(57)【要約】  粉末吸入装置は、薬剤を含有する粉末の個々の１服用分を保持する調剤チャンバと、非凝塊化手段を備える第２空気通路に沿ってマウスピースを介して調剤チャンバから患者に、前記１服用分を搬送するための手段と、調剤チャンバとマウスピースに連通する第２空気通路と、を備え、該第２空気通路は、非凝塊化手段をバイパスし、粉末が自由あるいは実質的に自由となる前記空気流れの一部を受け取るように配置されている。
2009526582.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を含有する粉末の１服用分を個別に受け取るための調剤チャンバと、非凝塊化手段を備える第１空気通路に沿い、マウスピースを介して調剤チャンバから患者へと流動する空気流れにより、前記１服用分を調剤チャンバから患者へと搬送するための手段と、を備えた乾燥粉末吸入装置であって、
前記調剤チャンバ及び前記マウスピースに連通する第２空気通路をさらに備え、該第２空気通路は、前記非凝塊化手段をバイパスし、粉末が自由あるいは実質的に自由となる前記空気流れの一部を受け取るように配置されていることを特徴とする乾燥粉末吸入装置。
【請求項２】
薬剤を含有する粉末の１服用分を個別に受け取るための調剤チャンバと、
空気流れに載った前記１服用分を、マウスピースを介して調剤チャンバから患者に搬送するための手段であって、調剤チャンバと出口部の間を連通する空気通路を備え、前記出口部が前記空気流れを導くように適合される手段と、
前記空気通路に沿って配置された粉末を非凝塊化するための手段と、
前記空気流れを第１部及び第２部に分岐させるための手段であって、前記第１部は、マウスピースの出口部から調剤される前に、非凝塊化手段を通過する同伴粉末を含有し、前記第２部は、同伴粉末を含有せず、マウスピースから調剤される前に、非凝塊化手段をバイパスする手段と、
を備えたことを特徴とする請求項１に記載の乾燥粉末吸入装置。
【請求項３】
呼吸駆動型であることを特徴とする請求項１又は２に記載の乾燥粉末吸入装置。
【請求項４】
１服用分の粉末を患者の呼吸気管内に調剤するための呼吸駆動型吸込装置であって、
空気吸込口と、該空気吸込口に取外可能に密封配置されるバルブ手段とを含む中空ハウジングであって、該バルブ手段が、患者の予め決められた最小吸気努力に応じて、内部の空気通路に空気流れを生成可能とするように作動する中空ハウジングと、
薬剤を含有する粉末の１服用分を個別に受け取るためのハウジング内の調剤チャンバと、
前記ハウジングに取り付けられ、又は、取り付けられるように適合するマウスピースであって、第１端に、粉末が患者の呼吸気管に流動可能な出口部を有し、第２端に、ハウジングに連結されるとき、空気通路に連通する開口を有するマウスピースと、
前記出口部及び開口に連通する第１及び第２溝と、を備え、
前記第１溝は、粉末を非凝塊化するために湾曲した空気通路で構成され、作動時、前記空気流れは、同伴粉末を含む空気流れの第１部が第１溝と出口部を介して患者の呼吸気管に流動し、同伴乾燥粉末を含まない空気流れの第２部がマウスピースの第２溝とマウスピースの出口部を介して患者の呼吸気管に流動するように分岐することを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の乾燥粉末吸入装置。
【請求項５】
患者の呼吸気管に粉末を調剤するための呼吸駆動型吸込装置であって、
両端に開口部を有し、第１端に取り付けられるマウスピースと、内部に配置され、第２端を覆うバルブ手段とを有する中空ハウジングであって、前記マウスピースは、貫通して延びる第１溝及び第２溝を有し、前記第１溝は、空気流れに同伴する粉末を非凝塊化するための湾曲通路を構成する中空ハウジングと、
前記マウスピースを覆う保護キャップであって、マウスピースを覆う閉鎖位置と、患者が使用するためにマウスピースを露出させる開放位置との間で移動可能な保護キャップと、
前記ハウジングの内部に配置され、漏斗出口を有する粉末貯留部と、
調剤チャンバを有するハウジング内に配置された移動式服用機構であって、前記調剤チャンバは、前記漏斗出口の真下の保持位置と、キャップが閉鎖位置から開放位置に移動するとき、マウスピースの第１溝に隣接する調剤位置との間で移動可能である移動式服用機構と、
調剤位置に位置するとき、前記調剤チャンバを覆うスライドカバーと、を備え、
前記バルブ手段は、一方の端部の開口をシールする静止位置と、患者が吸い込んでいる間、決められた最小吸気努力に応じた前方位置との間を移動可能であり、粉末を同伴するためにハウジングに侵入して外部に空気が流れるようにする前方位置に移動するとき、調剤チャンバを超えてスライドカバーを移動させ、同伴粉末を含む空気流れの第１部が、マウスピースの出口部を介して患者の呼吸気管に流動する前に、マウスピースの第１溝を流動し、同伴乾燥粉末を含まない空気流れの第２部が、患者に吸引されるようにマウスピースの第２溝と出口部を流動し、
患者による吸引後、前記調剤チャンバを保持位置に復帰させるための復帰手段と、
前記ハウジングの内部に配置され、吸込動作が行われた数を記録するレコーディングユニットと、をさらに備えたことを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の呼吸駆動型吸込装置。
【請求項６】
吸込装置に取外可能に取り付けるように適合されたマウスピースであって、
一端に、乾燥粉末が患者の口内に流動可能とする出口部を備え、他端に、吸込装置から放出された空気流れが通過するような開口を備えた中空本体と、吸込装置に取外可能に取り付けるための手段と、を備え、
前記中空本体は、前記空気流れの第１部が同伴する溝を通過する粉末を非凝塊化するための湾曲空気通路を構成する第１溝と、同伴粉末を含まない空気流れの第２部が通過する第２溝とが形成されたことを特徴とするマウスピース。
【請求項７】
粉末は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなるグループから選択される肺の病気を治療するのに有効であるか、あるいは、肺に搬送することにより全身疾患を処置するのに有効である有効成分を含むことを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項８】
前記有効成分は、β２アドレナリン受容体作働薬、ステロイド、抗コリン気管支拡張剤、シクロキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン合成阻害剤、ロイコトリエンきっ抗薬、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤、血小板凝集因子（ＰＡＦ）拮抗薬、喘息の予防薬、不整脈治療剤、鎮痛剤、心性配糖体、ホルモン、降圧剤、経口抗糖尿病薬、抗アレルギー製剤、去たん薬、駆虫薬、抗癌剤、鎮静剤、抗生剤、リューマチ治療薬、免疫療法、抗真菌剤、抗低血圧剤、ワクチン、抗ウイルス剤、ビタミン、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、COX２阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、PDE4及びPDE５阻害剤、プロテイン、ポリペプチド類、ペプチド類から選択されることを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記有効成分は、サルブタモール、テルブタリン、リミテロール、フェノテロール、レプロテロール、アドレナリン、デピルブテロール（depirubuterol）、ソプレナリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、ピクメテロール、ＴＡ−２００５、マブテロール、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルカチゾン、ベクロメタソン、フルニソリド、ロテプレドノル、トリアムシノロン、アミロライド及びロフレポニド、イプラトロピィムブロマイド、カロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、インシュリン、セレコキシブアルファ-1-プロテイナーゼ阻害剤、インターロイキン1、副甲状腺ホルモン、ジェノトロピン、コロニー形成活性化因子、エリスロポエチン、インターフェロン、カルシトニン、VIII因子、アルファ1アンチトリプシン、ろ胞刺激ホルモン、ＬＨＲＨアゴニスト及びＩＧＦ−Ｉ、ケトベミドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ハイドロフォン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、スコポラミン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ソマトロピン、カルシトニン、エリスロポエチン、ろ胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インシュリン、インターフェロン（α及びβ）、副甲状腺ホルモン、α-1-抗トリプシン、黄体刺激ホルモン分泌ホルモン、バソプレシン、バソプレシンアナログ、デスモプレシン、グルカゴン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ゴナドトロピン（黄体ホルモン又は黄体ホルモン分泌促進ホルモン）、カルシトニン、インシュリンCペプチド、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、ソマトスタチンアナログ、アミリンアゴニストアナログ（ＧｎＲＨａ）、ヒト脳ナトリウム利尿ペプチド（ｈＡＮＰ）、ヒトガトリアル放出ホルモン（ＴＲＨｒｈ）、ろ胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロラクチン、成長因子、インターロイキン、ポリペプチドワクチン、エンザイム、エンドルフィン、グリコタンパク、リポタンパク、血液凝固カスケードに含まれるポリペプチド、及び、薬理学上、許容可能なエステル及び塩化ナトリウムからなるグループから選択されることを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
肺に吸い込むための薬剤であって、
ことを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の装置に含まれる請求項７から９のいずれか１項に記載の有効成分を含む。
【請求項１１】
粉末を同伴するための空気流れを生成し、
前記空気流れを、同伴粉末を含む第１部と、同伴乾燥粉末を含まない第２部とに分岐させ、
前記第１部を、マウスピースを介して、乾燥粉末を非凝塊化するための手段により患者の呼吸気管へと流動させ、
前記第２部を、マウスピースを介して、前記非凝塊化手段をバイパスする患者の呼吸気管へと流動させることを特徴とする患者による吸込前に粉末吸入装置から乾燥粉末を非凝塊化する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乾燥粉末吸入装置の改良、特に、患者の呼吸気管に医薬物質を供給するための、呼吸駆動型乾燥粉末吸入装置の改良に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
喘息や他の呼吸器系疾患は薬剤を吸入により長期に亘って治療される。薬剤は、水薬又はエアゾール噴射剤の形式で提供され、加圧式定量噴霧吸入器から供給される。薬剤は、粉末のみ、あるいは、ラクトース等の適当なキャリア材料を混合された形式であってもよい。ここでの開示は、粉末を搬送するための装置、いわゆる乾燥粉末吸入装置に関するものである。
【０００３】
乾燥粉末吸入装置は、使用前に調剤チャンバ内に挿入される粉末を含む個々に予め計量された１服用分の薬剤、あるいは、調剤チャンバに搬送可能なバルク貯槽に含まれる、連続して計量された１服用分の粉末のいずれかを調剤するために使用してもよい。乾燥粉末吸入装置は、調剤チャンバを介して流動する空気流路を備え、それは患者の口又は鼻孔に挿入されるように適合された出口と流体連通状態にある。乾燥粉末吸入装置の駆動時、空気の流れは、空気通路を介して調剤チャンバを通過するように発生して、１服用分の粉末を浮遊させて搬送し、空気流れを、出口部を介して患者の呼吸管へと搬送する。
【０００４】
乾燥粉末吸入装置に含まれる粉末が凝集した状態の粒子を含むこと、すなわち、粉末が薬剤とキャリアの凝塊化粒子からなることが、非常によくある。薬剤の粒子が患者の呼吸気管内に深く侵入することができるように、粉末が患者によって吸引される前に、できるだけ遠くにこれらの凝塊物を分離することが必要であると考えられている。
【０００５】
非凝塊化の過程で補助するため、一般に、乾燥粉末吸入装置は、通過する空気流れを中断する機械的手段を有している。これらの機械的手段は、粒子同士の間と、粒子と空気通路の壁面との間での衝突を促進することにより、凝塊した粉末粒子に剪断力を作用させる乱流を生成するために設けられている。適切な手段としては、空気流れを方向付けるために使用される空気通路内に設けられる一連のベルトすなわち締め付けるものが挙げられる。これに加えて、あるいは、代わりに、空気通路は、内方に指状突起を有する一連のバッフルや、空気通路のさらなる乱流を付与する効果を有するこれらの特徴の全ての組合せを含めてもよい。
【０００６】
非凝塊化の過程は、出口部の近傍で発生するのが望ましく、実際に、多くの乾燥粉末吸入装置では、通常、機械的手段が取り付けられるか、あるいは、取り付けられるように適合された口部に設けられている。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６１８２６５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ある乾燥粉末吸入装置では、空気流れは圧縮ガス源から発生する。しかしながら、このアプローチでは、圧縮ガス源を手動駆動して、患者が同期して吸引する必要がある。残念なことに、多くの患者は、薬剤の不正確な服用がもたらされるような手と口の調整の問題を経験する。また、乾燥粉末吸入装置は、この調整の問題を克服するため、粉末を飛沫同伴して非凝塊化するために、患者の吸込動作を補助するように改良されてきた。これらの装置は、単なる呼吸駆動型装置として言及されている。
【０００９】
呼吸駆動型装置は、内部に負圧を生成する患者の吸気努力に頼っており、装置外部の空気を装置内部の空気通路に、調剤チャンバに保持された粉末の１服用分を超えて引き寄せられる。空気流れは、粉末を載せて前述の手法で患者に吸引されるべき出口へと搬送される。
【００１０】
呼吸駆動型装置は、それらが同期の問題を回避し、より適切な投与を促進するという点で疑いなく有利であるが、これらの装置の飛沫同伴や非凝塊化の効率は患者の吸気努力にのみ依存する。この努力は、ひどい免疫不全の患者の場合に達成するのは非常に困難である。さらに、例えば、上述の非凝塊化手段では、空気流れに対して抵抗が生まれ、全ての計量投薬を吸引するために、患者が大量に吸い込む必要がある。それ自体、ひどい免疫不全の患者、例えば、喘息の発作を経験した人々、あるいは、慢性閉塞性肺疾患やＣＦを患ったことのなる人々が装置によって計量された１服用分を全て、あるいは、ほぼ全て吸い込むことはできないという危険性がある。
【００１１】
乾燥粉末吸入装置、特に、粉末を効率的に非凝塊化するためだけでなく、計量された１服用分の全て又はほぼ全てを吸い込むことが必要とされる吸引努力を抑制するための呼吸駆動型乾燥粉末吸入装置を提供することが必要とされている。
【００１２】
従来技術に係る装置は、非凝塊化手段と関連する抵抗を抑制するための手段を設けるように改良されてきた。一例として、名称ＴＵＲＢＵＨＡＬＴＥＲでグラクソによって販売された装置がある。他の装置が、名称ＤＩＳＫＤＵＳでアストラゼネカによって販売されている。これらの装置は全く異なる外観を有しているが、共通の特徴を持っている。共に、空気を内部に引き込んで初期空気流れを生成し、粉末サンプルを流動させ、粉末を載せて患者のマウスピースを介して呼吸気管に搬送する空気通路を有する。この初期空気流れの生成は、それぞれ患者の吸気努力によって行われる。また、両装置は、外部の空気が吸い込まれてマウスピースを通過する、付加的なエアベントを有する。これらの付加的なエアベントは第２の空気流れを生成し、マウスピースへと方向付け、非凝塊化過程で補助する乱流を生成するために初期空気流れに影響すると考えられている。また、これらのオフか的な空気流れは、患者にとって吸込を容易にするために、マウスピースでの空気抵抗を抑制すると考えられている。
【００１３】
これらの従来技術に係る手段は、患者に必要とされる吸気努力を軽減するが、それにも拘わらず、患者の吸気努力の一部は初期空気流れを生成することから逸れ、第２の空気流れ生成することになる。これらの事情、特に、ひどい免疫不全の患者の場合、初期の空気流れは計量された１服用分を全て載せて患者の肺へと効率的に搬送するには十分ではない。
【００１４】
出願人は、非凝塊化手段によって生成される空気抵抗を軽減するための手段を改良するが、それは患者の吸気努力を、初期空気流れの生成から逸らせることはなく、それ自体、飛沫同伴や粉末の非凝塊化の効率を削減することはない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、薬剤を含有する粉末を別々に１服用分ずつ受け取るための調剤チャンバと、非凝塊化手段を備えた第１空気通路に沿ってマウスピースを介してチャンバから患者に流動する空気流れ中に設けられ、前記調剤チャンバから患者に前記１服用分を搬送するための手段と、を備えた乾燥粉末吸入装置であって、さらに、前記調剤チャンバに連通する第２空気通路を備え、前記マウスピースは、前記非凝塊化手段をバイパスすることにより、移動自在又は実質的に移動自在な前記粉末の空気流れの一部を受け取るように配置されている乾燥粉末吸入装置を提供する。
【００１６】
好ましい実施形態では、本発明は、
薬剤を含有する粉末を別々に１服用分ずつ受け取る調剤チャンバと、
マウスピースを介して前記調剤チャンバから患者への空気流れに前記１服用分を搬送するための手段であって、調剤チャンバと出口部とを連通する空気通路を備え、前記空気流れを導くように適合される手段と、
前記空気通路に沿って配置された粉末を非凝塊化するための手段と、
第１部と第２部とに空気流れを分岐させるための手段であって、前記第１部はマウスピースで出口から調剤される前に非凝塊化手段を通過する、混合された粉末を有し、前記第２部は、何も混合されていない粉末を有し、マウスピースから調剤される前に非凝塊化手段をバイパスする手段と、を備えた乾燥粉末吸入装置の一態様を提供する。
【００１７】
本発明は、他の態様として、患者に吸い込まれる前に、乾燥粉末吸入装置から乾燥粉末を非凝塊化する方法であって、
粉末を混合するための空気流れを生成し、
前記空気流れを、混合粉末を含む第１部と、乾燥粉末を含まない第２部とに分岐し、
前記第１部をマウスピースに挿通し、乾燥粉末を非凝塊化するための手段を介して患者の呼吸気管内に導く方法を提供する。
【００１８】
本発明は、上述の従来技術と比べると、通過する単一の空気流れのみを生成する、患者の吸気努力の原理に効果を発揮する。両者は粉末を混合し、マウスピースの出口から患者の呼吸気管内へと流出させる同様な空気流れである。単一の空気流れは機械的手段によって分岐される。患者の吸気努力なしに、装置の外部に引き出す第２の空気流れの生成に転用されるので、相対的に低い吸気努力レベルでさせ効率的に粉末を混合することが可能である。
【００１９】
空気流れを分岐するための手段は、乾燥粉末吸入装置に取り付けられるか、あるいは、取り付けられるように適合されたマウスピース内に設けるようにしてもよい。マウスピースは、装置内に生成される初期空気流れの通路中に配置される２つの溝にそれぞれ設けられている。この手法では、空気流れは第１溝及び第２溝をそれぞれ通過する第１部及び第２部に分離される。そのような手段は、溝内の一連の湾曲部で構成するだけもよい。追加して、あるいは、これに代えて、溝は、内方の指状じゃま板を備えていてもよく、又、空気流れを絞るために幅寸法を狭くあるいは広く変更できるようにしてもよい。これらの手段又は組合せにより、混合粉末は所望の非凝塊効果を有する乱流となる。第２溝は、非凝塊化手段を備えておらず、必須の線形手法、低い空気抵抗で、このチャンバを流動可能な空気流れの第２部を受け取る。
【００２０】
空気流れの各部は、患者が吸い込むためのマウスピース内に設けた、分離した出口部を通過するようにしてもよい。これに代えて、２つの溝は、空気流れの各部がマウスピースに設けた単一の出口部から出る直前に非凝塊の再混合される下流への流れとなるように連通するようにしてもよい。後者の構造は、各部の空気流れを再混合する動作が付加的な乱流を生成し、マウスピースを出る前に粉末をさらに非凝塊化する効果を有するという本発明の好ましい実施形態である。空気流れの２つの部分は、非凝塊化手段の２つの溝の下流側への流れを分離する壁に小さなオリフィスを設け、両溝が合流させることのみにより再混合することができる。
【００２１】
オリフィスのサイズは、マウスピースで所望の空気抵抗を得るために調整すればよい。一般に、乾燥粉末吸入装置のサイズ、特に、マウスピースのサイズを重要視することにより、患者の口に苦痛なく適合させることができ、オリフィスは０．０５から６ｍｍ、好ましくは、２から２．５ｍｍの直径を有するものとすればよい。また、当業者であれば、１以上のオリフィスが同様な効果を発揮できる点を理解するであろう。
【００２２】
また、当業者であれば、本発明が初期の空気流れを２つの流れに分離する観点から記載されているのに対して、その１つが少なくとも非凝塊化手段を備えるように設けた２以上の溝を備えることが可能である。
【００２３】
１服用分として計量された粉末の全て又は実質的に全てが非凝塊化手段を備えた溝を通過するのが望ましい。そのことを保証するため、乾燥粉末吸入装置には、非凝塊化手段を有する第１溝への入口に隣接する一に計量された１服用分を位置決めするための手段が設けられている。装置の駆動中、生成された空気流れはマウスピースの方向へと装置内を通過し、計量された１服用分の通過が完了すれば、粉末が混合されて非凝塊化手段を有する第２溝ではない溝内へと搬送される。
【００２４】
本発明によれば、前記第２溝を通過する空気流れは本質的に線形流であるように流動する。この方法では、空気抵抗は抑制され、患者は容易に吸い込めることが分かる。さらに、全ての混合粉末が非凝塊化手段を通過するので、装置から放出された１服用分の粉末は殆ど非凝塊化され、放出された１服用分は高い微粒子率（ＦＰＦ）となる。
【００２５】
吸込時、肺の深部に到達するのに十分に小さな空気動力学的直径である放出された１服用分に含まれる粉末の割合は、放出された１服用分の微細粒子の割合（すなわちＦＰＦ）としてしばしば言及される。放出された微粒子の絶対量は、１服用分の微細粒子（すなわちＦＰＤ）としてしばしば言及される。
【００２６】
本発明の装置は、例えば、１５％、特に２５から７５％を超えて放出された１服用分に基づいて、高い微粒子割合で、薬剤を患者へと搬送可能である。特に、本発明の装置は、１服用分の薬剤を患者の呼吸気管に放出することができ、アンダーソンカスケードインパクタを使用して測定される平均４．４μｍ以下の空気動力学的直径を有する粒子の割合が、放出された薬量の１５％、特に、２５から７５％を超えている。
【００２７】
放出された薬量とその変化は、薬剤単位サンプリング器具（ＤＵＳＡ）を使用して測定することができる。ＦＰＦは、アンダーソンカスケードインパクター（ＡＴＩ）を使用して測定することができる。測定方法及び装置は、その技術分野で公知であり、引用により援用した米国薬局方第６０１章、又は、ヨーロッパ薬局方の吸入薬承認基準書に記載されている。米国薬局方には、前記装置はＦＰＦの測定のために使用されるべきであると述べられている。また、米国薬局方には、投与調剤の均一性（Delivered dose Uniformity）がＤＵＳＡ又はその装置で測定されるべきであると述べられている。しかしながら、投与調剤及びその均一性は、いわゆる漏斗法（Funnel Method）を使用して測定するのが好ましい。漏斗法は、引用により援用した、肺への薬剤搬送のVIII  １６頁から１１９頁に記載されている。要約すれば、漏斗法は、粉末吸入装置から漏斗器具、基本的に、標準ブーフナー漏斗に処方薬を放出するものである。放出された１服用分は、漏斗のガラス焼結物に捕捉され、洗浄され、HPLC分析を使用して測定される。漏斗法は、標準的な米国薬局方の器具と同等な結果となり、通常、DUSA器具の装置であると考えられる。
【００２８】
本発明は、好ましくは、呼吸駆動する装置に関するものである。
【００２９】
呼吸駆動型の問題は、非常に低い吸気速度でさえ、空気が装置内に侵入し、計量された１服用分が通過し始めれば、混合過程が即座に発生することである。患者が未経験であるか、あるいは、ひどい障害を負っているならば、計量された１服用分の粉末は、装置を通過する空気速度が装置の外部に搬送されるのに不十分であるにも拘わらず同伴することになる。この問題の解決法は、十分な吸気努力が行われ、計量された１服用分が同伴し、装置を通過して患者の呼吸気管内へと流動するような時間まで、装置を通過する空気流れを制限するバルブ手段を使用することである。
【００３０】
前述のように、患者の吸気努力が予め決められた最小努力レベルに到達すれば、１服用分の粉末を同伴して患者の呼吸気管内へと流動させるために、十分な空気を装置内へと吸引可能となり、バルブ手段が駆動する。最小吸気努力は、計量された１服用分のサイズ、及び、患者の病気の性質や深刻さ等の要因を考慮して設計されており、バルブ手段の駆動時、装置内に吸引される空気は、計量された１服用分を効率的に同伴して患者の肺へと搬送することができる十分な流速となる。本質的に、バルブ手段は、計量された１服用分の全てあるいは実質的に全てが患者に吸い込まれるように、装置から放出されることを保証する。患者が、肺への搬送ではなく、装置内あるいは彼又は彼女の口腔内に薬剤を残すためだけに吸い込むことは、全く望ましくない。バルブを備えた呼吸駆動型装置は、このような結果を防止し、それ自体は本発明の好ましい実施形態を示している。
【００３１】
ここに記載した発明は、バルブ手段を介して装置を通過する空気流れを吸引することにより作動する装置と連動して使用されると、非常に有効である。患者の吸気努力の全ては、バルブを開放するのに必要とされる最小駆動流速を得ることに向けられる。上述の従来技術の方法がバルブ駆動式装置で実行される場合、重篤な免疫不全患者は、吸気努力のある量が第２の空気流れを生成するように向けられるように与えられたバルブを駆動する十分な力で吸い込むことができるということは殆どない。
【００３２】
バルブ手段の作動を開始するのに必要とされる最小吸気流速（最小起動流速）は、患者の性質と、治療される状態の種類や深刻さを考慮して選択することができる。重要なのは、起動流速が遅すぎるべきではなく、調剤チャンバ内に計量された１服用分の全て、あるいは、実質的に全てを患者の呼吸気管へと同伴して搬送するのに十分な流速なしにバルブを駆動できる点である。好ましくは、最小起動流速は、約３０Ｌ（リットル）／ｍｉｎ（分）以上、特に、３０から６０Ｌ／ｍｉｎであるべきである。
【００３３】
また、本発明の好ましい実施形態では、患者の呼吸気管に１服用分の粉末を調剤するための呼吸駆動型吸込装置であって、
空気吸込口と、前記空気吸込口に取外可能に密封状態で配設されたバルブ手段とを有し、前記バルブ手段は、駆動して、予め決められた患者の最小吸気努力に応じて内部の空気通路に空気を流動可能とする中空ハウジングと、
１服用分の薬剤を含む粉末を受け取るための、ハウジング内の調剤チャンバと、
前記ハウジングに取り付けられるか、あるいは、取り付けられるように適合されるマウスピースと、を備え、
前記マウスピースは、粉末が患者の呼吸気管内へと移動可能な第１端の出口部、及び、マウスピースがハウジングに連結されるとき、装置の空気通路に連通する第２端の開口を有する中空本体と、前記出口部に連通して流体連通状態に開口する第１溝及び第２溝と、を備え、前記第１溝は、粉末を非凝塊化するための屈曲した空気通路を示し、
駆動時、前記空気流れは、同伴粉末を含む第１部が第１溝と出口部とを介して患者の呼吸気管へと移動し、同伴乾燥粉末を含まない空気流れの第２部がマウスピースの第２溝と出口部とを介して患者の呼吸気管へと移動するように分岐する呼吸駆動型吸込装置を提供する。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態では、粉末を患者の呼吸気管に調剤するための呼吸駆動型吸込装置であって、
両端に開口を有するハウジングであって、第１端にハウジングに取り付けられるマウスピースを有し、ハウジングの内部に位置決めされ、第２端を覆うバルブ手段を有し、前記マウスピースは、貫通する第１溝及び第２溝を有し、前記第１溝は、空気流れに同伴する粉末を非凝塊化するための湾曲通路を構成し、前記マウスピースを覆う保護キャップを有し、該保護キャップはマウスピースを覆う閉鎖位置と、患者による使用のためにマウスピースを露出させる開放位置との間を移動可能である中空ハウジングと、
ハウジングの内部に配設され、漏斗出口を有する粉末貯留部と、
調剤チャンバを有するハウジングの内部に配設された移動式服用機構であって、前記漏斗出口の真下の保持位置と、キャップが閉鎖位置から開放位置に移動するとき、マウスピースの第１溝に隣接する調剤位置との間で移動可能である移動式服用機構と、
調剤位置に位置するとき、前記調剤チャンバを覆うスライドカバーと、を備え、
前記バルブ手段は、一方の端部の開口をシールする静止位置と、患者が吸い込んでいる間、決められた最小吸気努力に応じた前方位置との間を移動可能であり、粉末を同伴するためにハウジングに侵入して外部に空気が流れるようにする前方位置に移動するとき、調剤チャンバを超えてスライドカバーを移動させ、同伴粉末を含む空気流れの第１部が、マウスピースの出口部を介して患者の呼吸気管に流動する前に、マウスピースの第１溝を流動し、同伴乾燥粉末を含まない空気流れの第２部が、患者に吸引されるようにマウスピースの第２溝と出口部を流動し、
患者による吸引後、前記調剤チャンバを保持位置に復帰させるための復帰手段と、
前記ハウジングの内部に配置され、吸込動作が行われた数を記録するレコーディングユニットと、をさらに備えた呼吸駆動型吸込装置が設けられている。
【００３５】
バルブ駆動装置は、米国特許第6, 182,655号公報に記載されている。本発明の特に好ましい実施形態は、マウスピースが少なくとも２つの溝を有するように適切に改良された発明として記載した装置からなり、一方の溝は、前記公報にほぼ記載されるように、非凝塊器を備える。米国特許第6, 182,655号公報は引用により援用されている。
【００３６】
米国特許第6, 182,655号公報には、薬理学上の粉末を処理するための乾燥粉末吸入装置が開示されている。その装置は、粉末薬を保持し、該粉末薬を放出可能な漏斗出口を有する貯蔵部を備えたハウジングと、漏斗出口を介して貯留部から１服用分の粉末を受け入れるように適合する服用チャンバを備えた服用機構と、を備え、該服用機構は、１服用分の粉末薬を、貯蔵部の漏斗出口の真下位置からマウスピースに隣接する位置まで搬送するために、ハウジング内を移動可能であり、粉末は、患者の吸気努力による装置の駆動時、空気流れに同伴可能である。マウスピースに隣接する位置に調剤チャンバ内の粉末を保持するため、シャッターが調剤チャンバにスライド可能に取り付けられている。
【００３７】
前記マウスピースにはハウジングに連結されたキャップが取り付けられている。キャップは、装置が使用状態にないとき、マウスピースを覆う。キャップと服用機構の間の連結手段は、キャップの動きを服用機構へと伝達し、キャップがマウスピースを露出させるように開放するとき、服用機構は、上述のようにして、服用チャンバ内の１服用分を移動させる。このように、キャップを取り外すことにより、ユーザの操作に備えて装置が有効に機能する。
【００３８】
前記装置は、貯留部から服用チャンバ内に粉末を自重により排出するようにしている。１服用分が正確かつ完全に服用チャンバへと搬送されることを保証するため、装置は、貯留部の漏斗出口が服用チャンバの上方に垂直あるいは実質的に垂直に位置するように方向付けて配置されている。服用チャンバ内が空又は１服用分には不十分な状態で、ユーザが装置を操作するのを阻止するため、装置には、自重で駆動するキャップ用のロック機構が装着されている。本来、このロック機構は、装置が、貯留部の漏斗出口が服用チャンバの上方に垂直又は実質的に垂直に配置されるような方向でユーザによって保持されるとき、キャップを取外可能するだけのものである。前述の特許に記載された好ましい実施形態では、ハウジングとキャップの両方が同一水平面あるいは実質的に同一水平面に保持されるように、装置が保持されるとき、貯留部の出口部は、服用チャンバに対して適切な方向に保持される。そのような方向で、キャップが取り外され、装置は１服用分を正確に搬送するように作動可能である。しかしながら、装置が前記平面から傾斜あるいは回転すると、自重で作動するロック機構はキャップが取り外されるのを阻止する。
【００３９】
前記装置は、ハウジング内に形成した空気入口に位置し、装置が使用されていないとき、前記入口を覆う、ハウジングの内方の移動可能なバルブシールドを備える。さらに、バルブシールドは、患者による吸入中、決められた吸気努力に応じた前方位置へと移動可能である。バルブシールドは、調剤チャンバを超えてシャッターに連結され、バルブシールドのその前方位置への動きは、そのとき、シャッターが開放するようにシャッターと連動する。同時に、装置を通過する空気流れは、粉末を同伴し、凝塊化した粉末粒子を粉砕するように設計された非凝塊化手段を介して、マウスピースを通過して患者の呼吸気管内へと放出する。
【００４０】
乾燥粉末の粒子が非凝塊化手段を通過すれば、患者に吸入される前に再度凝塊化しないことが望まれる。また、非凝塊化手段は、できるだけマウスピースの出口に接近するように設けるのが好ましい。確かに、非凝塊化手段がマウスピース内に設けられるのが好適である。マウスピースは、装置に一体化されてもよいし、あるいは、分離して設けられ、装置に取り付けられるように適合するようにしてもよい。そのようなマウスピースは、本発明の他の態様を構成する。
【００４１】
また、本発明の他の態様では、
一端に、乾燥粉末が患者の口内に流動可能な出口部を有し、他端に、吸入装置から放出された空気流れが通過するような開口を有し、マウスピースを吸入装置に取外可能に取り付けるための手段を有する中空ハウジングを備え、
前記中空ハウジングは、前記空気流れの第１部に同伴して溝を流動する粉末を非凝塊化するための湾曲空気通路を構成する第１溝と、同伴粉末を含まない前記空気流れの第２部が流動する第２溝と、を有する、吸入装置に取外可能に取り付けられるように適合されたマウスピースが設けられている。
【００４２】
本発明の吸入装置は、薬学的に活性な薬剤の全種類を貯留し、処理するために使用可能である。
【００４３】
肺の病気、例えば、喘息又は慢性閉塞性肺疾患を治療するのに有効であるか、あるいは、肺に搬送することにより全身疾患を処置するのに有効である全ての有効成分は、本発明の容器で使用するようにしてもよい。適切な活性薬剤は、β２アドレナリン受容体作働薬、ステロイド、抗コリン気管支拡張剤、シクロキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン合成阻害剤、ロイコトリエンきっ抗薬、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤、血小板凝集因子（ＰＡＦ）拮抗薬、喘息の予防薬、不整脈治療剤、鎮痛剤、心性配糖体、ホルモン、降圧剤、経口抗糖尿病薬、抗アレルギー製剤、去たん薬、駆虫薬、抗癌剤、鎮静剤、抗生剤、リューマチ治療薬、免疫療法、抗真菌剤、抗低血圧剤、ワクチン、抗ウイルス剤、ビタミン、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、COX２阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、PDE4及びPDE５阻害剤、プロテイン、ポリペプチド類、ペプチド類を含む。
【００４４】
プロテイン及びペプチド類の数は、吸入療法に適している可能性があり、それは種々の改良段階にある。いくつかの例は、インシュリン、アルファ-1-プロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン、カルシトニン、VIII因子、アルファ1アンチトリプシン、ろ胞刺激ホルモン、ＬＨＲＨアゴニスト及びＩＧＦ−Ｉ、ケトベミドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ハイドロフォン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、スコポラミン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ソマトロピン、カルシトニン、エリスロポエチン、ろ胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インシュリン、インターフェロン（α及びβ）、副甲状腺ホルモン、α-1-抗トリプシン、黄体刺激ホルモン分泌ホルモン、バソプレシン、バソプレシンアナログ、デスモプレシン、グルカゴン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ゴナドトロピン（黄体ホルモン又は黄体ホルモン分泌促進ホルモン）、カルシトニン、インシュリンCペプチド、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、ソマトスタチンアナログ、アミリンアゴニストアナログ（ＧｎＲＨａ）、ヒト脳ナトリウム利尿ペプチド（ｈＡＮＰ）、ヒトガトリアル放出ホルモン（ＴＲＨｒｈ）、ろ胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロラクチンである。
【００４５】
他に可能なポリペプチドは、成長因子、インターロイキン、ポリペプチドワクチン、エンザイム、エンドルフィン、グリコタンパク、リポタンパク、血液凝固カスケードを含み、それらは全身に薬理学的効果を発揮させる。
【００４６】
粉体工学は、近年進歩してきている。上述のように、吸入のための乾燥粉末の分野では、ラクトース等の不活性材料のキャリア粒子を備えた薬理学的活性物質を処方することが一般的である。キャリア粒子は、それらの取扱いや保存をより容易にする活性物質粒子に比べて、大きな平均空気動力学直径を有する。保存中、より小さな活性薬品粒子がキャリア粒子の表面に拘束されるが、装置の作動時には、キャリア粒子から分離される。この過程は、非凝塊化として言及されている。非凝塊化を補助するため、活性粒子及びキャリア粒子を混合した、いわゆる分離力制御薬すなわち非粘着性混合剤を使用することが提案されている。力制御薬は活性材料を表面仕上げすることができる。使用する分離力制御薬の種類及び量を慎重に選択することにより、キャリア粒子から活性粒子を取り除くことが必要とされる分離力の大きさを操作することが可能である。そのような分離力制御薬はステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウム等を利用する乾燥粉末の処方は、米国特許6,645,466号公報に記載されている。この特許は、引用により援用されており、この特許に記載された粉末を含む装置は、特に、本発明の好ましい実施形態を意味している。他の分離力制御薬すなわち非粘着性混合剤は、引用により援用した米国特許第6,521,260号公報に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下は、例えば、本発明の特別な実施形態の添付図面にのみ関連する記載である。この実施形態の詳細な構成、すなわち、その構造及び動作は、米国特許第6,182,655号公報に詳細に記載されている。従って、後述する記載及び図面には、装置と、そのような手段を理解するために、議論することが必要とされる装置の他の部分を通過する空気流れを分岐させるための手段のみについての実施形態の詳細が記載されている。
【００４８】
図１ａ及び図１ｂにおいて、本発明に係る装置は、長尺本体（１）と、キャップ（２）とを備え、キャップ（２）は、前記本体から外方にスライド移動可能であり、アーム（９）によってガイドされて本体の下方側に回転可能である。前記本体には、突出部（８）によってマウスピース（３）が取り付けられる。
【００４９】
本体とマウスピースが非係合の場合、調剤チャンバ（図示せず）に関連するアーム（１２）と、前記調剤チャンバを超えてスライド可能で、前記調剤位置で調剤チャンバを覆うシャッター（１４）とを見ることが可能である。
【００５０】
図１ｂは、ヒンジ結合されて近接可能な２つの半部で構成したマウスピースを示す。マウスピースは、出口部（７）に連通する第１溝（４）及び第２溝（５）を有する。第１溝は、調剤チャンバから調剤された粉末が同伴する空気流れの第１部を受け入れるように形成されている。第２溝（５）は、全く同伴粉末を含まない空気流れの第２部を受け入れるように形成されている。空気流れの一部を受け入れることに加えて、溝（５）は、本体（１）に含まれる突出部（８）を受け入れて支持するように形成されている。溝（５）の一端には、出口部（７）を出る前に、空気流れの一部が、第１溝（４）を通過する空気流れに合流するように流動可能とするオリフィス（６）が設けられている。マウスピース（３）は、本体（１）に係合される際に本体（１）に隣接するバックプレート（１０）を備える。
【００５１】
図２ａは、キャップが開口する第１段階にある装置の斜視図であり、キャップは、本体から離れ、本体内方のガイドレール（図示せず）にスライド可能に装着されたアーム（９）にガイドされている。図２ｂは、患者に対してマウスピースを露出させるように十分に開放されたときの装置の斜視図を示す。アーム（９）は、本体内のヒンジ（図示せず）に連結され、キャップを十分に開放した位置で回転可能となる。患者は、口にマウスピース（７）を位置させて、マウスピース（７）を介して同伴粉末を吸い込むために、最小吸気努力で吸入することができる。
【００５２】
図３ａは、図２ａに示す装置の断面図を示す。図３ａ及び図３ｂでは、アーム（９）はスライダ（１２）に連結され、キャップ（２）の動きがアーム（９）を介してスライダ（１２）に伝達され、マウスピース側の貯留部の真下の位置から粉末貯留部（２０）に含まれる粉末から分離した１服用分が収容される調剤チャンバを移動させるようになっている。キャップが十分に閉鎖した位置にあるとき、調剤チャンバは、貯留部（２０）の真下に位置するが、キャップが取り外されると、その移動方向に移動する。矢印は、貯留部下方の受取位置と調剤位置の間の中間位置での調剤チャンバー（１３）を示す。図３ｂは、本体（１）の周囲を回転移動するキャップ（２）を示す。キャップが十分に開放した位置にあれば、スライダ（１２）は、前方へと最大値まで移動し、マウスピースの第１溝（４）に隣接するように調剤チャンバ（１３）を位置決めする。このとき、調剤チャンバは調剤位置に位置する。調剤位置では、調剤チャンバはシャッター（１４）の内側に位置し、シャッターは、チャンバの基部及び上部を覆ってチャンバ内の粉末（１１）を保持する。同時に、遮蔽バルブ（１５）が閉鎖位置に位置し、本体（１）の開口（１７）を覆う。
【００５３】
図４では、ユーザ（図示せず）は、口にマウスピース（３）を位置決めし、最小吸気努力で吸い込んでいる。この努力は、遮蔽バルブ（１５）を駆動し、前方位置へと移動させる装置本体内の圧力下で行う。バルブ遮蔽アーム（１６）が、同様に、シャッター（１４）に連結した隣接部（図示せず）に接触するように前方へと駆動し、シャッター（１４）への遮蔽バルブの動きと連動し、前方へと移動させ、調剤チャンバから離間させる。同時に、空気吸込口（１７）が開放し、遮蔽バルブが前方位置へと移動することにより、空気流れ（矢印参照）が粉末を同伴して装置を介して調剤チャンバを横切って移動する。同伴粉末は、溝（４）を通過して方向付けされ、屈曲通路に生成された乱流によって非凝塊化される。同時に、空気流れの一部は溝（５）を通過する。調剤チャンバが溝（４）に隣接して配置されているので、同伴粉末は全くあるいは殆ど溝（５）を通過することはない。溝（５）及びオリフィス（６）を通過する空気流れは、出口部（７）を通過する前に溝（４）を通過する空気と合流する。
【００５４】
吸入工程が完了すれば、キャップが閉鎖され、復帰機構（図示せず）がスライダを移動させて、調剤チャンバが保持位置で貯蔵部の下方に再び位置し、遮蔽バルブがスタート位置に復帰する。計数機構（１８）が所望の１服用分を正確に記録し、これによりユーザが記録ウィンドウ（１９）を介して見ることが可能となる。
【００５５】
本発明の利点を示す実施例は以下の通りである。
【実施例１】
【００５６】
この実施例では、米国特許第6,182,655号公報に記載されるように、非凝塊化手段を含む単一の溝を有するマウスピースを備えた装置と比較して、本発明に係る乾燥粉末吸入器から放出される１服用分の割合としての微小粒子画分（４．４μｍ以下の空気動力学直径を意味する）が測定される。
【００５７】
測定には、薬剤単位サンプリング器具（ＤＵＳＡ）を使用する。この器具はこの分野で公知であり、米国薬局方第６０１章に記載されている。
【００５８】
前記器具は、特別な乾燥粉末吸入器で、４ｋＰａを超える落下圧を生成するようにテストしたいずれの場合であっても、種々の空気流速で作動する。
【００５９】
米国特許第6,182,655号公報に係るコンパレータは、マウスピースを貫通する単一の溝を有し、８．８マイクログラムの搬送された１服用分と、３６．８％（搬送された１服用分のＦＰＦのＲＳＤ＝０．５％、ｎ＝３）の微小粒子画分（３．３μｍ以下）とを付与する。
【００６０】
前記コンパレータと同じであるが、本発明の２つの溝を有するマウスピースのための４つの装置をテストした。
【００６１】
テストした装置は、第２溝のオリフィス（６）の直径のみが相違する。
【００６２】
（１．５ｍｍ直径の出口部を有する）第１装置は、４１．２％（搬送される１服用分のＦＰＦのＲＳＤ＝１．５％、ｎ＝３）の微粒子画分を備えた８．８マイクログラムの搬送される１服用分を付与する。
【００６３】
（２．０ｍｍ直径の出口部を有する）第２装置は、３９．０％（搬送される１服用分のＦＰＦのＲＳＤ＝６．６％、ｎ＝３）の微粒子画分を備えた８．４マイクログラムの搬送される１服用分を付与する。
【００６４】
（２．５ｍｍ直径の出口部を有する）第３装置は、３６．９％（搬送される１服用分のＦＰＦのＲＳＤ＝３．０％、ｎ＝３）の微粒子画分を備えた８．２マイクログラムの搬送される１服用分を付与する。
【００６５】
（３．０ｍｍ直径の出口部を有する）第４装置は、３４．８％（搬送される１服用分のＦＰＦのＲＳＤ＝３．３％、ｎ＝３）の微粒子画分を備えた７．９マイクログラムの搬送される１服用分を付与する。
【００６６】
全ての場合で、報告された微粒子画分は、３．３μｍ以下の空気動力学的直径を有する粒子に関するものである。
【００６７】
本発明に係るコンパレータと４つの装置での抵抗は、上述のように、同様な装置でテストした。
【００６８】
コンパレータは、４ｋＰａの落下圧を得るために５４．３Ｌ／ｍｉｎでテストした。抵抗は。０．１１８で測定された。
【００６９】
第１装置（オリフィス１．５ｍｍ）は、４ｋＰａの落下圧を得るために、５５．５Ｌ／ｍｉｎでテストした。抵抗は、０．１１６で測定された。
【００７０】
第２装置（オリフィス２．０ｍｍ）は、４ｋＰａの落下圧を得るために、６２．５Ｌ／ｍｉｎでテストした。抵抗は、０．１０３で測定された。
【００７１】
第３装置（オリフィス２．５）ｍｍは、４ｋＰａの落下圧を得るために、６５．２Ｌ／ｍｉｎでテストした。抵抗は、０．０９８で測定された。
【００７２】
第４装置（オリフィス３．０ｍｍ）は、４ｋＰａの落下圧を得るために、７０．９Ｌ／ｍｉｎでテストした。抵抗は、０．０９０で測定された。本発明の装置の抵抗は著しく低くなっているが、その結果は、本発明の装置がコンパレータとして、搬送された１服用分の微粒子画分の点から見ると、統計的には同様な結果となることを証明している。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１ａ】（非係合状態での）装置及びキャップの側面図である。
【図１ｂ】図１ａの実施形態で使用するためのマウスピースであって、縦断面に沿った対称なマウスピースの隙間と、１８０度離れてヒンジ結合された２つの部位とを示す。
【図１ｃ】図１ｂの拡大図である。
【図２ａ】キャップが開口状態にある装置の斜視図である。
【図２ｂ】キャップが完全に開放された装置の斜視図である。
【図３ａ】キャップが開放状態にある装置の断面図を示す。
【図３ｂ】キャップが完全に解放された装置の断面図を示す。
【図４】装置の断面図であって、空気流れがユーザによる呼吸駆動時に装置を介してどのように生成されるのかの概略を示す。
【符号の説明】
【００７４】
１…長尺本体
２…キャップ
３…マウスピース
４…第１溝
５…第２溝
６…オリフィス
７…出口部
８…突出部
９…アーム
１０…バックプレート
１１…粉末
１２…アーム
１３…調剤チャンバ
１４…シャッター
１５…遮蔽バルブ
１６…遮蔽アーム
１７…開口
１８…計数機構
１９…記録ウィンドウ
２０…粉末貯留部
【図１ａ】
2009526582.tif 000003
【図１ｂ】
2009526582.tif 000004
【図１ｃ】
2009526582.tif 000005
【図２ａ】
2009526582.tif 000006
【図２ｂ】
2009526582.tif 000007
【図３ａ】
2009526582.tif 000008
【図３ｂ】
2009526582.tif 000009
【図４】
2009526582.tif 000010
【国際調査報告】
2009526582.tif 000011
2009526582.tif 000012
2009526582.tif 000013
2009526582.tif 000014