(57)【要約】式Ｉ（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に記載の意味を有する）の化合物は、細胞増殖／細胞生存の阻害物質であり、腫瘍を治療するのに用いられ得る。
2009530321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
【化１】
2009530321.tif 000018
［式中、
Ｒ1は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nシクロアルキル、ＣＯＲ7、ＣＯＯＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2またはＳＯ2Ｒ7を表し、
ここで、Ｈｅｔ≠２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルであり、
Ｒ2は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ6）2］nシクロアルキルを表し、
Ｒ5は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ6）2］nシクロアルキルを表し、
Ｒ6は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ7は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ6）2］nシクロアルキルを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１個または２個のＣＨ2基はＯまたはＳ原子で、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えられていてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子はＦで置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ａｒは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＣＮで一、二、三、四または五置換されている５〜１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一、二または三環式飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環を表し、これは、置換されていなくてもよく、またはＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＮ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二または三置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２を表す］
の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1が、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔ、ＣＯＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2またはＳＯ2Ｒ7を表し、
ここで、Ｈｅｔ≠２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ3が、ＨまたはＡを表す、請求項１または２に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ4が、ＨまたはＡを表す、請求項１、２または３に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ5が、ＨまたはＡを表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ7が、ＨまたはＡを表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項７】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１個または２個のＣＨ2基はＯまたはＳ原子で置き換えられていてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子はＦで置き換えられていてもよい、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項８】
Ａｒが、フェニルまたはナフチルを表し、これらのそれぞれは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二、三、四または五置換されている、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、置換されていない一または二環式芳香族へテロ環を表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔ、ＣＯＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2またはＳＯ2Ｒ7を表し、
ここで、Ｈｅｔ≠２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルであり、
Ｒ3が、ＨまたはＡを表し、
Ｒ4が、ＨまたはＡを表し、
Ｒ5が、ＨまたはＡを表し、
Ｒ7が、ＨまたはＡを表し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１個または２個のＣＨ2基はＯまたはＳ原子で置き換えられていてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子はＦで置き換えられていてもよく、
Ａｒが、フェニルまたはナフチルを表し、これらのそれぞれは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二、三、四または五置換されており、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、置換されていない一または二環式芳香族へテロ環を表す
請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、Ａ、−（ＣＨ2）nＡｒ、−（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2またはＳＯ2Ｒ7を表し、
Ｒ2が、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3が、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ4が、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ5が、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ7が、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１個または２個のＣＨ2基はＯまたはＳ原子で置き換えられていてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子はＦで置き換えられていてもよく、
Ａｒが、フェニルまたはナフチルを表し、これらのそれぞれは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二、三、四または五置換されており、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、置換されていない一または二環式芳香族へテロ環を表す
請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項１２】
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾリルを表す
請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項１３】
次の群
【表１−１】
2009530321.tif 000019
【表１−２】
2009530321.tif 000020
【表１−３】
2009530321.tif 000021
【表１−４】
2009530321.tif 000022
【表１−５】
2009530321.tif 000023
【表１−６】
2009530321.tif 000024
【表１−７】
2009530321.tif 000025
から選択される、請求項１に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物。
【請求項１４】
請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物、医薬として使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の調製方法であって、
ａ）次の式ＩＩ
【化２】
2009530321.tif 000026
［式中、Ｒ2はインドール保護基を表し、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に記載の意味を有し、
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表す］
の化合物を次の式ＩＩＩ
【化３】
2009530321.tif 000027
［式中、Ｒ1は、請求項１に記載の意味を有する］
の化合物と反応させ、
そのインドール保護基を同時にまたは後に脱離させる、
または
ｂ）式ＩＩＩの化合物を次の式
【化４】
2009530321.tif 000028
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に記載の意味を有する］
の化合物と反応させる、
または
ｃ）加溶媒分解剤または水素化分解剤による処理によりそのような化合物の官能性誘導体のうちの１つからそのような化合物を遊離させる、
または
ｄ）ｉ）アミノ保護基を脱離させること、
および／または
ｉｉ）アルキル化を行うこと
によって、式Ｉの化合物中の基Ｒ1および／またはＲ2を別の基Ｒ1および／またはＲ2に変換させる、
および／または
式Ｉの塩基または酸をその塩のうちの１つに変換させる
ことを特徴とする、上記方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の、請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物および／または医薬として使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物と、場合により賦形剤および／または補佐剤とを含む医薬。
【請求項１６】
腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの治療用医薬を調製するための、請求項１から１３に記載の化合物、医薬として使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物の使用。
【請求項１７】
腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭、および／または肺の腫瘍からなる群からのものである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸癌、神経膠芽細胞腫、および／または乳癌からなる群からのものである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病からなる群からのものである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
腫瘍の治療用医薬を調製するための、請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞傷害性薬剤、５）抗増殖性薬剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）リバーストランスクリプターゼ阻害薬、および１０）さらなる血管新生阻害薬からなる群からの化合物との組み合わせで投与される、上記使用。
【請求項２２】
腫瘍の治療用医薬を調製するための、請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が、放射線療法、および１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞傷害性薬剤、５）抗増殖性薬剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）リバーストランスクリプターゼ阻害薬、および１０）さらなる血管新生阻害薬からなる群からの化合物との組み合わせで投与される、上記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な特性、特に医薬調製に用いられ得る有用な特性を有する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体が、例えば、Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363にP.M. Fresnedaらによって記載されている。
【０００３】
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体が、A. Karpovによっても彼の博士論文（ハイデルベルグ大学、２００５年４月）中に記載されている。
【０００４】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基を有する、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための他のアミノピリジン誘導体が、WO 2004/089913に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、次の式Ｉ
【０００６】
【化１】
2009530321.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｒ1は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nシクロアルキル、ＣＯＲ7、ＣＯＯＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2またはＳＯ2Ｒ7を表し、
Ｒ2は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ6）2］nシクロアルキルを表し、
Ｒ5は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ6）2］nシクロアルキルを表し、
Ｒ6は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ7は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ6）2］nシクロアルキルを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１個または２個のＣＨ2基はＯまたはＳ原子で、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えられていてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子はＦで置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ａｒは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯまたはＣＮで一、二、三、四または五置換されている５〜１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一、二または三環式飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環を表し、これは、置換されていなくてもよく、またはＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、Ａ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＡＣＯＡ’、ＮＡＳＯ2Ａ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＮ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）で一、二または三置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２を表す］
の化合物、医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物に関する。
【０００８】
本発明は、有用な特性、特に医薬調製に用いられ得る有用な特性を有する新規な化合物を見出そうという目的に基づいたものであった。
【０００９】
式Ｉの化合物およびその塩および／または溶媒和物は、非常に有用な薬理特性を有していると同時に十分忍容されるものであることが見出された。
【００１０】
これらは、特に、拮抗薬または作動薬としての細胞増殖／細胞生存阻害効果を示す。したがって、本発明による化合物は、腫瘍、腫瘍増殖および／または腫瘍転移の闘病および／または治療に用いることができる。
【００１１】
抗増殖効果は増殖アッセイ／生存アッセイで試験することができる。
【００１２】
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体が、例えば、Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363にP.M. Fresnedaらによって記載されている。
【００１３】
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体が、A. Karpovによっても彼の博士論文（ハイデルベルグ大学、２００５年４月）中に記載されている。
【００１４】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基を有する、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための他のアミノピリジン誘導体が、WO 2004/089913に記載されている。
【００１５】
したがって、本発明による化合物またはその医薬として許容される塩は、例えば、（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸）癌などの固形癌、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）または腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）を含めた癌を治療するのに投与されるものである。
【００１６】
腫瘍には、さらに、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器癌、リンパ系腫瘍、胃癌、喉頭癌、肺腺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌、膵臓癌、および／または乳癌も包含される。
【００１７】
さらに、本化合物は、ＨＩＶ−１（Human Immunodeficiency Virus Type 1；ヒト免疫不全ウイルス１型）によって誘発された免疫不全を治療するのにも適している。
【００１８】
癌様高増殖性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科系癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、および急性白血病であるとされている。特に、癌様細胞増殖は、本発明の標的を代表する疾患である。したがって、本発明は、そのような疾患を治療および／または予防する際の医薬および／または医薬活性成分としての本発明による化合物、そのような疾患の治療および／または予防用医薬を調製するための本発明による化合物の使用、および投与を必要としている患者に１種または複数種の本発明による化合物を投与することを含むそのような疾患の治療方法に関するものである。
【００１９】
本発明による化合物が抗増殖効果を有していることは示すことができる。本発明による化合物は、高増殖性疾患の患者に、例えば、腫瘍増殖を抑制するために、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を軽減するために、組織修復などに起因する移植拒絶反応または神経損傷を抑制するために投与される。本化合物は、予防または治療目的に適している。用語「治療」は、本明細書で使用する場合、疾患の予防および既に存在する状態の治療のいずれをも意味するのに使用されている。増殖／生存の予防は、例えば腫瘍増殖を予防するために、明白な疾患が発症する前に、本発明による化合物を投与することによって、達成される。別の形態としては、本化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を治療するのに用いられる。
【００２０】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含めたげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ他に属し得る。ヒト疾患を治療するためのモデルを提供する動物モデルは、実験研究に重要である。
【００２１】
本発明による化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験で決定し得る。典型的には、細胞培養物を、さまざまな濃度の本発明による化合物と一緒に、活性作用物質が細胞死を引き起こすのに、または細胞増殖、細胞生存または移動を阻害するのに十分な時間、通常約１時間〜１週間、インキュベートする。インビトロ試験は、生検サンプルから培養した細胞を用いて行うことができる。処理の後に残っている細胞の量がこの後決定される。
【００２２】
用量は、用いるその特定の化合物、その特定の疾患、その患者の状態他に応じて変動するものである。治療用量は、典型的には、患者の生存能は維持しながら、標的組織中の望まれていない細胞集団をかなり減らすのに十分な量である。治療は、一般には、細胞量のかなりの低下、例えば、少なくとも約５０％の低下が生じるまで続け、さらには望まれていない細胞が体内で本質的にもはや検出されなくなるまで続け得る。
【００２３】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節不全に伴う疾患は多くある。該当する状態としては、限定するものではないが、以下の状態が挙げられる。本発明による化合物は、血管の内膜層への平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または移動があって、その血管を通る血液流に限度が生じているさまざまな状態を、例えば新内膜閉塞性病変のケースで、治療するのに適している。該当する閉塞性移植片血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、移植後冠状動脈血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合周囲プロテーゼ再狭窄、血管形成術またはステント配置後再狭窄などが挙げられる。
【００２４】
本発明はまた、光学活性体（立体異性体）、塩、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、化合物に不活性溶媒分子が付加したものを意味するととる。この付加は、それらの互いの引力が原因で生じる。溶媒和物には、例えば、一または二水和物やアルコキシドがある。
【００２５】
医薬として使用できる誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩、さらにはいわゆるプロドラッグ化合物を意味するととる。
【００２６】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖、またはオリゴペプチドによって修飾されていて、生体中では迅速に開裂されて、本発明による有効な化合物を生じる式Ｉの化合物を意味するととる。
【００２７】
これらには、本発明による化合物の、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載されている生分解性ポリマー誘導体も挙げられる。
【００２８】
「有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトに、例えば研究者または医師が求めるまたは望む生物学的または医学的応答を引き起こす医薬の量または医薬活性成分の量を表す。
【００２９】
さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を与えられていない対応の対象と比較して、以下などの結果：
治療度の向上、治癒度の向上、疾患、症候、状態、不具合、障害または副作用の予防または解消、あるいはさらに疾患、状態または障害の進行における低下をもたらす量を表す。
【００３０】
「治療有効量」という用語には、通常の生理学的機能を向上させるのに有効である量も包含される。
【００３１】
本発明はまた、式Ｉの化合物同士の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比にある、例えば２種のジアステレオマー同士の混合物の使用にも関する。
【００３２】
そのような混合物は、特に好ましくは、立体異性化合物同士の混合物である。
【００３３】
本発明は式Ｉの化合物およびその塩に関し、同時に請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物、医薬として使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体の調製方法にも関し、該方法は、
ａ）次の式ＩＩ
【００３４】
【化２】
2009530321.tif 000004
【００３５】
［式中、Ｒ2はインドール保護基を表し、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に記載の意味を有し、
Ａは、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表す］
の化合物を次の式ＩＩＩ
【００３６】
【化３】
2009530321.tif 000005
【００３７】
［式中、Ｒ1は、請求項１に記載の意味を有する］
の化合物と反応させ、
さらにそのインドール保護基を同時にまたは後に脱離させる、
または
ｂ）式ＩＩＩの化合物を次の式
【００３８】
【化４】
2009530321.tif 000006
【００３９】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に記載の意味を有する］
の化合物と反応させる、
または
ｃ）加溶媒分解剤または水素化分解剤による処理によりそのような化合物の官能性誘導体のうちの１つからそのような化合物を遊離させる、
または
ｄ）ｉ）アミノ保護基を脱離させること、
および／または
ｉｉ）アルキル化を行うこと
によって、式Ｉの化合物中の基Ｒ1および／またはＲ2を別の基Ｒ1および／またはＲ2に変換させる、
および／または
式Ｉの塩基または酸をその塩のうちの１つに変換させる
ことを特徴とする。
【００４０】
上記および以下においては、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、明白にそうでないと示されていない限り、式Ｉで示した意味を有する。
【００４１】
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、アルキルを表し、非分枝（線状）または分枝であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有している。Ａは、好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルを表し、さらにはペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルも表し、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
【００４２】
Ａは、きわめて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
【００４３】
また、Ａ中の１個または２個のＣＨ2基は、ＯまたはＳ原子で、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えられていてもよい。つまりＡは、例えば、２−メトキシエチルも表す。
【００４４】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００４５】
５〜１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環は、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ナフチル、ビフェニルまたはテトラヒドロナフチルを表す。
【００４６】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔ−ブチル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロ−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシ−カルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジ−フルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモ−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００４７】
Ａｒは、好ましくは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二、三、四または五置換されている６〜１４個のＣ原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表す。
【００４８】
Ａｒは、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、これらのそれぞれは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二、三、四または五置換されている。
【００４９】
Ｈｅｔは、さらなる置換に関係なく、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサ−ジアゾール−５−イルを表す。
【００５０】
また、ヘテロ環式基は、部分的または完全に水素化されていてもよい。
【００５１】
つまり、置換されていないＨｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリ−ジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルも、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルとも表され得る。
【００５２】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、置換されていない一または二環式芳香族へテロ環を表す。きわめて特に好ましくは、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾリルを表し、キノリルがきわめて特に好ましい。
【００５３】
Ｒ1は、好ましくは、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔ、ＣＯＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2またはＳＯ2Ｒ7を表し、
ここではＨｅｔ≠２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルであり、
さらにここではＲ6は、好ましくは、Ｈを表し、
さらにここではＲ7は、好ましくは、Ｈ、または１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表す。
【００５４】
Ｒ3は、好ましくは、ＨまたはＡ、特に好ましくは、Ｈ、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す。
【００５５】
Ｒ4は、好ましくは、ＨまたはＡ、特に好ましくは、Ｈ、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す。
【００５６】
Ｒ5は、好ましくは、ＨまたはＡ、特に好ましくは、Ｈ、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す。
【００５７】
Ｒ6は、好ましくは、Ｈ、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す。
【００５８】
Ｒ7は、好ましくは、ＨまたはＡ、特に好ましくは、Ｈ、または１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す。
【００５９】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒのみならずさらにはＩ、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを表す。
【００６０】
本明細書を通して、２回以上現れる基は、すべて、同じであってもよいし、または異なっていてもよい、すなわち、それらは、互いに独立している。
【００６１】
式Ｉの化合物は、１個または複数個のキラル中心を有し得るので、その結果、さまざまな立体異性形態で存在し得る。式Ｉには、これらの形態のすべてが包含される。
【００６２】
したがって、本発明は、特に、式Ｉ中の基のうちの少なくとも１つが上記した好ましい意味のうちの１つを有する式Ｉの化合物に関する。一部の好ましい化合物の群は、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｋ［これらの下位式は式Ｉに従っており、またこれらの下位式中でより詳細に記載されていない基は式Ｉで示した意味を有するが、ここで、
Ｉａにおいては、Ｒ1は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔ、ＣＯＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2またはＳＯ2Ｒ7を表し、
ここで、Ｈｅｔ≠２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルであり；
Ｉｂにおいては、Ｒ3は、ＨまたはＡを表し；
Ｉｃにおいては、Ｒ4は、ＨまたはＡを表し；
Ｉｄにおいては、Ｒ5は、ＨまたはＡを表し；
Ｉｅにおいては、Ｒ7は、ＨまたはＡを表し；
Ｉｆにおいては、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１個または２個のＣＨ2基はＯまたはＳ原子で置き換えられていてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子はＦで置き換えられていてもよく；
Ｉｇにおいては、Ａｒは、フェニルまたはナフチルを表し、これらのそれぞれは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二、三、四または五置換されており；
Ｉｈにおいては、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、置換されていない一または二環式芳香族へテロ環を表し；
Ｉｉにおいては、Ｒ1は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＡｒ、−［Ｃ（Ｒ6）2］nＨｅｔ、ＣＯＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2またはＳＯ2Ｒ7を表し、
ここで、Ｈｅｔ≠２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルであり、
Ｒ3は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ4は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ5は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ7は、ＨまたはＡを表し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１個または２個のＣＨ2基はＯまたはＳ原子で置き換えられていてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子はＦで置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルを表し、これらのそれぞれは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二、三、四または五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、置換されていない一または二環式芳香族へテロ環を表し；
Ｉｊにおいては、Ｒ1は、Ａ、−（ＣＨ2）nＡｒ、−（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2またはＳＯ2Ｒ7を表し、
Ｒ2は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ3は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ4は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ5は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ7は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し、ここで、１個または２個のＣＨ2基はＯまたはＳ原子で置き換えられていてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子はＦで置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルを表し、これらのそれぞれは、置換されていない、またはＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌおよび／またはＡで一、二、三、四または五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、置換されていない一または二環式芳香族へテロ環を表し；
Ｉｋにおいては、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾリルを表す］
ならびに医薬として使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変体および立体異性体、ならびにあらゆる比のこれらの混合物によって表され得る。
【００６３】
式Ｉの化合物およびさらにはそれを調製するための出発物質は、加えて、文献に（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な専門書に）記載されているそれ自体公知の方法により、正確を期すと公知であり且つそのような反応に適している反応条件下で調製される。本発明では、本明細書でより詳細に記載されていない、それ自体公知の変法も用いることができる。
【００６４】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることによって得ることができる。
【００６５】
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物は一般に公知である。しかしながら、それらが新規である場合は、それらは、それ自体公知の方法によって調製することができる。
【００６６】
反応は不活性溶媒中で行われ、一般には、酸結合性試薬、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で行われる。
【００６７】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属（好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウム）の弱酸の別の塩を加えるのも有利であり得る。
【００６８】
用いる条件に応じて、反応時間は、数分〜１４日であり、反応温度は、約−１５℃〜１５０℃、通常４０℃〜１２０℃、特に好ましくは６０℃〜１１０℃である。
【００６９】
適している不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル；あるいはこのような溶媒同士の混合物である。
【００７０】
特に好ましいのは、グリコールエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００７１】
好ましいインドール保護基は、例えば、スルホニル保護基（例えばトシルまたはメシル）、さらには例えばＢＯＣなどの保護基である。
【００７２】
式Ｉの化合物はさらに式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることによっても得ることができる。
【００７３】
式ＩＶの化合物は一般に公知である。しかしながら、それらが新規である場合は、それらは、それ自体公知の方法によって調製することができる。
【００７４】
この反応は不活性溶媒中で行われ、一般には、酸結合性試薬、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で行われる。
【００７５】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属（好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウム）の弱酸の別の塩を加えるのも有利であり得る。
【００７６】
用いる条件に応じて、反応時間は、数分〜１４日であり、反応温度は約−１５℃〜１５０℃、通常４０℃〜１２０℃、特に好ましくは６０℃〜１１０℃である。
【００７７】
適している不活性溶媒は、上記した溶媒である。
【００７８】
エーテルの開裂は、当業者には知られている方法により行われる。
【００７９】
標準的なエーテル開裂の方法、例えばメチルエーテルの開裂方法は、三臭化ボロンを用いる方法である。
【００８０】
水素化分解により除去可能な基（例えばベンジルエーテルの開裂）は、例えば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒、有利には炭素などの担体上の）の存在下に水素による処理により脱離させることができる。ここでの適している溶媒は、先に示した溶媒であり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般には、約０〜１００℃の温度、および約１〜２００バールの圧力、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。
【００８１】
エステルは、例えば、酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜１００℃の温度で鹸化することができる。
【００８２】
窒素へのアルキル化は、当業者には知られている標準的な条件下で行われる。
【００８３】
式Ｉの化合物は、さらに、加溶媒分解、特に加水分解により、または水素化分解により、そのような化合物の官能性誘導体からそのような化合物を遊離させることによっても得ることができる。
【００８４】
この加溶媒分解または水素化分解用の好ましい出発物質は、１個または複数個の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基に代えて対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含む出発物質、好ましくはＮ原子に結合されたＨ原子に代えてアミノ保護基を有している出発物質、例えば式Ｉには従っているが、ＮＨ2基に代えてＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを表す）を含む出発物質である。
【００８５】
さらに、ヒドロキシル基のＨ原子に代えてヒドロキシル保護基を有している出発物質、例えば式Ｉには従っているが、ヒドロキシフェニル基に代えてＲ”Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ”は、ヒドロキシル保護基を表す）を含む出発物質も好ましい。
【００８６】
複数の（同じまたは異なる）保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が出発物質の分子中に存在していることも考えられる。存在している保護基が互いに異なる場合は、多くの場合、選択的に脱離させることができる。
【００８７】
「アミノ保護基」という表現は、一般用語で知られているものであり、アミノ基を化学反応から保護する（ブロックする）のに適しているが、所望の化学反応が分子中の他のどこかで行われた後は除去するのが容易である基に関するものである。そのような基の典型は、特に、置換されていないまたは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応シークエンス）の後除去されるので、その種類および大きさはさらには重要でない。しかしながら、好ましいのは、１〜２０（特には１〜８）個のＣ原子を有するものである。「アシル基」という表現は、本方法との関連では最も広い意味で解釈されるべきである。これには、脂肪族、アリール脂肪族、芳香族またはヘテロ環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基が挙げられ、さらには、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にはアラルコキシカルボニル基が挙げられる。そのようなアシル基の例には、アルカノイル、例えば、アセチル、プロピニル、ブチリル；アラルカノイル、例えば、フェニルアセチル；アロイル、例えば、ベンゾイル、トリル；アリールオキシアルカノイル、例えば、ＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えば、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えば、Ｍｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃがある。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００８８】
「ヒドロキシル保護基」という表現は、同様に、一般用語で知られているものであり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他のどこかで行われた後は除去するのが容易である基に関するものである。そのような基の典型は、上記した置換されていないまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基であり、さらにはアルキル基もそうである。ヒドロキシル保護基の種類および大きさは、所望の化学反応または反応シークエンスの後それらはまた除去されるので重要でない。好ましいのは、１〜２０（特には１〜１０）個のＣ原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例には、とりわけ、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔ−ブチルおよびアセチルがあり、ここではベンジルおよびｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくは、そのｔ−ブチルエステル（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護される。
【００８９】
式Ｉの化合物は、その官能性誘導体から、（用いられている保護基に応じて）、例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて遊離され、また他の強無機酸（例えば塩酸または硫酸）、強有機カルボン酸（例えばトリクロロ酢酸）、またはスルホン酸（例えばベンゼン−またはｐ−トルエン−スルホン酸）を用いても遊離される。さらなる不活性溶媒の存在も考えられるが、必ずしも必要ではない。適している不活性溶媒は、好ましくは、有機（例えばカルボン）酸（例えば酢酸）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）、アミド（例えばＤＭＦ）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）であり、さらにはアルコール（例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール）、さらには水も適している。さらには上記した溶媒同士の混合物も適している。ＴＦＡは、好ましくは、さらなる溶媒を加えることなく過剰で用い、過塩素酸は、好ましくは、９：１の比にある酢酸と７０％過塩素酸との混合物の形態で用いる。開裂させるための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００９０】
例えば、ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、好ましくは、ＴＦＡ／ジクロロメタンを用いて、またはおよそ３〜５Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて１５〜３０℃で脱離させることができ、ＦＭＯＣ基は、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおよそ５〜５０％ＤＭＦ溶液を用いて１５〜３０℃で脱離させることができる。
【００９１】
トリチル基は、アミノ酸のヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために用いられる。これらは、所望の最終生成物にもよるが、ＴＦＡ／１０％チオフェノールを用いて脱離されるが、トリチル基は、そのようなアミノ酸のすべてから脱離される。ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いる場合は、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが脱離され、Ｃｙｓ側鎖上のトリチル基は残る。
【００９２】
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基は、Ａｒｇを保護するために用いられる。これは、例えば、ＴＦＡ／ジクロロメタンを用いて脱離される。
【００９３】
水素化分解により除去可能な保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒、有利には炭素などの担体上の）の存在下に水素による処理により脱離させることができる。ここでの適している溶媒は先に示した溶媒であり、特には、例えば、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）またはアミド（例えばＤＭＦ）である。この水素化分解は、一般には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧で行われ、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上、またはギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いてメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃ上、２０〜３０℃で、うまくいく。
医薬としての塩および他の形態
本発明によるこのような化合物は、その最終の非塩の形態で用いることもできる。一方、本発明には、当技術分野で知られている方法によりさまざまな有機酸および無機酸さらには塩基から誘導することができる、そのような化合物の医薬として許容される塩の形態にある化合物の使用も包含される。式Ｉの化合物の医薬として許容される塩形態は、大半は、通常の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合は、その適している塩のうちの１つは、本化合物を適している塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって生成させることができる。そのような塩基には、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）；アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムエトキシド）；および各種の有機塩基（例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミン）がある。同様に式Ｉの化合物のアルミニウム塩も挙げられる。一部の式Ｉの化合物のケースでは、そのような化合物を、医薬として許容される有機および無機の酸、例えば、ハロゲン化水素（例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素）；他の無機酸およびその対応する塩（例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩）など、およびアルキル−およびモノアリール−スルホネート（例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート）、さらには他の有機酸およびその対応する塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など）で処理することによって酸付加塩を生成させることができる。つまり、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩には以下の塩が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩（粘液酸からの）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩（但し、これは、限定を表すものではない）。
【００９４】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは、限定を表すものではない。上記した塩のうちでは、好ましいのは、アンモニウム塩；アルカリ金属のナトリウム塩およびカリウム塩、さらにはアルカリ土類金属のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬として許容される有機非有害性塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、一級、二級および三級アミンの塩、置換されたアミンの塩が挙げられ、さらには天然に生じる、置換されたアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換レジン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩も挙げられるが、これは、限定を表すものではない。
【００９５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミルスルフェート；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド；およびアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハライド、例えばベンジルクロリドおよびフェネチルブロミドなどの試薬を用いて四級化することができる。そのような塩を用いて、水および油のいずれにも可溶性の本発明による化合物を調製することができる。
【００９６】
上記した医薬としての塩のうちで好ましいものとしては、酢酸塩、トリフルオロアセテート、ベシレート、シトレート、フマレート、グルコネート、ヘミスクシネート、ヒププレート（馬尿酸塩）、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド、イセチオネート、マンデレート、メグルミン、硝酸塩、オレエート、ホスホネート、ピバレート、リン酸ナトリウム塩、ステアレート、硫酸塩、スルホサリチレート、タルタレート（酒石酸塩）、チオマレート、トシレートおよびトロメタミンが挙げられるが、これは、限定を表すものではない。
【００９７】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、通常の方法で、その遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させて、その塩の生成を引き起こすことによって調製される。遊離塩基は、通常の方法で、その塩形態を塩基と接触させて、その遊離塩基を単離することによって再生させることができる。遊離塩基形態は、ある面では、その対応する塩形態とは、一部の物理特性、例えば極性溶媒中での溶解度の点で異なっているが、本発明の目的のためには、塩は、その他の点では、そのそれぞれの遊離塩基形態に対応している。
【００９８】
記載したように、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて生成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−クルカミンおよびプロカインである。
【００９９】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、通常の方法で、その遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、その塩の生成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、通常の方法で、その塩形態を酸と接触させて、その遊離酸を単離することによって再生させることができる。遊離酸形態は、ある面では、その対応する塩形態とは、一部の物理特性、例えば極性溶媒中での溶解度の点で異なっているが、本発明の目的のためには、塩は、その他の点では、そのそれぞれの遊離酸形態に対応している。
【０１００】
本発明による化合物が、このようなタイプの医薬として許容される塩を形成することができる基を２個以上含む場合は、本発明には、複塩も包含される。典型的な複塩形態としては、例えば、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これは、限定を表すものではない。
【０１０１】
上で述べたこととの関連で、本発明との関連での「医薬として許容される塩」という表現が、式Ｉの化合物の塩のうちの１つの形態にある式Ｉの化合物を含む活性成分を意味するととることは分かるところであり、特に、この塩形態が、その活性成分の遊離形態と比較しても、または以前用いたその活性成分のいずれの他の塩形態と比較しても、その活性成分に改善された薬理速度特性を付与する場合はそうである。この活性成分の医薬として許容される塩形態は、この活性成分に、それが以前には有していなかった所望の薬理速度特性を初めてのこととして与えることもでき、さらにはこの活性成分の体内での治療効果に関係するその薬理動態にプラスの影響さえも与えることができる。
【０１０２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のこれらの混合物と、さらに場合により賦形剤および／または補佐剤とを含んでなる医薬にも関する。
【０１０３】
医薬製剤は、投与単位体あたり所定量の活性成分を含む投与単位体の形態で投与することができる。そのような単位体は、治療する状態、投与の方法、さらには患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明による化合物を、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ含み得る、つまり医薬製剤は、投与単位体あたり所定量の活性成分を含む投与単位体の形態で投与することができるのである。好ましい投与単位体製剤は、先に示したように、活性成分の１日当たりの用量もしくは部分用量、またはその対応する分率を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、製薬の技術分野で一般に知られている方法を用いて調製することができる。
【０１０４】
医薬製剤は、任意の所望の適している方法による投与用に、例えば経口（経頬または舌下を含めて）、経直腸、経鼻、局所（経頬、舌下または経皮を含めて）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めて）の方法による投与用に適合させることができる。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られているあらゆる方法を用いて、例えば、活性成分を、賦形剤または補佐剤と組み合わせることにより調製することができる。
【０１０５】
経口投与用に適合された医薬製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤などの別々の単位体として；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；可食フォームまたは発泡食品として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【０１０６】
すなわち、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のケースでは、活性成分構成成分は、例えば、エタノール、グリセロール、水などなどの経口用の非有害性且つ医薬として許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、本化合物を、適している微細な大きさに粉砕して、例えば、可食炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトールなど）などの、同様にして粉砕された医薬賦形剤と一緒に混合することにより調製される。矯味矯臭剤、防腐剤、分散剤および染料が同様に存在していてもよい。
【０１０７】
カプセルは、上述したようにして粉末混合物を調製し、ゼラチンシェル成形体をそれで充填することにより製造される。粉末混合物には、例えば高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態ポリエチレングリコールなどの滑沢剤および流動促進剤を充填操作の前に加えることもできる。カプセルが摂取された後の医薬のアベイラビィリティを良くするために、例えば、カンテン、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
【０１０８】
加えて、所望または必要な場合は、混合物には、適しているバインダー、滑沢剤および崩壊剤さらには染料も同様に組み込むこともできる。適しているバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（例えばグルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシから作られた甘味料、天然および合成のゴム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、これらに限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を顆粒化または乾式プレス加工し、滑沢剤および崩壊剤を加え、その混合物全体をプレス加工して錠剤を得ることにより製剤化される。粉末混合物は、適している方法で粉砕された本化合物を、希釈剤または基剤と一緒に、さらには場合により、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどのバインダー、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と一緒に、先に述べたようにして混合することにより調製される。粉末混合物は、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくは高分子物質溶液でそれを湿潤化し、それを篩にプレス通過させることによって顆粒化することもできる。顆粒化に代わるものとして、粉末混合物は、錠剤成形機に流して、不均一形状の塊を得、これを砕いて顆粒を形成させることもできる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたはミネラルオイルを加えることにより潤滑化して、錠剤キャスト成形モールドに付着するのを防ぐことができる。潤滑化された混合物は次いでプレス加工されて、錠剤が得られる。本発明による化合物は、易流動性不活性賦形剤と組み合わせ、次いで、顆粒化または乾式プレス加工の工程を行うことなく、直接プレス加工して、錠剤を得ることもできる。セラックシール層、糖もしくは高分子物質層、およびワックス光沢層から構成されている透明または不透明保護層が存在していてもよい。これらのコーティングには、異なる投与単位体同士を区別することが可能なように、染料を加えることもできる。
【０１０９】
例えば、溶液剤、シロップおよびエリキシルなどの経口液剤は、所与の量が所定量の本化合物を含むような投与単位体の形態に調製することができる。シロップは、本化合物を、適している矯味矯臭剤を含む水性溶液に溶解させることにより調製することができ、エリキシルは、非有害性アルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁液剤は、本化合物を、非有害性ビヒクル中に分散させることにより製剤化することができる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、例えばペパーミントオイルまたは天然甘味料またはサッカリンなどの矯味矯臭添加剤、あるいは他の人工甘味料なども同様に加えることができる。
【０１１０】
経口投与用の投与単位体製剤は、所望なら、マイクロカプセル中にカプセル化することもできる。製剤は、例えば粒子状物質をコーティングすることによって、または粒子状物質をポリマー、ワックスなどに包埋することによって、放出が延長または遅延されるように調製することもできる。
【０１１１】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、例えば、小さな一枚膜ベシクル、大きな一枚膜ベシクルおよび複数膜ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの各種のリン脂質から生成させることができる。
【０１１２】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、本化合物分子がカップリングされているモノクローナル抗体を個々の担体として用いて送達することもできる。本化合物は、標的化医薬担体としての可溶性ポリマーにカップリングさせることもできる。そのようなポリマーには、パルミトイル基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンが包含され得る。さらに本化合物は、医薬の制御放出を確立するのに適している生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーにもカップリングされ得る。
【０１１３】
経皮投与用に適合された医薬製剤は、レシピエントの皮膚と長期間密に接触させるための個別のプラスター（硬膏剤）として投与することができる。つまり、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般用語で記載されているイオン浸透法によりプラスター（硬膏剤）から送達することができる。
【０１１４】
局所投与用に適合された医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。
【０１１５】
目または他の外部組織（例えば口および皮膚）の治療用には、製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための製剤のケースでは、活性成分は、パラフィン性か、または水混和性のクリーム基剤と一緒にして用いることができる。別の形態としては、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と一緒に製剤化して、クリーム剤を得ることもできる。
【０１１６】
目への局所用途に適合された医薬製剤としては点眼剤が挙げられ、ここでは活性成分は、適している担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
【０１１７】
口の中の局所用途に適合された医薬製剤には、ロゼンジ、パステルおよびマウスウォッシュが包含される。
【０１１８】
直腸投与用に適合された医薬製剤は、坐剤または浣腸の形態で投与することができる。
【０１１９】
経鼻投与用に適合された、担体物質が固体である医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの粒子サイズを有する粗粉を含んでおり、これは、ひと嗅ぎする方法で、すなわち鼻の近くに保持された、その粉が入っている容器から鼻腔を経て急に吸入することによって投与される。担体物質として液体を用いた経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤には、活性成分の水または油溶液が包含される。
【０１２０】
吸入による投与用に適合された医薬製剤には、微粒子状物質のダストまたはミストが包含され、これは、エアロゾル、ネブライザーまたは吹き入れ器を具備した各種タイプの加圧式ディスペンサーによって発生させることができる。
【０１２１】
経膣投与用に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２２】
非経口投与用に適合された医薬製剤としては、抗酸化剤と、緩衝液と、静菌剤と、さらには溶質（これは、製剤を、治療を受けるレシピエントの血液と等張にする）とを含んでいる水性および非水性の滅菌注射溶液；水性および非水性の滅菌懸濁液（これは、懸濁媒体および増粘剤を含み得る）が挙げられる。この製剤は、１回用量または複数回用量の容器（例えば密封アンプルおよびバイアル）で投与することができ、さらには凍結乾燥状態で貯蔵しておくこともでき、これにより、使用直前に滅菌担体液体（例えば注射の目的のための水）を加えることのみが必要とされる。処方箋に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌の粉末、顆粒および錠剤からも調製することができる。
【０１２３】
言うまでもなく、上記で特に記載した構成成分に加えて、製剤は、その特定の製剤のタイプの技術分野で常用されている他の添加剤も含み得る。つまり、例えば、経口投与に適している製剤は、矯味矯臭剤を含み得る。
【０１２４】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要としているその正確な状態とその重症度、製剤の種類、および投与の方法を含めた多くの要因によって左右されるが、最終的にはその治療を行う医師または獣医によって決定される。しかしながら、新生物増殖（例えば結腸癌または乳癌）を治療するのに有効な本発明による化合物の量は、一般には、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント（哺乳動物）体重であり、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。つまり、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する実際の１日当たりの量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日あたり１回の用量として投与することができ、または、通常は、１日当たりの全体量が同じとなるような一連の部分用量（例えば、２回、３回、４回、５回または６回など）で投与される。塩、または溶媒和物、またはこれらの生理学的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物の有効量自体との比例で決定することができる。上記した同じような用量が、他の状態の治療にも適していると想定することができる。
【０１２５】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のこれらの混合物と、さらに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分とを含む医薬にも関する。
【０１２６】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／または医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のこれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別々のパックから構成されるセット（キット）にも関する。
【０１２７】
セットには、ボックス、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適している容器が含まれている。セットには、例えば、別々のアンプルが含まれ得、それぞれには、式Ｉの化合物および／または医薬として使用できるその誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のこれらの混合物の有効量と、さらなる医薬活性成分の有効量とが、溶解されたまたは凍結乾燥された形態で入っている。
【０１２８】
使用
本発明の化合物は、癌疾患の治療および制御において、哺乳動物用、特にヒト用の医薬活性成分として適している。
【０１２９】
本発明には、癌の治療または予防用の医薬を調製するための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用が包含される。治療するのに好ましい癌は、脳腫瘍、尿生殖器管癌、リンパ系の癌、胃癌、咽頭癌、肺癌、大腸癌の群が起源となっているものである。好ましい癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および乳癌である。
【０１３０】
また、哺乳動物における腫瘍起因疾患の治療および／または制御用の医薬を調製するための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用も包含され、この方法では、本発明による化合物の治療有効量が、そのような治療を必要としている病気哺乳動物に投与される。治療量はその特定の疾患に応じて変動するものであるが、当業者なら、過度の努力をすることなく決定することができる。
【０１３１】
特に好ましいのは、疾患が固形癌（充実性腫瘍）である疾患を治療するための使用である。
【０１３２】
固形癌（充実性腫瘍）は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器管、リンパ系、胃、咽頭および／または肺の腫瘍からなる群から選択される。
【０１３３】
固形癌（充実性腫瘍）は、さらに、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌からなる群からも好ましくは選択される。
【０１３４】
さらに、血液および免疫系の腫瘍を治療するための使用、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病からなる群から選択される腫瘍を治療するための使用も好ましい。
【０１３５】
本発明は、さらに、骨肉腫、変形性関節症およびくる病からなる群のものが起源となっている骨の病気を治療するための、本発明による化合物の使用にも関する。
【０１３６】
式Ｉの化合物は、治療を受けている状態に対して特に有用であるという理由で選択される他のよく知られた治療剤と同時にも投与され得る。
【０１３７】
本発明の化合物は、既知の抗癌剤と組み合わせるのにも適している。そのような既知の抗癌剤としては以下のものが挙げられる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害剤、抗増殖剤、プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、リバーストランスクリプターゼ阻害薬、さらには血管新生阻害薬。本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与するのが特に適している。
【０１３８】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、エストロゲンがその受容体に結合するのを、メカニズムに関係なく妨害または阻害する化合物を言う。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、限定するものではないが、タモキシフェン（tamoxifen）、ラロキシフェン（raloxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（toremifene）、フルベストラント（fulvestrant）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１３９】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、アンドロゲンがその受容体に結合するのを、メカニズムに関係なく妨害または阻害する化合物を言う。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリド（finasteride）および他の５ａ−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアロゾール（liarozole）、およびアビラテロン酢酸塩（abiraterone acetate）が挙げられる。
【０１４０】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、レチノイドがその受容体に結合するのを、メカニズムに関係なく妨害または阻害する化合物を言う。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン（bexarotene）、トレチノイン（tretinoin）、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０１４１】
「細胞障害剤」とは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害物質およびトポイソメラーゼ阻害物質を含めて、主として直接細胞の機能に作用することにより細胞死をもたらす化合物、つまり細胞有糸分裂を阻害または妨害するための化合物を言う。
【０１４２】
細胞障害剤の例としては、限定するものではないが、チラパジミン（tirapazimine）、セルテネフ（sertenef）、カチェクチン（cachectin）、イフォスファミド（ifosfamide）、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン（lonidamine）、カルボプラチン（carboplatin）、アルトレタミン（altretamine）、プレドニムスチン（prednimustine）、ジブロモズルシトール（dibromodulcitol）、ラニムスチン（ranimustine）、フォテムスチン（fotemustine）、ネダプラチン（nedaplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、テモゾロミド（temozolomide）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチン（estramustine）、イムプロスルファントシレート（improsulfan tosylate）、トロフォスファミド（trofosfamide）、ニムスチン（nimustine）、ジブロスピジウムクロリド（dibrospidium chloride）、プミテパ（pumitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン（satraplatin）、プロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン（cisplatin）、イロフルベン（irofulven）、デキシフォスファミド（dexifosfamide）、シス-アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン（benzylguanine）、グルフォスファミド（glufosfamide）、ＧＰＸ１００、（トランス,トランス,トランス)ビス-μ-(ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素（arsenic trioxide）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ビサントレン（bisantrene）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ピラブビシン（pirarubicin）、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン（valrubicin）、アムルビシン（amrubicin）、アンチネオプラストン（antineoplaston）、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン（annamycin）、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド（elinafide）、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032を参照されたい）が挙げられる。
【０１４３】
微小管阻害物質の例としては、パクリタキセル（paclitaxel）、ビンデシンスルフェート（vindesine sulfate）、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（norvincaleukoblastine）、ドセタキソール（docetaxol）、リゾキシン（rhizoxin）、ドラスタチン（dolastatin）、ミボブリンイセチオネート（mivobulin isethionate）、アルリスタチン（auristatin）、セマドチン（cemadotin）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプロフィシン（cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン（anhydrovinblastine）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１４４】
トポイソメラーゼ阻害物質は、例えば、トポテカン（topotecan）、ヒカプタミド（hycaptamine）、イロノテカン（irinotecan）、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトレウシン（exobenzylidenechartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン（camptothecin）、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート（etoposide phosphate）、テニポシド（teniposide）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−へキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナ（dimesna）である。
【０１４５】
「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、およびエノシタビン（enocitabine）、カルモフール（carmofur）、テガフール（tegafur）、ペントスタチン（pentostatin）、ドキシフルリジン（doxifluridine）、トリメトレキセート（trimetrexate）、フルダラビン（fludarabine）、カペシタビン（capecitabine）、ガロシタビン（galocitabine）、シタラビンオクホスフェート（cytarabine ocfosfate）、フォステアビンナトリウムハイドレート（fosteabine sodium hydrate）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン（tiazofurin）、デシタビン（decitabine）、ナラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ネルザラビン（nelzarabine）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン］、アプリジン（aplidine）、エクチナサイジン（ecteinascidin）、トロキサシタビン（troxacitabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸］、アミノプテリン（aminopterin）、５−フルオロウラシル、アラノシン（alanosine）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル］、スワインソニン（swainsonine）、ロメトレキソール（lometrexol）、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、メチオニナーゼ（methioninase）、［２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が挙げられる。「抗増殖剤」としては、トラスツズマブ（trastuzumab）などの、「血管新生阻害薬」の下で掲載したもの以外の対増殖因子モノクローナル抗体、さらには組み換えウイルス介在遺伝子導入（例えば、米国特許第６０６９１３４号明細書を参照）によって送達することができるｐ５３などの癌抑制遺伝子も挙げられる。
腫瘍細胞の増殖／生存に対する薬理作用性阻害物質の作用のインビトロ証拠
１．０  背景
この実験の説明では、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞生存の活性成分による阻害が説明される。
【０１４６】
細胞を、適している細胞密度でマイクロタイタープレート（９６ウェル型）に接種する。翌日、試験化合物を、濃度シリーズの形態で加える。血清含有培地中でさらに２日間培養した後、その細胞密度を、細胞をＣｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔで染色することにより測光的に決定する。
【０１４７】
２．０  実験の手順
２．１  細胞培養
例えば商業的に入手可能な結腸癌細胞株。
【０１４８】
細胞を培地中で培養する。３〜４日の間をおいて、細胞を、トリプシン溶液の助けを借りて培養皿から引き離し、適している希釈で新鮮な培地に接種する。細胞を、３７℃および１０％ＣＯ2で培養する。
【０１４９】
２．２．  細胞の接種
・細胞培養ビンを１×ＰＢＳで洗浄する。
・３ｍｌの１×トリプシン溶液を加える。インキュベーター中３７℃で５分間インキュベートする。
・７ｍｌの培地を加えることで終了させる。
・細胞を遠心分離する（例えば１５０×ｇ（１２００ｒｐｍ）で５分間）。
・傾斜させることにより培地を除去し、細胞を新鮮な培地に再懸濁させる。
・例えばＴｒｙｐａｎ  Ｂｌｕｅ溶液（１：２希釈）を用いて、計数チャンバーで細胞を計数する。
・細胞懸濁液を２５，０００細胞／ｍｌに希釈し、１００μｌ／ウェル（２５００細胞／ウェル）をプレートアウトする。
・マイクロタイタープレートを１０％ＣＯ2中３７℃で一晩インキュベートする。
【０１５０】
２．３．  試験物質の添加
・試験物質を、例えば、ＤＭＳＯに溶解させ、続いて対応する濃度で（所望なら希釈シリーズで）細胞培養培地中に用いる。希釈ステップは、活性成分の有効性および所望の濃度の広がりに応じて適応させることができる。細胞培養培地を、試験物質に対応する濃度で加える。希釈シリーズ内では、細胞培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は一定で（例えば０．５％で）あり得る。細胞への試験物質の添加は、細胞の接種１日後に行うことができる。このためには、培地を細胞から除去し、試験物質希釈液をこの細胞に加える（細胞培養培地中での所望濃度で）。細胞を３７℃および１０％ＣＯ2でさらなる４８時間インキュベートする。
【０１５１】
２．４．  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔ染色
・培地を細胞から除去し、細胞をＰＢＳで洗浄する。ＰＢＳ洗浄溶液を除去した後、１００μｌ／ウェルのＣｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔを加え、そのプレートを、例えば、シェーカー中室温で１５分間インキュベートする。Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔを捨て、細胞を、大量の染料がもはや洗い出されなくなるまで水で洗浄する。プレートを乾燥させる（３７℃の乾燥キャビネットで約１時間、または室温で一晩）。乾燥後、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔを、２００μｌのメタノール（１ウェルあたり）を加えることにより溶解させる。対応する波長（例えば５５０ｎｍ）における吸収の測定をマイクロタイタープレートリーダー（例えばＴＥＣＡＮ  Ｇｅｎｉｏｓ  Ｎｏ  Ｆ１２９００４）により行う。吸収の値が、分光測光器の線型測定範囲の外にある場合は、そのようなものは、対応して希釈することができる。
【０１５２】
３．  評価
培地対照（細胞も試験物質も用いられていない）の吸収の値を、すべての他の吸収の値から引き算する。溶媒ＤＭＳＯを含む対照（試験物質を含まない細胞）を１００パーセントに等しいと設定して、すべての他の吸収の値を、それとの比例で（例えば対照の％で）設定する：
計算：１００＊（個々の値の平均−バックグラウンド値の平均）
（１００％個々の値の平均−バックグラウンド値の平均）
ＩＣ50値（５０％阻害）は、例えばＲＳ１などの統計プログラムの助けを借りて決定される。
【０１５３】
本発明によるいくつかの化合物に対するＩＣ50のデータを表１に示す。
【０１５４】
４．  原材料および溶液類
【０１５５】
【表１】
2009530321.tif 000007
【０１５６】
Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔ溶液（５００ｍｌ）：
Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔが０．５％  すなわち２．５ｇ
メタノールが２０％                      すなわち１００ｍｌ
最初にＣｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔを純粋メタノールに溶解させ、次いで水で仕上げ、続いて濾過する。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分光分析）（Ｍ＋Ｈ）+。
ＨＰＬＣ勾配系
カラム：
ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｃａｔ．  １．０２１２９．０００１）
溶離液：
溶離液Ａ：０．１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋１０％の水
流量：４ｍｌ／分
勾配：
０分  １％のＢ
１分  １％のＢ
７分  ９９％のＢ
８分  ９９％のＢ
実施例１
３−（２−フェニルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ１」）および１−（２−メトキシエチル）−３−（２−フェニルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ２」）の調製を、以下のスキームと同じようにして行った。
【０１５７】
【化５】
2009530321.tif 000008
【０１５８】
１．１  ５２．８ｍｌ（２２９ミリモル）の四塩化スズのクロロベンゼン１００ｍｌ溶液を１５．５ｇ（１３１ミリモル）の７−アザインドールのクロロベンゼン１００ｍｌ溶液に氷冷しながら滴下で加え、続いてこの混合物を氷冷しながら１５分間攪拌した。この後１６．２ｍｌ（２２７ミリモル）の塩化アセチルのクロロベンゼン１００ｍｌ溶液を滴下で加え、この反応混合物を２４時間室温で攪拌した。得られた沈殿物を吸引で濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、その残留物を真空で乾燥させた。この固形物をこの後１００ｍｌの水と一緒に攪拌し、吸引で濾別した。この残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と一緒に攪拌し、吸引で濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥させた。この固形物を熱酢酸エチルで何回も抽出した。この酢酸エチル溶液を蒸発させて、１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノンを無色の結晶（ESI 161, m.p. 208〜210℃）として得た。
１．２  ６．８９ｇ（４３．０ミリモル）の１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノンのＤＭＦ５０ｍｌ溶液を１．２５ｇ（５２．０ミリモル）の水素化ナトリウムのＤＭＦ１００ｍｌ懸濁液に窒素下滴下で加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後０℃に冷却した。９．９２ｇ（５２．０ミリモル）の塩化トルエン−４−スルホニルのＤＭＦ５０ｍｌ溶液を滴下で加え、この反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、その残留物を水と一緒に攪拌した。この残留物を吸引で濾別し、真空で乾燥させて、１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノンを無色の結晶（ESI 315, m.p. 187〜189℃）として得た。
１．３  ４．２９ｇ（１３．６ミリモル）の１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノンおよび３．５６ｍｌ（２６．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのＤＭＦ１００ｍｌ溶液を１１０℃で８時間加熱した。この反応溶液を冷却し、水と酢酸エチルとに分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、その残留物をメタノールから再結晶させて、（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］プロペノンを淡黄色っぽい結晶（ESI 370, m.p. 220〜223℃）として得た。
１．４  ２９０ｍｇ（２．１０ミリモル）の炭酸カリウムを、３６９ｍｇ（１．００ミリモル）の（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］プロペノンおよび２９６ｍｇ（１．５０ミリモル）のフェニルグアニジン炭酸塩のエチレングリコールモノメチルエーテル２ｍｌ溶液に加え、この混合物を沸騰で２４時間加熱した。冷却した後、この混合物を水と酢酸エチルとに分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、その残留物を、分取ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィー処理して、「Ａ１」を無色の固形物（ESI 288）、および「Ａ２」を無色の固形物（ESI 346）として得た。
「Ａ１」：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ６．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ1＝７．５Ｈｚ，Ｊ2＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｂｓ，１Ｈ）。
「Ａ２」：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ1＝４．５Ｈｚ，Ｊ2＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
以下の化合物を同じようにして得た。
【０１６０】
【表２−１】
2009530321.tif 000009
【０１６１】
【表２−２】
2009530321.tif 000010
【０１６２】
【表２−３】
2009530321.tif 000011
【０１６３】
【表２−４】
2009530321.tif 000012
【０１６４】
【表２−５】
2009530321.tif 000013
【０１６５】
実施例２
３−（２−フェニルアミノ−６−プロピルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ｂ１」）の調製を以下のスキームと同じようにして行った。
【０１６６】
【化６】
2009530321.tif 000014
【０１６７】
２．１  ５２６ｍｇ（０．７５ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび５７．２ｍｇ（０．３０ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）を、５．１６ｇ（１５．０ミリモル）のｔ−ブチル３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に加えた。オートクレーブ装置中で一酸化炭素をこの溶液に通した。この後２．２２ｍｌ（２２．５ミリモル）の１−ペンチンおよび１．５２ｇ（１５ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。この反応混合物を、１ａｔｍの一酸化炭素圧下にあるオートクレーブ装置中で４８時間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この残留物を、溶離液として石油エーテル／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、ｔ−ブチル３−ヘキサ−２−イノイルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物（ESI 313）として得た。
【０１６８】
２７８ｍｇ（２．０ミリモル）の炭酸ナトリウムを、３００ｍｇ（０．９６ミリモル）のｔ−ブチル３−ヘキサ−２−イノイルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートおよび２８４ｍｇ（１．４４ミリモル）のフェニルグアニジン炭酸塩のエチレングリコールモノメチルエーテル２ｍｌ溶液に加え、この混合物を沸騰で２４時間加熱した。冷却した後、この混合物を水と酢酸エチルとに分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、その残留物を、分取ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィー処理して、「Ｂ１」を無色の固形物（ESI 330）として得た。
「Ｂ１」：1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．７９（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ1＝８Ｈｚ，Ｊ2＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．９３（ｍ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、１２．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
以下の化合物を同じようにして得た。
【０１７０】
【表３−１】
2009530321.tif 000015
【０１７１】
【表３−２】
2009530321.tif 000016
【０１７２】
表１
腫瘍細胞の増殖／生存の阻害
ＩＣ50［モル／ｌ］
【０１７３】
【表４】
2009530321.tif 000017
【０１７４】
以下の実施例は医薬に関するものである。
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの二回蒸留水３ｌ溶液を、２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルの中に導入し、滅菌状態で凍結乾燥し、滅菌状態下で密封した。各注射バイアルには５ｍｇの活性成分が入っている。
実施例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性成分２０ｇと、ダイズレシチン１００ｇおよびカカオバター１４００ｇとの混合物を融解させ、モールドの中に注ぎ入れ、冷却させた。各坐剤には２０ｍｇの活性成分が入っている。
実施例Ｃ：溶液剤
式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、二回蒸留水９４０ｍｌ溶液を調製する。このｐＨを６．８に調整し、この溶液を１ｌに仕上げ、照射により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと一緒に無菌状態下で混ぜる。
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤に１０ｍｇの活性成分が入るように、通常の方法でプレス加工して、錠剤を得る。
実施例Ｆ：糖衣錠
実施例Ｅと同じようにして錠剤をプレス加工し、続いて、通常の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および染料からなるコーティングでコートする。
実施例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを、各カプセルに２０ｍｇの活性成分が入るように、通常の方法で、硬質ゼラチンカプセルの中に導入する。
実施例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性成分１ｋｇの二回蒸留水６０ｌ溶液を滅菌濾過し、アンプルの中に導入し、滅菌状態下で凍結乾燥させ、滅菌状態下で密封する。各アンプルには１０ｍｇの活性成分が入っている。
【国際調査報告】
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