(57)【要約】  特定の新規な置換イミダゾール４−カルボキサミドは、ヒトコレシストキニン受容体のリガンドであり、特に、ヒトコレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）の選択的リガンドである。従って、それらは、肥満症及び糖尿病等の、ＣＣＫ−１Ｒの調節に反応する疾患及び障害の治療、制御又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009533445.tif 000048
（式中、ＸはＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（１０）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ５及びＲ６、若しくはＲ６及びＲ７はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群から独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１６は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、及び
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、フェニル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１０は、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで各アリール及びヘテロアリール環は置換されていないか、又は１〜４個のＲ１４置換基で置換され；
各Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで４〜８員の複素環は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、そしてアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１４は
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、
（６）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１３）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２４）−Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、及び
（２８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、そして、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１２、
（５）−ＣＯＲ１３、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１２、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜６個の置換基で置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；そして
各ｑは、独立して１、２、３又は４である）で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ８が水素である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ＸがＣＲ１６である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ９が水素である、請求項４記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１０がナフタレンである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１０がキノリンである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ９が、水素、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２からなる群から独立して選択され、ここでアルケン及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化２】
2009533445.tif 000049
（式中、ＹはＮ又はＣＲ１４であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（１０）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで、Ｒ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで４〜８員環は置換されていないか、又は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ９は、
（１）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、及び
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、からなる群から独立して選択され；
ここでアルケン及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、そしてアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで４〜８員の複素環は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１４は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、
（６）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１３）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２４）−Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、及び
（２８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１２、
（５）−ＣＯＲ１２、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１２、からなる群から独立して選択され；
各ｍは、独立して０、１、２、３又は４であり；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
各ｐは、独立して０、１、２又は３であり；そして
各ｑは、独立して１、２、３又は４である）で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ｐが０である、請求項９記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式ＩＶ：
【化３】
2009533445.tif 000050
（式中、ＹはＮ又はＣＲ１４であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（１０）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又は、Ｒ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで４〜８員環は置換されていないか、又は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１６は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、及び
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、フェニル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで４〜８員の複素環は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１４は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、
（６）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１３）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２４）−Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、及び
（２８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１２、
（５）−ＣＯＲ１２、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１２、からなる群から独立して選択され；
各ｍは、独立して０、１、２、３又は４であり；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
各ｐは、独立して０、１、２又は３であり；そして
各ｑは、独立して１、２、３又は４である）で表される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
ｐが０である、請求項１１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
（１）３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸、
（２）３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸、
（３）３−（（３Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（４）３−［１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸、
（５）（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジンカルボン酸，トリフルオロ酢酸塩、
（６）（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−エチル−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩、
（７）Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジニル］カルボニル｝グリシン、
（８）｛［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジニル］メトキシ｝酢酸、
（９）３−（（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（１０）３−（（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、及び
（１１）（２Ｓ）−４−（４−カルボキシ−２−ナフチル）−１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペラジンカルボン酸からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸からなる群から選択される、請求項１３記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸からなる群から選択される、請求項１３記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
３−（（３Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸からなる群から選択される、請求項１３記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
３−［１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸からなる群から選択される、請求項１３記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
前記薬学的に許容される塩がトリフルオロ酢酸塩である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
医薬として用いるための、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
治療を必要とする対象においてコレシストキニン−１受容体によって媒介される疾患の治療又は予防に有用な薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
コレシストキニン−１受容体によって媒介される疾患が、肥満症、糖尿病又は肥満症関連疾患である、請求項２１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
肥満は、西側の社会においては主要な健康上の問題である。米国における約９７００万の成人が太りすぎ又は肥満である。現在、肥満は、その関連する健康上のリスクを減少するための治療を必要とする慢性病として認識されている。重大であり、生死にかかわり得る肥満に関連する医学的問題には、高血圧；２型糖尿病；血漿インシュリン濃度の上昇；インシュリン抵抗性；高インシュリン血症；グルコース耐性異常；脂質代謝異常；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；変形性関節症；閉塞性睡眠時無呼吸等の呼吸器合併症；胆のう炎；胆石症；痛風；胆石；胆のうの疾病；呼吸器の問題；精神障害（うつ病、摂食障害、身体の変形及び低い自己評価等）；動脈硬化症；心臓病；異常心リズム；狭心症；及び不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満は、更に、早死と関連し、そして、脳卒中からの死亡及び罹患率における有意な増加、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死と関連する。最近の研究は、肥満及び関連する健康上の危険が、小児及び青年にも影響を及ぼすことを見出した。疾病管理センターによれば、１５％の小児及び青年が太りすぎ又は肥満であり、１９７０年代の前半から２倍になっている。肥満の治療のための重要な成果には、体重の減少、及び心臓血管及び代謝性の健康を改善し、肥満に関連する死亡率及び罹患率を減少するための体重の管理が含まれる。５〜１０％の体重の減少が、実質的に、血中グルコース、血圧及び脂質濃度のような代謝の数値を向上し、死亡率及び罹患率を減少し得ることが示されている。
【背景技術】
【０００２】
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、中枢及び末梢神経系において、胃腸ホルモン、神経伝達物質及び神経調節物質として作用する脳消化管ペプチドである。ＣＣＫは、食餌に応じて、特に食餌中の脂肪又はタンパク質に応じて、十二指腸及び空腸の粘膜１−細胞から放出されることが知られている。いったん放出されると、ＣＣＫは消化を促進し、胆のうからの胆汁排泄の仲介、膵臓からの消化酵素の放出、幽門括約筋の調節による胃内容排出の調整、並びに迷走神経求心性神経を通じた中枢神経への神経シグナリングを含む、食物摂取を制御するために調整される多くの反応を起こす。神経細胞のＣＣＫは、ドーパミン作動性の神経伝達及び不安惹起作用の調節、並びに認知及び痛覚を含むＣＮＳ内での多くの現象を仲介すると信じられている。例えば、Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｃｏｒｗｉｎ，１９９４，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１５：７３１−７５５；Ｎ．Ｓ．Ｂａｂｅｒ，Ｃ．Ｔ．Ｄｏｕｒｉｓｈ，ａｎｄ  Ｄ．Ｒ．Ｈｉｌｌ，Ｐａｉｎ（１９８９），３９（３），３０７−２８；及びＰ．Ｄｅ  Ｔｕｌｌｉｏ，Ｊ．Ｄｅｌａｒｇｅ  ａｎｄ  Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（２０００），９（１），１２９−１４６を参照されたい。コレシストキニンは、２種の受容体サブタイプ、ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ１）及びＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ２）サブタイプを通じた多種多様なホルモン性及び神経調節性機能を仲介することが示されている（Ｇ．Ｎ．Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ａｎｄ  Ｊ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９１），３１：４６９−５０１を参照されたい）。ＣＣＫ−１及びＣＣＫ−２の両方の受容体サブタイプは、受容体の７回膜貫通型Ｇ−タンパク質結合スーパーファミリーに属する。多くの研究が、ＣＣＫが、ＣＮＳに対する迷走神経求心性による摂食後の満腹シグナルを中継するＣＣＫ−１受容体を通じた満腹効果を仲介することを示唆している。例えば、Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３（１９８１）ｐｐ．１０３６−１０３７；及びＪ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５７（１９９１）ｐｐ．１０７６−１０８０を参照されたい。ヒトにおいては、末梢のＣＣＫ−１受容体及び中枢のＣＣＫ−１のヌクレオチド配列は同じである。例えば、Ｓ．Ａ．Ｗａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７１３，ｐｐ．４９−６６を参照されたい。
【０００３】
コレシストキニン（ＣＣＫ）が胃内容排出を阻害し、ヒトを含む多様な種における満腹感を上昇させ、食物摂食の減少をもたらすことが報告されている（Ｍｏｒａｎ，Ｔ．Ｈ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００４，８２，１７５−１８０）。選択的ＣＣＫ１Ｒアンタゴニストは、ＣＣＫの食欲不振を起こす効果を無効にし、その結果、ヒトを含むいくつかの種において食物摂取及び食事量を増大させることが示されている（Ｂｅｇｌｉｎｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２８０，Ｒ１１４９−Ｒ１１５４）。逆に、ヒトを含む多様な種へのＣＣＫ１Ｒアゴニストの投与は食物摂取の減少をもたらす（Ｇｅａｒｙ，Ｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００４，８１，７１９−７３３）。その結果として、選択的な低分子量のＣＣＫ１Ｒアゴニストは、肥満症、及び糖尿病及び脂質代謝異常のような関連する代謝障害の治療及び予防に有用である（Ｗｏｏｄｓ，Ｓ．Ｃ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，Ｇ７−１３；Ｍｏｒａｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｋｉｎｚｉｇ，Ｋ．Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，Ｇ１８３−Ｇ１８８）。ヒトにおいては、多食症は、食後のＣＣＫの分泌の減少（Ｄｅｙｌｉｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，１００−１１６）、髄液中の低いＣＣＫ濃度（Ｌｙｄｉａｒｄ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９３，１５０，１０９９−１１０１）、及び中枢のＣＣＫ分泌レベルを反映し得るＴリンパ球中の低いＣＣＫ濃度（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｆ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９５，３７，５１−５６）と関連している。従って、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、多食症及び関連する摂食障害の治療、予防又は診断にも有用である。
【０００４】
ＣＣＫアゴニストは、胆のう収縮を刺激し、膵臓酵素分泌を刺激し、腸の血流を刺激し、腸の運動活動に影響を及ぼす（Ｒｅｈｆｅｌｄ，Ｊ．Ｆ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ＆  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆  Ｍｅｔａｂ．２００４，１８，５６９−５８６を参照されたい）。その結果として、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、胆のう炎（胆のうの炎症）及び胆石症（胆石）を含む（これらに限定されない）、胆のうに関連する障害の治療、予防又は診断に有用である。更に、ＣＣＫアゴニストは、膵臓に関連する障害の治療、予防又は診断に有用である。最終的に、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、胃腸管及び胃腸運動に関連する障害の治療、予防又は診断に有用である。
【０００５】
ＣＣＫ受容体は中枢神経系に豊富に存在し、アゴニストは、感情又は性的行動障害及び記憶障害の治療、予防又は診断に有用である（Ｉｔｏｈ，Ｓ．；ｅｔ．ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．１９９０，２１，２５７−２７６）。  更に、ＣＣＫアゴニストは、遅行性運動障害（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１９８８，１２，９０３−８１２；Ｂｉｇｎｏｎ，Ｅ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２８９，７５２−７６１）、パーキンソン病（Ｂｅｄｎａｒ，Ｌ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｇｅｎｉｃ  Ａｍｉｎｅ，１９９６，１２，２７５−２８４）、統合失調症及び精神病（Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｊ．Ｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９１，１２，２３２−２３６）の治療、予防又は診断に用いることができる。
【０００６】
肥満症及び肥満症に関連する障害の治療に有用なイミダゾール化合物は、ＷＯ０１／０８５７２３，ＷＯ０３／０４０１０７，ＷＯ０３／０６３７８１，ＷＯ０３／００７８８７，ＷＯ００４／０９４４０７，ＷＯ２００５／００９９７４，ＷＯ２００５／０４０１３０，ＷＯ２００５／０６３７１６，ＷＯ２００５／０９５３５４，ＵＳ２００５／００５４６７９，ＵＳ２００５／０１２４６６０，ＵＳ２００５／０１９７３７７，ＵＳ６，９６０，６０１，及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８２３−１８３８に開示されている。他のイミダゾール類は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２６３８−２６４５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４６５５−４６６８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３１６８−３１８５；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６３４−１６４７に開示されている。
【０００７】
前述した種々の薬物の不足は未解決であり、増強された効果と、所望でない副作用の少ない体重減少治療のための連続的な要求が存在する。本発明は、肥満症及び糖尿病を含む肥満症に関連する障害の治療及び予防に有用なＣＣＫ受容体アゴニスト、特に、コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）の選択的アゴニストを提供することにより、この問題を解決する。
【発明の開示】
【０００８】
従って、本発明の目的は、コレシストキニン−１（ＣＣＫ−１Ｒ）受容体の選択的アゴニストである置換イミダゾール４−カルボキサミドを提供することである。本発明の他の目的は、コレシストキニン−１受容体アゴニストであり、従って肥満症、糖尿病及び肥満症に関連する障害の治療に有用な、置換イミダゾール４−カルボキサミドを提供することである。本発明の他の目的は、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニスト、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とするほ乳類において、コレシストキニン−１受容体の活性化に応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防方法を提供することである。本発明の他の目的は、本発明の化合物及び医薬組成物を治療を必要とするほ乳類に投与することにより、肥満症、糖尿病及び肥満症に関連する障害の治療又は予防方法を提供することである。これら、及び他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。
【０００９】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2009533445.tif 000002
【００１１】
の新規な置換イミダゾール４−カルボキサミドに関する。
【００１２】
式Ｉで表わされる化合物は、コレシストキニン−１受容体リガンドとして効果的であり、特に、コレシストキニン−１受容体の選択的リガンドとして効果的である。それらはゆえに肥満症、糖尿病及び肥満症に関連する障害のようなコレシストキニン−１受容体の調節に応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とするほ乳類においてコレシストキニン−１受容体の調節に応答する障害、疾病又は病状を治療又は予防する方法にも関する。
【００１５】
本発明は、更に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とするほ乳類においてコレシストキニン−１受容体の調節に反応する障害、疾病又は病状を治療又は予防するのに有用な薬剤の製造における、本発明の化合物に使用に関する。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明は、コレシストキニン受容体調節因子として、特に選択的コレシストキニン−１受容体アゴニストとして有用な置換イミダゾール４−カルボキサミドに関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2009533445.tif 000003
【００１８】
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
式中、ＸはＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（１０）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ５及びＲ６、若しくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群から独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１６は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、及び
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、フェニル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但しＲ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１０は、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここで各アリール及びヘテロアリール環は置換されていないか、又は１〜４個のＲ１４基で置換され；
各Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで４〜８員の複素環は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１４は
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、
（６）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１３）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２４）−Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、及び
（２８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１２、
（５）−ＣＯＲ１３、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１２、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜６個の置換基で置換され；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；そして
各ｑは、独立して１、２、３又は４である。
【００１９】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、
式ＩＩ：
【００２０】
【化３】
2009533445.tif 000004
【００２１】
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
式中、ＸはＮ又はＣＲ１６であり；
ＹはＮ又はＣＲ１４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（１０）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群から独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１６は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、及び
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、フェニル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで４〜８員の複素環は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１４は
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、
（６）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１３）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２４）−Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、及び
（２８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１２、
（５）−ＣＯＲ１３、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１２、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜６個の置換基で置換され；
各ｍは、独立して０、１、２、３又は４であり；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
各ｐは、独立して０、１、２又は３であり；そして
各ｑは、独立して１、２、３又は４である。
【００２２】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、
式ＩＩＩ：
【００２３】
【化４】
2009533445.tif 000005
【００２４】
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
式中、ＹはＮ又はＣＲ１４であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（１０）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで４〜８員環は置換されていないか、又は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ９は、
（１）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、及び
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、からなる群から独立して選択され；
ここでアルケン及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで４〜８員の複素環は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１４は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、
（６）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１３）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２４）−Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、及び
（２８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１２、
（５）−ＣＯＲ１２、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１２、からなる群から独立して選択され；
各ｍは、独立して０、１、２、３又は４であり；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
各ｐは、独立して０、１、２又は３であり；そして
各ｑは、独立して１、２、３又は４である。
【００２５】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、
式ＩＶ：
【００２６】
【化５】
2009533445.tif 000006
【００２７】
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
式中、ＹはＮ又はＣＲ１４であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−ＳＣ１−６アルキル、
（７）−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（１０）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４は一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで４〜８員環は置換されていないか、又は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ９及びＲ１６は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、及び
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、フェニル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで４〜８員の複素環は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１４は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、
（６）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１３）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２４）−Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、及び
（２８）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、１〜６個のハロゲンで置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１２、
（５）−ＣＯＲ１２、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１２、からなる群から独立して選択され；
各ｍは、独立して０、１、２、３又は４であり；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
各ｐは、独立して０、１、２又は３であり；そして
各ｑは、独立して１、２、３又は４である。
【００２８】
一実施態様においては、ＸはＮ又はＣＲ１６である。このクラスのサブクラスにおいては、ＸはＮである。このクラスの他のサブクラスにおいては、ＸはＣＲ１６である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ＸはＣＨであるが、但し、Ｒ９は水素でない。
【００２９】
実施態様の他のクラスにおいては、ＹはＮ又はＣＲ１４である。このクラスのサブクラスにおいては、ＹはＮである。このクラスの他のサブクラスにおいては、ＹはＣＲ１４である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ＹはＣＨである。
【００３０】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４がそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。
【００３１】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、及び−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４がそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。
【００３２】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は、−ＯＨ、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル、フッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は、水素、ハロゲン及び−ＯＣＨ３から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は、水素、−ＯＣＨ３及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は水素である。
【００３３】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ２は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル、及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及びフッ素から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。他のサブクラスにおいては、Ｒ２は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。他のサブクラスにおいては、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。他のサブクラスにおいては、Ｒ２は水素である。
【００３４】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル、及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及びフッ素から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は、水素、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００３５】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ４は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及びフッ素から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ４は、水素、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。他のサブクラスにおいては、Ｒ４は水素である。他のサブクラスにおいては、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。他のサブクラスにおいては、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００３６】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２及びＲ３は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３がそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換される。実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２及びＲ３は、置換されていないか、又はハロゲン；−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル；及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ２及びＲ３がそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。
【００３７】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ３及びＲ４がそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、置換されていないか、又はハロゲン；−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル；及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４がそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換される。
【００３８】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ及び−ＳＣ１−６−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ３及びＲ４は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、そしてアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、そしてＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され、薬学的に許容される塩を含む。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、そしてＲ３及びＲ４は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、そしてＲ３及びＲ４は、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、テトラヒドロピラン環又はピロリジン環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、そしてＲ３及びＲ３は１，４−ジオキサン環を形成する。
【００３９】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ及び−ＳＣ１−６−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ２及びＲ３は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、そしてＲ２及びＲ３はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され、薬学的に許容される塩を含む。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は水素であり、そしてＲ２及びＲ３は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は水素であり、そしてＲ２及びＲ３は、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、テトラヒドロピラン環、又はピロリジン環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は水素であり、そしてＲ２及びＲ３は、１，４−ジオキサン環を形成する。
【００４０】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００４１】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル、フッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ５は、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、フッ素及び塩素から選択される。他のサブクラスにおいては、Ｒ５は、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択される。他のサブクラスにおいては、Ｒ５は−ＣＨ３から選択される。他のサブクラスにおいては、Ｒ５は水素である。
【００４２】
このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ６は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル、及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ６は、水素、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及びフッ素から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ６は、水素、−ＣＨ３及びフッ素から選択される。他のサブクラスにおいては、Ｒ６は、水素、−ＣＨ３及びフッ素である。他のサブクラスにおいては、Ｒ６は−ＣＨ３である。他のサブクラスにおいては、Ｒ６はフッ素である。他のサブクラスにおいては、Ｒ６は水素である。
【００４３】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ７は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル、及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ７は、水素及びフッ素から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ７は水素である。
【００４４】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ６及びＲ７は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ６及びＲ７がそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され、薬学的に許容される塩を含む。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ５は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ５は水素であり、Ｒ６及びＲ７は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ５は水素であり、そしてＲ６及びＲ７は、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、テトラヒドロピラン環又はピロリジン環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ５は水素であり、そしてＲ６及びＲ７は１，４−ジオキサン環を形成する。
【００４５】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、そしてＲ５及びＲ６は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ５及びＲ６がそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され、薬学的に許容される塩を含む。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ７は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ７は水素であり、そしてＲ５及びＲ６はジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ７は水素であり、そしてＲ５及びＲ６は、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、テトラヒドロピラン環又はピロリジン環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ７は水素であり、そしてＲ５及びＲ６は１，４−ジオキサン環を形成する。
【００４６】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８は−Ｃ１−６アルキルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８は、ハロゲン及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８はハロゲンである。このサブクラスのサブクラスにおいては、Ｒ８は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素からなる群から選択される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８は臭素である。
【００４７】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ９は、水素、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、フェニル、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル、アルケン、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、フェニル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいては、各Ｒ９は、水素、Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から独立して選択され、ここでアルケン及び（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ９は、水素、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２アリール及び−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、アルケン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）
ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される。このサブクラスのサブクラスにおいては、各Ｒ９は、水素、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）モルホリン、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＮＨＳＯ２シクロペンチルからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、アルケン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール置換基及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される。他のサブクラスにおいては、Ｒ９は−ＣＯ２Ｈである。
【００４８】
実施態様の他のクラスにおいては、ｑは１であり、Ｒ９はアルファ炭素上でピペラジン又はピペリジンアミド窒素と置換されている。
【００４９】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１０は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アリール及びヘテロアリール環は置換されていないか、又は、１〜４個のＲ１４置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１０はアリールである。このサブクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１０はフェニル及びナフタレンから選択される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１０はナフタレンである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１０はフェニルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１０はヘテロアリールである。このサブクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１０は、イソキノリン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから選択される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１０はキノリンである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１０は１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。
【００５０】
実施態様のクラスにおいては、各Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換され、又は、Ｒ１１及びＲ１２がそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複合環を形成し、ここで前記４〜８員の複合環は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１１は水素である。このサブクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１１は水素であり、そしてＲ１２は、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、置換されていないか、又は、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈからなる群から選択される１〜８個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１１は水素であり、そしてＲ１２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン及びテトラゾールからなる群から独立して選択される。
【００５１】
このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１３は水素又は−Ｃ１−６アルキルである。
【００５２】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１４は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルからなるからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで任意の（ＣＨ２）ｎ炭素原子は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜２個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいては、各Ｒ１４は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１３）２及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここでアルケン及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで任意の（ＣＨ２）ｎ炭素原子は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜２個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１４は、水素、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ここで任意の（ＣＨ２）ｎ炭素原子は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜２個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−ＣＯ２ＣＨ２アリール、−ＣＯ２Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２アリール）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｃ１−６アルキル）２及び−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）
ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで任意の（ＣＨ２）ｎ炭素原子は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜２個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨ２ＣＯ２Ｈから独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアリールは置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで任意の（ＣＨ２）ｎ炭素原子は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜２個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００５３】
このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ１４は、水素、Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２フェニル、−ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２テトラヒドロピラン、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨシクロプロピル、−ＣＯＮＨフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨテトラヒドロピラン、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）２及びテトラゾールからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換基は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでアルケン、アリール及びヘテロアリール置換基は置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで任意の（ＣＨ２）ｎ炭素原子は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜２個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ１４は、水素、−Ｃ（Ｏ）モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨシクロプロピル、−ＣＯＮＨフェニル、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換基は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでフェニル置換基は置換されていないか、又は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで任意の（ＣＨ２）ｎ炭素原子は置換されていないか、又は、オキソ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜２個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシ置換基は置換されていないか、又は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。他のサブクラスにおいては、一つのＲ１４は−ＣＯ２Ｈである。他のサブクラスにおいては、Ｒ１４は水素である。
【００５４】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１３及び−ＣＯ２Ｒ１２からなる群から独立して選択され、ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜６個の置換基で置換される。
【００５５】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１６は、水素、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、フェニル、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル、アルケン、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキル、複素環及びフェニルは置換されていないか、又は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、フェニル及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいては、各Ｒ１６は、水素、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルケン及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、フェニル及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ１６は、水素、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｃ（ＣＨ２）３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３及び−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、フェニル及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換される。このクラスの更に他の態様においては、各Ｒ１６は、水素、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３及び−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択され、但し、Ｒ９及びＲ１６の少なくとも１個が、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群から選択される場合には、アルキル及び−（ＣＨ２）ｎは置換されていないか、又は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、フェニル及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換される。
【００５６】
実施態様の他のクラスにおいては、各ｍは独立して０、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいては、ｍは０、１又は２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは２である。
【００５７】
実施態様の他のクラスにおいては、各ｎは独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８である。このクラスのサブクラスにおいては、各ｎは独立して０、１、２、３、４、５又は６である。このクラスのサブクラスにおいては、ｎは０、１又は２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは４である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは５である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは６である。
【００５８】
実施態様の他のクラスにおいては、各ｐは独立して０、１、２又は３である。このクラスのサブクラスにおいては、ｐは１、２又は３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは３である。
【００５９】
実施態様の他のクラスにおいては、各ｑは独立して０、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいては、ｑは１、２又は３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｑは３である。
【００６０】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１０はナフタレンであり、ｍは１であり、ｐは０である。
【００６１】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１０はキノリンであり、ｍは０であり、ｐは０である。
【００６２】
他の実施態様においては、式Ｉの化合物は、
（１）３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸、
（２）３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸、
（３）３−（（３Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（４）３−［１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸、
（５）（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジンカルボン酸，トリフルオロ酢酸塩、
（６）（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−エチル−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩、
（７）Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジニル］カルボニル｝グリシン、
（８）｛［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジニル］メトキシ｝酢酸、
（９）３−（（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（１０）３−（（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、及び
（１１）（２Ｓ）−４−（４−カルボキシ−２−ナフチル）−１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペラジンカルボン酸、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００６３】
この実施態様のクラスにおいては、式Ｉの化合物は、
（１）３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸、
（２）３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸、
（３）３−（（３Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、及び
（４）３−［１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００６４】
このクラスのサブクラスにおいては、式Ｉの化合物は、３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、式Ｉの化合物は、３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、式Ｉの化合物は、３−（（３Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、式Ｉの化合物は、３−［１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００６５】
実施態様の他のクラスにおいては、薬学的に許容される塩はトリフルオロ酢酸塩である。実施態様の他のクラスにおいては、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００６６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、コレシストキニン受容体リガンドとして効果的であり、特にコレシストキニン−１受容体の選択的リガンドとして効果的である。従って、それらは、肥満症、糖尿病及び肥満症関連疾患のようなコレシストキニン−１受容体の調節に応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。特には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、肥満症、糖尿病のようなコレシストキニン−１受容体の活性化に応答する疾患の治療、並びに胆石の治療に有用な、選択的コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）アゴニストである。
【００６７】
本発明の一態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるコレシストキニン−１受容体の調節に応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防方法を提供する。
【００６８】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における肥満症の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における食物摂取を減少する方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における満腹感を向上させる方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における食欲を減少する方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における胃内容排出を減少する方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における多食症の治療又は予防方法を提供する。
【００６９】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における糖尿病の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における脂質代謝異常の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における遅行性運動麻痺の治療又は予防方法を提供する。
【００７０】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における、過食、過食症、高血圧、血漿インシュリン濃度の上昇、インシュリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎臓癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈障害、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インシュリン抵抗症候群、性的及び生殖機能障害、不妊症、生殖機能不全症、多毛、肥満症関連胃食道逆流、ピックウィッキアン症候群、炎症、脈管構造の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、弱い背痛、胆のうの疾患、痛風、便秘、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、心臓肥大、左心室肥大からなる群から選択される肥満症関連疾患の治療又は予防方法を提供する。
【００７１】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるアルツハイマー病の治療を含む認知症及び記憶障害の治療又は予防方法を提供する。
【００７２】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における痛みの治療又は予防方法を提供する。
【００７３】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする被検者における胆石症（胆石）の治療又は予防方法を提供する。
【００７４】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における胆のう炎（胆のうの炎症）の治療又は予防方法を提供する。
【００７５】
本発明は、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを、肥満症の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療又は予防上有効量と併用して投与することによる肥満症の治療又は予防方法にも関する。本発明は、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを、糖尿病の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療又は予防上有効量と併用して投与することによる糖尿病の治療又は予防方法にも関する。本発明は、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを、肥満症関連障害の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療又は予防上有効量と併用して投与することによる肥満症関連障害の治療又は予防方法にも関する。
【００７６】
本発明の他の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、及び薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする対象におけるコレシストキニン−１受容体により仲介される疾患の治療、予防又は抑制に有用な薬剤の製造のための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明の更に他の態様は、コレシストキニン−１受容体により仲介される疾患の治療又は予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストの使用であって、前記疾患が、治療を必要とする対象における肥満症、糖尿病及び肥満症関連疾患からなる群から選択される。
【００７９】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする対象における胆石の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明の他の態様は、治療を必要とする対象における脂質代謝異常の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明の他の態様は、治療を必要とする対象における過食症の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明の他の態様は、治療を必要とする対象における便秘の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療を必要とする対象における過敏性大腸症候群の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。
【００８０】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする対象における、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療、制御、予防に有用な薬剤の製造のための、治療に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのコレシストキニン−１受容体アゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩、及び治療に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、及びＮＫ−１アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのコレシストキニン−１受容体アゴニスト、及び治療に有効な量の薬剤、を一緒に又は別個に含む、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防のための薬剤を製造するための、治療に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのコレシストキニン−１受容体アゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩及びエステル、及び治療に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、及びＮＫ−１アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害における、同時又は別個又は連続的な使用のための併用製剤としての治療に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのコレシストキニン−１受容体アゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩、及び治療に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、及びＮＫ−１アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤を含む製品に関する。
【００８１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物はキットで提供され得る。このようなキットは、通常、投与のための投与形態における活性化合物を含む。投与形態は、１日以上のコースの間の、１日に１、２、３、４、５又は６回のような規則的な間隔で患者へ投与する時に有益な効果を得ることができるように、活性化合物の十分な量を含む。好ましくは、キットは、体重減少（例えば、肥満症を治療するため）のための投与形態の使用、及び指定された時間に消費される量を示す説明書を含む。
【００８２】
本発明を通じて、以下の用語は以下の意味を有する。
【００８３】
「アルキル」なる用語、ならびに接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルは、示された数の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基及び置換基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等が含まれる。
【００８４】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２ −メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００８５】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの具体例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００８６】
「アルコキシ」なる用語は、少なくとも１個のエーテル結合を有し、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい指定された長さのアルキル鎖を意味する。アルコキシの具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、メチルメトキシ、メチルエトキシ、メチル−１−プロポキシ、メチル−２−プロポキシ、エチル−２−メトキシ、エチル−１−メトキシ等が含まれる。
【００８７】
「ハロゲン」なる用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００８８】
「Ｃ１−４アルキルイミノイル」なる用語は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００８９】
「アリール」なる用語は、少なくとも１個の環が芳香族である、炭素原子のみを含む単環式又は二環式芳香環を含む。アリールの具体例には、フェニル及びナフタレンが含まれる。
【００９０】
「ヘテロアリール」なる用語には、少なくとも１個の環が芳香族である、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式芳香環が含まれる。これらの具体例には、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一実施態様においては、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。二環式ヘテロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンズイソジアゾール、トリアゾロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
「シクロアルキル」なる用語には、炭素原子のみを含む、単環式又は二環式非芳香環が含まれる。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香複素環を含むことを意味する。ヘテロシクロアルキルの具体例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサンが含まれるがこれらに限定されない。
【００９３】
「５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環」なる用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香属複素環又は縮環芳香環を意味し、フリル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
前記に定義した特定の用語は、前記式中に１回以上出現し、このような出現において、各用語は独立して定義され、従って、例えば、ＮＲ４Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３等を表わす。
【００９５】
「対象」なる用語は、ほ乳類を意味する。「ほ乳類」なる用語の一実施態様は、「ヒト」であり、前記ヒトは男性又は女性のいずれかである。本発明の化合物は、猫及び犬における肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防にも有用である。そのようなものとして、「ほ乳類」なる用語には、猫及び犬のような愛がん動物が含まれる。「治療を必要とするほ乳類」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって決定される、治療又は予防を必要とするほ乳類を意味する。
【００９６】
医薬組成物にあるように、「組成物」なる用語は、活性成分及び担体から製造される不活性成分、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、１種以上の成分の解離、又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用、に直接的又は間接的に由来する生成物を含むことを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される任意の組成物を含む。
【００９７】
コレシストキニン受容体「アゴニスト」は、コレシストキニン受容体と相互作用し、コレシストキニン受容体活性化の薬理学的又は生化学的応答を開始する内因性又は製剤原料又は化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト」の特性は、後述する機能的アッセイにより測定された。
【００９８】
本発明において、「結合親和性」は、化合物／薬物が、その生物学的標的に結合する能力、この例では式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物のコレシストキニン受容体に結合する能力を意味する。本発明の化合物についての結合親和性は、後述する結合アッセイで測定され、ＩＣ５０として表わされる。
【００９９】
「有効性」は、それらが、同じ数の受容体を占有し、同じ親和性を有する時でさえ、異なったアゴニストが生産する、反応性の相対的強度を表わす。有効性は、反応性の強度を表わす性質である。化合物の性質は２つのグループ、受容体（結合親和性）との関連の原因となるグループ、及び刺激（有効性）をもたらすグループに分類することができる。「有効性」なる用語は、アゴニストにより誘導される最大反応のレベルを特徴づけるために用いられる。全ての受容体のアゴニストが、最大反応と同一レベルの反応を誘導し得るとは限らない。受容体カップリングの有効性に依存する最大反応は、これは、薬剤の結合から受容体において続いて起こる現象に由来するが、所望の生物学的効果をもたらす。
【０１００】
特定の濃度における本発明の化合物についてのＥＣ５０及び「アゴニスト作用」として表される機能的活性は、後述する機能アッセイにおいて測定された。本発明のＣＣＫ１Ｒの活性な選択的アゴニストは５００ｎＭ以下のＩＣ５０、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０、更に好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０、最も好ましくは１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、ＣＣＫ２Ｒに対して、少なくとも１００倍、好ましくは１０００倍を超える選択性を有している。
【０１０１】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶは１個以上の不斉又はキラル中心を含んでおり、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体混合物、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物のような種々の立体異性の形態で存在し得る。本明細書で議論される病状の治療に有用な特性を有するか、そのような特性を有する化合物の製造に有用な中間体であれば、ラセミ及びジアステレオマー混合物を含む、本発明の中間体及び化合物の立体異性体形態、及びそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【０１０２】
一般に、鏡像異性体の１つは、他の鏡像異性体よりも生物学的に活性であろう。次いで、ラセミ混合物を、分割又はキラルクロマトグラフィーのような標準的条件を用いて各鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物を、それらの物理化学的相違に基づき、光学的活性な固定層を用いたキラルクロマトグラフィー及び／又は適切な溶媒からの分別結晶のような、当業者に周知の方法によって個々のジアステレオマーに分離することができる。必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬から導かれた、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶によって、絶対立体化学を決定することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用、鏡像体混合物の適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモシャーの酸塩化物のようなキラル補助物）との反応によるジアステレオマー混合物への変換、ジアステレオマー異性体の分離、及び個々のジアステレオマー異性体の対応する純粋な鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）によって分離することができる。また、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の任意の立体異性体は、公知の絶対配置を有する光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【０１０３】
本発明は、二重結合のＥ及びＺ幾何異性体及びそれらの混合物を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の全てのこのような異性体形態を含む。本発明の多数の化合物及びそれらの中間体は、互変異性を示し、その結果、特定の条件下で種々の互変異性形態で存在し得る。「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギーバリアーを通じて相互変換可能な種々のエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互変換が含まれる。プロトン互変異性体の特定の具体例は、環窒素の間で水素が移動するイミダゾール部分である。結合価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換が含まれる。このような全ての互変異性形態（例えば、全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態）は本発明の範囲内にある。本明細書に記載の構造式のいずれかにおける任意の特定の互変異性形態の描写は、その形態に関して限定されることを意図しないが、全体の互変異性のセットの代表であることを意図する。
【０１０４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその中間体と同一であるが、１個以上の原子が天然に通常に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された、同位体的に標識された化合物をも含む。本発明の中間体又は化合物に組み入れることのできる同位体の具体例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が含まれる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩、前記化合物の水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体的に標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの製造及び検出の容易性のために特に好ましい。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体を用いた置換は、代謝安定性（例えば、生体内での半減期の上昇又は薬剤要求量の減少）がより高く、特定の治療的利点をもたらすことができ、それ故にある環境において好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）にとって有用である。本発明の同位体的に標識された化合物は、非同位体的標識試薬を同位体的標識試薬と置換することによって、本明細書のスキーム及び／又は実施例に開示された方法に類似する以下の工程により製造することができる。
【０１０５】
本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和物及び水、エタノール、イソプロパノール等の溶媒和物の形態で存在し得、非溶媒和物及び溶媒和物の両方の形態は本発明の範囲に含まれる。本発明の方法の態様において用いるための溶媒は薬学的に許容される溶媒であるべきである。本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形、結晶、含水結晶及び非晶質形態、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０６】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（Ｉ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【０１０７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が含まれる。特に好ましくはクエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。本明細書で用いる場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、塩酸塩等の薬学的に許容される塩をも含むことが理解される。
【０１０８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物はコレシストキニン受容体リガンドであり、それ自体、１種以上のコレシストキニン受容体の調節に応答する疾患、障害又は病状の治療、制御又は予防に有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、コレシストキニン−１受容体の活性化に応答する疾患、障害又は病状の治療、制御又は予防に有用な、コレシストキニン−１受容体アゴニストとして作用する。このような疾患、障害又は病状には、肥満症（食物摂取の減少、食欲抑制、代謝速度の上昇、満腹感の増加、炭水化物渇望の減少、胃内容排出の減少により）、糖尿病（グルコース耐性の増強、インシュリン抵抗性の低下による）、多食症、及び関連する摂食障害、脂質代謝性異常、高血圧、高脂血症、変形性関節症、癌、胆石、胆石症、胆のう炎、胆のう疾患、睡眠時無呼吸症、うつ病、不安、強迫、神経症、過敏症大腸症候群、炎症性大腸症候群、便秘、痛み、アルツハイマー病の治療を含む神経防護及び認知及び記憶増強、が含まれるが、これらに限定されない。これらの疾患、病状及び障害には、発現からの肥満症又は過体重状態を治療するため、又は健康な体重を維持するため、ウェートコントロール又は管理が必要な、非肥満過体重病状及び正常な体重条件もが含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物及び組成物は、肥満症及び肥満症関連障害等の過剰食物摂取と関連する障害の治療又は予防に有用である。本明細書における肥満症は、遺伝的又は環境のいずれかの任意の原因によるかもしれない。
【０１１０】
本明細書における肥満症関連障害は、肥満症に原因するか、由来する。肥満症関連障害の具体例には、過食、過食症、多食症、高血圧、２型糖尿病、血漿インシュリン濃度の上昇、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、グルコース耐性異常、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌、変形性関節症、閉塞性無呼吸症、胆石症、胆のう炎、胆石、痛風、胆のう疾患、心拍リズムの異常及び不整脈、心筋梗塞、冠状動脈障害、狭心症、突然死、脳卒中、メタボリックシンドローム、心理的障害（うつ病、摂食障害、ゆがんだ体重、及び低い自己評価）、及び代謝活性の減少又は全ての除脂肪体重の割合としての安静時エネルギー消費の減少を示す病理的状態、例えば、急性リンパ性白血病を患っている子供が含まれる。肥満症関連障害の更なる具体例は、多嚢胞性卵巣障害、不妊症、男性における不妊、女性における多毛症機能不全のような性及び生殖機能不全、肥満症関連胃食道逆流のような胃腸運動障害、肥満症換気低下症候群（ピックウィッキアン症候群）、心臓血管障害のような呼吸器障害、脈管構造の炎症のような炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、軽い背痛、胆のう疾患、痛風及び腎臓癌である。更に、本発明の化合物は、体重の減少又は食物摂取の減少が望ましい、任意の病状の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、アルツハイマー病のような認識及び記憶を増強させることが好ましいあらゆる病状の治療に有用である。更に、本発明の組成物は、左心室肥大の危険を減少するような、肥満症の二次転帰の危険の減少の治療にも有用である。従って、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、特にそれらの治療的有効量を、治療を必要とする動物に投与することを含む、ＣＣＫ−１受容体アゴニストによって調節されるこのような疾患、病状及び／又は障害の治療又は予防方法を提供する。
【０１１１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶによって包含されるいくつかのアゴニストは、コレシストキニン−２−受容体ＣＣＫ−２Ｒ（ＣＣＫ−Ｂ受容体としても知られる）に対して、コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）の高い選択的親和性を示す。このことにより、肥満症、糖尿病及び肥満症関連障害の予防又は治療に特に有用な本発明の化合物は、ＣＣＫ−２受容体よりも、ＣＣＫ−１受容体に対して少なくとも５００倍選択的である。
【０１１２】
Ｘ症候群としても知られる「メタボリックシンドローム」なる用語は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ．３５６−３５９に定義されている。端的にはヒトが、以下の症状、すなわち、腹部の肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高い空腹時血漿グルコースの３つ以上を有する場合、ヒトはメタボリックシンドロームを有するとして定義される。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０１１３】
本明細書で用いる場合、「糖尿病」なる用語には、インシュリン依存性糖尿病（すなわち、１型糖尿病としても知られるＩＤＤＭ）、及びインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、２型糖尿病としても知られるＮＩＤＤＭ）の両方が含まれる。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節するインシュリンの絶対的不足の結果である。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、非インシュリン依存性糖尿病）は、正常であるか、又は上昇したレベルのインシュリンでさえ生じ、又はインシュリンに対して適切に応答する組織の無能力の結果であると思われる。ほとんどの２型糖尿病も肥満である。本発明の組成物は、１型及び２型糖尿病の両方の治療に有用である。組成物は、特に２型糖尿病の治療に効果的である。本発明の化合物又は組み合わせは、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【０１１４】
糖尿病の治療は、糖尿病を治療するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。治療による１つの結果は、グルコース濃度の上昇を伴う対象におけるグルコース濃度の減少であってもよい。治療による他の結果は、血糖コントロールの改善であってもよい。治療による他の結果は、インシュリン濃度の上昇を伴う対象におけるインシュリン濃度の減少であってもよい。治療による他の結果は、血漿トリグリセリドの上昇を伴う対象における血漿トリグリセリドの減少であってもよい。治療による他の結果は、ＬＤＬコレステロールの高い濃度を伴う対象におけるＬＤＬ濃度の低下であってもよい。治療による他の結果は、ＨＤＬコレステロールの低濃度を伴う対象における、ＨＤＬコレステロールの上昇であってもよい。他の結果は、治療を必要とする対象における、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の減少であってもよい。治療による他の結果は、インシュリン感受性の上昇であってもよい。治療による他の結果は、グルコース耐性異常を伴う対象におけるグルコース耐性の改善であってもよい。治療による他の結果は、上昇したインシュリン抵抗性又はインシュリン濃度の上昇を伴う対象におけるインシュリン抵抗性の低下であってもよい。他の結果は、上昇したトリグリセリドを伴う対象におけるトリグリセリドの減少であってもよい。更に他の結果は、ＬＤＬコレステロール、非−ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール又は他の脂質検体プロフィールの改善であってもよい。
【０１１５】
糖尿病の予防は、糖尿病の危険を有する対象において糖尿病の発症を予防するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。
【０１１６】
「肥満症」は、体脂肪が過剰である状態である。肥満症の操作的定義は、平方メートルの伸長に対する体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される、肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいている。「肥満症」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、他の点では健康な対象である状態、又は２７ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、少なくとも１種の併存疾患を有する対象である状態を意味する。「肥満の対象」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、他の点では健康な対象であり、又は２７ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、少なくとも１種の併存疾患を有する対象である。「肥満症の危険にある対象」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、他の点では健康な状態である対象、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、少なくとも１種の併存疾患を有する対象である。
【０１１７】
肥満症に関連する危険の上昇は、アジアでは低い肥満度指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジアの国では、「肥満症」は、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症関連性併存疾患を伴う対象が、体重の減少を必要とするか、体重減少により改善されると考えられる２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジアの国々では、「肥満症の対象」は、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症関連性併存疾患を伴い、体重の減少を必要とするか、体重減少により改善されると考えられる２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象を意味する。アジア−太平洋においては、「肥満症の危険にある対象」は、２３ｋｇ／ｍ２を超え、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
【０１１８】
本明細書で用いる場合、「肥満症」なる用語は、肥満症の前記定義の全てを包含することを意図する。
【０１１９】
肥満症誘導性又は肥満症関連併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病−２型、グルコース耐性異常、異常な空腹時グルコース、インシュリン抵抗性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィッキアン症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、整形外科障害、変性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、併存疾患には高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、グルコース耐性異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満症関連状病状が含まれる。
【０１２０】
肥満症及び肥満症関連障害の治療は、本発明の化合物又は組み合わせを投与して、肥満症対象の体重を低減又は維持することを意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与直前における対象の体重と比較した肥満対象の体重の減少であってもよい。治療の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果としての以前に失われた体重の再獲得の予防であってもよい。治療の更に他の結果は、肥満症関連疾患の発生及び／又は重症度の低下であってもよい。この治療は、治療を必要とする患者での総食物摂取の低下、あるいは炭水化物又は脂肪等の食事の具体的な成分の摂取の減少等の対象による食物又はカロリー摂取の減少；及び／又は栄養素吸収の阻害；及び／又は代謝速度低下の阻害；ならびに減量を好適に生じさせてもよい。この治療は、代謝速度の減少の阻害ではなく、又はそれに加えて代謝速度の上昇等の代謝速度の変化；及び／又は通常は体重の減少によって生じる代謝抵抗性の最小化を生じてもよい。
【０１２１】
肥満症及び肥満症関連障害の予防は、本発明の化合物又は組み合わせを投与して、肥満の危険がある対象の体重を低減又は維持することを意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での対象の体重と比較した肥満の危険性がある対象の体重の減少であってもよい。予防の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得の予防であってもよい。予防の更に他の結果は、肥満の危険がある対象における肥満発症の前に投与を行った場合での肥満発生の防止であってもよい。予防の他の結果は、肥満の危険がある対象における肥満発症の前に投与を行った場合での肥満関連障害の発生及び／又は重症度の低下であってもよい。更に、すでに肥満症である対象において治療を開始する場合、このような治療は、これらに限定されないが、動脈硬化、２型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、変形性関節症、高血圧、脂質代謝異常、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症のような肥満関連障害の発症、進行又は重症度を防止することができる。
【０１２２】
「投与」又は「投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする対象に投与することを意味すると理解すべきである。本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、このような治療又は予防を必要とする対象に、治療に有効な量の化合物を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与のための必要性は、周知の危険因子の使用によって決定する。
【０１２３】
本明細書で用いる場合「治療に有効な量」は、治療される障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、システム、対象、ほ乳類又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者に周知な障害を目的とする。本明細書で用いる場合、「予防に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、肥満症又は障害の危険のある対象において障害の発症を予防するための、組織、システム、対象、ほ乳類又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。個々の化合物の治療上又は予防上有効な量又は投与量は、最後の分析において、そのケースに責任のある医者によって決定されるが、治療されるべき正確な疾病、疾病の重大さ及び患者が患っている他の疾病又は病状、選ばれた投与経路、付随して患者が必要とする他の薬剤及び治療、及び医者の判断における他の要因に依存する。
【０１２４】
投与及び投与範囲
投与の任意の適切な形態を、対象又はほ乳類、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を供給するために用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼投与、肺投与、経鼻投与等を用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が含まれる。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、経口的又は局所的に投与される。
【０１２５】
用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与方法、治療される病状及び治療される病状の重症度に依存して変化し得る。このような投与は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１２６】
糖尿病及び／又は高血糖と一緒に、又は単独で肥満症を治療する場合、一般的に満足な結果は、好ましくは、単一投与又は１日に２〜６回の分割投与で、又は持続性形態で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を、１日投与量で約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ／動物の体重１ｋｇ用いた場合、得ることができる。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜３５００ｍｇである。この投与方式は、最適な治療反応をもたらすために調節することができる。
【０１２７】
糖尿病及び／又は高血糖、並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物が有用な他の疾患又は障害を治療する場合、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり、１日量、約０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回の分割投与、又は持続性形態で投与する場合に、一般的に満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合、一日の全量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。投与方法は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。
【０１２８】
脂質代謝異常、多食症及び胆石症を治療する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を、動物の体重１ｋｇあたり、１日量、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回の分割投与、又は持続性形態で投与する場合に、一般的に満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。投与方法は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。
【０１２９】
経口投与組成物を用いる場合においては、適切な投与範囲は、１日あたり、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、更に好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。経口投与については、組成物は、好ましくは０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０又は１５００ｍｇの活性成分を、治療される患者に対する投与の症状の調整のため、錠剤の形態において供給される。
【０１３０】
鼻腔内投与のための組成物を用いる場合、許容される鼻腔内製剤中、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の０．００１〜１０重量％の溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与のための鼻腔製剤を用いることができる。
【０１３１】
静脈投与のための組成物を用いる場合、適切な投与範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、更に好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。この投与方法は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。あるケースにおいては、これらの範囲外の投与量を用いることが必要である。
【０１３２】
眼の疾患の治療のために、許容される眼科用製剤中に０．００１〜１重量％の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の溶液又は懸濁液を含む眼投与用眼科製剤を用いてもよい。
【０１３３】
当然、本発明の化合物の予防又は治療の投与量の規模は、用いられる特定の化合物、投与方法、治療される病状、及び治療される病状の重症度によって変化する。それは、年齢、体重及び個々の患者の応答によっても変化するだろう。このような投与は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１３４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物が有用な疾患又は病状の治療／予防／抑制又は改善において用いられる他の薬剤と併用して用いることができる。このような他の薬剤は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物と、同時に、又は連続的に、それらを通常に用いる経路及び量で投与することができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加えて、このような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物に加え、１種以上の他の活性成分をも含むものが含まれる。別個に投与されるか、同じ医薬組成物中に含まれる、肥満症及び／又は糖尿病の治療又は予防のための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物と併用することのできる他の活性成分の具体例には、
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン、ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）；ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２等）、及びＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７及びＷＯ９７／２７８４７に開示された化合物のようなＰＰＡＲγアンタゴニスト；（ｉｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド類を含むインシュリン増感剤；
（ｂ）ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インシュリンデテミア（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インシュリンリスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）、インシュリングラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インシュリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２のようなインシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｃ）アセトヘキサミド；クロロプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミドのようなスルホニル尿素；
（ｄ）アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジマイシン−Ｑ；サルボスタチン；トレスタチン；テンダミステート；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４等のα−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及び他のスタチン類）、（ｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）等の胆汁酸吸収剤／金属イオン補獲剤；（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）のような増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、（ｉｖ）スタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド、エゼチミブ等のようなアゼチジノン、及びアバシミブ及びメリナミドのような（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤のようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖ）プロブコールのような酸化防止剤、（ｖｉ）ビタミンＥ、及び（ｖｉｉ）甲状腺ホルモンのようなコレステロール低下薬；
（ｆ）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブラートのようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等の他のフィブリン酸誘導体等のＰＰＡＲαアゴニスト、及びＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に開示されたようなＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｇ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｈ）ムラグリタザール、及び米国特許第６，４１４，００２号に開示された化合物のようなＰＰＡＲα／δアゴニスト；
（ｉ）ニコチンアゴニスト、又はバレニクリンのような部分的ニコチンアゴニスト、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、又は、たばこの消費の中止の目的に効果が証明されている他の活性成分；例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンのような抗うつ剤；ブスピロン又はクロニジンのような抗不安薬、等の禁煙薬；
（ｊ）（１）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び米国特許第５，５３６，７１６号及び第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び第２００２／０２２６３７号、及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８号に開示されたような、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）及び米国特許第５，５３２，２３７号、第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号、第ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、Ｗ００２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７、ＷＯ０５／０００８０９；及びＥＰＯ出願第ＥＰ−６５８５４６号、第ＥＰ−６５６３５４号、第ＥＰ−５７６３５７に開示されたもののようなカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド；（４）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンのような抗−肥満症セロトニン作動薬；（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ  ５９１１９Ａ、及び米国特許出願第５，７０５，５１５号、及び米国特許第５，４５１，６７７号、及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７号に開示されたもののようなβ３−アドレナリン受容体アゴニスト、（６）オーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート、及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／７７０９４号に開示されたもののような膵リパーゼ阻害剤；（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許第６，００１，８３６号、及びＰＣＴ  Ｐａｔｅｎｔ出願公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８号に開示されたもののような神経ペプチドＹ１アンタゴニスト；（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、及び米国特許第６，０５７，３３５号；第６，０４３，２４６号；第６，１４０，３５４号；第６，１６６，０３８号；第６，１８０，６５３号；第６，１９１，１６０号；第６，３１３，２９８号；第６，３３５，３４５号；第６，３３７，３３２号；第６，３２６，３７５号；第６，３２９，３９５号；第６，３４０，６８３号；第６，３８８，０７７号；第６，４６２，０５３号；第６，６４９，６２４号；及び第６，７２３，８４７号、ここに参照することによりその全体が組み込まれる；欧州特許第ＥＰ−０１０１０６９１号、及び第ＥＰ−０１０４４９７０号、及びＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８、ＷＯ９８／２５９０７、ＷＯ９８／２５９０８、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ９８／４７５０５、ＷＯ９８／４０３５６、ＷＯ９９／１５５１６、ＷＯ９９／２７９６５、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ０４／００２９８６及びＷＯ０４／０３１１７５号に開示されたもののような神経ペプチドＹ５アンタゴニスト；（９）ＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示されたようなメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、（１０）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本国特許出願第ＪＰ１３２２６２６９、及びＪＰ  ２００４−１３９９０９号に開示されたもののようなメラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＰＣＴ��許出願公開ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２及びＷＯ０２／５１８３８号に開示されたもののようなオレキシン−１受容体アンタゴニスト；（１３）フルクセチン、パロキセチン及びセルトラリン、及び米国特許出願第６，３６５，６３３号、及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１号に開示されたもののようなセロトニン再取り込み阻害剤；（１４）Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）のようなメラノコルチンアゴニスト；（１５）米国特許第６，４１０，５４８号、第６，２９４，５３４号、第６，３５０，７６０号、第６，４５８，７９０号、第６，４７２，３９８号、第６，３７６，５０９号及び第６，８１８，６５８；米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０１３７６６４号、第ＵＳ２００３／０２３６２６２号、第ＵＳ２００４／００９７５１号、第ＵＳ２００４／００９２５０１号；及びＰＣＴ出願公開ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０４／０２４７２０、ＷＯ０４／０７８７１６、ＷＯ０４／０７８７１７、ＷＯ０４／０８７１５９、ＷＯ０４／０８９３０７及びＷＯ０５／００９９５０号に開示されたもののような他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及び米国特許第３，９１４，２５０号、及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示されたもののような５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許第５，７３９，１０６号に記載されたもののような他のＣＣＫ−１（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン−放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子；（２４）ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／１５９０５号に開示されたもの、及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピぺリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））のようなヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラストのようなＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシンのようなＮＥ（ノルエピエフリン）輸送阻害剤；（２９）ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０号に開示されたような、グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）米国特許第５，５５２，５２４号、第５，５５２，５２３号、第５，５５２，５２２号、第５，５２１，２８３号、及び第ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０号に開示されていようなレプチン誘導体；（３２）［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５
に開示された化合物のようなＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（３３）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）のようなＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（３４）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、及びＰＣＴ出願公開ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されたもののようなＣＮＴＦ誘導体；（３５）シブトラミン、及び米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号及び第５，４３６，２７２号、米国特許出願公開第２００２／０００６９６４及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１号に開示されたもののようなモノアミン再取り込み阻害剤；（３６）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸及びＰＣＴ出願公開WO９９／００１２３号に記載されたもののようなＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子；（３７）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／１５８４５号、及び日本国特許出願公開ＪＰ２０００２５６１９０に記載されたもののような甲状腺ホルモンβアゴニスト；（３８）セルレニン及びＣ７５のようなＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレイル−エストロンのようなアシル−エストロゲン；（４４）イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４及びシタグリプチン；及び米国特許第６，６９９，８７１号、これを参照することにより本明細書に組み込まれる；及び国際特許出願公開ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６号、第ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１号に開示されたもののようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（４６）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；及び（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；及び（５０）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏ���ｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、及び米国特許第５，０２６，６８５号、第５，６０４，２０３号、第５，５７４，０１０号、第５，６９６，０９３号、第５，９３６，０９２号、第Ｕ６，０４６，１６２号、第６，０４６，１６７号、第６，０９３，６９２号、第６，２２５，４４５号、第５，６０４，２０３号、第４，００２，５３１号、第４，１７９，３３７号、第５，１２２，６１４号、第５，３４９，０５２号、第５，５５２，５２０号、第６，１２７，３５５、ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６に開示されたもの、これらを参照することにより本明細書に組み込まれる、のようなペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及び断片；（５１）ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹのような神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト；（５２）Ｂａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に開示されたような腎臓ペプチド（ＰＰ）、及び１２２９Ｕ９１のような他のＹ４アゴニストのような神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト；（５４）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ、又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、及びそれらの薬学的に許容される塩のようなシクロ−オキシゲナーゼ−２阻害剤；（５５）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許第６，００１，８３６号；及びＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されたもののような神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト；（５６）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びＰＣＴ出願公開ＷＯ００／２１５０９に開示されたもののようなオピオイドアンタゴニスト；（５７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及びＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、及び米国特許第６，７３０，６９０号、及び米国出願公開第２００４−０１３３０１１号に記載されたもの、これらを参照することによりその全てが本明細書に組み込まれる、のような１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリ��；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニゾレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド、（８９）ニューロメジンＵ及びその類似体又は誘導体、（９０）オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体；（９１）米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号及び第５，６３７，６９９号；ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１��５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、９７／２１７０２及び９７／４９７１０に開示された化合物のようなニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；及び（９２）クネクサ（Ｑｎｅｘａ）、のような抗肥満剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明の化合物と併用して用いられる特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、クネクサ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドと組み合わせたロサルタンが含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む、ＷＯ０３／０７７８４７に開示されたもの；及び以下の、すなわち、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む、ＷＯ０５／０００８０９に開示されたもの；及び３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＡＣＣ−１／２阻害剤には、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及びその薬学的に許容される塩と有利に併用される。
【０１３９】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む、ＷＯ０５／０７７９０５に開示されるものが含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）］エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−硝酸：及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。更に、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、本発明の化合物と併用されて有利に用いられる。本発明において用いられるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当該技術分野において完全に開示されている。本発明の化合物と用いられる特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストには、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント（ａｐｅｒｐｉｔａｎｔ）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１４１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物と併用して用いることのできる他の抗肥満薬の具体例は、“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満症における神経ペプチドＹの役割はＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）に議論されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）に議論されている。
【０１４２】
本発明は、ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストを第二の活性成分と組み合わせて含む単一の薬学的投与製剤の投与、並びに、それぞれ別個の医薬製剤中における各活性剤の投与をも含む。別個の投与製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に投与することができ、又は離れた時間に互い違いに、すなわち組成物の他の成分の投与の前又は後に投与することができる。従って、本発明は、同時又は交互の治療の全てのこのような投与方法を含むと理解され、「投与」及び「投与する」なる用語は、それに従って説明される。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせの有利な薬学的効果が、実質的に同時に患者によって認識される限りは、これらの種々の方法での投与は、本発明の組成物に適している。各活性成分の標的とする血中濃度が実質的に同時に維持される場合、このような有益な効果が好ましく実現される。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせを１日１回の投与スケジュールで同時に投与することが好ましいが、ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストを１日１回、第二の活性成分を１日に１回、２回以上、又はＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストを１日に３回、第二の活性成分を１日に１回、２回以上のような投与スケジュールの変更は、本明細書に包含される。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分を含む単一の経口投与製剤が好ましい。単一の投与製剤は、複数の投薬を必要とする糖尿病又は肥満症の患者にとって考慮すべき重要なことであり、患者にとっての利便性をもたらすだろう。
【０１４３】
本発明の組み合わせにおける化合物は別個に投与してもよく、従って、本発明は、一体化されたキット形態における別個の医薬組成物にも関する。本発明のキットは２種の別個の医薬組成物を含み、第一の単一投与形態は、予防又は治療に有効な量のコレシストキニン−１受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩又はエステル、及び第一の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、第二の単位投与形態は、予防又は治療に有効な量の第二の活性成分又は薬剤、又はそれらの薬学的に許容される塩又はエステル、及び第二の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。一実施態様においては、キットは更に容器を含む。このようなキットは、錠剤又はカプセルのような固体経口製剤の配送に特に適している。このようなキットは、好ましくは多数の単一投与形態を含む。このようなキットは、それらを使用するためにの投与指導を有するカードを含んでもよい。このようなキットの具体例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位投与形態の包装のために広く用いられている。所望であれば、例えば、投与形態を管理するため、治療スケジュールにおける日又は時間を指定できるよう、数字、文字又はカレンダー挿入部分を伴う他の印字の形態で、記憶補助具を提供してもよい。
【０１４４】
本発明の他の態様は、活性成分として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を含み、また、薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療成分を含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。
【０１４５】
組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈）、眼内（眼科用）、肺（鼻又は頬吸入）、又は経鼻投与用に適した組成物が含まれるが、あらゆるケースにおいて最も適した経路は、治療される病状の性質及び重症度、活性成分の性質に依存するだろう。それらは単一投与形態に都合よく存在し、薬学の分野における周知の任意の方法によって製造される。
【０１４６】
実用的な使用においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、活性成分として、通常の薬学の配合技術に従って、薬学的担体と均質に混合して併用される。担体は、経口又は非経口（静脈注射を含む）のような投与のために望ましい製造形態に依存する、多種多様の形態を取り得る。経口投与形態のための組成物の製造においては、通常の任意の薬学的媒体を用いることができ、懸濁液、エリキシル剤及び溶剤のような経口液剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色剤等が、例えば、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等の担体を用いることができ、液体製剤よりも固体製剤が好ましい。
【０１４７】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは、固形の薬学的担体が通常に用いられる典型的な経口投与単位形態の代表である。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は、単位重量の約２％〜約６０％である。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーにより経鼻的に投与することもできる。
【０１４８】
錠剤、丸剤、カプセル等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのようなバインダー；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、及びショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味料を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、前記タイプの材料に加え、脂肪油のような液状担体を含んでもよい。投与単位の物理的形態を修飾するために、種々の他の材料がコーティングとして存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方でコーティングされてもよい。活性成分に加え、シロップ又はエリキシルは、甘味料としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、チェリー及びオレンジフレーバーのような着香料を含んでもよい。
【０１４９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物は非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水の中で製造することができる。分散剤は、油中におけるグリセロール、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で製造することもできる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含む。
【０１５０】
注射に使用するのに適した医薬形態には、無菌の注射用溶液又は分散液の即席の準備のための無菌水溶液又は分散液及び無菌粉末が含まれる。全てのケースにおいて、形態は無菌であり、容易に注射針を通過する程度に流動性でなければならない。製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保存的でなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物性油脂を含む溶媒又は分散媒であってもよい。
【０１５１】
本発明の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、以下の特定の実施例によって詳細に説明する。更に、本明細書に記載された手順を用いることにより、当業者は、本明細書でクレームされる本発明の更なる化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例に説明される化合物は本発明として考慮される唯一の種を形成するとして解釈されない。実施例は、本発明の化合物の製造の詳細を更に説明する。当業者は、以下の製造方法の条件及び手順の公知の変形を、これらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。本発明の化合物は、一般に、本明細書で前述したように、それらの薬学的に許容される塩の形態で分離される。分離される塩に対応するフリーのアミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような適切な塩基を用いた中和、遊離したフリーのアミン塩基の有機溶媒への抽出、続いて蒸発によって生成することができる。このようにして分離したフリーのアミン塩基は、更に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の追加、及びその後の蒸発、沈殿又は再結晶によって、他の薬学的に許容される塩に変換することができる。特に示さない限り、温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量スペクトル分析によって測定した。
【０１５２】
「標準的ペプチドカップリング反応条件」なる用語は、ＨＯＢＴのような触媒の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰのような酸活性化試薬を用いる、カルボン酸とアミンとのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、所望でない反応を最小化するため、アミンとカルボン酸官能基についての保護基の使用は十分に立証されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準テキストに開示されている。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において通常に用いられる保護基であり、それらの除去条件は当業者に公知である。例えば、ＣＢＺはメタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中、パラジウム活性炭のような貴金属又はその酸化物の存在下、接触水素化によって除去することができる。潜在的に反応性の官能性の存在のために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺの除去は、酢酸中の臭化水素の溶液による処理、又はＴＦＡ及びジメチルスルフィッドの混合物による処理によって実現することもできる。ＢＯＣ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸又は塩化水素ガスのような強酸を用いて実施することができる。
【０１５３】
本発明の化合物の製造の記述において用いられる略語：
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）はｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、Ｂｎはベンジルであり、Ｂｕはブチルであり、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ’ｄは計算値であり、セライトはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニルであり、ｃ−ｈｅｘはシクロヘキシルであり、ｃ−ｐｅｎはシクロペンチルであり、ｃ−ｐｒｏはシクロプロピルであり、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡはジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、ｅｑは当量であり、ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは、電子スプレーイオン質量スペクトル分析であり、Ｅｔはエチルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ｇはグラムであり、ｈ又はｈｒは時間であり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホラミドであり、ＨＯＡｃは酢酸であり、ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔ又はＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ｈ、ｈｒ及びｈｒｓは、時間であり；ｉ−Ｐｒは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＣＣＫ−ｘＲはコレシストキニン受容体（ｘは数字である）であり、Ｌはリットルであり、Ｍはモルであり、Ｍｅはメチルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ｍｉｎは分であり、ＭＦは分子式であり、ｍｉｎは分であり、ｍｇはミリグラムであり、ｍＬはミリリットルであり、ｍｍｏｌはミリモルであり、ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーであり、ＭＳは質量スペクトルであり、Ｍｓはメタンスルホニルであり、ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、Ｎはノーマルであり、ｎ−Ｂｕは（ＣＨ２）３ＣＨ３であり、ｎ−Ｈｅｘは−（ＣＨ２）５ＣＨ３であり、ｎ−Ｐｅｎｔは−（ＣＨ２）４ＣＨ３であり、ｎ−Ｐｒは−（ＣＨ２）２ＣＨ３であり、ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラザンであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、Ｐｈはフェニルであり、Ｐｈｅはフェニルアラニンであり、Ｐｒはプロピルであり、ｉＰｒはイソプロピルであり、ｐｒｅｐ．は調製するであり、ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＰｙＢｒｏｐはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェートであり、ｒ．ｔ．又はｒｔは室温であり、ＳＣＦ  ＣＯ２  Ｓは  超臨界液状二酸化炭素であり、ｔ−Ｂｕは−Ｃ（ＣＨ３）３であり、ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、Ｔｆはトリフレート又はトリフルオロメタンスルホネートであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【０１５４】
反応スキーム１〜１０は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの本発明の化合物の合成において用いられる方法を示す。全ての置換基は、特に示さない限り前述の定義の通りである。
【０１５５】
本発明の主題である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの新規化合物の合成は、いくつかの同様の経路の１種以上によって実現することができる。本発明の化合物は、式ＶＩの化合物のようなジアリールイミダゾールカルボキサミド、及びＶＩＩのような置換ピペラジン、又はＶＩＩＩのようなピペリジンから、標準的なカップリング条件、それに続く追加の修飾によって製造することができる。これらの中間体の製造は以下のスキームに記載されており、Ｘ、Ｙ、及びＲ１〜Ｒ１６は前述で定義した通りである。
【０１５６】
【化６】
2009533445.tif 000007
【０１５７】
式ＶＩの中間体は文献において公知であるか、当業者によく知られている種々の方法によって製造することができる。文献（Ｊ．Ｈ．Ｍ．Ｌａｎｇｅ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８２３及びＩ．Ｋ．Ｋｈａｎｎａ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６３４）に開示された１の経路をスキーム１に示す。市販されているか、文献において公知のいずれかの、式１及び２の中間体を、カリウム又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基で処理し、ジアリールアミジン３を得る。アミジン３を、２−プロパノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドフランのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、メチル又はエチルブロモピルべートと一緒に加熱し、イミダゾール４を得る。それに続く、例えば水酸化リチウム又はナトリウムを用いたエステルの加水分解により、Ｒ１−８が前述したものである酸ＶＩを得る。
【０１５８】
【化７】
2009533445.tif 000008
【０１５９】
中間体ＶＩＩは、スキーム２に示すように、中間体５及び６から製造することができる。Ｌが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及びトリチル（Ｔｒ）のような適切な窒素保護基である中間体５は、市販されているか、文献において公知である。ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートであり、Ｒ２が前述した通りである中間体６は、市販されているか、文献公知であるか、当業者によく知られた方法によって製造される。中間体７は、Ｌ．Ｔｏｍａ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，４０１１−４０１７に概要が述べられた方法に従い、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、５及び６を一緒に加熱することによって製造することができる。また、中間体７は、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１４４及びＪ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８に概要が述べられた方法に従い、５及び６を、トルエン、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、触媒量のパラジウムＩＩ源及び三置換ホスフィンと加熱することにより製造することができる。冷却後、ラセミ中間体７を、エタノール／ヘキサン又は２−プロパノール／ヘプタンを含む溶媒混合物を用いて、キラルセルＡＤカラム又はキラルセルＯＤカラムのようなキラルクロマトグラフィーを用いることによって、純粋な鏡像異性体に分離することができる。次いで、７のＬ保護基を除去するが、Ｂｏｃの場合には、トリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素を用い、所望のアミン中間体ＶＩＩを得、ここでＲ９及びＲ１０は前述した通りである。
【０１６０】
【化８】
2009533445.tif 000009
【０１６１】
化合物Ｉａは、スキーム３に示すように、中間体ＶＩ及びＶＩＩから製造することができる。中間体ＶＩ及びＶＩＩは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを用いた、標準的なペプチドカップリング条件により室温で３〜４８時間カップリングされ、Ｒ１〜Ｒ１０が前述した通りの化合物Ｉａを得る。必要であれば、再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置のようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣにより、所望でない副生成物から生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として分離される。中間体の精製は、同様の方法で実施される。
【０１６２】
【化９】
2009533445.tif 000010
【０１６３】
中間体ＶＩＩＩは、スキーム４に示すように中間体８及び９から製造することができる。Ｌが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及びトリチル（Ｔｒ）のような適切な窒素保護基である中間体８は、市販されているか、文献中に公知であるか、又は当業者によく知られた種々の方法によって製造される。ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートであり、Ｒ１０が前述した通りである中間体９は、市販されているか、文献公知であるか、又は当業者によく知られた種々の方法によって製造される。中間体１０は、Ｍ．Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１２５５７に概要が述べられた方法に従い、８及び９をトルエンのような溶媒中、リチウムジシクロヘキシルアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下、触媒量のパラジウムＩＩ源及びトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのような三置換ホスフィンと一緒に加熱することにより製造することができる。カップリング後、中間体１０のＬ保護基を、Ｂｏｃの場合には、トリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素を用いて除去し、所望のアミン中間体ＶＩＩＩを得、ここでＲ１０は前述した通りである。 
【０１６４】
【化１０】
2009533445.tif 000011
【０１６５】
化合物Ｉｂ及びＩｃは、スキーム５に示すように、前述した中間体ＶＩ及びＶＩＩＩから製造することができる。中間体ＶＩ及びＶＩＩは、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、Ｎ−メチルイミダゾールのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルを用いた標準的なペプチドカップリング条件により室温で１〜１８時間カップリングされ、化合物Ｉｂを得る。次いで、化合物Ｉｂを例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、カリウムトリメチルシラノエートを用いて加水分解して、Ｒ１〜Ｒ１０が前述した通りの化合物Ｉｃを得る。必要であれば、スキーム３に記載した方法を用いて、化合物Ｉｃを所望でない副生成物から精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として分離される。中間体の精製は、同様の方法で実施される。
【０１６６】
【化１１】
2009533445.tif 000012
【０１６７】
Ｉｄを製造する追加の経路をスキーム６に示す。Ｌが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及びトリチル（Ｔｒ）のような適切な窒素保護基である中間体１１は、市販されているか、文献において公知である。中間体ＶＩ及び１１は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタンのような溶媒中、Ｎ−メチルイミダゾールのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルを用いた標準的なペプチドカップリング条件により室温で１〜８時間カップリングされ、化合物１２が得られる（Ｕｅｋｉ，Ｈ．；ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，７１０４）。次いで、メチルエステルは、例えば、メタノール又はエタノールのような溶媒中、水素化ホウ素リチウムを用いて還元し、アルコール１３を得る。アルコール１３は、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、無水酢酸及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基を用いた１３の処理により、アセテートで保護することができる。次いで、１４の窒素保護基を除去し、例えば、Ｌ＝Ｃｂｚの場合には、メタノール中で水素雰囲気下、パラジウムカーボンを用いて処理し、所望のアミン１５を得る。次いで、化合物Ｉｄは、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１４４及びＪ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８に概要が述べられた方法に従い、アミン１５とＲ１０Ｘ（６）とを、トルエン、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、触媒量のパラジウムＩＩ源及び三置換ホスフィンと加熱することにより製造することができる。次いで、アセテート保護基を、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムメトキシドを用いて除去し、所望のアルコール化合物Ｉｄを得る。必要であれば、スキーム３に記載した方法を用いて、生成物を所望でない副生成物から精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として分離される。中間体の精製は、同様の方法で実施される。
【０１６８】
【化１２】
2009533445.tif 000013
【０１６９】
あるケースにおいては、前記スキームに示される生成物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄ又は合成中間体を、Ｒ９又はＲ１０の置換基の操作により更に修飾してもよい。これらの操作には、当業者に通常に知られている還元、酸化、アルキル化、アリール化、縮合、アシル化、転位、保護、脱保護、置換及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。このような１つの例をスキーム７に示す。例えばエステルＩ６の加水分解は、水酸化リチウム又はナトリウムを用い、酸Ｉｅを与える。Ｉｅの更なる操作は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを用いた標準的なペプチドカップリング条件により行い、室温で３〜４８時間アミンで縮合することにより化合物Ｉｆを得る。
【０１７０】
【化１３】
2009533445.tif 000014
【０１７１】
生成物Ｉｇをもたらし得る更なる反応の他の具体例をスキーム８に示す。中間体１７は、例えば、最初にアルコールを、例えば、Ｎ，Ｎ−イソプロピルエチルアミンと、塩化メタンスルホニルを用いて対応するメシレートに変換し、次いで、メシレートを例えばアジ化ナトリウムを用いて処理をすることによってアジド１８に変換することができる。次いで、アジドを、例えば、パラジウム触媒の存在下、水素ガスを用いて対応するアミン１９に還元することができる。アミン１９を、例えば、酸塩化物２０を用いてアシル化しアミド２１を得ることができる。次いで、２１のメチルエステルを、例えば、水及びテトラヒドロフラン中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて加水分解し、化合物Ｉｇを得ることができる。アミン１９は、ＥＤＣ及びＨＯＢｔ、又は他の標準的カップリング条件を用いてアミド２１を得るための、カルボン酸を用いてアシル化することのできる有用な中間体である。また、アミン１９を、当業者に公知の種々の方法により標準的化学を用いて、スルホンアミド又は尿素に変換してもよい。
【０１７２】
【化１４】
2009533445.tif 000015
【０１７３】
生成物Ｉｈに導くことのできる更なる反応の他の具体例をスキーム９に示す。ピペリジン中間体２を、当業者に公知の多くの方法により容易に合成される出発材料を用いて、スキーム４の方法に従い合成する。２２のメチルエステルを対応する酸に加水分解し、続いて酸をクルチウス転位し、及びそれに続くイソシアネート中間体とベンジルアルコールとのトラッピングにより、Ｎ−カルボキシベンジルで保護されたアミン２３を得る。次いで、２３のシリル保護基を、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて除去し、得られたアルコールを、デスマーチンペルヨージナンを用いて酸化する。このアルコールを亜塩素酸ナトリウムを用いて更に対応する酸に酸化し、次いで、酸をメチルエステル２４に変換する。２４のピペラジン窒素の脱保護を、例えば、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を用いて実施し、次いで、得られたアミンを、ＨＯＢｔとＥＤＣのような標準的アミド結合カップリング条件を用いて酸ＶＩとカップリングし、化合物２５を得る。一級アミン２６を得るための２５のＮ−カルボキシベンジルの脱保護を、例えば、メタノールのような溶媒中、水酸化パラジウム又はパラジウムカーボンのような触媒の存在下に、水素ガスを用いて実施する。次いで、酸２７を用いたアミン２６のアシル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ＨＯＢｔとＥＤＣのような標準的なアミド結合形成反応条件を用いて実施することができる。次いで、得られたカップリング化合物を、テトラヒドロフランのような溶媒中、カリウムトリメチルシラノレート又は水酸化リチウム水溶液で処理することにより、所望の酸Ｉｈに変換する。
【０１７４】
【化１５】
2009533445.tif 000016
【０１７５】
Ｉｉのような生成物をもたらし得る更なる反応の他の具体例をスキーム１０に示す。ピペリジン２８は、当業者に公知の多くの方法により合成することができる。ピペリジン２８のエステルは、エステルからｔｅｒｔ−ブチル基を除去し、続いてテトラヒドロフラン中、ボランを用いた対応する酸の処理よりアルデヒド２９に変換することができる。次いで、得られたアルデヒド２９を、当業者に公知の多くの方法のいずれかを用いて、ホモロジー化することができる。このような１の方法は、テトラヒドロフランのような溶媒中、ｎ−ブチルリチウムのような塩基の存在下での、Ｈｏｒｎｅｒ  Ｅｍｍｏｎｓホスホネート試薬を用いたアルデヒド２９の処理を含む。得られたオレフィンの水素化は、また、ピペラジン窒素の脱保護をもたらし、中間体３０を得る。次いで、前記スキームに記載された標準的な方法を用いて、化合物３０を、中間体ＶＩとカップリングし、メチルエステルを加水分解し対応するカルボン酸Ｉｉを得ることができる。
【０１７６】
【化１６】
2009533445.tif 000017
【０１７７】
あるケースにおいては、反応を促進し、又は所望でない反応生成物を回避するために、前記反応スキームを実施する順番を変えることができる。以下の実施例は、本発明を十分に理解するために提供される。これらの実施例は、単なる実例であり、いかなる方法によっても、本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
【０１７８】
中間体１
１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１７９】
【化１７】
2009533445.tif 000018
【０１８０】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシフェニル）−４−メチルベンゼンカルボキサミジン
室温で、２．２ｍＬ（４．４ミリモル）の２．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中）の５．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．５２ｍＬ（４．０ミリモル）の３−エトキシアニリンを加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。反応混合物に、０．４７ｇ（４．０ミリモル）のｐ−トルニトリルの２．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得て、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２５５．２（Ｍ＋１）。
【０１８１】
工程Ｂ：エチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
１．１ｇ（４．０ミリモル）の工程Ａ由来の化合物及び０．８０ｇ（９．５ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中、０．６０ｍＬ（４．８ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、固体をろ過してろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチルの勾配、次いでヘキサン中４０％酢酸エチル）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３５１．２（Ｍ＋１）。
【０１８２】
工程Ｃ：１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
０．７５ｇ（２．１ミリモル）の工程Ｂ由来のエチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの１０ｍＬのテトラヒドロフラン、５ｍＬの水及び５ｍＬのメタノール中の溶液に、０．８０ｍＬ（４．０ミリモル）の５．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸（２．０Ｍ）を加え、反応混合物を中和した。減圧下での有機溶媒の除去後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３２３．３（Ｍ＋１）。
【０１８３】
中間体２
１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１８４】
【化１８】
2009533445.tif 000019
【０１８５】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２−フルオロ−４−メチルベンゼンカルボキシミダミド
２．２ｍｌ（４．４ミリモル）の２．０Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中）の１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、室温で０．５２ｍＬ（４．０ミリモル）の３−エトキシアニリンを加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。この反応混合物に、０．５４ｇ（４．０ミリモル）の４−フルオロ−４−メチルベンゾニトリルを加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を淡緑色の固体として得て、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２７３．２（Ｍ＋１）。
【０１８６】
工程Ｂ：エチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
工程Ａ由来の化合物及び０．８０ｇ（９．５ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中、０．６０ｍＬ（４．８ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を粘性のある黄色の油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３６９．２（Ｍ＋１）。
【０１８７】
工程Ｃ：１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
工程Ｂ由来の０．８１ｇ（２．２ミリモル）のエチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの１０ｍＬのテトラヒドロフラン、５ｍＬの水及び５ｍＬのメタノール中の溶液に、１．０ｍＬ（５．０ミリモル）の５．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩酸（２．０Ｍ）を加えて反応混合物を中和した。減圧下で有機溶媒を除去後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３４１．１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
中間体３
メチル４−（３−キノリニル）−２−ピペラジンカルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
【０１８９】
【化１９】
2009533445.tif 000020
【０１９０】
工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−キノリン−３−イルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート
３．５０ｇ（１４．３ミリモル）の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレートの１５０ｍＬの無水トルエン中の溶液に、１．６２ｍＬ（１１．９ミリモル）の３−ブロモキノリンを加えた。得られた溶液に窒素ガスを１５分間パージし、次いで、真空下に５分間パージした。次いで、１．５９ｇ（１７．６ミリモル）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、系を、再度真空下で２分間パージした。この溶液に、４４４ｍｇ（０．７１４ミリモル）の（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン及び３４２ｍｇ（０．５９５ミリモル）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを加え、系を真空下に少なくとも２分間パージした。次いで、混合物を窒素雰囲気下、９５℃で３．５時間加熱し、無水ジエチルエーテルに溶解し、セライト（登録商標）のプラグでろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して赤色の固体を得、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（３０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を用いて精製し、標題の化合物をラセミ混合物として得た。キラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ，６０％２−プロパノール／ヘプタン）により、Ｒ鏡像異性体（最初に溶出）及びＳ鏡像異性体（第二に溶出）を、それぞれ＞９９％鏡像体過剰率で得た。Ｓ鏡像異性体について、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，０．５５Ｈ）４．７８（ｓ，０．４５Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．１，０．５５Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１．５２（ｓ，５Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ３７２．３（Ｍ＋１）。
【０１９１】
工程Ｂ：メチル４−（３−キノリニル）−２−ピペラジンカルボキシレート，トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ由来の１．１６ｇ（３．１２ミリモル）のＳ鏡像異性体に、３０ｍＬのジクロロメタン及び３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。ＬＣ−ＭＳ（１８時間）により反応が完了した時に、溶液を減圧下に濃縮し、エチルエーテルで粉砕し、ろ過し、標題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ２７２．３（Ｍ＋１）。
【０１９２】
中間体４
（（２Ｒ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−イル）メチルアセテート
【０１９３】
【化２０】
2009533445.tif 000021
【０１９４】
工程Ａ：１−ベンジル３−メチル（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
０℃で、３．１８ｇ（９．８８ミリモル）の中間体１の７５ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、１．５ｍＬ（１９ミリモル）の１−メチルイミダゾール、次いで０．８０ｍＬ（９．９ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。得られた混合物を、２０分かけて、徐々に室温にまで加温しながら攪拌し、次いで、０℃に再冷却した。次いで、２．３９ｇ（８．５９ミリモル）の１−ベンジル３−メチル−（３Ｒ）−ピペラジン−１，３−ジカルボキシレートの２５ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液を加え、反応混合物を１時間かけて室温に加温した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を用いて反応を停止し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製システム（シリカゲル、ヘキサン中、４０〜５０％酢酸エチルの勾配）により精製し、標題の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ５８３．５（Ｍ＋１）。
【０１９５】
工程Ｂ：ベンジル（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
０℃で窒素雰囲気下、４．１０ｇ（７．０４ミリモル）の工程Ａ由来の１−ベンジル３−メチル（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１，３−ジカルボキシレートの７５ｍＬの無水メタノール中の溶液に、４６０ｍｇ（２１．１ミリモル）の水素化ホウ素リチウムを加えた。追加の４６０ｍｇ（２１．１ミリモル）の水素化ホウ素リチウムを、３時間にわたって１時間ごとに反応混合物に加え、最終の添加後、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、反応を停止し、それに続き減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中、６５％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ５５５．２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
工程Ｃ：ベンジル（３Ｒ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
３．４０ｇ（６．１３ミリモル）の工程Ｂ由来のベンジル（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの６０ｍＬの無水ジクロロメタン中の撹拌溶液に、２．３０ｍＬ（１３．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１．２０ｍｌ（１２．２ミリモル）の無水酢酸及び４．０ｍｇ（０．３０ミリモル）の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させた。水層を分離し、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製システム（シリカゲル、ヘキサン中、５０〜７５％酢酸エチルの勾配）により精製し、標題の化合物を無色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ５９７．２（Ｍ＋１）。
【０１９７】
工程Ｄ：（（２Ｒ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−イル）メチルアセテート
３５０ｍｇ（０．３３０ミリモル）の１０％のパラジウムカーボンに、３．５５ｇ（５．９５ミリモル）の工程Ｃ由来のベンジル（３Ｒ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレートの５０ｍＬの無水メタノール中の溶液を加えた。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、４０ｐｓｉで２時間撹拌し、次いで、セライト（登録商標）のプラグでろ過した。プラグをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下に濃縮し、標題の化合物を無色の泡状物質として得て、これは、更に精製することなく用いた。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６８−５．８１（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．５９（ｍ，３Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ４６３．５（Ｍ＋１）。
【０１９８】
中間体５
メチル−３−ブロモ−１−ナフトエート
【０１９９】
【化２１】
2009533445.tif 000022
【０２００】
工程Ａ：メチル３−ニトロ−１−ナフトエート
０℃で、窒素雰囲気下、２２．０ｇ（０．１０１ミリモル）の３−ニトロ−１−ナフタレン−カルボン酸（Ｄｕｆｆｙ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔａｌ．，ｉｎＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３７３０−３７４５に記載された方法に従って製造）の１Ｌの無水ジクロロメタン中の懸濁液に、９．８ｍＬ（０．１１モル）の塩化オキサリル、次いで、０．８０ｍＬ（１０ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を、ガスの放出が停止するまで３時間かけて徐々に室温にまで加熱し、得られた均一な溶液を減圧下に濃縮し、全ての揮発性成分を除去した。次いで、残渣を１Ｌの無水ジクロロメタンに溶解し、２０ｍＬ（０．５１ｍＬ）の無水メタノールを加えた。１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を用いて慎重に反応を停止した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を淡黄色の固体として得て、これは、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２３２．２（Ｍ＋１）。
【０２０１】
工程Ｂ：メチル３−アミノ−１−ナフトエート
１．１５ｇ（１．０８ミリモル）の１０％のパラジウムカーボンに、１１．６ｇ（５０．０ミリモル）の、工程Ａ由来のメチル３−ニトロ−１−ナフトエートの１５０ｍＬの無水エタノール及び４０ｍＬの無水ジクロロメタン中の懸濁溶液を加えた。得られた懸濁液を４０ｐｓｉで水素雰囲気下、３時間撹拌し、全ての固体を溶解させた。反応混合物をセライト（登録商標）のプラグでろ過し、次いで、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。一緒にしたろ液を減圧下に濃縮し、標題の化合物を淡緑色のガム状物質として得て、これは、さらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２０２．１（Ｍ＋１）。
【０２０２】
工程Ｃ：メチル３−ブロモ−１−ナフトエート
０℃で、４．３４ｇ（６２．９ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの４０ｍＬの水中の溶液を、１１．５ｇ（５７．２ミリモル）の工程Ｂ由来のメチル３−アミノ−１−ナフトエートの３００ｍＬのエタノール及び６０ｍＬの４８％臭化水素酸水溶液中の溶液に、内部の反応温度を１０℃以下に維持しながら滴下して加えた。得られた暗赤色反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。次いで、冷却した（０℃）反応混合物を、８．２１ｇ（５７．２ミリモル）の臭化第一銅の９５℃に加熱された６０ｍＬのエタノール及び６０ｍＬの４８％の臭化水素酸中の懸濁液に２０分かけて加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、エチルエーテル（２５０ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）で慎重に分離した。有機層を分配し、水層をエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルのプラグを通し、ヘキサン中の３０％ジクロロメタンを用いて溶出し、ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、７％ジクロロメタン／ヘキサン）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ２６５．０（Ｍ＋１）ａｎｄ２６７．０（Ｍ＋３）。
【０２０３】
中間体６
メチル３−｛（３Ｓ）−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエート
【０２０４】
【化２２】
2009533445.tif 000023
【０２０５】
工程Ａ：４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
０℃で、２００ｍｇ（０．５４９ミリモル）の４−［（ベンゾイルオキシ）カルボニル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸に、５ｍＬの無水ジクロロメタン中、０．０４２ｍＬ（０．５５ミリモル）の塩化メタンスルホニル、及び０．１１０ｍＬ（１．３７ミリモル）の１−メチルイミダゾールを加えた。反応物を窒素雰囲気下、３０分間撹拌し、０．０４２ｍＬ（０．４９ミリモル）のイソプロピルアミンを加え、次いで、反応混合物を室温にまで加温した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を減圧下に濃縮し、黄色の油状物質を得、更に精製することなく工程を進めた。ＬＣ／ＭＳ４０６．２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
２２０ｍｇ（０．５４ミリモル）の工程Ａ由来の生成物に、１５ｍＬのメタノールを加え、溶液に、１５分間、窒素をバブリングした。次いで、４０ｍｇのパラジウム（１０％炭素）を加え、系を、再び窒素でパージした。次いで、フラスコを、水素で慎重にパージし、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了するまで、１気圧の水素ガスの下で室温で４５分間撹拌した。系を窒素でパージした後、溶液を、セライト（登録商標）プラグにより慎重にろ過し、パラジウムを除去し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ２７２．１（Ｍ＋１）。
【０２０７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−４−［４−メトキシカルボニル］−２−ナフチル］ピペラジン−１−カルボキシレート 
１６２ｍｇ（０．５９７ミリモル）の工程Ｂ由来の化合物、及び１９１ｍｇ（０．５９７ミリモル）の中間体５に、６ｍＬの無水１，４−ジオキサンを加えた。系を５分間パージし、次いで、窒素で流した。次いで、２９１ｍｇ（０．８９５ミリモル）の炭酸セシウムをフラスコに加え、系を、再度窒素で５分間パージし、次いで、窒素で流した。次いで、２８ｍｇ（０．０７０ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、及び７ｍｇ（０．０１ミリモル）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを加え、系を、再度窒素でパージした。最終的に、反応混合物を窒素雰囲気下、８５℃で２４時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液をセライト（登録商標）でろ過し、減圧下に濃縮してオレンジ色のオイル状物質を得、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（ヘキサン中、１５％〜４０％酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、標題の化合物をラセミ混合物として得た。キラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ，２０％２−プロパノール／ヘプタン）はＲ鏡像異性体（最初に溶出）、及びＳ鏡像異性体（第二に溶出）を、それぞれ＞９９％鏡像体過剰率で得た。Ｓ鏡像異性体について：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ４５６．１（Ｍ＋１）
【０２０８】
工程Ｄ：メチル３−｛（３Ｓ）−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエート
９６ｍｇ（０．２１ミリモル）の工程Ｃ由来のＳ鏡像異性体に、５ｍＬのジクロロメタン及び０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了した時（１時間）、溶液を減圧下に濃縮した。次いで、赤みを帯びた油状物質をエチルエーテル（３ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、ベージュ色の固体として標題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ３５６．１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
中間体７
［（３−ブロモ−１−ナフチル）メトキシ］（トリイソプロピル）シラン
【０２１０】
【化２３】
2009533445.tif 000024
【０２１１】
工程Ａ：（３−ブロモ−１−ナフチル）メタノール
−７８℃で、窒素雰囲気下、５．１０ｇ（１９．２ミリモル）の中間体５の２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、４８ｍＬ（４８ミリモル）の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（トルエン中）を加えた。得られた溶液を９０分かけて徐々に０℃に加温し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止した。得られた懸濁液を２時間かけて室温にまで徐々に加温しながら激しく撹拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して、標題の化合物を白色固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ  ２３７．０（Ｍ＋１）ａｎｄ  ２３９．０（Ｍ＋３）。
【０２１２】
工程Ｂ：［（３−ブロモ−１−ナフチル）メトキシ］（トリイソプロピル）シラン
４．５６ｇ（１９．２ミリモル）の工程Ａ由来の（３−ブロモ−１−ナフチル）メタノールの１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、２．８８ｇ（４２．３ミリモル）のイミダゾール、１１７ｍｇ（０．９６２ミリモル）の４−（ジメチルアミノ）ピリジン及び４．５ｍＬ（２１ミリモル）の塩化トリイソプロピルシリルを加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。 一緒にした有機層を水（２×３０ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中、３％塩化メチレン）により精製し、中間体７を無色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ３９３．０（Ｍ＋１）ａｎｄ３９５．０（Ｍ＋３）。
【０２１３】
中間体８
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０２１４】
【化２４】
2009533445.tif 000025
【０２１５】
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−フルオロベンゼンカルボキサミジン
室温で、２．３９ｇ（１５．８ミリモル）の１，４−ベンゾジオキサン−６−アミンの３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、８．７ｍｌ（１７．４ミリモル）の２．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中）を加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。この反応混合物に、１．９１ｇ（１５．８ミリモル）の４−フルオロベンゾニトリルを一度に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、食塩水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２７３．２（Ｍ＋１）。
【０２１６】
工程Ｂ：エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
工程Ａ由来の生成物及び４．０ｇ（４８ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、５０ｍＬの１，４−ジオキサン中、３．０ｍＬ（２４ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を、一晩還流した。室温にまで冷却した後、固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３６９．１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
工程Ｃ：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
２．１ｇ（５．７ミリモル）のエチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの２０ｍＬのテトラヒドロフラン、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのメタノール中の溶液に、２．０ｍＬ（１０ミリモル）の５．０ＭのＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩酸（２．０Ｍ）を加えて反応混合物を中和した。減圧下に有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を淡黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３４１．０（Ｍ＋１）。
【０２１８】
中間体９
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ナフチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０２１９】
【化２５】
2009533445.tif 000026
【０２２０】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ナフチルアセテート
５．０ｇ（２６．９ミリモル）の２−ナフチル酢酸の７５ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、２．６０ｍＬ（２９．５ミリモル）の塩化オキサリル、次いで、０．２０ｍＬ（２．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。得られた残渣を１５ｍＬのジクロロメタン及び１５ｍＬの２−メチル−２−プロパノールに溶解し、得られた溶液を２．５時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下に除去し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製システム（シリカゲル、ヘキサン中７％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ２４３．１（Ｍ＋１）。
【０２２１】
工程Ｂ：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ナフチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
０℃で、窒素雰囲気下、６９５ｍｇ（１７．４ミリモル）の６０％水素化ナトリウムの鉱物油分散液の４ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の懸濁液に、２．０ｇ（７．２ミリモル）のベンジルビス（２−クロロエチル）カルバメートの５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液、次いで、１．９ｇ（８．０ミリモル）の工程Ａ由来のｔｅｒｔ−ブチル２−ナフチルアセテートの５ｍLの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を加えた。得られた混合物を、室温まで徐々に加熱しながら１時間撹拌した。１３４ｍｇ（０．３６２ミリモル）のヨウ化テトラブチルアンモニウムの１ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を混合物に加え、得られたオレンジ色の懸濁液を７０℃で１．５時間加熱した。室温にまで冷却した後、水（１００ｍＬ）で反応を停止し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製システム（シリカゲル、ヘキサン中１０％アセトン）により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ４４６．５（Ｍ＋１）。
【０２２２】
中間体１０
ベンジル４−ホルミル−４−（２−ナフチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２３】
【化２６】
2009533445.tif 000027
【０２２４】
工程Ａ：１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−カルボン酸
１．６０ｇ（３．５９ミリモル）の中間体９の１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、全ての揮発性成分を減圧下に除去した。得られた残渣を１５ｍＬの無水トルエンに溶解し、全ての揮発性成分を再度減圧下に除去し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３９０．２（Ｍ＋１）。
【０２２５】
工程Ｂ：ベンジル４−ホルミル−４−（２−ナフチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃で、１．４５ｇ（３．７２ミリモル）の工程Ａ由来の１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−カルボン酸の２５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、３．７ｍＬ（３．７ミリモル）のボラン−テトラヒドロフラン複合体の１．０Ｍ溶液（テトラヒドロフラン中）を加えた。得られた混合物を徐々に室温にまで加温しながら１２時間撹拌し、再度、０℃に冷却し、０．７５ｍＬ（１８ミリモル）のメタノールで反応を停止した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製システム（シリカゲル、ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチルの勾配）により精製し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，６Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ３９６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２６】
実施例１
（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジンカルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２２７】
【化２７】
2009533445.tif 000028
【０２２８】
工程Ａ：メチル（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−キノリン−３−イルピペラジン−２−カルボキシレート，トリフルオロ酢酸塩
３３４ｍｇ（１．０３ミリモル）の中間体１、及び４４０ｍｇ（１．１４ミリモル）の中間体３（Ｓ鏡像異性体）の１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、２００ｍｇ（１．１４ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイイミド塩酸塩、１５３ｍｇ（１．１４ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び０．７１６ｍＬ（４．１２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。０．０１％トリフルオロ酢酸／水（２．０ｍＬ）で反応を停止し、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により直接精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥し、黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ５７６．２（Ｍ＋１）。
【０２２９】
工程Ｂ：（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−キノリン−３−イルピペラジン−２−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
５２ｍｇ（０．０７５ミリモル）の工程Ａ由来のＳ鏡像異性体の１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、２ｍＬのメタノール及び２ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム溶液を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了した時（２時間）、溶液を、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して黄色の油状物質を得た。油状物質をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｂ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ５６２．２（Ｍ＋１）。
【０２３０】
実施例２
（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−エチル−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジンカルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩
【０２３１】
【化２８】
2009533445.tif 000029
【０２３２】
工程Ａ：３５ｍｇ（０．０６２ミリモル）の実施例１の生成物（Ｓ鏡像異性体）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、０．１８７ｍＬ（０．３７４ミリモル）の２．０Ｍエチルアミン（テトラヒドロフラン）、１３ｍｇ（０．０６８ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイイミド塩酸塩、９．０ｍｇ（０．０６８ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、得られた溶液を３５℃で一晩加熱した。０．０１％トリフルオロ酢酸／水（０．５ｍＬ）で溶液の反応を停止し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により直接精製した。得られた純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｂ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ，２Ｈ），６．０９（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ），５．２８（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｂｒ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ，１Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｂｒ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ５８９．２（Ｍ＋１）。
【０２３３】
実施例３
Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジニル］カルボニル｝グリシン，トリフルオロ酢酸塩
【０２３４】
【化２９】
2009533445.tif 000030
【０２３５】
工程Ａ：３１ｍｇ（０．０４９ミリモル）の実施例１の生成物（Ｓ鏡像異性体）、６．５ｍｇ（０．０４９ミリモル）のグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９ｍｇ（０．１０ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイイミド塩酸塩、及び１４ｍｇ（０．１０ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物に、０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．０５ｍＬ（０．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で一晩撹拌した後、１．５ｍＬの水で反応を停止した。ろ過した後、未精製の固体生成物を０．５ｍＬのジクロロメタン及び０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜９０％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により精製した。得られた純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｍ，０．５Ｈ），８．４１（ｍ，０．５Ｈ），８．０１−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，０．５Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２６（ｓ，０．５Ｈ），４．５４−４．４６（ｍ，１．５Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，３．５Ｈ），３．４３（ｍ，０．５Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，０．５Ｈ），３．００（ｍ，０．５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６１９．２（Ｍ＋１）。
【０２３６】
実施例４
｛［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジニル］メトキシ｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２３７】
【化３０】
2009533445.tif 000031
【０２３８】
工程Ａ：（（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−キノリン−３−イルピペラジン−２−イル）メチルアセテート
１０８ｍｇ（０．１１８ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２７９ｍｇ（０．７０８ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１．９２ｇ（５．９０ミリモル）の炭酸セシウム、及び１．８２ｇ（３．９３ミリモル）の（（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−イル）メチルアセテート（中間体４の製造に概要を示す方法に従い、中間体１及び１−ベンジル３−メチル−（３Ｓ）−ピペラジン−１，３−ジカルボキシレートから合成された）に、９８２ｍｇ（４．７２ミリモル）の３−ブロモキノリンを加えた。フラスコを窒素で流し、２０ｍＬの無水１，４−ジオキサンを加えた。得られた反応混合物を８５℃で１５時間加熱し、室温にまで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した後、一緒にした有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中７５％酢酸エチル、次いで、１００％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ５９０．２（Ｍ＋１）。
【０２３９】
工程Ｂ：（（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−キノリン−３−イルピペラジン−２−イル）メタノール
０℃で、１．６５ｇ（２．８０ミリモル）の工程Ａ由来の（（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−キノリン−３−イルピペラジン−２−イル）メチルアセテートの４０ｍＬのテトラヒドロフラン及び９ｍＬのメタノール中の溶液に、１．１ｍＬ（０．５６ミリモル）のナトリウムメトキシドの０．５Ｍのメタノール中の溶液を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応を停止し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中３０％アセトン）により精製し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ５４８．１（Ｍ＋１）。
【０２４０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［（（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−キノリン−３−イルピペラジン−２−イル）メトキシ］アセテート
０℃で、窒素雰囲気下、４ｍｇ（０．１ミリモル）の水素化ナトリウムの６０％鉱油分散液の３ｍＬのテトラヒドロフラン中の懸濁液に、５０ｍｇ（０．０９ミリモル）の工程Ｂ由来の（（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−キノリン−３−イルピペラジン−２−イル）メタノールを加えた。得られた溶液を室温まで加熱し、０．０１８ｍＬ（０．１２ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを加えた。２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）で反応停止し、３：１クロロホルム／イソプロピルアルコール混合物（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、粗製の油状物質を得て、これは、更に精製することなく次へ進めた。ＬＣ／ＭＳ６６２．３（Ｍ＋１）。
【０２４１】
工程Ｄ：｛［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（３−キノリニル）−２−ピペラジニル］メトキシ｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩
４０ｍｇ（０．０６０ミリモル）の工程Ｃ由来のｔｅｒｔ−ブチル［（（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−キノリン−３−イルピペラジン−２−イル）メトキシ］アセテートの１ｍＬのジクロロメタン中の撹拌溶液に、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粘性のある粗油状物質を得、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％アセトニトリル／水の勾配で溶出）により精製した。得られた純粋画分を一晩凍結乾燥し、黄色の固体として標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．１９（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６５−５．３９（ｍ，２Ｈ），３．７０−４．４０（ｍ，８Ｈ），３．１６−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．３５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６０６．５（Ｍ＋１）。
【０２４２】
基本的に、実施例１〜４に概要を示す方法に従い、表１及び２に記載された実施例を製造した。
【０２４３】
【表１】
2009533445.tif 000032
【０２４４】
【表２−１】
2009533445.tif 000033
【０２４５】
【表２−２】
2009533445.tif 000034
【０２４６】
【表２−３】
2009533445.tif 000035
【０２４７】
実施例５３
３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２４８】
【化３１】
2009533445.tif 000036
【０２４９】
工程Ａ：メチル３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩
７２ｍｇ（０．２２ミリモル）の中間体１及び１０５ｍｇ（０．２２３ミリモル）の中間体６の３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、４８ｍｇ（０．２５ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイイミド塩酸塩、３３ｍｇ（０．２５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び０．０９７ｍＬ（０．５６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。２ｍＬの０．０１％トリフルオロ酢酸／水で反応を停止し、反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により直接精製した。純粋な画分を減圧下に濃縮し、黄色の油状物質を得た。ＬＣ／ＭＳ６６０．１（Ｍ＋１）。
【０２５０】
工程Ｂ：３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
１５０ｍｇ（０．１９ミリモル）の工程Ａの生成物の６ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、１．０ｍＬのメタノール及び１．０ｍＬ（１．０ミリモル）の１Ｎ水酸化リチウム溶液を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了した時（２時間）、溶液を、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して黄色の油状物質を得た。油状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、０．０１％トリフルオロ酢酸／水（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｂｒ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），６．１５（ｓ，０．５Ｈ），５．４８（ｂｒ，０．５Ｈ），５．０５（ｓ，０．５Ｈ），４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８４（ｂｒ，１．５Ｈ），３．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．４６（ｍ，０．５Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，０．５Ｈ），２．９０（ｍ，０．５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１−１．０１（ｂｒ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６４６．１（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例５４
３−（（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２５２】
【化３２】
2009533445.tif 000037
【０２５３】
工程Ａ：メチル３−［（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ナフトエート
６２ｍｇ（０．０７０ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、１６１ｍｇ（０．４１０ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、８２４ｍｇ（２．５３ミリモル）の炭酸セシウム及び７８０ｍｇ（１．７０ミリモル）の中間体４に、４９３ｍｇ（１．８６ミリモル）の中間体５を加えた。フラスコを窒素で流し、１０ｍＬの無水１，４−ジオキサンを加えた。得られた反応混合物を８５℃で１５時間加熱し、室温にまで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した後、一緒にした有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ６０５．５（Ｍ＋１）。
【０２５４】
工程Ｂ：メチル３−（（３Ｒ）−３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエート
室温で、窒素雰囲気下、４．０ｍｇ（０．１０ミリモル）の水素化ナトリウムの６０％鉱油分散液の２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の懸濁液に、５０ｍｇ（０．０８ミリモル）の工程Ａ由来のメチル３−［（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−（ヒドロキシメチル）−ピペラジン−１−イル］−１−ナフトエートを加えた。１５分間撹拌した後、０．０２０ｍＬ（０．０１０ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを加え、反応混合物を更に３時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を無色のガム状物質として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ７１９．３（Ｍ＋１）。
【０２５５】
工程Ｃ：（｛（２Ｒ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン−２−イル｝メトキシ）酢酸
室温で、１６ｍｇ（０．０２０ミリモル）の工程Ｂ由来のメチル３−（（３Ｒ）−３−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエートの１ｍＬのジクロロメタン中の撹拌溶液に、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を無色のガム状物質として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ６６３．２（Ｍ＋１）。
【０２５６】
工程Ｄ：メチル３−（（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエート
０℃で、１５ｍｇ（０．０２３ミリモル）の工程Ｃ由来の（｛（２Ｒ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン−２−イル｝メトキシ）酢酸の１ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、０．００４０ｍＬ（０．０５０ミリモル）の１−メチルイミダゾール、次いで、０．００２ｍＬ（０．０２５ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。得られた混合物を室温まで徐々に加温しながら１０分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却した後、０．０１２ｍＬ（０．０２５ミリモル）の２Ｍメチルアミンのメタノール中の溶液を加え、反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）で反応を停止し、層を分離した。水層をジクロロメタン（４ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を無色の固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ６７６．１（Ｍ＋１）。
【０２５７】
工程Ｅ：３−（（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
２ｍＬのテトラヒドロフラン、０．７ｍＬのメタノール及び０．７ｍＬの水中で、１０ｍｇ（０．０１５ミリモル）の工程Ｄ由来のメチル３−（（３Ｒ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエートに、３．０ｍｇ（０．０７５ミリモル）の水酸化リチウム一水和物を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、０．１０ｍＬ（０．１０ミリモル）の１Ｍ塩酸水溶液で反応を停止し、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により直接精製した。得られた純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ６６２．２（Ｍ＋１）。
【０２５８】
実施例５５
３−（（３Ｒ）−３−［（カルボキシメトキシ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２５９】
【化３３】
2009533445.tif 000038
【０２６０】
工程Ａ：１５ｍｇ（０．０２３ミリモル）の（｛（２Ｒ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン−２−イル｝メトキシ）酢酸に１ｍＬのテトラヒドロフラン及び０．３ｍＬのメタノール中、０．３ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム溶液を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、１ｍＬの１Ｍ塩酸水溶液で反応を停止した。水層を３：１のクロロホルム／イソプロピルアルコール混合物（３×５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、粗製の粘性の油状物質を得、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８  カラム、０．１％トリフルオロ酢酸含有１０〜９０％アセトニトリル／水の勾配で溶出）により精製した。得られた純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．６６−５．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．１８（ｍ，８Ｈ），２．９６−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６４８．９（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例５６
３−（（３Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２６２】
【化３４】
2009533445.tif 000039
【０２６３】
工程Ａ：［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−２−ナフチル）ピペラジン−２−イル］メチルアセテート
３７ｍｇ（０．０４１ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、９７  ｍｇ（０．２５ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、６６６ｍｇ（２．０５ミリモル）の炭酸セシウム、及び６５５ｍｇ（１．３６ミリモル）の（（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−イル）メチルアセテート（中間体４の製造に概要を示す方法に従い、中間体２及び１−ベンジル３−メチル−（３Ｓ）−ピペラジン−１，３−ジカルボキシレートから合成）に、６４４ｍｇ（１．６４ミリモル）の中間体７を加えた。フラスコを窒素で流し、１０ｍＬの無水１，４−ジオキサンを加えた。得られた反応混合物を８５℃で１５時間加熱し、室温にまで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した後、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中、２０〜３５％酢酸エチルの勾配）により精製し、標題の化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ７９３．１（Ｍ＋１）。
【０２６４】
工程Ｂ：｛（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル］ピペラジン−２−イル｝メチルアセテート
９５０ｍｇ（１．２０ミリモル）の工程Ａ由来の［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−２−ナフチル）ピペラジン−２−イル］メチルアセテートの１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、１．３ｍＬ（１．３ミリモル）の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中の溶液を加えた。１時間撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中９０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を白色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ６３６．９（Ｍ＋１）。
【０２６５】
工程Ｃ：［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（４−ホルミル−２−ナフチル）ピペラジン−２−イル］メチルアセテート
窒素雰囲気下、７６３ｍｇ（１．２０ミリモル）の工程Ｂ由来の｛（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル］ピペラジン−２−イル｝メチルアセテートの１５ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、０．１５ｍＬ（１．８ミリモル）のピリジン、次いで、５３４ｍｇ（１．２６ミリモル）のデスマーチンペルヨージナンを加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を黄色のガム状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ６３４．９（Ｍ＋１）。
【０２６６】
工程Ｄ：メチル３−（（３Ｓ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエート
６５０ｍｇ（１．０２ミリモル）の工程Ｃ由来の［（２Ｓ）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（４−ホルミル−２−ナフチル）ピペラジン−２−イル］メチルアセテートの６ｍＬの２−メチル−２−プロパノール中の溶液に、０．５５ｍＬ（５．１ミリモル）の２−メチル−２−ブテンを加え、次いで、１８４ｍｇ（１．５４ミリモル）のリン酸二水素ナトリウム及び１７４ｍｇ（１．５４ミリモル）の亜塩素酸ナトリウムの６ｍＬの水中の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に蒸発して全ての揮発性成分を除去した。残渣を水（５ｍＬ）に希釈し、次いで、ｐＨ５に達するまで、撹拌した混合物に１Ｎ塩酸溶液を滴下して加えた。次いで、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。次いで、残渣を３ｍＬのジエチルエーテル及び３ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。これに、０．６８ｍＬ（１．４ミリモル）の２Ｍトリメチルシリル（ジアゾメタン）のヘキサン中の溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。０．２５ｍＬ（４．４ミリモル）の氷酢酸で反応を停止し、次いで、減圧下に濃縮した。粗残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ６６５．３（Ｍ＋１）。
【０２６７】
工程Ｅ：メチル３−［（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ナフトエート
０℃で、２９２ｍｇ（０．４３９ミリモル）の工程Ｄ由来のメチル３−（（３Ｓ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエートの８ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬのメタノール中の溶液に、０．１８ｍＬ（０．０８８ミリモル）の０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール中の溶液を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を白色固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ６２３．０（Ｍ＋１）。
【０２６８】
工程Ｆ：メチル３−（（３Ｓ）−３−（アジドメチル）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエート
０℃で、２００ｍｇ（０．３２１ミリモル）の工程Ｅ由来のメチル３−［（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−１−ナフトエートに、５ｍＬの無水ジクロロメタン中、０．０６６ｍＬ（０．３８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び０．０２７ｍＬ（０．３５ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。反応物を室温で１時間加温し、減圧下に濃縮して乾燥させた。残渣を２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１０４ｍｇ（１．６０ミリモル）のアジ化ナトリウムを溶液に加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応を停止し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の油状物質として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ６４８．１（Ｍ＋１）。
【０２６９】
工程Ｇ：メチル３−（（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエート
１６ｍｇ（０．０１１ミリモル）の２０％の水酸化パラジウムカーボンに、１６５ｍｇ（０．２５５ミリモル）の工程Ｆ由来のメチル３−（（３Ｓ）−３−（アジドメチル）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエートの５ｍＬの無水メタノール中の溶液を加えた。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、３０ｐｓｉで２時間撹拌し、セライト（登録商標）のプラグでろ過した。プラグをメタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下に濃縮し、標題の化合物を無色の泡状物質として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ６２２．１（Ｍ＋１）。
【０２７０】
工程Ｈ：メチル３−（（３Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエート
０℃で、３９ｍｇ（０．０６５ミリモル）の工程Ｇ由来のメチル３−（（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエートの３ｍＬの無水ジクロロメタン中の撹拌溶液に、０．０１７ｍＬ（０．１０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次いで、０．００７ｍＬ（０．１ミリモル）の塩化アセチルを加えた。得られた溶液を１時間かけて室温まで加温し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色のガム状物質として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ６６４．１（Ｍ＋１）。
【０２７１】
工程Ｉ：３−（（３Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
４３ｍｇ（０．０６５ミリモル）の工程Ｈ由来のメチル３−（（３Ｒ）−３−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトエートの２ｍＬのテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、４３ｍｇ（０．３３ミリモル）のカリウムトリメチルシラノレートを加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、０．５ｍＬ（０．５ミリモル）の１Ｍ塩酸水溶液で反応を停止し、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により直接精製した。得られた純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．２９−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．６５−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６５０．２（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例５７
３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２７３】
【化３５】
2009533445.tif 000040
【０２７４】
工程Ａ：メチル３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩
１５ｍｇ（０．０４４ミリモル）の中間体２、及び２０ｍｇ（０．０４３ミリモル）の中間体６の１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、９ｍｇ（０．０５ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイイミド塩酸塩、６ｍｇ（０．０５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び０．０２６ｍＬ（０．１５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。１ｍＬの０．０１％トリフルオロ酢酸／水で反応を停止し、反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により直接精製した。純粋な画分を減圧下に濃縮し、黄色の油状物質を得た。ＬＣ／ＭＳ６７８．３（Ｍ＋１）。
【０２７５】
工程Ｂ：３−｛（３Ｓ）−４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−３−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
１５ｍｇ（０．０２０ミリモル）の工程Ａの生成物の３ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、１．０ｍＬのメタノール及び１．０ｍＬ（１．０ミリモル）の１Ｎ水酸化リチウム溶液を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了した時（２時間）、溶液を、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、黄色の油状物質を得た。この材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０．０１％トリフルオロ酢酸／水（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，０．５Ｈ），８．０７（ｓ，０．５Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，０．５Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０５（ｓ，０．５Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｂｒ，１．５Ｈ）３．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ，０．５Ｈ），３．１３（ｂｒ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ，０．５Ｈ），２．９９（ｂｒ，０．５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−０．９８（ｂｒ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６６４．２（Ｍ＋１）。
【０２７６】
基本的に、前記実施例に概要を示す方法に従い、表３に記載された実施例を製造した。
【０２７７】
【表３】
2009533445.tif 000041
【０２７８】
実施例７１
（２Ｓ）−４−（４−カルボキシ−２−ナフチル）−１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペラジンカルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２７９】
【化３６】
2009533445.tif 000042
【０２８０】
工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４−［４−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート
１５０ｍｇ（０．６１４ミリモル）の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート及び１９５ｍｇ（０．７３７ミリモル）の中間体５に、６ｍＬの無水１，４−ジオキサンを加えた。系を窒素で５分間パージし、次いで、流した。次いで、２９９ｍｇ（０．９２１ミリモル）の炭酸セシウムをフラスコに加え、系を再度窒素で５分間パージし、次いで流した。次いで、２９ｍｇ（０．０７４ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル及び７ｍｇ（０．０１ミリモル）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを加え、系を、再度窒素でパージした。最後に、反応混合物を窒素雰囲気下、８５℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をセライト（登録商標）でろ過し、減圧下に濃縮してオレンジ色の油状物質を得、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（ヘキサン中、１０％〜２０％酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、標題の化合物をラセミ混合物として得た。キラルＨＰＬＣ分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ，３０％２−プロパノール／ヘプタン）により、Ｒ鏡像異性体（最初に溶出）及びＳ鏡像異性体（第二に溶出）を、それぞれ≧９９％鏡像体過剰率で得た。ＬＣ／ＭＳ４２９．２（Ｍ＋１）。
【０２８１】
工程Ｂ：メチル（２Ｓ）−４−［４−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート
工程Ａ由来の７５ｍｇ（０．１８ミリモル）のＳ鏡像異性体に、５ｍＬのジクロロメタン及び０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了した時（１時間）、溶液を減圧下に濃縮した。次いで、赤みを帯びた油状物質を酢酸エチル（３ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、標題の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３２９．２（Ｍ＋１）。
【０２８２】
工程Ｃ：メチル（２Ｓ）−４−（４−カルボキシ−２−ナフチル）−１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペラジンカルボキシレート，トリフルオロ酢酸塩
４９ｍｇ（０．１４３ミリモル）の中間体８及び６３ｍｇ（０．１４３ミリモル）の工程Ｂ由来の化合物の１．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、３１ｍｇ（０．１５７ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイイミド塩酸塩、２１ｍｇ（０．１５７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び０．０６２ｍＬ（０．３６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。２ｍＬの０．０１％トリフルオロ酢酸（水中）で反応を停止し、反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により直接精製した。純粋な画分を減圧下に濃縮し、黄色の油状物質を得た。ＬＣ／ＭＳ６６０．２（Ｍ＋１）。
【０２８３】
工程Ｄ：（２Ｓ）−４−（４−カルボキシ−２−ナフチル）−１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−２−ピペラジンカルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
９５ｍｇ（０．１２３ミリモル）の工程Ａの生成物の６ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、３．０ｍＬのメタノール及び３．０ｍＬ（１．０ミリモル）の１Ｎ水酸化リチウム溶液を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了した時（２時間）、溶液を１Ｎ塩酸（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、黄色の油状物質を得た。この材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０．０１％トリフルオロ酢酸／水（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，０．５Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４，０．５Ｈ），５．２９（ｓ，０．５Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９６（ｍ，０．５Ｈ），２．８６（ｍ，０．５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６２３．２（Ｍ＋１）。
【０２８４】
基本的に、前記実施例に概要を示す方法に従い、表４に記載された実施例を製造した。
【０２８５】
【表４】
2009533445.tif 000043
【０２８６】
実施例７８
３−［１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２８７】
【化３７】
2009533445.tif 000044
【０２８８】
工程Ａ：ベンジル４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃で、０．３０ｍＬ（２．０ミリモル）のトリメチルホスホノアセテートの５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の溶液に、０．５４０ｍＬ（１．３４ミリモル）のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、２５０ｍｇ（０．６７０ミリモル）の中間体１０の無水テトラヒドロフラン中の溶液を加えた。得られた混合物を３時間かけて室温にまで徐々に加温しながら撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）で反応を停止した。水層をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を水（２×５ｍｌ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３５％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を透明な油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ４５２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２８９】
工程Ｂ：メチル３−［４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパノエート  
２０ｍｇ（０．０２８ミリモル）の、２０％の水酸化パラジウムカーボンに、１８０ｍｇ（０．４１９ミリモル）の工程Ａ由来のベンジル４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−４−（２−ナフチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの１５ｍＬの無水メタノール中の溶液を加えた。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、３０ｐｓｉで２時間撹拌し、セライト（登録商標）のプラグでろ過した。プラグをメタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄褐色の固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２９８．２（Ｍ＋１）。
【０２９０】
工程Ｃ：メチル３−［１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４―イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパノエート
２５ｍｇ（０．０７４ミリモル）の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体８について概要を述べた方法に従って製造）、及び工程Ｂ由来の４４ｍｇ（０．０１５ミリモル）のメチル３−［４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパノエートの２ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、０．５２ｍＬ（０．３０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２１ｍｇ（０．１１ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイイミド塩酸塩、及び１５ｍｇ（０．１１ミリモル）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止し、水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中８５％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ６１６．２（Ｍ＋１）。
【０２９１】
工程Ｄ：３−［１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパン酸，トリフルオロ酢酸塩
４５ｍｇ（０．０７３ミリモル）の工程Ｃ由来のメチル３−［１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペリジン−４−イル］プロパノエートの１ｍＬのテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、２８ｍｇ（０．２２ミリモル）のカリウムトリメチルシラノレートを加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、０．５ｍＬ（０．５ミリモル）の１Ｍ塩酸水溶液で反応を停止し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により直接精製した。得られた純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２−７．８８（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６０２．４（Ｍ＋１）。
【０２９２】
実施例７９
４−（４−カルボキシ−２−ナフチル）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２９３】
【化３８】
2009533445.tif 000045
【０２９４】
工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−２−ナフチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
−７８℃で、窒素雰囲気中、１．５ｍＬ（７．６ミリモル）のジシクロヘキシルアミンの１５ｍＬの無水トルエン中の溶液に、３．０ｍＬ（７．６ミリモル）の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を加えた。得られた混合物を３０分かけて室温まで徐々に加温しながら撹拌し、−７８℃に再度氷冷した。１．８６ｇ（７．６３ミリモル）の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの５ｍＬの無水トルエン中の溶液を加え、得られた混合物を３０分間かけて室温まで徐々に加熱しながら撹拌した。次いで、１４５ｍｇ（０．１５９ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、０．９７０ｍＬ（０．３１８ミリモル）の１０％のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのヘキサン中の溶液、及び２．５０ｇ（６．３５ミリモル）の中間体７の１０ｍＬの無水トルエン溶液を順番に加え、得られた暗褐色の懸濁液を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、減圧下に全ての揮発性成分を除去し、残渣を、１００ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を黄色のガム状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ５７８．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９５】
工程Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル］ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
１．９０ｇ（３．４２ミリモル）の上記１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−２−ナフチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、５．１ｍＬ（５．１ミリモル）のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍのテトラヒドロフラン中の溶液を加えた。３０分撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ４２２．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９６】
工程Ｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（４−ホルミル−２−ナフチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
窒素雰囲気下、１．４０ｇ（３．５０ミリモル）の上記１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル］ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの２５ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、１．４ｍＬ（１７ミリモル）のピリジン、次いで、１．７８ｇ（４．２１ミリモル）のデスマーチンペルヨージナンを加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中７％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ４２０．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９７】
工程Ｄ：３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−ナフトエ酸
１．２３ｇ（３．０９ミリモル）の上記１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（４−ホルミル−２−ナフチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの２３ｍＬの２−メチル−２−プロパノール中の溶液に、０．９９０ｍＬ（９．２８ミリモル）の２−メチル−２−ブテン、次いで、７４３ｍｇ（６．１９ミリモル）のリン酸二水素ナトリウム、及び６４４ｍｇ（７．１２ミリモル）の亜塩素酸ナトリウムの２３ｍＬの水溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下に全ての揮発性成分を除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。ついで、２Ｎ塩酸水溶液を水層がｐＨ６になるまで滴下して加えた。次いで、水層をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ４３６．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９８】
工程Ｅ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−ナフチル｝ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
０℃で、１．２０ｇ（２．９０ミリモル）の上記３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−ナフトエ酸の３０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、０．５８０ｍＬ（７．２６ミリモル）の１−メチルイミダゾール、次いで、０．２５０ｍＬ（３．１９ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加え、得られた混合物を、３０分間かけて室温にまで徐々に加温しながら撹拌した。反応混合物を、再度０℃に冷却した後、０．９００ｍＬ（８．７１ミリモル）のベンジルアルコール及び１８ｍｇ（０．１５ミリモル）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルの勾配）により精製し、標題の化合物を無色のガム状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ５２６．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９９】
工程Ｆ：メチル４−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−ナフチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
室温で、１．２４ｇ（２．４６ミリモル）の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−ナフチル｝ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの１０ｍＬのジクロロメタン中の撹拌溶液に、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を無色のガム状物質として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ４０４．４（Ｍ＋１）。
【０３００】
工程Ｇ：メチル４−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−ナフチル｝−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
０℃で、３５２ｍｇ（１．０９ミリモル）の中間体１の１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、０．２００ｍＬ（２．４８ミリモル）の１−メチルイミダゾール、次いで、０．０８５ｍＬ（１．０９ミリモル）の塩化メタンスルホニルを加えた。得られた混合物を３０分間かけて室温にまで徐々に加温しながら撹拌し、次いで０℃に再度冷却した。次いで、４００ｍｇ（０．９９１ミリモル）の上記メチル４−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−ナフチル｝ピペリジン−４−カルボキシレートの７ｍＬの無水ジクロロメタンの溶液、及び６．０ｍｇ（０．０５０ミリモル）の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを加え、反応混合物を２時間かけて室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を無色のガム状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ７０８．２（Ｍ＋１）。
【０３０１】
工程Ｈ：４−（４−カルボキシ−２−ナフチル）−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
２５ｍｇ（０．０３５ミリモル）の上記メチル４−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−ナフチル｝−１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキシレートの２ｍＬのテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、１４ｍｇ（０．１０ミリモル）のカリウムトリメチルシラノレートを加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、０．２００ｍＬのトリフルオロ酢酸で反応を停止し、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜１００％の０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸−水の勾配）により直接精製した。得られた純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６０４．３（Ｍ＋１）。
【０３０２】
基本的に、前記実施例に概要を示す方法に従い、表５及び６に記載された実施例を製造した。
【０３０３】
【表５】
2009533445.tif 000046
【０３０４】
【表６】
2009533445.tif 000047
【０３０５】
生物学的アッセイ
Ａ．コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ２Ｒ）結合アッセイ
細胞を密集するまで培養し、培地を吸引することにより細胞を集め、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１×ＰＢＳで２回洗浄した。３ｍＬの細胞解離用溶液を、各Ｔ−１７５フラスコに、細胞が解離されるまで加え、次いで、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１５ｍＬの１×ＰＢＳを加えた。解離した細胞を、１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により遠心管内に集めた。約１０ｍＬのＴ１７５フラスコメンブラン調製バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．４，０．０１ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ，１０μＭ  ホスホラミドン、及び４０μｇ／ｍｌ  Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）中でＰｏｌｙｔｒｏｎ（セッティング４０，２０ストローク）を用いて４℃で、細胞ペレットをホモジナイズした。４℃で２２００ｒｐｍ（１０００×ｇ）で１０分間遠心した後、上清をきれいな遠心管に移し、４℃で、１８，０００ｒｐｍ（３８，７４２×ｇ）で１５分間回転させた。膜を、前記フラスコメンブラン調製バッファー（Ｔ−１７５フラスコあたり１０００μＬ）に再懸濁し、ホモジナイズし、一定量ずつに分け、液体窒素中で急速に凍結し、−８０℃に保存した。ＣＣＫ１Ｒ又はＣＣＫＲ２に対する１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓの特異的結合を、９６穴のプレートフォーマット内で濾過バインディングアッセイにより測定した。結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２００μｇ／ｍＬ  Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ  及びプロテアーゼ阻害剤カクテル）中で０．５μｇ膜／ウェルを、１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中のアゴニストと混合し、０．１ｎＭの１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓを加えた。室温で１〜２時間インキュベートした後、０．２％ＢＳＡ溶液に予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルターによりろ過することによって、膜に結合した１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓを、フリーの１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓから分離した。フィルターを、氷冷した洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．０４％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗浄した。各プレートを室温で一晩乾燥するか、又は５５℃に３０分間静置した後、ウェルあたり３０μＬのマイクロシンチラントを加えることにより、放射活性を測定した。次いで、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔを用いて、各フィルタープレートを読み込んだ。受容体リガンド（化合物）の対数モル濃度に対するｃｐｍｓによるデータをプロットした。得られたＳ字形曲線の湾曲点としてＩＣ５０を報告した。曲線を生成しない化合物については最も高い化合物濃度において得られた最大阻害を報告した。
【０３０６】
Ｂ．コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ２Ｒ）細胞系の細胞培養
ヒトＣＣＫ１Ｒ及びＣＣＫ２Ｒ  ｃＤＮＡを発現する安定なＣＨＯ細胞系、及びヒトＣＣＫ２Ｒ  ｃＤＮＡを発現する安定なＨＥＫ２９３細胞系を、標準的な細胞生物学技術を用いて生成した。ＣＨＯ＿ＷＴ２３として特定される１種のＣＣＫ１Ｒクローンを、ＦＬＩＰＲ及びＩＰ３の両方の機能的及び結合アッセイのために用いた。ＣＨＯ＿Ｂ１０１と呼ばれる１種のＣＣＫ２Ｒクローンを、ＦＬＩＰＲ機能的アッセイのために用い、他のＣＣＫ２Ｒクローン、ＣＨＯ＿ｈＣＣＫ２Ｒは、ＩＰ３機能的アッセイのために用いた。ＷＴ２３及びＢ１０１の両方の細胞は、Ｔ１７５フラスコ中、１０％  ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１Ｘ  ＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭ  ヒポキサンチンナトリウム及び１６μＭチミジン）、１００単位／ｍｌのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１ｍｇ／ｍＬのゲンチシンを補充したＩｓｃｏｖｅｓの改変ダルベッコ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１２４４０−０４６）中で、通常に培養した。ｈＣＣＫ２Ｒ／ＣＨＯ／Ｆｌｉｐ−ｉｎ細胞は、Ｔ１７５フラスコ中、１０％  ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１００単位／ｍＬのペニシリン−Ｇ、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを補充したＦ−１２Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｈａｍ）中で、通常に培養した。Ｈｅｋ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７として特定された１種のＨｅｋ２９３  ｈＣＣＫ２Ｒは、結合アッセイに用いた。Ｈｅｋ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７細胞は、Ｔ１７５フラスコ中、１０％  ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１５６３０−０８０）、５００μｇ／ｍＬのゲンチシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０１３１−０２７）及び２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを補充したハイグルコース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号  １１９６５−０８４）で、ダルベッコ改変イーグル培地中で、通常に培養した。細胞は、３７℃で、５％ＣＯ２を用いて、インキュベーター中、適切な培地で、組織培養フラスコ中で、付着単層として培養した。細胞は、ＣＨＯ＿ＷＴ２３、Ｂ１０１及びＣＨＯ＿ｈＣＣＫ２Ｒ細胞について、１：５に、ＨＥＫ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７について１：３に、週に２回、通過させた。培地、抗生物質、ウシ胎児血清は、特に示さない限り、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．由来である。
【０３０７】
Ｃ．コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ２Ｒ）機能的アッセイ
１）ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）
前記のようにして培養したＣＨＯ＿ＷＴ２３及びＢ１０１細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡで剥離し、２０μＬ容量の細胞を、６２，５００細胞／ｍＬになるように、３８４穴プレートに播種した。細胞を、加湿した雰囲気内で、５％ＣＯ２を用いて３７℃で一晩培養した。アッセイの日に、８μＭのＦｌｕｏ−４を含む２０μＬ／ウエルの非洗浄アッセイバッファー（ＨＢＳＳ，０．１％  ＢＳＡ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭプロベネシド及び１．６ｍＭ  ＴＲ４０  Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ溶液）で、暗所で室温で１．５時間、細胞を装填した。アゴニストをＤＭＳＯに溶解し、アッセイバッファーで希釈した。蛍光を測定する間、１３．３μＬ／ウェルの４倍濃度のアゴニスト溶液を細胞に加えた。ＣＣＫ１Ｒ又はＣＣＫ２Ｒ受容体の活性化についてのＥＣ５０は、得られたＳ字曲線の湾曲点として報告された。
２）ＩＰ３蓄積を測定するためのイノシトールホスフェートＳＰＡアッセイ（ＩＰ３）
この機能的アッセイは、９６穴フォーマット中で実施した。最初の日に、７５μＬの６２，５００／ｍＬのＣＨＯ細胞をポリ−Ｄ−リジンプレートに播種した。次の日の午後に、プレートを吸引し、細胞を、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まないＰＢＳで洗浄した。次いで、３Ｈ−ミオイノシトール（ＮＥＮ  ＃ＮＥＴ１１４Ａ）に加え、１５０μＬの３Ｈ−イノシトール標識培地、１０％  ＦＢＳを備えたイノシトールを含まないＤＭＥＭ培地  ＩＣＮ  ＃１６４２９５４、１Ｘのペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンを、ローディング媒体で１：１５０に希釈して１ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ミリモルになるように加えた。（最終的な特異的放射活性、１μＣｉ／１５０μＬ）。標識の１８時間後、５μＬの３００ｍＭのＬｉＣｌをウェルに加え、混合し、３７℃で２０分間インキュベートし、２００倍の化合物の１．５μＬのＤＭＳＯ溶液をウェルに加え、３７℃で更に９０分間インキュベートした。プレートを吸引し、反応を停止し、６０μＬの１０ｍＭギ酸を室温で６０分間加えることで細胞を溶解した。２０μＬの溶解物を、１ｍｇビーズ／７０μＬ溶液で１０％グリセロールに懸濁されたＲＮＡ結合Ｙｓｉ  ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ００１３）を含むクリアボトムのオプティプレートに移し、７０μＬ／ウェルに分配した。混合した後、プレートを室温に２時間置き、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａリーダーを用いてカウントした。ＣＣＫ１Ｆ又はＣＣＫ２Ｒ受容体の活性化についてのＥＣ５０を、化合物の滴定曲線から計算した。
【０３０８】
Ｄ．やせたＣ５７オスマウスにおける生体内での一晩の食物摂取、及び体重
方法：オスのＣ５７マウス、約８週齢（体重、約２５ｇ）を個々に収容し、試験の前に数週間環境に慣らした。マウスに、媒体コントロール（１０％Ｔｗｅｅｎ−水）、又はＣＣＫ１Ｒアゴニスト（種々の濃度）のいずれかを経口投与した（ＰＯ；ｎ＝８）。公知のＣＢ１インバースアゴニスト、ＡＭ２５１（３ｍｇ／ｋｇ）を、実験間又は実験内についてのポジティブコントロールとして用いた。暗サイクル発生の約６０〜１２０分前に、ＣＣＫ１Ｒアゴニストを経口投与した。一晩の食物摂取（ｇ）及び体重（ｇ）（±ＳＥＭ）を収集し、解析した。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝８）として表した。統計的有意性は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−テストを用いて計算し、グループが統計的に異なるかどうかを比較した。ｐ＜０．０５である場合に、相違は有意であると考えられた。
【０３０９】
本発明において有用な化合物は、プラセボに比べ、少なくとも１０％の一晩の食物摂取を減少し、及び／又は少なくとも１％の体重を減少した。
【０３１０】
Ｅ．ＣＣＫ−１Ｒ結合特性についての、マウスの胆のう排泄アッセイ
方法：オスのＣＤ−１マウス、約７〜８週齢（体重２５ｇ）を収容し（ケージあたり８匹）、水を自由に飲ませて１８時間断食した。マウスに媒体コントロール（１０％Ｔｗｅｅｎ−水）、又はＣＣＫ１Ｒアゴニスト（種々の濃度）のいずれかを、４時間経口投与した（ＰＯ；ｎ＝８）。４時間後、ＣＯ２吸入によりマウスを深く麻酔し、心臓を破裂させて血液試料を取り出し、−２０℃に保存した（将来のアッセイのために）。胆のうを単離し、取り出し重量を測定した。胆のうの重量を体重に対して標準化し（ｇ／ｋｇ）、媒体コントロール群と比較した。組織の収集のために、全体のアッセイは、通常、３０〜４０分を要する。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝８）として表し、統計的有意性は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−テストを用いて計算し、グループが統計的に異なるかどうかを比較した。ｐ＜０．０５である場合に、相違は有意であると考えられた。
【０３１１】
本発明の代表的な化合物を試験し、コレシストキニン−１受容体に対する結合を検出した。本発明の代表的な化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することがわかった。本発明の代表的な化合物は、機能的アッセイについて試験され、５００ｎＭ以下のＥＣ５０値でコレシストキニン−１受容体を活性化することがわかった。
【０３１２】
医薬組成物の実施例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、５ｍｇの実施例１の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たすべく、全量５８０〜５９０ｍｇとした。
【０３１３】
本発明の化合物の経口組成物の他の特定の実施態様として、２．５ｍｇの実施例１の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たすべく、全量５８０〜５９０ｍｇとした。
【０３１４】
本発明を、特定の好ましい実施態様を参照して記述及び説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の改変、修飾及び置換をなし得ることを理解するだろう。例えば、肥満症、糖尿病、肥満症関連障害を治療する、又は前述した本発明の化合物についての他の適応症のため、対象又はほ乳類の反応性における変化の結果として、本明細書で前述した好ましい投与量以外の効果的投与量を適用できる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するかどうか、用いられる製剤のタイプ及び投与方法に従い、及び依存して変化し得、結果における、このような予想される改変又は相違は、本発明の目的及び実施態様に従って予期される。従って、本発明は、以下の請求の範囲にのみ限定され、このような請求の範囲が合理的であるのと同様に広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2009533445.tif 000051