(57)【要約】【課題】１−アダマンタン（トリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デカン）の芳香族誘導体又はその薬理学的に許容できる塩の調製方法の提供。【解決手段】上記方法は、前駆体シアノ化合物の加水分解反応に基づく。当該反応は更に、シアノ化合物を得るための様々な方法を含んでなる。本発明の方法は特に、高収量及び高純度でのアダプレネの調製を産業的スケールにおいて実施する際に有用である。本発明はまた、前記調製方法にとり有用な新規な中間体の提供に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物。
【化１】
2009517457.tif 000027
（式中、Ｗは以下からなる群：−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるビラジカルであり、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なる基であり、独立に水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基からなる群から選択され、Ｒ３は、ヒドロキシル、アシル、アミド基、ハロゲン、１つ以上のヒドロキシル基又はアシル基によって任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び任意に１つ以上のヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基又はアミドにより置換されてもよく、及び／又は１つ以上の酸素原子によって任意に中断されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基からなる群から選択される基であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から選択される基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は共にビラジカル−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される基であり、Ｐは（Ｐ）−１及び（Ｐ）−２から選択される基であり、
【化２】
2009517457.tif 000028
式中、式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシル基及びハロゲンから選択される基であり、Ｖはビラジカル−ＣＨ−でありＶ’はＯ原子であるか、又は、ＶはＮ原子でありＶ’はビラジカル−ＮＨ−である。）
【請求項２】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｐが（Ｐ）−１基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
化合物（ＩＩ）が式（ＩＩａ）の化合物である、請求項３記載の化合物。
【化３】
2009517457.tif 000029
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2009517457.tif 000030
（式中Ｑが以下の式から選択される基であり、
【化５】
2009517457.tif 000031
ＸがＣｌ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲン、並びに−ＯＳＯ２Ｒ９の式のスルホネートから選択される離脱基であり、式中、Ｒ９がＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、並びに（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ハロゲン及びニトロ基から選択される基によって一置換若しくは二置換されてもよいフェニル基からなる群から選択され、Ｗ、Ｖ、Ｖ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記の式（ＩＩ）の化合物におけるそれらと同じ意味を有する）とシアン化金属を反応させることを含んでなる、請求項１から４のいずれか１項記載の式（ＩＩ）の化合物の調製方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩｌＩａ）の化合物であり、Ｘが請求項５に記載のそれと同じ意味を有する、請求項５記載の方法。
【化６】
2009517457.tif 000032
【請求項７】
ハロゲンがＢｒである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記反応がシアン化銅によって実施される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ９がＣＦ３である、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記反応がシアン化亜鉛によって実施される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記反応がパラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下で実施される、請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
前記触媒がパラジウム触媒である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
請求項１から４のいずれか１項記載の式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）から選択される化合物と、
【化７】
2009517457.tif 000033
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＶＩ）の化合物とのカップリング反応を含んでなる方法。
【化８】
2009517457.tif 000034
（式中、Ｗ、Ｖ、Ｖ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が上記の式（ＩＩ）の化合物のそれらと同じ意味を有し、ＹがＣｌ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲン、並びに−ＯＳＯ２Ｒ９の式のスルホネートから選択される離脱基であり、式中、Ｒ９がＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、並びに（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ハロゲン及びニトロ基から選択される基によって一置換若しくは二置換されてもよいフェニル基からなる群から選択され、Ｒ８はＭｇＺ、ＺｎＺ及び以下の群から選択される式で表される基であり、
【化９】
2009517457.tif 000035
式中、Ｚはハロゲン（好ましくはＣｌ及びＢｒ）であり、Ｔ１及びＴ２はヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基及びフェノキシ基からなる群から各々独立に選択され、最後の基は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基又はハロゲンで任意に置換されてもよいか、又は、Ｔ１及びＴ２はホウ素原子と共に以下から選択される環状構造を形成してもよく、
【化１０】
2009517457.tif 000036
Ｍが（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｒＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｓ及びＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｔＣＲｕＲｖからなる群から選択され、ｎは２から４の整数であり、ｒ及びｓは０から４の整数であり、但しｒ及びｓが両方とも０でなく、ｔは０から１の整数であり、Ｒｕ及びＲｖは水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル及び一置換若しくは二置換フェニル基（当該置換基はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基である）からなる群から各々独立に選択される。）
【請求項１４】
前記カップリング反応が化合物（ＸＩａ）（式中、Ｙは離脱基を意味し、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲン、並びに−ＯＳＯ２Ｒ９の式のスルホネートから選択され、Ｒ９はＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、フェニル基、並びに（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ハロゲン及びニトロ基から選択される基で一置換若しくは二置換されているフェニル基からなる群から選択される）を用いて実施される、請求項１３記載の調製方法。
【化１１】
2009517457.tif 000037
【請求項１５】
ＹがＢｒ及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される、請求項１３又は１４記載の調製方法。
【請求項１６】
Ｙがメタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選択される、請求項１３又は１４記載の調製工程。
【請求項１７】
化合物（ＶＩ）が式（ＶＩａ）の化合物であり、式中、Ｒ８が請求項１３の化合物（ＶＩ）におけるそれと同じ意味を有する、請求項１３から１６のいずれか１項記載の調製方法。
【化１２】
2009517457.tif 000038
【請求項１８】
式（ＸＩ）の化合物を、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン、又は、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸、（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン及び３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛から選択される式（ＶＩａ）の化合物とカップリングさせる、請求項１３から１７のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項１９】
式（ＸＩ）の化合物を、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン臭化亜鉛及び３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン臭化マグネシウムから選択される式（ＶＩａ）の化合物とカップリングさせる、請求項１３から１７のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項２０】
式（ＸＩ）の化合物を、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は３−（１−アダマンチル）−４−メタオキシベンゼン塩化亜鉛とカップリングさせる、請求項１８記載の調製方法。
【請求項２１】
前記カップリングを遷移金属化合物の存在下で実施する、請求項１３から２０のいずれか１項記載の調製工程。
【請求項２２】
前記遷移金属がパラジウム及びニッケルから選択される、請求項２１記載の調製工程。
【請求項２３】
前記金属化合物がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項２２記載の調製方法。
【請求項２４】
前記金属化合物がＮｉＣＩ２（ＰＰｈ３）２である、請求項２２記載の調製方法。
【請求項２５】
前記反応が、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン、又は、式（ＶＩ）の化合物（Ｒ８が
【化１３】
2009517457.tif 000039
で表される式の基である）を用いて、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属リン酸塩からなる群から選択される塩基の存在下で実施される、請求項１３から２４のいずれか１項記載の調製方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の調製方法
【化１４】
2009517457.tif 000040
（式中、Ｗは−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−からなる群から選択されるビラジカルであり、  Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なる基であり、独立に水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基からなる群から選択され、Ｒ３は、ヒドロキシル、アシル、アミド基、ハロゲン、１つ以上のヒドロキシル基又はアシル基によって、任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び任意に１つ以上のヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基又はアミドにより置換されてもよく、及び／又は１つ以上の酸素原子によって任意に中断されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基からなる群から選択される基であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から選択される基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は共にビラジカル−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される基であり、Ｒは（Ｒ）−１及び（Ｒ）−２から選択される基であり、
【化１５】
2009517457.tif 000041
式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシル基及びハロゲンから選択される基であり、Ｖはビラジカル−ＣＨ−でありＶ’はＯ原子であるか、又は、ＶはＮ原子でありＶ’はビラジカル−ＮＨ−である）であって、請求項１から４のいずれか１項で定義した式（ＩＩ）の化合物を加水分解反応に供することを含んでなる方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物であり、式（ＩＩ）の化合物が式ＩＩａの化合物である、請求項２６記載の方法。
【化１６】
2009517457.tif 000042
【請求項２８】
前記加水分解を塩基性条件下で実施し、更に酸処理を実施する、請求項２６又は２７記載の方法。
【請求項２９】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｘ）の化合物。
【化１７】
2009517457.tif 000043
（式中、Ｒ９がＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、フェニル基及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基で一置換若しくは二置換されたフェニル基から選択される基である。）
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式（ＩＸ）の化合物。
【化１８】
2009517457.tif 000044
（式中、Ｒ９が−ＣＦ３である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−アダマンタンの芳香族誘導体、特にアダプレネの調製方法、並びにその調製用の中間体化合物の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
アダプレネは、製薬用有効成分としての国際一般名（ＩＮＮ）であり、その化学名は６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸であり、以下の式で表される。
【０００３】
【化１】
2009517457.tif 000002
【０００４】
アダプレネは、ナフトエ酸に由来する、抗炎症特性及び角質溶解特性を有する抗ざ瘡剤である。
【０００５】
特許文献１は、ベンゾナフタレン誘導体、並びにそれらの治療用と及び美顔用途を記載している。また、それらの調製方法も記載している。記載されている幾つかの１−アダマンタン誘導体化合物（アダプレネなど）は、２−（アダマンチル）−４−ハロゲンアニソールをそのマグネシウム、リチウム又は亜鉛誘導体に変換し、更にメチル６−ブロモ−２−ナフトエートとカップリングさせ、塩基性条件下で、得られたエステルを加水分解することにより得られる。但しこの工程には、メチルナフトエートのハロゲン化誘導体の調製が困難であり、その収率が低いという欠点が存在する。
【０００６】
一方では、特許文献２は、１−アダマンタンの幾つかの芳香族誘導体（アダプレネなど）、並びにその癌の治療及び／又は予防への使用に関して記載している。
【特許文献１】欧州特許出願公開第１９９６３６Ａ１号
【特許文献２】国際公開第０１／５６５６３Ａ１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
以上より、効率的かつ工業化が簡便な１−アダマンタンの芳香族誘導体の調製工程を提供することは、これらの化合物の産業的な調製にとって大きな注目の的といえる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明者らは鋭意研究の結果、新規かつ簡便な１−アダマンタンのフェニルナフタレン−カルボン酸誘導体の調製方法であって、合成の終了時に、対応するシアノ誘導体からカルボキシル基を得ることを特徴とする方法を見出し、本発明を完成させるに至った。当該方法は特に、アダプレネの調製に有利である。なぜなら、調製が困難であり、かつ費用のかかるナフタレンカルボン酸誘導体の調製が必要ないからである。
【０００９】
すなわち、本発明の一態様は、式（ＩＩ）の化合物の調製方法の提供に関する。
【００１０】
【化２】
2009517457.tif 000003
式中、Ｗは以下からなる群：−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるビラジカルであり、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なる基であり、独立に水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基からなる群から選択され、Ｒ３は、ヒドロキシル、アシル、アミド基、ハロゲン、１つ以上のヒドロキシル基又はアシル基によって、任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び任意に１つ以上のヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基又はアミドにより置換されてもよく、及び／又は１つ以上の酸素原子によって任意に中断されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基からなる群から選択される基であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から選択される基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は共にビラジカル−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される基であり、Ｐは（Ｐ）−１及び（Ｐ）−２から選択される基であり、
【００１１】
【化３】
2009517457.tif 000004
式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシル基及びハロゲンから選択される基であり、Ｖはビラジカル−ＣＨ−でありＶ’はＯ原子であるか、又は、ＶはＮ原子でありＶ’はビラジカル−ＮＨ−である。
【００１２】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＷがＣＨ２である化合物である。更に他の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はＰが（Ｐ）−１基である化合物である。最も好ましい化合物は、式（ＩＩａ）の６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−シアノナフタレンである。
【００１３】
【化４】
2009517457.tif 000005
【００１４】
本発明の別の態様は、上記で定義した式（ＩＩ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物とシアン化金属（好ましくは銅及び亜鉛から選択される）と反応させることを含んでなる方法の提供に関する。
【００１５】
【化５】
2009517457.tif 000006
【００１６】
式（ＩＩＩ）においては、Ｑは以下から選択される基である。
【００１７】
【化６】
2009517457.tif 000007
式中、ＸがＣｌ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲン、並びに−ＯＳＯ２Ｒ９の式のスルホネートから選択される離脱基であり、式中、Ｒ９がＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、並びに（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ハロゲン及びニトロ基から選択される基によって一置換若しくは二置換されてもよいフェニル基からなる群から選択され、Ｗ、Ｖ、Ｖ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記で定義した式（ＩＩ）の化合物のそれらと同じ意味を有する。
【００１８】
好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩｌＩａ）の化合物であり、式中、Ｘは（ＩＩＩ）のそれと同じ意味を有する。
【００１９】
【化７】
2009517457.tif 000008
【００２０】
好ましくは、当該ハロゲンはＢｒであり、当該スルホネートはメシレート（Ｒ９＝−ＣＨ３）、トシレート（Ｒ９＝−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）、ベシレート（Ｒ９＝−Ｃ６Ｈ５）及びトリフルオロメタンスルホネート（Ｒ９＝−ＣＦ３）から選択され、好ましくはトリフルオロメタンスルホネートである。
【００２１】
好ましい実施形態では、ＸがＢｒである式（ＩＩＩａ）の化合物のシアン化は、シアン化銅によって実施する。他の好ましい実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｘがトリフルオロメタンスルホネートである）のシアン化は、好ましくはパラジウム又はニッケル触媒の存在下でシアン化亜鉛によって実施する。
【００２２】
Ｘがハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物又は式（Ｖ）の化合物と、
【００２３】
【化８】
2009517457.tif 000009
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＶＩ）の化合物のいずれかとのカップリング反応によって調製できる。
【００２４】
【化９】
2009517457.tif 000010
式中、Ｒ８はＭｇＺ、ＺｎＺ及び以下の群から選択される式で表される基であり、
【００２５】
【化１０】
2009517457.tif 000011
式中、Ｚはハロゲン（好ましくはＣｌ及びＢｒ）であり、Ｔ１及びＴ２はヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基及びフェノキシ基からなる群から各々独立に選択され、最後の基は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基又はハロゲンで任意に置換されてもよいか、又は、Ｔ１及びＴ２はホウ素原子と共に以下から選択される環状構造を形成してもよく、
【００２６】
【化１１】
2009517457.tif 000012
Ｍが（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｒＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｓ及びＣＲｕＲｖ（ＣＨ２）ｔＣＲｕＲｖからなる群から選択され、ｎは２から４の整数であり、ｒ及びｓは０から４の整数であり、但しｒ及びｓが両方とも０でなく、ｔは０から１の整数であり、Ｒｕ及びＲｖは水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル及び一置換若しくは二置換フェニル基（当該置換基はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基である）からなる群から各々独立に選択される。
【００２７】
Ｚｎ誘導体の場合、当該反応はネギシカップリングとして公知である。ホウ素誘導体の場合、この反応はスズキカップリングとして公知である。これらの反応は通常、十分な溶媒の存在下、好ましくは遷移金属化合物及び塩基の存在下で実施する。スズキカップリングは、好ましくは塩基の存在下で実施する。
【００２８】
式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）において、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩ）の化合物に関して上記で定義したのと同じ意味を有し、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲンであり、Ｙは離脱基を意味し、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲン、並びに−ＯＳＯ２Ｒ９の式のスルホネートから選択され、Ｒ９はＣＦ３、メチル基などの（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、フェニル基からなる群から選択され、当該フェニル基は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基（例えばメチルフェニル基）、ハロゲン及びニトロ基から選択される基で一置換若しくは二置換されてもよい。
【００２９】
例えば式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｘがハロゲンである）は、式（ＩＶａ）の化合物（すなわちＲ６及びＲ７＝Ｈ、Ｘ＝ハロゲンである化合物（ＩＶ））と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＶＩａ）の化合物のいずれかとのカップリング反応により得られる。
【００３０】
【化１２】
2009517457.tif 000013
【００３１】
式（ＩＶａ）及び（ＶＩａ）においては、Ｒ８及びＹは上記と同じ意味を有する。
【００３２】
好ましくは、式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｘ＝Ｂｒ）を得る際、式（ＩＶａ）の化合物（Ｙ＝Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネート、及びＸ＝Ｂｒ）を、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン、又は、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸、（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン及び３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛から選択される式（ＶＩａ）の化合物とカップリングさせる。
【００３３】
Ｘ及びＹがＢｒである式（ＩＶａ）の化合物（すなわち２，６−ジブロモナフタレン）は市販されている。ＸがＢｒであり、Ｙがトリフルオロメタンスルホネート基（すなわち６−ブロモ−２−ナフタレンのトリフルオロメタンスルホネート）である式（ＩＶａ）の化合物は通常、第３級アミド（例えばトリエチルアミン）の存在下における、６−ブロモ−２−ナフトールからのトリフレート無水物との反応により容易に調製できる。
【００３４】
例えば、３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼンのリチウム化、続いてトリイソプロピルボレート（Ｂ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３）による処理及び酸加水分解により、フリーのホウ酸の形態の、純度の低い３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸が得られる。この化合物は、約６０℃で加熱することにより三量体の環状生成物である２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンに変換させることができ、又は、ヘキサンなどの（Ｃ６−Ｃ８）−脂肪族化合物炭化水素で処理することにより、低温（０〜５℃）においても当該変換を実施できる。
【００３５】
（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンなどの式（ＶＩａ）の他のホウ素の誘導体は、例えば、三量体生成物２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンと、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールとの、（Ｃ６−Ｃ８）−芳香族炭化水素などの適当な溶媒中における、高温での反応により調製することができる。
【００３６】
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛などの式（ＶＩａ）の亜鉛誘導体の調製は、例えば、３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼンのリチウム誘導体又はマグネシウム誘導体の、ＺｎＣｌ２による処理によって実施できる。
【００３７】
好ましくは、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物とのカップリング反応による、式（ＩＩＩ）の化合物の調製に用いる遷移金属化合物は、パラジウム及びニッケルの金属塩及び金属錯体から選択される。好適な金属化合物の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｂ））、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｃ−ブチルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐ））、パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２及び上述した触媒とホスフィンとの混合物が挙げられる。好ましくは、当該金属化合物はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）である。
【００３８】
好ましくは、カップリング反応は、室温〜使用する溶媒の還流温度で実施する。好ましくは、スズキカップリングに使用する塩基は、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属リン酸塩から選択される。好ましくは、当該塩基はリン酸カリウムである。
【００３９】
Ｘがスルホネート基である式（ＩＩＩ）の化合物は、対応するアルコールと、塩化スルホニル又はスルホン酸無水物との反応により調製できる。好ましくは、トリフレート無水物を用いる。反応は、第３級アミンの存在下で、約−１５℃〜３０℃の温度で、適当な溶媒中で実施する。反応を実施する際の適当な溶媒としては、例えば塩化物溶媒（例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）が挙げられる。適当な第３級アミンの例としては、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
【００４０】
前駆体アルコールは、式（ＶＩＩ）の化合物又は式（ＶＩＩＩ）の化合物と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＶＩｂ）の化合物とのカップリングにより調製できる。通常、適切な溶媒の存在下、好ましくは遷移金属化合物及び塩基の存在下で反応を実施する。
【００４１】
【化１３】
2009517457.tif 000014
【００４２】
【化１４】
2009517457.tif 000015
【００４３】
上記の式においては、全ての変数及び置換基は、化合物（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）において既に定義したそれらと同じ意味を有する。
【００４４】
化合物（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）及び化合物（ＶＩ）のカップリングを実施する際の反応条件下は基本的に、上記の式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物と式（ＶＩｂ）の化合物とのカップリング反応のそれと同様である。
【００４５】
例えば、式（ＩＸ）のアルコールは、式（ＶＩＩａ）の化合物（すなわちＲ６及びＲ７＝Ｈである化合物（ＶＩＩ））と、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン又は式（ＶＩｃ）の化合物（すなわちＲ８がホウ素誘導体である化合物（ＶＩａ））とのカップリングにより得られる。
【００４６】
【化１５】
2009517457.tif 000016
【００４７】
【化１６】
2009517457.tif 000017
【００４８】
式（ＶＩＩａ）において、Ｙは（ＶＩＩ）に関して既に定義したのと同じ意味を有し、Ｔ１及びＴ２は式（ＶＩｂ）の化合物のそれらと同じ意味を有する。
【００４９】
Ｘがスルホネート基である式（ＩＩＩａ）の化合物（すなわち化合物（Ｘ）（Ｒ９がＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、フェニル基、並びに（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ハロゲン及びニトロ基から選択される基によって一置換若しくは二置換されたフェニル基から選択される））、並びにその前駆体アルコールである式（ＩＸ）の化合物もまた、本発明に包含される新規化合物である。好ましい実施形態では、式（Ｘ）の化合物はＲ９がＣＦ３である。
【００５０】
【化１７】
2009517457.tif 000018
【００５１】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物の更に別の調製方法の提供に関し、当該方法は、化合物（ＸＩ）又は化合物（ＸＩＩ）と、
【００５２】
【化１８】
2009517457.tif 000019
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンも又は式（ＶＩ）の化合物
【００５３】
【化１９】
2009517457.tif 000020
とをカップリング反応させることを特徴とし、式中、Ｙ、Ｖ、Ｖ’、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記における定義と同じ意味を有する。好ましくは、ＹはＢｒ、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される。
【００５４】
好ましい実施形態では、当該カップリング反応は、式（ＸＩａ）の化合物（Ｒ６及びＲ７＝Ｈで、Ｙが化合物（ＸＩ）と同じ意味を有する化合物（ＸＩ））を用いて実施する。
【００５５】
【化２０】
2009517457.tif 000021
【００５６】
より好ましい実施形態では、式（ＸＩａ）の化合物においては、ＹはＢｒ、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される。
【００５７】
他の好ましい実施形態では、化合物（ＶＩ）は、Ｒ８が（ＶＩ）と同じ意味を有する式（ＶＩａ）の化合物である。
【００５８】
【化２１】
2009517457.tif 000022
【００５９】
好ましくは、式（ＸＩａ）の化合物は、２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン、又は、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸、（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン塩化亜鉛、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼン亜鉛臭化物及び３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゼンマグネシウム臭化物から選択される式（ＶＩａ）の化合物とのカップリング反応に供される。
【００６０】
通常、式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とをカップリングさせて式（ＩＩ）の化合物を得る反応は、適当な溶媒の存在下、好ましくは遷移金属化合物の存在下で実施する。ホウ素誘導体を用いる場合、塩基の存在下で反応を実施させるのが望ましい。
【００６１】
好ましくは、当該金属化合物はパラジウム及びニッケルの金属塩及び金属錯体から選択される。好適な金属化合物の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｂ））、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒ−ブチルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐ））、パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２及び上述した触媒とホスフィンとの混合物が挙げられる。好ましくは、当該金属化合物はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）である。
【００６２】
好ましくは、カップリング反応は、室温〜使用する溶媒の還流温度で実施する。好ましくは、スズキカップリングに使用する塩基は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、並びにリン酸ナトリウム又はリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩から選択される。好ましくは、当該塩基はリン酸カリウムである。
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物は、１−アダマンタンのフェニルナフタレン−カルボン酸誘導体又はその薬理学的に許容できる塩の調製に有用な中間体である。特に式（ＩＩａ）の化合物はアダプレネの調製に有用である。
【００６４】
すなわち、本発明の最後の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の調製方法の提供に関する。
【００６５】
【化２２】
2009517457.tif 000023
式中、Ｗは以下からなる群：−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるビラジカルであり、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なる基であり、独立に水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基からなる群から選択され、Ｒ３は、ヒドロキシル、アシル、アミド基、ハロゲン、１つ以上のヒドロキシル基又はアシル基によって、任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び任意に１つ以上のヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基又はアミドにより置換されてもよく、及び／又は１つ以上の酸素原子によって任意に中断されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル基からなる群から選択される基であり、Ｒ４は水素、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から選択される基であるか、又は、Ｒ３及びＲ４は共にビラジカル−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル及びハロゲンからなる群から選択される基であり、Ｒは（Ｒ）−１及び（Ｒ）−２から選択される基であり、
【００６６】
【化２３】
2009517457.tif 000024
式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル及びハロゲンから選択される基であり、Ｒ７は水素、ヒドロキシル基及びハロゲンから選択される基であり、Ｖはビラジカル−ＣＨ−でありＶ’はＯ原子であるか、又は、ＶはＮ原子でありＶ’はビラジカル−ＮＨ−であり、前記方法は、上記で定義した式（ＩＩ）の化合物を加水分解反応に供することを含んでなる。
【００６７】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物である。
【００６８】
【化２４】
2009517457.tif 000025
【００６９】
【化２５】
2009517457.tif 000026
加水分解反応の実施に適する条件は、例えば使用する溶媒、メタル化剤、温度、メタル化時間などの当業者により考慮されるパラメータを適宜変化させて調整する。これらの条件は、ルーチン試験、及びこの明細書に存在する実施例の教示内容を基に、本技術分野の当業者であれば容易に決定できる。好ましくは、当該加水分解は塩基条件下において実施し、更に任意に酸処理を行い、アダプレネを単離してもよい。好ましくは、当該塩基はアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム）から選択される。
【００７０】
最後に、得られた式（Ｉ）の化合物はその薬理学的に許容できる塩に変換させることができ、又はその薬理学的に許容できる塩は従来公知方法で他の塩に変換させてもよい。
【００７１】
本発明の利点としては、この１−アダマンタン誘導体の調製工程により、迅速かる効率的かつ選択性の高い合成が可能となる点が挙げられる。この工程によるアダプレネの調製は、特に産業レベルでの実用化にとり有利である。なぜなら、高コストで調製が困難なナフタレンのカルボン酸誘導体の使用が必要ないからである。更に、最終製品が高い化学純度で得られるという利点も挙げられる。また本発明の方法の更なる効果として、カルボキシル基の保護／脱保護処理が必要ないという点も挙げられる。
【００７２】
本発明の更なる課題、効果及び特徴は、本願明細書中の記載の検討により当業者にとり明らかとなり、また本発明の実施によって習得されうる。本願明細書及び特許請求の範囲における用語「含んでなる」という用語、並びにその活用形は、他の技術的特徴、添加物、構成要素又は処理を除外することを目的として用いられる用語ではない。本発明に添付される要約書の開示内容は、参考として本願明細書に援用される。以下に実施例及び図面を例示するが、それらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７３】
特に明記しない限り、化学品業者から市販されている化合物を反応物質として用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジオキサンはＮａ／ベンゾフェノンで生成し、トルエンはＮａで精製した。Ｋ３ＰＯ４は、使用前に微粉末化した。
【００７４】
＜実施例１：６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネートの調製＞
６−ブロモ−２−ナフトール（２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ３）（１．５２ｍｌ、１．０９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（４０ｍｌ）中溶液に、−１０℃、不活性雰囲気下で、トリフレート無水物［（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、１．８ｍｌ、３．０３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ］を添加した。−１０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍｌ）で抽出した。全ての有機相をＨＣｌ水（５０ｍｌ、０．１Ｍ）、更にＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させた。濾過、蒸発、及びカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）による精製を行い、無色の油状物の形の標題化合物（３．２５ｇ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３０９０、１５９０、１５０１、１４２５、１３６３、１２５１、１２１２、１１８２、１１４１、１１１１、１０６５、９６０、９１５、８８２、８５０、８０１、７８６、７６７、７１４、６５３及び６０９。Ｍ／Ｚ（ＩＱ、ＮＨ３）３５６［Ｍ＋（８１Ｂｒ）５３％］３５４［Ｍ＋（７９Ｂｒ）６３］２２３［Ｍ−ＳＯ２ＣＦ３＋（８１Ｂｒ）６３］及び２２１［Ｍ−ＳＯ２ＣＦ３＋（７９Ｂｒ）１００］
【００７５】
＜実施例２：６−シアノ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネートの調製＞
６−シアノ−２−ナフトール（１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及び無水ＮＥｔ３（１ｍｌ、７．０９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２中溶液（２０ｍｌ）に、０℃、不活性雰囲気下で、トリフレート無水物［（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、１．２０ｍｌ、７．０９ｍｍｏｌ］を滴下して添加した。反応液を室温にし、開始材料が観察されなくなるまで（４８時間）反応させた。反応混合液を乾燥濃縮し、得られた粗生成物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させた。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を分散させ、得られる懸濁液を濾過し、褐色がかった固体として粗生成物（１．７４ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：シクロヘキサン（６／４））で精製し、白色固体の形で標題の化合物（１．５６ｇ、８８％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３０５８、２２４０、１８０９、１６３０、１６０４、１４２５、１１５２、９６４、９３２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３０（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８及び１．４Ｈｚ（１Ｈ）及び７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８及び２．４Ｈｚ（１Ｈ）。
【００７６】
＜実施例３：６−シアノ−２−ナフタレニルメタンスルホネートの調製＞
６−シアノ−２−ナフトール（４．７４ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４７ｍｌ）中の溶液に、０℃、不活性雰囲気下でＥｔ３Ｎ（４．３２ｍｌ、３１．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＭｓＣｌ（３．２７ｍｌ、４２．４６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。残留する試薬が観察されなくなるまで（薄膜クロマトグラフィで１２時間）、混合液を室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ（３×２５ｍｌ）で洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥し、橙色の固体（７．５２ｇ）の粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：シクロヘキサン（８／２））で精製し、ベージュ色の固体の形で標題化合物（６．４５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２７（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）３．２５（ｓ、３Ｈ）。Ｍ／Ｚ（ＩＱ、ＮＨ３）２４７［Ｍ＋、１４．７８］（２６５［Ｍ＋１８、１００］）
【００７７】
＜実施例４：６−シアノ−２−ナフタレニルトルエンスルホネートの調製＞
６−シアノ−２−ナフトール（１．２０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の溶液にＥｔ３Ｎ（１．１０ｍｌ、７．８５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で添加した。溶液を０℃で１０分撹拌した。ＴｓＣｌ（１．５２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、残留する試薬が観察されなくなるまで（薄膜クロマトグラフィで４時間）、混合液を室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ（３×１０ｍｌ）で洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ４上で濃縮乾燥させ、灰色がかった固体（２．２４ｇ）の形の粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：シクロヘキサン（６／４））で精製し、ベージュ色の固体の形の標題化合物（２．０７ｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２１（ｓ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝４ＭＨｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝４．４ＭＨｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４ＭＨｚ、１Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６ＭＨｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝２．４ＭＨｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８ＭＨｚ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４ＭＨｚ、１Ｈ）２．４６（ｓ、３Ｈ）。Ｍ／Ｚ（ＩＱ、ＮＨ３）３２３．０［Ｍ＋、６．６４］（３４１．１［Ｍ＋１８、１００］）
【００７８】
＜実施例５：２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナンの調製＞
−７８℃、不活性雰囲気下で、３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシ・ベンゼン（６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（９ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分間にわたり添加した。反応混合液を同じ温度で１時間撹拌し、その間に白い沈殿物が形成された。−７８℃で沈殿物にＢ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３（１５ｍｌ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加して溶解させた。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合液を室温にし、１６時間撹拌した。次に、混合液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）及びＨＣｌ（６ｍｌ、２Ｍ）を添加した。５分後にＨＣｌ（１２０ｍｌ、２Ｍ）を再び添加し、１０分間激しく撹拌した。最後に、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌで抽出した。全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、黄色の固体として粗３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルホウ酸（６．４６ｇ）を得た。若干の三量体が含まれていた。
【００７９】
得られた固体をヘキサン（６０ｍｌ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を３０分間かけて５０℃に加熱した。次に、懸濁液を静置して室温に冷却させ、濾過し、固体をヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄した。真空乾燥させた後、白色固体として標題化合物（５．５３ｇ）を得、事前精製をせずに次のスズキカップリング反応に用いた。ＩＲ（ＫＢｒ）３２２８、２９０２、２８４６、１５９７、１４５３、１４００、１３３９、１２８１、１２３５、１１８１、１１３８、１１００、１０２２、８２０、７５８及び７２４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１５（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）２．２１（ｓ、６Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）及び１．８２（ｓ、６Ｈ）。
【００８０】
＜実施例６：（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（３８８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液を、ディーン−スタークコレクターに添加し、６時間、不活性雰囲気下で還流加熱した。トルエンを減圧下で蒸発させ、シクロヘキサン（２ｍｌ）を添加した。溶液を１０分間還流加熱した後、室温に冷却し、濾過した後、白色固体として標題化合物（９０４ｍｇ、６８％）を得、事前の精製を行わずに次のスズキカップリングに用いた。ＩＲ（ＫＢｒ）３２１７、２９５８、２９００、１５９６、１４７７、１４１６、１３７７、１３１０、１２８３、１２３３、１１７７、１１３６、１１００、１０３２、９９０、８１６、６９４、６７６及び６３３。Ｍ／Ｚ（エレクトロスプレー）３５５（Ｍ＋）。
【００８１】
＜実施例７：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレンの調製＞
３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）ホウ酸（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（９３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結−解凍サイクル）。直後にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結−解凍サイクル）。１８時間還流加熱した後、混合液を室温にし、ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）で希釈した。溶液をセライトで濾過し、ＣＨＣｌ３（２×５ｍｌ）で洗浄した。全ての有機相を蒸発させ、得られた残余物をＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、粗生成物（９７ｍｇ）を得、更に最小量のトルエンで還流し、再結晶させた。淡黄色の粉末として標題化合物（６８ｍｇ、５８％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）２９００、２８４７、１６００、１４８９、１４５６、１４４２、１２６２、１２３７、１１７８、１１４２、１１０３、１０６１、１０２６、８７７、８０９及び４７０。Ｍ／Ｚ（Ｅｌ）４４８［Ｍ＋（８１Ｂｒ）７６％］そして、４４６［Ｍ＋（７９Ｂｒ）１００］
【００８２】
＜実施例８：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結−解凍サイクル）。直後にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結−解凍サイクル）。１５時間還流加熱した後、混合液がまた熱いうちにトルエン（５ｍｌ）で希釈した。溶液を熱いトルエン（２×５ｍｌ）で洗浄し、セライトで濾過した。全ての有機相を加熱したＨ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させて粗生成物（２０１ｍｇ）を得、還流しながら最小量のトルエン（１．２ｍｌ）で再結晶させ、淡黄色の粉末として標題化合物（１０７ｍｇ、８７％）を得た。分光測定データは実施例７のデータと一致した。
【００８３】
＜実施例９：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレンの調製＞
（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結−解凍サイクル）。直後にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結−解凍サイクル）。１７時間還流加熱した後、混合液がまた熱いうちにトルエン（５ｍｌ）で希釈した。溶液を熱いトルエン（２×５ｍｌ）で洗浄し、セライトで濾過した。有機相を乾燥させて粗生成物（５９ｍｇ）を得、還流しながら最小量のトルエン（０．５５ｍｌ）で再結晶させ、淡黄色の粉末として標題化合物（２０ｍｇ、２４％）を得た。分光測定データは実施例７のデータと一致した。
【００８４】
＜実施例１０：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモナフタレン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ管に添加した。反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結−解凍サイクル）。直後にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結−解凍サイクル）。１５時間還流加熱した後、混合液がまた熱いうちにトルエン（５ｍｌ）で希釈した。溶液を熱いトルエン（２×５ｍｌ）で洗浄し、セライトで濾過した。全ての有機相を加熱したＨ２Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、粗生成物（１２８ｍｇ）を得、還流しながら最小量のトルエン（０．７５ｍｌ）を用いて再結晶させ、淡黄色の粉末として標題化合物（３９ｍｇ、２５％）を得た。分光測定データは実施例７のデータと一致した。
【００８５】
＜実施例１１：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−シアノナフタレンの調製＞
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ブロモナフタレン（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＣｕＣＮ（９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１６０℃で８時間撹拌した。反応液を１００℃に冷却し、ＮＨ３水溶液（５ｍｌ、１４％）に添加した。得られる混合液をトルエン（３×１０ｍｌ）で抽出し、全有機相をＮＨ３水（３×１０ｍｌ、５％）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗製の中間体であるシアン化物（２２０ｍｇ）を得た。還流しながらトルエンを用いて再結晶化させ、茶色の固体として所望の生成物（２００ｍｇ、９１％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３３９８、２８９８、２８４０、２２１９、１６０４、１４７６、１２３９、１０２７、８８０及び８１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４及び１．６Ｈｚ（１Ｈ）７．６０（ｍ、２Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．４  ｙ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）２．１８（ｓ、６Ｈ）２．１１（ｓ、３Ｈ）１．８１（ｓ、６Ｈ）。Ｍ／Ｚ（Ｅｌ）３９３（Ｍ＋、１００）。
【００８６】
＜実施例１２：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−シアノナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（８８９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、６−シアノナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋフラスコに添加し、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結−解凍サイクル）。その直後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液から再び遊離酸素を除去した（２回の凍結−解凍サイクル）。１７時間還流加熱した後、まだ熱いうちにトルエン（５０ｍｌ）で反応混合液を希釈した。混合液を熱いトルエン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、セライトで濾過した。全有機相を熱水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させて粗生成物（９０６ｍｇ）を得、還流しながら最小量トルエン（６．２ｍｌ）を用いて再結晶化させ、灰色の粉末として標題化合物（５４１ｍｇ、８３％）を得た。分光測定データは実施例１１のデータと一致した。
【００８７】
＜実施例１３：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル１−２−シアノナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサボリナン（６９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２−ナフタレニルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＮｉＣＩ２（ＰＰｈ３）２（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４−１．５Ｈ２Ｏ（２９０ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）をＳｃｈｌｅｎｋフラスコに添加し、反応混合物から遊離酸素を除去した（３回の凍結−解凍サイクル）。無水トルエンを添加した（１ｍｌ）。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した後、反応混合物を室温にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を添加した。懸濁液をセライトで濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾過液をＭｇＳＯ４を通じて濃縮乾燥させ、黄色の固体（１０８ｍｇ）の形の粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：シクロヘキサン（６０／４０））で精製し、標題化合物（７５ｍｇ、９４％）を得た。分光測定データは実施例１１のデータと一致した。
【００８８】
また、キシレン（５８％）、ジオキサン（６５％）及びＴＨＦ（５２％）を用いてこのカップリングを最適に実施した。
【００８９】
＜実施例１４：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−シアノナフタレンの調製＞
３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の混合液に、Ａｒ雰囲気下、−７８℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（１９７μｌ、１．４Ｍ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合液を１時間撹拌した。この後、反応液を室温にし、ＺｎＣｌ２（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の溶液を添加し、更に撹拌を継続させた。６−シアノナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．２ｍｌ）の混合溶液を添加し、反応液を室温で１８時間、５０℃で５時間維持した。最後に、反応液をＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、Ｅｔ２Ｏ（３×２ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水（３×３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３×３ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。オレンジ色の油状物として粗生成物を得た（８８ｍｇ）。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：シクロヘキサン８／２）による精製後、白色固体として標題化合物（１１ｍｇ、１８％）を得た。分光測定データは実施例１１のデータと一致した。
【００９０】
＜実施例１５：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−シアノナフタレンの調製＞
事前に調製した３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（１３μｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（０．４ｍｌ）の溶液をマグネシウム（５６．４ｍｇ、２．３２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の懸濁液を通じて添加し、反応が活性化するまで（２．５分）、混合液を室温で撹拌した。反応が活性化した後、３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（０．４５ｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液を滴下して添加し、反応混合液を還流温度で２時間撹拌し、有機マグネシウム化合物を得た。次に、溶液を室温に冷却し、前記有機マグネシウム化合物溶液（０．８５８ｍｌ、０．３０４ｍｍｏｌ、０．３５４Ｍ）をＺｎＣｌ２（２１．５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）（事前に真空下で溶解させ、不活性雰囲気下で室温に冷却した）を通じて徐々に添加し、混合液を室温で１時間撹拌し、有機亜鉛誘導体を得た。
【００９１】
事前調製した有機亜鉛誘導体の溶液を、事前に遊離酸素を除去（凍結／解凍を３サイクル）した、６−シアノ−２−ナフタレニルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合液に添加し、混合液を室温で１６時間撹拌した。
【００９２】
次に、溶液をＨ２Ｏ（２ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水（３×３ｍｌ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、黄色がかった粗製の油状物（１１５ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：シクロヘキサン（４０／６０））で精製し、白色固体の形で標題化合物（４７ｍｇ、５９％）を得た。分光測定データは実施例１１のデータと一致した。
【００９３】
＜実施例１６：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］２−シアノナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサボリナン（５３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、６−シアノ−２−ナフタレニルトルエンスルホネート（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４−１．５Ｈ２Ｏ（２２２ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）をＳｃｈｌｅｎｋフラスコに添加し、反応混合液から遊離酸素を除去した（凍結／解凍を３サイクル）。無水トルエンを添加した（２ｍｌ）。８５℃で１６時間加熱した後、反応混合液を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した（３ｍｌ）。懸濁液をセライトで濾過し、固体分をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾過液をＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮し、黄色の固体（１２８ｍｇ）として粗製物を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：シクロヘキサン（６０／４０）で精製し、標題化合物（３３ｍｇ、５４％）を得た。分光測定データは実施例１１のデータと一致した。
【００９４】
また無水トルエン中で反応を行った結果、４１％の収率で標題化合物を得た。
【００９５】
＜実施例１７：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］２−シアノナフタレンの調製＞
事前に調製した３．５ｍｌの３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ４−メトキシベンゼン（２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液を、マグネシウム（１６６ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の懸濁液に添加し、反応が活性化するまで混合液を室温で１０分間、更に６７℃で撹拌した。反応が活性化した後、３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−メトキシベンゼンの無水ＴＨＦの溶液の残りを滴下して添加し、−６７℃で１時間、反応混合液を撹拌し、有機マグネシウム誘導体を得た。溶液を室温に冷却した。
【００９６】
事前に調製した有機マグネシウム誘導体（０．７４８ｍｌ、０．６２Ｍ、０．４６４ｍｍｏｌ）、シアノナフタレニルトルエンスルホネート（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ））の混合液に、不活性雰囲気下でＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌを添加し、溶液を８０℃で７２時間撹拌した。
【００９７】
溶液を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）で希釈し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。全濾過液をＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濃縮し、オレンジ色の油状の粗製物（１７０ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：シクロヘキサン（６０／４０））で精製し、標題化合物（７ｍｇ、１１％）を得た。分光測定データは実施例１１のデータと一致した。
【００９８】
＜実施例１８：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］２−ヒドロキシナフタレンの調製＞
２，４，６−トリス［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１．１８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフトール（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍｌ）をＳｃｈｌｅｎｋフラスコに添加し、反応混合液から遊離酸素を除去した（凍結−解凍を３サイクル）。直後に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合液から再び遊離酸素を除去した（凍結−解凍を２サイクル）。還流温度で１７時間加熱した後、まだ熱いうちにトルエン（６０ｍｌ）で反応混合液を希釈した。混合液を熱いトルエン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、セライトで濾過した。全ての有機相を熱いＨ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、粗生成物を得た（１．２４ｇ）。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：シクロヘキサン（８／２））で精製し、白色固体の形で標題化合物（０．４６ｇ、５５％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３５１５、３３６１、２９００、２８４８、１６０４、１４９７、１２３６、１１８１、１１３９、１０２６、８６０、８０５、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０１（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．４  ｙ、２Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ（１Ｈ）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．２及び２．４、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）２．１９（ｓ、６Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）及び１．８０（ｓ、６Ｈ）。Ｍ／Ｚ（Ｅｌ）５１６（Ｍ＋、１００％）
【００９９】
＜実施例１９：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネートの調製＞
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシナフタレン（０．４６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び無水ＮＥｔ３（０．２０ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、不活性雰囲気下、０℃で、トリフレート無水物［（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ、０．２４ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ］を滴下して添加した（９．２ｍｌ）。開始原料が観察されなくなるまで（１８時間）、室温で反応させた。反応混合液を濃縮乾燥し、得られた粗生成物をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に懸濁した。水（８ｍｌ）を添加し、混合液を分散させ、得られる懸濁液を濾過し、灰色茶色の固体として粗製物（０．５１４ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２１００％）で精製し、黄色がかった固体状の標題化合物（０．４５４ｇ、７３％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３４４９、２９０４、２８４７、１６１０、１５０２、１４１２、１１４３、１０２７、９３１、８１０、６３７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９１（ｓ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ（１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４及び２．４Ｈｚ（１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）４．９３（ｓａ、ＯＨ）３．８９（ｓ、３Ｈ）２．１８（ｓ、６Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）及び１．８０（ｓ、６Ｈ）。Ｍ／Ｚ（ＩＱ）５３４（Ｍ＋ＮＨ３、３３）５１６（Ｍ＋、１００）３８３（８４）
【０１００】
＜実施例２０：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−シアノナフタレンの調製＞
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．１ｍｌ）中の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（８．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を８０℃で１時間撹拌した。反応液をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×４ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、白色固体として粗生成物（４０ｍｇ）を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２シクロヘキサン、６／４）で精製し、白色固体の形で標題化合物（２４ｍｇ、５３％）を得た。分光測定データは実施例１１のデータと一致した。
【０１０１】
＜実施例２１：アダプレネの調製＞
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−シアノナフタレン（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（２２２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２４時間還流温度で撹拌した。混合液をＨＣｌ（５ｍＬ、２Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。全ての有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗製のアダプレネ（１６４ｍｇ）を得た。トルエンから再結晶化させ、白色固体としてアダプレネ（１２２ｍｇ、５８％）を得た。
【国際調査報告】
2009517457.tif 000045
2009517457.tif 000046