(57)【要約】式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物はＭＡＲＫの阻害剤であり、従って、アルツハイマー病の治療に適する。2009526766.tif 000049
2009526766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＩＡもしくは式ＩＢによる化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の、ｔａｕの過リン酸化に関連する神経変性疾患を治療もしくは予防するための医薬の製造への使用
【化１】
2009526766.tif 000044
（式中、
Ｒ１およびＲ２の一方はＨ、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルを表し、並びに他方はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール（ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｒ５およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される３つまでの置換基を場合により坦持する。）、並びにハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３もしくはＯＲ５で場合により置換される６個までの炭素原子の非芳香族炭化水素から選択され；
または、式ＩＢにおいては、Ｒ１もしくはＲ２はオキソを表すことができ；
Ｘ１およびＸ２の一方はＨを表し、並びに他方はＬ−ＯＲ３もしくはＬ−ＮＲ３Ｒ４を表し；ここで、Ｌは結合もしくはオキソ置換基を場合により坦持する４個までの炭素原子のアルキレン基を表し；
Ｒ３はＨまたは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＣ１−４アルキルで場合により置換される、１０個までの炭素原子の非芳香族炭化水素を表し；
または、Ｒ３はアリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルもしくはＣ−ヘテロシクリルＣ１−４アルキルを表し、これらのいずれもがハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−４アルキルから選択される３つまでの置換基を場合により坦持し；
Ｒ４はＨもしくはＣ１−４アルキルを表し；または、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、オキソ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、（Ｒ５）２ＮＣ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルおよびＣ−ヘテロシクリルＣ１−４アルキルから選択される３つまでの置換基を場合により坦持する、単環式もしくは二環式複素環式環系を完成させ、前記アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルおよびＣ−ヘテロシクリルＣ１−４アルキルは、それら自体、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＯＲ５から選択される３つまでの置換基を場合により坦持し；
Ｒ５はＨもしくはＣ１−４アルキルを表し、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ５基が、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから選択される１つの置換基を場合により坦持する、５もしくは６員の複素環式環を完成してもよく；
ここで、「アリール」はフェニル、ナフチルまたは場合によりベンゾ縮合する５もしくは６員のヘテロアリールを指し、並びに「Ｃ−ヘテロシクリル」は、結合点が炭素原子であり、および環原子の１から３個がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される、５もしくは６員の非芳香族環を指す。）。
【請求項２】
ヒト患者におけるｔａｕの過リン酸化に関連する神経変性疾患の治療もしくは予防方法であって、前記患者に、請求項１において定義される式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３】
請求項１に記載の使用であって、前記ｔａｕの過リン酸化に関連する神経変性疾患がアルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症、ピック病および第１７番染色体に連鎖するパーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）から選択される使用。
【請求項４】
請求項１に記載の使用であって、Ｘ１およびＸ２の一方がＨを表し、並びに他方がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を表す使用。
【請求項５】
請求項１に記載の使用であって、化合物が下記式ＩＩの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物である使用
【化２】
2009526766.tif 000045
（式中、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは場合によりベンゾ縮合する５もしくは６員のヘテロアリールを表し、これらのいずれもが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｒ５およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される３つまでの置換基を場合により坦持し、
並びに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義される通りである。）。
【請求項６】
下記式ＩＢの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物
【化３】
2009526766.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は請求項１において定義される通りである。）。
【請求項７】
下記式ＩＩの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物
【化４】
2009526766.tif 000047
（式中、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは場合によりベンゾ縮合する５もしくは６員のヘテロアリールを表し、これらのいずれもが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｒ５およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される３つまでの置換基を場合により坦持し、
並びに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義される通りである。）。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ＮＲ３Ｒ４が以下の形態を取る化合物
【化５】
2009526766.tif 000048
（式中、ｎは１、２、３もしくは４であり；
ＺはＯＲ７もしくはＮＲ７Ｒ８を表し；
各々のＲ６は独立にＨを表すか、またはＲ７と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表すか、またはＲ９と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表すか、または２つのＲ６基が一緒になって５もしくは６員の炭素環式環を完成するのに必要な原子を表し；
Ｒ７はＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、またはＲ６基と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表すか、またはＲ９と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表し；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣＯＣ１−４アルキルを表すか；または、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから選択される置換基を場合により坦持する、５もしくは６員の複素環式環を完成してもよく；並びに
Ｒ９はＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、またはＲ６基と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表すか、またはＲ７と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表し；
ただし、Ｒ７およびＲ９が環を完成するとき、ｎは２であり、およびすべての４つのＲ６基はＨであり；並びに、ｎが１であるときＲ６基の両者はＨである。）。
【請求項９】
ＺがＮ７Ｒ８である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項６から９のいずれかに記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬において用いるための、請求項６から９のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病を治療もしくは予防するための方法および物質に関する。特には、微小管親和性調節キナーゼ（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ）（ＭＡＲＫ）を選択的に阻害するインダゾール誘導体の特定のクラスが開示される。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者における認知症の最も一般的な原因であり、徐々に進行して記憶喪失および失見当識のような症状を生じる、認知機能の低下を特徴とする。平均で、診断の９年後に死が訪れる。ＡＤの発生率は年齢と共に増加し、７０歳を超える人々の約５％が罹患するのに対して、この数字は８０歳を超える者で２０％に増加する。
【０００３】
既存の治療はもっぱらＡＤの主要症状を標的とする。罹患したニューロンが放出する特定の神経伝達物質の量は不十分であったり過剰であったりすることがあり、そのため、現行の薬物は神経伝達物質レベルの増加もしくは神経伝達物質による神経細胞の刺激の減少を目的とする。これらの薬物はＡＤの症状を幾らか改善はするものの、この疾患の基底をなす原因に取り組むことはできていない。
【０００４】
ＡＤの古典的な臨床的および神経病理学的な特徴は老年性もしくは神経突起プラークおよびもつれた線維束（神経原線維濃縮体）からなる［Ｖｅｒｄｉｌｅ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５０：３９７−４０９（２００４）］。加えて、海馬および大脳皮質にニューロンの深刻な喪失がある。神経突起プラークは、主としてβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の沈積からなり、異栄養性（膨潤、損傷および変性）神経突起および炎症プロセスによって活性化したグリア細胞に囲まれる、細胞外病変である。対照的に、神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）はタンパク質ｔａｕの過リン酸化形態を含んでなる細胞内クラスターであり、これは脳内（例えば、ＡＤにおいては主として皮質および海馬）に広範に見出される。ｔａｕは可溶性細胞質タンパク質であり、微小管安定化における役割を有する。このタンパク質の過剰なリン酸化はそれを不溶性にして対をなす螺旋状フィラメントへのその凝集を導き、それが次にＮＦＴを形成する。
【０００５】
アミロイドカスケード仮説は、Ａβペプチド、特には、Ａβ４２の異常蓄積が、ＡＤの古典的な症状につながり、最終的には患者の死につながる事象のカスケードを開始するものと提唱する。ｔａｕ機能の調節不全が、最終的にニューロンの死につながるアルツハイマー病病理のカスケードにおける鍵となる工程であるという強力な証拠が存在する［例えば、Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：６３６４−６３６９］。さらに、ｔａｕの突然変異およびＮＦＴはＡβ症状が存在しない他の認知症、例えば、前頭側頭型認知症、ピック病および第１７番染色体に連鎖するパーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）に見出される［Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｔ．（１９９９）Ｒｉｎｓｈｏ  Ｓｈｉｋｅｉｇａｋｕ  ３９：１２６２−１２６３］。その上、ＡＤにおいてはＮＦＴの頻度が老年性プラークのそれよりも認知症の程度に相関し［Ａｒｒｉａｇａｄａ，Ｐ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４２：６３１−６３９］、それに対してアミロイドプラークのかなりの数が非認知症高齢者の脳内に見出され、アミロイド病理それ自体は認知症を生じるのに十分ではないことが示唆される。これらの理由から、ｔａｕ機能の正常化（特には、過リン酸化の防止）がＡＤおよび他の認知症状態の治療の望ましい治療上の目標と思われる。
【０００６】
ｔａｕは、中枢神経系（ＣＮＳ）に広範に発現し、主として軸索に局在する、Ｍａｐｔ（微小管関連タンパク質ｔａｕ（Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔａｕ））遺伝子によってコードされる３５２−４４１アミノ酸タンパク質である［Ｂｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９８５，１０１（４），１３７１−１３７８］。ｔａｕの主な機能はチューブリンダイマーを含んでなる細胞内構造成分である微小管（ＭＴ）の安定性の調節であり、チューブリンダイマーは多くの必須細胞プロセス、例えば、軸索輸送および伸長に加えて細胞の極性および形状の生成の調節に欠くことができない。チューブリンに結合するｔａｕはＭＴの重合／脱重合（動的不安定性と呼ばれる）の速度の決定における主要素であり、従って、ｔａｕは多くの必須細胞プロセスの調節の鍵である［例えば、Ｂｕｔｎｅｒ，Ｋ．Ａ．，Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ，Ｍ．Ｗ．（１９９１）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１５：７１７−７３０を参照］。
【０００７】
ｔａｕは多数のセリンおよびトレオニン残基を有する塩基性タンパク質であり、その多くはリン酸化を受けやすい。正常なｔａｕが２から３のリン酸化アミノ酸残基を有するのに対して、ＡＤおよび他のタウタンパク症において見出される過リン酸化ｔａｕは、典型的には、８もしくは９のリン酸化残基を有する。様々なキナーゼがこれらの部位のリン酸化を促進し、それにはプロリン指向性キナーゼ、例えば、グリコーゲン合成キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）およびサイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）並びに非プロリン指向性キナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）および、Ｌｙｓ−（Ｉｌｅ／Ｃｙｓ）−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ配列、別名ＫＸＧＳモチーフでｔａｕをリン酸化する、カルモジュリン（ＣａＭ）キナーゼＩＩが含まれる。ＭＴ結合性反復の各々に１つのＫＸＧＳモチーフが見出される。これらの部位でのリン酸化はｔａｕ−ＭＴ結合の調節に重要であり、リン酸化の程度は通常は低いものの、ＡＤ患者に由来する脳組織においては増加することが見出されている。ＫＸＧＳモチーフ内のある特定の残基、Ｓｅｒ−２６２のリン酸化がＡＤのＮＦＴから抽出されたｔａｕタンパク質において上昇することが示されており［Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２６７：１７０４７−１７０５４］、この部位でのリン酸化もＭＴ結合を劇的に減少させるものと思われる［Ｂｉｅｍａｔ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ  １１：１５３−１６３］。
【０００８】
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら［Ｃｅｌｌ  １１６：６７１−６８２（２００４）］は、ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）におけるキナーゼＰＡＲ−１の過剰発現が、ｔａｕ介在毒性の増強並びに、ＧＳＫ３βおよびＣｄｋ５によってリン酸化される部位を含めて、Ｓｅｒ−２６２、Ｓｅｒ−３５６および他のアミノ酸残基でのｔａｕのリン酸化の増加につながることを示した。彼らの発見は、ＰＡＲ−１キナーゼがｔａｕ過剰リン酸化のプロセスの最中にマスターキナーゼとして作用し、Ｓｅｒ−２６２およびＳｅｒ−３５６部位のリン酸化が下流部位での他のキナーゼによる次のリン酸化に必須条件であることを示唆する。
【０００９】
ＰＡＲ−１の哺乳動物オーソログは微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）である。４つのＭＡＲＫアイソフォームが存在し、これらはＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）ファミリーの一部を形成する。ＰＡＲ−１と同様に、ＭＡＲＫは、おそらくは外部の侵襲、例えば、Ａβによって生じるＣａ２＋ホメオスタシスの破壊（これはさらなるリン酸化事象を可能にする）に応答して、ｔａｕをリン酸化するものと思われる。ＭＡＲＫによるｔａｕのリン酸化がＭＴからのその脱着に直接つながるのか、もしくは引き続くリン酸化事象が脱着を生じるのかは明らかではない。生じる未結合の過リン酸化ｔａｕは細胞体樹状突起コンパートメントに非局在化した後、カスパーゼによる開裂を受けて凝集し易いフラグメントを形成する［Ｄｒｅｗｅｓ，Ｇ．（２００４）．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２９：５４８−５５５；Ｇａｍｂｌｉｎ，Ｔ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ，（２００３）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：１００３２−１００３７］。これらの凝集体は潜在的に毒性であるフィラメントに成長し、最終的に、ＡＤにおいて見出されるＮＦＴを形成し得る。
【００１０】
これらの理由から、ＭＡＲＫ阻害剤がＡＤおよび他のタウタンパク症における神経変性の予防もしくは改善を可能にすることが提唱される。
【００１１】
ＷＯ  ０１／０２３６９、ＷＯ  ０３／０２４９６９およびＵＳ  ２００４／０２４２５５９は、様々な３−（インドール−２−イル）インダゾール誘導体を細胞増殖プロセスに関与する様々なキナーゼの阻害剤（主として、チロシンキナーゼ阻害剤）として開示するが、ＭＡＲＫ阻害剤としての、またはタウタンパク症の治療もしくは予防における、有用性の開示はない。
【００１２】
ＷＯ  ００／６９８４６は、テトラヒドロインダゾール誘導体のあるクラスをサイクリン依存性キナーゼの阻害剤として、また、細胞増殖の制御において有用なものとしても開示するが、本発明に関連する化合物もしくはＭＡＲＫの阻害を開示もしくは示唆してはいない。
【発明の開示】
【００１３】
本発明によると、式ＩＡもしくは式ＩＢ：
【００１４】
【化６】
2009526766.tif 000003
による化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の、ｔａｕの過リン酸化に関連する神経変性疾患を治療もしくは予防するための医薬の製造への使用が提供され：式中、
Ｒ１およびＲ２の一方はＨ、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルを表し、他方はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール（ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｒ５およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される３つまでの置換基を場合により坦持する。）、並びにハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３もしくはＯＲ５で場合により置換される６個までの炭素原子の非芳香族炭化水素から選択され；
または、式ＩＢにおいては、Ｒ１もしくはＲ２はオキソを表すことができ；
Ｘ１およびＸ２の一方はＨを表し、他方はＬ−ＯＲ３もしくはＬ−ＮＲ３Ｒ４を表し；ここで、Ｌは結合もしくはオキソ置換基を場合により坦持する４個までの炭素原子のアルキレン基を表し；
Ｒ３はＨまたは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＣ１−４アルキルで場合により置換される、１０個の炭素原子までの非芳香族炭化水素を表し；
または、Ｒ３はアリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルもしくはＣ−ヘテロシクリルＣ１−４アルキルを表し、これらのいずれもがハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｃ１−４アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−４アルキルから選択される３つまでの置換基を場合により坦持し；
Ｒ４はＨもしくはＣ１−４アルキルを表し；または、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、オキソ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、（Ｒ５）２ＮＣ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルおよびＣ−ヘテロシクリルＣ１−４アルキルから選択される３つまでの置換基を場合により坦持する、単環式もしくは二環式複素環式環系を完成させ、前記アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルおよびＣ−ヘテロシクリルＣ１−４アルキルは、それら自体、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＯＲ５から選択される３つまでの置換基を場合により坦持し；
Ｒ５はＨもしくはＣ１−４アルキルを表し、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ５基が、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから選択される１つの置換基を場合により坦持する、５もしくは６員の複素環式環を完成してもよく；
ここで、「アリール」はフェニル、ナフチルまたは場合によりベンゾ縮合する５もしくは６員のヘテロアリールを指し、「Ｃ−ヘテロシクリル」は、結合点が炭素原子であり、環原子の１から３個がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される、５もしくは６員の非芳香族環を指す。
【００１５】
本発明は、さらに、ヒト患者におけるｔａｕの過リン酸化に関連する神経変性疾患の治療もしくは予防方法を提供し、前記方法は、その患者に、上で定義される式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の有効量を投与することを含む。
【００１６】
ｔａｕの過リン酸化に関連する神経変性疾患には、ＡＤ、前頭側頭型認知症、ピック病および第１７番染色体に連鎖するパーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）が含まれる。
【００１７】
上に定義される式ＩＢの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物は新規であるものと信じられ、本発明のさらなる態様を構成する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＢの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
ここで用いられる場合、「炭化水素基」という表現は単に炭素および水素原子からなる基を指す。このような基は、単独で、もしくはあらゆる組み合わせで、炭素原子の指示される最大数に一致する直線、分岐もしくは環状構造を含むことができ、他に指示されない限り、炭素原子の指示される最大数がそれを許容するときには芳香族を含めて、飽和であっても不飽和であってもよい。
【００２０】
ここで用いられる場合、ｘが１より多い整数である「Ｃ１−ｘアルキル」という表現は、構成炭素原子の数が１からｘの範囲にある、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。派生表現、例えば、「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」は同様の方法で解釈されるべきである。最も適切には、このような基における炭素原子の数は６以下である。
【００２１】
ここで用いられる「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００２２】
ここで用いられる「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、３から６個の環原子を含む、非芳香族単環式炭化水素環系を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２３】
医薬における使用には、式Ｉの化合物は医薬的に許容される塩の形態であってもよい。しかしながら、他の塩は式Ｉの化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば、本発明による化合物の溶液を医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸の溶液と混合することによって形成することができる。または、本発明の化合物が酸性部分を坦持する場合、医薬的に許容される塩は、前記酸性部分を適切な塩基で中和することによって形成することができる。そのように形成される医薬的に許容される塩の例には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩；並びに適切な有機塩基で形成される塩、例えば、アミン塩（ピリジニウム塩を含む）および四級アンモニウム塩が含まれる。
【００２４】
本発明において有用な化合物が１つ以上の非対称中心を有するとき、これらは結果的に鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の非対称中心を有する場合、これらはさらにジアステレオ異性体として存在し得る。すべてのこのような異性体およびあらゆる割合でのこれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００２５】
本発明において有用な化合物が互変異性ケトおよびエノール形態で存在できるとき、前記形態の両者は本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【００２６】
ヘテロアリール環の窒素原子形成部はＮ−オキシドの形態にあってもよい。非芳香族複素環のイオウ原子形成部はＳ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドの形態にあってもよい。
【００２７】
ヘテロアリール基は、芳香族性の保存と一致するという条件で、その分子の残部に環炭素もしくは環窒素を介して結合することができる。
【００２８】
式ＩＡおよびＩＢにおいて、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＨ、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルを表し、特定の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がＨを表す。さらなる実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は両者ともＨである。
【００２９】
Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２は、典型的には、Ｈ、ハロゲン（特には、ＣｌもしくはＢｒ）、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２（例えば、ＮＨ２）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチルもしくは３−ヒドロキシプロピル）、Ｃ２−４アルケニル（例えば、ビニルもしくはアリル）、Ｃ２−４アルキニル（例えば、エチニルもしくはプロピニル）およびヒドロキシＣ２−４アルキニル（例えば、３−ヒドロキシプロピニル）から選択される。
【００３０】
Ｒ２がＨであるとき、Ｒ１は、典型的には、Ｈ、ハロゲン（特には、ＣｌもしくはＢｒ）、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２（例えば、ＮＨ２）、ＯＨおよび場合により置換されるアリールから選択され、ここで、「アリール」は前に定義される通りである。Ｒ１によって表されるアリール基の例には、フェニル、ピリジル、フラニル、ピラゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルが含まれる。前記アリール基の場合による置換基の例には、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル）およびＣＯＮ（Ｒ５）２（例えば、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＮＭｅ２）が含まれる。特定の実施形態において、前記アリール基は２以下の場合による置換基を坦持する。Ｒ１によって表されるアリール基の特定の例には、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、３−シアノフェニル、フラン−３−イル、３−ヒドロキシフェニル、ピラゾル−３−イル、ピラゾル−４−イル、１−メチルピラゾル−４−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−カルバモイルフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイルフェニル、３−カルボキシフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、ピリミジン−５−イル、５−カルボキシ−３−ピリジル、５−エトキシカルボニル−３−ピリジル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、テトラゾル−５−イル、ピリダジン−４−イル、１，２，４−トリアゾル−２−イル、ピラジン−２−イル、３−フルオロフェニル、チオフェン−３−イル、イソチアゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、６−フルオロ−３−ピリジルおよび６−ヒドロキシ−３−ピリジル（もしくはこれらのケト互変異性体）が含まれる。
【００３１】
特定の実施形態においては、Ｒ２はＨであり、Ｒ１は５もしくは６員のヘテロアリール、特には、３−ピリジル、１−メチルピラゾル−４−イルもしくはイソチアゾル−４−イルである。
【００３２】
式ＩＡおよびＩＢにおいて、Ｘ１およびＸ２の一方はＨを表し、他方はＬ−ＯＲ３もしくはＬ−ＮＲ３Ｒ４を表し、ここで、Ｌ、Ｒ３およびＲ４は前に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｘ２はＨを表す。
【００３３】
Ｌの典型的な素性には、結合ＣＯおよびＣＨ２が含まれる。特定の実施形態において、ＬはＣＨ２を表す。
【００３４】
Ｘ１およびＸ２の典型的な事例には、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ３（たとえば、ＣＯ２Ｈ）、ＣＨ２ＯＲ３（例えば、ＣＨ２ＯＨ）およびＯＲ３が含まれる。特定の実施形態において、Ｘ１もしくはＸ２はＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を表す。
【００３５】
Ｒ３が炭化水素基を表すとき、これは、典型的には、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはブチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例えば、アリル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）およびＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基（例えば、シクロヘキシルメチル）から選択される。前記炭化水素基のいずれもがハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は前に定義される通りである。好ましい置換基には、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２およびＮＲ５ＣＯＣ１−４アルキル、特には、Ｎ（Ｒ５）２およびＮＲ５ＣＯＣ１−４アルキルが含まれる。典型的には、Ｒ５はＨもしくはメチルを表し、または同じ窒素原子に結合する２つのＲ５基が、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから選択される置換基を場合により坦持する、５もしくは６員の複素環式環を完成する。Ｎ（Ｒ５）２によって表される複素環基の例には、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよび２−オキソピロリジン−１−イルが含まれる。
【００３６】
Ｒ３がアリールもしくはアリールＣ１−４アルキルを表すとき、前記アリールは、典型的には、場合により置換されるフェニル、ピリジルもしくは５員のヘテロアリール（例えば、チアゾールもしくはトリアゾール）である。好ましい置換基には、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）が含まれる。例には、４−ピリジルメチル、４−メトキシベンジル、１−フェニルエチル、２−メチルチアゾル−４−イルメチルおよび５−メチル−１，３，４−トリアゾル−２−イルメチルが含まれる。
【００３７】
Ｒ３がＣ−ヘテロシクリルもしくはＣ−ヘテロシクリルＣ１−４アルキルを表すとき、前記ヘテロシクリル部分は、典型的には、場合により置換されるピロリジン、ピペリジン、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェンおよびモルホリンから選択される。例には、１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、１−メチルピロリジン−３−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、１−メチルピペリジン−３−イルメチル、１−メチルピペリジン−２−イルメチル、１−メチル−３−ベンジルピペリジン−４−イルメチル、１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルメチル、４−ベンジルモルホリン−２−イルメチルおよび１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イルが含まれる。
【００３８】
Ｒ４は、典型的には、Ｈもしくはメチルを表し；または、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、前に定義される通りに場合により置換される、１０員のまでの単環式もしくは二環式複素環式環系を完成する。適切な単環式環系の例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが含まれる。適切な二環式環系の例には、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン、オクタヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンが含まれる。好ましい置換基には、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ＣＯＣ１−４アルキル（例えば、アセチル）、ジメチルアミノ、ジメチルアミノＣ１−４アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ＯＨおよび、それら自体が（例えば、メトキシで）置換されていてもよい、フェニルもしくはベンジルが含まれる。
【００３９】
式ＩＡおよびＩＢの化合物のサブセットの１つにおいて、Ｘ１もしくはＸ２はＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を表し、ＮＲ３Ｒ４は以下の形態を取り：
【００４０】
【化７】
2009526766.tif 000004
式中、ｎは１、２、３もしくは４であり；
ＺはＯＲ７もしくはＮＲ７Ｒ８を表し；
各々のＲ６は独立にＨを表すか、またはＲ７と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表すか、またはＲ９と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表すか、または２つのＲ６基が一緒になって５もしくは６員の炭素環式環を完成するのに必要な原子を表し；
Ｒ７はＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、またはＲ６基と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表すか、またはＲ９と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表し；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣＯＣ１−４アルキルを表すか；または、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから選択される置換基を場合により坦持する、５もしくは６員の複素環式環を完成してもよく；並びに
Ｒ９はＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、またはＲ６基と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表すか、またはＲ７と共に５もしくは６員の複素環式環を完成するのに必要な原子を表し；
ただし、Ｒ７およびＲ９が環を完成するとき、ｎは２であり、およびすべての４つのＲ６基はＨであり；並びに、ｎが１であるときＲ６基の両者はＨである。
【００４１】
本発明において有用な化合物のサブセットの１つは式ＩＩの化合物：
【００４２】
【化８】
2009526766.tif 000005
並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；
式中、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは場合によりベンゾ縮合する５もしくは６員のヘテロアリールを表し、これらのいずれもが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ５、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｒ５およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される３つまでの置換基を場合により坦持し、
並びに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前と同じ定義を有する。
【００４３】
Ａｒによって表される基の例には、フェニル、ピリジル、フラニル、ピラゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルが含まれる。Ａｒの場合による置換基の例には、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル）およびＣＯＮ（Ｒ５）２（例えば、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＮＭｅ２）が含まれる。特定の実施形態において、Ａｒは２つ以下の場合による置換基を坦持する。Ａｒによって表される基の特定の例には、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、３−シアノフェニル、フラン−３−イル、３−ヒドロキシフェニル、ピラゾル−３−イル、ピラゾル−４−イル、１−メチルピラゾル−４−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、３−カルバモイルフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイルフェニル、３−カルボキシフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、ピリミジン−５−イル、５−カルボキシ−３−ピリジル、５−エトキシカルボニル−３−ピリジル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、テトラゾル−５−イル、ピリダジン−４−イル、１，２，４−トリアゾル−２−イル、ピラジン−２−イル、３−フルオロフェニル、チオフェン−３−イル、イソチアゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、６−フルオロ−３−ピリジルおよび６−ヒドロキシ−３−ピリジル（もしくはこれらのケト互変異性体）が含まれる。
【００４４】
特定の実施形態において、式ＩＩにおけるＡｒは場合により置換される５もしくは６員のヘテロアリール、特には、２個までの環窒素を含む５もしくは６員のヘテロアリール、例えば、ピリジル（例えば、３−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、ピラゾール（例えば、ピラゾル−３−イル、ピラゾル−４−イルおよび１−メチルピラゾル−４−イル）、チアゾール（例えば、チアゾル−５−イル）およびイソチアゾール（例えば、イソチアゾル−４−イル）、特には、ピリジルおよびピラゾールである。
【００４５】
さらなる特定の実施形態において、式ＩＩにおけるＮＲ３Ｒ４は以下の形態を取り：
【００４６】
【化９】
2009526766.tif 000006
式中、ｎ、Ｚ、Ｒ６およびＲ９は前に定義される通りである。この実施形態において、Ｚは、極めて適切には、ＮＲ７Ｒ８である。
【００４７】
式ＩＩの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物は新規であるものと信じられ、従って、本発明のさらなる態様を構成する。さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
本発明における使用に適する化合物の具体的な例には、Ｘ２がＨであり、他の変数が表１に示される通りである式ＩＢの化合物が含まれる。
【００４９】
【表１】
2009526766.tif 000007
「シクロヘクス」＝シクロヘキサン−１，４，ジイル
「Ａｃ」＝アセチル
「Ｐｙ」＝ピリジル
【００５０】
本発明における使用に適するさらなる具体的な化合物には、Ｘ１がＨであり、残りの変数が表２に示される通りである式ＩＡの化合物が含まれる。
【００５１】
【表２】
2009526766.tif 000008
【００５２】
本発明における使用に適するさらなる具体的な化合物には、Ｘ２がＨであり、残りの変数が表３に示される通りである式ＩＡの化合物が含まれる。
【００５３】
【表３】
2009526766.tif 000009
【００５４】
本発明における使用に適するさらなる具体的な化合物には、ＡｒおよびＮＲ３Ｒ４が表４に示される通りである式ＩＩの化合物が含まれる。
【００５５】
【表４】
2009526766.tif 000010
2009526766.tif 000011
2009526766.tif 000012
【００５６】
式ＩＡおよびＩＢの化合物は前述のＷＯ  ０１／０２３６９、ＷＯ  ０３／０２４９６９、ＵＳ  ２００４／０２４２５５９およびＷＯ  ００／６９８６に開示される方法もしくはこれらの単純な翻案によって調製することができる。式ＩＡの化合物への典型的な経路においては、インダゾール誘導体（１）をインドール誘導体（２）とカップリングさせた後、保護基を除去し：
【００５７】
【化１０】
2009526766.tif 000013
式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒもしくはＩ（好ましくは、ＢｒもしくはＩ）を表し、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｘ１１およびＸ２２は、それぞれ、Ｘ１およびＸ２もしくはこれらの合成前駆体を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は前と同じ意味を有する。カップリングはＰｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下、エーテル性溶媒（例えば、ジメトキシエタン水溶液）中、還流温度で行う。ＢＯＣ保護基はトリフルオロ酢酸での処理によって除去する。
【００５８】
化合物（１）は、対応するインダゾールを（例えば、ヨウ素およびＤＭＦ中のＫＯＨで処理することにより）ハロゲン化した後、（ＢＯＣ）２Ｏおよびジメチルアミノピリジンで処理することによって得られる。
【００５９】
式ＩＢの化合物は関連テトラヒドロインダゾールから出発する同様の経路によって得ることができ、関連テトラヒドロインダゾールは適切なシクロヘキサノンをＮａＯＥｔおよびギ酸エチル、次いでヒドラジン水和物で処理することによって得ることができる。
【００６０】
インドール誘導体（２）において、Ｘ１１もしくはＸ２２は、有利には、ＣＨ２ＯＳｉＲ３を表し、式中、各々のＲは独立にＣ１−４アルキル（例えば、ｎ−ブチル）を表す。このような化合物の調製はＷＯ  ０１／２９０２５に開示される。インダゾール誘導体とのカップリングに続いて、（例えば、ＨＦ／Ｅｔ３Ｎでの処理による）シリルエーテルの開裂で、Ｘ１もしくはＸ２がＣＨ２ＯＨである化合物が得られる。これらを標準法によってアルキル化し、Ｘ１もしくはＸ２がＣＨ２ＯＲ３である他の化合物を得ることができる。または、ヒドロキシメチル基を（例えば、デス・マーチン試薬を用いて）アルデヒドに酸化し、次にそれをＲ３Ｒ４ＮＨおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムと反応させ、Ｘ１もしくはＸ２がＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である化合物を得ることができる。
【００６１】
Ｒ１およびＲ２がＡｒを表す式ＩＡの化合物は、Ｒ１もしくはＲ２がＣｌ、ＢｒもしくはＩである対応化合物をＡｒ−Ｂ（ＯＨ）２とカップリングさせることによって都合よく得られる。この反応は（１）と（２）とのカップリングに類似する方法で行うことができる。
【００６２】
これらがそれら自体商業的に入手可能ではない場合、上述の出発物質および試薬は、商業的に入手可能な前駆体から、周知の合成手順および／もしくはここでの実施例の項に開示される方法によって得ることができる。
【００６３】
本発明において有用な化合物を調製するための上記方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は通常の技術、例えば、調製用クロマトグラフィーによって分離することができる。これらの化合物はラセミ形態で調製することができ、もしくは個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成もしくは分解のいずれかによって調製することができる。これらの化合物は、例えば、これらの成分鏡像異性体に、標準技術、例えば、調製用ＨＰＬＣまたはジアスレオマーの対の形成、光学的に活性の酸、例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／もしくはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩形成とそれに続く分画結晶化および遊離塩基の再生によって分解することができる。これらの化合物は、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成とそれに続くクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去によって分解することもできる。
【００６４】
上記合成系列のいずれの最中でも、関与するいずれの分子上の感受性もしくは反応性基をも保護することが必要であり、および／もしくは望ましいものであり得る。これは、通常の保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；および  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものによって達成することができる。保護基は、都合のよい引き続く段階で、当分野で公知の方法によって除去することができる。
【００６５】
式ＩＡもしくはＩＢの化合物は、活性成分（すなわち、式ＩＡもしくはＩＢの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物）および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物の形態で患者に適切に投与される。
【００６６】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与用の、または吸入もしくは吹き入れによる投与用の；単位投薬形態、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液もしくは懸濁液、秤量されたエアロゾルもしくは液体スプレー、液滴、アンプル、経皮パッチ、オートインジェクター装置または座剤の状態にある。主要活性成分を、典型的には、医薬坦体、例えば、通常の錠剤化成分、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウム、またはゴム、分散剤、懸濁剤もしくは界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ソルビタンおよびポリエチレングリコール、並びに他の医薬希釈剤、例えば、水を混合し、本発明の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を含む均一な前処方組成物を形成する。これらの前処方組成物を均一と呼ぶとき、それが意味するところは、活性成分が組成物全体にわたって均一に分散し、その組成物を等しく有効な単位投薬形態、例えば、錠剤、ピルおよびカプセルに容易に再分できることである。次に、この前処方組成物を、本発明の活性成分０．１から約５００ｍｇを含有する上述のタイプの単位投薬形態に再分する。典型的な単位投薬形態は活性成分１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇを含有する。組成物の錠剤もしくはピルをコートし、もしくは他の方法で配合し、長期化された作用の利点をもたらす投薬形態を提供することができる。例えば、錠剤もしくはピルは内部投薬および外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態にある。これら２つの成分は腸溶層によって分離することができ、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、内部成分をそのまま十二指腸まで通過させて放出を遅延させる役目を果たす。様々な材料をこのような腸溶層もしくはコーティングに用いることができ、このような材料には、幾つかのポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【００６７】
本発明において有用な組成物を組み込むことができる、経口もしくは注射による投与用の液体形態には、水溶液、液体もしくはゲル充填カプセル、適切に香味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくはラッカセイ油を含む香味付けされたエマルジョンに加えて、エリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適する分散もしくは懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）もしくはゼラチンが含まれる。
【００６８】
本発明の一実施形態においては、式ＩＡもしくはＩＢの化合物はＡＤ、ＦＴＤＰ−１７、ピック病もしくは前頭側頭型認知症、好ましくは、ＡＤの患者に投与される。
【００６９】
本発明の別の実施形態においては、式ＩＡもしくはＩＢの化合物は軽度の認知障害もしくは年齢関連認知低下の患者に投与される。このような処置の好ましい成果はＡＤの発症の予防もしくは遅延である。年齢関連認知低下および軽度の認知障害（ＭＣＩ）は、記憶の欠損が存在するものの認知症の他の診断基準は存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（「Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照）。ここで用いられる場合、「年連関連認知低下」は、記憶および学習；注意および集中；思考；言語；並びに視空間機能のうちの少なくとも１つにおける少なくとも６ヶ月の持続期間の低下並びに標準化された神経心理学的試験、例えば、ＭＭＳＥでの平均を下回る１つの標準偏差より多いスコアを意味する。特には、記憶における進行性の低下が存在し得る。ＭＣＩに関するより深刻な状態においては、記憶障害の程度が患者の年齢で正常とみなされる範囲の外にあるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩおよび軽度のＡＤの鑑別診断はＰｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８によって説明される。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報はＫｎｏｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８によってもたらされる。高齢被験者の研究において、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３）５７７−８２）は、最初にＭＣＩを示す者は５年以内に認知症を発症する危険性が３倍に増加していることを見出した。
【００７０】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者におけるより低い基線海馬体積が引き続くＡＤの予測指標であることを報告する。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、全ｔａｕの高いＣＳＦレベル、ホスホ−ｔａｕの高いＣＳＦレベルおよびＡβ４２のＣＳＦレベルの低下がすべてＭＣＩからＡＤへの進行の危険性の増加に関連することを報告する。
【００７１】
この実施形態内では、式ＩＡもしくはＩＢの化合物は、記憶機能の損傷を患うが認知症の症状は示さない患者に有利に投与される。このような記憶機能の損傷は、典型的には、全身性もしくは脳性疾患、例えば、脳卒中もしくは下垂体機能不全によって生じる代謝性障害に起因するものではない。このような患者は、特には５５歳以上の人々、特には６０歳以上の人々、好ましくは６５歳以上の人々であり得る。このような患者は、彼らの年齢にとっては正常な成長ホルモン分泌のパターンおよびレベルを有する。しかしながら、このような患者はアルツハイマー病発症の１つ以上のさらなる危険因子を有することがある。このような因子には、家族病歴；疾患に対する遺伝的素因；血清コレステロールの上昇；および成人発症糖尿病が含まれる。
【００７２】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＡもしくはＩＢの化合物は、家族病歴；疾患に対する遺伝的素因；血清コレステロールの上昇；成人発症糖尿病；基線海馬体積の増加；全ｔａｕのＣＳＦレベルの上昇；ホスホ−ｔａｕのＣＳＦレベルの上昇；およびＡβ（１−４２）のＣＳＦレベルの低下から選択されるＡＤ発症の１以上の危険因子をさらに有する、年齢関連認知低下もしくはＭＣＩの患者に投与される。
【００７３】
（特には、早期発症ＡＤに対する）遺伝的素因は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む、幾つかの遺伝子の１つ以上における点突然変異から生じ得る。また、アポリポプロテインＥ遺伝子のε４アイソフォームについてホモ接合である患者はＡＤを発症する危険性がより高い。
【００７４】
患者の認知低下もしくは障害の程度は本発明による処置の経過の前、最中および／もしくは後に定期間隔で有利に評価され、これらの変化、例えば、認知低下の徐速化もしくは停止を検出することができる。様々な神経心理学的試験、例えば、年齢および教育について調整された平均を用いるミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８，Ａｎｔｈｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）がこの目的で当分野において公知である。ＭＭＳＥは成人における認知状態の簡単な定量的尺度である。それは認定低下もしくは障害のスクリーニング、所定の時点での認知低下もしくは障害の重篤性の評価、全時間にわたる個人における認知変化の経過の追跡および処置に対する個人の応答の文書化に用いることができる。他の適切な試験はアルツハイマー病評価スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ）、特には、これらの認知要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１  （１９８４），１３５６−６４を参照）。
【００７５】
アルツハイマー病を治療もしくは予防するのに、適切な投薬量レベルは活性化合物を１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１日当たり約０．０５から５０ｍｇ／体重ｋｇである。これらの化合物は１日当たり１から４回の投薬計画で投与することができる。しかしながら、幾らかの場合においては、これらの限度を外れる投薬量を用いることができる。
【００７６】
式ＩＡもしくはＩＢの化合物は、場合により、ＡＤもしくはこれらの症状の治療もしくは予防において有用であることが公知である１種類以上の追加化合物と組み合わせて投与することができる。従って、このような追加化合物には、認知強化薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチン）もしくはＰＤＥ４阻害剤（例えば、Ａｒｉｆｌｏ（商標）並びにＷＯ  ０３／０１８５７９、ＷＯ  ０１／４６１５１、ＷＯ  ０２／０７４７２６およびＷＯ  ０２／０９８８７８に開示される化合物のクラス）が含まれる。このような追加化合物には、コレステロール低下薬、例えば、スタチン、例えば、シンバスタチンも含まれる。このような追加化合物には、脳内のＡβの産生もしくは処理を改質することが公知である化合物（「アミロイド改質剤（ａｍｙｌｏｉｄ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）」、例えば、Ａβの分泌を調節する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ調節剤およびβ−セクレターゼ阻害剤を含む）、Ａβの凝集を阻害する化合物およびＡβに選択的に結合する抗体が同様に含まれる。さらに、このような追加化合物には、例えばＷＯ  ２００４／０８０４５９に記載される、成長ホルモン分泌促進剤が含まれる。
【００７７】
本発明のこの実施形態において、アミロイド改質剤はＡβの分泌を阻害する化合物、例えば、γ−セクレターゼの阻害剤（例えば、ＷＯ  ０１／９００８４、ＷＯ  ０２／３０９１２、ＷＯ  ０１／７０６７７、ＷＯ  ０３／０１３５０６、ＷＯ  ０２／３６５５５、ＷＯ  ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ２００４／０３９８００、ＷＯ  ２００４／０３９３７０、ＷＯ  ２００５／０３０７３１、ＷＯ  ２００５／０１４５５３、ＷＯ  ２００４／０８９９１１、ＷＯ  ０２／０８１４３５、ＷＯ  ０２／０８１４３３、ＷＯ  ０３／０１８５４３、ＷＯ  ２００４／０３１１３７、ＷＯ  ２００４／０３１１３９、ＷＯ  ２００４／０３１１３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３９およびＷＯ  ０２／４７６７１に開示されるもの）、もしくはβ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ  ０３／０３７３２５、ＷＯ  ０３／０３０８８６、ＷＯ  ０３／００６０１３、ＷＯ  ０３／００６０２１、ＷＯ  ０３／００６４２３、ＷＯ  ０３／００６４５３、ＷＯ  ０２／００２１２２、ＷＯ  ０１／７０６７２、ＷＯ  ０２／０２５０５、ＷＯ  ０２／０２５０６、ＷＯ  ０２／０２５１２、ＷＯ  ０２／０２５２０、ＷＯ  ０２／０９８８４９およびＷＯ  ０２／１００８２０に開示されるもの）、または、ＷＯ  ９８／２８２６８、ＷＯ  ０２／４７６７１、ＷＯ  ９９／６７２２１、ＷＯ  ０１／３４６３９、ＷＯ  ０１／３４５７１、ＷＯ  ００／０７９９５、ＷＯ  ００／３８６１８、ＷＯ  ０１／９２２３５、ＷＯ  ０１／７７０８６、ＷＯ  ０１／７４７８４、ＷＯ  ０１／７４７９６、ＷＯ  ０１／７４７８３、ＷＯ  ０１／６０８２６、ＷＯ  ０１／１９７９７、ＷＯ  ０１／２７１０８、ＷＯ  ０１／２７０９１、ＷＯ  ００／５０３９１、ＷＯ  ０２／０５７２５２、ＵＳ  ２００２／００２５９５５およびＵＳ  ２００２／００２２６２１に開示されるもの、並びに、Ｐｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４２３（２００３），  ４３５−９に開示される、ＧＳＫ−３阻害剤、特には、ＧＳＫ−３α阻害剤、例えば、リチウムを含めて、Ａβの形成もしくは放出を阻害するあらゆる他の化合物であり得る。
【００７８】
または、アミロイド改質剤は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に弱めるように、γ−セクレターゼの作用を調節する化合物であってもよい。この効果を示すことが報告される化合物には、特定の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびこれらの類似体（ＷＯ  ０１／７８７２１およびＵＳ  ２００２／０１２８３１９並びにＷｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；およびＴａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０を参照）並びにＰＰＡＲαおよび／もしくはＰＰＡＲδの活性を調節する化合物（ＷＯ  ０２／１００８３６）が含まれる。γ−セクレターゼ調節剤のさらなる例はＷＯ  ２００５／０５４１９３、ＷＯ  ２００５／０１３９８５、ＷＯ  ２００５／１０８３６２、ＷＯ  ２００６／００８５５８およびＷＯ  ２００６／０４３０６４に開示される。
【００７９】
または、アミロイド改質剤はＡβの凝集を阻害し、もしくは神経毒性を弱める化合物であってもよい。適切な例には、キレート剤、例えば、クリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）およびＷＯ  ９９／１６７４１に開示される化合物、特には、ＤＰ−１０９として公知のもの（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２４（２００１），９６７−７５）が含まれる。本発明における使用に適するＡβ凝集の他の阻害剤には、Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として公知の化合物を含めて、ＷＯ  ９６／２８４７１、ＷＯ  ９８／０８８６８およびＷＯ  ００／０５２０４８；ＷＯ  ００／０６４４２０、ＷＯ  ０３／０１７９９４、ＷＯ  ９９／５９５７１（特には、３−アミノプロパン−１−スルホン酸、別名トラミプロセートもしくはＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標））；ＷＯ  ００／１４９２８１並びにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として公知の組成物；ＷＯ  ９６／３９８３４、ＷＯ  ０１／８３４２５、ＷＯ  ０１／５５０９３、ＷＯ  ００／７６９８８、ＷＯ  ００／７６９８７、ＷＯ  ００／７６９６９、ＷＯ  ００／７６４８９、ＷＯ  ９７／２６９１９、ＷＯ  ９７／１６１９４およびＷＯ  ９７／１６１９１に開示される化合物が含まれる。さらなる例には、ＵＳ  ４，８４７，０８２に開示されるフィチン酸誘導体およびＵＳ  ２００４／０２０４３８７において教示されるイノシトール誘導体が含まれる。
【００８０】
または、アミロイド改質剤はＡβに選択的に結合する抗体であってもよい。前記抗体はポリクローナルであってもモノクローナルであってもよいが、好ましくはモノクローナルであり、好ましくはヒトもしくはヒト化されている。好ましくは、この抗体は、ＷＯ  ０３／０１６４６６、ＷＯ  ０３／０１６４６７、ＷＯ  ０３／０１５６９１およびＷＯ  ０１／６２８０１に記載されるように、可溶性Ａβを生物学的流体から隔離することが可能である。適切な抗体には、（ＷＯ  ０１／６２８０１に記載される）ヒト化抗体２６６およびＷＯ  ０３／０１６４６６に記載されるこれらの修飾体が含まれる。適切な抗体には、ＷＯ  ２００４／０３１４００に開示される、Ａβ派生拡散性リガンド（Ａβ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｄｉｆｆｕｓｉｂｌｅ  ｌｉｇａｎｄｓ）（ＡＤＤＬＳ）に特異的なものも含まれる。
【００８１】
ここで用いられる場合、「との組み合わせで」という表現は、式ＩＡもしくはＩＢの化合物および追加化合物の両者の治療有効量が患者に投与されることを必要とするが、これが達成される方法に制限はない。従って、２つの種を患者に同時投与するための単一の投薬形態で組み合わせることができ、または患者に同時もしくは連続投与するための別々の投薬形態の状態で提供することもできる。連続投与は時間的に近くてもよく、もしくは離れていても、例えば、一方の種を朝に投与し、他方を晩に投与することもできる。別々の種は同じ頻度で投与することもでき、もしくは異なる頻度で、例えば、一方の種を１日１回で他方を１日に２回以上投与することもできる。別々の種は同じ経路によって投与することもでき、もしくは異なる経路によって、例えば、一方を経口的に、他方を非経口的に投与することもできるが、可能であるならば、両種の経口投与が好ましい。追加化合物が抗体であるとき、典型的には、非経口的に、式ＩＡもしくはＩＢの化合物とは別に投与される。
【実施例】
【００８２】
ＭＡＲＫ阻害のアッセイ
ＭＡＲＫ３活性を、インビトロで、Ｃｄｃ２５Ｃビオチニル化ペプチド基質（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてアッセイした。ホスホペプチド生成物は均一時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＨＴＲＦ）アッセイシステム（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４）を用いて定量化した。反応混合物は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＮａＶＯ４、５ｍＭ  β−グリセロールホスフェート、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭ  ジチオトレイトール、０．１％  ＢＳＡ、１０μＭ  ＡＴＰ、１μＭペプチド基質、および１０ｎＭ組換えＭＡＲＫ３酵素（ダンディ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｕｎｄｅｅ））を１２μｌの最終体積中に含んでいた。バッファはプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  ＥＤＴＡ非含有、５０ｍｌあたり１錠）をさらに含んでいた。キナーゼ反応は２５℃で２時間インキュベートした後、３μｌ  停止／検出バッファ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１６．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５Ｍ  ＫＦ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％  ＢＳＡ、２μｇ／ｍｌ  ＳＬＸｅｎｔ６６５（ＣＩＳＢＩＯ）および２μｇ／ｍｌ  Ｅｕ３＋クリプテート標識抗体（ＣＩＳＢＩＯ））で停止させた。反応を０℃で一晩平衡化させ、相対蛍光単位をＨＴＲＦ使用可能プレートリーダー（例えば、ＴＥＣＡＮ  ＧＥＮｉｏｓ  Ｐｒｏ）で読み取った。
【００８３】
阻害剤化合物を上述の反応においてアッセイし、化合物ＩＣ５０を決定した。ＤＭＳＯに溶解した化合物のアリコートを、１ｎＭから１０μＭの範囲をカバーする第３ログ（ｔｈｉｒｄ−ｌｏｇ）希釈系列で、反応ウェルに加えた。ＨＴＲＦ蛍光単位として読み取られる相対ホスホ基質形成を化合物濃度の範囲にわたって測定し、滴定曲線を生成した。
【００８４】
ここに開示される化合物は、２μＭ未満、典型的には０．５μＭ未満、好ましい場合には５０ｎＭ未満のＩＣ５０を上記アッセイにおいてもたらした。
【００８５】
合成実施例
本発明における使用に適する化合物の代表的な合成法を以下に記述する。
【００８６】
スキーム１
【００８７】
【化１１】
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スキーム１−工程１
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（１０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３（１５），２６９５におけるように調製）およびｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、ＷＯ２００１０２９０２５におけるように調製）をＤＭＥ（１２６ｍｌ）に溶解した。２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（４９ｍｌ）を添加し、反応混合物を０．５時間攪拌した。その後、新たに調製したＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却後、反応物を食塩水で希釈してＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で蒸発させた。その粗製物質をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解して０．１Ｎ  ＨＣ１および食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶離液１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体１（１ｌｇ）を得た。
【００８８】
スキーム１−工程２
マイクロ波バイアル内のＤＭＥ（５ｍｌ）中の４−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および中間体１（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ炭酸ナトリウム（５ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ、０．  １２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃に１５分間加熱した。冷却後、反応物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈してＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で蒸発させた。その生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶離液３０：７０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した。（様々なボロン酸もしくはエステルをこの工程において４−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに用いることができる）。
【００８９】
スキーム１−工程３
前記工程からのシリルエーテル（４．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をＲＴで３時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空中で除去して所望のアルコールを得、それをさらに精製することなしに用いた。
【００９０】
スキーム１−工程４
前記工程からのアルコール（７５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した後、デスマーチン  ペルヨージナン（８７９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応物をさらなるＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの溶液、重炭酸ナトリウム（×３）および食塩水（×１）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で蒸発させて所望のアルデヒドを得、それをさらに精製することなしに用いた。
【００９１】
スキーム１−工程５
前記工程からのアルデヒド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した後、適切なアミン（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１時間攪拌してイミンを形成させた後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで一晩攪拌した後、水およびＤＣＭを添加して層を分離し、有機層を蒸発させた。生成物をさらに精製することなしに用いた。
【００９２】
スキーム１−工程６
前記工程からの粗製残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（１ｍｌ）に溶解し、１時間攪拌して蒸発させた。その生成物をＨＰＬＣによって精製した。
【００９３】
スキーム２
スキーム２はスキーム１と同じ手順を含むが、異なる系列で行った。従って、中間体１（スキーム１におけるように調製）をスキーム１、工程３および４の条件下で反応させてアルデヒドを得、それにスキーム１、工程５の条件下での適切なアミン（例えば、モルホリン、ピペリジン、Ｂｏｃ（１，４−ジアミノシクロヘキサン）等）を用いる還元アミノ化を施した。生じる中間体に、適切なボロン酸／エステルを用いるスキーム１、工程２の手順を用いてＳｕｚｕｋｉ交差カップリング条件を施した後、スキーム１、工程６の手順を用いて脱保護および精製した。
【００９４】
下記表に要約されるように、アミン、ボロン酸もしくはエステル、および／またはインダゾール出発物質の素性を変化させることにより、上に概述される手順を用いて、広く様々な５もしくは６置換インダゾール類似体を得た。
【００９５】
【表５】
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スキーム３
【００９６】
【化１２】
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スキーム３−工程１
エタノール（１００ｍｌ）中の４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール（５．１ｇ）、硫酸銀（１７ｇ）およびヨウ素（１４ｇ）の溶液を室温で１８時間攪拌した後、濾過して蒸発させた。残留物をＤＣＭで摩砕した後、１から４％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭでカラム処理して所望のヨードテトラヒドロインダゾール（４ｇ）を得た。
【００９７】
スキーム３−工程２
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の前記工程からのヨードテトラヒドロインダゾール（０．８５ｇ）にＢｏｃ２Ｏ（１．１当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を添加した。混合物を５分間攪拌した後、蒸発させてＥｔＯＡｃ／水に取った。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。さらに精製することなしに用いた。
【００９８】
スキーム３−工程３
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（０．５３ｇ、１．３当量、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４３（１５），２６９５におけるように調製）および前記工程からの保護されたヨードテトラヒドロインダゾール（０．３４６ｇ、１当量）をＤＭＥ（２．９ｍｌ）に溶解した。２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（７．６ｍｌ）を添加し、反応混合物を０．５時間攪拌した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（新たに調製、６５ｍｇ）を添加し、混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却後、反応物を食塩水で希釈してＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液２０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を得た（１６０ｍｇ、注、Ｂｏｃ基の選択的一脱保護）。
【００９９】
スキーム３−工程４
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の前記工程からのシリルエーテル（１３０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２ｍｌ、３当量）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。この時間の後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（×２）および食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で蒸発させた。さらに精製することなしに用いた。
【０１００】
スキーム３−工程５
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の前記工程からのアルコール（１００ｍｇ）の溶液にデスマーチン  ペルヨージナン（１７５ｍｇ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で０．５時間攪拌した。この時間の後、混合物をエーテルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で蒸発させた。収量１００ｍｇ。さらに精製することなしに用いた。
【０１０１】
スキーム３−工程６
１，２−ＤＣＥ（３ｍｌ）中の前記工程からのアルデヒド（４５ｍｇ）の溶液にモルホリン（０．０４６ｍｌ、４当量）（モルホリンの使用が示されるが、あらゆるアミン、例えば、ピペリジン、Ｂｏｃ（１，４−ジアミノシクロヘキサン）等をこの工程において用いることができる）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．６当量）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。この時間の後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物（４０ｍｇ）を得た。
【０１０２】
スキーム３−工程７
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の前記工程からの生成物（４０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。この時間の後、混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＳＣＸカートリッジ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物（１６ｍｇ）を得た。
【０１０３】
スキーム４
スキーム４−工程１：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−（３−ピリジル）−シクロヘキサノン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，ｐ３５５におけるように調製）の溶液にギ酸エチル（９ｍｌ）、ＮａＨ（１．３ｇ）およびエタノール（５滴）を添加した。混合物を３時間還流して冷却し、エーテルで希釈して濾過した。固体をさらなるエーテルで洗浄した後、エタノール（２００ｍｌ）に溶解してＡｃＯＨ（２当量）、ヒドラジン水和物（１．２当量）で処理し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物をＥｔＯＡｃに取り、水および食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で蒸発させ、所望の５−（ピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール（２．７５ｇ）を得た。
【０１０４】
この中間体をスキーム３の手順によって仕上げ、様々なテトラヒドロインダゾール誘導体を得た。
【０１０５】
スキーム３および４によって得られる化合物を下記表に列挙する。
【０１０６】
【表６】
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【０１０７】
前記表において、ヘテロ原子上に満たされない原子価が示される場合、Ｈ原子は推測される。
【国際調査報告】
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