(57)【要約】  本発明は、式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物（式中、ｎ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、ｍ及びＹｍ−は請求の範囲及び明細書中に示す定義を有する）、その製造方法、医薬品としての使用、特に呼吸器系疾患の治療用医薬品としての使用に関する。【化１】2009530245.tif 000036
2009530245.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2009530245.tif 000035
（式中、
ｎは、１、２、３又は４を表し、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＯ、ＮＲ2、Ｓ又はＯを表し、
Ｂは、式ＣＲ3Ｒ4−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-6−ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルを表し、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-4−アルキレン−Ｃ6-10−アリール又はＣ1-4−アルキレン−Ｃ3-6−シクロアルキルを表し、好ましくは水素又はＣ1-6−アルキルを表し、
Ｒ3は、水素又はＣ1-6−アルキルを表し、
Ｒ4は、水素又はＣ1-6−アルキルを表し、
Ｙm-は、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、プロパンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍは１又は２を示す）で表される鏡像異性体的に純粋な化合物で、互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい化合物。
【請求項２】
前記式１中、
ｎが２又は３を表し、
ＸがＣＨ2、ＣＯ、ＮＲ2、Ｓ又はＯを表し、
Ｂが式ＣＲ3Ｒ4−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルを表し、
Ｒ2が水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−メチルを表し、特に好ましくは水素、メチル又はシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ3が水素又はメチルを表し、
Ｒ4が水素又はメチルを表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示す、互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい、請求項１記載の式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物。
【請求項３】
前記式１中、
ｎが２又は３を表し、
ＸがＣＨ2、ＣＯ、ＮＲ2、Ｓ又はＯを表し、
Ｂが式ＣＲ3Ｒ4−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭｅを表し、
Ｒ2が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ3が水素又はメチルを表し、
Ｒ4が水素又はメチルを表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示す、互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい、請求項１又は２記載の式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物。
【請求項４】
前記式１中、
ｎが２又は３を表し、
ＸがＣＨ2、ＣＯ、ＮＲ2、Ｓ又はＯを表し、
Ｂが式ＣＨ2−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭｅを表し、
Ｒ2が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示す、互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい、請求項１〜３のいずれか１項記載の式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物。
【請求項５】
前記式１中、
ｎが２又は３を表し、
ＸがＮＲ2又はＯを表し、
Ｂが式ＣＨ2−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ又はＣＨ2ＣＦ3を表し、
Ｒ2が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示す、互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい、請求項１〜３のいずれか１項記載の式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物。
【請求項６】
結晶状態で存在することを特徴とし、結晶性互変異性体、結晶性水和物又は結晶性溶媒和物の形態であってもよい、請求項１〜５のいずれか１項記載の式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物。
【請求項７】
結晶性8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンマレイン酸塩。
【請求項８】
吸熱ピークが237℃である、請求項７記載の結晶性化合物。
【請求項９】
d=4.64Å及び4.75ÅにＸ線反射を有する、請求項７又は８記載の結晶性化合物。
【請求項１０】
結晶性8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン酒石酸塩。
【請求項１１】
吸熱ピークが234℃である、請求項１０記載の結晶性化合物。
【請求項１２】
d=4.64Å及び4.75ÅにＸ線反射を有する、請求項９又は１０記載の結晶性化合物。
【請求項１３】
結晶性8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンヘミエタンジスルホン酸塩。
【請求項１４】
吸熱ピークが209℃ある、請求項１３記載の結晶性化合物。
【請求項１５】
d=4.64Å及び4.75ÅにＸ線反射を有する、請求項１２又は１３記載の結晶性化合物。
【請求項１６】
医薬組成物としての、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物。
【請求項１７】
呼吸器系疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式１で表される化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物：
【０００２】
【化１】
2009530245.tif 000003
【０００３】
（式中、ｍ、ｎ、Ｂ、Ｘ、Ｒ1、ｍ及びＹm-は、請求の範囲及び明細書中に示す定義を有する）、その製造方法、医薬組成物としての使用、特に呼吸器系疾患の治療用医薬組成物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ベータ受容体刺激薬（betamimetics）（β−アドレナリン作動性物質）は先行技術から公知である。例えば、これについては米国特許第4,460,581号の開示を参照することができるが、そこには特定範囲の疾病を治療するためのベータ受容体刺激薬が提案されている。
病気の薬剤による治療では、その作用が長時間継続する医薬品の製造が多くの場合は望まれる。これは、一般に、治療効果を得るのに必要な体内での有効成分濃度を、頻繁に医薬品を再投与する必要なしに、より長い時間保証するということである。そのうえ、時間の間隔をより長くして有効成分を投与することは、患者にとっては極めて快適なことである。
一日一回の投与（単回投与）で治療に使用できる医薬組成物を調製することが、特に望ましい。一日一回で医薬品を使用することは、一日のある特定の時間に定期的に薬を摂取することに患者が比較的はやく慣れるという利点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明の目的は、呼吸器系疾患の治療に治療効果があり、かつ、効果の持続時間が長いことを特徴とすることにより、作用時間の長い医薬組成物の調製に使用することができるベータ受容体刺激薬を提供することである。さらなる本発明の目的は、その効果が長時間持続することから、呼吸器系疾患の治療用として一日一回投与の医薬品を製造するのに使うことができるベータ受容体刺激薬を調製することである。前記の目的とは別に、本発明は、きわめて効力が強いうえに、β2−アドレナリン受容体の選択性が高いことを特徴とするベータ受容体刺激薬を調製することをさらなる目的とする。さらに、その理化学特性により、吸入投与にとりわけ適した医薬製剤の製造に特に使用が可能であるベータ受容体刺激薬を調製することを目的とする。本発明のさらなる目的は、前記特性を有することに加えて、吸入可能粉末及び懸濁エアロゾルの調製に特に適しているベータ受容体刺激薬を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、一般式１の化合物により前記目的が達成されることがわかった。本発明は式１の鏡像異性体的に純粋な化合物に関するもので、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
【０００７】
【化２】
2009530245.tif 000004
【０００８】
（式中、
ｎは、１、２、３又は４を表し、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＯ、ＮＲ2、Ｓ又はＯを表し、
Ｂは、式ＣＲ3Ｒ4−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-6−ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルを表し、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-4−アルキレン−Ｃ6-10−アリール又はＣ1-4−アルキレン−Ｃ3-6−シクロアルキルを表し、好ましくは水素又はＣ1-6−アルキルを表し、
Ｒ3は、水素又はＣ1-6−アルキルを表し、
Ｒ4は、水素又はＣ1-6−アルキルを表し、
Ｙm-は、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、プロパンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍは１又は２を示す。）
式１で示される鏡像異性体的に純粋な化合物はＲ−鏡像異性体に相当する。
式１の化合物は、１個の正電荷と、１個の電荷を有するアニオンＹm-又は１個の電荷を有するアニオンＹm-の１／ｍに対応する部分とを有する分子からなる。そこで、以下の式： 
【０００９】
【化３】
2009530245.tif 000005
【００１０】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｘ及びＲ1は前記に示す定義を有する）で表される２個の分子が、ｍ＝２である２個の電荷を有するアニオンＹm-、例えば、エタンジスルホネート又はプロパンジスルホネート等と共に、結晶を形成してもよい。
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、
ｎが１、２又は３、好ましくは２又は３を表し、
ＸがＣＨ2、ＣＯ、ＮＲ2、Ｓ又はＯを表し、
Ｂが式ＣＲ3Ｒ4−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ1-6−ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルを表し、好ましくは水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルを表し、
Ｒ2が水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-2−アルキレン−Ｃ3-6−シクロアルキル、フェニルエチル又はベンジルを表し、好ましくは、水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−メチルを表し、特に好ましくは水素、メチル又はシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ3が水素又はＣ1-4−アルキルを表し、好ましくは水素又はメチルを表し、
Ｒ4が水素又はＣ1-4−アルキルを表し、好ましくは水素又はメチルを表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００１１】
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、
ｎが２又は３を表し、
ＸがＣＨ2、ＣＯ、ＮＲ2、Ｓ又はＯを表し、
Ｂが式ＣＲ3Ｒ4−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｏ−Ｃ1-6−アルキル、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキルを表し、
Ｒ2が水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−メチルを表し、特に好ましくは水素、メチル又はシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ3が水素又はメチルを表し、
Ｒ4が水素又はメチルを表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００１２】
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、
ｎが２又は３を表し、
ＸがＣＨ2、ＣＯ、ＮＲ2、Ｓ又はＯを表し、
Ｂが式ＣＲ3Ｒ4−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭｅを表し、
Ｒ2が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ3が水素又はメチルを表し、
Ｒ4が水素又はメチルを表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、
ｎが２又は３を表し、
ＸがＣＨ2、ＣＯ、ＮＲ2、Ｓ又はＯを表し、
Ｂが式ＣＨ2−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭｅを表し、
Ｒ2が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００１３】
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、
ｎが２又は３を表し、
ＸがＮＲ2又はＯを表し、
Ｂが式ＣＨ2−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ又はＣＨ2ＣＦ3を表し、
Ｒ2が水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、
ｎが２を表し、
ＸがＮＨを表し、
Ｂが式ＣＨ2−Ｏで表される二重結合基を表し、
Ｒ1が水素、メチル又はＣＦ3を表し、
Ｙm-が、ｍ個の負電荷を有するアニオンであって、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、サリチレート、トリフルオロアセテート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、エタンジスルホネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるｍ個の負電荷を有するアニオンを示し、
ｍが１又は２を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００１４】
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、ｎが２を表し、Ｘ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びＹm-が、本願明細書前記の定義を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、Ｘ＝ＮＲ2を表し、ｎ、Ｘ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びＹm-が、本願明細書前記の定義を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、Ｘ＝ＮＨを表し、ｎ、Ｘ、Ｂ、Ｒ1、ｍ及びＹm-が、本願明細書前記の定義を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
式１で表される鏡像異性体的に純粋な化合物は、式中、Ｂが式ＣＨ2−Ｏで表される二重結合基を表し、ｎ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びＹm-が、本願明細書前記の定義を示すものが好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
また、下記から選択される前記式１の化合物が特に好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
【００１５】
R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(5-メトキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
【００１６】
R-8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
【００１７】
R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(5-メトキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
【００１８】
R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(5-メトキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩。
【００１９】
また、下記から選択される前記式１の化合物が特に好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
【００２０】
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩。
【００２１】
また、下記から選択される前記式１の化合物が特に好ましく、これらは互変異性体、互変異性体の混合物、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  マレイン酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  酒石酸塩、
R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン  ヘミエタンジスルホン酸塩。
また、一般式１で表される前記鏡像異性体的に純粋な化合物は結晶性の状態が特に好ましく、結晶性互変異性体の形態であってもよく、結晶性水和物又は結晶性溶媒和物の形態であってもよい。特に好ましいものは、前記一般式１の鏡像異性体的に純粋で、結晶性の化合物であり、結晶性互変異性体、結晶性水和物又は結晶性溶媒和物の形態であってもよく、これらがさらに単一の結晶構造を有する結晶性化合物であることを特徴とするものである。
単一の結晶構造という用語は、存在可能な結晶構造の混合物で構成されていない、式１で表される結晶性化合物を意味する。
【００２２】
本発明の式１で表される化合物は、治療分野での多様性に特徴を有する。本発明では、式１で表される本発明の化合物のベータ受容体刺激薬としての医薬的作用による好適な利用が可能な用途について特に言及するものである。
そこで、本発明の別の態様は、医薬組成物としての式１で表される前記鏡像異性体的に純粋な化合物に関する。さらに、本発明は、呼吸器系疾患の治療用医薬組成物を調製するための、一般式１で表される前記化合物の使用に関する。好ましくは、本発明は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患の治療用医薬組成物を調製するための、一般式１で表される前記化合物の使用に関する。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作及び慢性気管支炎から選択される閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、式１の化合物を使用することが好ましく、なかでも、気管支喘息の治療用医薬組成物を製造するために式１の化合物を使用することが本発明ではとりわけ好ましい。
また、その原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するために、式１の化合物を使用することも好ましい。
また、アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる拘束性肺疾患、例えば石綿症又は珪肺症、ならびに肺腫瘍が原因となる拘束、例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、式１の化合物を使用することが好ましい。
【００２３】
また、感染による肺炎、例えば、ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体で感染する肺炎、様々な要因、例えば誤嚥や左心室不全による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシスなどの膠原病、例えばベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、式１の化合物を使用することが好ましい。
また、膵嚢胞性繊維炎又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するために、一般式１の化合物を使用することも好ましい。
また、例えば細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の治療用の医薬組成物を製造するために、一般式１の化合物を使用することも好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するために、一般式１の化合物を使用することも好ましい。
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）治療用の医薬組成物を製造するために、一般式１の化合物を使用することも好ましい。
また、肺浮腫、例えば有毒物質及び異物の吸引、吸入後による毒性肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するために、一般式１の化合物を使用することも好ましい。
とりわけ好ましくは、本発明は、喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための式１の化合物の使用に関する。また、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の１日１回の治療、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの１日１回の治療用の医薬組成物を製造するための、式１の化合物の使用が特に重要である。
また、本発明は前記疾病の治療方法であって、一般式１で表される前記化合物１種以上の治療上有効量を投与することを特徴とする治療方法に関する。さらに本発明は、喘息又はＣＯＰＤの治療方法であって、一般式１で表される前記化合物１種以上の治療上有効量を一日一回投与することを特徴とする治療方法に関する。
【００２４】
（本明細書において使用した用語と定義）
「Ｃ1-6−アルキル」（別の基のなかの一部である場合も含む）という用語は、炭素原子１〜６個を有する分岐又は分岐していないアルキル基を意味する。「Ｃ1-4−アルキル」という用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキル基を意味する。炭素原子１〜４個のアルキル基が好ましい。これらの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、neo-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。前記の基は、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等という短縮形を使うこともある。特に記載のない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義には該当基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びiso-プロピルを、ブチルの場合はiso-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル等を含む。
「Ｃ2-6−アルケニル」（別の基のなかの一部である場合も含む）という用語は、炭素原子２〜６個を有する分岐又は分岐していないアルケニル基を、「Ｃ2-4−アルケニル」という用語は、炭素原子２〜４個を有する分岐又は分岐していないアルケニル基を意味するが、少なくとも１個の二重結合を含むことを前提とする。炭素原子２〜４個のアルケニル基が好ましい。これらの例としては、メテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特に記載のない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルの定義には該当基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロペニルの場合は、1-プロペニル及び2-プロペニルを、ブテニルの場合は1-、2-、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
【００２５】
「Ｃ2-6−アルキニル」（別の基のなかの一部である場合も含む）という用語は、炭素原子２〜６個を有する分岐又は分岐していないアルキニル基を、「Ｃ2-4−アルキニル」という用語は、炭素原子２〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキニル基を意味するが、少なくとも１個の三重結合を含むことを前提とする。炭素原子２〜４個のアルキニル基が好ましい。これらの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特に記載のない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルの定義には該当基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピニルの場合は、1-プロピニル及び2-プロピニルを、ブチニルの場合は1-、2-、3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
「Ｃ3-6−シクロアルキル」（別の基のなかの一部である場合も含む）という用語は、炭素原子３〜６個を有する環状アルキル基を意味する。これらの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。特に記載のない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、iso-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
「Ｃ1-6−ハロアルキル」（別の基のなかの一部である場合も含む）という用語は、炭素原子１〜６個を有する分岐又は分岐していないアルキル基で、１個以上のハロゲン原子で置換されたものを意味する。「Ｃ1-4−アルキル」という用語は、炭素原子１〜４個を有する分岐又は分岐していないアルキル基で、１個以上のハロゲン原子で置換されたものを意味する。炭素原子１〜４個のアルキル基が好ましい。これらの例としては、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はＣＨ2ＣＦ3が挙げられる。
【００２６】
「アリール」（別の基のなかの一部である場合も含む）という用語は、炭素原子６〜１０個を有する芳香環系を意味する。これらの例としては、フェニル又はナフチルが挙げられるが、好適なアリール基はフェニルである。特に指定のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、iso-プロピル、t-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。
本発明の範囲においてハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。逆の記載がない限り、フッ素、塩素及び臭素が好適なハロゲンである。
本発明の範囲において、鏡像異性体的に純粋とは、鏡像異性的純度が少なくともの85％ee、好ましくは少なくとも90％ee、特に好ましくは95％ee以上の状態で存在する、式１の化合物を指す。「ee」という用語（鏡像体過剰率）はこの分野では公知であり、キラルな化合物の光学純度を表す。
本発明の化合物は、スキーム１に概説される方法で調製することができる。
実施例
中間体段階の合成
中間体１：（3-アミノ-3-メチル-ブチル）−カルバミン酸 t-ブチル：23.6g（117mmol）の（1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル）−カルバミン酸 t-ブチルを含む700mLのエタノール系アンモニア溶液を、薄膜クロマトグラフィーでは抽出物が何も検出できなくなるまで、3.5gのラネーニッケル存在下、周囲温度、水素圧３barで処理する。触媒を濾過により取り除き溶媒分を留去する。
収量：22.7g（96%）、質量分光：[M+H]+ = 203
中間体２：1-(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-6-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【００２７】
【化４】
2009530245.tif 000006
【００２８】
ａ）[3-メチル-3-(5-メチル-2-ニトロ-フェニルアミノ)-ブチル]-カルバミン酸 t-ブチル：2.0g（12.9mmol）の3-フルオロ-4-ニトロ-トルエン、2.6g（13.0mmol）の(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸 t-ブチル及び2.3g（16.8mmol）の炭酸カリウムを、20mLのDMF中、周囲温度で一晩攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと混合する。混合物を水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を取り除く。
収量：4.8g、質量分光：[M+H]+ = 338
ｂ）[3-(2-アミノ-5-メチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-カルバミン酸 t-ブチル：4.71g（14.0mmol）の[3-メチル-3-(5-メチル-2-ニトロ-フェニルアミノ)-ブチル]-カルバミン酸 t-ブチルを110mLのメタノールに溶解させ、パラジウム340mg−木炭（10％）存在下、周囲温度で水素添加を行う。その後、触媒を分取し溶媒を留去する。収量：3.72g（87％）、質量分光：[M+H]+ = 308
ｃ）[3-メチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸 t-ブチル：1.76g（5.7mmol）の[3-(2-アミノ-5-メチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ブチル]-カルバミン酸 t-ブチルを35mLのTHFに溶解させ、2.1g（12.7mmol）の1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)と混合し一晩攪拌する。溶媒を留去し残渣を酢酸エチルに溶解させる。この溶液を硫酸水素カリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーに供する（シリカゲル；0〜16％メタノールを含むジクロロメタン：アンモニア = 9:1）。こうして得られた粗生成物をジエチルエーテルとともに攪拌する。
収量：1.12g（59％）、質量分光：[M+H]+ = 334
【００２９】
ｄ）1-(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-6-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン： 1.50g（4.5mmol）の[3-メチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸 t-ブチルを含む100mLのジオキサン溶液を、10mLの４モル濃度の塩酸を含むジオキサンと混合した後、90℃で90分加熱する。この間に白色析出物が形成される。周囲温度に冷却後、溶媒を留去して残渣をジエチルエーテル中で攪拌する。
収量：1.04g（86％；塩酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 234
中間体３：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-トリフルオロメチルl-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【００３０】
【化５】
2009530245.tif 000007
【００３１】
ａ）[3-メチル-3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチルl-フェニルアミノ)-ブチル]-カルバミン酸 t-ブチル： 3.25g（15.5mmol）の1-フルオロ-2-ニトロ-4-トリフルオロメチルl-ベンゼン及び2.74g（13.5mmol）の(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-カルバミン酸 t-ブチルをあわせたものから、２ａ）の方法と同様にして調製する。
収量：6.1g、質量分光：[M+H]+ = 392
ｂ）[3-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸 t-ブチル：6.10g（15.6mmol）の[3-メチル-3-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ブチル]-カルバミン酸 t-ブチルを、２ｂ）の方法と同様にして水素添加を行う。
収量：5.05g（90％）、質量分光：[M+H]+ = 362
ｃ）[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸 t-ブチル：5.00g（13.8mmol）の[3-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸 t-ブチルと6.73g（41.5mmol）の1,1'-カルボニルジイミダゾールとを反応させ、２ｃ）の方法と同様にする。 
収量：4.18g（78％）、質量分光：[M+H]+ = 386
ｄ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：2.89g（7.5mmol）の[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸 t-ブチルから、２ｄ）の方法と同様にして調製する。
収量：1.60g（66％；塩酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 288
中間体４：3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【００３２】
【化６】
2009530245.tif 000008
【００３３】
ａ）1-ヨード-4-メチル-ニトロ-ペンタン：44.7mL（352mmol）のクロロトリメチルシラン及び50mLのアセトニトリルによる溶液を、26.0g（177mmol）の1-メチル-4-ニトロ-ペンタン-1-オールと52.8g（352mmol）のヨウ化ナトリウムとを含むアセトニトリル350mLに滴下する。その後、この混合物を50℃で４時間加熱し溶媒を留去して、残渣を500mLのジエチルエーテルと混合する。これを、水、チオ硫酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発乾燥させる。収量：34.2g
ｂ）3-(3-メチル-3-ニトロ-ブチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン：冷却により温度を０℃より低い状態に保ちながら、1.70g（42.5mmol）の水素化ナトリウム（60％）を、4.50g（33.3mmol）のベンゾオキサゾール-2-オンを含む50mLのDMF溶液に少しずつ添加する。１時間攪拌した後、温度が５℃を超えないようにしながら、9.61g（37.4mmol）の1-ヨード-4-メチル-4-ニトロ-ペンタンを含む20mLのDMF溶液を滴下する。この混合物を一晩攪拌しながら周囲温度で放置し溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルにとりこみ、水、塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発乾燥させる。生成物11.0gが得られる。質量分光：[M+H]+ = 265
ｃ）3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン：前記反応から得られた11.0gの3-(3-メチル-3-ニトロ-ブチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンをエタノール130mLに溶解させ、ラネーニッケルを触媒として５barで20時間水素添加を行う。触媒を濾過により取り出し、濾液から溶媒分を取り除く。10％のエタノール性塩酸を加え、溶媒を留去し、残渣をアセトン／ジエチルエーテル混合物中で攪拌する。
収量：6.0g（２工程後77％、塩酸塩)、溶融温度範囲 = 145〜147℃
中間体５：3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【００３４】
【化７】
2009530245.tif 000009
【００３５】
ａ）[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸 t-ブチル：4.0g（29.6mmol）のベンゾオキサゾール-2-オンを40mLのDMPUに溶解させ、氷浴で冷却する。保護ガス下、前記溶液に897mg（95％；35.5mmol）の水素化ナトリウムを少しずつ加える。反応混合物を周囲温度にした後、さらにもう１時間攪拌する。9.85g（44.4mmol）の(3-アミノ-1,1-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸 t-ブチル及び1.97g（5.3mmol）のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加し、混合物を一晩攪拌する。注意しながら炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を終了させる。酢酸エチルを添加し、水性相を分取し、酢酸エチルで抽出を繰り返す。有機相をあわせて塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させる。カラムクロマトグラフィーで残渣を精製（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル = 7:3）し、所望の生成物を得る。 
収量：4.1g（43％）、質量分光：[M+H]+ = 321
ｂ）3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン：4.0g（12.5mmol）の[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸 t-ブチルを含む110mLのジクロロメタン溶液に、18mLのトリフルオロ酢酸を周囲温度で滴下する。混合物を攪拌しながら一晩放置し、溶媒分を取り除く。残った油分をジエチルエーテルに入れて攪拌すると固形物が析出するので、それを濾過取り除く。さらにジエチルエーテルで攪拌と濾過を行った後、生成物が得られる。収量：3.63g（65％；トリフルオロ酢酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 221
中間体６：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【００３６】
【化８】
2009530245.tif 000010
【００３７】
ａ）4-メチル-4-ニトロ-ペンタン-1-オール：50g（0.285mol）の4-メチル-4-ニトロ-ペンタン酸メチルを6:4のTHF／エタノール混合物（1000mL）に溶解させる。この溶液を-10℃に冷却し、24.2g（0.571mol）の塩化リチウムと混合する。その後、21.6g（0.571mol）の水素化ホウ素リチウムを少しずつ添加する。混合物を-10℃で30分間攪拌した後、一晩周囲温度にする。反応混合物を60℃で６時間攪拌し、周囲温度で一晩攪拌する。水と混合し、希塩酸でｐＨ６に調整する。溶媒を留去し、残渣を水と混合する。ジクロロメタンで抽出を行い、あわせた有機相を水と塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を取り除き生成物を得る。
収量：40.0g（95％）、質量分光：[M+H]+ = 148
ｂ）1-ヨード-4-メチル-4-ニトロ-ペンタン：40g（0.272mol）の4-メチル-4-ニトロ-ペンタン-1-オール及び81.5g（0.544mol）のヨウ化ナトリウムを含む350mLのアセトニトリルに、70mL（0.544mol）のトリメチルクロロシランを周囲温度で滴下する。反応混合物を濾過して蒸発乾燥させ、ジエチルエーテルと混合する。有機相を重硫酸ナトリウム溶液と水とで洗浄し、乾燥させて溶媒分を除去する。
収量：56.0g（80％）、質量分光：[M-NO2]+ = 211
ｃ）2-メトキシ-6-ニトロ-フェニルアミン：85％水酸化カリウム溶液（11.7g、0.179mol）を、25g（0.162mol）の2-アミノ-3-ニトロ-フェノールを含む200mLのDMF溶液に添加する。その後、11.1mL（0.178mol）のヨードメタンを滴下して、混合物を周囲温度で一晩攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ、１時間攪拌する。析出した生成物を濾過で取り出し、水で洗浄し乾燥させる。
収量：23.8g（87％）、質量分光：[M+H]+ = 169
【００３８】
ｄ）(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-カルバミン酸エチル：17.1mL（0.141mol）のトリクロロメチルクロロホルエートを、23.8g（0.142mol）の2-メトキシ-6-ニトロ-フェニルアミンを含む300mLのTHF溶液に還流温度で滴下する。 さらに、この混合物を前記温度で４時間攪拌する。溶媒を留去し残渣をイソプロパノールと攪拌すると、黄色固形物が析出する。
収量：25.0g（73％）、質量分光：[M+H]+ = 241
ｅ）(2-アミノ-6-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸エチル：25.0g（0.104mol）の(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-カルバミン酸エチルをメタノール400mLに溶解させる。116.4g（0.516mol）のSnCl2 2H2Oに加え、この混合物を３時間還流させる。反応混合物を蒸留乾燥させ、炭酸ナトリウム溶液と混合し濾過を行う。水性相をジクロロメタンで繰り返し抽出し、有機相をあわせて塩化ナトリウム溶液で洗浄し乾燥蒸発させる。放置して結晶化した残渣をイソプロパノールとともに攪拌する。 
収量：13.0g（59％）、質量分光：[M+H]+ = 211
ｆ）7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸エチル：13.0g（0.062mol）の(2-アミノ-6-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸エチルと、10.3mL（0.074mol）のトリエチルアミンとを含む100mLのジクロロメタンを、氷で冷却しながら、8.20mL（0.068mol）のトリクロロメチルクロロホルメートを含む50mLのジクロロメタン溶液に添加する。４時間周囲温度で攪拌した後、反応混合物を氷に投入し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をあわせて水で洗浄し、乾燥させて溶媒分を取り除く。残渣をジエチルエーテル中で攪拌する。
収量：9.0g（62％）、質量分光：[M+H]+ = 237
【００３９】
ｇ）4-メトキシ-1-(3-メチル-3-ニトロ-ブチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：4.0g（17mmol）の7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸エチルを含むDMFを、氷浴で冷却しながら85％水酸化カリウム溶液（3.3g、51mmol）と混合する。30分後、5.2g（21mmol）の1-ヨード-4-メチル-4-ニトロ-ペンタンを含むDMF溶液を添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をあわせて水で洗浄し、乾燥させ溶媒分を取り除く。残った油分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配）。収量：0.5g（８％）、質量分光：[M+H]+ = 366
ｈ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：1.4g（4.8mmol）の4-メトキシ-1-(3-メチル-3-ニトロ-ブチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンをメタノールに溶解させ、ラネーニッケルの存在下、３barで水素添加する。触媒を取り除き、溶媒を留去して残渣をエタノール系塩酸に溶解させる。溶媒分を蒸発させて取り除き、残った固形分をイソプロパノールと攪拌する。
収量：0.6g（42％、塩酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 300
中間体７：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-メトキシ-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【００４０】
【化９】
2009530245.tif 000011
【００４１】
ａ）(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-アミン：83.5mL（167.0mmol）の２モル濃度のメチルアミンTHF溶液を、14.3g（83.56mmol）の3-フルオロ-4-ニトロ-アニソールと12.71g（92.02mmol）の炭酸カリウムとを含む200mLのジクロロメタンに滴下する。混合物を一晩攪拌して、水を加える。有機相を水と塩化アンモニウム溶液で順次洗浄し乾燥させ、蒸発乾燥させる。残った生成物をヘキサンと攪拌する。 
収量：12.7g（84％）、質量分光：[M+H]+ = 183
ｂ）4-メトキシ-N-2-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン：12.5g（68.6mmol）の(5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-アミンと77.39g（343.0mmol）のSnCl2 x 2H2Oとを含む200mLのエタノールを６時間還流させる。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過を行い蒸発乾燥させる。残渣を水と混合し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をあわせて水で洗浄し、乾燥させて溶媒分を取り除く。収量：8.0g（77％）、質量分光：[M+H]+ = 153
ｃ）5-メトキシ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：8.0g（52.56mmol）の4-メトキシ-N-2-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミンと8.7mL（63.00mmol）のトリエチルアミンとをジクロロメタン100mLに溶解させ、７mL（58.00mmol）のトリクロロメチルクロロホルメートを含む50mLのジクロロメタンに滴下する。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、氷水に投入しジクロロメタンで抽出を行う。有機相をあわせて水で洗浄し、乾燥させ蒸発乾燥させる。残った生成物をジエチルエーテルと攪拌する。
収量：4.2g（45％）、質量分光：[M+H]+ = 179
【００４２】
ｄ）5-メトキシ-3-メチル-1-(3-メチル-3-ニトロ-ブチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：1.1g（28mmol）の60％水素化ナトリウムを、氷浴で冷却しながら、2.5g（14mmol）の5-メトキシ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを含む30mLのDMFに添加する。30分後、1-ヨード-4-メチル-4-ニトロ-ペンタンのDMF溶液20mLを管から送り込み、混合物を一晩攪拌する。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をあわせて水で洗浄し、乾燥させ蒸発乾燥させる。残った生成物をジエチルエーテルと攪拌する。
収量：2.7g（63％）、質量分光：[M+H]+ = 308
ｅ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-メトキシ-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：2.7g（8.7mmol）の5-メトキシ-3-メチル-1-(3-メチル-3-ニトロ-ブチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンと、9.93g（44.0mmol）のSnCl2 x 2H2Oとを含む200mLのエタノールを３時間還流させる。反応混合物を蒸留乾燥させ、炭酸ナトリウム溶液と混合して濾過を行う。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機相をあわせて水で洗浄し、乾燥させ溶媒分を取り除く。残渣をエタノールに溶解させ、この溶液をエタノール塩酸と混合する。溶媒を取り除いた後、残った生成物をジイソプロピルエーテルと攪拌する。
収量：0.7g（29％）、質量分光：[M+H]+ = 278
中間体８：3-(4-アミノ-4-メチル-ペンチル)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【００４３】
【化１０】
2009530245.tif 000012
【００４４】
ａ）(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-アミン：157ml（314mmol）の２モル濃度のメチルアミンを含むTHF溶液を、25g（157mmol）の2,4-ジフルオロ-ニトロベンゼン及び23.9g（173mmol）の炭酸カリウムを含むジクロロメタン300mLに冷却しながら滴下する。混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、水と混合する。有機相を水で洗浄し乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣をジエチルエーテルと攪拌する。収量：18g（69％）、質量分光：[M+H]+ = 171
ｂ）4-フルオロ-N-1-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン：22g（0.12mol）の(4-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-アミンを含む250mLのエタノールを、パラジウム−木炭を触媒として水素圧４barで水素添加を行う。触媒を分別して取り除き、溶媒を留去する。残った油分をクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 勾配）。収量：９g（50％）、質量分光：[M+H]+ = 141
ｃ）5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：中間体７ｃで記載した方法と同様にして、13.0g（92.1mmol）の4-フルオロ-N-1-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミンをトリクロロメチルクロロホルメートと反応させる。ジエチルエーテル中で攪拌した後、生成物を単離する。収量：6.0g（39％）、質量分光：[M+H]+ = 167
【００４５】
ｄ）5-フルオロ-1-メチル-3-(4-メチル-4-ニトロ-ペンチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：2.1g（12.6mmol）の5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを含むDMF溶液に、まず0.624g（13.9mmol）の60％水素化ナトリウムを添加し、次に冷却しながら4.6g（17.8mmol）の1-ヨード-4-メチル-4-ニトロ-ペンタンを含む10mLのDMFを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、水に投入してジエチルエーテルで抽出を行う。有機相を蒸発乾燥させて、残渣をイソプロピルエーテルから再結晶させる。収量：1.8g（48％）、質量分光：[M+H]+ = 296
ｅ）3-(4-アミノ-4-メチル-ペンチル)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：1.8g（6.09mmol）の5-フルオロ-1-メチル-3-(4-メチル-4-ニトロ-ペンチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを含む50mLのメタノールを、ラネーニッケルを触媒として水素圧３barで水素添加を行う。触媒を分別して取り除き、溶媒を留去する。塩酸塩を調製するために、残渣をジエチルエーテル中でエタノール及び塩酸と混合する。
収量：1.5g（83％、塩酸塩）、溶融温度範囲 = 225〜228℃、質量分光：[M+H]+ = 303
中間体９：3-(4-アミノ-4-メチル-ペンチル)-4-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
【００４６】
【化１１】
2009530245.tif 000013
【００４７】
ａ）(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-アミン：中間体７ａの調製方法と同様の、2.0g（2.6mmol）の2,6-ジフルオロ-ニトロベンゼンと２モル濃度のメチルアミンのTHF溶液との反応。収量：1.8g（86％）、質量分光：[M+H]+ = 171
ｂ）3-フルオロ-N-1-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン：中間体７ｂで記載の方法による、8.0g（47.0mmol）の(3-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-アミンのSnCl2 x 2H2Oによる還元。収量：4.5g（68％）、質量分光：[M+H]+ = 141
ｃ）4-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：中間体７ｃで記載の方法と同様にして、4.5g（32.1mmol）の3-フルオロ-N-1-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミンから調製する。収量：1.4g（26％）、質量分光：[M+H]+ = 167
ｄ）4-フルオロ-1-メチル-3-(4-メチル-4-ニトロ-ペンチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：中間体７ｄで記載の方法と同様にして、1.4g（8.42mmol）の4-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンから調製する。
収量：1.7g（68％）、質量分光：[M+H]+ = 296
ｅ）3-(4-アミノ-4-メチル-ペンチル)-4-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン：２g（6.7mmol）の4-フルオロ-1-メチル-3-(4-メチル-4-ニトロ-ペンチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを含むメタノール溶液を、ラネーニッケルの存在下、水素圧３barで水素添加を行う。触媒を取り出した後、塩酸を含有するジエチルエーテルを添加する。析出した塩酸塩を濾過して取り出し乾燥させる。 
収量：1.5g（83％、塩酸塩）、溶融温度範囲 = 230〜232℃、質量分光：[M+H]+ = 303
中間体１０：6-ベンジルオキシ-8-(R)-オキシラニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【００４８】
【化１２】
2009530245.tif 000014
【００４９】
ａ）1-(5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-エタノン：温度が20℃を超えないように氷浴で冷却しながら、18mLの発煙硝酸を81.5g（0.34mol）の1-(5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンを含む700mLの酢酸溶液に滴下する。その後、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌して、氷水に投入し濾過する。生成物をイソプロパノールから再結晶させ、吸引濾過を行い、イソプロパノール及びジイソプロピルエーテルで洗浄する。
収量：69.6g（72％）、質量分光：[M+H]+ = 288
ｂ）1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン：69.5g（242mmol）の1-(5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-エタノンを、メタノール1.4Lに溶解させ、触媒のロジウム14g−木炭（10％）の存在下、水素圧３barの周囲温度で水素添加を行う。その後、触媒を濾過により取り除き、濾液を蒸発乾燥させる。残渣を精製せずにさらに反応させる。
収量：60.0g（96％）、Rf値 = 0.45（ジクロロメタン、シリカゲル）
ｃ）8-アセチル-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：21.0mL（258mmol）の塩化クロロアセチルを、60.0g（233mmol）の1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン及び70.0g（506mmol）の炭酸カリウムに氷浴で冷却しながら滴下する。その後、混合物を周囲温度で一晩攪拌し、還流温度で６時間攪拌する。熱い反応混合物を濾過し、約400mLまで蒸発させて氷水と混合する。形成された析出物を吸引濾過して乾燥させ、短いシリカゲルカラムを使ってクロマトグラフィーで精製する（ジクロロメタン：メタノール = 99:1）。生成物を含む画分を蒸発乾燥させ、イソプロパノール／ジイソプロピルエーテルに懸濁させて吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。 
収量：34.6g（50％）、質量分光：[M+H]+ = 298
【００５０】
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-(2-クロロ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：13.8g（46.0mmol）の8-アセチル-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び35.3g（101.5mmol）のベンジルトリメチルアンモニウム-ジクロリオデート(dichloriodate)を、250mLのジクロロエタン、84mLの氷酢酸、14mLの水中、65℃で５時間攪拌する。周囲温度に冷却後、混合物を５％次硫酸水素ナトリウム溶液と混合し、30分間攪拌する。析出した固形分を吸引濾過して水、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥させる。 
収量：13.2g（86）、質量分光：[M+H]+ = 330/32
ｅ）6-ベンジルオキシ-8-((R)-2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]-オキサジン-3-オン：文献(Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376)に記載の方法と同様にして行う。-15℃で、ギ酸とトリエチルアミン（モル比 = 5:2）との混合物を、13.15g（39.6mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-クロロ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び25.5mg（0.04mmol)のCp*RhCl[(S,S)-TsDPEN] (Cp* = ペンタメチルシクロペンタジエニル、TsDPEN = (1S.2S)-N-p-トルエンスルホニルl-1,2-ジフェニルエチレンジアミン）を含む40mLのジメチルホルムアミドに滴下する。混合物を前記温度で攪拌しながら５時間放置する。引き続き、触媒25mgを加えて混合物を-15℃で一晩攪拌する。反応混合物を氷水と混合して濾過する。濾紙の残渣をジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒分を取り除く。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール 勾配）に供し、生成物をジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。
収量：10.08g（76％）、Rf値 = 0.28（ジクロロメタン：メタノール = 50:1、シリカゲル）
ｆ）6-ベンジルオキシ-8-(R)-オキシラニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：10.06g（30.1mmol）の6-ベンジルオキシ-8-((R)-2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]-オキサジン-3-オンを、ジメチルホルムアミド200mLに溶解させる。この溶液を０℃で40mLの２モル濃度水酸化ナトリウム溶液と混合し、この温度で４時間攪拌する。反応混合物を氷水に投入し、15分間攪拌してから濾過を行う。固形分を水で洗浄し乾燥させる。収量：8.60g（96%）、質量分光：[M+H]+ = 298
【００５１】
塩前駆体の合成
一般的方法１：１mmolのグリオキサールアルデヒド又はアセタールと、１mmolのアミンとをテトラヒドロフラン５mL中、50℃で30分間攪拌する。この混合物を０℃まで冷却し、アルゴン雰囲気下、1.5mLの２モル濃度水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。混合物を０℃30分間攪拌し、10mLのジクロロメタン及び３mLの水と混合してさらに１時間周囲温度で攪拌する。その後、珪藻土で濾過しながらジクロロメタンで溶離を行う。溶出液から溶媒分を取り除き、必要であれば残渣をクロマトグラフィーで精製する。こうして得られたベンジルエーテルをメタノールに溶解させ、水素圧2.5bar、周囲温度で触媒としてパラジウム−木炭（10％）を使って水素添加を行う。触媒を分別して取り除き粗生成物をクロマトグラフィー（逆相、アセトニトリル／水の勾配、0.1％トリフルオロ酢酸含有）で精製するか、或いは、アセトニトリルから再結晶させる。 
一般的方法２：１mmolのグリオキサールアルデヒド又はアセタールと１mmolのアミンとをエタノール５mLに懸濁させ、70℃に加熱する。得られた溶液を70℃で１時間攪拌した後、周囲温度に冷却する。113mg（３mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを添加して、混合物を周囲温度で３時間攪拌する。0.7mLの飽和炭酸カリウム溶液と混合し、さらに30分間攪拌する。これを酸化アルミニウム（塩基）で濾過して、ジクロロメタン／メタノール（15:1）で繰り返し洗浄し、蒸発乾燥させてクロマトグラフィーに供する（シリカゲル、０〜10％メタノール含有ジクロロメタン：アンモニア = 9:1）。こうして得られたベンジル化合物を10mLのメタノールに溶解させて、水素圧１barで触媒のパラジウム−木炭を使って水素添加を行う。その後、触媒を濾別して取り除き濾液を蒸発乾燥させる。
塩前駆体１：8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００５２】
【化１３】
2009530245.tif 000015
【００５３】
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び233mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンから、一般的方法１により化合物を調製する。
収量：170mg（31％、トリフルオロ酢酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 441
塩前駆体２：8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００５４】
【化１４】
2009530245.tif 000016
【００５５】
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び287mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンから、一般的方法１により調製する。
収量：76mg（13％、トリフルオロ酢酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 495
塩前駆体３：8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００５６】
【化１５】
2009530245.tif 000017
【００５７】
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び287mg（１mmol）の3-(4-アミノ-4-メチル-ペンチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを、一般的方法１により反応させる。ベンジル保護基を水素添加により開裂させた後、粗生成物を単離し、アセトン／ジエチルエーテル混合物中で攪拌して生成物を得る。
収量：161mg（29％、トリフルオロ酢酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 442
塩前駆体４：8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００５８】
【化１６】
2009530245.tif 000018
【００５９】
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び233mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンから、一般的方法２により調製する。
収量：270mg（61％）、質量分光：[M+H]+ = 441
塩前駆体５：8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００６０】
【化１７】
2009530245.tif 000019
【００６１】
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び219mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンから一般的方法２により目的の化合物を調製する。
収量：187mg（44％）、質量分光：[M+H]+ = 427
塩前駆体５：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
ａ）6-ベンジルオキシ-8-{(R)-2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：300mg（1.01mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(R)-オキシラニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び250mg（1.14mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを含むトルエン３mLを、マイクロ波装置（Personal Chemistry社製、Emrys Optimizer）内で60分間160℃で攪拌する。冷却後、攪乱しなようにトルエンを注ぎ出し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する。こうして得られた固形分（480mg、95％）をこれ以上精製しないでさらに反応させる。質量分光：[M+H]+ = 517 
ｂ）8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 塩酸塩：470mg（95％、0.86mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{(R)-2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを含む40mLのメタノールを、パラジウム−木炭（10％）を触媒として、水素圧３bar、周囲温度で水素添加する。その後、触媒を分別して取り除き、濾液を真空下で蒸発乾燥させる。残渣を少量のメタノール/イソプロパノールに溶解させて、５モル濃度塩酸とイソプロパノール中で混合する。析出した固形分を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させる。
収量：335mg（84％）、質量分光：[M+H]+ = 427  該塩酸塩にジクロロメタンを加え、炭酸カリウム水溶液で抽出することにより、塩酸塩から遊離塩基が得られる。
塩前駆体６：8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００６２】
【化１８】
2009530245.tif 000020
【００６３】
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び233mg（１mmol）の1-(4-アミノ-4-メチル-ペンチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンから、一般的方法２により調製する。
収量：192mg（44％）、質量分光：[M+H]+ = 441
塩前駆体７：8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００６４】
【化１９】
2009530245.tif 000021
【００６５】
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び220mg（１mmol）の3-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンから、一般的方法１により調製する。
収量：227mg（42％、トリフルオロ酢酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 428
塩前駆体８：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００６６】
【化２０】
2009530245.tif 000022
【００６７】
ａ）6-ベンジルオキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：200mg（0.667mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩と、120μL（0.733mmol）のトリエチルアミンを含む５mLのTHFを30分間攪拌した後、200mg（0.666mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと混合する。２時間後、反応混合物を10℃に冷却し、60mg（2.76mmol）の水素化ホウ素リチウムを添加する。混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、10℃に冷却し水15mLと混合する。有機相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥させて溶媒分を取り除く。残った油分を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル中、塩酸でｐＨ２に調整する。溶媒分を留去し、残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルと攪拌する。
収量：130mg（35％、塩酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 561
ｂ）6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：130mg（0.213mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩をメタノールに溶解させ、標準気圧でパラジウム−木炭を触媒として水素添加する。触媒をセライト（Celite）による濾過で取り除き、濾液から溶媒分を除去し、残渣を酢酸エチルと攪拌する。固体。
収量：50mg（45％、塩酸塩）、質量分光：[M+H]+ = 471
塩前駆体９：6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(5-メトキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００６８】
【化２１】
2009530245.tif 000023
【００６９】
塩前駆体８で記載した方法と同様にして、1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-5-メトキシ-3-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン及び6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンから調製する。質量分光：[M+H]+ = 485
塩前駆体１０：8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００７０】
【化２２】
2009530245.tif 000024
【００７１】
ａ）6-ベンジルオキシ-8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：塩前駆体８のａ）で記載した手順と同様にして、200mg（0.754mmol）の3-(4-アミノ-4-メチル-ペンチル)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩及び237mg（0.663mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンとを反応させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより最終的な精製を行う。収量：164mg（44％）、質量分光：[M+H]+ = 563
ｂ）8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：塩前駆体８のｂ）で記載した手順と同様にして、164mg（0.274mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの脱ベンジル化を行う。粗生成物を酢酸エチルと攪拌して精製する。質量分光：[M+H]+ = 473
塩前駆体１１：8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【００７２】
【化２３】
2009530245.tif 000025
【００７３】
ａ）6-ベンジルオキシ-8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：塩前駆体８ａ）の調製で記載した手順と同様にして、200mg（0.663mmol）の3-(4-アミノ-4-メチル-ペンチル)-4-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン塩酸塩と、237mg（0.663mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンとを反応させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより最終的な精製を行う。収量：68mg（17％）、質量分光：[M+H]+ = 563
ｂ）8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：塩前駆体８のｂ）で記載した方法により、68mg（0.121mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの脱ベンジル化を行う。粗生成物を酢酸エチルと攪拌して精製する。収量：60mg、質量分光：[M+H]+ = 474
塩前駆体１１：R-8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
ａ）6-ベンジルオキシ-8-{(R)-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：595mg（2.0mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(R)-オキシラニル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び743mg（2.8mmol）の3-(4-アミノ-4-メチル-ペンチル)-4-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンを含む3.5mLの2-プロパノールを、マイクロ波装置中40分間140℃で攪拌する。その後、溶媒分を真空下で留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製する（溶離液：ジクロロメタン／メタノール勾配）。相当する画分を混合して溶媒を除去する。白色固体。収量：800mg（71％）、質量分光：[M+H]+ = 563
【００７４】
ｂ）8-{(R)-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：750mg（1.33mmol）の6-ベンジルオキシ-8-{(R)-2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを含む15mLのメタノールを、ラネーニッケルの存在下、周囲温度で水素圧３barにして水素添加を行う。触媒を濾取し、濾液から溶媒分を除去する。白色固体。収量：550mg（87％）、質量分光：[M+H]+ = 473
鏡像異性体的に純粋な生成物が得られない合成では、従来技術でそれ自体公知である方法を用いて、ラセミ体から本発明のＲ−鏡像異性体を得ることができる。
塩の合成
式１で表される化合物は、下記の一般的手順に従って調製することができる。
ａ）マレイン酸塩：塩前駆体１〜11の化合物の中の１種の1.17mmolを、エタノール５mlに60℃で溶解させる。0.14g（1.17mmol）のマレイン酸を添加した後、混合物を周囲温度に冷却し、４時間攪拌する。形成された固形物を濾過で取り出し、エタノールで洗浄し、45℃で12時間乾燥させる。
収量：理論値の約80〜90％、化学量論的カチオン：アニオン比率は１：１である。
ｂ）L-(+)-酒石酸塩：塩前駆体１〜11の化合物の中の１種の35.2mmolを、150mlのエタノールに周囲温度で溶解させる。溶液を60℃に加熱し、5.3g（35.2mmol）のL-(+)-酒石酸を含む40mlのエタノール溶液を滴下する。この混合物を６時間かけて周囲温度まで冷却し、得られた固形物を濾取する。この単離した固形分を40mlのエタノールで洗浄し、45℃で12時間乾燥させる。収量：理論値の約65〜75％、化学量論的カチオン：アニオン比率は１：１である。
【００７５】
ｃ）ヘミエタンジスルホン酸塩：塩前駆体１〜11の化合物の中の１種の3.52mmolを、沸騰しているエタノール15mlに溶解させ、0.67g（3.52mmol）のエタンジスルホン酸と混合する。混合物を１時間還流させ、周囲温度に冷却する。周囲温度で12時間経過後、形成された固形分を濾取し、10mlのエタノールで洗浄して45℃で12時間乾燥させる。
収量：理論値の約40〜50％、化学量論的カチオン：アニオン比率は２：１である。
下記に挙げる化合物は、前記方法ａ）〜ｃ）にしたがって調製することができる。
実施例１：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例２：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例３：R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例４：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例５：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
【００７６】
実施例６：R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例７：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例８：R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例９：R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(5-メトキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例１０：R-8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例１１：R-8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン マレイン酸塩
実施例１２：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
実施例１３：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
【００７７】
実施例１４：R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
実施例１５：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
実施例１６：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
実施例１７：R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
実施例１８：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
実施例１９：R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
実施例２０：R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(5-メトキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩 
実施例２１：R-8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
【００７８】
実施例２２：R-8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 酒石酸塩
実施例２３：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
実施例２４：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
実施例２５：R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
実施例２６：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
実施例２７：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
実施例２８：R-8-{2-[1,1-ジメチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
実施例２９：R-8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
【００７９】
実施例３０：R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
実施例３１：R-6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[4-(5-メトキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩 
実施例３２：R-8-{2-[4-(6-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
実施例３３：R-8-{2-[4-(7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチル-ブチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン ヘミエタンジスルホン酸塩
実施例５の粉末Ｘ線ダイアグラム
測定に使用した粉末Ｘ線回折計のパラメータ：湾曲ゲルマニウム（111）原色モノクロメータ搭載の透過型位置敏感検出器を有する、STOE Stadi P粉末Ｘ線回折計。使用波長：CuKα1 （λ= 1.540598Å）、Ｘ線管の電源容量：40kV、40mA、記録範囲：３〜40°２θ
下表は指定の実施例についての特性Ｘ線反射強度（40°２θまで正規化）を示す。当業者であればわかるが、反射率の強度は試料の調製によって異なることがある。下記の強度は上記指定の実施例について１回の測定で記録した強度であり、他のすべての測定に当てはまるとは限らない。
【００８０】
【表１】
2009530245.tif 000026
【００８１】
実施例５の熱分析（ＤＳＣ／ＴＧ）
使用した熱分析ＤＳＣ装置についての技術的データ：Mettler Toledo社製DSC822、加熱速度：10K／分、坩堝のタイプ：アルミニウム製多孔質坩堝、雰囲気：Ｎ2、80ml／分（流速）、質量：12.4mg
使用した熱分析ＴＧ装置についての技術的データ：Mettler Toledo社製TGA/SDTA 851、蒸発させた揮発分を分析するためのＩＲカップリング（IR coupling: Nicolet FT-IR4700）付き。加熱速度：10K／分、坩堝のタイプ：酸化アルミニウム製オープン型坩堝、雰囲気：Ｎ2、20ml／分（流速）、質量：27.8mg
約237℃に吸熱ピーク（分解）を示した（図１）。この実施例は粉末Ｘ線回折図（diffractogram）も示した。
実施例１６の粉末Ｘ線ダイアグラム
測定に使用した粉末Ｘ線回折計のパラメータ：湾曲ゲルマニウム（111）原色モノクロメータ搭載の透過型位置敏感検出器を有する、STOE Stadi P粉末Ｘ線回折計。使用波長：CuKα1 （λ= 1.540598Å）、Ｘ線管の電源容量：40kV、40mA、記録範囲：３〜40°２θ
下表は指定の実施例についての特性Ｘ線反射強度（40°２θまで正規化）を示す。当業者であればわかるが、反射率の強度は試料の調製によって異なることがある。下記の強度は上記指定の実施例について１回の測定で記録した強度であり、他のすべての測定に当てはまるとは限らない。
【００８２】
【表２】
2009530245.tif 000027
2009530245.tif 000028
【００８３】
実施例１６の熱分析（ＤＳＣ／ＴＧ）
使用した熱分析ＤＳＣ装置についての技術的データ：Mettler Toledo社製DSC822、加熱速度：10K／分、坩堝のタイプ：アルミニウム製多孔型坩堝、雰囲気：Ｎ2、80ml／分（流速）、質量：12.4mg
使用した熱分析ＴＧ装置についての技術的データ：Mettler Toledo社製TGA/SDTA 851、蒸発させた揮発分を分析するためのＩＲカップリング（IR coupling: Nicolet FT-IR4700）付き。加熱速度：10K／分、坩堝のタイプ：酸化アルミニウム製オープン型坩堝、雰囲気：Ｎ2、20ml／分（流速）、質量：27.8mg
この実施例では粉末Ｘ線回折図も測定したが、約234℃で吸熱ピーク（分解）がある（図２）。
実施例２７の粉末Ｘ線ダイアグラム
測定に使用した粉末Ｘ線回折計のパラメータ：湾曲ゲルマニウム（111）原色モノクロメータ搭載の透過型位置敏感検出器を有する、STOE Stadi P粉末Ｘ線回折計。使用波長：CuKα1 （λ= 1.540598Å）、Ｘ線管の電源容量：40kV、40mA、記録範囲：３〜40°２θ
下表は指定の実施例についての特性Ｘ線反射強度（40°２θまで正規化）を示す。当業者であればわかるが、反射率の強度は試料の調製によって異なることがある。下記の強度は上記指定の実施例について１回の測定で記録した強度であり、他のすべての測定に当てはまるとは限らない。
【００８４】
【表３】
2009530245.tif 000029
2009530245.tif 000030
【００８５】
実施例２７の熱分析（ＤＳＣ／ＴＧ）
使用した熱分析ＤＳＣ装置についての技術的データ：Mettler Toledo社製DSC822、加熱速度：10K／分、坩堝のタイプ：アルミニウム製多孔型坩堝、雰囲気：Ｎ2、80ml／分（流速）、質量：12.4mg
使用した熱分析ＴＧ装置についての技術的データ：Mettler Toledo社製TGA/SDTA 851、蒸発させた揮発分を分析するためのＩＲカップリング（IR coupling: Nicolet FT-IR4700）付き。加熱速度：10K／分、坩堝のタイプ：酸化アルミニウム製オープン型坩堝、雰囲気：Ｎ2、20ml／分（流速）、質量：27.8mg
この実施例では粉末Ｘ線回折図も測定したが、約209℃で吸熱ピーク（分解）がある（図３）。
組成物
式１の化合物は単独で使用してもよいし、或いは、他の式１で表される有効成分とともに使用してもよい。所望であれば、式１の化合物はＷとともに使用することができ、ここでＷは、医薬的に有効な成分であり、（例えば）ベータ受容体刺激薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン作用薬、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-拮抗薬及びPI3-キナーゼ阻害剤から選択される。さらにＷを二重又は三重に組合せて式１の化合物と共に用いることもできる。Ｗの組合せとは、例えば、以下が考えられる。
【００８６】
−Ｗがベータ受容体刺激薬を示し、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬と組み合わせる。
−Ｗが抗コリン作用薬を示し、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬と組み合わせる。
−Ｗがコルチコステロイドを示し、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬と組み合わせる。
−ＷがPDE4-阻害剤を示し、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬と組み合わせる。
−ＷがEGFR-阻害剤を示し、LTD4-拮抗薬と組み合わせる。
ベータ受容体刺激薬として使用される化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール（tolubuterol）、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、
−  3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、
−  5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
【００８７】
−  4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、
−  1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
−  1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
−  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
−  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
−  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
−  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、
−  5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、
−  1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
【００８８】
−  8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3.4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、
−  8-{2-[2-(3.4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノールから選択される化合物で、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、医薬的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。本発明によると、ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から好ましくは選択される。
【００８９】
使用する抗コリン作用薬は、チオトロピウム塩（好ましくは臭化塩）、オキシトロピウム塩（好ましくは臭化塩）、フルトロピウム塩（好ましくは臭化塩）、イプラトロピウム塩（好ましくは臭化塩）、グリコピロニウム塩（好ましくは臭化塩）、トロスピウム塩（好ましくは塩化塩）、トルテロジンから選択される化合物が好ましい。前記の塩はカチオンが医薬的に有効な構成成分である。好ましくは、前記塩は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートをアニオンとして含むが、対イオンとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートがとりわけ好ましい。
上記以外の好適な抗コリン作用薬は、式AC-1で表される塩類： 
【００９０】
【化２４】
2009530245.tif 000031
【００９１】
（式中、Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは、１個の負電荷を有するアニオンであって、特に好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、さらに好ましくは臭化物を表す。）から選択され、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい。なかでも、式AC-1-eneで表される鏡像異性体：
【００９２】
【化２５】
2009530245.tif 000032
【００９３】
（式中、Ｘ-は前記定義を有する）を含む医薬組成物がとりわけ重要である。別の好適な抗コリン作用薬は、式AC-2で表される塩類： 
【００９４】
【化２６】
2009530245.tif 000033
【００９５】
（式中、Ｒはメチル又はエチルのいずれかを表し、Ｘ-は前記定義を有する）から選択される。別の実施形態では、式AC-2の化合物は遊離塩基AC-2-baseの形態で存在してもよい。
【００９６】
【化２７】
2009530245.tif 000034
【００９７】
指定の化合物にはさらに以下が挙げられる。
−  トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
【００９８】
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド。
また、前記化合物は本発明の範囲において塩として使用することができ、その場合、メトブロマイドのかわりに塩「メト−Ｘ」（Ｘは明細書前記のＸ-の定義を有する）が用いられる。
コルチコステロイドとしては、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロピオン酸ブチキソコルト、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、ST-26、
【００９９】
−  6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、
−  6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル及び
−  エチプレドノール-ジクロロアセテートから選択される化合物の使用が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、ならびに、塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。ステロイドに言及する場合は、存在可能な塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物を含むものとする。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例としては、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。
使用可能なPDE4-阻害剤は、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、及び、
−  N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、
−  (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、
【０１００】
−  (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、
−  3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、
−  cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、
−  2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、
−  cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、
−  (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
−  (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
−  9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン、
−  9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。本発明では、ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から好ましくは選択される。
【０１０１】
使用されるLTD4-拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、及び
−  1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)-メチルシクロプロパン-酢酸エステル、
−  1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)-プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル、
−  [2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸エステルから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。本発明では、ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から好ましくは選択される。LTD4-拮抗薬が形成することができる塩又は誘導体は、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩を意味する。
【０１０２】
使用可能なEGFR-阻害剤は以下から選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62、及び、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
【０１０３】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
【０１０４】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
−  3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
−  4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
【０１０５】
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１０６】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
【０１０７】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１０８】
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１０９】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０１１０】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン。本発明では、ベータ受容体刺激薬の好適な酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される。
【０１１１】
使用されるドーパミン作用薬は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（viozan）から選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。本発明では、ベータ受容体刺激薬の好適な酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される。
使用可能なH1-抗ヒスタミン薬は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジンから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。本発明では、ベータ受容体刺激薬の好適な酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される。
【０１１２】
使用されるPAF-拮抗薬は、
−  4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン及び
−  6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。本発明では、ベータ受容体刺激薬の好適な酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される。
製剤
式１の化合物を投与するための好適な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、散剤等が挙げられる。医薬的に有効な化合物の含有量は、組成物全体の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲であるとよい。好適な錠剤を得るには、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の崩壊剤、デンプン又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑剤、及び／又は、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤といった公知の賦形剤と一緒に、有効成分を混合して得られる。また、錠剤は複数の層で構成されてもよい。
【０１１３】
したがって、例えばコリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類等の錠剤コーティング用として通常使用される物質で、錠剤と同様にして作製したコアを被覆することにより被覆錠剤が調製できる。放出を遅延させたり、不相溶にならないようにするために、コアを多数層で構成してもよい。同様に、錠剤用の上記記載の賦形剤を使って、錠剤被覆部を多数の層で構成して放出を遅延させることもできる。
本発明の有効成分又は有効成分の組合せを含むシロップ剤には、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等の甘味剤、及び、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような香味料等の風味相乗剤をさらに含有していてもよい。また、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤又は増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物のような湿潤剤、又は、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤を含有することもできる。
液剤は通常の方法で調製する。例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加え、さらに任意であるが乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製する。水を希釈剤として使用する場合は、例えば有機溶媒を溶解補助剤又は溶解剤として任意に使用し、液剤を注射用バイアル又はアンプル又は点滴容器に注入すればよい。
本発明の式１の化合物を含むカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトール等の不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それをゼラチンカプセルに充填することにより作製することができる
好適な座剤は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体等といった座剤用の担体と混合することにより作製することができる。
【０１１４】
使用できる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン類（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ油またはゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えばエタノール又はグリセロール）等の医薬的に許容できる有機溶媒、天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高度に分散された珪酸及びシリケート類）、糖類（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）等の担体が挙げられる。
経口投与の場合は、当然のことながら、錠剤中には前記の担体類とは別にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウム等の添加剤を、デンプン（好ましくはジャガイモデンプン）やゼラチン等の様々な添加剤物質と共に含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤を用いて錠剤を製造することもできる。水性懸濁液の場合は、前記の賦形剤に加えて様々な風味相乗剤又は着色剤と一緒に有効成分を混合すればよい。
呼吸器系疾患の治療用として式１の化合物を好適に使用する場合、吸入により投与することができる調剤又は医薬製剤の使用が本発明では特に好ましい。吸入可能な調剤としては吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能溶液には、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液も含まれる。
結晶状態での使用が特に好ましい本発明の式１で表される化合物は、吸入用の粉末に調製することが好ましい。本発明で使用することができる吸入可能な粉末は、式１の結晶性化合物を単独で含有するか、或いは、好適な医薬的に許容できる賦形剤と共に含有する。
【０１１５】
有効成分が生理的に許容できる賦形剤とともに存在する場合、以下の生理的に許容できる賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、なかでもラクトース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。ラクトース一水和物がもっとも好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に、平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するためには、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜５μmの微粉化した有効成分を賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化を行い、最後に構成成分を一緒に混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。
本発明の吸入可能粉末は、従来技術より公知である吸入器を使って投与することができる。
【０１１６】
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で含むことができる。吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては、従来技術から公知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体といったハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
また、噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
前記噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。
本発明の化合物の用量は、当然のことながら、投与方法や治療対象の病気によって大きく変わる。吸入による投与の場合、式で表される化合物はマイクログラム範囲の用量でも高い効力を示す特徴がある。式で表される化合物はマイクログラム範囲以上でも効果的に用いることができる。例えばミリグラム範囲の用量でもよい。
本発明の別の態様は、式１で表される化合物を含むことを特徴とするような前記医薬製剤に関するもので、特に好ましくは、吸入により投与する前記医薬製剤に関する。
下記製剤実施例は本発明を説明するもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１７】
医薬製剤の実施例
Ａ）        錠剤                １錠あたり
有効成分                       100mg
ラクトース                     140mg
コーンスターチ                 240mg
ポリビニルピロリドン            15mg
ステアリン酸マグネシウム         5mg
500mg
微粉砕した有効成分、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。この混合物を篩分けし、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせて混練する。湿式粉砕して乾燥させる。この粒状物と残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとを篩にかけて混合する。混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を作製する。
Ｂ）        錠剤                １錠あたり
有効成分                        80mg
コーンスターチ                 190mg
ラクトース                      55mg
微結晶性セルロース              35mg
ポリビニルピロリドン            15mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム
（sodium-carboxymethyl starch）     23mg
ステアリン酸マグネシウム         2mg
400mg
【０１１８】
微粉砕した有効成分、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合する。この混合物を篩分けし、残りのコーンスターチと水と一緒にして粒状物を形成し、乾燥及び篩分けを行う。カルボキシメチルデンプンナトリウムとステアリン酸マグネシウムとを添加して混和させ、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤に形成する。
Ｃ）    被覆錠剤                被覆錠剤１錠あたり
有効成分                         5mg
コーンスターチ                41.5mg
ラクトース                      30mg
ポリビニルピロリドン             3mg
ステアリン酸マグネシウム       0.5mg
80mg
有効成分、コーンスターチ、ラクトース、ポリビニルピロリドンを完全に混和させ、水で湿らせる。湿った固まりを１ｍｍメッシュの篩に押しこみ、約45℃で乾燥させた後、粒状物を同じ篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混和させた後、直径６ｍｍの凸状錠剤コアを錠剤成形機で圧縮する。こうして作製された錠剤コアを、糖及びタルクから本質的になる被覆剤を使って公知の方法で被覆する。ワックスを用いて得られた被覆錠剤の艶出しを行う。
【０１１９】
Ｄ）        カプセル剤            １カプセルあたり
有効成分                        50mg
コーンスターチ               268.5mg
ステアリン酸マグネシウム       1.5mg
320mg
有効成分とコーンスターチとを混合し、水で湿らせる。湿った固まりを篩にかけ乾燥させる。乾燥粒状物を篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物をゼラチン製硬カプセル（１号サイズ）に充填する。
Ｅ）  アンプル液                      
有効成分                             50mg
塩化ナトリウム                       50mg
注射用蒸留水                          5ml
そのままのｐＨ値又はｐＨ5.5〜6.5でもよいが、水に有効成分を溶解させ、塩化ナトリウムを添加して等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしの濾過器で濾過し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し入れた後、滅菌を行い溶閉する。アンプル剤は有効成分を５mg、25mg及び50mg含有する。
【０１２０】
Ｆ）  座剤                                
有効成分                             50mg
固形脂肪                           1650mg
1700mg
固形脂肪を溶融させ、粉砕した有効成分を40℃で均一に分散させる。これを38℃に冷やし、かるく冷却しておいた座剤の型の中に流し込む。
Ｇ）経口用懸濁液
有効成分                             50mg
ヒドロキシエチルセルロース           50mg
ソルビン酸                           5mg
ソルビトール（79%）                  600mg
グリセロール                         200mg
香味剤                               15mg
水  適量                             5ml
蒸留水を70℃に加熱する。ここにヒドロキシエチルセルロースを攪拌しながら溶解させる。ソルビトール溶液とグリセロールとを加えた後、調剤を周囲温度まで冷却する。周囲温度でソルビン酸、香味剤、有効成分物質を加える。懸濁液を攪拌しながら脱気し、空気を取り除く。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】実施例５の熱分析測定結果の図を示す。
【図２】実施例１６の熱分析測定結果の図を示す。
【図３】実施例２７の熱分析測定結果の図を示す。
【図１】
2009530245.tif 000037
【図２】
2009530245.tif 000038
【図３】
2009530245.tif 000039
【国際調査報告】
2009530245.tif 000040
2009530245.tif 000041
2009530245.tif 000042
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2009530245.tif 000044
2009530245.tif 000045
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