(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、ならびにオレキシン受容体が関わる神経および精神の障害および疾患の治療または予防において有用であるアミノエタンスルホンアミド化合物を対象とする。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにオレキシン受容体が関わるそのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009503106.tif 000026
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓおよび（Ｈ、Ｈ）から選択され；
Ｒ１は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−フェニル、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−ナフチル、
（３）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−ヘテロアリール、ならびに
（４）置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１〜６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０でありまたはｎが０である場合、結合が存在する。）、アルキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルケニル（アルケニルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないまたはＲ１３で置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｃ）置換されていないまたはＲ１３で置換されているＣ３〜６アルケニル、
（ｄ）置換されていないまたはＲ１３で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）置換されていないまたはＲ１３で置換されているフェニル、および
（ｆ）置換されていないまたはＲ１３で置換されている複素環
からなる群から独立して選択される。）、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、Ｒ１２は、Ｒ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、ならびに
（１４）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）であり；
Ｒ４は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−フェニル、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−ナフチル、
（３）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−ヘテロアリール、
（４）置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているＣ３〜９シクロアルキル、ならびに
（５）置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル
からなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒に結合して、複素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１〜３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルケニル（アルケニルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１〜６アルキル、
（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈおよび
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］、
または薬学的に許容されるその塩または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、
【化２】
2009503106.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、
【化３】
2009503106.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物、
【化４】
2009503106.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式Ｉｄの請求項１に記載の化合物、
【化５】
2009503106.tif 000030
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式Ｉｅの請求項１に記載の化合物、
【化６】
2009503106.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式Ｉｆの請求項１に記載の化合物、
【化７】
2009503106.tif 000032
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式Ｉｇの請求項１に記載の化合物、
【化８】
2009503106.tif 000033
（式中、Ｒ４は、ここに定義した通りである。）または薬学的に許容されるその塩、または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項９】
Ｒ１が、−フェニル（フェニルは、置換されていないまたは
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１〜６アルキル、
（４）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ３〜６シクロアルキル、
（５）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（７）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、
（９）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−フェニル、および
（１０）−ＣＮ
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−フェニル（フェニルは、置換されていないまたは
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないまたはフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（５）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および
（６）−ＣＮ
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−フェニル（フェニルは、置換されていないまたは
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ブロモ、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）メトキシおよび
（７）−ＣＮ
で置換されている。）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が（２−メチル）フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ベンジル、トリフルオロエチル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはチエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１〜６アルキル、
（４）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ３〜６シクロアルキル、
（５）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（７）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、
（９）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−フェニル、および
（１０）−ＣＮ
からなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ａが−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ａがメトキシである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ａが２−メトキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないまたは
（１）ハロゲン
（２）ヒドロキシル、
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、
（１）−水素、
（２）−メチル、
（３）−エチル、
（４）−エトキシメチル、
（５）−プロピル、
（６）−フルオロプロピル、
（７）−シクロプロピル、および
（８）−メチルシクロプロピル
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、
（１）置換されていないまたはメチル、ハロもしくはメトキシで置換されている−フェニル、
（２）置換されていないまたはメチル、ハロもしくはメトキシで置換されている−ＣＨ２−フェニル、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、
（５）−ジフェニルメチル、
（６）−ブチル、
（７）−ナフチル、
（８）−ビフェニル、
（９）−ＣＨ２−ナフチル、
（１０）−シクロプロピル、
（１１）−シクロヘキシル、
（１２）−アダマンチル、
（１３）−フラニル、
（１４）−ピリジル、および
（１５）−ＣＨ２−チエニル
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−２−（１−ナフチル）−アセトアミド；
Ｎ−エチル−４−フルオロ−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−２−フルアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−エチル−３−フルオロ−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ニコチンアミド；
Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−アセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝−４−メチルベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）  ２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル｝アミノ）エチル）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（２−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛２−（ベンジルスルホニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ｝エチル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（２−チエニルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］ベンズアミド；
２−｛［｛２−［ベンゾイル（エチル）アミノ］エチル｝（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチル；
Ｎ−｛２−［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
３−｛［｛２−［ベンゾイル（エチル）アミノ］エチル｝（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド
Ｎ−｛２−［［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
Ｎ−｛２−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ）エタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンゼンカルボチオアミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）エチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
不活性担体および請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、医薬用担体または希釈液と合わせることを含む、哺乳動物の患者におけるオレキシン受容体活性を拮抗させるための薬物の製造方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、医薬用担体または希釈液と合わせることを含む、哺乳動物の患者における睡眠障害を治療するための薬物の製造方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、医薬用担体または希釈液と合わせることを含む、哺乳動物の患者における肥満を治療または制御するための薬物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部において産生される２種の神経ペプチド：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３のアミノ酸ペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８のアミノ酸ペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ，  １９９８，  ９２，  ５７３−５８５）。オレキシンは、ラットにおいて飼料消費を刺激することが知られており、このことは摂食行動を制御する中枢のフィードバック機構における、これらペプチドのメディエータとしての生理学的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ，  １９９８，  ９２，  ５７３−５８５）。また、オレキシンは、睡眠および覚醒状態を制御し、ナルコレプシーまたは不眠の患者のための新たな治療アプローチを切り開く可能性がある（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ，  １９９９，  ９８，  ４３７−４５１）。２種のオレキシン受容体は、哺乳動物においてクローン化され、特徴づけられている。これらは、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属している（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ，  １９９８，  ９２，  ５７３−５８５）。オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）は、ＯＸ−Ａに選択的で、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）は、ＯＸ−Ｂだけでなく、ＯＸ−Ａに結合可能である。オレキシンが関与すると推定される生理学的作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとしてのＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の１つまたは両方を通して発現されると考えられる。
【０００２】
オレキシン受容体は、哺乳動物の脳で認められ、うつ病；不安；嗜癖；強迫性障害；情動神経症；抑うつ神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能障害；精神性機能障害；性的障害；精神分裂病；操うつ病；せん妄；認知症；重度精神発達遅滞およびハンチントン病およびツレット症候群などの運動異常症；食欲不振、食欲異常亢進、悪液質および肥満などの摂食障害；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチン産生腺腫；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性大腸疾患；胃の不随意な運動（ｄｉｓｋｉｎｅｓｉａ）；胃潰瘍；フローリッヒの症候群；下垂体前葉疾患；下垂体疾患；下垂体前葉機能低下症；下垂体前葉機能亢進症；視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群（嗅覚消失、嗅覚減退）；機能性または精神性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下；視床下部性副腎機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏症の視床下部障害；特発性発育不全；小人症；巨人症；末端肥大症；生体および概日リズム障害；神経学的障害、神経因性疼痛および下肢静止不能症候群などの疾患を伴う睡眠障害；心肺疾患、急性およびうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿貯留；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性脳卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能障害；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛および異痛などの疼痛に対する増強または誇張された感受性；急性痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複雑局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ損傷痛；例えば、ＨＩＶなどの感染症に関連した疼痛、化学療法後痛；脳卒中後痛；術後痛；神経痛；嘔吐、悪心、嘔吐；過敏性腸症候群などの内臓痛を伴う状態、アンギナ；片頭痛；例えば、切迫性尿失禁などの膀胱失禁；麻酔剤に対する耐性または麻酔剤からの離脱症状；睡眠障害；睡眠時無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時異常行動；時差症侯群；および脱抑制−認知症−パーキンソン症−筋萎縮症の複合などの疾病分類学的単位を含む神経変性障害；パリド−ポントニグラル（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏｎｉｇｒａｌ）変性；癲癇；発作疾患および一般的なオレキシン系障害に関連する他の疾患などの病態において非常に多くの意味を持ち得る。
【０００３】
特定のオレキシン受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７６、ＷＯ００／４７５７７、ＷＯ００／４７５８０、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０１／８５６９３、ＷＯ２００２／０５１２３２、ＷＯ２００２／０５１８３８、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０３７８４７、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１８７２、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／００４７３３、ＷＯ２００４／０３３４１８、ＷＯ２００４／０８３２１８、ＷＯ２００４／０８５４０３、ＷＯ２００５／０６０９５９、Ｗ０２００５／１１８５４８で開示されている。２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（ＷＯ０１／９６３０２）、３−アミノメチルモルホリン誘導体（ＷＯ０２／４４１７２）およびＮ−アロイル環状アミン（ＷＯ０２／０９０３５５、ＷＯ０２／０８９８００およびＷＯ０３／０５１３６８）は、オレキシン受容体アンタゴニストとして開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、ならびにオレキシン受容体が関わる神経および精神の障害および疾患の治療または予防において有用であるアミノエタンスルホンアミド化合物を対象とする。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにオレキシン受容体が関わるそのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００６】
【化９】
2009503106.tif 000002
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓおよび（Ｈ、Ｈ）から選択され；
Ｒ１は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−フェニル、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−ナフチル、
（３）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−ヘテロアリール、ならびに
（４）置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１〜６アルキル（ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０でありまたはｎが０である場合、結合が存在する。）、アルキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルケニル（アルケニルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないまたはＲ１３で置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｃ）置換されていないまたはＲ１３で置換されているＣ３〜６アルケニル、
（ｄ）置換されていないまたはＲ１３で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）置換されていないまたはＲ１３で置換されているフェニル、および
（ｆ）置換されていないまたはＲ１３で置換されている複素環
からなる群から独立して選択される。）、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、Ｒ１２は、Ｒ１０およびＲ１１の定義から選択される。）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、ならびに
（１４）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）であり；
Ｒ４は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−フェニル、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−ナフチル、
（３）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃで置換されている−ヘテロアリール、
（４）置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているＣ３〜９シクロアルキル、ならびに
（５）置換されていないまたはＲ１３から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル
からなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒に結合して、複素環を形成してもよく；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１〜３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２〜４アルケニル（アルケニルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は、置換されていないまたはＲ１４から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、および
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１〜６アルキル、
（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈおよび
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］、
または薬学的に許容されるその塩または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを対象とする。
【０００７】
本発明の実施形態は、式Ｉａの化合物
【０００８】
【化１０】
2009503106.tif 000003
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃならびにＲ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されている。）、または薬学的に許容されるその塩または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【０００９】
本発明の実施形態は、式Ｉｂの化合物
【００１０】
【化１１】
2009503106.tif 000004
（式中、Ｒ２は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃから選択され、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されている。）、または薬学的に許容されるその塩または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００１１】
本発明の実施形態は、式Ｉｃの化合物
【００１２】
【化１２】
2009503106.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されている。）、または薬学的に許容されるその塩または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００１３】
本発明の実施形態は、式Ｉｄの化合物
【００１４】
【化１３】
2009503106.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されている。）、または薬学的に許容されるその塩または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の実施形態は、式Ｉｅの化合物
【００１６】
【化１４】
2009503106.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義されている。）、または薬学的に許容されるその塩または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明の実施形態は、式Ｉｆの化合物
【００１８】
【化１５】
2009503106.tif 000008
（式中、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されている。）、または薬学的に許容されるその塩または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、式Ｉｇの化合物
【００２０】
【化１６】
2009503106.tif 000009
（式中、Ｒ４は、本明細書で定義されている。）または薬学的に許容されるその塩または個々のそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、
Ｒ１が、−フェニル（フェニルは、置換されていないまたは
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１〜６アルキル、
（４）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ３〜６シクロアルキル、
（５）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（７）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、
（９）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−フェニル、および
（１０）−ＣＮ
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）である化合物を含む。
【００２２】
本発明の実施形態は、
Ｒ１が、−フェニル（フェニルは、置換されていないまたは
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないまたはフルオロで置換されているＣ１〜６アルキル、
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（５）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および
（６）−ＣＮ
からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）である化合物を含む。
【００２３】
本発明の実施形態は、
Ｒ１が、−フェニル（フェニルは、置換されていないまたは
（１）フルオロ、
（２）クロロ、
（３）ブロモ、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）メトキシおよび
（７）−ＣＮ
で置換されている。）である化合物を含む。
【００２４】
本発明の実施形態は、Ｒ１が（２−メチル）フェニルである化合物を含む。
【００２５】
本発明の実施形態は、Ｒ１がベンジル、トリフルオロエチル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはチエニルである化合物を含む。
【００２６】
本発明の実施態様は、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１〜６アルキル、
（４）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ３〜６シクロアルキル、
（５）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（７）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、
（９）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−フェニル、および
（１０）−ＣＮ
からなる群から独立して選択される化合物を含む。
【００２７】
本発明の実施形態は、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ａが−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施形態は、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ａがメトキシである化合物を含む。
【００２９】
本発明の実施形態は、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ａが２−メトキシである化合物を含む。
【００３０】
本発明の実施形態は、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないまたは
（１）ハロゲン
（２）ヒドロキシル、
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル
から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。）である化合物を含む。
【００３１】
本発明の実施形態は、
Ｒ３が、
（１）−水素、
（２）−メチル、
（３）−エチル、
（４）−エトキシメチル、
（５）−プロピル、
（６）−フルオロプロピル、
（７）−シクロプロピル、および
（８）−メチルシクロプロピル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３２】
本発明の実施形態は、
Ｒ４が、
（１）置換されていないまたはメチル、ハロもしくはメトキシで置換されている−フェニル、
（２）置換されていないまたはメチル、ハロもしくはメトキシで置換されている−ＣＨ２−フェニル、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、
（５）−ジフェニルメチル、
（６）−ブチル、
（７）−ナフチル、
（８）−ビフェニル、
（９）−ＣＨ２−ナフチル、
（１０）−シクロプロピル、
（１１）−シクロヘキシル、
（１２）−アダマンチル、
（１３）−フラニル、
（１４）−ピリジル、および
（１５）−ＣＨ２−チエニル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３３】
本発明の特定の実施形態は、本明細書の実施例の対象化合物または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物を含む。
【００３４】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして生じることができる。分子の様々な置換基の性質によって、さらに不斉中心が存在することができる。そのような各不斉中心は、２つの光学異性体を独立して産生し、混合物の、および純粋なまたは部分的に精製された化合物として生じる可能性のある光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されるものと意図する。本発明は、これら化合物のそのようなすべての異性体の形態を包含することを意味する。式Ｉは、化合物のクラスの構造を、好ましい立体化学なしに示す。
【００３５】
これらジアステレオマーの独立した合成またはこれらのクロマトグラフ分離は、当技術分野で公知のここに開示の方法の適切な変更によって達成することができる。これらの絶対立体化学を、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導化される、結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって測定することができる。
【００３６】
必要に応じて、本化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが分離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて標準的方法（例えば、分別再結晶またはクロマトグラフィー）による個々のジアステレオマーの分離などの、当技術分野で周知の方法によって実施することができる。このカップリング反応は、しばしば鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次に、ジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残渣の開裂によって純粋なエナンチオマーに転換させることができる。また、本化合物のラセミ混合物を、当技術分野で公知の方法である、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法によって直接分離させることができる。
【００３７】
代わりに、化合物のいずれかのエナンチオマーを、当技術分野で周知の方法による光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体選択的合成によって得ることができる。
【００３８】
当業者によって理解されているように、ハロゲンまたはハロは、本明細書では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むものと意図する。同様に、Ｃ１〜６（例えば、Ｃ１〜６アルキル）は、直鎖または分枝の配列において１、２、３、４、５また６個の炭素を有するとして基を特定するために定義され、例えば、Ｃ１〜８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを特に含む。置換基で独立して置換されていると指定された基は、複数のそのような置換基で独立して置換されていることができる。本明細書では、「複素環」という用語は、不飽和および飽和複素環部分の両方を含み、ここで不飽和の複素環部分（すなわち「ヘテロアリール」）は、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゼピン、ベンゾキサゾイル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフサピリニジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびそのＮ−酸化物を含み、飽和複素環部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−酸化物を含む。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固形の塩は、複数の結晶構造で存在することができ、水和物の形態でも存在することができる。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性のイオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００４０】
本発明の化合物が塩基性のとき、塩は、無機および有機酸を含む薬学的に許容される非中毒性の酸から調製することができる。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸酸である。本明細書では、式Ｉの化合物に関する言及は、薬学的に許容される塩も含まれることを意味するものと解釈する。
【００４１】
本発明の例示は、実施例および本明細書に開示の化合物を使用することである。本発明の範囲内の特定の化合物は、以下の実施例において開示されている化合物と、薬学的に許容されるその塩と、個々のそのジアステレオマーからなる群から選択される化合物とを含む。
【００４２】
対象化合物は、本化合物の有効量の投与を含む、オレキシン受容体活性を拮抗させる方法において、そのような阻害を必要とする哺乳動物などの患者において有用である。本発明は、オレキシン受容体活性のアンタゴニストとして本明細書で開示されている化合物の使用を対象とする。霊長類（特に人間）に加えて、様々な他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。
【００４３】
本発明は、本発明の化合物を医薬用担体または希釈液と合わせることを含む、オレキシン受容体活性を拮抗させるか、またはヒトおよび動物における本明細書に記述されている障害および疾患を治療するための薬物の製造法を更を対象とする。
【００４４】
本方法で治療される対象者は、一般に哺乳動物、好ましくはヒトの男性または女性である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、内科医または他の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す対象化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量によって、現在障害で苦しむ患者を治療するまたは障害で苦しむ患者を予防的に治療することにより神経および精神の障害に影響を与えることができることを認識する。本明細書では、「治療」および「治療する」という用語は、本明細書で記載されている神経および精神の障害の進行を、減速させること、中断させること、阻止すること、制御すること、または停止させることであり得る、すべてのプロセスを指すが、必ずしも、すべての障害の症状の完全な消失を示すものではなく、同様に、特にそのような疾患または障害に罹りやすい患者における記載の状態の予防的治療を指す。化合物「の投与」または「を投与する」という用語は、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを、それを必要とする個人に与えることを意味するものと理解すべきである。
【００４５】
本明細書では「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、および特定量の特定生成物から、直接または間接的に得られる生成物を含むものと意図する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分および担体を構成している不活性成分を含む生成物、ならびに２つ以上のあらゆる成分の組合せ、錯体生成もしくは凝集から、または１つもしくは複数の組成の解離から、または１つもしくは複数の組成の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるあらゆる生成物を含むものと意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体を混合することによって製造するあらゆる組成物を含む。「薬学的に許容される」によって、担体、希釈液または賦形剤が、製剤の他の成分と相容性であり、この投与される者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００４６】
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての本発明による化合物の有用性は、「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  フラックスアッセイ（Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ）」（Ｏｋｕｍｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．  ２８０：９７６−９８１，  ２００１）を含む当業者に周知の方法によって、過度の実験法でなく容易に判定することができる。典型的な実験において、本発明の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体の拮抗活性を、以下の実験法によって判定した。細胞内カルシウム測定では、ラットオレキシン−１受容体またはヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌのＧ４１８、１％ヒポキサンチン−チミジン補助剤、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％熱不活化仔牛血清（ＦＣＳ）を含むイスコヴ改変（Ｉｓｃｏｖｅ‘ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ）ＤＭＥＭにおいて増殖させる。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンで被覆したビートン−ディキンソン（Ｂｅａｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）３８４ウェル無菌プレート（透明底）へ２０，０００細胞／ウェルで播種する。すべての試薬は、ギブコインビトロゲン社（ＧＩＢＣＯ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ）から入手した。播種したプレートを、３７℃および５％ＣＯ２で終夜温置する。アゴニストとしてのＡｌａ６，１２ヒトオレキシン−Ａを、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中の１ｍＭの原液として調製し、７０ｐＭの最終濃度でアッセイにおいて使用するためにアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡおよび２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４）で希釈する。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、次に３８４ウェルプレートにおいて、最初にＤＭＳＯで、次にアッセイ緩衝液で希釈する。アッセイの日に、細胞を１００ｕｌのアッセイ緩衝液で３回洗浄し、次に１ｕＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）酸および１％ＢＳＡを含む６０μｌのアッセイ緩衝液中で６０分間温置する（３７℃、５％ＣＯ２）。次に、色素添加液を、吸引し、１００ｕｌのアッセイ緩衝液で３回洗浄する。３０ｕｌの同じ緩衝液を各ウェル内に残す。蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ；ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、試験化合物を２５ｕｌの量でプレートに加え、５分間温置し、最後に２５ｕｌのアゴニストを加える。蛍光を、ウェルごとに１秒の間隔で５分間測定し、各最大蛍光値の高さを、アンタゴニストの代わりに緩衝液で７０ｐＭ  Ａｌａ６，１２オレキシン−Ａによって誘発された最大蛍光値の高さと比較する。各アンタゴニストに対して、ＩＣ５０値（アゴニスト反応の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）を測定する。本発明で使用されると思われる固有オレキシン受容体アンタゴニスト活性を、これらアッセイで測定することができる。
【００４７】
特に、以下の実施例の化合物は、上述したアッセイでラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗させる活性（通常、約５０μＭ未満のＩＣ５０）を有した。本発明の範囲内の好ましい化合物は、上述したアッセイにおいてＩＣ５０が約１００ｎＭ未満のラットオレキシン−１受容体および／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗させる活性を有した。このような結果は、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアンタゴニストとしての使用における本化合物の固有活性を表す。また、本発明は、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアゴニストとしての活性を有する本発明の一般的範囲の化合物を含む。
【００４８】
オレキシン受容体は、広範囲にわたる生体機能に関わっている。このことは、ヒトまたは他の種での様々な疾患におけるこれら受容体の潜在的役割を示唆している。本発明の化合物は、１つまたは複数の以下の状態または疾患を含むオレキシン受容体に関する様々な神経および精神の障害のリスクを治療すること、予防すること、改善すること、制御すること、および減少させることにおける有用性を有し、これらの状態または疾患は、睡眠の質を高めること、睡眠の質を改善すること、睡眠効率を上げること、睡眠の持続性を増加させること；対象者の眠った時間を対象者が睡眠を試みた時間で割ったことにより算出する値を増加させること；寝つきを改善すること；入眠潜時または入眠期（入眠にかかる時間）を減少させること；就眠困難を減少させること；睡眠の連続性を増加させること；睡眠中の覚醒回数を減少させること；睡眠中の間欠的覚醒を減少させること；夜間の覚醒を減少させること；最初の入眠後の覚醒にかける時間を減少させること；総睡眠量を増加させること；睡眠の断片化を減少させること；レム睡眠発作のタイミング、頻度または期間を変えること；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠発作のタイミング、頻度または期間を変えること；ステージ２睡眠の量および割合を増加させること；徐波睡眠を促進すること；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活動を上昇させること；夜間の覚醒、特に、早朝の覚醒を減少させること；日中の意識の清明さを高めること；日中の眠気を減少させること；日中の過剰な眠気を治療または減少させること；睡眠の深さによる満足度を高めること；睡眠の持続性を増加させることを含む睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）；突発性不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、特発性の過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症、睡眠発作、睡眠の中断、睡眠時無呼吸、覚醒状態、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ボケ、シフト制勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、うつ病を伴う不眠症、情動／気分障害、アルツハイマー病または認知障害ならびに夢遊および遺尿症、ならびに老化に伴う睡眠障害；アルツハイマー病の日暮れ時症状；概日リズムと関連した状態ならびに時間帯間にまたがる旅行および交代制勤務スケジュールに関連した精神的および身体的障害、副作用としてのレム睡眠の減少を起こす薬物による状態；線維筋痛；非回復性の睡眠および筋肉痛、または睡眠中の呼吸障害を伴う睡眠時無呼吸によって現れる症候群；睡眠の質の低下から生じる状態；過剰な食物摂取を伴う摂食障害およびこれに関連する合併症、強迫性摂食障害、肥満（遺伝的および環境的原因に関わらず、すべての原因による）、過食症および神経性過食症を含む肥満関連障害、高血圧症、糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇およびインスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜、乳房、前立腺および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症（ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｉａｓｉｓ）、胆石症（ｇａｌｌｓｔｏｎｅ）、心疾患、心律動異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒの症候群、ＧＨ−欠損患��、正常変異型低身長、ターナー症候群、ならびに代謝活性の低下または総除脂肪体重の割合で示すところの安息時エネルギー消費の減少を示す他の病的状態、例えば、急性リンパ性白血病の小児、メタボリック症候群（別名、症候群Ｘ）、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、受胎障害、不妊症、男性の性腺機能低下症および女性の多毛症などの性および生殖機能障害、母体肥満に関連した胎児異常、肥満関連胃食道逆流などの胃腸運動障害、肥満低喚気症候群（ピックウィック症候群）、息切れなどの呼吸障害、心臓血管疾患、血管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔リスクの増加、左室肥大リスクを減少させることなどの肥満の副次的転帰のリスクを減少させること；うつ病、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病および精神分裂病を含む異常な振動活動が脳において発生する疾患または障害、ならびに特に視床を通した活動の異常な組合せが認められる疾患または障害；認知機能を高めること；記憶を高めること；記憶保持を増加させること；免疫応答を増加させること；免疫機能を増加させること；のぼせ；寝汗；寿命を延長させること；精神分裂病；心拍リズムなどの神経系によって引き起こされる興奮／弛緩リズムによって制御される筋関連障害および心血管系の他の障害；血管拡張または血管拘束および血圧などの細胞の増殖に関連する状態；癌；不整脈；高血圧症；うっ血性心不全；性器／泌尿器系の状態；性的機能障害および不妊症；腎機能の適切性；麻酔薬に対する応答性；うつ病または特にうつ病性障害、例えば、単一の偶発性もしくは再発性大うつ病性障害および気分変調性障害、または双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および気分循環性障害などの気分障害、一般的医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害；急性ストレス反応、広所恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定の恐怖症、物質誘発不安障害および一般的医学的状態による不安を含む不安障害；心臓バイパス手術および移植に続発する脳障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期の低酸素症、心停止、低血糖神経損傷などの急性神経および精神障害；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬剤誘発性パーキンソン病；振戦、癲癇、痙攣を含む筋肉痙縮を伴う筋肉痙攣および障害；（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管障害または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、周産期の低酸素症、その他の全身身体状態または薬物乱用に関連した）認知症を含む認知障害；せん妄、健忘障害または年齢関連の認知機能低下；精神分裂病（妄想型、解体型、緊張型または鑑別不能型）、分裂病様障害、分裂感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、共有精神病障害、一般的医学的状態による精神病性障害および物質誘発精神病性障害を含む精神分裂病または精神病；物質関連障害および常習行為（物質誘発せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障��；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚発現物質、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬を含む物質の耐性、依存症または離脱症状を含む）；無動症および無動性硬直症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（パーキンソン病、薬物性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化を含む）、慢性疲労症候群、パーキンソン病疲労を含む疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム障害により生じる疲労、薬剤誘発性パーキンソン症候群（神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性筋緊張異常、神経遮断薬誘発性急性静坐不能、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘発性姿勢振戦など）、ジルドラツーレット症候群、癲癇および運動異常症［振戦（静止時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリスムなど）、ミオクローヌス（全身ミオクローヌスおよび局所ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む）、下肢静止不能症候群および筋緊張異常（イオジオパシック（ｉｏｄｉｏｐａｔｈｉｃ）筋緊張異常、薬剤誘発性筋緊張異常、症候性筋緊張異常および発作性筋緊張異常などの全身筋緊張異常、ならびに眼瞼痙攣、口下顎筋緊張異常、痙攣性発声障害、痙性斜頸、体軸性筋緊張異常、筋緊張異常性書痙および片麻痺性筋緊張異常などの局所筋緊張異常を含む）］を含む運動障害；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）；行動障害；片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）；尿失禁；薬物抵抗性、薬物離脱症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ生成物、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などの物質を含む）；精神病；精神分裂病；不安（全般性不安障害、恐慌性障害および強迫性障害を含む）；気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；聴力損失；耳鳴；眼球損傷を含む神経損傷；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳水腫；急性および慢性疼痛状態、重度の疼痛、頑痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨および関節痛（骨関節炎）、反復性運動痛、歯痛、癌疼痛、筋筋膜疼痛（筋損傷、線維筋痛）、術中痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片頭痛を含む疼痛、である。
【００４９】
したがって、好ましい実施形態では、本発明は、睡眠の質を高める方法；睡眠の持続性を高める方法；レム睡眠を増加させる方法；ステージ２の睡眠を増加させる方法；睡眠パターンの断片化を減少させる方法；不眠症を治療する方法；認知機能を高める方法；記憶保持を延長させる方法；肥満を治療もしくは制御する方法；うつ病を治療もしくは制御する方法；欠神癲癇を含む癲癇のリスクを治療、制御、改善、もしくは減少させる方法；神経因性疼痛を含む疼痛を治療もしくは制御する方法；パーキンソン病を治療もしくは制御する方法；精神病を治療もしくは制御する方法；またはそれを必要とする哺乳動物の患者において、精神分裂病のリスクを治療、制御、改善もしくは減少させる方法を提供し、これらの方法は、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む。
【００５０】
対象化合物は、本明細書に記載の疾患、障害および状態の予防、治療、制御、改善または減少の方法においてさらに有用である。本発明の組成物中の活性成分の用量は、変更することができるが、活性成分量は、適切な剤形が得られるというようにしなければならない。活性成分は、最適な薬学的有効性が得られる用量で、そのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。用量の選択は、所望の治療効果、投与経路および治療期間による。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、そして、その時患者によって守られている特別食、同時投薬、および当業者によって認識されている他の要因によって患者間で様々である。通常、オレキシン受容体の有効な拮抗作用を得るために、０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルを、患者（ヒトおよび高齢者）に投与する。用量範囲は、一般に、患者１人１日あたり約０．５ｍｇから１．０ｇであり、これを単回または複数回に投与してもよい。好ましくは、用量範囲は、患者１人１日あたり約０．５ｍｇから５００ｍｇ；より好ましくは、患者１人１日あたり約０．５ｍｇから２００ｍｇ；さらに好ましくは、患者１人１日あたり約５ｍｇから５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、好ましくは、約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分、より好ましくは、約１ｍｇから２５０ｍｇの活性成分を含む固形剤形で提供することができる。医薬組成物を、好ましくは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固形剤形で提供する。経口投与では、治療する患者の症状に対する用量の調整として、好ましくは、１．０から１０００ｍｇの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤で提供する。本化合物を、１日あたり１から４回、好ましくは、１日あたり１回または２回投与することができる。
【００５１】
本発明の化合物を、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有すると思われる疾患または状態のリスクの治療、予防、制御、改善または減少において、１種または複数の他の薬物と組み合わせて使用することができ、この場合、薬物の組合せは安全であるか、いずれの薬物単独より有効である。そのような他の薬物は、したがって、一般的に用いられている経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続して投与することができる。本発明の化合物を、１種または複数の他の薬物と同時に使用するとき、そのような他の薬物および本発明の化合物を含む単位用量の形態の医薬組成物が好ましい。しかし、この併用療法は、本発明の化合物および１種または複数の他の薬物を、異なる重複するスケジュールで投与する治療法も含むことができる。また、１種または複数の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物および他の活性成分を、各薬物を単独で使用するときより低用量で使用できることも考えられる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種または複数の他の活性成分を含む医薬組成物を含む。上記の組合せは、１種の他の活性化合物だけでなく、２種以上の他の活性化合物と本発明の化合物の組合せを含む。
【００５２】
同様に、本発明の化合物を、本発明の化合物が有用な、疾患および状態の予防、治療、制御、改善または減少に使用する他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬物を、したがって、一般的に用いられている経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続して投与することができる。本発明の化合物を、１種または複数の他の薬物と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えて、そのような他の化合物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種または複数の他の活性成分も含む医薬組成物を含む。
【００５３】
第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比を変えることができ、各成分の有効量によって決まる。通常、各薬物の有効量を使用する。したがって、例えば、本発明の化合物を、他の薬剤と組み合わせるとき、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、通常、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分との組合せは、一般に、上述した範囲内であるが、いずれ場合にも、各活性成分の有効量を使用すべきである。そのような組合せでは、本発明の化合物と他の活性物質を、別々に、または同時に投与することができる。さらに、１つの成分の投与を、他の薬剤の投与より先に、他の薬剤の投与と同時に、または他の薬剤の投与に引き続いて実施してもよい。
【００５４】
本発明の化合物は、睡眠の質を高めること、睡眠障害および睡眠障害を予防および治療することに有用であると当業者に知られる他の化合物と組み合わせて投与することができ、これらの化合物は、例えば、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＧＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニスト、イミダゾピリジン、緩和精神安定薬、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニジック薬（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなどを含み、これらは、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレタート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クァゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびその塩ならびにその組合せなどであり、または本発明の化合物を、光線療法もしくは電気刺激などの理学的方法の使用と同時に投与してもよい。
【００５５】
他の実施形態では、対象化合物を、別々に投与するか、または同じ医薬組成物で、当業者に公知の他の化合物と組み合わせて使用してもよく、これらの化合物は、インスリン抵抗性改善薬、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；チュラリック；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）など；（ｉｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミンなど；（ｂ）インスリンまたはインスリン類似物質、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラミド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）など；（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイヤビニーズ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンジド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミドなど；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬、例えば、アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール降下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制因子（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、および他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標））；ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標））など；（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖剤−活性化剤活性化受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害薬、例えば、スタノールエステル、β−シトステロール、ステロール配糖体（例えば、チクェシドなど）；ならびにアゼチジノン、例えば、エゼチミブなど、および（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害薬、例えば、アバシマイブなど、およびメリナミドなど、（ｖ）抗酸化剤、例えば、プロブコールなど、（ｖｉ）ビタミンＥ、ならびに（ｖｉｉ）甲状腺模倣薬；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブレート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなど；ならびに他のフィブリン酸誘導体、例えば、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標））、ロピド（Ｌｏｐｉｄ（登録商標））およびトリコール（Ｔ��ｉｃｏｒ（登録商標））など、ならびにＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９において開示のＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、マルグリタザーなどおよびＵＳ６４１４００２に開示の化合物；ならびに（ｉ）抗肥満薬、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５など；（２）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストなど、例えば、リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ならびにＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）など；（４）抗肥満セロトニンアゴニスト、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミンなど；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／タケダ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａなど；（６）膵リパーゼ阻害薬、例えば、オルリスタット（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびリン酸ジエチルアンベリフェリルなど；（７）神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａなど；（８）神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４など；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン凝集ホルモン１の受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（タケダ）など；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａなど、および本明細書内の特許広報において開示のもの；（１３）セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンなど；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、メラノタンＩＩ；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）など；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＫＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３など；（２２）副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３の（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメートなど；（２５）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害薬（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラストなど；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシンなど；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）レプチン、例えば、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）など；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６、β−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピラミンなど、ならびにＰｅｐｔ．  Ｓｃｉ．  ２００２  Ａｕｇ；  ８（８）：  ４６１−７５）に開示のこれらの化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）など；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）など；（３５）モノアミン再取り込み阻害薬、例えば、シブトラミンなど；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、−２または−３活性化剤、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）など；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬、例えば、セルレニンおよびＣ７５など；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（４２）糖質コルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシルエストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，  Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ９：  ２０２−９  （２００１）に開示のオレイル−エストロンなど；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４など；（４６）ジカルボン酸輸送体阻害薬；（４７）グルコース輸送体阻害薬；（４８）リン酸輸送体阻害薬；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；ならびに（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；ならびに（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体および断片、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃなど（Ｏｌｉｔｖａｋ，  Ｄ．Ａ．ら、Ｄｉｇ．  Ｄｉｓ．  Ｓｃｉ．  ４４（３）：  ６４３−４８  （１９９９）；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８、３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹなど；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、脾臓ペプチド（ＰＰ）など、および他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１など；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブまたはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２およびＧＷ４０６３８１など、ならびに薬学的に許容されるその塩；（５５）神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａなど；（５６）オピオイド拮抗薬、例えば、ナルメフェン
（レベックス（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソンなど；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイド脱水素酵素１型）阻害薬、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３など；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロホレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクルエキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メトアンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーマ５７；ならびに（８８）ゾニサミドを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
他の実施形態では、対象化合物は、ノルエピネフリン再取り込み薬（三級アミン三環系抗うつ薬および二級アミン三環系抗うつ薬など）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト（特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト）および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む、抗うつ薬または抗不安薬と組み合わせて使用することができる。特定の薬剤は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。
【００５７】
他の実施形態では、対象化合物を、抗アルツハイマー病薬；β−セクレターゼ阻害薬；γ−セクレターゼ阻害薬；成長ホルモン分泌促進物質；組換え型成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体インバースアゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンビンなどの抗菌薬；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害薬；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害薬；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；またはニューロンニコチンアゴニストと組み合わせて使用してもよい。
【００５８】
他の実施形態では、対象化合物を、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、緩和精神安定薬、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニジック薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなどと組み合わせて使用してもよく（これらは、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クァゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびその塩ならびにその組合せなどである。）と組み合わせて使用してもよく、または対象化合物を、光線療法もしくは電気刺激などの理学的方法の使用と同時に投与してもよい。
【００５９】
他の実施形態では、対象化合物を、レボドパ（カルビドーパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害薬と併用または非併用で）、ビペリデン（場合によって、この塩酸塩または乳酸塩として）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）などの抗コリン作用薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害薬、ＭＯＡ−Ｂ阻害薬、抗酸化物質、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体作用薬（例えば、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノールドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなど）と組み合わせて使用してもよい。ドーパミンアゴニストを、例えば、臭化水素酸アレンテモール、ブロモクリプチンメシレート、フェノールドパムメシレート、塩酸ナキサゴリドおよびペルゴリドメシレートなどの薬学的に許容される塩の形態にしてもよいことはいうまでもない。リスリドおよびプラミペキソールは、塩でない形態で一般に使用される。
【００６０】
他の実施形態では、対象化合物を、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノールドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドと共にレボドパ、カルビドーパと共にレボドパ、リスリド、ロクサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフロペラジンと組み合わせて使用してもよい。
【００６１】
他の実施形態では、対象化合物を、神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類からの化合物と組み合わせて使用してもよい。フェノチアジンの適切な例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフロペラジンを含む。チオキサンテンの適切な例は、クロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経弛緩薬は、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。対象化合物と組み合わせて使用するとき、神経弛緩薬を、薬学的に許容される塩の形態（例えば、塩酸クロルプロマジン、メソダジンベシレート、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロクサピンおよび塩酸モリンドン）で使用することができることはいうまでもない。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、塩でない形態で一般に使用される。
【００６２】
他の実施形態では、対象化合物を、食欲抑制薬と組み合わせて使用してもよく、これらの食欲抑制薬は、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロホレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクルエキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マチンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メトアンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン、ピシロレクスおよびシブトラミン；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；クロルフェンテルミン、クロホレクス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクスおよびシブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン誘導体；ならびに薬学的に許容されるその塩などである。
【００６３】
他の実施形態では、対象化合物を、アヘン剤アゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害薬もしくは一酸化窒素合成の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、またはサイトカイン抑制抗炎症薬の、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダプなどの化合物と組み合わせて使用してもよい。同様に、対象化合物を、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳薬；利尿薬；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬と投与することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによって、鼻部、膣、直腸、舌下または局所の投与経路によって投与することができ、単独で製剤するか、または従来の非毒性の薬学的に許容される、各投与経路に適した担体、補助剤および溶媒を含む適切な用量単位の製剤と一緒に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトのために有効である。
【００６５】
本発明の化合物の投与に用いる医薬組成物は、用量単位の形態で好都合に提供することができ、薬剤学の技術分野で公知のいずれかの方法で調製することができる。すべての方法は、活性成分を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、医薬組成物を、液状担体もしくは微粉固体担体または両方と均一または密に会合させることによって調製し、次に、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製する。医薬組成物において、疾患の経過または状態に対して所望の効果を生じるために十分な量の活性対象化合物を含む。本明細書では、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られたいずれかの生成物を含むものと意図する。
【００６６】
経口用を意図する医薬組成物を、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知のいずれか方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に格調があり、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味料、香料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した状態で活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈液；例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの平滑剤でよい。錠剤は、被覆しなくても、消化管内における崩壊および吸収を遅らせ、したがって長時間にわたる持続効果を提供するための既知の技術によって被覆してもよい。また、経口用の組成物は、活性成分を不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセル、または活性成分を水もしくは油媒質（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することができる。水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した状態で含む。油性懸濁液は、活性成分を適切な油に懸濁させることによって製剤することができる。また水中油型乳剤を、使用してもよい。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または複数の保存剤と混合した状態で提供する。本化合物の医薬組成物を、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態にしてもよい。また、本発明の化合物を、直腸内投与用の座剤の形態で投与することができる。局所用として、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用することができる。また、本発明の化合物を、吸入により投与するために製剤してもよい。また、本発明の化合物を、当技術分野で公知の方法による経皮パッチによって投与してもよい。
【００６７】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下のスキームおよび実施例で例示する。出発物質は、当技術分野で公知または本明細書に例示された手順で作成する。以下の略語を本書では使用している。Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＳＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−臭化オキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、様々な様式で調製することができる。
【００６８】
いくつかの場合では、最終生成物を、例えば、置換基の処置によってさらに修飾させることができる。これらの処置は、一般に当業者に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合では、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進するため、または望まない反応生成物を避けるために変更してもよい。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供するものである。これらの実施例は、例示するためだけのものであり、いかなる形であれ、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６９】
【化１７】
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【００７０】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（Ａ−１）
５−アミノ−２−メトキシピリジン（９．１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、１８．３ｍＬ（１０５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加え、次に６．０６ｍＬ（４２ｍｍｏｌ）の塩化ｏ−トルエンスルホニルを加えた。室温で終夜撹拌した後、反応物を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＨＣｌを含む分液漏斗にあけた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発（ｒｏｔａｒｙ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により濃縮した。残渣を、高温のＣＨＣｌ３に溶解し、ヘキサンの一部を加え、得られた混合物をフリーザーに入れた。固体を、ろ過により集め、淡いピンクの固体としてＡ−１を得た。Ａ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．９２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：２７９．０、計算値：２７９．１。
【００７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）カルバメート（Ａ−２）
Ａ−１（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、１０．８ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕの１Ｍ  ｔ−ブタノール溶液を加えた。３０分間撹拌した後、２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の２−（Ｂｏｃ−アミノ）臭化エチルを、２０ｍＬのＴＨＦに加え、混合物を４５℃で１８時間撹拌した。反応物を、鹹水およびＥｔＯＡｃを含む分液漏斗にあけて、層を分離し、有機層を鹹水により４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色のゴムとしてＡ−２を得た。Ａ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．４４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２２．０、計算値：４２２．２。
【００７２】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）カルバメート（Ａ−３）
１．０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＡ−２のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、９５０μＬ（１１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＩおよび４７０ｍｇ（１１．９ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％油中分散）を加えた。終夜撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油としてＡ−３を得た。Ａ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．８１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４５０．０、計算値：４５０．２。
【００７３】
Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（Ａ−４）
５２０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のＡ−３のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、溶液が暖かくなるまで、ＨＣｌ（ｇ）を通して泡立たせた。次に、フラスコに栓をして、２時間撹拌した後、揮発性物質を回転蒸発によって除去した。この固体を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の二相混合物に溶解し、層を分離し、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄色の油としてＡ−４を得た。Ａ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．３５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：３５０．０、計算値：３５０．１。
【００７４】
４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド（Ａ−５）
本反応は、並行溶相ライブラリー合成フォーマット（ｐａｒａｌｌｅｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｆｏｒｍａｔ）において実施した。２５ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）のＡ−４および約１２０μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、約２０μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−塩化クロロベンゾイルを加えた。４８時間振盪した後、ポリマー担持トリスアミンを加え、さらに６時間振盪を続けた。溶液をろ過し、揮発性物物質を軽度に加熱した気流によって除去し、調節剤としてＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配による逆相質量分析計直結（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物を、このＴＦＡ塩として分離した。Ａ−５のデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（遊離塩基のＭ＋Ｈ）実測値：４８８．１４１１、計算値：４８８．１４０６。
【００７５】
【表１】
2009503106.tif 000011
2009503106.tif 000012
2009503106.tif 000013
【００７６】
【表２】
2009503106.tif 000014
2009503106.tif 000015
【００７７】
【化１８】
2009503106.tif 000016
【００７８】
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（Ｂ−１）
Ａ−１の（３６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を通して、溶液が暖かくなるまで泡立たせた。フラスコに栓をして、５時間撹拌した。揮発性物質を回転蒸発によって除去し、固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、揮発性物質を回転蒸発によって再び除去し、白色の固体としてＢ−１を得た。Ｂ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ（遊離塩基のＭ＋Ｈ）実測値：３２２．０、計算値：３２２．１。
【００７９】
Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド（Ｂ−２）
Ｂ−１（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に、２２０μＬ（１．２７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび５０μＬ（０．４０ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを加えた。終夜撹拌した後、反応物を、１Ｍ  ＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２を含む分液漏斗にあけ、層を分離し、有機層を鹹水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油としてＢ−２を得た。Ｂ−２のデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４２６．１４９２、計算値：４２６．１４８２。
【００８０】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド（Ｂ−３）
７０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）のＢ−２のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１３０μＬ（１．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＩおよび７０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％油中分散）を加えた。終夜撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色のタフィーとしてＢ−３を得た。Ｂ−３のデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４５４．１８１２、計算値：４５４．１７９５。
【００８１】
【表３】
2009503106.tif 000017
2009503106.tif 000018
【００８２】
【化１９】
2009503106.tif 000019
【００８３】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（Ｃ−１）
２−（エチルアミノ）エタノール（１５．０ｇ、１６８．３ｍｍｏｌ）および３５．２ｍＬ（２５２．４ｍｍｏｌ）のＴＥＡのＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液（−７８℃に冷却）に、１９．５ｍＬ（１６８．３ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを１滴ずつ加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、冷却槽を取り除き、反応物を室温まで昇温させた。次に混合物を、１Ｍ  ＨＣｌを含む分液漏斗にあけ、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう２回抽出し、合わせた有機層を、ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で再々度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油としてＣ−１を得た。Ｃ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：１９４．１、計算値：１９４．１。
【００８４】
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］エチル｝ベンズアミド（Ｃ−２）
２．７５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のＣ−１のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、７．５４ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）のデスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナンを加え、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ３の５％水溶液、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。二相混合物を、勢いよく１時間撹拌し、層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮して、白色の固体として中間体のアルデヒドを得た。本物質を、５０ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２．６５ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−２−アミノピリジンおよび３ｍＬのＨＯＡｃを加えた。２時間室温で撹拌した後、２．２３ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３を加え、反応物を終夜撹拌した後、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、鹹水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製し、黒色の油としてＣ−２を得た。Ｃ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：３００．０、計算値：３００．２。
【００８５】
Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミド（Ｃ−３）
本反応は、並行溶相ライブラリー合成フォーマットにおいて実施した。３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＣ−２および約１７０μＬ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、約６８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の塩化１−ナフチレンスルホニルおよびひとつまみのポリマー担持ＤＭＡＰを加えた。７２時間振盪した後、ポリマー担持トリスアミンを加え、さらに２４時間振盪を続けた。溶液をろ過し、揮発性物質を、軽度に加熱した気流によって除去し、調節剤としてＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配による逆相質量分析計直結ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物を、このＴＦＡ塩として分離した。Ｃ−３のデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（遊離塩基のＭ＋Ｈ）実測値：４９０．１７９７、計算値：４９０．１７９５。
【００８６】
【表４】
2009503106.tif 000020
2009503106.tif 000021
2009503106.tif 000022
【００８７】
【化２０】
2009503106.tif 000023
【００８８】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１）
Ａ−１（２．１５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、９．２７ｍＬ（９．２７ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＫＯｔＢｕのｔ−ブタノール溶液を加えた。３０分間撹拌した後、１．８２ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）の２−（ブロモエトキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルジシランを加え、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を、鹹水およびＥｔＯＡｃを含む分液漏斗にあけて、層を分離し、有機層を鹹水により４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油としてＤ−１を得た。Ｄ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝３．３１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４３７．０、計算値：４３７．２。
【００８９】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２）
０℃の１．２ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のＤ−１のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、２０ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。混合物を、室温まで昇温させ、終夜撹拌した後、回転蒸発によってすべての揮発性物質を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油としてＤ−２を得た。Ｄ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．７８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：３２２．９、計算値：３２３．１。
【００９０】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝トリフルオロ酢酸エタンアミニウム（Ｄ−３）
２５０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＤ−２のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、４１１ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のデスマーチンペルヨージナンを加え、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ３の５％水溶液、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。二相混合物を、勢いよく１時間撹拌し、層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮して、中間体のアルデヒドを得た。本物質を、１ｍＬのＨＯＡｃに溶解し、１７０μＬ（１．１６ｍｍｏｌ）のＮ−エチルベンジルアミンを加えた。１時間撹拌した後、３２７ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを含む分液漏斗にあけ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機抽出液を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、調節剤としてＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配による逆相ＨＰＬＣにより精製した。無色フィルムのＤ−３生成物を、このＴＦＡ塩として分離した。Ｄ−３のデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（遊離塩基のＭ＋Ｈ）実測値：４４０．２０１２、計算値：４４０．２００３。
【００９１】
【化２１】
2009503106.tif 000024
【００９２】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛（６−メトキシピリジン−３−イル）［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）ベンゼンカルボチオアミド（Ｅ−１）
１６０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＢ−３のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、７９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ‘ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。少量のシリカゲルを、本反応物に加え、溶媒を真空下で除去した。本物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色の油としてＥ−１を得た。Ｅ−１のデータ：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４７０．１５５４、計算値：４７０．１５６７。
【００９３】
【化２２】
2009503106.tif 000025
【００９４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（Ｆ−１）
５−アミノ−２−メトキシピリジン（３．３２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、５．８５ｍＬ（３３．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ、５．０ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）の２−（Ｂｏｃ−アミノ）臭化エチルおよび触媒量のＮａＩを加えた。終夜撹拌した後、反応物を、水およびＥｔＯＡｃを含む分液漏斗にあけて、層を分離し、有機層を鹹水により２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オレンジ色の油としてＦ−１を得た。Ｆ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：２６８．０、計算値：２６８．２。
【００９５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバメート（Ｆ−２）
１．８ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のＦ−１のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、２．３５ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ、１．６８ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の塩化１−ナフチレンスルホニル、およびひとつまみのＤＭＡＰを加えた。７２時間撹拌した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１０％クエン酸の間で分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、静置するとすぐに凝固した淡いオレンジ色の油としてＦ−２を得た。Ｆ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．６１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：４５７．９、計算値：４５８．２。
【００９６】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンジルオキシ）エチル］｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバメート（Ｆ−３）
５８０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のＦ−２のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、５４０μＬ（２．５４ｍｍｏｌ）の（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、１００ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％油中分散）および触媒量のＮａＩを加えた。室温で５時間および５０℃で１６時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色の油としてＦ−３を得た。Ｆ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝３．６０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：６１６．０、計算値：６１６．３。
【００９７】
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛２−［（６−メトキシピリジン−３−イル）（１−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝ベンズアミノ（Ｆ−５）
１１４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＦ−３のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、２ｍＬのＴＦＡを加えた。室温で２時間撹拌した後、揮発性物質を回転蒸発によって除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。層を分離した後、有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶色の油としてＦ−４を得た。本物質を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃まで冷却し、２００μＬ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび６２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の塩化アセチルサリチロイルを連続して加えた。終夜撹拌しながら室温まで徐々に温めた後、反応物を、水およびＣＨ２Ｃｌ２を含む分液漏斗にあけ、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を、１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、１ｍＬの水、続いてひとつまみのＫ２ＣＯ３を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、鹹水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色の固体としてＦ−５を得た。Ｆ−５のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．０１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：５２２．０、計算値：５２２．２。
【００９８】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）エチル］ナフタレン−１−スルホンアミド（Ｆ−６）
３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）のＦ−５および２３ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１５ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を１滴ずつ１５分かけて加えた。２．５時間後、ＰＰｈ３およびＤＥＡＤの両方の追加分を加え、反応物をさらに１５分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを含む分液漏斗にあけ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機抽出液を水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ＯＰＰｈ３が混入したＦ−６を得た。本物質を、調節剤としてＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配による逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む画分を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、白色の泡沫としてＦ−６を得た。Ｆ−６のデータ；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値：５０４．１５８３、計算値：５０４．１５８８。
【００９９】
本発明は、この明白な特定の実施形態に関して記載および例示しているが、当業者は、手順およびプロトコールの様々な適応、変更、修正、置き換え、削除または追加が、本発明の精神および範囲を逸脱することなしになされることが可能であることを理解するはずである。
【国際調査報告】
2009503106.tif 000034