(57)【要約】  本発明は、複素芳香族リンカーを有する、下記一般式（I）：2009517425.tif 000008で表されるスルホンアミドプロドラッグ類、それらの調製方法、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及び経口薬剤の製造のためへのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、カルボアンヒドラーゼに結合し、そしてそれらの酵素を阻害する。
2009517425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2009517425.tif 000007
[式中、Xは、置換されていないか又は置換された複素芳香族基又はアルキル複素芳香族炭化水素であり、そして
薬剤は、任意に置換され得る、OH基によりカルボン酸エステルを形成できる医薬的活性化合物、例えばステロイド、抗マラリア剤、ヌクレオシド、イソフラバノイドである]で表されるスルホンアミドプロドラッグ。
【請求項２】
Xがピリジン又はチオフェン基である請求項１記載のスルホンアミドプロドラッグ。
【請求項３】
薬剤が、ステロイド、例えばエストロゲン、例えばエストラジオール又はエストリオール、又はアンドロゲン、例えばテストステロン、MENT（７α−メチル−19−ノルテストステロン）、eF-MENT（11−フルオロ−７α−メチル−19−ノルテストステロン）、ナンドロロン、DHT（ジヒドロテストステロン）、又はゲスタゲン、例えばノルエチステロン、ジエノゲスト又はレボノルゲストレル、コルチコイド、例えばコルチソル、抗−マラリア剤、例えばキニーネ、キンコニジン、ヒドロキシクロロキン、プリマキン、メフロキン、又は糖、例えばリボース又はデオキシリボース、及び塩基、例えばアデニン、グアニン、シトシン、チミン又はウラシル、さらにジドブジン、ブリブジン、インジナビル、ネルフィナビル、イソフラバノイドから成るヌクレオシド、例えばゲニステインである請求項１記載のスルファモイルスルフォネートプロドラッグ。
【請求項４】
すなわち、
1) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (1 )、
2) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (2)、 
3) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (3)、 
4) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-ブロモ-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (4)、 
5) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (5)、
6) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (6)、
7) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
8) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
9) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
10) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
11) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
12) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート、 
13) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート、 
14) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル N-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
15) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル N-メチル5'-スルファモイル-1H-ピロール-2'-カルボキシレートである請求項１又は２記載のスルファモイルスルフォネートプロドラッグ。
【請求項５】
前記活性化合物が、抗マラリア剤、例えばアルテエーテル、アルテムエーテル、アルテスネート、クロロキン、パマキン、プリマキン、ピレタミン、メフロキン、プログアニル、キンコニジン、シンコニン、ヒドロキシクロロキン、パマキン、プリマキン、ピリメタミン、キニン又はキニン誘導体、例えば硫酸水素キニン、炭酸キニン、キニンジヒドロブロミド、キニンジヒドロクロリド、キニンエチルカーボネート、キニンホルメート、キニングルコネート、キニンヒドロヨージド、キニンヒドロクロリド、キニンサリチレート又はキニンスルフェートである請求項１、２又は４記載の化合物。
【請求項６】
赤血球に対する寄生体攻撃の予防のためへの請求項５記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記治療的に所望する作用が、プロドラッグ又はその代謝物に含まれる活性化合物の開放、特に加水分解性切断により生じる請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式Iの化合物、及び任意には、少なくとも１つの追加の活性化合物、並びに医薬的に許容できる賦形剤及び/又はビークルを含んで成る医薬組成物。
【請求項９】
前記追加の活性化合物がステロイド化合物である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記追加のステロイド化合物が、ゲスタゲン、抗ゲスタゲン又はプロゲステロン受容体モジュレーターである請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記含まれるゲスタゲンが、ノルエチステロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、レボノルゲストレルであり、抗ゲスタゲンが、ミフェプリストン、オナプリストンであり、そしてプロゲステロン受容体モジュレーターがメソプロゲスチン、例えばアソプリスニルである請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤の製造のためへの請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ホルモン置換療法のための薬剤の製造のためへの請求項12記載の使用。
【請求項１４】
女性用受胎能調節のためへの請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
男性及び女性におけるホルモン原因の疾病の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項12記載の使用。
【請求項１６】
子宮内膜症、乳癌、前立腺癌又は性機能低下の治療及び予防のための薬剤の製造のためへの請求項12記載の使用。
【請求項１７】
カルボアンヒドラーゼ活性の阻害により絶対的に影響され得る疾病の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項12記載の使用。
【請求項１８】
炎症及び/又はアレルギー疾患の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項12記載の使用。
【請求項１９】
ジシクロへキシルカルボジイミド又はEDC（N−（３−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド）の存在下で、任意には触媒を用いて、その対応する複素芳香族リンカーのカルボン酸NH2SO2−X−COOHと、適切な活性化合物とを反応することによる、又は塩基、好ましくはピリジンの存在下で適切な活性化合物による、その対応する複素芳香族リンカーのスルファモイルカルボン酸クロリドのカップリングによる、請求項１記載の一般式（I）のスルホンアミドプロドラッグの調製方法。
【請求項２０】
前記塩基がピリジンである請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸である請求項20記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（I）：
【化１】
2009517425.tif 000003
【０００２】
[式中、Xは複素芳香族炭化水素である]で表されるスルホンアミドプロドラッグ類、それらのプロドラッグの調製方法、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及び経口薬剤の製造のためへのそれらの使用に関する。
【０００３】
WO01/91797号から、基-SO2NR1R2を通して赤血球に結合され、そしてそこに蓄積するステロイド化合物は知られている。赤血球と血漿との間での化合物の濃度比は、10〜1000：１、好ましくは30〜1000：１であり、その結果、我々は赤血球におけるデポット（depot）の形成を言及する。赤血球への化合物の強い結合のために、肝臓通過の間の代謝が回避される。不都合なことには、示される用量を用いての低められた代謝にもかかわらず、治療に適した活性化合物レベルが提供されない。これについての理由は、赤血球への過度の強い結合、酵素により誘発される分解、及び低溶解性において調べられるべきである。
【０００４】
経口投与でき、そして従来技術に比較して、低用量でさえ、治療に適した活性化合物レベルを保証する新規プロドラッグを入手することが本発明の目的である。
この目的は、スルファモイル基がカルボン酸エステル結合により複素芳香族スペーサーXを通して、開放されるべき薬剤に結合される、下記一般式（I）：
【０００５】
【化２】
2009517425.tif 000004
【０００６】
[式中、Xは、置換されていないか又は置換された複素芳香族基又はアルキル複素芳香族炭化水素であり、そして
薬剤は、任意に置換され得る、OH基によりカルボン酸エステルを形成できる医薬的活性化合物、例えばステロイド、抗マラリア剤、ヌクレオシド、イソフラバノイドである]で表される複素環式スルホンアミドプロドラッグにより達成される。
【０００７】
複素芳香族リンカーXを有する本発明のスルホンアミドプロドラッグは、赤血球に結合し、容易に水に溶解でき、そして酵素の関与を伴わないで加水分解的に切断される。
本発明においては、複素芳香族基は例えば、チオフェン、ピリジン、ピロール、フラン、又は他方ではC1-4アルキル又はハロゲンにより置換される、チオフェン、ピリジン、ピロール又はフランである。置換された複素芳香族炭化水素に関しては、２−ブロモチオフェン、２−エチルチオフェン、N−メチルピロール及び２−ブロモピリジンが言及され得る。
【０００８】
C1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はイソプロピル基である。
用語“ハロゲン原子”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味するものとして本発明においては理解され；弗素、塩素又は臭素原子が好ましい。
上記用語“アルキル複素芳香族炭化水素”とは、C1-3アルキレン基を通してエステル官能基に結合される複素芳香族炭化水素である。複素芳香族炭化水素は、複素芳香族基下で命名される基である。
C1-3アルキレン基は、メチレン、エチレン又はプロピレン橋である。
好ましい複素芳香族炭化水素は、ピリジン及びチオフェンである。
【０００９】
好ましい化合物は、下記に列挙される：
1) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (1 )、
2) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (2)、 
3) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (3)、 
4) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-ブロモ-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (4)、 
5) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (5)、
6) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (6)、
【００１０】
7) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
8) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
9) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
10) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
11) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
【００１１】
12) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート、 
13) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート、 
14) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル -エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、 
15) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル N-メチル5'-スルファモイル-1H-ピロール-2'-カルボキシレート。
【００１２】
治療的に適切な薬剤化合物は、加水分解により本発明の化合物から開放される。
インビトロ実験：
ａ）カルボアンヒドラーゼ阻害：
試験の原理：
無色から黄色への色の変化を伴ってニトロフェニルアセテートの酵素転換の助けによるマイクロ滴定プレート上でのスルホンアミド又はスルファメートによるヒトカルボアンヒドラーゼＩ又はIIの阻害の光度定量。
【００１３】
【表１】
2009517425.tif 000005
【００１４】
本発明の一般式（I）のスルファモイルプロドラッグがカルボアンヒドラーゼIIを驚くべきことには十分に阻害することが見出された。これから、赤血球における本発明のプロドラッグの濃度が誘発され得る。
ｂ）血液−血漿濃度比−試験の原理及び実験の記載：
本発明の物質のSO2−NH2基は、カルボアンヒドラーゼへの結合の結果として赤血球における濃度を導くことができる。
【００１５】
試験の原理：
ラットから新たに得られた、ヘパリン処理された血液を、一定量の活性化合物により処理する。それから得られる血漿における活性化合物濃度を、スパイクされる血漿の検量線に対して測定する（既知の活性化合物濃度による）。血液−血漿比を、測定された濃度及び理論的濃度から計算する。
【００１６】
【表２】
2009517425.tif 000006
【００１７】
WO01/91797号において公開される結果に比較して、赤血球と血漿との間での本発明の化合物の濃度比は、10〜1000：１の範囲ではなく、＜10：１の範囲にある。これは、治療に適した活性化合物レベルを達成するためには、決定的な欠点としてそれ自体示されて来た。プロドラッグ化合物についての最適な血液/血漿を調節することが、適切なリンカーの選択により可能である。
【００１８】
それらの試験結果は、“薬剤”の定義、すなわち異なった症状の処理及び/又は予防のための種々の可能性に依存して、本発明の一般式（I）の化合物を表す。例えば、“薬剤”がステロイド、例えばアンドロゲン又はエストロゲンである場合、一般式（I）の化合物は、女性及び男性においてホルモン置換療法（HRT）に、又は男性（前立腺癌、乳癌、性機能低下）及び女性（子宮内膜症、乳癌）におけるホルモン的に引起される疾病の処理に使用され得る。さらに、“薬剤”がアンドロゲン又はエストロゲンである本発明の一般式(I)の化合物は、男性又は女性における受精又は受胎能力の調節のために使用される。
【００１９】
“薬剤”、例えばキニーネ、キンコニジン、ヒドロキシクロロキニン、プリマキニン又はメフロキニンについて言及される追加の活性化合物の使用は、マラリアの処理に関する。
“薬剤”がコルチソル誘導体である本発明の一般式（I）の化合物は、免疫抑制及び/又は抗増殖により影響される炎症及び/又はアレルギー疾患の処理及び予防のために使用され得る。
“薬剤”がヌクレオシド（ジドブジン、ブリブジン、インジナビル、ネルフィナビル）である本発明のプロドラッグは、ウィルス疾患（ヘルペス、HIV）の処理のために使用され得る。
【００２０】
本発明はさらに、本発明の一般式（I）の化合物及び任意には追加の活性化合物、例えば“ゲスタゲン（ノルエチステロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、レボノルゲストレル）、抗ゲスタゲン（ミフェプリストン、オナプリストン）及び/又はプロゲステロン受容体モジュレーター（メソプロゲスチン、例えばアソプリスニル）を含んで成る医薬組成物に関する。
それらの医薬組成物及び薬剤は好ましくは、経口投与される。通常のビークル及び/又は希釈剤のほかに、それらは少なくとも１つの一般式Iの化合物を含む。
【００２１】
投薬：
本発明のプロドラッグは、経口投与され得る。一般暦に、プロドラッグの投与の後、医薬的に使用されるそれぞれ“薬剤”物質の最高用量に完全に対応する量の対応する活性化合物（“薬剤”）が開放されるよう、投与が実施される場合、満足のゆく結果が、言及される症状の処理及び/又は予防、又は生殖能調節のために予測されるべきである。
【００２２】
本発明の薬剤は、通常の固体又は液体ビークル又は希釈剤、及び所望するタイプの投与に従って、通常使用される医薬賦形剤を用いて、適切な投与形で既知態様により調製される。好ましい製剤は、経口投与のために適切である投与形にある。そのような投与形は例えば、錠剤、フィルム被膜された錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、又は他方では、デポット形である。
【００２３】
適切な錠剤は例えば、活性化合物と、既知賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、砕解剤、例えばトウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば澱粉又はセラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、又はタルク、及び/又はデポット効果を達成するための剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートとを混合することにより得られる。錠剤はまた、多くの層から成る。
【００２４】
被膜された錠剤は、錠剤に類似して生成されるコアーを、被膜された錠剤被膜に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン又は糖により被覆することにより、調製され得る。被覆された錠剤シェルはまた、錠剤の場合に上記に言及される賦形剤が使用され得る、多くの層から成ることができる。
本発明の一般式Iの化合物を含む溶液又は懸濁液はさらに、味覚増強剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及びまた、例えば風味剤、例えばバニラ又はオレンジ抽出物を含んで成る。それらはさらに、懸濁賦形剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は保護剤、例えばｐ-ヒドロキシベンゾエートを含んで成る。
【００２５】
一般式Iの化合物を含んで成るカプセルは例えば、一般式Iの化合物と、不活性キャリヤー、例えばラクトース又はソルビトールとを混合し、そしてそれをゼラチンカプセルに封入することにより製造され得る。
本発明のプロドラッグは、次の例に従って合成され得、それらの例はより詳細な説明として作用し、本発明を制限するものではない。
その対応するスルファモイルへテロアリールカルボン酸は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、スルホン酸又はそれらの誘導体から調製され得る。市販されていないリンカーは、下記例により記載のようにして合成され得る。
【００２６】
６−スルファモイルニコチン酸：
５gの６−チオニコチン酸を、41mlの濃塩酸及び9mlの水に溶解する。その溶液を0〜5℃に冷却し、そして塩素を４時間、通す。続いて、反応溶液を、100gの氷に添加し、そして沈殿された物質を濾過し、そして100mlの冷濃NH3溶液に添加する。１時間後、その混合物を1/3に濃縮し、そしてHClを用いて、pH=3に酸性化する。沈殿された物質を吸引により濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。続いて、精製をカラムクロマトグラフィーにより行う。６−スルファモイルニコチン酸を得る。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.62 (s, 2 H, NH2); 8.03 (m, 1 H, CH); 8.50 (m, 1 H, CH); 9.08 (m, 1 H, CH)。
【００２７】
５−スルファモイルニコチン酸：
１）α−ピコリン−５−スルホン酸：
200mlのオレウム（25％）をまず導入する。97mlのα−ピコリンを、冷却下で滴下する。3.12gのHgSO4を40℃で添加し、そして続いて、その混合物を225〜235℃で16時間、加熱する。次に、約100mlのH2SO4を蒸留する（160℃、2mバール）。次に、その混合物を、400gの氷に添加し、そして、2Lの水により希釈する。続いて、それをCaCO3を用いて中和する。その混合物を無機構成成分から濾過し、そして残留物を2Lの煮沸水により洗浄する。その水溶液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。α−ピコリン−５−スルホン酸を得る。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.31 (s, 3 H, CH3); 7.75 (s, 1 H, CH); 8.36 (s, 1 H, CH); 8.57(s, 1 H, CH)。
【００２８】
２）５−スルファモイル−α−ピコリン：
3.5gのα−ピコリン−５−スルホン酸を、6.5gのPCl5及び2.5mlのPOCl3と共に保護ガス下で混合し、そしてその混合物を120℃で３時間、加熱する。POCl3を真空下で蒸留し、そして3mlの氷水を、冷却下で添加する。その混合物を150mlのNH3溶液と共に撹拌し、そしてその溶液を濃縮乾燥する。残留物をメタノールにより抽出し、そして濃縮の後に得られる生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。５−スルファモイル−α−ピコリンを得る。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.39 (s, 3 H, CH3); 7.56 (s, 2 H, NH2); 8.00 (s, 1 H, CH); 8.62 (s, 1 H,CH); 8.77 (s, 1 H, CH)。
【００２９】
３）５−スルファモイルニコチン酸：
8.0gの５−スルファモイル−α−ピコリンをまず、250mlの水に導入する。12.5gのKMnO4の添加の後、その混合物を70℃に暖める。脱色の後、12.5gのKMnO4を再び添加し、そしてその混合物を70℃に12時間、暖める。それを濾過し、そして約20mlに濃縮する。残留物を、10％強度のHClを用いて酸性化する（pH〜２）。冷却下で結晶化する物質を吸引濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。５−スルファモイルニコチン酸を得る。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.76 (s, 2 H, NH2); 8.62 (m, 1 H, CH); 9.15 (m, 1 H, CH); 9.23 (m, 1 H, CH)。
【実施例】
【００３０】
合成サンプル：
例１：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 6’ -スルファモイルニコチネート：
0.5gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.5gの６−スルファモイルニコチン酸を、7mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.1gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.5gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、40mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿された物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 6’ -スルファモイルニコチネートを得る。
【００３１】
1H-NMR (DMSO-d6): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.938 (s, 9 H, t-Bu), 0.944 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.69 (s, 2H, NH2), 8.06, 8.55, 9.16 (3 m, 3 H,CHpy)。
【００３２】
例２：3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (1 )：
300mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 6’ -スルファモイルニコチネートを、20mlのTHFに溶解する。250mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、20mlの水を撹拌する。物質を酢酸エチルにより抽出する。有機相を飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネートを得る。
【００３３】
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CHAr),7.69 (s, 2 H, NH2), 8.06, 8.55 (2 m, 2 H, CHPy), 9.02 (s, 1 H, 3-OH), 9.17 (1 s, 1 H, CHPy)。
【００３４】
例３：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 5’ -スルファモイルニコチネート：
0.55gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.55gの５−スルファモイルニコチン酸を、7mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.12gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.55gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、40mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿された物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 5’ -スルファモイルニコチネートを得る。
【００３５】
1H-NMR (DMSO-d6): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 9 H, t-Bu), 0.95 (s, 3 H, 18-Me), 4.92 (t, 1 H, 17-H), 6.5-7.2 (3 m, 3 H, CHAr), 7.79 (s, 2 H, NH2), 8.6-9.3 (3 m, 3 H, CHPy)。
【００３６】
例４：3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (2)：
250mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 5’ -スルファモイルニコチネートを、20mlのTHFに溶解する。220mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、15mlの水を撹拌する。物質を酢酸エチルにより抽出する。有機相を飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネートを得る。
【００３７】
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.91 (t, 1 H, 17-H), 6.4-7.1 (3 m, 3 H, CHAr), 7.92 (s, 2 H, NH2), 8.61 (s, 1 H, CHPy), 9.00 (s, 1 H, 3-OH), 9.17, 9.26 (2 s, 2 H, CHPy)。
【００３８】
例５：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-エチル-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレート：
0.75gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.8gの５−(アミノスルホニル)−2−エチル−３−チオフェンカルボン酸を、10mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.2gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.75gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、60mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿した物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-エチル-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレートを得る。
【００３９】
1H-NMR (CDCl3): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t-Bu), 1.34 (t, 3 H, Et), 3.26 (q, 2 H, Et), 4.86 (t, 1 H, 17-H), 5.12 (s, 2 H, NH2), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.92 (S, 1 H, CHTh)。
【００４０】
例６：3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (3)：
440mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-エチルチル-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレートを、20mlのTHFに溶解する。400mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、20mlの水を撹拌する。反応混合物を濃縮し、そして沈殿した物質を吸引により濾過し、水により洗浄し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (3)を得る。
【００４１】
1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 1.27 (t, 3 H, Et), 3.20 (q, 2 H, Et), 4.79 (t, 1 H, 17-H), 6.35-7.05 (3 m, 3 H, CHAr), 7.72 (s, 1 H, CHTh), 7.76 (s, 2 H, NH2), 9.01 (s, 1 H, 3-OH)。
【００４２】
例７：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-ブロモ-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレート：
0.75gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.8gの５−(アミノスルホニル)−2−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸を、10mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.2gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.75gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、70mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿した物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-ブロモ-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレートを得る。
【００４３】
1H-NMR (CDCl3): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t-Bu), 4.88 (t, 1 H, 17-H), 5.22 (s, 2 H, NH2), 6.50-7.10 (3 m, 3 H, CHAr), 7.85 (s, 1 H, CHTh)。
【００４４】
例８：3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-ブロモ-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (4)：
330mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル 2’-ブロモ-5’ -スルファモイルチオフェン-3’-カルボキシレートを、30mlのTHFに溶解する。300mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、30mlの水を撹拌する。反応混合物を濃縮し、そして沈殿した物質を吸引により濾過し、水により洗浄し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-ブロモ-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (4)を得る。
【００４５】
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H, 18-Me), 4.84 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.75 (S, 1 H, CHTh), 8.05 (s, 2 H, NH2), 9.01 (s, 1 H, 3-OH)。
【００４６】
例９：3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (5)：
0.4gのテストステロンを、2mlのピリジンに溶解する。0.4gの６−スルファモイルニコチン酸、50mgのｐ−トルエンスルホン酸及び0.4gのジシクロへキシルカルボジイミド（DCC）の添加の後、その混合物を室温で72時間、撹拌する。続いて、10mlの水を添加する。その混合物を、10％強度のHClを用いて、わずかに酸性化する（pH=5）。沈殿物を濾過し、そして飽和NaHCO3溶液及び水により２度、洗浄する。乾燥された残留物を、酢酸エチルにより抽出する。有機相を、10％強度のNaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (5)を得る。
【００４７】
1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.68 (s, 2 H, NH2); 8.06, 8.53, 9.15 (3 m, 3 H, CHAr)。
【００４８】
例10：3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (6)：
0.4gのテストステロンを、2mlのピリジンに溶解する。0.4gの５−スルファモイルニコチン酸、50mgのｐ−トルエンスルホン酸及び0.4gのジシクロへキシルカルボジイミド（DCC）の添加の後、その混合物を室温で72時間、撹拌する。続いて、10mlの水を添加する。その混合物を、10％強度のHClを用いて、わずかに酸性化する（pH=5）。沈殿物を濾過し、そして飽和NaHCO3溶液及び水により２度、洗浄する。乾燥された残留物を、酢酸エチルにより抽出する。有機相を、10％強度のNaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (6)を得る。
【００４９】
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.76 (s, 2 H, NH2); 8.59, 9.17, 9.24 (3 s, 3 H, CHAr)。
【００５０】
例11：３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル N-メチル-5’-スルファモイル-１H-ピロール-2’-カルボキシレート：
0.50gの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α−オール及び0.50gのN−メチル−5’−スルファモイル−1H−ピロール−2’−カルボン酸を、７mlのピリジンに、アルゴン下で溶解する。続いて、0.12gのｐ−Tos−OH及び最終的に、0℃での0.5gのDCCを添加する。48時間後、反応混合物をRTで撹拌する。作業のために、40mlの水を添加し、そしてその混合物を、10％強度のHClを用いてpH〜6に調節する。沈殿した物質を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。それをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル N-メチル-5’-スルファモイル-１H-ピロール-2’-カルボキシレートを得る。
【００５１】
1H-NMR (CDCl3): 0.18 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t-Bu), 3.95 (s, 3 H, NMe), 4.83 (t, 1 H, 17-H), 4.95 (s, 2 H, NH2), 6.5-7.3 (5 m, 5 H, CHAr)。
【００５２】
例12：3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル N-メチル5'-スルファモイル-1H-ピロール-2'-カルボキシレート：
300mgの３-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストラ-１，３，５（10）-トリエン-17α-イル N-メチル-5’-スルファモイル-１H-ピロール-2’-カルボキシレートを、20mlのTHFに溶解する。250mgのTBAFを、RTで撹拌下で添加する。１時間後、20mlの水を撹拌する。反応混合物を濃縮し、そして沈殿した物質を吸引により濾過し、水により洗浄し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル N-メチル 5'-スルファモイル-1H-ピロール-2'-カルボキシレートを得る。
【００５３】
1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 3.88 (s, 3 H, NMe), 4.76 (t, 1 H, 17-H)，7.12 (s, 2 H, NH2), 8.99 (s, 1 H, 3-OH)。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月6日(2008.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2009517425.tif 000009
[式中、Xは、置換されていないか又は置換された複素芳香族基又はアルキル複素芳香族炭化水素であり、そして
薬剤は、任意に置換され得る、OH基によりカルボン酸エステルを形成できる医薬的活性化合物、例えばステロイド、抗マラリア剤、ヌクレオシド、イソフラバノイドである]で表されるスルホンアミドプロドラッグ。
【請求項２】
Xがピリジン又はチオフェン基である請求項１記載のスルホンアミドプロドラッグ。
【請求項３】
薬剤が、ステロイド、例えばエストロゲン、例えばエストラジオール又はエストリオール、又はアンドロゲン、例えばテストステロン、MENT（７α−メチル−19−ノルテストステロン）、eF-MENT（11−フルオロ−７α−メチル−19−ノルテストステロン）、ナンドロロン、DHT（ジヒドロテストステロン）、又はゲスタゲン、例えばノルエチステロン、ジエノゲスト又はレボノルゲストレル、コルチコイド、例えばコルチソル、抗−マラリア剤、例えばキニーネ、キンコニジン、ヒドロキシクロロキン、プリマキン、メフロキン、又は糖、例えばリボース又はデオキシリボース、及び塩基、例えばアデニン、グアニン、シトシン、チミン又はウラシル、さらにジドブジン、ブリブジン、インジナビル、ネルフィナビル、イソフラバノイドから成るヌクレオシド、例えばゲニステインである請求項１記載のスルファモイルスルフォネートプロドラッグ。
【請求項４】
すなわち、
1) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (1 )、
2) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (2)、
3) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (3)、
4) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 2'-ブロモ-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート (4)、
5) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート (5)、
6) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート (6)、
7) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 2'-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
8) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
9) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
10) 3-ヒドロキシエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17α-イル 6'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
11) 3-オキソアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
12) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 5'-スルファモイルニコチネート、
13) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル 6'-スルファモイルニコチネート、
14) 3-オキソ-7α -メチルアンドロスト-4-エン-17α-イル N-エチル-5'-スルファモイルチオフェン-3'-カルボキシレート、
15) 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17α-イル N-メチル5'-スルファモイル-1H-ピロール-2'-カルボキシレートである請求項１又は２記載のスルファモイルスルフォネートプロドラッグ。
【請求項５】
前記治療的に所望する作用が、プロドラッグ又はその代謝物に含まれる活性化合物の開放、特に加水分解性切断により生じる請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つの請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式Iの化合物、及び任意には、少なくとも１つの追加の活性化合物、並びに医薬的に許容できる賦形剤及び/又はビークルを含んで成る医薬組成物。
【請求項７】
前記追加の活性化合物がステロイド化合物である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記追加のステロイド化合物が、ゲスタゲン、抗ゲスタゲン又はプロゲステロン受容体モジュレーターである請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記含まれるゲスタゲンが、ノルエチステロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、レボノルゲストレルであり、抗ゲスタゲンが、ミフェプリストン、オナプリストンであり、そしてプロゲステロン受容体モジュレーターがメソプロゲスチン、例えばアソプリスニルである請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤の製造のためへの請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ホルモン置換療法のための薬剤の製造のためへの請求項10記載の使用。
【請求項１２】
女性用受胎能調節のためへの請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
男性及び女性におけるホルモン原因の疾病の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項10記載の使用。
【請求項１４】
子宮内膜症、乳癌、前立腺癌又は性機能低下の治療及び予防のための薬剤の製造のためへの請求項10記載の使用。
【請求項１５】
カルボアンヒドラーゼ活性の阻害により絶対的に影響され得る疾病の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項10記載の使用。
【請求項１６】
炎症及び/又はアレルギー疾患の治療及び/又は予防のための薬剤の製造のためへの請求項10記載の使用。
【請求項１７】
ジシクロへキシルカルボジイミド又はEDC（N−（３−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド）の存在下で、任意には触媒を用いて、その対応する複素芳香族リンカーのカルボン酸NH2SO2−X−COOHと、適切な活性化合物とを反応することによる、又は塩基、好ましくはピリジンの存在下で適切な活性化合物による、その対応する複素芳香族リンカーのスルファモイルカルボン酸クロリドのカップリングによる、請求項１記載の一般式（I）のスルホンアミドプロドラッグの調製方法。
【請求項１８】
前記塩基がピリジンである請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸である請求項18記載の方法。
【国際調査報告】
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