(57)【要約】  本発明は、アルツハイマー病を治療するための一般式（I）のマロンアミド誘導体（ただし、A1は、-CHR-または-C(O)-であり；A2は-C(O)-であり、かつR2/R3は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシのいずれかであるか；A2は-O-C(O)-であり、かつR2/R3は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；Rは、水素であるか、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；R1は、水素、低級アルキル、-(CH2)n-アリールのいずれかであって場合によってはハロゲンで置換されており；R4は、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；nは、0、1、2のいずれかである）と、その薬理学的に適切な酸添加塩と、その光学的に純粋な鏡像異性体と、そのラセミ化合物と、そのジアステレオマー混合物に関する。
2009531369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物：
【化１】
2009531369.tif 000127
（ただし、
A1は、-CHR-または-C(O)-であり；
A2は-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシのいずれかであるか；
A2は-O-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
Rは、水素であるか、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
R1は、水素、低級アルキル、-(CH2)n-アリールのいずれかであって場合によってはハロゲンで置換されており；
R4は、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
nは、0、1、2のいずれかである）、その薬理学的に適切な酸添加塩、その光学的に純粋な鏡像異性体、そのラセミ化合物、又はそのジアステレオマー混合物。
【請求項２】
一般式（I）において、A1がCH2であり、A2がCOであり、R1が水素または低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(SまたはR)-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
[RまたはS]-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーBである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（I）において、A1がCH2であり、A2がO-COであり、R1が水素または低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（I）において、A1がCHCF3であり、A2がCOであり、R1が水素または低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
2,2-ジメチル-N-[(S)-6-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
請求項1〜7に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、
a）一般式（II）の化合物：
【化２】
2009531369.tif 000128
をNH2R4（III）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化３】
2009531369.tif 000129
（ただしA1とR1〜R4は上に記載したのと同じ意味であり、A2はCOを表わす）にし、望むのであれば得られたその化合物を変換して薬理学的に許容可能な酸添加塩にする操作、または、
b）一般式（IV）の化合物：
【化４】
2009531369.tif 000130
を一般式（V）の化合物：
【化５】
2009531369.tif 000131
と反応させて一般式（I）の化合物：
【化６】
2009531369.tif 000132
（ただしA1とR1〜R4は上に記載したのと同じ意味であり、A2はCOを表わす）にし、望むのであれば得られたその化合物を変換して薬理学的に許容可能な酸添加塩にする操作、または、
c）一般式（VI）の化合物：
【化７】
2009531369.tif 000133
をNH2R4（III）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化８】
2009531369.tif 000134
（ただしA1とR1〜R4は上に記載したのと同じ意味であり、A2はO-COを表わす）にし、望むのであれば得られたその化合物を変換して薬理学的に許容可能な酸添加塩にする操作を含む方法。
【請求項９】
請求項8に記載した方法、またはそれと同等な方法によって常に調製される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物と、薬理学的に許容可能な賦形剤とを含む薬。
【請求項１１】
アルツハイマー病を治療するための請求項10に記載の薬。
【請求項１２】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を利用してアルツハイマー病を治療するための薬を製造する方法。
【請求項１３】
この明細書に記載した本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（I）のマロンアミド誘導体：
【化１】
2009531369.tif 000003
と、その薬理学的に適切な酸添加塩と、その光学的に純粋な鏡像異性体と、そのラセミ化合物と、そのジアステレオマー混合物に関する。ただし一般式（I）において、
A1は、-CHR-または-C(O)-であり；
A2は-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシのいずれかであるか；
A2は-O-C(O)-であり、かつ
R2/R3は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
Rは、水素であるか、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
R1は、水素、低級アルキル、-(CH2)n-アリールのいずれかであって場合によってはハロゲンで置換されており；
R4は、ハロゲンで置換された低級アルキルであり；
nは、0、1、2のいずれかである。
【背景技術】
【０００２】
この明細書では、“低級アルキル”という用語は、1〜7個の炭素原子を含む飽和した直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わし、例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、i-ブチル、2-ブチル、t-ブチルなどが挙げられる。好ましい低級アルキル基は、炭素原子が1〜4個の基である。
【０００３】
“低級アルコキシ”という用語は、アルキル残基が上に定義したものであってそのアルキル残基が酸素原子を通じて結合している基を表わす。
【０００４】
“ハロゲンで置換された低級アルキル”という用語は、上に定義したアルキル基において、少なくとも1つの水素原子がハロゲンで置換されたものを表わす。例示すると、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2F、CH2CF2CF3、CH2CH2CF2CF3、CH2CH2CF3などである。
【０００５】
“アリール”という用語は、1価の環式芳香族炭化水素基を表わす。例示すると、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニルがある。
【０００６】
“薬理学的に許容可能な酸添加塩”という用語には、無機酸の塩と有機酸の塩が含まれる。そのような酸として、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などがある。
【０００７】
一般式（I）の化合物はγ-セクレターゼ阻害剤であることが見いだされたため、関連する化合物はアルツハイマー病の治療に役立つ可能性がある。一般式（I）の化合物を薬の中で用いることの利点は、WO 2004/069826、WO 2005/023772、WO 2005/040126に開示されている化合物と比べて溶解度が優れていることである。さらに、本発明の化合物はあらゆる形態のがんの治療に利用できる可能性がある。
【０００８】
アルツハイマー病（AD）は、人生の後半における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ADは、脳内にアミロイドが堆積して細胞外の斑と細胞内の神経細線維もつれになることを特徴とする。アミロイド斑は、主にアミロイド・ペプチド（Aβペプチド）からなる。Aβペプチドは、タンパク質分解による一連の切断ステップによってアミロイドβタンパク質前駆体（APP）から生じる。APPのいくつかの形態が同定されており、そのうちで最も豊富に存在するのは、アミノ酸の長さが695個、751個、770個のタンパク質である。これらはすべて、単一の遺伝子から異なるスプライシングによって生じる。どのAβペプチドもAPPの同じドメインに由来するが、N末端とC末端が異なっている。Aβペプチドの主な種類はアミノ酸の長さが40個と42個のものである。
【０００９】
Aβペプチドは、β-セクレターゼおよびγ-セクレターゼと名づけられた2つのタンパク質分解酵素が順番に作用することによってAPPから産生される。β-セクレターゼがまず最初にAPPの細胞外ドメインにおいて膜貫通ドメイン（TM）のすぐ外側を切断し、APPのうちでTMドメインと細胞質ドメイン（CTFβ）を含むC末端フラグメントを産生させる。CTFβはγ-セクレターゼの基質である。γ-セクレターゼはTM内の隣り合ったいくつかの位置で切断を行ない、複数のAβペプチドと細胞質フラグメントを産生させる。Aβペプチドの大半はアミノ酸の長さが40個のもの（Aβ40）であり、少ないほうのタイプはC末端に2個のアミノ酸が追加されている。後者は病原性がより大きなアミロイド・ペプチドであると考えられている。
【００１０】
β-セクレターゼは典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ-セクレターゼはタンパク質分解活性を持つ酵素であり、いくつかのタンパク質からなるが、その正確な組成は完全にはわかっていない。しかしプレセニリンがこの活性の主要成分であり、典型的ではないアスパルチルプロテアーゼの新しいグループを代表している可能性がある。このアスパルチルプロテアーゼは、対応する基質のTM内で切断を行ない、それ自身が多型膜タンパク質である。γ-セクレターゼの他の重要な成分は、ニカストリンと、aph1遺伝子およびpen-2遺伝子の産物であろう。γ-セクレターゼの基質であることがわかっているのは、APPと、ノッチ受容体ファミリーのタンパク質だが、γ-セクレターゼは緩やかな基質特異性を有するため、APPおよびノッチとは関係のない別の膜タンパク質も切断することができる。
【００１１】
γ-セクレターゼ活性は、Aβペプチドの産生に絶対に必要である。そのことは、遺伝子手段、すなわちプレセリニン遺伝子のアブレーションと、低分子量抑制性化合物の両方によって示されている。ADのアミロイド仮説によれば、Aβの産生と堆積はこの病気の決定的な原因であるため、γ-セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤がADの予防と治療に役立つであろうと考えられる。
【００１２】
したがって本発明の化合物は、γ-セクレターゼの活性を阻止し、さまざまなアミロイド生成Aβペプチドの形成を減らすこと、または予防することによってADを治療するのに役立つであろう。
【００１３】
多数の文献にγ-セクレターゼの抑制に関する現在の知見が記載されており、例えば以下の刊行物が挙げられる：
Nature Reviews/Neuroscience、第3巻、2002年4月、281ページ、
Biochemical Society Transactions、2002年、第30巻、パート4、
Current Topics in Medicinal Chemistry、2002年、第2巻、371〜383ページ、
Current Medicinal Chemistry、2002年、第9巻、第11号、1087〜1106ページ、
Drug Development Research、第56巻、211〜227ページ、2002年、
Drug Discovery Today、第6巻、第9号、2001年5月、459〜462ページ、
FEBS Letters、第483巻、2000年、6〜10ページ、
Science、第297巻、353〜356ページ、2002年7月、
Journ. of Medicinal Chemistry、第44巻、第13号、2001年、2039〜2060ページ。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の目的は、一般式（I）の化合物そのものと、一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩を利用してγ-セクレターゼの抑制に関係するさまざまな疾患の治療薬を製造する方法と、一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩の製造方法と、本発明による化合物をベースとした薬およびその製造方法と、一般式（I）の化合物を利用してアルツハイマー病を制御または予防する方法である。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、一般式（I）の化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物のあらゆる形態である。
【００１６】
一般式（I）の最も好ましい化合物は、A1がCH2であり、A2がCOであり、R1が水素または低級アルキルである化合物である。その例は以下の化合物である：
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(SまたはR)-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
[RまたはS]-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB、
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーB、
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA、
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB。
【００１７】
好ましい別の化合物は、A1がCH2であり、A2がO-COであり、R1が水素または低級アルキルである化合物である。その例は以下の化合物である：
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル、
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル。
【００１８】
好ましい別の化合物は、A1がCHCF3、A2がCO、R1が水素または低級アルキルである化合物である。その例は以下の化合物である：2,2-ジメチル-N-[(S)-6-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド。
【００１９】
一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩は、従来から知られている方法で調製することができる。それは例えば以下に示す方法であり、この方法は、
a）一般式（II）の化合物：
【化２】
2009531369.tif 000004
をNH2R4（III）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化３】
2009531369.tif 000005
（ただしA1とR1〜R4は上に記載したのと同じ意味であり、A2はCOを表わす）にし、望むのであれば得られたその化合物を変換して薬理学的に許容可能な酸添加塩にする操作、または、
b）一般式（IV）の化合物：
【化４】
2009531369.tif 000006
を一般式（V）の化合物：
【化５】
2009531369.tif 000007
と反応させて一般式（I）の化合物：
【化６】
2009531369.tif 000008
（ただしA1とR1〜R4は上に記載したのと同じ意味であり、A2はCOを表わす）にし、望むのであれば得られたその化合物を変換して薬理学的に許容可能な酸添加塩にする操作、または、
c）一般式（VI）の化合物：
【化７】
2009531369.tif 000009
をNH2R4（III）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化８】
2009531369.tif 000010
（ただしA1とR1〜R4は上に記載したのと同じ意味であり、A2はO-COを表わす）にし、望むのであれば得られたその化合物を変換して薬理学的に許容可能な酸添加塩にする操作を含んでいる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
詳細な説明を以下の部分と実施例1〜73で行なう。一般式（III）、（V）、（VIII）、（X）、（XI）、（XIII）、（XIV）の出発材料は、公知の化合物であるか、従来技術でよく知られた方法によって調製することができる。一般式（III）のアミンは市販されている製品である。
【００２１】
【化９】
2009531369.tif 000011
【００２２】
このスキームでは、A1とR1〜R3は上に説明した通りであり、A2はCOを表わす。
【００２３】
【化１０】
2009531369.tif 000012
【００２４】
このスキームでは、A1とR1〜R3は上に説明した通りであり、A2はO-COを表わす。
【００２５】
スキーム1によれば、一般式（II）の化合物は以下のようにして調製できる。一般式（IV）の化合物（例えば(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン）と一般式（VIII）の酸（例えば(S)-2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステル）をTHFに溶かした溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと、N-エチルジイソプロピルアミンと、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC）とを添加し、得られた混合物を室温にて2.5時間にわたって撹拌する。水と酢酸エチルを用いてこの反応混合物の反応を停止させ、2つの相を分離し、通常のやり方で有機層を洗浄し、乾燥させ、精製する。
【００２６】
次に、一般式（VII）の化合物（例えば(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン）と2,2-ジメチル-マロン酸モノエチルエステルをTHFに溶かし、室温にて18時間にわたってLiOHと水で処理する。通常のやり方でワークアップと精製を行なうと、一般式（II）の化合物が得られる。得られたこの化合物と一般式（III）の化合物（例えば2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル-アミン）をTHFに溶かし、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと、N-エチルジイソプロピルアミンと、EDCとで処理し、得られた混合物を室温にて2.5時間にわたって撹拌する。得られた一般式（I）の化合物を通常のやり方で分離して精製する。
【００２７】
スキーム2によれば、一般式（I）の化合物は以下のようにして調製できる。一般式（IV）の化合物（例えば(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン）と酸（例えばL-(+)-乳酸）をTHFに溶かして冷却した溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC）とN-エチルジイソプロピルアミンとを添加し、得られた混合物を0℃にて0.5時間にわたって撹拌し、次いで室温にて3時間にわたって撹拌する。水／酢酸エチルを用いてこの反応混合物の反応を停止させる。通常のやり方で洗浄し、乾燥させ、精製すると、一般式（IX）の化合物が得られる。
【００２８】
一般式（IX）の化合物（例えば(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド）をジクロロメタンに溶かし、クロロギ酸4-ニトロフェニルおよびピリジンと7時間にわたって反応させる。通常のやり方でワークアップと精製を行なうと、一般式（VI）の化合物が得られる。得られたこの化合物と一般式（III）の化合物（例えば2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミン）を室温にて24時間にわたって反応させる。揮発成分をすべて蒸発させた後、通常のやり方で精製すると、一般式（I）の化合物が得られる。
【００２９】
【化１１】
2009531369.tif 000013
【００３０】
このスキームでは、A1とR1は上に説明した通りである。
【００３１】
スキーム3によれば、一般式（IV）の化合物は以下のようにして調製できる。一般式（XI）の化合物（例えば((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル）をDMFに溶かし、水素化ナトリウムで処理する。0.5時間にわたって撹拌した後、一般式（XII）の化合物（例えばベンジル2-ブロモエチルエーテル）を添加し、得られた反応混合物を6時間にわたって撹拌する。あるいは一般式（XI）の化合物（例えば((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル）を一般式（XIV）の化合物（例えば1,1,1-トリフルオロ-2,3-エポキシプロパン）とともにDMFに溶かし、90℃にて22時間にわたって撹拌する。通常のやり方で洗浄し、乾燥させ、精製すると、一般式（XII）の化合物が得られる。次に一般式（XII）の化合物とトリフルオロ酢酸をジクロロメタンに溶かし、室温にて3時間にわたって撹拌する。通常のやり方でワークアップと精製を行なうと、一般式（IV）の化合物が得られる。
【００３２】
一般式（I）の化合物は、対応する酸添加塩に変換することができる。変換は、少なくとも化学量論的量に等しい適切な酸を用いて処理することによって実現される。酸としては、例えば無機酸である塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などや、有機酸である酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。一般に、遊離塩基を不活性な有機溶媒（例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノールなど）に溶かし、同様の溶媒に酸を添加する。温度は0℃〜50℃に維持する。得られる塩は自発的に沈澱するか、極性がより少ない溶媒を用いて溶液から取り出すことができる。
【００３３】
一般式（I）の化合物の酸添加塩は、少なくとも化学量論的量に等しい適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなど）を用いて処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００３４】
一般式（I）の化合物とその薬理学的に利用可能な添加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物はγ-セクレターゼを抑制できることが見いだされた。
【００３５】
その化合物を以下に示すテストによって調べた。
【００３６】
γ-セクレターゼ・アッセイの説明
【００３７】
テスト化合物の活性は、γ-セクレターゼ活性によって適切な基質がタンパク質分解を通じて切断されることを測定するアッセイにおいて評価することができる。このアッセイとして細胞アッセイが可能であり、例えばγ-セクレターゼの基質を細胞質ドメインにおいて転写因子と融合させる。細胞にこの融合遺伝子とレポータ遺伝子（例えばホタルのルシフェラーゼ）をトランスフェクトする。これら遺伝子の発現は転写因子によって増大する。この融合した基質をγ-セクレターゼで切断するとレポータ遺伝子が発現するため、それを適切なアッセイでモニタすることができる。γ-セクレターゼ活性は、無細胞試験管内アッセイで測定することもできる。その場合には、例えばγ-セクレターゼを含む細胞ライセートを適切なAPP由来の基質とともにインキュベートすると、その基質が切断されてAβペプチドになる。産生されたペプチドの量は、特異的ELISAアッセイで測定することができる。神経由来の細胞系がAβペプチドを分泌するため、それを特異的ELISAアッセイで測定することができる。γ-セクレターゼを抑制する化合物で処理すると分泌されるAβが減少するため、抑制の1つの指標が提供される。
【００３８】
γ-セクレターゼ活性の試験管内アッセイでは、γ-セクレターゼの供給源としてのHEK293膜フラグメントと、組み換えAPP基質とを使用する。後者は、ヒトAPPのC末端の100個のアミノ酸に精製用の6×ヒスチジン尾部を融合させたものであり、調節可能な発現ベクター（例えばpEt15）に組み込まれて大腸菌の中で発現する。この組み換えタンパク質は切断されたAPPフラグメントに対応する。このAPPフラグメントは、細胞外ドメインがγ-セクレターゼによって切断された後に生じ、γ-セクレターゼの基質となる。このアッセイの原理は、Li, Y.M.らがPNAS、第97巻(11)、6138〜6143ページ、2000年に記載している。Hek293細胞を機械によって破壊し、ミクロソーム分画を分画遠心法によって分離する。膜を洗浄剤（0.25％のCHAPSO）に溶かし、APP基質とともにインキュベートする。γ-セクレターゼで基質が切断されることによって生じたAβペプチドを特異的ELISAアッセイ（例えばBrockhaus, M.他、Neuroreport、第9巻(7)、1481〜1486ページ、1998年に記載されている）によって検出する。
【００３９】
好ましい化合物はIC50が0.1μM未満である。以下のリストにγ-セクレターゼ抑制に関するいくつかのデータを示す。
【００４０】
【表１】
2009531369.tif 000014
【００４１】
一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩は、薬として（例えば医薬組成物の形態で）使用できる。この医薬組成物は、経口投与することができる（例えば錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質ゼラチン・カプセル、軟質ゼラチン・カプセル、溶液、エマルジョン、懸濁液）。しかし直腸投与（例えば座薬の形態）や非経口投与（例えば注射溶液の形態）も可能である。
【００４２】
医薬組成物を製造するため、一般式（I）の化合物は薬理学的に不活性な無機基剤または有機基剤で処理することができる。例えば錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質ゼラチン・カプセルのための基剤として、ラクトース、コーン・スターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用できる。軟質ゼラチン・カプセルに適した基剤は、例えば植物油、蝋、脂肪、半固体ポリオール、液体ポリオールなどである。活性物質の性質によっては基剤なしにするが、軟質ゼラチン・カプセルの場合には基剤が通常は必要とされる。溶液やシロップを製造するのに適した基剤は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座薬に適した基剤は、例えば天然の油、硬化油、蝋、脂肪、半固体ポリオール、液体ポリオールなどである。
【００４３】
医薬組成物はさらに、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤を含むことができる。医薬組成物は、治療に有効なさらに別の基物質も含むことができる。
【００４４】
一般式（I）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩と、治療において不活性な基剤とを含む薬も、本発明の1つの目的である。また、この薬の製造方法も本発明の1つの目的であり、その方法は、1種類以上の一般式（I）の化合物および／または薬理学的に許容可能な酸添加塩と、望むのであれば1種類以上の他の治療に有効な物質とを、治療において不活性な1種類以上の基剤とともにガレヌス投与形態にする操作を含んでいる。
【００４５】
本発明によれば、一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩は、アルツハイマー病などの病気をγ-セクレターゼの抑制に基づいて制御または予防するのに役立つ。
【００４６】
投与量は広い範囲で変えることができ、もちろん、個々のケースで個々人の条件に合わせる必要がある。経口投与の場合には、成人の投与量は、一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩の対応量を1日に約0.01mg〜約1000mgの範囲で変えることができる。この1日分の用量は、1回で投与すること、または分割して投与することができ、必要であることがわかればこの上限を越えることも可能である。
【００４７】
錠剤製剤（湿式顆粒化）
アイテム  成分                         mg/錠剤
5mg    25mg   100mg  500mg
1．       一般式（I）の化合物          5      25     100    500
2．       無水ラクトースDTG            125    105    30     150
3．       Sta-Rx 1500                  6      6      6      30
4．       微結晶セルロース             30     30     30     150
5．       ステアリン酸マグネシウム     1      1      1      1
合計                         167    167    167    831
【００４８】
製造法
1．アイテム1、2、3、4を精製水を用いて顆粒化する。
2．顆粒を50℃にて乾燥させる。
3．顆粒を適切な粉砕装置を通過させる。
4．アイテム5を3分間にわたって混合し；適切なプレスで圧縮する。
【００４９】
カプセル製剤
アイテム  成分                         mg/カプセル
5mg    25mg   100mg  500mg
1．       一般式（I）の化合物          5      25     100    500
2．       含水ラクトース               159    123    148    -
3．       コーン・スターチ             25     35     40     70
4．       タルク                       10     15     10     25
5．       ステアリン酸マグネシウム     1      2      2      5
合計                         200    200    300    600
【００５０】
製造法
1．アイテム1、2、3を適切なミキサーの中で30分間にわたって混合する。
2．アイテム4と5を添加し、3分間にわたって混合する。
3．適切なカプセルに装填する。
【実施例１】
【００５１】
｛(S)-6-オキソ-7-[2-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル｝-酢酸メチルエステル
【００５２】
a）((S)-7-t-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル)-酢酸メチルエステル
【００５３】
【化１２】
2009531369.tif 000015
【００５４】
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル（284mg、0.88ミリモル）をDMF（5ml）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱物油中の60％懸濁液を60mg、0.5ミリモル）で処理した。30分間にわたって撹拌した後、ブロモ酢酸メチル（0.14ml、1.5ミリモル）を添加し、得られた溶液をさらに6時間にわたって撹拌した。2Nの塩化水素を用いてpHを1.5に調節し、酢酸エチル（10ml）で抽出した。水相を酢酸エチルで逆抽出した後、1つにまとめた有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発によって乾燥させた。クロマトグラフィ（シリカ、溶離液はシクロヘキサン／酢酸エチル=88/12）の後、生成物が粘性のある灰白色の油として得られた（63％）；MS：m/e = 397 (M+H+)。
【００５５】
b）((S)-7-アミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル)-酢酸メチルエステル
【００５６】
【化１３】
2009531369.tif 000016
【００５７】
((S)-7-t-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル)-酢酸メチルエステル（60mg、0.15ミリモル）をジクロロメタン（3ml）に溶かし、0.15ml（2.3ミリモル）のオルトリン酸で処理し、18時間にわたって撹拌した。2Nの水酸化ナトリウム水溶液を用いてこの反応混合物のpHを7.5に調節し、ジクロロメタン（5ml）で希釈し、相を分離する。有機相を水（5ml）と飽和塩化ナトリウム水溶液（5ml）で抽出した後、得られた溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発によって乾燥させる。白色の固形物（60％）；MS：m/e = 297 (M+H+)。この固形物をそれ以上精製せずに使用した。
【００５８】
c）｛(S)-6-オキソ-7-[2-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル｝-酢酸メチルエステル
【００５９】
【化１４】
2009531369.tif 000017
【００６０】
((S)-7-アミノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル)-酢酸メチルエステル（25mg、0.85ミリモル）をTHFに溶かした後、2-メチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸（25mg、0.1ミリモル）と、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（11.6mg、0.85ミリモル）と、N-エチルジイソプロピルアミン（0.03ml、0.17ミリモル）と、EDC（16.5mg、0.85ミリモル）とで処理した。周囲温度にて2.5時間にわたって撹拌した後、水を用いて反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、1つにまとめた有機層を水（2×5ml）と飽和塩化ナトリウム水溶液（5ml）で抽出し、1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発によって乾燥させる。クロマトグラフィ（シリカ、溶離液はシクロヘキサン／酢酸エチル=65/35）により、無色の固形物が得られた（70％）。MS：m/e = 528 (M+H+)。
【実施例２】
【００６１】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【００６２】
a）[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【００６３】
【化１５】
2009531369.tif 000018
【００６４】
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルとベンジル2-ブロモエチルエーテルを使用し、実施例1aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の結晶、融点132〜134℃（84％）。MS：m/e = 459 (M+H+)。融点133℃。
【００６５】
b）(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【００６６】
【化１６】
2009531369.tif 000019
【００６７】
[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例1bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある明るい黄色の油（98％超）。MS：m/e = 359 (M+H+)。
【００６８】
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【００６９】
【化１７】
2009531369.tif 000020
【００７０】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-メチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（収率89％）。MS：m/e = 490 (M+H+)。
【実施例３】
【００７１】
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【００７２】
【化１８】
2009531369.tif 000021
【００７３】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド（113mg、0.19ミリモル）をメタノール（20ml）に溶かし、37％HCl水溶液（0.1ml）と活性炭担持パラジウム（10％、6mg）で処理し、水素雰囲気下で2日間にわたって撹拌した。濾過して溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（94％）。MS：m/e = 450 (M+H+)。
【実施例４】
【００７４】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【００７５】
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-マロンアミド酸エチルエステル
【００７６】
【化１９】
2009531369.tif 000022
【００７７】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（98％超）。MS：m/e = 501 (M+H+)。
【００７８】
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-マロンアミド酸
【００７９】
【化２０】
2009531369.tif 000023
【００８０】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-マロンアミド酸エチルエステル（127mg、0.25ミリモル）をTHF（4.5ml）と水（1.1ml）に溶かし、水酸化リチウム（25mg、1ミリモル）で処理し、周囲温度にて18時間にわたって撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。濃塩化水素水溶液で水相を酸性化してpHを0にし、酢酸エチルで2回抽出した。酸性の有機層を1つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、白色の泡が112mg（93％）得られた。MS：m/e = 472 (M-H+)。
【００８１】
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【００８２】
【化２１】
2009531369.tif 000024
【００８３】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（76％）。MS：m/e = 604 (M-H+)。
【実施例５】
【００８４】
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【００８５】
a）(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド
【００８６】
【化２２】
2009531369.tif 000025
【００８７】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン（50mg、0.14ミリモル）とL-(+)乳酸（14mg、0.15ミリモル）をTHF（2ml）に溶かし、水分を除去した条件下で0℃まで冷却した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（21mg、0.15ミリモル）と、EDC（33mg、0.17ミリモル）と、N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.05ml、0.28ミリモル）とで処理した。0℃にて30分間にわたって撹拌し、周囲温度にて3時間にわたって撹拌した後、混合物を水と酢酸エチル（それぞれ10ml）で希釈し、相を分離し、有機層を、水と、1NのHCl水溶液と、飽和NaCl水溶液で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、表題の化合物が無色の油として得られた（98％）。MS：m/e = 431 (M-H+)。
【００８８】
b）炭酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル
【００８９】
【化２３】
2009531369.tif 000026
【００９０】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド（113mg、0.26ミリモル）をジクロロメタン（2.5ml）に溶かした後、クロロギ酸4-ニトロフェニル（96mg、0.45ミリモル）とピリジン（0.038ml、0.47ミリモル）で処理した。7時間にわたって撹拌した後、この混合物を蒸発させて乾燥させた。クロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を0から100％へ）によって表題の化合物が粘性のある白色の油として得られた（82％）。MS：m/e = 596 (M+H+)。
【００９１】
c）(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【００９２】
【化２４】
2009531369.tif 000027
【００９３】
炭酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル（65mg、0.11ミリモル）と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミン（663mg、4.3ミリモル）を周囲温度にて24時間にわたって撹拌した。揮発成分をすべて蒸発させた後、シリカ上のクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を0から80％へ）によって表題の化合物が白色の固形物として得られた（98％超）。MS：m/e = 606 (M+H+)。
【実施例６】
【００９４】
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【００９５】
【化２５】
2009531369.tif 000028
【００９６】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 514 (M+H+)。
【実施例７】
【００９７】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【００９８】
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸エチルエステル
【００９９】
【化２６】
2009531369.tif 000029
【０１００】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンとマロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（98％超）。MS：m/e = 473 (M+H+)。
【０１０１】
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸
【０１０２】
【化２７】
2009531369.tif 000030
【０１０３】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある白色の油（95％）。MS：m/e = 443 (M-H+)。
【０１０４】
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１０５】
【化２８】
2009531369.tif 000031
【０１０６】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸とN-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)アミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（73％）。白色の固形物。MS：m/e = 576 (M+H+)。
【実施例８】
【０１０７】
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０１０８】
【化２９】
2009531369.tif 000032
【０１０９】
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（96％）。白色の固形物。MS：m/e = 516 (M+H+)。
【実施例９】
【０１１０】
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１１１】
【化３０】
2009531369.tif 000033
【０１１２】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 486 (M+H+)。
【実施例１０】
【０１１３】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１１４】
【化３１】
2009531369.tif 000034
【０１１５】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-メトキシ-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cと同様にして表題の化合物を調製した（99％）。白色の固形物。MS：m/e = 606 (M+H+)。
【実施例１１】
【０１１６】
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１１７】
【化３２】
2009531369.tif 000035
【０１１８】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（97％）。白色の固形物。MS：m/e = 516 (M+H+)。
【実施例１２】
【０１１９】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１２０】
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
【０１２１】
【化３３】
2009531369.tif 000036
【０１２２】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-ヒドロキシ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（98％超）。MS：m/e = 503 (M+H+)。
【０１２３】
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-マロンアミド酸
【０１２４】
【化３４】
2009531369.tif 000037
【０１２５】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（90％）。MS：m/e = 473 (M-H+)。
【０１２６】
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１２７】
【化３５】
2009531369.tif 000038
【０１２８】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（59％）。白色の固形物。MS：m/e = 606 (M+H+)。
【実施例１３】
【０１２９】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１３０】
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
【０１３１】
【化３６】
2009531369.tif 000039
【０１３２】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（98％超）。MS：m/e = 505 (M+H+)。
【０１３３】
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸
【０１３４】
【化３７】
2009531369.tif 000040
【０１３５】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（85％）。MS：m/e = 475 (M-H+)。
【０１３６】
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１３７】
【化３８】
2009531369.tif 000041
【０１３８】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（64％）。MS：m/e = 608 (M+H+)。
【実施例１４】
【０１３９】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１４０】
a）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-マロンアミド酸エチルエステル
【０１４１】
【化３９】
2009531369.tif 000042
【０１４２】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-エトキシ-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（94％）。MS：m/e = 517 (M+H+)。
【０１４３】
b）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-マロンアミド酸
【０１４４】
【化４０】
2009531369.tif 000043
【０１４５】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（88％）。MS：m/e = 487 (M-H+)。
【０１４６】
c）N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１４７】
【化４１】
2009531369.tif 000044
【０１４８】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（82％）。MS：m/e = 620 (M+H+)。
【実施例１５】
【０１４９】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１５０】
【化４２】
2009531369.tif 000045
【０１５１】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3に記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（98％超）。MS：m/e = 516 (M+H+)。
【実施例１６】
【０１５２】
2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１５３】
【化４３】
2009531369.tif 000046
【０１５４】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドと2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例3に記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（94％）。MS：m/e = 518 (M+H+)。
【実施例１７】
【０１５５】
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１５６】
【化４４】
2009531369.tif 000047
【０１５７】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-エトキシ-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドと2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例3に記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（83％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例１８】
【０１５８】
(SまたはR)-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA
【０１５９】
【化４５】
2009531369.tif 000048
【０１６０】
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン／酢酸エチル=3/7）、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。粘性のある灰白色の油（39％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例１９】
【０１６１】
[RまたはS]-2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB
【０１６２】
【化４６】
2009531369.tif 000049
【０１６３】
2-エトキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン／酢酸エチル=3/7）、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。粘性のある灰白色の油（52％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例２０】
【０１６４】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA
【０１６５】
【化４７】
2009531369.tif 000050
【０１６６】
キラルHPLC（キラルパックOD）上で2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた（36％）。白色の固形物。MS：m/e = 516 (M+H+)。
【実施例２１】
【０１６７】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB
【０１６８】
【化４８】
2009531369.tif 000051
【０１６９】
キラルHPLC（キラルパックOD）上で2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた（38％）。白色の固形物。MS：m/e = 516 (M+H+)。
【実施例２２】
【０１７０】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１７１】
a）(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
【０１７２】
【化４９】
2009531369.tif 000052
【０１７３】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(S)-2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。明るい黄色の油（98％超）。MS：m/e = 505 (M+H+)。
【０１７４】
b）(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸
【０１７５】
【化５０】
2009531369.tif 000053
【０１７６】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（71％）。MS：m/e = 475 (M-H+)。
【０１７７】
c）(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１７８】
【化５１】
2009531369.tif 000054
【０１７９】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（74％）。MS：m/e = 608 (M+H+)。
【実施例２３】
【０１８０】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１８１】
a）(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
【０１８２】
【化５２】
2009531369.tif 000055
【０１８３】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(R)-2-フルオロ-2-メチルマロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。明るい黄色の油（96％）。MS：m/e = 505 (M+H+)。
【０１８４】
b）(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸
【０１８５】
【化５３】
2009531369.tif 000056
【０１８６】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（83％）。MS：m/e = 475 (M-H+)。
【０１８７】
c）(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１８８】
【化５４】
2009531369.tif 000057
【０１８９】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（63％）。MS：m/e = 608 (M+H+)。
【実施例２４】
【０１９０】
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０１９１】
a）[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０１９２】
【化５５】
2009531369.tif 000058
【０１９３】
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルと1-ブロモ-2-メトキシ-エタンを使用し、実施例1aと同様にして表題の化合物を調製した。ピンク色の固形物（90％）。MS：m/e = 383 (M+H+)。
【０１９４】
b）(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【０１９５】
【化５６】
2009531369.tif 000059
【０１９６】
[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル（637mg、1.7ミリモル）とトリフルオロ酢酸（10当量）をジクロロメタン（10ml）に溶かし、周囲温度にて3時間にわたって撹拌した。実施例1bに記載したようにしてワークアップと分離を行なうと、表題の化合物が粘性のある無色の油として得られた（99％）。MS：m/e = 283 (M+H+)。
【０１９７】
c）N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸エチルエステル
【０１９８】
【化５７】
2009531369.tif 000060
【０１９９】
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンとマロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（98％超）。MS：m/e = 397 (M+H+)。
【０２００】
d）N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸
【０２０１】
【化５８】
2009531369.tif 000061
【０２０２】
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（85％）。MS：m/e = 367 (M-H+)。
【０２０３】
e）N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２０４】
【化５９】
2009531369.tif 000062
【０２０５】
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（80％）。MS：m/e = 500 (M+H+)。
【実施例２５】
【０２０６】
(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０２０７】
a）(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-プロピオンアミド
【０２０８】
【化６０】
2009531369.tif 000063
【０２０９】
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンとL-(+)-乳酸を使用し、実施例5aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（98％超）。MS：m/e = 355 (M+H+)。
【０２１０】
b）カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル
【０２１１】
【化６１】
2009531369.tif 000064
【０２１２】
(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-プロピオンアミドを使用し、実施例5bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（89％）。MS：m/e = 520 (M+H+)。
【０２１３】
c）(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０２１４】
【化６２】
2009531369.tif 000065
【０２１５】
炭酸(S)-1-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステルと2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例5cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（49％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例２６】
【０２１６】
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２１７】
【化６３】
2009531369.tif 000066
【０２１８】
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 518 (M+H+)。
【実施例２７】
【０２１９】
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２２０】
【化６４】
2009531369.tif 000067
【０２２１】
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（96％）。白色の固形物。MS：m/e = 518 (M+H+)。
【実施例２８】
【０２２２】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２２３】
【化６５】
2009531369.tif 000068
【０２２４】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸と3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の蝋状固形物（90％）。MS：m/e = 540 (M+H+)。
【実施例２９】
【０２２５】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
【０２２６】
【化６６】
2009531369.tif 000069
【０２２７】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-マロンアミド酸と3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の蝋状固形物（98％）。MS：m/e = 590 (M+H+)。
【実施例３０】
【０２２８】
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２２９】
【化６７】
2009531369.tif 000070
【０２３０】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（85％）。白色の固形物。MS：m/e = 450 (M+H+)。
【実施例３１】
【０２３１】
N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
【０２３２】
【化６８】
2009531369.tif 000071
【０２３３】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい茶色の固形物。MS：m/e = 500 (M+H+)。
【実施例３２】
【０２３４】
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２３５】
a）(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
【０２３６】
【化６９】
2009531369.tif 000072
【０２３７】
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(R)-2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（59％）。MS：m/e = 429 (M+H+)。
【０２３８】
b）(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸
【０２３９】
【化７０】
2009531369.tif 000073
【０２４０】
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の半固体（98％超）。MS：m/e = 399 (M+H+)。
【０２４１】
c）(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２４２】
【化７１】
2009531369.tif 000074
【０２４３】
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（69％）。MS：m/e = 532 (M+H+)。
【実施例３３】
【０２４４】
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２４５】
a）(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
【０２４６】
【化７２】
2009531369.tif 000075
【０２４７】
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(S)-2-フルオロ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（50％）。MS：m/e = 429 (M+H+)。
【０２４８】
b）(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸
【０２４９】
【化７３】
2009531369.tif 000076
【０２５０】
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（98％超）。MS：m/e = 399 (M-H+)。
【０２５１】
c）(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２５２】
【化７４】
2009531369.tif 000077
【０２５３】
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（71％）。MS：m/e = 532 (M+H+)。
【実施例３４】
【０２５４】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２５５】
a）2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル
【０２５６】
【化７５】
2009531369.tif 000078
【０２５７】
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-ヒドロキシ-2-メチル-マロン酸モノエチルエステルを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の油（66％）。MS：m/e = 426 (M+H+)。
【０２５８】
b）2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸
【０２５９】
【化７６】
2009531369.tif 000079
【０２６０】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステルを使用し、実施例4bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（98％超）。MS：m/e = 397 (M-H+)。
【０２６１】
c）2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０２６２】
【化７７】
2009531369.tif 000080
【０２６３】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（78％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例３５】
【０２６４】
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０２６５】
【化７８】
2009531369.tif 000081
【０２６６】
(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステルと3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを使用し、実施例5cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の蝋状固形物（94％）。MS：m/e = 570 (M+H+)。
【実施例３６】
【０２６７】
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０２６８】
【化７９】
2009531369.tif 000082
【０２６９】
カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステルと3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルアミンを使用し、実施例5cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（97％）。MS：m/e = 620 (M+H+)。
【実施例３７】
【０２７０】
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０２７１】
【化８０】
2009531369.tif 000083
【０２７２】
カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステルと2,2,2-トリフルオロエチルアミンを使用し、実施例5cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色の蝋状固形物（94％）。MS：m/e = 556 (M+H+)。
【実施例３８】
【０２７３】
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０２７４】
【化８１】
2009531369.tif 000084
【０２７５】
(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（70％）。黄色の結晶、融点181〜184℃。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例３９】
【０２７６】
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０２７７】
【化８２】
2009531369.tif 000085
【０２７８】
(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（72％）。無色の蝋状固形物。MS：m/e = 480 (M+H+)。
【実施例４０】
【０２７９】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
【０２８０】
【化８３】
2009531369.tif 000086
【０２８１】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（85％）。MS：m/e = 622 (M+H+)。
【実施例４１】
【０２８２】
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０２８３】
【化８４】
2009531369.tif 000087
【０２８４】
炭酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル4-ニトロ-フェニルエステル（80mg、0.13ミリモル）と、2-フルオロエチルアミンヒドロクロリド（40mg、0.40ミリモル）と、ピリジン（2ml）とを封管の中で周囲温度にて18時間にわたって撹拌した。揮発成分を減圧下で蒸発させた後、残留物を水／酢酸エチルの中に入れ、相を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で5回抽出し、10％クエン酸で2回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（98％超）。MS：m/e = 520 (M+H+)。
【実施例４２】
【０２８５】
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
【０２８６】
【化８５】
2009531369.tif 000088
【０２８７】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した。シリカ上で最終的にクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を20％から80％へ）を行なうと、表題の化合物が白色の固形物として得られた（56％）。MS：m/e = 532 (M+H+)。
【実施例４３】
【０２８８】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
【０２８９】
【化８６】
2009531369.tif 000089
【０２９０】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,2-トリフルオロ-エチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。シリカ上で最終的にクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を5％から100％へ）を行なうと、表題の化合物が白色の固形物として得られた（58％）。MS：m/e = 558 (M+H+)。
【実施例４４】
【０２９１】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
【０２９２】
【化８７】
2009531369.tif 000090
【０２９３】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。白色の固形物（68％）。MS：m/e = 622 (M+H+)。
【実施例４５】
【０２９４】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA
【０２９５】
【化８８】
2009531369.tif 000091
【０２９６】
キラルHPLC（キラルパックAD）によって2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。白色の固形物（33％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例４６】
【０２９７】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB
【０２９８】
【化８９】
2009531369.tif 000092
【０２９９】
キラルHPLC（キラルパックAD）によって2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。白色の固形物（39％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例４７】
【０３００】
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０３０１】
【化９０】
2009531369.tif 000093
【０３０２】
(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい黄色の固形物。MS：m/e = 430 (M+H+)。
【実施例４８】
【０３０３】
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステル
【０３０４】
【化９１】
2009531369.tif 000094
【０３０５】
(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-カルバミン酸(S)-1-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イルカルバモイル]-エチルエステルを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した。最終的にクロマトグラフィ（シリカ、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を5％から90％へ）を行なうと、表題の化合物が白色の固形物として得られた（70％）。MS：m/e = 466 (M+H+)。
【実施例４９】
【０３０６】
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
【０３０７】
【化９２】
2009531369.tif 000095
【０３０８】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい黄色の固形物。MS：m/e = 468 (M+H+)。
【実施例５０】
【０３０９】
(S)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
【０３１０】
【化９３】
2009531369.tif 000096
【０３１１】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 532 (M+H+)。
【実施例５１】
【０３１２】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３１３】
【化９４】
2009531369.tif 000097
【０３１４】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（72％）。MS：m/e = 572 (M+H+)。
【実施例５２】
【０３１５】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
【０３１６】
【化９５】
2009531369.tif 000098
【０３１７】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-マロンアミド酸と2,2,2-トリフルオロエチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（73％）。MS：m/e = 558 (M+H+)。
【実施例５３】
【０３１８】
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
【０３１９】
【化９６】
2009531369.tif 000099
【０３２０】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（91％）。白色の固形物。MS：m/e = 468 (M+H+)。
【実施例５４】
【０３２１】
(R)-2-フルオロ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３２２】
【化９７】
2009531369.tif 000100
【０３２３】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-フルオロ-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（95％）。灰白色の固形物。MS：m/e = 482 (M+H+)。
【実施例５５】
【０３２４】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
【０３２５】
【化９８】
2009531369.tif 000101
【０３２６】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチルマロンアミド酸と3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチルアミンを使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある明るい黄色の油（88％）。MS：m/e = 620 (M+H+)。
【実施例５６】
【０３２７】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド
【０３２８】
【化９９】
2009531369.tif 000102
【０３２９】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（92％）。灰白色の固形物。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例５７】
【０３３０】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
【０３３１】
【化１００】
2009531369.tif 000103
【０３３２】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(R)-2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色のアモルファスな固形物（96％）。MS：m/e = 556 (M+H+)。
【実施例５８】
【０３３３】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
【０３３４】
【化１０１】
2009531369.tif 000104
【０３３５】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと(S)-2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。無色のアモルファスな固形物（91％）。MS：m/e = 556 (M+H+)。
【実施例５９】
【０３３６】
(R)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
【０３３７】
【化１０２】
2009531369.tif 000105
【０３３８】
(R)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 466 (M+H+)。
【実施例６０】
【０３３９】
(S)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミド
【０３４０】
【化１０３】
2009531369.tif 000106
【０３４１】
(S)-N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物。MS：m/e = 466 (M+H+)。
【実施例６１】
【０３４２】
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーA
【０３４３】
【化１０４】
2009531369.tif 000107
【０３４４】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン中の20％エタノール）、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。白色の固形物（理論値の65％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例６２】
【０３４５】
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミド、エピマーB
【０３４６】
【化１０５】
2009531369.tif 000108
【０３４７】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン中の20％エタノール）、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。白色の固形物（理論値の72％）。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例６３】
【０３４８】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３４９】
【化１０６】
2009531369.tif 000109
【０３５０】
(S)-7-アミノ-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した。粘性のある無色の油（73％）。MS：m/e = 570 (M+H+)。
【実施例６４】
【０３５１】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３５２】
【化１０７】
2009531369.tif 000110
【０３５３】
N-[(S)-5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを使用し、実施例3と同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物、融点59〜62℃。MS：m/e = 480 (M+H+)。
【実施例６５】
【０３５４】
(RまたはS)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーA
【０３５５】
【化１０８】
2009531369.tif 000111
【０３５６】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン中の20％エタノール）、表題の化合物が、最初に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。灰白色の固形物、融点61〜69℃（理論値の76％）。MS：m/e = 480 (M+H+)。
【実施例６６】
【０３５７】
(SまたはR)-2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミド、エピマーB
【０３５８】
【化１０９】
2009531369.tif 000112
【０３５９】
2-ヒドロキシ-N-[(S)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2-メチル-N'-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-マロンアミドを分離すると（キラルパックAD上のHPLC、溶離液はヘプタン中の20％エタノール）、表題の化合物が、2番目に溶離した負の回転を持つ材料として得られた。灰白色の固形物、融点64〜71℃（理論値の79％）。MS：m/e = 480 (M+H+)。
【実施例６７】
【０３６０】
N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３６１】
【化１１０】
2009531369.tif 000113
【０３６２】
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（74％）。白色の固形物。MS：m/e = 528 (M+H+)。
【実施例６８】
【０３６３】
2-メトキシ-N-[(S)-5-(2-メトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３６４】
【化１１１】
2009531369.tif 000114
【０３６５】
(S)-7-アミノ-5-(2-メトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2-メトキシ-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（84％）。白色の固形物。MS：m/e = 530 (M+H+)。
【実施例６９】
【０３６６】
N-｛(S)-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル｝-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３６７】
a）[(S)-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０３６８】
【化１１２】
2009531369.tif 000115
【０３６９】
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルと4-フルオロフェノキシ-エチルブロミドを使用し、実施例1aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（84％）。白色の固形物。MS：m/e = 463 (M+H+)。
【０３７０】
b）(S)-7-アミノ-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【０３７１】
【化１１３】
2009531369.tif 000116
【０３７２】
[(S)-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例24bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい黄色の固形物。MS：m/e = 363 (M+H+)。
【０３７３】
c）N-｛(S)-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル｝-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３７４】
【化１１４】
2009531369.tif 000117
【０３７５】
(S)-7-アミノ-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（85％）。白色の固形物。MS：m/e = 608 (M+H+)。
【実施例７０】
【０３７６】
N-[(S)-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３７７】
a）[(S)-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０３７８】
【化１１５】
2009531369.tif 000118
【０３７９】
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルと2-(2-ブロモ-エトキシ)-プロパンを使用し、実施例1aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（69％）。粘性のあるピンク色の油。MS：m/e = 411 (M+H+)。
【０３８０】
b）(S)-7-アミノ-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【０３８１】
【化１１６】
2009531369.tif 000119
【０３８２】
[(S)-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例24bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。明るい黄色の油。MS：m/e = 311 (M+H+)。
【０３８３】
c）N-[(S)-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３８４】
【化１１７】
2009531369.tif 000120
【０３８５】
(S)-7-アミノ-5-(2-イソプロポキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（78％）。白色の固形物。MS：m/e = 556 (M+H+)。
【実施例７１】
【０３８６】
N-[(S)-5-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３８７】
a）[(S)-5-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０３８８】
【化１１８】
2009531369.tif 000121
【０３８９】
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルと2-ブロモメチル-エチルエーテルを使用し、実施例1aに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（83％）。粘性のあるピンク色の油。MS：m/e = 397 (M+H+)。
【０３９０】
b）(S)-7-アミノ-5-(2-エトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【０３９１】
【化１１９】
2009531369.tif 000122
【０３９２】
[(S)-5-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例24bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（98％）。黄色の油。MS：m/e = 297 (M+H+)。
【０３９３】
c）N-[(S)-5-(2-エトキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-2,2-ジメチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３９４】
【化１２０】
2009531369.tif 000123
【０３９５】
(S)-7-アミノ-5-(2-エトキシ-エチル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（80％）。白色の固形物。MS：m/e = 542 (M+H+)。
【実施例７２】
【０３９６】
2,2-ジメチル-N-[(S)-6-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０３９７】
a）[(S)-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
【０３９８】
【化１２１】
2009531369.tif 000124
【０３９９】
((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル（108mg、0.33ミリモル）と1,1,1-トリフルオロ-2,3-エポキシプロパン（762mg、6.7ミリモル）をDMF（2ml）に溶かし、封管の中で4時間にわたって90℃に加熱した。1,1,1-トリフルオロ-2,3-エポキシプロパンをさらに500mg添加した後、加熱を18時間にわたって継続した。この混合物を酢酸エチルと水（それぞれ10ml）で希釈し、分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した（それぞれ10ml）。1つにまとめた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。クロマトグラフィ（シリカ、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を1％から30％へ）を行なうと、白色の固形物が得られた（76％）。MS：m/e = 437 (M+H+)。
【０４００】
b）(S)-7-アミノ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【０４０１】
【化１２２】
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【０４０２】
[(S)-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルを使用し、実施例24bに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（98％超）。白色の固形物、融点192〜194℃。MS：m/e = 337 (M+H+)。
【０４０３】
c）2,2-ジメチル-N-[(S)-6-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル]-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド
【０４０４】
【化１２３】
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【０４０５】
(S)-7-アミノ-5-(3,3,3-トリフルオロ-2--ヒドロキシ-プロピル)-5H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンと2,2-ジメチル-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド酸を使用し、実施例1cに記載したのと同様にして表題の化合物を調製した（87％）。白色の固形物。MS：m/e = 582 (M+H+)。
【国際調査報告】
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