(57)【要約】本発明は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防のため、および、個体における骨質量の増加のための、ＧＰＲ１１９レセプターアゴニストの使用に関する。本発明はさらに、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防のため、および、個体における骨質量の増加のための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターと組み合わせた、ＧＰＲ１１９レセプターアゴニストの使用に関する。ＧＰＲ１１９レセプターアゴニスト、および、ＧＰＲ１１９レセプターアゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における骨形成を促進する。
2009533447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のＧＰＲ１１９アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３】
低骨質量により特徴付けられる前記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
低骨質量により特徴付けられる前記状態が、骨粗しょう症である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のＧＰＲ１１９アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
【請求項６】
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７】
前記個体が、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のＧＰＲ１１９アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
【請求項９】
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
前記個体が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折を有する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のＧＰＲ１１９アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
前記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記骨疾患が骨粗しょう症である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量のＧＰＲ１１９アゴニストを投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、前記個体におけるＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記個体がヒトである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、ヒトＧＰＲ１１９のアゴニストである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが低分子である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、約１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
個体における低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストの使用。
【請求項２３】
低骨質量により特徴付けられる前記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
低骨質量により特徴付けられる前記状態が骨粗しょう症である、請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項２５】
個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストの使用。
【請求項２６】
前記個体が、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
個体において骨折を処置するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストの使用。
【請求項２８】
前記骨折が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
個体において骨疾患を処置するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストの使用。
【請求項３０】
前記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記骨疾患が骨粗しょう症である、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項３２】
個体において顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストの使用。
【請求項３３】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、前記個体におけるＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で提供される、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
前記個体がヒトである、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、ヒトＧＰＲ１１９のアゴニストである、請求項２２〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが低分子である、請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが、約１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
低骨質量により特徴付けられる前記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
低骨質量により特徴付けられる前記状態が、骨粗しょう症である、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４２】
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
骨質量を増加させる方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
前記個体が、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
骨折を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
前記個体が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折を有する、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
骨疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
前記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記骨疾患が骨粗しょう症である、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５２】
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強する方法であって、該処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、前記個体におけるＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で投与される、請求項３８〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記個体がヒトである、請求項３８〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストがヒトＧＰＲ１１９のアゴニストであり、そして／または、前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターがヒトＤＰＰ−ＩＶのインヒビターである、請求項３８〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが低分子であり、そして／または、前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが低分子である、請求項３８〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが約１０μＭ未満のＥＣ５０を有し、そして／または、前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項３８〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
個体における低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの使用。
【請求項６０】
低骨質量により特徴付けられる前記状態が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
低骨質量により特徴付けられる前記状態が骨粗しょう症である、請求項５９または６０に記載の使用。
【請求項６２】
個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの使用。
【請求項６３】
前記個体が、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
個体において骨折を処置するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの使用。
【請求項６５】
前記骨折が、外傷による骨折、長期にわたる骨折、または骨粗しょう症性の骨折である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
個体において骨疾患を処置するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの使用。
【請求項６７】
前記骨疾患が、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記骨疾患が骨粗しょう症である、請求項６６または６７に記載の使用。
【請求項６９】
個体において顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に、骨治癒を増強するための医薬の製造のための、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの使用。
【請求項７０】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストおよび前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、前記個体におけるＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で提供される、請求項５９〜６９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７１】
前記個体がヒトである、請求項５９〜７０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７２】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストがヒトＧＰＲ１１９のアゴニストであり、そして／または、前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターがヒトＤＰＰ−ＩＶのインヒビターである、請求項５９〜７１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７３】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが低分子であり、そして／または、前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが低分子である、請求項５９〜７２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７４】
前記ＧＰＲ１１９アゴニストが約１０μＭ未満のＥＣ５０を有し、そして／または、前記ＤＰＰ−ＩＶインヒビターが約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項５９〜７３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるための、ＧＰＲ１１９レセプターアゴニストの使用に関連する。本発明は、さらに、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９レセプターアゴニストの使用に関する。ＧＰＲ１１９レセプターアゴニスト、およびＧＰＲ１１９レセプターアゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における骨形成を促進する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
以下の考察は、本発明の理解を促進することが意図されるが、このような文書が本発明に対する先行技術であることは意図されないし、また、このような文書が本発明に対する先行技術であることを承認するものでもない。
【０００３】
Ａ．骨粗しょう症
骨粗しょう症は、骨強度の弱化につながる、骨質量の減少と骨格構造の微細構造的な悪化とにより特徴付けられる、身体に障害をもたらす疾患であり、患者に、脆弱性骨折の増加したリスクに対する素因を与える。骨粗しょう症は、欧州、日本および米国において７５００万人を超える人々を冒しており、そして、欧州および米国のみで、２３０万を超える骨折を引き起こしている。米国において、骨粗しょう症は、全閉経後の白色人種の女性の少なくとも２５％を冒しており、そして、この割合は、８０歳より上の女性において、７０％まで上昇する。５０歳より上の女性の３分の１は、骨粗しょう症性の骨折を有しており、国家社会に対し、かなりの社会的かつ財務上の負荷をもたらしている。この疾患は女性に限られない；老齢の男性もまた、冒され得る。２０５０年までに、男性における股関節部の骨折の世界的な発生数は、３１０％、そして女性においては２４０％増加するものと推定される。股関節部、前腕および脊椎骨の骨折の臨床的な出現に対する総合的な一生涯のリスクは、およそ４０％であり、これは、心臓血管疾患に対するリスクと同等である。したがって、骨粗しょう症性の骨折は、かなりの死亡率、罹患率および経済的なコストをもたらす。加齢集団では、骨粗しょう症性の骨折の数およびそのコストは、有効な予防戦略が開発されない限り、今後５０年で少なくとも倍になる（例えば、非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３を参照のこと）。
【０００４】
Ｂ．グルコース依存性インシュリン親和性ポリペプチド（Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ポリｐｅｐｔｉｄｅ）（ＧＩＰ）
グルコース依存性インシュリン親和性ポリペプチド（ＧＩＰ、胃抑制性ポリペプチドとしても知られる）は、食事摂取後に十二指腸の内分泌性Ｋ細胞から放出される４２アミノ酸のペプチドインクレチンホルモンである。放出されるＧＩＰの量は、消費されるグルコースの量に大いに依存する。ＧＩＰは、膵臓β細胞におけるグルコース依存性のインシュリン分泌を刺激することが示されている。ＧＩＰは、特定のＧタンパク質共役レセプター、すなわち、ＧＢＰＲを介してその作用を媒介する。
【０００５】
ＧＩＰは２位にアラニンを含むので、これは、ＧＩＰの分解を調節する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−ＩＶ）に対する優れた基質である。全長のＧＩＰ（１〜４２）は、腸のＫ細胞からの分泌から数分以内に生物不活性型（ｂｉｏｉｎａｃｔｉｖｅ）ＧＩＰ（３〜４２）へと迅速に変換される。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＧＩＰの生物活性を増すことが示されている（例えば、非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照のこと）。例えば血中の全長生物活性型ＧＩＰの解析は、Ｎ末端特異的なアッセイを用いて行われ得る（例えば、非特許文献８を参照のこと）。
【０００６】
近年、ＧＩＰは、骨形成を促進することが示されている。ＧＩＰは、骨芽細胞のレセプターを活性化し、Ｉ型コラーゲンの合成およびアルカリホスファターゼの活性（これらは共に骨形成に関連する）の増加をもたらすことが示されている。ＧＩＰは、インビトロで、破骨細胞の活性と分化とを阻害することが示されている。ＧＩＰの投与は、卵巣摘出に起因する骨減少を防止することが示されている。ＧＩＰレセプター（ＧＩＰＲ）ノックアウトマウスは、骨サイズの減少、骨質量の低下、骨のターンオーバーのための骨の微細構造の変化（特に、骨形成において）を明白に示す（例えば、非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；および非特許文献１３を参照のこと）。
【０００７】
骨密度または骨形成の維持または増加のためのＧＩＰの有用性は、ＧＩＰペプチドの投与による骨の鉱化作用（ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）の低下の処置に関して、特許文献１の発行によって、米国特許庁から認められている。しかし、現在のＧＩＰペプチドアゴニストは、経口でのバイオアベイラビリティーの欠如という難点があり、患者のコンプライアンスに負の影響を与えている。魅力的な代替アプローチは、内因性のＧＩＰ活性レベルを増加させるための経口で活性な組成物を開発することである。
【０００８】
Ｃ．ＧＰＲ１１９
ＧＰＲ１１９は、Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＲ１１９；例えば、ヒトＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立遺伝子；例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＹ２８８４２３およびその対立遺伝子）である。ＧＰＲ１１９のアゴニストによる活性化は、細胞内ｃＡＭＰのレベルの上昇をもたらし、これは、Ｇｓと共役したＧＰＲ１１９と一致している。特許文献において、ＧＰＲ１１９は、ＲＵＰ３と呼ばれている（例えば、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２３６８７）；ＧＰＲ１１９はまた、グルコース依存性インシュリン親和性レセプター（ＧＤＩＲ）とも呼ばれている。
【０００９】
Ｄ．ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ、ＥＣ  ３．４．１４．５）は、ペプチドホルモン、神経ペプチドおよびケモカインを含む、広範囲のペプチド基質に対して触媒活性を示す。インクレチンであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存性インシュリン親和性ポリペプチド（ＧＩＰ）（これらは、グルコース依存性のインシュリン分泌を刺激し、そして、そうでなければ、血中のグルコースの恒常性を促進する）は、２位のアラニンにおいてＤＰＰ−ＩＶにより迅速に切断され、その生物活性の不活性化をもたらす。ＤＰＰ−ＩＶ活性の薬理学的弱化および遺伝的弱化は共に、インビボでのインクレチンの作用の増強と関連している。第二世代のＤＰＰ−ＩＶインヒビターであるＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ））（非特許文献１４；および非特許文献１５；これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）は、現在、２型糖尿病についての第ＩＩＩ相の臨床治験中であり、そして、さらなるＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＭＫ−０４３１（シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ））、ＢＭＳ−４７７１１８（サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ））、ＰＳＮ−９３０１、Ｔ−６６６６、ＰＨＸ−１１４９およびＳＹＲ−３２２（アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ））が挙げられる）が、臨床で開発中である。シタグリプチン（ＪａｎｕｖｉａＴＭ；リン酸シタグリプチン）は、最近、２型糖尿病の患者における血糖レベルの改善のための使用について、米国食品医薬品局によって認可されている。
【００１０】
インクレチンホルモンは、ＤＤＰ−ＩＶに対する唯一の基質ではないので、他の内因性ＤＰＰ−ＩＶ基質の切断の抑制が、所望されない副作用を生じ得るという懸念がある（例えば、非特許文献１６を参照のこと、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される））。したがって、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの使用とは無関係に、または、現在企図されるよりもかなり少ない濃度のＤＰＰ−ＩＶインヒビターを用いることによって、内因性のＧＩＰ活性レベルの増加を達成するための手段を識別することが有益である。
【特許文献１】米国特許第６，４１０，５０８号明細書
【非特許文献１】Ａｔｉｋら、Ｃｌｉｎ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｌａｔ  Ｒｅｓ（２００６）４４３：１９−２４
【非特許文献２】Ｒａｉｓｚ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（２００５）１１５：３３１８−３３２５
【非特許文献３】Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ９２１（２００３）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ
【非特許文献４】Ｄｒｕｃｋｅｒ、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ（２００６）３：１５３−１６５
【非特許文献５】Ｍｃｌｎｔｏｓｈら，Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ（２００５）１２８：１５９−１６５
【非特許文献６】Ｄｅａｃｏｎ，Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ（２００５）１２８：１１７−１２４
【非特許文献７】Ａｈｒｅｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００５）１４６：２０５５−２０５９
【非特許文献８】Ｄｅａｃｏｎら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２０００）８５：３５７５−３５８１
【非特許文献９】Ｚｈｏｎｇら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００７）２９２：Ｅ５４３−Ｅ５４８
【非特許文献１０】Ｂｏｌｌａｇら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２０００）１４１：１２２８−１２３５
【非特許文献１１】Ｂｏｌｌａｇら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（２００１）１７７：３５−４１
【非特許文献１２】Ｘｉｅら，Ｂｏｎｅ（２００５）３７：７５９−７６９
【非特許文献１３】Ｔｓｕｋｉｙａｍａら，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（２００６）２０：１６４４−１６５１
【非特許文献１４】Ａｈｒｅｎら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００４）８９：２０７８−２０８４
【非特許文献１５】Ｖｉｌｌｈａｕｅｒら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００３）４６：２７７４−２７８９
【非特許文献１６】Ｃｈｅｎら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ（２００４）１８：４７−５４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、経口投与などによるＧＰＲ１１９アゴニストの投与が、ＧＰＲ１１９レセプターにおいて作用し、個体におけるＧＩＰレベルを増加させ得るという、本出願人による予期せぬ発見に関連する。本出願人はさらに、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストが、個体におけるＧＩＰレベルの増加において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター単独により提供されるものを上回る効果を提供し得ることを示している。本発明は、ＧＰＲアゴニスト、ならびに、ある量のＧＰＲ１１９アゴニストとある量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせであって、組み合わせにより、個体におけるＧＩＰレベルの増加において、その量のＧＰＲ１１９アゴニスト単独またはその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビター単独により提供されるものを上回る効果を提供するような組み合わせに関する。本発明はさらに、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、および個体における骨質量を増加させるための、ＧＰＲ１１９アゴニストの使用およびＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの使用に関する。ＧＰＲ１１９アゴニストは、単独でも、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせでも、個体における骨形成を促進する（例えば、増加させる）ために有用である。特定の実施形態において、個体はヒトである。
【００１２】
第一の局面では、本発明は、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストを含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はさらに、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少（ａｌｖｅｏｌａｒ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ）、骨切り術による骨減少（ｏｓｔｅｏｔｏｍｙ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ）、小児期の特発性骨減少（ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ）、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｈｅｉｇｈｔ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態において、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態において、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
【００１３】
本発明は、骨質量を増加させる方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストを含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はさらに、骨質量を増加させる方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）、もしくは１．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１．５）、２標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１）、または、２．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−２．５）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｌｏｎｇ  ｂｏｎｅ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
【００１４】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄの左欄から選択される。
【００１５】
特定の実施形態では、投与は経口投与である。
【００１６】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、個体におけるＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の総ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の生物活性型ＧＩＰのレベルである。
【００１７】
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
【００１８】
特定の実施形態では、投与は、単回用量で行われる。
【００１９】
特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、投与は単回用量で行われる。
【００２０】
特定の実施形態では、投与は、２４日より長い期間、３６日より長い期間、４８日より長い期間、または６０日より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、複数用量は、連続した毎日の用量である。特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、投与は、２４日より長い期間、３６日より長い期間、４８日より長い期間、または６０日より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、複数用量は、連続した毎日の用量である。
【００２１】
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は単回用量で行われる。
【００２２】
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、少なくとも２日の期間、少なくとも７日の期間、少なくとも１４日の期間、少なくとも３０日の期間、または少なくとも６０日の期間にわたって、連続した毎日の用量で行われる。
【００２３】
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、８週より長い期間、１２週より長い期間、１６週より長い期間、２０週より長い期間、２４週より長い期間、２８週より長い期間、３２週より長い期間、または３６週より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、複数用量は、連続した毎日の用量である。
【００２４】
第二の局面では、本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体において低骨質量により特徴付けられる状態を処置するためのＧＰＲ１１９アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
【００２５】
本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体において骨質量を増加させるためのＧＰＲ１１９アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）、もしくは１．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１．５）、２標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１）、または、２．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−２．５）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を必要とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
【００２６】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄの左欄から選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ヒトまたは動物の身体においてＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で提供される。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の総ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の生物活性型ＧＩＰのレベルである。
【００２８】
特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。
【００２９】
第三の局面では、本発明は、個体において低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するための医薬の製造のためのＧＰＲ１１９アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
【００３０】
本発明は、個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のためのＧＰＲ１１９アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、個体は、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）、もしくは１．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１．５）、２標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１）、または、２．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−２．５）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する。特定の実施形態では、個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、個体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
【００３１】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄの左欄から選択される。
【００３２】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、個体においてＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で提供される。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の総ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の生物活性型ＧＩＰのレベルである。
【００３３】
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
【００３４】
第四の局面では、本発明は、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はさらに、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
【００３５】
本発明は、骨質量を増加させる方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はさらに、骨質量を増加させる方法を特徴とし、この方法は、このような処置を必要とする個体に、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）、もしくは１．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１．５）、２標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１）、または、２．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−２．５）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
【００３６】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄの左欄から選択される。
【００３７】
特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターである。特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、表Ｄの右欄から選択される。
【００３８】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは表Ｄの左欄から選択され、そして、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、表Ｄの右欄から選択される。
【００３９】
特定の実施形態では、投与は経口投与である。
【００４０】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９、またはＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体におけるＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の総ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の生物活性型ＧＩＰのレベルである。
【００４１】
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
【００４２】
特定の実施形態では、投与は、単回用量で行われる。
【００４３】
特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、投与は、単回用量で行われる。
【００４４】
特定の実施形態では、投与は、２４日より長い期間、３６日より長い期間、４８日より長い期間、または６０日より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、複数用量は、連続した毎日の用量である。特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、投与は、２４日より長い期間、３６日より長い期間、４８日より長い期間、または６０日より長い期間にわたって、複数用量で行われる。特定の実施形態では、個体はヒトではなく、かつ、複数用量は、連続した毎日の用量である。
【００４５】
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、単回用量で行われる。
【００４６】
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、少なくとも２日の期間、少なくとも７日の期間、少なくとも１４日の期間、少なくとも３０日の期間、または少なくとも６０日の期間にわたって、連続した毎日の用量で行われる。
【００４７】
特定の実施形態では、個体はヒトであり、かつ、投与は、８週より長い期間、１２週より長い期間、１６週より長い期間、２０週より長い期間、２４週より長い期間、２８週より長い期間、３２週より長い期間、または３６週より長い期間にわたって、複数用量で行われる。
【００４８】
第五の局面では、本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体において低骨質量により特徴付けられる状態を処置するための、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
【００４９】
本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体において骨質量を増加させるための、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）、もしくは１．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１．５）、２標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１）、または、２．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−２．５）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を必要とする。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
【００５０】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄの左欄から選択される。
【００５１】
特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターである。特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは表Ｄの右欄から選択される。
【００５２】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは表Ｄの左欄から選択され、そして、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは表Ｄの右欄から選択される。
【００５３】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、またはＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、ヒトまたは動物の身体においてＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で提供される。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の総ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の生物活性型ＧＩＰのレベルである。
【００５４】
特定の実施形態では、ヒトまたは動物の身体は、ヒトの身体である。
【００５５】
第六の局面では、本発明は、個体において低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するための医薬の製造のための、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
【００５６】
本発明は、個体において骨質量を増加させるための医薬の製造のための、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストの使用を特徴とする。特定の実施形態では、個体は、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）、もしくは１．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１．５）、２標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１）、または、２．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−２．５）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する。特定の実施形態では、個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下からなる群より選択される。特定の実施形態では、骨疾患は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、個体は、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後に骨治癒の増強を必要とする。
【００５７】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄの左欄から選択される。
【００５８】
特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターである。特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは表Ｄの右欄から選択される。
【００５９】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは表Ｄの左欄から選択され、そして、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、表Ｄの右欄から選択される。
【００６０】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、またはＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体におけるＧＩＰレベルを増加させるのに十分な量で提供される．特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の総ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の生物活性型ＧＩＰのレベルである。
【００６１】
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
【００６２】
第七の局面では、本発明は、必要に応じてさらに、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程を包含し、そして、必要に応じてさらに、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程を包含する、第一の局面〜第四の局面に従う方法を特徴とする。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明は、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程をさら包含する、第一の局面の方法を特徴とする。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明は、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程をさらに包含する、第五の局面の方法を特徴とする。
【００６５】
特定の実施形態では、本発明は、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程をさらに包含する、第一の局面の方法を特徴とする。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明は、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程をさらに包含する、第四の局面の方法を特徴とする。
【００６７】
特定の実施形態では、本発明は、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程をさらに包含し、そしてさらに、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程を包含する、第一の局面の方法を特徴とする。
【００６８】
特定の実施形態では、本発明は、上記個体を、低骨質量により特徴付けられる状態の上記処置もしくは予防、または、骨質量の上記増加を必要とするか、またはこれらから利益を受けるものとして治療を与える人により判断された個体として同定する工程をさらに包含し、そしてさらに、上記組成物または上記薬学的組成物の上記投与による治療効果の成果を同定する工程を包含する、第四の局面の方法を特徴とする。
【００６９】
個体がヒトである特定の実施形態では、治療を与える人は、医師、看護士、または看護の専門家である。個体が非ヒト脊椎動物である特定の実施形態、および、個体が非ヒト哺乳動物である特定の実施形態では、治療を与える人は、獣医である。
【００７０】
特定の実施形態では、上記投与の治療効果の成果の上記同定は、個体における骨質量レベルの測定を包含する。特定の実施形態では、骨質量レベルの上記測定は、二重エネルギーＸ線吸光光度測定法（ＤＸＡ）を用いた骨質量レベルの測定を包含する。特定の実施形態では、ＤＸＡを用いた骨質量レベルの上記測定は、ＤＸＡを用いたＴ−スコアの測定を包含する。特定の実施形態では、ＤＸＡを用いたＴ−スコアの上記測定は、ＤＸＡを用いた股関節部でのＴ−スコアの測定を包含する。骨質量レベルの上記測定は、ＤＸＡ以外の技術（例えば、単線Ｘ線吸光光度測定法（ＳＸＡ）［例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ９２１（２００３）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓを参照のこと］）を用いた、骨質量レベルの測定を包含し得ることが特に企図される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、上記投与の治療効果の成果の上記同定は、個体におけるＧＩＰレベルの測定を包含する。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の総ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の生物活性型ＧＩＰのレベルである。
【００７２】
本発明は、添付の図面と組み合わせて説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、個体において、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。本発明はさらに、個体において骨質量を増加させるための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。出願人は、経口投与などによる個体へのＧＰＲ１１９アゴニストの投与が、個体におけるＧＩＰレベルを増加させ得ることを発見した。ＧＰＲ１１９アゴニストは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のため、ならびに、個体において骨質量を増加させるために有用である。
【００７４】
本発明は、個体において、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の組み合わせに関する。本発明はさらに、個体において骨質量を増加させるための、特定の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の組み合わせに関する。ある量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたある量のＧＰＲ１１９アゴニストは、個体におけるＧＩＰレベルの増加において、その量のＧＰＲ１１９アゴニスト単独またはその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビター単独により提供されるものを上回る効果を提供し得る。ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置または予防のために有用である。ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体において骨質量を増加させるために有用である。
【００７５】
本発明に従ってＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを使用することによって、ＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターを単独で使用するよりも効果的に、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防し、それによって、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害に関連する望ましくない副作用の可能性を低下させることが可能である。本発明に従ってＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを使用することによって、ＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターを単独で使用するよりも効果的に、骨質量を増加させ、それによって、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害に関連する望ましくない副作用の可能性を低下させることが可能である。本発明は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防するため、ならびに、個体において骨質量を増加させるための、新規な、予期しない、有益なアプローチを提供する。本発明はさらに、個体におけるＧＩＰレベルを増加させるための、新規な、予期しない、有益なアプローチを提供する。
【００７６】
用語「リガンド」は、本明細書中で使用される場合、ＧＰＲ１１９またはＤＰＰ−ＩＶのようなポリペプチドに特異的に結合する分子（例えば、試験化合物）を意味する。リガンドは、例えば、ポリペプチド、脂質、低分子、抗体であり得る。化合物１Ｚは、ＧＰＲ１１９レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである（化合物１Ｚの化学構造および化学名を示す表Ｅを参照のこと）。化合物１Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７（ＷＯ  ２００４／０６５３８０として公開）に開示される化合物と同一である。
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（表Ｅを参照のこと）は、ＧＰＲ１１９レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである。化合物２Ｚは、ＧＰＲ１１９レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである。化合物２Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７（ＷＯ  ２００５／００７６５８として公開）に開示される化合物と同一である。化合物３Ｚは、ＧＰＲ１１９レセプターポリペプチドの例示的なリガンドである。化合物３Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７（ＷＯ  ２００５／００７６４７として公開）に開示される化合物と同一である。内因性リガンドは、ＧＰＲ１１９またはＤＰＰ−ＩＶのような天然のポリペプチドに対する、内因性かつ天然のリガンドであるリガンドである。リガンドは、「アンタゴニスト」、「アゴニスト」、「部分アゴニスト」、または「インバースアゴニスト」などであり得る。リガンドは、「インヒビター」であり得る。
【００７７】
【表１】
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用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用される場合、ＧＰＣＲに結合することによって、ＧＰＣＲを活性化し、ＧＰＣＲにより媒介される細胞内応答を惹起する因子（例えば、リガンド）を意味する。
【００７８】
用語「部分アゴニスト」は、本明細書中で使用される場合、ＧＰＣＲに結合することによって、ＧＰＣＲを活性化し、完全アゴニストが惹起するよりも劣る程度ではあるが、ＧＰＲＣにより媒介される細胞内応答を惹起する因子（例えば、リガンド）を意味する。
【００７９】
用語「アンタゴニスト」は、ＧＰＣＲに対し、アゴニストまたは部分アゴニストと同じ部位周辺で結合する（特定の実施形態では、競合的に結合する）が、ＧＰＣＲの活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、そして、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る因子（例えば、リガンド）を意味する。アンタゴニストは、代表的に、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下では、基線の細胞内応答を減少させない。
【００８０】
用語「インバースアゴニスト」は、ＧＰＣＲに結合し、そして、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される通常の基線レベルの活性を下回って、レセプターの活性形態により開始される基線の細胞内応答を阻害する因子（例えば、リガンド）を意味する。
【００８１】
用語「ＧＰＲ１１９アゴニスト」は、本明細書中で使用される場合、ＧＰＲ１１９レセプターに結合し、アゴニストとして作用する化合物をいう。化合物１Ｚは、例示的なＧＰＲ１１９アゴニストである（化合物１Ｚの化学構造および化学名を示す表Ｅを参照のこと）。化合物１Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７（ＷＯ  ２００４／０６５３８０として公開）に開示される化合物と同一である。（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミンは、例示的なＧＰＲ１１９アゴニストである。化合物２Ｚは、例示的なＧＰＲ１１９アゴニストである。化合物２Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７（ＷＯ  ２００５／００７６５８として公開）に開示される化合物と同一である。化合物３Ｚは、例示的なＧＰＲ１１９アゴニストである。化合物３Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７（ＷＯ  ２００５／００７６４７として公開）に開示される化合物と同一である。
【００８２】
用語「選択的ＧＰＲ１１９アゴニスト」は、本明細書中で使用される場合、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−１（ＣＲＦ−１）レセプターのような１以上の関連のレセプターに対するよりも高い、ＧＰＲ１１９レセプターに対する選択性を有するＧＰＲ１１９アゴニストをいう。化合物１Ｚは、例示的な選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである（化合物１Ｚの化学構造および化学名を示す表Ｅを参照のこと）。化合物１Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７（ＷＯ  ２００４／０６５３８０として公開）に開示される化合物と同一である。（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミンは、例示的な選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである。化合物２Ｚは、例示的な選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである。化合物２Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７（ＷＯ  ２００５／００７６５８として公開）に開示される化合物と同一である。化合物３Ｚは、例示的な選択的ＧＰＲ１１９アゴニストである。化合物３Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７（ＷＯ  ２００５／００７６４７として公開）に開示される化合物と同一である。
【００８３】
用語「ＤＰＰ−ＩＶインヒビター」は、本明細書中で使用される場合、ＤＰＰ−ＩＶに結合し、ＤＰＰ−ＩＶのジペプチジルペプチダーゼ活性を阻害する化合物をいう。ＡＲ２４７８１０は、例示的なＤＰＰ−ＩＶインヒビターである。
【００８４】
用語「選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビター」は、本明細書中で使用される場合、プロリン切断後酵素（ＰＰＣＥ）、ジペプチジルペプチダーゼＩＩ（ＤＰＰ−ＩＩ）、ジペプチジルペプチダーゼ８（ＤＰＰ−８）およびジペプチジルペプチダーゼ９（ＤＰＰ−９）のうちの１以上のような、関連のペプチダーゼに対するよりも高い、ＤＰＰ−ＩＶに対する選択性を有するＤＰＰ−ＩＶインヒビターをいう。ＡＲ２４７８１０は、例示的な選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターである。
【００８５】
用語「血中ＧＩＰレベル」は、平均血中ＧＩＰ濃度を意味する。特定の実施形態では、血中ＧＩＰレベルは、血中の総ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、血中ＧＩＰレベルは、血中の生物学的に活性な（生物活性型の）ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、生物活性型ＧＩＰとは、ＧＩＰＲにおいてアゴニスト活性を有するＧＩＰである。特定の実施形態では、血中ＧＩＰレベルは、血漿中ＧＩＰレベルである。
【００８６】
用語「個体」は、本明細書中で使用される場合、脊椎動物をいい、脊椎動物としては、魚類（例えば、商業上養殖された魚、ペットの魚など）、両生類（例えば、カエル、ヒキガエル、ペットの両生類など）、爬虫類（例えば、ヘビ、トカゲ、カメ、ペットの爬虫類など）、鳥類（ニワトリ、シチメンチョウ、ペットの鳥類など）、および哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、非ヒト霊長類、非ヒト哺乳動物、ペットの非ヒト哺乳動物、ヒトなど）が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、個体は魚類である。特定の実施形態では、個体は両生類である。特定の実施形態では、個体は爬虫類である。特定の実施形態では、個体は鳥類である。特定の実施形態では、個体はシチメンチョウである。過去２５年間にわたり、より大きな胸筋の質量をもつシチメンチョウに対する商業的な選別の圧力が、骨格の完全性に対して次第に高まる要求を呈している。しかしながら、シチメンチョウ産業が、脚が増えるという問題を経験していているという結果から、このより大きな胸筋の質量は、骨格における代償的な変化によっては達成されていない。若い成体の雄性のシチメンチョウにおいて長期にわたる骨折が報告されている（例えば、Ｃｒｅｓｐｏら，Ｐｏｕｌｔ  Ｓｃｉ（２０００）７９：６０２−６０８を参照のこと）。特定の実施形態では、個体は哺乳動物である。特定の実施形態では、個体は、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、非ヒト霊長類またはヒト（これらは、本発明の実施形態において、個別に、または任意の組み合わせで含められ得る）である。特定の実施形態では、個体はウマである。競馬、側対側歩用（ｐａｃｉｎｇ）および他の競技用などの活動に携わるウマである、職業ウマ（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｈｏｒｓｅ）は、骨折を受けやすい。特定の実施形態では、個体は、イヌまたはネコである。特定の実施形態では、個体は、ヒトのペット動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ニワトリなど）、スポーツ用の動物（例えば、ウマ、イヌなど）、荷物運搬用動物（例えば、ラバ、ラクダなど）、または外来種の動物（例えば、動物園で見られる動物など）であり、これらは、本発明の実施形態において、個別に、または任意の組み合わせで含められ得る。特定の実施形態では、個体は非ヒト哺乳動物である。特定の実施形態では、個体は、非ヒト霊長類（例えば、アカゲザル、チンパンジーなど）である。特定の実施形態では、個体はヒトである。
【００８７】
用語「予防または処置を必要とする」は、本明細書中で使用される場合、治療を与える人（例えば、ヒトの場合には、医師、看護士、看護の専門家；非ヒト脊椎動物の場合および非ヒト哺乳動物の特定の実施形態においては、獣医）によってなされる、ある個体が治療を必要とするか、または治療から利益を受けるという判断をいう。
【００８８】
用語「治療有効量」または「治療上有効な用量」は、本明細書中で使用される場合、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められる、生物学的または医学的応答を惹起する活性な化合物または薬学的因子の量をいい、これらの応答としては、以下のうち１以上が挙げられる：
（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害に対する素因を有し得るが、まだその疾患の病理または総体的症状を受けていないか、または呈していない個体における、その疾患、状態または障害の予防、
（２）疾患の抑制；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の抑制（すなわち、病理および／または総体的症状のさらなる進行の停止）、および
（３）疾患の改善；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の改善（すなわち、病理および／または総体的症状の退行）。
【００８９】
用語「治療効果」は、本明細書中で使用される場合、組織、系、動物、個体またはヒトにおける、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められる、生物学的または医学的応答の惹起をいい、これらの応答としては、以下のうち１以上が挙げられる：
（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害に対する素因を有し得るが、まだその疾患の病理または総体的症状を受けていないか、または呈していない個体における、その疾患、状態または障害の予防、
（２）疾患の抑制；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の抑制（すなわち、病理および／または総体的症状のさらなる進行の停止）、および
（３）疾患の改善；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的症状を受けているかまたは呈している個体における、その疾患、状態または障害の改善（すなわち、病理および／または総体的症状の退行）。
【００９０】
用語「予防するのに有効な量」とは、予防することが求められる生物学的または医学的な事象の発生リスクを予防または低下させる薬物の量をいう。多くの場合、予防するのに有効な量は、治療有効量と同じである。
【００９１】
用語「組成物」は、少なくとも１種の成分を含有する物質を意味する。
【００９２】
用語「活性成分」は、疾患の診断、治癒、緩和、処置または予防において、薬理学的活性または他の直接的な効果を提供する任意の成分を意味する。
【００９３】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１種の活性成分を含有する組成物であって、それによって、その組成物が、哺乳動物における研究および処置を容易にする組成物を意味する。
【００９４】
「薬学的に受容可能な」とは、キャリア、ビヒクル、希釈剤、賦形剤および／または塩が、処方物の他の成分と適合性であり、かつ、そのレシピエントに対し有害であってはならないことを意味する。
【００９５】
用語「投薬形態」は、錠剤、カプセルまたは注射可能なもののような、薬物が製造および調剤される物理的な形状を意味する。
【００９６】
「骨」とは、多くの脊椎動物の骨格の大部分を形成する、密な半剛性で多孔性の石灰化された結合組織を意図し、これは、密な有機マトリックスと無機塩類成分を含有する。骨は、脊椎動物の骨格を構成する、多数の解剖学的に異なる構造のいずれかである。
【００９７】
用語「骨質量」および「骨塩密度（ＢＭＤ）」は、本明細書において交換可能に使用され、ヒトにおけるＢＭＤは通常、標準的な放射線透視技術である二重エネルギーＸ線吸光光度測定法（ＤＸＡ）によって測定される。ＢＭＤを評価するために開発された多くの技術の中でも、ＤＸＡは、技術的に最も高度に開発されており、かつ、生物学的に最も徹底的に実証されている。ＤＸＡ技術はまた、適切に適合させたソフトウェアと共に、動物の研究においてＢＭＤの信頼性の高い評価を行うために使用され得る。ＤＸＡは、骨粗しょう症の診断、予後（骨折の予測）、自然状態の障害の病歴の監視、および、処置に対する応答の評価において使用される。
【００９８】
用語「低骨質量」は、本明細書中で使用される場合、個体における骨塩密度（ＢＭＤ）のあらゆる減少または低下をいい、そして、世界保健機関（ＷＨＯ）による提案において規定されるように、骨粗しょう症および骨減少症の両方を包含する。ＷＨＯは、若い成体の参照平均の１標準偏差以内（Ｔ−スコア＞−１）のＢＭＤ値を正常と規定している。ＷＨＯは、骨減少症を、若い成体の平均を１標準偏差より大きく下回るが、この値を下回る範囲が２．５標準偏差未満である（Ｔ−スコア＜−１および＞−２．５）値として規定する。ＷＨＯは、骨粗しょう症を、骨減少症のより重篤な形状として特徴づけ、そして、若い成体の平均を２．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−２．５）ＢＭＤ値により規定される。（例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ９２１（２００３）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓを参照のこと（この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される））。より一般的には、骨減少症は、−１未満でかつ−２より大きいＴ−スコアとして規定され、そして、骨粗しょう症は、−２以下のＴ−スコアとして規定される。本発明の特定の実施形態において、Ｔ−スコアは、ＤＸＡを用いて股関節において測定される。
【００９９】
用語「骨粗しょう症」は、本明細書中で使用される場合、若い成体の参照平均を２標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−２）ＢＭＤ値により規定されるか、または、治療を与える人（例えば、ヒトの場合には、医師、看護士、看護の専門家；非ヒト脊椎動物の場合および非ヒト哺乳動物の特定の実施形態においては、獣医）によってなされる診断をいう。
【０１００】
骨粗しょう症は、原発性または続発性のいずれかとして分類され得る（例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ９２１（２００３）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓを参照のこと）。本明細書中で使用される場合、用語「骨粗しょう症」は、原発性骨粗しょう症および続発性骨粗しょう症を包含する。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。
【０１０１】
「原発性骨粗しょう症」は、本明細書中で使用される場合、閉経（自然なもの、早発性のもの、または、外科的なもの）、加齢、またはこれらの両方に関連する。本発明において、閉経（自然なもの、早発性のもの、または、外科的なもの）に関連する原発性骨粗しょう症、加齢に関連する原発性骨粗しょう症、ならびに、閉経および加齢に関連する原発性骨粗しょう症は、実施形態において、個別に、または任意の組み合わせて含められ得ることが理解される。
【０１０２】
「続発性骨粗しょう症」は、本明細書中で使用される場合、閉経にも加齢にも関連しないが、医学的状態または医薬もしくは薬物の使用に関連する骨粗しょう症をいう。骨粗しょう症のリスクの増加は、多数の医学的状態（内分泌および代謝障害および悪性疾患が挙げられるがこれらに限定されない）、ならびに、特定の医薬および薬物（これらの例は、当業者に周知である（例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ９２１（２００３）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第１０版を参照のこと；この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される））の使用に関連する。続発性骨粗しょう症はまた、不動にも関連し得る。医学的状態、医薬もしくは薬物の使用、または、不動に対して続発性の骨粗しょう症の診断は、治療を与える人（例えば、ヒトの場合には、医師、看護士、看護の専門家；非ヒト脊椎動物の場合および非ヒト哺乳動物の特定の実施形態においては、獣医）によってなされ得る。
【０１０３】
「骨折」とは、完全または不完全な、骨の破損、破裂または亀裂を意図する。骨折の診断は、通常、臨床的な検査および放射線学的所見に依存する。本発明においては、骨折としては、外傷による骨折、長期にわたる骨折および病理学的な骨折が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０４】
「外傷による骨折」は、本明細書中で使用される場合、骨の生来の弾性を超える程度の局所への暴力による、意識されている外傷を伴う、直接的な骨折をいう。これは、軟部組織、そして非常に頻繁に、皮膚に対する同時の損傷を伴い得る。外傷による骨折は、閉鎖的であり得る（隣接する軟部組織は損傷され得るが、外被の軟らかい部分は大部分が保存される）。外傷による骨折は、開放的であり得る（骨の骨折した端部が、広範囲にわたる軟部組織の損傷によって自由にされ、その結果、外部からの病原体が、創傷へと直接的に侵入し得る）。
【０１０５】
「長期にわたる骨折」は、本明細書中で使用される場合、慢性的な骨折、疲労骨折、ストレス性骨折またはＩ型の特発性骨折をいう。
【０１０６】
「病理学的な骨折」は、本明細書中で使用される場合、ＩＩ型の特発性骨折をいう。病理学的な骨折は、その骨折の理由となる適切な外傷なしに、特発性に起こる。骨は、全身性の疾患（例えば、骨粗しょう症、骨形成異常症またはパジェットの骨炎性変形（Ｐａｇｅｔ’  ｓ  ｏｓｔｅｉｔｉｓ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ））、または、局所的な骨の損傷（例えば、転移、放射性骨壊死（ｒａｄｉｏｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓ）または骨腫瘍）のいずれかによって、以前に損傷を受けている可能性がある。Ａｄｌｅｒ、Ｃｌａｕｓ−Ｐｅｔｅｒ，ＢＯＮＥ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ，ｐ．１１４（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ  ２０００）を参照のこと。
【０１０７】
骨折としてはまた、以下が挙げられるがこれらに限定されない：斜捻転骨折、横骨折、粉砕骨折、複雑骨折、肋骨骨折、移行性骨折（ｃｒｅｅｐｉｎｇ  ｆｒａｃｔｕｒｅ）および骨折した大腿頚部（Ａｄｌｅｒ、Ｃｌａｕｓ−Ｐｅｔｅｒ，ＢＯＮＥ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ（２０００））。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、用語「低骨質量により特徴付けられる状態」としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：骨減少症、骨粗しょう症、原発性骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、脊椎湾曲および身長の低下。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、医学的状態に関連する。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、医薬または薬物の使用に関連する。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、不動に関連する。低骨質量により特徴付けられる状態としては、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、ならびに、新生物疾患、放射線療法または化学療法により引き起こされるもののような骨溶解性の病変が挙げられるがこれらに限定されない。低骨質量により特徴付けられる状態としてはまた、脊椎湾曲、身長の低下およびプロテーゼを用いた外科手術のような、骨粗しょう症の長期にわたる合併症が挙げられるがこれらに限定されない。本発明において、低骨質量により特徴付けられる状態は、実施形態において、個別に、または任意の組み合わせで含められ得ることが理解される（例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ９２１（２００３）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第１０版，Ｌａｒｓｅｎら編（２００２）、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；およびＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，第４版，Ｆｅｌｉｇら編（２００１）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙを参照のこと；これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）。
【０１０９】
本明細書中で使用される場合、「骨疾患」は、骨の異常に関連する障害または状態をいう。骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従って処置され得る骨疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：骨減少症、骨粗しょう症、原発性骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、脊椎湾曲および身長の低下。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、医学的状態に関連する。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、医薬または薬物の使用に関連する。特定の実施形態では、続発性骨粗しょう症は、不動に関連する。骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従って処置され得る骨疾患としてはまた、パジェット病および転移性癌に起因する骨減少が挙げられるがこれらに限定されない。骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従って処置され得る破壊性の骨障害としては、骨粗しょう症、変形性関節症、ならびに、新生物疾患、放射線療法または化学療法により引き起こされるもののような骨溶解性の病変が挙げられるがこれらに限定されない。本発明において、骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従って処置され得る骨疾患は、実施形態において、個別に、または任意の組み合わせで含められ得ることが理解される（例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ９２１（２００３）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第１０版，Ｌａｒｓｅｎら編（２００２）、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ：およびＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，第４版，Ｆｅｌｉｇら編（２００１）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙを参照のこと；これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）。
【０１１０】
本発明はまた、骨質量または骨増殖を増加させることによって、本発明に従う処置から利益を得る他の状態にも関連し、これらとしては、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後の骨治癒の増強が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１１】
化学的な基、部分またはラジカル
用語「Ｃ１−５アシル」は、カルボニルに結合したＣ１−５アルキルラジカルを示し、ここで、アルキルの定義は、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する；いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｉｓｏ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１２】
用語「Ｃ１−５アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルを示し、ここで、アシルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する；いくつかの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなど。
【０１１３】
用語「Ｃ１−６アシルスルホンアミド」は、スルホンアミドの窒素に直接結合したＣ１−６アシルをいい、ここで、Ｃ１−６アシルおよびスルホンアミドの定義は、本明細書中に記載されるものと同じ意味を有し、そして、Ｃ１−６アシルスルホンアミドは、以下の式：
【０１１４】
【化１】
2009533447.tif 000004
によって表され得る。
【０１１５】
本発明のいくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがＣ１−５アシルスルホンアミドである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがＣ１−４アシルスルホンアミドである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがＣ１−３アシルスルホンアミドである場合であり、そして、いくつかの実施形態は、アシルスルホンアミドがＣ１−２アシルスルホンアミドである場合である。アシルスルホンアミドの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アセチルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ］、イソブチリルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、２−メチル−ブチリルスルファモイル、３−メチル−ブチリルスルファモイル、２，２−ジメチル−プロピオニルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、２−メチル−ペンタノイルスルファモイル、３−メチル−ペンタノイルスルファモイル、４−メチル−ペンタノイルスルファモイル、など。
【０１１６】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含むラジカル（ここで、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合が存在する）を示し、いくつかの実施形態は、炭素が２〜４個であり、いくつかの実施形態は、炭素が２〜３個であり、そして、いくつかの実施形態は、２個の炭素を有する。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方は、用語「アルケニル」により包含される。さらに、用語「アルケニル」は、ジ−アルケニルおよびトリ−アルケニルを包含する。従って、２以上の二重結合が存在する場合、これらの結合は、全てＥもしくはＺであっても、ＥとＺとが混ざっていてもよい。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１１７】
用語「Ｃ１−４アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、酸素原子に直接結合した、本明細書中に規定されるようなアルキルラジカルを示す。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１１８】
用語「Ｃ１−８アルキル」は、１〜８個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを示し、いくつかの実施形態は、炭素が１〜６個であり、いくつかの実施形態は、炭素が１〜３個であり、そして、いくつかの実施形態は、炭素が１〜２個である。アルキルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなど。
【０１１９】
用語「Ｃ１−４アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１−４アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のＣ１−４アルキル基を示し、ここで、アルキルは、本明細書中に見られるものと同じ定義を有する。Ｃ１−５アルキルカルボキサミドは、以下：
【０１２０】
【化２】
2009533447.tif 000005
によって表され得る。
例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ν−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなど。
【０１２１】
用語「Ｃ１−３アルキレン」は、Ｃ１−３の二価の直鎖炭素基をいう。いくつかの実施形態では、Ｃ１−３アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などをいう。いくつかの実施形態では、Ｃ１−３アルキレンは、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−などをいい、ここで、これらの例は、一般に、「Ａ」に関連する（ｗｈｒｅｉｎ  ｔｈｅｓｅ  ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｒｅｌａｔｅ  ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｔｏ  ”Ａ”）。
【０１２２】
用語「Ｃ１−４アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合したＣ１−４アルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｉｓｏ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルなど。
【０１２３】
用語「Ｃ１−４アルキルスルホンアミド」は、以下の基：
【０１２４】
【化３】
2009533447.tif 000006
をいい、ここで、Ｃ１−４アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。
【０１２５】
用語「Ｃ１−４アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合したＣ１−４アルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｉｓｏ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルなど。
【０１２６】
用語「Ｃ１−４アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに結合したＣ１−４アルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、ｉｓｏ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｉｓｏ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルなど。
【０１２７】
用語「Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド」は、以下の式：
【０１２８】
【化４】
2009533447.tif 000007
のチオアミドを示し、ここで、Ｃ１−４アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。
【０１２９】
用語「Ｃ１−４アルキルチオウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を示し、ここで、一方または両方の窒素は、同じかまたは異なるＣ１−４アルキル基で置換され、そして、アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−など。
【０１３０】
用語「Ｃ１−４アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を示し、ここで、一方または両方の窒素は、同じかまたは異なるＣ１−４アルキル基で置換され、ここで、アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−など。
【０１３１】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素と、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含むラジカルを示し、いくつかの実施形態は、炭素が２〜４個であり、いくつかの実施形態は、炭素が２〜３個であり、そして、いくつかの実施形態は、２個の炭素を有する。アルキニルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなど。用語「アルキニル」は、ジ−インおよびトリ−インを包含する。
【０１３２】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を示す。
【０１３３】
用語「Ｃ１−４アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合した１つのアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ意味を有する。いくつかの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｉｓｏ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど。いくつかの実施形態は、「Ｃ１−２アルキルアミノ」である。
【０１３４】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含む芳香族環ラジカルを示す。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１３５】
用語「アリールアルキル」は、アリール基でさらに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−など）を規定する。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
【０１３６】
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を示し、ここで、アリールは、本明細書中に見られるものと同じ定義を有する。例は、Ｎ−フェニルカルボキサミドである。
【０１３７】
用語「アリールウレイル」は、基−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を示し、ここで、窒素のうち１個は、アリールで置換される。
【０１３８】
用語「ベンジル」は、基−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を示す。
【０１３９】
用語「カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１−６アルキルエステルをいい、ここで、アルキル基は本明細書中に規定されるとおりである。いくつかの実施形態では、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ基は、窒素原子に結合し、そして、この窒素原子と一緒に、カルバメート基（例えば、Ｎ−ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル）を形成する。いくつかの実施形態では、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ基は、エステル（例えば、−ＣＯＯ−Ｃ１−６−アルキル）である。例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−ｉｓｏ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ，カルボ−ｉｓｏ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなど。
【０１４０】
用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ２をいう。
【０１４１】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、基−ＣＯ２Ｈを示し；また、カルボン酸基とも称される。
【０１４２】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを示す。
【０１４３】
用語「Ｃ３−７シクロアルケニル」は、３〜６個の環炭素と少なくとも１個の二重結合とを含む非芳香族環ラジカルを示し；いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含む。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【０１４４】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、３〜６個の炭素を含む飽和環ラジカルを示し；いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌ）、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【０１４５】
用語「Ｃ４−８ジアシルアミノ」は、本明細書中に規定される、２個のアシル基に結合したアミノ基を示し、ここで、アシル基は、同じであっても異なっていてもよく、例えば、以下：
【０１４６】
【化５】
2009533447.tif 000008
であり得る。
Ｃ４−８ジアシルアミノ基の例としては、ジアセチルアミノ、ジプロピオニルアミノ、アセチルプロピオニルアミノなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４７】
用語「Ｃ２−６ジアルキルアミノ」は、同じかまたは異なる２個のアルキルラジカルで置換されたアミノを示し、ここで、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなど。いくつかの実施形態は、「Ｃ２−４ジアルキルアミノ」である。
【０１４８】
用語「Ｃ１−４ジアルキルカルボキサミド（カルボキサミド）」または「Ｃ１−４ジアルキルカルボキサミド（カルボキサミド）」は、アミド基に結合した、同じかまたは異なる２個のアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。Ｃ１−４ジアルキルカルボキサミドは、以下の基：
【０１４９】
【化６】
2009533447.tif 000009
によって表され得、ここで、Ｃ１−４は、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５０】
用語「Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示される基：
【０１５１】
【化７】
2009533447.tif 000010
のうちの１つをいい、ここで、Ｃ１−３は、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどであるが、これらに限定されない。
【０１５２】
用語「Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド（カルボキサミド）」または「Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド（カルボキサミド）」は、チオアミド基に結合した、同じかまたは異なる２個のアルキルラジカルを示し、ここで、アルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。Ｃ１−４ジアルキルチオカルボキサミドは、以下の基：
【０１５３】
【化８】
2009533447.tif 000011
によって表され得る。
ジアルキルチオカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５４】
用語「Ｃ２−６ジアルキルスルホニルアミノ」は、本明細書中に規定されるような２個のＣ１−３アルキルスルホニルに結合したアミノ基をいう。
【０１５５】
用語「エチニレン」は、以下：
【０１５６】
【化９】
2009533447.tif 000012
に表されるような炭素−炭素三重結合基をいう。
【０１５７】
用語「ホルミル」は、基−ＣＨＯをいう。
【０１５８】
用語「Ｃ１−４ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中に規定されるようなハロアルキルを示す。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５９】
用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、アルキルが一ハロゲン置換〜完全にハロゲン置換された、本明細書中に規定されるＣ１−４アルキル基を示し、そして、完全に置換されたＣ１−４ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表され得、ここで、Ｌはハロゲンであり、そして、「ｎ」は、１、２、３または４であり；２以上のハロゲンが存在する場合、これらは、同じであっても異なっていてもよく、そして、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され得、特定の実施形態では、Ｆであり得る。Ｃ１−４ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６０】
用語「Ｃ１−４ハロアルキルカルボキサミド」は、アルキルが一ハロゲン置換〜完全にハロゲン置換された、本明細書中に規定されるアルキルカルボキサミド基を示し、そして、完全に置換されたアルキルカルボキサミド基は、式ＣｎＬ２ｎ−１によって表され、ここで、Ｌはハロゲンであり、そして、「ｎ」は、１、２、３または４である。２以上のハロゲンが存在する場合、これらは、同じであっても異なっていてもよく、そして、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択され得、特定の実施形態では、Ｆであり得る。
【０１６１】
用語「Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したハロアルキルラジカルを示し、ここで、ハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなど挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６２】
用語「Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したハロアルキルラジカルを示し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなど挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６３】
用語「Ｃ１−４ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接結合したハロアルキルラジカルを示し、ここで、ハロアルキルは、本明細書中に記載されるものと同じ意味を有する。例としては、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなど挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を示す。
【０１６５】
用語「Ｃ１−２ヘテロアルキレン」は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＨから選択されるヘテロ原子に結合したＣ１−２アルキレンをいう。いくつかの代表例としては、以下の式：
【０１６６】
【化１０】
2009533447.tif 000013
の基などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６７】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環炭素が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子で置き換えられた、単環、二つの縮合環または三つの縮合環であり得る芳香族環系を示し、ここで、Ｎは、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１−４アシルまたはＣ１−４アルキルで置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなど。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、例としては、ピロール、インドールなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６８】
用語「複素環式」は、１個、２個または３個の環炭素が、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群より選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子で置き換えられた、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書中に規定されるようなシクロアルキルまたはシクロアルケニル）を示し、ここで、Ｎは、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１−４アシルまたはＣ１−４アルキルで置換され得、そして、環炭素原子は、必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換され、従って、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成し得る。複素環式基は、３員、４員、５員、６員または７員含有環である。複素環式基の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル．アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルなど。
【０１６９】
用語「複素環式カルボニル」は、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）の炭素に直接結合した、本明細書中に規定されるような複素環式基を示す。いくつかの実施形態では、複素環式基の環窒素は、カルボニル基と結合して、アミドを形成する。例としては、以下：
【０１７０】
【化１１】
2009533447.tif 000014
などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、環炭素は、カルボニル基と結合して、ケトン基を形成する。例としては、以下：
【０１７２】
【化１２】
2009533447.tif 000015
などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７３】
用語「複素環式オキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中に規定されるような複素環式基をいう。例としては、以下：
【０１７４】
【化１３】
2009533447.tif 000016
などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７５】
用語「複素環式カルボキサミド」は、環窒素を有する本明細書中に規定されるような複素環式基であって、この環窒素が、直接カルボニルと結合してアミドを形成している基を示す。例としては、以下：
【０１７６】
【化１４】
2009533447.tif 000017
などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７７】
用語「複素環式スルホニル」は、環窒素を有する本明細書中に規定されるような複素環式基であって、この環窒素が、直接ＳＯ２基と結合してスルホンアミドを形成している基を示す。例としては、以下：
【０１７８】
【化１５】
2009533447.tif 000018
などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７９】
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【０１８０】
用語「ヒドロキシルアミノ」は、基−ＮＨＯＨをいう。
【０１８１】
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【０１８２】
用語「Ｃ４−７オキソ−シクロアルキル」は、環炭素のうち１個がカルボニルで置き換えられた、本明細書中に規定されるようなＣ４−７シクロアルキルをいう。Ｃ４−７オキソ−シクロアルキルの例としては、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシルなどが挙げられるがこれらに限定されず、これらはそれぞれ、以下の構造：
【０１８３】
【化１６】
2009533447.tif 000019
によって表される。
【０１８４】
用語「ペルフルオロアルキル」は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を示す；別に表すと、ペルフルオロアルキルは、アルキルが、フッ素原子で完全に置換され、それゆえに、ハロアルキルのサブセットとみなされる、本明細書中に規定されるようなアルキルである。ペルフルオロアルキルの例としては、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【０１８５】
用語「フェノキシ」は、基Ｃ６Ｈ５Ｏ−をいう。
【０１８６】
用語「フェニル」は、基Ｃ６Ｈ５−をいう。
【０１８７】
用語「ホスホノオキシ」は、以下の化学構造：
【０１８８】
【化１７】
2009533447.tif 000020
を持つ基をいう。
【０１８９】
用語「スルホンアミド」は、基−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
【０１９０】
用語「スルホン酸」は、基−ＳＯ３Ｈをいう。
【０１９１】
用語「テトラゾリル」は、以下の式：
【０１９２】
【化１８】
2009533447.tif 000021
の５員ヘテロアリールをいう。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、テトラゾリル基は、１位または５位のいずれかでそれぞれ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群より選択される基でさらに置換される。
【０１９４】
用語「チオール」は、基−ＳＨを示す。
【０１９５】
用語「内因性の」は、個体（例えば、ヒトであるがこれに限定されない）が生来産生する物質を意味する。対照的に、「非内因性の」は、個体（例えば、ヒトであるがこれに限定されない）により、生来は産生されないことを意味する。
【０１９６】
用語「宿主細胞」は、内部にベクターを組み込み得る細胞を意味する。本発明の状況において、ベクターは、代表的には、ＧＰＣＲタンパク質またはＧＰＣＲ融合タンパク質の発現を起こすことが可能なように、適切なプロモーター配列に作動可能に連結された、ＧＰＣＲタンパク質またはＧＰＣＲ融合タンパク質をコードする核酸を含む。特定の実施形態では、宿主細胞が真核生物の宿主細胞である。特定の実施形態では、真核生物の宿主細胞は、哺乳動物の宿主細胞である。特定の実施形態では、真核生物の宿主細胞は、酵母の宿主細胞である。特定の実施形態では、真核生物の宿主細胞は、メラニン保有細胞の宿主細胞である。
【０１９７】
用語「接触」または「接触させること」は、少なくとも２つの部分を近付けることを意味する。
【０１９８】
用語「調節する」または「修飾する」は、特定の活性、機能または分子の、量、質または効果における増加または減少をいうものと解釈される。一例として、限定するものではないが、Ｇタンパク質共役型レセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、このレセプターのモジュレーターである。
【０１９９】
用語「低分子」は、１モルあたり約１０，０００グラム未満の分子量を有する化合物（ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、有機化合物または無機化合物（すなわち、複素有機化合物または有機金属化合物を含む）、ならびに、これらの塩、エステルおよび他の薬学的に受容可能な形態が挙げられる）を意味するものと解釈される。特定の実施形態では、１モルあたり約５，０００グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。特定の実施形態では、低分子は、１モルあたり約１，０００グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。特定の実施形態では、低分子は、１モルあたり約８００グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。特定の実施形態では、低分子は、１モルあたり約６００グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。特定の実施形態では、低分子は、１モルあたり約５００グラム未満の分子量を有する有機化合物または無機化合物である。
【０２００】
本明細書中で使用されるアミノ酸の略称を、以下の表Ｆ：
【０２０１】
【表２】
2009533447.tif 000022
に示す。
【０２０２】
用語「ポリペプチド」は、ポリマーの長さとは無関係に、アミノ酸のポリマーをいう。したがって、ペプチド、オリゴペプチドおよびタンパク質は、ポリペプチドの定義に包含される。この用語はまた、ポリペプチドの発現後の修飾を特定も除外もしない。例えば、グリコシル基、アセチル基、リン酸基、脂質基などの共有結合を含むポリペプチドは、用語ポリペプチドによって明白に包含される。
【０２０３】
用語「抗体」は、本明細書において、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を包含することが意図される。
【０２０４】
用語「セカンドメッセンジャー」は、レセプター活性化の結果としてもたらされる、細胞内応答を意味する。セカンドメッセンジャーとしては、例えば、イノシトール１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性およびＣａ２＋が挙げられ得る。セカンドメッセンジャーの応答は、レセプター活性化の決定のために測定され得る。
【０２０５】
用語「レセプターの機能」は、刺激を受けて細胞内である効果を加減するレセプターの通常の働きであり、これらの働きとしては、遺伝子の転写、イオンの流入もしくは流出の調節、触媒反応の発現、および／または、Ｇタンパク質を介した活性の調節（例えば、セカンドメッセンジャーの応答の誘発）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０６】
用語「刺激する」または「刺激すること」は、用語「応答」または「レセプターの機能」との関連において、ある化合物の存在下で、その化合物の非存在下とは対照的に、応答またはレセプターの機能が高められることを意味する。
【０２０７】
用語「阻害する」または「阻害すること」は、用語「応答」または「レセプターの機能」との関連において、ある化合物の存在下で、その化合物の非存在下とは対照的に、応答またはレセプターの機能が低下または妨げられることを意味する。
【０２０８】
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間に存在する、状況が明白にそうでないと示さない限り下限の１０分の１まで値の各々、および、その規定される範囲内の任意の他に規定される値もしくはそこに存在する値は、本発明に含まれることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、このより小さい範囲内に包含され得、そしてまた、規定される範囲内で任意の具体的に排除される限界を条件として、本発明に含まれる。規定される範囲が、一方または両方の限界を包含する場合、これらいずれかまたは両方の包含される限界を除く範囲もまた、本発明に含まれる。
【０２０９】
ＧＰＲ１１９アゴニスト
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９は哺乳動物のＧＰＲ１１９である。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９は、げっ歯類または霊長類のＧＰＲ１１９である。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９はヒトＧＰＲ１１９である。
【０２１０】
本発明の組成物および方法（本発明の新規な治療用の組み合わせが挙げられるがこれに限定されない）において有用なＧＰＲ１１９アゴニストのクラスとしては、ＧＰＲ１１９レセプターに対し容認可能に高い親和性を呈する化合物が挙げられる。ＧＰＲ１１９アゴニストまたは薬学的に受容可能な塩は、任意のアゴニストであり得、そして、特定の実施形態では、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストであり得る。
【０２１１】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７（ＷＯ  ０４／０６５３８０として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７においてＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（Ｉ）の化合物である：
【０２１２】
【化１９】
2009533447.tif 000023
上記式において：
ＡおよびＢは、独立して、１〜４個のメチル基で必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレンであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３もしくはＮ−Ｒ２であり；
Ｖは、Ｃ１−３アルキレン、エチニレンおよびＣ１−２ヘテロアルキレンからなる群より選択され、ここで、各々は、必要に応じて、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されるか；または
Ｖは存在せず；
Ｗは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２であるか；または
Ｗは存在せず；
Ｘは、ＮもしくはＣＲ５であり；
Ｙは、ＮもしくはＣＲ６であり；
Ｚは、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ２−４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ４−８ジアシルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環式基、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−５アシルは、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ２−４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の基で置換されているか；または
Ｚは、以下の式（ＩＡ）：
【０２１３】
【化２０】
2009533447.tif 000024
の基であって、
上記式において：
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり；かつ
Ｒ８は、Ｈ、ニトロもしくはニトリルであるか；
Ａｒ１は、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、各々が必要に応じて、Ｒ９−Ｒ１３で置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；そしてここで、Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−ヘテロアルキレン、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であって、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、各々が必要に応じて、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換されるアリールもしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２は、以下の式（ＩＢ）：
【０２１４】
【化２１】
2009533447.tif 000025
の基であって、
上記式において：
Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり；かつＲ１５は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＮであるか；または
Ｒ２は、以下の式（ＩＣ）：
【０２１５】
【化２２】
2009533447.tif 000026
の基であって、
上記式において：
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり；ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨもしくはＣ１−８アルキルであり；そして
Ａｒ４は、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシルであり；
Ｒ４は、ＨもしくはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキルもしくはハロゲンであり；
Ｒ９は、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４−７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群より選択され、ここで、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ９は、式（ＩＤ）：
【０２１６】
【化２３】
2009533447.tif 000027
の基であって、
上記式において：
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２または３であり；かつ
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、ヘテロアリールおよびフェニルが、各々必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換され；そして
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択されるか；または
２個の隣接するＲ１０〜Ｒ１１基は、Ａｒ１と一緒になって５員、６員もしくは７員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、この５員、６員もしくは７員の基は、必要に応じてハロゲンで置換される。
【０２１７】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２１８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（Ｉ）による以下の化合物（本明細書中でグループＡ１と呼ばれる）が挙げられる：［６−（４−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；（２−フルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−［６−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛６−［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−（５−ニトロ−６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン；｛６−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−［６−（４−カルバモイルメチル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェノキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；４’−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；｛６−［４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；４’−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；４’−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；（４−メトキシ−２−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−フェニル−メタノン；４−｛４−［６−（４−シクロプロピルメトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；４−｛４−［５−ニトロ−６−（４−プロポキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；４−｛４−（６−（４−ブトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；４−｛４−［６−（４−イソブトキシメチル−ピペリジン−］−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル）−ブタン−２−オン；｛１−［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；（２，３−ジフルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２，４−ジフルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−（２−ニトロ−３−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−アセチル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−２’−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；４−（４−（５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（４−｛５−ニトロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（４−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン；４−（４−｛６−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−ピリミジン；４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−ピリミジン；４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−６−（４−フェニルスルファニル−シクロヘキシル）−ピリミジン；１−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；（４−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−フェニル−メタノン；１−［６−（４−シクロヘキシル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イ���−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；［６−（４−エトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［５−ニトロ−６−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−フェニル）−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（３−メトキシ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル；１−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［５−ニトロ−６−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；［５−ニトロ−６−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（４−フェニルスルファニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；２−メトキシ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−（５−ニトロ−６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン；｛６−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（６−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；１−｛６−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−フェノキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−プロピオニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−ニトロ−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（２−ベンゾイル−５−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−４’−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；１−［６−（４−ジメチル  スルファモイル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛６−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−フルオロ−フェニル）−｛１−［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノン；（２，５−ジフルオロ−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；１−｛５−ニトロ−６−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド；５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸；［４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−メタ���ール；［４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルメチル］−ジメチル−アミン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；１−｛１−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ヘキサン−１−オン；１−｛１−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ヘキサン−１−オン；｛６−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；｛６−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［６−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミンおよび５−ニトロ−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−６−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン。
【０２１９】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５（ＷＯ  ０４／０７６４１３として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５においてＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（ＩＩ）の化合物である：
【０２２０】
【化２４】
2009533447.tif 000028
上記式において：
ＡおよびＢは、独立して、１〜４個のメチル基で必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレンであり；
Ｕは、ＮもしくはＣＲ１であり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３もしくはＮＲ２であり；
Ｖは、必要に応じてＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜４個の置換基で置換された、Ｃ１−３アルキレン、エチニレンおよびＣ１−２ヘテロアルキレンからなる群より選択されるか；または、Ｖは存在せず；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−であるか；またはＷは存在せず；
Ｘは、ＮもしくはＣＲ５であり；
Ｙは、ＮもしくはＣＲ６であり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ４−８ジアシルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群より選択されるか；または
Ｚは、式（ＩＩＡ）：
【０２２１】
【化２５】
2009533447.tif 000029
の基であって、
上記式において：
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり；かつ
Ｒ８は、Ｈ、ニトロもしくはシアノであり；
Ａｒ１は、必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；そしてここで、Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−ヘテロアルキレン、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であって、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２は、式（ＩＩＢ）：
【０２２２】
【化２６】
2009533447.tif 000030
の基であって、
上記式において：
Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルであり；かつＲ１５は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＮであるか；または
Ｒ２は、式（ＩＩＣ）：
【０２２３】
【化２７】
2009533447.tif 000031
の基であって、
上記式において：
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり；ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨもしくはＣ１−８アルキルであり；かつ
Ａｒ４は、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシルであり；
Ｒ４は、ＨもしくはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４−７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群より選択され、ここで、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ９は、式（ＩＩＤ）：
【０２２４】
【化２８】
2009533447.tif 000032
の基であって、
上記式において：
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２または３であり；かつ
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、ヘテロアリールもしくはフェニルが、各々必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換され；そして
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択されるか；または
２個の隣接するＲ１０〜Ｒ１１基は、Ａｒ１と一緒になって５員、６員もしくは７員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、この５員、６員もしくは７員の基は、必要に応じてハロゲンで置換される。
【０２２５】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２２６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＢ１と呼ばれる）が挙げられる：６’−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；１−［４−（４−アセチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−エタノン；６’−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−スルホ−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−ピロール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４−カルバモイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３’−ニトロ−６’−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；３−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル；４−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−ブタン−２−オン；４−｛４−［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；および３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル。
【０２２７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＢ２と呼ばれる）が挙げられる：１−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛５−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［５−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛２−ニトロ−５−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；４−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル；５−エタンスルホニル−２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニルアミン；｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；１−｛４−ニトロ−３−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；４−｛４−［２−ニトロ−５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；１−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−４−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；｛４−［２−ニトロ−５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；１−｛５−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−｛５−［４−（２−カルボキシ−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−オキソ−プロピオン酸；１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−４−プロピル−ピペリジン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−１−オン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ペンタン−１−オン；１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ヘキサン−１−オン；４−｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；１−｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；４−（４−｛３−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−４−ニトロ−フェノキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；４−（４−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；２−｛１−［２−ニトロ−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリジン；２−メチル−５−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−オール；２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン；５−ブロモ−２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリジン；１−（４−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−エタノン；２−｛１−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリジン；１−｛５−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジン；１−｛５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジン。
【０２２８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＢ３と呼ばれる）：５−ブロモ−１−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンが挙げられる。
【０２２９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＢ４と呼ばれる）が挙げられる：６’−ベンゼンスルホニルアミノ−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（ベンゼンスルホニル−ブチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（５−エタンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；６’−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；｛４−［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノンおよび［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン。
【０２３０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＢ５と呼ばれる）：１−［５−（４−ベンゾイル−フェニルアミノ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステルおよび｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノンが挙げられる。
【０２３１】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７（ＷＯ  ０５／００７６４７として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物である：
【０２３２】
【化２９】
2009533447.tif 000033
上記式において：
ＡおよびＢは、各々が独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレンであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３もしくはＮ−Ｒ２であり；
Ｅは、Ｎ、ＣもしくはＣＲ４であり；
【０２３３】
【化３０】
2009533447.tif 000034
は、ＥがＮもしくはＣＲ４である場合には単結合であるか、または、ＥがＣである場合には二重結合であり；
Ｖ１は、各々がＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１−３アルキレン、エチニレンおよびＣ１−２ヘテロアルキレンからなる群より選択されるか；または、Ｖ１は結合であり；
Ｖ２は、各々がＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３−６シクロアルキレンもしくはＣ１−３アルキレンであるか；または、Ｖ２は結合であり；
Ｗは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２であるか；またはＷは存在せず；
Ｑは、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２であり；
Ｘは、ＮもしくはＣＲ７であり；
Ｙは、ＮもしくはＣＲ８であり；
Ｚは、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ２−４ジアルキルアミノ、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−８ジアシルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環式基、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバミミドイル，ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよび複素環式基は、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ２−４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の基で置換され、そしてここで、上記Ｃ１−７アルキルは、必要に応じてアミノで置換されるか；または
Ｚは、式（ＩＩＩＡ）：
【０２３４】
【化３１】
2009533447.tif 000035
の基であって、
上記式において：
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルであり；かつ
Ｒ１０は、Ｈ、ニトロもしくはニトリルであり；
Ａｒ１は、必要に応じてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル，カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式−オキシ、複素環式スルホニル、複素環式−カルボニル．ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４−７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群より選択され、そしてここで、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、複素環式基、複素環式−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換され、ここで、上記Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−４アルキルカルボキサミドは、各々が必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ１１は、式（ＩＩＩＢ）：
【０２３５】
【化３２】
2009533447.tif 000036
の基であって、
上記式において：
「ｐ」および「ｒ」は、各々が独立して、０、１、２もしくは３であり；かつ、Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、このヘテロアリールもしくはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換され；そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々が独立して、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択されるか；または
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５からなる群より選択される２個の隣接する基は、これらの基が結合する原子と一緒になって、Ａｒ１と縮合した５員、６員もしくは７員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、この５員、６員もしくは７員の基は、必要に応じてハロゲンで置換され；
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群より選択され；そしてここで、Ｃ１−８アルキル、アリールもしくはヘテロアリールは、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−ヘテロアルキレン、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であって、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２は、式（ＩＩＩＣ）：
【０２３６】
【化３３】
2009533447.tif 000037
の基であって、
上記式において：
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ１９であり；かつＲ１８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮもしくはＮＲ２０Ｒ２１であって；ここで、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルであり、かつＲ２０およびＲ２１は、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２は、式（ＩＩＩＤ）：
【０２３７】
【化３４】
2009533447.tif 000038
の基であって、
上記式において：
Ｇは、以下：
ｉ）ＤがＣＲ２Ｒ３である場合は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３−、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であるか、または
ｉｉ）ＤがＮＲ２である場合は、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＲ２３Ｒ２４−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは結合であり、
ここで、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、各々が独立して、ＨもしくはＣ１−８アルキルであり；かつ、Ｒ２２は、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ，フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり、ここで、上記Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシルであり；そして、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルであり、ここで、上記Ｃ１−８アルキルは、必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはヘテロアリールで置換される。
【０２３８】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２３９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＣ１と呼ばれる）が挙げられる：３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−シアノ−６−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−シアノ−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［６−（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；［６−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛５−ニトロ−６−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−［５−シアノ−６−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−���リミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−アセチル−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−［１−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−５−カルボニトリル；４−（１−ホルミル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルおよび４−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−６−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−５−カルボニトリル。
【０２４０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＣ２と呼ばれる）が挙げられる：４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；｛６−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（４−メタンスルホニル−フェニル）−［５−ニトロ−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；｛６−［１−（２−エトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２４１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＣ３と呼ばれる）が挙げられる：４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−ニトロ−Ｎ’−ピペリジン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン；１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンおよび１−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。
【０２４２】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＣ４と呼ばれる）が挙げられる：４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；｛５−エチニル−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［４−フルオロ−６−（２−イソプロポキシ−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［２−フルオロ−４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−プロピオニルスルファモイル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−｛６−［２，３−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２４３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＣ５と呼ばれる）が挙げられる：４−［５−アセチル−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；１−［４−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン；４−［５−シアノ−６−（６−プロピルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（６−プロピル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３−オキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シアノ−６−［２−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シアノ−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−フェニルアミノ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−メチル−６−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［６−（２−フルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−カルバミミドイル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−メチル−６−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチルスルファモイル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルバモイル−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルバミミドイル−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−クロロ−４−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−［５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−メ
タンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２４４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＣ６と呼ばれる）が挙げられる：４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２４５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＣ７と呼ばれる）が挙げられる：４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール；４−｛６−［２−フルオロ−４−（５−イソプロポキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−シクロプロポキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メタンスルホニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メトキシ−６’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロパン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エタノン；Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−フェニル−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−  メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；４−｛６−［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−イソプロポキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−メチル−６−［２−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（チオフェン−２−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛６−［（２−イソプロポキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−イソプロポキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（３−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノ���シ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−３−イル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−エタノン；１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（４−メチル−ペンチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−イソプロポキシ−プロパン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−イソプロポキシ−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−プロパン−１−オン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（５−メチル−ヘキシル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；３−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパン−１−スルホン酸；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−（１−ペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン；４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン；４−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸；１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−４−フェニル−フラン−３−イル）−エ���ノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン；４−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酪酸；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキサン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキサン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ヘキサン−２−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−６−メチル−ヘプタン−２−オン；５−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ペンタン酸；５−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ペンタンニトリル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ピリジン−２−イル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−４−イル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−アクリル酸；１
−［１，４］ジオキサン−２−イル−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ｐ−トリル−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン；１−（２−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；３−（２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセチル）−ベンゾニトリル；１−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソブトキシ−エトキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−シクロプロポキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−スルホ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−５−プロパ−１−イニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［６−（２−イソプロポキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン；４−｛５−エチニル−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル；５−エチニル−４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；４−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン；４−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；シス−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；トランス−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；Ｎ−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド；Ｎ−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−フルオロ−６−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−シクロプロピル−６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（５−シクロプロピル−６−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−ピリミジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｒ）−４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｓ）−４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｒ）−４−（５−エチニル−６−｛２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｓ）−４−（２−｛２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−フルオロ−６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［４−フルオロ−６−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチル）−フェノキシ］−３−メチル−ピリジン−４−イルオキ
シ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−プロピオニルスルファモイル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェノキシ］−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，３−ジフルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−｛２−フルオロ−４−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−３−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５’−メトキシ−６−メチル−［２，２’］ビピリジニル−５−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−エチニル−６−［２−フルオロ−４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−エチニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２４６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＣ８と呼ばれる）が挙げられる：４−［６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［５−エチル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−メチル−６−（２−メチル−６−ペンチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−６−［１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ヨード−ピリジン−２−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［Ｎ−（２−イソプロポキシ−エチル）−カルバミミドイル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン；４−［６−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−５−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−酪酸；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エチルスルファニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−エタノン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；４−（２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−アセチル）−ベンゾニトリル；１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン；４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ヘキサン−１−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メトキシ−プロパン−１−オン；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−（５−アミノメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−ベンジルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルバモイル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛６−［（２−メタンスルホニル−エチル）−
メチル−アミノ］−２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシカルバモイル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ジメチルカルバモイルメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−５  カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エチニル−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ホスホノオキシ−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−ブロモ−６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（２−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−カルバモイルメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル���−メチル｝−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−３−スルファモイル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；Ｃ−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−Ｃ−（４−フルオロ−フェニル）−メチレンアミン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；２−エトキシ−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン；（Ｓ）−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−２−メチルアミノ−ブタン−１−オン；４−（６−｛２−フルオロ−４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｒ）−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−２−メチルアミノ−ブタン−１−オン；（Ｓ）−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン；（Ｒ）−Ｎ−（１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド；（Ｒ）−Ｎ−（２−｛４−（６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ���−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−アセトアミド；（Ｓ）−Ｎ−（２−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−アセトアミド；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；４−［６−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−５（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−アミノ−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−ペンタン−１−オン；２−アミノ−１−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−フェノキシ］−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−［５−メチル−６−（４−スルホ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２４７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＣ９と呼ばれる）が挙げられる：４−（｛シクロプロピル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛シクロプロピル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−（｛シクロプロピルメチル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２４８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、以下の式（ＩＩＩ）による化合物（本明細書において、グループＣ１０と呼ばれる）：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルが挙げられる。
【０２４９】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７（ＷＯ  ０５／００７６５８として公開）に記載され、この各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（ＩＶ）の化合物である：
【０２５０】
【化３５】
2009533447.tif 000039
上記式において：
ＡおよびＢは、各々が独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレンであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ１Ｒ２もしくはＮ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｅは、Ｎ、ＣもしくはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、ＨもしくはＣ１−８アルキルであり；
【０２５１】
【化３６】
2009533447.tif 000040
は、ＥがＮもしくはＣＲ３である場合は単結合であるか、または、ＥがＣである場合には二重結合であり；
Ｋは、Ｃ３−６シクロアルキレンもしくはＣ１−３アルキレンであり、ここで、各々は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＫは結合であり；
Ｑは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ４は、ＨもしくはＣ１−８アルキルであり、かつ上記Ｃ１−８アルキルは、必要に応じてＣ２−８ジアルキルアミンで置換され；
Ｔは、ＮもしくはＣＲ５であり；
Ｍは、ＮもしくはＣＲ６であり；
Ｊは、ＮもしくはＣＲ７であり；
Ｕは、ＣもしくはＮであり；
Ｖは、Ｎ、ＣＲ８であるか、または、Ｖは、結合であり；
Ｗは、ＮもしくはＣであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ９もしくはＮＲ１１であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＲ１０もしくはＮＲ１２であり；
Ｚは、ＣもしくはＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド．ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択され；ここで、上記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルは、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々が独立して、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換された、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルキニルもしくはＣ１−５シクロアルキルから選択され；
Ａｒ１は、各々が必要に応じて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１３は、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルスルホンアミド、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル，カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式−オキシ，複素環式スルホニル、複素環式−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４−７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群より選択され、そしてここで、上記Ｃ１−４アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、複素環式基、複素環式−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ニトロ，フェニルおよびホスホノオキシからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換され、そしてここで、上記Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−４アルキルカルボキサミドは、各々が必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシおよびヒドロキシからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ１３は、以下の式（ＩＶＡ）：
【０２５２】
【化３７】
2009533447.tif 000041
の基であって、
上記式において：
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２もしくは３であり；かつ
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、上記ヘテロアリールもしくはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択されるか；または
２個の隣接するＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、これらが結合する原子と一緒になって、Ａｒ１と縮合した、５員、６員もしくは７員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、上記５員、６員もしくは７員の基は、必要に応じてハロゲンで置換され；そして
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群より選択され；そしてここで、上記Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−ヘテロアルキレン、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換されるか；または
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、各々が独立して、各々が必要に応じて、Ｈ、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２は、以下の式（ＩＶＢ）：
【０２５３】
【化３８】
2009533447.tif 000042
の基であって、
上記式において：
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２１であり；かつ、Ｒ２０は、Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ、ＣＮもしくはＮＲ２２Ｒ２３であり；ここで、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルであり、かつ、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２は、以下の式（ＩＶＣ）：
【０２５４】
【化３９】
2009533447.tif 000043
の基であって、
上記式において：
Ｇは、以下：
ｉ）ＤがＣＲ２Ｒ３である場合は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２５−、−ＣＲ２５Ｒ２６ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは結合であるか；または
ｉｉ）ＤがＮＲ２である場合は、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＣＲ２５Ｒ２６−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは結合であり；
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々が独立して、ＨもしくはＣ１−８アルキルであり；かつ、Ｒ２４は、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ，フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり、ここで、上記Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、各々が必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２−６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群より選択される１個〜５個の置換基で置換され；但し、ＺおよびＵは、共にＮであることはない。
【０２５５】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２５６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ１と呼ばれる）が挙げられる：４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；（３−フルオロ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；フラン−２−イル−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−エタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−エタノン；４−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イルオキシ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン−４−イル−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−チオフェン−２−イル−メタノン；（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；（３−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−メタノン；（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボチオン酸（ｃａｒｂｏチオｉｃ  ａｃｉｄ）ピリジン−４−イルアミド；Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，���−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；｛３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  テトラヒドロ−チオピラン−４−イルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−ニコチンアミド；Ｎ−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−６−メチル−ニコチンアミド；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル���−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛１−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ピリジン−３−イルメチルエステル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ピリジン−３−イル−エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３−ピリジン−３−イル−プロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ジメチルアミノ−エチルエステル；４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−ジメチルアミノ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン；４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；および４−［（｛１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ��ブチルエステル。
【０２５７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ２と呼ばれる）が挙げられる：４−（｛［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン；２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−２−イル−エタノン；（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−（｛（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−｛エチル−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−スルフィニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ３，３−ジメチル−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メチル−ペンチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルメチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−シクロプロピル−エチルエステル；（５−ブロモ−フラン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−イル）−メタノン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  １−エチル−プロピルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−エチル−ブチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルメチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチル−プロピルエステル；（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジンニル−４−イルメチル）−アミン；エチル−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アミン；［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミン；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；５’−フルオロ−４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；（４−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；−４−イル）−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；３−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン；（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−｛４−［１−
（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ニコチン酸；（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン；（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−シクロブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イル］−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［６−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；５−ベンジルオキシ−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピラン−４−オン；ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン；２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ニコチノニトリル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン；（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−メトキシ−チオフェン−３−イル）−メタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピラン−４−オン；（５−エチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（４−エトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン；（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−［５−（３−メチル−ブチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン；（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（５−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン；５−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−イソプロポキシ−３．４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；５’−ブロモ−４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；（２−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミン；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−メチル−４−プロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−イソプロピルアミノ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛１−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−プロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−イソプロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛２−メチル−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−シクロプロピルアミノ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛１−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（１−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−プレニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；１−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフ
ルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−フェノール；１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシｌ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−フェノール；１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；１−（４−ジフルオロメトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；および１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【０２５８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ３と呼ばれる）が挙げられる：４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；｛４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；４−［９−（４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［９−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２５９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ４と呼ばれる）が挙げられる：４−［９−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル）−ベンゼンスルホンアミド；４−［９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［９−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９Ｈ−プリン；６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン；２，５−ジフルオロ−４−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；９−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；９−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；９−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９Ｈ−プリン；６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−９−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン；および２，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−プリン−９−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２６０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ５と呼ばれる）：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが挙げられる。
【０２６１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ６と呼ばれる）が挙げられる：３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２６２】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ７と呼ばれる）：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが挙げられる。
【０２６３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ８と呼ばれる）：４−（｛エチル−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イソキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルが挙げられる。
【０２６４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ９と呼ばれる）：４−［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，７］ナフチリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルが挙げられる。
【０２６５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ１０と呼ばれる）が挙げられる：４−［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−メタンスルホニル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−キノリン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−キノリン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン；８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−キノリン；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−キノリン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン；８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；および８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン。
【０２６６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ１１と呼ばれる）が挙げられる：４［８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［８−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；８−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；８−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；８−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−８−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２６７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ１２と呼ばれる）が挙げられる：３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；２．５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリミジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２６８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ１３と呼ばれる）が挙げられる：４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２６９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＤ１４と呼ばれる）が挙げられる：４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−（２，５−ジフルオロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２，５−ジフルオロ−４−｛７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；３−フルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；３−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；および２，５−ジフルオロ−４−｛７−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。
【０２７０】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１９３１８（ＷＯ  ２００５／１２１１２１として公開）に記載され、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＧＰＲ１１９アゴニストとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１９３１８に開示されるのは、以下の式（Ｖ）の化合物またはそのＮ−オキシドである：
【０２７１】
【化４０】
2009533447.tif 000044
上記式において、
Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびカルボキシからなる群  より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレンであり；
Ｄは、ＣＲ１Ｒ２もしくはＮＲ２であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｅは、Ｎ、ＣもしくはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
【０２７２】
【化４１】
2009533447.tif 000045
は、ＥがＮもしくはＣＲ３である場合は単結合であるか、または、ＥがＣである場合は二重結合であり；
Ｋは、存在しないか、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されたＣ３−６シクロアルキレンもしくはＣ１−３アルキレンであり；
Ｑ１は、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２であり、ここでＲ４は、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレンであり、ここで上記Ｃ１−６アルキルは、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換され；
Ｑ２は、存在しないか、ＮＲ５もしくはＯであり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレンであり、ここで、上記Ｃ１−６アルキルは、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換され；
Ｗは、ＮもしくはＣＨであり；
Ｘは、ＮもしくはＣＲ６であり；
Ｙは、ＮもしくはＣＲ７であり；
Ｚは、ＮもしくはＣＲ５であり；
Ｖは、存在しないか、Ｃ１−３ヘテロアルキレンもしくはＣ１−３アルキレンであり、ここで、この各々は、必要に応じて、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択され、ここで上記Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−６シクロアルキルは、各々が必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換され；
Ａｒは、Ｒ９−Ｒ１３で必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環式基、複素環式スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、Ｃ３−６オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群より選択され；そしてここで、利用可能なＲ９の各々は、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルスルホンアミド、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換され；
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびチオールからなる群より選択されるか；または、２個の隣接する基が、これらが結合する原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員のシクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式基を形成し、ここで、この５員、６員もしくは７員の基は、必要に応じてハロゲンもしくはオキソで置換され；そして
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、カルバミミドイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド、グアニジン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキレン、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、複素環式カルボキサミド、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択され；ここで、利用可能なＲ２の各々は、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルチオウレイル、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、アリール、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環式基、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換され、そしてここで、Ｃ１−６アルキルは、さらに、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルカルボキサミド、ジ−Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環式基、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される。
【０２７３】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２７４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１９３１８に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（Ｖ）による以下の化合物（本明細書中でグループＥ１と呼ばれる）が挙げられる：４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリミジン；｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−エチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−メチルスルファモイルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，２−ジフルオロ−���ンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［２−（ピリジン−２−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−［６−（メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−［６−（メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；４−（｛［６−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（２，３．５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（メチル−｛６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス���ル；４−［（メチル−｛６−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−［（｛６−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−エチルスルファモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−イソプロピルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジ
ン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（５−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；６−｛６−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ニコチン酸；４−（｛［６−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−エチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ブチリル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛メチル−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（３−カルボキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（４−エトキシカルボニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（４−エチルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−［（｛６−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ３−メチル−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−［４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；Ｎ−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルメチル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン；−４，６−ジアミン；４−（｛［６−（４−カルバミミドイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ’−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチ��］−Ｎ’−メチル−ピリミジン；−４，６−ジアミン；４−（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  １−エチル−プロピルエステル；４−（｛エチル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛エチル−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［（エチル−｛６−［４−（Ｎ−エチルカルバミミドイル）−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（｛［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（｛６−［５−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−エチル−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；｛１−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸メチルエステル；３−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソブチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；｛６−［４−（３−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（６−｛４−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；２，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンゾニトリル；４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−
（｛［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（｛［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；および４−（｛［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル。
【０２７５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１９３１８に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（Ｖ）による以下の化合物（本明細書中でグループＥ２と呼ばれる）が挙げられる：４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン；（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−シアノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−５−エチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−エチルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（５−ブチル−ピリジン−２−イル）−｛４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；４−［６−（５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（５−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−５（２−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−［６−（５’−イソプロポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−エチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−６−プロピルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−イソプロピルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−６−プロポキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［メチル−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール（ｉｎｄａｚｏｌ）−３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−アセチルアミノ−３−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−エチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−キノリン−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ベンゼンスルホニル−チオフェン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［アセチル−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−カルバモイル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［５−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−エチニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３−ヨード−４−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−メチル−４−プロピルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［アセチル−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−｛６−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２，５−ジフルオロ−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブチルアミノ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（３−メチル−ブチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カ
ルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル：４−｛６−［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［４−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２７６】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ  ２００４／０５００４６（ＷＯ  ２００５／０６１４８９として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００４６にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（ＶＩ）の化合物である：
Ｒ１−Ａ−Ｖ−Ｂ−Ｒ２
（ＶＩ）
上記式において：
Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有し、必要に応じてＣ１−４アルキルで置換された５員のヘテロアリール環であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（ＣＨ２）ｎ；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ＣＨ２基のうちの１つは、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ１２で置き換えられ得；
ｎは、独立して、０、１、２もしくは３であり；
ｍは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ１は、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルもしくは２−ピラジニルであり、これらのうち任意のものは、必要に応じて、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、４員〜７員のヘテロシクリル基または５員もしくは６員のヘテロアリール基から選択される１個以上の置換基で置換され得；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ３で置換された４員〜７員のシクロアルキル、あるいは、１個もしくは２個の窒素原子を含有する４員〜７員のヘテロシクリルであって、この窒素原子が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２または５員もしくは６員の窒素含有ヘテロアリール基で置換されないかまたは置換される、４員〜７員のヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニルもしくはＣ３−８アルキニル（これらのうち任意のものは、５個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Ｏで置き換えられ得るＣＨ２基を含有し得る）、または、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル，ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ１−４アルキルヘテロシクリルもしくはＣ１−４アルキルヘテロアリール（これらのうち任意のものは、必要に応じて、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２およびＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ４は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはＣ２−８アルキニル（これらのうち任意のものは、５個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Ｏで置き換えられ得るＣＨ２基を含有し得る）、または、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル，ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ１−４アルキルヘテロシクリルもしくはＣ１−４アルキルヘテロアリール（これらのうち任意のものは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２およびＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ５は、各々が、ＯＲ６、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ１−４アルキルであり、ここで、この環式基は、ハロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２およびＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、ここで、この環式基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（Ｒ１０）２およびＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得るか；または、基（Ｎ（Ｒ１０）２は、必要に応じて、ＯおよびＮＲ１０から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する４員〜７員の複素環式環を形成し得；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−２アルキルもしくはＣ１−２フルオロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、フェニルであり；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２７７】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２７８】
国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００４６に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＶＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＦ１と呼ばれる）が挙げられる：４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−ペンチルシクロヘキシルメチル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−２−クロロ−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ｔｒａｎｓ−３−［５−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピリジン；４−［５−（４−ブチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；４−［５−（４−ｎ−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；４−［２−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［５−（４−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；３−［５−（４−ブチルシクロヘキサン）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；ｔｒａｎｓ−４−［５−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸  アミド；ｔｒａｎｓ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−２−クロロ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−２−メチル−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−２−クロロ−６−メチル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；���ｒａｎｓ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；ｔｒａｎｓ−−２−クロロ−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−クロロ−６−メチル−３−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−３−メチル−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−２，６−ジクロロ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−クロロ−６−メトキシ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピリジン；２−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピラジン；４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリミジン；ｔｒａｎｓ−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；ｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−メチルスルファニル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリミジン；ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−２−イミダゾール−１−イル−５−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−３−メチル−４−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−４−｛２−［３−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ビニル｝ピリジン；４−（５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピ���リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［５−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシエチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；３，３−ジメチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−オン；２−シクロペンチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン；４−｛５−［１−（ブタン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  プロピルアミド；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘプチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２，２−トリクロロエチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ４−クロロ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−エチル−ヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，５５）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン
−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチルフェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ブタ−２−イニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｐ−トリルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−クロロ−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ４−フルオロ−フェニルエステル；３−メチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン；フェニル−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］メタノン；１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−オン；２，２−ジメチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オン；シクロペンチル−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］メタノン；［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−ｐ−トリルメタノン；３，３−ジメチル−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブタン−１−オン；４−｛５−［１−（ブタン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イルオキシメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン；４−｛５−［１−（プロパン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イルオキシメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル��トキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｏ−トリルアミド；ｔｒａｎｓ−４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロピルエステル；ｔｒａｎｓ−４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸ブチルエステル；ｔｒａｎｓ−４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸イソブチルエステル；ｔｒａｎｓ−４−［５−（４−プロポキシメチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｔｒａｎｓ−４−［５−（４−ブトキシメチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｃｉｓ−４−［５−（３−ブトキシメチルシクロペンチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｃｉｓ−４−［５−（３−プロポキシメチルシクロペンチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；ｃｉｓ−４−［５−（３−ブトキシメチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル；２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン；２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；（４−ペンチルシクロヘキシル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；（４−ペンチルシクロヘキシル−メチル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；４−［（３−ピリジン−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；メチル−（４−ペンチルシクロヘキシル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；メチル−（４−ペンチルシクロヘキシルメチル）−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミン；４−［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［エチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［プロピル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［シクロプロピルメチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［ブチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［エチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；４−｛［メチル−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２，２−トリクロロエチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメタンスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸（４−ペンチルシクロヘキシル）アミド；［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ホスホン酸ジフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ｔｒａｎｓ−４−［５−（４−ペンチル−シクロヘキシル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］ピリジン；４−（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カ���ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（２−メチル−５−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−｛５−［２−（２−シアノピリジン−４−イル）ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−［５−（２−シアノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸  フェニルエステル。
【０２７９】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／００５６７（ＷＯ  ２００６／０８３４９１として公開）、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／００５６７にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（ＶＩＩ）の化合物である：
【０２８０】
【化４２】
2009533447.tif 000046
上記式において：
Ｘは、ＮもしくはＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈもしくはハロゲンであり；
Ｙは、ＮＨもしくはＯであり；
Ｚは、ＣＨもしくはＮであり；
Ｒ１は、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、オキサジアゾリルもしくはピリミジニルであり、ここで、上記カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、オキサジアゾリルおよびピリミジニルは、各々が必要に応じて、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−５シクロアルキルでありからなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ２は、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ−Ｃ２−４−アルキニルもしくはヒドロキシルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−４アシルスルホンアミド、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ヘテロシクリル，ジ−Ｃ１−４−ジアルキルアミノおよびスルホンアミドからなる群より選択され、ここで上記Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ジ−Ｃ１−４−ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルは、各々が必要に応じて、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、ジ−Ｃ１−４−アルキルカルボキサミド、ヒドロキシルおよびホスホノオキシからなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換され、ここで上記Ｃ１−４アルキルカルボキサミドは、必要に応じてヒドロキシルで置換されるか；または
Ｒ５は、式（ＶｌＩＡ）：
【０２８１】
【化４３】
2009533447.tif 000047
の基であって、
上記式において：
「ｍ」、「ｎ」および「ｑ」は、各々が独立して、０、１、２もしくは３であり；「ｒ」は、０、１もしくは２であり；かつ「ｔ」は、０もしくは１であり；
Ｒ６は、Ｈもしくはハロゲンであり；そして
Ｒ７は、ＨもしくはＣ１−４アルキルである。
【０２８２】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２８３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／００５６７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＶｌＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＧ１と呼ばれる）が挙げられる：４−［６−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−メトキシ−６−［６−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  １−シクロプロピル−エチルエステル；４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−メトキシ−６−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（３−ホスホノオキシ−プロピル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−ジメチルカルバモイルメチル−２−メチル−ピリジン−３−イ���アミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（６−｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−フェニルアミノ｝−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（２−ホスホノオキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（３−ホスホノオキシ−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２８４】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／００５６７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＶＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＧ２と呼ばれる）が挙げられる：４−［２−（２−フルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２−エチル−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−フルオロ−２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛３−エトキシ−２−［２−フルオロ−４−（２−ホスホノオキシ−エチル）−フェニルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−メトキシ−２−（２−メトキシ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛４−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メトキシ−ピリジン−２−イル｝−アミン；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛３−メトキシ−４−［１−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アミン；４−｛２−［６−（２−シクロプロポキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−フルオロ−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−エトキシ−２−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（２−メタンスルホニル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（２−クロロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（２−ホスホノオキシ−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（２−｛６−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ｝−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（３−メタンスルホニルピロリジン−１−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（３−メタンスルホニル−６’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−エチニルオキシ−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−ホスホノオキシ−エタンスルホニル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［２−（４−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル；４−｛２−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（２−ホスホノオキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（３−ホスホノオキシ−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［３−メトキシ−２−（２−メトキシ−４−スルファモイル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［２−フルオロ−４−（３−ホスホノオキシ−プロピル）−フェニルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（２−ホスホノオキシ−エチル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メトキシ−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−｛３−メトキシ−２−［２−メチル−６−（３−ホスホノオキシ−プロピル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０２８５】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／００５６７に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＶＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＧ３と呼ばれる）が挙げられる：４−［６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−メトキシ−６−（２−メチル−６−プロピルスルファニル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−エチルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−エタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−イソプロピルスルファニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛５−メトキシ−６−［２−メチル−６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−ヒドロキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−エトキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−イソプロポキシ−６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−プロポキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  １−エチル−プロピルエステル；４���［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｓｅｃ−ブチルエステル；４−［６−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［６−（６−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；｛６−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン；４−［６−（６−メタンスルホニル−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および４−｛６−［６−（１−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル。
【０２８６】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６４（ＷＯ  ２００６／０６７５３１として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６４にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（ＶＩＩＩ）の化合物である：
【０２８７】
【化４４】
2009533447.tif 000048
上記式において：
ＡおよびＢのうちの一方は窒素であり、そしてもう一方はＣＲ１であり；
ＷおよびＹは、独立して、結合、不飽和もしくは分枝のＣ１−３アルキレン、または、不飽和もしくは分枝のＣ２−３アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ５、ＣＨ（ＮＲ５Ｒ５５）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｇは、ＣＨＲ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４もしくはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）２；またはＮ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロアリール（これらのいずれかは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはハロゲンから選択される１個もしくは２個の基で必要に応じて置換され得る）であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキルもしくはＳＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ３−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはＣ２−８アルキニル（これらのうち任意のものは、１個以上のハロ原子、ＮＲ５Ｒ５５、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５もしくはシアノで必要に応じて置換され得、そして、ＯもしくはＳで置き換えられるＣＨ２基を含有し得る）；または、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンヘテロシクリルもしくはＣ１−４アルキレンヘテロアリール（これらのうち任意のものは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ５５、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＯ２もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ５から選択される１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ５およびＲ５５は、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか；または、Ｒ５とＲ５５とが一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、エチニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７７もしくはＣ１−４アルキレンＳ（Ｏ）ｆであり；
Ｒ７およびＲ７７は、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか；または、Ｒ７とＲ７７とが一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素もしくはヒドロキシであり；
ｄは、０、１、２もしくは３であり；
ｅは、１、２、３、４もしくは５であり；
但し、ｄ＋ｅは、２、３、４もしくは５であり；そして
ｆは、０、１もしくは２である。
【０２８８】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２８９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６４に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＶＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＨ１と呼ばれる）が挙げられる：４−（３−ピリジン−４−イルプロピルスルファニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−ペンチルシクロヘキサンカルボチオン酸  ５−（３−ピリジン−４−イルプロピル）エステル；４−（２−ピリジン−４−イルエチルスルファニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−ペンチルシクロヘキサンカルボチオン酸  ５−（２−ピリジン−４−イルエチル）エステル；４−（ピリジン−４−カルボニルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−（３−ピリジン−４−イルアクリロイルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロピオニルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（ピリジン−４−カルボニルスルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロピオニルスルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ピリジン−４−イルアセトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ピリジン−４−イルアセトキシシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［３−（２−ピリジン−４−イルアセトキシシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；イソニコチン酸  ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピルエステル；（Ｅ）−４−（３−ピリジン−４−イルアクリロイルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−（３−ピリジン−４−イルアクリロイルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［３−（３−ピリジン−４−イルアクリロイルオキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ピリジン−４−イルエトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−（２−ピリジン−４−イルエチル）エステル；ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−（３−ピリジン−４−イルプロピル）エステル；（Ｅ）−４−［メチル（３−ピリジン−４−イルアクリロイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［メチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［メチル（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［メチル（２−ピリジン−４−イルアセチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［メチル（３−ピリジン−４−イルアクリロイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸���ｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［メチル−（３−ピリジン−４−イルアクリロイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ピリジン−４−イルエチルスルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ピリジン−４−イルエチルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（２−ピリジン−４−イルエチルスルファニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロピルスルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロピルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（３−ピリジン−４−イルプロピルスルファニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ピリジン−４−イルエトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロポキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［３−（２−シアノピリジン−４−イル）プロポキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛２−［３−（２−シアノピリジン−４−イル）プロポキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［３−ピリジン−４−イルメトキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（２−ブロモピリジン−４−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチルスルファニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルフィニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルフィニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルホニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（３−ピリジン−４−イルプロパン−１−スルフィニル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル���４−（２−ピリジン４−イルエタンスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（Ｅ）−４−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−（４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｚ）−４−（４−ピリジン−４−イルブタ−３−エニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−（３−ピリジン−４−イルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｚ）−４−（３−ピリジン−４−イルアリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−ピリジン−４−イルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｅ）−４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）ブタ−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［３−（２−シアノピリジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（２−シアノピリジン−４−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミド；４−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２，２−トリクロロエチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−クロロベンジルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｐ−トリルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ４−フルオロフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボ���酸  ４−メトキシカルボニルフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ４−ニトロフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ４−クロロフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ３−トリフルオロメチルフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−クロロフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシフェニルエステル；４−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ブタ−２−イニルエスエル、４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｐ−トリルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−シアノ−１，１−ジメチルエチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２，２，２−トリフルオロエチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メチルスルファニルエチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸  テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル；２−［４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸エチルエステル；［４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチルエステル；［４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；オキソ−［４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−イル］酢酸メチルエステル；２−［４−（４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；４−（４−ピリジン−４−イルブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１，２’］ビピリジニル；４−（２，４−ジオキソ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸；ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３，５−ジオキソ−５−ピリジン−４−イル−ペンチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［１−（２−シアノピリジン−４−イル）ビニルオキシカルボニルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（１−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（Ｚ）−４−（４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブタ−２−エニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（４−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−オキソ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（４−ピリジン−４−イル−ブチリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）ブチリル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）ブチリル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−メチルアミノ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（１−メチルアミノ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−メチルアミノブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−２−メチルアミノ−ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（１−ジメチルアミノ−４−ピリジン−４−イルブチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）−４−ジメチルアミノブチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−シアノピリジン−４−イル）−２−ジメチルアミノブチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（２−カルバモイルピリジン−４−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（２−エチニルピリジン−４−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（Ｅ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタ−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（Ｚ）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタ−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチルピリジン−４−イル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２９０】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ  ２００５／０５０２６５（ＷＯ  ２００６／０６７５３２として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６５にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（ＩＸ）の化合物またはそのＮ−オキシドである：
【０２９１】
【化４５】
2009533447.tif 000049
上記式において：
Ｅ１およびＥ２のうちの一方は、Ｎであり、そして、もう一方は、ＮもしくはＣ−Ｇ２であり；
実線と一緒になった破線は、任意の二重結合を形成し；
実線と一緒になった破線が二重結合を形成する場合、Ｅ３は、ＣＲ８もしくはＮであり、そして、実線と一緒になった破線が単結合である場合、Ｅ３は、ＣＨＲ８、ＯもしくはＮＲ２であり；
Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、（ＣＨ２）２もしくはＥ４＝Ｅ５であり、ここで、Ｅ４およびＥ５は、独立して、ＣＨもしくはＮであり；
Ｂは、結合、−ＣＨ２＝ＣＨ２−もしくは（ＣＨ２）ｊであり；
ｊは、１、２もしくは３であり；
Ｑは、結合、Ｃ（Ｏ）Ｓ、または、５員もしくは６員の複素芳香族環であり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎであって、１個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＨａＩ）ＣＨ（ＮＲ２Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ３で置き換えられ得るか；２個のＣＨ２基が、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２もしくはＯＣ（Ｏ）で置き換えられ得るか；または、３個のＣＨ２基が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）もしくはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）で置き換えられ得；
ｎは、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ４Ｒ４４、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＳＯＣ１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキルもしくはシアノ；または、ヒドロキシ、ＮＲ４Ｒ４４、オキソもしくはＣ１−４アルコキシで必要に応じて置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくはＣ１−４アルキニルであり；
Ｄは、ＣＨＲ９もしくはＮＲ１を表し；
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５，Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５５、Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５，Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５もしくはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）２；または、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（このうちいずれかは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４フルオロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の基で必要に応じて置換され得る）であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ４４は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｍｅから選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され得る、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４シクロアルキルもしくはアリールであるか；または、Ｒ４とＲ４４とは、５員もしくは６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ５およびＲ５５は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはＣ２−８アルキニル（これらのうち任意のものは、１個以上のハロ原子、ＮＲ６Ｒ６６、ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６もしくはシアノで必要に応じて置換され得、そして、ＯもしくはＳで置き換えられるＣＨ２基を含有し得る）；または、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル，ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンヘテロシクリルもしくはＣ１−４アルキレンヘテロアリール（これらのうち任意のものはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＲ７、ＣＮ，ＮＲ７Ｒ７７、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＯ２もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ６、Ｒ６６、Ｒ７およびＲ７７は、各々が独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか；または、Ｒ６とＲ６６、もしくは、Ｒ７とＲ７７とが一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシもしくはベンジルオキシであり；
Ｒ９は、Ｃ３−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、水素もしくはヒドロキシであり；
ｘは、０、１、２もしくは３であり；そして
ｙは、１、２、３、４もしくは５であり；
但し、ｘ＋ｙは、２、３、４もしくは５である。
【０２９２】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２９３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６５に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＩＸ）による以下の化合物（本明細書中でグループＩ１と呼ばれる）が挙げられる：４−（フロ（Ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（［１，６］ナフチリジン−２−カルボニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（［１，７］ナフチリジン−３−カルボニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（［１，６］ナフチリジン−２−カルボニルスルファニルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニルスルファニルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニルスルファニルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニルスルファニルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２：カルボニルスルファニルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（［１，７］ナフチリジン−３−カルボニルスルファニルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメトキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメトキシ）プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−）イルメトキシ）ブチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−２−オキソ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−クロロ−２−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（２−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−ヒドロキシメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−メトキシメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−ジメチルアミノメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−ピロリジン−１−イルメチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−ホルミルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［エチル（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）プロピルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）メチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）メチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［エチル（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−［１，７］ナフチリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−［１，７］ナフチリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−Ｊ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−［１，７］ナフチリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：４−［５−（７，８−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（３Ｓ）−３−（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（３Ｒ）−３−（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［２−（３−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−エトキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸  プロピルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸  １−メトキシカルボニル−１−メチルエチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸  １−メチル−シクロブチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−エトキシ−エチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸  １−メチル−シクロプロピルエステル；２−［３−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸  １−カルボキシ−１−メチルエチルエステル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル；４−［５−（５−オキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（５−オキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメトキシ）−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［２−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（７−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−シアノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロチオピラン−４−イルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  １−メトキシカルボニル−１−メチルエチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸メトキシカルボニルメチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ３−エトキシ−プロピルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン��２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ２−エトキシ−エチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メトキシ−１−メチルエチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  テトラヒドロフラン−３−イルメチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  テトラヒドロピラン−２−イルメチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  １−メチル−シクロプロピルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  １−メチル−シクロブチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  １−シクロプロピルエチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  １−メチル−シクロプロピルメチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ２−メチル−シクロプロピルメチルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ３−メトキシプロピルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾ）−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ３−アセトキシプロピルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸  １−オキソ−ヘキサヒドロ−ｌλ４−チオピラン−４−イルエステル；４−［５−（４−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カ���ボン酸  １，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ１λ６−チオピラン−４−イルエステル；４−［５−（３−ベンジルオキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（３−ヒドロキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（４−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［５−（７−ヨードフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−クロロ−２−［３−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルオキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］フロ［３，２−ｃ］ピリジン；２−（３−｛［１−（３−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン；エチル  ６−（４−｛［５−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）ニコチネート；２−｛３−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−フロ［３，２−ｃ］ピリジン；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸エチルエステル；２−［４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−キノリン；１−［４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］イソキノリン；２−［３−（１−ピラジン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン；２−｛３−［１−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）
−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−フロ［３，２−ｃ］ピリジン；［４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−メタノール；２−｛３−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−フロ［３，２−ｃ］ピリジン；２’−クロロ−４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル；４’−クロロ−４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；２−［４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−キノキサリン；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−６’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；２−｛３−［１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン；［４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル］−メタノール；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；２−｛３−［１−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−フロ［３，２−ｃ］ピリジン；２−｛３−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン；４−（５−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル；２−｛３−［１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−フロ［３，２−ｃ］ピリジン；２−｛３−［１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン；２−｛３−［１−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−フロ［３，２−ｃ］ピリジン；２−｛３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝フロ［３，２−ｃ］ピリジン。
【０２９４】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６６（ＷＯ  ２００６／０７０２０８として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６６にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（Ｘ）の化合物である：
Ｒ１−Ａ−Ｖ−Ｂ−Ｒ２
（Ｘ）
上記式において：
Ｖは、フェニルもしくは３個までのＮ原子を含有する６員のヘテロアリール環であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（ＣＨ２）ｎであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（ＣＨ２）ｎであって、１個のＣＨ２基が、Ｏ、ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｃ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）ＮＲ１２で置き換えられ得；
ｎは、独立して、０、１、２もしくは３であり；
ｍは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ１は、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、もしくは２−ピラジニルであり、これらのうち任意のものは必要に応じて、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２，Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ１０ＣＯＲ６、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、４員〜７員のヘテロシクリル基、または５員もしくは６員のヘテロアリール基から選択される１個以上の置換基で置換され得；
Ｒ２は、Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ３で置換された４員〜７員のシクロアルキル、あるいは１個もしくは２個の窒素原子を含有する４員〜７員のヘテロシクリルであって、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２または５員もしくは６員の窒素含有ヘテロアリール基で置換されるかまたは置換されない、４員〜７員のヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−８アルケニルもしくはＣ３−８アルキニル（これらのうち任意のものは、５個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Ｏで置き換えられ得るＣＨ２基を含有し得る）、またはＣ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル，ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ１−４アルキルヘテロシクリルもしくはＣ１−４アルキルヘテロアリール（これらのうち任意のものは、必要に応じて、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２およびＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ４は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルもしくはＣ２−８アルキニル（これらのうち任意のものは、５個までのフッ素原子もしくは塩素原子で必要に応じて置換され得、そして、Ｏで置き換えられ得るＣＨ２基を含有し得る）、または、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル，ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ１−４アルキルヘテロシクリルもしくはＣ１−４アルキルヘテロアリール（これらのうち任意のものは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２およびＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ５は、ＯＲ６、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換された、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ３−７シクロアルキルもしくはＣ１−４アルキルであり、ここで、上記環式基は、ハロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ＯＲ６、ＣＮ、Ｎ（Ｒ６）２およびＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、ここで、上記環式基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＲ９、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（Ｒ１０）２およびＮＯ２から選択される１個以上の置換基で置換され得るか；または、基Ｎ（Ｒ１０）２は、ＯおよびＮＲ１０から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含有する４員〜７員の複素環式環を形成し得；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、アリールもしくはヘテロアリール；
Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−２アルキルもしくはＣ１−２フルオロアルキル；
Ｒ１０は、水素もしくはＣ１−４アルキル；
Ｒ１１は、フェニルであり；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキルである。
【０２９５】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０２９６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６６に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（Ｘ）による以下の化合物（本明細書中でグループＪ１と呼ばれる）：４−｛［メチル−（２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−｛［メチル−（２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［（［２，４’］ビピリジニル−６−イルメチルメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが挙げられる。
【０２９７】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０２／０９３５０（ＷＯ  ０３／０２６６６１として公開）、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０２／０９３５０にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、以下の式（ＸＩ）の化合物である：
【０２９８】
【化４６】
2009533447.tif 000050
上記式において：
−Ｒ１１は、式−Ａ１１−Ｄ１１で表される基であり；ここで、Ａ１１は、単結合、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり；そしてここで、Ｄ１１は、アリール、シクロアルキル、芳香族複素環もしくは非芳香族複素環（この各々は置換され得る）であり；
Ｒ１２は、−Ｈもしくは低級アルキル（アリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキルおよび−ＯＨからなる群より選択される１個以上の基で置換され得る）であり；
Ｒ１３は、−Ｈ、メチルもしくはフルオロであり；
Ｒ１４は、−Ｈもしくは低級アルキル（１個以上のハロゲンで置換され得る）であり；そして
−Ｒ１５は、式−Ａ１５−Ｄ１５で表される基であり；ここで、Ａ１５は、単結合、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、この各々は置換され得；そしてここで、Ｄ１５は、−Ｈ；−Ｏ−低級アルキル；アミノ（低級アルキルおよびアリールからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換され得る）；または、アリール、シクロアルキル、芳香族複素環もしくは非芳香族複素環（この各々は置換され得る）である。
【０２９９】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０３００】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰＯ２／Ｏ９３５Ｏ（ＷＯ  ０３／０２６６６１として公開）、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０２／０９３５０にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、以下の式（ＸＩＩ）の化合物である：
【０３０１】
【化４７】
2009533447.tif 000051
上記式において：
Ｒ２１は、アリールもしくは芳香族複素環（この各々は置換され得る）であり；
Ｒ２２は、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ２３は、−Ｈもしくはフルオロであり；
Ｒ２４は、−Ｈであり；そして
Ｒ２５は、低級アルキルもしくはシクロアルキル（この各々は置換され得る）である。
【０３０２】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０３０３】
国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０２／０９３５０に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＸＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＬ１と呼ばれる）が挙げられる：３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピロリジン  １−オキシド；２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール；３−（２−｛［６−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド；３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド；３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド；３−（２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド；２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール；３−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド；３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド；３−（２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド；３−（２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド；３−（２−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピリジン  １−オキシド；３−（２−｛［６−エチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド；３−（２−｛［６−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン  １−オキシド。
【０３０４】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１８４１２（として公開ＷＯ  ２００６／０４０９６６）、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１８４１２にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（ＸＩＩＩ）の化合物である：
【０３０５】
【化４８】
2009533447.tif 000052
上記式において：
Ａは、以下のグループＸ１およびグループＸ２からなる群より選択される環であり、ここで、この環に含まれる炭素原子は、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、−ＣＯ２−低級アルキルおよびカルバモイルからなる群より選択される１個以上の基で置換され得；
グループＸ１は、以下：
【０３０６】
【化４９】
2009533447.tif 000053
を含み、
グループＸ２は、以下：
【０３０７】
【化５０】
2009533447.tif 000054
を含み、
−Ｒ１は、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニルであり；ここでこのフェニルは、さらなる置換基を有し得；そしてここで、ＡがグループＸ２から選択される環である場合、−Ｒ１は、少なくとも３個のハロゲンで置換されたフェニルを表し；
−Ｒ２は、以下の式（ＸＩＩＩＡ）：
【０３０８】
【化５１】
2009533447.tif 000055
により表される基、または、必要に応じて置換された環式アミノであり；ここで−Ｒ２１および−Ｒ２２は、同じであるかもしくは異なり、そして、−Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、芳香族複素環、非芳香族複素環もしくは−Ｏ−低級アルキル（これらの基の各々は必要に応じて置換される）を表し；そして、ＡがグループＸ２から選択される環である場合、−Ｒ２は、必要に応じて置換された環式アミノを表す。
【０３０９】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０３１０】
国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１８４１２に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＸＩＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＭ１と呼ばれる）が挙げられる：４−アゼパン−１−イル−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ピペリジン−１−イルフェニル）−７−メチル−４−ピペリジン−１−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；［２−（４−アゼパン−１−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル］ジメチルアミン；２−｛５−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝エタノール；２−｛５−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エタノール；｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝酢酸；｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イリデン｝酢酸；２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−オン；２−｛４−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；エチル｛４−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート；４−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；２−｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アゼパン−４−オール；１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アゼパン−４−カルボニトリル；（Ｓ）−３−｛４−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール；１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アゼパン−４−オンオキシム；１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アゼパン−４−カルボキシレート；エチル（｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）アセテート；（４ＲＳ，５ＳＲ）−１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４イル］アゼパン−４，５−ジオール；｛４−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル｝メタノール；７−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピペラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；２−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−６，８（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン；４−アゼパン−１−イル−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート；｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトニトリル；２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アゼパン−１−イル−２−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ）ピリミジン。
【０３１１】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１９０００（ＷＯ  ２００６／０４３４９０として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１９０００にＧＰＲ１１９アゴニストとして開示されるのは、式（ＸＩＶ）の化合物である：
【０３１２】
【化５２】
2009533447.tif 000056
上記式において：
Ａは、以下のグループＸ１、グループＸ２、グループＸ３およびグループＸ４からなる群より選択される環であり、ここで、この環に含まれる炭素原子は、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、−ＣＯ２−低級アルキルおよびカルバモイルからなる群より選択される１個以上の基で置換され得、そして、この環に含まれる硫黄原子は酸化され得；
グループＸ１は、以下：
【０３１３】
【化５３】
2009533447.tif 000057
を含み、
グループＸ２は、以下：
【０３１４】
【化５４】
2009533447.tif 000058
を含み、
グループＸ３は、以下：
【０３１５】
【化５５】
2009533447.tif 000059
を含み、
グループＸ４は、以下：
【０３１６】
【化５６】
2009533447.tif 000060
を含み、
−Ｒ１は、以下の（１）〜（３）から選択される基であり：
（１）少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル（このフェニルは、さらなる置換基を有し得る）；
（２）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル（この各々は、置換され得る）；
（３）少なくとも１個のハロゲンで置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルもしくはフリル；ここで、これらの環は、同じであるかもしくは異なる、１個以上のハロゲンで置換され得；そして、これらの環は、これらの環に含まれる炭素原子を介して、式（ＸＩＶ）のピリミジン環の２位に結合され；
ここで、ＡがグループＸ４から選択される環である場合、−Ｒ１は、少なくとも３個のハロゲンで置換されたフェニルを表し；
−Ｒ２は、以下の式（ＸＩＶＡ）：
【０３１７】
【化５７】
2009533447.tif 000061
により表される基、または、必要に応じて置換された環式アミノであり；
上記式において：
−Ｒ２１および−Ｒ２２は、同じであるかもしくは異なり、そして、−Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、芳香族複素環、非芳香族複素環もしくは−Ｏ−低級アルキル（これらの基の各々は必要に応じて置換される）を表し；
そして、ＡがグループＸ２またはグループＸ３から選択される環である場合、−Ｒ２は、必要に応じて置換された環式アミノを表す。
【０３１８】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０３１９】
国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１９０００に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストの特定の例としては、式（ＸＩＶ）による以下の化合物（本明細書中でグループＮ１と呼ばれる）が挙げられる：（Ｒ）−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−６，６−ジオキシド；４−｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ブタン酸；｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イリジン｝酢酸；２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン；２−｛４−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエタノール；２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン；［１−（２−シクロペンチル−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；１−｛２−［２，５−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン；４−［６，６−ジオキシド−４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジフルオロベンゾニトリル；３−｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オール；２−（｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）エタノール；２−｛８−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，５−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝エタノール；（２Ｚ）−３−｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパ−２−エン−１−オール；（４Ｒ，５Ｓ）−１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アゼパン−４，５−ジオール；Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−β−アラニン；｛１−［２−（４−クロロ−２，５−���フルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトニトリル；１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバメート；１−｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピロリジン−２−オン；３−｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；４−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド；２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキサン−３−エン−１−イル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン  ６，６−ジオキシド；３−｛１−［２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝プロピルアセテート。
【０３２０】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１７６（ＷＯ  ２００７／００３９６０として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０３２１】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１７７（ＷＯ  ２００７／００３９６１として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０３２２】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１７８（ＷＯ  ２００７／００３９６２として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０３２３】
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１８２（ＷＯ  ２００７／００３９６４として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０３２４】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｉ）の化合物である。
【０３２５】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩ）の化合物である。
【０３２６】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０３２７】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＶ）の化合物である。
【０３２８】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｖ）の化合物である。
【０３２９】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＶＩ）の化合物である。
【０３３０】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、化合物が４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピリジン、４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル、４−［５−（４−ブチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン、３−［５−（４−ブチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジン、または３−［５−（４−プロピルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピリジンと同一ではないという条件で、式（ＶＩ）の化合物である。
【０３３１】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＶＩＩ）の化合物である。
【０３３２】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０３３３】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＩＸ）の化合物である。
【０３３４】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（Ｘ）の化合物である。
【０３３５】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＸＩ）の化合物である。
【０３３６】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＸＩＩ）の化合物である。
【０３３７】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＸＩＩ）において、Ｒ２２がメチルでありかつＲ２３が−Ｈである場合、式（ＸＩＩ）におけるＲ２５は、非置換の低級アルキルでも；エチルでも；プロピルでも（この各々は、ジメチルアミノもしくはジイソプロピルアミノで置換される）；カルバモイルで置換されたメチルでも（これは、低級アルキルおよびフェニルからなる群より選択される２個の同一もしくは異なる基で置換される）；フェニルで置換されたメチルでも（これは、置換され得る）ない、という条件で、式（ＸＩＩ）の化合物である。
【０３３８】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、化合物が６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン、６−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−アミン、２−｛［６−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ）エタノール、または［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］（シクロヘキシル）アミノと同一ではないという条件で、式（ＸＩＩ）の化合物である。
【０３３９】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＸＩＩＩ）の化合物である。
【０３４０】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、式（ＸＩＶ）の化合物である。
【０３４１】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、化合物が２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは２−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンと同一ではないという条件で、式（ＸＩＶ）の化合物である。
【０３４２】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、グループＡ１、グループＢ１、グループＢ２、グループＢ３、グループＢ４、グループＢ５、グループＣ１、グループＣ２、グループＣ３、グループＣ４、グループＣ５、グループＣ６、グループＣ７、グループＣ８、グループＣ９、グループＣ１０、グループＤ１、グループＤ２、グループＤ３、グループＤ４、グループＤ５、グループＤ６、グループＤ７、グループＤ８、グループＤ９、グループＤ１０、グループＤ１１、グループＤ１２、グループＤ１３、グループＤ１４、グループＥ１、グループＥ２、グループＦ１、グループＧ１、グループＧ２、グループＧ３、グループＨ１、グループＩ１、グループＪ１、グループＬ１、グループＭ１またはグループＮ１から選択される化合物である。
【０３４３】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄの左欄から選択される。表Ｄの左欄からの個々のＧＲＰ１１９アゴニストの各々は、本発明の範囲内における別々の実施形態であることが明白に企図される。
【０３４４】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｄの左欄から選択される任意の化合物の組み合わせから選択される。
【０３４５】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７（ＷＯ  ０４／０６５３８０として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３４６】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５５５５（ＷＯ  ０４／０７６４１３として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３４７】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７（ＷＯ  ０５／００７６４７として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３４８】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７（ＷＯ  ０５／００７６５８として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３４９】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１９３１８（ＷＯ  ２００５／１２１１２１として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５０】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００４６（ＷＯ  ２００５／０６１４８９として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５１】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／００５６７（ＷＯ  ２００６／０８３４９１として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５２】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６４（ＷＯ  ２００６／０６７５３１として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５３】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６５（ＷＯ  ２００６／０６７５３２として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５４】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０５０２６６（ＷＯ  ２００６／０７０２０８として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５５】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０２／０９３５０（ＷＯ  ０３／０２６６６１として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５６】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１８４１２（ＷＯ  ０６／０４０９６６として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５７】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１９０００（ＷＯ  ２００６／０４３４９０として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５８】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１７６（ＷＯ  ２００７／００３９６０として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３５９】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１７７（ＷＯ  ２００７／００３９６１として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３６０】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１７８（ＷＯ  ２００７／００３９６２として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３６１】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、国際出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０１８２（ＷＯ  ２００７／００３９６４として公開）に開示される化合物と同一である。
【０３６２】
ＧＰＲ１１９アゴニストの他の例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０２／０９３５０（ＷＯ  ０３／０２６６６１として公開）において見出され得、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ０２／０９３５０に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストとしては、以下の表Ａの化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３６３】
【表３−１】
2009533447.tif 000062
【０３６４】
【表３−２】
2009533447.tif 000063
【０３６５】
【表３−３】
2009533447.tif 000064
【０３６６】
【表３−４】
2009533447.tif 000065
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願ＪＰ  ２００４２６９４６８において見出され得、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＪＰ  ２００４２６９４６８に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストとしては、以下の表Ｂの化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３６７】
【表４−１】
2009533447.tif 000066
【０３６８】
【表４−２】
2009533447.tif 000067
ＧＰＲ１１９アゴニストの例は、国際出願ＪＰ  ２００４２６９４６９において見出され得、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＪＰ  ２００４２６９４６９に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストとしては、以下の表Ｃの化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３６９】
【表５−１】
2009533447.tif 000068
【０３７０】
【表５−２】
2009533447.tif 000069
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＷＯ  ０３／０２６６６１に開示される化合物と同一である。
【０３７１】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ａから選択される化合物である。
【０３７２】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＪＰ  ２００４２６９４６８に開示される化合物と同一である。
【０３７３】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｂから選択される化合物である。
【０３７４】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＪＰ  ２００４２６９４６９に開示される化合物と同一である。
【０３７５】
一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、表Ｃから選択される化合物である。
【０３７６】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、約１０μＭ未満のＥＣ５０、約１μＭ未満のＥＣ５０、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０、約７５ｎＭ未満のＥＣ５０、約５０ｎＭ未満のＥＣ５０、約２５ｎＭ未満のＥＣ５０、約２０ｎＭ未満のＥＣ５０、約１５ｎＭ未満のＥＣ５０、約１０ｎＭ未満のＥＣ５０、約５ｎＭ未満のＥＣ５０、約４ｎＭ未満のＥＣ５０、約３ｎＭ未満のＥＣ５０、約２ｎＭ未満のＥＣ５０、または約１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、約５０ｎＭ未満のＥＣ５０、約２５ｎＭ未満のＥＣ５０、約２０ｎＭ未満のＥＣ５０、約１５ｎＭ未満のＥＣ５０、約１０ｎＭ未満のＥＣ５０、約５ｎＭ未満のＥＣ５０、約４ｎＭ未満のＥＣ５０、約３ｎＭ未満のＥＣ５０、約２ｎＭ未満のＥＣ５０、または約１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。
【０３７７】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストであり、ここで、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−１（ＣＲＦ−１）レセプターに対するよりも少なくとも約１０倍、少なくとも約１００倍、もしくは少なくとも約１０００倍高い、ＧＰＲ１１９レセプターに対する選択性を有する。本発明の一局面では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストであり、ここで、選択的ＧＰＲ１１９アゴニストは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子−１（ＣＲＦ−１）レセプターに対するよりも少なくとも約１００倍高い、ＧＰＲ１１９レセプターに対する選択性を有する。
【０３７８】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、低分子である。
【０３７９】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、経口的に活性である。
【０３８０】
本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、内因性ＧＰＲ１１９のアゴニストであることが明白に企図される。
【０３８１】
本発明の一局面において、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ヒトＧＰＲ１１９（例えば、ヒトＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立遺伝子）のアゴニストである。
【０３８２】
本発明の一局面において、任意の１以上のＧＰＲ１１９アゴニストは、本発明の任意の実施形態から除外され得る。
【０３８３】
（ＤＰＰ−ＩＶインヒビター）
本発明の新規治療用組み合わせにおいて有用なＤＰＰ−ＩＶインヒビターのクラスとしては、ＤＰＰ−ＩＶに対し、容認可能に高い親和性を呈する化合物が挙げられる。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターまたは薬学的に受容可能な塩は、任意のＤＰＰ−ＩＶインヒビターであり得、そして、特定の実施形態では、選択的ジペプチジルペプチダーゼインヒビターであり得、そして、さらに特定の実施形態では、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターであり得る。
【０３８４】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／２１３４９（ＷＯ  ０３／００４４９８として公開）に記載され、この開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／２１３４９にＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして開示されるのは、以下の式（ＸＩＸ）の化合物である：
【０３８５】
【化５８】
2009533447.tif 000070
上記式において：
Ａｒは、非置換であるかまたは１個〜５個のＲ３で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３は、独立して、以下の（１）〜（４）からなる群より選択され：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル（直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるかもしくは１個〜５個のハロゲンで置換される）、
（３）ＯＣ１−６アルキル（直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるかもしくは１個〜５個のハロゲンで置換される）および
（４）ＣＮ；
Ｘは、以下の（１）および（２）からなる群より選択され：
（１）Ｎおよび
（２）ＣＲ２；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、以下の（１）〜（５）からなる群より選択される：
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−１０アルキル（直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるか、もしくは、１個〜５個のハロゲンで置換される）またはフェニル（直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個〜５個の置換基で置換され、ここで、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルは直鎖または分枝鎖である）、
（４）フェニル（非置換であるか、または、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個〜５個の置換基で置換され、ここで、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルは直鎖または分枝鎖である）、および
（５）５員もしくは６員の複素環（飽和であっても不飽和であってもよく、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有し、そして、この複素環は、日置換であるか、または、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから独立して選択される１個〜３個の置換基で置換され、そしてここで、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖であり、そして必要に応じて、１個〜５個のハロゲンで置換される）；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル（直鎖もしくは分枝鎖であり、そして、非置換であるか、または、ハロゲン、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個〜５個の基で置換され、そしてここで、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖である）。
【０３８６】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０３８７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／２１３４９に開示されるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの特定の例としては、式（ＸｌＸ）による以下の化合物（本明細書中でグループＳ１と呼ばれる）が挙げられる：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；７−［３（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル（ブタノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。
【０３８８】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９９／０９７０８（ＷＯ  ００／３４２４１として公開）に記載され、その開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９９／０９７０８にＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして開示されるのは、以下の式（ＸＸ）の化合物である：
【０３８９】
【化５９】
2009533447.tif 000071
上記式において：
Ｒは、置換アダマンチルであり；かつ
ｎは、０〜３である。
【０３９０】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０３９１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９９／０９７０８に開示されるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの特定の例としては、式（ＸＸ）による以下の化合物（本明細書中でグループＴ１と呼ばれる）が挙げられる：ピロリジン、１−［［（３，５−ジメチル−１−アダマンチル）アミノ］−アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［（３−エチル−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［（３−メトキシ−１−アダマンチル）アミノ］−アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［［３−［［（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［［３−［［［（４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル］オキシ］−１−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［［３−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−］−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［（５−ヒドロキシ−２−アダマンチル）アミノ］−アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［［３−アセチルオキシ−１−アダマンチル）アミノ］−アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［［３−［［［（ジイソプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］−１−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［（３−［［［（シクロヘキシル）アミノ］カルボニル］オキシ］−１−アダマンチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−；ピロリジン、１−［［（３−エトキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−、（Ｓ）−。
【０３９２】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／０７１５１（ＷＯ  ０１  ／６８６０３として公開）に記載され、この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／０７１５１に開示されるのは、以下の式（ＸＸＩ）の化合物である：
【０３９３】
【化６０】
2009533447.tif 000072
上記式において：
以下の条件で、ｘは、０もしくは１であり、かつ、ｙは、０もしくは１であり；
ｙ＝０である場合、ｘ＝１であり、かつ
ｙ＝１である場合、ｘ＝０である、
ｎは、０もしくは１であり；
Ｘは、ＨもしくはＣＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであるかもしくは異なり、そして、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキルアルキルから選択され；これらは全て、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドもしくはスルホニルから選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の基で必要に応じて置換され；そして
Ｒ１とＲ３とは、必要に応じて一緒になって、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−を形成し得、ここで、ｍは２〜６であり、そして、Ｒ５およびＲ６は、同じであるかもしくは異なり、そして、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ，アミノ、置換アミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはアルキルアミノカルボニルアミノから選択されるか、または、Ｒ１とＲ４とは、必要に応じて一緒になって、−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−を形成し得、ここで、ｐは２〜６であり、そして、Ｒ７およびＲ８は、同じであるかもしくは異なり、そして、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはアルキルアミノカルボニルアミノから選択されるか、または、必要に応じて、Ｒ１とＲ３とは、
【０３９４】
【化６１】
2009533447.tif 000073
と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される合計２個〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜７員の環を形成するか；または
必要に応じて、Ｒ１とＲ３とは、
【０３９５】
【化６２】
2009533447.tif 000074
と一緒になって、４員〜８員のシクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、このシクロヘテロアルキル環は、この環に縮合された任意のアリール環、または、この環に縮合された任意の３員〜７員のシクロアルキル環を有する。
【０３９６】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０３９７】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２２０９（ＷＯ  ２００５／０９５３８１として公開）に記載され、その開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２２０９にＤＰＰ−ＩＶインヒビターとして開示されるのは、以下の式（ＸＸＩＩ）の化合物である：
【０３９８】
【化６３】
2009533447.tif 000075
上記式において：
Ｍ０は、−Ｃ−ＬＸ、ＮもしくはＣＲ４であり；
Ｑ１およびＱ２は、各々が独立して、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ９からなる群より選択され；
Ｒ０は、Ｒ１もしくは−ＬＸであるが、但し、Ｒ０とＭ０のうち一方のみが−ＬＸであり；
Ｒ１は、水素であるか、または、ハロ、パーハロ（ｐｅｒｈａｌｏ）（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニルＣ（１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基（この各々は置換もしくは非置換である）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であるか、または、（Ｃ１−１０）アルキル、Ｃ（３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル，ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル，アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基（この各々は置換もしくは非置換である）からなる群より選択され；
Ｒ３は、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基（この各々は、置換もしくは非置換である）、ならびに、置換もしくは非置換の３員、４員、５員、６員もしくは７員の環からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素であるか、または、ハロ、パーハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基（この各々は置換もしくは非置換である）からなる群より選択され；
Ｒ９、水素であるか、または、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリール（この各々は置換もしくは非置換である）からなる群より選択され；
Ｌは、Ｘと、Ｌが結合する環との間に１個、２個もしくは３個分の原子の分離を提供するリンカーであり、ここで、分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択され；そして、
Ｘは、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基，シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基（この各々は置換もしくは非置換である）からなる群より選択される。
【０３９９】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに、本発明の特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。
【０４００】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２２０９に開示されるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの特定の例としては、式（ＸＸＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＶ１と呼ばれる）が挙げられる：２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル；２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル；２−｛６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル；２−｛６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−４−フルオロ−−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；２−｛６−［アゼパン−３（±）−イルアミノ］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３（±）−アミノ−アゼパン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；２−｛６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（３−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（４−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル；２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ベンゾイ��ダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；２−｛６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジオキソ−３−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジオキソ−３−（３−ピロール−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−チオフェン−３−カルボニトリル；３−｛４−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；３−｛４−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−安息香酸；６−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１，３−ビス−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２，５−ジ−クロロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−３，６−ジ−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル；２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル。
【０４０１】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２２０９に開示されるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの特定の例としては、式（ＸＸＩＩ）による以下の化合物（本明細書中でグループＶ２と呼ばれる）が挙げられる：２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル；２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−エチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−｛［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（３−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（４−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジオキソ−３−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−２，４−ジオキソ−３−（３−ピロール−１−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−チオフェン−３−カルボニトリル；３−｛４−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；３−｛４−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−（２−シアノ−ベンジル）−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−安息香酸；６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−１，３−ビス−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；２−［６−（３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル。
【０４０２】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、ＬＡＦ２３７について、Ｖｉｌｌｈａｕｅｒら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００３）４６：２７７４−２７８９；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８について、Ａｈｒｅｎら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（２００４）８９：２０７８−２０８４；Ｖｉｌｌｈａｕｅｒら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００２）４５：２３６２−２３６５；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８について、Ａｈｒｅｎら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（２００２）２５：８６９−８７５；Ｐｅｔｅｒｓら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２００４）１４：１４９１−１４９３；Ｃａｌｄｗｅｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２００４）１４：１２６５−１２６８；Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ（２００４）１４：５１５１−５１５５；およびＡｂｅら，Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ（２００４）６７：９９９−１００４に記載され、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０４０３】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの特定の例としては、例えば、米国特許第６，３０３，６６１号（この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるような、ジペプチド誘導体もしくはジペプチド模倣物（例えば、アラニン−ピロリジド、イソロイシン−チアゾリジド）および擬似基質であるＮ−バリルプロリル、Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４０４】
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、以下の米国特許において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される：米国特許第７，０７４，７９４号、同第７，０６０，７２２号、同第７，０５３，０５５号、同第７，０２６，３１６号、同第７，０２２，７１８号、同第６，９４９，５１５号、同第６，８９７，２２２号、同第６，８６９，９４７号、同第６，８６７，２０５号、同第６，８６１，４４０号、同第６，８４９，６２２号、同第６，８１２，３５０号、同第６，８０３，３５７号、同第６，８００，６５０号、同第６，７２７，２６１号、同第６，７１６，８４３号、同第６，７１０，０４０号、同第６，７０６，７４２号、同第６，６４５，９９５号、同第６，６１７，３４０号、同第６，６９９，８７１号、同第６，５７３，２８７号、同第６，４３２，９６９号、同第６，３９５，７６７号、同第６，３８０，３９８号、同第６，３０３，６６１号、同第６，２４２，４２２号、同第６，１６６，０６３号、同第６，１００，２３４号、同第６，０４０，１４５号。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、以下の米国特許出願番号において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される：
【０４０５】
【化６４】
2009533447.tif 000076
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの例は、以下の国際出願において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される：
【０４０６】
【化６５】
2009533447.tif 000077
【０４０７】
【化６６】
2009533447.tif 000078
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、バリン−ピロリジド（Ｄｅａｃｏｎら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９８）４７：７６４７６９；この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）である。
【０４０８】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３−（Ｌ−イソロイシル）チアゾリジン（イソロイシン−チアゾリジド）である。イソロイシン−チアゾリジドは、ＪＰ  ２００１５１０４４２、ＷＯ  ９７／４０８３２、ＵＳ  ６，３０３，６６１およびＤＥ  １９６１６４８６において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。イソロイシン−チアゾリジドは、経口的に活性であり、かつ選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターであると記載される［Ｐｅｄｅｒｓｏｎら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９８）４７：１２５３−１２５８；この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される］。
【０４０９】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）である。ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８は、ＷＯ  ９８／１９９９８およびＪＰ  ２０００５１１５５９において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８は、経口的に活性であり、かつ選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターであると記載される［Ｖｉｌｌｈａｕｅｒら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００２）４５：２３６２−２３６５］。
【０４１０】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、３（Ｒ）−アミノ−１−［３−５（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン（ＭＫ−０４３１；シタグリプチン）である。ＭＫ−０４３１は、ＥＰ  １４１２３５７、ＷＯ  ０３／０４４９８、ＵＳ  ６，６９９，８７１およびＵＳ  ２００３１００５６３において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＭＫ−０４３１は、経口的に活性であり、かつ選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターであると記載される［Ｗｅｂｅｒら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００４）５３（補遺２）：Ａ１５１，６３３−Ｐ（Ａｂｓｔｒａｃｔ）；この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される］。
【０４１１】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１−［［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３７；ビルダグリプチン）である。ＬＡＦ２３７は、ＵＳ  ６，１６６，０６３、ＷＯ  ００／３４２４１、ＥＰ  １１３７６３５およびＪＰ  ２００２５３１５４７において見出され得、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＬＡＦ２３７は、経口的に活性であり、かつ選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターであると記載される［Ｖｉｌｌｈａｕｅｒら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００３）４６：２７７４−２７８９］。
【０４１２】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（ＢＭＳ−４７７１１８；サキサグリプチン）である。
【０４１３】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、［１−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルブチリル］ピロリジン−２（Ｒ）−イル］ボロン酸（ＰＴ−１００）である。
【０４１４】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２３０９３である。
【０４１５】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＳＮ−９３０１である。
【０４１６】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、Ｔ−６６６６である。
【０４１７】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−３２２（アログリプチン）である。
【０４１８】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＹＲ−６１９である。
【０４１９】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２３である。
【０４２０】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４０２５である。
【０４２１】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１４２４０である。
【０４２２】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＣＲ−１３６５１である。
【０４２３】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮＣ−７２−２１３８である。
【０４２４】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＮＮ−７２０１である。
【０４２５】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１１４９である。
【０４２６】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＨＸ−１００４である。
【０４２７】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＮＴ−１８９３７９である。
【０４２８】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８０８７である。
【０４２９】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＰＴ−６３０である。
【０４３０】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＳＫ−０４０３である。
【０４３１】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＳＫ−８２５９６４である。
【０４３２】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＴＳ−０２１である。
【０４３３】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８２００である。
【０４３４】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＧＲＣ−８１１６である。
【０４３５】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＦＥ１０７５４２である。
【０４３６】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−Ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンである。
【０４３７】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、シタグリプチンである。
【０４３８】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＪａｎｕｖｉａＴＭ（リン酸シタグリプチン）である。
【０４３９】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンである。
【０４４０】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、表Ｄの右欄から選択される。表Ｄの右欄からの個々のＤＰＰ−ＩＶインヒビターの各々は、本発明の範囲内の個別の実施形態であることが明白に企図される。
【０４４１】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、表Ｄの右欄から選択される化合物の任意の組み合わせから選択される。
【０４４２】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、式（ＸＩＸ）の化合物である。
【０４４３】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、式（ＸＸ）の化合物である。
【０４４４】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、式（ＸＸＩ）の化合物である。
【０４４５】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、式（ＸＸＩＩ）の化合物である。
【０４４６】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、グループＳ１、グループＴ１、グループＶ１またはグループＶ２から選択される化合物である。
【０４４７】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／２１３４９（ＷＯ  ０３／００４４９８として公開）に開示される化合物と同一である。
【０４４８】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９９／０９７０８（ＷＯ  ００／３４２４１として公開）に開示される化合物と同一である。
【０４４９】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／０７１５１（ＷＯ  ０１／６８６０３として公開）に開示される化合物と同一である。
【０４５０】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２２０９（ＷＯ  ２００５／０９５３８１として公開）に開示される化合物と同一である。
【０４５１】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、約１０μＭ未満のＩＣ５０、約１μＭ未満のＩＣ５０、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０、約７５ｎＭ未満のＩＣ５０、約５０ｎＭ未満のＩＣ５０、約２５ｎＭ未満のＩＣ５０、約２０ｎＭ未満のＩＣ５０、約１５ｎＭ未満のＩＣ５０、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０、約５ｎＭ未満のＩＣ５０、約４ｎＭ未満のＩＣ５０、約３ｎＭ未満のＩＣ５０、約２ｎＭ未満のＩＣ５０、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、約５０ｎＭ未満のＩＣ５０、約２５ｎＭ未満のＩＣ５０、約２０ｎＭ未満のＩＣ５０、約１５ｎＭ未満のＩＣ５０、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０、約５ｎＭ未満のＩＣ５０、約４ｎＭ未満のＩＣ５０、約３ｎＭ未満のＩＣ５０、約２ｎＭ未満のＩＣ５０、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０４５２】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターであり、ここで、選択的ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、は、ＰＰＣＥ、ＤＰＰ−ＩＩ、ＤＰＰ−８およびＤＰＰ−９のうち１以上に対するよりも少なくとも約１０倍高い、特定の実施形態では、少なくとも約１００倍、そしてさらなる特定の実施形態では、少なくとも約１０００倍の、ヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶに対する選択性を有する。
【０４５３】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、低分子である。
【０４５４】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、経口的に活性である。
【０４５５】
本発明の一局面において、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ヒトＤＰＰ−ＩＶのインヒビターである。
【０４５６】
本発明の一局面において、任意の１以上のＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、本発明の任意の実施形態から除外され得る。
【０４５７】
ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ
一例として、限定するものではないが、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの例示的な組み合わせは、表Ｄの左欄からのＧＰＲ１１９アゴニストと、表Ｄの右欄からのＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを選択することによって提供される。表Ｄの左欄からのＧＰＲ１１９アゴニストと表Ｄの右欄からのＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを選択することによって提供される、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの個々の組み合わせの各々は、本発明の範囲内の別個の実施形態であることが、明白に企図される。
【０４５８】
【表６−１】
2009533447.tif 000079
【０４５９】
【表６−２】
2009533447.tif 000080
【０４６０】
【表６−３】
2009533447.tif 000081
【０４６１】
【表６−４】
2009533447.tif 000082
【０４６２】
【表６−５】
2009533447.tif 000083
【０４６３】
【表６−６】
2009533447.tif 000084
【０４６４】
【表６−７】
2009533447.tif 000085
【０４６５】
【表６−８】
2009533447.tif 000086
【０４６６】
【表６−９】
2009533447.tif 000087
【０４６７】
【表６−１０】
2009533447.tif 000088
【０４６８】
【表６−１１】
2009533447.tif 000089
【０４６９】
【表６−１２】
2009533447.tif 000090
【０４７０】
【表６−１３】
2009533447.tif 000091
【０４７１】
【表６−１４】
2009533447.tif 000092
【０４７２】
【表６−１５】
2009533447.tif 000093
【０４７３】
【表６−１６】
2009533447.tif 000094
【０４７４】
【表６−１７】
2009533447.tif 000095
さらに、表Ｄに例示されるものを含め、本発明の化合物は、全てのその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物を包含する。例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９；および、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（１９９９）Ｂｒｉｔｔａｉｎ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０４７５】
組成物／処方物および処置の方法
必要に応じて本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１１９アゴニスト（上記のような、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１９９アゴニストに関する組み合わせ治療を含む）は、当該分野で周知の技術を用いて、本発明に従って使用するための、薬学的組成物および医薬へと処方され得る。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【０４７６】
本発明の治療に関連して、すなわち、必要に応じて本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１１９アゴニストに関する治療（上記のような、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとに関する組み合わせ治療を含む）に関連して、本発明による化合物は、あらゆる適切な方法で投与され得る。適切な投与経路としては、当該分野で公知の方法を用いた、経口、経鼻、直腸、経粘膜、経皮、または、腸への投与、非経口送達（筋肉内、皮下、脊髄内注射を含む）、ならびに、くも膜下腔内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻内、肺内（吸入）、または、眼内注射が挙げられる。他の適切な投与経路は、エアロゾルおよびデポー処方物である。本発明の医薬の持続放出処方物（特に、デポー）は、明白に企図される。特定の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、経口投与される。本発明による化合物は、錠剤、カプセル、散剤、シロップ、エリキシル剤など、エアロゾル、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンなどのような固体もしくは液体の形状で構成され得る。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの一方または両方は、経口投与される。
【０４７７】
経口投与のための処方物は、固体の錠剤およびカプセルの処方物に加え、水性の溶液および懸濁液の形状であり得る。水性の溶液および懸濁液は、滅菌の散剤もしくは顆粒剤から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または、種々の緩衝液中に溶解され得る。他のアジュバントは、当該分野で十分に広く知られる。
【０４７８】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、骨粗しょう症のような低質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるために、同時に、別々にもしくは連続して使用するための、組み合わせの調製物として提供され得ることが理解される。このような組み合わせの調製物は、例えば、ツインパックの形状であり得る。
【０４７９】
したがって、本発明は、骨粗しょう症のような低質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防するため、そして、個体において骨質量を増加させるために、同時に、別々にもしくは連続して使用するための、組み合わせの調製物としてのＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか、または本質的にこれらからなる製品を企図することが理解される。
【０４８０】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含むか、または本質的にこれらからなる本発明の組み合わせは、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを全て一緒に、または、別々に、本明細書中に記載されるような、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することにより調製され得、そして、これらの混合物は、薬学的組成物として経口もしくは非経口のいずれかで投与され得る。
【０４８１】
したがって、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターまたは薬学的組成物は、別個の投薬形態または単一の投薬形態で投与され得ることが理解される。
【０４８２】
さらに、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとが、別個の投薬形態である場合、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとは、異なる経路で投与され得ることが理解される。
【０４８３】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターの薬学的組成物は、別個のものであれ組み合わされたものであれ、当該分野で周知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、エントラッピング（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥により調製され得る。
【０４８４】
本発明に従って使用するための薬学的組成物は、調製物における活性化合物の加工を容易にする、賦形剤および補助物質（薬学的に使用され得るもの）を含有する、１種以上の生理学的に受容可能なキャリアを用いて、従来の様式で処方され得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野で入手可能である［例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（Ｇｅｎｎａｒｏら編）、第２０版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅら編）、第４版，２００３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓを参照のこと；これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される］。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。用語「キャリア」物質、または「賦形剤」物質とは、本明細書において、それ自体は治療因子ではなく、キャリアおよび／もしくは希釈剤および／もしくはアジュバントとして、または、治療因子を被験体に送達するためのビヒクルとして使用されるか、あるいは、その取り扱いもしくは保存の特性を向上させるため、または、経口投与のために適切なカプセルもしくは錠剤のような別個の物品への組成物の投薬単位を形成することを可能にするかもしくは容易にするために加えられる、あらゆる物質を意味する。賦形剤としては、一例として、限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｕｄａｎｔ）、不快な味もしくは臭いを遮蔽もしくは相殺するために加えられる物質、矯味矯臭剤、色素、香料、および、組成物の外観を改善するために加えられる物質が挙げられ得る。受容可能な賦形剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、滑石、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース性物質（例えば、アルカン酸（ａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）のセルロースエステル、およびアルキルエステルセルロース）、低融点蝋カカオ脂もしくは粉末、ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール）ならびに、他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。薬学的組成物の成分は、簡便な投与のために、カプセル化または錠剤化され得る。
【０４８５】
薬学的に受容可能、とは、組成物、処方物、安定性、患者の受容性およびバイオアベイラビリティーに関して、薬理学的／毒性学的な観点から患者に対して受容可能であり、そして、物理的／化学的な観点から、製造する薬科学者に対して受容可能である特性および／または物質をいう。
【０４８６】
上記のような組み合わせ治療に関して、ＧＲＰ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとが別個の投薬形態である場合、ＧＰＲ１１９アゴニスト処方物に使用される薬学的に受容可能なキャリアと、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター処方物に使用される薬学的に受容可能なキャリアとは、必ずしも同一ではないことが理解される。
【０４８７】
糖衣錠のコアには適切なコーティングが施される。この目的で、必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または、二酸化チタン、ラカー溶液、ならびに、適切な有機溶媒または有機溶媒の混合物を含有し得る、濃縮糖溶液が使用され得る。染料または色素は、異なる組み合わせの活性化合物の用量を識別または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられ得る。
【０４８８】
経口的に使用され得る薬学的組成物としては、ゼラチン製の滑り嵌めカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールもしくはソルビトール）から作製される軟らかい密封カプセルが挙げられる。滑り嵌めカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／もしくは、滑沢剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）、そして、必要に応じて、安定化剤と混合された、活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいては、活性化合物は、適切な液体（例えば、不揮発性油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォア、ｃａｐｍｕｌ、媒体、または長鎖のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド）中に溶解または懸濁され得る。安定化剤もまた、これらの処方物中に加えられ得る。
【０４８９】
さらに、ＧＰＲ１１９アゴニスト、およびＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、持続放出システムを用いて送達され得る。種々の持続放出物質が確立されており、そして、当業者に周知である。持続放出性の錠剤またはカプセルが特に好ましい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間延長物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）が用いられ得る。投薬形態はまた、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされ、制御放出のための浸透性の治療用錠剤を形成し得る。
【０４９０】
本発明の治療、すなわち、必要に応じてＧＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１１９アゴニストに関する治療（上記のようなＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ治療を含む）は、単独で投与もしくは提供されても、１種以上の他の薬学的もしくは生理学的に受容可能な化合物と組み合わせて投与もしくは提供されてもよいことが明白に企図される。本発明の一局面では、他の薬学的もしくは生理学的に受容可能な化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストでも、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターでもない。本発明の一局面では、他の薬学的もしくは生理学的に受容可能な化合物は、カルシウム、ビタミンＤ、エストロゲン、チボロン（ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ；例えば、ラロキシフェン、タモキシフェン）、ビスホスホネート（例えば、エチドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸）、カルシトニン、ビタミンＤの１α−水酸化代謝産物、フッ化物、チアジド、タンパク同化ステロイド、イプリフラボン、ビタミンＫ、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ストロンチウム、スタチン、オステオプロテレリン（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｒｅｒｉｎ）、ＥＰ４レセプター選択的アゴニスト、カンナビノイドレセプター２型（ＣＢ２）選択的アゴニストおよびｐ３８  ＭＡＰキナーゼインヒビターからなる群より選択される薬剤である（例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ９２１（２００３）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓを参照のこと）。
【０４９１】
本発明による組み合わせ治療において、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとは、同時に、または、別個の間隔で投与され得る。同時に投与される場合、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとは、単一の薬学的組成物または別個の組成物へと組み込まれ得る、例えば、一方の組成物中にＧＰＲ１１９アゴニスト、そして、別の組成物中にＤＰＰ−ＩＶインヒビター。これらの組成物の各々は、共通の賦形剤、希釈剤もしくはキャリアと共に処方され、そして、錠剤へと圧縮されても、エリキシルもしくは溶液として処方されても；そして、持続放出投薬形態などとして処方されてもよい。ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとは、異なる経路を介して投与され得る。例えば、ＧＰＲ１１９アゴニストは、錠剤により経口投与され得、そして、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、吸入により投与され得る。
【０４９２】
別々に投与される場合、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの治療有効量は、異なるスケジュールで投与される。２回の投与間の時間が治療上有効な間隔の範囲内である限り、一方は、もう一方の前に投与され得る。治療上有効な間隔とは、（ａ）ＧＰＲ１１９アゴニストまたは（ｂ）ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのいずれか一方が個体に投与される時点から始まり、（ａ）および（ｂ）の組み合わせの処置における有益な作用の限界点で終わる期間である。
【０４９３】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有するか、または本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。
【０４９４】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組み合わせを特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組み合わせを特徴とする。
【０４９５】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有するか、または本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量である。
【０４９６】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とうする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量である。
【０４９７】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴等する。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量であり、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において治療上有効ではない。
【０４９８】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量であり、そして、この効果は相乗的な効果である。
【０４９９】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物に関する。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物に関する。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量であり、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において治療上有効ではない。
【０５００】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物に関する。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物に関する。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量であり、その量のＧＰＲ１１９アゴニストとその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
【０５０１】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有するか、または本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストは、個体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量である。
【０５０２】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、個体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量である。
【０５０３】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、薬学的組成物を特徴とする。少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる．本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量であり、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみとは、個体におけるＧＩＰレベルの増加において治療上有効ではない。
【０５０４】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物を特徴とする。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物を特徴とする。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、個体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量であり、そして、この効果は相乗的な効果である。
【０５０５】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物に関する。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物に関する。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量であり、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみとは、個体におけるＧＩＰレベルの増加において治療上有効ではない。
【０５０６】
一局面では、本発明は、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる組成物に関する。一局面では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと共に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストと、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを含むか、または、本質的にこれらからなる薬学的組成物に関する。本発明はまた、組成物または薬学的組成物の投薬形態に関し、ここで、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、被験体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量であり、その量のＧＰＲ１１９アゴニストとその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
【０５０７】
本発明において使用するために適切な薬学的組成物としては、活性成分が、その意図される目的を達成するための量で含有される組成物が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、または、個体における骨質量の増加に有用であると理解される。低骨質量により特徴付けられる状態とは、本発明によるものである。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、個体におけるＧＩＰレベルを増加させるのに有用であると理解される。本発明に関連して、本発明による意図される目的を達成するのに十分な、ＧＰＲ１１９アゴニストの量、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの量の決定は、特に、本明細書中に提供される詳細な開示を鑑みれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０５０８】
動物実験（マウス、ラット、ウサギ、ブタおよび非ヒト霊長類を用いる実験が挙げられるがこれらに限定されない）から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を計算する際に使用され得る。一般に、当業者は、動物モデルの系において得られたインビボデータを、別の系（例えば、ヒト）に外挿する方法を理解する。いくつかの状況において、これらの外挿は、単に、別のモデル（例えば、ヒト）と比較した動物モデルの重量に基づくものであり得る；他の状況では、これらの外挿は、単に重量に基づくものではなく、種々の要因を組み込んでいる。代表的な要因としては、以下が挙げられる：患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および健康状態、疾患の重篤度、投与経路、薬理学的な考慮（例えば、用いる特定の化合物の活性、効能、薬物動態プロフィールおよび毒性学的プロフィール）、薬物送達系が利用されているかどうか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているのか、または、予防が行われているのか、あるいは、本発明の化合物に加えて、そして、薬物の組み合わせの一部として、さらなる活性化合物が投与されているかどうか。本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の処置のための投薬レジメンは、上に列挙された種々の要因に従って選択される。したがって、用いられる実際の投薬レジメンは、大きく多様であり得、そしてそれゆえ、好ましい投薬レジメンから逸脱し得、当業者は、これらの代表的な範囲の外側の投薬および投薬レジメンが試され得、そして、適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認識する。
【０５０９】
例示的な動物モデルの系は、ラットの卵巣摘出（ＯＶＸ）骨減少モデルである。卵巣摘出ラットは、エストロゲンが枯渇したヒトの骨格の重要な臨床上の特徴と、治療剤の応答とを正確に模倣する、優れた前臨床動物モデルである。このモデルにおいて、治療上の効能は、卵巣摘出に関連する減少が部分的もしくは完全に防止される場合に達成される（例えば、Ｂｏｌｌａｇら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（２００１）１７７：３５−４１；およびＪｅｅら，Ｊ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ（２００１）１：１９３−２０７を参照のこと）。特定の実施形態では、治療上の効能は、卵巣摘出に関連する骨減少が、少なくとも約１０％防止されるか、少なくとも約２０％防止されるか、少なくとも約３０％防止されるか、少なくとも約４０％防止されるか、少なくとも約５０％防止されるか、少なくとも約６０％防止されるか、少なくとも約７０％防止されるか、少なくとも約７５％防止されるか、少なくとも約８０％防止されるか、少なくとも約８５％防止されるか、少なくとも約９０％防止されるか、少なくとも約９５％防止されるか、または、１００％防止される場合に達成される。
【０５１０】
さらなる例示的な動物モデルの系は、マウスにおけるグルコースチャレンジ後の血中ＧＩＰレベルの増加である。特定の実施形態では、血中ＧＩＰレベルは、血漿中ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、グルコース非依存性のＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、グルコース依存性のＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰは、総ＧＩＰである。特定の実施形態では、総ＧＩＰは、中心性またはＣ末端指向性のアッセイを用いて測定される。特定の実施形態では、ＧＩＰは、生物活性型ＧＩＰである。特定の実施形態では、生物活性型ＧＩＰは、Ｎ末端特異的アッセイを用いて測定される。特定の実施形態では、生物活性型ＧＩＰは、骨形成を促進する活性を有する。特定の実施形態では、治療の効能は、血中ＧＩＰレベルが、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、または少なくとも約５００％増加する場合に達成される。
【０５１１】
投薬の量と間隔とは、意図される治療効果を提供するために調節され得る。本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの正確な投薬量は、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ、その効力、投与様式、患者の年齢および体重、ならびに、処置される状態の重篤度に依存して変化することが理解される。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態を鑑みて、個々の医師によって選択され得る。一例として、限定するものではないが、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストの量および／またはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量は、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約５ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約５０ｍｇ未満、または体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ未満である。特定の実施形態では、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストの量および／またはＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量は、体重１ｋｇあたり約０．００１〜１００ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５０ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．００１〜１０ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．００１〜１ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．００１〜０．５ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．００１〜０．１ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．００１〜０．０５ｍｇ未満、体重１ｋｇあたり約０．００１〜０．０１ｍｇ未満または体重１ｋｇあたり約０．００１〜０．００５ｍｇ未満である。
【０５１２】
ＧＰＲ１１９アゴニスト、およびＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせが、個体における、骨減少を防止する方法（例えば、骨質量の減少を防止する方法）、骨減少を抑制する方法（例えば、骨質量の減少を抑制する方法）、骨質量を維持する方法および骨形成を促進する方法（例えば、骨質量を増加させる方法）において使用され得ることが、明白に企図される。
【０５１３】
所望の結果を達成するために毎日または定期的に投与され得るＧＰＲ１１９アゴニストの量についての好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）である。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜３０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜３．０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜１．０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．３ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．１ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．０３ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．０１ｍｇである。当然のことながら、これらの毎日の投薬量は、一日の経過の間に、少量ずつ周期的に送達もしくは投与され得る。これらの投薬量の範囲は、単に好ましい範囲であり、そして、本発明を制限することは意図されないことに留意すべきである。
【０５１４】
所望の結果を達成するために毎日または定期的に投与され得る、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせて使用されるＧＰＲ１１９アゴニストの量についての好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜３０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜３．０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜１．０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．３ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．１ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．０３ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．０１ｍｇである。当然のことながら、これらの毎日の投薬量は、一日の経過の間に、少量ずつ周期的に送達もしくは投与され得る。これらの投薬量の範囲は、単に好ましい範囲であり、そして、本発明を制限することは意図されないことに留意すべきである。
【０５１５】
所望の結果を達成するために毎日または定期的に投与され得る、ＧＰＲ１１９アゴニストと組み合わせて使用されるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの量についての好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜３０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜３．０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜１．０ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．３ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．１ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．０３ｍｇである。他の好ましい投薬範囲は、身体の質量１ｋｇあたり０．００１〜０．０１ｍｇである。当然のことながら、これらの毎日の投薬量は、一日の経過の間に、少量ずつ周期的に送達もしくは投与され得る。これらの投薬量の範囲は、単に好ましい範囲であり、そして、本発明を制限することは意図されないことに留意すべきである。
【０５１６】
ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせが、個体におけるＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与され得ることが明白に企図される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中ＧＩＰレベル（例えば、正常な食前血漿中ＧＩＰレベル、または、正常な食前血漿中ＧＩＰレベルと食後血漿中ＧＩＰレベルとの間の血漿中ＧＩＰレベル）、または、処置前の個体における血中ＧＩＰレベルの１１０％〜１０００％、１１０％〜９００％、１１０％〜８００％、１１０％〜７００％、１１０％〜６００％、１１０％〜５００％、１１０％〜４００％、１１０％〜３００％、１１０％〜２００％または１１０％〜１５０％の、個体における血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中ＧＩＰレベル（例えば、正常な食前血漿中ＧＩＰレベル、または、正常な食前血漿中ＧＩＰレベルと食後血漿中ＧＩＰレベルとの間の血漿中ＧＩＰレベル）または処置前の個体における血中ＧＩＰレベルの１５０％〜１０００％、１５０％〜９００％、１５０％〜８００％、１５０％〜７００％、１５０％〜６００％、１５０％〜５００％、１５０％〜４００％、１５０％〜３００％または１５０％〜２００％の、個体における血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中ＧＩＰレベル（例えば、正常な食前血漿中ＧＩＰレベル、または、正常な食前血漿中ＧＩＰレベルと食後血漿中ＧＩＰレベルとの間の血漿中ＧＩＰレベル）または処置前の個体における血中ＧＩＰレベルの２００％〜１０００％、２００％〜９００％、２００％〜８００％、２００％〜７００％、２００％〜６００％、２００％〜５００％、２００％〜４００％または２００％〜３００％の、個体における血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中ＧＩＰレベル（例えば、正常な食前血漿中ＧＩＰレベル、または、正常な食前血漿中ＧＩＰレベルと食後血漿中ＧＩＰレベルとの間の血漿中ＧＩＰレベル）または処置前の個体における血中ＧＩＰレベルの２５０％〜１０００％、２５０％〜９００％、２５０％〜８００％、２５０％〜７００％、２５０％〜６００％、２５０％〜５００％、２５０％〜４００％または２５０％〜３００％の、個体における血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中ＧＩＰレベル（例えば、正常な食前血漿中ＧＩＰレベル、または、正常な食前血漿中ＧＩＰレベルと食後血漿中ＧＩＰレベルとの間の血漿中ＧＩＰレベル）または処置前の個体における血中ＧＩＰレベルの３００％〜１０００％、３００％〜９００％、３００％〜８００％、３００％〜７００％、３００％〜６００％、３００％〜５００％または３００％〜４００％の、個体における血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中ＧＩＰレベル（例えば、正常な食前血漿中ＧＩＰレベル、または、正常な食前血漿中ＧＩＰレベルと食後血漿中ＧＩＰレベルとの間の血漿中ＧＩＰレベル）または処置前の個体における血中ＧＩＰレベルの４００％〜１０００％、４００％〜９００％、４００％〜８００％、４００％〜７００％、４００％〜６００％または４００％〜５００％の、個体における血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における正常な血中ＧＩＰレベル（例えば、正常な食前血漿中ＧＩＰレベル、または、正常な食前血漿中ＧＩＰレベルと食後血漿中ＧＩＰレベルとの間の血漿中ＧＩＰレベル）または処置前の個体における血中ＧＩＰレベルの５００％〜１０００％、５００％〜９００％、５００％〜８００％、５００％〜７００％または５００％〜６００％の、個体における血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルは、総ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルは、血中（例えば、血漿中または血清中）の生物活性型（活性型）ＧＩＰレベルである。血中ＧＩＰレベルの増加のこの範囲は例示的な範囲であり、そして、本発明を限定することは意図されないことに留意すべきである。
【０５１７】
ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体におけるＧＩＰレベルの増加を達成するために毎日または定期的に投与され得ることが明白に企図される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、個体における血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：１００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜９００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜８００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜７００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜６００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜５００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜４００ｐｇ／ｍｌ、１００ｐｇ／ｍｌ〜３００ｐｇ／ｍｌまたは１００ｐｇ／ｍｌ〜２００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：２００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜９００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜８００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜７００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜６００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜５００ｐｇ／ｍｌ、２００ｐｇ／ｍｌ〜４００ｐｇ／ｍｌまたは２００ｐｇ／ｍｌ〜３００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：３００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜９００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜８００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜７００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜６００ｐｇ／ｍｌ、３００ｐｇ／ｍｌ〜５００ｐｇ／ｍｌまたは３００ｐｇ／ｍｌ〜４００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：４００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜９００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜８００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜７００ｐｇ／ｍｌ、４００ｐｇ／ｍｌ〜６００ｐｇ／ｍｌまたは４００ｐｇ／ｍｌ〜５００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：５００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜９００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜８００ｐｇ／ｍｌ、５００ｐｇ／ｍｌ〜７００ｐｇ／ｍｌまたは５００ｐｇ／ｍｌ〜６００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：６００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜９００ｐｇ／ｍｌ、６００ｐｇ／ｍｌ〜８００ｐｇ／ｍｌまたは６００ｐｇ／ｍｌ〜７００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：７００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ、７００ｐｇ／ｍｌ〜９００ｐｇ／ｍｌまたは７００ｐｇ／ｍｌ〜８００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：８００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌ、８００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌまたは８００ｐｇ／ｍｌ〜９００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：９００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌ、９００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌまたは９００ｐｇ／ｍｌ〜１０００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルは、総ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルは、生体活性型（活性型）ＧＩＰの血中（例えば、血漿または血清）レベルである。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、以下の濃度範囲内で、個体におけるＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルを達成するために、毎日または定期的に投与される：１０００ｐｇ／ｍｌ〜２０００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ〜１９００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ〜１８００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ〜１７００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ〜１６００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ〜１５００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ〜１４００ｐｇ／ｍｌ．１０００ｐｇ／ｍｌ〜１３００ｐｇ／ｍｌ、１０００ｐｇ／ｍｌ〜１２００ｐｇ／ｍｌまたは１０００ｐｇ／ｍｌ〜１１００ｐｇ／ｍｌ。特定の実施形態では、ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルは、総ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルは、血中（例えば、血漿中または血清中）の生物活性型（活性型）ＧＩＰレベルである。血中ＧＩＰ濃度のこの範囲は例示的な範囲であり、そして、本発明を限定することは意図されないことに留意すべきである。
【０５１８】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、骨（例えば、大腿骨）におけるＧＩＰレセプターのダウンレギュレーションもしくは実質的なダウンレギュレーション（ＧＩＰレセプタータンパク質レベルの減少）をもたらさない様式で、個体におけるＧＩＰレベルの増加を達成するために、毎日または定期的に投与される（例えば、骨芽細胞において）。特定の実施形態では、骨中のＧＩＰレセプタータンパク質のレベルは、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満または約２．５％未満だけ減少する。特定の実施形態では、骨中のＧＩＰレセプタータンパク質のレベルは、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満または約２．５％未満だけ減少する。特定の実施形態では、骨中のＧＩＰレセプタータンパク質のレベルは、約１０％未満、約５％または約２．５％未満だけ減少する。特定の実施形態では、骨中のＧＩＰレセプタータンパク質のレベルは、減少しない。特定の実施形態では、ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルは、総ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルは、血中（例えば、血漿中または血清中）の生物活性型（活性型）ＧＩＰレベルである。骨中のＧＩＰレセプターのダウンレギュレーションに対するＧＩＰレベルの作用を評価するための適切な動物モデル（例えば、マウス、ラット）は、当該分野で公知である。骨中のＧＩＰレセプターのダウンレギュレーションを決定するための方法は、当業者に公知であり、例えば、ＧＩＰレセプターに対する抗体を用いるウェスタンブロットが挙げられる。例えば、Ｘｉｅら，Ｂｏｎｅ，２００７を参照のこと。
【０５１９】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、ＧＰＲ１１９の部分アゴニストである。
【０５２０】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、非内因性のＧＰＲ１１９アゴニストである。
【０５２１】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの投与は経口である。
【０５２２】
ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせに関する特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、別個の投薬形態または単一の投薬形態で投与される。
【０５２３】
特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、拍動性または一時的な様式で個体におけるＧＩＰの上昇を達成する様式で投与される。ＧＩＰの拍動性または一時的な上昇とは、血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルが、少なくとも１日あたり１回、基線レベルからピークレベルまで上昇し、そして、基線レベルへと戻ることを意味する。特定の実施形態では、血漿中ＧＩＰの基線レベルは、おおよそ正常な食前血漿中ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、血漿中ＧＩＰの基線レベルは、正常な食前血漿中ＧＩＰレベルと食後血漿中ＧＩＰレベルとの間である。当業者は、個体においてＧＩＰの拍動性または一時的な上昇を達成する方法を知っている。特定の実施形態では、拍動性または一時的な上昇は、次の用量が投与される前に前回の用量からのＧＩＰ上昇効果が完全に消失するような様式で、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを投与することによって達成される。特定の実施形態では、ＧＩＰの拍動性または一時的な上昇は、血漿中グルコースレベルが上昇するとき（例えば、食事の摂取後）にＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせを投与することによって達成される。特定の実施形態では、血中（例えば、血漿中または血清中）のＧＩＰレベルは、総ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰの血中（例えば、血漿中または血清中）レベルは、血中（例えば、血漿中または血清中）の生物活性型（活性型）ＧＩＰレベルである。
【０５２４】
投薬間隔は、食事が摂取される時間と関連し得ることが明白に企図される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食前、食中または食後に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食前に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食前１２０分以内に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食前９０分以内に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食前６０分以内に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食前３０分以内に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食前１５分以内に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食中に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食後に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食後１２０分以内に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食後９０分以内に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食後６０分以内に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食後３０分以内に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、食後１５分以内に投与される。これらの時間間隔は、例示的な時間間隔であり、そして、本発明を制限することは意図されないことに留意すべきである。特定の実施形態では、投与は経口である。ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせに関する特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、別個の投薬形態または単一の投薬形態で投与される。特定の実施形態では、食事は、朝食、昼食、夕食などのような毎日の食事である。特定の実施形態では、食事は、朝食、昼食、夕食などのような規則正しく予定される毎日の食事である。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、朝食、昼食、夕食などのような１回以上の毎日の食事の前、食中、または食後に投与される。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニスト、または、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせは、朝食、昼食、夕食などのような１回以上の規則正しく予定される毎日の食事の前、食中または食後に投与される。
【０５２５】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な非毒性の塩基または酸（無機塩基もしくは有機塩基および無機酸もしくは有機酸が挙げられる）から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特定の実施形態では、無機塩基から誘導される塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。固体形状の塩は、２以上の結晶構造で存在し得、そしてまた、水和物の形状であり得る。薬学的に受容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリメタミンなど）が挙げられる。
【０５２６】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸が挙げられる）から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸（ｍｕｃｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態では、このような酸としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が挙げられる。
【０５２７】
投薬の量と間隔とは、意図される治療効果を達成する、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストの血漿中レベルおよび／または本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターの血漿中レベルを提供するために個々に調節され得る。例えば、単独で、または、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせてのいずれかのＧＰＲ１１９アゴニストの投薬間隔は、１回以上の通常の食事時（例えば、朝食時および／または昼食時およびまたは夕食時など）など、個体により摂取される食事と合うように調節され得ることが明白に企図される。投薬間隔はまた、意図される治療効果を達成するように、ＧＰＲ１１９アゴニスト濃度の選択される範囲についての値、または、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター濃度の選択される範囲についての値を用いて決定され得る。ＧＰＲ１１９アゴニストおよび／またはＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、時間の１０〜９０％にわたり、特定の実施形態では、時間の３０〜９９％にわたり、そして、さらに特定の実施形態では、時間の５０〜９０％にわたり、血漿中レベルを、それぞれ、ＧＰＲ１１９アゴニスト濃度および／またはＤＰＰ−ＩＶインヒビター濃度の選択される範囲内に維持するレジメンを用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合には、意図される治療効果を提供するＧＰＲ１１９アゴニスト濃度の範囲および／またはＤＰＰ−ＩＶインヒビター濃度の範囲は、血漿中濃度とは関連しない場合がある。
【０５２８】
投与される組成物の量は、当然のことながら、処置される個体、個体の体重、苦痛の重篤度、投与様式、処方医の判断に依存する。
【０５２９】
一局面では、したがって、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、本発明によるある量のＧＰＲ１１９アゴニストを含むかまたは本質的にこれからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３０】
一局面では、したがって、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３１】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみ、およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において治療上有効でない、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３２】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、この効果は相乗的な効果である、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３３】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみとは、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において治療上有効でない、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３４】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、その量のＧＰＲ１１９アゴニストとその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果が、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３５】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、本発明によるある量のＧＰＲ１１９アゴニストを含むかまたは本質的にこれからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストが、個体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与される、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３６】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、個体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与される、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３７】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、個体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみ、およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、個体におけるＧＩＰレベルの増加において治療上有効ではない、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３８】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法または骨質量を増加させる方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、個体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、そしてこの効果は相乗的な効果である、を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５３９】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、個体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみ、およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、個体におけるＧＩＰレベルの増加において治療上有効ではない、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５４０】
一局面では、本発明は、以下のような処置を必要とする個体に、ある量の本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストとある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターとを含有するか、または本質的にこれらからなる組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、低骨質量により特徴付けられる状態を処置または予防する方法に関する。関連する局面では、本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターが、個体におけるＧＩＰレベルの増加において効果を与えるのに十分な量で投与され、その量のＧＰＲ１１９アゴニストとその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果が、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい、上記方法を特徴とする。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５４１】
特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の総ＧＩＰレベルである。特定の実施形態では、ＧＩＰレベルは、血中または血漿中の生物活性型ＧＩＰのレベルである。
【０５４２】
本発明の治療は、個体における骨形成の増加に有用である。
【０５４３】
本発明の治療、すなわち、必要に応じてＧＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１１９アゴニストに関する治療（上記のようなＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ治療を含む）は、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および個体における骨質量の増加において有用である。
【０５４４】
特定の実施形態では、本発明の治療、すなわち、必要に応じてＧＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１１９アゴニストに関する治療（上記のようなＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ治療を含む）を受ける個体は、ヒト、そして、薬物についての市販の認可を与える権限を持つ政府機関による審査を受けた研究の協力者である。特定の実施形態では、研究は、臨床治験である。特定の実施形態では、政府機関は、米国の食品医薬品局である。
【０５４５】
低骨質量により特徴付けられる状態としては、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲および身長の低下が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。低骨質量により特徴付けられる状態としてはまた、脊椎湾曲、身長の低下およびプロテーゼを用いた外科手術のような、骨粗しょう症の長期にわたる合併症が挙げられるがこれらに限定されない。低骨質量により特徴付けられる状態は、個別に、または任意の組み合わせで含められ得ることが理解される。特定の実施形態では、低骨質量により特徴付けられる状態は、原発性骨粗しょう症である。
【０５４６】
特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、若い成体の参照平均を１標準偏差より大きく下回る（Ｔ−スコア＜−１）、もしくは１．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１．５）、２標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−１）、または、２．５標準偏差以上下回る（Ｔ−スコア＜−２．５）骨塩密度（ＢＭＤ）を有する。特定の実施形態では、骨質量の増加を必要とする個体は、骨折の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨折の処置を必要とする個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。特定の実施形態では、個体は、骨疾患の処置を必要とする。特定の実施形態では、骨疾患の処置を必要とする個体は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲、または身長の低下を有する。特定の実施形態では、骨疾患の処置を必要とする個体は、骨粗しょう症を有する。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。本発明に従って処置され得る破壊性の骨障害としては、骨粗しょう症、原発性骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、変形性関節症、ならびに、新生物疾患、放射線療法または化学療法により引き起こされるもののような骨溶解性の病変が挙げられるがこれらに限定されない。
【０５４７】
本発明の治療、すなわち、必要に応じてＧＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１１９アゴニストに関する治療（上記のようなＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ治療を含む）は、さらに、骨折の処置においても有用である。特定の実施形態では、骨折の処置を必要とする個体は、外傷による骨折、長期にわたる骨折または骨粗しょう症性の骨折を有する。
【０５４８】
本発明の治療、すなわち、必要に応じてＧＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１１９アゴニストに関する治療（上記のようなＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ治療を含む）は、さらに、骨疾患の処置においても有用である。特定の実施形態では、骨疾患の処置を必要とする個体は、骨減少症、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨減少、骨切り術による骨減少、小児期の特発性骨減少、パジェット病、転移性癌に起因する骨減少、骨溶解性の病変、脊椎湾曲または身長の低下を有する。特定の実施形態では、骨疾患の処置を必要とする個体は、骨粗しょう症を有する。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、原発性骨粗しょう症である。特定の実施形態では、骨粗しょう症は、続発性骨粗しょう症である。本発明に従って処置され得る破壊性の骨障害としては、骨粗しょう症、原発性骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症、変形性関節症、ならびに、新生物疾患、放射線療法または化学療法により引き起こされるもののような骨溶解性の病変が挙げられるがこれらに限定されない。
【０５４９】
本発明の治療、すなわち、必要に応じてＧＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わされたＧＰＲ１１９アゴニストに関する治療（上記のようなＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせ治療を含む）は、さらに、個体における、顔面の再構成、上顎骨の再構成、下顎骨の再構成、歯周疾患もしくは抜歯、長骨牽引の増強、プロテーゼ内方成長の増強または骨癒合の増加の後の、骨治癒の増強においても有用である。
【０５５０】
特定の実施形態では、個体は脊椎動物である。特定の実施形態では、脊椎動物である個体は、魚類、両生類、爬虫類、鳥類または哺乳動物である。特定の実施形態では、個体すなわち脊椎動物は、哺乳動物である。特定の実施形態では、哺乳動物である個体すなわち脊椎動物は、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長類またはヒトである。特定の実施形態では、個体はヒトである。特定の実施形態では、ヒトは、閉経後の女性または５０歳より上の男性である。
【０５５１】
キット
また、本発明により提供されるのは、上記のような本発明の方法を実施するためのキットである。
【０５５２】
特定の実施形態では、キットは、少なくとも、ＧＰＲ１１９アゴニストを含有する組成物と、このキットの内容物を用いて本発明の方法（例えば、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法、個体において骨質量を増加させる方法など）を実施するための説明書とを含む。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、投薬形態である。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５５３】
特定の実施形態では、キットは、少なくとも、ＧＰＲ１１９アゴニストを含有する組成物と、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含有する組成物と、キットの内容物を用いて本発明の方法（例えば、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法、個体において骨質量を増加させる方法など）を実施するための説明書とを含む。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストおよび／またはＤＰＰ−ＩＶは、投薬形態である。特定の実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストを含有する組成物およびＤＰＰ−ＩＶインヒビターを含有する組成物は、薬学的組成物である。
【０５５４】
特定の実施形態では、キットは、少なくとも、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせてＧＰＲ１１９アゴニストを含有する組成物と、キットの内容物を用いて本発明の方法（例えば、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態を処置もしくは予防する方法、個体において骨質量を増加させる方法など）を実施するための説明書とを含む。特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストは、投薬形態である。特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物である。
【０５５５】
説明書は、少なくとも、（別々の説明書または組み合わされた説明書として）投薬量の情報と、キットの内容物を用いて本発明の方法を実施するための教育的な情報との一方または両方を含み得ることが明白に企図される。この教育的な資料は、本発明の方法のより安全な実施、本発明の方法の実施に関するより高いコンプライアンスなどに関連し得る。本発明の方法を実施するための説明書は、一般に、適切な記録媒体上に記録される。例えば、説明書は、紙またはプラスチックなどのような基材上に印刷され得る。したがって、説明書は、パッケージ挿入物としてキット中に存在するか、キットの容器のラベルに存在するか、またはキットの他の内容物に存在する（すなわち、包装または内部包装に付随する）などであり得る。他の実施形態では、説明書は、適切なコンピュータ読み取り可能な記憶媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、フロッピー（登録商標）ディスクなど）上に存在する、電子的に記憶されたデータファイルとして存在する。なお他の実施形態では、実際の説明書はキット中に存在せず、遠隔的なソースから（例えば、インターネットを介して）説明書を入手するための手段が提供される。この実施形態の一例は、説明書が閲覧可能なウェブアドレス、および／または、説明書がダウンロード可能なウェブアドレスを含むキットである。説明書に関して、説明書を入手するためのこの手段は、適切な基材上に記録される。
【０５５６】
さらに詳述はしないが、当業者は、上記の説明を用いて、本発明をその全範囲まで実施し得るものと考えられる。本発明の範囲内の修正が当業者に明らかとなり得るので、上記の詳細な説明は、理解を明瞭にする目的のためだけに提供され、上記の詳細な説明から、不必要な制限は、理解されないはずである。
【０５５７】
本願は、以下に記載する日付で、米国速達便により米国特許庁に出願された、以下の仮出願からの優先権の利益を主張する：米国仮出願番号６０／７９１，６１３（２００６年４月１１日出願）；米国仮出願番号６０／８３４，７３７（２００６年７月３１日出願）；および米国仮出願番号６０／８５１，２４４（２００６年１２月１２日出願）；これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０５５８】
本願の全体を通じて、種々の刊行物、特許および特許出願が引用される。本願において参照されるこれらの刊行物、特許および特許出願の開示は、その全体が、本開示へと参考として援用される。刊行物、特許または特許出願の、本出願人による本明細書中への援用は、上記刊行物、特許または特許出願の先行技術としての本出願人による承認ではない。
【実施例】
【０５５９】
さらに詳述はしないが、当業者は、上記の説明を用いて、本発明をその全範囲まで実施し得るものと考えられる。以下の詳細な実施例は、単なる例示に過ぎず、そして、いかようにも上記開示の制限しないものとしてみなされるべきである。当業者は、即座に、手順からの適切なバリエーションを認識する。
【０５６０】
実施例１：野生型マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対するＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果の薬力学的解析
Ａ．雄性Ｃ５７ｂｌｋ／６マウスを、１８時間にわたり絶食し、そして、各群ｎ＝６の１４の群に無作為に割り当てた。図１Ａに示すように、マウスに、ビヒクル（ＰＥＴ；８０％  ＰＥＧ４００、１０％エタノール、１０％  Ｔｗｅｅｎ８０）、または、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニスト（化合物１Ｚ；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン）を、２０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。処置から３０分後、グルコース塊（３ｇ／ｋｇ）を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから０分後（グルコース塊なし）、２分後、５分後、１０分後、２０分後、４０分後および６０分後に、血漿を採取した。Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入したげっ歯類ＧＩＰ  ＥＬＩＳＡキット［Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＥＺＲＭＧＩＰ−５５Ｋ］を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中ＧＩＰレベルを決定した。図１Ａに示す結果から、ＧＰＲ１１９アゴニストの投与が、マウスの血中のグルコース依存性のＧＩＰレベルおよびグルコース非依存性のＧＩＰレベルの両方を増加させたことは明らかである。化合物１Ｚは、マウスにおける血漿中の総ＧＩＰを刺激した。化合物１Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７（ＷＯ  ２００４／０６５３８０として公開）に開示される化合物と同一である。
【０５６１】
Ｂ．雄性Ｃ５７ｂｌｋ／６マウスを、１８時間にわたり絶食し、そして、各群ｎ＝６の１４の群に無作為に割り当てた。図１Ｂに示すように、マウスに、ビヒクル（２０％  ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ））、または、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニスト（化合物３Ｚ）を、１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。処置から３０分後に、グルコース塊（３ｇ／ｋｇ）を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから０分後（グルコース塊なし）、２分後、５分後、１０分後、２０分後、６０分後および１２０分後に、血漿を採取した。Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入したげっ歯類ＧＩＰ  ＥＬＩＳＡキット［Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＥＺＲＭＧＩＰ−５５Ｋ］を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中ＧＩＰレベルを決定した。Ｅｘｃｅｌ（登録商標）プログラムを用いて統計解析を行った。ＧＩＰ濃度の平均値を、各群における６匹のマウスからの結果に基づいて計算し、そして、平均±ＳＥＭとして示した。図１Ｂに示す結果から、ＧＲＰ１１９アゴニストの投与が、マウスの血中のグルコース依存性のＧＩＰレベルおよびグルコース非依存性のＧＩＰレベルの両方を増加させたことは明らかである。化合物３Ｚは、マウスにおける血漿中の総ＧＩＰを刺激した。化合物３Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７（ＷＯ  ２００５／００７６４７として公開）に開示される化合物と同一である。
【０５６２】
Ｃ．雄性Ｃ５７ｂｌｋ／６マウスを、１８時間にわたり絶食し、そして、各群ｎ＝６の１４の群に無作為に割り当てた。マウスに、ビヒクル（２０％  ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ））、または、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニスト（化合物３Ｚ）を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。処置から３０分後に、グルコース塊（３ｇ／ｋｇ）を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから０分後（グルコース塊なし）または５分後に、血漿を採取した。Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入したげっ歯類ＧＩＰ  ＥＬＩＳＡキット［Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＥＺＲＭＧＩＰ−５５Ｋ］を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中ＧＩＰレベルを決定した。Ｅｘｃｅｌ（登録商標）プログラムを用いて統計解析を行った。ＧＩＰ濃度の平均値を、各群における６匹のマウスからの結果に基づいて計算し、そして、これを図１Ｃに示す。図１Ｃから、ＧＲＰ１１９アゴニスト（化合物３Ｚ）が、マウスにおける血漿中の総ＧＩＰを用量依存性の様式で刺激したことは明らかである。化合物３Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２３２７（ＷＯ  ２００５／００７６４７として公開）に開示される化合物と同一である。
【０５６３】
実施例２：野生型マウスと比較した、ＧＰＲ１１９欠損（ノックアウト）マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対するＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果
Ａ．雄性のＧＰＲ１１９欠損マウスと野生型の同腹仔を、１８時間にわたり絶食した。示すように、マウスに、ビヒクル（ＰＥＴ；８０％  ＰＥＧ４００、１０％エタノール、１０％  Ｔｗｅｅｎ８０）、または、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニスト（化合物１Ｚ；（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル｝−アミン）を、２０ｍｇ／ｋｇで経口投与した（ｎ＝５）。処置から３０分後、グルコース塊（３ｇ／ｋｇ、経口）を与えた後に、眼の眼窩後部の静脈から血液（１００μｌ）を採取した（時間  ０分）。グルコースを送達してから５分後に、さらなる血液サンプル（１００μｌ）を採取した（時間  ５分）。遠心分離の後に血漿を集め、そして、Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入したげっ歯類ＧＩＰ  ＥＬＩＳＡキット［Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＥＺＲＭＧＩＰ−５５Ｋ］を、供給業者により提供される説明書に従って用い、ＧＩＰレベルを決定した。図２Ａに示す結果から、投与されたＧＰＲ１１９アゴニストが、マウスの血中のグルコース依存性のＧＩＰレベルおよびグルコース非依存性のＧＩＰレベルを増加させるためには、機能的なＧＰＲ１１９レセプターが必須であったことは明らかである。化合物１Ｚは、野生型マウスにおける血漿中の総ＧＩＰを刺激した。化合物１Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００１２６７（ＷＯ  ２００４／０６５３８０として公開）に開示される化合物と同一である。
【０５６４】
Ｂ．雄性のＧＰＲ１１９欠損マウスと野生型の同腹仔を、１８時間にわたり絶食した。示すように、マウスに、ビヒクル（４０％  ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ））、または、本発明によるＧＰＲ１１９アゴニスト（化合物２Ｚ）を、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した（ｎ＝５）。処置から３０分後、グルコース塊（３ｇ／ｋｇ、経口）を与えた後に、眼の眼窩後部の静脈から血液（１００μｌ）を採取した（時間  ０分）。グルコースを送達してから５分後に、さらなる血液サンプル（１００μｌ）を採取した（時間  ５分）。遠心分離の後に血漿を集め、そして、Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入したげっ歯類ＧＩＰ  ＥＬＩＳＡキット［Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＥＺＲＭＧＩＰ−５５Ｋ］を、供給業者により提供される説明書に従って用い、ＧＩＰレベルを決定した。ＧＩＰ濃度の平均値を、各群における５匹のマウスからの結果に基づいて計算した。図２Ｂに示す結果から、投与されたＧＰＲ１１９アゴニストが、マウスの血中のグルコース依存性のＧＩＰレベルおよびグルコース非依存性のＧＩＰレベルを増加させるためには、機能的なＧＰＲ１１９レセプターが必須であったことは明らかである。化合物２Ｚは、野生型マウスにおける血漿中の総ＧＩＰを刺激した。化合物２Ｚは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２４１７（ＷＯ  ２００５／００７６５８として公開）に開示される化合物と同一である。
【０５６５】
実施例３：野生型マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対する、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果
ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせた、ある量のＧＰＲ１１９アゴニストは、以下に記載するインビボアッセイを用いて、個体の血中のＧＩＰレベルを増加させることが示され得る。
【０５６６】
雄性Ｃ５７ｂｌｋ／６マウスを、１８時間にわたり絶食し、そして、各群ｎ＝６の１４の群に無作為に割り当てる。マウスに、ビヒクル（ＰＥＴ；８０％  ＰＥＧ４００、１０％エタノール、１０％  Ｔｗｅｅｎ８０）、または、ある量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせた、ある量のＧＰＲ１１９アゴニストを経口投与する。実験群は、上記実施例１のものと同様である。ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせの各々は、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇと体重１ｋｇあたり１００ｍｇとの間の量で用いる。処置から３０分後、グルコース塊（３ｇ／ｋｇ）を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから０分後（グルコース塊なし）、２分後、５分後、１０分後、２０分後、４０分後および６０分後に、血漿を採取する。Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入したげっ歯類ＧＩＰ  ＥＬＩＳＡキット［Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＥＺＲＭＧＩＰ−５５Ｋ］を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中ＧＩＰレベルを決定する。
【０５６７】
このアッセイは、関連のバージョンにおいて、マウスに上記量のＧＰＲ１１９アゴニストのみを注射するさらなる実験群、および／または、マウスに上記量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみを注射するさらなる実験群を含み得る。
【０５６８】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、個体における血中ＧＩＰレベルの増加において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、上述のインビボアッセイを用いた場合、個体における血中ＧＩＰレベルの増加において、治療上有効ではない。
【０５６９】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、個体における血中ＧＩＰレベルの増加において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、この効果は、上述のインビボアッセイを用いた場合、相乗的な効果である。
【０５７０】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、個体における血中ＧＩＰレベルの増加において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、上述のインビボアッセイを用いた場合、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、個体における血中ＧＩＰレベルの増加において、治療上有効ではない。
【０５７１】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、個体における血中ＧＩＰレベルの増加において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、上述のインビボアッセイを用いた場合、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
【０５７２】
実施例４：野生型マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対する、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果の薬力学的解析
ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせた、ある量のＧＰＲ１１９アゴニストは、上述の実施例３のインビボアッセイを用いて、個体の血中ＧＩＰレベルを増加させることが示された。
【０５７３】
雄性Ｃ５７ｂｌｋ／６マウスを、１８時間にわたり絶食し、そして、各群ｎ＝６の２４の群に無作為に割り当てた。図３に示すように、マウスに、ビヒクル（ＰＥＴ；８０％  ＰＥＧ４００、１０％エタノール、１０％  Ｔｗｅｅｎ８０）、または、本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＡＲ２４７８１０）のみ（１ｍｇ／ｋｇ）、または、ＧＰＲ１１９アゴニスト（（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−｛６−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミン）１０ｍｇ／ｋｇと本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ＡＲ２４７８１０）１ｍｇ／ｋｇとの組み合わせを経口投与した。処置から３０分後、グルコース塊（３ｇ／ｋｇ）を経口投与し、そして、グルコース塊を与えてから０分後（グルコース塊なし）、２分後、５分後、１０分後、２０分後、４０分後、６０分後および１２０分後に、血漿を採取した。Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入したげっ歯類ＧＩＰ  ＥＬＩＳＡキット［Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｔｏｔａｌ）ＥＬＩＳＡ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＥＺＲＭＧＩＰ−５５Ｋ］を、供給業者により提供される説明書に従って用い、血漿中総ＧＩＰレベルを決定した。
【０５７４】
図３に示す結果から、ある量の本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせた、ある量のＧＲＰ１１９アゴニストの投与は、一貫して、マウスにおける血中ＧＩＰレベルの増加において、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい効果を与えたことは明らかである。
【０５７５】
実施例５：卵巣摘出したラットにおける骨質量に対する、ＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果
本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストは、以下に記載するインビボの卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットモデルを用いて、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において有効であることが示され得る［例えば、Ｂｏｌｌａｇら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（２００１）１７７：３５−４１を参照のこと］。
【０５７６】
２０匹の処女の雌性ＯＶＸ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅラットおよび２０匹の処女の非ＯＶＸ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜１７５ｇ）、８週齢を、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から購入する。動物に、随意に通常の市販の固形試料であるＴｅｋｌａｂ  Ｒｏｄｅｎｔ試料（１．４６％カルシウム）を与え、自由に水を与える。ラットを体重をマッチさせた４つの実験群に無作為に分け、そして、選択して、ビヒクルまたは本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストの経口投与を行う。処置は、６週間にわたり、毎日継続する。
１．コントロール．１０匹の非ＯＶＸラットに、ビヒクルを経口投与する。
２．コントロール＋処置．１０匹の非ＯＶＸラットに、ＧＰＲ１１９アゴニストを経口投与する。
３．ＯＶＸ．１０匹のＯＶＸラットに、ビヒクルを経口投与する。
４．ＯＶＸ＋処置．１０匹のＯＶＸラットに、ＧＰＲ１１９アゴニストを経口投与する。
ラットの体重を毎日計測し、そして、体長を、基線と、６週目に再度計測する。全ての動物について、処置の開始前と６週目に、Ｈｏｌｏｇｉｃ  ＱＤＲ  １０００／Ｗ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いた二重エネルギーＸ線吸光光度測定法（ＤＸＡ）を行い、そして、ソフトウェアＲａｔ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｏｄｙバージョン５．５３を用いてデータを解析する。骨塩密度（ＢＭＤ）は、椎骨において決定する。
【０５７７】
処置の６週後の脊椎骨密度における変化の割合を決定する。ＧＰＲ１１９アゴニストの投与は、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用を減じることが示される。脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱は、その処置が、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効能を有することを示す。
【０５７８】
実施例６：卵巣摘出したラットにおける骨質量に対する、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果
本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストは、以下に記載するインビボの卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットモデルを用いて、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において有効であることが示され得る［例えば、Ｂｏｌｌａｇら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（２００１）１７７：３５−４１を参照のこと］。
【０５７９】
２０匹の処女の雌性ＯＶＸ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅラットおよび２０匹の処女の非ＯＶＸ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜１７５ｇ）、８週齢を、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から購入する。動物に、随意に通常の市販の固形試料であるＴｅｋｌａｂ  Ｒｏｄｅｎｔ試料（１．４６％カルシウム）を与え、自由に水を与える。ラットを体重をマッチさせた４つの実験群に無作為に分け、そして、選択して、ビヒクルまたは本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストの経口投与を行う。処置は、６週間にわたり、毎日継続する。
１．コントロール．１０匹の非ＯＶＸラットに、ビヒクルを経口投与する。
２．コントロール＋処置．１０匹の非ＯＶＸラットに、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストを経口投与する。
３．ＯＶＸ．１０匹のＯＶＸラットに、ビヒクルを経口投与する。
４．ＯＶＸ＋処置．１０匹のＯＶＸラットに、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストを経口投与する。
ラットの体重を毎日計測し、そして、体長を、基線と、６週目に再度計測する。全ての動物について、処置の開始前と６週目に、Ｈｏｌｏｇｉｃ  ＱＤＲ  １０００／Ｗ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いた二重エネルギーＸ線吸光光度測定法（ＤＸＡ）を行い、そして、ソフトウェアＲａｔ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｏｄｙバージョン５．５３を用いてデータを解析する。
【０５８０】
処置の６週後の脊椎骨密度における変化の割合を決定する。ＧＰＲ１１９アゴニストの投与は、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用を減じることが示される。脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱は、その処置が、骨粗しょう症のような低骨質量により特徴付けられる状態の処置もしくは予防、および／または、個体における骨質量の増加において効能を有することを示す。
【０５８１】
このアッセイは、関連のバージョンにおいて、マウスに上記量のＧＰＲ１１９アゴニストのみを注射するさらなる実験群、および／または、マウスに上記量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみを注射するさらなる実験群を含み得る。
【０５８２】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、上述のインビボアッセイを用いた場合、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、治療上有効ではない。
【０５８３】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、この効果は、上述のインビボアッセイを用いた場合、相乗的な効果である。
【０５８４】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、上述のインビボアッセイを用いた場合、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、治療上有効ではない。
【０５８５】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、脊椎骨密度に対する卵巣摘出の負の作用の減弱において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、上述のインビボアッセイを用いた場合、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
【０５８６】
実施例７：骨折治癒に対するＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果
本発明によるＧＰＲ１１９アゴニストは、以下に記載されるインビボアッセイを用いて、骨折の処置において有効であることが示され得る。
【０５８７】
骨折に関する技術
３ヶ月齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをケタミン麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に１ｃｍの切開をつくる。以下は、脛骨外科手術の技術を記載する。骨を貫いて切開をつくり、そして、腹側稜に対し２ｍｍ内側の脛骨粗面の遠位面に対して４ｍｍ近位の位置に、１ｍｍの穴を開ける。０．８ｍｍステンレス鋼管（最大負荷３６．３Ｎ、最大剛性６１．８Ｎ／ｍｍ、骨と同じ条件下で検査）を用いて脊髄内釘固定法を行う。髄腔の拡大は行わない。特別に設計した、平らな顎部を持つ調節可能な鉗子を用いて、３点屈曲を行うことにより、脛腓接合部の２ｍｍ上に標準的な閉鎖型骨折をつくる。軟部組織の損傷を最小限にするために、骨折が変位しないように注意を払う。モノフィラメントのナイロン製縫合糸を用いて皮膚を閉じる。手術は、滅菌条件下で行う。釘固定法を行った直後に全ての骨折のＸ線写真を撮影し、そして、特定の骨幹領域の外側に骨折を持つラットまたは釘が変位したラットを排除する。残りの動物を、骨折の治癒を調べるために、各時点について、各下位群につき１０〜１２匹の動物を含む以下の群に無作為に分ける。これらのラットに、毎日、ビヒクルまたはＧＰＲ１１９アゴニストを経口投与する。ＧＰＲ１１９アゴニストは、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇと１００ｍｇとの間の量で用いる。処置は、１０日間、２０日間、４０日間および８０日間にわたり継続する。
【０５８８】
１０日目、２０日目、４０日目および８０日目に、各群からの１０〜１２匹のラットをケタミン麻酔し、そして、瀉血により屠殺する。切開して脛骨および腓骨の両方を取り出し、そして、全ての軟部組織を取り去る。各群につき５〜６匹のラットからの骨を、組織学的解析のために７０％エタノール中に保存し、そして、各群につき別の５〜６匹のラットからの骨を、Ｘ線写真および生化学的試験を行うために、緩衝化リンガー溶液（＋４℃、ｐＨ７．４）中に保存する。
【０５８９】
組織学的解析
骨折した骨の組織学的解析のための方法は、以前にＭｏｓｅｋｉｌｄｅおよびＢａｋにより刊行されている［Ｂｏｎｅ（１９９３）１４：１９−２７］。簡単に述べると、骨折部位を、骨折線の各サイドから８ｍｍの位置で鋸で切断し、メチルメタクリレート中で包埋および脱塩し、そして、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ  Ｐｏｌｙｃｕｔミクロトームにて８μｍ厚の前部切片を切断する。処置の有無に対する骨折治癒の細胞および組織の応答を可視化するために、Ｍａｓｓｏｎ−Ｔｒｉｃｈｏｍｅ染色した中央の前部切片（脛骨および腓骨の両方を含む）を用いる。Ｓｉｒｉｕｓレッド染色した切片を用いて、仮骨の構造の特徴を示し、そして、骨折部位における網状骨と層板骨との間を区別する。以下の計測を行う：（１）骨折ギャップ−骨折の皮質骨の端部間の最短距離として計測、（２）仮骨の長さおよび仮骨の直径、（３）仮骨の総骨容量領域、（４）仮骨領域の内側にある組織領域あたりの骨性組織、（５）仮骨における線維性組織、ならびに（６）仮骨における軟骨領域。
【０５９０】
生化学的解析
生化学的解析のための方法は、以前にＢａｋにおよびＡｎｄｒｅａｓｓｅｎにより刊行されている［Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ（１９８９）４５：２９２−２９７］。簡単に述べると、生化学的試験を行う前に、全ての骨折のＸ線写真を撮影する。破壊的な３点もしくは４点の屈曲処置を行うことにより、治癒中の骨折の機械的特性を解析する。最大負荷、剛性、最大負荷におけるエネルギー、最大負荷における偏向、および最大応力を決定する。
【０５９１】
実施例８：骨折治癒に対するＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせた、ＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果
本発明によるＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストは、以下に記載されるインビボアッセイを用いて、骨折の処置において有効であることが示され得る。
【０５９２】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、個体における骨折の処置において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、以下に記載されるインビボアッセイを用いた場合、個体における骨折の処置において、治療上有効ではない。
【０５９３】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、個体における骨折の処置において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、この効果は、以下に記載されるインビボアッセイを用いた場合、相乗的な効果である。
【０５９４】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、個体における骨折の処置において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、以下に記載されるインビボアッセイを用いた場合、この効果は相乗的な効果であり、そして、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみと、その量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみでは、個体における骨折の処置において、治療上有効ではない。
【０５９５】
ＧＰＲ１１９アゴニストおよびＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、その組み合わせが、個体における骨折の処置において、ある効果を与えるのに十分な量で提供され得ることが示され得、ここで、以下に記載されるインビボアッセイを用いた場合、ＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの組み合わせにより与えられる効果は、その量のＧＰＲ１１９アゴニストのみにより与えられる効果およびその量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみにより与えられる効果よりも大きい。
【０５９６】
骨折に関する技術
３ヶ月齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをケタミン麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に１ｃｍの切開をつくる。以下は、脛骨外科手術の技術を記載する。骨を貫いて切開をつくり、そして、腹側稜に対し２ｍｍ内側の脛骨粗面の遠位面に対して４ｍｍ近位の位置に、１ｍｍの穴を開ける。０．８ｍｍステンレス鋼管（最大負荷３６．３Ｎ、最大剛性６１．８Ｎ／ｍｍ、骨と同じ条件下で検査）を用いて脊髄内釘固定法を行う。髄腔の拡大は行わない。特別に設計した、平らな顎部を持つ調節可能な鉗子を用いて、３点屈曲を行うことにより、脛腓接合部の２ｍｍ上に標準的な閉鎖型骨折をつくる。軟部組織の損傷を最小限にするために、骨折が変位しないように注意を払う。モノフィラメントのナイロン製縫合糸を用いて皮膚を閉じる。手術は、滅菌条件下で行う。釘固定法を行った直後に全ての骨折のＸ線写真を撮影し、そして、特定の骨幹領域の外側に骨折を持つラットまたは釘が変位したラットを排除する。残りの動物を、骨折の治癒を調べるために、各時点について、各下位群につき１０〜１２匹の動物を含む以下の群に無作為に分ける。これらのラットに、毎日、ビヒクルまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビターと組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストを経口投与する。組み合わせたＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰ−ＩＶインヒビターとの各々は、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇと１００ｍｇとの間の量で用いる。処置は、１０日間、２０日間、４０日間および８０日間にわたり継続する。
【０５９７】
１０日目、２０日目、４０日目および８０日目に、各群からの１０〜１２匹のラットをケタミン麻酔し、そして、瀉血により屠殺する。切開して脛骨および腓骨の両方を取り出し、そして、全ての軟部組織を取り去る。各群につき５〜６匹のラットからの骨を、組織学的解析のために７０％エタノール中に保存し、そして、各群につき別の５〜６匹のラットからの骨を、Ｘ線写真および生化学的試験を行うために、緩衝化リンガー溶液（＋４℃、ｐＨ７．４）中に保存する。
【０５９８】
組織学的解析
骨折した骨の組織学的解析のための方法は、以前にＭｏｓｅｋｉｌｄｅおよびＢａｋにより刊行されている［Ｂｏｎｅ（１９９３）１４：１９−２７］。簡単に述べると、骨折部位を、骨折線の各サイドから８ｍｍの位置で鋸で切断し、メチルメタクリレート中で包埋および脱塩し、そして、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ  Ｐｏｌｙｃｕｔミクロトームにて８μｍ厚の前部切片を切断する。処置の有無に対する骨折治癒の細胞および組織の応答を可視化するために、Ｍａｓｓｏｎ−Ｔｒｉｃｈｏｍｅ染色した中央の前部切片（脛骨および腓骨の両方を含む）を用いる。Ｓｉｒｉｕｓレッド染色した切片を用いて、仮骨の構造の特徴を示し、そして、骨折部位における網状骨と層板骨との間を区別する。以下の計測を行う：（１）骨折ギャップ−骨折の皮質骨の端部間の最短距離として計測、（２）仮骨の長さおよび仮骨の直径、（３）仮骨の総骨容量領域、（４）仮骨領域の内側にある組織領域あたりの骨性組織、（５）仮骨における線維性組織、ならびに（６）仮骨における軟骨領域。
【０５９９】
生化学的解析
生化学的解析のための方法は、以前にＢａｋにおよびＡｎｄｒｅａｓｓｅｎにより刊行されている［Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ（１９８９）４５：２９２−２９７］。簡単に述べると、生化学的試験を行う前に、全ての骨折のＸ線写真を撮影する。破壊的な３点もしくは４点の屈曲処置を行うことにより、治癒中の骨折の機械的特性を解析する。最大負荷、剛性、最大負荷におけるエネルギー、最大負荷における偏向、および最大応力を決定する。
【０６００】
実施例９：ＧＰＲ１１９アゴニスト活性についてのメラニン保有細胞アッセイ
Ｐｏｔｅｎｚａら［Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９２）５：３７２−３７８］により報告されるように、メラニン保有細胞を培養中に維持し、そして、ＧＰＲ１１９レセプター（例えば、ヒトＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立遺伝子）をコードする発現ベクターを、エレクトロポレーションを用いてトランスフェクトする。エレクトロポレーションの後、アッセイのために、トランスフェクトした細胞を９６ウェルプレートに入れる。次いで、エレクトロポレーション処置からの回復と、最大のレセプター発現レベルの獲得の両方の目的で、細胞を４８時間増殖させる。
【０６０１】
アッセイの日に、細胞上の増殖培地を、１０ｎＭのメラトニンを含有する無血清緩衝液で交換する。メラトニンは、メラニン保有細胞中の内因性のＧｉ共役型ＧＰＣＲを介して作用し、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させる。ｃＡＭＰレベルの低下に応答して、メラニン保有細胞は、その色素を細胞の中心へとトランスロケーションさせる。この正味の作用は、ウェル内の単層細胞の６００〜６５０ｎＭで測定した吸光度の読みにおける有意な減少である。
【０６０２】
メラトニン中で１時間インキュベーションした後、細胞は、完全に色素が凝集する。この時点で、基線の吸光度の読みを集める。次いで、試験化合物の段階希釈をプレートに加え、そして、ＧＰＲ１１９アゴニスト活性をもつ化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をもたらす。これらのｃＡＭＰレベルの増加に応答して、メラニン保有細胞は、その色素をトランスロケーションさせて細胞の周縁部へと戻す。１時間後、刺激した細胞は、完全に色素が分散されている。この分散した状態の単層細胞は、６００〜６５０ｎｍの範囲のかなりより多くの光を吸収する。基線の読みと比較した、測定される吸光度における増加は、レセプターの重ｋの程度を定量し、そして、用量−応答曲線をプロットすることを可能にする。
【０６０３】
メラニン保有細胞アッセイに関する材料および方法は、米国特許第５，４６２，８５６号および同第６，０５１，３８６号において見出され、これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０６０４】
実施例１０：ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害についてのインビトロアッセイ
化合物は、例えば、Ｌｅｉｔｉｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ（２００３）３７１：５２５−５３２）により記載されるインビトロ蛍光アッセイを用いて、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害について評価され得る。このアッセイにおいて、ＤＰＰ−ＩＶは、総容量１００μｌの１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）および０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中で、３７℃にて３０分間継続してアッセイし、そして、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｇｅｍｉｎｉプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて読み取る。蛍光原性ペプチドＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（ＡＭＣは、７−アミノ−４−メチルクマリンを表す；Ｂａｃｈｅｍ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡから入手）を、ＤＰＰ−ＩＶ基質として用いる。評価される化合物についてのＩＣ５０値は、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ濃度のＫｍレベルにおいて得る。
【０６０５】
試験化合物によるプロテアーゼ活性とその阻害とを測定するための適切なインビトロアッセイが公知であるので、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターのプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法で容易に決定され得る。
【０６０６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害についての別の例示的なインビトロアッセイにおいて、種々の濃度（＜１０ｍＭの最終濃度）の試験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、以下を含有するアッセイ緩衝液中に希釈する：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）；２０ｍＭ  ＫＣｌ；および０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。ヒトＤＰＰ−ＩＶ（０．１ｎＭの最終濃度）をこの希釈物に加え、そして、周囲温度にて１０分間プレインキュベートし、その後、Ａ−Ｐ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（ＡＰ−ＡＦＣ；１０μＭの最終濃度）で反応を開始させる。反応混合物の総容量は、使用するアッセイフォーマット（３８４ウェルプレートまたは９６ウェルプレート）に依存して１０〜１００μＬである。反応を、５〜１０分間、速度論的に追跡するか（励起  λ＝４００ｎｍ；放射  λ＝５０５ｎｍ）、または、１０分後にエンドポイントを測定する。阻害定数（ＩＣ５０）は、標準的な数学的モデルを用いて、酵素のプログレス曲線から算出する。
【０６０７】
化合物はまた、サービスを提供する会社によりある料金で、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害について評価され得る。一例として、ＤＰＰ−ＩＶ阻害についてのＩＣ５０値は、組換えヒトＤＰＰ−ＩＶを用いるインビトロアッセイにおいて、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  １６３９１０；Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）によってこのような化合物について得られ得る。
【０６０８】
ＤＰＰ−ＩＶは、ヒトＤＰＰ−ＩＶであり得る。ＤＰＰ−ＩＶは、組換えヒトＤＰＰ−ＩＶであり得る。
【０６０９】
実施例１１：ＧＰＲ１１９アゴニスト活性についての全細胞アデニリルシクラーゼアッセイ
サイクリックＡＭＰの測定は、供給業者のプロトコルに従ってＦｌａｓｈ  ＰｌａｔｅＴＭ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を用いて行う。ＨＥＫ２９３細胞を、通常の増殖培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）中、１枚につき１２×１０６細胞で、１５ｃｍ組織培養皿にプレーティングする。次の日に、１０μｇの空のベクターＤＮＡまたは発現プラスミドＤＮＡのいずれかを、製造業者のプロトコルに従ってリポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて細胞中にトランスフェクトする。２４時間の培養の後、トランスフェクトした細胞をＧＩＢＣＯ細胞分離緩衝液（Ｃａｔ  ＃１３１５１−０１４）中に回収し、１，１００ｒｐｍにて５分間の遠心分離によりペレット状にし、そして、適切な容量のアッセイ緩衝液（５０％  １×ＰＢＳおよび５０％  刺激緩衝液）中に注意深く再度懸濁して、１×１０６細胞／ｍｌの最終細胞カウントを与える。試験化合物を、５０μｌのアッセイ緩衝液中に、示される所望のアッセイ濃度で調製し、そして、９６ウェルのＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅのウェルにピペットで入れる。次いで、上で調製した細胞懸濁液を加えた（１ウェルあたり５０μｌ）。室温にて６０分間インキュベートした後、次いで、微量の［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを含有する１００μｌのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘをこれらのウェルに加える。プレートを、さらに２時間インキュベートし、その後、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。１ウェルあたりのｃＡＭＰの値を、各アッセイプレート上に含まれるｃＡＭＰの標準曲線から外挿する。
【０６１０】
空のベクターでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰレベルを上回る、ＧＰＲ１１９でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰレベルの増加は、試験化合物が、ＧＰＲ１１９レセプター機能を刺激する化合物であることを示す。
【０６１１】
上記の明細書は、本発明の原理を教示するが、実施例は例示の目的のために提供され、本発明の実施は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入る、ありふれた変更、適合または修正の全てを包含することが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０６１２】
【図１Ａ】図１は、野生型マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対する、ＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果の薬力学的解析を示す。Ａ．ＧＰＲ１１９アゴニストとして化合物１Ｚを用いて行った時間経過の解析。
【図１Ｂ】図１は、野生型マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対する、ＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果の薬力学的解析を示す。Ｂ．ＧＰＲ１１９アゴニストとして化合物３Ｚを用いて行った時間経過の解析。
【図１Ｃ】図１は、野生型マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対する、ＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果の薬力学的解析を示す。Ｃ．ＧＰＲ１１９アゴニストとして化合物３Ｚを用いて行った、用量滴定解析。
【図２Ａ】図２は、野生型マウスと比較した、ＧＰＲ１１９欠損（ノックアウト）マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対する、ＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果を示す。Ａ．比較を、ＧＰＲ１１９アゴニストとして化合物１Ｚを用いて行った。
【図２Ｂ】図２は、野生型マウスと比較した、ＧＰＲ１１９欠損（ノックアウト）マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対する、ＧＰＲ１１９アゴニストの投与の効果を示す。Ｂ．比較を、ＧＰＲ１１９アゴニストとして化合物２Ｚを用いて行った。
【図３】図３は、野生型マウスにおける血中ＧＩＰレベルに対するＤＰＰ−ＩＶインヒビターのみと比較した、ＧＰＲ１１９アゴニストと組み合わせたＤＰＰ−ＩＶインヒビターの投与の効果を示す。ＧＰＲ１１９アゴニストとして化合物１Ｚを用いた。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとしてＡＲ２４７８１０を用いた。
【図１Ａ】
2009533447.tif 000096
【図１Ｂ】
2009533447.tif 000097
【図１Ｃ】
2009533447.tif 000098
【図２Ａ】
2009533447.tif 000099
【図２Ｂ】
2009533447.tif 000100
【図３】
2009533447.tif 000101
【国際調査報告】
2009533447.tif 000102
2009533447.tif 000103
2009533447.tif 000104
2009533447.tif 000105
2009533447.tif 000106
2009533447.tif 000107
2009533447.tif 000108