(57)【要約】  本発明は、以下の構造式Ｉを有する新規化合物、それらの薬学的に許容しうる塩、組成物及び使用方法に関する。これらの新規化合物は、認知機能障害、アルツハイマー病、神経変性、及び痴呆の処置又は予防を提供する。  【化１】2009533425.tif 000076
2009533425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基としての式Ｉ:
【化１】
2009533425.tif 000073
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
式中、
Ｐはチアゾールであり；
Ｑは、フェニル、チアゾール、C0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5、及びC0-3アルキル(SO2)NR4R5より独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、CN、C0-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルより独立して選択され； 
R3は、ハロゲン、ニトロ、CHO、CN、OC1-6アルキルCN、OR4、OC1-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、NR4R5、OC1-6アルキルNR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6アルキルCONR4R5、OC1-6アルキルNR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6アルキルCOR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6アルキルNR4(SO2)R5、OC0-6アルキル(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6アルキル(SO)NR4R5、SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6アルキルNR4(SO)R5、OC0-6アルキルSO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、（ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のＡで場合により置換されていてもよい）より独立して選択され；
R4及びR5は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール及びC1-6アルキルNR6R7、（ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、１つ若しくはそれ以上のＡで場合により置換されていてもよい）より独立して選択され；又は
R4及びR5は、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の複素環式環を共に形成し得、該複素環式環は、１つ若しくはそれ以上のＡで場合により置換されていてもよく；
Ａは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR6、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6及びSO3R6より独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル又はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR6、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びNR6R7より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
R6及びR7は、水素、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルより独立して選択され、又は
R6及びR7は、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する、場合により置換される５、６若しくは７員の複素環式環を共に形成し得；
ｍは０、１、２又は３であるが、
ただし、ＱがC0-3アルキルCONR4R5であり、かつR4又はR5がC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルである場合、該C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルはベンゾトリアゾールではなく；そして
ただし、ＱがC0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5又はC0-3アルキル(SO2)NR4R5である場合、ｍは０であり；そして
ただし、以下の化合物:
1−[2’−(アミノメチル)−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−[(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]アセトアミド；
N−[(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル)メチル]アセトアミド；
1−[2’−(アミノメチル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド；
1−｛2’−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−(2’−シアノ−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[2’−(シアノメチル)−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド；
エチル 2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−カルボキシレート；
1−[2’−(2−アミノエチル)−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−[2−(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アセトアミド；
1−[4’−メチル−2’−(メチルアミノ)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛2’−[ホルミル(メチル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−(2’−アミノ−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−(4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[2’−(メチルアミノ)−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[4−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アセトアミド；
1−｛4−[3−(2−オキソプロピル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド；
1−[4−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−(4−｛3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−ル)グアニジン；
1−[4−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンジル]アセトアミド；
N−(3−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ｝−3−オキソプロピル)−N−ベンジルベンズアミド；
1−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−(4−｛2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−(4−ビフェニル−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−｛4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
6−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−6−オキソヘキサン酸；
6−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−6−オキソヘキサン酸；
4−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタン酸；
4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタン酸；
3−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−フェニルプロパン酸；
3−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−フェニルプロパン酸；
4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−ピリジン−3−イルペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−エチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−プロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−ブチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−ペンチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−ヒドロキシ−5−オキソペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−メチル−5−オキソペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(3−ブロモフェニル)−5−オキソペンタン酸:
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−オキソペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソペンタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−クロロフェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
5−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2−クロロフェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−2−[(ブチルスルホニル)アミノ]ブタン酸；
3−(｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)−3−フェニルプロパン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル](メチル)アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
4−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−4−オキソブタン酸；
4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−4−オキソブタン酸；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
5−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
1−[4−メチル−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−メチル−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
メチル 4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾエート；
メチル 3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾエート；
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−(4−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)安息香酸；
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)安息香酸；
メチル 6−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−6−オキソヘキサノエート；
メチル 6−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−6−オキソヘキサノエート；
エチル 4−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタノエート；
エチル 4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタノエート；
エチル 3−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−フェニルプロパノエート；
エチル 3−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−フェニルプロパノエート；
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸；
1−[4−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)安息香酸；
1−[4−エチル−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−プロピル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−(3−ニトロフェニル)−4−プロピル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−ブチル−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−(3−ニトロフェニル)−4−ペンチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
エチル 3−(｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)−3−フェニルプロパノエート；
エチル 5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタノエート；
1−[5−(3−｛[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)メチル]アミノ｝フェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−メチル−5−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(3−｛4−[メチル(フェニル)アミノ]ブトキシ｝フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[3−(4−クロロブトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(3−｛4−[(4−ブロモフェニル)(メチル)アミノ]ブトキシ｝フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−｛4−[2−(2,4−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−｛4−[2−(4−シクロヘキシルフェノキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−(4−ビフェニル−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[4−(4−フェノキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−ベンジルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−シクロヘキシルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−ナフチル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−(4−ビフェニル−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
ピバリン酸4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル；
1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−｛4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(2,3,4−トリヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−1,2−フェニレン ジアセテート；
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンジル]アセトアミド；
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−メチルベンジル]アセトアミド；
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−クロロベンジル]アセトアミド；
N−[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−メトキシベンジル]アセトアミド；
1−｛4−[3−(アミノメチル)−4−メトキシフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−(4−｛3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−｛4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−(4−｛3−[(3−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[4−(3−｛[3−(メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アミノ｝フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−(4−｛4−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−(4−｛4−[1−(1−エチルピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−(4−｛4−[1−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[5−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−｛5−メチル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−｛4−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−(4−｛3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−｛5−メチル−4−[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−｛4−[3−(3−シアノプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[5−エチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド；
1−[4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
酢酸3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル；
1−｛4−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
酢酸4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル；
メチル 5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシベンゾエート；
1−[4−(3−アミノフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−アミノフェニル)−5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−(4−｛3−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−｛4−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド；
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンズアミド；
1−｛4−[4−(シアノメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−(4−｛4−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
メチル 4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾエート；
1−[4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−N−メチルベンズアミド；
1−｛4−[3−(1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−(4−｛3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[4−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド；
1−[4−(3−ホルムアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(2−アミノ−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−アミノフェニル)−5−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−アミノフェニル)−5−ペンチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
酢酸4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル；
1−[4−(2,4,5−トリメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[3−(シアノアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−メチル−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−アセチル−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[6−クロロ−3−オキソ−4−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[6−クロロ−4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(1−アセチル−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[5−メチル−4−(1−プロピオニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(1−イソブチリル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(1−イソブチリル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−  5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−(4−｛3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−｛4−[1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−｛4−[1−(シクロプロピルカルボニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛4−[1−(シクロヘキシルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−｛4−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−｛4−[2−メチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛5−メチル−4−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[4−(1−プロピオニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−メチル−1−プロピオニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝アセトアミド；
1−(4−｛5−[(シアノアミノ)メチル]−2−フリル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝プロパンアミド；
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝ブタンアミド；
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝−2−メチルプロパンアミド；
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝ペンタンアミド；
1−｛4−[5−(アミノメチル)−2−フリル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−チエニル]メチル｝アセトアミド；
N−[(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]アセトアミド；
N−[(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル)メチル]アセトアミド；
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル｝アセトアミド；
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル｝アセトアミド；
1−｛4−[5−(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−フリル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−｛4−[5−(5−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フリル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
メチル 5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フロエート；
メチル [5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]アセテート；
1−(4−｛5−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−｛4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
3−｛[(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]アミノ｝安息香酸；
エチル 3−｛[(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]アミノ｝ベンゾエート；
は除く。
【請求項２】
R2が水素及びC1-6アルキルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が水素、メチル及びエチルより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがフェニル、チアゾール及びC0-3アルキルCONR4R5より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑがチアゾールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R2が水素及びメチルより選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１又は２である、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
R3は、NR4R5、C1-6アルキル及びヘテロアリールより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のＡで場合により置換されていてもよい、請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R3がNR4R5であり、ここでR4及びR5は水素を示す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、１つ又はそれ以上のＡで置換されたヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
R3が２つのハロゲンで置換されたピリジンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがNR6R7及び水素より独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
R6及びR7が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R3がNR4R5であり、ここでR4は水素を示し、そしてR5はアリールを示し、該アリールが１つ又はそれ以上のＡで場合により置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
R5が、１つ又はそれ以上のＡで置換されたアリールであり、該Ａがハロゲン、ニトロ、CN、OR6、NR6R7、COR6及びCO2R6より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R6及びR7は、水素及びメチルより独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R6がC0-6アルキルアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
R3がNR4R5であり、ここでR4及びR5がメチルを示す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
R3がNR4R5であり、ここでR4及びR5が水素及びC2-6アルケニルより独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
R3がNR4R5であり、ここでR4及びR5が水素及びC0-6アルキルヘテロアリールより独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
C0-6アルキルヘテロアリールがピリジンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑがフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが１である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R3が、ニトロ、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5及びNR4(SO2)R5より選択される、請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２５】
R3がNR4R5であり、ここでR4及びR5は、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルより独立して選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
R3がNR4R5であり、ここでR4及びR5は、水素及びC0-6アルキルアリールより独立して選択され、該C0-6アルキルアリールは、１つ又はそれ以上のＡで場合により置換される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが、OR6、CO2R6及びハロゲンより独立して選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R6が、水素及びC0-6アルキルアリールより選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
R3がNR4R5であり、ここでR4及びR5は、１つのＮヘテロ原子を含有する５員複素環式環を共に形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
R3がNR4R5であり、ここでR4は水素を示し、そしてR5は、１つのＡで場合により置換されたC2-6アルケニルを示す、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａは、NR6NR7で置換されたC0-6アルキルアリールを示し、該R6及びR7はC1-6アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
R3がNR4(SO2)R5である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３３】
R4は水素を示し、そしてR5はC0-6アルキルアリールを示し、C0-6アルキルアリールは１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａが１つのOR6で置換されたC0-6アルキルアリールを示し、そしてR6がメチルを示す、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R3がNR4COR5である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３６】
R4が水素を示し、そしてR5がC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールを示し、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａは、ハロゲン、OR6、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリールより独立して選択され、該C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びヘテロアリールは、NR6R7で場合により置換される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
R6及びR7は、メチル及びC0-6アルキルアリールより独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
R3はCONR4R5である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４０】
R4及びR5は、水素及びC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルより独立して選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
R4及びR5が、１つ又はそれ以上のＮヘテロ原子を含有する６員複素環式環を共に形成し、該複素環式環が１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａが、OR6で場合により置換されるC0-6アルキルアリールである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
R6が水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
ＱがC0-3アルキルCONR4R5であり、そしてｍが０である、請求項４に記載の化合物。
【請求項４５】
R4が水素であり、そしてR5がC0-6アルキルアリールである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
R4が水素であり、そしてR5が、C1-6アルキルで場合により置換されるC0-6アルキルヘテロアリールである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
以下：
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1−アントリル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(ベンジルオキシ)ベンズアミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4’−メトキシビフェニル4−スルホンアミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンズアミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−3−クロロ−6−エチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−2−ナフトアミド；
ベンジル 4−(｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−エチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート；
N’’−｛5−[4−(ジベンジルアミノ)フェニル]−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−(5−｛3−[(2−ブロモ−6−ヒドロキシベンジル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
N−[5−(4−｛[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル｝フェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−｛2’−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛4−メチル−2’−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛2’−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛2’−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
4−[(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4’−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸；
N−｛2’−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛2’−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)ベンズアミド；
ベンジル 4−｛[(4−｛2−[(ジアミノメチレン)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル｝フェニル)アミノ]メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート；
2−(5−｛4−[ベンジル(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
2−｛5−[4−(｛(2E)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]プロパ−2−エン−1−イル｝アミノ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−｛4’−メチル−2−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−｛2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−｛4’−メチル−2−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−[4’−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
1−[2−(ジメチルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
1−[2−(アリルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
1−[2−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド；
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−｛[メチル(フェニル)アミノ]メチル｝ベンズアミド；
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−オキソ−9H−フルオレン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1H−インドール−5−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
1−(2’−アミノ−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[2−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン； 
より選択される遊離塩基としての化合物、遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
【請求項４８】
薬学的に許容しうる賦形剤、担体又は希釈剤と共に、活性成分として治療有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項４９】
医薬としての使用のための、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５０】
Ａβ関連病変の処置または予防における使用のための、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５１】
Ａβ関連病変がダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する障害、MCI（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、パーキンソン病関連痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性である、Ａβ関連病変の処置又は予防における使用のための、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５２】
式Ｉ:
【化２】
2009533425.tif 000074
［式中、
Ｐはチアゾールであり；
Ｑは、フェニル、チアゾール、C0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5、及びC0-3アルキル(SO2)NR4R5より独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、CN、C0-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルより独立して選択され；
R3は、ハロゲン、ニトロ、CHO、CN、OC1-6アルキルCN、OR4、OC1-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、NR4R5、OC1-6アルキルNR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6アルキルCONR4R5、OC1-6アルキルNR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6アルキルCOR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6アルキルNR4(SO2)R5、OC0-6アルキル(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6アルキル(SO)NR4R5、SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6アルキルNR4(SO)R5、OC0-6アルキルSO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のＡで場合により置換されていてもよく；
R4及びR5は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール及びC1-6アルキルNR6R7より独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール若しくはC0-6アルキルヘテロアリールは、１つ若しくはそれ以上のＡで場合により置換されていてもよく；又は
R4及びR5は、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の複素環式環を共に形成し得、該複素環式環は、１つ若しくはそれ以上のＡで場合により置換されていてもよく；
Ａは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR6、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6及びSO3R6より独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル又はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR6、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びNR6R7より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
R6及びR7は、水素、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルより独立して選択され、又は
R6及びR7は、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する場合により置換された５、６若しくは７員の複素環式環を共に形成し得；
ｍは０、１、２又は３であり；
ただし、ＱがC0-3アルキルCONR4R5であり、かつR4又はR5がC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルである場合には、該C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルはベンゾトリアゾールではなく；そして
ただしＱがC0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5又はC0-3アルキル(SO2)NR4R5である場合、ｍは０である］
の化合物の、Ａβ関連病変を処置又は予防するための医薬の製造における使用。
【請求項５３】
Ａβ関連病変がダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する障害、MCI（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、パーキンソン病関連痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性である、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
式ＩのR2が、水素及びC1-6アルキルより選択される、請求項５２又は５３に記載の使用。
【請求項５５】
式ＩのR2が、水素、メチル及びエチルより選択される、請求項５２又は５３に記載の使用。
【請求項５６】
式ＩのＱがフェニル、チアゾール及びC0-3アルキルNR4COR5より選択される、請求項５２〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５７】
式ＩのＱがチアゾールである、請求項５２〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５８】
式ＩのR2が水素及びメチルより選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
式Ｉのｍが１又は２である、請求項５７又は５８に記載の使用。
【請求項６０】
式ＩのR3は、NR4R5、C1-6アルキル及びヘテロアリールより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のＡで場合により置換されていてもよい、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６１】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5は水素を示す、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
式ＩのR3が、１つ又はそれ以上のＡで置換されたヘテロアリールである、請求項６０に記載の使用。
【請求項６３】
式ＩのR3が、２つのハロゲンで置換されたピリジンである、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
式ＩのＡは、NR6R7及び水素より独立して選択される、請求項６２に記載の使用。
【請求項６５】
式ＩのR6及びR7が水素である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4が水素を示し、そしてR5がアリールを示し、該アリールが１つ又はそれ以上のＡで場合により置換される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６７】
式ＩのR5が、１つ又はそれ以上のＡで置換されるアリールであり、該Ａがハロゲン、ニトロ、CN、OR6、NR6R7、COR6及びCO2R6より選択される、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
式ＩのR6及びR7は、水素及びメチルより独立して選択される、請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
式ＩのR6がC0-6アルキルアリールである、請求項６７に記載の使用。
【請求項７０】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5がメチルを示す、請求項６０に記載の使用。
【請求項７１】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5が水素及びC2-6アルケニルより独立して選択される、請求項６０に記載の使用。
【請求項７２】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5が水素及びC0-6アルキルヘテロアリールより独立して選択される、請求項６０に記載の使用。
【請求項７３】
C0-6アルキルヘテロアリールがピリジンである、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
式ＩのＱがフェニルである、請求項５６に記載の使用。
【請求項７５】
式Ｉのｍが１である、請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
式ＩのR3が、ニトロ、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5及びNR4(SO2)R5より選択される、請求項７４又は７５に記載の使用。
【請求項７７】
式ＩのR 3がNR4R5であり、ここでR4及びR5は、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルより独立して選択される、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5は、水素及びC0-6アルキルアリールより独立して選択され、該C0-6アルキルアリールは、１つ又はそれ以上のＡで場合により置換される、請求項７６に記載の使用。
【請求項７９】
式ＩのＡは、OR6、CO2R6及びハロゲンより独立して選択される、請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
式ＩのR6が水素及びC0-6アルキルアリールより選択される、請求項７９に記載の使用。
【請求項８１】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここで式ＩのR4及びR5は、１つのＮヘテロ原子を含有する５員複素環式環を共に形成する、請求項７６に記載の使用。
【請求項８２】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4は水素を示し、そしてR5は１つのＡで置換されたC2-6アルケニルを示す、請求項７６に記載の使用。
【請求項８３】
式ＩのＡがNR6NR7で置換されたC0-6アルキルアリールを示し、該R6及びR7がC1-6アルキルである、請求項８２に記載の使用。
【請求項８４】
式ＩのR3がNR4(SO2)R5である、請求項７６に記載の使用。
【請求項８５】
式ＩのR4が水素を示し、そして式ＩのR5がC0-6アルキルアリールを示し、該C0-6アルキルアリールが１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
式ＩのＡが、１つのOR6で置換されたC0-6アルキルアリールを示し、そしてR6がメチルを示す、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
式ＩのR3がNR4COR5である、請求項７６に記載の使用。
【請求項８８】
式ＩのR4が水素を示し、そして式ＩのR5がC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールを示し、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールが１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
式ＩのＡは、ハロゲン、OR6、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリールより独立して選択され、該C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びヘテロアリールは、NR6R7で場合により置換される、請求項８８に記載の使用。
【請求項９０】
式ＩのR6及びR7は、メチル及びC0-6アルキルアリールより独立して選択される、請求項８９に記載の使用。
【請求項９１】
式ＩのR3がCONR4R5である、請求項７６に記載の使用。
【請求項９２】
式ＩのR4及びR5が、水素及びC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルより独立して選択される、請求項９１に記載の使用。
【請求項９３】
式ＩのR4及びR5は、１つ又はそれ以上のＮヘテロ原子を含有する６員複素環式環を共に形成し、該複素環式環は、１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項９１に記載の使用。
【請求項９４】
式ＩのＡが、OR6で場合により置換されるC0-6アルキルアリールである、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
式ＩのR6が水素である、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
式ＩのＱがC0-3アルキルCONR4R5であり、そして式Ｉのｍが０である、請求項５６に記載の使用。
【請求項９７】
式ＩのR4が水素であり、そして式ＩのR5がC0-6アルキルアリールである、請求項９６に記載の使用。
【請求項９８】
式ＩのR4が水素であり、そして式ＩのR5がC1-6アルキルで場合により置換されるC0-6アルキルヘテロアリールである、請求項９６に記載の使用。
【請求項９９】
化合物が、遊離塩基としての以下：
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1−アントリル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(ベンジルオキシ)ベンズアミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4’−メトキシビフェニル4−スルホンアミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンズアミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−3−クロロ−6−エチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−2−ナフトアミド；
ベンジル 4−(｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−エチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート；
N’’−｛5−[4−(ジベンジルアミノ)フェニル]−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−(5−｛3−[(2−ブロモ−6−ヒドロキシベンジル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
N−[5−(4−｛[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル｝フェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−｛2’−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛4−メチル−2’−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛2’−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛2’−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
4−[(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4’−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸；
N−｛2’−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛2’−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)ベンズアミド；
ベンジル 4−｛[(4−｛2−[(ジアミノメチレン)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル｝フェニル)アミノ]メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート；
2−(5−｛4−[ベンジル(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
2−｛5−[4−(｛(2E)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]プロパ−2−エン−1−イル｝アミノ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−｛4’−メチル−2−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−｛2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−｛4’−メチル−2−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−[4’−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
1−[2−(ジメチルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
1−[2−(アリルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
1−[2−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド；
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−｛[メチル(フェニル)アミノ]メチル｝ベンズアミド；
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−オキソ−9H−フルオレン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1H−インドール−5−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
1−(2’−アミノ−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[2−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン； 
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物より選択される、請求項５２〜９８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１００】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物とBACEを接触させることからなる、該BACEの活性を阻害する方法。
【請求項１０１】
哺乳動物におけるＡβ関連病変を処置又は予防する方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉ：
【化３】
2009533425.tif 000075
［式中、
Ｐはチアゾールであり；
Ｑは、フェニル、チアゾール、C0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5、及びC0-3アルキル(SO2)NR4R5より独立して選択され；
R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、CN、C0-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルより独立して選択され；
R3は、ハロゲン、ニトロ、CHO、CN、OC1-6アルキルCN、OR4、OC1-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、NR4R5、OC1-6アルキルNR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6アルキルCONR4R5、OC1-6アルキルNR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6アルキルCOR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6アルキルNR4(SO2)R5、OC0-6アルキル(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6アルキル(SO)NR4R5、SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6アルキルNR4(SO)R5、OC0-6アルキルSO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のＡで場合により置換されていてもよく；
R4及びR5は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール及びC1-6アルキルNR6R7より独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール若しくはC0-6アルキルヘテロアリールは、１つ若しくはそれ以上のＡで場合により置換されていてもよく；又は
R4及びR5は、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の複素環式環を共に形成し得、該複素環式環は、１つ若しくはそれ以上のＡで場合により置換されていてもよく；
Ａは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR6、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6及びSO3R6より独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル又はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR6、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びNR6R7より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
R6及びR7は、水素、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルより独立して選択され、又は
R6及びR7は、Ｎ、Ｏ若しくはＳより選択される１つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する場合により置換された５、６若しくは７員の複素環式環を共に形成し得；
ｍは０、１、２又は３であるが；
ただし、ＱがC0-3アルキルCONR4R5であり、かつR4又はR5がC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルである場合、該C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルはベンゾトリアゾールではなく；そして
ただし、ＱがC0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5又はC0-3アルキル(SO2)NR4R5である場合、ｍは０である］
の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１０２】
Ａβ関連病変が、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する障害、MCI（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、パーキンソン病関連痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性である、請求項１０１の方法。
【請求項１０３】
哺乳動物がヒトである、請求項１０１の方法。
【請求項１０４】
式ＩのR2が水素及びC1-6アルキルより選択される、請求項１０１〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
式ＩのR2が水素、メチル及びエチルより選択される、請求項１０１〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
式ＩのＱがフェニル、チアゾール及び、ヘテロアリール及びC0-3アルキルNR4COR5より選択される、請求項１０１〜１０５のいずれか１項に記載される方法。
【請求項１０７】
式ＩのＱがチアゾールである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
式ＩのR2が水素及びメチルより選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
式Ｉのｍが１又は２である、請求項１０７又は１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
式ＩのR3は、NR4R5、C1-6アルキル及びヘテロアリールより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールは、１つ又はそれ以上のＡで場合により置換されていてもよい、請求項１０７〜１０９のいずれか１項に記載される方法。
【請求項１１１】
式ＩのR3はNR4R5であり、ここでR4及びR5は水素を示す、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
式ＩのR3が、１つ又はそれ以上のＡで置換されるヘテロアリールである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
式ＩのR3が２つのハロゲンで置換されるピリジンである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
式ＩのＡは、NR6R7及び水素より独立して選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
式ＩのR6及びR7は、水素及びハロゲンより独立して選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4が水素を示し、そしてR5がアリールを示し、該アリールが１つ又はそれ以上のＡで場合により置換される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１７】
式ＩのR5が１つ又はそれ以上のＡで置換されるアリールであり、該Ａがハロゲン、ニトロ、CN、OR6、NR6R7及びCO2R6より選択される、請求項１１６に記載される方法。
【請求項１１８】
式ＩのR6及びR7は、水素及びメチルより独立して選択される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
式ＩのR6がC0-6アルキルヘテロアリールである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5はメチルを示す、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１２１】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5が水素及びC2-6アルケニルより独立して選択される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１２２】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5が水素及びC0-6アルキルヘテロアリールより独立して選択される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１２３】
C0-6アルキルヘテロアリールがピリジンである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
式ＩのＱがフェニルである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２５】
式Ｉのｍが１である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
式ＩのR3がニトロ、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5及びNR4(SO2)R5より選択される請求項１２４又は１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5は、C0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルより独立して選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここでR4及びR5は、水素及びC0-6アルキルアリールより独立して選択され、該C0-6アルキルアリールは１つ又はそれ以上のＡで場合により置換される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
式ＩのＡは、OR6、CO2R6、ハロゲン及びC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルより独立して選択される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
式ＩのR6が水素及びC0-6アルキルアリールより選択される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
式ＩのR3がNR4R5であり、ここで式ＩのR4及びR5は、１つのＮヘテロ原子を含有する５員複素環式環を共に形成する、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３２】
式ＩのR3はNR4R5であり、ここでR4は水素を示し、そしてR5は１つのＡで置換されるC2-6アルケニルを示す、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３３】
式ＩのＡは、NR6NR7で置換されたC0-6アルキルアリールを示し、R6及びR7はC1-6アルキルである、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
式ＩのR3がNR4(SO2)R5である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３５】
式ＩのR4が水素を示し、かつ式ＩのR5がC0-6アルキルアリールを示し、該C0-6アルキルアリールが１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
式ＩのＡは１つのOR6で置換されたC0-6アルキルアリールを示し、そしてR6はメチルを示す、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
式ＩのR3はNR4COR5である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３８】
式ＩのR4は水素を示し、そして式ＩのR5がC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールを示し、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
式ＩのＡは、ハロゲン、OR6、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリールより独立して選択され、該C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びヘテロアリールは、NR6R7で場合により置換される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
式ＩのR6及びR7は、メチル及びC0-6アルキルアリールより独立して選択される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
式ＩのR3がCONR4R5である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１４２】
式ＩのR4及びR5は、水素及びC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルより独立して選択される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
式ＩのR4及びR5は、１つのＮヘテロ原子を含有する６員複素環式環であり、該複素環式環は、１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
式ＩのＡは、OR6で場合により置換されるC0-6アルキルアリールである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
式ＩのR6が水素である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
式ＩのＱがC0-3アルキルCONR4R5であり、そして式Ｉのｍは０である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１４７】
式ＩのR4は水素であり、そして式ＩのR5はC0-6アルキルアリールである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
式ＩのR4が水素であり、そして式ＩのR5がC1-6アルキルで場合により置換されるC0-6アルキルヘテロアリールである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
化合物が、遊離塩基としての以下:
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1−アントリル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(ベンジルオキシ)ベンズアミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4’−メトキシビフェニル4−スルホンアミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンズアミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−3−クロロ−6−エチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド；
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−2−ナフトアミド；
ベンジル 4−(｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−エチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート；
N’’−｛5−[4−(ジベンジルアミノ)フェニル]−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−(5−｛3−[(2−ブロモ−6−ヒドロキシベンジル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
N−[5−(4−｛[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル｝フェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
N−｛2’−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛4−メチル−2’−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛2’−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛2’−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
4−[(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4’−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸；
N−｛2’−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
N−｛2’−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)ベンズアミド；
ベンジル 4−｛[(4−｛2−[(ジアミノメチレン)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル｝フェニル)アミノ]メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート；
2−(5−｛4−[ベンジル(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
2−｛5−[4−(｛(2E)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]プロパ−2−エン−1−イル｝アミノ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン；
1−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−[4−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン；
1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−｛4’−メチル−2−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−｛2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−｛4’−メチル−2−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン；
1−[4’−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
1−[2−(ジメチルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
1−[2−(アリルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
1−[2−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン；
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド；
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−｛[メチル(フェニル)アミノ]メチル｝ベンズアミド；
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−オキソ−9H−フルオレン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1H−インドール−5−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド；
1−(2’−アミノ−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン；
1−[2−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン； 
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物より選択される、請求項１０１〜１４８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの医薬組成物、使用方法及び上記化合物を製造する方法に関する。さらに本発明は、Ａβ関連病変、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症において、限定されないが例えば、脳のアミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する障害、限定されないが例えば、MCI（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、例えばアルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、並びにパーキンソン病関連痴呆を含む痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性の、処置及び／又は予防のための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのグループが、β−セクレターゼ活性を有するアスパルテートプロテイナーゼを同定し、単離している（Hussain et al., 1999; Lin et. al, 2000; Yan et. al, 1999; Sinha et. al., 1999 and Vassar et. al., 1999）。文献では、β−セクレターゼは、Asp2 (Yan et. al, 1999)、ベータ部位APP切断酵素(BACE) (Vassar et. al.、1999)又はメマプシン−2 (Lin et al.、2000)としても文献において知られている。BACEは、多数の実験アプローチ、例えばESTデータベース解析（Hussain et al. 1999）；発現クローニング（Vassar et al. 1999）；推定C.elegansタンパク質予測の公開データベースからのヒト相同体の同定（Ｙａｎ等，１９９９）、および最後に、ヒト脳からタンパク質を精製するための阻害剤の利用（Sinha et al. 1999）を使用して同定された。従って、３種の異なる実験アプローチを用いた５つのグループにより、同じ酵素が同定されており、BACEはβ−セクレターゼであると証拠を挙げて強く主張されている。
【０００３】
BACEは、ペプシン様のアスパラギン酸プロテイナーゼであり、Ｎ末端触媒ドメイン、膜貫通ドメイン、および小さい細胞質ドメインからなる成熟した酵素であることが見出された。BACEは、pH 4.0−5.0で最適な活性を有し(Vassar et al、1999))、そしてペプスタチンのような標準的なペプシン阻害剤により弱く阻害される。膜貫通および細胞質ドメインを除いた触媒ドメインは、基質ペプチドに対して活性を有することが示されている(Lin et al、2000)。BACEは、膜結合型の１型タンパク質であり、部分的に活性なプロ酵素として合成され、脳組織で豊富に発現する。これは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられ、アミロイド−β−タンパク質（Ａβ）生産における律速段階と考察されている。従って、アルツハイマー病の病変において、およびアルツハイマー病の治療としての薬物の開発において特に興味深いものである。
【０００４】
Ａβまたはアミロイド−β−タンパク質は、アルツハイマー病に特徴的な脳のプラークの主成分である(De Strooper et al、1999)。Ａβは、APPまたはアミロイド前駆物質タンパク質と呼ばれるＩ型膜貫通タンパク質の特異的な切断によって形成される３９〜４２残基のペプチドである。Ａβ−セクレターゼ活性は、このタンパク質を残基Met671と残基Asp672（APPの770aaアイソフォームのナンバリング）との間で切断して、ＡβのＮ末端を形成する。このペプチドの２回目の切断は、γ−セクレターゼが関係しており、それによりＡβペプチドのＣ末端を形成する。
【０００５】
世界中で2000万人を超える人々がアルツハイマー病（ＡＤ）に悩まされていると推定され、アルツハイマー病は最も一般的な認知症の形態であると考えられている。アルツハイマー病は、凝集したタンパク質分解物の塊状沈着−アミロイド斑および神経原線維のもつれが、脳内において蓄積する進行性の認知症である。アミロイド斑が、アルツハイマー患者で観察される精神的退化の原因であると考えられている。
【０００６】
アルツハイマー病を発症する可能性は年齢に伴って増加し、先進国における老年人口が増加するにつれて、この病気は、ますます大規模で深刻な問題になる。これに加えて、アルツハイマー病には家族性の関連性があり、結果として、スウェーデン変異として知られているＡＰＰの二重突然変異を有するあらゆる個体（突然変異したＡＰＰが、顕著に改善されたＢＡＣＥの基質を形成する）は、ＡＤを発症する可能性がかなり高く、そしてそれを若年齢で発症させる可能性も高い（スウェーデン型ＡＰＰを含むトランスジェニック齧歯動物に関して、US 6,245,964、およびUS 5,877,399も参照のこと）。その結果として、これらの個体のために予防の様式で使用することができる化合物を開発する強い必要性もある。
【０００７】
ＡＰＰをコードする遺伝子は２１番染色体で見出されており、これはまた、ダウン症候群において余分なコピーとして見出された染色体でもある。ダウン症候群の患者は、若年齢でアルツハイマー病になる傾向があり、４０歳を超えるほとんど全ての人々がアルツハイマー型の病状を示す(Oyama et al.、1994)。これは、これらの患者に見出されるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーが原因と考えられ、それにより、ＡＰＰを過剰発現し、それ故ＡＰＰβのレベルを高め、この個体群で観察されるアルツハイマー病の高発生率を引き起こす。従って、BACE阻害剤は、ダウン症候群患者におけるアルツハイマー型の病状を減少させることにおいて有用であり得る。
【０００８】
従って、BACE活性を減少させる、またはブロックする薬物は、脳において、またはＡβ若しくはそれらのフラグメントが沈着するその他の場所において、Ａβレベル及びＡβのフラグメントのレベルを減少させ、それによりアミロイド斑の形成、及びＡＤ、またはＡβ若しくはそれらのフラグメントの沈着が関与するその他の疾患の進行を遅延させはずである(Yankner、1996; De Strooper and Konig、1999)。従ってBACEは、Ａβ関連病変、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症において、限定されないが例えば、脳のアミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する障害、限定されないが例えば、MCI（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、例えばアルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、並びにパーキンソン病関連痴呆を含む痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性の、処置および／または予防としての薬物を開発するための重要な候補物質である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本明細書で示された化合物のような阻害剤によって、BACEを阻害することにより、Ａβ及びそれらの一部の沈着を阻害することは有用だろう。
【００１０】
Ａβ沈着阻害の治療的可能性が、多くのグループに対してセクレターゼ酵素を単離し、それらを特徴付け、そしてそれらの見込みのある阻害剤を同定することの研究意欲を与えている（例えば、WO01/23533 A2、EP0855444、WO00/17369、WO00/58479、WO00/47618、WO00/77030、WO01/00665、WO01/00663、WO01/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、US6,221,667、US6,211,235、WO02/02505、WO02/02506、WO02/02512、WO02/02518、WO02/02520、WO02/14264、WO05/058311、WO05/097767、WO06/041404、WO06/041404、WO06/0065204、US2006287294、WO06/138265、WO06/138217、WO06/138230、WO06/138264、WO06/138266、WO06/099379、US20070004786、US20070004730、WO07/011833、WO07/011810を参照のこと）。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、構造式Ｉ：
【化１】
2009533425.tif 000003
［式中、
Pはチアゾールであり;
Qは、フェニル、チアゾール、C0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5、及びC0-3アルキル(SO2)NR4R5より独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、CN、C0-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルより独立して選択され; 
R3は、ハロゲン、ニトロ、CHO、CN、OC1-6アルキルCN、OR4、OC1-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、NR4R5、OC1-6アルキルNR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6アルキルCONR4R5、OC1-6アルキルNR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6アルキルCOR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6アルキルNR4(SO2)R5、OC0-6アルキル(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6アルキル(SO)NR4R5、 SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6アルキルNR4(SO)R5、OC0-6アルキルSO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、［ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上のAで場合により置換されていてもよい］より独立して選択され;
R4及びR5は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール及びC1-6アルキルNR6R7、［ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、1つ若しくはそれ以上のAで場合により置換されていてもよい］より独立して選択され；又は
R4及びR5は、N、O若しくはSより選択される1つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の複素環式環を共に形成し得、該複素環式環は、1つ若しくはそれ以上のAで場合により置換されていてもよく;
Aは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR6、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6及びSO3R6より独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル又はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR6、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びNR6R7より独立して選択される1つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R6及びR7は、水素、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルより独立して選択され、又は
R6及びR7は、N、O若しくはSより選択される1つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する、場合により置換される5、6若しくは7員の複素環式環を共に形成し得;
mは0、1、2又は3である］
の化合物であって、
ただしQがC0-3アルキルCONR4R5であり、かつR4又はR5がC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルである場合、該C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルはベンゾトリアゾールではなく；そして
ただしQがC0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5又はC0-3アルキル(SO2)NR4R5である場合、mは0である、
新規化合物が本明細書において提供される。
【００１２】
本発明の一局面において、遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、
式Ｉ：
【化２】
2009533425.tif 000004
［式中、
Pはチアゾールであり;
Qは、フェニル、チアゾール、C0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5、及びC0-3アルキル(SO2)NR4R5より独立して選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、CN、C0-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルより独立して選択され; 
R3は、ハロゲン、ニトロ、CHO、CN、OC1-6アルキルCN、OR4、OC1-6アルキルOR4、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、NR4R5、OC1-6アルキルNR4R5、NR4COR5、CO2R4、CONR4R5、OC1-6アルキルCONR4R5、OC1-6アルキルNR4(CO)R5、NR4(CO)R5、O(CO)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、O(CO)R4、COR4、OC1-6アルキルCOR4、SR4、(SO2)NR4R5、OC1-6アルキルNR4(SO2)R5、OC0-6アルキル(SO2)NR4R5、(SO)NR4R5、OC1-6アルキル(SO)NR4R5、 SO3R4、NR4(SO)R5、NR4(SO2)R5、OC1-6アルキルNR4(SO)R5、OC0-6アルキルSO2R4、SO2R4、SOR4、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール、［ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、1つ又はそれ以上のAで場合により置換されていてもよい］より独立して選択され;
R4及びR5は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロアリール及びC1-6アルキルNR6R7、［ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリル、C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは、1つ若しくはそれ以上のAで場合により置換されていてもよい］より独立して選択され；又は
R4及びR5は、N、O若しくはSより選択される1つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の複素環式環を共に形成し得、該複素環式環は、1つ若しくはそれ以上のAで場合により置換されていてもよく;
Aは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、CN、OR6、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルC3-6シクロアルキル、C0-6アルキルヘテロシクリル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシ、NR6R7、CONR6R7、NR6(CO)R7、O(CO)R6、CO2R6、COR6、(SO2)NR6R7、NR6SO2R7、SO2R6、SOR6、OSO2R6及びSO3R6より独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリール、C0-6アルキルヘテロシクリル又はC0-6アルキルC3-6シクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR6、C1-6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びNR6R7より独立して選択される1つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R6及びR7は、水素、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルより独立して選択され、又は
R6及びR7は、N、O若しくはSより選択される1つ若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有する、場合により置換される5、6若しくは7員の複素環式環を共に形成し得;
mは0、1、2又は3である］
の化合物であって、
ただしQがC0-3アルキルCONR4R5であり、かつR4又はR5がC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルである場合、該C0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルはベンゾトリアゾールではなく；そしてただしQがC0-3アルキルCONR4R5、C0-3アルキルNR4COR5、C0-3アルキルNR4(SO2)R5又はC0-3アルキル(SO2)NR4R5である場合、mは0であり；そして
【００１３】
ただし以下の化合物：
1−[2’−(アミノメチル)−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
N−[(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]アセトアミド;
N−[(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル)メチル]アセトアミド;
1−[2’−(アミノメチル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
1−｛2’−[(ジメチルアミノ)メチル]−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−(2’−シアノ−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−[2’−(シアノメチル)−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
N−(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
エチル 2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−カルボキシレート;
1−[2’−(2−アミノエチル)−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
N−[2−(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アセトアミド;
1−[4’−メチル−2’−(メチルアミノ)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛2’−[ホルミル(メチル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−(2’−アミノ−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−(4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−[2’−(メチルアミノ)−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−[4−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アセトアミド;
1−｛4−[3−(2−オキソプロピル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アセトアミド;
【００１４】
1−[4−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−(4−｛3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−[4−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンジル]アセトアミド;
N−(3−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ｝−3−オキソプロピル)−N−ベンジルベンズアミド;
1−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−(4−｛2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−(4−ビフェニル−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−｛4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
【００１５】
6−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−6−オキソヘキサン酸;
6−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−6−オキソヘキサン酸;
4−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタン酸;
4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタン酸;
3−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−フェニルプロパン酸;
3−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−フェニルプロパン酸;
4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−ピリジン−3−イルペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−エチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−プロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−ブチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−ペンチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−ヒドロキシ−5−オキソペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソペンタン酸;
【００１６】
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−メチル−5−オキソペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(3−ブロモフェニル)−5−オキソペンタン酸:
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−オキソペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−3−(3−メトキシフェニル)−5−オキソペンタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−クロロフェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
5−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2−クロロフェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−2−[(ブチルスルホニル)アミノ]ブタン酸;
3−(｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)−3−フェニルプロパン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル](メチル)アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
4−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−4−オキソブタン酸;
4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−4−オキソブタン酸;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
5−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
1−[4−メチル−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−メチル−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
【００１７】
メチル 4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾエート;
メチル 3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾエート;
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−(4−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)安息香酸;
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)安息香酸;
メチル 6−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−6−オキソヘキサノエート;
メチル 6−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−6−オキソヘキサノエート;
エチル 4−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタノエート;
エチル 4−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−(4−クロロフェニル)ブタノエート;
エチル 3−｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−フェニルプロパノエート;
エチル 3−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾイル]アミノ｝−3−フェニルプロパノエート;
5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタン酸;
1−[4−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)安息香酸;
1−[4−エチル−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−プロピル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−(3−ニトロフェニル)−4−プロピル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−ブチル−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−(3−ニトロフェニル)−4−ペンチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
【００１８】
エチル 3−(｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)−3−フェニルプロパノエート;
エチル 5−｛[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝−5−オキソ−3−フェニルペンタノエート;
1−[5−(3−｛[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)メチル]アミノ｝フェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−メチル−5−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(3−｛4−[メチル(フェニル)アミノ]ブトキシ｝フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[3−(4−クロロブトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(3−｛4−[(4−ブロモフェニル)(メチル)アミノ]ブトキシ｝フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−｛4−[2−(2,4−ジメチルフェノキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−｛4−[2−(4−シクロヘキシルフェノキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−(4−ビフェニル−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−[4−(4−フェノキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−ベンジルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−シクロヘキシルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−ナフチル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−(4−ビフェニル−2−イル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
ピバリン酸4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル;
1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−(5−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−(5−エチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
【００１９】
1−｛4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(2,3,4−トリヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−1,2−フェニレン ジアセテート;
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンジル]アセトアミド;
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−メチルベンジル]アセトアミド;
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−クロロベンジル]アセトアミド;
N−[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−メトキシベンジル]アセトアミド;
1−｛4−[3−(アミノメチル)−4−メトキシフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−(4−｛3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−｛4−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−(4−｛3−[(3−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−[4−(3−｛[3−(メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]アミノ｝フェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−(4−｛4−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−(4−｛4−[1−(1−エチルピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−(4−｛4−[1−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−[5−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
【００２０】
1−｛4−[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−｛5−メチル−4−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−｛4−[3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−(4−｛3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−｛5−メチル−4−[2−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−｛4−[3−(3−シアノプロポキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[5−エチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
1−[4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
酢酸3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル;
1−｛4−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−ヒドロキシフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
酢酸4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル;
メチル 5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシベンゾエート;
1−[4−(3−アミノフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−アミノフェニル)−5−エチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−(4−｛3−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−｛4−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
【００２１】
5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド;
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
1−｛4−[4−(シアノメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−(4−｛4−[3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
メチル 4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾエート;
1−[4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−メトキシ−3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−N−メチルベンズアミド;
1−｛4−[3−(1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−(4−｛3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−[4−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
1−[4−(3−ホルムアミドフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
【００２２】
1−[4−(2−アミノ−5−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−ブロモフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−アミノフェニル)−5−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−アミノフェニル)−5−ペンチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
酢酸4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル;
1−[4−(2,4,5−トリメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[3−(シアノアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−メチル−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2,5−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−アセチル−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[6−クロロ−3−オキソ−4−(3−フェノキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[6−クロロ−4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(1−アセチル−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
【００２３】
1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[5−メチル−4−(1−プロピオニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(1−イソブチリル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(1−イソブチリル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−(4−｛3−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]フェニル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−｛4−[1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−｛4−[1−(シクロプロピルカルボニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛4−[1−(シクロヘキシルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−｛4−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−｛4−[2−メチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛5−メチル−4−[1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[4−(1−プロピオニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−メチル−1−プロピオニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
【００２４】
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝アセトアミド;
1−(4−｛5−[(シアノアミノ)メチル]−2−フリル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝プロパンアミド;
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝ブタンアミド;
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝−2−メチルプロパンアミド;
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]メチル｝ペンタンアミド;
1−｛4−[5−(アミノメチル)−2−フリル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−チエニル]メチル｝アセトアミド;
N−[(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,4’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]アセトアミド;
N−[(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル)メチル]アセトアミド;
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル｝アセトアミド;
N−｛[5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル｝アセトアミド;
1−｛4−[5−(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−フリル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−｛4−[5−(5−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フリル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
メチル 5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フロエート;
メチル [5−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−1,3−チアゾール−4−イル)−2−フリル]アセテート;
1−(4−｛5−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル｝−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−｛4−[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
3−｛[(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]アミノ｝安息香酸;
エチル 3−｛[(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)カルボニル]アミノ｝ベンゾエート;
は除かれる、
化合物が提供される。
【００２５】
別の局面において、本発明は、薬学的に許容しうる賦形剤、担体又は希釈剤と共に、活性成分として治療有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
別の局面において、本発明は、医薬としての使用のための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２７】
さらに別の局面において、本発明は、Ａβ関連病変の処置または予防における使用のための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２８】
さらに別の局面において、本発明は、Ａβ関連病変の処置又は予防における使用のための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供し、ここで該Ａβ関連病変はダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する障害、MCI（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、パーキンソン病関連痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性である。
【００２９】
さらに別の局面において、本発明は、Ａβ関連病変を処置又は予防するための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００３０】
さらに別の局面において、本発明は、Ａβ関連病変を処置又は予防するための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物を提供し、ここで該Ａβ関連病変は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する障害、MCI（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、パーキンソン病関連痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性である。
【００３１】
さらに別の局面において、本発明は、BACEと式Ｉの化合物とを接触させることからなる、BACEの活性を阻害する方法を提供する。
【００３２】
さらに別の局面において、本発明は、哺乳動物におけるＡβ関連病変を処置又は予防する方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することからなる方法を提供する。
【００３３】
上記方法はまた、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物及び少なくとも１つの認知増強薬、記憶増強薬、抗炎症剤又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することからなる、哺乳動物におけるＡβ関連病変を処置又は予防する方法であり得る。
【００３４】
上記方法はまた、非定型抗精神病薬と組み合わせて治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することからなる、哺乳動物におけるＡβ関連病変を処置又は予防する方法であり得る。
【００３５】
上記方法は哺乳動物に言及しており、該哺乳動物はヒトであってもよい。
【００３６】
上記Ａβ関連病変は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する障害、MCI（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、パーキンソン病関連痴呆、進行性核上麻痺及び皮質基底核変性より選択され得る。
【００３７】
認知増強剤、記憶増強剤及びコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定されないが、ドネペジル（onepezil）(Aricept)、ガランタミン(Reminyl又はRazadyne)、リバスチグミン(Exelon)、タクリン(Cognex)及びメマンチン(Namenda、Axura又はEbixa)が挙げられる。
【００３８】
非定型抗精神病薬としては、限定されないが、オランザピン(Zyprexaとして販売される)、アリピプラゾール(Abilifyとして販売される)、リスペリドン(Risperdalとして販売される)、クエチアピン(Seroquelとして販売される)、クロザピン(Clozarilとして販売される)、ジプラシドン(Geodonとして販売される)及びオランザピン／フルオキセチン(Symbyaxとして販売される)が挙げられる。
【００３９】
本明細書の別の局面において、本発明の化合物は、治療有効量の式Ｉの化合物又は本明細書において定義されるその薬学的に許容しうる塩をヒトに投与することからなる、Ａβ関連病変の予防のための方法により表される。
【００４０】
本明細書の別の局面において、本発明は、本発明の化合物で処置される哺乳動物又はヒトが、特定の疾患又は障害、例えば本明細書に記載されるようなものを有すると診断されていたことを提供する。これらの場合、処置される哺乳動物又はヒトは、上記処置を必要とする。しかし診断は以前に行われている必要はない。
【００４１】
本発明のさらに別の局面において、R2が水素及びC1-6アルキルより選択される、式Ｉの化合物が提供される。
【００４２】
本発明のさらに別の局面において、R2が水素、メチル及びエチルより選択される、式Ｉの化合物が提供される。
【００４３】
本発明のさらに別の局面において、Qがフェニル、チアゾール及びC0-3アルキルCONR4R5より選択される式Ｉの化合物が提供される。
【００４４】
本発明のさらに別の局面において、Qがチアゾールである式Ｉの化合物が提供される。
【００４５】
この局面の一実施態様において、R2が水素及びメチルより選択される式Ｉの化合物が提供される。
【００４６】
この局面の別の実施態様において、mが1又は2である式Ｉの化合物が提供される。
【００４７】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5、C1-6アルキル及びヘテロアリールより独立して選択され、該ヘテロアリールが1つ又はそれ以上のＡで場合により置換されていてもよい、式Ｉの化合物が提供される。
【００４８】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5であり、ここで該R4及びR5が水素を示し得る、式Ｉの化合物が提供される。
【００４９】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールが1つ又はそれ以上のＡで置換されていてもよい、式Ｉの化合物が提供される。２つのハロゲンで置換されたピリジンであるR3が例として示される。あるいは、前記AはNR6R7及び水素より独立して選択され得、そして該R6及びR7は水素を示し得る。
【００５０】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5であり、ここで該R4が水素を示し得、そして該R5がアリールを示し、該アリールが1つ又はそれ以上のＡで場合により置換され、該Aがハロゲン、ニトロ、CN、OR6、NR6R7、COR6及びCO2R6より選択される、式Ｉの化合物が提供される。R6及びR7は、水素及びメチルより独立して選択され得る。R6はC0-6アルキルアリールで表され得る。
【００５１】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5であり、ここで該R4及びR5がメチルを示し得る、式Ｉの化合物が提供される。
【００５２】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5であり、ここで該R4及びR5が水素及びC2-6アルケニルより独立して選択され得る、式Ｉの化合物が提供される。
【００５３】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5であり、ここで該R4及びR5が水素及びC0-6アルキルヘテロアリール、（例えばピリジン）より独立して選択され得る、式Ｉの化合物が提供される。
【００５４】
本発明のさらに別の局面において、Qがフェニルである式Ｉの化合物が提供される。
【００５５】
この局面の一実施態様において、R2が水素及びメチルより選択される式Ｉの化合物が提供される。
【００５６】
この局面の別の実施態様において、mが1である式Ｉの化合物が提供される。
【００５７】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がニトロ、NR4R5、NR4COR5、CONR4R5及びNR4(SO2)R5より選択される、式Ｉの化合物が提供される。
【００５８】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5であり、ここで該R4及びR5がC0-6アルキルアリール及びC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルより独立して選択される、式Ｉの化合物が提供される。
【００５９】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5であり、ここで該R4及びR5が水素及びC0-6アルキルアリールより独立して選択され、該C0-6アルキルアリール 1つ又はそれ以上のＡで場合により置換される、式Ｉの化合物が提供される。
該AはOR6、CO2R6及びハロゲンより独立して選択され得、ここで該R6は水素及びC0-6アルキルアリールより選択される。
【００６０】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5であり、ここで該R4及びR5が、１つのNヘテロ原子を含有する5員複素環式環を共に形成する、式Ｉの化合物が提供される。
【００６１】
この局面のさらに別の実施態様において、R3がNR4R5であり、ここで該R4が水素を示し、そして該R5が１つのＡで場合により置換されるC2-6アルケニルを示す、式Ｉの化合物が提供される。該Aは、NR6NR7で置換されたC0-6アルキルアリールを示し得、該R6及びR7はC1-6アルキルである。
【００６２】
この局面のさらに別の実施態様において、R3はNR4(SO2)R5であり、ここで該R4は水素を示し得、そして該R5はC0-6アルキルアリールを示し得、該C0-6アルキルアリールは1つ又はそれ以上のＡで置換される、式Ｉの化合物が提供される。該Aは、１つのOR6で置換されたC0-6アルキルアリールを示し得、ここでR6はメチルを示す。
【００６３】
この局面のさらに別の実施態様において、R3はNR4COR5であり、ここでR4は水素を示し得、そして該R5はC0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールを示し得、該C0-6アルキルアリール又はC0-6アルキルヘテロアリールは1つ又はそれ以上のＡで置換される、式Ｉの化合物が提供される。該Aは、ハロゲン、OR6、C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール、ヘテロアリールより独立して選択され得、該C1-6アルキル、C0-6アルキルアリール及びヘテロアリールは、NR6R7で場合により選択され、ここで該R6及びR7はメチル及びC0-6アルキルアリールより独立して選択され得る。
【００６４】
この局面のさらに別の実施態様において、R3は（R3 is R3 is）CONR4R5であり、ここで該R4及びR5は水素及びC0-6アルキルC3-6ヘテロシクリルより独立して選択され得、あるいは、該R4及びR5は1つ又はそれ以上のNヘテロ原子を含有する6員複素環式環を共に形成し得、該複素環式環は、1つ又はそれ以上のＡで置換される、式Ｉの化合物が提供される。該Aは、OR6で場合により置換されるC0-6アルキルアリールであり得、ここでR6は水素を示し得る。
【００６５】
本発明のさらに別の局面において、QがC0-3アルキルCONR4R5であり、そしてmが0である式Ｉの化合物が提供される。該R4は水素であり得、そして該R5はC0-6アルキルアリールであり得る。あるいは、該R4は水素であり得、そして該R5はC1-6アルキルで場合により置換されたC0-6アルキルヘテロアリールであり得る。
【００６６】
本発明のさらに別の局面において、遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての：
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1−アントリル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(ベンジルオキシ)ベンズアミド;
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4’−メトキシビフェニル−4−スルホンアミド;
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンズアミド;
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−3−クロロ−6−エチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−2−ナフトアミド;
ベンジル 4−(｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−エチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
N’’−｛5−[4−(ジベンジルアミノ)フェニル]−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
N−(5−｛3−[(2−ブロモ−6−ヒドロキシベンジル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
N−[5−(4−｛[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル｝フェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
N−｛2’−[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
N−｛4−メチル−2’−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
N−｛2’−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
N−｛2’−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
4−[(2’−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4’−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸;
N−｛2’−[(4−アセチルフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
N−｛2’−[(2,4−ジメトキシフェニル)アミノ]−4−メチル−5,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)ベンズアミド;
【００６７】
ベンジル 4−｛[(4−｛2−[(ジアミノメチレン)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル｝フェニル)アミノ]メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート;
2−(5−｛4−[ベンジル(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
2−｛5−[4−(｛(2E)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]プロパ−2−エン−1−イル｝アミノ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン;
1−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−[4−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン;
1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン;
1−｛4’−メチル−2−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン;
1−｛2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン;
1−｛4’−メチル−2−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン;
1−[4’−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン;
1−[2−(ジメチルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン;
1−[2−(アリルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン;
1−[2−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン;
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−｛[メチル(フェニル)アミノ]メチル｝ベンズアミド;
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−オキソ−9H−フルオレン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1H−インドール−5−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
1−(2’−アミノ−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン;
1−[2−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン;
より選択される化合物が提供される。
【００６８】
式Ｉのいくつかの化合物は、立体中心（stereogenic centres）及び／又は幾何異性体中心(Ｅ−異性体及びＺ−異性体)を有し得、そして本発明は全てのこのような光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体及び幾何異性体を包含することが理解されるべきである。
【００６９】
本発明は、本明細書中以前に定義された式Ｉの化合物、さらにその塩の使用に関する。医薬組成物での使用のための塩は、薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩が式Ｉの化合物の製造において有用であり得る。
【００７０】
本発明が式Ｉの化合物の任意かつ全ての互変異性体に関することが理解されるべきである。
【００７１】
本発明における多様な化合物は、特に、幾何異性体または立体異性体の形態で存在していてもよい。本発明は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびその他のそれらの混合物を含む全ての上記化合物を、本発明の範囲内に包含されるとして考慮する。置換基（例えばアルキル基）に、追加の不斉炭素原子が存在していてもよい。全てのこのような異性体、同様にそれらの混合物も、本発明に含まれることが意図される。本明細書に記載されている化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態で単離されても、ラセミ体の形態で単離されてもよい。例えば、ラセミ体の形態の光学分割、または光学活性な出発原料からの合成によって、光学的に活性な形態を製造する方法は当該分野でよく知られている。必要な場合、ラセミ物質の分離は、当該分野で公知の方法によって達成できる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載される化合物中に存在し得、全てのこのような安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離した異性体の形態として単離され得る。特定の立体化学または異性体の形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体の形態、および全ての幾何異性体の形態が意図される。
【００７２】
置換基への結合が、環中の２個の原子間を連結する結合と交差するように示されている場合、このような置換基は、環上のどの原子に結合していてもよい。置換基が、上記置換基のどの原子を介して所定の式の化合物の残りの部分と結合するかを示さないで列挙されている場合、上記置換基は、上記置換基中のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせにより安定な化合物が生じる場合に限り許容される。
【００７３】
本発明はさらに、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体で」または「放射標識した」化合物は、１個またはそれ以上の原子が、自然界で典型的に見出される（すなわち天然に存在する）原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているか、または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種としては、これらに限定されないが、2Ｈ（重水素に対してＤとも表記される）、3Ｈ（トリチウムに対してＴとも表記される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、および131Ｉが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、インビトロでの受容体の標識や競合アッセイのためには、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓを組み込んだ化合物が一般的に最も有用である。放射性イメージング用途には、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒが、一般的に最も有用である。
【００７４】
「放射標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種を組み込まれた化合物であることが理解される。いくつかの実施態様において、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ、および82Ｂｒからなる群より選択される。
【００７５】
本発明の化合物は、様々な方法で誘導体化され得る。本明細書で用いられる場合、化合物の「誘導体」には、塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）、あらゆる錯体（例えば、シクロデキストリン類のような化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または例えばＭｎ2+やＺｎ2+のような金属イオンとの配位錯体）、エステル（例えばインビボで加水分解可能なエステル）、遊離酸もしくは塩基、化合物の多形形態、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグもしくは脂質、カップリングパートナー、および保護基が含まれる。「プロドラッグ」は、例えば、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるあらゆる化合物を意味する。
【００７６】
本化合物がアニオン性である場合、またはアニオン性になり得る官能基（例えば、COOHは−COO-になり得る）を有する場合、適切なカチオンと塩を形成し得る。適切な無機カチオンの例としては、これらに限定されないが、アルカリ金属イオン（例えばＮａ+、およびＫ+）、アルカリ土類カチオン（例えばＣａ2+、およびＭｇ2+）、ならびにその他のカチオン（例えばＡｌ3+）が挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、これらに限定されないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）、および置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられる。いくつかの適切な置換されたアンモニウムイオンの例は、以下から誘導されたものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、ならびにトロメタミン、加えてアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニン。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ(ＣＨ3)4+である。
【００７７】
本化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法に従って、アルキル化剤と反応させることによって第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物は、本発明の範囲内である。
【００７８】
アミン官能基を含む化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。アミン官能基を含む化合物への本明細書における言及にはＮ−オキシドも含まれる。
【００７９】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１個または１個より多くの窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミン、または窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【００８０】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを、酸化剤、例えば過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）で処理することによって形成することができ、例えば、Jerry MarchによるAdvanced Organic Chemistry，4th Edition、Wiley Interscience，頁を参照。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977、7、509−514)の手順によって製造することができ、この場合、アミン化合物を、例えば不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【００８１】
エステルは、化合物中に存在するヒドロキシル基又はカルボン酸基と、適切なカルボン酸又はアルコールの反応パートナーとの間で、当該分野で周知の技術を使用して形成することができる。エステルの例は、基−C(O)OR、［ここでRはエステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］を含有する化合物である。エステル基の特定の例としては、限定されないが、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OC(CH3)3、及び−C(O)OPhが挙げられる。アシルオキシ(逆エステル)基は、−OC(O)Rで表され、ここでRはアシルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、又はC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されないが、−OC(O)CH3 (アセトキシ)、−OC(O)CH2CH3、−OC(O)C(CH3)3、−OC(O)Ph、及び−OC(O)CH2Phが挙げられる。
【００８２】
本化合物のプロドラッグである誘導体は、インビボでまたはインビトロで親化合物の一つに変換可能である。典型的には、化合物のプロドラッグの形態では、化合物の少なくとも１種の生物活性が減少しているが、プロドラッグが変換されて化合物またはその代謝産物を放出することにより活性化され得る。いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容できる代謝的に不安定なエステル）である。代謝中にエステル基(−C(O)OR)が切断されて活性な薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、適切な場合には、親化合物中に存在するその他のあらゆる反応性基を予め保護した状態で（その後、必要に応じて脱保護する）、親化合物中のいずれかのカルボン酸基(−C(O)OH)をエステル化することによって形成し得る。
【００８３】
このような代謝的に不安定なエステルの例としては、式−C(O)ORであって式中Rが: C1-7アルキル (例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu); C1-7アミノアルキル (例えば、アミノエチル; 2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル; 2−(4−モルホリノ)エチル); 及びアシルオキシ−C1-7アルキル (例えば、アシルオキシメチル; アシルオキシエチル; ピバロイルオキシメチル; アセトキシメチル; 1−アセトキシエチル; 1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル; 1−(ベンゾイルオキシ)エチル; イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル; 1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル; シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル; 1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル; シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル; 1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル; (4−テトラヒドロピラニルオキシ) カルボニルオキシメチル; 1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル; 及び1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)であるものが挙げられる。
【００８４】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素によって活性化されて活性化合物を生じるか、又は（例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなどにおけるように）さらなる化学反応で活性化合物をする化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体またはその他の配糖体の複合体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【００８５】
他の誘導体としては、例えば、化合物に化学的にカップリングされるか、または化合物と物理的に連結させることによって、化合物がカップリングパートナーに連結している、化合物のカップリングパートナーが挙げられる。カップリングパートナーの例としては、標識若しくはレポーター分子、支持基材、担体若しくは輸送分子、エフェクター、薬物、抗体、または阻害剤が挙げられる。カップリングパートナーは、化合物上の適切な官能基（例えばヒドロキシル基、カルボキシル基、またはアミノ基）を介して、本発明の化合物に共有結合することができる。その他の誘導体には、リポソームを用いて本化合物を製剤化したものが挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物は、ベータセクレターゼ（BACEを含む）活性をインビトロで阻害することが示された。ベータセクレターゼの阻害剤は、Ａβペプチドの形成又は凝集を遮断する際に有用であり、その結果アルツハイマー病、並びにＡβペプチドの上昇したレベル及び／又は沈着に関連する他の神経変性疾患の処置において有益な効果を有することが示されている。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病及び痴呆に関連する疾患の処置に使用され得ると考えられる。それ故、本発明の化合物及びそれらの塩は、加齢関連疾患、例えばアルツハイマー病、さらに他のＡβ関連病変、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症に対して活性であると期待される。本発明の化合物は、単一の薬剤としてたいてい使用されるだろうが、広範な認知欠損増強剤と組み合わせて使用され得ることが期待される。
【００８７】
定義
本願に記載の定義は、本願全体を通して使用される用語を明確にすることを目的とする。用語「本明細書において（herein）」は、本願全体を意味する。
【００８８】
本明細書で用いられる場合、用語「場合により置換された」は、置換が任意であり、従って指示された原子または部分が非置換であることが可能であるということを意味する。置換が望ましい状況において、このような置換は、指示された原子または部分の通常の原子価を超過せず、そしてその置換が安定な化合物を生じるという条件で、指示された原子または部分上のいくつかの水素が、指定された群から選択された基で置き換えられていることを意味する。例えば、置換基がメチル基（すなわちＣＨ3）である場合、その炭素原子上の３個の水素が置き換え可能である。このような置換基の例としては、限定されないが：ハロゲン、CN、NH2、OH、COOH、OC1-6アルキル、CH2OH、SO2H、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)OC1-6アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、NHC(O)C1-6アルキル、NC(O)(C1-6アルキル)2、アリール、Oアリール、C(O)アリール、C(O)Oアリール、C(O)NHアリール、C(O)Nアリール2、SO2アリール、SO2NHアリール、SO2Nアリール2、NHアリール、Nアリール2、NC(O)アリール、NC(O)アリール2、C5-6ヘテロシクリル、OC5-6ヘテロシクリル、C(O)C5-6ヘテロシクリル、C(O)OC5-6ヘテロシクリル、C(O)NHC5-6ヘテロシクリル、C(O)N(C5-6ヘテロシクリル)2、SO2C5-6ヘテロシクリル、SO2NHC5-6ヘテロシクリル、SO2N(C5-6ヘテロシクリル)2、NH(C5-6ヘテロシクリル)、N(C5-6ヘテロシクリル)2、NC(O)C5-6ヘテロシクリル、NC(O)(C5-6ヘテロシクリル)2が挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用される場合、単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」は、１〜12個の炭素原子を有するか、又は特定数の炭素原子が示される場合はその特定数が意図される、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図される。例えば「C0-6アルキル」は、０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。添え字が整数０(ゼロ)である場合、その添え字が参照する基は、その基が存在しないかもしれない、すなわち基の間に直接結合があることを示す。
【００９０】
本明細書で使用される場合、単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するか又は特定数の炭素原子が示される場合はその特定数が意図される、脂肪族炭化水素基を含有する分枝鎖及び直鎖の両方のアルケン又はオレフィンを含むことを意図される。例えば「C2-6アルケニル」は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニルを示す。アルケニルの例としては、限定されないが、ビニル、アリル、1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチルブタ−2−エニル、3−メチルブタ−1−エニル、1−ペンテニル、3−ペンテニル及びヘキセニルが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するか又は特定数の炭素原子が示される場合はその特定数が意図される、脂肪族炭化水素基を含有する分枝鎖及び直鎖の両方のアルキンを含むことを意図される。例えば「C2-6アルキニル」は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキニルを示す。アルキニルの例としては、限定されないが、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、−ペンチニル、ヘキシニル及び1−メチルペンタ−2−イニルが挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「芳香族」とは、芳香族特性(例えば 4n＋２個の非局在化電子)を有し、かつ約14個までの炭素原子を含む、１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有するヒドロカルボニル（hydrocarbonyl）基を指す。さらに、「ヘテロ芳香族」とは、炭素及び1つ又はそれ以上のヘテロ原子（例えば窒素、酸素、又は硫黄）を含有し芳香族特性(例えば 4n＋２個の非局在化電子)を有する、１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基を指す。
【００９３】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、５〜14個の炭素原子から構成される芳香族環構造を指す。５、６、７及び８個の炭素原子を含有する環構造は、おそらく単環芳香族基であり、例えば、フェニルである。８、９、10、11、12、13、又は14個を含有する環構造はおそらく多環式であり、例えばナフチルである。芳香族環は、上記のような置換基で１つ又はそれ以上の環の位置において置換され得る。用語「アリール」は、２個又はそれ以上の炭素が２つの隣接した環（これらの環は「縮合環」である）に共有されている、２つ又はそれ以上の環式環を有する多環式環系であって、ここで環のうち少なくとも１つが芳香族であり、例えばその他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル、である多環式環系も含む。例えば9−フルオレノン。
【００９４】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する飽和環基を含むことを意図される。これらには、縮合又は架橋した多環系が含まれ得る。好ましいシクロアルキルは、３〜10個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、そしてより好ましくは３、４、５、及び６個の炭素を環構造中に有する。例えば、「C3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような基を示す。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を環中に有し、そして４〜12個の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基を指す。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を環中に有し、そして７〜12個の炭素原子を有する、環含有ヒドロカルビル基を指す。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「複素環」とは、３〜20個の原子を含有し、そのうち１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択され、これらは（他に規定されていなければ）炭素又は窒素に連結されていてもよい、飽和、不飽和又は部分的に飽和の、単環式、二環式又は三環式の環(他に規定されていなければ)を指し、ここで−CH2−基は−C(O)−で場合により置き換えられ；そして別の規定がなければ環の窒素若しくは硫黄原子は、場合により酸化されてN−オキシド若しくはS−オキシドを形成し、又は環窒素は場合により第四級化され；ここで環−NHは、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルで場合により置換される。ヘテロシクリル中のＳ原子及びＯ原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが理解される。３〜10個の原子を含有する環構造は、おそらく単環式、二環式又は三環式のヘテロシクリルだろう。該ヘテロシクリル基が二環式又は三環式である場合、環の少なくとも１つは場合によりヘテロ芳香族又は芳香族環であってもよいが、ただし環の少なくとも１つはヘテロ芳香族ではない。該ヘテロシクリル基が単環式である場合、それは芳香族であってはいけない。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、ピペリジニル、N−アセチルピペリジニル、N−メチルピペリジニル、N−ホルミルピペラジニル、N−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び2,5−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられる。
【００９９】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」とは、硫黄、酸素または窒素のような少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基は、単環式および多環式（例えば、２、３または４個の縮合した環を有する）の系を含む。ヘテロアリール基の例としては、限定することなく、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル（pyrryl）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インタゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施態様において、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、３〜約１４個、４〜約１４個、３〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基又はヘテロ芳香族基は、１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基又はヘテロ芳香族基は、１個のヘテロ原子を有する。
【０１００】
本明細書で用いられる「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合される、指定された数の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を示す。アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で用いられるように、語句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学転換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野は検討されている(Greene、T.W.; Wuts、P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis、3rd ed.; Wiley: New York、1999)。
【０１０２】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容しうる」は、本明細書では過剰な毒性、刺激性、アレルギー性応答、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく、理にかなったベネフィット・リスク比に相応しており、当を得た医療的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適した化合物、物質、組成物および／または投薬形態を指すために使用される。
【０１０３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容しうる塩」とは、親化合物が、それらの酸または塩基の塩を形成することによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容しうる塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基（例えばアミン）の鉱酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられる。薬学的に許容しうる塩としては、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸などから誘導されるもの；及び有機酸から製造される塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容しうる塩は、従来の化学的な方法によって塩基性または酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に（必然的ではないが）、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを、水または有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が使用される。
【０１０４】
本明細書で用いられる「インビボで加水分解可能な前駆体」は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物の、インビボで加水分解可能な（または切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、アセトキシメトキシ、またはホスホルアミド酸環状エステルである。
【０１０５】
本明細書で用いられる「互変異性体」は、水素原子の移動により生ずる平衡状態で存在するその他の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性は、生じた化合物がケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有する場合である。
【０１０６】
本明細書で用いられる「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離するのに、および効果的な治療剤を製剤化するのに、耐えられる程十分に強固な化合物を示すためのものである。
【０１０７】
Ａβ関連病変としては、限定されないが：ダウン症候群及びβ−アミロイド血管症、限定されないが例えば、脳のアミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する障害、限定されないが例えば、MCI（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、例えばアルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆、並びにパーキンソン病関連痴呆を含む痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソン型、グアムのパーキンソン痴呆複合、HIV痴呆、神経原線維もつれ病変に関連する疾患、ボクサー痴呆、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、脳卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬服用、前痴呆状態、加齢関連記憶障害、加齢関連認知低下、痴呆ではない認知機能障害、軽度認知低下、軽度神経認知低下、老年期健忘症、記憶障害及び認知機能障害、血管性痴呆、レヴィー小体型痴呆、前頭側頭型痴呆並びに男性型脱毛症が挙げられる。
【０１０８】
神経変性障害としては、限定されないが、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、痴呆、加齢関連記憶機能障害、加齢関連認知低下、神経原線維もつれ病変に関連する障害、アルツハイマー病に起因する痴呆、統合失調症に起因する痴呆、パーキンソン病に起因する痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病に起因する痴呆、ハンチントン病に起因する痴呆、ピック病に起因する痴呆、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、片頭痛、疼痛、全身痛、限局痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、尿失禁、性機能障害、早漏、運動障害、内分泌障害、胃腸障害、及び血管けいれんが挙げられる。
【０１０９】
上記状態及び障害の多くは、例えばthe American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、Fourth Edition、Text Revision、Washington、DC、American Psychiatric Association、2000において定義される。
【０１１０】
医薬組成物
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔、膣、直腸、吸入、吹入、舌下、筋内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に投与してもよいし、関節へ注射によって投与してもよい。
【０１１１】
特定の患者に最適の個々の処方計画および投薬レベルを決定する際に、投薬量は、投与経路、病気の重症度、患者の年齢および体重、ならびに通常担当医によって考察されるその他の因子に依存する。
【０１１２】
痴呆の治療における使用のための本発明の化合物の有効量は、温血動物（特にヒト）において痴呆の症状を症候学的に軽減するか、痴呆の進行を遅らせるか、または痴呆の症状を有する患者において症状が悪化する危険性を減少させるのに十分な量である。
【０１１３】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容しうる担体は、固体または液体のいずれでもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。
【０１１４】
固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質であってよく、さらに、カプセル化材料であってもよい。
【０１１５】
散剤の場合、担体は微粉化した固体であり、これは、微粉化した活性成分との混合物の状態である。錠剤の場合、活性成分は、適切な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、望ましい形状および寸法に圧縮される。
【０１１６】
坐剤用組成物を製造するために、低融点ワックス（例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物）を最初に融解させ、そこに、例えば撹拌するすることによって活性成分を分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよい寸法の型に注入し、冷却し、凝固させる。
【０１１７】
適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられる。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）の治療的処置（予防的処置を含む）のための、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供し；これらは通常、標準的な製薬実施方法に従って医薬組成物として製剤化される。
【０１１９】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、本明細書で述べられた１またはそれ以上の疾患状態の処置において価値のある１種またはそれ以上の薬物を含有してもよいし、または該薬物と共に投与（co−administered）（同時に、または連続的に）してもよい。
【０１２０】
組成物という用語は、活性成分または薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる担体との配合物を含むものとする。例えば、本発明は、当該分野で公知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻内噴霧剤、坐剤、吸入のための微粉化散剤もしくはエアゾルもしくは噴霧器、および非経口用途（例えば、静脈内、筋内または輸液など）のための滅菌された水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤、または滅菌乳剤の形態に製剤化し得る。
【０１２１】
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコールの溶液が非経口投与に適した液状製剤の例として挙げられる。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することもできる。経口投与のための水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を必要に応じて添加することによって製造することができる。経口で使用するための水性懸濁液は、粘性物質（例えば天然および合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、および医薬製剤の技術分野で公知のその他の懸濁化剤と共に、微粉化した活性成分を水に分散することによって製造することができる。
【０１２２】
医薬組成物は、単位投与形態であり得る。このような形態では、組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位投与形態は、パッケージ化された製剤であってもよく、このパッケージは、個別の量の製剤を含み、例えば、パックされた錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。単位投与形態は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤そのものでもよいし、または適切な数の、上記いずれかのパッケージ化された形態であってもよい。
【０１２３】
組成物は、あらゆる適切な投与経路と投与手段に応じて製剤化し得る。薬学的に許容しうる担体または希釈剤には、経口、直腸、鼻腔、局所（例えば口腔および舌下など）、膣、または非経口（例えば皮下、筋内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外など）投与に適した製剤に用いられるものが含まれる。本製剤は、便利なように単位投与形態で提供してもよく、製薬の技術分野で周知のあらゆる方法によって製造され得る。
【０１２４】
固体組成物用に、従来の非毒性の固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられ、これらが使用され得る。液状の製薬的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義された活性化合物と任意の製薬用アジュバントとを、担体（例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）に溶解、分散するなどし、それにより溶液または懸濁液を形成することによって製造することができる。所望の場合、投与される医薬組成物はまた、少量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレイン酸塩などを含んでいてもよい。このような投薬形態を製造する実際の方法は公知であるか、または当業者には明白である；例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvania、15th Edition、1975を参照のこと。
【０１２５】
本化合物の投与すべき量は、処置されている患者に応じて変動し、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で変動し、好ましくは、１日あたり１０ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。例えば、投与量は、この開示と当該分野における知見から当業者により容易に確認される。従って、当業者は、組成物中の化合物、並びに任意の添加剤、媒体および／または担体の量、そして本発明の方法で投与されるべきこれらの量を容易に決定することができる。
【０１２６】
製造方法
本発明はまた、式Ｉの化合物を遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩として製造するための方法に関する。このような方法の以下の記載を通して、必要に応じて、適切な保護基が加えられ、そしてその後種々の反応物及び中間体から、有機合成分野の当業者により容易に理解されるやり方で除去されることが理解される。このような保護基を使用するための従来の手順、さらに適切な保護基の例は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene、P.G.M Wutz、3rd Edition、Wiley−Interscience、New York、1999に記載される。マイクロ波を反応混合物の加熱に使用できることが理解される。
【０１２７】
中間体の製造
この方法［ここでP、Q、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、他に指定されない限り、本明細書で以前に定義されたとおりである］は、以下を含む：
(i)式IIのα−ハロカルボニル化合物、［ここでハロはハロゲンを示し、例えばヨウ素、臭素又は塩素であり、R8はケトンのような基又は場合により置換されたアリールであり、そしてR9は水素又はアルキルである］と、式IIIの化合物とを反応させて、式IV［式中R
2は上で定義されたとおりである］の化合物を得ること、
【化３】
2009533425.tif 000005
この反応は、式IIIの化合物（例えば1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア）と、式IIの適切なα−ハロカルボニル化合物（例えばブロモピルビン酸エチル又はブロモ(2−ニトロフェニル)アセトアルデヒドとの、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド）中、−78℃と還流との間の温度での反応により行われ得る。
【０１２８】
(ii)式Ｖのα−ハロカルボニル化合物［ここでハロはハロゲン、例えばヨウ素、臭素又は塩素を示し、そしてR10は、場合により置換されたアリール又はエステルのような基を示す］と、式VIの化合物とを反応させて式VIIの化合物を得ること、
【化４】
2009533425.tif 000006
この反応は、式VIの化合物（例えば1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア）と式Ｖの適切なα−ハロカルボニル化合物（例えば3−ブロモペンタン−2,4−ジオン又は2−ブロモ−1−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)エタノン）との、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド）中−78℃と還流温度との間の温度での反応により行われ得る。
【０１２９】
(iii)式VIII［式中R2は上で定義されたとおりであり、そしてR11はアルキルである］の化合物を臭素化して、式IXの化合物を形成すること。
【化５】
2009533425.tif 000007
この反応は、適切な臭素化剤（例えば臭素）との適切な溶媒（例えば酢酸、四塩化炭素又は水）中で0℃と還流温度との間の温度における反応により行われ得る。
【０１３０】
(iv)式VIII［式中、R2は上で定義された通りであり、そしてR11はアルコキシである］の化合物を加水分解して式Xの化合物を形成すること。
【化６】
2009533425.tif 000008
この反応は、適切な溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン、エタノール又はメタノール）中、−20℃と還流温度との間の範囲の温度にて、塩基または酸を用いて行われ得る。適切な塩基はアルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム）であり得る。適切な酸はトリフルオロ酢酸であり得る。
【０１３１】
(v)式XI［式中Qは場合により置換されたアリールである］の化合物を変換して式XII［式中、R2は上で定義された通りである］の化合物を形成すること。
【化７】
2009533425.tif 000009
この反応は、式XIの化合物を、適切なニトロアルカン（例えばニトロエタン又はニトロプロパン）及び酢酸アンモニウムを用いて適切な溶媒（例えば酢酸）中、0℃と還流温度との間の温度で処理することにより行われ得る。
【０１３２】
(vi)式XII［式中Qは場合により置換されたアリールであり、そしてR2は上で定義された通りである］の化合物を変換して、式XIIIの化合物を形成すること。
【化８】
2009533425.tif 000010
この反応は、式XIIの化合物を、適切なエポキシ化剤（例えば過酸化水素のアルカリ溶液又はt−ブチルヒドロペルオキシド）又は過カルボン酸（例えばm−クロロ過安息香酸）で処理することにより行われ得る。この反応は、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はアセトニトリル）中、−78℃と還流温度との間の温度にて行われ得る。
【０１３３】
(vii)式IIIの化合物と式XIII［式中Qは場合により置換されたアリールであり、そしてR2は上で定義されたとおりである］の化合物との間で反応させて、式XIVの化合物とすること。
【化９】
2009533425.tif 000011
この反応は、適切なニトロエポキシド(XIII)と、化合物III（例えば1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア）とを適切な溶媒（例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン又はアセトニトリル）中、−20℃と還流温度との間で反応させることにより行われ得る。
【０１３４】
(viii)式XV［式中R2は上で定義された通りである］の化合物を還元して式XVIの化合物とすること。
【化１０】
2009533425.tif 000012
この還元は、適切な還元剤（例えば炭素担持パラジウム及びギ酸アンモニウム）又は接触水素化を使用して適切な溶媒（例えばメタノール又はエタノール）中で行われ得る。この反応は、0℃と還流温度との間の温度にて、又は室温と200℃との間の温度でマイクロ波オーブンにて行われ得る。
【０１３５】
(ix)式XVII［式中R2は上で定義されたとおりである］の化合物を加水分解して式XVIIIの化合物とすること。
【化１１】
2009533425.tif 000013
この反応は、適切な溶媒（例えば水、テトラヒドロフラン、エタノール又はメタノール）中−20℃と還流温度との間の温度にて塩基又は酸のいずれかを用いて行われ得る。適切な塩基は、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム）であり得る。適切な酸はトリフルオロ酢酸であり得る。
【０１３６】
(x)式XX［式中Cは場合により置換されたアリールであり、そしてR12はアルキル又は水素である］のアミンを、適切な式XIX［式中Bは場合により置換されたアリールであり、そしてハロはクロロ、ブロモ又はヨードである］のハライドを用いてアルキル化し、式XXIの化合物を形成すること。
【化１２】
2009533425.tif 000014
【０１３７】
(xi)式XXII［式中、Bは場合により置換されたアリールであり、そしてR13はアルキルである］の化合物を加水分解して式XXIIIの化合物を形成すること。
【化１３】
2009533425.tif 000015
この反応は、適切な溶媒（例えば水、テトラヒドロフラン、エタノール又はメタノール）中、−20℃と還流温度との間の範囲の温度で塩基又は酸のいずれかを用いて行われ得る。適切な塩基は、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム）であり得る。適切な酸はトリフルオロ酢酸であり得る。
【０１３８】
最終生成物の製造方法
本発明の別の目的は、一般式Ｉ［式中、P、Q、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、他に指定されなければ、本明細書以前のとおりに定義される］の化合物、及びそれらの塩の製造のための方法a、b、c、d、e又はfである。酸塩を得ることが望ましい場合、遊離塩基を、酸（例えばハロゲン化水素（例えば塩化水素））を用いて適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、クロロホルム若しくはジクロロメタン又はそれらの混合物）中で処理し得、そしてこの反応は−30℃〜＋50℃の間で起こり得る。
【０１３９】
これらの方法は、以下を含む：
(a)式Ｘ［式中、R2は上で定義されたとおりであり、そしてR5は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである］の化合物を、式Ｉ［式中Qは上で定義されたCONR4R5であり、R4は水素であり、R5は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、そしてmは0である］の化合物に変換すること。
【化１４】
2009533425.tif 000016
【０１４０】
方法(a)に従うアミド化は、式Xの化合物を適切なアミン、例えば式XXIV［式中R5は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである］の化合物で処理することにより行われ得る。この反応は、ニートで、または適切な溶媒（例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン又は酢酸エチル）を使用して、−25℃〜150℃の範囲の温度にて行うことができる。この反応には、塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン）又は酸（例えばトリメチルアルミニウム又はp−トルエンスルホン酸）を使用することが役立ち得る；
又は、
式Xの化合物のアミド化は、式Xの化合物をカップリング試薬（例えばO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、1,1’−カルボニルジイミダゾール又はO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート）で処理することにより、若しくはハロゲン化アシル試薬（塩化オキサリル、塩化チオニル又はブロモトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）を使用し、続いて適切なアミン（例えば式XXIVの化合物）で処理することにより、活性化することにより行われ得る。この反応は、ニートで、又は適切な溶媒（例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアニリン、ジクロロメタン又は酢酸エチル）を使用して−25℃〜150℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１４１】
(b)式XVI［式中、R2は上で定義されたとおりである］の化合物を、式Ｉ［式中R3は上で定義されたようにNR4COR5であり、そしてQは場合により置換されたアリールである］の化合物に変換すること。
【化１５】
2009533425.tif 000017
【０１４２】
方法(b)に従うアミド化は、式XVIの化合物を適切なハロゲン化アシル（例えば式XXV［式中ハロは塩素、フッ素又は臭素のようなハロゲンを示す］）で処理することにより行われ得る。
この反応は、ニートで、又は適切な溶媒（例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又は酢酸エチル）中にて−25℃〜150℃の範囲の温度で行うことができる。この反応には、適切な塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン）又は酸（例えばトリメチルアルミニウム又はp−トルエンスルホン酸）を使用することが役立ち得る；
【０１４３】
(c)式XVI［式中R2は上で定義されたとおりである］の化合物の、式Ｉ［式中、R3は上で定義されたとおりのNR4COR5であり、そしてQは場合により置換されたアリールである］の化合物への変換。
【化１６】
2009533425.tif 000018
【０１４４】
方法(c)に従うアミド化は、式XVIの化合物を適切なカルボン酸（例えば式XXVIの化合物）で処理することにより行われ得る。この反応はニートで、又は適切な溶媒（例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン又は酢酸エチル）を使用して、−25℃〜150℃の範囲の温度行うことができる。この反応には、塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン）又は酸（例えばトリメチルアルミニウム又はp−トルエンスルホン酸）を使用することが役立ち得る；
又は、
式XVIの化合物のアミド化は、式XXVIの化合物をカップリング試薬（例えばO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、1,1’−カルボニルジイミダゾール、又はO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート）で処理することにより、又はハロゲン化アシル試薬（例えば塩化オキサリル、塩化チオニル又はブロモトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）を使用することにより活性化し、続いて適切なアミン（例えば式XVIの化合物）で処理することにより行われ得る。この反応は、ニートで、又は適切な溶媒（例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアニリン、ジクロロメタン又は酢酸エチル）を使用して、−25℃〜150℃の範囲の温度で行われ得る。
【０１４５】
(d)式XVI［式中R2は上で定義されたとおりである］の化合物を変換して、式Ｉ［式中R3は上で定義されたとおりNR4(SO2)R5であり、そしてQは場合により置換されたアリールである］の化合物を得ること。
【化１７】
2009533425.tif 000019
方法(d)の反応は、式XVIの化合物を適切なハロゲン化スルホニル（例えば式XXVII［式中ハロは塩素、フッ素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンを示す］の化合物）で処理することにより行われ得る。
この反応は、ニートで、又は適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、メタノール又は水）を使用して、0℃〜80℃の範囲で、適切な塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム）を用いて、又は用いずに行うことができる。
【０１４６】
(e)式XVI［式中R2は上で定義されたとおりである］の化合物を還元的アミノ化して、式I［式中R3は上で定義されたとおりのNR4R5であり、そしてQは場合により置換されたアリールである］の化合物を形成すること。
【化１８】
2009533425.tif 000020
方法(e)の還元的アミノ化は、式XVIの化合物を適切なアルデヒド又はケトンと共に、適切な還元剤（例えばシアノ水素化ほう素ナトリウム、ポリスチレン担持シアノ水素化ほう素、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム）を使用して、又は水素若しくは水素添加触媒の存在下で処理することにより行われ得る。この反応は、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は酢酸）中で−78℃と還流温度との間の温度で行われ得る。
【０１４７】
(f)式IX［式中、R2は上で定義されたとおりである］の化合物と、適切なチオウレア（例えば式XXVIII［式中R14はNHアリール又はヘテロアリールである］）とを反応させて、式I［式中、Qは場合により置換されたヘテロアリール又はアリールであり、そしてR3は上で定義されたとおりのNR4R5であり、そしてQは場合により置換されたアリールである］の化合物を形成すること。
【化１９】
2009533425.tif 000021
方法(f)の反応は、IXをXXVIIIで適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド）中にて−78℃と還流温度との間の温度で処理することにより行われ得る。
【実施例】
【０１４８】
以下は本発明の化合物の多数の非限定的例である。
【０１４９】
一般的方法
使用される出発物質は、販売元から購入可能であるか、又は文献の手順に従って製造した。
1H NMRスペクトルは、示された重水素化溶媒中で、500MHzにて、Varian INOVA 500 NMR分光計若しくはBruker Advance 500MHz分光計を使用して、又は400 MHzにて、Bruker DPX400、または300 MHzにて、Bruker DPX300を使用して記録した。化学シフトはppmで示される。共鳴多重度は、シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、マルチプレット、及びブロードに対してそれぞれs、d、t、q、m及びbrで示される。
【０１５０】
HPLCアッセイは、Synergi MAX RP、C12−カラム、(4μm、50x3.0mm)を備えたAgilent 1100 Seriesシステムを使用して行った。移動相系は、A: 5mMギ酸及び5mMギ酸アンモニウムを含有する水性緩衝液pH 4、並びにB: アセトニトリルから構成された。線形グラジエントを、3分でBを5％から50％、続いて1.5分でBを50−95％に操作して適用した。又はHPLCアッセイは、Phemonenex Gemini C18 (5μm、50 x 2 mm)を備えたAgilent 1100若しくはWaters Alliance HT(2790＆2795)システムを使用して行った。使用した移動相は、水、アセトニトリル及び水／アセトニトリル (50：50)中1％ギ酸の変動グラジエントであった。
【０１５１】
質量スペクトル(MS)を、Micromass ZQ シングル四重極若しくはMicromass Quattro micro（両方とも空圧補助（pneumatically assisted）エレクトロスプレーインターフェースを備える）のいずれかで記録し、又は質量スペクトル(MS)はZQ ESCi若しくはWaters ZDM ESCiで記録した。あるいは、以下のLCMSシステムで質量スペクトル(MS)データを生成した：HPLC構成はWaters Alliance HT (2790又は2795)装置から構成され、そしてPhemonenex Gemini C18 5μm、50 x 2 mmカラム(または同様のもの)で操作して塩基性溶離液(5％の、水／アセトニトリル 50：50混合物中0.1％ 880 アンモニアを含む、0〜95％の間の水／アセトニトリルの4.5分のグラジエントを使用)で溶出する；そしてMS構成は一般的に、適切な質量範囲を走査するWaters ZQ質量分光計で構成される。エレクトロスプレー(ESI)(ポジティブ及びネガティブ)、ベースピーク強度、及び220−300nmからのUV総吸収についてのクロマトグラムを作成し、そしてm/zの値を示す；一般的に、親質量（parent mass）を示すイオンのみが報告され、他に記載がなければ提示される値はポジティブイオンモードについて[M+H]+である。
【０１５２】
分取HPLCは、A: Kromasil C8 (20 x 100 mm、5μm)、又はB: Waters Sunfire C18 5 mm
19 x 100 mmカラムを使用するWaters Fraction Lynx Purification Systemを使用して行った。使用した移動相は、0.1 M 酢酸アンモニウム緩衝液及びアセトニトリルの可変グラジエントであった。流量は30mL／分であった。MSトリガーフラクション収集を使用した。質量スペクトルを、空圧補助（pneumatically assisted）エレクトロスプレーインターフェースを備えたMicromass Quattro microで記録した。
【０１５３】
カラムクロマトグラフィーは、Merck Silica gel 60 (0.040−0.063 mm)を使用して行った。
【０１５４】
化合物は、Advanced Chemistry Development、Inc. (ACD/Labs)、Toronto ON、Canada、www.acdlabs.com、2004製のソフトウエアであるACD/Name（バージョン8.0又は9.0）を使用して命名した。
【０１５５】
実施例１
tert−ブチル ｛[(アミノカルボノチオイル)アミノ](イミノ)メチル｝カルバメート
【化２０】
2009533425.tif 000022
ジ−tert−ブチルジカーボネート(100g、458mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の溶液を、1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア(50g、424mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.450g、3.68mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中混合物に1時間かけて滴下した。添加が完了した後、この混合物を20時間35℃で撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残留物を水(70mL)と共に手動で振盪した。1分以内に残留物は凝固した。振盪を6分間続け、そして混合物を4℃に1時間維持した。沈殿をろ過により集め、冷水(30mL)で洗浄し、そして真空乾燥して73.39 g (収率80％)の表題化合物を得た: 13C NMR (125.7 MHz、DMSO−d6): δ 162.98、157.70、156.36、79.93、28.50；MS (ESI) m/z 219.2 [M+1]+
【０１５６】
実施例２
エチル 2−(｛[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル｝アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート臭化水素酸塩
【化２１】
2009533425.tif 000023
ブロモピルビン酸エチル (24.6g、15.8mL、113.5mmol)のアセトン(30mL)中90％溶液を、tert−ブチル ｛[(アミノカルボノチオイル)アミノ](イミノ)メチル｝カルバメートの氷冷したアセトン(80mL)中の撹拌懸濁液に1時間かけて滴下した。添加が完了したのち、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌し、次いで4℃に2時間冷却した。沈殿をろ過により集め、少量の冷アセトンで洗浄し、真空乾燥して22.32 gを得た。等体積のヘキサンを加えそして4℃に4時間冷却した後、合わせたろ液からさらに1.44 gを集めて合計で23.76 g (71％収率)の表題化合物を得た: 1H NMR (500 MHz、DMSO−d6): δ 9.5−8.4 (m，3 H)、8.05 (s、1 H)、4.26 (q、2 H)、1.48 (s、9 H)、1.28 (t、3 H)、(主要な配座異性体); 13C NMR (125.7 MHz、DMSO−d6): δ 176.39、167.07、160.73、152.94、141.51、123.80、83.67、61.53、28.36、14.84; MS (ESI) m/z 315.1 [M+1]+
【０１５７】
実施例３
2−(｛[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル｝アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
【化２２】
2009533425.tif 000024
水酸化リチウム一水和物(5.61g、133mmol)の水(90mL)溶液を、エチル 2−(｛[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル｝アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート臭化水素酸塩(22g、55.7mmol)のテトラヒドロフラン(180mL)中撹拌懸濁液に加えた。生じたエマルジョンを室温で16時間激しく撹拌した。追加の水酸化リチウム一水和物(4.2g、100mmol)を加え、そして撹拌を6時間35−40℃で継続した。テトラヒドロフランをエバポレートし、そしてこの混合物を27％クエン酸(70mL)を加えることにより酸性化した。30分間室温で撹拌した後、沈殿をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥して15.9g(99％収率)の表題化合物を得た。: 1H NMR (500 MHz、DMSO−d6): δ 10.38 (br s、1 H)、9.27 (br s、1 H)、8.42 (br s、1 H)、7.22 (br s、1 H)、1.46 (s、9 H); MS (ESI) m/z
287.1 [M+1]+
【０１５８】
実施例４
N−[4−エチル−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
【化２３】
2009533425.tif 000025
1−ニトロ−4−(2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(3.50g、15.75mmol；Demicheli G. et al. Tetrahedron Lett. 2001、42(12)、2401−2403に記載される)のメタノール(30mL)中の冷却した(0℃)撹拌懸濁液に、過酸化水素水(5.84mL、66.15mmol、35 wt％)、続いて水酸化ナトリウム水溶液(2.75mL、5.50mmol)を加えた。反応混合物を0℃で約1時間撹拌し、そして室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷／水(100mL)に注ぎ、塩酸(2 M)を用いてpH 1に酸性化し、そして水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、水(100mL)、チオ硫酸ナトリウム (2M、100mL)、そしてブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して2−エチル−2−ニトロ−3−(4−ニトロフェニル)オキシランを黄色固体として得た。粗製2−エチル−2−ニトロ−3−(4−ニトロフェニル)オキシランをエタノール(30mL)に懸濁させ、1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア (2.8g、23.63mmol)を加え、そして反応系を90℃に2時間加熱した。反応系を室温まで放冷させ、そしてエタノールを真空で除去した。残留物を酢酸エチル(200mL)に入れて水(200mL)で洗浄した。この水をさらに酢酸エチル (3x100mL)で抽出し、有機相及び形成した固体を合わせて真空濃縮して4.47g、(収率97％)の表題化合物を得た: 1H NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 8.22 (d、2 H)、7.57 (d、2 H)、7.04 (s、4 H)、2.68 (q、2 H)、1.24 (t、3 H); MS (ESI) m/z 292.45 [M+H]+。
【０１５９】
実施例５
N−[5−(4−アミノフェニル)−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
【化２４】
2009533425.tif 000026
N−[4−エチル−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン(2.00g、7.65mmol)及び炭素担持パラジウム(10mol％、0.600g)の無水メタノール (20mL)中の撹拌懸濁液に、無水ギ酸アンモニウム (2.00g、35.19mmol)を一度に加えた。反応系を140℃で5分間、密封した20mLマイクロ波容器中で加熱した。パラジウムをろ過により除き、メタノール(100mL)で洗浄し、そしてろ液を真空濃縮した。残留物をシリカにドライロードし（dry loaded）、そしてカラムクロマトグラフィー(0−10％の メタノール中アンモニア(7 M)／ジクロロメタングラジエントを溶離液として使用)により精製して1.184g、(収率66％)の表題化合物を得た: 1H NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 6.98 (d、2 H)、6.78 (s、1 H)、6.57 (d、2 H)、5.15 (s、2 H)、1.16 (t、3 H); MS (ESI) m/z 262.50 [M+H]+。
【０１６０】
実施例６
N−[4−メチル−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
【化２５】
2009533425.tif 000027
水酸化ナトリウム (2M、19mL、38.4mmol)及び過酸化水素水(27mL、307mmol、35重量％)を、1−ニトロ−3−[(1Z)−2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル]ベンゼン(16g、76.9mmol; Karmarkar S. N. et al. Synthesis 1985、5、510−512に記載される)のメタノール(190mL)中の冷却した(0℃)懸濁液に加えた。生じた混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。反応混合物を1000mLの氷／水中に注いだ。この混合物を塩酸(2 M)を用いて約pH 1まで酸性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水、炭酸水素塩水溶液、メタ重亜硫酸ナトリウム(2 M)、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒をエバポレートして粗製2−メチル−2−ニトロ−3−(3−ニトロフェニル)オキシランを得た。1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア (9.09g、76.9mmol)をメタノール (600mL)に溶解し、そしてこの溶液を粗製2−メチル−2−ニトロ−3−(3−ニトロフェニル)オキシランに加えた。反応系を終夜撹拌すると沈殿が形成した。この反応混合物をおよそ半分の体積まで濃縮し、そしてろ過して13.06g(収率61％)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 278.52 [M+H]+。
【０１６１】
実施例７
N−[5−(3−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
【化２６】
2009533425.tif 000028
炭素担持パラジウム(10mol％、0.36 g)をN−[4−メチル−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン (1.20g、4.33mmol)のメタノール(50mL)中の懸濁液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応系を終夜水素雰囲気下で激しく撹拌した。反応系をろ過し、そして真空で濃縮して0.851g(収率79％)の表題化合物を得た: 1HNMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 7.01 (t、1 H)、6.85 (br s、4 H)、6.58 (m，1 H)、6.50 (br d、1 H)、6.45 (br d、1 H)、5.15 (br s、2 H)、2.25 (s、3 H); MS (ESI) m/z 248.48 [M+H]+。
【０１６２】
実施例８
メチル 4−[(1E)−2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル]ベンゾエート
【化２７】
2009533425.tif 000029
4−ホルミル安息香酸メチル(1.64g、10mmol)、ニトロエタン(2.3mL、32mmol)及び酢酸アンモニウム (924mg、12mmol)を酢酸(9mL)に溶解し、生じた溶液を2時間加熱還流した。反応系を周囲温度まで冷却し、そして氷／水(50mL)に注いだ。酢酸エチル(50mL)を加え、そして有機相を水(2x50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。沸騰した酢酸エチル／イソヘキサン(10：1、10mL)からの再結晶により1.13g (収率51％)の表題化合物を得た: 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.10 (m，3 H)、7.45 (d、2 H)、4.05 (s、3 H)、2.55 (s、3 H)。
【０１６３】
実施例９
メチル 4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾエート
【化２８】
2009533425.tif 000030
4−[(1E)−2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル]安息香酸メチル(186mg、0.84mmol)をメタノール (2mL)に懸濁し、そして氷浴で冷却した。過酸化水素水(310μL、35重量％)及び水酸化ナトリウム(2M、150μL)を加え、そして反応系を周囲温度で3.5時間撹拌した。反応混合物を氷／水(20mL)に注ぎ、塩酸(2 M)を用いてpH1に酸性化し、そしてジエチルエーテル(2x20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(30mL)、炭酸水素塩水溶液(30mL)、メタ重硫酸ナトリウム(2M、30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して4−(3−メチル−3−ニトロオキシラン−2−イル)安息香酸メチル(137mg、0.58mmol、収率69％)を得た。4−(3−メチル−3−ニトロオキシラン−2−イル)安息香酸メチル(132mg、0.56mmol)及び1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア(100mg、0.84mmol)をエタノール (4mL)中に懸濁させ、そして14時間加熱還流した。形成された沈殿をろ過し、エタノール(2x5mL)で洗浄し、そしてフィルター上で乾燥して0.110g(収率68％)の表題化合物を得た: 1H NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 8.07 (d、2 H)、7.51 (d、2 H)、7.05 (br s、4 H)、3.72 (s、3 H)、2.35 (s、3 H); MS (ESI) m/z 291.58 [M+H]+。
【０１６４】
実施例10
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)安息香酸
【化２９】
2009533425.tif 000031
水酸化リチウム水溶液(1M、5mL)を、メチル 4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾエート(499mg、1.72mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中の溶液に加え、そしてこの反応混合物を2時間50℃℃で撹拌した。反応系を室温まで冷却し、そしてテトラヒドロフランを真空で除去した。塩酸(2 M)を激しく撹拌しながらゆっくりと加えることにより水相をpH 1まで酸性化した。形成された沈殿をろ過し、水(3x20mL)で洗浄し、そして真空オーブンで8時間(65℃)乾燥して0.370g(収率78％)の表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 12.86 (br s、1H)、8.21 (s、4H)、8.01 (d、2H)、7.65 (d、2H)、2.42 (s、3H); MS (ESI) m/z 277.6 [M+H]+。
【０１６５】
実施例11
N−(5−アセチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
【化３０】
2009533425.tif 000032
臭素(4.87mL、95mmol)を、臭化ナトリウム(39.96g、388mmol)の水(150mL)溶液に加えた。この混合物を充分に混合し、そして2,4−ペンタンジオン(10.26mL、100mmol)の水酸化ナトリウム水溶液(0.25M、500mL)中の冷却した(0℃)懸濁液に40分かけて滴下した。滴下が完了すると臭化水素水溶液(1M、35mL)を加えた。水相をジエチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空でエバポレートした。残留物をエタノール(20mL)に溶解し、そして1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア(8.85g、75mmol)のエタノール(200mL)中の還流している溶液に加えた。この反応混合物を1時間還流させ、冷却し、そしてろ過して5.20gの表題化合物を臭化水素酸塩として得た。ろ液をエバポレートし、そして粗生成物を、1％アンモニアを含有するジクロロメタン中3−7％のメタノールのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.371gの表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 199 [M+H]+
【０１６６】
実施例12
N−[5−(ブロモアセチル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン  
【化３１】
2009533425.tif 000033
臭素(1.356mL、26.23mmol)の氷酢酸(12mL)溶液を、N−(5−アセチル−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン(5.194g、26.23mmol)の氷酢酸(65mL)及び水(10mL)中の懸濁液に45分かけて80℃で滴下した。橙色懸濁液を80℃で1時間撹拌し、冷却し、そしてろ過して3.914g (収率54％)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 277及び279 [M+H]+
【０１６７】
実施例13
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1−アントリル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
【化３２】
2009533425.tif 000034
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(71mg、0.37mmol)及び1−アミノアントラセン(64mg、0.33mmol)の混合物を、2−(｛[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル｝アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 (94mg、0.33mmol)のジクロロメタン(4mL)中の懸濁液に加えた。この混合物を室温で21時間撹拌した。ジクロロメタン (10mL)を加え、そして混合物を3回10％クエン酸で洗浄し、3回炭酸水素ナトリウム水溶液、そしてブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空でエバポレートし、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノール (30：1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この中間体18mgを1.5 mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。45分後、反応混合物を真空で濃縮して18mg(15％収率)の表題化合物を得た: 1HNMR (500 MHz、DMSO−d6): δ 12.62 (br s、1 H)、10.80 (s、1 H)、8.67−8.55 (m，4 H)、8.12−8.07 (m，3 H)、7.60−7.50 (m，3 H)、5.0 (br s、4 H); 13CNMR (125.7 MHz、DMSO−d6): δ 160.75、159.99、159.78、154.22、146.22、133.75、132.51、131.91、131.74、129.15、128.58、127.79、127.34、126.64、125.71、124.26、122.51、120.55; MS (ESI) m/z 362.1 [M+1]+
【０１６８】
実施例14
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
【化３３】
2009533425.tif 000035
3−アミノ−9−エチルカルバゾールを予め秤量して(0.1mmol)、アルゴン雰囲気下で4mLの丸底バイアル中に入れた。N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を加え、そしてこのアミンを15分間振盪した。1mLのストック溶液（乾燥N,N−ジメチルホルムアミド (231.6mL)中の2−(｛[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル｝アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 (6.871 g)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート (9.244 g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン (8.34mL)より作製して240mLの総体積にした）を加えた。このバイアルにふたをして16時間振盪した。反応混合物を真空遠心分離機(Genevac HT−12)を使用してエバポレートした。トリフルオロ酢酸 (400μL)をガラスバイアルに加え、そしてこのバイアルを2時間振盪した。真空遠心分離(Genevac HT−12)を使用して試薬を減らした。粗製混合物を分取HPLCで精製して22.6 mgの表題化合物を得た(2−(｛アミノ[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル｝アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸から収率60％): MS (ESI) m/z 379.3 [M+1]+
【０１６９】
実施例15
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(ベンジルオキシ)ベンズアミド
【化３４】
2009533425.tif 000036
N−[5−(3−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン (24.7mg、0.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)及びトリエチルアミン(30.4mg、0.3mmol)中の溶液を調製した。この溶液を、塩化4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル(27.1mg、0.11mmol)を含有する4mLのガラスバイアルに加えた。このバイアルにふたをし、終夜振盪した。溶液を真空濃縮して、残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製し、真空濃縮して18.4mg(収率40％)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 458.3 [M+H]+
【０１７０】
実施例16
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4’−メトキシビフェニル−4−スルホンアミド
【化３５】
2009533425.tif 000037
N−[5−(3−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン(24.7mg、0.1mol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)及びピリジン(47.5mg、0.6mmol)中の溶液を調製した。この溶液を、塩化4’−メトキシビフェニル−4−スルホニル(31.1mg、0.11mmol)を含有する4 mLガラスバイアルに加えた。バイアルにふたをし、そして終夜振盪した。溶液を真空濃縮し、そして残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、そして粗生成物を分取HPLCで精製して51.0mg(定量的収率)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 494.3 [M+H]+
【０１７１】
実施例17
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンズアミド
【化３６】
2009533425.tif 000038
表題化合物を、塩化4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンゾイルから開始して、N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(ベンジルオキシ)ベンズアミドについて記載されるように収率21％で合成した: MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]+。
【０１７２】
実施例18
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−3−クロロ−6−エチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド
【化３７】
2009533425.tif 000039
表題化合物を、塩化3−クロロ−6−エチル−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニルから開始して、N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(ベンジルオキシ)ベンズアミドについて記載されるように収率26％で合成した: MS (ESI) m/z 470.2 [M+H]+。
【０１７３】
実施例19
N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−2−ナフトアミド
【化３８】
2009533425.tif 000040
表題化合物を、塩化2−ナフトイルから開始して、N−[3−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−(ベンジルオキシ)ベンズアミドについて記載されるように収率92％で合成した: MS (ESI) m/z 402.5 [M+H]+。
【０１７４】
実施例20
ベンジル 4−(｛[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−エチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化３９】
2009533425.tif 000041
N−[5−(4−アミノフェニル)−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン (150mg、0.57mmol)及びベンジル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート (170mg、0.69mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(243mg、1.15mmol)を加え、生じた溶液を室温で窒素雰囲気下にて2時間撹拌した。ジクロロメタンを真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル(50mL)に入れた。有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより(溶離液としてジクロロメタン中0−10％ メタノール(塩基性)を使用する)精製して0.221g(収率79％)の表題化合物を得た: 1H NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 7.42−7.28 (m，5 H)、7.02 (d、2 H)、6.81 (s、4 H)、6.58 (d、2 H)、5.81 (t、1 H)、5.07 (s、2 H)、4.03 (d、2 H)、2.92 (t、2 H)、2.87−2.68 (m，2 H)、1.76 (d、2 H)、1.16 (t、3 H)、1.13−1.01 (m，3 H); MS (ESI) m/z 493.66 [M+H]+。
【０１７５】
実施例21
N’’−｛5−[4−(ジベンジルアミノ)フェニル]−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン  
【化４０】
2009533425.tif 000042
N−[5−(4−アミノフェニル)−4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン(105mg、0.40mmol)、ベンズアルデヒド(0.049mL、0.48mmol)及び酢酸(0.4mL)のジクロロメタン(4mL)溶液を、室温で30分間撹拌し、次いでポリスチレン担持シアノ水素化ホウ素(244mg、1.00mmol)を加えた。約1時間後、反応が完了した。ポリマー担持シアノ水素化ホウ素をろ別し、そしてジクロロメタン(20mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、メタノール(5mL)に再溶解し、そして5g SCXカートリッジ上にロードして、メタノール、水そしてアセトニトリルで洗浄して過剰のベンズアルデヒド及び酢酸を除去した。生成物をメタノール／水酸化アンモニウム(9：1)で溶出し、そして真空濃縮して固体(約130mg)を得た。これをジメチルスルホキシドに溶解し、そして分取HPLCで精製して12.5mg(収率7％)の表題化合物を得た: 1H NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 7.37−7.21 (m，10 H)、7.05 (d、2 H)、6.79 (s、4 H)、6.69 (d、2 H)、4.71 (s、4 H)、2.50 (q、2 H)、1.14 (t、3 H); MS (ESI) m/z 442.61 [M+H]+。
【０１７６】
実施例22
N−(5−｛3−[(2−ブロモ−6−ヒドロキシベンジル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
【化４１】
2009533425.tif 000043
ポリスチレン担持シアノ水素化ホウ素(0.122g、0.5mmol)を、N−[5−(3−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン (0.049g、0.2mmol)及び2−ブロモ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.24mmol)のジクロロメタン／酢酸(10：1、4mL)中の撹拌溶液に室温で加えた。生じた混合物を室温で3時間振盪し、そして樹脂をろ過により除去した。反応混合物を真空濃縮し、そして分取HPLCにより精製して11.1mg(13％収率)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 434.81 [M+H]+.
【０１７７】
実施例23
N−[5−(4−｛[4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル｝フェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
【化４２】
2009533425.tif 000044
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (0.084g、0.22mmol)のN,N−ジメチルアニリン(1mL)溶液を、4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)安息香酸、N,N−（ジイソプロピルエチルアミン（diidopropylethylamine）(0.104mL)及び1−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン(0.045g、0.25mmol)のN,N−ジメチルアニリン(1mL)中の混合物に加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。この混合物をジクロロメタン中2％ メタノールに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で洗浄し、真空濃縮し、そして分取HPLCで精製して35.1mg(収率47％)の表題化合物を得た: 1H NMR (500 MHz、DMSO−d6) δ 7.47−7.43 (m，4 H)、6.92−6.74 (m，5 H)、3.80−3.50 (m，4 H)、3.00−2.90 (m，4 H)、2.32−2.31 (s、3 H)。
【０１７８】
実施例24−30
N−[5−(ブロモアセチル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン(55.4 mg; 0.20mmol)のエタノール(2mL)中の溶液を、46ウェルBhodan試験管中の適切なチオウレア(0.21mmol)に加えた。反応系を撹拌し、そして1時間加熱還流した。反応系を冷却し、そしてろ過して表１に列挙される化合物を得た。
【０１７９】
【表１】
2009533425.tif 000045
【０１８０】
【表２】
2009533425.tif 000046
【０１８１】
実施例31
4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)ベンズアミド
【化４３】
2009533425.tif 000047
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (84mg、0.22mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)溶液を、4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)安息香酸(55mg、0.20mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(104μL、0.6mmol)及び4−ピロリジン−1−イルブタン−1−アミン (36mg、0.25mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中混合物に加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、そして真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン中2％メタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で洗浄し、真空で濃縮した。分取逆相HPLCにより精製して24.4mg(収率31％)の表題化合物を得た; 1H NMR (500 MHz、DMSO−d6) δ 8.43 (t、1 H)、7.84 (d、2 H)、7.43 (d、2 H)、6.91 (s、3 H)、2.45 − 2.41 (m，8 H)、2.31 (s、3 H)、1.70 − 1.65 (m，4 H)、1.59 − 1.54 (m，2 H)、1.52 − 1.46 (m，2 H; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+
【０１８２】
実施例32
ベンジル 4−｛[(4−｛2−[(ジアミノメチレン)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル｝フェニル)アミノ]メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート
【化４４】
2009533425.tif 000048
2−[5−(4−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン (495mg、2.00mmol、Alig L.; Edenhofer A.; Hilpert K.; Weller T. ビトロネクチン受容体アンタゴニストとしてのチアゾールカルボキサミドの製造。EP 928790 A1、19990714に記載されている。)及びベンジル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート (594mg、2.40mmol)のジクロロメタン(20mL)中の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(848mg、4.00mmol)を加え、そして生じた溶液を室温で窒素雰囲気下にて2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル(100mL)に入れた。有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン中0−5％ 7Mメタノール性アンモニア（methanolic ammonia）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.901g(収率94％)の表題化合物を得た: 1H NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 7.28−7.40 (m，5 H)、7.05 (d、2 H)、6.78 (br s、4 H)、6.57 (d、2 H)、5.80 (t、1 H)、5.07 (s、2 H)、4.03 (d、2 H)、2.92 (t、2 H)、2.80 (br s、2 H)、2.18 (s、3 H)、1.76 (d、3 H)、1.02−1.14 (m，2 H); MS (ESI) m/z 479.58 [M+H]+。
【０１８３】
実施例33
2−(5−｛4−[ベンジル(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン
【化４５】
2009533425.tif 000049
ベンジル 4−｛[(4−｛2−[(ジアミノメチレン)アミノ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル｝フェニル)アミノ]メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート (0.900g、1.88mmol)のアセトニトリル(30mL)中の撹拌懸濁液に、ヨウ化トリメチルシリル(0.8mL、5.64mmol)を加え、そして生じた溶液を室温で窒素雰囲気下にて18時間撹拌した。次いでこの反応混合物を20g SCX2カートリッジにロードし、そして生成物を7N メタノール性アンモニアで溶出する前にアセトニトリル(60mL)及びメタノール(60mL)で洗浄した。溶離液としてジクロロメタン中0−10％ メタノール性アンモニアを使用するカラムクロマトグラフィーによる精製により0.172g(収率20％)の表題化合物を得た: 1H NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 7.26 − 7.35 (m，2H)、7.15 − 7.25 (m，3H)、7.09 (d、2H)、6.70 − 6.90 (m，4H)、6.66 (d、2H)、4.61 (s、2H)、3.33 (s、2H)、2.96 (d、2H)、2.42 (d、2H)、2.18 (s、3H)、1.77 − 1.94 (m，1H)、1.57 − 1.71 (m，2H)、1.05 − 1.22 (m，2H); MS (ESI) m/z 435.68 [M+H]+。
【０１８４】
実施例34
2−｛5−[4−(｛(2E)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]プロパ−2−エン−1−イル｝アミノ)フェニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル｝グアニジン
【化４６】
2009533425.tif 000050
(E)−3−(4−ジメチルアミノフェニル)プロパ−2−エナール(42mg、0.24mmol)を入れた16 mLのねじぶた付チューブに、2−[5−(4−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン(49mg、0.20mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(424mg、2.00mmol)を加え、続いてジクロロメタン(1mL)を加えた。生じた溶液をプラットフォームシェーカーで室温にて振盪した(550 rpm)。1時間後、ジクロロメタン(3mL)をさらに加えた。室温で22時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、ろ過し、そして分取HPLCにより精製して9.5mg(収率11％)の表題化合物を得た:
MS (ESI) m/z 407.48 [M+H]+。
【０１８５】
実施例35
(2−ニトロフェニル)アセトアルデヒド
【化４７】
2009533425.tif 000051
Dess−Martinペルヨージナン（periodinane）(3.053g、7.2mmol)を、2−ニトロフェニルアルコール(1.002g、6mmol)のジクロロメタン(50mL)中の撹拌溶液に一度に加えた。この混合物を室温で窒素雰囲気下にて1時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウムとの1：1混合物中に注ぎ、そしてこの混合物を30分間激しく撹拌した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。ヘキサン中0−50％ 酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより0.99g (100％収率)の表題化合物を得た。
【０１８６】
実施例36
ブロモ(2−ニトロフェニル)アセトアルデヒド
【化４８】
2009533425.tif 000052
臭素(0.339mL、6.6mmol)を、(2−ニトロフェニル)アセトアルデヒド (0.990g、6mmol)のジオキサン(50mL)中の撹拌溶液に10分かけて滴下した。赤色溶液を30分間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗生成物をさらに精製すること無く使用した。
【０１８７】
実施例37
1−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
【化４９】
2009533425.tif 000053
1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア(0.726g、6.15mmol)を、ブロモ(2−ニトロフェニル)アセトアルデヒド(1.427、6.15mmol)のメタノール (70mL)中の撹拌溶液に一度に加え、そしてこの混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、5mLまで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、そしてこの混合物を真空濃縮し、メタノール中7M アンモニアを加え、そして溶液を15分間撹拌した。溶液を濃縮し、そして0−10％のメタノール中7Mアンモニア及びジクロロメタンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して0.43g(収率27％)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 264 [M+H]+。
【０１８８】
実施例38
1−[4−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン
【化５０】
2009533425.tif 000054
表題化合物を、1−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジンについて記載されるように、2−ブロモ−1−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)エタノンから始めてエタノールを溶媒として使用し、収率47％で合成した: MS (ESI) m/z 288 [M+H]+
【０１８９】
実施例39
1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン
【化５１】
2009533425.tif 000055
エタノール(2mL)を、(4−アミノ−フェニル)−チオウレア(35mg、0.21mmol)及び1−[5−(ブロモアセチル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン (55.4mg、0.2mmol)に加えた。反応混合物を1時間撹拌及び加熱還流し、次いで冷却した。生じた固体をろ過により回収し、そして分取HPLCにより精製して48.6mg(収率70％)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 346 [M+H]+
【０１９０】
実施例40
1−｛4’−メチル−2−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン
【化５２】
2009533425.tif 000056
表題化合物を、1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジンについて記載されるように1−(4−フェノキシフェニル)−2−チオウレアから始めて収率27％で合成した: MS (ESI) m/z 423 [M+H]+
【０１９１】
実施例41
1−｛2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン
【化５３】
2009533425.tif 000057
表題化合物を、1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジンについて記載されるように1−(4−メトキシフェニル)−2−チオウレアから始めて収率55％で合成した: MS (ESI) m/z 361 [M+H]+
【０１９２】
実施例42
1−｛4’−メチル−2−[(4−ニトロフェニル)アミノ]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジン
【化５４】
2009533425.tif 000058
表題化合物を、1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジンについて記載されるように1−(4−ニトロフェニル)−2−チオウレアから始めて収率87％で合成した: MS (ESI) m/z 376 [M+H]+
【０１９３】
実施例43
1−[4’−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン
【化５５】
2009533425.tif 000059
表題化合物を、1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジンについて記載されるようにN−(4−ピリジルl)チオウレアから始めて収率91％で合成した: MS (ESI) m/z 332 [M+H]+
【０１９４】
実施例44
1−[2−(ジメチルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン
【化５６】
2009533425.tif 000060
表題化合物を、1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジンについて記載されるように1,1−ジメチル−2−チオウレアから始めて収率76％で合成した: MS (ESI) m/z 283 [M+H]+
【０１９５】
実施例45
1−[2−(アリルアミノ)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン
【化５７】
2009533425.tif 000061
表題化合物を、1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジンについて記載されるようにアリルチオウレアから始めて収率39％で合成した: MS (ESI) m/z 295 [M+H]+
【０１９６】
実施例46
1−[2−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン
【化５８】
2009533425.tif 000062
表題化合物を、1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジンについて記載されるように2,6−ジクロロピリジン−4−チオカルボキサミドから始めて収率73％で合成した: MS (ESI) m/z 385 [M+H]+。
【０１９７】
実施例47
メチル 4−｛[メチル(フェニル)アミノ]メチル｝ベンゾエート
【化５９】
2009533425.tif 000063
N−メチルアニリン(1.18g、11.0mmol)を、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(2.29g、10.0mmol)の無水N,N−ジメチルアセトアミド(50mL)中の撹拌溶液に一度に加えた。炭酸カルシウム(2.00g、20.0mmol)を一度に加え、そして反応系を60℃に16時間加熱した。次いで混合物を水(100mL)に注ぎ、そして生じた懸濁液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。イソヘキサン／酢酸エチル(5：1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して2.10g(収率82％)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 256.02 [M+H]+。
【０１９８】
実施例48
4−｛[メチル(フェニル)アミノ]メチル｝安息香酸
【化６０】
2009533425.tif 000064
水酸化ナトリウムの1M水溶液(16.0mL、16.0mmol)を、4−｛[メチル(フェニル)アミノ]
メチル｝安息香酸メチル(2.0g、8.0mmol）のメタノール(25mL)中撹拌溶液に加えた。反応系を16時間室温で撹拌し、次いで乾燥するまでエバポレートした。生じた残留物を水(25mL)に溶解し、この溶液を2M水性塩酸で酸性化した。これを酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、そして合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮乾固して1.52g(収率79％)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 240.02 [M−H]+。
【０１９９】
実施例49
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
【化６１】
2009533425.tif 000065
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(105mg、0.28mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の撹拌溶液を、5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸(45mg、0.25mmol)を入れた反応チューブに加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2.00mmol)を加え、そして混合物を30分間撹拌した。次いで2−[5−(4−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン(62mg、0.25mmol、Alig L.; Edenhofer A.; Hilpert K.; Weller T. ビトロネクチン受容体アンタゴニストとしてのチアゾールカルボキサミドの製造。EP 928790 A1、19990714に記載されている)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の撹拌溶液を一度に加え、そして反応系を16時間室温で撹拌した。次いで反応混合物を逆相HPLCにより直接精製して40.1mg(収率39％)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 409.88 [M+H]+。
【０２００】
実施例50
N−[4−(2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−4−｛[メチル(フェニル)アミノ]メチル｝ベンズアミド
【化６２】
2009533425.tif 000066
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(105mg、0.28mmol)の無水 N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の撹拌溶液を、4−｛[メチル(フェニル)アミノ]メチル｝安息香酸(60mg、0.25mmol)を入れた反応チューブに加えた。次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2.00mmol)を一度に加え、そして混合物を30分撹拌した。次いで2−[5−(4−アミノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジン(62mg、0.25mmol Alig L.; Edenhofer A.; Hilpert K.; Weller T. ビトロネクチン受容体アンタゴニストとしてのチアゾールカルボキサミドの製造 EP 928790 A1、19990714に記載されている)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の撹拌溶液を一度に加え、そして反応系を16時間室温で撹拌した。次いで反応混合物を逆相HPLCで直接精製して59.0mg(収率50％)の表題化合物を得た: MS (ESI) m/z 469.95 [M−H]+。
【０２０１】
実施例51
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−オキソ−9H−フルオレン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
【化６３】
2009533425.tif 000067
2−アミノ−9H−フルオレン−9−オン(19.5mg、0.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド（dimethylformaide）(1mL)溶液に、2−(｛[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル｝アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(28.6mg、0.1mmol)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(38.5mg、0.12mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(69.8μL、0.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド（dimetylformamide）(1mL)中の溶液を加えた。バイアルにふたをし、そして16時間室温で振盪した。反応混合物を、真空遠心分離機を使用してエバポレートした。乾燥した粗生成物にトリフルオロ酢酸(400μL)を加え、この反応混合物を2時間振盪した。この混合物を、真空遠心分離機を使用して乾燥するまでエバポレートした。分取HPLCにより精製して19.2mg(収率52.8％)の表題化合物を得た: MS(ESI) m/z 364 [M+H]+。
【０２０２】
実施例52
2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−1H−インドール−5−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
【化６４】
2009533425.tif 000068
表題化合物を、2−｛[アミノ(イミノ)メチル]アミノ｝−N−(9−オキソ−9H−フルオレン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドについて記載されるように1H−インドール−5−アミンから始めて収率32％で合成した: MS(ESI) m/z 301 [M+H]+。
【０２０３】
実施例53
1−(2’−アミノ−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)グアニジン二臭化水素酸塩
【化６５】
2009533425.tif 000069
1−(2−アミノ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2−ブロモエタノン臭化水素酸塩(1.8g、5.7mmol、Quattropani A.; Dorbais J.; Covini D.; Desforges G.; Rueckle
T.治療用途を有するホスホイノシチド−3キナーゼ阻害剤としての4,5’−ビチアゾール及び4−(オキサゾール−5−イル)チアゾール誘導体の製造  WO 2006125805 A1 20061130に記載されている)を、沸騰した（boling）エタノール(70mL)に溶解し、1−[アミノ(イミノ)メチル]チオウレア (710mg、6.0mmol)の熱エタノール溶液で処理し、そして生じた混合物を1時間加熱還流した。少量のサンプルを採取し、エバポレートし、そしてメタノール／アセトンで処理して凝固を誘導した。残りの反応混合物を約15mLに濃縮し、事前に得られた固体の種をいれて週末にかけて保存し、ろ過し、乾燥して1g(収率69％)の表題化合物を得た: 元素分析; 実測値C、23.5; H、3.1; N、19.9; C8H10N6S2 x 2HBrにはC、23.1;
H、2.91; N、20.2％が必要である。
【０２０４】
実施例54
3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボチオアミド
【化６６】
2009533425.tif 000070
ジエチルアミン(126.34g、1.727mol)を、3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニトリル(116.5g、0.687mol、Cragoe E.; Jones J. 2,4−ジアミノ−6−ハロプテリジン及びそれらの製造のための方法。US 3487082、19691230に記載される)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(3000mL)溶液に加え、生じた混合物を50℃に加熱した。50−57℃の間に温度を維持しながら硫化水素(g)を反応混合物に4時間通気した。硫化水素の添加を止めて混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物を窒素で7時間フラッシングし、20℃に冷却し、そして1時間放置した。形成した固体をろ過により取り出し、水で洗浄し、そして真空オーブンで60℃にて8時間乾燥して101.7g(収率72.7％)の表題化合物を得た。
【０２０５】
実施例55
1−[2−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]グアニジン
【化６７】
2009533425.tif 000071
表題化合物を、1−｛2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル｝グアニジンについて記載されるように3,5−ジアミノ−6−クロロ−ピラジン−2−カルボチオ酸アミドから始めて収率89％で合成した: MS (ESI) m/z 382 [M+H]+
【０２０６】
アッセイ
化合物を、以下のアッセイの少なくとも１つで試験した:
β−セクレターゼ酵素
IGEN切断アッセイ、蛍光アッセイ、TR−FRET−アッセイ及びBiaCoreアッセイにおいて使用される酵素は、以下のように説明される: 
ヒトβ−セクレターゼ(AA 1−AA 460)の可溶部分を、ASP2− Fc10−1− IRES− GFP− neoK哺乳動物発現ベクター中にクローニングする。この遺伝子をIgG1(アフィニティタグ)のFcドメインに融合し、そしてHEK 293細胞に安定にクローニングする。精製したsBACE−FcをTris緩衝液（pH 9.2）中に保存し、これは95％の純度を有する。
【０２０７】
IGEN切断アッセイ
酵素を40mM MES（pH 5.0）中に1：30希釈する。ストック基質を40mM MES（pH 5.0）中12μMに希釈する。化合物を所望の濃度にジメチルスルホキシド中で希釈する(アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は5％である)。アッセイをGreiner製(#650201)の96ウェルPCRプレートで行う。ジメチルスルホキシド(3μL)中の化合物をこのプレートに加え、次いで酵素を加え(27μL)、そして化合物と共に10分間プレインキュベートする。反応を基質(30μL)を用いて開始させる。酵素の最終希釈は1：60であり、基質の最終濃度は6μMである。室温で20分の反応後、10μlの反応混合物を取り出してそれを0.2M Trizma−
HCl（pH 8.0）中1：25希釈することにより反応を停止する。化合物を希釈し、そしてBiomek FX又は手動によりプレートに加え、次いで液体操作の残り全てをBiomek 2000機器で行う。
【０２０８】
全ての抗体及びストレプトアビジン被覆ビーズを、0.5％ BSA及び0.5％ Tween20を含有するPBSで希釈した。生成物を、ネオエピトープ抗体の1：5000希釈50μLを反応混合物の1：25希釈50μLに加えることにより定量した。次いで、0.2 mg／mL IGENビーズ(Dynabeads M−280)及びルテニウム標識（ruthinylated）ヤギ抗ウサギ(Ru−GαR)抗体の1：5000希釈を含有するPBS(0.5％ BSA、0.5％ Tween20)100μLを加えた。ネオエピトープ抗体の最終希釈は1：20,000であり、Ru−GARの最終希釈は1：10,000であり、そしてビーズの最終濃度は0.1mg／mLである。この混合物をIGEN機器(BioVeris)でAbbiochemialアッセイプログラムを用いて、室温で振盪しながらの2時間のインキュベーションの後に読み取った。
【０２０９】
蛍光アッセイ
酵素を40mM MES（pH 5.0）中1：25に希釈した。ストック基質(Dabcyl)を40mM MES（pH 5.0）中30μMに希釈した。酵素及び基質ストック溶液を、ストックプレートに置くまで氷上に維持した。Biomek FX機器を使用して全ての液体操作を行った。1μLのジメチルスルホキシド中の化合物と共に酵素(9μL)をプレートに加え、そして10分間プレインキュベートした。容量応答曲線を化合物について試験しているときに、ニートのジメチルスルホキシドで希釈を行った。基質(10μL)を加え、そして反応を暗所で25分間室温にて進行させる。アッセイを、Corningの384ウェル丸底、低容量、非結合表面(Corning #3676)で行った。酵素の最終希釈は1：50であり、そして基質の最終濃度は15μM(25μMのKm)である。生成物の蛍光をVictor IIプレートリーダーで360nmの励起波長及び485nmの発光波長で、標識Edansペプチドのプロトコルを使用して測定した。ジメチルスルホキシドコントロールは100％の活性レベルを規定し、そして0％活性は酵素を排除すること(代わりに40mM MES（pH 5.0）緩衝液を使用する)により規定される。
【０２１０】
TR−FRETアッセイ
酵素(末端を欠いた（truncated）形態)を6μg／mL (ストック 1.3 mg／mL)に、そして基質(ユーロピウム)CEVNLDAEFK(Qsy7)を200nM(ストック60μM)に反応緩衝液(酢酸Na、chaps、triton x−100、EDTA pH4.5)で希釈する。Biomek FXを全ての液体操作のために使用し、そして酵素溶液及び基質溶液はBiomek FXに収容されるまで氷上で維持した。酵素(9μl)をプレートに加え、次いでジメチルスルホキシド中の化合物1μlを加え、混合し、そして10分間プレインキュベートした。次いで基質(10μl)を加え、混合し、そして暗所で15分間室温にて反応を進行させた。停止溶液(7μl、酢酸Na pH 9)を加えることにより反応を停止させた。生成物の蛍光を、Victor IIプレートリーダーで340nmの励起波長及び615nmの発光波長で測定した。アッセイをCostar 384ウェル丸底、低容量、非結合表面(Corning #3676)で行った。酵素の最終濃度は0.3nMであり；基質の最終濃度は100nM(約250nMのKm)である。ジメチルスルホキシドコントロールは100％活性レベルを規定し、そして0％活性は、ペプチド基質の添加のみにより規定される。コントロール阻害剤もまた用量応答アッセイにおいて使用し、そしてこれは575nMのIC50を有する。
【０２１１】
ベータ−セクレターゼ全細胞アッセイ
HEK293−APP695の生成
ヒト全長APP695のcDNAをコードするpcDNA3.1プラスミドを、リポフェクタミントランスフェクション試薬を使用して製造者のプロトコル(Invitrogen)に従ってHEK−293細胞に安定にトランスフェクトした。コロニーを、0.1−0.5 mg／mLのゼオシンを用いて選択した。限定希釈クローニングを行い、均質な細胞株を生成した。クローンを、自家開発したELISAアッセイを使用してAPP発現及び馴化培地に分泌されたＡβのレベルにより特徴付けした。
【０２１２】
細胞培養
ヒト野生型APPを安定に発現しているHEK293細胞(HEK293−APP695)を37℃で 4500g／Lグルコース、GlutaMAX及びピルビン酸ナトリウムを含有し10％ FBS、1％非必須アミノ酸及び0.1 mg／mLの選択抗生物質ゼオシンを補給されたDMEM中にて増殖させた。
【０２１３】
Ａβ40放出アッセイ
細胞を80−90％のコンフルエンスで採取し、0.2x106 細胞／mL、100mL 細胞懸濁液／ウェルの濃度で、黒色透明底96−ウェルポリ−D−リジン被覆プレート上に播種した。終夜37℃、5％ CO2でインキュベートした後、細胞培地を、ペニシリン及びストレプトマイシン(それぞれ100 U／mL、100μg／mL)と共に試験化合物を1％の最終ジメチルスルホキシド濃度で含有する細胞培地で置き換えた。細胞を試験化合物に24時間37℃、5％ CO2にて暴露した。放出されたＡβの量を定量するために、100μLの細胞培地を丸底ポリプロピレン96−ウェルプレート(アッセイプレート)に移した。細胞プレートを、以下にATPアッセイで記載されるようなATPアッセイのために保存した。アッセイプレートに、0.5μg／mLのウサギ抗−Ａβ40抗体及び0.5μg／mLのビオチン化モノクローナルマウス6E10抗体を0.5％BSA及び0.5％ Tween−20を含むDPBS中に含有する一次検出溶液50μLをウェルごとに加え、そして終夜4℃でインキュベートした。次いで、0.5μg／mLのルテニウム標識（ruthenylated）ヤギ抗ウサギ抗体及び0.2mg／mLのストレプトアビジン被覆Dynabeadsを含有する50μLの二次検出溶液をウェルごとに加えた。プレートを室温で1−2時間激しく振盪した。次いでプレートを、電気化学発光カウントについてIGEN M8分析機で測定した。Ａβ標準曲線を、ペニシリン及びストレプトマイシン(それぞれ100 U／mL、100μg／mL)を含む細胞培地中20、10、2及び0.2ng Ａβ／mLの濃度で基準を使用して得た。
【０２１４】
ATPアッセイ
上述したように、Ａβ40検出のために、細胞培養プレートから培地100μＬを移した後、Cambrex BioScience製の、細胞ATP総量を測定するViaLightTM Plus細胞増殖／細胞傷害性キットを用いて細胞傷害性を分析するために、プレート使用した。このアッセイは製造者のプロトコルに従って行った。手短に、細胞溶解試薬５０μＬを各ウェルに添加した。このプレートを室温で10分間インキュベートした。100μLの再構成したViaLightTM Plus ATP試薬を加えた2分後に、発光をWallac Victor2 1420マルチラベルカウンタで測定した。
【０２１５】
BACE Biacoreプロトコル
センサーチップ調製：
BACEを、Biacore3000機器でペプチド遷移状態同配体(TSI)又はペプチドTSIのスクランブルバージョンのいずれかをBiacore CM5センサーチップの表面に付着させることにより分析した。CM5センサーチップの表面は、ペプチドをカップリングするために使用することができる4つの個別のチャネルを有する。スクランブルペプチドKFES−スタチン−ETIAEVENVをチャネル1にカップリングし、そしてTSI阻害剤KTEEISEVN−スタチン−VAEFを同じチップのチャネル2にカップリングした。２つのペプチドを0.2 mg／mLで20mM 酢酸Na（pH 4.5）中に溶解し、次いでこれらの溶液を14K rpmで遠心分離してあらゆる粒状物を除いた。デキストラン層上のカルボキシル基を、O.5M N−エチル−N’ (3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)と0.5M N−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)との1対１混合物を5μL／分で7分間注入することにより活性化した。次いでコントロールペプチドのストック溶液を5μL／分で7分間チャネル1に注入し、次いで残りの活性化したカルボキシル基を、1M エタノールアミンを7分間5μL／分で注入することによりブロックした。
【０２１６】
アッセイプロトコル
BACE Biacoreアッセイを、BACEを0.5μMに酢酸Na緩衝液（pH 4.5）(ランニング緩衝液からジメチルスルホキシドを差し引いたもの)中で希釈することにより行った。希釈したBACEをジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシド中で希釈された化合物と、5％ジメチルスルホキシドの最終濃度で混合した。BACE／阻害剤混合物を1時間4℃でインキュベートし、次いでCM5 Biacoreチップのチャネル１及び２にわたって20μL／分で注入した。BACEがチップに結合されるとシグナルが応答単位(RU)で測定された。チャネル2上のTSI阻害剤に結合しているBACEは特定のシグナルを生じた。BACE阻害剤の存在は、BACEへの結合及びチップ上のペプチドTSIとの相互作用の阻害によりシグナルを減少させた。チャネル1へのあらゆる結合は非特異的であり、そしてこれはチャネル2の応答から差し引かれた。ジメチルスルホキシドコントロールを100％と規定し、そして化合物の効果をジメチルスルホキシドコントロールの阻害パーセントとして報告した。
【０２１７】
結果
本発明の化合物についての典型的なKi値は、約１〜約10,000nMの範囲である。実施例に対する生物学的データを以下の表２に示す。
【表３】
2009533425.tif 000072
【国際調査報告】
2009533425.tif 000077
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