(57)【要約】  サーチュインの活性又はレベルを調節し、それによって対象における肥満又は、糖尿病などのインシュリン耐性疾患を治療又は予防するするための方法および組成物を提供する。例示的な方法には、細胞を、サーチュイン活性化化合物又は阻害性化合物に接触させることで、脂肪蓄積をそれぞれ上昇させる又は減少させるステップが含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要のある対象においてインシュリン耐性障害を治療又は予防するための医薬品を調剤するための、式２３−４７、５２、５４−８７、９１またはＡの化合物の使用。
【請求項２】
前記化合物が式１−１８を含まない、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
（ｉ）細胞中のサーチュインの活性又はたんぱく質レベルを上昇させる；細胞中の５’−ＡＭＰ活性化たんぱく質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性又はたんぱく質レベルを上昇させる；又は抗糖尿病薬である、第二の作用薬を前記対象に投与するステップを更に含む、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記第二の作用薬が抗糖尿病薬である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
必要のある対象において対象の体重を減らす、あるいは患者の体重増加を防止する医薬品を調剤するための、式２３−４７、５２、５４−８７、９１またはＡの化合物の使用。
【請求項６】
前記化合物が式１−１８を含まない、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
（ｉ）細胞中のサーチュインの活性又はたんぱく質レベルを上昇させる；細胞中の５’−ＡＭＰ活性化たんぱく質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性又はたんぱく質レベルを上昇させる；又は抗肥満薬である、第二の作用薬を前記対象に投与するステップを更に含む、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記第二の作用薬が抗肥満薬である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
必要のある対象において体重増加を促進する医薬品を調剤するための、式４８−５１、５３または８８−９０の化合物の使用。
【請求項１０】
対象に第二の作用薬を投与するステップを更に含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記第二の作用薬が体重増加促進作用薬である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記対象がヒトである、請求項５に記載の使用。
【請求項１４】
前記対象がヒトである、請求項９に記載の使用。
【請求項１５】
脂肪生成能を持つ細胞中の脂肪蓄積を防止するための医薬品を調剤するための、式２３−４７、５２、５４−８７、９１またはＡの化合物の使用。
【請求項１６】
細胞中の脂肪蓄積又は脂肪生成を促進する医薬品を調剤するための、式４８−５１、５３または８８−９０の化合物の使用。
【請求項１７】
前記脂肪生成能を持つ細胞が、肝臓、膵臓又は筋肉の細胞である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記細胞が脂肪細胞である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前脂肪細胞の分化が阻害されるように前記前脂肪細胞を接触させるステップを含む、前記前脂肪細胞の分化を防止する医薬品を調剤するための、式４８−５１、５３または８８−９０の化合物の使用。
【請求項２０】
前記細胞が in vitroにある、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府援助
本発明は、許可番号ＧＭ０６８０７２および５ＲＯ１−ＡＧ１９８９２で、米国国立衛生研究所（the National Institutes of Health）からの政府援助を受けた。従って、米国政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
関連出願
本出願は、２００３年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／５３３，７１２号の便益を主張している２００４年１２月２９日に出願された米国特許出願第１１／０２７，７７９号の部分継続出願である、２００５年１月１日に出願された米国特許出願第１１／１７４，０００号、および２００４年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／５８８，６４３号の部分継続出願である。これら全てを本明細書において引用を以って特に援用する。
【背景技術】
【０００３】
背景
肥満は、２５を超える肥満指数（ＢＭＩ）を特徴とする慢性の状態である。遺伝的因子、及び、運動及び食習慣などの環境因子がこの疾患に寄与する。例えば、ホルモンのレプチンは脂肪の蓄積及び食習慣の調節に関与していることが示されている。肥満のいくつかの動物モデルが、レプチン及び／又はレプチン受容体遺伝子の変異を原因とする。肥満は、個人のライフスタイルに影響することに加え、インシュリン耐性、ＩＩ型糖尿病、胆嚢疾患、高血圧、心臓血管の疾患、高脂血症、睡眠時無呼吸、冠状動脈疾患、膝骨関節炎、痛風、不妊、乳癌、子宮内膜癌、結腸癌及び腰痛を含む、数多くの合併症及び疾患につながり得る。
【０００４】
糖尿病は、著しく高い血糖又はケトアシドーシスを原因とする急性症状や、長期の高血糖状態又は糖耐性低下が原因で起きる慢性の全身性代謝異常を示す疾患である。遺伝的因子と、運動及び食習慣などの環境因子の両方がこの疾患に寄与する。糖尿病の病因はインシュリン産生障害、分泌障害、又は分泌されたインシュリンの活性及び感受性低下である。糖尿病は大まかには以下の二つの種類：インシュリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病としても知られる）及び非インシュリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病としても知られる）に分類される。ＩＩ型糖尿病の発生率は肥満患者では著しく高い。
【０００５】
肥満の治療は一般に、対象の食欲抑制に向けられる。数多くの食欲抑制剤が入手可能であるが（ジエチルプロピオンテヌエート、マジンドール、フェンジメトラジン、フェンテルミン、シブトラミン）、これらの化合物は全ての対象で有効である訳でなく、あるいは、効力が限られている場合もある。従って、肥満の新しい治療法が必要である。
【０００６】
数多くの糖尿病治療法が公知であり、その中には、例えばインシュリン分泌を増加させるスルホニルウレア（例えばトルブタミド、クロルプロパミド及びグリベンクラミド）、グルコース取り込み及びα-グルコシダーゼ阻害剤の資化を増加させるビグアニド（例えばメトフォルミン及びブフォルミン）など、経口用の血糖降下剤がある。加えて、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオンがインシュリン耐性を緩和するために用いられる。しかしながら、チアゾリジンジオンの取り込みには通常、体重増加が伴う。このように、糖尿病のより有効な治療法がやはり、必要とされている。
【０００７】
現在、米国内の成人のそれぞれ８％及び２５％が糖尿病又は肥満である。糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、及び肥満に罹患した個人数が増加中であるため、これらの状態を防止及び治療する医薬が切に望まれている。
【０００８】
概要
本明細書において、糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、インシュリン耐性など、対象の肥満及び／又はインシュリン耐性障害を治療又は予防する方法を提供する。ある実施態様では、本方法は、SIRT1又はSir2などサーチュインの活性及び／又はたんぱく質レベルを上昇させる作用薬の治療上有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。該作用薬は、サーチュイン活性化化合物でも、又はその塩もしくはプロドラッグであってもよい。該サーチュイン活性化化合物は、好ましくはヒトSir2即ちSIRT1、たんぱく質活性を刺激するものであるとよい。該サーチュイン活性化化合物は、好ましくは、式２３−４７、５２、５４−８７、９１、またはＡからなる群から選択される式で表される化合物、又はその塩もしくはプロドラッグであるとよい。サーチュイン活性化化合物は、フラボン類、スチルベン類、フラバノン類、イソフラボン類、カテキン類、カルコン類、タンニン類、及びアントシアニジン類、又はこれらの類似体もしくは誘導体であってよい。いくつかの実施態様においては、該化合物は、式１−１８のいずれか１つを含まない。好ましいサーチュイン活性化化合物はまた、5’-AMP-活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性及び／又はたんぱく質レベルも上昇させるものである。
【０００９】
いくつかの実施態様では、本方法は、（ｉ）5’-AMP-活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性及び／又はたんぱく質レベルを増す；（ｉｉ）サーチュインの活性及び／又はたんぱく質レベルを増す；（ｉｉｉ）抗糖尿病薬である；又は（ｉｖ）抗肥満薬である；第二の作用薬を治療上有効量、対象に投与するステップを更に含む。
【００１０】
更に、SIRT1またはSir2など、サーチュインの活性及び／又はたんぱく質レベルを減らす作用薬を治療上有効量、これを必要とする対象に投与するステップを含む、悪液質を治療するためなど、対象の体重増加を促進する方法もここで提供される。好ましくは、該サーチュイン阻害性化合物は、式１９−２１で表される化合物の群から選択される化合物又はその塩もしくはプロドラッグであるとよい。好適なサーチュイン阻害性化合物は、更に、5’-AMP-活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性及び／又はたんぱく質レベルも減らす又は阻害するものである。いくつかの実施態様では、本方法は、（ｉ）サーチュインの活性及び／又はたんぱく質レベルを減らす；（ｉｉ）5’-AMP-活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性及び／又はたんぱく質レベルを減らす；又は（ｉｉｉ）体重増加を促進する作用薬である：第二の作用薬を治療上有効量、対象に投与するステップを更に含む。
【００１１】
更に、インシュリン耐性障害を治療又は防止する医薬の製造のための、サーチュイン活性化化合物の単独又は第二の作用薬と組み合わせた使用、あるいは、対象の体重増加を促進する医薬の製造のための、サーチュイン阻害性化合物の単独又は第二の作用薬と組み合わせた使用、も提供される。
【００１２】
詳細な説明
定義
ここで用いられる場合、以下の用語及び文言は、以下に記載する意味を有するものとする。そうでないと明示しない限り、ここで用いられる全ての技術及び科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。
【００１３】
単数形「一つの（原語：”a”）」、「一つの（原語：”an”）」及び「その（原語："the”）」は、文脈から明らかにそうでない限り、複数の言及を包含するものである。
【００１４】
用語「作用薬」は、ここでは、化合物、化合物の混合物、生物分子（例えば核酸、抗体、たんぱく質もしくは、ペプチドなど、その部分）、あるいは、細菌、植物、真菌、又は動物（特に哺乳動物）細胞又は組織などの生物材料から作製された抽出物を指すために用いられている。このような作用薬の活性により、それは、対象において局所的又は全身的に作用する生物学的、生理学的又は薬理学的に活性な一つ（又は複数の）物質である「治療薬」として適したものになっているであろう。
【００１５】
「サーチュイン活性化」とは、あるサーチュインたんぱく質の少なくとも一つの活性の、好ましくは少なくとも約10%、50%、100%又はそれ以上の増加を言う。「サーチュインたんぱく質を活性化する」とは、活性化したサーチュインたんぱく質、即ち、少なくとも約10%、50%、２倍又はそれ以上の活性増加のある、その生物学的活性のうちの少なくとも一つを行うことのできるサーチュインたんぱく質、を生じさせる作用を言う。サーチュインたんぱく質の生物学的活性には、ヒストン及びp53などの脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の上昇；転写のサイレンシング；及び母細胞と娘細胞の間の酸化たんぱく質の分離の制御、がある。
【００１６】
「活性化化合物」、「サーチュイン活性化化合物」、又は「サーチュイン活性化剤」とは、あるサーチュインたんぱく質を活性化させる、あるいは、あるサーチュインたんぱく質の少なくとも一つの活性を刺激する又は増す、化合物を言う。いくつかの実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、式１−１８、２３−４７、５２、および５４―８７から成る群より選択される式を有するものであろう。
【００１７】
用語「作用薬」は、ここでは、化合物、化合物の混合物、生物分子（例えば核酸、抗体、たんぱく質もしくは、ペプチドなど、その部分）、あるいは、細菌、植物、真菌、又は動物（特に哺乳動物）細胞又は組織などの生物材料から作製された抽出物を指すために用いられている。このような作用薬の活性により、それは、対象において局所的又は全身的に作用する生物学的、生理学的又は薬理学的に活性な一つ（又は複数の）物質である「治療薬」として適したものになっているであろう。
【００１８】
「サーチュイン阻害剤」とは、あるサーチュインたんぱく質の少なくとも一つの活性を、好ましくは少なくとも約10%、50%、100%又はそれ以上、減らすことを言う。
【００１９】
「阻害性化合物」又は「阻害性化合物」又は「サーチュイン阻害性化合物」とは、あるサーチュインたんぱく質の少なくとも一つの活性を阻害する化合物を言う。いくつかの実施態様では、サーチュイン阻害性化合物は、式１９−２１、４８−５１、５３および８８−９０から成る群より選択される式を有するものであろう。
【００２０】
化合物に言及する場合の「天然で生じる型」とは、それが天然で見られる、組成物などの形である化合物を意味する。例えば、レスベラトロールは赤ワインに見られるため、それは天然で生じる型で赤ワイン内に存在する。例えば当該化合物が精製され、天然では当該化合物と一緒に見られる他の分子の少なくともいくつかから分離されていれば、その化合物は天然で生じる型ではない。「天然で生じる化合物」とは、天然で見ることのできる化合物、即ち、ヒトによるデザインがされていない化合物、を言う。天然で生じる化合物は、ヒトによって作製されたものでも、あるいは天然で作製されたものでもよい。
【００２１】
「サーチュインたんぱく質」とは、サーチュインデアセチラーゼたんぱく質ファミリの一メンバを言い、好ましくは、酵母Sir2（GenBank登録番号P53685）、C．エレガンス（原語：C. elegans）Sir-2.1（GenBank登録番号NP
501912）、及びヒトSIRT1（それぞれ配列番号１番及び２番として記載した、GenBank登録番号NM 012238及びNP 036370（又はAF083106））及びSIRT2（GenBank登録番号NM 030593及びAF 083107）たんぱく質を含む、Sir2ファミリを言う。他のファミリ・メンバには、「HST遺伝子」（Sir２の相同体）と呼ばれる４つの付加的な酵母Sir2様遺伝子、HST1、HST2、HST3及びHST4、並びに５つの他のヒト相同体hSIRT3、hSIRT4、hSIRT5、hSIRT6及びhSIRT7がある（Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888 及び Frye et al. (1999) BBRC 260:273）。好適なサーチュインは、例えばSIRT3が有するなど、SIRT2にはなくてSIRT1に存在するN末端配列の少なくとも一部分を有するメンバなど、SIRT2よりも、SIRT1に、即ちhSIRT1に、及び／又は、Sir2に、より大きな類似性を有するものである。
【００２２】
「直接的な活性化剤」とは、サーチュインに結合することによりそれを活性化する分子である。サーチュインの「直接的な阻害剤」とは、サーチュインに結合することによりそれを阻害する分子である。
【００２３】
「糖尿病」とは、高血糖又はケトアシドーシスや、長期の高血糖状態又は糖耐性の低下が原因で起きる慢性の全身性代謝異常を言う。「糖尿病」には、この疾患のI型及びII型（非インシュリン依存性糖尿病又はNIDDM）の両方が含まれる。糖尿病のリスク因子には以下の因子：男性の場合は４０インチ、女性の場合は３５インチを超える胴回り、130/85mm Hg以上の血圧、150 mg/dlを超えるトリグリセリド、100 mg/dl を超える絶食時血糖、又は、男性で40 mg/dl もしくは女性で50 mg/dl未満の高密度リポたんぱく質、がある。
【００２４】
用語「高インシュリン血症」とは、血中のインシュリン・レベルが通常より高いような個体の状態を言う。
【００２５】
用語「インシュリン耐性」とは、正常な量のインシュリンが、インシュリン耐性を持たない対象における生体応答に比較して正常以下の生物応答を生じるような状態を言う。
【００２６】
「インシュリン耐性障害」とは、ここで論じる場合、インシュリン耐性により引き起こされる、あるいはインシュリン耐性が寄与する、いずれかの疾患又は状態を言う。例には：糖尿病、肥満、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、X症候群、インシュリン耐性、高血圧、高血中コレステロール、異脂肪血症、高脂血症、異脂肪血症、脳卒中を含むアテローム性硬化症疾患、冠状動脈疾患又は心筋梗塞、高血糖症、高インシュリン血症及び／又は高プロインシュリン血症、糖耐性不全、遅発性インシュリン放出、冠状動脈心疾患を含む糖尿病合併症、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、痴呆における認識機能、網膜症、末梢性ニューロパチー、腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、いくつかの種類の癌（例えば子宮内膜、乳房、前立腺、及び結腸）、妊娠合併症、女性の妊娠障害（例えば月経不順、不妊、排卵不順、多嚢胞卵巣症候群（PCOS）、脂肪異栄養症、コレステロール関連障害、例えば胆石、コレスシスティス（原語：cholescystitis）及び胆石症、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸及び呼吸の問題、変形性関節症、並びに骨粗しょう症などの骨の消失の防止及び治療、がある。
【００２７】
「肥満」した個体又は肥満に苦しむ個体とは、一般に、少なくとも25以上の肥満指数（BMI）を有する個体である。肥満にはインシュリン耐性が関連する場合も、又は関連しない場合もある。
【００２８】
用語「含む（原語：comprise）及び「含む（原語：comprising）」は、包含的な広い意味で用いられており、付加的な要素が含まれる場合もあることを意味する。
【００２９】
用語「含む（原語：including）」は、「限定はしないが、含む」ことを意味するために用いられている。「含む（原語：Including）」及び「限定はしないが、含む（原語：including but not limited to）」は交換可能に用いられている。
【００３０】
用語「パーセント、同一」とは、二つのアミノ酸配列間又は二つのヌクレオチド配列間の配列同一性を言う。同一性は、比較を目的としてアライメントしてもよい、各配列中のある一つの位置を比較することにより、それぞれ決定することができる。比較された配列のうちの均等の位置が同じ塩基又はアミノ酸で占められていれば、それらの分子はその位置において同一である。均等な部位が同じ又は類似のアミノ酸残基（例えば立体的及び／又は分子上の性質で類似など）で占められていれば、それらの分子をその位置において相同（類似）であると言うことができる。相同性、類似性又は同一性のパーセンテージとしての表現とは、比較された配列に共通の位置にある同一又は類似のアミノ酸の関数を言う。相同性、類似性又は同一性のパーセンテージとしての表現とは、比較された配列に共通の位置にある同一又は類似のアミノ酸の関数を言う。FASTA、BLAST、又はENTREZを含め、多様なアライメント・アルゴリズムを用いてよい。FASTA 及びBLASTはGCG 配列解析パッケージ（ウィスコンシン州マジソン、ウィスコンシン大学）の一部として入手可能であり、デフォルトを設定するなどして用いることができる。ENTREZ は、メリーランド州ベセズダ、米国国立保健研究所、ナショナル・ライブラリー・オブ・メディスン、ナショナル・センター・フォー・バイオテクノロジー・インフォメーションから入手できる。ある実施態様では、例えば各アミノ酸のギャップを、それがあたかも二つの配列間の一個のアミノ酸又はヌクレオチドのミス対合であるかのように重みを付けるなど、ギャップ・ウェイトを１にしたGCGプログラムにより、二つの配列のパーセント同一性を決定することができる。
【００３１】
他のアライメント技術は、Methods in Enzymology, vol.
266: Computer Methods for Macromolecular Sequence Analysis (1996), ed.
Doolittle, Academic Press, Inc., a division of Harcourt Brace & Co., San
Diego, California, USA.に解説されている。好ましくは、配列中のギャップを許容するアライメント・プログラムを用いて配列をアライメントするとよい。Smith-Watermanは、配列アライメントにおいてギャップを許容するアルゴリズムの一種である。Meth. Mol. Biol. 70: 173-187
(1997) を参照されたい。更に、Needleman 及びWunsch のアライメント法を用いたGAPプログラムを用いて配列をアライメントすることもできる。代替的な検索戦略は、MASPARコンピュータで作動するMPSRCHソフトウェアを用いるものである。MPSRCHはSmith-Waterman のアルゴリズムを用いて、大規模配列コンピュータで配列を採点する。このアプローチでは、関連の遠いマッチを取り出す能力が優れており、小さなギャップ及びヌクレオチド配列誤差に特に寛容である。核酸にコードされたアミノ酸配列は、たんぱく質及びDNAデータベースの両方を検索するために用いることができる。
【００３２】
用語「ポリヌクレオチド」及び「核酸」は交換可能に用いられている。これらは、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドあるいはこれらの類似体のいずれでもよいが、いずれかの長さのヌクレオチドの重合体型を言う。ポリヌクレオチドはいずれの三次元構造を有していてもよく、またいずれの既知又は未知の機能を果たすものでもよい。以下はポリヌクレオチドの非限定的な例である：ある遺伝子又は遺伝子断片のコーディングもしくは非コーディング領域、連鎖解析から規定される単一の（複数の）遺伝子座、エキソン、イントロン、メッセンジャRNA (mRNA)、トランスファRNA、リボゾームRNA、リボザイム、cDNA、組換えポリヌクレオチド、分枝状ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクタ、いずれかの配列の単離されたDNA、いずれかの配列の単離されたRNA、核酸プローブ、及びプライマ。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体などの修飾ヌクレオチドを含んでいてもよい。存在する場合のヌクレオチド構造に対する修飾は、当該ポリマのアセンブリ前に付与されたものでも、又はアセンブリ後に付与されたものでもよい。ヌクレオチドの配列の途中に、非ヌクレオチド成分があってもよい。更に、標識成分との結合など、ポリヌクレオチドを更に修飾してもよい。用語「組換え」ポリヌクレオチドは、天然で生じないものか、あるいは、非天然の構成で別のポリヌクレオチドに連結されたものであるゲノム、cDNA、半合成もしくは合成由来のポリヌクレオチドを意味する。
【００３３】
「患者」、「個体」、「対象」又は「ホスト」とは、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを言う。
【００３４】
アミノ酸配列に関係して用いられる場合の用語「実質的に相同な」は、互いに配列の点で実質的に同一又は類似であるために、コンフォメーションの相同性が生じており、従って、一つ以上の生物学的（免疫学的を含む）活性が有用な程度まで、保持されているような配列を言う。この用語は、当該配列の共通の進化を意味するものとは意図されていない。
【００３５】
用語「調節」は当業で公知であり、ある応答の上方調節（即ち活性化又は刺激）、下方調節（即ち阻害又は抑制）あるいは、組合せ又は別々のこれら二者、を言う。
【００３６】
用語「予防的」又は「治療的」治療は当業で公知であり、ある薬物のホストへの投与を言う。もしそれが、望ましくない状態（例えばホスト動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床上の発現前に投与されるのであれば、その治療は予防的であり、即ち、それはホストが望ましくない状態を発症しないように保護するものであり、他方、望ましくない状態の発現後に投与されるのであれば、その治療は治療的である（即ち、既存の望ましくない状態又はその副作用を減じる、改善する又は維持することが意図されている）。
【００３７】
用語「哺乳動物」は当業で公知であり、哺乳動物の例にはヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びげっ歯類（マウス及びラットなど）がある。
【００３８】
ある化合物に言及する場合の用語「生物学的利用能のある」は当業で公知であり、ある化合物又は、投与された化合物量の一部分が、それが投与された先の対象又は患者に吸収される、取り入れられる、あるいは生理学的に利用可能であるような、化合物の形を言う。
【００３９】
用語「薬学的に許容可能な塩」は当業で公知であり、ここで解説された組成物に含まれたものなどを含む、化合物の比較的に無毒性の、無機及び有機酸の添加塩を言う。
【００４０】
用語「薬学的に許容可能な担体」は当業で公知であり、いずれかの対象の組成物又はその成分の、ある器官又は身体部分から別の器官又は身体部分への運搬又は輸送に関与する、例えば液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、医薬品添加物、溶媒又は封入剤など、薬学的に許容可能な材料、組成物又は賦形剤を言う。各担体は、対象となる組成物及びその成分にとって適合性があり、また患者にとって有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として役立つと思われる物質のいくつかの例には：（１）乳糖、ブドウ糖及びショ糖などの糖類；（２）コーンスターチ及びいもでんぷんなどのでんぷん；（３）セルロース及び、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び座薬用ろうなどの医薬品添加物；（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱源水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）薬剤処方に用いられる他の無毒性の適合性物質、がある。
【００４１】
用語「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」及び「末梢投与する」は当業で公知であり、対象の組成物、治療的薬又は他の物質を、それが患者の全身に入り、ひいては代謝及び他の同様のプロセスを受けるように、中枢神経系に直接投与する以外で投与することを言う。 
【００４２】
用語「非経口投与」及び「非経口投与する」は当業で公知であり、通常は注射による、腸管内及び局所投与以外の投与形態を言い、その中には、限定はしないが、静脈内、筋肉内、動脈内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、及び胸骨内注射及び輸注がある。
【００４３】
「転写調節配列」は本明細書全体を通じて、開始シグナル、エンハンサ、及びプロモータなど、それらが作動可能に連鎖している先のたんぱく質コーディング配列の転写を誘導又は制御するDNA配列を言うために用いられた汎用語である。好適な実施態様では、組換え遺伝子のうちの一つの転写は、発現を意図した細胞種で当該の組換え遺伝子の発現を制御するプロモータ配列（又は他の転写調節配列）の制御下にある。更に、組換え遺伝子を、ここで解説された通りの、天然で生じる形の遺伝子の転写を制御する配列と同じ又は異なる転写調節配列の制御下に置くこともできることも、理解されよう。
【００４４】
「ベクタ」とは、挿入された核酸分子を、ホスト細胞内に、及び／又は、ホスト細胞同士の間で輸送する自己複製性核酸分子である。この用語は、主に核酸分子の細胞への挿入のために働くベクタ、主に核酸の複製のために働くベクタの複製、及びDNA又はRNAの転写及び／又は翻訳のために機能する発現ベクタ、を包含するものである。更に、上記の働きのうちの二つ以上を提供するベクタも含まれる。ここで用いられる場合の「発現ベクタ」とは、適したホスト細胞に導入されたときに、ポリペプチドに転写及び翻訳され得るポリヌクレオチドであると、定義しておく。「発現系」とは、通常、所望の発現産物を生じるように働くことのできる発現ベクタを含む、適したホスト細胞を暗示するものである。
【００４５】
ある状態又は疾患を「治療する」とは、当該状態又は疾患の少なくとも一つの症状を治癒させることや、改善することを言う。
【００４６】
用語「cis」は当業で公知であり、二つの原子又は基が、二重結合の同じ側にあるように二重結合の周りに配置されていることを言う。Cis 配置はしばしば、(Z)配置として表示される。
【００４７】
用語「trans」は当業で公知であり、二つの原子又は基が、二重結合の反対側にあるように二重結合の周りに配置されていることを言う。Trans 配置はしばしば、(E)配置として表示される。
【００４８】
用語「共有結合」は当業で公知であり、二つの原子間の結合を言い、但しこの場合電子はこの二つの原子の両方の核に静電的に引き付けられ、核同士の間の電子密度増加の正味の効果が核間の反発と拮抗している。共有結合という用語は、当該結合が金属イオンを持つ場合には配位結合も包含する。
【００４９】
用語「治療薬」は当業で公知であり、対象において局所的又は全身的に作用する、生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性な物質である、いずれかの化学的成分を言う。更にこの用語は、疾患の診断、治癒、軽減、治療又は防止における使用や、動物又はヒトにおける望ましい肉体的又は精神的発達及び／又は状態の促進における使用を意図された、あらゆる物質も意味する。
【００５０】
用語「治療効果」は当業で公知であり、薬理学的に活性な物質により引き起こされる、動物、特に哺乳動物、そしてより具体的にはヒトにおける、局所的又は全身的な効果を言う。文言「治療上有効量」とは、いずれかの治療に当てはまる妥当な利益／リスク比で何らかの所望の局所又は全身効果を生ずる、このような物質の量を意味する。このような物質の治療上有効量は、治療しようとする対象及び疾患もしくは状態、対象の体重及び年齢、該疾患もしくは状態の重篤度、投与の形態等々、当業者であれば容易に判断することのできるものに応じて様々であろう。例えば、ここで解説された特定の組成物を、このような治療に当てはまる妥当な利益／リスク比で所望の効果を生ずるために充分な量、投与してもよい。
【００５１】
用語「合成の」は当業で公知であり、in vitroでの化学合成又は酵素合成による生成を言う。
【００５２】
用語「メソ化合物」は当業で公知であり、少なくとも二つのキラル中心を有するが、対称面又は対称点のためにアキラルであるような化合物を言う。
【００５３】
用語「キラル」は当業で公知であり、鏡面相手が重ね合わせられないという特性を有する分子を言い、他方、用語「アキラル」とは、それらの鏡面相手に重ね合わせられる分子を言う。「プロキラル」分子とは、特定のプロセスでキラル分子に転化する可能性を有する分子である。
【００５４】
用語「立体異性体」は当業で公知であり、同一な化学構成を有するが、空間中の原子又は原子団の配置の点で異なる化合物を言う。具体的には、「エナンチオマ」とは、互いに重ね合わせられない鏡像である化合物の２つの立体異性体を言う。他方、「ジアステレオマー」とは、２つ以上の非対称中心を持つと共に、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を言う。
【００５５】
更に、「立体選択的プロセス」とは、特定の立体異性体の反応生成物が、その生成物の他の可能な立体異性体よりも優先的に生じるものである。「エナンチオ選択的プロセス」とは、２つの可能なエナンチオマの一方の反応生成物の生成に有利なものである。
【００５６】
用語「位置異性体」は当業で公知であり、同じ分子式を有するが、原子の連結度で異なる化合物を言う。従って、「位置選択的プロセス」とは、特定の位置異性体の生成が他のものに比べて有利なものであり、例えば当該反応により、ある特定の位置異性体の収量が統計上有意に増加するなどである。
【００５７】
用語「エピ異性体」は当業で公知であり、同一の化学構成を持ち、かつ、２個以上の立体中心を含有するが、これらの立体中心の一つのみで配置が異なるような分子を言う。
【００５８】
用語「ED50」は当業で公知である。いくつかの実施態様では、ED50は、薬物の最大応答又は効果の50%を生じるその用量、又は代替的には、検査対象又は製剤の50%において所定の応答を生じる用量、を意味する。用語「LD50」は当業で公知である。いくつかの実施態様では、LD50は、検査対象の50%において致命的な、薬物の用量を意味する。用語「治療指数」は当業で公知の用語であり、LD50/ED50で定義される、ある薬物の治療指数を言う。
【００５９】
用語「構造−活性の関係」又は「（ＳＡＲ）」は当業で公知であり、ある薬物又は他の化合物の分子構造を変化させると、その生物学的活性、例えばその受容体、酵素、核酸又は他の標的等との相互作用など、が変化する態様を言う。
【００６０】
用語「脂肪族」は当業で公知であり、直線状、分枝状、環状のアルカン、アルケン、又はアルキンを言う。いくつかの実施態様では、本化合物中の脂肪族の基は、直線状又は分枝状であり、１個乃至約２０個の炭素原子を有する。
【００６１】
用語「アルキル」は当業で公知であり、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含め、飽和脂肪族の基を包含する。いくつかの実施態様では、直鎖又は分枝鎖アルキルは、約３０個以下の炭素原子をその骨格（直鎖の場合C1-C30に、分枝鎖の場合C3-C30に）に、そして代替的には約２０個以下を、有する。同様に、シクロアルキルは約３乃至約１０個の炭素原子をそれらの環構造に有し、そして代替的には約５、６又は７個の炭素を環構造に有する。用語「アルキル」はまた、ハロ置換アルキルを包含するものと定義しておく。
【００６２】
用語「アラルキル」は当業で公知であり、アリール基（例えば芳香族又はヘテロ芳香族の基）で置換されたアルキル基を言う。
【００６３】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は当業で公知であり、長さ及び可能な置換の点で上述したアルキルに同様であるが、それぞれ少なくとも一個の二重又は三重結合を含有する不飽和脂肪族の基を言う。
【００６４】
炭素数を他に明示しない限り、「低級アルキル」とは、上に定義した通りの、しかし一個乃至約１０個の炭素、代替的には１個乃至約６個の炭素原子を、その骨格構造に有するアルキル基を言う。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有するものである。
【００６５】
用語「ヘテロ原子」は当業で公知であり、炭素又は水素以外のあらゆる元素の原子を言う。ヘテロ原子の例には硼素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンがある。
【００６６】
用語「アリール」は当業で公知であり、５−、６−及び７−員環の単一環芳香族の基を言い、この基にはゼロから４個のヘテロ原子が含まれていてもよく、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等である。環構造内にヘテロ原子を有するようなアリール基はさらに「アリールヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」と言及される場合もある。芳香族の環は、一つ又はそれ以上の環位で、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族の部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等、上述したような置換基で置換されていてもよい。「アリール」という用語には、さらに、二つ又はそれ以上の炭素が二つの隣り合った環に共通である（これらの環が「縮合環」である）二つ又はそれ以上の環を有すると共に、環のうちの少なくとも一つが芳香族であり、例えばその他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又は、ヘテロシクリルであるような、多環式の系が含まれる。
【００６７】
オルト、メタ及びパラという用語は当業で公知であり、それぞれ1,2-、1,3-、及び1,4-二置換ベンゼンを言う。例えば1,2-ジメチルベンゼン及びオルト-ジメチルベンゼンという名称は同義である。
【００６８】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式の基」という用語は当業で公知であり、環構造が１個から４個のヘテロ原子を含むような、３員環から約１０員環構造、代替的には３員環から約７員環を言う。ヘテロ環はまた多環であってもよい。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、チノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン等がある。ヘテロ環式の環は、一つ又はそれ以上の位置で、上述したような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、一個のヘテロシクリル、一個の芳香族又はヘテロ芳香族の部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されていてもよい。
【００６９】
「ポリシクリル」又は「多環式の基」という用語は、当業で公知であり、複数の環が「縮合環である」など、二つ又はそれ以上の炭素が二つの隣り合った環に共通であるような二つ又はそれ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロシクリル、など）を言う。隣り合っていない原子を通じて接合された環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、一個のヘテロシクリル、一個の芳香族又はヘテロ芳香族の部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等といった上述したような置換基で置換されてもよい。
【００７０】
「炭素環」という用語は当業で公知であり、環の各原子が炭素であるような芳香族又は非芳香族の環を言う。
【００７１】
「ニトロ」という用語は当業で公知であり、−ＮＯ２を言い、用語「ハロゲン」は当業で公知であり、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを言い；用語「スルフヒドリル」は当業で公知であり、−ＳＨを言い；「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味し、そして「スルホニル」という用語は当業で公知であり、−ＳＯ２−を言う。「ハリド」は、ハロゲンの対応する陰イオンを指し、「プソイドハリド」は、Cotton and Wilkinson による“Advanced Inorganic
Chemistry” の５６０に記載された定義を有する。
【００７２】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当業で公知であり、置換されていない及び置換されたアミンの両方を言い、例えば、一般式：
【００７３】
【化１】
2009500331.tif 000002
【００７４】
（但し式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２はそれぞれ個別に一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、又はＲ５０及びＲ５１は、これらが結合したＮ原子と一緒になって、環構造内に４個から８個の原子を有するヘテロ環を完成するものであり、Ｒ６１は一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個のヘテロ環、又は一個の多環を表し、そしてｍはゼロか、又は１から８までの間の一整数である）で表すことができる部分である。いくつかの実施態様では、Ｒ５０又はＲ５１の一方のみが、一個のカルボニルであってもよく、例えばＲ５０、Ｒ５１及びこの窒素が一緒になって一個のイミドを形成していなくともよい。他の実施態様では、Ｒ５０及びＲ５１（及び選択に応じてＲ５２）はそれぞれ個別に一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。このように、「アルキルアミン」という用語は、置換された又は置換されていない一個のアルキルをそれに結合させて有する、即ちＲ５０及びＲ５１の少なくとも一方がアルキル基であるような、上に定義した通りのアミン基を包含する。
【００７５】
用語「アシルアミノ」は当業で公知であり、一般式：
【００７６】
【化２】
2009500331.tif 000003
【００７７】
（但し式中、Ｒ５０は上に定義した通りであり、そしてＲ５４は一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル、又は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（但し式中、ｍ及びＲ６１は上に定義した通りである）を表す）で表すことのできる部分を言う。
【００７８】
「アミド」という用語はアミノ置換カルボニルとして当業で公知であり、一般式：
【００７９】
【化３】
2009500331.tif 000004
【００８０】
（但し式中、Ｒ５０及びＲ５１は上に定義した通りである）によって表すことのできる部分を含む。アミドのいくつかの実施態様には不安定な可能性のあるイミドは含まれないであろう。
【００８１】
「アルキルチオ」という用語は、それに硫黄ラジカルを結合させて有した、上に定義した通りのアルキル基を言う。いくつかの実施態様では、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（但し式中、ｍ及びＲ６１は上に定義したとおりである）のうちの一つで表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ等がある。
【００８２】
「カルボニル」という用語は当業で公知であり、一般式：
【００８３】
【化４】
2009500331.tif 000005
【００８４】
（但し式中、Ｘ５０は一個の結合であるか、又は一個の酸素もしくは一個の硫黄を表し、そしてＲ５５及びＲ５６は一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、又は薬学的に許容可能な塩を表し、Ｒ５６は一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（但しこの式中、ｍ及びＲ６１は上に定義したとおりである）を表す）で表すことのできるような部分を含むものである。Ｘ５０が一個の酸素であり、そしてＲ５５又はＲ５６が水素でない場合、この式は一個の「エステル」を表すことになる。Ｘ５０が一個の酸素であり、Ｒ５５が上に定義した通りである場合、この部分はここではカルボキシル基と言及されており、特にＲ５５が一個の水素である場合、この式は「カルボン酸」を表すものである。Ｘ５０が一個の酸素であり、そしてＲ５６が水素である場合、この式は「ギ酸塩」を表すことになる。一般的には、上の式の酸素原子が硫黄に置換された場合、この式は「チオールカルボニル」基を表すことになる。Ｘ５０が一個の硫黄であり、Ｒ５５又はＲ５６が水素でない場合、この式は「チオールエステル」を表すものである。Ｘ５０が一個の硫黄であり、Ｒ５５が水素であれば、この式は「チオールカルボン酸」を表すことになる。Ｘ５０が一個の硫黄であり、Ｒ５６が水素であれば、この式は「チオールホルマート」を表すことになる。他方、Ｘ５０が一個の結合であり、そしてＲ５５が水素でない場合、上の式は一個の「ケトン」基を表すものである。Ｘ５０が一個の結合であり、そしてＲ５５が水素である場合、上の式は「アルデヒド」基を表す。
【００８５】
用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は当業で公知であり、一個の酸素ラジカルを結合させて有する、上に定義した通りのアルキル基を言う。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブトキシ等がある。「エーテル」は一個の酸素によって共有結合した二つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするようなアルキルの置換基は、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（但し式中、ｍ及びＲ６１は上に説明した通りである）のうちの一つで表すことができるものなど、アルコキシルであるか、又はアルコキシルに似ている。
【００８６】
「スルホネート」という用語は当業で公知であり、一般式：
【００８７】
【化５】
2009500331.tif 000006
【００８８】
（但し式中、Ｒ５７は一個の電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである）で表すことができる部分を言う。
【００８９】
「スルフェート」という用語は当業で公知であり、一般式：
【化６】
2009500331.tif 000007
【００９０】
（但し式中、Ｒ５７は上に定義したとおりである）によって表すことができる部分を含む。
【００９１】
「スルホンアミド」という用語は当業で公知であり、一般式：
【００９２】
【化７】
2009500331.tif 000008
【００９３】
（但し式中、Ｒ５０及びＲ５６は上に定義した通りである）で表すことのできる部分を含む。
【００９４】
「スルファモイル」という用語は当業で公知であり、一般式：
【００９５】
【化８】
2009500331.tif 000009
【００９６】
（但し式中、Ｒ５０及びＲ５１は上に定義した通りである）で表すことのできる部分を言う。
【００９７】
「スルホニル」という用語は当業で公知であり、一般式：
【００９８】
【化９】
2009500331.tif 000010
【００９９】
（但し式中、Ｒ５８は以下：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのうちの一つである）で表すことのできる部分を言う。
【０１００】
用語「スルホキシド」は当業で公知であり、一般式：
【０１０１】
【化１０】
2009500331.tif 000011
【０１０２】
（但し式中、Ｒ５８は上に定義した通りである）で表すことのできる部分を言う。
【０１０３】
用語「ホスホリル」は当業で公知であり、一般的には式：
【０１０４】
【化１１】
2009500331.tif 000012
【０１０５】
（但し式中、Ｑ５０はＳ又はＯを表し、そしてＲ５９は水素、一個の低級アルキル、又は一個のアリールを表す）で表すことができよう。例えばアルキルなどを置換するのに用いる場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は一般式：
【０１０６】
【化１２】
2009500331.tif 000013
【０１０７】
（但し式中、Ｑ５０及びＲ５９は、それぞれ個別に、上に定義したとおりであり、そしてＱ５１はＯ、Ｓ又はＮを表す）で表すことができよう。Ｑ５０がＳである場合、そのホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【０１０８】
「ホスホールアミジト」は当業で公知であり、一般式：
【０１０９】
【化１３】
2009500331.tif 000014
【０１１０】
（但し式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は上に定義した通りである）で表せよう。
【０１１１】
用語「ホスホンアミジト」は当業で公知であり、一般式：
【０１１２】
【化１４】
2009500331.tif 000015
【０１１３】
（但し式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５９は上に定義した通りであり、そしてＲ６０は一個の低級アルキル、又は一個のアリールを表す）で表せよう。
【０１１４】
アルケニル基及びアルキニル基には、同じような置換を行って、例えばアミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル又はアルキニルなどを生成させることができる。いずれかの構造において２箇所以上あるような、例えばアルキル、m、n等の各表現の定義は、同じ構造の他の箇所でのその定義とは独立であることが意図されている。
【０１１５】
用語「セレノアルキル」は当業で公知であり、置換されたセレノ基をそれに結合させて有するアルキル基を言う。アルキル上で置換してもよい「セレノエーテル」の例は、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、及び、−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（但し式中、ｍ及びＲ６１は上に定義されている）のうちの一つから選択される。
【０１１６】
トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリルという用語は当業で公知であり、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びノナフルオロブタンスルホニル基を言う。トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートという用語は当業で公知であり、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、p-トルエンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、及びノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基、及びこれらの官能基を含有する分子を言う。
【０１１７】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、及びＭｓという略語は、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、及びメタンスルホニルを表す。当業の有機化学者が用いる省略のより包括的なリストは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリの各巻の第一版に見られるが、このリストは典型的には、スタンダード・リスト・オブ・アブリビエーションズという標題の表で提供されている。
【０１１８】
ここで解説された組成物中に含まれるいくつかの化合物は、特定の幾何学的もしくは立体異性体的形状で存在していてもよい。加えて、化合物は光学的に活性であってもよい。ここで考察されるのは、cis-及びtrans-異性体、R-及びS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、（L)-異性体、これらのラセミ混合体、及びこれらの他の混合体を含め、あらゆるこのような化合物である。更なる非対称の炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。このような異性体や、それらの混合物はすべて、ここに包含される。付加的な非対称の炭素原子が、アルキル基などの置換基中にあってもよい。このような異性体や、これらの混合物はすべて、ここに包含される。
【０１１９】
例えば、ある化合物の特定のエナンチオマを欲しい場合、これは非対称合成又はキラル補助による誘導法で作製することができ、この場合、その結果得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて所望の純粋なエナンチオマを得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性の官能基を含有する場合、又はカルボキシルなどの酸性の官能基を含有する場合、適した光学的に活性な酸又は塩基でジアステレオマーの塩を形成した後、このように形成されたジアステレオマーを、当業で公知の分別晶出又はクロマトグラフィー手段で分離した後、純粋なエナンチオマを回収してもよい。
【０１２０】
「置換」又は「で置換された」には、このような置換が、置換される原子及び置換基にとって可能な原子価に従ったものであり、その置換の結果、例えば、転位、環化、除去又は他の反応といった変換を自発的には行わないなど、安定した化合物ができるという、暗黙の前提が含まれるものと理解されよう。
【０１２１】
更に「置換された」という用語は、有機化合物のあらゆる許容できる置換基を含むものとして考察されている。広い意味では、この許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、枝分かれ式及び非枝分かれ式、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。置換基の例には、例えば、上に説明したものがある。許容可能な置換基は、適した有機化合物にとっては、一つ又はそれ以上であってもよく、同じ又は異なるものであってもよい。窒素などのヘテロ原子は水素置換基、及び／又は、そのヘテロ原子の原子価を満たす、ここに説明した有機化合物のいかなる許容可能な置換基を有していてもよい。化合物は、いかなる態様でも、有機化合物の許容可能な置換基によって限定されるものではない。
【０１２２】
化学元素は、ハンドブック・オブ・ケミストリー・アンド・フィジックス、第６７版、１９８６−８７、表紙内側のＣＡＳバージョンの元素周期表に基づいて同定されている。
【０１２３】
「保護基」という用語は当業で公知であり、望ましくない化学的変換から一個の潜在的反応性官能基を保護する一時的な置換基を言う。このような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びに、それぞれアルデヒド及びケトンのアセタル及びケタルがある。この保護基化学の分野はGreene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）でレビューがなされている。
【０１２４】
用語「水酸基保護基」は当業で公知であり、合成法中に望ましくない反応から水酸基を保護することを意図した基を言い、その中には、例えばベンジル、又は、当業で公知の他の適したエステルもしくはエーテル群がある。
【０１２５】
用語「カルボキシル保護基」は当業で公知であり、アミノ酸又はペプチドのＣ末端や、あるいは酸性もしくはヒドロキシルアゼピン環置換基など、合成法中に望ましくない反応からカルボン酸基を保護することを意図した基を言う。カルボキシル基の保護基の例には、例えば、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、4-ニトロベンジルエステル、t-ブチルエステル、4-ピリジルメチルエステル等がある。
【０１２６】
用語「アミノ遮断基」は当業で公知であり、何らかの他の官能基に対して起こさせる反応にアミノ基が参与することを防ぐが、必要に応じて当該アミンから取り除くことのできる基を言う。このような基は、上に引用したGreene and Wutsの第７章、及びBarton, Protective Groups in Organic Chemistry 、第２章(McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973)に解説されている。適した基の例には、アシル保護基、例えば、例示するなら、ホルミル、ダンジル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、メトキシスクシニル、ベンジル及び置換ベンジル、例えば3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、及びトリフェニルメチル；式-COORのもの（但し式中、Rにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2,2,2-トリクロロエチル、1-メチル-1-フェニルエチル、イソブチル、t-ブチル、t-アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、p-ニトロベンジル、o-ニトロベンジル、及び2,4-ジクロロベンジルなどの基が含まれる）；アシル基及び置換アシル、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、及びp-メトキシベンゾイル；並びに他の基、例えばメタンスルホニル、p-トルエンスルホニル、p-ブロモベンゼンスルホニル、p-ニトロフェニルエチル、及びp-トルエンスルホニル-アミノカルボニル、がある。好適なアミノ遮断基はベンジル(-CH２C６H５)、アシル [C(O)R1] 又はSiR1３ （但し式中、R1はC１-C４ アルキル、ハロメチル、又は2-ハロ-置換-(C２-C４ アルコキシ)である）、芳香族のウレタン保護基、例えばカルボニルベンジルオキシ（Cbz）；並びに脂肪族のウレタン保護基、例えばt-ブチルオキシカルボニル(Boc)又は9-フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、である。
【０１２７】
いずれかの構造において２箇所以上あるような、例えば低級アルキル、m、n、p等の各表現の定義は、同じ構造の他の箇所でのその定義とは独立であることが意図されている。
【０１２８】
「電子求引基」という用語は当業で公知であり、ある一個の置換基が、隣り合った原子から価電子を引き付ける性質を言い、即ち、この置換基は隣り合った原子に対して電気的に陰性である。電子求引力のレベルの定量はハメットのシグマ（σ）定数によって表される。このよく知られた定数は、数多くの文献、例えば March, Advanced Organic Chemistry （McGraw Hill Book Company, New York, (1977版））の２５１から５９ページに説明されている。このハメットの定数の値は、σ［Ｐ］がパラ置換を示すものとしたとき、一般的には電子供与基の場合はマイナスであり（ＮＨ２の場合σ［Ｐ］＝−０．６６）、そして電子求引基の場合にはプラスである（ニトロ基の場合σ［Ｐ］＝０．７８）。代表的な電子求引基には、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリド等がある。代表的な電子供与基にはアミノ、メトキシ等がある。
【０１２９】
サーチュイン活性化化合物の例及び使用法
以下の実施例では、レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノール、ケルセチン及び3,5-ジヒドロキシ-4-‘-チオメチル-trans-スチルベンなどのサーチュインの活性化剤が、脂肪蓄積を減らし（実施例１、８及び９を参照されたい）、脂肪生成を阻害する(実施例６)をことにより脂肪代謝を刺激すること； Sir2及びAMPKが、レスベラトロールにより媒介される脂肪代謝に必要である（実施例３及び４を参照されたい）こと；レスベラトロールが AMPK及びACCリン酸化を刺激する（実施例５を参照されたい）こと；レスベラトロールが脂肪細胞のインシュリン感受性を刺激する（実施例１０を参照されたい）；及びレスベラトロールが、他のAMPK活性化剤と同様に、脂肪生成細胞における脂肪酸酸化を刺激することができる（実施例１１を参照されたい）を示す。
【０１３０】
サーチュインを活性化するサーチュイン活性化化合物の例は Howitz et al. (2003) Nature
425: 191に解説されており、その中には、例えばレスベラトロール(3,5,4’-トリヒドロキシ-trans-スチルベン)、ブテイン (3,4,2’,4’-テトラヒドロキシカルコン)、ピセアタンノール (3,5,3’,4’-テトラヒドロキシ-trans-スチルベン)、イソリキリチゲニン (4,2’,4’-トリヒドロキシカルコン)、フィセチン
(3,7,3’,4’-テトラヒドロキシフラボン)、ケルセチン (3,5,7,3’,4’-ペンタヒドロキシフラボン)、デオキシラポンチン (3,5-ジヒドロキシ-4’-メトキシスチルベン 3-O-β-D-グルコシド)；trans-スチルベン;
ラポンチン (3,3’,5-トリヒドロキシ-4’-メトキシスチルベン 3-O-β-D-グルコシド); cis-スチルベン; ブテイン (3,4,2’,4’-テトラヒドロキシカルコン); 3,4,2’4’6’-ペンタヒドロキシカルコン; カルコン;
7,8,3’,4’-テトラヒドロキシフラボン; 3,6,2’,3’-テトラヒドロキシフラボン; 4’-ヒドロキシフラボン; 5,4’-ジヒドロキシフラボン; 5,7-ジヒドロキシフラボン; モリン (3,5,7,2’,4’- ペンタヒドロキシフラボン); フラボン; 5-ヒドロキシフラボン; (-)-エピカテキン (水酸基部位: 3,5,7,3’,4’); (-)-カテキン (水酸基部位: 3,5,7,3’,4’); (-)-ガロカテキン (水酸基部位: 3,5,7,3’,4’,5’) (+)-カテキン (水酸基部位: 3,5,7,3’,4’); 5,7,3’,4’,5’-ペンタヒドロキシフラボン; ルテオリン (5,7,3’,4’-テトラヒドロキシフラボン); 3,6,3’,4’-テトラヒドロキシフラボン; 7,3’,4’,5’-テトラヒドロキシフラボン; ケンペロール (3,5,7,4’-テトラヒドロキシフラボン); 6-ヒドロキシアピゲニン (5,6,7,4’-テトラヒドロキシフラボン); スクテラレイン); アピゲニン (5,7,4’-トリヒドロキシフラボン); 3,6,2’,4’-テトラヒドロキシフラボン; 7,4’-ジヒドロキシフラボン; ダイゼイン（原語：Daidzein ）(7,4’-ジヒドロキシイソフラボン); ゲニステイン (5,7,4’-トリヒドロキシフラバノン); ナリンゲニン
(5,7,4’-トリヒドロキシフラバノン); 3,5,7,3’,4’-ペンタヒドロキシフラバノン; フラバノン; 塩化ペラルゴニジン (3,5,7,4’-テトラヒドロキシフラビリウムクロリド); ヒノキチオール (b-ツジャプリシン（原語：Thujaplicin）; 2-ヒドロキシ-4-イソプロピル-2,4,6-シクロヘプタトリエン-1-オン); L-(+)-エルゴチオネイン ((S)-a-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-N,N,N-トリメチル-2-チオキソ-1H-イミダゾール-4-エタナミニウム分子内塩); カフェー酸フェニルエステル; MCI-186 (3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン); HBED (N,N’-ジ-(2-ヒドロキシベンジル) エチレンジアミン-N,N’-二酢酸・H2O); アンブロキソール (trans-4-(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジルアミノ) シクロヘキサン・HCl; 及びU-8336E ((-)-2-((4-(2,6-ジ-1-ピロリジニル-4ピリミジニル)-1-ピペラザイニル（原語：piperzainyl）)メチル)-3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-6-オール・2HCl)、がある。これらの類似体及び誘導体も用いることができる。
【０１３１】
他のサーチュイン活性化化合物は下の式1-18のいずれかを有するであろう。ある実施態様では、サーチュイン活性化化合物は式1:
【０１３２】
【化１５】
2009500331.tif 000016
【０１３３】
のスチルベン又はカルコン化合物であり、但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し；
R はH、アルキル、又はアルキルを表し；
M は O、NR、又は Sを表し；
A-B は一個の二価のアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、エーテル、アルキルアミノ、アルキルスルフィド、又はヒドラジン基を表し；そして
n は 0 又は1であり；
但し条件としてnがOであることとし：
R2 及びR4 がORであり、そしてR1、R3、R5、R’1、R’2、R’4、及びR’5
がHであり、そしてA-Bがアルケニルである場合、R’3 はCl、F、-CH3、-CH2CH3、-SMe、NO2、i-プロピル、-OMe、又はカルボキシルでなく；
A-Bがアルキル又はアミドである場合、R2 はR4
両者ともがOHであることはなく；
R3 がORである場合、 R’1、R’2、R’3、R’4、又はR’5
のうちの少なくとも一つはHでなく；そして
R4 はカルボキシルではない。
【０１３４】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、nが0である付属の定義による式1に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、nが1である、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、A-Bがエテニルである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、A-Bが-CH2CH(Me)CH(Me)CH2-である、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、MがOである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 がHである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、及びR’3 がOHである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、 R2、R4、R’2 及びR’3がOHである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、 R3、R5、R’2 及びR’3がOHである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R1、R3、R5、R’2 及びR’3 がOHである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2 及びR’2 がOHであり；R4 が O-β-D-グルコシドであり；そしてR’3 がOCH3である、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2 がOHであり；R4 が O-β-D-グルコシドであり；そしてR’3 がOCH3である、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である。
【０１３５】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が0であり；A-B がエテニルであり；そしてR1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、がR’5 がHである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である(trans スチルベン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が1であり；A-B がエテニルであり；M が Oであり；そしてR1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 がHである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である(カルコン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が0であり；A-B がエテニルであり；R2、R4、及びR’3 がOHであり；そしてR1、R3、R5、R’1、R’2、R’4、及びR’5 がHである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である(レスベラトロール)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が 0であり；A-B がエテニルであり；R2、R4、R’2 及びR’3 がOHであり；そしてR1、R3、R5、R’1、R’4 及びR’5 が Hである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である(ピセアタンノール)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が1であり；A-Bがエテニルであり；MがOであり；
R3、R5、R’2 及び R’3 が OHであり；そしてR1、R2、R4、R’1、R’4、及びR’5 が Hである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である(ブテイン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が1であり；A-B がエテニルであり；M が Oであり；R1、R3、R5、R’2 及び R’3 が OHであり；そして R2、R4、R’1、R’4、及びR’5 が Hである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である(3,4,2’,4’,6’-ペンタヒドロキシカルコン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が 0であり；A-B がエテニルであり；R2 及び R’2 が OHであり、R4 が O-β-D-グルコシドであり、R’3 が OCH3であり；そして R1、R3、R5、R’1、R’4、及び R’5 がHである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である(ラポンチン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が 0であり；A-B がエテニルであり； R2 が OHであり、R4 が O-β-D-グルコシドであり、R’3 が OCH3であり；そしてR1、R3、R5、R’1、R’2、R’4、及びR’5 が Hである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である(デオキシラポンチン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が 0であり；A-B が -CH2CH(Me)CH(Me)CH2-であり；R2、R3、R’2、及び R’3 が OHであり；そしてR1、R4、R5、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式1及び付属の定義に示された通りの化合物である(NDGA)。
【０１３６】
別の実施態様では、サーチュイン活性化化合物は式2：
【０１３７】
【化１６】
2009500331.tif 000017
【０１３８】
のフラバノン化合物であり、但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、及び
R” は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し；
R は H、アルキル、又はアリールを表し；
M は H2、O、NR、又はSを表し；
Z は CR、O、NR、又は Sを表し；そして
X は CR 又は Nを表し；そして
Y は CR 又は Nを表す。
【０１３９】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、X及びYが両者ともCHである式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、MがOである式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、MがH2である式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、ZがOである式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R''がHである式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R''がOHである式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R''が一個のエステルである式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R1が
【０１４０】
【化１７】
2009500331.tif 000018
【０１４１】
である式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5 及びR” が Hである式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、及びR’3 が OHである、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R4、R’2、R’3、及びR” がOHである、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、R’2、R’3、及びR” がOHである、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、R’2、R’3、R’4、及びR” がOHである、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である。
【０１４２】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、X及びY がCHであり；M がOであり；Z及びO；R” がHであり；そしてR1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5
及びR” が Hである、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である(フラバノン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X及びYがCHであり；M がOであり；Z 及びO；R” がHであり；R2、R4、及びR’3
がOHであり；そしてR1、R3、R’1、R’2、R’4、及び
R’5 が H である、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である（ナリンゲニン）。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X 及びY がCHであり：M
がOであり；Z 及びO；R” が OHであり；R2、R4、R’2、及びR’3
が OHであり；そしてR1、R3、R’1、R’4、及びR’5
が H である、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である(3,5,7,3’,4’-ペンタヒドロキシフラバノン)。 更なる実施態様では、本化合物は、式中、X 及びY がCHであり；M
が H2であり；Z 及びO；R” がOHであり；R2、R4、R’2、及びR’3、がOHであり；そしてR1、R3、R’1、R’4
及び R’5 が H である、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である(エピカテキン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X 及びY がCHであり；M
が H2 であり；Z 及び O；R” がOHであり；R2、R4、R’2、R’3、及びR’4
がOHであり；そしてR1、R3、R’1、及びR’5
が Hである、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である(ガロカテキン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X 及びY がCHであり；M
がH2 であり；Z 及びO；R” が
【０１４３】
【化１８】
2009500331.tif 000019
【０１４４】
であり；R2、R4、R’2、R’3、R’4、及びR”
がOHであり；そして R1、R3、R’1、及びR’5
がH である、式2及び付属の定義に示された通りの化合物である(没食子酸エピガロカテキン)。
【０１４５】
別の実施態様では、サーチュイン活性化化合物は式3：
【０１４６】
【化１９】
2009500331.tif 000020
【０１４７】
のイソフラバノン化合物であり、但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、及びR”1 は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し；
R は H、アルキル、又は アリールを表し；
M は H2、O、NR、又は Sを表し；
Z は CR、O、NR、又は Sを表し；そして
X は CR 又は Nを表し；そして
Y は CR 又はNを表す。
【０１４８】
別の実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、式4：
【０１４９】
【化２０】
2009500331.tif 000021
【０１５０】
フラボン化合物であり、但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5、は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表し；
R” は存在しないか、あるいはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表し；
R は H、アルキル、又はアリールを表し；
M は H2、O、NR、又は Sを表し；
Z は CR、O、NR、又は Sを表し；そして
X は、R''が存在しない場合はCR 又はNを、あるいはR''が存在する場合は Cを、表す。
【０１５１】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、XがCである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、XがCRである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、ZがOである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、MがOである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R''がHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R''がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 がHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R’2、及びR’3
がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、R’2、R’3、及びR’4 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、R’2、及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R3、R’2、及びR’3
がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、R’2、及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R’2、R’3、及びR’4 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、及びR’3
がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R3、R4、及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、及びR’3
がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R3、R’1、及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2 及び R’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R1、R2、R’2、及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R3、R’1、及びR’2
がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R4 及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2 及びR4 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、R’1、及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R4 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、R’2、R’3、及び R’4 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R’2、R’3、及びR’4 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R1、R2、R4、R’2、及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。
【０１５２】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、X がCHであり；R” が存在せず；Z
が Oであり；M が Oであり；そしてR1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である(フラボン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X
がCであり；R” が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R’2、及びR’3 がOHであり；そしてR1、R3、R4、R’1、R’4、及びR’5 がHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である(フィセチン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X
がCHであり；R” が存在せず；Z がOであり；M がOであり；R2、R4、R’2、R’3、及び R’4 が OHであり；そして R1、R3、R’1、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である(5,7,3’,4’,5’-ペンタヒドロキシフラボン)。 更なる実施態様では、本化合物は、式中、X
がCHであり；R” が存在せず； Z が Oであり；MがOであり；R2、R4、R’2、及びR’3 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’4、及びR’5 がHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である (ルテオリン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X
が Cであり、R” が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R3、R’2、及び
R’3 が OHであり；そしてR1、R2、R4、R’1 R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である (3,6,3’,4’-テトラヒドロキシフラボン)。 更なる実施態様では、本化合物は、式中、X が Cであり、R” が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R4、R’2、及び R’3 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’4、及びR’5 がHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である(ケルセチン)。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X がCHであり；R” が存在せず；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R’2、R’3、及びR’4 が OHであり；そして R1、R3、R4、R’1、及びR’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X がCであり；R”が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R4、及び
R’3 が OHであり；そしてR1、R3、R’1、R’2、R’4、及びR’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X がCHであり；R” が存在せず；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R3、R4、及び R’3 がOHであり；そしてR1、R’1、R’2、R’4、及びR’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、更なる実施態様では、式中、X がCHであり；R” が存在せず；
Z が Oであり；M がOであり；R2、R4、及び
R’3 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’2、R’4、及びR’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X が Cであり、R”
が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R3、R’1、及び R’3 がOHであり；そして R1、R2、R4、R’2、R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X が CHであり；R”
が存在せず；Z が Oであり；M が Oであり；R2及び R’3 が OHであり；そして R1、R3、R4、R’1、R’2、R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、 X が Cであり、R”
が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R1、R2、R’2、及び R’3 が OHであり；そして R1、R2、R4、R’3、R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X が Cであり；R”
が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R3、R’1、及びR’2 がOHであり；そして R1、R2、R4;
R’3、R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X が CHであり；R”
が存在せず； Z が Oであり；M が Oであり；R’3 が OHであり；そしてR1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X が CHであり；R”
が存在せず；Z が Oであり；M が Oであり；R4 及び R’3 が OHであり；そして R1、R2、R3、R’1、R’2、R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X が CHであり；R”
が存在せず； Z が Oであり；M が Oであり；R2 及び R4 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5 がHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、XがCであり；R”
が OHであり；Zが Oであり；M
が Oであり；R2、R4、R’1、及び R’3 が OHであり；そして R1、R3、R’2、R’4、及び R’5 がHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X がCHであり；R”
が存在せず；Z が Oであり；M が Oであり；R4 が OHであり；そして R1、R2、R3、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X が Cであり；R”
が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R4、R’2、R’3、及び R’4 が OHであり；そしてR1、R3、R’1、及びR’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、X が Cであり；R”
が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R’2、R’3、及び R’4 が OHであり；そして R1、R3、R4、R’1、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、Xが Cであり；R”
が OHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R1、R2、R4、R’2、及びR’3 が OHであり；そして R3、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。
【０１５３】
別の実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、式5：
【０１５４】
【化２１】
2009500331.tif 000022
【０１５５】
のイソフラボン化合物であり、但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5、は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し；
R” は存在しないか、あるいは H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表し；
R は H、アルキル、又はアリールを表し；
M は H2、O、NR、又は Sを表し；
Z は CR、O、NR、又は Sを表し；そして
Y は、R” が存在しない場合にはCR又はNを、あるいはR” が存在する場合にはCを、表す。
【０１５６】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、YがCRである、式5及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、式中、Y がCHである、式5及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、Z がOである、式5及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、Mが Oである、式5及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2 及び R’3 がOHである、式5及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、及びR’3
がOHである、式5及び付属の定義で示された通りの化合物である。
【０１５７】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、Y が CHであり；R” が存在せず；Z
が Oであり；M が Oであり；R2 及びR’3 がOHであり；そしてR1、R3、R4、R’1、R’2、R’4、及びR’5 がHである、式5及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、Y がCHであり；R” が存在せず；Z
がOであり；M が Oであり；R2、R4、及び R’3 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’2、R’4、及び R’5 がHである、式5及び付属の定義で示された通りの化合物である。
【０１５８】
別の実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、式6：
【０１５９】
【化２２】
2009500331.tif 000023
【０１６０】
のアントシアニジン化合物であり、但し式中、それぞれ個別に、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R’2、R’3、R’4、R’5、及びR’6 は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表し；
R は H、アルキル、又は アリールを表し；そして
A- は以下：Cl-、Br-、又は I-から選択される陰イオンである。
【０１６１】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、A- が Cl-である、式6及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R3、R5、R7、及び R’4 がOHである、式6及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R3、R5、R7、R’3、及びR’4 が OHである、式6及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R3、R5、R7、R’3、R’4、及び R’5 が OHである、式6及び付属の定義で示された通りの化合物である。
【０１６２】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、A- が Cl-であり； R3、R5、R7、及びR’4 がOHであり；そして R4、R6、R8、R’2、R’3、R’5、及び R’6 が Hである、式6及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、A- が Cl-であり； R3、R5、R7、R’3、及び R’4 が OHであり；そして R4、R6、R8、R’2、R’5、及び R’6 が Hである、式6及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、A- が Cl- であり；R3、R5、R7、R’3、R’4、及びR’5 が OHであり；そしてR4、R6、R8、R’2、及びR’6 がHである、式6及び付属の定義で示された通りの化合物である。
【０１６３】
サーチュインたんぱく質・ファミリ・メンバを活性化する方法は、細胞を、式7：
【０１６４】
【化２３】
2009500331.tif 000024
【０１６５】
で表されるスチルベン、カルコン、又はフラボン化合物に接触させるステップを含むと思われ、但し式中、それぞれ個別に、
M は存在しないか、あるいはOであり；
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5
は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し；
Ra は Hを表すか、あるいは二つのRa が一個の結合を形成し；
R は H、アルキル、又は アリールを表し；そして
n は 0 又は 1であり；
nが0であることを条件に：
R2 及び R4 が ORであり、そしてR1、R3、R5、R’1、R’2、R’4、及び
R’5 が Hである場合、R’3
は Cl、F、-CH3、-CH2CH3、-SMe、NO2、i-プロピル、-OMe、又は カルボキシルではなく；
R3
が OR である場合、R’1、R’2、R’3、R’4、又は
R’5 のうちの少なくとも一つは Hではなく；そして
R4 はカルボキシルではない。
【０１６６】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が0である、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が1である、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、M が存在しない、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、M がOである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、Ra が Hである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、M が Oであり、二つのRa
が一個の結合を形成する、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。
【０１６７】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、R5 がHである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R5 が OHである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R1、R3、及びR’3 が OHである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R4、R’2、及び R’3 が OHである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2、R’2、及び R’3 が OHである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本化合物は、式中、R2 及び R4 が OHである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。
【０１６８】
更なる実施態様では、本化合物は、式中、n が 0であり；M
が存在せず； Ra が Hであり；R5 が Hであり；R1、R3、及び R’3 が OHであり；そしてR2、R4、R’1、R’2、R’4、及び R’5 がHである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本活性化化合物は、式中、n が1であり；M
が存在せず；Ra が Hであり；R5 が Hであり；R2、R4、R’2、及び R’3 が OHであり；そしてR1、R3、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本活性化化合物は、式中、n が 1であり；M
が Oであり；二つのRa が一個の結合を形成し；R5 が OHであり；R2、R’2、及びR’3
が OHであり；そして R1、R3、R4、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式7及び付属の定義で示された通りの化合物である。
【０１６９】
他のサーチュイン活性化化合物には、以下に記載する式8-10から成る群より選択される式を有する化合物がある。
【０１７０】
【化２４】
2009500331.tif 000025
【０１７１】
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。R’は、Ｈ、ハロゲン、NO2,、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、またはカルボキシである。
【０１７２】
【化２５】
2009500331.tif 000026
【０１７３】
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【０１７４】
【化２６】
2009500331.tif 000027
【０１７５】
式中、それぞれ別個にR’は、Ｈ、ハロゲン、NO2,、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、またはカルボキシである。Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【０１７６】
別の実施態様では、サーチュイン活性化化合物の例は、イソニコチンアミド類似体、例えば、引用をもってその開示全体をここに援用することとする米国特許第5,985,848号；第6,066,722号；第6,228,847号；第6,492,347号；第6,803,455号；及び米国特許公報第 2001/0019823; 2002/0061898; 2002/0132783; 2003/0149261;
2003/0229033; 2003/0096830; 2004/0053944; 2004/0110772; 及び2004/0181063に解説されたイソニコチンアミド類似体である。ある例示的な実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、以下の式11-14のいずれかを有するイソニコチンアミド類似体であろう。ある実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、式11：
【０１７７】
【化２７】
2009500331.tif 000028
【０１７８】
イソニコチンアミド類似体化合物である。
【０１７９】
但し式中、A は一個の窒素に、酸素に、又は硫黄に連結したアリール、アルキル、環状、又はヘテロ環式の基である。このように解説されたA部分は、選択的には脱離基の特徴を有する。ここで包含される実施態様では、Aは、電子供与部分で置換される。B及びCは両者とも水素であるか、あるいはB又はCの一方が一個のハロゲン、アミノ又はチオール基であり、そしてB又はCの他方が水素である；そしてDは、一個の第一級アルコール、一個の水素、あるいは、一個の酸素、窒素、炭素、もしくは硫黄が、リン酸、一個のホスホリル基、一個のピロホスホリル基もしくはアデノシンモノホスフェートに、一個のホスホジエステルを介して、又は、炭素で、窒素で、もしくは硫黄で置換されたホスホジエステルの架橋を介して、あるいは、アデノシンジホスフェートに、一個のホスホジエステルを介して、又は、炭素で、窒素で、もしくは硫黄で置換されたピロホスホジエステル架橋を介して、連結されたものである。
【０１８０】
一例では、Aは、一個の置換N連結アリール又はヘテロ環基、式−O-Yを有する、一個のO連結アリール又はヘテロ環基、あるいは式−O-Yを有する一個のS連結アリール又はヘテロ環基であり；B及びCは両者とも水素であるか、あるいは、B又はCの一方が一個のハロゲン、アミノ、又はチオール基であり、そしてB又はCの他方が水素であり；そしてDは、一個の第一級アルコール又は水素である。Aの非限定的な例を以下に挙げるが、但しこの場合、各Rは、H又は一個の電子供与部分であり、そしてZは一個のアルキル、アリール、ヒドロキシル、OZ' （但しこの場合のZ' は一個のアルキル又はアリール、アミノである）、NHZ' （但しこの場合の Z' は一個のアルキル又はアリールである）、あるいは NHZ'Z" （ただしこの場合の Z' 及びZ" は個別に一個のアルキル又はアリールである）。
【０１８１】
Aの例には下記のi-xiv がある：
【０１８２】
【化２８】
2009500331.tif 000029
【０１８３】
Yの例には、限定はしないが、下記のxv-xxviiがある：
【化２９】
2009500331.tif 000030
【０１８４】
この場合、i-xxviiに関しては、X はハロゲン、チオールもしくは置換チオール、アミノもしくは置換アミノ、酸素もしくは置換酸素、又はアリールもしくはアリール基もしくはヘテロ環である。
【０１８５】
いくつかの実施態様では、Aは、一個の置換ニコチンアミド基（上記のi、但し式中、ZはHである）、一個の置換ピラゾロ基（上記のvii）、又は一個の置換3-カルボキサミド-イミダゾロ基（上記のx、但し式中、ZはHである）である。加えて、B及びCは両者とも水素であってもよく、あるいはB又はCの一方が一個のハロゲン、アミノ、又はチオール基であり、そしてB又はCの他方が水素である；そしてDは一個の第一級アルコール又は水素である。
【０１８６】
他の実施態様では、B又はCの一方がハロゲン、アミノ、又はチオール基であってもよく、但しこの場合、B又はCの他方は一個の水素である。更に、Dは、一個の水素であっても、あるいは、一個の酸素、窒素、炭素、もしくは硫黄が、リン酸、一個のホスホリル基、一個のピロホスホリル基もしくはアデノシンモノホスフェートに、一個のホスホジエステルを介して、又は、炭素で、窒素で、もしくは硫黄で置換されたホスホジエステルの架橋を介して、あるいは、アデノシンジホスフェートに、一個のホスホジエステルを介して、又は、炭素で、窒素で、もしくは硫黄で置換されたピロホスホジエステル架橋を介して、連結されたものであってもよい。更に、アデノシンモノホスフェート又はアデノシンジホスフェートの類似体で、前記のアデノシンモノホスフェート又はアデノシンジホスフェート基に代えることもできる。
【０１８７】
いくつかの実施態様では、Aは二つ以上の電子供与部分を有する。
【０１８８】
他の実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、下の式12、13、又は14のイソニコチンアミド類似体化合物である。
【０１８９】
【化３０】
2009500331.tif 000031
【０１９０】
但し式中、Z は一個のアルキル、アリール、ヒドロキシル、OZ' （但し式中、Z' は一個のアルキル又はアリール、アミノである）、NHZ' （但し式中、Z' は一個のアルキル又はアリールである）、又は NHZ'Z"（但し式中、Z' 及びZ" は個別に一個のアルキル又はアリールである）である；E 及び F は個別に、H、CH3、OCH3、CH2CH3、NH2、OH、NHCOH、NHCOCH3、N(CH3)2、C(CH3)2、一個のアリール又は一個のC3-C10アルキルであるが、好ましくは、条件として、E 又は Fの一方がHである場合、E又はFの他方はHではないとよい；
【０１９１】
【化３１】
2009500331.tif 000032
【０１９２】
但し式中、G、J 又は K はCONHZであり、Z は一個のアルキル、アリール、ヒドロキシル、OZ' （但し式中、Z' は一個のアルキル又はアリール、アミノ、NHZ' （但し式中、Z' は一個のアルキル又はアリールである）又はNHZ'Z"（但し式中、Z' 及び Z" は個別に一個のアルキル又はアリールである）であり、そしてG、J 及び K の残りの二つは、個別に、CH3、OCH3、CH2CH3、NH2、OH、NHCOH、NHCOCH3である；
【０１９３】
【化３２】
2009500331.tif 000033
【０１９４】
但し式中、Z は一個のアルキル、アリール、ヒドロキシル、OZ' （但し式中、Z' は一個のアルキル又はアリールである）、アミノ、NHZ' （但し式中、Z' は一個のアルキル又はアリールである）、又はNHZ'Z" （但し式中、Z' 及びZ" は個別に一個のアルキル又はアリールである）であり；そして LはCH3、OCH3、CH2CH3、NH2、OH、NHCOH、NHCOCH3である。
【０１９５】
ある例示的な実施態様では、本化合物は上記の式12であり、但し式中、E及びFは個別にH、CH3、OCH3、又は OHであるが、好ましくは条件として、E又はFの一方がHである場合、E又はFの他方はHでないとよい。
【０１９６】
別の例示的な実施態様では、本化合物は、β-1'-5-メチル-ニコチンアミド-2'-デオキシリボース、β-D-1'-5-メチル-ニコチンアミド-2'-デオキシリボフラノシド、β-1'-4,5-ジメチル-ニコチンアミド-2'-デオキシリボース又はβ-D-1'-4,5-ジメチル-ニコチンアミド-2'-デオキシリボフラノシドである。
【０１９７】
更に別の実施態様では、本化合物は、β-1'-5-メチル-ニコチンアミド-2'-デオキシリボースである。
【０１９８】
いずれか特定の機序に縛られる訳ではないが、A上の電子供与部分は、本発明の化合物を、それらが当該化合物の残りからの加水分解を起こし難くなるように安定させると考えられる。このような優れた化学的安定性により、当該化合物の価値が向上する。なぜなら、加水分解に対する耐性があるために、生物系でより長時間、作用させられるからである。当業者であれば、この安定化機能を果たすと予測される数多くの電子供与部分を想到できよう。適した電子供与部分の非限定的な例は、メチル、エチル、O-メチル、アミノ、NMe2、ヒドロキシル、CMe3、アリール及びアルキル基である。好ましくは、当該の電子供与部分がメチル、エチル、O-メチル、アミノ基であるとよい。最も好適な実施態様では、当該の電子供与部分がメチル基である。
【０１９９】
式11-14の化合物は遊離型と塩の型の両方で有用である。用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機又は有機酸を由来とする無毒性の塩類に応用されるものと意図されており、その中には、例えば、以下の酸を由来とする塩がある：塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸。
【０２００】
更に、ここで開示された阻害剤化合物の互変異性体、薬学的に許容可能な塩、エステル、及びプロドラッグである、式11-14の化合物も提供される。
【０２０１】
式11-14の化合物の生物学的利用能は、プロドラッグ型へ転化させることにより、向上させることができる。このようなプロドラッグは、未転化の化合物に比較して高い新油性を有することができ、ひいては、膜透過性を高めることができる。特に有用な形のプロドラッグの一つは、エステル誘導体である。その実用性は、汎在性細胞内リパーゼの一つ以上が、エステル基の加水分解を触媒して、その作用部位か、又は作用部位近傍で活性化合物を遊離させる作用に依拠する。プロドラッグの形では、本化合物中の一つ以上の水酸基をO-アシル化してアシル化誘導体を作製することができる。
【０２０２】
式11-14の化合物の5-リン酸エステル誘導体というプロドラッグ型を作製することもできる。これらは、5-リン酸の陰イオン性が、細胞膜を透過するその能力を制限すると思われるため、特に有用であろう。便利なことに、このような5-リン酸誘導体は無電荷のビス（アシルオキシメチル）エステル誘導体に転化させることができる。このようなプロドラッグの実用性は、汎在性細胞内リパーゼの一つ以上が、エステル基の加水分解を触媒して、その作用部位か、又は作用部位近傍で、ホルムアルデヒド分子及び本発明の化合物を遊離させる作用に依拠する。リン酸化した糖誘導体のこのようなアシルオキシメチルエステルプロドラッグ型の実用性、及び概略的な作製法の具体的な例が、解説されている（Kang et al., 1998; Jiang et al., 1998; Li et al., 1997; Kruppa et
al., 1997）。
【０２０３】
別の実施態様では、サーチュイン活性化化合物の例は、2'-O-アセチル-ADP-リボース 及び3'-O-アセチル-ADP-リボース、並びにこれらの類似体を含む、O-アセチル-ADP-リボース類似体である。O-アセチル-ADP-リボース類似体の例は、例えば、引用をもってその開示全体をここに援用することとする米国特許公報 2004/0053944；2002/0061898；及び2003/0149261に解説されている。ある例示的な実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、下の式15-18のいずれかを有するO-アセチル-ADP-リボース 類似体であろう。ある実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、式15のO-アセチル-ADP-リボース類似体化合物である：
【０２０４】
【化３３】
2009500331.tif 000034
【０２０５】
但し式中、Aは、N、CH 及びCRから選択され、但し式中、R はハロゲン、選択的に置換されたアルキル、アラルキル及びアリール、OH、NH2、NHR1、NR1R2 及び SR3から選択され、但しこの場合、R1、R2 及びR3 はそれぞれ選択的に置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基であり；
B はOH、NH2、NHR4、H 及びハロゲンから選択され、但し式中、R4 は一個の選択的に置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基であり；
D は OH、NH2、NHR5、H、ハロゲン及びSCH3から選択され、但し式中、R5 は一個の選択的に置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基であり；
X 及びY は個別にH、OH 及びハロゲンから選択され、但し条件として、X 及びY の一方がヒドロキシ又はハロゲンである場合、他方は水素であり；
Z はOHであるか、あるいは、X がヒドロキシである場合、Z は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SQ 及びOQから選択され、但し式中、Q は一個の選択的に置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基であり；そして
W は OH 又は Hであり、但し条件としてW がOHである場合、A はCR（但し式中、Rは上に定義した通りである）であり；
あるいはこれらの互変異性体；又はこれらの薬学的に許容可能な塩；又はこれらのエステル、又はこれらのプロドラッグ、である。
【０２０６】
いくつかの実施態様では、B が NHR4である場合、及び／又は、D がNHR5である場合、 R4 及び／又はR5 はC1-C4 アルキルである。
【０２０７】
他の実施態様では、一つ以上のハロゲンが存在する場合、それらは塩素及びフッ素から選択される。
【０２０８】
別の実施態様では、Z が SQ 又は OQである場合、Q は C1-C5 アルキル又はフェニルである。
【０２０９】
ある例示的な実施態様では、DはHであるか、あるいは、DがH以外である場合、BがOHである。
【０２１０】
別の実施態様では、B はOHであり、D はH、OH 又はNH2であり、X はOH 又はHであり、Y はHであり、このとき最も好ましくはZ がOH、H、又はメチルチオ、特にOHである。
【０２１１】
いくつかの実施態様では、WはOHであり、Y はHであり、X はOHであり、そしてRがメチル又はハロゲン、好ましくはフッ素である場合、AはCRである。
【０２１２】
他の実施態様では、W はHであり、Y は Hであり、X はOHであり、そしてA はCHである。
【０２１３】
他の実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、式16：
【０２１４】
【化３４】
2009500331.tif 000035
【０２１５】
のO-アセチル-ADP-リボース類似体化合物であり、但し式中、A、X、Y、Z 及び Rは、上に最初に示された式(15)の化合物について定義されており；E はCO2H又は対応する塩形、CO2R、CN、CONH2、CONHR 又はCONR2から選択され；そしてG はNH2、NHCOR、NHCONHR 又はNHCSNHRから選択され；あるいはその互変異性体、又は薬学的に許容可能なその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグ、である。
【０２１６】
いくつかの実施態様では、E は CONH2 であり、そしてG はNH2である。
【０２１７】
他の実施態様では、E はCONH2であり、G はNH2であり、X はOH 又はHであり、は Hであり、但しこのとき最も好ましくはZ がOH、H 又は メチルチオ、特にOHである。
【０２１８】
サーチュイン活性化化合物の例には以下のものがある：
(1S)-1,4-ジデオキシ1-C-(4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-D-リビトール 
(1S)-1-C-(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-ジデオキシ1,4-イミノ-D-リビトール 
(1R)-1-C-(4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-1,2,4-トリデオキシD-エリスロ-ペンチトール 
(1S)-1-C-(4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-1,4,5-トリデオキシD-リビトール 
(1S)-1,4-ジデオキシ1-C-(4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-5-メチルチオ-D-リビトール 
(1S)-1,4-ジデオキシ1-C-(2,4-ジヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-D-リビトール 
(1R)-1-C-(2,4-ジヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-1,2,4-トリデオキシD-エリスロ-ペンチトール 
(1S)-1-C-(2,4-ジヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-1,4,5-トリデオキシD-リビトール 
(1S)-1,4-ジデオキシ1-C-(2,4-ジヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-5-エチルチオ-D-リビトール 
(1R)-1-C-(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-1,2,4-トリデオキシD-エリスロ-ペンチトール 
(1S)-1-C-(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-1,4,5-トリデオキシD-リビトール 
(1S)-1-C-(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-ジデオキシ1,4-イミノ-5-メチルチオ-D-リビトール 
(1S)-1,4-ジデオキシ1-C-(7-ヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-D-リビトール 
(1R)-1-C-(7-ヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-1,2,4-トリデオキシD-エリスロ-ペンチトール 
(1S)-1-C-(7-ヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-1,4,5-トリデオキシD-リビトール 
(1S)-1,4-ジデオキシ1-C-(7-ヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-5-エチルチオ-D-リビトール 
(1S)-1,4-ジデオキシ1-C-(5,7-ジヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-D-リビトール 
(1R)-1-C-(5,7-ジヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-1,2,4-トリデオキシD-エリスロ-ペンチトール 
(1S)-1-C-(5,7-ジヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-1,4,5-トリデオキシD-リビトール 
(1S)-1,4-ジデオキシ1-C-(5,7-ジヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-5-メチルチオ-D-リビトール 
(1S)-1-C-(5-アミノ-7-ヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-ジデオキシ1,4-イミノ-D-リビトール 
(1R)-1-C-(S-アミノ-7-ヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-1,2,4-トリデオキシD-エリスロ-ペンチトール 
(1S)-1-C-(5-アミノ-7-ヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-イミノ-1,4,5-トリデオキシD-リビトール 
(1S)-1-C-(5-アミノ-7-ヒドロキシピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-1,4-ジデオキシ1,4-イミノ-5-メチルチオ-D-リビトール 
(1S)-1-C-(3-アミノ-2-カルボキサミド4-ピロリ)-1,4-ジデオキシ1,4-イミノ-D-リビトール. 
(1S)-1,4-ジデオキシ1-C-(4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-D-リビトール 5-ホスフェート 
(1S)-1-C-(2-アミノ-4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-D-リビトール 5-ホスフェート 
(1S)-1-C-(3-アミノ-2-カルボキサミド4-ピロリル)-1,4-ジデオキシ1,4-イミノ-D-リビトール 
【０２１９】
更に他の実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、式17及び18のO-アセチル-ADP-リボース類似体化合物、それらの互変異性体及び薬学的に許容可能な塩である。
【０２２０】
【化３５】
2009500331.tif 000036
【０２２１】
【化３６】
2009500331.tif 000037
【０２２２】
式(15)又は式(16)の化合物の生物学的利用能は、プロドラッグ型への転化により、高めることができる。このようなプロドラッグは、式(15)又は式(16)の化合物に比較して高い新油性を有することができ、その結果、膜透過性を高めることができる。特に有用な形のプロドラッグの一つはエステル誘導体である。その実用性は、汎在性細胞内リパーゼのうちの一つ以上が、これらのエステル基の加水分解を触媒して、作用部位で、又は作用部位近傍で、式(15)及び式(16)の化合物を遊離させる作用に依拠する。
【０２２３】
プロドラッグのある一つの形では、式(15)又は式(16)の化合物中の水酸基のうちの一つ以上をO-アシル化して、例えば5-O-ブチレート又は2,3-ジ-O-ブチレート誘導体を作製することができる。
【０２２４】
式(15)又は式(16)の化合物の5-リン酸エステル誘導体型というプロドラッグ型も作製することができ、5-リン酸の陰イオン性の性質のために、それが細胞膜を透過する能力が制限されると思われるために、特に有用であろう。便利なことに、このような5-リン酸誘導体を無電荷のビス（アシルオキシメチル）エステル誘導体に転化させることができる。このようなプロドラッグの実用性は、汎在性細胞内リパーゼのうちの一つ以上が、これらのエステル基の加水分解を触媒して、作用部位で、又は作用部位近傍で、ホルムアルデヒド分子と、式(15)又は式(16)の化合物とを遊離させる作用に依拠する。
【０２２５】
ある例示的な実施態様では、エステラーゼの攻撃を受け易いエステル酸素原子の公知の代替物を使用することにより、エステラーゼの作用に対する安定性の高い2'-AADPR 又は 3'-AADPR の類似体をデザインする。2'-AADPR 及び 3'-AADPR 中の、エステラーゼ不安定な酸素原子は、アセテート基をリボースに連結しているエステル酸素と、二つのリン原子間のエステル酸素であると考えられよう。当業で公知のように、これらのエステル酸素原子のいずれか又は両方を、一個のCF2、一個のNH、又は一個のSに置換すると、エステラーゼ作用に対する耐性が高くなったために実質的により安定である2'-AADPR又は 3'-AADPR類似体が提供されると予測できよう。
【０２２６】
このように、いくつかの実施態様では、本発明は、細胞内で高い安定性を示す類似体2'-O-アセチル-ADP-リボース 又は 3'-O-アセチル-ADP-リボースに関する。当該の好適な類似体は、一個のCF2、一個のNH、又は一個のSを、アセチルエステル酸素の代わりに、又は二つのリン原子の間の酸素の代わりに、含むものである。最も好適な代替物はCF2である。アセチルエステル酸素の置換が特に好ましい。他の好適な実施態様では、エステル酸素と、二つのリン原子の間の酸素の両方を、個別に、一個のCF2、一個のNH、又は一個のSに置換する。
【０２２７】
他のサーチュイン活性化化合物を添付の表に示す（対照の率に対する比率が１より大きい化合物）。表１〜８の化合物は、Biomol, Sigma/AldrichまたはIndofineから入手可能である。
【０２２８】
ある実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式２３のスチルベンまたはカルコン化合物である活性化化合物を用いる。
【０２２９】
【化３７】
2009500331.tif 000038
【０２３０】
但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル（glycofuranosyl）、グリコピラノシル（glycopyranosyl）、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
M は O、NR、又は Sを表し；
A-B は一個の二価のアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、エーテル、アルキルアミノ、アルキルスルフィド、ヒドロキシルアミン、又はヒドラジン基を表し；そして
n は 0 又は1である。
【０２３１】
更なる実施態様では、本方法は、式中、nが0である付属の定義による式２３に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、nが1である、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、A-Bがエテニルである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、A-Bが-CH2CH(Me)CH(Me)CH2-である、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、MがOである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 がHである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、及びR’3 がOHである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、 R2、R4、R’2 及びR’3がOHである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、 R3、R5、R’2 及びR’3がOHである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R1、R3、R5、R’2 及びR’3 がOHである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2 及びR’2 がOHであり；R4 が O-β-D-グルコシドであり；そしてR’3 がOCH3である、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2 がOHであり；R4 が O-β-D-グルコシドであり；そしてR’3 がOCH3である、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。  
【０２３２】
更なる実施態様では、本方法は、式中、n が0であり；A-B がエテニルであり；そしてR1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、がR’5 がHである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(trans スチルベン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が1であり；A-B がエテニルであり；M が Oであり；そしてR1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 がHである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(カルコン)。更なる実施態様では、本方法物は、式中、n が0であり；A-B がエテニルであり；R2、R4、及びR’3 がOHであり；そしてR1、R3、R5、R’1、R’2、R’4、及びR’5 がHである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(レスベラトロール)。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が 0であり；A-B がエテニルであり；R2、R4、R’2 及びR’3 がOHであり；そしてR1、R3、R5、R’1、R’4 及びR’5 が Hである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(ピセアタンノール)。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が1であり；A-Bがエテニルであり；MがOであり； R3、R5、R’2 及び R’3 が OHであり；そしてR1、R2、R4、R’1、R’4、及びR’5 が Hである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(ブテイン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が1であり；A-B がエテニルであり；M が Oであり；R1、R3、R5、R’2 及び R’3 が OHであり；そして R2、R4、R’1、R’4、及びR’5 が Hである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(3,4,2’,4’,6’-ペンタヒドロキシカルコン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が 0であり；A-B がエテニルであり；R2 及び R’2 が OHであり、R4 が O-β-D-グルコシドであり、R’3 が OCH3であり；そして R1、R3、R5、R’1、R’4、及び R’5 がHである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(ラポンチン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が 0であり；A-B がエテニルであり； R2 が OHであり、R4 が O-β-D-グルコシドであり、R’3 が OCH3であり；そしてR1、R3、R5、R’1、R’2、R’4、及びR’5 が Hである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(デオキシラポンチン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が 0であり；A-B が -CH2CH(Me)CH(Me)CH2-であり；R2、R3、R’2、及び R’3 が OHであり；そしてR1、R4、R5、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式２３及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(NDGA)。
【０２３３】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式２４で表されるフラバノン化合物である活性化化合物を用いる。
【０２３４】
【化３８】
2009500331.tif 000039
【０２３５】
但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、及び R” は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
M は H2、O、NR、又はSを表し；
Z は CR、O、NR、又は Sを表し； 
X は CR 又は Nを表し；そして
Y は CR 又は Nを表す。
【０２３６】
更なる実施態様では、本方法は、式中、X及びYが両者ともCHである式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、MがOである式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、MがH2である式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、ZがOである式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R''がHである式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R''がOHである式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R''が一個のエステルである式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R1が化４１で表される式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。
【０２３７】
【化３９】
2009500331.tif 000040
【０２３８】
更なる実施態様では、本方法は、式中、R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5 及びR” が Hである式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、及びR’3 が OHである、式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R4、R’2、R’3、及びR” がOHである、式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、R’2、R’3、及びR” がOHである、式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、R’2、R’3、R’4、及びR” がOHである、式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。
【０２３９】
更なる実施態様では、本方法は、式中、X及びY がCHであり；M がOであり；Z及びO；R” がHであり；そしてR1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5 及びR” が Hである、式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(フラバノン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、X及びYがCHであり；M がOであり；Z 及びO；R” がHであり；R2、R4、及びR’3 がOHであり；そしてR1、R3、R’1、R’2、R’4、及び R’5 が H である、式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む（ナリンゲニン）。更なる実施態様では、本方法は、式中、X 及びY がCHであり：M がOであり；Z 及びO；R” が OHであり；R2、R4、R’2、及びR’3 が OHであり；そしてR1、R3、R’1、R’4、及びR’5 が H である、式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(3,5,7,3’,4’-ペンタヒドロキシフラバノン)。 更なる実施態様では、本方法は、式中、X 及びY がCHであり；M が H2であり；Z 及びO；R” がOHであり；R2、R4、R’2、及びR’3、がOHであり；そしてR1、R3、R’1、R’4 及び R’5 が H である、式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。(エピカテキン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、X 及びY がCHであり；M が H2 であり；Z 及び O；R” がOHであり；R2、R4、R’2、R’3、及びR’4 がOHであり；そしてR1、R3、R’1、及びR’5 が Hである、式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む(ガロカテキン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、X 及びY がCHであり；M がH2 であり；Z 及びO；R” が化４２で表される式２４及び付属の定義に示された通りの化合物を含む。
【０２４０】
【化４０】
2009500331.tif 000041
【０２４１】
R2、R4、R’2、R’3、R’4、及びR” がOHであり；そして R1、R3、R’1、及びR’5 がH である (没食子酸エピガロカテキン)。
【０２４２】
ある実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式２５のイソフラバノン化合物である活性化化合物を用いる。
【０２４３】
【化４１】
2009500331.tif 000042
【０２４４】
但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
M は O、NR、又は Sを表し；
Z は CR、O、NR、又は Sを表し； 
X は CR 又は Nを表し；そして
Y は CR 又はNを表す。
【０２４５】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式２６で表されるフラボン化合物である活性化化合物を用いる。
【０２４６】
【化４２】
2009500331.tif 000043
【０２４７】
式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5、は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
M は H2、O、NR、又は Sを表し；
Z は CR、O、NR、又は Sを表し；そして
X は、R''がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)２、又は カルボキシルの場合はCR'' 又はNを表す。
【０２４８】
更なる実施態様では、本方法は、式中、XがCである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、XがCRである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、ZがOである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、MがOである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R''がHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R''がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 がHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R’2、及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、R’2、R’3、及びR’4 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、R’2、及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R3、R’2、及びR’3 がOHである、式4及び付属の定義で示された通りの化合物である。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、R’2、及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R’2、R’3、及びR’4 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R3、R4、及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R3、R’1、及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2 及び R’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R1、R2、R’2、及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R3、R’1、及びR’2 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R4 及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2 及びR4 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、R’1、及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、式２６及び付属の定義で示された通りの化��物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、R’2、R’3、及び R’4 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R’2、R’3、及びR’4 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R1、R2、R4、R’2、及びR’3 がOHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。
【０２４９】
更なる実施態様では、本方法は、式中、X がCHであり；Z が Oであり；M が Oであり；そしてR1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む(フラボン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、X がＣＯＨであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R’2、及びR’3 がOHであり；そしてR1、R3、R4、R’1、R’4、及びR’5 がHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む(フィセチン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、X がCHであり； Z がOであり；M がOであり；R2、R4、R’2、R’3、及び R’4 が OHであり；そして R1、R3、R’1、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む(5,7,3’,4’,5’-ペンタヒドロキシフラボン)。 更なる実施態様では、本方法は、式中、X がCHであり； Z が Oであり；MがOであり；R2、R4、R’2、及びR’3 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’4、及びR’5 がHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む (ルテオリン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、X が COHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R3、R’2、及び R’3 が OHであり；そしてR1、R2、R4、R’1 R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む (3,6,3’,4’-テトラヒドロキシフラボン)。 更なる実施態様では、本方法は、式中、X が COHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R4、R’2、及び R’3 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’4、及びR’5 がHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む(ケルセチン)。更なる実施態様では、本方法は、式中、X がCHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R’2、R’3、及びR’4が OHであり；そして R1、R3、R4、R’1、及びR’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X がCOHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R4、及び R’3 が OHであり；そしてR1、R3、R’1、R’2、R’4、及びR’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X がCHであり； Z が Oであり；M が Oであり；R2、R3、R4、及び R’3 がOHであり；そしてR1、R’1、R’2、R’4、及びR’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、更なる実施態様では、式中、X がCHであり； Z が Oであり；M がOであり；R2、R4、及び R’3 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’2、R’4、及びR’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X が COHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R3、R’1、及び R’3 がOHであり；そして R1、R2、R4、R’2、R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X が CHであり； Z が Oであり；M が Oであり；R2及び R’3 が OHであり；そして R1、R3、R4、R’1、R’2、R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、 X が COHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R1、R2、R’2、及び R’3 が OHであり；そして R1、R2、R4、R’3、R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる��施態様では、本方法は、式中、X が COHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R3、R’1、及びR’2 がOHであり；そして R1、R2、R4; R’3、R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X が CHであり； Z が Oであり；M が Oであり；R’3 が OHであり；そしてR1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X が CHであり； Z が Oであり；M が Oであり；R4 及び R’3 が OHであり；そして R1、R2、R3、R’1、R’2、R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X が CHであり； Z が Oであり；M が Oであり；R2 及び R4 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5 がHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、XがCOHであり；Zが Oであり；M が Oであり；R2、R4、R’1、及び R’3 が OHであり；そして R1、R3、R’2、R’4、及び R’5 がHである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X がCHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R4 が OHであり；そして R1、R2、R3、R’1、R’2、R’3、R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X が COHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R4、R’2、R’3、及び R’4 が OHであり；そしてR1、R3、R’1、及びR’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、X が COHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R2、R’2、R’3、及び R’4 が OHであり；そして R1、R3、R4、R’1、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、Xが COHであり；Z が Oであり；M が Oであり；R1、R2、R4、R’2、及びR’3 が OHであり；そして R3、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式２６及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。
【０２５０】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式２７で表されるイソフラボン化合物である活性化化合物を用いる。
【０２５１】
【化４３】
2009500331.tif 000044
【０２５２】
式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5、は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又は カルボキシルを表し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
M は H2、O、NR、又は Sを表し；
Z は C(R)２、O、NR、又は Sを表し；そして
Y は、R''がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)２、又は カルボキシルの場合はCR'' 又はNを表す。
【０２５３】
更なる実施態様では、本方法は、式中、YがCRである、式２７及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、式中、Y がCHである、式２７及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、Z がOである、式２７及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、Mが Oである、式２７及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2 及び R’3 がOHである、式２７及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、及びR’3 がOHである、式２７及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。
【０２５４】
更なる実施態様では、本方法は、式中、Y が CHであり； Z が Oであり；M が Oであり；R2 及びR’3 がOHであり；そしてR1、R3、R4、R’1、R’2、R’4、及びR’5 がHである、式２７及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、Y がCHであり； Z がOであり；M が Oであり；R2、R4、及び R’3 が OHであり；そして R1、R3、R’1、R’2、R’4、及び R’5 がHである、式２７及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。
【０２５５】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式２８で表されるアントシアニジン化合物である活性化化合物を用いる。
【０２５６】
【化４４】
2009500331.tif 000045
【０２５７】
式中、それぞれ個別に、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R’2、R’3、R’4、R’5、及びR’6 は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO２、SR、OR、N(R)２、又はカルボキシルを表し；
R は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
A- は以下：Cl-、Br-、又は I-から選択される陰イオンである。
【０２５８】
更なる実施態様では、本方法は、式中、A- が Cl-である、式２８及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R3、R5、R7、及び R’4 がOHである、式２８及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R3、R5、R7、R’3、及びR’4 が OHである、式２８及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R3、R5、R7、R’3、R’4、及び R’5 が OHである、式２８及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。
【０２５９】
更なる実施態様では、本方法は、式中、A- が Cl-であり； R3、R5、R7、及びR’4 がOHであり；そして R4、R6、R8、R’2、R’3、R’5、及び R’6 が Hである、式２８及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、A- が Cl-であり； R3、R5、R7、R’3、及び R’4 が OHであり；そして R4、R6、R8、R’2、R’5、及び R’6 が Hである、式２８及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、A- が Cl- であり；R3、R5、R7、R’3、R’4、及びR’5 が OHであり；そしてR4、R6、R8、R’2、及びR’6 がHである、式２８及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。
【０２６０】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式２９で表されるスチルベン、カルコン、又はフラボン化合物である活性化化合物を用いる。
【０２６１】
【化４５】
2009500331.tif 000046
【０２６２】
但し式中、それぞれ個別に、
M は存在しないか、あるいはOであり；
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、及びR’5 は H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、又はカルボキシルを表し；
Ra は Hを表すか、あるいは二つのRa が一個の結合を形成し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；そして
n は 0 又は 1である。
【０２６３】
更なる実施態様では、本方法は、式中、n が0である、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が1である、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、M が存在しない、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、M がOである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、Ra が Hである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、M が Oであり、二つのRa が一個の結合を形成する、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。
【０２６４】
更なる実施態様では、本方法は、式中、R5 がHである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R5 が OHである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R1、R3、及びR’3 が OHである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R4、R’2、及び R’3 が OHである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2、R’2、及び R’3 が OHである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R2 及び R4 が OHである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。
【０２６５】
更なる実施態様では、本方法は、式中、n が 0であり；M が存在せず； Ra が Hであり；R5 が Hであり；R1、R3、及び R’3 が OHであり；そしてR2、R4、R’1、R’2、R’4、及び R’5 がHである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が1であり；M が存在せず；Ra が Hであり；R5 が Hであり；R2、R4、R’2、及び R’3 が OHであり；そしてR1、R3、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が 1であり；M が Oであり；二つのRa が一個の結合を形成し；R5 が OHであり；R2、R’2、及びR’3 が OHであり；そして R1、R3、R4、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。
【０２６６】
更なる実施態様では、本方法は、式中、n が 0である、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が １である、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、Ｍが存在しない、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、ＭはＯである、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、RａはHである、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、ＭはＯであり、２つのRａが1つの結合を作る、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R５はHである、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R５はＯＨである、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R１、R３、およびR’３はＯＨである、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R２、R４、R’２およびR’３はＯＨである、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、R２、R’２およびR’３はＯＨである、式２９及び付属の定義で示された通りの化合物を含む。
【０２６７】
更なる実施態様では、真核細胞の寿命を延ばすための方法は、該細胞を式２９及び付属の定義で示された通りの化合物に接触させることを含む。但し、式中、ｎは０であり、Mは存在せず、Ra はHであり；R5 はＨであり；R1、R3、及び R’3 が OHであり；そしてR2、R4、R’1、R’2、R’4、及び R’5 がHである。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が1であり；M が存在せず；Ra が Hであり；R5 が Hであり；R2、R4、R’2、及び R’3 が OHであり；そしてR1、R3、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。更なる実施態様では、本方法は、式中、n が 1であり；M が Oであり；二つのRa が一個の結合を形成し；R5 が OHであり；R2、R’2、及びR’3 が OHであり；そして R1、R3、R4、R’1、R’4、及び R’5 が Hである、式２９及び付属の定義で示された通りの活性化化合物を含む。
【０２６８】
サーチュイン脱アセチラーゼたんぱく質ファミリーのメンバーを活性化する他の化合物には、下記の式30-47および52に記載の式からなる群から選択される式で表される化合物が含まれる。
【０２６９】
【化４６】
2009500331.tif 000047
【０２７０】
但し式中、それぞれ個別に、
R１及びR２はH、アリール、ヘテロ環、または小アルキルを表し；
R７はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
A、B、C及びＤは、CR１ またはＮを表し；そして、
n は 0、1、2又は3である。
【０２７１】
【化４７】
2009500331.tif 000048
【０２７２】
但し式中、それぞれ個別に、
R１及びR２はH、アリール、ヘテロ環、または小アルキルを表し；
R３は小アルキルを表し；
R７はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
A、B、C及びＤは、CR１ またはＮを表し；そして、
n は 0、1、2又は3である。
【０２７３】
【化４８】
2009500331.tif 000049
【０２７４】
但し式中、それぞれ個別に、
R１及びR２はH、アリール、ヘテロ環、又は小アルキルを表し；
R'１、R'２、R'３、R'４、及びR'5はＨ、又はOR７を表し；
R７はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
A、B、C及びＤは、CR１ またはＮを表し；そして、
n は 0、1、2又は3である。
【０２７５】
【化４９】
2009500331.tif 000050
【０２７６】
但し式中、それぞれ個別に、
R１及びR２はH、アリール、ヘテロ環、または小アルキルを表し；
R３は小アルキルを表し；
R'１、R'２、R'３、R'４、及びR'5はＨ、又はOR７を表し；
R７はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
A、B、C及びＤは、CR１ またはＮを表し；そして、
n は 0、1、2又は3である。
【０２７７】
【化５０】
2009500331.tif 000051
【０２７８】
R１及びR２はH、アリール、ヘテロ環、または小アルキルを表し；
R７はH、アルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表す。
【０２７９】
【化５１】
2009500331.tif 000052
【０２８０】
但し式中、それぞれ個別に、
Rはヘテロ環、又はアリールを表し；そして
ｎは、０以上１０である。
【０２８１】
【化５２】
2009500331.tif 000053
【０２８２】
但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R'1、R'2、R'3、R'4、及びR'5 は、H、ハロゲン、NO2、SH、SR、OH、OR、NRR'、アルキル、アリールまたはカルボキシを表し；
RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R'はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；そして、
A-Bは、エテン、エチン、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、アルキル、エーテル、アルキルアミン、アルキルスルフィド、ヒドロキシアミン、又はヒドラジン基を表す。
【０２８３】
【化５３】
2009500331.tif 000054
【０２８４】
但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R'1、R'2、R'3、R'4、及びR'5 は、H、ハロゲン、NO2、SH、SR、OH、OR、NRR'、アルキル、アリールまたはカルボキシを表し；
RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R'はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；そして、
A-Bは、エテン、エチン、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、アルキル、エーテル、アルキルアミン、アルキルスルフィド、ヒドロキシアミン、又はヒドラジン基を表す。
【０２８５】
【化５４】
2009500331.tif 000055
【０２８６】
但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R'1、R'2、R'3、R'4、及びR'5 は、H、ハロゲン、NO2、SH、SR、OH、OR、NRR'、アルキル、アリールまたはカルボキシを表し；
RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R'はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
XはCR8 又はNを表し；
Y はCR8 又はNを表し；
ZはO、S、C(R8)2、又はNR8を表し；そして
R8はアルキル、アリール、又はアラルキルを表す。
【０２８７】
【化５５】
2009500331.tif 000056
【０２８８】
但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R'1、R'2、R'3、R'4、及びR'5 は、H、ハロゲン、NO2、SH、SR、OH、OR、NRR'、アルキル、アリールまたはカルボキシを表し；
RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R'はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
XはCR8 又はNを表し；
Y はCR8 又はNを表し；
ZはO、S、C(R8)2、又はNR8を表し；そして
R8はアルキル、アリール、又はアラルキルを表す。
【０２８９】
【化５６】
2009500331.tif 000057
【０２９０】
但し式中、それぞれ個別に、
R1、R2、R3、R4、R5、R'1、R'2、R'3、R'4、及びR'5 は、H、ハロゲン、NO2、SH、SR、OH、OR、NRR'、アルキル、アリールまたはカルボキシを表し；
RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R'はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
ZはO、S、C(R8)2、又はNR8を表し；そして
R8はアルキル、アリール、又はアラルキルを表す。
【０２９１】
【化５７】
2009500331.tif 000058
【０２９２】
但し式中、それぞれ個別に、
RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R'はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表す。  
【０２９３】
【化５８】
2009500331.tif 000059
【０２９４】
但し式中、それぞれ個別に、
RはH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表す。
【０２９５】
【化５９】
2009500331.tif 000060
【０２９６】
但し式中、それぞれ個別に、
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表し；そして
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表す。
【０２９７】
【化６０】
2009500331.tif 000061
【０２９８】
但し式中、それぞれ個別に、
LはCR2、O、NR、又はSを表し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；そして、
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表す。
【０２９９】
【化６１】
2009500331.tif 000062
【０３００】
但し式中、それぞれ個別に、
LはCR2、O、NR、又はSを表し；
WはCR 又はNを表し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；そして、
Arは融合アリール又はヘテロアリール環を表し；そして、
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表す。
【０３０１】
【化６２】
2009500331.tif 000063
【０３０２】
但し式中、それぞれ個別に、
LはCR2、O、NR、又はSを表し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；そして、
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表す。
【０３０３】
【化６３】
2009500331.tif 000064
【０３０４】
但し式中、それぞれ個別に、
LはCR2、O、NR、又はSを表し；
R はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；そして、
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、又はカルボキシを表す。
【０３０５】
サーチュインたんぱく質を活性化する方法はまた、式５２で表されるスチルベン、カルコン、またはフラボン化合物の使用を含んでもよい。
【０３０６】
【化６４】
2009500331.tif 000065
【０３０７】
但し式中、それぞれ個別に、
Ｄは、フェニル基またはシクロヘキシル基であり；
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、およびR’5 は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハリド、NO2、SR、OR、N(R)2、カルボキシル、アジド、エーテル；またはあらゆる2つの隣接するR1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、またはR’5 基は一緒に融合ベンゼンまたはシクロヘキシル基を生成；
R はH、アルキル、アリール、アラルキル、-SO３H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；そして、
Ａ−Ｂは、エチレン、エチニレン、またはイミド基を表し;
Ａ−Ｂがエチニレンの場合、Dはフェニルであり、R’3 はHであり：R1、R2、R4、およびR5 がHの場合R3 はOHでなく；そしてR1、R3、およびR5 がHの場合R2 およびR4 がOMeでなく；R1、R2、R4、および R5 がHの場合、R3 はOMeでない。
【０３０８】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、式中Dはフェニル基である。
【０３０９】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、式中A-Bはエチニレンまたはイミン基である。
【０３１０】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、式中A-Bはエチニレン基である。
【０３１１】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、式中R２はOHである。
【０３１２】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、式中R４はOHである。
【０３１３】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、式中R２及びR４はOHである。
【０３１４】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、Ｄはフェニル基であり、A-Bはエチニレン基である。
【０３１５】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、Ｄはフェニル基であり、A-Bはエチニレン基であり、R２及びR４はOHである。
【０３１６】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はClである。
【０３１７】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はOHである。
【０３１８】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はHである。
【０３１９】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はCH2CH3である。
【０３２０】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はＦである。
【０３２１】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はMeである。
【０３２２】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はアジドである。
【０３２３】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はSMeである。
【０３２４】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はNO2である。
【０３２５】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はCH(CH3)2である。
【０３２６】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はOMeである。
【０３２７】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’2はOHであり、R’3はOMeである。
【０３２８】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２はOHであり、R4 はカルボキシルであり、R’3はOHである。
【０３２９】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3はカルボキシルである。
【０３３０】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3とR’4は一緒に融合ベンゼン環を形成する。
【０３３１】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHである。
【０３３２】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOCH2OCH3であり、R’3 はSMeである。
【０３３３】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3 はカルボキシルである。
【０３３４】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHである。
【０３３５】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOMeである。
【０３３６】
更なる実施態様では、該方法は、ある細胞を式５２及び付属の定義で表される活性化化合物に接触させることを含む。但し、A-Bはエチニレンであり、Ｄはフェニル環であり、R２及びR４はOHであり、R’3 はOHである。
【０３３７】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式５４で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０３３８】
【化６５】
2009500331.tif 000066
【０３３９】
但し式中、それぞれ個別に、
RはH、置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表し；そして、
R1およびR2は、置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを表す。
【０３４０】
更なる実施態様では、該方法は、式５４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨである。
【０３４１】
更なる実施態様では、該方法は、式５４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1は3-ヒドロキシフェニルである。
【０３４２】
更なる実施態様では、該方法は、式５４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はメチルである。
【０３４３】
更なる実施態様では、該方法は、式５４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R1は3-ヒドロキシフェニルである。
【０３４４】
更なる実施態様では、該方法は、式５４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R1は3-ヒドロキシフェニルであり、R２はメチルである。
【０３４５】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式５５で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０３４６】
【化６６】
2009500331.tif 000067
【０３４７】
但し式中、それぞれ個別に、
RはH、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
R1およびR2は、置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
ＬはＯ、Ｓ，またはＮＲである。
【０３４８】
更なる実施態様では、該方法は、式５５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはアルキニルである。
【０３４９】
更なる実施態様では、該方法は、式５５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R１は2,6-ジクロロフェニルである。
【０３５０】
更なる実施態様では、該方法は、式５５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はメチルである。
【０３５１】
更なる実施態様では、該方法は、式５５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＬはＯである。
【０３５２】
更なる実施態様では、該方法は、式５５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはアルキニルであり；R１は2,6-ジクロロフェニルである。
【０３５３】
更なる実施態様では、該方法は、式５５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはアルキニルであり；R１は2,6-ジクロロフェニルであり；R２はメチルである。
【０３５４】
更なる実施態様では、該方法は、式５５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはアルキニルであり；R１は2,6-ジクロロフェニルであり；R２はメチルであり；ＬはＯである。
【０３５５】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式５６で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０３５６】
【化６７】
2009500331.tif 000068
【０３５７】
但し式中、それぞれ個別に、
Ｒ、R1およびR2は、Ｈ、置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；そして
ｎは、０以上5以下の整数である。
【０３５８】
更なる実施態様では、該方法は、式５６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルである。
【０３５９】
更なる実施態様では、該方法は、式５６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R１はＨである。
【０３６０】
更なる実施態様では、該方法は、式５６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はＨである。
【０３６１】
更なる実施態様では、該方法は、式５６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０３６２】
更なる実施態様では、該方法は、式５６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルであり；R１はＨである。
【０３６３】
更なる実施態様では、該方法は、式５６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルであり；R１はＨであり；R２はＨである。
【０３６４】
更なる実施態様では、該方法は、式５６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルであり；R１はＨであり；R２はＨであり；ｎは１である。
【０３６５】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式５９（訳者注：原文どおり）で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０３６６】
【化６８】
2009500331.tif 000069
【０３６７】
但し式中、それぞれ個別に、
RはH、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R1は、置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R2は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR3、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R３は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
ＬはＯ、ＮＲまたはＳであり；
ｍは、０以上３以下の整数であり；
ｎは、０以上５以下の整数であり；そして
ｏは、０以上２以下の整数である。
【０３６８】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはフェニルである。
【０３６９】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R１はピリジンである。
【０３７０】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＬはＳである。
【０３７１】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは0である。
【０３７２】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０３７３】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｏは１である。
【０３７４】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはフェニルであり；R１はピリジンである。
【０３７５】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはフェニルであり；R１はピリジンであり；ＬはＳである。
【０３７６】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはフェニルであり；R１はピリジンであり；ＬはＳであり；ｍは０である。
【０３７７】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはフェニルであり；R１はピリジンであり；ＬはＳであり；ｍは０であり；ｎは１である。
【０３７８】
更なる実施態様では、該方法は、式５７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはフェニルであり；R１はピリジンであり；ＬはＳであり；ｍは０であり；ｎは１であり；ｏは０である。
【０３７９】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式５８で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０３８０】
【化６９】
2009500331.tif 000070
【０３８１】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R3およびR4は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR５、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R５は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
R1およびR2はH、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
L1 はO、NR１、S、C(R)2 またはSO2であり；
L2 およびL3はO、NR1、SまたはC(R)2である。
【０３８２】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨである。
【０３８３】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R１は4-クロロフェニルである。
【０３８４】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２は4-クロロフェニルである。
【０３８５】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はＨである。
【０３８６】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R４はＨである。
【０３８７】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はSO2である。
【０３８８】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＮＨである。
【０３８９】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はＯである。
【０３９０】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり；R２は4-クロロフェニルである。
【０３９１】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり；R１は4-クロロフェニルであり；R２は4-クロロフェニルである。
【０３９２】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり；R１は4-クロロフェニルであり；R２は4-クロロフェニルであり；R３はＨである。
【０３９３】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり；R１は4-クロロフェニルであり；R２は4-クロロフェニルであり；R３はＨであり；R４はＨである。
【０３９４】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり；R１は4-クロロフェニルであり；R２は4-クロロフェニルであり；R３はＨであり；R４はＨであり；L1はSO2である。
【０３９５】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり；R１は4-クロロフェニルであり；R２は4-クロロフェニルであり；R３はＨであり；R４はＨであり；L1はSO2であり；L３はNHである。
【０３９６】
更なる実施態様では、該方法は、式５８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり；R１は4-クロロフェニルであり；R２は4-クロロフェニルであり；R３はＨであり；R４はＨであり；L1はSO2であり；L３はNHであり；L3はOである。
【０３９７】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式５９で表される活性化化合物の使用することを含む。
【化７０】
2009500331.tif 000071
【０３９８】
但し式中、それぞれ個別に、
Rは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R１は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R２およびR３は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R４は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L は、O、NR１、またはSであり；そして
ｎは、０以上４以下の整数である。
【０３９９】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはメチルである。
【０４００】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０４０１】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1は3-フルオロフェニルである。
【０４０２】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はＨである。
【０４０３】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３は4-クロロフェニルである。
【０４０４】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＬはＯである。
【０４０５】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはメチルであり、ｎは１である。
【０４０６】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはメチルであり、ｎは１であり、R1は3-フルオロフェニルである。
【０４０７】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはメチルであり、ｎは１であり、R1は3-フルオロフェニルであり、R２はＨである。
【０４０８】
更なる実施態様では、該方法は、式５９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはメチルであり、ｎは１であり、R1は3-フルオロフェニルであり、R２はＨであり、R３は4-クロロフェニルである。
【０４０９】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６０で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０４１０】
【化７１】
2009500331.tif 000072
【０４１１】
但し式中、それぞれ個別に、
RおよびR１は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；そして
L１およびL２はO、NR、またはSである。
【０４１２】
更なる実施態様では、該方法は、式６０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-メトキシフェニルである。
【０４１３】
更なる実施態様では、該方法は、式６０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1は4-t-ブチルフェニルである。
【０４１４】
更なる実施態様では、該方法は、式６０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はNHである。
【０４１５】
更なる実施態様では、該方法は、式６０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＯである。
【０４１６】
更なる実施態様では、該方法は、式６０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-メトキシフェニルであり、R1は4-t-ブチルフェニルである。
【０４１７】
更なる実施態様では、該方法は、式６０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-メトキシフェニルであり、R1は4-t-ブチルフェニルであり、L1はNHである。
【０４１８】
更なる実施態様では、該方法は、式６０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-メトキシフェニルであり、R1は4-t-ブチルフェニルであり、L1はNHであり、L２はＯである。
【０４１９】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６１で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０４２０】
【化７２】
2009500331.tif 000073
【０４２１】
但し式中、それぞれ個別に、
RはＨ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR２、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R1は、Ｈ、置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R３は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1 およびL2はＯ、ＮＲまたはＳであり；そして
ｎは、０以上４以下の整数である。
【０４２２】
更なる実施態様では、該方法は、式６１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはメチルである。
【０４２３】
更なる実施態様では、該方法は、式６１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中はｎは１である。
【０４２４】
更なる実施態様では、該方法は、式６１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中はR1は3,4,5-トリメトキシフェニルである。
【０４２５】
更なる実施態様では、該方法は、式６１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中はL1はSである。
【０４２６】
更なる実施態様では、該方法は、式６１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中はL2はNHである。
【０４２７】
更なる実施態様では、該方法は、式６１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中はRはメチルであり、nは１である。
【０４２８】
更なる実施態様では、該方法は、式６１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中はRはメチルであり、nは１であり、R1は3,4,5-トリメトキシフェニルである。
【０４２９】
更なる実施態様では、該方法は、式６１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中はRはメチルであり、nは１であり、R1は3,4,5-トリメトキシフェニルであり、L1はSである。
【０４３０】
更なる実施態様では、該方法は、式６１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中はRはメチルであり、nは１であり、R1は3,4,5-トリメトキシフェニルであり、L1はSであり、L2はNHである。。
【０４３１】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式５８で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０４３２】
【化７３】
2009500331.tif 000074
【０４３３】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R１、R２、R３はH、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
R4は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR５、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R５は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1 およびL２はO、NR、またはSであり；そして
ｎは０以上２以下の整数である。
【０４３４】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨである。
【０４３５】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R１はペルフルオロフェニルである。
【０４３６】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２は4-クロロフェニルである。
【０４３７】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はＨである。
【０４３８】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はＯである。
【０４３９】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＯである。
【０４４０】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０である。
【０４４１】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R１はペルフルオロフェニルである。
【０４４２】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R１はペルフルオロフェニルであり、R２はＨである。
【０４４３】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R１はペルフルオロフェニルであり、R２はＨであり、R３はＨである。
【０４４４】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R１はペルフルオロフェニルであり、R２はＨであり、R３はＨであり、L1はＯである。
【０４４５】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R１はペルフルオロフェニルであり、R２はＨであり、R３はＨであり、L1はＯであり、L２はＯである。
【０４４６】
更なる実施態様では、該方法は、式６２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R１はペルフルオロフェニルであり、R２はＨであり、R３はＨであり、L1はＯであり、L２はＯであり、ｎは０である。
【０４４７】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６３で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０４４８】
【化７４】
2009500331.tif 000075
【０４４９】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1 およびR3は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R２はH、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
R４は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1、L２およびL３はO、NR、またはSであり；そして
ｍは０以上８以下の整数である。
【０４５０】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０である。
【０４５１】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1 はシアノである。
【０４５２】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はエチルである。
【０４５３】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０である。
【０４５４】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はSである。
【０４５５】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＯである。
【０４５６】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はＯである。
【０４５７】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1 はシアノである。
【０４５８】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1 はシアノであり、R２はエチルである。
【０４５９】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1 はシアノであり、R２はエチルであり、ｍは０である。
【０４６０】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1 はシアノであり、R２はエチルであり、ｍは０であり、L1はSである。
【０４６１】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1 はシアノであり、R２はエチルであり、ｍは０であり、L1はSであり、L２はＯである。
【０４６２】
更なる実施態様では、該方法は、式６３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1 はシアノであり、R２はエチルであり、ｍは０であり、L1はSであり、L２はＯであり、L３はＯである。
【０４６３】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６４で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０４６４】
【化７５】
2009500331.tif 000076
【０４６５】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R1およびR3は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R４は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1、L２、L３およびL４はO、NR1、またはSであり；そして
ｍは０以上６以下の整数であり；
ｎは０以上８以下の整数である。
【０４６６】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０である。
【０４６７】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはメチルである。
【０４６８】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2はCF3であり、mは1である。
【０４６９】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3は4-メチルフェニルである。
【０４７０】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はSである。
【０４７１】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＯである。
【０４７２】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L3はNR1である。
【０４７３】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L４はNR1である。
【０４７４】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1 はメチルである。
【０４７５】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1はメチルであり、R2はCF3であり、ｍは１である。
【０４７６】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1はメチルであり、R2はCF3であり、ｍは１であり、R3 は4-メチルフェニルである。
【０４７７】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1はメチルであり、R2はCF3であり、ｍは１であり、R3 は4-メチルフェニルであり、L1はSである。
【０４７８】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1はメチルであり、R2はCF3であり、ｍは１であり、R3 は4-メチルフェニルであり、L1はSであり、L2 はOである。
【０４７９】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1はメチルであり、R2はCF3であり、ｍは１であり、R3 は4-メチルフェニルであり、L1はSであり、L2 はOであり、L3 はNR1である。
【０４８０】
更なる実施態様では、該方法は、式６４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、R1はメチルであり、R2はCF3であり、ｍは１であり、R3 は4-メチルフェニルであり、L1はSであり、L2 はOであり、L3 はNR1であり、L４はNR1である。
【０４８１】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６５で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０４８２】
【化７６】
2009500331.tif 000077
【０４８３】
但し式中、それぞれ個別に、
RおよびR1は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R2およびR3はH、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
R４は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；そして、
L1およびL３はO、NR2、またはSである。
【０４８４】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはシアノである。
【０４８５】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1 はNH2である。
【０４８６】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2 は4-ブロモフェニルである。
【０４８７】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3は3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルである。
【０４８８】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はOである。
【０４８９】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L2はNR2である。
【０４９０】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはシアノであり、R1 はNH2である。
【０４９１】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはシアノであり、R1 はNH2であり、R2 は4-ブロモフェニルである。
【０４９２】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはシアノであり、R1 はNH2であり、R2 は4-ブロモフェニルであり、R3 は3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルである。
【０４９３】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはシアノであり、R1 はNH2であり、R2 は4-ブロモフェニルであり、R3 は3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルであり、L1はOである。
【０４９４】
更なる実施態様では、該方法は、式６５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはシアノであり、R1 はNH2であり、R2 は4-ブロモフェニルであり、R3 は3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルであり、L1はOであり、L2はNR2である。
【０４９５】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６６で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０４９６】
【化７７】
2009500331.tif 000078
【０４９７】
但し式中、それぞれ個別に、
RはH、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
R1は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR２、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R２は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1、L２およびL３はO、NR、またはSであり；そして
ｎは０以上５以下の整数である。
【０４９８】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-トリフルオロメチルフェニルである。
【０４９９】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はC(O)OCH3である。
【０５００】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はNRである。
【０５０１】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＳである。
【０５０２】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はNRである。
【０５０３】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２である。
【０５０４】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-トリフルオロメチルフェニルであり、R1はC(O)OCH3である。
【０５０５】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-トリフルオロメチルフェニルであり、R1はC(O)OCH3であり、L1はＮＲである。
【０５０６】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-トリフルオロメチルフェニルであり、R1はC(O)OCH3であり、L1はＮＲであり、L2はSである。
【０５０７】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-トリフルオロメチルフェニルであり、R1はC(O)OCH3であり、L1はＮＲであり、L2はSであり、L3はNRである。
【０５０８】
更なる実施態様では、該方法は、式６６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは3-トリフルオロメチルフェニルであり、R1はC(O)OCH3であり、L1はＮＲであり、L2はSであり、L3はNRであり，ｎは２である。
【０５０９】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６７で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０５１０】
【化７８】
2009500331.tif 000079
【０５１１】
但し式中、それぞれ個別に、
Rは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R1およびR2は、H、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
R３は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1およびL２はO、NR1、またはSであり；そして
ｎは０以上４以下の整数である。
【０５１２】
更なる実施態様では、該方法は、式６７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０である。
【０５１３】
更なる実施態様では、該方法は、式６７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1は2-テトラヒドロフラニルメチルである。
【０５１４】
更なる実施態様では、該方法は、式６７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2は-CH2CH2C6H4SO2NH2である。
【０５１５】
更なる実施態様では、該方法は、式６７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はSである。
【０５１６】
更なる実施態様では、該方法は、式６７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L2はNR1である。
【０５１７】
更なる実施態様では、該方法は、式６７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中nは０であり、R1は2-テトラヒドロフラニルメチルである。
【０５１８】
更なる実施態様では、該方法は、式６７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中nは０であり、R1は2-テトラヒドロフラニルメチルであり、R2は-CH2CH2C6H4SO2NH2である。
【０５１９】
更なる実施態様では、該方法は、式６７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中nは０であり、R1は2-テトラヒドロフラニルメチルであり、R2は-CH2CH2C6H4SO2NH2であり、L1はSである。
【０５２０】
更なる実施態様では、該方法は、式６７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中nは０であり、R1は2-テトラヒドロフラニルメチルであり、R2は-CH2CH2C6H4SO2NH2であり、L1はSであり、L2はNR1である。
【０５２１】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６８で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０５２２】
【化７９】
2009500331.tif 000080
【０５２３】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2およびR3は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR５、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R５は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1およびL２はO、NR4、またはSであり；
R４はH、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
ｎは０以上４以下の整数であり；
ｍは０以上３以下の整数であり；
ｏは０以上４以下の整数であり；そして
ｐは０以上５以下の整数である。
【０５２４】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０である。
【０５２５】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは１である。
【０５２６】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はClである。
【０５２７】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｏは１である。
【０５２８】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はClである。
【０５２９】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｐは３である。
【０５３０】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はＯＨまたはＩである。
【０５３１】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、ｍは１である。
【０５３２】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、ｍは１であり、ｏは１である。
【０５３３】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、ｍは１であり、ｏは１であり、R1はClである。
【０５３４】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、ｍは１であり、ｏは１であり、R1はClであり、ｐは３である。
【０５３５】
更なる実施態様では、該方法は、式６８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０であり、ｍは１であり、ｏは１であり、R1はClであり、ｐは３であり、R３はＯＨまたはＩである。
【０５３６】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６９で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０５３７】
【化８０】
2009500331.tif 000081
【０５３８】
但し式中、それぞれ個別に、
RおよびＲ1は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR５、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
L1およびL２はO、NR4、またはSであり； 
R４はH、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
R５は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；そして
ｍおよびｎは０以上４以下の整数である。
【０５３９】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２である。
【０５４０】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはメチルまたはｔ-ブチルである。
【０５４１】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは２である。
【０５４２】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はメチルまたはｔ-ブチルである。
【０５４３】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はOである。
【０５４４】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はOである。
【０５４５】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、R1はメチルまたはｔ-ブチルである。
【０５４６】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、Rはメチルまたはｔ-ブチルであり、ｍは２である。
【０５４７】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、Rはメチルまたはｔ-ブチルであり、ｍは２であり、R1はメチルまたはｔ-ブチルである。
【０５４８】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、Rはメチルまたはｔ-ブチルであり、ｍは２であり、R1はメチルまたはｔ-ブチルであり、L1はOである。
【０５４９】
更なる実施態様では、該方法は、式６９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、Rはメチルまたはｔ-ブチルであり、ｍは２であり、R1はメチルまたはｔ-ブチルであり、L1はOであり、L２はOである。
【０５５０】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７０で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０５５１】
【化８１】
2009500331.tif 000082
【０５５２】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR８、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R７は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R８は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1、L２およびL３はO、NR７、またはSであり；そして
ｎは０以上４以下の整数である。
【０５５３】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０５５４】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはメチルである。
【０５５５】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はC(O)OCH3である。
【０５５６】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はC(O)OCH3である。
【０５５７】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はC(O)OCH3である。
【０５５８】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R４はC(O)OCH3である。
【０５５９】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R５はメチルである。
【０５６０】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R６はメチルである。
【０５６１】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R７はC(O)CF3である。
【０５６２】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はSである。
【０５６３】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はSである。
【０５６４】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はSである。
【０５６５】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルである。
【０５６６】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3である。
【０５６７】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3である。
【０５６８】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はC(O)OCH3である。
【０５６９】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はC(O)OCH3であり、R４はC(O)OCH3である。
【０５７０】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はC(O)OCH3であり、R４はC(O)OCH3であり、R5 はメチルである。
【０５７１】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はC(O)OCH3であり、R４はC(O)OCH3であり、R5 はメチルであり、R６はメチルである。
【０５７２】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はC(O)OCH3であり、R４はC(O)OCH3であり、R5 はメチルであり、R６はメチルであり、R7 はC(O)CF3である。
【０５７３】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はC(O)OCH3であり、R４はC(O)OCH3であり、R5 はメチルであり、R６はメチルであり、R7 はC(O)CF3であり、L1はSである。
【０５７４】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はC(O)OCH3であり、R４はC(O)OCH3であり、R5 はメチルであり、R６はメチルであり、R7 はC(O)CF3であり、L1はSであり、L２はSである。
【０５７５】
更なる実施態様では、該方法は、式７０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はC(O)OCH3であり、R４はC(O)OCH3であり、R5 はメチルであり、R６はメチルであり、R7 はC(O)CF3であり、L1はSであり、L２はSであり、L３はSである。
【０５７６】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式６４で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０５７７】
【化８２】
2009500331.tif 000083
【０５７８】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2、R3、R4、およびR5は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR７、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
L1およびL２はO、NR６、またはSであり； 
R６は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R７は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；そして
ｎは０以上７以下の整数である。
【０５７９】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０５８０】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはメチルである。
【０５８１】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はC(O)OCH3である。
【０５８２】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はC(O)OCH3である。
【０５８３】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はメチルである。
【０５８４】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R４はメチルである。
【０５８５】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R５はCH2CH(CH3)2である。
【０５８６】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はSである。
【０５８７】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はSである。
【０５８８】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はSである。
【０５８９】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルである。
【０５９０】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3である。
【０５９１】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3である。
【０５９２】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はメチルである。
【０５９３】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はメチルであり、R４はメチルである。
【０５９４】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はメチルであり、R４はメチルであり、R5はCH2CH(CH3)2である。
【０５９５】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はメチルであり、R４はメチルであり、R5はCH2CH(CH3)2であり、L1はSである。
【０５９６】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はメチルであり、R４はメチルであり、R5はCH2CH(CH3)2であり、L1はSである。
【０５９７】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はメチルであり、R４はメチルであり、R5はCH2CH(CH3)2であり、L1はSであり、L２はSである。
【０５９８】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はメチルであり、R４はメチルであり、R5はCH2CH(CH3)2であり、L1はSであり、L２はSである。
【０５９９】
更なる実施態様では、該方法は、式７１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、Ｒはメチルであり、R1はC(O)OCH3であり、R２はC(O)OCH3であり、R３はメチルであり、R４はメチルであり、R5はCH2CH(CH3)2であり、L1はSであり、L２はSであり、L３はSである。
【０６００】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７２で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０６０１】
【化８３】
2009500331.tif 000084
【０６０２】
但し式中、それぞれ個別に、
RおよびR１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R４は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1およびL２はO、NR３、またはSであり； 
R3は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
ｎは０以上５以下の整数であり；そして
ｍは０以上４以下の整数である。
【０６０３】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０である。
【０６０４】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCO2Etである。
【０６０５】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０である。
【０６０６】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2はシアノである。
【０６０７】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はSである。
【０６０８】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はSである。
【０６０９】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはCO2Etである。
【０６１０】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはCO2Etであり、ｍは０である。
【０６１１】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはCO2Etであり、ｍは０であり、R2はシアノである。
【０６１２】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはCO2Etであり、ｍは０であり、R2はシアノであり、L1はSである。
【０６１３】
更なる実施態様では、該方法は、式７２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはCO2Etであり、ｍは０であり、R2はシアノであり、L1はSであり、L２はSである。
【０６１４】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７３で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０６１５】
【化８４】
2009500331.tif 000085
【０６１６】
但し式中、それぞれ個別に、
RおよびR１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR２、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R２は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
ｎは０以上４以下の整数であり、そして、
ｍは０以上４以下の整数である。
【０６１７】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２である。
【０６１８】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＣｌまたはトリフルオロメチルである。
【０６１９】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは２である。
【０６２０】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1 はフェニルである。
【０６２１】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、RはＣｌまたはトリフルオロメチルである。
【０６２２】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、RはＣｌまたはトリフルオロメチルであり、ｍは２である。
【０６２３】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、RはＣｌまたはトリフルオロメチルであり、ｍは２であり、R1はフェニルである。
【０６２４】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０６２５】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＦである。
【０６２６】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1は4-メチルフェニルである。
【０６２７】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、ＲはＦである。
【０６２８】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、ＲはＦであり、ｍは２である。
【０６２９】
更なる実施態様では、該方法は、式７３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、ＲはＦであり、ｍは２であり、R1は4-メチルフェニルである。
【０６３０】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７４で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０６３１】
【化８５】
2009500331.tif 000086
【０６３２】
但し式中、それぞれ個別に、
Rは、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R1およびR6は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR７、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R2はアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり；
R3、R4およびR5は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R７は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1、L２、およびL３はO、NR、またはSであり；
ｎおよびｐは０以上3以下の整数であり；そして
ｍおよびｏは０以上２以下の整数である。
【０６３３】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHである。
【０６３４】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０６３５】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はＩである。
【０６３６】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2はアルキニレンである。
【０６３７】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは１である。
【０６３８】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3はOHである。
【０６３９】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R4はC(O)OEtである。
【０６４０】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｏは１である。
【０６４１】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R5はＯＨである。
【０６４２】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｐは１である。
【０６４３】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はNHである。
【０６４４】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＯである。
【０６４５】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はＯである。
【０６４６】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１である。
【０６４７】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIである。
【０６４８】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンである。
【０６４９】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンであり、ｍは１である。
【０６５０】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンであり、ｍは１であり、R3 はOHである。
【０６５１】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンであり、ｍは１であり、R3 はOHであり、R4はC(O)OEtである。
【０６５２】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンであり、ｍは１であり、R3 はOHであり、R4はC(O)OEtであり、ｏは１である。
【０６５３】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンであり、ｍは１であり、R3 はOHであり、R4はC(O)OEtであり、ｏは１であり、R5 はOHである。
【０６５４】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンであり、ｍは１であり、R3 はOHであり、R4はC(O)OEtであり、ｏは１であり、R5 はOHであり、ｐは０である。
【０６５５】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンであり、ｍは１であり、R3 はOHであり、R4はC(O)OEtであり、ｏは１であり、R5 はOHであり、ｐは０であり、L1はNHである。
【０６５６】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンであり、ｍは１であり、R3 はOHであり、R4はC(O)OEtであり、ｏは１であり、R5 はOHであり、ｐは０であり、L1はNHであり、L2はOである。
【０６５７】
更なる実施態様では、該方法は、式７４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCH2CH2OHであり、ｎは１であり、R1はIであり、R2はアルキニレンであり、ｍは１であり、R3 はOHであり、R4はC(O)OEtであり、ｏは１であり、R5 はOHであり、ｐは０であり、L1はNHであり、L2はOであり、L３はOである。
【０６５８】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７５で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０６５９】
【化８６】
2009500331.tif 000087
【０６６０】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2、R3、R4、およびR5は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR７、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
L1、L2、およびL3はO、NR６、またはSであり； 
R６は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R７は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；そして
ｎは０以上５以下の整数である。
【０６６１】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルである。
【０６６２】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はt-ブチルである。
【０６６３】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はO-t-ブチルである。
【０６６４】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はt-ブチルである。
【０６６５】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R４はC(O)OMeである。
【０６６６】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R５はC(O)OMeである。
【０６６７】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はNHである。
【０６６８】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＯである。
【０６６９】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はＯである。
【０６７０】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L４はNHである。
【０６７１】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０６７２】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルである。
【０６７３】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルであり、R2はO-t-ブチルである。
【０６７４】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルであり、R2はO-t-ブチルであり、R３はt-ブチルである。
【０６７５】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルであり、R2はO-t-ブチルであり、R３はt-ブチルであり、R４はC(O)OMeである。
【０６７６】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルであり、R2はO-t-ブチルであり、R３はt-ブチルであり、R４はC(O)OMeであり、R５はC(O)OMeである。
【０６７７】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルであり、R2はO-t-ブチルであり、R３はt-ブチルであり、R４はC(O)OMeであり、R５はC(O)OMeであり、L1はNHである。
【０６７８】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルであり、R2はO-t-ブチルであり、R３はt-ブチルであり、R４はC(O)OMeであり、R５はC(O)OMeであり、L1はNHであり、L2 はOである。
【０６７９】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルであり、R2はO-t-ブチルであり、R３はt-ブチルであり、R４はC(O)OMeであり、R５はC(O)OMeであり、L1はNHであり、L2はOであり、L３はOである。
【０６８０】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルであり、R2はO-t-ブチルであり、R３はt-ブチルであり、R４はC(O)OMeであり、R５はC(O)OMeであり、L1はNHであり、L2はOであり、L３はOであり、L4はNHである。
【０６８１】
更なる実施態様では、該方法は、式７５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはO-t-ブチルであり、R1はt-ブチルであり、R2はO-t-ブチルであり、R３はt-ブチルであり、R４はC(O)OMeであり、R５はC(O)OMeであり、L1はNHであり、L2はOであり、L３はOであり、L4はNHであり、ｎは１である。
【０６８２】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７６で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０６８３】
【化８７】
2009500331.tif 000088
【０６８４】
但し式中、それぞれ個別に、
RおよびR１は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R2、R4、およびR5は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR８、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R３、R６、およびR７は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR８、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R８は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
LはO、NR、またはSであり； 
ｎは０以上４以下の整数であり；そして
ｍは０以上３以下の整数である。
【０６８５】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rはエチルである。
【０６８６】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R１はエチルである。
【０６８７】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０である。
【０６８８】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はＨである。
【０６８９】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｏは０である。
【０６９０】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R5はClである。
【０６９１】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R６はＨである。
【０６９２】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R７はメチルである。
【０６９３】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＬはＮＨである。
【０６９４】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０６９５】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはエチルであり、R１はエチルである。
【０６９６】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはエチルであり、R１はエチルであり、ｍは０である。
【０６９７】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはエチルであり、R１はエチルであり、ｍは０であり、R３はＨである。
【０６９８】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはエチルであり、R１はエチルであり、ｍは０であり、R３はＨであり、ｏは０である。
【０６９９】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはエチルであり、R１はエチルであり、ｍは０であり、R３はＨであり、ｏは０であり、R5はClである。
【０７００】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはエチルであり、R１はエチルであり、ｍは０であり、R３はＨであり、ｏは０であり、R5はClであり、R6はHである。
【０７０１】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはエチルであり、R１はエチルであり、ｍは０であり、R３はＨであり、ｏは０であり、R5はClであり、R6はHであり、R７はメチルである。
【０７０２】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはエチルであり、R１はエチルであり、ｍは０であり、R３はＨであり、ｏは０であり、R5はClであり、R6はHであり、R７はメチルであり、ＬはＮＨである。
【０７０３】
更なる実施態様では、該方法は、式７６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはエチルであり、R１はエチルであり、ｍは０であり、R３はＨであり、ｏは０であり、R5はClであり、R6はHであり、R７はメチルであり、ＬはＮＨであり、ｎは１である。
【０７０４】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７７で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０７０５】
【化８８】
2009500331.tif 000089
【０７０６】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R4、およびR5は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R2およびR3は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR６、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R６は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；そして
ｎは０以上５以下の整数であり；そして、
L1、L2、L3およびL4 はO、NR、またはSである。
【０７０７】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨである。
【０７０８】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はＨである。
【０７０９】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はOEtである。
【０７１０】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はメチルである。
【０７１１】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R４はＨである。
【０７１２】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R５はＨである。
【０７１３】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はSである。
【０７１４】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＮＨである。
【０７１５】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はＮＨである。
【０７１６】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L４はＳである。
【０７１７】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨである。
【０７１８】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はOEtである。
【０７１９】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はOEtであり、R３はメチルである。
【０７２０】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はOEtであり、R３はメチルであり、R４はＨである。
【０７２１】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はOEtであり、R３はメチルであり、R４はＨである、R５はＨである。
【０７２２】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はOEtであり、R３はメチルであり、R４はＨである、R５はＨであり、L1はSである。
【０７２３】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はOEtであり、R３はメチルであり、R４はＨである、R５はＨであり、L1はSであり、L2はNHである。
【０７２４】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はOEtであり、R３はメチルであり、R４はＨである、R５はＨであり、L1はSであり、L2はNHであり、L３はNHである。
【０７２５】
更なる実施態様では、該方法は、式７７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はOEtであり、R３はメチルであり、R４はＨである、R５はＨであり、L1はSであり、L2はNHであり、L３はNHであり、L４はSである。
【０７２６】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７５で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０７２７】
【化８９】
2009500331.tif 000090
【０７２８】
但し式中、それぞれ個別に、
RおよびR１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR３、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R３は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1、L2、およびL3はO、NR2、またはSである。
R2は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
ｎは０以上４以下の整数であり；そして、
ｍは０以上５以下の整数である。
【０７２９】
更なる実施態様では、該方法は、式７８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは０である。
【０７３０】
更なる実施態様では、該方法は、式７８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０である。
【０７３１】
更なる実施態様では、該方法は、式７８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はＮＨである。
【０７３２】
更なる実施態様では、該方法は、式７８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はＳである。
【０７３３】
更なる実施態様では、該方法は、式７８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はＳである。
【０７３４】
更なる実施態様では、該方法は、式７８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０であり、ｎは０である。
【０７３５】
更なる実施態様では、該方法は、式７８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０であり、ｎは０であり、L1はＮＨである。
【０７３６】
更なる実施態様では、該方法は、式７８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０であり、ｎは０であり、L1はＮＨであり、L2はSである。
【０７３７】
更なる実施態様では、該方法は、式７８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０であり、ｎは０であり、L1はＮＨであり、L2はSであり、L３はSである。
【０７３８】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７９で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０７３９】
【化９０】
2009500331.tif 000091
【０７４０】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R２、およびR３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R３は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり； 
Ａはアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり；
ｎは０以上８以下の整数であり；
ｍは０以上３以下の整数であり；
ｏは０以上６以下の整数であり；そして、
ｐは０以上４以下の整数である。
【０７４１】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２である。
【０７４２】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨまたはメチルである。
【０７４３】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは１である。
【０７４４】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はメチルである。
【０７４５】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｏは１である。
【０７４６】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2はC(O)CH3である。
【０７４７】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｐは２である。
【０７４８】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3はCO2Hである。
【０７４９】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Aはアルケニレンである。
【０７５０】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、ＲはＯＨまたはメチルである。
【０７５１】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、ＲはＯＨまたはメチルであり、ｍは１である。
【０７５２】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、ＲはＯＨまたはメチルであり、ｍは１であり、R1はメチルである。
【０７５３】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、ＲはＯＨまたはメチルであり、ｍは１であり、R1はメチルであり、ｏは１である。
【０７５４】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、ＲはＯＨまたはメチルであり、ｍは１であり、R1はメチルであり、ｏは１であり、R2はC(O)CH3である。
【０７５５】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、ＲはＯＨまたはメチルであり、ｍは１であり、R1はメチルであり、ｏは１であり、R2はC(O)CH3であり、ｐは２である。
【０７５６】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、ＲはＯＨまたはメチルであり、ｍは１であり、R1はメチルであり、ｏは１であり、R2はC(O)CH3であり、ｐは２であり、R3はCO2Hである。
【０７５７】
更なる実施態様では、該方法は、式７９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２であり、ＲはＯＨまたはメチルであり、ｍは１であり、R1はメチルであり、ｏは１であり、R2はC(O)CH3であり、ｐは２であり、R3はCO2Hであり、Aはアルケニレンである。
【０７５８】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式７７で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０７５９】
【化９１】
2009500331.tif 000092
【０７６０】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR１１、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R１１は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1、L2、L3およびL4 はO、NR10、またはSであり；そして、
R１０は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである。
【０７６１】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＯＨである。
【０７６２】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はCH2OHである。
【０７６３】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はOHである。
【０７６４】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はメチルである。
【０７６５】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R４はＯＨである。
【０７６６】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R５はＯＨである。
【０７６７】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R６はＯＨである。
【０７６８】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R７はＯＨである。
【０７６９】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R８はＯＨである。
【０７７０】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R９はメチルである。
【０７７１】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はOである。
【０７７２】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L２はOである。
【０７７３】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はOである。
【０７７４】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHである。
【０７７５】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHである。
【０７７６】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルである。
【０７７７】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルであり、R4はOHである。
【０７７８】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルであり、R4はOHであり、R５はOHである。
【０７７９】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルであり、R4はOHであり、R５はOHであり、R６はOHである。
【０７８０】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルであり、R4はOHであり、R５はOHであり、R６はOHであり、R７はOHである。
【０７８１】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルであり、R4はOHであり、R５はOHであり、R６はOHであり、R７はOHであり、R８はOHである。
【０７８２】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルであり、R4はOHであり、R５はOHであり、R６はOHであり、R７はOHであり、R８はOHであり、R9はメチルである。
【０７８３】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルであり、R4はOHであり、R５はOHであり、R６はOHであり、R７はOHであり、R８はOHであり、R9はメチルであり、L1はOである。
【０７８４】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルであり、R4はOHであり、R５はOHであり、R６はOHであり、R７はOHであり、R８はOHであり、R9はメチルであり、L1はOであり、 L２はOである。
【０７８５】
更なる実施態様では、該方法は、式８０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はCH2OHであり、R2はOHであり、R3はメチルであり、R4はOHであり、R５はOHであり、R６はOHであり、R７はOHであり、R８はOHであり、R9はメチルであり、L1はOであり、 L２はOであり、L３はOである。
【０７８６】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式８１で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０７８７】
【化９２】
2009500331.tif 000093
【０７８８】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R２、およびR３は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
LはO、NR、SまたはSeであり；そして、
ｎおよびｍは０以上5以下の整数である。
【０７８９】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨである。
【０７９０】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はＨである。
【０７９１】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はＨである。
【０７９２】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R４はＨである。
【０７９３】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中LはSeである。
【０７９４】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０７９５】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは１である。
【０７９６】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R1はHである。
【０７９７】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R1はHであり、R2はHである。
【０７９８】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R1はHであり、R2はHであり、R３はHである。
【０７９９】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R1はHであり、R2はHであり、R３はHであり、LはSeである。
【０８００】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R1はHであり、R2はHであり、R３はHであり、LはSeであり、ｎは１である。
【０８０１】
更なる実施態様では、該方法は、式８１及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはHであり、R1はHであり、R2はHであり、R３はHであり、LはSeであり、ｎは１であり、ｍは１である。
【０８０２】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式８２で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０８０３】
【化９３】
2009500331.tif 000094
【０８０４】
但し式中、それぞれ個別に、
Rは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R1およびR2は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R４は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
LはO、NR３、SまたはSO2であり；
R３は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
ｎは０以上４以下の整数であり；そして、
ｍは１以上５以下の整数である。
【０８０５】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【０８０６】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＣｌである。
【０８０７】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はNH2である。
【０８０８】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2はCO2Hである。
【０８０９】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中LはSO2である。
【０８１０】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは１である。
【０８１１】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはＣｌである。
【０８１２】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはＣｌであり、R1はNH2である。
【０８１３】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはＣｌであり、R1はNH2であり、R2はCO2Hである。
【０８１４】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはＣｌであり、R1はNH2であり、R2はCO2Hであり、LはSO2である。
【０８１５】
更なる実施態様では、該方法は、式８２及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１であり、RはＣｌであり、R1はNH2であり、R2はCO2Hであり、LはSO2であり、ｍは１である。
【０８１６】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式８３で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０８１７】
【化９４】
2009500331.tif 000095
【０８１８】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R２、およびR３は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R４は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；そして、
ｎおよびｍは０以上５以下の整数である。
【０８１９】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは２である。
【０８２０】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは、3-ヒドロキシおよび5-ヒドロキシである。
【０８２１】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1 はHである。
【０８２２】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はHである。
【０８２３】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０である。
【０８２４】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは１である。
【０８２５】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3は4-ヒドロキシである。
【０８２６】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3は4-メトキシである。
【０８２７】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは、ｎは１であり、3-ヒドロキシおよび5-ヒドロキシである。
【０８２８】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは、ｎは１であり、3-ヒドロキシおよび5-ヒドロキシであり、R1 はHである。
【０８２９】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは、ｎは１であり、3-ヒドロキシおよび5-ヒドロキシであり、R1 はHであり、R２はHである。
【０８３０】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは、ｎは１であり、3-ヒドロキシおよび5-ヒドロキシであり、R1 はHであり、R２はHであり、ｍは０である。
【０８３１】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは、ｎは１であり、3-ヒドロキシおよび5-ヒドロキシであり、R1 はHであり、R２はHであり、ｍは１である。
【０８３２】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは、ｎは１であり、3-ヒドロキシおよび5-ヒドロキシであり、R1 はHであり、R２はHであり、ｍは１であり、R3は4-ヒドロキシである。
【０８３３】
更なる実施態様では、該方法は、式８３及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Rは、ｎは１であり、3-ヒドロキシおよび5-ヒドロキシであり、R1 はHであり、R２はHであり、ｍは１であり、R3は4-メトキシである。
【０８３４】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式８４で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０８３５】
【化９５】
2009500331.tif 000096
【０８３６】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR６、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R８は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
Ｌは、O、NR7,またはSであり、そして、
R７は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである。
【０８３７】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨである。
【０８３８】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はＯＨである。
【０８３９】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2はCH2OHである。
【０８４０】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3はOHである。
【０８４１】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R４はOHである。
【０８４２】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R５はOHである。
【０８４３】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R6はCH2OHである。
【０８４４】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＬはＯである。
【０８４５】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨであり、R1はＯＨである。
【０８４６】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨであり、R1はＯＨであり、R2はCH2OHである。
【０８４７】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨであり、R1はＯＨであり、R2はCH2OHであり、R3はOHである。
【０８４８】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨであり、R1はＯＨであり、R2はCH2OHであり、R3はOHであり、R４はOHである。
【０８４９】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨであり、R1はＯＨであり、R2はCH2OHであり、R3はOHであり、R４はOHであり、R５はOHである。
【０８５０】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨであり、R1はＯＨであり、R2はCH2OHであり、R3はOHであり、R４はOHであり、R５はOHであり、R6はCH2OHである。
【０８５１】
更なる実施態様では、該方法は、式８４及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨであり、R1はＯＨであり、R2はCH2OHであり、R3はOHであり、R４はOHであり、R５はOHであり、R6はCH2OHであり、ＬはＯである。
【０８５２】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式８５で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０８５３】
【化９６】
2009500331.tif 000097
【０８５４】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、およびR2は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR３、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R３は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドである。
【０８５５】
更なる実施態様では、該方法は、式８５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはCO2Hである。
【０８５６】
更なる実施態様では、該方法は、式８５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はエチルである。
【０８５７】
更なる実施態様では、該方法は、式８５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2はN-1-ピロリジンである。
【０８５８】
更なる実施態様では、該方法は、式８５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCO2Hであり、R1 はエチルである。
【０８５９】
更なる実施態様では、該方法は、式８５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCO2Hであり、R2はN-1-ピロリジンである。
【０８６０】
更なる実施態様では、該方法は、式８５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1 はエチルであり、R2はN-1-ピロリジンである。
【０８６１】
更なる実施態様では、該方法は、式８５及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはCO2H, R1であり、R1 はエチルであり、R2はN-1-ピロリジンである。
【０８６２】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式８６で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０８６３】
【化９７】
2009500331.tif 000098
【０８６４】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR９、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R９は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
L1、L2, およびL3は、CH2、O、NR８またはSであり、そして、
R８は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである。
【０８６５】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＣｌである。
【０８６６】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨである。
【０８６７】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はＯＨである。
【０８６８】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2はN(Me)2である。
【０８６９】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3はOHである。
【０８７０】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R4 はC(O)NH2である。
【０８７１】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R5はOHである。
【０８７２】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R６はOHである。
【０８７３】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R７はOHである。
【０８７４】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はCH2である。
【０８７５】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L2はOである。
【０８７６】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はOである。
【０８７７】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHである。
【０８７８】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2である。
【０８７９】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHである。
【０８８０】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4はC(O)NH2である。
【０８８１】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4はC(O)NH2であり、R5はOHである。
【０８８２】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R6はOHである。
【０８８３】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R6はOHであり、R7はOHである。
【０８８４】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R6はOHであり、R7 is OHであり、L1 はCH2である。
【０８８５】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R6はOHであり、R7 is OHであり、L1 はCH2であり、L2はOである。
【０８８６】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはClであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R6はOHであり、R7 is OHであり、L1 はCH2であり、L2はOであり、L3はOである。
【０８８７】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHである。
【０８８８】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2である。
【０８８９】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHである。
【０８９０】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4 はC(O)NH2である。
【０８９１】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4 はC(O)NH2であり、R5はOHである。
【０８９２】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4 はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R６はOHである。
【０８９３】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4 はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R６はOHであり、R７はOHである。
【０８９４】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4 はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R６はOHであり、R７はOHであり、L1はCH2である。
【０８９５】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4 はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R６はOHであり、R７はOHであり、L1はCH2であり、L2はOである。
【０８９６】
更なる実施態様では、該方法は、式８６及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはＨであり、R1はOHであり、R2はN(Me)2であり、R3はOHであり、R4 はC(O)NH2であり、R5はOHであり、R６はOHであり、R７はOHであり、L1はCH2であり、L2はOであり、L３はOである。
【０８９７】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を活性化する方法は、式８７で表される活性化化合物の使用することを含む。
【０８９８】
【化９８】
2009500331.tif 000099
【０８９９】
但し式中、それぞれ個別に、
Rは、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R、R1、R2、およびR3は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R４は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；そして
L1、およびL2は、O、NRまたはSである。
【０９００】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはメチルである。
【０９０１】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はメチルである。
【０９０２】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R2はCO2Hである。
【０９０３】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3はFである。
【０９０４】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L1はOである。
【０９０５】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中L３はOである。
【０９０６】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはメチルであり、R1はメチルである。
【０９０７】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはメチルであり、R1はメチルであり、R2はCO2Hである。
【０９０８】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはメチルであり、R1はメチルであり、R2はCO2Hであり、R3は Fである。
【０９０９】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはメチルであり、R1はメチルであり、R2はCO2Hであり、R3は Fであり、L1はOである。
【０９１０】
更なる実施態様では、該方法は、式８７及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中Ｒはメチルであり、R1はメチルであり、R2はCO2Hであり、R3は Fであり、L1はOであり、L３はOである。
【０９１１】
式７４の好ましい化合物は、ジピリダモールであり；式１２の好ましい化合物は、ヒノキチオールであり；式１３の好ましい化合物は、L-(+)-エルゴチオネインであり；式１９の好ましい化合物は、コーヒー酸フェーノルエステルであり；式２０の好ましい化合物は、MCI-186であり；式２１の好ましい化合物は、HBED(補足の表6)である。これらの活性化合物は、表２０の化合物の酸化された形態でもよい。
【０９１２】
更に、ここで解説された式1-10のサーチュイン活性化化合物の薬学的に許容可能な添加塩及び複合体も含まれる。本化合物が一つ以上のキラル中心を有しそうな場合、明示しない限り、ここで考察される本化合物は、単一の立体異性体であっても、又は立体異性体のラセミ混合物であってもよい。
【０９１３】
本サーチュイン活性化化合物が不飽和炭素−炭素間二重結合を有する場合、 cis (Z) 及び trans (E) 異性体の両方がここで考察される。本化合物が、例えば
【０９１４】
【化９９】
2009500331.tif 000100
【０９１５】
などのケト-エノール互変異性体など、互変異性体型で存在するかも知れない場合、各互変異性体型が、平衡状態にあるか、又は、R’による適した置換で一方の形で固定されているかに関係なく、ここで提供された方法に含まれるものと考えられる。いずれか一箇所にあるいずれかの置換基の意味は、いずれか他の箇所でのその意味、又はいずれか他の置換基の意味、とは独立である。
【０９１６】
更にここで紹介される方法には、ここで解説されたサーチュイン活性化化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとは、活性親薬物をin vivoで放出する、いずれかの共有結合した担体であると考えられている。代謝物質、例えば、ここに記載の化合物のin vivo分解産物も含まれる。
【０９１７】
ここで解説された上記のサーチュイン活性化化合物の類似体及び誘導体も、サーチュインたんぱく質ファミリのメンバを活性化するために用いることができる。例えば、誘導体又は類似体により、本化合物はより安定となる、あるいは、それらの膜透過能、又は、被貪食能もしくは被飲作用能が高められるであろう。誘導体の例には、例えばレスベラトロールについて米国特許第6,361,815号に解説されたものなど、グリコシル化誘導体がある。レスベラトロールの他の誘導体には、cis- 及びtrans-レスベラトロールや、例えばグルコシドを形成するためのなど、糖とのその結合体がある（例えば米国特許第6,414,037号を参照されたい。ピセイド（言語：piceid）又はレスベラトロール 3-O-beta-D-グルコピラノシドと呼ばれるグルコシドポリダチンを用いることもできる。化合物を結合させてもよい糖には、ブドウ糖、ガラクトース、マルトース、乳糖及びショ糖がある。グルコシル化スチルベンは、更に、Regev-Shoshani et al. Biochemical J.（4/16/03 にBJ20030141として公開済み）に解説されている。ここで解説された化合物の他の誘導体はエステル、アミド及びプロドラッグである。レスベラトロールのエステルは、例えば米国特許第6,572,882号に解説されている。レスベラトロール及びその誘導体は、例えば米国特許第6,414,037号；第6,361,815号；第6,270,780号；第6,572,882号；及びBrandolini et al. (2002) J. Agric. Food. Chem.50:7407など、当業で解説された通りに調製することができる。ヒドロキシフラボンの誘導体は、例えば米国特許第4,591,600号に解説されている。レスベラトロール及び他の活性化化合物は、例えばシグマ社などから市販のものを得ることもできる。
【０９１８】
いくつかの実施態様では、サーチュイン活性化化合物が天然で生じるものであれば、使用前に、それを少なくとも部分的にその天然環境から単離してもよい。例えば、植物ポリフェノールを植物から単離し、ここで解説する方法での使用前に部分的又は実質的に精製してもよい。活性化化合物を合成により調製してもよいが、その場合、それが天然で結びついている他の化合物を含まないであろう。ある例示的な実施態様では、活性化組成物は、それが天然で結び付いている化合物を、約50%、10%、1%、0.1%、10-2% 又は 10-3% 未満、含むか、あるいは結び付いている。
【０９１９】
いくつかの実施態様では、体重を減少させるなど、特定の生物学的機能を、サーチュイン活性化化合物のいずれか一つにより、調節するが、但し条件として、この場合の当該属は、一つ以上の特定の化合物を含まない。例えば、いくつかの実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、当該化合物がレスベラトロール、フラボン、又はここで具体的に引用したいずれか他の化合物、あるいは、サーチュインたんぱく質に対して活性化効果を有することが本出願の優先日前に示されたいずれか他の化合物、でないことを条件として、サーチュインたんぱく質の発現及び／又は活性のレベルを増すことができるいずれかの化合物であってよい。ある例示的な実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、当該化合物がレスベラトロール、フラボン、又はここで具体的に引用したいずれか他の化合物、あるいは、本出願の優先日前にサーチュインたんぱく質に対して活性化効果を有することが示されたいずれか他の化合物、でないことを条件として、式1-18、23-47、52および54-87のいずれか一つの化合物であってよい。ある例示的な実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、その開示全体を引用をもってここに援用することとする米国特許第6,410,596号又は第6,552,085号に引用された化合物のいずれをも含まない。例えば、ある実施態様では、サーチュイン活性化化合物は、以下に記載する通りの式22を有する化合物を含まない：
【０９２０】
【化１００】
2009500331.tif 000101
【０９２１】
但し式中、
Aは、単結合及びtransコンフォメーションの二重結合から成る群より選択され；
R1 は、H、OH、C1-6 アルコキシ、COOH、及びCOOC1-6 アルキルから成る群より選択され； 
R2 は、H、OH、及びC1-10 アルコキシから成る群より選択され； 
R3 は、H、C1-10 アルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、及びC1-8 シクロアルキルから成る群より選択され； 
R4 は、H、OH、及びC1-10 アルコキシから成る群より選択され；
R5 は、H、C1-10 アルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、及びC1-8 シクロアルキルから成る群より選択され；
R6 は、H、OH、C1-6 アルコキシ、COOH、及びCOOC1-6 アルキルから成る群より選択され；
R7 は、H、OH、C1-6 アルコキシ、COOH、及びCOOC1-6 アルキルから成る群より選択され；そして 
式中、R3 及びR5の少なくとも一方は、 C1-10 アルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル；及び C1-8 シクロアルキルから成る群より選択される。
【０９２２】
いくつかの実施態様では、SIRT1活性化剤などの本サーチュイン活性化剤は、SIRT1などのサーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、PI3-キナーゼ、アルドレダクターゼ及び／又はチロシンたんぱく質キナーゼのいずれの実質的な阻害能も有さない。例えば、好適な実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、アルドレダクターゼ及び／又はチロシンたんぱく質キナーゼのうちの一つ以上の阻害に関するEC50の少なくとも5倍未満である、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択され、そしてより好ましくは少なくとも１０分の１、１００倍、又は更に１０００倍未満のEC50を有するように選択される。PI3-キナーゼ活性、アルドースレダクターゼ活性、及びチロシンキナーゼ活性を検定する方法は当業で公知であり、このような検定を行うためのキットは市販のものを購入してもよい。例えばPI-3キナーゼ検定については米国特許公報2003/0158212 ；アルドースレダクターゼ検定については米国特許公報 2002/20143017を参照されたい。; チロシンキナーゼ検定キットは、例えば Promega 社（ウィスコンシン州マジソン；promega.comのワールド・ワイド・ウェブ）、 Invitrogen 社（カリフォルニア州カールスバッド；invitrogen.comのワールド・ワイド・ウェブ）又は Molecular Devices社（カリフォルニア州サニーベール； moleculardevices.comのワールド・ワイド・ウェブ）などから、市販のものを購入してもよい。
【０９２３】
いくつかの実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、EGFRチロシンキナーゼ活性をトランス活性化するいずれの実質的な能力も有さない。例えば、好適な実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、EGFRチロシンキナーゼ活性をトランス活性化するEC50の少なくとも5倍未満、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍又は更に１０００倍未満である、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択される。EGFRチロシンキナーゼ活性のトランス活性化を検定する方法は、当業で公知であり、例えばPai et al. Nat. Med. 8: 289-93 (2002) and Vacca et al. Cancer
Research 60: 5310-5317 (2000) を参照されたい。
【０９２４】
いくつかの実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、冠状動脈拡張を起こすいずれの実質的な能力も有さない。例えば、好適な実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、冠状動脈拡張を起こすEC50の少なくとも5倍未満、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍又は更に１０００倍未満である、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択される。血管拡張を検定する方法は当業で公知であり、例えば米国特許公報2004/0236153を参照されたい。
【０９２５】
いくつかの実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、いずれの実質的な鎮痙活性も有さない。例えば、好適な実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、（例えば胃腸管の筋肉に対する）鎮痙効果に向けたEC50の少なくとも5倍未満、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍又は更に１０００倍未満である、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択される。鎮痙活性を検定する方法は当業で公知であり、例えば米国特許公報2004/0248987を参照されたい。
【０９２６】
いくつかの実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、肝チトクロームP450 1B1（CYP）を阻害する、いずれの実質的な能力も有さない。例えば、好適な実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、P450 1B1の阻害に向けたEC50の少なくとも５分の１未満、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍又は更に１０００倍未満である、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択される。チトクロームP450活性を検定する方法は当業で公知であり、このような検定を行うキットの市販のものを購入してもよい。例えば米国特許第6,420,131号及び第6,335,428号並びにPromega 社（ウィスコンシン州マジソン；promega.comのワールド・ワイド・ウェブ）。
【０９２７】
いくつかの実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、核内因子-カッパB（NF-κB）を阻害する、いずれの実質的な能力も有さない。例えば、好適な実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、NF-κBの阻害に向けたEC50の少なくとも5倍未満、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍又は更に１０００倍未満である、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択される。NF-κB活性を検定する方法は当業で公知であり、このような検定を行うためのキットは、市販のものを購入してもよい（例えば（ミシガン州アン・アーバー； oxfordbiomed.comのワールド・ワイド・ウェブの）Oxford Biomedical Research社などから）。
【０９２８】
いくつかの実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) クラス I、HDAC クラス II、即ちHDAC I 及び IIを阻害する、いずれの実質的な能力も有さない。例えば、好適な実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、HDAC I及び／又はHDAC IIの阻害に向けたEC50の少なくとも５分の１未満、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍又は更に１０００倍未満である、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択される。HDAC I及び／又はHDAC II活性を検定する方法は当業で公知であり、このような検定を行うためのキットは、市販のものを購入してもよい。例えばBioVision, Inc社（カリフォルニア州マウンテン・ビュー； biovision.comのワールド・ワイド・ウェブ）及びThomas Scientific 社（ニュージャージー州スウィデースボロ；tomassci.comのワールド・ワイド・ウェブ）を参照されたい。
【０９２９】
いくつかの実施態様では、本SIRT1活性化剤は、ヒトSIRT1のデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、下等真核生物、特に酵母又はヒト病原体でSIRT1オーソログを活性化する、いずれの実質的な能力も有さない。例えば、好適な実施態様では、本SIRT1活性化剤は、酵母Sir2（例えばカンジダ、S.セレビジエ等）を活性化するEC50の少なくとも５分の１未満、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍又は更に１０００倍未満である、ヒトSIRT1デアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択される。
【０９３０】
いくつかの実施態様では、本サーチュイン活性化化合物は、例えばヒトSIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、又はSIRT7など、一つ以上のサーチュインたんぱく質ホモログを活性化する能力を有していてよい。他の実施態様では、SIRT1活性化剤は、ヒトSIRT1のデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、例えばヒトSIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、又はSIRT7のうちの一つ以上など、他のサーチュインたんぱく質ホモログを活性化する、いずれの実質的な能力も有さない。例えば、好適な実施態様では、本SIRT1活性化剤を、ヒトSIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、又はSIRT7のうちの一つ以上を活性化するEC50の少なくとも５分の１未満、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍又は更に１０００倍未満である、ヒトSIRT1デアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択してもよい。
【０９３１】
いくつかの実施態様では、SIRT3 及びSIRT4 修飾因子を用いて脂肪代謝を修飾してもよい。例えば、SIRT3 及び／又はSIRT4 活性化剤を用いて、脂肪動員を誘導してもよく、また、肥満及びインシュリン耐性障害などを治療するために用いてもよい。
【０９３２】
他の実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な（例えばin vivoでの）濃度では、たんぱく質キナーゼを阻害する；有糸分裂活性化たんぱく質（MAP）キナーゼをリン酸化する；COX-2などのシクロ-オキシゲナーゼの触媒又は転写活性を阻害する；酸化窒素シンターゼ（iNOS）を阻害する；又はタイプＩコラーゲンへの血小板接着を阻害する、いずれの実質的能力も有さない。例えば、好適な実施態様では、本サーチュイン活性化剤は、これらの活性のうちのいずれかを行うEC50の少なくとも５分の１未満、より好ましくは、少なくとも１０分の１、１００分の１又は更に１０００分の１未満である、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するEC50を有するように選択される。たんぱく質キナーゼ活性、シクロ-オキシゲナーゼ活性、酸化窒素シンターゼ活性、及び血小板接着活性を検定する方法は当業で公知であり、このような検定を行うためのキットは、市販のものを購入してもよい。例えばたんぱく質キナーゼ検定キットについてはPromega 社（ウィスコンシン州マジソン； promega.comのワールド・ワイド・ウェブ）、Invitrogen 社（カリフォルニア州カールスバッド； invitrogen.comのワールド・ワイド・ウェブ）； Molecular Devices社（カリフォルニア州サニーベール；moleculardevices.comのワールド・ワイド・ウェブ）又は Assay Designs社（ミシガン州アン・アーバー； assaydesigns.comのワールド・ワイド・ウェブ）；シクロ-オキシゲナーゼ検定キットについては Amersham Biosciences社（ニュージャージー州ピスカタウェイ；amershambiosciences.comのワールド・ワイド・ウェブ）; 酸化窒素シンターゼ検定キットについてはAmersham Biosciences 社（ニュージャージー州ピスカタウェイ；amershambiosciences.comのワールド・ワイド・ウェブ 及びR＆D Systems 社（ミネソタ州ミネアポリス；rndsystems.comのワールド・ワイド・ウェブ）及び血小板接着検定については米国特許第5,321,010号；第6,849,290号；及び第6,774,107 号を参照されたい。
【０９３３】
ここで解説されるサーチュイン活性化化合物を、単独で摂取しても、あるいは、他の化合物と組み合わせて摂取してもよい。他の化合物は他のサーチュイン及び／又はAMPK活性化剤であってもよい。例えば、赤ワイン抽出物であり、レスベラトロールに加えて、ケルセチンなどの他のサーチュイン活性化剤を含有するLongevinex（登録商標）は、脂肪を動員するために特に効力のある作用薬である。Longevinex（登録商標）は、www.longevinex.comのワールド・ワイド・ウェブで入手することができる。
【０９３４】
薬物併用養生法には、肥満及び／又は糖尿病の治療又は防止のための薬物又は化合物も含めてよい。
【０９３５】
ある例示的な実施態様では、サーチュイン活性化化合物を併用療法として投与してもよい。例えば、体重を減少させるため、体重増加を防ぐため、又は、肥満の治療又は防止のために、式1-10の一つ以上のサーチュイン活性化化合物を、以下の「抗肥満薬」と併用してもよい：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）、交感神経様作動薬、セロトニン作動薬(例えばデクスフェンフルラミン又はフェンフルラミン)、ドーパミン作動薬（例えばブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体作動薬又はミメティック、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、カンナビノイド受容体拮抗薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、OB たんぱく質（レプチン）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬又はGIリパーゼ阻害剤又は減少剤（例えばオルリスタット）。他の食欲抑制薬には、ボンベシン作動薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、糖質コルチコイド受容体作動薬及び拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合たんぱく質拮抗薬、エキセンディンなどのグルカゴン様ペプチド-1受容体の作動薬、及びアキソキン（原語：Axokine）などの毛様体神経増殖因子。
【０９３６】
代替的には、式1-10の一つ以上のサーチュイン活性化化合物を、以下の「抗糖尿病薬」と併用してもよい：アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、たんぱく質チロシンホスファターゼ1B阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、（経口により生物学的利用能のあるインシュリン製剤を含む）インシュリン、インシュリン・ミメティック、メトフォルミン、アカルボース、ペルオキシソーム増殖活性化受容体-γ（PPAR-γ）リガンド、例えばトログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン又はGW-1929、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、又はクロロプロパミド。但しこの場合、第一及び第二の化合物の量は、治療効果を生むものとする。他の抗糖尿病薬には、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、インシュリン、PPARα/γ二重作動薬、メグリチミド及びαP2阻害剤、がある。ある例示的な実施態様では、抗糖尿病薬は、ジペプチジルペプチダーゼ IV (DP-IV 又は DPP-IV) 阻害剤、例えばNovartis社の LAF237  (NVP DPP728;
1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ] エチル]アミノ]アセチル]-2- シアノ-(S)- ピロリジン) 又はMerck社の MK-04301（例えば Hughes et al., Biochemistry 38: 11597-603 (1999)を参照されたい)であってよい。
【０９３７】
いくつかの実施態様では、一つ以上のサーチュイン活性化化合物を、身体全体でなく特定の組織（例えば肝臓）に特異的に向けてもよい。組織特異的治療を、例えば肥満及びインシュリン耐性障害などを治療するために用いてよい。
【０９３８】
いくつかの実施態様では、本方法は、例えば肝臓、膵臓及び筋細胞など、脂肪生成能を持つ細胞中の脂肪蓄積を防ぐために有用である。
【０９３９】
細胞中の脂肪蓄積を減らす又は防ぐ方法は、更に、例えばヒト細胞中のSIRT1、酵母細胞中のSir2、C.エレガンス中のSir2.1、又は、他の生物のこれらのサーチュインのいずれかのホモログなど、サーチュインのたんぱく質レベルを増加させるステップを含むであろう。たんぱく質レベルの増加は、細胞中に、サーチュインをコードする核酸の一つ以上のコピーを導入することにより、達成することができる。例えば、SIRT1のレベルは、配列番号2に示されたアミノ酸配列を有するなど、SIRT1をコードする核酸を哺乳動物細胞中に導入することにより、哺乳動物細胞で増加させることができる。前記の核酸は、SIRT1核酸の発現を調節するプロモータの制御下にあってよい。代替的には、前記核酸を、ゲノム中の、あるプロモータの下流の位置で、細胞に導入してもよい。これらの方法を用いてたんぱく質レベルを増加させる方法は当業で公知である。方法の例を実施例で解説する。
【０９４０】
サーチュインのたんぱく質レベルを増加させるために細胞内に導入される核酸は、例えば配列番号2など、あるサーチュインたんぱく質の配列に対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、又は99%、同一であるたんぱく質をコードするものであってよい。例えば、当該たんぱく質をコードする核酸は、配列番号1に対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、98%、又は99%、同一であってよい。当該の核酸は、更に、配列番号1など、ある野生型サーチュインをコードする核酸に、好ましくはストリンジェントな条件下で、ハイブリダイズする核酸であってもよいストリンジェントなハイブリダイゼーション条件には、65℃での0.2 x SSCでのハイブリダイゼーション及び洗浄が含まれよう。例えばある野生型サーチュインの一フラグメントであるたんぱく質など、ある野生型サーチュインたんぱく質とは異なるたんぱく質をコードする核酸を用いる場合、このたんぱく質は、好ましくは、例えば脱アセチル化が可能であるなど、生物学的に活性であるとよい。必要なのは、サーチュインで生物学的に活性な部分を細胞内で発現させることだけである。例えば、配列番号2を有する野生型SIRT1とは異なるたんぱく質は、好ましくは、そのコア構造を含有するとよい。該コア構造は、ときには、野生型ヒトSIRT1配列のアミノ酸62-293を言及するものであり、野生型ヒトSIRT1配列のヌクレオチド237 乃至 932にコードされており、NAD結合ドメインや基質結合ドメインを包含するものである。SIRT1のコア・ドメインは更に、ヌクレオチド834 乃至 1394にコードされた、野生型ヒトSIRT1配列の約アミノ酸261 乃至 447を言及する場合；野生型ヒトSIRT1配列のヌクレオチド777乃至1532にコードされた、野生型ヒトSIRT1配列の約アミノ酸242 乃至 493 を言及する場合；あるいは、野生型ヒトSIRT1配列のヌクレオチド813乃至1538にコードされた、野生型ヒトSIRT1配列2の約アミノ酸254 乃至495を言及する場合もある。あるたんぱく質が、脱アセチル化能などの生物学的機能を保持しているかどうかは、当業で公知の方法に従って判定することができる。
【０９４１】
ヒトサーチュインのヌクレオチド配列およびアミノ酸ならびに保存ドメインの例を下の表Ａに示す。
【０９４２】
【表Ａ】
2009500331.tif 000102
【０９４３】
サーチュインたんぱく質のレベルを上昇させる方法にはさらに、サーチュインをコードする遺伝子の転写を刺激する方法、対応するmRNAを安定化させる方法、および当業で公知の他の方法が含まれる。
【０９４４】
他のいくつかの実施態様においては、サーチュインを活性化する方法には、NAD+サルベージ経路を通過する際の流速を増加させることが含まれる。例えば、ＰＣＴ国際公開公報WO2004/01676号を参照されたい。The activity or protein level of an enzyme of the NAD+ サルベージ経路の酵素、例えば、PNC1、NPT1（もしくはそれらのヒトホモログ）またはニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)の活性およびたんぱく質レベルを上昇させてもよい。NAMPRTのヒト遺伝子はさらに、前B細胞コロニー増強ファクター１(PBEF1)およびヴィスファチン（visfatin）を意味し、２つのアイソフォームとして存在する（例えば、Samal et al. (1994) Mol. Cell. Biol.
14:1431, Rongwaux et al. (2002) Euro. J. Immunol. 32:3225 and Fukuhara et al. Science 307:426-30 (2005); U.S. Pat. 5,874,399 and 6,844,163を参照されたい)。アイソフォームａの配列は、ジーンバンク受託番号（GenBank Accession numbers）NM_005746、NP_005737およびU02020で入手可能であり、アイソフォームｂの配列は、ジーンバンク受託番号（GenBank Accession numbers）NM_182790、NP_877591およびBC020691で入手可能である。
【０９４５】
さらに別のいくつか実施態様においては、ニコチンアミドリボシドまたはそのアナログが適用される。ニコチンアミドリボシドは、例えば、Bieganowski et al. (2004) Cell 117:495に記載のように、NMN（例えば、シグマ社（Sigma）から入手可能）をホスファターゼで処理することによって調製することができる。ニコチンアミドリボシドは、酸化もしくは還元された形態とすることができる。後者がより安定している(Friedlos et al. (1992) Biochem Pharmacol. 44:631を参照されたい)。ニコチンアミドリボシド（９１）を以下に示す。
【０９４６】
【化１０１】
2009500331.tif 000103
【０９４７】
ニコチンアミドリボシドおよびそのアナログのいくつかは、下記式Ａによって表される。
【０９４８】
【化１０２】
2009500331.tif 000104
【０９４９】
但し式中、
Rは、それぞれ個別に、Ｈ、アセチル、ベンゾイル、アシル、ホスフェート、サルフェート、（アルコキシ）メチル、トリアリールメチル、（トリアルキル）シリル、（ジアルキル）（アリール）シリル、（アルキル）(ジアリール)シリル、または（トリアリール）シリルを表し；そして、
ＸはＯまたはＳを表す。
【０９５０】
ニコチンアミドリボシドは、約１ｎＭ乃至１０μＭの濃度で細胞に接触させることができる。細胞を任意に、ニコチンアミドリボシドキナーゼ（Nrk）酵素のたんぱく質レベルおよび活性レベルを上昇させる作用物質と接触させる。それによって、ニコチンアミドリボシドをリン酸化して、ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)を形成する。Nrkは、酵母に１形態Nrk1が存在し、ヒトに２つの形態、Nrk1(ジーンバンク受託番号（GenBank Accession） No. NM_017881.1; NP_060351)およびNrk2(ジーンバンク受託番号（GenBank Accession Nos. NM_170678; NP_733778)が存在する。.
【０９５１】
サーチュイン阻害性化合物及び使用方法の例
本実施例では、ニコチンアミドなどのサーチュイン阻害性作用薬が、C.エレガンスで脂肪蓄積を増加させることを示す（実施例２を参照されたい）。
【０９５２】
サーチュイン阻害性化合物の例には、サーチュインなど、クラスIIIヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する化合物があり、その中には、例えば、その全てがHowitz et al. (2003) Nature 425:191に更に解説されている、ニコチンアミド (NAM)、スラニン；NF023 (G-たんぱく質拮抗薬); NF279 (プリン作動性受容体拮抗薬); Trolox (6-ヒドロキシ-2,5,7,8,テトラメチルクロマン-2-カルボン酸); (-)-エピガロカテキン (部位3,5,7,3’,4’, 5’の水酸基); (-)-エピガロカテキンガレート (水酸基部位 5,7,3’,4’,5’ 及び3上のガレートエステル); 塩化シアニジン (3,5,7,3’,4’-ペンタヒドロキシフラビリウムクロリド); 塩化デルフィニジン (3,5,7,3’,4’,5’-ヘキサヒドロキシフラビリウムクロリド); ミリセチン (カンナビセチン; 3,5,7,3’,4’,5’-ヘキサヒドロキシフラボン); 3,7,3’,4’,5’-ペンタヒドロキシフラボン; 及びゴシペチン (3,5,7,8,3’,4’-ヘキサヒドロキシフラボン)、がある。シルチノール（原語：sirtinol）及びスプリトミシン（原語：splitomicin）などの他の阻害剤はGrozinger et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:38837, Dedalov
et al. (2001) PNAS 98:15113 and Hirao et al. (2003) J. Biol. Chem
278:52773に解説されている。これらの化合物の類似体及び誘導体も用いることができる。
【０９５３】
更に他のサーチュイン阻害性化合物は以下の式：
【０９５４】
【化１０３】
2009500331.tif 000105
【０９５５】
のいずれか一つを有すると思われ、但し式中、それぞれ個別に、
L は O、NR、又はSを表し；
R は H、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルを表し；
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、又はカルボキシを表し；
a は1 以上7以下の整数を表し；そして
b は1以上4以下の整数を表す。
【０９５６】
【化１０４】
2009500331.tif 000106
【０９５７】
但し式中、それぞれ個別に、
L はO、NR、又はSを表し；
R はH、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルを表し；
R’ はH、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、又はカルボキシを表し；
a は1以上7以下の整数を表し；そして
b は1以上4以下の整数を表す。
【０９５８】
【化１０５】
2009500331.tif 000107
【０９５９】
但し式中、それぞれ個別に、
L はO、NR、又は Sを表し；
R はH、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルを表し；
R’ は H、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、又はカルボキシを表し；
a は1以上7以下の整数を表し；そして
b は1以上4以下の整数を表す。
【０９６０】
阻害性化合物の例を添付の表（対照の率に対する比率が１未満の化合物）に示す。別の化合物としては、水銀、(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)(6-チオグアノシナート-N7、S6)がある。
【０９６１】
サーチュイン阻害性化合物はまた、式48-51、53および88-90から洗濯されるものであってもよい。
【０９６２】
【化１０６】
2009500331.tif 000108
【０９６３】
但し式中、それぞれ個別に、
R’は、Ｈ、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し；
Rは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R”は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し；
【０９６４】
【化１０７】
2009500331.tif 000109
【０９６５】
但し式中、それぞれ個別に、
Lは、O、NRまたはSを表し；
Rは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R’は、Ｈ、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し；
ａは１以上７以下の整数を表し；
ｂは１以上７以下の整数を表し；
【０９６６】
【化１０８】
2009500331.tif 000110
【０９６７】
但し式中、それぞれ個別に、
Lは、O、NRまたはSを表し；
Rは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；そして、
R’は、Ｈ、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し；
ａは１以上７以下の整数を表し；
ｂは１以上７以下の整数を表し；
【０９６８】
【化１０９】
2009500331.tif 000111
【０９６９】
但し式中、それぞれ個別に、
Lは、O、NRまたはSを表し；
Rは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R’は、Ｈ、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し；
ａは１以上７以下の整数を表し；
ｂは１以上７以下の整数を表し；
【０９７０】
【化１１０】
2009500331.tif 000112
【０９７１】
但し式中、それぞれ個別に、
R2、R3およびR4 は、H、ORまたはO-アルキルであり；
Rは、Ｈ、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドを表し；
R’3はHまたはNO2であり；そして、
A-Bは、エチニレン基またはアミド基である。
【０９７２】
更なる実施態様では、該阻害性化合物は、式５３及び付属の定義で表される。但し、式中R3はOHであり、A-Bはエチニレンであり、そしてR’3 はHである。
【０９７３】
更なる実施態様では、該阻害性化合物は、式５３及び付属の定義で表される。但し、式中R2 およびR4はOHであり、A-Bはアミド基であり、そしてR’3 はHである。
【０９７４】
更なる実施態様では、該阻害性化合物は、式５３及び付属の定義で表される。但し、式中R2 およびR4はOMeであり、A-Bはエチニレンであり、そしてR’3 はNO2である。
【０９７５】
更なる実施態様では、該阻害性化合物は、式５３及び付属の定義で表される。但し、式中R３はOMeであり、A-Bはエチニレンであり、そしてR’3 はＨである。
【０９７６】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を阻害する方法は、式８８の阻害性化合物を使用することを含む。 
【０９７７】
【化１１１】
2009500331.tif 000113
【０９７８】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR９、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；そして、
R９は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドである。
【０９７９】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨである。
【０９８０】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はＯＨである。
【０９８１】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はＯＨである。
【０９８２】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R3はC(O)NH2である。
【０９８３】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R4はOHである。
【０９８４】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R５はNMe2である。
【０９８５】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R６はメチルである。
【０９８６】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R７はＯＨである。
【０９８７】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R８はＣｌである。
【０９８８】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はOHである。
【０９８９】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はOHであり、R２はＯＨである。
【０９９０】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はOHであり、R２はＯＨであり、R3はC(O)NH2である。
【０９９１】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はOHであり、R２はＯＨであり、R3はC(O)NH2であり、R4はOHである。
【０９９２】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はOHであり、R２はＯＨであり、R3はC(O)NH2であり、R4はOHであり、R５はNMe2である。
【０９９３】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はOHであり、R２はＯＨであり、R3はC(O)NH2であり、R4はOHであり、R５はNMe2であり、R６はメチルである。
【０９９４】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はOHであり、R２はＯＨであり、R3はC(O)NH2であり、R4はOHであり、R５はNMe2であり、R６はメチルであり、R７はＯＨである。
【０９９５】
更なる実施態様では、該方法は、式８８及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中RはOHであり、R1はOHであり、R２はＯＨであり、R3はC(O)NH2であり、R4はOHであり、R５はNMe2であり、R６はメチルであり、R７はＯＨであり、R８はＣｌである。
【０９９６】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を阻害する方法は、式８９の阻害性化合物を使用することを含む。 
【０９９７】
【化１１２】
2009500331.tif 000114
【０９９８】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2、およびR3は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR４、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；そして、
R４は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドである。
【０９９９】
更なる実施態様では、該方法は、式８９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＣｌである。
【１０００】
更なる実施態様では、該方法は、式８９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はHである。
【１００１】
更なる実施態様では、該方法は、式８９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はHである。
【１００２】
更なる実施態様では、該方法は、式８９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R３はＢｒである。
【１００３】
更なる実施態様では、該方法は、式８９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＣｌであり、R1はHである。
【１００４】
更なる実施態様では、該方法は、式８９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＣｌであり、R1はHであり、R２はHである。
【１００５】
更なる実施態様では、該方法は、式８９及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＣｌであり、R1はHであり、R２はHであり、R３はＢｒである。
【１００６】
別の実施態様では、サーチュインたんぱく質を阻害する方法は、式９０の阻害性化合物を使用することを含む。 
【１００７】
【化１１３】
2009500331.tif 000115
【１００８】
但し式中、それぞれ個別に、
R、R1、R2、R6、およびR７は、Ｈ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R3、R4、およびR5は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハリド、OR６、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換された、もしくは置換されていない、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
R６は、アルキル、-SO3H、単糖、オリゴ糖、グリコフラノシル、グリコピラノシル、グルクロノシル、またはグルクロニドであり；
ＬはＯ、ＮＲまたはＳであり；
ｍは０以上４以下の整数であり；そして
ｎは０以上６以下の整数である。
【１００９】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＯＨである。
【１０１０】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R1はＨである。
【１０１１】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R２はメチルである。
【１０１２】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｍは０である。
【１０１３】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R４はＯＨである。
【１０１４】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R５はＯＨである。
【１０１５】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R６はＨである。
【１０１６】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中R７はＨである。
【１０１７】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＬはＮＨである。
【１０１８】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｎは１である。
【１０１９】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ｏは１である。
【１０２０】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨである。
【１０２１】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はメチルである。
【１０２２】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はメチルであり、ｍは０である。
【１０２３】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はメチルであり、ｍは０であり、R４はＯＨである。
【１０２４】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はメチルであり、ｍは０であり、R４はＯＨであり、R５はＯＨである。
【１０２５】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はメチルであり、ｍは０であり、R４はＯＨであり、R５はＯＨであり、R６はＨである。
【１０２６】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はメチルであり、ｍは０であり、R４はＯＨであり、R５はＯＨであり、R６はＨであり、R７はＨである。
【１０２７】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はメチルであり、ｍは０であり、R４はＯＨであり、R５はＯＨであり、R６はＨであり、R７はＨであり、ＬはＮＨである。
【１０２８】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はメチルであり、ｍは０であり、R４はＯＨであり、R５はＯＨであり、R６はＨであり、R７はＨであり、ＬはＮＨであり、ｎは１である。
【１０２９】
更なる実施態様では、該方法は、式９０及び付属の定義で表される化合物を含む。但し、式中ＲはＨであり、R1はＨであり、R２はメチルであり、ｍは０であり、R４はＯＨであり、R５はＯＨであり、R６はＨであり、R７はＨであり、ＬはＮＨであり、ｎは１であり、ｏは１である。
【１０３０】
阻害性化合物は、表２の酸化された形態でもよい。酸化された形態のクロルテトラサイクリンは活性剤であってもよい。
【１０３１】
さらに、本明細書に記載のサーチュイン阻害性化合物の薬学的に許容可能な添加塩及び複合体も含まれる。本化合物が一つ以上のキラル中心を有しそうな場合、明示しない限り、ここで考察される本化合物は、単一の立体異性体であっても、又は立体異性体のラセミ混合物であってもよい。
【１０３２】
本サーチュイン阻害性化合物が不飽和炭素−炭素間二重結合を有する場合、 cis (Z) 及び trans (E) 異性体の両方がここで考察される。本化合物が、例えば
【１０３３】
【化１１４】
2009500331.tif 000116
【１０３４】
などのケト-エノール互変異性体など、互変異性体型で存在するかも知れない場合、各互変異性体型が、平衡状態にあるか、又は、R’による適した置換で一方の形で固定されているかに関係なく、ここで提供された方法に含まれるものと考えられる。いずれか一箇所にあるいずれかの置換基の意味は、いずれか他の箇所でのその意味、又はいずれか他の置換基の意味、とは独立である。
【１０３５】
更に、ここで紹介された方法に含まれるのは、式19-21のサーチュイン阻害性化合物のプロドラッグである。プロドラッグとは、活性な親薬物をin vivoで放出する共有結合した担体であると考えられている。更に、本明細書に記載の化合物のin vivo分解性生物などの代謝物質も含まれる。
【１０３６】
また、in vitro又はin vivoのいずれであるかに関係なく、サーチュイン阻害性化合物を、単独で投与しても、他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。ある実施態様では、二種以上のサーチュイン阻害性化合物を、細胞に接触させても、あるいは投与してもよい。例えば、少なくとも2種、3種、5種、または10種の異なるサーチュイン阻害性化合物を細胞に接触させても、又は投与してもよい。別の実施態様では、サーチュイン 阻害性化合物を、別の治療薬との併用療法として投与してもよい。このような併用療法を、同時に（例えば二種以上の治療薬を同時に投与するなど）施与しても、あるいは、（例えばある一つの治療計画中の異なる時点で異なる化合物又は治療薬を投与するなど）順次、施与してもよい。
【１０３７】
体重増加を促進するために、式19-21、48-51、53および88-90の一種以上のサーチュイン阻害性化合物を、以下の「体重増加促進剤」と組み合わせて用いてもよい：ベータ遮断剤（例えばプロプラノロールなど）、アルファ遮断剤（例えばクロニジン、プラゾシン及びテラゾシン）；インシュリン、スルホニルウレア（例えばグリピジド及びグリブリド）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド、炭酸リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、三環式（例えばアミトリプチリン及びイミプラミンなど）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（SSRI）、ブプロピオン、パルオキセチン及びミルタザピンなどを含む抗うつ剤、クロルプロマジン、チオチキセン、ステロイド（例えばプレドニゾン）、経口避妊薬（受胎調節丸剤）、又は、エストロゲン及び／又はプロゲステロンを含有する他の避妊薬（Depo-Provera、Norplant、Ortho）、テストステロン又はMegestrol。
【１０３８】
別の実施態様では、一種以上のサーチュイン 阻害性化合物を、全身ではなく特定の組織（例えば肝臓）に特異的に向けてもよい。組織特異的治療は、例えば高血糖症などを治療するために用いてよい。
【１０３９】
細胞内の脂肪蓄積を刺激する方法は、更に、細胞内のサーチュインのたんぱく質レベルを減少させるステップも含むであろう。たんぱく質レベルの減少は、当業で公知の方法に従って達成することができる。例えば、サーチュインを狙ったsiRNA、アンチセンス又はリボザイムを細胞内で発現させることができる。例えば脱アセチル化を起こすことができない変異体など、ドミナント・ネガティブサーチュイン変異体を用いてもよい。例えば、Luo et al. (2001) Cell 107:137などに解説されたSIRT1の変異型H363Yを用いることができる。代替的には、転写を阻害する作用薬を用いることもできる。
【１０４０】
サーチュイン活性化剤または阻害剤の他の潜在的特徴
他の実施態様では、例えばサーチュイン活性化剤又は阻害剤など、ここで解説された化合物は、当業で公知の標準的な検定法のいずれかで判定されるような、有意又は検出可能な抗酸化活性を有さない。例えば、化合物はO2ラジカルなどのフリーラジカルを大きくは除去しない。化合物は、レスベラトロールなどの別の化合物に対して、約2、3、5、10、30 又は100倍未満の抗酸化活性を有するであろう。
【１０４１】
更に、化合物は、サーチュインに対して約10-9M、10-10M、10-11M、10-12M 又はそれ未満の結合親和性を有するであろう。化合物は、サーチュインのその基質またはNAD+に対するKm を、少なくとも約 2、3、4、5、10、20、30、50 又は100の因数で低下させるであろう。化合物は、サーチュインのVmaxを少なくとも約2、3、4、5、10、20、30、50又は100の因数で増加させるであろう。サーチュインのVmaxを増加させるであろう化合物例には、例えば、イソニコチンアミドの類似体、例えば式11-14の化合物、及び／又は、O-アセチル-ADP-リボースの類似体、例えば式15-18の化合物、がある。化合物は、約1 nM未満、約10 nM未満、約100 nM未満、約1μM未満、約10μM未満、約100μM未満、又は約1乃至10 nM、約10乃至100 nM、約0.1乃至1μM、約1乃至10μM、又は約10乃至100μMの、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるEC50を有するであろう。化合物は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を、無細胞検定法、又は、実施例で解説するような細胞ベースの検定法で測定したときに、少なくとも約5、10、20、30、50、又は100の因数で活性化するであろう。化合物は、同じ濃度のレスベラトロール又はここで解説された他の化合物に比較して、少なくとも10%、30%、50%、80%、2 倍、5 倍、10 倍、50倍又は100 倍大きな、SIRT1のデアセチラーゼ活性の誘導を起こすと考えられる。更に化合物は、SIRT1を活性化するEC50よりも、少なくとも約10倍、20倍、30倍、50倍大きい、SIRT5を活性化するそれを有するであろう。 
【１０４２】
ある例示的な実施態様では、ここで解説された方法及び組成物には、(i) サーチュインのその基質又はNAD+に対するKmを、少なくとも約2、3、4、5、10、20、30、50 又は 100の因数で減らす少なくとも一つのサーチュイン活性化化合物、及び (ii) サーチュインのVmaxを少なくとも約2、3、4、5、10、20、30、50 又は 100の因数で増加させる少なくとも一つのサーチュイン活性化化合物、を含む併用療法が含まれよう。ある実施態様では、併用療法は、 (i) 式1-10の少なくとも一つのサーチュイン活性化化合物、及び (ii) 式11-18の少なくとも一つのサーチュイン活性化化合物を含むであろう。
【１０４３】
化合物は、細胞の細胞質膜を透過するものでもよい。例えば、化合物は少なくとも約20%、50%、75%、80%、90% 又は95%の細胞透過性を有していてもよい。
【１０４４】
ここで解説された化合物は、更に、以下の特徴のうちの一つ以上を有するであろう：該化合物は、細胞又は対象に対して基本的で無毒性であろう；該化合物は、2000 amu以下、1000 amu 以下の有機分子又は低分子であろう；ある化合物は、通常の大気条件下で少なくとも約30日、60日、120日、6 ヶ月又は1年の半減期を有するであろう；該化合物は、少なくとも約30日、60 日、120 日、6 ヶ月又は1年の溶液中での半減期を有するであろう；化合物は、レスベラトロールよりも、少なくとも約50%、2 倍、5 倍、10 倍、30 倍、50 倍又は100 倍の因数で、溶液中でより安定であろう；ある化合物は、DNA修復因数Ku70の脱アセチル化を促進するであろう；ある化合物は、RelA/p65の脱アセチル化を促進するであろう；ある化合物は、細胞の一般的なターンオーバー速度を増加させ、そしてTNF誘導性アポトーシスに対する感受性を亢進させるであろう。
【１０４５】
ある化合物の、SIRT1などのサーチュインの活性に対する効果は、上記のHowitz et al.などで解説された通り、又は以下の通りに判定できよう。例えば、サーチュインたんぱく質を、例えば溶液中などのin vitroや、あるいは細胞中で、化合物に接触させてもよい。ある実施態様では、サーチュインたんぱく質を、溶液中で化合物に接触させ、例えばヒストンなどのたんぱく質又はp53あるいはその部分などを脱アセチル化する能力など、サーチュインの活性を判定する。一般的には、脱アセチル化活性など、その生物活性のうちの少なくとも一つが、当該化合物の存在時の方がその非存在時よりも高い又は低いときに、サーチュインはそれぞれ活性化又は阻害される。活性化又は阻害は、少なくとも約10%、30%、50%、100% （即ち２の因数）、3、10、30、又は100の因数によるであろう。
【１０４６】
あるサーチュインが活性化されるか、又は阻害されるかは、例えば当該サーチュイン、又は、当該サーチュインを含有する細胞もしくは細胞抽出物を、ヒストン又はp53たんぱく質あるいはその部分などの脱アセチル化の標的に接触させ、この脱アセチル化の標的の脱アセチル化レベルを判定することなどにより、判定することができる。コントロール・サーチュインのアセチル化レベルに比較して、検査対象のサーチュインと一緒にインキュベートされた標的のアセチル化レベルが高いことは、検査対象のサーチュインが活性化されることの指標である。反対に、コントロール・サーチュインのアセチル化レベルに比較して、検査対象のサーチュインと一緒にインキュベートされた標的のアセチル化レベルが低いことは、検査対象のサーチュインが阻害されることの指標である。前記のコントロール・サーチュインは、サーチュイン活性化又は阻害性化合物に接触させていない、組換えにより作製されたサーチュインであってよい。
【１０４７】
付加的な方法例
ここでは、例えば対象の体重を減少させたり、あるいは体重増加を減らすためなど、対象の肥満又は一般的には体重増加を治療又は防止する方法を解説する。ある方法には、SIRT1又はSir2など、あるサーチュインの活性又はたんぱく質レベルを増加させる作用薬を薬学的に有効量、それを必要とする対象などの対象に投与するステップが含まれよう。このような治療を必要とする対象は、肥満した対象で、肥満の可能性のある対象でも、過剰な体重を有する対象でも、あるいは、家族歴などから予測したときに過剰な体重を有する可能性のある対象でもよい。作用薬例はここで解説されたものである。更に、作用薬の組合せを投与してもよい。ある方法には、更に、対象の体重、及び／又は、脂肪組織などでのサーチュインの活性化レベルを観察するステップを含めてもよい。
【１０４８】
例えばインシュリン耐性、又は、ＩＩ型糖尿病の他の前駆症状、ＩＩ型糖尿病又はこれらの合併症など、代謝障害を治療又は防止する方法も、ここで解説する。方法により、対象におけるインシュリン感受性が増したり、あるいはインシュリン・レベルが減少したりするであろう。ある方法は、SIRT1又はSir2などのサーチュインの活性又はたんぱく質レベルを増す作用薬を薬学的に有効量、それを必要とする対象などの対象に投与するステップを含むであろう。このような治療を必要とする対象は、インシュリン耐性又はＩＩ型糖尿病の他の前駆症状を有する対象、ＩＩ型糖尿病を有する対象、又は、これらの状態のいずれかを発症する可能性のある対象、であろう。例えば、当該の対象は、高循環中レベルのインシュリン及び／又は、例えば高脂血症、脂肪生成不全、高コレステロール血症、糖耐性異常、高血糖レベル、Ｘ症候群の他の症状、高血圧、アテローム性硬化症及び脂肪異栄養症などの関連する状態を有するなど、インシュリン耐性を有する対象であってよい。作用薬例はここで解説されたものである。
【１０４９】
更に、作用薬の組合せを用いてもよい。ある方法は、更に、これらの状態のいずれかの状況を、及び／又は、脂肪組織中などのサーチュインの活性化レベルを、対象において観察するステップを含むであろう。
【１０５０】
他の方法には、サーチュインの活性又はたんぱく質レベルを増す作用薬と、例えばサーチュインを活性化する作用薬以外など、AMPKの活性又はたんぱく質レベルを増す作用薬との組合せを対象の投与するステップが含まれる。AMPKの活性化剤には、AICAR 又はメトフォルミンがある。代替的には、AMPKをコードする核酸を細胞内に導入することにより、AMPKのたんぱく質レベルを増してもよい。ヒトAMPKの触媒ドメイン（α1）のヌクレオチド配列は、GenBank受託番号NM 206907 に記載されたヌクレオチド配列を有し、GenBank受託番号NP 996790に記載されたアミノ酸配列を有するたんぱく質をコードしている。ヒトAMPKの非触媒ドメイン（β1）のヌクレオチド配列は、GenBank 受託番号NM 006253に記載されたヌクレオチド配列を有し、 GenBank 受託番号NP 006244に記載されたアミノ酸配列を有するたんぱく質をコードしている。ヒトAMPKの非触媒ドメイン（γ1）のヌクレオチド配列は、GenBank 受託番号 NM 212461 に記載されたヌクレオチド配列を有し、GenBank受託番号No. NP_997626に記載されたアミノ酸配列を有するたんぱく質をコードしている。 細胞内のヒトAMPKのたんぱく質レベルを増すには、このたんぱく質のサブユニットのそれぞれをコードする核酸を導入する必要があるであろう。異なるサブユニットをコードする核酸配列を同じ核酸分子に含有させても、あるいは別々の核酸分子に含有させてもよい。
【１０５１】
サーチュイン及び／又はAMPKの活性又はたんぱく質レベルを増す作用薬を投与することにより治療できると思われる他の疾患には、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含むいくつかの腎疾患がある。これらの化合物はまた、痴呆において認知機能を向上させたり、糖尿病合併症、乾癬、多嚢胞卵巣症候群（PCOS）を治療したり、また骨粗鬆症など、骨喪失の防止及び治療にも有用であろう。
【１０５２】
体重を喪失させると有益であり、また、ここで解説した通りに治療することのできる更なる疾患及び状態には：高血圧、高血圧、高血中コレステロール、異脂肪血症、２型糖尿病、インシュリン耐性、糖不耐性、高インシュリン血症、冠状動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、コレスシスティス（原語：cholescystitis）及び胆石症、痛風、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸及び呼吸の問題、いくつかの種類の癌（例えば子宮内膜、乳房、前立腺、及び結腸）、妊娠合併症、女性の受精能不全（例えば月経不順、不妊、排卵不順）、膀胱の調節問題（例えばストレス性失禁）；痛風腎結石症；精神障害（例えばうつ、摂食障害、歪んだ身体像、及び自己評価の低下）、がある。 Stunkard AJ, Wadden TA. (Editors) Obesity: theory and therapy,
Second Edition. New York: Raven Press, 1993。最後に、AIDS患者はAIDSの併用療法に応答して脂肪異栄養症又はインシュリン耐性を発症することがある。従って、これらの状態のいずれをも、体重増加を減らす又は防止するための、ここで解説された方法により治療又は防止することができる。
【１０５３】
更に、体重増加を刺激する方法もここで提供する。ある方法は、SIRT1又はSir2など、あるサーチュインの活性又はたんぱく質レベルを減らす作用薬を薬学的に有効量、それを必要とする対象などの対象に投与するステップを含むであろう。このような治療を必要とする対象は、悪液質を有する対象、又は、悪液質を発症する可能性のある対象、であろう。作用薬の例は、ここで解説されたものである。作用薬の組合せも、投与してよい。ある方法は、更に、前記疾患の状態、又は、脂肪組織などにおけるサーチュインの活性の状態、を対象で観察するステップを含むであろう。
【１０５４】
細胞中の脂肪蓄積を刺激する方法をin vitroで用いて、体重増加の細胞モデルを樹立してもよく、このモデルは、例えば体重増加を防止する他の薬物を同定するためなどに用いられよう。
【１０５５】
細胞又は対象中の体重増加又は脂肪蓄積を刺激するある方法は、更に、AMPKの活性又はたんぱく質レベルを減らすステップを含むであろう。これは、例えば触媒性サブユニットなど、AMPKの三つのサブユニットのうちの少なくとも一つの発現、転写、翻訳又は翻訳後修飾を阻害するなどにより、達成することができる。RNAi、アンチセンス及びリボザイムなど、当業で公知の技術を用いることができる。加えて、ドミナント・ネガティブ変異体を細胞内で発現させてもよい。変異型AMPKアルファ・サブユニットを有するなどのドミナント・ネガティブ変異体は、例えばMinokoshi et al. (2004) Nature 428:569; Xing et al. (2003) J.
Biol. Chem. 278:28372 及び Woods et al. (2000) Mol. Cell Biol. 20:6704に解説されている。AMPKの発現又は活性を阻害する化合物を用いてもよい。化合物の一例が、Zhou et al. (2001) J. Clin. Invest. 108:1167に解説されている。
【１０５６】
更に、in vitro又はin vivoに関係なく、脂肪生成又は脂肪細胞分化を調節する方法もここで提供する。具体的には、高循環中レベルのインシュリン及び／又はインシュリン様成長因子（IGF）1が、前脂肪細胞を動員して脂肪細胞に分化させていくことを妨げるであろう。このような方法を、肥満を調節するために用いてもよい。脂肪生成を阻害するある方法は、ここで解説された化合物などのサーチュイン活性化化合物など、あるサーチュインの活性又はたんぱく質レベルを増す作用薬に細胞を接触させるステップを含むであろう。脂肪生成を刺激するある方法は、ここで解説された化合物などのサーチュイン活性化化合物など、あるサーチュインの活性又はたんぱく質レベルを下げる作用薬に細胞を接触させるステップを含むであろう。
【１０５７】
レスベラトロールがAMPKを活性化することがここで示されたという事実に少なくとも基づくと、レスベラトロール及び他のサーチュイン活性化化合物を、上に記載されたものに加え、AMPKに関連する、及び／又は、AMPKにより調節される、AMPKを調節すると有益であろう状態を治療又は防止するために用いてもよい。状態の例には、低酸素又は虚血（心筋梗塞、脳卒中）に関連する臨床上の症状や、栄養障害がある（米国特許第6,124,125号を参照されたい）。
【１０５８】
同様に、AMPKを活性化するいずれかの化合物を、例えば寿命を延ばす、細胞の対ストレス耐性を高める、及びアポトーシスから細胞を防御するためなど、サーチュイン活性化化合物を用いてもよいのと同じ目的のために、用いてもよい。
【１０５９】
ここで提供される他の方法は、食欲を減らす又は満腹感を増すことで、体重消失をおこす、あるいは、体重増加を避ける方法である。方法には、サーチュイン活性化剤、又は、対象においてサーチュインたんぱく質レベルを増す作用薬、をある量、これを必要とする対象などの対象に投与するステップが含まれよう。このような治療を必要とする対象は、体重増加のある対象、肥満した対象、又は、体重増加もしくは肥満の可能性のある対象であろう。本方法は、更に、丸剤の形などで、毎日、一日置き、又は、一週間に一回、ある用量を対象に投与するステップを含むであろう。前記の用量は、「食欲の減る用量」などであってよい。このような用量は、例えばLongevinex（登録商標）の丸剤１錠を毎日などであろう。
【１０６０】
ある対象が体重増加、肥満、インシュリン耐性、糖尿病、又はそこから来る前駆症状もしくは症状を有する可能性、あるいは発症する可能性を判定する検定法も提供される。このような検定法は、対象において、SIRT1などのあるサーチュイン又はAMPKのレベル活性又は発現（例えばmRNA、プレ-mRNA又はたんぱく質を判定するステップを含むであろう。サーチュインの活性又は発現がある対象において低レベルであることは、その対象が、体重増加、肥満、インシュリン耐性、糖尿病、又はそこから来る前駆症状もしくは二次状態を有するか、あるいは発症する可能性であることを示している可能性が高い。反対に、サーチュインの活性又は発現がある対象において高レベルであることは、その対象が、体重消失を起こして、インシュリン耐性及び糖尿病などの高体重関連疾患から防御されているか、あるいは、防御される可能性が高いことを示している可能性が高い。他の検定法には、サーチュイン及びAMPKの活性又は発現レベルを判定するステップが含まれる。
【１０６１】
更にここでは、体重増加を調節する、及び／又は、インシュリン耐性（又は感受性）又は糖尿病を治療又は防止する化合物を同定する方法が提供される。ある方法は、あるサーチュインの活性又はたんぱく質レベルを調節する作用薬を同定するステップと、前記検査作用薬が、体重増加を調節するかどうか、及び／又は、インシュリン耐性又は糖尿病を治療又は防止するために使用できるかどうかを検査するステップを含むであろう。該方法の第一ステップは、上記のHowitz et al.に解説されたように、あるサーチュインを検査作用薬に接触させるステップと、SIRT1などのサーチュインの活性に対する前記検査作用薬の効果を判定するステップとを含むであろう。本方法の該第一ステップには、更に、あるサーチュインを含む細胞を検査作用薬に接触させるステップと、前記サーチュインの活性レベル又は発現レベルに対する前記検査作用薬の効果を判定するステップを含めてもよい。サーチュインの発現レベルは、サーチュインのmRNA、プレ-mRNA 又はたんぱく質レベルを測定することにより、判定されよう。本方法の該第二ステップは、肥満、インシュリン及び／又は糖尿病の動物モデルで前記作用薬を検査するステップを含むであろう。このような動物モデルは当業で公知である。スクリーニング法は、更に、前記作用薬の毒性又は副作用を判定するステップを含んでもよい。
【１０６２】
他のスクリーニング検定法は、AMPKの活性又はたんぱく質レベルを調節する作用薬を同定するステップを含むものである。メトフォルミン／フェンフォルミンなど、AMPKを活性化するが、公知のAMPK活性化剤の毒性又は副作用を有さない化合物が求められている。
【１０６３】
薬剤の処方及び投与形態
本方法による使用に向けた医薬組成物は、一つ以上の生理学的に許容可能な担体又は医薬品添加物を用いて従来の態様で調合できよう。このように、サーチュイン活性化又は阻害性化合物並びにそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物は、例えば注射、吸入又は吸入（口腔又は鼻腔のいずれかを通じて）又は経口、バッカル、非経口又は直腸投与などによる投与に向けて調合できよう。ある実施態様では、本化合物を、脂肪細胞などの標的細胞が存在する部位、即ち脂肪組織中に、局所的に投与する。
【１０６４】
化合物は、全身及び局所用又は局部的投与を含め、多様な投与負荷に向けて調合することができる。技術及び処方は概略的にはペンシルバニア州イーストンのMeade Publishing 社刊、Remmington’s Pharmaceutical Sciencesに見られよう。全身投与の場合、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下を含む注射が好ましい。注射の場合、本化合物を、好ましくはハンクス溶液又はリンガー溶液などの生理学的に適合性ある緩衝剤に溶かした、液体の溶液にして、調合することができる。加えて、本化合物を固体型で調合して、使用直前に再溶解又は懸濁させてもよい。凍結乾燥型も含まれる。
【１０６５】
経口投与の場合、当該医薬組成物は、結合剤（例えばアルファ化とうもろこしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば乳糖、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばいもでんぷん又はグリコール酸でんぷんナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な医薬品添加物と一緒に従来の手段により調製された錠剤、ロゼンジ、又はカプセルなどの型を採ってももよい。当該錠剤を当業で公知の方法により被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液などの形にしてもよく、あるいはそれらを、使用前に水又は他の適した伝播体と一緒に構築できるように乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトール・シロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシアゴム）；非水性の伝播体（例えばアチオンド（原語：ationd ）油、油性エステル、エチルアルコール又は精留された植物油）；及び保存剤（例えばメチル又はプロピル-p-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤と一緒に従来の手段により、調製できよう。当該製剤には、更に、適宜、緩衝塩、香料、着色料、及び甘味料を含めてもよい。経口投与用の製剤は、適宜、活性化合物を制御放出するように調合できよう。
【１０６６】
レスベラトロールなどのポリフェノールは、酸化してサーチュイン刺激活性を失うことが、特に液体又は半固体型ではある。ポリフェノール含有化合物の酸化を防ぎ、サーチュイン刺激活性を保つために、本化合物を窒素雰囲気内で保存しても、あるいは酸素を除いた一種のカプセル及び／又はホイル・パッケージ内に密封してもよい（例えばCapsugel（登録商標）など）。
【１０６７】
吸入による投与には、本化合物を、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適したガスなど、適した推進薬を用いて、加圧したパック又はネブライザからエーロゾル噴霧の噴出の形で適宜、送達してもよい。加圧されたエーロゾルの場合、単位投薬量を、計量された量を送達するバルブを提供することにより、決定してもよい。吸入器又は吸入器に用いられるゼラチンなどのカプセル及びカートリッジは、本化合物と、乳糖又はでんぷんなどの適した粉末基剤との粉末混合物を含有させて、調合してもよい。
【１０６８】
本化合物を、例えば大量注射又は継続輸注など、注射による非経口投与用に調合してもよい。注射用の調合物を、添加保存剤と一緒に、例えばアンプル又は多人数用容器などに入れた単位剤型で提供してもよい。本組成物は、例えば油性又は水性の伝播体に入れた懸濁液、溶液又は乳濁液の形を採ってもよく、また、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの定式的な作用薬を含んでもよい。代替的には、当該の活性成分は、使用前に無菌の無発熱源水などの適した伝播体で構築するように粉末形であってもよい。
【１０６９】
本化合物を、更に、例えばココアバター又は他のグリセリドなどの従来の座薬用基剤を含有するなど、座薬又は停留浣腸剤などの直腸用組成物に調合してもよい。
【１０７０】
前述した調合物に加え、本化合物をデポー製剤として調合してもよい。このような長時間作用する調合物を、移植（例えば皮下又は筋肉内）あるいは筋肉内注によって投与してもよい。このように、例えば、本化合物を適したポリマ又は疎水性材料（例えば許容可能な油に入れた乳濁液として）あるいはイオン交換樹脂で調合しても、あるいは節約的に可溶性の塩などの節約的に可溶性の誘導体として調合してもよい。制御放出処方にはパッチも含まれる。
【１０７１】
（美容用製剤を含む）医薬組成物は、ここで解説された化合物を重量で、例えば0.001 乃至10% 又は0.1% 乃至 5% など、約0.00001 乃至 100%、含んでいてよい。
【１０７２】
ある実施態様では、ここで解説された化合物を、局所的薬物投与にほぼ適合させてあり、かつ、当業で公知のいずれかのこのような材料を含む、局所用担体を含有する局所用調合物に取り入れる。局所用担体を、例えば軟膏、ローション、クリーム、マイクロ乳濁液、ゲル、オイル、溶液等の所望の形で本組成物を提供するように選択してもよく、天然で生じるもの、又は合成由来の、いずれの材料から成っていてもよい。選択された担体は、本局所用調合物の活性作用薬又は他の成分に悪影響しないことが好ましい。ここで用いるために適した局所用担体の例には、水、アルコール及び他の無毒性の有機溶媒、グリセリン、鉱物油、シリコーン、ワセリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ろう等がある。
【１０７３】
調合物は無色、無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロ乳濁液及びゲルであってよい。
【１０７４】
化合物を、典型的にはワセリン又は他の石油誘導体である一般的には半固体製剤である軟膏に取り入れてもよい。用いる特定の軟膏基剤は、当業者であれば理解されるように、最適な薬物送達を提供し、そして好ましくは、軟化性等の他の望ましい特徴を提供するものである。他の担体又は伝播体と同様、軟膏基剤は不活性で、安定、非刺激性かつ非感作性でなくてはならない。前の項で引用されたRemington 'で説明されているように、軟膏基剤は四つのクラスに分類されよう：油性の基剤；乳化可能な基剤；乳液基剤；及び水溶性の基剤。油性軟膏の基剤には、例えば、植物油、動物由来の油、及び石油から得られる半固体の炭化水素がある。吸収性軟膏基剤としても知られる乳化可能な軟膏基剤は、水を少ししか含まないか、又は全く含まず、その中には、例えば、ヒドロキシステアリンスルふぇーと、無水ラノリン及び疎水性石油がある。乳化軟膏基剤は、油中水（W/O）乳液又は水中油（O/W）乳液のいずれかであり、その中には、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン及びステアリン酸がある。例示的な水溶性軟膏基剤は、多様な分子量のポリエチレングリコール（PEG）から調製されるものである；更なる情報については、上記のRemington'sを参照されたい。
【１０７５】
化合物を、一般的には摩擦なしで皮膚表面に塗られる製剤であり、典型的には活性な作用薬を含む固体粒子が水又はアルコールの基剤中に存在する液体又は半液体の製剤である、ローションに取り入れてもよい。ローションは通常、固体の懸濁液であり、水中油方の液体油性乳液を含むであろう。ローションは、流動性の高い組成物を塗布することが容易にできるため、大きな体面積を治療するためには好ましい調合物である。一般的には、ローション中の不溶性の材料は微細に分割されている必要がある。ローションは、典型的には、より良好に分散をさせるための懸濁剤や、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、皮膚に接触させる活性作用薬を局在化かつ保持するために有用な化合物を含有するであろう。本発明の関連で用いられるローション調合物の一例は、プロピレングリコールを、例えば商標名AquaphorＲ（登録商標）でBeiersdorf社（コネチカット州ノーウォーク）から得られるものなど、親水性ワセリンと混合して含有するものである。
【１０７６】
化合物を、一般的には水中油又は油中水のいずれかの粘性の液体又は半固体の乳液であるクリームに取り入れてもよい。クリームの基剤は水で洗い落とすことができ、油相、乳化剤、及び水相を含む。油相は一般に、ワセリンと、セチルアルコール又はステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールとから成り；水相は通常、必ずしもではないが、体積で当該油相を超え、一般的には保水剤を含有する。上記のRemington 'に説明されているように、クリーム調合物中の乳化剤は、通常、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性又は両向性の界面活性剤である。
【１０７７】
一般的には油及び水などの二つの不混和性の液体の、熱力学的に安定で、等方的に透明な分散液を、界面活性剤分子の界面間膜で安定させたものであるマイクロ乳濁液に取り入れてもよい（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel
Dekker, 1992), volume 9）。マイクロ乳液の調製には、界面活性剤（乳化剤）、共界面活性剤（共乳化剤）、油相及び水相が必要である。適した界面活性剤には、クリームの調製に典型的に用いられる乳化剤など、乳液の調製に有用ないずれかの界面活性剤がある。共界面活性剤（又は「共乳化剤」は、一般に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体及び脂肪族アルコールから成る群より選択される。好適な乳化剤／共乳化剤の組合せは、一般的には、必ずしもではないが、モノステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコール及びエチレングリコールパルミトステアレート；及びカプリリック（原語：caprilic ）及びカプリントリグリセリド及びオレオイルマクロゴルグリセリドから成る群より選択される。水相には、水だけでなく、典型的には、緩衝剤、ブドウ糖、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール（例えばPEG 300 及び PEG 400）、及び／又はグリセロール等があり、他方、油相は、一般的には、例えば脂肪酸エステル、改良植物油、シリコーン油、モノ-、ジ-、及びトリグリセリドの混合物、PEGのモノ-及びジ-エステル（例えばオレオイル膜ろごるグリセリド）等を含むであろう。
【１０７８】
一般的には、小さな無機粒子（二相系）又は大きな有機分子のいずれかを実質的に均一に担体液体（炭相のゲル）に分布させたものから成る半固体系であるゲル調合物に化合物を取り入れてもよい。炭相ゲルは、例えば活性作用薬と、担体液体と、例えばトラガカント（2乃至5%）、アルギン酸ナトリウム(2乃至10%)、ゼラチン（2乃至15%）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（3乃至5%）、カルボマー（0.3乃至5%）又はポリビニルアルコール（10乃至20%）などの適したゲル化剤とを一緒に配合し、特徴的な半固体の生成物が生じるまで混合することにより、作製することができる。他の適したゲル化剤には、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロース及びゼラチンがある。ゲルは通常、水性の担体液体を用いるが、アルコール及び油も、担体液体として用いることができる。
【１０７９】
当業で公知の多種の添加剤を、局所用調合物などの調合物に含めてもよい。添加剤の例には、限定はしないが、可溶化剤、皮膚透過促進剤、乳白剤、保存剤（例えば抗酸化剤）、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤（特に非イオン性及び両向性の界面活性剤）、乳化剤、保湿剤、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、着色剤、香料等がある。乳化剤、保湿剤及び保存剤と一緒に、安定化剤及び／又は皮膚透過促進剤の含有が特に好ましい。最適な局所用調合物は、ほぼ：2 wt. % 乃至 60 wt. %、好ましくは 2 wt. % 乃至 50 wt. %の安定化剤及び／又は皮膚透過促進剤；2 wt. % 乃至 50 wt. %、好ましくは 2 wt. % 乃至 20 wt. % の乳化剤；2 wt. % 乃至 20 wt. % の保湿剤；及び0.01乃至 0.2 wt. % の保存剤を、当該調合物の残りを成す活性作用薬及び担体（例えば水）と一緒に含むものである。
【１０８０】
皮膚透過促進剤は、合理的な面積の無傷の皮膚を治療的レベルの活性作用薬が透過できるように促す働きをする。適した促進剤は当業で公知であり、その中には、例えば：メタノールエタノール及び2-プロパノールなどの低級アルカノール；ジメチルスルホキシド (DMSO)、デシルメチルスルホキシド（C.sub.10 MSO) 及びテトラデシルメチル スルホキシドなどのアルキルメチルスルホキシド；2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン及び N-(-ヒドロキシエチル)ピロリドンなどのピロリドン；尿素；N,N-ジエチル-m-トルアミド；C.sub.2 -C.sub.6アルカンジオール；ジメチルホルムアミド (DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド (DMA) 及びテトラヒドロフルフリルアルコールなどのその他の溶媒；並びに 1-置換アザシクロヘプタン-2-オン、特に1-n-ドデシルシクルアザシクロヘプタン-2-オン（ラウロカプラム；AzoneRTM の商標名でヴァーモント州リッチモンドのWhitby Research 社から入手できる）、がある。
【１０８１】
可溶化剤の例には、限定はしないが、以下：ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール、TranscutolＲ（登録商標）として市販のものを入手可能）及び ジエチレングリコールモノエチルエーテルオレエート（SoftcutolＲ（登録商標）)として市販のものを入手可能）などの親水性のエーテル；ポリオキシ35ひまし油、ポリオキシ40水素化ひまし油等のポリエチレンひまし油誘導体；ポリエチレングリコール、特にPEG300及びPEG400などの低分子量ポリエチレングリコール、及びPEG-8カプリル酸／カプリン酸グリセリド（LabrasolＲ（登録商標）)として市販のものを入手可能）などのポリエチレングリコール誘導体； DMSOなどのアルキドメチルスルホキシド；2-ピロリドン及びN-メチル-2-ピロリドンなどのピロリドン；並びにDMAがある。数多くの可溶化剤が、吸収促進剤としても作用することができる。単一の可溶化剤を本調合物中に取り入れても、あるいは可溶化剤の混合物をその中に取り入れてもよい。
【１０８２】
適した乳化剤及び共乳化剤には、限定はしないが、マイクロ乳濁液調合物に関して解説した乳化剤及び共乳化剤がある。保水剤には、例えばプロピレングリコール、グリセロール、イソプロピルミリステート、ポリプロピレングリコール-2 (PPG-2) ミリスチルエーテルプロピオネート等がある。
【１０８３】
例えば抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗カビ剤、抗生物質、ビタミン、抗酸化剤、及び、限定はしないが、アントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン-3）、カンフル誘導体、シンナメート（例えばオクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（例えばブチルメトキシジベンゾイルメタン）、p-アミノ安息香酸（PABA）及びこれらの誘導体、並びにサリチル酸（例えばサリチル酸オクチル）を含む日光遮断調合物に通常用いられる日光遮断剤など、他の活性作用薬も調合物に含めてよい。
【１０８４】
特定の局所用調合物においては、当該の活性成分は、本調合物のほぼ0.25 wt. % 乃至75 wt. % の範囲、好ましくは本調合物のほぼ 0.25 wt. % 乃至 30 wt. %の範囲、より好ましくは本調合物のほぼ 0.5 wt. % 乃至 15 wt. % の範囲、そして最も好ましくは本調合物のほぼ1.0 wt. % 乃至 10 wt. % の範囲の量で存在する。
【１０８５】
局所用皮膚治療組成物は、その粘性、及び、消費者が意図する使用に合うように適した容器に梱包することができる。例えば、ローション又はクリームは、びん又はロール-ボールアプリケータに、あるいは、推進薬で駆動されるエーロゾル器具に、あるいは、指での操作に適したポンプを取り付けた容器に、梱包することができる。当該組成物がクリームである場合、それを単に、チューブ又は蓋付きのつぼなど、変形不能のビン又は押し出し容器に保存することができる。更に本組成物を、米国特許第5,063,507号に解説されたものなどのカプセル内に容れてもよい。従って、ここで定義された通りの美容上許容可能な組成物を含有する、密閉容器も提供される。
【１０８６】
ある代替的な実施態様では、経口又は非経口投与用の医薬調合物が提供されるが、この場合、本調合物は、上述の通りの活性化化合物含有マイクロ乳液を含むものでもよく、そして、経口又は非経口による薬物投与に特に合わされた代替的な薬学的に許容可能な担体、伝播体、添加剤等を含んでもよい。代替的には、活性化化合物含有マイクロ乳液を、改変なしで実質的に上述したとおりに経口又は非経口投与してもよい。
【１０８７】
サーチュイン活性化剤又は阻害剤の投与に続いて、例えば当該サーチュインの活性の測定など、対象におけるある因子の測定を行ってもよい。ある例の実施態様では、対象に活性化又は阻害性化合物を投与後に、例えば生検を得るなどして対象から細胞を得、サーチュインの活性又はサーチュイン発現レベルをこの生検で判定する。代替的には、血漿中生物マーカなどの生物マーカを追跡してもよい。生物マーカは、例えばレプチン、アディポネクチン、及びレジスチンなど、脂肪細胞由来分泌たんぱく質であってもよい。当該細胞は対象のいずれの細胞であってもよいが、活性化化合物を局部的に投与する場合は、当該細胞は、好ましくは投与部位の近傍に位置する細胞であるとよい。当該細胞は脂肪細胞であってもよい。
【１０８８】
監察してもよい他の因子には、体重、肥満度、血糖レベル、血中脂質レベル、及び、ここで解説された疾患又は状態を観察するために測定してもよい他の因子、がある。
【１０８９】
サーチュイン、AMPK、又は、siRNAなど、細胞内でサーチュイン又はAMPKのたんぱく質レベルを下げるであろう分子、をコードする核酸の導入及び発現は、発現ベクタを用いて達成されよう。発現ベクタの例には、アデノウィルスベクタ又はアデノウィルス随伴ウィルス（AAV）がある。これらのベクタや他のもの、そして標的細胞を換算させる方法は当業で公知である。代替的には、リポソーム又は同様な技術を用いて核酸を細胞に導入してもよい。
【１０９０】
キット
更にここでは、脂肪蓄積を調節するキットを含め、治療目的のキットのなどのキットも提供される。あるキットは、ここで解説されたものなどの、サーチュイン活性化又は阻害性化合物など、サーチュイン又はAMPKたんぱく質活性又はレベルを調節する一つ以上の作用薬と、選択的には、前記作用薬に細胞を接触させる装置とを含むであろう。装置には、シリンジ、ステント、及び、化合物を対象に導入する、あるいは、それを対象の皮膚に塗布する他の装置が含まれる。
【１０９１】
更に、あるキットには、組織試料中などで、サーチュインたんぱく質の活性などの上述したような因子を測定する成分も含まれよう。
【１０９２】
他のキットには、体重増加、肥満、インシュリン耐性、糖尿病、これらの前駆症状又はこれらの二次状態を有する、あるいは発症する可能性を診断するキットがある。あるキットは、サーチュイン又はAMPKの活性及び又は発現レベルを測定する作用薬が含まれよう。
【１０９３】
スクリーニング検定用のキットも提供される。キットの例は、サーチュイン、AMPK、又はその生物学的に活性な部分、あるいはこのようなものを含む細胞又は細胞抽出物など、スクリーニング検定を行うための一つ以上の作用物質を含む。前記キットのいずれにも、使用に関する指示を更に含めてよい。
【１０９４】
本説明を以下の実施例でさらに描出するが、以下の実施例をいずれの態様でも限定的なものと捉えられてはならない。（本出願全体を通じて引用された文献、発行済み特許、公開済み特許出願、及びGenBank受託番号を含む）全引用文献の内容を、引用をもってここに援用することを明示しておく。
【１０９５】
本方法の実施に当たっては、そうでないと明示しない限り、当業者の技術範囲内である細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えDNA、及び免疫学の従来技術を利用するであろう。このような技術は文献に十二分に解説されている。例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd
Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory
Press: 1989); DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985);
Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis et al. U.S. Patent No:
4,683,195; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds.
1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds.
1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987);
Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide
To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic
Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and
M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology,
Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And
Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987);
Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C.
Blackwell, eds., 1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory
Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)を参照されたい。
【１０９６】
実施例
実施例１乃至１１の図はＰＣＴ国際公開公報2005/065667号を参照することができる。
【１０９７】
実施例１：  レスベラトロールは脂肪動員を促進する
この実施例では、サーチュインを活性化する化合物であるレスベラトロールが、脂肪蓄積を減らすことにより脂肪代謝を刺激することをC.エレガンスで示す。
【１０９８】
野生型N2 C. エレガンス蠕虫をOP50細菌で成長させ、伝播体（0.1% エタノール）のみか、又は、10、50又は100μMのレスベラトロールを加えたもの（エタノールに）に一晩、暴露した。脂肪蓄積は、下記及びAshrafi K, et al. Nature 421:268-27 (2003)で解説されたようにナイル・レッドで可視化された。
【１０９９】
図１に示すその結果は、100μMのレスベラトロールによる処理で、脂肪蓄積が90% 減少したことを示す。同様に、10μM又は50μMのレスベラトロールの存在下で蠕虫をインキュベートしたところ、脂肪蓄積が著しく、減少した。この脂肪蓄積の減少は、AMPK及び脂肪酸酸化の公知の活性化剤であるAICARによる処理と同様であるか、又はそれ以上に顕著なものである。
【１１００】
酵母では、レスベラトロールにより活性化するSir2.1は、転写因子DAF-16 を通じて寿命を延ばす（Tissenbaum and Guarente (2001) Nature 410:227）。野生型C.エレガンスと同様に、インシュリンシグナル伝達で欠陥のあるDAF-16変異型蠕虫（mgDf47）でも、Wolkow, et al. Science 290:147, 2000）、レスベラトロールは脂肪動員及び脂肪蓄積低化を刺激する（図２）。このことは、成体蠕虫の脂肪代謝に向けたレスベラトロールのシグナル伝達は、DAF-16とは独立の経路を通じて起きることを示している。
【１１０１】
従って、サーチュインたんぱく質を刺激するレスベラトロール・クラスの化合物は、野生型及び変異型C.エレガンスの両方で脂肪動員を促進することができるのである。
【１１０２】
実施例２：  ニコチンアミドは脂肪蓄積を促進する
サーチュインたんぱく質の刺激物質が脂肪蓄積を減らすのであれば、ニコチンアミドなど、サーチュインたんぱく質の阻害物質は脂肪蓄積を増すはずである。
【１１０３】
C.エレガンス蠕虫を一晩、0、1、又は10mMのニコチンアミドの存在下でインキュベートし、上述したようにナイル・レッドで染色した。その結果は、当該蠕虫は、ニコチンアミド濃度依存的な脂肪蓄積増加を示したことを示している。
【１１０４】
実施例３：  Sir2は、レスベラトロール媒介性脂肪動員に必要である
脂肪代謝におけるSir2.1 の役割を、Sir2.1をRNA不活性化したC.エレガンス蠕虫で示した。若い成体蠕虫を、下に解説するようにRNAiベクタのみか、又は、Sir2.1 RNAi (R11A8.4)をコードするベクタを持つ細菌の存在下で成体期まで成長させた。これらの蠕虫を、レスベラトロールの存在下又は非存在下で成長させ、下に解説するようにナイル・レッドで染色した。図４に示すその結果は、Sir2.1 RNAiを持つ細菌の存在下で培養した蠕虫がレスベラトロール誘導性脂肪動員を示さなかったことを示している。これらの結果は、更に、Sir2が、レスベラトロールの脂肪動員効果を媒介するために必要であることを裏付けるものである。
【１１０５】
実施例４：  AMPKは、レスベラトロール媒介性脂肪動員に必要である
上では、Sir2が、レスベラトロールの脂肪動員に対する効果を媒介するために必要であることが示された。この実施例では、AMPKも、この効果を媒介するために必要であることを示す。AMPKは、細胞代謝、糖取り込み及び脂肪酸酸化の多様な局面を調節する。例えば5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1-ベータ-D-リボフラノシド (AICAR) 及びメトフォルミン（循環中インシュリン・レベルを下げる） など、インシュリン感受性を向上させる数多くの治療薬及びホルモンが、糖取り込み及び脂肪酸酸化に向けてAMPKシグナル伝達を活性化することが公知である。哺乳動物では、AMPK は、アセチル coAカルボキシラーゼのリン酸化／失活、マロニルcoAによる最終生成物阻害からのカルニチン-パルミトイルトランスフェラーゼ-1 (CPT-1) 及びカルニチンオクタノイルトランスフェラーゼ (COT) の放出、及び酸化に向けた、脂肪酸のミトコンドリアへの輸送を含む、一連の複雑なステップを通じて脂肪酸酸化を刺激することにより、脂肪代謝を調節する。
【１１０６】
我々はC.エレガンスデータベースを調べて、哺乳動物AMPKに関連性の高い２つの遺伝子産物であるTOC1.8 及びPar2.3；CPT-1の相同体をコードする５つの遺伝子、及びCOTの相同体をコードする１つの遺伝子、を見つけた。C.エレガンス蠕虫を、RNAi ベクタのみを持つか、又は、TOC1.8 、もしくは、COTのC.エレガンス相同体である F41E7.3 、に対して干渉性のRNA、を持つ細菌と一緒に、AICARの存在下又は非存在下でインキュベートした。脂肪蓄積は、下に解説するようにナイル・レッドで可視化された。その結果は、TOC1.8 又はCOTをRNA不活性化すると、AICAR刺激性脂肪動員が阻害されることを示している。このように、脂肪酸酸化に向けた AICAR/AMPKシグナル伝達は、蠕虫及び哺乳動物細胞で保存されている。
【１１０７】
次に、TOC1.8 及びCOT不活性化の効果を、レスベラトロールと一緒にインキュベートしたC.エレガンスで調査した。C.エレガンス蠕虫を、RNAi ベクタのみを持つか、又は、TOC1.8 もしくは COT 干渉性RNAをコードするベクタを持つ細菌と一緒に、レスベラトロールの存在下又は非存在下でインキュベートした。 脂肪蓄積は、下に解説するようにナイル・レッドで可視化された。
【１１０８】
その結果を図５に示す。RNAiベクタのみの存在下では、レスベラトロールは正常な蠕虫の脂肪含有量を75%、減少させる。しかしながら、哺乳動物AMPKの相同体である TOC1.8、又は哺乳動物COTの相同体であるF41E7.3をRNA不活性化させると、レスベラトロール刺激性脂肪動員が遮断される。このように、AMPK はレスベラトロール誘導体脂肪動員に必要である。従って、我々は、レスベラトロールは、直接的なAMPK活性化剤であるAICARと同様に、脂肪代謝に向けたAMPKシグナル伝達カスケードを蠕虫において刺激すると結論する。対照的に、長寿に迎うインシュリンシグナル伝達の下流にある転写因子であるDAF-16をRNA不活性化させると、あるいはDAF-16を変異により不活性化させると、レスベラトロール刺激性脂肪代謝には何の効果もなかった。
【１１０９】
このように、AMPK及びCOTのRNA不活性化によりレスベラトロール効果の阻害があることは、脂肪の動員には、脂肪酸酸化に向けたAMPKシグナル伝達カスケードの活性化が必要であることを示唆している。
【１１１０】
実施例５：  AICAR及びレスベラトロールはAMPK及びACCリン酸化を刺激する
AMPK 及びCOT のRNA不活性化は、レスベラトロール及びAICARによる蠕虫の脂肪動員効果は、脂肪酸酸化に向けたAMPKシグナル伝達カスケードの活性化に依存していることを示唆した。AMPK活性化の直接的な証拠を得るために、我々は、レスベラトロール被刺激細胞が、それぞれAMPKの活性化及びACCの不活性化に相関する修飾である、AMPKのスレオニン残基172のリン酸化増加、又は、アセチルcoAカルボキシラーゼ（ACC）のセリン79でのリン酸化増加を示すかどうかを調べた。
【１１１１】
CHO-HIR哺乳動物細胞をPBSで洗浄し、無血清DMEM中で一晩、インキュベートしてから、500μM AICAR（陽性コントロール）又は 12.5μM、25μM又は50μM レスベラトロールで処理した。３０分後に細胞を回収し、ライセートをすぐにSDS中で沸騰させ、部位特異的抗体を用いてウェスタン分析を行った。Thr172でのAMPKリン酸化は、このキナーゼの活性化を示すものである。活性なAMPKはACCをセリン79でリン酸化し、不活性化する。
【１１１２】
スレオニン172でのAMPKのリン酸化、及び、セリン79でのACCのリン酸化を示している。このように、AICARと同様に、レスベラトロールはAMPK 及びACCのリン酸化を刺激する。従って、脂肪生成組織から脂肪を動員するレスベラトロールの能力は、少なくとも部分的に、脂肪酸酸化に向けたAMPKのシグナル伝達の活性化に負う。
【１１１３】
CHO細胞も、500μMの AICAR （陽性コントロール）、DMSO、100 nM、500 nM、2.5μM、12.5μM、25μM、又は50μMの レスベラトロールで処理して、上述したようにウェスタン・ブロット分析を行った。ウェスタン・ブロットを剥がし、リン酸化した（活性の）AMPK、総AMPK、リン酸化した、AMPKの下流の標的であるアセチル CoA カルボキシラーゼ (ACC)、及び、充填コントロールとして役立てたチューブリンについて再プローブした。この結果は、次第に濃度を高くしたレスベラトロールによる、CHO細胞中のAMPKの活性化を示す。
【１１１４】
AMPK活性を反映するACCリン酸化も、エタノール又はレスベラトロールのいずれかで処理した3T3-L1脂肪細胞で観察した。3T3-L1 細胞をエタノール又はレスベラトロールのいずれかと一緒にインキュベートした後、それらを誘導して親3T3線維芽細胞株から脂肪細胞へ分化させてから６又は１０日後に回収した。図８は、 レスベラトロールがACCのリン酸化を６日目及び１０日目の両方で刺激していたことを示す。回収前に細胞を無血清培地で一晩インキュベートした場合にも、ACCはリン酸化した（「SF」と記されたレーン）。６日目のSIRT1ブロットに余分なバンドがある理由は未知であるが、我々は、それはSIRT1から修飾された形ではないかと仮定した。チューブリンを充填コントロールとして役立てた。
【１１１５】
同様な結果は、HEP3B ヒト肝癌細胞でも観察された。この場合、ACCのリン酸化は、SIRT1が過剰発現していた細胞と、SIRT1がノックダウンされた細胞とで測定された。ACCのリン酸化は影響を受けておらず、レスベラトロールがこの場合はSIRT1を通じて作用していないと思われることを示している。チューブリンを充填コントロールとして役立てた。
【１１１６】
レスベラトロールがSIRT1を通じて作用しているかどうかを更に調べるために、3T3-L1 脂肪細胞を、コントロール（GFP）レトロウィルス、SIRT1、SIRT1 siRNA、又はSIRT1ドミナント・ネガティブ（デルタHY）に感染させた。細胞をAICAR、エタノール、又はレスベラトロールで処理した。上述したように、細胞を回収し、ライセートを、部位特異的抗体を用いたウェスタン・ブロット分析に向けて調製した。その結果は、ACCと、AMPK活性を反映するAMPKのリン酸化を示す。それぞれについての総たんぱく質も示す。充填コントロール、GAPDH及びチューブリンは発現してはいるが、これらの細胞では大変低レベルであり、未分化3T3細胞の存在を反映しているに過ぎないであろうことも注目される。その結果は、別の用量応答曲線も一番右に示している。
【１１１７】
同様な結果は、マウス胚性線維芽細胞（MEF）でも観察された。図１１は、レスベラトロールは、既知のAMPKキナーゼであるLKB1の非存在下でも、効果を有することを示している。左側パネルの細胞は、回収前に血清なしで一晩、インキュベートされた。右側の細胞は、無血清条件下ではインキュベートされなかった。充填量は LKB1 -/- 細胞では少ないが、それでもレスベラトロールはAMPK及びACCリン酸化の両方の上方調節を引き起こす。チュー分リンを充填コントロールとして機能した。
【１１１８】
実施例６：  レスベラトロールは哺乳動物細胞において脂肪動員を刺激し、脂肪生成を阻害する
レスベラトロールが生理学的に重要な細胞において脂肪代謝に影響を与えることの証拠を得るために、我々は、次第に濃度を高くしたレスベラトロールの、3T3-L1 及び NIH3T3 細胞分化及び脂肪含有量に対する効果を調べた。3T3-L1 又はNIH3T3細胞をコンフルエントに成るまで成長させ、２日間、詰め込みを行わせた時点で、イソブチルメチルキサンチン、デキサメタゾン及びインシュリンを、伝播体（エタノールのみ）又は0、12.5及び25μMの濃度のレスベラトロールの存在下で添加することにより、分化を開始させた。１０日間の分化後に、脂肪含有量を、下に解説するようにオイル・レッド染色で評価した。その結果は、25μM以上の濃度のレスベラトロールは、3T3-L1 及び NIH3T3 細胞で細胞内脂肪の量を減少させたことを示している。NIH3T3細胞での結果は、 C.エレガンスで得られた結果を裏付けるものである。この結果は、レスベラトロールが脂肪生成（又は脂肪細胞分化）を阻害することを示している。
【１１１９】
3T3細胞においてAICAR はAMPKシグナル伝達を刺激し、脂肪生成を阻害する。レスベラトロールの効果が分化を阻害することか、あるいは3T3細胞から脂肪を動員することかを区別するために、我々は、レスベラトロールがPPAR-γなどの脂肪生成性転写調節物質の発現を阻害するかどうかを調べた。我々は、レスベラトロールに暴露した細胞が、この細胞の脂肪細胞への分化に典型的に伴うPPAR-γ RNAの増加を示さなかったことを見出した。このことは、レスベラトロールが、細胞の脂肪細胞への分化を阻害することを示唆するものである。これは更に、レスベラトロールがPPAR-γ活性又は発現を阻害することも示唆しているかも知れない。
【１１２０】
次に我々は、3T3 前脂肪細胞／脂肪細胞をpMX のみか、又は、PPAR-γをコードするpMXに感染させ、レスベラトロールの3T3細胞分化に対する効果を調べた。3T3-L1及び NIH3T3細胞を、GFP 又はPPAR-γ を発現するプラスミドに感染させ、コンフルエントに成るまで成長させた。 細胞を、伝播体（エタノール）に入れた0μM、25μM、又は50μMのレスベラトロールの存在下で、下に解説するように脂肪細胞に分化させた。8日間の分化後、細胞を固定し、オイル・レッドＯで染色した。予想通り、PPAR-γの過剰発現が、レスベラトロールによる3T3前脂肪細胞分化の阻害を部分的に打ち消していた。この観察は、レスベラトロールが、PPAR-γで活性化する脂肪細胞分化を阻害することを示唆するものである。
【１１２１】
更にSir2のレスベラトロール活性化が、哺乳細胞において脂肪動員又は分化阻害のどちらを促進することができるのかを調べるために、我々は、成長中の細胞を野生型SIRT1 又はデアセチラーゼ欠損型のSIRT1に感染させた。NIH3T3細胞をGFP、SIRT1 又はデアセチラーゼ欠損型のSIRT1（SIRT1ΔHY）（Vaziri et al. (2001) Cell 107:149に解説）をコードするウィルスの存在下で成長させた。伝播体（エタノール）に入れた0μM、12.5μM又は25μMのレスベラトロールの存在下で細胞を脂肪細胞に分化させた。8日間の分化後、細胞を固定し、オイル・レッドＯで染色した。その結果は、野生型SIRT1を過剰発現する3T3細胞は、GFP（陰性コントロール）をコードするウィルスに感染させた細胞に比較して脂肪含有量の低下を示し、他方、デアセチラーゼ欠損型のSIRT1を過剰発現する3T3 細胞は、脂肪含有量の増加を示す。これらの結果は、蠕虫で見られた効果、即ち、レスベラトロールによるSIRT1活性化は脂肪含有量を減らすようでること、そしてニコチンアミドによるSIRT1不活性化は脂肪含有量を増すようであることを裏付けている。このように、我々は、サーチュインが脂肪細胞分化及び含有量を調節する上で直接的な役割を果たしていると結論付ける。
【１１２２】
SIRT1過剰発現で見られたオイル・レッド染色の減少は、細胞をレスベラトロールで刺激した場合に見られるレベルに近づく。この観察から、SIRT1デアセチラーゼ欠損変異体は、レスベラトロールの効果を逆行させるではないかとの疑問が浮かび上がった。我々は、SIRT1デアセチラーゼ欠損変異型で、レスベラトロールにより通常誘導される脂肪含有量の減少が、実際に部分的に低下していたことを見出した。
【１１２３】
このように、これらの結果は、脂肪蓄積を減少させることに加え、レスベラトロールが脂肪生成を阻害すること、そしてこの阻害は少なくとも部分的にSir2に媒介されていることを示すものである。
【１１２４】
実施例７：  実施例３−６のための材料及び方法
株
C.エレガンス株を、例外として記した以外は、記載されたとおりに２５℃で維持した(Brenner (1974) Genetics 77:71)。野生型基準株は N2 Bristolだった；変異型株は sir-2.1(ok434)、T01C8.1(ok524)、及びdaf-16 (mgDf47)だった。Daf-16 (mgDf47) はRuvkun laboratory, MGHから得られ；他のすべての株は Caenorhabditis Genetics Center から（Ｓ．エレガンス遺伝子ノックアウト・コンソーシアムから）得られた。
【１１２５】
成長条件及びレスベラトロール曝露
同調させて飢餓状態にしたL1 蠕虫をナイル・レッドの存在下で成長させた。株は２５℃のNGMプレート上でほぼ４８時間、若い成体段階に達するまで、成長させた。その後、２０乃至３０匹の若い成体蠕虫を２回、M9 緩衝液で洗浄し、L4440 RNAiコントロール・ベクタを持つOP50 又は HTT5 E. coli のいずれかを含有する新しいNGM/ナイル・レッド実験プレートに移した。脂肪蓄積に対するニコチンアミド及びレスベラトロールの効果を比較する実験には、OP50プレートを、伝播体のみ又はニコチンアミド（PBSに入れて）あるいは、伝播体のみ、そしてレスベラトロール（エタノール又はDMSOに入れて）で被覆した。
【１１２６】
RNAiプレートに、L4440 RNAi ベクタコントロール又は特異的RNAi クローン T01C8.1、AMPK；R11A8.4、sir-2.1；もしくはF41E7.6 COT を持つHTT5 E. coli を、100μMのレスベラトロールの存在下又は非存在下で播種した。若い成虫を、適したベクタ、ナイル・レッド染料及び薬物を含有するプレートに移した後、２５℃に維持した。ナイル・レッドによる染色を、レスベラトロール処理から２４時間後に紫外線顕微鏡検査で評価した。
【１１２７】
レスベラトロール/ニコチンアミド希釈液
レスベラトロール（Indofine #024964）をエタノール又はDMSOに10mM ストック溶液になるように溶解させた。レスベラトロールを、OP50 又はRNAiのいずれかを発現する細菌 (HT115) を含有する60mmのNGM寒天皿に、最終濃度が10μm、50μm、及び100μMになるように加えた。ナイル・レッドもプレートに最終濃度0.05μg/mlになるように加えた。ニコチンアミド (Supelco #47865-U)を、ナイル・レッドを含むPBSで希釈し、OP50を含有する60mM の皿に最終濃度が1mM、10mM、又は100mMになるように加えた。
【１１２８】
脂肪の染色
ナイル・レッド：ナイル・レッド粉末 (Sigma #N-3013) をアセトンで500μg/mlになるように溶解させ、適当な薬物を含む１倍のリン酸緩衝生理食塩水 (PBS) で希釈し、予めOP50又はRNAi細菌を播種してある線虫成長培地 (NGM) プレートの表面に、最終濃度0.05μg/mlになるように塗った。脂肪含有量を観察し、蛍光顕微鏡法で記録した。
【１１２９】
蛍光顕微鏡法及び画像獲得
ナイル・レッドによる染色を、CY3フィルタ（発光535-685nm）を備えたNikon TE2000S 顕微鏡で可視化した。画像はニコン顕微鏡に取り付けられたSPOT RT単色デジタルカメラで、SPOT RT ソフトウェア v3.5で捕獲された。ナイル・レッド画像は全て、同一の設定及び露出時間を用いて得られた後、赤パレットに変更された。
【１１３０】
ＲＮＡｉ補給
RNAi ベクタであるL4440を持つHT115 E.coliを維持補給に用いた。実験用RNAiクローンを含有する細菌を、50μg/mlのアンピシリンを含有する10mlのルリア・ブロス培地で１８時間、培養した。350μlの各株をNGM agar、6mM IPTG 及び25μg/ml カルベニシリンを含有する60mm皿に滴下した。一晩の（室温での）インキュベート後、ナイル・レッドを各皿の上に加えて、図面説明文で示した実験用化合物と併せて最終濃度を0.05μg/mlとした。ナイル・レッド染色を、２４時間後に紫外線顕微鏡で評価した。検査したRNAiクローンのそれぞれのバッチにつき、L4440 (ベクタのみ)を含めた。動物の過半数が表現型を示したときに表現型を指定した。表現型はすべて、少なくとも３回の付加的な検査で裏付けられた。
【１１３１】
細胞培養及びオイル・レッド染色
3T3-L1 及びNIH3T3細胞を、10%子牛血清を加えたDMEM中に維持した。3T3-L1細胞の脂肪細胞分化を、前に解説された通りに行わせた (MacDougald, O.A. and Lane, M.D. (1995). Transcriptional
regulation of gene expression during adipocyte differentiation. Annu. Rev.
Biochem. 64, 345-373)。NIH3T3 細胞を誘導して、3T3-L1細胞と同じ条件ではあるが、細胞がコンフルエントになった後で、インシュリン、デキサメタゾン、及びイソブチルキサンチンの10%ウシ胎児血清溶液で６日間、処理して脂肪細胞を形成させた。オイル・レッド-Oによる脂肪細胞の染色及び定量は、以前に解説された通りに行われた(Ramirez-Zacarias JL, Castro-Munozledo F, Kuri-Harcuch W
.Histochemistry. 1992 Jul;97(6):493-7)。
【１１３２】
レトロウィルス作製及び感染
哺乳動物レトロウィルス発現ベクタ pMX（Tontonoz et al. (1994) Genes Dev. 8:1224で解説されGary Nolan氏により提供）を用いて完全長マウスPPARγ2 (上記のTontonoz et al.)、ヒトSIRT1、ヒトSIRT1ΔHY (上記のVaziri et al.)及び eGFPを構築し、発現させた。レトロウィルス・コンストラクトをPhoenix環境栄養性パッケージング細胞（上記のTontonoz et al. (1994) Genes Dev. 8:1224で解説されGary Nolan氏により提供）にリン酸カルシウムトランスフェクションすることで組換えレトロウィルスを作製し、10%ウシ胎児血清を加えてDMEM中に維持した。翌日に培地を取り替え、ウィルス上清を、パッケージング細胞のトランスフェクションから４８時間後及び７２時間後の２回、採集した。ウィルス上清を0.2μMのしりんじ・フィルタを通し、ポリブレンを最終濃度6μg/mlになるように添加した後にプレコンフルエントな3T3-L1 及びNIH3T3 細胞に塗布した。翌日に培地を取り替え、脂肪細胞への分化前に細胞をコンフルエントになるまで成長させた。
【１１３３】
実施例８：  付加的なサーチュイン活性化剤は脂肪動員を刺激する
C.エレガンス蠕虫を100μMのSIRT1活性化剤ブテイン、フィセチン、ピセアタンノール及びケルセチンの存在下又は非存在下でインキュベートし、この蠕虫の脂肪含有量を、上に解説した通りに測定した。その結果は、これらのSIRT1活性化剤がレスベラトロールと同様な効果を有すること、即ちこれらが脂肪動員を刺激することを、を示した。更に、ケルセチン及びフィセチンは10μMという低い濃度で脂肪蓄積を減らす。
【１１３４】
実施例９：  C.エレガンスにおける脂肪蓄積に対するレスベラトロール類似体の効果
C.エレガンス蠕虫を、100μM 3,5-ジヒドロキシ-4’-チオメチル-trans-スチルベンの非存在下（1%のv/v DMSO）又は存在下で２４時間、インキュベートした。3,5-ジヒドロキシ-4’-チオメチル-trans-スチルベンによる脂肪染色の有意な減少が観察された。L1期の動物を、100μM レスベラトロール又は100μM cis-スチルベンの非存在下（2.5%のv/v DMSO）又は存在下でも４８時間、インキュベートした。レスベラトロールによる脂肪染色の有意な減少が観察される。蠕虫の脂肪染色に対する有意な効果は、cis-スチルベンでは、コントロールに比較しても何ら観察されない。脂肪蓄積を、Ashrafi et al., Nature 421:268-27 (2003)で解説されたように、親油性染料であるナイル・レッドで可視化した。
【１１３５】
実施例１０：  TNFアルファで処理されたインシュリン耐性脂肪細胞に対するレスベラトロールの効果
本実施例では、レスベラトロールが脂肪細胞のインシュリン感受性を刺激することを示す。Kabayama et al., Glycobiology 15:21-29 (2005) 及び Wu et al., Mol. Cell 3:151-8 (1999) に解説された通りに、脂肪細胞をTNF-アルファで処理してインシュリン耐性を誘導した。陽性のコントロールであるロジグリタゾンによる処理で、放射性グルコースの取り込みが増し、TNF-アルファで処理された脂肪細胞のインシュリン感受性が増したことが示される。5μM又は15μMのレスベラトロールによる処理で、TNFアルファ-で処理された脂肪細胞が部分的に救助され、この被処理細胞でインシュリン感受性を取り戻した。その結果は、放射性グルコースの取り込み増加の望ましい効果を示す。
【１１３６】
実施例１１：  レスベラトロールは、他のAMPK活性化剤と同様に、脂肪生成細胞中の脂肪酸酸化を刺激することができる
インシュリンは、過剰なエネルギを脂肪としての貯蔵を促進することを担った主要なホルモンである。脂肪生成能を持つ細胞では、インシュリンのシグナル伝達は脂肪貯蔵を促進する。貯蔵脂肪が過剰になったとき、このプロセスは脂肪生成異常と呼ばれる。脂肪生成異常はインシュリン耐性、循環中のインシュリン及びトリグリセリド・レベルの進行性の増加、高血圧への傾向、及び、代謝症候群の特徴であるアテローム性硬化症と関係する [Muller-Wieland, D. and J.
Kotzka, SREBP-1: gene regulatory key to
syndrome X? Ann N Y Acad Sci, 2002. 967:
p. 19-27]。AICAR(5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1-ベータ-D-リボフラノシド) 及びメトフォルミンなどのインシュリン感作剤は、AMPキナーゼを活性化して、脂肪を非脂肪細胞から動員することで、インシュリン耐性及び血清脂質レベルを減らす [Lin, H.Z., et al., Metformin
reverses fatty liver iver disease in
obese, leptin-deficient mice. Nat Med, 2000. 6(9): p. 998-1003; Bergeron, R., et al., Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside
infusion on in vivo glucose and lipid metabolism in lean and obese Zucker rats.
Diabetes, 2001. 50(5): p. 1076-82] 。ワインを由来とするポリフェノール化合物が血清脂質レベル及びアテローム性硬化症のプラークを減らすとの膨大な証拠が存在する [Waddington, E., I.B. Puddey, and K.D. Croft, Red wine polyphenolic compounds inhibit
atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice independently of effects on
lipid peroxidation. Am J Clin Nutr, 2004. 79(1): p. 54-61]。レスベラトロールがAMPキナーゼを活性化するという我々の観察は、この薬物が、AICAR及びメトフォルミンと同様に、脂肪生成異常を減らし、インシュリン感受性を増す上で有用であろうことを示唆した。
【１１３７】
数多くの報告が、AICAR及びメトフォルミンがAMPKを活性化し、ひいてはアセチルcoAカルボキシラーゼ（ACC）をリン酸化して阻害することを示している（Kemp, B.E., et al., Dealing with energy
demand: the AMP-activated protein kinase. Trends Biochem Sci, 1999. 24(1): p.
22-5; Kemp, B.E., et al., AMP-activated protein kinase, super metabolic
regulator. Biochem Soc Trans, 2003. 31(Pt 1): p. 162-8; Viollet, B., et al.,
The AMP-activated protein kinase alpha2 catalytic subunit controls whole-body
insulin sensitivity. J Clin Invest, 2003. 111(1): p. 91-8; Viollet, B., et al.,
Physiological role of AMP-activated protein kinase (AMPK): insights from
knockout mouse models. Biochem Soc Trans, 2003. 31(Pt 1): p. 216-9; Ruderman,
N.B., et al., Malonyl-CoA, fuel sensing, and insulin resistance. Am J Physiol,
1999. 276(1 Pt 1): p. E1-E18; Mu, J., E.R. Barton, and M.J. Birnbaum, Selective
suppression of AMP-activated protein kinase in skeletal muscle: update on 'lazy
mice'. Biochem Soc Trans, 2003. 31(Pt 1): p. 236-41; and Zhou, G., et al., Role
of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin
Invest, 2001. 108(8): p. 1167-74を参照されたい）。ACCの不活性化は、de novoで脂肪生合成を阻害し、脂肪酸トランスフェラーゼであるカルニチン-パルミトイルトランスフェラーゼ-1 (CPT-1) 及びカルニチンオクタンロイル（原語：octanloyl ）トランスフェラーゼ (COT) をマロニルcoAの最終生成物阻害から放出するという二重の効果を有する [Morillas, M., et al., Identification of the two histidine residues
responsible for the inhibition by malonyl-CoA in peroxisomal carnitine
octanoyltransferase from rat liver. FEBS Lett, 2000. 466(1): p. 183-6]。その結果、de novo脂肪生合成が減り、脂肪酸酸化FAOが増すため、結果的に細胞内脂肪含有量が減るのである。
【１１３８】
レスベラトロールがAMPキナーゼ及びACCのリン酸化を増加させることを示したところで、我々は、レスベラトロールがパルミテートからのCO2産生を刺激することを二つの肝癌細胞株で確認した(表１)。CO2産生の３乃至６倍の増加は、AICARで達成される刺激に匹敵する。まとめると、我々のデータは、レスベラトロールは、脂肪生成酵素ACCに向けたAMPKシグナル伝達を活性化して、マロニルcoAの産生を減らすことにより、脂肪動員を刺激することができることを示唆している。後者の事象はde novo脂肪生合成への基質の流れを阻害すると共に、脂肪酸酸化を刺激するものである。
【１１３９】
表２３：レスベラトロールは、他のAMPK活性化剤と同様に、脂肪酸酸化を刺激することができる。伝播体コントロール (適宜1% DMSO 又は H2O )、レスベラトロール (10 μMの1% DMSO溶液)、AICAR (500μMのH2O溶液)、又はメトフォルミン(1mM の H2O溶液)で、方法の項で解説したように４時間、刺激した肝癌細胞中の14C-パルミテートの酸化。レスベラトロールのCO2産生に対する倍効果を示す。
【１１４０】
【表２３】
2009500331.tif 000117
【１１４１】
方法
14C-パルミテートの酸可溶性産物への酸化 (H4IIEC3 細胞から改変 [Witters, L.A. and B.E. Kemp, Insulin
activation of acetyl-CoA carboxylase accompanied by inhibition of the
5'-AMP-activated protein kinase. J Biol Chem, 1992. 267(5): p. 2864-7] 及びHepG2 細胞 を上述した通りに維持した。細胞 (106 細胞/T25) を実験の１日前にT25フラスコに播種した。実験の日に、細胞を検定緩衝液 （114 mM NaCl、4.7 mM KCL、1.2 mM KH2PO4、1.2 mM MgSO4、11 mM グルコース）で洗浄してから、14C-パルミテート (0.4μCi/ml) で、伝播体、又はレスベラトロール (10μM)、又はAICAR (500μM) の存在下で４時間、標識した。
【１１４２】
インキュベートの最後に、各T25フラスコの蓋をストッパ、及び、250μlのN NaOHに浸した1’ x 1.5” ワットマン・フィルタ・ペーパに取り替えた。各フラスコに2 ml の6N HCLを注射し、水平位置に１０分間、配置し、一晩、静置した。翌朝、1 ml H2O 及び61μl NaOH をガラス製シンチレーション・バイアルに加え、各T25フラスコのフィルタ・ペーパをそれらの対応するバイアルに移した。10 ml のAquasol を各バイアルに加え、２時間、静置した後、バイアルを渦流させてNaH14CO2 を溶解させ、シンチレーション・カウンタで計数した。その結果を nmols/h/106 細胞で表現し、倍効果として示した。 14CO2 産生は、0.3 乃至 1.8 nmols/h/106 細胞の範囲だった。この実験を３回、繰り返した。
【１１４３】
実施例１２：レスベラトロールは血清グルコースおよびインシュリン耐性を低下させる
495C57BL/6マウス（年齢：１年）に以下の３つのうちのいずれかの食事療法を施した：カロリー制限食餌療法（ＣＲ）、自由に摂取させる食餌療法（ＡＬ）、またはウェスタン高脂肪飼料食餌療法。ＣＲ食のマウスの摂取カロリーは、ＡＬ食のマウスの摂取カロリーの６０％とした。12.5または50mg/kg/日のレスベラトロール（すなわち、１日の食餌につき100、400mg/kg）をマウスに投与した。１８ヶ月経過したとき、当該マウスについて種々の測定を行った。
【１１４４】
血清グルコースレベルの測定から、ALおよびウェスタン飼料を投与されたマウスにおいて、レスベラトロールが血清グルコースレベルを低下させること、そしてこれは、空腹状態においても摂食状態において同様であることがわかった（図２２ＡおよびＢ）。
【１１４５】
肝臓を分析したところ、ウェスタン飼料を投与されたマウスは、低脂肪食餌療法を施されたマウスと比較して、肝臓が（少なくも２倍の大きさに）肥大していることがわかった。有意義なことに、毎日レスベラトロールを投与されたウェスタン飼料のマウスでは、肝臓の大きさは、低脂肪食餌療法の対照マウス同等であった。オイル・レッドＯ染色では、ウェスタン飼料マウスは肝臓に高脂肪の存在が認められた。対照的に、毎日レスベラトロールを投与されたウェスタン飼料のマウスでは、肝臓の脂肪含有量は、低脂肪食餌療法の対照マウス同等であった。
【１１４６】
グルコース投与後の種々の時点において血清中のインシュリン濃度を測定することによる、マウスにおけるインシュリン感受性の分析によれば、ウェスタン飼料のマウスは、ＡＬ食餌療法の対照マウスと比較して、血清中のインシュリンが多かった。対照的に、毎日レスベラトロールを投与されたウェスタン飼料のマウスでは、インシュリン感受性が維持されていた（図２２Ｃ）。更に、SIRT1過剰発現トランスジェニックマウスでは、野生型マウスと比較して、空腹時のインシュリン濃度が低い。これはレスベラトロールによるインシュリン濃度の低下がSIRT1活性化によるものである可能性を示すものである。
【１１４７】
更にこれらの実験から、レスベラトロールがマウスの寿命を延ばすことがわかった、そしてこの効果は、高用量のレスベラトロールを用いた場合に最も強かった。これらの実験において、AIN-93G精製食の栄養物丸剤を調製し、Research Diets (New Brunswick, N.J.)から６ヶ月ごとに真空下で届けられた。食餌は、低光度のもとで調製し、窒素の存在下で封入し、−２０℃で保存した。例えば、７３週目における、レスベラトロールで処置したマウスの生存率パーセントは、約７０％であったのに対し、１日あたり約１２．５ｍｇ／ｋｇおよび約５０ｍｇ／ｋｇのレスベラトロールを毎日投与されたマウスにおいては、それぞれ９０％および１００％であった。
【１１４８】
均等物
当業者であれば、ごく慣例的な実験を用いるのみ、ここに解説された具体的な実施例の均等物を数多く、認識され、又は確認できることであろう。このような均等物は以下の請求の範囲の包含するところと意図されている。
【図面の簡単な説明】
【１１４９】
【図１】図１は、１００μＭの植物ポリフェノールによるSIRT 1触媒率の刺激を示す図である（表１）。
【図２】図２は、１００μＭのスチルベン類およびカルコン類がSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（補足の表１）。
【図３】図３は、１００μＭのフラボン類がSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（補足の表２）。
【図４】図４は、１００μＭのフラボン類がSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（補足の表３）。
【図５】図５は、１００μＭのイソフラボン類、フラバノン類およびアントシアニジン類がSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（補足の表４）。
【図６】図６は、１００μＭのカテキン類（フラバン-3-オール類）がSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（補足の表５）。
【図７】図７は、１００μＭのフリーのラジカル保護化合物類がSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（補足の表６）。
【図８】図８は、１００μＭの種々の化合物がSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（補足の表７）。
【図９】図９は、１００μＭの種々の調整物質がSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（補足の表８）。
【図１０】図１０は、１００μＭの新規なレスベラトロールアナログがSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（表９）。
【図１１】図１１は、１００μＭの新規なレスベラトロールアナログがSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（表１０）。
【図１２】図１２は、１００μＭの新規なレスベラトロールアナログがSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（表１１）。
【図１３】図１３は、１００μＭの新規なレスベラトロールアナログがSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（表１２）。
【図１４】図１４は、１００μＭの新規なレスベラトロールアナログがSIRT 1触媒率に及ぼす影響を示す図である（表１３）。
【図１５】図１５は、レスベラトロールアナログ合成の合成中間物質を示す図である（表１４）。
【図１６】図１６は、レスベラトロールアナログ合成の合成中間物質を示す図である（表１５）。
【図１７】図１７は、レスベラトロールアナログ合成の合成中間物質を示す図である（表１６）。
【図１８】図１８は、レスベラトロールアナログ合成の合成中間物質を示す図である（表１７）。
【図１９】図１９は、レスベラトロールアナログ合成の合成中間物質を示す図である（表１８）。
【図２０】図２０Ａ―Ｇは、サーチュイン活性化物質と、SIRT1の活性化倍数を示す図である（表２０）。
【図２１】図２１は、サーチュイン阻害性物質と、SIRT1の活性化倍数を示す図である（表２１）。
【図２２】図２２Ａは、レスベラトロールが血清グルコースを低下させることを示す図であり；図２２Ｂは、レスベラトロールが、空腹状態および摂食状態において、血清グルコースを低下させることを示す図であり；図２２Ｃは、レスベラトロールがインシュリン感受性を維持させることを示す図である。
【図１】
2009500331.tif 000118
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
2009500331.tif 000141
【図２０Ｅ】
2009500331.tif 000142
【図２０Ｆ】
2009500331.tif 000143
【図２０Ｇ】
2009500331.tif 000144
【図２１】
2009500331.tif 000145
【図２２Ａ】
2009500331.tif 000146
【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【国際調査報告】
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