(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性を調整する一定の式（Ｉａ）の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体およびその薬学的組成物に関する。化合物およびその薬学的組成物は、血小板凝集、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、心房細動の治療、血餅形成リスク、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多巣性白質脳症の軽減などで有用な方法に関する。本発明はまた、個別または共に投与した他の医薬品と組み合わせた５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体関連障害の治療方法に関する。
2009533442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2009533442.tif 000063
式中、
ＶはＯまたはＮＨであり、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、およびオキソからなる群から独立して選択される１〜８個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレンであるか、Ｗは存在せず、
Ｙは、Ｏ、ＮＨであるか、存在せず、
Ｚは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から独立して選択される１〜８個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレンまたはＣ３〜６シクロアルキレンであるか、Ｚは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基は、それぞれ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ４は、Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ヘテロビシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ヘテロビシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換され、ここで、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換され、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されるか、２つの隣接する置換基が該アリールまたはヘテロアリールと共にＦ、Ｃｌ、またはＢｒで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し、ここで、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、およびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉｃ）：
【化２】
2009533442.tif 000064
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉｅ）：
【化３】
2009533442.tif 000065
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＶがＯである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｗがオキソで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｗが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｗが存在しない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ＹがＮＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ＹがＯである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｙが存在しない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｚが存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｚが存在しないか−ＣＨ２−である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｚが存在しない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ３がＨまたはハロゲンである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ３がＨ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ４がＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、およびヘテロアリールが、Ｃ１〜６アルキル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、およびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシが、Ｃ１〜５アシル，Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルでそれぞれ必要に応じて置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、およびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシが、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルでそれぞれ必要に応じて置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ４が、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｆ、フェニル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＦ３、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換された、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、ピロリジン−３−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、およびイミダゾール−１−イルからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ４が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、および７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ４がＣ１〜６アシルでそれぞれ必要に応じて置換された、ピロリジニル、モルホリニル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペラジニルからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ４が、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、および４−アセチル−ピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ５およびＲ６が共にＨである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ７がＨである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ７が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ，Ｃ１〜６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、２つの隣接する置換基が該アリールまたはヘテロアリールと共にＦで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ７が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、２つの隣接する置換基が該アリールまたはヘテロアリールと共にＦで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ７が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ１〜８アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ７が、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換された、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、フェニル、ナフタレン−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル；シクロペンチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、およびピリジン−４−イルからなる群から選択されるか、２つの隣接する置換基が該フェニルと共にＦで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ７が、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、３−メチル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルからなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ７が、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ７が、ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、およびピリジン−４−イルからなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
Ｒ７が、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、フェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、および５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
式（ＩＩａ）：
【化４】
2009533442.tif 000066
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であるか、Ｗは存在せず、
Ｙは、ＮＨ、Ｏであるか、存在せず、
Ｚは存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、２つの隣接する置換基が該アリールまたはヘテロアリールと共にＦで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成する）を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
式（ＩＩｃ）：
【化５】
2009533442.tif 000067
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であるか、Ｗは存在せず、
ＹはＮＨ、Ｏであるか、存在せず、
Ｚは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換され、
Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される）を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
式（ＩＩｃ）：
【化６】
2009533442.tif 000068
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＹはＮＨ、Ｏであるか、存在せず、
Ｚは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換された、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、またはピリジン−４−イルであり、
Ｒ７は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、または５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される）を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
式（ＩＩｃ）：
【化７】
2009533442.tif 000069
（式中、
Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−であるか、存在せず、
ＹはＮＨであるか、存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか、存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、ピロリジニル、モルホリニル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アミノ、および４−アセチル−ピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたフェニル、ピリジニル、ピロリル、またはイソキサゾリルである）またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
式（ＩＩｃ）：
【化８】
2009533442.tif 000070
（式中、
Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−であるか、存在せず、
ＹはＮＨであるか、存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか、存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、ピロリジニル、モルホリニル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アミノ、および４−アセチル−ピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、フェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、および５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される）またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
式（ＩＩｃ）：
【化９】
2009533442.tif 000071
（式中、
Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ＹはＮＨであるか、存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか、存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ２〜８ジアルキルアミノであり、ここで、該Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＣ２〜８ジアルキルアミノは、ヒドロキシルで必要に応じて置換され、
Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、フェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、および５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される）またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ３がＨ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
Ｒ４が、アミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
式（ＩＩｅ）：
【化１０】
2009533442.tif 000072
（式中、
ＹはＮＨであるか、存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか、存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたフェニル、ピリジニル、ピロリル、またはイソキサゾリルである）またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
式（ＩＩｅ）：
【化１１】
2009533442.tif 000073
（式中、
ＹはＮＨであるか、存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか、存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、フェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、および５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される）またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
前記化合物が、以下：
４−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［６−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−エトキシ］−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−尿素；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−エトキシ］−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−尿素；
１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−ベンジル）−尿素；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−尿素；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−ベンジル−３−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−尿素；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−尿素；
１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−尿素；
１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−尿素；
Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［６−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−エトキシ］−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−尿素；
Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素；
４−クロロ−Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−尿素；
Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−ベンズアミド；
１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［６−（２−アミノ−エトキシ）−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−６−メトキシ−ニコチンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−アミド；
Ｎ−｛５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；および
Ｎ−｛５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項５１】
個体における５−ＨＴ２Ａ関連障害を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする該個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５２】
請求項４８に記載の方法であって、前記５−ＨＴ２Ａ関連障害が、個体の冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、および心房細動からなる群から選択され、該方法は、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする該個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
個体における血小板凝集に関連する容態を治療するための方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、該治療を必要とする該個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５４】
血管形成術または冠動脈バイパス形成手術を受けた個体における血餅形成リスクを軽減するための方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする該個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５５】
心房細動に罹患した個体における血餅形成リスクを軽減するための方法であって、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする該個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
個体における睡眠障害を治療するための方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５７】
前記睡眠障害が睡眠異常である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記睡眠障害が睡眠時随伴症である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
個体における糖尿病関連障害を治療するための方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする該個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６０】
個体における進行性多巣性白質脳症を治療するための方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする該個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６１】
個体における高血圧症を治療するための方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、該治療を必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６２】
個体における疼痛を治療するための方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、該治療を必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６３】
５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、および心房細動からなる群から選択される５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
血小板凝集に関連する容態の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
血管形成術または冠動脈バイパス形成手術を受けた個体における血餅形成リスクの軽減において用いるための医薬の製造のための請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、治療有効量の請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物または請求項５０に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする該個体に投与する工程を含む、使用。
【請求項６７】
個体における血餅形成リスクの軽減において用いるための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
心房細動に罹患した個体における血餅形成リスクの軽減において用いるための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
睡眠障害の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
睡眠異常の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７１】
睡眠時随伴症の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
糖尿病関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
進行性多巣性白質脳症の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
高血圧症の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７５】
疼痛の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７６】
療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
療法によるヒトまたは動物の５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療のための方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、および心房細動からなる群から選択される５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療のための方法で使用するための請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
療法によるヒトまたは動物の身体における血小板凝集に関連する容態の治療のための方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
血管形成術または冠動脈バイパス形成手術を受けた個体における血餅形成リスクを軽減する方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
個体における血餅形成リスクを軽減する方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
心房細動に罹患した個体における血餅形成リスクを軽減するための方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
療法によるヒトまたは動物の身体における睡眠障害を治療するための方法で使用するための請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
療法によるヒトまたは動物の身体における睡眠異常を治療するための方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
療法によるヒトまたは動物の身体における睡眠時随伴症を治療するための方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
療法によるヒトまたは動物の身体における糖尿病関連障害を治療するための方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
療法によるヒトまたは動物の身体における進行性多巣性白質脳症を治療するための方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
療法によるヒトまたは動物の身体における高血圧症を治療するための方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
療法によるヒトまたは動物の身体における疼痛を治療するための方法で使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容可能なキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性を調整する一定の式（Ｉａ）の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体およびその薬学的組成物に関する。化合物およびその薬学的組成物は、血小板凝集、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、心房細動の治療、血餅形成リスク、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病（ｅｘｃｉｔａｔｉｖｅ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害（ｍａｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、および進行性多巣性白質脳症の軽減などで有用な方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、個別または共に投与した他の医薬品と組み合わせた５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体関連障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
（セロトニン受容体）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）の受容体は、Ｇタンパク質共役受容体の重要なクラスである。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、疼痛、性行動および攻撃的行動、食欲、神経変性調節、および生体リズムに関連する過程で役割を果たすと考えられている。驚くほどのことではないが、セロトニンは、不安、鬱病、強迫性障害、統合失調症、自殺、自閉症、片頭痛、嘔吐、アルコール中毒症、および神経変性障害などの病態生理学的容態に関与する。セロトニン受容体に焦点を当てた抗精神病治療アプローチに関して、これらの治療薬型は、一般に、「定型（ｔｙｐｉｃａｌ）」および「非定型（ａｔｙｐｉｃａｌ）」の２つのクラスに分類することができる。共に抗精神病効果があるが、定型は、運動性関連副作用（錐体外路症候群（例えば、唇鳴らし（ｌｉｐ−ｓｍａｃｋｉｎｇ）、舌の出し入れ（ｔｏｎｇｕｅ  ｄａｒｔｉｎｇ）、歩行性の運動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）など））も伴う。かかる副作用は、他の受容体（黒質線条体経路中でヒトドーパミンＤ２受容体などと相互作用する化合物と関連していると考えられる。したがって、非定型での処置が好ましい。ハロペリドールは定型抗精神病薬と考えられ、クロザピンは非定型抗精神病薬と考えられる。
【０００４】
セロトニン受容体は、５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７と呼ばれる７つのサブファミリーに分類されている。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分類される。例えば、５−ＨＴ２サブファミリーは、３つの受容体サブタイプ：５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃに分類される。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体は１９８７年に最初に単離およびクローニングされ、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体は１９９０年に最初に単離およびクローニングされた。これらの２つの受容体は、幻覚発現薬の作用部位と思われる。さらに、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアンタゴニストは、鬱病、不安、精神病および摂食障害の処置において有用であると考えられている。
【０００５】
特許文献１は、全ヒト５−ＨＴ１Ｃ受容体（現在５−ＨＴ２Ｃ受容体として公知）をコードする機能性ｃＤＮＡクローンの単離、特徴づけ、および発現を記載している。特許文献２および特許文献３は、全ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体をコードする機能性ｃＤＮＡクローンの単離、特徴づけ、および発現を記載している。
【特許文献１】米国特許第４，９８５，３５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６６１，０２４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５４１，２０９号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）：
【０００７】
【化１２】
2009533442.tif 000003
（式中、
ＶはＯまたはＮＨであり、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、およびオキソからなる群から独立して選択される１〜８個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレンであるか、Ｗは存在せず、
Ｙは、Ｏ、ＮＨであるか、存在せず、
Ｚは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から独立して選択される１〜８個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレンまたはＣ３〜６シクロアルキレンであるか、Ｚは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基は、それぞれ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換され、
Ｒ４は、Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ヘテロビシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ヘテロビシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される置換基にそれぞれ必要に応じて置換され、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換され、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されるか、２つの隣接する置換基がアリールまたはヘテロアリールと共にＦ、Ｃｌ、またはＢｒで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、およびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換される）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０００９】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の５−ＨＴ２Ａ関連障害を治療する方法に関する。
【００１０】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、および心房細動からなる群から選択される５−ＨＴ２Ａ関連障害を治療する方法に関する。
【００１１】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の血小板凝集を治療する方法に関する。血小板凝集の治療は、血小板凝集に関連する病態生理学的容態を改善する血小板凝集の任意の軽減をいうと理解される。
【００１２】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の血小板凝集に関連する１つまたは複数の容態を治療する方法に関する。
【００１３】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、血管形成術または冠動脈バイパス形成手術を受けた個体の血餅形成リスクを軽減する方法に関する。
【００１４】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、心房細動に罹患した個体の血餅形成リスクを軽減する方法に関する。
【００１５】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の喘息を治療する方法に関する。
【００１６】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の喘息の症状を治療する方法に関する。
【００１７】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の興奮またはその症状を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、個体は、認知機能が損なわれていない高齢の個体である。
【００１８】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、認知症を罹患した個体の興奮またはその症状を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、認知症は、神経系の変性疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、アルツハイマー病、レヴィ小体病、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの実施形態では、認知症は、血管に影響を及ぼす疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、卒中または多発性梗塞性認知症に起因する。
【００１９】
本発明の１つの態様は、治療有効量の治療有効量のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、およびＮＯＳ統合失調症からなる群から選択される適応症の少なくとも１つを罹患した個体を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【００２０】
本発明の１つの態様は、治療有効量のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、化学療法または化学療法抗体由来の乳児自閉症、ハンチントン舞踏病または嘔気および嘔吐を罹患した個体を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【００２１】
本発明の１つの態様は、治療有効量のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の統合失調症を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【００２２】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、統合失調症を罹患した個体へのハロペリドールの投与によって誘導される統合失調症の陰性症状を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物を、個別の投薬形態で投与する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物を、単回投薬形態で投与する。
【００２３】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の睡眠障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、睡眠障害は睡眠異常である。いくつかの実施形態では、睡眠異常は、精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、レストレス・レッグ症候群、不適切睡眠衛生、環境性睡眠障害、高度不眠症、適応睡眠障害、不十分睡眠症候群、限度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、夜間摂食症候群（ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｅａｔｉｎｇ  ｏｒ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、催眠剤依存性睡眠障害、刺激剤依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物因性睡眠障害、時差帯域移動（時差ぼけ）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群、および非２４時間型睡眠覚醒障害からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、睡眠障害は、睡眠時随伴症である。いくつかの実施形態では、睡眠時随伴症は、もうろう覚醒、睡眠遊行症および睡眠驚愕症、律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言、および夜間むずむず脚からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、睡眠障害は、内科的障害または精神障害に関連する。いくつかの実施形態では、内科的障害または精神障害は、精神病、気分障害、不安障害、パニック障害、アルコール中毒症、大脳変性性障害、認知症、パーキンソン病、致死性家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠時電気的癲癇重積、睡眠関連頭痛、眠り病、夜間型心筋虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍症、結合組織炎症候群、骨関節炎、関節リウマチ、線維筋痛、および術後睡眠障害からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の糖尿病関連障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性末梢神経ニューロパシーである。いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性腎症である。いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性網膜症である。
【００２５】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の進行性多巣性白質脳症を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、必要とする個体は、リンパ球増殖性疾患を有する。いくつかの実施形態では、必要とする個体は、癌腫症を有する。いくつかの実施形態では、必要とする個体は、免疫無防備状態である。いくつかの実施形態では、必要とする個体は、ＨＩＶに感染している。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染個体は、ＣＤ４＋細胞数が２００個／ｍｍ３以下である。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染個体は、ＡＩＤＳを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染個体は、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）を有する。いくつかの実施形態では、必要とする個体は、免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態では、必要とする個体は、臓器移植術後に免疫抑制療法を受けている。
【００２６】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の高血圧症を治療する方法に関する。
【００２７】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の疼痛を治療する方法に関する。
【００２８】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物と薬学的に許容可能なキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するプロセスに関する。
【００２９】
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。
【００３０】
本発明の１つの実施形態は、障害が血小板凝集である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、血小板凝集に関連する１つまたは複数の容態の治療で使用するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。
【００３２】
本発明の１つの実施形態は、障害が冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、心房細動からなる群から選択される、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００３３】
本発明の１つの実施形態は、障害が、血管形成術または冠動脈バイパス形成手術を受けた個体の血餅形成である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００３４】
本発明の１つの実施形態は、障害が、心房細動に罹患した個体の血餅形成である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００３５】
本発明の１つの実施形態は、睡眠障害（本明細書中に開示の睡眠障害など）の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００３６】
本発明の１つの実施形態は、睡眠異常の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００３７】
本発明の１つの実施形態は、睡眠時随伴症の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００３８】
本発明の１つの実施形態は、糖尿病関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００３９】
本発明の１つの実施形態は、障害が喘息である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００４０】
本発明の１つの実施形態は、障害が喘息の症状である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００４１】
本発明の１つの実施形態は、障害が個体の興奮またはその症状である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、個体は、認知機能が損なわれていない高齢の個体である。
【００４２】
本発明の１つの実施形態は、障害が認知症を罹患した個体の興奮またはその症状である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、認知症は、神経系の変性疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、アルツハイマー病、レヴィ小体病、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの実施形態では、認知症は、血管に影響を及ぼす疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、卒中または多発性梗塞性認知症に起因する。
【００４３】
本発明の１つの実施形態は、障害が、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、およびＮＯＳ統合失調症からなる群から選択される、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストをさらに含む５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【００４４】
本発明の１つの実施形態は、障害が、化学療法または化学療法抗体由来の乳児自閉症、ハンチントン舞踏病または嘔気および嘔吐である、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストをさらに含む５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【００４５】
本発明の１つの実施形態は、障害が統合失調症である、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストをさらに含む５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【００４６】
本発明の１つの実施形態は、障害がハロペリドールの投与によって誘導される統合失調症の陰性症状である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００４７】
本発明の１つの実施形態は、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物を個別の投薬形態で投与する、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００４８】
本発明の１つの実施形態は、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物を単回投薬形態で投与する、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００４９】
本発明の１つの実施形態は、障害が進行性多巣性白質脳症である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００５０】
本発明の１つの実施形態は、高血圧症の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００５１】
本発明の１つの実施形態は、疼痛の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【００５２】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物に関する。
【００５３】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載されるように、療法によるヒトまたは動物の５−ＨＴ２Ａ関連障害治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物に関する。
【００５４】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載されるように、療法によるヒトまたは動物の睡眠障害の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物に関する。
【００５５】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の血小板凝集の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物に関する。
【００５６】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の血小板凝集に関連する１つまたは複数の容態の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物に関する。
【００５７】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の進行性多巣性白質脳症の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物に関する。
【００５８】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の高血圧症の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物に関する。
【００５９】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の疼痛の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物に関する。
【００６０】
本明細書中に開示の本発明のこれらおよび他の態様は、特許の開示を進めるにつれてより詳細に説明されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
（定義）
受容体を軸に展開した科学論文は、受容体に及ぼす種々の影響を有するリガンドをいうために多数の用語を採用している。明確にし、且つ一貫性を保つために、本特許書類を通して、以下の定義を使用する。
【００６２】
アゴニストは、５−ＨＴ２Ａ受容体などの受容体と相互作用して活性化し、受容体に特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を引き起こす部分を意味するものとする。例えば、この部分が受容体への結合の際に細胞内応答を活性化するか、膜へのＧＴＰ結合を増強する。
【００６３】
用語アンタゴニストは、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同一の部位で受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって引き起こされる細胞内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下でベースライン細胞内応答を減少させない。
化学基、化学的部分、またはラジカル：
用語「Ｃ１〜６アシル」は、カルボニルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを示し、アルキルの定義は、本明細書中に記載の定義と同一であり、いくつかの例には、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、およびペンタノイルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「Ｃ１〜１２アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルを示し、アシルの定義は、本明細書中に記載の定義と同一である。いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜１１アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜１０アシルオキシであり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜８アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜６アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜５アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜４アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１０〜１２アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ８〜１０アシルオキシである。いくつかの例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、およびトリデカノイルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するラジカルを示し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２個の炭素を含む。Ｅ異性体およびＺ異性体が、用語「アルケニル」に含まれる。さらに、用語「アルケニル」には、ジアルケニルおよびトリアルケニルが含まれる。したがって、１つを超える二重結合が存在する場合、結合は、全て、ＥまたはＺであるか、ＥとＺとの混合物であり得る。アルケニルの例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、および２，４−ヘキサジエニルなどが含まれる。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、本明細書中で定義されるように、酸素原子に直接結合したアルキルラジカルを示す。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシなどが含まれる。
【００６７】
用語「Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ」は、式：
【００６８】
【化１３】
2009533442.tif 000004
（式中、Ｃ１〜６アルキルが本明細書中に見いだされる定義を有する）によって示される基を示す。Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ，イソプロポキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、およびブトキシカルボニルアミノなどが含まれる。
【００６９】
用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素を含む直鎖または分岐炭素ラジカルを示し、いくつかの実施形態は１〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態は１〜４個の炭素を含み、いくつかの実施形態は１〜３個の炭素を含み、いくつかの実施形態は１個または２個の炭素を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチルブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、およびｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のＣ１〜６アルキル基を示し、アルキルは、本明細書中に見出される定義と同一である。Ｃ１〜６アルキルカルボキサミドを、以下の式で示すことができる。
【００７１】
【化１４】
2009533442.tif 000005
例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、およびＮ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
用語「Ｃ１〜４アルキレン」は、１〜４個の炭素、いくつかの実施形態では１〜３個の炭素、いくつかの実施形態では１〜２個の炭素を含む２価のＣ１〜４直鎖炭素基をいう。いくつかの実施形態では、アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などをいう。
【００７３】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、およびｔ−ブチルスルフィニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」は、以下に示す基：
【００７５】
【化１５】
2009533442.tif 000006
（式中、Ｃ１〜６アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である）をいう。
【００７６】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２のスルホンラジカルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、およびｔ−ブチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、およびｔ−ブチルスルファニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド」は、以下の式：
【００７９】
【化１６】
2009533442.tif 000007
（式中、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である）のチオアミドを示す。
【００８０】
用語「Ｃ１〜６アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−（式中、両窒素のうちの１つが同一または異なるＣ１〜６アルキル基と置換され、アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である）の基を示す。アルキルウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むラジカルを示し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素を含み、いくつかの実施形態は２個の炭素を含む。アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、および５−ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」には、ジインおよびトリインが含まれる。
【００８２】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を示す。
【００８３】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合した１つのアルキルラジカルを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の意味と同一である。いくつかの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、およびｔ−ブチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ１〜２アルキルアミノ」である。
【００８４】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含む芳香環ラジカルを示す。例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００８５】
用語「アリールアルキル」は、さらにアリール基と置換されるＣ１〜４アルキレン（−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−など）と定義する。「アリールアルキル」の例には、ベンジルおよびフェネチレンなどが含まれる。
【００８６】
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を示し、アリール基は、本明細書中で見出される定義と同一である。例は、Ｎ−フェニルカルボキサミドである。
【００８７】
用語「アリールウレイル」は、窒素の１つがアリールと置換された−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−基を示す。
【００８８】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を示す。
【００８９】
用語「二環式」は、２つの環炭素を共有することにより融合または架橋した環のいずれかを形成する２つのＣ４〜７シクロアルキル基をいう。二環式の例には、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、およびビシクロ［３．２．１］オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルをいい、アルキル基は本明細書中で定義の通りである。例には、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ネオ−ペントキシ、およびカルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
用語「カルボキサミド」は、−ＣＯＮＨ２基をいう。
【００９２】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を示し、カルボン酸基ともいう。
【００９３】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。
【００９４】
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」は、４〜７個の環炭素および少なくとも１つの二重結合を含む非芳香環ラジカルを示し、いくつかの実施形態は４〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態は４〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態は４個の炭素を含む。例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００９５】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルを示し、いくつかの実施形態は３〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態は３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態は５〜７個の炭素を含み、いくつかの実施形態は３〜４個の炭素を含む。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが含まれる。
【００９６】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−）の炭素に結合した本明細書中に記載のＣ３〜７シクロアルキル基を示す。Ｃ３〜７シクロアルキルカルボニル基の例には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、およびシクロペンチルカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
用語「Ｃ３〜６シクロアルキレン」は、３〜６個の炭素を含む２価のシクロアルキルラジカルをいい、シクロアルキルは本明細書中で定義の通りである。いくつかの実施形態では３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜４個の炭素を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ３〜６シクロアルキレン基は、同一の環炭素上に２つの結合基を有する（例えば、
【００９８】
【化１７】
2009533442.tif 000008
）。いくつかの実施形態では、Ｃ３〜６シクロアルキレン基は、異なる環炭素上に２つの結合基を有する。Ｃ３〜６シクロアルキレン基の２つの基が異なる環炭素上に存在する場合、これらの基は、シスもしくはトランスで存在得るか、相互の混合物であり得る。
【００９９】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルアミノ」は、２つの同一または異なるＣ１〜４アルキルラジカルに置換されたアミノを示し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。いくつかの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、およびプロピルイソプロピルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ２〜４ジアルキルアミノ」である。
【０１００】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド」は、アミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを示し、アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミドを、以下の基：
【０１０１】
【化１８】
2009533442.tif 000009
（式中、Ｃ１〜４は、本明細書中に記載の定義と同一である）によって示すことができる。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、およびＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示す以下の基：
【０１０３】
【化１９】
2009533442.tif 000010
（式中、Ｃ１〜４は、本明細書中に記載の定義と同一であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない）の１つをいう。
【０１０４】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド」または「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド」は、チオアミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを示し、アルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミドまたはＣ２〜８ジアルキルチオカルボキサミドを、以下の基：
【０１０５】
【化２０】
2009533442.tif 000011
によって示すことができる。ジアルキルチオカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミドおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
用語「ホルミル」は、−ＣＨＯ基をいう。
【０１０７】
用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した本明細書中で定義のＣ１〜６ハロアルキルを示す。例には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、アルキルが１つから全部までハロゲンで置換されている本明細書中に定義のＣ１〜６アルキル基を示し、全置換Ｃ１〜６ハロアルキルを、式ＣｎＬ２ｎ＋１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５、または６であり、１つを超えるハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同一であっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、好ましくはＦである）によって示すことができる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルカルボキサミド」は、アルキルが１つから全部までハロゲンで置換されている本明細書中に定義のＣ１〜６アルキルカルボキサミド基を示し、式ＣｎＬ２ｎ＋１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５、または６である）で示される。１つを超えるハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同一であっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、好ましくはＦである。
【０１１０】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したＣ１〜６ハロアルキルラジカルを示し、ハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、および２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したＣ１〜６ハロアルキルラジカルを示し、ハロアルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、および２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接結合したＣ１〜６ハロアルキルラジカルを示し、ハロアルキルは、本明細書中に記載の定義と同一である。例には、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−、トリフルオロメチルスルファニルともいう）、１，１−ジフルオロエチルチオ、および２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を示す。
【０１１３】
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２つの縮合環、または３つの縮合環であり得る芳香環系であって、少なくとも１つの環炭素がＯ、Ｓ、およびＮ（これらに限定されない）から選択されるヘテロ原子に置換され、Ｎを、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜４アシル、またはＣ１〜４アルキルに置換することができる、芳香環系を示す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択され（これらに限定されない）、Ｎは、Ｈに置換される（すなわち、ＮＨ）。例には、ピロリル、インドリル、および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。他の例には、表１および表２中のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
用語「ヘテロビシクリル」または「二環系複素環（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｉｃ）」は、本明細書中に記載の非芳香族二環であって、１つ、２つ、または３つの環炭素がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子（これらに限定されない）と置換され、窒素を必要に応じて置換することができ、１つまたは２つの環炭素をオキソまたはチオオキソと置換し、それにより、これらが共にカルボニルまたはチオカルボニル基をそれぞれ形成することができる、非芳香族二環を示す。ヘテロビシクリル基の例には、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．ｌ］ヘプト−７−イルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書中に定義のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜７シクロアルケニル）であって、１つ、２つ、または３つの環炭素が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ（これらに限定されない）から選択されるヘテロ原子に置換され、Ｎを、本明細書中に記載のように必要に応じて置換することができ、いくつかの実施形態では、窒素を、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルに必要に応じて置換し、環炭素原子を、オキソまたはチオオキソで必要に応じて置換してカルボニル基またはチオカルボニル基を形成する、非芳香族炭素環を示す。ヘテロシクリル基を、任意の利用可能な環原子（例えば、環炭素および環窒素など）に付着／結合することができる。ヘテロシクリル基は、３、４、５、６、または７員環である。ヘテロシクリル基の例には、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−１−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−２−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−３−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、「１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、およびアゼパン−４−イルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
【０１１７】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、用語「オキソ」は、置換基＝Ｏをいい、したがって、炭素がオキソ基と置換される場合、炭素およびオキソの両方に起因する新規の基はカルボニル基である。
【０１１９】
用語「フェノキシ」は、Ｃ６Ｈ５Ｏ−基をいう。
【０１２０】
用語「フェニル」は、Ｃ６Ｈ５−基をいう。
【０１２１】
用語「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈ基をいう。
【０１２２】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を示す。
【０１２３】
「組成物」は、少なくとも２つの化合物または２つの成分を含む材料を意味するものとし、例えば、薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物である（これに制限されない）。
【０１２４】
「接触する」または「接触」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系を問わず示した部分を一緒にすることを意味するものとする。したがって、５−ＨＴ２Ａ受容体と本発明の化合物との「接触」には、５−ＨＴ２Ａ受容体を有する個体（好ましくは、ヒト）への本発明の化合物の投与、同様に、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体を含む細胞調製物またはより精製された調製物を含むサンプルへの本発明の化合物の導入が含まれる。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、「治療を必要とする」は、介護者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、臨床看護師など、動物（非ヒト哺乳動物が含まれる）の場合、獣医）が行う、個体または動物が必要とするか治療から利益を得られる判断をいう。介護者の専門知識の領域内の種々の要因（個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能である疾患、容態、または障害の結果として、罹患状態であるか、罹患状態になる知識が含まれる）に基づいてこの判断が行われる。したがって、本発明の化合物を防御または防止様式で使用することができるか、本発明の化合物を使用して、疾患、容態、または障害を緩和、阻害、または改善することができる。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、「個体」は、任意の動物（哺乳動物が含まれる）、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは、ヒトをいう。
【０１２７】
用語「応答」に関連する「阻害する」または「阻害」は、化合物の非存在下とは対照的に、化合物の存在下で応答が減少または阻止されることを意味するものとする。
【０１２８】
「逆アゴニスト」は、受容体の内因性形態または受容体の構成性に活性化された形態に結合し、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下で認められる通常の基本活性レベル未満で、受容体の活性形態によって引き起こされるベースライン細胞内応答を阻害するか膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を意味するものとする。好ましくは、逆アゴニストの存在下でのベースライン細胞内応答は、逆アゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、用語「調整する」または「調整」は、特定の活性、機能、または分子の量、分量、応答、または効果の減少または増加をいうことを意味するものとする。
【０１３０】
「薬学的組成物」は、少なくとも１つの有効成分（式（Ｉａ）の化合物の塩、溶媒和物、および水和物が含まれるが、これらに限定されない）を含む組成物を意味するものとし、それにより、組成物が、哺乳動物（ヒトが含まれるが、これに限定されない）における特定の有効な結果についての調査に適用可能である。当業者は、有効成分が当業者のニーズに基づいて所望の有効な結果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解および認識するであろう。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって追求される組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的応答または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、１つまたは複数の以下の目的が含まれる：
（１）疾患の防止（例えば、罹患、容態、または障害を罹患する素因があり得るが、依然として疾患の病状または症候を経験または示していない個体の疾患、容態、または障害の防止）、
（２）疾患の阻害（例えば、罹患、容態、または障害の病状または症候を経験または示す個体の罹患、容態、または障害の阻害（すなわち、病状および／または症候のさらなる進行の停止））、および
（３）疾患の改善（例えば、罹患、容態、または障害の病状または症候を経験または示す個体の罹患、容態、または障害の改善（すなわち、病状および／または症候の逆転））。
【０１３２】
本発明の化合物：
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）：
【０１３３】
【化２１】
2009533442.tif 000012
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＺは、本明細書中の前後に記載の定義と同一である）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または窒素酸化物に関する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ４基が窒素酸化物を含む化合物に関する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ７がＨである場合に少なくとも１つのＺ基またはＹ基が存在する、本明細書中に記載の化合物に関する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ４がＨである場合にＷが存在する、本明細書中に記載の化合物に関する。
【０１３８】
明確にするために個別の実施形態に記載された本発明の一定の特徴を、単一の実施形態で組み合わせて提供することができると認識される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態に記載の本発明の種々の特徴を、個別または任意の適切な部分的組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供することもできる。本明細書中に記載の一般化学式（例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）など）中に含まれる変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚなど）によって示される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離し、特徴づけ、生物活性について試験することができる化合物）が得られる化合物を含む範囲にこれらが明確に開示されているかのように本発明に具体的に含まれる。さらに、かかる変数を記載した実施形態に列挙した化学基の全ての部分的組み合わせならびに本明細書中に記載の使用および医学的適応症の全ての部分的組み合わせも、かかる化学基の部分的組み合わせならびに使用および医学的適応症の部分的組み合わせがそれぞれ明確に本明細書中に開示されているかのように本発明に具体的に含まれる。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、「置換」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が非水素置換基または基と置換され、非水素置換基または基が１価または２価であり得ることを示す。置換基または基が２価である場合、この基は別の置換基または基とさらに置換されると理解される。本明細書中に記載の化学基が「置換される」場合、置換の全価数（ｖａｌａｎｃｅ）まで置換基を有することができる。例えば、メチル基は、１、２、３つの置換基と置換することができ、メチレン基は１または２つの置換基と置換することができ、フェニル基は、１、２、３、４、または５つの置換基と置換することができ、ナフチル基は１、２、３、４、５、６、または７つの置換基と置換することができる。同様に、「１つまたは複数の置換基で置換した」は、基によって物理的に許容される総置換基数までの１つの置換基との基の置換をいう。さらに、基が１つを超える基と置換される場合、置換基は同一であっても異なっていいてもよい。したがって、「必要に応じて置換された」基は、非置換化学基または置換化学基をいう（上記定義）。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、基を、１、２、３、４、５、６、または７つの置換基で必要に応じて置換する。いくつかの実施形態では、基を、１、２、３、４、５、または６つの置換基で必要に応じて置換する。いくつかの実施形態では、基を、１、２、３、４、または５つの置換基で必要に応じて置換する。いくつかの実施形態では、基を、１、２、３、または４つの置換基で必要に応じて置換する。いくつかの実施形態では、基を、１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換する。いくつかの実施形態では、基を、１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換する。いくつかの実施形態では、基を、１つの置換基で必要に応じて置換する。
【０１４１】
本発明の化合物には、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体も含まれる。互変異性体を、適切な置換によって１つの形態に平衡状態にするか立体的に固定することができる。種々の互変異性体が本発明の化合物の範囲内に含まれると理解される。
【０１４２】
本発明の化合物には、中間体および／または最終化合物を生じる原子の全同位体も含まれ得る。同位体には、同一の原子番号を有するが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、重水素および三重水素が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物が１つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在することができると理解および認識される。本発明は、すべてのかかる鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその混合物（ラセミ体が含まれるが、これに制限されない）にまで及び、これらを含むと理解される。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ鏡像異性体である本発明の化合物に関する。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、Ｓ鏡像異性体である本発明の化合物に関する。１つを超えるキラル中心が存在する例では、本発明のいくつかの実施形態には、ＲＳまたはＳＲ鏡像異性体である化合物が含まれる。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ＲＲまたはＳＲ鏡像異性体である。他で記載または示さない限り、本発明の化合物が、それぞれ示された構造を使用して個別に命名されているかのように、全ての可能な各鏡像異性体および混合物を示すことを意図すると理解される。
【０１４４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）：
【０１４５】
【化２２】
2009533442.tif 000013
（式中、式（Ｉｃ）中の各変数は、本明細書中の前後に記載の意味を有する）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０１４６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）：
【０１４７】
【化２３】
2009533442.tif 000014
（式中、式（Ｉｅ）中の各変数は、本明細書中の前後に記載の意味を有する）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ＶはＯである。
【０１４９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）：
【０１５０】
【化２４】
2009533442.tif 000015
（式中、式（Ｉｇ）中の各変数は、本明細書中の前後に記載の意味を有する）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ１〜３アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレンである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｗは、オキソで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキレンである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１５６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｉ）：
【０１５７】
【化２５】
2009533442.tif 000016
（式中、式（Ｉｉ）中の各変数は、本明細書中の前後に記載の意味を有する）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｗは存在しない。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、ＹはＮＨである。
【０１６０】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）：
【０１６１】
【化２６】
2009533442.tif 000017
（式中、式（Ｉｋ）中の各変数は、本明細書中の前後に記載の意味を有する）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ＹはＯである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。
【０１６４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）：
【０１６５】
【化２７】
2009533442.tif 000018
（式中、式（Ｉｍ）中の各変数は、本明細書中の前後に記載の意味を有する）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｚは存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｚは存在しないか、−ＣＨ２−である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｚは存在しない。
【０１６９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｏ）：
【０１７０】
【化２８】
2009533442.tif 000019
（式中、式（Ｉｏ）中の各変数は、本明細書中の前後に記載の意味を有する）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０１７４】
Ｒ１がＨである場合に互変異性体が可能であると理解される。ピラゾールが種々の互変異性体形態で存在することができることが当該分野で十分に理解および認識されている。２つの可能な互変異性体形態を、以下に例示する：
【０１７５】
【化２９】
2009533442.tif 000020
互変異性体形態がそれぞれ示した互変異性体に対応する用語も有することができるとさらに理解される。例えば、式（Ｉｑ）および式（Ｉｑ’）中のピラゾール−３−イル基を、一般的化学名１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび２Ｈ−ピラゾール−３−イルとそれぞれ示すことができる。したがって、本発明には、全ての互変異性体および種々の命名法による表示が含まれる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１７７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｓ）：
【０１７８】
【化３０】
2009533442.tif 000021
（式中、式（Ｉｓ）中の各変数は、本明細書中の前後に記載の意味を有する）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨまたはハロゲンである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、フェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、およびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルでそれぞれ必要に応じて置換される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、およびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシは、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルでそれぞれ必要に応じて置換される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｆ、フェニル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＦ３、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、ピロリジン−３−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、およびイミダゾール−１−イルからなる群から選択される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、および７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アシルでそれぞれ必要に応じて置換されたピロリジニル、モルホリニル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピペラジニルからなる群から選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、および４−アセチル−ピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はピロリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は共にＨである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はヘテロアリールである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員ヘテロアリール、例えば、以下の表１に示す５員ヘテロアリールである。
【０１９６】
【化３１】
2009533442.tif 000022
（表中、５員ヘテロアリールは、環の任意の利用可能な位置で結合する。例えば、イミダゾリル環を、環窒素の１つ（すなわち、イミダゾール−１−イル基）または環炭素の１つ（すなわち、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、またはイミダゾール−５−イル基）に結合することができる）。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリール、例えば、表２に示す６員ヘテロアリールである。
【０１９８】
【化３２】
2009533442.tif 000023
（表中、ヘテロアリール基は、任意の環炭素に結合する）。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、２つの隣接する置換基がアリールまたはヘテロアリールと共にＦで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成する。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、２つの隣接する置換基がアリールまたはヘテロアリールと共にＦで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたメチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、フェニル、ナフタレン−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、およびピリジン−４−イルからなる群から選択されるか、２つの隣接する置換基がフェニルと共にＦで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、２つの隣接する置換基がフェニルと共にＦで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成するフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、以下の各式を有する２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、または２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【０２０４】
【化３３】
2009533442.tif 000024
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、３−メチル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルからなる群から選択される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、フェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、および５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、およびピリジン−４−イルからなる群から選択される。
【０２０９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）：
【０２１０】
【化３４】
2009533442.tif 000025
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であるか、Ｗは存在せず、
ＹはＮＨ、Ｏであるか存在せず、
Ｚは存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換され、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、２つの隣接する置換基がアリールまたはヘテロアリールと共にＦで必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成する）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０２１１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）：
【０２１２】
【化３５】
2009533442.tif 000026
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であるか、Ｗは存在せず、
ＹはＮＨ、Ｏであるか存在せず、
Ｚは存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜１２アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたヘテロビシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換され、
Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０２１３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）：
【０２１４】
【化３６】
2009533442.tif 000027
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＹはＮＨ、Ｏであるか存在せず、
Ｚは存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択される置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、またはピリジン−４−イルであり、
Ｒ７は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、または５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０２１５】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）：
【０２１６】
【化３７】
2009533442.tif 000028
（式中、
Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−であるか存在せず、
ＹはＮＨであるか存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、ピロリジニル、モルホリニル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アミノ、および４−アセチル−ピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたフェニル、ピリジニル、ピロリル、またはイソキサゾリルである）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０２１７】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）：
【０２１８】
【化３８】
2009533442.tif 000029
（式中、
Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−であるか存在せず、
ＹはＮＨであるか存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、ピロリジニル、モルホリニル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アミノ、および４−アセチル−ピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、フェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、および５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０２１９】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）：
【０２２０】
【化３９】
2009533442.tif 000030
（式中、
Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ＹはＮＨであるか存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ２〜８ジアルキルアミノであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびＣ２〜８ジアルキルアミノは、ヒドロキシルで必要に応じて置換され、；
Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、フェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、および５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０２２１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）：
【０２２２】
【化４０】
2009533442.tif 000031
（式中、
ＹはＮＨであるか存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたフェニル、ピリジニル、ピロリル、またはイソキサゾリルである）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０２２３】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）：
【０２２４】
【化４１】
2009533442.tif 000032
（式中、
ＹはＮＨであるか存在せず、
Ｚは−ＣＨ２−であるか存在せず、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、フェニル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、および５−メチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される）に示す一定の３−ピリジニル−ピラゾール誘導体に関する。
【０２２５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３はＨ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｒ４は、アミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨである化合物に関する。
【０２２６】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の表中の基から選択される１つまたは複数の化合物のあらゆる組み合わせを含む。
【０２２７】
【化４２】
2009533442.tif 000033
【０２２８】
【化４３】
2009533442.tif 000034
【０２２９】
【化４４】
2009533442.tif 000035
【０２３０】
【化４５】
2009533442.tif 000036
【０２３１】
【化４６】
2009533442.tif 000037
【０２３２】
【化４７】
2009533442.tif 000038
【０２３３】
【化４８】
2009533442.tif 000039
【０２３４】
【化４９】
2009533442.tif 000040
【０２３５】
【化５０】
2009533442.tif 000041
【０２３６】
【化５１】
2009533442.tif 000042
さらに、式（Ｉａ）およびその関連する式などの本発明の各化合物および化学的属（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａ）は、全ての薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、特に水和物に関する。
【０２３７】
本発明は、各キラル原子（例えば、炭素）についての特定の立体化学的表示を使用して個別に開示しているかのうように、各ジアステレオマー、各鏡像異性体、および各化合物と本明細書中に開示の一般式との混合物を含む。
【０２３８】
本発明の式（Ｉａ）の化合物を、図１〜１０中の一般的合成スキームおよび当業者によって使用されている関連する公開された文献中の手順に従って調製することができる。これらの反応のための例示的試薬および手順は、以下の実施例に認められる。保護および脱保護を、当該分野で一般的に知られている手順によって行うことができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９  ［Ｗｉｌｅｙ］（その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。
【０２３９】
本発明はまた、ジアステレオマーおよび光学異性体（例えば、ラセミ混合物が含まれる鏡像異性体の混合物）ならびに本発明の一定の化合物中の構造的非対称の結果として生じる各鏡像異性体およびジアステレオマーに関する。各異性体の分離（キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー混合物の再結晶など）または各異性体の選択的合成（鏡像異性体選択合成など）を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。
適応症および治療方法
本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ受容体活性のモジュレータの上記の有利な使用に加えて、本明細書中に開示の化合物は、いくつかのさらなる疾患および障害ならびにその症状の改善に有用である。本明細書中で使用される場合、用語「５ＨＴ２Ａ関連障害」は、５ＨＴ２Ａ受容体の病理学に直接または間接的に起因する障害または適応症を意味するものとし、障害または適応症の例には、以下の第１項〜第１０項に記載のものが含まれる。
【０２４０】
１．抗血小板療法（血小板凝集に関連する容態）：
抗血小板薬（抗血小板物質）は、種々の容態のために処方されている。例えば、冠状動脈疾患では、これらを使用して、閉塞性血餅（例えば、冠状動脈血栓症）の発症リスクのある患者における心筋梗塞または卒中の防止を補助する。
【０２４１】
心筋梗塞（心臓発作）では、心筋は、冠状動脈の閉塞の結果として、十分な酸素を豊富に含む血液を受け取らない。発作の進行時または直後に（好ましくは、３０分以内）投与した場合、抗血小板物質は心臓の損傷を軽減することができる。
【０２４２】
一過性虚血発作（「ＴＩＡ」または軽い脳卒中」）は、脳への酸素流の短期間の中断であり、通常、血餅の閉塞による動脈の血流の減少に起因する。抗血小板薬は、ＴＩＡの防止に有効であることが見出されている。
【０２４３】
アンギナは、いくつかの心臓の部位への不適切な酸素を豊富に含む血流（虚血）に起因する一過性でしばしば再発性の胸痛、圧迫、または不快感である。アンギナ患者では、抗血小板療法により、アンギナの影響および心筋梗塞のリスクが軽減される。
【０２４４】
卒中は、脳が十分な酸素を豊富に含む血液を受け取らない事象であり、通常、血餅による脳血管の閉塞に起因する。高リスク患者では、抗血小板物質の投与により、第１および第２の卒中を生じる血餅の形成を一様に防止することが見出されている。
【０２４５】
血管形成術は、血餅によって閉塞された動脈を拡張するために使用されるカテーテルベースの技術である。動脈の拡張を保持するためにこの手順直後にステント留置を行うかどうかにかかわらず、抗血小板物質は、手順後のさらなる血餅の形成リスクを軽減することができる。
【０２４６】
冠状動脈バイパス形成手術は、動脈または静脈を体内の他の場所から採取し、閉塞した冠状動脈に移植し、新規に付着させた血管を通して閉塞周囲に血流を切り替える外科的手順である。手順後、抗血小板物質は、続発性血餅リスクを軽減することができる。
【０２４７】
心房細動は、持続的な不規則な心臓の鼓動（不整脈）の最も一般的な型である。心房細動は、年間約２００万人の米国人が罹患している。心房細動では、心房（心室上部（ｈｅａｒｔ’ｓ  ｕｐｐｅｒ  ｃｈａｍｂｅｒｓ））が急激に電気信号を発し、それにより、正常に収縮するよりもむしろ振動する。その結果、心拍が異常に速くなり、非常に不規則になる。抗血小板物質は、心房細動エピソード後に投与した場合、心臓内の血餅形成および脳への輸送（塞栓症）リスクを軽減することができる。
【０２４８】
５−ＨＴ２Ａ受容体は血管の平滑筋に発現し、活性化血小板によって分泌された５−ＨＴにより、凝固時に血管収縮およびさらなる血小板の活性化を引き起こす。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストが血小板凝集を阻害し、それにより、抗血小板療法としての潜在的治療法であるという証拠が存在する（Ｓａｔｉｍｕｒａ，Ｋら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００２  Ｊａｎ．２５（１）：２８−３２；およびＷｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｃら、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９１  Ｓｅｐ  ２；６６（３）：３５５−６０を参照のこと）。
【０２４９】
５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを使用して、例えば、跛行または末梢動脈疾患ならびに心血管系の合併症（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９８：４２４−４３０，１９８９を参照のこと）、動脈血栓症（Ｐａｗｌａｋ，Ｄ．ら、Ｔｈｒｏｎｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９０：２５９−２７０，１９９８を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １６８：２３−３１，２００３）、セロトニンによる血管収縮（Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｔ．ａｎｄ  Ｃｈｉｂａ，Ｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２６：５０３−５１０，１９９５を参照のこと）、血管形成術またはステント留置後の動脈の再狭窄（Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１４５：ｅｌ６  ２００３を参照のこと）を治療することができる。これを、単独または血栓溶解療法（例えば、ｔＰＡ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．ら、Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ３０：３２１−３３２，２０００を参照のこと）と組み合わせて使用して、ＭＩまたは虚血後心筋機能障害後の心臓防御（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）または（Ｍｕｔｏ，Ｔ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７２：１１９−１３２，２００５を参照のこと）または経皮的冠動脈インターベンション中の虚血性障害から防御の（Ｈｏｒｉｂｅ，Ｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６８：６８−７２，２００４）など（これらに起因する合併症が含まれる）を行うこともできる。
【０２５０】
５−ＨＴ２Ａ逆アンタゴニストは、患者内でのアディポネクチン循環を増加させることができ、５−ＨＴ２Ａ逆アンタゴニストがアディポネクチンに関与する適応症（例えば、心筋虚血性再灌流障害およびアテローム性動脈硬化症）からの患者の防御でも有用であることが示唆される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｓｈｏｓａｋｕら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ２００５，１６，４２３−４２８を参照のこと）。
【０２５１】
本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、例えば、上記適応症（これに限定されない）における血小板凝集の血管収縮生成物の拮抗によって抗血小板療法を必要とする患者の微小循環を有利に改善することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、必要とする患者の血小板凝集を軽減する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、心房細動、または上記のいずれかの症状を治療する方法を提供する。
【０２５２】
さらなる実施形態では、本発明は、血管形成術もしくは冠状動脈バイパス形成手術を受ける患者または心房細動を罹患している患者における血餅形成リスクを軽減する方法であって、このようなリスクが存在する時に本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０２５３】
２．喘息
５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）が急性喘息の病態生理学に関与している（Ｃａｚｚｏｌａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｔｅｒａ，Ｍ．Ｇ．，ＴＩＰＳ，２０００，２１，１３；およびＤｅ  Ｂｉｅ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ，１９９８，１２４，８５７−８６４を参照のこと）。本明細書中に開示の本発明の化合物は、喘息の治療およびその症状の治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の喘息を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の喘息の症状を治療する方法を提供する。
【０２５４】
３．興奮
興奮は、一連の症状（敵意、極度の興奮、不十分な衝動調節、緊張、および非共同性が含まれる）を有する十分に認識された行動症候群（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である（Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ｊ，ａｎｄ  Ｂｉｌｌｉｇ，Ｎ．，（１９８６），Ａｇｔａｔｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉ．Ａ  Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ．Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ  ３４（１０）：７１１−７２１を参照のこと）。
【０２５５】
興奮は、高齢者に頻発し、しばしば、認知症（中枢神経系の変性疾患であるアルツハイマー病、レヴィ小体病、パーキンソン病、およびハンチントン病、ならびに卒中などの血管に影響を及ぼす疾患（すなわち、脳内の多発性卒中によって引き起こされ、認知症も誘導し得る多発性梗塞性認知症）によって引き起こされる認知症など）に関連する。アルツハイマー病は、全認知症の約５０〜７０％を占める（Ｋｏｓｓ  Ｅら、（１９９７），Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｇｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  ｌｌ（ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ４５−Ｓ５０を参照のこと）。
【０２５６】
６５歳以上の高齢者の約５％および８０歳以上の高齢者の２０％までが認知症を罹患し、これらの患者のほぼ半数が、行動障害（興奮、遊走、および暴力的行為（ｖｉｏｌｅｎｔ  ｏｕｔｂｕｒｓｔｓ）など）を示す。
【０２５７】
激越性の行動は、認知機能が損なわれていない高齢者および認知症以外の精神障害を罹患した高齢者においても発症し得る。
【０２５８】
興奮を、しばしば、養護施設および他の介助施設（ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｃａｒｅ  ｓｅｔｔｉｎｇｓ）でのハロペリドールなどの抗精神病薬の投与によって治療する。脳内で５−ＨＴ２Ａ受容体に作用する薬剤が患者（アルツハイマー型認知症患者が含まれる）における興奮の軽減に効果があるという証拠が得られつつある（Ｋａｔｚ，Ｉ．Ｒ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９  Ｆｅｂ．，６０（２）：１０７−１１５；およびＳｔｒｅｅｔ，Ｊ．Ｓ．ら、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００  Ｏｃｔ．，５７（１０）：９６８−９７６を参照のこと）。
【０２５９】
本明細書中に開示の本発明の組成物は、興奮およびその症状の治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の興奮を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、興奮は、認知症以外の精神障害に起因する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、認知症患者の興奮またはその症状を治療する方法を提供する。このような方法のいくつかの実施形態では、認知症は、神経系の変性疾患（例えば、アルツハイマー病、レヴィ小体病、パーキンソン病、およびハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない）に起因するか、認知症は、血管に影響を及ぼす疾患（卒中および多発性梗塞性認知症が含まれるが、これらに限定されない）に起因する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者（患者は、認知機能が損なわれていない高齢者である）の興奮またはその症状を治療する方法を提供する。
【０２６０】
４．統合失調症および他の障害の治療におけるハロペリドールの付加療法
統合失調症は、未知の起源の精神病質性障害であり、通常、成人早期に最初に発症し、多数の特徴、精神病の症状、進行、周期的発症（ｐｈａｓｉｃ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、および社会的行動の悪化、ならびに以前に達成された最も高いレベル未満の領域における専門能力によって特徴づけられる。特徴的な精神病の症状は、思想内容の障害（多発性、断片的、滅裂性、信じ難い、または単純に妄想性の内容または被害妄想）および知能障害（関連性の喪失、想像の飛躍、不可解な散乱（ｉｎｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｕｐ  ｔｏ  ｉｎｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｂｉｌｉｔｙ））、ならびに知覚障害（幻覚）、感情障害（表面上（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ）または不適切な感情）、自己知覚障害、意図および欲求の障害、対人関係の障害、および最終的な心身症性障害（緊張病など）である。他の症状もこの障害に関連する（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｈａｎｄｂｏｏｋを参照のこと）。
【０２６１】
ハロペリドール（ハルドール）は、強いドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである。これは、急性統合失調症の症状のために処方され、統合失調症の陽性症状に非常に有効である。しかし、ハルドールは、統合失調症の陰性症状に有効ではなく、実際は、陰性症状および認知機能障害を誘導し得る。本発明のいくつかの方法によれば、ハルドールに付随した５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストの付加により、利点（陰性症状に及ぼす誘導効果を軽減または消失しながら陽性症状に及ぼす影響を喪失せずにハルドールの用量を低くし、患者の次の統合失調症事象の再発を延長することができることが含まれる）を得ることができるであろう。
【０２６２】
ハロペリドールは、種々の行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、統合失調症（急性、慢性、およびＮＯＳ）の治療のために使用されている。さらなる使用には、乳児自閉症、ハンチントン舞踏病、ならびに化学療法および化学療法抗体由来の嘔気および嘔吐の治療における使用が含まれる。本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストのハロペリドールとの投与もこれらの適応症で有益であろう。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、統合失調症（急性、慢性、およびＮＯＳ）を治療する方法を提供する。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、統合失調症（急性、慢性、およびＮＯＳ）を治療する方法を提供する。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、乳児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法または化学療法抗体由来の嘔気および嘔吐を治療する方法を提供する。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、乳児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法または化学療法抗体由来の嘔気および嘔吐を治療する方法を提供する。
【０２６７】
さらなる実施形態では、本発明は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、必要な患者の統合失調症を治療する方法を提供する。好ましくは、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０２６８】
ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストと共に投与することができるか、これらを異なる時期に投与することができる。当業者は、ハロペリドールの副作用を最も有効に軽減または消失するのに適切な投与計画を容易に決定することができるであろう。いくつかの実施形態では、ハロペリドールおよび５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを、単回投薬形態で投与するか、他の実施形態ででは、これらを、個別の投薬形態で投与する。
【０２６９】
本発明は、さらに、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を含む、統合失調症患者へのハロペリドールの投与によって誘導される統合失調症の陰性症状を緩和する方法を提供する。
【０２７０】
５．睡眠障害
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ’ｓ  ２００２  Ｓｌｅｅｐ  Ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｐｏｌｌにおいて、調査した成人の過半数（５８％）が過去１年以内に少なくとも１週間に数日間１つまたは複数の不眠症の症状を経験していることが報告されている。したがって、１０人のうち約３人（３５％）が、毎晩またはほぼ毎晩に不眠症様症状を経験したと訴えている。
【０２７１】
正常な睡眠周期および睡眠構造は、種々の器質的原因および環境の影響によって妨害され得る。睡眠障害国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）では、８０種を超える睡眠障害が存在する。これらのうち、本発明の化合物は、例えば、１つまたは複数の以下の睡眠障害のいずれかに有効である（ＩＣＳＤ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０）。
【０２７２】
Ａ．睡眠異常
ａ．内因性睡眠障害：
精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、レストレス・レッグ症候群、および特定不能な内因性睡眠障害
ｂ．外因性睡眠障害：
不適切睡眠衛生、環境性睡眠障害、高度不眠症、適応睡眠障害、不十分睡眠症候群、限度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、夜間摂食症候群、催眠剤依存性睡眠障害、刺激剤依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物因性睡眠障害、および特定不能の外因性睡眠障害
ｃ．概日リズム性睡眠障害：
時差帯域移動（時差ぼけ）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間型睡眠覚醒障害、および特定不能の概日リズム性睡眠障害。
【０２７３】
Ｂ．睡眠時異常行動
ａ．覚醒障害：
もうろう覚醒、睡眠遊行症、および睡眠驚愕症。
【０２７４】
ｂ．睡眠覚醒移行障害：
律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言、および夜間むずむず脚。
【０２７５】
Ｃ．内科的障害や精神障害に伴う睡眠障害
ａ．心の障害に伴う睡眠障害：精神病、気分障害、不安障害、パニック障害、およびアルコール中毒症。
【０２７６】
ｂ．神経学的障害に伴う睡眠障害：
大脳変性性障害、認知症、パーキンソン病、致死性家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠時電気的癲癇重積、および睡眠関連頭痛、
ｃ．他の内科的障害に伴う睡眠障害：
眠り病、夜間型心筋虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍症、結合組織炎症候群、骨関節炎、関節リウマチ、線維筋痛、および術後睡眠障害。
【０２７７】
断眠の影響は、昼間過眠を超える。慢性不眠症患者は、ストレスレベルの上昇、不安、抑鬱症、および内科的疾患が報告されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ  Ｆａｃｔｓ  Ｓｈｅｅｔ，Ｏｃｔ．１９９５）。予備的証拠により、睡眠を著しく喪失させる睡眠障害は、免疫抑制に起因する感染症、心血管系の合併症（高血圧症、心不整脈、卒中、および心筋梗塞など）、耐糖能の妥協（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、肥満症の増加、および代謝症候群に対する感受性の増加に寄与し得ることが示唆される。本発明の化合物は、睡眠の質の改善によってこれらの合併症を防止または緩和するのに有用である。
【０２７８】
大多数の睡眠障害のための最も一般的な薬物クラスはベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの副作用プロフィールには、昼間の鎮静（ｄａｙｔｉｍｅ  ｓｅｄａｔｉｏｎ）、運動協調性の低下、および認識機能障害が含まれる。さらに、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐｉｎｇ  Ｐｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｏｍｎｉａ  ｉｎ  １９８４は、薬物乱用、薬物依存症、薬物離脱、および反跳性不眠症の懸念のために４〜６週間を超えるかかる睡眠鎮静薬の使用を防止するガイドラインを作成した。したがって、現在使用されている薬理学的作用因子よりも有効および／または副作用のより少ない不眠症治療のための薬理学的作用因子（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）を有することが望ましい。さらに、ベンゾジアゼピンを使用して睡眠を誘導するが、睡眠の維持、睡眠の強化（ｓｌｅｅｐ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）、および徐波睡眠に影響をほとんど及ぼさないか全く及ぼさない。したがって、睡眠維持障害は、現在、十分に治療されていない。
【０２７９】
本発明の化合物と類似の作用機構を有する薬剤を使用した臨床研究により、正常で健康なボランティアならびに睡眠障害および気分障害の患者において客観的および主観的な睡眠パラメータが有意に改善されることが証明されている（Ｓｈａｒｐｌｅｙ  ＡＬ，ら、Ｓｌｏｗ  Ｗａｖｅ  Ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ａ  ａｎｄ  ５ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，Ｖｏｌ．３３（３／４）：４６７−７１；Ｗｉｎｏｋｕｒ  Ａら、Ａｃｕｔｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｓｏｃ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ，２０００，Ｖｏｌ．４８：７５−７８；およびＬａｎｄｏｌｔ  ＨＰら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｌｅｅｐ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｎ  ＥＥＧ  Ｐｏｗｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒａ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｎｎａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｖｏｌ．２１（３）：４５５−６６）。
【０２８０】
いくつかの睡眠障害は、時折、他の病態と併せて見出される。したがって、これらの容態は、式（Ｉａ）の化合物によって治療可能である。例えば、気分障害を罹患した患者は、典型的には、式（Ｉａ）の化合物によって治療することができる睡眠障害を罹患している（これに制限されない）。本発明のような２つまたはそれを超える既存の容態または潜在的容態を治療する１つの薬理学的作用因子を有することにより、２つまたはそれを超える薬剤を摂取するよりも費用効果が高く、遵守し易く、副作用が少ない。
【０２８１】
本発明の目的は、睡眠障害の治療で使用される治療薬を提供することである。本発明の別の目的は、２つまたはそれを超える容態（容態のうちの１つは睡眠障害である）の治療で有用であり得る１つの薬学的作用因子（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）を提供することである。本明細書中に記載の本発明の化合物を、単独で使用するか、弱い睡眠導入剤（すなわち、抗ヒスタミン薬）と組み合わせて使用することができる。
【０２８２】
睡眠構造：
睡眠は、以下の２つの生理学的状態を含む：非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠および急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠。ＮＲＥＭ睡眠は４段階からなり、それぞれ、段階的に遅くなる脳波パターンによって特徴づけられ、より遅いパターンほど眠りがより深い。いわゆるデルタ睡眠（ＮＲＥＭ睡眠の第３段階および第４段階）は、最も深く且つ最もすっきりする睡眠型である。多くの睡眠障害患者は、第３段階および第４段階の回復睡眠（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ）を適切に達成することができない。臨床期間では、患者の睡眠パターンは、断片化（ｆｒａｇｍｅｎｔｅｄ）と記載されており、これは、患者を第１段階と第２段階との間の変化（半覚醒状態）に多くの時間を費やして覚醒しており、熟睡にほとんど時間を費やしていないことを意味する。本明細書中で使用される、用語「睡眠構造の断片化」は、睡眠障害患者などの個体が睡眠時間の大部分をＮＲＥＭ睡眠段階１および２に費やして睡眠時間がより短く、それにより、個体が限られた外部刺激によって覚醒状態を容易に引き起こし得ることを意味する。結果として、個体は、睡眠期間を通して、頻繁な覚醒によって妨害される浅い眠りを頻繁に繰り返す。多数の睡眠障害は、睡眠構造の断片化によって特徴づけられる。例えば、不眠を訴える多くの高齢の患者は、長期間の深いすっきりする睡眠（ＮＲＥＭ段階３および４）を達成するのが困難であり、代わりにその睡眠時間のほとんどをＮＲＥＭ睡眠段階１および２に費やす。
【０２８３】
睡眠構造の断片化と対照的に、本明細書中で使用される、用語「睡眠の強化」は、ＮＲＥＭ睡眠（特に、第３段階および第４段階）の数およびその睡眠の長さが増加する一方で、覚醒の数および長さが減少する状態を意味する。本質的に、睡眠構造障害患者は、睡眠期間が増加し、夜間の覚醒数が少なく、徐波睡眠（第３段階および第４段階）により多くの時間を費やし、振動段階１および２の睡眠がより少ない睡眠状態と見なされる。本発明の化合物は、以前に睡眠が断片化された患者がその後により長く、より一貫した期間、デルタ波睡眠を達成することができるような睡眠パターンの強化に有効であり得る。
【０２８４】
睡眠が段階１からより後期の段階に移行するにつれて、心拍数および血圧が低下し、代謝率およびグルコース消費が低下し、筋肉が弛緩する。正常な睡眠構造では、ＮＲＥＭ睡眠が全睡眠時間の約７５％を占め、そのうち、第１段階が全睡眠時間の５〜１０％を占め、第２段階が４５〜５０％を占め、第３段階が約１２％を占め、第４段階が１３〜１５％を占める。睡眠開始から約９０分後、ＮＲＥＭ睡眠は、夜間の最初のＲＥＭ睡眠エピソードに移行する。ＲＥＭは、全睡眠時間の約２５％を占める。ＮＲＥＭ睡眠と対照的に、ＲＥＭ睡眠は、高い脈拍、呼吸数、および血圧ならびに活動的な覚醒段階に類似の他の生理学的パターンによって特徴づけられる。したがって、ＲＥＭ睡眠は、「逆説睡眠」としても公知である。ＮＲＥＭ睡眠中に睡眠が開始され、健康な若年成人ではこれに１０〜２０分かかる。ＮＲＥＭ睡眠の４つの段階はＲＥＭ相と共に１つの完全な睡眠周期を形成し、これが睡眠中に、通常４〜５回繰り返される。睡眠の循環性は、規則的で信頼できる。ＲＥＭ期は、夜間に約９０分毎に起こる。しかし、最初のＲＥＭ期は最も短い傾向があり、しばしば、１０分未満継続されるのに対して、その後のＲＥＭ期は４０分まで持続し得る。老化するにつれて、入眠から睡眠開始までの時間は増加し、睡眠持続および睡眠の質を低下させる睡眠構造の変化により、総夜間睡眠量は減少する。ＮＲＥＭ（特に、第３段階および第４段階）およびＲＥＭ睡眠の両方が減少する。しかし、最も浅い眠りである第１段階のＮＲＥＭ睡眠は、老化とともに増加する。
【０２８５】
本明細書中で使用される、用語「デルタパワー（ｄｅｌｔａ  ｐｏｗｅｒ）」は、ＮＲＥＭ睡眠時の０．５〜３．５Ｈｚの範囲の脳波活動の持続時間の尺度を意味し、これは、より深く、よりすっきりする睡眠の尺度であると考えられている。デルタパワーは、Ｓ過程（Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓ）と呼ばれる理論上の過程の尺度であると仮定され、与えられた睡眠時間における個別の経験が睡眠量に反比例すると考えられている。睡眠は、ホメオスタシス機構によって制御される。したがって、眠りが浅くなるほどより眠くなる。Ｓ過程は覚醒期を通して増加し、デルタパワー睡眠中に最も効率良く低下すると考えられている。デルタパワーは、睡眠期間前のＳ過程の規模の尺度である。より長く覚醒が維持されるとＳ過程が大きくなるか睡眠が促進され、それにより、ＮＲＥＭ睡眠中のデルタパワーが大きくなる。しかし、睡眠障害を示す個体は、デルタ波睡眠の達成および維持が困難であり、それにより、Ｓ過程が非常に増加するが、睡眠中にこの増加を低下させる能力が制限される。臨床前試験および臨床試験を行った５−ＨＴ２Ａアゴニストはデルタパワーに及ぼす断眠の影響を模倣するので、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストまたはアンタゴニストで処置した睡眠障害被験体はより深く、よりすっきりする睡眠を達成することができると示唆される。これらの同一の効果は、現在市販されている薬物療法薬では認められていなかった。さらに、現在市販されている睡眠のための薬物療法薬は、ＧＡＢＡ受容体に関連する後遺症または依存症などの副作用がある。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、ＧＡＢＡ受容体をターゲティングせず、それにより、これらの副作用は影響しない。
睡眠障害の主観的および客観的な決定：
睡眠（例えば、非回復睡眠または回復睡眠）の開始、持続時間、または質が損なわれたか改善されたかについて多数の決定方法が存在する。１つの方法は、患者の主観的決定である（例えば、覚醒時に眠気を感じるか休息する（ｒｅｓｔｅｄ））。他の方法は、睡眠中の他人による患者の観察（例えば、患者が眠りにつく期間、患者が夜間に起きる回数、患者が睡眠中にどの程度落ち着かないかなど）を含む。別の方法は、ポリソムノグラフィを使用して睡眠段階を客観的に測定することである。
【０２８６】
ポリソムノグラフィは、睡眠中の複数の電気生理学的パラメータのモニタリングであり、一般に、ＥＥＧ活動、眼電図の活動（ｅｌｅｃｔｒｏｃｕｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、および筋電図の活動（ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の測定、ならびに他の測定を含む。所見と併せたこれらの結果は、睡眠潜時（入眠に必要な時間）だけでなく、睡眠の質の指標であり得る睡眠連続性（眠りと覚醒状態との間の全体的なバランス）および睡眠の強化（デルタ波睡眠または回復睡眠に費やす睡眠時間の比率）も測定することができる。
【０２８７】
５つの異なる睡眠段階が存在し、これらを、ポリソムノグラフィ（急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠および非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠の４つの段階（第１段階、第２段階、第３段階、および第４段階）によって測定することができる。第１段階のＮＲＥＭ睡眠は、覚醒状態から睡眠への移行であり、健康な成人の睡眠時間の約５％を占める。特異的ＥＥＧ波形（睡眠紡錘波およびＫ複合波）によって特徴づけられる第２段階のＮＲＥＭ睡眠は、睡眠時間の約５０％を占める。第３段階および第４段階のＮＲＥＭ睡眠（集合的に、徐波睡眠およびデルタ波睡眠としても公知）は、最も深いレベルの睡眠であり、睡眠時間の約１０〜２０％を占める。ＲＥＭ睡眠（この間にはっきりとした夢を見る）は、全睡眠の約２０〜２５％を占める。
【０２８８】
これらの睡眠段階は、夜間を通じた特徴的な一過性の機構を有する。ＮＲＥＭの第３段階および第４段階は夜間の最初の１／３〜１／２で起こり、断眠に応答して持続時間が増加する傾向がある。ＲＥＭ睡眠は、夜間に周期的に起こる。約８０〜１００分毎にＮＲＥＭ睡眠に切り替わる。ＲＥＭ睡眠期間は、朝方に向かって持続時間が増加する。ヒトの睡眠はまた、一生を通して特徴的に変化する。小児期および青年前期における長期間の徐波睡眠による相対的安定後、睡眠連続性（ｓｌｅｅｐ  ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ）および睡眠の深さは、成人年齢範囲を通して悪化する。この悪化は、覚醒状態および第１段階の睡眠の増加および第３段階および第４段階の睡眠の減少を反映する。
【０２８９】
さらに、本発明の化合物は、発作睡眠などの昼間過眠によって特徴づけられる睡眠障害の治療に有用であり得る。セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の逆アゴニストは、夜間の睡眠の質を改善し、昼間過眠を減少させることができる。
【０２９０】
したがって、本発明の別の態様は、睡眠障害治療のための本発明の化合物の治療用途に関する。本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の強い逆アゴニストであり、それにより、ＲＥＭ睡眠に影響を及ぼさない睡眠開始潜伏期（睡眠誘導の尺度）の減少、夜間の覚醒数の減少、およびデルタ波睡眠時間（睡眠の質の向上および睡眠の強化の尺度）の延長のうちの１つまたは複数の促進によって睡眠障害治療で有効であり得る。さらに、本発明の化合物は、単剤療法または睡眠薬（例えば、抗ヒスタミン薬が含まれるが、これらに限定されない）との組み合わせで有効であり得る。
【０２９１】
６．糖尿病関連病変：
高血糖は糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経ニューロパシー（ＤＰＮ）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、および糖尿病性網膜症（ＤＲ）など）の病理発生の主な原因であるにもかかわらず、糖尿病患者の血漿セロトニン濃度の増加も疾患の進行の一因となるとされている（Ｐｉｅｔｒａｓｚｅｋ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１９９２，６６（６），７６５−７４；およびＡｎｄｒｚｅｊｅｗｓｋａ−Ｂｕｃｚｋｏ  Ｊら、Ｋｌｉｎ  Ｏｃｚｎａ．１９９６；９８（２），１０１−４）。セロトニンは、血管痙攣および血小板凝集性の増加の一因となると考えられている。微小血管の血流の改善は、糖尿病性合併症に有益であり得る。
【０２９２】
Ｃａｍｅｒｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｔｔｅｒ  ｉｎ  Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３  Ｊｕｎ；３６７（６）：６０７−１４による最近の研究は、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト実験的薬剤ＡＴ−１０１５および他の非特異的５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（リタンセリンおよびサルポグレラートが含まれる）を使用している。これらの研究により、３つ全ての薬物が糖尿病ラットの１９．８％の坐骨神経中の運動神経の伝達欠損（ｓｃｉａｔｉｃ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ）を顕著に（８２．６〜９９．７％）補正することができることが見出された。同様に、坐骨神経内血流および伏在神経中の感覚神経の伝達速度（ｓａｐｈｅｎｏｕｓ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ）の４４．７％および１４．９％の減少が、完全に逆転した。
【０２９３】
個別の患者研究では、サルポグレラートを、糖尿病性腎症の発症または進行の防止について評価した（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．２００２  Ｎｏｖ；５８（２）：１２３−９）。２４ヶ月の治療試験では、サルポグレラートは、尿中アルブミン排泄レベルを有意に低下させた。
【０２９４】
７．緑内障
５−ＨＴ２受容体アンタゴニストの局所眼内投与により、サル（Ｃｈａｎｇら、Ｊ．Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １：１３７−１４７（１９８５））およびヒト（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａら、Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ  ２２４：２４−２５（１９９７））の眼圧（ＩＯＰ）が減少し、緑内障に関連する高眼圧症の治療における５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストなどの類似の化合物の有用性が示されている。５−ＨＴ２受容体アンタゴニストであるケタンセリン（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａ、前出）およびサルポグレラート（Ｔａｋｅｎａｋａら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ３６：Ｓ７３４（１９９５））は、緑内障患者のＩＯＰを有意に低下させることが示されている。
【０２９５】
８．進行性多巣性白質脳症
進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）は、免疫無防備状態の希突起神経膠細胞の日和見ウイルス感染に起因する致死性脱髄疾患である。原因物質はＪＣウイルス（成人期以前の大部分の集団に感染し、腎臓に潜在性感染する遍在性パポバウイルス）である。免疫無防備状態宿主では、ウイルスが復活し、乏突起神経膠細胞に生産的に感染することができる。１９８４年までは主に潜在的リンパ増殖性障害を有する患者で報告されていたこの以前は稀であった容態は、現在、ＡＩＤＳ患者の４％で起こるので、より一般的である。患者は、通常、高進行性限局性神経学的欠陥（不全片麻痺または視野欠損（ｖｉｓｕａｌ  ｆｉｅｌｄ  ｄｅｆｉｃｉｔ）など）または精神状態の変化を示す。脳ＭＲＩにおいて、１つまたは複数の白質病変が存在し、これらは、Ｔ２強調画像にて高信号を呈し、Ｔ１強調画像にて低信号を呈する。質量効果は認められず、造影増強は稀である。脳生検によって診断を確認することができ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリッド形成または免疫細胞化学によってウイルスが証明される。ＣＳＦ由来のＪＣウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応による増幅により、生検を必要とせずに診断を確認することができる（例えば、Ａｎｔｉｎｏｒｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）４８：６８７−６９４；Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｊｏｒ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９）１９：１９３−２００；およびＰｏｒｔｅｇｉｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）１１：２９７−３０４を参照のこと）。現在、有効な治療法は存在しない。診断後の生存期間は、ＡＩＤＳ患者で３〜５ヶ月である。
【０２９６】
ＪＣウイルスは、受容体媒介性クラスリン依存性エンドサイトーシスによって細胞に侵入する。ヒト膠細胞（例えば、乏突起神経膠細胞）へのＪＣウイルスの結合により、リガンド誘導性クラスリン依存性機構による侵入および感染に重要な細胞内シグナルが誘導される（Ｑｕｅｒｂｅｓら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４）７８：２５０−２５６）。最近、５−ＨＴ２Ａは、クラスリン依存性エンドサイトーシスによるヒト膠細胞媒介性ＪＣウイルスの感染性侵入における受容体であることが示された（Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３）。５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（ケタンセリンおよびリタンセリンが含まれる）は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害した。ケタンセリンおよびリタンセリンは、５−ＨＴ２Ａに逆アゴニスト活性を有する。
【０２９７】
５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト（逆アゴニストが含まれる）は、ＰＭＬ治療で有用であることが予想されている（Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３）。５−ＨＴ２ＡアンタゴニストでのＨＩＶ感染患者の予防的治療は、ＪＣウイルスの中枢神経系への拡大およびＰＭＬの発症を防止すると予想されている。ＰＭＬ患者の積極的な治療上の処置は、中枢神経系内のウイルスの拡大を減少させ、さらなる脱髄エピソードを防止すると予想されている。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の進行性多病巣性白質脳植を治療する方法を提供する。
【０２９９】
９．高血圧症
セロトニンは、血管緊張、血管収縮、および肺高血圧症の調節で重要な役割を果たすことが認められている（Ｄｅｕｃｈａｒ，Ｇ．ら、Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８（ｌ）：２３−３１．２００５；およびＭａｒｃｏｓ，Ｅ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９４（９）：１２６３−７０  ２００４を参照のこと）。ケタンセリン（５−ＨＴ２Ａ逆アゴニスト）は、循環ショック（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｓｈｏｃｋ）、頭蓋内圧亢進、および熱射病中の脳虚血から防御し（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．ら、Ｓｈｏｃｋ  ２４（４）：３３６−  ３４０  ２００５を参照のこと）、自然発生高血圧ラットにおいて血圧を安定化する（Ｍｉａｏ，Ｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０（３）：１８９−１９３を参照のこと）ことが証明されている。  マイセリン（ｍａｉｎｓｅｒｉｎ）（５−ＨＴ２Ａ逆アゴニスト）は、ラットのＤＯＣＡ−塩誘導性高血圧症を防止することが示されている（Ｓｉｌｖａ，Ａ．Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１８（２−３）：１５２−７  ２００５を参照のこと）。
【０３００】
１０．疼痛
５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、疼痛の治療にも有効である。サルポグレラートは、腹腔内投与後のラットにおける熱誘導性の疼痛および鞘内投与または腹腔内投与後のラットの炎症性疼痛の両方に対して有意な鎮痛効果を示すことが認められている（Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１６：１８−２２  ２００５を参照のこと）。この同一の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、ヒトにおいて、腰椎椎間板ヘルニアによって起こる坐骨神経痛に関連する腰痛、下肢痛、および痺れのための有効な治療であることが示されている（Ｋａｎａｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ：Ｓｐｉｎｅ  ２：４４１−４４６  ２００５を参照のこと）。
【０３０１】
本発明の代表的方法
本発明の１つの態様は、受容体と本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物との接触による５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体活性を調整する方法に関する。
【０３０２】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の血小板凝集を治療する方法に関する。
【０３０３】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、および心房細動からなる群から選択される適応症を治療する方法に関する。
【０３０４】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、血管形成術または冠動脈バイパス形成手術を受けた個体の血餅形成リスクを軽減するための治療方法に関する。
【０３０５】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、心房細動に罹患した個体の血餅形成リスクを軽減するための治療方法に関する。
【０３０６】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の喘息を治療する方法に関する。
【０３０７】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の喘息の症状を治療する方法に関する。
【０３０８】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の興奮またはその症状を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、個体は、認知機能が損なわれていない高齢の個体である。
【０３０９】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、認知症を罹患した個体の興奮またはその症状を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、認知症は、神経系の変性疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、アルツハイマー病、レヴィ小体認知症、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの実施形態では、認知症は、血管に影響を及ぼす疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、卒中または多発性梗塞性認知症に起因する。
【０３１０】
本発明の１つの態様は、治療有効量のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、およびＮＯＳＮＯＳ統合失調症からなる群から選択される適応症の少なくとも１つを罹患した個体を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０３１１】
本発明の１つの態様は、治療有効量のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、化学療法または化学療法抗体由来の乳児自閉症、ハンチントン舞踏病または嘔気および嘔吐を罹患した個体を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０３１２】
本発明の１つの態様は、治療有効量のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の統合失調症を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０３１３】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、統合失調症を罹患した個体へのハロペリドールの投与によって誘導される統合失調症の陰性症状を緩和する方法に関する。いくつかの実施形態では、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物を個別の投薬形態で投与する。いくつかの実施形態では、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物を単回投薬形態で投与する。
【０３１４】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の睡眠障害を治療する方法に関する。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、睡眠障害は睡眠異常である。いくつかの実施形態では、睡眠異常は、精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、レストレス・レッグ症候群、不適切睡眠衛生、環境性睡眠障害、高度不眠症、適応睡眠障害、不十分睡眠症候群、限度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、夜間摂食症候群、催眠剤依存性睡眠障害、刺激剤依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物因性睡眠障害、時差帯域移動（時差ぼけ）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群、および非２４時間型睡眠覚醒障害からなる群から選択される。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、睡眠障害は、睡眠時随伴症である。いくつかの実施形態では、睡眠時随伴症は、もうろう覚醒、睡眠遊行症および睡眠驚愕症、律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言、および夜間むずむず脚からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、睡眠障害は、発作睡眠などの昼間過眠によって特徴づけられる。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、睡眠障害は、内科的障害または精神障害に関連する。いくつかの実施形態では、内科的障害または精神障害は、精神病、気分障害、不安障害、パニック障害、アルコール中毒症、大脳変性性障害、認知症、パーキンソン病、致死性家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠時電気的癲癇重積、睡眠関連頭痛、眠り病、夜間型心筋虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍症、結合組織炎症候群、骨関節炎、関節リウマチ、線維筋痛および術後睡眠障害からなる群から選択される。
【０３１８】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の糖尿病関連障害を治療する方法に関する。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性末梢神経ニューロパシーである。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性腎症である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性網膜症である。
【０３２２】
本発明の１つの態様は、緑内障または異常な眼圧の他の眼疾患を治療する方法に関する。
【０３２３】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物または薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の進行性多巣性白質脳症を治療する方法に関する。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、リンパ球増殖性疾患を有する。いくつかの実施形態では、リンパ球増殖性疾患は、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、白血病またはリンパ腫は、慢性リンパ球性白血病またはホジキン病などである。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、骨髄増殖性疾患を有する。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、癌腫症を有する。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、肉芽腫性疾患または炎症性疾患を有する。いくつかの実施形態では、肉芽腫性疾患または炎症性疾患は、結核またはサルコイドーシスである。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、免疫無防備状態である。いくつかの実施形態では、免疫無防備状態の個体は、細胞性免疫障害を有する。いくつかの実施形態では、細胞性免疫障害は、Ｔ細胞免疫障害を含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、ＨＩＶに感染している。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染個体は、ＣＤ４＋細胞数が２００個／ｍｍ３以下である。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染個体は、ＡＩＤＳを有する。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染個体は、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）を有する。一定の実施形態では、ＡＲＣを、２つの一連の２００／ｍｍ３未満のＣＤ４＋細胞数および少なくとも２つの以下の徴候または症状の存在と定義する：口腔毛髪状白斑、再発性口腔カンジダ症、最近６ヶ月以内の少なくとも２．５ｋｇまたは１０％の体重の減少、多皮膚帯状ヘルペス（ｍｕｌｔｉｄｅｒｍａｔｏｍａｌ  ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）、連続１４日間または３０日中１５日間を超える３８．５℃を超える体温、または少なくとも３０日間に１日あたり３回を超える液状便を伴う下痢（例えば、Ｙａｍａｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９３）１：２４５−２５６を参照のこと）。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態では、免疫抑制療法は、免疫抑制薬の投与を含む（例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ（２００４）７７：３５４−３６２；およびＫｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｅｍｒｅ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）８：５９４−５９９を参照のこと）。いくつかの実施形態では、免疫抑制療法は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンなど）、カルシニューリンインヒビター（例えば、シクロスポリンおよびタクロリムスなど）、抗増殖薬（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、およびエベロリムスなど）、Ｔ細胞枯渇薬（例えば、ＯＫＴ（登録商標）３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３免疫毒素ＦＮ１８−ＣＲＭ９、Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（抗ＣＤ５２）ｍＡｂ、抗ＣＤ４ｍＡｂ、および抗Ｔ細胞受容体ｍＡｂなど）、抗ＩＬ−２受容体（ＣＤ２５）ｍＡｂ（例えば、バシリキシマブおよびダクリズマブなど）、同時刺激インヒビター（例えば、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、および抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０リガンド）ｍＡｂなど）、デオキシスペルグアリンおよびそのアナログ（例えば、１５−ＤＳＧ、ＬＦ−０８−０２９９、およびＬＦ１４−０１９５など）、レフルノミドおよびそのアナログ（例えば、レフルノミド、ＦＫ７７８、およびＦＫ７７９など）、ＦＴＹ７２０、抗α−４−インテグリンモノクローナル抗体、および抗ＣＤ４５  ＲＢモノクローナル抗体からなる群から選択される免疫抑制薬を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬および化合物または薬学的組成物を、個別の投薬形態で投与する。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬および化合物または薬学的組成物を、単回投薬形態で投与する。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、臓器移植術後に免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態では、臓器は、肝臓、腎臓、肺、または心臓などである（例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）６９：４６７−４７２を参照のこと）。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、必要とする個体は、リウマチ性疾患治療を受けている。いくつかの実施形態では、リウマチ性疾患は、全身性エリテマトーデスなどである。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、化合物または薬学的組成物は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【０３３４】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物と薬学的に許容可能なキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するプロセスに関する。
【０３３５】
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３３６】
本発明の１つの実施形態は、障害が血小板凝集である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３３７】
本発明の１つの実施形態は、障害が冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血発作、アンギナ、卒中、心房細動からなる群から選択される、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３３８】
本発明の１つの実施形態は、障害が、血管形成術または冠動脈バイパス形成手術を受けた個体の血餅形成である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３３９】
本発明の１つの実施形態は、障害が、心房細動に罹患した個体の血餅形成である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３４０】
本発明の１つの実施形態は、障害が喘息である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３４１】
本発明の１つの実施形態は、障害が喘息の症状である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３４２】
本発明の１つの実施形態は、障害が個体の興奮またはその症状である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、個体は、認知機能が損なわれていない高齢の個体である。
【０３４３】
本発明の１つの実施形態は、障害が認知症を罹患した個体の興奮またはその症状である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、認知症は、神経系の変性疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、アルツハイマー病、レヴィ小体病、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの実施形態では、認知症は、血管に影響を及ぼす疾患に起因する。いくつかの実施形態では、認知症は、卒中または多発性梗塞性認知症に起因する。
【０３４４】
本発明の１つの実施形態は、障害が、行動障害、薬物誘導性精神病、興奮性精神病、ジルドラトゥレット症候群、躁病性障害、器質性精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、およびＮＯＳ統合失調症からなる群から選択される、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストをさらに含む５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０３４５】
本発明の１つの実施形態は、障害が、化学療法または化学療法抗体由来の乳児自閉症、ハンチントン舞踏病または嘔気および嘔吐である、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストをさらに含む５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０３４６】
本発明の１つの実施形態は、障害が統合失調症である、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストをさらに含む５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０３４７】
本発明の１つの実施形態は、障害がハロペリドールの投与によって誘導される統合失調症の陰性症状である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３４８】
本発明の１つの実施形態は、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物を個別の投薬形態で投与する、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３４９】
本発明の１つの実施形態は、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物を単回投薬形態で投与する、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３５０】
本発明の１つの実施形態は、障害が進行性多巣性白質脳症である、５−ＨＴ２Ａ関連障害の治療で使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３５１】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物である。
【０３５２】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載されるように、療法によるヒトまたは動物の５−ＨＴ２Ａ関連障害治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物である。
【０３５３】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載されるように、療法によるヒトまたは動物の睡眠障害の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物である。
【０３５４】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の血小板凝集の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物である。
【０３５５】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の進行性多巣性白質脳症の治療方法で使用するための本明細書中に記載のいずれかの実施形態の化合物である。
薬学的組成物
本発明のさらなる態様は、１つまたは複数の本明細書中に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０３５６】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示のいずれかの化合物実施形態の少なくとも１つの化合物と薬学的に許容可能なキャリアとを混合する工程を含む薬学的組成物を生成する方法を含む。
【０３５７】
処方物を、任意の適切な方法（典型的には、活性化合物と液体キャリアまたは微粉化固体キャリアまたはその両方との必要な比率での均一な混合および必要に応じたその後の得られた混合物の所望の形状への成形）によって調製することができる。
【０３５８】
従来の賦形剤（結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤化（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ）潤滑剤、および崩壊剤など）を、経口投与用の錠剤およびカプセルで使用することができる。経口投与のための液体調製物は、溶液、乳濁液、水性または油性の懸濁液、およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる）、防腐剤、ならびに香味物質および着色料などのさらなる添加物を、液体調製物に添加することができる。非経口投薬形態を、適切な液体ビヒクルへの本発明の化合物の溶解、溶液の濾過滅菌、およびその後の適切なバイアルまたはアンプルへの充填および密閉によって調製することができる。これらは、当該分野で周知の多数の適切な投薬形態の調製方法のほんの一例に過ぎない。
【０３５９】
本発明の化合物を、当業者に周知の技術を使用して薬学的組成物に処方することができる。本明細書中に言及したもの以外の適切な薬学的に許容可能なキャリアは、当該分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら）を参照のこと。
【０３６０】
治療で使用するために、本発明の化合物を、別の用途で、未加工または純粋な化学物質として投与することができるが、本発明の化合物または有効成分を、薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的処方物または組成物として投与することが好ましい。
【０３６１】
したがって、本発明は、さらに、１つまたは複数のその薬学的に許容可能なキャリアおよび／または予防成分と共に本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む薬学的処方物を提供する。キャリアは、処方物の他の成分に適合し、そのレシピエントに対して過度に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０３６２】
薬学的処方物には、経口、直腸、鼻腔内、局所（口腔および舌下が含まれる）、膣内または非経口（筋肉内、皮下、および静脈内が含まれる）投与に適切な薬学的処方物または吸入、吸送、または経皮パッチによる投与に適切な形態の薬学的処方物が含まれる。経皮パッチは、薬物分解が最小の有効な様式で吸収するための薬物の供給によって制御された速度で薬物を投薬する。典型的には、経皮パッチは、不透過性の裏張り（ｂａｃｋｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）、単一（ｓｉｎｇｌｅ）感圧接着剤、および剥離紙を有する除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者のニーズに基づいた所望の有効な経皮パッチの適切な製造技術を理解および認識するであろう。
【０３６３】
したがって、本発明の化合物を、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤と共に、薬学的処方物および単位投薬形態に含めることができ、かかる形態では、固体（錠剤または充填カプセルなど）、液体（溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、またはこれらを充填したカプセルなど）（全て経口用）、直腸投与のための坐剤形態、または非経口（皮下が含まれる）用の滅菌注射液の形態で使用することができる。かかる薬学的組成物およびその単位投薬形態は、従来の比率で従来の成分を含むことができ（さらなる活性化合物または主成分を含むか含まない）、かかる単位投薬形態は、使用すべき意図する１日投薬量範囲に見合った任意の適切な有効量の有効成分を含むことができる。
【０３６４】
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物を、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製する。かかる投薬単位の例は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液であり、従来の添加物（ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンなど）、結合剤（結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど）、崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）を含む。有効成分を、組成物として注射することによって投与することもできる。例えば、生理食塩水、デキストロース、または水を適切な薬学的に許容可能なキャリアとして使用することができる。
【０３６５】
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、薬学的組成物中の有効成分として（具体的には、５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターとして）使用することができる。用語「有効成分」を、「薬学的組成物」の文脈で定義し、一般に薬学的利点が得られないと認識される「非活性成分」と対照的に、主な薬理学的効果が得られる薬学的組成物の成分を意味するものとする。
【０３６６】
本発明の化合物を使用する場合、用量は、慣習的であり、且つ医師に公知の広範な限度内で変化することができ、各症例における各容態に合わせるべきである。用量は、例えば、治療すべき疾患の性質および重症度、患者の容態、使用する化合物、または急性または慢性病状を治療または予防するのかどうか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するのかどうかに依存する。本発明の代表的な用量には、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。特に比較的大量に投与する必要があると見なされる場合、１日に複数回投与することができる（例えば、２、３、または４回）。個体に依存し、且つ患者の医師または介護者が適切と見なす場合、本明細書中に記載の用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
【０３６７】
治療に必要な有効成分またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択した特定の塩だけでなく、投与経路、治療を受ける容態の性質、および患者の年齢および容態によっても変化し、最終的に担当する医師または臨床医の判断によるであろう。一般に、当業者は、モデル系（典型的には、動物モデル）で得たｉｎ  ｖｉｖｏデータから別のモデル（ヒトなど）を推定する方法を理解している。いくつかの状況下では、これらの推定は、動物モデルの別の動物（哺乳動物、好ましくはヒトなど）と比較した体重にしか基づくことができないが、より頻繁には、これらの推定は、単に体重に基づくのではなく、むしろ種々の要因も組み込まれる。代表的要因には、患者の型、年齢、体重、性別、食事、および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的検討事項（使用した特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学および毒物学プロフィールなど）、薬物送達系を使用するかどうか、急性または慢性病状を治療または予防するのかどうか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するのかどうか、および薬物混合物の一部として投与するのかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物を使用した病態治療のための投薬計画を、上記で引用した種々の要因にしたがって選択する。したがって、実際に使用した投薬計画は広範に変化し、それにより、好ましい投薬計画から逸脱し得る。当業者は、これらの典型的な範囲以外の投薬量および投薬計画を試験することができ、必要に応じて、本発明の方法で使用することができると認識される。
【０３６８】
所望の用量を、単回用量または適切な間隔（例えば、１日あたり２回、３回、４回、それ以上の部分用量（ｓｕｂｄｏｓｅ））で投与する分割用量で都合良く存在させることができる。分割用量自体を、さらに、例えば、多数の個別の大まかに間隔をあけた投与に分割することができる。特に比較的大量を投与する場合、必要に応じて１日量をいくつかの（例えば、２回、３回、または４回）部分投与に分割することができる。必要に応じて、個別の挙動に応じて、示した１日量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
【０３６９】
本発明の化合物を、広範な種々の経口および非経口投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩のいずれかを含むことができることが当業者に明らかであろう。
【０３７０】
本発明の化合物からの薬学的組成物の調製のために、適切な薬学的に許容可能なキャリアの選択肢は、固体、液体、またはその混合物のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が含まれる。固体キャリアは、希釈剤、香味物質、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１つまたは複数の物質であり得る。
【０３７１】
粉末では、キャリアは、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。
【０３７２】
錠剤では、活性化合物を、適切な比率で必要な結合力を有するキャリアと混合し、所望の形状およびサイズに成形する。
【０３７３】
粉末および錠剤は、種々の比率の活性化合物量を含むことができる。代表的な粉末または錠剤中の量は、０．５〜約９０％の活性化合物を含むことができるが、当業者は、この範囲外の量が必要な場合があることを承知しているであろう。粉末および錠剤に適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオバターなどである。用語「調製」は、キャリアとしてのカプセル化材料を活性化合物に配合し、キャリアを含むか含まない活性成分がキャリアに囲まれて活性成分と組み合わされるカプセルを得ることを含むことが意図される。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ、およびロゼンジを、経口投与に適切な固体形態として使用することができる。
【０３７４】
坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターとの混合物などの低融点ワックスを最初に溶かし、活性成分を撹拌によって均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却して固化する。
【０３７５】
膣投与に適切な処方物は、有効成分に加えて、適切であることが当該分野で公知のキャリアなどを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレーとして提供することができる。
【０３７６】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液（例えば、水または水−プロピレングリコール溶液）が含まれる。例えば、非経口注射液調製物を、ポリエチレングリコール水溶液として処方することができる。注射用調製物（例えば、滅菌注射水溶液または油性懸濁液）を、公知の技術にしたがって適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して処方することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口に許容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液など）を含む滅菌注射液または懸濁液であり得る。許容可能なビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液を使用することができる。さらに、溶媒または懸濁化剤として滅菌固定油を従来通り使用する。この目的のために、任意のブランドの固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【０３７７】
したがって、本発明の化合物を、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射または持続注入））のために処方することができ、本発明の化合物は、防腐剤を添加したアンプル、充填済みシリンジ、少容量注入容器または複数回用量容器の単位用量形態で提供することができる。薬学的組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクルを含む乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌無発熱物質水）で構成するための滅菌固体の無菌単離または溶液の凍結乾燥によって得た粉末形態であり得る。
【０３７８】
経口使用に適切な水性処方物を、活性成分の水への溶解または懸濁および必要に応じた適切な着色剤、香味物質、安定剤、および増粘剤の添加によって調製することができる。
【０３７９】
経口使用に適切な水性懸濁液を、粘性材料（天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤など）を含む水に微粉化活性成分を分散させることによって作製することができる。
【０３８０】
使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換することを意図する固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味物質、安定剤、緩衝液、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、および溶解補助剤などを含むことができる。
【０３８１】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を、軟膏、クリーム、もしくはローション、または経皮パッチとして処方することができる。
【０３８２】
軟膏およびクリームを、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を使用して処方することができる。ローションを水性または油性の基剤を使用して処方することができ、ローションは、一般に、１つまたは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含む。
【０３８３】
口腔への局所投与に適切な処方物は、風味を付けた基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性因子（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含むロゼンジ、不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に有効成分を含む芳香錠、ならびに適切な液体キャリア中に有効成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０３８４】
溶液または懸濁液を、従来の手段（例えば、点滴器、ピペット、またはスプレー）によって鼻腔に直接適用する。処方物を、単回または複数回の投与形態で提供することができる。点滴器またはピペットを使用する後者の場合、患者への適切な所定量の溶液または懸濁液の投与によってこれを行うことができる。噴霧の場合、例えば、定量噴霧ポンプを用いてこれを行うことができる。
【０３８５】
有効成分を適切な噴射剤を含む加圧パック中に含めたエアゾール処方物を使用して気道に投与することもできる。本発明の化合物またはこれを含む薬学的組成物を、エアゾール（例えば、鼻エアゾール）または吸入によって投与する場合、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、定量吸入器、または乾燥粉末吸入器を使用してこれを行うことができる。エアゾールとしての本発明の化合物の投与のための薬学的形態を、当業者に周知の過程によって調製することができる。その調製のために、例えば、慣習的添加物（例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤，生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤，可溶化剤，および分散剤など）、必要に応じて、慣習的噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなど）が含まれる）を使用した本発明の化合物を含む水、水／アルコール、または滅菌生理食塩水の溶液または分散液を使用することができる。エアゾールは、レシチンなどの界面活性剤も都合良く含むことができる。薬物の用量を、定量弁の適用によって調節することができる。
【０３８６】
気道への投与を意図した処方物（鼻腔内処方物が含まれる）では、化合物は、一般に、例えば、１０ミクロン以下の小さな粒子サイズを有する。かかる粒子サイズを、当該分野で公知の手段（例えば、微粒子化）によって得ることができる。必要に応じて、有効成分を徐放するように適応させた処方物を使用することができる。
【０３８７】
あるいは、有効成分を、乾燥粉末の形態（例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物）で提供することができる。粉末キャリアは鼻腔内でゲルを形成することが都合が良い。粉末組成物を、単位投与形態（例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパック）で提供することができる。
【０３８８】
薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形態である。かかる形態では、調製物を、適量の活性成分を含む単位用量に分割する。単位投薬形態は、パッケージ化された調製物、個別の量の調製物を含むパッケージ（パッケージ化された錠剤、カプセルなど）、およびバイアルまたはアンプル中の粉末であり得る。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジ自体であり得るか、パッケージ化形態に適切な数のこれらのいずれかが存在し得る。
【０３８９】
経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与のための液体が好ましい組成物である。
【０３９０】
本発明の化合物は、必要に応じて、薬学的に許容可能な非毒性酸（無機酸および有機酸が含まれる）から調製した薬学的に許容可能な酸付加塩を含む薬学的に許容可能な塩として提供することができる。代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸など、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（その全体が、本明細書中で参考として援用される）に列挙した薬学的に許容可能な塩などが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９１】
酸付加塩を、化合物合成の直接的な生成物として得ることができる。あるいは、遊離塩基を、適切な酸を含む適切な溶媒に溶解し、溶媒の蒸発または塩と溶媒との分離によって塩を単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成することができる。
【０３９２】
本発明の化合物を、「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特定の化学基で修飾した化合物をいい、個体に投与した場合、これらの基が生体内変換されて親化合物が得られる。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を一過性に変化または消失させる様式で使用される１つまたは複数の特殊化した非毒性保護基を含む本発明の化合物と見なされる。１つの一般的態様では、「プロドラッグ」アプローチを使用して、経口吸収を容易にする。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方全体が本明細書中で参考として援用される）で十分に考察されている。
【０３９３】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの本明細書中に開示のいずれかの化合物実施形態の化合物を少なくとも１つの本明細書中に記載の公知の医薬品と共に薬学的に許容可能なキャリアと混合する工程を含む、「併用療法」のための薬学的組成物を生成する方法を含む。
【０３９４】
５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターを薬学的組成物中の有効成分として使用する場合、これらをヒトだけでなく他の非ヒト哺乳動物への使用も意図する。実際、近年の動物医療分野の進歩により、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）および他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚類など）における５−ＨＴ２Ａ媒介疾患または障害の治療のために活性因子（５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターなど）の使用を考慮するように義務づけている。当業者は、かかる状況におけるかかる化合物の有用性を容易に理解していると考えられる。
併用療法
本明細書中に記載の疾患／容態／障害を治療するために、本発明の化合物を単独の活性な医薬品として投与することができる一方で（すなわち、単剤療法）、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて使用することもできる（すなわち、併用療法）。したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物を１つまたは複数の本明細書中に記載のさらなる医薬品と組み合わせて治療を必要とする個体に投与する工程を含む、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体関連障害／疾患の治療方法を含む。
【０３９５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬品には、抗血小板物質、抗血栓薬または抗凝固薬、抗不整脈薬、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビター、ナイアシンまたはナイアシンアナログ、アデノシンまたはアデノシンアナログ、ニトログリセリンまたは硝酸塩、および血栓溶解誘発薬（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）などが含まれる。他の医薬品（下記の薬剤が含まれる）は周知であり、本開示を考慮して、当業者に容易に明らかであろう。
【０３９６】
本発明の化合物を、他の抗血小板物質、抗血栓薬または抗凝固薬（トロンビンインヒビターなど）、血小板凝集インヒビター（アスピリン、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、チクロピジン、またはＣＳ−７４７（すなわち、酢酸５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルエステルおよびその活性代謝産物Ｒ−９９２２４、（Ｚ）−２−［１−［２−シクロプロピル−１（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４（Ｒ）−スルファニルピペリジン−３−イリデン］酢酸）、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））、エプチフィバチド（インテグリリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ）（登録商標））、チロフィバン（アグラスタット（登録商標））、ワルファリン、低分子量ヘパリン（ラブノックス）など）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａ遮断薬、ＰＡＩ−Ｉインヒビター（ＸＲ−３３０（すなわち、（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−メトキシベンジリデン）−１−メチルピペラジン−２，５−ジオン）およびＴ−６８６（すなわち、３（Ｅ）−ベンジリデン−４（Ｅ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジオン）など）、α−２−抗プラスミンのインヒビター（抗α−２−抗プラスミン抗体など）およびトロンボキサン受容体アンタゴニスト（イフェトロバンなど）、プロスタサイクリン模倣物、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（ジピリダモール（ペルサンチン（登録商標））またはシロスタゾールなど）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト／トロンボキサンＡシンセターゼインヒビター（ピコタミドなど）と組み合わせたＰＤＥインヒビター、セロトニン−２受容体アンタゴニスト（ケタンセリンなど）、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、脂質低下薬（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターなど）（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、およびイタバスタチン（Ｎｉｓｓａｎ／Ｋｏｗａ））；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター（米国特許第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号、および同第５，７６０，２４６号などに開示）、抗高血圧薬（アンギオテンシン変換酵素インヒビター（例えば、カプトプリル、リシノプリル、またはホシノプリル）など）；アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、ロサルタン、またはバルサルタン）；および／またはＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター（例えば、オマパトリラト、およびゲモパトリラト）；β−遮断薬（プロプラノロール、ナドロール、およびカルベジロールなど）、アスピリン、イフェトロバン、ピコタミド、ケタンセリン、またはクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））と組み合わせたＰＤＥインヒビターなどと組み合わせて使用することもできる。
【０３９７】
本発明の化合物を、心房細動などのための抗不整脈薬（例えば、アミオダロンまたはドフェチリド）と組み合わせて使用することもできる。
【０３９８】
本発明の化合物を、異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症のためのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビター、異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症のためのナイアシンまたはナイアシンアナログ、血管拡張のためのアデノシンまたはアデノシンアナログ、血管拡張のためのニトログリセリンまたは硝酸塩と組み合わせて使用することもできる。
【０３９９】
本発明の化合物を、血栓溶解誘発薬（組織プラスミノゲンアクチベーター（天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチバーゼ（ａｃｔｉｖａｓｅ）、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化（ａｎｉｓｏｌａｔｅｄ）ストレプトキナーゼプラスミノゲンアクチベーター複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノゲンアクチベーターなど）と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物を、β−アドレナリン作動性アゴニスト（アルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、またはフェノテロールなど）；抗コリン作動薬（臭化イプラトロピウムなど）；抗炎症性コルチコステロイド（ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、またはデキサメタゾンなど）；および抗炎症薬（クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテロイカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ）、およびプランロイカスト（ｐｒａｎｌｅｕｋａｓｔ）など）と組み合わせて使用することもできる。
【０４００】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬品には、抗レトロウイルス薬が含まれる（例えば、Ｔｕｒｐｉｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ（２００３）１：９７−１２８を参照のこと）。本発明のいくつかの実施形態は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの医薬品と組み合わせた治療有効量または治療有効用量の本発明の化合物を必要とする個体に投与する工程を含む本明細書中に記載の進行性多巣性白質脳症を治療する方法を含む：ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、レトロビル（登録商標）、エピビル（登録商標）、コンビビル（登録商標）、ハイビッド（登録商標）、ヴァイデックス（登録商標）、トリズビル（Ｔｒｉｚｖｉｒ）（登録商標）、ゼリット（登録商標）、ザイアジェン（登録商標）、ビレッド（Ｖｉｒｅｄ）（登録商標）、エムトリシタビン、ＤＡＰＤなど）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、ビラミューン（登録商標）、レスクリプター（登録商標）、ススチバ（登録商標）、ＧＷ６８７、ＤＰＣ０８３、ＴＭＣ１２５、エミビリン、カプラビリン、ＢＭＳ５６１３９０、ＵＣ−７８１および他のオキサチインカルボキシアニリド、ＳＪ−３３６６、アルケニルジアリールメタン（ＡＤＡＭ）、チビラピン（Ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）、カラノリドＡ、ＨＢＹ０９７、ロビリド、ＨＥＰＴファミリー誘導体、ＴＩＢＯ誘導体など）、プロテアーゼインヒビター（例えば、フォートベイス（登録商標）、インビラーゼ（登録商標）、ノビル（Ｎｏｖｉｒ）（登録商標）、クリキシバン（登録商標）、ビラセプ（Ｖｉｒａｃｅｐ）（登録商標）、アゼベラーゼ（Ａｇｅｂｅｒａｓｅ）（登録商標）、カレトラ（登録商標）、アタザナビル、チプラナビル、およびＤＭＰ４５０など）、ＨＩＶ−細胞相互作用のインヒビター（例えば、可溶性ＣＤ４、毒素抱合ＣＤ４、ＣＤ４またはｇｐ１２０に対するモノクローナル抗体、ＰＲＯ５４２、硫酸デキストラン、レルソベン（Ｒｅｒｓｏｂｅｎｅ）、ＦＰ−２３１９９、シアノビリン−Ｎ（Ｃｙａｎｏｖｉｒｉｎ−Ｎ）、ジンテビル（Ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（Ｔ３０１７７、ＡＲ１７７）、およびＬ−キコル酸および誘導体など）、共受容体インヒビターリガンド（例えば、Ｒ５、Ｘ４、修飾リガンド（Ｒ５）、および修飾リガンド（Ｘ４）など）、共受容体インヒビターＸ４（例えば、Ｔ２２、Ｔ１３４、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００、およびビシクラム誘導体（ｂｙｃｙｃｌａｍ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）など）、共受容体インヒビターＲ５（例えば、ＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−Ｃ（ＳＣＨ−３５１１２５）、ＳＣＨ−Ｄ（ＳＣＨ−３５０６３４）、およびＮＳＣ６５１０１６（ＯＮＯ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｍｅｒｃｋ）など）、融合インヒビター（例えば、フゼオン（登録商標）（Ｔ−２０、ＤＰ１７８、エンフブリチド（ｅｎｆｕｖｒｉｔｉｄｅ））トリメリス（ｔｒｉｍｅｒｉｓ）、Ｔ−１２４９、およびＴＭＣ１２５など）、インテグラーゼインヒビター（例えば、５ＣＩＴＥＰ、Ｌ７３１，９８８、Ｌ７０８，９０６、Ｌ−８７０，８１２、およびＳ−１３６０など）、ＮＣｐ７ヌクレオカプシドＺｎフィンガーインヒビター（例えば、ＮＯＢＡ、ＤＩＢＡ、ジチアン、ＰＤ−１６１３７４、ピリジノアルカノイルチオエステル（ＰＡＴＥＳ）、アゾジカルボンアミド（ＡＤＡ）、および環状２，２ジチオビスベンズアミドなど）、ＲＮアーゼＨインヒビター（例えば、ＢＢＨＮおよびＣＰＨＭ  ＰＤ−２６３８８など）、Ｔａｔインヒビター（例えば、ドミナントネガティブ変異体、Ｒｏ２４−７４２９、およびＲｏ５−３３３５など）、Ｒｅｖインヒビター（例えば、ドミナントネガティブ変異体、レプトマイシンＢ、ＰＫＦ０５０−６３８など）、転写インヒビター（例えば、テマクラジン、Ｋ−１２およびＫ−３７、およびＥＭ２４８７）、ＨＩＶアセンブリ／成熟のインヒビター（例えば、ＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２など）、細胞抗ＨＩＶ標的に指向する医薬品（例えば、ＬＢ６−Ｂ２７５およびＨＲＭ１２７５、およびＣｄｋ９インヒビターなど）。
【０４０１】
一定の実施形態では、本発明の化合物を、高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）と併せて使用することができる。抗レトロウイルス薬を３つまたは４つの薬物と組み合わせて使用する場合、この治療を、ＨＡＡＲＴと呼ぶ（例えば、Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）１１：２９７−３０４を参照のこと）。
【０４０２】
本発明によれば、本発明の化合物と医薬品との組み合わせを、それぞれの活性成分を本明細書中に記載の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤と一緒か単独で混合し、混合物を薬学的組成物として経口または非経口で投与することによって調製することができる。式（Ｉａ）の化合物または化合物の混合物を別の活性化合物との併用療法として投与する場合、同時または異なる時間で投与する個別の薬学的組成物としてそれぞれ処方することができる。あるいは、いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉａ）の化合物または１つの薬学的組成物としての式（Ｉａ）の化合物と医薬品との混合物を含む。
【０４０３】
他の有用性
本発明の別の態様は、放射線画像化（ｒａｄｉｏ−ｉｍａｇｉｎｇ）だけでなく、組織サンプル（ヒトが含まれる）中の５−ＨＴ２Ａ受容体の局在化および定量ならびに放射性標識化合物の結合阻害による５−ＨＴ２Ａ受容体リガンドの同定のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおいても有用である本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、かかる放射性標識化合物を含む新規の５−ＨＴ２Ａ受容体アッセイを構築することである。
【０４０４】
本発明は、本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体標識」化合物または「放射性標識」化合物は、本明細書中に開示の化合物と同一であるが、１つまたは複数の原子を、典型的に天然で見いだされる（すなわち、天然に存在する）原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子と置換されている化合物である。本発明の化合物中に組み込むことができる適切な放射性核種には、２Ｈ（重水素に由来するＤとしても表記される）、３Ｈ（三重水素に由来するＴとしても表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射性標識された化合物の特定の適用に依存するであろう。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ５−ＨＴ２Ａ受容体標識および競合アッセイのために、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が一般に最も有用であろう。放射線画像化への適用のために、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般に最も有用であろう。
【０４０５】
「放射性標識された」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれた式（Ｉａ）の化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０４０６】
本発明の一定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究で有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体との置換により、より高い代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投薬量の減少）を得ることができ、それにより、いくつかの状況で好ましいかもしれない。同位体標識された本発明の化合物を、一般に、上記スキームおよび下記実施例に開示の手順に類似の手順に従うこと（非同位体標識試薬の同位体標識試薬との置換）によって調製することができる。有用な他の合成方法を、以下で考察する。さらに、本発明の化合物中に示す全原子がかかる原子の最も一般的に存在する同位体またはより稀な放射性同位体もしくは非放射性同位体のいずれかであり得ると理解すべきである。
【０４０７】
有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法を、本発明の化合物に適用することができ、この方法は、当該分野で周知である。例えば、標的分子に活性レベルの三重水素を組み込むためのこれらの合成方法を、以下に示す。
【０４０８】
Ａ．三重水素ガスでの触媒による還元−この手順により、通常、高比活性の生成物が得られ、これには、ハロゲン化または不飽和の前駆体が必要である。
【０４０９】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム（３Ｈ）での還元−この手順は、かなり安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元性官能基を含む前駆体が必要である。
【０４１０】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム（３Ｈ）での還元−この手順により、ほぼ理論上の比活性で生成物が得られる。これは、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元性官能基を含む前駆体も必要である。
【０４１１】
Ｄ．三重水素ガス曝露標識−この手順は、置換性プロトンを含む前駆体を適切な触媒の存在下で三重水素ガスに曝露する工程を含む。
【０４１２】
Ｅ．ヨウ化メチル（３Ｈ）を使用したＮ−メチル化−通常、この手順を使用して、適切な前駆体の高比活性ヨウ化メチル（３Ｈ）での処理によってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製する。この方法により、一般に、より高い比活性（例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）が得られる。
【０４１３】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法は、以下を含む。
【０４１４】
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒらの反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸塩などのジアゾニウム塩に変換し、その後、Ｎａ１２５Ｉを使用して、化合物を１２５Ｉ標識する。示した手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．らによってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８に報告されている。
【０４１５】
Ｂ．フェノールのオルソ１２５ヨウ化−Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．らによってＪ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６に報告されるように、この手順により、フェノールのオルソ位に１２５Ｉが組み込まれる。
【０４１６】
Ｃ．アリールおよびヘテロアリールブロミドの１２５Ｉとの交換−この方法は、一般に、２工程プロセスである。第１の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応（すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）を使用するか、トリアルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ（例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３）の存在下でのアリールまたはヘテロアリールリチウムによって、アリールまたはヘテロアリールブロミドの対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。示した手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．らによってＪ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２に報告されている。
【０４１７】
式（Ｉａ）の放射性標識５−ＨＴ２Ａ受容体化合物を、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイで使用することができる。一般論として、新規に合成または同定した化合物（すなわち、試験化合物）を、５−ＨＴ２Ａ受容体への「放射性標識した式（Ｉａ）の化合物」の結合を減少させる能力について評価することができる。したがって、５−ＨＴ２Ａ受容体への結合について試験化合物が「放射性標識した式（Ｉａ）の化合物」と競合する能力は、その結合親和性と相関する。
【０４１８】
本発明の標識化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体に結合する。１つの実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約５００μＭ未満であり、別の実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約１００μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約１０μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約１μＭ未満であり、なおさらに別の実施形態では、標識インヒビターのＩＣ５０は約０．１μＭ未満である。
【０４１９】
開示の受容体の他の使用および方法は、特に、この開示の概説に基づいて当業者に明らかとなるであろう。
【０４２０】
認識されるように、本発明の方法の工程を、任意の特定の回数や任意の特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴は、以下の実施例を試験する場合に当業者に明らかとなるであろう。実施例は例示を意図し、本発明を制限することを意図しない。
【実施例】
【０４２１】
（実施例１）本発明の化合物の合成
示した本発明の化合物の合成を、図１〜１０に示す。記号は、本開示を通して同一の定義を有する。
【０４２２】
本発明の化合物およびその合成を、以下の実施例にさらに示す。本発明をさらに定義するために以下の実施例を提供するが、これらの特定の実施例に本発明は制限されない。本明細書の前後に記載の化合物を、ＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１またはＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００にしたがって命名した。場合によっては、一般名を使用し、これらの一般名が当業者に認識されると理解される。
【０４２３】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、４核自動切り替えプローブおよびｚ勾配を備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００または５００ＭＨｚで記録した。残存溶媒シグナルを基準として使用して、化学シフトを１００万分の１（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲの略語は、以下のように使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。Ｅｍｒｙｓ合成機（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して、マイクロ波照射を行った。シリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を行い、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で分取薄層クロマトグラフィ（ｐｒｅｐＴＬＣ）を行い、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ））を使用したシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィを行った。Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターで真空蒸発させた。パラジウム濾過時にＣｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）を使用した。
【０４２４】
ＬＣＭＳスペクトル：１）ＰＣ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析器：Ｔｕｒｂｏイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ；質量分析器：Ｔｕｒｂｏイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ  １．５．２。
【０４２５】
（実施例１．１）中間体２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジンの調製
【０４２６】
【化５２】
2009533442.tif 000043
アルゴン下の３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン（９８６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（１．５５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（５．２４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（８０ｍＬ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃に一晩加熱し、室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残基をＨＰＬＣによって精製して、ベージュ色固体として２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジンを得た（３１２ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２３５（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 (d, J = 2.76 Hz,1H), 8.47 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.90 Hz, 1H), 6.48(d, J = 1.87 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。
【０４２７】
（実施例１．２）中間体３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンの調製。
【０４２８】
【化５３】
2009533442.tif 000044
２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン（３０３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。得られた材料を、ＨＰＬＣによって精製した。生成物を真空下で乾燥させて、黄色オイルとして３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンを得た（２８３ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３１３（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，６６），３１５（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.26 (d, J = 2.78 Hz,1H), 8.59 (d, J = 2.78 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。
【０４２９】
（実施例１．３）中間体５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンの調製。
【０４３０】
【化５４】
2009533442.tif 000045
０℃の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン（２７１ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、亜鉛粉（８００ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温への一晩の加温後、反応混合物をセライトによって濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色オイルとして５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（２５２ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２８３（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），２８５（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９３）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.68 (d, J = 2.82 Hz,1H), 7.60 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.83 Hz, 1H), 5.00 (bs, 2H), 3.76 (s,3H), 3.63 (s, 3H)。
【０４３１】
（実施例１．４）Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物２８）の調製
５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（５２．２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（３３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。得られた材料を、ＨＰＬＣによって精製した。生成物を真空下で乾燥させて、白色固体としてＮ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た（５３．３ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，９６），４５７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.69 (bs, 1H), 8.72 (d, J= 2.56 Hz, 1H), 8.22-8.12 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 7.67 (s,1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
【０４３２】
（実施例１．５）１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物２２）の調製
５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（４８．３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、４−クロロフェニルイソシアナート（３０．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。得られた材料を、ＨＰＬＣによって精製した。生成物を真空下で乾燥させて、白色固体として１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素を得た（３３．６ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３６（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，８１），４３８（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.99 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H),8.39 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.67 Hz, 1H), 7.66 (s,1H), 7.48 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０４３３】
（実施例１．６）１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物１６）の調製
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（％）＝４３８（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，８１），４４０（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H),8.37 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 8.07-7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.67Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68(s, 3H)。
【０４３４】
（実施例１．７）Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド（化合物４７）の調製。
【０４３５】
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，８３），４３７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (bs, 1H), 8.52 (d, J= 2.61 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.60 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 2H),3.65 (s, 3H)。
【０４３６】
（実施例１．８）Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−ベンズアミド（化合物４４）の調製。
【０４３７】
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２１（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，８３），４２３（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 2.60 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.61 Hz,2H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
【０４３８】
（実施例１．９）中間体４−［２−（３−ヨード−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−モルホリンの調製。
【０４３９】
【化５５】
2009533442.tif 000046
３−ヨード−５−ニトロ−ピリジン−２−オール（１．９５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（４．０９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．９０ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（３．００ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは部分的変換しか示さなかったので、さらなるトリフェニルホスフィン（２．７３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．３０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２．００ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、濃縮した。得られたゴム状残渣を、水（５００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで洗浄し（３００ｍＬで３回、それぞれ破棄する）、ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、３００ｍＬの酢酸エチルでそれぞれ３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮してオイルを得て、これをＨＰＬＣによって精製して不純物を含む褐色オイルとして４−［２−（３−ヨード−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−モルホリンを得た（１．０６ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３８０（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (d, J = 2.63 Hz, 1H),8.87 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.61 Hz, 2H), 3.58-3.50(m, 4H), 2.75 (t, J = 5.59 Hz, 2H), 2.43-2.30 (m, 4H)。
【０４４０】
（実施例１．１０）中間体４−｛２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−モルホリンの調製
【０４４１】
【化５６】
2009533442.tif 000047
実施例１．１と類似の様式で表題化合物を調製して、橙色固体を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（％）＝３３４（Ｍ＋Ｈ，１００）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (d, J = 2.77 Hz,1H), 8.46 (d, J = 2.77 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 6.48(d, J = 1.87 Hz, 1H),  4.59 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 3.78 (s,3H), 3.53-3.48 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 2.41-2.35 (m, 4H)。
【０４４２】
（実施例１．１１）中間体５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンの調製。
【０４４３】
【化５７】
2009533442.tif 000048
４−｛２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−モルホリン（３２５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（４７．３ｍｇ）添加した。反応混合物を水素下で一晩撹拌し、セライトで濾過し（１００ｍＬメタノールで洗浄）、生成物を真空下で乾燥させて、淡青色固体として５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（２５７ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなくさらなる反応で使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３０４（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, J = 2.81 Hz,1H), 7.42 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.81 Hz, 1H), 6.25(d, J = 1.82 Hz, 1H),  4.91 (bs, 2H), 4.27 (t, J = 5.78 Hz,2H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 4H), 2.57 (t, J = 5.74 Hz, 2H),2.38-2.32 (m, 4H)。
【０４４４】
（実施例１．１２）４−クロロ−Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（化合物４１）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４２（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），４４４（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，３９）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46 (bs, 1H), 8.60 (d, J= 2.61 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.62 Hz,2H), 7.64 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 6.37(d, J = 1.85 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.71 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H),3.55-3.48 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 2.42-2.35 (m, 4H)。
【０４４５】
（実施例１．１３）Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３８）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４７６（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.62 (bs, 1H), 8.62 (d, J= 2.54 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.54 Hz,1H), 7.94 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 6.37(d, J = 1.73 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H),3.58-3.47 (m, 4H), 2.65 (t, J = 5.69 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H)。
【０４４６】
（実施例１．１４）１−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−尿素（化合物３５）の調製
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５７（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），４５９（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，４１）。      
【０４４７】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H),8.27 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.67 Hz, 1H), 7.51-7.45(m, 3H), 7.32 (d, J = 8.89 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 1.86 Hz, 1H),4.40 (t, J = 5.73 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.63 (t, J= 5.73 Hz, 2H), 2.42-2.33 (m, 4H)。
【０４４８】
（実施例１．１５）２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（化合物２９）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５６（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），４５８（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，３５）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.34 (bs, 1H), 8.42 (d, J= 2.61 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.84 Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 6.32(d, J = 1.84 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H),3.66 (s, 2H), 3.56-3.45 (m, 4H), 2.61 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 2.40-2.32(m, 4H)。
【０４４９】
（実施例１．１６）Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物２３）の調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−アミン（５７．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（３３μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。得られた材料をＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（６２．３ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４７６（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.63 (bs, 1H), 8.62 (d, J= 2.61 Hz, 1H), 8.33-8.24 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 8.03-7.97(m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 1.86 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.69 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.49 (m,4H), 2.65 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 4H)。
【０４５０】
（実施例１．１７）中間体３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−オールの調製
【０４５１】
【化５８】
2009533442.tif 000049
実施例１．１と類似の様式で表題化合物を調製して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２２１（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.05 (bs, 1H), 8.79 (d, J= 3.10 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.09 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.82 Hz,1H), 6.43 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。
【０４５２】
（実施例１．１８）中間体３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−オールの調製
【０４５３】
【化５９】
2009533442.tif 000050
実施例１．２と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２９９（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），３０１（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９６）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.23 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H),8.27 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.72 (s, 3H)。
【０４５４】
（実施例１．１９）中間体４−｛２−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−モルホリンの調製。
【０４５５】
【化６０】
2009533442.tif 000051
実施例１．９と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１２（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４１４（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (d, J = 2.79 Hz,1H), 8.57 (d, J = 2.79 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H),4.57-4.41 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 2H),2.39-2.31 (m, 4H)。
【０４５６】
（実施例１．２０）中間体５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンの調製
【０４５７】
【化６１】
2009533442.tif 000052
実施例１．３と類似の様式で表題化合物を調製して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３８２（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），３８４（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，７７）。      
【０４５８】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.65 (d, J = 2.82 Hz,1H), 7.60 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.85 Hz, 1H), 5.01 (bs, 2H), 4.44-4.34(m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 2H),2.38-2.28 (m, 4H)。
【０４５９】
（実施例１．２１）Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１７）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５５４（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，９０），５５６（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。      
【０４６０】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.70 (bs, 1H), 8.70 (d, J= 2.60 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 2.62 Hz,1H), 7.95 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H),4.38-4.28 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 2H),2.42-2.31 (m, 4H)。
【０４６１】
（実施例１．２２）Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物２４）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５５４（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，９５），５５６（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.69 (bs, 1H), 8.70 (d, J= 2.61 Hz, 1H), 8.34-8.25 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 8.03-7.97(m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H),3.76 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H)。
【０４６２】
（実施例１．２３）Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１８）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５７２（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），５７４（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９８）。      
【０４６３】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.74 (bs, 1H), 8.69 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 8.10-7.97 (m, 3H), 7.67 (s, 1H),4.63-4.53 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 4H),2.67-2.59 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H)。
【０４６４】
（実施例１．２４）Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物４２）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、橙色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４１（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４４３（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，８６）。      
【０４６５】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.11 (bs, 1H), 10.42 (bs, 1H),8.29-8.17 (m, 3H), 7.98 (bd, J = 7.76 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.87Hz, 1H), 7.80 (bt, J = 7.82 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.74 (s, 3H)。
【０４６６】
（実施例１．２５）中間体３−ヨード−５−ニトロ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジンの調製
【０４６７】
【化６２】
2009533442.tif 000053
実施例１．９と類似の様式で表題化合物を調製して、橙色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６４（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (d, J = 2.58 Hz,1H), 8.87 (d, J = 2.65 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.58 Hz, 2H),2.92-2.84 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 4H)。
【０４６８】
（実施例１．２６）中間体３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジンの調製
【０４６９】
【化６３】
2009533442.tif 000054
実施例１．１と類似の様式で表題化合物を調製して、橙色オイルを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３１８（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (d, J = 2.78 Hz,1H), 8.46 (d, J = 2.78 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.91 Hz, 1H), 6.48(d, J = 1.91 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H),2.79 (t, J = 5.74 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 4H)。
【０４７０】
（実施例１．２７）中間体５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンの調製
【０４７１】
【化６４】
2009533442.tif 000055
実施例１．１１と類似の様式で表題化合物を調製して、黄色オイルを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２８８（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, J = 2.84 Hz,1H), 7.42 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.82 Hz, 1H), 6.25(d, J = 1.84 Hz, 1H), 4.92 (bs, 2H), 4.26 (t, J = 6.04 Hz, 2H),3.68 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.97 Hz, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 1.67-1.57 (m,4H)。
【０４７２】
（実施例１．２８）Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３６）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６０（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.62 (bs, 1H), 8.62 (d, J= 2.60 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.28 (bd, J = 7.96 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.62 Hz, 1H), 8.00 (bd, J = 7.78 Hz, 1H), 7.81 (bt, J = 7.81Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.84 Hz, 1H),4.43 (t, J = 5.93 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.76 (t, J = 5.79 Hz,2H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.68-1.61 (m, 4H)。
【０４７３】
（実施例１．２９）Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３１）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６０（Ｍ＋Ｈ，１００）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.63 (bs, 1H), 8.63 (d, J= 2.60 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.59 Hz,1H), 7.95 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 6.37(d, J = 1.85 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H),2.79-2.72 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H)。
【０４７４】
（実施例１．３０）２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（化合物２５）の調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−アミン（６８．２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、４−クロロフェニル塩化アセチル（５０μＬ）を添加し、３日間撹拌した。得られた材料をＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（６０．８ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４０（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），４４２（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，４４）。      
【０４７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35 (bs, 1H), 8.41 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.84 Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.35 (d, J =8.60 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.92 Hz,2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 4H),1.67-1.58 (m, 4H)。
【０４７６】
（実施例１．３１）３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１９）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４７８（Ｍ＋Ｈ，１００）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.68 (bs, 1H), 8.61 (d, J= 2.60 Hz, 1H), 8.13-7.94 (m, 4H), 7.49 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 1.85 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.91 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.75 (d, J= 5.90 Hz, 2H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H)。
【０４７７】
（実施例１．３２）中間体７−［２−（３−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製。
【０４７８】
【化６５】
2009533442.tif 000056
７−アザビシクロ［２，２，ｌ］ヘプタンＨＣｌ（５３３ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、および２−ブロモエタノール（０．３０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＡ（２５ｍＬ）に懸濁し、１６０℃で２０分間加熱した。得られた材料を固相抽出（ＳＣＸ、１グラムカートリッジ）によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶離し、その後に２Ｍ  ＮＨ３を含むメタノール（３０ｍＬ）で溶離した。ＮＨ３含有画分を、真空下で乾燥させた。得られた残渣をＴＨＦに溶解し、３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（９１４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮａＨ（１７９ｍｇの鉱物油中の６０％分散物）を添加した。生成物をＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として７−［２−（３−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得た（４３０ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３４２（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ３  ９５），３４４（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (d, J = 2.54 Hz,1H), 8.81 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.72 Hz, 2H),3.38-3.34 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H),1.27-1.19 (m, 4H)。
【０４７９】
（実施例１．３３）中間体７−｛２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製。
【０４８０】
【化６６】
2009533442.tif 000057
実施例１．１と類似の様式で表題化合物を調製して、橙色オイルを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３４４（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (d, J = 2.78 Hz,1H), 8.46 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 6.48(d, J = 1.91 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.21-3.13 (m,2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.23-1.13 (m, 4H)。
【０４８１】
（実施例１．３４）中間体６−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−エトキシ］−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルアミンの調製
【０４８２】
【化６７】
2009533442.tif 000058
実施例１．１１と類似の様式で表題化合物を調製して、黄色オイルを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３１４（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, J = 2.82 Hz,1H), 7.42 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.82 Hz, 1H), 6.25(d, J = 1.83 Hz, 1H), 4.92 (bs, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.68 (s, 3H),3.20-3.12 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 4H)。
【０４８３】
（実施例１．３５）Ｎ−［６−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−エトキシ］−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８６（Ｍ＋Ｈ，１００）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.62 (bs, 1H), 8.62 (d, J= 2.82 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.28 (bd, J = 8.12 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.61 Hz, 1H), 8.00 (bd, J = 7.83 Hz, 1H), 7.81 (bt, J = 7.82Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.83 Hz, 1H),4.43-4.34 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H),1.64-1.51 (m, 4H), 1.22-1.13 (m, 4H)。
【０４８４】
（実施例１．３６）Ｎ−［６−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−エトキシ］−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物２）の調製。
【０４８５】
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８６（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.63 (bs, 1H), 8.63 (d, J= 2.62 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.59 Hz,1H), 7.95 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 6.37(d, J = 1.85 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.22-3.14 (m,2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H), 1.22-1.13 (m, 4H)。
【０４８６】
（実施例１．３７）Ｎ−［６−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−エトキシ］−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（化合物３２）の調製
４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（３２．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９．２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で５分間撹拌した。この溶液に、６−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−エトキシ］−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルアミン（４２．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、得られた材料をＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として表題化合物を得た（４０．１ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５００．７（Ｍ＋Ｈ，１００）。 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.39 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H),7.94 (bs, 1H), 7.70 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.79 Hz,2H), 7.45 (bs, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (s, 3H),3.22-3.11 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.22-1.13 (m, 4H)。
【０４８７】
（実施例１．３８）中間体６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルアミンの調製。
【０４８８】
【化６８】
2009533442.tif 000059
実施例１．１１と類似の様式で表題化合物を調製して、桃色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２０５（Ｍ＋Ｈ，１００）。  1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 (d, J = 2.82 Hz,1H), 7.43 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.82 Hz, 1H), 6.25(d, J = 1.29 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)。
【０４８９】
（実施例１．３９）１−（４−クロロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−尿素（化合物２７）の調製。
【０４９０】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（％）＝３５８（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃ１，１００），３６０（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，３９）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H),8.30 (d, J = 2.65 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.51-7.46(m, 3H), 7.32 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 1.84 Hz, 1H),3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０４９１】
（実施例１．４０）１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−尿素（化合物２１）の調製
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３４２（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (bs, 1H), 8.79 (bs, 1H),8.30 (d, J = 2.66 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.35 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０４９２】
（実施例１．４１）１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル−尿素（化合物１５）の調製
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３４２（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H),8.29 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 3H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),3.68 (s, 3H)。
【０４９３】
（実施例１．４２）１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−尿素（化合物１２）の調製
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６０（Ｍ＋Ｈ，１００）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H),8.29 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.66Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.08-7.01 (m,1H), 6.35 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０４９４】
（実施例１．４３）１−（３−クロロ−フェニル）−３−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−尿素（化合物３）の調製。
【０４９５】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３５８（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），３６０（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，３８）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H),8.30 (d, J = 2.65 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.72-7.68(m, 1H), 7.48 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.05-6.99 (m,1H), 6.35 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０４９６】
（実施例１．４４）１−［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−尿素（化合物３４）の調製。
【０４９７】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３３８（Ｍ＋Ｈ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (bs, 1H), 8.66 (bs, 1H),8.28 (d, J = 2.66 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.67 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.31 Hz,2H), 6.34 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０４９８】
（実施例１．４５）中間体３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンの調製。
【０４９９】
【化６９】
2009533442.tif 000060
２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン（９００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮＣＳ（６１６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、厚肉密閉管にてマイクロ波照射下で撹拌しながら１５０℃で１０分間加熱した。得られた材料を濃縮し、２０ｍＬの水を添加し、混合物を２０ｍＬずつのＥｔＯＡｃで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、橙色残渣として３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンを得た（１．２６ｇ、不純物としてスクシニミドを含む）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２６９（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.26 (d, J = 2.78 Hz,1H), 8.61 (d, J = 2.78 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。
【０５００】
（実施例１．４６）中間体５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンの調製
【０５０１】
【化７０】
2009533442.tif 000061
実施例１．３と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝２３９（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.68 (d, J = 2.83 Hz,1H), 7.61 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.85 Hz, 1H), 5.02 (bs, 2H), 3.76 (s,3H), 3.61 (s, 3H)。
【０５０２】
（実施例１．４７）Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１３）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１１（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.7 (bs, 1H), 8.72 (d, J =2.62 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 8.19-7.94 (m, 4H), 7.68 (s,1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０５０３】
（実施例１．４８）Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１０）の調製。
【０５０４】
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１１（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.7 (bs, 1H), 8.72 (d, J =2.63 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 8.14 (d, J =2.62 Hz,  1H), 8.00 (d, J = 7.82, 1H), 7.81 (t,  J =7.79 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H),  3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０５０５】
（実施例１．４９）Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド（化合物７）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９１（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），３９３（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，５３）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.4 (bs, 1H), 8.52 (d, J =2.61 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.65 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H),  7.40-7.34(m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)。
【０５０６】
（実施例１．５０）Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド（化合物４）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３６１（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.4 (bs, 1H), 8.71 (d, J =2.63 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.68 (s,1H),  7.42-7.38 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０５０７】
（実施例１．５１）４−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド（化合物１）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７７（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），３７９（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，６１）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.5 (bs, 1H), 8.71 (d, J =2.62 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.68 (s,1H),  7.65-7.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０５０８】
（実施例１．５２）Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３０）の調製
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２９（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃ１，１００）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.7 (bs, 1H), 8.70 (d, J =2.62 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.63 Hz, 1H), 7.77-7.72(m, 1H),  7.68 (s, 1H),  3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０５０９】
（実施例１．５３）１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物４８）の調製
５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メトキシピリジン−３−アミン（６０．０ｍｇ、２５１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、４−クロロフェニルイソシアナート（３９ｍｇ、２５４ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。得られた材料をＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（７５ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ（％）＝３９２（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.99 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H),8.38 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.66 (s,1H), 7.50-7.31 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。
【０５１０】
（実施例１．５４）１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物４５）の調製。
【０５１１】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９４（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H),8.39 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.69Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69(s, 3H)。
【０５１２】
（実施例１．５５）Ｎ−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３９）の調製。
【０５１３】
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２９（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.7 (bs, 1H), 8.72 (d, J =2.57 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.69 (s,1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
【０５１４】
（実施例１．５６）１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素（化合物２６）の調製。
【０５１５】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２０（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４２２（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，６４）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H),8.38 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 7.66 (s,1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。
【０５１６】
（実施例１．５７）１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素（化合物２０）の調製。
【０５１７】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２０（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４２２（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，６７）。      
【０５１８】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.04 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H),8.38 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.66 (s,1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.81-6.77 (m,1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
【０５１９】
（実施例１．５８）Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物４９）の調製。
【０５２０】
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４０７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９３）。      
【０５２１】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.5 (bs, 1H), 8.72 (d, J =2.63 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.67 (s,1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
【０５２２】
（実施例１．５９）Ｎ−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物４６）の調製。
【０５２３】
実施例１．４と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５５（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４５７（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９６）。      
【０５２４】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.7 (bs, 1H), 8.75 (d, J =2.60 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 8.17 (d, J =2.60 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.79 Hz,1H), 7.70 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。
【０５２５】
（実施例１．６０）１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−尿素（化合物４３）の調製。
【０５２６】
５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メトキシピリジン−３−アミン（６０．０ｍｇ、２１２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、３−クロロフェニルイソシアナート（２７μｌ、２２２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。得られた材料をＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３６（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，８９），４３８（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，１００）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H),8.42 (d, J = 2.67 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 7.73-7.72(m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70(s, 3H)。
【０５２７】
（実施例１．６１）１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素（化合物９）の調製。
【０５２８】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２０（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４２２（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，７２）。      
【０５２９】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.21 (bs, 1H), 8.67 (bs, 1H),8.39 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.70Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H),3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。
【０５３０】
（実施例１．６２）１−［５−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物６）の調製。
【０５３１】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３８（Ｍ＋Ｈ  ７９Ｂｒ，１００），４４０（Ｍ＋Ｈ  ８１Ｂｒ，９４）。      
【０５３２】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H),8.41 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.69 (s,1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 3.90 (s, 3H),3.70 (s, 3H)。
【０５３３】
（実施例１．６３）１−ベンジル−３−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−尿素（化合物１４）の調製。
【０５３４】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７２（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），３７４（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，３８）。      
【０５３５】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (bs, 1H), 8.32 (d, J= 2.68 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37-7.27 (m,4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.77 (t, J = 6.01 Hz, 1H), 4.29 (d, J =5.93 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 3H)。
【０５３６】
（実施例１．６４）１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−ベンジル）−尿素（化合物１１）の調製。
【０５３７】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９０（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），３９２（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，３２）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (bs, 1H), 8.32 (d, J= 2.70 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.67 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41-7.33 (m,1H), 7.18-7.02 (m, 3H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.85 (t, J = 6.11 Hz, 1H),4.31 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。
【０５３８】
（実施例１．６５）１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−尿素（化合物８）の調製。
【０５３９】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０６（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ３５Ｃｌ，１００），４０８（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ  ３７Ｃｌ，８０）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:8.79 (bs, 1H), 8.31 (d, J = 2.67 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.69 Hz,1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.47Hz, 2H), 6.84 (t, J = 5.98 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.89 Hz, 2H),3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。
【０５４０】
（実施例１．６６）１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素（化合物４０）の調製。
【０５４１】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７６（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），３７８（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，３５）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H),8.38 (d, J = 2.66 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.66 Hz, 1H), 7.66 (s,1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.82-6.76 (m,1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。
【０５４２】
（実施例１．６７）１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素（化合物３７）の調製。
【０５４３】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７６（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），３７８（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，３９）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (bs, 1H), 8.78 (bs, 1H),8.38 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 7.66 (s,1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。
【０５４４】
（実施例１．６８）１−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物３３）の調製。
【０５４５】
実施例１．５と類似の様式で表題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９４（Ｍ＋Ｈ  ３５Ｃｌ，１００），３９６（Ｍ＋Ｈ  ３７Ｃｌ，３９）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:9.24 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.36 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m,1H), 7.94 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H),6.88-6.80 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。
【０５４６】
（実施例２）受容体発現
ＩＰ蓄積アッセイ（実施例３）のために、ＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクトした。ＤＯＩ結合アッセイ（実施例４）のために、ＣＯＳ７細胞をトランスフェクトした。当該分野で周知のいくつかのプロトコールを使用して、細胞をトランスフェクトすることができる。当業者は、細胞中での目的のポリペプチドの産生のために種々の発現ベクターを利用可能であり、この発現ベクターには、市販の発現ベクター（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ；Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ；Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）が含まれる。ｐＣＭＶ（ＣＭＶプロモーターベースのベクター）は、適切な発現ベクターの例である。以下のプロトコールは、ＣＯＳ７細胞または２９３細胞のために本明細書中で使用されるトランスフェクション手順の代表である。
【０５４７】
１日目に、ＣＯＳ−７細胞を、通常、１×１０５細胞／ウェルまたは２×１０５細胞／ウェルで、２４ウェルプレートにプレートした。２日目に、最初に５０μｌの無血清ＤＭＥＭ／ウェル中で０．２５ｕｇ  ＤＮＡ（例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体ｃＤＮＡを含むｐＣＭＶ）を混合し、次いで５０μｌの無血清ＤＭＥＭ／ウェル中で２μｌリポフェクタミンを混合することによって細胞をトランスフェクトした。溶液（「トランスフェクション培地」）を穏やかに混合し、室温で１５〜３０分間インキュベートした。細胞を、０．５ｍＬ  ＰＢＳで洗浄し、次いで、４００μｌの無血清培地をトランスフェクション培地と混合し、細胞に添加した。次いで、細胞を、３７℃／５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。次いで、トランスフェクション培地を除去し、１ｍＬ／ウェルの標準的な成長培地と交換した。
【０５４８】
２９３細胞について、１日目に、１５０ｍｍプレートあたり１３×１０６個の２９３細胞をプレートした。２日目に、プレートあたり２ｍＬの血清ＯｐｔｉｍｅｍＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加し、６０μＬのリポフェクタミンおよび１６μｇのＤＮＡ（例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体ｃＤＮＡを含むｐＣＭＶ）を添加した。リポフェクタミンをＯｐｔｉｍｅｍＩに添加して十分に混合した後にＤＮＡを添加することに留意されたい。リポフェクタミンとＤＮＡとの複合体を形成する一方で、培地を慎重に吸引し、細胞を５ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩ培地で穏やかにリンスし、その後に慎重に吸引した。次いで、１２ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩを各プレートに添加し、２ｍＬのトランスフェクション液を添加後、５％ＣＯ２インキュベーター中にて３７℃で５時間インキュベートした。次いで、プレートを慎重に吸引し、２５ｍＬの完全培地を各プレートに添加し、使用するまで細胞をインキュベートした。
【０５４９】
（実施例３）
リン酸イノシトール（ＩＰ）蓄積アッセイ
Ａ．５−ＨＴ２Ａ受容体
本発明の化合物を、ＩＰ蓄積アッセイを使用して、５−ＨＴ２Ａ受容体クローンを活性化する能力について試験する。簡潔に述べれば、実施例２に記載のように、ＨＥＫ２９３細胞を、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体（受容体の配列については、米国特許第６，５４１，２０９号の配列番号２４を参照のこと）を含むｐＣＭＶ発現ベクターで一過性にトランスフェクトした。ＩＰ蓄積アッセイを、以下に記載のように行う。
【０５５０】
Ｂ．構成性に活性な５−ＨＴ２Ａ受容体
本発明の化合物を、ＩＰ蓄積アッセイを使用して、構成性に活性な５−ＨＴ２Ａ受容体クローンを阻害する能力について試験する。簡潔に述べれば、実施例２に記載のように、２９３細胞を、構成性に活性なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体（受容体の配列については、米国特許第６，５４１，２０９号の配列番号３０を参照のこと）を含むｐＣＭＶ発現ベクターで構成性にトランスフェクトした。構成性に活性なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体は、細胞内ループ３（ＩＣ３）および細胞質テールが対応するヒトＩＮＩ  ５−ＨＴ２ＣｃＤＮＡと置換されること以外は、パートＡに記載のヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含んでいた。ＩＰ蓄積アッセイを、以下に記載のように行う。
【０５５１】
Ｃ．ＩＰ蓄積アッセイのプロトコール
トランスフェクションの翌日に、培地を除去し、細胞を５ｍＬ  ＰＢＳで洗浄し、その後に慎重に吸引した。次いで、細胞を２ｍＬの０．０５％トリプシンで２０〜３０秒間トリプシン処理し、その後に１０ｍＬの加温した培地を添加し、穏やかに粉砕して細胞を分離し、さらに１３ｍＬの加温した培地を穏やかに添加した。次いで、細胞を計数し、５５，０００個の細胞を、９６ウェルの滅菌ポリ−Ｄ−リジン処理プレートに添加する。５％ＣＯ２インキュベーター中の３７℃での６時間のインキュベーションにわたって細胞を付着させる。次いで、培地を慎重に吸引し、１００μＬの加温無イノシトール培地＋０．５μＣｉ  ３Ｈ−イノシトールを各ウェルに添加し、プレートを５％ＣＯ２インキュベーター中にて３７℃で１８〜２０時間インキュベートした。
【０５５２】
翌日に、培地を慎重に吸引し、無イノシトール／無血清培地、１０μＭパーギリン、１０ｍＭ塩化リチウム、および表示濃度の試験化合物を含む０．１ｍＬのアッセイ培地を添加する。次いで、プレートを３７℃で３時間インキュベートし、ウェルを慎重に吸引する。次いで、２００μＬの氷冷０．１Ｍギ酸を、各ウェルに添加する。次いで、さらなる処理までこの時点でプレートを−８０℃で凍結することができる。凍結したプレートを、１時間にわたって融解し、ウェルの内容物（約２２０μＬ）を、Ｍｕｌｔｉ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎプレート中の４００μＬの洗浄したイオン交換樹脂（ＡＧ  １−Ｘ８）に入れ、１０分間インキュベートし、その後に減圧下で濾過した。次いで、樹脂を、２００μＬの水で９回洗浄し、トリチウム化リン酸イノシトール（ＩＰ、ＩＰ２、およびＩＰ３）を、２００μＬの１Ｍギ酸アンモニウムの添加およびさらなる１０分間のインキュベーションによって回収プレートに溶出する。次いで、溶出液を、２０ｍＬシンチレーションバイアルに移し、８ｍＬのＳｕｐｅｒＭｉｘまたはＨｉ−Ｓａｆｅシンチレーションカクテルを添加し、バイアルをＷａｌｌａｃ  １４１４  シンチレーションカウンターにて０．５〜１分間カウントする。
【０５５３】
（実施例４）
結合アッセイ
本発明の化合物を、放射性リガンド結合アッセイを使用して、５−ＨＴ２Ａ受容体クローン膜調製物に結合する能力について試験した。簡潔に述べれば、実施例２に記載のように、ＣＯＳ細胞を、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体（受容体の配列については、米国特許第６，５４１，２０９号の配列番号２４を参照のこと）を含むｐＣＭＶ発現ベクターで一過性にトランスフェクトした。
【０５５４】
Ａ．放射性リガンド結合アッセイのための粗膜調製物の調製
組換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体でトランスフェクトしたＣＯＳ７細胞を、トランスフェクション後に４８時間培養し、回収し、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、４８，０００×ｇにて４℃で２０分間遠心分離した。細胞ペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む洗浄緩衝液に再懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎポリトロンを使用して氷上で均一化し、４８，０００×ｇにて４℃で２０分間、再度遠心分離した。次いで、得られたペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、氷上で均一化し、遠心分離した（４８，０００×ｇにて４℃で２０分間）。粗膜ペレットを、放射性リガンド結合アッセイのために使用するまで、−８０℃で保存した。
【０５５５】
Ｂ．［１２５Ｉ］ＤＯＩ放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンドとして５−ＨＴ２アゴニスト［１２５Ｉ］ＤＯＩを使用して、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体についての放射性リガンド結合アッセイを行った。非特異的結合を定義するために、１０μＭ  ＤＯＩを全アッセイで使用した。競合結合研究のために、０．５ｎＭ  ［１２５Ｉ］ＤＯＩを使用し、化合物を、０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲にわたってアッセイした。アッセイを、９６ウェルＰｅｒｋａｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレート中で、２００μｌの総体積のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１０μＭパーギリン）で行った。室温で６０分間アッセイインキュベーションを行い、Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞収穫器を使用した、０．５％ＰＥＩに予め浸漬させたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルターによる減圧下での反応混合物の急速濾過によってインキュベーションを停止させた。次いで、フィルターを、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））で数回洗浄した。次いで、プレートを室温で乾燥させ、Ｗａｌｌａｃ  ｍｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで計数した。本発明の一定の化合物およびその対応する活性値を、以下の表に示す。
【０５５６】
【化７１】
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本発明の一定の他の化合物は、本アッセイで約５μＭ〜約０．０４ｎＭの範囲の活性値であった。
【０５５７】
（実施例５）
ｉｎ  Ｖｉｔｒｏヒト血小板凝集アッセイ
本発明の一定の化合物を、ヒト血小板を凝集する能力について試験した。Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ  Ｏｐｔｉｃａｌ血小板凝集計モデル４１０を使用して、凝集アッセイを行った。ヒト血液（約１００ｍＬ）を、ヒトドナーから、室温の３．８％クエン酸ナトリウムを含むガラス製のＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（淡青色先端部）に回収した。１００ｇでの室温で１５分間の遠心分離によって多血小板血漿（ＰＲＰ）を単離した。ＰＲＰ水層の除去後、２４００ｇで２０分間の高速遠心分離によって乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。血小板を計数し、その濃度を、ＰＰＰでの希釈によって２５０，０００細胞／μｌに設定した。製造者の仕様書にしたがって、凝集アッセイを行った。簡潔に述べれば、４５０μｌ  ＰＲＰの懸濁液をガラスキュベット中で撹拌し（１２００ｒｐｍ）、ベースラインの確立後、１μＭ  ＡＤＰを添加し、その後に生理食塩水または１μＭ  ５ＨＴのいずれかを添加し、目的の化合物（所望の濃度）を添加し、凝集反応を記録した。ＡＤＰの使用濃度により、１０〜２０％の最大凝集が得られる。５−ＨＴ濃度は、最大相乗作用が得られる濃度に相当した。コントロールおよびインヒビターを含むサンプルの光学密度の最大減少から凝集阻害率を計算した。相乗効果のみを評価した。本発明の一定の化合物は、本アッセイで約１μＭ〜約１ｎＭの範囲の活性値であった。
【０５５８】
（実施例６）
ラットにおけるＤＯＩ誘導性運動低下（ｈｙｐｏｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の減衰における本発明の化合物の有効性
本実施例では、本発明の化合物を、これらの化合物が新規の環境下でのＤＯＩ誘導性運動低下を減衰することができるかどうかの決定によって逆アゴニスト活性について試験することができる。ＤＯＩは、血液脳関門を通過する強力な５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体である。使用した標準的プロトコールを、以下に簡潔に記載する。
【０５５９】
動物：
体重が２００〜３００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、全試験について使用した。ケージあたり３〜４匹のラットを収容した。これらのラットは、実験および薬物治療に対してナイーブである。ラットを、実験操作に馴れさせるために試験の１〜３日前から取り扱った。ラットを、試験前に一晩絶食させた。
【０５６０】
化合物：
（Ｒ）−ＤＯＩ  ＨＣｌ（Ｃ１１Ｈ１６ＩＮＯ２ＨＣｌ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手することができ、これを０．９％生理食塩水に溶解する。本発明の化合物を、１００％ＰＥＧ４００に溶解する。ＤＯＩを１ｍＬ／ｋｇの体積で皮下注射するのに対して、本発明の化合物を、２ｍＬ／ｋｇの体積で経口投与する。
手順：
「Ｍｏｔｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒ」（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ，Ｐｏｗａｙ，ＣＡ）を、全活性測定のために使用する。この装置は、赤外線ビームを使用して後肢立ち（ｒｅａｒ）を記録した。  
【０５６１】
午前９時と午後４時との間の明期（６：３０〜１８：３０）の間に自発運動試験を行う。試験開始前に動物を試験室に３０分間馴化させる。
【０５６２】
ＤＯＩ誘導性活動低下に及ぼす本発明の化合物の影響の決定では、ホームケージ中で動物にビヒクルまたは本発明の化合物（５０μｍｏｌ／ｋｇ）を最初に注射する。６０分後、生理食塩水またはＤＯＩ（０．３ｍｇ／ｋｇ塩）を注射する。ＤＯＩ投与から１０分後、動物を活動装置に入れ、後肢立ち活動（ｒｅａｒｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を１０分間測定する。
【０５６３】
統計および結果：
結果（１０分間にわたる総後肢立ち）を、ｔ検定によって分析する。Ｐ＜０．０５を有意と見なす。
【０５６４】
（実施例７）
５−ＨＴ２Ａ受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合
動物：
動物（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）を屠殺し、脳を迅速に切開し、−４２℃に維持したイソペンタン中で凍結する。低温保持装置にて横断面を調製し、−２０℃で保存する。
【０５６５】
ＬＳＤ置換プロトコール：
リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は、強力な５−ＨＴ２Ａ受容体であり、且つドーパミンＤ２受容体リガンドである。これらの受容体のいずれかまたは両方についての化合物選択性の表示は、前処置した脳切片由来の放射性標識した結合ＬＳＤの置換を含む。これらの研究のために、放射性標識１２５Ｉ−ＬＳＤ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＥＸ−１９９）を使用することができる。スピペロン（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓ．Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｓ−１２８）（５−ＨＴ２Ａ受容体であり、且つドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト）も使用することができる。緩衝液は、５０ｎｍｏｌ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）からなる。
【０５６６】
脳切片を、（ａ）緩衝液＋１ｎｍｏｌ  １２５Ｉ−ＬＳＤ、（ｂ）緩衝液＋１ｎｍｏｌ  １２５Ｉ−ＬＳＤおよび１μｍｏｌスピペロン、または緩衝液＋１ｎｍｏｌ  １２５Ｉ−ＬＳＤおよび１μｍｏｌ目的の化合物中にて室温で３０分間インキュベートする。次いで、切片を、緩衝液にて４℃で１０分間を２回洗浄し、蒸留水にて２０秒間洗浄する。次いで、スライドを風乾する。
【０５６７】
乾燥後、切片を、Ｘ線フィルム（Ｋｏｄａｋ  Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ）に並べ、４日間感光させる。
【０５６８】
（実施例８）
サルにおけるセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体占有率研究
本実施例では、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体占有率を測定することができる。ＰＥＴおよび１８Ｆ−アルタンセリンを使用して、アカゲザルにおいて本発明を行うことができる。
【０５６９】
放射性リガンド
占有率研究のために使用したＰＥＴ放射性リガンドは、１８Ｆ−アルタンセリンである。１８Ｆ−アルタンセリンの放射性合成を高比放射能で行い、これは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの５−ＨＴ２Ａ受容体の放射性標識に適切である（Ｓｔａｌｅｙら、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２８：２７１−２７９（２００１）およびその参考文献を参照のこと）。品質管理の問題（化学的および放射化学的純度、比放射能、安定性など）および放射性リガンドの適切な結合を、ＰＥＴ実験での使用前にラット脳スライスにおいて検証する。
【０５７０】
薬物の用量および処方：
簡潔に述べれば、放射性医薬品を、滅菌０．９％生理食塩水（約ｐＨ６〜７）に溶解する。本発明の化合物を、ＰＥＴ実験と同日に６０％ＰＥＧ４００−４０％滅菌生理食塩水に溶解する。
【０５７１】
ヒトにおけるセロトニン５−ＨＴ２Ａ占有率研究は、Ｍ１００，９０７について報告されている（Ｇｒｕｎｄｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １７：１７５−１８５（１９９７）およびＴａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４８：４００−４０３（２０００））。種々の経口用量（６〜２０ｍｇの範囲の用量で研究した）で高い５−ＨＴ２Ａ受容体の占有率が報告されている。例えば、２０ｍｇの用量で９０％を超える占有率が報告されており（Ｔａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら、上記参照）、これは、約０．２８ｍｇ／ｋｇに言い換えられる。したがって、０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇのＭ１００，９０７によって受容体の占有率が高くなる可能性が高いと予想することができる。０．５ｍｇ／ｋｇの用量の本発明の化合物をこれらの研究で使用することができる。
【０５７２】
ＰＥＴ実験：
サルをケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）の使用によって麻酔し、０．７〜１．２５％イソフルランを使用して保持する。典型的には、サルは、２つの（各腕に１つずつ）静脈ライン（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｌｉｎｅ）を有する。一方の静脈ラインを使用して、放射性リガンドを投与し、他方のラインを使用して放射性リガンドおよび風邪薬（ｃｏｌｄ  ｄｒｕｇｓ）の薬物動態学データを取るために血液サンプルを採取する。一般に、放射性リガンドの投与時に血液サンプルを急速に採取し、スキャンの終わりまで徐々に減少させる。測定点あたり約１ｍＬを採血し、遠沈し、血漿の一部を、血中放射能について計数する。
【０５７３】
ベースライン受容体密度を測定するために、コントロール研究を最初に行う。サルに対するＰＥＴスキャンを、少なくとも２週間間隔で行う。８０％ＰＥＧ  ４００：４０％滅菌生理食塩水に溶解した本発明の非標識化合物を、静脈内投与する。
【０５７４】
ＰＥＴデータ分析：
基準領域としての小脳の使用および分布容積領域（ＤＶＲ）法の使用により、ＰＥＴデータを分析する。この方法を、非ヒト霊長類およびヒト研究における１８Ｆ−アルタンセリンＰＥＴデータの分析のために適用した（Ｓｍｉｔｈら、Ｓｙｎａｐｓｅ，３０：３８０−３９２（１９９８）。
【０５７５】
（実施例９）
ラットのデルタパワーに及ぼす本発明の化合物およびゾルピデムの影響
本実施例では、睡眠および覚醒に及ぼす本発明の化合物の影響を、基準薬物であるゾルピデムと比較することができる。明期の中間点（無活動期間）に薬物を投与する。
【０５７６】
簡潔に述べれば、本発明の化合物を、睡眠パラメータに及ぼす影響について試験し、ゾルピデム（５．０ｍｇ／ｋｇ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびビヒクルコントロール（８０％Ｔｗｅｅｎ  ８０，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と比較する。各ラットに経口強制飼養によって個別に７回投与する反復測定デザインを使用する。第１回および第７回の投与はビヒクルであり、第２回〜第６回は順序のカウンターバランスを取った試験化合物およびゾルピデムである。ラットが記録装置につながっている間に全てを投与するので、６０％ＣＯ２／４０％Ｏ２ガスを経口強制飼養過程の間の浅い鎮静のために使用した。この手順から６０秒以内に、ラットを完全に回復させる。投与間隔を最低３日あける。睡眠強化に及ぼす化合物の影響を試験するために、ラットの正常な無活動期間の中間点（点灯から６時間後）で投与する。典型的には、２４時間表示を使用して、１３：１５と１３：４５との間に投与する。全投与液を、投与日に新たに作製する。各投与後、翌日に消灯するまで（約３０時間）動物を連続的に記録する。
【０５７７】
動物の記録および外科的手順：
動物を、１２時間／１２時間明暗周期（午前７時点灯）の温度制御された記録室に収容し、飼料および水を自由に与える。室温（２４＋２℃）、湿度（相対湿度５０＋２０％）、および照明条件を、コンピュータによって連続的にモニタリングする。上記のように経口強制飼養によって最低３日間の投与間隔で薬物を投与した。ＮＩＨガイドラインに従って毎日動物を検査する。
【０５７８】
８匹の雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００＋２５ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を、連続的な脳波計（ＥＥＧ）および筋電計（ＥＭＧ）での記録のための慢性記録挿入物（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｉｍｐｌａｎｔ）を使用して準備した。イソフルラン麻酔下で（１〜４％）、頭頂部から毛を剃り、皮膚をベタジンおよびアルコールで消毒した。背側正中線を切開し、側頭筋を陥没させ、頭蓋を焼灼し、２％過酸化水素溶液で完全に浄化した。ステンレススチールスクリュー（＃０００）を、頭蓋に移植し、硬膜外電極として使用する。ＥＥＧ電極を、前頭から＋２．０ｍｍ  ＡＰおよび２．０ｍｍ  ＭＬならびに−６．０ｍｍ  ＡＰおよび３．０ｍｍ  ＭＬで双方に配置する。ＥＧＭの記録のために、頸筋の双方に多鎖ステンレススチール撚線電極を縫合する。ＥＭＧおよびＥＥＧ電極をヘッドプラグコネクタにはんだづけし、歯科用アクリル糸で頭蓋に固定した。縫合糸（絹４−０）で切開部を閉じ、抗生物質を局所投与する。術後の１回の持続性鎮痛薬（ブプレノルフィン）の筋肉内投与によって疼痛を緩和する。術後、各動物を清潔なケージに入れ、記録するまで観察する。動物を、研究前に最低１週間にわたって術後回復させる。
【０５７９】
睡眠記録のために、動物をケーブルおよびカウンターバランスを取ったコミュテータを介してＮｅｕｒｏｄａｔａ  ｍｏｄｅｌ１５データ収集システム（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ，Ｗｅｓｔ  Ｗａｒｗｉｃｋ，ＲＩ）に接続する。動物を、実験開始前に４８時間馴化させ、損傷したケーブルを交換する場合以外の実験期間を通して連続的に記録装置に接続する。増幅ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルをデジタル化し、ＳｌｅｅｐＳｉｇｎソフトウェア（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｃｏｍｔｅｃ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を使用してコンピュータに保存する。
【０５８０】
データ分析：
ＥＥＧおよびＥＭＧデータを、歩行（Ｗ）、ＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳについて１０秒間視覚的に記録する。スコアリングしたデータを分析し、３０分あたりの各状態での経過時間として示す。各状態についての睡眠発作の長さおよび発作数を、時間瓶（ｈｏｕｒｌｙ  ｂｉｎ）で計算する。「発作」は、所与の状態の最小の２連続した期間からなる。ＮＲＥＭＳ内のＥＥＧデルタパワー（０．５〜３．５Ｈｚ）も時間瓶で分析する。不自然な結果を含まない全ての期間に対するＮＲＥＭＳ中のＥＥＧスペクトルを、高速フーリエ変換アルゴリズムを使用してオフラインで得た。デルタパワーを、２３：００と１：００との間（通常はデルタパワーが最も低い時間）のＮＲＥＭＳにおける平均デルタパワーに規準化する。
【０５８１】
反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析する。明期および暗期のデータを、個別に分析する。各ラット内の処置効果および各ラット内の処置効果までの時間の両方を分析する。２つを比較するので、後知恵解析のためにＰ＜０．０２５の最小値が必要である。ＡＮＯＶＡから統計的有意性が見いだされる場合、ｔ検定によって全化合物とビヒクルとの比較および試験化合物とゾルピデムとの比較を行う。
【０５８２】
（実施例１０）
ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染の阻害における本発明の化合物の有効性  
本発明の化合物は、本質的に本明細書中に簡潔に記載されるように、Ｅｌｐｈｉｃｋらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ動物モデルを使用したヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害することを示すことができる（Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３）。
【０５８３】
細胞およびＪＣウイルス
ヒト膠細胞株ＳＶＧ（またはＳＶＧ−Ａなどのその適切なサブクローン）を、これらの実験のために使用する。ＳＶＧは、複製起点欠損ＳＶ４０変異体によるヒト胎児膠細胞の形質転換によって確立されたヒト膠細胞株である（Ｍａｊｏｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９８５）８２：１２５７−１２６１）。ＳＶＧ細胞を、１０％熱不活性ウシ胎児血清を補足したイーグル最少基本培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中で培養し、加湿した３７℃５％ＣＯ２インキュベーター中で保持する。
【０５８４】
ＪＣウイルスのＭａｄ−１／ＳＶＥΔ株（Ｖａｃａｎｔｅら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９８９）１７０：３５３−３６１）を、これらの実験のために使用する。ＪＣウイルスの宿主域が典型的にはヒト胎児膠細胞中での成長に制限される一方で、Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔの宿主域は、ヒト腎臓およびサル細胞型に及ぶ。Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔを、ＨＥＫ細胞中で増殖させる。ヒトＯ型赤血球の血球凝集によってウイルス力価を測定する。
【０５８５】
ＪＣウイルス感染阻害のアッセイ
カバースリップ上で成長したＳＶＧ細胞を、２％ＦＣＳを含む培地で希釈した本発明の化合物を使用するか使用しないで、３７℃で４５分間プレインキュベートする。例として（制限されない）、本発明の化合物を、約１ｎＭ〜約１００μＭの濃度、約１０ｎＭ〜約１００μＭの濃度、約１ｎＭ〜約１０μＭの濃度、または約１０ｎＭ〜約１０μＭの濃度で使用する。
【０５８６】
ＪＣウイルス（Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔ）を、１．０のＭＯＩで添加し、細胞を、本発明の化合物の連続的存在下にて３７℃で１時間インキュベートする。次いで、細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、本発明の化合物を含む成長培地を供給する。感染７２時間後、Ｖ抗原陽性細胞を、間接的免疫蛍光によってスコアリングする（以下を参照のこと）。コントロールは、感染２４時間後および４８時間後の本発明の化合物の添加を含む。非処置培養物中の感染細胞の比率を、１００％に設定する。
【０５８７】
間接的免疫蛍光
Ｖ抗原発現の間接的免疫蛍光分析のために、カバースリップ上で成長したＳＶＧ細胞を、氷冷アセトン中で固定する。Ｖ抗原発現を検出するために、細胞を、ＰＡＢ５９７由来のハイブリドーマ上清の１０倍希釈物と３７℃で３０分間インキュベートする。ＰＡＢ５９７ハイブリドーマは、ＳＶ４０カプシドタンパク質ＶＰ１に対するモノクローナル抗体を産生し、この抗体は、ＪＣウイルスＶＰ１と交差反応することが示されている。次いで、細胞を洗浄し、ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８二次抗体とさらに３０分間インキュベートする。最終洗浄後、細胞を０．０５％エバンスブルーで対比染色し、９０％グリセロールを含むＰＢＳを使用してスライドガラス上にマウントし、Ｎｉｋｏｎ  Ｅ８００落射蛍光顕微鏡で視覚化する。Ｈａｍａｍａｔｓｕデジタルカメラを使用して画像を撮影し、Ｉｍｐｒｏｖｉｓｉｏｎソフトウェアを使用して分析する。
【０５８８】
（実施例１１）
ｉｎ  Ｖｉｔｒｏイヌ血小板凝集アッセイ
３匹の雄ビーグルから約５０ｍＬの血液をプールする。血小板凝集に及ぼす化合物の影響を分析するためのプロトコールは、５μＭ  ＡＤＰおよび２μＭ  ５−ＨＴを使用して血小板凝集の増幅を刺激したこと以外はヒト血小板で使用したプロトコール（上記実施例５を参照のこと）と同一である。
【０５８９】
（実施例１２）
ｅｘ−ｖｉｖｏイヌ全血凝集
試験化合物での経口投与から１時間後に、雄ビーグル犬からバキュテイナーに添加した外因性ヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）を含む５ｍＬバキュテイナー中に全血を採取した。全血血小板凝集計（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）の使用によって、凝集研究を評価した。簡潔に述べれば、全血（４００ｕＬ）を、継続的に撹拌しながら生理食塩水（６００ｕＬ）に添加し、５ｕｇのコラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）で活性化した。最終濃度２．５μＭの５−ＨＴ（Ｓｉｇｍａ）の添加によってセロトニン応答を得た。結果：選択した化合物を、単回ボーラスによる経口投与後の抗血小板凝集活性について試験した。５−ＨＴ増幅血小板凝集を最大阻害する用量を同定し、比較のために使用する。
【０５９０】
（実施例１２）
ラットのｉｎ  Ｖｉｖｏ血栓、出血、凝集、ＰＫアッセイ
血栓形成および出血時間：
本モデルは、単回投与した生きているラットの血栓形成、出血時間、血小板凝集、および薬物曝露を同時に測定する。化合物の力価に応じて１ｍｐｋ〜１００ｍｐｋの範囲の種々の濃度の試験化合物を、ＰＯ注射によって雄ラット（体重２５０〜３５０ｇ）に投与する。次いで、動物を、ＰＯから約３０分後にネンブタールを使用して麻酔する。一旦動物が完全に麻酔されると、承認された外科的技術を使用して、動物の右大腿動脈を、長さ約４〜６ｍｍの２つの異なる切片に単離する。２つの切片のうちの一方の領域はプローブ置換のために使用し、一方を塩化第二鉄パッチの配置に使用する。次いで、動脈を安定化し、手術から回復させる。安定化中、動物に挿管し、２．５ｃｍ３の体積で７５ストローク／分のベンチレータ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．）を配置する。挿管および安定化後、ミクロ動脈プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ）を、単離した遠位大腿動脈に配置する。一旦プローブが適切な位置に配置されると、Ｐｏｗｅｒｌａｂ記録システム（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して流れをモニタリングして、拍動流の速度をモニタリングする。３０％塩化第二鉄に浸漬した濾紙小片を、プローブの動脈上流領域に１０分間配置する。塩化第二鉄パッチの配置５分後に、ラットの尾の先端から３ｍｍを除去する。尾を３７℃の生理食塩水充填ガラスバイアルに入れ、止血時間を記録する。塩化第二鉄パッチの除去後、動脈が閉塞されるまで流れを記録し、閉塞時間を記録する。
【０５９１】
全血凝集およびＰＫ：
出血および閉塞時間の測定後、ヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）中での心臓穿刺によって、ｅｘ−ｖｉｖｏ凝集分析のために５ｍＬの血液を得る。ＰＫ分析（血漿薬物濃度）のために、さらなる５００μＬの血液を個別のバキュテイナー中に回収する。全血血小板凝集計（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）の使用によって、ｅｘ  ｖｉｖｏ凝集研究を評価した。簡潔に述べれば、全血（４００ｕＬ）を、継続的に撹拌しながら生理食塩水（６００ｕＬ）に添加し、２．５５μｇのコラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）で活性化した。最終濃度２．５μＭの５−ＨＴ（Ｓｉｇｍａ）の添加によってセロトニン応答を得た。結果：許容可能なレベルでラット５−ＨＴ２Ａ受容体に結合する試験化合物または基準化合物を、単一モデルにおける血栓形成、出血、および血小板活性の影響について評価する。これにより、血小板媒介血栓形成に及ぼす試験化合物の影響と出血に及ぼす影響との区別が最も正確に証明される。
【０５９２】
当業者は、本明細書中に記載の説明のための例に対する種々の修正形態、付加形態、置換形態、および変形形態を本発明の精神から逸脱することなく実施することができ、それにより、これらが本発明の範囲内であると見なされることを認識するであろう。上記で参照した全ての書類（刊行物ならびに仮出願および通常出願が含まれるが、限定されない）は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０５９３】
【図１】図１は、本発明の中間化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図１は、ピラゾールボロン酸とピリジニルトリフラートとの間の一般的なカップリング法を示し、当該分野で公知の類似のカップリング法も使用することができ、トリフラートの代わりにＩ、Ｂｒ、またはＣｌなどのハライドを使用することもできる。
【図２】図２は、「Ｖ」が式（Ｉａ）の酸素である、本発明の中間化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図２は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングなどの当該分野で公知のカップリング法を使用したピラゾールボロン酸とピリジニルハライドとの間の一般的なカップリング法を示す。図２は、さらに、酸素（Ｖ＝Ｏ）および窒素のオルソゴナルな（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）保護基の使用を示す。カップリング反応後、フェノール保護基を除去し、種々の−Ｗ−Ｒ４基を導入することができる。次いで、加水分解などでアルキルアミド保護基を除去して、本発明のアミン中間体を得ることができる。
【図３】図３は、本発明の中間化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図３は、本発明の化合物への種々のハロゲンの一般的な導入方法を示す。これらのハロゲン化反応を、例えば、最終工程として合成でその後に行うこともできると理解される。
【図４】図４は、本発明の中間化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図４は、Ｗ−Ｒ４基を導入するためのアルキル化反応およびＭｉｔｓｕｎｏｂｕ様反応などの一般的反応を示す。
【図５】図５は、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図５は、種々の求電子物質（カルボン酸、アシルハライド、イソシアナート、イソチオシアナート、ハロホルマートなど）とのアミノ−ピリジニル中間体の一般的なカップリング反応を示す。
【図６】図６は、本発明の中間体および化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図６は、置換および非置換ヒドラジンを使用した本発明のピラゾールの一般的な調製方法を示す。
【図７】図７は、最後の工程でＷ−Ｒ４基を導入する、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図７は、Ｗ−Ｒ４基を導入するためのアルキル化反応およびＭｉｔｓｕｎｏｂｕ様反応などの一般的反応を示す。
【図８】図８は、式（Ｉａ）中のＶがＮＨであり、最後の工程でＷ−Ｒ４基を導入する、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図８は、ＶがＮＨである、Ｗ−Ｒ４基を導入するためのアルキル化反応などの一般的反応を示す。
【図９】図９は、式（Ｉａ）中のＶがＯであり、−Ｏ−Ｗ−Ｒ４基を合成初期に導入する、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１０】図１０は、式（Ｉａ）中のＶがＮＨであり、−ＮＨ−Ｗ−Ｒ４基を合成初期に導入する、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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