(57)【要約】本発明は、直腸疾患を治療するための組成物および方法に関する。本発明は、罹冒領域またはその近傍に組成物を局所適用することにより、肛門疾患および疾病、例えば、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾患、拳筋攣縮、クローン病、周囲皮膚炎、直腸または肛門裂傷、ならびに皮膚炎症を治療するための組成物および方法に関する。１つの態様において、抗直腸機能不全薬およびリファキシミンを含む医薬製剤が、本発明において提供される。１つの実施形態において、抗直腸機能不全薬は、一酸化窒素調節剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗直腸機能不全薬およびリファキシミンを含む医薬製剤。
【請求項２】
前記抗直腸機能不全薬が、一酸化窒素調節剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記抗直腸機能不全薬が、ｂ−遮断薬、硝酸塩、硬化薬、アセブトロール、アルプレノロール、アムロジピン、アロチノロール、アテノロール、バルニジピン、ベプリジル、べバントロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、マレイン酸シネパゼット、ジルチアゼム、エルゴジピン、エパノロール、フェロジピン、ガロパミル、イモラミン、インデノロール、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、リマプロスト、メピンドロール、メトプロロール、モルシドミン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニフェナロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニトログリセリン、オクスプレノロール、オキシフェドリン、オザグレル、ペンブトロール、四硝酸ペンタエリトリトール、ピンドロール、プロネタロール、プロプラノロール、ラノラジン、セモチアジル、ソタロール、テロジリン、チモロール、トリプロロール、トロイニトレートホスフェート、ベラパミル、ザテブラジン、ノメガ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）、５−ヒドロキシトリプタミン（ＨＴまたはセロトニン）受容体アンタゴニスト、アロセトロン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、四硝酸エリトリトール、二硝酸イソソルビド、または四硝酸ペンタエリトリトールの１種または複数である、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記一酸化窒素調節剤が、肛門疾患治療条件下で一酸化窒素を放出する、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記抗直腸機能不全薬が、重量で製剤の約０．１％から約１０％を構成する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記抗直腸機能不全薬が、重量で製剤の約１０％から約５０％を構成する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記リファキシミンが、重量で製剤の約１０％から約９９％を構成する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記リファキシミンが、約２５ｍｇから約８００ｍｇを構成する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記リファキシミンが、約１００ｍｇから約２００ｍｇを構成する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
１種または複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記追加の治療薬が、抗炎症薬、ボトックス、抗生物質、抗ウイルス化合物、抗腫瘍化合物、麻酔薬、または抗真菌薬を含む、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
約１００ｍｇから約２００ｍｇのリファキシミンおよび約０．１％から約２％のヒドロコルチゾンを含む医薬製剤。
【請求項１３】
約０．０１％から約１％のニトログリセリンをさらに含む、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記製剤が、浣腸剤、フォーム、軟膏、ペースト、または坐薬を含む、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
肛門疾患を患う対象を治療する方法であって、前記対象の罹冒領域の近傍または罹冒領域に有効量の抗直腸機能不全製剤を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記抗直腸機能不全製剤が、リファキシミンおよび抗直腸機能不全薬を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記罹冒領域が、前記対象の外肛門または遠位肛門管の１つまたは複数を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記肛門疾患が、肛門裂傷、肛門潰瘍、急性痔疾患、クローン病、過敏腸管候群、痔疾患、過敏腸管症候群、炎症性腸疾患、旅行者下痢、大腸肛門疾患、慢性膵炎、膵不全または術後疾患の１種または複数から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗直腸機能不全薬が、一酸化窒素調節剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗直腸機能不全薬が、ｂ−遮断薬、硝酸塩、硬化薬、アセブトロール、アルプレノロール、アムロジピン、アロチノロール、アテノロール、バルニジピン、ベプリジル、べバントロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、マレイン酸シネパゼット、ジルチアゼム、エルゴジピン、エパノロール、フェロジピン、ガロパミル、イモラミン、インデノロール、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、リマプロスト、メピンドロール、メトプロロール、モルシドミン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニフェナロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニトログリセリン、オクスプレノロール、オキシフェドリン、オザグレル、ペンブトロール、四硝酸ペンタエリトリトール、ピンドロール、プロネタロール、プロプラノロール、ラノラジン、セモチアジル、ソタロール、テロジリン、チモロール、トリプロロール、トロイニトレートホスフェート、ベラパミル、ザテブラジン、ノメガ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）、５−ヒドロキシトリプタミン（ＨＴまたはセロトニン）受容体アンタゴニスト、アロセトロン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、四硝酸エリトリトール、二硝酸イソソルビド、または四硝酸ペンタエリトリトールの１種または複数である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記一酸化窒素調節剤が、生理学的条件下で一酸化窒素を放出できる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記一酸化窒素調節剤が、肛門疾患治療条件下で一酸化窒素を放出できる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が局所である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が坐薬を介する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記製剤が、前記対象の外肛門または遠位肛門管の罹冒領域の近傍または罹冒領域に適用される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗直腸機能不全薬が、前記製剤の重量で約０．０１％から１０％を構成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記リファキシミンが、前記製剤の重量で約０．０１％から約１０％を構成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
前記製剤が、担体をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記担体が、白色ワセリン、鉱油、ラノリン、蒸留水、アセトン、およびココアバターの１種または複数から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
コルチコステロイドをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３１】
局所麻酔薬をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、軟膏、クリーム、ゲル、またはローションとして配合される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、液体または半固体として配合される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、坐薬として配合される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
対象における肛門疾患治療の効果を評価する方法、肛門疾患に対して治療されている対象の進行を監視する方法、または肛門疾患の治療に対して対象を選択する方法であって、
前記肛門疾患の治療前レベルを決定するステップと、
請求項１から１４の１項または複数項に記載の治療有効量の１種または複数の製剤を前記対象に投与するステップと、
前記製剤による治療の初期期間後に肛門疾患の治療後レベルを決定するステップと、
を含む方法。
【請求項３６】
前記肛門疾患のレベルの変化が、治療の効果を示す、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記肛門疾患の減少が、治療が効果的であることを示す、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記肛門疾患の変化が、対象が治療に対して有利な臨床応答を示す見込みがあることの指標である、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本願は、２００６年３月９日に出願された「Ｒｉｆａｘｉｍｉｎ  Ａｎｔｉ−Ｒｅｃｔａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」という表題の米国仮特許出願第６０／７８１，１４４号、および２００６年４月１１日に出願された「Ｒｉｆａｘｉｍｉｎ  Ａｎｔｉ−Ｒｅｃｔａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」という表題の米国仮特許出願第６０／７９１，２３６号の利益を主張する。これらは、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
背景
一般に、肛門裂傷、肛門潰瘍、および急性痔疾患を含む肛門疾患は、すべての年齢、人種および性の対象が罹患する一般的な肛門管の良性状態である。しかし、これらの状態は、治療するには問題がある可能性があり、耐えられない痛みの場合は不都合でありうる。肛門裂傷または潰瘍を有する対象は、しばしば肛門痛および出血を経験し、その痛みは、便通中および後により著しい。
【０００３】
痔核は、肛門粘膜下の特定の血管野である。症候性痔疾患は、出血、血栓および／または痔組織の脱出を特徴とする。一般に、痔内部組織が便通中に肛門管に張り出て、出血と痛みを引き起こす。組織が拡大するにつれて、さらなる出血および痛みがあり、脱出と血栓が続発しうる。痔核の血栓は、出血と痛みのもう１つの原因である。
【０００４】
これらの肛門疾患の根本的原因は、殆ど解っていないが、これらの状態は、周囲組織の感染因子および感染症に関連する可能性があり、ここで組織は汚染され始めている。肛門裂傷／潰瘍の場合、疾患の一因となる異常は、内肛門括約筋のまだ正体不明の問題であると思われる。この内括約筋は、直腸の内輪筋層から生じる特定の不随意筋である。典型的な肛門裂傷／潰瘍疾患を患う人々から得られる肛門内圧力測定値は、様々な刺激に対する過大な圧力応答を示す。その異常に高い肛門内圧は、内括約筋によって生じ、裂傷または潰瘍およびそれに伴う痛みの非治癒の原因となる。
【０００５】
これらの肛門疾患を治療するために、様々な治療法が考案されてきた。典型的な非手術療法には、バルク緩下薬および坐浴が含まれる。坐浴は、肛門括約筋機構の弛緩を誘導するので有用である。例えば、非特許文献１を参照されたい。
【０００６】
肛門の局所療法も、治癒を促進し、痛みを軽減し、ならびに腫脹および炎症を減少させるために用いられる。局所麻酔薬、コルチコステロイド、収れん薬、および他の薬剤を含む多くの製剤が試みられてきた。しかし、これらの製剤はいずれも、最終的に治癒時間を短縮することや、関連痛を確実に改善することは示されておらず、治療の一部、例えば、ネオスポリン軟膏は、非常に感作的である。さらに、抗生物質が、該疾患の治療に有用であることは見出されていない。
【非特許文献１】Ｓｈａｆｉｋ、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｗａｒｍ−ｗａｔｅｒ  ｂａｔｈ  ｉｎ  ａｎｏｒｅｃｔａｌ  ｃｏｎｄｉｔｏｎｓ：Ｔｈｅ  ｔｈｅｒｍｏｓｐｈｉｎｃｔｅｒｉｃ  ｒｅｆｌｅｘ」、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１６：３０４〜３０８頁、１９９３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
治癒時間を短縮し、痛みを緩和し、冒された直腸および肛門組織の治癒を促進するのに有用な組成物を提供することの必要性が当該技術分野において存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
本発明は、罹冒領域またはその近傍に組成物を局所適用することにより、肛門疾患および疾病、例えば、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾患、拳筋攣縮、クローン病、周囲皮膚炎、直腸または肛門裂傷、ならびに皮膚炎症を治療するための組成物および方法に関する。
【０００９】
新規なリファキシミン抗直腸機能不全製剤およびその使用について、本明細書において記載される。
【００１０】
１つの態様において、抗直腸機能不全薬およびリファキシミンを含む医薬製剤が、本発明において提供される。
【００１１】
１つの実施形態において、抗直腸機能不全薬は、一酸化窒素調節剤である。
【００１２】
もう１つの実施形態において、抗直腸機能不全薬は、ｂ−遮断薬、硝酸塩、硬化薬、アセブトロール、アルプレノロール、アムロジピン、アロチノロール、アテノロール、バルニジピン、ベプリジル、べバントロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、マレイン酸シネパゼット、ジルチアゼム、エルゴジピン、エパノロール、フェロジピン、ガロパミル、イモラミン、インデノロール、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、リマプロスト、メピンドロール、メトプロロール、モルシドミン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニフェナロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニトログリセリン、オクスプレノロール、オキシフェドリン、オザグレル、ペンブトロール、四硝酸ペンタエリトリトール、ピンドロール、プロネタロール、プロプラノロール、ラノラジン、セモチアジル、ソタロール、テロジリン、チモロール、トリプロロール、トロイニトレートホスフェート、ベラパミル、ザテブラジン、ノメガ（ｎｏｍｅｇａ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）、５−ヒドロキシトリプタミン（ＨＴまたはセロトニン）受容体アンタゴニスト、アロセトロン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、四硝酸エリトリトール、二硝酸イソソルビド、または四硝酸ペンタエリトリトールの１種または複数である。
【００１３】
１つの実施形態において、一酸化窒素調節剤は、肛門疾患治療条件下で一酸化窒素を放出する。
【００１４】
もう１つの実施形態において、抗直腸機能不全薬は、重量で製剤の約０．１％から約１０％を構成する。
【００１５】
１つの実施形態において、抗直腸機能不全薬は、重量で製剤の約１０％から約５０％を構成する。
【００１６】
１つの実施形態において、リファキシミンは、重量で製剤の約１０％から約９９％を構成する。
【００１７】
１つの実施形態において、リファキシミンは、約２５ｍｇから約８００ｍｇを構成する。
【００１８】
もう１つの実施形態において、リファキシミンは、約１００ｍｇから約２００ｍｇを構成する。
【００１９】
１つの実施形態において、組成物は、１種または複数の追加の治療薬をさらに含んでもよい。
【００２０】
１つの実施形態において、追加の治療薬は、抗炎症薬、ボトックス、抗生物質、抗ウイルス化合物、抗腫瘍性化合物、麻酔薬、または抗真菌薬を含む。
【００２１】
１つの態様において、約１００から約２００ｍｇのリファキシミンと約０．１％から約２％のヒドロコルチゾンとを含む医薬製剤が本発明において提供される。
【００２２】
１つの実施形態において、組成物は、約０．０１％から約１％のニトログリセリンをさらに含むことをさらに含んでもよい。
【００２３】
１つの実施形態において、製剤は、浣腸剤、フォーム、軟膏、ペースト、または坐薬を含む。
【００２４】
１つの態様において、有効量の抗直腸機能不全製剤を対象の罹冒領域の近傍または罹冒領域に投与することを含む肛門疾患を患う対象を治療する方法が本発明において提供される。
【００２５】
もう１つの実施形態において、抗直腸機能不全製剤は、リファキシミンおよび抗直腸機能不全薬とを含む。
【００２６】
１つの実施形態において、罹冒領域は、対象の外肛門または遠位肛門管の１つまたは複数を含む。
【００２７】
１つの実施形態において、肛門疾患は、肛門裂傷、肛門潰瘍、急性痔疾患、クローン病、過敏腸管症候群、痔疾患、過敏腸管症候群、炎症性腸疾患、旅行者下痢、大腸肛門疾患、慢性膵炎、膵不全または術後疾患の１種または複数から選択される。
【００２８】
もう１つの実施形態において、抗直腸機能不全薬は、一酸化窒素調節剤である。
【００２９】
もう１つの実施形態において、抗直腸機能不全薬は、ｂ−遮断薬、硝酸塩、硬化剤、アセブトロール、アルプレノロール、アムロジピン、アロチノロール、アテノロール、バルニジピン、ベプリジル、べバントロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、マレイン酸シネパゼット、ジルチアゼム、エルゴジピン、エパノロール、フェロジピン、ガロパミル、イモラミン、インデノロール、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、リマプロスト、メピンドロール、メトプロロール、モルシドミン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニフェナロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニトログリセリン、オクスプレノロール、オキシフェドリン、オザグレル、ペンブトロール、四硝酸ペンタエリトリトール、ピンドロール、プロネタロール、プロプラノロール、ラノラジン、セモチアジル、ソタロール、テロジリン、チモロール、トリプロロール、トロイニトレートホスフェート、ベラパミル、ザテブラジン、ノメガ（ｎｏｍｅｇａ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）、５−ヒドロキシトリプタミン（ＨＴまたはセロトニン）受容体アンタゴニスト、アロセトロン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、四硝酸エリトリトール、二硝酸イソソルビド、または四硝酸ペンタエリトリトールの１種または複数である。
【００３０】
１つの実施形態において、一酸化窒素調節剤は、生理学的条件下で一酸化窒素を放出することができる。
【００３１】
もう１つの実施形態において、一酸化窒素調節剤は、肛門疾患治療条件下で一酸化窒素を放出することができる。
【００３２】
１つの実施形態において、投与は局所的である。
【００３３】
１つの実施形態において、投与は、坐薬を介する。
【００３４】
もう１つの実施形態において、製剤は、対象の外肛門または遠位肛門管の罹冒領域またはその近傍に適用される。
【００３５】
１つの実施形態において、抗直腸機能不全薬は、製剤の約０．０１重量％から１０重量％を構成する。
【００３６】
１つの実施形態において、リファキシミンは、製剤の約０．０１重量％から１０重量％を構成する。
【００３７】
１つの実施形態において、製剤は、担体をさらに含む。
【００３８】
もう１つの実施形態において、担体は、白色ワセリン、鉱油、ラノリン、蒸留水、アセトン、およびココアバターの１種または複数から選択される。
【００３９】
１つの実施形態において、方法は、コルチコステロイドをさらに含んでもよい。
【００４０】
１つの実施形態において、方法は、局所麻酔薬をさらに含んでもよい。
【００４１】
１つの実施形態において、組成物は、軟膏、クリーム、ゲル、またはローションとして配合される。
【００４２】
１つの実施形態において、組成物は、液体または半固体として配合される。
【００４３】
もう１つの実施形態において、組成物は、坐薬として配合される。
【００４４】
１つの態様において、対象における肛門疾患治療の効果を評価する方法、肛門疾患に対して治療されている対象の進行を監視する方法、または肛門疾患の治療に対して対象を選択する方法であって、
肛門疾患の治療前レベルを決定するステップと、
請求項の１項または複数項に記載の治療有効量の１種または複数の製剤を対象に投与するステップと、
製剤を用いる治療の初期期間後に肛門疾患の治療後レベルを決定するステップと、
を含む、方法が本発明において提供される。
【００４５】
もう１つの実施形態において、肛門疾患のレベルの変化は、治療の効果を示す。
【００４６】
もう１つの実施形態において、肛門疾患の減少は、治療が効果的であることを示す。
【００４７】
１つの実施形態において、肛門疾患の変化は、対象が治療に対して有利な臨床応答を示す見込みがあることの指標である。
【００４８】
１つの実施形態において、組成物は、局所使用のために配合される。
【００４９】
１つの態様によれば、有効量のリファキシミン抗直腸機能不全製剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む肛門疾患を治療、予防、または緩和する方法が、本明細書において提示される。
【００５０】
もう１つの実施形態によれば、肛門疾患は、肛門裂傷、肛門潰瘍、および急性痔疾患、過敏腸管症候群、炎症腸疾患（例えば、クローン病および大腸炎）、旅行者下痢、大腸肛門疾患、慢性膵炎、膵不全または術後疾患（例えば、回腸嚢炎）の１種または複数であるか、あるいはそれらに起因する。
【００５１】
１つの態様によれば、対象における肛門疾患治療の効果を評価する方法、肛門疾患に対して治療されている対象の進行を監視する方法、または肛門疾患の治療対して対象を選択する方法であって、
肛門疾患の治療前レベルを決定するステップと、
治療有効量のリファキシミン抗直腸機能不全製剤を対象に投与するステップと、
リファキシミン抗直腸機能不全製剤を用いる治療の初期期間後に肛門疾患の治療後レベルを決定するステップと、
を含む、方法が本明細書において提示される。
【００５２】
１つの実施形態において、肛門疾患のレベルの変化は、治療の効果を示す。１つの実施形態において、治療の効果の測定、例えば、痛みの減少、刺激の減少、身体診察時の症状の減少、例えば、腫脹の減少、および組織色の変化は、症状の改善である。
【００５３】
もう１つの実施形態において、裂傷の大きさおよび／または数の減少は、治療が有効であることを示す。
【００５４】
もう１つの実施形態において、肛門疾患の症状の変化は、対象が治療に対して有利な臨床応答を示す見込みがあることの指標である。
【００５５】
１つの態様によれば、対象の肛門疾患を治療するためのキットであって、リファキシミン抗直腸機能不全製剤および使用説明書を含むキットが、本明細書において提示される。
【００５６】
１つの態様によれば、包装された組成物であって、治療有効量のリファキシミン抗直腸機能不全製剤を含み、該製剤は、肛門疾患を患う、または患いやすい対象を治療するために配合され、肛門疾患を患う、または患いやすい対象を治療するための説明書と一緒に包装される包装された組成物が、本明細書においてまた提示される。
【００５７】
他の実施形態は、以下に開示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
詳細な説明
本発明は、リファキシミン軟膏製剤および皮膚疾患の局所治療のための医薬製剤の製造におけるその使用に関する。
【００５９】
本明細書において用いられるように、用語「肛門の」には、肛門および／または下側消化管あるいはそれらの近傍の粘膜組織、筋組織および脈管組織が含まれる。用語「肛門疾病」または「肛門疾患」は、肛門および／または下側消化管あるいはそれらの近傍の粘膜組織、筋組織および／または脈管組織が含まれうる組織の疾病または疾患をいう。
【００６０】
本明細書において用いられるように、「抗直腸機能不全薬」には、「一酸化窒素ドナー」、例えば、生理学的条件または肛門疾患治療条件下で、一酸化窒素を放出しうる化合物、または少なくとも１種のこのような化合物（１種または複数）と一緒の化合物の混合物が含まれる。
【００６１】
本明細書において用いられる場合「リファキシミン抗直腸機能不全製剤」には、軟膏、ゲル、ローション、ゲル、ゾル、懸濁液、スプレー、ムース、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、スラリー、粒子、微粒子、微小球状体、フィルム、スラブ、ラップ、バリヤー、移植、直腸坐薬、直腸クリーム、直腸軟膏、直腸ゲル、または浣腸剤が含まれる。医薬組成物は、溶液、ゲル、フォーム、軟膏、クリーム、ペースト、スプレーなどに配合することができるか；または、坐薬、フィルム、スポンジ、コンドーム、生物接着性ポリマー、ダイヤフラムなどの成分として配合することができる。直腸投与について、医薬組成物には、治療化合物を、腸、Ｓ状結腸曲および／または直腸へ放出するための坐薬、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリーム中に含まれうる。
【００６２】
リファキシミン（ＩＮＮ；  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、ＸＩＩＩ版、８３０４頁を参照）は、抗生物質のリファマイシンのクラス、例えば、ピリド−イミダゾリファマイシンに属する抗生物質である。リファキシミンは、例えば、胃腸管において伝染性下痢症、過敏腸管症候群、小腸肛門疾患、クローン病、および／または膵不全を引き起こす限局性胃腸細菌に対してその広範な抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的および物理的特徴のために、無視できる程度の全身性吸収を特徴とすることが報告されている（Ｄｅｓｃｏｍｂｅ  Ｊ．Ｊ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒｉｆａｘｉｍｉｎ  ａｆｔｅｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ、１４（２）、５１〜５６頁、（１９９４年））。
【００６３】
リファキシミンは、イタリア特許ＩＴ１１５４６５５、ＥＰ０１６１５３４、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／１３５６５１およびＥＰ１５２２７に記載されており、それらは、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。治療実施において、抗生物質は同じまたは他の同様な抗生物質に対して細菌耐性を生じることがある。これは特に、リファキシミンに関連し、その理由は、リファンピシンと共にリファマイシンファミリーに属するからであり、このことは、結核の治療に対するケアの標準である。結核に対する現在の短期コース治療は、併用療法であり、４種の活性医薬成分：リファンピシリン、イソニアジド、エタンブトールおよびピラジナミドを含み、リファンピシンは、中枢の役割を果たしている。したがって、リファンピシンに対する耐性について選択することによる治療の効果を損なういずれの薬剤も有害であろう。（Ｋｒｅｍｅｒ  Ｌ．ら、「Ｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１１（２）、１５３〜１５７頁、（２００２年））。
【００６４】
リファキシミンは、式Ｉ：
【００６５】
【化１】
2009531308.tif 000002
の構造を有する化合物である。
【００６６】
本明細書に用いられるように、製剤を調製するのにまたは製剤中に用いられるリファキシミンは、多形形態または非晶質形態でありうる。リファキシミンの多形形態の例としては、米国特許出願番号１０／７２８０９０号、米国特許出願番号１１／１３５６５１号、欧州特許出願番号０４００５５４１号、イタリア特許出願番号＿および欧州特許出願番号１５２２７号に記載されるように、例えば、リファミキシンの多形体α、多形体β、多形体γ、多形体δ、および多形体εが挙げられる。
【００６７】
本明細書において用いられるように、配合中の量、ｐＨ、投与量に関連して用いられる場合、用語「約」は、測定ならびに臨床上の配合および投与量を設計するにおける内在的変動をいう。この開示の利益を有する当業者であれば、これらの文脈における「約」の使用を理解するであろう。
【００６８】
本明細書で用いられるように、多形は、別個の水和物状態における単一の化合物の異なる結晶形態の存在、例えば、一部の化合物および錯体の特性をいう。したがって、多形体は、同じ分子式を共有する別個の固体であるが、それぞれの多形体は、別個の物理的特性を有しうる。したがって、単一の化合物は、様々な多形形態をもたらすことができ、それぞれの形態は、異なりかつ別個の物理的特性、例えば、溶解度プロファイル、融点温度、吸湿性、粒子形状、密度、流動性、圧縮成形性および／またはＸ線回折ピークを有する。それぞれの多形の溶解度は、変ることができ、したがって、医薬多形体の存在を同定することは、予測可能な溶解度プロファイルを有する医薬を提供するために必須である。すべての多形形態を含む薬剤のすべての固体状態の形態を調査し、それぞれの多形形態の安定性、溶解度および流動特性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、Ｘ線回折分光法および赤外分光法などの他の方法によって実験室で識別することができる。多形体および多形体の医薬利用の一般概説については、Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ，Ｐｈａｒｍ  Ｍａｎｕｆ．  ３、３３頁（１９８６年）；Ｊ．Ｋ．ＨａｌｅｂｌｉａｎおよびＷ．ＭｃＣｒｏｎｅ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、５８、９１１頁（１９６９年）；ならびにＪ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４、１２６９頁（１９７５年）（それらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００６９】
本明細書において用いられるように、「対象」には、リファキシミンによって治療可能な肛門疾患または他の疾患を患う可能性があるか、あるいは別に本発明の多形化合物の投与から利益を得ることができるであろう生物、例えば、ヒトおよび非ヒト動物が含まれる。好ましいヒト動物には、ヒト患者が含まれる。本発明の用語「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、ゲッ歯類動物、例えば、マウス、および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両性類、爬虫類などが含まれる。「肛門疾患を患いやすい」は、肛門疾患感染を発症させる危険にある対象、すなわち、免疫抑制を患う対象、細菌感染を有する別の者、医者、看護婦に曝された対象、旅行者下痢を起こす細菌がいると知られた遠隔地域へ旅行する対象などを含むことが意味される。
【００７０】
化合物の専門用語「予防有効量」は、式（Ｉ）の本発明の化合物、または肛門疾患を予防または治療するのに、患者に単回または多回投与後有効である本明細書に別に記載される化合物の量をいう。
【００７１】
本発明の化合物の用語「治療有効量」は、患者に単回または多回投与すると、ウイルスを抑制するか、またはこのような治療の非存在下で予期される生存可能性を超えてこのような肛門疾患もった患者の生存可能性を延ばすのに、有効である薬剤の量をいう。
【００７２】
本明細書において用いられるように、「感染」には、すべての皮膚病変ならびに皮膚および粘膜感染が含まれる。
【００７３】
リファキシミンは、嫌気性菌株を含む感染性下痢を引き起こす局所の胃腸細菌に対して、局所的におよび胃腸管において、広範は抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的および物理的特性のために、無視できる全身性吸収を特徴とすることが報告されている（Ｄｅｓｃｏｍｂｅ  Ｊ．Ｊ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒｉｆａｘｉｍｉｎ  ａｆｔｅｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ、１４（２）、５１〜５６頁、（１９９４年））。
【００７４】
本明細書において用いられるように、抗直腸機能不全薬（例えば、一酸化窒素調節剤）には、例えば、ｂ−遮断剤、硝酸塩、硬化薬が含まれ、さらにアセブトロール、アルプレノロール、アムロジピン、アロチノロール、アテノロール、バルニジンピン、ベプリジル、べバントロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、マレイン酸シネパゼット、ジルチアゼム、エルゴジピン、エパノロール、フェロジピン、ガロパミル、イモラミン、インデノロール、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、リマプロスト、メピンドロール、メトプロロール、モルシドミン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニフェナロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニトログリセリン、オクスプレノロール、オキシフェドリン、オザグレル、ペンブトロール、四硝酸ペンタエリトリトール、ピンドロール、プロネタロール、プロプラノロール、ラノラジン、セモチアジル、ソタロール、テロジリン、チモロール、トリプロロール、トロイニトレートホスフェート、ベラパミル、ザテブラジン、ノメガ（ｎｏｍｅｇａ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）、もしくは５−ヒドロキシトリプタミン（ＨＴまたはセロトニン）受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（２４ｍｇ最高４〜８時間ごとまでＩ．Ｖ；小児０．１ｍｇ／ｋｇ／日）もしくはアロセトロン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、四硝酸エリトリトール、二硝酸イソソルビド、または四硝酸ペンタエリトリトールが含まれる。
【００７５】
本明細書において用いられるような「一酸化窒素調節剤」は、例えば、肛門疾患治療条件下で一酸化窒素放出を引き起こすかもしくは導くことができるか、または引き起こすかもしくは導くように適合される化合物および／または組成物をいう。
【００７６】
追加の治療薬が、リファキシミン抗直腸不全薬に含まれうる。例えば、抗炎症薬、ステロイド、さらなる抗生物質、抗真菌剤、鎮痛剤、または抗腫瘍薬である。
【００７７】
配合において、さらなる抗生物質、例えば、ダプソン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファラジン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、シクラシリン、ピクロキサシリン、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、ペニシリン、ポリミキシン、テトラサイクリン、アムホテリシン−ｂ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンジクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ピロールニトリン、シカニン、ツベルシジン、ビリジン、ピクロキサシリン、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、ペニシリン、ポリミキシン、またはテトラサイクリンも望まれうる。
【００７８】
有機一酸化窒素ドナーには、例えば、硝酸のエステルを含む少なくとも１種の有機硝酸塩が含まれ、非環式または環式化合物、例えば、以下の一般式：
Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ２）Ｘ
（式中、Ｒは、有機もしくはＨ（ヒドロ）部分または共有結合、好ましくは２から約１２個の炭素の炭化水素または酸素置換炭化水素、特には、２から６個の炭素および０から２個の酸素（１種または複数）を有するものであり；
Ｒ’は、有機もしくはヒドロ部分または共有結合、好ましくはメチル；低級アルキル（エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む）；メトキシ；低級アルコキシ；あるいはヒドロであり；
Ｒ”は、有機もしくはヒドロ部分または共有結合、好ましくはメチル、低級アルキル、メトキシ、低級アルコキシ、またはヒドロ、特にヒドロであり；
ｘは、１から約１２、好ましくは２から６の整数である）
により表される。
【００７９】
例えば、有機硝酸塩は、エチレングリコールジニトレート；イソプロピルニトレート；グリセリル−１−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニトレート；グリセリル−１，３−ジニトレート；ニトログリセリン（ＧＴＮ）；ブタン−１，２，４−トリオール−トリニトレート；エリトリチルテトラニトレート（ＥＴＮ）；ペンタエリトリチルテトラニトレート（ＰＥＴＮ）；イソソルビドモノニトレート（ＩＳＭＮ）（これは、イソソルビド−２−モノニトレート（ＩＳ２Ｎ）および／またはイソソリビド−５−モノニトレート（ＩＳ５Ｎ）を含みうる）；および／またはイソソリビドジニトレート（ＩＳＤＮ）などでありうる。有利な有機硝酸塩は、ＧＴＮであり、有利な他の有機硝酸塩には、ＩＳＤＮ、ＥＴＮ、ＰＥＴＮなどが含まれ、これらはヒト対象に対する医薬の他の分野における治療での使用に当局の認可を与えられたものもある。一般に、有機硝酸塩を含む、有機一酸化窒素ドナーは、肛門疾患の治療の実施に有効である任意の量で存在する。本発明の典型的な実施において、有機一酸化窒素ドナーは、約０．０１から約１０重量パーセントの濃度で存在しうる。本明細書におけるすべての重量パーセントは、組成物の総重量を基準とする。ＧＴＮが有機硝酸塩の場合、好ましい濃度は、約０．０１から約５重量パーセントの範囲にある。以下の表は、本発明の組成物中の他の有機硝酸塩について一部のより具体的な一般的範囲を掲載する：化合物概算重量パーセントＩＳＤＮ０．０１から７．５（０．３から３を含む）ＥＴＮ０．０１から４（０．１から１．５を含む）ＰＥＴＮ０．０１から４（０．１から１．５を含む）。
【００８０】
場合によって、コルチコステロイドが、本発明の組成物中に存在してもよい。例えば、コルチコステロイドには、ヒドロコルチゾン、すなわち、１１−１７−２１−トリヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンまたはコルチゾール、コルチゾールアセテート、ヒドロコルチゾンホスフェート、ヒドロコルチゾン２１−ナトリウムスクシネート、ヒドロコルチゾンテブテート、コルチコステロン、コルチコステロンアセテート、コルチゾン、コルチゾンアセテート、コルチゾン２１Ｂ−シクロペンタンプロピオネート、コルチゾンホスフェート、トリアムシノロンヘキサアセトニド、デキサメタゾンホスフェート、デソニド、ベタメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフラートなどが含まれうる。一般に、コルチコステロイドは、肛門疾患の治療の実施において有効である任意の量で存在しうる。本発明の典型的な実施において、コルチコステロイドは、約０．００１から約１０重量パーセント、好ましくは約０．１から約５重量パーセントの濃度で存在しうる。コルチゾールがコルチコステロイドである場合、好ましい濃度は、約０．５から約２．５重量パーセントの範囲にある。ヒドロコルチゾンがコルチコステロイドである場合、好ましい濃度は、約０．５から約５重量パーセントの範囲にある。デキサメタゾンホスフェートがコルチコステロイドである場合、好ましい濃度は、約０．００５から約０．０３重量パーセントの範囲にある。
【００８１】
コルチコステロイドおよび局所麻酔薬は、リファキシミンおよび抗直腸機能不全薬と共に配合物において一緒に用いてもよい。
【００８２】
追加の治療薬には、抗真菌薬、例えば、アリルアミン（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン）、イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾールニトレート、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、および他（例えば、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシクイン、コパラフィナート、ジアムタゾール、ジヒドロクロライド、エキサルアミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸塩、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸）も挙げられる。
【００８３】
抗真菌薬には、例えば、ポリエン（例えば、アンホテリシン−ｂ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンジクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシンウンデシレナート、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン）、アリルアミン（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン）、イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾールニトレート、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシクイン、コパラフィナート、ジアムタゾール、ジヒドロクロライド、エキサルアミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸塩、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸も含まれる。
【００８４】
その他の治療薬には、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬が含まれうる。有用な非ステロイド抗炎症薬には、限定されないが、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；サリチル酸誘導体体（アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチレート、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含む）；パラ−アミノフェノール誘導体（アセタミノフェンおよびフェナセチンを含む）；インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含む）；ヘレロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナック、およびケトロラックを含む）；アントラニル酸（フェナメート）（メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸を含む）；エノール酸［オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含む］；およびアルカノン（ナブメトンを含む）ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの混合物が含まれる。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、Ｐａｕｌ  Ａ．  Ｉｎｓｅｌ、「Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｙｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ」、ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７〜５７頁、（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．  Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．  Ｒｕｄｄｏｎ  編、第９版、１９９６年）およびＧｌｅｎ  Ｒ．  Ｈａｎｓｏｎ、「Ａｎａｌｇｅｓｉｃ、Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  」、第ＩＩ巻、１１９６〜１２２１頁（Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  編、第１９版、１９９５年）（それらはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００８５】
炎症について、本発明の組成物との併用療法の使用に好ましい治療には、限定されないが、ナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）およびＡｎａｐｒｏｘ（登録商標）ＤＳ、Ｒｏｃｈｅ）、フルルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ（登録商標）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ジクロフェナックナトリム＋ミソプロスチル（Ａｎｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）、Ｓｅａｒｌｅ）、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ジクロフェナックカリウム（Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）およびＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、スリンダック（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ（登録商標）、３Ｍ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、ナプロキセンナトリウム（ＥＣ  Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）およびＩｎｄｏｃｉｎ  ＳＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、エトドラック（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）およびＬｏｄｉｎｅ  ＸＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｅｌａｎ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｒｏｃｅｈ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）およびＯｒｕｖａｉｌ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、トルメチンナトリウム（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標）、ＭｃＮｅｉｌ）、コリンマグネシウムトリサリチレート（Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ（登録商標）、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｒｉｃｋ）、およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）などが含まれる。
【００８６】
抗腫瘍薬も、抗直腸機能不全薬に含まれてもよく、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ブスルファン、クロルアンブシル、スピロプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサーテ、アドリアマイシン、ミトマイシン、ブレオマイシン、シトシンアラビノシド、アラビノシルアデニン、メルカプトプリン、ミトタン、プロカルバジン、ダクチノマイシン（アンチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、塩酸ドクソルビシン、タクソール、プリカマイシン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ）、エトポシド、ならびにインターフェロンａ−２ａおよび２ｂなどがある。
【００８７】
抗ウイルス薬も、抗直腸機能不全薬に含まれてもよく、例えば、アシクロビル、アマンタジン、アジドチミジン、リバビリンまたはビダラビンなどがある。
【００８８】
痛みが標的疾患の構成要素であるいずれの場合にも、その他の治療薬は鎮痛剤でありうる。有用な鎮痛剤には、限定されないが、フェナセチン、ブタセチン、アセトアミノフェン、ネフォパム、アセトアミドキノン、およびそれらの混合物が含まれる。
【００８９】
場合によって、局所麻酔薬が、本発明の組成物中に存在してもよい。例えば、局所麻酔薬には、ジブカイン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、テトラカインなどが含まれうる。一般に、局所麻酔薬は、肛門疾患の治療の実施において有効である任意の量で存在しうる。本発明の典型的な実施において、局所麻酔薬は、組成物の総重量を基準として約０．１から約５重量パーセント、好ましくは約０．５から約４重量パーセントの濃度で存在しうる。ジブカインが局所麻酔薬である場合、好ましい濃度は、約０．２５から約２重量パーセントの範囲にある。ベンゾカインが局所麻酔薬である場合、好ましい濃度は、約１０から約２０重量パーセントの範囲にある。テトラカインが局所麻酔薬である場合、好ましい濃度は、約１から約２重量パーセントの範囲にある。
【００９０】
医薬組成物には、例えば、ボトックス、すなわち「ボツリヌス毒素」が含まれうる。本明細書で用いられるように、ボトックスは、非クロストリジアル種によって組換え型として作られたボツリヌス毒素（またはその軽鎖もしくは重鎖）のみならず、クロストリジウムボツリヌスによって産生される神経毒素も意味する。本明細書において用いられるように、語句「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを包含する。本明細書において用いられるように、ボツリヌス毒素は、精製されたボツリヌス毒素（すなわち、約１５０ｋＤａ）のみならずボツリヌス毒素複合体（すなわち、３００、６００、および９００ｋＤａ複合体）の両方を包含する。「精製ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素複合体を形成するタンパク質を含む他のタンパク質から単離または実質的に単離されるボツリヌス毒素として定義される。精製ボツリヌス毒素は、９５％純度を超える、好ましくは９９％純度を超えることができる。本明細書において用いられるように、ボツリヌス毒素Ａは、本明細書においてさらに記載されるようなおよび当該技術分野で知られるようなＡ型ボツリヌス毒素をいう。本明細書において用いられるように、ボツリヌス毒素Ｂは、本明細書においてさらに記載されるようにおよび当該技術分野で知られるようなＢ型ボツリヌス毒素をいう。ボツリヌス毒素Ａは、例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｄ．Ｅら、（１９９０年）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  、１８９：７３〜８１頁およびＢｉｎｚ，  Ｔ．ら、（１９９０年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６５：９１５３〜９１５８頁によって以前に記載されている。ボツリヌス毒素Ａの配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｑ４５８９４として見出すことができる。ボツリヌス毒素Ｂは、例えば、Ｗｈｅｌａｎ，  Ｓ．  Ｍ．ら、（１９９２年）、Ａｐｐｌ．  Ｅｎｖｉｒｏｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  、５８：２３４５〜２３５４頁によって以前に記載されている。ボツリヌス毒素Ｂの配列は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ：Ｐ１０８４４として見出すことができる。
【００９１】
治療方法
有効量のリファキシミンをそれを必要とする対象に投与することを含む肛門疾患を治療、予防、または緩和する方法が本発明において提供される。肛門疾患には、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾患、拳筋攣縮、肛門関与を有する炎症性腸疾患、過敏腸管症候群、下痢、微生物関連下痢、クロストリジウムディフィシル関連下痢、旅行者下痢、小腸肛門疾患、クローン病、慢性膵炎、膵不全、大腸炎、肝性脳症、または回腸嚢炎の１種または複数が含まれる。
【００９２】
本発明による治療において、本発明の活性成分（例えば、リファキシミンと抗直腸機能不全薬）または組成物の量は、有効量の活性成分が投与されるように冒された肛門領域またはその近傍と接触させるかまたはそれらに適用される。用いられる活性成分または組成物の量は、肛門疾患の改善、制御および／または治癒ならびに該疾患から生じるまたは該疾患に伴う痛みの迅速かつ劇的な制御または軽減に有効であるべきである。例えば、本発明の軟膏組成物は、外肛門および遠位肛門管に指または塗布具を用いてそれぞれの適用において局所的に塗布することができる。例示的な代替として、薬剤は、坐薬として直腸内に送達することができる。例えば、軟膏の場合に１日３回以上または坐薬の場合に１日１回以上の方式で薬剤を適用することができる。
【００９３】
リファキシミン抗直腸機能不全組成物の皮膚中への効率的な送達を達成するために、本発明の１つの実施形態には、リポソーム（リン脂質系ベシクル、カチオン性リポソーム、非イオン性リポソーム、非イオン性／カチオン性リポソーム、ペグ化リポソーム、ＰＩＮＣポリマー、およびポリプロピレングリコールとエタノールとの混合物（通常、ミノキシジルを投与するために用いられるビヒクル）、ならびに非イオン性リポソーム／プロピレングリコールとエタノールとの混合物の様々な配合物が含まれる。反応性リポソームは、本発明の他の実施形態に好ましいことがある。リポソームの少量成分としてカチオン性両親媒性物質を含むことは、負に荷電した溶質との会合、リポソームの細胞表面への迅速な結合、およびリポソームの細胞取り込みを容易する。ｐＨ感応性リポソームは、抗腫瘍、タンパク質、および核酸の細胞質送達の効率を改善するために開発されてきた。ほとんどのｐＨ感応性リポソームは、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）を用いて調製されてきた。ＰＥのみでリポソームは形成せず、逆六方相（ＨＩ）を形成しやすい。しかし、リポソームは、ＰＥにもう１つの二層安定化両親媒性脂質成分を加えることによって調製することができる。カルボキシル基を有する滴定可能な両親媒性物質は、ｐＨ感応性リポソームの調製のための成分として用いられてきた。これらの滴定可能な両親媒性物質によって二層膜を安定化する能力は酸性条件下で低下するので、不安定化は、リポソームの融合をもたらす。ｐＨ感応性リポソームは、生理学的ｐＨで安定であり、エンドサイトーシス経路を通って細胞内に取り込まれ、これはリポソームを酸性ｐＨに曝す。エンドソーム内のリポソームは、不安定化され、恐らくはエンドソーム膜と融合し、リソソーム酵素により分解されることなしにそれらの内容物の細胞質中への放出をもたらす。
【００９４】
本発明の他の実施形態において、立体的に安定化された不活性リポソームは特に好適である。さらに他の実施形態において、標的リポソームが有利に用いられうる。
【００９５】
多くの適用のために、粘膜送達がリファキシミンおよび抗直腸機能不全薬の送達に用いられる。ここに定義される粘膜送達は、ポリアミンエフェクターの口腔、ＧＩ、および尿生殖路の粘膜への局所送達である。粘膜的に活性な薬剤は、上記成分を用いて溶液、乳濁液もしくはクリーム、軟膏、ゲルまたはリポソームのいずれかとして配合することができる。さらに、粘膜送達のために特に設計された特別の賦形剤も存在する。粘膜送達のこれらの主要なタイプの説明、組成物、および適用性は、以下に述べられる。それぞれは、本発明の様々な実施形態の実施に好適であると考えられる。
【００９６】
一般に、粘膜表面の構造は、重層扁平上皮の最外層から構成され、この下に基底膜、固定膜、続けて最内層として粘膜下組織が存在する。歯肉または硬口蓋などの機械的ストレスを受ける領域の粘膜も、表皮と同様に、角質化される。角質化に依存して、粘膜はいくらか透過性である。口腔粘膜の透過性は、腸粘膜の皮膚透過性よりも４〜４０００倍大きく、さらにそれを超える。上皮の細胞は、細胞間基質、粘液によって囲まれ、これらの主要な成分はタンパク質、炭水化物、脂質およびセラミドの複合体である。主に、杯細胞と呼ばれる特定の粘液−分泌細胞が、粘液を合成する。しかし、口腔粘膜において、ほとんどの粘液は、大および小唾液腺によって作られる。粘液は、強凝集性ゲル構造を形成し、これはゼラチン質の層として上皮細胞表面に結合する。その透過性のためにこの粘液層の浸透および化合物の局所保持は、有効な粘膜薬剤送達のために達成されなければならない。しかし、投与のこの経路は、癌治療から粘膜表面を保護するために設計される化合物の送達に極めて重要である。粘膜表面は望ましくない副作用の多くが生じる好発部位であるので、これらの作用を抑制するべく設計される粘膜的に活性な配合薬剤の使用は価値がある。
【００９７】
粘膜送達と共に考慮されるべき問題は、（１）粘液層を通る低い流量または薬剤輸送および（２）粘膜部位における保持不良および生物接着不良である。粘膜透過向上剤は、粘膜表面での薬剤流量または浸透を改善するべく設計される。これらの向上剤の使用により薬剤の透過性を１００倍以上増加させることができる。様々な透過／吸収向上剤は、分子量および物理化学的特性の点で異なる。粘膜送達のための好ましい実施形態において、透過向上剤は、粘膜表面へのリファキシミン抗直腸機能不全製剤の送達のための配合物中に含まれる。ほとんどの種類の向上剤は、界面活性剤であり、以下が含まれる：グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸、および様々なアルキルグリコシド。向上剤の他の例には、以下が含まれる：デキストリン（シクロデキストリン、デキストランサルフェート）、脂肪酸（ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン）、ヘテロ環式化合物（アゾン）、および小分子（塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム）。当業者に認識されるであろうように、他の未掲載成分がこのような目的のために通常用いられるように、それぞれは本発明における使用のために企図される。
【００９８】
配合物への粘液接着剤の添加は、粘膜送達された化合物の局所保持を改善しうる。粘膜送達のためのもう１つの好ましい実施形態において、粘液接着剤は、本発明のポリアミンエフェクター配合物に含まれる。粘液接着剤化合物は、湿った粘膜表面に接着することができる主として合成または天然ポリマーである。これらには、合成ポリマー、例えば、モノマ−性アルファシアノアクリレート、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリメタクリレート誘導体などがある。膠状ポリマーには、エポキシ樹脂およびポリウレタンなどがある。天然起源の粘液接着剤には、キトサン、ヒアルロン酸およびキサンタンガムなどがある。当業者に認識されるであろうように、他の未掲載成分がこのような目的のために通常用いられるように、それぞれは本発明における使用のために企図される。
【００９９】
他の送達ビヒクルも、本発明の使用、特に、ＧＩおよび尿生殖路の粘膜および内腔へのポリアミンエフェクターの投与に好適である。非限定的例には、以下がある：（１）油、例えば、植物油または魚油、例えば、オリーブ油（これは標準ゲルカプセル中にカプセル化されうる）；（２）例えば、水性緩衝液中にポリオキシエチレンエーテル、例えば、１０−ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７６）を分散させることによって調製される乳濁液。
【０１００】
ＧＩまたは尿生殖路粘膜に好適な送達ビヒクルの他の例には、ポリ乳酸ポリグリコール酸の生物分解性微粒子（好ましくは０．１〜１０μＭ直径の範囲）などがあり、これは、経口薬剤送達を介する胃腸取り込みのための生体外モデル系としてＣａｃｏ−２細胞へタンタパク質を送達するために用いられてきた（Ｄｅｓａｉら、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １４：１５６８〜１５７３頁、１９９７年）。ポリスチレン粒子により運ばれるタンパク質のラットの小腸の内側を覆う細胞中への相当な取り込みが示されている（Ｈｉｌｌｅｒｙら、Ｊ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ２：１５１〜１５６、１９９４年）。実際、ＧＩ内腔から粘膜下脈管構造までずっとのタンパク質含有微粒子の送達が報告されている（Ａｐｈｒａｎｄａｎら、Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ６１：６９〜７６頁、１９８７年）。したがって、このようなポリマー性微粒子は、胃腸上皮細胞へのポリアミンエフェクターの経口送達に極めて好適であり、これはＧＩ内腔の表面上で見出される。
【０１０１】
特定の肛門疾患の治療の長さは、その疾患に一部依存する。例えば、直腸裂傷は１日当たり４回から約６カ月の治療期間を要するのみであるが、痔核は約１日から約６カ月の間、１日当たり約２回の治療期間を要しうる。リファキシミン抗直腸機能不全製剤の投与量も病状に依存して変化する。適切な投与量範囲は、本明細書においてあとに提供される。
【０１０２】
肛門疾患の予防的治療を必要としている患者の識別は、十分に当業者の能力および知識の範囲内である。本発明の方法によって治療されうる肛門疾患を発症させる危険がある患者の識別のためのある種の方法は、医術、例えば、個人歴、家族歴、旅行歴および予定旅行計画、対象患者における病状の発症に関連する危険因子の存在において評価される。当該技術分野の臨床家は、例えば、臨床試験、身体検査および病歴／家族歴／旅行歴を用いてこのような候補患者を容易に識別することができる。
【０１０３】
対象における治療の効果を評価する方法には、当該技術分野で周知の方法（例えば、観察、検診、患者症状など）による肛門疾患の治療前レベルを決定し、次いで治療有効量のリファキシミン抗直腸機能不全製剤を対象に投与することが含まれる。製剤の投与後の適切な期間後（例えば、治療の初期期間後）、例えば、２時間、４時間、８時間、１２時間、または７２時間後に、肛門疾患のレベルは再度決定される。細菌レベルの変化は、治療の効果を示す。肛門疾患のレベルは、治療にわたって定期的に決定することができる。例えば、肛門疾患は、数時間、数日または数週間ごとに検査し、治療のさらなる効果を評価することができる。肛門疾患の減少は、治療が効果的であることを示す。記載される方法を用いて、リファキシミン抗直腸機能不全製剤での治療から恩恵をうることができる患者をスクリーニングまたは選択することができる。
【０１０４】
さらにもう１つの態様において、肛門疾患を患う、または患いやすい対象を治療する方法は、本明細書に記載される治療有効量のリファキシミン抗直腸機能不全製剤をそれを必要とする対象に投与して、それにより対象を治療するステップを含む。肛門疾患、例えば、直腸裂傷を患う、または患いやすい対象の識別後、リファキシミン抗直腸機能不全製剤が投与される。
【０１０５】
１つの態様において、対象におけるリファキシミン抗直腸機能不全製剤を用いる治療の効果を評価する方法は、肛門疾患の治療前レベルを決定し、対象に治療有効量のリファキシミン抗直腸機能不全製剤を投与し、リファキシミン抗直腸機能不全製剤を用いる治療の初期期間後に肛門疾患を決定することを含み、ここで、肛門疾患の変化は、リファキシミン抗直腸機能不全製剤を用いる治療の効果を示す。
【０１０６】
治療の効果は、例えば、肛門疾患の減退として測定しうる。効果は、肛門疾患に伴う症状の減退、症状の安定化、または肛門疾患に伴う症状の中断、例えば、出血の減少、肛門裂傷の治癒、肛門疾患に伴う痛みの減少、裂傷または痔核の数もしくは大きさ、潰瘍化、組織感染［皮膚炎、（皮膚感染）］の減少などの点でも測定することができる。
【０１０７】
１つの態様において、リファキシミン多形体で治療されている対象の進行を監視する方法は、肛門疾患の治療前レベルを決定し、対象に治療有効量のリファキシミン多形体を投与し、リファキシミン多形体を用いる治療の初期期間後に肛門疾患を決定することを含み、ここで、肛門疾患の変化は、抗ウイルス治療の効果を示す。
【０１０８】
医薬製剤および配合物
本発明ではまた、有効量のリファキシミンおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。さらなる実施形態において、有効量は、細菌感染、例えば、肛門疾患（肛門裂傷、肛門潰瘍、および急性痔疾患、過敏腸管症候群、旅行者下痢、小腸肛門疾患、クローン病、慢性膵炎、膵不全、大腸炎、肝性脳症、抗生物質関連大腸炎、および／または憩室症の１種または複数を含む）を治療するために有効である。
【０１０９】
特定の実施形態において、医薬製剤は、皮膚または毛嚢への局所送達のために配合され、その送達ビヒクルは、水性アルコール混合物および場合によって、プロピレングリコールを含む。この種の製剤は、クリーム、ローション、軟膏またはゲルとして配合されうる。もう１つの特定の実施形態において、医薬製剤は、口腔または経鼻食道路への局所送達のために配合される。この実施形態において、送達ビヒクルは好ましくは、粘液接着物質を含む。それは、エアロゾル、口腔洗浄剤、軟膏またはゲルとして配合されうる。さらにもう１つの特定の実施形態において、医薬製剤は、膣または直腸送達用に配合され、粘液接着物質を含む。これらの製剤は、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、フォームまたは坐薬として配合されうる。さらにもう１つの特定の実施形態において、医薬製剤は、胃腸管への局所送達のために配合され、その送達ビヒクルは、１種または複数の非イオン性リポソームおよび粘液接着物質を含む。好ましくは、製剤は、胃腸管の表面を被覆する液体として配合される。
【０１１０】
軟膏、ゲル、フォーム、スプレーなどで投与される場合、約０．１から２ｇ、一般に約０．２５から０．７５ｇであり、坐薬または固体基質と組み合わせて投与される場合。リファキシミン抗直腸機能不全製剤の有効量も重量：重量（ｗ：ｗ）または重量：容積（ｗ：ｖ）の量で測定することができ、例えば、固体基体に関して約０．１％から３％ｗ：ｗまたは医薬的に許容される担体に関して約０．１％から３％ｗ：ｖである。さらに、直腸疾患を減退、緩和または治癒させるのに十分なリファキシミン抗直腸機能不全製剤の量は、第Ｉ相、第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験を含むルーチンの臨床的方法を用いて決定することができる。
【０１１１】
本発明では、リファキシミン抗直腸機能不全製剤を含む医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、分解剤、着色剤、香味剤または甘味剤の１種または複数をさらに含む。組成物は、局所使用のために配合することができる。
【０１１２】
１つの実施形態において、リファキシミン抗直腸機能不全製剤は、医薬的に許容される配合物、例えば、対象に医薬的に許容される配合物が投与された後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、または４週間、対象へのリファキシミン抗直腸機能不全薬製剤の持続された送達を与える医薬的に許容される配合物を用いて対象に投与される。長時間放出デバイスの例には、例えば、パッチが含まれる。
【０１１３】
特定の実施形態において、これらの医薬組成物は、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとして；例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして膣内または直腸内に；あるいはエアロゾル、例えば、該化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子として、対象への局所または経口投与に好適である。
【０１１４】
語句「医薬的に許容される」は、本発明のリファキシミン多形体、このような化合物を含む組成物、および／または剤形をいい、それらは、健全な医療判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有さずに、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に好適である。
【０１１５】
語句「医薬的に許容される担体」には、１つの臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部へ対象化学物質を運ぶまたは輸送することに関与する医薬的に許容される物質、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカブセル化材が含まれる。それぞれの担体は、配合物の他の成分と適合しているという意味で「許容される」であり、患者に有害であってはならない。医薬的に許容される担体として機能しうる物質の一部の例には、以下が含まれる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐薬ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸塩緩衝溶液；ならびに（２１）医薬配合物に用いられる他の非毒性適合物質。
【０１１６】
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も組成物中に存在することができる。
【０１１７】
医薬的に許容される酸化防止剤の例には、以下が含まれる：（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【０１１８】
リファキシミン抗直腸機能不全製剤は、単位剤形において都合よく提示することができ、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製できる。単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分（例えば、リファキシミンおよび抗直腸機能不全薬）の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００％のうち、この量は約１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の活性成分の範囲である。
【０１１９】
これらの組成物を調製する方法には、リファキシミンおよび抗直腸機能不全薬を担体および、場合によって、１種または複数の補助成分と結合させるステップが含まれる。一般に、該配合物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体または両者と均一かつ密接に結合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１２０】
経口投与に好適な本発明の組成物は、カプセル、カシェ、ピル、錠剤、トローチ剤（香味ベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、水中油型もしくは油中水型液体乳濁液として、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、または芳香錠（不活性ベース、例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシアを用いる）として、および／またはうがい薬などとして存在することができ、それぞれが活性成分として所定量のリファキシミン多形体（１種または複数）を含む。化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【０１２１】
局所使用のための医薬製剤は、通常の賦形剤、例えば、白色ワセリン、白ろう、ラノリンおよびその誘導体、ステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪性ポリオキシエチレンアルコールのエーテル、脂肪性ポリオキシエチレン酸のエステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウムと一緒にリファキシミンおよび抗直腸機能不全薬を含みうる。
【０１２２】
本発明は、局所製剤、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲルおよびローションのすべてに関する。
【０１２３】
軟膏、ゲル、フォーム、スプレーなどで投与される場合、約０．１から２ｇ、一般に約０．２５から０．７５ｇであり、坐薬または固体基質と組み合わせて投与される場合。リファキシミン抗直腸機能不全製剤の有効量も重量：重量（ｗ：ｗ）または重量：容積（ｗ：ｖ）の量で測定することができ、例えば、固体物質に関して約０．１％から３％ｗ：ｗまたは医薬的に許容される担体に関して約０．１％から３％ｗ：ｖである。さらに、直腸疾患を減退、緩和または治癒させるのに十分なリファキシミン抗直腸機能不全製剤の量は、第Ｉ相、第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験を含むルーチン臨床方法を用いて決定することができる。
【０１２４】
活性リファキシミンおよび抗直腸機能不全薬に加えて、懸濁液、該製剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物として懸濁化剤を含んでもよい。
【０１２５】
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物は、坐薬として提示することができ、これはリファキシミンおよび抗直腸機能不全薬と、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種もしくは複数の好適な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することによって調製することができ、これは室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、活性剤を放出する。
【０１２６】
膣投与に好適な本発明の組成物には、適切であると当該技術分野で知られている担体などを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー配合物も含まれる。
【０１２７】
リファキシミン抗直腸機能不全薬の局所または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入薬が含まれる。活性リファキシミンおよび抗直腸機能不全薬は、医薬的に許容される担体と、および必要とされうる任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と滅菌状態下で混合されうる。
【０１２８】
本発明のリファキシミンおよび抗直腸機能不全薬に加えて、軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含みうる。
【０１２９】
リファキシミンおよび抗直腸機能不全薬に加えて、粉末およびスプレーは、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含みうる。スプレーは、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロヒドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含みうる。
【０１３０】
リファキシミン抗直腸機能不全薬は、エアロゾルによって代りに投与することができる。これは、該化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）の懸濁液を用いることもできるであろう。化合物の分解をもたらしうるせん断に薬剤を曝すことを最小化するので、超音波噴霧器が好ましい。
【０１３１】
通常、水性エアロゾルは、該薬剤の水性溶液または懸濁液と従来の医薬的に許容される担体および安定剤とを一緒に配合することによって作製される。担体および安定剤は、特定の化合物の要求で変るが、通常、非イオン界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ，またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害のタンパク質、ソルビンタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸（例えば、グリシン）、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エアロゾルは一般に、等張溶液から調製される。
【０１３２】
経皮パッチは、リファキシミン抗直腸機能不全薬の身体への制御された送達を与える付加的利点を有する。このような剤形は、適切な媒体に該薬剤を溶解または分散させることによって作製されうる。吸収向上剤も、皮膚を通過する活性成分の流れを増加させるのに用いることができる。このような流れの速度は、速度調節膜を与えるか、または活性成分をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって調節することができる。
【０１３３】
局所投与に好適な本発明の医薬組成物は、１種または複数の医薬的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注入可能溶液もしくは分散液に再構成できる滅菌粉末（それらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、意図されたレシピアントの血液と等張な配合物にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含みうる）と組み合わせたリファキシミンおよび抗直腸機能不全薬を含む。
【０１３４】
本発明の医薬組成物中に用いることができる好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、コーティング物質、例えば、レシチンの使用によって、分散液の場合に要求される粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持しうる。
【０１３５】
これらの組成物は、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含みうる。微生物の作用の予防は、様々な他の抗菌剤を含めることによって、および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などによって確実にすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることも望ましいことでありうる。さらに、注入可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらすことができる。
【０１３６】
一部の場合に、薬剤の作用を長期化するために、皮下または筋内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。このとき、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、さらに、結晶サイズおよび結晶形態に依存しうる。別に、非経口投与された薬剤形態の吸収遅延は、該薬剤を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１３７】
注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にリファキシミン多形体（１種または複数）のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度は調節できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が含まれる。デポー注入可能配合物は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を取り込むことによっても調製される。
【０１３８】
リファキシミン多形体（１種または複数）がヒトおよび動物に薬剤として投与される場合、それらはそれ自体で与えることができるか、または例えば、医薬的に許容される担体と組み合わせて０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分を含む医薬組成物として与えることができる。
【０１３９】
選択される投与経路に拘わらず、好適な水和形態で用いることができるリファキシミン多形体（１種または複数）、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られる従来の方法によって医薬的に許容される剤形中に配合される。
【０１４０】
本発明の医薬組成物中の活性成分の投与の実際の投与量レベルおよび時間的経過は、患者に対して毒性なしに、特定の患者のための所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量、組成物、および投与方式を得るように変化させることができる。例示的な用量範囲は、１日当たり１００から１８００ｍｇである。
【０１４１】
本発明のためのリファキシミン多形体の好ましい用量は、患者が忍容でき、かつ重大な副作用を発症させえない最大値である。好ましくは、本発明のリファキシミン多形体は、体重１キログラム当たり約１ｍｇから約２００ｍｇ、体重１キログラム当たり約１０〜約１００ｍｇまたは約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの濃度で投与される。上記の値に対する中間の範囲も本発明の一部であることが意図される。
【０１４２】
併用療法治療において、本発明の化合物および他の薬剤（１種または複数）の両方は、従来の方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、男性または女性）に投与される。該薬剤は、単回投与形態または別々の投与形態で投与してもよい。他の治療薬の有効量は、当業者に周知である。しかし、他の治療薬の最適有効量範囲を決定することは、十分に当業者の理解しうる範囲内である。もう１つの治療薬が動物に投与される本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合にその有効量であろう量未満である。もう１つの実施形態において、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合にその有効量であろう量未満である。このように、いずれかの薬剤の高用量に伴う望ましくない副作用は最小化することができる。他の可能性がある利点（限定することなく、改善された投与計画および／または薬剤費用減少を含む）は当業者に明らかであろう。
【０１４３】
様々な実施形態において、治療薬（例えば、予防薬または治療薬）は、５分未満の差をあけて、３０分未満の差をあけて、１時間の差をあけて、約１時間の差をあけて、約１から約２時間の差をあけて、約２時間から約３時間の差をあけて、約３時間から約４時間の差をあけて、約４時間から約５時間の差をあけて、約５時間から約６時間の差をあけて、約６時間から約７時間の差をあけて、約７時間から約８時間の差をあけて、約８時間から約９時間の差をあけて、約９時間から約１０時間の差をあけて、約１０時間から約１１時間の差をあけて、約１１時間から約１２時間の差をあけて、約１２時間から１８時間の差をあけて、１８時間から２４時間の差をあけて、２４時間から３６時間の差をあけて、３６時間から４８時間の差をあけて、４８時間から５２時間の差をあけて、５２時間から６０時間の差をあけて、６０時間から７２時間の差をあけて、７２時間から８４時間の差をあけて、８４時間から９６時間の差をあけて、または９６時間から１２０時間の差をあけて投与される。好ましい実施形態において、２種以上の治療薬が、同じ患者の来診内に投与される。
【０１４４】
特定の実施形態において、本発明の１種または複数の化合物および１種または複数の他の治療薬（例えば、予防薬または治療薬）が周期的に投与される。周期療法には、ある期間第１の治療薬（例えば、第１の予防薬または治療薬）を投与し、続けて、ある期間第２の治療薬（例えば、第２の予防薬または治療薬）を投与し、続けて、ある期間第３の治療薬（例えば、予防薬または治療薬）を投与するなどおよびこの連続投与、すなわち、治療薬の１種に対する耐性の進行を減少させる、治療薬の１種の副作用を回避もしくは減少させる、および／または治療薬の効果を改善するための周期を繰り返すことが含まれる。
【０１４５】
特定の実施形態において、本発明の同じ化合物の投与は、繰り返してもよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月、または少なくとも６カ月離してもよい。他の実施形態において、リファキシミン多形体以外の同じ治療薬（例えば、予防薬または治療薬）の投与は、繰り返してもよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月、または少なくとも６カ月離してもよい。
【０１４６】
ある種の適応症は、比較的長い治療時間を要しうる。例えば、旅行者下痢治療は、約１２時間から約７２時間続けるだけでよいが、クローン病の治療は、約１日から約３カ月でありうる。
【０１４７】
溶液ベースの送達系は、小さい有機分子の送達に特に好適である。本発明の好ましい実施形態において、表皮へのリファキシミン抗直腸機能不全製剤の投与のために特に、上記の通り、アルコール溶液が利用される。水性アルコールベースの送達ビヒクルは、リファキシミン抗直腸機能不全製剤の局所投与に高度に有効であることが証明されている。この送達系の利点には、製造の容易さ、適用の容易さ、急速乾燥、皮膚上の残留物欠如、および配合後の活性薬剤化合物の分析の容易などがある。溶液タイプ配合物は、点滴ビンを用いて、またはエアロゾルとして通常投与される。
【０１４８】
乳濁液は、クリームおよびローションタイプの配合物の基剤を形成する。通常、これらの配合物は、乳化剤と一緒に不混和性の２相すなわち油相と水相とから構成されるコロイド分散液である。乳濁液に用いられる通常の油には、ステアリルアルコール、ラノリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セチルアルコール、およびビタミンＥなどがある。乳化剤は、本質的には不混和性の相の表面張力を下げる界面活性剤である。ほとんどの乳化剤は、グリセンロール、ソルビタン、またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）の脂肪酸エステルまたはステアリン酸塩である傾向がある。油と水との配置に依存して、乳濁液は、水中油型、油中水型またはそれらの組合せである。乳濁液の調製には、通常、内相および外相を混合するための熱と共にいくらかの機械的せん断力を必要とする。ほとんどの局所乳濁液は、該調製物を増粘させるために１〜５％で粘度ビルダー、例えば、天然ガム（アルギン酸塩、カラギナン、トラガカント、ペクチン、キサンタンまたはコラーゲン）を含む。比較的高いパーセントの粘度ビルダーはクリームを生成し、比較的低いパーセントではローションを形成する。乳濁液（クリームおよびローション）のための完全な配合物には一般に、水、アルコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび白ろうが含まれる。別の配合物において、それらには、水、アルコール、グリセロール、ホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリンおよびトリグリセリドが含まれる。リファキシミン抗直腸機能不全製剤の表皮への投与のために、乳濁液は特に良く適する。投与の容易さ、局所保持の良好性および薬剤の放出遅延は、局所送達系のための乳濁液の魅力的な特徴の一部である。
【０１４９】
軟膏は、高融点の固体炭化水素のマトリックス中に網目化された流体炭化水素から構成される。該炭化水素軟膏基剤は通常、ペトロラタムおよび白色軟膏である。軟膏は、基剤を融解し、その後賦形剤、例えば酸化防止剤を該流動体に添加することによって調製される。次いで、薬剤は製粉によって軟膏中に懸濁される。高い油含量のために、軟膏は、脂肪性である傾向がある。皮膚上で軟膏に乾燥感覚を与える微結晶性セルロースなどの成分を添加すると、べたつき感を減少させることができる。軟膏の調製のために上記に掲載されるすべての成分、ならびに当業者によってこのような目的に通常用いられる非掲載の成分は、本発明における使用に好適である。
【０１５０】
ゲルは、液体溶媒で浸透されるゲル化剤からなる半固体である。ゲル化剤の濃度および分子量は、ビヒクル形成の稠度に影響する。ゲル化剤は、大きな有機分子または小さな無機分子のいずれかの懸濁液である。天然または合成ポリマーのいずれかからなる大きな有機分子は、絡んで、ゲル構造を形成するランダムコイル状鎖として存在する。この種の一部の通常のポリマーは、天然ガム、セルロース誘導体およびアクリル酸ポリマーである。熱的に敏感なゲルと呼ばれるこれらのゲルの別のクラスは、ポロキサマーから調製される。対照的に、小さい無機分子は、いくらか組織化された三次元網状組織を形成することによってゲル構造を形成する。通常の小さな無機ポリマーには、シリカおよびクレーに見出されるコロイド状固体が含まれる。溶媒の性質は、ゲルがヒドロゲル（水ベース）であるかまたは有機ゲル（非水性溶媒ベース）であるかを決定する。調製するのに比較的容易であり、所望の部位で化合物の遅延放出を可能にする適用部位で長い滞留時間を有する傾向があるので、ゲルはリファキシミン抗直腸機能不全製剤にとって興味を引く局所送達ビヒクルである。ゲルの調製のために上記に掲載されたすべての成分、ならびにこのような目的のために当業者によって通常用いられる非掲載の成分は、本発明における使用に好適である。
【０１５１】
リポソームは、１つまたは複数の同心二重層に配列された両親媒性脂質からなるベシクルである。脂質が水性媒体に置かれる場合、脂質頭基と水との親水性相互作用は多重膜および単層系または球形シェルの形態で生物学的膜に類似するベシクルの形成をもたらす。リポソームは、小（０．０２５〜０．０５μｍ）から大（０．０５〜１０μｍ）の多重膜ベシクルでありうる。リポソームを調製するために用いられる脂質には、リン脂質、スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴ脂質、飽和グリセリド、ステロイド（例えば、コレステロール）および合成リン脂質が含まれる。リポソームは、水性溶媒中でＰＯＥなどの乳化剤と一緒に脂質を融解させることによって通常調製される。次いで、薬剤を添加し、リポソームは混合または超音波処理によって生成させる。薬剤は通常、ベシクル構造に取り込まれる。これらの塩基性リポソームは、時に、「従来リポソーム」といわれる。いくつかの他の種類のリポソーム製剤は、（１）立体的に安定化されたリポソーム（これは不活性親水性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコールで表面被覆されている）；（２）標的リポソーム［これにターゲッティングリガンド、例えば、抗体もしくはその断片、レクチン、オリゴ糖またはペプチド（例えば、胃腸上皮に対してリポソームを標的にするためにコレラトキシンＢ（ＣＴＢ）を用いる）が結合する］；および（３）反応性または「多形の」リポソーム（これは、特定の相互作用に対する応答においてそれらの相および構造を変化させる）（この群には、他の刺激の中でも、イオン（ｐＨ、カチオン）、熱および光に敏感なリポソームが含まれる）を含んで存在する。
【０１５２】
リポソームは、皮膚適用に良好なビヒクルである。リポソーム送達は、より従来の配合物に対して特定の利点を与え、以下を含む：（１）望ましくなく高い全身性吸収由来の重大な副作用および不適合性の減少；（２）リポソームと角質層との高い適合性のための投与部位での送達物質の著しい蓄積向上；（３）皮膚中への広範で様々な親水性および疎水性分子の即時取り込み；（４）代謝分解由来の取り込み化合物の保護；および（５）天然膜構造に酷似およびそれに関連した生体適合性と生分解性。上記に掲載され、様々な種類のリポソームの調製のためのすべての成分、ならびにこのような目的のために当業者によって通常用いられる任意の他のこのような成分は、本発明の使用に好適である。
【０１５３】
したがって、リファキシミン抗直腸機能不全製剤は、患者への局所（ｔｏｐｉｃｌ  ｏｒ  ｌｏｃａｌ）投与のための医薬製剤として配合される。これらの医薬製剤の局所投与の以下の部位が企図される：口、鼻、眼、胃腸、泌尿生殖器、および皮膚。好適な医薬製剤の選択は、選ばれた投与方法に依存し、医薬化学者によく知られた手順によって行うことができる。
【０１５４】
リファキシミンおよび抗直腸機能不全薬を含む坐薬剤形を調製するために以下の一般的な組成物が用いられる。この剤形は、直腸疾患の治療のための直腸または膣投与に用いられる。以下の成分は、示されるおおよその量で用いられる。
【０１５５】
クリーム３０ｇ中リファキシミン１００ｍｇまたは２００ｍｇ
１％ヒドロコルドゾン
０．２％ニトログリセリン
場合によってカルシウムチャネル遮断薬（長時間作用型）を含む
浣腸剤の形態で−４Ｘ坐薬８００ｍｇ。
【０１５６】
リファキシミン２００ｍｇ
クレモホールＲＨ  ４０  ２２２．０  ２２２．０  ２２２．０
マクロゴル１５００（ＰｈＥｕｒ）
マクロゴル４０００（ＰｈＥｕｒ）
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルも、賦形剤、例えば、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、およびタルク、またはそれらの混合物を含みうる。粉末およびスプレーも、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、およびケイ酸カルシウム、またはこれらの物質の混合物を含みうる。ナノ結晶性抗菌金属の溶液は、エアロゾル医薬を製造するために通常用いられる任意の知られた手段によってエアロゾルまたはスプレーに変えることができる。一般に、このような方法は、通常不活性キャリヤーガスを用いて、溶液の容器を加圧するかまたは加圧するための手段を提供し、加圧されたガスを、小オリフィスを通すことを含む。スプレーは、通常の噴射剤、例えば、不活性ガス、例えば、窒素、二酸化炭素、アルゴンまたはネオンをさらに含みうる。
【０１５７】
本発明の１つの実施形態において、医薬配合物は、本明細書に定義される通りのリファキシミンおよび抗直腸機能不全薬を含む軟膏として提供される。軟膏は、約０．０１から１０重量％、好ましくは０．５から８重量％、より好ましくは４重量％から８重量％、および場合によって、４重量％から６重量％の活性剤を含み、これは、結晶形態であってもなくてもよい。軟膏は、活性剤が、皮膚または粘膜組織中に、および／または通って透過する速度を増加させる皮膚浸透エンハンサーまたはエンハンサーの組合せも含む。好ましくは、エンハンサーはまた薬剤を安定化する、すなわち熱および／または水分により敏感でなくさせる。軟膏は、約５重量％未満、好ましくは約１重量％未満、最も好ましくは約０．５重量％未満のプロトン性溶媒を含み、これは約３０℃未満の温度で液体、例えば、水、低級アルカノールなどである。
【０１５８】
１つの実施形態において、軟膏は、開鎖または環状のいずれかであってもよい飽和一官能性または多官能性エステルである少なくとも１種の成分を含むエンハンサー組成物を含む。このような化合物は、本明細書における活性剤の安定性を向上させることが見出された。すなわち、このようなエステルは、化学的および物理的に安定な配合物をもたらすだけでなく、驚くべきことに、活性剤単独で示されるよりもより大きい安定性を有する配合物を提供する。さらに、飽和一官能性または多官能性エステルは、活性剤の皮膚または粘膜組織中への、および／またはそれを通る透過を増加させる潜在性を有して送達補助剤として機能する。
【０１５９】
エンハンサー組成物への取り込みのための好適なエステル成分は、活性剤と物理的および化学的に適合性である非毒性有機化合物であり、ここで活性剤は少なくともいくらかの溶解度を有する。好ましいエステルは、室温で液体であり、約２５０未満の分子量を有する。通常のエステルは、３〜１８個の炭素原子および１から３個のエステル官能性を含み、一般に低級アルキルエステルまたは環状エステルである。特に好ましいエステルは、コハク酸ジエチル、プロピレンカーボネート（ＰＣ）、アジピン酸ジイソプロピル（ＤＩＡ）およびトリアセチン（三酢酸グリセリンとしても知られる）である。実際、これらの後者の４つのエステルは、組み合わせて格別に良く働き、安定性の最適向上を与えることが分かっている。一般に、本明細書における医薬配合物は、およそ０．０２重量％から５０重量％程度、好ましくは０．０２重量％から２０重量％程度のエンハンサー組成物を含む。約６重量％の活性剤を含む配合物に対して、該剤は、エステル成分に少なくとも約１５％（ｗ／ｗ）溶解しなければならない。
【０１６０】
この実施形態において、活性剤およびエンハンサー組成物は、軟膏基剤に存在する。当該技術分野で知られるように、軟膏は、通常、ペトロラタムまたは他の石油派生物に基づく半固体製剤である。当業者によって認められるように、用いられる特定の軟膏基剤は、最適の薬剤送達を与えるものであり、好ましくは、その上に他の所望の特性、例えば、皮膚軟化性を与える。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、（Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９５年）、１３９９〜１４０４頁に説明されるように、軟膏基剤は、４つのクラス：脂肪性基剤；乳化性基剤；乳濁液基剤；および水溶解性基剤に分類することができる。脂肪性軟膏基剤には、例えば、植物油、動物から得られる脂、および石油から得られる半固体炭化水素が含まれる。乳化性軟膏基材（吸収性軟膏基剤としても知られる）は、ほとんどまたはまったく水を含まず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリンおよび親水性ペトロラタムを含む。乳濁液軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）型乳濁液かまたは水中油（Ｏ／Ｗ）型乳濁液のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、ラノリンおよびステアリン酸を含む。好ましい水溶解性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製され；さらなる情報について、再度、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参考文献として挙げうる。任意の前述の軟膏基剤を本明細書において用いることができるが、白色ワセリンが好ましい。
【０１６１】
活性剤、エンハンサー組成物、および軟膏基剤に加えて、配合物は、当業者に知られた様々な添加剤を含みうる。添加剤の例には、乳化剤、可溶解剤、不透明化剤、抗酸化剤、抗菌剤、ゲル化剤、増粘剤、安定剤などが含まれる。
【０１６２】
軟膏の調製には、薬剤配合、特に局所薬剤配合の技術を用いるが、これは当該技術分野の技術内である。このような技術は、文献に十分説明されている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記に引用、ならびにＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９９６年）を参照されたい。一般に、軟膏基剤、例えば、ペトロラタムなどは温め；最終配合物に取り込まれるすべての成分と合わせ；完全に混合させる。必ずしもではないが、活性剤は通常、エステル浸透向上剤に溶解され、最後に添加される。十分な均一化が達成された後に、軟膏は冷却する。不活性雰囲気、例えば、アルゴン下で処理を行うことが望ましいこともある。
【０１６３】
キット
キットも本発明において提供され、例えば、対象における肛門疾患を治療するためのキットが提供される。該キットは、例えば、リファキシミン抗直腸機能不全製剤および使用説明書を含みうる。使用説明書は、禁止情報、用量情報、保存情報などを含みうる。
【０１６４】
包装された組成物も提供され、治療有効量のリファキシミン抗直腸機能不全製剤および医薬的に許容される担体または希釈剤を含むことができ、ここで、該組成物は、肛門疾患を患う、または患いやすい対象を治療するために配合され、肛門疾患を患う、または患いやすい対象を治療するための説明書と共に包装される。
【実施例】
【０１６５】
（実施例１）
リファキシミンの錠剤をアセトンに溶解し、リファキシミン２００ｍｇまでを軟膏３０ｇに加えた。軟膏にニトログリセリンも加えた。
【０１６６】
（実施例２）
白色ワセリン、ラノリン、および蒸留水中２パーセントのニトログリセリン（ニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％；Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ  ＆  Ｃｏ．、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｙ）１２．５ｇを、白色ワセリン、ＵＳＰ（ＶＡＳＥＬＩＮＥ；Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ  ＵＳＡ  Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、Ｃｏｎｎ．）３７．５ｇおよびリファキシミン１００ｍｇと、実験室の混合容器中で室温において混合することによって、軟膏を調製する。
【０１６７】
（実施例３）
白色ワセリン、ラノリン、および蒸留水中２パーセントのニトログリセン（ニトログリセリンの軟膏、ＵＳＰ２％；Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ  ＆  Ｃｏ．、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｙ．）１２．５ｇの軟膏を、白色ワセリンおよび軽鉱油中２．５パーセントのヒドロコルチゾン（ヒドロコルチゾン軟膏、ＵＳＰ２．５％；Ｃｌａｙ−Ｐａｒｋ  Ｌａｂｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｏｎｘ、Ｎ．Ｙ．）２０ｇ、リファキシミン１００ｍｇ、ならびに白色ワセリン、ＵＳＰ（ＶＡＳＥＬＩＮＥ；Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ  ＵＳＡ  Ｃｏ．，Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，Ｃｏｎｎ．）１７．５ｇと、実験室の混合容器中で室温において混合する。
【０１６８】
（実施例４）
白色ワセリン、ラノリン、および蒸留水中２パーセントのニトログリセン（ニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％；Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ  ＆  Ｃｏ．、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｙ）１２．５ｇの軟膏を、白色ワセリン、軽油、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ラノリン、および精製水中１パーセントのジブカイン、ＵＳＰおよびリファキシミン２００ｍｇ（ＮＵＰＥＲＣＡＩＮＡＬ；Ｃｉｂａ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）２５ｇならびに白色ワセリン、ＵＳＰ（ＶＡＳＥＬＩＮＥ；Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ  ＵＳＡ  Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、Ｃｏｎｎ．）１２．５ｇと、実験室の混合容器中で室温において混合する。
【０１６９】
（実施例５）
白色ワセリン、ラノリン、および蒸留水中２パーセントのニトリグリセリン（ニトログリセリンの軟膏、ＵＳＰ２％；Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ  ＆  Ｃｏ．、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｙ．）２．５ｇの軟膏を、白色ワセリンおよび軽油中２．５パーセントのヒドロコルチゾンおよびリファキシミン２００ｍｇ（ヒドロコルチゾン軟膏、ＵＳＰ２．５％；Ｃｌａｙ−Ｐａｒｋ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｏｎｘ、Ｎ．Ｙ．）２０ｇならびに白色ワセリン、軽油、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ラノリン、および精製水中１パーセントのジブカイン、ＵＳＰ（ＮＵＰＥＲＣＡＩＮＡＬ；Ｃｉｂａ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）２５ｇ、ならびに白色ワセリン、ＵＳＰ（ＶＡＳＥＬＩＮＥ；Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ  ＵＳＡ  Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、Ｃｏｎｎ．）２．５ｇと、実験室の混合容器中で室温において混合する。
【０１７０】
（実施例６）
白色ワセリン、ラノリン、および蒸留水中２パーセントニトログリセリン（ニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％；Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ  ＆  Ｃｏ．、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｙ）８．７５ｇを、白色ワセリン、ＵＳＰ（ＶＡＳＥＬＩＮＥ；Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ  ＵＳＡ  Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、Ｃｏｎｎ．）４１．２５ｇならびにリファキシミン１００ｍｇと、実験室の混合容器中で室温において混合することによって、軟膏を調製する。
【０１７１】
軟膏は、罹冒領域またはその近傍に局所的に適用する場合、肛門疾患の治療に有効である。それとともに、疼痛軽減および治癒は顕著であり、頭痛などの副作用は、ほとんどないおよび／または軽度である。軟膏は、ヒトに用いることができる。
【０１７２】
（実施例７）
リファキシミン軟膏
リファキシミン錠剤を破砕し、オリーブオイル０．５ｍＬに溶解する。この混合物をＶａｓｅｌｉｎｅ（商標）基剤と一緒に３回軟膏ミルを通す。クリームが淡い色で出てくる。
【０１７３】
３０ｇ中リファキシミン２００ｍｇまたは３０ｇ中リファキシミン１００ｍｇを用いた。
【０１７４】
他に、リファキシミン粉末を用いてもよい。
【０１７５】
（実施例８）
７７才の女性が反復性直腸痛のため来診した。周囲に炎症を有する裂傷を有することがわかった。過去の病歴には、反復性裂傷、結腸ポリープ、憩室症、痔切除、ならびに陣痛および分娩中の深い裂傷などがあった。内肛門括約筋の著しい破壊があった。外科手術が示唆されたが、肛門失禁の確率が高かったために行わなかった。先ず、ニトログリセリンクリーム０．２％で１日３回加えて便通後に治療した。便柔軟剤、坐浴、および高繊維治療食も勧めた。炎症には効果を示さなかったので、リファキシミン軟膏（Ｖａｓｅｌｉｎｅ基剤３０ｇ中２００ｍｇ）を開始した。他の療法とともに、それを１日３回および便通ごとに使用することを指示した。患者を４週後に診察し、すべての痛み、炎症、および不快症状は解消した。リファキシミン軟膏治療後、再発はなかった。
【０１７６】
（実施例９）
普通の身長および体重の４９歳の健常男性が重度の裂傷のため来院した。患者は、逆流の病歴を有した。便柔軟剤、坐浴、タックパッド（ｔｕｃｋ  ｐａｄ）、および高繊維治療食を勧めた。ニトログリセリン０．２％、Ａｎａｌｐｒａｍ  ＨＣ１％および２％、ＡｎａＭａｎｔｌｅ  ＨＣ、およびネオマイシン、さらにヒドロコルチゾン坐薬で１８カ月の期間にわたって、裂傷を治療した。患者はまた、担当医からの指示なしに、自身でＮｅｏｓｐｏｒｉｎとニトログリセリンにより処置を行った。Ａｎａｌｐｒａｍ  ＨＣ、ＡｎａＭａｎｔｌｅ  ＨＣ、ネオマイシンに加えてヒドロコルチゾン坐薬、およびＮｅｏｓｐｏｒｉｎに加えてニトログリセリンによる治療は、不成功であった。患者はいくらかの軽減を示したので、ニトログリセリン０．２％、ならびに便柔軟剤、坐浴、タックパッド、および高繊維治療食での治療を継続した。１８カ月後に、患者（５０歳）は、周囲の炎症および筋肉に侵入しつつある刺激を有する深い後部裂傷を示すことが判明した。現行の治療に、Ｖａｓｅｌｉｎｅ基剤３０ｇ中リファキシミン１００ｍｇを１日３回および便通ごとに加えた。４カ月間治療し、その後、治癒の徴候があった。患者は、時間経過とともに３回の再発を経験した。それぞれの時点で、リファキシミンで治療した。
【０１７７】
（実施例１０）
４〜５年の慢性裂傷を有する５０歳の男性トラック運転手が、非治癒裂傷のため来院した。以前にＢｏｔｏｘで治療し、外科手術を受けていた。術後６カ月目に、非治癒裂傷のため来院した。ニトログリセリン０．２％、坐浴１日２回、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｈパッド、Ｃｏｌａｃｅ１日２回、繊維サプリメント１日２回、およびＶａｓｅｌｉｎｅ基剤３０ｇ中リファキシミン１００ｍｇで開始した。患者は、リファキシミン軟膏を１日２回使用した。リファキシミン軟膏を適用する際、刺痛を訴えたが、しかし、２週間後に消散した。患者は、３カ月後治癒を示した。この患者のさらなる続報は入手できていない。