(57)【要約】  本発明は、依存症、特にタバコの依存症の治療のための薬剤の調製のための、タバコ葉の水性抽出物の使用に関し、依存症、特にタバコの依存症の治療に使用可能である無菌の導入溶液およびキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
導入用の、好ましくは経皮経路による投与用の、滅菌水の溶液の形態での薬剤の調製のためのタバコ葉の水性抽出物の、依存症の治療のための、使用。
【請求項２】
タバコの依存症の治療のための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
凍結乾燥させてあるタバコ葉の水性抽出物の、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記タバコ葉の水性抽出物の乾燥重量含量が、滅菌水中に０．０５から１５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは滅菌水中に０．５から１００ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは滅菌水中に１から２０ｍｇ／ｍｌである、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
単回導入の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
４から３０日、好ましくは５から１５日、さらにより好ましくは６から１３日の時間間隔で実行される、少なくとも２回の導入の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
滅菌水中に０．０５から５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは滅菌水中に０．５から２０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは滅菌水中に１から１５ｍｇ／ｍｌの乾燥重量含量を有するタバコ葉の水性抽出物の無菌水溶液であって、前記抽出物が好ましくは凍結乾燥されている溶液。
【請求項８】
シリンジ、滅菌水入りフラスコ及び凍結乾燥させてあるタバコ葉の水性抽出物を含む、即使用可能なキット。
【請求項９】
依存症、特にタバコの依存症の治療における、請求項７に記載の無菌溶液の使用もしくは請求項８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の課題は、依存症の治療を意図した薬剤の調製のための、タバコ葉の抽出物の使用である。本発明の課題はまた、タバコ葉の抽出物を含む溶液及び導入キットである。
【背景技術】
【０００２】
依存症もしくは中毒とは、「製品の消費に対する要求が、以前、より重要であった他の挙動に対する要求よりも大きくなる症状である。依存症の状態は極端な形で、個人が該製品を衝動的に探すためにこの依存状態から苦しめるように仕向ける、製品に対する抑え難い要求によって特徴付けられる」として、世界保健機関によって定義されている。
【０００３】
フランスでは、約２０万人がヘロインに依存しており、それよりずっと少ない数の人間がコカインもしくはアンフェタミン誘導体に依存していると考えられている。しかし、他の製品、アルコール、タバコ、コーヒーは、その効果はあまり注目を浴びることはないが、依存症になる。これらの依存症もまた、重大な公共の健康問題へとつながっている。
【０００４】
したがって、行動心理治療法もしくは鍼療法は別として、特にタバコ依存症に対しては、依存症治療として大きくは３タイプが存在する。
−ニコチン代替物
−ザイバン（Ｚｙｂａｎ（登録商標））
−ホメオパシー
【０００５】
これらの方法の作用の原則は、タバコ依存のメカニズムにニコチンが関与しているという仮定に基づいている。この分子は、神経細胞の表面に存在するタンパク質である、ニコチンアセチルコリン受容体に結合することができる。ニコチンの存在下では、事実、これらの受容体ではチャンネルは開いている。次いで、事象のカスケードは、ホルモンであるドーパミンの開放へと続く。ニコチンは「報酬回路（ｒｅｗａｒｄ  ｃｉｒｃｕｉｔ）」を刺激するので、満足感を生じさせる。
【０００６】
人がタバコを吸うのを辞めると、彼らの体は、この至福感を満足させるようにニコチンの服用を「切望」する。これが禁断症状である。
【０００７】
ニコチン代替物の目的は、したがって、禁断症状を防止するのに十分な量のニコチンを、喫煙者の脳に提供することである。
【０００８】
ニコチン代替物はパッチもしくは湿布の形態で経皮経路、チューイングガム、しゃぶる錠剤、舌下錠による形態で、または吸入器の形態で気道を介しての経口経路による、さまざまな方法で投与され得る。経口での形態は、単独でも、必要とあればパッチと組み合わせても使用可能である。パッチもしくは湿布は、皮膚によって容易に吸収されるニコチンを送達することにより、ニコチン不存在下で付随する身体的な禁断症状を軽減させることが可能である。
【０００９】
パッチの使用は、保健省の専門家によって推奨されている。成功には、自発性が欠かせない要因ではあるが、ニコチン中毒を中止させることは、パッチの使用後は、プラセボと比較して２倍の有効性があると考えられている。全体的に、この支援の結果として、約１６から２０％の喫煙者が、１年後にタバコを辞める。
【００１０】
ニコチンチューイングガムは、ニコチンを口腔内吸収の形態で送達することを可能にし、それにより身体的な禁断症状が緩和される。噛まれるガムの本数は、パッチ使用時の、ファガストローム（Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍ）テストへの応答によって、評価される薬理学的な依存のレベルにしたがって調節され得る。チューイングガムの消費は、通常３ヶ月間継続され、タバコを辞めてから６ヶ月以上は使用しないことが推奨されている。
【００１１】
複数の治療テストにより、これらのガムの有効性がパッチによる治療と比較され、１年後のガムの治療による喫煙中止率は１９％であることが示された。
【００１２】
最適な効果を得るために、用量および治療期間は十分であるべきであって、使用方法は理解されなければならない（初めは吸ってから、次いで非常にゆっくり３０から４０分間噛む）。事実、もしあまりにも早くガムを噛んでしまうと、ニコチンがあまりにも素早く拡散してしまい、過流涎および時々は消化不良もしくはしゃっくりの危険性が存在する。さらに、飲み込んだときには肝臓で大部分が破壊されるので、ガムの効果は部分的である。さらに、元喫煙者の一部は、ガムがなくては困難を感じるようである。
【００１３】
ガムは、湿布によって防がれることのない、突然タバコを吸いたいという衝動を沈静化させるために、湿布を補助するものとして使用することが可能である。それらは、不定期でタバコを吸っていた人の場合にとても好適であって、元喫煙者がタバコを中止するのに積極的に活動することを可能にする。それらはまた、持続される特定の身ぶりパターンを可能にする。
【００１４】
ニコチンは、舌下に配置することにより、もしくは吸うために、錠剤の形態で提供することも可能である。
【００１５】
これらの錠剤の使用は、より慎重なものであり、チューイングガムよりも容易である。
【００１６】
他のニコチン代替物と同様に、これらの錠剤は治療の開始時に頭痛を引き起こす。
【００１７】
ニコチンは吸入によっても供給可能である。吸入器は、タバコ用パイプに似ているカートリッジを有するマウスピースを含み、口腔内吸入の形態でニコチンを送達する。タバコを吸いたい衝動に駆られた際には、元喫煙者は約５ｍｇのニコチンを供給する少量分を吸入する。
【００１８】
吸入器により、ニコチンの不存在と関連のある禁断症状を軽減できるのみならず、タバコを吸う動作を真似することによって、タバコを吸う身ぶりのパターンをすることが可能となる。チューイングガムおよび吸うためもしくは舌下に配置される錠剤のように、吸入器は湿布を補助するために使用することが可能である。
【００１９】
ニコチンの血中濃度は、タバコを吸う場合よりもゆっくりと得られるので、喫煙者は、タバコを吸いたい衝動が過ぎ去るのを待たなければならない。
【００２０】
他の中止方法には、グラクソスミスクライン社よりザイバン（Ｚｙｂａｎ（登録商標））の商標名で販売されている、カテコールアミン、ノルアドレナリン及びドーパミンのような特定の脳の神経伝達媒介物質に作用する、ブプロピオンの投与がある。ザイバンは、抗鬱剤の特性を与える、選択的なカテコールアミンの神経再摂取阻害剤である。この薬剤は、その抗鬱剤の特性のために、１９８９年以来アメリカで販売されており、タバコを吸いたい衝動のような禁断症状や集中力の欠如に関連する、特定の症状を軽減させることを可能にする。
【００２１】
ザイバンの有効性は、ニコチン湿布の使用後に得られる有効性に匹敵する（中止率は約２０％）。ザイバンはまた、臨床研究において慢性気管支炎にも有効性を示し、慢性気管支炎の患者はしばしば、通常タバコを禁煙するのが困難なヘビースモーカーである。
【００２２】
ザイバンはタバコ依存症の心理的な要素に作用し、ニコチン代替物とは異なるメカニズムによって、ニコチン中毒の中止を和らげる。
【００２３】
ザイバンは、医薬処方箋が必要であり、口内の乾燥感、不眠症、眩暈を引き起こし得る。この薬剤は、投与後に英国で死者が観察されてから、Ａｇｅｎｃｅ  ｆｒａｎｃａｉｓｅ  ｄｅ  ｓｅｃｕｒｉｔｅ  ｓａｎｉｔａｉｒｅ  ｄｅｓ  ｐｒｏｄｕｉｔｓ  ｄｅ  ｓａｎｔｅ（Ａｆｓｓａｐｓ）機関によって、薬剤モニタリング測定の対象となっている。しかし、ザイバンが正しく処方され、その禁忌が遵守されているならば、この薬剤に対する重篤な応答は稀なようである。
【００２４】
３番目の中止方法はホメオパシーであり、これは、効果的であることが望ましい症状を引き起こす物質の、連続的な希釈によって得られる、極少量での用量の使用に依存する。したがって、「タバカム（ｔａｂａｃｕｍ）」の抽出物は、しばしばニコチン中毒を中止させるのに使用される。特許文献１には、神経機能を回復させることを意図した、薬剤の製造のためのタバコ抽出物のホメオパシーによる希釈での使用が特に記載されている。
【００２５】
その効果は、ニコチン中毒を中止させることに関して実証されていない。他の非慣習的な中止の手法のように、ヘビースモーカーの場合には、その有効性は十分ではない。
【００２６】
保健省の専門家によれば、「タバカム」の抽出物、すなわち、タバコ葉の水性抽出物の非常に低濃度（０．００００１ｇ／ｍｌ未満）での使用は、まったく予期しない、タバコのアレルギーの治療にのみ妥当であるとのことである。この抽出物は、非常に厳格なプロトコルに従って、メソセラピーによる治療方法により投与される。
【００２７】
依存症もしくは中毒のメカニズムは複雑であり、今日まで完全に明らかにはされていない。それにも関わらず、近年の研究により、依存症が、３つの神経調節因子たる、ドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの会合（ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ）に関与していることが示されている（非特許文献１）。これらの神経調節因子の産生の反応速度の機能不全は、依存症の存在を反映する。
【００２８】
通常、ニコチンが、依存症を引き起こすタバコの唯一の因子としてみなされており、これに基づいて、ニコチン中毒を中止させる方法は、本質的にニコチンの摂取に依存している。この手法は、今や疑問を呼び起こしており、前記に記載の近年の研究によれば、ニコチンは依存症の本質的な因子ではないとのことだからである。
【００２９】
驚くべきことに、そして予期しなかったことに、本発明者は、タバコ葉の水性抽出物の水溶液の導入により、依存症を軽減させることが可能であることを見出した。より特には、本発明者たちは、本発明のタバコ抽出物の単回導入が、喫煙者のタバコ依存症を軽減させ、もしくは根絶させることにさえ、概して十分であることを実証できた。現在市場で入手可能な製品が、長期間かつ複数回用量での治療を提供するのみであるので、この特徴は、患者にとって大きな利点となる。逆に、本発明による治療はショック療法を提案し、すなわち、好ましくはタバコ抽出物の単回導入、任意には、もし治療される患者が必要性を感じるのであれば、少なくとも２回目の導入を数日もしくは数週間後に行う治療となる。
【特許文献１】アイルランド特許出願ＩＥ９６０５１１
【非特許文献１】Jean-Paul Tassin and Jacquies Glowinski in Comptes rendus de l’Academie des sciences americaines, 24 april 2006
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
したがって、本発明の課題は、依存症の治療のための、薬剤の調製における、タバコ葉の水性抽出物の使用である。
【００３１】
より特には、本発明の課題は、導入用の、好ましくは経皮経路による投与用の、滅菌水の溶液の形態での薬剤の調製のためのタバコ葉の水性抽出物の、依存症の治療のための、使用である。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
タバコ葉の水性抽出物は、たくさんの化合物を含むが、非常に少量のニコチンしか含まず、実質的にニコチンがないことさえ可能である。
【００３３】
学説に縛られることなく、タバコ葉の水性抽出物に存在する物質が、３つの主要な神経調節因子、すなわち、ドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの病理学的な分断に対して作用するという意見を、本発明者たちは持っている。
【００３４】
有利な実施形態によれば、本発明は、タバコの依存症の治療のための、薬剤の調製における、タバコ葉の水性抽出物の使用に関する。
【００３５】
有利には、タバコ葉の水性調製物の凍結乾燥させたものが使われる。事実、タバコ葉の水性抽出物の使用により、１年中いつでも入手可能なタバコ葉の水性抽出物を、タバコの収穫の季節に左右される入手の容易さに関わらず、得ることが可能になる。
【００３６】
有利な実施形態によれば、薬剤は、好ましくは皮下経路による、単回用量分の導入の形態で存在する。
【００３７】
タバコ葉の抽出物の投与により、身体的な欲求のレベルの減少が、持続して（３から５週）著しいものとなり、徹底的な減少にさえつながるので、患者が依存している毒性物質、特にタバコを摂取したいという衝動、およびそれに付随するストレスを消し去ることができる。したがって、単回導入により、タバコの依存症の症状を減少させ、消し去ることさえ、概して十分である。明らかに、少なくとも１回の、それに続く付加的な導入が、治療される患者に応じて、特にタバコに対する依存症のレベルに応じて、必要となるかもしれない。当業者は、各患者に対する１回目と２回目の導入の間の時間間隔、ならびに任意により追加の導入回数を調節することが可能であろう。
【００３８】
学説に縛られることなく、この投与方法により、タバコ葉の抽出物に存在する活性物質が非常に素早く血流に入り、依存症のメカニズムに関与する神経調節因子を大量に放出させることを可能にするという意見を、本発明者たちは持っている。したがって、ストレス回路の感応部位の持続的な飽和および中和により得られる閾値効果のメカニズムについて主張することが可能となっている。当然のことながら、同じ水準の閾値効果を可能にする任意の投与経路は適している。したがって、筋肉内経路もしくは静脈内経路による投与が予想され得る。
【００３９】
解毒は、事実それ自体によって可能かつ開始される。治療の結果として、解毒は持続期間の全体を通して生じる。
【００４０】
治療は非常に認容性があり、任意の中毒を進行させる恐れもない。
【００４１】
特定の実施形態に従い、本発明の課題は、依存症の治療のための導入溶液の調製のための、ｍｇ／ｍｌで表される、滅菌水１ｍｌあたり０．０５から１５０ｍｇの乾燥物質、好ましくは、滅菌水１ｍｌあたり０．５から１００ｍｇ、さらにより好ましくは、滅菌水１ｍｌあたり１から２０ｍｇである乾燥物質含量を有するタバコ葉の水性抽出物の使用である。
【００４２】
高濃度でさえ、タバコ葉の水性抽出物は毒性があるようには見えないし、特に皮下経路で投与されたときにそうは見えない。しかし、この治療の有効性は、１５０ｍｇ／ｍｌを超える含量を使用することによっては改善されなかった。他方で、０．０５ｍｇ／ｍｌ未満の含量では、治療の有効性という観点での結果はより乏しいものとなった。
【００４３】
患者の依存症の程度およびそれに付随するストレスをコントロールする患者の能力に従って、単回導入は十分であることが証明可能である。
【００４４】
したがって、本発明の課題は、依存症の治療のための単回導入の調製におけるタバコ葉の水性抽出物の使用である。
【００４５】
事実、特にタバコの依存症の場合には、タバコ葉の水性抽出物の単回導入が、依存症の兆候、すなわち、特には睡眠障害、神経過敏、興奮、極度の緊張感をもはや有さない患者にとっては十分であることが実証された。１回目の導入から、患者は解毒の成功の先触れとなる特徴的な兆候を体験する：初日からの熟睡、易疲労感や匂い、味及び喉の過敏症の前進的かつ素早い回復。
【００４６】
他の場合には、単回導入は十分ではないので、少なくとも２回目の導入を実行することが必要となる。
【００４７】
したがって、本発明の課題はまた、４から３０日、好ましくは５から１５日、さらにより好ましくは６から１３日の時間間隔で実行される、少なくとも２回の導入を調製するための、タバコ葉の水性抽出物の使用である。
【００４８】
２回目の導入を実行する必要性、および任意に他の追加の導入を実行する必要性は、１回目の導入および／または前記の導入後に得られる結果に従って、各患者に対して決定される。
【００４９】
タバコの依存症の場合には、導入の回数は、５回を超えるべきではなく、好ましくは４回を超えるべきではなく、さらにより好ましくは２回を超えるべきではない。
【００５０】
この導入もしくはこれらの導入の後には、患者は、強い動機付けを体感するので、患者自身解毒の完全な成功を確信できる。
【００５１】
当然のことながら、最適な有効性のためには、これらの導入は、中止に関して行われてきた従来的な推奨と組み合わせられるべきであり、すなわち、アルコールの消費、刺激の強い香辛料およびコーヒーを体系的に避けるように強くアドバイスされるべきである、というのも、再びタバコを摂取したいという衝動は、しばしばこれらの味と関連性を持ち、いわゆるパブロフの反射を引き起こすことが認識されているからである。
【００５２】
本発明はまた、滅菌水中に、乾燥重量含量で０．０５から１５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．５から１００ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１から２０ｍｇ／ｍｌを有するタバコ葉の水性抽出物の無菌の水溶液に関する。
【００５３】
有利には、この水性抽出物は凍結乾燥されている。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明はまた、滅菌水中に０．０５から５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは滅菌水中に０．５から２０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは滅菌中に１から１５ｍｇ／ｍｌの乾燥重量含量を有するタバコ葉の水性抽出物の無菌の水溶液に関し、前記抽出物は好ましくは凍結乾燥されている。
【００５５】
本発明はまた、シリンジ、滅菌水入りフラスコ及び凍結乾燥させてあるタバコ葉の水性抽出物を含む、即使用可能なキットに関する。
【００５６】
これらの水溶液及びこのキットは、依存症、より特にはタバコの依存症の治療において使用が意図されている。
【００５７】
本発明は、例示としてのみ与えられ、制限するものではない、以下の実施例に対する参照に伴ってより詳細に記載される。
【実施例】
【００５８】
[実施例１]
導入用溶液の調製
導入溶液は、Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｓｔａｌｌｅｒｇｅｎｅｓによって販売される、タバコ葉の凍結乾燥されたＩＰ１００を２０ｍｇ、２ｍｌの滅菌水に溶解することによって調製した。
【００５９】
[実施例２]
タバコの依存症に苦しんでいる１５０人の患者が、アレルギー、心血管系リスク、糖尿病、アルコール過敏、化学的毒素もしくは既知の薬剤に関する質問表に答えた。次いで、１５０人の患者のそれぞれが、前記のように調製した溶液の経皮導入を（前腕もしくは臀部に）受けた。
【００６０】
１０から１２日後に、依然としてタバコを吸いたい衝動を感じている１５人の患者が、１回目と同一の２回目の導入を受けた。
【００６１】
１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月及び１２ヶ月の終わりに、再びタバコを摂取したくはない患者の割合を、以下に成功率として提供する：
【００６２】
成功率：
１ヶ月：７４％（うち６９％が１回の導入を受け、５％が２回の導入を受けた。）
３ヶ月：６１％
６ヶ月：５７％
１２ヶ月：５３％
【００６３】
最後の導入後１ヶ月で喫煙を再開した患者の割合を、失敗率として以下に提供する。
【００６４】
失敗率：
１ヶ月：２６％（うち２５％が１回の導入を受け、１％が２回の導入を受けた。）
【００６５】
２６％の失敗率は、２回目の導入を体系的に行うことによって、理論的には１０％まで減少させることができる。したがって、それに伴い、３、６および１２ヶ月での結果は改善されるだろう。
【００６６】
したがって、得られる結果は、現在市場にある製品よりも著しく優れている：
１年の治療後の湿布、パッチもしくはガムに関して、成功は１６から２０％、
ザイバンに関して、成功は２０％。
本発明の治療は、数ヶ月にわたる現在の治療に比べて、短い期間でかつはるかに廉価である。
【国際調査報告】
2009536183.tif 000002
2009536183.tif 000003
2009536183.tif 000004
2009536183.tif 000005
2009536183.tif 000006
2009536183.tif 000007
2009536183.tif 000008
2009536183.tif 000009