(57)【要約】  医療機器に付着された一酸化窒素の発生を触媒することが可能な触媒を有する医療機器、及びこの機器を使用して血管状態を治療する方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーと、前記ポリマーに付着された金属錯体とを含み、前記金属錯体が一酸化窒素の生体内発生を触媒する、医療機器。
【請求項２】
一酸化窒素の生体内発生が、前記医療機器に隣接する血流又は組織中での一酸化窒素の発生である、請求項１に記載の医療機器。
【請求項３】
医療機器用のコーティングをさらに含み、当該コーティングがポリマーを含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項４】
ポリマーを含む生体吸収性ステントである、請求項１に記載の医療機器。
【請求項５】
金属錯体が銅を含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項６】
金属錯体が、サイクレン、サイクラム、ＤＴＴＣＴ又はビピリジン配位子を含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項７】
金属錯体が、銅及びサイクレン、サイクラム、ＤＴＴＣＴ又はビピリジン配位子の少なくとも１種を含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項８】
金属錯体が、スペーサーを介してポリマーに付着する、請求項１に記載の医療機器。
【請求項９】
金属錯体が、スペーサーを介してポリマーに付着する、請求項７に記載の医療機器。
【請求項１０】
スペーサーが、短鎖アルキル基、フェニル基、アリール基又はポリ（エチレングリコール）である、請求項８に記載の医療機器。
【請求項１１】
金属錯体が、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ａｌ及びＦｅからなる群から選択された金属を含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１２】
金属錯体が、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｚｎ＋２＋、Ｍｎ２＋、Ａｌ３＋及びＦｅ３＋からなる群から選択されたイオンを含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１３】
前記機器から放出されるように適合された薬物をさらに含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１４】
薬物を有するコーティングをさらに含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１５】
コーティングがポリマーを含む、請求項１４に記載の医療機器。
【請求項１６】
ステントである、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１７】
生体吸収性ステントである、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１８】
一酸化窒素が、隣接する血流又は組織中に存在するニトロシル化生体分子から放出される、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１９】
一酸化窒素が、隣接する血流又は組織中に存在するニトロシル化タンパク質又はＳ−ニトロソチオールから放出される、請求項１に記載の医療機器。
【請求項２０】
金属錯体を含む医療機器であって、
当該金属錯体が、前記医療機器の表面又は前記医療機器のコーティングに付着し、
当該金属錯体が、前記医療機器に隣接する血流又は組織中で一酸化窒素の発生を触媒する、医療機器。
【請求項２１】
一酸化窒素が、隣接する血流又は組織中に存在するニトロシル化生体分子から放出される、請求項２０に記載の医療機器。
【請求項２２】
一酸化窒素が、隣接する血流又は組織中に存在するニトロシル化タンパク質又はＳ−ニトロソチオールから放出される、請求項２０に記載の医療機器。
【請求項２３】
金属錯体が銅錯体である、請求項２０に記載の医療機器。
【請求項２４】
金属錯体が、サイクレン、サイクラム、ＤＴＴＣＴ又はビピリジン配位子である、請求項２０に記載の医療機器。
【請求項２５】
金属錯体が、スペーサーを介して前記医療機器の表面又はコーティングに付着される、請求項２０に記載の医療機器。
【請求項２６】
スペーサーが、短鎖アルキル基、フェニル基、アリール基又はポリ（エチレングリコール）である、請求項２５に記載の医療機器。
【請求項２７】
金属錯体が、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｚｎ＋２＋、Ｍｎ２＋、Ａｌ３＋及びＦｅ３＋からなる群から選択されたイオンを含む、請求項２０に記載の医療機器。
【請求項２８】
生体吸収性ポリマーステントである、請求項２０に記載の医療機器。
【請求項２９】
生体耐久性ポリマーステントである、請求項２０に記載の医療機器。
【請求項３０】
コーティングを含む医療機器であって、当該コーティングが、
ポリマーと、
前記医療機器に隣接する血流又は組織中で一酸化窒素の生体内発生を触媒する金属錯体と
を含み、当該金属錯体が、
Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｚｎ＋２＋、Ｍｎ２＋、Ａｌ３＋及びＦｅ３＋からなる群から選択されたイオンと、
サイクレン、サイクラム、ＤＴＴＣＴ又はビピリジン配位子から選択された配位子と
を含む、医療機器。
【請求項３１】
金属錯体が、短鎖アルキル基、フェニル基、アリール基又はポリ（エチレングリコール）の少なくとも１種であるスペーサーを介してポリマーに付着する、請求項３０に記載の医療機器。
【請求項３２】
薬物をさらに含む、請求項３０に記載の医療機器。
【請求項３３】
コーティングが薬物をさらに含む、請求項３０に記載の医療機器。
【請求項３４】
血管内ステントである、請求項３０に記載の医療機器。
【請求項３５】
ポリマーと、
隣接する血流又は組織中で一酸化窒素の生体内発生を触媒する金属錯体と
を含み、当該金属錯体が、
Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｚｎ＋２＋、Ｍｎ２＋、Ａｌ３＋及びＦｅ３＋からなる群から選択されたイオンと、
サイクレン、サイクラム、ＤＴＴＣＴ又はビピリジン配位子から選択された配位子と
を含む、医療機器。
【請求項３６】
金属錯体が、短鎖アルキル基、フェニル基、アリール基又はポリ（エチレングリコール）の少なくとも１種であるスペーサーを介してポリマーに付着する、請求項３５に記載の医療機器。
【請求項３７】
ポリマー上にコーティングをさらに含み、当該コーティングが金属錯体を含む、請求項３５に記載の医療機器。
【請求項３８】
薬物をさらに含む、請求項３５に記載の医療機器。
【請求項３９】
コーティングが薬物をさらに含む、請求項３７に記載の医療機器。
【請求項４０】
生体吸収性ステントである、請求項３５に記載の医療機器。
【請求項４１】
患者の障害を治療する方法であって、請求項１に記載の医療機器を患者に移植するステップを含み、前記障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、糖尿病性血管疾患及びこれらの組合せからなる群から選択される方法。
【請求項４２】
患者の障害を治療する方法であって、請求項２０に記載の医療機器を患者に移植するステップを含み、前記障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、糖尿病性血管疾患及びこれらの組合せからなる群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、一般に、一酸化窒素の生体内発生を可能にする医療機器に関する。
【０００２】
［現況技術の説明］
ステントは、血管状態への機械的介入としてだけではなく、生物学的療法を施すための媒体としても使用される。機械的介入としてのステントは、物理的に拡げた状態を保持するように、また望む場合には通路の壁を拡張するように機能する足場として働く。典型的には、ステントは、カテーテルを介して小血管内を挿通することができるように圧縮することが可能であり、次いで所望の部位に達した後により大きな直径まで拡張される。ＰＴＣＡ処置に利用されてきたステントを開示している特許文献の例には、Ｐａｌｍａｚに発行された米国特許第４７３３６６５号明細書、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに発行された米国特許第４８００８８２号明細書、及びＷｉｋｔｏｒに発行された米国特許第４８８６０６２号明細書に例示されているステントが含まれる。
【０００３】
生物学的療法は、ステントに薬物添加することによって実現することができる。薬物添加がなされたステントは、患部に治療用物質の局所投与をもたらす。治療部位に有効濃度を供給するために、そのような薬物を全身投与すると、患者にしばしば有害な又は有毒な副作用が生じる。局所送達は、全身投与に比べてその全レベルがより少ない薬物を投与するが、特定部位に集中するという点で好ましい方法である。したがって局所送達は、副作用がより少なく、より好ましい結果を実現する。
【０００４】
多くの患者、特に糖尿病患者において、ステント処置可能な病変は、広汎性血管疾患（ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）の限局的発現である。薬物溶出ステントの出現により、治療した病変の再狭窄から解放されるようになったが、まだ対処されていない限局性血管疾患（ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）は、進行したままである。
【０００５】
一酸化窒素（ＮＯ）には、数多くの生理学的及び病態生理学的機能がある。例えばＮＯは、サイトカインの合成を低下させ、核内因子（ＮＦ）−κＢ，３を不活性化することによって、炎症プロセスを阻害することができるが、それは、いくつかのサイトカインが、そのプロモーター領域内にＮＦ−κＢに対する結合部位を含有するからである。血中ＮＯ濃度は、血小板粘着及び凝集、炎症、平滑筋細胞の移動及び増殖を阻害することができ、内皮細胞の移動及び増殖を刺激できることが報告されている。さらに、ＮＯは、血管弛緩作用をもたらし、平滑筋収縮性及び血小板反応性を調節することができる（例えば、Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，Ｌ．他、Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  ｇｉｖｅｓ  ｍａｘｉｍａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｂｙｐａｓｓ  ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ  Ｖａｓｃ．Ａｎｅｓｔｈ．８：１８２〜８７（１９９４）参照）。
【０００６】
したがって、本発明は、従来の薬物溶出ステントの欠点を矯正するための、一酸化窒素を発生させる手段を提供する。
【０００７】
［概要］
ポリマーと、このポリマーに付着された金属錯体とを含み、この金属錯体が、医療機器に隣接する血流又は組織中で一酸化窒素の発生を触媒する、医療機器が提供される。いくつかの実施形態では、ポリマーは、医療機器用のコーティングに含まれる。いくつかの実施形態では、医療機器は、少なくともポリマーから作製された生体吸収性ステントである。金属錯体は、銅錯体でもよい。金属錯体は、サイクレン、サイクラム、ＤＴＴＣＴ、又はビピリジン配位子を含むことができる。金属錯体は、スペーサーと共にポリマーに付着することができる。スペーサーは、短鎖アルキル基、フェニル基、アリール基、又はポリ（エチレングリコール）でもよい。いくつかの実施形態では、金属錯体は、Ｃｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｚｎ＋２＋、Ｍｎ２＋、Ａｌ３＋、又はＦｅ３＋からなる群から選択された金属を含む。医療機器は、この機器から放出されるように適合された薬物を含むことができる。薬物は、コーティング中に含めることができる。コーティングは、錯体が付着するポリマーから作製することができる。一酸化窒素は、医療機器に隣接する血流又は組織中に存在するニトロシル化生体分子から放出することができる。一酸化窒素は、医療機器に隣接する血流又は組織中に存在するニトロシル化タンパク質又はＳ−ニトロソチオールから放出することができる。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、金属錯体が医療機器の表面又は医療機器のコーティングに付着されて、この金属錯体が、医療機器に隣接する血流又は組織中で一酸化窒素の発生を触媒する、金属錯体を含む医療機器が提供される。
【０００９】
［詳細な説明］
本発明は、血液中でＮＯを発生させるための方法を提供する。本発明の実施形態によれば、ＮＯは、一酸化窒素源が血流又は組織中の金属触媒に接触したときに、その血流又は組織中に存在する一酸化窒素源から放出することができる。金属触媒は、スペーサーを用いて医療機器上のコーティング（例えばトップコート）に付着することができる。血流又は組織に曝された後、金属は、ＮＯ源からのＮＯの放出を触媒する。一酸化窒素源は、ニトロシル化タンパク質（例えば、Ｓ−ニトロソチオール）などのニトロシル化生体分子を含むことができる。
【００１０】
ＮＯには、数多くの生理的及び病態生理学的機能がある。例えばＮＯは、サイトカイン合成を低下させ、核内因子（ＮＦ）−κＢ，３を不活性化することによって、炎症プロセスを阻害することができるが、それは、いくつかのサイトカインが、そのプロモーター領域内にＮＦ−κＢに対する結合部位を含有するからである。血中ＮＯ濃度は、血小板粘着及び凝集、炎症、平滑筋細胞の移動及び増殖を阻害することができ、内皮細胞の移動及び増殖を刺激できることが報告されている。さらにＮＯは、血管弛緩作用をもたらし、平滑筋収縮性及び血小板反応性を調節することができる。
【００１１】
金属触媒は、金属イオン又は金属原子でもよい金属と、１つ又は複数の配位子とを含む。配位子は、２つ以上の配位部位を有することができる。好ましくは配位子は、配位子の配位部位として働く４個の窒素原子を有する。金属触媒は、ポリマーコーティングに配位子が付着する前に、又はポリマーコーティングに配位子が付着した後に、形成することができる。好ましくは触媒は、配位子がコーティングに付着した後に形成される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される金属錯体を含むコーティングは、医療機器の表面に又は生体適合性ポリマーを含むコーティング層の最上面に直接形成することができる。いくつかの実施形態では、コーティングは、未処理（ｎｅａｔ）の又は純粋な複数の薬物の層でもよく、或いは薬物又は薬物の組合せと組み合わせた生体適合性ポリマーを含む層でもよい薬物貯留層の最上面に形成することができる。
【００１３】
いくつかの実施形態において、医療機器自体を生体吸収性にすることができ（例えば、生体吸収性ステント）、触媒をこの機器の表面に直接付着することができる。いくつかの実施形態では、触媒を生体吸収性の機器のコーティングに付着することもできる。
【００１４】
本明細書に記載される触媒を有する医療機器は、１種又は複数の生体適合性ポリマーと、任意選択で１種又は複数の生体に有益な材料とを含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティングは、薬物などの生物活性剤を含むことができる。生物活性剤のいくつかの例には、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、超酸化物ジスムターゼ、超酸化物ジスムターゼ模倣物質、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、生物活性ＲＧＤ、ＣＤ−３４抗体、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、前駆細胞捕捉抗体、プロヒーリング剤、そのプロドラッグ、そのコドラッグ、又はこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００１５】
本明細書に記載される触媒を含む医療機器は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、又はこれらの組合せなどの血管の病状を治療し、予防し、又は回復させるのに使用することができる。
【００１６】
金属錯体
銅錯体は、生物学的に意味のあるレベルのＮＯを、最長６時間まで発生させることが示されている（例えば、Ｏｈ，Ｂ．Ｋ．及びＭｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２５：２８３〜２９３（２００５）参照）。ＮＯの発生は、銅触媒が存在し、この銅触媒に血液中のニトロシル化生体分子（例えば、ニトロシル化タンパク質又はＳ−ニトロソチオール）が到達する限り起こる（例えば、Ｏｈ，Ｂ．Ｈ．、Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ，Ｍ．Ｅ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２５（３２）：９５５２〜５３（２００３）参照）。ＮＯの発生は、金属イオン（例えば、銅又は亜鉛）が、サイクレン（スキームＩ参照）、サイクラン（スキームＩ参照）、又は４つの窒素群を有する大環状分子などの配位子に結合する場合に実現することができる。そのような１つの大環状配位子は、ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラフェニル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエン（ＤＴＴＣＴ）である。配位子によって提供される電子的及び立体的環境は、金属イオンの反応性及び選択性に影響を及ぼす。したがって、医療機器のコーティングにおいて配位子とポリマーとを付着させる際、大環状分子の構造を著しく改変しないようにすることが重要である。
【００１７】
金属触媒は、血流又は組織中で一酸化窒素の発生を触媒することが可能な任意の金属錯体でもよい。いくつかの実施形態では、金属錯体は銅錯体である。いくつかの実施形態では、金属錯体は、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｚｎ＋２＋、Ｍｎ２＋、Ａｌ３＋、又はＦｅ３＋などの金属を含有する。
【００１８】
金属錯体は、金属化合物と本明細書に記載される配位子とを混合し、この配位子と金属とで錯体を形成させることによって形成することができる。金属錯体を形成するための方法は、当技術分野で十分実証されている。いくつかの参考例を、Ｅｌｓｅｖｉｅｒにより出版された、Ａ．Ｂ．Ｐ．Ｌｅｖｅｒ編集主幹、Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓに見出すことができる。
【００１９】
本明細書に記載された金属錯体を形成するのに有用な配位子は、多数の配位部位を有するキレート配位子である。配位子は、少なくとも２つの配位部位、好ましくは３つの配位部位、より好ましくは４つの配位部位を有することができる。いくつかの実施形態では、配位子は、Ｎ４大環状配位子（４つの窒素配位部位を有する配位子）である。いくつかの代表的なＮ４配位子には、サイクレン、サイクラム、及びＤＴＴＣＴが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００２０】
いくつかの実施形態において、配位子は、２つの配位部位を有することができる。２当量以上の配位子が金属と錯体化して、金属錯体を形成することができる。例えば、２当量のＮ２配位子（２つの窒素配位部位を有する配位子）は、銅などの金属と錯体化して、４つの窒素配位部位を有する金属錯体を形成することができる。いくつかの代表的なＮ２配位子は、例えば、２，２’−ビピリジン配位子である。
【００２１】
金属（例えば、金属イオン）を大環状分子に導入するのに、標準的な手順を使用することができる。
【００２２】
ＮＯを局所発生させるため、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される金属錯体を、医療機器の表面に又はこの機器のコーティングにスペーサーを通じて付着させる。スペーサーは、例えば、アルキル鎖又はポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）鎖でもよい。スペーサーは、少なくとも２個の炭素原子の長さ又はそれ以上の長さを有する。これにより、銅錯体は、血液とポリマーとの境界面に存在することが可能になり、血液中のニトロシル化生体分子（例えば、ニトロシル化タンパク質又はニトロソチオール）に接触可能な活性中心を有することができる。金属錯体は、スペーサーに結合し、次いでポリマーに結合することができ、又はポリマーに既に付着しているスペーサーに結合することができる。反応の順序は、当業者が容易に理解することのできる化学的性質の適合性によって決定される。
【００２３】
本発明で使用することができる例示的なスペーサーには、ＰＥＧ、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）やポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）などのポリ（アルキレンオキシド）、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、及び短いペプチドが含まれるが、これらに限定するものではない。いくつかの実施形態では、スペーサーは、生体適合性ポリマー又はオリゴマーでもよい。
【００２４】
配位子の合成及び／又は官能化
スペーサーと配位子との付着は、配位子を官能化し、次いで官能化された配位子をスペーサーに結合することによって実現することができる。配位子の官能化は、有機合成における標準的な手順を使用して実施することができる。例えば、どちらも分子内にＮ−Ｈ基を有するサイクレン及びサイクランは、ハロ基や反応性基Ｒなどの離脱基を有するスペーサーに結合することができ、Ｒはカルボキシル、ヒドロキシル、チオール、又はアミン基などの任意の反応性基でもよい（スキームＩ）。反応性基は、サイクレン又はサイクラムを、ポリマー上で利用可能な反応性基に付着するのに使用することができる。
【００２５】
【化１】
2009526605.tif 000002
【００２６】
いくつかの実施形態では、配位子上の遊離反応性基（サイクラム上のＮ−Ｈ基など）を、ｔ−ボック（ｔ−ｂｏｃｋ）などの保護基によって選択的に保護することができる。次いで残りの反応性基を使用して、配位子をスペーサーに付着することができる。
【００２７】
ＤＴＴＣＴなどのその他のＮ４大環状分子は、官能化した開始材料を選択することによって、官能基を保持するように合成することができる。スキームＩＩに示されるように、Ｒ１基を有するジアミンの２個の分子は、ヒドロキシルやアミン、カルボン酸基などの保護された官能基を有することができ、これらは、Ｒ２基を有するジケトンの２個の分子と反応して、Ｎ４大環状分子を形成することができる（スキームＩＩ）。
【００２８】
【化２】
2009526605.tif 000003
【００２９】
スキームＩＩにおいて、ジアミンが１，２−ジ−アミン−ベンゼンであり、ジケトンのＲ２基がフェニル基である場合、Ｎ４大環状分子はＤＴＴＣＴであり、以下に示すように銅錯体を形成することができる。
【００３０】
【化３】
2009526605.tif 000004
【００３１】
大環状配位子を官能化するためのその他の方法は、十分実証されている。例えばフェニルのアシル化は、フリーデル−クラフツ反応によって行うことができる（Ｂｒｙｃｅ−Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｊ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６３、５９８３、及びＢｅｎｋｅｓｅｒ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６３、８５、３９８４）。ハロゲン化アシル（ａｃｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ）（Ｂｙｃｅ−Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｊ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４、２７４３、及びＰｏｃｋｅｒ  Ｙ．他  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６８、９０、６７６４）が最も一般的な試薬であるが、カルボン酸、無水物、及びケテンを使用することもできる。例えば酸塩化物（ＲＣＯＣｌ）は、フェニル（スキームＩＩのＲ２＝フェニル）上の水素を攻撃してＲＯＣＲ２をもたらすことができる。或いは、パラジウム触媒を使用して、有機ボロン酸とハロゲン化物との間で鈴木カップリング（Ｍｉｙａｕｒａ  Ｎ．及びＳｕｚｕｋｉ  Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７）を行うことができる。鈴木カップリングがより穏やかな反応であることは注目に値する。いくつかの実施形態では、配位子又はポリマー上の反応性基を、望ましくない副反応を避けるために保護する必要がある可能性がある（ｔ−ＢＯＣなど）。いくつかの実施形態では、単一の付着点を得るために、１当量未満の酸塩化物を添加することができる。その後の精製を必要とする可能性がある。
【００３２】
スペーサーとポリマーとの結合
コーティング内又は医療機器表面上でのスペーサーとポリマーとの結合は、２つのメカニズムを使用して実現することができる。いくつかの実施形態では、金属錯体は、ポリマーに結合し、次いでコーティングとして医療機器に噴霧することができる。いくつかの実施形態では、ポリマーを医療機器に付着させることができ、その後、金属錯体をポリマーコーティングに結合させることができる。この手法では、より高い表面密度の金属錯体を有するコーティングを生成することができる。ポリマーは、ヒドロキシルやカルボン酸、アミンなどの反応性側基を有するべきである。いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマーステントなどの医療機器を、金属錯体を含むように作製することができる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ポリマー（例えば、コーティング又は機器表面）は、穏やかに反応するヒドロキシル基を有する。スペーサーは、カルボン酸やＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）又はその均等物、ビニルスルホンなどの反応性基を有するべきである。カルボン酸又はＮＨＳは、市販されているＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、ヒドロキシル基に容易に結合することができる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、スペーサーは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）でもよい。ＰＥＧは、塩化アクリロイル末端基が保持されるように、塩化アクリロイルを使用して容易に官能化することができる。この末端基は、ＰＥＧとポリマー上の反応性基とを結合するのに使用することができる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、スペーサーは、酸性条件下でポリマーに容易に結合することができるビニルスルホンを含むことができる。ビニルスルホンは市販されている。
【００３６】
一例として、スキームＩＩＩは、ＰＥＧスペーサーを介した銅錯体とヒドロキシル官能メタクリレートとの結合を示す。
【００３７】
【化４】
2009526605.tif 000005
【００３８】
生体適合性ポリマー
生体適合性ポリマーを機器に付着させ、次いで金属錯体と結合させることができ、その結果、コーティングが形成される。いくつかの実施形態では、生体適合性ポリマーを金属錯体に結合させ、その後、コーティングとして機器に噴霧することができる。
【００３９】
生体適合性ポリマーは、生分解性（生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）又は生体吸収性、或いはその両方）又は非分解性でもよく、親水性又は疎水性でもよい。代表的な生体適合性ポリマーには、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）やポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（３−ヒドロキシルアルカノエート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）やポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）、本明細書に記載される３−ヒドロキシアルカノエート又は４−ヒドロキシアルカノエートモノマーのいずれかを含むコポリマー又はこれらのブレンド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びその誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、及びエチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマーやアクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマーなどのビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、ナイロン６６やポリカプロラクタムなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、セルロースナイトレー���、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などのポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ））、ポリ（エチレンオキシド）やポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）やヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）などのヒドロキシル保持モノマーのポリマー及びコポリマー、メタクリル酸（ＭＡ）やアクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）などのカルボン酸保持モノマーのポリマー及びコポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、コラーゲンやキトサン、アルギネート、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖、エラスチンなどの生体分子、又はこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。いくつかの実施形態では、トップコートは、前述のポリマーのいずれか１種を除外することができる。
【００４０】
本明細書で使用される、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）という用語は、それぞれポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、又はポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）という用語と同義に使用することができる。
【００４１】
生物活性剤
本明細書に記載される金属錯体を有する医療機器は、（複数の）治療薬、予防薬、又は診断薬でもよい１種又は複数の生物活性剤を含むことができる。これらの薬剤は、抗増殖性又は抗炎症性を有することもでき、或いは、抗腫瘍性や抗血小板性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗菌性、抗アレルギー性、抗酸化性などのその他の性質を有することもできる。薬剤は、細胞分裂阻害剤、ＮＯ放出又は発生剤などの内皮治癒を促進する薬剤、内皮前駆細胞を誘引する薬剤、平滑筋細胞の増殖を妨げつつ、内皮細胞の付着、移動、及び増殖を促進する薬剤（例えば、ＣＮＰ、ＡＮＰ、又はＢＮＰペプチド、或いはＲＧＤ又はｃＲＧＤペプチドなどのナトリウム尿排泄亢進性ペプチド）でもよい。適切な治療及び予防薬の例には、合成無機及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖及びその他の糖、脂質、及び治療、予防、又は診断的な活性を有するＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が含まれる。生物活性剤の他のいくつかの例には、抗体、受容体リガンド、酵素、粘着ペプチド、血液凝固因子、ストレプトキナーゼや組織プラスミノーゲン活性化因子などの阻害剤又は血栓溶解剤、免疫感作用抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチドやリボザイムなどのオリゴヌクレオチド、遺伝子治療で使用されるレトロウイルスベクターが含まれる。抗増殖薬の例には、ラパマイシン及びその機能的又は構造的誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）及びその機能的又は構造的誘導体、パクリタキセル及びその機能的及び構造的誘導体が含まれる。ラパマイシン誘導体の例には、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが含まれる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが含まれる。抗腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬の例には、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｐｅａｐａｃｋ、Ｎ．Ｊ．製のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．製のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。そのような抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、及び抗トロンビン薬の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、アンギオマックス（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω−３−脂肪酸）、ヒ��タミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低下剤、商標Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ製）、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなど）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、一酸化窒素又は一酸化窒素供与体、超酸化物ジスムターゼ、超酸化物ジスムターゼ模倣物質、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、様々なビタミンなどの栄養補助食品、及びこれらの組合せが含まれる。ステロイド系及び非ステロイド系の抗炎症薬を含む抗炎症薬の例には、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、又はこれらの組合せが含まれる。細胞分裂阻害物質の例には、アンギオペプチン、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．製のＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ製のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））などのアンギオテンシン変換酵素阻害剤が含まれる。抗アレルギー薬の例は、ペルミロラストカリウムである。適切である可能性がある他の治療用物質又は薬剤には、α−インターフェロン、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、生物活性ＲＧＤ、ＳＩＫＶＡＶペプチド、ｃＡＮＰやｃＧＭＰペプチドなどの上昇作用物質（ｅｌｅｖａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、遺伝子組換え内皮細胞が含まれる。前述の物質は、そのプロドラッグ又はコドラッグの形で使用することもできる。前述の物質は、その代謝産物及び／又は代謝産物のプロドラッグも含む。前述の物質は一例として列挙され、限定することを意味するものではない。現在利用可能であり又は将来開発される可能性があるその他の活性剤が、同様に利用可能である。
【００４２】
好ましい治療効果をもたらすのに必要な生物活性剤の投与量又は濃度は、生物活性剤が毒性作用をもたらすレベルよりも少なく、非治療的レベルよりも高いものであるべきである。生物活性剤の投与量又は濃度は、患者の特定の状況、外傷の性質、望まれる治療の性質、投与される成分が血管部位に留まる時間、またその他の活性剤を用いる場合には、物質又は物質の組合せの性質及びタイプなどの要因に依存し得る。治療上有効な投与量は、例えば、適切な動物モデル系から得た血管に注入し、免疫組織化学法、蛍光法、又は電子顕微鏡法を使用して薬剤及びその効果を検出することによって、或いは適切な生体外試験を実施することによって、経験的に決定することができる。投与量を検出するための標準的な薬理学的試験手順は、当業者により理解される。
【００４３】
医療機器の例
本明細書で使用される医療機器は、ヒト又は獣医学上の患者に移植することができる任意の適切な医療用基質でよい。そのような医療機器の例には、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステント−グラフト、グラフト（例えば、大動脈用グラフト）、心臓弁プロテーゼ、脳脊髄液シャント、電極、ペースメーカー電極、カテーテル、センサー、心内膜リード（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡから入手可能なＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）、吻合器及びコネクター、ねじなどの整形用インプラント、脊髄インプラント、及び電気刺激装置が含まれる。機器の下にある構造は、事実上任意のデザインのものでよい。機器は、金属材料又は合金で作製することができ、例えば、限定するものではないがコバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）やステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えばＢＩＯＤＵＲ  １０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組合せなどで作製することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．、Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ、ＰＡから入手可能な、コバルト、ニッケル、クロム、及びモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。生体吸収性又は生物安定性ポリマーで作製された機器は、本発明の実施形態と共に使用することもできる。いくつかの実施形態では、機器が、コーティングを備え又は備えていない生体吸収性ステントであり、錯体がコーティング又は機器自体の表面に付着されるようになされている。
【００４４】
使用方法
本発明の実施形態によれば、本明細書に記載される金属錯体を有する医療機器は、医療機器に隣接する血流又は組織中で一酸化窒素を発生させるのに使用することができる。
【００４５】
好ましくは、医療機器はステントである。本明細書に記載されるステントは、例えば、胆管、食道、気管／気管支、及びその他の生物学的通路内で腫瘍によって引き起こされた閉塞の治療を含む、様々な医療処置に有用である。上述のコーティングを有するステントは、脂質沈着、単球若しくはマクロファージ浸潤、又は機能不全の内皮、又はこれらの組合せによって引き起こされた血管の罹患領域、或いは、平滑筋細胞の異常な又は不適切な移動及び増殖、血栓症、及び再狭窄によって引き起こされた血管の閉塞領域を治療するのに特に有用である。ステントは、動脈と静脈両方の多様な血管内に留置してよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される機器は、透析中に、グラフトとして、又は瘻孔内に置くことができる。
【００４６】
部位の代表的な例には、腸骨動脈、腎動脈、頚動脈、及び冠状動脈が含まれる。
【００４７】
ステントを移植する場合、ステント療法に適した位置を決定するために、まず血管造影を行う。血管造影は、典型的には、ｘ線照射を受ける動脈又は静脈に挿入されたカテーテルを通して放射線不透過性造影剤を注入することにより実現される。次いでガイドワイヤを、病変部内又は提示された治療部位に進める。ガイドワイヤの表面に沿って送達カテーテルを通し、それによって、折り畳まれた構成のステントを通路内に挿入することが可能になる。送達カテーテルは、経皮的に又は手術によって、大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入され、このカテーテルを蛍光の誘導に従って血管系内に導くことにより、適切な血管内を進行する。次いで上述の特徴を有するステントを、所望の治療領域で拡張することができる。適切な位置付けを確認するために、挿入後に血管造影を利用することもできる。
【００４８】
本発明の特定の実施形態について示し、記載してきたが、本発明から逸脱することなく、そのより広い態様の中で変更及び改変を加えることができることが当業者には明らかとなるであろう。したがって、添付される特許請求の範囲は、その範囲の中に、本発明の真の精神及び範囲内にあるそのような変更及び改変を全て包含するものである。
【国際調査報告】
2009526605.tif 000006
2009526605.tif 000007
2009526605.tif 000008
2009526605.tif 000009
2009526605.tif 000010