(57)【要約】式（Ｉ）：2009535301.tif 000058［式中：Ｒ２は、ｎ個のＲ１基で置換されるフェニル、およびｎ個のＲ１基で置換されるピリジルから選択され；ｎ＝０、１または２；各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびシアノからなる群より選択され；Ｒ３は、水素およびＣ１−２アルキルから選択され；Ｒ４は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個または複数のＸ基で所望により置換されていてもよい飽和５または６員の複素環を形成し；各Ｘは、独立して、Ｃ１−４アルキル、およびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；Ｒ１２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメチルチオからなる群より選択され；Ｒ１３は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ１４は、水素、トリフルオロメチルおよびクロロから選択され；Ｒ１５は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ１６は、水素、メチル、フルオロおよびクロロから選択され；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、全て同時に水素とは限らない］で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物が提供される。精神病、認知症または注意力欠陥障害などの障害を治療するための医薬としての調製方法および化合物の使用がまた開示される。
2009535301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009535301.tif 000054
［式中：
Ｒ２は、ｎ個のＲ１基で置換されるフェニル、およびｎ個のＲ１基で置換されるピリジルから選択され；
ｎ＝０、１または２；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ４は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個または複数のＸ基で置換されていてもよい飽和５または６員の複素環を形成し；
各Ｘは、独立して、Ｃ１−４アルキル、およびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメチルチオからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１４は、水素、トリフルオロメチルおよびクロロから選択され；
Ｒ１５は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１６は、水素、メチル、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、全て同時に水素とは限らない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が、ｎ個のＲ１基で置換されるフェニルであり、ここで、各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシおよびシアノからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素およびメチルから選択され、Ｒ４が、エチル、ｎ−プロピルおよびｉプロピルからなる群より選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個または複数のＸ基で置換されていてもよい飽和５または６員の複素環を形成し、ここで、Ｘは、独立して、Ｃ１−２アルキル、およびハロＣ１−２アルキルからなる群より選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項５】
同時に、Ｒ１２がクロロであり、Ｒ１３がトリフルオロメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ１６が水素である、請求項１−４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−エチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピロリジニル］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［２−（１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
２，３，５−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−（２−ピリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−（３−ピリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，６−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
２−ブロモ−６−メチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミドのいずれかまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１−５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
療法に用いるための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための請求項７記載の化合物。
【請求項８】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項８記載の化合物。
【請求項９】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトを含む、哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１−７のいずれか記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の調製における請求項１−７のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１２】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
請求項１−７のいずれか記載の化合物、および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、非定型抗精神病薬および向知性薬から選択される、１種または複数の他の治療薬をさらに含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2009535301.tif 000055
［式中：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009535301.tif 000056
［式中：Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、請求項１と同義であって、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させ、その後、
・いずれかの保護基を除去してもよく、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく、および／または
・塩もしくは溶媒和物を形成してもよい工程を含む、方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）：
【化４】
2009535301.tif 000057
［式中：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経学的および神経精神病学的障害、特に精神病、認知症または注意力欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は、これらの化合物の製造方法およびその医薬処方を包含する。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称される、２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳において見出され、その分布は、グリシン作用性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称されるＧｌｙＴ１の３つの変種の存在を明らかにし（Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において特有の分布を示す。該変種は、異なるスプライシングおよびエクソンの利用によって現れ、Ｎ末端領域が異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄において見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布に密接に対応する（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８、ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の識別特性は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が選択的に、各々、ＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））、さらに、ＮＭＤＡ介在性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意力欠陥障害および器質脳症候群を治療するために用いることができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多数の病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増加する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
【０００４】
グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野にてすでに知られている。
【特許文献１】国際公開第０３／０５５４７８号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８
【非特許文献４】ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３
【非特許文献５】ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）
【非特許文献６】Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５）
【非特許文献７】ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６）
【非特許文献８】ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）
【非特許文献９】ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）
【非特許文献１０】Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する新規クラスの化合物が見出された。該化合物は、統合失調症を含む、ある種の神経学的および神経精神病学的障害の治療に用いることができる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2009535301.tif 000003
［式中：
Ｒ２は、ｎ個のＲ１基で置換されるフェニル、およびｎ個のＲ１基で置換されるピリジルから選択され；
ｎ＝０、１または２；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ４は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個または複数のＸ基で所望により置換されていてもよい飽和５または６員の複素環を形成し；
各Ｘは、独立して、Ｃ１−４アルキル、およびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメチルチオからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１４は、水素、トリフルオロメチルおよびクロロから選択され；
Ｒ１５は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１６は、水素、メチル、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、全て同時に水素とは限らない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書に用いられるように、「アルキル」なる語は、全異性体における直鎖また分岐アルキル基をいう。Ｃ１−４アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０００８】
本明細書に用いられるように、「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいい、ここで、アルキルは上記と同義である。
【０００９】
本明細書に用いられるように、「ハロゲン」およびその略語「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００１０】
本明細書に用いられるように、「ハロアルキル」なる語は、いくつかのフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子（それらの混合物を含む）で置換される上記のアルキル基をいう。ハロアルキル基は、例えば、１個、２個または３個のハロゲン原子を含有していてもよい。例えば、ハロアルキル基は、ハロゲン原子で置換される全ての水素原子を有していてもよい。ハロアルキルの例として、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１１】
本明細書に用いられるように、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物のいずれかの塩、第四級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物に比べてより大きな水溶解度のため、医薬用途に特に適当である。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有するにちがいない。適当には、本発明の化合物の生理学上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸と、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと形成される塩基付加塩；ならびに内部形成塩が含まれる。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。
【００１２】
本明細書に用いられるように、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一の実施態様において、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一の実施態様において、用いられる溶媒は水である。
【００１３】
一の実施態様において、Ｒ２は、ｎ個のＲ１基で置換されるフェニルである。
【００１４】
一の実施態様において、ｎは、０または１である。
【００１５】
一の実施態様において、各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシおよびシアノからなる群より選択される。さらなる実施態様において、各Ｒ１は、独立して、ハロ、メトキシおよびシアノからなる群より選択される。ハロ基の例は、フルオロおよびクロロ、特に、フルオロである。
【００１６】
一の実施態様において、Ｒ３は、水素およびメチルから選択される。
【００１７】
一の実施態様において、Ｒ４は、エチル、ｎ−プロピルおよびｉプロピルから選択される。一の実施態様において、Ｒ４はｉプロピルである。
【００１８】
一の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個または複数のＸ基で所望により置換されていてもよい飽和５または６員の複素環を形成する。一の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個または複数のＸ基で所望により置換されていてもよい飽和５員の炭素環を形成する。さらなる実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個または複数のＸ基で所望により置換されていてもよい飽和５員の炭素環を形成する。
【００１９】
一の実施態様において、各Ｘは、独立して、Ｃ１−２アルキル、およびハロＣ１−２アルキルからなる群より選択される。例えば、各Ｘは、独立して、メチルおよびエチルから選択される。
【００２０】
一の実施態様において、Ｒ１２は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロおよびメチルから選択される。
【００２１】
一の実施態様において、Ｒ１２は、水素およびクロロから選択される。例えば、Ｒ１２はクロロである。
【００２２】
一の実施態様において、Ｒ１３は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。例えば、Ｒ１３はトリフルオロメチルである。
【００２３】
一の実施態様において、Ｒ１４は水素である。
【００２４】
一の実施態様において、Ｒ１５は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
【００２５】
一の実施態様において、Ｒ１６は水素である。
【００２６】
一の実施態様において、同時に：Ｒ１２はクロロであり、Ｒ１３はトリフルオロメチルであり、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６は水素である。
【００２７】
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2009535301.tif 000004
［式中：
ｎ＝０、１または２；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ハロＣ１−２アルキル、ハロＣ１−２アルコキシおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ４は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個または複数のＸ基で所望により置換されていてもよい飽和５または６員の複素環を形成し；
各Ｘは、独立して、Ｃ１−２アルキル、およびハロＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメチルチオからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素およびクロロから選択され；
Ｒ１５は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、全て同時に水素とは限らない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２８】
一の実施態様において、式（Ｉｂ）：
【化３】
2009535301.tif 000005
［式中：
Ｒ２は、ｎ個のＲ１基で置換されるフェニル、およびｎ個のＲ１基で置換されるピリジルから選択され；
ｎ＝０、１または２；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素およびＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ４は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個または複数のＸ基で所望により置換されていてもよい飽和５または６員の複素環を形成し；
各Ｘは、独立して、Ｃ１−４アルキル、およびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素およびクロロから選択され；
Ｒ１５は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、全て同時に水素とは限らない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
１つのパラメータに関して記載される本発明の一の実施態様の特徴は、別の実施態様の特徴と組み合わせることができることを理解すべきである。したがって、本明細書の開示には、記載されるいずれかの一の実施態様の特徴といずれかの他の実施態様の特徴との組み合わせが含まれる。式（Ｉ）の化合物の全ての実施態様および特徴は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物に適用される。
【００３０】
本発明の化合物の例として、以下に示される実施例１〜１５、ならびにその塩および溶媒和物；または以下に示される実施例１〜１６、ならびにその塩および溶媒和物、すなわち、
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−エチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド
またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００３１】
さらなる実施例には、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピロリジニル］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［２−（１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
２，３，５−トリクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−（２−ピリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−（３−ピリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２，６−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］ベンズアミド
２−ブロモ−６−メチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド
またはその塩もしくは溶媒和物が含まれる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、複数の形態にて結晶を形成する能力を有しうる。これは多形として知られる特徴であり、かかる多形型（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形性は、一般に、温度または圧力あるいはその両方の変化に対する応答として発生しうるものであり、結晶化工程の変化からも発生しうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野にて知られている種々の物理特性により識別されうる。
【００３３】
不斉炭素原子を含有するので、本明細書に記載の化合物は、立体異性体で存在する：
【化４】
2009535301.tif 000006
【００３４】
個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示される形態以外の互変異性型で存在することもあり、それらもまた本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
一の実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、化合物が重量あたり所望の異性体を約９０％以上含むこと、好ましくは重量あたり所望の異性体を約９５％以上、最も好ましくは重量あたり所望の異性体を約９９％以上含むことを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体（群）の総重量に基づく。ある場合には、特定の構造の一のエナンチオマーは、同一の構造の他のエナンチオマーよりも有意に高い活性を有していてもよい。キラルに純粋な化合物、またはキラルに豊富化された化合物は、キラル選択的合成によってか、またはエナンチオマーの分離によって調製されうる。エナンチオマーの分離は、最終生成物にて行うことができるし、あるいは適当な中間体にて行うこともできる。
【００３６】
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって生成されうる。いずれかの前記の変数は、特に明記しない限り、前記の意味を継続して有するものである。例示的な一般合成法を以下に示し、次いで、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより一部示されるように、有機合成の分野にて既知の方法により調製されうる。下記の全スキームにおいて、感受性基もしくは反応基に対する保護基が、必要に応じて、化学の一般的原則にしたがって利用されることは十分に理解されるとも考えられる。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ）。これらの保護基は、当業者に自明な方法を用いて、化合物を合成する都合のよい段階で除去される。方法ならびに反応条件の選択およびその実施の順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するであろう。当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうかが分かるであろう。したがって、本発明は、両方の可能性のある立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなくエナンチオマーも同様に含む。立体化学が特定の位置で可変しうるものとして表されている場合、立体異性体の混合物が得られる場合があり、この混合物は必要ならば分離される。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段により分離されうる。化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、立体特異的合成により、または最終生成物もしくはいずれか都合のよい中間体を分割することにより得られうる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該分野にて既知のいずれか適当な方法により行われうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）によるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓを参照のこと。
【００３８】
前述の式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を、以下のスキームにおいて示す。出発物質および試薬は当業者に既知であり、および／または当該分野にて既知の方法を用いて調製されうる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法により；例えば、限定するものではないが、以下のスキーム１に記載の合成経路により合成されうる。
【化５】
2009535301.tif 000007
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、式（Ｉ）の化合物と同義である］
【００４０】
Ｒ２がフェニルおよびｎ＝０である（すなわち、Ｒ２は非置換フェニルである）化合物について、工程（ｉ）で調製可能なエポキシド化合物は、ラセミ体または光学的に純粋な形態で（例えば、（Ｓ）型異性体で）商業的に入手可能である。Ｒ２が、エポキシド化合物が商業的に入手できないような基である場合、オキシラン／エポキシドは、適当なケトンから工程（ｉ）で示される反応によって調製されうる。該工程は、鏡像異性的に選択的な方法で行われうる。
【００４１】
工程（ｉ）は、例えば、アセトニトリルなどの適当な溶媒中で、例えば、［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼンを用いて（Ｊ．Ｓ．ＬｏｄａｙａおよびＧ．Ｆ．Ｋｏｓｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，２１０）、または酢酸もしくはメタノール中臭素を用いて、α位における脱離基をカルボニル基に導入するための適当な試薬（群）でケトンを逐次反応させ；次いで、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で、所望により適当なエナンチオ選択的キラル触媒、例えば、（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンなどのキラルオキサアザボロリジンの存在下において、適当な還元剤、例えば、ボラン−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアニリン複合体などのボラン還元剤でカルボニル基を還元し（Ｂ．Ｔ．Ｃｈｏ，Ｗ．Ｋ．ＹａｎｇおよびＯ．Ｋ．Ｃｈｏｉ，ＪＣＳ  Ｐｅｒｋｉｎ  １，２００１，１２０４）、次いで、ジエチルエーテルなどの適当な溶媒で、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアセトン中炭酸カリウムとの反応によりオキシランへ環化することによって行われる。
【００４２】
工程（ｉｉ）は、適当な溶媒、例えば、エタノール中でのエポキシド／オキシランと式（ＩＶ）：
【化６】
2009535301.tif 000008
［式中：Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物との逐次反応、次いで、アルコールの適当な脱離基への変換、例えば、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下における、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中での塩化メタンスルホニルなどの試薬との反応、次いで、アミンへの変換、例えば、適当な溶媒系中での水性アンモニアとの反応により達成されうる。溶媒系は、テトラヒドロフランなどの、単相系であってもよく；溶媒系は、ジエチルエーテルおよび水性アンモニアの混合物などの、二相系であってもよい。
【００４３】
アシル化工程（ｉｉｉ）は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）：
【化７】
2009535301.tif 000009
［式中：Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は式（Ｉ）と同義であって、Ｌは適当な脱離基を表す］
で示される化合物との反応により達成されうる。脱離基の例として、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｉｉｉ）におけるアシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行われうる。Ｌがヒドロキシを表す場合、反応は、好ましくは、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマー担持ＥＤＣ、ポリマー担持ＤＣＣ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下および所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で起こる。
【００４４】
スキームの範囲内には、Ｒ３基を別のＲ３基に、Ｒ４基についても同様に変換することは範囲である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物はまた、以下のスキーム２記載の合成経路によって合成されうる。
【化８】
2009535301.tif 000010
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、式（Ｉ）の化合物と同義である］
スキーム２に示される経路は、特に、Ｒ３がＨである、化合物に適当である。
【００４６】
アシル化工程（ｉ）は、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2009535301.tif 000011
［式中：Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は式（Ｉ）と同義であって、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物との反応により達成されうる。脱離基の例として、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｉｉｉ）のアシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行われうる。Ｌがヒドロキシを表す場合、反応は、好ましくは、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマー担持ＥＤＣ。ポリマー担持ＤＣＣ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下および所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で起こる。
【００４７】
工程（ｉｉ）は、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な不活性溶媒中の適当な試薬、例えば、水素化ジイソブチルアンモニウムとの反応より行われる。
【００４８】
工程（ｉｉｉ）は、適当な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、および酢酸などの適当な酸の存在下、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中の式（ＩＶ）：
【化１０】
2009535301.tif 000012
［式中：Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物との反応により達成されうる。
【００４９】
あるいは、第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化１１】
2009535301.tif 000013
［式中：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2009535301.tif 000014
［式中：Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、式（Ｉ）と同義であって、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させ、その後、所望により、
・いずれかの保護基を除去してもよく、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよく、および／または
・塩もしくは溶媒和物を形成してもよい工程を含む、方法を提供する。
【００５０】
適当な脱離基Ｌには、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが含まれる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、標準的技法を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換されうる。例えば、限定するよりむしろ説明するために、可能な変換反応には、塩化アセチルなどの適当なアシル化剤とのアシル化、ヨウ化メチルなどの適当なアルキル化剤を用いるアルキル化、ならびにメタンスルホン酸無水物などのスルホニル化剤を用いるスルホニル化およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下において、ケトンおよびアルデヒドを用いる還元的アミン化によるＮ−アルキル化が含まれる。
【００５２】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により従来のように調製されうる。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１３】
2009535301.tif 000015
［式中：Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物を提供する。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、本発明の化合物の合成における中間体として有用である。
【００５５】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害する。かかる化合物は、ある種の神経学的および神経精神病学的障害の治療に適当であろう。本明細書に用いられるように、「治療」および「治療すること」なる語は、確立された症状の軽減および／または治療ならびに予防をいう。
【００５６】
ＧｌｙＴ１トランスポーターについての本発明の化合物のアフィニティーは、以下のいずれかのアッセイによって決定されうる：
【００５７】
１）グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２］中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に１．３２ｘ１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで順次、２．５倍希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液（１．３２ｘ１０６）に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（３，３００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を各ウェル［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。
【００５８】
２）グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２）中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍＬで再懸濁した。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液に加えた。化合物を、ＤＭＳＯで１０ｍＭストックとして調製される。２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで化合物を順次、２．５倍希釈した。各濃度の１００ｎＬの化合物を、ハミングバード・ディスペンサー（ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を用いてアッセイプレート（３８４ウェル白色ソリッドボトムプレート）に加えた。次いで、５μＬの細胞／ビーズ混合液を、マルチドロップ・ディスペンサー（ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を用いて化合物の上に加えた。次いで、基質（５μＬ）を各ウェル（２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中のＨ３−グリシンの１：１００希釈液）に加えた。データを、５分の暴露としてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０データ値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。
【００５９】
３）グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２］中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、凍結させた。アッセイについて、細胞を解凍し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に１．３２ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで順次、４倍希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液（１．３２ｘ１０６）に加え、５ｕＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有するＬＶ３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（３３００細胞／ウェル）。基質（５ｕＬ）を各ウェル［２．５ｕＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値をＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いて決定した。
【００６０】
化合物は、その遊離塩基形態または塩の形態、例えば、塩酸塩またはギ酸塩でアッセイされうる。上記のアッセイは、一般に、±３標準偏差＝±０．５で補正したデータを得ると考えられている。
【００６１】
ＧｌｙＴ１トランスポーターにて５．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターにて活性があると考えられている。以下の実施例化合物は、１種または複数の上記アッセイにおいて、ＧｌｙＴ１トランスポーターにて５．０以上のｐＩＣ５０を有することが見出された。
【００６２】
本発明のさらなる態様において、療法に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００６４】
医薬として本発明の化合物を用いるために、正常に標準的薬務にしたがって医薬組成物中に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００６５】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物を調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【００６６】
本明細書に用いられるように、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変化させる医薬の投与によって治療されうる障害をいう。前述するように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周辺のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。ある量のグリシンが、ＮＭＤＡ受容体の効率的機能に必要とされるので、局所濃度に対する変化は、ＮＭＤＡ介在性神経伝達に影響を及ぼしうる。前述するように、ＮＭＤＡ介在性神経伝達における変化は、認知症、うつ病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意力欠陥障害および自閉症などのある種の精神神経疾患に関与している。したがって、ＧｌｙＴ１トランスポーター活性の変化は、かかる障害に影響を及ぼすことが期待される。
【００６７】
本発明の文脈内で、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００６８】
特に、式（Ｉ）の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神障害；ならびに特定不能の精神障害（２９８．９）の治療に有用でありうる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の治療に有用でありうる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用でありうる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物はまた、物質依存および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療に有用でありうる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物はまた、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物はまた、摂食障害、例えば、制限型および過食／瀉下型サブタイプを含む神経性無食欲症（３０７．１）；瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む神経性食欲昂進症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の治療に有用でありうる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物はまた、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用でありうる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の治療に有用でありうる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はまた、認識機能障害の治療に有用でありうる。本発明の文脈内で、認識機能障害なる語には、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を含む認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識機能障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識機能障害、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症に関連する認識機能障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識機能障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物はまた、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神障害および認識機能障害に付随する精神病状態などの他の疾患に関連するかまたはその結果として認識機能障害の治療に有用でありうる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物はまた、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全の治療に有用でありうる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物はまた、抗けいれん薬として有用でありうる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物におけるけいれん、特にヒトにおけるてんかんの治療に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、欠神発作を含む続発性全身発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含むことが意図される。本発明はまた、けいれんの治療方法であって、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。てんかんの治療は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の非毒性抗けいれん性有効量の投与によって行われうる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患がもたらす疼痛の治療に有用でありうる。
【００８１】
他の障害には、良性健忘症、幼児期学習障害および閉鎖性頭部外傷、パーキンソン病、運動異常障害、認識機能障害、嘔吐、運動障害、記憶喪失、概日リズム障害、攻撃性および眩暈が含まれる。
【００８２】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすい、ヒトを含む、哺乳動物の治療方法であって、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００８３】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の調製における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８４】
一の実施態様において、前述の使用または方法によって治療されるＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、精神病（統合失調症を含む）、認知症または注意力欠陥障害である。一の実施態様において、障害は統合失調症である。
【００８５】
本明細書に用いられるように、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬剤または医薬品の量を意味する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物はまた、定型および非定型抗精神病薬などの、他の活性成分との組み合わせに適当であり、精神異常の治療の改善を提供しうる。
【００８７】
したがって、本発明はまた、
ｉ）本発明の化合物および抗精神病薬を含む組み合わせ生成物；
ｉｉ）ｉ）記載の組み合わせ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療するのに用いるための上記ｉ）記載の組み合わせ生成物の使用；
ｉｖ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療するのに用いるための上記ｉ）記載の組み合わせ生成物；
ｖ）本発明の化合物を含む第１の剤形および同時治療投与のための抗精神病薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）；
ｖｉ）医薬として用いるための上記ｉ）記載の組み合わせ生成物；
ｖｉｉ）哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態の治療方法であって、上記ｉ）記載の組み合わせ生成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
本発明の組み合わせ療法は、併用投与されうる。併用投与によれば、個々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療薬の治療的投与の該投与計画は、一般に、補助治療的投与として当業者および本明細書によって言及される；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の抗精神病薬を個々の投与を受けるが、同一または重複の治療的投与を受ける、あらゆる治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助治療的投与の一の実施態様において、患者は、典型的には、一定期間に１種または複数の成分の治療的投与で安定にし、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種の抗精神病薬の投与を受けている患者に対する併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に対する少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与を含む。
【００８９】
本発明の併用療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与によれば、同時に投与される、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして、個々の成分を一緒に投与する投与計画を意味する。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供されてもよい。
【００９０】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者に対し式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の補助治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のために有用な式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対して少なくとも１種の抗精神病薬の補助治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。
【００９２】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の治療方法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与による精神障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神障害の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９４】
本発明に有用な抗精神病薬の例として、限定するものではないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン類；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン類；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン類；チエノベンゾジアゼピン類；ベンズイソキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンズイソチアゾリルピペラジン類；ラモトリジンなどのトリアジン類；モリンドンなどのジヒドロインドロン類；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【００９５】
選択される抗精神病薬の商標名および供給元の例は、以下のとおりである：
クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン  二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いてもよい。他の抗精神病薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。
【００９６】
有利には、本発明に記載の化合物が、１種または複数の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに向知性薬などの抗うつ薬と併用して用いられうることは、当業者に明らかであろう。
【００９７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【００９９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１００】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、通常、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与ならびに吸入または吹き込みによる投与（口または鼻のいずれかを介する）に適当な形態に適している。特定の患者にとって最も適当な手段は、治療されている病態の特性および重篤度ならびに活性化合物の特性に依存するであろう。一の実施態様において、経口投与が提供される。
【０１０５】
経口投与に適当な処方は、各々が所定量の活性化合物を含有する個々の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１０６】
舌下またはバッカル投与に適当な処方には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
【０１０７】
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み；該溶液は、対象であるレシピエントの血液と等張でありうる。かかる溶液は、静脈内投与されるかあるいは皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【０１０８】
直腸投与に適当な処方は、活性成分および坐剤基剤、例えば、ココアバターを形成する１種または複数の固形担体含む単位投与量の坐剤として提供されうる。
【０１０９】
局所または鼻腔内用途に適当な処方には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油が含まれる。かかる処方に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１１０】
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物（群）を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１１１】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１種または複数の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１１２】
非経口投与用の水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水で溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１１３】
正確な投与量が、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、かかりつけ医の最終的な判断によるものであることは明らかであろう。該化合物は、単回投与または分割投与量で投与されてもよく、１回または複数回、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【実施例】
【０１１４】
さらに、本発明は、限定するものではない、以下の実施例によって説明される。
【０１１５】
反応が、先に、全面的に記載される反応と同様の方法で行われているように記載される場合、一般的反応条件は、基本的には同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野にて標準タイプであったが、一の反応から別の反応に適合させていてもよい。
【０１１６】
略語：
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＢＡＣＨ−ＥＩ        ボラン−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアニリン複合体
ＢＯＣ                ベンジルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣ                Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジ
イミド  塩酸塩
ＨＯＡｔ              ３Ｈ−（１，２，３）−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３
−オール
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｒｔ                  室温
０．８８アンモニア    比重０．８８濃水性アンモニア
【０１１７】
分析的ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件
条件Ａ：
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，粒径３ｕｍ
移動相：        Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：          ５分の実行時間：３％Ｂ〜９７％Ｂ  ４分
流速：          ３ｍｌ／分
ＵＶ波長域：    ２２０−３３０ｎｍ
温度：          ３０℃
【０１１８】
条件Ｂ＊：
カラム：        Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）  Ｌｕｎａ，３０ｍｍｘ４．６ｍｍ
移動相：        Ａ：水
Ｂ：アセトニトリル
勾配：          ３．５分の実行時間：２０％Ｂ〜１００％Ｂ  ２．５分
流速：          ２ｍｌ／分
ＵＶ波長域：    ２１４−２５４ｎｍ
温度：          ４０℃
【０１１９】
条件Ｃ＊＊：
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ２０ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３ｕｍ
移動相：        Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：          ５．５分の実行時間：３％Ｂ〜９７％Ｂ  ５．３分
流速：          １ｍｌ／分
ＵＶ波長域：    ２１０−３５０ｎｍ
温度：          常温
【０１２０】
条件Ｂは、以下の記載例および実施例において＊で示される分析に用い、条件Ｃは、以下の記載例および実施例において＊＊で示される分析に用いた。条件Ａは、他の全ての分析に用いた。
【０１２１】
記載例１：［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピペリジニル）エチル］アミン
【化１４】
2009535301.tif 000016
（Ｓ）−スチレン・オキシド（０．５０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）を、ピペリジン（０．６９ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、１．６当量）のエタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に加え、得られた混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、高真空下で２時間完全乾燥し、結晶生成物を得た。
【０１２２】
粗生成物を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で再溶解し、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その間に、白色沈殿が形成され、攪拌が困難になった。トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を室温に加温した。水性０．８８アンモニア（１１ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ、５０当量）を加え、得られた二相性混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。
【０１２３】
水層を分離し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合した有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油として粗生成物を得た。
生成物をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（２００−２１０℃、０．２ｍｍＨｇ）により精製し、淡黄色油として標記化合物を得た（０．５８ｇ、６４％）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２０５（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２  理論値２０４。保持時間２．５３分。＊
【０１２４】
記載例２：［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン
【化１５】
2009535301.tif 000017
標記化合物（１．５０ｇ；８１％）を、Ｄ１に記載の方法と同様の方法で、（Ｓ）−スチレン・オキシドおよびピロリジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．８０（６Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３８（２Ｈ，ｄ），２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｔ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
記載例３：［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］アミン
【化１６】
2009535301.tif 000018
標記化合物（０．５４ｇ；５０％）を、Ｄ１に記載の方法と同様の方法で、（Ｓ）−スチレン・オキシドおよび２メチルピロリジンから調製した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２０５（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２  理論値２０４。保持時間０．３６分。＊
【０１２６】
記載例４：［（１Ｓ）−２−（２−エチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］アミン
【化１７】
2009535301.tif 000019
標記化合物（０．１３３ｇ；６０％）を、生成物をジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア混合液で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することを除き、Ｄ１に記載の方法と同様の方法で、（Ｓ）−スチレン・オキシドおよび２−エチルピロリジンから調製した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２１９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２  理論値２１８。保持時間０．３９分。
【０１２７】
記載例５：［（１Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］アミン
【化１８】
2009535301.tif 000020
標記化合物（０．１００ｇ；５０％）を、生成物をジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア混合液で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することを除き、Ｄ１に記載の方法と同様の方法で、（Ｓ）−スチレン・オキシドおよび２，４−ジメチルピロリジンから調製した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２１９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２  理論値２１８。保持時間０．３７分。
【０１２８】
記載例６：［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］メチル（１−メチルエチル）アミン
【化１９】
2009535301.tif 000021
標記化合物（０．５１４ｇ；６１％）を、Ｄ１に記載の方法と同様の方法で、（Ｓ）−スチレン・オキシドおよびイソプロピルメチルアミンから調製した。
【０１２９】
記載例７：（２Ｓ）−（｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタン酸メチル
【化２０】
2009535301.tif 000022
（Ｓ）−２−フェニルグリシン  メチルエステル  塩酸塩（０．２０１ｇ；１．０ｍｍｏｌ）および塩化２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル（０．２４３ｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例１に記載の製法によって２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸および塩化チオニルから調製）を、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（０．４ｍｌ；３ｍｍｏｌ）の存在下において、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で１６時間攪拌した。次いで、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ペンタン混合液で溶出しながら、シリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、白色固体として標記化合物を得た（０．３３０ｇ；収率８９％）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３７２（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１３３５ＣｌＦ３ＮＯ３  理論値３７１。保持時間２．９９分。
【０１３０】
記載例８：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２１】
2009535301.tif 000023
（２Ｓ）−（｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタン酸メチル（記載例７）（０．０５０ｇ；０．１３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアンモニウムのトルエン中溶液（０．２６６ｍｌの１．５Ｍ溶液；０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３時間攪拌した。次いで、メタノール（０．５ｍｌ）を加え、反応溶液を室温まで加温した。反応溶液を、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色ゴムとして標記化合物を得た（０．０３７ｇ）。
【０１３１】
記載例９：（Ｓ）−（１−フェニル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−２−フェニル−アジリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2009535301.tif 000024
（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−２−フェニルグリシノール（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）で溶解し、塩化メタンスルホニル（０．３４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で１時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、次いで、ピロリジン（０．３３ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で再溶解した。有機物を、水性水酸化ナトリウム（１．０Ｍ；２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色油として粗生成物を得た。
生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、それぞれアミンおよびアジリジンの５：２混合物を得た（２６５ｍｇ）。
【０１３２】
記載例１０：（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン
【化２３】
2009535301.tif 000025
４−フルオロアセトフェノン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中攪拌溶液を、［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（１．９６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。ペンタン中０−３０％酢酸エチルで溶出し、白色固体として２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩を得た（１．２ｇ、７９％）。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ２．４５（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９（ＭＨ＋、Ｃ１５Ｈ１３Ｏ４ＳＦ  理論値３０８）。保持時間３．０９分。
【０１３３】
テトラヒドロフラン中２Ｍ  ＢＡＣＨ−ＥＩ（２．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）およびトルエン中１Ｍ  （Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（０．４０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で室温にて攪拌し、１時間かけて加えられた２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液で処理した。さらに３０分後、反応が終わるまでアルゴン下で水を滴下し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで溶解し、２Ｍ塩酸で２回洗浄し、乾燥し、蒸発させ、無色ゴムとして（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩を得た（１．１４ｇ、定量的）。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）で処理し、一晩攪拌した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で慎重に除去し、油として（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）オキシランを得た（４７０ｍｇ、６８％）。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４および２．６Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４および４．０Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０および２．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ。
【０１３４】
記載例１１：（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エタンアミン
【化２４】
2009535301.tif 000026
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（Ｄ９）および２−メチルピロリジン（１４７ｕｌ、１．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液を、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶出し、無色油として（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エタノールを得た（１１６ｍｇ、６８％）。
【０１３５】
（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エタノール（１１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（４５ｕｌ、０．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０ｕｌ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得、ＴＨＦ（２ｍｌ）で溶解し、比重０．８８水性アンモニア溶液（０．５ｍｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで溶解した。これを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粗（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エタンアミンを得た。さらに精製することなく用いた。
【０１３６】
記載例１２：（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エタンアミン
【化２５】
2009535301.tif 000027
Ｄ１０およびＤ１１と同様の方法で調製した。
【０１３７】
記載例１３：（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エタンアミン
【化２６】
2009535301.tif 000028
Ｄ１０およびＤ１１と同様の方法で調製した。
【０１３８】
記載例１４：（１Ｓ）−１−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エタンアミン
【化２７】
2009535301.tif 000029
Ｄ１０およびＤ１１と同様の方法で調製した。
【０１３９】
記載例１５：（１Ｓ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エタンアミン
【化２８】
2009535301.tif 000030
Ｄ１０およびＤ１１と同様の方法で調製した。
【０１４０】
記載例１６：（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エタンアミン
【化２９】
2009535301.tif 000031
Ｄ１０およびＤ１１と同様の方法で調製した。
【０１４１】
記載例１７：３−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］ベンゾニトリル
【化３０】
2009535301.tif 000032
Ｄ１０およびＤ１１と同様の方法で調製した。
【０１４２】
記載例１８：４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］ベンゾニトリル
【化３１】
2009535301.tif 000033
Ｄ１０およびＤ１１と同様の方法で調製した。
【０１４３】
実施例１．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３２】
2009535301.tif 000034
２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を塩化チオニル（２ｍＬ）で懸濁し、混合物を窒素雰囲気下で１．５時間加熱還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）で再溶解した。塩化アシルの溶液を、窒素雰囲気下、０℃で［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピペリジニル）エチル］アミン（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。反応混合物を、室温に加温し、１６時間攪拌した。反応混合物を、水性クエン酸（１０％；２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、水層をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮し、橙色ゴムとして粗生成物を得た。
【０１４４】
粗生成物を、ジイソプロピルエーテルから再結晶し、灰白色固体として標記化合物を得た（１００ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δＨ：１．４０−１．６５（６Ｈ，ｍ），２．３０−２．８０（６Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４１１（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２２３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ  理論値４１０。保持時間４．０７分。＊
【０１４５】
実施例２．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３３】
2009535301.tif 000035
記載例９からの反応混合物（２６５ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、次いで、２滴の水を加えた。反応混合物を、４時間攪拌し、次いで、トルエン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で再溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色ゴムとして粗アミンを得た。
【０１４６】
次いで、該アミンを実施例１に記載の製法を介してアミド化した。生成物を、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合液で溶出しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、次いで、ジイソプロピルエーテル／石油エーテル４０−６０でトリチュレートし、標記化合物を得た（１３ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３９７（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ  理論値３９６。保持時間３．９２分。＊
【０１４７】
実施例３．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３４】
2009535301.tif 000036
標記化合物（０．１０２ｇ；４２％）を、実施例１に記載の方法と同様の方法で、［（１Ｓ）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］アミンおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．０１（３Ｈ，ｓ），１．３０−３．３５（９Ｈ，ｍ），４．９９（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２８（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１−７．５（７Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４１１（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２２３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ  理論値４１０。保持時間３．９８および４．１１分（異性体比１：１）。＊
【０１４８】
実施例４．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−エチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３５】
2009535301.tif 000037
標記化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法で、［（１Ｓ）−２−（２−エチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］アミンおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δＨ：１．０８（３Ｈ，ｔ），１．５１−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｔ），７．３９−７．７０（７Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４２５（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２４３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ  理論値４２４。保持時間２．１１分。
【０１４９】
実施例５．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３６】
2009535301.tif 000038
標記化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法で、［（１Ｓ）−２−（２，４−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルエチル］アミンおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．１８（３Ｈ，２ｘｄ），１．４０−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．９８（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．９０（８Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４２５（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２４３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ  理論値４２４。保持時間２．１４分。
【０１５０】
実施例６．２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３７】
2009535301.tif 000039
標記化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法で、［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］メチル（１−メチルエチル）アミンおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３９９（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ２２３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ  理論値３９８。保持時間４．０５分。＊
【０１５１】
実施例７．２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３８】
2009535301.tif 000040
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（記載例８）（０．０３７ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．００９ｍｌ；０．１１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００７ｍｌ；０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、室温で１６時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア混合液で溶出しながら、シリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、白色固体として標記化合物を得た（０．００３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．２０（６Ｈ，２ｘｄ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７０−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３８５（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ  理論値３８４。保持時間２．０７分。
【０１５２】
実施例８：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３９】
2009535301.tif 000041
粗アミン（Ｄ１２）（０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン（１４０ｕｌ、１．０ｍｍｏｌ）および塩化２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル（９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た。ペンタン中２０−１００％酢酸エチルで溶出しながら、シリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、ジアステレオ異性体の混合物として２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（７０ｍｇ、４０％）。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０−１．０５（３Ｈ，ｄ），１．３−３．３（９Ｈ，重なり合ったｍ），５．２９および５．４５（１Ｈ，ｍ），７．０−７．８（８Ｈ，重なり合ったｍ）  ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（ＭＨ＋，Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２ＯＦ４Ｃｌ  理論値４２８）。保持時間２．２３分。
【０１５３】
実施例９：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４０】
2009535301.tif 000042
実施例８に記載の方法と同様の方法で、ジアステレオ異性体としてＤ１３から調製した。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０−１．０５（３Ｈ，重なり合ったｄ），１．３−３．３（９Ｈ，重なり合ったｍ），４．９３および５．２０（１Ｈ，ｍ），７．０−７．８（８Ｈ，重なり合ったｍ）  ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（ＭＨ＋，Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２ＯＦ４Ｃｌ  理論値４２８），保持時間２．１９分。
【０１５４】
実施例１０：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４１】
2009535301.tif 000043
実施例８に記載の方法と同様の方法で、ジアステレオ異性体の混合物としてＤ１１から調製した。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０−１．０５（３Ｈ，重なり合ったｄ），１．３−３．３（９Ｈ，重なり合ったｍ），４．９２および５．２０（１Ｈ，ｍ），７．０−７．８（８Ｈ，重なり合ったｍ）  ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９（ＭＨ＋，Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２ＯＦ４Ｃｌ  理論値４２８），保持時間２．３１分。
【０１５５】
実施例１１：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４２】
2009535301.tif 000044
実施例８に記載の方法と同様の方法で、ジアステレオ異性体の混合物としてＤ１４から調製した。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０および１．０５（３Ｈ，ｄ），１．３−３．３（９Ｈ，重なり合ったｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．４１および５．４７（１Ｈ，重なり合ったｍ），６．９−７．８（８Ｈ，重なり合ったｍ）  ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１（ＭＨ＋，Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｆ３Ｃｌ  理論値４４０），保持時間２．２７分。
【０１５６】
実施例１２：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４３】
2009535301.tif 000045
実施例８に記載の方法と同様の方法で、ジアステレオ異性体の混合物としてＤ１５から調製した。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０−１．０５（３Ｈ，重なり合ったｄ），１．３−３．２５（９Ｈ，重なり合ったｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９５および５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８−７．８（８Ｈ，重なり合ったｍ）  ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１（ＭＨ＋，Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｆ３Ｃｌ  理論値４４０），保持時間２．１９分。
【０１５７】
実施例１３：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４４】
2009535301.tif 000046
実施例８に記載の方法と同様の方法で、ジアステレオ異性体の混合物としてＤ１６から調製した。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０−１．０５（３Ｈ，重なり合ったｄ），１．３−３．２５（９Ｈ，重なり合ったｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．９３および５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１−７．８（８Ｈ，重なり合ったｍ）  ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１（ＭＨ＋，Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｆ３Ｃｌ  理論値４４０），保持時間２．１９分。
【０１５８】
実施例１４：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４５】
2009535301.tif 000047
実施例８に記載の方法と同様の方法で、ジアステレオ異性体の混合物としてＤ１７から調製した。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０−１．０５（３Ｈ，重なり合ったｄ），１．３−３．２５（９Ｈ，重なり合ったｍ），４．９３および５．２０（１Ｈ，ｍ），７．３−７．８（８Ｈ，重なり合ったｍ）  ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３６（ＭＨ＋，Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３ＯＦ３Ｃｌ  理論値４３５），保持時間２．１５分。
【０１５９】
実施例１５：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４６】
2009535301.tif 000048
実施例８に記載の方法と同様の方法で、ジアステレオ異性体の混合物としてＤ１８から調製した。δＨ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０−１．０５（３Ｈ，重なり合ったｄ），１．３−３．２５（９Ｈ，重なり合ったｍ），４．９３および５．２０（１Ｈ，ｍ），７．３−７．８（８Ｈ，重なり合ったｍ）  ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３６（ＭＨ＋，Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３ＯＦ３Ｃｌ  理論値４３５），保持時間２．０分。
【０１６０】
実施例１６：４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド
【化４７】
2009535301.tif 000049
実施例１６の化合物を、配列の部分としてロビンズ・ブロック（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ｂｌｏｃｋ）で合成した。
【０１６１】
配列法は、以下のとおりであった：
【表１】
2009535301.tif 000050
【０１６２】
用いられた酸は、商業的に得られた、４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）安息香酸であった。用いられたアミンは、記載例Ｄ２のアミンであった。
【０１６３】
合成：
１．Ｐｏｌ−ＥＤＣ（約６８ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）を、３．８樹脂ローダーを用いてロビンス・ブロックに加えた。
２．８００ｕｌの０．１２５Ｍ  ＨＯＡｔ溶液を、ヒドラ（Ｈｙｄｒａ）を用いてロビンス・ブロックの各ウェルに加えた。
３．２５０ｕｌのＮＭＰ中酸溶液を、ヒドラを用いて適当なウェルに加えた。
４．最終的に、２５０ｕｌのアミン溶液（ＴＨＦ：ＮＭＰ；１：１）を、適当なウェルおよび先端密封カバーで密封されたロビンス・ブロックに加え、６０時間振盪した。
５．Ｐｏｌ−イソシアネート樹脂（約６９ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ／ｇ充填）およびＰｏｌ−ＣＯ３（約６９ｍｇ；２．８５ｍｍｏｌ／ｇ充填）を、出発物質を除去するために加え、一晩混合した。
生成物を、ＳＣＸブロックに通し、ＳＣＸブロックを、ＤＣＭで２回およびＭｅＯＨで２回洗浄した。次いで、生成物を、バイアル中にて０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでＳＣＸブロックから溶出した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃで除去した。
【０１６４】
収量は、１０．１ｍｇ、２６ｕｍｏｌであった。ＬＣＭＳデータ：Ｍ＋１；３８９．１６；保持時間２．４３；純度９４％。
【０１６５】
以下の実施例は、類似の出発物質を用いて、本明細書に開示される方法と同様の方法を用いて製造された。
【表２−１】
2009535301.tif 000051
【表２−２】
2009535301.tif 000052
【表２−３】
2009535301.tif 000053
【０１６６】
上記の実施例の化合物は、親遊離塩基をＤＣＭまたはＤＣＭ／メタノール混合液で溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素を加え、次いで、蒸発させ、真空中で乾燥することによりその対応する塩酸塩に変換されたかまたは変換可能である。
【国際調査報告】
2009535301.tif 000059
2009535301.tif 000060
2009535301.tif 000061
2009535301.tif 000062