(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらを調製するための方法および中間体、ムスカリン様アンタゴニストとしてのそれらの使用ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。    【化１】2009508933.tif 000203
2009508933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または適当な場合には、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2009508933.tif 000192
［式中、
Ｒ１は、ＣＮまたはＣＯＮＨ２であり、
Ａは、
【化２】
2009508933.tif 000193
から選択され、ここで、
＊および＊＊は、結合点を表し、＊＊は、酸素に結合しており、
Ｒ２およびＲ３は、メチルであるか、Ａが、式：
【化３】
2009508933.tif 000194
の基である場合には、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成してもよく、
ｐは、０または１であり、
Ａ１は、
ａ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯＨで置換されていてもよいフェニルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル、
ｂ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよいナフチル、
ｃ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式芳香族複素環式基（前記複素環式基はＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がＯＨで置換されていてもよいナフチルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がインドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンズイソチアジアゾリルから選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がベンゾオキサゾリルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がメチルである請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが式：
【化４】
2009508933.tif 000195
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが式：
【化５】
2009508933.tif 000196
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが式：
【化６】
2009508933.tif 000197
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
５−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；および、
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド、
または適当な場合には、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
医薬品として使用するための請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｍ３受容体アンタゴニスト活性を有する薬物を製造するための請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
急性肺傷害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｅ）短期または長期作用性β２アゴニスト、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路の変調剤、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路の変調剤、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤および
（ｂｂ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
から選択される他の治療薬との組合せ。
【請求項２０】
式：
【化７】
2009508933.tif 000198
の中間体
［式中、Ａ、ｐおよびＡ１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項２１】
式：
【化８】
2009508933.tif 000199
の中間体
［式中、ＡおよびＲ１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項２２】
式：
【化９】
2009508933.tif 000200
の中間体
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同様に定義され、ＬＧは、適切な脱離基である］。
【請求項２３】
式：
【化１０】
2009508933.tif 000201
の中間体
［式中、ＬＧは、適切な脱離基である］。
【請求項２４】
式：
【化１１】
2009508933.tif 000202
の中間体
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同様に定義される］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【０００２】
【化１】
2009508933.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ａ１およびｐは下記の意味を有する］、このような誘導体を調製するための方法および中間体、このような誘導体を含有する組成物およびこのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
コリン作動性ムスカリン様受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであり、５種のサブタイプＭ１からＭ５にさらに分類されている。ムスカリン様受容体サブタイプは、体内で広く、かつ特異的に発現される。５種のサブタイプ全てで、遺伝子がクローニングされており、これらのうち、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３受容体は、動物およびヒト組織において大々的に薬理学的に特性決定されている。Ｍ１受容体は、脳（皮質および海馬）、腺で、交感神経および副交感神経の神経節で発現される。Ｍ２受容体は、心臓、後脳、平滑筋で、自律神経系のシナプスで発現される。Ｍ３受容体は、脳、腺および平滑筋で発現される。気道では、Ｍ３受容体の刺激が、気道平滑筋の収縮を誘発して、気管支収縮をもたらす一方で、唾液腺では、Ｍ３受容体刺激は、液体および粘液分泌を増大させて、唾液分泌を高める。平滑筋で発現されるＭ２受容体は、前収縮性であると解されている一方で、シナプス前Ｍ２受容体は、副交感神経からのアセチルコリン放出を変調する。心臓で発現されるＭ２受容体の刺激は、徐脈をもたらす。短期および長期作用性ムスカリン様アンタゴニストは、喘息およびＣＯＰＤの管理において使用されている。これらには、短期作用薬Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）（臭化イプラトロピウム）およびＯｘｉｖｅｎｔ（登録商標）（臭化オキシトロピウム）ならびに長期作用薬Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）（臭化チオトロピウム）が含まれる。これらの化合物は、吸入投与の後に気管支拡張をもたらす。肺活量値における改善に加えて、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）での抗ムスカリン使用は、健康状態および生活の質スコアの改善を随伴する。体内におけるムスカリン様受容体の幅広い分布の結果として、ムスカリン様アンタゴニストへの多大な全身暴露は、口内乾燥症、便秘、瞳孔散大、尿貯留（全て、Ｍ３受容体の遮断を介して主に仲介される）および頻脈（Ｍ２受容体の遮断により仲介される）などの作用を随伴する。現在臨床的に使用されている非選択的ムスカリン様アンタゴニストの治療用量の吸入投与後に一般に報告される副作用は、口内乾燥症であり、これは、強度においては軽度であるとのみ報告されているが、このことこそが、投与する吸入薬の用量を制限している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、例えば効力、薬物動態または作用期間に関して適切な薬理学的プロファイルを有するであろう改良されたＭ３受容体アンタゴニストが未だ必要とされている。このことに関連して、本発明は、新規のＭ３受容体アンタゴニストに関する。特に、吸入経路による投与に適した薬理学的プロファイルを有するであろうＭ３受容体アンタゴニストが必要とされている。
【０００５】
科学文献が、ムスカリン様受容体アンタゴニスト活性を有する多くの化合物を開示している。例として、欧州特許出願公開第０９４８９６４Ａ１号明細書は、式：
【０００６】
【化２】
2009508933.tif 000004
の化合物を開示している［式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示している］。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、または適当な場合には、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する：
【０００８】
【化３】
2009508933.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、ＣＮまたはＣＯＮＨ２であり、
Ａは、
【０００９】
【化４】
2009508933.tif 000006
から選択され、ここで、
＊および＊＊は、結合点を表し、＊＊は、酸素に結合しており、
Ｒ２およびＲ３は、メチルであるか、Ａが、式：
【００１０】
【化５】
2009508933.tif 000007
の基である場合には、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成してもよく、
ｐは、０または１であり、
Ａ１は、
ａ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯＨで置換されていてもよいフェニルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル、
ｂ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよいナフチル、
ｃ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式芳香族複素環式基（前記複素環式基はＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］。
【００１１】
本明細書の前記一般式（Ｉ）では、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１、２、３または４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖基を示している。さらにこのことは、これらが、置換基を担持しているか、例えば、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基などにおいて、他の基の置換基として生じている場合にも当てはまる。適切な（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。適切なＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシなどである。
【００１２】
Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する９員または１０員の二環式芳香族複素環式基の例は、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンズイソチアジアゾリルである。
【００１３】
好ましい９員または１０員の二環式芳香族複素環式基は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソキノリルおよびキノリルである。ベンゾオキサゾリルが、特に好ましい。
【００１４】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を示している。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
式（Ｉ）の前記化合物およびその調製で有用な中間体において、次の定義が好ましい：
好ましくは、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２である。
好ましくは、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３である。
好ましくは、Ａ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニルである。さらに好ましくは、Ａ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、Ａ１は、ＯＨで置換されていてもよいナフチルである。
好ましくは、Ａ１は、ベンゾオキサゾリルである。
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、メチルである。
【００１６】
好ましい一実施形態では、ｐは、０である。
【００１７】
他の好ましい実施形態では、ｐは、１である。
【００１８】
好ましい一実施形態では、Ａが式：
【００１９】
【化６】
2009508933.tif 000008
の基である式（Ｉ）の化合物は、下記（Ｒ）立体配置：
【００２０】
【化７】
2009508933.tif 000009
を有する。
【００２１】
好ましい一実施形態では、Ａが式：
【００２２】
【化８】
2009508933.tif 000010
の基である式（Ｉ）の化合物は、下記（Ｓ）立体配置：
【００２３】
【化９】
2009508933.tif 000011
を有する。
【００２４】
本発明による好ましい化合物は、
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−メチル−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−（３−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ブロモフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛（３Ｓ）−３−［（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−トリフルロメチル−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２  ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルロメチル−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−｛（３Ｓ）−３−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［（３Ｓ）−３−（ビフェニル−３−イルメトキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−｛（３Ｓ）−３−［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−｛（３Ｓ）−３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛（３Ｓ）−３−［（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−｛（３Ｓ）−３−［（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛（３Ｓ）−３−［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（ビフェニル−３−イルメトキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−シアノ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−シアノ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛（３Ｓ）−３−［（７−ヒドロキシ−２−ナフチル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（４−フェニルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−クロロ−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−メチル−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［４−（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサン酸アミド；
５−［４−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサン酸アミド；
５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛４−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−｛４−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；
５−［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（２−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−｛３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
４−｛１−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル；
４−｛１−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
５−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
４−｛１−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
５−［３−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル；
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
５−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３，５−ジヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−｛３−［（４−ヒドロキシベンジル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル；および、
５−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
である。
【００２５】
さらに好ましい化合物は、
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
５−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；および、
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
である。
【００２６】
最も好ましい化合物は、
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
５−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；および、
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
である。
【００２７】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法、さらに、その調製で有用な中間体に関する。特に本発明は、下記中間体に関する：
【００２８】
【化１０】
2009508933.tif 000012
［式中、Ａ、ｐおよびＡ１は、式（Ｉ）の化合物と同様に定義される］、
【００２９】
【化１１】
2009508933.tif 000013
［式中、ＡおよびＲ１は、式（Ｉ）の化合物と同様に定義される］、
【００３０】
【化１２】
2009508933.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物と同様に定義され、ＬＧは、メシレートまたはトシレートなどの適切な脱離基である］、
【００３１】
【化１３】
2009508933.tif 000015
［式中、ＬＧは、メシレートまたはトシレートなどの適切な脱離基である］、
【００３２】
【化１４】
2009508933.tif 000016
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物と同様に定義される］。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、様々な方法で調製することができる。下記の経路は、これらの化合物を調製するこのような方法の１つを説明しているが、当業者であれば、他の経路も同様に実施可能であることを認めるであろう。
【００３４】
Ａが、
【００３５】
【化１５】
2009508933.tif 000017
である式（Ｉ）の化合物は、下記に開示されている経路に従い調製することができる。
【００３６】
【化１６】
2009508933.tif 000018
［式中、
Ａは、
【００３７】
【化１７】
2009508933.tif 000019
であり、
Ａ１およびｐは、式（Ｉ）の化合物に関する前記と同様に定義され、
ＰＧは、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどの適切なカルボキシル保護基であり、通常は、ｔｅｒｔ−ブチルである］。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００３９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、その調製は、文献から知られている。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉ）により調製することができる。水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、メタノール、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどの適切な溶媒中、２５℃から高温の温度で６〜２４時間、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で処理する。典型的な条件は、ｔｅｒｔ−ブタノール中、２５℃〜６０℃の温度、２４時間までで、化合物（ＩＩ）１．０当量、水酸化カリウム０．０５当量および化合物（ＩＩＩ）１．０当量からなる。
【００４１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物からプロセスステップ（ｉｉ）により調製することができる。Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている標準的な方法を使用して、化合物（ＩＶ）の脱保護を達成することができる。ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルである場合、典型的な条件は、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）の存在下、ジクロロメタン中、室温で１８時間までで、化合物（ＩＶ）１．０当量からなる。
【００４２】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム２に記載されているように調製することができる。
【００４３】
【化１８】
2009508933.tif 000020
【００４４】
式（ＶＩａ）の化合物は、市販されているか、スキーム２ａに記載されているように調製することができる。
【００４５】
【化１９】
2009508933.tif 000021
式中、Ａ１およびｐは、式（Ｉ）の化合物での前記と同様に定義される。場合によって、Ａ１は、適切な保護基で保護されていてもよい。例えば、Ａ１がフェノールを含有する場合、これを、適切なヒドロキシル保護基で保護することができる。
ＰＧ’は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）などの適切なアミノ保護基であり、通常はＢＯＣである。
Ｘは、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、Ｏ−メシレートまたはＯ−トシレートなどの適切な官能基であり、通常はヒドロキシまたはブロモである。
ＰＧ’がＢＯＣである場合、式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）の化合物は市販されている。
【００４６】
一般式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、文献で知られているか、スキーム３〜５に説明されているように調製することができる。
【００４７】
【化２０】
2009508933.tif 000022
［式中、Ａ１は、式（Ｉ）の化合物に関する前記と同様に定義されるか、保護されていてもよい］。
【００４８】
Ａ１が式（Ｉ）の化合物に関してと同様に定義され、ｐが０であり、ＸがＯＨである式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化および後続の加水分解（プロセスステップ（ｖｉｉｉ））により調製することができる。典型的な条件は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温で１８時間、化合物（ＸＩ）１．０当量および３−クロロペルオキシ安息香酸３．０当量を反応させることおよび引き続き、メタノールなどの適切な溶媒中、室温で１８時間、トリエチルアミンなどの適切な塩基で、この生成物を処理することを含む。
【００４９】
【化２１】
2009508933.tif 000023
【００５０】
Ａ１が適切に保護されているフェノールを含有し、ｐが０であり、ＸがＯＨである式（ＩＸ）の化合物は、Ａ１がフェノールを含有し、ｐが０であり、ＸがＯＨである式（ＩＸａ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｘ）によりベンジルなどの適切なフェノール保護基を付加することにより調製することができる。典型的な条件は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、８０℃で３０分間、化合物（ＩＸａ）１．０当量を臭化ベンジル１．０当量および炭酸セシウムなどの適切な塩基１．０当量と反応させることを含む。
【００５１】
代替的には、Ａ１が適切に保護されているフェノールを含有し、ｐが０であり、ＸがＯＨである式（ＩＸ）の化合物は、Ａ１が適切に保護されているフェノールを含有し、ｐが０であり、ＸがＯＭｅである式（ＩＸａ）の化合物から、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている条件を使用するモノ−脱保護により調製することができる。
【００５２】
Ａ１が適切に保護されているフェノールを含有し、ｐが０であり、ＸがＦである式（ＩＸ）の化合物は、Ａ１がフェノールを含有し、ｐが０であり、ＸがＦである式（ＩＸａ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｘ）によりメチルなどの適切なフェノール保護基を付加することにより調製することができる。典型的な条件は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、室温で３時間、化合物（ＩＸａ）１．０当量をヨウ化メチル２．０当量および炭酸カリウムなどの適切な塩基１．０当量と反応させることを含む。
【００５３】
【化２２】
2009508933.tif 000024
［式中、Ａ１は、式（Ｉ）の化合物に関する前記と同様に定義されるか、保護されていてもよい］。
【００５４】
ｐが１であり、ＸがＯＨである式（ＩＸａ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉ）によりホウ水素化ナトリウムなどの適切な還元剤でアルデヒドを還元することにより調製することができる。典型的な条件は、エタノールなどの適切な溶媒中、室温で１８時間、化合物（ＸＩ）１．０当量をホウ水素化ナトリウム１．０当量と反応させることを含む。
【００５５】
Ｒ５がメチル、エチルまたはアリルなどの適切な酸保護基を表す式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘ）によりアリルなどの適切な保護基を付加することにより調製することができる。典型的な条件は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温で、１８時間、化合物（ＸＩＩＩ）１．０当量を臭化アリル２．０当量および炭酸カリウムなどの適切な塩基２．０当量と反応させることを含む。
【００５６】
ｐが１であり、ＸがＯＨである式（ＩＸａ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉ）によりエステルを水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤で還元することにより調製することができる。典型的な条件は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、０℃から室温で５時間にわたって、化合物（ＸＩＶ）１．０当量を水素化アルミニウムリチウム２．０当量と反応させることを含む。
【００５７】
ｐが１であり、Ｘがハロである式（ＩＸ）の化合物は、ｐが１であり、ＸがＯＨである式（ＩＸａ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｉ）により、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中、塩化チオニル、ジブロモトリフェニルホスホランまたはヨウ素＋トリフェニルホスフィンなどの適切な試薬、好ましくは塩化チオニルまたはジブロモトリフェニルホスホランを使用して、第１級アルコールをハロゲン化することにより調製することができる。Ｘがブロモである場合、典型的な条件は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、室温で１８時間、化合物（ＩＸａ）１．０当量をジブロモトリフェニルホスホラン１．０当量と反応させることを含む。Ｘがクロロである場合、典型的な条件は、ジクロロメタン中、室温で１０分間、化合物（ＩＸａ）１．０当量を塩化チオニル２．５当量と反応させることを含む。
【００５８】
ｐが０である式（Ｘ）の化合物は、ＸがＯＨであり、ｐが０である式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉ）により、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどの適切なホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどの適切なアゾ化合物の存在下に、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２５℃〜１１５℃の温度で１〜４８時間、化合物（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）をミツノブ反応させることにより調製することができる。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中、２５℃で１８時間までの化合物（ＶＩＩＩ）１．０当量、化合物（ＩＸ）１．０当量、トリフェニルホスフィン１．０〜１．２当量およびアゾジカルボン酸ジ−イソプロピル１．０〜１．２当量からなる。ｐが０である式（Ｘａ）の化合物は、同じ条件を使用して式（ＶＩＩＩａ）および（ＩＸ）の化合物から調製することができる。
【００５９】
ｐが１である式（Ｘ）の化合物は、Ｘがハロでありｐが１である式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉ）により、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、０℃から室温の温度で１〜１８時間、化合物（ＶＩＩＩ）を水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な強塩基で処理し、続いて化合物（ＩＸ）でクエンチすることにより調製することができる。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中、０〜２５℃の温度で１８時間までの化合物（ＶＩＩＩ）１．０当量、水素化ナトリウム１．０当量および化合物（ＩＸ）１．０当量からなる。ｐが１である式（Ｘａ）の化合物は、同じ条件を使用して式（ＶＩＩＩａ）および（ＩＸ）の化合物から調製することができる。
【００６０】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉ）により調製することができる。化合物（Ｘ）の脱保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている標準的な方法を使用して達成することができる。ＰＧ’がＢＯＣである場合、典型的な条件は、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）の存在下、ジクロロメタン中、室温で１８時間までの化合物（Ｘ）１．０当量からなる。式（ＶＩａ）の化合物は、式（Ｘａ）の化合物から、同じ条件を使用して調製することができる。
【００６１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）および（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｉｉ）により、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切なカップリング剤の存在下、場合によって１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどの触媒の存在下、および場合によってＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、周囲条件下に１〜４８時間、（Ｖ）および（ＶＩ）または（ＶＩａ）をカップリングさせることにより調製することができる。典型的な条件は、ジクロロメタン中、室温で１８時間の化合物（Ｖ）１．０当量、化合物（ＶＩ）または（ＶＩａ）１．０当量および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１．０〜１．２当量、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．０〜１．２当量およびトリエチルアミン１．０〜１．２当量からなる。
【００６２】
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｉｖ）により調製することができる。化合物（Ｉａ）は、ＤｅｎｔｏｎおよびＷｏｏｄ（Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９９年、１、５５）と同様に調製することができる。化合物（ＶＩＩ）を通常、塩化チタンまたは塩化ジルコニウムなどの適切なルイス酸で予備活性化させ、次いで、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、−７８℃から２５℃の温度で１〜１８時間、ＭｅＭｇＣｌまたはＭｅＭｇＢｒなどの過剰の適切な有機金属試薬で処理する。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中、−３０℃で４〜８時間の化合物（ＶＩＩ）１．０当量、塩化ジルコニウム２当量およびＭｅＭｇＣｌ９．０当量からなる。
【００６３】
式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物から、３−メチル−３−ペンタノール中、高温で２４時間まで、化合物（Ｉａ）を過剰の水酸化カリウムで加水分解（プロセスステップ（ｖ））することにより調製することができる。典型的な条件は、３−メチル−３−ペンタノール中、高温で２４時間までの化合物（Ｉａ）１．０当量および水酸化カリウム２０当量からなる。
【００６４】
他の実施形態では、ｐが１である場合、スキーム６に示されているように、式（Ｉ）の化合物をさらに官能化して、式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。
【００６５】
【化２３】
2009508933.tif 000025
［式中、Ａは、
【００６６】
【化２４】
2009508933.tif 000026
であり、
Ｒ２およびＲ３は、メチルである］。
【００６７】
式（ＸＶ）の化合物は、ｐが１である式（Ｉ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｉｉ）により調製することができる。Ｒ１がＣＮである場合、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、周囲条件下に１〜８時間、化合物（Ｉ）を過剰の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理して、式（ＸＶ）の化合物を得ることにより、ベンジルエーテル基の分離を通常は達成する。Ｒ１がＣＯＮＨ２である場合、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２または１０％Ｐｄ／Ｃなどの適切な水素化触媒の存在下、場合によって塩酸などの適切な酸の存在下、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、高温で１〜１８時間、化合物（Ｉ）を水素ガスで処理すると、式（ＸＶ）の化合物が得られる。
【００６８】
ｐが０である式（Ｉｃ）の化合物は、ｐが０であり、ＸがＯＨである式（ＸＶ）の化合物および式（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｖ）により、ステップ（ｖｉ）に関して開示された条件を使用して調製することができる。
【００６９】
ｐが０である式（Ｉｃ）の化合物は、ｐが０であり、ＸがＦである式（ＸＶ）の化合物および式（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｖ）で、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、０℃から高温の温度で、１〜９６時間、化合物（ＸＶ）を水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な強塩基で処理し、続いて化合物（ＩＸ）でクエンチすることにより調製することができる。典型的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０〜６０℃の温度で１８〜９６時間の化合物（ＸＶ）１．０当量、水素化ナトリウム１．０から２．０当量および化合物（ＩＸ）１．０当量からなる。
【００７０】
ｐが１である式（Ｉｃ）の化合物は、ｐが１であり、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−メシレートまたはＯ−トシレートである式（ＸＶ）の化合物および式（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｉｖ）で、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、０℃から高温の温度で１〜９６時間、化合物（ＸＶ）を水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な強塩基で処理し、続いて化合物（ＩＸ）でクエンチすることにより調製することができる。典型的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０〜６０℃の温度、１８〜９６時間の化合物（ＸＶ）１．０当量、水素化ナトリウム１．０から２．０当量および化合物（ＩＸ）１．０当量からなる。
【００７１】
他の実施形態では、スキーム７に示されているように、式（Ｉ）の化合物をさらに官能化して、式（Ｉｄ）の化合物を得ることもできる。
【００７２】
【化２５】
2009508933.tif 000027
［式中、
Ａは、
【００７３】
【化２６】
2009508933.tif 000028
である］。
【００７４】
Ａ１がＣｌ、ＢｒまたはＩで置換されているフェニルである式（Ｉ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｖ）により、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、水、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基および塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下に化合物（ＸＸＸ）とスズキカップリング反応させることにより、Ａ１がＯＨで置換されていてもよいフェニルで置換されているフェニルを表す式（Ｉｄ）の化合物を調製することができる。スズキカップリング反応は、文献：Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、５７、１７４９およびそこに含まれる参照文献；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２年、４１、４１７６およびそこに含まれる参照文献に記載されているように実施することができる。典型的な条件は、テトラヒドロフランおよび水中、高温で１６時間までの化合物（Ｉ）１．０当量、化合物（ＸＸＸ）２．０当量、炭酸ナトリウム２．０当量およびパラジウム触媒０．０５当量を含む。
【００７５】
化合物（ＸＶＩ）は、市販されているか、文献に記載されている方法により調製することができる。
【００７６】
Ｒ１がＣＮである式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物から、３−メチル−３−ペンタノール中、高温で２４時間まで、過剰の水酸化カリウムで加水分解することにより、Ｒ１がＣＯＮＨ２である式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物を調製することもできる。典型的な条件は、３−メチル−３−ペンタノール中、還流で２４時間までのＲ１がＣＮである化合物（Ｉｃ）または（Ｉｄ）１．０当量および水酸化カリウム２０当量からなる。
【００７７】
Ａが
【００７８】
【化２７】
2009508933.tif 000029
である式（Ｉ）の化合物は、下記に開示されている経路に従い調製することができる。
【００７９】
【化２８】
2009508933.tif 000030
［式中、ＬＧは、メシレートまたはトシレートなどの適切な脱離基を表し、好ましくはメシレートである］。
【００８０】
式（ＸＶＩ）の化合物は、国際公開第２００３０３７３２７号パンフレット、８３頁に記載されているように調製することができる。ＰＧ”’は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基を表し、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。代替的には、式（ＸＶＩ）の化合物は、次のプロセス：
【００８１】
【化２９】
2009508933.tif 000031
に従い調製することができる。
【００８２】
式（ＸＶＩｃ）の化合物は市販されているか、文献で知られている。式（ＸＶＩｂ）の化合物は、式（ＸＶＩｃ）の化合物から、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、低温で２時間、化合物（ＸＶＩｃ）をイソシアン酸クロロスルホニル、ギ酸およびピリジンと反応させることにより（プロセスステップ（ｘｘｉ））調製することができる。典型的な条件は、ジクロロメタン中、低温で２時間の化合物（ＸＶＩｃ）１．０当量、イソシアン酸クロロスルホニル１．５当量、ギ酸１．５当量およびピリジン１．５当量を含む。
【００８３】
式（ＸＶＩａ）の化合物は、式（ＸＶＩｂ）の化合物から、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温で２４時間まで、化合物（ＸＶＩｂ）を酸化マグネシウム、二酢酸ヨードベンゼンおよび酢酸ロジウムダイマーと反応させることにより（プロセスステップ（ｘｘｉｉ）調製することができる。典型的な条件は、ジクロロメタン中、室温で１８時間の化合物（ＸＶＩｂ）１．０当量、二酸化マグネシウム２．３当量、二酢酸ヨードベンゼン１．１当量および酢酸ロジウムダイマー０．０２当量の反応を含む。
【００８４】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩａ）の化合物から、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な保護基を導入することにより調製することができる。典型的な条件は、ジクロロメタン中、室温で３時間の化合物（ＸＶＩａ）１．０当量、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．２当量、トリエチルアミン２．０当量および４−ジメチルアミノピリジン０．２当量の反応を含む。
【００８５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物および式（ＸＶＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｖｉ）：
１）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、周囲条件下または高温で１８時間まで、化合物（ＩＩ）および（ＸＶＩ）を反応させるステップと、
２）Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているように、ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸中４Ｎの塩酸などの適切な条件を使用するか、触媒量のパラジウムの存在下に水素化して、保護基（使用されている場合）を除去するステップとにより調製することができる。典型的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、周囲条件下に１８時間までの化合物（ＩＩ）１．２当量、化合物（ＸＶＩ）１．０当量およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．２当量、続いてジオキサン中４Ｎの塩酸での処理からなる。
【００８６】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【００８７】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｖｉｉ）により調製することができ、複素環形成は、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、高温で４８時間まで、化合物（ＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＶＩＩ）により求核付加し、続いてその場で、閉環することにより達成することができる。典型的な条件は、メタノール中、高温で４８時間までの化合物（ＸＶＩＩ）１．０当量および化合物（ＸＶＩＩＩ）１．１当量からなる。
【００８８】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｖｉｉｉ）により、Ｈｕｎｉｇ塩基、トリエチルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基の存在下、場合によってジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、低温で１〜２時間、化合物（ＸＩＸ）を塩化メシル／無水物または塩化トシルと反応させることにより、メシレートまたはトシレート基などの適切な脱離基（ＬＧ）を導入することにより調製することができる。典型的な条件は、ピリジン中、低温で１〜２時間までの化合物（ＸＩＸ）１．０当量および塩化メシル３当量からなる。
【００８９】
一般式（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、文献で知られている。フェノール基を含有する式（ＸＸＩ）の化合物は、アリルなどの適切なフェノール保護基を加えることにより保護することができる。典型的な条件は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温で１８時間、フェノールを含有する化合物（ＸＸＩ）１．０当量を臭化アリル１．０当量および炭酸カリウムなどの適切な塩基１．０当量と反応させることを含む。代替的には、式（ＸＸＩ）の化合物は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている条件を使用して、ビス保護されているフェノールをモノ脱保護することにより調製することもできる。
【００９０】
式（Ｉｅ）の化合物は、一般式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）の化合物から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、高温で１８時間まで、化合物（ＸＸＩ）を炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの適切な塩基で処理し、続いて化合物（ＸＸ）でクエンチすることにより（プロセスステップ（ｘｉｘ））、調製することができる。典型的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、高温で、１８時間までの化合物（ＸＸ）１．０当量、炭酸セシウム３．０当量および化合物（ＸＸＩ）３．０当量からなる。
【００９１】
他の実施形態では、式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物から、３−メチル−３−ペンタノール中、高温で２４時間まで化合物（Ｉｅ）を過剰の水酸化カリウムで加水分解することにより（プロセスステップ（ｘｘ））、調製することができる。典型的な条件は、３−メチル−３−ペンタノール中、高温で２４時間までの化合物（Ｉｅ）１．０当量および水酸化カリウム２０当量からなる。
【００９２】
代替的には、Ａが
【００９３】
【化３０】
2009508933.tif 000032
であり、Ｒ２およびＲ３がメチルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム９に示されているように調製することができる。
【００９４】
【化３１】
2009508933.tif 000033
［式中、ＬＧは、メシレートまたはトシレートなどの適切な脱離基を表し、好ましくはメシレートである］。
【００９５】
一般式（Ｖ）の化合物は、国際公開第９７／２４３２５号パンフレットに記載されているように調製することができる。
【００９６】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｘｉｖ）により調製することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、周囲条件下に、８時間まで、カルボン酸（Ｖ）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの適切な塩素化剤で処理することができる。典型的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で２時間の化合物（Ｖ）１．０当量および塩化オキサリル２当量からなる。
【００９７】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、５６、６７２９〜３０に記載されているように調製することができる。
【００９８】
一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物からプロセスステップ（ｘｘｖ）により調製することができる。Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、低温で１〜８時間、化合物（ＸＸＩＩ）を化合物（ＸＸＩＩＩ）での求核置換に掛ける。典型的な条件は、ジクロロメタン中、低温で１時間の化合物（ＸＸＩＩ）１当量、化合物（ＸＸＩＩＩ）１当量およびトリエチルアミン３当量からなる。一般式（ＸＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｘｘｖｉ）により、スキーム８のステップ（ｘｉｘ）に関して記載された条件を使用して調製することができる。
【００９９】
式（Ｉｅ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物から、スキーム１のステップ（ｉｖ）に関して開示された条件を使用して調製することができる。
【０１００】
式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物から、スキーム８のステップ（ｘｘ）に関して開示された条件を使用して調製することができる。
【０１０１】
代替的には、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に開示されているように、式（ＶＩｂ）の中間体：
【０１０２】
【化３２】
2009508933.tif 000034
を使用して調製することができ、これは、市販されているか、文献で知られている。
【０１０３】
ステップ（ｉｉｉ）のための典型的な条件は、ジクロロメタン中、室温で１８時間の化合物（Ｖ）１．０当量、化合物（ＶＩｂ）１．２当量、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１．０〜１．２当量、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．０〜１．２当量およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．５当量からなる。
【０１０４】
代替的には、ｐが１である式（Ｉｅ）の化合物は、スキーム１０に示されているように調製することができる。
【０１０５】
【化３３】
2009508933.tif 000035
［式中、ｐは１であり、Ｈａｌはハロを表し、典型的にはクロロまたはブロモ、好ましくはクロロである］。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム５に開示されているように調製することができる。
【０１０６】
一般式（Ｉｅ）の化合物は、一般式（ＸＩＸ）および（ＸＸＶＩ）の化合物から、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、０℃から室温の温度で１〜８時間、化合物（ＸＩＸ）を水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な強塩基で処理し、続いて化合物（ＸＸＶＩ）でクエンチすることにより調製することができる。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中、０〜２５℃の温度で１〜２時間までの化合物（ＸＩＸ）１．０当量、水素化ナトリウム１．２当量および化合物（ＸＸＶＩ）１．５当量からなる。
【０１０７】
代替的には、式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム１１に示されているように調製することができる。
【０１０８】
【化３４】
2009508933.tif 000036
［式中、Ｈａｌは、ハロを表し、典型的にはクロロまたはブロモ、好ましくはクロロである］。
【０１０９】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、Ａ１がフェニルを表し、ｐ＝１である式（Ｉｆ）の化合物から、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている標準的な水素化条件を使用してベンジル基を除去することにより調製する。
【０１１０】
式（Ｉｆ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物および式（ＸＸＶＩ）の化合物から、ステップ（ｘｘｉｘ）に開示されている条件を使用して調製される。
【０１１１】
代替的には、式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム１２に示されているように調製することができる。
【０１１２】
【化３５】
2009508933.tif 000037
［式中、ＬＧは、メシレートまたはトシレートなどの適切な脱離基を表し、好ましくはメシレートである］。
【０１１３】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム８に示されているように、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物からプロセスステップ（ｘｖｉｉｉ）により調製することができる。
【０１１４】
式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム８に示されているように、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＸＩ）の化合物からプロセスステップ（ｘｉｘ）により調製することができる。
【０１１５】
Ａ１が適切に保護されているフェノールを含有する場合、式（Ｉ）の化合物を脱保護すると、対応するフェノールが得られる。適切な保護基（ＰＧ”）には、メチル、ベンジル、アリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）が含まれる。脱保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準的な方法を使用して達成することができる。
【０１１６】
ＰＧ”がメチルである場合、この手順の典型的な条件は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、周囲温度で１〜１８時間の式（Ｉ）の保護されている化合物１．０当量およびジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素１〜４当量からなる。
【０１１７】
ＰＧ”がアリルである場合、この手順の典型的な条件は、３−メチル−３−ペンタノール中、還流で、１〜２４時間の式（Ｉ）の保護されている化合物１．０当量および水酸化カリウム２０当量、続いて残渣の単離および水中、６０℃で２０分間の塩酸（ジオキサン中４Ｍ）での処理からなる。この手順の別の条件は、テトラヒドロフラン中、高温で３０分間の式（Ｉ）の保護されている化合物１．０当量、ホウ水素化ナトリウム６当量およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１当量からなる。
【０１１８】
ＰＧ”がＴＢＤＭＳである場合、この手順の典型的な条件は、メタノールおよび水中、５０℃で１８〜２４時間の式（Ｉ）の保護されている化合物１．０当量およびフッ化アンモニウム１０当量からなる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【０１２０】
適切な酸付加塩を、非毒性の塩を形成する酸から形成させる。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カルシン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノフォ酸塩が含まれる。
【０１２１】
適切な塩基塩を、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０１２２】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を、形成させることができる。
【０１２３】
適切な塩に関する総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基とを反応させることによる方法；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を他の塩に変換する方法。
【０１２５】
３種の反応は全て通常は、溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させて、濾過により集めてもよいし、溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほとんど非電離まで変動してよい。
【０１２６】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体として形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、通常は二次変化（「ガラス遷移」）により特徴づけられる。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化（「融点」）により特徴づけられる。
【０１２７】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記の溶媒が水である場合に使用される。
【０１２８】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立部位水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【０１２９】
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
【０１３０】
さらに、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論量または非化学量論量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分を一緒に物理的粉砕することにより、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照。多成分錯体の一般的総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【０１３１】
さらに本発明の化合物は、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成しうる化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性ヘッド基を含む分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【０１３２】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、それらの塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶に対する言及を含む。
【０１３３】
本発明の化合物には、式（Ｉ）の化合物の多形体および晶癖、後記で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を包含）ならびにそれらの同位体標識化合物を全て包含する前記で定義された式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０１３４】
前記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【０１３５】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ成分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【０１３６】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに代えられている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代えられている化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに代えられている化合物
が含まれる。
【０１３７】
前記の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【０１３８】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０１３９】
式Ｉの化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が含まれる。
【０１４０】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性で存在しうる。
【０１４１】
１種を上回る異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を含む、式Ｉの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが含まれる。
【０１４２】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０１４３】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【０１４４】
代替的には、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０１４５】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０体積％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５体積％、通常はジエチルアミン０．１％を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、富化混合物が得られる。
【０１４６】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均一な形態の結晶が生じる前記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【０１４７】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が同一の物理的特性を有する場合、これらは、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物を当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）参照。
【０１４８】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然では優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを含む。
【０１４９】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【０１５０】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【０１５１】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【０１５２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【０１５３】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【０１５４】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【０１５５】
さらに、前記で定義された式ＩＩの中間体化合物、式Ｉの化合物に関して前記で定義された、その塩、溶媒和物および複合体の全て、ならびにその塩の溶媒和物および複合体の全てが本発明の範囲内である。本発明は、前記の種の多形体およびその晶癖の全てを包含する。
【０１５６】
本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する場合、式ＩＩの化合物の形態を日常的に選択して、この目的のために最良の特徴の組合せを得ることは、当業者には公然のことである。このような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、加工性および収率ならびに生成物を単離で精製する際に伴って生じる容易さが含まれる。
【０１５７】
提案されている適応を治療するために最も適切な投与形態および投与経路を選択するために、式（Ｉ）の化合物を、溶解性および溶液安定性（全ｐＨでの）、透過性などのその生物薬剤学的特性に関して評価すべきである。
【０１５８】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０１５９】
これらは、単独でも、１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせるか、１種または複数の他の薬物（またはその任意の組合せ）と組み合わせても投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの因子に広範に左右される。
【０１６０】
本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。このような組成物およびそれを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下および／または化合物が口腔から血流に直接入る頬、舌もしくは舌下投与を伴ってもよい。
【０１６２】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；マルチ粒子またはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含する）；チューイングガム；ゲル；高速分散投与形態；フィルム；小卵剤；スプレー；および頬／粘膜接着パッチが含まれる。
【０１６３】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、通常は、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油状物ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
【０１６４】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊投与形態で使用することもできる。
【０１６５】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、さらに典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０１６６】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はさらに、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０１６７】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０１６８】
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【０１６９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が含まれる。
【０１７０】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１７１】
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。代替的には、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい；これをさらに、カプセル封入することもできる。
【０１７２】
錠剤の形成は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）で検討されている。
【０１７３】
ヒトまたは動物使用のための消費口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式Ｉの化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分が、１つを上回る機能を果たすことがある。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は通常、溶質１重量％から８０重量％、さらに通常は２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質８８重量％までを含んでよい。代替的には、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１７５】
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０１７６】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【０１７７】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより製造される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組合せコーティングドライヤーで、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
【０１７８】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１７９】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
【０１８０】
本発明の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が含まれる。
【０１８１】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをさらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１８２】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１８３】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１８４】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。本発明の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物付加されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１８６】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１８７】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１８８】
本発明の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに、または点鼻液として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１８９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１９０】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１９１】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１９２】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１９３】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０１９４】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１９５】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブにより決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物０．００１ｍｇから１０ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、０．００１ｍｇから４０ｍｇの範囲であり、これを、単回容量で、さらに通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物は、吸入により投与するために特に適している。
【０１９７】
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０１９８】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１９９】
さらに本発明の化合物は、目または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をさらに、イオン泳動法により送達することもできる。眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が含まれる。
【０２００】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０２０１】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０２０２】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０２０３】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０２０４】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【０２０５】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全一日用量は典型的には、勿論投与方法に応じて、０．００１ｍｇから５０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから１０００ｍｇの全一日用量を必要とすることがある一方で、静脈投与は、０．００１ｍｇから１００ｍｇしか必要としないことがある。全一日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲を逸脱することができる。
【０２０６】
これらの投与は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０２０７】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を含む。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物は、ムスカリン様受容体と相互作用することができ、したがって、下記でさらに記載するような幅広い治療用途を有する。それというのも、哺乳動物全ての生理においてムスカリン様受容体は必須の役割を果たすためである。
【０２０９】
したがって、本発明は、Ｍ３受容体が関与している疾患、障害および状態を治療または予防するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物をＭ３アンタゴニストで治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態または組成物で治療することを包含する。
【０２１０】
したがって、本発明のさらなる態様は、ムスカリン様受容体が関与している疾患、障害および状態を治療する際に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物に関する。このような疾患、障害および状態の例は、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、憩室疾患、乗物酔い、胃潰瘍、腸の放射線検査、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）の対症療法、ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍化、尿失禁（緊急、頻繁、切迫尿失禁、過活動膀胱、夜間頻尿および下部尿路症状を包含）、毛様筋麻痺、散瞳、パーキンソン病である。
【０２１１】
特には、本発明はさらに、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
急性肺傷害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する際に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物に関する。
【０２１２】
特に、本発明はさらに、ＣＯＰＤまたは喘息の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物に関する。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物と組み合わせて使用することができる他の治療薬の適切な例には、これらに決して限られないが：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｅ）短期または長期作用性β２アゴニスト、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路の変調剤、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路の変調剤、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤および
（ｂｂ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
が含まれる。
【０２１４】
本発明では、式（Ｉ）の化合物と
Ｈ３アンタゴニスト、
β２アゴニスト、
ＰＤＥ４阻害剤、
ステロイド、特にグルココルチコステロイド、
アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路の変調剤または
ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）
との組合せが好ましい。
【０２１５】
本発明では、式（Ｉ）の化合物と：
グルココルチコステロイド、特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロン酸モメタゾンを包含する全身性副作用の低い吸入グルココルチコステロイドまたは
特にサルブタモール、テルブタリン、バムブテロール、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロール、ツロブテロールおよびそれらの塩を包含するβ２アゴニスト
との組合せがさらに好ましい。
【実施例】
【０２１６】
次の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を説明している：
調製１
４−シアノ−４，４−ジフェニルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルアセトニトリル（３８．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍｌ）懸濁液を６０℃に３０分間加温した。生じた溶液を５０℃に冷却し、水酸化カリウム（０．６ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を加えた。次いで、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を５０℃で２時間および室温で１８時間攪拌した。さらなる水酸化カリウム（０．６ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間再加温した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として収率９０％、５７．９５ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
調製２
４−シアノ−４，４−ジフェニルブタン酸
調製１の生成物（５７．５ｇ、１７９．１３ｍｍｏｌ）の塩酸（ジオキサン中４Ｎ、５００ｍＬ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を温ジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）で処理し、次いで室温に冷却した。生じた固体を濾別し、ジイソプロピルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させると、表題の化合物が結晶の白色の固体として収率７７％、３６．４５ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
調製３
（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．７ｍＬ、２９．３８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノール（５ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ）、フェノール（２．５１ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．７１ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルで２回粉砕し、濾過した。濾液を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（９０：１０から８３：１７へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率７５％、５．２７ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（ｍ，９Ｈ）、２．１０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、４．９５〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ，２Ｈ）
【０２１９】
調製４
（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
調製３で記載された方法と同じ方法を使用して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノールおよび３−メトキシフェノールから、表題の化合物をゴム状物質として収率８１％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（ｍ，９Ｈ）、２．１４（ｂｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４５〜６．５４（ｍ，３Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ，１Ｈ）
【０２２０】
調製５
（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２．１３ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノール（１０ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。臭化ベンジル（６．４ｍＬ、５３．４１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、混合物を６時間攪拌し、温度を２５℃まで上げた。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で徐々に希釈し、真空濃縮し、水性残渣を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、オレンジ色の油状物が得られた。この油状物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを減圧下に蒸発させ、ペンタン：酢酸エチル（６６：３３）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣をさらに精製すると、表題の化合物が無色の油状物として収率７４％、１０．９３ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９１〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、４．１３〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
調製６
（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
調製５で記載された方法と同様の方法を使用して、（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロルジノールおよび臭化ベンジルから、表題の化合物を調製した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製化合物を精製すると、所望の生成物が収率９７％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、４．１４〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ，５Ｈ）
【０２２２】
調製７
塩酸（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン
調製３の生成物（５．２５ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）の塩酸（ジオキサン中４Ｎ、５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として収率１００％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２９〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、５．１８〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
調製８
（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン
調製４の生成物（３．１９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の塩酸（ジオキサン中４Ｎ、２７ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノールで、続いてメタノール中１Ｍのアンモニアで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が黄色の油状物として収率８５％、１．７７ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９１〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．０８（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．８５〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、６．４３〜６．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．１６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
調製９
塩酸（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン
調製７で記載された方法と同様の方法を使用して、調製５の生成物から、表題の化合物を固体として収率１００％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、４．３５〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
調製１０
塩酸（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン
調製７で記載された方法と同様の方法を使用して、調製６の生成物から、表題の化合物を固体として収率１００％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、４．２３〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、９．７４〜９．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
調製１１
５−オキソ−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルペンタンニトリル
調製２の生成物（２．４０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、調製７の生成物（１．９９ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．５５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．３５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸（７０ｍＬ）、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を温エタノールから再結晶化させると、表題の化合物が結晶固体として、収率７６％、２．８３ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０７〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．９６〜５．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、６．９３〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４６（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
調製１２
５−オキソ−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルペンタンニトリル
調製１１で記載された方法と同様の方法を使用して、（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン（国際公開第２００５／０６１４５７号パンフレット）および調製２の生成物から、表題の化合物を調製すると、表題の化合物が収率４１％で得られた。
【０２２８】
調製１３
５−［（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−オキソ−２，２−ジフェニルペンタンニトリル
調製１１で記載された方法と同様の方法を使用して、調製２および８の生成物から、表題の化合物を調製した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９５：５：０．５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製化合物を精製すると、所望の生成物が無色の油状物として、定量収率で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０３〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．９４〜５．００（ｍ，１Ｈ）、６．４４〜６．５５（ｍ，３Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２９】
調製１４
５−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−オキソ−２，２−ジフェニルペンタンニトリル
調製１１で記載された方法と同様の方法を使用して、調製２および９の生成物から、表題の化合物を、淡オレンジ色の固体として、収率７０％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８６〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．１４〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４４（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
調製１５
５−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−オキソ−２，２−ジフェニルペンタンニトリル
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２７ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を、調製２の生成物（３６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。調製１０の生成物（３１ｇ、１４１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（６００ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、水、２Ｎの塩酸（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、ジエチルエーテルで残渣を粉砕すると、表題の化合物が収率８３％、４８．２ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８７〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、４．１４〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．４４（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
調製１６
５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
塩化鉄（ＩＩＩ）（１．５７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を、実施例１１の生成物（３８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。２Ｍの塩酸（６ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチし、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を、０．８８アンモニア溶液（２０ｍＬ）で塩基性にした。濾液の層を分離し、水溶液をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮させ、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５から８５：１５：１．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が茶色のゴムとして、収率６０％、４１５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．４７〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
調製１７
５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
１Ｎ−塩酸（１０．９５ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｇ）を、実施例９の生成物（５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃、水素ガス５０ｐｓｉ下で４時間攪拌した。次いで、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を真空濃縮すると、白色の泡状物が得られた。泡状物を、エタノール（２５０ｍＬ）に再溶解させ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｇ）を加え、混合物を５０℃、水素ガス５０ｐｓｉ下に２４時間攪拌した。次いで、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣を０．８８アンモニアに懸濁させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率９０％、３．６３ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．４６〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
調製１８
５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
塩化鉄（ＩＩＩ）（１．３３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を、実施例１０の生成物（１．２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を２Ｍの塩酸（水性）（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、固体の水酸化ナトリウムでｐＨ１４まで塩基性にした。生じた茶色の沈殿物を濾過により集め、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５から８５：１５：１．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率５０％、４７５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１１（ｓ，６Ｈ）、１．５２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
調製１９
５−｛（３Ｓ）−３−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ナフチル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）（９５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ナフトール［（１０２ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、欧州特許第６２５５１０号明細書、１３頁］および調製１７の生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１８時間加熱した。追加のトリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）（９５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１８時間続けた。混合物を真空濃縮し、残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２を使用し、メタノールで、次いでメタノール中０．２５Ｍのアンモニアで溶離して精製した。塩基性フラクションを真空濃縮し、さらに、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジを使用し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９２：８：０．８へ）で溶離して精製すると、表題の化合物が収率２０％、４６ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．２４（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）１．１５〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、４．８３〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．３４（ｍ，１２Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
調製２０
５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
塩化鉄（ＩＩＩ）（１３．３ｇ、８２．１９２ｍｍｏｌ）を、実施例８の生成物（９ｇ、２０．５４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。２Ｍの塩酸（１５０ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチし、３０分間攪拌した。有機層を分離し、水性層を、さらなるジクロロメタン１００ｍｌで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５から９０：１：１．０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が淡茶色の泡状物として、収率８９％、６．３７ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
調製２１
２−クロロ−３−メトキシフェノール
３−クロロペルオキシ安息香酸（７６０ｍｇ、４．３９６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．９３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に少しずつ加え、混合物を室温で３時間攪拌した。さらなる３−クロロペルオキシ安息香酸（７６０ｍｇ、４．３９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。溶液を、ジクロロメタン１２ｍｌで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、黄色のゴムにした。残渣をメタノール（１２ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で抽出した。２Ｎの塩酸を滴加することにより、水性層をｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。これらの合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が茶色のゴムとして、収率７０％、３２５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．５２〜６．５４（ｄ，２Ｈ）、７．０１〜７．０６（ｔ，１Ｈ）
【０２３７】
調製２２
１−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン
ヨウ化メチル（８５０μｌ、１３．６４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９４３ｍｇ、６．８２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−クロロ−６−フルオロフェノール（１．０ｇ、６．８２４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機相を抽出し、水（２×２０ｍｌ）でさらに洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が無色の液体として、収率９４％、１．０３ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９０〜３．９１（ｓ，３Ｈ）、７．０１〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）
【０２３８】
調製２３
３−フルオロ−５−メトキシフェノール
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、９ｍＬ、８９．９８５ｍｍｏｌ）を、３，５−ジメトキシフルオロベンゼン（３ｍｌ、２２．４９６ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を０℃で、室温まで４時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、さらなる三臭化ホウ素（４ｍｌ、４４．９９２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を継続し、室温までさらに１８時間加温した。反応を、０．８８アンモニア溶液でクエンチし、室温で９０分間攪拌した。有機層を分離し、２Ｎの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で抽出し、次いでこれを、濃塩酸を滴加することにより、ｐＨ１まで酸性化した。次いで、水性層を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として、収率５４％、１．７２ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ）、６．０７〜６．１５（ｍ，３Ｈ）
【０２３９】
調製２４
１−フルオロ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
調製２２で記載された方法と同様の方法を使用して、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノールから、表題の化合物を調製すると、無色の油状物が収率９０％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．９２〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）
【０２４０】
調製２５
４−フルオロ−３−メトキシフェノール
調製２１で記載された方法と同様の方法を使用して、４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから、表題の化合物を調製すると、茶色の油状物が収率５５％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．２３〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５０（ｄｄ，１Ｈ）、６．８１〜６．８６（ｍ，１Ｈ）
【０２４１】
調製２６
２−フルオロ−３−メトキシフェノール
調製２１で記載された方法と同様の方法を使用して、２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから、表題の化合物を調製すると、茶色の油状物が収率３３％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．４７〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．８７（ｔ，１Ｈ）
【０２４２】
調製２７
１−アリルオキシ−３−ブロモメチル−ベンゼン
（３−アリルオキシ−フェニル）−メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００年、５６（１３）、１８７３〜１８８２）（１．０７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に３℃で、四臭化炭素（２．６９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を、次いでＴＨＦ（２ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２．１３ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をペンタンで洗浄すると、黄色の固体が得られ、これを、ペンタン：酢酸エチル（１００：０から９５：５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が淡黄色の油状物として、収率２４％、３５０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、５．２６〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．３７〜５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．９９〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２４３】
調製２８
５−［（３Ｒ）−３−（３−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の調製２０の生成物（１７９ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３１ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の氷冷ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に滴加した。１時間攪拌した後に、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の調製２７の生成物（１７５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に１８時間加温した。次いで、反応混合物を０℃に再冷却し、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３１ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間攪拌した。水を滴加することにより、溶液をクエンチし、真空濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を抽出し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が淡黄色のゴムとして、収率４３％、１０８ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．６４〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、５．２０〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．３４〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．９８〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．２６〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
調製２９
５−メチル−２，２−ジフェニル−５−［（３Ｒ）−３−（３−プロペニルオキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−ヘキサン酸アミド
調製２８の生成物から、実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、２０時間後にさらなる水酸化カリウム（２当量）を加え、加熱をさらに４時間継続して、表題の化合物を調製すると、生成物が黄色のゴムとして収率８８％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．６９（ｄ，３Ｈ）、１．７４〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．７４（ｍ，３Ｈ）、３．９９〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．８５〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、６．４０〜６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．８８〜６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．９６〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．３８（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
調製３０
３−アリルオキシ−４−フルオロ−安息香酸アリルエステル
臭化アリル（３．０４ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（２．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４３ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の懸濁液に室温で滴加し、混合物を１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。水性層を分離し、さらなるジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が無色の液体として、収率１００％、３．８２ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６５〜４．６６（ｄ，２Ｈ）、４．８０〜４．８２（ｄ，２Ｈ）、５．２８〜５．４８（ｍ，４Ｈ）、５．９８〜６．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５〜７．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
調製３１
（３−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
調製３０の生成物（２．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１６．９ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）に０℃で窒素雰囲気下に２０分かけて滴加し、溶液を、室温まで５時間かけて加温した。混合物を０℃に冷却し、水（１ｍｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２ｍｌ）および水（３ｍｌ）を連続滴加することによりクエンチし、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を分離し、有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が無色の液体として、収率１００％、１．７５ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６１〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、５．２９〜５．３２（ｄ，１Ｈ）、５．４１〜５．４５（ｄ，１Ｈ）、６．０２〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １６５［Ｍ−ＯＨ］＋
【０２４７】
調製３２
２−アリルオキシ−４−ブロモメチル−１−フルオロベンゼン
ジブロモトリフェニルホスホラン（２．３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を、調製３１からの生成物（９００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に室温で加え、溶液を１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の液体として、収率３１％、３８０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、５．３０〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、５．４１〜５．４７（ｍ，１Ｈ）、６．０２〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １６５［Ｍ−Ｂｒ］＋
【０２４８】
調製３３
５−［（３Ｒ）−３−（３−アリルオキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
水素化ナトリウム（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、調製２０の生成物（２７０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の氷冷ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下に滴加した。１．５時間攪拌した後に、調製３２の生成物（３８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）とに分配した。水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１から９８：２：０．２から９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が黄色の油状物として、収率３８％、１５０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．６７〜２．７９（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．５６〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、５．２２〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．３６〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．９９〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
調製３４
５−［（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−プロペニルオキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、調製３３の生成物から、表題の化合物を調製すると、無色の油状物が収率１００％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７１（ｄ，３Ｈ）、１．７７〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．８２（ｍ，６Ｈ）、４．０２〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．８８〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．３７〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
調製３５
３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
炭酸セシウム（２．４１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に室温で加え、混合物を１０分間攪拌した。臭化ベンジル（０．８８０ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を８０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を水（１０ｍｌ）で処理し、塩酸水溶液（２Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。酢酸エチル／ペンタン（２０：８０から５０：５０へ）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の固体として、収率２６％、４４５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．６７〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２４［Ｍ］−
【０２５１】
調製３６
５−［（３Ｓ）−３−（３−ベンジルオキシ−５−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、調製３５からの生成物（３６９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および調製１７からの生成物（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノールで、次いでメタノール中１Ｍのアンモニアで溶離して精製した。塩基性フラクションを真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９７：３：０．３へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、表題の化合物がオレンジ色の泡状物として、収率２５％、８０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．８１〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．８３（ｍ，５Ｈ）、４．７４〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．７２〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．４３（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
調製３７
５−｛（３Ｓ）−３−［（７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ナフチル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）（１０９ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、７−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］ナフタレン−２−オール［（１１５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、Ｖｏｌ．３６、Ｎｏ．２２、３３１６頁］および調製１７からの生成物（１７１ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を室温で７２時間、次いで６０℃で１８時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノールで、次いでメタノール中０．５Ｍのアンモニアで溶離して、残渣を精製した。塩基性フラクションを真空濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジを使用し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９２：８：０．８へ）で溶離してさらに精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率３４％、９０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．２５（ｓ，６Ｈ）、０．９５〜１．１０（ｍ，１５Ｈ）、１．１９〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）、７．５８〜７．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
調製３８
３−メトキシ−４−クロロ−安息香酸アリルエステル
炭酸カリウム（４．４４ｇ、３２．１５６ｍｍｏｌ）および臭化アリル（２．７８ｍｌ、３２．１５６ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（３ｇ、１６．０７８ｍｍｏｌ）の攪拌Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とに分配し、有機相を抽出し、さらに水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の油状物として、収率９８％、３．５７ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．７９〜４．８２（ｄ，２Ｈ）、５．２６〜５．２９（ｄ，１Ｈ）、５．３７〜５．４２（ｄ，１Ｈ）、６．００〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２〜７．６３（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
調製３９
３−ヒドロキシ−４−クロロ−安息香酸
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、３１ｍＬ、３１．５０４ｍｍｏｌ）を、調製３８の生成物（３．５６ｇ、１５．７５２ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で、室温まで１８時間攪拌した。反応を、０．８８アンモニア溶液でクエンチし、室温で９０分間攪拌した。２Ｎの塩酸（水溶液）を滴加することにより、反応混合物をｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が淡黄色の固体として、収率９０％、２．４５ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３６〜７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４〜７．５５（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １７１［Ｍ−Ｈ］−
【０２５５】
調製４０
３−アリルオキシ−４−クロロ−安息香酸アリルエステル
炭酸カリウム（４．９ｇ、３５．０５７ｍｍｏｌ）および臭化アリル（３．０７ｍｌ、３５．５０７ｍｍｏｌ）を、調製３９の生成物（２．４５ｇ、１４．２０３ｍｍｏｌ）の攪拌Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（７０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）とに分配し、次いで、有機相を抽出し、水（５０ｍｌ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（１００：０から９０：１０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が淡オレンジ色の油状物として、収率７４％、２．６５ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６６〜４．６８（ｄ，２Ｈ）、４．７９〜４．８１（ｄ，２Ｈ）、５．２５〜５．３１（ｔ，２Ｈ）、５．３６〜５．４９（ｑ，２Ｈ）、６．００〜６．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）
【０２５６】
調製４１
（３−アリルオキシ−４−クロロ−フェニル）−メタノール
調製４０の生成物（２．６ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を、水素化アルミニウムリチウムの攪拌溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２１ｍｌ、２０．６０ｍｍｏｌ）に室温で３０分かけて滴加し、１８時間攪拌した。水（１ｍｌ）、２Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）および水（３ｍｌ）を滴加することにより、反応混合物をクエンチし、３時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物が無色の油状物として、収率６９％、１．４ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．６２（ｄ，２Ｈ）、５．２４〜５．２８（ｄ，１Ｈ）、５．４２〜５．４８（ｄ，１Ｈ）、６．０３〜６．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．３１（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
調製４２
２−アリルオキシ−４−ブロモメチル−１−クロロベンゼン
ジブロモトリフェニルホスホラン（３．２７ｇ、７．７５８ｍｍｏｌ）を、調製４１の生成物（１．４ｇ、７．０５３ｍｍｏｌ）の攪拌アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に加え、室温で１８時間攪拌した。さらなるジブロモトリフェニルホスホラン（３．２７ｇ、７．７５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに６時間攪拌した。次いで、溶液を真空濃縮し、温酢酸エチル（２５ｍｌ）およびジエチルエーテル（２５ｍｌ）から再結晶化させた。固体を溶液から濾過し、濾液を真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（１００：０から８０：２０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率４８％、８９０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．６３（ｄ，２Ｈ）、５．２５〜５．２９（ｄ，１Ｈ）、５．４２〜５．４８（ｄ，１Ｈ）、６．０２〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｄ，１Ｈ）
【０２５８】
調製４３
５−［（３Ｒ）−３−（３−アリルオキシ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
調製２０の生成物（１８０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、４１ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。調製４２の生成物（２７０ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で、室温まで１８時間攪拌した。反応を氷冷し、さらなる水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮させ、水性残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が茶色のゴムとして、収率６２％、１７０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．６５〜２．７９（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．５６〜４．５８（ｄ，２Ｈ）、５．２２〜５．２６（ｄ，１Ｈ）、５．３９〜５．４５（ｄ，１Ｈ）、５．９９〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１〜７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．４２（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
調製４４
５−［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−プロペニルオキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
水酸化カリウム（３４０ｍｇ、６．０５５ｍｍｏｌ）を、調製４３の生成物（１６０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（７ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が黄色のゴムとして、収率９７％、１６１ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７２（ｄ，３Ｈ）、１．７４〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、２．５９〜２．６５（ｑ，１Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．９３〜５．００（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
調製４５
５−［（３Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２６ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を、調製１７の生成物（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０分間攪拌した。２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１３６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮し、水性残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率３３％、１０５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９５（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１９〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．４９〜６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７〜６．５８（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｍ，１３Ｈ）、７．４４〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
調製４６
（３−アリルオキシ−２−クロロ−フェニル）−メタノール
ホウ水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、４．８８３ｍｍｏｌ）を、調製９９の生成物（８００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を加え、続いて、泡立ちが止むまで、氷酢酸を滴加することにより、混合物をクエンチした。次いで、混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率１００％、８０５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６０〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．６６〜４．６９（ｄ，２Ｈ）、５．２４〜５．２８（ｄ，１Ｈ）、５．４３〜５．４７（ｄ，１Ｈ）、６．０１〜６．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  １９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
調製４７
臭化３−アリルオキシ−２−クロロ−ベンジル
ジブロモトリフェニルホスホラン（１．８７ｇ、４．４３１ｍｍｏｌ）を、調製４６の生成物（８００ｍｇ、４．０２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。追加のジブロモトリフェニルホスホラン（１．８７ｇ、４．４３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに６時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、残渣を温酢酸エチル（１５ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５ｍｌ）から再結晶化させた。固体を溶液から濾過し、濾液を真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（１００：０から９０：１０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率２７％、２８５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、５．２６〜５．２９（ｄ，１Ｈ）、５．４３〜５．４９（ｄ，１Ｈ）、６．００〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０３（ｄ，１Ｈ）、７．０８〜７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｔ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
調製４８
５−［（３Ｒ）−３−（３−アリルオキシ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
調製４３で記載された方法と同様の方法を使用して、調製４７の生成物および調製２０の生成物から、表題の化合物を調製すると、茶色のゴムが収率４６％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４５〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．６５〜２．７９（ｍ，３Ｈ）、４．０７〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、５．２４〜５．２７（ｄ，１Ｈ）、５．４１〜５．４７（ｄ，１Ｈ）、６．０２〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．０６〜７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１７〜７．４２（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
調製４９
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−プロペニルオキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
調製４４で記載された方法と同様の方法を使用して、調製４８の生成物から、表題の化合物を調製すると、黄色のゴムが収率１００％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．７３（ｄ，３Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｑ，１Ｈ）、２．７１〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．５３（ｄ，２Ｈ）、４．９３〜５．００（ｍ，１Ｈ）、６．４０〜６．４２（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．１１〜７．４０（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
調製５０
５−オキソ−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルペンタンニトリル
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．６７ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．８８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の４−シアノ−４，４−ジフェニルブタン酸（国際公開第９７／２４３２５号パンフレット）（１０．３９ｇ、３９ｍｍｏｌ）および塩酸４−フェノキシ−ピペリジン（６．３２ｇ、３６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１０分間攪拌した。次いで、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（８．２０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、ペンタン：酢酸エチル（７５：２５から５０：５０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色の固体（１４．４ｇ）として、収率９５％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７４〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４５〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．４３（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
調製５１
４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３．３１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン（１６．６４ｇ、８３ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。臭化３−ブロモベンジル（２０．６６ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応を水（５０ｍｌ）でクエンチし、真空濃縮した。水性残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（９０：１０から８０：２０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率６１％、１８．６４ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５４〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
調製５２
４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ピペリジン
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、３４０ｍＬ）を、調製５１の生成物（１８．６４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を２Ｍの塩酸水溶液（２００ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で、水性層をｐＨ１０に調節し、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率９８％、１３．３９ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、７．１７〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
調製５３
５−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−２，２−ジフェニルペンタンニトリル
調製５０で記載された方法と同様の方法を使用して、４−シアノ−４，４−ジフェニルブタン酸（国際公開第９７２４３２５号パンフレット）および調製５２の生成物から、表題の化合物を収率９５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．４２（ｍ，１４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
調製５４
５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサン酸アミド
１ＭのＨＣｌ水溶液（９．４３ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）を、実施例９１の攪拌エタノール（２５０ｍＬ）溶液に加えた。炭素に担持されている２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（１ｇ）を加え、生じた混合物を水素ガス（５０ｐｓｉ）雰囲気下に５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をａｒｂｏｃｅｌで濾過し、次いで真空濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調節し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、白色の泡状物が収率９５％、３．３９ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
調製５５
５−アミノ−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および２，２−二酸化４，４−ジメチル−１，２，３−オキサチアジナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、国際公開第２００３０３７３２７号パンフレット、８３頁］を、ジフェニルアセトニトリル（３４９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣を塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）で処理し、４０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率７７％、３２４ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．４８〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．４２〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
調製５６
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
（＋／−）−エピクロロヒドリン（１．４７ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）および調製５５の生成物（４．７４ｇ、１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の混合物を６０℃で４８時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９５：５：０．５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が淡黄色の油状物として、収率５０％、２．８６ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｓ，６Ｈ）、１．２９〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
調製５７
メタンスルホン酸１−（４−シアノ−１，１−ジメチル−４，４−ジフェニルブチル）アゼチジン−３−イル
塩化メタンスルホニル（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を、−１５℃に冷却した調製５６の生成物（４．８２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間攪拌し、温度を０℃に加温し、次いで真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８アンモニア（９０／１０／１）（２：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が黄色の油状物として、収率８１％、４．８０ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３０〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、５．００〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．４４（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
調製５８
塩酸メタンスルホン酸アゼチジン−３−イル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（国際公開第９７２５３２２号パンフレット、６４頁）（２０ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸クロロエチル（１０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下に２．５時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に再溶解させ、還流下にさらに２．５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として定量収率、９．６ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２８（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、５．２８〜５．３８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
調製５９
塩化４−シアノ−４，４−ジフェニルブタノイル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を、４−シアノ−４，４−ジフェニルブタン酸［（７．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）、国際公開第９７／２４３２５号パンフレット］および塩化オキサリル（５．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をトルエン（３×５０ｍＬ）と共に共沸させると、粗製の表題化合物が得られた。物質を、さらに精製することなく、調製６０で使用した。
【０２７５】
調製６０
メタンスルホン酸１−（４−シアノ−４，４−ジフェニルブタノイル）アゼチジン−３−イル
トリエチルアミン（１２．３ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）および調製５９の生成物（８．２３ｇ、２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、調製５８（５．５３ｇ、２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴加し、−７８℃に冷却し、混合物をこの温度で１時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎの塩酸（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。酢酸エチル：ペンタン（５０：５０から１００：０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が黄色の油状物として、収率９７％、１１．４ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、４．０３〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．２６〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、５．１８〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
調製６１
５−｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−５−オキソ−２，２−ジフェニルペンタンニトリル
実施例９９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製６０の生成物および２−（ベンジルオキシ）フェノールから、表題の化合物を黄色の油状物として、収率７７％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１８〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．８２〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、６．６２〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．４３（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
調製６２
５−｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
調製６１の生成物（７００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−３５℃に冷却した。塩化ジルコニウム（６５０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−３５℃で１時間攪拌した。次いで、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ、４．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３時間攪拌したが、その際、温度を−２０℃未満に維持した。反応を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（８５：１５から５０：５０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が黄色の油状物として、収率１０％、６９ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．６８〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．６４〜６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．８５〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．４８（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
調製６３
５−｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、調製６２の生成物から、表題の化合物を無色のゴムとして、収率５５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｓ，６Ｈ）、１．１５〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．４０〜５．６０（ｍ，２Ｈ）、６．６２〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．４４（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
調製６４
塩酸３−フェノキシアゼチジン
１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を、１−（ジフェニルメチル）−３−フェノキシ−アゼチジン（２７．７ｇ、８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温、水素５０ｐｓｉ下に２４時間攪拌した。次いで、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ、１２０ｍＬ）で処理した。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をトルエンと共に共沸させ、酢酸エチルで粉砕すると、表題の化合物が白色の固体として、収率８６％、１３．９９ｇで得られた。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
調製６５
５−オキソ−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルペンタンニトリル
調製６４の生成物（１．１３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、４−シアノ−４，４−ジフェニルブタン酸［（２．４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、国際公開第９７／２４３２５号パンフレット］、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．７６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．３０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの塩酸（３０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、ペンタン：酢酸エチル（１００：０から０：１００へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率７５％、２．２８ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．８５〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．６５〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４３（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
調製６６
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ヨードメチル）フェノキシ］ジメチルシラン
トリフェニルホスフィン（１．３２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３７０ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．１６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルアルコール［（１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００４年）、４５、９６１７］の氷冷テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で１０分間および室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が、収率４１％、６００ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．００（ｓ，６Ｈ）、０．７８（ｓ，９Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、６．７２〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）
【０２８２】
調製６７
５−アリルオキシ−２，４−ジクロロ−フェノール
４，６−ジクロロレソルシノール（３．８０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１．８２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２４ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で混合し、室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、２Ｍの塩酸（５０ｍＬ）で、残渣を酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（９：１から４：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が黄色の油状物として、収率２７％、１．２４ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５５〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、５．３３〜５．５２（ｍ，２Ｈ）、５．９５〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ−Ｈ］＋
【０２８３】
調製６８
５−［３−（５−アリルオキシ−２，４−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
実施例９９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製６７および調製５７の生成物から、表題の化合物を無色のゴムとして、収率９３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ，６Ｈ）、１．３１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５５〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．６２〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、５．３２〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．９５〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．４５（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
調製６９
２−アリルオキシ−４，５−ジクロロ−フェノール
調製６７で記載された方法と同様の方法を使用して、４，５−ジクロロカテコールから、表題の化合物がピンク色の固体として、収率６２％で調製された。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５５〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、５．３５〜５．４５（ｍ，２Ｈ）、５．８１（１Ｈ，ｓ）、５．９５〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ−Ｈ］＋
【０２８５】
調製７０
５−［３−（２−アリルオキシ−４，５−ジクロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
実施例９９で記載された方法と同じ方法を使用して、調製６９および調製５７の生成物から、表題の化合物を無色のゴムとして、収率７５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ，６Ｈ）、１．３１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．６０〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、５．２８〜５．４２（ｍ，２Ｈ）、５．９５〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
調製７１
１−アリルオキシ−３−ブロモメチル−ベンゼン
３℃で（３−アリルオキシ−フェニル）−メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０００年）、５６（１３）、１８７３〜１８８２）（１．０７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に、四臭化炭素（２．６９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（２ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２．１３ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をペンタンで洗浄すると、黄色の固体が得られ、これを、ペンタン：酢酸エチル（１００：０から９５：５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が淡黄色の油状物として、収率２４％、３５０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、５．２６〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．３７〜５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．９９〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
調製７２
５−［３−（３−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、調製５６の生成物（１６６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を０℃で１５分間攪拌した。調製７１の生成物（１６９ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を２Ｎの塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。次いで、生じた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９８：２：０．２へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率５４％、１３０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｓ，６Ｈ）、１．２６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．５２〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、５．２５〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、５．３７〜５．４７（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
調製７３
５−メチル−２，２−ジフェニル−５−［３−（３−プロペニルオキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−ヘキサン酸アミド
水酸化カリウム（３０３ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を、調製７２（１３０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、無色のゴムが収率９６％、１３０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｓ，６Ｈ）、１．０７〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．７６（ｍ，３Ｈ）、２．３７〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．８３〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、５．３５〜５．６５（ｄ，２Ｈ）、６．３４〜６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．８８〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
調製７４
３−アリルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド
２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９６０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００４年、１２、２０６２）、臭化アリル（４３１μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６３ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が黄色の固体として得られ、これを、さらに精製することなく、調製７５で使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６２〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、５．３５〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．４５〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
調製７５
（３−アリルオキシ−２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノール
調製７４の生成物（約５．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（２８４ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈し、さらなる泡立ちが観察されなくなるまで、氷酢酸を滴加した。混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が無色の固体として得られ、これを、さらに精製することなく、調製７６で使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５４〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、５．３３〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．４３〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、５．９９〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０２９１】
調製７６
１−アリルオキシ−２，４−ジクロロ−３−クロロメチル−ベンゼン
調製７５の生成物（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（３１２μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。反応を、水（２×１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が黄色の固体として、収率９１％（３９０ｍｇ）で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５４〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、５．２８〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．４２〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．９９〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
調製７７
５−［３−（３−アリルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を、調製５６の生成物（１４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。調製７６の生成物（１３７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、生じた混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９８：２：０．２へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率８７％、２００ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、５．２６〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．４２〜５．４８（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．４４（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
調製７８
５−（３−｛２，６−ジクロロ−３−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシ］−ベンジルオキシ｝−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
水酸化カリウム（４００ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、調製７７（２００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を１２０℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジイソプロピルエーテルからの再結晶化により、表題の化合物が無色の固体として、収率７３％、１５０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｓ，６Ｈ）、１．１２〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．９８〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、５．３５〜５．６３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．２５〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．３８（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
調製７９
スルファミン酸２−シクロペンチル−エチルエステル
０℃のイソシアン酸クロロスルホニル（２７５ｍＬ、３．１５ｍｏｌ）に、ギ酸（１１９ｍＬ、３．１５ｍｏｌ）を滴加した。生じた固体を、０℃でさらに２０分間攪拌した。残渣を、ジクロロメタン（８７５ｍＬ）で希釈し、室温に１時間加温した。反応混合物を氷／塩浴で冷却し、２−シクロペンチルエタノール（２４０ｇ、２．１ｍｏｌ）のピリジン（２５５ｍＬ、３．１５ｍｏｌ）溶液およびジクロロメタン（２．１Ｌ）を加えたが、その際、温度は７℃未満に維持した。２時間後に、反応を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、無色の油状物が得られた。９０：１０から５０：５０へのヘプタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率９５％（２７６ｇ）で得られた。
【０２９５】
調製８０
７，７−二酸化８−オキサ−７−チア−６−アザ−スピロ［４，５］デカン
ジクロロメタン（７．１Ｌ）中の調製７９の生成物（２７６ｇ、１．４３ｍｏｌ）に室温で、酸化マグネシウム（１３２．５ｇ、３．２９ｍｏｌ）、二酢酸ヨードベンゼン（５０７ｇ、１．５７ｍｏｌ）および酢酸ロジウムダイマー（１２．６ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。残留物をセライト床で濾過し、溶媒を真空除去した。９０：１０から５０：５０へのヘプタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の結晶固体として、収率７５％（２０５ｇ）で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜２．００（ｍ，４Ｈ）、２．００〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２１４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２９６】
調製８１
７，７−ジオキソ−８−オキサ−７ラムダ＊６＊−チア−６−アザ−スピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製８０の生成物（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミンピリジン（１２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で混合した。３時間後に、反応を塩化アンモニウム（５０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。１００：０から８０：２０へのペンタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率４６％（７００ｍｇ）で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、４．５７〜４．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
調製８２
４−（１−アミノ−シクロペンチル）−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル
調製５５で記載された方法と類似の方法を使用して、調製８１の生成物から、表題の化合物を収率６７％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
調製８３
４−［１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−シクロペンチル］−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル
調製５６で記載された方法と類似の方法を使用して、調製８２の生成物から、表題の化合物を収率５２％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．６５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．４８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
調製８４
メタンスルホン酸１−［１−（３−シアノ−３，３−ジフェニル−プロピル）−シクロペンチル］−アゼチジン−３−イルエステル
調製５７で記載された方法と類似の方法を使用して、調製８３の生成物から、表題の化合物を収率５９％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５〜１．６７（ｍ，１０Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
調製８５
５−［３−（３−アリルオキシ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
実施例１０１で記載された方法と類似の方法を使用して、調製５６の生成物および調製４２の生成物から、表題の化合物を収率８３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．３２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．５８〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、５．２８〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．４３〜５．６３（ｍ，１Ｈ）、６．０２〜６．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．４２（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０１】
調製８６
５−（３−｛４−クロロ−３−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシ］−ベンジルオキシ｝−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
調製７３で記載された方法と類似の方法を使用して、調製８５の生成物から、表題の化合物を収率７５％で調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
調製８７
４−｛１−［３−（３−アリルオキシ−４−クロロ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル
実施例９９で記載された方法と類似の方法を使用して、調製８４の生成物および３−アリルオキシ−４−クロロフェノール（欧州特許第７８０９９号明細書）から、表題の化合物を収率８２％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．６６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５５〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．６０〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、５．２６〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．４３〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、６．２０〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
調製８８
４−［１−（３−｛４−クロロ−３−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシ］−フェノキシ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロペンチル］−２，２−ジフェニルブチルアミド
調製７３で記載された方法と類似の方法を使用して、調製８７の生成物から、表題の化合物を収率４９％で調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
調製８９
３−ブロモ−５−メトキシ−フェノール
１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶かし、溶液を−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間かけて徐々に室温に加温した。−７８℃に冷却した後に、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機物を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（１００：０から８０：２０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が収率１６％（４７０ｍｇ）で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、６．５３〜６．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０５】
調製９０
４−アリルオキシ−３−クロロ−ベンズアルデヒド
調製７４に記載の方法と類似の方法を使用して、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから、表題の化合物を収率９６％で調製した。物質をさらに精製することなく、調製９１で使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６８〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、５．３５〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．４４〜５．５６（ｍ，１Ｈ）、６．０２〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
調製９１
（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−メタノール
調製７５で記載された方法と類似の方法を使用して、調製９０の生成物から、表題の化合物を収率１００％で調製した。物質をさらに精製することなく、調製９２で使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６１〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、５．２８〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、５．４４〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、６．０２〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
調製９２
１−アリルオキシ−２−クロロ−４−クロロメチル−ベンゼン
調製７６で記載された方法と類似の方法を使用して、調製９１の生成物から、表題の化合物を収率７０％で調製した。物質をさらに精製することなく、調製９４で使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、５．２８〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．４３〜５．５４（ｍ，１Ｈ）、６．０１〜６．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
調製９３
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
実施例１０２からの生成物（５．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４．２５ｇ、９２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（炭素に担持されている２０重量％Ｐｄ）（１．７ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）中で混合し、還流で１時間攪拌した。冷却した後に、残渣をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。表題の化合物を無色の泡状物として、収率９７％、４．２ｇで単離した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｓ，６Ｈ）、１．０８〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．５６〜５．８０（  ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
調製９４
５−［３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
調製９３の生成物（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（油中６０％の分散液、６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、調製９２の生成物（２１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。３０分後に、反応を２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率２２％、１００ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１１〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．５８〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、５．２７〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．４５〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．０１〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
調製９５
２−アリルオキシ−４−クロロ−ベンズアルデヒド
調製７４で記載された方法と類似の方法を使用して、４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、表題の化合物を収率８５％で調製した。物質をさらに精製することなく、調製９６で使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６２〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、５．３５〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．４６（ｍ，１Ｈ）、６．０２〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
調製９６
（２−アリルオキシ−４−クロロ−フェニル）−メタノール
調製７５で記載された方法と類似の方法を使用して、調製９５の生成物から、表題の化合物を収率１００％で調製した。物質をさらに精製することなく、調製９７で使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５５〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、５．２８〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．３８〜５．４５（ｍ，１Ｈ）、５．９８〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０３１２】
調製９７
２−アリルオキシ−４−クロロ−１−クロロメチル−ベンゼン
調製７６で記載された方法と類似の方法を使用して、調製９６の生成物から、表題の化合物を収率７７％で調製した。物質をさらに精製することなく、調製９８で使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５７〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、５．２８〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．４７（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１３】
調製９８
５−［３−（２−アリルオキシ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
調製９４で記載された方法と類似の方法を使用して、調製９７および９３の生成物から、表題の化合物を収率１８％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１０〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．４７〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、５．２３〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、５．３５〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．５３〜５．８６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、５．９７〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１４】
調製９９
３−アリルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒド
調製７４で記載された方法と類似の方法を使用して、２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドから、表題の化合物を収率１００％で調製した。物質をさらに精製することなく、調製１００で使用した。
【０３１５】
調製１００
（３−アリルオキシ−２−クロロ−フェニル）−メタノール
調製３１で記載された方法と類似の方法を使用して、調製９９の生成物から、表題の化合物を収率９２％で調製した。物質をさらに精製することなく、調製１０１で使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６２〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、５．３２〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．４６〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、６．０２〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０３１６】
調製１０１
１−アリルオキシ−２−クロロ−３−クロロメチル−ベンゼン
調製１００の生成物（７４０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（６７８μＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。さらなる塩化チオニル６００μｌを加え、反応を１時間攪拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（１００：０から９９：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率２１％、１６８ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５９〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、５．２８〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．４４〜５．５５（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０３１７】
調製１０２
５−［３−（３−アリルオキシ−２−クロロ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
実施例１０１で記載された方法と類似の方法を使用して、調製１０１および５６の生成物から、表題の化合物を収率６９％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．２９〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、５．２８〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．４５〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．０３〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
調製１０３
５−（３−｛２−クロロ−３−［（（Ｅ）−プロペニル）オキシ］−ベンジルオキシ｝−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
調製７８で記載された方法と類似の方法を使用して、調製１０２の生成物から、表題の化合物を収率６１％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．１９〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．９５〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、５．３２〜５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．３０〜６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．４０（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
調製１０４
メタンスルホン酸１−（４−カルバモイル−１，１−ジメチル−４，４−ジフェニル−ブチル）−アゼチジン−３−イルエステル
塩化メタンスルホニル（１０２μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を、調製９３の生成物（１５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に滴加し、−２０℃に冷却した。混合物を２時間かけて徐々に５℃に加温した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。残渣を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８アンモニア（９０／１０／１）（８：１から１：２へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率７４％、１４２ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｓ，６Ｈ）、１．０８〜１．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．０７〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．９５〜５．００（ｍ，１Ｈ）、５．４２〜５．５３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、５．７１〜５．８０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
調製１０５
５−［３−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
実施例９９に記載の方法と同様の方法を使用して、調製５７の生成物および３−（ベンジルオキシ）フェノールから、表題の化合物を黄色の油状物として、収率９５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．６１〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、６．３６〜６．４０（ｍ，２Ｈ）、６．５７〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．４７（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
調製１０６
（４−アリルオキシ−フェニル）−メタノール
調製７４で記載された方法と類似の方法を使用して、４−ヒドロキシベンジルアルコールから、表題の化合物を収率５７％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５２〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、５．２８〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．３８〜５．４５（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
調製１０７
１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン
調製７６で記載された方法と類似の方法を使用して、調製１０６の生成物から、表題の化合物を収率４３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５３〜４．５８（ｍ，４Ｈ）、５．２５〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、５．３６〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）
【０３２３】
調製１０８
５−［３−（４−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
調製９４で記載された方法と類似の方法を使用して、調製１０７および９３の生成物から、表題の化合物を収率２５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．５２〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、５．２５〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．３６〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．００，６．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
（実施例１）
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０３２５】
【化３６】
2009508933.tif 000038
調製１１の生成物（３．３１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を、−２０℃に冷却した。塩化ジルコニウム（３．７６ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で１時間攪拌した。次いで、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ、２４ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２時間攪拌したが、その際、温度を−１０℃未満に維持した。反応を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化させると、表題の化合物が淡オレンジ色の結晶固体として、収率５９％、２ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．８８〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
（実施例２）
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３２７】
【化３７】
2009508933.tif 000039
水酸化カリウム（５．１０ｇ、９１．９８ｍｍｏｌ）を、実施例１の生成物（１．９５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（４０ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、残留物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化させ、真空下に１８時間乾燥させると、表題の化合物が白色の固体として、収率８２％、１．６６ｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１９〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．３８（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２８】
（実施例３）
５−メチル−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０３２９】
【化３８】
2009508933.tif 000040
調製１２の生成物（０．８４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、−１０℃に冷却した。塩化チタン（ＩＶ）（０．２３ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１０℃で１５分間攪拌した。次いで、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、４．１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−５℃未満の温度で１０分間および室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）で徐々にクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いでデカンテーションした。残留固体を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（６０：４０）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が、収率５４％、０．４７ｇで得られた。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
（実施例４）
５−メチル−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３３１】
【化３９】
2009508933.tif 000041
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例３の生成物から、表題の化合物を収率６２％で調製した。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
（実施例５）
５−［（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０３３３】
【化４０】
2009508933.tif 000042
実施例１で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１３の生成物から、表題の化合物を調製した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７．５：２．５：０．２５から９５：５：０．５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製化合物を精製すると、所望の生成物が茶色の油状物として、収率７８％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４３〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．６５〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．７４〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４３（ｍ，２Ｈ）、６．４７〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３４】
（実施例６）
５−［（３Ｓ）−３−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３３５】
【化４１】
2009508933.tif 000043
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例５の生成物から、表題の化合物を淡黄色のゴムとして、収率９６％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．７７〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、６．３７〜６．４２（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３６】
（実施例７）
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３３７】
【化４２】
2009508933.tif 000044
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２０．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、実施例６の生成物（２．４５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で２０分間攪拌した。次いで、反応を０．８８アンモニア溶液でクエンチし、室温で２０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８アンモニア（９０：１０：１）（５０：５０から３３：６６へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率６０％、１．４２ｇとして得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．３０〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．９９〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，２Ｈ）、６．３７〜６．４０（ｄ，１Ｈ）、７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３８】
（実施例８）
５−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０３３９】
【化４３】
2009508933.tif 000045
調製１５の生成物（４０ｇ、９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液を−３０℃に冷却した。塩化ジルコニウム（４４ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−３０℃で１時間攪拌した。次いで、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ、３００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２時間攪拌したが、その際、温度を−１０℃未満に維持した。反応を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物をデカンテーションした。残留固体を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を減圧下に蒸発させた。次いで、残留物をジクロロメタン（１Ｌ）に溶かし、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９７．５：２．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製し、その後、残渣をペンタン（２×２５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）およびペンタン（２×２５０ｍＬ）と共に共沸させると、表題の化合物が固体として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．６３〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、４．０４〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．４９（ｓ，２Ｈ）、７．２３〜７．４３（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４０】
（実施例９）
５−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３４１】
【化４４】
2009508933.tif 000046
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例８の生成物から、表題の化合物を固体として、収率８９％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９〜１．０１（ｍ，６Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．３８（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
（実施例１０）
５−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０３４３】
【化４５】
2009508933.tif 000047
実施例１で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１４の生成物から、表題の化合物を調製した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１から９２：８：０．８へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製化合物を精製すると、所望の生成物が茶色の油状物として、収率７６％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４１〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．６３〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
（実施例１１）
５−［（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３４５】
【化４６】
2009508933.tif 000048
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１０の生成物から、表題の化合物を調製した。酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製化合物を精製すると、所望の生成物が無色のゴムとして収率７８％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．６９〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，１１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
（実施例１２）
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３４７】
【化４７】
2009508933.tif 000049
トリフェニルホスフィン（２７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を、調製１６の生成物（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。３−メトキシフェノール（１２９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５から９０：１０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率７％、２０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．１８〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．９７〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．８０〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４０（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１２〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．３７（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
（実施例１３）
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３４９】
【化４８】
2009508933.tif 000050
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．１７ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を、実施例１２の生成物（２０ｍｇ、４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。反応をｔｌｃ分析により監視し、出発物質の全てが消費されるまで、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．１７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のポーションを規則的な間隔で加えた。８日間の後に、反応混合物を０．８８アンモニア溶液でクエンチし、室温で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５から９２：８：０．８へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。適切なフラクションを、減圧下に蒸発させ、残渣をエタノールに溶かした。ギ酸アンモニウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｍｇ）を加え、混合物を還流下に４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を真空濃縮した。濾液を酢酸エチル（８ｍＬ）とアンモニア水溶液（２ｍＬ）とに分配し、水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率６８％、５．８ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．２６〜６．３０（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、７．００〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
（実施例１４）
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−（３−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３５１】
【化４９】
2009508933.tif 000051
アゾジカルボン酸ジ−イソプロピル（６５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）および調製１７の生成物（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。３−メチルフェノール（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９３：７へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率４３％、３３ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７１〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、６．５７〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５２】
（実施例１５）
５−［（３Ｒ）−３−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３５３】
【化５０】
2009508933.tif 000052
アゾジカルボン酸ジエチル（１２５μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）および６−ベンゾオキサゾロール（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｏｌ）［（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、米国特許第６１３０２７号明細書、ｐ５６］のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で１０分間および室温で９０分間攪拌した。次いで、調製１６の生成物（２３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと希炭酸ナトリウム溶液とに分配し、水性層を分離し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が収率２９％、９０ｍｇで得られた。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５４】
（実施例１６および１７）
次の、下記に示されている一般式の化合物を、実施例１５で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および市販のフェノールを使用して調製した。反応を、ｔｌｃ分析により監視し、室温で１８〜９６時間攪拌した。
【０３５５】
【化５１】
2009508933.tif 000053
【０３５６】
【表１】
2009508933.tif 000054
【０３５７】
（実施例１８）
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３５８】
【化５２】
2009508933.tif 000055
アゾジカルボン酸ジ−イソプロピル（０．２１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および調製１７の生成物（２１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−オール［（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、１１、２３４７］のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９３：７）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。適切なフラクションを減圧下に蒸発させ、ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８アンモニア（９０：１０：１）（１００：０から５０：５０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣をさらに精製した。適切なフラクションを真空濃縮し、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。次いで、反応を、０．８８アンモニア溶液を滴加することによりクエンチし、混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８アンモニア（９０：１０：１）（１００：０から５０：５０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が泡状物として、収率５％、１４ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．７３〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８４〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．５７（ｍ，１３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５９】
（実施例１９）
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３６０】
【化５３】
2009508933.tif 000056
実施例１８で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−オール［国際公開第２００３００６４３７号パンフレット、４５頁］から、表題の化合物を無色のゴムとして、収率１６％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．６４（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．８７（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．１６〜７．３５（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
（実施例２０）
５−｛（３Ｓ）−３−［（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３６２】
【化５４】
2009508933.tif 000057
フッ素化アンモニウム（２７ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、調製１９の生成物（４６ｍｇ、０．０７３８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジを使用し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９２：８：０．８へ）で溶離して、残渣を精製した。適切なフラクションを真空濃縮し、残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶かし、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物がオフホワイト色の泡状物として、収率３５％、１４ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．１７〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜７．００（ｍ，２Ｈ）、７．００〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
（実施例２１）
５−［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３６４】
【化５５】
2009508933.tif 000058
アゾジカルボン酸ジ−イソピロピル（０．２２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、調製１７の生成物（２０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシフェノール（６１６ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に加え、溶液を、氷冷しながら２時間攪拌した。トリフェニルホスフィン（２９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−イソプロピル（０．２２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間攪拌した。ｔｌｃ分析が反応の完了を示した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノール、次いでメタノール中１Ｍのアンモニアで溶離して、残渣を精製した。塩基性フラクションを減圧下に蒸発させ、ペンタン：（酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１））（１：０から１：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が茶色のゴムとして、収率３８％、９８ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８０〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７１〜６．８４（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８［Ｍ−１］−
【０３６５】
（実施例２２）
５−［（３Ｓ）−３−（４−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３６６】
【化５６】
2009508933.tif 000059
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、調製１７の生成物（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェノール（１３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加え、溶液を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、ペンタン：酢酸エチル（１００：０から５０：５０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下に蒸発させ、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣をさらに精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率１４％、３６ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１９〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．６６〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．６４〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、６．７２〜６．８１（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６７】
（実施例２３）
５−［（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３６８】
【化５７】
2009508933.tif 000060
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．７６ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を、実施例２２の生成物（３６ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ｔｌｃ分析が、反応の完了を示した。反応混合物を、０．８８アンモニア（２ｍＬ）を滴加することによりクエンチし、３０分間攪拌して、ガスを発生させた。反応混合物を分配し、水性をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを真空濃縮し、酢酸エチルから９５：５：０．５の酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニアへと溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率４６％、１６ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．６９（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ−１］−
【０３６９】
（実施例２４）
５−［（３Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３７０】
【化５８】
2009508933.tif 000061
アゾジカルボン酸ジ−イソプロピル（０．１１ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を、調製１７の生成物（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェノール（８８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加え、溶液を室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、ペンタン：（酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１）（１：０から１：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率３４％、４８ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．９６（ｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．５２〜７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０［Ｍ−１］−
【０３７１】
（実施例２５）
５−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０３７２】
【化５９】
2009508933.tif 000062
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、調製２０の生成物（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の氷冷溶液に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４−フルオロベンゾトリフルオリド（７１ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌し、温度を２５℃まで上昇させた。溶液を５０℃で２４時間攪拌し、次いで、２５℃で４８時間攪拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１．２５時間攪拌した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、水（８ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮し、水性残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮し、ペンタン：酢酸エチル（３：１から０：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率７０％、１０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｑ，１Ｈ）、２．８９〜２．９３（ｄｄ，１Ｈ）、４．８５〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７３】
（実施例２６）
５−［（３Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３７４】
【化６０】
2009508933.tif 000063
水酸化カリウム（２３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を、実施例２５（１０ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に１６時間加熱した。溶液を２５℃に冷却し、水酸化カリウム（２３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流下にさらに２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率６８％、７ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．８８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０［Ｍ−１］−
【０３７５】
（実施例２７）
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０３７６】
【化６１】
2009508933.tif 000064
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３１ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を、調製２０の生成物（１３５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−アニソール（９３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。溶液を２５℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮し、水性残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮し、ペンタン：（酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１）（３：１から１：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下に蒸発させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノール、次いでメタノール中１Ｍのアンモニアで溶離して、残渣をさらに精製した。塩基性フラクションを蒸発させると、表題の化合物が黄色のゴムとして、収率３２％、６１ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．２８〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７１〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．７７（ｄｄ，１Ｈ）、６．８９〜６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）、８．４５〜８．５９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７７】
（実施例２８）
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０３７８】
【化６２】
2009508933.tif 000065
水酸化カリウム（１４０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、実施例２７の生成物（６１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配し、水性をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物を含有するフラクションを、減圧下に蒸発させると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率３３％、２１ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．７２〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８〜６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．９４〜６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５［Ｍ−１］−
【０３７９】
（実施例２９）
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３８０】
【化６３】
2009508933.tif 000066
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１２μＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）を３回のポーションで、トリフェニルホスフィン（２８７ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）、５−メチルレソルシノール（６７８ｍｇ、５．４６４ｍｍｏｌ）および調製１７からの生成物（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で、室温まで２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノールで、次いでメタノール中１Ｍのアンモニアで溶離して、残渣を精製した。塩基性フラクションを真空濃縮し、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９４：６：０．６）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率２７％、７０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６９〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８１】
（実施例３０）
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３８２】
【化６４】
2009508933.tif 000067
実施例２９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および２−メチルレソルシノールから、表題の化合物を調製すると、オフホワイト色の泡状物が収率６８％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６９〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．２６〜６．２８（ｄ，１Ｈ）、６．３８〜６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．８７〜６．９１（ｔ，１Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｔ，４Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８３】
（実施例３１）
５−［（３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３８４】
【化６５】
2009508933.tif 000068
実施例２９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および４，６−ジクロロレソルシノールから、さらなるトリフェニルホスフィン（２当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量）を１８時間後および２４時間後の両方で加え、続いてさらに２４時間攪拌して、表題の化合物を調製すると、オフホワイト色の泡状物が収率２１％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、４．７１〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｔ，４Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８５】
（実施例３２）
５−［（３Ｓ）−３−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３８６】
【化６６】
2009508933.tif 000069
実施例２９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および４，５−ジクロロカテコールから、さらなるトリフェニルホスフィン（２当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量）を１８時間後および２４時間後の両方で加え、続いてさらに２４時間攪拌して、表題の化合物を調製すると、オフホワイト色の泡状物が収率１８％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．１９〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．７３（ｍ，１Ｈ）２．７６〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７８〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
（実施例３３）
５−［（３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３８８】
【化６７】
2009508933.tif 000070
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６０μＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を３回のポーションで、トリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−メトキシフェノール（３２５ｍｇ、２．０４９ｍｍｏｌ）および調製１７からの生成物（１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で、室温まで１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノールで、次いでメタノール中２Ｍのアンモニアで溶離して精製した。塩基性フラクションを真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９４：６：０．６）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が緑色のゴムとして、収率９７％、２００ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．７０〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、６．２９〜６．３０（ｔ，１Ｈ）、６．４１〜６．４２（ｔ，１Ｈ）、６．５１〜６．５２（ｔ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８９】
（実施例３４）
５−［（３Ｓ）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３９０】
【化６８】
2009508933.tif 000071
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．９７ｍＬ、１．９７６ｍｍｏｌ）を、実施例３３の生成物（２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で、室温まで１８時間攪拌した。反応を０．８８アンモニア溶液でクエンチし、室温で９０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率４５％、８８ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、６．１８〜６．１９（ｔ，１Ｈ）、６．３０〜６．３１（ｔ，１Ｈ）、６．３８〜６．３９（ｔ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３１（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９１】
（実施例３５）
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３９２】
【化６９】
2009508933.tif 000072
実施例３３で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および４−クロロ−２−メトキシフェノールから、２時間の攪拌およびＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカートリッジ精製で、表題の化合物を調製すると、無色のゴムが収率１００％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｄｄ，１Ｈ）、２．６９〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．６８〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．８２〜６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１〜６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９３】
（実施例３６）
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３９４】
【化７０】
2009508933.tif 000073
実施例３４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例３５の生成物から、３時間攪拌し、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（９８：２：０．２から９４：６：０．６へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を調製すると、白色の泡状物が収率７２％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｄｄ，１Ｈ）、２．６９〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、４．６８〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．８２〜６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１〜６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９５】
（実施例３７）
５−［（３Ｓ）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３９６】
【化７１】
2009508933.tif 000074
実施例３３で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および調製２１の生成物から、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカートリッジ精製で、表題の化合物を調製すると、白色の泡状物が収率１００％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．７９〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、６．５４〜６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７〜６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｔ，１Ｈ）７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９７】
（実施例３８）
５−［（３Ｓ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０３９８】
【化７２】
2009508933.tif 000075
実施例３４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例３７の生成物から、表題の化合物を調製すると、白色の泡状物が収率３７％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３１〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．９６（ｍ，３Ｈ）、３．０５〜３．１０（ｑ，１Ｈ）、４．８２〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、６．４３〜６．４５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５４〜６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｔ，４Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９９】
（実施例３９および４０）
実施例３３で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および２−クロロレソルシノールから、１８時間後にさらなるトリフェニルホスフィン（２当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量）を加え、続いてさらに３時間攪拌して、次の化合物を調製した。酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９４：６：０．６）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製すると、位置異性体の混合物が得られ、これを、アセトニトリル：水：ジエチルアミン（１：１：０．０５）で溶離するＬｕｎａ  Ｃ８（２）酸性カラムでのＨＰＬＣにより分離すると、表題の化合物が白色の固体として、それぞれ収率１２％および１％で得られた。
【０４００】
（実施例３９）
５−［（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４０１】
【化７３】
2009508933.tif 000076
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｑ，２Ｈ）、１．８７〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１〜２．７７（ｑ，１Ｈ）、２．８６〜２．９０（ｑ，１Ｈ）、４．６９〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、６．３２〜６．３６（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ  ２Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｔ，４Ｈ）、７．３５〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０２】
（実施例４０）
５−［（３Ｓ）−３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４０３】
【化７４】
2009508933.tif 000077
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｑ，１Ｈ）、２．８１〜２．８６（ｑ，１Ｈ）、４．６６〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、６．２７〜６．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．３９〜６．４０（ｄ，１Ｈ）、７．０９〜７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０４】
（実施例４１）
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０４０５】
【化７５】
2009508933.tif 000078
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の調製２０の生成物（１５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、５２ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）の氷冷ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に滴加した。１時間攪拌した後に、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の調製２２の生成物（１０３ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で９６時間加熱した。溶液を真空濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を抽出し、水（１０ｍｌ）で再び洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が茶色の油状物として、収率７４％、１５６ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．７４〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．８１〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３〜７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０６】
（実施例４２）
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４０７】
【化７６】
2009508933.tif 000079
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例４１の生成物から、表題の化合物を調製した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製化合物を精製すると、白色の泡状物が収率５０％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｑ，２Ｈ）、１．８８〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．７７〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｔ，４Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
（実施例４３）
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４０９】
【化７７】
2009508933.tif 000080
実施例３４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例４２の生成物から、表題の化合物を調製すると、白色の泡状物が収率６５％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．２８〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、４．８４〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．７０（ｔ，１Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．８８〜６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｔ，４Ｈ）、７．３５〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１０】
（実施例４４）
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４１１】
【化７８】
2009508933.tif 000081
実施例２９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および２，５−ジメチルレソルシノールから、さらなるトリフェニルホスフィン（２当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量）を１８時間後に加え、続いて１時間攪拌して、表題の化合物を調製すると、淡茶色の泡状物が収率５８％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．４１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜４．８７３（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
（実施例４５）
５−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４１３】
【化７９】
2009508933.tif 000082
実施例３３で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および調製２３の生成物から、表題の化合物を調製すると、生成物が無色のゴムとして、収率１００％で得られた。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
（実施例４６）
５−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４１５】
【化８０】
2009508933.tif 000083
実施例３４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例４５の生成物から、さらなる三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、４当量）を３時間後に加え、続いて２時間攪拌して、表題の化合物を調製した。酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９４：６：０．６へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製すると、白色の泡状物が収率３５％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．８７（ｑ，１Ｈ）、４．６６〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、６．０２〜６．１１（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１６】
（実施例４７）
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０４１７】
【化８１】
2009508933.tif 000084
実施例４１で記載された方法と同様の方法を使用して、調製２０の生成物および調製２４の生成物から、表題の化合物を調製した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、淡茶色のゴムが収率３２％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．７０（ｄ，１Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｑ，１Ｈ）、２．８７〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．８２〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１８】
（実施例４８）
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４１９】
【化８２】
2009508933.tif 000085
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例４７の生成物から、表題の化合物を調製すると、生成物が無色のゴムとして収率８３％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．７２（ｑ，１Ｈ）、２．８１〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７６〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、６．５８〜６．６０（ｑ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
（実施例４９）
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４２１】
【化８３】
2009508933.tif 000086
実施例３４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例４８の生成物から、表題の化合物を調製すると、無色のゴムが収率４０％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｑ，１Ｈ）、２．８５〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７３〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．４５〜６．４７（ｔ，１Ｈ）、６．５２〜６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．６０〜６．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｔ，４Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
（実施例５０）
５−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４２３】
【化８４】
2009508933.tif 000087
実施例３３で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および調製２５の生成物から、さらなるトリフェニルホスフィン（２当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量）を１６時間後および１７時間後の両方で加え、続いてさらに１時間攪拌し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカートリッジ精製して、表題の化合物を調製すると、淡茶色の泡状物が収率８６％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．７４（ｑ，１Ｈ）、２．８１〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．６９〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．２８〜６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５２〜６．５６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０〜６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２４】
（実施例５１）
５−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４２５】
【化８５】
2009508933.tif 000088
実施例３３で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および調製２６の生成物から、さらなるトリフェニルホスフィン（２当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２当量）を１６時間後および１７時間後の両方で加え、続いてさらに１時間攪拌し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカートリッジ精製して、表題の化合物を調製すると、淡黄色の泡状物が収率８６％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．７４（ｑ，１Ｈ）、２．８２〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．７４〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．５７（ｔ，１Ｈ）、６．６６〜６．７０（ｔ，１Ｈ）、６．９３〜６．９８（ｔｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２６】
（実施例５２）
５−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４２７】
【化８６】
2009508933.tif 000089
実施例３４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例５０の生成物から、３時間攪拌し、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９４：６：０．６へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を調製すると、白色の泡状物が収率５２％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２２〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｑ，１Ｈ）、２．８３〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、４．６〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、６．１９〜６．２３（ｄｔ，１Ｈ）、６．３８〜６．４０（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｔ，４Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
（実施例５３）
５−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４２９】
【化８７】
2009508933.tif 000090
実施例３４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例５１の生成物から、３時間攪拌し、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（９８：２：０．２から９４：６：０．６へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を調製すると、白色の泡状物が収率２６％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｑ，１Ｈ）、２．８６〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７３〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４２（ｔ，１Ｈ）、６．４８〜６．５３（ｔ，１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｔｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｔ，４Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３０】
（実施例５４）
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０４３１】
【化８８】
2009508933.tif 000091
ジオキサン中４Ｍの塩酸（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）を、調製２９の生成物（９５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）に加え、生じた溶液を６０℃で２０分間攪拌した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とに分配した。水性層を抽出し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．２から９５：５：０．５へ）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率５１％、４４ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、６．６７〜６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．７４〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｔ，４Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３２】
（実施例５５）
５−｛（３Ｓ）−３−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４３３】
【化８９】
2009508933.tif 000092
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１５０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、調製１８の生成物（１．３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。臭化３−ブロモベンジル（９３５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間攪拌し、温度を２５℃に上昇させた。次いで、反応混合物を水でクエンチし、真空濃縮し、水性残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ペンタン：酢酸エチル（５０：５０から１００：０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が淡茶色の油状物として、収率７０％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、４．０２〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．５０（ｍ，１４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３４】
（実施例５６）
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４３５】
【化９０】
2009508933.tif 000093
塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、１９μｍｏｌ）を、実施例５５の生成物（２０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に１６時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル：メタノール（９８：２から９６：４へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が収率２５％、５１ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．６７〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、４．０８〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ，１２Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ−Ｈ］−
【０４３６】
（実施例５７）
５−［（３Ｓ）−３−（ビフェニル−３−イルメトキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４３７】
【化９１】
2009508933.tif 000094
実施例５６で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例５５の生成物およびベンゼンボロン酸から、表題の化合物を緑色のゴムとして、収率５４％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．５１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．９３（ｍ，３Ｈ）、４．０８〜４．１３  ＆  ４．１３〜４．１８（２ｘｍ，１Ｈ）、４．４５  ＆  ４．５４（２ｘｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．４３（ｍ，１９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
（実施例５８）
５−｛（３Ｓ）−３−［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４３９】
【化９２】
2009508933.tif 000095
実施例５６で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例５５の生成物および２−ヒドロキシフェニルボロン酸から、表題の化合物を調製した。酢酸エチルで、続いてジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製化合物を精製すると、所望の生成物が淡茶色の泡状物として、収率６１％で得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４７〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、４．０９〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、６．８５〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．４６（ｍ，１４Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ−Ｈ］−
【０４４０】
（実施例５９）
５−｛（３Ｓ）−３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４４１】
【化９３】
2009508933.tif 000096
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、調製１８の生成物（２０５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に少量ずつ加え、混合物を１時間攪拌した。臭化４−ブロモベンジル（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌し、温度を２５℃に上昇させた。次いで、反応混合物を０℃に再冷却し、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１８時間後に、混合物を０℃に再冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２９３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後に、さらなる臭化４−ブロモベンジル（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、真空濃縮し、水性残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノールで、続いてメタノール中０．５Ｍのアンモニアで溶離して、残渣を精製した。塩基性フラクションを減圧下に蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣をさらに精製すると、表題の化合物が淡オレンジ色のゴムとして得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．４０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．６４〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．２８〜７．４４（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４２】
（実施例６０）
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４４３】
【化９４】
2009508933.tif 000097
塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、１４μｍｏｌ）を、実施例５９の生成物（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に１８時間加熱した。さらなる塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、１４μｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に６時間加熱し、その後、室温に冷却した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が淡茶色の泡状物として、収率４７％、７３ｍｇで得られた。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４４】
（実施例６１）
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４４５】
【化９５】
2009508933.tif 000098
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例５６の生成物から、表題の化合物を無色のゴムとして収率１７％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４２〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、４．２３〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、６．７６〜６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．２３〜７．４１（ｍ，１３Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４６】
（実施例６２）
５−｛（３Ｓ）−３−［（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４４７】
【化９６】
2009508933.tif 000099
実施例５６で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例５５の生成物および４−ヒドロキシフェニルボロン酸から、表題の化合物を調製した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製化合物を精製した。適切なフラクションを減圧下に濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９５：５：０．５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣をさらに精製すると、所望の化合物が淡茶色のゴムとして、収率７８％で得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．６６〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、４．０４〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．２６〜７．４３（ｍ，１５Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ−Ｈ］−
【０４４８】
（実施例６３）
５−｛（３Ｓ）−３−［（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４４９】
【化９７】
2009508933.tif 000100
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例６２の生成物から、表題の化合物を収率６％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｍ，１２Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５０】
（実施例６４）
５−｛（３Ｓ）−３−［（２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４５１】
【化９８】
2009508933.tif 000101
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例５８の生成物から、表題の化合物を調製した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１から８０：２０：２）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製すると、所望の生成物が白色の固体として、収率２１％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．７１〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、６．８６〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ，１３Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５２】
（実施例６５）
５−｛（３Ｓ）−３−［（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メトキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４５３】
【化９９】
2009508933.tif 000102
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例６０の生成物から、表題の化合物を調製した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５から９０：１０：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製すると、所望の生成物が白色の固体として、収率２８％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．３８（ｍ，１１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５４】
（実施例６６）
５−［（３Ｓ）−３−（ビフェニル−３−イルメトキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４５５】
【化１００】
2009508933.tif 000103
実施例２で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例５７の生成物から、表題の化合物を茶色のゴムとして、収率２３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、４．２１〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．４４（ｍ，１６Ｈ）、７．５０〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５６】
（実施例６７）
５−［（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４５７】
【化１０１】
2009508933.tif 000104
ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、４ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を、調製３４の生成物（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）に加え、生じた溶液を４５分間還流させた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍｌ）とに分配した。水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５から９３：７：０．７、９０：１０：１へ）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物がオフホワイト色の泡状物として、収率４４％、５４ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２８〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、４．０２〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、６．７０〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４〜６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５８】
（実施例６８）
５−［（３Ｓ）−３−（３−シアノ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４５９】
【化１０２】
2009508933.tif 000105
ギ酸アンモニウム（３３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｍｇ）を、調製３６の生成物（３０ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を１５分間還流させた。次いで、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が黄色の泡状物として、収率８７％、２２ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．７７（ｑ，１Ｈ）、２．８５〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７３〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．６６〜６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６０】
（実施例６９）
５−［（３Ｓ）−３−（２−シアノ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４６１】
【化１０３】
2009508933.tif 000106
調製３６で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１７の生成物および２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルから、表題の化合物を調製すると、オレンジ色の泡状物が収率３６％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．８８〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、６．６１〜６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６２】
（実施例７０）
５−｛（３Ｓ）−３−［（７−ヒドロキシ−２−ナフチル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４６３】
【化１０４】
2009508933.tif 000107
フッ化アンモニウム（５３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、調製３７の生成物（９０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃で１８時間加熱した。混合物を真空濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジを使用し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１へ）で溶離して、残渣を精製した。適切なフラクションを真空濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカートリッジを使用し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９３：７：０．７へ）で溶離して、残渣をさらに精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率６％、４．５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．１９〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６４】
（実施例７１）
５−［（３Ｓ）−３−（４−フェニルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４６５】
【化１０５】
2009508933.tif 000108
トリフェニルホスフィン（１４３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１１ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を、調製１７の生成物（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。４−フェニルフェノール（９３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。さらなるトリフェニルホスフィン（１４３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１１ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で７２時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率２８％、４０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、４．８０〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．４１（ｍ，１３Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｄｄ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
（実施例７２）
５−［（３Ｒ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４６７】
【化１０６】
2009508933.tif 000109
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．１６ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、実施例２８の生成物（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を、０．８８アンモニア（５ｍＬ）を滴加することによりクエンチし、２４時間攪拌した。水性層を分離し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９５：５：０．５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、無色のゴムが得られた。これを、Ｃｕｒｏｓｉｌ  ＰＦＰ−Ａｃｉｄ  １５０＊２１．２固定相を使用し、０．１％ギ酸（水性）：（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）（９５：５から０：１００へ）で溶離するＨＰＬＣによりさらに精製した。適切なフラクションを真空濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分配し、水性層を分離し、さらなるジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、５ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）で溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより、残渣をさらに精製した。汚染のない生成物バンドを、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を使用してシリカゲルから洗浄し、濾過し、真空濃縮すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率１６％、３ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．８２〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１
【０４６８】
（実施例７３）
５−［（３Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４６９】
【化１０７】
2009508933.tif 000110
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６０μＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）を３回のポーションで、トリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、調製２３の生成物（１７５ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）および調製１６の生成物（１５０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノールで、続いてメタノール中２Ｍのアンモニアで溶離して、残渣を精製した。塩基性フラクションを真空濃縮すると、表題の化合物が淡茶色の泡状物として、収率７５％、１５０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．６９〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、６．１４〜６．１９（ｍ，２Ｈ）、６．２４〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７０】
（実施例７４）
５−［（３Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンアミド
【０４７１】
【化１０８】
2009508933.tif 000111
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２２４ｍｍｏｌ）を、実施例７３の生成物（１５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応を０．８８アンモニア溶液でクエンチし、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎの塩酸（水性）を滴加することによりｐＨ８に調節し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が淡茶色の泡状物として、収率４９％、７１ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．７９（ｑ，１Ｈ）、２．８７〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６８〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．０３〜６．１２（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋，４７５［Ｍ−Ｈ］−
【０４７２】
（実施例７５）
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４７３】
【化１０９】
2009508933.tif 000112
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６０μＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）を３回のポーションで、トリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、調製２６の生成物（１６０ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）および調製１６からの生成物（１５０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で、室温まで１６時間攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６０μＬ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノールで、続いてメタノール中２Ｍのアンモニアで溶離して、残渣を精製した。塩基性フラクションを真空濃縮すると、表題の化合物が淡茶色の泡状物として、収率７５％、１４５ｍｇで得られた。
ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７４】
（実施例７６）
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４７５】
【化１１０】
2009508933.tif 000113
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．１ｍＬ、１．２２４ｍｍｏｌ）を、実施例７５の生成物（１４０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を、０．８８アンモニア溶液でクエンチし、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎの塩酸（水性）を滴加することにより、ｐＨ８に調節し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が淡黄色の泡状物として、収率１５％、２０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．９０（ｑ，１Ｈ）、４．７４〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４２（ｔ，１Ｈ）、６．４９〜６．５３（ｔ，１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｔ，１Ｈ）、７．２２〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７５［Ｍ−Ｈ］−
【０４７６】
（実施例７７）
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４７７】
【化１１１】
2009508933.tif 000114
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１８μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を３回のポーションで、トリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、調製２１の生成物（１２０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）および調製１６からの生成物（１１１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で室温まで３時間攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１８μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用し、メタノールで、続いてメタノール中２Ｍのアンモニアで溶離して、残渣を精製した。塩基性フラクションを真空濃縮すると、表題の化合物が淡茶色の泡状物として、収率８２％、１２４ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．７９〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、６．５５〜６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．６７〜６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
（実施例７８）
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４７９】
【化１１２】
2009508933.tif 000115
実施例７４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例７７の生成物から、表題の化合物を調製すると、淡オレンジ色の泡状物が収率３６％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．２７〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｄ，１Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｑ，１Ｈ）、２．９６〜３．００（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、６．４１〜６．４３（ｄｄ，１Ｈ）、６．５３〜６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．００〜７．０４（ｔ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１［Ｍ−Ｈ］−
【０４８０】
（実施例７９）
５−［（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４８１】
【化１１３】
2009508933.tif 000116
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、４ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を、調製４４の生成物（１６１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の生成物に加え、混合物を還流下に３０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。水性相を分離し、さらなる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア溶液（９５：５：０．５から９０：１０：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が淡茶色の泡状物として、収率１９％、２９ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．６９（ｑ，１Ｈ）、２．７３〜２．７７（ｑ，１Ｈ）、３．９８〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、６．７０〜６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８７〜６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ−Ｈ］−
【０４８２】
（実施例８０）
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−クロロ−フェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４８３】
【化１１４】
2009508933.tif 000117
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、６０ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）を、調製２０の生成物（１７０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。２−クロロ−５−フルオロ−アニソール（７３μｌ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、６０ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６０℃で１８時間継続した。溶液を０℃に冷却し、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１００ｍｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間攪拌した。追加の２−クロロ−５−フルオロ−アニソール（１２２μｌ、０．９７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮し、水性残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率３４％、８０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４４〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．７０（ｄ，１Ｈ）、２．７６〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７９〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、６．３９〜６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８４】
（実施例８１）
５−［（３Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４８５】
【化１１５】
2009508933.tif 000118
水酸化カリウム（１８５ｍｇ、３．２７５ｍｍｏｌ）を、実施例８０の生成物（８０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に２４時間加熱した。さらなる水酸化カリウム（９３ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流でさらに５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３から９４：６：０．６へ）でカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率６４％、５３ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７４〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３６〜６．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．５１〜６．５２（ｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８６】
（実施例８２）
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−４−クロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４８７】
【化１１６】
2009508933.tif 000119
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、実施例８１の生成物（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。さらなる三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３時間攪拌した。反応を０．８８アンモニア溶液でクエンチし、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、２Ｎの塩酸（水性）を滴加することにより、ｐＨ６に酸性化し、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３から９４：６：０．６へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率７０％、３４ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６８〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、６．２８〜６．３１（ｄｄ，１Ｈ）、６．４０〜６．４１（ｄ，１Ｈ）、７．１０〜７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１［Ｍ−Ｈ］−
【０４８８】
（実施例８３）
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−４−シアノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４８９】
【化１１７】
2009508933.tif 000120
ギ酸アンモニウム（４４ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（炭素上２０％、８ｍｇ）を、調製４５の生成物（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流で２０分間攪拌した。反応を冷却し、触媒を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過することにより除去し、濾液を真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５から９０：１０：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率５５％、１８ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８２（ｑ，１Ｈ）、２．９１〜２．９５（ｑ，１Ｈ）、４．７６〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３２〜６．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９０】
（実施例８４）
５−［（３Ｓ）−３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４９１】
【化１１８】
2009508933.tif 000121
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、調製１８の生成物（１８５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で６０分間攪拌した。臭化３−メトキシベンジル（１２８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。追加の臭化３−メトキシベンジル（１６０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮し、水性残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、無色の油状物、１８０ｍｇが得られた。水酸化カリウム（４３０ｍｇ、７．６９２ｍｍｏｌ）を、この無色の油状物（１８０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、さらなる酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。初めはペンタンで、次いでジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５から９０：１０：１へ）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が白色の泡状物として、収率１６％、４０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．７５〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、６．８０〜６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．８６〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．３７（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９２】
（実施例８５）
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０４９３】
【化１１９】
2009508933.tif 000122
実施例７９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製４９の生成物から、表題の化合物を調製すると、白色の泡状物が収率３４％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、４．１４〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．０６〜７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ−Ｈ］−
【０４９４】
（実施例８６）
５−メチル−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４９５】
【化１２０】
2009508933.tif 000123
調製５０の生成物（９．０３ｇ、２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）溶液を、−２０℃に冷却した。四塩化ジルコニウム（９．９１ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で１時間攪拌した。次いで、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ、６３．８ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１時間攪拌したが、その際、温度を−１０℃未満に維持した。反応をエタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮し、残留物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（７５：２５から６７：３３へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。適切なフラクションを減圧下に蒸発させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ、メタノール、続いてメタノール中１Ｍのアンモニアを使用して、残渣をさらに精製すると、表題の化合物が黄色のゴムとして、収率４１％（３．８３ｇ）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ，６Ｈ）、１．５４〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
（実施例８７）
５−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４９７】
【化１２１】
2009508933.tif 000124
実施例８６で記載された方法と同様の方法を使用して、調製５３の生成物から、表題の化合物を黄色のゴムとして収率３３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ，６Ｈ）、１．４６〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、７．１８〜７．４２（ｍ，１３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９８】
（実施例８８）
５−｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０４９９】
【化１２２】
2009508933.tif 000125
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、実施例８７の生成物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に滴加し、−７８℃に冷却し、混合物を１５分間攪拌した。ホウ酸トリメチル（０．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間および室温で２時間攪拌した。Ｎ−酸化４−メチルモルホリン（１３２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に４時間加熱し、室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。適切なフラクションを減圧下に蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）で溶離する分取ｔｌｃにより、残渣をさらに精製すると、表題の化合物がゴムとして、収率３％、５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０２（ｓ，６Ｈ）、１．４６〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．６７〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５００】
（実施例８９）
５−［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０５０１】
【化１２３】
2009508933.tif 000126
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例８７の生成物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に滴加し、−７８℃に冷却し、混合物を３０分間攪拌した。次いで、−７８℃で攪拌しながら、二酸化炭素を溶液に３．５時間通し、その後、混合物を室温に加温した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９８：２：０．２へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が副産物として、オフホワイト色の固体として収率６８％、１１６ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．００（ｓ，６Ｈ）、１．４５〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、７．２９〜７．４２（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０２】
（実施例９０）
５−メチル−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５０３】
【化１２４】
2009508933.tif 000127
水酸化カリウム（５１２ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を、実施例８６の生成物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に２０時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０から９０：１０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のガラスとして、収率９３％、１９３ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｓ，６Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３７〜７．４０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０４】
（実施例９１）
５−｛４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５０５】
【化１２５】
2009508933.tif 000128
実施例９０で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例８７の生成物から、表題の化合物を無色のゴムとして、収率９９％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，１３Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０６】
（実施例９２）
５−［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５０７】
【化１２６】
2009508933.tif 000129
実施例９０で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例８９の生成物から、表題の化合物を無色のガラスとして、収率７９％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０１（ｓ，６Ｈ）、１．２６〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、７．２３〜７．３９（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０８】
（実施例９３）
５−［４−（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサン酸アミド
【０５０９】
【化１２７】
2009508933.tif 000130
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、調製５４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロベンゼン−１，３−ジオール（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の混合物に滴加し、混合物を室温で７日間攪拌した。溶媒を真空濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用して、メタノールで、続いてメタノール中１Ｍのアンモニアで溶離して、残渣を精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下に蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９８：２から９５：５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣をさらに精製すると、表題の化合物が無色のガラスとして、収率８％、６ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０４（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．３９（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１０】
（実施例９４）
５−［４−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサン酸アミド
【０５１１】
【化１２８】
2009508933.tif 000131
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、調製５４の生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に室温で加え、２０分間攪拌した後に、−７０℃に冷却した。混合物を、２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に−７０℃で加え、３時間攪拌した。次いで、反応を室温に加温し、さらに１８時間攪拌した。反応を、水（５滴）でクエンチし、溶媒を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。適切なフラクションを減圧下に蒸発させると、表題の化合物が無色のガラスとして、収率４０％、５４ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９９（ｓ，６Ｈ）、１．２５〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９７（ｍ，２Ｈ）２．２５〜２．３０（ｍ，２Ｈ）２．４２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．５２（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１２】
（実施例９５）
５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５１３】
【化１２９】
2009508933.tif 000132
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、調製５４の生成物（２２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、レソルシノール（１９６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用して、メタノールで、次いでメタノール中１Ｍのアンモニアで溶離して、残渣を精製した。塩基性フラクションを真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、さらに精製した。適切なフラクションを真空濃縮し、得られた残渣の半分（５５ｍｇ）を、シリカコーティングされたプレートを使用し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８０：２０：２）で溶離する分取薄層クロマトグラフィーによりさらに精製すると、表題の化合物がゴムとして収率１４％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（ｓ，６Ｈ）、１．３０〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、６．３２〜６．３８（ｍ，３Ｈ）、７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
（実施例９６）
５−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５１５】
【化１３０】
2009508933.tif 000133
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、調製５４の生成物（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、２−メチル−レソルシノール（１３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用して、メタノールで、次いでメタノール中１Ｍのアンモニアで溶離して精製した。塩基性フラクションを真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９５：５：０．５）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、さらに精製した。適切なフラクションを真空濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃｕｒｏｓｉｌ  ＰＦＰカラム（寸法２１．２×１５０ｍｍ）を使用して、分取Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣで、残渣をさらに精製した。２種の移動相は、０．１％ｖ／ｖのギ酸（水性）（Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ｖ／ｖのギ酸（Ｂ）であり、１８分にわたるＢ２０〜８０％の勾配で、１８ｍｌ／分の流速で溶離した。ＵＶ検出器を使用すると、２２５ｎｍでピークが検出され、適切なフラクションを真空濃縮すると、表題の化合物がゴムとして収率９％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０６（ｓ，６Ｈ）、１．２８〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、４．２４〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、６．３７〜６．４１（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１６】
（実施例９７）
５−｛４−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０５１７】
【化１３１】
2009508933.tif 000134
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、実施例８７の生成物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（５２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を６０℃で１２時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、次いで、乾燥するまで減圧下に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０から９８：２：０．２へ）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物がゴムとして収率７２％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０９（ｓ，６Ｈ）、１．５２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、６．７５〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．４３（ｍ，１３Ｈ）、７．４７〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１８】
（実施例９８）
５−｛４−［（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５１９】
【化１３２】
2009508933.tif 000135
実施例９７の生成物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および粉末化水酸化カリウム（１４４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−ペンタノール（４ｍＬ）懸濁液を還流下に３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５から９０：１０：１へ）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。適切なフラクションを真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２から９５：５：０．５へ）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残渣をさらに精製すると、表題の化合物がゴムとして収率２１％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、６．７５〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．４０（ｍ，１３Ｈ）、７．４７〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２０】
（実施例９９）
５−［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０５２１】
【化１３３】
2009508933.tif 000136
調製５７の生成物（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェノール（０．４１ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（９０：１０から７５：２５へ）で、次いでジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９５：５：０．５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率７１％、３８０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０〜１．０３（ｍ，６Ｈ）、１．３１〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．６３〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、６．２８〜６．３８（ｍ，２Ｈ）、６．４８〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．４９（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２２】
（実施例１００）
５−［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５２３】
【化１３４】
2009508933.tif 000137
水酸化カリウム（２１５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、実施例９９の生成物（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９３：７：０．７へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして、収率７４％、６５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１２〜１．２３（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．６２〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．３０〜６．３８（ｍ，２Ｈ）、６．４７〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２４】
（実施例１０１）
５−［３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０５２５】
【化１３５】
2009508933.tif 000138
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、調製５６の生成物（１６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の氷冷Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を３０分間攪拌して、温度を２５℃まで上昇させた。次いで、反応混合物を０℃に再冷却し、臭化ベンジル（８９μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応を、２Ｍの塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に塩基性にし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９７：３：０．３へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率６５％、１３７ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｓ，６Ｈ）、０．９０〜０．９７（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２６〜７．４６（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２６】
（実施例１０２）
５−［３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５２７】
【化１３６】
2009508933.tif 000139
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１０１の生成物から、表題の化合物を無色のゴムとして収率７７％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｓ，６Ｈ）、１．０５〜１．１３（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２８】
（実施例１０３）
５−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０５２９】
【化１３７】
2009508933.tif 000140
調製６２で記載された方法と同様の方法を使用して、調製６５の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率３８％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３４〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３０】
（実施例１０４）
５−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５３１】
【化１３８】
2009508933.tif 000141
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１０３の生成物から、表題の化合物を白色の固体として収率８８％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｓ，６Ｈ）、１．１２〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．６２〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．７５〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．４１（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３２】
（実施例１０５）
５−［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０５３３】
【化１３９】
2009508933.tif 000142
実施例９９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製５７の生成物および４−メトキシフェノールから、表題の化合物を無色のゴムとして収率５５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ，６Ｈ）、１．３３〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．７６〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．４７（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
（実施例１０６）
５−［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５３５】
【化１４０】
2009508933.tif 000143
水酸化カリウム（１３５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、実施例１０５の生成物（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、無色の油状物が収率９６％、５３ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１２〜１．２３（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．６２〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．３０〜６．３８（ｍ，２Ｈ）、６．４７〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
（実施例１０７）
５−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５３７】
【化１４１】
2009508933.tif 000144
実施例１０６の生成物（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３５分間攪拌した。さらなる三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を０℃で３０分間継続した。次いで、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、室温で１８時間攪拌した。水性層を分離し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、ゴムが得られた。ゴムを、ジクロロメタン（５ｍＬ）に再び溶かし、溶液を−１０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃で１時間攪拌した。次いで、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８アンモニア（９０／１０／１）（７５：２５から５０：５０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の泡状物として、収率２７％（１４ｍｇ）で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１３〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５２〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、５．５０〜５．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．５３〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３８】
（実施例１０８）
５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５３９】
【化１４２】
2009508933.tif 000145
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を、実施例１００の生成物（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。さらなる三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応を１Ｍの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、室温で４０分間攪拌した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８アンモニア（９０／１０／１）（７５：２５から５０：５０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の泡状物として、収率９１％、１７６ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７０〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、５．５５〜５．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．２３〜６．３６（ｍ，２Ｈ）、６．４５〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．３９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４０】
（実施例１０９）
５−［３−（２−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５４１】
【化１４３】
2009508933.tif 000146
ギ酸アンモニウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、調製６３の生成物（３５ｍｇ、６５μｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物に加え、混合物を還流下に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、さらなるギ酸アンモニウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、混合物を還流下に２時間再加熱した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、酢酸エチル：メタノール（９５：５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、定量収率、３０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９８〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、５．４０〜５．７０（ｂｒｍ，２Ｈ）、６．７７〜６．８６（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４２】
（実施例１１０）
５−｛３−（２，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５４３】
【化１４４】
2009508933.tif 000147
水酸化カリウム（５２３ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を、調製６８の生成物（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の３−メチル−３−ペンタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質を、ジオキサン中４Ｍの塩酸（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を６０℃で３０分間攪拌した。ジオキサンを真空除去し、残留物を０．８８アンモニアで塩基性にした。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：１から１０：１へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の油状物として、収率６１％、１４７ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ，６Ｈ）、１．１８〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、５．６５〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．９５〜６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４４】
（実施例１１１）
５−｛３−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５４５】
【化１４５】
2009508933.tif 000148
実施例１１０で記載された方法と同様の方法を使用して、調製７０の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として、収率５３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、５．４０〜５．６０（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４６】
（実施例１１２）
５−［３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０５４７】
【化１４６】
2009508933.tif 000149
実施例９９で記載された方法と同様の方法を使用して、４−クロロ−３−メトキシフェノール（欧州特許第２３０３７９号明細書、５２頁）および調製５７の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率８５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．６２〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、６．２０〜６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．４０〜６．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．４５（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４８】
（実施例１１３）
５−｛３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５４９】
【化１４７】
2009508933.tif 000150
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１１２の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率９１％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｓ，６Ｈ）、１．０８〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．６０〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、５．３０〜５．５５（ｍ，２Ｈ）、６．２０〜６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．４０（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５０】
（実施例１１４）
５−｛３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５５１】
【化１４８】
2009508933.tif 000151
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を、実施例１１３の生成物（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応を０．８８アンモニア（３０ｍＬ）でクエンチし、溶液を室温で１８時間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア（９７：３：０．３）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の泡状物として、収率９３％、２７０ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｓ，６Ｈ）、１．０８〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、５．４５〜５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．７５〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２５〜６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５２】
（実施例１１５）
５−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０５５３】
【化１４９】
2009508933.tif 000152
調製７３の生成物（６５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍの塩酸（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理し、水（０．２ｍｌ）を加え、溶液を８５℃で３０分間攪拌した。ジオキサンを真空除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９０／１０／１）（７５：２５から５０：５０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色の泡状物として、収率７０％、４２ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｓ，６Ｈ）、１．１６〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、５．５８〜５．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．７２〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５４】
（実施例１１６）
５−［３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０５５５】
【化１５０】
2009508933.tif 000153
実施例９９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製５７の生成物および２−クロロ−５−メトキシフェノールから、表題の化合物を茶色のゴムとして、収率５５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｓ，６Ｈ）、１．３１〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．６４〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．２０〜６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．３９〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．４８（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５６】
（実施例１１７）
５−［３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０５５７】
【化１５１】
2009508933.tif 000154
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１１６の生成物から、表題の化合物を無色のゴムとして収率６１％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１１〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．６４〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、５．４８〜５．７５（ｍ，２Ｈ）、６．２０〜６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．４１（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５８】
（実施例１１８）
５−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０５５９】
【化１５２】
2009508933.tif 000155
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、実施例１１７の生成物（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応を０．８８アンモニア（２０ｍＬ）でクエンチし、溶液を室温で１８時間攪拌した。有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９０／１０／１）（８５：１５から５０：５０へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生じたゴムをメタノール（５ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中１Ｎの塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。溶液を蒸発させ、固体を酢酸エチル／メタノールから再結晶化させると、表題の化合物の塩酸塩が紫色の固体として、収率３０％、２２ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２８（ｓ，６Ｈ）、１．３３〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．９５〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、６．２０〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．４４〜６．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６０】
（実施例１１９）
５−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０５６１】
【化１５３】
2009508933.tif 000156
実施例９９で記載された方法と同様の方法を使用して、３−フルオロ−５−メトキシフェノール（国際公開第２００５０３７７６３号パンフレット、９５頁）および調製５７の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率９０％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．５８〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、６．０５〜６．１２（ｍ，２Ｈ）、６．２０〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６２】
（実施例１２０）
５−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５６３】
【化１５４】
2009508933.tif 000157
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１１９の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率９０％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．４２〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．５８〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．５５（ｍ，２Ｈ）、６．０３〜６．１２（ｍ，２Ｈ）、６．２０〜６．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）。
【０５６４】
（実施例１２１）
５−｛３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５６５】
【化１５５】
2009508933.tif 000158
実施例１０８で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１２０の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率２５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．２０〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、５．５０〜５．６０（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、６．０２〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、６．１８〜６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．２５〜６．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６６】
（実施例１２２）
５−［３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０５６７】
【化１５６】
2009508933.tif 000159
実施例９９で記載された方法と同様の方法を使用して、３−クロロ−５−メトキシフェノールおよび調製５７の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率７５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．５８〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６８】
（実施例１２３）
５−［３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５６９】
【化１５７】
2009508933.tif 000160
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１２２の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率９０％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．１５〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．５５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．６５（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７０】
（実施例１２４）
５−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５７１】
【化１５８】
2009508933.tif 000161
実施例１１４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１２３の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率９２％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｓ，６Ｈ）、１．０８〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．５５〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）
【０５７２】
（実施例１２５）
５−［３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０５７３】
【化１５９】
2009508933.tif 000162
実施例９９で記載された方法と同様の方法を使用して、４−フルオロ−２−メトキシフェノールおよび調製５７の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率７２％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．５８〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７４】
（実施例１２６）
５−［３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５７５】
【化１６０】
2009508933.tif 000163
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１２５の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率８７％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．１０〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．５８〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、５．５０〜５．７５（ｍ，２Ｈ）、６．４８〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７６】
（実施例１２７）
５−｛３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド
【０５７７】
【化１６１】
2009508933.tif 000164
実施例１１４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１２６の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率３２％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ，６Ｈ）、１．２０〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．６５（ｍ，２Ｈ）、６．４５〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．５５〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．７２〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７８】
（実施例１２８）
５−［３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０５７９】
【化１６２】
2009508933.tif 000165
調製７８の生成物（１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍの塩酸（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍｌ）で処理し、溶液を７０℃で２５分間攪拌した。ジオキサンを真空除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８アンモニア（９０／１０／１）（５：１から１：３へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が収率５２％、７３ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．４４〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．２６〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．５７〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、５．４８〜５．５５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、５．７８〜５．８４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８０】
（実施例１２９）
４−｛１−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル
【０５８１】
【化１６３】
2009508933.tif 000166
実施例９９で記載された方法と類似の方法を使用して、調製８４の生成物および３−メトキシフェノールから、表題の化合物を収率７３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．６６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．６４〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．３３〜６．３７（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８２】
（実施例１３０）
４−｛１−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド
【０５８３】
【化１６４】
2009508933.tif 000167
実施例１０６で記載された方法と類似の方法を使用して、実施例１２９の生成物から、表題の化合物を収率４８％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２〜１．７０（ｍ，１０Ｈ）、２．４６〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．６３〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、５．４４〜５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．３３〜６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８４】
（実施例１３１）
４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド
【０５８５】
【化１６５】
2009508933.tif 000168
実施例１０８で記載された方法と類似の方法を使用して、実施例１３０の生成物から、表題の化合物を収率５３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１〜１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．４８〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．７５〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．５５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．３６〜６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．５６〜６．６７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８６】
（実施例１３２）
５−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０５８７】
【化１６６】
2009508933.tif 000169
実施例９９で記載された方法と類似の方法を使用して、調製５７の生成物および２−フルオロ−３−メトキシフェノール（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４、３２９）から、表題の化合物を収率７３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３４〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．６５〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、６．３４〜６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．５８〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．４７（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８８】
（実施例１３３）
５−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０５８９】
【化１６７】
2009508933.tif 000170
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１３２の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率７２％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．１７〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、５．４６〜５．７５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．２０〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．５６〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９０】
（実施例１３４）
５−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０５９１】
【化１６８】
2009508933.tif 000171
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１３３の生成物（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を０℃で４５分間攪拌した。反応を室温に加温した。１５分後に、さらなる三臭化ホウ素１．５ｍＬを加えた。２０分後に、反応を０．８８アンモニア（２０ｍＬ）でクエンチし、溶液を室温で１８時間攪拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９８：２：０．２へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が収率１００％（４４ｍｇ）で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．１７〜１．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、５．４９〜５．７６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．２０〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．５７〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９２】
（実施例１３５）
５−［３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０５９３】
【化１６９】
2009508933.tif 000172
実施例９９で記載された方法と類似の方法を使用して、調製５７の生成物および２−フルオロ−５−メトキシフェノール（Ｊ．Ｃａｎ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、６６、１４７９）から、表題の化合物を収率６８％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３６〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．６５〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、６．２７〜６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．４７（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９４】
（実施例１３６）
５−［３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０５９５】
【化１７０】
2009508933.tif 000173
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１３５の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率９６％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１２〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．６０〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、５．４６〜５．６０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、５．６５〜５．７５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．２５〜６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．３４〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９６】
（実施例１３７）
５−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０５９７】
【化１７１】
2009508933.tif 000174
実施例１１８で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１３６の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率５１％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ，６Ｈ）、１．２２〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜４．００（ｍ，２Ｈ）、４．７５〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、５．７２〜５．８２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．３５〜６．４８（ｍ，３Ｈ）、６．８３〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９８】
（実施例１３８）
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０５９９】
【化１７２】
2009508933.tif 000175
実施例１１５で記載された方法と同様の方法を使用して、調製８６の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率３７％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｓ，６Ｈ）、１．１５〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、５．５５〜５．８０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６００】
（実施例１３９）
４−｛１−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド
【０６０１】
【化１７３】
2009508933.tif 000176
実施例１１５で記載された方法と同様の方法を使用して、調製８８の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率２０％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２〜１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．６０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．６２〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、５．４８〜５．６２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．１１〜６．２５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．２６〜６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．３６〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．３８（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０２】
（実施例１４０）
５−［３−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０６０３】
【化１７４】
2009508933.tif 000177
実施例９９で記載された方法と類似の方法を使用して、調製５７の生成物および調製８９の生成物から、表題の化合物を収率９０％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３３〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．６０〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０４】
（実施例１４１）
５−［３−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０６０５】
【化１７５】
2009508933.tif 000178
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１４０の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率８０％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１２〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．５６〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、５．４５〜５．５８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、５．９５〜６．０８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０６】
（実施例１４２）
５−［３−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０６０７】
【化１７６】
2009508933.tif 000179
実施例１１４で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１４１の生成物から、表題の化合物を無色の泡状物として、収率２７％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．１８〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．６０〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、５．４５〜５．５８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、６．２０〜６．３５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０８】
（実施例１４３）
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル
【０６０９】
【化１７７】
2009508933.tif 000180
実施例９９で記載された方法と類似の方法を使用して、調製８４の生成物および３−フルオロ−４−メトキシフェノール（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、２６、１５４７）から、表題の化合物を収率７５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．６５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．６６〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、６．２７〜６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．３５〜６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１０】
（実施例１４４）
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド
【０６１１】
【化１７８】
2009508933.tif 000181
実施例１００で記載された方法と同様の方法を使用して、実施例１４３の生成物から、表題の化合物を無色の泡状物として収率６５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３９〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．６０〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、５．５０〜５．６７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．１７〜６．３８（ｍ，３Ｈ）、６．８８〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１２】
（実施例１４５）
４−｛１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド
【０６１３】
【化１７９】
2009508933.tif 000182
実施例１１４で記載された方法と類似の方法を使用して、実施例１４４の生成物から、表題の化合物を無色の泡状物として収率２５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１〜１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．４８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．７５〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、５．４４〜５．５６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．２２〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜７．００（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．３４（ｍ，１０Ｈ）。
【０６１４】
（実施例１４６）
５−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０６１５】
【化１８０】
2009508933.tif 000183
調製９４の生成物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で３０分間攪拌した後に、反応を室温に冷却し、数滴の氷酢酸でクエンチした。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。有機物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９５：５：０．５へ）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が収率３８％、３５ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｓ，６Ｈ）、１．１２〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、５．５３〜５．６５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１６】
（実施例１４７）
５−［３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０６１７】
【化１８１】
2009508933.tif 000184
実施例１４６で記載された方法と類似の方法を使用して、調製９８の生成物から、表題の化合物を収率１９％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１２〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、５．５６〜５．７４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．７５〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１８】
（実施例１４８）
５−［３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０６１９】
【化１８２】
2009508933.tif 000185
実施例１２８で記載された方法と類似の方法を使用して、調製１０３の生成物から、表題の化合物を収率２５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．１２〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、５．３７〜５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２０】
（実施例１４９）
５−［３−（３，５−ジヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０６２１】
【化１８３】
2009508933.tif 000186
１，３，５−トリヒドロキシベンゼン二水和物（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップを備えた丸底フラスコに入れ、トルエン２３ｍＬを使用して、脱水した。水を除去し、真空濃縮した後に、無水フェノールを白色の固体として単離した。炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および無水１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（１２５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で１０分間攪拌した。調製１０４の生成物（１４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１０分間攪拌した。粗製物質を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ペンタン：（９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア）（１００：１から３０：７０）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、表題の化合物が無色のゴムとして収率５％、７ｍｇで得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．２０〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、５．６２〜５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、６．３５〜６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２２】
（実施例１５０）
５−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【０６２３】
【化１８４】
2009508933.tif 000187
実施例１０９で記載された方法と同様の方法を使用して、調製１０５の生成物から、表題の化合物を無色の油状物として収率７３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．３０〜６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．４２〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２４】
（実施例１５１）
５−｛３−［（４−ヒドロキシベンジル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【０６２５】
【化１８５】
2009508933.tif 000188
実施例１０１で記載された方法と同様の方法を使用して、調製５６および６６の生成物から、表題の化合物を収率１５％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．３２〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、６．７２〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）
【０６２６】
（実施例１５２）
５−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【０６２７】
【化１８６】
2009508933.tif 000189
実施例１４６で記載された方法と類似の方法を使用して、調製１０８の生成物から、表題の化合物を収率５３％で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ）、１．２３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、５．５５〜５．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．７０〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２８】
効力アッセイ
Ｍ３効力を、ＮＦＡＴベータラクタマーゼ遺伝子を形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞で決定した。ヒトムスカリン様Ｍ３受容体を組換え発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞に、ＮＦＡＴ−β−Ｌａｃ−Ｚｅｏプラスミドを形質移入した。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ３２４３０−０２７）を補った、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清；Ｓｉｇｍａ  Ｆ−７５２４）、１ｎＭのピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｓ−８６３６）、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）および２００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｒ２５０−０１）を含有するＧｌｕｔａｍａｘ−１を伴うＤＭＥＭ中で、細胞を増殖させた。
【０６２９】
ｈＭ３β−Ｌａｃアッセイプロトコル
細胞が集密度８０〜９０％に達したら、ＣＯ２５％を含有する雰囲気中、３７℃で５分間、細胞と共にインキュベーションする無酵素細胞Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １３１５１−０１４）を使用して、細胞をアッセイのために収集した。分離した細胞を、加温した増殖培地に集め、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １４１９０−０９４）中で洗浄し、直前に記載したように再び遠心分離した。細胞を細胞２×１０５／ｍｌで増殖培地（前記と同様の組成）に再懸濁させた。この細胞懸濁液２０μｌを、３８４ウェルの黒色澄明底部を有するプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ  Ｏｎｅ  ７８１０９１−ＰＦＩ）の各ウェルに加えた。使用したアッセイ緩衝液は、０．０５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ９００３−１１−６）および２．５％のＤＭＳＯを補ったＰＢＳであった。３７℃／５％ＣＯ２で４時間、細胞と共にインキュベーションする８０ｎＭのカルバミルコリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｎ２４０−９）を使用して、ムスカリン様Ｍ３受容体シグナル伝達を刺激し、Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ＋プレートリーダー（λ−励起４０５ｎｍ、放出４５０ｎｍおよび５０３ｎｍ）を使用してインキュベーション期間の終了時に監視した。試験するＭ３受容体アンタゴニストを、４時間のインキュベーション時間の開始時にアッセイに加え、化合物活性を、カルバミルコリン誘発シグナルの阻害に依存する濃度として測定した。阻害曲線をプロットし、ＩＣ５０値を、４パラメーターＳ字状フィットを使用して得、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用してＫｉ値に、またアッセイにおけるカルバミルコリンに関するＫＤ値に変換した。
【０６３０】
こうして、前記のアッセイで試験された本発明による式（Ｉ）のカルボキサミド誘導体は、下記の表に挙げられているように、Ｍ３受容体アンタゴニスト活性を示すことが判明した。
【０６３１】
【表２−１】
2009508933.tif 000190
【０６３２】
【表２−２】
2009508933.tif 000191
【０６３３】
モルモット気管アッセイ
体重３５０〜４５０ｇの雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを、ＣＯ２濃度を上昇させて選択的に殺し、続いて、大静脈を瀉血する。気管を、喉頭から胸腔への入口点まで切開し、次いで、新鮮で酸素添加した変更Ｋｒｅｂｓ緩衝液（１０μＭのプロプラノロール、１０μＭのグアネチジンおよび３μＭのインドメタシンを含有するＫｒｅｂｓ）中に室温で入れる。気管筋と反対側の軟骨を介して切断することにより、気管を開く。約３〜５個の軟骨環の幅のストリップを切断する。力変換器に取り付けるために、綿糸を軟骨に、ストリップの一方の端で取り付け、器官浴に組織を留めるために、他方の端に、綿ループを作成する。ストリップを、温かく（３７℃）空気供給されている変更Ｋｒｅｂｓが充填されている５ｍｌ器官浴に取り付ける。ポンプ流速を、１．０ｍｌ／分に設定し、組織を継続的に洗浄する。組織を、１０００ｍｇの当初張力下に置く。１５分および３０分後に、組織に再び張力を掛け、次いで、さらに３０〜４５分間平衡させる。組織を、次のパラメーターの電場刺激（ＥＦＳ）に掛ける：２分ごとに１０秒のトレーン、０．１ミリ秒のパルス幅、１０Ｈｚおよび１０〜３０Ｖ。各組織での最大収縮性応答が観察されるまで、電圧を、記載の範囲内で１０分ごとに５Ｖ上昇させる。次いで、各組織でのこの正当な最大電圧を、残りの実験を通して使用する。２０分間のＥＦＳに対する平衡の後に、ポンプを停止し、１５分後に、対照読み取りを、８〜１０分間にわたって行う（４〜５応答）。次いで、化合物を各組織に、３０×Ｋｉでのボーラス用量（濾過結合アッセイにおいてＣＨＯ細胞で発現されるヒトＭ３受容体で決定）として加え、２時間インキュベーションする。次いで、１分間の変更Ｋｒｅｂｓでの迅速な洗浄を用いて、化合物を組織から洗浄し、流速を、残りの実験では１ｍｌ／分に復帰させる。実験の終了時に、組織をヒスタミン（１μＭ）で攻撃して、生存率を決定する。実験の間に採られた示度を、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ（登録商標）ソフトウェアを使用して自動的に集める。生データを、ＥＦＳ応答の阻害の測定を考慮して、応答率に変換する。洗浄除去を開始した後、組織が誘発された阻害から２５％回復するためにかかる時間を記録し、化合物作用期間の尺度として使用する。組織の生存力により、実験期間は、化合物洗浄除去後１６時間に限られる。化合物を通常は、作用期間を評価するためにｎ＝２から５で試験する。
【０６３４】
代替的には、次のモルモット気管アッセイを使用することもできる
気管を、雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重３５０〜４５０ｇ）から切除し、続いて、付着している結合組織を切除し、気管筋と反対側の軟骨を介して切開し、約３〜５個の軟骨環の幅の気管ストリップを調製した。気管ストリップを、等長ひずみゲージと固定組織フックとの間に、筋肉を用いて、水平面で５ｍｌ組織浴中、１ｇの当初張力下に吊し、３μＭのインドメタシンおよび１０μＭのグアネチジンを含有する温かく（３７℃）空気供給されている（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２）Ｋｒｅｂｓ液中で、浴に入れた。組織を、並列白金ワイヤ電極（ギャップ約１ｃｍ）の間に位置させた。ぜん動ポンプを使用して、新鮮なＫｒｅｂｓ液（前記組成）の一定の１ｍｌ／分流速を、組織浴を通して維持した。組織を１時間平衡させ、平衡期間の開始から１５分および３０分目に１ｇまで再び張力を掛けた。平衡の終了時に、組織を、次のパラメーターを使用して電場刺激した（ＥＦＳ）：１０Ｖ、１０Ｈｚ  ０．１ミリ秒のパルス幅、２分ごとに１０秒のトレーン。各組織で、電圧応答曲線を、１０ｖ〜３０Ｖの範囲にわたって構成して（他の刺激パラメーターは全て一定に保つ）、正当な最大刺激を決定した。これらの刺激パラメーターを使用すると、１μＭのテトロドトキシンまたは１μＭのアトロピンによる遮断により確認されたように、ＥＦＳ応答は１００％神経仲介され、１００％コリン作動性であった。次いで、応答が再現されるまで、組織を２分間隔で繰り返し刺激した。試験化合物を加える２０分前に、ぜん動ポンプを停止し、最後の１０分間にわたる平均単収縮を対照応答として記録した。試験化合物を組織浴に加えたが、その際、各組織に、単一濃度の化合物を与え、２時間平衡させた。添加の２時間後に、ＥＦＳ応答の阻害を記録し、同じ動物からの気管ストリップで、一連の化合物濃度を使用して、ＩＣ５０曲線を得た。次いで、組織を迅速に洗浄し、Ｋｒｅｂｓ液での１ｍｌ／分灌流を再び確立した。さらに１６時間、組織を刺激し、ＥＦＳ応答の回復を記録した。１６時間の終了時に、１０μＭのヒスタミンを浴に加え、組織生存率を確認した。アンタゴニストの正当な最大濃度（＞７０％であるが１００％未満の阻害応答をもたらす試験濃度）を、ＩＣ５０曲線から同定し、誘発阻害からの２５％回復までの時間（Ｔ２５）を、この濃度を与えられた組織で算出した。化合物は通常、作用期間を評価するために、ｎ＝２から５で試験する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月12日(2008.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または適当な場合には、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2009508933.tif 000204
［式中、
Ｒ１は、ＣＮまたはＣＯＮＨ２であり、
Ａは、
【化２】
2009508933.tif 000205
から選択され、ここで、
＊および＊＊は、結合点を表し、＊＊は、酸素に結合しており、
Ｒ２およびＲ３は、メチルであるか、Ａが、式：
【化３】
2009508933.tif 000206
の基である場合には、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成してもよく、
ｐは、０または１であり、
Ａ１は、
ａ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯＨで置換されていてもよいフェニルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル、
ｂ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよいナフチル、
ｃ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式芳香族複素環式基（前記複素環式基はＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がＯＨで置換されていてもよいナフチルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がインドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンズイソチアジアゾリルから選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がベンゾオキサゾリルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がメチルである請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが式：
【化４】
2009508933.tif 000207
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが式：
【化５】
2009508933.tif 000208
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが式：
【化６】
2009508933.tif 000209
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
５−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；および、
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド、
または適当な場合には、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド、または、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬品として使用するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｍ３受容体アンタゴニスト活性を有する薬物を製造するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
急性肺傷害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｅ）短期または長期作用性β２アゴニスト、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路の変調剤、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路の変調剤、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤および
（ｂｂ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
から選択される他の治療薬との組合せ。
【請求項２１】
式：
【化７】
2009508933.tif 000210
の中間体
［式中、Ａ、ｐおよびＡ１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項２２】
式：
【化８】
2009508933.tif 000211
の中間体
［式中、ＡおよびＲ１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項２３】
式：
【化９】
2009508933.tif 000212
の中間体
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同様に定義され、ＬＧは、適切な脱離基である］。
【請求項２４】
式：
【化１０】
2009508933.tif 000213
の中間体
［式中、ＬＧは、適切な脱離基である］。
【請求項２５】
式：
【化１１】
2009508933.tif 000214
の中間体
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同様に定義される］。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月9日(2008.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または適当な場合には、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2009508933.tif 000215
［式中、
Ｒ１は、ＣＮまたはＣＯＮＨ２であり、
Ａは、
【化２】
2009508933.tif 000216
から選択され、ここで、
＊および＊＊は、結合点を表し、＊＊は、酸素に結合しており、
Ｒ２およびＲ３は、メチルであるか、Ａが、式：
【化３】
2009508933.tif 000217
の基である場合には、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成してもよく、
ｐは、０または１であり、
Ａ１は、
ａ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯＨで置換されていてもよいフェニルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル、
ｂ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよいナフチル、
ｃ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式芳香族複素環式基（前記複素環式基はＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がＯＨで置換されていてもよいナフチルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がインドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンズイソチアジアゾリルから選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がベンゾオキサゾリルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がメチルである請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが式：
【化４】
2009508933.tif 000218
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが式：
【化５】
2009508933.tif 000219
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが式：
【化６】
2009508933.tif 000220
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
５−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；および、
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド、
または適当な場合には、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド、または、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬品として使用するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｍ３受容体アンタゴニスト活性を有する薬物を製造するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択される閉塞性または炎症性気道疾患、
急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択される気管支炎、
アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択される喘息、
急性肺傷害、
円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択される気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｅ）短期または長期作用性β２アゴニスト、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、およびＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路の変調剤、およびＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路の変調剤、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤および
（ｂｂ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
から選択される他の治療薬を含む医薬組成物。
【請求項２１】
式：
【化７】
2009508933.tif 000221
の中間体
［式中、Ａ、ｐおよびＡ１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項２２】
式：
【化８】
2009508933.tif 000222
の中間体
［式中、ＡおよびＲ１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項２３】
式：
【化９】
2009508933.tif 000223
の中間体
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同様に定義され、ＬＧは、適切な脱離基である］。
【請求項２４】
式：
【化１０】
2009508933.tif 000224
の中間体
［式中、ＬＧは、適切な脱離基である］。
【請求項２５】
式：
【化１１】
2009508933.tif 000225
の中間体
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同様に定義される］。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月15日(2008.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または適当な場合には、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2009508933.tif 000226
［式中、
Ｒ１は、ＣＮまたはＣＯＮＨ２であり、
Ａは、
【化２】
2009508933.tif 000227
から選択され、ここで、
＊および＊＊は、結合点を表し、＊＊は、酸素に結合しており、
Ｒ２およびＲ３は、メチルであるか、Ａが、式：
【化３】
2009508933.tif 000228
の基である場合には、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成してもよく、
ｐは、０または１であり、
Ａ１は、
ａ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯＨで置換されていてもよいフェニルから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニル、
ｂ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＯＣＦ３および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１または２個の基で置換されていてもよいナフチル、
ｃ）Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式芳香族複素環式基（前記複素環式基はＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）
から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが０である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がＯＨで置換されていてもよいナフチルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１がインドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンズイソチアジアゾリルから選択される請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がベンゾオキサゾリルである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がメチルである請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが式：
【化４】
2009508933.tif 000229
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが式：
【化５】
2009508933.tif 000230
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが式：
【化６】
2009508933.tif 000231
の基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が
５−メチル−５−［（３Ｓ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−［（３Ｒ）−３−フェノキシピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［（３Ｒ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−メチル−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
５−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル｝−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド；
４−｛１−［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−シクロペンチル｝−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
５−［３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；および、
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド、
または適当な場合には、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド、または、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬品として使用するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｍ３受容体アンタゴニスト活性を有する薬物を製造するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択される閉塞性または炎症性気道疾患、
急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択される気管支炎、
アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択される喘息、
急性肺傷害、
円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択される気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去用途のためのα１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
（ｅ）短期または長期作用性β２アゴニスト、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、およびＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路の変調剤、およびＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路の変調剤、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤および
（ｂｂ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
から選択される他の治療薬を含む医薬組成物。
【請求項２１】
式：
【化７】
2009508933.tif 000232
の中間体
［式中、Ａ、ｐおよびＡ１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項２２】
式：
【化８】
2009508933.tif 000233
の中間体
［式中、ＡおよびＲ１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項２３】
式：
【化９】
2009508933.tif 000234
の中間体
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同様に定義され、ＬＧは、メシレートまたはトシレートである］。
【請求項２４】
式：
【化１０】
2009508933.tif 000235
の中間体
［式中、ＬＧは、メシレートまたはトシレートである］。
【請求項２５】
式：
【化１１】
2009508933.tif 000236
の中間体
［式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同様に定義される］。
【国際調査報告】
2009508933.tif 000237
2009508933.tif 000238
2009508933.tif 000239