(57)【要約】対象の眼に準弾性光散乱法および蛍光リガンド走査法を実行するためのシステムは、対象の眼に向かって光を伝達するように設定された光源と、光源から送られて対象の眼により散乱された光を収束させるように設定されたレンズと、収束光の少なくとも一部を受け取るように設けられ、受け取った光の第一部分を反射するように設定された測定反射器と、受け取った光の第一部分を受け取るように設定されて設けられ、受け取った光の第一部分に対応する像の徴候を提供するように設定されたカメラと、カメラに連結され、像の光強度を分析して眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するように設定されたプロセッサを含む。
2009533152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の眼に準弾性光散乱法を実行するためのシステムであり、前記システムが、
前記対象の眼に向かって光を伝達するように設定された光源と、
前記光源から送られて前記対象の眼により散乱された光を、収束するように設定されたレンズと、
前記収束光の少なくとも一部を受け取るように設けられ、前記受け取った光の第一部分を反射するように設定された測定反射器と、
前記受け取った光の前記第一部分を受け取るように設定されて設けられ、前記受け取った光の前記第一部分に対応する像の徴候を提供するように設定されたカメラと、
前記カメラに連結され、前記像の光強度を分析して、前記眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するように設定されたプロセッサ
を含む、システム。
【請求項２】
前記基準点が、前記眼の水晶体嚢の界面に対応する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記基準点が、前記眼の前記水晶体嚢と前眼房との間の界面に対応する、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記基準点が、前記眼の水晶体後嚢の界面、空気と角膜の界面、角膜と房水の界面、および網膜の界面のうちの一つに対応する、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記光源およびプロセッサが、蛍光リガンド走査法を実行するように設定される、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記対象の眼に入る前記光の経路に対してほぼ９０度でのみ散乱された光が収集および分析されるように設定される、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記光源が、赤外光を伝達するように設定される、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
請求項７に記載のシステムであって、前記測定反射器が、前記受け取った光の前記第一部分を反射するように設定されたミラーを含み、前記ミラーが、前記受け取った光の第二部分が前記ミラーによって反射されずに通れるように設定された開口部を画定し、前記システムが、前記受け取った光の前記第二部分を受け取り、測定された散乱光強度を経時的に相関させるために、前記反射器に連結された相関器をさらに含む、システム。
【請求項９】
前記受け取った光の前記第二部分が、前記基準点に対して前記眼の選択された部分から散乱された光に対応するように、前記プロセッサが前記測定反射器を作動させるように設定され、前記プロセッサが前記相関器に連結され、前記受け取った光の前記第二部分の徴候を分析するように設定される、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記プロセッサが、前記受け取った光の前記第二部分の前記徴候と、前記受け取った光の前記第二部分を散乱した前記眼の場所とに基づいて、前記対象の医学的状態に関連した物質の存在の指示を提供するように設定される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記プロセッサが、前記像の光強度を分析して、前記基準点に対する前記眼の領域の場所を決定するように設定される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記プロセッサが、前記像の前記光強度を、前記光強度を伴う前記光を散乱した領域に結び付けるように設定される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記プロセッサが、前記眼の核上、核、および皮質の場所を決定するように設定される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記プロセッサに連結されたディスプレイをさらに含み、前記プロセッサが、前記プロセッサに前記像の中に楕円を表示させるように設定される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記プロセッサが、前記像に対して前記楕円の大きさおよび位置を調節するように設定される、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記プロセッサが、前記像の光強度を分析して、前記眼の虹彩の場所を決定し、前記像の前記虹彩の上に、前記楕円の大きさを決定して配置するように設定される、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記プロセッサが、前記システムのユーザーからの入力に応じて、前記楕円の前記大きさを調節するように設定される、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記光源が、ペンシルビーム光および扇状ビーム光を伝達するように設定される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
光散乱診断法であり、
対象の眼にペンシルビーム光を伝達するステップと、
前記対象の眼により散乱された前記ペンシルビームからの光を得るステップと、
前記得られた散乱光を分析して、前記眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するステップ
を含む、方法。
【請求項２０】
前記分析が、前記眼の水晶体嚢の界面に対応する点として前記基準点を決定するステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記分析して前記基準点を決定するステップが、眼により散乱された光の強度を評価して、前記ペンシルビームの伝達線に沿って高強度の第一領域および第二領域を決定するステップを含み、前記第一領域と第二領域とは、前記ペンシルビームからの散乱光を実質的に伴わない比較的大きな第三領域により隔てられ、前記第二領域が、前記伝達線に沿って前記ペンシルビーム源からより遠くにあり、前記第二領域が、前記水晶体嚢に対応するように決定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記分析が、前記眼の前記水晶体嚢と前眼房との間の界面、水晶体後嚢の界面、空気と角膜の界面、角膜と房水の界面、および前記眼の網膜の界面のうちの一つに対応する点として、前記基準点を決定するステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記分析が、前記眼の皮質、核上、および核の場所を決定するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記基準点に対して前記眼の選択された部分から散乱された光の強度を分析して、前記選択された部分の物質の物理的性質を決定するステップと、
前記選択された部分の前記物質の前記物理的性質の指示を提供するステップ
をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記指示を提供するステップが、前記眼の核上の凝集物の存在の指示を提供するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記得られた光から像を形成するステップと、
前記得るステップの前に、前記ペンシルビームを反射するステップと、
前記得られた光の特定部分の所望の位置に対して、前記像における前記得られた光の前記特定部分の実際の位置を決定するステップと、
前記反射を変更させて、前記得られた光の前記特定部分の、前記実際の位置と前記所望の位置との離開を減少させるステップ
をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記得るステップが、前記ペンシルビームの伝達方向に対して約９０°でのみ眼により散乱された光を得るステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象の眼に扇状ビーム光を伝達するステップと、
前記対象の眼により散乱された前記扇状ビームからの光を得るステップと、
対象の眼により散乱された前記得られた扇状ビーム光から、前記眼の像を形成するステップと、
前記像の上に、前記像における前記眼の虹彩の大きさおよび場所に近い楕円を重ねるステップ
をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記重ねるステップが、コンピュータにより自動的になされ、前記コンピュータによる前記像の光強度の分析を通して前記コンピュータにより形成される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法が、準弾性光散乱法を含み、デバイスを使用して実行され、前記方法が、同じデバイスを使用して蛍光リガンド走査法を実行するステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
蛍光リガンド走査法を実行するステップが、
前記対象の眼を照射するステップと、
前記眼に造影剤を導入する前に、前記眼の第一蛍光データを測定するステップと、
前記造影剤を前記眼に導入するステップと、
前記眼に前記造影剤を導入した後に、前記眼の第二蛍光データを測定するステップと、
前記第一データと第二データとを比較するステップ
を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
対象の眼の画像診断のためのシステムであり、前記システムが、
放射線の誘導放出により光を伝達するように設定された光源と、
前記光源から垂直扇状ビーム光を発生し、前記垂直扇状ビームを左右に線形掃引するように設定された光学走査デバイスと、
前記光学走査デバイスから送られた光を収束して、対象の視線と共面であり、かつ前記対象の眼の一部を通る垂直の断面である虚像平面を作るように設定された第一レンズと、
前記光学走査デバイスから送られ、前記対象の眼により散乱された光を収束して、前記対象の眼の前記虚像平面と一致する輪郭のくっきりした焦点平面を作るように設定された第二レンズと、
前記収束光の少なくとも一部を受け取るように設けられ、前記受け取った光の第一部分を反射するように設定された第一測定反射器と、
前記受け取った光の前記第一部分を受け取るように設定されて設けられ、前記受け取った光の前記第一部分に対応する像の徴候を提供するように設定された第一カメラと、
前記カメラに連結され、前記像の光強度を分析して前記眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するように設定されたプロセッサ
を含む、システムであり、
前記光学走査デバイスによる前記垂直扇状ビームの左右の前記線形掃引により、前記垂直扇状ビーム光が、前記対象の眼の前記虚像平面に沿って内外に行き来する、
システム。
【請求項３３】
前記基準点が、前記眼の水晶体嚢の界面に対応する、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記基準点が、前記眼の前記水晶体嚢と前眼房との間の界面に対応する、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記基準点が、前記眼の水晶体後嚢の界面、空気と角膜の界面、角膜と房水の界面、および網膜の界面のうちの一つに対応する、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３６】
前記光源およびプロセッサが、蛍光リガンド走査法を実行するように設定される、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３７】
前記光源が、赤外光を伝達するように設定される、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３８】
前記対象の眼に入る前記光の経路に対してほぼ９０度でのみ散乱された光が収集および分析されるように設定される、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３９】
前記測定反射器が、前記受け取った光の前記第一部分を反射するように設定されたミラーを含み、前記ミラーが、前記受け取った光の第二部分が前記ミラーにより反射されずに通れるように設定された開口部を画定し、前記システムが、前記受け取った光の前記第二部分を受け取り、測定された散乱光強度を経時的に相関させるために、前記反射器に連結された相関器をさらに含む、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記受け取った光の前記第二部分が、前記基準点に対して前記眼の選択された部分から散乱された光に対応するように、前記プロセッサが前記測定反射器を作動させるように設定され、前記プロセッサが前記相関器に連結され、前記受け取った光の前記第二部分の徴候を分析するように設定される、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４１】
前記プロセッサが、前記受け取った光の前記第二部分の前記徴候と、前記受け取った光の前記第二部分を散乱した前記眼の場所とに基づいて、前記対象の医学的状態に関連した物質の存在の指示を提供するように設定される、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
前記システムが、前記収束光の少なくとも一部を受け取るように設けられ、前記受け取った光の第二部分を反射するように設定された第二測定反射器をさらに含む、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４３】
前記システムが、前記受け取った光の前記第二部分を受け取るように設定されて設けられ、前記受け取った光の前記第二部分に対応する像の徴候を提供するように設定された第二カメラをさらに含む、請求項４２に記載のシステム。
【請求項４４】
前記システムが、前記収束光の少なくとも一部を前記第二測定反射器に反射し、前記収束光の少なくとも一部を前記第一測定反射器に伝達するように設定されて設けられた二色性ビームスプリッタをさらに含む、請求項４３に記載のシステム。
【請求項４５】
前記プロセッサが、前記像の光強度を分析して前記基準点に対する前記眼の領域の場所を決定するように設定される、請求項３２に記載のシステム。
【請求項４６】
前記プロセッサが、前記像の前記光強度を、前記光強度を伴う前記光を散乱した領域に結び付けるように設定される、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
前記プロセッサが、前記眼の核上、核、および皮質の場所を決定するように設定される、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４８】
前記プロセッサに連結されたディスプレイをさらに含み、前記プロセッサが、前記プロセッサに前記像の中に楕円を表示させるように設定される、請求項３２に記載のシステム。
【請求項４９】
前記プロセッサが、前記像に対して前記楕円の大きさおよび位置を調節するように設定される、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５０】
前記プロセッサが、前記像の光強度を分析して、前記眼の虹彩の場所を決定し、前記像の前記虹彩の上に、前記楕円の大きさを決定して配置するように設定される、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５１】
前記プロセッサが、前記システムのユーザーからの入力に応じて、前記楕円の前記大きさを調節するように設定される、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５２】
対象の眼に蛍光リガンド走査法を実行するためのシステムであり、前記システムが、
前記対象の眼に向かって光を伝達するように設定された光源と、
前記光源から前記対象の眼に向かって送られた光を収束して、前記眼に当たる光の収束点を作るように設定されて設けられた第一顕微鏡対物レンズと、
可動第一レンズに連結され、前記第一顕微鏡対物レンズから送られた前記光の収束点を、前記可動第一レンズを通して、前記対象の眼の中に配置するように設定されたアクチュエータと、
前記光源から送られて前記対象の眼により散乱された光を収束するように設定されたレンズと、
前記受け取った光の第一部分を受け取るように設定されて設けられ、前記受け取った光の前記第一部分に対応する像の徴候を提供するように設定された、光電子増倍管検出器と、
前記光電子増倍管検出器に連結され、前記像の光強度を分析して前記眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するように設定されたプロセッサと
を含む、システム。
【請求項５３】
前記対象の眼により散乱され、前記光電子増倍管検出器で受け取られる前記光が、前記光源から送られる前記光とほぼ類似の経路に沿って進む、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
前記光源に、前記対象の眼に向かって視準ビームとして光を伝達させるために、前記第一顕微鏡対物レンズが除去される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５５】
前記システムが、
前記光源から送られて前記対象の眼により散乱された光を収束するように設定された第二レンズと、
前記第二レンズからの前記受け取った光の第一部分を受け取るように設定されて設けられ、前記受け取った光の前記第一部分に対応する像の徴候を提供するように設定された検出器と
をさらに含み、
前記プロセッサが前記検出器にさらに連結され、前記像の光強度を分析して前記眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するように設定され、
前記対象の眼により散乱されて前記第二レンズにより収束される前記光が、前記対象の前記視線に対して４５度でありかつ前記光源からの前記光の経路に対して９０度の経路に沿って進む、
請求項５３に記載のシステム。
【請求項５６】
前記システムが、前記第二レンズにより受け取られる前記光の経路に設けられた第一の二色性ビームスプリッタと、前記光源からの前記光の経路に設けられた少なくとも第二の二色性ビームスプリッタとをさらに含み、前記第一の二色性ビームスプリッタおよび少なくとも第二の二色性ビームスプリッタが、検出器に受け取られる光の少なくとも一部を反射するように設定される、請求項５５に記載のシステム。
【請求項５７】
前記システムが、前記光源から前記対象の眼に向かって進む前記光の前記経路内のポイントに設けられた高速シャッタをさらに含む、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５８】
前記システムが、心拍数モニタをさらに含み、前記プロセッサが、データ収集を心拍間の休止期間に同期させるように設定される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５９】
前記心拍数モニタが、前記対象の前額レストの一部として設定される、請求項５８に記載のシステム。
【請求項６０】
前記心拍数モニタが、前記対象の顎レストの一部として設定される、請求項５８に記載のシステム。
【請求項６１】
前記システムが、前記対象の心拍を調節するように設定されたペースメーカーをさらに含み、前記プロセッサが、データ収集を心拍間の休止期間に同期させるように設定される、請求項５２に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００６年４月１１日に出願された、米国仮特許出願第６０／７９１，２８８号（この全開示は本明細書中に参考として援用される）の優先権を主張する。米国特許第７，１０７，０９２号の全開示もまた、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
病気の発見は、進行の初期であることが常に望ましい。早期発見は早期治療を可能にし、これにより様々な病気の治療において成功率が高まることが一般に証明されている。近年では、人の眼、特に眼の水晶体を分析することにより、様々な病気の徴候が得られることが発見されている。例えば、眼の中の光散乱の測定により、アルツハイマー病［ＡＤ］などの病気の進行を検出およびモニタする上で有用な診断情報が提供されることが分かっている。最近では、特にこの病気が、眼の水晶体の核上の領域に変化をもたらすことが示されている。この領域は、何分の一ミリの厚さでるため、この領域の測定が有用であるためには、測定位置の情報が極めて正確であることが必要である。ヒトの眼は、患者が照射された標的を凝視しているときでも、ほぼ常に動いているため、これは特にいえることである。
【０００３】
正常なコントロール値と比較した、テスト哺乳類の眼の水晶体の核上および／または皮質の領域における凝集物の存在または量の増加が、テスト哺乳類がアミロイド形成性障害などの神経変性疾患を患い、または発病する危険があることを示すことがわかっている。アミロイド形成性障害には、ＡＤ、家族性ＡＤ、孤発性ＡＤ、クロイツフェルト（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ）ヤコブ病、変異型クロイツフェルトヤコブ病、海綿状脳症、プリオン病（スクラピー、牛海綿状脳症、および他の動物のプリオン病を含む）、パーキンソン病、ハンチントン病（およびトリヌクレオチド反復病）、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群（２１トリソミー）、ピック病（前頭側頭認知症）、レヴィー小体症、脳内鉄蓄積を伴う神経変性（ハレルフォルデンスパッツ病）、サイヌクレイノパシー（パーキンソン病、多系統萎縮症、レヴィー小体認知症などを含む）、ニューロン核内封入体症、タウオパシー（進行性核上性麻痺、ピック病、大脳皮質基底核変性症、（パーキンソニズムを伴うまたは伴わない）遺伝性前頭側頭認知症、およびグアム型筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症症候群を含む）が含まれる。これらの障害は、単独で生じる場合もあれば、様々な組み合わせにおいて生じる場合もある。凝集物の分析は、脳の致死的な海綿状の神経変性を特徴とし、重篤および致死的な神経学的兆候および症状を伴う、プリオンにより媒介される病気である伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）を発見する上でも有用である。ＴＳＥプリオン病は、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）；新型クロイツフェルトヤコブ病（ｎｖ―ＣＪＤ）；ゲルストマンストロイスラーシャインカー症候群；致死性家族性不眠症；クールー；アルパース症候群；牛海綿状脳症（ＢＳＥ）；スクラピー；および慢性消耗病（ＣＷＤ）を含む。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（要旨）
一般に、いくつかの態様では、本発明は、対象の眼に準弾性光散乱法および蛍光リガンド走査法を実行するためのシステムを提供する。システムは、対象の眼に向かって光を伝達するように設定された光源と、光源から送られ、対象の眼により散乱された光を収束するように設定されたレンズと、収束光の少なくとも一部を受け取るように設けられ、受け取った光の第一部分を反射するように設定された測定反射器と、受け取った光の第一部分を受け取るように設定されて設けられ、受け取った光の第一部分に対応する像の徴候を提供するように設定されたカメラと、カメラに連結され、像の光強度を分析して眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するように設定されたプロセッサを含みうる。
【０００５】
基準点は、眼の水晶体嚢の界面；眼の水晶体嚢と前眼房の間の界面；眼の水晶体後嚢の界面；空気と角膜の界面；角膜と房水の界面、および網膜の界面のうちの一つに対応しうる。さらに、光源およびプロセッサは、蛍光リガンド走査法を実行するように設定されうる。そのために、対象の眼に入る光の経路に対してほぼ９０°でのみ散乱された光が収集および分析されるように、システムが設定されうる。
【０００６】
さらに、本発明の実施は、以下の機能のうちの一つ以上を含みうる。
・  赤外光を伝達するように設定された光源。
・  受け取った光の第一部分を反射するように設定されたミラーを含む測定反射器であり、ミラーが、受け取った光の第二部分がミラーにより反射されずに通れるように設定された開口部を画定する、測定反射器。
・  受け取った光の第二部分を受け取るために反射器に連結された相関器であり、測定された散乱光の強度を経時的に相関させるために使用されうる、相関器。
・  受け取った光の第二部分が、基準点に対して選択された眼の部分から散乱された光に対応するように、測定反射器を作動させるように設定されたプロセッサ。
・  相関器に連結され、受け取った光の第二部分の徴候を分析するように設定されたプロセッサ。
・  受け取った光の第二部分の徴候と、受け取った光の第二部分を散乱した眼の場所とに基づいて、対象の医学的状態と関連した物質の存在の徴候を提供するように設定されたプロセッサ。
【０００７】
さらに、本発明の実施は、以下の機能のうちの一つ以上を含みうる。
・  像の光強度を分析して基準点に対する眼内の領域の場所を決定するように設定されたプロセッサ。
・  像の光強度を、光強度を伴う光を散乱した領域に結びつけるように設定されたプロセッサ。
・  眼の核上、核、および皮質の場所を決定するように設定されたプロセッサ。
【０００８】
システムは、いくつかの実施形態によれば、プロセッサに像の中に楕円を表示させるように設定されたプロセッサに連結されたディスプレイと、ペンシルビームおよび／または扇状ビーム光を伝達するように設定された光源とをさらに含みうる。そのために、プロセッサは、像に対して楕円の大きさおよび位置を調節し；像の光強度を分析して眼の虹彩の場所を決定し、像の虹彩の上に楕円の大きさを決定して配置するように設定され；および／または、システムのユーザーからの入力に応じて楕円の大きさを調節するように設定されうる。
【０００９】
一般に、別の態様においては、本発明は、対象の眼の中にペンシルビーム光を伝達するステップと、対象の眼により散乱されたペンシルビームの光を得るステップと、得られた散乱光を分析して眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するステップを含む、光散乱診断法を提供する。
【００１０】
分析は、眼の水晶体嚢の界面に対応する点として基準点を決定するステップと、眼により散乱された光の強度を評価してペンシルビームの伝達線に沿って高強度の第一領域および第二領域を決定するステップを含みうる。その目的において、第一領域と第二領域とは、ペンシルビームの散乱光を実質的に伴わない比較的大きな第三領域により隔てられ、第二領域が、伝達線に沿ってペンシルビーム源からより遠くにあり、水晶体嚢に対応するように決定されうる。分析は、眼の水晶体嚢と前眼房の間の界面、水晶体後嚢の界面、空気と角膜の界面、角膜と房水の界面、および眼の網膜の界面のうちの一つに対応する点として、基準点を決定するステップを含みうる。分析は、眼の皮質、核上、および／または核の場所を決定するステップをさらに含みうる。
【００１１】
本発明の方法の態様は、基準点に対して選択された眼の部分から散乱された光の強度を分析して選択された部分の物質の物理的性質を決定するステップと、選択された部分の物質の物理的性質の徴候を提供するステップを、さらに含みうる。徴候を提供するステップは、眼の核上の凝集物の存在の徴候を提供するステップを含みうる。
【００１２】
本発明の方法の態様は、得られた光から像を形成するステップと、得る前にペンシルビームを反射するステップと、像における、得られた光の特定部分の実際の位置を、得られた光の特定部分の所望の位置に対して決定するステップと、得られた光の特定部分の、実際の位置と所望の位置との離開を減少するために、反射のステップを変更するステップをさらに含みうる。
【００１３】
得るステップは、ペンシルビームの伝達方向に対して約９０°でのみ眼により散乱された光を得るステップを含みうる。
【００１４】
本発明のいくつかの方法の態様は、対象の眼の中に扇状ビーム光を伝達するステップと、対象の眼により散乱された扇状ビームの光を得るステップと、対象の眼により散乱された得られた扇状ビーム光から、眼の像を形成するステップと、像における眼の虹彩の大きさおよび場所に近い楕円を、像の上に重ねるステップを含みうる。重ねるステップは、コンピュータにより自動的になされればよく、コンピュータによる像の光強度の分析により、コンピュータにより形成されうる。
【００１５】
いくつかの方法の態様は、準弾性光散乱法を含み、デバイスを使用して実行されうる。このような方法は、同じデバイスを使用して蛍光リガンド走査法を実行するステップを、さらに含みうる。蛍光リガンド走査法を実行するステップは、対象の眼を照射するステップと、眼に造影剤を導入する前に、眼の第一蛍光データを測定するステップと、眼に造影剤を導入するステップと、眼に造影剤を導入した後に、眼の第二蛍光データを測定するステップと、第一データと第二データとを比較するステップを含みうる。
【００１６】
一般に、別の態様においては、本発明は、対象の眼の画像診断のためのシステムを提供し、システムは、放射線の誘導放出によって光を伝達するように設定された光源と、光源から垂直扇状ビーム光を発生し、垂直の扇状ビームを左右に線形掃引するように設定された光学走査デバイスと、対象の視線と共面であり、対象の眼の一部を通る垂直の横断平面である虚像平面をつくるために、光学走査デバイスから送られた光を収束するように設定された第一レンズと、光学走査デバイスから送られて対象の眼により散乱された光を収束して、対象の眼の虚像平面と一致する輪郭のくっきりした焦点平面をつくるように設定された第二レンズと、収束光の少なくとも一部を受け取るように設けられ、受け取った光の第一部分を反射するように設定された第一測定反射器と、受け取った光の第一部分を受け取るように設定されて設けられ、受け取った光の第一部分に対応する像の徴候を提供するように設定された第一カメラと、カメラに連結され、像の光強度を分析して眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するように設定されたプロセッサを含み、光学走査デバイスによる垂直の扇状ビームの左右の線形掃引により、垂直扇状ビーム光が対象の眼の虚像平面に沿って内外に行き来する。
【００１７】
本発明の実施は、以下の特徴のうちの一つ以上を含みうる。基準点が、眼の水晶体嚢の界面に対応する。基準点が、眼の水晶体嚢と前眼房の間の界面に対応する。基準点が、眼の水晶体後嚢の界面、空気と角膜の界面、角膜と房水の界面、および網膜の界面のうちの一つに対応する。光源およびプロセッサが、蛍光リガンド走査法を実行するように設定される。光源が、赤外光を伝達するように設定される。対象の眼に入る光の経路に対してほぼ９０°でのみ散乱された光が収集および分析されるように、システムが設定される。
【００１８】
さらに、本発明の実施は、以下の特徴のうちの一つ以上を含みうる。測定反射器が、受け取った光の第一部分を反射するように設定されたミラーを含み、ミラーが、受け取った光の第二部分がミラーにより反射されずに通れるように設定された開口部を画定し、システムが、受け取った光の第二部分を受け取り、測定された散乱光強度を経時的に相関させるために、反射器に連結された相関器をさらに含む。受け取った光の第二部分が、基準点に対して眼の選択された部分から散乱された光に対応するように、プロセッサが測定反射器を作動させるように設定され、プロセッサが相関器に連結され、受け取った光の第二部分の徴候を分析するように設定される。プロセッサが、受け取った光の第二部分の徴候と、受け取った光の第二部分を散乱した眼の場所とに基づいて、対象の医学的状態と関連した物質の存在の徴候を提供するように設定される。システムが、収束光の少なくとも一部を受け取るように設けられ、受け取った光の第二部分を反射するように設定された第二測定反射器をさらに含む。
【００１９】
また、本発明の実施は、以下の特徴のうちの一つ以上を含みうる。システムが、受け取った光の第二部分を受け取るように設定されて設けられ、受け取った光の第二部分に対応する像の徴候を提供するように設定された第二カメラをさらに含む。システムが、収束光の少なくとも一部を第二測定反射器に反射し、収束光の少なくとも一部を第一測定反射器に伝達するように設定されて設けられた、二色性ビームスプリッタをさらに含む。プロセッサが、像の光強度を分析して基準点に対する眼の領域の場所を決定するように設定される。プロセッサが、像の光強度を、光強度を伴う光を散乱した領域と結び付けるように設定される。プロセッサが、眼の核上、核、および皮質の場所を決定するように設定される。システムが、プロセッサに連結されたディスプレイをさらに含み、プロセッサが、プロセッサに像の中に楕円を表示させるように設定される。プロセッサが、像に対して楕円の大きさおよび位置を調節するように設定される。プロセッサが、像の光強度を分析して眼の虹彩の場所を決定し、像の虹彩の上に楕円の大きさを決定して配置するように設定される。プロセッサが、システムのユーザーの入力に応じて楕円の大きさを調節するように設定される。
【００２０】
一般に、別の態様においては、本発明は、対象の眼に蛍光リガンド走査法を実行するシステムを提供する。システムは、対象の眼に向かって光を伝達するように設定された光源と、光源から対象の眼に向かって送られた光を収束して、眼に当たる光の収束点を作るように設定されて設けられた第一顕微鏡対物レンズと、可動第一レンズに連結され、第一顕微鏡対物レンズから送られた光の収束点を、可動第一レンズを通して、対象の眼の中に配置するように設定されたアクチュエータと、光源から送られて対象の眼により散乱された光を収束するように設定されたレンズと、受け取った光の第一部分を受け取るように設定されて設けられ、受け取った光の第一部分に対応する像の徴候を提供するように設定された、光電子増倍管または同様の検出器と、光電子増倍管検出器または同様の検出器に連結され、像の光強度を分析して眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するように設定されたプロセッサを含む。
【００２１】
本発明の実施は、以下の特徴のうちの一つ以上を含みうる。対象の眼により散乱され、光電子増倍管検出器で受け取られる光が、光源から送られる光とほぼ類似の経路に沿って進む。光源が対象の眼に向かって視準ビームとして光を伝達できるように、第一顕微鏡対物レンズが除去される。
【００２２】
さらに、本発明の実施は、以下の特徴のうちの一つ以上を含みうる。システムが、光源から送られ、対象の眼により散乱された光を収束するように設定された第二レンズと、第二レンズから受け取った光の第一部分を受け取るように設定されて設けられ、受け取った光の第一部分に対応する像の徴候を提供するように設定された検出器をさらに含み、プロセッサが検出器にさらに連結され、像の光強度を分析して眼の一部の界面に対応する基準点の場所を決定するように設定され、対象の眼により散乱され、第二レンズにより収束される光が、対象の視線に対して４５度でありかつ光源からの光の経路に対して９０度の経路に沿って進む。
【００２３】
また、本発明の実施は、以下の特徴のうちの一つ以上を含みうる。システムが、第二レンズにより受け取られる光の経路に設けられた第一の二色性ビームスプリッタと、光源からの光の経路に設けられた少なくとも第二の二色性ビームスプリッタとをさらに含み、第一の二色性ビームスプリッタおよび少なくとも第二の二色性ビームスプリッタが、受け取った光の少なくとも一部を検出器に反射するように設定される。システムが、光源から対象の眼に向かって進む光の経路内のポイントに設けられた高速シャッタをさらに含む。システムが、心拍数モニタをさらに含み、プロセッサが、データ収集を心拍間の休止期間と同期させるように設定される。心拍数モニタが、対象の前額レストの一部として設定される。心拍数モニタが、対象の顎レストの一部として設定される。システムが、対象の心拍を調節するように設定されたペースメーカーをさらに含み、プロセッサが、データ収集を心拍間の休止期間と同期させるように設定される。
【００２４】
本発明の実施によれば、以下の能力のうちの一つ以上が、提供されうる。
・  眼の測定を用いて病気を検出するための、実行可能な準弾性散乱および／または光散乱強度走査システム。
・  単一のデバイスを使用して、単一のオペレータによって診断測定を行いうる。眼に物理的に接触せずに、病気に関連した情報等のための眼の診断測定が得られる。
・  反復可能かつ非常に正確な、眼の中の光散乱強度の測定が実行されうる。
・  蛍光リガンド走査法（ＦＬＳ）および準弾性光散乱法（ＱＬＳ）（動的光散乱法、セルフビート分光法、ホモダイン分光法、レーザーレイリー散乱法等の名前でも知られる）が、単一のプラットフォーム／デバイスで実行されうる。
・  診断測定の間に、対象の眼の運動が補正されうる。
・  眼内インプラントのための測定値が、例えばレーシック手術のために、非侵襲的な様式で測定されうる。眼の中の場所との関係での、ＦＬＳ強度の赤外線（ＩＲ）写真記録が得られる。
・  眼の中の光散乱の測定場所が、正確に決定されうる。
・  データが測定された眼の中の場所を確認するために、精度管理が提供されうる。
・  例えばレンズ方程式に用いられるパラメータ、前部の深さの測定値、角膜の厚み、および／または水晶体の厚みなど、眼の生物形態計測値を決定しうる。
・  白内障、分子の年齢、真性糖尿病、放射線被曝（例えば、パイロット、放射線作業者、宇宙飛行士、癌患者の）、および／または眼毒性（例えば、長期間のステロイド全身投与および／または精神病薬投与の）などに関係する、眼の中の凝集物の測定を行いうる。
・  神経変性疾患および／またはＴＳＥを診断でき、予後診断を提供できる。
・  例えば前臨床および臨床哺乳類試験など、薬物試験を行いうる。
・  診断測定中に、心拍による対象の眼の運動が補正されうる。
・  眼の連続的な断面走査を行いうる。
・  眼の網膜での照射の安全レベルを維持しながら、眼の測定領域を十分に照射しうる。
【００２５】
本発明のこれらおよび他の能力は、以下の図面、詳細な記載、および請求項を検討した後で、本発明自体とともに、より完全に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明のいくつかの実施形態は、診断の目的で、対象の眼、例えば人間の眼の中の光散乱を測定するための技術を提供する。例えば、光散乱システムは、対象の眼の中にレーザービームを照射するレーザーアセンブリを含む。トランスファレンズが、散乱されたレーザーを収束し、測定ミラーの上に像を形成する。トランスファレンズと測定ミラーとの間で、測定ミラー上の所望の位置に像を配置するように調節できる、操作可能なミラーから光が反射される。測定ミラーは、散乱されたレーザー光の一部が通り、単一光子検出器により検出され、ハードウェアまたはソフトウェア相関器により分析されうる、ピンホールを有する。ピンホールを通過しない散乱レーザー光は、測定ミラーにより、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラのほうへ反射される。カメラが、散乱レーザー光の像を得、コンピュータに像を提供する。コンピュータは、相関器から情報を、カメラから像を得る。コンピュータは、測定された散乱光および眼の中の位置に関する相関器の出力（相関関数）を分析して、眼が病気などの異常の徴候を有するかを決定しうる。コンピュータは、カメラからの像の情報をさらに処理して、眼からの散乱光の像を提供し、対象の眼の運動に合わせて調節し、眼の所望の場所からの光が測定ミラーのピンホールを通して導かれていることを確かめるのを助けるために、ステアリングミラーに制御シグナルを送りうる。しかし、この光散乱システムは例示的であり、本開示にしたがった他の実施も可能であるため、本発明を制限しない。
【００２７】
図１を参照すると、光散乱システム１０は、光源１２と、トランスファレンズ１４と、操作ミラーアセンブリ１６と、測定ミラー１８と、ＣＣＤカメラ２０と、相関器２２と、コンピュータ２４を含む。光源１２、トランスファレンズ１４、ミラーアセンブリ１６、測定ミラー１８、およびＣＣＤカメラ２０の組み合わせが、光学ユニット１１を形成する。光学ユニット１１は、対象の眼２６に機器の位置を合わせる際に、単一のユニットとして移動できる。システム１０は、レーザー光のビームを対象の眼２６に送るように設定される。眼２６から散乱された光は、ステアリングミラーアセンブリ１６により決定される位置で、測定ミラー１８上に収束される。ミラー１８に入射する光の一部は、小ホール３８から光ファイバ２８に通過し、光ファイバ２８が光を光子検出器１９に伝える。検出器１９が、分析のために相関器２２にパルスを出力しうるが、相関付けは、ハードウェアの相関器を特に伴わずにソフトウェアでも、またはソフトウェアとハードウェアの組み合わせで行われてもよい。散乱光の他の部分は、ミラー１８からＣＣＤカメラ２０に導かれ、散乱光の領域の像が、コンピュータ２４に提供される。コンピュータ２４は、相関器が受けとった光の相関関数および強度測定値を受け取り、相関関数および強度測定値を処理することにより、診断テストを実行して対象の病気の可能性および病気のタイプを決定し、操作ミラーアセンブリ１６による光の方向変更を制御して、光が測定されて相関器２２に提供される眼の場所２６を制御することもできる。図示されないが、システム１０は、光源の位置および／または角度を必要に応じてわずかに調整して、対象の眼２６が光源１２に照射されて配置されるように、対象の頭部を配置するのを助けるための顎レストおよび前額レストを含む。
【００２８】
光源１２は、眼２６に複数のレーザービームを提供するように設定されうる。例えば、光源１２は、ペンシルビーム３０の一部を散乱させる眼２６に向かって、レーザーペンシルビーム２０を送るように設定されうる。ペンシルビーム３０は、直線に沿って眼２６を深く貫通し、眼２６の中の様々な物質によって様々な角度に散乱される。レーザー源１２は、眼２６に向けられた扇状ビームまたはスリットビーム３２を提供するように、さらに設定されうる。扇状ビーム３２は、極めて薄い平面状のビームであり、これも眼２６を深く貫通し、様々な物質によって様々な角度に散乱される。扇状ビーム３２は、オペレータが機器１１の位置を対象に合わせるのを助けるために用いられる。位置合わせの間に、眼の照射が、ペンシルビーム３０から扇状ビーム３２へ、そして元へと一秒に数回変えられる。測定中には、ペンシルビーム３０だけがオンにされるのが好ましい。
【００２９】
レーザービーム３０、３２の光は、患者の眼２６にビーム３０、３２をあてることにより、患者が不快感を覚え、これによって患者が動いてしまわないように、患者に見えない波長であるか、わずかに見える波長であるのが好ましい。ビーム３０、３２の両方が、約４００ｎｍ〜８２０ｎｍの間の波長を有するのが好ましい。
【００３０】
トランスファレンズ１４は、その縦軸がペンシルビーム３０および扇状ビーム３２（すなわち、ビーム３０、３２の伝達方向）に対して垂直になるように配置される。好ましくは９０°である、ビーム３０、３２とトランスファレンズ１４の軸との間の角度は、眼２６から受け取られる散乱光のターゲット領域の寸法を減少／最小化するのを助ける。トランスファレンズ１４は、眼２６から散乱された光を測定ミラー１８上へ収束するように設定される。操作ミラーアセンブリ１６は、ミラー３４およびミラードライバモーター３６を含む。ミラー３４が、収束された散乱光をトランスファレンズ１４から受け取り、この光を、ビーム３０、３２に対応する、測定ミラー１８上の散乱領域の収束された像へのビーム４０、４２に転換するように、ミラー３４が設定され、アセンブリ１６が配置される。ミラー３４は、コンピュータ２４から受け取る制御シグナルにしたがってミラー３４の角度を二軸で調節するように設定された、ドライバモーター３６に接続される。光が所望の相対的場所でミラー１８に入射するように（例えば、散乱光の所望の部分が、ミラー１８のホールを通過するように）、トランスファレンズ１４からの散乱光を導くようにミラー３４を動かすように、モーター３６が設定される。
【００３１】
測定ミラー１８は、操作ミラーアセンブリ１６からの光をＣＣＤカメラ２０に反射するように設定されて設けられる。ＣＣＤカメラ２０が、眼２６からの散乱光を撮像するためにビーム４０、４２からの反射光を受け取れるように、ミラー１８が、ミラー３４からの散乱光を反射する。ミラー１８の中央に、ホール３８が提供されうる。このホール３８は、ピンホールであるのが好ましい（例えば直径約５０μｍ）。ホールにより、散乱ビーム４０からの光が通過し、光ファイバ２８に受け取られうる。光ファイバ２８が、ピンホール３８を通過するビーム４０の部分の徴候を検出器１９に送り、検出器１９が、相関器２２に電子的徴候を提供する。
【００３２】
検出器１９は、光ファイバケーブル２８により、測定ミラー１８に接続される。検出器１９は、ケーブル２８から受け取った光を電子パルスに転換し、パルスを相関器２２に送るように設定される。
【００３３】
相関器２２は、検出器１９から電子パルスを受け取るように設定され、ピンホール３８を通して受け取られる光の光強度の変動を経時的に分析するように設定される。相関器２２は、受け取った光強度の徴候を用いて自動相関アルゴリズムを実行して、水晶体２６のタンパク質凝集物の大きさを決定するように設定される。相関器２２は、コンピュータ２４にさらに接続され、水晶体２６のタンパク質凝集物の大きさに関する情報をコンピュータ２４に提供するように設定される。
【００３４】
ＣＣＤカメラ２０は、測定ミラー１８から反射された光線４０、４２からの光を受け取るように、設けられて設定される。カメラ２０は、ピンホール３８に焦点を合わせ、眼２６により散乱された反射光の像を提供するように設定される。カメラ２０は、受け取った反射光を処理して、扇状ビーム３２およびペンシルビーム３０から散乱された光による、水晶体２６の断面を示す像を作成するように設定される。カメラ２０は、コンピュータ２４にさらに接続され、コンピュータ２４による表示のために、眼２６の像に関する情報をコンピュータ２４に提供するように設定される。
【００３５】
コンピュータ２４は、相関器およびカメラ２０から情報を受け取り、この情報をしかるべく処理して所望の情報を集め、診断作業を実行するように設定される。コンピュータ２４は、相関器２２からの凝集物のタイプおよび大きさの徴候を処理して、病気の徴候を決定しうる。コンピュータ２４は、カメラ２０からの眼２６の像を処理し、ビーム４０の散乱光のどの部分がピンホール３８に入射するかを制御するためにミラー３４の配置を調節するために、アセンブリ１６に制御シグナルを提供しうる。
【００３６】
図２も参照すると、コンピュータシステム２４は、プロセッサ８２と、メモリ８４と、ディスクドライブ８６と、ディスプレイ８８と、キーボード９０と、マウス９２を含む。プロセッサ８２は、Ｉｎｔｅｌ（登録商標）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されるもののような、パーソナルコンピュータの中央演算処理装置（ＣＰＵ）でありうる。メモリ８４は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）およびリードオンリメモリ（ＲＯＭ）を含む。ディスクドライブ８６は、ハードディスクドライブを含み、フロッピー（登録商標）ディスクドライブ、ＣＤ―ＲＯＭドライブおよび／またはＺｉｐドライブを含みうる。ディスプレイ８８は、ブラウン管（ＣＲＴ）であるが、例えば、ＴＦＴディスプレイを含む液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）など、他の形のディスプレイも使用できる。キーボード９０およびマウス９２は、ユーザーにデータ入力機能を提供する（図示せず）。構成要素８２、８４、８６、８８、９０、および９２は、バス９４により接続される。コンピュータシステム２４は、例えばメモリ８４に、眼２６により散乱された光を撮像および分析するための下記の機能を実行するためにプロセッサ８２を制御するための、コンピュータ可読でありコンピュータにより実行可能な説明を含む、ソフトウェアコードを格納しうる。
【００３７】
図３〜４も参照すると、コンピュータ２４は、ビーム３０、３２の散乱光から、眼２６の像５０を作成するように設定される。像５０に示されるように、光は角膜で高い強度で散乱され、像５０中の明るいスポット５２として表示される。ペンシルビーム３０が眼２６にさらに通ると、眼２６の硝子体液の領域５４では光は強く散乱されず、したがって像５０中の暗い領域として表示される。像５０の左へ移動すると、眼２６の水晶体嚢、核上の領域５８、および核６０のタイプＩＶコラーゲンにより、水晶体嚢５６では光が強く散乱される。強い散乱により、カメラ２０が受け取る散乱光の強度増加による、像５０に示される明るい部分が生じる。また、角膜から反射する光により、明るいスポット５３、プルキニエスポットが生じる。
【００３８】
カメラ２０は、一秒に約３０の像を作成するが、当業者には当然のことながら、他のフレームレートが使用されてもよい。相関関数は、約一ミリ秒から一秒の間のタイムフレームで得られる。典型的には、眼の所定の位置に測定１１をフォーカスして、眼２６の各位置で、五つの相関関数が得られる。相関関数を作成するための情報を得るために使用する時間に、対象の心拍による圧力サージ等による眼２６の正常な動作、ならびに他の要因により、眼２６が動く。このような運動は、作成データの有効性を低下させ、測定値の有効性、したがって診断結果の有効性を低下させうる。システム１０、特にコンピュータ２４が、眼２６の運動を補正することによって、像５０を安定化するのを助けるように設定されるのが好ましい。
【００３９】
測定を行うときには、ペンシルビーム３０だけがオンにされ、追跡メカニズムが作動しているのが好ましい。図４を参照すると、コンピュータ２４は、様々な原因による眼２６の運動を調整しうる。例えば、コンピュータ制御シグナルの追跡メカニズムおよびモーター３６を使用して、眼２６の衝動性眼球運動、まばたき、拍動（例えば心拍による）、または随意運動を調整しうる。コンピュータ２４は、眼２６の特定の部分の場所を特定するのに使用するため、および、ピンホール３８を通して眼２６の所望の位置のデータを集めるためにミラー３４を調節するのに使用するための基準点を決定するために、レーザービーム３０が通過する二つの既知の領域間の位置を決定しうる。例えば、コンピュータ２４は、水晶体嚢５６と硝子体液の領域５４の間の界面、水晶体後嚢の界面６３、空気と角膜の界面６５、角膜と房水の領域の界面６７、硝子体液と網膜の界面等に対応する、前水晶体嚢の界面６１の場所を特定しうる。界面６１につき、コンピュータ２４は、像５０の右から左に移動して散乱強度が角膜５２の後に急上昇する場所を決定することにより、レーザービーム３０が房水領域５４から前水晶体嚢５６に通過する位置を決定しうる。上述の任意の界面を、測定、マッピングおよび追跡のための基準点として使用しうる。
【００４０】
コンピュータ２４は、適当な追跡動作を将来視覚的に確認できるように、撮影像５０中の前水晶体嚢界面の近くの基準点の場所に、マーカ、例えば「Ｘ」５５を配置する。ピンホール３８に対応するピックアップポイント６６は、像５０の同じピクセルアドレスにとどまる。眼２６の所望のピックアップポイント６４が、水晶体嚢５６から測定して指定のピクセル数になるように、セットアップ画面にセットされる。水晶体嚢５６、所望のピックアップポイント６４、および実際のピックアップポイント６６のピクセル位置を知った上で、コンピュータ２４が、所望のピックアップポイント６４と実際のピックアップポイント６６の間に存在する誤差を計算し、この差を補正するためにミラー３４を動かしうる。この動作は、実際のピックアップポイント６６を眼２６の所望の位置６４に維持するために、（例えば）一秒に３０回行われる。コンピュータ２４は、このようにして水晶体嚢５６の現在の位置を決定しうる。コンピュータ２４は、像５０の水晶体嚢５６の現在の位置から水晶体嚢５６の所望の位置までの、ピクセルの距離を決定しうる。決定距離は、カメラ２０の視野、したがって像５０に対して、眼２６の現在の位置およびその所望の位置から（例えば）水平距離である。像５０における眼２６の実際の水平位置が、像５０における眼２６の所望の水平位置であるように、モーター３６によりミラー３４を動かすために、コンピュータ２４がアセンブリ１６に制御シグナルを送りうる。コンピュータ２４は、眼２６の測定の間に、これらの調節を続ける。コンピュータ２４は、眼２６の現在の位置と所望の位置の間の相対的垂直距離をさらに決定し、モーター３６によりミラー３４を調節して眼２６の上下運動を補正するために、モーター３６に制御シグナルを送信しうる。コンピュータ２４は、得られた情報を経時的に分析し、眼２６の運動またはまばたきのために破棄されるべき情報を決定しうる。コンピュータ２４は、眼球運動またはまばたきにより損なわれていない情報（または運動が十分に補正されたもの）を維持し、眼球運動またはまばたきにより損なわれた情報（および運動が適切に補正されていないもの）を破棄しうる。
【００４１】
コンピュータ２４は、最初の位置合わせ手順の一部として、レーザービーム３０、３２の両方をオンにして、像５０の上に楕円６８を重ねるように、さらに設定されうる。楕円６８は、眼２６の瞳孔７０とそろうように、大きさを設定されて設けられるのが好ましい。楕円６８は、コンピュータ２４のユーザーによって、例えばキーボード９０またはマウス９２を使用して、手動で大きさを決定されうる。ユーザーは、像５０を使用して、レンズの様々な領域（皮質５７、核上５８、核６０）の間のボーダーを選択し、各領域内のデータを収集しうる。ユーザーは、楕円６８を挿入または重ねることを選択し、光学ユニット１１を対象に対して動かすことにより、眼２６の像５０を動かしうる。楕円６８が眼２６の瞳孔７０にマッチするように光学ユニット１１が配置され、対象が標的（図示せず）を凝視すると、レーザービーム３０が、眼２６の水晶体内の固有の経路を通過し、一つの測定セッションから別の測定セッションに再現可能な位置で、測定が行われうる。ユーザーは、例えば楕円６８を選択し、カーソルをドラッグして楕円６８のいずれかの軸でサイズを調節することにより、楕円６８の大きさを設定できる。この位置合わせ手順を使用して、眼２６の手術または薬の投与など、様々な手順の前後に同じ対象を分析して、対象に行った手術または投与した薬の成功を評価しうる。
【００４２】
コンピュータ２４は、眼の像５０を複数の領域に分けるように、さらに設定されうる。図３に示すように、コンピュータ２４は、像５０の強度を分析し、像５０を、眼２６の皮質５７、核上５８、および核６０の領域に分けうる。コンピュータ２４は、眼の像５０の分割を使用して、測定領域６４の位置を決定するためにアセンブリ１６を制御しうる。例えば、コンピュータ２４は、核上５８または核６０の領域の散乱光強度を測定することを、特に選択しうる。特に、コンピュータ２４は、例えば、眼２６の中の角膜５２に対して四つの異なる深さの測定領域６４を用いて、測定を行わせうる。
【００４３】
システム１０を使用して、準弾性光走査法（ＱＬＳ）および他の形の走査法を単一のプラットフォーム／デバイスで実行しうる。例えば病気を示す凝集物など、特定のタイプのものに結合または付着し、はっきりと検出しうる態様で光に反応する、造影剤が導入されうる。造影剤は、光に反応して蛍光を発するように設定されるのが好ましく、その場合には、走査法は蛍光リガンド走査法（ＦＬＳ）と呼ばれる。造影剤は、たとえば点眼、クリーム、ローション、塗剤、全身投与など、さまざまな方法で眼に導入されればよい。光源１２は、特定の造影剤に適切な波長および偏光特性を有する。例えば、造影剤がフルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒ）である場合には、波長が薬剤の吸収スペクトルのピークに合わせられるのが好ましい。光源１２は、薬剤が反応する光の波長に合わせられればよく、結果として得られた像の部分が、ピンホール３８を通過してコンピュータ２４により分析されることにより、凝集物の存在および量が決定されうる。造影剤は、（可視光スペクトルで発色する）発色団、光に反応して蛍光を発するフルオロフォア（例えば蛍光プローブ）や、可視光または非可視（例えば赤外）光に特徴的および検出可能的に反応する他の物質など、様々な形をとりうる。特徴的な反応は、固有である必要はないが、目的の領域における造影剤以外の物質の反応があるとすれば、それとは（例えば、波長および／または反応の程度が）異なるものである。蛍光造影剤は、眼２６内の物質とは異なる波長の蛍光を発し、および／または眼２６内の物質よりも（蛍光波長において）多く蛍光を発するのが好ましい。例示的なフルオロフォアは、米国特許第６，８４９，２４９号（参照により全体として本明細書に組み込まれる）に記載され、｛（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ），―１―ブロモ―２，５―ビス―（３―ヒドロキシカルボニル―４―ヒドロキシ）スチリルベンゼン（ＢＳＢ）｝などのＣｈｒｙｓａｍｉｎｅまたはＣｈｒｙｓａｍｉｎｅ誘導体化合物を含む。システム１０は、同じカメラ２０を、ＱＬＳおよびＦＬＳ測定の両方に使用することもできる。システム１０は、眼２６のマッピング（例えば眼２６のセクショニング）を助けるために、ＦＬＳおよびスリットビーム３２による光学セクショニングを行いうる。図のように、二つのビーム３０、３２から散乱された光が、像５０に一緒に記録されうる。さらに、コンピュータ２４は、ＦＬＳ測定を用いてＱＬＳ測定を確認し、および／またはＱＬＳ測定を用いてＦＬＳ測定および診断結果を確認できる。
【００４４】
したがって、哺乳類、例えば被験者の眼の組織を、アミロイドタンパク質またはプレアミロイドタンパク質凝集物に結合する、検出可能にラベルされた化合物に接触させることにより、システム１０を診断目的で使用しうる。化合物は、タンパク質を含む他のβ―プリーツシートと比較して、アミロイドタンパク質に優先的に結合する。検出可能にラベルされた化合物は、蛍光プローブを含むのが好ましい。例えば、蛍光プローブまたはフルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒ）は、｛（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ），―１―ブロモ―２，５―ビス―（３―ヒドロキシカルボニル―４―ヒドロキシ）スチリルベンゼン（ＢＳＢ）｝などのＣｈｒｙｓａｍｉｎｅまたはＣｈｒｙｓａｍｉｎｅ誘導体化合物を含む。Ｃｈｒｙｓａｍｉｎｅ  Ｇおよびその誘導体は、従来技術において周知である（例えば、米国特許第６，１３３，２５９号；６，１６８，７７６号；６，１１４，１７５号）。これらの化合物は、Ａβペプチドに結合するが、蛍光ではない。診断法は、眼の中のＡβペプチドを検出するために、高親油性の蛍光アミロイド結合Ｃｈｒｙｓａｍｉｎｅ  Ｇ誘導体を利用する。生物的に利用可能な親油性蛍光プローブも、使用されうる。このようなフルオロフォアおよびプローブは、例えば、オレゴン州ユージーンのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．から購入可能である。脳組織（眼の組織ではない）を分析するために、たとえば、Ｘ―３４または｛（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ），―１―ブロモ―２，５―ビス―（３―ヒドロキシカルボニル―４―ヒドロキシ）スチリルベンゼン（ＢＳＢ）｝（Ｓｔｙｒｅｎ等，２０００，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．４８：１２２３―１２３２；Ｌｉｎｋ等，２００１，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２２：２１７―２２６；およびＳｋｒｏｖｏｎｓｋｙ等，２０００，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：７６０９―７６１４）などの染料が使用されている。これらのプローブは、青緑の範囲の光を放つため、診断上関連のある蛍光のレベルが、人の水晶体の青緑の範囲の自己蛍光の分量を上回る。他の有用な化合物には、Ｍｅ―Ｘ０４（１，４―ビス（４´―ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｙｒｌ）―２―メトキシベンゼン）などの、検出可能なメトキシ剤が含まれる。他のメトキシ剤には、たとえば、｛（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ），―１―ブロモ―２，５―ビス―（３―ヒドロキシカルボニル―４―ヒドロキシ）スチリルベンゼン（ＢＳＢ）｝などのＣｈｒｙｓａｍｉｎｅまたはＣｈｒｙｓａｍｉｎｅ誘導体化合物が含まれる。そのような化合物は、Ｍａｔｈｉｓ等，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，ｖｏｌ．１０（１３）：１４６９―９３（２００４）；米国特許第６，４１７，１７８号；６，１６８，７７６号；６,１３３，２５９号；および６，１１４，１７５号に記載されており、その各々が、参照により全体として本明細書に組み込まれる。チオフラビンＴ、チオフラビンＳ、またはコンゴレッド染料のような非特異的アミロイド親和性プローブも使用されうる。
【００４５】
システム１０、特にコンピュータ２４は、測定結果の写真記録を提供できる。コンピュータ２４は、取得したＦＬＳ数値ごとに、ＦＬＳ数値を決定するために分析された光が像５０のどこからのものか、という指示を提供できる。この様式で、コンピュータ２４は、様々なＦＬＳ指示のもとの領域を記録できる。そして、ＦＬＳ数値および対応する目的の領域を用いて、ＦＬＳ数値が特定の病気または他の原因に対応するかを決定できる。眼２６の一領域の凝集物を示す指示またはＦＬＳ数値は、病気または他の異常を表わしうるが、眼２６の異なる領域では同じＦＬＳ数値が無害でありうる。したがって、コンピュータ２４が、測定されたＦＬＳ数値を、ＦＬＳ数値に到達するための測定が行われた眼２６の中の対応する領域と結びつけるのが好ましい。
【００４６】
コンピュータ２４は、眼２６の異なる部分を分析して、像５０における強度ピーク間の距離を決定するように、さらに設定されうる。例えば、強度ピークを用いて、例えば、対象の眼２６に移植するための人工水晶体（ＩＯＬ）のサイズなど、眼内インプラントの選択に用いるために、眼２６の深さを決定しうる。したがって、システム１０を用いて、使用する適切な眼内インプラントを、非侵襲的な様式で決定しうる。システム１０を用いて、前眼房の深さ、角膜およびレンズ厚みなどを決定することもできる。
【００４７】
図１〜３をさらに参照しながら、図５を参照すると、システム１０を使用して対象の眼２６の中の物体を測定および分析するためのプロセス１１０には、図のステージが含まれる。システム１０を使用してＦＬＳおよび／またはＱＬＳを実行するために、プロセス１１０を用いうる。しかし、プロセス１１０は例示的であり、制限的ではない。プロセス１１０は、例えば、ステージを追加、除去または再構成することにより、変更されうる。
【００４８】
ステージ１１２では、レーザー源１２が、対象の眼２６にレーザービーム３０、３２をあてる。眼２６の断面を撮像できるように、ビーム３２が、赤外光レーザー面を提供する。扇状ビーム３２が、断面像５０の形成を可能にする一方で、ペンシルビーム３０が、眼の様々な領域の凝集物などの特有の特徴を分析するための、収束光を提供する。
【００４９】
ステージ１１４では、レーザービーム３０、３２からの眼２６により散乱された光が、撮像される。眼２６により散乱された光が、入射ビームの伝達方向に対して９０°で収集されるのが好ましい。眼２６により散乱された光は、レンズ１４により、測定ミラー１８上に収束される。測定ミラー１８は、散乱光をカメラ２０に反射し、カメラ２０が、受け取った光を処理して眼２６の断面像５０を形成する。断面像５０は、ビーム３０による散乱光のオーバーレイを伴う、眼２６の断面である。断面像５０は、眼２６の角膜、水晶体、および核の一部を含む、眼２６の前部のものであるのが好ましい。カメラ２０により、像の情報がコンピュータ２４に提供され、コンピュータのモニタ８８に表示される。
【００５０】
ステージ１１６では、眼２６の像５０の上に、楕円６８が配置される。機器１０のユーザーによって、光学ユニット１１が配置され、楕円６８の大きさが手動で決定されうる。例えば、楕円が眼２６の瞳孔に対応するように、楕円６８の大きさが決定され、光学ユニット１１が動かされうる。異なる時に同一の眼２６にプロセス１１０を繰り返し、時間を経て眼２６の変化を比較するために眼２６の同一の領域を確実に測定できるように、楕円６８が眼２６の上に繰り返し配置されうる。
【００５１】
状態１１８では、眼２６の中の様々な領域が特定される。これは、コンピュータ２４のユーザーによって、キーボード９０および／またはマウス９２などの入力デバイスを操作して手動で、または、コンピュータ２４により自動的に行われうる。自動的に行われる場合には、コンピュータ２４が、像５０の強度パターンを分析し、眼の像の強度分布の既知の性質をもとに、眼２６の様々な領域を特定する。コンピュータ２４は、ビーム３０の伝達方向に沿って進み、像５０の中の大きな高強度の領域を見つけることによって角膜５２を特定し、像５０の中を眼２６の内部に向かって進み、強度の低い大きな領域の後に像の強度が高くなる次の場所を見つけることによって、水晶体嚢５６を特定する。コンピュータ２４は、ビーム３２によって散乱された絶対的および／または相対的強度レベルを線６２に沿って分析することにより、皮質５７、核上５８および核６０の領域を特定することによって、像５０をさらに分割する。コンピュータ２４は、角膜５６と眼２６の中の様々な領域との間の距離の指標を、たとえば様々な物質および眼２６の領域の間のピクセル数の指標として保存する。
【００５２】
ステージ１２０では、眼２６の所望の領域を測定するために、ビーム３０からの散乱光が、測定ミラー１８のピンホール３８に導かれる。コンピュータ２４が、モーター３６に制御シグナルを送って、ミラー３４を動かして操縦することにより、眼２６の所望の領域からのビーム３０の散乱光をピンホール３８に導く。コンピュータ２４が、測定が行われるのが望ましい眼２６の所望の領域を決定する。ピンホール３８に対応する測定領域６６が所望の測定領域６４に配置されるように、コンピュータ２４がモーター３６に制御シグナルを送信して、ミラー３４を二軸で操縦する。コンピュータ２４は、眼２６の中の一連の所望の領域、たとえば、皮質、核上の二箇所の測定、核内の一箇所の測定など、眼の様々な領域に対応する一連の四つの領域に、測定領域６４を配置しうる。他の数の測定および／または領域または領域内の測定の分布が用いられても良い。さらに、コンピュータ２４は、特定の異常を診断するなどの目的で、眼２６の特定の位置の眼２６の特徴を測定するために、測定領域６４を特定の領域または特定の場所に配置できる。例えば、アルツハマー病、ＴＳＥ等に対応する凝集物を調査するために、測定領域６４が核上５８に配置されうる。ピンホール３８に対応する測定領域から受け取った散乱光が集められ、光ファイバケーブル２８によって検出器１９に送られ、検出シグナルが相関器２２に送られる。相関器２２は、受け取った光の強度を経時的に分析するために相関関数を計算し、たとえば眼２６の中の異常を決定するために、この分析の徴候をコンピュータ２４に提供する。
【００５３】
ステージ１２０の間に実行されるステージ１２２では、システム１０が、眼２６の運動を調整する。コンピュータ２４が、眼２６の特定の部分、例えば水晶体嚢の場所を、水晶体嚢５６の所望の場所との関係で決定するために像５０を分析し、ミラー３４の角度を調節して眼２６の運動を調整するために、モーター３６に制御シグナルを送る。したがって、システム１０が比較的安定した眼２６の像を提供でき、眼２６の中の比較的安定した場所から測定を得られるため、測定された光強度が、眼２６の所望のテスト位置における凝集物の存否および凝集物のタイプを正確に反映する。
【００５４】
ステージ１２４では、コンピュータ２４が、診断目的で、相関器２２からの測定結果を分析する。コンピュータ２４は、眼２６の中の測定領域６４の場所についての知識と合わせて、相関器２２からのデータを分析する。コンピュータ２４は、この情報を用いて、眼２６の中の凝集物または他の物質の存在およびタイプを決定でき、例えば、コンピュータのディスプレイ８８によって、眼２６の中の物質の存否および／またはタイプの徴候を、ユーザーに提供できる。
【００５５】
システム１０は、様々な診断目的に広く適用できる。例えば、システム１０を上述のように使用して、対象の様々なタイプの病気または他のタイプの異常を診断するために、凝集物を特定しうる。
【００５６】
システム１０は、対象の眼に挿入される眼内インプラント、例えば人工水晶体のサイズの選択において使用するための、対象の眼の深さを測定するためにも、使用できる。
【００５７】
さらに、システム１０は、麻酔を使用せずにＦＬＳおよび／またはＱＬＳを実行するためにも使用できる。動物に対する麻酔の使用は、麻酔下の人間以外の動物の眼の乾燥により、ＱＬＳを実行する可能性を阻害する。しかし、システム１０は、麻酔を伴わずにＱＬＳを実行できるため、このような測定による測定の質および診断結果を改善する。
【００５８】
システム１０と類似のシステムを用いて、ＱＬＳおよびＦＬＳの両方を実行できる。レーザー源１２以外の光源が、使用されうる。例えば、光源は、本質的に全方向性（例えば電球）の、および／または扇状ビームを提供できる、および／またはペンシルビームを提供できる、スペクトルが広い光源でありうる。一つ以上の光源を用いて、一種類の方向性または様々な方向性の組み合わせを提供しうる。さらに、光スペクトル外のエネルギーを提供する一つ以上のエネルギー源が、光スペクトル外のエネルギーに反応する造影剤と組み合わせて使用されうる。例えば、マイクロ波、無線周波数エネルギー、磁場等に反応する造影剤が使用されうる。光および光以外のエネルギーの両方を集合的に提供する複数のエネルギー源、または単一のエネルギー源も、適切な形のエネルギーに反応する一つ以上の造影剤と組み合わせて使用されうる。これらの技術の使用によっては造影剤が蛍光を発することはないが、これらの技術はＦＬＳの一部であると考えられる。
【００５９】
図１〜３をさらに参照しながら、図６を参照すると、対象の眼２６にＦＬＳを実行するためのプロセス１５０は、図のステージを含む。しかし、プロセス１５０は例示的であるにとどまり、制限的ではない。プロセス１５０は、例えば、ステージを追加、除去、または再構成することにより変更されうる。例えば、ステージ１５２が除去され、ステージ１５６が変更されて、以前に測定した強度と測定強度の比較が省かれうる。さらに、光に反応した蛍光の測定が以下に記載されるが、プロセス１５０は、上述のように他の形のエネルギーを使用し、および／または他の特徴を測定するように変更されうる。
【００６０】
ステージ１５２では、眼２６が照射され、蛍光が測定される。眼２６が光源よって照射され、照射に反応して眼２６から放出される蛍光が、測定および記録される。放出された蛍光の大きさと、これらの大きさの場所とが相関付けられ、記録される。
【００６１】
ステージ１５４では、眼２６に造影剤が導入される。造影剤は、眼２６の中に存在しうる目的の物質／物体に結合するように設定され、光源からの光に反応して蛍光を発するように設定される。造影剤は、眼２６に加えられる眼薬、静脈内など、様々な様式で導入されうる。
【００６２】
ステージ１５６では、眼２６が光源からの光によって照射され、眼２６からの蛍光が測定される。強度の大きさと場所が相関付けられて保存され、ステージ１５２で記録された大きさと比較され、ステージ１５２および１５６において類似の場所から測定された大きさが、比較される。比較には、大きさの差を分析するステップと、目的の物質／物体の存在を決定するステップと、実際に眼２６の中に存在する場合には、物質／対象の分量を決定するステップが含まれる。アルツハイマー病などの病気の存在および／または段階などの対象の医学的状態など、目的の物質／物体の存在および／または量の意味に関して、結論が決定されうる。
【００６３】
図７は、本発明のいくつかの実施形態による、シャインプルーフ照射および造影システム１６０を示し、これには、以下のうちの一つ以上（好ましくは全て）が含まれうる：光源１６２、光学走査システム１６４、一対のフラットフィールドレンズ１６６及び１７０、二色性ビームスプリッタ１７２、スリットを伴う一対のミラー１７４＆１７６、一対の検出器１７８及び１８０、一対のＣＣＤカメラ１８２及び１８４、自己相関器１８６、コンピュータおよびモニタ１８８、および検眼鏡１９０。シャインプルーフ照射および造影システム１６０は、単一のユニットとして動かし、検眼鏡１９０でシステムを患者の眼に合わせうる。システム１６０は、レーザー光のビームを対象の眼１６８に送るように設定され、眼１６８から散乱された光が、第二フィールドレンズ１７０および二色性ビームスプリッタ１７２により、スリットを各自有するミラー１７４、１７６上に収束される。各ミラー１７４、１７６に入射する光の一部は、各ミラーのスリットから、それぞれＱＬＳおよびＦＬＳ検出器１８０、１７８へ通過しうる。
【００６４】
検出器１７８、１８０の少なくとも一つ、および好ましくは両者が、分析のために自己相関器１８６に出力しうる。散乱光の他の部分は、ミラー１７４、１７６からＣＣＤカメラ１８２、１８４にそれぞれ導かれればよく、散乱光および蛍光領域の像が、コンピュータ１８８に提供されうる。コンピュータ１８８は、相関器が受け取った光の相関関数および強度測定値を受け取ることもでき、相関関数および強度測定値を処理して、対象の病気の可能性および病気のタイプを決定するための診断検査を実行しうる。コンピュータ制御システムが、カスタマイズされたグラフィカル・ユーザー・インタフェイス（ＧＵＩ）を通して、システムのいくつかの側面、好ましくは全ての側面をモニタするのが好ましい。
【００６５】
画像収集ソフトウェアが、像を集め、分析のためにそれらをファイルに保存しうる（ファイルが、前に開示されたように分析されうる）。検眼鏡１９０は、人間用の標準的な眼科用頭部レストおよび顎レストでよい。光学プラットフォーム全体が、（例えば）ジョイスティック制御により、眼１６８に対して配置される。可動域は、両眼の前部の任意の場所で測定を行うのに十分であるのが好ましい。霊長類および齧歯類の様々な動物試験のためには、頭部レストおよび顎レストにカスタムホルダーが適用または代用されうる。
【００６６】
光源１６２は、好ましくは一連のレンズおよび光学走査システム１６４により収束されて、垂直扇状ビーム光を発生する、偏光レーザービームを提供するように設定されうる。当業者には当然のことながら、光学走査システム１６４は、第一フラットフィールドレンズ１６６の物平面で光放出の線形掃引運動（ページを左右に横断する）を生じるための、複数の異なる方法のうちの一つを利用しうる。
【００６７】
複数のレンズ要素を含みうる、第一フラットフィールドレンズ１６６は、患者の眼１６８の前部を通る垂直の断面１６９をつくる虚像平面を形成するために、シャインプルーフの法則に基づく角度に傾けられるのが好ましい。照射の入射角は、患者の視線に対して４５度であるのが好ましい。光学走査システム１６４を用いて、垂直扇状ビーム光を眼１６８の前部に掃引する。発散角が同様に急であるように、収束角が極めて急角度であるべきである。この例示的な設定により、断面１６９内の輪郭のくっきりした焦点領域が可能になるだけでなく、水晶体の後部から出る光が同様に発散し、網膜に達する際には低エネルギーであることが確実になる。
【００６８】
走査システム１６４を用いて、角膜の前の１〜２ｍｍ（例えば）から開始して眼１６８の前部にビーム光を１０ｍｍ（例えば）横断させるのが好ましい。本実施形態においては特定の測定値が与えられるが、それらは例示的であるにとどまり、制限的ではない。垂直扇状ビーム光によって、（例えば）１６〜３３ミリ秒の眼のシングルパス走査時間がとられうる。収束された垂直扇状ビーム光は、像平面１６９で約５０μｍ×１０ｍｍ（幅かける長さ）のオーダーでありうる。所要出力は、眼に安全であるように選択される。安全性を確保するために、実時間出力モニタリングが取り入れられうる。
【００６９】
第二フラットフィールドレンズ１７０は、垂直扇状ビーム光を眼の前部断面１６９に走査しながら、例えば視線に対して４５度でありかつ照射に対して９０度で散乱光を結像するように、設定および／または設けられうる。複数のレンズ要素を含みうる第二フラットフィールドレンズ１７０は、患者の眼１６８の照射の像平面１６９と一致するのが好ましい、鋭く収束された物平面を形成するために、シャインプルーフの法則に基づく角度に傾けられうる。
【００７０】
二色性ビームスプリッタ１７２は、レーザーの励起波長を、ミラー表面にスリット孔（例えば）を伴う前面ミラー１７４に通すように設定および／または設けられうる。これが、ＱＬＳ検出のための像平面であるのが好ましい。像の入射角が、患者の視線に対して４５度であるのが好ましい。解像度および効率を最大化するために、ＱＬＳ像平面で、好ましくは５０μｍ×１０ｍｍ（Ｗ×Ｌ）のオーダーの幅の水平（ページ平面の左右）に走るスリットを通して、ＱＬＳが検出されうる。検出器１８０（好ましくは光電子増倍管（ｐｈｏｔｏｍｕｌｔｉｍｐｌｉｅｒ  ｔｕｂｅ））がスリットの後ろにあり、そのシグナルが、コンピュータおよびモニタ１８８にリンクされた自己相関器１８６に送達されればよい。
【００７１】
光扇状ビームの散乱像をスリットに走査しながら、検出器１８０および自己相関器１８６によりＱＬＳ測定が行われうる。（例えば）３〜３３ミリ秒の走査の間に、（例えば）５０ナノ秒〜５０μ秒の範囲のサンプル時間がとられうる。これにより、数百ポイントの解像度が可能になる。情報がファイルに読み込まれ、コンピュータ１８８により分析されうる。断面構造の位置合わせおよび加算が、ソフトウェアアルゴリズムにより行われうる。
【００７２】
ＣＣＤカメラ１８２は、ミラー１７４から反射された光を受け取るように設けられ、および／または設定されうる。ＣＣＤカメラ１８２を用いて、大きな眼球運動を失格させ、像のスリットの動きを調整し、眼１６８の断面励起像を示しうる。カメラ１８２は、コンピュータ１８８にさらに接続され、コンピュータ１８８より表示するために、眼１６８の像に関係する情報をコンピュータ１８８に提供するように設定されうる。横断面カメラは、電荷結合素子（Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｃｏｕｐｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅ）（ＣＣＤ）または相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）デバイスでありうる。光散乱分析の高速および低速の要素を図示する自己相関関数が作成されるとともに、傾斜決定から流体力学的半径（分子のサイズおよび分子量の代用）の概算値が導出されうる。
【００７３】
ＱＬＳ測定は、角膜のライン走査である。他の実施形態においては、断面像にスリットを上下に走査することにより、または物および像平面の間に別の走査デバイスを配置することより、または光扇状ビームの代わりに単一の照射ポイントをラスターすることにより、二次元走査が行われうる。
【００７４】
蛍光リガンド走査法（ＦＬＳ）は、アミロイド凝集物の存在を決定するための、重要な第二のツールである。垂直扇状ビーム光を眼１６８の前部断面に走査しながら、フラットフィールドレンズ１７０により、リガンドの蛍光が視線に対して４５度でありかつ励起照射に関して９０度で結像されうる。複数のレンズ要素を含みうるフィールドレンズ１７０は、患者の眼の照射の像平面１６９と一致する物平面を形成するように、シャインプルーフの法則に基づく角度に傾けられるのが好ましい。蛍光が、スリットを伴う前面ミラー１７６にリガンドの放出波長を反射する二色性ビームスプリッタ１７２を外れて結像されうる。これが、ＦＬＳ検出のための像平面であるのが好ましい。像の入射角が、患者の視線に対して４５度であるのが好ましい。解像度および効率を最大化するために、好ましくは５０〜２００μｍ×１０ｍｍ（Ｗ×Ｌ）のオーダーの幅の縦に（ページ平面を上下に）走るスリットを通して、ＦＬＳ像平面においてＦＬＳが検出されうる。検出器１７８（好ましくは光電子増倍管（ｐｈｏｔｏｍｕｌｔｉｍｐｌｉｅｒ  ｔｕｂｅ））がスリットの後ろにあり、そのシグナルが、コンピュータおよびモニタ１８８にリンクされた自己相関器１８６に送達されうる。
【００７５】
光扇状ビームの散乱像をミラー１７６のスリットに走査しながら、検出器１７８によりＦＬＳ測定が行われうる。（例えば）３〜３３ミリ秒の走査の間に、（例えば）５０ナノ秒〜５０μ秒の範囲のサンプル時間がとられうる。これにより、数百ポイントの解像度が可能になる。情報がファイルに読み込まれ、コンピュータ１８８によって分析されうる。断面構造の位置合わせおよび加算が、ソフトウェアアルゴリズムにより行われうる。
【００７６】
ＣＣＤカメラ１８４は、ミラー１７４から反射された光を受け取るように、設けられおよび／または設定されうる。ＣＣＤカメラ１８４を用いて、大きな眼球運動を失格させ、像のスリットの動きを調整し、眼１６８の断面発光像を示しうる。カメラ１８４は、コンピュータ１８８にさらに接続され、コンピュータ１８８による表示のために、コンピュータ１８８に眼１６８の像に関する情報を提供するように設定されうる。断面カメラは、電荷結合素子（ＣＣＤ）または相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）デバイスでありうる。
【００７７】
ＦＬＳ測定は、角膜のライン走査である。他の実施形態においては、断面像にスリットを上下に走査することにより、または物および像平面の間に別の走査デバイスを配置することより、または光扇状ビームの代わりに単一の照射ポイントをラスターすることにより、二次元走査が行われうる。
【００７８】
ＱＬＳおよびＦＬＳの像平面の両方に焦点を合わせたカメラ１８２、１８４が、それぞれ、断面像および蛍光像を提供しうる。カメラ１８２、１８４は、（例えば）３０〜６０ｆｐｓのフレームレートを有しうる。さらに、ミラー１７４、１７６のＱＬＳおよびＦＬＳスリットが、像の基点としての役割を果たすため、これらの像により、ＱＬＳおよびＦＬＳ測定の正確さおよび精度を高めるための、衝動性眼球運動および閉鎖（まばたき）のフィードバック情報が提供される。
カスタム微小球体で満たされたカスタムキュベットを使用して、システム１６０の較正が行われうる。複数の濃度の球体および異なる大きさの球体が、利用されうる。最初の較正は、視線に対して好ましくは４５度回転されたスクエアキュベットによればよい。これにより、キュベットの表面が、入って来る照射および出て行く散乱に対して垂直であることが確保される。さらに、第二タイプのキュベットが、チューブ内のチューブにより作成されうる。半径およびそれらの位置が、角膜および眼間レンズに近いのが好ましい。内側チューブが微小球体で満たされ、外側チューブは水で満たされうる。
【００７９】
図８および１０をさらに参照しながら、図９を参照すると、以下のうちの一つ以上（好ましくは全て）を含む、本発明のいくつかの実施形態による光散乱システム２３０：第一レーザー光源２００、第一レンズ２０１、第一の二色性ビームスプリッタ２０２、第二レンズ２０３、第二レーザー源２０４、第一顕微鏡対物レンズ２０５、ミラー２０６、第三レンズ２０７、第二の二色性ビームスプリッタ２０８、第四レンズ２０９、第二顕微鏡対物レンズ２１０、光フィルタ２１１、検出器２１２、レンズマウント２１４、モーター２１５、第五レンズ２１６、第三二色性ビームスプリッタ２１７、スリット開口２１８、第二検出器２１９、第二モーター２２０、カメラ２２１、拡大像アラインメントカメラ２２２、第四ダイコリック（ｄｉｃｈｏｒｉｃ）ビームスプリッタ２２３、第二光フィルタ２２４、狭角ターゲット２２５、交差スポットアラインメントシステム２２６、広視野アラインメントカメラ２２７、および定位プラットフォーム２２８。システム２３０は、対象の眼にレーザー光のビームを送るように設定される。眼から散乱された光が、第一検出器２１２および第二検出器２１９に収束される。
【００８０】
第一レーザー光源２００は、眼に導かれうるレーザービームを提供するように設定されうる。レーザー光源のビームは、約７８０ｎｍの波長を有するのが好ましい。レーザー源２００からの光は、第一レンズ２０１、第一の二色性ビームスプリッタ２０２、および第二レンズ２０３の組を通じて収束されて、眼に当たる光点を作る。収束された光点は、眼において直径（例えば）５０〜２００μｍのオーダーである。所要出力は、眼に安全であるように選択されうる。安全を確保するために、実時間出力モニタリングが取り入れらうる。
【００８１】
第二レーザー光源２０４は、眼に導かれうるレーザービームを提供するように設定されうる。レーザー光源のビームが、（例えば）約４０５ｎｍの波長を有するのが好ましい。例示的な実施形態においては、レーザー源２０４からの励起光を用いて、ＦＬＳ測定が達成されうる。レーザー源２０４からの光が、第一顕微鏡対物レンズ２０５によって、ミラー２０６に収束されうる。顕微鏡対物レンズ２０５は、メカニズム２１３を用いて光学光路から排除されうる。顕微鏡対物レンズ２０５の除去により、眼において収束点にかわり視準ビーム光が生じる。視準光は、平行な光線を有し、したがって平面波面を含む光である。
【００８２】
ミラー２０６は、顕微鏡対物レンズ２０５からの光を、レンズ２０７、二色性ビームスプリッタ２０８、２０２、およびレンズ２０３内に反射して、眼に当たる光の収束点を作成するように、設定および／または設けられうる。
【００８３】
第四レンズ２０９は、二色性ビームスプリッタ２０８から外れて反射された光を、顕微鏡対物レンズ２１０およびフィルタ２１１を通して検出器２１２に収束するように、設定および／または設けられうる。検出器２１２は、開口上にピンホールを伴う光電子増倍管（ＰＭＴ）タイプの検出器であるのが好ましいが、他のタイプの検出器が使用されてもよい。検出器２１２の開口が、システム２３０のＦＬＳ検出のための像平面でありうる。図示はしていないが、検出器２１２のＰＭＴシグナルが、コンピュータおよびモニタに（例えば図７の１８８）リンクされた自己相関器（例えば図７の１８６）に送達されうる。
【００８４】
レンズマウント２１４が、レンズ２０３を保持するように設定され、モーター２１５に取り付けられうる。第二レーザー源２０４を起源とする光の収束点が、レンズマウント２１４に取り付けられうるモーター２１５の動きにより、患者の視線に対して好ましくは４５度で眼に走査されうる。したがって、モーター２１５の動きにより、レンズ２０３が光線の軸に沿って動かされるのが好ましい。レンズの動きにより、焦点の場所が変わり、光の収束点が移動しうる。
【００８５】
眼に当たる収束点を選択することにより、眼の中に光錐が形成され、蛍光測定のために解剖学的に所望の場所で光強度が最大化されるとともに、水晶体の遠位にある網膜のより広いエリアにレーザーエネルギーが分散されうる。このデザインにより、過剰の露光によりダメージを受け易い網膜において「眼に安全な」レベルの照射を維持しながら、測定領域をより高出力で照射することができる。眼の安全のための具体的な計算は、ＡＮＳＩ  Ｚ１３６．１「Ｓａｆｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｓｅｒｓ（レーザーの安全な使用）」の中に定められる。
【００８６】
水晶体に収束点を（好ましくは）不連続的ステップで移動させると、リガンドの蛍光放出が後方散乱され、システムを戻って結像され、レンズ２０３、および二色性ビームスプリッタ２０２を通って第二の二色性ビームスプリッタ２０８から外れて反射される。二色性ビームスプリッタ２０８から外れて反射された光は、上述のようにレンズ２０９を通り、顕微鏡対物レンズ２１０により、光フィルタ２１１を通って開口上にピンホールを有する検出器２１２へと一点に結像される。
【００８７】
検出器２１２により収集されたシグナルを用いて、目的の領域の蛍光反応を説明するために、いくつかの分析手法を実行しうる。たとえば、蛍光相関分光法を実行するための、時間に伴う光強度の自動相関、および、合計シグナルレベルを明らかにするために、既知の測定期間に伴う全強度および／または平均強度が、行われうる。
【００８８】
第五レンズ２１６は、好ましくは視線に対して４５度でありかつ光源２００からの照射レーザー光線の経路に対して９０度で、眼から散乱された光を収束するように導かれおよび／または設定されうる。第五レンズ２１６は、第三二色性ビームスプリッタ２１７上に光を収束しうる。
【００８９】
第三二色性ビームスプリッタ２１７は、スリット開口２１８上に光を反射しうる。スリット開口２１８は、光が通過して第二検出器２１９によって受け取られうるように、設定されうる。これが、ＱＬＳ検出のための像平面でありうる。像の入射角が、患者の視線に対して４５度であるのが好ましい。解像度および効率を最大化するために、スリット２１８の幅が、５０〜２００μｍ×１０ｍｍ（Ｗ×Ｌ）のオーダーであるのが好ましい。図示されてはいないが、検出器２１９（ＡＰＤまたは類似の光検出器）のシグナルが、コンピュータおよびモニタに（例えば図７の１８８）リンクされた自己相関器（例えば図７の１８６）に送達されうる。
【００９０】
モーター２２０により、スリット開口２１８および検出器２１９を平行移動させることにより、光線の散乱像が走査されうる。検出器２１９および自己相関器により、ＱＬＳ測定が行われうる。個々の場所／体積のサンプルは、３０ミリ秒のオーダー（ビデオのワンフレーム）であり得、それから光学系は、目的の解剖学的領域において、次の測定を行うために眼の次の解剖学的場所を走査していく。水晶体嚢から皮質までを測定する好ましい方法は、眼の中を進みながら、約５０〜２００ｕｍの体積にあたる約３３ミリ秒の「ステップ」で測定することを含みうる。望ましい特徴は、このプロセスが（心拍または他の眼の運動による）大きな眼球運動を伴わずに行われるのを可能にすることである。
【００９１】
単一のＱＬＳ測定セッションにおいてこのプロセスが何度用いられうるかについては制限がないため、測定は、数ミリ秒の短さでも、多数の「ステップ」の眼の反復「走査」を伴って数１０秒の長さ（例えば）でもありうる。走査の間に、（例えば）１μ秒〜２００μ秒の範囲のサンプル時間がとられうる。水晶体の様々な解剖学的特徴を捉えるために、走査速度が変えられ、心拍、眼の微小な断続性運動等を含む様々な理由による運動を加味するために、後処理されうる。情報は、ファイルに読み込まれ、コンピュータにより分析されうる。断面構造の位置合わせおよび加算が、ソフトウェアアルゴリズムにより行われうる。
【００９２】
カメラまたは類似の検出器２２１は、二色性ビームスプリッタ２１７内を進む眼からの散乱光を受け取り、解剖学的基準像を提供するように、設けられおよび／または設定されうる。カメラ２２１を用いて、大きな眼球運動を失格させ、像のスリットの動きを調整し、断面励起像を示しうる。カメラ２２１は、電荷結合素子Ｃｈａｒｇｅｄ  Ｃｏｕｐｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅ（ＣＣＤ）、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）、または像を取り込むための任意の他のタイプの適切なデバイスでありうる。光散乱分析の高速および低速の要素を図示する自己相関関数が作成されるとともに、傾斜決定から流体力学的半径（分子のサイズおよび分子量の代用）の概算値が導出されうる。ＱＬＳ測定は、角膜のライン走査でありうる。検出シグナルのＳＮ比を高めるために、追加的な光学フィルタが光路に配置されうる。
【００９３】
広視野アラインメントカメラ２２７は、技術者が、患者の眼にシステム２３０の位置を合わせるのを助けるように設定されうる。カメラ２２７により、技術者は、患者の位置を粗く合わせうる。
【００９４】
拡大像アラインメントカメラ２２２は、ビームスプリッタ２２３およびフィルタ２２４を通して見られる患者の虹彩の拡大像を提供するように、設定されて設けられうる。
【００９５】
システム２３０の位置合わせは、光学系２３０全体を左または右眼に対して、上下に動かして、ジョイスティック制御下で行われうる。オペレータが、虹彩中央の角膜頂端上で重なり合う二つのスポットを映写する、交差スポットアラインメントシステム２２６を用いて、手動で患者にデバイスの位置を合わせうる。眼およびアラインメントカメラ２２２、２２７に見える着色発光ダイオード（ＬＥＤ）により、ターゲットが照射されうる。照準のための追加的な照射を提供するために、赤外線（ＩＲ）ＬＥＤ照射スキームが含まれうる。
【００９６】
狭角ターゲット２２５は、患者が目で凝視するためのスポットターゲットを提供するために、ビームスプリッタ２２３から外れてフィルタ２２４を通って反射されるように設定および／または設けられうる。ターゲットは、赤色ＬＥＤのバックライトにより照射されうる。患者の視度補正を加味するために、ターゲット２２５の焦点は調節可能でありうる。スポットターゲットは、約２度の角度をなしうる。使用においては、患者が眼鏡をはずし、ターゲット２２５が、所定の平均出力指示に調節されうる。凝視ターゲット２２５と拡大像カメラ２２２の光軸を合わせて、眼の視軸と同軸の正面図を提供しうる。
【００９７】
定位プラットフォーム２２８は、人間用の標準的な眼科用頭部レストおよび顎レストでありうる。上述のようにジョイスティック制御により、光学プラットフォーム全体が眼に対して配置されうる。可動域は、両眼の水晶体の任意の場所で測定行うのに十分であればよい。霊長類および齧歯類の様々な動物試験のためには、頭部レストおよび顎レストにカスタムホルダーが適用または代用されうる。
【００９８】
上述のように、手動またはモーターで作動しうるメカニズム２１３により顕微鏡対物レンズ２０５を除去することによって、代替的な測定の実施形態が実行されうる。光源２０４からの光の光路から顕微鏡対物レンズ２０５を除去することにより、光源２０４からの励起光が視準ビームとして放射されうる。適切な視準光学系の付加により、質の低いレーザーの視準を達成しうることが、公知技術である。この実施形態のフォーマットにおいては、視準されたペンシルビーム光が眼を通り、相対的に視準されたスポットとして網膜に当たりうる。適切に選択された検出器および光学系により、この配置は、眼に安全でないレベルでのレーザー照射を必要とせずに、十分な照射を供給できる。
【００９９】
この視準ビームの設定においては、検出器２１２、２１９の両方を用いて、多くの測定を実行できる。視準されたペンシルビームが水晶体に配置され、リガンドの蛍光放出が後方散乱され、システムを戻って結像されて、検出器２１２でＦＬＳが測定されうる。また、リガンドの蛍光放出が全方向に放出され、レンズ２１６によって、好ましくは視線に対して４５度でありかつ照射ビーム経路に対して９０度で結像されうる。光は、ビームスプリッタ２１７から外れて、スリット２１８上に結像され、スリットの後ろにある検出器２１９でＱＬＳを測定しうる。この検出器２１９によって集められたシグナルを用いて、目的の領域の蛍光反応を説明するために、いくつかの分析手法を実行しうる。たとえば、４０５ｎｍナローパスフィルタが検出器のすぐ前に配置された時の、７８０ｎｍで行われる測定と類似の４０５ｎｍでのＱＬＳの実行、蛍光相関分光法を実行するための、時間に伴う光強度の自動相関を行うことができ、合計シグナルレベルを明らかにするために、既知の測定期間に伴う全強度および／または平均強度が行われうる。この設定において、フィルタ選択を適切に変更して、ＦＬＳ検出も行われうる。
【０１００】
他の代替的な実施形態においては、システム２３０を用いて、リガンドの蛍光減衰特性を検出し、水晶体の自己蛍光などの他の蛍光源からリガンドによる蛍光を分離するための代替的な方法を可能にしうる。これは、部分的には高速切換能力を伴う４０５ｎｍレーザー源２０４を選択することにより、または、高速スイッチまたはシャッタ（ｑスイッチ等）２２９を励起ビーム経路、またはいずれかの検出経路（上述の）に配置し、前述の任意の蛍光検出経路を用いることにより、行われうる。
【０１０１】
システム２３０の光学測定は、約１５０μｍを上回る眼の並進動作に対して、極めて高感度である。元の実施形態においては、モーションアーティファクトの大きな光源は、鼓動に伴う運動により誘発される眼球運動であった。これらの予測可能なアーティファクトを回避するために、多くの方法が用いられうる。
【０１０２】
解剖学的構造との関係で測定体積の相対的位置を評価することにより、または相関関数を評価して、この評価による運動の顕著な特徴を見つけることにより、スリットランプカメラ２２１における解剖学的構造の位置のモーションアーティファクトを認識する、コンピュータアルゴリズムが利用されうる。
【０１０３】
鼓動によるモーションアーティファクトを回避するための第二のアプローチは、データ収集を心拍に同期させることでありうる。人間の安静時の心拍数は、通常は一分当たり５０〜８５回［ＢＰＭ］であるが、病的な頻脈の場合には１２０ＢＰＭを越えうる。測定を鼓動間の休止期間に同期させることにより、このアーティファクトを回避しうる。
【０１０４】
測定を心拍間の休止期間に同期させる方法は、以下を含む。
ｉ．対象に心拍数モニタを配置し、対象の心拍数を用いて、データ収集の開始および停止を制御し、目的の解剖学的領域の測定の数および位置的分布を計算する。これは、任意の数の市販または特注の心拍数モニタシグナルを使用して行われうる。
ｉｉ．心拍数モニタを、前額または顎レストなど、デバイスの都合の良い接触ポイントに組み入れ、対象の心拍数を用いて、データ収集の開始および停止を制御し、目的の解剖学的領域の測定の数および位置的分布を計算する。これは、適切な場所に電極を伴って、任意の数の市販または特注の心拍数モニタシグナルを使用して行われうる。
ｉｉｉ．組み込まれたペースメーカーを伴うシステム２３０を構築し、ペースメーカーを用いて、心拍およびデータ収集の両方を適切な様式で調節して、純粋なデータ収集を確保する。
【０１０５】
他の実施形態は、本発明の範囲および趣旨の範囲内である。例えば、ソフトウェアの性質により、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、ハードワイヤ、またはこれらの任意の組み合わせを用いて、上述の機能が実行されうる。機能の部分が異なる物理的場所で実行されるように分散することを含めて、機能を実行する特徴を様々な位置に物理的に設置することもできる。
【０１０６】
さらに、上述の記載は本発明に関するが、記載には、二つ以上の発明が含まれうる。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】図１は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の眼の中の光散乱の測定に使用するための、光散乱システムの斜視図である。
【図２】図２は、図１に示されるコンピュータのブロック図である。
【図３】図３は、図１に示されるシステムにより、ペンシルビームおよび扇状ビームレーザーの両方をオンにして提供された、眼の断面像である。
【図４】図４は、図１に示されるシステムにより、ペンシルビームレーザーだけをオンにして提供された、眼の断面像である。
【図５】図５は、図１に示されるシステムを使用して、対象の眼からの光散乱を測定するプロセスの、ブロック流れ図である。
【図６】図６は、本発明のいくつかの実施形態による、蛍光リガンド走査法を実行するプロセスの、ブロック流れ図である。
【図７】図７は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の眼の中を測定するためのシャインプルーフ照射の走査、およびシャインプルーフ撮像システムの走査の、ブロック図である。
【図８】図８は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の眼の中の光散乱の測定に使用するための、光散乱システムの一部の側面図である。
【図９】図９は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の眼の中の光散乱の測定に使用するための、光散乱システムの斜視図である。
【図１０】図１０は、本発明のいくつかの実施形態による、患者の眼の中の光散乱の測定に使用するための光散乱システムの、患者の頭部との関係での斜視図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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