(57)【要約】  式（Ｉ）  【化１】2009533427.tif 000014（式中のＬ、Ｒ1、Ｘ、およびＹは明細書中で定義される通りである）の新規化合物およびその薬学的に許容できる塩を；それらの製造方法、それらを含む組成物、ならびにそれらの治療上の使用と併せて開示する。この化合物は酵素ＭＰＯの阻害剤であり、それ故、神経炎症障害、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患ならびに呼吸器障害の処置または予防に特に有用である。
2009533427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009533427.tif 000013
の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
式中、
ＸおよびＹの少なくとも一方はＳを表し、他方はＯまたはＳを表し；
Ｌは（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し；（Ｒ12）pおよび（ＣＲ13Ｒ14）rは各々、場合により、一つまたは二つの二重結合または三重結合を含み；
ＱはＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、または結合であり；
Ｒ12はＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、フェノキシ、またはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；フェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み、Ｃ１〜６アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜６アルキル、フェノキシ、およびＣ１〜６アルコキシから選択され；フェノキシまたはＣ１〜６アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
ｐは整数０、１、２、３、または４を表し、ｒは整数０、１、２、３、または４を表し；１≦ｐ＋ｒ≦７であり；
Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つまたは二つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つもしくは二つの５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；Ｃ１〜７アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシで置換され；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、Ｃ１〜７アルキル内の任意の位置にカルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
各々の場合において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、およびＲ10は、独立して、水素
、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、およびフェノキシから選択され；Ｃ１〜６アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜６アルキルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、またはＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8で置換され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されるか；
またはＮＲ2Ｒ3、ＮＲ4Ｒ5、およびＮＲ9Ｒ10基が、各々独立して、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、またはＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8でさらに置換される５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
各々の場合において、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ11は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＮＲ7Ｒ8基が、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
ｎは整数０、１、または２を表し；但し、
Ｒ1についてチエニルまたはフリルが排除され；
そしてＱがＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ6である場合、ｐは１またはそれ以上である。
【請求項２】
ＸおよびＹの少なくとも一方がＳを表し、他方がＯまたはＳを表し；
Ｌが（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し；（Ｒ12）pおよび（ＣＲ13Ｒ14）rは各々、場合により、一つまたは二つの二重結合または三重結合を含み；
ＱがＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、または結合であり；
Ｒ12がＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、フェノキシ、またはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；フェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜６アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み
Ｒ13およびＲ14が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜６アルキル、フェノキシ、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、フェノキシまたはＣ１〜６アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
ｐが整数０、１、２、３、または４を表し、ｒが整数０、１、２、３、または４を表し；１≦ｐ＋ｒ≦７であり；
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つまたは二つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つもしくは二つの５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；Ｃ１〜７アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシで置換され；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、Ｃ１〜７アルキル内の任意の位置にカ
ルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
各々の場合において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、およびＲ10が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、およびフェノキシから選択され；Ｃ１〜６アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜６アルキルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、またはＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8で置換され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されるか；
またはＮＲ2Ｒ3、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ9Ｒ10基が、各々独立して、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、またはＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8でさらに置換される５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
各々の場合において、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ11が、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＮＲ7Ｒ8基が、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
ｎが整数０、１、または２を表し；但し、
Ｒ1についてチエニルまたはフリルが排除され；
そしてＱがＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ6である場合、ｐは１またはそれ以上である、
請求項１に記載の化合物、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＳを表しＹがＯを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１または２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ12が、場合によりＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、フェノキシ、またはアリールで置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ12がＣ１〜６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アルキルが、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、フェノキシ、またはアリールで置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
アルキルが、アリールまたはフェノキシで置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
アリールがフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ12がＣ３アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ12がＣ２アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ12がＣ１アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｒが０または１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＱがＮＲ6である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
アルキルがＣ１〜３アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＱがＮＲ6Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ13およびＲ14が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜６アルキル、フェノキシ、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、かつフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ13およびＲ14が水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＱがＯである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌがエチル、メチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣ（Ｏ）−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つまたは二つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つもしくは二つの５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；Ｃ１〜７アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシで置換され；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、Ｃ１〜７アルキル内の任意の位置にカルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つもしくは二つの５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二
環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
場合により一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合される、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系が、一つまたは二つの窒素原子を含む、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
場合により一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合される、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系が、一つの酸素原子を含む、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
場合により一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合される、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系が、三つの窒素原子を含む、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む二環式芳香族複素環系を表し；二環式芳香族複素環系は、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
二環式芳香族複素環系が非置換型である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
二環式芳香族複素環系が、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
二環式芳香族複素環系が、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
二環式芳香族複素環系が、Ｃ１〜７アルキルまたはハロゲンから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されている、請求項３０または３１に記載の化合物。
【請求項３３】
アルキルがＣ１〜４アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ハロゲンがブロモ、フルオロ、またはクロロである、請求項３０または３１に記載の化合物。
【請求項３５】
二環式芳香族複素環系が、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ナフチリジン、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから選択される、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族複素環系を表し；単環式芳香族複素環系は、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
環系が非置換型である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
環系が、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
環系が、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣまたはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
環系が、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
環系が、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣまたはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される、請求項３９または４１に記載の化合物。
【請求項４３】
アルキルがＣ１〜４アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ9がアリールまたはフェノキシであり、アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキルで置換される、請求項３９または４１に記載の化合物。
【請求項４５】
アリールがＣ１〜４アルキルで置換されている、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ｎが２である、請求項３９または４１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ3がアリールまたはフェノキシであり、アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項３９または４１に記載の化合物。
【請求項４８】
アリールが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されている、請求項３９または４１に記載の化合物。
【請求項４９】
アリールがフェニルである、請求項４４、４５、４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
環系が少なくとも一つのＣ１〜６アルキルで置換されている、請求項３９または４１に記載の化合物。
【請求項５１】
アルキルがＣ１〜４アルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
環系が少なくとも一つのハロゲンで置換されている、請求項３９または４１に記載の化合物。
【請求項５３】
ハロゲンがフルオロ、クロロ、またはブロモである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
環系が、ピラゾール、ピラジン、オキサジアゾール、ピリジン、イソオキサゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、フラザン、およびトリアゾールから選択される、請求項３６〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族複素環系を表し；単環式芳香族複素環が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合されており；単環式芳香族複素環系は、５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族複素環系を表し；単環式芳香族複素環が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合されており；単環式芳香族複素環系は、５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
環系が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員の部分飽和環と縮合されている、請求項５５または５６に記載の化合物。
【請求項５８】
環系は、縮合された場合、非置換型である、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
環系は、縮合された場合、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合によりアリールであり；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項５５および５７〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
環系は、縮合された場合、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合によりアリールであり；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
環系は、縮合された場合、Ｃ１〜７アルキルで置換される、請求項５９または６０に記載の化合物。
【請求項６２】
アルキルがＣ１〜４アルキルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
環系は、縮合された場合、少なくとも一つのハロゲンで置換される、請求項５９または６０に記載の化合物。
【請求項６４】
ハロゲンがフルオロまたはクロロである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびフェノキシから選択され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
ＸおよびＹの少なくとも一方がＳを表し、他方がＯまたはＳを表し；
Ｌが（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し；
ＱがＯ、ＮＲ6、またはＮＲ6Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ12が、場合によりアリールで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14が水素であり；
ｐが１であり、ｒが０または１であり；１≦ｐ＋ｒ≦７であり；
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つの５員もしくは６員の部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、アリール、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
各々の場合において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびフェノキシから選択され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
ｎが整数２を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
ＸおよびＹの少なくとも一方がＳを表し、他方がＯまたはＳを表し；
Ｌが（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し；
ＱがＯ、ＮＲ6、またはＮＲ6Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ12が、場合によりアリールで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14が水素であり；
ｐが１であり、ｒが０または１であり；１≦ｐ＋ｒ≦７であり；
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つの５員もしくは６員の部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、アリール、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選
択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
各々の場合において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびフェノキシから選択され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
ｎが整数２を表す、
請求項２に記載の化合物。
【請求項６８】
ＸがＳを表しＹがＯを表す、請求項６６または６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｌが、エチル、メチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣ（Ｏ）−を表す、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ3が、場合によりＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されるアリールである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
アリールがＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されている、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ3が、場合によりＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されるフェノキシである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
フェノキシがＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されている、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ9がアリールまたはフェノキシであり、フェノキシまたはアリールは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
アリールがフェニルである、請求項７０、７１または７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｃ１〜７アルキルがメチルである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｃ１〜７アルキルがエチルである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｃ１〜７アルキルがＣ３アルキルである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｃ１〜７アルキルがＣ４アルキルである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｃ１〜７アルコキシがＣ１〜４アルコキシである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
置換基の少なくとも一つがハロゲンである、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ1が非置換型である、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ1がインドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ナフチリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピラゾール、ピラジン、オキサジアゾール、ピリジン、イソキサゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、フラザン、およびトリアゾールから選択される、請求項１〜２２および６６〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛［３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；および
３−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
である、化合物、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項８６】
３−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（キノリン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（キノリン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２，５−ジメチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［４−（３−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−チオキソ−３−｛２−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（｛１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）−エチル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリミジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
である化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項８７】
医薬として使用するための、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８８】
場合により薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項８９】
酵素ＭＰＯの阻害が有益な疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる、該疾患または状態を処置するまたはその危険を低下させる方法。
【請求項９０】
神経炎症障害の疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる、該障害を処置するまたはその危険を低下させる方法。
【請求項９１】
神経炎症障害が多発性硬化症である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
神経炎症障害がパーキンソン病である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患、心不全ならびに呼吸器障害の疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる、該障害または疾患を処置するまたはその危険を低下させる方法。
【請求項９４】
疾患または状態がアテローム硬化症である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
疾患または状態が、感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症、または嚢胞性線維症である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項９８】
神経炎症障害の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項９９】
神経炎症障害が多発性硬化症である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
神経炎症障害がパーキンソン病である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１０１】
心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患、心不全ならびに呼吸器障害の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１０２】
疾患または状態がアテローム硬化症である、請求項１０１に記載の使用。
【請求項１０３】
疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１０１に記載の使用。
【請求項１０４】
疾患または状態が、感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症、または嚢胞性線維症である、請求項１０１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のチオキサンチン誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物、およびそれらの治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、主に多形核白血球（ＰＭＮ）に見られるヘム含有酵素である。ＭＰＯは、好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンＨシンターゼ等を含む哺乳動物ペルオキシダーゼの多種タンパク質ファミリーの一員である。その成熟型酵素は同一の半分子からなる二量体である。各々の半分子は共有結合によりヘムを含み、これがＭＰＯの特徴的な緑色の原因となる独特のスペクトル特性を示す。ＭＰＯの二つの半分子をつなぐジスルフィド架橋を切断すると半酵素（ｈｅｍｉ−ｅｎｚｙｍｅ）を生じるが、そのスペクトル特性および触媒特性はインタクトな酵素のそれらと見分けがつかない。この酵素は、過酸化水素を利用して塩化物を酸化し次亜塩素酸を生成する。他のハロゲン化物および偽ハロゲン化物（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅｓ）（チオシアナート等）もまた、ＭＰＯの生理学的基質である。
【０００３】
ＰＭＮは特に感染防御において重要な細胞である。これらの細胞はＭＰＯを含み、その殺菌作用は十分に実証されている。ＰＭＮは、貪食作用により非特異的に微生物を飲み込み、それらを食胞と呼ばれる小胞に取り込み、それらにミエロペルオキシダーゼを含有する顆粒が融合してファゴリソソームを形成する。ファゴリソソーム内では、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性により強殺菌性化合物である次亜塩素酸が形成される。次亜塩素酸はそれ自体が酸化剤であり、チオールおよびチオエーテルと最も反応し易いが、それだけでなくアミンをクロラミンに変換し、芳香族アミノ酸を塩素化する。マクロファージは大型の食細胞であり、ＰＭＮと同様、微生物を食することができる。マクロファージは過酸化水素を生成することができ、活性化時にはミエロペルオキシダーゼも産生する。ＭＰＯおよび過酸化水素はまた、細胞外に放出され、そこで塩化物と反応することで隣接組織に対して損傷を与えることもできる。
【０００４】
ミエロペルオキシダーゼ活性と疾患の関係は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および脳卒中を含む神経炎症反応を伴う神経学的疾患ならびに喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アテローム硬化症、虚血性心疾患、心不全、炎症性腸疾患、腎糸球体障害、および関節リウマチ等の他の炎症疾患または炎症状態において指摘されている。肺癌もまた、高いＭＰＯレベルを伴うことが示唆されている。
【０００５】
多発性硬化症（ＭＳ）
ＭＰＯ陽性細胞は、循環中および炎症を起こした組織に多く存在する。より具体的には、ＭＰＯを含有するマクロファージおよびミクログリアが、疾患時のＣＮＳにおいて確認されている；多発性硬化症（Ｎａｇｒａ  ＲＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７；７８（１−２）：９７−１０７）、パーキンソン病（Ｃｈｏｉ  Ｄ−Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５；２５（２８）：６５９４−６００）、およびアルツハイマー病（Ｇｒｅｅｎ  ＰＳ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４；９０（３）：７２４−３３）。慢性進行性の炎症のいくつかの局面では壊滅的な破壊が引き起こされるが、そこでＭＰＯ反応産物が重要な役割を果たしていると考えられている。
【０００６】
この酵素は、細胞外および好中球のファゴリソソームの両方に放出される（Ｈａｍｐｔｏｎ  ＭＢ，Ｋｅｔｔｌｅ  ＡＪ，Ｗｉｎｔｅｒｂｏｕｒｎ  ＣＣ．Ｂｌｏｏｄ  １９９８；９２（９）：３００７−１７）。ＭＰＯ活性の前提条件は過酸化水素の存在であり、これはＮＡＤＰＨオキシダーゼおよびその後のスーパーオキシド不均化により生成される。その酸化型酵素は多くの異なる基質を利用することができるが、その中でも塩化物が最も認識される。この反応から強い非ラジカル性の酸化剤  −次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）−が形成される。ＨＯＣｌは、システインおよびメチオニン等の含硫アミノ酸を非常に効率良く酸化する（Ｐｅｓｋｉｎ  ＡＶ，Ｗｉｎｔｅｒｂｏｕｒｎ  ＣＣ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１；３０（５）：５７２−９）。これはまた、タンパク質およびその他の生体分子の両方においてアミノ基を有するクロラミンを形成する（Ｐｅｓｋｉｎ  ＡＶ．ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４；３７（１０）：１６２２−３０）。これはフェノール（チロシン等）（Ｈａｚｅｎ  ＳＬ．ｅｔ  ａｌ．Ｍａｓｓ  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９７；２３（６）：９０９−１６）および脂質の不飽和結合（Ａｌｂｅｒｔ  ＣＪ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１；２７６（２６）：２３７３３−４１）を塩素化し、鉄中心核（ｉｒｏｎ  ｃｅｎｔｅｒｓ）を酸化し（Ｒｏｓｅｎ  Ｈ，Ｋｌｅｂａｎｏｆｆ  ＳＪ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８２；２５７（２２）：１３７３１−３５４）、タンパク質を架橋する（Ｆｕ  Ｘ，Ｍｕｅｌｌｅｒ  ＤＭ，Ｈｅｉｎｅｃｋｅ  ＪＷ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２；４１（４）：１２９３−３０１）。
【０００７】
タンパク質分解カスケードは、ＢＢＢを通じた細胞浸潤ならびにＢＢＢ、ミエリン、および神経細胞の破壊の両方に関与する（Ｃｕｚｎｅｒ  ＭＬ，Ｏｐｄｅｎａｋｋｅｒ  Ｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９９；９４（１−２）：１−１４；Ｙｏｎｇ  ＶＷ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１；２（７）：５０２−１１）。マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化は、カスケードにおける上流のプロテアーゼの作用およびジスルフィド架橋の酸化を通じて達成され得る（Ｆｕ  Ｘ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１；２７６（４４）：４１２７９−８７；Ｇｕ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２；２９７（５５８４）：１１８６−９０）。この酸化は、ニトロシル化またはＨＯＣｌが媒介する酸化のいずれかであり得る。両方の反応は、ＭＰＯ活性の結果であり得る。いくつかの報告は、ＭＳおよびＥＡＥの両方における細胞浸潤および組織損傷（ＢＢＢ破壊および脱髄）への関与というＭＭＰ全般および特にＭＭＰ−９の役割を示唆している（概説についてはＹｏｎｇ  ＶＷ．ｅｔ  ａｌ，前出を参照のこと）。これらのＭＳにおける特定種のメカニズムの重要性は、ＭＳの脳組織およびＣＳＦにおいてプロテアーゼの活性および存在量の亢進を確認した研究からきている。ＭＳの病理に関与する疑いのあるプロテアーゼのいくつかを欠損するマウスを用いたＥＡＥ研究の実施または薬理学的アプローチの利用によって、それを支持するデータも得られている。
【０００８】
脱髄は、細胞傷害性Ｔ細胞および活性化型貪食細胞により生成される毒性産物に依存すると考えられている（Ｌａｓｓｍａｎｎ  Ｈ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００３；７４（６）：６９５−７）。従って軸索消失は、プロテアーゼおよび反応性酸素および窒素中間体の影響を受ける。ＭＰＯが存在する場合、それはプロテアーゼを活性化（直接的およびプロテアーゼ阻害因子への働きかけによる抑制解除を通じて）することができかつ反応性種を生成することができることが明らかであろう。
【０００９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全に可逆的ではない気流制限により特徴付けられる疾患状態である。気流制限は通常、進行性でありかつ肺における有害粒子またはガスに対する異常な炎症反応を伴う。ＣＯＰＤは、公衆衛生上の大きな問題である。米国においては四番目に大きな慢性的罹患・死亡原因であり、全世界の疾患例でみれば２０２０年度には第五位にランクされると予想される。英国におけるＣＯＰＤの有病率は、男性が１．７％、女性が１．４％である。ＣＯＰＤは、重症度が軽度（ｍｉｌｄ）から最重度（ｖｅｒｙ  ｓｅｖｅｒｅ）まであり、その治療費は重症度の上昇に伴い急激に高騰する。
【００１０】
痰およびＢＡＬ中のＭＰＯレベルは、正常な非喫煙コントロールよりもＣＯＰＤ患者においてずっと高い（Ｋｅａｔｉｎｇｓ  Ｖ．Ｍ．，Ｂａｒｎｅｓ  Ｐ．Ｊ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９７；１５５：４４９−４５３；Ｐｅｓｃｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １９９８；１２：３８０−３８６）。ＭＰＯレベルは、この疾患の悪化によりさらに上昇する（Ｆｉｏｒｉｎｉ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２０００；５４：２７４−２７８；Ｃｒｏｏｋｓ  Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１５（２）：２７４−８０，２０００）。ＭＰＯの役割は、ＣＯＰＤの悪化に重要であると考えられている（Ｓｈａｒｏｎ  Ｓ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００１；１６３：３４９−３５５）。
【００１１】
ＭＰＯは、その破壊的能力に加えて、血管疾患との臨床的関係も強い（Ｂａｌｄｕｓ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３；１０８：１４４０−５）。ＭＰＯの機能障害性多型は、冠動脈疾患による死亡の危険を低下させ（Ｎｉｋｐｏｏｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２００１；１４２：３３６）、ＭＰＯの血清レベルが高い患者は急性冠症候群の危険も高い。血管疾患に対するＭＰＯの影響は、肺血管が喫煙者の肺における最初の関与部位の一つであるという強い証拠があるため、ＣＯＰＤにも及ぶと考えられる。喫煙との間で用量相関を示す肺動脈の内膜における大きな変化が報告されている（Ｈａｌｅ  Ｋ．Ａ．，Ｎｉｅｗｏｅｈｎｅｒ  Ｄ．Ｅ．，Ｃｏｓｉｏ  Ｍ．Ｇ．Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐ  Ｄｉｓ  １９８０；１２２：２７３−８）。ＭＰＯの生理学的機能は、自然宿主防御に関わるものである。しかし、この役割は、ＭＰＯ欠損患者の大部分が比較的良性の症状を示すことから重要なものではない（Ｐａｒｒｙ  Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ．１９８１；９５：２９３−３０１，Ｙａｎｇ，Ｋ．Ｄ．，Ｈｉｌｌ，Ｈ．Ｒ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｊ．２００１；２０：８８９−９００）。まとめると、ＣＯＰＤにおけるＭＰＯレベルの上昇はいくつかのメカニズムを通じてこの疾患に寄与する可能性があるという注目すべき証拠がある。従ってＭＰＯの選択的な阻害は、ＣＯＰＤの急性および慢性の両方の炎症的局面を軽減し、気腫の発症を減らすことが期待される。
【００１２】
アテローム硬化症
ＭＰＯ阻害剤は、アテローム硬化度（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｂｕｒｄｅｎ）および／または既存のアテローム硬化病変部（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ）の脆弱性を下げ、それによって急性心筋梗塞、不安定狭心症、または脳卒中の危険を減らし、急性冠症候群および虚血性脳血管現象の際の虚血／再灌流傷害を軽減すると考えられる。いくつかのデータ群が、アテローム硬化症におけるＭＰＯの役割を支持している。ＭＰＯは、ヒトアテローム硬化病変部の肩領域（ｓｈｏｕｌｄｅｒ  ｒｅｇｉｏｎｓ）および壊死中心核（ｎｅｃｒｏｔｉｃ  ｃｏｒｅ）において発現され、活性型の酵素がヒト病変部の剖検材料から単離されている（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９４（１）：４３７−４４）。浸食され破裂したヒト病変部においては、脂肪線条と比較して、ＭＰＯ発現マクロファージ数の増加が実証されており、このことは急性冠症候群におけるＭＰＯの一定の役割を示唆している（Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５８（３）：８７９−９１）。冠動脈疾患を発症した患者は、健常者コントロールよりも血漿および白血球のＭＰＯレベルが高い（Ｚｈａｎｇ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊａｍａ  ２８６（１７）：２１３６−４２）。さらに、二つの大規模な予測研究（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ）において、ＭＰＯの血漿レベルはさらなる冠動脈事故の危険または血管再生を予測した（Ｂａｌｄｕｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０８（１２）：１４４０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４９（１７）：１５９５−６０４）。ヒトにおける完全ＭＰＯ欠損症は、２０００〜４０００人に一人の有病率である。これらの個体は基本的に健常のようであるが、重度のカンジダ感染の症例がいくつか報告されている。興味深いことに、ＭＰＯ欠損者は、正常なＭＰＯレベルを有するコントロールよりも心血管疾患に罹患する可能性が低い（Ｋｕｔｔｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １０４（１））。ＭＰＯプロモーターにおける多型が発現に影響し、高ＭＰＯ発現者および低ＭＰＯ発現者を発生させる。三つの別の研究において、高発現遺伝子型が心血管疾患の危険の増加と関連付けられた（Ｎｉｋｐｏｏｒ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １４２（２）：３３６−９；Ｍａｋｅｌａ，Ｒ．，Ｐ．Ｊ．Ｋａｒｈｕｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８３（７）：９１９−２５；Ａｓｓｅｌｂｅｒｇｓ，Ｆ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｍ  Ｊ
Ｍｅｄ  １１６（６）：４２９−３０）。この１０年の間に蓄積されたデータは、ＭＰＯのアテローム発生促進作用には、リポタンパク質の酸化、一酸化窒素の消費を通じた内皮の機能障害の誘導、およびプロテアーゼの活性化によるアテローム硬化病変部の不安定化が含まれることを示している（Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓ．Ｌ．Ｈａｚｅｎ（２００５）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２５（６）：１１０２−１１）。最近、いくつかの研究が、ＬＤＬおよびＨＤＬリポタンパク質のニトロおよびクロロチロシン修飾に着目した。インビボでのクロロチロシン修飾はＭＰＯにより生成される次亜塩素酸によってのみなされ得るので、これらの修飾はＭＰＯ活性の特異的マーカーであるとみなされる（Ｈａｚｅｎ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈｅｉｎｅｃｋｅ（１９９７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（９）：２０７５−８１）。インビトロでＭＰＯに曝されたＬＤＬ粒子は凝集し、これによりマクロファージのスカベンジャー受容体を通じた取り込みおよび泡沫細胞の形成が促進された（Ｈａｚｅｌｌ，Ｌ．Ｊ．ａｎｄ  Ｒ．Ｓｔｏｃｋｅｒ（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２９０（Ｐｔ  １）：１６５−７２）。ＨＤＬコレステロールの主要なアポリポタンパク質であるａｐｏＡ１のクロロチロシン修飾は、コレステロールのアクセプター機能を損なわせた（Ｂｅｒｇｔ，Ｃ．，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ；Ｚｈｅｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１４（４）：５２９−４１）。これらのメカニズムの体系的な研究は、ＭＰＯが血漿中のａｐｏＡ１に結合しこれと共に移動することを示した。さらに、ＭＰＯは、マクロファージからのコレステロール流出の際にマクロファージのＡＢＣＡ１カセットトランスポーターと物理的に相互作用するａｐｏＡ１のチロシン残基を特異的に標的化する（Ｂｅｒｇｔ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９（９）：７８５６−６６；Ｓｈａｏ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０（７）：５９８３−９３；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０（１）：３８−４７）。従って、ＭＰＯは、アテローム硬化病変部において二つの悪役、すなわちＬＤＬ粒子の凝集を通じた脂質の蓄積の増加およびＨＤＬタンパク質ａｐｏＡ１に対する攻撃を通じたコレステロールの逆輸送の減少、を有するようである。
【００１３】
本発明は、意外にも酵素ＭＰＯの阻害剤として有用な特性を示す新規のチオキサンチンを開示する。さらに、本発明の新規化合物は、公知のチオキサンチンと比較して、以下のいずれか一つ又はそれ以上を示す：（ｉ）改善されたＴＰＯ選択性；（ｉｉ）予想外に高いＭＰＯ阻害活性；（ｉｉｉ）改善された脳浸透性；（ｉｖ）改善された溶解性、および／または（ｖ）改善された半減期。このようなチオキサンチンは、例えばＷＯ  ０３／０８９４３０およびＷＯ  ０５／０３７８３５に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009533427.tif 000003
［式中、
ＸおよびＹの少なくとも一方はＳを表し、他方はＯまたはＳを表し；
Ｌは（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し；（Ｒ12）pおよび（ＣＲ13Ｒ14）rは各々、場合により、一つまたは二つの二重結合または三重結合を含み；
ＱはＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、または結合であり；
Ｒ12はＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、フェノキシ、またはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；フェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み、Ｃ１〜６アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜６アルキル、フェノキシ、およびＣ１〜６アルコキシから選択され；フェノキシまたはＣ１〜６アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
ｐは整数０、１、２、３、または４を表し、ｒは整数０、１、２、３、または４を表し；１≦ｐ＋ｒ≦７であり；
Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つまたは二つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つもしくは二つの５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；Ｃ１〜７アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシで置換され；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、Ｃ１〜７アルキル内の任意の位置にカルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
各々の場合において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、およびＲ10は、独立して、水素
、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、およびフェノキシから選択され；Ｃ１〜６アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜６アルキルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、またはＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8で置換され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されるか；
またはＮＲ2Ｒ3、ＮＲ4Ｒ5、およびＮＲ9Ｒ10基が、各々独立して、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、またはＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8でさらに置換される５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
各々の場合において、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ11は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＮＲ7Ｒ8基が、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
ｎは整数０、１、または２を表す；但し、
Ｒ1についてチエニルまたはフリルが排除される場合；
およびＱがＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ6である場合、ｐは１またはそれ以上である］
に関する。
【００１５】
本発明の一つの局面は、
ＸおよびＹの少なくとも一方がＳを表し、他方がＯまたはＳを表し；
Ｌが（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し；（Ｒ12）pおよび（ＣＲ13Ｒ14）rは各々、場合により、一つまたは二つの二重結合または三重結合を含み；
ＱがＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、または結合であり；
Ｒ12がＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選択され、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、フェノキシ、またはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；フェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜６アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み
Ｒ13およびＲ14が、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜６アルキル、フェノキシ、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、フェノキシまたはＣ１〜６アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
ｐが整数０、１、２、３、または４を表し、ｒが整数０、１、２、３、または４を表し；１≦ｐ＋ｒ≦７であり；
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つまたは二つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つもしくは二つの５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；Ｃ１〜７アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカ
ルボニルを含み；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシで置換され；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、Ｃ１〜７アルキル内の任意の位置にカルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
各々の場合において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、およびＲ10が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、およびフェノキシから選択され；Ｃ１〜６アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜６アルキルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、またはＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8で置換され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されるか；
またはＮＲ2Ｒ3、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ9Ｒ10基が、各々独立して、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、またはＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ8でさらに置換される５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
各々の場合において、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ11が、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＮＲ7Ｒ8基が、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
ｎが整数０、１、または２を表す；但し、
Ｒ1についてチエニルまたはフリルが排除される場合；
およびＱがＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ6、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＲ6である場合、ｐは１またはそれ以上である、
薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての、式（Ｉ）
【化２】
2009533427.tif 000004
に従う化合物に関する。
【００１６】
本発明の一つの局面によれば、ＸはＳを表しＹはＯを表す。
【００１７】
本発明の別の局面によれば、ｐは１または２である。
【００１８】
本発明の一つの局面によれば、Ｒ12は、場合によりＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＦＨ2、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、フェノキシ、またはアリールで置換されるＣ１〜６アルキルである。本発明の別の実施態様によれば、Ｒ12はＣ１〜６アルキルである。本発明の別の実施態様によれば、アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、フェノキシ、またはアリールで置換されている。本発明のさらなる実施態様によれば、アルキルは、アリールまたはフェノキシで置換されている。本発明のなおさらなる実施態様によれば、アリールはフェニルである。
【００１９】
本発明の一つの局面によれば、Ｒ12は、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。
【００２０】
本発明の一つの局面によれば、ｒは０または１である。
【００２１】
本発明の一つの局面によれば、ＱはＮＲ6または結合である。本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ6は水素またはＣ１〜６アルキルである。本発明の別の実施態様によれば、アルキルはＣ１〜３アルキルである。
【００２２】
本発明の一つの局面によれば、ＱはＮＲ6Ｃ（Ｏ）である。本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ6は水素である。
【００２３】
本発明の一つの局面によれば、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜６アルキル、フェノキシ、およびＣ１〜６アルコキシから選択され、かつフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ13およびＲ14は水素である。
【００２４】
本発明の一つの局面によれば、ＱはＯである。
【００２５】
本発明の一つの局面によれば、Ｌはエチル、メチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣ（Ｏ）−を表す。
【００２６】
本発明の一つの局面によれば、Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つまたは二つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つもしくは二つの５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；Ｃ１〜７アルコキシまたはフェノキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシで置換され；Ｃ１〜７アルキルは、場合により、Ｃ１〜７アルキル内の任意の位置にカルボニルを含み；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００２７】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つもしくは二つの５員もしくは６員の飽和もしくは部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つま
たはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００２８】
本発明の一つの実施態様によれば、場合により一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合される、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系は、一つまたは二つの窒素原子を含む。
【００２９】
本発明の一つの実施態様によれば、場合により一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合される、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系は、一つの酸素原子を含む。
【００３０】
本発明の一つの実施態様によれば、場合により一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合される、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系は、三つの窒素原子を含む。
【００３１】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む二環式芳香族複素環系を表し；二環式芳香族複素環系は、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００３２】
本発明の別の実施態様によれば、二環式芳香族複素環系は非置換型である。
【００３３】
本発明の別の実施態様によれば、二環式芳香族複素環系は、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００３４】
本発明の別の実施態様によれば、二環式芳香族複素環系は、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００３５】
本発明のさらに別の実施態様によれば、二環式芳香族複素環系は、Ｃ１〜７アルキルまたはハロゲンから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されている。本発明のさらなる実施態様によれば、アルキルはＣ１〜４アルキルである。本発明のさらなる実施態様によれば、ハロゲンはブロモ、フルオロ、またはクロロである。
【００３６】
本発明の別の実施態様によれば、二環式芳香族複素環系は、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ナフチリジン、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから選択される。
【００３７】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族複素環系を表し；単環式芳香族複素環系は、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００３８】
本発明の別の実施態様によれば、環系は非置換型である。
【００３９】
本発明の別の実施態様によれば、環系は、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００４０】
本発明のさらなる実施態様によれば、環系は、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣまたはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００４１】
本発明の別の実施態様によれば、環系は、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００４２】
本発明のさらに別の実施態様によれば、環系は、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣまたはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和
環、およびＮから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。本発明のさらなる実施態様によれば、アルキルはＣ１〜４アルキルである。
【００４４】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｒ9はアリールまたはフェノキシであり、アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキルで置換される。本発明のなおさらなる実施態様によれば、アリールはＣ１〜４アルキルで置換されている。
【００４５】
本発明のさらなる実施態様によれば、ｎは２である。
【００４６】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｒ3はアリールまたはフェノキシであり、アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００４７】
本発明のさらなる実施態様によれば、アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシで置換されている。
【００４８】
本発明のなおさらなる実施態様によれば、アリールはフェニルである。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様によれば、環系は少なくとも一つのＣ１〜６アルキルで置換されている。本発明のなおさらなる実施態様によれば、アルキルはＣ１〜４アルキルである。
【００５０】
本発明のさらなる実施態様によれば、環系は少なくとも一つのハロゲンで置換されている。本発明のなおさらなる実施態様によれば、ハロゲンはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【００５１】
本発明の別の実施態様によれば、環系は、ピラゾール、ピラジン、オキサジアゾール、ピリジン、イソキサゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、フラザン、およびトリアゾールから選択される。
【００５２】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族複素環系を表し；単環式芳香族複素環は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合されており；単環式芳香族複素環系は、５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００５３】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族複素環系を表し；単環式芳香族複素環は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合されており；単環式芳香族複素環系は、５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００５４】
本発明のさらに別の実施態様によれば、環系は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員の部分飽和環と縮合されている。
【００５５】
本発明のさらに別の実施態様によれば、環系は、縮合された場合、非置換型である。
【００５６】
本発明のさらに別の実施態様によれば、環系は、縮合された場合、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合によりアリールであり；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００５７】
本発明のさらに別の実施態様によれば、環系は、縮合された場合、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合によりアリールであり；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様によれば、環系は、縮合された場合、Ｃ１〜７アルキルで置換される。本発明のなおさらなる実施態様によれば、アルキルはＣ１〜４アルキルである。
【００５９】
本発明のさらなる実施態様によれば、環系は、縮合された場合、少なくとも一つのハロゲンで置換される。本発明のさらなる実施態様によれば、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。
【００６０】
本発明の一つの局面によれば、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびフェノキシから選択され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００６１】
本発明の一つの局面は、
ＸおよびＹの少なくとも一方がＳを表し、他方がＯまたはＳを表し；
Ｌが（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し；
ＱがＯ、ＮＲ6、またはＮＲ6Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ12が、場合によりアリールで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14が水素であり；
ｐが１であり、ｒが０または１であり；１≦ｐ＋ｒ≦７であり；
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つの５員もしくは６員の部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、アリール、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
各々の場合において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびフェノキシから選択され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
ｎが整数２を表す、
式（Ｉ）に従う化合物に関する。
【００６２】
本発明の一つの実施態様は、
ＸおよびＹの少なくとも一方がＳを表し、他方がＯまたはＳを表し；
Ｌが（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し；
ＱがＯ、ＮＲ6、またはＮＲ6Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ12が、場合によりアリールで置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14が水素であり；
ｐが１であり、ｒが０または１であり；１≦ｐ＋ｒ≦７であり；
Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系を表し；単環式または二環式の芳香族複素環系は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つの５員または６員の部分飽和環と縮合され、単環式または二環式の芳香族複素環系は、単独でまたは一つの５員もしくは６員の部分飽和環と縮合された場合、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、（ＣＨ2）nＲ3、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、アリール、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和環、およびＮ、Ｓ、またはＯから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；Ｃ１〜７アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換され；フェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
各々の場合において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ9が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、およびフェノキシから選択され；アリールまたはフェノキシは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換され；
ｎが整数２を表す、
式（Ｉ）に従う化合物に関する。
【００６３】
本発明の一つの実施態様によれば、ＸはＳを表しＹはＯを表す。
【００６４】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｌは、エチル、メチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（６Ｈ5）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣ（Ｏ）−を表す。
【００６５】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ3は、場合によりＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されるアリールである。本発明の別の実施態様によれば、アリールはＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されている。
【００６６】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ3は、場合によりＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されるフェノキシである。本発明の別の実施態様によれば、フェノキシはＣ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換されている。
【００６７】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
【００６８】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ9はアリールまたはフェノキシであり、フェノキシまたはアリールは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６アルコキシで置換される。
【００６９】
本発明の別の実施態様によれば、アリールはフェニルである。
【００７０】
本発明の他の実施態様によれば、Ｃ１〜７アルキルは、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、またはＣ４アルキルである。
【００７１】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｃ１〜７アルコキシはＣ１〜４アルコキシである。
【００７２】
本発明の一つの実施態様によれば、置換基の少なくとも一つはハロゲンである。
【００７３】
本発明の一つの実施態様によれば、Ｒ1は非置換型である。
【００７４】
本発明の一つの局面によれば、Ｒ1はインドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、キノリン、ナフチリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピラゾール、ピラジン、オキサジアゾール、ピリジン、イソキサゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、フラザン、およびトリアゾールから選択される。
【００７５】
本発明により、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物として、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2009533427.tif 000005
［式中
ＸおよびＹの少なくとも一方はＳを表し、他方はＯまたはＳを表し；
ＬはＣ１〜７アルキレンを表し、アルキレンは、場合により、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、およびＮＲ6から選択されるヘテロ原子を含み、アルキレンは、場合により、一つまたは二つの炭素・炭素二重結合を含み、アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、およびＮＲ4Ｒ5、Ｃ１〜６アルキル、ならびにＣ１〜６アルコキシから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され、アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み；
Ｒ1は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環を表し、５員または６員の芳香族複素環は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合され得、この環系（５員もしくは６員の芳香族複素環単独、または５員もしくは６員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和環と縮合された５員もしくは６員の芳香族複素環）は、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2ＣＯＲ3、およびＣＯＲ3から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシでさらに置換され、アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは、場合により、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシでさらに置換され、アルキルまたはアルコキシは、場合により、酸素の隣またはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含み；
各々の場合において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシを表し、アルコキシは、場合により、酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、およびＮＲ7ＣＯＲ8でさらに置換されるか；
またはＮＲ2Ｒ3、ＮＲ4Ｒ5、およびＮＲ9Ｒ10基が、各々独立して、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、およびＮＲ7ＣＯＲ8でさらに置換される、５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
各々の場合において、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ11は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＮＲ7Ｒ8基が、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
ｎは整数０、１、または２を表すが；
Ｒ1がチエニルまたはフリルを表す場合は排除される］
もまた提供する。
【００７６】
本発明の一つの局面においては、ＸがＳを表しＹがＯを表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７７】
本発明の別の局面においては、ＬがＣ１〜７アルキレンを表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７８】
本発明のさらに別の局面においては、ＬがＣ１〜３アルキレンを表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７９】
本発明のさらに別の局面においては、ＬがＣ１アルキレン（メチレン）を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８０】
本発明のさらに別の局面においては、ＬがＣ２アルキレン（エチレン）を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８１】
本発明のさらに別の局面においては、Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環を表し、５員または６員の芳香族複素環は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合され、この環系（５員もしくは６員の芳香族複素環単独、または５員もしくは６員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和環と縮合された５員もしくは６員の芳香族複素環）は、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2ＣＯＲ3、およびＣＯＲ3から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシでさらに置換される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８２】
本発明のさらに別の局面においては、Ｒ1が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環を表し、５員または６員の芳香族複素環は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合されており、この環系（５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合された５員または６員の芳香族複素環）は、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2ＣＯＲ3、およびＣＯＲ3から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシでさらに置換され、アルキルは、場合により、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシでさらに置換される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８３】
本発明のさらに別の局面においては、５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合された５員または６員の芳香族複素環がハロゲンで置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８４】
本発明のさらに別の局面においては、ハロゲンがＣｌおよびＦから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８５】
本発明のさらに別の局面においては、５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合された５員または６員の芳香族複素環が非置換型である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８６】
本発明のさらに別の局面においては、５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合された５員または６員の芳香族複素環がインドリルおよびベンゾイミダゾリルから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８７】
本発明のさらに別の局面においては、Ｒ1が、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環を表し、この芳香族環は、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2ＣＯＲ3、およびＣＯＲ3から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシでさらに置換され、アルキルは、場合により、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシでさらに置換される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８８】
本発明のさらに別の局面においては、Ｒ1が、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環を表し、この芳香族環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシでさらに置換される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８９】
本発明のさらに別の局面においては、Ｒ1が、１または２個の窒素原子を含む５員または６員の芳香族複素環を表し、この芳香族環は、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ9、ＳＯ(n)ＮＲ9Ｒ10、ＯＨ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ2Ｒ3、ＮＲ2ＣＯＲ3、およびＣＯＲ3から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換され；アルコキシは、場合により、Ｃ１〜６アルコキシでさらに置換される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９０】
本発明のさらに別の局面においては、１または２個の窒素原子を含む５員または６員の芳香族複素環が、ハロゲンおよびＣ１〜７アルキルから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９１】
本発明のさらに別の局面においては、芳香族複素環がピリジルおよびイミダゾリルから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９２】
本発明のさらに別の局面においては、芳香族複素環が、ハロゲンおよびＣ１〜７アルキルで置換されたイミダゾリルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９３】
本発明はまた、
３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛［３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；および
３−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
から選択される、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての化合物に関する。
【００９４】
さらに、本発明はまた、
３−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（４−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（キノリン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
【００９５】
３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（キノリン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−｛２−［（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［２，５−ジメチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［４−（３−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
【００９６】
３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−チオキソ−３−｛２−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−［２−（｛［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−｛［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−｛２−［（｛１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）−エチル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリミジン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物に関する。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性形態で存在し得る。従って、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。様々な光学異性体が、従来的な技術、例えば分別結晶またはＨＰＬＣを用いる、その化合物のラセミ混合物の分離により単離され得る。あるいは、様々な光学異性体は、光学的に活性な出発物質を用いることで直接的に製造され得る。
【００９８】
本発明は、塩の形態の式（Ｉ）の化合物を包含する。適当な塩には、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基により形成される塩が含まれる。このような塩は通常薬学的に許容できるものであろうが、薬学的に許容できない酸または塩基の塩も対象化合物の製造および精製において有用であり得る。従って、酸付加塩には特に、塩酸またはトリフルオロ酢酸から形成される塩が含まれる。塩基付加塩には、特に陽イオンがナトリウムまたはカリウムである塩が含まれる。
【００９９】
得られた式（Ｉ）の化合物またはその別の塩は、必要に応じて、その薬学的に許容できる塩に；または得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のそれ以外の化合物に変換することができ；かつ所望の場合は得られた式（Ｉ）の化合物をその光学異性体に変換することができる。
【０１００】
本発明の化合物およびその中間体は、標準的な技術を用いてそれらの反応混合物から単離され、必要な場合にはさらに精製され得る。
【０１０１】
中間化合物もまた鏡像異性形態で存在し得、精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物として使用され得る。
【０１０２】
中間化合物はまた互変異性形態で存在し得、精製された互変異性体または混合物として使用され得る。
【０１０３】
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「Ｃ１〜６アルキレン」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、１−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。用語「Ｃ１〜７アルキレン」または「Ｃ１〜７アルキル」も同様に解釈されるべきである。
【０１０４】
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびペントキシが含まれる。用語「Ｃ１〜７アルコキシ」も同様に解釈されるべきである。
【０１０５】
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「Ｃ２〜６アルカノイル」は、カルボニル基を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが含まれる。
【０１０６】
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、一つまたはそれ以上のヘテロ原子であるが４つ未満のヘテロ原子を含む環系を意味する。このような環系の例は、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、およびキノリン、ナフチリジン、ならびにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであるがこれらの限定されない。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和または部分飽和環」は、５〜６個の原子を含む環であって、そのうちの１〜４個の環原子が窒素、硫黄、または酸素から選択され、これらはそうでないことが明記されない限り、炭素結合または窒素結合されており；かつそうでないことが明記されない限り環硫黄原子は、場合により、酸化によりＳ−オキシドを形成している環を意味する。このような環の例は、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、ピペラジン、チオアゾリジン、ジヒドロチアゾリジン、ピロリジノン、およびピペラジノン、ならびに１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェンであるがこれらに限定されない。
【０１０９】
「Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環」の例には、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１０】
「Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環」の例には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタノン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジノン、およピペリジノンが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１１】
「Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環」と縮合された場合の「Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環」の例には、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、およびキノリンが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１２】
「炭素、窒素、酸素、および硫黄から選択される一つまたはそれ以上の原子を含む一つまたは二つの５員または６員の飽和または部分飽和環と縮合された、窒素、酸素、および硫黄から選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式の芳香族複素環系」の例には、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、およびキノリン、ナフチリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１３】
Ｌの定義において、Ｌが（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rと規定される場合、（Ｒ12）pは、式（Ｉ）に示されるように、Ｎに結合し、（ＣＲ13Ｒ14）rはＲ1に結合する。
【０１１４】
Ｌの定義において、Ｌが「Ｃ１〜７アルキレンを表し；アルキレンは、場合により、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n、およびＮＲ6から選択されるヘテロ原子を含み；アルキレンは、場合により、一つまたは二つの炭素・炭素二重結合を含む」と規定される場合、これは、自由原子価（ｆｒｅｅ  ｖａｌｅｎｃｙ）が２の１〜７個の炭素原子からなり、かつ、場合により、任意の二つの単結合炭素原子が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ6に結合した飽和炭素原子により隔てられている、飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖配置を包含することを意図する。このような定義には、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ヘキシレン、エチルエチレン、−ＣＨ2＝ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2−、−ＣＨ2＝ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、および−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6−が含まれる。
【０１１５】
場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和アザ環式環（ａｚａｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）の例には、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンが含まれる。
【０１１６】
本発明のさらなる局面は、医薬としての式（Ｉ）の新規化合物の使用である。
【０１１７】
本発明のさらなる局面は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【０１１８】
本発明のさらなる局面は、神経炎症障害、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患、心不全、および呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１１９】
本発明の別のさらなる局面は、多発性硬化症の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。処置には疾患の進行の鈍化が含まれ得る。
【０１２０】
本発明の別のさらなる局面は、パーキンソン病の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。処置には疾患の進行の鈍化が含まれ得る。
【０１２１】
本発明の別のさらなる局面は、新たなアテローム硬化病変もしくはプラークの形成を予防および／もしくは減少させることによるならびに／または既存の病変およびプラークの進行を予防もしくは鈍化させることによるアテローム硬化症の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１２２】
本発明の別のさらなる局面は、プラークの組成を変化させてプラーク破裂およびアテローム血栓性現象の危険を低下させることによるアテローム硬化症の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０１２３】
本発明の別のさらなる局面は、呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。処置には疾患の進行の鈍化が含まれ得る。
【０１２４】
本発明により、酵素ＭＰＯの阻害が有益な疾患または状態を処置するまたはその危険を低下させる方法であって、この疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【０１２５】
さらに、神経炎症障害、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患または心不全または呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患したまたはその危険のある者においてこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【０１２６】
さらに、多発性硬化症に罹患したまたはその危険のある者においてこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【０１２７】
さらに、パーキンソン病に罹患したまたはその危険のある者においてこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【０１２８】
アテローム硬化症に罹患したまたはその危険のある者において新たなアテローム硬化病変もしくはプラークの形成を予防および／もしくは減少させることによりならびに／または既存の病変およびプラークの進行を予防もしくは鈍化させることによりこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【０１２９】
アテローム硬化症に罹患したまたはその危険のある者においてプラークの組成を変化させてプラーク破裂およびアテローム血栓性現象の危険を低下させることによりこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【０１３０】
別の局面において、本発明は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または状態の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【０１３１】
さらなる局面において、本発明は、神経炎症障害の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【０１３２】
さらなる局面において、本発明は、多発性硬化症、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患ならびに心不全ならびに呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【０１３３】
別の局面において、本発明は、新たなアテローム硬化病変および／もしくはプラークの形成を予防および減少させることによるならびに／または既存の病変およびプラークの進行を予防もしくは鈍化させることによるアテローム硬化症の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【０１３４】
別の局面において、本発明は、プラークの組成を変化させてプラーク破裂およびアテローム血栓性現象の危険を低下させることによるアテローム硬化症の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【０１３５】
本発明はさらに：
アルツハイマー病（ＡＤ）、痴呆、統合失調症認知機能障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｅｆｉｃｔ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）（ＣＤＳ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）、非痴呆性認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｅｍｅｎｔ  Ｎｏ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＣＩＮＤ）、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソニズム、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、および慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）を含むがこれらに限定されない神経変性障害の処置のための治療法に関する。痴呆には、ダウン症候群、血管性痴呆、レヴィー小体痴呆、ＨＩＶ痴呆、前頭側頭型痴呆パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、ピック病、ニーマン・ピック病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、およびプリオン病が含まれるがこれらに限定されない。
【０１３６】
本発明はさらに：
多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）を含むがこれらに限定されない神経炎症障害
の処置のための治療法に関する。多発性硬化症（ＭＳ）には、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、および一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）が含まれる。
【０１３７】
本発明はさらに：
ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソニズム、レヴィー小体痴呆、ＨＩＶ痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、前頭側頭型痴呆パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン・ピック病、皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、およびプリオン病を含むがこれらに限定されない痴呆；
ｂ）統合失調症認知機能障害（ＣＤＳ）；
ｃ）軽度認知障害（ＭＣＩ）；
ｄ）加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）；
ｅ）加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）；
ｆ）非痴呆性認知障害（ＣＩＮＤ）
を含むがこれらに限定されない認知障害
の処置のための治療法に関する。
【０１３８】
本発明はさらに：
注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、および情動障害を含むがこれらに限定されない注意欠陥および破壊行動障害（Ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）
の処置のための治療法に関する。
【０１３９】
本発明はまた、以下の本発明の化合物で処置され得る疾患および状態の処置に関する：呼吸器：間欠性および持続性の両方ならびに全ての重症度の、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発型喘息、薬物誘発型喘息（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発型を含む）、ならびに塵埃誘発型喘息を含む喘息を含む気道の閉塞疾患、ならびにその他の気道過敏症の原因；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染を悪化させる線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳の処置を含む鎮咳作用、ならびに医原性咳；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）、およびアデノウイルス感染を含む急性ウイルス感染；
骨および関節：原発性および例えば発育的股関節形成異常からの続発性の両方の、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ／ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｓｉｓ）に関連するまたは含む関節炎；頚椎症および腰椎症、ならびに腰痛および頸痛；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分類の脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；化膿性関節炎およびその他の感染性関節症ならびに骨障害、例えばポット病およびポンセ症候群（Ｐｏｎｃｅｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む結核；尿酸塩痛風（ｕｒａｔｅ  ｇｏｕｔ）、カルシウムピロリン酸沈着症、ならびにカルシウムアパタイト系腱（ｃａｌｃｉｕｍ  ａｐａｔｉｔｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｅｎｄｏｎ）、滑液包および滑膜炎症（ｂｕｒｓａｌ  ａｎｄ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）を含む、急性および慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および未分類の結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；あらゆる関節分布および関連症候群の突発性炎症性関節炎、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ）を含む脈管炎ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインに関連する脈管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性ハイバーニアン熱（Ｆａｍｉｌｉａｌ  Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ  Ｆｅｖｅｒ）、菊池病；薬物性関節痛、腱炎、および筋疾患。
【０１４０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患のいずれか一つの処置のための治療および／または薬剤と同時にまたは逐次的に投与する併用療法に関する。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下の群の一つまたはそれ以上の化合物に関連して投与され得る：
１）消炎薬、例えば、
ａ）ＮＳＡＩＤ（例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン）；
ｂ）ロイコトリエン合成阻害剤（５−ＬＯ阻害剤、例えばＡＺＤ４４０７、ジレウトン、リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、ＣＪ１３６１０、ＣＪ１３４５４；ＦＬＡＰ阻害剤、例えばＢＡＹ−Ｙ−１０１５、ＤＧ−０３１、ＭＫ５９１、ＭＫ８８６、Ａ８１８３４；ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、例えばＳＣ５６９３８、ＳＣ５７４６１Ａ）；
ｃ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えばＣＰ１９５５４３、アメルバント、ＬＹ２９３１１１、アコレート、ＭＫ５７１）；
２）降圧薬、例えば、
ａ）β遮断薬（例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール）；
ｂ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル）；
ｃ）カルシウムチャネル遮断薬（例えばベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン）；
ｄ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばイルベサルタン、カンデサルタン、テレミサルタン（ｔｅｌｅｍｉｓａｒｔａｎ）、ロサルタン）；
３）抗凝固剤、例えば、
ａ）トロンビン阻害剤（例えばキシメラガトラン）、ヘパリン、第Ｘａ因子阻害剤；
ｂ）血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドログレル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｒｅｌ）、チクロピジン、プラスゲル（ｐｒａｓｕｇｅｌ）、ＡＺ４１６０）；
４）脂質代謝調節剤、例えば、
ａ）インスリン感受性改善薬、例えばＰＰＡＲアゴニスト（例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ガリダ（Ｇａｌｉｄａ）、ムラグリタザール（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａａｒ）、ゲフェムロジル（ｇｅｆｅｍｒｏｚｉｌ）、フェノフィブラート）；
ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン（例えばシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン）；
ｃ）コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミベ）；
ｄ）ＩＢＡＴ阻害剤（例えばＡＺＤ−７８０６）；
ｅ）ＬＸＲアゴニスト（例えばＧＷ−６８３９６５Ａ、Ｔ−０９０１３１７）；
ｆ）ＦＸＲ受容体調節剤；
ｇ）ホスホリパーゼ阻害剤；
５）抗狭心症薬、例えば硝酸塩および亜硝酸塩；
６）酸化ストレス調節剤、例えば抗酸化剤（例えばプロブコール、ＡＧ１０６７）。
【０１４２】
製造法
本発明者らはさらに、本発明により、そうでないことが明記されない限り、Ｒ1、Ｌ、Ｘ、およびＹが式（Ｉ）の通りに定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはラセミ体の製造プロセスを提供する。
【０１４３】
以下のこのようなプロセスの説明を通して、適宜、適当な保護基が、有機合成分野の当業者に容易に理解される様式で様々な反応物質および中間体に加えられその後に除去され得ることを理解されたい。このような保護基を使用するための従来的な手法および適当な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。化学的操作によるある基または置換基から別の基または置換基への変換が、最終産物につづく合成経路において任意の中間体または最終産物に対してなされ得、その変換が可能なタイプは、変換の際に利用する条件または試薬に対するその段階のその分子により保持される他の官能基の固有の不適合性によってのみ制限されることも理解されたい。そのような固有の不適合性ならびに適当な変換および合成工程を適当な順で実行することによるそれらの回避方法は、有機合成分野の当業者に容易に理解されるところであろう。以下に変換の例を示すが、記載される変換は、変換が例証された一般基または置換基のみに限定されないことを理解されたい。他の適当な変換についての参照および解説は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に記載されている。他の適当な反応の参照および解説は、有機化学の教科書、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ  ４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）、または“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に記載されている。中間体および最終生成物の精製技術には、例えば、カラムまたは回転プレートにおける順相および逆相クロマトグラフィ、再結晶化、蒸留、ならびに液体・液体および固体・液体抽出が含まれ、これらは当業者に容易に理解されるところであろう。置換基および基の定義は、別途定義される場合を除いて式（Ｉ）の通りである。用語「室温」および「外界温度」は、そうでないことが明記されない限り、１６〜２５℃の温度を意味する。使用された溶媒に関する用語「還流」は、そうでないことが明記されない限り、名指しされた溶媒の沸点またはそれよりわずかに高い温度を用いることを意味する。反応混合物の加熱にはマイクロ波を使用できることが理解されよう。用語「フラッシュクロマトグラフィ」または「フラッシュカラムクロマトグラフィ」は、移動相として有機溶媒またはその混合物を用いる、シリカ上での分取クロマトグラフィを意味する。
【０１４４】
最終生成物の製造
１．Ｒ1およびＬが式（Ｉ）の通りに定義され、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造プロセスをスキーム１に示す。
【化４】
2009533427.tif 000006
【０１４５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物［Ｒ1およびＬは式（Ｉ）の通りに定義される］の製造における有用な中間体である。式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物は市販されているかまたは市販もしくは文献記載の化合物のいずれかから製造することができるかのいずれかである（Ｔｒａｕｂｅ  Ｗ．，Ｊ．Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．１９０４，３３１，６４；Ｏｕｗｅｒｋｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，１４，２３５６）。
【０１４６】
ａ）シアノ酢酸エチル（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）のチオ尿素［Ｒ1およびＬは式（Ｉ）の通りに定義される］の反応。このプロセスにおいては、シアノ酢酸エチル（ＩＩ）および適当なチオ尿素（ＩＩＩ）を適当なアルコール、例えばエタノール中に溶解または懸濁し、アルコキシド、例えばナトリウムエトキシドを加える。温度は典型的には７０℃から反応混合物の還流温度である。
【０１４７】
ｂ）酸性溶液中での、式（ＩＶ）のチオウラシル［Ｒ1およびＬは式（Ｉ）の通りに定義される］と亜硝酸ナトリウムの反応。このプロセスにおいては、式（ＩＶ）のチオウラシルを溶媒、例えば酢酸（１０〜１００％水溶液）または塩酸（１Ｎ水溶液）中に懸濁し、０〜８５℃の間の適当な温度で１０〜２０分間撹拌した後、水に溶解させた亜硝酸ナトリウムを加える。
【０１４８】
ｃ）式（Ｖ）のニトロソ化合物［Ｒ1およびＬは式（Ｉ）の通りに定義される］の還元。このプロセスにおいては、ニトロソ化合物（Ｖ）の還元を、適当な還元剤、例えば亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、適当な溶媒混合物、例えば水・アンモニア溶液または水酸化ナトリウム（ａｑ．１Ｎ水溶液）中、室温〜７５℃の間の温度範囲で３０分間〜２４時間行う。あるいは、亜ジチオン酸ナトリウムを、工程ｂにおいて使用した条件に直接加えることもできる。
【０１４９】
ｄ）式（ＶＩ）のジアミン［Ｒ1およびＬは式（Ｉ）の通りに定義される］とｉ）ギ酸、ｉｉ）酢酸ホルムアミジン、またはｉｉｉ）トリアルキルオルトエステルとの反応を以下に示す：
（ｉ）式（ＶＩ）のジアミンを、外界温度から反応混合物の還流温度の間の適当な温度下、ギ酸（９８％）で処理する。このプロセスを適当な時間、典型的には２０〜３０分間継続する。ギ酸を除去した後に、適当な塩基性水溶液、例えば１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。塩基処理は、適当な温度下で適当な時間、例えば外界温度から反応混合物の還流温度の間の温度下で約３０分〜９０分間行う。あるいは、この反応を、溶媒、例えばギ酸および硫酸を加えた水中で行うこともできる。この反応物を還流下で一晩加熱し、これを中和した後、式（Ｉ）の化合物を得る。
（ｉｉ）式（ＶＩ）のジアミンを、溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、適当な温度、例えば７０℃で、反応が完了するまで、典型的には１〜３時間、酢酸ホルムアミジンで処理する。
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）のジアミンを、適当な温度下で、場合により適当な溶媒、例えばアルコールの存在下で、反応が完了するまで、過剰の適当なオルトエステル、例えばオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリプロピルで処理する。温度は典型的には反応混合物の還流温度以下であり、反応時間は概ね３０分間〜一晩である。
【０１５０】
他の式（ＶＩ）のジアミンから式（Ｉ）の化合物への変換方法は文献に記載されており、当業者の容易に知るところであろう。
【０１５１】
２．Ｒ1およびＬが式（Ｉ）の通りに定義され、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造プロセスをスキーム２に示す（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２，５０，１１６３）：
【化５】
2009533427.tif 000007
【０１５２】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物［Ｒ1およびＬは式（Ｉ）の通りに定義される］の製造における有用な中間体である。式（ＶＩＩ）〜（Ｘ）の化合物は市販されているかまたは市販もしくは文献記載の化合物のいずれかから製造することができるかのいずれかである。
【０１５３】
ａ）適当な溶媒、例えば場合により酢酸を追加するメタノール中、室温または５０℃以下の加熱下での、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド（ＶＩＩ）と、式（ＶＩＩＩ）の適当なアルデヒド［Ｒ1およびＬは式（Ｉ）の通りに定義される］およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウムの反応により、中間体（ＩＸ）を得た。あるいは、形成されたイミンを単離し、適当な溶媒、例えばメタノール中での触媒、例えば酸化白金を用いた大気温度下での触媒的水素添加によって還元することにより、中間体（ＩＸ）を得る。
ｂ）適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温または還流温度以下の加熱下での、中間体（ＩＸ）［Ｒ1およびＬは式（Ｉ）の通りに定義される］と、イソチオシアネート、例えばイソチオシアン酸ベンゾイルまたはイソチオシアン酸エトキシカルボニルの反応により、中間体（Ｘ）を得た。
ｃ）その後、８０℃〜溶媒の還流温度の間の温度下での、中間体（Ｘ）［Ｒ1およびＬは式（Ｉ）の通りに定義される］と、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはアンモニア（メタノール中７Ｎ）の反応により、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５４】
３．Ｒ1およびＬが以下の通りに定義され、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造プロセスをスキーム３に示す：
【化６】
2009533427.tif 000008
【０１５５】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物［Ｒ1は式（Ｉ）の通りに定義され、Ｌは（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し、ＱはＮＲ6であり、Ｒ6、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｐ、およびｒは式（Ｉ）の通りに定義される］の製造における有用な中間体である。式（ＸＩ）〜（ＸＩＩ）の化合物は市販されているかまたは市販もしくは文献記載の化合物のいずれかから製造することができるかのいずれかである。
【０１５６】
ａ）適当な溶媒、例えばメタノール中、室温または５０℃以下の加熱下での、（ＸＩ）と、式（ＸＩＩ）の適当なアルデヒド［Ｒ1およびＬは上記の通りに定義される］、酢酸、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの反応により、式（Ｉ）の化合物を得た。
【０１５７】
４．Ｒ1およびＬが以下の通りに定義され、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造プロセスをスキーム４に示す：
【化７】
2009533427.tif 000009
【０１５８】
式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物［Ｒ1は式（Ｉ）の通りに定義され、Ｌは（Ｒ12）p−Ｑ−（ＣＲ13Ｒ14）rを表し、ＱはＮＲ6であり、Ｒ6、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｐ、およびｒは式（Ｉ）の通りに定義される］の製造における有用な中間体である。式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＩＶ）の化合物は市販されているかまたは市販もしくは文献記載の化合物のいずれかから製造することができるかのいずれかである。
【０１５９】
ａ）適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、室温での、式（ＸＩＶ）［Ｒ1およびＬは上記の通りに定義される］の適当なカルボン酸、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム、および適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンによる（ＸＩＩＩ）の還元により、式（Ｉ）の化合物を得た。
【０１６０】
本発明は、以下の実施例によって例証されるがこれらに限定されるわけではない：
一般的方法
使用した全ての溶媒は市販品であり、無水物または分析グレードのいずれかであった。反応は、典型的には、窒素またはアルゴンの不活性条件下で行った。
1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＡＴＢ  ＰＦＧプローブを装備するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００  ＮＭＲ分光計、またはサンプル注入にＢＥＳＴ  ２１５液体ハンドラーを用いるＺ軸グラジエント型の３ｍｍフローインジェクションＳＥＩ  1Ｈ／Ｄ−13Ｃプローブヘッドを装備するＢｒｕｋｅｒ  ａｖ４００  ＮＭＲ分光計、またはＺ軸グラジエント型の４探針プローブヘッドを装備するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００  ＮＭＲ分光計のいずれかにおいて、プロトンについては４００ＭＨｚ、炭素１３については１００ＭＨｚで記録した。あるいは、スペクトルを、Ｚ軸グラジエント型の５ｍｍ  ＴＸＩプローブヘッドにより、プロトン（１５０ＭＨｚ）および炭素１３（６０ＭＨｚ）について６００ＭＨｚで記録した。全ての重水素化溶媒は、典型的には、０．０３％〜０．０５％  ｖ／ｖ  テトラメチルシランを含むものであり、これを基準シグナルとして使用した（1Ｈおよび13Ｃの両方についてδ０．００に設定した）。サンプルをテトラメチルシラン非存在下で流した場合は、以下の基準シグナルを使用した：ＤＭＳＯ−ｄ6の中心線  δ  ２．５０（1Ｈ），δ  ３９．５１（13Ｃ）；ＣＤ3ＯＤの中心線  δ  ３．３１（1Ｈ）またはδ  ４９．１５（13Ｃ）；アセトン−ｄ6  ２．０４（1Ｈ），２０６．５（13Ｃ）；およびＣＤＣｌ3  δ  ７．２６（1Ｈ）、ＣＤＣｌ3の中心線  δ  ７７．１６（13Ｃ）（そうでないことが明記されない限り）。
【０１６１】
質量スペクトルは、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＬＣ）およびＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ検出器で構成されるＷａｔｅｒｓ  ＭＳにおいて１２０℃で記録した。この質量分析計は、陽イオンモードまたは陰イオンモードで操作できるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えるものであった。この質量分析計は、ｍ／ｚ１００〜１０００の間を走査時間０．３秒で走査させた。あるいは、質量スペクトルを、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＬＣ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ２９９６、およびＥＬＳ検出器（Ｓｅｄｅｘ  ７５）、ならびにＺＭＤシングル四重極質量分析計で構成されるＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳにより記録した。この質量分析計は、陽イオンモードまたは陰イオンモードで操作できるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えるものであった。キャピラリー電圧は３ｋＶでありコーン電圧は３０Ｖであった。この質量分析計は、ｍ／ｚ１００〜６００の間を走査時間０．７秒で走査させた。カラム温度は４０℃に設定した。ダイオードアレイ検出器は２００〜４００ｎｍを走査させた。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調整し、圧を１．９ｂａｒに設定した。ＬＣ分離においては、１００％Ａ（５％  アセトニトリル中１０ｍＭ  酢酸アンモニウム）から始まり４分後に１００％Ｂ（アセトニトリル）で終わる直線勾配を適用した。使用したカラムはＸ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８，３．０×５０；３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）でありこれを１．０ｍＬ／分で流した。
【０１６２】
あるいは、質量スペクトルを、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＧＣ−ＭＳ（ＧＣ  ６８９０，５９７３Ｎ  ＭＳＤ）において測定した。使用したカラムは、ＶＦ−５  ＭＳ，ＩＤ  ０．２５ｍｍ×３０ｍ、０．２５μｍ（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）であった。２５℃／分で、４０℃（１分間保持）から始まり３００℃（１分間保持）で終わる直線温度勾配を適用した。このＭＳはＣＩイオン源を装備するものであり、反応ガスはメタンであった。このＭＳは、ｍ／ｚ５０〜５００の間を走査させ、その走査速度は３．２５スキャン／秒に設定した。このＭＳはＣＩイオン源を装備するものであった。このＭＳは、ｍ／ｚ５０〜５００の間を走査させ、その走査速度は３．２５スキャン／秒に設定した。電子電圧は７０ｅＶに設定した。
【０１６３】
Ｃ、Ｈ、およびＮ組成の元素分析は、Ｃｏｓｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＥＣＳ４０１０を用い、ヘリウム流１００ｍＬ／分（１４ｐｓｉ）、酸素２０ｍＬ／分（１０ｐｓｉ）、エア２５ｐｓｉ、およびパージ５０ｍＬ／分で行った。報告する分析結果は二つの実験の平均値である。
【０１６４】
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ７１７  ＰｌｕｓオートサンプラーおよびＷａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイ検出器を備えるＷａｔｅｒ  ６００コントローラーシステムにおいて行った。使用したカラムは、ＡＣＥ  Ｃ18、５μｍ、４．６０×１５０ｍｍであった。９５％Ａ（０．１％Ｈ3ＰＯ4水溶液）から始まり５５％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終わる２０分間の直線勾配を適用した。カラムは外界温度下に置き、流速は１．０ｍＬ／分であった。ダイオードアレイ検出器は２００〜４００ｎｍを走査させた。あるいは、ＨＰＬＣ分析を、Ｇ１３７９Ａマイクロバキュームデガッサー、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３６７Ａウェルプレートオートサンプラー、Ｇ１３１６Ａサーモスタット式カラムコンパートメント、およびＧ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器で構成されるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００システムにおいて行った。カラム：Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ、３．０×１００ｍｍ、３．５μｍ。カラム温度は４０℃に設定し、流速は１．０ｍＬ／分に設定した。ダイオードアレイ検出器は２１０〜３００ｎｍを走査させ、ステップおよびピーク幅をそれぞれ２ｎｍおよび０．０５分に設定した。１００％Ａ（５％アセトニトリル中１０ｍＭ酢酸アンモニウム）から始まり１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終わる６分間の直線勾配を適用した。
【０１６５】
マイクロ波による加熱は、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ＬａｂＭａｔｅまたはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍのいずれかにおいて、指定の温度、推奨マイクロ波管内で行った。あるいは、マイクロ波による加熱を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒシングルモードマイクロウェーブキャビティにおいて、２４５０ＭＨｚで連続照射させることにより行った。
【０１６６】
典型的な反応後のワークアップ手順は、溶媒、例えば酢酸エチルを用いた生成物の抽出、水洗いおよびその後の硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム無水物による有機相の乾燥、濾過、ならびに減圧下での溶液の濃縮で構成されるものであった。
【０１６７】
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ製のＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０  Ｆ254）またはＭｅｒｃｋ  ＴＬＣプレート（シリカゲル６０  Ｆ254）において行い、典型的にはスポットの可視化にＵＶを使用した。一部のケースでは別の可視化方法も利用した。これらのケースにおいては、ＴＬＣプレートを、ヨード（Ｉ2およそ１ｇをシリカゲル１０ｇに混合することにより作製した）、バニリン（バニリン約１ｇを１０％  Ｈ2ＳＯ4  １００ｍＬに溶解させることにより作製した）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから販売されている）、またはＭａｇｉｃ  Ｓｔａｉｎ（（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24.４Ｈ2Ｏ  ２５ｇ、（ＮＨ4）2Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ3）6  ５ｇ、Ｈ2Ｏ  ４５０ｍＬ、および濃Ｈ2ＳＯ4  ５０ｍＬを完全に混合することにより作製した）を用いて発色させることで、化合物を可視化させた。使用した典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノール、ヘキサン／酢酸エチル、およびヘプタン／酢酸エチルの混合物であった。
【０１６８】
フラッシュクロマトグラフィは、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；ａｎｄ  Ｍｉｔｒａ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，２９２３−２９２５に記載されるのと同様の技術により、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ製の４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルを用いて行った。あるいは、フラッシュクロマトグラフィは、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを用いて、Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）において行った。使用した典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノール、ヘキサン／酢酸エチル、およびヘプタン／酢酸エチルの混合物であった。
【０１６９】
分取クロマトグラフィは、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７ダイオードアレイを用いたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００システムまたはＷａｔｅｒｓ  ＬＣ  Ｍｏｄｕｌｅ  １  ｐｌｕｓのいずれかにおいて行った。使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  Ｃ18、５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ18、５μｍ、２１．６×２５０ｍｍのいずれかであった。アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ酢酸アンモニウムのいずれかを含む水を使用した）の小幅の勾配を使用し、流速２０ｍＬ／分および総泳動時間２０〜３０分で化合物を溶出させた。あるいは、分取クロマトグラフィを、ダイオードアレイ検出器を備えるＷａｔｅｒｓオートピューリフィケーションＨＰＬＣにより行った。使用したカラムは、ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ8、１０μｍ、１９×３００ｍｍまたはＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ18、５μｍ、１９×１００  ｍｍのいずれかであった。アセトニトリル／（９５：５  ０．１Ｍ  酢酸アンモニウム：アセトニトリル）の小幅の勾配を流速２０ｍｌ／分で使用した。アセトニトリル／５％アセトニトリル（ＭｉｌｌｉＱ水使用）中０．１Ｍ酢酸アンモニウムの勾配を、０％から３５〜５０％アセトニトリルまで、１５分間流した。流速１５ｍｌ／分。あるいは、精製を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）カラム（Ｃ18、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ）を装備するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ＶＩＳ−検出器を備える準分取型Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ  ＨＰＬＣにおいて行った。アセトニトリル／ＭｉｌｌｉＱ水０．１％トリフルオロ酢酸の小幅の勾配を流速１０ｍｌ／分で使用した。
【０１７０】
以下の省略表記を使用した：
ａｑ．        水性；
Ｂｏｃ2Ｏ      ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
ｍ−ＣＰＢＡ  ３−クロロペルオキシ安息香酸；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＨ      エタノール；
ｅｑｕｉｖ．  当量；
ＨＯＡｃ      酢酸；
ＭｅＯＨ      メタノール；
ＮａＣＮＢＨ3  シアノ水素化ホウ素ナトリウム；
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
ｏ．ｎ．      一晩；
ｒ．ｔ．      室温；
ＴＥＭＰＯ    ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル；
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸；
【０１７１】
使用した出発物質は、業者から入手可能なものかまたは文献手順に従い製造したもののいずれかであり、これらは報告と合致する実験データを有した。以下の出発物質の例は、文献手順に従い製造した：
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチルアミン二塩酸塩：Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｔｒｕｊｉｌｌｏ，Ｊ．Ｉ．；Ｊａｎｄｅｌｅｉｔ，Ｂ．；Ｃｈｉｂａｌｅ，Ｋ．；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｍ．；Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈ，Ｂ．；Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．Ａ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｓ．Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６，１１８５−１２０８．
１，１−ジメトキシプロパン−２−オール：Ｈｕｎｔｅｒ，Ｒ．；Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｊ．Ｐ．；ａｎｄ  Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｇ．Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，８７１−８８８．
フェニル（ピリジン−２−イル）アセトアルデヒド：日本国公開特許公報（１９８２），３  ｐｐ．；ＪＰ５７０７２９６３
【実施例】
【０１７２】
以下は、本発明の化合物の多くの非限定的な実施例である。
【０１７３】
実施例１
３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）チオ尿素
２−（アミノメチル）ピリジン（２．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、イソチオシアン酸ベンゾイル（３．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液に滴下した。この混合物を０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、１Ｍ硫酸（４０ｍＬ）を加えた。その反応混合物をｒ．ｔ．で１９時間撹拌した。その混合物を飽和炭酸ナトリウム（ａｑ．）で中和した。中和により溶液中で形成された油状物をへらで取り出した。その固形物を回収し、洗浄し、乾燥させた。次いでその固形物を水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．、１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、その溶液をｒ．ｔ．で２０時間撹拌した。その反応混合物を２Ｍ硫酸で中和し、その水溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を活性炭で処理し、濾過し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固形物として表題生成物（１．３５ｇ、４４％）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．５２−８．５１（１Ｈ），８．０９−８．０７（１Ｈ），７．７９−７．７５（１Ｈ），７．４３−７．２２（４Ｈ），４．７１（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １６８（Ｍ＋１）
【０１７４】
（ｂ）６−アミノ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）チオ尿素（１．３５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、実施例１（ａ）で得たもの）およびシアノ酢酸エチル（１．１ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）をナトリウムエトキシド（ナトリウム０．２０ｇ、エタノール（１６ｍＬ）中８．９ｍｍｏｌから新たに作製した）に加えた。その反応混合物を還流下、９０℃で１６時間撹拌した。次いでその混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により採取し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題生成物（１．８ｇ、９６％）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．９３（１Ｈ），８．５１−８．５０（１Ｈ），７．８１−７．７７（１Ｈ），７．３１−７．２８（２Ｈ），７．００（２Ｈ），５．７２（２Ｈ）４．９２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋１）
【０１７５】
（ｃ）５，６−ジアミノ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
６−アミノ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、実施例１（ｂ）で得たもの）を酢酸（９０％  ａｑ．、１０ｍＬ）に溶解し、７５℃で５分間加熱した。亜硝酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに３０分間続けた。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を水（６ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（３２％  ａｑ．、６ｍＬ）を加えた。その反応混合物を７５℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物の撹拌を７５℃で５分間続け、次いでｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。２Ｍ硫酸で溶液を中性ｐＨに調整した後、沈殿した固形物を濾過により採取し、少量の水で洗浄し、乾燥させて、固形物として表題生成物（０．３３１ｇ、５２％）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．９０（１Ｈ），８．５４−８．４９（１Ｈ），７．８３−７．７６（１Ｈ），７．３８−７．２８（２Ｈ），６．２２（２Ｈ），５．７９（２Ｈ），３．４９（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋１）
【０１７６】
（ｄ）３−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例１（ｃ）で得たもの）を、ギ酸中、７０℃で３０分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．、２ｍＬ）を加え、その反応混合物を７０℃で１時間加熱した。次いでその混合物を水（２０ｍＬ）に希釈し、２Ｍ硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により採取し、水洗いし、乾燥させた。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題生成物（０．０６８ｇ、２０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８６（１Ｈ），１２．５５（１Ｈ），８．４５−８．４３（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），７．７３−７．６９（１Ｈ），７．２５−７．２４（１Ｈ），７．１７（１Ｈ），５．７９（２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １７４．３，１５５．０，１５２．７，１４９．７，１４８．９，１４１．４，１３６．６，１２２．１，１２０．８，１１０．６，５１．６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋１）
【０１７７】
実施例２
３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）６−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
表題化合物を、実施例１（ｂ）に記載の一般方法に従い、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チオ尿素（Ｂｅａｕｄｅｇｎｉｅｓ，Ｒ．，Ｗｅｎｄｅｂｏｒｎ，Ｓ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００３，１１，２４１７−２４２４）（１．１９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（０．９７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、固形物として表題化合物（１．３８ｇ、８３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．０２（１Ｈ），８．４８−８．４６（２Ｈ），７．５６−７．５４（１Ｈ），７．３８−７．３５（１Ｈ），６．９９（２Ｈ），５．７２（２Ｈ），４．９１（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋１）
【０１７８】
（ｂ）５，６−ジアミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
表題化合物を、反応時間が亜ジチオン酸ナトリウムの添加後ｒ．ｔ．にて１時間であったことを除いて実施例１（ｃ）に記載の一般方法に従い、６−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．５０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、実施例２（ａ）で得たもの）、亜硝酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、および亜ジチオン酸ナトリウム（０．９９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗製表題化合物を、固形物として得た（０．３７６ｇ、６６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１０．３１  １Ｈ），８．４７（１Ｈ），８．４６（１Ｈ），７．５７−７．５４（１Ｈ），７．３７−７．３４（１Ｈ），６．１８（２Ｈ），５．８０（２Ｈ），３．５０（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋１）
【０１７９】
（ｃ）３−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、実施例１（ｄ）に記載の一般方法に従い、５，６−ジアミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例２（ｂ）で得たもの）を用いて製造し、固形物として表題化合物（０．０７２ｇ、１９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９０（１Ｈ），１２．５７（１Ｈ），８．６４−８．６３（１Ｈ），８．４７−８．４５（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），７．７８−７．７６（１Ｈ），７．３４−７．３１（１Ｈ），５．７４（２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １７４．０，１５２．５，１４９．２，１４９．１，１４８．５，１４１．４，１３５．４，１３１．７，１２３．４，１１０．９，４８．０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋１）
【０１８０】
実施例３
３−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）６−アミノ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
表題化合物を、４時間の反応時間を使用したことおよび溶液を酢酸で中和したことを除いて実施例１（ｂ）に記載の一般方法に従い、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チオ尿素（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（０．６４ｍＬ、５．９８）を用いて製造した。粗製表題化合物を、固形物として得た（１．０７ｇ、７６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．０５（１Ｈ），８．５１（２Ｈ），７．１３（２Ｈ），６．９６（２Ｈ），５．７８（２Ｈ），４．９２（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋１）
【０１８１】
（ｂ）５，６−ジアミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン
表題化合物を、亜ジチオン酸ナトリウムの添加後にｒ．ｔ．で１．５時間の反応時間を使用したことを除いて実施例１（ｃ）に記載の一般方法に従い、６−アミノ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、実施例３（ａ）で得たもの）、亜硝酸ナトリウム（０．０３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および亜ジチオン酸ナトリウム（０．２０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗製表題化合物を、固形物として得た（０．０７４ｇ、７０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．４９（１Ｈ），８．５１−８．５０（２Ｈ），７．１３（２Ｈ），６．１３（２Ｈ），５．５８（２Ｈ），３．４９（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋１）
【０１８２】
（ｃ）３−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、ギ酸中で２０分間の反応時間、その後に水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．）中で４５分間の反応時間を使用したことを除いて実施例１（ｄ）に記載の一般方法に従い、５，６−ジアミノ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例３（ｂ）で得たもの）を用いて製造した。表題化合物を、固形物として得た（０．０３３，３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９２（１Ｈ），１２．６２（１Ｈ），８．４８−８．４７（２Ｈ），８．１３（１Ｈ），７．２４（２Ｈ），５．７２（２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １７４．２，１５２．６，１５９．５，１４９．０，１４５．０，１４１．５，１２２．０，１１０．１，４９．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋１）
【０１８３】
実施例４
３−｛［３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）３−エトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン（１０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水（８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．４９ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）、その後にヨウ化エチル（６．９７ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いでその反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）の間で分配した。その有機相を水酸化ナトリウム（５％、ａｑ．）、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、固形物として表題生成物（８．７ｇ、７１％）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．６０（１Ｈ），６．３３（１Ｈ），４．１２（２Ｈ），２．３１（３Ｈ），１．３１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５５（Ｍ＋１）
【０１８４】
（ｂ）３−エトキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
アンモニア（２８％  ａｑ．  ２０ｍＬ）を、３−エトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（８．５ｇ、５５ｍｍｏｌ、実施例４（ａ）で得たもの）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、その混合物を還流下で２４時間撹拌した。その反応混合物をｒ．ｔ．まで冷まし、溶液を減圧下で蒸発させた。２Ｍ  ＨＣｌでそのｐＨをｐＨ１に調整し、その水相を酢酸エチルで抽出した。次いでその水相のｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整した。その水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いでＮａＣｌで飽和させ、ＣＨＣｌ3で抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、表題生成物（８．０ｇ、９５％）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．８８（１Ｈ），６．４７（１Ｈ），３．８９（２Ｈ），２．４２（３Ｈ），１．４０（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５３（Ｍ＋）
【０１８５】
（ｃ）３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルピリジン
３−エトキシ−２−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン（１．４２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、実施例４（ｂ）で得たもの）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン（２．９３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。２−エトキシエタノール（２．９３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後にＤＥＡＤ（１．７６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いでその反応混合物を還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を水（１５ｍＬ）に溶解した。その水溶液を２Ｍ塩酸でｐＨ１に調整し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相をひとまとめにして乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）および濃縮し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ；９：１）により精製して、表題化合物（０．９２ｇ、４４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０９（１Ｈ），６．６９（１Ｈ），４．２３−４．１５（４Ｈ），３．８３−３．８１（２Ｈ），３．５９（２Ｈ），２．４７（３Ｈ），１．３７（３Ｈ），１．２２（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋１）
【０１８６】
（ｄ）３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−カルボアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解した３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルピリジン（０．９２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、実施例４（ｃ）で得たもの）を、０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１．３３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）に滴下した。その反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。次いでＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を加え、その有機相を炭酸ナトリウム（５％  ａｑ．、２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。その残留物を無水酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物に水（４０ｍＬ）を加えた。２Ｍ水酸化ナトリウムでそのｐＨをｐＨ８に調整した。その水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。その残留物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）を加えた。その混合物を還流下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮し、その残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解し、酸化マンガン（１．５７ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでその混合物を窒素雰囲気下での還流下で一晩撹拌した。その反応混合物をセライトを通じて濾過および濃縮し、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル；１：１）により精製し、表題化合物（０．２２ｇ、２２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １０．３７（１Ｈ），８．３６（１Ｈ），６．９９（１Ｈ），４．２６−４．２１（４Ｈ），３．８４−３．８２（２Ｈ），３．５８（２Ｈ），１．４０（３Ｈ），１．２０（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋１）
【０１８７】
（ｅ）４−（｛［３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミド塩酸塩（０．１５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．２２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、実施例４（ｄ）で得たもの）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（０．０４６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．で１０分間かけて少量ずつ加えた。その反応混合物をｒ．ｔ．で２日間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物の粗製物を定量的収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋１）
【０１８８】
（ｆ）３−｛［３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
４−（｛［３−エトキシ−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．３３０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、実施例４（ｆ）で得たもの）をＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌した懸濁物に、ｒ．ｔ．でイソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．１２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物に１Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、その混合物を還流下で３時間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌで中和した後、沈殿した固形物を濾過により採取し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として表題化合物（０．０４０ｇ、１１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．７９（１Ｈ），１２．４５（１Ｈ），８．０７（１Ｈ），７．９０（１Ｈ），６．９８（１Ｈ），５．８１（２Ｈ），４．２２−４．１６（４Ｈ），３．７５−３．７３（２Ｈ），３．５２（２Ｈ），１．３６（３Ｈ），１．１３（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋１）
【０１８９】
実施例５
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ヒドラジノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
４−アミノ−５−イミダゾールカルボキサミド塩酸塩（０．４８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（０．４０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、およびＮａＣＮＢＨ3（０．１５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中反応混合物を、ｒ．ｔ．で１時間撹拌した。追加の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（０．４２  ｅｑｕｉｖ．）を加え、ｒ．ｔ．で１時間撹拌した後、減圧下で混合物を濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗いした。その水相を酢酸エチルで二度抽出した。その有機層をひとまとめにして乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール勾配：０〜２０％メタノール）により精製し、表題化合物０．７５ｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ−１）
【０１９０】
（ｂ）３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
４−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ヒドラジノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．４６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、実施例５（ａ）で得たもの）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解した。イソチオシアン酸ベンゾイル（０．３０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。次いでその混合物を減圧下で濃縮した後、アンモニア（メタノール中７Ｎ、３ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。次いでその混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として表題化合物（０．０４５ｇ、８．５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９０（１Ｈ），１２．５９（１Ｈ），１１．０３（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），７．４１−７．２５（１Ｈ），７．１６（１Ｈ），６．９４−６．７６（１Ｈ），６．２９−６．１８（１Ｈ），５．８３（２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １７４．３０，１５８．４３，１５６．１３，１５３．０５，１４９．６７，１４１．９６，１３６．１９，１３２．８５，１２８．３０，１１２．６６，１１２．５６，１１１．３８，１０９．３８，１０９．１２，１０４．６５，１０４．４３，１００．５６，４５．１２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ−１）
【０１９１】
実施例６
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３４ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）、およびＮａ2ＣＯ3（６．５０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を酢酸エチルに溶解し水洗いした。その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機層をひとまとめにして乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル  １：０〜１：１）により精製し、白色固形物として表題化合物０．８５ｇ（５３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．０７（１Ｈ），８．７４（１Ｈ），８．２１−８．０６（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），７．４１−７．２２（１Ｈ），１．６６（９Ｈ）
【０１９２】
（ｂ）３−（｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩酸４−アミノ−５−イミダゾールカルボキサミド（０．２０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、実施例６（ａ）で得たもの）、およびＮａＣＮＢＨ3（０．０７８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。追加の５−フルオロ−３−ホルミル−インドール−１−カルボニル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１  ｅｑｕｉｖ．）を加え、ｒ．ｔ．で１時間撹拌した後、減圧下で混合物を濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗いした。その水相を酢酸エチルで二度抽出した。その有機層をひとまとめにして乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル（１：０〜０：１）、その後にＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、表題化合物０．３２ｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋１）
【０１９３】
（ｃ）５−フルオロ−３−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、実施例６（ｂ）で得たもの）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。イソチオシアン酸ベンゾイル（０．０６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をｒ．ｔ．で７時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。アンモニア（メタノール中７Ｎ、３ｍＬ）を加え、その混合物を８０℃で１時間加熱した。その混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗いした。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物の混合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ−１）
【０１９４】
（ｄ）３−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５−フルオロ−３−［（４−オキソ−２−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（最大０．３２ｍｍｏｌ、実施例６（ｃ）で得たもの）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を加え、その混合物をｒ．ｔ．で４時間撹拌した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で洗浄した。その水相を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．００７ｇ、７．０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８６（１Ｈ，），１２．４２（１Ｈ），１１．１６（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），７．８３−７．６９（１Ｈ），７．６６−７．５８（１Ｈ），７．４０−７．２６（１Ｈ），７．０１−６．７８（１Ｈ），５．８１（２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １７４．３６，１５３．０７，１４９．８２，１４６．９８，１４１．７２，１２４．４０，１１８．５６，１１１．１２，４２．１４，３０．３４，２７．８０，２２．０４，１４．０１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ−１）
【０１９５】
実施例７
３−［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）４−｛［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
４−アミノ−５−イミダゾールカルボキサミド（０．５０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、２−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０．８９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、およびＮａＣＮＢＨ3（０．２５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。酢酸（０．２４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で５時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水洗いした。その水相を酢酸エチルで二度抽出した。その有機層をひとまとめにして乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール勾配；０〜２０％メタノール）により精製し、表題化合物０．３０ｇ（２６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．０４（２Ｈ），７．４８（１Ｈ），６．８１（２Ｈ），６．１０（１Ｈ），４．２９（２Ｈ），２．６９−２．３５（２Ｈ），１．７０−１．４３（２Ｈ），１．４３−１．１２（２Ｈ），０．８７（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋１）
【０１９６】
（ｂ）４−｛［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
４−｛［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、実施例７（ａ）で得たもの）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解した。イソチオシアン酸ベンゾイル（０．１８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をｒ．ｔ．で４時間撹拌した。次いでその混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水洗いした。その水相を酢酸エチルで二度抽出し、その有機層をひとまとめにして乾燥（ＭｇＳＯ4）および濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール勾配；０〜２０％メタノール）により精製し、表題化合物０．１７５ｇ（３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋１）
【０１９７】
（ｃ）３−［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
４−｛［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］［（２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、実施例７（ｂ）で得たもの）をアンモニア（メタノール中７Ｎ、３ｍＬ）に溶解し、その混合物を８０℃で１時間加熱した。その混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として表題化合物（０．０１７ｇ、１４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８５（１Ｈ），１２．５１（１Ｈ），１１．６１（１Ｈ），８．１４（１Ｈ），５．５９（２Ｈ），２．５９−２．３７（２Ｈ），１．６４−１．４０（２Ｈ），１．３６−１．１６（２Ｈ），０．８５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋１）
【０１９８】
実施例８
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）チオ尿素
２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩（０．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の懸濁物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５分間撹拌し、次いでイソチオシアン酸ベンゾイル（０．４４ｍＬ、３．３  ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで減圧下
で蒸発させた。その残留物にアンモニア（飽和、ＭｅＯＨ中、１５ｍＬ）を加えた。４時間後、反応混合物を蒸発させた。その残留物にＣＨ2Ｃｌ2を加えることで固形物を得、これを濾過により採取し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．３８ｇ、６２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．３２（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），７．５２−７．１９（４Ｈ），４．８３（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ−１）
【０１９９】
（ｂ）６−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）チオ尿素（０．８５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、実施例８（ａ）で得たもの）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（１Ｍ、１６．６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（１．７６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、反応物を８０℃で撹拌しながら７時間かけて少量ずつ滴下した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、水（２００ｍＬ）を加え、その後に２Ｍ硫酸を加え、沈殿が生じるまで混合物を濃縮した。形成された固形物を濾過により採取し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物（０．３４ｇ、３０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．４２（１Ｈ），１２．００（１Ｈ），７．５５−７．４６（２Ｈ），７．１６−７．０６（２Ｈ），５．８３（２Ｈ），４．９７（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋１）
【０２００】
（ｃ）５，６−ジアミノ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例８（ｂ）で得たもの）の酢酸（３ｍＬ）中の懸濁物に、亜硝酸ナトリウム（０．０８０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。次いでその反応混合物をさらに４０分間撹拌した後、亜ジチオン酸ナトリウム（０．３６ｇ、２．０８ｇ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。水（５０ｍＬ）を加え、形成された固形物を濾過により採取し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．１９ｇ、６３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．４２（１Ｈ），１２．２８（１Ｈ），７．５４−７．４９（２Ｈ），７．１７（２Ｈ），６．２７（２Ｈ），５．９１（２Ｈ），３．５９（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋１）
【０２０１】
（ｄ）３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例８（ｃ）で得たもの）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、酢酸ホルムアミジン（０．１０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間、７０℃に加熱した。分取ＨＰＬＣを用いた粗生成物の精製により、固形物として表題化合物（０．０２９ｇ、１５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９１（１Ｈ），１２．６５（１Ｈ），１２．３０（１Ｈ），８．１４（１Ｈ），７．５２−７．３９（２Ｈ），７．１７−７．１２（２Ｈ），５．９１（２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １７５．３，１５３．８，１５０．４，１５０．３，１４４．０，１４２．２，１３５．０，１２２．７，１２２．０，１１９．２，１１２．０，１１１．７，４６．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋１）
【０２０２】
実施例９
３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］チオ尿素
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルアミン二塩酸塩（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の懸濁物に、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２．５時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。次いでアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ、２０ｍＬ）を加え、その反応物をさらに２．５時間撹拌した。過剰なアンモニアを減圧下で除去し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を加え、固形物を濾過により採取して、表題化合物（０．３３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
２２１（Ｍ＋１）
【０２０３】
（ｂ）６−アミノ−１−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］チオ尿素（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例９（ａ）で得たもの）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の懸濁物に、ナトリウムエトキシド（２１％  ｗ／ｗ、１．６７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（０．４８ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液を、反応物を８０℃に撹拌しながら１時間２０分間かけて少量ずつ滴下した。その反応物をさらに２時間４０分間８０℃で維持した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、水（５０ｍＬ）および２Ｍ硫酸を加えた。形成された固形物を濾過により採取し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．２１ｇ、５０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．９５（１Ｈ），７．７４（１Ｈ），７．４５（１Ｈ），７．２９（１Ｈ），７．０３（２Ｈ），６．３９（２Ｈ），４．７０（１Ｈ），１．７４（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋１）
【０２０４】
（ｃ）５，６−ジアミノ１−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
酢酸（２ｍＬ）中の６−アミノ−１−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．２１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、実施例９（ｄ）で得たもの）に、亜硝酸ナトリウム（０．０５６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。５０分後、亜ジチオン酸ナトリウム（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２０分間撹拌した後、減圧下で酢酸を蒸発させ、水（２５ｍＬ）を加えた。沈殿した固形物を濾過により採取し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋１）
【０２０５】
（ｄ）３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５，６−ジアミノ１−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（実施例９（ｃ）で得たもの）に酢酸ホルムアミジン（０．０５８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２時間１０分間、８０℃に加熱した。分取ＨＰＬＣを用いた粗生成物の精製により、固形物として表題化合物（０．０２５ｇ、１１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．７７（１Ｈ），１２．７０（１Ｈ），１２．１７（１Ｈ），７．９２（１Ｈ），７．５５（１Ｈ），７．４３−７．２８（２Ｈ），７．１２（２Ｈ），２．０３（３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １７５．１，１５３．３，１５３．０，１４８．６，１４３．５，１４１．２，１３５．０，１２２．１，１２１．３，１１８．８，１１２．４，１１１．４，５４．２，１５．７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋１）
【０２０６】
実施例１０
３−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）５−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（ＷＯ  ００／１２５１０）（１．０８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ2Ｏ（３．２７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中の混合物を１９時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。その残留物を水（２５ｍＬ）とクロロホルム（３×２５ｍＬ）の間で分配し、その有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１を用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製して、固形物として表題化合物（１．６５ｇ、９８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．０８（１Ｈ），８．７３（１Ｈ），８．１２（２Ｈ），７．５０（１Ｈ），１．６８（９Ｈ）
【０２０７】
（ｂ）３−（｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、実施例１０（ａ）で得たもの）、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物をｒ．ｔ．で１９時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）とＣＨＣｌ3（３×２５ｍＬ）の間で分配し、その有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。クロロホルム中メタノール勾配（２〜８％）を用いたシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィによる精製により、表題化合物（０．３０ｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋１）
【０２０８】
（ｃ）５−クロロ−３−［（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、実施例１０（ｂ）で得たもの）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を２時間撹拌し、次いで蒸発させた。その残留物にアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ、３ｍＬ）を加え、その混合物を２時間、８０℃に加熱し、次いで蒸発させた。ＣＨＣｌ3中ＭｅＯＨ（２％）を用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製により、表題化合物（０．１５ｇ、５０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９２（１Ｈ），１２．５７（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），７．９９（１Ｈ），７．８１（１Ｈ），７．３７（１Ｈ），５．８１（２Ｈ），１．６１（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ−１）
【０２０９】
（ｄ）３−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５−クロロ−３−［（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１０（ｃ）で得たもの）のＣＨ2Ｃｌ2：ＴＦＡ  ４：１（２ｍＬ）溶液を３．５時間撹拌し、次いで蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製により、固形物として表題化合物（０．０２２ｇ、６８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８７（１Ｈ），１２．４６（１Ｈ），１１．２６（１Ｈ），８．２４（１Ｈ），８．０６（１Ｈ），７．６１（１Ｈ），７．３６（１Ｈ），７．０６（１Ｈ），５．８３（２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １７３．８，１５２．９，１４９．７，１４１．８，１３４．５，１２８．７，１２８．０，１２３．８，１２１．４，１１９．３，１１３．４，１１１．２，１０９．４，４３．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ−１）
【０２１０】
実施例１１
３−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）４−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（ＷＯ  ０３／０８８８９７）（０．５３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ2Ｏ（１．７６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物をｏ．ｎ．で撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。その残留物をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）とＣＨＣｌ3（３×２５ｍＬ）の間で分配し、その有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、ＣＨＣｌ3を用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製して、固形物として表題化合物を得、これを次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １０．１０（１Ｈ），８．５８（１Ｈ），８．０１（１Ｈ），７．４８（１Ｈ），７．２２（１Ｈ），１．６８（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋１）
【０２１１】
（ｂ）３−（｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、実施例１１（ａ）で得たもの）、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物をｏ．ｎ．で撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）とＣＨＣｌ3（３×２５ｍＬ）の間で分配し、その有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨＣｌ3中ＭｅＯＨ勾配（５〜１０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製により、表題化合物（０．１７ｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋１）
【０２１２】
（ｃ）４−フルオロ−３−［（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例１１（ｂ）で得たもの）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（０．０７３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の溶液を３時間２０分間撹拌し、次いで蒸発させた。その残留物にアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ、４ｍＬ）を加え、その混合物を２時間、８０℃に加熱し、次いで蒸発させた。ＣＨＣｌ3中ＭｅＯＨ（２％）を用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製により、表題化合物（０．０８９ｇ、４８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １４．０６（１Ｈ），１２．７５（１Ｈ），８．２９（１Ｈ），８．００（１Ｈ），７．７１−７．２６（３Ｈ），６．０７（２Ｈ），１．７４（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋１）
【０２１３】
（ｄ）３−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
４−フルオロ−３−［（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１１（ｃ）で得たもの）のＣＨ2Ｃｌ2：ＴＦＡ  ４：１（１ｍＬ）溶液を１時間４０分間撹拌し、次いで蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製により、固形物として表題化合物（０．０２８ｇ、４２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８０（１Ｈ），１２．４９（１Ｈ），１１．２１（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），７．１９（１Ｈ），７．０６（１Ｈ），６．９５（１Ｈ），６．７８（１Ｈ），５．９６（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋１）
【０２１４】
実施例１２
３−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］チオ尿素
Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６，１１８５−１２０８に記載される手順に従い｛２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチルアミンを二塩酸塩として製造し、これをＤＩＰＥＡ（２．０７ｍＬ、１１．８６ｍｍｏｌ）で５分間、前処理した。２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチルアミン（１．３９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の懸濁物にイソチオシアン酸ベンゾイル（０．８８ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、メタノール中アンモニア（７Ｎ、３０ｍＬ）を加え、反応物をさらに４時間撹拌した。過剰なアンモニアおよびメタノールを減圧下で除去し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。濾過により固形物を除去し、その濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン、５％その後１０％）により精製して、固形物として表題化合物（１．１２ｇ、収率８６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．２８（１Ｈ），７．８５−７．６２（２Ｈ），７．４９（２Ｈ），７．１５−７．１０（２Ｈ），７．０５（１Ｈ），３．８６（２Ｈ），３．０４（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋１）
【０２１５】
（ｂ）６−アミノ−１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
８０℃の１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］チオ尿素（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１２（ａ）で得たもの）の無水エタノール（５ｍＬ）中の懸濁物に、ナトリウムエトキシド（２１％  ｗ／ｖ、２．２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）溶液およびシアノ酢酸エチル（０．６４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１３ｍＬ）溶液を２時間かけて加えた。この反応物をさらに３時間８０℃で維持した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、水（７５ｍＬ）を加え、濃硫酸を用いてｐＨを約７に調整した。形成された固形物を濾過により採取し、水洗いし、減圧下で乾燥させて、表題化合物（０．５５ｇ、収率９６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．９０（１Ｈ），７．６５−７．５９（２Ｈ），７．３２−７．２６（２Ｈ），７．１９（２Ｈ），４．８９（１Ｈ），４．９７−４．６２（２Ｈ），３．３３（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋１）
【０２１６】
（ｃ）５，６−ジアミノ１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
酢酸（５ｍＬ）中の６−アミノ−１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例１２（ｂ）で得たもの）に、亜硝酸ナトリウム（０．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を滴下した。５０分後、亜ジチオン酸ナトリウム（０．６７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２０分間撹拌した後、減圧下で酢酸を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿した固形物を濾過により採取し、水洗いし、減圧下で乾燥させて、表題化合物（０．２９ｇ、収率５０％）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋１）
【０２１７】
（ｄ）３−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５，６−ジアミノ１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．２９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、実施例１２（ｃ）で得たもの）に酢酸ホルムアミジン（０．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２時間、８０℃に加熱した。分取ＨＰＬＣを用いた粗生成物の精製により表題化合物（０．０３５ｇ、収率１２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８２（１Ｈ），１２．５５（１Ｈ），７．９５（１Ｈ），７．７３−７．７１（２Ｈ），７．４９−７．４７（２Ｈ），４．９６（２Ｈ），３．５９（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋１）
【０２１８】
実施例１３
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）チオ尿素
表題化合物を、濾過により単離した粗生成物（１．３９ｇ、収率７２％）をさらに精製することなく次の工程に使用したことを除いて実施例１２（ａ）に記載の一般方法に従い、２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルアミン（１．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、イソチオシアン酸ベンゾイル（１．８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、およびメタノール中アンモニア（７Ｎ、６０ｍＬ）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋１）
【０２１９】
（ｂ）６−アミノ−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、沈殿物（０．８７ｇ、収率４４％）を得るために混濁溶液を５℃で一晩維持する必要があったことを除いて実施例１２（ｂ）に記載の一般方法に従い、１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）チオ尿素（１．３９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、実施例１３（ａ）で得たもの）、ナトリウムエトキシド（２１％ｗ／ｖ、８．６２ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）、およびシアノ酢酸エチル（２．８４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．８３（１Ｈ），１１．９０（１Ｈ），７．７１（１Ｈ），６．９３（２Ｈ），６．２６（１Ｈ），５．６４（２Ｈ），４．８９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋１）
【０２２０】
（ｃ）５，６−ジアミノ１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１２（ｃ）に記載の一般方法に従い、６−アミノ−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．８７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、実施例１３（ｂ）で得たもの）、亜硝酸ナトリウム（０．３０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、および亜ジチオン酸ナトリウム（１．３５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物（０．６３ｇ、収率６７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．８８（１Ｈ），１２．１７（１Ｈ），７．７２（１Ｈ），６．３２（１Ｈ），６．１６（２Ｈ），５．７０（２Ｈ），３．５９−３．３８（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋１）
【０２２１】
（ｄ）３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷ました後に水（１０ｍＬ）を加えたことを除いて実施例１２（ｄ）に記載の一般方法に従い、５，６−ジアミノ１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、実施例１３（ｃ）で得たもの）および酢酸ホルムアミジン（０．４１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その混濁溶液を０℃で３時間維持し、形成された沈殿物を濾過により採取し、水およびメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。この物質をＤＭＳＯ／水からの再結晶によりさらに精製して、表題化合物（０．２０ｇ、収率３１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８３（１Ｈ），１２．７５−１２．４７（２Ｈ），８．１２（１Ｈ），７．５９（０．８Ｈ，互変異性体），７．３４（０．２Ｈ，互変異性体），６．１１（１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋１）
【０２２２】
実施例１４
３−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］チオ尿素
表題化合物を、濾過により単離した粗生成物（１．３０ｇ、収率９１％）をさらに精製することなく次の工程に使用したことを除いて実施例１２（ａ）に記載の一般方法に従い、２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（１．００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、イソチオシアン酸ベンゾイル（１．２０ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）、およびメタノール中アンモニア（７Ｎ、２７ｍＬ）を用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．４２（１Ｈ），８．３８（１Ｈ），８．１１−８．０１（１Ｈ），７．２０（２Ｈ），４．６５（２Ｈ），２．４１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８３（Ｍ＋１）
【０２２３】
（ｂ）６−アミノ−１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、混合物が混濁するまで２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを調整したことを除いて実施例１２（ｂ）に記載の一般方法に従い、１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］チオ尿素（１．３０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、実施例１４（ａ）で得たもの）、ナトリウムエトキシド（２１％  ｗ／ｗ、２８．４ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）、およびシアノ酢酸エチル（３．００ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。次いでこの混合物を沈殿物が生じるまで減圧下で濃縮した。その固形物を濾過により採取し、水洗いし、減圧下で乾燥させて、黄色固形物として表題化合物（１．５０ｇ、収率８１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．９３（１Ｈ），８．４９（１Ｈ），８．４５（１Ｈ），６．９８（２Ｈ），５．７６（２Ｈ），４．９１（１Ｈ），２．４１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋１）
【０２２４】
（ｃ）５，６−ジアミノ−１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
９０％酢酸（７ｍＬ）中の６−アミノ−１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、実施例１４（ｂ）で得たもの）に、亜硝酸ナトリウム（０．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を滴下した。２時間後、亜ジチオン酸ナトリウム（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間後に混合物を減圧下で濃縮して、黄色固形物として表題化合物（０．３０ｇ、収率５７％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ９．０９（１Ｈ），８．３６（１Ｈ），６．４８（２Ｈ），５．７５（２Ｈ），２．５８（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋１）
【０２２５】
（ｄ）３−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−プリン−６−オン
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５，６−ジアミノ−１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン粗製物（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例１４（ｃ）で得たもの）に酢酸ホルムアミジン（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間、８０℃に加熱した。その粗製混合物をＤＭＳＯで６ｍＬに希釈した。その粗製物の６分の１を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０１４ｇ、収率２７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８９（１Ｈ），１２．５９（１Ｈ），８．４７（１Ｈ），８．３９（１Ｈ），８．１３（１Ｈ），５．８０（２Ｈ），２．４５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋１）
【０２２６】
実施例１５
３−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）１−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］チオ尿素
表題化合物を、アミンとイソチオシアン酸ベンゾイルの反応時間を１２時間にしアンモニア中の反応混合物をｏ．ｎ．で撹拌したことを除いて実施例１２（ａ）に記載の一般方法に従い、１−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）メチルアミン（０．８５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．９０ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）、およびメタノール中アンモニア（７Ｎ、３０ｍＬ）を用いて製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えることによって後処理を行った。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて粉砕し、その固形物を濾過により除去した。その濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（１．１１ｇ、収率９１％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋１）
【０２２７】
（ｂ）６−アミノ−１−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、添加完了後の反応時間を２時間にしたことを除いて実施例１２（ｂ）に記載の一般方法に従い、１−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］チオ尿素（１．１１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、実施例１５（ａ）で得たもの）、ナトリウムエトキシド（２１％  ｗ／ｖ、５．４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）、およびシアノ酢酸エチル（１．８ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を用いて製造した。これにより表題化合物０．２０ｇ（収率１４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．０５（１Ｈ），７．１１（２Ｈ），６．３０（１Ｈ），４．９０（１Ｈ），５．８４−５．７２（２Ｈ），２．９６（１Ｈ），１．１９（６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋１）
【０２２８】
（ｃ）５，６−ジアミノ−１−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１２（ｃ）に記載の一般方法に従い、６−アミノ−１−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、実施例１５（ｂ）で得たもの）、亜硝酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、および亜ジチオン酸ナトリウム（０．２６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物（０．０７０ｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋１）
【０２２９】
（ｄ）３−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、実施例１２（ｄ）に記載の一般方法に従い、５，６−ジアミノ−１−［（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例１５（ｃ）で得たもの）および酢酸ホルムアミジン（０．０４０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物（８．０ｍｇ、収率１１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９５（１Ｈ），１２．６６（１Ｈ），８．１９（１Ｈ），６．３３（１Ｈ），５．７７（２Ｈ），２．９２（１Ｈ），１．１６（６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋１）
【０２３０】
実施例１６
３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ尿素
表題化合物を、濾過により単離した粗生成物（０．５５ｇ、収率７８％）をさらに精製することなく次の工程に使用したことを除いて実施例１２（ａ）に記載の一般方法に従い、１−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチルアミン（０．４６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．６０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、およびメタノール中アンモニア（７Ｎ、２５ｍＬ）を用いて製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．１２（２Ｈ），７．３２（１Ｈ），４．８０（２Ｈ），２．３７（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７３（Ｍ＋１）
【０２３１】
（ｂ）６−アミノ−１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１２（ｂ）に記載の一般方法に従い、１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ尿素（０．５５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１６（ａ）で得たもの）、ナトリウムエトキシド（２１％  ｗ／ｖ、３．１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、およびシアノ酢酸エチル（１．０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物（０．４４ｇ、収率５８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．０８（１Ｈ），７．１１（２Ｈ），５．７２（２Ｈ），４．９２（１Ｈ），２．４０（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋１）
【０２３２】
（ｃ）５，６−ジアミノ−１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１２（ｃ）に記載の一般方法に従い、６−アミノ−１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例１６（ｂ）で得たもの）、亜硝酸ナトリウム（０．１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および亜ジチオン酸ナトリウム（０．６４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物（０．４１ｇ、収率８８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．３１（１Ｈ），６．２９（２Ｈ），５．８１（２Ｈ），３．５９−３．３７（２Ｈ），２．４０（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋１）
【０２３３】
（ｄ）３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷ました後に水（２０ｍＬ）を加えたことを除いて実施例１２（ｄ）に記載の一般方法に従い、５，６−ジアミノ−１−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例１６（ｃ）で得たもの）および酢酸ホルムアミジン（０．２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その混濁溶液を５℃でｏ．ｎ．維持し、形成された沈殿物を濾過により採取し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させた。この物質をＤＭＳＯ／水からの再結晶によりさらに精製し、表題化合物（５９．９ｇ、収率１４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９９（１Ｈ），１２．７０（１Ｈ），８．２０（１Ｈ），５．８０（２Ｈ），２．４５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋１）
【０２３４】
実施例１７
３−［（６−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１３８ｍＬ）を加えた。その混合物を１１０℃の油浴にて１４時間加熱し、過剰なオキシ塩化リンを減圧下で除去した。得られた残留物を氷浴で冷却し、無水メタノール（１４６ｍＬ）をゆっくりと加えた。１５分後、メタノールの半分を減圧下で除去し、水（２０８ｍＬ）を加えた。この溶液を氷浴で冷却し、沈殿物を採取した。この固形物を酢酸エチルに溶解し、この有機相を、水、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その水層をひとまとめにして酢酸エチルおよびジエチルエーテルで抽出した。その有機層をひとまとめにし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物７．４７ｇ（収率６１％、４３．５ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．０７（１Ｈ），７．８２（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），４．０１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋１）
【０２３５】
（ｂ）６−ブトキシピリジン−２−カルボン酸メチル
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル（２．５８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、実施例１７（ａ）で得たもの）に、１−ブタノール（３５ｍＬ）、その後にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．５１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁物を２４時間、１３０℃まで暖めた後、さらにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．５１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。還流下でさらに２４時間後、溶液をｒ．ｔ．まで冷まし、氷浴中の２００ｍＬ  １Ｎ  ＨＣｌに注ぎ込んだ。その水溶液を酢酸エチルで二度抽出した。その有機層をひとまとめにし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗い６−ブトキシ−ピリジン−２−カルボン酸３．７９ｇを得た。この粗い６−ブトキシ−ピリジン−２−カルボン酸に塩化チオニル（１００ｍＬ）を加え、１時間後に得られた溶液を減圧下で濃縮した。その残留物に無水メタノール（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、ｏ．ｎ．で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物３．７３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）により精製して、無色の油状物として表題化合物２．４６ｇ（収率７８％、１１．７ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．６５（２Ｈ），６．９１（１Ｈ），４．３９（２Ｈ），３．９５（３Ｈ），１．８１−１．７４（２Ｈ），１．５４−１．４４（２Ｈ），０．９８（３Ｈ）
【０２３６】
（ｃ）（６−ブトキシピリジン−２−イル）メタノール
６−ブトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（２．４６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、実施例１７（ｂ）で得たもの）を無水エタノール（１１２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、４  ｅｑｕｉｖ．）を加えた。１時間還流した後、さらに２当量の水素化ホウ素ナトリウムを加え、次いでさらに２時間後にさらに２当量の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。さらに３時間後、反応物をｒ．ｔ．まで冷まし、減圧下で濃縮した。その残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。その層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層をひとまとめにして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、清澄な液体として表題化合物１．９２ｇ（収率９１％、１０．７ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．５５（１Ｈ），６．７７（１Ｈ），６．６２（１Ｈ），４．６６（２Ｈ），４．３１（２Ｈ），３．５１（１Ｈ），１．８０−１．７３（２Ｈ），１．４８−１．４２（２Ｈ），０．９７（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋Ｈ）
【０２３７】
（ｄ）６−ブトキシピリジン−２−カルボアルデヒド
活性二酸化マンガン（２．４０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を（６−ブトキシ−ピリジン−２−イル）メタノール（０．５２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、実施例１７（ｃ）で得たもの）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を２時間、還流温度に加熱し、次いでｒ．ｔ．まで冷まし、ジクロロメタン５０ｍＬを加えた。黒色固形物をシリカゲルを通じた濾過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した。その濾液をひとまとめにして減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物として表題化合物（０．４３ｍｇ、８４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ９．８４（１Ｈ），７．９１（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），７．１１（１Ｈ），４．３３（２Ｈ），１．７５−１．６６（２Ｈ），１．４６−１．３６（２Ｈ），０．９１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８０（Ｍ＋１）
【０２３８】
（ｅ）４−｛［（６−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を６−ブトキシピリジン−２−カルボアルデヒド（０．４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、実施例１７（ｄ）で得たもの）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を還流させた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。淡いピンク色の固形物を無水エタノール（２５ｍＬ）に懸濁し、酢酸（０．２７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。外界温度下、ｏ．ｎ．で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製表題化合物１．２ｇをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋１）
【０２３９】
（ｆ）３−［（６−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
イソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．５５ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を４−｛［（６−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１．２ｇ、前工程の粗製物）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁物に加えた。ｒ．ｔ．で２４時間撹拌した後、出発物質が残っていたため、追加量のイソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．２３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を還流下で３時間加熱し、次いでｒ．ｔ．、ｏ．ｎ．で撹拌を続けた。追加量のイソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．４６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を還流温度に加熱した。１時間後、不溶物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して固形物２．７３ｇを得た。この固形物１．０ｇを１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、還流温度に加熱した。１時間後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷まし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約７に調整した。形成された沈殿物を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。この固形物（１６１ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物３０ｍｇ（収率１０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８７（１Ｈ），１２．５７（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），７．６０（１Ｈ），６．７５（１Ｈ），６．６１（１Ｈ），５．７１（２Ｈ），４．００（２Ｈ），１．５２−１．４４（２Ｈ），１．９５−１．３０（２Ｈ），０．８４（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋１）．
【０２４０】
実施例１８
３−［（４−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）４−ブトキシピリジン−２−カルボン酸
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を無水ｎ−ブタノール（５２ｍＬ）にゆっくりと加えた。１時間後、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間、１５０℃に加熱した。この反応混合物にｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．８０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加え、これをｏ．ｎ．で加熱した。この混合物をｒ．ｔ．まで冷まし、１Ｎ  ＮａＨＳＯ4溶液でｐＨを約５に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、固形物として表題化合物（３．４０ｇ、収率９４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．５６（１Ｈ），７．６４（１Ｈ），７．３６（１Ｈ），４．２４（２Ｈ），１．７８−１．７１（２Ｈ），１．４９−１．４０（２Ｈ），０．９４（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋１）
【０２４１】
（ｂ）４−ブトキシピリジン−２−カルボン酸メチル
４−ブトキシピリジン−２−カルボン酸（３．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、実施例１８（ａ）で得たもの）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解した。１時間後、減圧下で溶媒を除去した。その残留物にメタノール（１０ｍＬ）を加えた。３時間後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。その粗製物を酢酸エチルに溶解した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、４：１その後に１：１）により精製し、無色の油状物として表題化合物（１．２０ｇ、収率３３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．５３（１Ｈ），７．６７（１Ｈ），６．９６（１Ｈ），４．０８（２Ｈ），４．０１（３Ｈ），１．８５−１．７８（２Ｈ），１．５６−１．４６（２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋１）
【０２４２】
（ｃ）（４−ブトキシピリジン−２−イル）メタノール
４−ブトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（１．２０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、実施例１８（ｂ）で得たもの）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．８５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応をＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）で確認した。出発物質が消失した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製物を酢酸エチル／水（１：１、６０ｍＬ）に溶解した。その水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をひとまとめにしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、無色の油状物として表題化合物（０．８７ｇ、収率８４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３４（１Ｈ），６．７５（１Ｈ），６．７２
（１Ｈ），４．７０（２Ｈ），４．０２（２Ｈ），１．８２−１．７５（２Ｈ），１．５４−１．４４（２Ｈ），０．９８（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋１）
【０２４３】
（ｄ）４−ブトキシピリジン−２−カルボアルデヒド
表題化合物を、実施例１７（ｄ）に記載の一般方法に従い、（４−ブトキシピリジン−２−イル）メタノール（０．８２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、実施例１８（ｃ）で得たもの）および活性二酸化マンガン（３．５０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。表題化合物０．６７ｇ（収率８２％）を無色の油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １０．０４（１Ｈ），８．５７（１Ｈ），７．４６（１Ｈ），７．０１（１Ｈ），４．０９（２Ｈ），１．８２−１．７５（２Ｈ），１．５４−１．４４（２Ｈ），０．９９（３Ｈ）
【０２４４】
（ｅ）４−｛［（４−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を、後処理における以下の変更を除いて実施例１７（ｅ）に記載の一般方法に従い、４−ブトキシピリジン−２−カルボアルデヒド（０．６７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、実施例１８（ｄ）で得たもの）、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド（０．８１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その粗生成物を酢酸エチル／水（１：１、６０ｍＬ）に溶解した。ｐＨを約８に調整した。その水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をひとまとめにしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋１）
【０２４５】
（ｆ）３−［（４−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
４−｛［（４−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．４２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、実施例１８（ｅ）で得たもの）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にイソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．２０ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。ｏ．ｎ．で撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。その残留物に１Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）を加え、その混合物を３時間還流した。その反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで中和して固形物を得、これを濾過および乾燥させた。その生成物をＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏからの再結晶化により精製した（０．０６０ｇ、収率１２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．８６（１Ｈ），１２．５５（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），６．８４（１Ｈ），６．７１（１Ｈ），５．７２（２Ｈ），４．０１（２Ｈ），１．７０−１．６３（２Ｈ），１．４４−１．３７（２Ｈ），０．９１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋１）
【０２４６】
実施例１９
３−［（３−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）３−ブトキシピリジン−２−カルボアルデヒド
表題化合物を、Ｄａｉｎｅｓ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３３２１−３３３２）に記載の関連手順により製造した。２−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．９９８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．４ｍＬ）溶液に１−ヨードブタン（１．１０ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）、その後に無水炭酸カリウム（３．３６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間後、溶液をｒ．ｔ．まで冷まし、酢酸エチルに注ぎ込んだ。その有機層を水で一度、ブラインで二度洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、液体として表題化合物１．３１ｇ（収率９０％、７．３０ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １０．４３（１Ｈ），８．３９（１Ｈ），７．４６（１Ｈ），７．４１（１Ｈ），４．１２（２Ｈ），１．９１−１．８４（２Ｈ），１．５８−１．５０（２Ｈ），１．００（３Ｈ）
【０２４７】
（ｂ）４−｛［（３−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール、９９：１〜８０：２０）により精製したことを除いて実施例１７（ｅ）に記載の一般方法に従い、３−ブトキシピリジン−２−カルボアルデヒド（１．３０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、実施例１９（ａ）で得たもの）、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド（０．６１３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．８４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９１６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物１．８４ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋１）
【０２４８】
（ｃ）３−［（３−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
４−｛［（３−ブトキシピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．９９１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、実施例１９（ｂ）で得たもの）にジクロロメタン（２０ｍＬ）、イソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．４７ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）、および無水エタノール（２ｍＬ）を加えた。ｏ．ｎ．で撹拌した後、さらにイソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．２３ｍＬ）を加え、溶液を２時間、還流温度に加熱し、さらにイソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．１０ｍＬ）を加えてこの溶液を２時間以上還流した。減圧下で揮発性成分を除去し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、その懸濁物を４時間、還流温度に加熱した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、２Ｎ塩酸で溶液を中和した。得られた沈殿物を濾過し、水洗いし、乾燥させて、粗生成物０．６９９ｇを得た。この粗製物の一部をメタノールおよびジクロロメタンにより粉砕し、次いでその有機層を濃縮し、その後に分取ＨＰＬＣを行うことによって精製を行い、そのトリフルオロ酢酸塩として表題化合物０．１０３ｇ（収率１６％、０．２３１ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．５０（１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８７（１Ｈ），７．４４（１Ｈ），７．２３（１Ｈ），５．７８（２Ｈ），４．１２（２Ｈ），１．８０−１．７３（２Ｈ），１．５５−１．４５（２Ｈ），０．９７（３Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ  ｐｐｍ  −７４．９（３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）
【０２４９】
実施例２０
３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）２−［（２，２−ジメトキシ−１−メチルエトキシ）メチル］ピリジン
水素化ナトリウム（１．８０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を、氷浴に浸した１，１−ジメトキシプロパン−２−オール（２．１６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）（Ｈｕｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，８７１−８８８に記載の方法に従い製造）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。添加完了後、氷浴を取り除き溶液をｒ．ｔ．まで暖めた。次いで反応フラスコを氷浴に置き、２−ピコリルクロリド塩酸塩（２．９５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。一晩、ｒ．ｔ．まで暖めた後、ジエチルエーテル、水、およびブラインを加えた。その有機層を分離し、その水層をジエチルエーテルで抽出した。その有機層をひとまとめにして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、最初に４：１その後に１：１）により精製し、表題化合物１．７４ｇ（収率４６％、８．２２ｍｍｏｌ）を単離した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．５５−８．５１（１Ｈ），７．６９（１Ｈ），７．５１（１Ｈ），７．１９−７．１６（１Ｈ），４．７６（２Ｈ），４．２７（１Ｈ），３．６８−３．６２（１Ｈ），３．４５（３Ｈ），３．４４（３Ｈ），１．２４（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋１）
【０２５０】
（ｂ）２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−プロパナール
２−［（２，２−ジメトキシ−１−メチルエトキシ）メチル］ピリジン（１．６６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、実施例２０（ａ）で得たもの）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に水（１０ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を１２時間還流した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、揮発性成分を減圧下で除去し、ジクロロメタンを加え、その後に水層がｐＨ約７になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。層を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。その有機層をひとまとめにし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物０．８７５ｇ（収率６８％）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ９．７４（１Ｈ），８．５７（１Ｈ），７．７３（１Ｈ），７．４９（１Ｈ），７．２３（１Ｈ），４．７８（１Ｈ），４．７３（１Ｈ），４．０１（１Ｈ），１．３９（３Ｈ）
【０２５１】
（ｃ）４−｛［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を、アルデヒドおよびカルボキサミドの溶液を１時間撹拌したことおよびシアノ水素化ほう素ナトリウムを１５分後に加えたことを除いて実施例１７（ｅ）に記載の一般方法に従い、２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−プロパナール（０．８７５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、実施例２０（ｂ）で得たもの）、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド（０．６６８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。これにより表題化合物１．３２ｇを得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋１）
【０２５２】
（ｄ）３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
イソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．２４６ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を４−｛［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、実施例２０（ｃ）で得たもの）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の懸濁物に加えた。０．５時間後、メタノール（２ｍＬ）を加えた。減圧下で溶媒を除去し、アセトン（５ｍＬ）および追加のイソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．２４６ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ｏ．ｎ．で撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。その残留物に１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１００℃で４時間加熱した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、ｐＨが約６になるまで２Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合物を減圧下で濃縮した。その生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物５４．３ｍｇ（収率９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．４３（１Ｈ），８．４３−８．４１（１Ｈ），８．１３（１Ｈ），７．６４（１Ｈ），７．２３−７．２０（１Ｈ），７．１１（１Ｈ），４．７４（１Ｈ），４．６２（１Ｈ），４．４４（１Ｈ），４．４３（１Ｈ），４．３８−４．３１（１Ｈ），１．２１（３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋１）
【０２５３】
実施例２１
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）４−｛［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を、ｏ．ｎ．で撹拌した後さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えたことおよび反応混合物を２時間還流したことを除いて実施例１７（ｅ）に記載の一般方法に従い、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、５−アミノ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗生成物をエチルエーテルを用いて粉砕し、固形物を濾過により除去した。その濾液を濃縮して、表題化合物（０．９１ｇ、収率９７％）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋１）
【０２５４】
（ｂ）３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
イソチオシアン酸ベンゾイル（０．６２ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を４−｛［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．９１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、実施例２１（ａ）で得たもの）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に滴下した。ｏ．ｎ．で撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタンを用いて粉砕した。その固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にメタノール中アンモニア（７Ｎ、２０ｍＬ）溶液を加え、この溶液を密封可能な試験管に移した。容器を密封し、８０℃の油浴に３時間静置した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、溶液を減圧下で濃縮した。その生成物をＤＭＳＯ／水からの再結晶により精製し、濾過し、水、メタノール、およびジクロロメタンを用いて順次粉砕し、固形物として表題化合物（０．１０ｇ、収率１０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９２（１Ｈ），１２．５６（１Ｈ），８．１７（１Ｈ），５．４７（２Ｈ），２．３１（３Ｈ），２．１５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋１）
【０２５５】
実施例２２
３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）４−｛［１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）中の塩酸５−アミノ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に加え、ｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。１−メチルインドール−２−カルボキシアルデヒド（０．５９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、その後に酢酸（０．０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｔ．で４時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をｒ．ｔ．で二日間、次いで５０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０〜１０％）により精製し、油状物として表題化合物（０．７３ｇ、収率８９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １１．９３−１１．７６（１Ｈ），７．４５（１Ｈ），７．３９（１Ｈ），７．０９（１Ｈ），６．９７（１Ｈ），６．７９（２Ｈ），６．３１（１Ｈ），４．６２（２Ｈ），３．７２（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋１）
【０２５６】
（ｂ）３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
イソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．２９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を４−｛［１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（実施例２２（ａ）で得たもの）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２０ｍＬ）溶液に加え、その混合物をｒ．ｔ．で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を水酸化ナトリウム溶液（２％  ａｑ．、３０ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、その混合物を４Ｎ  ＨＣｌで中和した。沈殿した生成物を濾過により回収した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製により精製し、表題化合物０．０４９ｇ（収率６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９３（１Ｈ），１１．０３（１Ｈ），８．１７（ｓ），７．４４（１Ｈ），７．３７（１Ｈ），７．１０（１Ｈ），６．９６（１Ｈ），６．０５（１Ｈ），５．８９（２Ｈ），３．８９（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋１）
【０２５７】
実施例２３
３−（２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）４−［（２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
５−アミノ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（０．８９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０ｍＬ）中で１５分間撹拌した。酢酸（０．２ｍＬ）およびフェニル（ピリジン−２−イル）アセトアルデヒド（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）（日本国公開特許公報（１９８２）、３  ｐｐ．；ＪＰ５７０７２９６３に記載の方法に従い製造した）を加えた。その混合物を５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、メタノールの大部分を減圧下で除去した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウム下で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／アンモニア（メタノール中７Ｎ）、０〜１０％）による精製により、黄色固形物としてイミン中間体を得た。この固形物を無水メタノールに溶解し、酸化白金（５０ｍｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下で３０時間振盪した。セライトを通じた濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／アンモニア（メタノール中７Ｎ）、０〜７％）により、表題化合物１．０ｇ（収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ−１）
【０２５８】
（ｂ）３−（２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
イソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．１２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）および無水メタノール（１０ｍＬ）中の４−［（２−フェニル−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．２８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、実施例２３（ａ）で得たもの）に加えた。その混合物を５時間撹拌し、次いで濃縮し、水酸化カリウム水溶液（１．２Ｎ、７ｍＬ）に再溶解し、８０℃で３時間加熱した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、塩酸（２Ｎ）を用いてｐＨを約７に調整した。その混合物を濾過し、固形物を分取ＨＰＬＣを用いて精製して、固形物として表題化合物３６ｍｇ（収率１１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．６１（１Ｈ），１２．３５（１Ｈ），８．５１−８．５５（１Ｈ），７．９７（１Ｈ），７．６３−７．６９（１Ｈ），７．２０−７．２９（４Ｈ），７．０７−７．１８（３Ｈ），５．４３−５．５１（１Ｈ），５．２４−５．２９（１Ｈ），４．９５−５．０１（１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ−１）
【０２５９】
実施例２４
３−（キノリン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）４−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、ｏ．ｎ．で撹拌した後追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えたことおよびその混合物を４時間、還流温度に加熱したことを除いて実施例１７（ｅ）に記載の一般方法に従い、キノリン−４−カルボアルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド（０．８０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、減圧下で溶液を濃縮した。得られた粗製物２．９ｇの一部をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋１）
【０２６０】
（ｂ）３−（キノリン−４−イルメチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
イソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．５ｍｌ、４．１８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）混合物に溶解させた４−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．９３ｇ、実施例２４（ａ）由来の粗製物）の溶液に加えた。ｒ．ｔ．でｏ．ｎ．（一晩）の後、減圧下で溶液を濃縮し、その残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）に溶解し、３．５時間還流した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約６．５に調整した。形成された固形物を濾過により回収し、乾燥させて、粗製物０．３５ｇを得た。この固形物の一部（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製し、得られた固形物をジクロロメタンおよびエーテルで洗浄して、表題化合物２５．９ｍｇ（二工程後の収率９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．９８（１Ｈ），１２．６９（１Ｈ），８．７１（１Ｈ），８．３２（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），８．０６（１Ｈ），７．８６−７．８２（１Ｈ），７．７５−７．７０（１Ｈ），６．８８（１Ｈ），６．２３（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋１）
【０２６１】
実施例２５
３−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）４−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１２ｍＬ）中の塩酸５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、６−フェノキシニコチンアルデヒド（０．７４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この暗色の溶液を一晩撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後にさらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに３時間撹拌した。その反応混合物を５０℃で３時間加熱し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で一晩加熱した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で１時間加熱し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃で３．５時間加熱した。冷却後、ＮａＨＣＯ3（飽和、２０ｍＬ）を加え、メタノールの一部を減圧下で除去した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で抽出し、その酸性相を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ＋ＮＨ3中０〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製し、緑がかったシロップ０．２５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．９８（１Ｈ）７．６８（１Ｈ）７．３８（２Ｈ）７．１８（１Ｈ）７．０９（２Ｈ）６．９９（１Ｈ）６．８６（１Ｈ）６．４６（１Ｈ）５．９５（２Ｈ）４．３７（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ−１）
【０２６２】
（ｂ）３−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
イソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．０９６ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の４−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、実施例２５（ａ）で得たもの）に加えた。外界温度で２．５時間撹拌した後、その混合物を乾燥するまで濃縮した。水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、２％  ｗ／ｖ）を加え、その溶液を５０℃で一晩加熱した。冷却後、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを４〜５に調整した。その固形物を濾過により採取し、ＤＭＳＯ／水から再結晶化させて白色の結晶物を得た。この物質の一部をＭｅＯＨから再結晶化させて、表題化合物３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．２３（１Ｈ）８．１７（１Ｈ）７．９１（１Ｈ）７．３９（２Ｈ）７．１９（１Ｈ）７．０９（２Ｈ）６．９６（１Ｈ）５．６７（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋１）
【０２６３】
実施例２６
３−｛２−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）｛２−［（５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−アミノ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍＬ）中の反応混合物を１５分間撹拌した。酢酸（０．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＮ−ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（１１ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をｏ．ｎ．で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、メタノールの大部分を減圧下で除去した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウム下で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／アンモニア（メタノール中７Ｎ）、０〜６％）による精製により、表題化合物９．２ｇ（収率５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ６．８７（１Ｈ），６．６７（２Ｈ），３．２５（２Ｈ），３．０３−３．０９（２Ｈ），１．３７（９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ−１）
【０２６４】
（ｂ）トリフルオロ酢酸３−（２−アミノエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
イソチオシアン酸ベンゾイル（１．３ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびメタノール（０．０５０ｍＬ）中の｛２−［（５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ、実施例２６（ａ）で得たもの）に加えた。その混合物をｒ．ｔ．にし、３時間撹拌した。溶媒を除去した後、その残留物をアンモニア（メタノール中７Ｎ、３０ｍＬ）に溶解し、８０℃で５時間のマイクロ波による加熱に供した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｂｏｃ保護された生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製し、１．５ｇ（収率５２％）を得た。この物質（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加え、固形物を採取し、減圧下で乾燥させて、そのトリフルオロ酢酸塩として表題化合物１．１ｇ（収率６７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９３（１Ｈ），１２．５７（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），４．７６（２Ｈ），３．２９（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ−１）
【０２６５】
（ｃ）３−｛２−［（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
トリフルオロ酢酸３−（２−アミノエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例２６（ｂ）で得たもの）およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を無水メタノール中で１５分間撹拌した。４−キノリンカルボキシアルデヒド（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加え、その混合物をｏ．ｎ．で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５時間撹拌した。次いでその混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物３１ｍｇ（収率２９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．３９（１Ｈ），８．８０（１Ｈ），８．１１−８．１７（２Ｈ），８．００（１Ｈ），７．７１−７．７７（１Ｈ），７．５５−７．６２（１Ｈ），７．４９（１Ｈ），４．６６（２Ｈ），４．２８（２Ｈ），３．０９（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ−１）
【０２６６】
実施例２７
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝エチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、実施例２６（ｃ）に記載の一般方法に従い、トリフルオロ酢酸３−（２−アミノエチル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例２６（ｂ）で得たもの）および１−メチルインドール−３−アルデヒド（５１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物０．０２１ｇ（収率２０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ７．９６（１Ｈ），７．５６−７．６０（１Ｈ），７．３６−７．３９（１Ｈ），７．２２（１Ｈ），７．１１−７．１６（１Ｈ），６．９８−７．０３（１Ｈ），４．６６（２Ｈ），３．９９（２Ｈ），３．７３（３Ｈ），３．０８（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ−１）
【０２６７】
実施例２８
３−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）メチル（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
デス・マーチンペルヨージナン（２２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン中の２−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチルアミノ）エタノール（８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。その混合物をｒ．ｔ．にし、３時間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を加え、得られた溶液を０．５時間撹拌した。その有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥させ、濃縮して、表題化合物９ｇ（定量的収率）を得た。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７４（Ｍ＋１）
【０２６８】
（ｂ）｛２−［（５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、実施例２７（ａ）に記載の一般方法に従い、塩酸５−アミノ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５．７ｇ、３５ｍｍｏｌ、実施例２８（ａ）で得たもの）、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）、メチル（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物７．４ｇ（収率７４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．２０（１Ｈ），３．３５−３．４１（２Ｈ），３．２９−３．３５（２Ｈ），２．９４（３Ｈ），１．５１（９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ−１）．
【０２６９】
（ｃ）３−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩
イソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．６７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の｛２−［（５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］エチルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、実施例２８（ｂ）で得たもの）に加えた。その混合物を１時間撹拌し、濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）に溶解し、次いで１２０℃で１５分間のマイクロ波による加熱に供した。その反応混合物を塩酸（６Ｎ）を用いて酸性ｐＨに調整した。沈殿した固形物を回収し、乾燥させて物質１．８ｇを得た。この固形物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で１時間処理した。その反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加えた。得られた固形物を回収し、乾燥させて、表題化合物０．９３ｇ（収率５２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９６（１Ｈ），１２．６０（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），４．７９（２Ｈ），３．４０−３．４２（２Ｈ），２．６１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ−１）
【０２７０】
（ｄ）３−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、実施例２６（ｃ）に記載の一般方法に従い、３−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例２８（ｃ）で得たもの）、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−キノリンカルボキシアルデヒド（０．０６０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物０．０１５ｇ（収率１４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．６９（１Ｈ），１２．２８（１Ｈ），８．７４（１Ｈ），８．００−８．０５（２Ｈ），７．９３−７．９７（１Ｈ），７．６４−７．６９（１Ｈ），７．３９−７．４４（１Ｈ），７．３４（１Ｈ），４．６３（２Ｈ），３．９７（２Ｈ），２．９３（２Ｈ），２．３８（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
３６５（Ｍ−１）
【０２７１】
実施例２９
３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩
（ａ）（１−メチル−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（３４ｍＬ）中でＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−１−プロパノール（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に塩化テトラブチルアンモニウム（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシニミド（２．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ3／Ｋ2ＣＯ3（０．５Ｎ／０．０５Ｎ、３４ｍＬ）を加えた。３時間後、有機層を分離した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層をひとまとめにしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、１２：１その後に２：１）により精製し、白色固形物として表題化合物（０．９５ｇ、収率５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ９．５７（１Ｈ），５．１８（１Ｈ），４．２６−４．１８（１Ｈ），１．４６（９Ｈ），１．３４（３Ｈ）
【０２７２】
（ｂ）｛２−［（５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エタノール（１０ｍＬ）中で（１−メチル−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、実施例２９（ａ）で得たもの）を撹拌した溶液に５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド（９．４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、氷酢酸（０．２８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、溶媒を減圧下で除去した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール、９５：５その後に９０：１０）により精製し、固形物として表題化合物（０．９５ｇ、収率６６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ７．１７（１Ｈ），６．５１（１Ｈ），４．７１（１Ｈ），３．５７−３．４６（１Ｈ），３．４０（１Ｈ），３．０６−２．９６（１Ｈ），１．４８（９Ｈ），１．２５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋１）
【０２７３】
（ｃ）３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で｛２−［（５−カルバモイル−１Ｉ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１−メチルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、実施例２９（ｂ）で得たもの）を撹拌した溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル（０．５０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。ｏ．ｎ．で撹拌した後、沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色固形物（０．６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を得た。この固形物を、密封可能な試験管の中でメタノール中アンモニア（７Ｎ、１７ｍＬ）と混合した。容器を密封し、８０℃の油浴に３時間静置した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、溶液を減圧下で濃縮した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル、５０〜１００％）により精製し、Ｂｏｃ保護された化合物（０．２７ｇ、収率５４％）を得た。この白色固形物の一部（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸およびジクロロメタン（１：１、５ｍＬ）に溶解した。ｒ．ｔ．で２後、揮発性成分を減圧下で除去した。その残留物をジクロロメタンで処理し、次いで濃縮した。ジクロロメタン処理を繰り返した後、二倍量のジクロロメタンを加え、形成された沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、粗生成物０．１５ｇを得た。この生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として表題化合物（０．０８ｇ、収率４８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９５（１Ｈ），１２．６３（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），７．９０（３Ｈ），４．７０（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），３．９４−３．８４（１Ｈ），１．２７（３Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  −７４（３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋１）
【０２７４】
実施例３０〜５６において使用した一般方法
【化８】
2009533427.tif 000010
アルデヒド（０．３３ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑｕｉｖ．）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｍｏｌ、１  ｅｑｕｉｖ．）を３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（０．３５ｍｍｏｌ、実施例１８（ｃ）で得たもの）の無水メタノール（３ｍＬ）中の懸濁液に加えた。ｒ．ｔで１５分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物を無水メタノール（３ｍＬ）に懸濁し、１０分後、酢酸（０．３５ｍｍｏｌ、１  ｅｑｕｉｖ．）を加えた。さらに１５分後、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｍｍｏｌ、０．９７ｅｑｕｉｖ．）を加えた。ｒ．ｔ．でｏ．ｎ．の後、トリフルオロ酢酸または酢酸を１０滴加え、その反応混合物を減圧下で濃縮した。その生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に所望の化合物を得た。Ｒは、上記式（Ｉ）においてＲ1として定義される。
【０２７５】
実施例３０
３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、上記一般方法に従い、ピリジン−２−カルボアルデヒド（２７μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて合成し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物３５ｍｇ（収率２７％、０．０８１ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９８（１Ｈ），１２．６３（１Ｈ），９．１６（２Ｈ），８．５９（１Ｈ），８．２２（１Ｈ），７．８９（１Ｈ），７．４７（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），４．９９（１Ｈ），４．６３（１Ｈ），４．５９（１Ｈ），４．３８（１Ｈ），４．０６（１Ｈ），１．３９（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）
【０２７６】
実施例３１
３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、ピリジン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物３４ｍｇ（収率１８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３９（１Ｈ），８．３９（１Ｈ），８．３８（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），７．５９（１Ｈ），７．２４（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．３６（１Ｈ），３．８４（１Ｈ），３．７０（１Ｈ），３．４２−３．３４（１Ｈ），１．０３（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋１）
【０２７７】
実施例３２
３−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物５２ｍｇ（収率４６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３７（１Ｈ），８．３９−８．３８（２Ｈ），８．１０（１Ｈ），７．２１−７．１９（２Ｈ），４．５７（１Ｈ），４．３７（１Ｈ），３．８４（１Ｈ），３．７０（１Ｈ），３．４０−３．３５（１Ｈ），１．０３（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋１）
【０２７８】
実施例３３
３−（２−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、上記一般方法に従い、６−クロロピリジン−３−カルボアルデヒド（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物２７ｍｇ（収率１６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．６７（１Ｈ），９．０７（２Ｈ），８．５０（１Ｈ），８．２５（１Ｈ），７．９６（１Ｈ），７．６４（１Ｈ），４．９１（１Ｈ），４．６７（１Ｈ），４．４６（１Ｈ），４．３２（１Ｈ），４．１１−４．０７（１Ｈ），１．３６（３Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  −７３．８（３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋１）．
【０２７９】
実施例３４
３−［２−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、上記一般方法に従い、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボアルデヒド（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて合成し、トリフルオロ酢酸塩として所望の生成物２２ｍｇ（収率１２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．６７（１Ｈ），９．２２（２Ｈ），８．８４（１Ｈ），８．２５（１Ｈ），８．２０（１Ｈ），８．０３（１Ｈ），４．９０（１Ｈ），４．６７（１Ｈ），４．６１−４．５０（１Ｈ），４．５０−４．３６（１Ｈ），４．２０−４．１２（１Ｈ），１．３６（３Ｈ）
19Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  −６９．０（３Ｆ），−７３．８（３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋１）
【０２８０】
実施例３５
３−（２−｛［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて製造し、生成物１３５ｍｇを得た。ＤＭＳＯ／水からの再結晶化によりこの物質の一部（６０ｍｇ）をさらに精製し、表題化合物５５ｍｇ（収率６５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．３７（１Ｈ），８．７２（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．２６（１Ｈ），３．８９（２Ｈ），３．４２−３．３５（１Ｈ），１．１１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋１）
【０２８１】
実施例３６
３−［２−（｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、２−ジメチルアミノピリミジン−５−カルボアルデヒド（７１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、分取ＨＰＬＣならびに水およびメタノールを用いた粉砕後に表題化合物６．０ｍｇ（収率３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．１１（２Ｈ），８．０６（１Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．２９（１Ｈ），３．６２（１Ｈ），３．４５（１Ｈ），３．４１−３．３９（１Ｈ），３．０５（６Ｈ），０．９９（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋１）
【０２８２】
実施例３７
３−｛２−［（キノリン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、上記一般方法に従い、２−キノリン−カルボアルデヒド（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて合成し、そのトリフルオロ酢酸塩として所望の生成物２０ｍｇ（収率１２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．９９（１Ｈ），１２．６７（１Ｈ），９．２２（２Ｈ），８．４５（１Ｈ），８．２９（１Ｈ），８．０３（１Ｈ），７．９８（１Ｈ），７．８３（１Ｈ），７．６６（１Ｈ），７．５４（１Ｈ），５．０４（１Ｈ），４．７８（１Ｈ），４．６９（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．１３−４．０９（１Ｈ），１．４５（３Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  −７４．０（３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋１）
【０２８３】
実施例３８
３−｛２−［（キノリン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、キノリン−３−カルボアルデヒド（８８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物４３ｍｇ（収率２０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３５（１Ｈ），８．７４（１Ｈ），８．０８−８．０５（２Ｈ），７．９６（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），７．７２−７．６７（１Ｈ），７．５９−７．５４（１Ｈ），４．６２（１Ｈ），４．４０（１Ｈ），４．０４（１Ｈ），３．８９（１Ｈ），３．４９−３．４３（１Ｈ），１．０７（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋１）
【０２８４】
実施例３９
３−（２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて合成し、所望の生成物２５ｍｇ（収率１８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ７．７２（１Ｈ），４．５２（１Ｈ），４．３８（１Ｈ），３．４８（１Ｈ），３．４０−３．３０（２Ｈ），２．１５（３Ｈ），１．８８（３Ｈ），１．４７（９Ｈ），１．０４（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋１）．
【０２８５】
実施例４０
３−［２−（｛［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、生成物１２８ｍｇを得た。この物質の一部（６４ｍｇ）を水およびジクロロメタンで洗浄することによりさらに精製し、乾燥後に表題化合物３４ｍｇ（収率３２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ８．０４（１Ｈ），５．０９−５．０１（１Ｈ），４．５４（１Ｈ），４．３２（１Ｈ），３．６８−３．５９（１Ｈ），３．５３（１Ｈ），３．４６−３．３６（１Ｈ），３．３３−３．１５（４Ｈ），２．４６−２．３１（２Ｈ），２．０９（３Ｈ），１．９２（３Ｈ），１．０７（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋１）
【０２８６】
実施例４１
３−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて合成し、所望の生成物８．３ｍｇ（収率４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．３０（１Ｈ），８．０６（１Ｈ），７．４６−７．４０（２Ｈ），７．１２−７．０７（２Ｈ），４．５９（１Ｈ），４．４２（１Ｈ），４．０１（１Ｈ），３．９６（１Ｈ），３．４８−３．３０（２Ｈ），１．０３（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋１）
【０２８７】
実施例４２
３−［２−（｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−（フェニルスルホニル）−２−ピロールカルボキシアルデヒド（７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、そのトリフルオロ酢酸塩として所望の生成物１２１ｍｇ（収率６１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １４．０５（１Ｈ），１２．６６（１Ｈ），９．２０（１Ｈ），８．９０（１Ｈ），８．２３（１Ｈ），７．９７（２Ｈ），７．７３（１Ｈ），７．６６（２Ｈ），７．５６（１Ｈ），６．４８（１Ｈ），６．４０（１Ｈ），４．８８（１Ｈ），４．７１（１Ｈ），４．６０−４．４７（２Ｈ），４．１５−４．０５（１Ｈ），１．３６（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）
【０２８８】
実施例４３
３−｛２−［（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オントリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて合成し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（９２ｍｇ、収率４６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４．０２（１Ｈ），１２．６９（１Ｈ），９．１４（１Ｈ），８．４８（１Ｈ），８．２６（１Ｈ），７．８８（２Ｈ），７．５７−７．５５（１Ｈ），７．４７（２Ｈ），６．４８−６．４７（１Ｈ），６．４０（１Ｈ），４．８９（１Ｈ），４．７２（１Ｈ），４．５４−４．５１（２Ｈ），４．１１（１Ｈ），２．３９（３Ｈ），１．３７（３Ｈ）；19Ｆ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  −７４．０１（３Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋１）
【０２８９】
実施例４４
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、所望の化合物４４ｍｇ（収率３５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６（１Ｈ），６．５３（１Ｈ），５．７７−５．７４（２Ｈ），４．５６（１Ｈ），４．３５（１Ｈ），３．７３（１Ｈ），３．５５（１Ｈ），３．４５−３．４２（１Ｈ），３．４０（３Ｈ），１．０２（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋１）
【０２９０】
実施例４５
３−［２−（｛［１−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物２６ｍｇ（収率１６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．４２（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），７．３１（２Ｈ），７．１７（２Ｈ），６．８２（１Ｈ），６．０６−６．０３（２Ｈ），４．４８（１Ｈ），４．２９（１Ｈ），３．７５−３．６５（１Ｈ），３．４６−３．３８（２Ｈ），２．６４−２．５６（１Ｈ），１．５８−１．５２（２Ｈ），１．１９（３Ｈ），０．９８（３Ｈ），０．７７（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋１）
【０２９１】
実施例４６
３−［２−（｛［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物５５ｍｇ（収率２３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３６（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），７．２６（１Ｈ），７．０４（１Ｈ），６．７０−６．９６（１Ｈ），６．８８−６．８５（２Ｈ），６．０７−６．０３（２Ｈ），４．４８（１Ｈ），４．３２（１Ｈ），３．７８（３Ｈ），３．７４（１Ｈ），３．５４（１Ｈ），３．４１−３．３４（１Ｈ），０．９９（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋１）
【０２９２】
実施例４７
３−［２−（｛［２，５−ジメチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、２，５−ジメチル−１−チアゾール−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（１１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物５０ｍｇ（収率２０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９３（１Ｈ），７．８５（１Ｈ），７．８１（１Ｈ），５．７９（１Ｈ），４．６６（１Ｈ），４．４４（１Ｈ），３．６８（１Ｈ），３．５８−３．４８（２Ｈ），２．０５（３Ｈ），１．９９（３Ｈ），１．１０（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋１）
【０２９３】
実施例４８
３−［２−（｛［４−（３−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、４−（３−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、不純物を含む物質１２７ｍｇを得た。この不純物含有物質６５ｍｇを水およびエーテルで洗浄することにより所望の化合物をさらに精製し、表題化合物３８ｍｇ（収率３５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．４０（１Ｈ），８．１１（１Ｈ），７．６６−７．６３（３Ｈ），７．５５−７．５１（１Ｈ），７．３２（１Ｈ），６．３２（１Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．３５（１Ｈ），３．７９（１Ｈ），３．６１（１Ｈ），３．５３（３Ｈ），３．４８−３．４１（１Ｈ），１．０５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）
【０２９４】
実施例４９
３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、イミダゾール−２−カルボアルデヒド（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて合成し、所望の生成物３５ｍｇ（収率２５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ７．９３（１Ｈ），６．８３（２Ｈ），４．５１−４．４７（１Ｈ），４．４１−４．３５（１Ｈ），３．８０−３．６８（２Ｈ），３．４５−３．３５（１Ｈ），０．９７（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋１）
【０２９５】
実施例５０
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物３０ｍｇ（収率２０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．３８（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），６．９５（１Ｈ），６．６５（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．３４（１Ｈ），３．８１（１Ｈ），３．６８（１Ｈ），３．４７（３Ｈ），３．４０−３．３７（１Ｈ），１．０３（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋１）
【０２９６】
実施例５１
３−（２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物２２ｍｇ（収率９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．４１（１Ｈ），８．１２（１Ｈ），７．４７（１Ｈ），４．５４（１Ｈ），４．３１（１Ｈ），３．７０（１Ｈ），３．５９（１Ｈ），３．４６（３Ｈ），３．３４−３．３１（１Ｈ），１．０５（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋１）
【０２９７】
実施例５２
３−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、分取ＨＰＬＣ後に不純物含有物質１００ｍｇを得た。この不純物含有物質の一部（４１ｍｇ）を水およびメタノールで洗浄することによりさらに精製し、表題化合物３９ｍｇ（収率４７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  ７．８８（１Ｈ），７．４１（１Ｈ），７．３４（１Ｈ），７．１２−７．０７（２Ｈ），６．９３（１Ｈ），４．６５（１Ｈ），４．４４（１Ｈ），４．０２（１Ｈ），３．８７（１Ｈ），３．６８（３Ｈ），３．５７−３．５２（１Ｈ），１．０８（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋１）
【０２９８】
実施例５３
２−チオキソ−３−｛２−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物２５ｍｇ（収率１４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３７（１Ｈ），８．１１（１Ｈ），７．５１（１Ｈ），４．５４（１Ｈ），４．３８（１Ｈ），３．８９（１Ｈ），３．７８（１Ｈ），３．４５−３．３４（１Ｈ），１．０２（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋１）
【０２９９】
実施例５４
３−［２−（｛［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、１−ベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物４０ｍｇ（収率４０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３６（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），７．４３−７．３６（３Ｈ），７．３３−７．３１（２Ｈ），７．２３（１Ｈ），６．６３（１Ｈ），５．１３（１Ｈ），５．１０（１Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．３３（１Ｈ），３．６３（１Ｈ），３．５３（１Ｈ），３．４３−３．３４（１Ｈ），１．０１（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋１）
【０３００】
実施例５５
３−（２−｛［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、イミン形成を４８時間行ったことを除いて上記一般方法に従い、３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例２９（ｃ）で得たもの）および６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（３３．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題化合物１５ｍｇ（収率２４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．２２（１Ｈ），８．３１（１Ｈ），７．９９（１Ｈ），７．３３（１Ｈ），７．２（１Ｈ），４．５５（１Ｈ），４．２５（１Ｈ），４．０８（１Ｈ），３．９５（１Ｈ），３．４２−３．３９（１Ｈ），２．２７（３Ｈ），１．０７（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋１）
【０３０１】
実施例５６
３−｛２−［（｛１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
表題化合物を、上記一般方法に従い、３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、実施例２９（ｃ）で得たもの）および１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１２５．８ｍｇ；０．５１３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、分取ＨＰＬＣ後に生成物０．１７ｇを得た。この物質の一部（０．７６ｇ）を水を用いた粉砕によりさらに精製し、減圧下での乾燥後に表題化合物３０．０ｍｇ（収率２９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．３７（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），６．９５−６．９３（１Ｈ），６．９３−６．８３（３Ｈ），６．７５−６．７３（１Ｈ），５．８４（１Ｈ），５．７９−５．７６（１Ｈ），４．５９（１Ｈ），４．３８（１Ｈ），４．２０（２Ｈ），４．１１（２Ｈ），３．８７（１Ｈ），３．７３（３Ｈ），３．７０（１Ｈ），３．５０−３．４５（１Ｈ），１．０４（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ−１）
【０３０２】
実施例５７〜６３において使用した一般方法
【化９】
2009533427.tif 000011
［式中、Ｒ1は上記式（Ｉ）の通りに定義される］
テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（０．３５ｍｍｏｌ）をカルボン酸（０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加え、その後にジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、３−（２−アミノプロピル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、実施例２９（ｃ）で得たもの）を加えた。ｒ．ｔ．で１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロメタンに懸濁し、トリフルオロ酢酸を３〜４滴加えた。得られた混合物を濃縮または濾過し、所望の生成物を分取ＨＰＬＣまたは再結晶により精製した。
【０３０３】
実施例５７
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、上記一般方法に従い、２−ピコリン酸（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて合成し、分取ＨＰＬＣによる精製後に白色粉末として所望の生成物５０ｍｇ（収率４３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．７４（１Ｈ），１２．４４（１Ｈ），８．７０（１Ｈ），８．５７（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），７．９２（１Ｈ），７．８４（１Ｈ），７．５７−７．５２（１Ｈ），４．８２−４．７７（２Ｈ），４．５９（１Ｈ），１．２８（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋１）
【０３０４】
実施例５８
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ニコチンアミド
表題化合物を、上記一般方法に従い、ニコチン酸（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その粗化合物を、水、メタノール、次いでジクロロメタンを用いた粉砕により精製し、次いで得られた固形物をＤＭＳＯ（約１０ｍＬ）に溶解し、水（約４ｍＬ）の添加により沈殿させた。濾過および水洗いの後、この化合物を減圧下で乾燥させて、表題化合物６５ｍｇ（収率５６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．７３（１Ｈ），１２．４１（１Ｈ），８．７７（１Ｈ），８．６４（１Ｈ），８．５２（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），７．９６（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），４．８４−４．７９（１Ｈ），４．７３（１Ｈ），４．５６（１Ｈ），１．２６（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋１）
【０３０５】
実施例５９
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）−エチル］イソニコチンアミド
表題化合物を、上記一般方法に従い、イソニコチン酸（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。ジクロロメタンを用いた粉砕により精製を行い、表題化合物５４ｍｇ（収率４６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １３．７３（１Ｈ），１２．４３（１Ｈ），８．６６−８．６４（２Ｈ），８．６２（１Ｈ），８．１１（１Ｈ），７．５５−７．５３（２Ｈ），４．８５−４．７７（１Ｈ），４．７２（１Ｈ），４．５７（１Ｈ），１．２６（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋１）
【０３０６】
実施例６０
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、上記一般方法に従い、１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その生成物をＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏからの再結晶化により精製し、濾過し、その固形物を水、メタノール、およびジクロロメタンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、表題化合物４０ｍｇ（収率３０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．４３（１Ｈ），９．２１（１Ｈ），８．９８（１Ｈ），８．６１（１Ｈ），８．５６（１Ｈ），８．０７（１Ｈ），８．０４（１Ｈ），７．７３（１Ｈ），４．９０−４．８１（２Ｈ），４．６６（１Ｈ），１．３６（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋１）
【０３０７】
実施例６１
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］キノリン−２−カルボキサミド
表題化合物を、上記一般方法に従い、キノリン−２−カルボン酸（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、分取ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物（４５ｍｇ、３４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．４３（１Ｈ），８．９７（１Ｈ），８．４９（１Ｈ），８．１８（１Ｈ），８．１４（１Ｈ），８．０５（１Ｈ），７．９８（１Ｈ），７．８７（１Ｈ），７．７１（１Ｈ），４．８８（１Ｈ），４．８１−４．７４（１Ｈ），４．６５（１Ｈ），１．３５（３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋１）
【０３０８】
実施例６２
Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］ピリミジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、上記一般方法に従い、ピリミジン−２−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。ＤＭＳＯ／水からの沈殿により粗製物６０ｍｇの精製を行い、その沈殿物を回収し、次いでこれを水およびメタノールで洗浄した。次いでこの物質を水で処理し、その懸濁物を超音波処理して所望の化合物から水溶性の不純物を分離した。濾過および乾燥後、表題化合物１７ｍｇ（収率２２％、０．０５１ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ  ｐｐｍ  １２．４３（１Ｈ），８．８９（２Ｈ），８．８４（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），７．６４（１Ｈ），４．８３−４．７１（２Ｈ），４．６２−４．５８（１Ｈ），１．２９（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）
【０３０９】
実施例６３
トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−メチル−２−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
表題化合物を、上記一般方法に従い、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて合成し、分取ＨＰＬＣによる精製後にトリフルオロ酢酸塩として所望の生成物４７ｍｇ（収率３０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ  １３．７６（１Ｈ），１２．８７（１Ｈ），１２．４５（１Ｈ），８．１７−８．１０（２Ｈ），７．０５（２Ｈ），４．８２−４．７５（２Ｈ），４．５５（１Ｈ），１．２６（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋１）
【０３１０】
スクリーニング
ＭＰＯ阻害活性の測定方法は、特許出願ＷＯ  ０２／０９０５７５に開示されている。本発明に従う化合物の薬理学的活性は、化合物を単独でまたは追加のチロシンの存在下のいずれかで試験する以下のスクリーニングによって試験した：
アッセイ緩衝液：１０ｍＭタウリンおよび１００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２０ｍＭリン酸ナトリウム／カリウム緩衝液ｐＨ６．５
検出試薬：２ｍＭ  ３，３'，５，５'−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、２００μＭ  ＫＩ、２０％  ＤＭＦを含有する２００ｍＭ酢酸緩衝液ｐＨ５．４。
【０３１１】
アッセイ緩衝液で希釈した化合物１０μｌに、ヒトＭＰＯ  ４０μｌ（終濃度２．５ｎＭ）を、２０μＭチロシンと共にまたはそれを伴わずに（存在する場合、終濃度８μＭ）加え、その混合物を外界温度で１０分間インキュベートした。次いで、Ｈ2Ｏ2（終濃度１００μＭ）またはコントロールとしてのアッセイ緩衝液のみ５０μｌを加えた。外界温度で１０分間インキュベートした後、０．２ｍｇ／ｍｌカタラーゼ  １０μｌ（終濃度１８μｇ／ｍｌ）を加えることによって反応を停止させた。この反応混合物をさらに５分間静置した後、ＴＭＢ検出試薬１００μｌを加えた。次いで約５分後に、形成された酸化型３，３'，５，５'−テトラメチルベンジジンの量を、約６５０ｎＭで吸光度分光法を用いて測定した。次いで、標準的手法を用いてＩＣ50値を決定した。
【０３１２】
少なくとも一回の上記スクリーニングにて試験した場合、実施例１〜５１の化合物は６０μＭ未満のＩＣ50値を示した。このことはこれらが有用な治療活性を示すことを示している。代表的な結果を以下の表に示す。
【表１】
2009533427.tif 000012
【国際調査報告】
2009533427.tif 000015
2009533427.tif 000016
2009533427.tif 000017
2009533427.tif 000018
2009533427.tif 000019
2009533427.tif 000020
2009533427.tif 000021
2009533427.tif 000022