(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2009530262.tif 000019の化合物又は医薬的に許容されるその塩（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ及びＢは各々、本明細書に記載されるとおりであるか又は医薬的に許容される塩である）、前記化合物を含有する組成物並びに、以下に限定されるわけではないが、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、喉頭咽頭逆流症、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ感染症、消化障害、機能的消化障害、ゾリンジャー・エリソン症候群、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）、内臓痛、癌、胸焼け、吐き気、食道炎、嚥下障害、流涎過多、気道障害又は喘息等の、酸ポンプアンタゴニスト活性によって仲介される状態の治療のための前記化合物を含む治療及び使用の方法に関する。
2009530262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009530262.tif 000018
［式中、
−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−を表し；
Ｒ1は、ヒドロキシ基又は、インビボでヒドロキシ基へ変換可能な部分を表し；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を表し；
Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ7シクロアルキル基を表し、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基及び該Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基は、非置換であるか又は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ3及びＲ4は、それらが結合する窒素原子と共に、非置換であるか又は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換される、４〜７員の複素環式基を形成し；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表す］
の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基又はＣ1−Ｃ6アルキル−カルボニル−オキシ基であり；そして
Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ7シクロアルキル基であり、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基及び該Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基は、非置換であるか又は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ3及びＲ4は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基又はホモモルホリノ基を形成し、該アゼチジニル基、該ピロリジニル基、該モルホリノ基及び該ホモモルホリノ基は、非置換であるか又は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換される；
請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容される塩。
【請求項３】
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ1は、ヒドロキシ基であり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ5及びＲ7は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり；そして
Ｒ6及びＲ8は独立して、水素原子又はハロゲン原子である；
請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容される塩。
【請求項４】
（Ｓ）−（−）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−（−）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；及び
（−）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
他の薬理学的に活性のある薬剤をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物対象において酸ポンプ阻害活性によって仲介される状態を治療する必要のある哺乳動物に、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物対象において酸ポンプ阻害活性によって仲介される状態を治療するための方法。
【請求項８】
該状態が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、喉頭咽頭逆流症、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ感染症、消化障害、機能的消化障害、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）、内臓痛、癌、胸焼け、吐き気、食道炎、嚥下障害、流涎過多、気道障害又は喘息である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
酸ポンプ阻害活性によって仲介される状態の治療のための薬物の製造のための、請求項１〜４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
該状態が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、喉頭咽頭逆流症、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ感染症、消化障害、機能的消化障害、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）、内臓痛、癌、胸焼け、吐き気、食道炎、嚥下障害、流涎過多、気道障害又は喘息である、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロマン誘導体に関する。これらの化合物は、選択的な酸ポンプ阻害活性を有する。本発明は、酸ポンプ変調活性、特に酸ポンプ阻害活性によって仲介される病状の治療のための上述の誘導体を含む、医薬組成物、治療及び使用の方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、システイン残基に共有結合することによってＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅを阻害できる酸触媒化学的転位を受けるプロドラッグであることが十分確立されている（Ｓａｃｈｓ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，４０，３Ｓ−２３Ｓ；Ｓａｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９５，３５，２７７−３０５）。しかしながら、ＰＰＩとは異なり、酸ポンプアンタゴニストは、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの可逆的なカリウム競合的阻害を介して、酸分泌を阻害する。ＳＣＨ２８０８０は、このような可逆的阻害剤の１つであり、広範に研究されている。他の新薬（レバプラザン、ソラプラザン、ＡＺＤ−０８６５及びＣＳ−５２６）が、ヒトにおけるそれらの有効性を確認する臨床治験に入っている（Ｐｏｐｅ，Ａ．；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，１４，３２３−５；Ｖａｋｉｌ，Ｎ．，Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，１９，１０４１−１０４９）。一般的に、酸ポンプアンタゴニストは、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、喉頭咽頭逆流症、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ感染症、消化障害、機能的消化障害、ゾリンジャー・エリソン症候群、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）、内臓痛、癌、胸焼け、吐き気、食道炎、嚥下障害、流涎過多、気道障害又は喘息（以後、「ＡＰＡ病」と呼ぶ、Ｋｉｌｊａｎｄｅｒ，Ｔｏｎｉ  Ｏ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，１１５（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），６５Ｓ−７１Ｓ；Ｋｉ−Ｂａｉｋ  Ｈａｈｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｎｕｔｒ．，２００６，３８（１），１−８）を含む多様な疾病の治療に有用であることが発見されている。
【０００３】
国際公開第９９／５５７０５号、国際公開第９９／５５７０６号及び国際公開第０４／０４６１４４号は、酸ポンプアンタゴニストであると報告されている化合物を開示する。前記化合物とは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン構造を有する特定の化合物を指す。
【０００４】
良好な薬物候補であり、疾病を治療するためのＰＰＩによる未だ対処されていない需要を扱う新たな酸ポンプアンタゴニストを提供する必要がある。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対する親和性がほとんどないことを示しながら、酸ポンプに対して強く結合すべきであり、胃の中で酸分泌の阻害剤としての機能的活性を示すべきである。前記化合物は、胃腸管から十分吸収され、代謝上安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。前記化合物は、非毒性であるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定であり、非吸湿性であり、簡単に製剤される物理的形態で存在するであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明において、クロマン部分及び、３位で（ヒドロキシ基又は、インビボでヒドロキシ基へ変換可能な部分）−メチル基によって置換されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン構造を有する化合物の新たなクラスが、酸ポンプ阻害活性及び薬物候補として好ましい特性を示し、したがって、ＡＰＡ病等の、酸ポンプ阻害活性によって仲介される病状の治療に有用であることが今や発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、次式（Ｉ）：
【化１】
2009530262.tif 000003
の化合物又は医薬的に許容されるその塩を提供し、
式中、
−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−を表し；
Ｒ1は、ヒドロキシ基又は、インビボでヒドロキシ基へ変換可能な部分を表し；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を表し；
Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ7シクロアルキル基を表し、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基及び該Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基は、非置換であるか又は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ3及びＲ4は、それらが結合する窒素原子と共に、非置換であるか又は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換される、４〜７員の複素環式基を形成し；そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表す。
【０００７】
また、本発明は、本明細書に各々記載されている式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を、該化合物のための医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、他の薬理学的に活性のある薬剤をさらに含む、本明細書に各々記載されている式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物対象において酸ポンプ変調活性によって仲介される状態を治療する必要のある哺乳動物へ、本明細書に各々記載されている式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物対象において酸ポンプ変調活性によって仲介される状態を治療するための方法を提供する。
酸ポンプ変調活性によって仲介される状態の例には、ＡＰＡ病が含まれるが、それに限定されるものではない。
【０００８】
さらに、本発明は、酸ポンプ阻害活性によって仲介される状態の治療のための薬物の製造のための、本明細書に各々記載されている式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらに、本発明は、医薬品において使用するための、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
好ましくは、本発明は、ＡＰＡ病から選択される疾患の治療のための薬物の製造のための、本明細書に各々記載される式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用も提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、良好な酸ポンプ阻害活性、低毒性、良好な吸収、良好な分配、良好な溶解度、酸ポンプ以外のタンパク質の低い結合親和性、薬物間の低い相互作用及び良好な代謝的安定性を示し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の化合物において：
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の基であり得、例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、１−エチルプロピル及びヘキシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらのうち、Ｃ1−Ｃ2アルキルがより好ましい；メチルがより好ましい。
【００１１】
Ｒ3及びＲ4は、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基であり、これは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。これらのうち、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルがより好ましい；シクロプロピルがより好ましい。
【００１２】
Ｒ3及びＲ4の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基であり、これは、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換された酸素原子を表し、例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらのうち、Ｃ1−Ｃ4アルコキシが好ましい；Ｃ1−Ｃ2アルコキシが好ましい；メトキシがより好ましい。
【００１３】
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７員の複素環式基を形成し、前記４〜７員の複素環式基は、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、及び該窒素原子以外の酸素原子から選択される３〜６個の環原子を有する飽和複素環式基を表し、例には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びホモモルホリノが含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらのうち、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ及びホモモルホリノが好ましい；モルホリノがより好ましい。
【００１４】
４〜７員の複素環式基の置換基は、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、これは、ヒドロキシ基で置換された該Ｃ1−Ｃ6アルキル基を表し、例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、５−ヒドロキシペンチル及び６−ヒドロキシヘキシルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。これらのうち、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルが好ましい；ヒドロキシメチルがより好ましい。
【００１５】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、ハロゲン原子であり、前記ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり得る。これらのうち、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。
【００１６】
「インビボでヒドロキシ基へ変換可能な部分」とは、インビボで、例えば加水分解によって及び／又は酵素、例えばエステラーゼによってヒドロキシル基へ変換可能な部分を意味する。前記部分の例には、インビボで簡単に加水分解され得るエステル基及びエーテル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。前記部分は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）による「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」において記載される「プロ部分」として当業者に周知である。インビボでヒドロキシル基へ変換可能な好ましい部分は、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル−カルボニル−オキシ基及びＣ1−Ｃ6アルキル−カルボニル−オキシ−メチル−オキシ基である。
【００１７】
−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ2−であり、−Ａ−は、−Ｏ−に相当し、−Ｂ−は、−ＣＨ2−に相当する。
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ2−Ｏ−であり、−Ａ−は、−ＣＨ2−に相当し、−Ｂ−は、−Ｏ−に相当する。
【００１８】
本明細書で使用される「治療すること」及び「治療」という語は、前記語が適用される障害若しくは状態、又は前記障害若しくは状態の１つ若しくはそれ以上の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻害し、又は予防することを含む、治癒的、対症的及び予防的処置を指す。
【００１９】
本発明の化合物の好ましいクラスは、本明細書に各々記載されている式（Ｉ）の前記化合物又は医薬的に許容されるその塩であり、式中：
（ａ）−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；
（ｂ）−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ2−Ｏ−であり；
（ｃ）Ｒ1は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基又はＣ1−Ｃ6アルキル−カルボニル−オキシ基であり；
（ｄ）Ｒ1は、ヒドロキシ基であり；
（ｅ）Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；
（ｆ）Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ2アルキル基であり；
（ｇ）Ｒ2は、メチル基であり；
（ｈ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；
（ｉ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ2アルキル基であり；
（ｊ）Ｒ3は、メチル基であり；
【００２０】
（ｋ）Ｒ4は、非置換であるか又はヒドロキシ基及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
（ｌ）Ｒ4は、非置換であるか又はヒドロキシ基及びＣ1−Ｃ4アルコキシ基からなる群より選択される置換基で置換されているＣ1−Ｃ2アルキル基であり；
（ｍ）Ｒ4は、非置換であるか又はヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ2アルキル基であり；
（ｎ）Ｒ4は、メチル基、エチル基又は２−ヒドロキシエチル基であり；
（ｏ）Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基又はホモモルホリノ基を形成し、該アゼチジニル基、該ピロリジニル基、該モルホリノ基及び該ホモモルホリノ基は、非置換であるか又は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（ｐ）Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル基、モルホリノ基又はホモモルホリノ基を形成し、該ピロリジニル基、該モルホリノ基及び該ホモモルホリノ基は、非置換であるか又は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されており；
（ｑ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
（ｒ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ2アルキル基であり；
（ｓ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基であり；
（ｔ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素原子、フッ素原子又はメチル基であり；
（ｕ）Ｒ5は、水素原子、フッ素原子又はメチル基であり；
【００２１】
（ｖ）Ｒ6は、水素原子であり；
（ｗ）Ｒ7は、水素原子又はフッ素原子であり；そして
（ｘ）Ｒ8は、水素原子である。
化合物のこれらのクラスのうち、（ａ）〜（ｘ）のうちの何れかの組み合わせも好ましい。
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、本明細書に各々記載されている式（Ｉ）の前記化合物又は医薬的に許容されるその塩であり、式中：
（Ａ）−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基又はＣ1−Ｃ6アルキル−カルボニル−オキシ基であり；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ7シクロアルキル基であり、該Ｃ1−Ｃ6アルキル基及び該Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基は、非置換であるか又は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びＣ3−Ｃ7シクロアルキル基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；又はＲ3及びＲ4は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基又はホモモルホリノ基を形成し、該アゼチジニル基、該ピロリジニル基、該モルホリノ基及び該ホモモルホリノ基は、非置換であるか又は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；及びＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
【００２３】
（Ｂ）−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1は、ヒドロキシ基であり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；又はＲ3及びＲ4は、それらが結合する窒素原子と共にモルホリノ基を形成し；Ｒ5及びＲ7は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり；並びにＲ6及びＲ8は独立して、水素原子又はハロゲン原子であり；
【００２４】
（Ｃ）−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1は、ヒドロキシ基であり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｒ5及びＲ7は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり；並びにＲ6及びＲ8は独立して、水素原子又はハロゲン原子であり；並びに
【００２５】
（Ｄ）−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ1は、ヒドロキシ基であり；Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々、メチル基であり；Ｒ5及びＲ7は独立して、水素原子、フッ素原子又はメチル基であり；並びにＲ6及びＲ8は独立して、水素原子又はフッ素原子である。
１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ又はそれ以上の立体異性体として存在し得る。
【００２６】
本発明の範囲内に含まれるのは、異性の２種類以上を呈する化合物及びその１つ又はそれ以上のその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体及び幾何学異性体である。酸付加塩も含まれ、その中で、対イオンは光学的に活性があり、例えば、Ｄ−乳酸塩若しくはＬ−リジン、又はラセミ化合物、ＤＬ−酒石酸塩又はＤＬ−アルギニンである。
【００２７】
本発明の一実施態様は、
（Ｓ）−（−）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−（−）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；及び
（−）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
からなる群より選択される化合物又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩（二塩（ｄｉｓａｌｔ）を含む）が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル化物、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００２９】
適切な塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸又は塩基とを適宜互いに混合することによって、容易に製造され得る。前記塩は、溶液から沈殿し、濾過によって回収され得るか、又は溶媒の蒸発によって回収され得る。前記塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されているからほぼイオン化されていないまで変動し得る。
【００３０】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、溶媒和していない形態及び溶媒和した形態の両者が含まれる。本明細書において「溶媒和化合物」という語は、本発明の化合物と１つ又はそれ以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を指すものとして使用される。「水和物」という語は、該溶媒が水である場合に使用される。
【００３１】
本発明に従った医薬的に許容される溶媒和化合物には、水和物及び溶媒和化合物が含まれ、その中で、結晶化の溶媒は、同位体的に置換され、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯであり得る。
【００３２】
本発明の範囲内に含まれるのは、クラスレート、薬物−ホスト封入複合体等の複合体であり、その中で、上述の溶媒和化合物とは対照的に、薬物及びホストは、化学量論的な又は非化学量論的な量で存在する。化学量論的な又は非化学量論的な量にあり得る２つまたはそれ以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化され得るか、部分的にイオン化され得るか、又はイオン化され得ない。このような複合体の総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の結晶形態で存在し得る。これらの多形の混合物を含む前記多形も、本発明の範囲内に含まれる。
１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ又はそれ以上の立体異性体として存在し得る。
本発明の範囲内に含まれるのは、異性の２種類以上を呈する化合物及びその１つ又はそれ以上のその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体である。
【００３４】
本発明には、式（Ｉ）の医薬的に許容される同位体標識される化合物全てが含まれ、その中で、１つ又はそれ以上の原子は、同一の原子番号を有するが、原子質量又は質量数が、天然で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子によって置換される。
本発明の化合物における封入に適した同位体の例には、2Ｈ及び3Ｈ等の水素、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃ等の炭素、36Ｃｌ等の塩素、18Ｆ等のフッ素、123Ｉ及び125Ｉ等のヨウ素、13Ｎ及び15Ｎ等の窒素、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏ等の酸素、32Ｐ等のリン、及び35Ｓ等の硫黄の同位体が含まれる。
【００３５】
式（Ｉ）の同位体標識した特定の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち3Ｈ、及び炭素１４、すなわち14Ｃは、組み込みやすさ及び即時検出手段の点で、本目的のために特に有用である。
重水素、すなわち2Ｈ等のより重い同位体による置換によって、より大きな代謝の安定性、例えばインビボでの延長した半減期又は低下した薬用量の需要から結果的に生じる特定の治療上の利点が提供され得、それゆえ、幾つかの状況では好ましくあり得る。
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎ等の同位体を放射する陽電子による置換は、基質受容体占有率を検討するための陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００３６】
式（Ｉ）の同位体標識された化合物は一般的に、当業者に公知の従来技術によって又は、後述の実施例において記載されているものと類似の方法と、既に採用されている非標識試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用する製造とによって製造することが可能である。
式（Ｉ）の化合物は全て、以下の一般的な方法に記載されている手法又は実施例の段落及び製造の段落に記載されている具体的な方法、又はその通常の変法によって製造することが可能である。本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するためのこれらの方法において使用される何れかの新規の中間体に加えて、前記方法の何れかの１つ又はそれ以上も包含する。
【００３７】
一般的な合成
本発明の化合物は、例えば以下の方法Ａにおいて示されるこの種の化合物の製造について周知の多様な方法によって製造され得る。
別段の記載がなければ、以下の方法におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ及びＢは、上述に定義されるとおりである。以下の一般的な合成における全ての出発物質は、市販されているか又は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる国際公開第９９／５５７０６号及び国際公開第０２／２０５２３号等の、当業者に公知の従来の方法によって得られる。
【００３８】
方法Ａ：
これは、式（Ｉａ）の化合物の製造を示しており、式中、Ｒ1はＯＨである。
【００３９】
反応式Ａ
【化２】
2009530262.tif 000004
【００４０】
反応式Ａにおいて、Ｒaは、カルボキシ保護基であり、Ｌｖは、脱離基であり、以下同様である。
本明細書で使用される「脱離基」という語は、ヒドロキシ基、アミン又はカルボアニオン等の求核基によって置換できる基を意味し、このような脱離基の例には、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基及びフェニルスルホニル基が含まれる。これらのうち、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基及び４−メチルフェニルスルホニル基が好ましい。
【００４１】
工程Ａ１
本工程において、式(ＩＶ)の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の求核性置換によって製造され、式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか又は、式（ＩＩＩ）の化合物を使用して国際公開第９９／５５７０６号及び国際公開第０２／０２０５２３号に記載されている方法によって製造され得、式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか又は、国際公開第２０００／０７８５１号に記載されている方法によって製造され得る。
【００４２】
反応は、溶媒の存在下で普通にまた好ましく実施される。採用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル及びジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；アセトン等のケトン；２−メチル−２−プロパノール、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール及びメタノール等のアルコール；並びにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシドが含まれる。これらの溶媒のうち、アミド、ケトン及びアルコールが好ましい。アセトンがより好ましい。
【００４３】
反応は、塩基を使用して又は塩基を使用せずに実施され得る。使用される塩基の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの塩基も、本発明において等しく使用され得る。このような塩基の例には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸セシウム及び炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）及び炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；並びにトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモリホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）等の有機アミンが含まれる。これらのうち、炭酸カリウムが好ましい。
【００４４】
反応は、ヨウ化物を使用して又はヨウ化物を使用せずに実施され得る。このようなヨウ化物の例には、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム及びヨウ化セシウムが含まれる。これらのうち、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムが好ましい。
【００４５】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約０℃〜約２５０℃の温度で反応を実施することが好都合である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応時間並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約５分〜約７２時間の時間が通常、十分であろう。
【００４６】
工程Ａ２
本工程において、式（ＶＩ）の化合物は、（Ａ２ａ１）工程Ａ１に記載されるとおり製造される式（ＩＶ）の化合物の加水分解後の、（Ａ２ａ２）式（Ｖ）の化合物による濃縮反応又は（Ａ２ｂ）式（Ｖ）の化合物による式（ＩＶ）の化合物の置換反応によって製造される。
【００４７】
（Ａ２ａ１）加水分解
反応は、溶媒の存在下で普通にまた好ましく実施される。採用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド；エタノール及びメタノール等のアルコール；並びに水；又はそれらの混合した溶媒が含まれる。これらの溶媒のうち、メタノール、テトラヒドロフラン及び水が好ましい。
【００４８】
反応は、塩基の存在下で実施される。使用される塩基の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの塩基も、本発明において等しく使用され得る。このような塩基の例には、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）等の水酸化アルカリ金属が含まれる。これらのうち、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００４９】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を実施することが好都合である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応温度並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約５分〜約１２時間の時間が通常、十分であろう。
【００５０】
（Ａ２ａ２）濃縮反応
反応は、溶媒の存在下で普通にまた好ましく実施される。採用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド；アセトニトリル等のニトリルが含まれる。これらの溶媒のうち、ハロゲン化炭化水素及びアミドが好ましい。ジクロロメタン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
【００５１】
反応は、縮合剤の存在下で実施される。使用される縮合剤の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの縮合剤も、本発明において等しく使用され得る。このような縮合剤の例には、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン等のアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステルトリフェニルホスフィン；ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム及びテトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハロゲン化物；ジフェニルホスホリルアジ化物等のジアリールホスホリルアジ化物；クロロギ酸エチル及びクロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸エステル；ジエチルホスホロシアニダート（ＤＥＰＣ）等のホスホロシアニダート；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等のイミダゾール誘導体；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）等のカルボジイミド誘導体；ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）及びヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルムアミジニウム（ＴＦＦＨ）等のイミニウム塩；並びにヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）及びヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）等のホスホニウム塩が含まれる。これらのうち、ＥＤＣＩ及びＨＢＴＵが好ましい。
【００５２】
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の試薬が、本工程のために使用され得る。これらのうち、ＨＯＢｔが好ましい。
【００５３】
反応は、塩基を使用して又は塩基を使用せずに実施され得る。使用される塩基の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの塩基も、本発明において等しく使用され得る。このような塩基の例には、Ｎ−メチルモリホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン及びピリジン等のアミンが含まれる。これらのうち、トリエチルアミン及びＮ−メチルモリホリンが好ましい。
【００５４】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約０℃〜約８０℃の温度で反応を実施することが簡便である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応温度並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約５分〜約２４時間の時間が通常、十分であろう。
【００５５】
（Ａ２ｂ）置換反応
反応は、標準的な条件下で、適切なアミノ化合物中で又は不活性溶媒中で反応物を加熱することによって実施可能である。使用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；並びに２−メチル−２−プロパノール、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール及びメタノール等のアルコールが含まれる。これらの溶媒のうち、エーテル及びアルコールが好ましい。テトラヒドロフランがより好ましい。
【００５６】
反応は、触媒を使用して又は触媒を使用せずに実施され得る。使用される触媒の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの触媒も、本発明において等しく使用され得る。このような触媒の例には、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムが含まれる。これらのうち、シアン化ナトリウムが好ましい。
【００５７】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約４０℃〜約２００℃の温度で反応を実施することが簡便である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応温度並びに使用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約３０分〜約２４時間の時間が通常、十分であろう。
【００５８】
工程Ａ３
本工程において、式（Ｉａ）の所望の化合物は、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド又は１，３，５−トリオキサンを使用する、工程Ａ２に記載されるとおり製造された式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシメチル化によって製造される。
【００５９】
反応は、溶媒の存在下又は不存在下で実施される。使用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン及び石油エーテル等の脂肪族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトロヒドロフラン及びジオキサン等のテーテル、ベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン等の芳香族炭化水素；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；Ｎ−メチルモリホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミン；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール及び１−ブタノール等のアルコール；アセトニトリル及びベンゾニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド及びスルホラン等のスルホキシド；並びに水が含まれる。これらの溶媒のうち、アセトニトリル及び水が好ましい。
【００６０】
反応は、酸又は塩基等の試薬の存在下で実施される。使用される酸又は塩基の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの酸又は塩基も、本発明において等しく使用され得る。
【００６１】
このような酸の例には、酢酸及びプロピオン酸等のカルボン酸；塩酸及び硫酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸等の有機酸；並びにＢＦ3、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＡｇＣｌ、ＺｎＩ2、Ｆｅ（ＮＯ3）3、ＣＦ3ＳＯ3Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｙｂ（ＣＦ3ＳＯ3）3及びＳｎＣｌ4等のルイス酸が含まれる。これらのうち、酢酸が好ましい。
このような塩基の例には、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム及び酢酸セシウム等の酢酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；並びにＮ−メチルモリホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＢＮ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、イミダゾール及びＤＢＵ等のアミンが含まれる。これらのうち、酢酸ナトリウムが好ましい。
【００６２】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約０℃〜約２５０℃の温度で反応を実施することが好都合である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応時間並びに使用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約５分〜約７２時間の時間が通常、十分であろう。
【００６３】
工程Ａ２及び工程Ａ３の順序は、置き換えることが可能である。例えば、式（ＩＶ）の化合物において、３位がヒドロキシメチルで置換される化合物（ここで、前記化合物を化合物（ＩＶａ）と命名する）は、工程Ａ３において記載されるように、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、又は１，３，５−トリオキサンで式（ＩＶ）の化合物をヒドロキシメチル化することによって製造され、次に、式（Ｉ）の化合物は、工程Ａ２において記載されるように、化合物（ＩＶａ）を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって製造される。
【００６４】
方法Ｂ
これは、式（Ｉａ）の化合物の製造を示す。
反応式Ｂ
【化３】
2009530262.tif 000005
反応式Ｂにおいて、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、以下同様である。
【００６５】
工程Ｂ１
本工程において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物のハロゲン化によって製造され、式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか又は、米国特許第２１９９８３９号に記載されている方法によって製造され得る。
【００６６】
反応は、溶媒の存在下で正常に及び好ましく生じる。採用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル及びジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン等の芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチレンリン酸トリアミド等のアミド；アセトニトリル及びベンゾニトリル等のニトリル；並びに酢酸等のカルボン酸；又はそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、シクロペンチルメチルエーテルが好ましい。
【００６７】
反応は、ハロゲン化剤の存在下で実施される。使用されるハロゲン化剤の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れのハロゲン化剤も、本発明において等しく使用され得る。このようなハロゲン化剤の例には、塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、三臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが含まれる。これらのうち、Ｎ−ブロモスクシンイミドが好ましい。
【００６８】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約０℃〜約８０℃の温度で反応を実施することが簡便である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応温度並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約１０分〜約８時間の時間が通常、十分であろう。
【００６９】
工程Ｂ２
本工程において、式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物及び市販の式（ＩＸ）の化合物の環化によって製造される。
【００７０】
反応は、溶媒の存在下又は不存在下で正常に及び好ましく生じる。採用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン等の芳香族炭化水素；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチレンリン酸トリアミド等のアミド；アセトン及び２−ブタノン等のケトン；メタノール及びエタノール等のアルコール；酢酸等のカルボン酸；並びにアセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル；又はそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、プロピオニトリルが好ましい。
【００７１】
反応は、酸又は塩基等の試薬の存在下又は不存在下で実施され得る。使用される酸又は塩基の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの酸又は塩基も、本発明において等しく使用され得る。このような酸の例には、塩酸、硫酸、臭化水素酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の酸が含まれる。これらのうち、ｐ−トルエンスルホン酸又は、酸の不存在が好ましい。このような塩基の例には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等のアミンが含まれる。これらのうち、ジイソプロピルエチルアミン又は、塩基の不存在が好ましい。
【００７２】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約２０℃〜約１５０℃の温度で反応を実施することが簡便である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応温度並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で生じると定められると、約３〜約１２０時間の時間が通常、十分であろう。
【００７３】
工程Ｂ３
本工程において、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を、市販され得るか又は以下の方法Ｃにおいて記載される方法によって製造され得る式（ＸＩ）の化合物と交差結合させることによって製造される。反応は「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，７２１５」の記載と同様の条件で行われる。
反応は、溶媒の存在下又は不存在下で生じる。典型的な溶媒は、ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素である。
反応は、塩基の存在下で実施される。典型的な塩基は、上述に示される文献中に記載されているナトリウムｔ−ブトキシドである。
【００７４】
反応は、触媒の存在下で実施される。触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）等のパラジウム源と、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（ＢＩＮＡＰ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）等のリガンドとからなる。これらのうち、上述に示される文献によると、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とＢＩＮＡＰとの組み合わせが好ましい。
反応は、８０℃〜１００℃の範囲で典型的に起こる。反応に関する所要時間は、反応温度並びに採用される出発物質及び触媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約１〜約２２時間の時間が通常、十分であろう。
【００７５】
工程Ｂ４
本工程において、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物による濃縮反応後に又は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と置換する反応後に製造される式（ＩＶ）の化合物の加水分解によって製造される。反応は、方法Ａの工程Ａ２に記載されているのと同一の条件下で実施され得る。
【００７６】
工程Ｂ５
本工程において、式（Ｉａ）の所望の化合物は、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド又は１，３，５−トリオキサンを使用する、工程Ｂ２に記載されるとおり製造された式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシメチル化によって製造される。反応は、方法Ａの工程Ａ３に記載されているのと同一の条件下で実施され得る。
工程Ｂ４及び工程Ｂ５の順序は、置き換えることが可能である。例えば、式（ＩＶ）の化合物において、３位がヒドロキシメチルで置換される化合物（ここで、前記化合物を化合物（ＩＶａ）と命名する）は、方法Ａの工程Ａ３において記載されるように、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、又は１，３，５−トリオキサンで式（ＩＶ）の化合物をヒドロキシメチル化することによって製造され、次に、式（Ｉａ）の化合物は、方法Ａの工程Ａ２において記載されるように、化合物（ＩＶａ）を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって製造される。
Ｒ1がＯＨ以外である式（Ｉｂ）の化合物は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）等に記された、当業者に公知の従来法によって製造され得る。
【００７７】
方法Ｃ
これは、ＡがＣＨ2である式（ＸＩａ）の化合物の製造を示している。
【００７８】
反応式Ｃ
【化４】
2009530262.tif 000006
反応式Ｃにおいて、Ｒ5a、Ｒ6a及びＲ7aは、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はフッ素原子であり、Ｒ8aは、水素原子又はフッ素原子である。
【００７９】
工程Ｃ１
本工程において、式（ＸＩＶ）の化合物は、市販の式（ＸＩＩ）の化合物を、市販の式（ＸＩＩＩ）の化合物と付加反応させることによって製造される。
【００８０】
反応は、溶媒の存在下で普通にまた好ましく実施される。採用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン等の芳香族炭化水素；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；Ｎ−メチルモリホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミン；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール及びブタノール等のアルコール；アセトニトリル及びベンゾニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド及びスルホラン等のスルホキシド；並びにアセトン及びジエチルケトン等のケトンが含まれる。これらの溶媒のうち、アセトニトリル及びテトラヒドロフランが好ましい。
【００８１】
反応は、塩基の存在下で実施される。使用される塩基の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの塩基も、本発明において等しく使用され得る。このような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水素化リチウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；Ｎ−メチルモリホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン及びＤＢＵ等のアミン；並びにフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等のフッ化テトラアルキルアンモニウムが含まれる。これらのうち、ＴＢＡＦが好ましい。
【００８２】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を実施することが好都合である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応温度並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で生じると定められると、約５分〜約７２時間の時間が通常、十分であろう。
【００８３】
工程Ｃ２
本工程において、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物の水素化によって製造される。
反応は、溶媒の存在下で正常に及び好ましく生じる。採用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、トルエン等の炭化水素、メタノール及びエタノール等のアルコール、並びに酢酸等のカルボン酸が含まれる。これらの溶媒のうち、アルコール及びカルボン酸が好ましい。
【００８４】
反応は、水素大気下及び触媒の存在下で実施される。使用される触媒の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの触媒も、本発明において等しく使用され得る。このような触媒の例には、パラジウム炭素、白金及びラネーニッケルが含まれる。これらの触媒のうち、パラジウム炭素が好ましい。
【００８５】
（反応式Ｃにおける置換基「Ｈａｌ」の）水素化脱ハロゲン化（ｈｙｄｒｏｄｅｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎ）は、重大な問題であり、反応は、採用される触媒の活性を低下させる添加物の存在下で実施され得る。前記添加物は、触媒に対してある程度毒性効果を示すことが公知の物質から選択される。このような添加物の例には、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム及び臭化ナトリウム等のハロゲン化イオン源、並びにジメチルスルホキシド等のスルホキシドが含まれる。これらのうち、臭化ナトリウムが好ましい。
【００８６】
反応は、広範な圧力の下で実施することが可能であり、正確な圧力は、本発明に対して重大ではない。好ましい圧力は、出発物質の性質及び溶媒等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、１〜約１０気圧の圧力で反応を実施することが簡便である。反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒及び出発物質の性質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約０℃〜約５０℃の温度で反応を実施することが簡便である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ水素の圧力、反応温度並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約３０分〜約１２時間の時間が通常、十分であろう。
【００８７】
工程Ｃ３
本工程において、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物の環化によって製造される。
反応は、溶媒及び試薬として機能する酸の存在下で普通にまた好ましく実施される。採用されるべき酸の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記酸は、反応に負の効果を有さず、基質を少なくともある程度まで溶解できる。適切な酸の例には、硫酸及びトリフルオロメタンスルホン酸が含まれる。これらのうち、トリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。
【００８８】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約０℃〜約１５０℃の温度で反応を実施することが好都合である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応温度並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約３０分〜約５時間の時間が通常、十分であろう。
【００８９】
工程Ｃ４
本工程において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を市販の式（ＸＶＩＩ）の化合物で還元的にアミノ化することによって製造される。式（ＸＶＩＩ）の光学的に活性のある化合物を使用する場合、結果として生じる式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、光学的に活性のある化合物として得られ得る。
反応は、溶媒の存在下で普通にまた好ましく生じる。採用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は試薬に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル；ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド；Ｎ−メチルモリホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミン；並びにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール及びブタノール等のアルコールが含まれる。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応は、脱水剤の存在下又は不存在下で実施される。使用される脱水剤の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの脱水剤も、本発明において等しく使用され得る。このような脱水剤の例には、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、硫酸マグネシウム及び分子篩が含まれる。これらのうち、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドが好ましい。
【００９０】
反応は、還元剤の存在下で実施される。使用される還元剤の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの還元剤も、本発明において等しく使用され得る。このような還元剤の例には、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化シアノホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属；水素ガス及びギ酸アンモニウム等の水素供給源の組み合わせ；パラジウム炭素、白金及びラネーニッケル等の触媒；亜鉛及び鉄等の金属の組み合わせ；塩酸、酢酸及び酢酸−塩化アンモニウム複合体等の酸；水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化化合物；並びにホウ素−テトラヒドロフラン複合体、ホウ素−硫化ジメチル複合体（ＢＭＳ）及び９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）等のボラン試薬が含まれる。これらのうち、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００９１】
反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質及び出発物質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約−４０℃〜約２０℃の温度で反応を実施することが好都合である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ反応温度並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約３０分〜約２４時間の時間が通常、十分であろう。
【００９２】
工程Ｃ５
本工程において、式（ＸＩａ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の水素化分解によって製造される。
【００９３】
反応は、溶媒の存在下で普通にまた好ましく実施される。採用されるべき溶媒の性質に関して具体的な制限はないが、但し、前記溶媒は、関与する反応又は触媒に負の効果を有さず、試薬を少なくともある程度まで溶解できる。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル；ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール及びブタノール等のアルコール；並びに酢酸等のカルボン酸；又はそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、メタノールが好ましい。
【００９４】
反応は、水素供給源及び触媒の存在下で実施される。使用される水素供給源及び触媒の性質に関して、同様に具体的な制限はなく、この種の反応において普遍的に使用される何れの水素供給源及び触媒も、本発明において等しく使用され得る。このような水素供給源の例には、水素ガス及びギ酸アンモニウムが含まれる。これらのうち、水素ガスが好ましい。このような触媒の例には、パラジウム炭素、水酸化パラジウム及び塩化パラジウムが含まれる。これらの触媒のうち、パラジウム炭素が好ましい。
【００９５】
反応は、広範な圧力の下で実施することが可能であり、正確な圧力は、本発明に対して重大ではない。好ましい圧力は、出発物質の性質及び溶媒等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、１〜約１０気圧の圧力で反応を実施することが簡便である。反応は、広範な温度にわたって実施することが可能であり、正確な反応温度は、本発明に対して重大ではない。好ましい反応温度は、溶媒及び出発物質の性質等の因子に依存するであろう。しかしながら、一般的に、約２０℃〜約１００℃の温度で反応を実施することが簡便である。反応に関する所要時間も、多くの因子、とりわけ水素の圧力、反応温度並びに採用される出発物質及び溶媒の性質に依存して広範に変動し得る。しかしながら、反応が、上述に概略される好ましい条件下で実施されると、約３０分〜約１２時間の時間が通常、十分であろう。
【００９６】
個々の鏡像体の製造／単離は、方法Ｃに従って製造され得る光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成又は、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割等の従来技術によって製造可能である。
【００９７】
あるいは、ラセミ化合物（又はラセミ化合物前駆体）の光学的分割方法は、従来の方法、例えば優先的結晶化又は、式（Ｉ）の化合物の塩基性部分と酒石酸等の光学的に活性のある適切な酸との間のジアステレオマー塩の分割から適切に選択可能である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物及び、上述の製造方法における中間体は、蒸留、再結晶化又はクロマトグラフィー精製等の従来の方法によって単離及び精製可能である。
【００９９】
医薬的使用のために企図された本発明の化合物は、結晶性産物又は無定形産物として投与され得る。前記化合物は、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥又は蒸発乾燥等の方法によって、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得られ得る。マイクロ波乾燥又は高周波乾燥は、本目的のために使用され得る。
前記化合物は、単独で、又は本発明の１つ若しくはそれ以上の他の化合物との組み合わせで、又は１つ若しくはそれ以上の他の薬物との組み合わせで（又はそれらの何れかの組み合わせとして）投与され得る。一般的に、前記化合物は、医薬組成物又は、１つ若しくはそれ以上の医薬的に許容される担体若しくは賦形剤と関連した製剤として投与されるであろう。本明細書において「担体」又は「賦形剤」という語は、本発明の化合物以外の何れの成分も示すよう使用される。担体又は賦形剤の選択は、投与の具体的な様式、溶解度及び安定性に及ぼす賦形剤の効果、並びに剤形の性質等の因子に大幅に依存するであろう。
【０１００】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物及び前記組成物の製造のための方法は、当業者に容易に明白であろう。このような組成物及び前記組成物の製造のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）において見出され得る。
【０１０１】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、嚥下に関係し得、それにより、化合物は、胃腸管に進入するか、又は前記化合物が口から直接血流に進入する口腔内投与若しくは舌下投与が採用され得る。
経口投与に適した製剤には、例えば、錠剤、粒子、液体、又は粉末を含有するカプセル、（液体を充填したものを含む）トローチ剤、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）、マルチ及びナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、（粘膜付着性物質を含む）フィルム、小卵形剤、スプレー等の固体製剤及び液体製剤が含まれる。
【０１０２】
液体製剤には例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質又は硬質のカプセル中で充填剤として採用され得、典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油と、１つ又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤とを含む。液体製剤も、例えばサシェから固体を再構成することによって製造され得る。
【０１０３】
本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ（２００１）によってＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６に記載されるものなどの、迅速に溶解し、迅速に崩壊する剤形においても使用され得る。
【０１０４】
錠剤剤形に関して、用量に依存して、薬物は、剤形の約１〜約８０質量％を構成し、より典型的には剤形の約５〜約６０質量％を構成する。薬物に加え、錠剤は一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキルにより置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の約１〜約２５質量％、好ましくは約５〜約２０質量％を含むであろう。
【０１０５】
結合剤は一般的に、錠剤製剤に対して粘着性の性質を付与するために使用される。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、乳糖（一水和物、スプレー乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及びリン酸水素カルシウム二水和物等の希釈剤も含有し得る。
【０１０６】
錠剤は場合により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０等の界面活性剤、並びに二酸化シリコン及び滑石等の流動促進剤も含み得る。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２〜約５質量％を含み得、流動促進剤は、錠剤の約０．２〜約１質量％を含み得る。
【０１０７】
錠剤は一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般的に、錠剤の約０．２５〜約１０質量％、好ましくは約０．５〜約３質量％を含む。
可能性のある他の製剤には、抗酸化剤、着色料、香料、保存料及び味覚遮蔽剤が含まれる。
【０１０８】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０〜約９０質量％の結合剤、約０〜約８５質量％の希釈剤、約２〜約１０質量％の崩壊剤、及び約０．２５〜約１０質量％の滑沢剤を含有する。
錠剤配合物は、直接又はローラーによって圧縮され、錠剤を形成し得る。錠剤配合物又は配合物の部分は、代わりに、湿式顆粒化、乾式顆粒化、又は融解顆粒化されるか、融解凝結するか、又は押し出し成形された後、錠剤化され得る。最終的な製剤は、１つ又はそれ以上の層を含み得、コーティングされ得ていてもよいしコーティングされていなくともよく、また、カプセル化されていてもよい。
【０１０９】
錠剤の製剤化は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０による「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ；  Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）の中で論議されている。
経口投与のための固体製剤は、即時及び／又は改変された放出であるよう製剤され得る。改変された放出製剤には、遅延された、持続された、パルス化された、調節された、標的化された及びプログラムされた放出が含まれる。
本発明の目的のための適切な改変された放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散並びに浸透圧性粒子及びコーティングされた粒子等の他の適切な放出技術に関する詳細は、Ｖｅｒｍａら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）において見出されるべきである。徐放を達成するためのチューインガムの使用は、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【０１１０】
非経口投与
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、又は内臓中に直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、（マイクロニードルを含む）針、注射器、針なし注射器及び注入技術が含まれる。
【０１１１】
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは約３〜約９のｐＨ）等の賦形剤を含有し得る水溶液であるが、幾つかの適用に関して、前記製剤は、滅菌済み非水溶液として又は、滅菌済みで発熱物質を含まない水等の適切な媒体と共に使用される乾燥した形態としてより適切に製剤され得る。
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成され得る。
【０１１２】
非経口溶液の製造において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解度亢進剤の組み込み等の適切な製剤技術の使用によって亢進し得る。
経口投与のための製剤は、即時及び／又は改変された放出であるよう製剤され得る。改変された放出製剤には、遅延された、持続された、パルス化された、制御された、標的化された及びプログラムされた放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、活性化合物の改変された放出を提供する植込デポ製剤として投与するための固形剤、半固形剤、又は揺変性液体として製剤され得る。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステント及びＰＧＬＡマイクロスフェアが含まれる。
【０１１３】
局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚又は粘膜へ局所的、すなわち皮膚にまたは経皮的に投与され得る。本目的のための典型的な製剤には、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯材、気泡、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハー、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏及びマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用され得る。典型的な担体には、アルコール、水、ミネラルオイル、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれる。浸透亢進剤が、組み込まれ得、例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。
【０１１４】
局所投与の他の手段には、エレクトロフォレシス、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）及びマイクロニードル若しくは針なし（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（登録商標）等）注射が含まれる。
局所投与のための製剤は、即時及び／又は改変された放出であるよう製剤され得る。改変された放出製剤には、遅延された、持続された、パルス化された、制御された、標的化された及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１１５】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入によっても投与可能であり、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば、乳糖との乾燥配合物中で、又は混合成分粒子として、例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合しての何れかで）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体学を使用して細かい霧を生じる噴霧器）、又は噴霧吸入器からエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適切な噴射剤を使用して又は使用せずに投与可能である。鼻腔内での使用については、粉末は、生物接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含み得る。
【０１１６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、又は噴霧吸入器は、例えばエタノール、水性エタノール又は、活性成分を分散し、可溶化し、又は活性成分の放出を延長させるための適切な代替剤、溶媒としての噴射剤及び、ソルビタントリオレアート、オレイン酸又はオリゴ乳酸等の任意の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１１７】
乾燥粉末又は懸濁液製剤中での使用の前に、薬物製品は、吸入による送達に適した大きさに微小化される（典型的には５ミクロン未満）。これは、螺旋ジェット微粉砕、流動層微粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又はスプレー乾燥等の何れかの適切な粉砕方法によって達成され得る。
【０１１８】
吸入器または注入器中で使用するための（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣでできた）カプセル、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、乳糖又はデンプン等の適切な粉末基剤及びＬ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウム等の性能改変剤を含有するよう製剤され得る。乳糖は、無水物又は一水和物の形態であり得、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖及びトレハロースが含まれる。
【０１１９】
電気流体学を使用して細かいミストを生じる噴霧器において使用するのに適した溶液製剤は、１回の作動あたり本発明の化合物約１μｇ〜約２０ｍｇを含有し得、作動容積は、約１〜約１００μＬで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替的な溶媒には、グリセロール及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２０】
メントール及びレボメントール等の適切な香料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウム等の甘味料は、吸入／鼻腔内投与向けに企図された本発明の前記製剤へ添加され得る。吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸共重合体）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時放出及び／又は改変された放出であるよう製剤され得る。改変された放出製剤には、遅延された、持続された、パルス化された、制御された、標的化された及びプログラムされた放出が含まれる。
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、薬用量単位は、秤量された量を送達するバルブによって決定される。本発明に従った単位は、典型的には、式（Ｉ）の化合物約１〜約１００μｇを含有する秤量された用量又は「パフ」を投与するよう準備される。総１日量は典型的には、単一用量で、又はより通常には１日を通じて分割された用量として投与され得る約５０μｇ〜約２０ｍｇの範囲であろう。
【０１２１】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、坐薬、ペッサリー又は浣腸の形態で、直腸又は膣に投与され得る。カカオバターは、伝統的な坐薬基剤であるが、多様な代替物が、適宜使用され得る。
直腸／膣投与のための製剤は、即時及び／又は改変された放出であるよう製剤され得る。改変された放出製剤には、遅延された、持続された、パルス化された、制御された、標的化された及びプログラムされた放出が含まれる。
【０１２２】
他の技術
本発明の化合物は、上述の投与様式の何れかにおいて使用するために、前記化合物の溶解度、溶解速度、味覚遮蔽、生物学的利用率及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及び適切なその誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性巨大分子実体と組み合わせ得る。
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、たいていの剤形及び投与経路に一般的に有用であることが発見されている。包接及び非包接の両者の複合体が使用され得る。薬物との直接的な複合体形成に対する代替物として、シクロデキストリンが、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。これらの目的に最も普遍的に使用されるのは、α−、β−及びγ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際公開第９１／１１１７２号、国際公開第９４／０２５１８号及び国際公開第９８／５５１４８号において見出され得る。
【０１２３】
キットの内容
特定の疾病又は状態を治療する目的のために、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましくあり得るため、その少なくとも１つが、本発明に従った化合物を含有する、２つ又はそれ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることは本発明の範囲内である。
従って、本発明のキットは、２つ又はそれ以上の個別の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１つは、本発明に従った式（Ｉ）の化合物と、該組成物を個別に保持するための容器、分割瓶、又は分割ホイルパケット等の手段とを含有する。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル等の包装に使用されるおなじみのブリスターパックである。
【０１２４】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口剤形を投与するために、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するために、又は個別の組成物を互いに対して用量設定するために特に適している。服薬遵守を助けるため、キットは典型的に、投与のための使用法を含み、いわゆる記憶補助手段を備えていてよい。
【０１２５】
薬用量
ヒトの患者への投与に関し、本発明の化合物の１日量の合計は典型的に、もちろん投与の様式に依存して、約０．０５〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１〜約４００ｍｇの範囲、より好ましくは約０．５〜約３００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与では、合計約１〜約３００ｍｇの総１日量を必要とするのに対し、静脈内投与では、約０．５〜約１００ｍｇを必要とするにすぎない。１日量の合計は、単回又は分割された用量で投与され得る。
これらの薬用量は、体重約６５〜約７０ｋｇの平均的なヒトを対象に基づいている。医師は、体重がこの範囲を外れる幼児及び高齢者等の対象向けの用量を決定することが容易に可能であろう。
【０１２６】
組み合わせ
上述に論議されるように、本発明の化合物は、酸ポンプ阻害活性を呈する。本発明の酸ポンプアンタゴニストは、特に胃食道逆流症の治療において、薬理学的に活性のある別の化合物と、又は薬理学的に活性のある２つ若しくはそれ以上の他の化合物と有用に組み合わせられ得る。例えば、酸ポンプアンタゴニスト、特に上述に定義されるような式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩は、以下から選択される１つ又はそれ以上の薬剤との組み合わせで、同時に、連続して又は別個に投与され得る。
【０１２７】
（ｉ）ヒスタミンＨ2受容体アンタゴニスト、例えば、ラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン及びロキサチジン
【０１２８】
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール及びランソプラゾール
【０１２９】
（ｉｉｉ）経口制酸薬混合物、例えば、Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標）及びＧａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）
【０１３０】
（ｉｖ）粘膜保護剤、例えば、ポラプレジンク、エクベットナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、クロロピリン銅及びプラウノトール
（ｖ）抗胃酸剤、例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド及びＺ−３６０
【０１３１】
（ｖｉ）５−ＨＴ3アンタゴニスト、例えば、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロン及びインジセトロン
【０１３２】
（ｖｉｉ）５−ＨＴ4アンタゴニスト、例えば、テガセロド、モサプリド、シニタプリド及びオクストリプタン
【０１３３】
（ｖｉｉｉ）緩下剤、例えば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）及びＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）
【０１３４】
（ｉｘ）ＧＡＢＡBアゴニスト、例えば、バクロフェン及びＡＺＤ−３３５５
（ｘ）ＧＡＢＡBアンタゴニスト、例えば、ＧＡＳ−３６０及びＳＧＳ−７４２
【０１３５】
（ｘｉ）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アラニジピン、ラシジピン、ファロジピン、アゼルニジピン、クリニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン及びファスジル
【０１３６】
（ｘｉｉ）ドーパミンアンタゴニスト、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン及びレボスルピリド
【０１３７】
（ｘｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２及びＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、ネパデュタント、サレデュタント、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｅ）−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モリホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタント及び３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）
（ｘｉｖ）ヘリコバクターピロリ感染症薬、例えば、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、フルリスロマイシン、テリスロマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、テモシリン、バカンピシリン、アスポキシシリン、スルタミシリン、ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマス
【０１３８】
（ｘｖ）一酸化窒素合成酵素阻害剤、例えば、ＧＷ−２７４１５０、チラルギニン、Ｐ５４、グアニジオエチルジスルフィド及びニトロフルルビプロフェン
【０１３９】
（ｘｖｉ）バニロイド受容体１アンタゴニスト、例えば、ＡＭＧ−５１７及びＧＷ−７０５４９８
【０１４０】
（ｘｖｉｉ）ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、トロスピウム、ソリフェナシン、トルテロジン、チオトロピウム、シメトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、チキジウム、ダリフェナシン及びイミダフェナシン
【０１４１】
（ｘｖｉｉｉ）カルモジュリンアンタゴニスト、例えば、スクアラミン及びＤＹ−９７６０
（ｘｉｘ）カリウムチャネルアゴニスト、例えば、ピナシジル、チリソロール、ニコランジル、ＮＳ−８及びレチガビン
【０１４２】
（ｘｘ）β１アゴニスト、例えば、ドブタミン、デノパミン、キサモテロール、デノパミン、ドカルパミン及びキサモテロール
【０１４３】
（ｘｘｉ）β２アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、アルフォルモテロール、メルアドリン、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ツロブテロール、ピルブテロール、バンブテロール、ツロブテロール、ドペキサミン及びレボサルブタモール
【０１４４】
（ｘｘｉｉ）βアゴニスト、例えば、イソプロテレノール及びテルブタリン
【０１４５】
（ｘｘｉｉｉ）α２アゴニスト、例えば、クロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール及びデクスメデトミジン
【０１４６】
（ｘｘｉｖ）エンドセリンＡアンタゴニスト、例えば、ボンセタン、アトラセンタン、アンビリセンタン、クラゾセンタン、シタクスセンタン、ファンドセンタン及びダルセンタン
【０１４７】
（ｘｘｖ）オピオイドμアゴニスト、例えば、モルヒネ、フェンタニル及びロペラミド
【０１４８】
（ｘｘｖｉ）オピオイドμアンタゴニスト、例えば、ナロキソン、ブプレノルフィン及びアルビモパン
【０１４９】
（ｘｘｖｉｉ）モチリンアゴニスト、例えば、エリスロマイシン、ミテンシナール、ＳＬＶ−３０５及びアチルモチン
【０１５０】
（ｘｘｖｉｉｉ）グレリンアゴニスト、例えば、カプロモレリン及びＴＺＰ−１０１
【０１５１】
（ｘｘｉｘ）ＡｃｈＥ放出刺激薬、例えば、Ｚ−３３８及びＫＷ−５０９２
【０１５２】
（ｘｘｘ）ＣＣＫ−Ｂアンタゴニスト、例えば、イトリグルミド、ＹＦ−４７６及びＳ−０５０９
【０１５３】
（ｘｘｘｉ）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＮＮ−２５０１及びＡ−７７００７７
【０１５４】
（ｘｘｘｉｉ）ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマス
【０１５５】
（ｘｘｘｉｉｉ）グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アンタゴニスト、例えば、ＰＮＵ−１２６８１４
【０１５６】
（ｘｘｘｉｖ）小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル３（ＳＫ−３）アンタゴニスト、例えば、アパミン、デクアリニウム、アトラクリウム、パンクロニウム及びツボクラリン
【０１５７】
（ｘｘｘｖ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、例えば、ＡＤＸ−１００５９及びＡＦＱ−０５６
【０１５８】
（ｘｘｘｖｉ）５−ＨＴ３アゴニスト、例えば、プモセトラグ（ＤＤＰ７３３）
【０１５９】
（ｘｘｘｖｉｉ）ｍＧｌｕＲ８アゴニスト、例えば、（Ｓ）−３，４−ＤＣＰＧ及びｍＧｌｕＲ８−Ａ
【０１６０】
生物活性を評価するための方法：
本発明の化合物の酸ポンプ阻害活性及び他の生物学的活性を、以下の方法によって決定した。記号は、それらの通常の意味を有する：ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、Ｋｇ（キログラム）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、μｇ（マイクログラム）、ｐｍｏｌ（ピコモル濃度）、ｍｍｏｌ（ミリモル濃度）、Ｍ（モル質量（ｍ3／ｍｏｌ））、ｍＭ（ミリモル質量）、μＭ（マイクロモル質量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｎｍ（ナノメートル）、ｍｉｎ（分）、Ｃａｔ＃（カタログ番号）、ｍＶ（ミリボルト）、ｍｓ（ミリ秒）、ｉ．ｐ．（腹腔内）。
【０１６１】
ブタの新鮮な胃からの胃小胞の調製
ぴったりと合ったポリテトラフルオロエチレン（テフロン(登録商標)）ホモジナイザーによる４℃で０．２５Ｍショ糖中での均質化によって、ブタ胃Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害アッセイ用のブタ胃小胞を、ブタの新鮮な胃中の粘膜から調製した。２０，０００ｇで３０分間遠心分離することで、粗ペレットを除去した。次に、１００，０００ｇで上清を３０分間遠心分離した。結果として生じるペレットを０．２５Ｍショ糖中に再懸濁した後、１３２，０００ｇで９０分間密度勾配遠心分離に供した。７％Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）ＰＭ４００（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有する０．２５Ｍショ糖層上の界面から胃小胞を捕集した。本方法を低温室で実施した。
【０１６２】
イオンの漏れやすいブタ胃Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３７，２２３１−２２３６に記載されている変法に従って、イオンの漏れやすいブタ胃Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害を測定した。
単離された小胞を凍結乾燥した後、用時まで超低温フリーザー中で保存した。酵素アッセイのため、４０ｍＭビス−トリス（３７℃でｐＨ６．４）を含有する３ｍＭ  ＭｇＳＯ4を使用して、凍結乾燥した小胞を再構成した。
【０１６３】
酵素反応は、試験化合物を有するか又は有さない反応混合物（４０ｍＭビス−トリス、ｐＨ６．４）の最終６０μＬ中で、５ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ2ＡＴＰ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ4及び再構成された小胞１．０μｇを３７℃で３０分間インキュベートして実施した。１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加することによって、酵素反応を停止した。１５ｍＭ酢酸亜鉛水和物中の３５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物の１部分と１０％アスコルビン酸の４部分（ｐＨ５．０）との混合物と共にインキュベートして、結果的に７５０ｎｍでの光学密度を有するモリブドリン酸塩を生じることによってＡＴＰから放出された無機リン酸塩を検出した。全ての実施例の化合物は、強力な阻害活性を示した。
【０１６４】
イオンの漏れないブタ胃Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３７，２２３１−２２３６に記載されている変法に従って、イオンの漏れないブタ胃Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害を測定した。
単離された小胞を、用時まで超低温フリーザー中で保存した。酵素アッセイのため、５ｍＭトリス（３７℃でｐＨ７．４）を含有する３ｍＭ  ＭｇＳＯ4を使用して、小胞を希釈した。
【０１６５】
酵素反応は、試験化合物を有するか又は有さない反応混合物（５ｍＭトリス、ｐＨ７．４）の最終６０μＬ中で、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ2ＡＴＰ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１５μＭバリノマイシン及び小胞３．０μｇを３７℃で３０分間インキュベートして実施した。１０％ＳＤＳを添加することによって、酵素反応を停止した。１５ｍＭ酢酸亜鉛水和物中の３５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物の１部と１０％アスコルビンの４部（ｐＨ５．０）との混合物と共にインキュベートして、結果的に７５０ｎｍでの光学密度を有するモリブドリン酸塩を生じることによって、ＡＴＰから放出された無機リン酸塩を検出した。
以下の実施例の化合物に関する阻害活性のＩＣ50値の結果を表１に示す。
【０１６６】
【表１】
2009530262.tif 000007
試験化合物は全て、酸ポンプアンタゴニスト活性を示した。
【０１６７】
イヌ腎臓Ｎａ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害
４０ｍＭトリス（３７℃でｐＨ７．４）を含有する３ｍＭ  ＭｇＳＯ4を使用して、粉末化したイヌ腎臓Ｎａ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）を再構成した。酵素反応は、試験化合物を有するか又は有さない反応混合物（４０ｍＭトリス、ｐＨ７．４）の最終６０μＬ中で、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ2ＡＴＰ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ4及び酵素１２μｇを３７℃で３０分間インキュベートして実施した。１０％ＳＤＳを添加することによって、酵素反応を停止した。１５ｍＭ酢酸亜鉛水和物中の３５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物の１部分と１０％アスコルビンの４部分（ｐＨ５．０）との混合物と共にインキュベートして、結果的に７５０ｎｍでの光学密度を有するモリブドリン酸塩を生じることによって、ＡＴＰから放出された無機リン酸塩を検出した。
【０１６８】
胃内腔灌流ラットにおける酸分泌の阻害
胃内腔灌流ラットにおける酸分泌を、Ｗａｔａｎａｂｅら［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）２０００；９４：１１１−１１６］に従って測定した。
実験前の１８時間、断食させ、水へ自由にアクセスさせた生後８週の雄スプラーグドーリーラットをウレタン麻酔し（１．４ｇ／ｋｇ、腹腔内）、気管切開した。腹部中央切開後、二重ポリエチレンカニューレを前胃に挿入し、１ｍＬ／分の速度で、胃を塩類溶液(３７℃、ｐＨ５．０)で灌流した。０．０２Ｍ  ＮａＯＨによるｐＨ５．０までの滴定によって、灌流液の酸の分泌量を５分間隔で決定した。基礎酸分泌を３０分間決定した後、ペンタガストリン（１６μｇ／ｋｇ／時）の連続した静脈内灌流によって、酸の分泌を刺激した。刺激された酸分泌がプラトー相に到達した後、静脈内急速投与又は十二指腸内投与によって試験化合物を投与した。投与後、酸分泌をモニターした。
【０１６９】
投与０〜１．５時間後又は０〜３．５時間後までの酸分泌の合計の阻害又は投与後の最大阻害の何れかで活性を評価した。
実施例１〜９の化合物は、良好な阻害活性を示した。
【０１７０】
ハイデンハイン嚢犬（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ  ｐｏｕｃｈ  ｄｏｇ）における胃酸分泌の阻害
ハイデンハイン嚢を有する体重７〜１５ｋｇの雄ビーグル犬［Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ  Ｒ：Ａｒｃｈ  Ｇｅｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１８７９；１９：１４８−１６７］を使用した。実験前の少なくとも３週間、動物を手術から回復させた。動物を１２時間の明暗リズムで、１匹ずつ収容して保持した。前記動物は、午前１１：００に１日１回の標準食を受容し、水道水は自由摂取とし、実験前に一晩絶食し、水へのアクセスは自由とした。実験を通じて１５分ごとに重力による排水によって胃液試料を回収した。ｐＨ７．０の終点に対する滴定によって胃液の酸性度を測定した。ヒスタミン（８０μｇ／ｋｇ／時）を連続的に静脈内注入することによって、酸の分泌を刺激した。ヒスタミン注入の開始９０分後に、試験化合物の経口又は静脈内急速投与を実施した。投与後、酸分泌をモニターした。相当するコントロール値に対する最大阻害によって、活性を評価した。
【０１７１】
ヒトのドフェチリド結合
ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ＨＥＲＧ）をトランスフェクションしたＨＥＫ２９３Ｓ細胞を調製し、室内で生育させた。１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有する２Ｍ  ＨＣｌで、２５℃でｐＨ７．５に調整された５０ｍＭトリス緩衝液の１０倍容積中に、ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを懸濁することが可能である。ポリトロンホモジナイザーを使用して（最大パワーで２０秒間）細胞を均質化し、４℃、４８，０００ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、同一の様式でもう１回遠心分離した。結果として生じる上清を廃棄し、最終的なペレットを再懸濁し（５０ｍＭトリス緩衝液の１０倍容積）、最大パワーで２０秒間均質化した。膜均質物を分注し、用時まで−８０℃で保存した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  Ｋｉｔ（ｗａｋｏ）及びＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用して、タンパク質濃度を決定するために、一定分量を使用した。全ての操作、原液及び機器を、全ての時間、氷上で維持した。飽和アッセイのため、実験を２００μＬの総容積で実施した。結合全体又は非特異的結合のため、それぞれ終濃度で１０μＭドフェチリド（４μＬ）の不存在下又は存在下で、［3Ｈ］−ドフェチリド３６μＬ及び膜均質物１６０μＬ（ウェルあたり２０〜３０μｇタンパク質）を室温で６０分間インキュベートすることによって飽和を決定した。全てのインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞回収器を使用してＰＥＩに浸漬したガラスファイバー濾紙上で迅速に真空濾過した後、５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）で２回洗浄することによって終了した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンタを使用する液体シンチレーション計数によって、受容体に結合した放射能を定量化した。
【０１７２】
競合アッセイのため、片対数フォーマットにおける４点希釈として９６ウェルポリプロピレンプレート中で化合物を希釈した。全ての希釈を最初にＤＭＳＯ中で実施した後、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１０ｍＭ  ＫＣｌを含有し、その結果最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなる５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）中に転移させた。化合物をアッセイプレート中で三通りに分注した（４μＬ）。結合している及び非特異的結合しているウェル全体を、それぞれビヒクル及び終濃度１０μＭのドフェチリドとして６個のウェル中にセットアップした。放射性リガンドを５．６×の終濃度で調製し、この溶液を各ウェルに添加した（３６μＬ）。ＹＳｉポリＬリジンＳＰＡビーズ（５０μＬ、１ｍｇ／ウェル）及び膜（１１０μＬ、２０μｇ／ウェル）を添加することによって、アッセイを開始した。インキュベーションを室温で６０分間続行した。ビーズが定着する室温でさらに３時間、プレートをインキュベートした。Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターによって、受容体に結合した放射能を定量化した。
【０１７３】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７６３（１９９７）に記載されている方法に従って、Ｃａｃｏ−２透過性を測定した。
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間生育させた。先端区画及び基底区画の両者から培地を除去し、振盪器水槽中で５０周期／分で、あらかじめ加温しておいた０．３ｍＬ先端緩衝液及び１．０ｍＬ基底緩衝液と共に、単層を３７℃で０．５時間プレインキュベートした。先端緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ2及び０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2（ｐＨ６．５）からなった。基底緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ2及び０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）からなった。プレインキュベーションの終了時に、培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を先端区画に添加した。１時間で、新鮮な基底緩衝液を含有するウェルに挿入物を移動させた。緩衝液中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ分析によって測定した。
【０１７４】
レシーバーでの基質の累積的な出現の傾きから、流速（Ｆ、質量／時）を算出し、見かけの浸透性係数（Ｐapp）を次式から算出した。
Ｐapp（ｃｍ／秒）＝（Ｆ×ＶＤ）／（ＳＡ×ＭＤ）
【０１７５】
ＳＡが、輸送のための表面積（０．３ｃｍ2）である場合、ＶＤは、ドナーの容積（０．３ｍＬ）であり、ＭＤは、ｔ＝０でのドナー側での薬物の総量である。全てのデータは、２個の挿入物の平均を表す。単層の完全性を、ルシファーイエローの輸送によって決定した。
【０１７６】
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
９６深底ウェルプレートで、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ2及び０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に試験化合物（１μＭ）を３７℃でインキュベートした。反応混合物を非Ｐ４５０及びＰ４５０群の２群に分けた。ＮＡＤＰＨを、Ｐ４５０群の反応混合物にのみ添加した。Ｐ４５０群の試料の一定分量を０、１０、３０及び６０分の時点で捕集し、０分の時点は、ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物中に添加したときの時点を示した。非Ｐ４５０群の試料の一定分量を、−１０及び６５分の時点で捕集した。内部標準物質を含有するアセトニトリル溶液で、捕集された一定分量を抽出した。沈殿したタンパク質を遠心分離（２０００ｒｐｍ、１５分）で遠心沈殿した。上清中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定した。
【０１７７】
化合物／内部標準物質対時間のピーク面積比の自然対数をプロットすることによって、半減期の値を得た。時点を通じての最良の適合に関する線の傾斜によって、代謝率（ｋ）を得た。次式を使用して、これを半減期値へ変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０１７８】
ｈＥＲＧパッチクランプアッセイ
化合物が、急速に不活性化する遅延整流性カリウム電流（ＩＫｒ）のクローン化された対応物であるｈＥＲＧチャネルを阻害する可能性を決定した。
ｈＥＲＧチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、室温（２６．５〜２８．５℃）でのホールセルパッチクランプ電気生理学研究において使用した。ＨＥＫ２９３細胞における前記チャネルの安定したトランスフェクションのための方法論は、他で見出され得る（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ  １９９８，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，７４，ｐｐ２３０−２４１）。実験に使用される溶液は、以下の組成、すなわち、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨ／ＨＣｌによるｐＨ７．４±０．０５の標準的な細胞外溶液、及び以下の組成、すなわち、１３０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＡＴＰ、ＫＯＨによるｐＨ７．２±０．０５の標準的な細胞内溶液であった。ｈＥＲＧチャネルを活性化させ、薬物によるチャネルの遮断の測定を可能にするために、応用電位プロトコールをデザインし、前記プロトコールは、以下のとおりである。まず、−８０ｍＶの保持電位から＋３０ｍＶまで１秒間、膜電位を段階的に上げた。この後、０．５mＶ/ミリ秒の速度で、−８０mＶの保持電位まで電位勾配を低下させて戻し、再分極勾配の間に観察される外向きピーク電流を測定した。本プロトコールを４秒ごとに反復して誘発した（０．２５Hｚ）。ビヒクル（０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）の存在下で、安定したベースライン期間を確立した後、反応が定常状態に到達するまで又は１０分まで（最初に何れかが生じる）、試験化合物の４つの上昇する濃度を連続して槽で適用した。内部ポジティブコントロールとして、最大遮断を定義するために、各実験の終了時に１０μｍｏｌ／Ｌのドフェチリドを使用した。
【０１７９】
ラットにおける生物学的利用率
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系の成体ラットを使用した。実験の１〜２日前に、麻酔下で右頸静脈のカニューレ挿入によって全てのラットを準備した。頸部の項部で、カニューレを露出させた。試験化合物の静脈内又は経口投与の２４時間後まで一定間隔で、頸静脈から血液試料（０．２〜０．３ｍＬ）を採血した。分析時まで試料を凍結した。経口投与又は静脈内投与後の血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）間の商を算出することによって、生物学的利用率を評価した。
【０１８０】
イヌにおける生物学的利用率
Ｂｅａｇｌｅ成犬を使用した。試験化合物の静脈内又は経口投与の２４時間後まで一定間隔で、頭部静脈から血液試料（０．２〜０．５ｍＬ）を採血した。分析時まで試料を凍結した。経口投与又は静脈内投与後の血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）間の商を算出することによって、生物学的利用率を評価した。
【０１８１】
血漿タンパク質結合
９６ウェルプレート型の装置を使用して、平衡透析の方法によって、試験化合物（１μＭ）の血漿タンパク質結合を測定した。再生セルロースメンブレン（分子量カットオフ１２，０００〜１４，０００、２２ｍｍ×１２０ｍｍ）であるＳｐｅｃｔｒａ−Ｐｏｒ（登録商標）を蒸留水中に一晩浸漬した後、３０％エタノール中で２０分間浸漬し、最後に透析緩衝液（ダルベッコのリン酸塩類緩衝生理食塩液、ｐＨ７．４）中で１５分間浸漬した。ヒト、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット及びＢｅａｇｌｅ犬の凍結された血漿を使用した。透析装置を組み立て、各ウェルの片側に化合物を添加された血漿１５０μＬを添加し、各ウェルのもう片側に透析緩衝液１５０μＬを添加した。３７℃、１５０ｒｐｍで４時間インキュベートした後、血漿および緩衝液の一定分量をサンプリングした。分析用内部標準化合物を含有するアセトニトリル３００μＬで、血漿及び緩衝液中の化合物を抽出した。化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で決定した。
【０１８２】
結合していない化合物の画分を次式によって算出した。
ｆｕ＝１−｛（［血漿］eq−［緩衝液］eq）／（［血漿］eq）｝
式中、［血漿］eq及び［緩衝液］eqはそれぞれ、血漿及び緩衝液中の化合物の濃度である。
【０１８３】
水性溶解度
培地（ａ）〜（ｃ）における水性溶解度を以下の方法によって決定した。
化合物０．５ｍｇを超える量と各培地０．５ｍＬとを含有するＷｈａｔｍａｎ  ｍｉｎｉ−ＵｎｉＰｒｅｐチャンバー（Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）を室温で一晩（８時間にわたって）振盪した。分析前に、０．４５μｍポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）メンブレンを通じてＷｈａｔｍａｎ  ｍｉｎｉ−ＵｎｉＰｒｅｐプランジャー中に全ての試料を濾過した。濾液をHPLCによってアッセイした。
【０１８４】
＜培地＞（ａ）酵素を有さないｐＨ１．２の模擬胃液（ＳＧＮ）：１０Ｍ  ＨＣｌ７．０ｍＬ中にＮａＣｌ２．０ｇを溶解し、十分な水で１０００ｍＬにする；（ｂ）ｐＨ６．５のリン酸塩類緩衝液（ＰＢＳ）：ＫＨ2ＰＯ4６．３５ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4２．８４ｇ及びＮａＣｌ５．５０ｇを十分な水中に溶解し、１０００ｍＬにし、ｐＨを６．５に調整する；（ｃ）ＰＢＳ（ｐＨ６．５）１ｍＬ中のタウロコール酸ナトリウム（ＮａＴＣ）３．９４ｍｇ及び１−パルミトイル−２−オレイル−Ｌ−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）１．０６ｍｇ。
【０１８５】
ヒト肝細胞において代謝の安定性を使用する肝クリアランスの評価
試験化合物（１μＭ）をヒト由来の肝細胞と共に、３７℃、９５％空気／５％ＣＯ2中で、０．５×１０6個／ｍＬの標的細胞密度及び５０μＬの総容積で、静的にインキュベートした。氷冷アセトニトリル（ＡＣＮ）の添加によって、各時点でインキュベーションを停止した。試料の一定分量を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用の内部標準物質を含有する１０％ＡＣＮと混合した。試料を１０分間超音波処理した後、試料を２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、上清を分析用の他のプレートに転移した。上清中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定した。
【０１８６】
化合物／内部標準物質対時間のピーク面積比の常用対数をプロットすることによって、試験化合物の消失速度を得た。複数の点を通じての最良の適合に関する線の傾斜によって、代謝率（ｋe）を得た。この値を測定して、肝細胞性、肝臓重量及び体重を考慮し、式１に示されるｍＬ／分／ｋｇで固有クリアランス値（ＣＬint）を得た。式２に示される平行チューブモデルを使用して、この固有クリアランス値から肝クリアランス（ＣＬh）を予測した。予測されるクリアランスを肝血流（Ｑｈ）で除すると、抽出比（Ｅh）を生じた（式３）。
式１：ｋe×（肝臓ｇ／体重ｋｇ）×（インキュベーション物ｍＬ／インキュベーション中の細胞数）×（細胞数／肝臓ｇ）
式２：ＣＬh＝Ｑh×｛１−ｅｘｐ（−ＣＬint／Ｑh）｝
式３：Ｅh＝ＣＬh／Ｑh
式中、「肝臓重量ｇ／体重ｋｇ」は、２１であり、「細胞数／肝臓ｇ」は、１．２×１０8であり，「インキュベーション物ｍＬ／インキュベーション中の細胞数」は、２．０×１０-6であり、Ｑhは、２０ｍＬ／分／ｋｇである。
肝臓の代謝が、薬物除去の主要経路であると仮定すると、経口投与後の全身性曝露（ＡＵＣpo）は、式４を使用して算出される。
式４：ＡＵＣpo＝用量×（１−Ｅh）／ＣＬh
【実施例】
【０１８７】
以下の実施例は、さらなる説明目的のためにのみ提供され、開示される発明を制限するよう企図されるものではない。以下の実施例において別段の記載がなければ、一般的な実験条件は次のとおりである。全ての操作を室温又は外界温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施し、６０℃までの槽温度で減圧下で回転式蒸発器を使用して溶媒の蒸発を実施し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応をモニターし、反応時間を説明のためにのみ付与し、得られる融点（ｍｐ）を補正せず（多形性は、異なる融点を生じ得る）、以下の技術、すなわちＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254であらかじめコーティングされたＴＬＣプレート又はＭｅｒｃｋ  ＮＨ2ゲル（アミンコーティングされたシリカゲル）Ｆ254sであらかじめコーティングされたＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）又は微量分析の少なくとも１つによって、単離された全ての化合物の構造及び純度を確認した。説明目的のためにのみ収量を示す。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ（４０〜６３μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ（アミンコーティングされたシリカゲル）（４０〜７５μＭ）又はＷａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μＭ）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254であらかじめコーティングされたＴＬＣプレート（厚さ０．５又は１．０ｍｍ）を使用して、分取用ＴＬＣを実施した。ＺＭＤ（登録商標）又はＺＱ（登録商標）（Ｗａｔｅｒｓ）および質量分析計を使用して、低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）において、全ての質量データを得た。別段の記載がなければ、百万分率（ｐｐｍ）における内部標準物質としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対し、溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％）又はジメチルスルホキシド（９９．９％）を使用して、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）又は３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）でＮＭＲデータを決定した。使用される従来の略語は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｓｅｐ＝七重項、ｂｒ．ｓ＝ブロードな一重項、ｂｒ．ｄ＝ブロードな二重項、等である。フーリエ変換赤外分光計（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＦＴＩＲ−８３００）によって、ＩＲスペクトルを測定した。Ｐ−１０２０  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｊａｐａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ＣＯ，Ｌｔｄ．）を使用して、旋光を測定した。自動試料交換器、２θ−θ角度計、ビーム分岐スリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンタを装備したＲｉｇａｋｕ  ＲＩＮＴ−ＴＴＲ粉末Ｘ線回折計を使用して、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを決定した。アルミニウム製の試料ホルダーに粉末を装填することによって、試料を調製した。標本を６０．００ｒｐｍで回転し、室温でＣｕ−ｋａ照射により４°／分ほど走査した。
【０１８８】
実施例１
３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５】
2009530262.tif 000008
【０１８９】
工程１：４−クロロ−５−メチルクロマン
ジエチルエーテル（３７０ｍＬ）中の塩化チオニル（８１ｍＬ、１．１ｍｏｌ）の溶液を、０℃でジエチルエーテル（８０ｍＬ）及びクロロホルム（２００ｍＬ）中の５−メチルクロマン−４−オール（６１ｇ、３７０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．，１９９７，８，３０５９）とピリジン（１．４ｍＬ）との混合物に添加した。反応混合物を室温で１３時間撹拌した。混合物を真空蒸発させた後、残留物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られた（６８ｇ、定量的収量）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．２１−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９０】
工程２：８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
シクロヘキサノン（５００ｍＬ）中の５，６−ジアミノニコチン酸イソプロピル（６５ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセトン（５１ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した後、生じた沈殿物を濾過し、ｎ−へキサン（５００ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン（１０００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８００ｍＬ）中に固体を溶解した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）によって残留物を精製すると、表題化合物が褐色のシロップとして得られた（４３ｇ、５５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．３９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９１】
工程３：２−メチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
アセトン（４８０ｍＬ）中の８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（４３ｇ、１８３ｍｍｏｌ、工程２）、ヨウ化ナトリウム（１４ｇ、９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８８ｇ、６４０ｍｍｏｌ）の混合物に、４５℃のアセトン（８０ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチルクロマン（５０ｇ、２７４ｍｍｏｌ、工程１）の溶液を添加し、混合物を５６℃で１５時間撹拌した。室温へ冷却した後、混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をｎ−へキサン（３００ｍＬ）、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ／２００ｍＬ）及びメタノール（８０ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が黄色の固体として得られた（３０ｇ、４３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．６８（ｍ，３Ｈ），５．３６−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．００（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９２】
工程４：２−メチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
メタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−メチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（８．６ｇ、２３ｍｍｏｌ、工程３）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３４ｍＬ）の混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。室温へ冷却した後、混合物を２Ｍ塩酸（３４ｍＬ）で中和した。結果として生じる沈殿物を濾過により回収し乾燥させると、表題化合物が白色の固体として得られた（７．５ｇ、９８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２７０ＭＨｚ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．６６（ｍ，３Ｈ），５．７１−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。（−ＣＯＯＨは、観察されなかった）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）+，３３６（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９３】
工程５：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の２−メチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（７．５ｇ、２２ｍｍｏｌ、工程４）、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（２．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（４．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．３ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、０℃の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（５．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１日撹拌した。反応混合物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル＝１：２〜１：３）によって残留物を精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた（８．１ｇ、定量的収量）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）+，３６３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９４】
工程６：３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例１−１）
アセトニトリル（２２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（８．１ｇ、２２ｍｍｏｌ、工程５）、水中の３７質量％ホルムアルデヒド（１８ｇ、２２２ｍｍｏｌ）、酢酸（３．２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）を８０℃で１．３時間加熱した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって残留物を精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた（８．４ｇ、９５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）+，３９３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９５】
工程７：（Ｓ）−（−）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分１）及び（Ｒ）−（＋）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分２）
以下のとおり、ＨＰＬＣによって、ラセミの３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド(５．９ｇ）から画分１（２．４６ｇ）及び画分２（２．３９ｇ）を製造した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８５：１５：０．１）
流量：１８．９ｍＬ／分
【０１９６】
（Ｓ）−（−）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分１）（実施例１−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D22＝−５．３°（Ｃ＝１．０３、メタノール）
保持時間：８分
【０１９７】
（Ｒ）−（＋）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分２）（実施例１−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D21＝＋６．０°（Ｃ＝１．０８、メタノール）
保持時間：１４分
【０１９８】
実施例２
８−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６】
2009530262.tif 000009
【０１９９】
工程１：８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
実施例１の工程３と同一の方法によって、４−クロロクロマン（７．６ｇ、４５ｍｍｏｌ、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ，１９８１，２０Ｂ（１２），１０６３）及び８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、実施例１の工程２）から９３％の収率（１０．２ｇ、油）で表題化合物を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．４７−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２００】
工程２：８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
実施例１の工程６と同一の方法によって、８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（１０．２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、工程１）から、表題化合物を６３％の収率で製造した（７．０ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．４４−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。（−ＯＨは、観察されなかった）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０１】
工程３：８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例１の工程４と同一の方法によって、８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（５．１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、工程２）から、表題化合物を定量的収量（４．８ｇ、黄色の固体）で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：１３．２−１２．９（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．２０−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．０１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）+，３５２（Ｍ−Ｈ）-。
【０２０２】
工程４：８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例２−１）
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（７６０ｍｇ、工程３）及び塩酸Ｎ−メチルメタンアミン（３７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、０℃のヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてメタノール：ジクロロメタン＝１：２０）によって残留物を精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた（３４４ｍｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），２．４６−２．１０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。（−ＯＨは、観察されなかった）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+，３７９（Ｍ−Ｈ）-。
【０２０３】
工程５：（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分１）及び（−）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分２）
以下のとおり、ＨＰＬＣによって、ラセミの８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（３３５ｍｇ）から画分１（１３２ｍｇ）及び画分２（１３０ｍｇ）を製造した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８５：１５：０．１）
流量：１８．９ｍＬ／分
【０２０４】
（＋）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分１）（実施例２−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D21＝＋１２．３°（Ｃ＝０．２０、メタノール）
保持時間：８分
【０２０５】
（−）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分２）（実施例２−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D21＝−１０．０°（Ｃ＝０．２７、メタノール）
保持時間：１３分
【０２０６】
実施例３
８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化７】
2009530262.tif 000010
【０２０７】
工程１：５，７−ジフルオロクロマン−４−オール
メタノール（３０ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、米国特許出願第２００５０３８０３２号）の撹拌した溶液に、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を真空蒸発させた後、残留物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物が白色の固体として得られた（２．０ｇ、９７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ）δ：６．５０−６．３３（ｍ，２Ｈ），５．０７−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。（−ＯＨは、観察されなかった）
【０２０８】
工程２：４−クロロ−５，７−ジフルオロクロマン
実施例１の工程１と同一の方法によって、５，７−ジフルオロクロマン−４−オール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、工程１）から表題化合物を定量的収量（２．１ｇ、黄色の油）で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：６．５６−６．３０（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．３３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０９】
工程３：８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
実施例１の工程３と同一の方法によって、８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ、実施例１の工程２）及び４−クロロ−５，７−ジフルオロクロマン（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ、工程２）から表題化合物を８２％収率（２．８ｇ、黄色の固体）で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．３４（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１０】
工程４：８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例１の工程４と同一の方法によって、８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ、工程３）から、表題化合物を６４％の収率で製造した（１．５ｇ、黄色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．８３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。（−ＣＯＯＨは、観察されなかった）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１１】
工程５：８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１の工程５と同一の方法によって、８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、工程４）から、表題化合物を９２％の収率で製造した（０．７９ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１２】
工程６：８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例３−１）
実施例１の工程６と同一の方法によって、８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．７９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、工程５）から、表題化合物を９４％の収率で製造した（０．７９ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ）δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．２５（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．７６（ｍ，３Ｈ），４．４１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１３】
工程７：（Ｒ）−（＋）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分１）及び（Ｓ）−（−）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分２）
以下のとおり、ＨＰＬＣによって、ラセミの８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．７８ｇ）から画分１（０．２５ｇ）及び画分２（０．２６ｇ）を製造した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン（９０：１０：０．１）
流量：１８．９ｍＬ／分
【０２１４】
（Ｒ）−（＋）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分１）（実施例３−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D24＝＋４８．７°（Ｃ＝１．０１、メタノール）
保持時間：１３分
【０２１５】
（Ｓ）−（−）−８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分２）（実施例３−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D24＝−４９．９°（Ｃ＝１．０１、メタノール）
保持時間：１８分
融点：１８６℃
ＰＸＲＤパターン角度（２θ°）：１０．６、１３．０、１４．４、１６．７、１９．７、２２．６、２６．５
【０２１６】
実施例４
８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８】
2009530262.tif 000011
【０２１７】
工程１：５−フルオロクロマン−４−オール
実施例３の工程１と同一の方法によって、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（英国公開特許第２３５５２６４号）から、表題化合物を黒色の油として定量的な収量で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．２５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１８】
工程２：４−クロロ−５−フルオロクロマン
実施例１の工程１と同一の方法によって、５−フルオロクロマン−４−オール（１３ｇ、７７ｍｍｏｌ、工程１）から表題化合物を定量的収量（１５ｇ、オレンジ色の油）で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ）δ：７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．１９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１９】
工程３：８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
実施例１の工程３と同一の方法によって、４−クロロ−５−フルオロクロマン（１４ｇ、７７ｍｍｏｌ、実施例４の工程２）及び８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（２．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、実施例１の工程２）から表題化合物を６１％の収率（１２ｇ、黄色の固体）で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．５７（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．０４−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２０】
工程４：８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例１の工程４と同一の方法によって、８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（１１ｇ、２８ｍｍｏｌ、工程３）から、表題化合物を９８％の収率で製造した（９．５ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６４（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。（−ＣＯＯＨは、観察されなかった）
【０２２１】
工程５：８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１の工程５と同一の方法によって、８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．６４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、工程４）から、表題化合物を９９％の収率で製造した（０．６７ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ）δ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２２】
工程６：８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分１）及び（画分２）
以下のとおり、ＨＰＬＣによって、ラセミの８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．６６ｇ）から画分１（０．２５ｇ）及び画分２（０．２５ｇ）を製造した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８０：２０：０．１）
流量：２０ｍＬ／分
【０２２３】
８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
保持時間：７分
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２４】
８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（画分２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
保持時間：１１分
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２５】
工程７：（−）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例４−２）
実施例１の工程６と同一の方法によって、８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、工程６の画分１）から、表題化合物を９３％の収率で製造した（０．１３ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．
１２（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８２（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０-１．６５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
旋光度：［α］D23＝−４９．９°（Ｃ＝１．０１、メタノール）
【０２２６】
工程８：（＋）−８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例４−３）
実施例１の工程６と同一の方法によって、８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、工程６の画分２）から、表題化合物を９４％の収率で製造した（０．１３ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８３（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６９-１．５３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
旋光度：［α］D24＝−５４．３°（Ｃ＝１．０１、メタノール）
【０２２７】
実施例５
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化９】
2009530262.tif 000012
【０２２８】
工程１：３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）アクリル酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチルフェノール（１０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）及びプロピオール酸メチル（５．９５ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温のＴＨＦ（１．０Ｍ市販溶液、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの撹拌した溶液に１時間かけて添加した。溶液の添加が完了した後、撹拌を１時間続行した。反応混合物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ＋２５ｍＬ）で２回洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮すると、表題化合物が褐色の油として得られ（１７．２ｇ、９９％超、トルエン約１０質量％を有するシス及びトランス異性体の６：４の混合物）、さらに精製せずに次の工程において使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．６Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．７７（ｓ，１．８Ｈ），３．７３（ｓ，１．３Ｈ），２．３４−２．３３（２つの一重項，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２９】
工程２：３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル
メタノール（５ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）アクリル酸メチル（１．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、工程１）、臭化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を室温でＨ2（１気圧）下で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、触媒をトルエン（１０ｍＬ）ですすいだ。組み合わせた濾液を水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（９６３ｍｇ、９５％）がオレンジ色の油として得られ、さらに精製せずに次の工程において使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３０】
工程３：８−クロロ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
３−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル（４３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、工程２）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．８６ｍＬ、２ｍＬ／基質ｇ）の混合物を８０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、生成物をトルエンで抽出した。有機層をＫ2ＣＯ3の水溶液及び水で連続的に洗浄し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（３５５ｍｇ、９６％）が淡褐色の固体として得られ、さらに精製せずに次の工程において使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３１】
工程４：（４Ｓ）−８−クロロ−５−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］クロマン−４−アミン−４−メチルベンゼンスルホン酸塩
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の８−クロロ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ、工程３）の溶液に、２２℃で、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１．６４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４．４４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を２２℃で１８時間撹拌した。反応完了（1Ｈ−ＮＭＲによりチェック）後、混合物をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、約−３０℃に冷却した。この溶液に、トリエチレングリコールジメチルエーテル（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム２．０Ｍ溶液を窒素下で３０分かけて添加した（内部温度を−２０〜−２５℃に維持した）。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した後、クエン酸ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液（３５ｍＬ）を添加した。この黄色の混合物を２２℃で５分間激しく撹拌した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２２℃で１５時間撹拌し、２層を分離した。有機層を塩化ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物（ＨＰＬＣによる６９．８％のジアステレオマー過剰率）をメタノール（６５ｍＬ）中に溶解し、溶液を７０℃（外部温度）まで加温した。この黄色の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（２．４７ｇ、水１５ｍＬ中の１３ｍｍｏｌ）の水溶液を１０分かけて滴下して添加した。水（４５ｍＬ）をさらに添加し、混合物を２２℃に徐々に冷却し、２２℃で一晩（１２時間）撹拌した。濾過後、白色の固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブン中で５０℃で２時間乾燥させると、表題化合物（２．８２ｇ、５９％、９９．３％のジアステレオマー過剰率）が白色の固体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：８．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
分析条件（ＨＰＬＣ）
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ（内径２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
温度：４０℃
検出：ＵＶ（２３０ｎｍ）
移動相：ＣＨ3ＣＮ（Ａ）、１０ｍＭ  ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4（Ｂ）。勾配表を以下に示す。
【表２】
2009530262.tif 000013
保持時間
画分１：２１．８分（所望ではないジアステレオマー）
画分２：２２．６分（所望のジアステレオマー）
【０２３２】
工程５：塩酸（４Ｓ）−５−メチルクロマン−４−アミン
酢酸エチル（１９ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（４Ｓ）−８−クロロ−５−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］クロマン−４−アミン（２．３７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、工程４）の懸濁液に、２２℃で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を２２℃で１０分間激しく撹拌した。２層を分離した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると、遊離アミンが無色の油として得られた。遊離アミンをメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、５０℃、水素（１気圧）下で、溶液を１０％パラジウム炭素（３１ｍｇ）の存在下で３時間水素化分解した。反応混合物を２２℃にまで冷却した後、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮すると、表題化合物（１．００ｇ、１００％、９９．４％のエナンチオマー過剰率）が白色の固体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：８．５２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
分析条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ
温度：４０℃
検出：ＵＶ（２３０ｎｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（９０：１０：０．１）
流量：１．０ｍＬ／分
保持時間
画分１：８．０分（Ｒ異性体）
画分２：９．６分（Ｓ異性体）
【０２３３】
工程６：２−メチル−８−｛［（４Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル工程６−１：６−アミノ−５−ブロモニコチン酸イソプロピル
シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（１５０ｍＬ）中に６−アミノニコチン酸イソプロピル（１４．９ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する５００ｍＬの三つ口フラスコに、２２℃で、ＮＢＳを７回に分けて（２．９３ｇ×７、全体として１１６ｍｍｏｌ）、１０分間隔で添加した。撹拌１５分後、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ3）の３％水溶液（１５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3の５％水溶液（１５０ｍＬ）で反応をクエンチした。この混合物にトルエン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、溶媒を２−プロパノール（９０ｍＬ×２）で除去し、７５ｍＬまで部分的に濃縮した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、０℃で５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷２−プロパノール（３０ｍＬ）で２回洗浄すると、表題化合物（１６．４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、７７％）が黄褐色の固体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．２２（七重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３４】
工程６−２：８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
６−アミノ−５−ブロモニコチン酸イソプロピル（１５．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、工程６−１）、クロロアセトン（１４．０ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（１５０ｍＬ）の混合物を１００℃で撹拌した。撹拌７１時間後、クロロアセトン（４．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を同一温度で２４時間続行した。次に、クロロアセトン（４．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（６０ｍＬ）をさらに添加した。９時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却した後、０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１１６ｍＬ）及び水（３４ｍＬ）でクエンチした。この混合物にトルエン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、混合溶媒（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１、５０ｍＬ×２）で溶媒を除去した。残留物をヘプタンと酢酸エチルとの１：１の混合物（３００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（３０ｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物を濾過し、ヘプタンと酢酸エチルとの１：１の混合物（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。減圧下で濾液を濃縮した。溶媒を２−プロパノール（１５０ｍＬ×２）で除去し、約２０ｍＬまで部分的に濃縮した。ヘプタン（７０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃で３時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘプタンと２−プロパノールとの１９：１の混合物（３０ｍＬ）で２回洗浄すると、表題化合物（８．３ｇ、２８ｍｍｏｌ、４８％）が淡乳褐色の固体として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：８．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（七重項，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３５】
工程６−３：２−メチル−８−｛［（４Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル
還流冷却器を装備した二つ口の丸底フラスコ（２０ｍＬ）にＰｄ2（ｄｂａ）3（３．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（５．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。トルエン（１ｍＬ）を添加し、混合物を２２℃で５分間撹拌した結果、不均一な紫色の溶液を生じた。（４Ｓ）−５−メチルクロマン−４−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、工程５）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で５分間撹拌した。８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（１１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、工程６−２）及びトルエン（１ｍＬ）を添加した後、混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を２２℃に冷却させた後、ジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）によって精製すると、表題化合物（１１８ｍｇ、７８％）が明桃色の粉末として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ．，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３６】
工程７：２−メチル−８−｛［（４Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
実施例１の工程４と同一の方法によって、２−メチル−８−｛［（４Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピル（工程６−３）から表題化合物を製造した。
【０２３７】
工程８：Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−｛［（４Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１の工程５と同一の方法によって、２−メチル−８−｛［（４Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（工程７）から表題化合物を製造した。
【０２３８】
工程９：３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−｛［（４Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
実施例１の工程６と同一の方法によって、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−８−｛［（４Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（工程８）から表題化合物を製造した。
【０２３９】
実施例６
［２−メチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１０】
2009530262.tif 000014
【０２４０】
工程１：２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン
ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の２−メチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例１の工程４）及びモリホリン（０．３１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．３６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．５１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル＝１：2）によって残留物を精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた（０．７３ｇ、定量的収量）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３１−１．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４１】
工程２：２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（画分１及び画分２）
以下のとおり、ＨＰＬＣによって、ラセミの２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（０．７２ｇ）から画分１（０．２７ｇ）及び画分２（０．２８ｇ）を製造した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（６５：３５：０．１）
流量：２０ｍＬ／分
【０２４２】
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（画分１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間：８分
【０２４３】
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（画分２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）+。
保持時間：１４分
【０２４４】
工程３：（−）−［２−メチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（実施例６−２）
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、工程２の画分１）、水中のホルムアルデヒド３７質量％（０．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．７８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を７０℃で３時間加熱した。室温へ冷却した後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン：メタノール＝１５：１）およびＮＨゲル（養離剤としてエチルアセテート）によって残留物を精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた（０．１８ｇ、７６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．６０（ｍ，８Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）+。
旋光度：［α］D23＝−１２．０°（ｃ＝１．０１、メタノール）
【０２４５】
工程４：（＋）−［２−メチル−８−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（実施例６−３）
実施例６の工程３と同一の方法によって、２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（０．２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、工程２の画分２）から、表題化合物を７３％の収率で製造した（０．１８ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．６０（ｍ，８Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）+。
旋光度：［α］D24＝＋１１．８°（ｃ＝１．０１、メタノール）
【０２４６】
実施例７
［８−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１１】
2009530262.tif 000015
【０２４７】
工程１：［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（実施例７−１）
ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、実施例２の工程３）、モリホリン（１．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、０℃で、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル：メタノール＝２０：１）によって残留物を精製すると、表題化合物が白色の固体として得られた（１．６ｇ、５３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。（−ＯＨは、観察されなかった）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+，４２１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２４８】
工程２：（−）−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分１）及び（＋）−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分２）
以下のとおり、ＨＰＬＣによって、ラセミの［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（１．４ｇ）から画分１（５７０ｍｇ）及び画分２（５７０ｍｇ）を製造した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン（８５：１５：０．１）
流量：１８．９ｍＬ／分
【０２４９】
（−）−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分１）（実施例７−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D24＝−３．２１°（Ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１６分
【０２５０】
（＋）−［８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルアミノ）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分２）（実施例７−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D25＝＋４．２１°（Ｃ＝０．９１、メタノール）
保持時間：１９分
【０２５１】
実施例８
［８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１２】
2009530262.tif 000016
【０２５２】
工程１：Ｎ−（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン
実施例６の工程１と同一の方法によって、８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（５．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、実施例３の工程４）から、表題化合物を７５％の収率で製造した（４．４９ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５３】
工程２：［８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（実施例８−１）
実施例６の工程３と同一の方法によって、Ｎ−（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（４．４９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、工程１）から、表題化合物を９７％の収率で製造した（４．６８ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，３Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５４】
工程３：（＋）−［８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分１）及び（−）−［８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分２）
以下のとおり、ＨＰＬＣによって、ラセミの［８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（１．５０ｇ）から画分１（０．４９ｇ）及び画分２（０．４８ｇ）を製造した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡ
ＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８５：１５：０．１）
流量：１８．９ｍＬ／分
【０２５５】
（＋）−［８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分１）（実施例８−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D23＝＋５４．２°（ｃ＝１．２０、メタノール）
保持時間：１１分
【０２５６】
（−）−［８−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分２）（実施例８−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D24＝−５１．２°（ｃ＝１．３４、メタノール）
保持時間：１８分
【０２５７】
実施例９
［８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１３】
2009530262.tif 000017
【０２５８】
工程１：Ｎ−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン
実施例６の工程１と同一の方法によって、８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ、実施例４の工程４）から、表題化合物を９６％の収率で製造した（４．５ｇ、淡褐色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．８０−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．６１（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３−１．８４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５９】
工程２：［８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（実施例９−１）
実施例６の工程３と同一の方法によって、Ｎ−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、工程１）から、表題化合物を９３％の収率で製造した（４．４ｇ、白色の固体）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ）δ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．５０−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８４（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６１（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。（−ＯＨは、観察されなかった）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６０】
工程３：（＋）−［８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分１）及び（−）−［８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分２）
以下のとおり、ＨＰＬＣによって、ラセミの［８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（１．５ｇ）から画分１（０．５９ｇ）及び画分２（０．６１ｇ）を製造した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン（８０：２０：０．１）
流量：２０ｍＬ／分
【０２６１】
（＋）−［８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分１）（実施例９−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D24＝＋５１．７°（ｃ＝１．０４、メタノール）
保持時間：７分
【０２６２】
（−）−［８−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−メチル−６−（モリホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（画分２）（実施例９−３）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光度：［α］D24＝−５３．１°（ｃ＝１．０４、メタノール）
保持時間：１０分
【０２６３】
本願において引用される、発行された特許、特許出願及び刊行物・論文を含むがそれに限定されるわけではない全ての刊行物は、その全ての内容が全体として参照により本明細書に各々組み入れられる。
本発明は、開示された実施態様に関して上述に記載されているが、当業者は、詳細な具体的な実験が単に本発明を説明するのみであることを容易に理解するであろう。多様な変更が、本発明の精神から逸脱せずになし得ることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2009530262.tif 000020
2009530262.tif 000021
2009530262.tif 000022
2009530262.tif 000023