(57)【要約】  本発明は、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症などを治療するのに有用である式（Ｉ）の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び水和物を包含する。医薬組成物及び使用の方法も含まれる。2009501155.tif 000093
2009501155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009501155.tif 000083
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
（ＸがＮＨを表す場合には、窒素原子が、Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６又はＳＯ２Ｒ６で場合によって置換され得るように、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２又はＮＨを表し、
Ｒ６は、１から３個の基（該基の０から３個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択される。）で、場合によって置換されたＣ１−３アルキルを表し、
前記アリール及びＨＡＲは、１から３個の基（該基の１から３個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される。）で、場合によってさらに置換されており；
ａ及びｂの合計が２、３又は４であるように、ａ及びｂは、それぞれ、整数１、２又は３であり；
環Ａは、６から１０員のアリール、５から１３員のヘテロアリール又は部分的に芳香族の複素環基を表し、前記ヘテロアリール及び部分的に芳香族の複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択される少なくとも１つの複素原子を含有し、並びにＯ及びＳから選択される１個の他の複素原子を場合によって含有し、並びに１から３個のさらなるＮ原子を場合によって含有し、最大５個の複素原子が存在し；
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
ｎは、１から５までの整数を表し；
各Ｒ４は、Ｈであり、又は、ハロ及びＲ６から独立に選択され；
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈ、
【化２】
2009501155.tif 000084
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｅを表し（Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、前記Ｃ１−４アルキル及びフェニルは、それぞれ、１から３個の基で場合によって置換されており、該基の１から３個は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、並びに該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）；
並びに各Ｒ１はＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、前に定義されているとおりである。）；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２ＣＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’
（Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、
（ａ）１から４個の基（該基の０から４個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択される。）で、場合によって置換されたＣ１−８アルキル；
（前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１から３の基で場合によって置換されている。）；
並びにＲ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す。）；
ｆ）何れかの利用可能な環原子において結合され、及び各々、１から３個の基（該基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、該基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、上記のとおりである。）；
からなる群から選択される。）
で場合によって置換された、フェニル又は５員から６員の、ヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基；
からなる群から独立に選択される。）
【請求項２】
最大４個のＲ２及びＲ３部分が、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ及びＦからなる群から選択され、並びに全ての残りのＲ２及びＲ３部分がＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがフェニル若しくはナフチル基、５から６員の単環式へテロアリール基又は９から１３員の二環式若しくは三環式へテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがフェニル；ナフチル；ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリルからなる群から選択される基又は
【化３】
2009501155.tif 000085
からなる群から選択される基を表すＨＡＲからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、フェニル；ナフチル；並びに
イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリルからなる群から選択される基及び
【化４】
2009501155.tif 000086
からなる群から選択される基であるＨＡＲからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、場合によって、１から３個のハロ基で置換された、メチル又はフェニルである。）；
ｂ）Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキル（各々、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル若しくはハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）１から４個の基（該基の０から４個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１から３個の基で場合によってさらに置換されている。）で、場合によって置換されたＣ１−８アルキル；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（前記アリール及びＨＡＲは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１から３の基で場合によって置換されている。）；
を表し；
及びＲ’’’は、Ｈ若しくはＲ’’を表し；並びに
ｄ）何れかの利用可能な点において結合され、及び１から３個の基（該基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル基であり、該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル又はハロＯＣ１−３アルキル基であり、並びに、該基の１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル（このアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；並びに
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’及びＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、上記のとおりである。）
からなる群から選択される。）
で場合によって置換された、フェニル又は５から６員の、ヘテロアリール若しくは複素環基；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ及びＮＨ２；
ｂ）Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキル（各々、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＮＨ２、NHC1-4アルキル及びＣＮから選択される。）；
ｃ）何れかの利用可能な点において結合され、及び１から３個の基（該基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル基であり、該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル又はハロＯＣ１−３アルキル基であり、並びに、該基の１個は、
ｉ）ＯＨ、ＣＮ及びＮＨ２
からなる群から選択される。）
で場合によって置換された、フェニル若しくは５員から６員の、ヘテロアリール若しくは複素環基；
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ａ及びｂの合計が２又は３であるように、ａ及びｂが１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯ、Ｓ、Ｎ又はＣＨ２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯ又はＣＨ２を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ又はハロＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ又はメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが２から４までの整数を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ４がＨであり、又はハロ、１から３個のハロ基若しくは０から１個のＯＣ１−３アルキル基で場合によって置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ４がＨであり、又はハロ若しくは１から３個のハロ基で場合によって置換されたＣ１−３アルキルから独立に選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａがフェニル若しくはナフチル基、５から６員の単環式へテロアリール基又は９から１３員の二環式若しくは三環式へテロアリール基であり；
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、場合によって、１から３個のハロ基で置換された、メチル若しくはフェニルである。）；
ｂ）Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキル（各々、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’
（Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、
（ａ）１から４個の基（該基の０から４個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択される。）で、場合によって置換されたＣ１−８アルキル、
（前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（前記アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
を表し；
及びＲ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す。）；並びに
ｄ）何れかの利用可能な点において結合され、及び１から３個の基（該基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル基であり、該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル又はハロＯＣ１−３アルキル基であり、並びに、該基の１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル（このアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’及びＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、上記のとおりである。）
からなる群から選択される。）
で場合によって置換された、フェニル又は５員から６員の、ヘテロアリール若しくは複素環基；
からなる群から選択され；
ａ及びｂの合計が、２又は３であるように、ａ及びｂは１又は２であり；
ＸがＯ又はＣＨ２を表し；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルであり；
ｎが、２を表し；
Ｒ４がＨであり、又はハロ、１から３個のハロ基若しくは０から１個のＯＣ１−３アルキル基で場合によって置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択され；並びに
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａが、
【化５】
2009501155.tif 000087
からなる群から選択され；
各Ｒ１が、独立に、Ｈ、ＣＨ３、フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、ＯＨ、２−ヒドロキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、３−アミノ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルであり；
ａ及び２の合計が２又は３であるように、ａ及びｂが１又は２であり；
ＸがＣＨ２を表し；
各Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、ＯＨ又はＣＨ３であり；
ｎが、２を表し；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＣＨ３であり；及び
Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の表：
【表１】
2009501155.tif 000088
2009501155.tif 000089
から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
医薬として許容される担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
アテローム性動脈硬化症の治療を必要としているヒト患者に、アテローム性動脈硬化症の治療に対して有効である量で請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記ヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項２４】
異脂肪血症の治療を必要としているヒト患者に、異脂肪血症の治療に対して有効である量で請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記ヒト患者における異脂肪血症を治療する方法。
【請求項２５】
糖尿病の治療を必要としているヒト患者に、糖尿病の治療に対して有効である量で請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記ヒト患者における糖尿病を治療する方法。
【請求項２６】
メタボリックシンドロームの治療を必要としているヒト患者に、メタボリックシンドロームの治療に対して有効である量で請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記ヒト患者におけるメタボリックシンドロームを治療する方法。
【請求項２７】
アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状の治療を必要としているヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状を治療する方法であり、請求項１に記載の化合物及びＤＰ受容体アンタゴニストを前記患者に投与することを含み、前記化合物が、実質的な紅潮の不存在下で、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病又は関連症状を治療するのに有効である量で投与される、前記方法。
【請求項２８】
ＤＰ受容体アンタゴニストが、化合物ＡからＡＪ：
【表２】
2009501155.tif 000090
2009501155.tif 000091
2009501155.tif 000092
又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロアルケン化合物、それらの誘導体、このような化合物を含有する組成物、及び異脂肪血症に関連する、哺乳動物中での治療又は予防の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
異脂肪血症は、血清脂質が異常である症状である。上昇したコレステロール及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の低いレベルは、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患の正常より高いリスクを伴う、アテローム性動脈硬化症に対する独立のリスク因子である。血清コレステロールに影響を与えることが知られた因子には、遺伝的素因、食事、体重、身体活動の程度、年齢及び性別が含まれる。正常な量のコレステロールは、細胞膜並びにステロイド及び胆汁酸などの必須有機分子に対する不可欠な構築単位であるが、過剰のコレステロールは、心血管疾患に寄与することが知られている。例えば、コレステロールは、泡沫細胞との関係を通じて、冠動脈中に集積して、アテローム性動脈硬化症と名付けられた心血管疾患をもたらすプラークの主要成分である。
【０００３】
コレステロールを低下させるための伝統的な治療法には、（身体によるコレステロールの産生を減少させる）スタチンなどの医薬が含まれる。より最近では、血液コレステロールを低下させる上での栄養及び栄養補助食の価値が大きな注目を集めている。例えば、可溶性繊維、ビタミンＥ、大豆、にんにく、ω−３脂肪酸及びナイアシンなどの食事性化合物は全て、大きな注目と研究資金を集めている。
【０００４】
ナイアシン又はニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、臨床試験で冠動脈イベントを低下させる薬物である。ナイアシン又はニコチン酸は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベルを上昇させる効果について一般的に知られている。重要なことに、ナイアシンは、他の脂質特性に対する有益な効果も有する。具体的には、ナイアシンは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及びトリグリセリド（ＴＧ）を低下させる。しかしながら、ニコチン酸の臨床的な使用は、皮膚血管拡張（時に、紅潮と呼ばれる。）などの多数の有害な副作用によって制約される。
【０００５】
血清コレステロール、血清トリグリセリドなどを調節するための伝統的及び代替的な手段に対して集まる注目にも関わらず、集団の相当な部分は、約２００ｍｇ／ｄＬを上回る総コレステロールレベルを有しており、従って、異脂肪血症治療に対する候補である。従って、総コレステロール、血清トリグリセリドなどを減少させ、及びＨＤＬを上昇させる化合物、組成物及び代替法などに対する本分野での要求が存在し続けている。
【０００６】
本発明は、血清脂質レベルを修飾する上で効果を有することが発見された化合物に関する。
【０００７】
従って、本発明は、記載されている方法に従って、総コレステロール及びトリグリセリド濃度の低下を実施し、及びＨＤＬを上昇させるための組成物を提供する。
【０００８】
従って、本発明の１つの目的は、ナイアシン治療に伴う有害な効果を最小限に抑えながら、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム及び関連疾患を治療するために使用することが可能なニコチン酸受容体アゴニストを提供することである。
【０００９】
さらに別の目的は、経口用途のための医薬組成物を提供することである。
【００１０】
これら及び他の目的は、本明細書に記載されている記述から自明である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
式Ｉ：
【００１２】
【化６】
2009501155.tif 000003
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物が開示されている。
【００１３】
（ＸがＮＨを表す場合には、窒素原子が、Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６又はＳＯ２Ｒ６で場合によって置換され得るように、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２又はＮＨを表し、
Ｒ６は、１から３個の基（該基の０から３個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択される。）で、場合によって置換されたＣ１−３アルキルを表し、
前記アリール及びＨＡＲは、１から３個の基（該基の１から３個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される。）で、場合によってさらに置換されており；
ａ及びｂの合計が２、３又は４であるように、ａ及びｂは、それぞれ、整数１、２又は３であり；
環Ａは、６から１０員のアリール、５から１３員のヘテロアリール又は部分的に芳香族の複素環基を表し、前記ヘテロアリール及び部分的に芳香族の複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択される少なくとも１つの複素原子を含有し、並びにＯ及びＳから選択される１個の他の複素原子を場合によって含有し、並びに１から３個のさらなるＮ原子を場合によって含有し、最大５個の複素原子が存在し；
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
ｎは、１から５までの整数を表し；
各Ｒ４は、Ｈであり、又は、ハロ及びＲ６から独立に選択され；
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈ、
【００１４】
【化７】
2009501155.tif 000004
【００１５】
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｅを表し（Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、前記Ｃ１−４アルキル及びフェニルは、それぞれ、１から３個の基で場合によって置換されており、該基の１から３個は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、並びに該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）；
並びに各Ｒ１はＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、前に定義されているとおりである。）；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２ＣＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’
（Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、
（ａ）１から４個の基（該基の０から４個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択される。）で、場合によって置換されたＣ１−８アルキル、
（前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１から３の基で場合によって置換されている。）；
並びにＲ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す。）；
ｆ）何れかの利用可能な環原子において結合され、及び各々、１から３個の基（該基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、該基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、上記のとおりである。）；
からなる群から選択される。）
で場合によって置換された、フェニル又は５員から６員の、ヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基；
からなる群から独立に選択される。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、別段の記載がなければ、以下に定義されている用語を用いて、本明細書において詳しく記載される。
【００１７】
「アルキル」及び接頭辞「アルク」を有する他の基（例えば、アルコキシ、アルカノイルなど）は、直鎖、分岐若しくは環状又はこれらの組み合わせであり得る、炭素原子の表記数を含有する炭素鎖を意味する。数が明記されていなければ、直鎖アルキル基については、１から６個の炭素原子が、分岐アルキル基については、３から７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットである。原子の数が明記されていなければ、３から７個の炭素原子が意図され、縮合された１から３個の炭素環式環を形成する。「シクロアルキル」には、結合の点が非芳香族部分上に存在するアリール基に縮合された単環式環も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。ハロアルコキシ及びハロアルキルは互換的に使用され、酸素原子を通じて結合された、ハロ置換されたアルキル基を表す。ハロアルキル及びハロアルコキシには、一置換されたアルキル及びアルコキシ基並びに最大ペルハロ置換されたアルキル及びアルコキシまで複数置換されたアルキル及びアルコキシ基が含まれる。例えば、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシが含まれる。
【００１８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、及び直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００１９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、及び直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
【００２０】
「アリール」（Ａｒ）は、６から１０個の炭素原子を含有する単環式及び二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。
【００２１】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、別段の記載がなければ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２及びＮから選択される少なくとも１つの複素原子を含有し、各環が５から６原子を含有する単環式、二環式及び三環式芳香環系を意味する。ＨＡＲ基は、５から１４個、好ましくは５から１３個の原子を含有し得る。例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールには、非芳香族又は部分的に芳香族である複素環に縮合され、場合によってカルボニルを含有する芳香族炭素環式又は複素環式基も含まれる。さらなるヘテロアリール基の例には、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル及びシクロアルキル環に縮合された芳香族複素環基が含まれる。例には、以下のものが含まれる。
【００２２】
【化８】
2009501155.tif 000005
ヘテロアリールは、帯電された形態のこのような基（例えば、ピリジニウム）も含む。
【００２３】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、別段の記載がなければ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つの複素原子を含有する、単環式及び二環式の飽和及び部分飽和環及び環系を意味し、前記環の各々は、結合の点が炭素又は窒素であり得る、３から１０個原子を有する。「ヘテロシクリル」の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。複素環は、互変異性形態（例えば、２−及び４−ピリドン）でも存在することが可能である。さらに、複素環には、帯電された形態のこのような基（例えば、ピペリジニウム）が含まれる。
【００２４】
「ハロゲン」（ハロ）には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００２５】
「実質的な紅潮の不存在下で」という用語は、ニコチン酸が治療的量で投与された場合に、しばしば見られる副作用を表す。ニコチン酸の紅潮効果は、治療的用量の薬物に対して、患者が耐性を生じるにつれて、通常、より低い頻度及びより低い重度となるが、紅潮効果は、なお幾らかの程度で発生し、及び一過性であり得る。従って、「実質的な紅潮効果の不存在下で」とは、紅潮効果が生じる場合には、紅潮の低下した重度を表し、又は本来生じるより少ない紅潮効果の発生を表す。好ましくは、（ナイアシンと比べて）紅潮の発生は、少なくとも約１／３減少し、好ましくは、発生は１／２減少し、最も好ましくは、紅潮の発生は、約２／３又はそれ以上減少する。同様に、（ナイアシンと比べた）重度は、好ましくは、少なくとも約１／３、より好ましくは少なくとも１／２、最も好ましくは、少なくとも約２／３減少する。明らかに、紅潮の発生及び重度が１００％減少することが最も好ましいが、必要ではない。
【００２６】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００２７】
【化９】
2009501155.tif 000006
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物
（ＸがＮＨを表す場合には、窒素原子が、Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６又はＳＯ２Ｒ６で場合によって置換され得るように、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２又はＮＨを表し、
Ｒ６は、１から３個の基（該基の０から３個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択される。）で、場合によって置換されたＣ１−３アルキルを表し、
前記アリール及びＨＡＲは、１から３個の基（該基の１から３個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択される。）で、場合によってさらに置換されており；
ａ及びｂの合計が２、３又は４であるように、ａ及びｂは、それぞれ、整数１、２又は３であり；
環Ａは、６から１０員のアリール、５から１３員のヘテロアリール又は部分的に芳香族の複素環基を表し、前記ヘテロアリール及び部分的に芳香族の複素環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択される少なくとも１つの複素原子を含有し、並びにＯ及びＳから選択される１個の他の複素原子を場合によって含有し、並びに１から３個のさらなるＮ原子を場合によって含有し、最大５個の複素原子が存在し；
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
ｎは、１から５までの整数を表し；
各Ｒ４は、Ｈであり、又は、ハロ及びＲ６から独立に選択され；
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈ、
【００２８】
【化１０】
2009501155.tif 000007
【００２９】
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｅを表し（Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、前記Ｃ１−４アルキル及びフェニルは、それぞれ、１から３個の基で場合によって置換されており、該基の１から３個は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、並びに該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）；
並びに各Ｒ１はＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、前に定義されているとおりである。）；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２ＣＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’
（Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、
（ａ）１から４個の基（該基の０から４個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択される。）で、場合によって置換されたＣ１−８アルキル；
（前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１から３の基で場合によって置換されている。）；
並びにＲ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す。）；
ｆ）何れかの利用可能な環原子において結合され、及び各々、１から３個の基（該基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、該基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、上記のとおりである。）；
からなる群から選択される。）
で場合によって置換された、フェニル又は５員から６員の、ヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基；
からなる群から独立に選択される。）に関する。
【００３０】
興味深い本発明の一態様は、最大４個のＲ２及びＲ３部分が、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ及びＦからなる群から選択され、並びに全ての残りのＲ２及びＲ３部分がＨを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
興味深い化合物の別のサブセットは、環Ａがフェニル若しくはナフチル基、５から６員の単環式へテロアリール基又は９から１３員の二環式若しくは三環式へテロアリール基である、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３２】
より具体的には、興味深い本発明の態様は、環Ａがフェニル；ナフチル；
ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリルからなる群から選択される基又は
【００３３】
【化１１】
2009501155.tif 000008
からなる群から選択される基であるＨＡＲから選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
より具体的には、興味深い本発明の態様は、環Ａが、フェニル；ナフチル；
イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリルからなる群から選択される基又は
【００３５】
【化１２】
2009501155.tif 000009
からなる群から選択される基であるＨＡＲからなる群から選択される、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３６】
興味深い化合物の別のサブセットは、
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、場合によって、１から３個のハロ基で置換された、メチル又はフェニルである。）；
ｂ）Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキル（各々、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル若しくはハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、（ａ）１から４個の基（該基の０から４個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１から３個の基で場合によってさらに置換されている。）で、場合によって置換されたＣ１−８アルキル；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（前記アリール及びＨＡＲは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１から３の基で場合によって置換されている。）；
を表し；
及びＲ’’’は、Ｈ若しくはＲ’’を表し；並びに
ｄ）何れかの利用可能な点において結合され、及び１から３個の基（該基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル基であり、該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル又はハロＯＣ１−３アルキル基であり、並びに、該基の１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル（このアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；並びに
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’及びＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、上記のとおりである。）
からなる群から選択される。）
で場合によって置換された、フェニル又は５から６員の、ヘテロアリール若しくは複素環基；
からなる群から選択される、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３７】
特に、興味深い化合物の別のサブセットは、
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ及びＮＨ２；
ｂ）Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキル（各々、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＮＨ２、NHC1-4アルキル及びＣＮから選択される。）；
ｃ）何れかの利用可能な点において結合され、及び１から３個の基（該基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル基であり、該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル又はハロＯＣ１−３アルキル基であり、並びに、該基の１個は、
ｉ）ＯＨ、ＣＮ及びＮＨ２
からなる群から選択される。）
で場合によって置換された、フェニル若しくは５員から６員の、ヘテロアリール若しくは複素環基；
からなる群から選択される、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３８】
興味深い化合物の別のサブセットは、ａ及びｂの合計が２又は３であるように、ａ及びｂが１又は２である、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３９】
興味深い化合物の別のサブセットは、ＸがＯ、Ｓ、Ｎ又はＣＨ２を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４０】
より具体的には、興味深い化合物の別のサブセットは、ＸがＯ又はＣＨ２を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４１】
興味深い化合物の別のサブセットは、Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ又はハロＣ１−３アルキルである、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４２】
より具体的には、興味深い化合物の別のサブセットは、Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルである、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
より具体的には、興味深い化合物の別のサブセットは、Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ又はメチルである、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４３】
興味深い化合物の別のサブセットは、ｎが２から４までの整数を表す、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４４】
より具体的には、興味深い化合物のサブセットは、ｎが２である、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４５】
興味深い化合物の別のサブセットは、各Ｒ４がＨであり、又はハロ、１から３個のハロ基若しくは０から１個のＯＣ１−３アルキル基で場合によって置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される、式Ｉに記載の化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４６】
興味深い化合物の別のサブセットは、各Ｒ４がＨであり、又はハロ若しくは１から３個のハロ基で場合によって置換されたＣ１−３アルキルから独立に選択される、式Ｉの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４７】
興味深い化合物の別のサブセットは、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表す、式Ｉの化合物。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４８】
興味深い化合物の具体的なサブセットは、
環Ａがフェニル若しくはナフチル基、５から６員の単環式へテロアリール基又は９から１３員の二環式若しくは三環式へテロアリール基であり；
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、場合によって、１から３個のハロ基で置換された、メチル若しくはフェニルである。）；
ｂ）Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキル（各々、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１から２個は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’
（Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ’’は、
（ａ）１から４個の基（該基の０から４個はハロであり、並びに該基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択される。）で、場合によって置換されたＣ１−８アルキル、
（前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（前記アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
を表し；
及びＲ’’’は、Ｈ又はＲ’’を表す。）；並びに
ｄ）何れかの利用可能な点において結合され、及び１から３個の基（該基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキル基であり、該基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル又はハロＯＣ１−３アルキル基であり、並びに、該基の１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル（このアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、該基の１から３個はハロであり、並びに該基の１個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’及びＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、上記のとおりである。）
からなる群から選択される。）
で場合によって置換された、フェニル又は５員から６員の、ヘテロアリール若しくは複素環基；
からなる群から選択され；
ａ及びｂの合計が、２又は３であるように、ａ及びｂは１又は２であり；
ＸがＯ又はＣＨ２を表し；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルであり；
ｎが、２を表し；
Ｒ４がＨであり、又はハロ、１から３個のハロ基若しくは０から１個のＯＣ１−３アルキル基で場合によって置換されたＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択され；並びに
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表す、
式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００４９】
興味深い化合物のより具体的なサブセットは、
環Ａが、
【００５０】
【化１３】
2009501155.tif 000010
からなる群から選択され；
各Ｒ１が、独立に、Ｈ、ＣＨ３、フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、ＯＨ、２−ヒドロキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、３−アミノ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルであり；
ａ及びｂの合計が２又は３であるように、ａ及びｂが１又は２であり；
ＸがＣＨ２を表し；
各Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、ＯＨ又はＣＨ３であり；
ｎが、２を表し；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＣＨ３であり；及び
Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈを表す、
式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００５１】
興味深い種の代表的な例は、以下の表Ｉに示されている。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Ｉに関して、最初に定義されているとおりである。
【００５２】
【表３】
2009501155.tif 000011
2009501155.tif 000012
2009501155.tif 000013
医薬として許容されるその塩及び溶媒和物も含まれる。
【００５３】
式Ｉの化合物の多くは、不斉中心を含有する場合があり得、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。このような全ての異性体形態が含まれる。
【００５４】
さらに、一般式Ｉの１つの立体中心を有するキラル化合物は、当業者に公知の方法を用いて、キラル環境の存在下で、それらの鏡像異性体へと分割され得る。２個以上の立体中心を有するキラル化合物は、当業者に公知の方法を用いて、それらの物理的特性に基づいて、非キラル環境におけるそれらのジアステレオマーへと分割され得る。ラセミ形態で得られる単一のジアステレオマーは、上述のように、それらの鏡像異性体へと分割され得る。
【００５５】
所望であれば、各鏡像異性体が単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離し得る。分離は、鏡像異性体として純粋な化合物へ、式Ｉ化合物のラセミ混合物を結合させてジアステレオマー混合物を形成した後に、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個別のジアステレオマーへと分離するなど、本分野で周知の方法によって実施することが可能である。結合反応は、しばしば、鏡像異性体的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加されたキラル残基をジアステレオマー化合物から切断によって、実質的に純粋な鏡像異性体へ変換され得る。
【００５６】
式Ｉの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能であり、本方法は本分野において周知である。
【００５７】
あるいは、一般式Ｉの化合物の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いた立体選択的な合成によって取得され得る。
【００５８】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、１つ又はそれ以上の二重結合のシフトを伴う水素に対して結合の異なる点を有する互変異性体として存在する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。又は、例えば、２−ヒドロキシキノリンは、互変２−キノロン形態で存在することが可能である。各互変異性体及びその混合物が含まれる。
【００５９】
投薬情報
式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の投薬量は、広い限界内を変動する。何れの具体的な患者に対する具体的な投薬計画及びレベルも、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び患者の症状の重篤度など様々な因子に依存する。これらの因子の検討は、症状の進行を予防し、打ち消し又は停止させるために必要とされる治療的に有効な投薬量又は予防的に有効な投薬量の決定において、通常の技術を有する臨床医の能力の範囲に属する。一般的に、化合物は、単回投薬で、又は分割された投薬で、最低約０．０１ｍｇ／日から最高約２０００ｍｇ／日にわたる量で投与される。代表的な投薬量は、約０．１ｍｇ／日から約１ｇ／日である。当初、より低い投薬量を使用し、不適切な効果をさらに最小限に抑えるために投薬量を増加させることが可能である。本明細書に記載される化合物は、月、年又は患者の生涯にわたって持続する治療の間など、患者に関する医学的症状を治療又は予防するのに適切な時間の長さにわたって、毎日投与される。
【００６０】
併用療法
本明細書に記載されている化合物とともに、１つ又はそれ以上のさらなる活性因子を投与し得る。さらなる活性因子は、脂質修飾化合物又は他の医薬活性を有する因子又は脂質修飾効果と他の医薬活性を両方有する因子であり得る。使用され得るさらなる活性因子の例には、ラクトン化された形態又はジヒドロキシ開環酸形態のスタチン並びに医薬として許容されるその塩及びエステル（ロバスタチン（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ４，３４２，７６７参照）、シンバスタチン（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ４，４４４，７８４参照）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特に、そのアンモニウム又はカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ４，３４６，２２７参照）、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ５，３５４，７７２参照）、アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ５，２７３，９９５参照）、ＮＫ−１０４とも表記されるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開公報番号ＷＯ９７／２３２００参照）及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（Ｒ）としても知られる。）；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ５，２６０，４４０参照など（但し、これらに限定されない。））を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレン合成酵素阻害剤としても知られる。）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤（ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤及びＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤など）；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト（グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）と一般に称される化合物など、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物及びチアゾリジンジオン構造クラス外のＰＰＡＲ−ガンマアゴニストなど）；クロフィブラート、フェノフィブラート（微粉末化されたフェノフィブラートを含む。）及びゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲ−αアゴニスト；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる。）及び医薬として許容されるその塩（ＨＣｌ塩など）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる。）；葉酸又は医薬として許容されるその塩又はエステル（ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）など；ビタミンＣ及びＥ及びβカロテンなどの抗酸化性ビタミン；β遮断剤；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、ニフェジピン及びジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断剤；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド（アンタゴニスト及びアンタゴニストの両方を含む。）；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド、ＬＸＲ−βリガンド、ナトリウムアレンドロナートなどのビスホスホナート化合物；ロフェコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤；並びに血管の炎症を軽減する化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
コレステロール吸収阻害剤も、本発明において使用することが可能である。このような化合物は、腸内腔から小腸壁の腸細胞中へのコレステロールの移動を遮断して、血清コレステロールレベルを低下させる。コレステロール吸収阻害剤の例は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．５，８４６，９６６、５，６３１，３６５、５，７６７，１１５、６，１３３，００１、５，８８６，１７１、５，８５６，４７３、５，７５６，４７０、５，７３９，３２１、５，９１９，６７２及びＰＣＴ出願番号ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５及びＷＯ９５／０８５３２に記載されている。最も有名なコレステロール吸収阻害剤は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．５，７６７，１１５及び５，８４６，９６６に記載されており、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られるエゼチミブである。
【００６２】
コレステロール吸収阻害剤の治療的有効量には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日まで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの投薬量が含まれる。
【００６３】
糖尿病患者の場合、本発明において使用される化合物は、慣用の糖尿病医薬とともに投与することが可能である。例えば、本明細書に記載されているように治療を受けている糖尿病患者は、インシュリン又は経口抗糖尿病薬を服用していてもよい。本発明において有用な経口抗糖尿病薬の一例は、メトホルミンである。
【００６４】
これらのナイアシン受容体アゴニストが血管拡張の幾らかの程度を誘導する場合には、式Ｉの化合物は、血管拡張抑制剤とともに同時投薬され得ることが理解される。従って、本明細書に記載されている発明の一態様は、紅潮を低下させる化合物と組み合わせた、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用に関する。これに関して、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、その他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤などの慣用の化合物が、慣用の用量で有用である。あるいは、ＤＰアンタゴニストも有用である。ＤＰ受容体アンタゴニストの用量及び選択性は、ＤＰアンタゴニストが、ＣＲＴＨ２受容体を実質的に調節せずにＤＰ受容体を選択的に調節するような用量及び選択性である。特に、ＤＰ受容体アンタゴニストは、理想的には、ＣＲＴＨ２受容体での親和性に比べて、少なくとも約１０倍高い（数値的には、より低いＫｉ値）ＤＰ受容体での親和性（すなわち、Ｋｉ）を有する。これらの指針に従って、ＤＰと選択的に相互作用する全ての化合物は、「ＤＰ選択的」と考えられる。これは、２００４年１１月１８日に公開されたＵＳ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ２００４／０２２９８４４Ａ１（参照により本明細書に組み込まれる。）に従う
哺乳動物患者、特にヒトにおける紅潮効果を低下又は予防するのに有用である、本明細書に記載されているＤＰアンタゴニストに対する投薬量には、単回投薬又は分割された毎日の投薬で投与される、最低約０．０１ｍｇ／日から最高約１００ｍｇ／日にわたる投薬量が含まれる。好ましくは、投薬量は、単回投薬又は分割された毎日の投薬での、約０．１ｍｇ／日から最高約１．０ｇ／日である。
【００６５】
選択的にＤＰ受容体を拮抗し、紅潮効果を抑制するのに特に有用である化合物の例には、以下のもの：
【００６６】
【表４】
2009501155.tif 000014
2009501155.tif 000015
並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物が含まれる。
【００６７】
式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物及びＤＰアンタゴニストは、本発明から逸脱せずに、１日に１回又は複数回の投薬（例えば、１日２回、１日３回又は１日４回）で、一緒に又は順次に投与することが可能である。２４時間を超えて延長する放出特性を示す徐放製品などの徐放が望まれる場合には、投薬量は、一日おきに投与され得る。しかしながら、１日１回の投薬が好ましい。同様に、朝又は夕方の投薬を使用することも可能である。
【００６８】
塩及び溶媒和物
式Ｉの化合物の塩及び溶媒和物も、本発明に含まれ、この点に関して、多数の、ニコチン酸の医薬として許容される塩及び溶媒和物が有用である。アルカリ金属塩、特に、ナトリウム及びカリウムは、本明細書に記載されているとおり、有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特に、カルシウム及びマグネシウムは、本明細書に記載されているとおり、有用な塩を形成する。アンモニウム及び置換されたアンモニウム化合物などのアミンの様々な塩も、本明細書に記載されているように、有用な塩を形成する。同様に、式Ｉの化合物の溶媒和された形態は、本発明において有用である。例には、ヘミ水和物、モノ、ジ−、トリ−及びセスキ水和物が含まれる。
【００６９】
本発明の化合物には、医薬として許容されるエステル及び代謝的に分解され易いエステルも含まれる。代謝的に分解され易いエステルには、Ｃ１−４アルキルエステル、好ましくはエチルエステルが含まれる。多くのプロドラッグ戦略が、当業者に公知である。１つのこのような戦略には、それ自体に環化し、遊離酸を放出することが可能な、リジンなどの懸垂求核試薬を有する加工されたアミノ酸無水物が含まれる。同様に、アセトン、酸及び活性な酸へと分解することが可能なアセトン−ケタールジエステルを使用することが可能である。
【００７０】
本発明において使用される化合物は、あらゆる慣用の投与経路を介して投与することが可能である。好ましい投与経路は、経口である。
【００７１】
医薬組成物
本明細書に記載されている医薬組成物は、一般に、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物から構成される。
【００７２】
適切な経口組成物の例には、錠剤、カプセル、トローチ、薬用キャンディー、懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、エマルジョン、シロップ及びエリキシルが含まれる。担体成分の例には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤、防腐剤などが含まれる。希釈剤の例には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムが含まれる。顆粒化剤及び崩壊剤の例には、コーンスターチ及びアルギン酸が含まれる。結合剤の例には、デンプン、ゼラチン及びアラビアゴムが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及びタルクが含まれる。錠剤は、被覆されなくてもよく、又は公知の技術によって被覆されてもよい。このようなコーティングは、崩壊を遅延させ、従って、胃腸管での吸収を遅延させることにより、より長期間にわたって、持続的な作用を与え得る。
【００７３】
興味深い本発明の一実施形態は、医薬として許容される担体と組み合わせて、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物から構成される錠剤又はカプセルである。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、一定した組み合わせ産物を形成するために、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物は、別の治療剤及び担体と組み合わされる。この一定した組み合わせ産物は、経口用途のための錠剤又はカプセルであり得る。
【００７５】
より具体的には、本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物（約０．１から約１０００ｍｇ）及び第二の治療剤（約０．１から約５００ｍｇ）は、医薬として許容される担体と組み合わされ、経口用途のための錠剤又はカプセルを与える。
【００７６】
より長期間にわたる徐放は、製剤において特に重要であり得る。モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。制御された放出のための浸透圧治療錠剤を形成するために、剤形は、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．４，２５６，１０８；４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている技術によっても被覆し得る。
【００７７】
他の徐放技術も利用可能であり、本明細書に含まれる。徐放錠剤中でのニコチン酸の放出を遅らせるのに有用である典型的な成分には、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、デンプンなどの様々なセルロース化合物が含まれる。徐放製剤において、様々な天然及び合成材料も有用である。例には、アルギン酸及び様々なアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、セチルアルコールなどの様々な長鎖アルコール並びに蜜蝋が含まれる。
【００７８】
場合によって、及びさらに興味深いのは、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物から構成され、シンバスタチン又はアトロバスタチンなどのＨＭＧＣｏ−Ａ還元酵素阻害剤をさらに含有する上記錠剤である。この具体的な実施形態は、場合によって、ＤＰアンタゴニストも含有する。
【００７９】
本発明における徐放錠剤に対する典型的な放出時間枠は、約１時間から最長約４８時間まで、好ましくは約４時間から約２４時間、より好ましくは約８時間から約１６時間にわたる。
【００８０】
硬ゼラチンカプセルは、経口用途のための別の固体剤形を構成する。このようなカプセルは、同様に上述のような担体材料と混合された活性成分を含む。軟ゼラチンカプセルは、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの水混和性溶媒又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油などの油と混合された活性成分を含む。
【００８１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含有することも想定される。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、着色剤、着香剤、甘味剤などを含む。
【００８２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又はそれ以上の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されたものが例として挙げられる。
【００８３】
シロップ及びエリキシルも調合し得る。
【００８４】
より具体的には、興味深い医薬組成物は、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物と、及び化合物ＡからＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストとから構成される徐放錠剤である。
【００８５】
より興味深いさらに別の医薬組成物は、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物と、並びに化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪからなる群から選択されるＤＰアンタゴニスト化合物とから構成される。
【００８６】
より興味深いさらに別の医薬組成物は、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物と、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニスト、並びにシンバスタチン又はアトロバスタチンとから構成される徐放錠剤に関する。
【００８７】
上記医薬組成物を包含することに加えて、「組成物」という用語は、活性成分若しくは賦形剤成分の何れかの２つ若しくはそれ以上の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の解離から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の反応若しくは相互作用の他の種類から、直接若しくは間接的に得られる全ての産物も包含する。従って、本発明の医薬組成物は、化合物、何れかの追加の活性成分及び医薬として許容される賦形剤とを混合し、又はその他組み合わせることによって作製される全ての組成物を包含する。
【００８８】
本発明の別の態様は、医薬の製造における、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物及びＤＰアンタゴニストの使用に関する。本医薬は、本明細書中に記載されている用途を有する。
【００８９】
より具体的には、本発明の別の態様は、医薬の製造における、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物、ＤＰアンタゴニスト及びシンバスタチンなどのＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤の使用に関する。本医薬は、本明細書中に記載されている用途を有する。
【００９０】
本発明の化合物は、抗高脂血活性を有し、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、リポタンパク質（ａ）、遊離脂肪酸及び総コレステロールの減少並びにＨＤＬ−Ｃの増加を引き起こす。従って、本発明の化合物は、異脂肪血症を治療する上で有用である。本発明は、従って、アテローム性動脈硬化症並びに本明細書に記載されている他の疾病及び症状を治療し、予防し、又は回復させるのに有効な量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を投与することによって、前記症状を治療、予防又は回復させることに関する。これは、頻度及び／又は重度の観点で、紅潮効果を予防し、軽減し、又は最小化しながら、前記症状を治療又は予防するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することによって、ヒトにおいて達成される。
【００９１】
興味深い本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物の身体の治療方法において使用するための、式Ｉに係る化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００９２】
興味深い本発明の別の態様は、治療により、ヒト又は動物の身体におけるアテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状を治療するための方法において使用するための、式Ｉに係る化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００９３】
より具体的には、興味深い本発明の態様は、アテローム性動脈硬化症の治療を必要としているヒト患者に、実質的な紅潮の不存在下でアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
【００９４】
興味深い本発明の別の態様は、血清ＨＤＬレベルを上昇させることを必要としている患者に、血清ＨＤＬレベルを上昇させるのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における血清ＨＤＬレベルを上昇させる方法に関する。
【００９５】
興味深い本発明の別の態様は、異脂肪血症の治療を必要としている患者に、異脂肪血症を治療するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における異脂肪血症を治療する方法に関する。
【００９６】
興味深い本発明の別の態様は、血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを低下させることを必要としているヒト患者に、実質的な紅潮の不存在下で血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを低下させるのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを低下させる方法に関する。
【００９７】
興味深い本発明の別の態様は、血清トリグリセリドレベルを低下させることを必要としているヒト患者に、血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における血清トリグリセリドレベルを低下させる方法に関する。
【００９８】
興味深い本発明の別の態様は、血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させることを必要としているヒト患者に、血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者におけるＬｐ（ａ）レベルを低下させる方法に関する。本明細書において使用されるＬｐ（ａ）とは、リポタンパク質（ａ）を表す。
【００９９】
興味深い本発明の別の態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療を必要としているヒト患者に、糖尿病を治療するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法に関する。
【０１００】
興味深い本発明の別の態様は、メタボリックシンドロームの治療を必要としているヒト患者に、メタボリックシンドロームを治療するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者におけるメタボリックシンドロームを治療する方法に関する。
【０１０１】
興味深い本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状の治療を必要としているヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状を治療する方法であり、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物及びＤＰ受容体アンタゴニストを前記患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的な紅潮の不存在下で、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病又は関連症状を治療するのに有効である量で投与される、前記方法に関する。
【０１０２】
興味深い本発明の別の態様は、ＤＰ受容体アンタゴニストが、化合物ＡからＡＪ並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物からなる群から選択される、上記方法に関する。
式Ｉの化合物に対する合成方法
次の代表的な反応スキームにより、式Ｉの化合物を調製した。これらの構造クラスに対する同様の試薬、条件又は他の合成法は、有機合成の当業者に理解されるものと解釈する。従って、これらの反応スキームは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきでない。全置換基は、別段の記載がなければ、上記で定義されるとおりである。
【０１０３】
【化１４】
2009501155.tif 000016
【０１０４】
スキーム１に例示されているとおり、メタノール又はエタノールなどの極性溶媒中における市販のメチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシラート１の酢酸アンモニウムとの処理により、ＸがＣＨ２を表し、ａ及びｂが１に相当し、ＲＣＯＯＨが
【０１０５】
【化１５】
2009501155.tif 000017
を表す式Ｉの化合物を調製し、メチル２−アミノシクロペント−１−エン−１−カルボキシラート２を得ることができる。メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）及びＤＭＡＰの存在下において、アミン２を適切な酸と結合し、所望のアミド３を得ることができる。最後に、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ−ジオキサンのようなこうした方法を使用し、当業者によってエステルを鹸化し、構造４を有する化合物を得ることが可能である。
【０１０６】
【化１６】
2009501155.tif 000018
【０１０７】
スキーム２で例示されているとおり、メタンスルホニルクロリド及びＤＭＡＰの存在下において、市販のメチル又はエチル２−アミノ−シクロ−ヘキセ−１−エン−１−カルボキシラート５又は６の適切な酸との結合により、ＸがＣＨ２を表し、ａ及びｂの合計が３になるようａが２を表し、ｂが１を表す式Ｉの化合物を調製して、所望のアミド７を得ることができる。当業者に周知の方法により、エステルを所望の化合物８へと鹸化できる。
【０１０８】
【化１７】
2009501155.tif 000019
【０１０９】
スキーム３が示すのは、触媒としてのＰｄ／Ｃを使用し、メタノール又はエタノールなどの極性溶媒中の水素化など当業者に周知の方法による市販の物質９からの構造１０における酸の調製である。
【０１１０】
【化１８】
2009501155.tif 000020
【０１１１】
スキーム４で説明する化学反応により、構造１９を有する化合物を調製することができる。従って、還流状態下において、６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド１１を、トルエン又はキシレンなどの非極性溶媒中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）トリフェニル−ホスファランなどの適切なイリドで処理し、所望のオレフィン１２を得ることができる。Ｈ２（ｇ）などの標準条件、メタノール又はエタノールなどの適切な極性溶媒中のＰｄ／Ｃを使用し、二重結合の水素化を達成して、１３を得ることが可能である。低温にて、三臭化ホウ素を用いて、メトキシナフチル部分におけるメチル基の除去を実行し、続いて、反応物を慎重にメタノールで急冷し、トランスエステル化した生成物１４を得ることができる。前述の条件を用いて、エステルの鹸化を行った。ジクロロメタン中のトリエチルアミン又はイミダゾールなどの適切な塩基の存在下において、ＴＢＳＯＴｆ又はＴＢＳ−Ｃｌを使用し、ナフトールをＴＢＳエーテルとして保護できる。ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中の酢酸などの弱酸を用いて、ＴＢＳエステルを加水分解し、所望の酸１７を得ることが可能である。メタンスルホニルクロリド及びＤＭＡＰの存在下において、この酸をメチル又はエチル２−アミノシクロ−ヘキセ−１−エン−１−カルボキシラートに結合し、所望のアミド１８を得ることができる。最後に、ＮａＯＨ／ＴＨＦ−Ｈ２Ｏを使用し、ＴＢＳエーテルの除去及びメチルエステルの鹸化を実行し、構造１９の化合物を提供することが可能である。
【０１１２】
【化１９】
2009501155.tif 000021
【０１１３】
スキーム５で説明する化学反応により、構造２８を有する化合物を調製できる。従って、低温にて、２０などの適切なテトラロンをＬＤＡと処理し、続いて、４−クロロ−４−オキソブチラートなどの適切なアシル化剤を添加することにより、所望のジケト−エステル２１を提供する。当業者に周知の標準条件を使用し、エステルを鹸化して、酸２２を得ることが可能である。メタノール又はエタノールなどのアルコール性溶媒中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下において、塩酸ヒドロキシルアミンとの還流により、ジケトン２２を構造２３の融解イソキサゾールへと変換できる。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中における三臭化ホウ素を用いて、メチルエーテルの脱保護化を行い、所望のアルコール２４を得ることが可能である。ＤＣＭのような塩素系溶剤中のイミダゾール又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下において、中間体２４をＴＢＳ−Ｃｌなどのシリル化剤と処理することにより、ビス−シリル保護されたエステル２５を提供する。無水条件下において、シリルエステル２５をＤＣＭなどの溶媒中の塩化オキサリルと処理し、続いて、メチル２−アミノシクロ−ペント−１−エン−カルボキシラートとの結合により、所望のアミド２６を得ることができる。ＴＢＡＦ水溶液を用いて、ＴＢＳ基を除去することが可能である。最後に、標準条件を使用し、メチルエステルを鹸化して、構造２８の化合物を得ることができる。
【０１１４】
【化２０】
2009501155.tif 000022
【０１１５】
スキーム６は、構造３２の化合物合成で使用する方法を説明している。メタンスルホニルクロリド及びＤＭＡＰの存在下において、市販のメチル又はエチル２−アミノシクロ−ヘキセ−１−エン−１−カルボキシラート５又は６の３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸２９との結合により、所望のアミド３０を得る。ビス−ｔｅｒｔ−ブチル−フェロセンパラジウムジクロリドなどの触媒の存在下において、４−ヒドロキシフェニルボロン酸などの適切なボロン酸とのスズキ反応を通じ、ブロミド３０を３１に変換することが可能である。当業者に周知の方法により、エステルを鹸化し、構造３２の化合物を得ることが可能である。
【０１１６】
【化２１】
2009501155.tif 000023
【０１１７】
スキーム７は、構造３７の化合物合成で使用する方法を説明している。アルデヒド３３を相同化し、続いて還元することにより、３４を提供し、キラルＨＰＬＣを通して、その鏡像異性体に分離し得る。スキーム７において、鏡像異性体の１つを例示目的で示している。エチルエステルを加水分解することによって酸３５を提供し、続いて、脱メチル化及びシリル化を行うことによって３６を得る。この中間体をシクロペンテンの断片とアシル化し、鹸化して、３７などのビアリール生成物を提供できる。
【０１１８】
【化２２】
2009501155.tif 000024
【０１１９】
スキーム８は、構造４３の化合物合成で使用する方法を説明している。アミノベンゾチアゾール３８をＮ−アルキル化し、環化して、中間体３９を形成し得る。エステルをアルデヒドに還元し、エノアート４０に相同化することが可能である。次いで、この中間体を還元し、鹸化して、酸４１を提供できる。脱メチル化及びシリル化によって中間体４２をもたらし、上記のスキーム７が示すとおり、中間体を再度アシル化し、鹸化して４３などの生成物を提供することが可能である。
【０１２０】
【化２３】
2009501155.tif 000025
【０１２１】
スキーム９は、構造５０の化合物合成で使用する方法を説明している。ＴＨＦなどの溶媒中のＬＤＡなどの適切な塩基を使用し、Ｔｈｏｒｐｅ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を通じて、アジポニトリルをアミノ−ニトリル４５に変換できる。メタンスルホニルクロリド及びＤＭＡＰの存在下において、アミノニトリル４５を３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸４６に結合することにより、所望のアミド４７を得る。１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセンパラジウムジクロリドなどの触媒の存在下において、フェニルボロン酸などの適切なボロン酸とのスズキ反応を通じ、ブロミド４７を４９に変換できる。最後に、ジオキサン−水などの適切な溶媒混合物中における臭化亜鉛などのルイス酸の存在下において、ニトリル４９をＮａＮ３と処理することにより、５０などのテトラゾールを得る。
【０１２２】
【化２４】
2009501155.tif 000026
【０１２３】
スキームは、構造５４の化合物合成で使用する方法を説明している。活性化したブロミドのマロン酸アニオンとの置換を含む複数の変換を通し、複素環ブロモアルデヒド５１を中間体５２に相同化することが可能である。ブロミド５２をアリール化し、脱メチル化して、酸５３を提供し、これを順々にアシル化し、脱保護化して、５４などの化合物を提供することができる。
【０１２４】
【化２５】
2009501155.tif 000027
【０１２５】
スキーム１１は、構造５５の化合物生成法を説明している。上記のスキーム１０からの酸中間体５２をアシル化し、ブロミドを複素環ボロン酸エステルと結合し、この中間体を脱保護化し、５５などの化合物を提供し得る。
【０１２６】
【化２６】
2009501155.tif 000028
【０１２７】
スキーム１２は、構造５９の化合物を得る合成方法を示している。５６などのピリジルブロモニトリルから開始し、ブロミドを置換して、ニトリルをＮ−ヒドロキシアミジンに変換し、この中間体をアシル化して、次いで環化して、中間体５７を提供し得る。５７の鹸化により、酸５８を取得し、これをアシル化して、脱保護化の後、５９などの化合物をもたらすことが可能である。
【０１２８】
【化２７】
2009501155.tif 000029
【０１２９】
スキーム１３は、構造６３の化合物合成で使用する方法を説明している。ピラゾール６０をＮ−アリール化し、この中間体をニトロ６１に相同化して、これを順々にヒドロキシ酸６２に変換し得る。アシル化及び脱保護化において、６３などの化合物を取得することが可能である。
【０１３０】
【化２８】
2009501155.tif 000030
【０１３１】
スキーム１４は、構造６６の化合物を得る方法を示している。中間体のオキシムのアルキンとの環状付加を通じて、スキーム１２で生成した中間体６４を６５に変換し得る。ヒドロキシ酸６５を保護し、アシル化して、脱保護し、６６などの化合物を提供できる。
【０１３２】
【化２９】
2009501155.tif 000031
【０１３３】
スキーム１５は、構造６８の化合物の生成で使用する合成工程を示している。中間体６７は、必要なオレフィンの酸化開裂から取得し得る。次いで、上記のスキームで例示する方法を使用し、このアルファ−メチル酸６７をＮ−ヒドロキシアミジンと縮合し、この中間体を６８などの化合物に変換し得る。
【０１３４】
【化３０】
2009501155.tif 000032
【０１３５】
スキーム１６は、構造７０の化合物合成で使用する方法を説明している。この方法は、上記のスキーム１５で例示する方法に正確に従っており、ここでは、中間体６９を一段階で二重に脱保護し、７０などの化合物を提供することが可能で、アミド部分へのメチル基アルファを含有している。
【０１３６】
【化３１】
2009501155.tif 000033
【０１３７】
スキーム１７は、構造７４の化合物合成に対する方法を示している。７１などのアミノ複素環式化合物をそのハロゲン化物に変換し、アニオンの窒素複素環式化合物と置換し、続いてヒドロキシルの導入により、中間体７２を提供できる。このエステル７２を７３に相同化し、アシル化及び保護基の処理において、７４などの化合物に変換し得る。
【０１３８】
【化３２】
2009501155.tif 000034
【０１３９】
スキーム１８は、構造７７の化合物生成の方法を示している。双極環状付加を通じて、中間体７５を４−メトキシアニリンからアクセスし、次いで７６に相同化できる。上記のスキームで例示するいくつかの方法に従い、７６を７７などの化合物に変換できる。
【０１４０】
【化３３】
2009501155.tif 000035
【０１４１】
スキーム１９は、構造８０の化合物を得る方法を示している。アルキン７８を相同化し、付加環化反応を実行して、中間体７９を生成し得る。次いで、上記のスキームで例示する方法を使用し、エノアート７９を８０などの化合物に変換し得る。
【０１４２】
【化３４】
2009501155.tif 000036
【０１４３】
スキーム２０は、構造８３の化合物合成で使用する方法を例示している。リンゴ酸８１を直交に保護し、Ｎ−ヒドロキシアミジンと縮合して、脱保護し、８２を生成することができる。ビス−ヒドロキシ酸８２を全体的にシリル化し、次いでアシル化して脱保護化し、８３などのアルファ−ヒドロキシ化合物を提供し得る。
【０１４４】
【化３５】
2009501155.tif 000037
【０１４５】
スキーム２１は、構造８６の化合物生成に使用する方法を示している。必要なオレフィン性出発物質の酸化的分解反応により、直交に保護した酸エステル中間体８４を取得できる。次いで、酸８４をＮ−ヒドロキシアミジンと縮合し、処理して、第一級カルボキサミド８５を提供し得る。８５などの第一級カルボキサミド中間体とエノールトリフラートとの結合反応を実行し、更なる脱保護化反応において、８６などのジェミナルジメチル化合物を提供することが可能である。
【０１４６】
【化３６】
2009501155.tif 000038
【０１４７】
スキーム２２は、構造８８の化合物を得る方法を説明している。逆アルドール、Ｍａｎｄｅｒ試薬とのアシル化及びエナミン生成により、市販の（Ｓ）−プレゴンを中間体８７に変換できる。スキーム１６で例示する同様のアルファ−メチルエステル中間体を使用し、キラルアミン８７を８８などの化合物に変換し得る。
【０１４８】
【化３７】
2009501155.tif 000039
【０１４９】
スキーム２３は、構造８９の化合物を得る方法を示している。４−エチルシクロヘキサノンなどの市販の対称ケトンをＭａｎｄｅｒ試薬でアシル化することができ、続いてエノールトリフラートをＣｏｍｉｎｓ試薬で形成する。スキーム２１で例示する同様の金属触媒結合方法を使用し、８９などの別の位置異性体に置換したシクロヘキセン化合物に取得し得る。
【０１５０】
【化３８】
2009501155.tif 000040
【０１５１】
スキーム２４は、構造９０の化合物を得る方法を例示している。市販の３−（トリフルオロメチル）フェノールをヒドロキシシクロヘキサンに還元し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬でケトンに酸化して、Ｍａｎｄｅｒ試薬でアシル化し、続いてエナミンを形成することが可能である。上記で例示する同様の方法を使用し、トリフルオロメチル置換のシクロヘキセンを有する９０などの化合物を取得し得る。
【０１５２】
【化３９】
2009501155.tif 000041
【０１５３】
スキーム２５は、構造９１の化合物を得る方法を示している。市販の３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンを置換し、３−ジェミナル−ジアルキルシクロヘキサノンを生成することができる。Ｍａｎｄｅｒ試薬でのアシル化、エナミン形成及び上記で例示する同様の方法に従い、ジェミナルジアルキル置換のシクロヘキセンを有する９１などの化合物を取得し得る。
【０１５４】
【化４０】
2009501155.tif 000042
【０１５５】
スキーム２６は、構造９４の化合物を得る方法を示している。市販のピリジン９２をフッ素化し、９３などのフルオロビアリール中間体に取り入れることが可能である。上記で例示する同様の方法に従って、後の加水分解、アシル化及び鹸化により、９４などのフルオロピリジル化合物を提供し得る。
【０１５６】
【化４１】
2009501155.tif 000043
【０１５７】
スキーム２７は、構造９７の化合物生成の方法を例示している。フェニル環の主要な還元により、市販の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを、エーテル置換のシクロヘキサン中間体９５に変換できる。ケトン形成及び上記の同様の方法において、エーテル置換のシクロヘキセンアミノエステル９６を取得できる。このエナミン中間体を上記のとおりアシル化し、脱保護して、エーテル置換のシクロヘキセンを有する９７などの化合物を生成し得る。
【０１５８】
【化４２】
2009501155.tif 000044
【０１５９】
スキーム２８は、構造１００の化合物を得る方法を示している。上記の同様の方法により、市販のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを、ジヒドロピラントリフラート中間体９８に変換することができる。同時に、上記の同様の方法により、市販の６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドを第一級カルボキサミド中間体９９に変換できる。スキーム２１で例示する同様の金属触媒法に基づいて、中間体９８及び９９を結合し、ジヒドロピランカルボン酸部分を有する１００などの化合物を生成することが可能である。
【０１６０】
【化４３】
2009501155.tif 000045
【０１６１】
スキーム２９は、構造１０５の化合物を得る方法を例示している。ケトン１０１（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、１４３５８の調製法を参照のこと）をオレフィン１０２に変換し、続いて、標準水素化条件を用いた二重結合の還元及びケタール保護基の酸触媒除去により、ケトン１０３を提供することができる。Ｍａｎｄｅｒ試薬を使用してこの物質をアシル化し、所望のケトエステルを提供して、これをＣｏｍｉｎｓ試薬でエノールトリフラート１０４へと変換できる。スキーム２１で例示する同様の金属触媒法を使用し、中間体１０４及び９９を結合し得る。標準条件を使用したメチルエステルの鹸化により、１０５などの隣接二置換のシクロヘキセン化合物を生成できる。
【０１６２】
上記で説明される以外の多数の方法により、様々な有機基変換及び本明細書中で用いる基の保護を実行できる。ここで開示する中間体又は化合物の調製で使用可能な他の合成方法の参考資料を見つける可能で、例えば、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｌｔｄ．（１９９７）；Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ、Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｔｈｏｒｎｅｓ  Ｌｔｄ．（１９９８）；Ｇ．Ｒ．Ｎｅｗｋｏｍｅ、Ｗ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒｙ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９８２）；又はＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、全６資料は本明細書にそのまま援用される。
【０１６３】
代表的実施例
以下の実施例を提供することのより、本発明を更に詳しく説明するが、いかなる意味においてもその範囲を限定するべきでない。別途記載のない限り：
（ｉ）全ての作業は、室温又を周囲温度（ＲＴ）、つまり１８〜２５℃の温度範囲で行った；
（ｉｉ）５０℃までの浴温で減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）において、溶媒蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて行った。
【０１６４】
（ｉｉｉ）反応過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はタンデム型高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、次いで質量分析（ＭＳ）、本明細書中で称するＬＣＭＳへと続き、反応時間は、例示目的でのみ提供する。
【０１６５】
（ｉｖ）収率を提供している場合、例示目的でのみ提供する。
【０１６６】
（ｖ）ＭＳ又はプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）のうち少なくとも一つの方法により、全最終化合物の構造を確認し、ＴＬＣ又はＨＰＬＣのうち少なくとも一つの方法により、純度を確認した。
【０１６７】
（ｖｉ）指示された溶媒を使用し、５００又は６００ＭＨｚにおいて、１Ｈ  ＮＭＲをＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａのいずれかの装置で記録し、線が表示されると、ＮＭＲデータは、残留溶媒ピーク（水素の多重度及び数）に対し百万分率（ｐｐｍ）で提供する主な診断プロトンにおいてデルタ値形式であり、信号形態に対する従来の略語には、ｓ−一重線、ｄ−二重線（視覚的に明確）、ｔ−三重線（視覚的に明確）、ｍ−多重線、ｂｒ−広幅などがある；
（ｖｉｉ）Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）ＨＰＬＣ装置を結合したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニット上において、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを稼動し、ＭＳデータを記録して、陽性（ＥＳ＋）又は陰性（ＥＳ−）イオン検出を用いたエレクトロスプレーイオン化を使用し、ＬＣＭＳ  ＥＳ＋に対する方法は、１〜２ｍＬ／分、５．５分にわたり１０〜９５％Ｂの直線勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）で、ＬＣＭＳ  ＥＳ−に対する方法は、１〜２ｍＬ／分、５．５分にわたり１０〜９５％Ｂの直線勾配（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）であり、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８−３．５μｍ−５０×３．０ｍｍＩＤ及びダイオードアレイ検出法であった。
【０１６８】
（ｖｉｉｉ）水（０．１％ＴＦＡ）中の０〜５０％アセトニトリルを用いて２０ｍＬ／分で溶出するＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）を伴ったＧｉｌｓｏｎシステム上で、分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の自動精製を実行した。
【０１６９】
（ｉｘ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８−５μｍ−３０×１００ｍｍＩＤ又はＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ｄＣ１８−５μｍ−２×１００ｍｍＩＤのいずれかにおいて、分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による手作業の化合物精製を実行し、２０ｍＬ／分、１５分間にわたり１０〜１００％Ｂ直線勾配で（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）、ダイオードアレイ検出法であった。
【０１７０】
（ｘ）Ａｎａｌｔｅｃｈから購入可能なシリカゲルで被覆した２０×２０ｃｍのガラス分取プレート上で、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物精製を行った。
【０１７１】
（ｘｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ及びＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１システムを含むＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（ＳｉＯ２）又はＢｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カートリッジシステムを使用し、ガラスのシリカゲルカラム上で、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
【０１７２】
（ｘｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有しており、次の略語も使用している：ｈ（時間）、ｍｉｎ（分）、ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸騰点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ又はｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（５０％の最大可能な阻害性をもたらすモル濃度）、ＥＣ５０（５０％の最大可能な有効性をもたらすモル濃度）、μＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）。
【０１７３】
（ｘｉｉｉ）頭字語の定義は次のとおりである：
【０１７４】
【表５】
2009501155.tif 000046
【０１７５】
（実施例１）
【０１７６】
【化４４】
2009501155.tif 000047
【０１７７】
メタノール中のメチル−２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸アンモニウム（４．０７ｇ、５２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した後、反応物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭ中で溶解し、水、塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。このシクロペンテンアミノエステル中間体を更なる精製を行わずに使用した。
【０１７８】
エタノール−酢酸エチル１：１（５０ｍＬ）中の３−（２−ナフチル）アクリル酸（１．５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ２バルーン下において１８時間、生じた混合物を攪拌した。セライトを通して反応混合物をろ過し、真空濃縮して、所望の飽和ナフチル酸を白い固体として得た。
【０１７９】
０℃に冷却したＤＣＭ（６ｍＬ）中のこの飽和ナフチル酸中間体（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（２０１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０５９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、シクロペンテンアミノエステル中間体（９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、固体として添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、所望のアミド生成物をメチルエステルとして得た。
【０１８０】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のこのエステル中間体（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、メタノール（１ｍＬ）を添加し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。生じた反応混合物を２３℃で６時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、反応混合物をｐＨ＝７に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、実施例１を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．７（ｂｒ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３０８（Ｍ−１）。
【０１８１】
シクロヘキセンアミノエステル中間体及びエノールトリフラートエステル中間体の調製
【０１８２】
【化４５】
2009501155.tif 000048
【０１８３】
ＴＨＦ２００ｍＬ中のＮａＨ（５．６ｇ、６０％）のスラリーへ、０℃にて、メチルシクロヘキサノン−２−カルボキシラート（１９．９ｇ、９０％）を添加した。３０分後、混合物を２３℃まで加温し、１５分間攪拌した。生じた混合物を０℃に冷却し、そこへＣｏｍｍｉｎ試薬（５０ｇ）を少量ずつ添加した。生じた混合物を室温まで加温し、２．５時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチル）、シクロヘキセンエノールトリフラートエステルを得た。
【０１８４】
メタノール１００ｍＬ中のメチルシクロヘキサノン−２−カルボキシラート（１０．３ｇ、９０％）の溶液へ、酢酸アンモニウム（８．５ｇ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解した。固体をろ過し、ろ液を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生じた溶液を濃縮し、シクロヘキセンアミノエステルを油状物として取得し、これをヘキサンから白い固体として結晶化した。
【０１８５】
（実施例２）
【０１８６】
【化４６】
2009501155.tif 000049
【０１８７】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の実施例１からの飽和ナフチル酸中間体（１９４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ(２３６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ)を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル２−アミノシクロヘキセ−１−エン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。生じた混合物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。７％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、アミドをメチルエステルとして提供した。
【０１８８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のこのエステル中間体の溶液へ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。生じた反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、ｐＨ＝７に中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、実施例２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．５５（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３２４（Ｍ＋１）。
【０１８９】
（実施例３）
【０１９０】
【化４７】
2009501155.tif 000050
【０１９１】
圧力容器内に入れたトルエン（１００ｍＬ）中の６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（３．６ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）トリフェニル−ホスファラン（８．７６ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１２０℃で１８時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、１５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として用いたＢｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｍカラムを使用して精製し、エノアート中間体を得た。
【０１９２】
エタノール（１００ｍＬ）中のこのｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）アクリラート（４．８８ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃを添加した。生じた混合物をＨ２バルーン下において１８時間攪拌した。セライトを通して反応混合物をろ過し、真空濃縮して、飽和エステルを白い固体として得た。
【０１９３】
０℃に冷却したＤＣＭ中のこのエーテルエステル中間体（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＢｒ３（５．２３ｍＬ、ＤＣＭ中の１．０Ｍ）を添加した。３０分後、メタノール（２ｍＬ）を添加することにより、反応混合物を急冷した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解して、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。このトランスエステル化したメチルエステル（９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。６時間の攪拌後、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、混合物をｐＨ＝７に中和した。生じた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。このナフトール酸を更に精製せずに次の段階で使用した。
【０１９４】
０℃に冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）中のこのナフトール酸（１０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＢＳＯＴｆ（０．１７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃まで加温し、２時間攪拌した後、水を添加することにより、混合物を急冷した。生じた混合物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。このビス−シリル化した物質を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中で溶解し、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、所望の酸中間体を得た。
【０１９５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のこの酸（５１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、メチル２−アミノシクロヘキセ−１−エン−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を固体として添加した。反応混合物を５０℃に１８時間攪拌し、次いで室温に冷まして、飽和塩化アンモニウムを添加することにより急冷した。生じた混合物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、アミド生成物を提供した。
【０１９６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこの中間体エステル（１０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、続いてＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。反応を完了した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、反応物をｐＨ＝７に中和した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、実施例３を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５（ｍ，４Ｈ），２．２（ｂｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．８（ｂｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），９．６（ｂｓ，１Ｈ），１１．６（ｂｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３３８（Ｍ−１）。
【０１９７】
（実施例４）
【０１９８】
【化４８】
2009501155.tif 000051
【０１９９】
トルエン（２ｍＬ）中のメチル３−（３−ブロモフェニル）プロピオナート（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。生じた反応混合物を圧力管内で還流した。２時間後、混合物を２３℃に冷まし、酢酸エチルで希釈して、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、ビアリール生成物を得た。
【０２００】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のこのエステル中間体（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。１時間の攪拌後、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、反応混合物をｐＨ＝７に中和した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。酸を更に精製せずに次の段階で使用した。上記の実施例に記載の同様の方法を使用し、この酸中間体をメチル−２−アミノ−シクロヘキセンに結合した。上記の実施例に記載の同様の方法を使用し、隣接するエステルの鹸化により、実施例４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４８（Ｍ−１）。
【０２０１】
（実施例５）
【０２０２】
【化４９】
2009501155.tif 000052
【０２０３】
上記の実施例に記載の同様の方法に従い、３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸とメチル２−アミノシクロヘキセ−１−エン−１−カルボキシラートとのカップリングを行った。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のこのアリールブロミド中間体（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−フェニル−ボロン酸（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、１．０Ｍ溶液）を添加し、続いて１，１（ビス−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドのリガンドを添加した。反応溶液をＮ２で通気し、８５℃に加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。生じた混合物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。１５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、ヒドロキシビアリールメチルエステルを得た。
【０２０４】
上記の実施例に記載の同様の方法に従い、この中間体エステルを鹸化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｂｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６４（Ｍ−１）。
【０２０５】
（実施例６）
【０２０６】
【化５０】
2009501155.tif 000053
【０２０７】
ＴＨＦ２００ｍＬ中のジイソプロピルアミン（５．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（２２．４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。生じた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温で更に３０分間攪拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、この溶液へ、ＴＨＦ８０ｍＬ中のテトラロン２０（７．０３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。−７８℃で１時間後、上記の溶液へ、４−クロロ−４−オキソブチラート（８．４３ｇ、６．８４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。生じた溶液を２時間にわたり２３℃まで加温した。次いで、溶媒を蒸発し、残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（ｖ：ｖ：ｖ＝３：１：１）２００ｍＬで希釈した。この混合物へ、水酸化リチウム（水中１Ｍ）１００ｍＬを添加し、生じた溶液を一晩攪拌した。真空でいくらかの溶媒を除去した後、残った水層を酢酸エチルで抽出した。水相をｐＨ＝３になるまでＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、混合有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、ケト酸を灰色の固体として得た。
【０２０８】
エタノール１５ｍＬ中のこのケト酸中間体（０．７２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２０ｍｇ、０．４４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５時間加熱還流した。エタノールを真空除去した後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をクロロホルム中の３０％イソプロパノール（２×３０ｍＬ）で更に抽出した。有機画分を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、トリシクルを淡黄色の固体として得た。この中間体をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で溶解し、ボロントリブロミド（１０ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を０℃で添加した。生じた暗色の溶液を室温で４時間攪拌した後、０℃における水１００ｍＬで急冷した。混合物をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。水層は黄色の固体としての多くの生成物を含有しており、これをろ過により収集した。水層をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで更に抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣでの精製後、ヒドロキシ生成物を黄色の固体として得た。
【０２０９】
ジクロロメタン１５ｍＬ中のこのヒドロキシ酸中間体（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温において、イミダゾール（８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を４時間攪拌した。次いで、混合物をＢｉｏｔａｇｅにより精製し、生成物を無色の油状物として得た。
【０２１０】
ジクロロメタン３ｍＬ中のこのビス−シリル中間体（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃において、ＤＭＦを１滴及び塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中２Ｍ）を添加した。０℃で２時間後、混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。揮発物を真空除去し、残留物へ、ジクロロメタン２ｍＬを添加し、続いて、メチル２−アミノシクロペント−１−エン−１−カルボキシラート（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、次いで、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。生じた混合物を更に２時間攪拌した。粗混合物をＢｉｏｔａｇｅにより直接的に精製し（２〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）、アミド生成物を無色の油状物として得た。
【０２１１】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（ｖ：ｖ：ｖ＝３：１：１）５ｍＬ中のこのシリルエーテルメチルエステル中間体（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２３％）の溶液へ、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）及びＴＢＡＦ３滴（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。２３℃で５分後、混合物を真空濃縮し、残留物をＤＭＳＯ中で溶解して、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、無色の油状物を得た。次いで、この物質をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（ｖ：ｖ：ｖ＝３：１：１）３ｍＬ中で溶解した。この溶液へ、水酸化リチウム（２ｍＬ、水中１Ｍ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中で溶解した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、実施例６を薄茶色の固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），３．１３（２Ｈ，ｔ），２．９８（４Ｈ，ｑ）。２．８３（２Ｈ，ｔ），２．７３（２Ｈ，ｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），１．８７（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６９（Ｍ＋１）。
【０２１２】
（実施例７−１５）
上記の実施例１〜６に記載され、スキーム１〜６で例示する同様の条件下において、次の化合物を調製した。実施例１５では、実施例６のＴＢＳＣｌシリル化段階で説明するイミダゾール／ＤＭＡＰの代わりに、トリエチルアミンを塩基として使用した。
【０２１３】
【表６】
2009501155.tif 000054
2009501155.tif 000055
【０２１４】
選択実施例のＮＭＲデータ：
実施例７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５（ｍ，４Ｈ），２．２（ｂｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．８（ｂｔ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例８
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９（ｄ，３Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０２１６】
実施例９
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（ｍ，４Ｈ），２，２（ｂｔ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｂｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），１１．６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１７】
実施例１０
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｂｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
実施例１１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１，５５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｂｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｂｔ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
実施例１２
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．８（ｂｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．３−７．４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
実施例１３
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｂｒ，１Ｈ）。
実施例１４
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｔ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ）。
実施例１５
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ）６．８０（１Ｈ，ｄｄ），２．９６（８Ｈ，ｍ），２．７２（４Ｈ，ｑ），１．６１（４Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
（実施例１６）
【０２２２】
【化５１】
2009501155.tif 000056
【０２２３】
トルエン１５ｍＬ中のアルデヒド中間体（１．４５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、エチルトリフェニルホスホニウムメチルアセタート（３．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を直接的にＢｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中５〜２０％酢酸エチル）、エノアートを淡黄色の固体として得た。
【０２２４】
メタノール２００ｍＬ中のこのエノアート中間体（１．７４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１７０ｍｇ）を、水素ガス（バルーン）１ａｔｍ下において、１２時間攪拌した。スラリーをろ過し、真空濃縮した。残留物をエタノール／メタノール（１：１）中で溶解し、キラルＯＪ−Ｈ（９ｍＬ／分、２８％イソプロパノール／ヘプタン、アイソクラチック、４０分／処理）により精製して、鏡像異性体を白い固体として得た。これらの鏡像異性中間体の溶出時間は、分析キラルセル−ＯＪ（ヘプタン中２５％イソプロパノール、アイソクラチック）を使用して、８分及び２２分であった。
【０２２５】
エチルエステル鏡像異性体（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）及び酢酸４ｍＬと混合し、８０℃で３時間加熱した。混合物を真空濃縮し、そこへ、水１５ｍＬを添加した。混合物を３０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、酸生成物を白い固体として得た。
【０２２６】
ジクロロメタン２０ｍＬ中のメチルエーテル（４１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃において、ボロントリブロミド（７．５ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加した。混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。混合物を水で０℃にて急冷し、更に精製を行うことなく真空濃縮した。
【０２２７】
ジクロロメタン６０ｍＬ中のフェノールの溶液へ、ＴＢＳＣｌ（０．５７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、モノシリルエーテル（０．３７ｇ）を取得し、これをジクロロメタン１５ｍＬ中のＴＢＳＣｌ（２２２５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）の溶液へ再投入した。反応混合物を３時間攪拌し、塩水で洗浄した。次いで、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、ビス−シリル化中間体を茶色の粗製油状物として得た。塩化オキサリル及び水酸化リチウムをそれぞれ使用する前述のアミド形成及び加水分解の実行後、実施例１６の鏡像異性体を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，５００ＭＨｚ）δ７．４１（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｄ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７０（Ｍ＋１）。
【０２２８】
（実施例１７）
【０２２９】
【化５２】
2009501155.tif 000057
【０２３０】
上記の実施例に記載の同様の条件下において、実施例１７の鏡像異性体を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，５００ＭＨｚ）δ７．４３（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄｄ），６．８９（２Ｈ，ｄｄ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．６０（４Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８４（Ｍ＋１）。
【０２３１】
（実施例１８）
【０２３２】
【化５３】
2009501155.tif 000058
【０２３３】
メトキシアミノベンゾチアゾール（８．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）及びメチルα−ブロモピルバート（１２．９ｇ、５９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下において、ＤＭＥ１２０ｍＬ中で２時間加熱した。室温に冷ました後、ろ過することにより、沈殿物を収集し、生成物を黄色の固体として取得して、次いで、これを還流下において、エタノール（２００ｍＬ）溶液中で４時間加熱した。酢酸エチル及び飽和炭酸ナトリウム水溶液を使用して濃縮後に生じた残留物の分配により、有機画分を取得し、これを硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮により、三環性中間体を固体としてもたらした。
【０２３４】
ジクロロメタン１００ｍＬ中のこのエステル（２．６７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃にて、ＤＩＢＡＬＨ（１４．５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ，１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間後、混合物を水で急冷し、２３℃にゆっくりと温めた。飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液を添加し、混合物は一晩で透明になった。有機相を水で洗浄し、濃縮してた。生じた残留物をろ過し、アルデヒドを黄色の固体として得た。
【０２３５】
ＴＨＦ４０ｍＬ中のトリメチルホスホノアセタート（０．７１ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて、ｎＢｕＬｉ（２．９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。３０分後、溶液へ、アルデヒド（０．６７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。有機相を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製して（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）、エノアートを白い固体として得た。
【０２３６】
メタノール２００ｍＬ中のこのエノアート中間体（０．４３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、トシルヒドラジド（２．７７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で一晩加熱した。生じた透明の溶液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎにより精製して、生成物を白い固体として得た。
【０２３７】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（ｖ：ｖ：ｖ＝３：１：１）５０ｍＬ中のこのエステル（２３０ｍｇ、）の溶液へ、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液１０ｍＬを添加した。１．５時間後、ＨＣｌを使用し、混合物をｐＨ＝４へ酸性化した。混合物をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。有機相を濃縮乾固し、酸を白い固体として得た。
【０２３８】
ジクロロメタン４０ｍＬ中のメチルエーテル（２２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて、ボロントリブロミド（６．４ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加した。混合物を室温まで加温し、１２時間攪拌した。混合物を水で０℃にて急冷し、クロロホルム中の３０％イソプロパノールで洗浄した。有機溶媒を濃縮した後、生成物を固体として得た。
【０２３９】
ジクロロメタン６０ｍＬ中のこのフェノールの溶液へ、ＴＢＳＣｌ（３８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、水で洗浄した。有機画分を濃縮した後、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、モノ−ＴＢＳ生成物（０．２６ｇ）を取得して、これをジクロロメタン６０ｍＬ中のＴＢＳＣｌ（１５６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ）の溶液へ再投入した。反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、混合物へ、追加のトリエチルアミン及びＴＢＳＣｌを１当量添加した。溶液を一晩室温で攪拌した後、水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、ビス−シリル化生成物を茶色の粗製油状物として得た。塩化オキサリル及び水酸化リチウムをそれぞれ使用する前述のアミド形成及び加水分解の実行後、実施例１８を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，５００ＭＨｚ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），３．１６（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ），２．５０（２Ｈ，ｔ），１．９１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７２（Ｍ＋１）。
【０２４０】
（実施例１９）
【０２４１】
【化５４】
2009501155.tif 000059
【０２４２】
上記の実施例に記載の同様の条件下において、実施例１９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，５００ＭＨｚ）δ８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．３４（２Ｈ，ｍ），１．６５（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１）。
【０２４３】
（実施例２０）
【０２４４】
【化５５】
2009501155.tif 000060
【０２４５】
窒素雰囲気下において、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ中のアジポニトリル（０．５６９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＤＡ（２．６２ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液）を添加した。反応物を−２０℃で１０分間にわたり温め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。１５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、この物質を精製し、シクロペンテンアミノニトリルを灰白色の固体として得た。上記の実施例に記載の同様の方法を使用し、この中間体のシクロペンテンアミノニトリルを３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸を結合して、アミドブロミドを提供した。
【０２４６】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のこのアリールブロミド中間体（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、フェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）及び１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドのリガンド（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。密閉管内において、反応物を８５℃で１８時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、ビアリール中間体を無色の油状物として得た。
【０２４７】
ジオキサン−Ｈ２Ｏの２：１の混合物（０．９ｍＬ）中のこの中間体ニトリル（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、アジ化ナトリウム（２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。密閉管内において、反応混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷まし、ｐＨ＝７になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、実施例２０を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．０２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）。
【０２４８】
（実施例２１）
【０２４９】
【化５６】
2009501155.tif 000061
【０２５０】
メタノール２００ｍＬ中のスキーム１０で示す市販のチアゾールブロモアルデヒド（４．９７ｇ）へ、０℃にて、ＮａＢＨ４（０．９８ｇ）を少量づつ添加した。混合物を２時間攪拌し、濃縮した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）中で懸濁し、ｐＨを６に調節した。次いで、混合物をＮａＯＨ（水性）によりｐＨ＝１１に塩基性化した後、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、アルコールを得た。
【０２５１】
０℃におけるジクロロメタン１２０ｍＬ中のこのヒドロキシ中間体（４．９１ｇ）の溶液へ、トリフェニルホスフィン（９．９６ｇ）を添加した。次いで、この溶液へ、ジクロロメタン３０ｍＬ中の四臭化炭素（１２．６ｇ）滴下した。２３℃で２．５時間後、混合物を−２０℃で一晩攪拌した。続いて、溶媒を除去し、残留物をＢｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）、ブロミドを白い固体として得た。
【０２５２】
ＴＨＦ１００ｍＬ中のジエチルメチルマロン酸（５．１９ｇ）の溶液へ、０℃にて、ＮａＨ（１．２ｇ、６０％）を少量づつ添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、この溶液へ、ブロミド中間体（３．８４ｇ）を一度に添加した。混合物を２３℃まで加温し、１時間攪拌した後、水を添加した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）、ジエチルメチルマロン酸の混在物をいくらか含有したジエステルを粗製油状物として得た。
【０２５３】
このエステル（５ｇ）へ、２３℃にて、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（〜１００ｍＬ、３：１：１）、ＬｉＯＨ（〜５０ｍＬ、１Ｎ）を添加した。生じた溶液を一晩攪拌した。有機溶媒を除去した後、残留物へ、ｐＨ＝４になるまで濃ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、α−メチルマロン酸の混在物をいくらか含有した二塩基酸を白い固体として得た。
【０２５４】
ＤＭＦ２０ｍＬ中のこの二塩基酸中間体（４．９ｇ）の溶液を１５０℃で７分間加熱し、次いで０℃に冷ました。溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、プロパン酸をいくらか含有した一塩基酸を得た。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより更に精製し、純粋なアルファ−メチル酸を無色の油状物として得た。
【０２５５】
窒素下において、このブロモ酸中間体（０．７１ｇ）、アリールボロン酸（０．６７ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２３ｍｇ）、ＮａＨＣＯ３溶液（１１．２ｍＬ、１Ｎ）及びジオキサン（４０ｍＬ）の混合物を、密閉管内にて１００℃で一晩加熱した。次いで、混合物を酢酸エチル及び１Ｎ  ＮａＯＨ溶液間に分配した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。混合水層をｐＨ＝４−５になるまで濃ＨＣｌで酸性化した。生じた混合物を酢酸エチルで三度抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により、ビアリール生成物を得た。
【０２５６】
１．ジクロロメタン６０ｍＬ中のメトキシアリール中間体（０．８８ｇ）の溶液へ、０℃にて、ＢＢｒ３（２２．７ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加した。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。次いで、混合物へ、０℃にて、水を添加し、混合物をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。有機層を濃縮した後、３：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水中のＬｉＯＨ（１Ｎ）を用いて、残留物を２時間加水分解した。有機溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルで洗浄した。アルカリ性の水相をｐＨ＝４〜５になるまでＨＣｌで酸性化し、混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、フェノールを茶色の固体として得た。
【０２５７】
ジクロロメタン１０ｍＬ中のこのフェノール酸中間体（０．５１ｇ）の混合物へ、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）を添加した。０℃にて、この溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９１ｇ）及びＤＭＡＰ（４２ｍｇ）を添加した。２３℃で６時間後、混合物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生じた有機画分を真空濃縮した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の生じた残留物へ、ＤＭＦを一滴添加し、次いで塩化オキサリル（４ｍＬ、ジクロロメタン中２Ｎ）溶液を添加した。混合物を２３℃まで加温し、更に４時間攪拌した。生じた混合物を真空濃縮し、次いで、ジクロロメタン（２８ｍＬ）中で溶解した。続いて、生じた溶液へ、上記の実施例にあるようにエナミンの断片（７１７ｍｇ）を添加した。生じた混合物を一晩攪拌した。粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、アミド４３０を得た。生じたアミドへ、ＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）６ｍＬ及び水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）を添加した。５時間後、大部分の低沸点溶媒を真空除去した。残留物へ、ｐＨ＝になるまで濃ＨＣｌを添加した。混合物をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。有機層を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の実施例２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．６（１Ｈ，ｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．５２（４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４２１（Ｍ＋１）。
【０２５８】
（実施例２２）
【０２５９】
【化５７】
2009501155.tif 000062
【０２６０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記の中間体アルファ−メチル酸ブロモチアゾール（１９７ｍｇ、スキーム１１の化合物５２）へ、ＤＭＦを一滴添加し、次いで、塩化オキサリル溶液（１．６ｍＬ、ジクロロメタン中２Ｎ）を添加した。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。生じた混合物を真空濃縮し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）中で溶解した。その後、生じた溶液へ、一般的な２−アミノシクロヘキセ−１−エン−１−カルボン酸エステル（４００ｍｇ）を添加した。生じた混合物を一晩攪拌した。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチル）、アミドを無色の油状物として得た。
【０２６１】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のこのブロモ中間体（５５ｍｇ）、ホスフィンリガンド（１４ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、水３．２ｍＬ中）の混合物を、アルゴンで脱気し、続いてボロン酸エステル（３５ｍｇ）を添加した。混合物を５５℃で１時間加熱し、続いて６５℃で一晩加熱した。生じた混合物を酢酸エチル及び塩水間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、ビアリール生成物を得た。上記の実施例に記載の同様の加水分解方法により、実施例２２を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．６（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．５０（４Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６１（Ｍ＋１）。
【０２６２】
（実施例２３）
【０２６３】
【化５８】
2009501155.tif 000063
【０２６４】
ＮａＨ（７．２ｇ、６０％）へ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加し、続いて、０℃にて、４−メオキシベンジルアルコール（１８．７ｍＬ）を添加した。０℃で２５分後、混合物を２３℃まで加温し、更に３０分間攪拌した。生じた溶液へ、ピリジルシアノブロミド（２２．９ｇ）を一度に添加した。反応物が発熱性になり、１０分間攪拌した後、室温に冷ました。混合物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。最初の２つの水相をジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。混合したジクロロメタン相を水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。混合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、ＰＭＢエーテルを白い固体として得た。
【０２６５】
エタノール（５００ｍＬ）中のこの中間体（２４．６ｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（８．５５ｇ）の懸濁液へ、ＮａＯＨ（水５０ｍＬ中４．９２ｇ）を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過により収集し、Ｎ−ヒドロキシアミジンを白い固体として得た。
【０２６６】
このアミジン中間体（１５．４ｇ）へ、ピリジン（４０ｍＬ）及びスキーム１２で示す酸クロリド（８．３ｍＬ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間加熱し、次いで１３０℃で１時間加熱した。大部分のピリジンを除去した後、残留物を水及びジクロロメタン間に分配した。有機相を水で四度洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物ヘ、いくらかのメタノールを添加した。生じたスラリーをろ過した。ろ過により収集した固体をメタノールで洗浄し、真空乾燥させて、メチルエステル中間体を淡紅色の固体として得た。
【０２６７】
３：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（７００ｍＬ）中で懸濁したこのエステル（３０ｇ）へ、ＬｉＯＨ（３００ｍＬ、１Ｎ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。大部分の溶媒を除去した後、水層をｐＨ＝３に酸性化した。生じたスラリーをろ過すし、白い固体を取得して、これを水、ジエチルエーテルで洗浄し、トルエンと共沸して、酸を白い固体として得た。
【０２６８】
ジクロロメタン３００ｍＬ中のこの酸（２６．９ｇ）の混合物へ、ＤＭＦ０．１ｍＬを添加し、続いて、０℃にて、塩化オキサリル（７６ｍＬ、ジクロロメタン中２Ｎ）溶液を添加した。０．５時間後、混合物を室温まで加温し、更に０．５時間攪拌した。生じた混合物を真空濃縮し、次いでジクロロメタン（２５０ｍＬ）中で溶解した。続いて、生じた溶液へ、メチル２−エミノシクロヘキセ−１−エン−１−カルボキシラート（２９ｇ）を添加した。生じた混合物を一晩攪拌した。続いて、溶液を水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、アミドを粗製物質として得た。
【０２６９】
ジクロロメタン５０ｍＬ中のＰＭＢエーテル中間体（１０．２ｇ）の溶液へ、トリイソプロピルシラン（１２．３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空除去した。このヒドロキシ生成物を含有した残留物へ、ＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）３００ｍＬを添加し、続いて水酸化リチウム（２００ｍＬ、１Ｎ）溶液を添加した。１２時間後、大部分の低沸点溶媒を真空除去した。残留物へ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）を添加し、次いで、水層をｐＨ＝５に中和した。沈殿物をろ過により収集し、所望の実施例２３を薄茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．６（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），３．１８（２Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｔ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．５１（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１）。
【０２７０】
（実施例２４）
【０２７１】
【化５９】
2009501155.tif 000064
【０２７２】
室温にて、ジグライム２０ｍＬ及びＫＨ（１．３３ｇ、３％）を含有するフラスコへ、メチルピラゾール（８２０ｍｇ）を一度に添加した。２時間後、この混合物へ、ピリジルニトロブロミド（１．８３ｇ）を添加した。次いで、混合物を１３０℃で一晩加熱した。生じた混合物へ、水１００ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬを添加した。水層をジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、緑色のスラリーを得た。ヘキサンをスラリーへ添加し、鉱物油を除去した。その後、混合物をろ過し、ピリジルピラゾールを緑色の固体として得た。
【０２７３】
照明下において、このメチル化した中間体（２０４ｍｇ）、ＮＢＳ（３３０ｍｇ）及びＣＣｌ４５ｍＬの混合物を、３．５時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を飽和硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の５〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するＢｉｏｔａｇｅにより、残留物を精製し、ブロミドを淡黄色の固体として得た。
【０２７４】
ＴＨＦ２０ｍＬ中のＮａＨ（３５０ｍｇ、６０％）へ、０℃にて、ジメチルマロン酸（１．１４ｇ）を添加した。２０分後、透明の溶液へ、ＴＨＦ１０ｍＬ中のブロモメチレン中間体（４９０ｍｇ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、更に１時間攪拌した。次いで、混合物へ、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を濃縮し、ＬｉＯＨ（１Ｎ）１０ｍＬ及びＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１）５０ｍＬへ、残留物を投入した。３時間後、濃ＨＣＬを使用し、混合物をｐＨ＝４へと酸性化した。混合物を濃縮し、有機溶媒を除去して、残留物をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。有機層を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、酸エステルを得た。ＤＭＦ１０ｍＬ中のこのアルファ−カルボキシ酸（１ｇ）の混合物を１５０℃で１０分間加熱した。次いで、混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、モノエステル（８８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。酢酸６ｍＬ中のこのニトロ中間体（１００ｍｇ）へ、Ｚｎ（２３４ｍｇ）を添加した。スラリーを６０℃で３０分間加熱し、セライトを通してろ過した。ろ液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、アミノメチルエステルをやや赤い油状物として得た。
【０２７５】
このアミノピリジン（５８０ｍｇ）の混合物へ、１０％硫酸２．５ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム（２００ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、ヒドロキシピリジンを得た。このヒドロキシ酸（８６ｍｇ）へ、ジクロロメタン５ｍＬ、トリエチルアミン０．１８ｍＬ及びＴＢＳＣｌ１３９ｍｇを添加した。３時間後、混合物へ水を添加した。混合物をジクロロメタン及びクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。混合有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。生じた残留物をジクロロメタン５ｍＬ中で溶解した。溶液へ、０℃にて、ＤＭＦを１滴及び塩化オキサリル１ｍＬ（ジクロロメタン中２Ｍ）を添加した。生じた混合物を２３℃まで加温し、３０分攪拌した後、混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン５ｍＬ中に希釈し、溶液へ、メチル２−アミノシクロヘキセ−１−エン−１−カルボキシラート１００ｍｇを添加した。混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物へ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１）２０ｍＬ及びＬｉＯＨ（１Ｎ）８ｍＬを添加した。混合物を室温で８時間攪拌し、更に小容量に濃縮した。残留物へ、濃ＨＣｌをｐＨ＜３になるまで滴下した。混合物をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。有機画分を濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、実施例２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．７（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．３２（２Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）。
【０２７６】
（実施例２５）
【０２７７】
【化６０】
2009501155.tif 000065
【０２７８】
標準条件下において、上記で調製したシアノピリジンをＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、ＴＨＦ５ｍＬ及び水２ｍＬ中のアルデヒド（１７３ｍｇ）を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９９ｍｇ）と混合した。混合物を５時間攪拌し、真空濃縮した。ジクロロメタン及びヘキサン１：１の混合物中の５〜２０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅにより、残留物を精製し、オキシムを得た。
【０２７９】
０℃にて、ジクロロメタン１０ｍＬ中のこのオキシム（５０ｍｇ）及び４−ペンチン酸（７６ｍｇ）へ、ＮａＯＣｌ（水中＞＝４％）０．４ｍＬを添加した。１２時間後、溶媒を除去し、残留物へ、ＤＭＦ６ｍＬ及びＮａＯＣｌ（水中＞＝４％）３ｍＬを添加した。混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液をＲＰ−ＨＰＣＬにより精製して、イソキサゾールを得た。
【０２８０】
このＰＭＢエーテル中間体（４２ｍｇ）へ、ジクロロメタン１ｍＬ及びＴＦＡ１ｍＬを添加した。３０分後、混合物を濃縮し、残留物へ、ジクロロメタン１０ｍＬ、トリエチルアミン７３μＬ及びＴＢＳＣｌ４８ｍｇを添加した。３時間後、混合物へ、水を添加した。次いで、混合物をジクロロメタン及びクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。混合有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。上記の実施例に記載の同様の方法に従って、アシル化及び脱保護化により、実施例２５をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ＋１）。
【０２８１】
（実施例２６）
【０２８２】
【化６１】
2009501155.tif 000066
【０２８３】
プロパノール２０ｍＬ中の市販のオレフィン（５ｇ）へ、濃硫酸０．５ｍＬを添加した。混合物を２日間加熱還流した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中の５％酢酸エチル）、プロピルエステルを無色の油状物として得た。
【０２８４】
ジクロロメタン３０ｍＬ中のこのエステル（４．８ｇ）及びＮＭＯ（９．９ｇ）の溶液へ、ＯｓＯ４（４．２ｍＬ、水中４％）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた溶液へ、水（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加した。有機層を濃縮した。残留物へ、アセトン（３００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の過ヨウ酸ナトリウム（１４．４ｇ）を添加した。白色のスラリーを形成した。３０分後、スラリーをろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中の５％酢酸エチル）、対応するアルデヒドを無色の油状物として得た。このアルデヒドへ、０℃にて、ｔ−ブタノール（２５ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（１５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）中の塩化ナトリウム（１４．５ｇ、８０％）及びジヒドロリン酸ナトリウム（１８ｇ）の混合物を添加した。生じた茶色の溶液をゆっくりと２３℃まで加温し、１．５時間攪拌した。この混合物へ、ｐＨ＝８になるまで、ＮａＯＨ（１Ｎ）を添加した。有機層を除去した。水層へ、濃ＨＣｌをｐＨ＝３になるまで添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を乾燥させ、一塩基酸を無色の油状物として得た。
【０２８５】
トルエン１０ｍＬ中のこの酸中間体（１ｇ）へ、室温にて、塩化チオニル（２ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、揮発物を除去して、トルエンと共沸した。続いて、残留物をピリジン（１０ｍＬ）中で溶解し、混合物へ、上記の実施例に記載のＮ−ヒドロキシアミジン（１．０ｇ）を添加した。生じた混合物を１２０℃で２時間加熱し、その後、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中５〜４０％酢酸エチル）、オキサジアゾールを茶色の油状物として得た。上記の実施例に記載の同様の方法に従って、アシル化及び脱保護化により、所望の実施例２６を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．６（１Ｈ，ｓ），１０．７（１Ｈ，ｂｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ），２．７４（３Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．５２（４Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）。
【０２８６】
（実施例２７）
【０２８７】
【化６２】
2009501155.tif 000067
【０２８８】
上記の実施例２６の調製で説明した方法と同様の方法により、下記に示すラセミ体のオキサジアゾールエステル中間体を得た。
【０２８９】
【化６３】
2009501155.tif 000068
【０２９０】
このオキサジアゾール中間体（５ｇ）を、キラルＡＤ−Ｈにより精製し、２つの鏡像異性体を得た。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水１００ｍＬ中の各鏡像異性体（１．５ｇ）へ、０℃にて、ＬｉＯＨ（１５ｍＬ、１Ｎ）を添加した。０℃で３０分後、混合物をｐＨ＝２−３へとＨＣｌで酸性化した。有機溶媒を真空除去した後、残留物をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去することにより、無機塩をいくらか含有した酸を得た。
【０２９１】
上記の実施例に記載の同様の方法に従い、この物質をアミド形成に供し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（２ｍＬ）で処理し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴下して処理した。生じた混合物を０℃で２５分間攪拌し、混合物を真空濃縮した。残留物をＤＭＳＯ中で溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、実施例２７の濃縮された単一の鏡像異性体を得た（キラルＯＪ−Ｒにより８３％ｅｅと決定）。逆の鏡像異性体で開始する同様の方法により、鏡像異性的に濃縮された実施例２７（キラルＯＪ−Ｒにより７１％ｅｅと決定）を得た。
【０２９２】
その後、実施例２７のこれらの鏡像異性体を、分取ＳＦＣキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、３５％メタノール（ＴＦＡ）−ＣＯ２）により精製して分離し、各鏡像異性体を９８−９９％ｅｅで得た。鏡像異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．７（１Ｈ，ｓ），１０．７（１Ｈ，ｂｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ）。３．０７（１Ｈ，ｄｄ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．５１（４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）。鏡像異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．２５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ），１．６２（４Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）。
【０２９３】
（実施例２８）
【０２９４】
【化６４】
2009501155.tif 000069
【０２９５】
前もって加熱した（５０℃）塩化銅（ＩＩ）（９３２ｍｇ）のスラリーへ、チアゾールアミノエステル（１ｇ）及び亜硝酸アミル（７３７ｍｇ）とともにアセトニトリル１０ｍＬを添加した。混合物を５０℃で２時間加熱した。生じた混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチル）、塩化物を茶色の固体として得た。
【０２９６】
ＴＨＦ１５ｍＬ中の４−ヨードピラゾール（７１５ｍｇ）へ、０℃にて、ＮａＨ（１６１ｍｇ、６０％）を添加した。３０分後、この混合物へ、塩化物の中間体（５９５ｍｇ）を添加した。０℃で３０分後、混合物を室温まで加温し、８時間攪拌した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、純粋なビアリール生成物の白い固体をいくらか含有しており、ろ過により収集した。ろ液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅにより更に精製して（ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル）、ビアリールを白い固体として更に得た。
【０２９７】
ＴＨＦ３０ｍＬ中のこのヨード中間体（７５０ｍｇ）へ、窒素下において、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．４ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）を−７８℃で添加し、薄茶色の溶液を得た。−７８℃で１時間後、生じた溶液へ、Ｂ（ＯＭｅ）３（０．２９ｍＬ）を添加した。混合物をゆっくりと２３℃まで加温し、１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を濃縮し、３０％過酸化水素１０ｍＬ及びＴＨＦ５０ｍＬで処理した。混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、ヒドロキシピラゾールを得た。
【０２９８】
このアルコール中間体（２００ｍｇ）へ、ジクロロメタン１５ｍＬ、トリエチルアミン０．１５ｍＬ及びＴＢＳＣｌ１４８ｍｇを添加した。粗混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）、シリルエーテルを灰白色の固体として得た。
【０２９９】
ジクロロメタン２０ｍＬ中のこのエチルエステル（２６５ｍｇ）へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を−７８℃にて添加した。混合物を室温まで加温し、５時間攪拌した後、飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液で急冷した。スラリーを激しく攪拌し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ヒドロキシメチレン生成物を粗油状物として取得し、次の段階で直接使用した。
【０３００】
ジクロロメタン１０ｍＬ中のこの粗製アルコール（３００ｍｇ）へ、重炭酸ナトリウム（１２１ｍｇ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（４９０ｍｇ）を添加した。２時間後、粗混合物をＢｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中１０％酢酸エチル）、アルデヒドを得た。
【０３０１】
ＴＨＦ２０ｍＬ中のトリメチルホスホナートアセタート（１８２ｍｇ）の溶液へ、０℃にて、ｎ−ブチルリチウム（０．７５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。生じた溶液をこの温度で３０分間攪拌した。この溶液へ、アルデヒド中間体（２７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物をゆっくりと室温まで加温し、２時間攪拌した。混合物を水で急冷した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製し、メチルエノアートを白い固体として得た。
【０３０２】
メタノール３０ｍＬ中のメチルエノアート（１５９ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２ｇ）の混合物を、６５℃で２．５日間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、飽和メチルエステルを白い固体として得た。
【０３０３】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：１：１）５ｍＬ中のこのメチルエステル（４０ｍｇ）へ、ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を２時間攪拌した。ｐＨ＝３になるまで濃ＨＣｌで酸性化した後、スラリーをクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、酸を油状固体として得た。
【０３０４】
上記の実施例に記載の同様のアミド形成及び加水分解の方法に従い、実施例２８を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ），２．３４（２Ｈ，ｍ），１．６２（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）。
【０３０５】
（実施例２９）
【０３０６】
【化６５】
2009501155.tif 000070
【０３０７】
１０％ＨＣｌ（１８ｍＬ）中の４−メオキシアニリン（１．５７ｇ）の溶液へ、０℃にて、水４ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム（０．８７ｇ）を添加した。０℃で３０分間攪拌した後、この混合物へ、０℃にて、メタノール（４０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中のイソシアノ酢酸メチル（１．０５ｇ）及び酢酸ナトリウム（６．６３ｇ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルで抽出して、５％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。次いで、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中４０〜８０％酢酸エチル）、トリアゾール中間体を得た。
【０３０８】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のこのトリアゾールエステル（０．７ｇ）の溶液へ、ＬｉＢＨ４（７９ｍｇ）を添加した。混合物を還流下で１時間加熱し、２３℃に冷ました。その後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル中で溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濃縮し、ヒドロキシメチレン中間体を得た。
【０３０９】
このアルコール（０．４６ｇ）へ、０℃にて、ジクロロメタン５０ｍＬ及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２２７ｍｇ）を添加した。混合物を室温まで加温し、更に３時間攪拌した。混合物をＢｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中４０〜８０％酢酸エチル）、アルデヒドを得た。
【０３１０】
ＴＨＦ２０ｍＬ中のトリメチルホスホノアセタート（３０１ｍｇ）の溶液へ、０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。３０分後、この溶液へ、アルデヒド中間体（０．３０ｇ）を添加した。生じた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、溶液へ、ジクロロメタン／水を添加した。混合物をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。有機層を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中４０〜８０％酢酸エチル）、メチルエノアートを得た。
【０３１１】
メチルエノアート中間体（１８６ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）約６０ｍｇ及びメタノール／ジクロロメタン（１：１）２００ｍＬの混合物を、水素バルーン下において水素化した。２０分後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、飽和メチルエステルを白い固体として得た。
【０３１２】
上記の実施例に記載の同様のアミド形成及び加水分解の方法に従い、実施例２９を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．５（１Ｈ，ｂｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｄｄ），２．９５（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．２３（２Ｈ，ｍ），１．５３（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）。
【０３１３】
（実施例３０）
【０３１４】
【化６６】
2009501155.tif 000071
【０３１５】
ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ、１．３当量、２．５Ｍ／ＴＨＦ、４ｍＬ）を、−７８℃にて、トリメチルホスホノアセタート（９．２３ｍｍｏｌ、１．２当量、１．６８ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液へ添加し、３０分間攪拌した。１０分間、溶液を０℃まで温め、−７８℃に再冷却した。次いで、４−エチニルベンズアルデヒド（７．６９ｍｍｏｌ、１当量、１．００ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応物をＡｃＯＥｔ及びＨ２Ｏ間に分配した。有機層を乾燥させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで再結晶化し、薄黄色の固体生成物を得た。
【０３１６】
このメチルエノアートアセチリド（４６０ｍｇ、１当量、２．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１当量、２４ｍｇ）及びアジドトリメチルシラン（４２７ｍｇ、１．５当量、３．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管内において、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、９／１）中で混合し、１００℃に１５時間加熱した。反応溶液を室温に冷まし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈した。セライトを通して溶液をろ過し、減圧下で乾燥させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで再結晶化し、薄黄色の固体生成物トリアゾールを得た。
【０３１７】
次いで、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ、１／９）中のこのメチルエステル（４５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）へ、ＬｉＯＨ（０．５Ｍ、８ｍＬ）を添加し、全固体が溶解するまで（約２時間）攪拌した。その後、ＭｅＯＨ２０ｍＬをこの溶液へ添加し、続いて、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、バルーン圧力下において、混合物を１５時間水素化した。反応溶液をろ過し、ｐＨ＝７に酸性化した。沈殿物をろ過することにより、生成物の白い固体を取得した。
【０３１８】
上記の実施例に記載の同様のアミド形成及び加水分解の方法に従い、実施例３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３３９（Ｍ−１）。
【０３１９】
（実施例３１）
【０３２０】
【化６７】
2009501155.tif 000072
【０３２１】
ラセミ体のリンゴ酸（１．０３ｇ）へ、２，２−ジメトキシプロパン（２５ｍＬ）及びｐ−ＴｓＯＨヒドラート（３０ｍｇ）を添加した。混合物を一晩攪拌した後、酢酸ナトリウムを添加した。混合物を更に３時間攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、モノ−保護酸をクロロホルム／ヘキサンから白い固体として結晶化した。
【０３２２】
ジクロロメタン１０ｍＬ中のこの酸中間体（２８１ｇｍｇ）の溶液へ、ＣＤＩ（５４２ｍｇ）を添加した。生じた混合物を１時間攪拌し、この混合物へ、Ｎ−ヒドロキシアミジン（１．３２ｇ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２日間にわたり攪拌し、次いで、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をトルエン（４０ｍＬ）中で懸濁して、１２０℃に６時間及び１３０℃に２時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物をＢｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチル）、オキサジアゾール中間体を取得し、これをクロロホルム（５ｍＬ）中で溶解して、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）で２０分間処理した。混合物を濃縮し、残留物へ、エタノール（５０ｍＬ）中の５％ＫＯＨを添加した。生じた混合物を６時間攪拌し、ｐＨ＝４になるまでＨＣｌで酸性化した。溶液をクロロホルム中の３０％イソプロパノールで抽出した。抽出物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、ヒドロキシピリジルアルファ−ヒドロキシ酸中間体を得た。上記の実施例に記載の同様の方法に従い、シリル化、アミド形成及び加水分解後、実施例３１を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ）４．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）。
【０３２３】
（実施例３２）
【０３２４】
【化６８】
2009501155.tif 000073
【０３２５】
濃硫酸０．５ｍＬの存在下において、エタノール（１５０ｍＬ）中のスキーム２１で示す市販のオレフィン酸（２０ｇ）の溶液を、還流下で１日加熱した。反応フラスコ上における３Ａ
モレキュラーシーブのパッドを使用し、反応から生じる水を吸収した。揮発性エステルを含有した混合物を０℃に冷却し、混合物へ、ＮＭＯ（２１．９ｇ）及びＯｓＯ４４％（１ｍＬ）を添加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで２３℃まで加温し、一晩攪拌した。この混合物中の大部分の溶媒を真空除去し、残留物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を濃縮し、ジオール中間体を茶色の油状物として得た。
【０３２６】
０℃にて、アセトン３００ｍＬ中のこのジオールの溶液へ、水４００ｍＬ中の過ヨウ酸ナトリウム（８７ｇ）のスラリーを添加した。生じた白色のスラリーをゆっくりと室温まで加温し、１．５時間攪拌した。スラリーをろ過し、アセトンで洗浄して、ろ液をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を慎重に濃縮し、揮発性アルデヒドを茶色の油状物として提供した。０℃において、このアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブタノールの溶液（１５０ｍＬ）へ、２−メチル−２−ブテン（２０ｍＬ）及びジヒドロリン酸ナトリウム（１５ｇ）並びに塩化ナトリウム（４１ｇ、〜８０％）の溶液を添加した。生じた茶色の混合物をゆっくりと室温まで加温し、混合物を５時間攪拌した。ｐＨ＞１１になるまで、１０％水酸化ナトリウムを混合物へ添加した。次いで、混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層をｐＨ＝４になるまで濃ＨＣｌで酸性化した。生じた水性画分を酢酸エチルで抽出した。混合有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、モノ酸モノエステルを無色の油状物として得た。
【０３２７】
ジクロロメタン１２０ｍＬ中のこの酸中間体（１３．５ｇ）の溶液へ、０℃にて、ＤＭＦ５０μＬ及び塩化オキサリル９７ｍＬ（ジクロロメタン中２Ｍ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、２３℃まで加温し、生じた溶液を更に２時間攪拌した。揮発物を除去した後、残留物へ、Ｎ−ヒドロキシアミジン（２１．２ｇ）及びピリジン１００ｍＬを添加した。次いで、混合物を１３０℃で一晩加熱した。ピリジンを真空除去し、残留物を水及びジクロロメタン間で分配した。有機相を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製して（ヘキサン中の１０〜４０％酢酸エチルで溶出）、ビ−複素環式中間体を白い固体として得た。
【０３２８】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１）４００ｍＬ中のこのエステル（１５．１ｇ）へ、ＬｉＯＨ（２００ｍＬ、１Ｎ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した。大部分の有機溶媒を真空除去した後、水層をｐＨ＝３へと１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物をジクロロメタンで三度抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酸を白い固体として得た。
【０３２９】
ジクロロメタン３００ｍＬ中のこの酸中間体（１４．３ｇ）の溶液へ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（４．５２ｇ）及びＥＤＣＩ（７．５３ｇ）を添加した。混合物を２．５時間攪拌し、次いでジクロロメタン１Ｌに希釈した。生じた溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、生じた残留物をジオキサン７００ｍＬ中で溶解した。この溶液へ、０℃にて、水（６０ｍＬ、２８〜３０％）中のアンモニアを添加した。生じた混合物を室温で１５分間攪拌した。揮発物を真空除去し、残留物を水及びジクロロメタン間で分配した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。生じた溶液を濃縮し、第一級カルボキサミドを白い固体として得た。
【０３３０】
このカルボキサミド（６．８３ｇ）、エノールトリフラート（１２．９ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．９ｇ、無水）、キサントホス（２．４８ｇ）及びジオキサン２００ｍＬの混合物を、アルゴン下において、８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、濃縮して、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製し（ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル）、シクロヘキセニルアミドエステルを油状物として得た。
【０３３１】
ジクロロメタン８４ｍＬ中のこのエステル（８．６ｇ）へ、０℃にて、トリイソプロピルシラン（８．４ｍＬ）及びＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、溶媒を除去して、残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１）２００ｍＬ中で溶解し、混合物を過剰のＬｉＯＨ（１Ｎ）で滴下処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、大部分の有機溶媒を真空除去した後、水層を酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層をｐＨ＝５へと１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物をろ過により収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄して、生成物を粗製物質として得た。この物質をクロロホルム中の３０％イソプロパノール中で溶解し、ろ過した。ろ液を小容量に濃縮し、均一混合物を０℃で一晩維持した。沈殿物を収集し、メタノール、続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、実施例３２を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．１（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），３．２７（２Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），１．６３（４Ｈ，ｍ），１．４６（６Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１）。
【０３３２】
（実施例３３）
【０３３３】
【化６９】
2009501155.tif 000074
【０３３４】
（Ｓ）−プレゴン（４ｇ）へ、濃ＨＣｌ（３．８ｍＬ）及び水１２ｍＬを添加した。激しい攪拌下において、混合物を２０時間加熱還流した。混合物を蒸留してアセトンを除去し、加熱油を１８０℃で加熱して、有機層及びＨＣｌ（水性）の両方を留去した。有機層を水層から分離し、次いでジエチルエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、慎重に濃縮し、大部分のジエチルエーテルを除去して、（Ｓ）−３−メチルシクロヘキサノンを得た。
【０３３５】
ＴＨＦ５０ｍＬ中のこの（Ｓ）−３−メチルシクロヘキサノン（２ｇ）へ、−７８℃にて、ＬｉＨＭＤＳ（２０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物をゆっくりと０℃まで加温し、３０分間攪拌した後、溶液を−７８℃に再冷却した。この混合物へ、シアノギ酸メチル（１．５５ｍＬ）を添加し、混合物を−２０℃で２時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。水層をジエチルエーテルで抽出し、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製して（ヘキサン中１０〜２０％ジエチルエーテル）、ケトエステルを無色の油状物として得た。
【０３３６】
メタノール２０ｍＬ中のこのケトエステル中間体（１ｇ）へ、酢酸アンモニウム（４．６ｇ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルで希釈した。固体をろ別し、ろ液を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、液体を濃縮し、（Ｓ）−シアノヘキセンアミノエステルを油状固体として得た。
【０３３７】
上記の実施例２７からの鏡像異性エステル中間体（２００ｍｇ）を、各々、濃ＨＣｌ／ＨＯＡｃ（ｖ：ｖ＝１：２）１ｍＬ中で、７０℃で３０分間加熱した。生じた混合物を高真空下で一晩濃縮した。次いで、上記の実施例に記載の（Ｓ）−シクロヘキセンアミノエステルとともに、鏡像異性酸を次のアミド化段階に対し直接提供した。
【０３３８】
上記の実施例に記載の同様の加水分解の方法に従い、僅かなエピマー化を含む実施例３３の４つ目のジアステレオマーを提供した。（Ｓ）−ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．６（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），３．０２（４Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．０９（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１）。（Ｓ）−ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．６（１Ｈ，ｓ），１１．６９（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），３．０２（４Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．０９（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１）。
【０３３９】
市販の（Ｒ）−３−メチルシクロヘキサノンを用いることにより、実施例３３における更に２つの他のジアステレオマーが得られる。このようにして、無水ジオキサン（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．５７ｇ、８９．１５ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）の懸濁液へ、炭酸ジメチル（３０ｍＬ、３５６．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８５℃に加熱し、ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルシクロヘキサノン（５．０ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を通して滴下した。８０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷まし、１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。生じた混合物を濃縮し、残留物をエーテルで抽出して、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。０〜５％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅにより、残留物を精製し、所望の生成物を白い結晶固体として得た。
【０３４０】
メタノール（５０ｍＬ）中のこのメチルケトエステル中間体（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸アンモニウム（５．６６ｇ、７３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間、反応混合物を攪拌しながら放置した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このメチル（Ｒ）−シクロヘキセンアミノエステル中間体に対し、白い固体を得た。
【０３４１】
これまでのように、上記の実施例２７からの鏡像異性エステル中間体を、各々、それらの個別の酸へと変換した。次いで、上記の実施例に記載のメチル（Ｒ）−シクロヘキセンアミノエステルとともに、鏡像異性酸の１つを次のアミノ化段階に対して直接提供した。上記の実施例に記載の同様の加水分解の方法に従い、逆相ＨＰＬＣによるこの後の精製で、僅かなエピマー化を含む実施例３３の４つ目のジアステレオマーを提供した。（Ｒ）−ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１）。
【０３４２】
実施例３３の４つ目のジアステレオマーを取得するにあたり、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルシクロヘキサノン（２．１８ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（２３．３５ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）で処理した。１５分後、シアノギ酸ベンジルを添加した。反応混合物を１時間にわたり０℃にゆっくりと温め、１Ｎ  ＨＣｌの添加により急冷した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。０〜１５％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−Ｉにより、残留物を精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た。
【０３４３】
メタノール（２０ｍＬ）中のこのベンジルケトエステル中間体（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸アンモニウム（１．５７ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で１６時間攪拌した後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このベンジル（Ｒ）−シクロヘキセンアミノエステル中間体に対し、白い固体を得た。
【０３４４】
これまでのように、上記の実施例２７からの鏡像異性エステル中間体を、各々、それらの個別の酸へと変換した。次いで、上記の実施例に記載のベンジル（Ｒ）−シクロヘキセンアミノエステルとともに、鏡像異性酸の１つを次のアミノ化段階に対して直接提供した。上記の実施例に記載の同様のＰＭＢ−エーテルの脱保護方法に従い、ベンジルエステル隣接の中間体を提供した。
【０３４５】
メタノール（２ｍＬ）中のこのベンジルエステル中間体（２７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。生じた溶液を水素バルーン下で１５分間攪拌した。セライトを通して反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、僅かなエピマー化を含む実施例３３の４つ目のジアステレオマーを提供した。（Ｒ）−ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１）。
【０３４６】
（実施例３４）
【０３４７】
【化７０】
2009501155.tif 000075
【０３４８】
上記の実施例３３で調製したメチル（Ｒ）−シクロヘキセンアミノエステル中間体及びメチル（Ｓ）−シクロヘキセンアミノエステルの各中間体から、実施例３４の鏡像異性体を生成した。これらの鏡像異性メチルシクロヘキセンアミノエステルを、実施例２３からの必要なカルボン酸中間体とアシル化し、上記の実施例に記載の方法に従い、アミドを所望の生成物に変換した。（Ｓ）−鏡像異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｂｄ），２．９９（２Ｈ，ｂｓ），２．５０（１Ｈ，ｂｄ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）。（Ｒ）−鏡像異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．０（ｄｄ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）。
【０３４９】
（実施例３５）
【０３５０】
【化７１】
2009501155.tif 000076
【０３５１】
上記の実施例に記載の条件下において、Ｍａｎｄｅｒ試薬により、市販の４−エチルシクロヘキサノンを、そのメチルケトエステルに変換した。オレンジ色の油状物としてのこの物質を、更なる精製を行わずに次の段階で使用した。
【０３５２】
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のこのメチルケトエステル中間体（４７５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（１１３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。３０分後、２−[Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ]−５−クロロピリジン（１．１３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、濃縮し、茶色の油状物を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを溶出剤として使用するＢｉｏｔａｇｅにより、この物質を精製し、所望のエノールトリフラート中間体を得た。
【０３５３】
スキーム２３で示すとおり、実施例２３からのメチルエステル中間体を、その第一級カルボキサミドに直接変換することができる。従って、圧力管内のジオキサン中のこのメチルエステル溶液へ、メタノール中の７Ｎアンモニアを添加した。生じた溶液を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮して、所望の第一級カルボキサミド中間体を白い固体として得た。
【０３５４】
無水ジオキサン（３ｍＬ）中のエノールトリフラート中間体（１５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、第一級カルボキサミド中間体（１１２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を発泡することにより、生じた混合物を２分間脱気した。Ｎ２下において、反応物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、所望のアミド生成物を得た。
【０３５５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のこの中間体（８９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリイソプロピルシラン（０．３ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより、慎重に急冷した。生じた混合物を３０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この物質をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、続いて十分なＭｅＯＨを添加して、均一の溶液を得た。反応物を室温で１８時間攪拌した後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌで中和した。生じた混合物を２０％イソプロパノール／クロロホルムで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ））により、残留物を精製し、実施例３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｄ，１Ｈ）。７．３１−７．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８６６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１）。
【０３５６】
（実施例３６）
【０３５７】
【化７２】
2009501155.tif 000077
【０３５８】
メタノール（２０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−フェノール（３．０ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（１００ｍｇ）を添加した。生じた混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）において１６時間攪拌した。反応物をセライトを通してろ過し、濃縮して、シクロヘキサノールを無色の油状物として得た。
【０３５９】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のこのシクロヘキサノール中間体（３．０ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（９．０ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ケトンを無色の油状物として得た。
【０３６０】
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ中のこのシクロヘキサノン中間体（２．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＨＭＤＳ（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を添加した。生じた混合物を０℃まで加温し、２０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に戻し、シアノギ酸メチル（１．１５ｍＬ、１４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃まで加温し、１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、ケトエステルを無色の油状物として得た。
【０３６１】
メタノール中のこのケトエステル中間体（８６０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）へ、酢酸アンモニウム（１．４８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。トリフルオロシクロヘキセンアミノエステルの白い固体を得た。
【０３６２】
スキーム２４で示すとおり、実施例２３からのカルボン酸中間体を使用して、このトリフルオロシクロヘキセンアミノエステルをアシル化できる。従って、窒素雰囲気下において、０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のカルボン酸（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１０μＬ）を添加し、続いて塩化オキサリル（０．５６２ｍＬ、ＤＣＭ中２．０Ｍ）を添加した。反応混合物を２３℃まで加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を無水ジクロロメタン中で溶解した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロシクロヘキセンアミノエステル（１４０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより、混合物を急冷した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、所望のアミドメチルエステルを白い固体として得た。
【０３６３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のこのエステル中間体（４４ｍｇ）の溶液へ、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で中和することにより、混合物を急冷した。生じた混合物を濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、実施例３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４２７（Ｍ＋１）。
【０３６４】
（実施例３７）
【０３６５】
【化７３】
2009501155.tif 000078
【０３６６】
窒素雰囲気下において、０℃に冷却した無水エーテル（２０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、メチルリチウム（２５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で２０分間攪拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、３−メチル−２−シアノヘキセン−１−オンを添加した。反応混合物を−２０℃にゆっくりと１時間にわたり温め、濃水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加することにより急冷した。生じた二相溶液を２０分間攪拌した。水層をエーテルで抽出し、有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、所望のジェミナルジメチルシアノヘキサノンを黄色の油状物として得た。
【０３６７】
窒素雰囲気下において、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこのシクロヘキサノン中間体（７４０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＨＭＤＳ（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ溶液）を添加した。１５分後、シアノギ酸メチル（０．５５８ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。二相混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層をろ過し、濃縮して、１０％酢酸エチルヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ケトエステルを無色の油状物として得た。
【０３６８】
メタノール（３０ｍＬ）中のこのケトエステル中間体（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸アンモニウム（１．０５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ジェミナルジメチルシクロヘキセンアミノエステル中間体に対し、白い固体を取得した。
【０３６９】
スキーム２５で示すとおり、実施例２３からのカルボン酸中間体を使用し、このシクロヘキセンアミノエステルをアシル化することができる。従って、塩化メチレン（４ｍＬ）及びＤＭＦ（２０μＬ）中のカルボン酸（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて、塩化オキサリル（０．２８１ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮した。生じた残留物へ、塩化メチレン（３ｍＬ）を添加し、続いて、塩化メチレン（２ｍＬ）中のシクロヘキセンアミノエステル中間体（１２９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｎ２下において、反応物を２３℃で３時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷して、塩化メチレンで抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０カラム容積において２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出し、次いで４カラム容積において６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上で、残留物を精製し、所望のアミドを白い固体として得た。
【０３７０】
塩化メチレン（４ｍＬ）中のこのＰＭＢエーテル中間体（８４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリイソプロピルシラン（５００μＬ、２．４４１ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間攪拌し、次いで、氷浴中にて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて０℃でゆっくりと急冷した。この混合物を塩化メチレン、次いで３０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。固体残留物を更に精製せずに、次の段階で使用した。
【０３７１】
このエステル中間体へ、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＮａＯＨ（２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で急冷し、濃縮した。混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、油状残留物に濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、実施例３７を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），１．２９（ｔ，２Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６９（Ｍ−１７）。
【０３７２】
（実施例３８）
【０３７３】
【化７４】
2009501155.tif 000079
【０３７４】
０℃に冷却したＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ内におけるＨＦ−ピリジン（１００ｇ）中の５−アミノ−２−シアノ−ピリジン（２０．０ｇ、０．１６８ｍｏｌ）の懸濁液へ、亜硝酸ナトリウム（１７．４ｇ、０．２５１ｍｏｌ）を四度に分けて添加した。０℃で４５分後、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで８０℃に９０分間加熱した。反応混合物を氷／水の混合物中へ注ぐことにより急冷した。生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、フルオロピリジンをオレンジ色の固体として得た。
【０３７５】
メタノール（２００ｍＬ）中のこのフルオロピリジンニトリル中間体（５．３２ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４−クロロ−４−オキソ−メチルブチラート（５ｍＬ、４１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、濃縮した。残留物を酢酸エチル中で溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、濃茶色の固体を得た。２５〜６０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅにより、この物質を精製し、ヘテロビアリール中間体を淡黄色の固体として得た。
【０３７６】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のこのエステル中間体（９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、メタノール（２ｍＬ）、続いて５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。３０分後、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加することにより、反応混合物を中和した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、淡黄色の固体のカルボン酸を得た。
【０３７７】
窒素雰囲気下において、０℃に冷却した無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中のこの酸中間体（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１０μＬ）を添加し、続いて塩化オキサリル（０．２１ｍＬ、ＤＣＭ中の２．０Ｍ溶液）を添加した。反応物を２３℃まで加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中で溶解して、０℃に冷却した。その後、上記の実施例に記載のメチル（Ｒ）−シクロヘキセンアミノエステル（９０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を添加した。氷浴を取り除き、生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより、反応混合物を急冷した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２５％酢酸エチル−ヘキサン、次いで３５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、アミドを白い固体として得た。
【０３７８】
ＴＨＦ中のこのアミドエステル中間体（４１ｍｇ）の溶液へ、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１６時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加することにより、反応混合物を中和した。生じた二相混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、実施例３８を（Ｒ）−鏡像異性体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６（ｂｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，１Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），２．９（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３７９】
（実施例３９）
【０３８０】
【化７５】
2009501155.tif 000080
【０３８１】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、イミダゾール（１．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＣｌ（１．６５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ注ぐことにより、反応物を急冷した。生じた混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリルエーテルアルデヒドを得た。
【０３８２】
エタノール（５０ｍＬ）中のこのアルデヒド中間体（２．２４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解して、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ヒドロキシメチレン中間体を得た。
【０３８３】
窒素雰囲気下において、０℃に冷却した無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のこのアルコール（２．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（０．５７ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．８９ｍＬ、１４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解し、ＴＢＡＦ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、３０％酢酸エチルヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、メチルエーテルを無色の油状物として得た。
【０３８４】
メタノール（２０ｍＬ）中のこのフェノール中間体（０．９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（５０ｍｇ）を添加した。水素バルーン下において、生じた混合物を１８時間攪拌した。セライトを通して混合物をろ過し、濃縮して、所望のシクロヘキサノールを無色の油状物として得た。
【０３８５】
−７８℃に冷却したＤＣＭ中のこのシクロヘキサノール（８７０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＳＯ（０．８５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、続いて塩化オキサリル（４．５ｍＬ、ＤＣＭ中２Ｍ）を添加した。１０分後、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間にわたりゆっくりと０℃まで加温した。飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ注ぐことにより、混合物を急冷した。生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、シクロヘキサノン中間体を得た。
【０３８６】
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２２５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、油中の６０％分散液）の懸濁液へ、炭酸ジメチル（１ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８５℃に加熱し、ジオキサン（５ｍＬ）中のシクロヘキサノン中間体（４００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗を通して滴下した。８０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷まし、１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。生じた混合物を濃縮した。残留物をエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル−ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、ケトエステルを得た。
【０３８７】
メタノール（１２ｍＬ）中のこのケトエステル（１９９ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸アンモニウム（３８３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、水及び塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、メトキシメチルエーテル置換のシクロヘキセンアミノエステルを得た。
【０３８８】
上記の実施例に記載の同様の方法に従い、アミド形成及び加水分解後、実施例３９を取得した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、実施例３９を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１），３．２４−３．２０（ｍ，７Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｔ，１Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４０３（Ｍ−１）。
【０３８９】
（実施例４０）
【０３９０】
【化７６】
2009501155.tif 000081
【０３９１】
窒素雰囲気下において、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のテトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン（１ｍＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、リチウムジイソプロピルアミド（６．５ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を添加した。２０分後、シアノギ酸メチル（１．０３ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をゆっくりと−２０℃まで加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。二相の混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層をろ過し、濃縮して、３０％酢酸エチルヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ケトエステルを無色の油状物として得た。
【０３９２】
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこのケトエステル中間体（０．４５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（０．１７１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。３０分後、２−[Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ]−５−クロロピリジン（１．３４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、エノールトリフラートを無色の油状物として得た。
【０３９３】
圧力容器に入ったトルエン（４０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（３．７２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１２０℃で１８時間還流した。反応混合物を濃縮し、１５％酢酸エチル−ヘキサンを溶出剤として用いるＢｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｍカラムを使用して精製し、エノアートを提供した。ジクロロメタン−メタノール１：１（１００ｍＬ）中のこのエノアート（４．６４ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｈ２バルーン下において、生じた混合物を１８時間攪拌した。セライトを通して反応混合物をろ過し、濃縮して、メトキシエステルを白い固体として得た。
【０３９４】
０℃に冷却したＤＣＭ（８０ｍＬ）中のこのメチルエーテル中間体（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＢｒ３（６１．５ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を添加した。３０分後、混合物をメタノール（５０ｍＬ）、続いて冷水で急冷した。生じた混合物を濃縮し、残留物を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このナフトールエステルを更に精製せずに次の段階で使用した。
【０３９５】
圧力管に入れた１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のこのエステル中間体（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＮＨ４ＯＨ溶液を添加した。生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で懸濁し、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで１００％酢酸エチルを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、ナフトール第一級カルボキサミドを灰白色の固体として得た。
【０３９６】
無水ジオキサン（３ｍＬ）中のエノールトリフラート中間体（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、第一級カルボキサミド中間体（６１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２ガスを発泡することにより、反応混合物を２分間脱気した。Ｎ２雰囲気下において、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アミド生成物を得た。
【０３９７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のこのエステル隣接の中間体（４４ｍｇ）の溶液へ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を２３℃で５時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を追加することにより、反応混合物を急冷した。生じた混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、実施例４０を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｂｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４２（Ｍ＋１）。
【０３９８】
（実施例４１）
【０３９９】
【化７７】
2009501155.tif 000082
【０４００】
０℃にて、トルエン（７５ｍＬ）中のプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）へ、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中０．５Ｍを３５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間攪拌し、トルエン（５０ｍＬ）中のケトン（２．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで１００℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｈｏｒｉｚｏｎ）により精製した。生成物をメタノール（１５０ｍＬ）中で溶解し、水素雰囲気下において、炭素担持パラジウム（５％、１ｇ）上で一晩攪拌した。溶液をセライトを通してろ過し、溶媒を除去した。生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／３Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ／２０ｍＬ／１０ｍＬ）中で３６時間溶解した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、溶媒を除去した。溶液を酢酸エチルで洗浄し、生じた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｈｏｒｉｚｏｎ）により、生成物を精製した。
【０４０１】
Ｎ２雰囲気下において、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のケトン（７９６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＨＭＤＳ（６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。３０分後、シアノギ酸メチル（０．５３８ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を数時間かけて０℃まで加温した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。この物質を更に精製せずに次の段階で使用した。
【０４０２】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のケトエステル（１０９５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（３０９ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。１５分後、２−[Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ]−５−クロロピリジン（２．０２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで水で急冷した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｈｏｒｉｚｏｎ）により精製し（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物を得た。
【０４０３】
無水ジオキサン（１１ｍＬ）中のビニルトリフラート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、アミド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２のガスを発泡することにより、生じた混合物を２分間脱気した。Ｎ２雰囲気下において、混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、所望の生成物を得た。
【０４０４】
ジオキサン中のメチルエステルの溶液へ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び１Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、ｐＨ＝７に中和し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、実施例４１を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．１５（ｍ，４Ｈ），０．９０１（ｄ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）。
【０４０５】
生物学的アッセイ
次のアッセイを使用し、ナイアシン受容体親和性及び作用に関する本発明の化合物の活性を評価することが可能である：
３Ｈ−ナイアシン結合アッセイ
１．膜：膜調製物を次の物質中の液体窒素内で保存する：
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ
受容体膜を迅速に解凍し、氷上に置く。上下に激しくピペット操作することにより再懸濁し、全管にプールし、よく混合する。１５μｇ／ウェルの無菌のヒト、１０μｇ／ウェルのマウス、３０μｇ／ウェルの汚染調製物を使用する。
【０４０６】
１ａ．（ヒト）：結合緩衝液中で希釈する。
【０４０７】
１ｂ．（ヒト＋４％血清）：４％の最終濃度になるように、１００％ヒト血清のストック５．７％（−２０℃で保存）を添加する。結合緩衝液中で希釈する。
【０４０８】
１ｃ．（マウス）：結合緩衝液中で希釈する。
【０４０９】
２．洗浄緩衝液及び希釈緩衝液：氷冷した結合緩衝液１０Ｌを作製する。
【０４１０】
２０ｍＭ  ＨＰＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０．０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
分子グレード又はｄｄＨ２Ｏ水を使用
３．[５，６−３Ｈ]−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃａｔ＃ＡＲＴ−６８９）。ストックは、約５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ、エタノール中の総量１ｍｌ→２０μＭ
７．５％ＥｔＯＨ及び０．２５μＭトレーサーを含有する中間体３Ｈ−ナイアシンのワーキング溶液を作製する。各ウェルにおいて、この溶液４０μＬを総量２００μＬへと希釈する。
【０４１１】
４．非標識ニコチン酸：
１００ｍＭ、１０ｍＭ及び８０μＭの原液を作製し、−２０℃で保存する。ＤＭＳＯ中で希釈する。
【０４１２】
５．プレート調製：
１）手作業で分取試料をプレート中へ。全化合物を２回検査する。各実験において、１０ｍＭの非標識ニコチン酸をサンプル化合物として取り入れる必要がある。
【０４１３】
２）プレート全体における１０ｍＭの化合物を１：５の希釈度で希釈する（８μｌ：４０μｌ）。
【０４１４】
３）中間体プレートの全ウェルへ、結合緩衝液１９５μＬを添加し、ワーキング溶液を作製する（２５０μＭ→０）。各薬剤プレートに対し、１つの中間体プレートがある。
【０４１５】
４）薬剤プレートからの５μＬを中間体プレートに移す。４から５回混合する。
【０４１６】
６．方法：
１）適切な希釈した１９ＣＤ膜１４０μＬを全ウェルに添加する。各薬剤プレートに対して３つのプレート：ヒト用１つ、ヒト＋血清用１つ、マウス用１つ。
【０４１７】
２）適切な中間体プレートから化合物２０μＬを添加する。
【０４１８】
３）０．２５μＭの３Ｈ−ニコチン酸４０μＬを全ウェルに添加する。
【０４１９】
４）プレートを密閉し、アルミニウムホイルで覆って、滴定プレートシェーカーにおいて、室温で３−４時間、スピード２で振盪する。
【０４２０】
５）ろ過し、氷冷結合緩衝液８×２００μＬで洗浄する。最後のプレートを終了後、水＞１Ｌで装置を必ずすすぐ。
【０４２１】
６）フード中で一晩空気乾燥させる（空気が流れるようにプロッププレートを上にする）。
【０４２２】
７）プレートの後側を密閉する。
【０４２３】
８）４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウェルへ添加する。
【０４２４】
９）シーラーで上部を密閉する。
【０４２５】
１０）Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで算出する。
【０４２６】
１１）算出プログラムにデータをアップロードし、Ｐｒｉｓｍで生のカウント数をプロットして、グラフ作製を決定し、ＩＣ５０値が一致する。
【０４２７】
本発明の化合物は、通常、３Ｈ−ニコチン酸競合結合アッセイにおけるＩＣ５０を１ｎＭ〜約２５μＭの範囲内で有する。
【０４２８】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
Ｗａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレート内において、ナイアシン受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞又はベクター対照から調製した膜（７μｇ／アッセイ）を、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中に希釈し、４０μＭ  ＧＤＰ（最終[ＧＤＰ]は１０μＭ）を含有するアッセイ緩衝液中で約１０分間希釈した試験化合物とプレインキュベートした後、０．３ｎＭまで３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加した。潜在的な化合物の沈殿を防ぐため、まず、全化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製して、次いで、アッセイ緩衝液で希釈し、アッセイにおいて最終濃度の３％ＤＭＳＯを得た。結合を１時間行った後、室温で４０００ｒｐｍにて、プレートを１５分間遠心分離し、次いでＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにて算出した。結合曲線の非線形回帰分析をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで実行した。
【０４２９】
膜調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培養培地：１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を伴うＦ−１２Ｋａｉｇｈｎ改変細胞培地
膜剥離緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害剤カクテル：Ｐ−８３４０（Ｓｉｇｍａ、
Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
方法：
（調製中、緩衝液及び細胞プレートの全材料を氷上に置く。）
・１５ｃｍ２プレートから細胞培地を吸引除去し、冷ＰＢＳ５ｍＬですすぎ、吸引除去する。
【０４３０】
・膜剥離緩衝液５ｍｌを添加して細胞を剥離する。剥離物を５０ｍＬの遠心管中に移す。プロテアーゼ阻害剤カクテル５０μＬを添加する。
【０４３１】
・４℃にて、２０，０００ｒｐｍで１７分間回転させる。
【０４３２】
・上清を吸引除去し、ペレットを膜洗浄緩衝液３０ｍＬ中で再懸濁する。プロテアーゼ阻害剤カクテル５０μＬを添加する。
【０４３３】
・４℃にて、２０，０００ｒｐｍで１７分間回転させる。
【０４３４】
・膜ペレットから上清を吸引除去する。後に使用するため、ペレットを−８０℃で冷凍することが可能で、又はすぐに使用することもできる。
【０４３５】
アッセイ
材料：
グアノシン５’−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃８７１２７）
グアノシン５’−[γ３５Ｓ]チオ三リン酸、トリエチルアンモニウム塩（[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ＃ＳＪ１３２０、〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェルＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、＃１４５０−５０１）
結合緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
ＧＤＰ緩衝液：ＧＤＰを伴う結合緩衝液、０．４〜４０μＭの範囲、アッセイ前に新たな緩衝液を作製
方法：
（全アッセイ容積＝１００μウェル）
化合物を伴う又は伴わないＧＤＰ緩衝液２５μＬ（最終ＧＤＰ１０μＭ−従って、４０μＭのストックを使用）
結合緩衝液中の膜５０μＬ（タンパク質０．４ｍｇ／ｍＬ）
結合緩衝液中の[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ２５μＬ。結合緩衝液中へ（この緩衝液はＧＤＰを伴わない）、[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ５μＬを添加することにより作製
・検査する化合物プレートを解凍する（１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭにおける化合物５μＬを伴う娘プレート）。
【０４３６】
・ＧＤＰ緩衝液２４５μＬを伴う２ｍＭの化合物１：５０を２％ＤＭＳＯ中４０μＭに希釈する（注意：ＧＤＰ緩衝液中のＧＤＰの濃度は受容体によって決まり、最大の信号対ノイズを最適化するべきである−４０μＭ）。
【０４３７】
・氷上にある凍結状態の膜ペレットを解凍する（注意：それらはこの時点で実際に膜であり、膜調製物段階において、塩を含まない低張緩衝液中で細胞を破砕し、大部分の細胞タンパク質を洗い流した）。
【０４３８】
・ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ３１００（７０００ｒｐｍに設定したプローブＰＴ−ＤＡ３００７／２）を使用し、浮遊状態になるまで、少しの間、膜を均質化する（数秒−膜が温まらないにようにするため、均質化の破砕間は氷上に置く。）。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより、膜タンパク質濃度を決定する。結合緩衝液中において、膜を０．４０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に希釈する（注意：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ウェル）。
【０４３９】
・各ウェルにおいて、ＧＤＰ緩衝液中の化合物２５μＬをＳｉｎｔｉｐｌａｔｅに添加する。
【０４４０】
・各ウェルにおいて、膜５０μＬをＳｉｎｔｉｐｌａｔｅに添加する。
【０４４１】
・室温で５〜１０分間プレインキュベートする（化合物が感光性であり得るため、プレートをホイルで覆う。）。
【０４４２】
・希釈した[３５Ｓ]ＧＴＰγＳを２５μＬ添加する。室温で６０分間、シェーカー上でインキュベートする（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ、モデル＃１３１４、４の設定で振盪）。化合物が感光性であり得るため、プレートをホイルで覆う。
【０４４３】
・２２℃において、２５００ｒｐｍで２０分間、プレートカバーで密閉したプレートを回転させることにより、アッセイを停止する。
【０４４４】
・ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンターを読み取る−３５Ｓプロトコル。
【０４４５】
本発明の化合物は、通常、約１μＭ未満から約１００μＭまでの範囲内で、機能的インビトロＧＴＰγＳ結合アッセイにおけるＥＣ５０を有する。
【０４４６】
レーザードップラーによるフラッシング
１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネンブタールナトリウムを使用し、雄のＣ５７Ｂ１６マウス（約２５ｇ）に麻酔をかける。アンタゴニストを投与する際、アンタゴニストをネンブタール同時注入する。１０分後、動物をレーザー下に置き、耳を折り曲げて腹側をレーザーに向ける。レーザーを耳の中央に位置づけ、８．４−９．０Ｖの強度に焦点を合わせた（一般的に、耳の上〜４．５ｃｍ）。データ収集を１５×１５の画像フォーマット、自動間隔、６０画像及び中分解能における２０秒の時間遅延で開始した。腹膜腔中への注入による１０番目の画像に従い、化合物を投与する。画像１−１０を動物のベースラインであると見なし、ベースライン平均強度の平均値に対して、データを標準化する。
【０４４７】
材料及び方法−Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｐｉｒｉｍｅｄ  ＰｉｍＩＩ、ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）、ネンブタール（Ａｂｂｏｔｔ  ｌａｂｓ）。
【０４４８】
本明細書に引用されている全ての特許、特許出願及び公報は、参照により、その全体が本明細書中に組み込まれる。ある種の好ましい実施形態が、本明細書中に詳しく記載されているが、他の数多くの実施形態が、本発明の範囲に属することが明らかである。
【国際調査報告】
2009501155.tif 000094
2009501155.tif 000095
2009501155.tif 000096