(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ1〜Ｘ3、Ｙ1〜Ｙ3、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びｎは、明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである）で示される新規なヘテロアリール縮合環式アミン、及びその生理学的に許容し得る塩に関するものである。これらの化合物は、凝固因子Ｘａを阻害し、医薬として使用し得る。
2009501187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009501187.tif 000040
〔式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式芳香環であるヘテロアリール環であり、前記環の１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ1及びＲ2は、
独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フルオロＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、モノ若しくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（ここでＲ’、Ｒ''及びＲ'''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルである）、又は−Ｎ（Ｒ’）−ＳＯ2−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルである）であるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、
独立して−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）であり、ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｘ1は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ0-6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ1-6アルキレン）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、Ｃ0-6アルキレン、−ＳＯ2−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ0-6アルキレン）−ＳＯ2−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−又は
下記：
【化２】
2009501187.tif 000041
であり；
Ｘ2は、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（ここでＲ’、Ｒ''及びＲ'''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ''（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化３】
2009501187.tif 000042
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化４】
2009501187.tif 000043
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化５】
2009501187.tif 000044
（ここでＲ’は、フルオロＣ1-6アルキルである）及び
下記：
【化６】
2009501187.tif 000045
（ここでＲ’は、フルオロＣ1-6アルキルである）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
かつ前記アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｘ3は、水素、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されており、
かつ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｙ1は、−（Ｃ0-6アルキレン）−Ｃ（０）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ0-6アルキレン）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−又はＣ0-6アルキレンであり；
Ｙ2は、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（ここでＲ’、Ｒ''及びＲ'''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはハロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ''（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはハロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化７】
2009501187.tif 000046
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化８】
2009501187.tif 000047
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化９】
2009501187.tif 000048
（ここでＲ’は、フルオロＣ1-6アルキルである）及び
下記：
【化１０】
2009501187.tif 000049
（ここでＲ’は、Ｃ1-6アルキルである）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
かつ前記アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｙ3は、水素、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されており、かつ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｚは、−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3と同一の炭素原子に結合し、及び水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｍ＋ｎは、２又は３であり；
ｏは、整数１〜５であり；
ここで、
別に示さない限り、
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式芳香族基を意味し、前記環の１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており、ここでヘテロアリール基の結合地点は、芳香環上であることを理解し；
用語「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子からなる非芳香族単環式−又は二環式基を意味し、ここで１個又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここでｎは、整数０〜２である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである〕
で示される化合物、並びにそのプロドラッグ及び薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
下記：
【化１１】
2009501187.tif 000050
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義したとおりである）で示される、請求項１記載の化合物。    
【請求項３】
Ｘ1が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、Ｃ0-6アルキレン、
下記：
【化１２】
2009501187.tif 000051
又は−ＳＯ2−である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ2がアリーレン又はヘテロアリーレンであり、前記アリーレン及びヘテロアリーレンは、場合により、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されており、かつＸ3が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
−Ｘ2−Ｘ3がフェニル又はピリジルを形成し、前記フェニル及びピリジルは、場合により、１個以上の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
−Ｘ2−Ｘ3が、４−クロロフェニル又は５−クロロピリジン−２−イルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ2が、場合により、１個以上の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されている１，４−フェニレンである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ2が２−フルオロ−１，４フェニレンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ3が、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ3が２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2の一方が水素であり、他方がＣ1-6アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ2の一方がＣ1-6アルキルであり、かつピロロピラゾール環の１位にあり、他方が水素である、請求項２〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1及びＲ2の一方がメチルであり、かつピロロピラゾール環の１位にあり、他方が水素である、請求項２〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝又は
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ’）：
【化１３】
2009501187.tif 000052
で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化１４】
2009501187.tif 000053
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ2、Ｙ3、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義したとおりである）
で示される化合物をアシル化する工程を含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
凝固因子Ｘａに関連する疾病の治療及び／又は予防用の治療的活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
凝固因子Ｘａに関連する疾病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
疾病が、血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、閉塞性末梢動脈疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動に起因する卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍である、請求項２１記載の使用。
【請求項２４】
特に、新規な化合物、中間体、薬剤、使用及び方法に関連した、前記に定義したような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
式（Ｉ）：
【０００２】
【化１５】
2009501187.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式芳香環であるヘテロアリール環であり、前記環の１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ1及びＲ2は、
独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フルオロＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、モノ若しくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（ここでＲ’、Ｒ''及びＲ'''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルである）又は−Ｎ（Ｒ’）−ＳＯ2−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）であるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、
独立して−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）であり、ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｘ1は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ0-6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ1-6アルキレン）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、Ｃ0-6アルキレン、−ＳＯ2−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ0-6アルキレン）−ＳＯ2−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−又は
下記：
【０００４】
【化１６】
2009501187.tif 000004
【０００５】
であり；
Ｘ2は、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（ここでＲ’、Ｒ''及びＲ'''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ''（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【０００６】
【化１７】
2009501187.tif 000005
【０００７】
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【０００８】
【化１８】
2009501187.tif 000006
【０００９】
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【００１０】
【化１９】
2009501187.tif 000007
【００１１】
（ここでＲ’は、フルオロＣ1-6アルキルである）及び
下記：
【００１２】
【化２０】
2009501187.tif 000008
【００１３】
（ここでＲ’は、フルオロＣ1-6アルキルである）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
かつ前記アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｘ3は、水素、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されており、
かつ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｙ1は、−（Ｃ0-6アルキレン）−Ｃ（０）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ0-6アルキレン）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−又はＣ0-6アルキレンであり；
Ｙ2は、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（ここでＲ’、Ｒ''及びＲ'''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはハロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ''（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはハロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【００１４】
【化２１】
2009501187.tif 000009
【００１５】
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【００１６】
【化２２】
2009501187.tif 000010
【００１７】
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【００１８】
【化２３】
2009501187.tif 000011
【００１９】
（ここでＲ’は、フルオロＣ1-6アルキルである）及び
下記：
【００２０】
【化２４】
2009501187.tif 000012
【００２１】
（ここでＲ’は、Ｃ1-6アルキルである）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
かつ前記アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｙ3は、水素、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されており、かつ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｚは、−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3と同一の炭素原子に結合し、及び水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｍ＋ｎは、２又は３であり；
ｏは、整数１〜５である；〕
で示される、新規なヘテロアリール縮合環式アミン、並びにそのプロドラッグ及び薬学的に許容し得る塩に関するものである。
【００２２】
更に、本発明は、前記の化合物の製造方法及び中間体、それらの化合物を含有する医薬製剤、これらの化合物の医薬製剤の製造のための使用、並びに中間体の製造方法に関する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果的に血液凝固に影響を与える。したがって、それらは、トロンビンの形成を阻害し、血栓性疾患、例えば中でも、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、閉塞性末梢動脈疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動に起因する卒中（脳血栓）、炎症及び動脈硬化症等の治療及び／又は予防に使用することができる。これらは、例えば冠動脈又は末梢動脈の経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）又はバイパス移植術後の、血栓溶解療法及び再狭窄に関連した急性血管閉鎖の治療、並びに長期間血液透析患者における血管アクセスの開存性の維持に、潜在的に利益を有する。本発明の因子Ｘａの阻害剤は、異なる作用モードを有する抗凝血剤、又は血小板凝集阻害剤、又は血栓溶解剤との組み合わせ療法の一部を形成する場合がある。更に、これらの化合物は、更に、これらの化合物は、腫瘍細胞に対して効果を有し、転移を防止する。したがって、これらは、抗腫瘍薬としても使用することができる。
【００２４】
トロンビン形成の阻害、及び関連した疾病の治療に、他の因子Ｘａ阻害剤が以前に提案されていた。しかしながら、改善された薬理特性、例えばトロンビンに対する改善された選択性を示す、新規な因子Ｘａ阻害剤が依然として必要とされている。
【００２５】
本発明は、因子Ｘａ阻害剤である、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、予期せずに凝固因子Ｘａを阻害し、また当該技術分野にて既知の他の化合物と比較して、改善された薬理特性も示す。
【００２６】
別に示さない限り、以下の定義は、本明細書において本発明の説明に使用する様々な用語の意味及び範囲を解説及び定義するために提供する。
【００２７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素がより好ましい。
【００２８】
用語「Ｃ1-6アルキル」は、単独で、又は他の基との組み合わせにて、１〜６個の炭素原子を有する、分岐鎖又は直鎖の一価アルキル基を意味する。この用語は、更に、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の基により例示される。Ｃ1-4アルキルが、より好ましい。
【００２９】
用語「Ｃ0-6アルキレン」は、１〜６個の炭素原子からなる線状の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖の二価炭化水素基、又はＣが０の場合、結合を意味し、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレンである。
【００３０】
用語「Ｃ1-6アルコキシ」は、単独で、又は他の基との組み合わせにて、Ｒ’−Ｏ−基を意味し、ここでＲ’は、Ｃ1-6アルキルである。
【００３１】
用語「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ」は、一つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ1-6アルコキシを意味する。
【００３２】
用語「フルオロＣ1-6アルキル」又は「フルオロＣ1-6アルコキシ」は、１個以上のフッ素原子、好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換されたＣ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシを意味する。
【００３３】
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。フェニルが好ましい。
【００３４】
用語「アリーレン」は、単独で、又は他の基との組み合わせにて、二価の上記に定義したアリール基を意味する。１，４−フェニレンが好ましい。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で、又は他の基との組み合わせにて、３〜８個の環原子からなる非芳香族単環式又は二環式基を意味し、ここで１個又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ｎは整数０〜２である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである。単環式基が好ましい。
【００３６】
用語「ヘテロシクリレン」は、単独で、又は他の基との組み合わせにて、二価の上記に定義したヘテロシクリル基を意味する。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、単独で、又は他の基との組み合わせにて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式芳香族基を意味し、前記環の１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており、ヘテロアリール基の結合地点は、芳香環上に存在することが理解される。単環式基が好ましい。
【００３８】
用語「ヘテロアリーレン」は、単独で、又は他の基との組み合わせにて、二価の上記に定義したヘテロアリール基を意味する。
【００３９】
用語「二環式芳香環」又は「二環式芳香族基」は、他の芳香族単環により縮合された芳香族単環、及び非芳香族単環により縮合された芳香族単環の両方を含む。用語「二環式芳香環」又は「二環式芳香族基」が、「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール環」の定義の文脈で使用される場合、環員として芳香環内に少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。式ＩにおいてＡ環としてのヘテロアリール環が二環式芳香環であり、この二環式芳香環が、非芳香族単環により縮合された芳香族単環である場合、該芳香環が、−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3、−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3及びＺが結合した含窒素環に直接縮合する。
【００４０】
その定義が上記に示される化学基の好ましい基は、実施例に特に例示する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容し得る酸付加塩を形成することができる。それら薬学的に許容し得る塩の例は、生理学的に適合し得る、例えば塩酸、硫酸、若しくはリン酸等の無機酸；又は例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸等の有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容し得る塩」は、そのような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、更に塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容し得る塩」は、そのような塩も指す。上述した酸付加塩が好ましい。
【００４２】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載する事象又は状況が、起こる場合があるが、起こる必要はなく、また該記載は、事象又は状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されているアリール基」は、アルキルは存在する場合があるが、存在する必要はなく、また該記載は、アリール基がアルキル基で置換されている場合と、アリール基がアルキル基で置換されていない場合とを含むことを意味する。
【００４３】
「薬学的に許容し得る賦形剤」は、一般に安全かつ無毒であり、生物学的にも又は別様にも所望されないものではなく、医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用、及びヒトでの医薬的使用に許容し得る賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲に使用する「薬学的に許容し得る賦形剤」は、そのような賦形剤の１種、及び２種以上の両方を含む。
【００４４】
同一の分子式を有するが、性質、又はそれらの原子結合の配置、及びそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わすことができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、Cahn, Ingold and PrelogのＲ−及びＳ−配置規則により、又は分子が偏光面を回転させる様式により記述され、右旋性又は左旋性（即ち、各々（＋）又は（−）異性体）として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物として存在することができる。等分のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、一つ以上の不斉中心を有することができる。別に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲にて特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマー及びそのラセミ又は別様の混合物を含むことを意図する。立体化学の決定方法、及び立体異性体の分離方法は、当該技術分野にて周知である（Chapter 4 of 「Advanced Organic Chemistry」, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の考察を参照）。
【００４６】
本発明の最も広い定義を以前に記載したが、式（Ｉ）の所定の化合物が好ましい。
【００４７】
ｉ）本発明の好ましい化合物は、Ａが、５個又は６個の環原子からなる単環式芳香環であるヘテロアリール環であり、該環が１個又は２個、好ましくは２個の環窒素原子を含む、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
ｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、
下記：
【００４９】
【化２５】
2009501187.tif 000013
【００５０】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｒ1及びＲ2は、以前に定義したとおりである）である、式（Ｉ）の化合物である。−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3は、ピロロピラゾール環の４位に位置することが好ましい。
【００５１】
ｉｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｘ1が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、Ｃ0-6アルキレン、
下記：
【００５２】
【化２６】
2009501187.tif 000014
【００５３】
又は−ＳＯ2−、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−、特に−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
ｉｖ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｘ2が、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、前記アリーレン及びヘテロアリーレンは、場合によりＣ1-6アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されており、Ｘ3が水素である、式（Ｉ）の化合物である。−Ｘ2−Ｘ3が、フェニル又はピリジルを形成し、前記フェニル及びピリジルは、場合により１個以上の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されていることが好ましい。−Ｘ2−Ｘ3は、４−クロロフェニル又は５−クロロピリジン−２−イルを形成することが、より好ましい。
【００５５】
ｖ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｙ1が、−（Ｃ0-6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−であり、ここでＲ3は以前に定義されたとおりであり、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
ｖｉ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｙ2が、場合により１個以上の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されている１，４−フェニレン、好ましくは場合により１個以上のフッ素原子で置換されている１，４−フェニレン、より好ましくは２−フルオロ−１，４フェニレンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
ｖｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｙ3が、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、Ｙ3は、１個又は２個、好ましくは１個の環窒素原子を含む５個又は６個の環原子からなる単環式芳香環である非置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの１個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている。好ましくは、ヘテロアリールの環窒素原子は、Ｙ2に直接結合し、前記環窒素原子に隣接する環炭素原子の１個は、カルボニル基で置き換えられている。Ｙ3は、特に２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。
【００５８】
ｖｉｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ2の一方が水素であり、他方がＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
ｉｘ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
ｘ）本発明の別の好ましい化合物は、
下記：
【００６１】
【化２７】
2009501187.tif 000015
【００６２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は、ｉｉ）〜ｖｉｉ）に定義したとおりであり、かつＲ1及びＲ2の一方が、Ｃ1-6アルキル、例えばメチルであり、かつピロロピラゾール環の１位にあり、他方が水素である）である、式（Ｉ）の化合物である。−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3は、ピロロピラゾール環の４位に位置することが好ましい。
【００６３】
ｘｉ）特に好ましい本発明の化合物は：
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
である。
【００６４】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載する一般的な合成手順により調製することができる。
【００６５】
一般的な合成手順
略語
ＡｃＯＥｔ：エチルアセタート
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  へキサフルオロホスファート
ＢＯＰＣｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホン酸クロリド
ｔＢｕＯＭｅ：ｔ−ブチルジメチルエーテル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ｌ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド、ヘキサ−フルオロリン酸
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００６６】
一般的な手順
アミン化：中間体カルボン酸を、例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、アミンＨ2ＮＹ2Ｙ3と反応させる。活性化は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下、０〜５０℃にて例えばＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＨＡＴＵ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ等のアミドカップリング試薬を用いて達成される。反応時間は、１〜７２時間の範囲である。好ましい条件は、ＤＭＦ、ＢＯＰＣｌ及びＤＩＰＥＡである。
【００６７】
脱保護：中間体を、例えばＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ等の溶媒中、０〜６０℃にて例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4若しくはＨ3ＰＯ4、又は炭酸等の無機酸で処理する。好ましい条件は、ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌである。
【００６８】
アシル化：中間体を、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の適切な溶媒中、０〜１２０℃で置換イソシアン酸フェニルと反応させる。好ましい条件は、８０℃でＤＭＦである。
【００６９】
【化２８】
2009501187.tif 000016
【００７０】
Ａ、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ2及びＹ3は、以前に定義したとおりである。
【００７１】
ジヒドロピロロピラゾール誘導体
【００７２】
【化２９】
2009501187.tif 000017
【００７３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ2及びＹ3は、以前に定義したとおりである。
【００７４】
アザインドリン誘導体
【００７５】
【化３０】
2009501187.tif 000018
【００７６】
Ｘ2、Ｘ3、Ｙ2及びＹ3は、以前に定義したとおりである。
【００７７】
アザテトラヒドロイソキノリン誘導体
【００７８】
【化３１】
2009501187.tif 000019
【００７９】
Ｘ2、Ｘ3、Ｙ2及びＹ3は、以前に定義したとおりである。
【００８０】
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果的に、この因子により誘導される血小板活性化、及び血漿の血液凝固の両方に影響を与える。したがって、これらは、血栓の形成を阻害し、例えば中でも、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、閉塞性末梢動脈疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾病、肺塞栓症、心房細動に起因する卒中（脳血栓）、炎症並びに動脈硬化症等の、血栓性疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、冠動脈又は末梢動脈の経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）又はバイパス移植術後の、血栓溶解療法及び再狭窄に関連した急性血管閉鎖の治療、並びに長期間血液透析患者における血管アクセスの開存性の維持にも使用することができる。本発明の因子Ｘａの阻害剤は、異なる作用モードを有する抗凝血剤、又は血小板凝集阻害剤、又は血栓溶解剤との組み合わせ療法の一部を形成する場合がある。更に、これらの化合物は、腫瘍細胞に対して効果を有し、転移を防止する。したがって、これらは、抗腫瘍薬としても使用することができる。
【００８１】
好ましい効能は、血栓性疾患、特に動脈又は深部静脈血栓症の予防及び／又は治療である。
【００８２】
したがって、本発明は、上記に定義した化合物、及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物にも関する。
【００８３】
本発明は、同様に、治療的活性物質としての、特に凝固因子Ｘａに関連した疾病の治療及び／又は予防用の治療的活性物質としての、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、閉塞性末梢動脈疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動に起因する卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に関連した急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防用の治療的活性物質としての使用のための、上記に記載した化合物を包含する。
【００８４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、凝固因子Ｘａに関連した疾病の治療的及び／又は予防的処置、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、閉塞性末梢動脈疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動に起因する卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に関連した急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療的及び／又は予防的処置のための方法に関し、該方法は、上記に定義した化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む。
【００８５】
本発明は、凝固因子Ｘａに関連した疾病の治療的及び／又は予防的処置、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、閉塞性末梢動脈疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動に起因する卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に関連した急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療的及び／又は予防的処置のための、上記に定義した化合物の使用も包含する。
【００８６】
本発明は、凝固因子Ｘａに関連した疾病の治療的及び／又は予防的処置、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、閉塞性末梢動脈疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動に起因する卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に関連した急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、前記に定義した化合物の使用にも関する。そのような医薬は、前記に定義した化合物を含有する。
【００８７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体、並びに中間体の製造方法にも関する。
【００８８】
本発明の化合物による凝固因子Ｘａの阻害は、本明細書に以後記載する発色ペプチド基質アッセイにより示すことができる。
【００８９】
因子Ｘａ活性は、以下の条件を用いて、マイクロタイタープレート内にて最終容量１５０μlで、分光光度的に測定した：ヒト因子Ｘａ（Enzyme Research Laboratories）の阻害を、２００nMの発色基質Ｓ−２２２２（Chromogenix AB, Molndal, Sweden）を使用して、酵素濃度３nMで試験した。酵素及び基質の反応速度論は、時間及び酵素濃度の両方に対して直線的であった。阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、１００μM迄の様々な濃度で試験した。阻害剤を、ＨＥＰＥＳ  １００mM、ＮａＣｌ  １４０mM、ＰＥＧ６０００  ０．１％及びＴｗｅｅｎ８０  ０．０２％、pH７．８からなるＨＮＰＴ緩衝液を用いて希釈した。ヒト因子ＸａによるＳ−２２２２の切断を、４０５nmにて、室温で５分間追跡した。７つの時間点に対する直線回帰適用の勾配から、オートリーダーにより反応速度を測定した（１分間）。各阻害剤濃度に関する最初の速度は、直線段階における少なくとも４つの時間点の勾配の、直線回帰適用により決定した（ｍＯＤ／分2）。ＩＣ50及び以前に測定した各Ｋm（Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｓ／Ｋm））に基づき、Cheng and Prusoffにしたがって見かけの解離定数Ｋiを計算した［Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099- 3108］。０．５〜１５倍Ｋmの範囲の少なくとも５つの基質濃度を用いた試験条件下で、使用した基質に関するＫmを決定した。［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p- nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3) :539-57］。Ｅａｄｉｅ［Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］にしたがって、Ｓ−２２２２に関するＫmは、６１３μMに達した。
【００９０】
更に、低分子量物質の活性は、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験にて特徴付けることができる。物質を１０mM  ＤＭＳＯ溶液として調製した後、同一の溶媒中で所望の希釈物とする。その後、ヒト血漿０．２５ml（１０８mMクエン酸Ｎａ  １／１０容量で抗凝固処理した全血から得られた）を、器具に固有のサンプル容器内に配置した。次に、各場合において、一連の物質希釈物の各希釈物５μlを、提供された血漿と共に混合した。この血漿／阻害剤混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、これらをピペットで半自動装置（ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）測定容器内の血漿／阻害剤混合物５０μlに取った。Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と一緒にした組み換えヒト組織因子、Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50）０．１mlを加えて、凝固反応を開始させた。フィブリン架橋迄の時間を、ＡＣＬから写真光学的に（photooptically）に測定した。ＰＴ凝固時間を２倍にした阻害剤濃度を、データを指数回帰に適用して決定した（ＸＬ適用）。
【００９１】
本発明の化合物は、更に活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）により特徴付けることができる。この凝固試験は、例えばACL 300 Coagulation System (Instrumentation Laboratory）自動分析機上で実施することができる。物質をＤＭＳＯ溶液として調製した後、所望の同一溶媒中の希釈物にする。試験は、Ｄａｄｅ（登録商標）Ａｃｔｉｎ（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（精製した１．０ｘ１０-4Ｍエラグ酸中大豆リン脂質、安定剤及び保存剤、Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100）により実施する。その後、試験化合物５μlを少なくとも６つの濃度で、ヒト血漿のアリコート０．２５ml（１０８mMクエン酸Ｎａ  １／１０容量で抗凝固処理した全血から得られた）に入れる。溶媒中阻害剤１／５０容量を含有する４℃の血漿５０μlを、水中のＡｃｔｉｎ（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬５０μlと共に、３７℃で３分間インキュベートした後、水中のＣａＣｌ2．２Ｈ2Ｏ  ２５mM  ５０μlを３７℃で加える。ＡＣＬから、フィブリン架橋迄の時間を写真光学的に測定する。データを指数回帰に適用することにより（ＸＬ適用）、ＡＰＴＴ凝固時間を２倍にする阻害剤濃度を決定した。
【００９２】
本発明の活性化合物のＫi値は、約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMに達することが好ましい。ＰＴ値は、約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達することが好ましい。ａＰＴＴ値は、約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達することが好ましい。
【００９３】
【表１】
2009501187.tif 000020
【００９４】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤若しくは懸濁剤又は注入剤の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。      
【００９５】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。      
【００９６】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。      
【００９７】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。      
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または複数回の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。      
【００９９】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。      
【０１００】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する役割を果たす。しかしながら、これらはその範囲を如何様にも限定するものではない。      
【０１０１】
実施例実施例１  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］−４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１０２】
【化３２】
2009501187.tif 000021
【０１０３】
Ａ  （Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸tert−ブチルエステル      
【０１０４】
（Ｒ）−１−メチル４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−tert−ブチルエステル（４７８mg、ＵＳ  ２００２／０１９３３９９に記載されている）、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３６５mg；ＣＡＳ  ５３６７４７−５２−１）及びＤＩＰＥＡ（０．４６ml）のアセトニトリル２０ml及びＤＭＦ２mlの溶液に、ＢＯＰＣｌ（１．３６６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ）で精製して、表題の化合物を黄色油状物（５１０mg）として供給した。ＭＳ：４５４．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０５】
Ｂ  （Ｒ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド      
【０１０６】
（Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５８mg）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１ml溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔと１Ｍ  ＮａＯＨ／氷間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、表題の化合物の白色残留物（１１５mg）を供給した。ＭＳ：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０７】
Ｃ  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１０８】
（Ｒ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（８３mg）の０℃のジクロロメタン溶液２mlに、４−クロロフェニル−イソシアネート（７２mg）を加えた。反応混合物を氷冷下で２時間保持した後、ヘプタンを加え、沈殿物を濾過した。（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色固体（１１９mg）として得た。ＭＳ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０９】
実施例２  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝５−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］      
【０１１０】
【化３３】
2009501187.tif 000022
【０１１１】
実施例１に記載した手順と同一の手順と、４−メトキシフェニル−イソシアネートを最後の工程における試薬として使用して、表題の化合物を白色固体（２９mg）として供給した。ＭＳ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１２】
実施例３  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１１３】
【化３４】
2009501187.tif 000023
【０１１４】
（Ｒ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例１Ｂ）、３６mg）、（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（４４mg；ＣＡＳ  ５３６７４６−３４−６）及びＤＩＰＥＡ（０．０４２ml）のＤＭＦ２ml溶液を、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌ及びブラインで２回洗浄した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）で精製して、表題の化合物を白色固体（８mg）として得た。ＭＳ：５０８．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１５】
実施例４  （Ｒ）−５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド      
【０１１６】
【化３５】
2009501187.tif 000024
【０１１７】
（Ｒ）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例１Ｂ）、３８mg）、６−インドールカルボン酸（２２mg）、０．０３ml（ＤＩＰＥＡ）及びＢＯＰＣｌ（５１mg）のアセトニトリル２ml溶液を、０℃で２時間撹拌した。連続した塩基及び酸処理により黄色油状物を供給し、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）で精製した。（Ｒ）−５−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを白色固体（１３mg）として得た。ＭＳ：４９７．０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１８】
実施例５  （Ｓ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１１９】
【化３６】
2009501187.tif 000025
【０１２０】
実施例１に記載した手順と同一の手順を用いたが、（Ｓ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−tert−ブチルエステルから出発して、表題の化合物を白色固体（１４mg）として得た。ＭＳ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２１】
実施例６  １−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１２２】
【化３７】
2009501187.tif 000026
【０１２３】
実施例１に記載した手順と同一の手順により（１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン、ＣＡＳ  ４４４４００２−６４−６を用いて）、表題の化合物を白色固体（３５mg）として得た。ＭＳ：４９０．８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２４】
実施例７  １−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１２５】
【化３８】
2009501187.tif 000027
【０１２６】
実施例１に記載した手順と同一の手順により、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２−フルオロ−４−インドアニリンから、ジオキサン中１２０℃で、１Ｈ−ピラジン−２−オン、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン及び炭酸セシウムと反応させて調製した）を用いて、表題の化合物を白色固体（１５mg）として得た。ＭＳ：５０８．０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２７】
実施例８  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１２８】
【化３９】
2009501187.tif 000028
【０１２９】
実施例１に記載した手順と同一の手順により（４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン、ＣＡＳ  ７４２０７３−２２−９を用いて）、表題の化合物を白色固体（８８mg）として得た。ＭＳ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３０】
実施例９  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１３１】
【化４０】
2009501187.tif 000029
【０１３２】
実施例１に記載した手順と同一の手順により（１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、ＣＡＳ  １３１４３−４７−０を用いて）、表題の化合物を白色固体（２５mg）として得た。ＭＳ：４８９．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３３】
実施例１０  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１３４】
【化４１】
2009501187.tif 000030
【０１３５】
実施例３に記載した手順と同一の手順と、（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３−フルオロ−４−メトキシ−アニリンから、ジクロロメタン中、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート及びピリジンとの反応により調製した）とを用いて、表題の化合物を白色固体（２６mg）として得た。ＭＳ：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３６】
実施例１１  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］５−｛［２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１３７】
【化４２】
2009501187.tif 000031
【０１３８】
実施例１に記載した手順と同一の手順により（４−ブロモ−２．６−ジフルオロアニリンから、ＤＭＳＯ中１５０℃で、２−ヒドロキシピリジン、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ、炭酸カリウム、８−ヒドロキシキノリンとの反応により調製した１−（４−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて）、表題の化合物を白色固体（１１０mg）として得た。ＭＳ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３９】
実施例１２  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１４０】
【化４３】
2009501187.tif 000032
【０１４１】
実施例１に記載した手順と同一の手順により（１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンを用いて）、また最後の工程は、実施例３に記載した方法にしたがって、表題の化合物を白色固体（７０mg）として得た。ＭＳ：５０９．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４２】
実施例１３  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝５−［（４−メトキシ−フェニル）−アミド］      
【０１４３】
【化４４】
2009501187.tif 000033
【０１４４】
実施例１に記載した手順と同一の手順により（４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン、ＣＡＳ  ７４２０７３−２２−９を用いて）、最後の工程に４−メトキシフェニル−イソシアネートを使用して、表題の化合物を白色固体（３３mg）として得た。ＭＳ：５０７．４（Ｍ−Ｈ）-
【０１４５】
実施例１４  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１４６】
【化４５】
2009501187.tif 000034
【０１４７】
実施例１に記載した手順と同一の手順により（４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン、ＣＡＳ  ７４２０７３−２２−９を用いて）、最後の工程に、実施例３に記載した手順を用いて、表題の化合物を白色固体（２７mg）として得た。ＭＳ：５１４．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４８】
実施例１５  （Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸５−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１４９】
【化４６】
2009501187.tif 000035
【０１５０】
実施例１に記載した手順と同一の手順により（４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン、ＣＡＳ  ７４２０７３−２２−９を用いて）、また最後の工程に、実施例３に記載した手順を用いて（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３−フルオロ−４−メトキシ−アニリンから、ジクロロメタン中、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート及びピリジンとの反応により調製した）を使用して、表題の化合物を白色固体（２６mg）として得た。ＭＳ：５２３．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５１】
実施例１６  ２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１５２】
【化４７】
2009501187.tif 000036
【０１５３】
Ａ  ２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル      
【０１５４】
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（９．５３ｇ；ＣＡＳ  ５７７７１１−８８−７）のエタノール２４０ml溶液を、４０℃にて水素雰囲気下で、５％Ｐｄ／Ｃにより２時間処理した。反応混合物を濾過し、表題の化合物を黄色油状物（９．３ｇ）として得た。      
【０１５５】
Ｂ  ２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル      
【０１５６】
２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（１ｇ）及び水酸化リチウム（０．２５ｇ）のＴＨＦ６ml、ＭｅＯＨ３ml及び水３ml中の懸濁液を、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ／氷上に注ぎ、ジクロロメタンで３回洗浄した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、蒸発させて乾燥し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、４／１）で精製して、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色固体（４００mg）として得た。ＭＳ：２６３．４（Ｍ−Ｈ）-
【０１５７】
Ｃ  ２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１５８】
２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから出発して、実施例１に記載した手順を用いて、２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を白色固体（６３mg）として得た。ＭＳ：５０４．３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５９】
実施例１７  ２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１６０】
【化４８】
2009501187.tif 000037
【０１６１】
２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから出発して、実施例３に記載した手順を用いて、表題の化合物を白色固体（２０mg）として得た。ＭＳ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６２】
実施例１８  ５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−６，７−ジカルボン酸７−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］６−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１６３】
【化４９】
2009501187.tif 000038
【０１６４】
Ａ  ５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−６，７−ジカルボン酸７−tert−ブチルエステル及び７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６，７−ジカルボン酸６−tert−ブチルエステル      
【０１６５】
氷冷下の５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボン酸メチルエステル塩酸塩及び５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（５００mg））のアセトニトリル１２ml及び水１mlの溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（４７８mg）、トリエチルアミン（１．１１ml）及びＤＭＡＰ（１２mg）を連続して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、４／１）で精製して、２種の化合物の混合物を、黄色残留物（３１３mg）として得た。ＭＳ：２７７．４（Ｍ−Ｈ）-
【０１６６】
Ｂ  ７−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチ−リジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル及び６−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル      
【０１６７】
上記の混合物（７０７mg）のＴＨＦ２０ml溶液に水酸化リチウム（５８mg）を加え、１５分間激しく撹拌した。次に、モレキュラーシーブを加え、続いてＮ−メチルモルホリン（０．８４ml）を加えた。反応混合物を冷却し、イソブチルクロロホルメート（０．４９ml）で処理し、３０分間撹拌した。１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６２２mg；ＣＡＳ  ５３６７４７−５２−１）を加えた後、縣濁液を０℃で１時間、室温で１８時間保持した。反応混合物を蒸発させ、濾過した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、５０：１）で精製して、２種の異性体を供給した。６−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体（２０５mg；Ｒｆ＝０．５、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １９：１）として、７−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフ−チリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色固体（３５１mg；Ｒｆ＝０．４、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １９：１）として得た。ＭＳ：４６５．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６８】
Ｃ  ５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド      
【０１６９】
７−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１０mg）のジクロロメタン８ml及びＴＦＡ１．５３mlの溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ／氷上に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／メタノール９：１）で精製して、表題の化合物を淡黄色固体（１５１mg）として得た。ＭＳ：３６５．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７０】
Ｄ  ５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−６，７−ジカルボン酸７−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］６−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１７１】
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（４０mg）の−７８℃のＴＨＦ４ml溶液に、４−クロロフェニルイソシアネートのＴＨＦ２ml溶液を加えた。３０分間後、反応混合物を室温で１時間保持し、ヘプタンで希釈し、表題の化合物の白色沈殿物を濾過した（３８mg）。ＭＳ：５１８．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７２】
実施例１９  ７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６，７−ジカルボン酸６−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］７−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１７３】
【化５０】
2009501187.tif 000039
【０１７４】
Ａ  ５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド      
【０１７５】
６−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７０mg；実施例１６Ｂ）のジクロロメタン５ml及びＴＦＡ０．８４ml溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ／氷上に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、表題の化合物を白色泡状体（１２３mg）として供給した。ＭＳ：３６５．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７６】
Ｂ  ７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６，７−ジカルボン酸６−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］７−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝      
【０１７７】
この化合物は、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドから、実施例１６Ｄ）に記載した手順により調製して、白色固体（５０mg）として得た。ＭＳ：５１８．５（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７８】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠剤は、常法により製造することができる：
【０１７９】
成分                              錠剤当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg    ２００．０mg
微結晶セルロース                    ２３．５mg      ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg      ７０．０mg
ポビドンＫ３０                      １２．５mg      １５．０mg
グリコール酸デンプンナトリウム      １２．５mg      １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg        ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg    ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg        ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００        ０．８mg        １．６mg
タルク                                １．３mg        ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg        １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg        １．６mg
【０１８０】
活性成分を篩にかけ、微結晶セルロースと共に混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンと共に造粒する。顆粒を、グリコール酸デンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと共に混合し、圧縮して、各々１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗る。      
【０１８１】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
【０１８２】
成分 カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                        ２５．０mg
乳糖                                  １５０．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
タルク                                    ５．０mg
【０１８３】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセル内に充填する。      
【０１８４】
実施例Ｃ
注射剤は、以下の組成を有することができる：
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物                        ３．０mg
ポリエチレングリコール４００        １５０．０mg
酢酸                                  pH５．０にするのに十分な量
注射用水                                １．０mlにする量
【０１８６】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【０１８７】
実施例Ｄ
以下の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は、常法により製造することができる：
カプセル剤の内容物
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物                      ５．０mg
黄ロウ                                ８．０mg
硬化大豆油                            ８．０mg
部分硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                            １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量            １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                            ７５．０mg
グリセロール８５％                  ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                      ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                          ０．４mg
黄色酸化鉄                            １．１mg
【０１８９】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適当な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順にしたがって処理する。
【０１９０】
実施例Ｅ
以下の成分を含有するサッシェは、常法により製造することができる：
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物                                    ５０．０mg
乳糖、微細粉末                                  １０１５．０mg
微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）  １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０                          １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １０．０mg
風味添加剤                                            １．０mg
【０１９２】
活性成分を、乳糖、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月13日(2008.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009501187.tif 000054
〔式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式芳香環であるヘテロアリール環であり、前記環の１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ1及びＲ2は、
独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フルオロＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、モノ若しくはジＣ1-6アルキル置換アミノＣ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（ここでＲ’、Ｒ''及びＲ'''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルである）、又は−Ｎ（Ｒ’）−ＳＯ2−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルである）であるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、
独立して−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）であり、ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し；
Ｘ1は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ0-6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ1-6アルキレン）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、Ｃ0-6アルキレン、−ＳＯ2−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ0-6アルキレン）−ＳＯ2−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−又は
下記：
【化２】
2009501187.tif 000055
であり；
Ｘ2は、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（ここでＲ’、Ｒ''及びＲ'''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ''（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化３】
2009501187.tif 000056
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化４】
2009501187.tif 000057
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化５】
2009501187.tif 000058
（ここでＲ’は、フルオロＣ1-6アルキルである）及び
下記：
【化６】
2009501187.tif 000059
（ここでＲ’は、フルオロＣ1-6アルキルである）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
かつ前記アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｘ3は、水素、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されており、
かつ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｙ1は、−（Ｃ0-6アルキレン）−Ｃ（０）−ＮＲ3−（Ｃ0-6アルキレン）−、−（Ｃ0-6アルキレン）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−又はＣ0-6アルキレンであり；
Ｙ2は、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子で置換されているＣ1-6アルキル）（ここでＲ’は、水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ''）（Ｒ'''）（ここでＲ’、Ｒ''及びＲ'''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はフルオロＣ1-6アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ''）（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはハロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ''（ここでＲ’及びＲ''は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル若しくはハロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化７】
2009501187.tif 000060
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化８】
2009501187.tif 000061
（ここでＲ’及びＲ''は、独立してＣ1-6アルキル若しくはフルオロＣ1-6アルキルであるか、又はＲ’とＲ''は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）、
下記：
【化９】
2009501187.tif 000062
（ここでＲ’は、フルオロＣ1-6アルキルである）及び
下記：
【化１０】
2009501187.tif 000063
（ここでＲ’は、Ｃ1-6アルキルである）からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
かつ前記アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｙ3は、水素、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されており、かつ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｚは、−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3と同一の炭素原子に結合し、及び水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｍ＋ｎは、２又は３であり；
ｏは、整数１〜５であり；
ここで、
別に示さない限り、
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し；
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式芳香族基を意味し、前記環の１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており、ここでヘテロアリール基の結合地点は、芳香環上であることを理解し；
用語「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子からなる非芳香族単環式−又は二環式基を意味し、ここで１個又は２個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここでｎは、整数０〜２である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである〕
で示される化合物、並びにそのプロドラッグ及び薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
下記：
【化１１】
2009501187.tif 000064
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義したとおりである）で示される、請求項１記載の化合物。    
【請求項３】
Ｘ1が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0-6アルキレン）−、Ｃ0-6アルキレン、
下記：
【化１２】
2009501187.tif 000065
又は−ＳＯ2−である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ2がアリーレン又はヘテロアリーレンであり、前記アリーレン及びヘテロアリーレンは、場合により、Ｃ1-6アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されており、かつＸ3が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
−Ｘ2−Ｘ3がフェニル又はピリジルを形成し、前記フェニル及びピリジルは、場合により、１個以上の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
−Ｘ2−Ｘ3が、４−クロロフェニル又は５−クロロピリジン−２−イルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ2が、場合により、１個以上の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されている１，４−フェニレンである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ2が２−フルオロ−１，４フェニレンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ3が、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2からなる群より独立して選択される一つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ3が２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2の一方が水素であり、他方がＣ1-6アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ2の一方がＣ1-6アルキルであり、かつピロロピラゾール環の１位にあり、他方が水素である、請求項２〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1及びＲ2の一方がメチルであり、かつピロロピラゾール環の１位にあり、他方が水素である、請求項２〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝、
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝又は
（Ｒ）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，５−ジカルボン酸  ５−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］  ４−｛［２，６−ジフルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ’）：
【化１３】
2009501187.tif 000066
で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化１４】
2009501187.tif 000067
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ2、Ｙ3、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義したとおりである）
で示される化合物をアシル化する工程を含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
治療的活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
凝固因子Ｘａに関連する疾病の治療及び／又は予防用の治療的活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
凝固因子Ｘａに関連する疾病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
疾病が、血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、閉塞性末梢動脈疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動に起因する卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法若しくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍である、請求項２１記載の使用。
【国際調査報告】
2009501187.tif 000068
2009501187.tif 000069