(57)【要約】  本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬に関する。本発明には、本発明のナトリウムチャネル遮断薬を用いる種々の治療方法も含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表される化合物
【化１】
2009503067.tif 000037
[式中、
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり、
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換もしくは置換単環式アリール、または-N(R2)2であり、
R1は、水素または低級アルキルであり、
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、または
【化２】
2009503067.tif 000038
であり、
R3およびR4は各々、独立に、水素、式(A)で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、低級-(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)-低級アルキル、ナフチル-低級アルキル、またはピリジル-低級アルキルであり、但し、R3およびR4の少なくとも1つは、式(A)で表される基であり、
【化３】
2009503067.tif 000039
(式中、
各RLは、独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【化４】
2009503067.tif 000040
であり、
各oは、独立に0〜10の整数であり、
各pは、0〜10の整数であり、
但し、各隣接鎖中のoとpの和は1〜10であり、
各xは、独立に、-O-、-NR10-、-C(=O)-、-CHOH-、-C(=N-R10)-、-CHNR7R10-であるか、または単結合を表し、
各R5は、独立に、-Link-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、または-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAPであり、
各Linkは、独立に、-O-、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-Zg-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-、または-Het-であり、
各CAPは、独立に、-CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、または-NR13(-(CH2)m-CO2R13)であり、
各Arは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、但し、前記置換基は、-OH、-OCH3、-NR13R13、-Cl、-F、および-CH3、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つから3つの基であり、
ヘテロアリールは、ピリジン、ピラジン、チナジン、フリル、フルフリル-、チエニル、テトラゾール、チアゾリジンジオンおよびイミダゾリル、
【化５】
2009503067.tif 000041
ピロール、フラン、チオフェン、キノリン、インドール、アデニン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、およびプテリジンからなる群から選択され、
各R6は、独立に、-R7、-OR7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)nCH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)nCH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【化６】
2009503067.tif 000042
であり、
2つのR6が、-OR11であり、フェニル環上で相互に隣接して位置している場合、この2つのR6のアルキル部分が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成することができ、
但し、少なくとも2つの-CH2OR8が相互に隣接して位置している場合、このR8基が結合して、環状の一または二置換1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成することができ、
各R7は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは-CH2(CHOR8)m-R10であり、
各R8は、独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニル、または
【化７】
2009503067.tif 000043
であり、
各R9は、独立に、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13、-C(=O)R13、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、ヘテロアリール-CAP、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-ZgR13、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、-C(=O)NR10Ar、-SO2NR7R7、環状アミノ糖およびオリゴ糖を含む環状糖およびオリゴ糖、
【化８】
2009503067.tif 000044
であり、
各R10は、独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、-C(=O)R13、または-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OHであり、
各Zは、独立に、-CHOH-、-C(=O)-、-CHNR13R13-、-C=NR13-、または-NR13-であり、
各R11は、独立に低級アルキルであり、
各R12は、独立に、-SO2CH3、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、-C(=O)R13、または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり、
各R13は、独立に、-R7または-R10であり、
各Hetは、独立に、-NR13-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NR13-、-NHSO2-、-NR13CO-、または-CONR13-であり、
各gは、独立に1〜6の整数であり、
各mは、独立に1〜7の整数であり、
各nは、独立に0〜7の整数であり、
各Qは、独立に、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、但し、環中の最大3つのQが窒素原子であり、
各Vは、独立に、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11R11、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)nNR10R10、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11R11であり、
但し、Vが窒素原子に直接結合している場合、Vは、独立に、R7、R10、または(R11)2であることができ、
2つの-CH2OR8基が、相互に1,2-または1,3-に位置する場合、このR8基(複数)は、結合して、環状の一または二置換1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成することができる)]
または薬剤として許容されるこれらの塩、ならびにこれらのすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物。
【請求項２】
Yが-NH2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2が水素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が水素である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Xが塩素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R3が水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
各RLが水素である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
oが4である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
pが0である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
xが単結合を表す、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
各R6が水素である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
最大1つのQが窒素原子である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
Qが窒素原子ではない、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R5が-Link-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
Linkが-O-であり、R9がチアゾリジンジオンである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
Linkが-O-であり、R9がテトラゾールである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１７】
Linkが-O-であり、R9がN,N-ジメチルスルホンアミドである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１８】
Linkが-O-であり、R9がスルホンアミドである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１９】
Linkが-O-であり、R9がオキサゾリジンジオンである、請求項14に記載の化合物。
【請求項２０】
Linkが-O-であり、R9が-C(=O)NR10Arである、請求項14に記載の化合物。
【請求項２１】
R9が-SO2NH-CR7R10-Zg-R7である、請求項14に記載の化合物。
【請求項２２】
R5が、-Link-(CH2)m-(Z)g-CAPであり、Linkが-O-であり、CAPが-CR10(-(CH2)mR9)(-(CH2)mR9であり、R9がCO2R13である、請求項14に記載の化合物。
【請求項２３】
式
【化９】
2009503067.tif 000045
で表される、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
Linkが-O-であり、CAPが-N(-CH2)mR9)((-CH2)mR9)であり、R9が-CON(R13)2である、請求項14に記載の化合物。
【請求項２５】
式
【化１０】
2009503067.tif 000046
で表される、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
式
【化１１】
2009503067.tif 000047
で表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
Linkが-O-であり、CAPが-NR13(-(CH2)m-CO2R13)であり、R9が-CO2R13である、請求項14に記載の化合物。
【請求項２８】
式
【化１２】
2009503067.tif 000048
で表される、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
R5が-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３０】
R5が-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３１】
R5が-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３２】
R5が-Link-(CH2)m-(Z)g-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３３】
R5が-Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３４】
R5が-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３５】
R5が-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３６】
R5が-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３７】
R5が-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３８】
R5が-Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項３９】
R5が-Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項４０】
R5が-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項４１】
R5が-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAPである、請求項13に記載の化合物。
【請求項４２】
R5が-Link-(CH2)n-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４３】
R5が-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４４】
R5が-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４５】
R5が-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４６】
R5が-Link-(CH2)n-(Z)g-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４７】
R5が-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４８】
R5が-Link-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４９】
R5が-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５０】
R5が-Link-(CH2)nNR10-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５１】
R5が-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５２】
R5が-Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５３】
R5が-Link-(CH2)m-C(=O)NR10-(CH2)m-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５４】
R5が-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５５】
R5が-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAPである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５６】
CAPが-NR13(-(CH2)m-CO2R13)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５７】
CAPが-N(-(CH2)mR9)(-(CH2)mR9)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５８】
CAPが-CR10(-(CH2)mR9)(-(CH2)mR9)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５９】
xが単結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６０】
薬剤として許容される塩の形態である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６１】
請求項1に記載の化合物、および
P2Y2受容体アゴニスト
を含む組成物。
【請求項６２】
請求項1に記載の化合物、および
気管支拡張薬
を含む組成物。
【請求項６３】
請求項1に記載の化合物および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項６４】
請求項1に記載の化合物の有効量を対象の粘膜表面に投与する段階を含む、粘膜表面の水分補給を促進する方法。
【請求項６５】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の粘膜表面に局所投与する段階を含む、粘膜防御を回復させる方法。
【請求項６６】
請求項1に記載の化合物の有効量とナトリウムチャネルを接触させる段階を含む、ナトリウムチャネルを遮断する方法。
【請求項６７】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、慢性気管支炎を治療する方法。
【請求項６８】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、膵嚢胞性線維症を治療する方法。
【請求項６９】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、副鼻腔炎を治療する方法。
【請求項７０】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の膣に投与する段階を含む、膣の乾燥状態を治療する方法。
【請求項７１】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の眼に投与する段階を含む、ドライアイを治療する方法。
【請求項７２】
請求項1に記載の化合物の有効量を対象の眼に投与する段階を含む、眼球の水分補給を促進する方法。
【請求項７３】
請求項1に記載の化合物の有効量を対象の眼に投与する段階を含む、角膜の水分補給を促進する方法。
【請求項７４】
請求項1に記載の化合物の有効量を対象の粘膜表面に投与する段階を含む、粘膜表面の粘液クリアランスを促進する方法。
【請求項７５】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、シェーグレン病を治療する方法。
【請求項７６】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、遠位腸閉塞症候群を治療する方法。
【請求項７７】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の皮膚に投与する段階を含む、乾皮症を治療する方法。
【請求項７８】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、食道炎を治療する方法。
【請求項７９】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の口に投与する段階を含む、口渇(口内乾燥症)を治療する方法。
【請求項８０】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象の鼻腔に投与する段階を含む、鼻の乾燥を治療する方法。
【請求項８１】
鼻の乾燥が、対象に乾燥酸素を投与することによって引き起こされる、請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
請求項1に記載の化合物の有効量を、人工呼吸器を装着した対象に投与する段階を含む、人工呼吸器で誘発される肺炎を防止する方法。
【請求項８３】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、喘息を治療する方法。
【請求項８４】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、原発性繊毛ジスキネジアを治療する方法。
【請求項８５】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、中耳炎を治療する方法。
【請求項８６】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、診断目的で痰を誘発させる方法。
【請求項８７】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。
【請求項８８】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、気腫を治療する方法。
【請求項８９】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、肺炎を治療する方法。
【請求項９０】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、便秘を治療する方法。
【請求項９１】
化合物が、経口でまたは坐薬もしくは浣腸を介して投与される、請求項90に記載の方法。
【請求項９２】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、慢性憩室炎を治療する方法。
【請求項９３】
請求項1に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、副鼻副腔炎を治療する方法。
【請求項９４】
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、高血圧症を治療する方法。
【請求項９５】
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、血圧を降下させる方法。
【請求項９６】
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、浮腫を治療する方法。
【請求項９７】
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、利尿を促進する方法。
【請求項９８】
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、ナトリウム利尿を促進する方法。
【請求項９９】
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、塩類利尿を促進する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬に関する。本発明は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬を用いた種々の治療方法も含む。
【背景技術】
【０００２】
環境と体の間の界面にある粘膜表面は、多くの「先天的防御」、即ち、保護機構を展開している。このような先天的防御の主要な形態は、これらの表面を液体で清浄にすることである。典型的には、粘膜表面上の液体層の量は、水(およびカチオン対イオン)と結合したアニオン(Cl-および/またはHCO3-)分泌を反映することの多い上皮の液体分泌と、水および対アニオン(Cl-および/またはHCO3-)と結合したNa+吸収を反映することの多い上皮の液体吸収の間のバランスを反映している。粘膜表面の多くの疾患は、分泌(少な過ぎる)と吸収(相対的に過剰な)の間のアンバランスによってもたらされる粘膜表面上の少な過ぎる保護液に起因する。これらの粘膜の機能障害を特徴づける欠陥のある塩輸送プロセスは、粘膜表面の上皮層にある。
【０００３】
粘膜表面上の保護液層を補充する1つのアプローチは、Na+チャネルおよび液体吸収を遮断することによって、この系を「再バランスさせる」ことである。Na+の律速段階および液体吸収を媒介する上皮タンパク質は、上皮Na+チャネル(ENaC)である。ENaCは、上皮の先端面、即ち、粘膜表面-環境界面に位置する。したがって、ENaCが媒介するNa+および液体吸収を阻害するためには、アミロライドクラスのENaC遮断薬(ENaCの細胞外の領域から遮断する)を粘膜表面に送達させ、重要なことには、治療の有用性を達成させるためにこの部位に保持しなければならない。本発明は、粘膜表面上の液体が少な過ぎることを特徴とする疾患、ならびにこれらの疾患の治療のために必要な、高い効力、低い粘膜吸収、およびENaCからの遅い解離(「切断」または脱離)を示すように設計された「局所的」ナトリウムチャネル遮断薬について述べる。
【０００４】
慢性気管支炎の最も一般的な致死的遺伝性の形態、膵嚢胞性線維症(CF)を含む慢性気管支炎(CB)は、体が肺から正常に粘液を排除することができずに、最終的には慢性的気道感染症を引き起こすことを反映する疾患である。正常な肺では、慢性肺内気道感染症(慢性気管支炎)に対する一次防御は、気管支気道表面からの粘液の継続的クリアランスによって媒介される。健康時ではこの機能は、潜在的に有害な毒素および病原体を肺から有効に除去する。最近のデータは、CBおよびCFの両方のきっかけとなる問題は、即ち、「基本的欠陥」は、気道表面から粘液を排除することができないことであることを示している。粘液を排除することができないことは、気道表面上の液体とムチンの量の間のアンバランスを反映している。この「気道表面液」(ASL)は、主に血漿と類似した比率の塩および水からなる(即ち、等張性の)。ムチン高分子は明確に規定された「粘液層」へと組織化され、正常では、吸入された細菌をトラップし、「繊毛間液」(PCL)と称される水様の低粘度溶液中で拍動する繊毛の活動によって肺の外に輸送される。病態では、気道表面のASLとしての粘液の量にアンバランスが存在する。これがASLの相対的な低下をもたらし、これは粘液の濃厚化、PCLの潤滑活性の低下、および繊毛活動を介して粘液を口へ排除することができないことになる。肺からの粘液の機械的クリアランスの低下により、気道表面に付着する粘液の慢性的な細菌コロニー形成が生じる。これは、細菌の慢性的な滞留、局所的抗菌物質が粘液に閉じ込められた細菌を長期にわたって死滅させることができないこと、およびこの結果生じるこのタイプの表面感染に対する体の慢性的な炎症応答であり、CBおよびCF症候群をもたらす。
【０００５】
現在の米国における罹患人口は、慢性気管支炎の後天性(主としてタバコの煙の暴露からの)の形態を伴う12,000,000人の患者、および遺伝的形態、膵嚢胞性線維症を伴うほぼ30,000人の患者である。ほぼ同数の両方の人口が、欧州に存在する。アジアでは、CFはほとんどいないが、CBの発生率は高く、世界の他の地域同様増加している。
【０００６】
現在、CBおよびCFを、これらの疾患の原因となる基本的欠陥のレベルで特異的に治療する製品に対する大きな、満たされていない医学的ニーズが存在する。慢性気管支炎および膵嚢胞性線維症に対する現在の療法は、症状および/またはこれらの疾患の後期の影響の治療に焦点を合わせている。したがって、慢性気管支炎では、β-アゴニスト、吸入ステロイド、抗コリン作動薬、および経口のテオフィリンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤は、すべて開発中である。しかし、これらの薬物はどれも、肺から粘液を排除することができないことの基本的な問題を有効に治療するものはない。同様に、膵嚢胞性線維症では、同じ領域の薬剤が使用される。これらの方策は、付着性粘液の塊中で増殖する細菌を死滅させるための試みが無益であった好中球によって肺の中に堆積されてきたDNAをCF肺から排除するように設計されたより最近の方策により(「Pulmozyme」;Genentech社)、および細菌の付着性粘液プラークを除去するための肺自体の死滅機序を増強させるように設計された吸入抗生物質(「TOBI」)を介して補完されてきた。体の一般的な原理は、開始された病変が治療されなかった場合は、粘液滞留/閉塞、細菌感染が慢性化して、抗菌治療に対し耐性が増加する。したがって、CBおよびCF肺疾患の両方に関する満たされていない主な療法のニーズは、気道粘液に再び水分補給して(即ち、ASLの体積を回復/拡張して)、細菌と共に肺からのそのクリアランスを促進させる有効な手段である。
【０００７】
U.S.6264975においてR.C.Boucherは、粘膜表面に水分補給するためのピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬の使用を記載している。既知の利尿薬、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルで代表されるこれらの化合物が有効である。しかし、これらの化合物は、(1)比較的効力が低い。肺によって吸入することができる薬物の質量が限られているので、これは重要である;(2)急速に吸収される。粘膜表面上の薬物の半減期が制限される;および(3)ENaCから自由に分離され得るという有意の欠点を持つ。これらの既知の利尿剤に現れる欠点を合わせると、粘膜表面に水分補給する治療的な利点を有するには効力および/または粘膜表面における有効半減期が不十分な化合物がもたらされる。
【０００８】
明らかに必要なものは、CB/CFを伴う患者の肺からの粘液のクリアランスの回復がより効果的な薬物である。これらの新規な療法の価値は、CFおよびCB人口の両方について、生活の質および寿命の向上として反映される。
【０００９】
体内および体上のその他の粘膜表面は、これらの表面上の保護表面液の正常な生理にはわずかな差を示すが、疾患の病態生理は、共通のテーマ、即ち、保護表面液が少な過ぎることを反映している。例えば、口内乾燥症(口渇)では、口腔が、連続的なNa+(ENaC)輸送により媒介される口腔からの液体吸収にもかかわらず、耳下腺、舌下および下顎下線の液体を分泌することができないために液体が枯渇する。同様に、乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sira)(ドライアイ)は、結合表面(conjunctional surface)上での連続的なNa+依存性液体吸収にもかかわらず、涙腺が液体を分泌することができないことに起因する。副鼻副腔炎では、CBと同様に、ムチン分泌と相対的ASL枯渇の間のアンバランスが存在する。最後に、消化管では、近位小腸においてCl-(および液体)を分泌することができないことが、末端回腸におけるNa+(および液体)吸収の増大と相まって、遠位の腸閉塞症候群(DIOS)を引き起こす。高齢の患者では、下行結腸での過剰なNa+(および体積)吸収は、便秘および憩室炎を生じさせる。
【００１０】
5000万人の米国人および世界中の他の数億人が、高血圧およびその後の続発症に罹患しており、うっ血性心不全をまねき死亡率の増加をもたらしている。これは、西欧諸国の主な死因であり、これらの疾患を治療する新規な薬剤が必要である。したがって、さらに、本発明の新規なナトリウムチャネル遮断薬のあるものは、腎臓を標的とするように設計することもでき、したがってこれらは、高血圧症、うっ血性心不全(CHF)およびその他の心血管疾患の治療のための利尿薬として使用することができる。これらの新規な薬剤は、単独でまたはβ遮断薬、ACE阻害薬、HMGCoAレダクターゼ阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬およびその他の心血管薬と併用して使用することもできる。
【特許文献１】U.S.6264975
【特許文献２】U.S.5656256
【特許文献３】U.S.5292498
【特許文献４】米国特許第5789391号
【特許文献５】米国特許第5740794号
【特許文献６】米国特許第5654007号
【特許文献７】米国特許第5458135号
【特許文献８】米国特許第5775320号
【特許文献９】米国特許第5785049号
【特許文献１０】米国特許第5622166号
【特許文献１１】米国特許第5577497号
【特許文献１２】米国特許第5645051号
【特許文献１３】米国特許第5492112号
【特許文献１４】米国特許第5826570号
【特許文献１５】米国特許第5813397号
【特許文献１６】米国特許第5819726号
【特許文献１７】米国特許第5655516号
【特許文献１８】米国特許第4501729号
【特許文献１９】米国特許第4389393号
【特許文献２０】米国特許第5707644号
【特許文献２１】米国特許第4294829号
【特許文献２２】米国特許第4835142号
【特許文献２３】米国特許第4501729号
【特許文献２４】米国特許第5656256号
【特許文献２５】U.S.3313813
【特許文献２６】U.S.6858614
【特許文献２７】U.S.6858615
【特許文献２８】米国特許出願公開第US2004/0162296A1号
【特許文献２９】米国特許出願公開第US2005/008009A1号
【非特許文献１】Remington:The Science and Practice of Pharmacy、86章、86(19版、1955)中のJ.Nairn、Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts
【非特許文献２】Amiloride and Its Analogs、25〜36頁中のE.J.Cragoe、「The Synthesis of Amiloride and Its Analogs」(第3章)
【非特許文献３】Sabaterら、Journal of Applied Physiology、1999、2191〜2196頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、既知の化合物に比較して、より強力であり、かつ/または粘膜表面からの吸収がより遅く、かつ/またはより非可逆的な化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の他の態様は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物に比較して、より強力であり、かつ/または吸収がより遅く、かつ/またはより少ない可逆性を示す化合物を提供することである。したがって、この化合物は、既知の化合物に比較して粘膜表面で長期の薬力学的半減期をもたらす。
【００１３】
本発明の他の目的は、(1)既知の化合物に比較して、粘膜表面、特に気道表面からの吸収がより遅く;かつ、(2)粘膜表面に投与後、粘膜表面から吸収されたとき、投与された親化合物に比較してナトリウムチャネルを遮断する効力の低いその代謝誘導体にin vivoで変換される化合物を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物に比較して、より強力であり、かつ/または吸収がより遅く、かつ/またはより少ない可逆性を示す化合物を提供することである。したがって、このような化合物は、先の化合物に比較して粘膜表面で長期の薬力学的半減期をもたらす。
【００１５】
本発明の他の目的は、心血管疾患の治療に使用するための腎臓を標的とする化合物を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、上記化合物の薬理学的特性の利点を利用した治療方法を提供することである。
【００１７】
特に、本発明の目的は、粘膜表面の再水分補給に依拠する治療方法を提供することである。
【００１８】
特に、本発明の目的は、心血管疾患を治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の目的は、式(I)で表されるクラスの化合物
【００２０】
【化１】
2009503067.tif 000002
【００２１】
[式中、
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり、
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換もしくは置換単環式アリール、または-N(R2)2であり、
R1は、水素または低級アルキルであり、
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、または
【００２２】
【化２】
2009503067.tif 000003
【００２３】
であり、
R3およびR4は各々、独立に、水素、式(A)で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、低級-(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)-低級アルキル、ナフチル-低級アルキル、またはピリジル-低級アルキルであり、但し、R3およびR4の少なくとも1つは、式(A)で表される基であり、
【００２４】
【化３】
2009503067.tif 000004
【００２５】
(式中、
各RLは、独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【００２６】
【化４】
2009503067.tif 000005
【００２７】
であり、
各oは、独立に0〜10の整数であり、
各pは、0〜10の整数であり、
但し、各隣接鎖中のoとpの和は1〜10であり、
各xは、独立に、-O-、-NR10-、-C(=O)-、-CHOH-、-C(=N-R10)-、-CHNR7R10-であるか、または単結合を表し、
各R5は、独立に、-Link-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、または-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAPであり、
各Linkは、独立に、-O-、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-Zg-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-、または-Het-であり、
各CAPは、独立に、-CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、-N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9)、または-NR13(-(CH2)m-CO2R13)であり、
各Arは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、但し、前記置換基は、-OH、-OCH3、-NR13R13、-Cl、-F、および-CH3、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つから3つの基であり、
ヘテロアリールは、ピリジン、ピラジン、チナジン(tinazine)、フリル、フルフリル-、チエニル、テトラゾール、チアゾリジンジオンおよびイミダゾリル、
【００２８】
【化５】
2009503067.tif 000006
【００２９】
ピロール、フラン、チオフェン、キノリン、インドール、アデニン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、およびプテリジンからなる群から選択され、
各R6は、独立に、-R7、-OR7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)nCH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【００３０】
【化６】
2009503067.tif 000007
【００３１】
であり、
2つのR6が、-OR11であり、フェニル環上で相互に隣接して位置している場合、この2つのR6のアルキル部分が一緒に結合して、メチレンジオキシ基を形成することができ、
但し、少なくとも2つの-CH2OR8が相互に隣接して位置している場合、このR8基が結合して、環状の一または二置換1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成することができ、
各R7は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは-CH2(CHOR8)m-R10であり、
各R8は、独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニル、または
【００３２】
【化７】
2009503067.tif 000008
【００３３】
であり、
各R9は、独立に、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13、-C(=O)R13、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、ヘテロアリール-CAP、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-ZgR13、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、-C(=O)NR10Ar、-SO2NR7R7、環状アミノ糖およびオリゴ糖を含む環状糖およびオリゴ糖、
【００３４】
【化８】
2009503067.tif 000009
【００３５】
であり、
各R10は、独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、-C(=O)R13、または-(CH2)m-(CHOH)n-CH2OHであり、
各Zは、独立に、-CHOH-、-C(=O)-、-CHNR13R13-、-C=NR13-、または-NR13-であり、
各R11は、独立に低級アルキルであり、
各R12は、独立に、-SO2CH3、-CO2R13、-C(=O)NR13R13、-C(=O)R13、または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり、
各R13は、独立に、-R7または-R10であり、
各Hetは、独立に、-NR13-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NR13-、-NHSO2-、-NR13CO-、または-CONR13-であり、
各gは、独立に1〜6の整数であり、
各mは、独立に1〜7の整数であり、
各nは、独立に0〜7の整数であり、
各Qは、独立に、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、但し、環中の最大3つのQが窒素原子であり、
各Vは、独立に、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11R11、-(CH2)n-(CHOR8)m(CH2)mNR7R10、-(CH2)nNR10R10、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11R11であり、
但し、Vが窒素原子に直接結合している場合、Vは、独立に、R7、R10、または(R11)2であることができ、
2つの-CH2OR8基が、相互に1,2-または1,3-に位置する場合、このR8基(複数)は、結合して、環状の一または二置換1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成することができる)]
または薬剤として許容されるこれらの塩、ならびにこれらのすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含めて達成することができる。
【００３６】
本発明は、上記の化合物を含む薬剤組成物も提供する。
【００３７】
本発明は、対象の粘膜表面に式(I)で表される化合物の有効量を投与する段階を含む、粘膜表面の水分補給を促進する方法も提供する。
【００３８】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象の粘膜表面に局所投与する段階を含む、粘膜防御を回復する方法も提供する。
【００３９】
本発明は、ナトリウムチャネルを式(I)で表される化合物の有効量と接触させる段階を含む、ENaCを遮断する方法も提供する。
【００４０】
本発明は、対象の粘膜表面に式(I)で表される化合物の有効量を投与する段階を含む、粘膜表面の粘液クリアランスを促進する方法も提供する。
【００４１】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、慢性気管支炎を治療する方法も提供する。
【００４２】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、膵嚢胞性線維症を治療する方法も提供する。
【００４３】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、副鼻副腔炎を治療する方法も提供する。
【００４４】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象の鼻腔に投与する段階を含む、鼻の乾燥を治療する方法も提供する。
【００４５】
特定の実施形態では、この鼻の乾燥が、対象に乾燥酸素を投与することによって引き起こされる。
【００４６】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、副鼻腔炎を治療する方法も提供する。
【００４７】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、肺炎を治療する方法も提供する。
【００４８】
本発明は、式(I)で表される有効な化合物を人工呼吸器によって対象に投与する段階を含む、人工呼吸器で誘発される肺炎を防止する方法も提供する。
【００４９】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、喘息を治療する方法も提供する。
【００５０】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、原発性繊毛ジスキネジアを治療する方法も提供する。
【００５１】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、中耳炎を治療する方法も提供する。
【００５２】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、診断の目的で痰を誘発させる方法も提供する。
【００５３】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法も提供する。
【００５４】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、気腫を治療する方法も提供する。
【００５５】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象の眼に投与する段階を含む、ドライアイを治療する方法も提供する。
【００５６】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、対象の眼に投与する段階を含む、眼球の水分補給を促進する方法も提供する。
【００５７】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、対象の眼に投与する段階を含む、角膜の水分補給を促進する方法も提供する。
【００５８】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、シェーグレン病を治療する方法も提供する。
【００５９】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象の膣に投与する段階を含む、膣の乾燥状態を治療する方法も提供する。
【００６０】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象の皮膚に投与する段階を含む、乾皮症を治療する方法も提供する。
【００６１】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象の口に投与する段階を含む、口渇(口内乾燥症)を治療する方法も提供する。
【００６２】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、遠位腸閉塞症候群を治療する方法も提供する。
【００６３】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、食道炎を治療する方法も提供する。
【００６４】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、便秘を治療する方法も提供する。この方法の一実施形態では、この化合物は、経口でまたは坐薬もしくは浣腸を介して投与される。
【００６５】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、慢性憩室炎を治療する方法も提供する。
【００６６】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、高血圧症を治療する方法も提供する。
【００６７】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、血圧を降下させる方法も提供する。
【００６８】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、浮腫を治療する方法も提供する。
【００６９】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、利尿を促進する方法も提供する。
【００７０】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、ナトリウム利尿を促進する方法も提供する。
【００７１】
本発明は、式(I)で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、塩類利尿を促進する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
本発明は、式(I)の化合物が、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物に比較して、より強力であり、かつ/または粘膜表面、特に気道表面からの吸収が遅く、かつ/またはENaCとの相互作用からより非可逆的であることの発見に基づいている。したがって、式(I)の化合物は、これらの化合物に比較して、粘膜表面でのより長い半減期を有する。
【００７３】
本発明は、式(I)に包含されるある種の化合物は、投与してこれらが粘膜表面から吸収された後に、投与された親化合物に比較してナトリウムチャネルを遮断する効力が低いこれらの代謝誘導体にin vivoで変換されることの発見にも基づいている。この重要な特性は、この化合物は、レシピエントの体の非標的部位に位置する、例えば、腎臓中のナトリウムチャネルを遮断することにより望ましくない副作用をもたらす傾向がより少ないことを意味する。
【００７４】
本発明は、式(I)に包含されるある種の化合物が、腎臓を標的にし、それによって心血管薬として使用し得ることの発見にも基づいている。
【００７５】
式(I)で表される化合物において、Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、非置換またはで置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルであってよい。ハロゲンが好ましい。
【００７６】
ハロゲンの例には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。塩素および臭素が好ましいハロゲンである。塩素が特に好ましい。この記述は、本開示を通して使用される「ハロゲン」という用語に適用される。
【００７７】
本明細書では、「低級アルキル」という用語は、8個未満の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この範囲には、1、2、3、4、5、6、および7個の炭素原子などの炭素原子のすべての特定の値およびその間の部分的範囲が含まれる。「アルキル」という用語は、すべてのタイプのこのような基、例えば、直鎖、分枝、および環状アルキル基を包含する。この記述は、本開示を通して使用される「低級アルキル」という用語に適用される。適した低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル等が含まれる。
【００７８】
フェニル基に対する置換基にはハロゲンが含まれる。特に好ましいハロゲン置換基は、塩素および臭素である。
【００７９】
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、単環式アリール、または-N(R2)2であってよい。低級アルコキシ基のアルキル部分は、上記と同じである。単環式アリールの例には、フェニル基が含まれる。このフェニル基は、上記の通り、非置換または置換であってよい。Yの好ましいアイデンティティは、-N(R2)2である。特に好ましいものは、各R2が水素である化合物である。
【００８０】
R1は、水素または低級アルキルであってよい。R1は水素が好ましい。
【００８１】
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、または
【００８２】
【化９】
2009503067.tif 000010
【００８３】
であってよい。
【００８４】
水素および低級アルキル、特にC1〜C3アルキルが、R2として好ましい。水素が特に好ましい。
【００８５】
R3およびR4は、独立に、水素、式(A)で表される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、低級-(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)-低級アルキル、ナフチル-低級アルキル、またはピリジル低級アルキルであることができ、但し、R3およびR4の少なくとも1つは式(A)で表される基である。
【００８６】
好ましい化合物は、R3およびR4の一方が水素であり、他方が式(A)で表されるものである。
【００８７】
式(A)において、-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-部分は、芳香環に結合されたアルキレン基を定義する。この変数oおよびpは、各々0〜10の整数であり、但し、この鎖中のoとpの和は1〜10である。したがって、oおよびpは、各々0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であってよい。好ましくは、oとpの和は2〜6である。特に好ましい実施形態では、oとpの和は4である。
【００８８】
このアルキレン鎖中の連結基、xは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10であることができ、または単結合を表す。
【００８９】
したがって、xが単結合を表す場合、この環に結合されたアルキレン鎖は、式-(C(RL)2)o+p-で表される(但し、o+pの和は、1〜10である)。
【００９０】
各RLは、独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)nC(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
【００９１】
【化１０】
2009503067.tif 000011
【００９２】
であってよい。
【００９３】
好ましいRL基には、H、-OH、-N(R7)2(特に、各R7は水素である)が含まれる。
【００９４】
式(A)のアルキレン鎖では、炭素原子に結合された1つのRL基が水素以外の場合は、その炭素原子に結合された他のRLは水素である、即ち、式-CHRL-であることが好ましい。アルキレン鎖中の最大2つのRL基が水素以外であり、この鎖中の他のRL基が水素であることも好ましい。さらにより好ましくは、アルキレン鎖中の1つのRLのみが水素以外であり、この鎖中の他のRL基が水素である。これらの実施形態では、xは単結合であることが好ましい。
【００９５】
本発明の他の特定の実施形態では、このアルキレン鎖中のすべてのRL基が水素である。これらの実施形態では、このアルキレン鎖は、-(CH2)o-x-(CH2)p-、
【００９６】
【化１１】
2009503067.tif 000012
【００９７】
で表される。
【００９８】
上で論じた通り、R6は水素であってよい。したがって、1、2、3、または4つのR6基は、水素以外であってよい。好ましくは、最大3つのR6基が、水素以外である。
【００９９】
各gは、独立に1〜6の整数である。したがって、各gは、1、2、3、4、5、または6であってよい。
【０１００】
各mは1〜7の整数である。したがって、各mは、1、2、3、4、5、6、または7であってよい。
【０１０１】
各nは0〜7の整数である。したがって、各nは、0、1、2、3、4、5、6、または7であってよい。
【０１０２】
式(A)における各Qは、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、環中の最大3つのQは窒素原子である。したがって、環中に1、2、または3個の窒素原子が存在することができる。好ましくは、最大2つのQが窒素原子である。より好ましくは、最大1つのQが窒素原子である。特定の一実施形態では、この窒素原子は環の3位にある。本発明の他の実施形態では、各Qは、C-R5またはC-R6であり、即ち、環中に窒素原子は存在しない。
【０１０３】
式(A)で表される、適した基のより具体的な例を以下の式(B)から(E)に示す。
【０１０４】
【化１２】
2009503067.tif 000013
【０１０５】
[式中、o、x、p、R5、およびR6は、上記で定義された通りである]
【０１０６】
【化１３】
2009503067.tif 000014
【０１０７】
[式中、nは1〜10の整数であり、R5は上記で定義された通りである]
【０１０８】
【化１４】
2009503067.tif 000015
【０１０９】
[式中、nは1〜10の整数であり、R5は上記で定義された通りである]
【０１１０】
【化１５】
2009503067.tif 000016
【０１１１】
[式中、o、x、p、およびR5は、上記で定義された通りである]
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態では、Yは-NH2である。
【０１１３】
他の好ましい実施形態では、R2は水素である。
【０１１４】
他の好ましい実施形態では、R1は水素である。
【０１１５】
他の好ましい実施形態では、Xは塩素である。
【０１１６】
他の好ましい実施形態では、R3は水素である。
【０１１７】
他の好ましい実施形態では、RLは水素である。
【０１１８】
他の好ましい実施形態では、oは4である。
【０１１９】
他の好ましい実施形態では、pは0である。
【０１２０】
他の好ましい実施形態では、oとpの和は4である。
【０１２１】
他の好ましい実施形態では、xは単結合を表す。
【０１２２】
他の好ましい実施形態では、R6は水素である。
【０１２３】
他の好ましい実施形態では、最大1つのQは窒素原子である。
【０１２４】
他の好ましい実施形態では、Qは窒素原子ではない。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、
Xはハロゲンであり、
Yは-N(R7)2であり、
R1は、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R2は、-R7、-OR7、CH2OR7、または-CO2R7であり、
R3は式(A)で表される基であり、
R4は、水素、式(A)で表される基、または低級アルキルである。
【０１２６】
本発明の他の好ましい実施形態では、
Xは、クロロまたはブロモであり、
Yは-N(R7)2であり、
R2は、水素またはC1〜C3アルキルであり、
最大3つのR6は、上記の通りに、水素以外であり、
最大3つのRLは、上記の通りに、水素以外であり、
最大2つのQは、窒素原子である。
【０１２７】
本発明の他の好ましい実施形態では、
Yは-NH2である。
【０１２８】
本発明の他の好ましい実施形態では、
R4は水素であり、
最大1つのRLは、上記の通りに、水素以外であり、
最大2つのR6は、上記の通りに、水素以外であり、
最大1つのQは窒素原子である。
【０１２９】
本発明の他の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、下記の式で表される。
【０１３０】
【化１６】
2009503067.tif 000017
【０１３１】
本発明の他の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、下記の式で表される。
【０１３２】
【化１７】
2009503067.tif 000018
【０１３３】
本発明の他の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、下記の式で表される。
【０１３４】
【化１８】
2009503067.tif 000019
【０１３５】
本発明の他の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、下記の式で表される。
【０１３６】
【化１９】
2009503067.tif 000020
【０１３７】
式(I)の化合物は、遊離の塩基として製造し使用することができる。あるいは、この化合物は、薬剤として許容される塩として製造し使用することができる。薬剤として許容される塩とは、親化合物の所望の生物学的活性を保持または増強し、望ましくない毒物学的影響を付与しない塩である。このような塩の例には、(a)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等と形成される酸付加塩、(b)例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2-ヒドロキシ-3-ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸等などの有機酸と形成される塩、および(c)元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素から形成される塩がある。
【０１３８】
式(I)の範囲内の化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物は、本発明に包含されることに留意されたい。このようなエナンチオマーとジアステレオマーのすべての混合物は、本発明の範囲内に入る。
【０１３９】
特定の理論に限定されることなく、式(I)の化合物は、in vivoでナトリウムチャネル遮断薬として機能するものと考えられる。式(I)の化合物は、粘膜表面に存在する上皮のナトリウムチャネルを遮断することによって、粘膜表面による水の吸収を減少させる。この効果は、粘膜表面の保護液の体積を増加させ、この系を再バランスさせ、それによって疾患を治療する。
【０１４０】
本発明は、上記で論じた式(I)の化合物の特性を巧みに利用する治療方法も提供する。したがって、本発明の方法によって治療することができる対象には、これらに限定されるものではないが、膵嚢胞性線維症、原発性繊毛ジスキネジア、慢性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患に罹患した患者、人工呼吸を受ける患者、急性肺炎を伴う患者等が含まれる。本発明は、患者の少なくとも一方の肺にこの活性化合物を投与し、次いで患者から痰試料を誘発するまたは捕集することによって、患者から痰試料を得るために使用することができる。典型的には、本発明は、エアロゾル(液剤もしくは乾燥散剤)または洗浄を介して呼吸器の粘膜表面に投与される。
【０１４１】
本発明の方法で治療することができる対象には、経鼻で酸素補給を受けている患者(気道表面を乾燥させる傾向のあるレジメン);鼻の気道表面に発症するアレルギー性疾患または応答(例えば、花粉、粉じん、動物の毛髪もしくは粒子、昆虫もしくは昆虫粒子等へのアレルギー性応答)に罹患した患者;鼻の気道表面の細菌感染(例えば、黄色ブドウ球菌感染などのブドウ球菌感染、ヘモフィルスインフルエンザ感染、肺炎連鎖球菌感染、緑膿菌感染等)に罹患した患者;鼻の気道表面に発症する炎症性疾患に罹患した患者;または副鼻腔炎(この活性薬剤(複数可)は、副鼻腔に詰まった粘膜分泌物の排出を促進するため、副鼻腔に詰まった流体の排出を促進するのに有効な量を投与することによって投与される)または複合副鼻副腔炎に罹患した患者も含まれる。本発明は、エアロゾルおよび点滴薬を含む局所送達によって鼻腔表面に投与することができる。
【０１４２】
本発明は、気道表面以外の粘膜表面に水分補給するために使用することができる。このようなその他の粘膜表面には、胃腸表面、口腔表面、生殖器尿道(genitourethral)表面、眼球表面または眼の表面、内耳および中耳が含まれる。例えば、本発明の活性化合物は、局在的/局所的、経口、経直腸を含む任意の適した手段で有効量を投与することができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、心血管系に関連する種々の機能を治療するのにも有用である。したがって、本発明の化合物は血圧降下薬として使用するのに有用である。この化合物は、血圧を降下させて、浮腫を治療するためにも使用することができる。さらに、本発明の化合物は、利尿、ナトリウム利尿、および塩類利尿を促進するのにも有用である。この化合物は、単独で、またはβ遮断薬、ACE阻害薬、HMGCoAレダクターゼ阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬および高血圧症、うっ血性心不全を治療し、心血管死亡率を減少させる他の心血管薬と組み合わせて使用することができる。
【０１４４】
本発明は、主としてヒト対象の治療に関係するが、獣医学の目的で、イヌおよびネコなどのその他の哺乳動物の対象の治療にも使用することができる。
【０１４５】
上で論じたように、本発明の組成物を製造するために使用されるこの化合物は、薬剤として許容される遊離の塩基の形態であってよい。この化合物の遊離の塩基は、一般にその塩より水溶液中に溶け難いので、遊離の塩基の組成物は、活性薬剤の肺へのより持続的な放出を提供するために使用される。溶液に溶解しなかった粒子の形態で肺中に存在する活性薬剤は、生理的応答を誘発するためには利用可能でないが、溶液中に徐々に溶解する生物学的利用可能薬物のデポーとしての機能を果たす。
【０１４６】
本発明の他の態様は、薬剤として許容される担体(例えば、水性担体溶液)中に式(I)の化合物を含む薬剤組成物である。一般に、式(I)の化合物は、粘膜表面による水の再吸収を阻害するのに有効な量でこの組成物中に含まれる。
【０１４７】
本発明の化合物は、P2Y2受容体アゴニストまたは薬剤として許容されるこれらの塩(本明細書では「活性薬剤」と称されることもある)と共に使用することもできる。この組成物は、P2Y2受容体アゴニストまたは薬剤として許容されるこれらの塩(本明細書では「活性薬剤」と称されることもある)をさらに含むこともできる。このP2Y2受容体アゴニストは、典型的には、気道表面、特に鼻の気道表面による塩化物および水の分泌を刺激するのに有効な量で含まれる。適したP2Y2受容体アゴニストは、U.S.6264975のカラム9〜10、U.S.5656256、およびU.S.5292498(それぞれを参照により本明細書に援用する)に記載されている。
【０１４８】
気管支拡張薬も本発明の化合物と併用することができる。これらの気管支拡張薬には、これらに限定されるものではないが、非限定的に、エピネフリン、イソプロテレノール、フェノテロール、アルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、ビトルテロール、メタプロテレノール、イソエタリン、キシナホ酸サルメテロールを含むβ-アドレナリン作動性のアゴニスト、および非限定的に臭化イプラトロピウムを含む抗コリン薬、およびテオフィリンおよびアミノフィリンなどの化合物が含まれる。これらの化合物は、本明細書に記載の活性化合物の前にまたは同時に、既知の技術に従って投与することができる。
【０１４９】
本発明の他の態様は、薬剤として許容される担体(例えば、水性担体溶液)中に、上記の活性化合物を含む製剤である。一般に、この活性化合物は、気道およびその他の表面を含む粘膜表面による水の再吸収を阻害するなどの、粘膜表面を治療するのに有効な量で組成物中に含まれる。
【０１５０】
本明細書に開示されている活性化合物は、局所的、経口的、経直腸的、経膣的、経眼的および経皮的等を含む任意の適切な手段で粘膜表面に投与することができる。例えば、便秘の治療では、この活性化合物は、胃腸粘膜表面に経口的または経直腸的に投与することができる。この活性化合物は、経口投与用の液滴、錠剤等として、経直腸または生殖器尿道(genito-urethral)投与用の坐薬等などとして、任意の適した形態の薬剤として許容される担体、例えば、無菌の生理食塩水もしくは希釈食塩水または局所用溶液と組み合わせることができる。この活性化合物の溶解度を高めるために、所望時は、製剤中に賦形剤を含めることができる。
【０１５１】
本明細書に開示されている活性化合物は、生理食塩水または希釈食塩水または蒸留水などの薬剤として許容される担体中の活性化合物のスプレー、ミスト、または液滴を含む任意の適切な手段によって、患者の気道表面に投与することができる。例えば、この活性化合物は、Jacobusの米国特許第5789391号に記載されているように、製剤として製造し、投与することができる(この開示の全体を参照により本明細書に援用する)。
【０１５２】
本発明を実行するために製造された固体または液体微粒子の活性薬剤は、上記のように、吸入性または非吸入性サイズの粒子、即ち、吸入性粒子では、吸入に際しておよび喉頭を経過し、肺の気管支および肺胞中に入るのに十分小さなサイズの粒子を、ならびに非吸入性粒子では、喉頭を通過して肺の気管支および肺胞中に入ることなく、鼻の気道通路に保持されるのに十分大きな粒子を含んでもよい。一般に、サイズが約1〜5ミクロン(より詳細には、サイズが約4.7ミクロン未満)の範囲の粒子は吸入可能である。非吸入性サイズの粒子は、サイズが約5ミクロンを超え、可視の液滴のサイズまでである。したがって、鼻への投与では、10〜500μmの範囲の粒径を使用して、鼻腔中での滞留を確実にすることができる。
【０１５３】
本発明による製剤の製造では、活性薬剤またはこれらの生理的に許容される塩または遊離の塩基は、典型的には、とりわけ許容される担体と混合される。もちろん、この担体は、製剤中の任意の他の成分と適合性がなければならなく、患者に有害であってはならない。この担体は、固体または液体またはその両方でなければならず、好ましくは、この活性化合物を0.5〜99重量%含むことができる単位用量製剤、例えばカプセル剤として、この化合物と共に調合される。1種または複数の活性化合物を本発明の製剤中に取り込むことができ、この製剤は、実質的に成分を混合することからなる製薬の任意の既知の技術によって調製することができる。
【０１５４】
微粉化活性薬剤の吸入性または非吸入性乾燥粒子を含む組成物は、乾燥活性薬剤を乳鉢および乳棒により磨砕し、次いで微粉化した組成物を400メッシュのふるいを通して、大きな凝集体を壊すかまたは分離することによって調製することができる。
【０１５５】
粒状活性薬剤組成物は、エアロゾルの調合を容易にする役割を果たす分散剤を場合により含むことができる。適した分散剤は、ラクトースであり、活性薬剤と任意の適当な比率(例えば、重量比1対1)でブレンドすることができる。
【０１５６】
本明細書に開示されている活性化合物は、対象の鼻腔、副鼻腔および肺を含む気道表面に、点鼻薬、ミスト等などの当技術分野で既知の適した手段で投与することができる。本発明の一実施形態では、本発明の活性化合物は、気管支境下洗浄によって投与される。本発明の好ましい実施形態では、本発明の活性化合物は、活性化合物からなる対象が吸入する吸入性粒子のエアロゾル懸濁物を投与することによって肺気道表面に付着される。この吸入性粒子は、液体または固体であってよい。エアロゾル粒子を対象の肺に投与するための多数の吸入器が知られている。
【０１５７】
これらに限定されるものではないが、米国特許第5740794号、米国特許第5654007号、米国特許第5458135号、米国特許第5775320号、および米国特許第5785049号(それぞれを参照により本明細書に援用する)に開示されているものを含む、Inhale Therapeutic Systems社、Palo Alto、カリフォルニア州、米国によって開発されたものなどの吸入器を使用することができる。本出願人は、特に、ここに引用されているすべての特許文献の開示のその全体を参照により本明細書に援用することを意図している。これらに限定されるものではないが、米国特許第5622166号、米国特許第5577497号、米国特許第5645051号、および米国特許第5492112号(それぞれを参照により本明細書に援用する)に開示されているものを含む、Dura Pharmaceuticals Inc.、San Diego、カリフォルニア州、米国によって開発されたものなどの吸入器も使用することができる。さらに、これらに限定されるものではないが、米国特許第5826570号、米国特許第5813397号、米国特許第5819726号および米国特許第5655516号(それぞれを参照により本明細書に援用する)に開示されているものを含む、Aradigm Corp.、Hayward、カリフォルニア州、米国によって開発されたものなどの吸入器も使用することができる。これらの装置は、特に乾燥粒子吸入器として適している。
【０１５８】
この活性化合物を含む液体粒子のエアロゾルは、圧力駆動エアロゾルネブライザまたは超音波ネブライザなどの任意の適切な手段で生成することができる。例えば、米国特許第4501729号(これを参照により本明細書に援用する)参照。ネブライザは、この活性成分溶液または懸濁液を、圧縮ガス、典型的には空気または酸素を狭いベンチュリオリフィス中を通して加速することよってまたは超音波撹拌によって治療用エアロゾルミストに変換する市販されている装置である。ネブライザに使用するのに適した製剤は、液体担体中の活性成分からなり、この活性成分は、製剤の40重量/重量%まで、好ましくは20重量/重量%未満を構成する。この担体は、典型的には水(最も好ましくは、無菌の、発熱物質を含まない水)または希アルコール水溶液である。ペルフルオロカーボン担体も使用することができる。場合により添加剤には、この製剤が無菌ではない場合は防腐剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、酸化防止剤、香料、揮発性油、緩衝剤および界面活性剤が含まれる。
【０１５９】
この活性化合物を含む固体粒子のエアロゾルは、同様に任意の粒状薬物エアロゾル発生器で製造することができる。対象に固体粒状薬物を投与するためのエアロゾル発生器は、上記のように吸入性である粒子を生成し、薬物の所定の定量用量を含むある体積のエアロゾルをヒトの投与に適した速度で発生させる。固体粒状エアロゾル発生器の1つの例示的タイプは吸入器である。ガス注入による投与に適した製剤には、吸入器によって送達するかまたはかぎタバコのように鼻腔中に取り込むことができる微粉砕散剤が含まれる。吸入器では、この散剤(例えば、本明細書に記載の治療を実施するのに有効なこれらの定量用量)は、典型的にはゼラチンまたはプラスチック製のカプセルまたはカートリッジに収納され、in situで穴を開けるか開口し、この散剤は吸入かまたは手動ポンプによって装置を通して引き出される空気によって送達される。吸入器で使用される散剤は、この活性成分を単独でまたは活性成分、適当な粉末の希釈剤、例えばラクトース、および場合により界面活性剤を含む粉末ブレンドからなる。この活性成分は、典型的には製剤の0.1〜100重量/重量%からなる。例示的エアロゾル発生器の第2のタイプは、定量用量吸入器を備える。定量用量吸入器は、加圧エアロゾルディスペンサーであり、典型的には、液化噴射剤中に活性成分の懸濁液または溶液の製剤を含む。使用中は、これらの装置は、定量の体積、典型的には10〜150μlを供給するようになされた弁を通して製剤を排出し、この活性成分を含む微粒子スプレー剤を生成する。適した噴射剤には、特定のクロロフルオロカーボン化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびこれらの混合物が含まれる。この製剤は、1種または複数の共溶媒、例えば、エタノール、オレイン酸またはソルビタントリオレエートなどの界面活性剤、酸化防止剤および適した香料をさらに含むことができる。
【０１６０】
このエアロゾルは、固体粒子から形成されようと液体粒子からであろうと、エアロゾル発生器によって、毎分約10〜150リットル、より好ましくは毎分30〜150リットル、最も好ましくは毎分約60リットルの速度で生成することができる。薬物をより多量に含むエアロゾルは、より迅速に投与することができる。
【０１６１】
本明細書に開示されている活性化合物の用量は、治療されている状態および対象の状態に応じて異なるが、一般には気道表面に付着される約0.01、0.03、0.05、0.1〜1、5、10または20mgの医薬品であってよい。1日量を1回または複数回の単位用量投与に分割することができる。この目標は、10-9〜10-4Mの間の肺気道表面上の医薬品濃度を達成することである。
【０１６２】
他の実施形態では、これらは、対象が鼻を通して吸入する、活性化合物からなる吸入性または非吸入性粒子(好ましくは非吸入性粒子)のエアロゾル懸濁液を投与することによって投与される。この吸入性または非吸入性粒子は、液体または固体であってよい。含まれる活性薬剤の量は、対象の気道表面上の活性薬剤の、約10-9、10-8、または10-7〜約10-3、10-2、10-1モル/リットル、より好ましくは約10-9〜約10-4モル/リットルの溶解濃度を達成するのに十分な量であってよい。
【０１６３】
活性化合物の用量は、治療されている状態およびその対象の状態に応じて異なるが、対象の鼻の気道表面上の活性化合物の、一般には、約10-9、10-8、10-7〜約10-3、10-2、または10-1モル/リットル、より好ましくは約10-7〜約10-4モル/リットルの溶解濃度を達成するのに十分な量であってよい。投与される活性化合物の特定の製剤の溶解度に応じて、その1日量を1回または複数回の単位用量投与に分割することができる。重量による1日量は、対象の年齢および状態に応じて、ヒト対象に対して活性薬剤粒子約0.01、0.03、0.1、0.5または1.0〜10または20ミリグラムの範囲であってよい。現在好ましい単位用量は、1日当たり2〜10回投与のレジメンで与えられる活性薬剤約0.5ミリグラムである。この用量は、任意の適当な手段(例えば、ゼラチンカプセルにカプセル化する)によってあらかじめ包装された単位として提供することができる。
【０１６４】
本発明の一実施形態では、この粒状活性薬剤組成物は、活性薬剤の遊離の塩基および薬剤として許容される塩を共に含んでおり、鼻の粘液分泌物中への溶解のための活性薬剤の早期の放出および持続放出を共に提供することができる。このような組成物は、患者への早期の緩和および経時的に持続された緩和を共に提供する機能を持つ。持続された緩和は、必要とされる1日当たりの投与回数を減少することにより、活性薬剤治療の経過とともに患者の服薬遵守の向上が予想される。
【０１６５】
気道投与に適した製剤には、溶液、エマルジョン、懸濁液および抽出物の製剤が含まれる。概して、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、86章、86(19版、1955)中のJ.Nairn、Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts(参照により本明細書に援用する)参照。鼻の投与に適した製剤は、Schorの米国特許第4389393号、Illumの米国特許第5707644号、スズキの米国特許第4294829号、スズキの米国特許第4835142号に記載されたように調製することができる。これらの開示全体を参照により本明細書に援用する。
【０１６６】
この活性化合物を含む液体粒子のミストまたはエアロゾルは、無菌の生理食塩水溶液または滅菌水などの水性の薬剤として許容される担体中に活性薬剤と共に単純に鼻にスプレーすることなどの任意の適当な手段によって生成させることができる。投与は、圧力駆動のエアロゾルネブライザまたは超音波ネブライザよることができる。例えば、米国特許第4501729号および米国特許第5656256号(共に、参照により本明細書に援用する)参照。点鼻液またはスプレーびんまたはネブライザでの使用に適した製剤は、液体担体中のこの活性成分からなり、活性成分は、製剤の40重量/重量%までであるが、好ましくは20重量/重量%未満を構成する。典型的には、この担体は、水(最も好ましくは、無菌の、発熱物質を含まない水)または希アルコール水溶液溶液であり、好ましくは0.12〜0.8%塩化ナトリウム溶液中で作製される。場合により添加剤には、この製剤が無菌に作製されていない場合は防腐剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、酸化防止剤、香料、揮発性油、緩衝剤、浸透圧的に活性な試薬(例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール)および界面活性剤が含まれる。
【０１６７】
微粉化活性薬剤の吸入性または非吸入性乾燥粒子を含む組成物は、乾燥活性薬剤を乳鉢および乳棒で磨砕し、次いで微粉化組成物を400メッシュのふるいを通して、大きな凝集体を壊すかまたは分離することによって調製することができる。
【０１６８】
この粒状組成物は、エアロゾルの形成を促進する役割を果たす分散剤を場合により含むことができる。適した分散剤はラクトースであり、活性薬剤と任意の適した比率(例えば、重量比1対1)でブレンドすることができる。
【０１６９】
式(I)の化合物は、当技術分野で既知の手順に従って合成することができる。代表的な合成手順を以下のスキームに示す。
【０１７０】
【化２０】
2009503067.tif 000021
【０１７１】
これらの手順は、例えば、参照により本明細書に援用するAmiloride and Its Analogs、25〜36頁中のE.J.Cragoe、「The Synthesis of Amiloride and Its Analogs」(第3章)に記載されている。この化合物を調製するその他の方法は、例えば、参照により本明細書に援用するU.S.3313813に記載されている。特に、U.S.3313813に記載の方法A、B、C、およびD参照。これらの化合物を調製するのに、特に新規なHNR3R4部分の調製に有用なその他の方法は、例えば、参照により本明細書に援用するU.S.6858614、U.S.6858615、米国特許出願公開第US2004/0162296A1号および第US2005/008009A1号に記載されている。スキーム1〜5は、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載のナトリウムチャネル遮断薬を調製するのに使用される手順の代表的なものである。
【０１７２】
【化２１】
2009503067.tif 000022
【０１７３】
【化２２】
2009503067.tif 000023
【０１７４】
【化２３】
2009503067.tif 000024
【０１７５】
【化２４】
2009503067.tif 000025
【０１７６】
【化２５】
2009503067.tif 000026
【０１７７】
本発明の化合物の特性を決定するためにいくつかのアッセイを使用することができる。
代表的なアッセイを以下に考察する。
【０１７８】
ナトリウムチャネル遮断活性および可逆性のin vitro測定
本発明の化合物の作用機序および/または効力を評価するために使用される1つのアッセイは、Ussingチャンバーに取付けられた気道上皮単層を用いて、短絡電流(Isc)下で測定した気道上皮ナトリウム電流の管腔薬物阻害を測定するものである。新たに切除したヒト、イヌ、ヒツジまたはげっ歯類の気道から得られた細胞を、多孔質性0.4ミクロンSnapwell(商標)Inserts(Costar社)上に播種し、ホルモンが規定培地中気液界面(ALI)条件で培養し、Ussingチャンバー中のクレブス-リンガー炭酸水素塩(KBR)に浸漬してナトリウム輸送活性(Isc)をアッセイする。すべての被検薬を、(1×10-11M〜3×10-5Mの)ハーフログ用量添加プロトコルで管腔液に添加し、Isc(阻害)の累積変化を記録する。すべての薬物は、1×10-2Mの濃度で原液としてジメチルスルホキシド中で調製し、-20℃で保管する。典型的には8つの調製物を並行して実施し、1回の実施ごとに2つの調製物に、正の対照としてアミロライドおよび/またはベンザミルを取り込む。最大濃度(5×10-5M)を投与後、管腔液を新鮮な薬物を含まないKBR溶液で3回交換し、各洗浄後、得られるIscを約5分間測定する。可逆性は、3回目の洗浄後のナトリウム電流のベースライン値に復帰する比率(%)として定義される。電位固定法からの全データをコンピュータインターフェースを介して収集し、オフラインで解析する。
【０１７９】
すべての化合物について用量-効果の関係を考慮し、Prism 3.0プログラムによって解析する。IC50値、最大有効濃度、および可逆性を計算して、正の対照としてアミロライドおよびベンザミルと比較する。
【０１８０】
吸収の薬理学的アッセイ
(1)先端消失アッセイ
気管支細胞(イヌ、ヒト、ヒツジ、またはげっ歯類細胞)を、1.13cm2の増殖面積を有する多孔質Transwell-Colコラーゲンコート膜上に0.25×106/cm2の密度で播種し、分極上皮を促進するホルモン規定培地中、気液界面で増殖させる。気液界面(ALI)の発生から12〜20日後、この培養物は、>90%が繊毛を持つことが予想され、ムチンが細胞上に蓄積する。一次気道上皮細胞調製物の完全性を確実にするために、培養物の分極性の完全性の指標である経上皮抵抗(Rt)および経上皮電位差(PD)を測定する。先端面からの吸収速度の試験にはヒト細胞系が好ましい。この消失アッセイを、in vivoの「薄」膜(約25μl)を模倣する条件下で実施し、実験用ナトリウムチャネル遮断薬または正の対照(アミロライド、ベンザミル、フェナミル)を先端面に初期濃度10μMで添加することによって開始する。一連の試料(試料当たり体積5μl)を0、5、20、40、90および240分を含む、種々の時点で収集する。Fluorocount Microplate FlourometerまたはHPLCを用いて、各ナトリウムチャネル遮断薬の固有蛍光を測定することによって濃度を決定する。定量分析には、既知の濃度および純度の確実な参照標準物質から作製された標準曲線を使用する。非線形回帰、1相指数関数的減衰(Prism V3.0)を用いて、消失速度のデータ解析を実施する。
【０１８１】
2.アミロライド同族体の取込みの共焦点顕微鏡法アッセイ
実質的には、すべてのアミロライド様分子は、紫外領域で蛍光を発する。これらの分子のこの特性は、x-z共焦点顕微鏡法を用いて細胞の更新を直接測定するのに使用することができる。等モル濃度の、実験化合物およびアミロライドおよび細胞内コンパートメントへの迅速な取込みを実証する化合物(ベンザミルおよびフェナミル)を含む正の対照を、共焦点顕微鏡のステージ上の気道培養物先端面上に置く。連続的x-z画像を経時的に得て、細胞内コンパートメントに蓄積する蛍光の大きさを定量化し、時間に対する蛍光の変化としてプロットする。
【０１８２】
3.化合物代謝のin vitroアッセイ
気道上皮細胞は、経上皮吸収のプロセス中に薬物を代謝する能力を有する。さらに、可能性は低いが、薬物は気道上皮表面で特異的酵素活性によって代謝される可能性もある。多分、表面外の事象として、化合物は、肺疾患、例えば膵嚢胞性線維症の患者の気道管腔を占める感染した分泌物によって代謝することができる可能性がより高い。したがって、試験化合物とヒト気道上皮および/またはヒト気道上皮管腔の産物との相互作用に起因するこの化合物の代謝の特性を決定するために一連のアッセイが実施される。
【０１８３】
第1の系列のアッセイでは、「ASL」の刺激薬としてのKBR中の試験化合物の相互作用を、T-Colインサートシステム中で増殖させたヒト気道上皮細胞の先端面に適用させる。ほとんどの化合物では、代謝(新規な化学種の発生)は、化学種を分析するために高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および試験化合物と新規な代謝産物の相対量を評価するためにこれらの化合物の固有蛍光特性用いて試験する。典型的なアッセイでは、試験溶液(KBR25μl、試験化合物10μMを含有)を上皮管腔表面上に置く。(1)管腔から漿膜液に浸透する試験化合物の質量、および(2)親化合物からの可能な代謝産物形成をHPLC分析するために、逐次、試料5〜10μlを管腔および漿膜の区画から得る。この試験分子の蛍光特性がこのような特性決定に不十分である場合は、これらのアッセイに対して放射性標識化合物を使用する。HPLCデータから、管腔表面上の新規代謝産物化合物の消失および/または形成速度、および基底外側の溶液中の試験化合物および/または新規な代謝産物の出現を定量化する。潜在的な新規代謝産物のクロマトグラフ移動度に関するデータも、親化合物を基準にして定量化する。
【０１８４】
試験化合物のCF痰により可能な代謝を分析するために、10人のCF患者(IRBの承認の下で)から得られた喀痰されたCF痰の「代表的な」混合物を収集した。この痰を激しくボルテックスしてKBR溶液との1:5混合物中に可溶化させ、続いてこの混合物を「ニート」痰アリコートと「上澄み液」アリコートを得るために超遠心分離にかけるアリコートに分割した(ニート=細胞、上澄み液=液体相)。典型的なCF痰による化合物代謝の試験は、「ニート」CF痰および37℃でインキュベートしたCF痰「上澄み液」のアリコートに、既知の質量の試験化合物を添加し、続いて、化合物の安定性/代謝を上記のようにHPLC分析によって特性決定するために、各痰タイプからのアリコートを逐次サンプリングする。次いで、上記のように、化合物消失、新規代謝産物の形成速度、および新規な代謝産物のHPLC移動度の分析を実施する。
【０１８５】
4.動物中の薬物の薬理学的効果および作用機序
化合物の粘膜繊毛クリアランス(MCC)促進効果は、Sabaterら、Journal of Applied Physiology、1999、2191〜2196頁(参照により本明細書に援用する)に記載のin vivoモデルを用いて測定することができる。
【０１８６】
方法
動物の調製:成体雌ヒツジ(体重25〜35kgの範囲)を、改造ショッピングカートに合わせた特製の体の装着帯中に直立位で拘束した。この動物の頭部を固定し、2%リドカインで鼻腔を局所的麻酔させた。次いで、動物に内径7.5mmの気管内チューブ(ETT)を経鼻で挿管した。ETTのカフを声帯の直下に配置し、その位置はフレキシブルな気管支鏡で確認した。挿管後、粘膜繊毛クリアランスの測定を開始する前に、ほぼ20分間動物を平衡にさせておいた。
【０１８７】
放射性エアロゾルの投与:99mTc-ヒト血清アルブミンのエアロゾル(3.1mg/ml;ほぼ20mCiを含有)を、3.6μmの中央値空気力学的径を有する液滴を生成するRaindrop Nebulizerを用いて発生させた。このネブライザを、ソレノイドバルブおよび圧縮空気(20ポンド/平方インチ)源からなる線量測定システムに接続した。このネブライザの出力を、その一端が気管内チューブに接続され、他の一端がピストン式人工呼吸器に接続されたプラスチックのT型コネクタに導いた。このシステムを人工呼吸器の吸気サイクルの開始時に1秒間作動させた。この人工呼吸器を一回呼吸量500mL、吸気対呼気比1:1、および毎分呼吸20回に設定して、中枢気道付着を最大にする。このヒツジは放射性標識エアロゾルを5分間呼吸した。ガンマカメラを使用して、気道から99mTc-ヒト血清アルブミンのクリアランスを測定した。ヒツジをカート中に支持された自然な直立位にして、動物の背上方にカメラを配置して、画像領域が動物の脊髄に対して垂直になるようにした。外部の放射性標識マーカーをヒツジの上に置いて、ガンマカメラの下で適正な位置調整を確保した。すべての画像をガンマカメラと一体化されたコンピュータ中に保管した。ヒツジの右肺に対応する画像にわたって対象領域を追跡し、そのカウントを記録した。このカウントを、減衰に対する補正を加え、初期のベースライン画像中に存在する放射能の比率(%)として表した。左肺は解析から除外した。なぜなら、その輪郭は胃と重なって、カウントが見えなくなり、胃が放射性標識粘液として入り込むことがあるからである。
【０１８８】
治療プロトコル(t-ゼロにおける活性の評価):放射性エアロゾル投与後直ちに、ベースライン付着物の画像を得た。ベースライン画像を取得後、0時に、ビヒクル対照(蒸留水)、正の対照(アミロライド)、または実験化合物をPari LC JetPlusネブライザを用いて体積4mlから、自由に呼吸している動物に向けてエアロゾル化した。このネブライザは、圧縮空気によって毎分8リットルの流量で駆動した。この溶液を供給する時間は10〜12分であった。ETTからの過剰な放射性トレーサーの吸引に起因するカウントが誤って上昇するのを防止するために、総用量の送達に続いて直ちに動物から抜管した。総観察期間8時間に対して、投薬後2時間は15分間隔で、投薬後次の6時間は1時間ごとに肺の連続画像を得た。少なくとも7日の洗い出し期間を、異なる実験薬剤による投薬セッションから切り離した。
【０１８９】
治療プロトコル(t-4時間における活性の評価):標準プロトコルの以下の変形を使用して、ビヒクル対照(蒸留水)、正の対照化合物(アミロライドまたはベンザミル)、あるいは研究用薬剤への単回暴露後の応答の持続性を評価した。0時に、ビヒクル対照(蒸留水)、正の対照(アミロライド)、または研究用化合物をPari LC JetPlusネブライザを用いて体積4mlから、自由に呼吸している動物に向けてエアロゾル化した。このネブライザは、圧縮空気によって毎分8リットルの流量で駆動した。この溶液を供給する時間は10〜12分であった。動物を、特製の体の装着帯中で4時間直立位で拘束した。4時間の最後に、動物にエアロゾル化99mTc-ヒト血清アルブミン(3.1mg/ml;ほぼ20mCiを含有)の単回投与をRaindrop Nebulizerから与えた。放射性トレーサーの総用量を供給後、直ちに動物から抜管した。放射性エアロゾル投与後直ちにベースライン付着物画像を得た。4時間の総観察期間に対して、放射性トレーサーの後の2時間(薬物投与後4から6時間を意味する)は15分間隔で、次の2時間は1時間ごとに肺の連続画像を得た。少なくとも7日の洗い出し期間を、異なる実験薬剤による投薬セッションから切り離した。
【０１９０】
統計:データをWindows(登録商標)用SYSTAT、バージョン5を用いて解析した。データを、二元配置反復ANOVAを用いて解析し(全体的効果を評価するために)、続いて対応のあるt-検定によって特定のペアの間の差を確認した。Pが0.05以下の場合に有意とした。(t-ゼロ評価において投与後の最初の45分間に収集したデータから計算される)平均MCC曲線の勾配値を、線形最小二乗回帰を用いて計算して、急速クリアランス相の初期速度の差を評価した。
【０１９１】
(実施例)
本発明を全般的に説明してきたが、特定の具体的な実施例を参照することによってさらなる理解を得ることができるが、実施例は、例示の目的のみで本明細書に提供されており、別段の指示がなければ限定をするものではない。
【０１９２】
ナトリウムチャネル遮断薬の調製
材料および方法。すべての試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Corp.から購入し、さらに精製することなく使用した。NMRスペクトルは、Broker WM360(360MHzで1H NMRおよび90MHzで13C NMR)またはBruker AC300(300MHzで1H NMRおよび75MHzで13C NMR)によって得た。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルカートリッジ(40M FSO-0110-040155、32〜63μm)90gを充填した、Elution Solution社(PO Box5147,Charlottesville,バージニア州22905)製Flash Elute(商標)Systemにより20ポンド/平方インチ(N2)で実施した。GC分析は、Heliflex Capillary Columns (Alltec社);相:AT-1、長さ:10メートル、内径:0.53mm、フィルム:0.25マイクロメートルを備えたShimadzu GC-17により実施した。GCパラメータ:インジェクター320℃、検出器320℃、FIDガスフロー:H2 40ml/分、空気400ml/分。キャリアガス:スプリット比16:1、N2流量15ml/分、N2速度18cm/秒。温度プログラムは、0〜3分70℃、3〜10分70〜300℃、10〜15分300℃。
【０１９３】
HPLC分析は、Microsorb MV C8カラム、100A、25cmを備えたGilson 322ポンプ、検出器UV/Vis-156 360nmにより実施した。移動相:A=0.1%TFAを含むアセトニトリル、B=0.1%TFAを含む水。勾配プログラム:B:A 95:5 1分間、次いでB:A 20:80 7分間、次いでA 100%で1分間、続いてA 100%で11分間洗い出す。流量1ml/分。
【０１９４】
【化２６】
2009503067.tif 000027
【０１９５】
{2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]エチルアミノ}酢酸エチルエステル(2)
{4-4[(2-アミノエトキシ)フェニル]ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル1(0.42g、1.36ミリモル)(この調製は、以前報告された(2003年1月30日付けのParion、Inc.のExperimental Procedures Report参照))、粉末状K2CO3(0.37g、2.74ミリモル)およびアセトン(15mL)の懸濁液を55℃に加熱した。加熱した懸濁液に2-ブロモ酢酸エチル(0.16mL、1.36ミリモル)のアセトン(15mL)溶液を6時間にわたり滴下した。この添加が完了すると、この反応を一晩還流加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、固体を真空下でろ過して分け、アセトン(3×10mL)で洗浄した。このろ液および洗液を合わせ、濃縮した。この残渣を酢酸エチルとヘキサン(0〜75%、体積/体積)の混合物で溶離して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー精製にかけて、褐色粘性油として所望の生成物2(0.55g、定量的収量)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ1.28 (t, 3H)、1.48 (s, 9H)、1.50 (m, 2H)、1.60 (m, 2H)、2.56 (t, 2H)、3.00 (t, 2H)、3.16 (m, 2H)、3.50 (s, 2H)、4.05 (t, 2H)、4.12 (m, 1H)、4.20 (q, 2H)、4.50 (br, 1H)、6.80 (d, 2H)、7.08 (d, 2H)。m/z (ESI) 395。
【０１９６】
(4-{4-[2-(カルバモイルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(3)
7Nメタノール性アンモニア(25mL)に溶解した2(0.27g、0.685ミリモル)の溶液を密閉した試験管中で室温で一晩撹拌した。この時間後、TLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、真空下でさらに乾燥して、黄色粘性油として所望の生成物3(0.25g、定量的収量)を得て、さらに精製せずに直接使用した。m/z(ESI)366。
【０１９７】
2-{2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]エチルアミノ}アセトアミド二塩酸塩(4)
化合物3(0.25g、0.68ミリモル)をTHF(3mL)に溶解し、4N HClジオキサン(10mL)溶液で処理し、この反応を室温で2時間撹拌した。この時間後、TLC分析は反応の完了を示した。反応混合物を真空下で濃縮し、メタノール(2mL)を加えると残留物を生じた。生じた沈殿を真空ろ過によって回収し、真空オーブン中でさらに乾燥して、淡褐色固体として4(0.154g、2ステップに対する全体的収率67%)を得た。1H NMR (300MHz, CD3OD)δ1.70 (m, 4H)、2.65 (m, 2H)、2.95 (m, 2H)、3.27 (m, 2H)、3.52 (t, 2H)、3.90 (s, 2H)、4.30 (t, 2H)、6.92 (d, 2H)、7.18 (d, 2H)。m/z (ESI) 266。
【０１９８】
2-[2-(4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}-フェノキシ)エチルアミノ]アセトアミド(6、ALB28683)
化合物4(0.065g、0.194ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(0.17mL、0.97ミリモル)およびエタノール(6mL)からなる溶液を、65℃で30分加熱し、次いで1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩(5、0.072g、0.213ミリモル)を添加した。得られた溶液を温度65℃でさらに3時間継続的に撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いでこの溶媒を蒸発によって除去し、得られた残渣を、メタノール(0〜22%)、水酸化アンモニウム(0〜2.2%)およびジクロロメタン(100〜75.8%)の混合物で溶離して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけた。これにより黄色固体として化合物6(0.078g、84%)を得た。融点92〜94℃(分解)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ1.54 (m, 4H)、2.51 (m, 2H)、2.89 (m, 2H)、3.20 (s, 2H)、3.31 (m, 2H)、4.00 (m, 2H)、6.89 (d, 2H)、7.08 (br, 2H)、7.12 (d, 2H)、7.57 (br, 2H)、9.08 (br, 1H)。m/z (ESI) 478。
【０１９９】
【化２７】
2009503067.tif 000028
【０２００】
({2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]エチル}エトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸エチルエステル(7)
化合物1(2.82g、9.14ミリモル)、粉末状K2CO3(3.78g、27.4ミリモル)、2-ブロモ酢酸エチル(3.16mL、27.4ミリモル)およびアセトン(40mL)からなる懸濁液を一晩還流加熱した。この時間後、この反応を冷却し、真空下で固体をろ過して分け、このケークをアセトン(3×10mL)で洗浄した。ろ液および洗液を合わせて濃縮した。この残渣を、酢酸エチルとヘキサン(0〜75%、体積/体積)の混合物で溶離して、カラムクロマトグラフィー精製にかけて、褐色粘性油として所望の生成物7(4.18g、収率95%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ1.24 (t, 6H)、1.43 (s, 9H)、1.47 (m, 2H)、1.64 (m, 2H)、2.58 (t, 2H)、3.18 (m, 4H)、3.68 (s, 4H)、4.15 (m, 5H)、4.50 (br, 1H)、6.78 (d, 2H)、7.08 (d, 2H)。m/z (ESI) 481。
【０２０１】
(4-{4-[2-(ビス-カルバモイルメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ブチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(8)
7Nメタノール性アンモニア(30mL)に溶解した7(1.08g、2.24ミリモル)の溶液を、密閉した試験管中で65℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を、メタノール(0〜10%)とジクロロメタンの混合物で溶離して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡褐色固体として所望の化合物8(0.45g、47%)を得た。1H NMR (300MHz, CD3OD)δ1.42 (s, 9H)、1.58 (m, 4H)、2.58 (m, 2H)、3.06 (m, 2H)、3.35 (m, 8H)、4.10 (t, 2H)、6.86 (d, 2H)、7.10 (d, 2H)。m/z (ESI) 422。
【０２０２】
2-({2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]エチル}カルバモイルメチルアミノ)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(9)
THF(5mL)とジクロロメタン(10mL)の混合溶媒に溶解した8(0.22g、0.52ミリモル)の溶液を、室温で3時間TFA(6mL)で処理した。次いで、反応混合物を濃縮し、真空下でさらに乾燥して、褐色粘性油として所望の化合物9(0.323g、定量的収量)を得て、さらに精製せずに直接使用した。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.70 (m, 4H)、2.62 (m, 2H)、2.94 (m, 2H)、3.72 (m, 2H)、4.13 (s, 4H)、4.36 (m, 2H)、6.89 (d, 2H)、7.18 (d, 2H)。m/z (ESI) 323。
【０２０３】
2-{カルバモイルメチル-[2-(4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-グアニジノ]ブチル}フェノキシ)エチル]アミノ}アセトアミド(10、ALB28062)
化合物6を調製するために使用した方法に従って、化合物9から化合物10を淡黄色固体として収率47%で調製した。融点98〜100℃(分解)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ1.56 (m, 4H)、2.50 (m, 2H)、2.88 (t, 2H)、3.16 (m, 2H)、3.31 (s, 4H)、4.08 (t, 2H)、6.62 (br, 2H)、6.83 (d, 2H)、7.10 (d, 2H)、7.66 (br, 2H)、9.10 (br, 2H)。m/z (APCI) 535。
【０２０４】
【化２８】
2009503067.tif 000029
【０２０５】
{2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]エチルアミノ}酢酸(11)
THF(5mL)に溶解した化合物2(0.28g、0.71ミリモル)を、室温で一晩LiOH(89mg、2.13ミリモル、水2mLに溶解した)で処理した。反応混合物を2N HCl水溶液でpH5に中和し、真空下で濃縮した。得られた残渣をエタノールで2回共蒸発させ、次いでカラム中のシリカゲルに充填した。この生成物をメタノール(0〜22%)、水酸化アンモニウム(0〜2.2%)とジクロロメタン(100〜75.8%)の混合物で溶離して、白色固体として所望の生成物11(0.25g、収率96%)を得た。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.42 (s, 9H)、1.48 (m, 2H)、1.62 (m, 2H)、2.58 (t, 2H)、3.06 (m, 2H)、3.45 (m, 2H)、3.70 (s, 2H)、4.26 (m, 2H)、6.90 (d, 2H)、7.16 (d, 2H)。m/z (ESI) 367。
【０２０６】
{2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]エチルアミノ}酢酸(12)
化合物4を調製するために使用した方法に従って、化合物11から化合物12を白色固体として収率69%で調製した。1H NMR (300MHz, CD3OD)δ1.70 (m, 4H)、2.62 (m, 2H)、2.95 (m, 2H)、3.53 (m, 2H)、4.02 (s, 2H)、4.30 (m, 2H)、6.92 (d, 2H)、7.18 (d, 2H)。m/z (ESI) 267。
【０２０７】
[2-(4{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}-フェノキシ)エチルアミノ]酢酸(13、ALB28897)
化合物6を調製するために使用した方法に従って、化合物12から化合物13を黄色固体として収率17%で調製した。融点110〜112℃(分解)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ1.55 (m, 4H)、2.52 (m, 2H)、3.33 (m, 4H)、3.96 (s, 2H)、4.26 (m, 2H)、6.89 (d, 2H)、7.16 (d, 2H)、7.34 (br, 2H)、8.82 (br, 2H)、9.30 (br, 3H)、10.52 (br, 1H)。m/z (ESI) 479。
【０２０８】
【化２９】
2009503067.tif 000030
【０２０９】
({2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]エチル}カルボキシメチル-アミノ)酢酸(14)
化合物11を調製するために使用した方法に従って、化合物7から化合物14を蝋質白色固体として定量的収率で調製した。1H NMR (300MHz, CD3OD)δ1.46 (S, 9H)、1.55 (m, 4H)、2.56 (m, 2H)、3.06 (m, 2H)、3.30 (m, 2H)、3.78 (s, 4H)、3.90 (m., 2H)、6.90 (d, 2H)、7.10 (d, 2H)。m/z (ESI) 325 [M-Boc + H]+。
【０２１０】
({2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]エチル}カルボキシメチルアミノ)酢酸(15)
化合物12を調製するために使用した方法に従って、化合物14から化合物15を暗灰色固体として定量的収率で調製した。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.69 (m, 4H)、2.60 (m, 2H)、2.90 (m, 2H)、3.58 (m, 2H)、3.92 (s, 4H)、4.30 (m, 2H)、6.89 (d, 2H)、7.15 (d, 2H)。m/z (ESI) 325。
【０２１１】
{カルボキシメチル[2-(4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]-ブチル}フェノキシ)エチル]アミノ}酢酸(16、ALB28837)
化合物13を調製するために使用した方法に従って、化合物15から化合物16を黄色固体として収率12%で調製した。融点215〜218℃(分解)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ1.56 (m, 4H)、2.50 (m, 2H)、3.00 (m, 2H)、3.26 (m, 2H)、3.49 (s, 4H)、3.94 (m, 2H)、6.82 (d, 2H)、7.18 (d, 2H)、7.50〜7.90 (br, 6H)。m/z (ESI) 537。
【０２１２】
【化３０】
2009503067.tif 000031
【０２１３】
3-{2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]エチルアミノ}ペンタン二酸ジメチルエステル(17)
{4-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-ブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(1)(1.0g、3.24ミリモル)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、ジメチルアセトンジカルボキシレート(1.43mL、9.69ミリモル)および氷酢酸(0.56mL、9.70ミリモル)を逐次添加した。この反応を周囲温度で2時間撹拌し、次いで-30℃に冷却した。シアノホウ水素化ナトリウム(0.61g、9.70ミリモル)を3分割して添加し、この反応を12時間にわたり室温まで徐々に温めた。この時間後、水(5mL)を加えることによってこの反応をクエンチした。次いで、真空下で揮発性物質を除去して油を得た。この油を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を水(3×10mL)、および次いでブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮して、透明な油として17(0.576g、収率38%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ1.44 (s, 9H)、1.46〜1.52 (m, 2H)、1.55〜4.64 (m, 2H)、2.56〜2.58 (m, 4H)、2.64〜2.65 (m, 2H)、2.72〜2.79 (m, 2H)、2.88〜2.93 (m, 2H)、3.74 (d, 6H)、3.88〜3.93 (m, 1H)、4.44〜4.49 (m, 2H)、6.40 (br, 1H)、6.85 (d, 2H)、7.09 (d, 2H); m/z (ESI) 467。
【０２１４】
3-{2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]エチルアミノ}ペンタン二酸ジメチルエステル二塩酸塩(18)
3-{2-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチル)フェノキシ]エチルアミノ}ペンタン二酸ジメチルエステル(17)(0.57g、1.22ミリモル)および飽和メタノール性HClを共に、周囲温度で3時間撹拌した。次に溶媒を蒸発し、続いて高真空下でさらに12時間乾燥して、粘性油として化合物18(0.47g、収率88%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3)δ1.46〜1.52 (m, 2H)、1.55〜1.64 (m, 2H)、2.56〜2.58 (m, 4H)、2.64〜2.65 (m, 2H)、2.72〜2.79 (m, 2H)、2.88〜2.93 (m, 2H)、3.74 (d, 6H)、3.88〜3.93 (m, 1H)、4.44〜4.49 (m, 2H)、6.40 (br, 1H)、6.85 (d, 2H)、7.09 (d, 2H)、8.27 (br, 2H)。
【０２１５】
3-[2-(4-{4-[N'-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)エチルアミノ]ペンタン二酸ジメチルエステル(19、ALB28588)
18(0.47g、1.28ミリモル)のエタノール溶液に、1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル)-2-メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸5(0.45g、1.16ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.96mL、5.5ミリモル)を逐次添加した。反応混合物を70℃で6時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。続いて、1〜10%(メタノール中の10%水酸化アンモニウム)/ジクロロメタンの勾配によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物19の遊離の塩基を得た。この物質を飽和メタノール性HCl(2mL)で処理した。この溶媒を減圧下で除去して、黄色粉末として19(0.045g、収率5%)を得た。融点84〜88℃。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ1.54〜1.62 (m, 4H)、2.57 (t, 2H)、2.84 (dd, 2H)、3.01 (dd, 2H)、3.31〜3.41 (m, 4H)、3.64 (s, 6H)、3.86〜3.95 (m, 3H)、4.25 (t, 2H)、6.91 (d, 2H)、7.16 (d, 2H)、7.4 (br, 2H)、8.73〜8.97 (m, 2H)、9.25 (m, 1H)、9.39 (br, 2H)、10.5 (s, 1H); m/z (ESI) 579。
【０２１６】
ナトリウムチャネル遮断活性
以下の表に挙げた化合物を、上記のin vitroアッセイを用いてイヌ気管支上皮における効力を試験した。本発明の化合物についての結果を、アミロライドに対する増加倍数として報告する。
【０２１７】
【表１】
2009503067.tif 000032
【０２１８】
【化３１】
2009503067.tif 000033
【０２１９】
【化３２】
2009503067.tif 000034
【０２２０】
【化３３】
2009503067.tif 000035
【０２２１】
【化３４】
2009503067.tif 000036
【０２２２】
明らかに、上記の教示に照らして本発明の多数の修正形態および変形形態が可能である。したがって、本発明は、頭記の特許請求の範囲の範囲内で、本明細書に具体的に記載したものとは別の方法で実施することも可能であると解される。
【国際調査報告】
2009503067.tif 000049
2009503067.tif 000050
2009503067.tif 000051
2009503067.tif 000052