(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2009500381.tif 000054  （式中、Ｘは、（ａ）基を表し、Ｒ１は置換されていない又は置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されていない又は置換された非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基、置換されていない又は置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルメチル、置換されていない又は置換されたフェニル、置換されていない又は置換されたベンジル、置換されていない又は置換されたフェネチル、ベンズヒドリル、ベンズヒドリルメチル、置換されていない又は置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、芳香族複素環式基を表し、Ｒ２は、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキルを表し、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−Ｃ５アルキルを表し、Ｒ４は、置換されていない又は置換されたフェニルを表し、Ｒ５は、置換されていない又は置換されたフェニルを表し、Ｒ６が、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキルを表し、ｎが、０、１又は２を表し、Ａｌｋが、置換されていない又は置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを表し、但し、Ｒ４及びＲ５は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシによって置換されたフェニルを同時には表さない。）の化合物に関する。本発明は、上述の化合物を調製するための方法及びそれらの治療上の使用にも関する。
2009500381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009500381.tif 000050
に対応する化合物及びこれらの水和物又はこれらの溶媒和物。
（式中、
−Ｘは、基
【化２】
2009500381.tif 000051
を表し；
−Ｒ１は、
・置換されていないか、又はフッ素原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル；
・置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオから独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された、非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基；
・置換されていないか、又は炭素環上で、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル；
・置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル基から；又は、置換されていないか、若しくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで１回若しくはそれ以上置換された、フェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル若しくはピラゾリル基から独立に選択される置換基で１回又はそれ以上置換された、フェニル；
・置換されていないか、又はフェニル上で、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された、及び置換されていないか、又は、アルファ位で、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルから選択される１若しくは２個の類似若しくは非類似の基によって置換された、ベンジル；
・置換されていないか、又はフェニル上で、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換されたフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで１回若しくはそれ以上置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
・ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリルから選択され、置換されていないか、又はハロゲン原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオから独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された、芳香族複素環式基；
を表し；
−Ｒ２は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し；
−Ｒ３は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルを表し、
−Ｒ４は、置換されていないか、又はハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基又はＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換されたフェニルを表し；
−Ｒ５は、置換されていないか、又はハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基若しくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換されたフェニルを表し；
−Ｒ６は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し；
−ｎは、０、１又は２を表し；
−Ａｌｋは、置換されていないか、又はフッ素原子で１回若しくはそれ以上置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
但し、Ｒ４及びＲ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されたフェニルを同時には表さない。）
【請求項２】
−Ｘ−が、−ＣＯ−基を表し、及び置換基Ｒ１ないしＲ５が、請求項１の式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物及びその水和物又はその溶媒和物。
【請求項３】
−Ｘ−が、−ＳＯ２−基を表し、及び置換基Ｒ１ないしＲ５が、請求項１の式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである式（ＩＢ）の、請求項１に記載の化合物及びその水和物又はその溶媒和物。
【請求項４】
−Ｘ−が、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し、及び置換基Ｒ１ないしＲ５が、請求項１の式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである式（ＩＣ）の、請求項１に記載の化合物及びその水和物又はその溶媒和物。
【請求項５】
−Ｘが、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル、１−プロピルブチル
・シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−ノルボルニル；
・フェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−（ジエチルアミノ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ビフェニル−２−イル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル；
・３−（トリフルオロメチル）ベンジル；
・ベンズヒドリルメチル；
・２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−ブロモ−２−フリル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
を表し；
−Ｒ２が、水素原子を表し；
−Ｒ３が、水素原子又はメチルを表し；
−Ｒ４が、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルを表し；
−Ｒ５が、２，４−ジクロロフェニルを表し；
−Ｒ６が、水素原子を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの水和物又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−基を表し；
−Ｒ１が、
・３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フェノキシフェニル、４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル；
・ベンズヒドリルメチル
を表し；
−Ｒ２が、水素原子を表し；
−Ｒ３が、水素原子又はメチルを表し；
−Ｒ４が、４−ブロモフェニル又は４−メトキシフェニルを表し；
−Ｒ５が、２，４−ジクロロフェニルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの水和物又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−３，３−ジフェニルプロパンアミド；
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−３，３−ジフェニルプロパンアミド；
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−３−フェノキシベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの水和物またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、
式：
【化３】
2009500381.tif 000052
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の化合物が、
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要な場合には、式：
ＨＯＯＣ−Ｒ１（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の酸若しくは前記酸の機能的誘導体で処理される、
又は、−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要な場合には、
式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ１（ＩＶ）
（式中、Ｒ１は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであり、及びＨａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。）
のハロゲン化スルホニルで処理される、
又は、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要な場合には、式：
ＨａｌＣＯＯＡｒ（Ｖ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、及びＡｒは、フェニル又は４−ニトロフェニルを表す。）
のハロフォルマートで、処理されて、式：
【化４】
2009500381.tif 000053
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１の式（I）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の中間体を取得し、次いで、該中間体を、式：
ＨＮ（Ｒ６）Ｒ１（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１及びＲ６は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
のアミンと反応させる
ことを特徴とする、調製方法。
【請求項９】
請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
【請求項１０】
請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は前記化合物の水和物若しくは溶媒和物と、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
食欲障害、代謝性障害、胃腸障害、炎症性現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療及び予防を目的とする医薬品の調製のための、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
疾患が、精神障害、薬物依存及び離脱、認知障害、注意及び覚醒状態の障害、並びに急性及び慢性神経変性疾患であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疾患が、代謝の障害、欲求の障害、食欲の障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群及び脂質代謝異常であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
疾患が、疼痛、神経因性疼痛及び抗癌治療によって誘発される疼痛であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
疾患が、胃腸障害、嘔吐、下痢、潰瘍及び肝臓疾患であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
疾患が、免疫系疾患、関節リウマチ、脱髄、多発性硬化症及び炎症性疾患であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知障害、糖尿病、肥満、メタボリック症候群及びたばこ離脱であることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）メチル］アミンの置換型誘導体、それらの調製及び治療におけるそれらの適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して親和性を有するジフェニルピラゾール誘導体は、特に、米国特許第５，６２４，９４１号、欧州特許第０，５７６，３５７号、欧州特許第０，６５６，３５４号、欧州特許第１，１５０，９６１号に記載されてきた。
【０００３】
カンナビノイド受容体に対するリガンドとしての４，５−ジアリールピリミジンの誘導体は、国際出願ＷＯ２００４／１１０４５３において又は国際出願ＷＯ２００４／０２９２０４に記載されている。
【０００４】
抗血栓性、血管拡張性及び抗炎症性活性を有する４，５−ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニル］ピリミジンの誘導体は、国際出願ＷＯ９２／０２５１３に記載されている。
【発明の開示】
【０００５】
中枢及び／又は末梢レベルで局在化した、ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニスト特性を有するＮ−［（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）メチル］アミンの置換された新規誘導体が、ここに発見された。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化５】
2009500381.tif 000003
に対応する化合物に関する。
【０００８】
（式中、
−Ｘは、基
【０００９】
【化６】
2009500381.tif 000004
を表し；
−Ｒ１は、
・置換されていないか、又はフッ素原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル；
・置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオから独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された、非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基；
・置換されていないか、又は炭素環上で、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル；
・置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル基から；又は、置換されていないか、若しくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで１回若しくはそれ以上置換された、フェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル若しくはピラゾリル基から独立に選択される置換基で１回又はそれ以上置換された、フェニル；
・置換されていないか、又はフェニル上で、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された、及び置換されていないか、又は、アルファ位で、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルから選択される１若しくは２個の類似若しくは非類似の基によって置換された、ベンジル；
・置換されていないか、又はフェニル上で、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換されたフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで１回若しくはそれ以上置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
・ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリルから選択され、置換されていないか、又はハロゲン原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオから独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された、芳香族複素環式基；
を表し；
−Ｒ２は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し；
−Ｒ３は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルを表し、
−Ｒ４は、置換されていないか、又はハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基又はＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換されたフェニルを表し；
−Ｒ５は、置換されていないか、又はハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基若しくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換されたフェニルを表し；
−Ｒ６は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し；
−ｎは、０、１又は２を表し；
−Ａｌｋは、置換されていないか、又はフッ素原子で１回若しくはそれ以上置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
但し、Ｒ４及びＲ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されたフェニルを同時には表さない。）
に関する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有できる。それゆえ、前記化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態であり得る。これらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を形成する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち、１つ又はそれ以上の水分子との又は溶媒との会合又は組み合わせの形態であり得る。このような水和物及び溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【００１２】
「ハロゲン原子」とは、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素の原子を意味する。
【００１３】
（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル又は、それぞれ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルという用語とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基等の、１ないし３個の炭素原子を有し、又は、それぞれ１ないし４個の炭素原子、１ないし５個の炭素原子若しくは１ないし１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１４】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。
【００１５】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル基等の、３ないし７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。
【００１６】
非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基には、単環式又は多環式の、縮合された基、架橋された基又はスピロ基が含まれる。単環式基には、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが含まれる。二環式又は三環式の、縮合された基、架橋された基又はスピロ基には、例えば、ノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スパイロ［５．５］ウンデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基が含まれる。
【００１７】
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物のうち、本発明者らは、特に、
−Ｘが、基
【００１８】
【化７】
2009500381.tif 000005
を表し；
−Ｒ１が、
・（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；
・置換されていない、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで１回若しくはそれ以上置換された非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基；
・置換されていないか、又は炭素環上において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回若しくはそれ以上置換された（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル；
・置換されていないか、又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル基から、又はフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル若しくはピラゾリル基（該基は、置換されていないか、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回若しくはそれ以上置換されている。）から独立に選択される置換基で単置換、二置換若しくは三置換されたフェニル；
・置換されていないか、又はフェニル上において、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル基から独立に選択される置換基で単置換若しくは二置換されたベンジル；
・ベンズヒドリル、ベンズヒドリルメチル；
・置換されていないか、又はハロゲン原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立に選択される置換基で１回若しくはそれ以上置換された、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、インドリルから選択される芳香族複素環式基
を表し；
−Ｒ２が、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し；
−Ｒ３が、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルを表し；
−Ｒ４が、置換されていないか、又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル基若しくはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基で単置換、二置換若しくは三置換されたフェニルを表し；
−Ｒ５が、置換されていないか、又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル基若しくはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択される置換基で単置換、二置換若しくは三置換されたフェニルを表し；
−Ｒ６が、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し；
−ｎが、０、１又は２を表し；
−Ａｌｋが、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し；
−但、しＲ４及びＲ５が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されたフェニルを同時には表さない、式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００１９】
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物のうち、
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１ないしＲ５が式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである、式（ＩＡ）の化合物；
−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１ないしＲ５が式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである、式（ＩＢ）の化合物；
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し、置換基Ｒ１ないしＲ６が式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである、式（ＩＣ）の化合物
との間で区別がなされる。
【００２０】
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第一の群は、
−Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであり；
−Ｒ１が、
・（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；
・（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ノルボルニル；
・置換されていないか、又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、フェニル、フェノキシ、ピロリルから独立に選択される置換基で単置換若しくは二置換されたフェニル；
・置換されていないか、又はトリフルオロメチル基で置換された、ベンジル；
・ベンズヒドリルメチル；
・置換されていないか、又はハロゲン原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立に選択される置換基で１回若しくは２回置換された、ピラゾリル、フリル、チエニル、インドリルから選択される芳香族複素環式基
を表し、
−及び／又はＲ２が、水素原子を表し；
−及び／又はＲ３が、水素原子又はメチルを表し；
−及び／又はＲ４が、ハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されたフェニルを表し；
−及び／又はＲ５が、ハロゲン原子で単置換又は二置換されたフェニルを表し；
−及び／又はＲ６が、水素原子を表す、
化合物及びそれらの水和物又はそれらの溶媒和物を含む。
【００２１】
この最後に挙げた群の化合物のうち、本発明者らは、
−Ｘが、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであり；
−Ｒ１が、
・１−エチルプロピル、１−プロピルブチル；
・シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−ノルボルニル；
・フェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−（ジエチルアミノ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ビフェニル−２−イル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル；
・３−（トリフルオロメチル）ベンジル；
・ベンズヒドリルメチル；
・２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−ブロモ−２−フリル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
を表し；
−Ｒ２が、水素原子を表し；
−Ｒ３が、水素原子又はメチルを表し；
−Ｒ４が、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルを表し；
−Ｒ５が、２，４−ジクロロフェニルを表し；
−Ｒ６が、水素原子を表す；
式（Ｉ）の化合物及びそれらの水和物又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。
【００２２】
最後に記載された群の化合物のうち、本発明者らは、
−Ｘが、−ＣＯ−、又は−ＳＯ２−基を表し；
−Ｒ１が、
・３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フェノキシフェニル、４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル；
・ベンズヒドリルメチル
を表し、
−Ｒ２が、水素原子を表し；
−Ｒ３が、水素原子又はメチルを表し；
−Ｒ４が、４−ブロモフェニル又は４−メトキシフェニルを表し；
−Ｒ５が、２，４−ジクロロフェニルを表す；
式（Ｉ）の化合物及びそれらの水和物又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。
【００２３】
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物のうち、本発明者らは、以下の化合物、すなわち
−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンズアミド；
−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−３，３−ジフェニルプロパンアミド；
−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−３，３−ジフェニルプロパンアミド；
−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−３−フェノキシベンゼンスルホンアミド；
及びそれらの水和物又はそれらの溶媒和物を特に挙げることができる。
【００２４】
本明細書の以下の記載において、「脱離基」とは、加水分解性結合の開裂によって分子から容易に切断されて、電子対させる基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応において、別の基によって容易に置換できる。このような脱離基は、例えば、ハロゲン又は、メタンスルナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフらート、アセタート等の活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例及びそれらの調製のための参考文献は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３１０−３１６に記載されている。
【００２５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、式：
【００２６】
【化８】
2009500381.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の化合物が、
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要な場合には、式：
ＨＯＯＣ−Ｒ１（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の酸若しくは前記酸の機能的誘導体で処理される、
又は、−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要な場合には、
式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ１（ＩＶ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであり、及びＨａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。）
のハロゲン化スルホニルで処理される、
又は、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要な場合には、式：
ＨａｌＣＯＯＡｒ（Ｖ）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、及びＡｒは、フェニル又は４−ニトロフェニルを表す。）
のハロフォルマートで、処理されて、式：
【００２７】
【化９】
2009500381.tif 000007
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（I）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の中間体を取得し、次いで、該中間体を、式：
ＨＮ（Ｒ６）Ｒ１（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
のアミンと反応させることを特徴とする方法に従って調製することが可能である。
【００２８】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の酸自体で処理される場合には、これは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム又はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム又はテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム等の、ペプチド化学反応において使用されるカップリング剤の存在下で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の溶媒中で、−１０℃と溶媒の還流温度との間の温度で実施される。
【００２９】
酸（ＩＩＩ）の機能的誘導体として、酸塩化物、無水物、混合された無水物、アルキルが直鎖又は分岐鎖であるＣ１−Ｃ４−アルキルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性化されたエステルを使用することが可能である。
【００３０】
従って、本発明に記載の方法において、式（ＩＩＩ）の酸に対する塩化チオニル又は塩化オキサリルの反応によって得られる酸塩化物を、式（ＩＩ）の化合物と、塩素化された溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）又はアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等の溶媒中で、不活性雰囲気中、０℃と室温との間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン又はピリジン等の第三級アミンの存在下で反応させることも可能である。
【００３１】
変法は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、クロロギ酸エチルと式（ＩＩＩ）の酸との反応によって、式（ＩＩＩ）の酸の混合された無水物を調製すること、及びジクロロメタン等の溶媒中で、不活性大気中で、室温で、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の酸の混合された無水物を式（ＩＩ）の化合物と反応させることを含む。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）のハロゲン化スルホニルで処理される場合には、これは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で実施される。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｖ）のハロフォルマートで処理される場合には、これは、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃と室温との間の温度で実施される。次に、このようにして得られた式（ＶＩ）の中間体を、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で、式（ＶＩＩ）のアミンと反応させる。
【００３４】
前記方法の変法によると、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ６）−基（Ｒ６＝Ｈ）を表す式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタン等の溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩＩ）のイソシアナートと反応させることによって調製できる。
【００３５】
前記方法の別の変法によると、−Ｘ−がＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す式（Ｉ）の化合物は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃と室温との間の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式ＣｌＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ１（ＩＸ）の化合物と反応させることによって調製できる。
【００３６】
前記方法の別の変法によると、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、Ｒ２＝Ｈの式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルと反応させることによって調製できる。
【００３７】
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、その後、反応混合物から分離することが可能であり、慣用法、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製できる。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００３９】
【化１０】
2009500381.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであり、Ｙは上で定義されている脱離基、好ましくはハロゲン原子又はメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート又はトリフラート基等の活性化されたヒドロキシ基を表す。）
の化合物を、式：
Ｈ２Ｎ−Ｒ２（ＸＩ）
（式中、Ｒ２が、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の化合物と反応させることによって調製される。前記反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又はプロパン−２−オール等の溶媒中、塩基の存在下又は不存在下で実施される。塩基が使用される場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリン等の有機塩基から選択される。反応は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で実施される。
【００４０】
変法によると、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物は、ヨウ化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ金属の存在下で、エタノール等の溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、Ｙ＝Ｃｌである式（Ｘ）の化合物を、１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン（又はヘキサメチレンテトラアミン）と反応させた後、塩酸等の強酸によって加水分解することによっても調製できる。
【００４１】
別の変法によると、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００４２】
【化１１】
2009500381.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の化合物を還元することによっても調製できる。還元は、テトラヒドロフラン等の溶媒中のボラン等の還元剤によって、室温と溶媒の還流温度との間の温度で実施された後、酸加水分解が実施される。
【００４３】
最後に、別の変法によると、Ｒ２＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００４４】
【化１２】
2009500381.tif 000010
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の化合物を、メタノール等の溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、ヒドラジン水和物と反応させることによっても調製できる。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知である。
【００４６】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、又は文献中に記載されているか、又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，  １９７０，  ６，  ２４５４−２４５８、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  １９５２，  ７４，  ２００８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  １９７７，  ２０（１０）１２３５−１２３９、欧州特許第０，４６９，９８４号、ＷＯ９５／１８１０５等の文献に記載されている方法によって調製できる。
【００４７】
例えば、式（ＩＶ）の化合物は、対応するスルホン酸又はその塩、例えばそれらのナトリウム塩若しくはカリウム塩のハロゲン化によって調製できる。反応は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン又は五塩化リン等のハロゲン化剤の存在下、溶媒なしで、又はハロゲン化炭化水素若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、−１０℃と２００℃との間の温度で実施される。
【００４８】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は公知であるか、又は公知の方法によって調製される。
【００４９】
式（Ｘ）の化合物は、式：
【００５０】
【化１３】
2009500381.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の化合物から、以前に記載された古典的な方法によって調製される。
【００５１】
従って、例えば、式（Ｘ）化合物に関して、Ｙがハロゲン原子を表す場合には、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃と室温との間の温度で、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒ又はＢＢｒ３等のハロゲン化剤で処理される。
【００５２】
式（Ｘ）の化合物において、Ｙが、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩を表す場合、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式Ｗ−ＳＯ２−Ｃｌ（式中、Ｗは、メチル、フェニル、ｐ−トリル又はトリフルオロメチルを表す。）の塩化スルホニルと反応させる。本反応は、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタン又はトルエン等の溶媒中、−２０℃と溶媒の還流温度との間の温度で実施される。
【００５３】
Ｒ３＝Ｈである式（Ｘ）の化合物は、式：
【００５４】
【化１４】
2009500381.tif 000012
（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の化合物を、メチル化ナトリウム等の塩基の存在下で、エタノール又はメタノール等の溶媒中、０℃と室温との間の温度で、塩酸クロロアセトアミジンと反応させることによっても調製できる。
【００５５】
式（ＸＩ）の化合物は公知である。
【００５６】
式（ＸＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＩ）の化合物（ＩＩＩ）との反応についてすでに記載した方法に従って、式：
【００５７】
【化１５】
2009500381.tif 000013
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の酸又は前記酸の機能的誘導体を、アンモニアと反応させることによって調製される。
【００５８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００４／１１０４５３に記載の方法によって、以下の反応スキームに説明されるとおり調製される。
【００５９】
【化１６】
2009500381.tif 000014
【００６０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式：
【００６１】
【化１７】
2009500381.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりであり、Ｚは（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシを表す。）
の化合物を還元することによっても調製できる。
【００６２】
前記反応は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウム及び水素化リチウム等の還元剤の存在下で、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−２０℃と室温との間の温度で実施される。
【００６３】
式（ＸＩＶ）化合物は、式：
【００６４】
【化１８】
2009500381.tif 000016
（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の化合物を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタルと反応させることによって調製される。
【００６５】
式（ＸＶ）の化合物は、ＷＯ２００４／１１０４５３に記載の方法によって調製される。
【００６６】
Ｒ３＝Ｈである式（ＸＶ）の化合物は、式：
【００６７】
【化１９】
2009500381.tif 000017
（式中、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義されるとおりである。）
の化合物を、二酸化セレン等の酸化剤の存在下で、ピリジン等の溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で酸化することによって調製できる。
【００６８】
式（ＸＶＩ）の化合物は、古典的な方法に従って、式（ＸＶ）の化合物のエステル化の反応によって調製される。
【００６９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、例えばナトリウム塩等のヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−７０℃と０℃との間の温度で、式Ｒ４−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（ＸＩＸ）の化合物を、式Ｒ５−ＣＯＯＭｅ（ＸＸ）の化合物と反応させることによって調製される。
【００７０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を、メチル化ナトリウム等の塩基の存在下で、エタノール又はメタノール等の溶媒中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で塩酸アセトアミジンと反応させることによって調製される。
【００７１】
式（ＸＩＸ）及び（ＸＸ）化合物は、公知であるか又は、公知の方法によって調製される。
【００７２】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、トリフェニルホスフィン及び二カルボン酸ジエチルアゾの存在下で、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−２０℃と室温との間の温度で、フタルイミドと反応させることによって調製される。
【００７３】
式（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、又は公知の方法によって調製される。
【００７４】
以下の実施例は、本発明に記載の幾つかの化合物の調製を記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を説明することを目的としたものに過ぎない。実施例の化合物の数字は、本発明に係る幾つかの化合物の化学構造及び物理的特性を示す以下の表Ｘに付与されるもの表す。
【００７５】
（実施例）
次の略語が、調製及び実施例において使用される。
【００７６】
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム
ＴＢＴＵ：テトラヒドロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：ジエチルエーテル中の２Ｎ塩酸の溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
シリカＨ：Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）によって市販のシリカゲル６０Ｈ
緩衝溶液ｐＨ＝２：水１Ｌ中のＫＨＳＯ４１６．６６ｇ及びＫ２ＳＯ４３２．３２ｇの溶液
【００７７】
水素イオン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを、ＤＭＳＯ−ｄ６中にて、２００ＭＨｚで記録する。化学シフトδは、１００万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルを解釈するために、次の略語を使用する。ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：大量の、ｍｔ：多重項、ｂｓ：広範な一重項、ｄｄ：二重項の二重項。
【００７８】
方法１：
使用されるカラム：２．１×５０ｍｍの対称性Ｃ１８、３．５μｍ、３０℃、流速０．４ｍＬ／分。
【００７９】
溶出剤は、次の組成を有する。
【００８０】
溶媒Ａ：ｐＨ３．１５の、水中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．００５％
溶媒Ｂ：アセトニトリル中のＴＦＡ０．００５％
【００８１】
【表１】
2009500381.tif 000018
【００８２】
紫外線検出はλ＝２１０ｎｍで実施し、分析される化合物のプロトン化から得られたイオンを観察するために、正のＥＳＩ化学イオン化モードで質量を検出する。
【００８３】
方法２：
使用されるカラム：２．１×３０ｍｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、３．５μｍ、３０℃、流速０．８ｍＬ／分。
【００８４】
溶出剤は、次の組成を有する。
【００８５】
溶媒Ａ：水中の０．０２５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０２５％ＴＦＡ
【００８６】
【表２】
2009500381.tif 000019
【００８７】
２１０ｎｍと４００ｎｍの間のダイオードアレイ検出器で紫外線検出を実施し、正のＥＳＩ化学イオン化モードにおいて質量を検出する。
【００８８】
調製
１．式（ＸＶＩＩ）の化合物の調製
調製１．１
２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン
【００８９】
【化２０】
2009500381.tif 000020
【００９０】
窒素大気中で、ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ溶液４３６ｍＬを−６０℃に冷却し、次に、ＴＨＦ４００ｍＬを添加し、ＴＨＦ１００ｍＬ中の４−ブロモフェニル酢酸７５ｇの溶液を滴下して、−７０℃で１時間３０分撹拌する。次に、メチル−２，４−ジクロロ安息香酸６７．９ｇを滴下して添加し、３０分間撹拌した後、温度を５℃まで上昇させる。反応混合物を、氷と２Ｎ  ＨＣｌ１Ｌとの混合物へ注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて２００ｍＬの容積にし、ペンタンを添加し、形成する結晶性生成物を乾燥させる。予期した化合物８０ｇを得る。
【００９１】
調製１．１に記載の手法に従って、以下の表Ｉに示される式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製する。
【００９２】
【表３】
2009500381.tif 000021
【００９３】
２．式（ＸＩＶ）の化合物の調製
調製２．１
２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロップ−２−エン−１−オン
【００９４】
【化２１】
2009500381.tif 000022
【００９５】
ＴＨＦ１００ｍＬ中の、調製１．１からの化合物３０ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタル３１．２ｇとの混合物を、還流下で３時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をイソエーテル中に採取し、撹拌し、形成する結晶性生成物を乾燥させた後、ペンタンで洗浄する。予期した化合物３２．９８ｇを得る。
【００９６】
調製２．１に記載の手法に従って、以下の表ＩＩに示される式（ＸＩＶ）の化合物を調製する。
【００９７】
【表４】
2009500381.tif 000023
【００９８】
３．式（Ｘ）の化合物の調製
調製３．１
５−（４−ブロモフェニル）−２−（クロロメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
【００９９】
【化２２】
2009500381.tif 000024
【０１００】
１００ｍＬのエタノール中の、調製２．１からの化合物１７．６と塩酸クロロアセトアミジン８．５ｇとの混合物を、室温で１０分間撹拌した後、メタノール中のＭｅＯＮａの３０％溶液１２．５ｍＬを添加し、室温で２時間撹拌する。次に、塩酸クロロアセトアミジン８．５ｇを添加し、室温で１０分間撹拌した後、メタノール中のＭｅＯＮａの３０％溶液１２．５ｍＬを添加し、室温で一晩撹拌する。水／氷混合物５００ｍＬ中へ、反応混合物を注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘプタンで溶出した後、（９９：１（ｖ／ｖ））から（８０：２０（ｖ／ｖ））までのヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の勾配で溶出する。予期した化合物１１．９ｇを得る。
【０１０１】
調製３．１に記載の手法に従って、以下の表ＩＩＩに示される式（Ｘ）の化合物を調製する。
【０１０２】
【表５】
2009500381.tif 000025
【０１０３】
４．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製４．１
塩酸１−［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メタンアミン
【０１０４】
【化２３】
2009500381.tif 000026
【０１０５】
エタノール２２０ｍＬ中の、調製３．１からの化合物１１ｇ、ヘキサメチレンテトラアミン４．３５ｇ及びヨウ化ナトリウム４．０３ｇの混合物を、室温で一晩撹拌した後、５０℃で５時間加熱する。次に、濃ＨＣｌ溶液２７ｍＬを添加し、８０℃で５時間加熱する。真空下で濃縮した後、残留物を水２Ｌ中に採取し、水性相をエーテルで２回洗浄し、濃ＮａＯＨ溶液を添加することによって水性相をアルカリ化し、エーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、２Ｎ塩酸エーテルを添加することによってろ液をｐＨ＝１に酸性化し、形成する沈殿物を乾燥させた後、エーテルで洗浄する。予期した化合物７．８ｇを得る。
【０１０６】
調製４．１に記載の手法に従って、以下の表ＩＶに示される式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【０１０７】
【表６】
2009500381.tif 000027
【０１０８】
５．式（ＸＸＩＶ）の化合物の調製
調製５．１
３−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−２−オン
【０１０９】
【化２４】
2009500381.tif 000028
【０１１０】
ベンゼン３００ｍＬ中の、１−（４−ブロモフェニル）アセトン１５．９ｇ、２，４−ジクロロベンズアルデヒド１３ｇ及びピペリジン０．５ｇの混合物を還流下で１８時間加熱し、ディーンスターク（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）によって形成する水を除去する。ピペリジン０．３ｇを添加し、さらに２４時間還流する。反応混合物を真空下で濃縮し、予期した化合物２７ｇを油の形態で得る。
【０１１１】
調製５．１に記載の手法に従って、以下の表Ｖに示される式（ＸＸＩＶ）の化合物を調製する。
【０１１２】
【表７】
2009500381.tif 000029
【０１１３】
６．式（ＸＸＶ）の化合物の調製
調製６．１
５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−メチルピリミジン
【０１１４】
【化２５】
2009500381.tif 000030
【０１１５】
第三級酪酸カリウム２３ｇを、ＤＭＳＯ３００ｍＬ中の、調製５．１からの化合物３７ｇ及び２−メトキシエタンイミドアミド２５ｇの混合物へ添加し、８０℃で２時間加熱した後、１２０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で１５０ｍＬの容積に濃縮し、反応混合物を氷水２Ｌへ注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘプタンで溶出した後、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の（５０：５０（ｖ／ｖ））までの勾配で溶出する。予期した化合物６．４ｇを泡の形態で得る。
【０１１６】
調製６．１に記載の手法に従って、以下の表ＶＩに示される式（ＸＸＶ）の化合物を調製する。
【０１１７】
【表８】
2009500381.tif 000031
【０１１８】
７．式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製
調製７．１
［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メタノール
【０１１９】
【化２６】
2009500381.tif 000032
【０１２０】
ＤＣＭ１６０ｍＬ中の調製６．１からの化合物６．４ｇの溶液を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液２４ｍＬを滴下して添加し、撹拌し、温度を０℃に上昇させた後、１時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、メタノール６５ｍＬを滴下して添加し、撹拌し、温度を室温に上昇させ、２時間撹拌し続ける。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をメタノール中に取り、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をメタノール２００ｍＬで採取し、濃ＨＣｌ１６ｍＬを添加し、真空下で濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。予期した化合物６．１ｇを得る。
【０１２１】
調製７．１に記載の手法に従って、以下の表ＶＩＩに示される式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製する。
【０１２２】
【表９】
2009500381.tif 000033
【０１２３】
８．式（ＸＸＩ）の化合物の調製
調製８．１
２−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン
【０１２４】
【化２７】
2009500381.tif 000034
【０１２５】
ＴＨＦ１２０ｍＬ中の、調製７．１の化合物６．１ｇ、フタルイミド２．３３ｇ及びトリフェニルホスフィン４．１５ｇの混合物を−１０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボナート２．７５ｇを滴下して添加し、撹拌し、温度を室温に上昇させた後、室温で５時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を緩衝溶液ｐＨ＝２、水で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をエーテル中に取り、撹拌し、形成する結晶性生成物を乾燥させる。予期した化合物３．８ｇを得る。
【０１２６】
調製８．１に記載の手法に従って、以下の表ＶＩＩＩに示される式（ＸＸＩ）の化合物を調製する。
【０１２７】
【表１０】
2009500381.tif 000035
【０１２８】
９．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製９．１
塩酸１−［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メタンアミン
【０１２９】
【化２８】
2009500381.tif 000036
【０１３０】
メタノール７０ｍＬ中の調製８．１からの化合物３．８ｇと水和ヒドラジン０．７ｍＬとの混合物を還流下で２時間３０分加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで抽出し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、２Ｎ塩酸エーテルを添加することによってｐＨ＝１に酸性化し、撹拌し、形成する結晶性生成物を乾燥させる。予期した化合物２．９ｇを得る。
【０１３１】
調製９．１に記載の手法に従って、以下の表ＩＸに示される式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【０１３２】
【表１１】
2009500381.tif 000037
【実施例１】
【０１３３】
化合物番号１
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド
ＤＣＭ１０ｍＬ中の調製４．１からの化合物０．５ｇ、２−プロピルペンタン酸０．１７ｇ、トリエチルアミン０．５５ｍＬ及びＰｙＢＯＰ０．７ｇの混合物を室温で一晩撹拌する。真空下で濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をエタノール９５中に取り、形成する結晶性生成物を乾燥させた後、ペンタンで洗浄する。予期した化合物０．２８５ｇを得る。
【０１３４】
ＭＨ＋＝５３４、ｔｒ＝１１．７５（方法１）
【実施例２】
【０１３５】
化合物番号５
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル−３−クロロベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ１０ｍＬ中の、調製４．１からの化合物０．５ｇ、塩化３−クロロベンゼンスルホニル０．２５ｇ及びトリエチルアミン０．３９ｍＬの混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をエタノール中に取り、形成する結晶性生成物を乾燥させる。予期した化合物０．４４ｇを得る。
【０１３６】
ＭＨ＋＝５８２、ｔｒ＝１１．４４（方法１）
【実施例３】
【０１３７】
化合物番号１３
Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド
ＤＣＭ１０ｍＬ中の、調製４．２からの化合物０．５ｇ、シクロヘプタンカルボン酸０．１８ｇ、トリエチルアミン０．５２ｍＬ及びＰｙＢＯＰ０．７７ｇの混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘプタンで溶出した後、（９９：１（ｖ／ｖ））から（５０：５０（ｖ／ｖ））までのヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の勾配で溶出する。予期した化合物０．３９ｇを得る。
【０１３８】
ＭＨ＋＝４８８、ｔｒ＝１１．３４（方法１）
【実施例４】
【０１３９】
化合物番号３３
Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
ＤＣＭ５ｍＬ中の、調製４．２からの化合物（遊離塩基）０．５ｇとイソシアン酸３−（トリフルオロメチル）フェニル０．２４ｇの混合物を、室温で一晩撹拌する。真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘプタンで溶出した後、（９９：１（ｖ／ｖ））から（５０：５０（ｖ／ｖ））までのヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の勾配で溶出する。得られた生成物をペンタン中に取り、形成する沈殿物を乾燥させる。予期した化合物０．５１ｇを得る。
【０１４０】
ＭＨ＋＝５５１、ｔｒ＝１１．５４（方法１）
【実施例５】
【０１４１】
化合物番号４０
Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］メチル］−４−フェノキシベンズアミド
ＤＣＭ１０ｍＬ中の、調製４．３からの化合物０．４ｇ、４−フェノキシ安息香酸０．２２ｇ、トリエチルアミン０．４ｍＬ及びＰｙＢＯＰ０．６３ｇの混合物を室温で一晩撹拌する。真空下で濃縮し、残留物をエーテルで抽出し、有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、残留物溶液が５ｍＬになるまで溶媒を真空下で蒸発させる。残留物溶液を撹拌し、形成する結晶性生成物を乾燥させる。エタノール中での結晶化の後、予期した化合物０．３２ｇを得る。
【０１４２】
ＭＨ＋＝５５６、ｔｒ＝１１．１９（方法１）
【実施例６】
【０１４３】
化合物番号５５
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−３，３−ジフェニルプロパンアミド
ＤＣＭ１０ｍＬ中の、調製９．１からの化合物０．４ｇ、３，３−ジフェニルプロパン酸０．２ｇ、トリエチルアミン０．３ｍＬ及びＰｙＢＯＰ０．５５ｇの混合物を室温で一晩撹拌する。真空下で濃縮し、残留物をエーテルで抽出し、有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘプタンで溶出した後、（５０：５０（ｖ／ｖ））に至るヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の勾配で溶出する。エタノール中での結晶化の後、予期した化合物０．３ｇを得る。
【０１４４】
ＭＨ＋＝６３０、ｔｒ＝１１．９８（方法１）
【実施例７】
【０１４５】
化合物番号５６
Ｎ−［［５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル０．２４ｇを、ＤＣＭ１０ｍＬ中の、調製９．１からの化合物０．４ｇとトリエチルアミン０．３ｍＬとの混合物へ添加し、室温で１５分間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をエタノール中に取り、撹拌し、形成する結晶性生成物を乾燥させ、エタノールで洗浄した後、ペンタンで洗浄する。予期した化合物０．３７ｇを得る。
【０１４６】
ＭＨ＋＝６３０、ｔｒ＝１１．９６（方法１）
【実施例８】
【０１４７】
化合物番号６０
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−２−イル］メチル］ベンズアミド
ＤＣＭ１０ｍＬ中の、調製９．２からの化合物０．４ｇ、４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸０．１８ｇ、トリエチルアミン０．４ｍＬ及びＰｙＢＯＰ０．６ｇの混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで抽出し、有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をエーテルの最小量中に取り、イソエーテルを添加し、撹拌し、形成する結晶性生成物を乾燥させた後、イソエーテルで洗浄する。予期した化合物０．３５ｇを得る。
【０１４８】
ＭＨ＋＝５３８、ｔｒ＝１２．２７（方法１）
次の表は、本発明に記載の化合物の幾つかの例の化学構造及び物理的特性を示す。
【０１４９】
【表１２】
2009500381.tif 000038
2009500381.tif 000039
2009500381.tif 000040
2009500381.tif 000041
2009500381.tif 000042
2009500381.tif 000043
2009500381.tif 000044
2009500381.tif 000045
2009500381.tif 000046
2009500381.tif 000047
2009500381.tif 000048
2009500381.tif 000049
【０１５０】
化合物番号８：１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．４５：ｄ：２Ｈ；７．０５：ｄ：２Ｈ；７．２７ないし８．１３：ｍ：９Ｈ；８．６７ないし８．８５：ｍ：２Ｈ。
【０１５１】
化合物番号９：１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．４５：ｓ：２Ｈ；７．０６：ｄ：２Ｈ；７．３９：ｄ：１Ｈ；７．４５ないし７．６３：ｍ：４Ｈ；７．８１：ｄ：２Ｈ；７．９３：ｄ：２Ｈ；８．７３：ｓ：１Ｈ；８．７７：ｓ：１Ｈ。
【０１５２】
化合物番号１７：１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：４．７７：ｄ：２Ｈ；７．２１：ｄ：２Ｈ；７．４０：ｄ：２Ｈ；７．４４ないし７．５４：ｍ：３Ｈ；７．８７：ｄ：２Ｈ；８．１１：ｄ：２Ｈ；８．９２：ｓ：１Ｈ；９．４１：ｔ：１Ｈ。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９４，  ３５０，  ２４０−２４４）によって記載されている実験条件において、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して、インビトロで非常に優れた親和性を有する（５．１０−７Ｍ以下のＩＣ５０）。
【０１５４】
Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  １９９５，  ２７０，  １３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，  １９９６，  ２７８，  ８７１−８７８及びＢｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  １９９７，  ２７２，  ２２３３０−２２３３９に記載されているアデニル酸シクラーゼ阻害のモデルで得られる結果によって、式（Ｉ）の化合物の拮抗性特徴が示された。
【０１５５】
Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４，  ３５０，  ２４０−２４４及びＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９５，  ５６，  １９４１−１９４７に記載されているように、静脈内注射後の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０の生体外結合の検査によって、脳における式（Ｉ）の化合物とＣＢ１受容体との相互作用がマウスにおいて測定される。
【０１５６】
Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ  ２００４，  ３１０，  ９０５−９１４に記載されているように、経口投与後の消化管通過に対するＣＰ５５９４０の阻害効果の逆転の検査によって、末梢における式（Ｉ）の化合物とＣＢ１受容体との相互作用がマウスにおいて測定される。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、薬物療法としての前記化合物の使用と両立する。
【０１５８】
従って、その態様の別のものによると、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物又は水和物を含有するヒト医学又は獣医学用の医薬品に関する。
【０１５９】
従って、本発明の化合物は、ヒトにおける、又は動物、特にイヌ、ネコ、ウマ、ウシ及びヒツジなどの（これらに限定されない。）哺乳動物におけるＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾病の治療又は予防において、ヒトにおいて又は動物において使用できる。
【０１６０】
例えば、これらに限定するものではないが、式（Ｉ）の化合物は、向精神性製剤として、特に、不安、鬱、気分障害、不眠症、妄想性障害、強迫性障害、一般的な精神病、統合失調症、多動児における注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）を含む精神医学的障害の治療のために、及び向精神薬の使用と関連した疾患の治療のために、特に、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む薬物乱用及び／又は依存の場合に使用できる。
【０１６１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心身由来の疾病、パニック発作、癲癇、運動障害、特にジスキネジア又はパーキンソン病、振戦及びジストニアの治療のための製剤として使用できる。
【０１６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療における、特に老年認知症、アルツハイマー病の治療における、及び注意又は覚醒障害の治療における製剤としても使用できる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭部傷害の治療において、及び舞踏病、ハンチントン舞踏病、トウレット症候群を含む急性又は慢性の神経変性疾患の治療において神経保護剤として使用できる。
【０１６３】
本発明に記載の式（Ｉ）の化合物は、疼痛、すなわち神経因性疼痛、急性末梢疼痛、炎症由来の慢性疼痛、抗癌治療によって誘発される疼痛の治療における医薬品として使用できる。
【０１６４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、（糖、炭水化物、薬物、アルコール又は全ての食欲増進物質に対する）依存症及び又は摂食障害の治療及び予防における、特に肥満又は多食症の治療及び予防のための、及びＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病の治療のための、及び高脂質血症及びメタボリック症候群の治療のための、ヒト医学又は獣医学における医薬品として使用できる。従って、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物は、肥満及び肥満と関連した危険、特に心臓血管系の危険の治療及び予防において使用できる。
【０１６５】
さらに、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物は、胃腸疾患、下痢、潰瘍、嘔吐、膀胱及び尿路疾患、慢性硬変症、線維症、脂肪肝、脂肪性肝炎等の肝臓疾患、並びに内分泌由来の疾患、心臓血管系疾患、低血圧及び粥状硬化症、出血性ショック、敗血症性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、生殖性疾患、流産、早産、炎症性現象、免疫系疾患、特に関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄を生じる疾患、多発性硬化症等の自己免疫及び神経炎症疾患、脳炎、脳血管障害等のウィルス性疾患の治療及び予防における製剤として、並びに抗癌化学療法のための、ギラン・バレー症候群の治療のための、及び骨疾患及び骨粗鬆症の治療のための医薬品として使用できる。
【０１６６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、極めて具体的には、精神病性疾患、特に統合失調症、多動児における注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の治療のために、食欲及び肥満の疾患の治療のために、記憶及び認知障害の治療のために、アルコール依存症、ニコチン依存症の治療のために、すなわち、飲酒及び喫煙を断絶するために、急性又は慢性の神経退行性疾患の治療のために使用できる。
【０１６７】
より具体的には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、食欲の疾患、代謝性疾患、消化管疾患、炎症性現象、免疫系疾患、精神病性疾患、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療及び予防に使用できる。
【０１６８】
その態様のうちの１つによれば、本発明は、上述の疾患及び疾病の治療のための、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物又は水和物の使用に関する。
【０１６９】
その態様の別のものによれば、本発明は、本発明に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明に記載の少なくとも１つの化合物、該化合物の溶媒和物又は水和物、の効果的な用量及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含有する。
【０１７０】
該賦形剤は、薬学的形態及び投与の望ましい方法に依存して、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１７１】
本発明に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物とともに、上述の疾患及び疾病の治療に使用できる１つ又はそれ以上の他の有効成分を含有できる。
【０１７２】
従って、本発明は、以下の治療クラスのうちの１つから選択される１つ又はそれ以上の有効成分と組み合わせた、本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【０１７３】
ＣＢ１カンナビノイド受容体の別のアンタゴニスト、
ＣＢ２カンナビノイド受容体の修飾因子
単独の又は利尿薬と組み合わせた、ＡＴ１アンギオテンシンＩＩ受容体のアンタゴニスト
単独の又は利尿剤若しくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、変換酵素の阻害剤
カルシウムアンタゴニスト
利尿剤
単独の又は利用剤若しくはカルシウムアンタゴニストと組み合わせた、ベータ遮断薬
抗高脂質血症薬または抗高コレステロール血症薬
抗糖尿病薬
別の抗肥満薬又は代謝性疾患に作用する薬物
ニコチン性アゴニスト、部分的ニコチン性アゴニスト
抗欝薬、統合失調症治療薬、抗不安薬
抗癌剤又は抗増殖薬
オピオイドアンタゴニスト
及び
記憶改善薬
アルコール依存症又は離脱症状の治療における使用のための薬物
骨粗鬆症を治療するのに使用できる薬物
非ステロイド性又はステロイド性抗炎症薬
抗感染薬
鎮痛薬
抗喘息薬
である。
【０１７４】
「ＡＴ１アンギオテンシンＩＩ受容体のアンタゴニスト」とは、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン等の化合物を意味し、これらの化合物の各々はそれ自体、ヒドロクロロチアジド等の利尿薬と組み合わせることができる。
【０１７５】
「変換酵素の阻害剤」とは、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル等の化合物を意味し、これらの化合物の各々はそれ自体、ヒドロクロロチアジド又はインダパミド等の利尿薬と、又はアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン又はベラパミル等のカルシウムアンタゴニストと組み合わせることができる。
【０１７６】
「カルシウムアンタゴニスト」とは、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、塩酸エタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、塩酸塩、マニジピン、塩酸ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレジピン、テロジリン、ベラパミル等の化合物を意味する。
【０１７７】
「ベータ遮断薬」とは、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタロール、チリソロール、チモロール、キサモテロール、キシベノロール等の化合物を意味する。
【０１７８】
「抗高脂質血症薬又は抗高コレステロール血症薬」とは、アルフィブラート、ベクロブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート等のフィブラート系薬剤、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン等のスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）、又はアシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロナート、ニコチン酸、ベータ−シトステロール、チアデノール等の化合物から選択される化合物を意味する。
【０１７９】
「抗糖尿病薬」とは、次のクラス、すなわち、スルホニル尿素、ビグアニジン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、アカルボース等のメチグリニド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトフォルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン、フォリオース、並びにインスリン及びインスリンアナログのうちの１つに属する化合物を意味する。
【０１８０】
「他の抗肥満薬又は代謝性疾患に作用する薬物」とは、アムフェプラモン、ベンフルオレックス、ベンズフェタミン、インダノレックス、マジンドール、メフェノレックス、メタムフェタミン、Ｄ−ノルシュードエフェドリン、シブトラミン、リパーゼ阻害剤（オーリスタットセチリスタット）、ＰＰＡＲアゴニスト（ペルオキシソーム増殖剤により活性化される受容体アゴニスト）、ドーパミンアゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、ベータ−３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＮＰＹ阻害剤、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、１１βＨＳＤ（１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素）、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ヒスタミンＨ３のアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質）受容体アゴニスト、グレリン修飾因子、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、甲状腺ホルモンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ステアロイル−ＣｏＡ−デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤、リン酸塩、グルコース、脂肪酸、ジカルボン酸塩の輸送体の修飾因子、５ＨＴ２アンタゴニスト、５ＨＴ６アンタゴニスト、ボンベシンアゴニスト等の化合物を意味する。
【０１８１】
「オピオイドアンタゴニスト」とは、ナルトレキソン、ナロキソン又はナルメフェン等の化合物を意味する。
【０１８２】
「アルコール依存症及び離脱症状の治療における使用のための薬物」とは、アカンプロセート、ベンゾジアゼピン、ベータ遮断薬、クロニジン、カルバマゼピンを意味する。
【０１８３】
「骨粗鬆症の治療において使用するための薬物」とは、例えば、エチドロナート、クロドロナート、チルドロナート、リセドロナート等のビスホスホナートを意味する。
【０１８４】
本発明によれば、抗高脂質血症、抗高コレステロール血症、抗糖尿病性又は抗肥満性特性を有する他の化合物を組み合わせることも可能である。より具体的には、次のクラス、すなわち、ＰＴＰ１Ｂ（タンパク質チロシンホスファーゼ−１Ｂ）の阻害剤、ＶＰＡＣ−２受容体アゴニスト、ＧＬＫ修飾因子、レチノイド修飾因子、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）の阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコース−６−リン酸塩阻害剤、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（ＰＫＤ）の活性化因子、ＲＸＲ、ＦＸＲ、ＬＸＲの修飾因子、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送体）の阻害剤、ＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）の阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ合成酵素の阻害剤、トリグリセリド合成の阻害剤、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体の誘導因子、ＩＢＡＴの阻害剤、ＦＢＰａｓｅ（フルクトース−１，６−二リン酸分解酵素）の阻害剤、ＣＡＲＴ（コカイン−アンフェタミンにより制御される転写）の修飾因子、ＭＣ４（メラノコルチン４）修飾因子、オレキシン受容体アンタゴニストのうちの１つに属する化合物を組み合わせることが可能である。
【０１８５】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物若しくは水和物のうちの１つ及び組み合わされた他の有効成分は、同時に、個別に又は時間的に分散して投与できる。
【０１８６】
「同時使用」とは、ある単一の剤形に含有される本発明に係る組成物の化合物の投与を意味する。
【０１８７】
「個別使用」とは、個別の剤形に各々含有される本発明の組成物の、２つの化合物の同時投与を意味する。
【０１８８】
「時間的に分散された使用」とは、ある剤形に含有される本発明の組成物の第一の化合物の後に、別個の剤形に含有される本発明に係る組成物の第二化合物を連続投与することを意味する。この場合、本発明に係る組成物の第一化合物の投与と、本発明に係る同一組成物の第二化合物の投与との間で経過する時間は、一般的には２４時間を超過しない。
【０１８９】
経口、舌下、皮下的、筋肉内、静脈内、局所的、局所性、気管内、鼻内、経皮的又は直腸の投与のための本発明の医薬組成物、上述の式（Ｉ）の有効成分、又は必要に応じて使用されるその溶媒和物若しくは水和物は、従来の医薬賦形剤と混合されて、投与の単位形態で、上述の疾患又は疾病の予防又は治療のために動物及びヒトへ投与できる。
【０１９０】
投与の適切な単位形態は、錠剤、軟質又は硬質カプセル、粉末、顆粒及び経口用溶液又は懸濁液等の経口経路による形態、舌下、頬内、気管内、眼内、鼻内又は吸入投与のための形態、局所的、経皮的、皮下的、筋肉内又は静脈内投与のための形態、直腸投与のための形態、及びインプラントを含む。局所的適用のため、本発明に記載の化合物は、クリーム、ジェル、軟膏又はローションにおいて使用できる。
【０１９１】
一例として、錠剤の形態にある本発明に記載の化合物の投与の単位形態は、次の構成要素、すなわち
本発明に記載の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
を含有できる。
【０１９２】
経口経路によって、１日当たり投与される有効成分の用量は、１回又はそれ以上の用量において、０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２ないし５０ｍｇ／ｋｇに到達できる。
【０１９３】
より多量の又はより少量の用量が適切な特別な場合があり得、このような用量は、なおも本発明の範囲内に属する。通常の慣行に従い、各患者に対して適した用量は、投与の方法及び該患者の体重及び反応に応じて、医師によって決定される。
【０１９４】
その態様の別のものによると、本発明は、患者へ、本発明に記載の化合物又は水和物若しくは溶媒和物の効果的な用量を投与することを含む、上述の病理の治療の方法にも関する。
【国際調査報告】
2009500381.tif 000055
2009500381.tif 000056
2009500381.tif 000057
2009500381.tif 000058