(57)【要約】  式【化１】2009531364.tif 000064［式中、Ｒ１は、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２は、ヘテロシクリルを示し、Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一体となって、アリールと縮合したシクロアルキルである。］で示される化合物、および医薬としてのそれらの使用。
2009531364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009531364.tif 000060
［式中、
Ｒ１は、
アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
ここで、アリールは（Ｃ６−１８）アリールであって、３ないし１２個、例えば６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてよく、
ここで、ヘテロシクリルは、３ないし１２個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルであって、アリールと縮合していてよいか、または３ないし１２個、例えば５個もしくは６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてよく、そして
ここで、シクロアルキルは、（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含み、
Ｒ２は、
−所望によりＮ−オキシドの形態のピリジン−４−イル、
−（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、シアノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノにより１箇所以上置換された、所望によりＮ−オキシドの形態のピリジン−４−イル、
−キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびベンゾイミダゾリル｛ここで、キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはベンゾイミダゾリルは、所望によりＮ−オキシドの形態であって、非置換か、または（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、シアノもしくはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノにより１箇所以上置換されている。｝
からなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、
アルキル、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
ここで、アルキルは（Ｃ１−１２）アルキルを含み、
ここで、アリールは（Ｃ６−１８）アリールを含み、
ここで、アリールは、所望により、３ないし１２個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてよく、
ここで、ヘテロシクリルは、３ないし１２個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルを含み、所望により、別の環（系）と縮合しており、そして
ここで、シクロアルキルは、（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含み、
Ｒ４は、
Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、シクロアルキル（ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合し、例えばフェニルと縮合した（Ｃ４−８）シクロアルキルである。）であり；
ここで、Ｒ１およびＲ３のアリール、シクロヘキシルまたはヘテロシクリルは、非置換か、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、
オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、
アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、
（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１２）アリールオキシ、
５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、所望により別の環（系）と縮合している。）を含むヘテロシクリル、
シアノ、ニトロ、アミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、
またはハロゲンにより１箇所以上置換されている。］
で示される化合物。
ただし、
−式
【化２】
2009531364.tif 000061
［式中、ＲＡＲＴ１は、フェニルエチル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、イソブチルまたは（フラン−２−イル）−メチルから選択される。］
で示される化合物、
−化合物Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ナフタレニル）−イソニコチンアミド、
−式
【化３】
2009531364.tif 000062
［式中、ＲＡＲＴ２は、ヨードまたはベンジルである。］
で示される化合物、および
−式
【化４】
2009531364.tif 000063
［式中、Ｒ１ＡＲＴ３は、低級アルキルであり、Ｒ２ＡＲＴ３は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはニトロであり、Ｒ３ＡＲＴ３は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ４ＡＲＴ３は、Ｈ、ハロゲン、ベンゾイルまたは３−チエノイルである。］
で示される化合物を除く。
【請求項２】
Ｒ１が、
（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキル、フェニル、ナフタレニル、（Ｃ６−１２）アリールにより置換された（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ１−８）アルキルフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル−フェニル、ビス−ハロ（Ｃ１−４）アルキル−フェニル、（ハロ）（ハロ（Ｃ１−４）アルキル）フェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（ハロ）（シアノ）フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノカルボニルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、別の環系と縮合している。）であり；
Ｒ２が、
所望によりＮ−オキシドの形態の、ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル、２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル、２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−シアノ−ピリジン−４−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−５−メチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−３−メチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−５−メチル−ピリジン、２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン（ここで、ピリジニルは、所望によりＮ−オキシドの形態である。）、
キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよびベンゾイミダゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ３が、
（Ｃ６−１２）アリールにより置換されたアルキル、非置換（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ１−６）アルキルフェニル、（Ｃ６−１２）アリールにより置換された（Ｃ６−１２）アリール、ジ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（Ｃ６−１２）アリールオキシフェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（ハロ）（ハロ（Ｃ１−４）アルキル）フェニル、（ハロ）（（Ｃ１−４）アルコキシ）フェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、アミノフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノフェニル、ニトロフェニル、ヘテロシクリルフェニル（ここで、ヘテロシクリルは、５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含む。）、ヘテロシクリルと縮合したフェニル（ここで、ヘテロシクリルは、５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む。）、ナフタレニル、５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、または５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、別の環系と縮合している。）であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と一体となって、（Ｃ５−８）シクロアルキル（ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合している。）であり、そして
Ｒ４が、水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例の表１に示す化合物（ただし実施例１５８および実施例１５９の化合物を除く）の群から選択される、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
塩形態の、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
医薬としての使用のための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項記載の化合物を、少なくとも１個の薬学的賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項７】
ＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置方法であって、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物、または式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義の通りであり、Ｒ３は（Ｃ２−４）アルキニル−フェニルである。）の治療的有効量をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項８】
ＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物、または式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義の通りであり、Ｒ３は（Ｃ２−４）アルキニル−フェニルである。）。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項記載の化合物と少なくとも１種の第二の薬剤の組合せ剤。
【請求項１０】
請求項７または８のいずれか一項記載の使用のための、少なくとも１種の第二の薬剤と併用する、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物、または式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義の通りであり、Ｒ３は（Ｃ２−４）アルキニル−フェニルである。）。
【請求項１１】
遊離形または塩形態の、Ｎ−（２−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、または
Ｎ−（４−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、例えば特定のＧタンパク質共役受容体の活性を仲介する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１（例えばＷＯ０３０５１９２３に記載される（ヌクレオチド配列  配列番号１、タンパク質配列  配列番号２））は、ポリペプチドのＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。かかる免疫調節ポリペプチドの生物学的特性には、単球／マクロファージの移動／活性化、樹状細胞分化の制御、リンパ球活性化の制御、炎症細胞の増殖および分化の制御、サイトカイン産生および／または放出の制御、炎症誘発メディエーター産生および／または放出の制御、免疫反応の制御、ＧＬＰ（グルカゴン様ペプチド）−１分泌、インスリン分泌、食欲、膵臓再生、膵臓β細部分化、膵臓β細胞増殖、インスリン耐性、エネルギー消費が含まれる。
【０００３】
故に、ＧＰＢＡＲ１は、かかる生物学的特性が原因または一因となる障害の処置方法に関して興味の対象であることが示される。かかる障害には、（慢性）炎症性疾患、自己免疫性疾患、重要な病理学的要素が免疫抑制である疾患または症候群、ウイルス性疾患、移植拒絶反応および移植後の他の疾患、癌；神経学的障害、例えば神経学的ＣＮＳ障害、心血管障害、糖尿病（２型）、肥満が含まれるが、これらに限定されない。
【発明の開示】
【０００４】
本発明で供される化合物は、驚くことに、ＧＰＢＡＲ１に対してアゴニスト活性を有し、故に、例えばＧＰＢＡＲ１機能を活性化する。
【０００５】
１つの局面において、本発明は、式
【化１】
2009531364.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
好ましくは、Ｒ１は、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アリールは、（Ｃ６−１８）アリール、例えば（Ｃ６−１２）アリール、例えばフェニル、ナフタレニルであって、３ないし１２個、例えば６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてよく、
ここで、ヘテロシクリルは、３ないし１２個、例えば５個または６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル、好ましくは芳香族性ヘテロシクリルを含み、アリール、例えばフェニルまたはナフタレニルと縮合していてよいか、または３ないし１２個、例えば５個または６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてよく、そして
ここで、シクロアルキルは、（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含み、
Ｒ２は、
例えば、式
【化２】
2009531364.tif 000004
で示される所望によりＮ−オキシド形態のピリジン−４−イル、
（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、例えばフルオロ、クロロ、シアノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノにより１箇所以上置換された、例えば、（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチル、ハロゲン、シアノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノにより１箇所以上置換された、所望によりＮ−オキシド形態のピリジン−４−イル、
【０００６】
例えば、式
【化３】
2009531364.tif 000005
の基、キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびベンゾイミダゾリル（ここで、キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはベンゾイミダゾリルは、所望によりＮ−オキシド形態であって、非置換か、または置換され、例えば非置換か、または（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、シアノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノにより１箇所以上置換され、例えば（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルにより置換される。）、例えば、式
【化４】
2009531364.tif 000006
で示される所望によりＮ−オキシド形態の基、
からなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
【０００７】
Ｒ３は、
アルキル、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
好ましくはアルキル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロシクリルまたはアリールにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
ここで、アルキルは、（Ｃ１−１２）アルキル、例えば直鎖および分枝鎖の（Ｃ３−１２）アルキルを含み、
ここで、アリールは、（Ｃ６−１８）アリール、例えば（Ｃ６−１２）アリール、例えばフェニル、ナフタレニル、ビフェニルイルを含み、所望により、３ないし１２個、例えば５個または６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏを含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合しており、
ここで、ヘテロシクリルは、３ないし１２個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルを含み、所望により、別の環（系）、例えばアリール、例えばフェニルまたはナフタレニルと縮合しているか、または別のヘテロシクリルと縮合していてよく、そして
ここで、シクロアルキルは、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、例えば（Ｃ３−６）シクロアルキルを含み、そして
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであるか；または、
【０００８】
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、シクロアルキル（ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合し、例えばフェニルと縮合した（Ｃ４−８）シクロアルキルである。）であり；
ここで、Ｒ１およびＲ３のアリール、シクロヘキシルまたはヘテロシクリルは、非置換か、または１箇所以上置換され、例えば非置換か、または１箇所以上、例えば１個または２個の、
アルキル、例えば（Ｃ１−６）アルキル、アルケニル、例えば（Ｃ２−６）アルケニル、
ハロアルキル、例えばハロ（Ｃ１−４）アルキル、例えばＣＦ３、
オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばアルコキシアルコキシ、例えば（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロアルコキシ、例えばハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、例えば−ＯＣＦ３、
アルキルカルボニルオキシ、例えば（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、
アリール、例えば（Ｃ６−１２）アリール、例えばフェニル、
アリールオキシ、例えば（Ｃ６−１２）アリールオキシ、例えばフェノキシ
５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する脂肪族および芳香族性ヘテロシクリルを含むヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、例えば所望により別の環（系）、例えばアリール、例えばフェニルと、または別のヘテロシクリルと縮合していてよい。）
シアノ、ニトロ、アミノ、例えば非置換および置換アミノ、例えばジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、
またはハロゲンにより置換される。］
で示される化合物を提供する。
【０００９】
ただし、
−式
【化５】
2009531364.tif 000007
［式中、ＲＡＲＴ１は、フェニルエチル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、イソブチルまたは（フラン−２−イル）−メチルから選択される。］
で示される化合物、
−化合物Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ナフタレニル）−イソニコチンアミド、
−式
【化６】
2009531364.tif 000008
［式中、ＲＡＲＴ２は、ヨードまたはベンジルである。］
で示される化合物、および
−式
【化７】
2009531364.tif 000009
［式中、Ｒ１ＡＲＴ３は、低級アルキルであり、Ｒ２ＡＲＴ３は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはニトロであり、Ｒ３ＡＲＴ３は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ４ＡＲＴ３は、Ｈ、ハロゲン、ベンゾイルまたは３−チエノイルである。］
で示される化合物を除く。
【００１０】
Ｒ１が、
（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキル、例えば、フェニルエチル、
（Ｃ６−１２）アリール、例えばフェニル、ナフタレニル、例えばナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、
（Ｃ６−１２）アリールにより置換された（Ｃ６−１２）アリール、例えばビフェニルイル、
（Ｃ１−８）アルキルフェニル、例えば（Ｃ１−４）アルキルフェニル、例えばトリル、例えばｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、エチルフェニル、例えば２−エチルフェニル、プロピルフェニル、例えばｎ−プロピルフェニル、例えば２−ｎ−プロピルフェニル、ブチルフェニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルフェニル、例えば４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、
ジ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、例えばジメチルフェニル、例えば２，３−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、
（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、例えばメトキシフェニル、例えば２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、フェノキシフェニル、例えば４−フェノキシフェニル、
ハロ（Ｃ１−４）アルキル−フェニル、例えばハロメチルフェニル、例えばトリフルオロメチルフェニル、例えば２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、
ビス−ハロ（Ｃ１−４）アルキル−フェニル、例えばビス−トリフルオロメチルフェニル、例えば３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、
（ハロ）（（Ｃ１−４）アルキル）−フェニル、例えば（ハロ）（メチル）−フェニル、例えば２−メチル−４−フルオロフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、
（ハロ）（ハロ（Ｃ１−４）アルキル）フェニル、例えば（ハロ）（トリフルオロメチル）−フェニル、例えば３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル、
ハロ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、例えばハロメトキシフェニル、例えばトリフルオロメトキシフェニル、例えば２−トリフルオロメトキシフェニル、
【００１１】
（ハロ）（シアノ）フェニル、例えば２−シアノ−４−フルオロ−フェニル、３−シアノ−４−フルオロ−フェニル、
ハロフェニル、例えばフルオロフェニル、例えば２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、クロロフェニル、例えば２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
ジハロフェニル、例えばジクロロフェニル、例えば２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、例えば２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ジブロモフェニル、例えば２，４−ジブロモフェニル、
シアノフェニル、例えば２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、
ニトロフェニル、例えば２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
アミノカルボニルフェニル、例えば２−アミノカルボニルフェニル、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個の、例えば１個または２個のヘテロ原子、例えばＮを含む、５員もしくは６員の、例えば５員もしくは６員の芳香族性または脂肪族ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル、例えばピラゾリル、例えば１Ｈ−ピラゾール−３−イル、例えば１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジニル、例えばピリジン−３−イル、例えばシアノピリジニル、例えば４−シアノ−ピリジニル−３−イル、アミノカルボニルピリジニル、例えば４−アミノカルボニル−ピリジニル−３−イル、
または、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香族性または脂肪族ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１または２個のヘテロ原子、例えばＮを含む６員の芳香族性ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、別の環系、例えばフェニル、例えばイソキノリニル、例えばイソキノリン−１−イルと縮合している。）である、
式Ｉの化合物が好ましい。
【００１２】
Ｒ２が、
ピリジン−４−イル、
２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、
２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル、２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル、２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル、
２−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、
２−シアノ−ピリジン−４−イル、
３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル、
２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−５−メチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−３−メチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル、
２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−５−メチル−ピリジン、例えば２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、および２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン（ここで、ピリジニルは、所望によりＮ−オキシドの形態である。）、
例えば所望によりＮ−オキシドの形態の、キノリニル、例えばキノリン−４−イル、
例えば所望によりＮ−オキシドの形態の、オキサゾリル、例えばオキサゾール−５−イル、例えば４−メチル−オキサゾール−５−イル、
例えば所望によりＮ−オキシドの形態の、イソオキサゾリル、例えばイソキサゾール−４−イル、例えば５−メチル−イソキサゾール−４−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、
例えば所望によりＮ−オキシドの形態の、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、例えば６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）、
例えば所望によりＮ−オキシドの形態の、イミダゾリル、例えば３Ｈ−イミダゾール−４−イル、例えば３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、
例えば所望によりＮ−オキシドの形態の、１Ｈ−ピラゾリル、例えば１Ｈ−ピラゾール−４−イル、例えば３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および
例えば所望によりＮ−オキシドの形態の、ベンゾイミダゾリル、例えば３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルからなる群から選択される、
式Ｉの化合物が好ましい。
【００１３】
本発明の１つの好ましい局面において、Ｒ２は、３−メチル−ピリジン−４−イルである。
【００１４】
Ｒ３が、
置換または非置換（Ｃ１−１２）アルキル、例えば（Ｃ１−８）アルキル、例えば
非置換アルキル、例えばメチル、イソプロピル、２−メチル−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチル−ブチル、２−メチル−ペンチル、またはアリールにより置換されたアルキル、例えば（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキル、例えばベンジル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル、例えば（Ｃ３−８）シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
置換または非置換（Ｃ６−１２）アリール、例えばフェニル、
（Ｃ１−６）アルキルフェニル、例えばトリル、例えばｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、エチルフェニル、例えば２−エチルフェニル、イソプロピルフェニル、例えば４−イソプロピルフェニル、ｎ−ブチルフェニル、例えば２−ｎ−ブチルフェニル、
（Ｃ６−１２）アリールにより置換された（Ｃ６−１２）アリール、例えばビフェニルイル、
ジ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、例えばジメチルフェニル、例えば２，３−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、
ハロ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、例えばトリフルオロメチルフェニル、例えば２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、
（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、例えばメトキシフェニル、例えば２−メトキシフェニル、イソブトキシフェニル、例えば２−イソブトキシフェニル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、例えばアミノカルボニルメトキシフェニル、例えば２−アミノカルボニルメトキシフェニル、
（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、例えば２−（エトキシ）−エトキシフェニル、例えば２−［２−（エトキシ）−エトキシ］−フェニル、
ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、例えばジメトキシフェニル、例えば２，６−ジメトキシフェニル、
（Ｃ６−１２）アリールオキシフェニル、例えばフェノキシフェニル、例えば４−フェノキシフェニル、
ハロ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、例えばトリフルオロメトキシフェニル、例えば２−トリフルオロメトキシフェニル、
【００１５】
（ハロ）（ハロ（Ｃ１−４）アルキル）フェニル、例えば（ハロ）（トリフルオロメチル）−フェニル、例えば３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル、
（ハロ）（（Ｃ１−４）アルコキシ）フェニル、例えば（ハロ）（メトキシ）フェニル、例えばフルオロ−メトキシ−フェニル、例えばジフルオロ−メトキシ−フェニル、例えば２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル、
シアノフェニル、例えば２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、
ヒドロキシフェニル、例えば２−ヒドロキシフェニル、
（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシフェニル、例えばメチルカルボニルオキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、
ハロフェニル、例えばフルオロフェニル、例えば３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、クロロフェニル、例えば２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、ブロモフェニル、例えば４−ブロモフェニル、
ジハロフェニル、例えばジクロロフェニル、例えば２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、
アミノフェニル、例えばジ（Ｃ１−４）アルキルアミノフェニル、例えばジメチルアミノフェニル、例えば２−ジメチルアミノカルボニルフェニル、
ニトロフェニル、例えば３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
ヘテロシクリルフェニル（ここで、ヘテロシクリルは、５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏを有する、芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含む。）、例えばピリジニルフェニル、例えば２−（ピリジン−３−イル）−フェニル、２−（ピリジン−４−イル）−フェニル、モルホリノフェニル、例えばモルホリン−４−イル−フェニル、例えば２−（モルホリン−４−イル）−フェニル、テトラゾリル−フェニル、例えばメチル−テトラゾリル−フェニル、例えば１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル、例えば３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェニル、例えば３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、
ヘテロシクリルと縮合したフェニル（ここで、ヘテロシクリルは、５または６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個の、例えば２個のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏを含む。）、例えばインドリル、例えば１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、メチルインドリル、例えば２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、例えばメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、ピリジン−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、例えばメチルピリジン−カルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、例えば３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル（dioxolyl）、例えばベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、例えば２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、例えば２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、例えば１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、例えばベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−７−イル、メチル−ベンゾフラニル、例えば２−メチル−ベンゾフラン−７−イル、Ｎ−キノリン−８−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリニル、例えば２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イル、
【００１６】
ナフタレニル、例えばナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、（Ｃ１−４）アルコキシナフタレニル、例えばメトキシ−ナフタレニル、例えば３−メトキシ−ナフタレン−２−イル、
５または６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えばアリールヘテロシクリル、例えばピリジニル、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、メチル−ピリジニル、例えばメチル−ピリジン−２−イル、例えば６−メチル−ピリジン−２−イル、モルホリニル−ピリジニル、例えば２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、フラニル、例えばフラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェニル、例えばチオフェン−２−イル、トリアゾリル、例えば２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、フェニルトリアゾリル、例えばシアノフェニル−トリアゾリル、例えば２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、オキサゾリル、例えばフェニルオキサゾリル、クロロフェニルオキサゾリル、例えばオキサゾール−５−イル、２−フェニル−オキサゾール−５−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−５−イル、チアゾリルにより置換されたチアゾリル、例えば［２，４’］ビチアゾリル−５−イル、メチル−［２，４’］ビチアゾリル−５−イル、例えば５’−メチル−［２，４’］ビチアゾリル−５−イル、ピロリル、例えばピロール−３−イル、フェニルピロリル、例えば１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル、
５または６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、別の環系
例えば、（Ｃ６−１２）アリール、例えばフェニル、例えばキノリニル、例えばキノリン−３−イル、
アミノキノリニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ−キノリニル、例えばジメチルアミノ−キノリニル、例えば２−ジメチルアミノ−キノリン−３−イル、１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、例えば２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、例えばシアノ−１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾチアゾリル、例えばベンゾチアゾール−２−イル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、オキソクロメニル、例えば４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルと縮合している。）、
または
【００１７】
例えば別のヘテロシクリル、例えば脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、５ないし６個の環メンバーを含み、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む。）と縮合したヘテロシクリル、例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、例えばイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、例えばメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、例えば２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、（Ｃ５−８）シクロアルキル（シクロアルキルは、フェニルと縮合している。）、例えばインダニル、例えばインダン−１−イル、テトラヒドロナフタレニル、例えば（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテニル、例えば６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルである、
式Ｉの化合物が好ましい。
【００１８】
Ｒ４が水素またはメチルである、式Ｉの化合物が好ましい。
本発明の１つの好ましい態様において、Ｒ４は水素である。
【００１９】
他の局面において、本発明は、
Ｒ１が、
（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキル、フェニル、ナフタレニル、（Ｃ６−１２）アリールにより置換された（Ｃ６−１２）アリール、
（Ｃ１−８）アルキルフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル−フェニル、ビス−ハロ（Ｃ１−４）アルキル−フェニル、（ハロ）（ハロ（Ｃ１−４）アルキル）フェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（ハロ）（シアノ）フェニル、
ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノカルボニルフェニル、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロシクリル、または
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロシクリル（ヘテロシクリルが、別の環系と縮合している。）であり；
Ｒ２が、
ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル、２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル、２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−シアノ−ピリジン−４−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル、
２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−５−メチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−３−メチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル、
２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−５−メチル−ピリジン、２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン（ここで、ピリジニルは、所望によりＮ−オキシドの形態である。）、
所望によりＮ−オキシドの形態の、キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、
【００２０】
Ｒ３が、
非置換（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールにより置換されたアルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ１−６）アルキルフェニル、（Ｃ６−１２）アリールにより置換された（Ｃ６−１２）アリール、ジ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（Ｃ６−１２）アリールオキシフェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（ハロ）（ハロ（Ｃ１−４）アルキル）フェニル、（ハロ）（（Ｃ１−４）アルコキシ）フェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、アミノフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノフェニル、ニトロフェニル、ヘテロシクリルフェニル（ここで、ヘテロシクリルは、５個ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する、芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含む。）、ヘテロシクリルと縮合したフェニル（ここで、ヘテロシクリルは、５または６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む。）、ナフタレニル、５または６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、５または６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、別の環系と縮合している。）であるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、（Ｃ５−８）シクロアルキル（ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合している。）であり、そして
Ｒ４は、水素またはメチルである、
式Ｉの化合物を提供する。
ただし、上記の通りである。
【００２１】
式Ｉの化合物において、個々に定義された置換基は、好ましい置換基であり、例えばそれぞれ独立して定義された置換基および上記もしくは下記に定義された個々の化合物もしくは化合物グループは、好ましい化合物グループであり得る。
【００２２】
他の局面において、本発明は、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−１−オキシ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−イソニコチンアミド、
４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｐ−トリル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３，５−ジクロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２，５−ジクロロ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−シアノ−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロメトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ナフタレン−２−イル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ナフタレン−１−イル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
【００２３】
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−フルオロメチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−イソプロピル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−（４−フェノキシ−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−キノリン−３−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−フェネチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
キノリン−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
【００２４】
Ｎ−イソブチル−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，６−ジメチル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（２−プロピル−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
ピリダジン−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−ｐ−トリル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−ｍ−トリル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−イソニコチンアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−ナフタレン−１−イル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
【００２５】
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−イソブチル−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−ブチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−エチル−ブチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−Ｎ−２−メチル−ペンチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−イソブチル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−ブチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−ペンチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−エチル−ブチル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
【００２６】
３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸フェニル−キノリン−３−イルメチル−アミド、
４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−１−オキシ−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミド、例えばＮ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミド、およびＮ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（１−ｏ−トリル−エチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−キノリン−３−イルメチル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−エチル−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
【００２７】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−エチル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
酢酸２−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルエステル、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（１−エトキシ−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−インダン−１−イル−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−インダン−１−イル−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ−エチル−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ−イソブチル−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ビフェニル−２−イルメチル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−ブチル−ベンジル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−ジメチルアミノ−５−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−エチル−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−ベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
【００２８】
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル−フェニル−アミド、
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２，５−ジメチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２，３−ジメチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−フラン−３−イルメチル−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−フラン−２−イルメチル−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
【００２９】
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−［２，４’］ビチアゾリル−５−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イルメチル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−キノリン−８−イルメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メチル−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−イソキノリン−１−イル−３−メチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−イソニコチンアミド、例えばＮ−イソキノリン−１−イル−３−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
【００３０】
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−（６−アミノカルボニル−ピリジン−３−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−カルバモイル−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、および
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−イソニコチンアミド、
からなる群から選択される、式Ｉの化合物であって、実施例の表１に記載の化合物（例えば実施例１５８および１５９の化合物を除く）を提供する。
【００３１】
本明細書で記載されるかまたは定義される何れかの基は、非置換か、または例えば本明細書に記載のように、例えば１箇所以上を置換されていてよい。置換基には、有機化学分野で常用の基、例えば本明細書で記載のような基が含まれる。
【００３２】
本発明により供される化合物を、これより下記にて“本発明の化合物”と称する。本発明の化合物には、何れかの形態の、例えば遊離形、塩形態、溶媒和物形態、ならびに塩の溶媒和物の形態（in the form of a salt and a solvate）の化合物が含まれる。
【００３３】
他の局面において、本発明は、塩形態の本発明の化合物を提供する。
かかる塩には、好ましくは薬学的に許容される塩が含まれるが、薬学的に許容されない塩には、例えば製造／単離／精製目的のためのものが含まれる。
【００３４】
遊離形の本発明の化合物は、塩形態の対応する化合物に変換可能であり、その逆もまた可能である。遊離形または塩形態かつ溶媒和物形態の本発明の化合物は、非溶媒和物形態の、遊離形または塩形態の対応する化合物に変換可能であり、その逆もまた可能である。
【００３５】
本発明の化合物は、異性体およびその混合物の形態、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス異性体で存在し得る。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでいてよく、故に、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびその混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在し得る。本発明の化合物は、化合物中の特定の位置に関して、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在し得る。例えば式Ｉの化合物（ここで、Ｒ３は、分枝鎖（Ｃ３−８）アルキルまたは置換アルキル、または置換シクロアルキルである。）、または例えば式Ｉの化合物（ここで、Ｒ４はアルキルである。）において、不斉炭素原子が存在していてよく、例えばＲ３およびＲ４が結合する炭素原子は、不斉であってよく、不斉炭素原子を含む化合物は、不斉炭素原子の位置に関して、（Ｒ）−、−（Ｓ）−または（Ｒ／Ｓ）−形態であってよい。
【００３６】
異性体混合物を、適当に、例えば常套法に従い、例えば常套法と同様に分離し、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、何れかの異性体形態および何れかの異性体混合物の本発明の化合物を含む。
本発明はまた、互変異性体が存在し得るとき、本発明の化合物の互変異性体を含む。
【００３７】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物の製造方法であって、アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、式
【化８】
2009531364.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物を、式
【化９】
2009531364.tif 000011
［式中、Ｒ２は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物（例えば、式ＩＩＩの化合物は、例えば１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンと反応する、活性形態である。）と反応させ、得られた式Ｉの化合物を反応混合物から単離することを含む、製造方法を提供する。
【００３８】
式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ４は水素である。）は、還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下で、例えば式
Ｒ３ＣＨＯ      ＩＶ
［式中、Ｒ３は上記に定義の通りである。］
で示される化合物を、式
Ｒ１−ＮＨ２      Ｖ
［式中、Ｒ１は上記に定義の通りである。］
で示される化合物と反応させ、得られた式ＩＩの化合物を反応混合物から単離することにより得られ得る。
【００３９】
式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ４はアルキルである。）は、アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、例えば式
Ｒ１−ＮＨ２      Ｖ
［式中、Ｒ１は上記に定義の通りである。］
で示される化合物を、式
［式中、Ｒ３は上記に定義の通りであり、Ｒ４はアルキルである。］
で示される化合物と反応させ、次いで得られた反応混合物をチタニウムテトラクロライドおよびナトリウムシアノボロハイドライドで処理し、得られた式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ４はアルキルである。）を反応混合物から単離することにより得られ得る。
【００４０】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの中間体（出発物質）において、官能基が存在するとき、それは、所望により保護形態か、または塩形成基が存在するとき、塩形態であり得る。所望により存在する保護基を、適当な段階で、例えば常套法に従い、例えば常套法と同様に除去し得る。
【００４１】
こうして得られた式Ｉの化合物を、別の式Ｉの化合物に変換することができるか、または例えば得られた遊離形の式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物の塩形態に変換することができ、その逆もまた可能である。
【００４２】
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物の間の上記の反応は、アシル化反応であり、適当に、例えば常套法に従い、例えば常套法と同様に行うことができる。
【００４３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの中間体（出発物質）は、公知であるか、または例えば常套法もしくは本明細書に記載の方法に従い、例えば同様に製造できる。
【００４４】
本明細書に記載の何れかの化合物、例えば本発明の化合物およびＧＰＢＡＲ１により仲介される障害の処置のための、またはその医薬の製造のための化合物、ならびに式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの中間体を、適当に、例えば常套法により、または例えば本明細書に記載の方法に従い、例えばそれと同様にして、製造できる。
【００４５】
例えば遊離形または塩形態の、例えば所望により溶媒和物の形態の、本発明の化合物および式Ｉの化合物（ここで、Ｒ３は上記に定義の通りである。）、ならびにさらに示す、（Ｃ２−４）アルキニル−フェニル、例えば化合物Ｎ−（２−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド（表１の実施例１５８の化合物）およびＮ−（４−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド（表１の実施例１５９の化合物）は、薬理学的活性を示し、それ故に医薬として有用である。
【００４６】
例えば遊離形または塩形態の、例えば所望により溶媒和物の形態の、本発明の化合物および式Ｉの化合物（ここで、Ｒ３は上記に定義の通りである。）、ならびにさらに示す、（Ｃ２−４）アルキニル−フェニル、例えば化合物Ｎ−（２−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド（表１の実施例１５８の化合物）およびＮ−（４−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド（表１の実施例１５９の化合物）は、本明細書中、“本発明の特定のＧＰＢＡＲ１化合物”とも称される。
【００４７】
本発明の特定のＧＰＢＡＲ１化合物は、ＧＰＢＡＲ１に対するアゴニスト活性を示し、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害、例えば機能不全の処置を促進する。
【００４８】
本発明の特定のＧＰＢＡＲ１化合物の薬学的活性は、例えばｃＡＭＰアッセイで示すことができ、例えばＧＰＢＡＲ１は、Ｇαｓ共役ＧＰＣＲであり、リガンドは、ＧＰＢＡＲ１を発現する細胞においてｃＡＭＰの形成を促す。
【００４９】
ｃＡＭＰアッセイ
【表１】
2009531364.tif 000012
【００５０】
ヒトリンパ芽球細胞株ジャーカットに、ＯＲＰ９６５１ｃＤＮＡの安定な発現を仲介するため、マウス白血病細胞に基づく複製欠損レトロウイルスベクター構築物を形質導入する。簡単には、ヒトＧＰＢＡＲ１遺伝子のｃＤＮＡを、ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）−ＧＦＰ発現カセットおよびピューロマイシン耐性遺伝子を含む、レトロウイルス発現ベクターｐＭＸｐｉｅ中にクローニングする。Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）−Ａｍｐｈｏパッケージング細胞を、リポフェクトアミン（Invitrogen）を製造業者の記載の通りに用いてトランスフェクトする。トランスフェクションの２４時間後、レトロウイルスを含む上清を集め、ろ過する（０．２μｍ）。ジャーカット細胞株のレトロウイルス感染に関して、２×１０６細胞を、Polybrene（Sigma）１０μｇ／ｍｌを添加したウイルスを含む上清と共にインキュベートする。培養の４８時間後、高レベルのＧＦＰを発現するジャーカット細胞を、蛍光活性化細胞ソーティングにより集め、その後、ピューロマイシン１μｇ／ｍｌ、ペニシリン１ ＩＥ／ｍｌおよびストレプトマイシン１μｇ／ｍｌを含むＡＩＭ−Ｖ無血清培地（GIBCO BRL)中で培養する。ＧＰＢＡＲ１遺伝子の発現を、ＲＴ−ＰＣＲにより確認する。
【００５１】
ＧＰＢＡＲ１を発現するジャーカット細胞に化合物を添加後のｃＡＭＰの変化を決定するための実験を、CIS Bio InternationalのＨＴＲＦキット（Bagnols sur Ceze, France）を用いて行う。該方法は、細胞により産される天然のｃＡＭＰと、ＸＬ６６５で標識した添加したｃＡＭＰの競合免疫アッセイに基づき、製造業者の指示に従い、３８４ウェルの黒色ＦＩＡプレート（Greiner）中、１ウェル当たり最終容量２０μｌで行う。簡単には、１ｍＭのＩＢＭＸ（Sigma）を含むＨＢＳＳ（GIBCO BRL）１ｍｌ当たり１×１０６細胞に合わせた５μｌの細胞懸濁液、および５μｌの化合物希釈液を含むアッセイプレートを、加湿ボックス内で３０分間ＲＴにてインキュベートし、ｃＡＭＰ産生を刺激する。細胞中総ｃＡＭＰ濃度を、製造業者により供される通りに、５μｌのｃＡＭＰ−ＸＬ６５５および５μｌの抗ｃＡＭＰ−クリプテート抗体溶液（両方を合わせて、溶解溶液で１：２０に予め希釈した）の添加により分析する。時間加湿ボックス内でさらに１時間インキュベーション後、ＦＲＥＴ測定を、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（BMT Labtech）プレートリーダー（励起３３７ｎｍ、放射６２０および６６５ｎｍ）を用いて行う。データを、２つの波長Ｌ１（６６５ｎＭ）およびＬ２（６２０ｎＭ）でフィルター処理した放射光の強度からＬ１／Ｌ２比として計算し、ΔＦ＝［（サンプル比−ネガティブ比）／ネガティブ比］×１００により標準化する。
【００５２】
ＧＰＢＡＲ１に対する化合物の選択性を、上記の同じプロトコール通りに、空のｐＭＸｐｉｅベクターの形質導入により作製したジャーカットコントロール細胞株を用いるｃＡＭＰアッセイを行いて決定する。全ての化合物は、該細胞株中２０μＭの濃度まで不活性である。
【００５３】
本発明の特定のＧＰＢＡＲ１化合物は、上記のｃＡＭＰアッセイにおいて、低ナノモルないし低マイクロモル範囲までの、例えば０．３ｎＭないし５μＭまでのＥＣ５０値を示す。故に、本発明の化合物は、ＧＰＢＡＲ１活性、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置に有用であり得る。
【００５４】
本明細書で用いる障害は疾患を含む。
ＧＰＢＡＲ１アゴニスト、例えば特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物で成功裏に処置されるＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害には、ＧＰＢＡＲ１の活性が、例えば樹状細胞（ＤＣ）、単球またはリンパ球により開始される免疫応答のような、因果的役割または誘因的役割を果たす障害が含まれる。
【００５５】
かかる障害には、例えば、下記が含まれるが、これらに限定されない。
−炎症と関係する障害
例えば、（慢性）炎症性障害、気管支の炎症と関係する障害、例えば、気管支炎、頸部の、例えば子宮頸炎、結膜の、例えば結膜炎、食道の、例えば食道炎、心臓筋肉の、例えば心筋炎、直腸の、例えば直腸炎、強膜の、例えば強膜炎、歯茎の、骨の、肺の炎症（肺胞炎）、気道の、例えば喘息、例えば気管支喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、接触過敏症のような炎症性皮膚障害、アトピー性皮膚炎；線維症（例えば、肺の線維症）、脳炎、炎症性骨溶解症、
【００５６】
−免疫系の状態と関係する障害、
免疫の、例えば自己免疫性障害、例えばグレーブス疾患、ハシモト疾患（慢性甲状腺炎）、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節症、強皮症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎；敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血（ＡＨＡ）、自己抗体誘発性蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン仲介毒性、インターロイキン−２毒性、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型真性糖尿病、早期閉経のような免疫仲介性不妊症、多内分泌不全（polyglandular failure）、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）と関係するものを含む自己免疫性肝炎、アジソン疾患、自己免疫性皮膚疾患、例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、線状ＩｇＡ水疱症、後天性表皮水疱症、小児慢性水疱疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、類妊娠性天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合性本態性クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート無力症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、グルテン過敏性腸疾患、反応性関節症（関節症(arthritides)）、多発性筋炎／皮膚筋炎、混合性結合組織疾患、ベーチェット症候群、結節性多発性動脈炎、アレルギー性血管炎（anguitis）および肉芽腫症（チャーグ・ストラウス疾患）、多発性重複症候群、（過敏性）脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、川崎疾患、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック疾患、
【００５７】
−サイトカイン介在毒性と関係する障害、
例えばインターロイキン−２毒性、
−骨と関係する障害
例えば骨粗鬆症、骨関節症、
−脳および神経と関係する障害、
−例えば中枢神経系の障害ならびに末梢神経系の障害を含む神経変性障害、例えば中枢神経系感染を含むＣＮＳ障害、脳損傷、脳血管障害およびそれらの結果、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、トラウマの外傷性および炎症性影響を含む外傷性障害、外傷性脳傷害、卒中、卒中後、外傷後脳傷害、
小血管脳血管疾患、摂食障害；例えばアルツハイマー病、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭骨性認知症および１７番染色体と関係するパーキンソン症候群を含むさらなる認知症、ピック疾患、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症併発統合失調症、コルサコフ精神病を含む前頭側頭骨性認知症、
中度認知障害、加齢による記憶障害、加齢関連認知低下、血管の認知障害，注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害および学習障害を有する小児の記憶障害のような認知関連障害；視床下部・下垂体・副腎系軸と関係する状態、
−神経障害、例えばニューロン移動障害、低血圧症（低下した筋緊張）、筋力低下、発作、発育遅延（身体的または精神的な発達障害）、精神遅滞、成長障害、採餌困難、リンパ浮腫、小頭症、頭部および脳を侵す症状、運動機能障害；
【００５８】
−目と関係する障害、
例えば、ぶどう膜網膜炎、ガラス体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、結膜炎、角膜炎、
−胃腸管と関係する障害
例えば、大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胃炎、食道炎、
【００５９】
−心臓および血管状態と関係する障害
例えば、心血管障害、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、例えば高排出および低排出、急性および慢性、右側または左側、収縮期または拡張期、根本原因に非依存のような心臓ポンプ機能障害の全ての形態を含む心不全；心筋梗塞（ＭＩ）、ＭＩ予防（一次および二次予防）、ＭＩの急性処置、合併症対策；心臓障害、増殖性脈官障害、脈管炎、結節性多発性動脈炎、虚血の結果の炎症、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、抹消血管疾患、肺高血圧、
例えば心筋虚血を含む虚血性障害、例えば安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、気管支炎；心房性および心室性不整脈の全ての形態のような無症候性不整脈、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室リエントリー性頻拍、早期興奮症候群、心室頻拍、心室粗動、心室細動、不整脈の除脈形態；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、
収縮期または拡張期の高血圧のような高血圧、例えば原発性ならびに全ての種類の続発性動脈性高血圧、腎性、内分泌性、神経性高血圧などのような高血圧性血管障害を含む、原発性および続発性高血圧；
例えばアテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性抹消動脈疾患（ＰＡＯＤ）、急性動脈血栓症および塞栓症を含む、動脈および／または静脈還流が減少し、結果として血液供給と組織の酸素需要との不均衡となる抹消血管障害、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害；アテローム性動脈硬化症、例えば血管壁の内膜への平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症性細胞の両方の細胞の蓄積を含む、血管壁が再構築される疾患；
低血圧、
【００６０】
−肝臓および腎臓と関係する障害、
例えば腎性（renal）障害、腎臓（kidney）障害、例えば急性腎臓損傷、急性腎性疾患、肝臓障害、例えば硬変、肝炎、肝臓損傷、胆汁うっ滞、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫性疾患、
−胃または膵臓状態と関係する障害
例えば、胃障害、例えば胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労、
−呼吸管および肺と関係する障害
例えば、肺障害、慢性肺疾患、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、喘息気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺障害、塵肺症、線維化性肺胞炎、肺線維症、
−皮膚および結合組織状態と関係する障害
例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アクネ、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグストラウス症候群、日焼け、皮膚癌、創傷治癒、蕁麻疹、中毒性表皮壊死症、
【００６１】
−アレルギー性状態と関係する障害
例えば、遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬物アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触性皮膚炎；
−血管形成と関係する障害
例えば、血液供給を回復するのに不十分な能力、変性した血管形成により特徴付けられる障害、腫瘍関連血管形成、
−癌および細胞過剰増殖と関係する障害
例えば、前癌状態、過増殖性障害、全てのタイプの癌、原発性または転移性のどちらかの癌、頚部および転移癌、制御されていない細胞増殖を原因とする癌、固形腫瘍、正常な細胞死誘導シグナルに対する不応症（不死化）、増加した細胞の運動性および侵襲性、新しい血管形成（血管形成）の誘導により多くの血液を供給する増加した能力、遺伝的不安定性、無調節な遺伝子発現、固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌、子宮頸癌を含むＷＯ０２０６６０１９に記載の癌；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性増殖性障害、腎臓癌腫、食道癌、胃癌、腎臓癌腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、鼻咽頭癌、骨癌腫、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍血管新生、血管腫、骨髄異形成障害、正常な死誘導シグナルに非応答（不死化）、増加した細胞の運動性および侵襲性、遺伝的不安定性、無調節な遺伝子発現、（神経）内分泌癌（カルチノイド）、血液癌、リンパ球性白血病、神経芽腫；軟部組織癌、転移の予防、
【００６２】
−感染性障害、例えば慢性感染性障害と関係する障害
例えば、細菌障害、中耳炎、ライム疾患、甲状腺炎、ウイルス性障害、寄生虫障害、細菌障害、マラリア、例えばマラリア貧血、敗血症、重度の敗血症、敗血症性ショック、例えばエンドトキシン誘導性敗血症性ショック、エンドトキシン誘導性毒素ショック、感染性（真性肺血症性）ショック、グラム陰性細菌により引き起こされる敗血症性ショック、骨盤炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎、
−重症筋無力症と関係する障害、
−腎炎と関係する障害、
例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、線維症、
−糖尿病性状態と関係する障害、
例えば、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠性糖尿病）、糖尿病性網膜症、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、妊娠性糖尿病、インスリン分泌不全、肥満；
−子宮内膜症、精巣機能障害と関係する障害
【００６３】
−疼痛と関係する障害
例えばＣＮＳ障害と関係する障害、例えば、多発性硬化症、脊髄傷害、坐骨神経痛、外科手術の予後不良、外傷性脳傷害、癲癇、パーキンソン病、卒中後の障害、ならびに脳および脊髄の血管病変（例えば、閉塞、出血、血管奇形）；
非中枢神経障害性疼痛、例えば乳房切除術後の疼痛と関係する痛み、幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、三叉神経性神経根障害、外科手術後の痛み、ＨＩＶ／エイズ関連疼痛、癌性疼痛、代謝性ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、結合組織疾患に伴う血管炎性ニューロパシー）、例えば肺の癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または前立腺、結腸もしくは胃の癌腫と関係する腫瘍随伴性多発性ニューロパシー、三叉神経痛、頭蓋神経痛、およびヘルペス後神経痛；
末梢神経損傷と関係する疼痛、中枢神経痛（すなわち、脳虚血による）および様々な慢性疼痛、すなわち腰痛、背痛（背下部痛）、炎症性および／またはリウマチ性疼痛；
頭痛（例えば、前兆を伴う偏頭痛、前兆なしの偏頭痛、および他の偏頭痛障害）、一過性および慢性の緊張性頭痛、緊張性様頭痛、群発性頭痛、および慢性発作性偏頭痛；
内臓痛、例えば膵臓炎、腸膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆道仙痛、尿管疝痛、心筋梗塞、および骨盤腔の疼痛症候群、例えば、外陰部痛、精巣痛、尿道症候群１５および前立腺痛；
急性疼痛、例えば術後疼痛、および外傷後疼痛；
【００６４】
−リウマチ性障害と関係する障害
例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節症、痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発性筋炎
−サルコイドーシスと関係する障害
−移植と関係する障害
例えば、移植による拒絶反応および移植後の他の障害、例えば心臓、肺、心臓−肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植片の需要側を処置するための器官または組織（異種）移植拒絶、例えば骨髄移植後のような移植片対宿主疾患、虚血性再かん流傷害。
【００６５】
ＧＰＢＡＲ１アゴニスト、例えば特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物で成功裏に処置される、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害には、好ましくは、炎症性、免疫性、例えば自己免疫性、およびアレルギー性障害、例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、移植片拒絶、乾癬、癌、エイズ、糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、肥満；より好ましくは、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、肥満；例えば、乾癬が含まれる。
【００６６】
他の局面において、本発明は
例えば、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置のための、
−医薬として用いるための本発明の化合物
−医薬としての本発明の化合物の使用
を提供し、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置のため、本発明の化合物は、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する化合物である。
【００６７】
他の局面において、本発明は、例えば遊離形または塩形態の、化合物
Ｎ−（２−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、および
Ｎ−（４−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミドを提供し、例えば塩には、好ましくは、薬学的に許容される塩が含まれるが、例えば製造／精製／単離工程のための他の塩が包含され、例えば遊離形または塩形態の、例えば溶媒和物が包含される。
【００６８】
薬学的使用のために、１個以上の、例えば１個の本発明の化合物を用いることができるか、または２個以上の本発明の化合物、もしくは本発明の特定のＧＰＢＡＲ１−化合物の組合せ、好ましくは１個の本発明の化合物もしくは本発明の特定のＧＰＢＡＲ１−化合物を用いる。
【００６９】
本発明の化合物または特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物を、医薬組成物の形態で医薬として用いることができる。
【００７０】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤、例えば適当な担体および／または希釈剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、フローコンディショナー、潤滑剤、糖類または甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧調整のための塩、ならびに／または緩衝剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
他の局面において、本発明は、例えば遊離形または塩形態の、化合物Ｎ−（２−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミドまたはＮ−（４−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミドを、少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤、例えば適当な担体および／または希釈剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、フローコンディショナー、潤滑剤、糖類または甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧調整のための塩、ならびに／または緩衝剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
本発明で供される医薬組成物は、“本発明の医薬組成物”とも称される。
【００７３】
他の局面において、本発明は、
−例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置に用いるための本発明の医薬組成物；
−例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置のための本発明の医薬組成物の使用を提供し、
ここで、例えば該医薬組成物は、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物（ここで、Ｒ３は上記に定義の通りであり、さらにＲ３は（Ｃ２−４）アルキニル−フェニルである。）を含む。
【００７４】
さらなる局面において、本発明は、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害、例えば上記の障害の処置方法を提供し、該処置には、治療的有効量の、例えば医薬組成物の形態の、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物を、かかる処置を必要とする対象に投与することが含まれる。
【００７５】
他の局面において、本発明は、
−医薬の製造のための、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物、
−医薬の製造のための、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物の使用を提供し、
例えば該医薬には、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害を処置するための、本発明の医薬組成物が包含される。
【００７６】
処置には、処置および予防（阻止）が含まれる。
かかる処置に関して、適当な投与量はもちろん、例えば用いられる本発明の化合物の化学的特性および薬物動態データ、個々の宿主、投与方法ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかしながら、一般的に、より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて満足のいく結果を得るために、示した１日投与量には、例えば、１日４回までの分割用量で投与される、下記の範囲
−約０．０００１ｇないし約１．５ｇ、例えば０．００１ｇないし１．５ｇ；
−体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇないし約２０ｍｇ、例えば体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇないし２０ｍｇが含まれる。
【００７７】
本発明の化合物を、より大きな哺乳動物、例えばヒトに、ＧＰＢＡＲ１活性の他のメディエーター、例えば低分子量アクティベーターについて常套的に用いられるかまたは示されるのと同じ投与方法で、例えば同じ投与量で、投与することができる。
【００７８】
本発明の化合物を、何らかの常套経路で、例えば経腸的に、例えば経鼻的、口腔内、経直腸、経口投与により；非経腸的に、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下投与により；または、局所的に、例えば経皮的、経鼻的、気管内投与により；
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、固体溶液、懸濁液、分散液、固体分散液の形態で；例えばアンプル、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレーの形態で、または坐剤の形態で、投与することができる。
【００７９】
本発明の化合物を、薬学的に許容される塩形態、または遊離形；所望により溶媒和物形態で投与することができる。塩形態および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同じ程度の活性を示す。
【００８０】
本発明の化合物を、何らかの常套経路で、例えば経腸的に、例えば経鼻的、口腔内、経直腸、経口投与により；非経腸的に、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮的（無傷の皮膚を介する拡散）、経粘膜的（粘膜を介する拡散）、吸入投与により；局所的に、例えば経皮的、経鼻的、気管内投与により；腹腔内（腹腔への導入または注入）；硬膜外（epidural）（硬膜外（peridural））（硬膜外腔への導入または注入）；髄腔内（髄液中への導入または注入）；硝子体内（眼からの投与）；または、例えば局所送達のための医療デバイス、例えばステントにより投与することができる。
例えば眼への投与を含む局所的使用について、満足のいく結果は、１日数回、例えば１日２ないし５回、０．５−１０％、例えば１−３％濃度の活性物質を局所投与して得られ得る。
【００８１】
本発明の化合物を、本明細書に記載の何れかの方法または使用に、単独でまたは１個以上の、少なくとも１個の他の第二の薬剤との組合せで用いることができる。
【００８２】
他の局面において、本発明は、
−本発明の化合物と少なくとも１種の第二の薬剤との組合せ剤；
−本発明の化合物を少なくとも１種の第二の薬剤と組み合わせて含む医薬的組合せ剤；
−本発明の化合物を少なくとも１種の第二の薬剤および１個以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物；
−本明細書で記載の何れかの方法に使用するための、例えば医薬的組合せ剤または医薬組成物の形態の、少なくとも１種の第二の薬剤と組合せた本発明の化合物、例えば
−医薬としての使用のための、本発明の化合物および少なくとも１種の第二の薬剤を含む組合せ剤、医薬的組合せ剤または医薬組成物；
−例えば医薬的組合せ剤または医薬組成物の形態の、少なくとも１種の第二の薬剤と組合せた本発明の化合物の医薬としての使用；
−第二の薬剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、−例えば医薬的組合せ剤または医薬組成物の形態の、治療的有効量の特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物および少なくとも１種の第二の薬剤の、共投与、併用投与または連続投与を含む、それを必要とする対象における、例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害を処置するための方法；
−例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害に使用するための医薬の製造における使用のための、例えば医薬的組合せ剤または医薬組成物の形態の、少なくとも１種の第二の薬剤と組合せた、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物
を提供する。
【００８３】
組合せ剤には、本発明の化合物または特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物、および少なくとも１種の第二の薬剤が、同一剤形である固定した組合せ剤；本発明の化合物または特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物、および少なくとも１種の第二の薬剤が、例えば共投与のための指示書を含み、同一パッケージ中別々の剤形で供されるキット；ならびに、本発明の化合物または特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物および少なくとも１種の第二の薬剤が、別々にパッケージングされ、同時投与または連続投与のための指示書が供される、自由な（free）組合せ剤、が含まれる。
【００８４】
他の局面において、本発明は、
−本発明の化合物である第一薬剤および少なくとも１種の第二の薬剤を、併用投与のための指示書と共に含む医薬パッケージ；
−本発明の化合物を、少なくとも１種の第二の薬剤と併用投与するための指示書と共に含む医薬パッケージ；
−少なくとも１種の第二の薬剤を、本発明の化合物と併用投与するための指示書と共に含む医薬パッケージ；
−例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置における使用のための、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物である第一薬剤および少なくとも１種の第二の薬剤を、併用投与のための指示書と共に含む医薬パッケージ；
−例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置における使用のための、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物を、少なくとも１種の第二の薬剤と併用投与するための指示書と共に含む医薬パッケージ；
−例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置における使用のための、少なくとも１種の第二の薬剤を、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物と併用投与するための指示書と共に含む医薬パッケージ、
を提供する。
【００８５】
本発明の組合せ剤を用いる処置は、単一の処置と比較して改善をもたらし得る。
【００８６】
他の局面において、本発明は、
−一定量の本発明の化合物および一定量の第二の薬剤を含む医薬的組合せ剤（ここで、該量は、相乗的治療効果を生じるのに適当である。）；
−治療的有効量の本発明の化合物および第二の薬剤の共投与、例えば同時投与または連続投与を含む、本発明の化合物の治療的有用性を改善するための方法
−治療的有効量の本発明の化合物および第二の薬剤の共投与、例えば同時投与または連続投与を含む、第二の薬剤の治療的有用性を改善するための方法；
−例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置における使用のための、一定量の特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物および一定量の第二の薬剤を含む医薬的組合せ剤（ここで、該量は、相乗的治療効果を生じるのに適当である。）
−例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置における使用のための、治療的有効量の本発明の化合物および第二の薬剤の共投与、例えば同時投与または連続投与を含む、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物の治療的有用性を改善するための方法
−例えば不十分なＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置における使用のための、治療的有効量の特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物および第二の薬剤の共投与、例えば同時投与または連続投与を含む、第二の薬剤の治療的有用性を改善するための方法
を提供する。
【００８７】
本発明の組合せ剤および組合せパートナーとしての第二の薬剤を、何らかの常套経路で、例えば本発明の化合物について上記の通りに投与することができる。第二の薬剤を、適当な投与量で、例えば単一の処置で用いられるのと同様の投与量範囲でか、または例えば相乗的なとき、常套の投与量範囲以下で投与することができる。
【００８８】
本発明の医薬組成物を、常套法に従い、例えばそれと同様に、例えば混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥処理により製造することができる。単位用量形態は、例えば、約０．１ｍｇないし約１５００ｍｇ、例えば１ｍｇないし約１０００ｍｇ含み得る。
【００８９】
本発明の組合せ剤を含む医薬組成物および本明細書に記載の第二の薬剤を含む医薬組成物を、適当に、例えば常套法に従い、例えばそれと同様に、または本発明の医薬組成物について本明細書に記載の通りに提供し得る。
【００９０】
用語“第二の薬剤”は、化学療法薬、とりわけ何らかの化学療法剤を意味し、特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物以外である。
【００９１】
例えば、本明細書で用いる第二の薬剤には、抗炎症剤および／または免疫調節剤および／または抗癌剤、例えば抗ウイルス剤、および／または例えば麻酔剤が含まれる。
【００９２】
特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物との組合せに有用な、抗炎症剤および／または免疫調節剤には、例えば下記が含まれる。
式
【化１０】
2009531364.tif 000013
で示されるラパマイシンを含む、ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えばインヒビター、および、ラパマイシン誘導体、例えば
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
４０位の酸素基でアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても公知）、
４０位でヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても公知）、
【００９３】
例えばＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載の、いわゆるラパログ（rapalog）、例えばＡＰ２３５７３、ならびに
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびバイオリムス（例えばバイオリムス Ａ９）の商品名で開示された化合物
−カルシニューリンのメディエーター、例えばインヒビター、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオフェン（azathioprene）；レフルノミド；ミゾルビン；
−ミコフェノール酸または塩；例えばミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体もしくは誘導体；−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（イマチニブ）；
−ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−例えばＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に開示の、ＰＫＣ活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えば実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チロホスチン ＡＧ ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１）、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルの遊離形または薬学的に許容される塩形態、例えばモノクエン酸塩（ＣＰ−６９０，５５０とも称する）、またはＷＯ２００４０５２３５９もしくはＷＯ２００５０６６１５６に開示の化合物；
【００９４】
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたはモジュレーター、例えば所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０またはその類似体、例えば所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール、または１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸もしくはその薬学的に許容される塩；
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばＢｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３に対するモノクローナル抗体、例えばビシリズマブ（visilizumab）、ＣＤ４に対するモノクローナル抗体、例えばザノリムマブ、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａに対するモノクローナル抗体、例えばエファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、１１１Ｉｎまたは９０Ｙと共役したイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉトシツムマブ（tositumumab）（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３３に対するモノクローナル抗体、例えばゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５４に対するモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−Ｉ（登録商標））、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−２受容体に対するモノクローナル抗体、例えばダクルジマブ（dacluzimab）、ＩＬ６受容体に対するモノクローナル抗体（例えばｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；
−他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合したＣＴＬＡ４の少なくとも一部の細胞外部分またはその変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９と称する）またはその変異体を有する組み換え体結合分子、例えばＬＥＡ２９Ｙ；または、抗ＣＴＬＡ４物質、例えばイピリムマブ、チシリムマブ（ticilimumab）、
−接着分子活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えばアンタゴニスト、
−ＭＩＦ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
【００９５】
−５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）物質、例えばスルファサラジン、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ（登録商標）、Ｃａｎａｓａ（登録商標）、Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標）、例えばメサラミンを含む薬剤；例えば、ヘパリンと組合せたメサラジン；
−ＴＮＦα活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えばＴＮＦαに結合する抗体、例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド、ゴリムマブ、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、ヒトＴＮＦαに特異的な全長ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アレファセプト（Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標））、セルトチズマブ・ペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、ＣＤＰ８７０）、アフェリモマブ（ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、ＡＭＥ５２７（Lilly）、
−一酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばＣＯＸを阻害するＮＯ供与剤（ＣＩＮＯＤ）；
−ホスホロジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えばアゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、
−多官能性抗炎症剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）インヒビター、例えばグリコサミノグリカンに結合した膜に固定されたホスホリパーゼＡ２インヒビター；
−抗生剤、例えばペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、例えばスルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えばダプソン；プリューロムチリン、フルオロキノロン、例えばメトロニダゾール、キノロン、例えばシプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えばラクトバチルス、ラクトバチルスロイテリ；
【００９６】
−抗ウイルス剤、例えばリビビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、オセルタミビルホスフェート、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、フォスカーネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ｃｉｖａｃｉｒ、ジドブジン、ＲＳＶタンパク質に対する抗体、例えばＲＳＶ Ｆタンパク質、例えばパリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、
−血液タンパク質“補体５（ａ）”のメディエーター、例えばインヒビター、例えばエクリズマブ、ペキセリズマブ、
−血清リン制御剤、例えば炭酸セベラマー（Ｒｅｎａｇｅｌ（登録商標））；腎臓疾患患者における高い血清ホスフェートレベルを減少するホスフェート結合剤、例えば炭酸ランタン（Ｆｏｓｒｅｎｏｌ（登録商標））
−ＧＰＢＡＲ１メディエーター活性のメディエーター、例えばアゴニスト、例えば抗体および特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物とは異なる低分子量化合物、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えばインヒビター、例えば抗体および低分子量化合物、
−アルファ−４−インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））。
【００９７】
特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物との組合せに有用な抗炎症性剤には、例えば非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ならびにピラゾロン（アパゾン、ビズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター、例えばセレコキシブ；ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；ケモカイン受容体、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２およびＣＣＲ３のアンタゴニスト；コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、捕捉剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、およびプロブコール；抗コリン作動剤、例えばムスカリンアンタゴニスト（イプラトロピウムブロマイド）；他の化合物、例えばテオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチレート、例えば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、抗リウマチ剤、ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））が含まれる。
【００９８】
特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物との組合せに有用な抗アレルギー剤には、例えば抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、およびβ２−アゴニストのような非ステロイド系抗喘息薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロマイド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張剤、抗喘息薬（マスト細胞安定化剤）が含まれる。
【００９９】
特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物との組合せパートナーとして有用な麻酔剤には、例えばエタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マーカイン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、エチルクロライド、キシロカイン、およびフェナゾピリジンが含まれる。
【０１００】
特定のＧＢＰＡＲ１を活性化する本発明の化合物との組合せに有用な組合せパートナーとして有用な抗癌剤であって、例えば本発明に有用な抗癌剤には、例えば下記が含まれる。
ｉ．ステロイド；例えば、プレドニゾン。
ｉｉ．核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝物を標的とするか、減少するか、または阻害するアデノシン−キナーゼ−インヒビター、例えば７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシルとしても公知の５−ヨードツベルシジン（lodotubercidin）。
ｉｉｉ．５−ＦＵ−ＴＳ結合を増強するアジュバント、ならびにアルカリホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物、例えばロイコボリン、レバミソール。
ｉｖ．副腎皮質の活性を標的とするか、減少するか、または阻害する副腎皮質アンタゴニスト、およびコルチコステロイドの末梢代謝を変化させ、結果として１７−ヒドロキシコルチコステロイドを減少させる副腎皮質アンタゴニスト、例えばミトタン。
ｖ．タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても公知のＡｋｔを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物のようなＡＫＴ経路インヒビター、例えば３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン、１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−、（７ａＳ，１３ａＳ）としても公知のデグエリン；および、１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても公知のトリシリビン；ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）。
【０１０１】
ｖｉ．ＤＮＡのアルキル化をもたらし、結果としてＤＮＡ分子ならびに二本鎖の架橋を崩壊し、故にＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨げるアルキル化剤、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、エストラムスチン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾトシン、ＳＴＺ）、ＢＣＮＵ；グリアデル；ダカルバジン、例えばヒドロクロライドの形態のメクロレタミン、例えばヒドロクロライドの形態のプロカルバジン、チオテパ、テモゾロミド、窒素マスタード、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドは、例えば商品名シクロスチン（登録商標）の下に、例えば市販されている形態で投与され得る；ＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）としてのイホスファミド、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）としてのテモゾロミド、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）としての窒素マスタード、ＥＭＹＣＴ（登録商標）としてのエストラムスチン、ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）としてのストレプトゾシン。
ｖｉｉ．新しい血管の形成を標的とするか、減少するか、または阻害する血管形成インヒビター、例えばメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼを標的とするか、またはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を直接標的とする血管形成インヒビター、例えば２，４，６，８−デカテトラエン二酸、モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル］エステル、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても公知のフマギリン；１，４−ナフタレンジオン、５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても公知のシコニン；安息香酸、２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］としても公知のトラニラスト；ウルソール酸；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０を含む。
【０１０２】
ｖｉｉｉ．正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣由来のアンドロゲンの作用を阻止する抗アンドロゲン、例えばニルタミド；例えばＵＳ４６３６５０５に開示の通りに剤形され得る、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））。
ｉｘ．エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用をアンタゴナイズする抗エストロゲン、例えばエストロゲン産生を阻害する、すなわち、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンからのエストロンおよびエストラジオールそれぞれへの変換を阻害する、アロマターゼインヒビターを含む。
例えば、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、ラロキシフェンヒドロクロライドを含む。タモキシフェンは、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）の下、例えば市販される形態で投与され得る；ラロキシフェンヒドロクロライドは、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として市販される。フルベストラントは、ＵＳ４６５９５１６に開示の通りに剤形され、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として市販され得る。
ｘ．高カルシウム血症の処置に用いられる抗高カルシウム血症剤、例えば硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；および、パミドロン酸二ナトリウム。
ｘｉ．ＤＮＡの合成を阻害または中断し、結果として細胞死をもたらす代謝拮抗剤、例えば葉酸、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド；プリン、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン（チオグアニン）、６−チオグアニン、ネララビン（化合物５０６）、チアゾフリン（イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼおよびグアノシントリホスフェートプールを阻害する）、ペントスタチン（デオキシコホルマイシン）；シタラビン；フレクスウリジン（flexuridine）；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロライド；ヒドロキシウレア（例えばＨｙｄｒｅａ（登録商標））；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびデシタビン；フルオロメチレンデオキシシチジン（ＦｍｄＣ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、トロキサシタビン（Ｌ異性体シトシン類似体）、エダトレキサート。カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えばＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）の下、例えば市販される形態で投与され得る。
【０１０３】
ｘｉｉ．例えばアポトーシスタンパク質ＸＩＡＰのＸ連鎖哺乳動物インヒビターを選択的に誘導するか、または例えばＢＣＬ−ｘＬを下方制御する、細胞死をもたらす、細胞における正常な一連の事象を誘導するアポトーシス誘導剤；例えばエタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボグ酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン、２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９ＣＩ）としても公知のエンベリン；三酸化ヒ素（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））。
ｘｉｉｉ．有糸分裂チェックポイントを介する全ての経路でＧ２／Ｍチェックポイントから細胞周期後期までを標的とするか、減少するか、または阻害し、有糸分裂を遅延するオーロラキナーゼインヒビター；例えば、メタンイミダミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても公知のビヌクレイン２。
ｘｉｖ．ヒトおよびマウスのＢ細胞増殖を標的とするか、減少するか、または阻害するブルトンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）インヒビター；例えば、テレイック酸。
ｘｖ．Ｔ細胞活性化経路を標的とするか、減少するか、または阻害するカルシニューリンインヒビター、例えばシクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−、シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても公知のシペルメトリン；シクロプロパンカルボキシル酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル、（１Ｒ，３Ｒ）としても公知のデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても公知のフェンバレレート；および、チロホスチン８；ただし、シクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く。
【０１０４】
ｘｖｉ．ホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む、構造関連酵素のファミリーを構成する、ＣａＭキナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するＣａＭキナーゼＩＩインヒビター；例えば、５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。
ｘｖｉｉ．様々な炎症性障害および免疫障害の処置の補助剤である、Ｓｒｃファミリータンパク質−チロシンキナーゼの脱リン酸化制御ｐＴｙｒ残基を標的とするか、減少するか、または阻害するＣＤ４５チロシンホスファターゼインヒビター；例えば、ホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］。
ｘｖｉｉｉ．腫瘍において過剰発現した脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するＣＤＣ２５ホスファターゼインヒビター；例えば、１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロエチル）チオ］。
ｘｉｘ．抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２を標的とするか、減少するか、または阻害するＣＨＫキナーゼインヒビター；例えば、デブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼインヒビターの標的は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
ｘｘ．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチロホスチンを制御するための調整剤；例えば、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）としても公知のダイゼイン；イソ−オロモウシン、およびチロホスチン１。
【０１０５】
ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼインヒビター；例えば、酵素Ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的とするか、減少するか、または阻害するＣｏｘ−２インヒビターを含む；例えば、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または、５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；および、セレコキシブ。
ｘｘｉｉ．ＴＮＦにより誘導されるＥ−セレクチンおよび血管接着分子−１の上方制御を標的とするか、減少するか、または阻害するｃＲＡＦキナーゼインヒビター；例えば、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；および、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］。Ｒａｆキナーゼは、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナルを制御するキナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼインヒビターの標的には、ＲＡＦ１が含まれるが、これに限定されない。
ｘｘｉｉｉ．哺乳動物の細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するサイクリン依存性キナーゼインヒビター；例えば、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても公知のプルバラノールＢ；ロアスコビチン（roascovitine）；２Ｈ−インドール−２−オン、３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても公知のインジルビン；インドール［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン、９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても公知のケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても公知のプルバラノールＡ；インジルビン−３’−モノオキシム。細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）およびサイクリンの活性化およびその後の不活性化を含む一連の事象により制御される。Ｃｄｋは、サイクリンの調節サブユニットに結合することにより活性なヘテロ二量体錯体を形成するセリン／スレオニンキナーゼの群である。サイクリン依存性キナーゼインヒビターの標的の例には、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータおよびＥＲＫが含まれるが、それらに限定されない。
【０１０６】
ｘｘｉｖ．哺乳動物の細胞のターンオーバーおよびアポトーシスに重要な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するシステインプロテアーゼインヒビター；例えば、４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］。
ｘｘｖ．ＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害するＤＮＡインターカレーター；例えば、プリカマイシン、ダクチノマイシン。
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ鎖切断を引き起こし、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をもたらすＤＮＡ鎖破壊剤（breaker）；例えば、ブレオマイシン。
ｘｘｖｉｉ．プロテアソーム中での分解の指標となる、ユビキチン鎖からタンパク質への移動を阻害する、Ｅ３リガーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するＥ３リガーゼインヒビター；例えば、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
ｘｘｖｉｉｉ．下垂体腺上で主に活性化することにより、男性におけるホルモンの抑制、テストステロンの減少から去勢レベルまでの正味の影響、を引き起こす内分泌ホルモン；メスにおいて、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成の両方を阻害する内分泌ホルモン；例えば、リュープロリド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【０１０７】
ｘｘｉｘ．受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー（ホモ−またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、（ＨＥＲ−２）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性化を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、ならびに特に、ＷＯ９７０２２６６、例えば実施例３９の化合物、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３、およびとりわけ、ＷＯ９６３０３４７、例えばＣＰ３５８７７４として公知の化合物、ＷＯ９６３３９８０、例えばＺＤ１８３９として公知の化合物；ならびに、ＷＯ９５０３２８３、例えばＺＭ１０５１８０として公知の化合物に一般的かつ具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば二重活性化チロシンキナーゼインヒビター（ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、例えばトシル酸ラパチニブ；パニツズマブ（panituzumab）、トラスツマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、例えばＷＯ０３０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブを含む。エルロチニブは、例えばＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）の下に市販される形態で投与され得、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）としてのゲフィチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体。
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；例えば、ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、例えばザルツムマブzalutumumab）、チロホスチン２３、チロホスチン２５、チロホスチン４７、チロホスチン５１およびチロホスチンＡＧ８２５；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）；チロホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスティンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼインヒビターの例には、例えばチロホスチン４６が含まれる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼインヒビターには、チロホスチン４６が含まれる。ＥＧＦＲキナーゼインヒビターの標的には、グアニリルシクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンが含まれる。
【０１０８】
ｘｘｘｉ．Ｒａｓタンパク質を標的とするか、減少するか、または阻害するファルネシルトランスフェラーゼインヒビター；例えば、ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−、１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）；マニュマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファルニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２。
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とするか、減少するか、または阻害するＦｌｋ−１キナーゼインヒビター；例えば、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）。Ｆｌｋ−１キナーゼインヒビターの標的には、ＫＤＲが含まれるが、これに限定されない。
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的とするか、減少するか、または阻害するグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）インヒビター；例えば、インジルビン−３’−モノオキシム。高度に保存された、普遍的に発現されたセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は、多数の細胞過程のシグナル伝達カスケードに関与する。それは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分裂、微小管重合／脱重合、およびアポトーシスを含む様々な一連の細胞機能の制御に関与することが明らかにされているタンパク質キナーゼである。
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有するヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター；例えば、ＷＯ０２２２５７７に開示の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、ならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩；スベロイラニド・ハイドロザミック酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ，２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクラノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても公知のＨＣトキシン；フェニル酪酸ナトリウム、スベロイル ビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。
【０１０９】
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とするか、減少するか、または阻害するＨＳＰ９０インヒビター；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、減少するか、または阻害するＨＳＰ９０インヒビター。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣインヒビターである。ＨＳＰ９０インヒビターの他の例には、ゲルダナマイシン、１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）が含まれる。ＨＳＰ９０インヒビターの可能性のある間接的な標的には、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ニロチニブは、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼインヒビターの例である。
ｘｘｘｖｉ．ＮＦ−カッパＢを標的とするか、減少するか、または阻害するＩ−カッパＢ−アルファキナーゼインヒビター（ＩＫＫ）、例えば２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）。
ｘｘｘｖｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質およびＳ６キナーゼの活性化を調節するインスリン受容体チロシンキナーゼインヒビター；例えば、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
【０１１０】
ｘｘｘｖｉｉｉ．Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼインヒビター；例えば、ピラゾールアントロンおよび／または没食子酸エピガロカテキン水和物。セリンを標的としたタンパク質キナーゼであるＪｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、ｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシスに重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼインヒビターの標的には、ＤＮＭＴが含まれるが、これに限定されない。
ｘｘｘｉｘ．分裂期および間期の細胞機能に必須の微小管ネットワークの崩壊により作用する微小管結合剤；例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えばタキサン類、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモライド；コルヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルは、タキソール（登録商標）として市販されている；タキソテール（登録商標）としてドセタキセル；ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ（登録商標）として硫酸ビンブラスチン；および、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として硫酸ビンクリスチン。また、パクリタキセルの一般的形態、ならびにパクリタキセルの様々な剤形が包含される。パクリタキセルの一般的形態には、ベタキソロールヒドロクロライドが含まれるが、これに限定されない。パクリタキセルの様々な剤形には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）；ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）として市販されるパクリタキセル・アルブミン小粒子剤が含まれるが、これに限定されない。ディスコデルモライドは、例えばＵＳ５０１００９９に開示される通りに得られ得る。また、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に開示されるエポチロン誘導体が含まれる。とりわけ好ましいのは、エポチロンＡおよび／またはＢである。
ｘｌ．マイトージェン活性タンパク質を標的とするか、減少するか、または阻害するマイトージェン活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−インヒビター、例えばベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。マイトージェン活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、様々な細胞外刺激に応答して活性化され、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼの群である。それらは、炎症、アポトーシスによる細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞侵襲、および転移を含む、いくつかの生理的および病理学的細胞現象を制御する。
【０１１１】
ｘｌｉ．ＭＤＭ２の相互作用およびｐ５３腫瘍サプレッサーを標的とするか、減少するか、または阻害するＭＤＭ２インヒビター；例えばトランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコン。
ｘｌｉｉ．ＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的とするか、減少するか、または阻害するＭＥＫインヒビター；例えば、ソラフェニブ、例えばＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（トシル酸ソラフェニブ）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］。ＭＥＫインヒビターの標的には、ＥＲＫが含まれるが、これに限定されない。ＭＥＫインヒビターの間接的な標的には、サイクリンＤ１が含まれるが、これに限定されない。
ｘｌｉｉｉ．腫瘍の周りの組織構造の喪失を促進し、腫瘍増殖、血管形成および転移を促進することに関与する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む、ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的とするか、減少するか、または阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）インヒビター：例えば、ブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−，（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても公知のアクチノニン；没食子酸エピガロカテキン水和物；コラーゲン・ペプチド模倣体および非ペプチド模倣体インヒビター；テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサマートペプチド模倣体インヒビターであるバチマスタット；およびその経口投与可能な類似体であるマリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰインヒビターの標的には、ポリペプチドデホルミラーゼが含まれるが、これに限定されない。
ｘｌｉｖ．神経増殖因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的とするか、減少するか、または阻害するＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−インヒビター；例えば、チロホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−インヒビターノ標的には、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣが含まれるが、これらに限定されない。間接的な標的は、ＲＡＦ１の発現を阻害する。
【０１１２】
ｘｌｖ．ＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とするか、減少するか、または阻害する、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼインヒビターを含むｐ３８
ＭＡＰキナーゼインヒビター、例えばフェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼインヒビターの例には、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］が含まれるが、これに限定されない。ＭＡＰＫファミリーメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、アポトーシスおよび炎症応答のような重要な細胞応答の制御に関与すると考えられている、多くの細胞ストレスおよび炎症性刺激によりリン酸化および活性化される。
ｘｌｖｉ．Ｔ細胞増殖および活性化に重要なリンパ系特異的なｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである、酵素である、ｐ５６チロシンキナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するｐ５６チロシンキナーゼインヒビター；例えば、２−アントラセンカルボキシアルデヒド、９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ、チロホスチン４６としても公知のダムナカントール。ｐ５６チロシンキナーゼインヒビターの標的には、Ｌｃｋが含まれるが、これに限定されない。Ｌｃｋは、ＣＤ４の細胞質ドメイン、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のベータ鎖と結合し、ＴＣＲにより仲介されるＴ細胞活性化の最も早い段階に関与すると考えられている。
【０１１３】
ｘｌｖｉｉ．Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とするか、減少するか、または阻害する、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少するか、または阻害する、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害するＰＤＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼインヒビターの標的の例には、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴが含まれるが、これらに限定されない；例えば、チロホスチンＡＧ１２９６；チロホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル、２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）。ＰＤＧＦは、正常な細胞ならびに癌、アテローム性動脈硬化症、および線維性疾患のような様々な疾患における、細胞増殖、走化性および生存の制御に中心的役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは、２個の受容体チロシンキナーゼに別個に結合することによりそれらの細胞作用を発揮する、二量体異性体（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、およびＰＤＧＦ−ＤＤ）から成る。ＰＤＧＦＲ−およびＰＤＧＦＲ−βは、１７０および１８０ｋＤａの分子量をそれぞれ有する。
ｘｌｖｉｉｉ．ＰＩ３−キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター；例えば、３Ｈ−フロ［４，３，２−デ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン、１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−、（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても公知のワートマニン；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー刺激因子、および肝細胞増殖因子を含む多くのホルモンおよび増殖因子刺激に応答して増加することが明らかになっており、細胞増殖および形質転換に関係する過程に関係している。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの標的の例には、Ｐｉ３Ｋが含まれるが、これに限定されない。
【０１１４】
ｘｌｉｘ．ホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害するホスファターゼインヒビター；例えば、カンタリジン酸；カンタリジン；および、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。ホスファターゼは、ホスホリル基を除去し、タンパク質をその元の脱リン酸化状態に修復する。故に、リン酸化−脱リン酸化サイクルは、分子の“オン−オフ”スイッチと見なされ得る。
ｌ．白金を含み、ＤＮＡ分子の鎖間および鎖内架橋を形成してＤＮＡ合成を阻害する白金物質；例えば、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラスチン；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４のような白金物質。カルボプラチンは、例えばＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）の下、例えば市販される形態で投与され得る；および、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）としてのオキサリプラチン。
ｌｉ．タンパク質ホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害する、ＰＰ１およびＰＰ２インヒビターおよびチロシンホスファターゼインヒビターを含むタンパク質ホスファターゼインヒビター。ＰＰ１およびＰＰ２Ａインヒビターの例には、カンタリジン酸および／またはカンタリジンが含まれる。チロシンホスファターゼインヒビターの例には、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾールシュウ酸塩；２（５Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）；および、ベンジルホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語“ＰＰ１またはＰＰ２インヒビター”は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関係する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、インヒビター−１（Ｉ−１）およびインヒビター−２（Ｉ−２）として公知の２種の熱安定性タンパク質により阻害され得る。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを選択的に脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼは、自発活性（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存性（ＰＰ２Ｂ）、およびＭｇ２＋依存性（ＰＰ２Ｃ）のホスファターゼのクラスにさらに分けられる。
本明細書で用いる用語“チロシンホスファターゼインヒビター”は、チロシンホスファターゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関係する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、ホスファターゼファミリーに比較的最近加えられ、それらは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からホスフェート基を除去する。ＰＴＰは、様々な構造的特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、ならびに細胞骨格機能の制御に重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼインヒビターの標的の例には、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸性ホスファターゼを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
ｌｉｉ．ＰＫＣインヒビターおよびＰＫＣデルタキナーゼインヒビター：本明細書で用いる用語“ＰＫＣインヒビター”は、タンパク質キナーゼＣならびにその異性体を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。普遍的なリン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスと関係するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣインヒビターの標的の例には、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢが含まれるが、これに限定されない。ＰＫＣインヒビターの例には、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン、３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデセン−１，３−ジオール、２−アミノ−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）としても公知のスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとしても公知のスタウロスポリン、ＥＰ０２９６１１０に開示のようなスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−、（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チロホスチン５１；ならびに、フェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン、１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−、立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（llmofosine）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６としても公知のヒペリシンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いる用語“ＰＫＣデルタキナーゼインヒビター”は、ＰＫＣのデルタイソ酵素を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。該デルタイソ酵素は、常套のＰＫＣイソ酵素であり、Ｃａ２＋依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼインヒビターの例には、２−プロペン−１−オン、１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−、（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても公知のロッテルリンが含まれるが、これに限定されない。
【０１１６】
ｌｉｉｉ．ポリアミンであるスペルミジンを標的とするか、減少するか、または阻害する、ポリアミン合成インヒビター；例えば、（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても公知のＤＭＦＯ；Ｎ１，Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。該ポリアミンのスペルミジンおよびスペルミンは、細胞増殖に極めて重要であるが、それらの正確な作用機序は明らかではない。腫瘍細胞は、生合性酵素の増加した活性および増加したポリアミンプールに反映される変化したポリアミン恒常性を有する。
ｌｉｖ．プロテアソームを標的とするか、減少するか、または阻害するプロテオソームインヒビター、例えばアクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテオソームインヒビターの標的の例には、Ｏ（２）（−）−発生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩが含まれるが、これらに限定されない。
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂを標的とするか、減少するか、または阻害するＰＴＰ１Ｂインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼインヒビター；例えば、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−、（Ｅ）。
【０１１７】
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼインヒビターに包含されるタンパク質チロシンキナーゼインヒビター；Ｓｙｋチロシンキナーゼインヒビター；ならびに、ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼインヒビター；
本明細書で用いる用語“タンパク質チロシンキナーゼインヒビター”は、タンパク質チロシンキナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の制御に重要な役割を果たす。それらは、受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとして分類される。受容体ＰＴＫは、膜貫通セグメントを有する単一のポリペプチド鎖を含む。このセグメントの細胞外末端は、高親和性リガンド結合ドメインを含むが、細胞質末端は、触媒コアおよび調節配列を含む。チロシンキナーゼインヒビターの標的の例には、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルトンのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ1/2、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３が含まれるが、これらに限定されない。間接的標的の例には、ＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンが含まれるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼインヒビターの例には、チロホスチンＡＧ１２６；チロホスチンＡｇ１２８８；チロホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；および、ゲニステインが含まれるが、これらに限定されない。
非受容体チロシンキナーゼには、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、Ｃｓｋ、およびＳｙｋファミリーのメンバーが含まれる。それらは、細胞質ならびに核に位置する。それらは、異なるキナーゼ制御、基質のリン酸化、および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御はまた、いくつかのヒト疾患と関係している。
本明細書で用いる用語“ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼインヒビター”は、ＳＲＣを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼインヒビターの例には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても公知のＰＰ１；および、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても公知のＰＰ２が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で用いる用語“Ｓｙｋチロシンキナーゼインヒビター”は、Ｓｙｋを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼインヒビターの標的の例には、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５が含まれるが、これらに限定されない。Ｓｙｋチロシンキナーゼインヒビターの例には、１，２−ベンゼンジオール、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても公知のピシアタンノールが含まれるが、これに限定されない。
本明細書で用いる用語“Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼインヒビター”は、Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼインヒビターは、抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制性特性を有する抗白血病薬である。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼインヒビターの標的には、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が含まれるが、これらに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼインヒビターの間接的標的には、ＣＤＫ２が含まれるが、これに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼインヒビターの例には、チロホスチンＡＧ４９０；および、２−ナフチルビニルケトンが含まれるが、これらに限定されない。
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物、例えばＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；または、ＮＳＣ６８０４１０を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物。
【０１１９】
ｌｖｉｉ．レチノイド依存性受容体を標的とするか、減少するか、または阻害するレチノイド；例えば、イソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、例えばＤＮＡ上のレチノイン酸応答配列と相互作用する物質、例えばイソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）。
ｌｖｉｉｉ．ＣＨＯ細胞においてインスリンにより刺激される核および細胞質のｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とするか、減少するか、または阻害するＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸張インヒビター；カゼインキナーゼＩＩに依存し得るＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を標的とするか、減少するか、または阻害するＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸張インヒビター；および、ウシ卵母細胞における胚胞崩壊を標的とするか、減少するか、または阻害するＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸張インヒビター；例えば、５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
ｌｖｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼを阻害するセリン／スレオニンキナーゼインヒビター；例えば、２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼインヒビターの標的の例には、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）が含まれるが、これに限定されない。セリン／スレオニンキナーゼインヒビターの間接的標的の例には、ＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１が含まれるが、これらに限定されない。
ｌｘ．ステロール、例えばコレステロールの生合成を阻害するステロール生合成インヒビター；例えば、テルビナジン（terbinadine）。ステロール生合成インヒビターの標的の例には、スクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
ｌｘｉ．トポイソメラーゼＩインヒビターおよびトポイソメラーゼＩＩインヒビターを含むトポイソメラーゼインヒビター。トポイソメラーゼＩインヒビターの例には、トポテカン、ギマテカン（gimatecan）、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン共役ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９１７８０４の化合物Ａ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩；イダルビシン、例えばヒドロクロライド；イリノテカン、例えばヒドロクロライド；エトポシド；テニポシド；トポテカン、トポテカンヒドロクロライド；ドキソルビシン；エピルビシン、エピルビシンヒドロクロライド；４’−エピドキソルビシン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、例えばヒドロクロライド；ダウノルビシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、バルルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えばＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）の商品名の下で、例えば市販される形態で投与され得る。トポテカンは、例えばＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）の商品名の下で、例えば市販される形態で投与され得る。本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼＩＩインヒビター”には、アントラサイクリン、例えばリポソーム製剤を含むドキソルビシン、例えばＣＡＥＬＹＸ（登録商標）、リポソーム製剤を含むダウノルビシン、例えばＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびに、ポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として市販される；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）として；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはアドリアマイシン（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として；イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；そして、ミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として市販される。
【０１２１】
ｌｘｉｉ．正常および病的な血管形成の調節に関与する公知の血管新生増殖因子およびサイトカインを標的とする、減少する、および／または阻害するＶＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は、血管新生およびリンパ脈管新生過程の多面的な制御に重要かつ必須の役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビターの例には、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンが含まれる。ＶＥＧＦＲの活性を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物は、とりわけ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するか、ＶＥＧＦ受容体を阻害するか、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、ＷＯ９８３５９５８に一般的かつ具体的に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩であるか、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばM. PrewettらのCancer Research 59 (1999) 5209−5218、F. YuanらのProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765−14770, Dec. 1996、Z. ZhuらのCancer Res. 58,1998,3209−3214、およびJ. MordentiらのToxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14−21,1999に記載される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体； M. S. O’Reilly et al, Cell 79,1994,315−328に記載されるアンジオスタチン； M. S. O’Reilly et al, Cell 88,1997,277−285に記載されるエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４（バンデタニブ）；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８、ＡＺＤ２１７１（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））；または、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば抗ＶＥＧＦ−アルファ抗体タニビズマブ（tanibizumab）（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。抗体は、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成される多特異的抗体、およびそれらが所望の生物学的活性を示すならば抗体断片を意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２インヒビターの例には、例えばアクシチニブが含まれる。
【０１２２】
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、
ｌｘｉｖ．細胞分化過程を誘導する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−もしくは８−トコフェロール、またはアルファ−、ガンマ−もしくは８−トコトリエノール。
ｌｘｖ．ビスホスホネート、例えばエチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸。
ｌｘｖｉ．硫酸ヘパラン分解を阻害するヘパラナーゼインヒビター、例えばＰＩ−８８。
ｌｘｖｉｉ．生物学的反応修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ。
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼインヒビター、例えばテロメスタチン。
ｌｘｉｘ．メディエーター、例えばカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのインヒビター、例えばエンタカポン。
ｌｘｘ．イスピネシブ、ペルメトレクスド（permetrexed）（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）、バタナリブ（vatanalib）、
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド（サンドスタチン（登録商標）またはサンドスタチンＬＡＲ（登録商標））。
ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン−受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムもしくはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンアルファ。
ｌｘｘｉｉｉ．例えば白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、リツキシマブ／リツキサン（登録商標）、ゲムツズマブ（オゾガマイシン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、エピラツズマブ。
ｌｘｘｉｖ．アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、デニロイキンジフチトクス、マソプロコール、ペガスパルガーゼ、ゲムツズマブ（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））。
【０１２３】
ｌｘｘｖ．ホスホジエステラーゼインヒビター、例えばアナグレライド（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））。
ｌｘｘｖｉ．癌ワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
ｌｘｘｖｉｉ．免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、
例えばＣＤ２０、例えばリツキシマブ（リツキサン（登録商標）、１１１Ｉｎまたは９０Ｙと共役したイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉトシツムマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、オファツムマブ、オクレイズマブ、ｈＡ２０（免疫剤）、
ＣＤ２２、例えばエピラツズマブ、イノチズマブ（inotizumab）、オゾガマイシン（ＣＭＣ５４４）、ＣＡＴ−３８８８、
ＣＤ３３、例えばゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、
ＣＤ５２、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−Ｉ（登録商標））、
または、それらのリガンド、
ＣＤ１１ａ、例えばエファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））、
ＣＤ３、例えばビシリズマブ（visillzumab）。
ｌｘｘｖｉｉｉ．癌胎児性抗原（ＣＥＡ）に対する抗体、例えばラペツズマブ（lapetuzumab）、例えばｌａｐｅｔｕｚｕｍａｂ−ｙｔｔｒｉｕｍ９０、ＫＳＢ−３０３、ＭＦＥＣＰ１、ＭＦＥ−２３。
【０１２４】
抗癌剤と任意に組み合わせる癌処置は、例えばＤＯＴＡＴＡＴＥ治療、例えばＹ９０−ＤＯＴＡＴＡＴＥ治療を含む放射線療法と関係し得る。
癌処置はまた、ビタミンまたはビタミン誘導体（例えばロイコボリン（登録商標））処置と関係する。
例えば乳癌処置のための抗癌剤は、例えば薬剤の放出を改善することができ、薬剤の有効性を増強さえし得るアブラキサン（登録商標）との組合せで用いることができ、例えばアブラキサン（登録商標）と組み合わせてパクリタキセルの投与の場合などである（ここで、アブラキサン（登録商標）は、タンパク質アルブミンを含むパクリタキセル剤と組み合わせて、血流に注入したとき、腫瘍へのより高濃度の薬剤の送達を可能にし、悪性細胞を増殖に必要な栄養の飢餓状態にするナノ粒子とする。）。
【０１２５】
本発明の化合物を他の薬剤と併用投与するとき、共投与される第二の薬剤の投与量は、もちろん、本発明の化合物の場合と同様に、用いる併用薬のタイプ、用いる特定の薬剤、処置すべき状態によって変わる。一般に、第二の薬剤によって供されるのと同様の投与量が適当であり得る。
【０１２６】
本明細書で示す本発明の化合物の化合物名は、ＩＳＩＳ、第２．５版（AutoNom 2000 Name）から複写される。第二の薬剤物質および他の基質の化合物名は、インターネット、例えばＳＣＩ
ＦＩＮＤＥＲのような検索プログラムから導かれ得る。
【０１２７】
他の局面において、本発明は、式
【化１１】
2009531364.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２はヘテロシクリルであり、
Ｒ３は分枝鎖（Ｃ３−１２）アルキル、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはアルキルである。］
で示される化合物を提供する。
【０１２８】
他の局面において、本発明は、式
【化１２】
2009531364.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２はヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはアルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、フェニルと縮合したシクロアルキルである。］
で示される化合物を提供する。
【０１２９】
下記の実施例において、示した全ての温度は、摂氏（℃）である。
下記の略語を用いる。
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＲＴ            室温
【実施例】
【０１３０】
実施例Ａ：
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミド
下記の表１のＥＸ２の化合物
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中、２−メトキシベンズアルデヒド２．２５ｇを、３，５−ジクロロアニリン３．１８ｇおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド６．９３ｇで処理し、得られた混合物を、ＴＬＣ分析が出発物質の消費を示すまで、ＲＴで撹拌する。得られた混合物に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、さらにガス発生が起こらなくなるまでゆっくり添加する。２相系を形成させ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを得る。
【０１３１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中、３−メチル−イソニコチン酸１５０ｍｇを、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン２１７μｌで処理し、得られた混合物を、ＴＬＣ分析が出発物質の消費を示すまで、ＲＴで撹拌する。得られた混合物に、（３，５−ジクロロ−フェニル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン３３９ｍｇおよびトリエチルアミン４６０μｌを添加し、得られた混合物を、ＴＬＣ分析がさらなる反応の進行を示さなくなるまで、ＲＴで撹拌する。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。２相系を形成させ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−イソニコチンアミドを得る。
【０１３２】
実施例Ｂ
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミド
表１のＥＸ１１８の化合物
アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ中、３，５−ジクロロアニリン２．１１ｇを、２−メトキシアセトフェノン１．９６ｇおよびトリエチルアミン３．９６ｇで処理する。得られた混合物に、四塩化チタン（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）溶液６．５ｍｌを滴下し、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌する。得られた混合物に、ナトリウムシアノボロハイドライド（メタノール中１．０Ｍ）溶液３９ｍｌを添加し、混合物を１時間撹拌する。混合物のｐＨを、ＮａＯＨ（水中１．０Ｍ）の添加により約１３に合わせ、ＥｔＯＡｃを添加する。２相系を形成させ、水層を分離させ、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンを得る。
【０１３３】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２３ｍｌ中、３−メチル−イソニコチン酸１３６ｍｇを、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン１４０μｌで処理し、得られた混合物を、ＴＬＣ分析が出発物質の消費を示すまで、ＲＴで撹拌する。得られた混合物に、（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン９５ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン４０ｍｇおよびトリエチルアミン９７ｍｇを添加する。得られた混合物を、ＴＬＣ分析がさらなる反応の進行を示さなくなるまで、ＲＴで撹拌する。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理する。２相系を形成させ、水層を分離させ、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソニコチンアミドを得る。
【０１３４】
実施例ＡおよびＢに記載の方法と同様にして、適当な出発物質（中間体）を用いて、式
【化１３】
2009531364.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、下記の表１に記載の通りである。］
で示される化合物を得る：
【０１３５】
【表２】
2009531364.tif 000017
【表３】
2009531364.tif 000018
【０１３６】
【表４】
2009531364.tif 000019
【表５】
2009531364.tif 000020
【０１３７】
【表６】
2009531364.tif 000021
【表７】
2009531364.tif 000022
【０１３８】
【表８】
2009531364.tif 000023
【表９】
2009531364.tif 000024
【０１３９】
【表１０】
2009531364.tif 000025
【表１１】
2009531364.tif 000026
【０１４０】
【表１２】
2009531364.tif 000027
【表１３】
2009531364.tif 000028
【０１４１】
【表１４】
2009531364.tif 000029
【表１５】
2009531364.tif 000030
【０１４２】
【表１６】
2009531364.tif 000031
【表１７】
2009531364.tif 000032
【０１４３】
【表１８】
2009531364.tif 000033
【表１９】
2009531364.tif 000034
【０１４４】
【表２０】
2009531364.tif 000035
【表２１】
2009531364.tif 000036
【０１４５】
【表２２】
2009531364.tif 000037
【表２３】
2009531364.tif 000038
【０１４６】
【表２４】
2009531364.tif 000039
【表２５】
2009531364.tif 000040
【０１４７】
【表２６】
2009531364.tif 000041
【表２７】
2009531364.tif 000042
【０１４８】
【表２８】
2009531364.tif 000043
【表２９】
2009531364.tif 000044
【０１４９】
【表３０】
2009531364.tif 000045
【表３１】
2009531364.tif 000046
【０１５０】
【表３２】
2009531364.tif 000047
【表３３】
2009531364.tif 000048
【０１５１】
【表３４】
2009531364.tif 000049
【表３５】
2009531364.tif 000050
【０１５２】
【表３６】
2009531364.tif 000051
【表３７】
2009531364.tif 000052
【０１５３】
【表３８】
2009531364.tif 000053
【表３９】
2009531364.tif 000054
【０１５４】
【表４０】
2009531364.tif 000055
【表４１】
2009531364.tif 000056
【０１５５】
【表４２】
2009531364.tif 000057
【表４３】
2009531364.tif 000058
【表４４】
2009531364.tif 000059
【０１５６】
表１中、“ＥＸ”は、実施例番号であり、“ＭＳ”は、質量分析で決定されるＭ＋ピークである。実施例１、２、３、４、８、１４０、１４１、１４３、１４４、１４５、１４６、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５６、１５８、１５９、１６０、１６１、１６５、１６６、１７１、１７３、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８２、１８３、１８５、１８６、１９０、１９１、１９７から２０２、２３３、２３７から２４０、２４３、２４５から２５４、および２５８から２６５において、“ＭＳ”部分に記載するデータは、［Ｍ＋Ｎａ］＋−ピークを意味し、他の全ての実施例において、［Ｍ＋Ｈ］＋−ピークであり、実施例２２４は（［Ｍ＋Ｋ］＋ピーク）である。
表１に示す化合物の構造は、ＮＭＲ分光法によって確認される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009531364.tif 000065
［式中、
Ｒ１は、
アリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロヘキシルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
ここで、アリールは（Ｃ６−１８）アリールであって、３ないし１２個、例えば６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてよく、
ここで、ヘテロシクリルは、３ないし１２個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルであって、アリールと縮合していてよいか、または３ないし１２個、例えば５個もしくは６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む他のヘテロシクリルと縮合していてよく、そして
ここで、シクロアルキルは、（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含み、
Ｒ２は、
−所望によりＮ−オキシドの形態のピリジン−４−イル、
−（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、シアノまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノにより１箇所以上置換された、所望によりＮ−オキシドの形態のピリジン−４−イル、
−キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびベンゾイミダゾリル｛ここで、キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはベンゾイミダゾリルは、所望によりＮ−オキシドの形態であって、非置換か、または（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、シアノもしくはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノにより１箇所以上置換されている。｝
からなる群から選択されるヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、
アルキル、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル、またはアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−４）アルキルであり、
ここで、アルキルは（Ｃ１−１２）アルキルを含み、
ここで、アリールは（Ｃ６−１８）アリールを含み、
ここで、アリールは、所望により、３ないし１２個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルと縮合していてよく、
ここで、ヘテロシクリルは、３ないし１２個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む脂肪族または芳香族性ヘテロシクリルを含み、所望により、別の環（系）と縮合しており、そして
ここで、シクロアルキルは、（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含み、
Ｒ４は、
Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一体となって、シクロアルキル（ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合し、例えばフェニルと縮合した（Ｃ４−８）シクロアルキルである。）であり；
ここで、Ｒ１およびＲ３のアリール、シクロヘキシルまたはヘテロシクリルは、非置換か、または（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、
オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、
アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、
（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１２）アリールオキシ、
５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する脂肪族または芳香族性ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、所望により別の環（系）と縮合している。）を含むヘテロシクリル、
シアノ、ニトロ、アミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、
またはハロゲンにより１箇所以上置換されている。］
で示される化合物。
ただし、
−式
【化２】
2009531364.tif 000066
［式中、ＲＡＲＴ１は、フェニルエチル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、イソブチルまたは（フラン−２−イル）−メチルから選択される。］
で示される化合物、
−化合物Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ナフタレニル）−イソニコチンアミド、
−式
【化３】
2009531364.tif 000067
［式中、ＲＡＲＴ２は、ヨードまたはベンジルである。］
で示される化合物、および
−式
【化４】
2009531364.tif 000068
［式中、Ｒ１ＡＲＴ３は、低級アルキルであり、Ｒ２ＡＲＴ３は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはニトロであり、Ｒ３ＡＲＴ３は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ４ＡＲＴ３は、Ｈ、ハロゲン、ベンゾイルまたは３−チエノイルである。］
で示される化合物を除く。
【請求項２】
Ｒ１が、
（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキル、フェニル、ナフタレニル、（Ｃ６−１２）アリールにより置換された（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ１−８）アルキルフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル−フェニル、ビス−ハロ（Ｃ１−４）アルキル−フェニル、（ハロ）（ハロ（Ｃ１−４）アルキル）フェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（ハロ）（シアノ）フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノカルボニルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロシクリル、またはＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、別の環系と縮合している。）であり；
Ｒ２が、
所望によりＮ−オキシドの形態の、ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル、２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル、２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−シアノ−ピリジン−４−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル、２−クロロ−５−メチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−３−メチル−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−４−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−アミノ−５−メチル−ピリジン、２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン（ここで、ピリジニルは、所望によりＮ−オキシドの形態である。）、
キノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリルおよびベンゾイミダゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ３が、
（Ｃ６−１２）アリールにより置換されたアルキル、非置換（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、非置換（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ１−６）アルキルフェニル、（Ｃ６−１２）アリールにより置換された（Ｃ６−１２）アリール、ジ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（Ｃ６−１２）アリールオキシフェニル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（ハロ）（ハロ（Ｃ１−４）アルキル）フェニル、（ハロ）（（Ｃ１−４）アルコキシ）フェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシフェニル、アミノカルボニルフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、アミノフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノフェニル、ニトロフェニル、ヘテロシクリルフェニル（ここで、ヘテロシクリルは、５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を有する芳香族性および脂肪族ヘテロシクリルを含む。）、ヘテロシクリルと縮合したフェニル（ここで、ヘテロシクリルは、５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む。）、ナフタレニル、５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、または５ないし６個の環メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、別の環系と縮合している。）であるか、
または、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と一体となって、（Ｃ５−８）シクロアルキル（ここで、シクロアルキルはフェニルと縮合している。）であり、そして
Ｒ４が、水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例の表１に示す化合物（ただし実施例１５８および実施例１５９の化合物を除く）の群から選択される、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
塩形態の、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
医薬としての使用のための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項記載の化合物を、少なくとも１個の薬学的賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項記載の化合物、または式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義の通りであり、Ｒ３は（Ｃ２−４）アルキニル−フェニルである。）の治療的有効量を含む、ＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置のための医薬。
【請求項８】
ＧＰＢＡＲ１活性により仲介される障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物、または式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義の通りであり、Ｒ３は（Ｃ２−４）アルキニル−フェニルである。）の使用。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項記載の化合物と少なくとも１種の第二の薬剤の組合せ剤。
【請求項１０】
請求項８の使用のための、少なくとも１種の第二の薬剤と併用する、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物、または式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義の通りであり、Ｒ３は（Ｃ２−４）アルキニル−フェニルである。）。
【請求項１１】
遊離形または塩形態の、Ｎ−（２−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド、または
Ｎ−（４−エチニル−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−フェニル−イソニコチンアミド。
【国際調査報告】
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