(57)【要約】  本発明は、創傷治癒を促進するための医薬品／薬剤を製造するための物質の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−ＶＩ）
【化１】
2009500364.tif 000010
【化２】
2009500364.tif 000011
の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物の、創傷治癒を促進するための薬剤を製造するための使用。
【請求項２】
薬剤が局所投与形のために使用される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
薬剤が皮下または筋肉内に与えられる、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
薬剤が予防的に使用される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
薬剤が糖尿病において創傷の処置に使用される、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項１に記載の物質を含む、創傷治癒を促進するための医薬組成物。
【請求項７】
血流を促進するための薬剤、疼痛を緩和するための薬剤、または抗生物質をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、創傷治癒を促進するための医薬品／薬剤を製造するための物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
創傷治癒の過程および傷ついた組織の治癒の調節は、一般的に、炎症細胞、続いて線維芽細胞のリクルートを伴い、それは創傷領域に蓄積する。コラーゲンおよび他の結合組織の構成要素は、本来の結合組織を回復させるために沈着し、転移する（例えば、皮膚、筋肉、靱帯および腱において）。従って、外科的治療介入、外傷の後に、または、創傷治癒が損なわれている場合に、この過程を促進する薬剤を見出すことには、多大な臨床的価値がある。創傷治癒は、例えば、糖尿病、腎臓または肝臓の損傷、末梢血管障害などの全身的障害のある患者、および、創傷治癒を損なう薬剤、例えば副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤および血管成長を阻害する物質を摂取している患者において、損なわれる、即ち、遅延または阻害される。
【０００３】
身体の組織の解剖学的または生理的機能のいかなる中断も、創傷（wound）と定義される。これは、皮膚を傷つける切創だけが創傷ではないことを意味する。内部の器官がもはや正常に機能しないならば、これも創傷である。これらの生理的創傷は、外傷（injury）よりも多いと考えられる。従って、開放創と閉鎖創も区別される。開放創には、例えば、切創、穿刺創、挫創、裂創、擦過創、咬創および銃創、並びに、剥脱創および外傷性切断が含まれる。閉鎖創には、例えば、挫傷、打撲傷、捻挫、熱傷、凍傷、酸またはアルカリによる化学的創傷、光線性創傷および壊死（例えば血流の不足、例えば心筋および脳梗塞に起因する組織損傷）が含まれる。
【０００４】
創傷治癒の目的は、完全な再生、即ち、組織の正常状態の回復である。しかしながら、再生過程は、常にこの状態を達成できるわけではない。従って、例えば皮膚の深層（例えば真皮）が冒されている場合、不完全な再生しか起こらないことが多い。殆ど再生できない組織（心臓および神経組織）も冒される。これらの場合、失われた組織は、通常、機能的品質が低く、血液供給が乏しく、元の組織よりも弾性および機能性が低い、置換組織（結合組織）で埋められる。これは、瘢痕または瘢痕組織と呼ばれる。従って、最大の機能性を回復するために、結合組織（線維芽細胞）と比較して、機能的な組織（例えば筋肉細胞）の再生を促進することも目的であり得る。
【０００５】
細胞内メッセンジャーｃＧＭＰの増加を導くメカニズム（例えばＮＯ放出物質）も、創傷治癒の改善に貢献できると知られている（ＷＯ９６／０８９６６−Ａ１、Murrell)。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼの（アゴニストに起因する）活性化は、細胞内メッセンジャーｃＧＭＰの増加を導く。驚くべきことに、この度、本発明によると可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤である下記の化合物Ｉ−ＶＩは、特にヒトにおいて創傷治癒を促進するための医薬物質／薬剤の製造に適することが見出された。
【発明の開示】
【０００７】
化合物（Ｉ）は、以下の式：
【化１】
2009500364.tif 000002
に相当する。化合物（Ｉ）、その製造および薬剤としての使用は、ＷＯ０１／１９７８０で開示された。
【０００８】
化合物（ＩＩ）は、以下の式：
【化２】
2009500364.tif 000003
に相当する。化合物（ＩＩ）、その製造および薬剤としての使用は、ＷＯ００／０６５６９で開示された。
【０００９】
化合物（ＩＩＩ）は、以下の式：
【化３】
2009500364.tif 000004
に相当する。化合物（ＩＩＩ）、その製造および薬剤としての使用は、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ０２／４２３０１で開示された。
【００１０】
化合物（ＩＶ）は、以下の式：
【化４】
2009500364.tif 000005
に相当する。化合物（ＩＶ）、その製造および薬剤としての使用は、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ０３／０９５４５１で開示された。
【００１１】
化合物（ＩＶａ）は、以下の式：
【化５】
2009500364.tif 000006
に相当する。化合物（ＩＶａ）、その製造および薬剤としての使用は、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ０３／０９５４５１で開示された。
【００１２】
化合物（Ｖ）は、以下の式：
【化６】
2009500364.tif 000007
に相当する。
【００１３】
化合物（ＶＩ）は、以下の式：
【化７】
2009500364.tif 000008
に相当する。化合物（Ｖ）および（ＶＩ）、それらの製造および薬剤としての使用は、ＷＯ００／０２８５１で開示された。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ−ＶＩ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物の、創傷治癒の促進用の薬剤を製造するための使用に関する。
【００１５】
本発明は、さらに、少なくとも１種の、式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を、医薬的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物に関し、それぞれの治療効果の各々は過去に論じられた。組成物は、単独であっても、少なくとも１種のさらなる物質、例えば安定化物質と組み合わせられていてもよい。
【００１６】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的効果を有し得る。それらは、この目的で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳経路で、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路のために、適する投与形で投与できる。
【００１７】
経口投与に適する投与形は、当分野の現状に準じて機能し、本発明の化合物を迅速かつ／または改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、ゆっくりと溶解するか、または、不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００１８】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００１９】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００２０】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体知られている方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）および味および／または匂いのマスキング剤が含まれる。
【００２１】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を、通常は１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【００２２】
一般的に、１日に約０.０１ないし５０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.５ないし１０００ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であると明らかになった。
【００２３】
それにも拘わらず、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。より大量に投与する場合、それを１日にわたる複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。
【００２４】
本発明は、好ましくは、医薬製剤の局所使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を含む局所使用のための懸濁剤および軟膏に関する。さらなる本発明の局所用製剤には、少なくとも１種の式（Ｉ−ＶＩ）の有効成分、適する場合は複数の有効成分を含む、液剤、スプレー、ローション、ゲル、クリーム、パウダー、パウダースプレー、ペースト、乳剤、フォームおよびスティックが含まれる。
【００２５】
式（Ｉ−ＶＩ）の有効成分の局所適用は、また、絆創膏、フィルムドレッシングスプレー、閉鎖性ドレッシング、湿布および制御送達システムの形態をとる。有効成分は、溶解または懸濁形態でこれらの製剤中に存在し得る。
【００２６】
軟膏は、炭化水素ゲル、リポゲル、吸収基材、Ｗ／Ｏ軟膏基材、混合乳液またはポリエチレングリコールを基材として含む。
クリームは、Ｏ／Ｗ基材を含む。
ペーストは、軟膏またはクリーム基材に加えて、例えば、酸化亜鉛、タルク、デンプンまたは二酸化チタンなどの大量の粉末成分を含む。
【００２７】
ゲルは、水、エタノール、イソプロパノールまたはプロピレングリコールなどの溶媒を含み、セルロースエーテル、アルギン酸塩、ポリアクリレート、ベントナイト、ゼラチン、トラガカント、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールなどのゲル形成剤を使用して製造される。親油性ゲル基材またはマイクロエマルジョンの使用も可能である。
【００２８】
散布剤は、デンプン、ステアリン酸塩、二酸化ケイ素、クレイ、炭酸マグネシウム、タルク、セルロース、酸化亜鉛、および、特にラクトースなどの粉末状添加物を含む。
【００２９】
全ての製剤に、浸透および活性を改良するために、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、湿潤剤、過脂肪剤、溶媒または補助剤を添加することが可能である。
【００３０】
浸透改良剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、アゾン、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルトルアミド、エタノール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸およびそのエステル、中鎖トリグリセリド、ジメチルイソソルビトール、２−オクチルドデカノール、分枝鎖脂肪酸エステル、ベンジルアルコール、尿素、サリチル酸塩および界面活性剤である。
【００３１】
局所使用に適する、使用できるさらなる医薬製剤は、医薬技術の先行技術から知られている、リポソームを基礎とする担体システムである。このシステムは、特に脂質の表皮への浸透を改良する。様々な内包化合物および二重膜形成剤としてのリン脂質を有するそのようなリポソーム分散系、または、内包化合物のないいわゆる空リポソームは、多数の刊行物に記載され、既に臨床試験された。製造は、例えば、水性リン脂質分散系を超音波で処理し、界面活性剤を用いてリン脂質を水相に分散させ、リン脂質を有機溶媒に溶解させ、溶媒を凍結乾燥により除去し、そして、残渣を水相に分散させること、注入法、または逆相蒸発法により行う。局所使用に好ましい医薬製剤は、脂質混合物を基礎とする微小分散システムである。
【００３２】
文献ＷＯ９６／３７１９２は、スフィンゴ脂質または糖脂質（セラミド）と組み合わせて、以下のもの：ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、リン脂質、トリグリセリドおよび治療的有効成分を、担体液としての水（および、あるいはアルカノール）中に含む医薬または化粧用組成物を開示している。ＥＰ０８５２９４１は、ある種のポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、リン脂質およびエタノールの同様の補助剤混合物により、有効成分をナノ粒子の分散系（ナノ分散系（nanodispersion））の形態で可溶化できる組成物、並びに、水不溶性、液体ないし高粘性、油状または任意の割合の油溶性有効成分、例えば脂溶性ビタミン、治療的油状物または光防護物質を開示している。この開示で説明される式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を含むこれらの医薬製剤は、本発明の好ましい主題であると考えられる。
【００３３】
製剤は、治療介入に適するならば、活性物質を０.１ないし９９％有効成分で、錠剤およびカプセル剤の場合、適当には２５−９５％、そして、液体製剤の場合は１−５０％で、さらに含み得る。即ち、有効成分は、上述の用量範囲を達成するのに十分な量で存在すべきである。
【００３４】
本発明は、さらに、１種またはそれ以上の本発明の化合物（Ｉ−ＶＩ）と、１種またはそれ以上の他の物質との組合せの使用に関する。適する組合せパートナーの例は、血管の成長を促進する物質である。例えば、そして好ましくは、これに関して、ｃＧＭＰ増加物質、アデノシンアゴニストおよび増殖因子が挙げられる。
【００３５】
本発明は、さらに、１種またはそれ以上の本発明の化合物（Ｉ−ＶＩ）と、血流促進用、疼痛緩和用の薬剤、または、抗生物質の群から選択される１種またはそれ以上の物質との組合せの使用に関する。
【実施例】
【００３６】
実験の部：
１．可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤の投与によるインビトロの平滑筋細胞の移動への影響：
ヒト冠動脈の平滑筋細胞を、６−ウェルプレートに播き（１.５ｘ１０５細胞／ウェル）(Clonetics) 、SmGM2 培地 (Clonetics) 中で４８時間培養する。プレートを使用する前に、ウェルをビトロネクチン（５０ｎｇ／ｃｍ２；Gibco BRL）で被覆する。コンフルエントの細胞単層の半分を細胞スクレーパーで除去する（傷つける）。この場合、無細胞領域において、ビトロネクチン被覆は少なくとも５０％保持される。この試験のために、断りのない限り、培養培地をＭＣＤＢ−１３１／０.２％ＢＳＡ（Gibco/BRL）培地で置き換える。
【００３７】
試験物質を様々な濃度で添加し、無細胞領域における移動距離を顕微鏡により２４時間および４８時間にわたり追跡する。各測定点は、４つの測定領域の平均を表す。ＳＭＣの強力な走化因子として、ＰＤＧＦを正の対照として使用する（１ｎＭ、１０ｎＭ、R&D systems）。インテグリンに誘導される移動を阻害するために、ＲＧＤトリペプチド（Bachem）を用いる。試験物質の拮抗活性を測定するために、物質の存在下、１ｎＭまたは１０ｎＭのＰＤＧＦと共に細胞を刺激する。ＰＤＧＦに誘導される移動距離と比べて、移動距離を測定する。
【００３８】
この試験の代表的な結果を下表に示す：
表．ヒト冠動脈の平滑筋細胞の水平移動の阻害（培養時間４８時間）
【表１】
2009500364.tif 000009
化合物Ｉ−ＶＩは、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤は、創傷治癒の促進に適することを示す。
【００３９】
２．有効成分の製剤化
眼科学的局所使用
２重量％の懸濁液を形成させるために、有効成分を Liquifilm（登録商標）点眼剤 (Allergan, Ettlingen, Germany）（１ｍｌは、ポリビニルアルコール１４ｍｇ、および、補助剤として、クロロブタノールｘ１／２Ｈ２Ｏ５.２５ｍｇ、塩化ナトリウムを含有する）と混合し、超音波槽中のガラス管中で、１５℃で、１５分間凝固させる。
【００４０】
皮膚科学的局所使用
１）アルコール性懸濁液
２重量％の懸濁液を形成させるために、有効成分を、３０重量％ミリスチン酸イソプロピル／エタノール７０重量％と混合し、超音波槽中のガラス管中で、１５℃で、１５分間凝固させる。
【００４１】
２）塗布可能な製剤
軟膏製剤を製造するために、ＤＡＢ９に従う羊毛蝋アルコール軟膏を用いる。有効成分を、重量で０.５の割合のセチルステアリルアルコール（ＤＡＢ９品質）、重量で６の割合の羊毛蝋アルコール（ＤＡＢ９品質）および重量で９３.５の割合の白色ワセリン（ＤＡＢ９品質）の溶融混合物中に懸濁する。混合物を室温（約２１℃）に冷却しながら撹拌する。
【００４２】
いわゆる「ＰＥＧアイソゲル（isogel）」製剤を製造するために、有効成分を、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびより高い分子量のＰＥＧの溶融状態の混合物に懸濁するか、または、溶解する。有効成分が溶融状態で懸濁または溶解したら、製剤を室温に冷却しながら撹拌する。
【００４３】
分子量が低い方のＰＥＧは、室温（約２１℃）で液体であるが、分子量が高い方のＰＥＧは、室温で固体である（切断できる、蝋様）。
【００４４】
２種のＰＥＧの混合比は、必要とされる製剤の粘度、および、用いるＰＥＧ種の平均分子量によって決まる。
【００４５】
使用できる例は、重量で６.５の割合のＰＥＧ４００および重量で１の割合のＰＥＧ４０００または重量で７の割合のＰＥＧ４００および重量で２の割合のＰＥＧ６０００の製剤である。混合範囲は、１：１ないし１０：１の範囲にある（各場合で、低分子量ＰＥＧの、より高い分子量のＰＥＧに対する重量割合）。２：１ないし８：１の範囲が好ましく、３：１ないし７：１の範囲が特に好ましい。
【００４６】
用いられるさらなるゲル製剤は、重量で１の割合の Carbopol 974 P NF (製造業者：BF Goodrich, USA）、重量で５の割合のイソプロピルアルコール、重量で５の割合の水酸化ナトリウム溶液（５重量％）および重量で８９の割合の水からなるポリアクリレートゲル（いわゆる「カルボゲル（carbogel）」である。この製剤は、カルボポール（carbopol）をイソプロパノールで擦り（rub)、有効成分を添加し、混合物を水に分散させることにより製造する。水酸化ナトリウム溶液を、撹拌しながら段階的に添加する。ゲルが形成される。
【国際調査報告】
2009500364.tif 000012
2009500364.tif 000013
2009500364.tif 000014
2009500364.tif 000015
2009500364.tif 000016
2009500364.tif 000017
2009500364.tif 000018
2009500364.tif 000019
2009500364.tif 000020
2009500364.tif 000021
2009500364.tif 000022
2009500364.tif 000023