(57)【要約】  CB２受容体に結合し、CB２受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストで化合物、その製造方法及びその使用方法を提供する。前記化合物は一般式(I)を有し、2009536613.tif 000049式中、R１、R２、R３、X及びArは明細書中に記載された通りである。前記化合物は有用なCB２受容体モデュレーターであり、炎症の治療に有用である。アゴニストであるこれらの化合物はさらに疼痛治療に有用である。
2009536613.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
2009536613.tif 000045
又は医薬的に許容可能なそれらの塩。
（式中:
R1は水素、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはそれぞれ任意に１-３個の置換基で置換され;又は、 
R1はZ-R4で置換されたC1-C3 アルキルであり、前記ZはO、S、SO2、NH、NMe又はCH2であり、及びR4はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは任意に１-３個の置換基で置換され;
R2は水素又はC1-C6アルキルであり;
Xは任意にメチル基で１置換又は２置換されたメチレン基であり;又は
Xはカルボニル基であり;
Arは２価の部分であり、フェニレン又は６-員ヘテロアリーレンのいずれかであり、前記２価の部分は任意に、任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されたC1-C6アルキル、C3-C10 シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される部分で１置換又は２置換され;又は、
Arは任意に１以上のヘテロ原子を含む芳香族縮合環系であり;及び
R3はH、NR5R6、OR6、SO2R6又はCH2R6であり、前記R5は水素又はC1-C6アルキルであり、及び 
R6はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはそれぞれ任意に１〜３個の置換基で置換される。）
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、式中:
R1は水素、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、;
R2は水素又はC1-C6 アルキルであり;
Xは任意にメチル基で１置換又は２置換されたメチレン基又はカルボニル基であり、; 
Arは請求項１に規定された通りであり、及び
R3は、H、NR5R6、OR6、SO2R6又はCH2R6であり、前記R5は水素又はC1-C6アルキル であり、及びR6はアリール又はヘテロアリール部分であり、前記アリール又はヘテロアリール部分は任意に、任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されたC1-C6アルキル、任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されたC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6 ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から選択される置換基で置換される。
【請求項３】
請求項１記載の化合物であって、
式中、
R1はフェニルであり、;
R2は水素又はC1-C6 アルキルであり;
Xはメチレン基であり、;
Arは１,４-フェニレン又は１,４-ピリジレンであり; 又はキノリンであり; 及び
R3はH、NR5R6、OR6、SO2R6又はCH2R6であり、前記R5は水素又はメチルであり、及びR6はフェニルであり、前記フェニルは任意にメチル若しくは塩素又はメチルと塩素の組み合わせで１置換又は２置換される前記化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、
(R)-２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-{[６-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
２-[メチル-(４-o-トリルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール;
２-[メチル-(６-o-トリルアミノ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[(４-ベンゼンスルホニル-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(５-クロロ-２-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
(R)-２-[メチル-(４-フェノキシ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-{[６-(２,５-ジメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
(R)-２-(メチル-キノリン-３-イルメチル-アミノ)-１-フェニル-エタノール; 
２-{[４-(２,５-ジメチル-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
(S)-２-[メチル-(６-フェノキシ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール;
２-{[４-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;  
(S)-１-フェニル-２-[(キノリン-３-イルメチル)-アミノ]-エタノール; 
からなる群から選択される前記化合物及びそれらの塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、
(R)-２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-[メチル-(４-o-トリルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール;
２-[メチル-(６-o-トリルアミノ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[(４-ベンゼンスルホニル-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(５-クロロ-２-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
(R)-２-[メチル-(４-フェノキシ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-{[６-(２,５-ジメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
からなる群から選択される前記化合物及びそれらの塩。
【請求項６】
請求項１記載の式（I）
2009536613.tif 000046
の化合物の製造方法であって、
式
2009536613.tif 000047
の出発物質を式Y-Ar-CHO (YはCl、F又はBrである)のアルデヒド又はケトンと溶媒中で還元剤の存在下反応させ
式
2009536613.tif 000048
のアルキル化アミンを提供し、;又は
出発物質を式Y-Ar-CH2-Halのハロゲン化物（HalはCl、Br又はI）と溶媒中で塩基の存在下反応させ、アルキル化アミンを提供し; 及び
アルキル化アミンと式R5R6NHのアミンを塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下又は非存在下で反応させ式(I)の化合物（式中R3は-NR5R6である）を提供し;又は
アルキル化アミンを式R6OHのフェノールと溶媒中で塩基及びヨウ化銅の存在下反応させ式(I)の化合物（R3は-SO2R6である）を提供し; 又は
アルキル化アミンを式R6SO2Clの塩化スルフォニルと溶媒中で塩基の存在下反応させ式(I)の化合物（式中R3は-SO2R6である）を提供する、
前記製造方法。
【請求項７】
対象動物におけるCB２受容体-媒介性疾患又は症状の治療方法であって、前記治療が必要な前記対象動物に治療有効量の請求項１記載の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩を投与する前記方法。
【請求項８】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が疼痛である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫性疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管系疾患、皮膚科の疾患、腎臓疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性眼科疾患、耳、鼻並びにのどの疾患、神経症、血液疾患、腫瘍、内分泌腺疾患、器官並びに組織移植並びに移植片対宿主疾患、重篤なショック状態、急性痛、内臓の痛み、胃腸管又は子宮の攣縮、疝痛、神経因性疼痛、炎症性並びに侵害受容性疼痛、癌性疼痛、頭痛、再狭窄、粥状動脈硬化、再灌流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器障害、壊死性腸炎及び血液透析、白血球除去療法並びに顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎及び発熱である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
CB２受容体-媒介性疾患又は症状の治療の為の医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用
【請求項１３】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が疼痛である、請求項１２記載の使用。
【請求項１５】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫性疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管系疾患、皮膚科の疾患、腎臓疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性眼科疾患、耳、鼻並びにのどの疾患、神経症、血液疾患、腫瘍、内分泌腺疾患、器官並びに組織移植並びに移植片対宿主疾患、重篤なショック状態、急性痛、内臓の痛み、胃腸管又は子宮の攣縮、疝痛、神経因性疼痛、炎症性並びに侵害受容性疼痛、癌性疼痛、頭痛、再狭窄、粥状動脈硬化、再灌流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器障害、壊死性腸炎及び血液透析、白血球除去療法並びに顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎及び発熱である請求項１２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
１.技術分野
本発明はCB２受容体を調節する新規化合物及びその医薬としての使用に関する。
【０００２】
２.背景情報
カンナビノイドは大麻（Cannabis sativa、マリファナとしても知られる）に含まれる約６０種の異なる化合物の群であり、カンナビノール、カンナビジオール及びΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)が最も代表的な分子である。カンナビスの治療の為の使用は、中国の古代王朝までさかのぼることができ、食欲不振から嘔吐、痙攣、生理痛、痙攣性リウマチにわたる種々の病気の適用を含む。カンナビスの使用の長い歴史はいくつかの薬剤の開発につながった。THCをベースとするマリノール並びにセサメット及びそのアナログであるナビロンはそれぞれ制吐及び食欲刺激剤として使用される。臨床上の有用性にかかわらずカンナビスの臨床使用は幻覚、習慣性、依存を含むその抗精神作用により制限された。Mechoulam R、ed. cannabinoids as Therapeutic Agents、Boca Raton、FL; CRC Press、１９８６ はカンナビスの臨床使用を概説している。
【０００３】
カンナビノイドの生理学的効果は少なくとも２つのG蛋白質共益型受容体であるCB１及びCB２を介する。オートラジオグラフィーによる検討により、CB１受容体は主に中枢神経系、特に大脳皮質、海馬、基底核及び小脳に発現することが示された。受容体は生殖系及び免疫系のものを含む他の末梢組織にも確認されるが、より少ない。CB１受容体はシナプス前ニューロンからの神経伝達物質の放出を調整し、カンナビスのほとんどの多幸性及び他の中枢神経系の効果、例えばTHC-誘導性リング-カタレプシー、可動性減少（hypomobility）及び低体温を媒介すると信じられており、それらはCB１遺伝子を欠損するマウスにおいて完全に存在しない(Zimmer et al.、Increased mortality、hypoactivity、and hypoalgesia in cannabinoid CB１ receptor knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. (１９９９) ９６:５７８０-５７８５.)。
【０００４】
CB２受容体はもっぱら免疫系に存在し、脾臓に最も高い密度で存在する。免疫細胞におけるCB２の発現レベルはCB１と比較して１０〜１００倍高い。免疫系の中で、CB２はB細胞、NK細胞、単核球、ミクログリア細胞、好中球、T細胞、樹状細胞及び肥満細胞を含むさまざまな細胞型に確認され、このことは幅広い免疫機能がCB２モデュレーターにより調節することが可能であることを示唆している(Klein et al.、The cannabinoidsystem and immune system. J Leukoc Biol (２００３) ７４:.４８６-４９６)。これはTHCの免疫調節効果がCB２欠損マウスにおいてみられないという知見に支持される (Bicklet et al.、Immunomodulation by cannabinoid is absent in mice deficient for the cannabinoid CB２ receptor. Eur J Pharmacol (２０００) ３９６:１４１-１４９)CB２選択的リガンドはこれまでさまざまな炎症性設定におけるその効果を開発及び試験されてきた。例えば、炎症の動物モデルにおいてCB２選択的アゴニスト、インバースアゴニスト及びアンタゴニストは炎症の抑制において効果的であることが示されてきた(Hanus et al.、HU-３０８: a specific agonist for CB(２)、a peripheral cannabinoid receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. (１９９９) ９６:１４２２８-１４２３３、Ueda et al.、Involvement of cannabinoid CB(２) receptor -mediated response and efficacy of cannabinoid CB(２) receptor inverse agonist、JTE-９０７、in cutaneous inflammation in mice. Eur J Pharmacol. (２００５) ５２０:１６４-１７１ and Smith et al.、The anti-inflammatory activities of cannabinoid receptor ligands in mouse peritonitis models Eur J Pharmacol. (２００１) ４３２:１０７-１１９.)。さらに、CB２選択的アゴニストは多発性硬化症の動物モデルにおいて疾患の重症度及び痙縮性を抑制する(Baker et al.、cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature (２０００) ４０４:８４-８７.Arevalo-Martin et al.、Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis J Neurosci. (２００３) ２３:２５１１-２５１６.)。まとめると、これらの結果はCB２受容体モデュレーターは炎症を有する症状の治療に利用することができるという考えを支持している。
【０００５】
抗炎症作用に加え、CB２アゴニストは鎮痛及び制吐作用を示す。例えば、CB２選択的アゴニストは熱又は他の刺激により誘導した疼痛反応を鈍らせる(Malan et al.、CB２ cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception.  Pain. (２００１) ９３:２３９-４５ and Nackley et al.、Selective activation of cannabinoid CB(２) receptors suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation. Neuroscience (２００３) １１９:７４７-５７.)  CB２の活性化は神経因性疼痛反応を阻害することも示された。(Ibrahim et al.、Activation of CB２ cannabinoid receptors by AM１２４１ inhibits experimental neuropathic pain: pain inhibition by receptors not present in the CNS. Proc Natl Acad Sci U S A. (２００３) １００:１０５２９-３３.) 最後に、CB２が脳内に見られないという初期のデータに対し、最近の論文は脳内において、膵臓内における濃度の約１.５ ％の濃度で発現していることを表している。CB２の活性化はこの文献によって内在性カンナビノイドの抗-制吐作用の原因であることが示された(Van Sickle et al.、Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB２ receptors. Science. ２００５ ３１０:３２９-３３２.)前述の結果はCB２アゴニストを炎症性及び神経因性疼痛、同様に嘔吐の治療に使用することができることを確かにする。
【０００６】
（発明の簡単な説明）
本発明はCB２受容体に結合し、及びCB２受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストである新規化合物を提供する。本発明はまた治療有効量のこれらの化合物を投与することにより炎症を治療する方法及びそのための医薬組成物を提供する。最後に、本発明は治療有効量のCB２アゴニストである新規化合物のサブセットを投与することによる疼痛治療の方法及び医薬組成物を提供する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、その最も広い一般的な態様において、式
2009536613.tif 000003
の化合物を提供する。
式中、:
R1は水素、C1-C6 アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはそれぞれ任意に１〜３個の置換基で置換され; 又はR1はZ-R4で置換されたC1-C3アルキルであり、前記ZはO、S、SO2、NH、NMe 又はCH2であり、及びR4はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは任意に１〜３個の置換基で置換され;
R2は水素又はC1-C6 アルキルであり;
Xは任意にメチル基で１又は２置換されたメチレン基であり; 又はXはカルボニル基であり; 
Arはフェニレン又は６-員ヘテロアリーレンのいずれかである２価の部分であり、前記２価の部分は任意にC1-C6 アルキル(任意に１〜３個のハロゲンで置換される)、C3-C10シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される部分で１又は２置換される;又は   
Arは５,６-,又は６,６-二環式構造、O及びNのようなヘテロ原子を含んでよい縮合芳香族系（fused aromatic system）であり;
R3はH、NR5R6、OR6、SO2R6又はCH2R6であり、前記R5は水素又はC1-C6 アルキルであり、及びR6はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはそれぞれ任意に１〜３個の置換基で置換されている。
【０００８】
第１の亜属の態様において、本発明は式Iの化合物を提供し、式中、
R1は水素、C1-C6 アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり；
R2は水素又はC1-C6 アルキルであり；
Xはメチレン基 (任意にメチル基で１又は２置換される）又はカルボニル基であり；
Arはフェニレン又は６-員ヘテロアリーレンのいずれかである２価の部分であり、前記２価の部分は任意に、C1-C6アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換される）、C3-C10 シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される部分で１置換又は２置換され；又は、Arは、５,６-,又は６,６-二環式構造で、O及びNのようなヘテロ原子を含んでよい芳香族縮合系であり、;
R3はH、NR5R6、OR6、SO2R6又はCH2R6であり、前記R5は水素又はC1-C6 アルキルであり、及びR6はアリール又はヘテロアリール部分であり、前記アリール又はヘテロアリール 部分は任意に C1-C6 アルキル(任意に１〜３個のハロゲン原子で置換される)、C1-C6 アルコキシ(任意に１〜３個のハロゲン原子で置換される)、C１-C６ アルコキシカルボニル、C１-C6 アルキルアミノカルボニル、C1-C6 ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロからなる群から選択される置換基で置換される。
【０００９】
さらなる亜属の態様において、本発明は式Iの化合物を提供する。式中、
R1はフェニルであり、;
R2は水素又はC1-C6 アルキルであり;
Xはメチレン基であり;
Arは１,４-フェニレン又は１,４-ピリジレンであり; 又はArはキノリンであり;
R3はH、NR5R6、OR6、SO2R6又はCH2R6であり、前記R5は水素又はメチルであり、及びR6はフェニルであり、前記フェニルは任意にメチル又は塩素又はその２つの組み合わせで一置換又は２置換される。
【００１０】
本発明は、上記式Iの化合物の、互変異性体、プロドラッグ及び医薬的に許容可能な塩も含む。さらに、もし存在すれば、発明は無定形若しくは結晶形態の化合物及び分離された同形体若しくは多形性の混合物を含む。
【００１１】
式Iの化合物は、CB２ 受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストであり、及びこの受容体の活性を調節する。この事実によって、式Iの化合物は、以下より完全に述べる方法で炎症の治療に使用することができる。
【００１２】
CB２受容体のアゴニストである式Iのこれらの化合物は、以下により完全に記載する方法で付加的に疼痛の治療に使用することができる。
【００１３】
式Iの化合物は、以下に記載する一般的な合成方法を使用して製造されてもよく、本発明の一部を構成する。
【００１４】
（一般的合成方法）
本発明はまた、式(I)の化合物の製造方法を提供する。すべてのスキームにおいて、特に述べない限り、以下の式中のAr、R1、R2、R3及びXは、本明細書の上記記載の式(I)のAr、R1、R2、R3及びXと同じ意味を有する。
【００１５】
最適な反応条件及び反応時間は使用する特定の反応体に依存して変化しても良い。他に特定しない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は当業者によって容易に選択されても良い。特定の方法を合成実施例の項に記載する。典型的には、反応方法は必要であれば薄層クロマトグラフィー (TLC)でモニターされ、中間体及び生成物はシリカゲル上のクロマトグラフィー及び/又は再結晶により精製される。
【００１６】
以下に図示する実施例は、当業者に認識されるように、特定の試薬又は条件を個々の化合物の必要に応じて、過度の実験無しに変更することができる。以下のスキーム中で使用した出発物質及び中間体は市販であるか、又は市販の原料から当業者が容易に調製できたものである。
【００１７】
式(I)の化合物はスキーム１に図示された方法で合成されてもよい。
2009536613.tif 000004
スキーム１に例証するように、アミノアルコールである式IIの出発物質を式Y-Ar-CHO (YはCl、F又はBr)のアルデヒド又はケトンと、適切な還元剤の存在下、THFのような適切な溶媒中で反応させ、式IIIのアルキル化アミンを得る。代わりに、出発物質であるアミノアルコールIIを式Y-Ar-CH2-Hal (HalはCl、Br又はI)のハロゲン化物と炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で反応させて式IIIのアルキル化アミンを得ても良い。適切に置換された出発-アミノアルコールIIは市販又は当業者に知られた方法で製造することにより得ても良い。
式IIIの中間体と式R5R6NHのアミンを適切な塩基の存在下、パラジウム触媒の存在、非存在下で式(I)の化合物（式中R3はNR5R6）を得る。代わりに、式IIIの中間体と式R6OHのフェノールを適切な塩基とヨウ化銅の存在下、適切な溶媒中で反応させ、式(I)の化合物（R3 はOR6）を得る。式IIIの中間体は式R6SO2Clの塩化スルフォニルと適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させ、式(I)（式中、R3は-SO2R6）の化合物を得る。適切に置換された出発アミン、フェノール及び塩化スルフォニルは市販又は当業者に知られた方法で製造することにより得ても良い。
【００１８】
技術分野で知られた方法及び以下の実施例に例証された方法による式(I)の最初の生成物のさらなる修飾は本発明の付加的な化合物を調製するために使用されても良い。
【００１９】
（実施例）
本発明の化合物の製造方法は以下の実施例によりさらに理解されるだろう。
実施例１: ２-{[４-(２,５-ジメチルフェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール 
２-[(４-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000005
５gの４-ブロモベンジルブロミドをアセトニトリルに溶解し３.０２５gのα-(メチルアミノメチル)-ベンジルアルコール及び８.２９５gの炭酸カリウムを添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ろ過し、堆積物をさらにアセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮し６.４１８gのわずかに黄色い油状物を得た。収率１００％。ES MS (+) m/z ３２０、３２２
【００２０】
２-{[４-(２,５-ジメチルフェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000006
マイクロ波容器に１４.３mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、１３mg の２-(シクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル及び１００mgの２-[(４-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノールを入れた。容器は除去し、アルゴンで３回置換した。。４７μLの２,５-ジメチルアニリン及び０.６８６mLの１Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液を続いて加えた。混合物をマイクロ波反応器の中で１２０℃１時間加熱した。反応混合物は冷却しセライトを通し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、メタノール/ジクロロメタンを溶出剤混合物として使用し他フラッシュクロマトグラフィーにより濃縮及び精製し、２６ mgの生成物を得た。収率２３％。ES MS (+) m/z ３６１
【００２１】
実施例２: ２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000007
上記化合物は、適切なアニリンを使用した以外は実施例１と同様に生成した。収率６１％。ES MS (+) m/z ３３３
【００２２】
実施例 ３: ２-{[４-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000008
上記化合物は、適切なアニリンを用いた以外は実施例１と同様に生成し、さらに分取用LC-MSで精製した。収率２９％。ES MS (+) m/z ３８１
【００２３】
実施例 ４: ２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000009
上記化合物は、適切なアニリンを用いた以外は実施例１と同様に生成し、さらに分取用LC-MSで精製した。収率２３％。ES MS (+) m/z ３６７
【００２４】
実施例 ５: (R)-２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000010
上記化合物は、適切なアニリン及びキラルアリールハロゲン化物を用いた以外は実施例１と同様に生成し、さらに分取用LC-MSで精製した。収率３１％。ES MS (+) m/z ３６７
【００２５】
実施例 ６: ２-[メチル-４(o-トリルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000011
上記化合物は、適切なアニリンを使用した以外は実施例１と同様に生成し、さらに予備 LC-MSで精製した。収率１１％。ES MS (+) m/z ３４７
【００２６】
実施例 ７: ２-{[６-(２,５-ジメチルフェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール
２-[(６-ブロモ-ピリジン-３-イルメチル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000012
８１３mgのα-(メチルアミノメチル)-ベンジルアルコールを２０mL THFに溶解した溶液に、０.７７mLの酢酸及び１gの６-ブロモ-３-ピリジンカルボキシアルデヒドを加える。混合物を室温で２０分間攪拌し、続いて２.２８gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加える。反応混合物は室温で一晩攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液により急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を、メタノール/ジクロロメタンを溶出剤混合物として使用し他フラッシュクロマトグラフィーにより濃縮及び精製し、１.２９gの生成物を得た。収率７５％。ES MS (+) m/z ３２１、３２３
【００２７】
２-{[６-(２,５-ジメチルフェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000013
マイクロ波容器に２３mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)及び２００mg のナトリウムtert-ブトキシドを入れた。容器は除去しアルゴンで３回置換した。続いて３４mg２,８,９-トリイソブチル-２,５,８,９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３,３,３]ウンデカンの１mLトルエン溶液、２００mg ２-[(６-ブロモ-ピリジン-３-イルメチル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノールの２mLトルエン溶液及び１１６μLの２,５-ジメチルアニリンを加えた。混合物をマイクロ波反応装置内で１２０℃、１時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、メタノール/ジクロロメタンを溶出混合液として使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製する。１０ ％ メタノール/ジクロロメタンを溶媒混合物として分取用薄層クロマトグラフィーでさらに精製し、３４ mgの生成物を得た。収率１５％。ES MS (+) m/z ３６２
【００２８】
実施例 ８: ２-{[６-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000014
上記化合物は適切なアニリンを使用した以外は実施例７と同様に生成した。収率２８％。ES MS (+) m/z ３８２
【００２９】
実施例 ９: ２-{[６-(５-クロロ-２-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000015
上記化合物は、適切なアニリンを用いた以外は実施例７と同様に生成し、さらに分取用LC-MSで精製した。収率１０％。ES MS (+) m/z ３８２
【００３０】
実施例１０: ２-{[６-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000016
上記化合物は適切なアニリンを使用した以外は実施例７と同様に生成した。酢酸エチル/ヘキサンを溶媒混合物として分取用薄層クロマトグラフィーでさらに精製した。収率２０％。ES MS (+) m/z ３６８
【００３１】
実施例１１: ２-[メチル-(６-o-トリルアミノ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000017
上記化合物は適切なアニリンを使用した以外は実施例７と同様に生成した。酢酸エチル/ヘキサンを溶媒混合物として分取用薄層クロマトグラフィーでさらに精製した。収率１５％。ES MS (+) m/z ３４８
【００３２】
実施例１２: (S)-２-(４-ベンゼンスルホニル-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノール
４-ベンゼンスルホニル-ベンズアルデヒド
2009536613.tif 000018
マイクロ波容器に１g ４-クロロベンズアルデヒドの６mL DMSO溶液及び１.７５gのベンゼンスルフィン酸ナトリウムを入れた。容器を密封しマイクロ波反応器内で１８０ ℃、１.５時間過熱した。混合物を冷却し１２mLの氷水に注いだ。ろ過し、固体をフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル/ヘキサンを溶出剤混合物として使用し１.３４gの生成物を得た。収率７６％
【００３３】
(S)-２-(４-ベンゼンスルホニル-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000019
１１１mg (S)-(+)-２-アミノ-１-フェニルエタノールの１０mL THF溶液に１１６μLの酢酸及び２００mg の４-ベンゼンスルホニル-ベンズアルデヒドを加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し３４４mgのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を濃縮し、メタノール/ジクロロメタンを溶出混合液として使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０２mgの生成物を得た。収率６８％。ES MS (+) m/z ３６８
【００３４】
実施例１３: (R)-２-(４-ベンゼンスルホニル-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノール
(R)-２-(４-ベンゼンスルホニル-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000020
上記化合物は適切なキラルアミンを使用する以外は実施例１２の(S)-２-(４-ベンゼンスルホニル-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールと同様に製造した。生成物をエーテル中で攪拌し白色固体を得た。収率８４％。ES MS (+) m/z ３６９
【００３５】
実施例１４: (S)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
(S)-２-(４-ブロモ-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000021
７４１mgの(S)-(+)-２-アミノ-１-フェニルエタノールの４０mLTHF溶液に７７４μLの酢酸及び１g の４-ブロモベンズアルデヒドを加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、続いて２.２９gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を濃縮し、メタノール/ジクロロメタンを溶出混合液として使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１.２２gの生成物を得た。収率７４％。ES MS (+) m/z ３０６、３０８
【００３６】
(S)-２-[(４-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000022
１.１９g (S)-２-(４-ブロモ-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールの１０mL THF溶液に５５８μL の酢酸及び２.９mL の３７ ％ホルムアルデヒド水溶液を加えた。混合液を室温で３.５時間攪拌し続いて１.６５g のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌した。混合物は飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を濃縮し１.２９gの生成物を得た。生成物は未精製のままで使用した。ES MS (+) m/z ３２０、３２２
【００３７】
(S)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000023
上記化合物は適切なキラル臭化物（chiral bromide）を用い、分取用LC-MSでさらに精製する以外は実施例２と同様に製造された。収率３８％。ES MS (+) m/z ３３４
【００３８】
実施例１５: (R)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
(R)-２-[(４-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000024
上記化合物は適切なアミンを用いる以外は実施例１４の(S)-２-(４-ブロモ-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールと同様の方法で製造される。生成物は５０％の酢酸エチル/ヘキサンを溶媒混合物として用いて分取用薄層クロマトグラフィーでさらに精製された。収率６２％。ES MS (+) m/z ３２０、３２２
【００３９】
(R)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000025
上記化合物は、適切なキラル臭化物を用い、分取用 LC-MSでさらに精製した以外は実施例２と同様に製造された。収率７５％。ES MS (+) m/z ３３４
【００４０】
実施例１６: (R)-１-フェニル-２-[(キノリン-３-イルメチル)-アミノ]-エタノール
2009536613.tif 000026
上記化合物は適切なアルデヒド及びキラルアミンを使用する以外は実施例１４における(S)-２-(４-ブロモ-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールと同様に製造された。反応処理後、生成物をエーテル中で固化してオフホワイトの固体を得た（収率７５％）。ES MS (+) m/z ２７９
【００４１】
実施例１７: (R)-２-[(４-ベンゼンスルホニル-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000027
１５０mgの(R)-２-(４-ベンゼンスルホニル-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールの１０mLTHF溶液に、５８μLの酢酸及び６１μLの３７ ％アルデヒド水溶液を加える。混合物を室温で２０分間攪拌し、１７３mgのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応を止め、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を濃縮し、メタノール/ジクロロメタンを溶出混合液として使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物は分取用-TLCによって５０ ％ 酢酸エチル/ヘキサンを溶媒混合物として使用してさらに精製し、生成物を得た。収率６９％。ES MS (+) m/z ３８２
【００４２】
実施例１８: (S)-２-[メチル-(４-フェノキシ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000028
上記化合物は、適切なアルデヒド及びキラルアミンを使用する以外は実施例１４の(S)-２-(４-ブロモ-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールと同様に製造された。収率８７％。ES MS (+) m/z ３３４
【００４３】
実施例１９: (R)-２-[メチル-(４-フェノキシ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000029
上記化合物は、適切なアルデヒド及びキラルアミンを使用する以外は実施例１４の(S)-２-(４-ブロモ-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールと同様に製造された。収率８２％。ES MS (+) m/z ３３４
【００４４】
実施例２０: (R)-２-(メチル-キノリン-３-イルメチル-アミノ)-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000030
上記化合物は、適切なキラルアミンを使用する以外は実施例１４の(S)-２-(４-ブロモ-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールと同様に製造された。収率３７％。ES MS (+) m/z ２９３
【００４５】
実施例２１: (S)-２-[メチル-(６-フェノキシ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
(S)-２-[(６-フェノキシ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000031
上記化合物は、適切なアルデヒド及びキラルアミンを使用する以外は実施例１４の(S)-２-(４-ブロモ-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールと同様に製造された。反応処理後、生成物をエーテル中で固化してオフホワイトの固体を得た（収率４２％）。ES MS (+) m/z ３２１
【００４６】
(S)-２-[メチル-(６-フェノキシ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール
2009536613.tif 000032
上記化合物は適切なキラルアミンを使用する以外は実施例１４と同様に生成した。収率５０％。ES MS (+) m/z ３３５
【００４７】
実施例２２: (S)-１-フェニル-２-[(キノリン-３-イルメチル)-アミノ]-エタノール
2009536613.tif 000033
上記化合物は、適切なアルデヒド及びキラルアミンを使用する以外は実施例１４の(S)-２-(４-ブロモ-ベンジルアミノ)-１-フェニル-エタノールと同様に製造した。
収率８３％。ES MS (+) m/z ２７９
【００４８】
（生物学的特性の評価）
式Iの化合物の生物学的特性は以下に記載したアッセイを用いて評価した。
【００４９】
A. ヒトCB１及びCB２受容体結合性:
実験方法:
CB２膜は購入しヒトCB２ 受容体 cDNA (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)を安定に形質移入したHEK２９３ EBNA細胞から製造した。CB１膜はヒトCB１ 受容体及びGα１６ cDNA'sを同時形質移入したHEK細胞から単離した。膜調製物をシンチレーションビーズ(Ysi-Poly-L-lysine SPA beads、GE Healthcare)に、５０mM Tris、pH ７.５、２.５mM EDTA、５mM MgCl２、０.８％ウシ血清アルブミン（脂肪酸フリー）を含むアッセイバッファー中で４時間室温にて結合させた。非結合の膜はアッセイバッファーで洗浄することにより除去した。膜-ビーズ混合物を９６-ウェルアッセイプレートに１５ug 膜/ウェル(CB２)又は２.５ug/ウェル(CB１)及び１mg SPAビーズ/ウェルの量で入れた。化合物を膜-ビーズ混合物１x １０-5 M 〜１x１０-10 Mの用量-反応濃度でDMSOの最終濃度が０.２５％になるように加えた。競合反応は３H-CP５５９４０ (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)を１.５nM (CB２)又は２.５nM (CB１)の最終濃度で加えることにより開始した。反応溶液を室温で１８時間インキュベートしTopCount NXT プレートリーダーで測定した。全及び非特異的結合はWin ５５２１２ (Sigma)の非存在又は１.２５uMで決定した。各化合物のIC５０値はXLFit ４.１ ４パラメータロジスティックモデル(Four-parameter Logistic Model)を用いて放射能標識リガンドの受容体への特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度として計算した。IC５０値はCheng-Prusoff式を用いて阻害定数(Ki)に変換した。
【００５０】
B. cAMP合成のCB２R媒介性調節:
本発明の化合物のそのCB２ アゴニスト又はインバースアゴニスト活性について、以下の実験方法について行った。上記の結合アッセイによりCB２に結合することを示したが、このアッセイでcAMP合成のCB２R-媒介性調節を示さなかった化合物をCB２ アンタゴニストと推定した。
【００５１】
実験方法:
ヒトCB２R (Euroscreen)を発現しているCHO細胞を５０００セル/ウェルの密度で３８４ウェルプレートに蒔き、一晩３７℃でインキュベートした。培地を除いた後、細胞を １mM IBMX、０.２５％BSA及び１０μM フォルスコリンを含む刺激バッファー（stimulation buffer）で希釈した試験化合物で処理した。アッセイは３７℃で３０分インキュベートした。細胞は溶解し、cAMP濃度をDiscoverX XS cAMP kitを用いて使用説明書に従って測定した。この設定において、アゴニストはフォルスコリン誘導cAMP生成を減少し、一方インバースアゴニストはフォルスコリン誘導cAMP生成をさらに促進する。アゴニストのEC５０は以下のよう計算した。１μM CP５５９４０で阻害されたcAMP濃度と比較したフォルスコリンによって生成されたcAMPの最大量を１００％と定義した。各試験化合物のEC５０値は５０％のフォルスコリン-刺激 cAMP合成が阻害された濃度として決定された。データは４パラメータロジスティックモデルを使用して分析した(Model ２０５ of XLfit ４.０)。
【００５２】
C. cAMP合成のCB１R媒介性調節:
本発明の化合物のそのCB１ アゴニスト又はインバースアゴニスト活性について、以下の実験方法について行った。上記の結合アッセイによりCB２に結合することを示したが、このアッセイでcAMP合成のCB２R-媒介性調節を示さなかった化合物をCB１アンタゴニストと推定した。
【００５３】
実験方法:
ヒトCB１R(Euroscreen)を発現しているCHO細胞を３８４ウェルプレートに５０００セル/ウェル密度で蒔き、３７℃で一晩インキュベートした。培地を除いた後、細胞を １mM IBMX、０.２５％BSA及び１０μM フォルスコリンを含む刺激バッファーで希釈した試験化合物で処理する。アッセイは３７℃で３０分インキュベートした。細胞は溶解し、cAMP濃度をDiscoverX XS cAMP kitを用いて使用説明書に従って測定した。この設定において、アゴニストはフォルスコリン誘導cAMP生成を減少し、一方インバースアゴニストはフォルスコリン誘導cAMP生成をさらに促進する。アゴニストのEC５０は以下のよう計算した。１μM CP５５９４０で阻害されたcAMP濃度と比較したフォルスコリンによって生成されたcAMPの最大量を１００％と定義した。各試験化合物のEC５０値は５０％のフォルスコリン-刺激cAMP合成が阻害された濃度として決定された。データは４パラメータロジスティックモデルを使用して分析した(Model ２０５ of XLfit ４.０)。
【００５４】
アゴニスト活性を有する化合物
上記記載のアッセイの使用を通じ、以下の化合物がアゴニスト性活性を示すこと及び従って特に痛みの治療、同様に炎症の治療のために適していることが明らかとなった。
(R)-２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-{[６-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
２-[メチル-(４-o-トリルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール;
２-[メチル-(６-o-トリルアミノ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[(４-ベンゼンスルホニル-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(５-クロロ-２-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
(R)-２-[メチル-(４-フェノキシ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-{[６-(２,５-ジメチルフェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
(R)-２-(メチル-キノリン-３-イルメチル-アミノ)-１-フェニル-エタノール; 
２-{[４-(２,５-ジメチルフェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
(S)-２-[メチル-(６-フェノキシ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール;
２-{[４-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;  
(S)-１-フェニル-２-[(キノリン-３-イルメチル)-アミノ]-エタノール
【００５５】
上記化合物の中で、以下のものが好ましい。:
(R)-２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-[メチル-(４-o-トリルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール;
２-[メチル-(６-o-トリルアミノ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[(４-ベンゼンスルホニル-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(５-クロロ-２-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
(R)-２-[メチル-(４-フェノキシ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-{[６-(２,５-ジメチルフェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール 
【００５６】
（治療目的の使用）
上述のアッセイで示されるように本発明の化合物はCB２受容体の機能を調節するのに有用である。この事実によって、これらの化合物はCB２受容体の機能に仲介される又はCB２受容体機能の調節により利益を受ける病状及び症状の治療において治療目的で使用される。
【００５７】
本発明の化合物はCB２ 受容体の機能を調節するので、非常に有用な抗炎症及び免疫抑制活性を有し、患者に薬物として、以下に記載する医薬組成物の形態で病状及び状態の治療の為に使用することができる。
【００５８】
上述したように、CB２アゴニストであるこれらの化合物は、疼痛治療にも使用される。
本発明のアゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニスト化合物は以下の疾患状態又は炎症の進行が伴う適用症の治療のための薬物として患者に使用することができる。:
【００５９】
(i) 肺疾患:例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD) (アトピー性又は非アトピー性)のアレルギー喘息並びに運動で誘発された気管支収縮、職業喘息、ウィルス性又は細菌性の喘息の悪化、他の非アレルギー性喘息及び喘鳴幼児症候群(wheezy infant syndrome)を含む喘息、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、羽毛肺(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺病、タバコ肺及び綿肺症を含む塵肺; 
【００６０】
(ii)リウマチ性疾患、自己免疫性疾患、筋骨格疾患: すべての形態のリウマチ性疾患、特に、リウマチ様関節炎、急性リウマチ熱及びリウマチ性多発筋痛症; 反応性関節炎; リュウマチ性軟組織疾患; 他の原因の炎症性軟組織疾患;変性関節疾患における関節炎症状 (関節症); 腱炎、滑液包炎、骨関節炎、外傷性関節炎; 任意の原因の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、 フェルティー症候群及び骨粗鬆症及び他の骨再吸収疾患;
【００６１】
(iii)アレルギー性疾患:全てのアレルギー反応の形態、例えば脈管神経症性浮腫、枯草熱、虫さされ、薬物アレルギー、血液製剤、造影剤等、アナフィラキシーショック(アナフィラキシー)、じん麻疹、脈管神経症性浮腫及び接触性皮膚炎; 
【００６２】
(iv)血管系疾患: 結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、Wegener 肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、粥状動脈硬化、再灌流傷害及び結節性紅斑;
【００６３】
(v)皮膚科の疾患: 例えば、皮膚炎、乾癬;日焼け、やけど、湿疹;
【００６４】
(vi)腎臓疾患: 例えば、ネフローゼ症候群; 及び全てのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎; 膵炎;
【００６５】
(vii)肝疾患: 例えば急性肝細胞壊変; 多様な原因の急性肝炎、例えばウィルス性、毒性、薬物誘導性; 及び慢性高悪性度及び/又は慢性間欠性肝炎;
【００６６】
(viii)胃腸疾患: 例えば炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、局部性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎; 胃炎; アフタ性潰瘍、小児脂肪便症、局部性腸炎、胃食道逆流症;
【００６７】
(ix)神経保護:例えば発作後の神経変性の治療において; 心搏停止; 心肺バイパス; 外傷性脳損傷; 脊髄損傷等;
【００６８】
(x)眼科疾患: アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎又は虹彩炎;結膜炎; 眼瞼炎; 神経炎; 脈絡膜炎; 緑内障及び交感性眼炎;
【００６９】
(xi)耳、鼻及びのど(ENT)の領域の疾患: 例えば、耳鳴; 枯草熱（allergic rhinitis or hay fever）; 外耳炎;接触性湿疹によって起こるもの、感染等;及び中耳炎;
【００７０】
(xii)神経性疾患:例えば、脳浮腫、特に 腫瘍関連脳浮腫; 多発性硬化症; 急性脳脊髄炎; 髄膜炎; 急性脊髄損傷; 心的外傷; 痴呆、特に変性痴呆 (老人性痴呆、アルツハイマー病; パーキンソン病 及びクロイツヤコブ病; ハンチントン舞踏病、ピック病;運動性ニューロン疾患を含む)、血管性痴呆症 (多発梗塞性痴呆を含む)同様に頭蓋内占拠性病変に伴う痴呆; 感染及び関連症状 (HIV感染を含む);ギラン・バレー症候群; 重症筋無力症、脳卒中; 及び多様な形態のてんかん発作、例えば、点頭てんかん;
【００７１】
(xiii)血液疾患: 後天性溶血性貧血; 再生不良性貧血及び突発性血小板減少症
【００７２】
(xiv)腫瘍性疾患: 急性リンパ性白血病; ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫; リンパ肉芽腫症; リンパ肉腫; 固形悪性腫瘍; 広範な転移; 
【００７３】
(xv)内分泌腺疾患:内分泌眼症;内分泌性眼窩症;甲状腺クリーゼ; 亜急性甲状腺炎; 橋本病; バセドー氏病; 肉芽腫性甲状腺炎; リンパ腫性甲状腺腫;及びグレイヴズ病; １型糖尿病 (インシュリン‐依存性糖尿病）;
【００７４】
(xvi)器官、組織移植及び移植片対宿主疾患;
【００７５】
(xvii)重篤なショック状態、例えば失血性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS);
【００７６】
(xviii)歯痛、手術後の痛み、外傷の痛み、筋肉痛、やけどの皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け; 胃腸管又は子宮の攣縮、疝痛などの急性疼痛;
【００７７】
(xix)内臓の痛み：慢性骨盤疼痛、膵炎、蛋白尿、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギナ、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸症候群(IBS)、慢性膵炎、非心臓性胸痛、心筋虚血に伴う疼痛;
【００７８】
(xx)神経因性疼痛：腰痛、非-ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経症、神経損傷、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経因性疼痛、頭部外傷、有痛性外傷性単神経障害（painful traumatic mononeuropathy）、毒素及び化学療法誘導性疼痛、幻肢痛、有痛性多発神経障害、視床症候群、脳卒中後中枢性疼痛、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、腱鞘炎、乳房切除後症候群に誘導される疼痛、多発性硬化症、神経根引き抜き、開胸術後症候群、痛覚過敏及び異痛症を伴う神経因性疼痛
【００７９】
(xxi) 炎症性/侵害受容性疼痛：骨関節炎、リウマチ様関節炎、リュウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、心因性外陰部疼痛症、筋筋膜痛 (筋肉損傷、線維筋痛症)、腱炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格性疼痛:、線維筋痛症、捻挫及び筋違い、交感神経依存性痛、筋炎、片頭痛に伴う疼痛、 歯痛、インフルエンザ及び感冒のような他のウィルス感染、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスのような障害により誘導される又は伴う炎症性/侵害受容性疼痛;
【００８０】
(xxii)リンパ性白血病; ホジキン病、悪性リンパ腫; リンパ肉芽腫症; リンパ肉腫; 固形悪性腫瘍;広範囲な転移;のような腫瘍に伴う癌性疼痛
【００８１】
(xxiii)頭痛:群発性頭痛、全長のある又は無い片頭痛、緊張型頭痛、異なる原因による頭痛、予防薬及び急性使用を含む頭痛障害;
【００８２】
(xxiv)経皮経管冠動脈形成術に続く再狭窄、急性及び慢性疼痛、粥状動脈硬化、再灌流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器障害、壊死性腸炎及び血液透析、白血球除去療法並びに顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、捻挫若しくは骨折に伴う外傷の結果として起こる浮腫、脳浮腫及び血管性浮腫、糖尿病、糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗（post capillary resistance）又は膵島炎に伴う糖尿病性症候群(例えば、高血糖、多尿、蛋白尿及び亜硝酸塩並びにカリクレインの尿中排泄量の増加)を含むさまざまな他の病状又は状態。
【００８３】
他の適用症には以下のものを含む: てんかん、敗血性ショック、例えば抗血液減少性及び/又は抗降圧性、癌、敗血症、骨粗しょう症、良性前立腺過形成及び過活動膀胱、 そう痒症、白斑症、一般的胃腸障害、呼吸器泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動能（visceral motility）の障害、 傷、火傷、組織障害及び手術後の熱、そう痒症に関連する症候群。
【００８４】
また、ヒトの治療に有用である以外に、これらの化合物は哺乳類、げっ歯類等を含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル、および家畜の獣医学上の治療にも有用である。
【００８５】
上記疾患及び症状の治療のための治療有効濃度は一般的に、本発明の化合物の投与量あたり、体重あたり約０.０１mg〜約１００mg/kgの範囲、好ましくは投与量あたり、体重あたり約０.１mg〜約２０mg/kgである。例えば、７０kgの人に投与する為には投与量の範囲は本発明の化合物の投与量が約０.７mg〜７０００mg、好ましくは投与量あたり約７.０mg〜約１４００mgである。最適な投与濃度及びパターンを決定する為にある程度の慣例的な投与量の最適化が要求されるかもしれない。活性成分は一日に１〜６回投与しても良い。
【００８６】
（併用療法）
これらの化合物は、上記疾患を治療するため、以下の化合物との併用療法に採用される。すなわち、
非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)：
プロピオン酸誘導体 (アセトアミノフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、フルリプロフェン（fluriprofen）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体 (インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸(fenclozic acid)、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック(isoxepac)、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（Tiopinac）；、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック)、フェナム酸誘導体 (メクロフェナム酸、メフェナム酸及びトルフェナム酸)、ビフェニル カルボン酸 誘導体、オキシカム (イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）及びテノキシカム)、サリチル酸(アスピリン、アセチルサリチル酸、スルファサラジンコリン サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン（feprazone）、モフェブタゾン(Mofebutazone)、オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone）、フェニルブタゾン)、
コキシブ(セレコキシブ、バレコキシブ（valecoxib）、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ);ジフルニサル、エトドラク、ケトロラク、トロメタミン、メクロフェナム酸ナトリウム、ナブメトン、ロモキシカム（lomoxicam）、ニメスリド、レミフェンゾン（remifenzone）、サルサレート、フロスリド（flosulide）、等;
のようなCOX-２阻害剤
【００８７】
グルココルチコイド（ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン 及びデフラザコルト）; 
免疫抑制剤、免疫調整剤、または細胞分裂阻害剤（他のハイドロキシクロロキン、D-ペニシラミン、スルファサリジン、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、サイクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、酢酸グラチラマー、ノバントロン、フィンゴリモド(FTY７２０)、ミノサイクリン、およびサリドマイドを含む）;
抗-TNF抗体又はTNF-受容体 アンタゴニスト（エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D２E７)、CDP ５７１、及びRo ４５-２０８１ (レネルセプト)、これらに限られない）又はCD-４、CTLA-４、LFA-１、IL-６、ICAM-１、C５のような標的に直接対する生物学的製剤及びナタリズマブ、しかしこれらに限定されない。
【００８８】
IL-１受容体アンタゴニスト（例えばキネレット（登録商標）、しかしこれに限定されない）;
インターフェロンβ、１a又は１b（ベタセロン（登録商標）、アボネックス（登録商標）及びレビフ（登録商標）を含むがこれらに限定されない）インターフェロン-アルファ;
直接VEGFに対する化合物、血管新生阻害剤（タキソール、ペントキシフィリン、これらに限られない。）
【００８９】
オピエート受容体 アゴニスト（モルヒネ、プロポキシフェン(ダルボン(登録商標))、トラマドール、ブプレノルフィン）;
ナトリウムチャネル遮断薬（カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、プレガバリン、テクチン、NW-１０２９、CGX-１００２）; 
【００９０】
N-型カルシウムチャネル遮断薬（ジコノタイド、NMED-１６０、SPI-８６０); 
セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性調節薬（SR-５７７４６、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム）;
ヒスタミンH１ 受容体 アンタゴニスト（ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、dexクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ディフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタディン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジンt、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジン）、; 
【００９１】
ヒスタミンH２ 受容体アンタゴニスト（シメチジン、ファモチジン及びラニチジン）、
プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール）、 
ロイコトリエンアンタゴニスト及び５-リポキシゲナーゼ阻害剤（ザフィルルカス、モンテルカスト、プランルカスト及びジロートン（zileuton））、 
局所麻酔薬（アンブロキソール、リドカイン）、
VR１アゴニスト及びアンタゴニスト（NGX-４０１０、WL-１００２、ALGRX-４９７５、WL-１０００１、AMG-５１７）、
【００９２】
ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト（ABT-２０２、A-３６６８３３、ABT-５９４; BTG-１０２、 A-８５３８０、CGX１２０４）、
P２X３ 受容体アンタゴニスト（A-３１７４９１、ISIS-１３９２０、AZD-９０５６）、 
NGFアゴニスト及びアンタゴニスト（RI-７２４、RI-１０２４、AMG-８１９、AMG-４０３、PPH ２０７）、
【００９３】
NK１及びNK２のアンタゴニスト（DA-５０１８、R-１１６３０１、CP-７２８６６３、ZD-２２４９）、
NMDAアンタゴニスト（NER-MD-１１、CNS-５１６１、EAA-０９０、AZ-７５６、CNP-３３８１）、
カリウムチャネルモデュレーター（CL-８８８、ICA-６９６７３、レチガビン）、
GABAモデュレーター（ラコサミド）、
セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モデュレーター（SR-５７７４６、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム、フリバンセリン）及び
抗偏頭痛薬（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びエレトリプタン）との組み合わせである。
【００９４】
（一般的投与及び医薬組成物）
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は製剤分野でよく知られた方法を用いて調製され、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。本発明の化合物は単独で又は本発明の化合物の安定性を促進し、特定の実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、溶解及び分散の増加をもたらし、阻害活性を増加し補助療法をもたらす等の、アジュバンドと共に投与されてもよい。本発明の化合物はそれのみで又は本発明の他の活性物質と組み合わせて、任意に他の薬理活性物質と組み合わせて使用しても良い。一般的に、本発明の化合物は治療又は医薬的有効量で投与されるが診断又は他の目的の為により低い量で投与されてもよい。
【００９５】
本発明の化合物の投与は、純粋な形態でまたは適切な医薬組成物で任意の医薬組成物の投与の許容される形式を用いて行うことが出来る。従って、投与は例えば、経口、口内 (例えば舌下)、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣又は経腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体剤形の形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、軟カプセル及びハードゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁液又はエアロゾル等で、好ましくは正確な用量を簡単に投与するのに適した剤形単位で行い得る。医薬組成物は一般的に従来の製剤担体又は賦形剤及び本発明の化合物をthe/an活性剤として含み、さらに、他の薬剤、製剤、担体、補助剤、希釈剤、溶媒又はそれらの組み合わせを含んでもよい。前記医薬的に許容可能な賦形剤、担体又は添加物は、多様な方式又は投与の為の医薬組成物の製造方法と同様、当業者に良く知られている。技術水準は例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、２０th Edition、A. Gennaro (ed.)、Lippincott Williams & Wilkins、２０００; Handbook of Pharmaceutical Additives、Michael & Irene Ash (eds.)、Gower、１９９５; Handbook of Pharmaceutical Additives、A.H. Kibbe (ed.)、American Pharmaceutical Ass'n、２０００; and H.C. Ansel and N.G. Popovish、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、５th ed.、Lea and Febiger、１９９０;によって証明され、いずれも、技術水準をよりよく説明する為にその全体を参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９６】
当業者が予測できるように、特定の医薬製剤に使用される本発明の化合物の形態(例えば、塩)は、製剤が有効である為に適切な生理学的特性（例えば水溶性）を有するように選択される。
【００９７】
バッカル（舌下）投与に適切な医薬組成物には、本発明の化合物が味のついた基剤（通常はショ糖）アラビアゴム又はトラガカントゴムを含む錠剤（lozenges）及びゼラチン、グリセリン、ショ糖、及びアラビアゴムの様な不活性基剤を含む香錠（pastilles)が挙げられる。
【００９８】
非経口投与に適した医薬組成物は本発明の化合物の滅菌水溶性製剤を含む。これらの製剤は好ましくは静脈投与されるが、皮下、筋内、皮内注射によっても投与することができる。注射可能な医薬製剤は通常注射用滅菌生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、油性懸濁液又は技術分野で公知の他の注射可能な担体をベースとしており、一般に滅菌され、血液と等張である。注射可能な医薬製剤は従って、１,３-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、合成モノ‐又はジグリセライドのような不揮発精油、オレイン酸のような脂肪酸等の無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒による滅菌注射可能溶液又は懸濁液であってもよい。前記注射可能な医薬製剤は技術分野で知られた適切な分散又は硬化剤（setting agent）及び懸濁剤を用いて処方される。注射可能な組成物は一般的に０.１〜５％ w/wの本発明の化合物を含む。
【００９９】
化合物の経口投与の為の固体の剤形にはカプセル、錠剤、丸薬（pills）、散剤、顆粒が挙げられる。前記経口投与のためには、本発明の化合物を含む医薬的に許容可能な組成物が任意の通常採用される、例えば製剤グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、プレゼラチン化スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸、 没食子酸プロピル等のような賦形剤を組み込むことによって形成される。前記固体医薬製剤は技術分野で公知のように、さまざまな任意の機構により薬物を胃腸管に長時間作用性の又は持続的な送達を提供するような処方を含んでも良く、前記処方は、小腸のpH変化に基づいた剤形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセルの緩徐な崩壊、製剤の物理的特性に基づいた胃における滞留、製剤の腸管粘膜内層への生物学的接着（bioadhesion）又は剤形からの活性薬物の酵素的放出を含んでも良いがそれらに限定されない。
【０１００】
化合物の経口投与のための液体製剤には、乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれ、任意に水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノール等の担体に含まれた製剤補助剤を含む。これらの組成物は湿潤剤、乳化剤、甘味料、調味料、香料などの付加的な補助剤を含むこともできる。
【０１０１】
化合物の局所投与用の剤形にはペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入、眼軟膏、点眼又は点鼻、浸透性ドレッシング及びエアロゾルをふくみ、保存料、薬物の浸透を補助する溶媒、及び軟膏及びクリーム内の皮膚軟化剤などの適切な従来の添加物を含んでもよい。局所投与は通常の医学的理由に依存して１日１回又は１回より多くてもよい。さらに、本発明に好ましい化合物は適切な経鼻媒体を局所使用することにより経鼻用の剤形で投与することができる。製剤は、クリーム又は軟膏基剤及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールのような適合性の従来の担体も含んでよい。前記担体は製剤の約１％から約９８％まで存在してもよく、より一般的には製剤の約８０％までを組織する。
【０１０２】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は長時間、患者の表皮に直接接触したままであるために適合させた分散パッチとして存在することができる。 経皮送達システムの形態で投与される為には投与量はもちろん、投与療法中は間欠的というよりも持続的である。前記パッチは適切に本発明の化合物を最適に緩衝された水溶液に溶解し及び/又はポリマーに接着若しくは分散させて、分散させた状態で含む。活性化合物の適切な濃度は約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。
【０１０３】
吸入による投与の為に、本発明の化合物は、適宜エアロゾルスプレーの形態で噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置から又は加圧包装若しくは適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を使用した噴霧器から送達される。任意の場合において、エアロゾルスプレー投与量単位は、得られた定量噴霧式吸入器(MDI)が本発明の化合物を再現性のある制御された方法で投与する為に使用されるように、計量された量を送達する為にバルブを提供することによって決定しても良い。前記吸入器、噴霧器、アトマイザー装置は当該分野で公知であり、例えば、PCT国際公開第WO ９７/１２６８７号(特に市販されているRESPIMAT（登録商標）ネブライザーの基礎となるその図６）WO ９４/０７６０７; WO ９７/１２６８３;及び WO ９７/２０５９０であり、これらにより参照が行われ、その全体を参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
直腸投与は、脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素化植物油、さまざまな分子量のポリエチレングリコールの混合物又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等のような低融点、水溶性又は不溶性固体と混合される単位投与量座薬を利用することで有効である。活性化合物は通常約０.０５〜１０質量％の少量の成分であり残りは基剤成分である。
【０１０５】
全ての上記医薬組成物において、本発明の化合物は許容可能な担体又は賦形剤と共に処方される。使用される単体又は賦形剤はもちろん、組成物の他の成分と適合性であるという意味で許容可能でなければならず、患者にとって有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体又は液体又はその両方であり得、好ましくは本発明の化合物と実施単位（unit-dose）組成物、例えば、０.０５〜９５質量％の活性物質を含むことができる錠剤として処方される前記担体又は賦形剤は不活性な充填剤又は希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤及び着色料を含む。適切な結合剤にはスターチ、ゼラチン、グルコース 又はβ-ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アラビアゴム、トラガカントゴム 又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。光沢剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤にはスターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１０６】
医薬的に許容可能な担体及び賦形剤は全ての前述の添加物等を含む。
【０１０７】
医薬製剤の実施例
2009536613.tif 000034
【０１０８】
微粉砕した活性物質、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。混合物を篩にかけ、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練成し湿式造粒し乾燥させ、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけ共に混合した。混合物は圧縮し適切な形及び大きさの錠剤を製造する。
【０１０９】
2009536613.tif 000035
【０１１０】
微粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、微小結晶セルロース、及びポリビニルピロリドンを共に混合し、混合物を篩にかけ 残りのコーンスターチ及び水で造粒子乾燥及び篩にかける。カルボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
【０１１１】
2009536613.tif 000036
【０１１２】
活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンは十分に混合し、水で湿らせる。湿った塊を１ mmのメッシュサイズの篩に押して通し約４５℃で乾燥させ、顆粒を同じ篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、直径６ mmの凸面タブレットコアを錠剤製造装置で圧縮する。隠して製造されたタブレットコアを公知の方法で主に糖及びタルクからなる被膜でコートする。仕上がったコート錠をワックスで磨く。
【０１１３】
2009536613.tif 000037
【０１１４】
活性物質及びコーンスターチを混合し水で湿らせる。湿った塊を篩に通し乾燥させる。乾燥顆粒を篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。最終混合物をサイズ１ハードゼラチンカプセルに詰める。
【０１１５】
2009536613.tif 000038
【０１１６】
活性物質をそのままのpH又は任意にpH ５.５〜６.５で水に溶解し、等張にするために塩化ナトリウムを加える。得られた溶液をろ過してパイロジェンを取り除き、ろ液を無菌状態でアンプルに移し、続いて滅菌し融解により密封する。アンプルは５ mg、２５ mg及び５０ mgの活性物質を含む。
【０１１７】
2009536613.tif 000039
【０１１８】
固形脂肪は融解する。４０℃で、粉砕活性物質をその中に均一に分散する。混合物を３８℃まで冷却し、すこし冷やした型に注ぐ。
【０１１９】
2009536613.tif 000040
【０１２０】
懸濁液を従来の計量バルブを備えたエアロゾル容器に移す。好ましくは、５０μLの懸濁液が１スプレーごとに送達される。活性物質は所望であればより高い濃度(例えば０.０２質量％)で計量される。
【０１２１】
2009536613.tif 000041
【０１２２】
2009536613.tif 000042
【０１２３】
2009536613.tif 000043
【０１２４】
2009536613.tif 000044
【０１２５】
実施例H、I、J及びKにおいて、吸入用粉末はそれぞれの成分を混合することにより通常の方法で製造した。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月16日(2008.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
2009536613.tif 000050
又は医薬的に許容可能なそれらの塩。
（式中:
R1は水素、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはそれぞれ任意に１-３個の置換基で置換され;又は、 
R1はZ-R4で置換されたC1-C3 アルキルであり、前記ZはO、S、SO2、NH、NMe又はCH2であり、及びR4はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは任意に１-３個の置換基で置換され;
R2は水素又はC1-C6アルキルであり;
Xは任意にメチル基で１置換又は２置換されたメチレン基であり;又は
Xはカルボニル基であり;
Arは２価の部分であり、フェニレン又は６-員ヘテロアリーレンのいずれかであり、前記２価の部分は任意に、任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されたC1-C6アルキル、C3-C10 シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される部分で１置換又は２置換され;又は、
Arは任意に１以上のヘテロ原子を含む芳香族縮合環系であり;及び
R3はH、NR5R6、OR6、SO2R6又はCH2R6であり、前記R5は水素又はC1-C6アルキルであり、及び 
R6はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはそれぞれ任意に１〜３個の置換基で置換される。）
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、式中:
R1は水素、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、フェニル又はピリジルであり、;
R2は水素又はC1-C6 アルキルであり;
Xは任意にメチル基で１置換又は２置換されたメチレン基又はカルボニル基であり、; 
Arは請求項１に規定された通りであり、及び
R3は、H、NR5R6、OR6、SO2R6又はCH2R6であり、前記R5は水素又はC1-C6アルキル であり、及びR6はアリール又はヘテロアリール部分であり、前記アリール又はヘテロアリール部分は任意に、任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されたC1-C6アルキル、任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されたC1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、C1-C6 ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から選択される置換基で置換される。
【請求項３】
請求項１記載の化合物であって、
式中、
R1はフェニルであり、;
R2は水素又はC1-C6 アルキルであり;
Xはメチレン基であり、;
Arは１,４-フェニレン又は１,４-ピリジレンであり; 又はキノリンであり; 及び
R3はH、NR5R6、OR6、SO2R6又はCH2R6であり、前記R5は水素又はメチルであり、及びR6はフェニルであり、前記フェニルは任意にメチル若しくは塩素又はメチルと塩素の組み合わせで１置換又は２置換される前記化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、
(R)-２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-{[６-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
２-[メチル-(４-o-トリルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール;
２-[メチル-(６-o-トリルアミノ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[(４-ベンゼンスルホニル-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(５-クロロ-２-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
(R)-２-[メチル-(４-フェノキシ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-{[６-(２,５-ジメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
(R)-２-(メチル-キノリン-３-イルメチル-アミノ)-１-フェニル-エタノール; 
２-{[４-(２,５-ジメチル-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
(S)-２-[メチル-(６-フェノキシ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール;
２-{[４-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;  
(S)-１-フェニル-２-[(キノリン-３-イルメチル)-アミノ]-エタノール; 
からなる群から選択される前記化合物及びそれらの塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、
(R)-２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-[メチル-(４-o-トリルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール;
２-[メチル-(６-o-トリルアミノ-ピリジン-３-イルメチル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[４-(２-クロロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[(４-ベンゼンスルホニル-ベンジル)-メチル-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
(R)-２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-[メチル-(４-フェニルアミノ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(５-クロロ-２-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
(R)-２-[メチル-(４-フェノキシ-ベンジル)-アミノ]-１-フェニル-エタノール; 
２-{[６-(２-クロロ-５-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
２-{[６-(２,５-ジメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-３-イルメチル]-メチル-アミノ}-１-フェニル-エタノール;
からなる群から選択される前記化合物及びそれらの塩。
【請求項６】
請求項１記載の式（I）
2009536613.tif 000051
の化合物の製造方法であって、
式
2009536613.tif 000052
の出発物質を式Y-Ar-CHO (YはCl、F又はBrである)のアルデヒド又はケトンと溶媒中で還元剤の存在下反応させ
式
2009536613.tif 000053
のアルキル化アミンを提供し、;又は
出発物質を式Y-Ar-CH2-Halのハロゲン化物（HalはCl、Br又はI）と溶媒中で塩基の存在下反応させ、アルキル化アミンを提供し; 及び
アルキル化アミンと式R5R6NHのアミンを塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下又は非存在下で反応させ式(I)の化合物（式中R3は-NR5R6である）を提供し;又は
アルキル化アミンを式R6OHのフェノールと溶媒中で塩基及びヨウ化銅の存在下反応させ式(I)の化合物（R3は-SO2R6である）を提供し; 又は
アルキル化アミンを式R6SO2Clの塩化スルフォニルと溶媒中で塩基の存在下反応させ式(I)の化合物（式中R3は-SO2R6である）を提供する、
前記製造方法。
【請求項７】
請求項１記載の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
対象動物におけるCB２受容体-媒介性疾患又は症状の治療の為の請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が疼痛である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫性疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管系疾患、皮膚科の疾患、腎臓疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性眼科疾患、耳、鼻並びにのどの疾患、神経症、血液疾患、腫瘍、内分泌腺疾患、器官並びに組織移植並びに移植片対宿主疾患、重篤なショック状態、急性痛、内臓の痛み、胃腸管又は子宮の攣縮、疝痛、神経因性疼痛、炎症性並びに侵害受容性疼痛、癌性疼痛、頭痛、再狭窄、粥状動脈硬化、再灌流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器障害、壊死性腸炎及び血液透析、白血球除去療法並びに顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎及び発熱である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１２】
CB２受容体-媒介性疾患又は症状の治療の為の医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が疼痛である、請求項１２記載の使用。
【請求項１５】
前記CB２受容体-媒介性疾患又は症状が肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫性疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管系疾患、皮膚科の疾患、腎臓疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性眼科疾患、耳、鼻並びにのどの疾患、神経症、血液疾患、腫瘍、内分泌腺疾患、器官並びに組織移植並びに移植片対宿主疾患、重篤なショック状態、急性痛、内臓の痛み、胃腸管又は子宮の攣縮、疝痛、神経因性疼痛、炎症性並びに侵害受容性疼痛、癌性疼痛、頭痛、再狭窄、粥状動脈硬化、再灌流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器障害、壊死性腸炎及び血液透析、白血球除去療法並びに顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎及び発熱である請求項１２記載の使用。
【国際調査報告】
2009536613.tif 000054
2009536613.tif 000055
2009536613.tif 000056
2009536613.tif 000057
2009536613.tif 000058