(57)【要約】  好冷性の生物学的材料、薬剤などの試料のための容器を密封するための、多種材料極低温用エラストマー封止具が提供される。この封止具は、試料がさらされる極低温度より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する少なくとも１つの好冷性エラストマーと、極低温度より高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する少なくとも１つの非好冷性エラストマーと、を有する。これら好冷性エラストマー及び非好冷性エラストマーは、極低温度にて容器の開口部の完全な密封を維持するようにして存在している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
極低温度にさらされる試料用の容器の開口部のための多種材料エラストマー極低温用封止具であって、少なくとも１つの好冷性エラストマーと、少なくとも１つの非好冷性エラストマーと、を有し、前記非好冷性エラストマーは前記封止具がさらされる極低温度より高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、前記好冷性エラストマーは前記極低温度より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、前記好冷性エラストマーは、前記極低温度において前記封止具による前記容器の前記開口部の完全で連続的な密封を維持するようにして前記封止具に存在している極低温用封止具。
【請求項２】
前記極低温度は、約−８０℃又はそれより低い温度である請求項１に記載の極低温用封止具。
【請求項３】
ストッパーの形態を有する請求項１に記載の極低温用封止具。
【請求項４】
前記ストッパーは、前記容器の前記開口部内に挿入可能な基部と、前記基部の一端部に位置し前記基部の外周を超えて側部方向に延在するフランジを有するキャップと、を有し、前記基部が前記開口部内に挿入された時に前記フランジが前記開口部を取り囲む前記容器の表面と接触するようになっている請求項３に記載の極低温用封止具。
【請求項５】
前記基部は前記非好冷性エラストマーを有し、少なくとも前記キャップの前記フランジは前記好冷性エラストマーを有し、前記キャップの前記フランジと前記開口部を取り囲む前記容器の前記表面との間に前記連続的な密封が形成されるようになっている請求項４に記載の極低温用封止具。
【請求項６】
前記キャップは、前記基部に対して積層される請求項４に記載の極低温用封止具。
【請求項７】
前記キャップは、前記基部と機械的に連結される請求項４に記載の極低温用封止具。
【請求項８】
前記キャップは、前記基部と共に共成形される請求項４に記載の極低温用封止具。
【請求項９】
前記基部は前記好冷性エラストマーを有し、前記キャップの少なくとも一部は前記非好冷性エラストマーを有する請求項４に記載の極低温用封止具。
【請求項１０】
前記開口部を取り囲む前記容器の表面に接触する前記フランジは前記好冷性エラストマーを有し、前記非好冷性エラストマーを有する前記キャップの部分は前記キャップの外層を形成する請求項９に記載の極低温用封止具。
【請求項１１】
更に、前記容器の内部及び前記試料に露出される前記ストッパーの基部の部分を取り囲むバリアフィルムを有する請求項４に記載の極低温用封止具。
【請求項１２】
前記好冷性エラストマーは、ポリブタジエン、シリコーン、フルオロシリコーン、ニトリル、及びＥＰＤＭエラストマーから成る群から選択される少なくとも１つである請求項１に記載の極低温用封止具。
【請求項１３】
前記非好冷性エラストマーは、天然ゴム、ブチルゴム、イソプレンゴム、及びフルオロカーボンポリマーから成る群から選択される少なくとも１つである請求項１に記載の極低温用封止具。
【請求項１４】
前記極低温度にさらされる前記試料は、生物学的材料、薬剤、栄養補給剤、及びその他栄養製品から成る群から選択される好冷性材料を含む請求項１に記載の極低温用封止具。
【請求項１５】
前記封止具はプラグ又はプランジャの形態を有し、前記容器は注射器又はその他の送達装置を有する請求項１に記載の極低温用封止具。
【請求項１６】
前記プラグ又はプランジャは、前記試料から離れた方向に面する一端部に前記容器の開口部のための第１の周囲密封面を有するコアを形成する好冷性エラストマーの基部と、前記試料に面する前記コアの第２の端部を覆って成形された非好冷性エラストマーのカバーと、を有し、前記カバーは、前記容器の開口部のための少なくとも１つの第２の周囲密封面を有する請求項１５に記載の極低温用封止具。
【請求項１７】
前記第１及び第２の周囲密封面は、環状のリブを有する請求項１６に記載の極低温用封止具。
【請求項１８】
前記非好冷性エラストマーは、硫黄ベース硬化システムを有する製薬等級ハロブチルベースポリマー処方を有し、前記好冷性エラストマーは、硫黄ベース硬化システムを有するポリブタジエンベースポリマー処方を有し、前記２つのエラストマーは、前記封止具を形成するために一緒に成形される時に、本質的に連続した物品を形成する２つの独特な層を形成する請求項１に記載の極低温用封止具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年４月１７日に出願された米国仮特許出願番号６０／７４４，９７２の利益を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、寒剤容器のための極低温用エラストマー封止具（クロージャ）に関するものである。より詳細には、本発明は、極低温度において処理又は保存されなければならない、バイアル（小びん）用のエラストマーストッパー、注射器（シリンジ）用のプランジャ、及び材料の容器のためのその他の封止具に関するものである。
【０００３】
生物学的試料及び薬剤試料用のバイアル及びその他の容器のための、ストッパー及び同様の封止具は、一般的に、封止具にとって望ましい多くの重要な機能特性を提供するエラストマー材料で作製される。そのような重要な機能特性には、容器の内部の材料の外部への浸透又は移動（収容された材料の脱漏）に対する抵抗力が高いこと、並びに、外部から容器の内部への気体及び液体の浸透又は移動（容器・試料の汚染）に対する抵抗力が高いこと、封止具と閉じられるべき容器の開口部との間の優れた密封特性、容器の開口部への封止具の挿入又は適用のし易さ、及び容器に挿入し又は容器から材料を取り出すための注射針又はその他の器具による封止具の突き通し易さ、が含まれる。
【０００４】
伝統的に、ストッパー及び同様の封止具は、天然ゴムで作製されていた。長年にわたり、浸透抵抗性、密封性及びその他の所望の封止具の特性を向上させるために、種々の合成ゴム及びその他のエラストマーが開発されてきた。それらの中には、例えば、ブチルゴム、イソプレンゴム、フルオロカーボンポリマーなどが含まれる。これらのエラストマーは、高い浸透抵抗性を有し、注射針によって容易に突き通しでき、又容器の開口部内への容易な挿入を可能とし又その開口部の縁部又は壁部と共に良好な密封を提供するのに十分な弾性を有している。容器は、典型的には、ガラス又はプラスチックで作製される。
【０００５】
多くの生物学的材料、薬剤及びその他の好冷性の材料は、例えばそれらの材料の劣化又は蒸発損失を避けるために、約−８０℃より低い温度に維持された密封された容器内に保存されなければならない。このような材料には、例えば、一方では、血液、血清、タンパク質、ペプチド、幹細胞、ＤＮＡ、及びその他の傷み（腐り）やすい生物学的液体が含まれ、他方では、フリーズドライされた又は凍結乾燥された製品が含まれる。これらの材料は、典型的には、ストッパーで封をされたガラス製のバイアル、又はエラストマー封止具を備えたその他のガラス又はプラスチックの容器内に保存される。
【０００６】
極低温用途のエラストマー封止具にとっての問題は、現在入手可能なエラストマー封止具が、約−５０℃〜約−６５℃の間でガラス転移を受けることである。一度ガラス転移が起こると、エラストマー封止具は、ガラスのように、硬くなり、もろくさえなり、そして封止具と容器との間の密封の完全性は低下する。これにより、蒸気、気体及び場合によっては液体が、封止具と容器の開口部との間を通過することが可能となり、結果的に収容された試料の汚染及び／又は蒸発若しくは昇華による試料の部分的な損失をもたらす。約−８０℃より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有するエラストマー材料が知られているが、そのようなエラストマー材料はしばしば高価であり、且つ／或いは、浸透抵抗性が不十分であり若しくはそのエラストマー中に存在する化学物質によって収容された製品を汚染する傾向があるなどの望ましくない特性を有することがある。
【０００７】
従って、処理、保存などのために極低温度にさらされる、バイアル及びその他の容器のためのエラストマーストッパー又は封止具であって、そのストッパー又は封止具が約−８０℃より低い温度において容器の開口部の完全な密封をもたらすための十分なエラストマー特性を維持することができ、一方で浸透抵抗性、刺し通し性、及びその他の機能特性又は現在の封止具との互換特性といった所望の特性を保持しているものが望まれる。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明によれば、上述の及びその他の目的は、好冷性の生物学的材料、薬剤、栄養補給剤、及びその他栄養製品のための、多種材料極低温用エラストマー封止具によって達成される。前記多種材料封止具は、少なくとも１つの好冷性エラストマーと、少なくとも１つの非好冷性エラストマーと、を有し、前記非好冷性エラストマーは前記封止具がさらされる極低温度より高い温度であるガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、前記好冷性エラストマーは前記封止具がさらされる極低温度又はそれより低い温度であるガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。
【０００９】
前記多種材料封止具は、種々の形態で存在する前記好冷性エラストマー及び前記非好冷性エラストマーを有していてよい。本発明の一実施態様によると、前記封止具は、前記好冷性エラストマーと前記非好冷性エラストマーとの積層体であって、例えば圧縮成形によって２つのエラストマーが物理的に及び／又は化学的に一緒に結合されているものであってよい。
【００１０】
本発明の別の実施態様によると、前記多種材料封止具は、個別の、協働する、前記好冷性エラストマー及び前記非好冷性エラストマーの各構成要素を有していてよい。所望により、前記非好冷性エラストマー及び前記好冷性エラストマーは、各構成要素を物理的な係合状態に維持するために積極的に相互に連結する形状を有していてよい。
【００１１】
本発明の多種材料封止具は、単一の好冷性エラストマー及び単一の非好冷性エラストマーに限定されるものではなく、又これらのタイプのエラストマーのみから成るものに限定されるものでもないことを理解されたい。例えば、本発明の封止具は、バリアフィルム、ストッパーカバー及び／又はインサートなどの、その他の材料又は構成要素も含んでいてよい。
【００１２】
上述の発明の概要並びに後述の発明の詳細な説明は、添付の図面と共に読むことで一層理解されるだろう。本発明の例示の目的で、図中には現在好ましいと考えられる実施態様が示されている。しかし、本発明は図示された正確な配置及び手段に限定されるものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書において、「封止具」との用語は、プラグ、プランジャ又はストッパーといった方法、即ち、密封を形成するために弾性材料を開口部の周辺全体に対して押圧することによって容器の開口部を密封する、任意の手段を包含することが意図されている。従って、本発明によれば、好冷性エラストマーは、極低温度において封止具による容器の開口部の完全で連続的な密封を維持するような方法で、封止具中に存在する。
【００１４】
本明細書において、「容器」との用語は、処理、保存などの途中で極低温度にさらされる材料のための任意の密封可能な貯蔵具又は保持具（ホルダー）を包含することが意図されている。容器には、例えば、内容物の完全性を維持するために封止具によって密封されなければならない開口部を有する、バイアル、ボトル、注射器（シリンジ）、プレフィルド（予め充填された）薬物送達装置（ドラッグデリバリーデバイス）、実験用ベセルなどが含まれる。
【００１５】
本明細書において、「極低温度」は、約−８０℃又はそれより低い温度であると考えられる。このような温度は、多くの生物学的材料、例えば、血液、血清、タンパク質、ペプチド、幹細胞、ＤＮＡ、及びその他の傷み（腐り）やすい物質を、そのバイアビリティを長期間にわたり維持するためにその温度で保存しなければならない温度である。そのような保存には、ドライアイス保存（昇華点は−７８．５℃）が含まれる。
【００１６】
本明細書において、「非好冷性エラストマー」とは、極低温度より高い、即ち、約−８０℃より高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有するエラストマーを意味する。このようなエラストマーには、限定されるものではないが、天然ゴム、ブチルゴム、イソプレンゴム、フルオロカーボンポリマー、及びその他合成エラストマーポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。これらの非好冷性エラストマーは、極低温度より高い温度において、酸素、水分及び／又はその他の環境条件に対し敏感な、傷み（腐り）やすい及び／又は揮発性の物質若しくは材料を収容する容器を密封するために必要な、通常のエラストマー特性を有していなければならない。そのような特性には、液体及び気体に対する高い浸透抵抗性、容器の開口部内に容易に挿入されることができ更に密封性のために開口部の壁部又は縁部に対して圧力を加えることができる十分な弾性、及び特に容器が室温に戻された時に注射針などの容易な挿入を可能とする突き刺し性が含まれる。
【００１７】
本明細書において、「好冷性エラストマー」との用語は、極低温度に、即ち、約−８０℃又はそれより低い温度にガラス転移温度Ｔｇを有するエラストマーを意味する。そのようなエラストマーには、例えば、ポリブタジエン、シリコーン、フルオロシリコーン、ニトリル、ＥＰＤＭエラストマー、及びそれらの混合物が含まれる。好冷性エラストマーが非好冷性エラストマーと同程度の、弾性、浸透に対する高い抵抗性及び突き通し性を有している必要はないが、好冷性エラストマーが極低温度において容器の開口部の壁部又は縁部との優れた密封性を有していることが重要である。そのような低い温度条件の下で容器の開口部の完全な密封を提供するためである。即ち、好冷性エラストマーは、環境の気体又は液体による容器内の試料の汚染、又は蒸発又は昇華による試料の損失を避けるために、封止具と容器の開口部の壁部又は縁部との間における液体及び／又は気体の伝達を実質的に防止しなければならない。
【００１８】
本発明のいくつかの実施態様によれば、例えば図１〜４に示されるように、多種材料極低温用封止具は、好冷性エラストマーと非好冷性エラストマーとの積層体（ラミネート）の形態であってよい。そのような積層体は、例えば、封止具の層又は部分であって、その層又は部分が個別に好冷性エラストマー及び非好冷性エラストマーを有するものの圧縮成形によって形成することができる。この目的のためには、各層又は部分間の架橋化学結合を得るために、各エラストマーを同様の架橋剤を有する処方とすることが好ましい。
【００１９】
図１は、積層型ストッパーの考えられる実施態様の一例を示す。図１の例では、非好冷性エラストマーがストッパー１０の基部（ベース）１１を形成し、これがバイアル１５の開放された端部又はその他の容器の開口部内へと挿入可能である。好冷性エラストマーのキャップ１２が、基部１１の頂部に積層されており、これによりキャップの環状のフランジ１３が基部１１の外周を超えて延在する。このようにして、キャップ１２のフランジ１３の下面１４が、バイアル１５、即ち、容器の開口部の上方縁部に対して完全な密封（シール）を提供することができる。
【００２０】
図２は、本発明に従う積層型多種材料封止具の別の実施態様を示す。本例では、ストッパー２０は、好冷性エラストマーの基部２１と、非好冷性エラストマーのキャップ２２と、を有する。側壁２４及び環状のフランジ２３が、ストッパーが開口部内に挿入された時に、バイアル、即ち、容器の開口部（図示せず）の内壁及び上方縁部に対して、それぞれ密封を提供する。
【００２１】
図３は、図２のものと同様であるが、好冷性材料の基部の部分の周りにバリア層を有するストッパーの実施態様を示す。このように、ストッパー３０は、好冷性エラストマーの基部３１と、非好冷性エラストマーのキャップ３２と、基部３１の底部及び側壁の周りに塗布（コート）又は積層（ラミネート）されたバリアフィルム３３と、を有する。バリアフィルム３３は、例えば、好冷性エラストマーから容器の内部へと化学物質が浸出するのを防止することによって容器内の試料の汚染に対する保護を与える、フッ素化されたポリマー（重合体）のフィルムであってよい。そのようなバリアフィルム３３は、好冷性エラストマーが、所謂、「ダーティーエラストマー（汚れたエラストマー）」である場合に有利である。そのようなバリアフィルムの一例は、ウェスト・ファーマシューティカル・サービシズ・インコーポレイテッド（West Pharmaceutical Services, Inc.）から商標フルロテック（FluroTec）として市販されている。多くのフルオロカーボンポリマーは、実際に高いガラス転移温度Ｔｇ（約室温）を有しているが、その背後に支持体（サポート）として好冷性エラストマーがある限り、極低温度においても容器の開口部との密封を保持することができる。即ち、基部材料３１が弾性を維持する限り、基部の周囲に適合するバリアフィルム３３は、容器の開口部との適切な密封を維持することができる。
【００２２】
図４は、薬剤又は生物学的材料などを分注するための注射器を密封する、プラグ又はプランジャの形態の封止具を示す。この実施態様では、プランジャ４０は、好冷性エラストマーのコアを形成する基部４２と、基部に積層され、注射器内にて密封されるべき材料に接触する非好冷性エラストマーのコアカバー４３と、を有する。プランジャ４０は、その側部周辺上に位置する環状のリブ４４、４４’、４４’’を有し、これらは筒（バレル）４１の内壁に対して圧力を加え、筒の遠位端部方向（図中矢印にて示される）に向けたプランジャ４０の移動に先立って及び当該移動の途中に、筒４１内の極低温度にさらされるべき材料を密封する。プランジャは、その近位端部において好冷性エラストマーの基部４２に作用するピストンロッド（図示せず）によって筒内を移動させられ得る。プランジャは、３個の環状のリブを有している必要はなく、所望に応じて１個、２個又はそれ以上を有し得ることを理解されたい。従って、プランジャの近位端部において筒の壁部と直接接触する好冷性エラストマー上のリブ４４’’は、極低温度における密封作用を確実にするが、そのような温度における密封作用は、基部のリブ４４及び／又は４４’によっても、そのリブ４４、４４’の背後の好冷性エラストマーのコアが非好冷性エラストマーのカバーの内面に対して圧力を加えるおかげで、達成することができる。
【００２３】
各エラストマーが、独特の、非互換性の（相性の良くない）材料である場合、各層又は部分の物理的な結合を提供することも可能である。このように、封止具を、単一の２部品（構成要素）封止具として形成することが望まれる場合には、好冷性エラストマー部品と非好冷性エラストマー部品とは、２個の部品を化学的結合又は物理的結合なしで一緒に保持するために、例えば一方の部品のキノコ型突起が他方の部品の相補的な凹部内に連結するといったように、連結（インターロック）する形状を有していてよい。更に、封止具は、一般的な略円形の横断面のものに限定されるものではなく、容器の開口部のサイズ及び形状に適合する任意の所望のサイズ及び形状を有していてよい。
【００２４】
上述の極低温用封止具は、封止具の特定の構造及び材料に応じて、多くの異なる方法で製造され得る。適当な方法の例には、別々に成形した後に２個以上の部分を積層する方法、両方の材料を型に敷いた後に各部分を共成形する方法、一方又は両方の材料の上に敷いたフィルムと共に各部分を共成形する方法、マルチショット射出成形、及びロータリー圧縮成形が含まれる。
【００２５】
図１に示されるタイプのストッパーを製造するための好ましい方法では、先ず、プラグ部分、即ち、基部１１が非好冷性の材料、例えばペンシルバニア州・ライオンビルのウェスト・ファーマシューティカル・サービシズ・インコーポレイテッド（West Pharmaceutical Services, Inc.）から入手可能な４０２３／５０グレーなどの典型的なハロブチル製薬等級処方のものから成形される。次に、好冷性エラストマー、例えばポリブタジエンベース樹脂処方のものが、キャップ１２を形成するように、ハロブチルの基部に対して積層される。次に、好冷性エラストマー処方と非好冷性エラストマー処方の両方は、互換性がある（相性が良い）必要のある通常の硫黄ベース硬化システムで硬化され、これにより２個の処方は一緒に結合して本質的に連続した物品を形成する。
【００２６】
上述の極低温用封止具の利点の１つは、より低い温度で封止具と容器との間により良い密封が得られることから、寒剤容器内に収容される製品に関する凍結乾燥時間を短縮することができることである。つまり、今までは、エラストマー封止具による密封作用点まで容器及び封止具を温める必要があり、その後にのみ密封された容器を凍結乾燥チャンバーから取り出すことができた。本発明の封止具のより低い温度におけるより良い密封があれば、この加温工程は省略することができ、封止具によって密封された容器は本質的に凍結乾燥工程の完了後に直ちにチャンバーから取り出すことができる。
【００２７】
多種材料極低温用封止具の特定の形態は、閉じられるべき開口部のタイプ、容器の開口部の材料、収容される試料の酸素、蒸気などに対する敏感さ（従って、要求される浸透抵抗性の程度）、封止具がさらされる極低温度、好冷性エラストマーの汚染可能性、及びその他の要因を含む、多くの要因に左右され得る。当業者は、以上の開示を考慮して、これらの要因に一致するエラストマー極低温用封止具の適当な形態を設計することができるだろう。
【００２８】
当業者は、上述の実施態様に対して、その広い発明概念から逸脱すること無く、種々の変更をなし得ることを理解するだろう。従って、本発明は、開示した特定の実施態様に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲内の種々の変更を包含することを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、好冷性エラストマーを頂部に有し、バイアルの開口部に挿入された、本発明に従う２種類の材料のエラストマーストッパーの概略断面図である。
【図２】図２は、図１のものと同様であるが、非好冷性エラストマーを頂部に有する、２種類の材料のエラストマーストッパーの概略断面図である。
【図３】図３は、図２のものと同様であるが、好冷性エラストマーの周囲にバリアフィルムを有する、３種類の材料のストッパーの概略断面図である。
【図４】図４は、好冷性エラストマーの基部及び非好冷性エラストマーのキャップを有し、注射筒に挿入された、２種類の材料のエラストマープランジャの概略断面図である。
【図１】
2009533203.tif 000003
【図２】
2009533203.tif 000004
【図３】
2009533203.tif 000005
【図４】
2009533203.tif 000006
【国際調査報告】
2009533203.tif 000007