.67〜1.72 (2H, m) 2.05 (1H, m)、2.19 (3H, s)、3.46 (2H, t, J=11.58Hz); 3.89 (3H, s)、3.92 (3H, s)、3.99 (2H, dd, J=12.06 & 4.50Hz)、4.15 (2H, t, J=6.42Hz)、6.85 (1H, d, J=8.4Hz)、7.13 (1H, dd, J=8.37 & 2.04Hz)、7.27 (1H, d, J=2.01Hz)。収率: 81%
【実施例６０】
【０１０５】
5-{4-[1-(4-イソブチル-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 0.88 (3H, s)、0.90 (3H, s)、1.09〜1.14 (2H, m)、1.38 ((2H, m)、1.56 (3H, s)、1.62 (2H, m)、1.85 (1H, m) 2.01 (1H, m)、2.20 (3H, s)、2.47 (2H, d, J=7.17Hz)、3.46 (2H, t, J=9.48Hz)、3.99 (2H, dd, J=12.06 & 4.56Hz)、4.15 (2H, t, J=6.45Hz)、7.12 (2H, d, J=8.28Hz)、7.53 (2H, d, J=8.16Hz)。収率: 97%
【実施例６１】
【０１０６】
5-{4-[1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.07〜1.14 (2H, m)、1.33〜1.40 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.64〜1.73 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.17 (3H, s)、3.46 (2H, t, J=11.51)、3.90 (3H, s)、3:99 (2H, dd, J=12.06 & 4.59Hz)、4.14 (2H, t, J=6.42Hz)、6.91 (1H, m)、7.31〜7.35 (1H, m)、7.42〜7.47 (1H, dd, J=12.75 & 2.13Hz)。収率: 90%
【実施例６２】
【０１０７】
2-メチル-5-[5-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.03〜1.10 (2H, m)、1.32〜1.40 (4H, m)、1.55 (3H, s)、1.71 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.32 (3H, s)、3.49 (2H, t, J=7.92Hz)、3.98 (2H, dd, J=11.64 & 4.38Hz)、4.21 (2H, t, J=6.54Hz)、7.45〜7.50 (2H, m)、7.77〜7.91 (4H, m)、7.98 (1H, s)。収率: 53%
【実施例６３】
【０１０８】
2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.09〜1.16 (2H, m)、1.36〜1.46 (2H, m)、1.57 (3H, s)、1.69〜1.78 (2H, m) 2.07 (1H, m)、2.33 (3H, s)、3.47 (2H, t, J=11.16Hz)、4.0 (2H, dd, J=11.82 & 4.68Hz)、4.21 (2H, t, J=6.36Hz)、7.48 (2H, dd, J=6.12 & 3.21Hz)、7.78〜7.91 (4H, m)、7.99 (1H, m)、収率: 82%
【実施例６４】
【０１０９】
2-メチル-5-{4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エチリデンアミノオキシ]ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.09〜1.14 (2H, m)、1.35〜1.40 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.64〜1.71 (2H, m)、1.76〜1.81 (4H, m)、2.05 (1H, m)、2.18 (3H, s)、2.77 (4H, m)、3.46 (2H, t, J=11.55Hz)、3.99 (2H, dd, J=12.00 & 4.67Hz)、4.14 (2H, t, J=6.45Hz)、7.03〜7.06 (1H, d, J=7.8Hz)、7.32 (1H, s)、7.34 (1H, s)。収率: 77%
【実施例６５】
【０１１０】
5-{4-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 0.85 (2H, m)、1.25 (2H, m)、1.52 (3H, s)、1.67 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.16 (3H, s)、3.51 (2H, t, J=11.70Hz)、3.94 (2H, dd, J=11.88 & 4.5Hz)、4.11 (2H, t, J=6.42Hz)、6.82 (2H, d, J=8.7Hz)、7.49 (2H, m)。収率: 90%
【実施例６６】
【０１１１】
5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.06〜1.14 (2H, m)、1.33〜1.43 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.64〜1.71 (2H, m) 2.05 (1H, m)、2.18 (3H, s)、3.46 (2H, t, J=11.52Hz)、3.82 (3H, s)、3.99 (2H, dd, J=12.06 & 4.68Hz)、4.13 (2H, t, J=6.42Hz)、7.85〜6.90 (2H, m)、7.55〜7.60 (2H, m)。収率: 94%
【実施例６７】
【０１１２】
5-{4-[1-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.13 (2H, m)、1.33〜1.43 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.65〜1.72 (2H, m) 2.01 (1H, m)、2.19 (3H, s)、3.16 (3H, s)、3.40〜3.49 (2H, m)、3.99 (2H, dd, J=12.06 & 4.68Hz)、4.18 (2H, t, J=5.04Hz)、7.29〜7.39 (2H, m)、7.68〜7.71 (2H, d, J=6.78 & 2.01Hz)。収率: 34%
【実施例６８】
【０１１３】
2-メチル-5-[4-(1-チオフェン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.09〜1.12 (2H, m)、1.38 (2H, m)、1.57 (3H, s)、1.65〜1.70 (2H, m) 2.07 (1H, m)、2.33 (3H, s)、3.47 (2H, t, J=11.37Hz)、4.0 (2H, dd, J=11.85 & 4.05Hz)、4.13 (2H, t, J=6.33Hz)、7.01 (1H, m)、7.19〜7.24 (2H, m)。収率: 85%
【実施例６９】
【０１１４】
5-[4-(1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.07〜1.14 (2H, m)、1.35〜1.43 (2H, m)、1.57 (3H, s)、1.60〜1.71 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.17 (3H, s)、3.47 (2H, t, J=11.15Hz)、3.99 (2H, dd, J=12.03 & 4.59Hz)、4.13 (2H, t, J=6.39Hz)、5.97 (2H, s)、6.79 (1H, d, J=8.16Hz)、7.08 (1H, dd, J=8.1 & 1.77Hz)、7.20 (1H, d, J=1.68Hz)。収率: 84%
【実施例７０】
【０１１５】
5-[4-(1-ビフェニル-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.5 (2H, t, J=11.4Hz)、4.0 (2H, dd, J=11.5 & 3.9Hz)、4.2 (2H, t, J=6.3Hz)、7.3 (1H, m)、7.4 (2H, m)、7.6 (4H, m)、7.7 (2H, m)。収率: 74%
【実施例７１】
【０１１６】
2-メチル-5-[4-(1-フェニル-ペンチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 0.93 (3H, t, J=7.2Hz)、1.1 (2H, m)、1.4 (4H, m)、1.5 (2H, m)、1.57 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.7 (2H, t, J=7.4Hz)、3.4 (2H, t, J=11.4Hz)、4.0 (2H, dd, J=11.8 & 4.5Hz)、4.1 (2H, t, J=6.3Hz)、7.3 (2H, m)、7.6 (3H, m)。収率: 96%
【実施例７２】
【０１１７】
5-[4-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.1 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.5 (2H, t, J=11.6Hz)、4.0 (2H, dd, J=11.9 & 4.5Hz)、4.2 (2H, t, J=6.4Hz)、6.9 (1H, s)、7.2〜7.3 (2H, m)、7.5 (2H, m)。収率: 50%
【実施例７３】
【０１１８】
5-[5-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ペンチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.0 (2H, m)、1.4 (4H, m)、1.5 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.2 (3H, s)、3.45 (2H, t, J=11.5Hz)、4.0 (2H, dd, J=11.7 & 4.4Hz)、4.2 (2H, t, J=6.5Hz)、6.9 (1H, s)、7.2〜7.3 (2H, m)、7.5 (2H, m)。収率: 95%
【実施例７４】
【０１１９】
5-{4-[1-(2,3-ジメチル-ベンゾフラン-6-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.10〜1.154 (2H, m)、1.23〜1.26 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.66〜1.73 (2H, m)、2.04 (1H, m)、2.14 (3H, s)、2.26 (3H, s)、2.38 (3H, s)、3.47 (2H, m)、4.00 (2H, dd, J=11.5028 & 4.068Hz)、4.17 (2H, t, J=6.13Hz)、7.35 (1H, d, J=8.1Hz)、7.51 (1H, d, J=8.01Hz)、7.62 (1H, s)。収率: 30%
【実施例７５】
【０１２０】
2-メチル-5-{4-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.08〜1.23 (2H, m)、1.39〜1.44 (2H, m)、1.55 (3H, s)、1.70〜1.77 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.24 (3H, s)、3.46 (2H, t, J=11.52Hz)、3.79 (3H, s)、3.97 (2H, dd, J=11.95 & 4.032Hz)、4.19 (2H, t, J=6.39Hz)、7.17〜7.36 (4H, m)、8.27 (1H, d, J=7.8Hz)。収率: 90%
【実施例７６】
【０１２１】
2-メチル-5-[4-(1-m-トリル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.10 (2H, m)、1.38 (2H, m)、1.57 (3H, s)、1.67 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.21 (3H, s)、2.37 (3H, s)、3.47 (2H, t, J=11.03Hz)、4.0 (2H, dd, J=4.5 & 12.03Hz)、4.16 (2H, t, J=6.39Hz)、7.15〜7.27 (2H, m)、7.4 (2H, m)。収率: 75%
【実施例７７】
【０１２２】
5-{4-[1-(4-メトキシ-フェニル)-プロピリデンアミノオキシ]-ブチル}-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.1 (5H, m)、1.38 (2H, m)、1.56 (3H, s)、1.68 (2H, m)、2.05 (1H, m)、2.71 (2H, q, J=7.57Hz)、3.46 (2H, t, J=11.58Hz)、3.82 (3H, s)、4.0 (2H, dd, J=4.5 & 11.92Hz)、4.12 (2H, t, J=6.33Hz)、6.89 (2H, d, J=8.8Hz)、7.55 (2H, d, J=8.8Hz)。収率: 85%
【実施例７８】
【０１２３】
2-メチル-5-[4-(1-p-トリル-プロピリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.1 (5H, m)、1.38 (2H, m)、1.57 (3H, s)、1.69 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.35 (3H, s)、2.7 (2H, q. J=7.5Hz)、3.47 (2H, t, J=11.58Hz)、3.98 (2H, dd, J=4.44 & 11.88Hz)、4.13 (2H, t, J=6.33Hz)、7.15 (2H, d, J=8.0Hz)、7.52 (2H, d, J=8.1Hz)。収率: 91%
【実施例７９】
【０１２４】
2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 0.94 (2H, m)、1.26 (3H, s)、1.28 (2H, m)、1.57〜1.72 (3H, m)、2.20 (3H, s)、3.53 (2H, t, J=11.14Hz)、3.63 (2H, dd, J=4.9 & 11.18Hz)、4.12 (2H, t, J=6.41Hz)、7.39 (1H, m)、7.8 (2H, m)、8.58. (1H, d, J=4.66Hz)。収率: 74%
【実施例８０】
【０１２５】
2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-3-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.10 (2H, m)、1.41 (2H, m)、1.58 (3H, s)、1.67 (2H, m)、2.07 (1H, m.)、2.22 (3H, s)、3.58 (2H, t, J=11.58Hz)、4.0 (2H, dd, J=4.5 & 11.76Hz)、4.21 (2H, t, J=6.2Hz)、4.46 (1H, bs)、7.4 (1H, t, J=5.1Hz)、8.0 (1H, d, J=7.95Hz)、8.60 (1H, m)、8.95 (1H, s)。収率: 98%
【実施例８１】
【０１２６】
2-メチル-5-[4-(1-ピリジン-4-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 1.10 (2H, m)、1.37 (2H, m)、1.54 (3H, s)、1.7 (2H, m)、2.0 (1H, m)、2.20 (3H, s)、3.53 (2H, t, J=11.64Hz)、3.97 (2H, dd, J=4.5&11.64Hz)、4.2 (2H, t, J=6.27Hz)、7.57 (2H, s)、8.62 (2H, s)。収率: 67%
【実施例８２】
【０１２７】
2-メチル-5-{4-[1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エチリデンアミノオキシ]-ブチル}-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸
1H NMR: 0.57〜1.13 (2H, m)、1.37 (2H, m)、1.55 (3H, s)、1.67 (2H, m)、2.00 (1H, m)、2.01 (3H, s)、2.34 (3H, s)、3.46 (2H,, t, J=9.27Hz)、3.99 (2H, dd, J=11.61 & 4.5Hz)、4.15 (2H, m)、6.01 (1H, d, J=2.37Hz)、6.49 (1H, d, J=3.18Hz)。収率: 55%。
【実施例８３】
【０１２８】
オクチル-2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボキシレート
無水ジメチルホルムアミド(10mL)中の、2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸(実施例63の通り調製された)(0.9g)、n-オクチルブロマイド(0.6mL)と炭酸カリウム(0.64g)の混合物を、不活性雰囲気中、60℃で約8時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中の8%酢酸エチルを用いて、シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物1gを得た。
1H NMR: 0.87 (3H, t, J=6.0Hz)、1.12 (2H, m)、1.27〜1.43 (12H, m)、1.50 (3H, s)、1.72 (4H, m)、2.04 (1H, m)、2.33 (3H, s)、3.42 (2H, t, J=11.61Hz)、3.99 (2H, dd, J=11.88 & 4.5Hz)、4.23 (4H, t, J=1.71Hz)、7.46〜7.51 (2H, m)、7.78〜7.92 (4H, m)、7.98 (1H, s)。収率: 86%
【実施例８４】
【０１２９】
2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸のナトリウム塩
2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸(実施例63の通り調製された)(400mg)のメタノール溶液にナトリウムメトキシド(56mg)を添加し、30℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下rotavaporにより蒸発させ、残渣をジエチルエーテルですりつぶし、ろ過し、真空下で乾燥して、180mgの塩を得た。
【実施例８５】
【０１３０】
2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸のL-アルギニン塩
2-メチル-5-[4-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸(実施例63で調製された)(1g)のエタノール懸濁液にL-アルギニン(451mg)の水溶液を添加し、反応混合物を8時間環流した。反応混合物を30℃に冷却し、分離した固体をろ過し、真空下乾燥して、400mgの塩を得た。
【実施例８６】
【０１３１】
5-[4-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸のカルシウム塩
5-[4-(1-ベンゾフラン-2-イル-エチリデンアミノオキシ)-ブチル]-2-メチル-[1,3]ジオキサン-2-カルボン酸(実施例72の通り調製された)(3g)をナトリウムメトキシドの溶液(無水メタノール20mLにナトリウム金属184mgを加えることで調製された)に添加し、0.5時間撹拌した。これに酢酸カルシウム(632mg)水溶液を添加した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥して、塩を3g得た。
【０１３２】
同様に、表1の塩を実施例84〜86に記載の手順に従って調製した。同様な方法に従って他の化合物の塩も調製することができる。
【０１３３】
【表１】
2009526837.tif 000008
【０１３４】
本発明の化合物は、トリグリセリド、総コレステロール、LDL、VLDLを低下させ、HDLを増加させ、血清グルコース濃度を低下させる。これは、in vitroおよびin vivo動物実験によって実証された。
【０１３５】
A)化合物のin vitroの効力の実証:
In vitroのhPPARαおよびhPPARγ活性を、自家プロトコールにより測定し、代表的な化合物の結果を、上記新規なクラスの化合物の効力の証拠として以下の表2に提供する。
【０１３６】
【表２】
2009526837.tif 000009
【０１３７】
B)化合物のin vivo効力の実証:
i)スイスアルビノマウスにおける血清トリグリセリド低下活性
雄スイスアルビノマウス(SAM)をZydus動物舎で飼育した。これらの動物をすべて25±1℃で12時間の明暗サイクル下に保持した。動物に標準的な実験動物飼料(NIN、Hyderabad、インド)および水を随意に与えた。体重範囲20〜30gのSAMを使用した。実験動物倫理委員会(Institutional Animal Ethics Committee)により承認されたプロトコールを使用した。
【０１３８】
この試験化合物を0.001〜50mg/kg/日の用量で6日間、スイスアルビノマウスに経口投与した。この化合物は、0.25%CMC中に懸濁し、または化合物が水溶性の場合は水に溶解した後投与した。対照マウスは、媒体(0.25%のカルボキシメチルセルロース;投与量10ml/kg)で処理した。
【０１３９】
血液試料を0日目に、および給餌状態で処理の6日目に薬物投与の1時間後に採集した。この血液を非ヘパリン添加キャピラリー中に採取し、この血清をトリグリセリドに関して分析した(Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis、Bergermeyer, H., O.編集、1963、211〜214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969、6; 24〜27)。血清トリグリセリドの測定は、市販キットを用いて実施した(Zydus-Cadila、Pathline、Ahmedabad、インド)。
【０１４０】
計算式:
トリグリセリドの減少率を次式に従って計算した。
低下率(%)=
【０１４１】
【数１】
2009526837.tif 000010
【０１４２】
OC=0日の対照群値  OT=0日の処理群値  TC=試験日の対照群値  TT=試験日の処理群値
【０１４３】
【表３】
2009526837.tif 000011
【０１４４】
ii)db/dbマウスモデルにおける血清グルコース低下活性
ホモ接合型動物C57BL/KsJ-db/dbマウスは、肥満で、高血糖症で、高インスリン血症で、インスリン抵抗性である(J. Clin. Invest.、85、962〜967、1990)、一方、ヘテロ接合型は、痩せており、正常血糖である。ホモ接合型動物は、血糖濃度が十分制御されていない場合、ヒトII型糖尿病に非常によく似ている。この型のモデルは、ヒトII型糖尿病に似ているので、本発明の化合物をこのモデルにおける抗糖尿病活性について試験した。
【０１４５】
本発明の化合物は、血清グルコースおよびトリグリセリドの低下活性を示した。
【０１４６】
Jackson Laboratory、米国製の体重40〜60gの範囲の8〜14週齢の雄のC57BL/KsJ-db/dbマウスを実験に使用した。
【０１４７】
試験化合物を0.25%カルボキシメチルセルロースに懸濁するか、または化合物が水溶性の場合は水に溶解し,6匹の動物を含む試験群に、0.001mg〜50mg/kgの用量で6日間毎日口から胃管を介して投与した。対照群には、媒体(用量10ml/kg)を与えた。6日目に、薬物投与の1時間後、血液を後眼窩溝洞から採取し、血清を市販のキット(Zydus-Cadila、Pathline、Ahmedabad、インド)を用いて測定されたグルコースおよびトリグリセリドについて分析した。試験化合物の血清グルコースおよびトリグリセリドの低下活性は、次式に従って計算した。
血清グルコース/トリグリセリド低下活性(%)=
【０１４８】
【数２】
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【０１４９】
OC=0日の対照群値  OT=0日の処理群値  TC=試験日の対照群値  TT=試験日の処理群値
【０１５０】
【表４】
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【０１５１】
本発明の挙げられた化合物のいずれにも副作用は観察されなかった。本発明の化合物は、使用した実験動物において、良好な血清グルコース、脂質、コレステロール低下活性を示した。これらの化合物は、NIDDM、心血管疾患、脳卒中、高血圧、肥満などの高脂血症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高血糖症により引き起こされる疾患の試験/予防に有効である。なぜならこのような疾患は相互に関連しているからである。
【国際調査報告】
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