(57)【要約】本発明は、ゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンの組み合わせを用いる、固形腫瘍、白血病、および他の悪性腫瘍を有する患者を処置する方法を提供する。本発明は、ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンを含有する医薬製剤にも関する。本発明の製剤は、新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置するのに特に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与することを含む、悪性腫瘍を処置するための方法。
【請求項２】
悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
悪性腫瘍は新たに診断された急性骨髄性白血病である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、
ゾスキダルを、患者に約３日間にわたって約６時間〜約２４時間かけて連続的に投与する約３００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で静脈内投与し；
ダウノルビシンを、患者に約２０ｍｇ／ｍ２／日〜約１００ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約５時間後に開始し；そして、
シタラビンを、患者に約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、
工程を含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、
ゾスキダルを、患者に約３日間にわたって約６時間〜約２４時間かけて連続的に投与する約５００ｍｇ〜約７００ｍｇの量を静脈内投与し；
ダウノルビシンを、患者に約４０ｍｇ／ｍ２／日〜約５０ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約４時間後に開始し；そして、
シタラビンを、患者に約９０ｍｇ／ｍ２／日〜約１１０ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、
工程を含む、請求項３記載の方法。
【請求項６】
処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、
ゾスキダルを、患者に約３日間にわたって約６時間〜約２４時間かけて連続的に投与する約５００ｍｇ〜約７００ｍｇの量を静脈内投与し；
ダウノルビシンを、患者に約４５ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約４時間後に開始し；そして、
シタラビンを、患者に約１００ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、
工程を含む、請求項３記載の方法。
【請求項７】
処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、
ゾスキダルを、患者に約３日間にわたって約６時間〜約２４時間かけて連続的に投与する約５００ｍｇ〜約７００ｍｇの量を静脈内投与し；
ダウノルビシンを、患者に約４５ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約４時間後に開始し；そして、
シタラビンを、患者に約１００ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、
工程を含む、請求項３記載の方法。
【請求項８】
処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、
ゾスキダルを、患者に約３日間にわたって約６時間かけて連続的に投与する約５００ｍｇ〜約７００ｍｇの量を静脈内投与し；
ダウノルビシンを、患者に約４５ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約４時間後に開始し；そして、
シタラビンを、患者に約１００ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、
工程を含む、請求項３記載の方法。
【請求項９】
処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、
ゾスキダルを、患者に約３日間にわたって約６時間かけて連続的に投与する約５５０ｍｇの量を静脈内投与し；
ダウノルビシンを、患者に約４５ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後に開始し；そして、
シタラビンを、患者に約１００ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、
工程を含む、請求項３記載の方法。
【請求項１０】
新たに診断された急性骨髄性白血病の処置における使用のための医薬的なキットであって、
少なくとも１用量のゾスキダル；
患者が少なくとも１つの正の排出ポンプ活性および正のＰ−ｇｐの発現または機能を示すかどうかを測定するための少なくとも１つの診断を行なうための指標；および、
少なくとも１つの正の排出ポンプ活性および正のＰ−ｇｐの発現または機能を示す患者における新たに投与された急性骨髄性白血病を処置するために、ダウノルビシンおよびシタラビンと組み合わせてゾスキダルを投与するための指標、
を含む、該キット。
【請求項１１】
患者における悪性腫瘍を処置するための方法であって、該方法は以下の工程：
診断試験を行ない、該試験によって、悪性腫瘍がＰ−糖タンパク質を発現または選択することを決定し；そして、
ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンを患者に投与する、
ことを含む、該方法。
【請求項１２】
悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
悪性腫瘍は新たに診断された急性骨髄性白血病である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
悪性腫瘍は癌腫である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
癌腫は乳癌である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
癌腫は卵巣癌である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
悪性腫瘍は肉腫である、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫、および骨髄形成異常からなる群から選ばれる血液悪性腫瘍である、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
患者における悪性腫瘍を処置するための方法であって、該方法は以下の工程：
診断試験を行ない、該試験によって悪性腫瘍が正の排出ポンプ活性を示すことを決定し；そして、
ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンを患者に投与することを含む、
該方法。
【請求項２０】
悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
悪性腫瘍は新たに診断された急性骨髄性白血病である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
悪性腫瘍は癌腫である、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
癌腫は乳癌である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
癌腫は卵巣癌である、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
悪性腫瘍は肉腫である、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫、および骨髄形成異常からなる群から選ばれる血液悪性腫瘍である、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
患者における悪性腫瘍を処置するための方法であって、該方法は以下の工程：
診断試験を行ない、該試験によって悪性腫瘍がＰ−糖タンパク質を発現もしくは選択するかまたは正の排出ポンプ活性を示すことを測定し；そして、
ゾスキダルおよびＰ−糖タンパク質に対する基質である化学療法薬を患者に投与する、
ことを含む、該方法。
【請求項２８】
悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
悪性腫瘍は癌腫である、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
癌腫は乳癌である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
癌腫は卵巣癌である、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
悪性腫瘍は肉腫である、請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
悪性腫瘍は血液悪性腫瘍である、請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
血液悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫、および骨髄形成異常からなる群から選ばれる、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
化学療法薬はアントラサイクリンである、請求項２７記載の方法。
【請求項３６】
アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびミトキサントロンからなる群から選ばれる、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
化学療法薬はトポイソメラーゼ−ＩＩインヒビターである、請求項２７記載の方法。
【請求項３８】
トポイソメラーゼ−ＩＩインヒビターはエトポシドまたはテニポシドである、請求項２７記載の方法。
【請求項３９】
化学療法薬はビンカである、請求項２７記載の方法。
【請求項４０】
ビンカは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンデシンからなる群から選ばれる、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
化学療法薬はタキサンである、請求項２７記載の方法。
【請求項４２】
タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
化学療法薬はグリベックである、請求項２７記載の方法。
【請求項４４】
化学療法薬はダクチノマイシンである、請求項２７記載の方法。
【請求項４５】
化学療法薬はマイトマイシンである、請求項２７記載の方法。
【請求項４６】
化学療法薬はミトラマイシンである、請求項２７記載の方法。
【請求項４７】
化学療法薬はマイロターグである、請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６０／６９６,９３０号（２００５年７月６日出願）、米国出願番号１１／４１６,８３２号（２００６年５月３日出願）、米国出願番号１１／４１６,８２９号（２００６年５月３日出願）、および米国出願番号１１／４１６,５７１号（２００６年５月３日出願）（これらは、完全に本明細書中に明示的に取り込み、そしてそれは、本明細書の一部を構成する）の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ゾスキダル(zosuquidar)、ダウノルビシン、およびシタラビンの組み合わせを用いて、固形腫瘍、白血病、および他の悪性腫瘍を有する患者を処置するための方法に関する。本発明はまた、ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンを含有する医薬製剤に関する。該製剤は、新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置するのに特に有効である。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍学の分野は、大きな発展の途上にある。過去には、癌の処置は、腫瘍の種類およびステージに基づいた経験的な「規格万能(one-size-fits-all)」処置が支配していた。毒性の化学療法薬は、特に最も一般的な癌および公知の転移性疾患を有する癌に対して非常に低い治癒の割合にもかかわらず、処置の展望を支配していた。
【０００４】
現在、開発中の処置は、特定のタンパク質を標的とする。該標的指向化は、癌の機構（これは、多数の腫瘍細胞で交差することが多い）のより強固な知識に基づく。これらの処置は、典型的には腫瘍の種類よりもむしろ標的タンパク質の発現および機能に基づいて、規定された患者のサブセットにおいて、および多くの場合に標準的な化学療法薬と組み合わせて作用するように設計される。癌の分子分析における進展は、それら患者のサブセットの同定、および新規な診断方法に対する標的治療法のカップリングを可能とするであろう。
【０００５】
腫瘍学の将来は、分子用語（すなわち、遺伝子、ゲノム、プロテオミクス）で該疾患を定義すること、および個々の腫瘍および正常な細胞の性質に従って治療を目的に合わせることに存在する。この新規なパラダイムは、可能性のある応答者を予め決定し、より早く応答を評価し、そして腫瘍の絶え間ない分子分析に基づいて処置を調節するであろう。
【０００６】
薬剤耐性は、化学療法薬を用いてヒト腫瘍の十分な処置を得るために克服しなければいけない最も困難な問題の１つである。臨床的には、薬剤耐性、内因的に耐性である腫瘍（例えば、大腸、腎臓、および膵臓）の性質は、治療の開始時に明らかとなり得る。あるいは、腫瘍が初期に治療に対して反応するが、しかし、続く処置に対して抵抗性である場合に、後天性の薬剤耐性が生じる。一旦腫瘍が具体的な化学療法薬に対して耐性を獲得したならば、他の構造的に類似する薬物に対する傍系の耐性を観察することが通常である。薬剤耐性の細胞機構は、アポトーシス、薬物の取り込み、ＤＭＡ修復、薬物標的の改変、薬物隔離、解毒、および排出ポンプを含む（例えば、Dalton W. S. Semin.による, Oncol. 20: 60, 1993を参照）。
【０００７】
多剤耐性（ＭＤＲ）（治療法に精力的に使用される薬物、並びに構造的におよび機能的に関連しない他の薬物に対して耐性となる癌細胞の能力）は、薬剤耐性の特に潜行性の形態である。薬剤耐性のこの形態は、Kuzmichらによる,「Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs,」特にVII項 「The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR),」 Medical Research Reviews, Vol. 11, No. 2, 185-217, 特に208-213 (1991)；および、in Georgesらによる,「Multi drug resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy,」 Advances in Pharmacology, Vol. 21, 185-220 (1990)中により詳細に記載されている。
【０００８】
ＭＤＲは様々な因子によって引き起こされ得るが、ＭＤＲの最も蔓延している形態の１つは、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現に関連する種類である。Ｐ−ｇｐは、膜タンパク質のスーパーファミリーの１要素（これは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）−結合性カセット（ＡＢＣ）タンパク質と呼ばれる）であり、これは、ＡＴＰ−依存性トランスポーターおよび／または広範囲の疎水性基質についてのイオンチャンネルとして挙動する。Ｐ−ｇｐは、多重膜貫通型糖タンパク質である。Ｐ−ｇｐ遺伝子（ｍｄｒ１）を用いるトランスフェクト実験は、細胞毒性薬の細胞中濃度を低下するエネルギー依存性排出ポンプを供する（その結果、細胞の生存が可能となる）ことによって、薬物感受性腫瘍細胞にＭＤＲを与える。
【０００９】
Ｐ−ｇｐは、肝臓、腎臓の副腎皮質および近位尿細管の毛細血管、並びに腸菅上皮（例えば、大腸および小腸の円柱状細胞を含む）；脳、精巣、および胎盤の毛細血管内皮細胞；および骨髄の造血幹細胞、中で発現する。そのものは、排泄、保護、および障壁の機能を有する。Ｐ−ｇｐは、多数のヒト癌において恒常的に発現しまたは選択され、そして治療薬（アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）、ビンカ（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン）、トポイソメラーゼ−ＩＩインヒビター（例えば、エトポシド、テニポシド）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、およびその他（例えば、グリベック、マイロターグ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）を含む）に対する耐性を与える。
【００１０】
Ｐ−ｇｐおよび他のＭＤＲ−関連トランスポーターによる薬物輸送のかなりの乱雑さは、化合物（これは、それ自身細胞毒性ではないであろうが、しかしＭＤＲ輸送を抑制するであろう）についての広範囲な研究を呼び起こした。Ｐ−ｇｐインヒビターとしてのベラパミルの初期の実証は、薬物輸送を抑制し従ってＭＤＲ細胞を化学療法薬に対して感作することが報告されている、多数の更なる化合物によって追跡した。化学増強剤、ＭＤＲ逆転剤、モジュレーター、またはコンバーターと様々に呼ばれる、これら「第１世代」のＭＤＲ薬物としては、多様な構造および機能の化合物（例えば、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ）、抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、抗マラリア薬（例えば、キニーネ）、およびその他（例えば、ビリコダル、タリキダール(tariquidar)、バルスポダール））を含む。
【００１１】
第１世代ＭＤＲ薬物は、ＭＤＲを抑制するために具体的に開発されたわけではなかった。それらは他の薬理学的な活性、並びにＭＤＲトランスポーターに対する相対的に低いアフィニティを有することが多く、従ってこれらは使用法において制限されていた。例えば、Ｐ−ｇｐは、ベラパミルに対する低いアフィニティを有し、従って、十分なモジュレーター活性についての心毒性レベルを必要とする。低血中レベルだけがフェーズＩＩ治験において得ることができるであろうという事実にもかかわらず、２２人中の５人の患者がベラパミルおよびＶＡＤ（ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾン）の組み合わせに応答した。応答者の４人は、Ｐ−ｇｐの発現および機能が上昇した。従って、ベラパミルは、克服すべき薬剤耐性における臨床的な有用性を実証された。シクロスポリンＡは、同時投与する細胞毒性薬の薬物動態学を改変し、その結果、該腫瘍退縮薬に対する曝露が有意に増大するが、従って、臨床治験の解釈が複雑となる。
【００１２】
該Ｐ−ｇｐファルマコフォアの更なるキャラクタリゼーションは、第１世代に基づく「第２世代」モジュレーターの同定を与えるが、しかし、それらの非−ＭＤＲ薬理学的な作用を排除することによって第１世代の副作用を減少するように具体的に選択または設計される。例えば、ベラパミルのＲ−エナンチオマー（Ｒ−ベラパミル）およびデキシニグルジピン(dexniguldipine)等の化合物は、臨床的な研究においてＭＤＲ薬物としてはうまくいかなかったが、その理由はほとんどおそらく、Ｐ−ｇｐに対するそれらのアフィニティがなお、許容し得る用量でインビボにおいてＭＤＲの有意な抑制を与えるのに達しないからである。
【００１３】
Ｐ−ｇｐに対するより高いアフィニティを有するより有望な第２世代のモジュレーターは、バルスポダール（非免疫抑制シクロスポリンＤ誘導体）であった。初期の治験は奨励されていたが、更なる研究は、いくつかの抗癌薬との有意な薬物動態学的な相互作用を明らかとした。ノバルティス社によって中断されたが、バルスポダールは、急性骨髄性白血病を有する老人におけるフェーズＩＩＩ研究において研究された。バルスポダールアームにおける登録は、ほとんどおそらくＰＫ相互作用に起因する過剰な早期の死亡率の理由で、停止された。患者の数は限定されているが、コントロールアーム（前処理細胞がインビトロでのバルスポダール調節色素の排出を示す）における患者（ｎ＝２２）は、排出のない患者（ｎ＝１１）（完全寛解、応答なし、および死亡率が、９１％、９％、および０％と比較して、４１％、４１％、および１３％である；Ｐ＝０．０３）よりも悪い結果を有したが、バルスポダールの結果はほとんど同じであった（Baerによる２００２年）。その上、バルスポダール調節排出を有する患者については、疾患のない生存の平均値はコントロールアームの場合に５ヶ月であり、そしてバルスポダールの場合には１４ヶ月であった（Ｐ＝０．０７）。
【００１４】
Ｐ−ｇｐおよびＭＲＰ１（多剤耐性に関連する別のＡＢＣトランスポーター）の両方に対する活性を有する第２世代のＭＤＲモジュレーターはビリコダルであった。ベルテックス(Vertex)は、軟組織肉腫、卵巣癌、小細胞癌、およびその他の多数のフェーズＩＩ研究において該薬物を研究した。しかしながら、ビリコダルおよびバルスポダールは共に、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４に対する基質であった。細胞毒性薬とチトクロームＰ４５０ ３Ａ４に対するＰ−ｇｐインヒビターとの間の競合は、予期し得ないＰＫ相互作用を生じ、そして細胞毒性薬の血中濃度の増大、従って患者に対するより大きな毒性を与えた。臨床的な研究者の一般的な返答は、細胞毒性薬の用量を減少することであった。しかしながら、該ＰＫ相互作用は予期不可能であり、そして前もって決定することはできない。結果として、血中細胞毒性薬レベルは、過剰毒性を生じる非常に高レベルまたは効力の低下を生じる非常に低レベルのいずれかであった。Ｐ−ｇｐの抑制に加えて、多数の第２世代のモジュレーターは、他のトランスポーター、特にＡＢＣファミリーに対する基質として機能し、その抑制は、正常で健康な細胞が細胞毒性薬からそれ自身を保護する能力を低下することができた。
【発明の開示】
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、完全寛解の割合の増大、および癌がない生存率の増大を与える、固形腫瘍、白血病、および他の悪性腫瘍を有する患者に対する剤形および処置レジメンに関する。新たに診断されたＡＭＬ患者における完全寛解の割合の増大、白血病がない生存率および総生存率の増大を与える、ＡＭＬ患者に対する剤形および処置レジメンが、特に所望される。Ｐ−ｇｐインヒビター（例えば、ゾスキダルおよび化学療法薬（例えば、ダウノルビシンおよびシタラビン））の組み合わせの使用により、該化学療法薬の治療学的な活性を増大し、そして固形腫瘍、白血病、および他の悪性腫瘍の処置において該利点を与えることができる。
【００１６】
従って、第１の態様において、悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は処置が必要な患者に、ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンを投与することを含む。
【００１７】
第１の態様における実施態様において、悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である。
【００１８】
第１の態様における実施態様において、悪性腫瘍は新たに診断された急性骨髄性白血病である。
【００１９】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、ゾスキダルを患者に約３日間にわたって約６時間〜約２４時間かけて連続的に投与する約３００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で静脈内投与し；ダウノルビシンを患者に約２０ｍｇ／ｍ２／日〜約１００ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約５時間後に開始し；そして、シタラビンを患者に約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１５０ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、工程を含む。
【００２０】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、ゾスキダルを患者に約３日間にわたって約６時間〜約２４時間かけて連続的に投与する約５００ｍｇ〜約７００ｍｇの量を静脈内投与し；ダウノルビシンを患者に約４０ｍｇ／ｍ２／日〜約５０ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約４時間後に開始し；そして、シタラビンを患者に約９０ｍｇ／ｍ２／日〜約１１０ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、工程を含む。
【００２１】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、ゾスキダルを患者に約３日間にわたって約６時間〜約２４時間かけて連続的に投与する約５００ｍｇ〜約７００ｍｇの量を静脈内投与し；ダウノルビシンを患者に約４５ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約４時間後に開始し；そして、シタラビンを患者に約１００ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、工程を含む。
【００２２】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、ゾスキダルを患者に約３日間にわたって約６時間〜約２４時間かけて連続的に投与する約５００ｍｇ〜約７００ｍｇの量を静脈内投与し；ダウノルビシンを患者に約４５ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約４時間後に開始し；そして、シタラビンを患者に約１００ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、工程を含む。
【００２３】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、ゾスキダルを患者に約３日間にわたって約６時間かけて連続的に投与する約５００ｍｇ〜約７００ｍｇの量を静脈内投与し；ダウノルビシンを患者に約４５ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後から約４時間後に開始し；そして、シタラビンを患者に約１００ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、工程を含む。
【００２４】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを投与する工程は、ゾスキダルを患者に約３日間にわたって約６時間かけて連続的に投与する約５５０ｍｇの量を静脈内投与し；ダウノルビシンを患者に約４５ｍｇ／ｍ２／日の割合で約３日間静脈内投与し、ここで、ダウノルビシンの投与は、ゾスキダルの投与開始の約１時間後に開始し；そして、シタラビンを患者に約１００ｍｇ／ｍ２／日の量で約７日間連続的に静脈内投与する、工程を含む。
【００２５】
第２の実施態様において、新たに診断された急性骨髄性白血病の処置における使用のための医薬的なキットを提供し、該キットは、少なくとも１用量のゾスキダル；患者が少なくとも１つの正の排出ポンプ活性および正のＰ−ｇｐの発現または機能を示すかどうかを測定するための少なくとも１つの診断を行なうための指標；および、少なくとも１つの正の排出ポンプ活性および正のＰ−ｇｐの発現または機能を示す患者における新たに投与された急性骨髄性白血病を処置するために、ダウノルビシンおよびシタラビンと組み合わせてゾスキダルを投与するための指標、を含む。
【００２６】
第３の実施態様において、患者における悪性腫瘍を処置するための方法を提供し、該方法は、診断試験を行ない、該試験によって、悪性腫瘍がＰ−糖タンパク質を発現または選択することを決定し；そして、ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンを患者に投与する、工程を含む。
【００２７】
第３の態様における実施態様において、悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である。
【００２８】
第３の態様における実施態様において、悪性腫瘍は新たに診断された急性骨髄性白血病である。
【００２９】
第３の態様における実施態様において、悪性腫瘍は癌腫（例えば、乳癌または卵巣癌）である。
【００３０】
第３の態様における実施態様において、悪性腫瘍は肉腫である。
【００３１】
第３の態様における実施態様において、悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫、および骨髄形成異常からなる群から選ばれる血液悪性腫瘍である。
【００３２】
第４の実施態様において、患者における悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、診断試験を行ない、該試験によって悪性腫瘍が正の排出ポンプ活性を示すことを決定し；そして、ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンを患者に投与する、工程を含む。
【００３３】
第４の態様における実施態様において、悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である。
【００３４】
第４の態様における実施態様において、悪性腫瘍は新たに診断された急性骨髄性白血病である。
【００３５】
第４の態様における実施態様において、悪性腫瘍は、癌腫（例えば、乳癌または卵巣癌）である。
【００３６】
第４の態様における実施態様において、悪性腫瘍は肉腫である。
【００３７】
第４の態様における実施態様において、悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫、および骨髄形成異常からなる群から選ばれる血液悪性腫瘍である。
【００３８】
第５の実施態様において、患者における悪性腫瘍を処置するための方法を提供し、該方法は、診断試験を行ない、該試験によって悪性腫瘍がＰ−糖タンパク質を発現もしくは選択するかまたは正の排出ポンプ活性を示すことを測定し；そして、ゾスキダルおよびＰ−糖タンパク質に対する基質である化学療法薬を患者に投与する、工程を含む。
【００３９】
第５の態様における実施態様において、悪性腫瘍は急性骨髄性白血病である。
【００４０】
第５の態様における実施態様において、悪性腫瘍は癌腫（例えば、乳癌または卵巣癌）である。
【００４１】
第５の態様における実施態様において、悪性腫瘍は肉腫である。
【００４２】
第５の態様における実施態様において、悪性腫瘍は、血液悪性腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫、または骨髄形成異常）である。
【００４３】
第５の態様における実施態様において、化学療法薬は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはミトキサントロン）である。
【００４４】
第５の態様における実施態様において、化学療法薬は、トポイソメラーゼ−ＩＩインヒビター（例えば、エトポシドまたはテニポシド）である。
【００４５】
第５の態様における実施態様において、化学療法薬はビンカ（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、またはビンデシン）である。
【００４６】
第５の態様における実施態様において、化学療法薬はタキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）である。
【００４７】
第５の態様における実施態様において、化学療法薬は、グリベック、ダクチノマイシン、マイトマイシン、ミトラマイシン、またはマイロターグである。
【００４８】
（詳細な記載）
以下の記載および実施例は、本発明の好ましい実施態様を詳細に例示する。当該分野における当業者は、本発明の範囲によって包含される本発明の多数の改変および修飾が存在することを認める。従って、好ましい実施態様の記載は本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。
【００４９】
癌標的
多数の形態の癌はＰ−ｇｐを発現し、従って、そのものは、Ｐ−ｇｐ排出に対する基質である化学療法薬を用いて処置する場合にＰ−ｇｐ排出ポンプインヒビターの投与から有利であり得る。例えば、ほとんどの固形腫瘍、リンパ腫、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、骨髄腫、および肉腫はＰ−ｇｐ発現が５０％以上である全ての癌である。リンパ性白血病はまた、Ｐ−ｇｐ発現が５０％以上を有する。乳癌のＰ−ｇｐ発現は約３０％である。転移性乳癌の場合には、６３％がＰ−ｇｐを発現する。好ましい実施態様の方法および製剤は、ある程度のＰ−ｇｐの発現もしくは機能を示すいずれかの悪性腫瘍の処置、またはＰ−ｇｐが正である患者において特に有効である。
【００５０】
高い割合のＰ−ｇｐの発現および機能を特徴とする癌の１形態は、急性骨髄性白血病である。米国において毎年ＡＭＬの１１,０００の新たな症例、および主要５カ国のＥＵ国において９,０００の新たな症例が存在する。加えて、世界保健機関は、進行性の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）をＡＭＬと定義する。米国においては進行性のＭＤＳの約４,０００の症例および該主要５カ国のＥＵ国においては３,０００の症例が存在する。結果として、ゾスキダルの場合の標的とする患者の個体群は、米国において約１５,０００患者および該主要な欧州の市場において１２,０００である。
【００５１】
成人ＡＭＬは、小児科ＡＭＬ（１５歳以下の年齢）と比較すると、より大きな処置のチャレンジを供する。より弾力的な患者の個体群およびより感受性の疾患にいくらか起因して、小児科ＡＭＬについての５年生存率は５０％（１９９０年後半）である。それに反して、多数の合併症およびより耐性な疾患にいくらか起因して、成人ＡＭＬについての５年生存率はわずか１３％（１９９０年後半）である。６５歳を超える患者についての５年生存率はわずか７％である。
【００５２】
ＡＭＬ患者の約７５％は６０歳以上であり、そして７１％はＰ−ｇｐが正である。患者の生存率の観点での臨床的な結果は、Ｐ−ｇｐが正である患者よりもＰ−ｇｐが負である患者の方が有意に良い。すなわち、Ｐ−ｇｐが正である患者の場合には約３〜４ヶ月で５０％生存率であり、対してＰ−ｇｐが負である患者の場合には約１５ヶ月で５０％生存率である。Camposらによる, Blood, 79: 473-476, 1992を参照。
【００５３】
新たに診断されたかまたは新規なＡＭＬ患者についての米国における標準的な誘発療法は、イダルビシンまたはダウノルビシンのいずれか（共にＰ−ｇｐ基質）と併せたシタラビンである。１研究において、６０歳以上のＡＭＬ患者の７１％は、中から高レベルのＰ−ｇｐを発現する。該発現は、完全寛解（ＣＲ）割合の減少と関係した。Ｐ−ｇｐが負であるＡＭＬ患者の場合の該ＣＲ割合は、Ｐ−ｇｐが正である患者の場合の３４％と比較して６７％であった。高レベルのＰ−ｇｐ発現とＰ−ｇｐ基質である薬物のほとんど全世界的な使用との本組み合わせは、ＡＭＬを有する患者におけるＰ−ｇｐインヒビターの同時投与についての準備の機会を与える。
【００５４】
ゾスキダル
米国特許第５,６４３,９０９号および第５,６５４,３０４号は、現存する癌化学療法薬の効力を増大しそして多剤耐性を処置するのに有用な一連の１０,１１−メタノベンゾスベラン誘導体を開示する。良好な活性、経口アベイラビリティ、および安定性を有する１つのそれら誘導体は、ゾスキダル、下式：(２Ｒ)−アンチ−５−３−[４−(１０,１１−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ)キノリンである。
【化１】
2009501707.tif 000002
【００５５】
従来の世代のＭＤＲモジュレーターを制限するものとして、３つの前臨床的な重要な成功因子が同定されており、そしてこれらはゾスキダルについて当てはまる：１）それは、Ｐ−糖タンパク質の強力なインヒビターである；２）それは、Ｐ−糖タンパク質にとって選択的である；および、３）同時投与する化学療法薬との薬物動態学的な相互作用がない、ことが観察される。
【００５６】
ゾスキダルはインビトロで非常に強力であり（Ｋｉ＝５９ｎＭ）、そして今日までに記載されているＰ−ｇｐ−関連の耐性の最も活性なモジュレーターの１つである。ゾスキダルはまた、前臨床的な動物研究において良好なインビボ活性が実証されている。加えて、該化合物はＰ−ｇｐ排出についての基質ではなく、該モジュレーターを休薬した後でさえも、耐性細胞中でかなり長期間の逆転活性を生じると思われる。
【００５７】
ＭＤＲモジュレーターとしてのゾスキダルの別の重要な特質は、前臨床モデルにおいて試験されるいくつかの腫瘍退縮性との最小の薬物動態学的な（ＰＫ）相互作用である。該最小ＰＫ相互作用は、腫瘍退縮薬の正常な用量を投与しそして該臨床結果のより率直な解釈をも許容する。
【００５８】
ダウノルビシン
ダウノルビシンは、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病を処置するのに広範囲に使用される抗生物質化学療法処置である。そのものは、細菌ストレプトマイセス・コエルレオルビディス(Streptomyces coeruleorubidi)によって産生され、そして１９９８年に白血病に対するファーストラインの治療処置としてＦＤＡによって承認されている。ダウノルビシンは、典型的に静脈内投与される。それは、商品名セルビジン、ダウノキソム、およびリポソームダウノルビシンとして市販されている。ダウノルビシンは、以下の構造：
【化２】
2009501707.tif 000003
を有する。
【００５９】
シタラビン
シタラビンは、デオキシシチジンアナログ、シトシンアラビノシド（アラ−Ｃ）であり、これは三リン酸ヌクレオチド（アラ−ＣＴＰ）に代謝的に活性化され、そしてＤＮＡポリメラーゼの競合的なインヒビターとして作用し、そしてＳ期特有の細胞毒性を生じる。それは、急性リンパ球性および急性骨髄性の白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化期、赤白血病、および非ホジキンリンパ腫の処置における、抗悪性腫瘍薬として（通常、併用化学療法レジメンの一部として）使用される。それは典型的には、静脈内および皮下投与され、そして髄膜白血病の予防および治療の場合には、くも膜下腔内に投与される。シタラビンは、以下の構造：
【化３】
2009501707.tif 000004
を有する。
【００６０】
ゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを使用する、化学療法レジメン
抗生物質化学療法薬であるダウノルビシンおよび抗悪性腫瘍薬であるシタラビンと組み合わせた、ゾスキダル（高特異的で且つＰ−ｇｐ排出インヒビター）の組み合わせは、特に白血病、特に新たに診断されたＡＭＬの処置に有効である。同様に、ゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビンを使用する該製剤および投与レジメンは、新たに診断されたＡＭＬ患者以外のＡＭＬ患者を処置するのに、または他の種類の白血病、リンパ腫、もしくはリンパ性白血病の他の種類の処置のために使用することができる。ゾスキダルの有効量、並びにゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンの投与の時期は、該新たに診断されたＡＭＬ患者の個体群における完全寛解比率の改善および白血病がない生存率の増大を達成するのに重要である。
【００６１】
好ましい実施態様の方法および製剤化は、新たに診断されたＡＭＬ患者の処置にとって特に好ましいが、該方法および製剤化は他の薬物および指標に適合し得る。例えば、ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンは、Ｐ−ｇｐを発現しおよび／またはＰ−ｇｐ機能を示す他の種類の白血病または他の癌（例えば、多数の固形腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、肝臓癌、骨髄腫、癌腫（例えば、乳癌および卵巣癌）、肉腫、およびＡＭＬ以外の血液悪性腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫、骨髄形成異常））の処置のために、開示されている投与レジメンまたは若干改変された投与レジメンに従って投与することができる。
【００６２】
ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビン、またはある他の治療薬を、医薬的に許容し得る塩（例えば、三塩酸塩）の形態で投与することができる。本明細書中に使用する用語「医薬的に許容し得る塩」および「その医薬的に許容し得る塩」とは広義であり、そしてそれらの通常の意味で使用する。例えば、医薬的に許容し得る非毒性の酸または塩基から製造される塩を含むが、これらに限定されない。適当な医薬的に許容し得る塩とは、金属塩（例えば、アルミニウムおよび亜鉛の塩、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、およびカリウムの塩）、アルカリ金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩）；有機塩（例えば、リシン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカリン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、およびトリスの塩）；および、遊離な酸および塩基の塩；無機塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素塩）；および、現在広く医薬的に使用中でありそして当該分野における当業者にとってよく知られる供給源に例示されている他の塩（例えば、メルクインデックス）を含む。いずれかの適当な構築物は、そのものが非毒性でありそして所望する活性を実質的に妨害しないという条件で、ゾスキダル、ダウノルビシン、もしくはシタラビン、または本明細書中に記載する他の治療薬の塩を製造するように選択することができる。塩に加えて、該化合物の医薬的に許容し得る前駆体および誘導体を使用することができる。医薬的に許容し得るアミド、低級アルキルエステル、および保護誘導体はまた、好ましい実施態様の組成物および方法において使用するのに適当であり得る。投与に適当なものとは、水和物形態での選ばれた治療薬、ある治療薬の選ばれたエナンチオマー形態、ある治療薬のラセミ混合物などである。
【００６３】
投与の企図する経路は、局所、経口、皮下、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内、および静脈内を含む。しかしながら、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを静脈内形態で投与することが特に好ましい。組み合わせまたは個々の成分は、いずれかの適当な固体または液体の形態であり得る。特に好ましい形態は、静脈内投与のために再構築される凍結乾燥形態を含む。
【００６４】
ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンは、例えば経口、鼻腔、肛門、腸、頬側、膣、口腔(peroral)、胃内、粘膜、舌(perlingual)、肺胞、歯肉、嗅覚、または呼吸器の粘膜の投与のための液体製剤に製剤化することができる。該投与に適当な形態とは、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。鼻腔または呼吸器（粘膜）の投与が所望される場合には（例えば、エアロゾル吸入またはガス注入）、組成物は、１形態で有り得て、そして圧迫スプレーディスペンサー、ポンプディスペンサー、またはエアロゾルディスペンサーによって分配され得る。エアロゾルは通常、炭化水素によって加圧下とする。ポンプディスペンサーは、定量または特定の粒子サイズを有する用量を分散し得ることが好ましい。
【００６５】
ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを含有する医薬組成物は、患者の血液または他の体液と等張性であることが好ましい。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、または他の無機もしくは有機溶解質を用いて達成することができる。塩化ナトリウムは特に好ましい。緩衝化剤（例えば、酢酸およびその塩、クエン酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、並びにリン酸およびその塩）を使用することができる。非経口ビヒクルとは、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース、および塩化ナトリウム、乳酸リンガー液、および固定油を含む。静脈内ビヒクルは、液体、および栄養素の補填剤(replenisher)、電解質補填剤（例えば、リンガーデキストロースをベースとする剤）などを含む。
【００６６】
該医薬組成物の粘性は、医薬的に許容し得る増粘剤を用いて選択したレベルに保持することができる。メチルセルロースは、そのものは容易に且つ経済的に入手可能でありそして扱うのが容易であるという理由で、好ましい。他の適当な増粘剤としては例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カーボマー(carbomer)などを含む。該増粘剤の好ましい濃度は、選ばれる増粘剤に依存し得る。該選んだ粘性を達成し得る量を使用することが好ましい。粘性組成物は通常、該増粘剤の添加によって溶液から製造する。
【００６７】
医薬的に許容し得る保存剤は、該医薬組成物の有効期間を増大するのに使用することができる。様々な保存剤（例えば、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、および塩化ベンザルコニウムを含む）をも使用することができるが、ベンジルアルコールが適当であり得る。該保存剤の適当な濃度は、大量または少量が選ばれる剤に応じて所望し得るが、典型的には該組成物の総重量基準で約０．０２％〜約２％である。
【００６８】
ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンは、適当な担体、希釈剤、または賦形剤（例えば、滅菌水、生理食塩水、グルコースなど）と混合し得て、そして所望する投与の経路および製剤に応じて、補助物質（例えば、湿潤化剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、ゲル化剤または増粘性添加剤、保存剤、芳香剤、着色剤など）を含み得る。例えば、標準的な教科書（例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」, Lippincott Williams & Wilkins; 20版 (２００３年６月１日）、および「Remington’s Pharmaceutical Sciences,」 Mack Pub. Co.; 18版および19版（それぞれ、１９８５年１２月、および１９９０年６月）を参照。該製剤とは、複合体形成剤、金属イオン、高分子化合物（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ハイドロゲル、デキストランなど）、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多層のビヒクル、赤血球ゴースト、またはスフェロプラストを含み得る。リポソーム製剤に適当な脂質は例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などを含むが、これらに限定されない。それらの更なる成分の存在は、物理学的な状態、溶解度、安定性、インビボ放出の割合、およびインビボクリアランスの速度に影響を及ぼし得て、そしてこれは、意図する使用法に従って、該担体の性質は選択する投与経路に合うように選ばれる。
【００６９】
経口投与の場合には、該ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンは、錠剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは造粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として供することができる。経口投与を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当該分野において知られるいずれかの方法に従って製造することができ、例えば以下の薬剤：甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤、の１個以上を含み得る。水性懸濁剤は、有効成分を水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合して含み得る。
【００７０】
経口投与のための製剤はまた、硬ゲラチンカプセル剤（該ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンは、不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合する）として、または軟ゲラチンカプセル剤として供することができる。軟カプセル剤の場合には、該有効成分を適当な液体（例えば、水または油性媒質（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール））中に溶解しまたは懸濁し得る。経口投与用に製剤化される安定化剤およびミクロスフェアをも使用し得る。カプセル剤は、ゲラチンから構成されるプッシュ−フィット(push-fit)カプセル剤、並びにゲラチンから構成される軟封カプセル剤、および可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）を含み得る。該プッシュ−フィットカプセル剤は、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクおよびステアリン酸マグネシウム）、および場合により安定化剤と混合して含み得る。
【００７１】
錠剤は、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延するための公知の方法によってコーティングしなかったりまたはコーティングすることができ、その結果、長時間にわたる持続性の作用を供し得る。例えば、時間遅延型物質（例えば、グリセリルモノステアリン酸）を使用し得る。固体形態（例えば、錠剤形態）で投与する場合には、該固体形態は典型的に、有効成分（例えば、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを含む）の約０．０００１重量％以下〜約５０重量％以上（約０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、もしくは１重量％から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、もしくは４５重量％が好ましい）を含む。
【００７２】
錠剤は、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを、非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤（例えば、不活性物質を含む）と混合して含み得る。例えば、錠剤は、適宜、１個以上の更なる成分と一緒に圧縮または成型によって製造し得る。圧縮錠剤は、自由流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の有効成分を、適宜結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤を用いて湿らせた粉末状化合物の混合物を、適当な機械中で成型することによって製造し得る。
【００７３】
各錠剤またはカプセル剤は、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンの約１０ｍｇもしくは約１０００ｍｇ以下を含むことが好ましく、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０もしくは１００ｍｇから約１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、もしくは９００ｍｇがより好ましい。錠剤またはカプセル剤は、分割された用量を投与することが許容される用量の範囲で供することが最も好ましい。したがって、患者に適当な用量および１日に投与する投与の回数は、有利に選ぶことができる。ある実施態様において、ゾスキダル、ダウノルビシン、シタラビン、および１回錠剤もしくは他の剤形中で組み合わせて使用するいずれかの他の治療薬を含有することが好ましいことがあり得るが、ある実施態様において、ゾスキダル、ダウノルビシン、シタラビン、および他の治療薬を別個の剤形（例えばゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンの各々を別個の剤形で、またはダウノルビシンおよびシタラビンを１剤形で且つゾスキダル単独を別の形態で）を供することが所望され得る。剤形の組み合わせはまた、例えば経口および静脈内で使用し得る。
【００７４】
適当な不活性な物質は、希釈剤（例えば、炭水化物、マンニトール、ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、改変デキストラン、デンプンなど）、および無機塩（例えば、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、および塩化ナトリウム）を含む。崩壊剤または造粒剤は、該製剤中に、例えばデンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゲラチン、オレンジピール、酸カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ、およびベントナイト、不溶性カチオン性交換樹脂、粉末状ガム（例えば、寒天、カラヤ、およびトラガント）、並びにアルギン酸およびその塩を含み得る。
【００７５】
結合剤は、硬錠剤を得るのに使用し得る。結合剤とは、天然物由来の物質（例えば、アカシア、トラガカント、デンプン、ゲラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）を含む。
【００７６】
滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびそのマグネシウム塩またはカルシウム塩、ポリテトラフルオロエチレン、液体パラフィン、植物油、ろう、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、デンプン、タルク、発熱性シリカ、水化ケイ酸アルミニウムなど）は、錠剤製剤中に含み得る。
【００７７】
界面活性剤はまた、例えばアニオン性崩壊剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、およびジオクチルスルホン酸ナトリウム）、カチオン性崩壊剤（例えば、ベンザルコニウムクロリド、およびベンゼチオニウムクロリド）、および／または非イオン性崩壊剤（例えば、ポリエチレン硬化ヒマシ油、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）を使用し得る。
【００７８】
ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンが拡散または浸出のいずれかの機構によって放出を許容される不活性マトリックス中に取り込まれた、徐放製剤を使用し得る。遅延型崩壊性マトリックスはまた、該製剤中に含有され得る。他の送達システムは、時間放出型、遅延放出型、または持続放出型の送達システムを含み得る。該有効成分のナノ粒子システムまたはナノ粒子形態は、ある実施態様において有利に使用し得る。
【００７９】
コーティング剤は例えば、非腸溶性物質（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルソース、メチルヒドロキシ−エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビドン、ポリエチレングリコール、および腸溶性物質（例えば、フタル酸エステル））を使用し得る。染料および色素を、同定のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを確認するために加え得る。
【００８０】
液体形態で経口投与する場合には、液体担体（例えば、水、石油エーテル、動物もしくは植物起源の油（例えば、ピーナッツ油、鉱油、大豆油、またはゴマ油）、または合成油）を、該ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンに加え得る。生理食塩水溶液、デキストロース、他の糖類溶液、およびグリコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）はまた、適当な液体担体である。該医薬組成物はまた、水中油滴乳剤の形態であり得る。該油層は、植物性油（例えば、オリー油、ラカッセイ油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）、またはそれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムおよびトラガントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイン酸）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸）を含む。該乳剤はまた、甘味剤および芳香剤をも含み得る。
【００８１】
ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンの肺送達もまた使用し得る。該ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンは、吸入の間に肺に送達され、そして肺上皮ラインから血流にまで横切る。治療学的な製品の肺送達のために設計された広範囲な機械的なデバイスを使用し得て、これは、例えば噴霧器、定量噴霧式吸入器、および粉末吸入器（これらは全て当該分野における当業者にとって精通されている）を含むが、これらに限定されない。これらのデバイスは、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンの分散に適当な製剤を使用する。典型的には、各製剤は、使用するデバイスの種類にとって特有のものであり、そして、これは治療に有用な希釈剤、アジュバント、および／または担体に加えて、適当な噴霧剤物質の使用を含み得る。
【００８２】
該ゾスキダル、ダウノルビシン、シタラビン、および／または他の任意有効成分は、平均的な粒子サイズが０．１μｍ以下から１０μｍ以上（約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、もしくは０．９μｍから約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、もしくは９．５μｍがより好ましい）を有する粒子状形態で肺送達のために製造することが有利である。ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンの肺送達のための医薬的に許容し得る担体は、炭水化物（例えば、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、およびソルビトール）を含む。製剤中に使用するための他の成分としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１,２−ｓｎ−ジオレオイルホスファジルコリン（ＤＯＰＥ）、ジステロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、およびジオレオイルホスファチジル−コリン（ＤＯＰＣ）を含み得る。天然または合成の界面活性剤（例えば、ポリエチレングリコール、およびデキストラン（例えば、シクロデキストリン）を含む）を使用し得る。胆汁酸塩および他の関連する賦活薬、並びにセルロースおよびセルロース誘導体、およびアミノ酸をも使用し得る。リポソーム、ミクロカプセル剤、ミクロスフェア、包接複合体、および他の種類の担体をも使用し得る。
【００８３】
噴霧器（ジェットまたは超音波のいずれでも）を使用するのに適当な医薬製剤は典型的に、溶液のｍＬ当たりゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンの各々が約０．０１ｍｇ以下から１００ｍｇ以上の濃度（溶液のｍＬ当たり約０．１、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇから、溶液のｍＬ当たり約１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０ｍｇが好ましい）で水中に溶解または懸濁されたゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを含む。該製剤はまた、緩衝化剤および１個の糖類（例えば、タンパク質の安定化および浸透圧の調節のためのもの）をも含み得る。該噴霧器製剤はまた、エアロゾルを形成する際に該溶液の微粒化によって生じる、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンの界面誘発性の凝集を低下または防止するための界面活性剤を含み得る。
【００８４】
定量噴霧式吸入器デバイスを用いる使用のための製剤は通常、界面活性剤の助けで噴霧剤中に懸濁した有効成分を含有する微細化粉末を含む。該噴霧剤は、通常の噴霧剤（例えば、クロロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、およびハイドロカーボン）を含み得る。好ましい噴霧剤としては、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、１,１,１,２−テトラフルオロエタン、およびそれらの組み合わせを含む。適当な界面活性剤とは、トリオレイン酸ソルビタン、大豆レシチン、およびオレイン酸を含む。
【００８５】
粉末吸入器デバイスから分散するのに適当な製剤は典型的に、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを含有し、適宜バルク剤（例えば、ラクトース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはキシリトール）を含有する、微細化乾燥粉末を、該デバイスから該粉末の分散を促進する量で（典型的に、該製剤の約１重量％以下から９９重量％以上、好ましくは約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０重量％から約５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０重量％）を含む。
【００８６】
ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを静脈内、皮膚、皮下、非経口、または他の注射によって投与する場合には、発熱なしの非経口的に許容し得る水性液剤または油性の懸濁剤の形態であることが好ましい。懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤化剤、および懸濁化剤を用いて、当該分野においてよく知られる方法に従って製剤化し得る。適当なｐＨ、等張性、安定性などを有する許容し得る水性液剤の製造は、当該分野における通常の知識の範囲内である。注射のための好ましい医薬組成物は、等張性ビヒクル（例えば、１,３−ブタンジオール、水、等張性塩化ナトリウム溶液、リンガー溶液、デキストロース溶液、デキストロース、および塩化ナトリウム溶液、乳酸リンガー溶液、または当該分野において知られる他のビヒクル）を含むことが好ましい。加えて、滅菌固定油を通常、溶媒または懸濁化媒質として使用し得る。この目的のために、いずれかの固定油商品（例えば、合成モノグリセリドおよびジグリセリドを含む）を使用し得る。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）を、注射可能な製剤の製剤化において同様に使用し得る。該医薬組成物はまた、安定化剤、保存剤、緩衝化剤、抗酸化剤、および当該分野における当業者にとって知られる他の添加物を含み得る。
【００８７】
該注射の期間は、様々な因子に応じて調節し得て、そしてこれは、数秒以下から連続的な静脈内投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、４０、４４、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、もしくは９６時間以上の期間にわたる１回注射を含み得る。ある実施態様において、該注射は、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の日数の期間にわたって投与し得る。
【００８８】
該ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンは、全身的にもしくは局所的に、液体もしくはゲルで、またはインプラントもしくはデバイスとして投与し得る。
【００８９】
好ましい実施態様の組成物は更に、それらの分野において確立された様式で且つそれらの分野において確立されたレベルで、医薬組成物中に通常存在する補助成分を使用し得る。したがって、例えば該組成物は、併用療法のための更なる適合し得る医薬的に活性な物質（例えば、追加のＰ−ｇｐインヒビター、化学療法薬など）を含み得るか、あるいは、好ましい実施態様の物理学的に製剤化する様々な剤形において有用である物質（例えば、賦形剤、染料、香料、増粘剤、安定化剤、保存剤、および抗酸化剤）を含み得る。
【００９０】
ゾスキダル、ダウノルビシ、および／またはシタラビンは、投与する医師または他の医療専門家にキットの形態で供し得る。該キットは、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを適当な形態で含む１個以上の容器および該医薬組成物を被験者に投与するための説明書を収容する、パッケージである。該キットはまた適宜、１個以上の更なる治療薬を含み得る。該キットは適宜、１個以上の診断用ツールおよび使用のための説明書（例えば、排出ポンプ活性、またはＰ−ｇｐの発現もしくは機能を測定するための診断薬）を含み得る。例えば、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンを、１個以上の別の治療薬と組み合わせて含有する単一の組成物を含有するキットを供し得て、あるいはゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビン、並びに別の治療薬を含有する別の医薬組成物を供し得る。該キットはまた、連続的なまたは逐次の投与のためのゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビンの別個の用量を含み得る。該キットは、適当な送達デバイス（例えば、シリンジ、吸入デバイスなど）を、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビン、並びにいずれかの他の治療薬を投与するための説明書と一緒に含む。該キットは適宜、含有されるいずれかのまたは全ての治療薬の保存、再構築（利用可能な場合には）、および投与のための説明書を含み得る。該キットは、被験者に与えるべき投与の回数を反映する多数の容器を含み得る。
【００９１】
特に好ましい実施態様において、ゾスキダル、ダウノルビシンおよびシタラビン、並びに各々を投与するための説明書を含む、ＡＭＬ（特に、新たに診断されたＡＭＬ）の処置のためのキットを供する。別の特に好ましい実施態様において、ゾスキダル、ダウノルビシン、および／またはシタラビン、並びにＰ−ｇｐの発現および／または排出ポンプ活性（機能）を測定するための１個以上の診断薬あるいは該診断薬を実施するための説明書を含む、新たに診断されたＡＭＬの処置のためのキットを供する。該キットはまた、患者がＡＭＬを有するかどうかを測定するための、説明書、アッセイ、および／または診断薬を含み得る。
【００９２】
ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンの組み合わせは、白血病、固形腫瘍、または他の悪性腫瘍を有する患者に投与し得る。Ｐ−ｇｐの発現が正である場合に該組み合わせを投与すること、またはＰ−ｇｐの発現もしくは機能を示す悪性腫瘍の処置において該組み合わせを使用することは特に好ましい。患者の５０％より多くがＰ−ｇｐの発現を示す癌標的が、該好ましい実施態様の組み合わせによって処置するのに特に好ましい。ＡＭＬについての下記の用量レジメはまた、他の白血病、固形腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、肝臓癌、骨髄腫、癌腫（例えば、乳癌および卵巣癌）、肉腫、および他の血液悪性腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫、骨髄形成異常）の処置に適当であり得る。
【００９３】
急性骨髄性白血病の処置
ゾスキダル、ダウノルビシン、およびシタラビンの組み合わせは、新たに診断されたＡＭＬ患者に投与するのが最も好ましい。しかしながら、該組み合わせはまた、診断の確認のためにＡＭＬを患っていると考えられる患者、または新たに診断されたＡＭＬ患者以外のＡＭＬ患者（例えば、再発性のＡＭＬ患者）に予防学的に投与し得る。投与経路、投与量、および投与の回数は、患者の年齢、再発性のまたは新たに診断されたＡＭＬ患者としての状態、および該病気の激しさに応じて変わり得る。
【００９４】
新たに診断されたＡＭＬを処置するための静脈内投与におけるゾスキダルの企図する量は、約４００ｍｇ／日以下から約１,６００ｍｇ／日以上（約５００、６００、もしくは７００ｍｇ／日〜約９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、もしくは１５００ｍｇ／日が好ましく、７００ｍｇ／日が最も好ましい）である。処置レジメンの期間中、該ゾスキダルは、２、３または４個の別々の日に投与することが好ましい。該用量は、処置レジメンに応じて、約６〜約９０時間の期間をかけて（約１２、１８、２４、３０、３６、もしくは４２時間から約５４、６０、６６、７２、７８、もしくは８４時間の期間がより好ましく、約２４、４８、もしくは７２時間が最も好ましい）静脈内で連続的に投与することが好ましい。該ゾスキダルは、該処置レジメンの１日目に投与することが好ましい。ある実施態様において、別のゾスキダルは、２日目、２と３日目、または２、１５および１６日目に投与する。しかしながら、ある実施態様において、１、２、もしくは３、またはそれ以上の更なる用量を、該処置レジメンの他の日に投与し得る。
【００９５】
新たに診断されたＡＭＬを処置するための静脈内投与におけるダウノルビシンの企図する量は、ゾスキダルの注入の開始時に投与される約１０ｍｇ／ｍ２／日以下から約１００ｍｇ／ｍ２／日以上、あるいはゾスキダルの注入の開始の約１、２、３、４、５、もしくは６時間後またはそれ以上までである。該用量は、約２５ｍｇ／ｍ２／日以下から約９０ｍｇ／ｍ２／日以上（約３０、３５、もしくは４０ｍｇ／ｍ２／日以下から約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、もしくは８５ｍｇ／ｍ２／日が好ましく、約４５ｍｇ／ｍ２／日が最も好ましい）の割合で、約２もしくは約２．５日から約３．５もしくは約４日の期間にわたって（約３日が好ましい）連続的に、静脈内投与することが好ましい。
【００９６】
新たに診断されたＡＭＬを処置するための静脈内投与におけるシタラビンの企図する量は、ゾスキダルの注入の開始時またはゾスキダルの注入の開始後に投与される、約１０ｍｇ／日以下から約３,０００ｍｇ／日以上である。該用量は、約５０ｍｇ／ｍ２／日以下から約２００ｍｇ／ｍ２／日以上（約６０、７０、８０、もしくは９０ｍｇ／ｍ２／日以下から約１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、もしくは１９０ｍｇ／ｍ２／日が好ましく、約１００ｍｇ／ｍ２／日が最も好ましい）の割合で、約１、２、３、４、５もしくは６日から約８、９、もしくは１０日以上までの期間にわたって（約７日間が好ましい）連続的に、静脈内投与することが好ましい。
【００９７】
新たに診断されたＡＭＬについての特に好ましい用量レジメンは、５５０ｍｇを６時間かけたゾスキダルの連続的な静脈内投与（３日間）、１００ｍｇ／ｍ２／日の割合でのシタラビンの連続的な静脈内投与（７日間）、および４５ｍｇ／ｍ２／日の用量でのダウノルビシンの静脈内投与を含み、ここで、ダウノルビシンの注入はゾスキダルの注入の開始１時間後に開始する。別の特に好ましい用量レジメンは、５００〜７００ｍｇ／日のゾスキダルの連続的な静脈内投与（１〜２４時間の期間が好ましく、約６〜２４時間の期間がより好ましく、約２４時間の期間が最も好ましい）（３日間）、１００ｍｇ／ｍ２／日の割合でのシタラビンの連続的な静脈内投与（７日間）、および約４５ｍｇ／ｍ２／日の用量でのダウノルビシンの静脈内投与（３日間）を含み、ここで、ダウノルビシンの注入は、ゾスキダルの注入の開始の１〜４時間後に開始する。上記の実施態様において、ダウノルビシンの注入は、具体的な時間がゾスキダルの注入の開始後に経過した後に開始するが、他の実施態様においては、他の開始時間が好ましいことがあり得て、例えばゾスキダルの注入の開始直後または注入の間から、ゾスキダルの注入の開始の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２時間後もしくはそれ以上が挙げられる。
【００９８】
新たに診断されたＡＭＬの処置のための上記の用量レジメンはまた、再発性ＡＭＬ、並びに転移性乳癌または他の癌腫の処置に適合し得る。
【００９９】
好ましい実施態様の上記の方法は主にＡＭＬの処置と関連して記載されているが、該方法はまた、ダウノルビシン、Ｐ−ｇｐ基質を有意な程度のＰ−ｇｐ発現を示す他の悪性腫瘍を処置するのに使用する場合に、特に有効である。
【実施例】
【０１００】
（実験）
ＡＭＬを有する患者を、１日目にはじめる７２時間、およびダウノルビシン（１、２および３日目に４５ｍｇ／ｍ２の静脈内）を用いる治療の開始前に４時間、ゾスキダル（７００ｍｇ／日の連続的な静脈内注入）を用いて７２時間処置した。シタラビン（１００ｍｇ／ｍ２／日）をまた、１〜７日目に連続的な静脈内注入として、ダウノルビシンの最初の投与後に開始して、投与した。血液試料を、薬物動態学的なおよび薬力学的な研究のためにときどき採取した。薬物動態学的な薬物測定はＨＰＬＣによって行なった。細胞Ｐ−ｇｐ機能の薬物動態学的な評価は、ＤｉＯＣ２を用いる累積アッセイおよびフローサイトメトリーを用いて行なった。Ｐ−ｇｐ機能は、循環ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および白血病芽細胞について評価した。図１は、血中ゾスキダルレベルおよびＰ−ｇｐ機能抑制の間の関係を示す。各時点での３患者の平均値を示す。ゾスキダルのピークレベルは、薬物注入の開始の２４時間後によって達成された。ゾスキダルのレベルは、該注入期間の残りの間、１８０〜２０７ｎｍ／ｍｌでかなり安定なままであった。ゾスキダル注入を停止した時点の７２時間後に、血中ゾスキダルレベルは、８０〜９６時間の時点で約５０〜６０ｎｍ／ｍＬにまで直ぐに低下した。
【０１０１】
ＮＫ細胞および白血球芽細胞の両方についてのＰ−ｇｐ機能は、ゾスキダルの注入開始後２時間以内に強く抑制された。Ｐ−ｇｐ機能の抑制は、ダウノルビシンおよびシタラビンを用いる処置は４時間後の時点で開始したので、ゾスキダルによると考えることができる。Ｐ−ｇｐ機能活性の抑制は該注入期間の間保持され、そしてゾスキダルの注入を停止した後に少なくとも１２時間続いた。これらの結果は、ゾスキダルのかなり短期間の注入を与えることが可能であり、このことは、注入を停止した後に白血球細胞のＰ−ｇｐ機能の絶え間のない抑制が可能となり、そして有害事象（例えば、中枢神経系の毒性）の発生率を減少することが可能であることを示す。
【０１０２】
本明細書中に引用する全ての文献（これは、公開および非公開の出願、特許、および学術文献を含むが、これらに限定されない）は、それらを完全に引用することによって本明細書中に取り込まれ、そして本明細書の一部を構成する。引用によって取り込まれる多くの刊行物、および特許または特許出願が本明細書中に含まれる開示と矛盾する場合には、本明細書は、いずれのそれら矛盾するものに取って代わるかおよび／またはそれらに優先することを意図する。
【０１０３】
本明細書中で使用する用語「含有する(comprising)」とは、「含む(including)」、「含有する(containing)」、「特徴とする」と同義であり、これは、包括的なものでありまたはいろいろ解釈が可能であって、そして更なる記載しない要素または方法の工程を排除するものではない。
【０１０４】
有効成分の量を表現する全ての数字、反応条件、および明細書中において使用するその他は、用語「約」によって全ての例における改変であると理解すべきである。従って、それに反すると特に断らない限り、本明細書中に記載する数値的なパラメーターは、得ようとする所望する性質に応じて変えることができる近似である。非常に稀ではあるが、本出願への優先権を主張するいずれかの出願におけるいずれかの請求項の範囲に対して、等価物の学説の適用を限定しようと試みるものではなく、各々の数値的なパラメーターは、有意な桁の数および通常の丸め(rounding)方法に照らして解釈されるべきである。
【０１０５】
上記の記載は、本発明のいくつかの方法および物質を開示する。本発明は、方法および物質の改変、並びに製造方法および装置における変更の影響を受け易い。該改変は、本明細書中に開示する発明の本開示または実務の考慮から、当該分野における当業者にとって明白であろう。結論として、本発明は本明細書中に開示する具体的な実施態様に限定されると意図するものではなく、むしろそれは、本発明の精神および範囲内にある全ての改変および変更を包含する。
【国際調査報告】
2009501707.tif 000005
2009501707.tif 000006