(57)【要約】  本出願は、二置換オレフィンを調製するための逐次的なヘックカップリング工程を含む、式ＩａまたはＩｂ記載のＲＡＲモジュレーターの製造方法に関する。
2009531375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂ：
【化１】
2009531375.tif 000012
の化合物の製造方法であって、
（ｉ）極性有機溶媒中の３ｂ：
【化２】
2009531375.tif 000013
（式中、ＲはＢｒ、トシル酸塩である）、
第一の塩基、パラジウム化合物および場合によりホスフィン配位子の溶液を、臭素置換基のエチレンでの置換を開始するのに十分で、かつ５：
【化３】
2009531375.tif 000014
（式中、Ｒは−ＣＨ＝ＣＨ２である）
を得るのに十分な温度および圧力でエチレンに暴露する工程；
（ｉｉ）得られた５を含有する溶液を、４−置換安息香酸誘導体４：
【化４】
2009531375.tif 000015
（式中、Ｘ４は、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｘ５は、パラジウム触媒による置換に感受性の脱離基である）
に接触させ、
場合により、臭素置換基の５での置換を開始するのに十分で、かつＩａを得るのに十分な温度で、互いに独立に、追加の塩基および／またはパラジウム化合物および／またはホスフィン配位子を加える工程；
（ｉｉｉ）場合により、Ｉａを、場合により水を含有する有機溶媒中で水酸化物源と接触させ、結晶性カルボン酸Ｉｂを単離する工程を含む方法。
【請求項２】
その第一の塩基が、三級アミンであり、そのパラジウム化合物が、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２であり、そのホスフィン配位子が、トリス−（ｏ−トリル）ホスフィンであり、その有機溶媒が、低級アルコールおよび／またはエーテルであり、その４−置換安息香酸誘導体が、ｐ−ブロモ安息香酸アルキル、ｐ−ヨード安息香酸アルキルまたはｐ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
その第一の塩基が、トリエチルアミンであり、その４−置換安息香酸誘導体が、ｐ−ブロモ安息香酸エチルであり、その有機溶媒が、水性エタノールであり、その極性有機溶媒が、Ｎ−メチル−ピロリドンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
その方法が、さらに、
（ｉ）非極性有機溶媒中の２ｂ：
【化５】
2009531375.tif 000016
(式中、Ｘ３はＨである）
の溶液を、ベンジル位のメチル置換基の臭素化を開始するのに十分な温度でフリーラジカル臭素化剤、フリーラジカル開始剤と接触させて、３ａ：
【化６】
2009531375.tif 000017
（式中、Ｘ３は、Ｂｒである）
の溶液を得る工程；
（ｉｉ）３ａのその溶液を、ピラゾールおよび場合により臭化水素を捕捉しうる第二の塩基と接触させる工程；
（ｉｉｉ）得られた溶液を、水とトルエンの間で分配し、３ｂ：
【化７】
2009531375.tif 000018
（式中、Ｘ３は、−Ｃ２Ｈ３Ｎ２である）
を酸付加塩または遊離塩基として単離する工程を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
その第一の塩基が、トリエチルアミンであり、そのパラジウム化合物が、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２であり、そのホスフィン配位子が、トリス−（ｏ−トリル）ホスフィンであり、その有機溶媒が、水性エタノールであり、その４−置換安息香酸誘導体が、ｐ−ブロモ安息香酸エチルであり、その極性有機溶媒が、Ｎ−メチル−ピロリドンであり、その非極性有機溶媒が、シクロヘキサンであり、そのフリーラジカル臭素化剤が、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンであり、そのフリーラジカル開始剤が、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリルであり、その第二の塩基が、三塩基性リン酸カリウムである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
その方法が、さらに、
（ｉ）２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロキシ−ヘキサン（１ａ）：
【化８】
2009531375.tif 000019
(式中、Ｘ１はヒドロキシである）
とトルエンの溶液を、塩酸水溶液と接触させ、２，５−ジメチル−２，５−ジクロロ−ヘキサン（１ｂ）：
【化９】
2009531375.tif 000020
（式中、Ｘ１は、Ｃｌである）
を単離する工程；
（ｉｉ）１ｂとトルエンの溶液を、ルイス酸と接触させ、２ａ：
【化１０】
2009531375.tif 000021
（式中、Ｘ２はＨである）
を単離する工程；
（ｉｉｉ）２ａとカルボン酸の溶液を、求電子的臭素化剤と接触させて、２ｂ：
【化１１】
2009531375.tif 000022
（式中、Ｘ２は、Ｂｒである）
を得、これを場合により単離する工程を含む、請求項４記載の方法。
【請求項７】
その第一の塩基が、トリエチルアミンであり、そのパラジウム化合物が、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２であり、そのホスフィン配位子が、トリス−（ｏ−トリル）ホスフィンであり、その第一の有機溶媒が、低級アルコールとＴＨＦであり、その４−置換安息香酸誘導体が、ｐ−ブロモ安息香酸エチルであり、その極性有機溶媒が、Ｎ−メチル−ピロリドンであり、その第一の非極性有機溶媒が、シクロヘキサンであり、そのフリーラジカル臭素化剤が、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンであり、その第二の塩基が、三塩基性リン酸カリウムであり、そのルイス酸が、ＡｌＣｌ３であり、そのカルボン酸が、プロピオン酸であり、その求電子的臭素化剤が、過酸化水素と臭化水素である、請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な式Ｉａおよび／またはＩｂのレチノイド化合物の、効率的で簡便なパラジウム触媒による製造方法に関する。
【０００２】
レチノイドは、ビタミンＡの構造的な類似体であり、天然および合成化合物の双方を含む。全トランス型レチノイン酸（「ＡＴＲＡ」）、９−シス−レチノイン酸、トランス−３，４−ジデヒドロレチノイン酸、４−オキソレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびレチノール等のレチノイド化合物は、多数の炎症性細胞、免疫細胞および構造細胞を調節する多機能リガンドである。
【０００３】
レチノイドは、ステロイド／チロイド受容体スーパーファミリーに属する一連のホルモン核受容体を介して、上皮細胞増殖、肺での形態形成および分化を調節する。レチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に分類され、それぞれは、三種の異なるサブタイプ（α、βおよびγ）よりなる。ＡＴＲＡは、レチノイン酸受容体に対する天然リガンドであり、同様の親和性で、α、βおよびγサブタイプに結合する。いくつかの合成ＲＡＲα、βおよびγレチノイドアゴニストが、また、この分野で記述されている（例えば、Belloni et al., U.S. Patent No. 5,962,508; Klaus et al., U. S. Patent No. 5,986,131; J. -M. Lapierre et al., WO02/28810参照）。
【０００４】
レチノイドは、重大な健康問題を処置する上で顕著な潜在能力を有する。化合物Ｉおよび関連化合物は、上記の疾患を処置する上で有用な特異的なＲＡＲγアゴニストであることが示されている。そこで、ＩａまたはＩｂの効率的な製造方法が望ましい。
【０００５】
【化１２】
2009531375.tif 000003
【０００６】
レチノイド化合物への合成経路は、概説されている。（B. Dominguez et al. Org. Prep. Proceed. Int. 2003 35(3): 239-306; M. I. Dawson and P. D. Hobbs, "The Synthetic Chemistry of Retinoids", M. R. Spoon, A. B. Roberts and D. S. Goodman (Eds.), The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, 2nd edition, Raven, N.Y. 1994, p. 5; R. S. H. Liu and A. Asato, Tetrahedron 1984 40: 1931）。レチノイド受容体モジュレーターは、構造的に多様な群の化合物を含むが；しかし、オレフィン、ポリオレフィン、ビスアリールおよびアセチレン結合は共通の構造モチーフを構成する。したがって、ホスホニウムイリドを利用する確立されたオレフィン化反応（ウィッテッヒ(Wittig)反応）、ホスホニウム塩を利用する確立されたオレフィン化反応（ホルナー−ワーズワース−エモンズ(Horner-Wadsworth-Emmons)反応）、スルホンカップリングを利用する確立されたオレフィン化反応（ジュリア(Julia)オレフィン合成）が、一般的に、レチノイド合成に使用される。近年、遷移金属触媒によるＣｓｐ２−Ｃｓｐ２およびＣｓｐ２−Ｃｓｐクロスカップリング反応が、レチノイドモジュレーターの合成に適用されている。金属触媒によるクロスカップリングの変形として、ネギシ(Negishi)カップリング、スティル(Stille)反応、スズキ(Suzuki)反応およびヘック(Heck)反応が挙げられる。
【０００７】
１，２−ビス−アリール−エテン化合物は、選択的ＲＡＲアゴニストとして有用な特性を有することが見出されている。この群のＲＡＲアゴニストのうち、４−［（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル］−安息香酸（Ｉｂ）は、特に有用なＲＡＲγ選択的アゴニストであることが見出されている。４−［（Ｅ）−２−（５，５，８，８−テトラメチル−３−ピラゾール−１−イルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル］−安息香酸（Ｉａ）の合成は、２００２年４月１１日に刊行されたＷＯ０２／２８８１０に、J. -M. Lapierre et al.により、ホスホネートカップリングを利用してＥ−オレフィンを導入する（スキームＡ）合成が、開示されている。
【０００８】
【化１３】
2009531375.tif 000004
【０００９】
パラジウム媒介カップリングの一つの変形、スズキ反応が、４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ビニル］−安息香酸の製造におけるＥ−二置換オレフィンを調製するために使用されている（A. Torrado et al., Synthesis 1995 285; スキームＢ）。しかしながら、スズキ反応は、ボロン酸の形成とその後のパラジウム触媒によるカップリング工程を含む多工程手順を必要とする。
【００１０】
【化１４】
2009531375.tif 000005
【００１１】
ヘック反応（下記参照）は、芳香環上にビニル置換基を導入するために利用されている。M. Reetz et al. （Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37(4): 481-483; WO98/42664）は、Ｃ４を与える、６−メトキシ−２−ブロモ−ナフタレン（Ｃ３）の効率的なオレフィン化を開示している。S. Gibson et al.（Chem. Commun. 2001 779-780）は、同じ変換を触媒するホスファパラダサイクリック錯体を報告している。La Pierre et al.（上記）は、ビニルナフタレンＣ２を与える、トリメトキシシリルエタンでのＣ１のオレフィン化を開示している。
【００１２】
【化１５】
2009531375.tif 000006
【００１３】
本明細書中で特許請求された方法は、非対称のエタン化合物への２回の逐次的なヘックアリール化を使用し、これは、中間体のスチレン誘導体を単離することなく、単一の反応容器中で実施される。ハロゲン化アリールとエテンからのスチルベンの生成が開示されている（J. E. Plevyak and R. F. Heck, J. Org Chem. 1978 43(12): 2454-2456）。２種のハロゲン化ビフェニルをエチレンとカップリングして対称型スチルベン染料を得ることは記述されている（J. Ruemper et al., Chemische Berichte/Recueil 1997 130(9): 1193-1195）。これらの文献は、ハロゲン化アリールとエチレンの対称カップリングで対称型スチルベンをもたらすことを記述している。対照的に、本発明は、異なる置換基をエチレン部分に組み込むことを可能にする方法を記述している。
【００１４】
そこで、本発明は、２回の逐次的なヘックオレフィンカップリングを含む、式Ｉａの化合物の製造方法であって、これは、中間体を単離することなく、単一の反応容器中で実施することが可能であり、また場合により、ＩａからＩｂへの加水分解を含み、以下の工程
【００１５】
【化１６】
2009531375.tif 000007
【００１６】
（ｉ）極性有機溶媒中の３ｂ、第一の塩基、パラジウム化合物および場合によりホスフィン配位子の溶液を、臭素置換基のエチレンでの置換を開始するのに十分で、かつ５を得るのに十分な温度および圧力でエチレンに暴露する工程；
（ｉｉ）得られた５を含有する溶液を、４−置換安息香酸誘導体４（式中、Ｘ４はＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｘ５は、パラジウム触媒による置換に感受性の脱離基である）に接触させ、場合により、臭素置換基の５での置換を開始するのに十分で、かつＩａを得るのに十分な温度で、互いに独立に、追加の塩基および／またはパラジウム化合物および／またはホスフィン配位子を加える工程；
（ｉｉｉ）場合により、Ｉａを、場合により水を含有する有機溶媒中で水酸化物源と接触させ、結晶性カルボン酸Ｉｂを単離する工程を含む、製造方法に関する。
【００１７】
本明細書中で使用される語句「ある("a"または"an")」もの（entity）とは、１以上のそのものを表わし；例えば、ある化合物（a compound）は、１以上の化合物または少なくとも１つの化合物を表わす。このように、用語「ある"a"(または"an")」、「１以上の」、および「少なくとも１つの」は、本明細書中で互換的に使用することができる。
【００１８】
「場合による」または「場合により」は、引き続いて記述される出来事または状況が生じる必要がないこと、また、その記述は、その出来事または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。
【００１９】
ＩａまたはＩｂおよび関連する類縁体の製造を含む効率的な方法は、中間体を単離することなく実施することができる２回の逐次的なヘック反応で式ＩａまたはＩｂの非対称型オレフィンを製造することを含むことを特徴とする。潜在能力のあるＲＡＲ受容体モジュレーターである化合物が、反応手順の最終工程まで生成されず、これにより、作業員が強力で薬理学的に活性な化合物に暴露されることを制限するという付加的な利点を、この方法は有している。
【００２０】
【化１７】
2009531375.tif 000008
【００２１】
ヘック反応は、広義に、公式にはアルケンカップリングパートナーにおける水素原子のＲ１での置換をもたらす、ハロゲン化またはトリフルオロメタンスルホン酸アルケニルまたはアリール（ｓｐ２）のアルケンとのカップリングとして定義される。ヘック反応は、概説されている（R. F. Heck, Organic Reactions, vol. 24 Malabar 1984; G. T. Crisp, Chem. Soc. Rev. 1998 27: 427; S. Braese and S. de Meijere, "Palladium-catalysed Coupling of Organic Halides to Alkenes-The Heck Reaction" in Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions, F. Diederich and P. J. Stang, Eds. Wiley-VCH, Weiheim 1997 p.99-166）。
【００２２】
ヘック反応は、パラジウムで触媒される。活性触媒種の原子価状態は、Ｐｄ（０）であると推察され、これは、反応場で、Ｐｄ（II）種がホスフィン配位子で還元されることにより製造することができる。ヘック反応で有用であると報告されているパラジウム化合物として、Ｐｄ（II）（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および固体担体担持のＰｄが挙げられるが、これらに限定されない。本方法をＰｄ（II）（ＯＡｃ）２で例示するが、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、他のＰｄ触媒で置換することができることを理解するであろう。本明細書中で使用される用語「パラジウム化合物」は、ブロモ−、ヨード−またはトリフルオロスルホニルオキシ基のオレフィンでの置換を触媒する触媒的に活性な種を生成しうるパラジウム化合物を表わす。触媒的に活性なパラジウム種は、一般に、ホスフィン配位子を有している。トリフェニルホスフィンが通常用いられる。本明細書中で使用される用語「ホスフィン配位子」は、トリアリールおよびトリヘテロアリールホスフィンを表わす。その用語は、また、効果的な触媒であることが判明している二座型をも表わし、１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、および１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｐｄｄｆ）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ホスフィン配位子」は、また、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン等のようなトリアルキルホスフィンを包含し、これらは、パラジウム触媒によるカップリング反応で有利に使用されている。本明細書中で使用されるパラジウム化合物は、配位したホスフィン配位子を含んでいてもよく、またはＰｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム化合物が使用され、ホスフィン配位子が別個に添加されてもよい。いずれの経路も、本発明の想定範囲内である。
【００２３】
有機合成におけるヘック反応の有用性により、この反応の反応性および位置選択性を向上させる、塩基、配位子、添加剤および反応条件を特定するための広範な研究が促進されている。報告されている塩基として、ＴＥＡ、エチレンジアミン、ＤＡＢＣＯならびに他の二級および三級アミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＡｃ、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されず、反応混合物に加えられている。本明細書中で使用される語句「第一の塩基」は、パラジウム触媒によるカップリングを促進する有機または無機塩基を表わし、上記のリストを挙げることができるがこれらに限定されない。銀（Ｉ）およびタリウム（Ｉ）塩が、ヘック反応における添加剤として使用されている。相間移動条件もまた、ヘック反応に有利に採用されている（T. Jeffery Tetrahedron Lett. 1985 26: 2667-2670）。
【００２４】
広範な溶媒をヘック反応の実施に使用することができ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メシチレン、キシレン、ＣＨＣｌ３およびＤＣＥが挙げられる。反応は、最も一般的には、上で例示された最初の５つのもののような極性非プロトン性溶媒中で行われる。しかしながら、広範な溶媒がヘック反応に適合性であり、決定的な特長は、しばしば溶解性および変換を達成するのに要する温度である。本明細書中で使用される語句「極性有機溶媒」は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡおよびＭｅＣＮを表わす。
【００２５】
語句「有機溶媒」は、カルボン酸エステルの加水分解に使用される溶媒または溶媒類を表わす。当業者は、水混和性または水不混和性溶媒を含む多くの溶媒を使用できることを認識するであろう。アルカリ金属水酸化物が、通常、反応媒体中に含まれ、多くの他の塩基を、同様に使用することができる。第一の溶媒の選択は、主には、操作の簡便さの問題であり、有用な例として、低級アルコールおよび低級アルコール水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一つの実施態様において、第一の溶媒は、エタノールと水の溶液である。
【００２６】
語句「第一の非極性有機溶媒」は、ベンジル置換基のフリーラジカル臭素化に好適な溶媒を表わす。許容しうる溶媒として、一般に、ハロカーボンおよび炭化水素が挙げられるが；当業者は、反応条件下に不活性であり、また、本発明の範囲内である他の特定の溶媒が好適であるかどうかを容易に確定することができよう。一般的に使用される溶媒として、シクロヘキサン、四塩化炭素およびＣＦ３−Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００２７】
本明細書中で使用される語句「フリーラジカル臭素化剤」は、反応条件下で臭素フリーラジカルを生成しうる試薬を表わす。臭素フリーラジカル源として使用できる典型的な試薬として、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンが挙げられる。本明細書中で使用される語句「フリーラジカル開始剤」は、反応条件下で臭素フリーラジカルを発生できる試薬を表わす。一般に、フリーラジカル開始剤として、ＡＩＢＮおよび２，２’−アゾビス（２，４−ジメチル−ペンタンニトリル）（Vazo（登録商標）52）が挙げられる。光もまた、臭素ラジカルの生成を開始させるのに使用することができ、したがって、本発明の範囲内である。
【００２８】
本明細書中で使用される語句「求電子的臭素化剤」は、芳香環を臭素化しうる電気的に陽性な臭素原子を発生する試薬を表わす。ルイス酸またはプロトン酸の存在下の臭素は、一般に、求電子的臭素化剤である。ＨＢｒとＨ２Ｏ２の組み合わせは、Ｂｒ２のその場での生成をもたらす。電気的に陽性な臭素の他の源は、この分野で周知であり、本発明の範囲内である。
【００２９】
本明細書中で使用される語句「４−置換安息香酸誘導体」は、カップリング条件下にエチレンで置換されることができ、一般にハロゲンまたはトリフルオロスルホニルオキシを包含する、カルボン酸またはエステルに対してパラ位が脱離基で置換されているベンゼン環を表わす。エステルまたは酸は、反応条件に適合性で、カルボン酸またはエステルに容易に変換することができる任意の基で置換することができる。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する非分岐鎖または分岐鎖の、飽和の、一価の炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書中で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素よりなるアルキルを表わす。アルキル基の例として、低級アルキル基が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは、上で定義されているとおりであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシであり、それらの異性体を含む。本明細書中で使用される「低級アルコキシ」は、前に定義されたような「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書中で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１〜１０である、−Ｏ−アルキルを表わす。用語、低級アルコールは、Ｒ−ＯＨ化合物（ここで、Ｒは本明細書中で定義されている低級アルキルである）を表わす。
【００３２】
本明細書中で使用される用語「カルボン酸」は、化合物Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを表わし、Ｒは、本明細書中で定義されているアルキル基である。
【００３３】
本明細書中で使用される用語「第二の塩基」は、ベンジル位の臭化物をピラゾールで置換することにより生成するＨＢｒを捕捉するために使用される塩基を表わす。アミン塩基を含む多くの塩基がこの目的で使用され、例えば、リン酸アルカリ金属（リン酸モノ−、ジ−およびトリ−アルカリ金属）、ＴＥＡ、ＤＡＢＣＯ、ＤＩＰＥＡおよびピリジン、炭酸および炭酸水素アルカリもしくはアルカリ金属およびカルボン酸アルカリもしくはアルカリ金属ならびにすべての変形物が本発明の範囲内である。
【００３４】
本発明の一つの実施態様において、逐次的なヘック反応を用いる式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法であって、（ｉ）第一のヘック反応において、極性有機溶媒中の（場合により酸付加塩としての）臭化アリール３ｂ、第一の塩基、パラジウム化合物および場合によりホスフィン配位子の溶液を、臭素置換基のエチレンでの置換を開始するのに十分で、かつ５を得るのに十分な温度および圧力でエチレンに暴露する工程、ならびに引き続いて（ｉｉ）得られた５を含有する溶液を、４−置換安息香酸誘導体４（式中、Ｘ４はＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり、Ｘ５は、パラジウム触媒による置換に感受性の脱離基である）に接触させる工程を含む方法を提供する。本実施態様において、エステルは、場合により、Ｉａを、場合により水を含む有機溶媒中、水酸化物源と接触させることにより、対応するカルボン酸Ｉｂへ加水分解して、結晶性カルボン酸Ｉｂを得る。第二のヘック反応においては、第一のヘック反応から得られた５の溶液を直接使用することが有利であるが、当業者は、スチレン中間体が、本発明の精神から逸脱することなく単離することができるということを明確に認識するであろう。
【００３５】
本実施態様および他の実施態様において、追加の塩基および／またはパラジウム化合物および／またはホスフィン配位子を、第二のヘック反応の前に加えると、満足すべき反応速度を実現することができる。典型的には、加えた試薬は、最初に使用したものと同じであるが、本発明の範囲内である代替試薬を加えることができる。同様に、温度およびエチレン圧は、第二のヘック反応において、臭素置換基を５で置換することを開始し、維持するように調整して、Ｉａを得ることができる。全ての実施態様において、最初に生成したエステル、例えばＩａは、場合により、場合により水を含む有機溶媒中でエステルを水酸化物源と接触させることにより、対応するカルボン酸に加水分解する。エステルの加水分解は、有機合成における日常的な変換であり、本発明の範囲内である多くの代替条件が存在する。
【００３６】
本発明の他の実施態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法であって、（ｉ）第一のヘック反応において、極性有機溶媒中の臭化アリール３ｂの塩、三級アミン、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２およびトリス−（ｏ−トリル）ホスフィンの溶液を、臭素置換基のエチレンでの置換を開始するのに十分で、かつスチレン５を得るのに十分な温度および圧力でエチレンに暴露する工程、ならびに引き続いて（ｉｉ）得られた５を含有する溶液を、４−置換安息香酸誘導体４（式中、Ｘ４は低級アルコキシであり、Ｘ５は、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロスルホニルオキシである）に接触させる工程を含む方法を提供する。追加の三級アミン、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２およびトリス−（ｏ−トリル）ホスフィンを、場合により第二のヘック反応の前に加え、温度およびエチレン圧を、臭素またはヨード置換基の５での置換を開始するのに十分なレベルに維持すると、スチルベンＩａが得られる。この実施態様において、エステルは、場合により、Ｉａを場合により水を含む低級アルコールおよび／またはエーテル溶媒中、水酸化物源と接触させることにより、対応するカルボン酸Ｉｂへ加水分解すると、結晶性カルボン酸Ｉｂを与える。
【００３７】
関連する実施態様において、第二のヘック反応におけるエステル化された４−置換安息香酸誘導体は、４−ブロモ安息香酸のエステルである。
【００３８】
本発明の他の実施態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法であって、（ｉ）ＮＭＰ中の３ｂのトシル酸塩、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２、トリス−（ｏ−トリル）ホスフィンおよびＴＥＡの溶液を、臭素置換基のエチレンでの置換を開始するのに十分で、かつ５を得るのに十分な温度および圧力でエチレンに暴露する工程、ならびに引き続いて（ｉｉ）得られた５を含有する溶液を、ｐ−ブロモ安息香酸エチルに接触させる工程を含む方法を提供する。追加のＴＥＡ、または同等の塩基、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２およびトリス−（ｏ−トリル）ホスフィンを、場合により第二のヘック反応の前に加えることができ、温度を、臭素置換基の５での置換を開始するのに十分なレベルに維持すると、Ｉａが得られる。エステルは、場合により、ＩａをＥｔＯＨ水溶液中、ＮａＯＨと接触させることにより、対応するカルボン酸Ｉｂへ加水分解すると、結晶性カルボン酸Ｉｂを与える。
【００３９】
本発明の他の実施態様において、２つの逐次的なヘック反応を用いる式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法であって、（ｉ）非極性有機溶媒中の２ｂの溶液を、ベンジル位のメチル置換基の臭素化を開始するのに十分な温度でフリーラジカル臭素化剤およびフリーラジカル開始剤と接触させて、３ａの溶液を得る工程、（ｉｉ）３ａのその溶液を、ピラゾールおよび場合により臭化水素を捕捉しうる第二の塩基と接触させる工程、（ｉｉｉ）得られた溶液を、水とトルエンの間で分配し、３ｂを酸付加塩または遊離塩基として単離する工程、そして（ｉｖ）第一のヘック反応において、極性有機溶媒中の（場合により酸付加塩としての）３ｂ、第一の塩基、パラジウム化合物および場合によりホスフィン配位子の溶液を、臭素置換基のエチレンでの置換を開始するのに十分で、かつ５を得るのに十分な温度および圧力でエチレンに暴露する工程、ならびに引き続いて（ｖ）得られた５を含有する溶液を、４−置換安息香酸誘導体４（式中、Ｘ４は低級アルコキシであり、Ｘ５は、パラジウム触媒による置換に感受性の脱離基である）に接触させる工程を含む方法を提供する。追加の塩基および／またはパラジウム化合物および／またはホスフィン配位子を、第二のヘック反応の前に加えることができ、温度を、臭素置換基の５での置換を開始するのに十分なレベルに維持すると、第二のヘック反応においてＩａが得られる。エステルは、場合により、Ｉａを場合により水を含む低級アルコールおよび／またはエーテル溶媒中、水酸化物源と接触させることにより、対応するカルボン酸Ｉｂへ加水分解すると、結晶性カルボン酸Ｉｂを与える。第二のヘック反応においては、第一のヘック反応から得られた５の溶液を直接使用することが有利であるが、そのスチレンは、本発明の精神から逸脱することなく単離することができる。
【００４０】
本発明の他の実施態様において、２つの逐次的なヘック反応を用いる式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法であって、（ｉ）シクロヘキサン中の２ｂの溶液を、ベンジル位のメチル置換基の臭素化を開始するのに十分な温度で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）と接触させて、３ａの溶液を得る工程、（ｉｉ）３ａのその溶液を、ピラゾールおよび三塩基性リン酸カリウムと接触させる工程、（ｉｉｉ）得られた溶液を、水とトルエンの間で分配し、３ｂを酸付加塩または遊離塩基として単離する工程、（ｉｖ）第一のヘック反応において、ＮＭＰ中の３ｂ、ＴＥＡ、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２およびトリス−（ｏ−トリル）ホスフィンの溶液を、臭素置換基のエチレンでの置換を開始するのに十分で、かつ５を得るのに十分な温度および圧力でエチレンに暴露する工程、ならびに引き続いて（ｖ）得られた５を含有する溶液を、ｐ−ブロモ安息香酸エチルに接触させる工程を含む方法を提供する。追加のＴＥＡ、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２およびトリス−（ｏ−トリル）ホスフィンを、第二のヘック反応の前に加えることができ、温度およびエチレン圧を、臭素置換基の５での置換を開始するのに十分なレベルに維持すると、第二のヘック反応において、スチルベンＩａが得られる。本実施態様において、エステルは、場合により、ＩａをＥｔＯＨ水溶液中、ＮａＯＨと接触させることにより、対応するカルボン酸Ｉｂへ加水分解すると、結晶性カルボン酸Ｉｂを与える。
【００４１】
本発明の他の実施態様において、２つの逐次的なヘック反応を用いる式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法であって、（ｉ）２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロキシ−ヘキサン（１ａ）とトルエンの溶液を、塩酸水溶液と接触させ、２，５−ジメチル−２，５−ジクロロ−ヘキサン（１ｂ）を単離する工程、（ｉｉ）１ｂとトルエンの溶液を、ルイス酸と接触させ、２ａを単離する工程、（ｉｉｉ）２ａとカルボン酸の溶液を、求電子的臭素化剤と接触させて、２ｂを得、これを場合により単離する工程、（ｉｖ）非極性有機溶媒中の２ｂの溶液を、ベンジル位のメチル置換基の臭素化を開始するのに十分な温度でフリーラジカル臭素化剤およびフリーラジカル開始剤と接触させて、３ａの溶液を得る工程、（ｖ）３ａのその溶液を、ピラゾールおよび場合によりＨＢｒを捕捉しうる第二の塩基と接触させる工程、（ｖｉ）得られた溶液を、水とトルエンの間で分配し、３ｂを酸付加塩または遊離塩基として単離する工程、（ｖｉｉ）第一のヘック反応において、極性有機溶媒中の（場合により酸付加塩としての）３ｂ、第一の塩基、パラジウム化合物および場合によりホスフィン配位子の溶液を、臭素置換基のエチレンでの置換に十分で、かつ５を得るのに十分な温度および圧力でエチレンに暴露する工程、ならびに引き続いて（ｖｉｉｉ）得られた５を含有する溶液を、４−置換安息香酸誘導体４（式中、Ｘ４は低級アルコキシであり、Ｘ５は、パラジウム触媒による置換に感受性の脱離基である）に接触させる工程を含む方法を提供する。
【００４２】
本発明の他の実施態様において、２つの逐次的なヘック反応を用いる式ＩａまたはＩｂの化合物の製造方法であって、（ｉ）トルエン中の２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロキシ−ヘキサン（１ａ）の溶液を、塩酸水溶液と接触させ、２，５−ジメチル−２，５−ジクロロ−ヘキサン（１ｂ）を単離する工程、（ｉｉ）トルエン中の１ｂの溶液を、ＡｌＣｌ３と接触させ、２ａを単離する工程、（ｉｉｉ）２ａの溶液を、臭素と接触させて、２ｂを得、これを場合により単離する工程、（ｉｖ）シクロヘキサン中の２ｂの溶液を、ベンジル位のメチル置換基の臭素化を開始するのに十分な温度で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）と接触させて、３ａの溶液を得る工程、（ｖ）３ａのその溶液を、ピラゾールおよび三塩基性リン酸カリウムと接触させる工程、（ｖｉ）得られた溶液を、水とトルエンの間で分配し、３ｂを酸付加塩または遊離塩基として単離する工程、（ｖｉｉ）第一のヘック反応において、ＮＭＰ中の（場合により酸付加塩としての）３ｂ、ＴＥＡ、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２およびトリス−（ｏ−トリル）ホスフィンの溶液を、臭素置換基のエチレンでの置換を開始するのに十分で、かつ５を得るのに十分な温度および圧力でエチレンに暴露する工程、ならびに引き続いて（ｖｉｉｉ）得られた５を含有する溶液を、ｐ−ブロモ安息香酸エチルに接触させる工程を含む方法を提供する。追加のＴＥＡ、Ｐｄ(II)（ＯＡｃ）２およびトリス−（ｏ−トリル）ホスフィンを、場合により、第二のヘック反応の前に加えることができ、温度を、臭素置換基の５での置換を開始するのに十分なレベルに維持すると、第二のヘック反応において、Ｉａが得られる。本実施態様において、エステルは、場合により、ＩａをＥｔＯＨ水溶液中、ＮａＯＨと接触させることにより、対応するカルボン酸Ｉｂへ加水分解すると、結晶性カルボン酸Ｉｂを与える。
【００４３】
一般的に使用される略号は以下を包含する：アセチル（Ａｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｐｄｄｆ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、質量分析（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水塩（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）。接頭辞、ノーマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）およびネオを包含する慣用の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合、それらの慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００４４】
以下の例は、本明細書中に開示の方法を例証する。この例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして考えるべきではなく、単にそれを例証し、代表するものとして考えるべきである。
【００４５】
【化１８】
2009531375.tif 000009
【００４６】
工程Ａ
１００ｇａｌのガラスライニングした反応器に、１ａ（Cas Reg. No. 110-03-2、１８．１ｋｇ）、トルエン（３０．４ｋｇ）および３７％ＨＣｌ（２２５ｋｇ）を仕込んだ。二相混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。下層を抜き出したのち、トルエン溶液をＡｌＣｌ３（１．２３ｋｇ）に１時間かけて加えた。混合物を６０℃で２時間エージングした。ＨＣｌ水溶液（７．０７ｋｇの水で希釈した３７％ＨＣｌ ２．９３ｋｇ）を反応混合物に加え、下層を捨てた。有機層を追加の水（５．０７Ｌ）で洗浄し、相を分離し、トルエンを真空蒸留で除去し、プロピオン酸（２０．４２ｋｇ）で置換した。溶液を、さらに、０．１％未満のトルエンとなるまで濃縮した。追加のプロピオン酸（６．１７ｋｇ）、Ｈ２Ｏ（１２．３Ｌ）および４８％ＨＢｒ（１９．９ｋｇ）を加え、続いて、内温を５０〜６０℃に維持しながら、３０％Ｈ２Ｏ２を１時間かけて加えた。添加完了後、反応物を１ｈ撹拌し、次いで、温度を８０℃に上げ、さらに１時間撹拌した。反応を亜硫酸ナトリウム溶液（Ｎａ２ＳＯ３ ２ｋｇおよびＨ２Ｏ １９．３ｋｇ）でクエンチし、続いて、Ｈ２Ｏ（７２Ｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で一晩エージングし、次いで、濾過して、２ｂを２８．６ｋｇ（３工程で収率８２％）得た。
【００４７】
【化１９】
2009531375.tif 000010
【００４８】
工程Ｂ
１００ガロンのガラスライニングした反応器に、２ｂ（２８ｋｇ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（２２．８３ｋｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（Vazo（登録商標）52、E. I. DuPont de Nemours）（４８１ｇ）およびシクロヘキサン（１５１ｋｇ）を仕込んだ。混合物を、５５℃に温めると、ゆっくりと発熱が生じて、温度は６５℃に上昇した。６５℃で１ｈ後、反応を、亜硫酸ナトリウム水溶液（Ｈ２Ｏ１６６Ｌ中のＮａ２ＳＯ３ １９．３ｋｇ）でクエンチした。水層を抜き出し、有機層を水（１００Ｌ）で洗浄した。シクロヘキサンを大気圧で留去し、ＮＭＰ（７５ｋｇ）で置換した。得られた溶液を、ピラゾール（６．８３ｋｇ）とＫ３ＰＯ４（２１ｋｇ）の乾燥混合物に移した。追加のＮＭＰ（１８ｋｇ）を加え、混合物を１０５〜１２０℃の間で２．５時間加熱した。溶液を、水１５０Ｌ中に移し入れた。トルエン（９８ｋｇ）と追加の水（２６Ｌ）を加え、一晩エージングしたのち、層を分離した。水層を、トルエン（５２ｋｇ）で逆抽出し、合わせたトルエン画分を、水（１００Ｌ）で２回洗浄した。得られたトルエン溶液を、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｋｇ）に加えた。追加のトルエン（３３ｋｇ）を加え、混合物を、溶液が均一になるまで５８℃で加熱した。混合物を、結晶が最初に出現する４５℃付近まで冷却し、その後、１０℃まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、追加のトルエン（３９ｋｇ）で洗浄した。粗生成物（３７ｋｇ）をトルエン（２５０ｋｇ）中に懸濁し、ＮａＯＨ水溶液（５０％ＮａＯＨ ９ｋｇとＨ２Ｏ ４６ｋｇ）を加え、混合物を４０℃に加熱した。水層を取り除き、トルエン溶液をＨ２Ｏ（５０Ｌ）で洗浄した。得られたトルエン溶液を、炭素（２ｋｇ）に加え、数時間エージングしたのち、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッド（５ｋｇ）を通して濾過した。ケーキを追加のトルエン（３０ｋｇ）で洗浄し、合わせたトルエン濾液をＭｅＯＨ中のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ １３．５７ｋｇとＭｅＯＨ ２５ｋｇ）に加えた。約５０ｋｇのＭｅＯＨを留去し、残りの溶液を５℃までゆっくり冷却し、一晩エージングした。濾過し、トルエン（５０ｋｇ）で洗浄し、次いで真空乾燥（窒素流で５０℃の真空オーブン）すると、３ｂのトシル酸塩が２４ｋｇ（全体で４６％）得られた。
【００４９】
【化２０】
2009531375.tif 000011
【００５０】
工程Ｃ
３ｂのトシル酸塩（２４ｋｇ）、ＴＥＡ（１６ｋｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４．１ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７２ｇ）およびＮＭＰ（７３ｋｇ）の貯蔵溶液を調製し、３回の真空／窒素サイクルで脱気した。この貯蔵溶液は、熱および酸素から保護すれば、少なくとも１週間は安定である。６回の連続的な実施において、貯蔵溶液の６分の１を圧力（３００ｐｓｉ破裂板）反応器に入れ、エチレンを１５０ｐｓｉ導入した。温度を１２０℃に上げ、一方、内圧は、追加のエチレンにより２００ｐｓｉに上昇させた。３時間後、温度を８０℃に下げ、エチレンを放出した。得られたスラリーを保持容器に移した。６回の実施がすべて完了したのち、合わせたスラリーに、追加のＰｄ（ＯＡｃ）２（２４ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７２ｇ）およびＴＥＡ（５．６ｋｇ）を加えた。混合物に、ｐ−ブロモ安息香酸エチルを加え、温度を１０５℃に上げた。反応物を、５時間撹拌し、冷却し、シクロヘキサン（１５０ｋｇ）と水（７０Ｌ）の間で分配した。水層を取り除き、シクロヘキサン溶液を水（２ｘ６０Ｌ）で２回洗浄した。大部分のシクロヘキサンを大気圧での蒸留で除去したのち、水（１２０Ｌ）を加え、残りのシクロヘキサンを留去した。残渣に、エタノール（１４０ｋｇ）、Ｈ２Ｏ（３５Ｌ）および５０％ＮａＯＨ（２４ｋｇ）を加え、混合物を１４ｈ加熱還流した。温度を６０℃に下げ、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッド（３ｋｇ）を通して濾過した。ケーキを、１：１（ｖ：ｖ）の水−エタノール混合物（２ｘ２６ｋｇ）で２回洗浄した。大部分のエタノールを大気圧で留去した。Ｈ２ＳＯ４（２０ｋｇ）、続いてＴＨＦ（１７８ｋｇ）を入れ、十分に混合したのち、層を分離させた。下の水層を抜き出し、ＴＨＦ溶液を濾過して清澄化した。ＴＨＦを大気圧で留去し、容積が相対的に一定となる割合で、酢酸ｎ−ブチル（１４０ｋｇ）で置換した。酸Ｉｂは、溶媒置換中に結晶化した。温度を１０℃に下げ、混合物を一晩エージングした。その物質を濾過し、酢酸ｎ−ブチル（２１ｋｇ）で洗浄して、Ｉｂを１５ｋｇ（７８％）得た。
【００５１】
特定の形態でまたは開示された機能を行う手段の観点で表現された、以上の記述または以下の特許請求の範囲中で開示された特徴、あるいは、開示された結果を達成するための方法もしくはプロセスは、必要に応じて、別々に、またはこのような特徴を任意に組み合わせて、それらの様々な形態で本発明を実現するために利用しうる。
【００５２】
前記の発明は、明確化と理解の目的で、例証と例示により、ある程度詳細に説明した。当業者には、添付の特許請求の範囲内で、変更や修正を行いうることは明らかである。したがって、上記の説明は、例証するものであって、限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲は、したがって、上記の説明を参照して決定されるものではなく、特許請求の範囲が権利を享受する均等物の全範囲と共に、以下に添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきものである。
【００５３】
本出願で引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、本明細書に、各々個々の特許、特許出願および刊行物が個々に示されている場合と同じく、すべてにおいてそれらの全体が参照して組み入れられる。
【国際調査報告】
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