(57)【要約】   本発明は、式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ１は、Ｃ４−Ｃ７分枝鎖状アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びメトキシから独立して選択される１個以上の基で任意により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルメチルであって、該メチル基がメチル又はエチルから選択される基で任意により置換されていてよいもの、又は任意により１個以上のメチル基で置換されたビシクロアルキル基であり；Ｒ２は、水素、α若しくはβ配置の何れであってもよいメチル基、又はメチレン基であり；Ｒ３及びＲ４は、同一の又は異なる基であり、それぞれ独立して水素、ハロゲン又はメチル基であり；そして、式（II）は、単結合又は二重結合である〕；その生理学的に許容される溶媒和物、該化合物を含む医薬組成物、特に炎症及び／又はアレルギー状態の治療用医薬を製造するための該化合物の使用、該化合物の製造方法、並びに外化合物の製造方法における化学的中間体に関する。2009515844.tif 000099
2009515844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009515844.tif 000090
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ４−Ｃ７分枝鎖状アルキル、
Ｃ１−Ｃ３アルキル及びメトキシから独立して選択される１個以上の基で任意により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルメチルであって、該メチル基がメチル及びエチルから選択される基で任意により置換されていてよいもの、
又は１個以上のメチル基で任意により置換されていてよいビシクロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素、α若しくはβ配置の何れであってもよいメチル基、又はメチレン基であり；
Ｒ３及びＲ４は、同一の又は異なる基であり、それぞれ独立して水素、ハロゲン又はメチル基であり；
そして、
【化２】
2009515844.tif 000091
は、単結合又は二重結合である〕；
又はその生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ４−Ｃ６分枝鎖状アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が 1,1−ジメチルエチル、1,1−ジメチルプロピル、2−エチルブチル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル又は 1,2,2−トリメチルプロピル異性体Ａ基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びメトキシから独立して選択される１個以上の基で任意により置換されていてよいシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル及びメトキシから独立して選択される１個以上の基で任意により置換されていてよいシクロヘキシルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が (1R,2R)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル、(1S,2S)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル又は 3,3−ジメチルシクロヘキシル異性体Ａ基である、請求項４又は請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がシクロペンチルメチルであって、該メチル基がメチル又はエチルから選択される基で任意により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がシクロペンチルメチル又は 1−シクロペンチルエチル異性体Ａ基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が１個以上のメチル基で任意により置換されていてよいビシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が 1RS,2RS,4SR−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル異性体Ｂ、1RS,2SR,4SR ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル又は (1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ{2.2.1]ヘプタ−2−イル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がα位置にあるメチル基である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４が両方ともフッ素である、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
【化３】
2009515844.tif 000092
が二重結合である、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[2−メチル−1−(1−メチルエチル)プロピル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(2−エチルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2−メチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R)−2−メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S)−2−メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2SR,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロヘプチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロオクチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1S,3R,5S)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2R)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2S)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1−プロピルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1,2,2−トリメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メチル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[1−(1−メチルエチル)ブチル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2S,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R,5S)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(トランス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；又は
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル。
【請求項１５】
以下のものである請求項１４に記載の化合物
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(2−エチルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2−メチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2RS,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ｂ；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2SR,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2R)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2S)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1,2,2−トリメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；又は
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル。
【請求項１６】
以下のものである請求項１５に記載の化合物
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2−メチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2RS,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ｂ；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2SR,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2R)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2S)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1,2,2−トリメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；又は
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル。
【請求項１７】
動物又はヒト用医薬に使用するための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項１８】
炎症及び／又はアレルギー状態の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される溶媒和物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される溶媒和物と、望ましいならば１種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体とを混合して含む医薬組成物。
【請求項２０】
噴射剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを更に含み、任意により界面活性剤及び／又は共溶媒を組み合わせて含んでもよい、エアゾール製剤である請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
別の治療活性物質を更に含む、請求項１９又は請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
上記の別の治療活性物質がβ２アドレナリン受容体アゴニストである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
抗炎症及び／又はアレルギー状態を患うヒト又は動物被験体の治療方法であって、有効量の、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される溶媒和物を、該ヒト又は動物被験体に投与することを含む方法。
【請求項２４】
以下の化合物：
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロヘプチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロオクチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1S,3R,5S)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1RS,2RS)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メチル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R,5S)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；又は
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）のカルボン酸；
【化４】
2009515844.tif 000093
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
【化５】
2009515844.tif 000094
は上記で定義されるとおりである〕
と、式Ｌ−ＣＨ２−Ｆの化合物〔式中、Ｌは脱離基である〕との反応を含む方法。
【請求項２６】
式（II）の化合物
【化６】
2009515844.tif 000095
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
【化７】
2009515844.tif 000096
は上記で定義されるとおりである〕
の製造方法であって、ヒドロキシ酸（III）
【化８】
2009515844.tif 000097
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
【化９】
2009515844.tif 000098
は上記で定義されるとおりである〕
を、ピリジン溶剤中でクロロホルメートＲ１ＯＣＯＣｌ又は無水物(Ｒ１ＯＣＯ)２Ｏと反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロスタン系列のグルココルチコイド受容体アゴニストである化合物、及びそれらの製造方法に関する。本発明はまた、該化合物を含有する医薬製剤、並びにそれらの治療的使用、特に炎症及びアレルギー症状を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症特性を有するグルココルチコステロイドは公知であり、そして喘息及び鼻炎などの炎症性障害又は疾患の治療のために広く使用されている。抗炎症活性を有すると言われるアンドロスタン17α-カルボネート化合物は、米国特許 4,996,335 に開示されている。Drugs of Today 2000, 36(5), 313-320 は、アレルギー性気道疾患を治療するためのロテプレドノールエタボネートを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明者らは、新規系列のアンドロスタン17α-カルボネート誘導体を同定した。
【０００４】
従って、本発明の一つの態様によれば、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009515844.tif 000003
【０００５】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ４−Ｃ７分枝鎖状アルキル、
Ｃ１−Ｃ３アルキル及びメトキシから独立して選択される１個以上の基で任意により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
メチル又はエチルから選択される１個以上の基で任意により置換されていてよいＣ４−Ｃ６シクロアルキルメチル、
又は１個以上のメチル基で任意により置換されていてよいビシクロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素、α若しくはβ配置の何れであってもよいメチル基、又はメチレン基であり；
Ｒ３及びＲ４は、同一の又は異なる基であり、それぞれ独立して水素、ハロゲン又はメチル基であり；
そして
【化２】
2009515844.tif 000004
は、単結合又は二重結合である〕；
又はその生理学的に許容される溶媒和物が提供される。
【０００６】
溶媒和物の例は水和物を包含する。
【０００７】
以下で本発明に係る化合物への言及は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物の両者を包含する。
【０００８】
一つの実施形態において、Ｒ１はＣ４−Ｃ６分枝鎖状アルキルである。
【０００９】
Ｒ１が表し得るＣ４−Ｃ６分枝鎖状アルキル基の例は、1,1−ジメチルエチル、1,1−ジメチルプロピル、2−エチルブチル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル又は 1,2,2−トリメチルプロピル異性体Ａ基を包含する。
【００１０】
一つの実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル及びメトキシから独立して選択される１個以上の基で任意により置換されていてよいシクロヘキシルである。
【００１１】
もう一つの実施形態において、Ｒ１はメチル及びメトキシから独立して選択される１個以上の基で任意により置換されていてよいシクロヘキシルである。
【００１２】
Ｒ１が表し得るシクロヘキシル基の例は、(1R,2R)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル、(1S,2S)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル又は 3,3−ジメチルシクロヘキシル異性体Ａ基を包含する。
【００１３】
一つの実施形態において、Ｒ１はシクロペンチルメチルであって、該メチル基はメチル又はエチルから選択される基で任意により置換されていてよい。
【００１４】
Ｒ１が表し得る任意により置換されていてよいシクロペンチルメチル基の例は、シクロペンチルメチル又は 1−シクロペンチルエチル異性体Ａ基を包含する。
【００１５】
一つの実施形態において、Ｒ１は１個以上のメチル基で任意により置換されていてよいビシクロアルキル基である。
【００１６】
Ｒ１が表し得るビシクロアルキル基の例は、1RS,2RS,4SR−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル異性体Ｂ、1RS,2SR,4SR ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル又は (1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ{2.2.1]ヘプタ−2−イル基を包含する。
【００１７】
一つの実施形態において、Ｒ２はメチル基である。もう一つの実施形態において、Ｒ２はα配置にあるメチルである。
【００１８】
一つの実施形態において、同一でも異なってもよいＲ３及びＲ４は、それぞれ水素、メチル、フッ素又は塩素、例えば水素又はフッ素である。一つの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は両方ともフッ素である。
【００１９】
一つの実施形態において、
【化３】
2009515844.tif 000005
は二重結合である。
【００２０】
本発明は、上記で言及した基の全ての組み合わせに及ぶと理解すべきである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は以下のものを包含する：
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[2−メチル−1−(1−メチルエチル)プロピル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(2−エチルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2−メチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R)−2−メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S)−2−メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1S,2S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2SR,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロヘプチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロオクチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1S,3R,5S)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2R)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2S)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1−プロピルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1,2,2−トリメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メチル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[1−(1−メチルエチル)ブチル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2S,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R,5S)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(トランス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；及び 
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル。
【００２２】
もう一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下のものを包含する：
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(2−エチルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2−メチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2RS,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ｂ；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2SR,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2R)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2S)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1,2,2−トリメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；及び
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル。
【００２３】
もう一つの実施形態には、以下の化合物が包含される：
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2−メチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2RS,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ｂ；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2SR,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2R)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2S)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1,2,2−トリメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル異性体Ａ；及び
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、特に局所投与において、例えばそれらがグルココルチコイド受容体に結合し、かつその受容体を介した反応を許さない能力により示される、潜在的に有益な抗炎症又は抗アレルギー効果を有する。従って、式（Ｉ）の化合物は、炎症性及び／又はアレルギー性障害の治療において潜在的に有用である。
【００２５】
本発明の化合物が実用性を有し得る疾患状態の例は、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒及び過敏反応などの皮膚疾患；喘息（アレルゲン誘導性喘息反応を包含する）、鼻炎（花粉症を包含する）、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎及び線維症などの鼻、喉又は肺の炎症性症状；潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸症状；並びに関節リウマチなどの自己免疫疾患を包含する。
【００２６】
本発明の化合物はまた、結膜及び結膜炎の治療に使用することができる。
【００２７】
本明細書において治療への言及は、確立した症状の治療だけでなく予防にまで拡張することが当業者に分かる。
【００２８】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物用医薬において、特に抗炎症及び抗アレルギー剤として有用であり得る。
【００２９】
従って、本発明のもう一つの態様として、ヒト又は動物用医薬に、特に炎症及び／又はアレルギー状態を患う患者の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される溶媒和物が提供される。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、炎症及び／又はアレルギー状態を患う患者の治療用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される溶媒和物の使用が提供される。
【００３１】
もう一つの又は代わりの態様において、炎症び／又はアレルギー状態を患うヒト又は動物被験体の治療法方であって、該ヒト又は動物被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００３２】
本発明に係る化合物は任意の便利な方法で投与するために製剤することができ、従って本発明はまた、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される溶媒和物を、望ましいならば１種以上の生理学的に許容される希釈剤又は担体と混合して含む医薬組成物を包含する。
【００３３】
更に、成分を混合することを含む、このような医薬組成物の製造方法が提供される。
【００３４】
本発明の化合物は、例えば鼻内、経口、口腔、舌下、非経口、局所又は直腸投与のために、特に局所投与のために製剤することができる。
【００３５】
本明細書で用いられる局所投与は、吹送及び吸入による投与を包含する。局所投与のための種々のタイプの調製物の例は、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、フォーム、経皮パッチにより送出するための調製物、粉末、スプレー、エアゾール、吸入器若しくは吹送器で使用するためのカプセル若しくはカートリッジ又は滴剤（例えば点眼剤又は点鼻剤）、噴霧のための溶液／懸濁液、坐剤、ペッサリー、停留浣腸、及びチュアブル若しくは舐める錠剤又はペレット（例えばアフタ性潰瘍の治療のため）又はリポソーム若しくはマイクロカプセル化調製物を包含する。
【００３６】
軟膏、クリーム及びゲルは、例えば、水性又は油性基剤を用い、好適な増粘及び／又はゲル化剤及び／又は溶剤を加えて製剤することができる。従ってこのような基剤は、例えば、水及び／又は油、例えば流動パラフィン又はラッカセイ油若しくはナタネ油などの植物油、又はポリエチレングリコールなどの溶剤を包含し得る。基剤の性質により使用し得る増粘剤及びゲル化剤は、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び／又はグリセリルモノステアレート及び／又は非イオン乳化剤を包含する。
【００３７】
ローションは水性又は油性基剤を用いて製剤することができ、また一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤又は増粘剤を含む。
【００３８】
滴剤は、１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤又は保存剤をも含む水性又は非水性基剤を用いて製剤することができる。
【００３９】
スプレー組成物は、例えば水性溶液若しくは懸濁液として、好適な液化噴射剤を用いて又は計測用量吸入器などの加圧パックから送出されるエアゾールとして製剤することができる。吸入に適するエアゾール組成物は懸濁液又は溶液の何れであってもよく、そして一般的に、式（Ｉ）の化合物及びフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン又はその混合物などの好適な噴射剤、特にヒドロフルオロアルカン、とりわけ 1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパン又はその混合物を含有する。エアゾール組成物は、任意により、界面活性剤などの当技術分野で周知の追加の製剤用助剤、例えばオレイン酸、ソルビタントリオレエート又はレシチン及び共溶媒、例えばエタノールを含有することができる。
【００４０】
有利には、本発明の製剤は好適な緩衝剤を加えて緩衝することができる。
【００４１】
外部適用のための粉末は、任意の好適な粉末基剤、例えばタルク、乳糖又は澱粉を用いて形成することができる。好適な粉末は、追加の賦形剤、例えばセロビオースオクトアセテート及びステアリン酸マグネシウムを用いて製剤することができる。
【００４２】
吸入器又は吹送器に使用するための、例えばゼラチン製のカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物と乳糖又は澱粉などの好適な粉末基剤との吸入用粉末ミックスを含有させて製剤することができる。各カプセル又はカートリッジは、一般的に 20μg〜10 mg の式（Ｉ）の化合物を含有することができる。別法として、本発明の化合物は乳糖などの賦形剤なしで存在することができる。
【００４３】
本発明に係る局所用組成物中の式（Ｉ）の活性化合物の割合は、製造すべき製剤の正確なタイプに依存するが、一般的に 0.001〜10重量％の範囲内にある。しかしながら一般的に、大部分のタイプの調製物に有利に用いられる割合は、0.005〜１％、好ましくは 0.01〜0.5％の範囲内でる。しかしながら、吸入又は吹送のための粉末に用いられる割合は、0.1〜５％の範囲内でる。
【００４４】
エアゾール製剤は、エアゾールの各計測用量又は「一吹き(パフ)」が式（Ｉ）の化合物 20μg〜2000μg、好ましくは約 20μg〜500μg を含有するように調整することが好ましい。投与は１日１回又は１日数回、例えば２、３、４又は８回であってよく、例えば毎回１、２又は３用量を与える。エアゾールによる全体的な１日量は 100μg〜10 mg、好ましくは 200μg〜2000μg の範囲内でる。吸入器若しくは吹送器中のカプセル及びカートリッジにより送出される全体的な１日量及び計測用量は、一般的にエアゾール製剤による量の２倍でる。
【００４５】
局所用調製物は、１日当たり１回以上の患部への塗布により投与することができ；皮膚部分の上には閉鎖包帯を有利に使用することができる。連続又は長期送出は、接着リザーバーシステムにより達成することができる。
【００４６】
内部投与のために、本発明に係る化合物は、例えば経口、非経口又は直腸投与のために普通の方法で製剤することができる。経口投与のための製剤は、シロップ、エリキシル、粉末、顆粒、錠剤及びカプセルを包含し、これらは典型的に、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤及び／又は甘味料などの普通の助剤を必要に応じて含有する。しかしながら、以下に記載するような投与量単位形態が好ましい。
【００４７】
内部投与のための調製物の好ましい形態は、投与量単位形態、すなわち錠剤及びカプセルである。このような投与量単位形態は、本発明の化合物 0.1 mg〜20 mg、好ましくは 2.5〜10 mg を含有する。
【００４８】
本発明に係る化合物は、全身的副腎皮質療法が適応される場合に内部投与によって一般的に与えることができる。
【００４９】
一般論として、内部投与のための調製物は、関係する調製物のタイプに応じて 0.05〜10％の活性成分を含有し得る。１日量は、治療される状態及び望まれる治療期間に応じて 0.1 mg〜60 mg、例えば５〜30 mg で変動してよい。
【００５０】
徐放又は腸溶コーティング製剤は、特に炎症性腸障害の治療のために有利であり得る。
【００５１】
本発明に係る化合物及び医薬製剤は、例えば抗炎症剤、抗コリン剤（特に Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体拮抗剤）、β2アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば抗生物質、抗ウイルス剤）又は抗ヒスタミン剤から選択される１種以上の他の治療剤と組み合わせて使用してもよく又はそれらを含んでいてもよい。従って本発明は、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能性の誘導体を、例えば抗炎症剤（例えば別のコルチコステロイド又は ＮＳＡＩＤ）、抗コリン剤、β2アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば抗生物質又は抗ウイルス剤）又は抗ヒスタミン剤から選択される１種以上の他の治療活性剤と一緒に含む組み合わせ物が提供される。本発明の一つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される溶媒和物若しくは生理学的に機能性の誘導体を、β2アドレナリン受容体アゴニスト、及び／又は抗コリン剤、及び／又はＰＤＥ−４阻害剤、及び又は抗ヒスタミン剤と一緒に含む組み合わせ物を包含する。
【００５２】
本発明の一つの実施形態は、１又は２種の他の治療剤を含む組み合わせ物を包含する。
【００５３】
適切ならば、他の治療成分を塩の形態で（例えばアルカリ金属若しくはアミン塩として又は酸付加塩として）、又はプロドラッグの形態で、又はエステル（例えば低級アルキルエステル）として、又は溶媒和物（例えば水和物）として使用して、治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は物理的特性（例えば溶解性）を最適化できることは、当業者に明らかでる。また適切ならば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用できることも明らかでる。
【００５４】
一つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物をβ2アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む組み合わせ物を包含する。
【００５５】
β2アドレナリン受容体アゴニストの例は、サルメテロール（例えばラセミ体又は R−エナンチオマーなどの単一エナンチオマーとして）、サルブタモール（例えばラセミ体又は R−エナンチオマーなどの単一エナンチオマーとして）、フォルモテロール（例えばラセミ体又は R,R−ジアステレオマーーなどの単一ジアステレオマーとして）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩（1−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸塩）、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基又はフォルモテロールのフマル酸塩を包含する。一つの実施形態において、β2アドレナリン受容体アゴニストは長期作用性β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば約１２時間以上にわたり有効な気管支拡張を与える化合物である。
【００５６】
他のβ2アドレナリン受容体アゴニストは、WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO 01/42193 及び WO 03/042160 に記載されたものを包含する。
【００５７】
他のβ2アドレナリン受容体アゴニストは、式（XX）の化合物：
【化４】
2009515844.tif 000006
又はその塩若しくは溶媒和物を包含し、式中：
ｍは、２〜８の整数であり；
ｎは、３〜１１の整数であり、
但し、ｍ＋ｎは、５〜１９であり、
Ｒ２１は、−ＸＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７であり、ここで、Ｘは、−(ＣＨ２)ｐ−又はＣ２−６アルキレンであり；
Ｒ２６及びＲ２７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２８Ｒ２９、フェニル及びフェニル(Ｃ１−４アルキル)−から独立して選択され、
又は、Ｒ２６及びＲ２７は、それらが結合している窒素と一緒になって５、６又は７員の窒素含有環を形成し、そしてＲ２６及びＲ２７は、それぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシで任意により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｃ(Ｏ)Ｒ２９、又は５、６若しくは７員のヘテロ環式環から選択される１又は２個の基で置換されており；
Ｒ２８及びＲ２９  は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及びフェニル(Ｃ１−４アルキル)−から独立して選択され；そして
ｐは、０〜６、好ましくは０〜４の整数であり；
Ｒ２２及びＲ２３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、フェニル及びＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；そして
Ｒ２４及びＲ２５は、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択され、但し、Ｒ２４及びＲ２５の炭素原子の総数は４以下である。
【００５８】
β2アドレナリン受容体アゴニストの更なる例は下記のものを包含する：
3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
3−(3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2,6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール；
4−{(1R)−2−[(6−{4−[3−(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール；
N−[2−ヒドロキシル−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[[2−4−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド；
N−2{2−[4−(3−フェニル−4−メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン−5−イル)エチルアミン；及び
5−[(R)−2−(2−{4−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン。
【００５９】
β2アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば 1−又は 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換された桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4−メトキシ安息香酸、2−又は 4−ヒドロキシ安息香酸、4−クロロ安息香酸及び 4−フェニル安息香酸から選択される医薬上許容される酸により形成される塩の形態であってよい。
【００６０】
好適な抗炎症剤はコルチコステロイドを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る好適なコルチコステロイドは、経口及び吸入コルチコステロイド、並びに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例は、メチルプレゾニドロン、プレゾニドロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボニル)オキシ]−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−フルオロメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−シアノメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−(1−メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば 17−プロピオン酸エステル又は 17,21−ジプロピオン酸エステル）、ブデゾニド、フルニゾリド、モメスタゾンエステル（例えばフロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレゾニド（16α,17−[[(R)−シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]−11β,21−ジヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、RPR-106541 及び ST-126 を包含する。本発明の一つの実施形態は、フルチカゾンプロピオネート、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボニル)オキシ]−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−フルオロメチエステル、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−フルオロメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−(2,2,3,3− テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−シアノメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−(1−メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−フルオロメチルエステルを包含するコルチコステロイドを包含する。一つの実施形態において、コルチコステロイドは、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸 S−フルオロメチル エステルである。
【００６１】
転写活性化よりも転写抑制に対して選択性を有することがあり、そして併用療法に有用であり得るグルココルチコイドアゴニズム（作動作用）を有する非ステロイド系化合物は、次の特許で保護されているものを包含する：WO 03/082827、WO 01/10143、WO98/54159、WO 04/005229、WO 04/009016、WO 04/009017、WO 04/018429、WO 03/104195、WO 03/082787、WO 03/082280、WO 03/059899、WO 03/101932、WO 02/02565、WO 01/16128、WO 00/66590、WO 03/086294、WO 04/026248、WO 03/061651、WO 03/08277。
【００６２】
抗炎症剤の例は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を包含する。
【００６３】
ＮＳＡＩＤの例は、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えばテオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又は混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ２インテグリン拮抗剤及びアデノシン受容体アゴニスト又は拮抗剤（例えばアデノシン２ａアゴニスト）、サイトカイン拮抗剤（例えばＣＣＲ３拮抗剤などのケモカイン拮抗剤）又はサイトカイン合成の阻害剤、又は 5−リポキシゲナーゼ阻害剤を包含する。一つの実施形態において、ｉＮＯＳ（誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤）は経口投与のためである。ｉＮＯＳ阻害剤の例は、WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO95/34534 及び WO99/62875 に開示されたものを包含する。ＣＣＲ３阻害剤の例は、WO02/26722 に開示されたものを包含する。
【００６４】
一つの実施形態において、本発明は、例えば吸入に適応した製剤の場合に、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明のこの態様に有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか又はＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見されている任意の化合物であってよく、該化合物はＰＤＥ４だけの阻害剤であって、ＰＤＥ４のほかにＰＤＥ３及びＰＤＥ５などのＰＤＥファミリーの他のメンバーをも阻害する化合物ではない。
【００６５】
興味深い化合物は、シス−4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸、2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン及びシス−[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール] を包含する。また、1996年9月3日発行の米国特許 5,552,438 に記載されているシス−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸 （シロミラストとしても知られている）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理形態であり；この特許及びそれが開示している化合物は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００６６】
興味深い他の化合物は、Elbion からの AWD-12-281 (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS 参照番号 247584020-9); NCS-613 と命名された 9-ベンジルアデニン誘導体 (INSERM); Chiroscience and Schering-Plough からの D-4418; CI-1018 (PD-168787) と命名されかつ Pfizer によるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤; Kyowa Hakko により WO 99/16766 に開示されたベンゾジオキソール誘導体； Kyowa Hakko からの K-34; Napp からの V-11294A (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); Byk-Gulden からのロフルミラスト (CAS 参照番号 162401-32-3) 及びフタラジノン (WO99/47505, その開示は参照により本明細書に組み込まれる); プマフェントリン、(−)−p−[(4aR*,10bS*)−9−エトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−8−メトキシ−2−メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル]−N,N−ジイソプロピルベンズアミド、これは Byk-Gulden、現在は Altana により製造されかつ公表された混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤である; Almirall-Prodesfarma により開発中のアロフィリン; Vernalis からの VM554/UM565; 又は T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)、及び T2585 を包含する。
【００６７】
興味深い更なる化合物は、公開国際特許出願 WO04/024728 (Glaxo Group Ltd)、PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) 及び PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd) に開示されている。
【００６８】
抗コリン剤の例は、ムスカリン性受容体において拮抗剤として作用する化合物、特にＭ１又はＭ３受容体の拮抗剤、Ｍ１／Ｍ３若しくはＭ２／Ｍ３受容体の二重拮抗剤又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の総拮抗剤である化合物である。吸入による投与のための例示的な化合物は、イプラトロピウム（例えば臭化物として、CAS 22254-24-6、Atrovent の名称で販売されている）、オキシトロピウム（例えば臭化物として、CAS 30286-75-0）及びチオトロピウム（例えば臭化物として、CAS 136310-93-5、Spiriva の名称で販売されている）を包含する。同様に興味深いものはレバトロペート（例えば臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8）及び WO 01/04118 に開示されている LAS-34273 である。経口投与のための例示的な化合物は、ピレンゼピン（CAS 28797-61-7）、ダリフェナシン（CAS 133099-04-4、又は Enablex の名称で販売されている臭化水素酸塩については CAS 133099-07-7）、オキシブチニン（CAS 5633-20-5、Ditropan の名称で販売されている）、テロジリン（CAS 15793-40-5）、トルテロジン（CAS 124937-51-5、又は酒石酸塩については CAS 124937-52-6、Detrol の名称で販売されている）、オチロニウム（例えば臭化物として、CAS 26095-59-0、Spasmomen の名称で販売されている）、塩化トロスピウム（CAS 10405-02-4）及びソリフェナシン（CAS 242478-37-1、又は YM-905 としても知られておりかつ Vesicare の名称で販売されているコハク酸塩については CAS 242478-38-2）を包含する。
【００６９】
他の好適な抗コリン剤は、米国特許出願 60/487981 に開示されている式（XXI）の化合物を包含する：
【化５】
2009515844.tif 000007
【００７０】
式中、トロパン環に結合するアルキル鎖の好ましい配置はエンドであり；
Ｒ３１及びＲ３２は、独立して、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル基、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４個以下の炭素原子を有するアルキル基で置換されたフェニル及び４個以下の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷と対になる陰イオンを示す。Ｘ−はクロライド、ブロミド、ヨージド、サルフェート、ベンゼンスルホネート及びトルエンスルホネートであってよいが、これらに限定されることなく、
例えば下記のものを包含する：
(3−エンド)−3−(2,2−ジ−2−チエニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン 4−メチルベンゼンスルホネート；
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−チエニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；及び／又は
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−ピリジニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【００７１】
更なる抗コリン剤は、米国特許出願 60/511009 に開示されている式（XXII）又は（XXIII）の化合物を包含する：
【化６】
2009515844.tif 000008
【００７２】
式中：
指示したＨ原子はエキソ位であり；
Ｒ４１は、Ｎ原子の正電荷に関与する陰イオンを示す。Ｒ４１は、クロライド、ブロミド、ヨージド、サルフェート、ベンゼンスルホネート及びトルエンスルホネートであってよいが、これらに限定されることなく；
Ｒ４２及びＲ４３は、独立して、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基（好ましくは１〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル基（５〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル−アルキル基（６〜１０個の炭素原子を有する）、ヘテロシクロアルキル（５〜６個の炭素原子及びヘテロ原子としてＮ又はＯを有する）、ヘテロシクロアルキル−アルキル（６〜１０個の炭素原子及びヘテロ原子としてＮ又はＯを有する）、アリール、任意により置換されていてよいアリール、ヘテロアリール及び任意により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４４は、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−アリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ(ＣＯ)Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、  −ＣＨ２Ｎ(Ｒ４７)ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４７)(Ｒ４８)、−ＣＯＮ(Ｒ４７)(Ｒ４８)、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ４８)ＣＯ(Ｒ４６)、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ４８)ＳＯ２(Ｒ４６)、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ４８)ＣＯ２(Ｒ４５)、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ４８)ＣＯＮＨ(Ｒ４７)  からなる群から選択され；
Ｒ４５は、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−アリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４６は、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−アリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７及びＲ４８は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−アリール、及び(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、例えば下記のものを包含する：
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオニトリル；
(エンド)−8−メチル−3−(2,2,2−トリフェニル−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド；
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオン酸；
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロパン−1−オール；
N−ベンジル−3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド；
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1−ベンジル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
1−エチル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−アセトアミド；
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンズアミド；
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−プロピオンニトリル；
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンゼンスルホンアミド；
[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−メタンスルホンアミド；及び／又は
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【００７３】
更なる化合物は下記のものを包含する：
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；及び／又は
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【００７４】
抗ヒスタミン剤（Ｈ１受容体拮抗剤とも呼ばれる）の例は、Ｈ１受容体を阻害し、かつヒトへの使用に安全であることが知られている多数の拮抗剤の１種以上を包含する。第一世代の拮抗剤は、エタノールアミン、エチレンジアミン及びアルキルアミンの誘導体、例えばジフェニルヒドラミン、ピリルアミン、クレマスチン、クロロフェニルアミンを包含する。鎮静作用のない第二世代の拮抗剤は、ロラチジン、デスロラチジン、テルフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン、アゼラスチン、レボセチリジン、フェキソフェナジン及びセチリジンを包含する。
【００７５】
本発明の一つの実施形態において、抗ヒスタミン剤の例は、ロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジン及びセチリジンを包含する。
【００７６】
更なる例は、制限なしに、アメレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロモフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシルオラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンを包含する。もう一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を、Ｈ３拮抗剤（及び／又は逆アゴニスト）と一緒に含む組み合わせ物を提供する。Ｈ３拮抗剤の例は、例えば WO2004/035556 及び WO2006/045416 に開示された化合物を包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用できる他のヒスタミン受容体拮抗剤は、Ｈ４受容体の拮抗剤（及び／又は逆アゴニスト）、例えば Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003) に開示された化合物を包含する。
【００７７】
従って本発明は、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能性の誘導体を、ＰＤＥ４阻害剤と一緒に含む組み合わせ物を提供する。
【００７８】
従って本発明は、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能性の誘導体を、β２アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む組み合わせ物を提供する。
【００７９】
従って本発明は、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能性の誘導体を、抗コリン剤と一緒に含む組み合わせ物を提供する。
【００８０】
従って本発明は、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能性の誘導体を、抗ヒスタミン剤と一緒に含む組み合わせ物を提供する。
【００８１】
従って本発明は、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能性の誘導体を、ＰＤＥ４阻害剤及びβ２アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む組み合わせ物を提供する。
【００８２】
従って本発明は、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能性の誘導体を、抗コリン剤及びＰＤＥ−４阻害剤と一緒に含む組み合わせ物を提供する。
【００８３】
上記の組み合わせ物は、好都合には医薬製剤の形態で使用するために提示することができ、従って、上記ので定義されるとおりの組み合わせ物を医薬上許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬製剤は、本発明のもう一つの態様である。
【００８４】
このような組み合わせ物の個々の化合物は、個別の又は複合した医薬製剤において、順次又は同時の何れでも投与することができる。好ましくは、このような組み合わせの個々の化合物は、複合した医薬組み合わせ物において同時に投与することができる。公知の治療剤の適切な用量は、当業者に容易に分かる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物は、以下に記載する方法により製造することができ、これは本発明のもう一つの態様を構成する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明に係る方法は、式（II）のカルボン酸；
【化７】
2009515844.tif 000009
【００８７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
【化８】
2009515844.tif 000010
は上記で定義されるとおりである〕
と、式Ｌ−ＣＨ２−Ｆの化合物〔式中、Ｌは脱離基である〕との反応を含む。
【００８８】
この方法において、式（II）の化合物は、式Ｌ−ＣＨ２−Ｆの化合物〔式中、Ｌはハロゲン原子又はトシル若しくはメシル基などの脱離基である〕と、標準的な条件下で反応させることができる。例えば、この反応は、不活性極性有機溶剤、例えば N,N−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの存在下に行うことができる。
【００８９】
式（II）の化合物は、塩として（このような塩が結晶形態で製造できる場合）、又は溶媒和物として好都合に用いることができる。
【００９０】
式Ｌ−ＣＨ２−Ｆの化合物は、公知であるか又は公知方法で製造できるかの何れかである。
【００９１】
式（II）の化合物は、式（III）の対応する１７α−ヒドロキシル誘導体：
【化９】
2009515844.tif 000011
【００９２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び
【化１０】
2009515844.tif 000012
は上記で定義されるとおりである〕から製造することができ、例えば G. H. Phillipps et al. により記載されたのと同様の方法を用いて１７αカルボン酸エステルが製造され (Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729)、そして Druzgala et al. により記載されたのと同様の方法を用いて１７α炭酸エステル、ロテプレドノールエタボネートが製造される (Journal of Steroid  Chemistry and Molecular Biology, (1991), 38, 149-154)。この段階は、典型的には、ヒドロキシ酸（III）を、好適な溶剤、例えばジクロロメタン中で、弱塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にクロロホルメートＲ１ＯＣＯＣｌと反応させることを含む。立体的に妨害されたＲ１基の場合には、クロロホルメートよりも無水物(Ｒ１ＯＣＯ)２Ｏが好ましいことがある。
【００９３】
一般的に、クロロホルメート又は無水物は、式（III）の化合物に対して少なくとも２倍モル量で使用される。クロロホルメート又は無水物の第二のモルは、式（III）の化合物のカルボン酸部分と反応する傾向があるので、ジエチルアミン又は １−メチルピペラジンなどのアミンとの反応により除去することが必要でる。クロロホルメートは市販されているか、又は標準的方法により、例えば対応するアルコールＲ１ＯＨをホスゲン又はより好ましくはトリホスゲンと、好適な溶剤、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばピリジンの存在下に反応させることにより容易に製造されるかの何れかである。
【００９４】
より好都合には、ピリジン溶液中での１７α−ヒドロキシル誘導体（III）とクロロホルメートＲ１ＯＣＯＣｌ又は無水物(Ｒ１ＯＣＯ)２Ｏとの反応は、しばしば直接に１７αカルボネート（II）を与ええる。
【００９５】
式（III）の化合物は公知であるか、又は G. H. Phillipps et al. により Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729 に一般的に記載された手順により製造できるかの何れかである。
【００９６】
下記の式（II）の化合物は新規であり、そして本発明の一つの態様を形成する：
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロヘプチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロオクチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1S,3R,5S)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1RS,2RS)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メチル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R,5S)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；及び
(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの溶媒和物は、グルココルチコイド受容体においてアゴニズムを示す。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの溶媒和物は、予測可能なの薬物動態学的及び薬力学的挙動と共に、良好な抗炎症特性を示すことができる。それらはまた、例えば、グルココルチコイド受容体に対してプロゲステロン受容体よりも増大した選択性及び／又はグルココルチコイド受容体仲介転写抑制に対して転写活性化よりも増大した選択性によって示される副作用プロフィールを有することができ、そしてヒト患者における有利な治療法に適合する可能性がある。
【００９９】
以下の皮限定的実施例により本発明を説明する：
【実施例】
【０１００】
一般
略語
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
クロマトグラフィー精製は、Varian から市販されているプレパック Bond Elut シリカゲルカートリッジを用いて行った。
【０１０１】
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、400 MHz で操作する Bruker DPX 400 によりＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した。使用した内部標準は、テトラメチルシラン、又はＤＭＳＯ−ｄ６のためには 2.50 ppm での残留プロトン化溶剤であった。
【０１０２】
質量標的自動プレパラティブＨＰＬＣ
自動プレパラティブＨＰＬＣは、Waters 600 勾配ポンプ、Waters 2767 注入／コレクター、Waters Reagent Manager、Micromass ZMD 質量分析計、Gilson Aspec 廃棄物コレクター及び Gilson 115 分別後ＵＶ検出器を用いて行った。使用したカラムは典型的には、内径 20 mm ×長さ 100 mm の大きさを有する Supelco LCABZ++ カラムであった。固定相の粒径は５μm であった。流速は 20 ml/分であり、そしてランタイムは 10 分の勾配に続く５分のカラムフラッシュ及び再平衡段階を含む 15 分間であった。
【０１０３】
溶剤Ａ：水性溶剤＝水＋ 0.1% ギ酸。
【０１０４】
溶剤Ｂ：有機溶剤＝ＭｅＣＮ：水 95:5 ＋ 0.05% ギ酸。
【０１０５】
使用した特定の勾配は分析系の保持時間に依存した。1.5〜2.2 分のためには 0〜30% のＢ、2.0〜2.8 分のためには 5〜30% のＢ、2.5〜3.0 分のためには 15〜55% のＢ、2.8〜4.0 分のためには 30〜80% のＢ及び 3.8〜5.5 分のためには 50〜90% のＢであった。 
ＬＣＭＳ系
使用したＬＣＭＳ系は下記のとおりであった：
【表１】
2009515844.tif 000013
【０１０６】
中間体
中間体１：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化１１】
2009515844.tif 000014
【０１０７】
ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボネート (121 mg, 0.56 mmol) を、ピリジン (5 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（G. H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) (200 mg, 0.5 mmol) の攪拌溶液に加え、この混合物を室温で一夜攪拌した。溶剤を真空蒸発し、残った残留物を 2M 塩酸 (20ml) と共に攪拌した。生成した沈殿を濾過により集め、水洗し、60℃で真空乾燥して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.27 分。
【０１０８】
中間体２：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化１２】
2009515844.tif 000015
【０１０９】
ビス(1,1−ジメチルプロピル)ジカルボネートから、中間体１のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.38 分。
【０１１０】
中間体３：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル}オキシ)−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化１３】
2009515844.tif 000016
【０１１１】
(1R)−(-)−メチルクロロホルメート (149μl, 0.69 mmol) を、ピリジン (5 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸 (250 mg, 0.63 mmol) の攪拌溶液時加え、この混合物を室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物を 6M 塩酸 (30ml) 中に注ぎ、生成した沈殿を濾過により集め、水 (2 x 15 ml) で洗浄し、40℃で真空乾燥して表題の化合物 (385mg) を得た。ＬＣＭＳ保持時間 3.92 分。
【０１１２】
中間体４：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化１４】
2009515844.tif 000017
【０１１３】
無水ジクロロメタン(2 ml) 中の 3−ペンタノール (108μl, 1 mmol) 及ピリジン (81μl, 1 mmol) の溶液を、無水ジクロロメタン (4 ml) 中のトリホスゲン (98 mg, 0.33 mmol) の攪拌及び（氷）冷却溶液に 10 分間かけて少量ずつ窒素下に加えた。１時間後に、生成したクロロホルメート溶液の約半分を、ピリジン (2 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸 (200 mg, 0.5 mmol) の溶液に加え、この混合物を室温で一夜攪拌した。溶剤を真空蒸発し、残った残留物を 2M 塩酸と共に攪拌した。生成した沈殿を濾過により集め、真空乾燥して表題の化合物を白色固体として得た (246 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.42 分。
【０１１４】
中間体５：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[2−メチル−1−(1−メチルエチル)プロピル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化１５】
2009515844.tif 000018
【０１１５】
2,4−ジメチル−3−ペンタノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.58 分。
【０１１６】
中間体６：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(2−エチルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化１６】
2009515844.tif 000019
【０１１７】
2−エチル−1−ブタノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.63 分。
【０１１８】
中間体７：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化１７】
2009515844.tif 000020
【０１１９】
2,2−ジメチル−1−プロパノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.47 分。
【０１２０】
中間体８：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2−メチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化１８】
2009515844.tif 000021
【０１２１】
2−メチル−3−ペンタノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.54 分。
【０１２２】
中間体９:  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化１９】
2009515844.tif 000022
【０１２３】
3−メチル−2−ブタノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.43 分。
【０１２４】
中間体１０：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1SR,2RS)−2−メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２０】
2009515844.tif 000023
【０１２５】
ラセミ体シス−2−メチルシクロヘキサノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.59 分。
【０１２６】
中間体１１：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２１】
2009515844.tif 000024
【０１２７】
シス/トランス−4−(1−メチルエチル)シクロヘキサノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.87分。
【０１２８】
中間体１２：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2RS,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２２】
2009515844.tif 000025
【０１２９】
無水ジクロロメタン(2 ml) 中のラセミ体エキソ−2−ノルボルネオール (113 mg, 1 mmol) 及びピリジン (81μl, 1 mmol) の溶液を、無水ジクロロメタン (4 ml) 中のトリホスゲン (98 mg, 0.33 mmol) の攪拌及び（氷）冷却溶液に 10 分間かけて少量ずつ窒素下に加えた。１時間後に、生成したクロロホルメート溶液の約半分を、ピリジン (2 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸 (200 mg, 0.5 mmol) の溶液に加え、この混合物を室温で一夜攪拌した。次いでクロロホルメート溶液の残りを加え、２時間後に溶剤を真空蒸発し、残った残留物を 2M 塩酸と共に攪拌した。生成した沈殿を濾過により集め、真空乾燥して表題の化合物を白色固体として得た (254 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.54 分。
【０１３０】
中間体１３：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2SR,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２３】
2009515844.tif 000026
【０１３１】
ラセミ体エンド−2−ノルボルネオールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.54分。
【０１３２】
中間体１４：  (6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロヘプチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２４】
2009515844.tif 000027
【０１３３】
無水ジクロロメタン (2.5 ml) 中のシクロヘプタノール (152μl, 1.26 mmol) 及びピリジン (102μl, 1.26 mmol) の溶液を、無水ジクロロメタン (6 ml) 中のトリホスゲン (125 mg, 0.42 mmol) の攪拌及び（氷）冷却溶液に 10 分間かけて少量ずつ窒素下に加えた。氷浴を除き、１時間後に、生成したクロロホルメート溶液の約半分を、ピリジン (2 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸 (250 mg, 0.63 mmol) の溶液に加え、この混合物を室温で約３時間攪拌した。次いでクロロホルメート溶液の残りを加え、一夜攪拌した後に反応物を 5M 塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、1:1 のブライン：水で洗浄し、真空乾燥して表題の化合物を白色固体として得た (341 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.61 分。
【０１３４】
中間体１５：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２５】
2009515844.tif 000028
【０１３５】
無水ジクロロメタン (2 ml) 中のシクロペンタンメタノール (108μl, 1 mmol) 及びピリジン (81μl, 1 mmol) の溶液を、無水ジクロロメタン (4 ml) 中のトリホスゲン (98 mg, 0.33 mmol) の攪拌及び（氷）冷却溶液に 10 分間かけて少量ずつ窒素下に加えた。１時間後に、生成したクロロホルメート溶液の約半分を、ピリジン (2 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸 (200 mg, 0.5 mmol) の溶液に加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。次いでクロロホルメート溶液の残りを加え、一夜攪拌した後に溶剤を真空蒸発し、残った残留物を 2M 塩酸と共に攪拌した。生成した沈殿を濾過により集め、真空乾燥して表題の化合物を白色固体として得た (205 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.52 分。
【０１３６】
中間体１６：  (6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロオクチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２６】
2009515844.tif 000029
【０１３７】
シクロオクタノールから、中間体１５のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.71分。
【０１３８】
中間体１７：  (6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1S,3R,5S)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２７】
2009515844.tif 000030
【０１３９】
無水ジクロロメタン (2 ml) 中のシス,シス,シス−3,5−ジメチルシクロヘキサノール (144μl, 1 mmol) 及びピリジン (81μl, 1 mmol) の溶液を、無水ジクロロメタン (4 ml) 中のトリホスゲン (98 mg, 0.33 mmol) の攪拌及び（氷）冷却溶液に 10 分間かけて少量ずつ窒素下に加えた。１時間後に、生成したクロロホルメート溶液の約半分を、ピリジン (2 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸 (200 mg, 0.5 mmol) の溶液に加え、この混合物を室温で一夜攪拌した。次いでクロロホルメート溶液の残りを加えた後、更に２当量 (1 mmol) の新たに調製したクロロホルメート溶液を加えた。３時間後に溶剤を真空蒸発し、残った残留物を 2M 塩酸と共に攪拌した。生成した沈殿を濾過により集め、真空乾燥して表題の化合物を白色固体として得た (313 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.76 分。
【０１４０】
中間体１８：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1RS,2RS)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２８】
2009515844.tif 000031
【０１４１】
ラセミ体トランス−2−メトキシ−シクロヘキサノール (G. H. Posner et al., (1975) Tetrahedron Letters, 16, Issue 42, 3589-3600) から、中間体１２のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.28 分及び 3.36 分。
【０１４２】
中間体１９：  (6α,11β,16α,17α)−17−{[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化２９】
2009515844.tif 000032
【０１４３】
3,3−ジメチルシクロヘキサノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.71 分。
【０１４４】
中間体２０：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３０】
2009515844.tif 000033
【０１４５】
1−シクロチル−1−プロパノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.71 分及び 3.73 分。
【０１４６】
中間体２１：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３１】
2009515844.tif 000034
【０１４７】
1−シクロチルエタノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.61 分及び 3.64 分。
【０１４８】
中間体２２：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1−プロピルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３２】
2009515844.tif 000035
【０１４９】
4−ヘプタノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.65分。
【０１５０】
中間体２３：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1,2,2−トリメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３３】
2009515844.tif 000036
【０１５１】
3,3−ジメチル−2−ブタノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.44 及び 3.54分。
【０１５２】
中間体２４：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メチル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３４】
2009515844.tif 000037
【０１５３】
無水ジクロロメタン(2 ml) 中の (2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノール (P. S. Wharton et al., (1965) Journal of Organic Chemistry, 30, 1681-1684) (128 mg, 1 mmol) 及ピリジン (81μl, 1 mmol) の溶液を、無水ジクロロメタン (4 ml) 中のトリホスゲン (98 mg, 0.33 mmol) の攪拌及び（氷）冷却溶液に窒素下に加えた。１時間後に、生成したクロロホルメート溶液の約半分を、ピリジン (2 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸 (200 mg, 0.5 mmol) の溶液に加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。次いでクロロホルメート溶液の残りを加え、一夜攪拌した後、更に２当量 (1 mmol) の新たに調製したクロロホルメート溶液を加えた。72 時間攪拌した後、溶剤を真空蒸発し、残った残留物を 2M 塩酸と共に攪拌した。生成した沈殿を濾過により集めて表題の化合物を白色固体として得た (180 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.68 分。
【０１５４】
中間体２５：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[1−(1−メチルエチル)ブチル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３５】
2009515844.tif 000038
【０１５５】
2−メチル−3−ヘキサノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.66 分。
【０１５６】
中間体２６：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３６】
2009515844.tif 000039
【０１５７】
無水ジクロロメタン(2 ml) 中の 2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパノール (114 mg, 1 mmol) 及ピリジン (162μl, 2 mmol) の溶液を、無水ジクロロメタン (3 ml) 中のトリホスゲン (105 mg, 0.35 mmol) の攪拌及び（氷）冷却溶液に５分間かけて少量ずつ窒素下に加えた。１時間後に、生成したクロロホルメート溶液を、ピリジン (2 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸 (200 mg, 0.5 mmol) の氷冷却溶液に加え、この混合物を室温で一夜攪拌した。次いで反応物を真空蒸発し、2M 塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットに通して濾過し、真空蒸発した。粗生成物を５ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% 酢酸エチル勾配を用いて精製して表題の化合物を淡黄色泡状物として得た (240 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.65 分。
【０１５８】
中間体２７：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３７】
2009515844.tif 000040
【０１５９】
(-)ボルネオールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.87 分。
【０１６０】
中間体２８：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３８】
2009515844.tif 000041
【０１６１】
(+)ボルネオールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.81 分。
【０１６２】
中間体２９：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1RS,2RS,4RS)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化３９】
2009515844.tif 000042
【０１６３】
(+/-)イソボルネオールから、中間体１２のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.85 分。
【０１６４】
中間体３０：  (6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化４０】
2009515844.tif 000043
【０１６５】
(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール (P. Veeraraghavan Ramachandran et al., (1996) Journal of Organic Chemistry, 61, Issue 1, 95-99) から、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.84分。
【０１６６】
中間体３１：  (6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化４１】
2009515844.tif 000044
【０１６７】
シクロペンチルクロロホルメート (211 mg, 1.44 mmol)を、ピリジン (5 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸 (500 mg, 1.26 mmol) の攪拌溶液に加え、この混合物を室温で窒素下に 12 時間攪拌した。反応物を 6M 塩酸 (40 ml) 中に注ぎ、生成した沈殿を酢酸エチル (2 x 40 ml) 中に抽出した。有機相を分離し、2M 塩酸 (2 x 50 ml) で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空乾燥して表題の化合物を得た (720 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.50 分。
【０１６８】
中間体３２：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R,5S)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化４２】
2009515844.tif 000045
【０１６９】
(1S)−(+)−メチルクロロホルメートから、中間体３のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.89 分。
【０１７０】
中間体３３：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸；
【化４３】
2009515844.tif 000046
【０１７１】
(1R)−(+)−エンド−フェンキル（fenchyl）アルコールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.87 分。
【０１７２】
中間体３４：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化４４】
2009515844.tif 000047
【０１７３】
(-)−イソピノカンフェオールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.87 分。
【０１７４】
中間体３５：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化４５】
2009515844.tif 000048
【０１７５】
(+)−イソピノカンフェオールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.86 分。
【０１７６】
中間体３６：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[[(シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化４６】
2009515844.tif 000049
【０１７７】
シス−4−エチルシクロヘキサノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.76 分。
【０１７８】
中間体３７：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[[(トランス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化４７】
2009515844.tif 000050
【０１７９】
トランス−4−エチルシクロヘキサノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.78 分。
【０１８０】
中間体３８：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸
【化４８】
2009515844.tif 000051
【０１８１】
2,2−ジメチル−3−ペンタノールから、中間体４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.61 分。
【０１８２】
実施例１：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化４９】
2009515844.tif 000052
【０１８３】
炭酸ナトリウム (668 mg, 6.3 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (5 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１）(250 mg, 0.5 mmol) の溶液に加え、この混合物を−20℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (96μl, 1.7 mmol) を加え、反応物を−30℃〜−20℃で２時間攪拌した後、一夜かけて室温に温まらせた。次いで反応物をジエチルアミン (500μl, 7.56 mmol) で処理し、6M 塩酸 (30 ml) に滴下した。 生成した沈殿を濾過により集め、2M 塩酸 (10 ml)、次いで水 (3 x 10 ml) で洗浄し、50℃で真空乾燥した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 11〜50% 酢酸エチル勾配を用いて精製して表題の化合物を得た (174 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.55 分、ｍ／ｚ 529 ＭＨ＋
【０１８４】
実施例２：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５０】
2009515844.tif 000053
【０１８５】
炭酸ナトリウム (208 mg, 1.96 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (3 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,1−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２）(100 mg, 0.2 mmol) の攪拌溶液に加え、室温で 15 分間攪拌した後、この混合物を窒素下に−30℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (30μl, 0.53 mmol) を加え、反応物を一夜かけて室温に温まらせた。次いで反応物をジエチルアミン (26μl, 0.34 mmol) で処理し、2M 塩酸 (20 ml) に滴下した。 生成した沈殿を酢酸エチル中に抽出し、これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発した。粗生成物を５ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% 酢酸エチル勾配を用いて精製して表題の化合物を得た (146 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.67 分、ｍ／ｚ 543 ＭＨ＋
【０１８６】
実施例３：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル}オキシ)−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５１】
2009515844.tif 000054
【０１８７】
実施例３は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル}オキシ)−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３）から、実施例１のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 4.07 分、ｍ／ｚ 611 ＭＨ＋
【０１８８】
実施例４：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５２】
2009515844.tif 000055
【０１８９】
炭酸ナトリウム (311 mg, 2.93 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (3 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体４）(150 mg, 0.29 mmol) の攪拌溶液に加え、室温で 15 分間攪拌した後、この混合物を窒素下に−30℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (45μl, 0.79 mmol) を加え、反応物を−25〜−35℃で２時間攪拌した。更なるブロモフルオロメタン (45μl, 0.79 mmol) を加え、反応物を一夜かけて室温に温まらせた。次いで反応物をジエチルアミン (87μl, 1.29 mmol) で処理し、2M 塩酸に滴下した。 生成した沈殿を酢酸エチル中に抽出し、これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発した。粗生成物を５ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、 1：1 のジエチルエーテル：シクロヘキサンを用いて精製して表題の化合物を得た (111 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.60 分、ｍ／ｚ 543 ＭＨ＋
【０１９０】
実施例５：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[2−メチル−1−(1−メチルエチル)プロピル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５３】
2009515844.tif 000056
【０１９１】
実施例５は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[2−メチル−(1−メチルエチル)プロピル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体５）から、実施例４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を５ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、 1：1 のジエチルエーテル：シクロヘキサンを用いて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.76 分、ｍ／ｚ 571 ＭＨ＋
【０１９２】
実施例６：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(2−エチルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５４】
2009515844.tif 000057
【０１９３】
炭酸ナトリウム (304 mg, 2.86 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (3 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−17−({[(2−エチルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体６）(150 mg, 0.29 mmol) の攪拌溶液に加え、室温で 15 分間攪拌した後、この混合物を窒素下に−30℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (44μl, 0.77 mmol) を加え、反応物を−25〜−35℃で２時間、次いで室温で一夜攪拌した。次いで更なるブロモフルオロメタン (22μl, 0.39 mmol) を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。再び、更なるブロモフルオロメタン (22μl, 0.39 mmol) を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。次いで反応物をジエチルアミン (85μl, 1.26 mmol) で処理し、2M 塩酸 (20 ml) に滴下した。 生成した沈殿を酢酸エチル中に抽出し、これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて40分間かけて溶離して精製して表題の化合物を得た (70 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.78 分、ｍ／ｚ 557 ＭＨ＋
【０１９４】
実施例７：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５５】
2009515844.tif 000058
【０１９５】
実施例７は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体７）から、実施例４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて40分間かけて溶離して精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.61 分、ｍ／ｚ 543 ＭＨ＋
【０１９６】
実施例８：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2−メチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５６】
2009515844.tif 000059
【０１９７】
炭酸ナトリウム (304 mg, 2.86 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (3 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2−メチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体８）(150 mg, 0.29 mmol) の攪拌溶液に加え、室温で 15 分間攪拌した後、この混合物を窒素下に−30℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (44μl, 0.77 mmol) を加え、反応物を−25〜−35℃で２時間、次いで室温で一夜攪拌した。次いで更なるブロモフルオロメタン (22μl, 0.39 mmol) を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。次いで反応物をジエチルアミン (85μl, 1.26 mmol) で処理し、2M 塩酸 (20 ml) に滴下した。 生成した沈殿を酢酸エチル中に抽出し、これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて40分間かけて溶離して精製して表題の化合物を得た (86 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.67 分、ｍ／ｚ 557 ＭＨ＋
【０１９８】
実施例９:  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５７】
2009515844.tif 000060
【０１９９】
実施例９は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体９）から、実施例２のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて40分間かけて溶離して精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.58 分、ｍ／ｚ 543 ＭＨ＋
【０２００】
実施例１０：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1SR,2RS)−2−メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５８】
2009515844.tif 000061
【０２０１】
炭酸ナトリウム (297 mg, 2.8 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (3 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1SR,2RS)−2−メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１０）(150 mg, 0.28 mmol) の攪拌溶液に加え、室温で 15 分間攪拌した後、この混合物を窒素下に−30℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (43μl, 0.76 mmol) を加え、反応物を−25〜−35℃で２時間攪拌した。次いで更なるブロモフルオロメタン (43μl, 0.76 mmol) を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。次いで反応物をジエチルアミン (82μl, 1.23 mmol) で処理し、2M 塩酸に滴下した。 生成した沈殿を濾過し、真空蒸発して表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た (94 mg)。
【０２０２】
次いで順相ＨＰＬＣを用いてジアステレオマーを分離して以下の化合物を得た：
実施例１０Ａ：ＬＣＭＳ保持時間 3.80 分、ｍ／ｚ 569 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.85 (dd, 50.5, 2Hz) 及び δ 5.70 (dd, 50.5, 2Hz)
実施例１０Ｂ：ＬＣＭＳ保持時間 3.80 分、ｍ／ｚ 569 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.85 (dd, 50.5, 2Hz) 及び δ 5.74 (dd, 50.5, 2Hz)
【０２０３】
実施例１１：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化５９】
2009515844.tif 000062
【０２０４】
炭酸ナトリウム (188 mg, 1.77 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (3 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１１）(100 mg, 0.18 mmol) の攪拌溶液に加え、室温で 15 分間攪拌した後、この混合物を窒素下に−30℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (27μl, 0.48 mmol) を加え、反応物を−25〜−35℃で 2.5 時間、次いで室温で一夜攪拌した。次いで反応物をジエチルアミン (20μl, 0.3 mmol) で処理し、2M 塩酸に滴下した。 生成した沈殿を濾過し、真空蒸発して表題の化合物をジアステレオマーの約 4：1 混合物として得た (39 mg)。
【０２０５】
次いで逆相ＨＰＬＣにより  −  定組成条件  −  55% 移動相Ｂ、ランタイム 45 分、流速 20 ml/分で溶離してジアステレオマーを分離した。
【０２０６】
移動相Ａ  −  水/0.1% ギ酸 v/v
移動相Ｂ  −  95% 水性アセトニトリル/0.05% ギ酸 v/v
実施例１１Ａ：（少ない異性体）ＬＣＭＳ保持時間 3.90 分、ｍ／ｚ 597 ＭＨ＋
実施例１１Ｂ：（多い異性体）ＬＣＭＳ保持時間 3.97 分、ｍ／ｚ 597 ＭＨ＋
【０２０７】
実施例１２：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2RS,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６０】
2009515844.tif 000063
【０２０８】
実施例１２は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2RS,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１２）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。
【０２０９】
次いで 2 x 25 cm の Chiralpak AD カラムを用い、ヘプタン中の 10% イソプロピルアルコールにより 20 ml/分の流速で溶離してジアステレオマーを分離した。
【０２１０】
実施例１２Ａ：分析キラルＨＰＬＣ（25 x 0.46 cm の Chiralpak AD カラム、ヘプタン中の 10% イソプロピルアルコールにより 1 ml/分の流速）において、保持時間 17.2 分を示した。ＬＣＭＳ保持時間 3.74 分、ｍ／ｚ 567 ＭＨ＋
実施例１２Ｂ：分析キラルＨＰＬＣ（25 x 0.46 cm の Chiralpak AD カラム、ヘプタン中の 10% イソプロピルアルコールにより 1 ml/分の流速）において、保持時間 21.8 分を示した。ＬＣＭＳ保持時間 3.73 分、ｍ／ｚ 567 ＭＨ＋
【０２１１】
実施例１３：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2SR,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６１】
2009515844.tif 000064
【０２１２】
実施例１３は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1RS,2SR,4SR)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１３）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて、ジアステレオマーの混合物として製造した。ＬＣＭＳ保持時間 3.77 分、ｍ／ｚ 567 ＭＨ＋
【０２１３】
実施例１４：  (6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロヘプチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６２】
2009515844.tif 000065
【０２１４】
炭酸ナトリウム (680 mg, 6.4 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (5 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロヘプチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１４）(341 mg, 0.64 mmol) の攪拌溶液に加え、室温で 15 分間攪拌した後、この混合物を窒素下に−30℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (98μl, 1.73 mmol) を加え、反応物を−25〜−35℃で１時間攪拌した。次いで更なるブロモフルオロメタン (98μl, 1.73 mmol) を加え、反応物を−25〜−35℃でで５時間攪拌した。再び、更なるブロモフルオロメタン (98μl, 1.73 mmol) を反応混合物に加え、これを室温で 72 時間攪拌した。次いで反応物をジエチルアミン (470μl, 7.1 mmol) で処理し、5M 塩酸に滴下した。 生成した沈殿を濾過し、真空蒸発して表題の化合物を得た (287 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.79 分、ｍ／ｚ 569 ＭＨ＋
【０２１５】
実施例１５：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６３】
2009515844.tif 000066
【０２１６】
実施例１５は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シクロペンチルメチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１５）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を２ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて溶離して精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.71 分、ｍ／ｚ 555 ＭＨ＋
【０２１７】
実施例１６：  (6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロオクチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６４】
2009515844.tif 000067
【０２１８】
実施例１６は、(6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロオクチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１６）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を２ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて９分間かけて溶離して精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.87 分、ｍ／ｚ 583 ＭＨ＋
【０２１９】
実施例１７：  (6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1S,3R,5S)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６５】
2009515844.tif 000068
【０２２０】
実施例１７は、(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1S,3R,5S)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１７）から、実施例１１のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物をシリカ biotage カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 25% 酢酸エチルを用いて溶離して精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.90 分、ｍ／ｚ 583 ＭＨ＋
【０２２１】
実施例１８：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1RS,2RS)−2−(メチルオキシ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６６】
2009515844.tif 000069
【０２２２】
実施例１８は、(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1RS,2RS)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１８）から、実施例１１のために記載したのと同様の方法を用いて、ジアステレオマーの約 1：1 混合物として製造した。
【０２２３】
次いで逆相ＨＰＬＣにより  −  定組成条件  −  45% 移動相Ｂ、ランタイム 30 分、流速 20 ml/分で溶離してジアステレオマーを分離した。
【０２２４】
移動相Ａ  −  水/0.1% ギ酸 v/v
移動相Ｂ  −  95% 水性アセトニトリル/0.05% ギ酸 v/v
実施例１８Ａ：ＬＣＭＳ保持時間 3.51 分、ｍ／ｚ 585 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.86 (d, 50Hz) 及び δ 5.73 (d, 50Hz)
実施例１８Ｂ：ＬＣＭＳ保持時間 3.56 分、ｍ／ｚ 585 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.88 (d, 50.5Hz) 及び δ 5.70 (d, 50.5Hz)
【０２２５】
実施例１９：  (6α,11β,16α,17α)−17−{[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６７】
2009515844.tif 000070
【０２２６】
炭酸ナトリウム (289 mg, 2.72 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (3 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−17−({[(3,3−ジメチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体１９）(150 mg, 0.27 mmol) の攪拌溶液に加え、室温で 15 分間攪拌した後、この混合物を窒素下に−30℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (41μl, 0.73 mmol) を加え、反応物を−25〜−35℃で２時間攪拌した。次いで更なるブロモフルオロメタン (41μl, 0.73 mmol) を加え、反応物を−20〜−30℃で 2.5 時間攪拌した。反応物を室温に温まらせ、ジエチルアミン (79μl, 1.2 mmol) で処理し、5M 塩酸に滴下した。 生成した沈殿を濾過し、真空蒸発して表題の化合物をジアステレオマーの混合物として得た：
次いで順相ＨＰＬＣを用いてジアステレオマーを分離して以下の化合物を得た：
実施例１９Ａ：ＬＣＭＳ保持時間 3.88 分、ｍ／ｚ 583 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.87 (dd, 50.5, 2Hz) 及び δ 5.76 (dd, 50.5, 2Hz)
実施例１９Ｂ：ＬＣＭＳ保持時間 3.89 分、ｍ／ｚ 583 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.86 (dd, 50, 2Hz) 及び δ 5.74 (dd, 50, 2Hz)
【０２２７】
実施例２０：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６８】
2009515844.tif 000071
【０２２８】
実施例２０は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２０）から、実施例４のために記載したのと同様の方法を用いて、ジアステレオマーの混合物として製造した。粗生成物を５ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて 30 分間かけて溶離して精製して表題の化合物を得た： 
次いで順相ＨＰＬＣを用いてジアステレオマーを分離して以下の化合物を得た：
実施例２０Ａ：ＬＣＭＳ保持時間 3.82 分、ｍ／ｚ 583 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.84 (d, 51Hz) 及び δ 5.67 (d, 51Hz)
実施例２０Ｂ：ＬＣＭＳ保持時間 3.84 分、ｍ／ｚ 583 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.83 (d, 50.5Hz) 及び δ 5.68 (d, 50.5Hz)
【０２２９】
実施例２１：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化６９】
2009515844.tif 000072
【０２３０】
実施例２１は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−シクロペンチルエチル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２１）から、実施例４のために記載したのと同様の方法を用いて、ジアステレオマーの混合物として製造した。粗生成物を５ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて 30 分間かけて溶離して精製して表題の化合物を得た：
次いで順相ＨＰＬＣを用いてジアステレオマーを分離して以下の化合物を得た：
実施例２１Ａ：ＬＣＭＳ保持時間 3.72 分、ｍ／ｚ 570 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.85 (d, 50.5Hz) 及び δ 5.70 (d, 50.5Hz)
実施例２１Ｂ：ＬＣＭＳ保持時間 3.75 分、ｍ／ｚ 570 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.85 (dd, 51, 1.5Hz) 及び δ 5.75 (dd, 51, 1.5Hz)
【０２３１】
実施例２２：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1−プロピルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７０】
2009515844.tif 000073
【０２３２】
実施例２２は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1−プロピルブチル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２２）から、実施例４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を５ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、 1:1 のジエチルエーテル：シクロヘキサンを用いて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.82 分、ｍ／ｚ 571 ＭＨ＋
【０２３３】
実施例２３：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1,2,2−トリメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７１】
2009515844.tif 000074
【０２３４】
実施例２３は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(1,2,2−トリメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２３）から、実施例２のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を５ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% 酢酸エチル勾配を用いて 60分間かけて精製して表題の化合物を得た：
次いで順相ＨＰＬＣを用いてジアステレオマーを分離して以下の化合物を得た：
実施例２３Ａ：ＬＣＭＳ保持時間 3.77 分、ｍ／ｚ 557 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.84 (dd, 50.5, 2Hz) 及び δ 5.67 (dd, 50.5, 1Hz)
実施例２３Ｂ：ＬＣＭＳ保持時間 3.78 分、ｍ／ｚ 557 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.85 (dd, 50.5, 2Hz) 及び δ 5.76 (dd, 50.5, 2Hz)
【０２３５】
実施例２４：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メチル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７２】
2009515844.tif 000075
【０２３６】
実施例２４は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メチル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２４）から、実施例２のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を２ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜20% 酢酸エチル勾配を用いて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.89 分、ｍ／ｚ 583 ＭＨ＋
【０２３７】
実施例２５：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[1−(1−メチルエチル)ブチル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７３】
2009515844.tif 000076
【０２３８】
実施例２５は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[1−(1−メチルエチル)ブチル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２５）から、実施例２のために記載したのと同様の方法を用いて、ジアステレオマーの混合物として製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて 40 分間かけて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.84 分、ｍ／ｚ 571 ＭＨ＋
【０２３９】
実施例２６：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７４】
2009515844.tif 000077
【０２４０】
実施例２６は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−({[(2,2,3,3−テトラメチルシプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２６）から、実施例８のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗製反応混合物をシリカ Bond Elut カートリッジに適用したが、これは純粋な物質を与えることができなかった。従って、粗製反応混合物を質量標的自動プレパレーションにより精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.82 分、ｍ／ｚ 569 ＭＨ＋
【０２４１】
実施例２７：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７５】
2009515844.tif 000078
【０２４２】
実施例２７は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２７）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% 酢酸エチル勾配を用いて 20 分間かけて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.95 分、ｍ／ｚ 609 ＭＨ＋
【０２４３】
実施例２８：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７６】
2009515844.tif 000079
【０２４４】
実施例２８は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２８）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% 酢酸エチル勾配を用いて 20 分間かけて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.95 分、ｍ／ｚ 609 ＭＨ＋
【０２４５】
実施例２９：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７７】
2009515844.tif 000080
【０２４６】
実施例２９は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−−3−オキソ−17−[({[(1RS,2RS,4RS)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体２９）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて、ジアステレオマーの混合物として製造した。
【０２４７】
次いで順相ＨＰＬＣを用いてジアステレオマーを分離して以下の化合物を得た：
実施例２９Ａ：ＬＣＭＳ保持時間 4.00 分、ｍ／ｚ 609 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.86 (dd, 50.5, 2Hz) 及び δ 5.68 (dd, 50.0, 2Hz)
実施例２９Ｂ：ＬＣＭＳ保持時間 4.00 分、ｍ／ｚ 609 ＭＨ＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） 17βフルオロメチレンプロトン δ 5.84 (dd, 50.5, 2Hz) 及び δ 5.74 (dd, 50.5, 2Hz)
【０２４８】
実施例３０：  (6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７８】
2009515844.tif 000081
【０２４９】
実施例３０は、(6α,11β,16α,17α)−17−[({[(1R,2R,4S)−3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３０）から、実施例４のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% ジエチルエーテル勾配を用いて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.88 分、ｍ／ｚ 595 ＭＨ＋
【０２５０】
実施例３１：  (6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化７９】
2009515844.tif 000082
【０２５１】
炭酸ナトリウム (313 mg, 2.95 mmol) を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド (5 ml) 中の (6α,11β,16α,17α)−17−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３１）(150 mg, 0.29 mmol) の攪拌溶液に加え、室温で 30 分間攪拌した後、この混合物を窒素下に−20℃に冷却した。ブロモフルオロメタン (45μl, 0.80 mmol) を加え、反応物を−20℃で３時間、次いで室温で一夜攪拌した。次いで反応物をジエチルアミン (39μl, 0.38 mmol)、2M 塩酸 (10 ml) 及び水 (10 ml) で処理した。生成物をジクロロメタン (10 ml) 中に抽出し、これを分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml)、次いでブライン/水で洗浄し、真空蒸発した。粗生成物を 10ｇシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 10〜40% 酢酸エチル勾配を用いて溶離して精製して表題の化合物を得た (125 mg)：ＬＣＭＳ保持時間 3.63 分、ｍ／ｚ 541 ＭＨ＋
【０２５２】
実施例３２：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R,5S)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ]−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化８０】
2009515844.tif 000083
【０２５３】
実施例３２は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−17−[({[(1S,2R,5S)−5−メチル−2−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)オキシ] −3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３２）から、実施例１のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ保持時間 4.80 分、ｍ／ｚ 611 ＭＨ＋
【０２５４】
実施例３３：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化８１】
2009515844.tif 000084
【０２５５】
実施例３３は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,4S)−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３３）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% 酢酸エチル勾配を用いて 20 分間かけて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 4.00 分、ｍ／ｚ 609 ＭＨ＋
【０２５６】
実施例３４：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化８２】
2009515844.tif 000085
【０２５７】
実施例３４は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３４）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% 酢酸エチル勾配を用いて 20 分間かけて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 4.00 分、ｍ／ｚ 609 ＭＨ＋
【０２５８】
実施例３５：  (6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化８３】
2009515844.tif 000086
【０２５９】
実施例３５は、(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−[({[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル]オキシ}カルボニル)オキシ]アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３５）から、実施例１０のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100% 酢酸エチル勾配を用いて 20 分間かけて精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 4.00 分、ｍ／ｚ 609 ＭＨ＋
【０２６０】
実施例３６：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[[(シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化８４】
2009515844.tif 000087
【０２６１】
実施例３６は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(シス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３６）から、実施例１９のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を１ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、1:1 のジエチルエーテル：シクロヘキサンで溶離して精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.92 分、ｍ／ｚ 583 ＭＨ＋
【０２６２】
実施例３７：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[[(トランス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化８５】
2009515844.tif 000088
【０２６３】
実施例３７は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(トランス−4−エチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３７）から、実施例１９のために記載したのと同様の方法を用いて製造した。粗生成物を１ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、1:1 のジエチルエーテル：シクロヘキサンで溶離して精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.97 分、ｍ／ｚ 583 ＭＨ＋
【０２６４】
実施例３８：  (6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸フルオロメチル
【化８６】
2009515844.tif 000089
【０２６５】
実施例３８は、(6α,11β,16α,17α)−17−({[(1−エチル−2,2−ジメチルプロピル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボン酸（中間体３８）から、実施例２のために記載したのと同様の方法を用いて、ジアステレオマーの混合物として製造した。粗生成物を 10ｇのシリカ Bond Elut カートリッジ上で、シクロヘキサン中の 0〜100%ジエチルエーテル勾配を用いて40分間かけて溶離して精製して表題の化合物を得た：ＬＣＭＳ保持時間 3.82 分、ｍ／ｚ 571 ＭＨ＋
薬理学的活性
薬理学的活性はグルココルチコイドアゴニスト活性の機能インビトロアッセイで評価することができる。
【０２６６】
グルココルチコイドアゴニストの転写抑制活性のアッセイ
K.P.Ray et al. により Biochem J. (1997), 328, 707-715 に記載されたアッセイに基づく機能アッセイは、グルココルチコイドアゴニストの転写抑制活性の尺度を与える。ｓＰＡＰ（分泌アルカリホスファターゼ）に結合したＥＬＡＭ遺伝子プロモーターに由来するＮＦ−κＢ応答配列を含有するリポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトされたＡ５４９細胞を、適切な用量の試験化合物で、37℃で１時間処理する。次いで細胞を腫瘍壊死因子（ＴＮＦ, 10 ng/ml）で16時間刺激し、その時間に生成したアルカリホスファターゼの量を標準的比色分析アッセイにより測定する。用量反応曲線を作成し、それからＥＣ５０値を推定した。
【０２６７】
実施例１〜３８の化合物のｐＩＣ５０値は、このアッセイで ＞8.0 であった。
【０２６８】
実施例１〜１１Ａ、１２Ａ〜２０Ａ、２１Ａ〜２３Ａ、２４〜３１及び３３〜３８の化合物のｐＩＣ５０値は、このアッセイで ＞9.0 であった。
【０２６９】
実施例１、２、６、８、９、１２Ｂ、１３、１５、１８Ａ、１８Ｂ、１９Ａ、２１Ａ、２３Ａ及び３０の合物のｐＩＣ５０値は、このアッセイで ＞10 であった。
【０２７０】
グルココルチコイドアゴニストの転写活性化活性のアッセイ
R.J.H. Austin et al. により Eur Resp J. (2002), 20, 1386-1392 に記載されたアッセイに基づく機能アッセイは、化合物が遺伝子発現を直接に転写活性化する能力を測定する。レニラルシフェラーゼに結合したマウス乳癌ウイルス長末端反復（ＭＭＴＶ−ＬＴＲ）のグルココルチコイド応答領域を含有するリポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトされたＡ５４９細胞を、適切な用量の試験化合物で、37℃で６時間処理した。次いで、好適な基質と共にインキュベートした後に放出された光を測定することによって、細胞内に存在するルシフェラーゼ活性の量を決定する。用量反応曲線を作成し、それからＥＣ５０値を推定した。そして、それからデキサメタゾン（100%）に対する最大反応を計算する。
【０２７１】
実施例１〜３８の化合物は、このアッセイで ＜25% の最大反応を示した。
【０２７２】
実施例２、３、５、７〜１３、１９Ａ〜２５、２７〜３０及び３２〜３８の化合物は、このアッセイで ＜10% の最大反応を示した。
【０２７３】
プロゲステロン受容体活性のアッセイ
ＣＶ−１細胞が 80% コンフルエンスの密度になったＴ２２５フラスコをＰＢＳで洗浄し、0.25% トリプシンを用いてフラスコから剥離し、Sysmex KX-21N を用いて計数した。10% ハイクローン、2mM L−グルタミン酸塩及び 1% Pen/Strep を含有するＤＭＥＭ中に細胞を希釈して 140細胞/μl となし、10% PRb-BacMam 及び 10% MMTV-BacMam で形質導入した。化合物を必要濃度で含有する白色 Nunc 384 ウェルプレートの各ウェルに、70 ml   の懸濁細胞を分配した。24時間後に 10μl の Steady Glo をプレートの各ウェルに加えた。プレートを暗所で 10分間インキュベートした後、それらを Viewlux リーダーで読み取った。用量反応曲線を作成し、それからｐＥＣ５０値を推定した。
【０２７４】
実施例２、４〜６、８、１０Ａ〜１１Ｂ、１４、１８Ａ、１８Ｂ、２０Ａ〜２３Ｂ、２５〜２８、２９Ｂ、３０、３２、３４及び３８の化合物のｐＥＣ５０値は、このアッセイで ＜８ であった。
【０２７５】
明細書及び請求項の全体を通して、文脈が別のことを要求しない限り、「含む(comprise)」という用語、並びに「comprises」及び「comprising」などの変化は、記載した整数若しくは手段又は整数の群を包含することを意味するが、他の何れかの整数若しくは手段又は整数若しくは手段の群を除外することを意味するものではないことが理解される。
【０２７６】
この明細書及び請求項が構成要素をなす出願は、任意の後願に関して優先権のための基礎として使用することができる。このような後願の請求項は、本明細書に記載された任意の特色又は特色の組み合わせを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法又は使用クレームの形を取ってよく、一例としてかつ制限なしに、本願の請求項を包含することができる。
【０２７７】
この出願に記載した特許及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2009515844.tif 000100
2009515844.tif 000101
2009515844.tif 000102
2009515844.tif 000103