(57)【要約】本発明の態様により体内用医療器具が提供され、体内用医療器具は、ポリマーブラシを含む少なくとも１つの表面領域を備えている。このポリマーブラシは、１種類以上の疎水性高分子鎖と１種類以上の親水性高分子鎖を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーブラシを含む表面領域を備えた体内用医療器具であり、前記ポリマーブラシが疎水性高分子鎖と親水性高分子鎖とを含む体内用医療器具。
【請求項２】
前記ポリマーブラシが前記表面領域に非共有結合的にとりつけられている、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項３】
前記ポリマーブラシが前記表面領域に共有結合的にとりつけられている、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項４】
前記疎水性高分子鎖及び前記親水性高分子鎖が、前記表面領域に独立してとりつけられている、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項５】
前記ポリマーブラシが、前記疎水性高分子鎖と前記親水性高分子鎖とを含むブロック共重合体を含む、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項６】
前記ブロック共重合体が、以下の：ジブロック共重合体、トリブロック共重合体、ペンタブロック共重合体、星型ブロック共重合体、及び超分岐ブロック共重合体から選択される、請求項５に記載の体内用医療器具。
【請求項７】
前記疎水性高分子鎖が、ホモポリマー鎖、ランダム共重合体鎖及び周期的共重合体鎖から選択される、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項８】
前記親水性高分子鎖が、ホモポリマー鎖、ランダム共重合体鎖及び周期的共重合体鎖から選択される、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項９】
前記医療器具がステントである、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項１０】
前記ポリマーブラシが、前記医療器具の表面全体を覆っている、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項１１】
前記ポリマーブラシが、前記医療器具の表面の一部を覆っている、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項１２】
疎水性高分子鎖が、前記ポリマーブラシを疎水性溶媒と接触させることで、優先的に表面に向かって配向される、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項１３】
前記疎水性高分子鎖が高ガラス転移温度鎖であり、前記親水性高分子鎖が低ガラス転移温度鎖である、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項１４】
前記疎水性高分子鎖及び前記親水性高分子鎖が高ガラス転移温度鎖である、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項１５】
前記疎水性高分子鎖が、ポリ（ビニル芳香族）鎖、ポリアクリレート鎖、ポリメタクリレート鎖、ポリアミド鎖、ポリエステル鎖、及びポリカーボネート鎖から選択される、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項１６】
前記親水性高分子鎖が、アルキレンオキシド単量体及びアミノ酸から選択された単量体を含む低ガラス転移温度鎖である、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項１７】
前記ポリマーブラシ内又はその下に配置された治療薬を更に含む、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項１８】
前記治療薬が前記疎水性高分子鎖に適合している、請求項１７に記載の体内用医療器具。
【請求項１９】
前記治療薬が、前記親水性高分子鎖に適合している、請求項１７に記載の体内用医療器具。
【請求項２０】
前記表面領域が金属表面領域である、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項２１】
前記表面領域が高分子表面領域である、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項２２】
前記治療薬が、抗再狭窄剤、抗血栓剤、内皮成長促進剤及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１７に記載の体内用医療器具。
【請求項２３】
前記ポリマーブラシ内又はその下に配置された複数の治療薬を更に含む、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項２４】
前記疎水性高分子鎖が、生理活性高分子鎖、生体模倣高分子鎖、及び生分解性鎖から選択される、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項２５】
前記親水性高分子鎖が、生理活性高分子鎖、生体模倣高分子鎖、及び生分解性鎖から選択される、請求項１に記載の体内用医療器具。
【請求項２６】
請求項１に記載の体内用医療器具を患者に植え込む又は挿入することを含む治療法であり、疎水性高分子鎖は、器具の植え込み又は挿入時には優先的に前記器具の表面に向かって配向されているが、前記器具を患者に植え込み又は挿入した後は、ポリマーブラシが再編成されて、親水性高分子鎖が優先的に表面に向かって配向される治療法。
【請求項２７】
前記治療薬が、前記疎水性高分子鎖と前記親水性高分子鎖と適合している、請求項１７に記載の体内用医療器具。
【請求項２８】
前記治療薬が、前記疎水性高分子鎖と前記親水性高分子鎖と不適合である、請求項１７に記載の体内用医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療器具、特には患者に植え込まれる又は挿入されるとその性質を変化させるポリマーブラシを有する医療器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療器具の表面特性は、その他多くの問題のなかでもとりわけ機械的性能及び生体適合性を含む多くの問題に関係している。例えば、典型的なバルーン血管形成手順においては、ステントはバルーン上にクリンプされ、患者の血管系内へと進んでいく。続いて、バルーンを膨張させるとステントが拡張して血管壁と係合し、血管が開通する。一般に、ステントの表面エネルギーが低ければ低いほど、ステントを拡張した後にバルーンを引き抜くのが容易になる。しかしながら、その疎水性により、表面エネルギーが低い器具は、生体適合性という観点からすると、必ずしも望ましいものではない。
【０００３】
患者の体内における生理活性物質の生体内送達は、現代医療において一般的である。生理活性物質の生体内送達は、体内の標的部位に一時的に留置又は常置し得る医療器具を用いて行われることが多い。これらの医療器具は、必要に応じて、その標的部位で短期間又は長期に亘って維持され、生理活性物質をその標的部位で送達する。例えば、再狭窄を治療するためのステントからの薬剤送達は広く受け入れられている。市販の薬剤溶出性冠状動脈ステントには、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ＴＡＸＵＳ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ社（ＣＹＰＨＥＲ）その他から入手可能なものが含まれる。残念なことに、効果的かつ安全な投薬及び放出動態を備えた製品を作れないことが一因で、現在に至るまでごく僅かな製品しか成功を収めていない。薬剤溶出性高分子コーティングを備えた冠状動脈ステントにおいて、投薬・放出動態は、例えば、薬剤及び高分子担体の生理化学的性質、薬剤と担体との相互作用、及び系の形状によって影響を受けることがある。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の態様により体内用医療器具が提供され、体内用医療器具は、ポリマーブラシを含む少なくとも１つの表面領域を備えている。このポリマーブラシは、１種類以上の疎水性高分子鎖と１種類以上の親水性高分子鎖を含む。
【０００５】
本発明の利点は、患者の体内に導入されるとその性質を変化させる体内用医療器具が提供されることである。
【０００６】
本発明の様々な態様、実施形態及び利点は、以下の詳細な説明と請求項を詳読することで当業者にすぐさま明らかとなるものである。
【０００７】
周知のように、「重合体（高分子）」とは、一般的には単量体と呼ばれる同一又は異なる構成単位を複数個含有する分子である。ある重合体中の構成単位の数は大幅に異なり、例えば５〜１０〜２５〜５０〜１００〜１０００〜１００００個又はそれ以上の数の構成単位に亘る。本発明で使用の重合体は、環状、直鎖、分岐構造を含む様々な構造を有し得る。分岐構造には、とりわけ星型構造（例えば、３つ以上の鎖が単一の分岐点から生じる構造）、櫛形構造（例えば、主鎖と複数の側鎖を有する構成）、樹枝状構造（例えば、樹枝状及び超分岐重合体）が含まれる。重合体は、例えば、単一構成単位を複数個含有するホモポリマー鎖、及び／又は少なくとも２つの異なる構成単位を複数個含有する共重合体鎖を含有することができ、単位はランダム、統計的、グラジエント、周期的（例えば、交互）分布を含む様々な分布で存在し得る。本明細書で定義されるところの「ブロック共重合体」とは、例えば、ホモポリマー鎖及び共重合体鎖（例えば、ランダム、統計的、グラジエント、及び周期的共重合体鎖）から選択された、共有結合された２つ以上の異なる高分子鎖を含有する重合体である。
【０００８】
本発明の態様により、体内用医療器具（つまり、患者に植え込む又は挿入するように適合された医療器具）が提供され、体内用医療器具はポリマーブラシをその表面に備える。本発明のいくつかの実施形態においては、ポリマーブラシ内又はその下に治療薬が配置される。典型的な対象（つまり「患者」）は脊椎動物であるが、より典型的には哺乳類であり、更により典型的にはヒトである。
【０００９】
「ポリマーブラシ」とは、その名前が示唆するように、複数の高分子鎖を含み、その一端は表面に直接的又は間接的に繋がれ、もう一端はつながれずに表面から延びており、ブラシの毛に若干類似している。本発明の器具においては、１種類以上の疎水性高分子鎖と１種類以上の親水性高分子鎖を有するポリマーブラシを用いる。相容れないこれらの高分子鎖は別個の相ドメインへと相分離可能であり、一方の種類はそれを取り巻く環境の性質に応じて、優先的に表面に配向される。この過程は垂直分離（ｐｅｒｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）と称されることもある。例えば、疎水性環境に曝露されると（例えば、トルエン等の比較的非極性である有機溶媒への曝露）、疎水性鎖が表面に移動して疎水性の相ドメイン（例えば、連続又は非連続相ドメイン）を表面で形成するため表面の疎水性は高くなるが、親水性環境に曝露されると（例えば、水性環境への曝露又はメタノール又はエタノール等の比較的極性である有機溶媒への曝露）、疎水性鎖が表面に移動して親水性の相ドメインを表面で形成するため表面の疎水性は高くなる。性質を変えるこの能力ゆえに、このようなポリマーブラシは、時に刺激応答性、「スイッチャブル」又は「スマート」ポリマーブラシと称される。
【００１０】
本明細書で使用するところの「ポリマーブラシ領域」とは、ポリマーブラシを有している表面領域である。
【００１１】
典型的には、刺激応答性ポリマーブラシは２つのカテゴリの１つに分類される。第１のカテゴリにおいては、１種類以上の疎水性鎖と１種類以上の親水性鎖が表面から別々に延びている。第２のカテゴリにおいては、１つ以上の疎水性鎖と１つ以上の親水性鎖が、表面から延びている単一のブロック共重合体内に存在している。
【００１２】
多様な体内用医療器具及びその一部にポリマーブラシ領域を設けることができ、医療器具には、例えば、カテーテル（例えば、腎臓又は血管カテーテル）、バルーン、カテーテルシャフト、ガイドワイヤ、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、ステント（冠血管ステント、脳ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管ステント、消化管ステント、食道ステントを含む）、ステントグラフト、脳動脈瘤フィルターコイル（Ｇｕｇｌｉｌｍｉ着脱式コイル及び金属コイルを含む）、血管グラフト、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカー及びペースメーカーリード、心臓弁、血管弁、軟骨、骨、皮膚その他の生体内組織再生のための再生工学スカホールド他が含まれる。
【００１３】
ポリマーブラシは、医療器具の表面全体又は医療器具の表面の一部だけに施すことができる。例えば、ステント等の管状器具（例えば、レーザ又は機械切断したチューブ、又は１つ以上の組んだ、織った、又は編んだフィラメント等を含み得る）の場合、ポリマーブラシをステントの表面全体に設けることができる、又はポリマーブラシをステントの内腔面上、ステントの外側面上、及び／又は内腔と外側面との間の側面（端部を含む）に設けることができる。ポリマーブラシは、例えば適当なマスク技術を用いて所望のパターンで設けることができる。別の例としては、ポリマーブラシを器具の一部の構成要素に設け、他の構成要素には設けないこともできる（例えば、バルーンカテーテルのバルーン上に設けるが、カテーテルシャフトには設けない）。
【００１４】
次に、本発明による医療器具への使用例の幾つかについて説明する。第１の例として、バルーンとそれを取り巻くステントとの間の密着性が、バルーンを引き抜く際に必要な力の増大につながる場合があることが知られている。また、多種多様なホモポリマー及び共重合体鎖を含む低表面エネルギーを有する材料が疎水性であり、別の物質の表面に沿って移動させた場合に典型的には低い摩擦力を呈することが知られている。本発明により医療器具にポリマーブラシ領域を設け、この被覆済みの器具を患者に使用する前に疎水性環境に曝露することで、疎水性高分子成分が表面で分離し、器具全体の表面エネルギーが低くなる。例えば、疎水性鎖に対して選択的である溶媒中に器具を浸漬し、フラッシュ乾燥して溶媒を除去することで、その表面が主に疎水性高分子鎖から構成されるコーティングが得られる。器具がステントの場合、得られる疎水性表面によりバルーンの引き抜きが円滑に進み、引き抜き後、表面は体内の水性環境内にて親水性となる。
【００１５】
疎水性鎖の選択肢は幅広いことから、とりわけ表面エネルギーと硬度を含む器具の表面特性を目的に合わせて調整することができる。ステントの場合、これにより摩擦力を変化させることができるため、例えば、ステントの固定と引き抜きの双方を最適化することができる。
【００１６】
親水性及び疎水性鎖の双方を有するブラシポリマー表面の利点は、水性環境に一旦曝露されると表面が再配向されて主に親水性鎖から構成される表面となり、親水性表面が周囲環境に面することである。従って、器具の生体適合性は、器具を展開した後に実際に変化する。ふさわしい親水性高分子鎖を選択することで、適合性を制御することができる。以下にて更に説明するように、剛性は高分子鎖のガラス転移温度に関連しており、ガラス転移温度が高い鎖の剛性はより高く、ガラス転移温度の低い鎖はより軟性である。
【００１７】
このようにして、２つの高分子鎖を選択することができる。つまり、１つはバルーンとの密着と解放にあわせて最適化した高分子鎖、もう一方は生体適合性にあわせて最適化した高分子鎖である。疎水性高分子鎖の例には、適用温度でガラス質又は部分的に結晶性のものが含まれ、例えば、ポリスチレン及びその誘導体、アルキル側鎖を有するポリアクリレートその他である。疎水性高分子鎖の例には、適用温度で軟性であるものも含まれ、例えばポリアルキレン鎖、ポリ（ハロゲン化アルキレン）鎖及びポリシロキサン鎖である。親水性高分子鎖の例には、ペプチド又はその合成誘導体、ポリアルキレンオキシド（例えば、ＰＥＯ）、多価電解質を含むイオン性重合体その他等の材料が含まれる。例えば、ポリ（メチルメタクリレート）鎖を使用すると、生体高分子を吸着し得る比較的剛性の表面が得られ、グリコールエーテル鎖を使用すると、生物付着を防止し、完全に異なる特性を器具表面に付与し得る軟性の部分が得られる。加えて、親水性高分子鎖を生理活性高分子から形成し、治癒を促進する、血栓溶解反応を防止する、又は抗体、細胞その他の結合部位として機能させることができる。更なる疎水性及び親水性鎖は以下に記載のものから選択することができる。
【００１８】
ポリマーブラシ領域は、多数の医療器具基体上に設けることができる。基礎となる医療器具基体として使用するための材料には：（ａ）有機材料（例えば、５０重量％以上の有機種を含有する材料）、例えば高分子材料及び（ｂ）無機材料（例えば、５０重量％以上の無機種を含有する材料）、例えば金属材料（例えば、金属及び合金）及び非金属材料（例えば、炭素、半導体、ガラス及びセラミックが含まれ、とりわけ多様な金属及び非金属酸化物、多様な金属及び非金属窒化物、多様な金属及び非金属炭化物、多様な金属及び非金属ホウ化物、多様な金属及び非金属リン酸塩、及び多様な金属及び非金属硫化物を含有し得る）が含まれる。
【００１９】
非金属無機材料の具体例は、例えば、以下の：アルミニウム酸化物及び遷移金属酸化物（例えば、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、レニウム及びイリジウムの酸化物）を含む金属酸化物；シリコン；シリコン系セラミック、例えば窒化ケイ素、炭化ケイ素及び酸化ケイ素（ガラスセラミックと称されることもある）を含有するもの；リン酸カルシウムセラミック（例えば、ヒドロキシアパタイト）；カーボン；及びカーボン系セラミック様材料、例えば窒化炭素の１つ以上を含有する材料から選択することができる。
【００２０】
金属無機材料の具体例は、例えば、金属（例えば、金、プラチナ、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、タンタル、タングステン及びルテニウム等の生物学的に安定な金属、及びマグネシウム等の生体吸収性金属）と、鉄及びクロムから構成される合金（例えば、プラチナ強化放射線不透過性ステンレススチールを含むステンレススチール）、ニッケルとチタンから構成される合金（例えば、ニチノール）、コバルト、クロム及び鉄から構成される合金（例えば、エルジロイ合金）を含む、コバルト及びクロムから構成される合金、ニッケル、コバルト及びクロムから構成される合金（例えば、ＭＰ３５Ｎ）、コバルト、クロム、タングステン及びニッケルから構成される合金（例えば、Ｌ６０５）、及びニッケル及びクロムから構成される合金（例えば、インコネル合金）を含む合金から選択することができる。
【００２１】
有機材料の具体例は、例えば、以下の：ポリアクリル酸を含むポリカルボン酸重合体及び共重合体；アセタール重合体及び共重合体；アクリレート及びメタクリレート重合体及び共重合体（例えばｎ−ブチルメタクリレート）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、レーヨントリアセテート、及びカルボキシメチルセルロースやヒドロキシアルキルセルロース等のセルロースエーテルを含むセルロース重合体及び共重合体；ポリオキシメチレン重合体及び共重合体；ポリイミド重合体及び共重合体、例えばポリエーテルブロックイミド及びポリエーテルブロックアミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、及びポリエーテルイミド；ポリアリールスルホン及びポリエーテルスルホンを含むポリスルホン重合体及び共重合体；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリカプロラクタム及びポリアクリルアミドを含むポリアミド重合体及び共重合体；アルキド樹脂、フェノール樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂及びエポキシド樹脂を含む樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル：ポリビニルピロリドン（架橋その他）；ポリビニルアルコール、ハロゲン化ポリビニル、例えばポリ塩化ビニル、エチレン−ビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン共重合体（例えば、ポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）共重合体（Ｋｒａｔｏｎ（商標登録））Ｇシリーズ重合体として入手可能）、スチレン−イソプレン共重合体（例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体及びスチレン−イソブチレン共重合体（例えば、ポリイソブチレン−ポリスチレン及びポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロック共重合体、例えばＰｉｎｃｈｕｋに発行された米国特許第６５４５０９７号に開示されるようなものを含むビニル芳香族アルキレン共重合体、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、及びポリビニルアセテート等のポリビニルエステルを含むビニル単量体の重合体及び共重合体；ポリベンズイミダゾール；その酸性基の幾つかが亜鉛又はナトリウムイオンのいずれかで中和可能であるエチレン−メタクリル酸共重合体及びエチレン−アクリル酸共重合体（一般的にはアイオノマーとして知られる）；ポリエチレン酸化物（ＰＥＯ）を含むポリアルキル酸化物重合体及び共重合体；ポリエチレンテレフタレート及び脂肪族ポリエステル、例えばラクチドの重合体及び共重合体（ｄ、ｌ、及びメソラクチドのみならず乳酸を含む）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、及び６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン（一具体���はポリ乳酸とポリ（カプロラクトン）との共重合体）を含むポリエステル；ポリアリールエーテル、例えばポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含むポリエーテル重合体及び共重合体；ポリフェニレンサルファイド；ポリイソシアネート；ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン（低及び高密度、低及び高分子量）、ポリブチレン（例えば、ポリブト−１−エン及びポリイソブチレン）、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレン）、エチレンプロピレンジエン単量体（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−アルファ−オレフィン共重合体、エチレン−メチルメタクリレート共重合体及びエチレン−ビニルアセテート共重合体を含むポリオレフィン重合体及び共重合体；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、及びポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）を含むフッ素化重合体及び共重合体；シリコン重合体及び共重合体；熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）；エラストマー、例えば弾性ポリウレタン及びポリウレタン共重合体（ポリエーテル系、ポリエステル系、ポリカーボネート系、脂肪族系、芳香族系及びその組み合わせであるブロック及びランダム共重合体を含む。市販のポリウレタン共重合体の例にはバイオネート（Ｂｉｏｎａｔｅ、登録商標）、カルボセーン（Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ、登録商標）、テコフレックス（Ｔｅｃｏｆｌｅｘ、登録商標）、テコセーン（Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ、登録商標）、テコフィリック（Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ、登録商標）、テコプラスト（Ｔｅｃｏｐｌａｓｔ、登録商標）、ペレセーン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ、登録商標）、クロノセーン（Ｃｈｒｏｎｏｔｈａｎｅ、登録商標）、クロノフレックス（Ｃｈｒｏｎｏｆｌｅｘ、登録商標）が含まれる）；ｐ−キシリレン重合体；ポリイミノカーボネート；コポリ（エーテル−エステル）、例えばポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体；ポリフォスファジン；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサアミド及びポリオキサエステル（アミン及び／又はアミド基を含有するものを含む）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、スターチ、グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸を含む、ポリペプチド、タンパク質、多糖及び脂肪酸（及びそのエステル）等の生体高分子；及び上記の更なる共重合体及び混合物から選択することができる。
【００２２】
治療薬の放出を調節するポリマーブラシ領域を含む植え込み可能又は挿入可能な医療器具を形成する場合、このような器具に関わる放出プロファイルは、例えば、パラメータの中でもとりわけ器具上のポリマーブラシ領域の化学組成、サイズ、及び／又は数を変更することで修正することができる。例えば、放出プロファイルは、ポリマーブラシ領域内での治療薬の濃度、ポリマーブラシ領域の高分子組成、ポリマーブラシ領域の表面積等によって影響を受け得る。同一又は異なる内容（例えば、異なる高分子及び／又は治療薬内容）を有する複数のポリマーブラシ領域を医療器具の表面に設けることができる。従って、ポリマーブラシ領域を、同一又は異なる治療薬を同一又は異なる速度で医療器具の異なる場所から放出するように適合させることができる。例えば、抗血栓薬を含有する又は抗血栓薬の上に配置されたポリマーブラシ領域をその内腔面に有し、治療薬を含有する又は治療薬の上に配置された第２のポリマーブラシ領域を（必要ならその端部のみならず）その管の外側面上に有する管状医療器具（例えば、血管ステント）を作製することができる。
【００２３】
上述したように、治療薬の送達は、利用するブラシ材料を変更することで改変することができる。例えば、親水性又は疎水性相ドメインのいずれかに優先的に関わる薬剤を添加してもよい（例えば、これは、どちらかの相ドメインに可溶又は別の形で適合可能だからである）。もしこの薬剤が、最初は表面に向かって配向されている、より疎水性である相ドメインに関連しているならば、薬剤は、例えばバースト放出法において、比較的迅速に放出される。もしこの薬剤がより親水性である相ドメインに関連しているならば、主に、表面が使用部位で再配向された後に、薬剤が溶出する。
【００２４】
より具体的には、疎水性ドメインに関連した疎水性の薬剤は、初期段階では器具表面に露出されており、続いて、ブラシが再配向されて親水性の表面が表に出ると、内部に取り込まれる。全体としては、初期段階で薬剤がバースト放出され、続いて、薬剤が親水性表面を通って拡散して溶出するにつれ、時間をかけたゆっくりとした放出となる。これとは逆に、薬剤が親水性ドメインに関連する場合、初期段階ではほとんど又は全く薬剤が放出されない。しかし、表面が自己で再配向すると、放出される薬剤の量が増加する。この場合、全体としては、初期段階で薬剤はほとんど又は全く放出されず、続いて非常に急速な拡散制御放出が起こることになる。
【００２５】
ポリマーブラシ領域は、その上にポリマーブラシが施されているところの基体内に主として留まっている薬剤（例えば、その上にブラシが施された高分子コーティング内）の送達も調節することができる。この場合、薬剤の放出速度は、例えば、各相ドメインの相対量及び各相ドメイン内の薬剤の相対溶解度に依存する。例えば、表面に配向された疎水性相ドメインが薬剤と相容れない場合、この相ドメインは基本的にまずバリア層を形成する。２つの高分子相が再配向を開始して親水性高分子相が優先的に表面にくると、薬剤を放出するための導管が形成され、放出速度が上昇する。反対に、最初は表面に向かって配向されている疎水性相が薬剤と相溶である場合、薬剤は急速に放出され、続いて２つの高分子鎖／相が再配向されるにつれ薬剤の放出速度が低下し、溶媒性のない高分子が最終的に表面でバリア層を形成する。
【００２６】
広範囲に亘る重合体が、ポリマーブラシの高分子鎖の形成に使用可能であり、その具体例は、例えば、基体での使用について上で列挙した重合体から選択することができる。
【００２７】
ポリマーブラシ中の疎水性及び親水性高分子鎖は、例えば、高Ｔｇ又は低Ｔｇ高分子鎖のいずれかである。一般に、低Ｔｇ高分子鎖は室温（及び体温）で軟性かつ弾性であり、高Ｔｇ高分子鎖は硬質である。本発明の特定の有利な実施形態において、ポリマーブラシ中の疎水性高分子鎖は高Ｔｇ高分子鎖（例えば、表面の粘性を低減するため）、親水性高分子鎖は高Ｔｇ高分子鎖又は低Ｔｇ高分子鎖であってもよい。疎水性及び親水性高分子鎖が共に高Ｔｇ高分子鎖である場合、高分子の相切替え時間は高分子鎖の剛性により長くなる。
【００２８】
本明細書で使用するところの「低Ｔｇ高分子鎖」とは、体温より低い、より典型的には３７℃〜２０℃〜０℃〜−２５℃〜−５０℃又はそれより低いＴｇを示すものである。反対に、高温又は「高Ｔｇ高分子鎖」とは、体温より高い、より典型的には３７℃〜５０℃〜７５℃〜１００℃又はそれより高いガラス転移温度を示すものである。Ｔｇは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的機械分析（ＤＭＡ）、又は誘電解析（ＤＥＡ）を含む数々の技法のいずれによっても測定可能である。Ｔｇをポリマーブラシについて直接的に、例えば、選択的表面プローブ顕微鏡又は原子間力顕微鏡技法を用いて測定することが可能である。或いは、Ｔｇを、遊離状態にある（つまり、表面につながれていない）高分子鎖について求めてもよい。
【００２９】
親水性及び疎水性高分子鎖が単一のブロック共重合体内に存在する場合、構成は大きく変化し得る。例には以下の：ＣＢＨＬＨ、ＣＬＨＢＨ、ＢＨＣＬＨ、ＬＨＣＢＨ、ＣＢＨＬＬ、ＣＬＬＢＨ、ＢＨＣＬＬ、ＬＬＣＢＨ、ＣＢＬＬＨ、ＣＬＨＢＬ、ＢＬＣＬＨ、ＬＨＣＢＬ、ＣＢＬＬＬ、ＣＬＬＢＬ、ＢＬＣＬＬ、ＬＬＣＢＬが含まれ、Ｃは基体表面に結合させるための共有結合体であり、ＢＨは疎水性高Ｔｇ鎖、であり、ＢＬは疎水性低Ｔｇ鎖であり、ＬＨは親水性高Ｔｇ鎖であり、ＬＬは親水性低Ｔｇ鎖である。
【００３０】
当然のことながら、その他のブロック共重合体構成を使用することもでき、例えば、その他多くの可能性の中でもとりわけ、そこから親水性（低又は高Ｔｇ）及び疎水性（低又は高Ｔｇ）の側鎖の混合体が延びている主鎖（例えば、疎水性、親水性又は両親媒性の低又は高Ｔｇ）を含む共重合体である。
【００３１】
或いは、ブロック共重合体は、非共有結合反応によって基体に結合させてもよい。例には以下の：ＰＢＨＬＨ、ＰＢＨＬＬ、ＰＬＨＢＨ、ＰＬＬＢＨ、ＢＨＰＬＨ、ＢＨＰＬＬ、ＬＨＰＢＨ、ＬＬＰＢＨ、ＰＢＬＬＨ、ＰＢＬＬＬ、ＰＬＨＢＬ、ＰＬＬＢＬ、ＢＬＰＬＨ、ＢＬＰＬＬ、ＬＨＰＢＬ、及びＬＬＰＢＬが含まれ、Ｐは基体上での吸着が可能な高分子鎖である。親水性（低又は高Ｔｇ）及び疎水性（低又は高Ｔｇ）鎖を、例えば、高分子鎖Ｐの両端や高分子鎖Ｐの骨格沿い等に設けることができる。
【００３２】
低Ｔｇ鎖の例には、とりわけ低Ｔｇポリアルキレン鎖、低Ｔｇポリシロキサン鎖、低Ｔｇポリ（ハロゲン化アルキレン）鎖、低Ｔｇポリアクリレート鎖、低Ｔｇポリメタクリレート鎖、低Ｔｇポリ（ビニルエーテル）鎖、及び低Ｔｇポリ（環状エーテル）が含まれる。
【００３３】
高Ｔｇ鎖の例には、とりわけビニル芳香族鎖、例えばスチレン単量体から成るビニル芳香族鎖、高Ｔｇポリアクリレート鎖、高Ｔｇポリメタクリレート鎖、ポリ（ビニルアルコール）鎖、高Ｔｇポリ（ビニルエステル）鎖、高Ｔｇポリ（ビニルアミン）鎖、高Ｔｇポリ（ハロゲン化ビニル）鎖、高Ｔｇポリ（アルキルビニルエーテル）、及び高Ｔｇポリアミド鎖が含まれる。
【００３４】
低Ｔｇ高分子鎖の具体例には、以下の：（１）（ａ）アルキルアクリレート、例えばメチルアクリレート（Ｔｇ１０℃）、エチルアクリレート（Ｔｇ−２４℃）、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート（Ｔｇ−１１℃、イソタクチック）、ブチルアクリレート（Ｔｇ−５４℃）、ｓｅｃ−ブチルアクリレート（Ｔｇ−２６℃）、イソブチルアクリレート（Ｔｇ−２４℃）、シクロヘキシルアクリレート（Ｔｇ１９℃）、２−エチルヘキシルアクリレート（Ｔｇ−５０℃）、ドデシルアクリレート（Ｔｇ−３℃）及びヘキサデシルアクリレート（Ｔｇ３５℃）、（ｂ）アリールアルキルアクリレート、例えばベンジルアクリレート（Ｔｇ６℃）、（ｃ）アルコキシアルキルアクリレート、例えば２−エトキエシエチルアクリレート（Ｔｇ−５０℃）及び２−メトキシエチルアクリレート（Ｔｇ−５０℃）、（ｄ）ハロアルキルアクリレート、例えば２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート（Ｔｇ−１０℃）及び（e）シアノ−アルキルアクリレート、例えば２−シアノエチルアクリレート（Ｔｇ４℃）を含むアクリル単量体；（２）アルキルメタクリレート、例えばブチルメタクリレート（Ｔｇ２０℃）、ヘキシルメタクリレート（Ｔｇ−５℃）、２−エチルヘキシルメタクリレート（Ｔｇ−１０℃）、オクチルメタクリレート（Ｔｇ−２０℃）、ドデシルメタクリレート（Ｔｇ−６５℃）、ヘキサデシルメタクリレート（Ｔｇ１５℃）及びオクタデシルメタクリレート（Ｔｇ−１００℃）及び（ｂ）アミノアルキルメタクリレート、例えばジエチルアミノエチルメタクリレート（Ｔｇ２０℃）及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノエチルメタクリレート（Ｔｇ３３℃）を含むメタクリル単量体；（３）（ａ）アルキルビニルエーテル、例えばエチルビニルエーテル（Ｔｇ−４３℃）、プロピルビニルエーテル（Ｔｇ−４９℃）、ブチルビニルエーテル（Ｔｇ−５５℃）、イソブチルビニルエーテル（Ｔｇ−１９℃）、２−エチルヘキシルビニルエーテル（Ｔｇ−６６℃）及びドデシルビニルエーテル（Ｔｇ−６２℃）を含むビニルエーテル単量体；（４）テトラヒドロフラン（Ｔｇ−８４℃）、トリメチレンオキシド（Ｔｇ−７８℃）、エチレンオキシド（Ｔｇ−６６℃）、プロピレンオキシド（Ｔｇ−７５℃）、メチルグリシジルエーテル（Ｔｇ−６２℃）、ブチルグリシジルエーテル（Ｔｇ−７９℃）、アリルグリシジルエーテル（Ｔｇ−７８℃）、エピブロモヒドリン（Ｔｇ−１４℃）、エピクロロヒドリン（Ｔｇ−２２℃）、１，２−エポキシブタン（Ｔｇ−７０℃）、１，２−エポキシオクタン（Ｔｇ−６７℃）及び１，２−エポキシデカン（Ｔｇ−７０℃）を含む環状エーテル単量体；（５）エチレンマロネート（Ｔｇ−２９℃）、ビニルアセテート（Ｔｇ３０℃）及びビニルプロピオネート（Ｔｇ１０℃）を含むエステル単量体（アクリレート及びメタクリレート以外）；（６）エチレン、プロピレン（Ｔｇ−８から−１３℃）、イソブチレン（Ｔｇ−７３℃）、１−ブテン（Ｔｇ−２４℃）、ｔｒａｎｓ−ブタジエン（Ｔｇ−５８℃）、４−メチルペンテン（Ｔｇ２９℃）、１−オクテン（Ｔｇ−６３℃）及びその他のα−オレフィン、ｃｉｓ−イソプレン（Ｔｇ−６３℃）、ｔｒａｎｓ−イソプレン（Ｔｇ−６６℃）を含むアルケン単量体；（７）塩化ビニリデン（Ｔｇ−１８℃）、フッ化ビニリデン（Ｔｇ−４０℃）、ｃｉｓ−クロロブタジエン（Ｔｇ−２０℃）及びｔｒａｎｓ−クロロブタジエン（Ｔｇ−４０℃）を含むハロゲン化アルケン単量体；及び（８）ジメチルシロキサン（Ｔｇ−１２７℃）、ジエチルシロキサン、メチルエチルシロキサン、メチルフェニルシロキサン（Ｔｇ−８６℃）、及びジフェニルシロキサンを含むシロキサン単量体（これらのホモポリマーの公表Ｔｇと共に列挙）から選択された１つ以上の単量体から成る又は含有するものが含まれる。
【００３５】
高Ｔｇ高分子鎖の具体例には、以下の：（１）（ａ）非置換ビニル芳香族単量体、例えばスチレン（Ｔｇ１００℃）及び２−ビニルナフタレン（Ｔｇ１５１℃）；（ｂ）ビニル置換芳香族単量体、例えばメチルスチレン；及び（ｃ）環−アルキル化ビニル芳香族単量体、例えば３−メチルスチレン（Ｔｇ９７℃）、４−メチルスチレン（Ｔｇ９７℃）、２，４−ジメチルスチレン（Ｔｇ１１２℃）、２，５−ジメチルスチレン（Ｔｇ１４３℃）、３，５−ジメチルスチレン（Ｔｇ１０４℃）、２，４，６−トリメチルスチレン（Ｔｇ１６２℃）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン（Ｔｇ１２７℃）、環−アルコキシル化ビニル芳香族単量体、例えば４−メトキシスチレン（Ｔｇ１１３℃）及び４−エトキシスチレン（Ｔｇ８６℃）、環−ハロゲン化ビニル芳香族単量体、例えば２−クロロスチレン（Ｔｇ１１９℃）、３−クロロスチレン（Ｔｇ９０℃）、４−クロロスチレン（Ｔｇ１１０℃）、２，６−ジクロロスチレン（Ｔｇ１６７℃）、４−ブロモスチレン（Ｔｇ１１８℃）及び４−フルオロスチレン（Ｔｇ９５℃）及び環エステル置換ビニル芳香族単量体、例えば４−アセトキシスチレン（Ｔｇ１１６℃）を含む環置換ビニル芳香族単量体を含むビニル芳香族単量体；（２）（ａ）ビニルエステル、例えばビニルベンゾエート（Ｔｇ７１℃）、ビニル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート（Ｔｇ１０１℃）、ビニルシクロヘキサノエート（Ｔｇ７６℃）、ビニルピバレート（Ｔｇ８６℃）、ビニルトリフルオロアセテート（Ｔｇ４６℃）、ビニルブチラール（Ｔｇ４９℃）、（ｂ）ビニルアミン、例えば２−ビニルピリジン（Ｔｇ１０４℃）、４−ビニルピリジン（Ｔｇ１４２℃）、及びビニルカルバゾール（Ｔｇ２２７℃）、（ｃ）ハロゲン化ビニル、例えば、塩化ビニル（Ｔｇ８１℃）及びフッ化ビニル（Ｔｇ４０℃）、（ｄ）アルキルビニルエーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルビニルエーテル（Ｔｇ８８℃）及びシクロヘキシルビニルエーテル（Ｔｇ８１℃）、及び（ｅ）その他のビニル化合物、例えばビニルフェロセン（Ｔｇ１８９℃）を含むその他のビニル単量体；（３）アセナフタレン（Ｔｇ２１４℃）、インデン（Ｔｇ８５℃）を含むその他の芳香族単量体；（４）（ａ）無水メタクリル酸（Ｔｇ１５９℃）及び（ｂ）（ｉ）アルキルメタクリレート、例えばアタクチックメチルメタクリレート（Ｔｇ１０５〜１２０℃）、シンジオタクチックメチルメタクリレート（Ｔｇ１１５℃）、エチルメタクリレート（Ｔｇ６５℃）、イソプロピルメタクリレート（Ｔｇ８１℃）、イソブチルメタクリレート（Ｔｇ５３℃）、ｔ−ブチルメタクリレート（Ｔｇ１１８℃）及びシクロヘキシルメタクリレート（Ｔｇ９２℃）、（ii）例えばフェニルメタクリレート（Ｔｇ１１０℃）等でありベンジルメタクリレート（Ｔｇ５４℃）等の芳香族アルキルメタクリレートを含む芳香族メタクリレート、（iii）ヒドロキシアルキルメタクレート、例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート（Ｔｇ５７℃）及び２−ヒドロキシプロピルメタクリレート（Ｔｇ７６℃）、（iv）イソボルニルメタクリレート（Ｔｇ１１０℃）及びトリメチルシリルメタクリレート（Ｔｇ６８℃）を含む追加メタクリレート、を含むメタクリル酸化合物（��タクリル樹脂）（ｃ）メタクリロニトリル（Ｔｇ１２０℃）を含むその他のメタクリル酸誘導体を含むメタクリル酸単量体；（５）（ａ）特定のアクリル酸エステル、例えばｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（Ｔｇ４３〜１０７℃）、ヘキシルアクリレート（Ｔｇ５７℃）及びイソボルニルアクリレート（Ｔｇ９４℃）；及び（ｂ）アクリロニトリル（Ｔｇ１２５℃）を含むその他のアクリル酸誘導体を含むアクリル単量体から選択された１つ以上の単量体から成る又は１つ以上の単量体を含むものが更に含まれる。高Ｔｇ高分子鎖の更なる具体例には、ナイロン６、ナイロン４／６、ナイロン６／６、ナイロン６／１０、ナイロン６／１２、ナイロン１１及びナイロン１２鎖等のナイロンホモポリマー及び共重合体鎖から選択されたポリアミド鎖が含まれる。
【００３６】
高Ｔｇ及び低Ｔｇ高分子鎖の更なる具合例には、以下の：（ａ）ポリエステル形成単量体、例えばナフタレート及びテレフタレートエステル（ポリエチレンテレフタレートの場合、Ｔｇは７０〜８０℃）、ｄ−ラクチド、ｌ−ラクチド（Ｔｇ６０〜６５℃）、グリコール酸（Ｔｇ３５〜４０℃）、イプシロン−カプロラクトン（Ｔｇ−６５〜−６０℃）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、（ｂ）ポリエーテルエステルを形成する単量体、例えばｐ−ジオキサノン（Ｔｇ−１０〜０℃）；（ｃ）ポリカーボネートを形成する単量体、例えばエチレンカーボネート（１，３−ジオキソラン−２−オン）（Ｔｇ１０〜３０℃）、プロピレンカーボネート（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、テトラメチレンカーボネート（１，３−ジオキセパン−２−オン）、同様に１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン及び６，６−ジメチル−１，４−ジオキサ−２−オンから選択された１つ以上の単量体から成る又は１つ以上の単量体を含む高分子鎖が含まれる。
【００３７】
疎水性及び親水性高分子鎖（高又は低Ｔｇ高分子鎖）の更なる例には、疎水性及び親水性生理活性高分子鎖と疎水性及び親水性生体模倣高分子鎖だけでなく、先行の段落で挙げたもの等の疎水性及び親水性生分解性鎖が含まれる。
【００３８】
例えば、疎水性及び親水性高分子鎖は、以下の（主に親水性である）鎖：コラーゲン、ラミニン又はフィブロネクチンに見られるサブユニット鎖、エラスチン鎖、細胞接着性ペプチド、例えばＲＧＤトリペプチド（つまり、ＡｒｇＧｌｙＡｓｐ）、ＲＥＤＶテトラペプチド（つまり、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ）、及びＹＩＧＳＲペンタペプチド（つまり、ＴｙｒＩｌｅＧｌｙＳｅｒＡｒｇ）、グリコプロテイン鎖、ポリアンヒドリド鎖、ポリオルトエステル鎖、ポリホスファゼン鎖、及び硫酸化及び非硫酸化多糖類鎖、例えばキチン、キトサン、硫酸化及び非硫酸化グリコサミノグリカン、同様にこれらを含有する種、例えば、ヘパリン、硫酸化ヘパリン、コンドロイチン―４硫酸及びコンドロイチン６硫酸を含むコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、バマカン、パールカン、バイグリカン、フィブロモジュリン、アグリカン、デコリン、ムチン、カラギーナン、マンヌロン酸、ガラクツロン酸及びグルロン酸等のウロン酸の重合体及び共重合体、例えばアルギン酸（ベータＤ−マンヌロン酸とアルファ−Ｌ−グルロン酸との共重合体）から選択されたプロテオグリカンの１つ以上から選択することができ、Ｈｅｌｍｕｓらの米国特許出願第２００５／０１８７１４６号に記載されるように、荷電された多糖類種を細胞接着性ペプチド、タンパク質、タンパク質フラグメント及び／又は生体適合性高分子に結合させることができる。
【００３９】
上述したように、本発明の医療器具は、任意で、１つ以上の治療薬を含有していてよい。「治療薬」「薬剤」「医薬活性薬剤」「医薬活性物質」及びその他の関連する用語はここでは同じ意味で使用されており、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。
【００４０】
治療薬には、例えば、アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制剤、嫌酒薬、アルドステロン拮抗薬、アミノ酸及びタンパク質、アンモニア解毒剤、同化剤、蘇生薬、強壮剤、鎮痛薬、男性ホルモン剤、麻酔薬、食欲抑制化合物、食欲減退薬、拮抗薬、下垂体前葉活性剤及び抑制剤、駆虫薬、抗アドレナリン作動薬、抗アレルギー薬、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン薬、抗貧血薬、抗狭心症薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗菌剤、抗胆石症剤、抗胆石発生剤、抗コリン剤、抗凝結剤、抗コクシジウム剤、鎮痙剤、抗欝剤、抗糖尿病薬、抗利尿薬、解毒薬、抗ジスキネジア剤、制吐剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン剤、抗線溶剤、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗血友病薬、抗血友病因子、抗出血剤、抗ヒスタミン剤、抗脂質異常症薬、抗リポタンパク血症、降圧薬、抗低血圧薬、抗感染薬、抗炎症薬、抗角質化剤、抗菌剤、抗偏頭痛薬、抗有糸分裂薬、抗カビ薬、抗腫瘍薬、抗ガン性補助的薬効増強剤、抗好中球減少症剤、抗強迫症薬、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病薬、抗カリニ肺炎薬、抗増殖剤、抗前立腺肥大症剤、抗原虫剤、抗掻痒薬、疥癬治療薬、抗精神病薬、抗リウマチ剤、抗充血吸虫剤、抗脂漏薬、抗けいれん薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿路結石薬、抗ウィルス薬、良性前立腺過形成治療薬、血糖調整剤、骨吸収阻害剤、気管支拡張剤、炭酸脱水酵素阻害剤、心抑制剤、心臓保護薬、強心剤、心血管作動薬、利胆薬、コリン作動薬、コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ不活性化剤、抗コクシジウム症剤、認知力補助及び認知力促進剤、抑制薬、診断補助薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、外部寄生虫撲滅薬、催吐剤、酵素阻害薬、エストロゲン、線維素溶解薬、遊離酸素ラジカル捕捉剤、胃腸運動剤、グルココルチコイド、生殖腺刺激成分、止血剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、ホルモン、コレステロール低下剤、血糖降下剤、脂質低下薬、血圧降下剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、免疫剤、免疫修飾物質、免疫調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、性的不全治療補助剤、角質溶解薬、ＬＨＲＨ作動薬、ルテオリジン薬、粘液溶解薬、粘膜保護剤、散瞳薬、鼻充血除去薬、神経弛緩剤、神経筋遮断薬、神経保護薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、非ホルモンステロール誘導体、分娩促進薬、プラスミノゲンアクティベータ、血小板活性化因子拮抗物質、血小板凝集阻害薬、脳卒中後及び頭部外傷後治療薬、プロゲスチン、プロスタグランジン、前立腺成長阻害剤、プロサイロトロピン剤、向精神薬、放射性医薬品、再分配剤、疥癬虫殺虫剤、硬化薬、鎮静剤、催眠鎮静薬、選択的アデノシンＡ１拮抗薬、セロトニン拮抗薬、セロトニン阻害剤、セロトニン受容体拮抗薬、ステロイド、興奮誘発薬、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、甲状腺ホルモン様剤、精神安定剤、不安定狭心症剤、尿酸排泄促進剤、血管収縮剤、血管拡張剤、傷薬、創傷治療薬、キサンチンオキシダーゼ阻害薬等が含まれる。
【００４１】
本発明の実施に有用な治療薬の更なる例は、例えば、参照によりその開示が本願に援用されるところの、本発明の譲受人に譲渡された米国特許出願公報第２００３／０２３６５１４号の段落００４０から００４６に記載のものから選択することができる。
【００４２】
追加の具体例は、例えば、とりわけパクリタクセル（その粒子形状タイプ、例えばアルブミン結合パクリタクセルナノ粒子（例えば、ABRAXANE）等のタンパク結合パクリタクセル粒子を含む）、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Ｅｐｏ Ｄ、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンD、レステン−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキマブ、クロピドグレル、リドグレル、β−ブロッカー、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、セルカ２遺伝子／タンパク質、イミクイモド、ヒトアポリポタンパク質（例えば、ＡＩ−ＡＶ）、成長因子（例えば、ＶＥＧＦ−２）、ヘパリン、及び上記の誘導体から選択することができる。
【００４３】
ポリマーブラシ領域は、共有結合及び非共有結合（例えば、物理吸着）を含む様々な方法で作り出すことができる。非共有結合の一例においては、ブロック共重合体を基体に吸着させ、共重合体の鎖の１つは基体表面と強固に相互作用しており、もう一方の鎖はブラシを形成している。例えば、共重合体の第１高分子鎖は器具表面と適合しており（例えば、同じ重合体又は適合する重合体から形成されている高分子表面）、表面に吸着される。共重合体の第２鎖は生体適合性を付与するようにと選択されており、共重合体の第３の鎖は密着性を軽減するように選択されている。例えば、第２鎖が親水性かつ生体適合性であるなら、第３鎖は疎水性かつその他の面に対しての密着性が低く、この逆も然りである。
【００４４】
物理吸着は実行が比較的簡単であるが、実施形態によっては共有結合技法が好ましく、これはこのような技法によってもたらされ得る安定性と高分子鎖密度のより高い制御性によるものである。ポリマーブラシを形成するための高分子の共有結合は、通常は、「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｔｏ」及び「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｆｒｏｍ」技法によって達成される。「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｔｏ」技法では、前もって生成した末端官能性高分子鎖を、適当な条件下において適切な基体につなぐ。その一方で、「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｆｒｏｍ」技法では、基体表面上に開始剤を共有結合により固定し、次に表面側から重合を開始させてポリマーブラシを形成する。
【００４５】
各技法は種（例えば、高分子又は開始剤）を表面に結合させることを含み、当該分野で既知の多数の技法を用いて実行することができる。
【００４６】
例えば、それぞれ反応性官能基を有している種と基体表面との共有結合は、これらの官能基同士を直接的に反応させる、又はこのような官能基と反応可能な反応性部分を含有する結合／カップリング剤を使用することで行うことができる。既知の結合剤の具体例には、なかでもグルタルアルデヒド、ジイソシアネート、ジイソチオシアネート、ビス（ヒドロキスクシンイミド）エステル、マレイミドヒドロキシスクシンイミドエステル、カルボジイミド、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾールイミドエステル、及びジフルオロベンゼン誘導体が含まれる。当業者には、存在している官能基に応じてその他多数のカップリング剤が使用し得ることがわかる。共有結合についての更なる情報は、例えば、参照により本願に援用されるところの米国特許公報第２００５／０００２８６５号で得られる。
【００４７】
高分子基体を含む多くの基体において、表面の官能基は、基体を反応性プラズマで処理することで導入することができる。例えばガス放電技法が挙げられ、表面の変性は、表面を部分的にイオン化されたガス（つまり、プラズマ）に曝露することで達成される。プラズマ相は幅広い反応種（電子、イオン等）から成るため、ガス放電技法は高分子表面の官能化に広く用いられている。動作圧に応じて、２種類の方法が記載されることが多い。つまりコロナ放電技法（大気圧で実行）とグロー放電技法（減圧下で実行）である。特定の実施形態ではコロナ放電技法よりグロー放電技法のほうが好ましく、これはグロー放電法では処理対象の形状があまり重要ではないからである。更に、使用するガスに応じて、グロー放電技法は、通常、エッチング又は堆積モードで行われるが、コロナ放電技法は、通常、エッチングモードで行われる。一般的に用いられるグロー放電技法は、高周波グロー放電（ＲＦＧＤ）である。
【００４８】
プラズマ処理法を用いて、高分子表面をエッチング、架橋及び／又は官能化するが、これらの反応過程は、典型的には、放出された非重合性ガスに曝露された高分子表面で同時に起こる。主として使用されるガスが、これらの反応過程のどれが優位となるかを決定する。以下の表から見て取れるように（‘Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ оｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｕｒｆａｃｅｓ,’ Ｅｕｒｏｐｌａｓｍａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｐａｐｅｒ, ０５／０８／０４より）、使用するガスに応じ、多様な官能基を所定の高分子上で生成し得る。
【００４９】
【表１】
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＊ＳＲはシリコーンゴム又はポリ（ジメチルシロキサン）、ＰＳはポリスチレン、ＰＥはポリエチレン、ＰＰはポリプロピレン、ＰＵはポリウレタン、ＰＥＴはポリ（エチレンテレフタレート）、ＰＭＭＡはポリ（メチルメタクリレート）である。
【００５０】
官能基含有面は、プラズマ重合法を用いて高分子及び非高分子基体の場合でも得ることができ、官能基を含有するいわゆる「単量体」を用いる。第２供給ガス（一般には非重合性ガス）を不飽和単量体と組み合わせて用いることで、この第２種もプラズマ堆積された層に取り込むことが可能である。使用し得るガスの例には、とりわけアリルアミン、ピリジン、ニトロエタン、エチレンオキシド、アリルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、アクリル酸、ｎ−ビニルピロリドン、アセチレン／Ｈ２Ｏ、アセチレン／ＣＯ、アセチレン／Ｎ２、アセチレン／ＣＯ／Ｈ２Ｏ、アセチレン／Ｎ２／Ｈ２Ｏ、エチレン／Ｎ２、アリルアミン／ＮＨ３、アセチレン／ＳＯ２、エチレン／ＳＯ２及びアクリル酸／ＣＯ２が含まれる。これらの方法を用いて形成したと報告されている官能基の例には、その他多くのなかでもアミン、ヒドロキシル及びカルボキシレート基が含まれる。
【００５１】
プラズマ官能化に関する更なる情報は、例えば、‘Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎоｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｕｒｆａｃｅｓ,’ Ｅｕｒｏｐｌａｓｍａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｐａｐｅｒ, ０５／０８／０４及び米国特許出願公報第２００３／０２３６３２３号から得られる。
【００５２】
導電性の基体の場合は、高分子又は開始剤の結合に電気化学的な方法を用いることができる。これに関して、開始剤を、上述したもの等の金属基体材料（例えば、ステンレススチール、ニチノール等）を含む導電性の表面に結合させるための技法が、２００３年７月１９日発行のＣｌａｅｓらの‘Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇ оｆ Ｓｔｅｅｌ ｂｙ ａ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ оｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｇｒａｆｔｉｎｇ ａｎｄ Ａｔｏｍ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ,’ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｗｅｂ ｒｅｌｅａｓｅ Ｎｏ.０２１７１３０と、２００４年７月１９日に出願の特許出願番号１０／８９４３９１号 ‘Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ａｎｄ Ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ Ｂｏｎｄｅｄ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｌａｙｅｒ’に開示されており、その内容は参照により全て本願に援用されるものである。概して、開始剤は、電気グラフトを促す少なくとも１つの官能基と、フリーラジカル重合を開始可能な少なくとも１つの官能基を有する（例えば、活性化ハロゲン化物官能基。例えばビニル単量体のＡＴＲＰ重合を開始可能）。このような種の一具体例は、２−クロロプロピオネートエチルアクリレート（ｃＰＥＡ）である。
【００５３】
上記のように、「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｆｒｏｍ」法では、開始剤が一旦、表面に結合されたら、次に重合反応を行って、表面結合高分子を生成する。多様な縮合、アニオン、カチオン及びラジカル重合法を含む、様々な重合反応を用いることができる。多種多様な方法を用いて、多くの単量体及び単量体の組み合わせの重合を行うことができる。
【００５４】
ラジカル重合法の具体例は、制御／「リビング」ラジカル重合、例えば、とりわけ金属を触媒とした原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、安定フリーラジカル重合（ＳＦＲＰ）、窒素酸化物媒介法（ＮＭＰ）、縮退移動（例えば、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ））法である。「リビング」フリーラジカル系をポリマーブラシ形成に用いる利点には、分子量と狭多分散性の制御によりブラシ厚さを制御ができること、及び異なる単量体の存在下でドーマント状態の鎖末端を順次活性化させることでブロック共重合体を調製可能なことが含まれる。これらの方法は文献、例えば、Ｐｙｕｎ及びＭａｔｙｊａｓｚｅｗｓｋｉによる論文：‘Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ оｆ Ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ／Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｈｙｂｒｉｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ／‘Ｌｉｖｉｎｇ’ Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｌｏｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ’ Ｃｈｅｍ. Ｍａｔｅｒ. １３：３４３６−３４４８（２００１）に詳細に記載されており、この内容は参照することにより本願に援用されるものである。
【００５５】
ブラシポリマーの形成に使用されている技法の幾つかの具体例を以下に記す。
【００５６】
「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｔｏ」技法の一例は、Ｄ.Ｕｓｏｖらの‘Ｍｉｘｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｂｒｕｓｈｅｓ ｗｉｔｈ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｂｙ Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ’, Ｐｏｌｉｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ: Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ２００４, ９０,６２２−６２３に記載されており、この文献ではマイクロメートルスケールの表面粗さが、酸素プラズマでのエッチングにより半結晶性ＰＴＦＥ基体上に作り出されている。次に、エッチング済み及びエッチングしていないＰＴＦＥをアンモニアプラズマで活性化させた。以下の重合体が、その末端カルボキシ基を介してＰＴＦＥ基体のアミノ基に共有結合されている：α、ω−ジカルボキシ末端ポリ（スチレン−コ−２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン）（ＰＳＦ）、α、ω−ジカルボキシ末端ポリ（メチルアクリレート−コ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルメタクリレート）（ＰＨＦＡ）、及びカルボキシ末端ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮｉＰＡＡｍ）。高分子膜は、ＴＨＦを溶媒とした1％溶液中から活性化基体上にキャストされた。第１（疎水性）高分子キャスト（つまり、ＰＳＦ又はＰＨＦＡ）は、１７０℃で５０分間に亘って真空内でグラフトされた。グラフトされなかった高分子を除去した後、第２の（親水性）高分子（つまり、ＰＮｉＰＡＡｍ）を、同じ条件下で１６時間に亘ってキャストグラフトした。グラフトされなかった高分子を再度除去した。熱的に誘導された相切替えのように、合成した混合ポリマーブラシの、曝露された溶媒に応じた選択的な相切替え能が観察された（トルエンはＰＳＦ及びＰＨＦＡに対して選択的であり、エタノールはＰＮｉＰＡＡｍに対して選択的である）。
【００５７】
「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｆｒоｍ」技法の例は、Ｍ. Ｍｏｔｏｒｎｏｖらによる ‘Ｍｉｘｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｂｒｕｓｈｅｓ оｎ Ｐｏｌｙａｍｉｄｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ’ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ: Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ２００４, ８８, ２６４−２６５に記載されている。この技法では、ポリアミド（ＰＡ）サンプルをまずＮＨ３プラズマで処理した。次に、４，４´−アゾビス（４−シアノペンタン酸）であるアゾ系開始剤を、基体のアミノ基と開始剤のヒドロキシ基との反応によりプラズマ変性した基体に共有結合にてグラフトした。ポリスチレン鎖のグラフトは、そのままのラジカル重合で行い、アゾ系開始剤の熱分解によって開始された。洗浄後、残留しているアゾ系開始剤を用いて、２−ビニルピリジンのグラフト重合を行った。トルエン及びエタノールに曝露すると、はっきりとした相切替え効果が観察された。
【００５８】
Ｉｇｏｒ ＬｕｚｉｎｏｖらによるＮａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｘｔｉｌｅ Ｃｅｎｔｅｒ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ: Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００３は、「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｔо」技法と「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｆｒоｍ」技法との組み合わせを用いての、ポリ（グリシジルメタクリレート）（ＰＧＭＡ）への混合ポリマーブラシの形成について記載している。具体的には、ガス相からブロモ酢酸分子（ＢＡＡ）をＰＧＭＡ表面に結合すると、エポキシ基とハロゲン酸のカルボキシル官能基との反応は、ＰＧＭＡの２−ブロモイソ酪酸エステル誘導体の生成につながり、次にこれをＡＴＲＰ開始剤として使用した。次に、ポリ（ｔ−ブチルアクリレート）ブラシの合成を、溶融グラフトで行った。ＰＴＢＡの溶融グラフトによりＡＴＲＰ開始剤が厚さ１２〜２０ｎｍのポリマーブラシの下に「埋められ（ｂｕｒｉｅｄ）」た。混合ブラシの形成を完了するために、スチレンのＡＴＲＰはＡＴＲＰ開始剤による開始により行われた。ＰＴＢＡのポリアクリル酸（ＰＡＡ）への加水分解により、疎水性／親水性を有する高分子層が得られた。ポリマーブラシは、異なる極性の溶媒に曝露されると、その表面モルホロジーを変化させた。Ｖ.Ｋｌｅｐらによる ‘Ｍｉｘｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｙｅｒｓ ｂｙ ‘Ｇｒａｆｔｉｎｇ tｏ’／‘Ｇｒａｆｔｉｎｇ ｆｒｏｍ’ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ, ’ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ: Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ２００３, ８９, ２４８も参照のこと。この文献においては、同様の手順が２−ブロモイソ酪酸を開始剤として用いて行われている。
【００５９】
Ｌｕｚｉｎｏｖらもまた、２つの相容れないポリスチレン（ＰＳ）及びポリアクリル酸（ＰＡＡ）アーム部と反応性カルボキシレート基を有する芳香族官能性ステムを含むＹ字型ブロック共重合体を基体表面へとグラフトする技法について記載している。これらのアーム部が異なる溶媒内で局所的かつ可逆的な転位を行い、表面構造を可逆的に再編成可能であることが観察された。
【００６０】
同様に、相切替え可能なジブロック及びトリブロック重合体を、「ｇｒａｆｔｉｎｇ tｏ」法、「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｆｒｏｍ」法、及びこれらの組み合わせ用いて基体にグラフトすることができる。相切替え挙動を示すジブロック共重合体の例としては、例えば、Ｓ Ａ Ｐｒｏｋｈｏｒｏｖａらによる‘Ｃａｎ ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｒｕｓｈｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎｏ−ｏｂｊｅｃｔｓ？’ ２００３ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４ １０９８―１１０８を参照のこと。この文献では、ポリ（メチルメタクリレート−ｂ−グリシジルメタクリレート）ジブロック共重合体ブラシを、シリコンウェハ表面上に共有結合された２−ブロモイソブチレート開始剤から「ｇｒａｆｔｉｎｇ ｆｒｏｍ」法により合成している。米国特許出願第２００３／０２１９５３５号も参照のこと。この文献では、アクリル酸（ＡＡｃ）、スチレン（Ｓｔ）、Ｎ−２−（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）及びＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）を含む気化ビニル単量体の、シリコンウェハ上での窒素酸化物媒介フリーラジカル重合が行われている。ポリ（ＡＡｃ）−ポリ（Ｓｔ）−ポリ（ＨＰＭＡ）のトリブロック共重合体が合成される。
【００６１】
本願では様々な実施形態を具体的に説明、記載したが、当然のことながら、上記の教示により本発明の改変及び変形も網羅され、本発明の精神と意図した範囲から逸脱することなく添付の請求項の範囲内にある。
【国際調査報告】
2009530040.tif 000003
2009530040.tif 000004
2009530040.tif 000005