(57)【要約】  本発明は、H３アンタゴニストとしての薬理活性を有する式Ｉ2009500366.tif 000069の新規ピラゾール誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、ならびに神経障害および精神障害の処置におけるそれらの使用に関する。
2009500366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009500366.tif 000063
（Ｉ）
［式中：
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキルまたは−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキル基は、Ｃ1-3アルキルにより置換されていてもよく；
Ｘは、結合または−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルであり；
Ｒ2のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ4、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＲ4、−ＳＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯＲ4、−ＯＳＯ2Ｒ4、−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2Ｒ4、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ3-8シクロアルキル−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ4ＣＯＲ5、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＯＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯ2Ｒ5、−ＮＲ6ＣＯＮＲ4Ｒ5または−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（該Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであるか、または該−ＮＲ4Ｒ5は、窒素含有ヘテロシクリル基であってもよい）からなる群より選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；および
該Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよび＝Ｏからなる群より選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが一の結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、−アリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリルおよび−ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、−アリール−ヘテロシクリルまたは−ヘテロアリール−ヘテロシクリルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5または−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5から選択される、前記請求項いずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が独立して水素およびＣ1-3アルキルから選択される、前記請求項いずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式Ｅ１〜Ｅ４６の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療に用いるための、請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
神経系疾患の処置に用いるための、請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
神経系疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜７いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をその必要のある宿主へ投与することを含む、神経系疾患の処置方法。
【請求項１３】
請求項１〜７いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、神経系疾患の処置に用いるための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2009500366.tif 000064
（ＩＩ）
［式中、ＸおよびＲ2は請求項１で定義した通りである］
の化合物と式Ｒ1’＝Ｏ［式中、Ｒ1’はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキル基はＣ1-3アルキルにより置換されていてもよい］の化合物を反応させるか；または
（ｂ）式（ＩＩ）
【化３】
2009500366.tif 000065
（ＩＩ）
［式中、ＸおよびＲ2は請求項１で定義した通りである］
の化合物を式Ｒ1−Ｌ2［式中、Ｒ1は請求項１で定義した通りであり、Ｌ2は適当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（ＶＩ）
【化４】
2009500366.tif 000066
（ＶＩ）
［式中、Ｒ1は請求項１で定義した通りである］
の化合物を式Ｒ2−Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2［式中、Ｒ2は、アリール、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ヘテロアリール−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、Ｘは一の結合である］の化合物と反応させるか；または
（ｄ）式（ＶＩ）
【化５】
2009500366.tif 000067
（ＶＩ）
［式中、Ｒ1は請求項１で定義した通りである］
の化合物を式Ｒ2−Ｘ−Ｌ1［式中、Ｒ2は請求項１で定義した通りであり、Ｘは一の結合であり、Ｌ1は適当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の化合物と反応させるか；または
（ｅ）式（ＶＩ）
【化６】
2009500366.tif 000068
（ＶＩ）
［式中、Ｒ1は請求項１で定義した通りである］
の化合物を式Ｒ2−Ｘ−Ｌ1［式中、Ｒ2は請求項１で定義した通りであり、Ｘは−ＣＨ2−であり、Ｌ1は適当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の化合物と反応させるか；または
（ｆ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護するか；または
（ｇ）ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ相互変換する；
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規ピラゾール誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、ならびに神経障害および精神障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ  ２００４／０５６３９（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）は、一連のベンゾアゼピン誘導体および神経障害の処置におけるそれらの使用について記載している。ＷＯ  ２００４／０１３１４４（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）は、無秩序なプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有用であることが主張されている一連の二環式ピラゾールを開示している。ＷＯ２００４００８８３７およびＷＯ２０００１３５０８（Ｉｓｈｉｈａｒａ  Ｓａｎｇｙｏ  Ｋａｉｓｈａ  Ｌｔｄ．）は、除草剤として有用であることが主張されているベンゼン誘導体を開示している。ＪＰ２００１２２０３９０は、カルシウムチャネルおよびＩＬ−２産生阻害剤として有用なピラゾール誘導体を記載している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）において優先的に発現しており、その発現は、幾つかの交感神経を除き、末梢組織において最小である（Ｌｅｕｒｓら．，（１９９８），Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９，１７７−１８３）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン作動性およびコリン作動性ニューロンを含む多種多様な神経集団からの神経伝達物質放出の阻害をもたらす（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら．，（１９９４），Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，１２８−１３７）。さらに、インビトロおよびインビボ研究は、Ｈ３アンタゴニストが、認識に関連する大脳皮質および海馬のごとき脳領域における神経伝達物質放出を促進可能であることを示した（Ｏｎｏｄｅｒａら．，（１９９８），Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｄ  Ｌｅｕｒｓ  ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，ｐｐ２５５−２６７，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂ．Ｖ．）。さらに、文献中の多数の報告は、５つの選択タスク、物体認識、高架十字迷路、新規タスクの習得および受動回避を含む齧歯類モデルにおいて、Ｈ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびＧＴ−２３３１）の認識増強特性を実証した（Ｇｉｏｖａｎｎｉら．，（１９９９），Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０４，１４７−１５５）。これらのデータは、新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニスト、例えば、現在のシリーズが、アルツハイマー病のごとき神経系疾患および関連する神経変性障害における認識機能障害の処置に有用であり得ることを示唆している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2009500366.tif 000003
【０００６】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキルまたは−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキル基は、Ｃ1-3アルキルにより所望により置換されていてもよく；
Ｘは、結合または−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルであり；
Ｒ2のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ4、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＲ4、−ＳＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯＲ4、−ＯＳＯ2Ｒ4、−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2Ｒ4、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ3-8シクロアルキル−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ4ＣＯＲ5、−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、−ＯＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯ2Ｒ5、−ＮＲ6ＣＯＮＲ4Ｒ5または−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであるか、または−ＮＲ4Ｒ5は、窒素含有ヘテロシクリル基であってもよい）からなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により所望により置換されていてもよく；および
該Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよび＝Ｏからなる群より選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基により所望により置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００７】
一の態様において、Ｒ1は、−Ｃ3-7シクロアルキル［ここで、該シクロアルキル基はＣ1-3アルキルにより所望により置換されていてもよい］である。
【０００８】
本明細書中、１つの基または基の部分として用いられる「Ｃx-yアルキル」なる用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐した飽和炭化水素基を言う。Ｃ1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシル等を含む。
【０００９】
本明細書中で用いられる「Ｃx-yシクロアルキル」なる用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子からなる、飽和単環式炭化水素環を言う。Ｃ3-7シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００１０】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を言う。
【００１１】
本明細書中で用いられる「ハロＣx-yアルキル」なる用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義したＣx-yアルキル基を言う。ハロＣ1-6アルキル基の例は、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等を含む。
【００１２】
本明細書中で用いられる「アリール」なる用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、Ｃ6-12単環式または二環式炭化水素環を言う。かかる基の例は、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニル等を言う。一の実施態様において、「アリール」なる用語は、Ｃ6-12単環式芳香環、特に、フェニルを言う。
【００１３】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、５〜６員の単環式芳香環または縮合した８〜１０員の二環式芳香環を言い、該単環式または二環式の環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。かかる単環式芳香環の例は、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル等を含む。かかる縮合した芳香環の例は、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等を含む。一の実施態様において、「ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香環を言う。より具体的には、「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも１個の窒素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個の他のヘテロ原子を含む、５〜６員の単環式芳香環を言う。
【００１４】
「ヘテロシクリル」なる用語は、飽和または部分的に不飽和であってもよい、４〜７員の単環または縮合した８〜１２員の二環を言い、該単環または二環は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。かかる単環の例は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル等を含む。かかる二環の例は、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、テトラヒドロイソキノリニル等を含む。一の実施態様において、「ヘテロシクリル」なる用語は、飽和または部分的に不飽和であってもよい、４〜７員の単環を言い、該単環は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。より具体的には、「ヘテロシクリル」なる用語は、窒素含有ヘテロシクリル基を言う。
【００１５】
「窒素含有ヘテロシクリル」なる用語は、飽和または部分的に不飽和であってもよい、４〜７員の単環を言い、該単環は、少なくとも１個の窒素原子および酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個の他のヘテロ原子を含む。窒素含有ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、アゼパニル等を含む。
【００１６】
一の実施態様において、Ｒ1は、−Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）であり、ここで、該シクロアルキル基は、所望によりＣ1-3アルキルで置換されていてもよい。より特定の一の実施態様において、Ｒ1は、非置換−Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、特に、非置換シクロブチルである。
【００１７】
別の一の実施態様において、Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、エチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル）、特に、１−メチルエチルまたは２−メチルプロピルである。
【００１８】
別の実施態様において、Ｒ1は、−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）であり、ここで、該シクロアルキル基は所望によりＣ1-3アルキルで置換されていてもよい。より具体的には、Ｒ1は、非置換−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル、特に、シクロプロピルメチルである。
【００１９】
別の実施態様において、Ｘは、一の結合または−ＣＨ2−である。より具体的には、Ｘは、一の結合である。
【００２０】
一の実施態様において、Ｒ2は、−アリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリルおよび−ヘテロシクリル−ヘテロアリールである。
【００２１】
より特定の一の実施態様において、Ｒ2のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5または−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5からなる群より選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基により所望により置換されていてもよい。さらにより具体的には、Ｒ2のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキルおよび−ＣＯＮＲ4Ｒ5から選択される。
【００２２】
一の実施態様において、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素およびＣ1-6アルキルから選択される。より特定の一の実施態様において、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素およびＣ1-3アルキルから選択される。
【００２３】
さらなる一の実施態様において、Ｒ2は：
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−ＣＯＮＲ4Ｒ5（例えば、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ2）、−ＳＯ2Ｒ4（例えば、−ＳＯ2Ｍｅ）、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5（例えば、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ）、シアノまたはハロゲン（例えば、ブロモ）で所望により置換されていてもよい、−アリール（例えば、フェニル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基および−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロシクリル（例えば、フェニル−ピロリジニル、フェニル−オキサゾリジニル、フェニル−イミダゾリジニル、フェニル−モルホリニル、フェニル−ピペリジニル）；
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロアリール（例えば、フェニル−オキサジアゾリル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル（例えば、ピリジニル−ピロリジニル）；または
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール（例えば、ピペリジニル−ピリジニル）；
である。
【００２４】
Ｒ2がアリール−ヘテロシクリルまたはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリル基が窒素含有ヘテロシクリル基である実施態様において、ヘテロシクリル基は、窒素原子を介してアリールまたはヘテロアリールに連結されていてもよい。
【００２５】
より特定の一の実施態様において、Ｒ2は：
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−ＣＯＮＲ4Ｒ5（例えば、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ2）、−ＳＯ2Ｒ4（例えば、−ＳＯ2Ｍｅ）、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5（例えば、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ）、シアノまたはハロゲン（例えば、ブロモ）で所望により置換されていてもよい、−アリール（例えば、フェニル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、−フェニル−１−ピロリジン−２−オン、−フェニル−３−（１，３−オキサゾリジン−２−オン）、−フェニル−３−イミダゾリジン−２−オン、−フェニル−３−イミダゾリジン−２，４−ジオン）および−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロシクリル（例えば、−フェニル−ピロリジン−１−イル、−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル、−フェニル−イミダゾリジン−３−イル、−フェニル−モルホリン−４−イル、フェニル−ピペリジン−１−イル）；
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、２−（Ｎ−ピロリジン−２−オン）−ピリジン−５−イル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル（例えば、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル）；または
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール（例えば、１−（ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）；
である。
【００２６】
より具体的には、Ｒ2は：
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−ＣＯＮＲ4Ｒ5（例えば、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ2）、−ＳＯ2Ｒ4（例えば、−ＳＯ2Ｍｅ）、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5（例えば、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ）、シアノまたはハロゲン（例えば、ブロモ）で所望により置換されていてもよい、−アリール（例えば、フェニル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、−フェニル−１−ピロリジン−２−オン、−フェニル−３−（１，３−オキサゾリジン−２−オン）、−フェニル−３−イミダゾリジン−２−オン、−フェニル−３−イミダゾリジン−２，４−ジオン）および−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロシクリル（例えば、−フェニル−ピロリジン−１−イル、−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル、−フェニル−イミダゾリジン−３−イル、−フェニル−モルホリン−４−イル、フェニル−ピペリジン−１−イル）；または
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、２−（Ｎ−ピロリジン−２−オン）−ピリジン−５−イル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル（例えば、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル）；
である。
【００２７】
最も具体的には、Ｒ2は：
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、−フェニル−１−ピロリジン−２−オン、−フェニル−３−（１，３−オキサゾリジン−２−オン）、−フェニル−３−イミダゾリジン−２−オン、−フェニル−３−イミダゾリジン−２，４−ジオン）および−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロシクリル（例えば、−フェニル−ピロリジン−１−イル、−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル、−フェニル−イミダゾリジン−３−イル、−フェニル−モルホリン−４−イル、フェニル−ピペリジン−１−イル）；または
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、２−（Ｎ−ピロリジン−２−オン）−ピリジン−５−イル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル（例えば、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル）；
である。
【００２８】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキルまたは−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキル基は、Ｃ1-3アルキルにより所望により置換されていてもよく；
Ｘは、一の結合または−ＣＨ2−であり；
Ｒ2は、−アリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリルおよび−ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり；
Ｒ2のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5または−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5からなる群より選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基により所望により置換されていてもよく；および
該Ｒ4およびＲ5は独立して水素およびＣ1-6アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
この態様の一の実施態様において、Ｒ1は、非置換−Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、特に、非置換シクロブチルである。
【００３０】
別の一の実施態様において、Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、エチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル）、特に、１−メチルエチルまたは２−メチルプロピルである。
【００３１】
この態様の別の実施態様において、Ｒ1は、非置換−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル、特に、シクロプロピルメチルである。
【００３２】
この態様の一の実施態様において、Ｒ2のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキルおよび−ＣＯＮＲ4Ｒ5からなる群より選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基により所望により置換されていてもよい。
【００３３】
この態様の一の実施態様において、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素およびＣ1-3アルキルから選択される。
【００３４】
この態様のさらなる一の実施態様において、Ｒ2は：
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−ＣＯＮＲ4Ｒ5（例えば、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ2）、−ＳＯ2Ｒ4（例えば、−ＳＯ2Ｍｅ）、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5（例えば、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ）、シアノまたはハロゲン（例えば、ブロモ）で所望により置換されていてもよい、−アリール（例えば、フェニル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基および−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロシクリル（例えば、フェニル−ピロリジニル、フェニル−オキサゾリジニル、フェニル−イミダゾリジニル、フェニル−モルホリニル、フェニル−ピペリジニル）；
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロアリール（例えば、フェニル−オキサジアゾリル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル（例えば、ピリジニル−ピロリジニル）；または
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール（例えば、ピペリジニル−ピリジニル）；
である。
【００３５】
Ｒ2がアリール−ヘテロシクリルまたはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル基が窒素含有ヘテロシクリル基である実施態様において、ヘテロシクリル基は、窒素原子を介してアリールまたはヘテロアリールに連結されていてもよい。
【００３６】
この態様のより特定の一の実施態様において、Ｒ2は：
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−ＣＯＮＲ4Ｒ5（例えば、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ2）、−ＳＯ2Ｒ4（例えば、−ＳＯ2Ｍｅ）、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5（例えば、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ）、シアノまたはハロゲン（例えば、ブロモ）で所望により置換されていてもよい、−アリール（例えば、フェニル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、−フェニル−１−ピロリジン−２−オン、−フェニル−３−（１，３−オキサゾリジン−２−オン）、−フェニル−３−イミダゾリジン−２−オン、−フェニル−３−イミダゾリジン−２，４−ジオン）および−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロシクリル（例えば、−フェニル−ピロリジン−１−イル、−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル、−フェニル−イミダゾリジン−３−イル、−フェニル−モルホリン−４−イル、フェニル−ピペリジン−１−イル）；
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、２−（Ｎ−ピロリジン−２−オン）−ピリジン−５−イル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル（例えば、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル）；または
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール（例えば、−１−（ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）；
である。
【００３７】
より具体的には、Ｒ2は：
１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、−ＣＯＮＲ4Ｒ5（例えば、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ2）、−ＳＯ2Ｒ4（例えば、−ＳＯ2Ｍｅ）、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5（例えば、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ）、シアノまたはハロゲン（例えば、ブロモ）で所望により置換されていてもよい、−アリール（例えば、フェニル）；
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、−フェニル−１−ピロリジン−２−オン、−フェニル−３−（１，３−オキサゾリジン−２−オン）、−フェニル−３−イミダゾリジン−２−オン、−フェニル−３−イミダゾリジン−２，４−ジオン）および−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロシクリル（例えば、−フェニル−ピロリジン−１−イル、−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル、−フェニル−イミダゾリジン−３−イル、−フェニル−モルホリン−４−イル、フェニル−ピペリジン−１−イル）；または
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、２−（Ｎ−ピロリジン−２−オン）−ピリジン−５−イル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル（例えば、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル）；
である。
【００３８】
最も具体的には、Ｒ2は：
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、−フェニル−１−ピロリジン−２−オン、−フェニル−３−（１，３−オキサゾリジン−２−オン）、−フェニル−３−イミダゾリジン−２−オン、−フェニル−３−イミダゾリジン−２，４−ジオン）および−Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−ヘテロシクリル（例えば、−フェニル−ピロリジン−１−イル、−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル、−フェニル−イミダゾリジン−３−イル、−フェニル−モルホリン−４−イル、フェニル−ピペリジン−１−イル）；または
ヘテロシクリル基が１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基、例えば、＝Ｏ基（例えば、２−（Ｎ−ピロリジン−２−オン）−ピリジン−５−イル）で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル（例えば、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル）；
である。
【００３９】
より具体的な一の態様において、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキルまたは−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
Ｘは、一の結合であり；
Ｒ2は、−アリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリルおよび−ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり；
Ｒ2のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5または−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5からなる群より選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基により所望により置換されていてもよく；および
該Ｒ4およびＲ5は独立して水素およびＣ1-6アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、非置換−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
Ｘは、一の結合であり；
Ｒ2は、−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルであり；
Ｒ2のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシおよび−ＣＯＮＲ4Ｒ5からなる群より選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基により所望により置換されていてもよく；および
該Ｒ4およびＲ5は独立して水素およびＣ1-3アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４１】
さらなる一の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2009500366.tif 000004
（Ｉａ）
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-7シクロアルキルまたは−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
ＡおよびＢは独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ4aＲ5a、−ＣＯＮＲ4aＲ5a、−ＮＲ4aＣＯＲ5a、−ＳＯ2Ｒ4a、−ＮＲ4aＳＯ2Ｒ5aまたは−ＳＯ2ＮＲ4aＲ5aであり、該Ｒ4aおよびＲ5aは独立して水素またはＣ1-6アルキルであるか、または該ＮＲ4aＲ5aは、＝ＯおよびＣ1-3アルキルから独立して選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基で所望により置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基であってもよく；
Ｒ8は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキルまたは−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり；および
ｎは、０または１である］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４２】
一の実施態様において、Ｒ1は、−Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、特に、非置換シクロブチルである。
【００４３】
別の一の実施態様において、Ｒ1は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、エチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル）、特に、１−メチルエチルまたは２−メチルプロピルである。より具体的には、Ｒ1は、１−メチルエチルである。
【００４４】
別の一の実施態様において、Ｒ1は、−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル、特に、シクロプロピルメチルである。
【００４５】
一の実施態様において、ＡはＮであり、かつＢはＣＨである。別の実施態様において、ＡおよびＢは共にＣＨである。
【００４６】
一の実施態様において、Ｒ7は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ4aＲ5a、−ＣＯＮＲ4aＲ5a、−ＳＯ2Ｒ4aまたは−ＮＲ4aＳＯ2Ｒ5aであり、該Ｒ4aおよびＲ5aは独立して水素またはＣ1-6アルキルであるか、または該ＮＲ4aＲ5aは、＝ＯおよびＣ1-3アルキルから独立して選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基で所望により置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基である。
【００４７】
より特定の一の実施態様において、Ｒ7は、−ＮＲ4aＲ5aまたは−ＣＯＮＲ4aＲ5aであり、該Ｒ4aおよびＲ5aは独立して水素またはＣ1-6アルキルであるか、または該ＮＲ4aＲ5aは、＝ＯおよびＣ1-3アルキルから独立して選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基で所望により置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基である。
【００４８】
より特定の一の実施態様において、Ｒ4aおよびＲ5aは独立して水素またはＣ1-3アルキルである。
【００４９】
別の特定の実施態様において、ＮＲ4aＲ5aは、＝ＯおよびＣ1-3アルキルから独立して選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基で所望により置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基である。
【００５０】
なおより具体的には、Ｒ7は、＝ＯおよびＣ1-3アルキルから独立して選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基で所望により置換されていてもよい、窒素−含有ヘテロシクリル基（すなわち、ＮＲ4aＲ5a）、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル基である。
【００５１】
最も具体的には、Ｒ7は、＝ＯおよびＣ1-3アルキル（例えば、−Ｎ−ピロリジン−２−オン、−Ｎ−オキサゾリジン−２−オンまたは３−メチル−イミダゾリジン−２−オン）から独立して選択される１個または複数の（例えば、１、２または３個）置換基で所望により置換されていてもよい、ピロリジニル、イミダゾリジニルまたはオキサゾリジニルである。
【００５２】
一の実施態様において、ｎは０である。
【００５３】
本発明による化合物は、以下に示す実施例Ｅ１〜Ｅ４６、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５４】
より具体的には、本発明による化合物は：
１−［５−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン；
１−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン；
１−｛４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン；
１−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン；または
３−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む。
【００５５】
医薬におけるそれらの使用可能性のために、式（Ｉ）の化合物の塩は好ましくは医薬上許容される。
【００５６】
医薬上許容される酸付加塩は、所望により、有機溶媒のごとき適当な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物と適当な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば、２−ナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸）との反応により形成され得、得られた塩は、結晶化および濾過により単離されてもよい。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩であるか、それらを含んでいてもよい。
【００５７】
遊離塩基化合物は、メタノールまたはジクロロメタン中、塩化水素のジエチルエーテル中溶液で処理し、次いで、溶媒を蒸発させることにより、対応する塩酸塩に変換されてもよい。
【００５８】
本発明は、その範囲内に、水和物および溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的な形態を包含する。
【００５９】
式（Ｉ）の特定化合物は、立体異性体形態として存在し得る。本発明がこれらの化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むその混合物を包含することが理解されるだろう。異なる立体異性体形態は、当該分野において知られている方法（例えば、キラルＨＰＬＣによる分離）により互いに分離されてもよく、或いは任意の特定の異性体は、立体特異的または不斉合成により得られてもよい。本発明は、任意の互変異性体形態およびその混合物も含む。
【００６０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2009500366.tif 000005
（ＩＩ）
［式中、ＸおよびＲ2は上記定義の通りである］
の化合物と、式Ｒ1’＝Ｏ［式中、Ｒ1’はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキル基はＣ1-3アルキルにより所望により置換されていてもよい］の化合物を反応させるか；または
（ｂ）式（ＩＩ）
【化４】
2009500366.tif 000006
（ＩＩ）
［式中、ＸおよびＲ2は上記定義の通りである］の化合物と、式Ｒ1−Ｌ2［式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、Ｌ2は適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、ヨウ素）である］の化合物を反応させるか；または
（ｃ）式（ＶＩ）
【化５】
2009500366.tif 000007
（ＶＩ）
［式中、Ｒ1は上記定義の通りである］の化合物と、式Ｒ2−Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2［式中、Ｒ2はアリール、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ヘテロアリール−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、およびＸは一の結合である］の化合物を反応させるか；または
（ｄ）式（ＶＩ）
【化６】
2009500366.tif 000008
（ＶＩ）
［式中、Ｒ1は上記定義の通りである］の化合物と、式Ｒ2−Ｘ−Ｌ1［式中、Ｒ2は上記定義の通りであり、Ｘは一の結合であり、およびＬ1は適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素）である］の化合物を反応させるか；または
（ｅ）式（ＶＩ）
【化７】
2009500366.tif 000009
（ＶＩ）
［式中、Ｒ1は上記定義の通りである］の化合物と、式Ｒ2−Ｘ−Ｌ1［式中、Ｒ2は上記定義の通りであり、Ｘは−ＣＨ2−であり、およびＬ1は適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素）である］の化合物を反応させるか；または
（ｆ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護するか；または
（ｇ）ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に相互変換する：
ことを含む方法も提供する。
【００６１】
典型的には、過程（ａ）は、所望により、酢酸のごとき酸の存在下、ジクロロメタンのごとき適切な溶媒中、室温のごとき適当な温度での、還元条件（例えば、ホウ水素化物、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムでの処理）の使用を含む。
【００６２】
過程（ｂ）は、エタノールのごとき適当な溶媒中、所望により、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、還流のごとき適当な温度で実施される。
【００６３】
過程（ｃ）は、典型的には、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度で、所望によりモレキュラーシーブの存在下、および所望によりピリジンのごとき塩基の存在下での、酢酸銅（ＩＩ）のごとき銅塩の使用を含む。
【００６４】
Ｒ2がアリール、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ヘテロアリール−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−ヘテロシクリル基である場合、過程（ｄ）は、典型的には、リン酸カリウムのごとき適当な塩基の存在下、ジオキサンのごとき適当な溶媒中、加熱還流のごとき適当な温度での、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンのごときジアミンリガンドとヨウ化銅（Ｉ）のごとき適当な触媒系の使用を含む。Ｒ2がヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−ヘテロシクリル基の場合、過程（ｄ）は、典型的には、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、適当な温度で、例えば、６０〜７０℃に加熱下での、水素化ナトリウムのごとき塩基の使用を含む。
【００６５】
過程（ｅ）は、典型的には、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、適当な温度で、例えば、６０〜７０℃に加熱下での、水素化ナトリウムのごとき塩基の使用を含む。
【００６６】
過程（ｆ）において、保護基およびそれらの除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９９１）において見出され得る。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、該保護基は、適宜、加水分解（例えば、酸、例えば、ジオキサン中の塩酸、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて）または還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解、または酢酸中の亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）により除去されてもよい。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒による加水分解により除去されてもよいトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ3）、または酸触媒による加水分解、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて除去されてもよい固相樹脂結合型ベンジル基、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂結合型２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）を含む。
【００６７】
過程（ｇ）は、慣用的な相互変換手法、例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核性または求電子性芳香族置換、エステルおよびニトリル加水分解、アミド結合形成、または遷移金属介在カップリング反応を用いて実施されてもよい。相互変換手法として有用な遷移金属介在カップリング反応の例は、以下：求電子性有機化合物、例えば、ハロゲン化アリールと、有機金属試薬、例えばボロン酸との間のパラジウム触媒カップリング反応（鈴木クロス−カップリング反応）；求電子性有機化合物、例えば、ハロゲン化アリールと、求核性試薬、例えば、アミンおよびアミドとの間のパラジウム触媒アミノ化およびアミド化反応；求電子性有機化合物（例えば、ハロゲン化アリール）と、求核性試薬、例えば、アミドとの間の銅触媒アミド化反応；およびフェノールとボロン酸との間の銅介在カップリング反応を含む。
【００６８】
式（ＩＩ）［式中、Ｒ2は、アリール、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ヘテロアリール−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−ヘテロシクリル基であり、およびＸは一の結合である］の化合物は、以下のスキームに従って調製されてもよい：
【００６９】
【化８】
2009500366.tif 000010
［式中、Ｐ1は、適当な保護基、例えば、ベンジルであり、Ｘは、一の結合であり、Ｌ1は、適当な脱離基、例えば、臭素である］
【００７０】
Ｐ1がベンジルである場合、工程（ｉ）は、式（ＶＩＩ）の化合物とベンズアルデヒドとの反応を含む。典型的には、反応は、所望により塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、０℃〜室温のごとき適当な温度での、還元条件（例えば、ホウ水素化物、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムでの処理）の使用を含む。
【００７１】
典型的には、工程（ｉｉ）は、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドの存在下、０℃〜室温のごとき適当な温度で、実施される。
【００７２】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、エタノールのごとき適当な溶媒中、還流のごとき適当な温度で、水性塩酸のごとき触媒量の酸を所望により添加する、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）を用いる環化反応を含む。
【００７３】
環化反応の前に、式（ＩＩＩ）の化合物を、エタノールのごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、対応するオキシムを形成させてもよい。
【００７４】
工程（ｉｖ）は、典型的には、過程（ｄ）に記載したように、リン酸カリウムのごとき適当な塩基の存在下、ジオキサンのごとき適当な溶媒中、加熱還流下のごとき適当な温度での、適当な触媒系、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）とジアミンリガンド、例えば、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの使用を含む。
【００７５】
工程（ｖ）は脱保護反応である。Ｐ1がベンジルである場合、工程（ｖ）は、木炭上パラジウムのごとき適当な触媒を用いて、エタノールのごとき適当な溶媒中、水素圧下、例えば、ある種の水素雰囲気下で、実施されてもよい。
【００７６】
或いは、Ｐ1がカルボン酸１，１−ジメチルエチルである場合、式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキームに従って調製されてもよい：
【００７７】
【化９】
2009500366.tif 000011
【００７８】
工程（ｉ）は、典型的には、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度での、リチウムジイソプロピルアミドおよびギ酸エチルとの反応、次いで、所望により、酸の存在下、エタノールのごとき適当な溶媒中、還流のごとき適当な温度での、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）を用いる環化反応を含む。
【００７９】
式（ＩＩ）の化合物は、この保護基を用いて調製された式（ＩＶ）の化合物から調製されてもよい。しかし、当業者には明かであるように、Ｐ1がカルボン酸１，１−ジメチルエチルである場合、脱保護反応は、室温のごとき適当な温度での、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の４ＭのＨＣｌでの処理により実施されてもよい。
【００８０】
或いは、式（Ｖ）［ここで、Ｒ2は、アリール、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ヘテロアリール−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−ヘテロシクリル基であり、Ｘは一の結合である］の化合物は、以下のスキームに従って調製されてもよい：
【００８１】
【化１０】
2009500366.tif 000012
［式中、Ｐ1は、適当な保護基、例えば、ベンジルであり、Ｒ2−Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2基は、アリールまたはヘテロアリールボロン酸である（すなわち、Ｘは一の結合である）］
【００８２】
工程（ｉ）は、典型的には、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度で、所望によりモレキュラーシーブの存在下、および所望によりピリジンのごとき塩基の存在下、過程（ｃ）について上記した様式での、酢酸銅（ＩＩ）のごとき銅塩の使用を含む。
【００８３】
式（ＩＩ）［ここで、Ｒ2は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−ヘテロシクリル基であり、Ｘは一の結合である］の化合物は、式（Ｖ）［ここで、Ｒ2は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−ヘテロシクリル基であり、Ｘは一の結合である］の化合物を用いて、上記したように調製されてもよい。
【００８４】
式（Ｖ）［ここで、Ｒ2は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−ヘテロシクリルであり、Ｘは一の結合である］の化合物は以下のスキームに従って調製されてもよい：
【００８５】
【化１１】
2009500366.tif 000013
［式中、Ｐ1は、適当な保護基、例えば、ベンジルであり、Ｘは一の結合であり、Ｌ1は、脱離基、例えば、臭素である］
【００８６】
工程（ｉ）は、典型的には、過程（ｄ）に記載したように、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、６０〜７０℃での加熱下のごとき適当な温度での、水素化ナトリウムのごとき塩基の使用を含む。
【００８７】
式（ＩＩ）［ここで、Ｒ2は、アリール、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ヘテロアリール−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−ヘテロシクリル基であり、Ｘは、−ＣＨ2−である］の化合物は、式（Ｖ）［ここで、Ｒ2は、−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル基であり、Ｘは−ＣＨ2−基である］の化合物を用いて、上記したように調製されてもよい。
【００８８】
式（Ｖ）［ここで、Ｒ2は、−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル基であり、Ｘは−ＣＨ2−基である］の化合物は、以下のスキームに従って調製されてもよい：
【００８９】
【化１２】
2009500366.tif 000014
［ここで、Ｐ1は、適当な保護基、例えば、ベンジルであり、Ｘは、−ＣＨ2−であり、Ｌ1は、脱離基、例えば、臭素である］
【００９０】
工程（ｉ）は、典型的には、過程（ｅ）に記載したように、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、６０〜７０℃での加熱下のごとき適当な温度での、水素化ナトリウムのごとき塩基の使用を含む。
【００９１】
或いは、式（Ｖ）［ここで、Ｒ2およびＸは上記定義した通りである］の化合物は、以下のスキームに従って調製されてもよい：
【００９２】
【化１３】
2009500366.tif 000015
［式中、Ｐ1は、適当な保護基、例えば、カルボン酸１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ2およびＸは上記定義した通りであり、−ＯＴｆは、トリフラート基である］
【００９３】
Ｒ2−Ｘ−ＨＮ−ＮＨ2が塩酸塩である場合、工程（ｉ）は、典型的には、ｔｅｒｔ−ブタノールのごとき適当な溶媒中、還流のごとき適当な温度での、トリエチルアミンのごとき塩基の使用を含む。
【００９４】
工程（ｉｉ）は、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、還流のごとき適当な温度での、ジイソプロピルエチルアミンおよび１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドとの反応を含む。
【００９５】
工程（ｉｉｉ）は、炭素上パラジウムのごとき適当な触媒の存在下、酢酸エチルおよびメタノールの混合物のごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度、ある種の水素雰囲気下のごとき水素圧下での、塩基（例えば、トリエチルアミン）での処理を含む。
【００９６】
式（ＶＩ）［ここで、Ｐ1は、適当な保護基、例えば、ベンジルである］の化合物は、以下のスキームに従って調製されてもよい：
【００９７】
【化１４】
2009500366.tif 000016
【００９８】
工程（ｉ）は脱保護反応である。Ｐ1がベンジルである場合、工程（ｉ）は、エタノールのごとき適当な溶媒中、ある種の水素雰囲気下のごとき水素圧下で、木炭上パラジウムのごとき適当な触媒を用いて実施されてもよい。
【００９９】
工程（ｉｉ）は、過程（ａ）について上記したように調製されてもよい。
【０１００】
式（ＶＩＩ）および（ＸＩ）の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９２），２２（９）：１２４９−５８に記載のように調製されてもよい。式（ＩＩＩ）の化合物は、ＤＥ３１０５８５８に従って調製されてもよい。
【０１０１】
式（Ｘ）、Ｒ1’＝Ｏ、Ｒ1−Ｌ2、Ｒ2−Ｘ−Ｂ（ＯＨ）2［ここで、Ｘは、一の結合である］、Ｒ2−Ｘ−Ｌ1［ここで、Ｘは、一の結合または−ＣＨ2−である］およびＲ2−Ｘ−ＨＮ−ＮＨ2［ここで、ＸおよびＲ2は上記した通りである］の化合物は、市販されているか、または標準的な手法を用いて市販の化合物から調製されてもよい。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体について親和性を有し、およびヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、アルツハイマー病、認知症（レヴィー小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢関連記憶障害、軽度認識障害、認知障害、てんかん、神経痛、神経炎および背痛を含む神経因性疼痛、ならびに変形性関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛および背痛を含む炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および睡眠障害（ナルコレプシー、およびパーキンソン病に関連する睡眠不足を含む）；統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、鬱、不安および中毒を含む、精神障害；ならびに肥満および胃腸障害を含む他の疾患を含む神経系疾患の処置における使用可能性があると考えられている。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物が、ヒスタミンＨ１受容体のごとき他のヒスタミン受容体サブタイプよりもヒスタミンＨ３受容体について選択性を有すると期待されていることも理解されよう。一般的に、本発明の化合物は、Ｈ１よりもＨ３について少なくとも１０倍の選択性、例えば、少なくとも１００倍の選択性を有してもよい。
【０１０４】
故に、本発明は、上記障害、特に、アルツハイマー病および関連する神経変性障害のごとき疾患における認識機能障害の処置または予防における治療物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。
【０１０５】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における上記障害の処置または予防方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者へ投与することを含む方法をさらに提供する。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、上記障害の処置用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１０７】
治療において用いられる場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に処方される。かかる組成物は、標準的な手法を用いて調製され得る。
【０１０８】
故に、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含有する、上記障害の処置において使用するための医薬組成物をさらに提供する。
【０１０９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物をさらに提供する。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療物質、例えば、疾患の修飾剤またはアルツハイマー病の対症療法のいずれかとして有用であることが主張されている医薬と組み合わせて使用されてもよい。かかる他の治療物質の適当な例は、コリン作動性伝達を修飾することが知られている物質、例えば、５−ＨＴ6アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリン性アゴニスト、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であってもよい。化合物が他の治療物質と組み合わせて用いられる場合、化合物は、任意の都合のよい経路により、連続的または同時に投与されてもよい。
【０１１１】
故に、さらなる一の態様において、本発明は、さらなる治療物質（複数も可）と共に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む組み合わせ物を提供する。
【０１１２】
上記した組み合わせ物は、医薬処方の形態での使用のために提供されてもよく、故に、医薬上許容される担体または賦形剤と共に上記定義した組み合わせを含有する医薬処方は、本発明のさらなる一の態様を含む。かかる組み合わせ物の個々の成分は、別々または組み合わせた医薬処方のいずれかにて、連続的または同時に投与されてもよい。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して活性のある第２の治療物質と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、化合物が単独で用いられる場合のものと異なっていてもよい。適切な用量は、当業者によって容易に認識されるだろう。
【０１１４】
適当には周囲温度および大気圧下で混合することにより調製されてもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または経腸投与に適用され、それは、錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元用散剤、注射用または注入用溶液または懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【０１１５】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。
【０１１６】
経口用液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または水もしくは他の適当なビヒクルを用いて使用前に復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、防腐剤、および所望により、慣用的な香料または着色剤を含んでいてもよい。
【０１１７】
非経口投与のために、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度に依存して、化合物は、ビヒクル中に懸濁または溶解され得る。溶液を調製する場合、化合物は注入用に溶解され得、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封される前に、フィルター滅菌され得る。有利には、アジュバント、例えば、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝化剤は、ビヒクル中に溶解される。溶解性を高めるために、組成物は、バイアルへ充填され、水を真空除去された後に、凍結され得る。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌が濾過により成し遂げられ得ないことを除いて、実質的に同じ様式で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露させることにより滅菌され得る。有利には、界面活性剤または湿潤剤は、化合物の一様な分布を容易にするために組成物中に含まれる。
【０１１８】
組成物は、投与方法に依存して、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。上記障害の処置において用いられる化合物の用量は、障害の重篤度、患者の体重、および他の同様の因子に伴って、通常のとおり、変化し得る。しかし、一般的な指針として、適当な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０．１〜２００ｍｇ、さらにより適当には、１．０〜２００ｍｇであってもよい。一の態様において、適当な単位用量は、０．１〜５０ｍｇであり得る。かかる単位用量は、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回投与されてもよい。かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【０１１９】
以下の説明および実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。
【０１２０】
説明１
１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン塩酸塩（Ｄ１）
方法Ａ
ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン塩酸塩（１０ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）；（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９２），２２（９），１２４９−５８に記載のように調製されてもよい）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（９．３１ｍｌ，６６．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ベンズアルデヒド（６８ｍｌ，０．６６９ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７ｇ，８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えながら、氷中で冷却した。混合物を攪拌し、室温に到達させておき、次いで、２時間攪拌した。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（８０ｍｌ）を加え、相を分け、水相をジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させて、半分の容量とし、次いで、２Ｍの塩酸（２×１００ｍｌ）で抽出した。５０％の水酸化ナトリウム溶液で水相を塩基性とし、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、標記化合物（Ｄ１）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９９−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５３（１Ｈ，ｍ）２．５８−２．７０（２Ｈ，ｍ）３．０５−３．１３（１Ｈ，ｓ）３．１８−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５１（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｄ）７．４６−７．４７（３Ｈ，ｍ）７．６５−７．６７（２Ｈ，ｍ）１１．３５（１Ｈ，ｂｓ）
【０１２１】
方法Ｂ
ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン塩酸塩（５ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９２），２２（９），１２４９−５８に記載のように調製されてもよい）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中懸濁液を、ベンズアルデヒド（３４ｍｌ，３３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６６ｍｌ，３３．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で約１０分間攪拌しておいた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０．６ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。この後、反応を２ＭのＮａＯＨ溶液（約５０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（０〜４％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテル中１．１当量の１ＭのＨＣｌを用いてＨＣｌ塩を形成し、標記化合物（Ｄ１）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２０４  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２２】
説明２
１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（Ｄ２）
ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン塩酸塩（１０ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）；（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９２），２２（９），１２４９−５８に記載のように調製されてもよい）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（９．３１ｍｌ，６６．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ベンズアルデヒド（６８ｍｌ，０．６６９ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７ｇ，８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えながら、氷中で冷却した。混合物を攪拌し、室温に到達させておき、次いで、２時間攪拌した。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（８０ｍｌ）を加え、相を分け、水相をジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、半分の容量とし、次いで、２Ｍの塩酸（２×１００ｍｌ）で抽出した。５０％の水酸化ナトリウム溶液で水相を塩基性とし、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、標記化合物（Ｄ２）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６２（２Ｈ，ｍ）２．７１−２．７６（４Ｈ，ｍ）３．６５（１Ｈ，ｓ）７．２３−７．３３  （５Ｈ，ｍ）
【０１２３】
説明３
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒド（Ｄ３）
方法Ａ
アルゴン下でジメチルホルムアミド（６．４ｍｌ，８３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍｌ）に加え、０℃に冷却した。オキシ塩化リン（６．２４ｍｌ，６７．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。１０分間かけて０℃で、１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン塩酸塩（説明１に記載のように調製されてもよい）（１０ｇ，４１．７２ｍｍｏｌ）を上記混合物へ少しずつ加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで、室温に温めておき、一晩攪拌した。反応物を水（８００ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（１００ｇ）へ少しずつ注いだ。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて、得られた混合物をｐＨ１０に調節し、次いで、分けた。水相をジクロロメタン（×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、標記化合物（Ｄ３）を得、さらに精製することなく、これを用いてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２５０，２５２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２４】
方法Ｂ
アルゴン下でジメチルホルムアミド（１０．１１ｍｌ，１３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）へ加え、０℃に冷却した。オキシ塩化リン（９．８７ｍｌ，１０６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン（説明２に記載のように調製されてもよい）（１３．４ｇ，６５．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解し、０℃で１０分間かけて上記混合物へ滴下して加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで、室温に温めておき、一晩攪拌した。反応物を水（１ｌ）中の酢酸ナトリウム（１３０ｇ）へ少しずつ注いだ。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて、得られた混合物をｐＨ１０に調節し、次いで、分けた。水相をジクロロメタン（×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、標記化合物（Ｄ３）を得、さらに精製することなく、これを用いてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２５０，２５２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２５】
方法Ｃ
氷浴中、ジメチルホルムアミド（３８５μｌ，５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液へ、オキシ塩化リン（３７４μｌ，４ｍｍｏｌ）をかなり慎重に加えた。得られた混合物を氷浴中で３時間攪拌しておいた。この後、１−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オン塩酸塩（説明１に記載のように調製されてもよい）（６００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌しておいた。翌日、混合物を、氷−水（６０ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（６ｇ，７３．２  ｍｏｌ）の強力攪拌混合物へ慎重に加えた。２ＭのＮａＯＨを用いることにより、得られた混合物をｐＨ１０に調節し、ジクロロメタン（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。さらに精製することなく、得られた標記化合物（Ｄ３）の粗混合物を用いてもよい；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２５０  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２６】
説明４
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒドオキシム（Ｄ４）
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒド（説明３に記載のように調製されてもよい）（１１．６ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２３ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）と共に室温で７２時間攪拌した。エタノールを蒸発により除去し、残りを酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液の間で分けた。酢酸エチルを水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、標記化合物（Ｄ４）を得た；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２６５  ＆  ２６７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２７】
説明５
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｄ５）
方法Ａ
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒド（説明３に記載のように調製されてもよい）（１０．４ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液へ、触媒量の２Ｍの塩酸（５滴）、次いで、ヒドラジン水和物（２．４３ｍｌ，５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４８時間加熱還流し、真空濃縮した。得られた粗混合物を水で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて塩基性とし、酢酸エチル中に抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。生成物を、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（２〜４％）の混合物で溶離する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（Ｄ５）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２８】
方法Ｂ
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒド（説明３に記載のように調製されてもよい）（推定４１．７２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（２．２３ｍｌ，４５．８９ｍｍｏｌ）および２Ｍの塩酸（５滴）をエタノール（１００ｍｌ）中で攪拌し、７６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残りを酢酸エチルと水との間で分け、重炭酸ナトリウムを添加することにより、塩基性とした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残りを、２〜４％のメタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニアで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（Ｄ５）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２９】
方法Ｃ
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒドオキシム（説明４に記載のように調製されてもよい）（４００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）および塩酸（４滴）中懸濁液へ、ヒドラジン水和物（８ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を週末にわたって加熱還流した。混合物を室温に冷却しておき、過剰なアセトンで処理した。２×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。重炭酸ナトリウム溶液を用いて水相を塩基性とし、酢酸エチルで再抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、２つの１０ｇのＳＣＸカートリッジにアプライし、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニアのメタノール中溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、メタノールおよびジクロロメタン（０〜５％）中２Ｍアンモニアの混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ５）を得た；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３０】
方法Ｄ
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒドオキシム（説明４に記載のように調製されてもよい）（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）および塩酸（１滴）中懸濁液へ、ヒドラジン水和物（２ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を１５分間、次いで、一晩加熱還流した。さらに２ｍｌのヒドラジン水和物を加え、還流を１時間続けた。反応混合物を冷却しておき、アセトンでクエンチし、水で洗浄し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（０〜３％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ５）を得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ２．６８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７８（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ）
【０１３１】
方法Ｅ
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒド（説明３に記載のように調製されてもよい）（１０．４１ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）および塩酸（５滴）中溶液を、ヒドラジン水和物（２．４３ｍｌ，５０．２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、粘性油状物を得、これをエタノール（３０ｍｌ）中に再溶解し、合計２７時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を蒸発させ、水および酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウムを用いて塩基性とし、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（２〜４％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ５）を得た；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３２】
方法Ｆ
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒド（説明３に記載のように調製されてもよい）（１．７３ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液をヒドラジン水和物（０．３７ｍｌ，７．６４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間、次いで、さらに２日間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、水中に溶解した。重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを８に調節し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（２〜４％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｄ５）を得た；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３３】
方法Ｇ
５−クロロ−１−（フェニルメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒド（説明３に記載のように調製されてもよい）（５００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（３滴）中溶液へ、ヒドラジン水和物（１０６μｌ，２．２ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。得られた混合物をアルゴン下で一晩還流した。翌日、混合物を蒸発させ、乾燥し、４０ｍｌの水中に溶解し、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に調節し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標記生成物（Ｄ５）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２２８  ［Ｍ＋Ｈ］+および７−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］アゼピンを（８５：１５）混合物として得た。
【０１３４】
説明６
２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン塩酸塩（Ｄ６）
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明５に記載のように調製されてもよい）（５．５２ｇ，２４．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下でエタノール（７０ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの塩酸（１２．２ｍｌ，２４．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、５０％湿式の１０％炭素上パラジウム触媒（１ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ６）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３５】
説明７
２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｄ７）
方法Ａ
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明５に記載のように調製されてもよい）（３９０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）中に溶解し、パラジウム（１００ｍｇ，木炭ペースト上１０％）で処理し、反応混合物を水素（大気圧）下、室温で１８時間攪拌した。混合物をセライトから濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、標記化合物（Ｄ７）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １３８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３６】
方法Ｂ
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明５に記載のように調製されてもよい）（２．８ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解し、炭素上パラジウム（１０％ペースト）（７１８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）で処理し、大気圧下および室温で４２時間水素化した。混合物をセライトから濾過し、減圧下で蒸発させ、生成物を得た（Ｄ７）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １３８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３７】
方法Ｃ
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明９に記載のように調製されてもよい）（１．４ｇ，５．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。１時間後、混合物を減じ、メタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジにアプライし、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で洗浄した。次いで、アンモニア含有フラクションを合わせ、量を減じ、得られた残りを、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンの１：９９〜２０：８０混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（Ｄ７）；（ＭＳ  （ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］+ａｔ  ｍ／ｚ  １３８．１２。
【０１３８】
説明８
４−ホルミル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８）
−７８℃で、テトラヒドロフラン中の４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（例えば、Ｍａｇｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）（２．０ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミド（４．７ｍｌ，９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中２Ｍの溶液で処理した。２０分後、ニートのギ酸エチル（０．７ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温めておいた。２時間後、反応をクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し、真空で減じ、標記化合物（Ｄ８）を得、さらに精製することなく、これを用いてもよい。
【０１３９】
説明９
４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）
方法Ａ
２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン塩酸塩（説明６に記載のように調製されてもよい）（４．１ｇ，２３．５８ｍｍｏｌ）を１：１のテトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（６．６ｍｌ，４７．１６ｍｌ）を加え、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（５．１４ｇ，２３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、２時間室温に温めておき、次いで、蒸発させた。残りをジエチルエーテル中に溶解し、水（×３）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残りを、２〜４％のメタノール／ジクロロメタン中の２Ｍアンモニアで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １８２  ［Ｍ−tＢｕ］+
【０１４０】
方法Ｂ
２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明７に記載のように調製されてもよい）（２５０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．８２ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）二炭酸塩（３９７ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をアルゴン下、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（２〜５％）の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １８２  ［Ｍ−tＢｕ］+
【０１４１】
方法Ｃ
２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明７に記載のように調製されてもよい）（８００ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン（８１５μｌ，５．８４ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）二炭酸塩（１．２７ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン下、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残りを、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜１０％）の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２３８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４２】
方法Ｄ
エタノール（２０ｍｌ）中の４−ホルミル−５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明８に記載のように調製されてもよい）（粗物質，約９．４ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（１．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間加熱還流し、その後、室温に冷却し、真空で減じた。次いで、粗生成物を、シリカゲル上で、酢酸エチルで溶離して精製し、標記化合物を得た（Ｄ９）；（ＭＳ  （ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］+  ｍ／ｚ  ２３８．１８
【０１４３】
説明１０
２−（４−シアノフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０）
４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明９に記載のように調製されてもよい）（１．８０ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（２．２３ｇ，１５．１６ｍｍｏｌ；例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、酢酸銅（ＩＩ）（４．１５ｇ，２２．７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２１ｍｌ，１５．１６ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブ（５．３３ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）中で大気中、室温で４０時間攪拌した。混合物を珪藻土のパッドから濾過し、濾液を蒸発させた。残りを酢酸エチル中に溶解し、溶液を５％の重炭酸ナトリウム溶液（×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残りを、ｎ−ペンタン中１０〜４０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ１０）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４４】
説明１１
４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（Ｄ１１）
２−（４−シアノフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１０に記載のように調製されてもよい）（１５０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｍの塩化水素を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。メタノールを加え、混合物を、１０ｇのＳＣＸカラム上で、初め、メタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離することにより精製した。塩基性フラクションの蒸発により、標記化合物（Ｄ１１）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２３９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４５】
説明１２
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
方法Ａ
４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明９に記載のように調製されてもよい）（９６４ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（１．６４ｇ，８．１２ｍｍｏｌ；例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、酢酸銅（ＩＩ）（２．２２ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６４６ｍｌ，８．１２ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブ（２．８５ｇ）を、大気中、室温で６４時間、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中で攪拌した。混合物を珪藻土のパッドから濾過し、濾液を蒸発させた。残りを酢酸エチル中に溶解し、溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残りを、ｎ−ペンタン中の１０〜３０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ１２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９２，３９４  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４６】
方法Ｂ
４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明９に記載のように調製されてもよい）（２５４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（４３１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ；例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、酢酸銅（５８３ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１７ｍｌ，２．１４ｍｍｏｌ）および４オングストロームモレキュラーシーブ（０．７５ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で合わせて、得られた混合物を大気中、室温で１８時間攪拌した。混合物を４０℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却しておき、１８時間攪拌した。混合物をセライトから濾過し、溶媒を蒸発させた。残りを酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル相を分け、硫酸マグネシウム下で乾燥し、蒸発させた。生成物を、酢酸エチル／ペンタン（１：９〜１：４）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（Ｄ１２）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９２  および３９４  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４７】
方法Ｃ
４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明９に記載のように調製されてもよい）（９００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（１．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ；例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、酢酸銅（２．０６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å，３．５ｇ）およびピリジン（６１４μｌ，７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、大気にさらしたまま、室温で６０時間攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドから濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させた。残りを酢酸エチル中で処理し、５％水性炭酸水素ナトリウム（×２）およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。得られた残りを、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで、さらに、ヘキサン（１０〜２０％）中の酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーより精製し、標記化合物を得た（Ｄ１２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３６  および３３８  ［Ｍ−tＢｕ］+
【０１４８】
説明１３
１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｄ１３）
方法Ａ
０℃で、２−ピロリジノン（７９７μｌ，１０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液へ、水素化ナトリウム（油中６０重量％，４１６ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌しておき、その後、５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．００ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温に１８時間温めておき、次いで、５０℃で１時間、次いで、８０℃でさらに１．５時間で加熱した。メタノールおよび水を加え、混合物をジクロロメタン中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。生成物を、酢酸エチルおよびペンタン（０〜５０％）の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ１３）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２４１  ＆  ２４３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４９】
方法Ｂ
０℃で、ピロリジノン（０．７９７ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液へ、水素化ナトリウム（油中６０重量％，４１６ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌しておいた。５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．００ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を一晩室温に温めておいた。次いで、混合物を５０℃で１時間および８０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をメタノールおよび水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗混合物を、酢酸エチルおよびペンタン（０〜５０％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（Ｄ１３）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２４１  ＆  ２４３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５０】
説明１４
２−（４−ブロモフェニル）−６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｄ１４）
方法Ａ
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明５に記載のように調製されてもよい）（５００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（８８５ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ；例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、酢酸銅（１．１９ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３６ｍｌ，４．４０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（１．５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物を、大気に曝されているフラスコ中、室温で４８時間、次いで、さらに４日間、攪拌しておいた。反応混合物をセライトのパッドから濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、メタノール中に再溶解し、１０ｇのＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。粗混合物を、アセトニトリルおよび水（５〜１００％）の混合物で溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（Ｄ１４）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８２  および３８４  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５１】
方法Ｂ
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明５に記載のように調製されてもよい）（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、４  ブロモ−フェニルボロン酸（８８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ；例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、酢酸銅（ＩＩ）（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）を大気中、室温で７２時間攪拌した。次いで、得られた粗生成物を、１ｇの予め平衡化したイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）にロードし、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性フラクションを蒸発させ、得られた粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をギ酸塩として得た。この生成物を１ｇの予め平衡化したイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）にロードし、メタノールおよび２Ｍのアンモニアメタノールで溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、標記生成物（Ｄ１４）を得た；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８２／３８４  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５２】
説明１５
２−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｄ１５）
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明５に記載のように調製されてもよい）（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、（６−ブロモ−３−ピリジニル）ボロン酸（３５５ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４７８ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１４２ｍｌ，１．７６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（６００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を、大気に曝されているフラスコ中、室温で２４０時間攪拌しておいた。反応混合物をセライトのパッドから濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、メタノール中に再溶解し、１０ｇのＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（０〜１０％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。アセトニトリルおよび水（５〜１００％および３〜６０％）の混合物で溶離する逆相クロマトグラフィーを用いて、不純な生成物を再度精製し、生成物を得た（Ｄ１５）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８３  および３８５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５３】
説明１６
１−｛５−［６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］−２−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（Ｄ１６）
方法Ａ
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明５に記載のように調製されてもよい）（４０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン（説明１３に記載のように調製されてもよい）（４８．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（６μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（１３７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（３ｍｌ）中に懸濁し、アルゴン下、１４０℃で１８時間加熱した。粗混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ，５ｇ）にアプライし、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールの混合物で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーでさらに精製し、標記化合物を得た（Ｄ１６）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５４】
方法Ｂ
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明５に記載のように調製されてもよい）（４０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン（説明１３に記載のように調製されてもよい）（４８．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン（６．００μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１３７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中混合物を一晩加熱還流し、次いで、週末にわたって冷却しておいた。混合物をメタノールで希釈し、５ｇのＳＣＸカートリッジに通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（Ｄ１６）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５５】
方法Ｃ
２−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明１５に記載のように調製されてもよい）（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（１５μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４μｌ，０．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中混合物を２４時間加熱還流した。さらに同量の２−ピロリジノン、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンを加え、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空蒸発させた後、残りを、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜１０％）の混合物で溶離する、ＳＣＸカートリッジで、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。カラムを繰り返しメタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜７．５％）の混合物で溶離して、標記化合物を得た（Ｄ１６）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５６】
説明１７
２−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１７）
４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明９に記載のように調製されてもよい）（２０７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、（６−ブロモ−３−ピリジニル）ボロン酸（２０４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４７２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４０μｌ，１．７４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å，７５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を、大気にさらしたままで、８日間攪拌した。次いで、粗混合物をセライトのパッドから濾過し、ジクロロメタンおよびアンモニアで洗浄した。真空で蒸発後、残りをＳＣＸカートリッジで、初め、メタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離することにより精製した。生成物を含有するメタノールフラクションを合わせ、真空蒸発させた。次いで、残りを、酢酸エチル中のヘキサンの混合物（１０：１〜１：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ１７）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９３  および３９５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５７】
説明１８
２−［６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１８）
２−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１７に記載のように調製されてもよい）（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．００６ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）および２−ピロリジノン（０．０２８ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を共に混合し、アルゴン下で１０分間にわたって加熱還流し、この温度で１２．５時間保持した。さらに１．５時間後、さらなるＣｕＩ（０．３当量）、Ｋ2ＣＯ3（３．６当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．３当量）および２−ピロリジノン（２当量）を加え、混合物をさらに２．７５時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却しておき、室温で７７時間静置しておいた。次いで、混合物を真空下で量を減じ、ヘキサン：酢酸エチル１０：１→７：１→５：１→３：１→１：１で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ１８）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５８】
説明１９
１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｄ１９）
方法Ａ
１−｛５−［６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］−２−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（説明１６に記載のように調製されてもよい）（３８．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）中に溶解した。パラジウム（５．０ｍｇ，１０％木炭ペースト上）を加え、反応混合物を水素（大気圧）下、室温で１２時間攪拌した。混合物をセライトから濾過し、濾液を真空濃縮した。生成物を、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ１９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５９】
方法Ｂ
１−｛５−［６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］−２−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（説明１６に記載のように調製されてもよい）（３８．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液へ、炭素上パラジウム（１０％の１：１ペースト）（５．００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濾過し、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（Ｄ１９）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６０】
方法Ｃ
水素雰囲気下、１−｛５−［６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］−２−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（説明１６に記載のように調製されてもよい）（１４５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および木炭上パラジウム（１５ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドから濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させ、得られた残りを、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離する、ＳＣＸカートリッジ、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ１９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６１】
方法Ｄ
２−［６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１８に記載のように調製されてもよい）（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、室温で１時間５０分間攪拌した。次いで、混合物をメタノール（約５ｍｌ）で希釈し、メタノール、次いで、メタノール／アンモニア（２Ｍ）で溶離するＳＣＸにより精製した。適切なフラクションを合わせ、次いで、量を減じ、標記化合物を得た（Ｄ１９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６２】
説明２０
１−｛４−［６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン（Ｄ２０）
方法Ａ
６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明５に記載のように調製されてもよい）（４０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノン（４８．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（６μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ3ＰＯ4（１３７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（３ｍｌ）中に懸濁し、アルゴン下、１４０℃で１８時間加熱した。粗混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ，１０ｇ）にアプライし、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールの混合物で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜３％）の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｄ２０）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６３】
方法Ｂ
１−｛４−［６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン（Ｄ２０）は、説明１６に記載のものと類似する方法を用いて、１−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノンの代わりに１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−２−ピロリジノンを用いて、６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（４０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）（説明５に記載のように調製されてもよい）から調製されてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６４】
方法Ｃ
２−（４−ブロモフェニル）−６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明１４に記載のように調製されてもよい）（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ピロリジノン（５６．０μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１２．０μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（６ｍｌ）中混合物を一晩加熱還流した。さらなる部分のピロリジノン（５６．０μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１２．０μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、還流を２４時間続けた。室温に冷却した後、混合物を１０ｇのＳＣＸカートリッジに通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。精製は、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（０〜４％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより行い、生成物を得た（Ｄ２０）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６５】
説明２１
２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）
方法Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１２に記載のように調製されてもよい）（２２２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（９６ｍｇ，０．０９ｍｌ，１．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（４９ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（７ｍｌ）中に懸濁し、アルゴン下で１８時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機相を水（×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をヘキサン中でトリチュレートし、濾過し、次いで、ジクロロメタン中メタノールの混合物（０〜３％）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｄ２１）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４１  ［Ｍ−tＢｕ］+
【０１６６】
方法Ｂ
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１２に記載のように調製されてもよい）（１７９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２２７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０１５ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−ピロリジノン（０．０７０ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍｌ）中混合物を約１５分間にわたって加熱還流し、次いで、この温度で一晩放置した。さらに１．５時間後（試薬を加える前に反応物は冷却されている）、さらなるＫ2ＣＯ3（３．６当量）、ＣｕＩ（０．３当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．３当量）および２−ピロリジノン（２当量）を加え、得られた混合物を還流下、アルゴン下でさらに３．５時間、次いで、さらに２．５時間攪拌した。さらなるジオキサン（５ｍｌ）を加えて、その残りを置換し、混合物を還流下、アルゴン下でさらに１時間放置した。さらなるＫ2ＣＯ3（３．６当量）、ＣｕＩ（０．３当量）、２−ピロリジノン（２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．３当量）を加え、混合物を還流下、アルゴン下で一晩攪拌しておいた。１６．５時間後、さらなるジオキサン（４ｍｌ）を加え、混合物を室温に冷却しておいた。次いで、溶媒を除去し、残りをジクロロメタン（約２５ｍｌ）で処理し、混合物をセライトから濾過し、さらなるジクロロメタンで洗浄した。次いで、濾液の量を減じ、残りを、ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール５０：１→２５：１で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。次いで、部分的に精製された残りを、１０：１のヘキサン：酢酸エチルでトリチュレートし、標記化合物を得た（Ｄ２１）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６７】
説明２２
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（Ｄ２２）
方法Ａ
１−｛４−［６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン（説明２０に記載のように調製されてもよい）（２３．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）中に溶解した。パラジウム（５．０ｍｇ，１０％木炭ペースト上）を加え、水素（大気圧）下、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をセライトから濾過し、濾液を真空濃縮した。生成物を、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜１０％）の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ２２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６８】
方法Ｂ
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（Ｄ２２）は、説明１９に記載のものと類似する方法を用いて、１−｛４−［６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン（説明２０に記載のように調製されてもよい）（２３．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）から調製されてもよい；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６９】
方法Ｃ
１−｛４−［６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン（説明２０に記載のように調製されてもよい）（１８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液／懸濁液を水素雰囲気下、室温で７２時間攪拌した。次いで、混合物をセライトから濾過し、蒸発させ、粗生成物を得、これを、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（０〜１０％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（Ｄ２２）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７０】
方法Ｄ
２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明２１に記載のように調製されてもよい）（１８９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液へ、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、メタノールで希釈した。反応物を、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ２２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７１】
方法Ｅ
２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１２に記載のように調製されてもよい）（１３２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液をＴＦＡ（２．５ｍｌ）で処理し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、混合物をメタノール（約５ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジに通過させ、メタノール、次いで、ＭｅＯＨ／ＮＨ3（２Ｍ）で溶離して、標記化合物を得た（Ｄ２２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７２】
説明２３
４−［６−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］安息香酸（Ｄ２３）
エタノール（７．５ｍｌ）中の２−（４−シアノフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１０に記載のように調製されてもよい）（７５０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）へ、１０％の水酸化ナトリウム溶液（７．５ｍｌ）を加え、反応物をアルゴン下で５時間加熱還流した。１０％の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、還流下、アルゴン下で一晩攪拌を続けた。反応物を室温に冷却し、溶媒を部分的に真空で減じた。得られた粗生成物を水中に溶解し、５Ｎの塩酸で酸性化した。酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチル（×３）中に抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ２３）。ＭＳ  （ＥＳ−）ｍ／ｅ  ３５６  ［Ｍ−Ｈ］-
【０１７３】
説明２４
２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２４）
４−［６−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］安息香酸（説明２３に記載のように調製されてもよい）（１８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中懸濁液へ、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（１６８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。メチルアミン（６４ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下、室温で４時間攪拌を続けた。得られた粗混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ２４）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３７１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７４】
説明２５
Ｎ−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（Ｄ２５）
２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１８４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ；説明２４に記載のように調製されてもよい）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ２５）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２７１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７５】
説明２６
２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）（説明１２に記載のように調製されてもよい）、１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３５．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中混合物をアルゴン下で３時間加熱還流し、次いで、マイクロ波中、１５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトから濾過し、２×２０ｍＬの水で洗浄した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ペンタン（５０〜１００％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（Ｄ２６）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７６】
方法Ｂ
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１２に記載のように調製されてもよい）（１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、２−オキサゾリジノン（７１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１３μｌ，０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を一晩加熱還流した。さらに同量の２−オキサゾリジノン、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンを加え、混合物を６時間加熱した。反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、さらに同量の２−オキサゾリジノン、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンを加え、混合物をマイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。さらに同量の２−オキサゾリジノン、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンを加え、混合物をマイクロ波中、１００℃でさらに２時間加熱した。粗混合物をセライトパッドから濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させ、残りを酢酸エチル中で処理し、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の真空蒸発後、残りを、ヘキサン中酢酸エチルの５０％の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ２６）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４３  ［Ｍ−tＢｕ］+
【０１７７】
説明２７
３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ２７）
方法Ａ
２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４０．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）（説明２６に記載のように調製されてもよい）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ２７）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７８】
方法Ｂ
２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明２６に記載のように調製されてもよい）（１０４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中溶液へ、ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ塩酸を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ２７）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７９】
説明２８
２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２８）
方法Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）（説明１２に記載のように調製されてもよい）、１−メチル−２−イミダゾリジノン（１１５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３５．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中混合物をアルゴン下で３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却しておき、酢酸エチルで希釈し、セライトから濾過し、２×２０ｍＬの水で洗浄した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ペンタン（５０〜１００％）の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（Ｄ２８）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８０】
方法Ｂ
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１２に記載のように調製されてもよい）（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−イミダゾリジノン（２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁し、アルゴン下で１８時間加熱還流した。さらに２当量の１−メチル−２−イミダゾリジノン、０．０５当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、０．１５当量の（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）および１．５当量の炭酸セシウムをジオキサン（２ｍｌ）中に加え、反応物をアルゴン下、還流下でさらに４時間放置した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機相を水（×２）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチル（０−３０％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ２８）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４１２  ［Ｍ−tＢｕ］+。
【０１８１】
説明２９
１−メチル−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（Ｄ２９）
方法Ａ
２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）（説明２８に記載のように調製されてもよい）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ２９）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３１２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８２】
方法Ｂ
２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明２８に記載のように調製されてもよい）（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中溶液へ、ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ塩酸を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で５時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ２９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３１２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８３】
説明３０
（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（Ｄ３０）
アセトニトリル（１．７ｍｌ，３２．９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（２．５ｍｌ，３７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中５０％水溶液の混合物を４．５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、白色結晶性固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空オーブン中で乾燥し、生成物を得た（Ｄ３０）；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ  １．６２（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
【０１８４】
説明３１
６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｄ３１）
方法Ａ
２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明７に記載のように調製されてもよい）（１００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液へ、シクロブタノン（５５μｌ，０．７３ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（１滴）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１８６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、それをメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ３１）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １９２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８５】
方法Ｂ
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明７に記載のように調製されてもよい）（０．１３，０．９５ｍｍｏｌ）をシクロブタノン（０．０８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸で処理した。次いで、１０分後、反応物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌した。次いで、反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジにアプライし、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で洗浄した。次いで、アンモニア含有フラクションを合わせ、量を減じた。得られた粗生成物（Ｄ３１）はさらに精製することなく用いられてもよい；（ＭＳ  （ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］+ａｔ  ｍ／ｚ  １９２．１６
【０１８６】
説明３２
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３２）
４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明９に記載のように調製されてもよい）（７５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１２８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１１６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å，０．２ｇ）およびピリジン（５２μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液を、大気にさらしたままで、室温で６０時間を攪拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドから濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させた。残りを酢酸エチル中で処理し、水および５％の水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。得られた残りをＭＤＡＰにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ３２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８７】
説明３３
２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３３）
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１２に記載のように調製されてもよい）（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７６μｌ，０．７６ｍｍｏｌ）、［２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−２−ビフェニリル］ジメチルアミン（２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍｌ）中溶液を、マイクロ波（通常の吸収）中、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１８８】
説明３４
２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３４）
４−［６−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］安息香酸（説明２３に記載のように調製されてもよい）（１８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中懸濁液へ、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（１６８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。トルエン（５ｍｌ）、次いで、（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（説明３０に記載のように調製されてもよい）（１１６ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下、還流下で一晩加熱した。さらに２当量の１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールを加え、攪拌をさらに４０分間続けた。さらに３当量の（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミドを加え、攪拌をさらに３時間続けた。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させた。得られた粗混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、ジクロロメタン（×２）中に抽出した。合わせた有機フラクションを水（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ３４）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４０  ［Ｍ−tＢｕ］+
【０１８９】
説明３５
２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｄ３５）
２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明３４に記載のように調製されてもよい）（１５９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液へ、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、メタノールで希釈した。反応物を、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ３５）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９６  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９０】
説明３６
２−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３６）
４−［６−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］安息香酸（説明２３に記載のように調製されてもよい）（１８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中懸濁液へ、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（１６８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。アンモニア（０．８８Ｍ，３５ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下、室温で４時間攪拌を続けた。得られた粗混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ３６）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３０１  ［Ｍ−tＢｕ］+。
【０１９１】
説明３７
４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（Ｄ３７）
２−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明３６に記載のように調製されてもよい）（１６７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍｌ）中溶液へ、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２時間攪拌し、次いで、メタノールで希釈した。反応物を、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ３７）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２５７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９２】
説明３８
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｄ３８）
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明３２に記載のように調製されてもよい）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中溶液へ、ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ塩酸を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ３８）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９３】
説明３９
２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３９）
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（例えば、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから市販されている）（１２７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）へ、酢酸銅（ＩＩ）（１０７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１９０ｍｇ）を加え、反応物を大気中、室温で１０分間攪拌した。４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明９に記載のように調製されてもよい）（７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を大気中、室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドから濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させた。酢酸エチルおよび水を加え、生成物を酢酸エチル（×３）中に抽出し、水（×１）、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（×１）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させた。得られた粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜５０％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連のあるフラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。得られた粗生成物を質量特異的自動調製によりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｄ３９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９４】
説明４０
Ｎ−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（Ｄ４０）
２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明３９に記載のように調製されてもよい）（１６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中溶液へ、ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ塩酸を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ４０）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３０７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９５】
説明４１
２−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４１）
４−［６−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］安息香酸（説明２３に記載のように調製されてもよい）（１８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中懸濁液へ、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（１６８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。ジメチルアミン（９３ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をアルゴン下、室温で４時間続けた。得られた粗混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ４１）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９６】
説明４２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（Ｄ４２）
２−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明４１に記載のように調製されてもよい）（１９４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍｌ）中溶液へ、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２時間攪拌し、次いで、メタノールで希釈した。反応物を、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。得られた粗生成物を、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜３％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｄ４２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２８５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９７】
説明４３
２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン  （Ｄ４３）
２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明３３に記載のように調製されてもよい）（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中溶液へ、ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ塩酸を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ４３）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９８】
説明４４
２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４４）
２−（４−ブロモフェニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１２に記載のように調製されてもよい）（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（７３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、［２’−（ｄｉシクロヘキシルホスファニル）−２−ビフェニリル］ジメチルアミン（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中混合物をマイクロ波（通常の吸収）中、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜４０％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｄ４４）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１９９】
説明４５
２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｄ４５）
２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明４４に記載のように調製されてもよい）（７９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中溶液へ、ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｍ塩酸を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｄ４５）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２８３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２００】
説明４６
２−フェニル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｄ４６）
２−（４−ブロモフェニル）−６−（フェニルメチル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明１４に記載のように調製されてもよい）（４９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液および触媒パラジウム（１０％のＰｄ／Ｃペースト）（１０ｍｇ）を水素雰囲気下で一晩攪拌した。翌日、得られた混合物をセライトから濾過し、標記化合物（Ｄ４６）を得、さらに精製することなく、これを用いてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２１４  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０１】
説明４７
３−オキソ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−３，３ａ，４，５，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４７）
４−ヒドラジノ−１−（フェニルメチル）ピペリジン二塩酸塩（例えば、Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｌｉｂｒａｒｙから市販されている）（２．６８ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍｌ）の混合物を、１−（１，１−ジメチルエチル）４−エチル５−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジカルボン酸塩（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９２），２２（９），１２４９−５８に記載のように調製されてもよい）（２．５０ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）に加え、次いで、トリエチルアミン（７．３３ｍＬ，５２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をアルゴン下、約１０分間にわたって還流下で温めた。次いで、得られた透明な黄色溶液をこの温度で６５時間保持した。次いで、混合物を約２時間にわたって室温に冷却しておき、混合物の量を真空下で減じ、クリーム色固体の残りを得た。ジクロロメタン：メタノール５０：１→２５：１→１０：１で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製により生成物を得、これを水およびジクロロメタン（各１００ｍｌ）間で分け、相を分け、有機相をさらなる水（１００ｍｌ）、次いで、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、量を減じ、標記化合物を得た（Ｄ４７）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４２７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０２】
説明４８
２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，３ａ，４，５，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４８）
３−オキソ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−３，３ａ，４，５，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明４７に記載のように調製されてもよい）（２７８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）、次いで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（３７３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を５分間にわたって加熱還流し、次いで、アルゴン下、この温度で２２．５時間保持した。次いで、混合物を３．５時間にわたって冷却しておき、次いで、量を真空下で減じた。ヘキサン：酢酸エチル１０：１→７：１→５：１→３：１→１：１で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（Ｄ４８）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ５５９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０３】
説明４９
２−（４−ピペリジニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ４９）
２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，３ａ，４，５，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明４８に記載のように調製されてもよい）（３５５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（９ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中混合物をトリエチルアミン（０．４４３ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％ｗ／ｗ，７０ｍｇ）で処理し、得られた混合物をＨ2雰囲気下で１８．５時間攪拌した。次いで、混合物を珪藻土から濾過し、真空下で量を減じた。質量特異的自動調製による精製により、標記化合物（Ｄ４９）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０４】
説明５０
２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５０）
２−（４−ピペリジニル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明４９に記載のように調製されてもよい）（６５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルピリジン（５２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）を混合し、アルゴン下で加熱還流し、この温度で１４時間保持した。さらに１．５時間後、さらなる５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．５当量）、酢酸パラジウム（０．１当量）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（０．２当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）を加え、混合物を還流下、アルゴン下でさらに７時間攪拌した。次いで、混合物を４５分間にわたって冷却しておき、次いで、メタノールで希釈し、メタノール、次いで、２Ｍのメタノール／ＮＨ3で溶離するＳＣＸにより精製した。ジクロロメタン：メタノール５０：１→２５：１→１０：１で溶離するＳＰＥ（Ｓｉ）によりさらに精製した。質量特異的自動調製によるさらなる精製により、標記化合物（Ｄ５０）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例】
【０２０５】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド（Ｅ１）
【０２０６】
【化１５】
2009500366.tif 000017
【０２０７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（２４．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）（説明４２に記載のように調製されてもよい）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、２−メチルプロパナール（１６．０μｌ，０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理し、室温で攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約５０時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５７  ［Ｍ＋ＮＨ3］+。
【０２０８】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド（Ｅ２）
【０２０９】
【化１６】
2009500366.tif 000018
【０２１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド（Ｅ２）は、実施例１に記載のものと類似する方法を用いて、アセトンの代わりに２−メチルプロパナールを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明４２に記載のように調製されてもよい）（２４．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）から調製されてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１１】
実施例３
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（Ｅ３）
【０２１２】
【化１７】
2009500366.tif 000019
【０２１３】
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（Ｅ３）は、実施例１に記載のものと類似する方法を用いて、シクロブタノンの代わりに２−メチルプロパナールを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明４２に記載のように調製されてもよい）（２４．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）から調製されてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１４】
実施例４
４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（Ｅ４）
【０２１５】
【化１８】
2009500366.tif 000020
【０２１６】
４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（Ｅ４）は、実施例１に記載のものと類似する方法を用いて、シクロペンタノンの代わりに２−メチルプロパナールを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明４２に記載のように調製されてもよい）（２４．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）から調製されてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１７】
実施例５
Ｎ−メチル−４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド（Ｅ５）
【０２１８】
【化１９】
2009500366.tif 000021
【０２１９】
Ｎ−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明２５に記載のように調製されてもよい）（３０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を、２−メチルプロパナール（２０．０μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理し、室温で攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ５）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２７  ［Ｍ＋ＮＨ3］+
【０２２０】
実施例６
Ｎ−メチル−４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド（Ｅ６）
【０２２１】
【化２０】
2009500366.tif 000022
【０２２２】
Ｎ−メチル−４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド（Ｅ６）は、実施例５に記載のものと類似する方法を用いて、アセトンの代わりに２−メチルプロパナールを用いて、Ｎ−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明２５に記載のように調製されてもよい）（３０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から調製されてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３１３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２３】
実施例７
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ７）
【０２２４】
【化２１】
2009500366.tif 000023
【０２２５】
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ７）は、実施例５に記載のものと類似する方法を用いて、シクロブタノンの代わりに２−メチルプロパナールを用いて、Ｎ−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明２５に記載のように調製されてもよい）（３０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から調製されてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２６】
実施例８
４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ８）
【０２２７】
【化２２】
2009500366.tif 000024
【０２２８】
４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ８）は、実施例５に記載のものと類似する方法を用いて、シクロペンタノンの代わりに２−メチルプロパナールを用いて、Ｎ−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明２５に記載のように調製されてもよい）（３０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から調製されてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２９】
実施例９
３−｛４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ９）
【０２３０】
【化２３】
2009500366.tif 000025
【０２３１】
３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２５．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）（説明２７に記載のように調製されてもよい）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液をアセトン（２５．０μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理し、室温で攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７２．０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間、次いで、一晩攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ９）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３２】
実施例１０
１−メチル−３−｛４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−イミダゾリジノン（Ｅ１０）
【０２３３】
【化２４】
2009500366.tif 000026
【０２３４】
１−メチル−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（説明２９に記載のように調製されてもよい）（４４．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液をアセトン（４１μｌ，０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理し、室温で攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６０．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌し、次いで、さらなる部分のアセトンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えて、一晩攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１０）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５４  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３５】
実施例１１
１−メチル−３−｛４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−イミダゾリジノン（Ｅ１１）
【０２３６】
【化２５】
2009500366.tif 000027
【０２３７】
１−メチル−３−｛４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−イミダゾリジノン（Ｅ１１）は、実施例１０に記載のものと類似する方法を用いて、２−メチルプロパナールの代わりにアセトンを用いて、１−メチル−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（説明２９に記載のように調製されてもよい）（４４．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から調製されてもよい。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２３８】
実施例１２
１−［５−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｅ１２）
【０２３９】
【化２６】
2009500366.tif 000028
【０２４０】
方法Ａ
１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（説明１９に記載のように調製されてもよい）（１２．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸（２滴）中溶液へ、シクロブタノン（５．０μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌しておいた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ，５ｇ）にアプライし、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールの混合物で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜３％）の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｅ１２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４１】
方法Ｂ
１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（説明１９に記載のように調製されてもよい）（１２．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸（２滴）中溶液へ、シクロブタノン（５．００μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌しておき、メタノールで希釈し、５ｇのＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタン（０〜３％）生成物の混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ１２）を得た；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４２】
方法Ｃ
１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（説明１９に記載のように調製されてもよい）（１１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液へ、シクロブタノン（６μｌ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、酢酸（２滴）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、それをメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ１２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４３】
実施例１３
１−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（Ｅ１３）
【０２４４】
【化２７】
2009500366.tif 000029
【０２４５】
方法Ａ
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（説明２２に記載のように調製されてもよい）（１０．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸（２滴）中溶液へ、シクロブタノン（４．０μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌しておいた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ，５ｇ）にアプライし、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールの混合物で洗浄した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによりさらに精製し、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜３％）の混合物で溶離し、標記化合物を得た（Ｅ１３）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４６】
方法Ｂ
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（説明２２に記載のように調製されてもよい）（３２．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸（２滴）中溶液へ、シクロブタノン（１２．０μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、約１０分後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌しておき、その後、さらなる部分のシクロブタノン（１２．０μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応をメタノールでクエンチし、２ｇのＳＣＸカートリッジを通過させ、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、蒸発させ、生成物を得た（Ｅ１３）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２４７】
方法Ｃ
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（説明２２に記載のように調製されてもよい）（６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中混合物を、シクロブタノン（０．０３３ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた混合物をアルゴン下で１４．２５時間攪拌した。次いで、混合物をメタノール（５ｍｌ）で希釈し、メタノール、次いで、アンモニア／メタノール（２Ｍ）で溶離するＳＣＸにより精製した。適切なフラクションを合わせ、量を減じ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、生成物を得た（Ｅ１３）。
【０２４８】
実施例１４
１−｛４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ１４）
【０２４９】
【化２８】
2009500366.tif 000030
【０２５０】
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（説明２２に記載のように調製されてもよい）（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液へ、アセトン（１７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２２時間続けた。さらに２当量のアセトン（１７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分後、さらに２当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を３時間続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をエーテルでトリチュレートし、濾過し、次いで、酢酸エチルでトリチュレートし、標記化合物を得た（Ｅ１４）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５１】
実施例１５
６−（１−メチルエチル）−２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ１５）
【０２５２】
【化２９】
2009500366.tif 000031
【０２５３】
２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明３５に記載のように調製されてもよい）（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液へ、アセトン（２４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜１％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。得られた粗生成物を、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜１％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｅ１５）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５４】
実施例１６
４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド（Ｅ１６）
【０２５５】
【化３０】
2009500366.tif 000032
【０２５６】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明３７に記載のように調製されてもよい）（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液へ、２−メチルプロパナール（１７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ１６）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３１３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５７】
実施例１７
４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド（Ｅ１７）
【０２５８】
【化３１】
2009500366.tif 000033
【０２５９】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明３７に記載のように調製されてもよい）（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液へ、アセトン（１４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。さらに６当量のアセトンを加え、週末にわたって攪拌を続けた。メタノールを加え、粗混合物を、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をエーテルでトリチュレートし、濾過し、標記化合物を得た（Ｅ１７）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６０】
実施例１８
１−［４−（６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（Ｅ１８）
【０２６１】
【化３２】
2009500366.tif 000034
【０２６２】
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（説明２２に記載のように調製されてもよい）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液へ、炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（５３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。さらに３当量のエタノール（２ｍｌ）中炭酸カリウムを加え、週末にわたって攪拌を続けた。反応物を熱から取り出し、エタノール（約２０ｍｌ）を加えた。反応物を、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。得られた粗生成物を、ジクロロメタン中メタノール（１００：１〜１０：１）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｅ１８）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６３】
実施例１９
１−｛４−［６−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ１９）
【０２６４】
【化３３】
2009500366.tif 000035
【０２６５】
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（説明２２に記載のように調製されてもよい）（５５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液へ、シクロプロピルアセトアルデヒド（２６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを集め、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートし、標記化合物を得た（Ｅ１９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６６】
実施例２０
１−｛４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ２０）
【０２６７】
【化３４】
2009500366.tif 000036
【０２６８】
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（説明２２に記載のように調製されてもよい）（５５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液へ、２−メチルプロパナール（２７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートし、標記化合物を得た（Ｅ２０）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６９】
実施例２１
２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−６−（２−メチルプロピル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ２１）
【０２７０】
【化３５】
2009500366.tif 000037
【０２７１】
２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明３５に記載のように調製されてもよい）（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液へ、２−メチルプロパナール（３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を、メタノール中ジクロロメタン中２Ｍアンモニア（０〜１％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｅ２１）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７２】
実施例２２
１−［４−（６−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（Ｅ２２）
【０２７３】
【化３６】
2009500366.tif 000038
【０２７４】
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（説明２２に記載のように調製されてもよい）（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）（３ｍｌ）のジクロロメタン中溶液へ、シクロヘキサノン（２９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２２時間続けた。さらに２当量のシクロヘキサノン（２９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分後、さらに２当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を３時間続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ２２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７５】
実施例２３
４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（Ｅ２３）
【０２７６】
【化３７】
2009500366.tif 000039
【０２７７】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明３７に記載のように調製されてもよい）（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液へ、シクロペンタノン（２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。さらに６当量のシクロペンタノンを加え、週末にわたって攪拌を続けた。メタノールを加え、粗混合物を、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ２３）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７８】
実施例２４
１−［４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（Ｅ２４）
【０２７９】
【化３８】
2009500366.tif 000040
【０２８０】
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（説明２２に記載のように調製されてもよい）（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液へ、シクロペンタノン（２６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１．５時間続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をエーテルでトリチュレートし、標記化合物を得た（Ｅ２４）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８１】
実施例２５
６−シクロブチル−２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ２５）
【０２８２】
【化３９】
2009500366.tif 000041
【０２８３】
２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明３５に記載のように調製）（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液へ、シクロブタノン（３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ２５）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８４】
実施例２６
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド
（Ｅ２６）
【０２８５】
【化４０】
2009500366.tif 000042
【０２８６】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（説明３７に記載のように調製されてもよい）（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液へ、シクロブタノン（１７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。メタノールを加え、粗混合物を、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ２６）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３１１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２８７】
実施例２７
６−シクロペンチル−２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ２７）
【０２８８】
【化４１】
2009500366.tif 000043
【０２８９】
２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明３５に記載のように調製されてもよい）（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液へ、シクロペンタノン（３５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。得られた粗混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ２７）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２９０】
実施例２８
６−シクロブチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ２８）
【０２９１】
【化４２】
2009500366.tif 000044
【０２９２】
２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明３８に記載のように調製されてもよい）（４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液へ、シクロブタノン（７ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。得られた反応混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ２８）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４６  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２９３】
実施例２９
Ｎ−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（Ｅ２９）
【０２９４】
【化４３】
2009500366.tif 000045
【０２９５】
Ｎ−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（説明４０に記載のように調製されてもよい）（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液へ、シクロブタノン（１４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。得られた反応混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ２９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２９６】
実施例３０
３−［４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ３０）
【０２９７】
【化４４】
2009500366.tif 000046
【０２９８】
３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（説明２７に記載のように調製されてもよい）（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液へ、シクロペンタノン（４０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。反応物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を得た（Ｅ３０）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２９９】
実施例３１
１−［４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ３１）
【０３００】
【化４５】
2009500366.tif 000047
【０３０１】
１−メチル−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（説明２９に記載のように調製されてもよい）（２１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液へ、シクロペンタノン（２３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加えた。得られた混合物をアルゴン下、室温で４０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を４時間続けた。さらに４当量のシクロペンタノンを加え、さらに２０分後、さらに４当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加え、攪拌を一晩続けた。反応物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶離するＳＣＸにより精製した。塩基性フラクションを合わせ、溶媒を真空蒸発させた。得られた粗生成物を、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜４％）の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｅ３１）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３０２】
実施例３２
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（Ｅ３２）
【０３０３】
【化４６】
2009500366.tif 000048
【０３０４】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（説明１１に記載のように調製されてもよい）（推定０．１４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸（２滴）中に溶解した。シクロブタノン（１７μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。メタノールを加え、溶液を２ｇのＳＣＸカラムに注ぎ、これを、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性フラクションを蒸発させ、残りを、０〜５％のメタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ３２）。
【０３０５】
実施例３３
４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（Ｅ３３）
【０３０６】
【化４７】
2009500366.tif 000049
【０３０７】
実施例３２に記載のものと類似する方法を用いて、標記化合物を調製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３０８】
実施例３４
４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（Ｅ３４）
【０３０９】
【化４８】
2009500366.tif 000050
【０３１０】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（説明１１に記載のように調製されてもよい）（推定０．１４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）および酢酸（２滴）中に溶解した。アセトン（１６μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。さらなるアリコートのアセトン（３２μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をさらに７０時間続けた。メタノールを加え、溶液を２ｇのＳＣＸカラムに注ぎ、これを、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性フラクションを蒸発させ、残りを、０〜５％のメタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ３４）。
【０３１１】
実施例３５
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ３５）
【０３１２】
【化４９】
2009500366.tif 000051
【０３１３】
方法Ａ
６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明３１に記載のように調製されてもよい）（１１０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（２３３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ；例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、酢酸銅（３１５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ピリジン（９４μｌ，１．１６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å，４００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を、大気にさらしたままで、６０時間攪拌した。次いで、粗混合物をセライトのパッドから濾過し、メタノールで洗浄した。真空で蒸発後、残りを、ＳＣＸカートリッジ、次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離することで精製し、標記化合物を得た（Ｅ３５）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４６  および３４８  ［Ｍ＋Ｈ］+
そのカラムにより、標記化合物およびその位置異性体１−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピンの３：１の混合物も得た。
【０３１４】
方法Ｂ
６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明３１に記載のように調製されてもよい）（６４０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（１．３５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．８２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５４０μｌ，６．７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å，２．４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中混合物を、大気にさらしたままで、６０時間攪拌した。次いで、粗混合物をセライトのパッドから濾過し、メタノールで洗浄した。真空で蒸発後、残りを、ＳＣＸカートリッジ、次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離することで精製した。生成物を、水中アセトニトリル（５〜１００％）の混合物で溶離する逆相シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製した。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３４６  および３４８  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３１５】
実施例３６
１−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ３６）
【０３１６】
【化５０】
2009500366.tif 000052
【０３１７】
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピンおよび１−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（実施例３５，方法Ａに記載のように調製されてもよい）（５３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中の３：１混合物を、１−メチル−２−イミダゾリジノン（３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（６μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５時間加熱還流した。さらに同量の１−メチル−２−イミダゾリジノン、炭酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンを加え、混合物を２０時間加熱還流した。さらに同量の１−メチル−２−イミダゾリジノン、炭酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンを加え、混合物を６０時間加熱還流した。次いで、粗混合物をマイクロ波バイアルに移し、同量の１−メチル−２−イミダゾリジノン、炭酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンを加え、混合物をマイクロ波中、１５０℃で４時間加熱した。混合物を、ＳＣＸカートリッジ、次いで、質量特異的自動調製、およびシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離することで精製し、標記化合物を得た（Ｅ３６）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３１８】
実施例３７
３−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ３７）
【０３１９】
【化５１】
2009500366.tif 000053
【０３２０】
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（実施例３５に記載のように調製されてもよい）（４２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２−オキサゾリジノン（２１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍｌ）中混合物を、マイクロ波（高い吸収）中、１００℃で３０分間加熱した。さらに同量の２−オキサゾリジノン、炭酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンを加え、混合物をマイクロ波中、１５０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、次いで、ＳＣＸカートリッジ、次いで、質量特異的自動調製により精製し、標記化合物を得た（Ｅ３７）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３２１】
実施例３８
３−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｅ３８）
【０３２２】
【化５２】
2009500366.tif 000054
【０３２３】
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（実施例３５に記載のように調製されてもよい）（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−メチルヒダントイン（５２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８μｌ，０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中混合物を、マイクロ波（通常の吸収）中、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ、次いで、質量特異的自動調製、およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離することで精製し、標記化合物を得た（Ｅ３８）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３２４】
実施例３９
６−シクロブチル−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ３９）
【０３２５】
【化５３】
2009500366.tif 000055
【０３２６】
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（実施例３５に記載のように調製されてもよい）（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、モルホリン（４０μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中混合物を、マイクロ波（通常の吸収）中、１００℃で２時間加熱した。さらに同量のモルホリン、炭酸セシウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）を加え、混合物をマイクロ波中、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ、次いで、質量特異的自動調製およびシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（０〜５％）の混合物で溶離することで精製し、標記化合物を得た（Ｅ３９）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３２７】
実施例４０
６−シクロブチル−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ４０）
【０３２８】
【化５４】
2009500366.tif 000056
【０３２９】
２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明４３に記載のように調製されてもよい）（４２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液へ、シクロブタノン（３０μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（３滴）を加えた。混合物を室温で５０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、それをメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ４０）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３３０】
実施例４１
６−シクロブチル−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ４１）
【０３３１】
【化５５】
2009500366.tif 000057
【０３３２】
２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明４５に記載のように調製されてもよい）（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液へ、シクロブタノン（３０μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（３滴）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、それをメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ４１）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３３７  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３３３】
実施例４２
３−｛４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ４２）
【０３３４】
【化５６】
2009500366.tif 000058
【０３３５】
３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（説明２７に記載のように調製されてもよい）（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液へ、２−メチルプロパナール（３５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（３滴）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで、それをメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジにより精製し、標記化合物を得た（Ｅ４２）。ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３５５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３３６】
実施例４３
１−｛５−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］−２−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ４３）
【０３３７】
【化５７】
2009500366.tif 000059
【０３３８】
１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（説明１９に記載のように調製されてもよい）（３７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液を、アセトン（０．０１８ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン下で２０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をアルゴン下、室温で１６．５時間攪拌した。次いで、２時間後、さらなるアセトン（２当量）を加え、次いで、５分後、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２当量）を加え、混合物をアルゴン下、室温で５時間攪拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、次いで、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離するＳＣＸにより精製し、１−｛５−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］−２−ピリジニル｝−２−ピロリジノン塩酸塩（Ｅ４３）および１−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｄ１９）（３３ｍｇ）の７３：２７（ＬＣＭＳ  ＤＡＤによる），８８：１２（ＬＣＭＳ  ＥＬＳＤによる）混合物を得た。この混合物のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、アセトン（０．０１８ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２〜３分間室温で攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下、室温で１５．７５時間攪拌した。さらに１時間後、さらなるアセトン（５当量）を加え、次いで、５分後、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加え、混合物をアルゴン下、室温でさらに７．７５時間攪拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、メタノール／ＮＨ3（２Ｍ）で溶離するＳＣＸにより精製した。ジクロロメタン：メタノール５０：１→２５：１→１０：１→５：１→２：１で溶離するＳＰＥ（Ｓｉ）によりさらに精製した。質量特異的自動調製、次いで、メタノール、次いで、メタノール／ＮＨ3  （２Ｍ）で溶離するＳＣＸによりさらに精製し、標記生成物を得た（Ｅ４３）。
【０３３９】
実施例４４
６−シクロブチル−２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ４４）
【０３４０】
【化５８】
2009500366.tif 000060
【０３４１】
２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−６（２Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明５０に記載のように調製されてもよい）（２７ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）／ジクロロメタン（１ｍｌ）中で２時間攪拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジに通過させた。生成物のジクロロメタン（１．３ｍｌ）中混合物を、シクロブタノン（０．０１０ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）（約５分後）で処理した。次いで、得られた混合物をアルゴン下で１７．２５時間攪拌した。さらに１．２５時間後、さらなるジクロロメタン（２．５ｍｌ）、シクロブタノン（０．０３０ｍｌ）、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、混合物をさらに３．７５時間、次いで、さらに２．５時間攪拌した。さらに１時間後、さらなるシクロブタノン（０．０３０ｍｌ）、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２当量）を加え、得られた混合物をＡｒ下、室温で１６．７５時間放置した。次いで、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加えた。次いで、メタノールを加え、混合物を、メタノール、次いで、メタノール／アンモニア（２Ｍ）で溶離するＳＣＸにより精製した。この物質を、質量特異的自動調製により精製し、生成物を得、これを、メタノール、次いで、メタノール／メタノール中２ＭのＮＨ3で溶離するＳＣＸによりさらに精製し、標記化合物を得た（Ｅ４４）。
【０３４２】
実施例４５
６−シクロブチル−２−フェニル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（Ｅ４５）
【０３４３】
【化５９】
2009500366.tif 000061
【０３４４】
２−フェニル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明４６に記載のように調製されてもよい）（３９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中懸濁液へ、酢酸３滴、シクロブタノン（２８μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌しておいた。得られた反応混合物を２Ｍの塩酸で酸性化し、予め平衡化したイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ）にアプライし、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で洗浄した。次いで、塩基性フラクションを真空蒸発させ、標記生成物（Ｅ４５）；ＭＳ  （ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２６８  ［Ｍ＋Ｈ］+を標記化合物および７−シクロブチル−２−フェニル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］アゼピンの９５：５の混合物として得た。
【０３４５】
実施例４６
４−［（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｅ４６）
【０３４６】
【化６０】
2009500366.tif 000062
【０３４７】
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン（説明３１に記載のように調製されてもよい）（０．０３，０．１６ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（油中６０％分散）（０．００７ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．０３７ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を７０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジにアプライし、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で洗浄した。次いで、アンモニア含有フラクションを合わせ、量を減じ、得られた粗い残りを、メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンの２：９８の混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た（Ｅ４６）；（ＭＳ  （ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］+ａｔ  ｍ／ｚ  ３０７．１。
【０３４８】
本明細書中に引用された特許、特許出願を含むがこれらに限定されない全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０３４９】
省略形
ＳＣＸ    強力カチオン交換
【０３５０】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含む膜調製物は、以下の手順に従って調製されてもよい：
【０３５１】
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の作製
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードするＤＮＡ（Ｈｕｖａｒ，Ａ．ら．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５（６），１１０１−１１０７）を保持ベクターｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローニングし、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いて、そのｃＤＮＡをプラスミドＤＮＡの制限消化によりこのベクターから単離し、同じ酵素で消化した誘導性発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に連結した。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）系（トランスジーンの発現が、あるインデューサーの不在下では停止し、あるインデューサーの存在下では開始される系）を、米国特許第５，３６４，７９１号；第５，８７４，５３４号；および第５，９３５，９３４号に記載のように実施した。連結したＤＮＡを、コンピテントＤＨ５α  Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質転換し、Ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）含有Ｌｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に５０μｇ／ｍｌでプレーティングした。再連結されたプラスミドを含有するコロニーを、制限解析により同定した。ＤＮＡ調製用キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を製造元の指針（Ｑｉａｇｅｎ）に従って使用して、哺乳類細胞へのトランスフェクション用のＤＮＡを、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の２５０ｍｌ培養物から調製し、単離した。
【０３５２】
使用の２４時間前に、ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を予めトランスフェクトしたＣＨＯ  Ｋ１細胞を、１０％ｖ／ｖの透析ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、およびヒグロマイシン（１００μｇｍＬ-1）を補足したＨａｍｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有する完全培地中、Ｔ７５フラスコにつき２×１０6個の細胞で播種した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ｐｌｕｓを製造元の指針（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に従って使用して、プラスミドＤＮＡを細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、５００μｇｍＬ-1  Ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）を補足した完全培地中に細胞をプレーティングした。
【０３５３】
選択の１０〜１４日後、１０ｎＭ  Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を培養培地に加え、受容体の発現を誘導した。誘導の１８時間後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞をフラスコから分離させ、その後、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４で数回洗浄し、フェノールレッド不含で、かつＥａｒｌｅ塩および３％  Ｆｏｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  ｌｌ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補足した最小必須培地（ＭＥＭ）を含む選別用培地中に再懸濁させた。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して産生させたウサギポリクローナル抗体４ａで染色し、６０分間氷上でインキュベートし、次いで、選別培地中で２回洗浄することにより、約１×１０7個の細胞を受容体発現について試験した。ヤギ抗ウサギ抗体と共に細胞を氷上で６０分間インキュベートし、Ａｌｅｘａ  ４８８蛍光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とコンジュゲートさせることにより、受容体に結合した抗体を検出した。選別培地でさらに２回洗浄した後、細胞を５０μｍ  Ｆｉｌｃｏｎ（登録商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から濾過し、次いで、自動細胞分取装置（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ）を装着したＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥフローサイトメーターで分析した。対照細胞は、同様に処理した非誘導細胞であった。陽性染色した細胞を、５００μｇｍＬ-1のＺｅｏｃｉｎ（登録商標）を含有する完全培地を含む９６−ウェルプレート中に単一細胞として選別し、増殖させ、その後、抗体およびリガンド結合研究により、受容体発現について再分析した。１つのクローン３Ｈ３を膜調製物用に選択した。
【０３５４】
（ｉｉ）培養細胞からの膜調製物
プロトコルの全工程を予め冷却した試薬を用いて４℃で行う。１０4Ｍ  ロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナール；Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌ  バシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）、１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０6Ｍ  ペプスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ）を補足した１０倍容量の均質化バッファー（５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨでｐＨ７．４）中に、細胞ペレットを再懸濁させた。次いで、１リットルのガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー中で２×１５秒間のバーストにより細胞をホモジナイズし、次いで、５００ｇで２０分間遠心分離した。次いで、上清を４８，０００ｇで３０分間遠心分離した。５秒間ボルテックスし、次いで、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズ（１０〜１５ストローク）するか、またはチューブの底にニードルを用いずにペレットを１０もしくは２０ｍＬのシリンジに押し通し、次いで、２０もしくは５０ｍＬのシリンジを用いて０．６ｍｍのニードルに押し通すことによって、１０4Ｍ  ロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナール；Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）および２５μｇ／ｍｌ  バシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）を補足した均質化バッファー（元々の細胞ペレットの４倍容量）中に、ペレットを再懸濁させた。この時点で、調製物をアリコートに分けて、ポリプロピレンチューブ中に入れ、−８０℃で貯蔵した。
【０３５５】
（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１細胞株の作製
文献［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２０１（２），８９４］に記載されている既知の手法を用いて、ヒトＨ１受容体をクローン化した。文献［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１７（６），１０７１］に記載されている既知の手法に従って、ヒトＨ１受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を作製した。
【０３５６】
以下のアッセイに従って本発明の化合物をインビトロ生物活性について試験してもよい：
（Ｉ）ヒスタミンＨ３機能性アンタゴニストアッセイ
アッセイしようとする各化合物について、ソリッド白色３８４ウェルプレート中、以下：
（ａ）ＤＭＳＯ中、必要な濃度に希釈した０．５μｌの試験化合物（または対照として０．５μｌ  ＤＭＳＯ）；
（ｂ）アッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ  ＮａＣｌ＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）中、コムギ麦芽アグルチニンポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳ  ＬＳ）シンチレーション近傍アッセイ（ＳＰＡ）ビーズと、（上記した方法論に従って調製した）膜およびグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ）とを混合し、１ウェルあたり蛋白質５μｇおよびビーズ０．２５ｍｇを含む最終容量３０μｌおよび最終濃度１０μＭのＧＤＰを得、これをローラー上、室温で６０分間インキュベートすることにより調製した、３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物；
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭ［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比活性＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（ＥＣ80の最終アッセイ濃度のヒスタミンをもたらす濃度）；
を加えた。
【０３５７】
２〜６時間後、６１３／５５フィルターを用いて、Ｖｉｅｗｌｕｘカウンター上で、プレートを１プレートあたり５分間カウントする。プレートを読み取る前に、これを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。４−パラメーターロジスティック方程式を用いて、データを解析する。基礎の活性、すなわち、ヒスタミンをウェルに加えていないものを最小として用いる。
【０３５８】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ１機能性アンタゴニストアッセイ
ヒスタミンＨ１細胞株を、非コーティングのブラックウォールクリアボトム３８４−ウェル組織培養プレート中、１０％透析ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１２４８０−０２１）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号２５０３０−０２４）を補足したアルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号２２５６１−０２１）中に播種し、５％  ＣＯ2、３７℃で一晩維持した。
【０３５９】
過剰な培地を各ウェルから除去し、１０μｌを残す。３０μｌのローディングダイ（Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシド（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ，２．５ｍＭ  ＫＣｌ，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ  Ｄ−グルコース，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１．５ｍＭ  ＣａＣｌ2，２．５ｍＭ  プロベネシド，ＮａＯＨ  １．０ＭでｐＨを７．４０に調節する）中に希釈した２５０μＭ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｂｌａｃｋ，２μMのFｌｕｏ−４）を各ウェルへ加え、プレートを５％  ＣＯ2、３７℃で６０分間インキュベートした。
【０３６０】
Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシド中、必要な濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（または対照として１０μｌ  Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー＋プロベネシド）を各ウェルへ加え、プレートを５％  ＣＯ2、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、プレートを、ＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）にセットし、Ｓｕｌｌｉｖａｎら．（Ｉｎ：Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＧ  （ｅｄ．），Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９，１２５−１３６）に記載の様式で、ＥＣ80の最終アッセイ濃度のヒスタミンをもたらす濃度で１０μｌのヒスタミンを添加する前および後で、細胞の蛍光（λex＝４８８ｎｍ，λEM＝５４０ｎｍ）をモニターした。
【０３６１】
機能性アンタゴニズムは、ＦＬＩＰＲ（登録商標）システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定されるような、ヒスタミンにより誘導される蛍光の増大の抑制により示される。濃度効果曲線により、標準的な薬理学的数理解析を用いて、機能的親和性を測定する。
【０３６２】
結果
実施例Ｅ１〜Ｅ３４およびＥ３６〜Ｅ４６の化合物の塩酸塩を、ヒスタミンＨ３機能性アンタゴニズムアッセイにおいて試験した。結果は、機能性ｐＫi（ｆｐＫi）値として示す。機能性ｐＫｉは、培養したＨ３細胞から調製した膜を用いるＨ３機能性アンタゴニストアッセイにおいて測定されるように、負の対数のアンタゴニスト平衡解離定数である。与えられる結果は、多数の実験の平均である。試験した塩酸塩の全ては＞６．５ｆｐＫiのアンタゴニズムを示し、より具体的には、実施例Ｅ９〜Ｅ１０、Ｅ１２〜Ｅ１５、Ｅ１８、Ｅ２０、Ｅ２４〜Ｅ２５、Ｅ２７、Ｅ３０〜Ｅ３１、Ｅ３６〜Ｅ３７、Ｅ３９、Ｅ４２およびＥ４４の塩酸塩は、＞９．０ｆｐＫiのアンタゴニズムを示した。最も具体的には、実施例Ｅ１３、Ｅ１８およびＥ３６〜Ｅ３７の塩酸塩は、＞９．５ｆｐＫiのアンタゴニズムを示した。
【０３６３】
実施例Ｅ１〜Ｅ３４およびＥ３６〜Ｅ４６の化合物の塩酸塩を、ヒスタミンＨ１機能性アンタゴニストアッセイにおいて試験した。さらに、結果は、機能性ｐＫi（ｆｐＫi）値として示し、かつ多数の実験の平均である。試験した全ての化合物は、＜６．０ｆｐＫiのアンタゴニズムを示した。
【国際調査報告】
2009500366.tif 000070
2009500366.tif 000071
2009500366.tif 000072