(57)【要約】  本発明は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療用の新規な医薬組成物及びその製造方法に関する。本発明の好適な実施形態は、有効成分の一つとしてフリバンセリンと少なくとも１種の更なる有効成分とを共に含む、ＡＤＨＤ治療用の医薬組成物、及び、その製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分の一つとして、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよく、及び／又はそれらの水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量を、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に適した、１種以上、好ましくは１種の更なる有効成分２の治療上有効量と共に含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物２が、アドレナリン受容体作用薬、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、ドーパミン作用薬、ドーパミン拮抗薬からなる群から選択され、これらが医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよく、個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
治療上有効量のフリバンセリン１と、１種以上、好ましくは１種のアドレナリン受容体作用薬２ａの治療上有効量とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでいてもよい請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アドレナリン受容体作用薬２ａが、リスデキサンフェタミンジメシラート、アンフェタミン、デキサンフェタミン、NRP-104、SPD-465（グアンファシン）及びモダフィニルからなる群から選択される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療上有効量のフリバンセリン１と、１種以上、好ましくは１種のノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂの治療上有効量とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでいてもよい請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂが、アトモキセチン、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、NS 2359、NS 2330、NS 2360及びNS 2390からなる群から選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
治療上有効量のフリバンセリン１と、１種以上、好ましくは１種のドーパミン作用薬２ｃの治療上有効量とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでいてもよい請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ドーパミン作用薬２ｃが、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、SPD-485、SPD-465、SPD-483、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ABT-724、CP-226269、デキストロアンプテミン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ロキシンドール、ロピニロール、ソピリノール、タリペキソール、ブプロピオン、ビフェメラン（SON-216）及びテルグリドからなる群から選択される、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療上有効量のフリバンセリン１と、１種以上、好ましくは１種のドーパミン拮抗薬２ｄの治療上有効量とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を含んでいてもよい請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ドーパミン拮抗薬２ｄが、オランザピン、ジプラシドン、MDL-814608A、NRA-0562、S-18126、SPI-376、YM-50001、1192U90、ALX-D4、バラペリドン、CI-1030、CP-293019、ファナンセリン、JL-13、L-741742、L-745870、L-751852、L-772620、L-800892、LU-35138、LUR-2366、NEO-376、NGB-4420、NGD-941、NRA-0045、NRA-0074、NRA-0154、NRA-0160、NRA-0161、NRA-0215、NRA-0219、NRA-0544、ミアンセリン、ブスピロン、PD-089232、PD-108306、PD-165167、PD-167063、PD-168306、PD-172760、PD-172938、PD-35680、PD-82011、PNU-106161、PNU-106675、QF-1003B、QF-1004B、Ro-62-4599、S-16924、S-17828、Sch-71450、ソネピプラゾール、U-101958、U-103073E、U-96415E及びYM-43611からなる群から選択される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記有効成分１及び２を１種の剤形中に一緒に含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記有効成分１及び２を別々に含み、それぞれが１種の剤形に含まれる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防の方法であって、一つの有効成分として、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよく、及び／又はそれらの水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に適した、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよく、及び個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、１種以上、好ましくは１種の有効成分２の治療上有効量とを別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防用の医薬品を製造するための、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１と、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に適した、医薬的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、１種以上、好ましくは１種の有効成分２との組成物の使用。
【請求項１５】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防用の医薬品の製造における、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１の１種以上、好ましくは１種の化合物と、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防に適した、医薬的に許容できる塩、水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよく、及び個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、１種以上、好ましくは１種の有効成分２との使用。
【請求項１６】
前記注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）が、衝動性優勢型ＡＤＨＤ、不注意優勢型ＡＤＨＤ、多動性−衝動性優勢型ＡＤＨＤ及び特定不能のＡＤＨＤからなる群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の方法又は使用。
【請求項１７】
前記有効成分２がアドレナリン受容体作用薬、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、ドーパミン作用薬、ドーパミン拮抗薬からなる群から選択される、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の方法又は使用。
【請求項１８】
前記有効成分２が、リスデキサンフェタミンジメシラート、アンフェタミン、デキサンフェタミン、NRP-104、SPD-465（グアンファシン）及びモダフィニルからなる群から選択されるアドレナリン受容体作用薬２ａである、請求項１３〜１７のいずれか１項記載の方法又は使用。
【請求項１９】
前記有効成分２が、アトモキセチン、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、NS 2359、NS 2330、NS 2360及びNS 2390からなる群から選択されるノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂである、請求項１３〜１７のいずれか１項記載の方法又は使用。
【請求項２０】
前記有効成分２が、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、SPD-485、SPD-465、SPD-483、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ABT-724、CP-226269、デキストロアンプテミン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ロキシンドール、ロピニロール、ソピリノール、タリペキソール、ブプロピオン、ビフェメラン（SON-216）及びテルグリドからなる群から選択されるドーパミン作用薬２ｃである、請求項１３〜１７のいずれか１項記載の方法又は使用。
【請求項２１】
前記有効成分２が、オランザピン、ジプラシドン、MDL-814608A、NRA-0562、S-18126、SPI-376、YM-50001、1192U90、ALX-D4、バラペリドン、CI-1030、CP-293019、ファナンセリン、JL-13、L-741742、L-745870、L-751852、L-772620、L-800892、LU-35138、LUR-2366、NEO-376、NGB-4420、NGD-941、NRA-0045、NRA-0074、NRA-0154、NRA-0160、NRA-0161、NRA-0215、NRA-0219、NRA-0544、ミアンセリン、ブスピロン、PD-089232、PD-108306、PD-165167、PD-167063、PD-168306、PD-172760、PD-172938、PD-35680、PD-82011、PNU-106161、PNU-106675、QF-1003B、QF-1004B、Ro-62-4599、S-16924、S-17828、Sch-71450、ソネピプラゾール、U-101958、U-103073E、U-96415E及びYM-43611からなる群から選択されるドーパミン拮抗薬２ｄである、請求項１３〜１７のいずれか１項記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防用の新規な医薬組成物に関する。本発明の好適な実施形態は、有効成分の一つとして、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩、並びに／或いは、水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリンを、１種以上、好ましくは１種の更なる有効成分と共に含む、ＡＤＨＤの治療及び／又は予防用の医薬組成物ならびにその製造方法に関する。
（発明の説明）
本発明は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防用の新規な医薬組成物、ならびに、その製造方法に関する。本発明の好適な実施形態は、有効成分の一つとして遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量を、１種以上、好ましくは１種の、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい更なる有効成分２の治療上有効量と共に含む、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防用の医薬組成物、ならびに、その製造方法に関する。
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、この障害に伴う主な特徴である、不注意、衝動性、多動性に応じて４つのサブタイプに分類することができる障害である。４つのサブタイプとは、衝動性優勢型ＡＤＨＤ、不注意優勢型ＡＤＨＤ、多動性−衝動性優勢型ＡＤＨＤ、特定不能のＡＤＨＤ（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ））である。
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（フリバンセリン）については、欧州特許出願EP-A-526434に塩酸塩の形態のものが開示されているが、以下の化学構造を有する。
【０００２】
【化１】
2009526821.tif 000002
【０００３】
フリバンセリンは、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2受容体に親和性を示す。そのため、フリバンセリンは、例えば、鬱病、精神分裂病、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的障害や精神障害、加齢に伴う記憶障害等の様々な疾病を治療するための有望な治療薬である。
本発明の更なる態様は、治療上有効量のフリバンセリン１を、アドレナリン受容体作用薬、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、ドーパミン作用薬、ドーパミン拮抗薬からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種の有効成分２の治療上有効量と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の更なる態様は、治療上有効量のフリバンセリン１を、アドレナリン受容体作用薬、ノルアドレナリン再摂取阻害剤、ドーパミン拮抗薬からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種の有効成分２の治療上有効量と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の更なる態様は、治療上有効量のフリバンセリン１を、アドレナリン受容体作用薬及びノルアドレナリン再摂取阻害剤からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種の有効成分２の治療上有効量と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の更なる態様は、治療上有効量のフリバンセリン１を、ノルアドレナリン再摂取阻害剤からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種の有効成分２の治療上有効量と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の組成物は、フリバンセリン１と１種以上の更なる有効成分２とを単一製剤に含ませても、別々の製剤に含有させてもよい。フリバンセリンと１種以上の更なる有効成分とを別々の製剤に含有させる場合、これらの別個の製剤の投与は同時でも順次でもよい。
【０００４】
本発明の更なる好適な実施形態は、治療上有効量のフリバンセリン１と１種以上、好ましくは１種のアドレナリン受容体作用薬２ａの治療上有効量とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。好適なアドレナリン受容体作用薬の例としては、リスデキサンフェタミンジメシラート、アンフェタミン、デキサンフェタミン、NRP-104、SPD-465（グアンファシン）及びモダフィニルが挙げられ、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
本発明の更なる好適な実施形態は、治療上有効量のフリバンセリン１と１種以上、好ましくは１種のノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂの治療上有効量とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。好適なノルアドレナリン再摂取阻害剤の例としては、アトモキセチン、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、NS 2359、NS 2330、NS 2360及びNS 2390が挙げられ、これらは医薬的に許容できる塩、水和物及び／又は溶媒和物、並びに、個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
【０００５】
本発明の更なる好適な実施形態は、治療上有効量のフリバンセリン１と１種以上、好ましくは１種のドーパミン作用薬２ｃの治療上有効量とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。好適なドーパミン作用薬の例としては、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、SPD-485、SPD-465、SPD-483、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ABT-724、CP-226269、デキストロアンプテミン（Dextroampthemine）、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ロキシンドール、ロピニロール、ソピリノール（Sopirinol）、タリペキソール、ブプロピオン、ビフェメラン（SON-216）及びテルグリドが挙げられ、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
好適なドーパミン作用薬２ｃは、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ペルゴリド、ロピニロール、タリペキソール、ビフェメラン（SON-216）及びブプロピオンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
さらに好適なドーパミン作用薬２ｃは、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート及びヒドロキシブプロピオンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、並びに、個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
【０００６】
本発明の更なる好適な実施形態は、治療上有効量のフリバンセリン１と１種以上、好ましくは１種のドーパミン拮抗薬２ｄの治療上有効量とを含み、さらに医薬的に許容できる賦形剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。好適なドーパミン拮抗薬２ｄの例としては、オランザピン、ジプラシドン、MDL-814608A、NRA-0562、S-18126、SPI-376、YM-50001、1192U90、ALX-D4、バラペリドン（Balaperidone）、CI-1030、CP-293019、ファナンセリン、JL-13、L-741742、L-745870、L-751852、L-772620、L-800892、LU-35138、LUR-2366、NEO-376、NGB-4420、NGD-941、NRA-0045、NRA-0074、NRA-0154、NRA-0160、NRA-0161、NRA-0215、NRA-0219、NRA-0544、ミアンセリン、ブスピロン、PD-089232、PD-108306、PD-165167、PD-167063、PD-168306、PD-172760、PD-172938、PD-35680、PD-82011、PNU-106161、PNU-106675、QF-1003B、QF-1004B、Ro-62-4599、S-16924、S-17828、Sch-71450、ソネピプラゾール、U-101958、U-103073E、U-96415E及びYM-43611が挙げられ、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
好適なドーパミン拮抗薬２ｄは、オランザピン及びジプラシドンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
フリバンセリン１は遊離塩基の形態で使うことができ、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態で使用することができる。好適な酸付加塩として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸及びクエン酸から選択される酸の酸付加塩が挙げられる。前記酸付加塩の混合物も使用できる。前記酸付加塩のなかでは、塩酸塩及び臭化水素酸塩、とりわけ塩酸塩が好ましい。フリバンセリン１を遊離塩基の形態で使用する場合は、ＷＯ03/014079に開示のフリバンセリン同質異像Ａの形で使用することが好ましい。
【０００７】
本発明の教示範囲において、フリバンセリンと共に使用するのに好適である本願明細書前記に示す有効成分２も、医薬的に許容できる酸と共に酸付加塩を形成することができる。代表的な塩としては以下が挙げられる。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ニ塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イソチオナート（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルニトラート、メチルスルファート、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロナート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（teoclate）、トシレート、トリエチオダイド及び吉草酸塩。
さらに、化合物２が酸部位を有する場合、医薬的に許容できる好適な塩としてはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、及び、好適な有機リガンドと共に形成される塩、例えば第四アンモニウム塩を挙げることができる。
化合物２はキラル中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、また、いずれの異性体型も本発明に含まれる、個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体であってもよい。そのため、化合物がキラルである場合、実質的に他の鏡像異性体を含まないそれぞれの鏡像異性体は、本発明の範囲に含まれる。さらに、２つの鏡像異性体の混合物もすべてが含まれる。また、本発明の化合物の同質異像や水和物も本発明の範囲に含まれる。
【０００８】
本発明は化合物１及び２のプロドラッグを本発明の範囲に含むものである。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされる化合物に生体内で容易に変換可能である、本発明の化合物の機能誘導体となる。
「治療上有効量」という用語は、組織、器官、動物又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を顕在化させる医薬品又は薬剤の量で、研究者又は臨床医が求める量を意味するものである。
本願明細書で使用のごとく、「組成物」という用語は特定の成分を特定量含む生成物、並びに、特定量の特定成分の組合せに直接的又は間接的に起因するいずれの生成物も包含することを意図する。
本発明の組合せにおいて、成分１と２は別々に投与してもよいし、１つの医薬組成物にして一緒に投与してもよい。さらに、本発明の組合せにおける一方の成分の投与を他方の成分の投与の前に、又は同時に、又は順次行ってもよい。
１及び２の組合せにおける成分は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈注射もしくは皮下注射、インプラント）、頬側、鼻、直腸、舌下又は局所投与することができ、成分１及び２を単独又は一緒にして、それぞれの投与経路に適した従来からの毒性のない医薬的に許容できる担体、アジュバント及び賦形剤を含む好適な投与形態の製剤に処方することができる。
本発明の成分１及び２を投与するための医薬組成物は、投与単位の剤形にして便利に提供することができ、製薬技術において公知のいずれかの方法で調製することができる。いずれの方法も、１種以上の副成分で構成される担体と有効成分を一緒にする工程を有する。一般に、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に有効成分を均一かつ完全に一体化させた後、必要に応じて生成物を所望の剤形に形成することにより医薬組成物は調製される。医薬組成物において、有効成分化合物は所望の薬理学的効果を得るのに十分な量が含まれる。
【０００９】
有効成分１及び２を別々又は一緒に含む医薬組成物で、経口投与に適したものは、硬質カプセルもしくは軟質カプセル、錠剤、トローチ剤又はのど飴剤などの分離型の剤形であって、それぞれには所定量の有効成分が含まれる剤形、分散型の粉末又は顆粒剤の剤形、水性液体又は非水性液体の溶液もしくは懸濁液の剤形、シロップ剤又はエリキシル剤の剤形、あるいは、水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョンの剤形にすることができる。
経口での使用を意図した剤形は、医薬製剤及びこのような組成物の製造技術から公知の方法にしたがって調製することができる。
使用される賦形剤は、例えば（ａ）マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、前ゼラチン化デンプン、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、（ｂ）ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルギン酸、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、ポラクリリンカリウム等の造粒剤や崩壊剤、（ｃ）微結晶性セルロース又はアラビアゴム等の結合剤、（ｄ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸又はタルク等の潤滑剤が挙げられる。
場合によっては、経口用製剤は、有効成分１又は２を別々に又は一緒にして、例えば前ゼラチン化デンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体希釈剤と混合し、ペレット剤を介して一定量が供給される、硬質ゼラチンカプセル剤又はＨＰＭＣカプセル剤といった剤形にすることができる。また、有効成分を水又は油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、中鎖トリグリセリド又はオリーブ油等と混合した内容物の軟質ゼラチンカプセル剤の剤形にしてもよい。
【００１０】
錠剤、カプセル剤又はペレット剤は非被覆でも、あるいは、公知技術により被覆を施して胃腸管での崩壊や吸収を遅らせ、それによって遅延作用又は長期間にわたる持続作用を提供することもできる。例えば、酢酸フタル酸セルロース又は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropylcellulose acetate succinate）などの遅延剤或いはエチルセルロース又はアンモニオメタクリレート共重合体（タイプＢ）等の持続性離型剤を使用してもよい。
経口投与用の液体剤形としては、この分野で通常使用される水などの不活性希釈剤を含む、医薬的に許容できるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。不活性希釈剤のほかに、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤ならびに甘味料、香味剤、香料及び防腐剤等のアジュバントも組成物に含有させることができる。
通常、水性懸濁液は有効成分１及び２を別々又は一緒にして、水性懸濁液の製造に適した賦形剤とともに含有する。このような賦形剤としては、（ａ）ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁化剤、（ｂ）分散剤又は湿潤剤で、（b.1）レシチン等の天然のリン脂質、（b.2）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物で、例えばポリオキシエチレンステアレート、（b.3）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物で、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、（b.4）脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、或いは（b.5）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。
【００１１】
また、水性懸濁液は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル等の１種以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味料、及び、蔗糖又はサッカリン等の１種以上の甘味料も含有させることができる。
油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココヤシ油等の植物油又は流動パラフィン等の鉱物油に、有効成分１及び２を別々又は一緒に懸濁させることにより処方することができる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。甘味剤や香味剤を添加して味のよい経口調剤にしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を加えて調製してもよい。
分散型の粉末や顆粒剤は水性懸濁液の調製に適している。粉末剤や顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤とともに有効成分１及び２を別々又は一緒にして提供される。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに記載のものが例示される。更なる賦形剤として、例えば、前記に示した甘味料、香味剤及び着色剤も含有させることができる。
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相はオリーブ油もしくは落花生油のような植物油、流動パラフィン等の鉱物油、又は、それらの混合物がよい。
好適な乳化剤は、（ａ）アラビアゴム及びトラガカントゴム等の天然ゴム、（ｂ）大豆やレシチン等の天然のリン脂質、（ｃ）脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステルで、例えばソルビタンモノオレアート、（ｄ）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物で、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。また、エマルジョンには甘味料や香味剤を含有させてもよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖等の甘味剤とともに処方するとよい。このような製剤にも防腐剤及び香味剤や着色剤を含有させることができる。
【００１２】
有効成分１及び２を別々又は一緒に含む医薬組成物は、水性又は油脂性の無菌注射剤型懸濁液又は溶液の形態であってもよい。懸濁液は、前記に示した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の方法に従い処方することができる。また、無菌注射剤は、非経口用として許容できる毒性のない希釈剤又は溶媒の無菌注射剤型溶液又は懸濁液であってもよく、例えば、1,3-ブタン-ジオール溶液であるとよい。使用可能で許容できる賦形剤及び溶媒としては、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液が挙げられる。さらに、溶媒又は懸濁媒として無菌の固定油が従来から使用される。この目的のためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドをはじめとする無菌のいずれの固定油も使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
非経口投与用の１及び２を別々又は一緒に含む本発明の調剤として、水性又は非水性の無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンが挙げられる。
非水性溶媒又は賦形剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。このような投与剤形にも防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有させることができる。これらは、例えば、細菌保定濾過器（bacteria-retaining filter）を通して濾過すること、組成物中に滅菌剤を加えること、組成物を照射または加熱することによって滅菌可能である。また、滅菌水又は他の無菌注射剤媒体に使用直前に加えて使うことができる無菌の固形組成物の形態に製造することもできる。本発明の組成物は直腸から投与する座剤にして投与することもできる。この場合の組成物は、室温で固体であり直腸温度では液体であることにより直腸で溶融し薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤とともに薬剤を混合して調製することができる。このような賦形剤としては、カカオ脂、固体脂肪、ポリエチレングリコールが挙げられる。また、頬側、鼻又は舌下投与用の組成物もこの分野で公知の標準的な賦形剤を使って調製する。
【００１３】
局所投与用には、１及び２を別々又は一緒に含む本発明の組成物をリニメント剤、ローション剤、塗布剤のような液体又は半液体調剤、クレーム、軟膏、ゼリー又は歯磨き粉をはじめとするペースト等の水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョン、あるいは、滴剤のような溶液又は懸濁液等の形態に処方することができる。
本発明の組成物中に含まれる有効成分の用量は調整可能である。しかしながら、有効成分１及び２の量は適した剤形が得られる量とすることが必要である。選択した用量及び投与形態は所望の治療効果によって変わるとともに、投与経路や治療期間によって変わってくる。一緒にした場合の用量の範囲は、化合物をそれぞれ単独で使用する場合の求められる治療効果を引き出すのに必要な臨床上有効な用量範囲に対しておよそ１０分の１から１倍である。
本発明の範囲では、フリバンセリン１は、１回ごとの投与で１〜200mgのフリバンセリン１が投与される量で投与されることが好ましい。好適なフリバンセリン１の用量範囲は、２〜150mg、特に好ましくは５〜100mgである。適した剤形中に、例えば、１、５、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100mgのフリバンセリン１が含まれているとよい。前記の数値は遊離塩基の形態のフリバンセリン１を基準とするものである。フリバンセリン１を酸付加塩のいずれかの形態で投与する場合、相当する値は前記数値から容易に算出することができる。
本発明の範囲では、アドレナリン受容体作用薬２ａは、１日あたり0.01〜400mgの２ａが投与されるような量での投与が好ましい。２ａは0.05〜300mgの範囲が好ましく、0.25〜250mgの範囲が特に好ましい。
【００１４】
好ましいアドレナリン受容体作用薬２ａであるリスデキサンフェタミンジメシラートの場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.5〜100mgである。好ましいアドレナリン受容体作用薬２ａであるアンフェタミンの場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.25〜75mgである。好ましいアドレナリン受容体作用薬２ａのデキサンフェタミンの場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.1〜40mgである。好ましいアドレナリン受容体作用薬２ａのNRP-104の場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.1〜100mgである。好ましいアドレナリン受容体作用薬２ａのモダフィニルの場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.5〜150mgである。好適な剤形中、２ａは例えば、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395又は400mg含有されているとよい。本発明の化合物２ａは、１日１回で投与するか、又は、１日の全投与量を１日のなかで２回、３回又は４回に分けて投与することが有利である。
【００１５】
本発明の範囲では、ノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂは、１日あたり0.01〜500mgが投与されるような量での投与が好ましい。２ｂは0.025〜450mgの範囲が好ましく、0.1〜400mgの範囲が特に好ましい。好ましいノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂであるアトモキセチンの場合、１日あたりの特に好適な用量は約１〜200mgである。好ましいノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂであるDOV-102677、DOV-216303及びNS2390の場合、１日あたりの特に好適な用量は約１〜400mgである。好適な剤形中、２ｂは例えば、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395又は400mg含有されているとよい。本発明の化合物２ｂは、１日１回で投与するか、又は、１日の全投与量を１日のなかで２回、３回又は４回に分けて投与することが有利である。
本発明の範囲では、ドーパミン作用薬２ｃは、１日あたり0.01〜1000mgの２ｃが投与されるような量での投与が好ましい。２ｃは0.025〜600mgの範囲が好ましく、0.1〜500mgの範囲が特に好ましい。
好ましいドーパミン作用薬２ｃであるメチルフェニデートの場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.1〜500mgである。好ましいドーパミン作用薬２ｃであるデキスメチルフェニデートの場合、１日あたりの特に好適な用量は約１〜300mgである。好ましいドーパミン作用薬２ｃのプラミペキソールの場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.1〜10mgである。好ましいドーパミン作用薬２ｃであるロピニロールの場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.05〜30mgである。好ましいドーパミン作用薬２ｃであるヒドロキシブプロピオンの場合、１日あたりの特に好適な用量は約１〜50mgである。好ましいドーパミン作用薬２ｃのブプロピオンの場合、１日あたりの特に好適な用量は約100〜450mgである。好ましいドーパミン作用薬２ｃのペルゴリドの場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.05〜３mgである。好ましいドーパミン作用薬２ｃのタリペキソールの場合、１日あたりの特に好適な用量は約0.05〜30mgである。
【００１６】
好適な剤形中、２ｃは例えば、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950又は1000mg含有されているとよい。本発明の化合物２ｃは、１日１回で投与するか、又は１日の全投与量を１日のなかで２回、３回又は４回に分けて投与することが有利である。
本発明の範囲では、ドーパミン拮抗薬２ｄは、１日あたり0.1〜300mgの２ｄが投与されるような量での投与が好ましい。２ｄは１〜250mgの範囲が好ましく、５〜200mgの範囲が特に好ましい。好ましいドーパミン拮抗薬２ｄのオランザピンの場合、１日あたりの特に好適な用量は約５〜15mgである。好ましい拮抗薬２ｄであるジプラシドンの場合、１日あたりの特に好適な用量は約20〜80mgである。好適な剤形中、２ｄは例えば、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295又は300mg含有されているとよい。本発明の化合物２ｄは、１日１回で投与するか、又は、１日の全投与量を１日のなかで２回、３回又は４回に分けて投与することが有利である。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防の方法であって、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、ＡＤＨＤの治療及び／又は予防に適した１種以上、好ましくは１種の有効成分２（医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、及び、個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい）の治療上有効量とを別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の実施形態は、衝動性優勢型の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防の方法であって、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、ＡＤＨＤの治療及び／又は予防に適した１種以上、好ましくは１種の有効成分２であって、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい成分２の治療上有効量とを別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の実施形態は、不注意優勢型の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防の方法であって、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、ＡＤＨＤの治療及び／又は予防に適した１種以上、好ましくは１種の有効成分２であって、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい成分２の治療上有効量とを別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の実施形態は、多動性−衝動性優勢型の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療及び／又は予防の方法であって、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、ＡＤＨＤの治療及び／又は予防に適した１種以上、好ましくは１種の有効成分２であって、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい成分２の治療上有効量とを別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む、方法に関する。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、特定不能の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ））の治療及び／又は予防の方法であって、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、ＡＤＨＤの治療及び／又は予防に適した１種以上、好ましくは１種の有効成分２であって、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物の形態並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい成分２の治療上有効量とを別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の実施形態は、前記障害いずれかの治療用及び／又は予防用の医薬品を製造するための、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、１種以上、好ましくは１種の有効成分２との組成物の使用に関する。
本発明の別の実施形態は、前記障害いずれかの治療用医薬品の製造において、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１を、医薬的に許容できる塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、１種以上、好ましくは１種の有効成分２と共に使用することに関する。
本発明の別の実施形態は、有効成分２が、アドレナリン受容体作用薬２ａ、ノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂ、ドーパミン作用薬２ｃ、ドーパミン拮抗薬２ｄからなる群から選択される、前記方法と使用に関する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、衝動性優勢型ＡＤＨＤ、不注意優勢型ＡＤＨＤ、多動性−衝動性優勢型ＡＤＨＤ及び特定不能のＡＤＨＤからなる群から選択される前記疾病のいずれかの予防及び／又は治療の方法であって、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、リスデキサンフェタミンジメシラート、アンフェタミン、デキサンフェタミン、NRP-104、SPD-465（グアンファシン）及びモダフィニルからなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のアドレナリン受容体作用薬２ａの治療上有効量とを、別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の実施形態は、前記障害のいずれかの治療用及び／又は予防用の医薬品を製造するための、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、リスデキサンフェタミンジメシラート、アンフェタミン、デキサンフェタミン、NRP-104、SPD-465（グアンファシン）及びモダフィニルからなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のアドレナリン受容体作用薬２ａとの組成物の使用に関する。
本発明の別の実施形態は、前記障害のいずれかの治療用医薬品の製造において、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１を、医薬的に許容できる塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、リスデキサンフェタミンジメシラート、アンフェタミン、デキサンフェタミン、NRP-104、SPD-465（グアンファシン）及びモダフィニルからなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のアドレナリン受容体作用薬２ａと共に使用することに関する。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、衝動性優勢型ＡＤＨＤ、不注意優勢型ＡＤＨＤ、多動性−衝動性優勢型ＡＤＨＤ及び特定不能のＡＤＨＤからなる群から選択される前記疾病のいずれかの予防及び／又は治療の方法であって、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、アトモキセチン、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、NS 2359、NS 2330、NS 2360及びNS 2390からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂの治療上有効量とを別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む方法に関する。
本発明の別の実施形態は、前記障害のいずれかの治療用及び／又は予防用の医薬品を製造するための、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、アトモキセチン、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、NS 2359、NS 2330、NS 2360及びNS 2390からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂとの組成物の使用に関する。
本発明の別の実施形態は、前記障害のいずれかの治療用医薬品の製造において、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１を、医薬的に許容できる塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、アトモキセチン、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、NS 2359、NS 2330、NS 2360及びNS 2390からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のノルアドレナリン再摂取阻害剤２ｂと共に使用することに関する。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、衝動性優勢型ＡＤＨＤ、不注意優勢型ＡＤＨＤ、多動性−衝動性優勢型ＡＤＨＤ及び特定不能のＡＤＨＤからなる群から選択される前記疾病のいずれかの予防及び／又は治療の方法であって、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、SPD-485、SPD-465、SPD-483、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ABT-724、CP-226269、デキストロアンプテミン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ロキシンドール、ロピニロール、ソピリノール、タリペキソール、ブプロピオン、ビフェメラン（SON-216）及びテルグリドからなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のドーパミン作用薬２ｃの治療上有効量とを、別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む方法に関する。好ましくは、ドーパミン作用薬２ｃは、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ペルゴリド、ロピニロール、タリペキソール、ビフェメラン（SON-216）及びブプロピオンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、前記障害のいずれかの治療用及び／又は予防用の医薬品を製造するための、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、SPD-485、SPD-465、SPD-483、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ABT-724、CP-226269、デキストロアンプテミン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ロキシンドール、ロピニロール、ソピリノール、タリペキソール、ブプロピオン、ビフェメラン（SON-216）及びテルグリドからなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のドーパミン作用薬２ｃとの組成物の使用に関する。好ましくは、ドーパミン作用薬２ｃは、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ペルゴリド、ロピニロール、タリペキソール、ビフェメラン（SON-216）及びブプロピオンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、ならびに、個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
本発明の別の実施形態は、前記障害のいずれかの治療用医薬品の製造において、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１を、医薬的に許容できる塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、SPD-485、SPD-465、SPD-483、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ABT-724、CP-226269、デキストロアンプテミン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ロキシンドール、ロピニロール、ソピリノール、タリペキソール、ブプロピオン、ビフェメラン（SON-216）及びテルグリドからなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のドーパミン作用薬２ｃと共に使用することに関する。好ましくは、ドーパミン作用薬２ｃは、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、ヒドロキシブプロピオン、プラミペキソール、ペルゴリド、ロピニロール、タリペキソール、ビフェメラン（SON-216）及びブプロピオンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、衝動性優勢型ＡＤＨＤ、不注意優勢型ＡＤＨＤ、多動性−衝動性優勢型ＡＤＨＤ及び特定不能のＡＤＨＤからなる群から選択される前記疾病のいずれかの予防及び／又は治療の方法であって、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１の治療上有効量と、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物、及び、個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、オランザピン、ジプラシドン、MDL-814608A、NRA-0562、S-18126、SPI-376、YM-50001、1192U90、ALX-D4、バラペリドン、CI-1030、CP-293019、ファナンセリン、JL-13、L-741742、L-745870、L-751852、L-772620、L-800892、LU-35138、LUR-2366、NEO-376、NGB-4420、NGD-941、NRA-0045、NRA-0074、NRA-0154、NRA-0160、NRA-0161、NRA-0215、NRA-0219、NRA-0544、ミアンセリン、ブスピロン、PD-089232、PD-108306、PD-165167、PD-167063、PD-168306、PD-172760、PD-172938、PD-35680、PD-82011、PNU-106161、PNU-106675、QF-1003B、QF-1004B、Ro-62-4599、S-16924、S-17828、Sch-71450、ソネピプラゾール、U-101958、U-103073E、U-96415E及びYM-43611からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のドーパミン拮抗薬２ｄの治療上有効量とを、別々又は単一の医薬組成物に一緒にして投与することを含む方法に関する。好ましくは、ドーパミン拮抗薬２ｄは、オランザピン及びジプラシドンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
本発明の別の実施形態は、前記障害のいずれかの治療用及び／又は予防用の医薬品を製造するための、遊離塩基、医薬的に許容できる酸付加塩並びに／或いは水和物及び／又は溶媒和物の形態であってもよいフリバンセリン１と、医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、オランザピン、ジプラシドン、MDL-814608A、NRA-0562、S-18126、SPI-376、YM-50001、1192U90、ALX-D4、バラペリドン、CI-1030、CP-293019、ファナンセリン、JL-13、L-741742、L-745870、L-751852、L-772620、L-800892、LU-35138、LUR-2366、NEO-376、NGB-4420、NGD-941、NRA-0045、NRA-0074、NRA-0154、NRA-0160、NRA-0161、NRA-0215、NRA-0219、NRA-0544、ミアンセリン、ブスピロン、PD-089232、PD-108306、PD-165167、PD-167063、PD-168306、PD-172760、PD-172938、PD-35680、PD-82011、PNU-106161、PNU-106675、QF-1003B、QF-1004B、Ro-62-4599、S-16924、S-17828、Sch-71450、ソネピプラゾール、U-101958、U-103073E、U-96415E及びYM-43611からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のドーパミン拮抗薬２ｄとの組成物の使用に関する。好ましくは、ドーパミン拮抗薬２ｄは、オランザピン及びジプラシドンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、前記障害のいずれかの治療用医薬品の製造において、遊離塩基又は医薬的に許容できる酸付加塩の形態であってもよいフリバンセリン１を、医薬的に許容できる塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい、オランザピン、ジプラシドン、MDL-814608A、NRA-0562、S-18126、SPI-376、YM-50001、1192U90、ALX-D4、バラペリドン、CI-1030、CP-293019、ファナンセリン、JL-13、L-741742、L-745870、L-751852、L-772620、L-800892、LU-35138、LUR-2366、NEO-376、NGB-4420、NGD-941、NRA-0045、NRA-0074、NRA-0154、NRA-0160、NRA-0161、NRA-0215、NRA-0219、NRA-0544、ミアンセリン、ブスピロン、PD-089232、PD-108306、PD-165167、PD-167063、PD-168306、PD-172760、PD-172938、PD-35680、PD-82011、PNU-106161、PNU-106675、QF-1003B、QF-1004B、Ro-62-4599、S-16924、S-17828、Sch-71450、ソネピプラゾール、U-101958、U-103073E、U-96415E及びYM-43611からなる群から選択される１種以上、好ましくは１種のドーパミン拮抗薬２ｄと共に使用することに関する。好ましくは、ドーパミン拮抗薬２ｄは、オランザピン及びジプラシドンからなる群から選択され、これらは医薬的に許容できる酸付加塩、水和物及び／又は溶媒和物並びに個々の光学的異性体、個々の鏡像異性体もしくはラセミ体の混合物の形態であってもよい。
本発明の方法は、子供、青年又は成人の治療において効果的である。本発明の目的においては、子供とは思春期年齢未満の患者を意味し、青年とは思春期年齢から約１８歳までの患者を意味し、大人とは１８歳以上の患者とする。
下記実施例は、フリバンセリンを前記組合せパートナー２の１種とともに含む実施可能な医薬組成物を示す。
実施例１  １と２ａの組成物
【００２５】
【表１】
2009526821.tif 000003
コーティング
2009526821.tif 000004
2009526821.tif 000005
【００２６】
実施例２    １と２ｂとの組成物
【００２７】
【表２】
2009526821.tif 000006
コーティング
2009526821.tif 000007
2009526821.tif 000008
【００２８】
実施例３    １と２ｃとの組成物
【００２９】
【表３】
2009526821.tif 000009
コーティング
2009526821.tif 000010
2009526821.tif 000011
【００３０】
実施例４    １と２ｄとの組成物
【００３１】
【表４】
2009526821.tif 000012
カプセル
2009526821.tif 000013
2009526821.tif 000014
【００３２】
下記の実施例はフリバンセリンの好適な医薬組成物を示すもので、本発明の組合せが別個の剤形単位として投与される場合である。
実施例５    組成物
【００３３】
【表５】
2009526821.tif 000015
コーティング
2009526821.tif 000016
2009526821.tif 000017
【００３４】
実施例６    組成物
【００３５】
【表６】
2009526821.tif 000018
コーティング
2009526821.tif 000019
2009526821.tif 000020
【００３６】
実施例７    組成物
【００３７】
【表７】
2009526821.tif 000021
コーティング
2009526821.tif 000022
2009526821.tif 000023
【００３８】
実施例８    組成物
【００３９】
【表８】
2009526821.tif 000024
コーティング
2009526821.tif 000025
2009526821.tif 000026
【００４０】
実施例９    組成物
【００４１】
【表９】
2009526821.tif 000027
コーティング
2009526821.tif 000028
2009526821.tif 000029
【００４２】
実施例１０    組成物
【００４３】
【表１０】
2009526821.tif 000030
コーティング
2009526821.tif 000031
2009526821.tif 000032
【国際調査報告】
2009526821.tif 000033
2009526821.tif 000034
2009526821.tif 000035
2009526821.tif 000036
2009526821.tif 000037