(57)【要約】  超音波を生成するための超音波発生装置とトランスデューサとからなる超音波を用いたワクチンの生成用の方法とデバイスが開示される。トランスデューサは利用される送達方法の型に依存し、ウイルス、細菌、又はその他の感染病原体の溶液を含むバイアルの形状に依存する特定の超音波チップを有している。装置は、溶液への超音波チップの挿入を通じて、バイアルに隣接する、又はバイアルの近くの結合媒体を通じて、あるいは、空気又は気体媒体を通じて、直接的に超音波を液体に送達する。超音波は生存ウイルス、細菌又はその他の感染病原体を破壊し、最適な抗原を放出する効果を有し、このようにして、そのウイルス、細菌又はその他の感染病原体用のワクチンとなる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波技術を用いることによってウイルス、細菌、又はその他の感染病原体用のワクチンを生成する方法が：
ａ）超音波エネルギを、ウイルス、細菌又はその他の感染病原体の集まりである溶液のバイアル又はコンテナに送達するステップを具える方法であって、
ｂ）超音波エネルギの前記送達ステップが、前記溶液への超音波チップの直接的な挿入を通じてか、あるいは空気又は気体媒体を通じてか、あるいは液体、ゲル又はガラス／プラスチックのバイアルのような結合媒体を通じてか、のいずれかであり；
ｉ）前記超音波エネルギが前記溶液内の生存ウイルス、細菌又はその他の感染病原体を十分に破壊できる強度を有し；
ｉｉ）前記超音波エネルギが前記溶液内の前記生存ウイルス、細菌又はその他の感染病原体を部分的に破壊できる強度を有し；
ｉｉｉ）前記超音波エネルギが適切な抗原を放出し、結果的に前記ウイルス、細菌又はその他の感染病原体用のワクチンとなることのできる強度を有し、；あるいは
ｉｖ）前記超音波エネルギがワクチンの生存時間を低減できる；
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法が、ワクチンを生成できる強度を示す特定の超音波パラメータを有する前記超音波エネルギを生成するステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、特定の振幅が少なくとも２ミクロンであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、好ましい特定の振幅が３ミクロン乃至２５０ミクロンの範囲にあることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、最も好ましい特定の振幅値が８０ミクロンであることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、周波数が１６ｋＨｚ乃至２０ＭＨｚの範囲内にあることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、好ましい周波数が３０ｋＨｚ乃至１２０ｋＨｚの範囲内にあることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法において、最も好ましい周波数の値が５０ｋＨｚであることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、前記超音波エネルギがほんの一瞬又はそれ以上の期間で送達されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、前記超音波エネルギが５乃至１０秒の好ましい期間に送達されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、前記バイアルに含まれる溶液量が少なくとも０．１グラムであることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法において、前記バイアルに含まれる好ましい溶液量が５乃至１０グラムであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法において、超音波エネルギを送達する好ましいステップが、前記超音波チップを溶液内へ挿入することによって、前記超音波エネルギを送達するための手段を提供するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の方法において、前記超音波を送達するステップが前記溶液中の前記超音波チップの連続的な動きによって得られ、それによって、前記超音波チップは前記溶液の底部に挿入され、超音波処理が始まり、前記超音波チップが超音波エネルギを送達する間に頂部に上がり、前記超音波チップは超音波が前記頂部に届いた後に、及び、前記超音波チップが溶液全体を超音波処理した後に、動作と、超音波エネルギを前記溶液に送達するのを両方停止することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の方法において、前記超音波を送達するステップが、前記超音波チップのステップモード送達により得られ、これにより、前記超音波チップは超音波エネルギを送達し、停止し、次いで上昇して再び超音波エネルギを送達し、ステップモード送達のこの処理は、溶液全体が超音波処理されるまで繰り返されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の方法において、前記超音波エネルギを送達するステップが、前記超音波チップが一定の位置に保持されることによって得られることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１３に記載の方法において、前記超音波チップの形状が、このチップが挿入される前記バイアルの形状を反映することを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法において、前記超音波エネルギを送達するステップが、空気又は気体媒体を通じて、前記超音波エネルギを送達する手段を提供するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法において、前記超音波エネルギを送達するステップが、液体、ゲル、ガラス／プラスチックのバイアル等のような結合媒体を通じて、前記超音波エネルギを送達する手段を提供するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１６に記載の方法において、前記超音波チップの形状が、このチップが接触して、このチップ全体が直接的に、あるいは、結合媒体を通じて、前記バイアルに接触する、前記バイアルの外側形状を反映することを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法において、前記超音波エネルギが前記溶液中の生存するウイルス、細菌又はその他の感染病原体を破壊し、前記溶液中の前記生存ウイルス、細菌又はその他の感染病原体の抗原を放出して、低減した製造時間でのワクチンの生成となることを特徴とする方法。
【請求項２２】
超音波技術を用いることによってウイルス、細菌、又はその他の感染病原体用のワクチンを生成する装置が：
ａ）超音波エネルギを生成する発生装置とトランスデューサとを具える装置であって、
ｂ）前記トランスデューサ／チップが前記超音波エネルギを前記溶液に送達し；
ｉ）前記超音波エネルギが前記溶液内の生存ウイルス、細菌又はその他の感染病原体を十分に破壊できる強度を有し；
ｉｉ）前記超音波エネルギが前記溶液内の前記生存ウイルス、細菌又はその他の感染病原体を部分的に破壊できる強度を有し；
ｉｉｉ）前記超音波エネルギが適切な抗原を放出し、結果的に前記ウイルス、細菌又はその他の感染病原体用のワクチンとなることのできる強度を有し、；あるいは
ｉｖ）前記超音波エネルギが、前記ワクチンが使用できるまで前記溶液が超音波処理される期間を低減できる；
ことを特徴とする装置。
【請求項２３】
請求項２２に記載の装置において、回転ラックが溶液のバイアルを保持して、超音波処理されることを特徴とする装置。
【請求項２４】
請求項２３に記載の装置において、事前に充填された溶液のバイアルが前記回転ラック内に配置されることを特徴とする装置。
【請求項２５】
請求項２３に記載の装置において、溶液が前記超音波チップの開口部を通じて、前記バイアルに挿入されることを特徴とする装置。
【請求項２６】
請求項２３に記載の装置において、溶液が前記回転ラックの別個の送達メカニズム／ソース又は複数のソースを通じて、前記バイアルに挿入されることを特徴とする装置。
【請求項２７】
請求項２３に記載の装置において、超音波チップ又は複数のチップが超音波エネルギを同時に１又はそれ以上の溶液のバイアルに送達し、前記回転ラックは各々の超音波エネルギの送達後に回転して、総てのバイアルが超音波処理されることを特徴とする装置。
【請求項２８】
請求項２２に記載の装置において、前記バイアルが工程線上に配置されることを特徴とする装置。
【請求項２９】
請求項２８に記載の装置において、事前に充填された溶液のバイアルが前記工程線上に配置されることを特徴とする装置。
【請求項３０】
請求項２８に記載の装置において、溶液が前記超音波チップの開口部を通じて、前記バイアルに挿入されることを特徴とする装置。
【請求項３１】
請求項２８に記載の装置において、溶液が前記工程線の別個の送達メカニズム／ソース又は複数のソースを通じて、前記バイアルに挿入されることを特徴とする装置。
【請求項３２】
請求項２８に記載の装置において、超音波チップ又は複数のチップが超音波エネルギを同時に１又はそれ以上の溶液のバイアルに送達し、前記工程線は各々の超音波エネルギの送達後に動作して、総てのバイアルが超音波処理されることを特徴とする装置。
【請求項３３】
請求項２２に記載の装置において、前記発生装置及びトランスデューサが、ワクチンを生成することができる強度を示す、特定の超音波パラメータを有する音響エネルギを生成することを特徴とする装置。
【請求項３４】
請求項２２に記載の装置において、特定の振幅が少なくとも２ミクロンであることを特徴とする装置。
【請求項３５】
請求項２２に記載の装置において、好ましい特定の振幅が３ミクロン乃至２５０ミクロンの範囲にあることを特徴とする装置。
【請求項３６】
請求項２２に記載の装置において、最も好ましい特定の振幅値が８０ミクロンであることを特徴とする装置。
【請求項３７】
請求項２２に記載の装置において、周波数が１６ｋＨｚ乃至２０ＭＨｚの範囲内にあることを特徴とする装置。
【請求項３８】
請求項２２に記載の装置において、好ましい周波数が３０ｋＨｚ乃至１２０ｋＨｚの範囲内にあることを特徴とする装置。
【請求項３９】
請求項２２に記載の装置において、最も好ましい周波数の値が５０ｋＨｚであることを特徴とする装置。
【請求項４０】
請求項２２に記載の装置において、前記超音波エネルギがほんの一瞬又はそれ以上の期間で送達されることを特徴とする装置。
【請求項４１】
請求項２２に記載の装置において、前記超音波エネルギが５乃至１０秒の好ましい期間に送達されることを特徴とする装置。
【請求項４２】
請求項２２に記載の装置において、前記バイアルに含まれる溶液量が少なくとも０．１グラムであることを特徴とする装置。
【請求項４３】
請求項２２に記載の装置において、前記バイアルに含まれる好ましい溶液量が５乃至１０グラムであることを特徴とする装置。
【請求項４４】
請求項２２に記載の装置において、前記トランスデューサが、ワクチンを生成できる強度を伴って前記溶液への前記超音波エネルギの送達を得るように測られた／構成された表面積を有する放射面を含むことを特徴とする装置。
【請求項４５】
請求項２２に記載の装置において、前記トランスデューサが、前記放射面の形状が球面、矩形プリズム、平面、曲線面、別の同等の形状、又は形状の組合せのいずれかである放射面を含むことを特徴とする装置。
【請求項４６】
請求項２２に記載の装置において、前記トランスデューサが、ワクチンを生成できる強度を伴って前記溶液への前記超音波エネルギの送達を得るように意図された表面積を有する放射面を含むことを特徴とする装置。
【請求項４７】
請求項２２に記載の装置において、前記放射面の外周境界の形状が、円形、多角形、又は別の同等の形状、又は形状の組合せのいずれかであることを特徴とする装置。
【請求項４８】
請求項２２に記載の装置において、前記放射面の外周境界の形状が、ワクチンを生成できる強度を伴って前記溶液への前記超音波エネルギの送達を得るように意図されることを特徴とする装置。
【請求項４９】
請求項２２に記載の装置において、前記トランスデューサが放射面と；当該放射面のサイズ及び表面積と、円形、多角形、又は別の同等の形状、又は形状の組合せである前記放射面の外周境界の形状と、球面、矩形プリズム、平面、曲線面、又は別の同等の形状、又は形状の組合せのいずれかである前記放射面の形状から作られる選択範囲と；ワクチンを生成できる強度を伴って前記溶液への超音波エネルギの送達を得るように生成された超音波エネルギの特定の超音波パラメータと；を含むことを特徴とする装置。
【請求項５０】
請求項２２に記載の装置において、前記超音波チップの形状が、挿入される前記バイアルの形状を反映することを特徴とする装置。
【請求項５１】
請求項２２に記載の装置において、前記トランスデューサが連続、パルス、又は変調周波数によって駆動されることを特徴とする装置。
【請求項５２】
請求項２２に記載の装置において、前記トランスデューサの駆動波形が、正弦、矩形、台形及び三角波形からなる群から選択されることを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ワクチンの開発に関する。特に、本発明は超音波技術を用いたワクチンを開発するための装置と方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワクチンの探求及び開発は、生体防御主導の近年の開発で特に、活動レベルの増加を示してきた。組換え型の遺伝子操作プロセスは、病気治療用の新しい改良ワクチンを生成する潜在的な新しいアプローチを提供してきた。これまでのところ、このアプローチは様々な理由で限定的な成功を得ており、従って、多くのワクチンが従来の方法論を介して今でも製造されている。
【０００３】
最も古典的なワクチンは、不活性化（死菌）ワクチン製品、または弱毒化（生）ワクチン製品のいずれかを生成する２つの製造方法のうちの１つによって、製造される。
【０００４】
不活性化ワクチン（インフルエンザ、コレラ、Ａ型肝炎）は病気を引き起こす微生物を死滅させることによって生成される。薬品、照射、あるいは加熱を含む、多数の異なる不活性化の方法を用いることができる。これらのワクチンは病原性（病気を引き起こす）形式に戻ることができないので、安定であり比較的安全であると見なされる。この製品は、遠隔地にいる、あるいは、高い移動活動に関与する（軍隊のメンバのような）人にワクチン接種するのに対し実用的となるので、たいていは冷蔵、つまり、国内の健康管理職員並びに発展途上国の人々にとって利用しやすく望ましい質を要求しない。しかしながら、最も不活性化したワクチンは比較的弱い免疫反応で製造されるので、一回以上与えなければならない。複数回投与（ブースタ）を必要とするワクチンは、特に人々が定期健康管理へのアクセスを制限した領域では、制限された有用性を有することができる。
【０００５】
ワクチン製造に対する第２の古典的アプローチは、弱毒化あるいは生ワクチン（麻疹、流行性耳下腺炎、風疹）である。病気を引き起こす生物は、病原性の、又は病気を引き起こす特性をそれに放たせる特定の実験室条件下で成長させる。この方法で準備された製品は、それらの効力を維持するために特別な取り扱いと保管を必要とする。これらの製品は抗体性及び細胞性免疫の双方を製造し、一般的に１のブースタ投与を要求するのみである。
【０００６】
生ワクチンはいくつかのより高い免疫反応の利点を有しているが、この製造方法は１つの大きな欠点を有している。生物はまだ生きているので、それらの性質は変化又は変異し、これらの製品に生物が病原性の形態に戻り病気を潜在的に引き起こすわずかな可能性を持たせうる、従って感染が、ワクチンを取り扱う／処理する間の曝露の結果として、又はワクチンの投与後に生じうる。従って、これらのワクチンは注意深く試験しモニタしなければならない。免疫系を損なった患者は、通常に生ワクチンを投与されるわけではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ワクチン開発及び製品に対する、これらの２の古典的なアプローチは今日用いられている大多数のワクチンを作り上げるだけではなく、これらのアプローチは、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、新しく同定された肝炎の変異株等のためのワクチン開発を含む、現在のワクチン開発プログラムで使用され続けている。
【０００８】
Ａｌｌｉｇｅｒは、米国特許第５，５８２，８２９号（Ａｌｌｉｇｅｒ）及び第６，３０９，１２９号（Ａｌｌｉｇｅｒ）において、超音波技術を用いてワクチンを生成することを論じている。Ａｌｌｉｇｅｒは、利用可能な抗原を免疫原性の、及び／又は治療上の反応を誘発することができるようにするために、超音波で生細胞、微生物又はウイルス（すなわち、無処置であり、機能することができるもの）を処理している。特に、超音波を用いた細胞とウイルスの処理は、潜在的に有害な細胞又はウイルスを不活性化し、更なる処理なく、ワクチンとして用いるために存在する抗原を分散するように意図されている。
【０００９】
Ａｌｌｉｇｅｒは、処置を室温で行う一方、ワクチンが開発される微生物を含むサンプルの温度を０℃と５℃の間に維持することを推奨している。加熱の最小化は抗原の変性を防ぐことができる。これらの抗原を変性することは、特定の免疫反応を生成する能力を限定し、ワクチンの潜在的な免疫原性作用を減少する。Ａｌｌｉｇｅｒの方法は、キャビテーションを通じてサンプル内のウイルス及び細菌を破裂及び破壊し、利用可能な抗原を分散し、抗原を変性するレベルまでウイルス又は細菌の温度を上げることなくそれを行うために、特定の周波数、強度、及び期間で超音波を送達することができる。
【００１０】
Ａｌｌｉｇｅｒは、時間はウイルス又は細胞を破壊するのに十分にして、病原性細胞構造が残らないようにしなければならないと更に述べており、このようにするために、Ａｌｌｉｇｅｒは１グラムの培養された細胞が一般的には約３分の超音波処理を必要とすると述べている。
【００１１】
ウイルス及び細胞を超音波処理する事に関しては、Ａｌｌｉｇｅｒは約２０ｋＨｚ乃至約４０ｋＨｚの周波数で、液体媒体を通じて微生物サンプルに超音波を送達した。彼はこの周波数範囲上では、高い入力時でさえキャビテーション強度は相当に低減し、細胞又はウイルスは十分に分解することができないと述べた。Ａｌｌｉｇｅｒは特に、音波の最小強度は約１ワット／ｃｍ２にすべきであり、約２０ｋＨｚでの好ましい強度レベルは５０乃至１７５ワット／ｃｍ２にすべきと述べた。
【００１２】
Ａｌｌｉｇｅｒは異なる超音波パラメータと、微生物を含むサンプル／溶液の量や、超音波ワクチン開発で最も有効な結果を得るのに用いられる、超音波チップ及びバイアル／コンテナの幾何学的形状のような更なるファクタと、を用いる役割に言及できなかった。古典的なアプローチとＡｌｌｉｇｅｒのアプローチの欠点のために、より強い免疫反応を生成でき、病原性株に戻ることのできないワクチン開発用の弱毒化微生物を生成できる不活性化されたワクチンを生成できる装置と方法に対するニーズはまだ存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は１９８０年代のこの発明の著者によって過去に探求又は試験された超音波を用いたワクチン生成のための装置と方法の改善が焦点となっている。本発明による装置や方法は上述のニーズに合致し、本開示の再検討で当該技術分野の当業者によって認識される更なる利点及び改善を更に提供することができる。
【００１４】
本発明は超音波発生装置、超音波トランスデューサ、超音波チップ、及び超音波処理して、ワクチンを生成できる溶液のバイアル又はコンテナを具えている。バイアルに含まれる溶液はウイルス、細菌、又はその他の感染病原体の集まりである。溶液は超音波で超音波処理され、生存可能な感染性ウイルス、細菌又は感染病原体を破壊する一方で、更に最適な抗原を放出し、このようにしてそのウイルス、細菌又はその他の感染病原体用のワクチンになる。
【００１５】
超音波は、溶液への超音波チップの挿入を通じて、結合媒体を通じて、あるいは空気／気体媒体を通じて、直接的に溶液に送達できる。用いられる超音波チップは選ばれる送達法によって変えることができる。
【００１６】
溶液自体への超音波チップの挿入によって溶液を超音波処理するための、３つの異なる型の推奨方法がある。第１の方法は超音波チップが超音波エネルギの送達中、同一の位置のままである特定形状のバイアルを用い、後の２つの方法は超音波処理中の超音波チップの動作を利用している。
【００１７】
結合媒体を通じて溶液を超音波処理するための、異なる型の推奨方法がある。チップとバイアルとの間に配置される媒体にすることができ、超音波を送達するのに通る液体媒体にすることができ、あるいはチップがバイアル／コンテナに対して押し付けられる場合、バイアル／コンテナ自体を媒体として用いることができる。
【００１８】
利用される超音波強度に基づき、溶液の超音波処理時間は変化できる。しかしながら、超音波の強度は周波数、振幅及び処理時間のような超音波パラメータの変化を通じて制御されうる。この処理はワクチンを生成するのに用いられる特定の型のウイルス、細菌又はその他の感染病原体に基づいて、及び、超音波処理された微生物を含む溶液の体積に基づいて、異なる強度レベルと超音波パラメータを要求することができる。
【００１９】
本発明はウイルス、細菌又は感染病原体を処理するワクチンを製造するために、超音波エネルギをウイルス、細菌、又はその他の感染病原体に送達する装置と方法に関する。
【００２０】
本発明の一態様は、異なるワクチン製造用の方法とデバイスを提供することにすることができる。
【００２１】
本発明の別の態様は、他の化学的及び温度生成方法で生じる毒性の危険なく、ワクチン製造のための方法及びデバイスを提供することにすることができる。
【００２２】
本発明の別の態様は、高質のワクチン製造のための方法及びデバイスを提供することにすることができる。
【００２３】
本発明の別の態様は、温度及び化学的な作用を用いることなく、ワクチン製造法の改良のための方法及びデバイスを提供することにすることができる。
【００２４】
本発明の別の態様は、低減した生成時間でのワクチン製造のための方法及びデバイスを提供することにすることができる。
【００２５】
本発明の別の態様は、ワクチンの連続製造のための方法及びデバイスを提供することにすることができる。
【００２６】
本発明の別の態様は、ワクチンの大量製造のための方法及びデバイスを提供することにすることができる。
【００２７】
本発明のこれらの及びその他の態様は、以下の記載された詳細な説明と図でより明白となる。
【００２８】
本発明は好ましい実施例の図によって示し、述べられ、詳細がはっきりと理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は超音波技術を用いたワクチン開発のための装置と方法である。装置と方法のコンテキストにおける本発明の好ましい実施例は、図示され以下に詳述される。
【００３０】
図１は超音波発生装置１と、超音波トランスデューサ２と、超音波処理チップ３と、溶液が配置されるバイアル４又はその他のコンテナとを有するワクチン生成装置を示している。バイアル又はコンテナ内の溶液はウイルス、細菌又はその他の感染病原体の集まりである。溶液は超音波を用いて超音波処理されて、生存する感染性ウイルス、細菌、又はその他の感染病原体を破壊する一方、最適な抗原を放出し、このようにしてそのウイルス、細菌、その他の感染病原体に対するワクチンとなる。結果物としてのワクチンは即時使用で利用可能であり、この方法を通じて開発されるワクチンの製造時間は、上述した古典的な方法を通じて開発されるワクチンの製造時間より少ない。
【００３１】
超音波は、溶液内への超音波チップの挿入を通じて（図１）、バイアルに隣接した結合媒体を通じて（図２）、バイアルの近くで（図３）、又は空気又は気体媒体を通じて（図４）、直接的に溶液に送達できる。
【００３２】
図５は送達方法のタイプに依存して用いることができる推奨される超音波チップの例を示している。図５ａは球状の超音波チップ１３であり、図５ｂは中心開口部１５を含む球状の超音波チップ１４である。図５ｃ／５ｄ／５ｅ／５ｆは平面放射面を有する超音波チップを示している。図５ｃと５ｅは平面放射面を有する超音波チップ１６と１７であり、図５ｄと５ｆは平面放射面と中心開口部１８及び２１とを有する超音波チップ１７と２０である。図５ｇと５ｈは曲線放射面を有する超音波チップ２２と２３を示し、図５ｅは曲線放射面と中心開口部２４とを有する超音波チップ２３を示している。図５に示された超音波チップの中心開口部を用いて、バイアル又はコンテナに溶液を送達でき、溶液の送達中又は後に超音波処理を提供できる。
【００３３】
図１は超音波チップ３がバイアル４と溶液に挿入される直接的な超音波処理を示し、使用するのに推奨されるチップ３は、球面（図５ａ／５ｂ）、平面放射面（図５ｃ／５ｄ／５ｅ／５ｆ）、矩形プリズム（図示せず）、別の同様の形状又は形状の組合せ、のいずれかであり、好ましいチップとしては球面（図５ａ／５ｂ）である。最も好ましいチップは中心開口部１５を含む球状のチップ１４であり、これは最も好ましい処理方法は、溶液が中心開口部を通じてバイアル又はコンテナに送達される場合、球状の超音波処理チップの使用を含むからである。
【００３４】
図２は液体、ゲル、又はガラス／プラスチックバイアル７のような結合媒体６を通じて超音波チップ５からの超音波エネルギの送達を示し、ここではチップ５はバイアル７又はコンテナに対して押し付けられ、チップ５の推奨される構造はチップ５の形状がバイアル７又はコンテナの幾何学的形状と合致するものである。例えば、球状のバイアルが超音波処理される場合、推奨されるチップは曲線形状のチップ（図示せず）であり、チップがバイアルの形状の周りにフィットするようにする。
【００３５】
図３は、超音波チップ８がバイアル１０からある間隔を置いて配置される場合の液体媒体９を通じての超音波チップ８からの超音波エネルギの送達を示し、使用するのに推奨されるチップは平面形状のチップ図５ｃ／５ｄであり、好ましいチップは図５ｃに示すような中心開口部のない平面形状のチップである。この方法について、超音波チップ８は液体媒体９に配置され、超音波エネルギを液体媒体９を通じてバイアル１０に送達している。
【００３６】
図４は空気又は気体媒体を通じての、超音波チップ１１からバイアル１２までの超音波エネルギの送達を示し、使用するのに推奨されるチップは平面形状のチップ図５ｃ／５ｄ／５ｅ／５ｆであり、好ましいチップは図５ｃか５ｅのいずれかである。この送達方法については、超音波チップ１１はバイアル１２に挿入されるが、チップ１１はバイアル１２内の溶液と接触しない。
【００３７】
図１は超音波チップ３がバイアル４内に及び溶液内に挿入される場合の超音波エネルギの送達を示し、この直接的な超音波処理用の３つの異なるタイプの推奨される方法がある。図６は超音波チップが超音波エネルギの送達中に同一位置のままである特定形状のバイアルを用いる第１の方法を示す一方で、図７は超音波処理中に超音波チップの動作を利用する後の２つの方法を示している。
【００３８】
図６は、特定形状のバイアル２６、２８、又は３０と、バイアル２６、２８、又は３０の形状を反映する、対応する超音波チップ２５、２７、２９の双方を用いる直接的な超音波処理の第１の方法を示している。対応する超音波チップ２５、２７、又は２９で用いるための、バイアル２６、２８又は３０という３つの異なる推奨される形状があり、３つの形状が図６ａの球形のバイアル２６、図６ｂの矩形のバイアル２８及び図６ｃの曲線のバイアル３０である。図６ａに示した球形のバイアル２６と共に、球体形状の超音波チップがバイアル２６の底に挿入される。超音波チップ２５はバイアル２６の形状を反映するので、超音波チップ２５とバイアル２６との間に等距離の空間があり、これが、溶液が等しく超音波処理されるのを許容し、このようにして効果的なワクチン生成をもたらす。均一な超音波処理についてのこの同一概念は、図６ｂに示される矩形形状のバイアル２８にも当てはまる。バイアル２８の形状を反映する矩形形状の超音波チップ２７は溶液に挿入され、従って溶液を均等に超音波処理させる。最後に、図６ｃに示される曲線形状の超音波チップ２９は、曲線形状のバイアル３０に挿入することができ、従って、バイアル３０に含まれる溶液の均一な超音波処理を可能にする。図６に含まれるバイアル２６、２８又は３０の形状は推奨される形状であり、好ましい形状は球状のバイアル２６であり、その他の同様の形状又はバイアルの形状の組合せを利用することもできる。
【００３９】
図７は、超音波チップ３１が溶液を含むバイアル３２の底に挿入され、チップが超音波エネルギを送達する時に連続動作３３内で上昇する、直接的な超音波処理の第２のあり得る方法を示している。超音波処理が始まった後に、超音波チップ３１は徐々に溶液の頂部まで上昇する一方、超音波エネルギを送達する。超音波チップ３１は頂部に到達し、溶液全体が超音波処理された後、動作を停止し、超音波エネルギを送達するのを停止する。超音波エネルギの送達の間の動作は溶液全体の均一な超音波処理を可能にし、有害な細胞及びウイルスが破壊されて毒性を防ぎ、抗原が放出されるのを確実にするので効率的である。これはレギュラー形式の底にチップを挿入すること、及び、１つの位置から溶液全体を超音波処理しようとすることよりもより効率的であり、超音波チップに対する溶液の距離は、バイアルを通じて変化するので、１つの位置からの送達は異なる超音波処理をもたらす。
【００４０】
図７は更に、超音波チップ３１が溶液を含むバイアル３２の底に挿入され、チップ３１がステップモード動作３４で上昇する、直接的な超音波処理の第３のあり得る方法を示している。超音波処理は短い時間で生じ、その後停止する。超音波チップ３１はからり高く動かされるので、超音波処理が再び生じる。このステップ送達動作３４は、チップ３１が頂部まで動いて、溶液全体が超音波処理されるまで繰り返される。連続動作送達と同様に、この方法は溶液全体の均一の超音波処理を可能にする。このステップモード送達方法における送達ステップ間のこの距離は、等しいか、異なる距離にすることができる。
【００４１】
図８は超音波ワクチン開発システムで用いる、工程線の超音波処理法の断面図を示している。バイアル３８は工程線を下り、超音波チップ３５に向けて動かす。チップ３５に届いた際に、チップ３５はバイアル３６内に下降して（３７）、バイアル３６に含まれる溶液を超音波処理する。超音波処理後に、超音波チップ３５は元に上昇し（３７）、別のバイアル３８が超音波チップ３７まで動くまで待機する。このプロセスが繰り返されて、複数のバイアル３８を超音波処理する。溶液をバイアル３８に挿入できる複数の選択がある。事前充填されたバイアル３８はライン上に配置でき、超音波チップ３７は、超音波チップ３７内の中心開口部（図示せず）を通じて溶液でバイアル３６を充填でき、あるいは、これらが工程線を下り、超音波チップ３５方向へ動く時に、バイアル３８を満たすことができる別個の送達メカニズム／ソース又は複数のソース（図示せず）にすることができる。用いることができる複数バージョンのシステムが更にあり、溶液でバイアルを充填する異なる方法を用いる他、１又はそれ以上の超音波チップは超音波エネルギを同時に１又はそれ以上のバイアルに送達できる。更に、超音波チップが溶液に挿入される場合の直接的な超音波処理の異なる方法は、上述のように用いることもできる。
【００４２】
図９は、超音波ワクチン開発システムと共に用いる、回転ラックの超音波処理方法の断面図である。バイアル４２は回転ラックシステムに配置され、超音波チップ３９に到達するまで回転ラックの周りを回転する。バイアル４０が超音波チップ３９に到達すると、チップ３９はバイアル４０内に下降（４１）して、バイアル４０内に含まれる溶液を超音波処理する。超音波処理後、超音波チップ３９は元に上昇（４１）し、別のバイアル４２が超音波チップ３９に動くまで待機する。このプロセスが繰り返されて、複数のバイアル３８を超音波処理する。溶液をバイアル３８に挿入できる複数の選択がある。事前充填されたバイアル４２は回転ラックに配置でき、超音波チップ３９は、超音波チップ３９内の中心開口部（図示せず）を通じて溶液でバイアル４０を充填でき、あるいは、これらが回転ラックの周りを回転し、超音波チップ３９方向へ動く時に、バイアル４２を満たすことができる別個の送達メカニズム／ソース又は複数のソース（図示せず）にすることができる。更に、超音波チップが溶液に挿入される場合の直接的な超音波処理の異なる方法は、上述のように用いることもできる。工程線の方法及び回転ラックの方法は、溶液のバイアルを超音波処理するのにだけ推奨される方法である。更なる方法及びシステムは同様に効果的である。
【００４３】
利用される超音波強度に基づいて、溶液の超音波処理時間は、パルス波と連続波の両方のモード送達について、ほんの一瞬又はそれ以上にすることができる。しかしながら、超音波の強度は周波数、振幅、及び処理時間のような超音波パラメータの変化を通じて、制御することができる。超音波について推奨される周波数範囲は、１６ｋＨｚ乃至２０ＭＨｚであり、好ましい周波数範囲は３０ｋＨｚ乃至１２０ｋＨｚ、最も好ましい周波数の値は５０ｋＨｚである。超音波の振幅は２ミクロン以上にすることができ、推奨される振幅は、３ミクロン乃至２５０ミクロンの範囲であり、最も好ましい新婦口は８０ミクロンである。推奨される超音波処理時間は５乃至１０秒である。バイアル中の溶液量は少なくとも０．１グラム、好ましい溶液量は５乃至１０グラムである。
【００４４】
プロセスはワクチンを生成するのに用いられる特定の型のウイルス、細菌、その他の感染病原体に基づき、及び、超音波処理される溶液量に基づき、異なる強度レベルと超音波パラメータを要求できる。例えば５ｍｌの溶液は、５０ｋＨｚの超音波周波数、５０ミクロンの振幅、約１００ワット／ｃｍ２の強度で超音波処理することができ、超音波処理時間はウイルス、細菌等の溶液の型に基づき１０秒までかかる。溶液の超音波処理時間が長くなると、要求される強度のレベルが低くなり、溶液の超音波処理時間が短くなると、要求される強度のレベルが高くなる。溶液の超音波処理は、異なる温度環境において処理できるが、好ましい方法は室温を用いることである。
【００４５】
使用した特定の実施例及び方法がここに例示して述べられてきたが、同一目的を得るように計算されるいかなる変更も、示した特定の実施例及び方法に置換することができることは、当該技術分野の当業者によって分かるであろう。上述の詳細な説明は例示的であり、限定的であることを意図していないことは理解すべきである。上述の実施例及びその他の実施例の組合せ、並びに、上述の使用方法及びその他の使用方法の組合せは、本開示の再検討で当該技術分野の当業者に明らかとなるであろう。本発明の範囲は添付した請求項により、このような請求項が与える等価物の全範囲に沿って決定すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、超音波チップが溶液に挿入された超音波ワクチン開発システムの斜視図である。
【図２】図２は、結合媒体を介してバイアルに接続される超音波チップの断面図である。
【図３】図３は、液体を通じてバイアルに超音波エネルギを送達するために槽に挿入されたバイアルと共に、液体槽に挿入された超音波チップの断面図である。
【図４】図４は、バイアルに挿入されるが、バイアル内の溶液からある間隔を置いて配置される超音波チップの断面図である。
【図５】図５は、超音波ワクチン開発システムで用いるための、例示的な超音波チップの断面図である。
【図６】図６は、チップが液体内へ直接挿入され、一定位置から溶液を超音波処理する、超音波ワクチン開発システムで用いるための例示的な異なる形状のバイアルの断面図である。
【図７】図７は、チップが液体内へ直接挿入され、超音波処理中ずっと動作する、超音波ワクチン開発システムで用いるための推奨される超音波処理方法の断面図である。
【図８】図８は、超音波ワクチン開発システムで用いるための工程線法の断面図である。
【図９】図９は、超音波ワクチン開発システムで用いるための回転ラック法の断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波を用いることによって、ワクチンを生成する方法が、
感染病原体を含む溶液を有するコンテナを準備するステップと；
超音波チップから前記コンテナへ超音波を放射するステップと；
超音波の線量を制御して、前記溶液の総ての部分がほぼ同一の超音波の線量を得るようにするステップと；
前記感染病原体から抗原を放出するステップと；
前記感染病原体の生存率を低下させるステップと；
前記溶液からワクチンを生成するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項２】
超音波を用いることによって、ワクチンを生成する方法が、
感染病原体を含む溶液を有するコンテナを準備するステップと；
超音波チップから前記コンテナへ超音波を放射するステップと；
超音波の線量を制御して、前記溶液の総ての部分がほぼ同一の超音波の線量を得るようにするステップと；
前記感染病原体から抗原を放出するステップと；
前記感染病原体を不活性化するステップと；
前記溶液からワクチンを生成するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項３】
前記超音波チップが中心開口部を更に具えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記中心開口部を通じて前記溶液を移動させる更なるステップを有することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記超音波を放射するステップが、前記超音波チップと前記コンテナとの間の幾何学的比例を維持するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記超音波の線量を制御するステップが、前記溶液に通して超音波チップを下降させるステップを更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記超音波を放射するステップが、２ミクロン乃至２５０ミクロンの範囲の振幅で生じることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記超音波を放射するステップが、約８０ミクロンの振幅で生じることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記超音波を放射するステップが、３０ＫＨｚ乃至１２０ｋＨｚの範囲の周波数で生じることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記超音波を放射するステップが、約５０ｋＨｚの周波数で生じることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記超音波を放射するステップが、約５乃至１０秒の範囲の期間に生じることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記コンテナが５乃至１０グラムの溶液を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記超音波を放射するステップが、前記溶液中の前記超音波チップの連続的な動きによって生じることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記超音波を放射するステップが、前記超音波チップのステップモード送達により生じ、これにより、前記超音波チップは超音波エネルギを送達し、停止し、次いで上昇して、再び超音波エネルギを送達し、ステップモード送達のこの処理は、溶液全体が超音波処理されるまで繰り返されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記超音波エネルギを送達するステップが、液体、ゲル及びバイアルのような結合媒体を通じて前記超音波エネルギを送達するステップを含み、前記結合媒体が前記超音波チップと前記液体との間に配置されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【国際調査報告】
2009531454.tif 000012