(57)【要約】  患者への経皮的電気輸送的薬剤送達系。系は、カチオン性薬剤と非共有結合的に会合するのに利用可能なカルボキシル基を有する液体吸収性ポリマーを有する。液体吸収性ポリマーは、装置が電気輸送的薬剤送達のために患者上で展開される前に、液体を吸収するために適用可能である。
2009530032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１対の電極アセンブリ（ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ）を含んでなるイオン導入的薬剤送達装置であって、該電極アセンブリの少なくとも１つはドナー電極と、イオン導入的に送達されるべきカチオン性薬剤を含有するするための溜めとを有し、該溜めは、体表面と薬剤伝達関係においてイオン導入的送達のために適用可能であり、該溜めは、カチオン性薬剤と非共有結合的に会合するために利用可能な、カルボキシル基を有する液体吸収性ポリマーを有する、イオン導入的薬剤送達装置。
【請求項２】
液体吸収性ポリマーが、乾燥しており、液体を吸収する前にカチオン性薬剤と会合し、エステル化されたカルボキシル基及び非エステル化カルボキシル基を含むエステルである、請求項１の装置。
【請求項３】
水和の前の溜めが、液体の吸収により膨潤可能であり、液体吸収性ポリマーが、酸ポリマーとヒドロキシアルキルポリマーの間のエステルである、請求項１又は２のいずれかの装置。
【請求項４】
液体吸収性ポリマーが、酸ポリマーとヒドロキシルポリマーの間のエステルであり、酸ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチルアクリル酸、エチルアクリレート／メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸、ペクチン酸、ゼラチン、カゼイン、アラキン、グリシン及びゼインより成る群から選ばれ；ヒドロキシルポリマーがヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エチレンオキシド、エチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドトリブロックコポリマー及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーより成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれかの装置。
【請求項５】
酸ポリマーがポリアクリル酸であり、ヒドロキシアルキルポリマーがヒドロキシアルキルセルロースである、請求項３〜４のいずれかの装置。
【請求項６】
酸ポリマーがポリアクリル酸ポリマー及びポリメタクリル酸ポリマーの１つであり、ヒドロキシアルキルポリマーがヒドロキシエチルセルロースである、請求項３〜４のいずれかの装置。
【請求項７】
酸ポリマーが、ポリアクリル酸を含有し、ヒドロキシアルキルポリマーが、エーテル結合を介してヒドロキシアルキルポリマー中の他の基に連結する炭化水素鎖に連結する第１級ヒドロキシル基を含有する、請求項３〜６のいずれかの装置。
【請求項８】
室温で１週間かけて水溶液から９０％もしくはそれ未満において回収可能な、カチオン性薬剤を含んでなる、請求項１〜７のいずれかの装置。
【請求項９】
ヒドロキシアルキルポリマーが、エチレングリコール、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの少なくとも１つのポリマーである、請求項３〜７のいずれかの装置。
【請求項１０】
ヒドロキシアルキルポリマーが、ヒドロキシアルキル多糖誘導体である、請求項３〜８のいずれかの装置。
【請求項１１】
酸ポリマーが、アクリル酸ホモポリマー又はアクリル酸とアルキルアクリレートのコポリマーのいずれかであり、ヒドロキシアルキルポリマーが、ヒドロキシアルキル多糖誘導体であり、それらから製造される液体吸収性ポリマーが、乾燥時に水溶液の吸収により最高で７５重量％まで水和可能である、請求項３〜１０のいずれかの装置。
【請求項１２】
カチオン性薬剤を含有する湿潤ゲルを乾燥することにより、水和可能な溜めを調製し、水和可能な溜めが、カチオン性薬剤と非共有結合的に会合するための非エステル化カルボキシル基を有する液体−吸収性ポリマーを含有するようにし、水和可能な溜めを、それに液体を注ぎ込むことにより水和させて、電気輸送のためのゲルを形成することができるようにすることを含んでなる、イオン導入的薬剤送達装置の製造方法。
【請求項１３】
水和可能な溜めに、液体を与えることを含んでなり、且つここで液体吸収性ポリマーを、ポリマー中にエステル化カルボキシル基及び非エステル化カルボキシル基を生ずるエステル化により製造する、請求項１２の方法。
【請求項１４】
ポリアクリル酸ポリマーとポリメタクリル酸ポリマーの１つである酸ポリマーを、エステル化においてヒドロキシアルキルポリマーと反応させることを含んでなる、請求項１２〜１３のいずれかの方法。
【請求項１５】
液体吸収性ポリマーが、酸ポリマーとヒドロキシアルキルポリマーの間のエステル化により製造され、酸ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチルアクリル酸、エチルアクリレート／メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸、ペクチン酸、ゼラチン、カゼイン、アラキン、グリシン及びゼインより成る群から選ばれ；ヒドロキシアルキルポリマーがヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エチレンオキシド、エチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドトリブロックコポリマー及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーより成る群から選ばれる、請求項１２〜１４のいずれかの方法。
【請求項１６】
液体吸収性ポリマーが、ポリアクリル酸とヒドロキシアルキルセルロースの間のエステル化により製造される、請求項１２〜１５のいずれかの方法。
【請求項１７】
液体吸収性ポリマーが、ポリアクリル酸とヒドロキシエチルセルロースの間のエステル化により製造される、請求項１２〜１６の方法。
【請求項１８】
液体吸収性ポリマーが、ポリアクリル酸と、エーテル結合を介してヒドロキシアルキルポリマー中の他の基に連結する炭化水素鎖に連結する第１級ヒドロキシル基を含有するヒドロキシアルキルポリマーとの間のエステル化により製造される、請求項１２〜１７のいずれかの方法。
【請求項１９】
液体吸収性ポリマーが、ポリアクリル酸とヒドロキシアルキルポリマーとの間のエステル化により製造され、酸ポリマーが、アクリル酸ホモポリマー又はアクリル酸とアルキルアクリレートのコポリマーのいずれかであり、ヒドロキシアルキルポリマーが、ヒドロキシアルキル多糖誘導体であり、それらから製造される液体吸収性ポリマーが、乾燥時に水溶液の吸収により最高で７５重量％まで水和可能である、請求項１２〜１８の方法。
【請求項２０】
水和可能な液体−吸収性ポリマーをカチオン性薬剤溶液と接触させて湿潤ゲルを形成し、次いで湿潤ゲルを脱水して水和可能な溜めを形成することを含んでなり、且つ水和可能な溜めが１５体積％〜５０体積％の液体を吸収することを可能にすることを含んでなる、請求項１２〜１９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術的分野
本発明は、薬剤の経皮的投与のための医療用装置及び医療用装置を用いて患者に薬剤を投与することによる患者の処置方法に関する。特に本発明は、水和可能な薬剤溜めを用いる、薬剤の投与のための経皮的電気輸送系に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
動物において、皮膚のような体表面の自然の障壁機能は、循環内への治療薬の送達に挑戦する。生物学的に活性な薬剤（ａｇｅｎｔｓ）又は薬剤（ｄｒｕｇｓ）の送達のための経皮的装置は、健康の維持及び多様な病気の治療的処置のために用いられてきた。例えば鎮痛薬、ステロイドなどはそのような装置を用いて送達されてきた。経皮的薬剤送達は一般に、２つのグループ：「受動的」機構によるか又は「能動的」輸送機構による輸送の１つに属すると考えることができる。薬剤送達皮膚パッチのような前者の態様において、薬剤は固体マトリックス、溜め及び／又は接着剤系に導入される。
【０００３】
ほとんどの受動的な経皮的送達系は、「オン−オフ」様式、パルス様式などによるような特別なプロファイル下で薬剤を送達することができない。結局、種々の形態のエネルギーが薬剤の流出（ｆｌｕｘ）を駆動する複数の代わりの系が提案された。いくつかの例はイオン導入、超音波、エレクトロポレーション、熱及びマイクロ針の使用を含む。これらは「能動的」送達系であると考えられる。例えばイオン導入は、可溶化された薬剤を電流により皮膚を横切って輸送する「能動的」送達法である。この機構の実行性は薬剤の溶解度、拡散及び安定性ならびに装置における電気化学により制限される。
【０００４】
能動的経皮的方法の有意な利点は、薬剤送達のタイミング及び分布を制御することができ、投薬量をあらかじめ決められたスケジュールに基づいて自動的に制御できるか、又は必要に基づいて患者が自己−送達できることである。例えば特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６、特許文献７、特許文献８及び特許文献９は、薬剤の電気輸送的経皮的送達に関する。
【０００５】
イオン導入系において、能動電極又はドナー電極と呼ばれる１つの電極は、そこから活性薬剤が体内に送達される電極である。対極又は戻り電極（ｒｅｔｕｒｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）と呼ばれる他の電極は、体を介する電気回路を閉じるように働く。患者の体組織、例えば皮膚と連結されて、回路は、電気エネルギーの源及び通常は装置を通過する電流を制御することができる回路に電極を連結することにより完成する。体内に駆動されるべきイオン性物質が正に帯電している場合、正電極（陽極）が能動（又はドナー）電極であり、負の電極（陰極）が対極として働くであろう。送達されるべきイオン性物質が負に帯電している場合、陰極が能動（又はドナー）電極であり、陽極が対極であろう。電気輸送的装置は、体内に送達もしくは導入されるべき活性薬剤の溜め又は源を必要とする。そのような溜めは電気輸送的装置の陽極又は陰極に連結され、１種もしくはそれより多い所望の活性薬剤の固定された又は更新可能な源を与える。
【０００６】
電気輸送はイオン性薬剤の送達に有用であるが、すべてのイオン性薬剤がそのような送達に適しているわけではない。使用中及び保存の間の両方における薬剤安定性は、製薬学的製品の製造のために重要である。薬剤が使用されるべき有効期限前の推奨期間（保存寿命）のようなある保存期間、活性な製薬学的成分に関する許容され得る安定性を与えるであろう調製物を見出すのが重要である。分子が調製物中で安定でなければ、薬剤を製品中に導入することができない。かくして多くの薬剤は、治療的に有用であり且つ経皮的に送達される可能性があるが、分配及び使用の商業的経路に十分な期間に及んで安定性を維持する方法なしには患者に利用可能ではない。
【０００７】
実用的な電気輸送的送達を達成するためのさらに別の挑戦は、送達系内に存在する水分に敏感な電気部品の、密接する水に基づく調製物との物理的適合性を保持することを含む。例えば敏感な電気回路の金属成分は、水に基づく調製物の湿気又は大量の水（ｂｕｌｋ  ｗａｔｅｒ）に暴露されると、腐蝕により分解に供され得る。使用の直前まで調製物を乾燥状態に保つことは、保存の間、投薬形態物の安定性を助長するであろう。
【０００８】
イオン導入において用いられる薬剤溜めは、典型的には親水性ポリマーを用いる水に基づく系である。これは、電場の影響下で最大のイオン移動性及び導電率を可能にする。今日まで文献に、ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）ならびにセルロースに基づくポリマーのような多様な薬剤溜めがある。ほとんどの溜めは、溶液中に溶解された薬剤の塩を含有する。この形態は薬剤負荷の最も単純な手段を与える。溜めの形成に関して記載された先行法においては、水安定性の問題に十分に向き合っていない。
【０００９】
溜め内における薬剤の水安定性の欠如を解決する試みは、水和可能な系の使用を含む。水和は、薬剤分子を溶解してそれらを電気輸送的用途のためにイオン形態に維持するための、いずれかの溶媒又は薬剤の吸収を指す。薬剤−含有溜めを使用前に水和させる開発されてきた系の例は、ポリウレタンに基づく系である。溜めの水和についての先行開示の例には、例えば特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；及び特許文献８が含まれ、それらの開示は引用することによりそれらの記載事項全体が本明細書の内容となる。しかしながら、遅い水和の速度論及び長い溶媒和時間は、水和可能な系に関連する問題のいくつかである。かくして水和可能なイオン導入的薬剤送達系のためのより良い系にために、さらなる改良が必要である。
【００１０】
治療薬の経皮的送達は３０年に及ぶ熱心な研究及び開発の主題であったが、上記の理由のために、これまで少数の薬剤分子が経皮的電気輸送的用途に適していることが見出されたのみであった。本発明は、電気輸送的送達のために向上した安定性を与えながら、薬剤を溜め中に導入することができる方法及び組成物を提供する。
【特許文献１】米国特許第５０５７０７２号明細書
【特許文献２】米国特許第５０８４００８号明細書
【特許文献３】米国特許第５１４７２９７号明細書
【特許文献４】米国特許第６０３９９７７号明細書
【特許文献５】米国特許第６０４９７３３号明細書
【特許文献６】米国特許第６１８１９６３号明細書
【特許文献７】米国特許第６２１６０３３号明細書
【特許文献８】米国特許第６３１７６２９号明細書
【特許文献９】米国特許公開第２００３０１９１９４６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，２３６，４１２号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，２８８，２８９号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，５３３，９７２号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，５８２，５８７号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，６４５，５２７号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，２７５，７２８号明細書
【発明の開示】
【００１１】
概略
本発明は、イオン導入的薬剤送達系においてカチオン性薬剤の負荷を増加させるための方法及び組成物を提供する。１つの側面において、単数種もしくは複数種のカチオン性薬剤と非共有結合的に会合するための遊離のカルボキシル基を有する液体吸収性ポリマーを提供する。他の側面において、本発明の新規なポリマー中でカチオン性薬剤は使用の時点まで安定性を維持するために乾燥形態（例えば脱水形態）のままであることができ、そして（ｗｈｅｒｅｕｐｏｎ）溶液の吸収を介して薬剤溜めを水和させることができる。薬剤を乾燥形態に保つことは、電気泳動装置における薬剤の安定性を向上させるのを助ける。本発明の薬剤−負荷ポリマーは、加水分解に不安定なカチオン性薬剤の安定性を保存することが示された。使用前に適した薬剤が負荷されたポリマーの液体吸収（例えば水和）は、電気輸送的条件下における治療薬の送達を可能にする。
【００１２】
１つの側面において本発明は、装置において水和可能な溜めマトリックスを形成し、そして展開（ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ）前にマトリックス中に液体を吸収させることを含む薬剤送達のための電気輸送的装置の製造法を提供し、ここで水和可能な溜めマトリックスはすでにカチオン性薬剤を含有する。水和可能な溜めマトリックス中の薬剤は、液体吸収性ポリマーと非共有結合的に会合する。本明細書で用いられる場合、「マトリックス」という用語は、薬剤溜め中の構造又は担体材料を指す。
【００１３】
本発明は、薬剤−含有溜めが水性もしくは有機溶媒中で劣った溶液安定性を有する化合物を安定化する電気輸送的薬剤送達のための新規なポリマー系を導入する。イオン導入的使用の前に溜めに液体を注ぎ（液体を与えて吸収を許す）、それは溜めを膨潤させることができ、その場合最適送達条件になるのが速い。しかしながら、マトリックスが水路を有するように作られる場合、水和の間に有意な量の膨潤が起こるのを見ることはできない。さらに、安定性の向上のためのポリマー上への薬剤イオンの負荷の方法及び縮合反応を介してカチオン性薬剤と会合するための遊離のカルボキシル基を有する高分子量エステルに基づく溜めの合成は、電気輸送的用途にとって新規である。
【００１４】
薬剤はポリマー上に負荷され、好ましくは実質的に水性もしくは有機溶媒を含まない環境中で保存される。この方法は、多くの薬剤分子の劣った安定性に最も共通する主要な分解経路を減少させるか又は除去する。
【００１５】
新規なポリマー材料は、電気輸送的用途のための優れた溜め材料として働くことができる。さらに、本発明に従う溜めは、電気輸送活性化の前に急速に水和する。
【００１６】
この方法で治療的に活性な薬剤を負荷し且つ保存するために、本発明は遊離のカルボン酸基及びエステル化されカルボキシル基の両方を含有する新規な液体−吸収性高分子量エステルを提供する。カルボキシル基からのプロトンを薬剤の濃溶液中のカチオン性薬剤で置き換えることにより、カチオン性薬剤をポリマーのカルボン酸部位上に選択的に負荷することができる。有効な負荷溶液は薬剤をイオンに解離させ、カチオン性薬剤はポリマーのカルボキシル基からのプロトンにとって代わることができる。利用可能なカルボキシル部位の合計量に対するポリマー（フィルムにすることができる）上に負荷される薬剤イオンの相対的な量を制御することもできる。
【００１７】
先行技術の乾燥薬剤含有溜めの導電率の値は、多くの場合に劣っている。本発明のこれらのポリマーフィルムの１つの側面は、水及び適用可能な極性有機液体の急速な吸収である。ポリマーが水和すると、その導電率は大きく向上する。速い水和は、使用可能な導電性の薬剤溜めを達成するためのより短い時間に導く。
【００１８】
図面の簡単な記述
本発明は態様における例により示され、添付の図面の図中の制限により示されず、図面において類似の参照符は類似の要素を示す。図は、内容中で他にことわらなければ、一定の比例で示されてはいない。
【００１９】
図１は、本発明の溜めを用いることができる典型的な電気輸送的装置の略分解図を示す。
【００２０】
図２は、酸化防止剤を含有する水溶液で処理された本発明のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）−ポリアクリル酸（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）フィルムからの、１００μＡ／ｃｍ２の電流密度下におけるアポモルフィン（Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）流出（ｆｌｕｘ）（遊離の塩基同等）のグラフを示す。
【００２１】
図３は、本発明のＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬ乾燥フィルム中及び水溶液中のアポモルフィンの２５℃における安定性の比較を示すグラフを示す。
【００２２】
図４は、本発明のＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬ乾燥フィルム中及び水溶液中のアポモルフィンの４０℃における安定性の比較を示すグラフを示す。
【００２３】
図５は、ＮＡＴＲＯＳＯＬ  ２５０ヒドロキシエチルセルロースの構造を示す。
【００２４】
図６は、エチルヒドロキシエチルセルロースの構造を示す。
【００２５】
図７は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの構造を示す。
【００２６】
図８は、本発明のエステルポリマーの赤外走査及びエステルを形成した２つの成分ポリマーの走査を示す。
【００２７】
詳細な記述
本発明は、経皮的送達、特に電気輸送による送達（体表面上におけるイオン導入的送達のような）のための、遊離の及びエステル化されたカルボン酸基の両方を有する水和可能な（液体吸収性）エステルポリマーに関する。カルボキシル基からのプロトンをカチオン性薬剤で置き換えることにより、カチオン性薬剤をポリマーのカルボン酸部位の上に選択的に負荷することができる。
【００２８】
本発明の記述において以下の用語が用いられ、下記に示す通りに定義される。本明細書及び添付の請求項において用いられる場合、単数形、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容が明白に他のようにことわらなければ、複数の言及（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）を含む。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「経皮的」という用語は、全身循環中への通過のために、皮膚、粘膜及び／又は他の体表面に薬剤を局所的に適用することによる、薬剤の投与のための入り口としてのそれらの使用を指す。
【００３０】
「生物学的に活性な薬剤」は、その最も広い意味において、何らかの生物学的な、有益な、治療的な又は他の意図される効果、例えば浸透の増強又は痛みの軽減を生むことを目的とするいずれかの材料を意味するとみなされるべきである。本明細書で用いられる場合、「薬剤」という用語は、何らかの生物学的な、有益な、治療的な又は他の意図される効果、例えば痛みの軽減を生むことを目的とするいずれかの材料を指すが、そのその一次的効果が治療薬のような他の生物学的に活性な薬剤の経皮的送達を助けることである薬剤（例えば浸透増強剤）を指さない。
【００３１】
「電気輸送」又は「イオン導入」は、送達が電位の適用により少なくとも部分的に誘導されるか又は助けられる、体表面（例えば皮膚、粘膜、目又は爪）を介する製薬学的に活性な薬剤（帯電、非帯電又はそれらの混合物）の送達を指す。薬剤は電気移動、エレクトロポレーション、電気浸透又はそれらのいずれかの組み合わせにより送達され得る。電気移動は、電位の差によりイオンを動かすことによる、体表面を介する電気的に誘導される帯電イオンの輸送を含む。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「マトリックス」という用語は、有益な薬剤が置かれる（ｐｏｐｕｌａｔｅ）ための空間を有し、且つ電気輸送のための液体を保持することができる固体又は半−個体物質、例えばポリマー材料又はゲルを指す。マトリックスは有益な薬剤が含有される貯蔵所として働き、多孔質であることができる。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「治療的に有効な」という用語は、所望の治療結果を生むのに必要な薬剤の量又は薬剤投与の率（ｒａｔｅ）を指す。
【００３４】
本発明のエステルポリマーを、先行開示された電気輸送系の多くのような電気輸送系において用いることができる。例えば米国特許第６，１８１，９６３号明細書；米国特許第６，３１７，６２９号明細書のもの及び他のような電気輸送系に、本発明のエステルポリマー薬剤マトリックスを有する溜めを導入することができる。米国特許第６，１８１，９６３号明細書のものに類似のイオン導入系を図１に示す。図１は、プッシュボタンスィッチ１２の形態における活性化スィッチ及び発光ダイオード（ＬＥＤ）１４の形態におけるディスプレーを有する電気輸送的装置１０の斜視分解図を示す。装置１０は上部ハウジング１６、回路板アセンブリ１８、下部ハウジング２０、陽極２２、陰極２４、陽極溜め２６、陰極溜め２８及び皮膚−適合性接着剤３０を含む。上部ハウジング１６は横羽１５を有し、それは患者の皮膚上に装置１０を保持するのを助ける。上部ハウジング１６は、好ましくは射出成形可能なエラストマー（例えばエチレンビニルアセテート）から成る。
【００３５】
印刷回路板アセンブリ１８は、離れた電気部品４０及びバッテリー３２に連結した（ｃｏｕｐｌｅｄ）集積回路１９を含む。印刷回路板アセンブリ１８は、開口部１３ａ及び１３ｂを通過する支柱（示されていない）によりハウジング１６に取り付けられ、支柱の末端は回路板アセンブリ１８をハウジング１６に熱溶接するために加熱／溶融される。下部ハウジング２０は、接着剤３０により上部ハウジング１６に取り付けられ、接着剤３０の上部表面３４は下部ハウジング２０及び羽１５の底表面を含む上部ハウジング１６の両方に接着される。
【００３６】
印刷回路板アセンブリ１８の下側に示されている（部分的に）のはバッテリー３２、好ましくはボタン電池バッテリーそして最も好ましくはリチウム電池である。装置１０に動力供給するために、他の型のバッテリーを用いることもできる。
【００３７】
回路板アセンブリ１８の回路出力（ｏｕｔｐｕｔ）（図１には示されていない）は、下部ハウジング中に形成されるくぼみ２５、２５’中の開口部２３、２３’を介し、導電性接着剤ストリップ４２、４２’により電極２４及び２２と電気的に接触する。電極２２及び２４は、今度は、溜め２６及び２８の上側４４’、４４と機械的及び電気的に直接接触している。溜め２６、２８の底側４６’、４６は、接着剤３０中の開口部２９’、２９を介して患者の皮膚と接触する。そのような装置は、系中に本発明のエステルポリマーのマトリックスを含むことができる。
【００３８】
溜め、例えばカチオン性薬剤ドナー溜めは、本発明の高分子量エステルを含有する。高分子量エステルは、酸ポリマーであるモノマー成分及びヒドロキシルポリマーであるモノマー成分を有するポリマーである。エステルは、共有結合エステル架橋を形成する酸ポリマーの遊離のカルボキシル基と第２のポリマー（ヒドロキシルポリマー）のヒドロキシル基の間の縮合反応により製造される。架橋のためにヒドロキシルポリマーが複数のヒドロキシル基を有し、酸ポリマーが複数のカルボキシル基を有するのが好ましい。ヒドロキシルポリマーとして有用な物質の１つの種類はヒドロキシアルキルポリマーである。そのようなヒドロキシアルキルポリマーは、ポリマー中でアルキル結合を介して他の基に連結するヒドロキシル基、−ＯＨを有する、すなわち単結合炭化水素鎖（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｌｉｎｋ）（例えば−ＣＨ２−）を介してポリマー中の他の基に連結する−ＯＨを有するであろう。好ましくは、−ＯＨは単結合炭化水素鎖を介してエーテル結合中の酸素に連結する。好ましくは、単結合炭化水素鎖は、１〜３個の炭素の長さである。より好ましくは、単結合炭化水素鎖は１〜２個の炭素の長さ、例えばヒドロキシエチル基におけるような−ＣＨ２−ＣＨ２−である。さらに、例えばポリエチレングリコールポリマー、アルキレンオキシド（例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシド）ポリマー及び炭水化物様構造におけるように、ポリマー中に繰り返し部分を連結するエーテル結合があるのが好ましい。
【００３９】
ヒドロキシアルキルポリマーの有用な型には炭水化物、例えば多糖類及びそれらの誘導体が含まれる。そのような炭水化物及びそれらの誘導体は、重合サッカロース環構造を含有する。炭水化物誘導体は、それらが酸ポリマーとエステルを形成することができるヒドロキシル基、特に第１級もしくは第２級ヒドロキシル基を有する限り、有用である。好ましくは、ヒドロキシルポリマーはセルロース誘導体のようなセルロース系材料である。好ましいセルロース系ヒドロキシルポリマーにはヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースなどが含まれる。図５は、ＮＡＴＲＯＳＯＬ（Ｒ）２５０ヒドロキシエチルセルロース（現在、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ  １９８９４  Ｕ．Ｓ．Ａ．から２００６  Ａ．Ｄ．において入手可能）の構造を示す。図６はエチルヒドロキシエチルセルロースの構造を示す。多糖類そして特にセルロース系ヒドロキシルポリマーにより与えられる利点の１つは、特に水溶液の吸収におけるそれらの液体吸収容量である。他の利点は、それらが柔軟性及び靭性のような優れた機械的性質を有するフィルムを形成できることである。他の好ましいヒドロキシルポリマーにはデンプン及びデンプン誘導体、マルトデキストリン、キトサン及び天然ゴム、例えばイナゴマメゴム（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅｅｎ  ｇｕｍ）、グアゴム、カラゲーニン、寒天及びイナゴマメゴム（ｃａｒｏｂ  ｇｕｍ）ならびにそれらの誘導体が含まれる。
【００４０】
ヒドロキシルポリマーの他の種類は、環構造を有していない、好ましくはポリマーの両端にヒドロキシル基を有する線状ポリマーである。例えばエチレンオキシド単位のブロックを有するヒドロキシルポリマーは有用である。そのようなエチレンオキシド含有ヒドロキシルポリマーの例にはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドトリブロックコポリマーが含まれる。
【００４１】
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーもエステルの形成のために好ましいヒドロキシルポリマーである。このポリマーのポリエチレングリコール鎖は末端に第１級−ＯＨｓを有し、かくして必要な反応性を与え、そしてさらにグラフトコポリマーは本質的に優れたフィルム形成性及び引張特性を有する。図７はポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの構造を示す。
【００４２】
ヒドロキシルポリマーの中で好ましいものは、第１級ヒドロキシル位置に反応性の−ＯＨ基を有する（すなわち−ＯＨ基と結合する炭素が単結合のみを介して水素原子及び１個のみの炭素原子に連結している）ものである。第２級ヒドロキシル基は、−ＯＨに共有結合している炭素原子に水素及び２個の炭素原子が単結合しているものである。第３級ヒドロキシル基は、−ＯＨに共有結合している炭素原子に３個の炭素原子が単結合しているものである。第１級位置は、化学反応の間に−ＯＨに分子規模で、第２級又は第３級位置における−ＯＨより近寄れる、且つ従ってより反応性であることを可能にする。
【００４３】
エステルの形成のための酸ポリマーは、酸性カルボキシル基を有する繰り返し単位を持ち、これらのカルボキシル基がヒドロキシルポリマーと共有結合を形成して架橋すると、それらは架橋エステルを生じ、かくして液体−吸収性であるが不溶性の構造を達成するポリマーである。液体導入の適した条件下でマトリックスは、マトリックス全体を通じて均一な物理的性質を有するゲル−様稠度を有することができる。そのような酸ポリマーの例にはポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチルアクリル酸、エチルアクリレート／メタクリル酸コポリマーのようなメタクリル酸のコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート及びセルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸及びペクチン酸、ゼラチン、カゼイン、アラキン、グリシン及びゼインが含まれ、それらのいくつかはポリペプチド及びタンパク質である。そのような酸ポリマーは、それらがヒドロキシルポリマー中の−ＯＨ基に反応性でエステルを形成する複数のカルボキシル基を有する限り、置換された側鎖を有することができ、且つホモポリマー又はコポリマーであることができる。
【００４４】
ヒドロキシルポリマーと反応させるために特に好ましいのはポリアクリル酸である。ポリアクリル酸は架橋されているか又は架橋されていないことができる。しかしながら、ポリアクリル酸が架橋されている場合、架橋の量は、ポリアクリル酸が大量の水を吸収できるのに十分に低い。商業的に入手可能な有用なポリアクリル酸にはＣＡＲＢＯＰＯＬ（Ｒ）ポリアクリル酸（現在２００６  Ａ．Ｄ．においてＮｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．，９９１１  Ｂｒｅｃｋｓｖｉｌｌｅ  Ｒｏａｄ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨから入手可能である）、例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９０７（架橋されていない）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９８０（架橋されている）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９４０及びＣＡＲＢＯＰＯＬ  ２９８４などが含まれる。より好ましいポリアクリル酸は、大体中性のｐＨにおいて水中に可溶性であるか又は大量の水を吸収して（例えば重量により１００倍、好ましくは重量により５００倍より多量、より好ましくは重量により１０００倍より多量）均一な材料を形成することができる。ｐＨ７．５の緩衝液中に０．５重量パーセントの濃度で溶解される場合、好ましいポリアクリル酸の粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計により分当たり２０回転で測定する時に、好ましくは約１，０００〜８０，０００センチポアズ、好ましくは４０，０００〜６０，０００センチポアズの範囲内である。
【００４５】
下記の反応は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）及びポリアクリル酸（ＰＡＡ）の態様を例として用いる本発明のエステル化反応を示す。
【００４６】
【化１】
2009530032.tif 000003
【００４７】
上記の反応において、ポリアクリル酸は、アクリル酸モノマーを重合させてホモポリマーを形成するか、又はアクリル酸をコモノマー（アルキルアクリレート及びメチルアクリル酸のような）と共重合させてコポリマーを形成することから生成する。ポリアクリル酸は架橋されているか、又は架橋されていないことができる。架橋は、例えば当該技術分野において既知の通り、ジビニルグリコール、アリルペンタエリトリトールなどを用いて行なわれ得る。かくしてＲは、側鎖−ＣＯＯＨ基を有する炭化水素（好ましくはすべて単結合した）炭素主鎖を含有する基である。好ましくは、炭素主鎖上の側鎖基は、−ＣＯＯＨ及びＨ以外にアルキル基及びアクリレート基である。架橋されたポリアクリル酸の場合、それ自身に架橋する１個のそのような炭素鎖があるか、あるいは架橋した多くの鎖がＲ中にあることができる。架橋されたポリアクリル酸に関し、好ましくは、分子量は、架橋されたポリアクリル酸が架橋剤なしである場合に（すなわち同じ成分からであるが、架橋剤を用いずに作られる場合に）、参照として線状ポリアクリル酸を用いてゲル浸透クロマトグラフィーにより測定される重量平均分子量が約２００，０００〜１，０００，０００、好ましくは４００，０００〜６００，０００であるようなものである。従ってポリアクリル酸中に、ヒドロキシルポリマーと反応できる多くの−ＣＯＯＨ基がある。上記で開示した他の酸ポリマー、例えばポリメタクリル酸、ポリエチルアクリル酸などを、類似の様式でヒドロキシルポリマーとのエステル形成に用いることができることが注目される。
【００４８】
ヒドロキシエチルセルロースにおいて、Ｒ１はヒドロキシルポリマーの多糖基を含有する。他のヒドロキシルポリマーが用いられる場合、Ｒ１は、それに結合する−ＯＨがポリアクリル酸と反応性である限り、多くの形態をとることができる。反応しているポリマーのカルボキシル基とヒドロキシル基の縮合反応は、水分子の喪失を介してヒドロキシル基と共有結合し、それによりエステル結合において架橋を生ずるためにカルボキシル基を用いる。反応を推進するためにエネルギー源が用いられる。現在好ましいエネルギー源は、真空と組み合わされた熱エネルギーである。他のエネルギー源には電磁線、例えばマイクロ波又は放射性源を用いる照射が含まれる。
【００４９】
酸ポリマー中のすべてのカルボキシル基がエステル化において反応するわけではない場合、エステルポリマー中の非エステル化−ＣＯＯＨ基は、極性溶媒中の適切なｐＨ条件下で、水素イオンの解離を許して−ＣＯＯ−を生じ、それは非共有結合的ではなくて幾分イオン的にカチオン性薬剤と会合することができる。そのような−ＣＯＯ−イオン化官能基は、エステルポリマーマトリックス中で動かない。さらに、−ＣＯＯ−イオン化官能基はエステルポリマーの一体的分子構造の一部であるので、そのような−ＣＯＯ−イオン化官能基は、ゲル中にビーズ、粒子又は他の不均一な相分離された混合物として導入されるイオン交換材料、例えばゲル中に分散されたイオン交換剤を有する溜めにおけるものと異なる。そのようなイオン交換剤はマトリックスの残りの材料に共有結合せず、且つ水和容量を欠く。本系において、ゲルは好ましくは均一又は実質的に均一である。
【００５０】
ポリマー薬剤溜め上に負荷される薬剤の量は、エステルポリマーの未反応カルボン酸部位の数に依存する。本発明は、得られる架橋されたポリマー中の反応に含まれない非エステル化カルボキシル基を利用する。例えば上記の反応において、反応後、Ｒ中の−ＣＯＯＨ基のいくつかはヒドロキシルポリマーのヒドロキシル基と未反応のまま残り得る。未反応カルボキシル基を残す類似の結果を、他の酸ポリマー及びヒドロキシルポリマーを用いて達成することができる。薬剤負荷のためのカルボン酸部位の量を、製造の間に加えられる酸ポリマー及びヒドロキシルポリマー、例えばＨＥＣ及びポリアクリル酸（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ、Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．，９９１１  Ｂｒｅｃｋｓｖｉｌｌｅ  Ｒｏａｄ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨから入手可能）の化学量論的量により制御することができる。
【００５１】
しかしながら、ヒドロキシルポリマー中のすべての−ＯＨ基が等しく反応性であるわけではないので、酸ポリマー中の−ＣＯＯＨ基より利用可能な−ＯＨ基を有するヒドロキシルポリマーを与えることが可能である。第１級−ＯＨはより反応性であり、かくして第２級又は第３級−ＯＨはエステル化反応に関与し難いであろう。さらに、第１級−ＯＨでさえすべてが−ＣＯＯＨと架橋を形成できるわけではない。他方、過剰の−ＯＨ基を用いてさえ、標準大気条件下又は大気圧と比較して６００〜７６０ｍｍＨｇ負圧の真空下で、すべての−ＣＯＯＨが反応するわけではない。かくしてヒドロキシルポリマー中の過剰の−ＯＨ基を用いてさえ、反応混合物中に−ＣＯＯＨ基があるであろう。エステルポリマーの特性を制御するために、負荷されるべき利用可能なカルボキシル基の量を制御することができる。方法は、ポリマーの合計量を変えることならびにポリマーエステルの合成において用いられる酸ポリマー及びヒドロキシルポリマー反応物の濃度及び比率を変えることを含む。
【００５２】
エステル化前の酸ポリマー及びヒドロキシルポリマーにおいて、−ＯＨ／−ＣＯＯＨ比は一般に約１〜１０、好ましくは約２〜５の範囲である。正確な比率は、反応のために選ばれる特定の酸ポリマー及びヒドロキシルポリマーに依存して変わり得る。例えばＨＥＣ／ＰＡＡフィルム（例えばＮＡＴＲＯＳＯＬ（Ｒ）  ２５０／ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９８０）の場合、−ＯＨ／−ＣＯＯＨ比は約２〜４．５であることができ、好ましい範囲は約２．５〜４である。
【００５３】
ヒドロキシルポリマー対カルボキシルポリマーの比率を実験的に決定して、実用的範囲を同定することができる。一般により少量の酸ポリマーの使用（例えばより低濃度のポリアクリル酸の使用）は、水和すると低い機械的結着性を有するジェリー−様であるエステルポリマーフィルムを与えるであろう。一般に、イオン導入的薬剤送達用の溜めの形成のために、フィルム形態におけるエステルポリマーは簡便な構造である。そのようなフィルムを、イオン導入的装置内に置かれるべき小さい寸法に切断することができる。反応におけるより多量の酸ポリマー（例えばより高濃度のＰＡＡを用いる）は、乾燥状態で取り扱うために脆すぎるエステルポリマーフィルムを生ずる。例えばＰＡＡ及びＨＥＣの同じ重量％溶液を用い、機械的性質における極値を避けるために、混合物中の約１０〜３０体積％の範囲のＰＡＡ溶液が適しており、約１５〜２５体積％が好ましい。本開示を見て、当該技術分野における熟練者には、各反応物の重量％溶液及び２つの溶液に関して用いられる混合物体積％の他の変動がわかるであろう。ポリマーの混合物及びヒドロキシルポリマーの混合物を用いることが可能であるが、１つの型の酸ポリマーのみと１つの型のヒドロキシルポリマーのみの間でエステル化を行なうのが好ましい。
【００５４】
ポリマーの混合物及びヒドロキシルポリマーの混合物を用いることが可能であるが、１つの型の酸ポリマーのみと１つの型のヒドロキシルポリマーのみの間でエステル化を行なうのが好ましい。
【００５５】
高分子量エステルの合成は、熱及び真空により力を与えられるカルボキシルポリマーの遊離のカルボキシル基とヒドロキシルポリマーの遊離のヒドロキシルの間の縮合反応を介して行なわれ、共有結合エステル架橋を形成することができる。架橋は、得られる高分子量エステルを水中で不溶性とする（それにより、送達系が体表面、例えば皮膚から除去される時に、その上により少量のポリマー残留物が残されることを可能にする）。
【００５６】
以下は、エステルポリマーの製造の態様の記述である。エステル製造のために、一般にヒドロキシルポリマー（例えばヒドロキシエチルセルロース）の希水溶液及び酸ポリマー（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬポリアクリル酸）の水溶液を調製し、一緒に混合する。（いくらかのポリアクリル酸は、わずかに架橋されるが、まだ水性の液体中で粒子の存在なくして膨潤することができ、液体の外観を有する。）溶液に関する濃度範囲は、混合及び反応が容易であるために、好ましくは１〜１０重量％であり、より好ましい範囲は２〜５重量％である。ヒドロキシル及び酸カルボキシルポリマーの２つの溶液を９５：５〜６０：４０の比率で混合し、好ましい範囲は８５：１５〜７５：２５である。混合物溶液の沸点より低い温度における加熱により、エステル化を行なう。
【００５７】
好ましくは縮合反応の前に、コポリマー溶液の予備−乾燥のために、混合された溶液を好ましくは３０〜６０℃の温度範囲で、より好ましくは４０〜５０℃の温度範囲を用いて、ある時間（例えば１２〜４８時間）加熱する。混合物を大体粘着性の液体の稠度まで乾燥することができる。この予備−乾燥加熱は、反応水を放出する縮合反応の前に、溶媒水のほとんどを除去する。ヒドロキシルポリマーと酸ポリマー（例えばＨＥＣとＣＡＲＢＯＰＯＬポリアクリル酸）の間のエステル結合を形成する架橋は、好ましくは真空炉中における真空硬化（ｖａｃｕｕｍ  ｃｕｒｉｎｇ）により（一般に大気圧と比較して約７００ｍｍＨｇより大きい負圧の真空において）、例えば約４０〜８０℃の範囲内の温度で、５０〜５５℃の好ましい温度を用い、液体を除去してさらなるプロセス及び薬剤の負荷のための乾燥エステルポリマーを生ずるためのある時間、行なわれる。真空乾燥時間は、典型的には１２〜４８時間である。この方法は、ＨＥＣ／ＣＡＲＢＯＰＯＬならびに他の酸ポリマーとカルボキシルポリマーのエステル化のために適用可能である。エステル化の後、得られるエステルポリマーは、架橋された構造中にエステル化されたカルボキシル基及びエステル化されないカルボキシル基を有する。
【００５８】
乾燥エステルポリマーは、典型的には５０％相対湿度における約３重量％〜約１０重量％の平衡含水率を有する。この時点で正確な含水率がいくらであるかは、所望の薬剤の負荷のためのさらなる加工及びイオン導入的薬剤送達装置における遂行に適した寸法及び形の単位（例えば正方形又は円板の片）にそれを切断できる限り、重要ではない。もし必要なら、エステルポリマーを一時的に７５％〜９５％の湿潤環境中に置き、柔軟性及び破壊抵抗性を与え、打抜き及び型押しのようなさらなる加工を可能にすることができる。好ましくは、後の液体吸収を容易にするために、エステルポリマーを０．５ｍｍ〜３ｍｍの層に乾燥する。乾燥エステルポリマーをさらなる加工に望ましい寸法及び形、例えば０．１〜３０ｃｍ２に切断することができる。もちろん、エステルポリマー単位が用いられるべき特定の電気輸送的装置に依存して、当該技術分野における熟練者がエステルポリマー単位の寸法及び形を変えることができる。最終的なポリマーの形状は、ほとんどの形、寸法及び厚さのものであることができる。
【００５９】
カチオン性薬剤（又は複数種の薬剤）を、溶液形態における薬剤の吸収により、酸ポリマー／ヒドロキシルポリマーコポリマー単位上に負荷することができる。特定の薬剤は、薬剤のための溶媒としてより適している特定の液体を有し得る。例えばコポリマーの単位を薬剤溶液中に入れ、コポリマーマトリックス構造中で薬剤が平衡化するためのある時間、振盪機中で振盪させることができる。薬剤負荷は、溶液の負荷のために用いられる溶媒のｐＨ及び型ならびに温度のような因子により支配される。例えばカチオン性薬剤の場合、より高いｐＨにおける薬剤の濃水溶液中で、より低いｐＨにおける同じ薬剤濃度の同じ溶液より高い相対的な薬剤負荷を達成することができる。薬剤負荷溶液（すなわち水和の前の薬剤負荷プロセス中のマトリックスにおける薬剤負荷のための薬剤溶液）のｐＨは、薬剤結合のための脱プロトン化酸部位の量を決定する因子である。非常に高いｐＨにおいて、カルボン酸基は脱プロトン化され、従ってすべての基は薬剤結合／負荷に利用可能であろう。非常に低いｐＨにおいて、すべての酸基がプロトン化されているために、薬剤負荷又は結合は不可能である。脱プロトン化された酸基は、薬剤負荷又はカチオン性薬剤への結合に利用可能である。酸ポリマーはあるｐＫａ（酸解離定数）を有するので、薬剤負荷溶液のｐＨはプロトン化された酸と脱プロトン化された酸の割合を決定するであろう。
【００６０】
吸収された薬剤溶液を有する架橋されたポリマーの単位（片）を、次いで溶媒を用いて濯ぎ、乾燥前に単位の表面から薬剤溶液を除去することができる。高真空は、乾燥の速度を助長するであろう。かくして大気圧と比較して７００ｍｍＨｇより大きい負圧の真空が一般に好ましい。乾燥温度は、典型的には３０℃〜６０℃、好ましくは４０℃〜５０℃である。典型的には、より低い乾燥温度はより少ない薬剤分解を生ずるであろう。乾燥時間は、用いられる薬剤及び溶媒に依存して変わるが、一般に薬剤水溶液の場合１２時間〜７２時間の範囲である。乾燥後、乾燥コポリマー単位中の薬剤含有率を種々の分析法により、例えば重量増加の測定により評価することができる。５０％相対湿度における乾燥エステルポリマー単位の含水率は、薬剤安定性を維持する保存を容易にするために、典型的には約３重量％〜１０重量％、好ましくは約４重量％〜６重量％である。本開示の観点から、そのようなエステル化反応、薬剤吸収及び乾燥ならびに重量増加の評価法は、当該技術分野における熟練者の知識の範囲内である。
【００６１】
電気輸送の前に、イオンを遊離させる溶媒を用いて乾燥薬剤−含有ポリマーを処理しなければならず、それを介して、イオン性薬剤は電位の適用により動くことができる。そのような処理は一般に液体溶媒又は極性溶媒の溶液を用いて行なわれ、本明細書で「水和」と呼ばれる。水和段階は、結合した薬剤分子がカルボキシル基から解離することを可能にし、薬剤イオンが電場の影響下で流れることを可能にするいずれの水性又は極性有機溶媒であることもできる。患者上で薬剤送達が開始される前に、乾燥エステルポリマー単位を液体（又は溶媒）吸収により水和させることができる。典型的には、液体が吸収される時、エステルポリマー単位は膨潤するであろう。溶媒又は溶媒混合物を用いるエステルポリマーの水和は、薬剤イオンを溶媒和させ、且つ電気輸送的送達のためにそれをイオン状態に保存することができる極性液体の使用を必要とする。このために用いられる溶媒には、薬剤に関連して当該技術分野における熟練者に既知の有機溶媒、無機溶媒、種々の溶媒の溶液、緩衝液などが含まれる。そのような溶媒には：水、エタノール、エノタール：水ブレンド（７０：３０〜３０：７０の比率において特に有用）、メタノール、メタノール：水ブレンド、グリセリン、グリセリン：水ブレンド、プロピレングリコール、プロピレングリコール：水ブレンド、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド：水ブレンド、グリセロールオレート溶液、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、例えばＰＥＧ  ４００）、ＰＥＧ：水ブレンド、ＰＥＧ  ６６０  １２−ヒドロキシステアレート（注意：室温でペースト、しかし皮膚温度で液体）及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限られない。
【００６２】
液体注入の広範囲の量を用いることができるが、水和の前のエステルポリマーマトリックス（薬剤負荷の前のマトリックスとしてか又は薬剤負荷後の乾燥マトリックスとして）は、典型的には約１０体積パーセント（体積％）〜７５体積％、好ましくは約１５体積％〜５０体積％、より好ましくは約１５体積％〜３０体積％の量で液体を吸収することが許され得る。液体吸収を用いて、エステルポリマーマトリックスの体積は約１０％〜７５体積％、好ましくは約１５体積％〜５０体積％、より好ましくは約１５体積％〜３０体積％増加することができる。水和可能なポリマーマトリックスは、液体を吸収して上記の体積％範囲に類似の重量％変化を生ずることが許され得る。水和の後、エステルポリマーマトリックスはゲル又はゲル−様物質になることができる。しかしながら、ゲル又はゲル−様物質は、エステル架橋の存在の故に、溶媒中で完全には溶解しないであろう。水和の後の薬剤濃度は約０．５重量％〜２０重量％、好ましくは約１重量％〜１０重量％であり、電気輸送的送達に適している。
【００６３】
例えばピペット又はシリンジ型の装置あるいは制御された体積の水和液を与える他の装置を用いて、水和を行なうことができる。典型的には、水和段階後の操作の長さは、薬剤安定性を保存するのに十分に短い。しかしながら、いずれかの短期不安定性に対して保護する必要がある場合、薬剤安定性を保存するために、酸化防止剤のような水和剤への添加剤を用いることができる。さらに、理想的な電気輸送条件、例えば操作ｐＨを与え、水和媒体がポリマー宿主からカチオン性薬剤を有効に遊離させることを可能にするように水和媒体を調製することができる。
【００６４】
種々の生物学的に活性な薬剤（ａｇｅｎｔｓ）又は薬剤（ｄｒｕｇｓ）を、そのような薬剤による処置の必要な患者の処置において使用するために、本発明のエステルポリマーマトリックス中に導入することができる。吸収及び乾燥により、生物学的に活性な薬剤（ａｇｅｎｔｓ）又は薬剤（ｄｒｕｇｓ）を導入することができる。次いで薬剤含有マトリックスを、薬剤送達の前に水和させることができる。そのような生物学的に活性な薬剤（ａｇｅｎｔｓ）又は薬剤（ｄｒｕｇｓ）は、当該技術分野における熟練者に既知であるカチオン性薬剤を含む。エステルポリマーマトリックス中に導入することができる薬剤（ａｇｅｎｔ）又は薬剤（ｄｒｕｇｓ）には、例えば個別のか又は組み合わせにおけるインターフェロン、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｙｌ）、アンフォテリシン  Ｂ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、バクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ビスホスホネート、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、シクロピロクス（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）、銅、デスモプレッシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）、ドパミンアゴニスト、ドパミンアゴニスト、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ドロペリドル（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラト（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）及びその類似物（例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル（ｃａｒｆｅｎｔａｎｉｌ）、ロフェンタニル（ｌｏｆｅｎｔａｎｉｌ）、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、トレフェンタニル（ｔｒｅｆｅｎｔａｎｉｌ））、エンカイニド（ｅｎｃａｉｎｉｄｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＨＲＦ、ＧＨＲＨ、ゴナドレリン（ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、ハロペリドル（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ヒドロコルチゾン、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、インスリン、インスリノトロピン、インターロイキン、イソソルビド・硝酸（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ＬＨＲＨ、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ＬＭＷヘパリン、メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、オクトレブチド（ｏｃｔｒｅｂｔｉｄｅ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、ＰＧＥ  １、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、セグリチド（ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ）、スフェンタニル、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、テトラカイン（ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）、ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、亜鉛及びゾタセトロン（ｚｏｔａｓｅｔｒｏｎ）が含まれる。
【００６５】
エステルポリマーは、典型的には少なくとも約３００ダルトンの分子量そして典型的には約３００〜４０，０００ダルトンの範囲内の分子量を有するペプチド、ポリペプチド及び他の巨大分子のような薬剤（ａｇｅｎｔｓ）又は薬剤（ｄｒｕｇｓ）を導入するのに適している。この寸法範囲内のペプチド及びタンパク質の特定の例にはＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ類似物、例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナファレリン及びロイプロリド、ＧＨＲＨ、インスリン、ヘパリン、カルシトニン、エンドルフィン（ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ）、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ＝［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン（ｌｉｐｒｅｃｉｎ）、脳下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、ＨＣＧ、デスモプレッシン・酢酸など）、フォリクル・ルテオイド（ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｌｕｔｅｏｉｄｓ）、αＡＮＦ、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、βＭＳＨ、ＴＧＦ−β、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）、心房性ナトリウム排泄増加性ペプチド、ブラジキニン、ソマトトロピン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）、血小板−由来成長因子、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン・硫酸（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、キモパパイン、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）、胎盤性ゴナドトロピン、コルチコトロピン（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ）（ＡＣＴＨ）、、表皮成長因子、エリトロポイエチン、エポプロステノル（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）（血小板凝集阻害剤）、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、ヒルログス（ｈｉｒｕｌｏｇｓ）、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インスリン−様成長因子、インターロイキン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ）、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性剤、ウロキナーゼ、バソプレッシン、ＡＣＴＨ類似物、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、アンギオテンシン  ＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＦ’ｓ、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチドサプレッサー、ＩＧＦ−１、神経ペプチド  Ｙ、神経栄養因子、オピエートペプチド、甲状腺ホルモン及びアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド（ｐｅｎｔｉｇｅｔｉｄｅ）、タンパク質  Ｃ、タンパク質  Ｓ、ラモプラニン（ｒａｍｏｐｌａｎｉｎ）、レニン阻害剤、サイモシン  アルファ−１、血栓崩壊剤、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレッシンアンタゴニスト類似物、アルファ−１抗トリプシン（組換え体）が含まれるが、制限ではない。
【００６６】
エステルポリマーマトリックス中に導入することができる他の薬剤には、抗ヒスタミン活性を有するジフェニルメタン誘導体、例えばサイクリジン（ｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、クロルサイクリジン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、ブロモジフェンヒドラミン（ｂｒｏｍｏｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ジフェニルピラリン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｌｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、クロルサイクリジン、メドリラミン（ｍｅｄｒｉｌａｍｉｎｅ）、フェニルトロキサミン  クレマスチン（ｐｈｅｎｙｌｔｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）；抗ヒスタミン活性を有するピリジン誘導体、例えばクロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェニラミン（ｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、メピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ）、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、クロロピラミン（ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｍｉｎｅ）、テニイジアミン（ｔｈｅｎｙｉｄｉａｍｉｎｅ）、メタピリレン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｅｎｅ）；抗コリン作用活性を有するジフェニルメタン誘導体、例えばアジフェニン（ａｄｉｐｈｅｎｉｎｅ）、ピペリドレート（ｐｉｐｅｒｉｄｏｌａｔｅ）、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）、オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ）、クロルフェノキサミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｏｘａｍｉｎｅ）、ラケシン（ｌａｃｈｅｓｉｎｅ）、ポルジン（ｐｏｌｄｉｎｅ）、ピペンゾレート（ｐｉｐｅｎｚｏｌａｔｅ）、クリジニウム（ｃｌｉｄｉｎｉｕｍ）、ベンジロニウム（ｂｅｎｚｉｌｏｎｉｕｍ）、アムブトニウム（ａｍｂｕｔｏｎｉｕｍ）；抗コリン作用薬、例えばオキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、オキシフェノニウム（ｏｘｙｐｈｅｎｏｎｉｕｍ）、トリシクラモル（ｔｒｉｃｙｃｌａｍｏｌ）、ジシクロミン（ｄｉｃｙｃｌｏｍｉｎｅ）、グリコピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｎｉｕｍ）、ペンチエネート（ｐｅｎｔｈｉｅｎａｔｅ）；抗うつ剤、例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｌｉｎｅ）、ノキシプチリン（ｎｏｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、イプリンドール、プロツリプチリン（ｐｒｏｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）、メリトラセン（ｍｅｌｉｔｒａｃｅｎｅ）、ジメタクリン（ｄｉｍｅｔａｃｒｉｎｅ）、オピプラモル（ｏｐｉｐｒａｍｏｌ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）；トランキライザー類、例えばプロマジン（ｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロルプロエタジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｅｔｈａｚｉｎｅ）、メトキシプロマ��ン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、メトプロマジン（ｍｅｔｈｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、ジメトチアジン（ｄｉｍｅｔｈｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、メチオメプラジン（ｍｅｔｈｉｏｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、メチオトリメプラジン（ｍｅｔｈｉｏｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、ジエタジン（ｄｉｅｔｈａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、ペラジン（ｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオペラジン（ｔｈｉｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナリン  チオプロパゼート（ｆｌｕｐｈｅｎａｒｉｎｅ  ｔｈｉｏｐｒｏｐａｚａｔｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）；抗精神病薬、例えばピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、チオプロパゼート（ｔｈｉｏｐｒｏｐａｚａｔｅ）、フルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）、クロペンチキソール（ｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）；食欲抑制薬、例えばフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）及びクロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）；鎮痛薬、例えばメタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）及びデクストロプロポキシフェン（ｄｅｘｔｒｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）；局所麻酔薬、例えばテトラカイン（ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）、スタダカイン（ｓｔａｄａｃａｉｎｅ）、シンコカイン（ｃｉｎｃｈｏｃａｉｎｅ）、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）；抗高血圧薬、例えばプロプラノロル（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、オクスプレノロル（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アセブトロル（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、ソタロル（ｓｏｔａｌｏｌ）、メトプロロル（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）；抗不整脈薬及び抗狭心症薬、例えばアミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｈｉａｚｅｍ）及びベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）；抗エストロゲン、例えばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）；ならびに抗骨粗しょう症薬、例えばラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）が含まれる。米国特許第６１８１９６３号明細書に挙げられているカチオン性薬剤も用いることができ、引用することにより本明細書の内容となる。
【００６７】
ある種の薬剤（ａｇｅｎｔｓ）又は薬剤（ｄｒｕｇｓ）、特に生物剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチドなどは溶液中で急速に分解し得る。いくつかは１週間かもしくはそれ未満内でさえ、室温で９０％より低い回収率を有し得る。いくつかは、溶液からの回収率が３週間、２週間又は１週間未満内で８０％である程度まで不安定であり得る。そのような薬剤は、水和の前の乾燥保存のために本発明のエステルを用いることから利益を得るであろう。
【００６８】
本発明のエステルポリマーは、あまり安定でないカチオン性薬剤と会合させ、かくして薬剤の安定化を助けるのに特に適している。典型的には、製造時から使用時までのイオン導入的装置は、数週間から数ヶ月の範囲の保存状態にあり得る（例えば倉庫内、薬局、病院、診療室又は運送もしくは保存の他の場所で）。そのような保存は、典型的には室温（例えば約２７℃）及び室環境で成される。かくしてそのような保存寿命より長いイオン導入的装置の安定性が望ましい。本発明のエステルポリマーマトリックスは、それを用いないと、一般に患者上で展開される前に液体形態で短い、例えば１２ヶ月未満、約０．０１ヶ月〜６ヶ月及び約０．１〜１ヶ月の保存寿命を有する薬剤の場合に、有利に用いられる。本発明のエステルポリマーマトリックスの使用により、多くの薬剤が乾燥マトリックス中で何ヶ月も（ｆｏｒ  ｍａｎｙ  ｍｏｎｔｈｓ）安定なままであることができると思われる。本明細書で用いられる場合、ある期間の「保存寿命を有する」は、薬剤が室温において周囲環境中で保存される場合に、少なくとも規定される期間、最初に存在した量の少なくとも９０重量％まで一貫して回収可能であることを意味する。
【００６９】
さらなる態様において、本発明のイオン導入的送達装置中の薬剤溜めは、場合により追加の成分、例えば添加剤、浸透増強剤、安定剤、染料、希釈剤、可塑剤、粘着付与剤、顔料、担体、不活性充填剤、酸化防止剤、賦形剤、ゲル化剤、抗−刺激剤、血管収縮薬、緩衝剤及び経皮の技術分野に一般的に既知の他の材料を含有することができ、但しそのような材料は溜め中に飽和より低い濃度で存在する。そのような材料は当該技術分野における熟練者により含まれ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）得る。
【００７０】
本発明のエステルマトリックスを有する薬剤溜めを、水和の前又は後に、図１に示されるもののような電気輸送的装置中に置くことができる。装置中に置かれると、薬剤溜めは銀又は塩化銀電極のような電流分配部品（ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｐａｒｔｓ）と接触し、水和の後に体表面と接触することができるであろう。
【００７１】
実施例
下記は、本発明を実施するための特定の態様の実施例である。実施例は例示の目的のみのために与えられ、全く本発明の範囲を制限することを意図していない。以下の実施例において、すべてのパーセンテージは、他にことわらなければ重量による。
【実施例１】
【００７２】
ＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬ高分子量エステルの製造
ヒドロキシエチルセルロース（ヒドロキシル種（ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｃｌａｓｓ））ＮＡＴＲＯＳＯＬ  ２５０及びＣＡＲＢＯＰＯＬポリアクリル酸（カルボキシル種（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｃｌａｓｓ））ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９８０の溶液を調製し、一緒に混合した。溶液に関する濃度範囲は１〜１０重量％であり、好ましい範囲は２〜５重量％である。ヒドロキシル及びカルボキシル種ポリマーの２つの溶液をＨＥＣ：ＣＡＲＢＯＰＯＬに関する９５：５〜６０：４０の比率で混合し、好ましい範囲は８５：１５〜７５：２５である。混合された溶液を次いで、ポリマーの溶液の予備−乾燥のために、３０〜６０℃の温度範囲において強制通風炉中に１２〜４８時間置き、好ましい温度範囲は４０〜５０℃である。エステル結合を形成するＨＥＣとＣＡＲＢＯＰＯＬの間の架橋を、真空炉中で６００〜７６０ｍｍＨｇの真空度及び４０〜８０℃の範囲内の温度を用いて１２〜４８時間、真空硬化させることにより行ない、好ましい温度は５０〜５５℃である。
【実施例２】
【００７３】
アポモルフィン塩酸塩半水和物を用いる研究
モデル化合物としてアポモルフィン塩酸塩半水和物を用い、薬剤負荷、電気輸送及び安定性研究を行なった。アポモルフィンは、カテコール部分の酸化の故に、水中で高度に不安定な化合物である。アポモルフィンの水溶液及びいくつかの有機溶液は、酸化を示して青がかった緑に変わる。
【００７４】
【化２】
2009530032.tif 000004
【００７５】
それぞれ１重量％におけるＨＥＣ及びＣＡＲＢＯＰＯＬの溶液を、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ濾過された水を用いて別々のガラスジャー中で調製した。２つの溶液を８０：２０（１％  ＨＥＣ：１％  ＣＡＲＢＯＰＯＬ）の重量比で一緒に混合し、厚さが約３００ミル（７．５ｍｍ）の寸法のプラスチック容器中に注いだ。溶液を含む容器を、すべての溶媒が除去されて粘着性のフィルムが得られるまで、５０℃の炉中に置いた。ポリマー混合物を、８０℃に設定された真空炉（７２４ｍｍＨｇの真空度）に２４時間移し、エステル化反応を行なった。最後に、得られるコポリマーフィルムを０．３８インチ（９．５ｍｍ）の直径の円板に打ち抜いた。
【００７６】
メタノール中に溶解された薬剤の５０ｍｇ／ｍＬ溶液を介して、アポモルフィンをＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬコポリマー上に負荷した。ＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬ円板を２ｍＬのアポモルフィン溶液と一緒に置き、振盪機上で１時間混合した。次いで円板をメタノールで濯ぎ、７２４ｍｍ（２８．５インチ）Ｈｇの真空度の真空炉中で、３０℃において１６時間乾燥した。フィルム中のアポモルフィン含有量を重量により評価した。表１は、アポモルフィンの添加からのフィルム重量のパーセント増加を示す。
【００７７】
【表１】
2009530032.tif 000005
【実施例３】
【００７８】
試験管内電気輸送研究
図１に示されるものに類似の銀箔陽極及び塩化銀陰極を有するイオン導入的薬剤送達系を用い、電気輸送実験を行なった。陽極区画は、銀箔の隣に位置する８０％無菌水及びクロリドイオンを含有するＰＶＯＨゲル（クロリド源として働く）及びアポモルフィンが負荷されたＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬポリマーを含んだ。薬剤溜めは、Ｓｙｂｒｏｎアニオン交換膜によりクロリド源から隔てられた。ＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬポリマー及び薬剤を有するフィルムは、上記で示した通りに調製された。１／３２インチ（０．８ｍｍ）の全体的フィルム厚さを達成するために、複数のポリマー円板を層にした。
【００７９】
ポリマーフィルム層を水溶液で処理して薬剤を溶解し、イオン移動性を与えた。水和溶液は０．６ｍｇ／ｍＬのクエン酸、０．３ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ及び使用の間のアポモルフィン安定性のための酸化防止剤として用いられる０．０６ｍｇ／ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウムを含有した。フィルムは、処理されると膨潤することが観察され、そして実験の開始の前に、薬剤溜め中のマトリックスに適した所望の０．３８インチ（９．５ｍｍ）の直径を達成するために、続いて再−打ち抜きされた。陰極区画は、１５ｍＭのＮａＣｌを有する１０ｍＭのクエン酸の受容体溶液（ｐＨ＝５）を含有するＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬフィルムに接触する熱分離されたヒトの皮膚を有した。電極を、０．１００ｍＡ／ｃｍ２（０．０７１２ｍＡ）の一定の電流を供給するＤＣ電源に連結した。受容体溶液をＨＰＬＣにより薬剤含有量に関して分析し、２４−時間の送達分布を与えた。図２は、酸化防止剤を含有する水溶液で処理されたＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬフィルムからのアポモルフィン流出分布を示す。時間は時で示され、流出はμｇ／ｃｍ２時で示される。図２において、グラフ上のデータ点は平均の点であり、データ点を通る垂直の線は標準偏差を示す。図は、本発明に従うエステルポリマーマトリックスがイオン導入的薬剤送達に適用可能であることを示す。エステルポリマーのマトリックスを有する溜めを持つ系を用いて、他のカチオン性薬剤を送達することができると思われる。
【実施例４】
【００８０】
安定性研究
前記の通りにアポモルフィンをＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬポリマー上に負荷した。ポリマーをプラスチックシェル中に置き、アルミニウムパウチ素材（ｓｔｏｃｋ）中で保存し、２５℃及び４０℃でインキュベーションした。Ｍｉｌｌｉ−Ｑ濾過された水中のアポモルフィンの１００ｕｇ／ｍＬ溶液を調製して標準として役立てた。図３及び図４は、最初に存在した薬剤のパーセント回収率対週での時間における安定性研究の結果を示す。ポリマー中のアポモルフィンを、０．１％クエン酸及び０．１％メタ重亜硫酸ナトリウムを含有する溶液中で抽出し、ＨＰＬＣにより分析した。図３は、２５℃における水と比較されるＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬフィルム中のアポモルフィンの回収率を示す。図４は、４０℃における水と比較されるＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬフィルム中のアポモルフィンの回収率を示す。ＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬフィルム上に負荷されたアポモルフィンは、４週間の研究の間ずっと、両方の温度において優れた安定性を示した。標準グループは、両方の温度においてアポモルフィンが水中で高度に不安定であったことを示す。
【実施例５】
【００８１】
本発明のエステルコポリマーを、酸ポリマー、ポリアクリル酸及びエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドトリブロックコポリマーを含有するヒドロキシルポリマーの間で製造した。最初にポリアクリル酸を、水のｇ当たり０．４０ｇのＣＡＲＢＯＰＯＬの濃度で水中に溶解した。ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏにより製造される商業的に入手可能なＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９８０であった。ｐＨ７．５の緩衝液中に０．５重量パーセントの濃度で溶解されたこの銘柄の粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計により分当たり２０回転において測定される場合に４０，０００〜６０，０００センチポアズの範囲内であると規定されている。次に、０．５０８４グラムのトリブロックコポリマーを水／ＣＡＲＢＯＰＯＬ混合物に加えた。トリブロックコポリマーは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙにより製造される商業的に入手可能なＬＵＴＲＯＬ（Ｒ）  Ｆ６８（「Ｆ６８」）であった。このａ：ｂ：ａトリブロックコポリマーは、モル当たり約７，６８０〜９，５１０グラムの分子量を有し、ここで「ａ」は約８０個のエチレンオキシド繰り返し単位を示し、「ｂ」は約２７個のプロピレンオキシド繰り返し単位を示す。この線状ポリマーは２個の末端ヒドロキシル基を有し、１個がポリマー鎖の各末端に位置する。この混合物を真空炉に移し、そこでそれを真空中で５０℃の温度において１１日間処理し、本発明のエステルポリマーを製造した。
【００８２】
エステル架橋の存在を調べるために２つの実験を行なった。最初に、得られるエステルポリマーの小さい試料を小片に切断し、アセトン中に浸してそれらを膨潤させ且つ軟化させた。次いでゴムのプレスブロック（ｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）を用い、試料をＮｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  ＩＲ  ７６０  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒのＡｔｔｅｎｕａｔｅｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  Ｃｒｙｓｔａｌアクセサリの表面上に圧縮した。ヒュームフード中でアセトンを乾燥除去した。得られる試料を１，９００ｃｍ−１〜９００ｃｍ−１の周波数（すなわち１／波長）において、４ｃｍ−１の分解能を用いて２００走査で走査した（ｓｃａｎｎｅｄ  ２００  ｓｃａｎｓ）。次いで上記で言及したポリアクリル酸の小試料をアセトン中に分散させ、類似して走査した。最後にＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８ヒドロキシルポリマーの小試料をアセトン中に溶解し、類似して走査した。
【００８３】
赤外特性（ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ）を与えるこの系列の走査の結果を図８に示し、吸光度対波数を示す。プロットの最上部分に位置する実線の曲線（───）は、エステル複合体（ｅｓｔｅｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（すなわちＰＡＡ−Ｆ６８エステル）の特性を示し、プロットの真ん中に位置する短いダッシュを有する破線の曲線（─  −  ─  −  ─  −  ─）はポリアクリル酸（ＰＡＡ）の特性を示し、長いダッシュを有する破線の最下の曲線（─  ─  ─）はトリブロックコポリマー（Ｆ６８）を示す。ポリアクリル酸中のカルボニル基のピーク吸光度は１，７１０ｃｍ−１における吸光度である。予測された通り、トリブロックポリマー中にカルボニル基は検出されなかった。真空中で、且つ熱を用いて処理された後のポリマーの混合物中のカルボニル基のピーク吸光度は１，７０３ｃｍ−１において検出された。この波数における下方へのシフトはエステル架橋の形成と一致し、それは、カルボキシル基の水素がエステル基の炭素で置き換えられるとカルボニル酸素の振動周波数を低下させるからである。
【００８４】
ＰＡＡ：Ｆ６８エステルポリマーの小試料を脱イオン水に移した。得られる試料は水中で膨潤し、弾性ヒドロゲルを生成したが、溶解しなかった。ＰＡＡの試料を水中に入れ、それは溶解した。類似して、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８の試料を水中に入れ、それは溶解した。これらの３つの観察は、エステル架橋の形成に関するさらなる証拠を与える。反応ポリマーは膨潤したが溶解せず、それは、ポリマーが溶液中に解離するのを架橋が妨げたからである。
【実施例６】
【００８５】
酸ポリマー、ポリアクリル酸及びエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドトリブロックコポリマーを含有するヒドロキシルポリマーの間で本発明のエステルコポリマーを製造した。最初に、０．３３ｇ／Ｌの濃度のために、１．２２７０グラムのポリアクリル酸を３．７４４７グラムの水中に溶解した。ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏにより製造されるＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９８０として商業的に入手可能であった。次いで４．３７３１ｇのＰＡＡ溶液を０．６２８４グラムのＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７と攪拌して混合した。トリブロックコポリマーは、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙにより製造されるＬＵＴＲＯＬ（Ｒ）  Ｆ１２７として商業的に入手可能である。混合物を真空炉に移し、５０℃において真空中で１１日間硬化させて反応させ、本発明のエステルポリマーを製造した。
【００８６】
得られるエステルポリマーの試料を水中に入れた。試料は膨潤して弾性ヒドロゲルになったが、溶解しなかった。未反応ポリアクリル酸及びＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７はそれぞれ水中で溶解した。これらの観察は、ＰＡＡ及びＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７の間のエステル架橋の形成と一致する。反応のそれぞれのポリマーは反応の前に水溶性であったが、反応後のエステル架橋はポリマーが溶解するのを妨げた。
【実施例７】
【００８７】
固体ポリマーと液体ポリマーの間で、水溶液の段階なしで、且つ予備−乾燥段階なしで、本発明のエステルポリマーを製造した。最初に１．４０８９グラムのポリアクリル酸を４．３８９７グラムの液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と混合した。ポリエチレングリコールは、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｄａｎｂｕｒｙ，ＣｏｎｎｅｔｉｃｕｔからＣＡＲＢＯＷＡＸ（Ｒ）  ２００として商業的に入手可能である。このポリマーはモル当たり２００グラムの平均分子量を有し、室温で液体であり、ポリマーの各末端に末端ヒドロキシル基を有する線状ポリマーである。混合物を真空炉に移し、５０℃において真空中で１１日間硬化させた。得られる反応したエステルポリマーの試料を水中に入れ、その試料は膨潤したが溶解しなかった。反応の前、ポリアクリル酸は水中で溶解した。同様に、ＰＥＧは反応の前、水中に溶解した。これらの観察は、エステル架橋の形成が、反応したポリマーが膨潤するのを許すが、それらが溶解するのを妨げるという結論と一致する。
【実施例８】
【００８８】
固体ポリマーと液体ポリマーの間で、水溶液の段階なしで、且つ予備−乾燥段階なしで、本発明のエステルポリマーを製造した。最初に１．１８４０グラムのポリアクリル酸を４．５２６３グラムの液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と混合した。ポリエチレングリコールは、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｄａｎｂｕｒｙ，ＣｏｎｎｅｔｉｃｕｔからＣＡＲＢＯＷＡＸ（Ｒ）  ３００として商業的に入手可能である。このポリマーはモル当たり３００グラムの平均分子量を有し、室温で液体であり、ポリマーの各末端に末端ヒドロキシル基を有する線状ポリマーである。混合物を真空炉に移し、５０℃において真空中で１１日間硬化させた。得られる反応したエステルポリマーの試料を水中に入れ、その試料は膨潤したが溶解しなかった。反応の前、ポリアクリル酸は水中で溶解した。同様に、ＰＥＧは反応の前、水中に溶解した。これらの観察は、反応したポリマーが膨潤するのを許すが、それらが溶解するのを妨げるエステル架橋の形成と一致する。
【００８９】
本文書中で引用されるか又は記述される各特許、特許出願及び公開文献の開示全体は、引用することにより本明細書の内容となる。本発明の実施は、他にことわらなければ、当該技術分野における熟練者の範囲内の製薬学的製品開発における者が使用する通常の方法を用いるであろう。本発明の態様を特定的に記述してきた。態様は本発明を制限するのではなく、すべての点において例示であることが意図されている。本明細書で開示されるスキームの種々の成分、部品及び構成要素の種々の組み合わせ及び互換を、本発明の範囲から逸脱することなく、当該技術分野における熟練者が行い得ることが理解されるべきである。本開示中で引用したすべての特許及び出願文書の参照文献は、引用することによりそれらの記載事項全体が本明細書の内容となる。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】本発明の溜めを用いることができる典型的な電気輸送的装置の略分解図。
【図２】酸化防止剤を含有する水溶液で処理された本発明のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）−ポリアクリル酸（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）フィルムからの、１００μＡ／ｃｍ２の電流密度下におけるアポモルフィン流出（遊離の塩基同等）のグラフ。
【図３】本発明のＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬ乾燥フィルム中及び水溶液中のアポモルフィンの２５℃における安定性の比較を示すグラフ。
【図４】本発明のＨＥＣ−ＣＡＲＢＯＰＯＬ乾燥フィルム中及び水溶液中のアポモルフィンの４０℃における安定性の比較を示すグラフ。
【図５】ＮＡＴＲＯＳＯＬ  ２５０ヒドロキシエチルセルロースの構造。
【図６】エチルヒドロキシエチルセルロースの構造。
【図７】ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの構造。
【図８】本発明のエステルポリマーの赤外走査及びエステルを形成した２つの成分ポリマーの走査。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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