(57)【要約】  本発明は、医薬組成物および療法におけるその使用に関する。特に、本発明は、好ましくは吸入または鼻腔内経路による投与のための、メトトレキサートを含む組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療効果をもたらすための経肺投与用または鼻腔内投与用の、メトトレキサートを含む組成物。
【請求項２】
炎症を治療する際に使用するための、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
抗炎症剤をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
抗炎症剤が相補的な作用機序を有し、好ましくは前記抗炎症剤がコルチコステロイドまたはPDE IV阻害剤である、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
炎症が、上気道および/または下気道の炎症である、請求項2から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
炎症が、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)または喘息などの慢性呼吸器疾患に関連する、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
慢性呼吸器疾患が全身性炎症の徴候を伴う、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
全身性炎症の徴候が、血漿におけるC反応性タンパク質(CRP)濃度の上昇、または、ex vivoでの末梢血好中球におけるIL1βなどの炎症関連遺伝子の発現である、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
β2作用薬または抗ムスカリン剤などの気管支拡張剤をさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
吸入による投与に適している、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
炎症が睡眠時無呼吸に関連する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
鼻腔内投与に適している、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
乾燥粉末である、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
粉末が、力制御剤である添加材料を含む、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
粉末が担体粒子をさらに含む、請求項13または14に記載の組成物。
【請求項１６】
粉末が、少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、少なくとも70%または少なくとも80%の、微粒子(5μm未満)の割合を有する、請求項13から15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
溶液である、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
加圧式定量噴霧吸入器を使用する送達用に製剤される、請求項16に記載の組成物。
【請求項１９】
噴射剤を含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項２０】
ネブライザーまたはソフトミスト吸入器を使用する送達用に製剤される、請求項17に記載の組成物。
【請求項２１】
溶媒および/または水をさらに含む、請求項17から20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
週に1回の投与を意図し、メトトレキサートの用量が、好ましくは5μgから3000μgの間、または25μgから500μgの間である、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
毎日の投与を意図し、メトトレキサートの用量が、好ましくは1μgから500μgの間、または5μgから100μgの間である、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
メトトレキサートの日用量が、1回で投与されるか、または最大4回に分けて投与される、請求項23に記載の組成物。
【請求項２５】
経口葉酸レスキューセラピーと共に投与されるための、請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物および療法におけるその使用に関する。特に、本発明は、好ましくは吸入または鼻腔内経路による投与のための、メトトレキサートを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メトトレキサートは、癌ならびに乳癌および乾癬などの自己免疫疾患を含む、異常に急速な細胞増殖に関連するある疾患の治療に使用されている代謝拮抗薬である。現在、メトトレキサートは関節リウマチを治療するために恐らく最も広く使用されているが、この疾病におけるメトトレキサートの作用機序は知られていない。メトトレキサートの基本的な作用機序は、肺気道および鼻気道の両方に対する抗炎症作用を提供することである。
【０００３】
メトトレキサートは現在、経口投与用、または皮下、筋肉内、静脈内もしくは髄腔内注射用の組成物の形で提供されている。メトトレキサートのこの投与は全身的作用をもたらす。
【０００４】
ある副作用のリスクを減少させるために、患者には一般に、毎日よりもむしろ毎週投与する。副作用には、貧血、好中球減少、挫傷、悪心および嘔吐のリスクの増加、皮膚炎ならびに下痢が含まれる。
【０００５】
加えて、メトトレキサートは多くの重篤な肺の副作用と関連している。メトトレキサートの肺毒性は詳しく記載されており、種々の形を取る可能性がある。肺浸潤物は出くわすことが多い問題であり、これらの浸潤物は過敏性肺疾患に類似している(Expert Opin Drug Saf. 2005 Jul;4(4):723〜30頁)。メトトレキサート誘発性肺炎も、重篤で予測不可能な臨床上の問題であると認識されている。この副作用の機序は大部分が不明瞭なままであるが、メトトレキサートは、IL-8、G-CSF、MCP-1、GM-CSFおよびLTB(4)の放出を誘因することが可能であり、これらがメトトレキサート誘発性肺炎症に重要な役割を果たす可能性がある(Clin Sci (Lond) 2004 Jun;106(6):619〜25頁およびExp Lung Res. 2003 Mar;29(2):91〜111頁)。抗癌療法のための高用量のメトトレキサートを投与された患者における、メトトレキサート誘発性非心臓性肺水腫の報告も存在する(Intern Med. 2004 Sep;43(9):846〜51頁)。メトトレキサートは、高用量で投与された場合、肺合併症を引き起こす可能性があり、努力呼気量(FEV1)、努力肺活量(FVC)、全肺気量(TLC)および機能的残気量(FRC)のパーセント予測値の著しい減少が、関節リウマチのためのメトトレキサート治療の2年後に認められていることが報告されている(Rheumatol Int. 2002 Sep;22(5):204〜7. Epub 2002 Jul 16)。
【０００６】
慢性呼吸器疾患は、全身性炎症性変化の徴候を伴う可能性がある。2004年にGan他は、COPD患者において、全身性炎症マーカー値の増加が肺機能の低下と関連することを示唆する総説を公表した(Thorax 2004、59、574〜580頁)。明らかに健康な人において、肺機能とC反応性タンパク質値との間に逆相関があることが、ここ最近になって示唆されている(Am J Resp Care Crit Med 2006、174、626〜632頁)。
【特許文献１】WO 00/33811
【特許文献２】WO 01/78694
【特許文献３】WO 01/78695
【特許文献４】WO 01/78696
【特許文献５】WO 2005/037353
【特許文献６】米国特許第6257233号
【特許文献７】WO 2005/025535
【特許文献８】WO 2005/025536
【特許文献９】WO 02/43701
【非特許文献１】Expert Opin Drug Saf. 2005 Jul;4(4):723〜30頁
【非特許文献２】Clin Sci (Lond) 2004 Jun;106(6):619〜25頁
【非特許文献３】Exp Lung Res. 2003 Mar;29(2):91〜111頁
【非特許文献４】Intern Med. 2004 Sep;43(9):846〜51頁
【非特許文献５】Rheumatol Int. 2002 Sep;22(5):204〜7. Epub 2002 Jul 16
【非特許文献６】Thorax 2004、59、574〜580頁
【非特許文献７】Am J Resp Care Crit Med 2006、174、626〜632頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、今のところ、文献中の限られた量の研究では、CRPなどの全身性炎症マーカー値の上昇が、肺における持続的炎症の二次的な結果であるのか、または全身への影響であるのかを明らかにしていない。したがって、血漿中C反応性タンパク質の値または他の全身性炎症マーカー値が上昇している患者に対し、大部分とはいえないまでも、もっぱら肺において作用する低用量の吸入メトトレキサートでの治療が奏効し得る。
【０００８】
サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)および喘息などの慢性呼吸器疾患は、重大な健康問題を構成するが、現在の療法によって治療されにくい。これらの状態は気道の炎症を伴い、知られている療法にはコルチコステロイドを吸入することが含まれる。しかし、これらは常に有効であるとは限らず、かかるステロイドの連用は、全身的副作用などの許容できない副作用を引き起こす恐れがある。
【０００９】
睡眠時無呼吸は、罹患者が睡眠時に呼吸を止める状態であり、日中に眠気を催すなどの一連の重篤な健康合併症を引き起こすことが現在認識されている。閉塞性睡眠時無呼吸において、無呼吸は、上気道が睡眠中に閉塞されることによって誘因される。最近公表された研究には、閉塞性睡眠時無呼吸は、上気道および下気道の両方において炎症を伴う可能性があるという証拠が示されている。上気道の炎症を治療するために最も多く使用されている薬剤は、ステロイドの鼻腔内投与である。しかし、今日まで、閉塞性気道疾患の治療におけるステロイドの鼻腔内投与の役割またはこの疾患における気道炎症の正確な役割に関しては、文献に明確な結論が提供されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第1の態様によると、治療効果をもたらすための経肺投与用または鼻腔内投与用の、メトトレキサートを含む組成物が提供される。
【００１１】
これらの組成物に使用されるメトトレキサートは、メトトレキサートの塩、異性体、プロドラッグおよび活性代謝産物などの任意の適した形であることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
一実施形態では、本発明による組成物は、炎症を治療するためのものであり、特に気道の炎症を治療するためのものである。この炎症は、上気道もしくは下気道、または両方の炎症であってよい。
【００１３】
具体的には、本発明による組成物は、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸またはその任意の組合せなどの慢性呼吸器疾患に関連する炎症を治療するために使用することができる。
【００１４】
これまでに、経口または注射用メトトレキサートに関連する多数の重篤な肺副作用が開示されたことによって、当業者は、メトトレキサートの経肺投与または鼻腔内投与を考察する意欲を有していなかった。
【００１５】
しかし、メトトレキサートは全身的作用をもたらすために以前から使用されているが、経肺または鼻腔内経路によって薬物を投与することは、局所作用をもたらすためにメトトレキサートを今や使用することが可能であることを意味する。これに伴う恩恵は、より速く、より有効な治療、より少ない用量およびその結果としてより少ない副作用である。
【００１６】
上記の慢性呼吸器疾患などの呼吸器障害を治療するために使用する場合には、本発明による組成物は、吸入によって投与されることが好ましいが、鼻腔内送達を含むこともできる。
【００１７】
一実施形態によると、組成物は、吸入による経肺投与のための乾燥粉末である。好ましくは、かかる乾燥粉末組成物は、乾燥粉末吸入器(DPI)を使用して投薬される。
【００１８】
本発明による組成物は、能動的または受動的DPIを使用して投与することができる。乾燥粉末製剤を投薬するために使用される特定のタイプのデバイスにどのようにこの製剤を合わせることができるかについては現在明らかにされているが、このことは、高性能さが追求されている受動的デバイスの、認知されている不都合を克服し得ることを意味する。
【００１９】
好ましくは、下部呼吸器管または肺深部への送達のために、乾燥粉末組成物中の活性粒子の空気力学的中央粒子径(MMAD)は、10μm以下、好ましくは5μm以下、より好ましくは3μm以下であり、2μm未満、1.5μm未満または1μm未満であってもよい。特に、肺深部または全身への送達のために、活性粒子は0.1から3μmまたは0.1から2μmのサイズを有してよい。
【００２０】
理想的には、乾燥粉末製剤中の活性粒子の少なくとも90重量%は、10μm以下、好ましくは5μm以下、より好ましくは3μm以下、2.5μm以下、2.0μm以下、1.5μm以下またはさらに1.0μm以下の空気力学的直径を有する必要がある。
【００２１】
乾燥粉末が従来のプロセスを使用して製造される場合、活性粒子はサイズが変化し、この変動がかなりの量になることがよくある。これによって、十分高い割合の活性粒子が、正確な部位へ投与されるための適切なサイズを有することを保証することが困難になる可能性がある。それ故、ある状況では、活性粒子の粒径分布が狭い乾燥粉末製剤を有することが望ましい可能性がある。例えば、活性粒子の空気力学的粒径分布または体積粒径分布の幾何標準偏差(σg)は、好ましくは2以下、より好ましくは1.8以下であってよく、1.6以下、1.5以下、1.4以下またはさらに1.2以下であってもよい。狭い粒径分布は、メトトレキサートの狭い治療指数を考慮すると、特に重要である可能性がある。粒径が狭いことによって、用量がメトトレキサートの含有量に関して再現可能であること、および各送達において用量が肺の同領域に送達され、再現可能な薬物動態プロフィールが保証されることの両方が保証される。これによって用量の有効率と再現性とが向上し得る。
【００２２】
微粒子、すなわち10μm未満およびそれより小さいMMADを有するものは、それらの体積に対する表面積の比率が増加するにつれて、熱力学的にますます不安定になる傾向があり、これによって、表面自由エネルギーが増加していくと、粒径が減少していき、その結果として粒子が凝塊する傾向が増し、凝塊力が増加することになる。吸入器において、微粒子の凝塊形成および吸入器の内壁へのかかる粒子の付着は、結果的に、微粒子が大きく安定な凝塊として吸入器を出ることになるか、または吸入器を出ることができず、吸入器の内部に付着したままになるか、または吸入器の動作の悪化や詰まりまでも引き起こすことになるような問題である。
【００２３】
吸入器の各作動間、および異なる吸入器と異なるバッチの粒子との間でも、粒子の安定な凝塊が形成される程度についての不確定性は、用量再現性の低さへとつながる。さらに、凝塊の形成は、活性粒子のMMADを非常に増加させ、活性粒子の凝塊が肺の要求された部分に到達しない可能性があることを意味する。
【００２４】
この状況を改良し、一貫性のあるFPFおよびFPDを提供するために、乾燥粉末製剤は添加材料を含むことが多い。添加材料は、乾燥粉末製剤中の粒子間の凝集を制御することを意図している。添加材料は、小粒子間の弱い結合力を妨げて、粒子が分離される状態にしておくのに役立ち、かかる粒子が、お互いに、存在するならば製剤中の他の粒子に、および吸入デバイスの内部表面に付着するのを低減させると考えられる。粒子の凝塊が形成される場合には、添加材料の粒子を追加することによって、粒子の凝塊の安定性が低下し、吸入デバイスの作動中に創り出される空気の乱流中で凝塊が崩壊し易くなり、その結果、粒子がデバイスから排出され吸入される。凝塊が崩壊すると、活性粒子は個々の小粒子の形に戻り、肺下部へ到達することができる。
【００２５】
しかし、効率的な薬物送達を提供するための凝塊の最適安定性は、粉末を送達するために使用される特定のデバイスによって創り出される乱れの性質に依存する。凝塊は、作動中に呼吸に適したサイズの活性粒子を放出するのに十分不安定であるが、加工処理中およびデバイス中への充填中には、粉末が良好な流動特性を示すのに十分安定である必要がある。
【００２６】
好ましくは、添加材料は、抗付着材料であり、粒子間の凝集を低減させる傾向があり、また、微粒子が吸入デバイスの内面に付着するようになるのを防ぐ。有利なことに、添加材料は、抗摩擦剤または流動促進剤であり、吸入器中の医薬組成物のより良好な流れを所与する。このようにして使用される添加材料は、必ずしも常に抗付着剤または抗摩擦剤と称されるとは限らない場合があるが、それらは粒子間の凝集を低減させる効果、または粉末の流れを向上させる効果を有する。添加材料は、力制御剤(FCA)と称されることが多く、通常、用量再現性をより良好にし、微粒子の割合をより高くする。したがって、FCAは、本明細書において使用される場合、他の粒子の存在下で、粒子の表面上に存在し、その粒子が受ける表面付着力および表面凝集力を変更することができる薬剤である。一般に、その機能は付着力および凝集力の両方を低減させることができる。
【００２７】
知られているFCAは、添加材料が常に肺に到達するとは限らない場合があるが、通常生理的に許容できる材料からなる。乾燥粉末組成物中に使用するのに好ましい材料には、0.25から1000kDaの間の分子量を有する、アミノ酸、ペプチドおよびポリペプチドならびにそれらの誘導体が含まれる。
【００２８】
FCAがアミノ酸を含むことは、特に有利である。FCAは、以下のアミノ酸、すなわちロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニンおよびフェニルアラニンのいずれか1つまたは複数を含むか、またはそれらからなることができる。FCAは、アミノ酸の塩または誘導体、例えば、アスパルテームまたはアセスルファムKであることができる。好ましくは、FCAは実質的にはアミノ酸、より好ましくはロイシン、有利にはL-ロイシンからなる。D体およびDL体も使用してよい。FCAは、WO 00/33811として公表された、以前の特許出願に開示されているようなアミノ酸粒子であるAerocine(商標)を含んでよい。
【００２９】
FCAは、双極子イオンを含むか、または双極子イオンからなることができ、両性イオンであってよい。肺における組成物の分散を促進するために、FCAが、展着剤を含むか、または展着剤からなることも有利である。適した展着剤は、リン脂質、例えば、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)およびPG(ホスファチジルグリセロール)の混合物を含む、既知の肺表面活性剤(例えばALEC(登録商標))などの表面活性剤を含む。他の適した表面活性剤には、例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール(DPPI)が含まれる。
【００３０】
FCAは、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸リチウム、あるいはその誘導体、例えば、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリル乳酸ナトリウムを含むか、またはそれらからなってもよい。
【００３１】
FCAは、1つまたは複数の表面活性材料、特に、固体状態で表面活性である材料を含むか、またはそれらからなることができ、かかる材料は、水溶性もしくは水分散性のもの、例えばレシチン、特に大豆レシチンであってよく、または実質的に水不溶性のもの、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸などの固体状態の脂肪酸、もしくはその誘導体(エステルおよび塩)、例えばベヘン酸グリセリルなどであってもよい。かかる表面活性材料の具体例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールであり、天然および合成の肺表面活性剤の他の例として、ラウリン酸およびその塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム;Dynsan 118およびCutina HRなどのトリグリセリドならびに一般に糖エステルが挙げられる。あるいは、FCAは、コレステロールを含むか、またはコレステロールからなることができる。他の有用なFCAは、膜形成剤、脂肪酸およびそれらの誘導体、ならびに脂質および脂質状物質である。
【００３２】
他の可能なFCAには、安息香酸ナトリウム、室温で固体である硬化油、タルク、二酸化チタン、二酸化アルミニウム、二酸化ケイ素およびデンプンが含まれる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、複数の異なるFCAを使用することができる。
【００３４】
乾燥粉末組成物は、活性材料の微粒子と混合される担体粒子を含むことが多い。かかる組成物において、微細活性粒子は、吸入デバイス中にある間、お互いに張り付くというよりもむしろ担体粒子の表面に付着する傾向があるが、投薬デバイスの作動中および呼吸器管への吸入中に放出され分散されるようになり、微細な懸濁液を所与することになるはずである。かかる放出は、FCAを含有させることよって向上する可能性がある。
【００３５】
担体粒子は、任意の許容できる賦形材料または材料の混合物を含むか、またはそれらからなることができ、この1種または複数種の材料は、不活性であり、生理的に許容できることが好ましい。例えば、担体粒子は、糖アルコール、多価アルコールおよび結晶性糖から選択される1種または複数種の材料からなることができる。他の適した担体には、塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウムなどの無機塩、乳酸ナトリウムなどの有機塩ならびに多糖およびオリゴ糖などの他の有機化合物が含まれる。有利には、担体粒子は多価アルコールからなる。特に、担体粒子は、結晶性糖、例えばマンニトール、デキストロースまたはラクトースの粒子であることができる。好ましくは、担体粒子はラクトースからなる。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態によると、乾燥粉末組成物は、活性材料の粒子と比較して、相対的に大きな担体粒子を含む。このことは、(重量によって)実質的にすべての担体粒子が、20μmから1000μmの間、または50μmから1000μmの間にある直径を有することを意味する。好ましくは、(重量によって)実質的にすべての担体粒子の直径は、355μm未満であり、20μmから250μmの間にある。一実施形態では、担体粒子は、少なくとも90μmのMMADを有する。
【００３７】
好ましくは、担体粒子の少なくとも90重量%は、60μmから180μmまでの間の直径を有する。担体粒子の相対的に大きな直径は、他のもっと小さい粒子が、担体粒子の表面に付着するようになる機会、ならびに肺下部における活性粒子の沈着を増加させるための、良好な流動特性および飛末同伴特性をもたらす機会および気道中の活性粒子の改良された放出をもたらす機会をうまく利用する。
【００３８】
粉体流の問題は、製剤の総重量に対して5から最大20%までといった大量の微細材料を含む組成物には付きものであった。この問題は、WO 01/78694、WO 01/78695およびWO 01/78696として公表された、以前の特許出願に論じられているような、大きな亀裂のあるラクトース担体粒子を使用することによって克服され得る。
【００３９】
他の実施形態では、乾燥粉末組成物中に含まれる賦形剤または担体の粒子は、相対的に小さく、約3から約40μm、好ましくは約5から約30μm、より好ましくは約5から約20μm、最も好ましくは約5から約15μmの中位径を有する。かかる微細担体粒子は、添加剤で処理されていない場合、微細または超微細な活性粒子を含む粉末組成物中に混合されると、適した流動性をもたらすことができない。実のところ、以前から、これらのサイズ範囲の粒子は、担体粒子としての使用に適していると見なされておらず、その代わりに、典型的には40μmから100μmまたはそれを超える中位径を有する、薬物およびより大きな担体を含む組成物のエアゾール化性を増加させるために、粗い担体粒子と組み合わせて、微細成分として少量が加えられていただけであった。しかし、かかる微細賦形剤の量は増加する可能性があり、かかる微細賦形剤粒子は、これらの粒子が添加剤またはFCAと処理される場合、粗い担体粒子の非存在下でさえ、担体粒子としての機能を果たすことができる。かかる処理は、微細賦形剤粒子および中に含まれる粉末の粉体特性に、実質的な変化をもたらすことができる。粉体密度が増加し、例えば、0.3g/ccから0.5g/ccを超える値へと2倍になることさえもある。他の粉体特性が変化し、例えば、安息角は減少し、接触角は増加する。
【００４０】
3から40μmの中位径を有する、処理された微細担体粒子は、それらの相対的に小さいサイズが、凝集を低減させるために添加剤で処理されている場合でさえも、薬物成分から分離される傾向が低いことを意味しているように、有利である。この理由は、担体と薬物との間のサイズ差が、微細または超微細な活性粒子およびさらに大きな担体粒子を含む従来の組成物中のサイズ差と比較して、相対的に小さいためである。微細担体粒子によって表される、体積に対する表面積の比率は、従来の大きな担体粒子によって表される比率よりも相応じて大きい。このように表面積がより高くなると、担体が、従来のより大きな担体粒子に比べて高い濃度の薬物とうまく関連することができる。これによって、受動的デバイスによって投薬される粉末組成物において、処理された微細担体粒子の使用が特に魅力的になる。
【００４１】
乾燥粉末組成物の定量(MD)は、問題となっている吸入デバイスによって提示される、定量形で存在する活性剤の全質量である。例えば、MDは、Cyclohaler(商標)のためのカプセル中またはGyrohaler(商標)デバイスにおけるホイルブリスター中に存在する活性剤の質量であってよい。
【００４２】
放出量(ED)は、作動後にデバイスから放出される活性剤の全質量である。EDは、デバイスの内部もしくは外部の表面上、または、例えば、カプセルもしくはブリスターなどの定量系中に残存する材料を含まない。EDは、用量均一性サンプリング装置(DUSA)として識別されることが多い装置中のデバイスから放出された全質量を捕集し、バリデートされた定量湿式化学分析(重量法は可能であるが、正確性が低い)によって、これを回収することによって測定される。
【００４３】
微粒子量(FPD)は、作動後にデバイスから放出され、定められた限度よりも小さい空気力学的粒径で存在する活性剤の全質量である。この限度は、他に採り得る限度が、例えば3μm、2μmまたは1μmなどであると明示的に述べられていない場合には、一般に5μmであると見なされる。FPDは、ツインステージインピンジャー(TSI)、マルチステージインピンジャー(MSI)、Andersen Cascade Impactor(ACI)またはNext Generation Impactor(NGI)などのインパクターまたはインピンジャーを使用して測定される。インパクターまたはインピンジャーはそれぞれ、各ステージ用の、所定の空気力学的粒径捕集カットポイントを有する。FPDを測定するために単純なステージカットが使用されるか、またはステージ毎の沈着のより複雑な数学的補間法が使用されるかのどちらかの場合に、FPD値は、バリデートされた定量湿式化学分析(重量法は可能であるが、正確性が低い)によって定量化された、ステージ毎の活性剤回収量を解釈することによって得られる。
【００４４】
微粒子の割合(FPF)は、普通、FPDをEDで割り、百分率として表したものと定義される。ここで、EDのFPFは、FPF(ED)と称され、FPF(ED)=(FPD/ED)×100%として算出される。
【００４５】
微粒子の割合(FPF)はまた、FPDをMDで割り、百分率として表したものと定義することができる。ここで、MDのFPFは、FPF(MD)と称され、FPF(MD)=(FPD/MD)×100%として算出される。
【００４６】
本発明の一実施形態では、組成物は、少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、少なくとも70%または少なくとも80%の、微粒子の割合(5μm未満)を有する乾燥粉末である。
【００４７】
好ましくは、これらのFPFは、組成物が能動的DPIを使用して投薬される場合に得られるが、特にデバイスが、WO 2005/037353として公表された、以前の特許出願に記載されているようなものである場合、および/または乾燥粉末組成物が、受動的デバイスによる投与用に特に製剤されている場合には、かかる良好なFPFは、受動的DPIを使用して得ることも可能である。
【００４８】
本発明の一実施形態では、DPIは能動的デバイスであり、このデバイスでは圧縮ガスの源または代替エネルギー源が使用される。適した能動的デバイスの例には、Aspirair(商標)(Vectura Ltd)およびNektar Therapeuticsによって製造されている能動的吸入デバイス(米国特許第6257233号に開示されている)および超音波のMicrodose(商標)またはOriel(商標)デバイスが含まれる。
【００４９】
代替の実施形態では、DPIは、受動的デバイスであり、このデバイスでは患者の呼気がデバイスに原動力を与える唯一のガス源である。「受動的」乾燥粉末吸入デバイスの例には、Rotahaler(商標)およびDiskhaler(商標)(GlaxoSmithKline)およびTurbohaler(商標)(Astra-Draco)およびNovolizer(商標)(Viatris GmbH)およびGyroHaler(商標)(Vectura)が含まれる。
【００５０】
乾燥粉末製剤は、前もって計量され、カプセルまたはホイルブリスターの中に入れられ、全体的な性能に不利益がない状態で、化学的および物理的に防護され得る。あるいは、乾燥粉末製剤は、貯蔵器をベースとしたデバイスの中に保有され、作動中に計量され得る。「貯蔵器をベースとした」吸入デバイスの例には、Clickhaler(商標)(Innovata)およびDuohaler(商標)(Innovata)およびTurbohaler(商標)(Astra-Draco)が含まれる。かかる貯蔵器をベースとした吸入デバイスの作動は、受動的作動を含むことができ、このデバイスでは患者の呼気がデバイスに原動力を発生させる唯一のエネルギー源である。
【００５１】
本発明の組成物中に含まれる活性剤の粒子は、肺内部への沈着中に活性剤の送達を助けるため、または活性剤の放出を制御するために、追加の賦形剤と共に製剤してもよい。かかる実施形態では、活性剤は包埋されてもよく、または賦形材料の粒子のいたるところに分散されてもよく、かかる賦形材料は、例えば、多糖マトリックスであってよい。あるいは、賦形剤は、活性材料の粒子を部分的または完全に取り囲むコーティングを形成することができる。これらの粒子が肺へ送達される途中に、賦形材料は、活性剤の放出への一時的なバリアとしての機能を果たし、活性剤の遅延放出または持続放出を提供する。活性材料の放出を遅延させるか、または制御する際に使用するための適した賦形材料は、当業者によく知られており、例えば、多糖などの医薬として許容できる、可溶性または不溶性の材料が含まれ、例えばキサンタンガムが挙げられる。所望の任意の放出プロフィールを提供するために、乾燥粉末組成物は、即時放出を提供する粒子および遅延放出または持続放出を示す粒子の形の活性剤を含むことができる。
【００５２】
本発明による組成物は、従来の製剤技術を使用して製造することができる。
【００５３】
噴霧乾燥は、よく知られており、かつ広く使用されている、吸入可能なサイズの活性材料の粒子を製造するための技術である。DPIから投薬される場合に、従来の噴霧乾燥技術を使用して形成された粒子よりも良好に機能するように化学的および物理的性質を向上させた活性粒子を製造するために、従来の噴霧乾燥技術を改良することができる。かかる改良は、WO 2005/025535として公表された、以前の特許出願に詳しく記載されている。
【００５４】
特に、活性剤とFCAとを特定の条件下で共噴霧乾燥することによって、肺への吸入のためのDPIによる投与時に極めて良好に機能する優れた性質を有する粒子を得ることができることが開示されている。
【００５５】
噴霧乾燥プロセスを巧みに操作するか、または調節することによって、FCAが粒子の表面上に多く存在することが可能となることが見い出されている。すなわち、FCAは、粒子のいたるところに均質的に分布されているというよりもむしろ、粒子の表面に濃縮されている。このことは、FCAは粒子が凝塊する傾向を低減させることが可能であることを明らかに意味している。このことは、DPIの作動中に、容易におよび一貫して粉砕される不安定な凝塊の形成を援助する。
【００５６】
所与のサイズおよび狭い粒径分布を有する小滴が形成されるように、噴霧乾燥プロセスにおいて、小滴の形成を制御することが有利である可能性があることが見い出されている。さらに、小滴の形成を制御することによって、小滴の周囲の気流を制御することができる可能性があり、次には、かかる制御を小滴の乾燥、特に、乾燥速度を制御するために使用することができる。小滴の形成の制御は、従来の2流体ノズルに代わるものを使用すること、特に、高い気流速度の使用を避けることによって実現することができる。特に、制御された速度で移動する、所定の小滴サイズの小滴を製造するための手段を含む噴霧乾燥機を使用することが好ましい。小滴の速度は、小滴が噴霧される多量のガスに相関して制御されることが好ましい。これは、小滴の初期速度および/または小滴が噴霧される多量のガスの速度を制御することによって、例えば、小滴を製造するための超音波ネブライザー(USN)を使用することによって実現することができる。電気噴霧ノズルまたは振動オリフィスノズルなどの別のノズルを使用してもよい。
【００５７】
メトトレキサートを含むマイクロ粒子を製造するために、噴霧乾燥を使用することができる。噴霧乾燥プロセスは、制御放出特性を提供する材料内に分散または懸濁された活性剤を含む、噴霧乾燥された粒子を製造するために採用することができる。
【００５８】
粉砕プロセス、例えば、ジェット粉砕も、本発明による乾燥粉末組成物を製剤するために使用することができる。粉砕による微粒子の製造は、従来の技術を使用して実現することができる。語の従来の使用において、「粉砕」とは、粗い粒子(例えば、100μmを超えるMMADを有する粒子)を微粒子(例えば、50μm以下のMMADを有するもの)に砕くことができる十分な力を活性材料の粒子に適用する、任意の機械的なプロセスを使用することを意味する。本発明において、「粉砕」という用語はまた、粒径を低減させても低減させなくても、製剤中の粒子の脱凝塊を指す。粉砕されている粒子は、粉砕工程前には大きいか、または微細であってよい。広範囲の粉砕デバイスおよび条件は、本発明の組成物の製造において使用するのに適している。所要の程度の力を供与するための適切な粉砕条件、例えば、粉砕強度および持続時間の選択は、当業者の能力の範囲内である。ボール粉砕は、好ましい方法である。あるいは、高圧ホモジナイザーを使用してもよく、ここでは粒子を含む流体が、激しい剪断および乱れの条件を生み出す高圧で、バルブを通して押し出される。粒子上の剪断力、粒子と機械表面との、または他の粒子との間の衝突、および流体の加速によるキャビテーションは、粒子の破砕に完全に寄与することができる。適したホモジナイザーには、EmulsiFlex高圧ホモジナイザー、Niro Soavi高圧ホモジナイザーおよびMicrofluidics Microfluidiserが含まれる。粉砕プロセスは、上記規定の空気力学的中央粒子径を有するマイクロ粒子を提供するために使用することができる。
【００５９】
力制御剤と共におよび/または活性剤の放出を遅延もしくは制御することができる材料と共に、活性剤を粉砕することが好ましい。FCAまたは賦形剤の粒子と活性剤の粒子とを共粉砕または共微粉化することによって、FCAまたは賦形剤が変形するようになり、微細活性粒子の表面に塗り付けられるか、または融合される結果となる。FCAを含む、得られたこれらの複合活性粒子は、粉砕処理後の凝集性がより少ないことが見い出されている。粒径の著しい低減も必要である場合には、WO 2005/025536として公表された、以前の特許出願に開示されているような共ジェット粉砕が好ましい。共ジェット粉砕プロセスによって、低ミクロンまたはサブミクロンの直径を有する複合活性粒子を得ることができ、これらの粒子は、受動的DPIを使用して投薬される場合でさえも、特に良好なFPFおよびFPDを示す。
【００６０】
粉砕プロセスは、微細または超微細な粒子の固く結びついた凝塊を崩壊するのに十分高い程度の力をかけ、それらの粒子の表面に添加材料が効果的に混合され、効果的に適用されるようにする。
【００６１】
活性粒子と添加粒子との共粉砕または共微粉化は、圧縮するタイプのプロセス、例えば、メカノフュージョン(mechanofusion)、回転混合(cyclomixing)およびHybridiserまたはNobiltaの使用を含むものなどの関連方法を含むことができる。これらのプロセスの背後にある原理は、内部の要素と容器壁との特定の相互作用を伴う点、および制御されたかなりの圧縮力、好ましくは所定の幅の間隙内の圧縮によってエネルギーを供給することに基づいている点で、代替の粉砕技術の原理とは異なる。
【００６２】
一実施形態では、必要に応じて、粉砕工程によって製造されたマイクロ粒子は、次いで追加の賦形剤と共に製剤され得る。これは、例えば共噴霧乾燥などの噴霧乾燥プロセスによって実現することができる。この実施形態では、粒子は溶媒中に懸濁され、追加の賦形剤の溶液または懸濁液と共噴霧乾燥される。好ましい追加の賦形剤には、多糖が含まれる。医薬として有効な追加の賦形剤を使用することもできる。
【００６３】
その上さらなる実施形態では、組成物は、溶液または懸濁液であり、加圧式定量噴霧吸入器(pMDI)、ネブライザーまたはソフトミスト吸入器を使用して投与される。適したデバイスの例には、Modulite(登録商標)(Chiesi)、SkyeFine(商標)およびSkyeDry(商標)(SkyePharma)などのpMDI、Porta-Neb(登録商標)、Inquaneb(商標)(Pari)およびAquilon(商標)などのネブライザー、ならびにeFlow(商標)(Pari)、Aerodose(商標)(Aerogen)、Respimat(登録商標)Inhaler(Boehringer Ingelheim GmbH)、AERx(登録商標)Inhaler(Aradigm)およびMystic(商標)(Ventaira Pharmaceuticals, Inc.)などのソフトミスト吸入器が含まれる。
【００６４】
組成物がpMDIを使用して投薬される予定の場合、メトトレキサートを含む組成物は、噴射剤をさらに含むことが好ましい。本発明による実施形態では、噴射剤は、CFC-12またはオゾン層に優しい非CFC噴射剤であり、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFC-227)、HCFC-22(ジフルオロクロロメタン)、HFA-152(ジフルオロエタンおよびイソブテン)またはそれらの組合せなどが挙げられる。かかる製剤は、活性剤および/または他の成分を懸濁、可溶化、湿潤および乳化するための、ならびにMDIのバルブ部材を潤滑させるための極性の表面活性剤として、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、プロポキシル化ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むことが必要であり得る。
【００６５】
組成物がネブライザーまたはソフトミスト吸入器を使用して投薬される予定の場合、組成物は、溶液または懸濁液の形である。したがって、いくつかの実施形態では、これらの組成物は、溶媒および/または水を含む。
【００６６】
一実施形態では、超音波ネブライザー(USN)は、噴霧ミストにおいて小滴を形成するために使用される。USNは、液体に沈められている超音波振動子を使用する。超音波振動子(圧電性結晶)は、液体の微粒化に必要な短波長を生み出す超音波周波数で振動する。USNの1つの通例の形において、結晶の基材は、その表面からネブライザーの液体に、直接的に、または通常は水であるカップリング液を通じて振動が伝わるように維持される。超音波振動が十分に激しい場合には、ネブライザーチャンバー内の液体表面に、液体の噴水が形成される。小滴は頂部から放出され、「霧」が放出される。
【００６７】
超音波ネブライザー(USN)は知られているが、これらは、薬物を含む溶液の直接吸入のために吸入デバイスに従来通り使用されており、噴霧乾燥装置には以前から広くは使用されていない。かかるネブライザーを噴霧乾燥に使用することは、多くの重要な利点を有することが発見されており、これらの利点は以前から認識されているわけではなかった。好ましいUSNは、粒子の速度を制御し、その結果その速度で粒子が乾燥され、次には、その速度が結果として得られた粒子の形状および密度に作用する。USNの使用はまた、小滴を創り出すために使用される2流体ノズルなどの、従来のタイプのノズルを有する従来の噴霧乾燥装置を使用して実行できるよりも、大きな規模で噴霧乾燥を行う機会を提供する。
【００６８】
微粒子乾燥粉末を製造するためのUSNの魅力的な特性には以下のものが含まれる。すなわち、低い噴霧速度;ネブライザーを作動するのに必要な少量の同伴ガス;製造される比較的小さい小滴サイズおよび狭い小滴粒径分布;USNの単純な性質(摩耗、汚染などが可能となる可動部が存在しない);ならびに小滴周囲のガス流を正確に制御し、これによって乾燥速度を制御する能力;従来の2流体ノズル配置を使用する場合に困難であり高価である方法で、USNを使用する乾燥粉末の製造を商業的に実行可能にする高い生産速度である。
【００６９】
USNは、液体の速度を増加させることによって、液体を小滴に分離しない。むしろ、必要なエネルギーは超音波ネブライザーによって生じる振動によって供給される。
【００７０】
本発明による一実施形態では、組成物は、1つまたは複数の他の医薬的活性剤、好ましくは呼吸器障害の治療に有用な薬剤をさらに含む。かかる薬剤には、気管支拡張剤として、バンブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリンなどのβ2作用薬;イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム、LAS-34273、グリコピロニウム、グリコピロレートなどの抗ムスカリン剤;アミノフィリン、テオフィリンなどのキサンチン類;ならびにエフェドリン、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、モンテルカスト、プソイドエフェドリン、シベナデットおよびザフィルルカストなどの他の呼吸器用剤が含まれる。
【００７１】
本発明による組成物は、ステロイド類、例えば、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメソロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、メチルプレドニゾロン、デカン酸ナンドロロン、硫酸ネオマイシン、プレドニゾロン、リメキソロン、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニドなども含むことができる。
【００７２】
本発明の組成物中に含まれる可能性のある他のタイプの活性剤には、N-アセチルシステイン、アミロリド、デキストラン、ヘパリン、脱硫酸化ヘパリン、低分子量ヘパリンおよび組換えヒトDNA分解酵素などの粘液溶解剤;マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMPI);ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;5-リポオキシゲナーゼ阻害剤;抗生物質;抗腫瘍剤;ペプチド;ワクチン;鎮咳剤;ニコチン;PDE3阻害剤;PDE4阻害剤;混合PDE3/4阻害剤;エラスターゼ阻害剤;ならびにクロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルなどの肥満細胞安定化剤が含まれる。
【００７３】
さらなる活性剤または薬剤は、分離した微粒子の形の乾燥粉末組成物中に含むことができるか、またはそれらは、メトトレキサートも含む複合粒子の形で存在することができる。
【００７４】
本発明による療法の詳細は、患者の年齢、性別または状態および1種または複数種の併用療法の有無などの種々の要因によって決まる。状態の性質および重症度も考慮される必要がある。
【００７５】
本発明の組成物は、長期の治療期間にわたって肺機能を高め、FEV1値を上昇させる。初期投与後およびその後の投与で、FEV1値を療法開始前よりも高い値に維持することができる。この期間にわたって放出されるメトトレキサート(および組成物中に含まれる他の任意の活性剤)の量は、所望の期間にわたって呼吸器疾患の有効な軽減をもたらすのに十分であることができる。
【００７６】
肺機能は、当業者に知られている肺活量測定法などの技術によって評価することができる。これは、投与期間にわたって、予測正常値の10%を超える、好ましくは20%を超える、および最も好ましくは30%を超えるFEV1値を測定するために使用することができる。
【００７７】
メトトレキサートの吸入量のサイズは、マイクログラムから数十ミリグラムまで変化させることができる。本発明の一実施形態では、組成物は、週に1回の投与を意図し、メトトレキサートの用量は、好ましくは5μgから3000μgの間、または25μgから500μgの間である。
【００７８】
代替の実施形態では、組成物は、毎日の投与を意図し、メトトレキサートの用量は、好ましくは1μgから500μgの間、または5μgから100μgの間である。毎日投与される場合、メトトレキサートの用量は、1回で投与されるか、または最大4回に分けて投与されてよい。
【００７９】
相対的に高用量の吸入メトトレキサートが送達される結果としての肝毒性の事象におけるレスキューセラピー(rescue therapy)として、葉酸を経口投与することができる。
【００８０】
本発明はまた、特に治療されるべき状態が睡眠時無呼吸である場合、鼻腔内送達に適用できる。本発明による組成物は、鼻粘膜への投与という、この代替形態を意図して提供される。
【００８１】
鼻腔内投与によるメトトレキサートの局所投与は、抗炎症作用を発揮することができ、その作用は鼻腔内ステロイドの作用に対して相補的である。
【００８２】
閉塞性睡眠時無呼吸患者において、メトトレキサートの局所投与での治療は、局所的な抗炎症作用をもたらし、いびきをかく音、眠りの質および日中の眠気を改善に導くことができる。メトトレキサートの局所投与での治療は、閉塞性睡眠時無呼吸が気道の炎症を伴っていると確認されている患者に特に役に立つ可能性がある。
【００８３】
鼻腔内投与のための組成物は、乾燥粉末、溶液または懸濁液の形であってよい。
【００８４】
先行技術は、活性粒子と添加粒子とを共粉砕または共微粉化するという状況において、2つのタイプのプロセスについて言及している。
【００８５】
第1に、Mechano-Fusion法およびCyclomix法などの、圧縮タイプのプロセスがある。名称が示唆するように、Mechano-Fusionは、第1材料が第2材料の上に機械的に融合するように設計されているドライコーティングプロセスである。「メカノフュージョン(Mechano-Fusion)」および「メカノフュージョン処理した(Mechanofused)」という用語の使用は、特定のタイプの粉砕プロセスへの参照として解釈されることになっているが、特定の装置で行われる粉砕プロセスではないということに留意される必要がある。第1材料は、第2材料に比べて一般に小さく、かつ/または軟らかい。Mechano-FusionおよびCyclomixの動作原理は、内部の要素と容器壁との特定の相互作用を有する点で代替の粉砕技術とは異なっており、制御されたかなりの圧縮力によってエネルギーを供給することに基づいている。
【００８６】
微細活性粒子および添加粒子は、Mechano-Fusion駆動容器(Mechano-Fusionシステム(Hosokawa Micron Ltd))に供給され、そこで遠心力を受けて、容器の内壁に押しつけられる。粉末は、ドラム壁の固定された隙間と湾曲した内部要素との間に、ドラムと要素の間の高い相対速度で圧縮される。内壁と湾曲した要素は一緒になって間隙またはニップを形成し、その中で粒子が一斉に加圧される。結果として、粒子は、内部ドラム壁と内部要素(内部ドラム壁よりも大きな曲率を有する)との間に挟まれている時に非常に高い剪断力と非常に強い圧縮応力とを受ける。粒子は、局所的に熱を生じるのに十分なエネルギーで互いに押しつけられ、コア粒子の周囲の添加粒子を軟化し、破壊し、捻曲し、平らにし、包囲してコーティングを形成する。このエネルギーは、一般に、凝塊を崩壊するのに十分であり、両成分のある程度のサイズ低減を生じ得る。
【００８７】
これらのMechano-FusionおよびCyclomixプロセスは、活性材料の個々の粒子を分離するのに十分高い程度の力、および活性粒子の固く結びついた凝塊を崩壊するのに十分高い程度の力をかけ、それらの粒子の表面に添加材料が効果的に混合され、効果的に適用されるようにする。記載されている共粉砕プロセスの特に望ましい態様は、添加材料が粉砕において変形するようになり、活性粒子の表面に塗り付けられ得るか、または融合され得ることである。
【００８８】
しかし、実際には、この圧縮プロセスは、薬物粒子をほとんど、または全く粉砕せず(すなわち、サイズ低減せず)、特に、それらが既に微粉化された形(すなわち10μm未満)である場合には、観測され得る唯一の物理的変化が、丸形への粒子の塑性変形である。
【００８９】
第2に、ボール粉砕およびホモジナイザーの使用に関与する衝撃粉砕プロセスがある。
【００９０】
ボール粉砕は、先行技術の共粉砕プロセスにおいて使用するのに適した粉砕方法である。遠心式および遊星式のボール粉砕は、特に好ましい方法である。あるいは、高圧ホモジナイザーを使用してもよく、ここでは粒子を含む流体が、激しい剪断および乱れの条件を生み出す高圧で、バルブを通して押し出される。かかるホモジナイザーは、複合活性粒子の大規模調製において使用するのには、ボールミルよりも適している可能性がある。
【００９１】
適したホモジナイザーには、最大4000barまでの圧力が可能であるEmulsiFlex高圧ホモジナイザー、Niro Soavi高圧ホモジナイザー(最大2000barまでの圧力が可能)およびMicrofluidics Microfluidisers(最大圧力2750bar)が含まれる。あるいは、粉砕工程は、高エネルギーメディアミルまたは攪拌ビーズミル、例えば、Netzsch高エネルギーメディアミル、またはDYNO-mill(Willy A. Bachofen AG、Switzerland)を含んでよい。
【００９２】
これらのプロセスは、メディアと粒子の間または粒子間に、高エネルギーの衝撃を創り出す。実際には、これらのプロセスは非常に小さな粒子の製造を得意としているが、ボールミルもホモジナイザーも、圧縮プロセスに認められているように、得られた薬物粉末の分散を改良することにおいて効果的ではなかったということが見い出されている。第2番目の衝撃プロセスは、各粒子上に添加材料のコーティングを形成することにおいて、それほど効果的ではないと考えられる。
【００９３】
活性材料と添加材料との共粉砕を含む従来方法(WO 02/43701に記載されている)によって複合活性粒子が生じる。かかる複合活性粒子は、それらの表面上に、ある量の添加材料を有する活性材料の微粒子である。添加材料は、活性材料の粒子表面上のコーティングという形であることが好ましい。コーティングは、不連続なコーティングであってよい。添加材料は、活性材料の粒子表面に付着している粒子の形であってよい。
【００９４】
少なくともいくつかの複合活性粒子は、凝塊の形であってよい。しかし、複合活性粒子が医薬組成物中に含まれている場合には、添加材料は、吸入器の作動によってその組成物が患者に投与される途中に、複合活性粒子の分散を促進する。
【００９５】
ジェットミルは、固体を低ミクロンからサブミクロンの範囲の粒径に低減することができる。挽砕するエネルギーは、水平面の挽砕空気ノズルからのガス流によって創り出される。ガス流によって創り出される流動床中の粒子は、ミルの中央に向かって加速され、よりゆっくり移動する粒子と衝突する。ガス流およびそれらに担持される粒子は激しい乱れを創り出し、粒子がお互いに衝突するのでそれらは微粉状になる。
【００９６】
これまで、ジェット粉砕は、活性粒子と添加粒子とを共粉砕するには魅力的ではないと考えられており、Mechano-FusionおよびCyclomixingなどのプロセスが明らかに好まれていた。ジェットミル中の粒子間の衝突は幾分制御されないところがあり、それ故、当業者はこの技術が、活性粒子表面上の添加材料のコーティングの所望される沈着を提供することができる見込みはないと考えていた。その上、Mechano-FusionおよびCyclomixingを用いる状況とは異なり、最も効果的であるとされている微粒子をプロセスから外すこともあり得るような、粉末成分の偏析がジェットミルに生じると考えられた。これとは対照的に、Mechano-Fusionなどの技術がいかに所望のコーティングを得る結果となるかは、明らかに予想することができた。
【００９７】
圧縮粉砕または衝撃粉砕プロセスは、異なる粒子の偏析を防止するために閉鎖系で行う必要があるとも以前から考えられていたことも留意される必要がある。このことも、真実ではないことが見い出されており、本発明による共ジェット粉砕プロセスは、閉鎖系で行う必要がない。開放系であっても、驚いたことに、共ジェット粉砕は、添加材料としてロイシンを使用する場合でさえも、小さな粒子の損失につながらないことを見い出した。
【００９８】
活性材料および添加材料の複合粒子が、これらの材料の共ジェット粉砕によって製造できるということが、現在思いがけなく発見されている。得られた粒子は、粒子が吸入による投与用のDPIから投薬される場合に、大いに改良された性能をもたらす優れた特性を有する。特に、活性粒子と添加粒子とを共ジェット粉砕することによって、粒径をさらに著しく低減することができるようになる。さらには、複合活性粒子は、先行技術に開示されているものと比較して、向上したFPDおよびFPFを示す。
【００９９】
活性粒子の分散を促進する効果は、活性材料の同様サイズの粒子と添加材料とを単純ブレンドすることによって製造される組成物と比較して、本発明による共ジェット粉砕方法を使用することによって向上することが見い出されている。「単純ブレンドする」というフレーズは、従来のタンブルブレンダーまたは高剪断混合を使用してブレンドすなわち混合すること、および基本的に、当業者が標準的な実験室で利用できる昔からの混合装置を使用することを意味する。
【０１００】
別の実施形態では、上記に論じた2段階プロセスを使用して製造された粒子は、続いてMechano-Fusionを受ける。この最後のMechano-Fusion工程は、添加材料を粒子にさらにすり込みながら、複合活性粒子を「研磨」するものと見なされている。これによって、共ジェット粉砕によって可能となる非常に小さい粒径と相まって、Mechano-Fusionによって粒子に与えられた有益な性質を享受することができる。
【０１０１】
メトトレキサートの鼻腔内用量のサイズは、マイクログラムから数十ミリグラムまで変化させることができる。本発明の一実施形態では、組成物は、週に1回の投与を意図し、メトトレキサートの用量は、好ましくは5μgから3000μgの間、または25μgから500μgの間である。
【０１０２】
代替の実施形態では、組成物は、毎日の投与を意図し、メトトレキサートの用量は、好ましくは1μgから500μgの間、または5μgから100μgの間である。毎日投与される場合、メトトレキサートの用量は、1回で投与されるか、または最大4回に分けて投与されてよい。
【０１０３】
メトトレキサートは、Valoisによって製造されたもの、Kurve Technology, IncのViaNase(商標)デバイスおよびOptiNoseシステムなどの多回および単回投与ポンプなどの一連のデバイスを使用して、鼻腔内投与することができる。
【０１０４】
吸入または鼻腔内による投与用であろうとなかろうと、本発明の乾燥粉末組成物は、相対的に密度の高い粒子である、メトトレキサート(および含まれる他の任意の医薬的活性材料)の粒子を含むことから恩恵を受けることができる。したがって、本発明のいくつかの実施形態による粉末は、0.1g/cc超、0.2g/cc超、0.3g/cc超、0.4g/cc超または0.5g/cc超のタップ密度を有することが好ましい可能性がある。乾燥粉末組成物中に、活性材料のかかる相対的に密度の高い粒子を含むことによって、良好なFPFおよびFPDを思いがけなく得る結果となり、これらの密度の高い粒子は、肺または鼻粘膜に投与される必要がある粉末の体積を低減するのに役立つ可能性がある。特に、鼻腔内投与の場合には、粉末の体積を最小限にしておくことが有益であり、これは患者によるいずれの不快感をも軽減するのに役立つ可能性があるためである。
【０１０５】
本発明の実施形態は、以下の実施例によって、さらに説明される。
【実施例１】
【０１０６】
受動的DPI
ステアリン酸マグネシウムと共にメカノフュージョン処理したメトトレキサート
この実施例は、微粉化メトトレキサート粉末と共に加工処理したステアリン酸マグネシウムを検討する。Hosokawa AMS-MINIを使用するMechanofusionによって、約4000rpmで60分間ブレンドを行い、ブレンドを調製する。使用するステアリン酸マグネシウムは、標準的な医薬品野菜グレードである。
【０１０７】
メトトレキサートとステアリン酸マグネシウムとのブレンドを、ステアリン酸マグネシウムの異なる重量百分率で調製する。5% w/wおよび10% w/wのブレンドを調製し、次いで、ゼラチンカプセルに充填し、Miat Monohaler吸入器から発射させる。
【実施例２】
【０１０８】
微細ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムと共にメカノフュージョン処理したメトトレキサート
力制御剤および微細ラクトース粒子の両方を有する薬物のMechanofusionを調べるために、さらなる検討を行う。使用する添加剤または力制御剤はステアリン酸マグネシウム(Peter Greven)であり、微細ラクトースはSorbolac 400(Meggle)である。使用する薬物は微粉化メトトレキサートである。
【０１０９】
Hosokawa AMS-MINIを使用する、3成分すべて同時のMechanofusionによって、約4000rpmで60分間ブレンドを行い、ブレンドを調製する。
【０１１０】
製剤は、以下の濃度のメトトレキサート、ステアリン酸マグネシウムおよびSorbolac 400を使用して調製する。すなわち、
5% w/wメトトレキサート、6% w/wステアリン酸マグネシウム、89% w/wSorbolac 400; 20% w/wメトトレキサート、5% w/wステアリン酸マグネシウム、75% w/wSorbolac 400; 20% w/wメトトレキサート、2% w/wステアリン酸マグネシウム、78% w/wSorbolac 400である。
【０１１１】
次いで、ブレンドをHPMCカプセルに充填し、Miat Monohaler吸入器から発射させる。
【０１１２】
この実験の延長として、メトトレキサート、ステアリン酸マグネシウムおよびSorbolac 400の異なるブレンド方法をさらに検討する。2種類の製剤をGlen Creston Grindomixで調製する。この混合機は、従来のフードプロセッサー型の刃付混合機であり、平行な2枚刃を有する。
【０１１３】
これらの製剤の1つ目は、5% w/wメトトレキサート、6% w/wステアリン酸マグネシウム、89% w/wSorbolac 400ブレンドであり、2000rpmで20分間、すべての成分を一緒に混合することによって調製する。2つ目の製剤は、メカノフュージョン処理したステアリン酸マグネシウム:Sorbolac 400(5:95)を前ブレンドしたもの90% w/wと、10% w/wメトトレキサートとをGrindomixで20分間ブレンドしたブレンドである。この製剤は、かかる微粒子を含む材料としては顕著に良好な流動性を有することも観察される。このことは、Mechanofusionプロセスと関係があると考えられる。
【０１１４】
さらなる研究において、その上さらに粉体流を改良するために、これらの、薬物とFCAとのブレンドまたは薬物と微細ラクトースとFCAとのブレンドを、大きなラクトース担体にさらに加える。大きなラクトース担体は、例えばCrystalacグレードまたはPrismalacグレードである可能性もある。
【実施例３】
【０１１５】
受動的デバイスにおける使用のためのメカノフュージョン処理製剤の調製
20%微粉化メトトレキサート、78%Sorbolac 400(微細ラクトース)および2%ステアリン酸マグネシウムを含む混合物20gを計量し、蓋にある最大口に取り付けた漏斗によってHosokawa AMS-MINI Mechanofusionシステムに投入し、この機器を3.5%で運転する。口を密封し、冷却水のスイッチを入れる。機器を20%で5分間運転し、その後80%で10分間運転する。機器のスイッチを切り、解体して、得られた製剤を機械的に回収する。
【０１１６】
集めた粉末製剤20mgをブリスターストリップ中に充填し、Gyrohalerから発射させる。
【実施例４】
【０１１７】
メカノフュージョン処理したメトトレキサートおよびメカノフュージョン処理した微細ラクトース
まず最初に、95%微粉化メトトレキサートおよび5%ステアリン酸マグネシウムを含む混合物20gを計量し、蓋にある最大口に取り付けた漏斗によってHosokawa AMS-MINI Mechanofusionシステムに投入し、この機器を3.5%で運転する。口を密封し、冷却水のスイッチを入れる。機器を20%で5分間運転し、その後80%で10分間運転する。次いで、機器のスイッチを切り、解体して、得られた製剤を機械的に回収する。
【０１１８】
次に、99%Sorbolac 400ラクトースおよび1%ステアリン酸マグネシウムを含む混合物20gを計量し、蓋にある最大口に取り付けた漏斗によってHosokawa AMS-MINI Mechanofusionシステムに投入し、この機器を3.5%で運転する。口を密封し、冷却水のスイッチを入れる。機器を20%で5分間運転し、その後80%で10分間運転する。機器のスイッチを切り、解体して、得られた製剤を機械的に回収する。
【０１１９】
メトトレキサートを主成分とする材料4gおよびSorbolacを主成分とする材料16gを、高剪断ミキサー中で10分間複合し、最終的な製剤を形成する。粉末製剤20mgを3種類のサイズのカプセルにそれぞれ充填し、NGI中のMiat Monohalerから発射させる。
【実施例５】
【０１２０】
ジェット粉砕したメトトレキサートおよびメカノフュージョン処理した微細ラクトース
95%微粉化メトトレキサートおよび5%ステアリン酸マグネシウムを含む混合物20gを、Hosokawa AS50ジェットミル中で共ジェット粉砕する。
【０１２１】
99%Sorbolac 400(微細ラクトース)および1%ステアリン酸マグネシウムを含む混合物20gを計量し、蓋にある最大口に取り付けた漏斗によってHosokawa AMS-MINI Mechanofusionシステムに投入し、この機器を3.5%で運転する。口を密封し、冷却水のスイッチを入れる。機器を20%で5分間運転し、その後80%で10分間運転する。機器のスイッチを切り、解体して、得られた製剤を機械的に回収する。
【０１２２】
メトトレキサートを主成分とする材料4gおよびSorbolacを主成分とする材料16gを、高剪断ミキサー中で10分間複合し、最終的な製剤を形成する。粉末製剤20mgを3種類のサイズのカプセルにそれぞれ充填し、NGI中のMiat Monohalerから発射させる。
【０１２３】
これらの実験の結果は、本発明による方法を使用して調製される粉末製剤が、さらに改良されたFPD、FPFなどの性質ならびに良好な流動性およびデバイス内の残留低減および喉への沈着低減を示すことを証明するものと期待されている。
【実施例６】
【０１２４】
能動的DPIの実施例
Sorbolac 400ラクトース10.0g、メトトレキサート10.0gおよび微粉化L-ロイシン1.0gを、Mechanofusionシステム中で複合した。材料を、20%出力5分間の設定で加工処理し、その後80%出力10分間の設定で加工処理する。この材料を回収し、「A」と記録する。
【０１２５】
メトトレキサート2.1gおよび微粉化ロイシン0.4gおよび微粉化ラクトース2.5gをブレンドする。次いで、この混合物を、AS50 Spiralジェットミルで、入口圧力7barおよび挽砕圧力5bar、供給速度5ml/minを使用して加工処理する。この粉末をスパチュラで静かに押して、300μmの金属ふるいを通過させる。この材料を「B」と記録する。
【０１２６】
微粉化メトトレキサート9gおよび微粉化ロイシン1gを、AS50 Spiralジェットミルで、入口圧力7barおよび挽砕圧力5bar、供給速度5ml/minを使用して加工処理する。この材料を「C」と記録する。
【０１２７】
実施例AからCにおいて、加工処理条件は変更してもよく、ロイシンをステアリン酸マグネシウムまたはレシチンなどの他のFCAに置き換えてもよい。
【０１２８】
多くのホイルブリスターを約2mgの製剤AからCで満たす。次いで、これらをNGI中のAspirairデバイスから流速60l/mで発射させる。
【０１２９】
添加材料の% w/wは、典型的に変化するものである。まず第1に、添加材料を薬物に加える場合、使用する量は、好ましくは0.1%から50%、より好ましくは1%から20%、より好ましくは2%から10%および最も好ましくは3から8%の範囲である。第2に、添加材料を担体粒子に加える場合、使用する量は、好ましくは0.01%から30%、より好ましくは0.1%から10%、より好ましくは0.2%から5%および最も好ましくは0.5から2%の範囲である。担体粒子と一緒に使用するのが好ましい添加材料の量は、サイズによるところが大きく、したがってこれらの粒子の表面積に大いに依存している。
【実施例７】
【０１３０】
メカノフュージョン処理したメトトレキサートのpMDI用懸濁液
粉末調製:
微粉化メトトレキサート12.0gおよびレシチンS PC-3(Lipoid)4.0gをビーカーに量り取る。粉末を、蓋にある最大口に取り付けた漏斗によってHosokawa AMS-MINIに移し、この機器を3.5%で運転する。口を密封し、冷却水のスイッチを入れる。機器を20%で5分間運転し、その後50%で10分間運転する。機器のスイッチを切り、解体して、得られた製剤を機械的に回収する。
【０１３１】
容器の調製:
粉末0.05gをキャニスターに量り取り、50μlBespakバルブをこの容器に圧接し、HFA134a12.2gを加圧下で注入する。キャニスターを超音波浴中に設置し、10分間超音波処理する。
【０１３２】
あるいは、pMDIをベースとした代替のメトトレキサート吸入器を調製するために、溶液ベースまたは懸濁液ベースの知られている他の方法を使用することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月13日(2007.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺吸入による気道炎症の治療のための医薬の製造における、メトトレキサートまたはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２】
医薬が、追加の抗炎症剤をさらに含む、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
追加の抗炎症剤が、コルチコステロイドまたはPDE IV阻害剤である、請求項2に記載の使用。
【請求項４】
炎症が、上気道および/または下気道の炎症である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
炎症が、慢性呼吸器疾患に関連する、請求項4に記載の使用。
【請求項６】
慢性呼吸器疾患が、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)または喘息である、請求項5に記載の使用。
【請求項７】
慢性呼吸器疾患が全身性炎症の徴候を伴う、請求項5または6に記載の使用。
【請求項８】
全身性炎症の徴候が、血漿におけるC反応性タンパク質(CRP)濃度の上昇、または、ex vivoでの末梢血好中球におけるIL1βなどの炎症関連遺伝子の発現である、請求項7に記載の使用。
【請求項９】
医薬が、β2作用薬または抗ムスカリン剤などの気管支拡張剤をさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
炎症が睡眠時無呼吸に関連する、請求項1に記載の使用。
【請求項１１】
医薬が、乾燥粉末組成物の形態である、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
乾燥粉末組成物が、力制御剤である添加材料を含む、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
乾燥粉末組成物が担体粒子をさらに含む、請求項11または12に記載の使用。
【請求項１４】
乾燥粉末組成物が、少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、少なくとも70%または少なくとも80%の、微粒子(5μm未満)の割合を有する、請求項11から13のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
医薬が、溶液の形態である、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
医薬が、加圧式定量噴霧吸入器を使用する送達用に製剤される、請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
医薬が、噴射剤を含む、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
医薬が、ネブライザーまたはソフトミスト吸入器を使用する送達用に製剤される、請求項15に記載の使用。
【請求項１９】
医薬が、溶媒および/または水をさらに含む、請求項15から18のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
医薬が、週に1回の投与を意図し、好ましくは5μgから3000μgの間、または25μgから500μgの間の週用量のメトトレキサートを提供する、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
医薬が、毎日の投与を意図し、好ましくは1μgから500μgの間、または5μgから100μgの間の日用量のメトトレキサートを提供する、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
メトトレキサートの日用量が、1回で投与されるか、または最大4回に分けて投与される、請求項21に記載の使用。
【請求項２３】
医薬が、経口葉酸レスキューセラピーと共に投与されるためのものである、請求項1から22のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
メトトレキサートまたはその医薬的に許容される塩を含む、肺吸入による気道炎症の治療において使用するための組成物。
【国際調査報告】
2009515941.tif 000002
2009515941.tif 000003
2009515941.tif 000004
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