(57)【要約】  式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が明細書中に示される意味を有する化合物並びにそれらの塩は、新規の効果的なＨＤＡＣインヒビターである。より詳細には、本発明は、（Ｅ）−（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、及び（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミドから選択される化合物と塩酸との塩、それらの水和物並びにこれらの塩及び水和物の結晶形を指す。
2009508825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、及び（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミドから選択される化合物と塩酸との塩、又はそれらの水和物、又はこの塩及び水和物の結晶形。
【請求項２】
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドと塩酸との塩又はその水和物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、結晶形であり、かつ遊離塩基に対して約０．１〜約１．９当量の塩酸を有する化合物。
【請求項４】
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの結晶性の塩酸塩、その水和物又は結晶多形。
【請求項５】
請求項４に記載のフォームＡの結晶多形であって、Ｃｕ Ｋα線を用いてパターンを得た場合に、約５．８、１１．５、１５．０、１７．１、１７．４、１７．５、１８．２、１９．９、２０．１、２０．６、２１．３、２１．５、２３．２、２４．１、２５．０、２５．４、２５．８、２６．９、２７．５、２８．５、２９．１、３０．１、３０．２、３０．８及び３２．３の２θでピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶多形。
【請求項６】
請求項４に記載のフォームＢの結晶多形であって、Ｃｕ Ｋα線を用いてパターンを得た場合に、約１０．１、１７．０、１７．７、１７．９、２０．３、２０．８、２１．１、２２．７、２３．１、２４．１、２６．２、２６．８、２７．９、２８．９及び３４．５の２θでピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶多形。
【請求項７】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミドと塩酸との塩又はその水和物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物であって、遊離塩基に対して約０．８〜約１．２当量の塩酸を有する化合物。
【請求項９】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物であって、遊離塩基に対して約１当量の塩酸を有する化合物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物であって、実質的に純粋形である化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物であって、実質的にその非晶質形を含まない化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物であって、固体剤形である化合物。
【請求項１３】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物であって、製剤学的に認容性の形である化合物。
【請求項１４】
請求項４に記載の化合物の製造方法において、任意の形の（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド又はその混合物と塩酸とを、有機溶剤又は有機溶剤の混合物を含有する溶液中で、又はそれらと水との混合物中で、又は水中で結晶化又は再結晶化させる工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物を、疾病の治療に用いる使用。
【請求項１６】
請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物と一緒に慣用の医薬品希釈剤、賦形剤及び／又は担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物を、良性新形成又は悪性新形成、例えば癌の治療、予防又は改善のための医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項１８】
患者において、良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法において、前記患者に、請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
患者におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害に反応を示す又は感受性の疾病を治療するための方法において、前記患者に治療学的有効量の請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物を投与すること含む方法。
【請求項２０】
請求項１から１３までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物である第一の有効成分と、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗癌剤である第二の有効成分とを有する組合せ物であって、療法、例えば良性新形成又は悪性新形成の療法、例えば癌の療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物。
【請求項２１】
患者において、過剰増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする前記患者に、請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物である第一の有効化合物の量と、少なくとも１種の第二の有効化合物の量とを、別々に、同時に、併用して、連続的又は時間的にずらして投与することを含み、その際、前記第二の有効化合物が、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される抗癌剤であり、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が、治療効果をもたらす方法。
【請求項２２】
請求項２０又は２１記載の組合せ物又は方法であって、前記化学療法的抗癌剤が、（ｉ）シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン及びクロロエチルニトロソウレアを含むアルキル化剤／カルバミル化剤；（ｉｉ）シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びカルボプラチンを含む白金誘導体；（ｉｉｉ）ビンカアルカロイド類を含む有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビン、タキサン類、例えばパクリタキセル、ドセタキセル及び類似体並びにその製剤及びコンジュゲート、及びエポチロン類、例えばエポチロンＢ、アザエポチロン又はＺＫ−ＥＰＯ；（ｉｖ）アントラサイクリン類を含むトポイソメラーゼインヒビター、例えばドキソルビシン、エピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体、例えばイリノテカン又はテポテカン；（ｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン／シタラビン及びゲムシタビンを含むピリミジンアンタゴニスト；（ｖｉ）６−メルカプトプリン、６−チオグアニン及びフルダラビンを含むプリンアンタゴニスト；及び（ｖｉｉ）メトトレキセート及びペメトレキセドを含む葉酸アンタゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項２３】
請求項２０、２１又は２２に記載の組合せ物又は方法であって、前記の標的特異的抗癌剤が、（ｉ）イマチニブ、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ、ＢＡＹ４３−９００６／ソラフェニブ、ＳＵ１１２４８／スニチニブ、ＯＳＩ−７７４／エルロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、バンデタニブ及びパゾパニブを含むキナーゼインヒビター；（ｉｉ）ＰＳ−３４１／ボルテゾニブを含むプロテアソームインヒビター；（ｉｉｉ）ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＬＡＱ−８２４、バルプロン酸（ＶＰＡ）及び酪酸塩を含むヒストンデアセチラーゼインヒビター；（ｉｖ）１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）を含むヒートショックタンパク質９０インヒビター；（ｖ）コンブレタスタチンＡ４リン酸又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００を含む血管標的剤（ＶＡＴ）及びＶＥＧＦ抗体を含む抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ及びＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）、バンデタニブ又はパゾパニブ；（ｖｉ）トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツツマブ、トシツマブ、Ｃ２２５／セツキシマブ、ベバシツマブ及びパニツムマブを含むモノクローナル抗体並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、例えばゲムツツマブ オゾガマイシン又はイブリツモマブ チウキセタン及び抗体フラグメント；（ｖｉｉ）Ｇ−３１３９／オブリメルセンを含むオリゴヌクレオチド系治療薬；（ｖｉｉｉ）プロムン（登録商標）を含むＴｏｌｌ様レセプター／ＴＬＲ９アゴニスト、イミキモッド及びイサトリビン及びその類似体のようなＴＬＲ７アゴニスト又はレシキモッドを含むＴＬＲ７／８アゴニスト並びにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性のＲＮＡ；（ｉｘ）プロテアーゼインヒビター；（ｘ）抗エストロゲン類を含むホルモン療法剤、例えばタモキシフェン又はラロキシフェン、抗アンドロゲン類、例えばフルタミド又はカソデックス、ＬＨＲＨ類似体、例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン及びアロマターゼインヒビター；ブレオマイシン；オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含むレチノイド類；２−デオキシシチジン誘導体デシタビン及び５−アザシチジンを含むＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター；アラノシン；インターロイキン−２を含むサイトカイン；インターフェロンα２及びインターフェロン−γを含むインターフェロン；及びＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬアゴニスト及びＴＮＦ−Ｒアゴニストを含むデス受容体アゴニスト、例えばマパツムマブもしくはレキサツムマブのようなＴＲＡＩＬ受容体アゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項２４】
請求項２０、２１又は２２に記載の組合せ物又は方法であって、前記の標的特異的抗癌剤が、ＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬ及びＴＮＦ−Ｒアゴニストを含むデス受容体アゴニスト、例えばマパツムマブもしくはレキサツムマブのようなＴＲＡＩＬ受容体アゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項２５】
請求項１７、１８、２０及び２１のいずれか１項に記載の使用、方法又は組合せ物であって、前記の癌が、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の癌、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の癌；遺伝性癌、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性のリンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患からなる群から選択される使用、方法又は組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のＮ−スルホニルピロール誘導体に関する。本発明は、更に、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用される、前記のＮ−スルホニルピロール誘導体の一定の結晶性塩に関する。
【０００２】
公知の背景技術
細胞における転写調節は、複雑な生物学的過程である。一つの基本原理は、ヒストンタンパク質、つまり八量体のヒストンコア複合体を形成するヒストンタンパク質Ｈ２Ａ／Ｂ、Ｈ３及びＨ４の翻訳後修飾による調節である。リジン残基でのアセチル化又はメチル化によるものとセリン残基でのリン酸化による複雑なＮ末端修飾は、いわゆる"ヒストンコード"（Ｓｔｒａｈｌ & Ｅｌｌｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ ４０３，４１−４５，２０００）の一部を構成する。一つの簡単なモデルにおいては、正に荷電したリジン残基のアセチル化は、負に荷電したＤＮＡへの親和性を下げ、こうして転写因子の到達が容易になる。
【０００３】
ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）によって触媒される。ＨＤＡＣは、転写リプレッサー複合体と関連しており、クロマチンを転写的に不活性なサイレントな構造へとスイッチングする（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｖ １，１９４−２０２，２００１）。逆のことは、転写アクチベーター複合体と関連するＨＡＴに当てはまる。今までに、ＨＤＡＣの３種の異なるクラス、すなわちクラスＩ（ＨＤＡＣ１〜３、８）、クラスＩＩ（ＨＤＡＣ４〜７、９、１０）及びクラスＩＩＩ（Ｓｉｒ２ホモログ）が記載されており、クラスＩはＭｒ＝４２〜５５ｋＤａを有し、主に核内に局在し、そしてトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）による阻害に対して感受性であり、クラスＩＩは、Ｍｒ＝１２０〜１３０ｋＤａを有し、ＴＳＡ感受性を有し、かつクラスＩＩＩは、それらのＮＡＤ+依存性及びＴＳＡ不感受性によって全く異なる（Ｒｕｉｊｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７０，７３７−７４９，２００３；Ｋｈｏｃｈｂｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎ Ｄｅｖ １１，１６２−１６６，２００１；Ｖｅｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎ １９，２８６−２９３，２００３）。ＨＤＡＣ１１は、Ｍｒ＝３９ｋＤａを有し、これは最近クローニングされ、そしてクラスＩＩとクラスＩＩのファミリーのメンバーにホモロジーを示す（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７，２５７４８−２５７５５，２００２）。ＨＡＴとＨＤＡＣは、細胞中で転写因子とプラットフォームタンパク質と一緒に大きな複合体で存在する（Ｆｉｓｃｈｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ９，４５−４７，２００２）。驚くべきことに、全ての遺伝子の約２％だけが、ヒストンアセチル化によって調節される（ｖｏｎ Ｌｉｎｔ他著のＧｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ５，２４５−２５３，１９９６）。複数のミエローマ細胞におけるＳＡＨＡによる新たな研究によって、これらの転写的変化が、例えばアポトーシス又は増殖の調節に重要な異なる機能的な遺伝子クラスにまとめることができるということが示された（Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ他著のＰｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １０１，ｐｐ５４０，２００４）。ヒストンタンパク質とは異なる基質が存在する。ＨＤＡＣに関しては、これらは、ｐ５３及びＴＦＩＩ Ｅのような転写因子又はＨｓｐ９０のようなシャペロンを含む（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ & Ｌｉｃｈｔ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ４，１３−１８，２００３）。従って、ＨＤＡＣの正確な名称は、リジン特異的タンパク質デアセチラーゼである。これらの知見の結果として、ＨＤＡＣのインヒビターは、一般にタンパク質アセチル化の調節によって、クロマチン構造と遺伝子転写だけでなく、タンパク質機能と安定性をも作用する。タンパク質アセチル化におけるこのＨＤＡＣの機能は、また、ＨＤＩでの処理による迅速な遺伝子抑制の理解に重要となる（ｖｏｎ Ｌｉｎｔ他著のＧｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ５，２４５−２５３，１９９６）。この関連で、発癌性の形質転換、アポトーシス調節及び悪性細胞増殖に関連するタンパク質が特に重要となる。
【０００４】
種々の文献によって、癌発生についてのヒストンアセチル化の重要性が強調されている（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌ １２，２９４−３００，２００１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｖ １，１９４−２０２，２００１により概説されている）。これらの疾病は、例えば
（ｉ）ルビンスタイン・テイビー症候群に関連するＨＡＴ ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＢＰ）の突然変異、癌素因（Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １０，１０７１−１０７６，２００１）、
（ｉｉ）ＰＭＬ−レチノイン酸受容体α融合遺伝子による急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）における転写因子によるＨＤＡＣ１活性の異常動員（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ ｇｅｎｅｔ １８，１２６−１３５，１９９８）、
（ｉｉｉ）非ホジキンリンパ腫で過剰発現されたＢＣＬ６タンパク質によるＨＤＡＣ活性の異常動員（Ｄｈｏｒｄａｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ ２６，４６４５−４６５１，１９９８）、及び最後に
（ｉｉｉ）急性骨髄性白血病におけるＡＭＬ−ＥＴＯ融合タンパク質によるＨＤＡＣ活性の異常動員（ＡＭＬ Ｍ２サブタイプ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５，１０８６０−１０８６５，１９９８）
である。前記のＡＭＬサブタイプにおいて、ＨＤＡＣ１活性の動員は、結果的に、遺伝子サイレンシング、分化ブロック及び発癌性形質転換をもたらす。
（ｖ）ＨＤＡＣ１遺伝子をマウスにおいてノックアウトすることで、ＨＤＡＣ１は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるｐ２１waf1及びｐ２７kip1の抑制による胚性幹細胞における重大な機能を有することが示された（Ｌａｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ．２１，２６７２−２６８１，２００２）。ｐ２１waf1は多くの癌細胞系統においてＨＤＩにより誘導されるので、ＨＤＡＣ１は、癌細胞増殖でも同様に重要な成分である。初期のｓｉＲＮＡを基礎とするＨｅＬａ細胞での遺伝子ノックダウン試験は、この仮説を支持している（Ｇｌａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．３１０，５２９−５３６，２００３）。
（ｖｉ）ＨＤＡＣ２は、結腸癌において、最近にＺｈｕ他（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ）によって報告された機能的な腺腫性結腸ポリポーシス（ＡＰＣ）タンパク質の欠損によるｗｎｔ／β−カテニン／ＴＣＦ−シグナル伝達経路の構成的活性化の後に過剰発現される（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５，４５５−４６３，２００４）。
を含む。
【０００５】
分子レベルでは、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のような種々のＨＤＡＣインヒビターによる過剰な公表データにより、多くの癌関連遺伝子がアップレギュレーション又はダウンレギュレーションされていることが示された。ＨＤＡＣ阻害によって、例えば、ｐ２１waf1、サイクリンＥ、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）、ｐ５３又はフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制遺伝子はアップレギュレーションされ、一方で、Ｂｃｌ−ＸＬ、ｂｃｌ２、低酸素症誘導性因子（ＨＩＦ）１α、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びサイクリンＡ／Ｄはダウンレギュレーションされる（Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌ １２，２９４−３００，２００１によって概説されている）。ＨＤＡＣインヒビターが、細胞を細胞周期内のＧ１とＧ２／Ｍで停止させ、Ｓ期の細胞が不足することは、デプシペプチドについて一例として示されている（Ｓａｎｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８３，８１７−８２５，２０００）。ＨＤＡＣ阻害性化合物は、ｐ５３とカスパーゼ３／８に依存性のアポトーシスを誘導し、該化合物は広範な抗腫瘍活性を有する。抗脈管形成活性も説明されており、これはＶＥＧＦとＨＩＦ１αのダウンレギュレーションに関連していると考えられる。まとめると、ＨＤＡＣ阻害は、種々の分子レベルで腫瘍細胞に作用し、そして多種の分子タンパク質が対象となる。
【０００６】
興味深いことに、ＨＤＡＣインヒビターは、細胞分化を誘発することが見出され、そしてこの薬理学的活性は、同様にその抗癌活性にも寄与しうることが判明した。例えば、最近では、スベロイラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が乳癌細胞系統の分化を誘発することが示され、これは、乳脂肪膜球状タンパク質（ＭＦＭＧ）、乳脂肪球状タンパク質及び脂質の再合成によって例示されている（Ｍｕｎｓｔｅｒ他著のＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１，８４９２，２００１）。
【０００７】
ＨＤＡＣインヒビターと化学療法剤並びにターゲット特異的癌医薬との相乗効果についての合理性が高まっている。例えば、ＳＡＨＡとキナーゼ／ｃｄｋインヒビターのフラボピリドールとについて（Ａｌｅｍｅｎａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ １６，１３３１−１３４３，２００２）、ＣＭＬ細胞におけるＬＡＱ−８２４とｂｃｒ−ａｂｌキナーゼインヒビターのグリベックとについて（Ｎｉｍｍａｎａｐａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３，５１２６−５１３５，２００３）、そしてＳＡＨＡ及びトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）とエトポシド（ＶＰ１６）、シスプラチン及びドキソルビシンとについて（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３，７２９１−７３００，２００３）、そしてＬＢＨ５８９とｈｓｐ９０インヒビターの１７−アリル−アミド−デメトキシ−ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ；Ｇｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ｏｎｌｉｎｅ，Ｏｃｔ．２８，２００４）について相乗作用が示されている。また、ＨＤＡＣ阻害が、乳癌細胞及び前立腺癌細胞におけるエストロゲン受容体又はアンドロゲン受容体の再発現を引き起こすので、これらの腫瘍を抗ホルモン療法に再感作させる能力があることが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０，６８９０−６８９４，２０００；Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ８０，１７８９−１７９６，２０００）。
【０００８】
種々の化学種からのＨＤＡＣインヒビターは、４種の最も重要なクラス、すなわち（ｉ）ヒドロキサム酸類似体、（ｉｉ）、ベンザミド類似体、（ｉｉｉ）環状ペプチド／ペプトライド及び（ｉｖ）脂肪酸類似体をもって文献に記載されている。公知のＨＤＡＣインヒビターの総括的な概要は、近年公表された（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６，５０９７−５１１６，２００３）。これらのヒストンデアセチラーゼインヒビターの特異性に関して公表されたデータは限られたものであるに過ぎない。一般に、殆どのヒドロキサメート系ＨＤＩは、クラスＩとＩＩのＨＤＡＣ酵素に関して特異的でない。例えば、ＴＳＡは、ＨＤＡＣ類の１、３、４、６及び１０を、約２０ｎＭのＩＣ50値で阻害する一方で、ＨＤＡＣ８は、ＩＣ50＝０．４９μＭで阻害される（Ｔａｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２００４，Ａｂｓｔｒａｃｔ #２４５１）。しかしながら、クラスＩＩ酵素のＨＤＡＣ６について選択的な試験的なＨＤＩであるツバシン（Ｔｕｂａｃｉｎ）のような例外がある（Ｈａｇｇａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００，４３８９−４３９４，２００３）。更に、ベンザミド系ＨＤＩのクラスＩ選択性についてのデータが浮上している。ＭＳ−２７５は、クラスＩのＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ３を、それぞれＩＣ50＝０．５１μＭ及び１．７μＭで阻害した。それに対して、クラスＩＩのＨＤＡＣ類の４、６、８及び１０は、それぞれ＞１００μＭ、＞１００μＭ、８２．５μＭ及び９４．７μＭのＩＣ50値で阻害された（Ｔａｔａｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，ＡＡＣＲ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２００４，Ａｂｓｔｒａｃｔ #２４５１）。今までに、ＨＤＡＣクラスＩ又はクラスＩＩの酵素又は所定の単独のイソ酵素に対する特異性が、治療効率及び治療指数に関して優れているかは明らかではなかった。
【０００９】
癌におけるＨＤＡＣインヒビターを用いた臨床研究は、すなわちＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、バルプロ酸、ＦＫ２２８／デプシペプチド（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／ＮＣＩ）、ＭＳ２７５（Ｂｅｒｌｅｘ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＮＶＰ ＬＢＨ−５８９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＸＤ−１０１（Ｔｏｐｏｔａｒｇｅｔ／Ｃｕｒａｇｅｎ）、ＭＧＣＤ０１０３（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ Ｉｎｃ．）及びピバロイルオキシメチルブチレート／ピバネックス（Ｐｉｖａｎｅｘ）（Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で進行中である。これらの研究により、初めて臨床的有効度の証拠が示され、最近では、末梢Ｔ細胞リンパ腫（Ｐｌｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，９８，２８６５−２８６８，２００１）の患者におけるＦＫ２２８／デプシペプチドによる、かつびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３，３９２３−３９３１，２００５）の患者におけるＳＡＨＡによる、部分的応答と完全応答によって強調されている。
【００１０】
また最近の文献は、癌とは異なる疾病におけるＨＤＡＣインヒビターの可能な医学用途を示している。これらの疾病は、例えば、全身性エリテマトーデス（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１１，５３９−５５２，２００３；Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３，４１７１−４１７８，２００４）、リウマチ様関節炎（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ８，７０７−７１７，２００３；Ｎｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ & Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ５０，３３６５−３３７６，２００４）、炎症性疾患（Ｌｅｏｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９，２９９５−３０００，２００２）及び神経変性疾患、例えばハンチントン病（Ｓｔｅｆｆａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４１３，７３９−７４３，２００１，Ｈｏｃｋｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １００（４）：２０４１−６，２００３）である。
【００１１】
癌化学療法は、増殖が制御不能であり、かつ有糸分裂時の細胞の割合が高い癌細胞を優勢的に死滅させるという概念に基づいて確立されている。標準的な癌化学療法剤は、基本的な細胞過程及び細胞分子、すなわちＲＮＡ／ＤＮＡを対象とすることにより（アルキル化剤及びカルバミル化剤、プラチン類似体及びトポイソメラーゼインヒビター）、代謝を対象とすることにより（このクラスの薬剤は代謝拮抗薬と呼ばれる）並びに有糸分裂紡錘体装置を対象とすることにより（チューブリンインヒビターの安定化及び脱安定化）、最終的に癌細胞をプログラムされた細胞死（"アポトーシス"）の誘導により死滅させる。ヒストンデアセチラーゼのインヒビター（ＨＤＩ）は、分化活性とアポトーシス誘発活性を有する抗癌剤の新たなクラスを構成する。ヒストンデアセチラーゼを対象とすることによって、ＨＤＩは、ヒストン（タンパク質）アセチル化とクロマチン構造に作用するため、複雑な転写的再プログラミングが誘発され、このことは、腫瘍抑制遺伝子の再活性化と発癌遺伝子の抑制によって例示される。コアヒストンタンパク質中のＮ末端リジン残基のアセチル化に作用する他に、ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）又はｐ５３腫瘍抑制タンパク質のような癌細胞生物学に重要な非ヒストンターゲットが存在する。ＨＤＩの医学用途は、癌療法に制限されない。それというのも炎症性疾患、リウマチ様関節炎及び神経変性に関するモデルにおいて有効度が示されたからである。
【００１２】
ベンゾイル又はアセチルで置換されたピロリルプロペンアミドは、公表文献においてＨＤＡＣインヒビターとして記載されている一方で、アシル基の結合性は、ピロール骨格の２位又は３位である（Ｍａｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．５，１０９８−１１０９；又はＲａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．５，１３５１−１３５９）。更なるピロリル置換されたヒドロキサム酸誘導体は、ＵＳ４９６０７８７号でリポキシゲナーゼインヒビターとして又はＵＳ６４３２９９９号でシクロオキシゲナーゼインヒビターとして又はＥＰ５７０５９４号で細胞増殖のインヒビターとして記載されている。
【００１３】
ＨＤＡＣインヒビターとされる種々の化合物は、ＷＯ０１／３８３２２号；ＷＯ０３／０２４４４８号；ＵＳ２００５／０２３４０３３号；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．２４，５０９７−５１１６；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．４，５１２−５２４；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．５，８２０−８３０及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００２，Ｖｏｌ．５，４８７−４９９で報告されている。
【００１４】
Ｎ−スルホニルピロール誘導体は、国際出願ＷＯ２００５／０８７７２４号（該文献は、参照をもって開示されたものとする）においてＨＤＡＣインヒビターとして記載されている。
【００１５】
当該技術分野において、新規で、認容性が良好で、かつより効果的なＨＤＡＣのインヒビターの要求がある。
【００１６】
発明の開示
ここで、以下に非常に詳細に記載され、先行技術の化合物とは極めて異なり、かつヒストンデアセチラーゼの効果的なインヒビターであり、かつ意想外かつ特に有利な特性を有するＮ−スルホニルピロール誘導体が見出された。前記のことに加えて、かつ前記のことに基づき、これらのＮ−スルホニルピロール誘導体の一定の塩が、意想外かつ特に好ましい特性を有する、例えば結晶性材料が有用な特性を有することも判明した。
【００１７】
従って、本発明は、第一の態様（態様１）においては、式Ｉ
【化１】
2009508825.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ａｒ１、Ａａ１、Ｈｈ１又はＡｈ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル又は、Ｒ６１及び／又はＲ６２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、かつ
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ６１１１及び／又はＲ６１１２によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香環であり、その際、
Ｒ６１１１は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジノであるか、又は
Ｔ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又は、酸素によって中断されたＣ2〜Ｃ4−アルキレンであり、かつ
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ６１１１及び／又はＲ６１１２によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香環であり、その際、
Ｒ６１１１は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジノ、イミダゾロ、ピロロ又はピラゾロであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノであり、
Ａａ１は、２個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、これらのアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されており、
Ｈｈ１は、２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であり、これらのヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されており、
Ａｈ１は、ヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリール−アリール基又はアリール−ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記のヘテロアリール基とアリール基とは単結合を介して共に結合されており、
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、式Ｉａ
【化２】
2009508825.tif 000004
で示される環系であり、その際、
Ａは、Ｃ（炭素）であり、
Ｂは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ７１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ７２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２であり、その際、
Ａｒ２は、ベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員の不飽和の複素芳香環である］で示される化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００１８】
本発明は、第二の態様（態様２）においては、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ａｒ１、Ａａ１、Ｈｈ１又はＡｈ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル又は、Ｒ６１及び／又はＲ６２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又は、酸素によって中断されたＣ2〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、Ｒ６１１１及び／又はＲ６１１２によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の複素芳香環であり、その際、
Ｒ６１１１は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノであり、
Ａａ１は、２個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、これらのアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されており、
Ｈｈ１は、２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であり、これらのヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されており、
Ａｈ１は、ヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリール−アリール基又はアリール−ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記のヘテロアリール基とアリール基は、単結合を介して共に結合されており、
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣｙｃ１であり、その際、
Ｃｙｃ１は、式Ｉａ
【化３】
2009508825.tif 000005
で示される環系であり、その際、
Ａは、Ｃ（炭素）であり、
Ｂは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ７１は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ７２は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２であり、その際、
Ａｒ２は、ベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員の不飽和の複素芳香環である、化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００１９】
本発明は、第三の態様（態様３）においては、式Ｉの化合物と塩酸との一定の塩並びにそれらの結晶形に関する。
【００２０】
より詳細には、本発明の態様３は、
（Ｅ）−（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、及び
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
から選択される化合物と塩酸との塩、それらの水和物並びにこれらの塩及び水和物の結晶形を指す。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【００２２】
Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【００２３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖状の又は、特に直鎖状のアルキレン基である。挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ2−）基、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）基、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基である。
【００２４】
酸素によって中断されるＣ2〜Ｃ4−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基であって、適宜、酸素原子によって中断されたアルキレン基、例えば［−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−］を表す。
【００２５】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００２７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、メトキシエチル、エトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００２８】
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、ヒドロキシ基によって置換された前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基である。
【００２９】
フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、フェニル基によって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ベンジル基及びフェネチル基である。
【００３０】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素又は、特に塩素又はフッ素である。
【００３１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００３２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル基の１つにより置換されているアミノ基を表す。挙げられる例は、アセトアミド基［ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］である。
【００３３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルアミノは、例えばプロピルスルホニルアミノ［Ｃ3Ｈ7Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−］基、エチルスルホニルアミノ［Ｃ2Ｈ5Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−］基及びメチルスルホニルアミノ［ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−］基である。
【００３４】
Ａａ１は、２個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、これらのアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して結合されている。
【００３５】
Ａａ１は、これらに制限されないが、ビフェニル基、例えば１，１′−ビフェン−４−イル基又は１，１′−ビフェン−３−イル基を含んでよい。
【００３６】
Ｈｈ１は、２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されている。
【００３７】
Ｈｈ１は、これらに制限されないが、ビチオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル（特にピラゾール−１−イル−ピリジニル）、イミダゾリル−ピリジニル（特にイミダゾール−１−イル−ピリジニル）又はピリジニル−チオフェニル基、例えば５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル基を含んでよい。
【００３８】
特定の詳細においては、Ｈｈ１基の例としては、ピリジニル−チオフェニル、例えば５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イルを含んでよい。
【００３９】
Ａｈ１は、ヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基又はアリールヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記のヘテロアリール基とアリール基は、単結合を介して結合されている。
【００４０】
Ａｈ１基は、前記のヘテロアリール部を介するか又は前記のアリール部を介して、親分子基に結合されていてよい。
【００４１】
前記のＡｈ１基の特定の一実施態様は、ヘテロアリール−フェニル基、例えば３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基を指す。
【００４２】
Ａｈ１は、これらに制限されないが、フェニル−チオフェニル基又はフェニル−ピリジル基を含んでよい。
【００４３】
選択的に、Ａｈ１は、これらに制限されないが、フラニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル（例えばピラゾール−１−イル−フェニル又は１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル）、イミダゾリル−フェニル（例えばイミダゾール−１−イル−フェニル）又はピリジニル−フェニル基を含んでよい。
【００４４】
特定の詳細においては、Ａｈ１基の例としては、３−（ピラゾリル）−フェニル、４−（ピラゾリル）−フェニル、４−（ピリジニル）−フェニル又は３−（ピリジニル）−フェニルを含んでよい。
【００４５】
更なる特定の一詳細においては、Ａｈ１基の例としては、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルを含んでよい。
【００４６】
基Ｈｈ１とＡｈ１のそれぞれが、有利には環炭素原子を介してＴ１部に結合されていることが述べられるべきである。
【００４７】
Ｈａｒ１は、Ｒ６１１１及び／又はＲ６１１２によって置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の（複素芳香族の）ヘテロアリール基である。一つの詳細においては、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される、１〜３個の、特に１又は２個のヘテロ原子を有する縮合された、特にベンゾ縮合された、二環式の９員又は１０員のヘテロアリール基が挙げられるべきである。Ｈａｒ１の例は、これらに制限されないが、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、特にその安定なベンゾ縮合された誘導体、例えばベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル又はシンノリニル及びプリニル、インドリジニル、ナフチリジニル又はプテリジニルを含む。
【００４８】
特定の詳細においては、Ｈａｒ１基の例としては、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル及びインドリル、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル又はインドール−５−イルを含んでよい。
【００４９】
更なる特定の詳細においては、Ｈａｒ１基の例としては、インドリル、例えばインドール−２−イル、インドール−３−イル又はインドール−５−イルであってよい。
【００５０】
なおも更なる特定の詳細においては、Ｈａｒ１基の例としては、ピリジニル、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであってよい。
【００５１】
Ｈａｒ１の更なる例としては、前記の例示したＨａｒ１基のＲ６１１１及び／又はＲ６１１２で置換された誘導体を挙げることができる。
【００５２】
Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、前記のＨａｒ１基、例えばイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はピロリルなど又はその置換された誘導体の１つによって置換された前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルの１つを表す。例としては、これらに制限されないが、ピリジニルメチル（例えばピリジン−３−イル−メチル）、イミダゾリルメチル、ピロリルメチル、２−イミダゾリルエチル（例えば２−イミダゾール−５−イル−エチル）、２−ピリジニルエチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル、２−インドリルエチル（例えば２−インドール−２−イル−エチル又は２−インドール−３−イル−エチル）、インドリルメチル（例えばインドール−２−イル−メチル、インドール−３−イル−メチル又はインドール−５−イル−メチル）、２−ベンゾイミダゾリルエチル（例えば２−ベンゾイミダゾール−２−イルエチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えばベンゾイミダゾール−２−イル−メチル）などを挙げることができる。
【００５３】
特定の詳細においては、Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の例としては、ピリジニルメチル（例えばピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル又はピリジン−４−イル−メチル）、２−ピリジニルエチル（例えば２−ピリジン−３−イル−エチル）、インドリルメチル（例えばインドール−２−イル−メチル、インドール−３−イル−メチル又はインドール−５−イル−メチル）又は２−インドリルエチル（例えば２−インドリル−２−イル−エチル又は２−インドリル−３−イル−エチル）を含んでよい。
【００５４】
更なる特定の詳細においては、Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の例としては、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イル−メチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、インドール−２−イル−メチル、インドール−３−イル−メチル、インドール−５−イル−メチル、２−インドリル−２−イル−エチル又は２−インドリル−３−イル−エチルを含んでよい。
【００５５】
基Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基の関連において、Ｈａｒ１部は、有利には環炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4−アルキル部に結合されていると述べられるべきである。
【００５６】
Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であってＨａｒ１部がベンゼン環を有する縮合二環である一実施態様は、Ｈａｒ１部が、有利には１個以上のヘテロ原子を有する環の環炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4−アルキル部に結合されている基を指す。
【００５７】
Ｈａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であってＨａｒ１部がベンゼン環を有する縮合二環であるもう一つの実施態様は、Ｈａｒ１部が、有利にはベンゼン環の環炭素原子を介してＣ1〜Ｃ4−アルキル部に結合されている基を指す。
【００５８】
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員の不飽和の複素芳香環を意味する。Ｈａｒ２は、これらに制限されないが、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンを含んでよい。
【００５９】
特定の詳細においては、Ｈａｒ２基の例は、ピリジンであってよい。
【００６０】
Ｃｙｃ１は、Ａ部を介してカルボキサミド基の窒素原子に結合された式Ｉａの環系を意味する。Ｃｙｃ１は、これらに制限されないが、Ｒ７１及び／又はＲ７２によって置換された２−アミノフェニルを含んでよい。
【００６１】
ナフチルは、単独で又は別の基の一部として、ナフタレン−１−イル及びナフタレン−２−イルを含む。
【００６２】
本発明の意味においては、本発明による化合物の２個の構造部が"結合"を意味する構成を介して結合されている場合には、前記の２個の部は、単結合を介して互いに直接結合されていると解されるべきである。
【００６３】
一般に、特に挙げられない限りは、本願に挙げられる複素環基は、その全ての可能な異性体形を指す。
【００６４】
本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、特にその全ての可能な位置異性体を指す。
【００６５】
このように、例えば用語ピリジル又はピリジニルは、単独で又は別の基の一部として、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。
【００６６】
本願に記載のように置換されていてよい成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。
【００６７】
本願に挙げられる炭素環基は、単独で又は他の基の一部として、それらの所定の置換基又は親分子基によって、特に記載がない限り、任意の置換可能な環炭素原子で置換されていてよい。
【００６８】
本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基又は親分子基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子もしくは環窒素原子で置換されていてよい。
【００６９】
第４級化可能なイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上で前記の置換基又は親分子基によって第４級化されていなくてよい。
【００７０】
本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。
【００７１】
任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。
【００７２】
式Ｉの化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００７３】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００７４】
医薬用途に不適であるが、例えば式Ｉの遊離の化合物の単離、精製もしくは調製のために使用できる塩又はそれらの製剤学的に認容性の塩も含まれる。
【００７５】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００７６】
専門知識によれば、本発明の式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００７７】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物と塩酸との塩を含む。
【００７８】
更に、本発明は、純粋形並びに任意のその混合物における、本発明の化合物の全ての考えられる結晶多形を含む。
【００７９】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ６１及びＲ６２は、フェニル環がＴ１に結合される結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、メタ位又は、特にパラ位での結合が有利である。
【００８０】
もう一つの実施態様においては、Ａｒ１はＲ６１により一置換されたフェニルであり、その際、Ｒ６１が、フェニル環がＴ１に結合されている結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されていることが有利である。
【００８１】
もう一つの更なる実施態様においては、Ａｒ１はＲ６１により一置換されたフェニルであり、その際、Ｒ６１が、フェニル環がＴ１に結合されている結合位置に対してパラ位で結合されていることが有利である。
【００８２】
もう一つのなおも更なる実施態様においては、Ａｒ１はＲ６１により一置換されたフェニルであり、その際、Ｒ６１が、フェニル環がＴ１に結合されている結合位置に対してメタ位で結合されていることが有利である。
【００８３】
より挙げるに値する本発明の態様１による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ａｒ１、Ａａ１、Ｈｈ１又はＡｈ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル又は、Ｒ６１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する単環式の５員の不飽和の複素芳香環、又は
１又は２個の窒素原子を有する単環式の６員の不飽和の複素芳香環、又は
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する縮合二環式の９員の不飽和の複素芳香環、又は
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する縮合二環式の１０員の不飽和の複素芳香環
であり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであるか、又は
Ｔ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する単環式の５員の不飽和の複素芳香環、又は
１又は２個の窒素原子を有する単環式の６員の不飽和の複素芳香環、又は
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する縮合二環式の９員の不飽和の複素芳香環、又は
窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する縮合二環式の１０員の不飽和の複素芳香環
であり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ａａ１は、ビフェニル基であり、
Ｈｈ１は、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、イミダゾリル−ピリジニル又はピリジニル−チオフェニル基であり、
Ａｈ１は、ピリジニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル又はイミダゾリル−フェニル基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００８４】
より挙げるに値する本発明の態様２による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、その際、
Ｔ１は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ａｒ１又はＡａ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル又は、Ｒ６１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル又はピロリルであり、
Ｒ６１２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａａ１は、ビフェニル基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００８５】
特に挙げるに値する本発明の態様１による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１、Ａａ１、Ｈｈ１又はＡｈ１であり、その際、
Ｔ１は、結合又はＣ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル又は、Ｒ６１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はインドリルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであるか、又は
Ｔ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はインドリルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ａａ１は、ビフェニル基であり、
Ｈｈ１は、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、イミダゾリル−ピリジニル又はピリジニル−チオフェニル基であり、
Ａｈ１は、ピリジニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル又はイミダゾリル−フェニル基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００８６】
特に挙げるに値する本発明の態様２による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１又はビフェニルであり、その際、
Ｔ１は、結合又はＣ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル又は、Ｒ６１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合又はＣ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、ベンゾイミダゾリル又はインドリルであり、
Ｒ６１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００８７】
より特に挙げるに値する本発明の態様１による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１、Ａａ１、Ｈｈ１、Ａｈ１又はベンジルであり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル又はＲ６１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、かつ
Ｒ６１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｔ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はＨａｒ１−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、その際、
Ｈａｒ１は、ピリジニル又はインドリルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ａａ１は、１，１′−ビフェン−４−イル又は１，１′−ビフェン−３−イルであり、
Ｈｈ１は、ピリジニル−チオフェニル基であり、
Ａｈ１は、３−（ピリジニル）−フェニル、３−（ピラゾリル）−フェニル、４−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピラゾリル）−フェニル基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００８８】
より特に挙げるに値する本発明の態様２による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１、ビフェニル又はベンジルであり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ６１で置換されたフェニル、特に４−（Ｒ６１）−フェニルであり、その際、
Ｒ６１は、メチル、ジメチルアミノ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、メチレンであり、
Ｒ６１１は、メチル又は２−（インドール−２−イル）エチルであり、
Ｒ６１２は、メチルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００８９】
強調されるべき本発明の態様１による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１、Ａａ１、Ｈｈ１、Ａｈ１又はベンジルであり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル、３−（Ｒ６１）−フェニル又は４−（Ｒ６１）−フェニルであり、その際、
Ｒ６１は、メチル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１は、メチルであり、かつ
Ｒ６１２は、メチルであるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、イソブチル、ベンジル、Ｈａｒ１−メチル又は２−（Ｈａｒ１）−エチルであり、その際、
Ｈａｒ１は、ピリジニル又はインドリルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、メチル又は２−ヒドロキシ−エチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ａａ１は、１，１′−ビフェン−４−イル又は１，１′−ビフェン−３−イルであり、
Ｈｈ１は、ピリジニル−チオフェニル基であり、
Ａｈ１は、３−（ピリジニル）−フェニル、３−（ピラゾリル）−フェニル、４−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピラゾリル−フェニル基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００９０】
より強調されるべき本発明の態様１による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１、Ａａ１、Ｈｈ１、Ａｈ１又はベンジルであり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル、３−（Ｒ６１）−フェニル又は４−（Ｒ６１）−フェニルであり、その際、
Ｒ６１は、メチル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１は、メチルであり、かつ
Ｒ６１２は、メチルであるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、イソブチル、ベンジル、Ｈａｒ１−メチル又は２−（Ｈａｒ１）−エチルであり、その際、
Ｈａｒ１は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル又はインドール−５−イルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素、メチル又は２−ヒドロキシ−エチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ａａ１は、１，１′−ビフェン−４−イル又は１，１′−ビフェン−３−イルであり、
Ｈｈ１は、５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イルであり、
Ａｈ１は、３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル又は４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル又は２−アミノフェニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００９１】
特に強調されるべき本発明の態様１による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１、Ａａ１、Ｈｈ１、Ａｈ１又はベンジルであり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル、３−（Ｒ６１）−フェニル又は４−（Ｒ６１）−フェニルであり、その際、
Ｒ６１は、メチル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１は、メチルであり、かつ
Ｒ６１２は、メチルであるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、イソブチル、ベンジル、Ｈａｒ１−メチル又は２−（Ｈａｒ１）−エチルであり、その際、
Ｈａｒ１は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル又はインドール−５−イルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素であるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、
Ｒ６１１は、メチル又は２−（Ｈａｒ１）−エチルであり、その際、
Ｈａｒ１は、インドール−２−イルであり、かつ
Ｒ６１２は、メチルであるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、
Ｒ６１１は、２−（Ｈａｒ１）−エチルであり、その際、
Ｈａｒ１は、インドール−２−イルであり、かつ
Ｒ６１２は、２−ヒドロキシ−エチルであるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、かつ
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ａａ１は、１，１′−ビフェン−４−イル又は１，１′−ビフェン−３−イルであり、
Ｈｈ１は、５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イルであり、
Ａｈ１は、３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル又は４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００９２】
特に強調されるべき本発明の態様１による更なる化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１、Ａａ１、Ｈｈ１、Ａｈ１又はベンジルであり、その際、
Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル、３−（Ｒ６１）−フェニル又は４−（Ｒ６１）−フェニルであり、その際、
Ｒ６１は、メチル又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１は、メチルであり、かつ
Ｒ６１２は、メチルであるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、イソブチル、ベンジル、Ｈａｒ１−メチル又は２−（Ｈａｒ１）−エチルであり、その際、
Ｈａｒ１は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−３−イル又はインドール−５−イルであり、かつ
Ｒ６１２は、水素であるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、
Ｒ６１１は、メチル又は２−（Ｈａｒ１）−エチルであり、その際、
Ｈａｒ１は、インドール−２−イルであり、かつ
Ｒ６１２は、メチルであるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、
Ｒ６１１は、２−（Ｈａｒ１）−エチルであり、その際、
Ｈａｒ１は、インドール−２−イルであり、かつ
Ｒ６１２は、２−ヒドロキシ−エチルであるか、又は
Ｔ２は、メチレンであり、かつ
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、複素環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリノであり、
Ａａ１は、１，１′−ビフェン−４−イル又は１，１′−ビフェン−３−イルであり、
Ｈｈ１は、５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イルであり、
Ａｈ１は、３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル又は４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００９３】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の範囲内で、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くの組合せにより包含される本発明の化合物である：
本発明による化合物の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である化合物に関する。
【００９４】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ７がヒドロキシルである化合物に関する。
【００９５】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ７がＣｙｃ１であり、その際、その下位実施態様においては、Ｃｙｃ１が２−フェニルである化合物に関する。
【００９６】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ７が２−アミノフェニルである化合物に関する。
【００９７】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＡａ１である化合物に関する。
【００９８】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＡｒ１又は−ＣＨ2−Ａｒ１である化合物に関する。
【００９９】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ａｒ１がＲ６１で置換されたフェニルである化合物に関する。
【０１００】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ａｒ１が、フェニル環がＴ１に結合される結合位置に対してメタ位でＲ６１によって一置換されたフェニルである化合物に関する。
【０１０１】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ａｒ１が、フェニル環がＴ１に結合される結合位置に対してパラ位でＲ６１によって一置換されたフェニルである化合物に関する。
【０１０２】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＨｈ１である化合物に関する。
【０１０３】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＡｈ１である化合物に関する。
【０１０４】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｔ２が結合である化合物に関する。
【０１０５】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｔ２がＣ1〜Ｃ4−アルキレン、例えばメチレンである化合物に関する。
【０１０６】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ６は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ６１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、結合である化合物に関する。
【０１０７】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ６は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ６１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、その際、
Ｔ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン、例えばメチレンである化合物に関する。
【０１０８】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全てが水素であり、かつ
Ｒ６は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、３−アミノメチル−フェニル、４−アミノメチル−フェニル、３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル、３−（Ｎ−ベンジルアミノ−メチル）−フェニル、３−（Ｎ−イソブチルアミノ−メチル）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジルアミノ−メチル）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ−メチル）−フェニル、３−［Ｎ−（ピリジニルメチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−［Ｎ−（インドリルメチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（ピリジニルメチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（インドリルメチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル、３−［Ｎ，Ｎ−（２−インドリルエチル）−メチル−アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ，Ｎ−（２−インドリルエチル）−メチル−アミノ−メチル］−フェニル、３−［Ｎ，Ｎ−（２−インドリルエチル）−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル］−フェニル及び４−［Ｎ，Ｎ−（２−インドリルエチル）−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル］−フェニルからなる群から選択される任意の１つである化合物に関する。
【０１０９】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、かつＲ６がＡａ１であり、その際、Ａａ１がビフェニル基である化合物に関する。
【０１１０】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、かつＲ６がＨａ１であり、その際、Ｈａ１がピリジニル−チオフェニル基である化合物に関する。
【０１１１】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、かつＲ６がＡｈ１であり、その際、Ａｈ１が３−（ピラゾリル）−フェニル、４−（ピラゾリル）−フェニル、４−（ピリジニル）−フェニル又は３−（ピリジニル）−フェニル基である化合物に関する。
【０１１２】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、かつＲ７がヒドロキシルである化合物に関する。
【０１１３】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、かつＲ７がＣｙｃ１である化合物に関する。
【０１１４】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、かつＲ７が２−アミノフェニルである化合物に関する。
【０１１５】
本発明による化合物の更なる実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、かつＲ７がアミノピリジルである化合物に関する。
【０１１６】
本発明による化合物の特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全て水素であり、かつ
Ｒ６は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、３−アミノメチル−フェニル、４−アミノメチル−フェニル、３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル、３−（Ｎ−ベンジルアミノ−メチル）−フェニル、３−（Ｎ−イソブチルアミノ−メチル）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジルアミノ−メチル）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ−メチル）−フェニル、３−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−［Ｎ−（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−［Ｎ−（インドール−５−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−［Ｎ−（インドール−３−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（インドール−５−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（インドール−３−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル、３−｛Ｎ，Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ−メチル｝−フェニル、４−｛Ｎ，Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ−メチル｝−フェニル、３−｛Ｎ，Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−エチル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル｝−フェニル及び４−｛Ｎ，Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−エチル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル｝−フェニルからなる群から選択される任意の１つであり、かつ
Ｒ７は、ヒドロキシルである化合物及びそれらの塩に関する。
【０１１７】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全て水素であり、かつ
Ｒ６は、Ａａ１であり、その際、
Ａａ１は、１，１′−ビフェン−４−イル又は１，１′−ビフェン−３−イルであり、かつ
Ｒ７は、ヒドロキシルである化合物及びそれらの塩に関する。
【０１１８】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全て水素であり、かつ
Ｒ６は、Ｈａ１であり、その際、
Ｈａ１は、５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イルであり、かつ
Ｒ７は、ヒドロキシルである化合物及びそれらの塩に関する。
【０１１９】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全て水素であり、かつ
Ｒ６は、Ａｈ１であり、その際、
Ａｈ１は、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシルである化合物及びそれらの塩に関する。
【０１２０】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全て水素であり、かつ
Ｒ６は、Ａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、３−アミノメチル−フェニル、４−アミノメチル−フェニル、３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル、３−（Ｎ−ベンジルアミノ−メチル）−フェニル、３−（Ｎ−イソブチルアミノ−メチル）−フェニル、４−（Ｎ−ベンジルアミノ−メチル）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ−メチル）−フェニル、３−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−［Ｎ−（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−［Ｎ−（インドール−５−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−［Ｎ−（インドール−３−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（インドール−５−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、４−［Ｎ−（インドール−３−イル−メチル）アミノ−メチル］−フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル、３−｛Ｎ，Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ−メチル｝−フェニル、４−｛Ｎ，Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ−メチル｝−フェニル、３−｛Ｎ，Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−エチル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル｝−フェニル及び４−｛Ｎ，Ｎ−［２−（インドール−２−イル）−エチル］−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メチル｝−フェニルからなる群から選択される任意の１つであり、かつ
Ｒ７は、２−アミノフェニルである化合物及びそれらの塩に関する。
【０１２１】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全て水素であり、かつ
Ｒ６は、Ａａ１であり、その際、
Ａａ１は、１，１′−ビフェン−４−イル又は１，１′−ビフェン−３−イルであり、かつ
Ｒ７は、２−アミノフェニルである化合物及びそれらの塩に関する。
【０１２２】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全て水素であり、かつ
Ｒ６は、Ｈａ１であり、その際、
Ｈａ１は、５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イルであり、かつ
Ｒ７は、２−アミノフェニルである化合物及びそれらの塩に関する。
【０１２３】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、全て水素であり、かつ
Ｒ６は、Ａｈ１であり、その際、
Ａｈ１は、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり、
Ｒ７は、２−アミノフェニルである化合物及びそれらの塩に関する。
【０１２４】
本発明による例示される化合物は、
１．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１−Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２．  Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド
３．  （Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
４．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
５．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
６．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド
７．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
８．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
９．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド
１０．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
１１．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
１２．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
１３．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
１４．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（イソブチルアミノ−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
１５．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−｛［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
１６．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
１７．  （Ｅ）−３−［１−（４−アミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
１８．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
１９．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
２０．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２１．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２２．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
２３．  （Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
２４．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２５．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２６．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２７．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２８．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
２９．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
３０．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
３１．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
３２．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、及び
３３．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
並びにそれらの塩
から選択される任意の１つを含んでよい。
【０１２５】
態様３の特定の一実施態様においては、本発明は、（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドと塩酸との、特に結晶形の塩、それらの水和物並びに特定の結晶多形及びそれらの混合物を提供する。
【０１２６】
態様３のもう一つの特定の実施態様においては、本発明は、（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド 塩酸塩、特に結晶形の塩、並びに特定の結晶多形及びそれらの混合物に関する。
【０１２７】
態様３のもう一つの特定の実施態様においては、本発明は、（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの、特に結晶形の塩酸塩、それらの水和物及び特定の結晶多形に関する。
【０１２８】
態様３のもう一つの特定の実施態様においては、本発明は、（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの塩酸塩の特定の結晶多形並びにそれらの水和物に関する。
【０１２９】
態様３のもう一つの特定の実施態様においては、本発明は、（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド 一塩酸塩、特に結晶形の塩、並びに特定の結晶多形及びそれらの混合物に関する。
【０１３０】
態様３の更なるもう一つの特定の実施態様においては、本発明は、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド 塩酸塩に関する。
【０１３１】
本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように、かつ以下に特記される反応段階に従って、又は特に以下の実施例に例として記載されるように、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の製造手順及び合成ストラテジーを用いて製造することができる。
【０１３２】
反応式１において、式Ｖで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有する化合物の炭素鎖を、例えば縮合反応（マロン酸誘導体との）によって又はウィティッヒ反応又はジュリア反応によって又は、特にＲ２が水素である場合には、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（β−（アルコキシカルボニル）−ホスホン酸ジアルキルエステルを用いて）によって伸長させて、式ＩＶで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有し、かつＰＧ１がカルボキシル基に適した一時的な保護基、例えばｔ−ブチル又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｗｕｔｓ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ．）又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられる当該技術分野で知られる保護基の１つを表す化合物が得られる。
【０１３３】
反応式１
【化４】
2009508825.tif 000006
【０１３４】
式Ｖで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有する化合物は、公知であるか、又は当該技術分野で公知の手順に従って製造できるか、又はＲ２が水素である場合についての以下の実施例に記載されるようにして式ＶＩの化合物から得ることができる。
【０１３５】
式ＶＩの化合物は、公知であるか、又は公知のように又は以下の実施例に記載されるようにして得ることができる。
【０１３６】
式ＩＶで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有し、かつＰＧ１が前記の適した保護基を表す化合物を、式Ｒ６−ＳＯ2−Ｘで示され、その式中、Ｒ６が前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、例えば塩素である化合物と反応させて、相応の式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１３７】
後続の反応段階において、式ＩＩＩの化合物の保護基ＰＧ１を以下の実施例に記載されるようにして又は当該技術分野で公知のようにして除去して、式ＩＩの化合物を得ることができる。
【０１３８】
式Ｒ６−ＳＯ2−Ｘの化合物は、公知であるか、又は公知のようにも製造できる。
【０１３９】
式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前記の意味を有する化合物は、式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２で示され、その式中、ＰＧ２が好適な酸素保護基、例えば好適なシリル保護基又はテトラヒドロピラン−２−イル保護基である化合物又は式ＩＩａで示され、その式中、ＰＧ３が好適な窒素保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル保護基である化合物と、アミド結合架橋試薬を用いた反応によって、場合により当業者に公知のカップリング添加剤の存在下でカップリングさせることができる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。
【０１４０】
選択的に、式ＩＩの化合物を、カップリング反応の前に、酸ハロゲン化物又は酸無水物を形成させ、場合によりインサイチュー法において、酸ハロゲン化物又は酸無水物を単離することなく活性化させることができる。
【０１４１】
式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２又はＩＩａの化合物は、公知であるか、又は当該技術分野で公知の方法に従って製造することができる。
【０１４２】
保護基ＰＧ２又はＰＧ３の除去を、当業者に公知のように又は以下の実施例に記載されるようにして行い、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が前記の意味を有する化合物を得ることができる。
【０１４３】
式Ｉで示され、その式中、Ｔ２がＣ1〜Ｃ4−アルキレン、特にメチレンである化合物は、以下の反応式２〜５に概説され、かつ以下に特記したようにして又は以下の実施例で例として記載したようにして又はそれと同様又は類似に製造することができる。
【０１４４】
反応式２に示されるように、式ＶＩＩで示され、その式中、Ｔ２がＣ1〜Ｃ4−アルキレン、特にメチレンであり、かつＹ１が好適な離脱基、例えばヨウ素、塩素又は、特に臭素であり、かつＰＧ４がカルボキシル基に適した一時的な保護基、例えばｔ−ブチルである化合物を、式ＨＮ（Ｒ６１１）Ｒ６１２の化合物を反応させて、当該技術分野で公知の求核置換反応において、相応のアミノ化合物が得られ、それをＰＧ４の除去により脱保護して、式ＶＩＩＩの相応の遊離酸が得られ、それを式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２又はＩＩａで示される前記の化合物とカップリングさせて、ＰＧ２及びＰＧ３の除去後に、式Ｉａの相応の化合物を得ることができる。
【０１４５】
反応式２：
【化５】
2009508825.tif 000007
【０１４６】
選択的に、反応式３に示されるように、式ＶＩＩで示され、その式中、Ｔ２がＣ1〜Ｃ4−アルキレン、特にメチレンであり、かつＹ１が好適な離脱基、例えばヨウ素、塩素又は、特に臭素であり、かつＰＧ４がカルボキシル基に適した一時的な保護基、例えばｔ−ブチルである化合物を、一時的に保護されたアミン（第一級又は、特に第二級のアミン）、例えばフタルイミドと反応させて、当該技術分野で公知の求核置換反応において、相応のアミノ化合物が得られ、それをＰＧ４の除去により脱保護して、式ＩＸの相応の遊離酸が得られ、それを式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２又はＩＩａで示される前記の化合物とカップリングさせて、式Ｘの相応の化合物を得ることができる。
【０１４７】
反応式３：
【化６】
2009508825.tif 000008
【０１４８】
式Ｘの化合物のアミノ部を当該技術分野で公知のようにして脱保護して、例えばフタルイミド保護基が使用される場合には、式ＸＩの相応の化合物が得られ、前記保護基は当業者に自体慣用のように、例えばヒドラジンを用いて除去することができる。
【０１４９】
式ＸＩの化合物を脱保護して、相応の式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【０１５０】
選択的に、反応式４に示されるように、式ＸＩの化合物を、式Ｒ６１１−Ｙ１及び／又はＲ６１２−Ｙ２で示され、その式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が前記の意味を有し、水素とは異なり、かつＹ１及びＹ２が好適な離脱基、例えば塩素、臭素、ヨウ素又はスルホネート（例えばトリフレート）保護基である化合物と反応させて、当該技術分野で公知の求核置換反応において、相応の式ＸＩＩ又はＸＩＩ′の化合物を得ることができる。
【０１５１】
式ＸＩＩ又はＸＩＩ′の化合物を脱保護して、相応の式Ｉｃ又はＩｄの化合物をそれぞれ得ることができる。
【０１５２】
反応式４：
【化７】
2009508825.tif 000009
【０１５３】
更に選択的に、反応式５に示されるように、式ＸＩの化合物を、アルデヒド又はケトンと還元的アミノ化反応において反応させて、例えば式ＸＩの化合物をベンゾアルデヒド又は式Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＨＯ又はＨａｒ１−ＣＨＯで示されるＨａｒ１が前記の意味を有する化合物と反応させて、当該技術分野で公知の還元的アミノ化反応において、相応の式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１５４】
式ＸＩＩＩの化合物を脱保護して、相応の式Ｉｅの化合物を得ることができる。
【０１５５】
反応式５：
【化８】
2009508825.tif 000010
【０１５６】
式ＶＩＩの化合物は、反応式１に示され、かつ前記の合成経路に従って得ることができる。
【０１５７】
前記の式ＨＮ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、Ｒ６１１−Ｙ１、Ｒ６１２−Ｙ２、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＨＯ又はＨａｒ１−ＣＨＯで示される化合物は、公知であるか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【０１５８】
式Ｉで示され、その式中、Ｒ６がＡａ１又はＡｈ１である化合物は、以下の反応式６に概説され、かつ以下に特記したようにして又は以下の実施例で例として記載したようにして又はそれと同様又は類似に製造することができる。
【０１５９】
反応式６：
【化９】
2009508825.tif 000011
【０１６０】
反応式６に示されるように、式ＸＩＶで示され、その式中、Ｙ３が好適な離脱基、例えばヨウ素又は臭素であり、かつＰＧ５がカルボキシル基に適した一時的な保護基、例えばｔ−ブチルである化合物を、式Ｒ′−Ｂ（ＯＨ）2で示され、その式中、Ｒ′が前記のＡａ１又はＨａ１基の末端のアリール又はヘテロアリール部であるホウ酸又はそのホウ酸エステル（例えばピナコールエステル）と反応させて、当該技術分野で公知のスズキ反応において、相応のＣＣ−カップリングされた化合物が得られ、これをＰＧ５の除去により脱保護して、相応の式ＸＶの遊離酸が得られ、それを式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２又はＩＩａで示される前記の化合物とカップリングさせて、ＰＧ２及びＰＧ３の除去後に、相応の式Ｉｆの化合物を得ることができる。
【０１６１】
選択的に、反応式７に示されるように、式ＸＩＶで示され、その式中、Ｙ３が好適な離脱基、例えばヨウ素又は臭素であり、かつＰＧ５がカルボキシル基に適した一時的な保護基、例えばｔ−ブチルである化合物を、ＰＧ５の除去により脱保護して、次いで遊離のカルボン酸を式Ｈ2Ｎ−Ｏ−ＰＧ２又はＩＩａで示される前記の化合物とカップリングさせて、相応の式ＸＶＩの化合物を得ることができる。式ＸＶＩの化合物を、式Ｒ′−Ｂ（ＯＨ）2で示され、その式中、Ｒ′が前記のＡａ１又はＨａ１基の末端のアリール又はヘテロアリール部であるホウ酸又はそのホウ酸エステル（例えばピナコールエステル）と反応させて、当該技術分野で公知のスズキ反応において、相応のＣＣ−カップリングされた化合物が得られ、それをＰＧ２及びＰＧ３の除去により脱保護して、相応の式Ｉｆの化合物を得ることができる。
【０１６２】
反応式７：
【化１０】
2009508825.tif 000012
【０１６３】
スズキ反応は、当業者に慣用のように、又は以下の実施例に記載のように、又はそれらと同様に又は類似に実施することができる。
【０１６４】
式ＸＩＶの化合物は、反応式１に示され、かつ前記の合成経路に従って得ることができる。
【０１６５】
前記の式Ｒ′−Ｂ（ＯＨ）2の化合物は、公知であるか、又は当該技術分野で公知の手順に従って得ることができる。
【０１６６】
前記に挙げられた反応は、当業者に公知の方法と類似にか、又は以下の実施例に例として記載されるように適宜実施できる。
【０１６７】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ）又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられている。
【０１６８】
本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって行われる。
【０１６９】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。
【０１７０】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、アルカリ性化又は酸性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１７１】
本発明の態様３による塩、例えば（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド又は（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミドのそれぞれと、塩酸との塩は、本願実施例に記載されるようにして、又はそれと同様にもしくは類似に得ることができる。
【０１７２】
１つの可能性としては、塩は、アミンの酸付加塩の製造のために当該技術分野で公知の方法によって、例えば塩酸の存在下で、好適な有機溶剤（例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、ケトン又はエーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルもしくはｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ））を含有する溶液もしくは懸濁液中で、又は有機溶剤の混合物中で、又はそれらと水との混合物中で、又は水中で、加熱を用いて又は用いずに製造することができる。それらの塩は、結晶化、濾過又は溶剤の蒸発によって単離され、そして所望であれば、好適な溶剤もしくは溶剤の混合物による洗浄もしくは撹拌によって又は好適な再結晶化溶剤もしくは溶剤の混合物から当業者に公知の方法によって再結晶化させることによって精製される。
【０１７３】
このように、使用される反応条件に応じて、（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド又は（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミドのそれぞれと塩酸との塩中に含まれる塩酸の量は、遊離塩基の（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド又は（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アクリルアミドそれぞれに対して、約０．１〜約１．９当量の、より厳密には約０．３〜約１．２当量の、より厳密には約０．６〜約１．２当量の、より厳密には約０．８〜約１．２当量の、より厳密には約０．９〜約１．１当量の、より厳密には約１当量の、より厳密には約１．０当量の範囲の塩酸であってよく、それは当該技術分野で公知の方法、例えば滴定に従って測定される。
【０１７４】
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの結晶性の塩酸塩は、任意の形態の又は任意の形態の混合物の（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドを塩酸を用いて、有機溶剤（例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール又はケトン、例えばアセトン）を含有する溶液又は有機溶剤の混合物中で、又はそれらと水との混合物中で、又は水のみにおいて結晶化もしくは再結晶化させる工程を含む方法によって得ることができる。
【０１７５】
結晶多形は、当該技術分野で公知の多くの方法によって得ることができる。係る方法は、それらに制限されないが、溶剤（再）結晶化、非溶剤による沈殿、高速蒸発、低速蒸発、高速冷却、低速冷却などを含む。
【０１７６】
本発明による化合物の溶媒和物又は、特に水和物は、自体公知のようにして、例えば好適な溶剤の存在下に製造することができる。水和物は、水から又は水と極性有機溶剤（例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はケトン、例えばアセトン）との混合物から得ることができる。
【０１７７】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。
【０１７８】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、本発明による化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１７９】
本発明は、また、中間体（例えばそれらの塩、立体異性体及び立体異性体の塩）、本願に開示される方法及び工程並びに本発明による化合物の合成に有用な方法及び工程に関する。このように、本発明は、また、本発明による化合物の製造のために本願に開示される方法において、前記の中間体と好適な反応相手とを本願に開示される条件下で転化及び／又は反応させる１つ以上の段階を含む方法に関する。
【０１８０】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１８１】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない本発明による他の化合物は、同様にして又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【０１８２】
以下の実施例に最終生成物として挙げられる任意の又は全ての式Ｉの化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【０１８３】
更に、任意の又は全ての式Ｉの化合物の塩であって、以下の実施例に最終生成物として挙げられるもの、それらの水和物並びにこれらの塩及び水和物の結晶多形は、本発明の有利な対象である。
【０１８４】
更に加えて、任意の又は全ての式Ｉの化合物の塩の結晶多形であって、以下の実施例に最終生成物として挙げられるもの、並びにそれらの水和物及びそれらの混合物は、本発明の有利な対象である。
【０１８５】
実施例において、ＭＳは、質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、ＴＳＰはサーモスプレーイオン化を表し、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化を表し、ＥＩは電子衝撃イオン化を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎは分を表す。本願で使用される他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。
【０１８６】
実施例
最終生成物
１．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１−Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
０．２３１ｇの（Ｅ）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸（化合物Ａ１）を、室温で８ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。次いで、５０μｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、０．２７５ｇのシュウ酸塩化物を、２ｍｌのジクロロメタン中に溶かし、それを滴加し、そして１．５時間撹拌する。その溶液に、０．４３９ｇのＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンを添加し、そして１５分間撹拌する。次いで、２０ｍｌの水性塩酸（１Ｍ濃度）を添加し、そして酢酸エチルで抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。その後に、濾過して、真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配９８：２〜６：４を用いて精製して、０．０５０ｇの表題化合物が白色の固体として得られる。
【０１８７】
2009508825.tif 000013
【０１８８】
２．  Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド
０．１８９ｇの（Ｅ）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（化合物Ａ２）を、５０ｍｌのメタノール／水（３／２）溶液中に溶解させる。次いで、０．１０２ｇの酸性イオン交換樹脂であるａｍｂｅｒｌｙｓｔ ＩＲ１５を添加し、そして該混合物を周囲温度で９１時間撹拌する。該混合物を濾過する。濾液を蒸発させる。残留物をメタノールから結晶化させることで、０．１４４ｇの表題化合物が白色の結晶として得られる。
【０１８９】
2009508825.tif 000014
【０１９０】
３．  （Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
この化合物の製造に使用する方法は、化合物２に記載の方法と同様である。出発材料：（Ｅ）−３−（１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（化合物Ａ３）（０．１５０ｇ）、メタノール／水３／２（５０ｍｌ）、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ ＩＲ１５（０．３００ｇ）。反応条件：室温、３４時間。収量：０．０４１ｇ、淡灰色の結晶。
【０１９１】
2009508825.tif 000015
【０１９２】
４．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
この化合物の製造に使用する方法は、化合物２に記載の方法と同様である。出発材料：（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（化合物Ａ４）（０．２００ｇ）、メタノール／水３／２（５０ｍｌ）、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ ＩＲ１５（０．４０２ｇ）。反応条件：室温、３４時間。収量：０．０９８ｇ、淡赤色の結晶。
【０１９３】
2009508825.tif 000016
【０１９４】
５．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
０．１１６ｇの（２−｛（Ｅ）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１−Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミド｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ａ５）を、２０ｍｌのジクロロメタン中に周囲温度で溶解させる。２ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加し、そして該溶液を９３時間撹拌する。溶剤を蒸発乾涸させ、そして残留物に２５ｍｌの水を添加する。水相を酢酸エチルで徹底的に抽出する。その後に、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空下に蒸発させる。次いで、残留物をメタノールから結晶化させることで、０．０５０ｇの表題化合物が白色の結晶として得られる。
【０１９５】
2009508825.tif 000017
【０１９６】
６．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド
この化合物の製造に使用される方法は、化合物５について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノールの勾配９９：１〜９５：５を用いて精製される。
【０１９７】
出発材料：｛２−［（Ｅ）−３−［１−（フェニルメタンスルホニル−１−Ｈ−ピロール−３−イル）−アラノイルアミド］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ａ６）（０．１４６ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）。反応条件：室温、６５時間。
【０１９８】
収量：０．０３７ｇ、白色の結晶。
【０１９９】
2009508825.tif 000018
【０２００】
７．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
この化合物の製造に使用する方法は、化合物５に記載の方法と同様である。
【０２０１】
出発材料：（２−｛（Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミド｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ａ７）（０．４６０ミリモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）、ＴＦＡ（５ｍｌ）。反応条件：室温、１８時間。収量：０．０６１ｇ、白色の結晶。
【０２０２】
2009508825.tif 000019
【０２０３】
８．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
この化合物の製造に使用される方法は、化合物５について記載される方法と同様であるが、但し、生成物は、酢酸エチルからの結晶化によって精製される。出発材料：（２−｛（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ａ８）（０．１４１ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）、ＴＦＡ（１ｍｌ）。反応条件：室温、２０時間。収量：０．１０９ｇ、淡赤色の結晶。
【０２０４】
2009508825.tif 000020
【０２０５】
９．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド
８１ｍｇの（Ｅ）−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（化合物Ａ９）を、５ｍｌのメタノール中に溶解させる。０．１Ｎの塩化水素酸１５ｍｌを添加した後に、該混合物を２１時間撹拌する。次いで、該反応混合物を蒸発させる。残留物を酢酸エチルで洗浄し、そして真空下に−５０℃で乾燥させる。収量：５５ｍｇ、淡黄色の固体。
【０２０６】
１０．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
方法ａ：
この化合物の製造に使用する方法は、化合物９に記載の方法と同様である。
【０２０７】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（化合物Ａ１０）。
【０２０８】
方法ｂ：
好ましい手順に従って、表題化合物は以下のとおり得ることができる：
実施例１０に記載される方法ａに従って得られる化合物７０４ｍｇを、１．８ｍＬのイソプロパノール及び１．８ｍＬの水中に懸濁する。該懸濁液を、残留物が溶解されるまで加熱還流させる。１．９ｍＬの水性水酸化ナトリウム溶液（１モル／ｌ）を添加し、そして該溶液を５℃まで冷却する。その結晶を吸引濾過し、そして残留物を真空によって乾燥させる。オフホワイト色の結晶（６０１ｍｇ）の（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドが得られる。
【０２０９】
2009508825.tif 000021
【０２１０】
１１．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ１１から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。粗生成物は、生物学的試験のために十分に純粋である。ＭＨ＋＝４１３．０。
【０２１１】
１２．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ１２から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。粗生成物は、生物学的試験のために十分に純粋である。ＭＨ＋＝４４９．０。
【０２１２】
１３．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
化合物Ａ１３から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。ＭＨ＋＝４１２．１。
【０２１３】
１４．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（イソブチルアミノ−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
化合物Ａ１４から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。ＭＨ＋＝３７８．１。
【０２１４】
１５．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−｛［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ１５から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。ＭＨ-＝４４９．１。
【０２１５】
１６．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ１６から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。ＭＨ＋＝４１３．１。
【０２１６】
１７．  （Ｅ）−３−［１−（４−アミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
化合物Ｂ６から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。粗生成物を、メタノールで洗浄することによって精製する。固体が６９％の収率で得られる。融点：２２７．０〜２２８．６℃。
【０２１７】
１８．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ１７から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。該反応混合物を部分的に蒸発させ、そして得られた懸濁液を濾過する。生成物は無色の固体として単離される。融点：２１９．３〜２２１．４℃。
【０２１８】
１９．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
化合物Ａ１８から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。融点：２０３．８〜２１１．９℃。
【０２１９】
２０．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ１９から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物２１について記載された方法と同様である。融点：２４４．２〜２４６．５℃。
【０２２０】
２１．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
該化合物は、ジオキサン中の（２−｛（Ｅ）−３−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２０）をＨＣｌで処理することによって製造される。反応が完了した後に、生成物は該反応混合物から沈殿する。融点：１９９．７〜２０２．３℃。
【０２２１】
２２．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
化合物Ａ２１から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物２１について記載された方法と同様である。融点：２３２．３〜２４０．９℃。
【０２２２】
２３．  （Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
化合物Ａ２２から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。融点：１１４〜１５９．４℃（８３℃で焼結）。
【０２２３】
２４．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ２３から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。生成物は、該反応混合物から結晶化する。融点：１８１．３〜１８２℃。
【０２２４】
２５．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ２４から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。粗生成物を、ジクロロメタンで洗浄することによって精製する。融点：１６０．７〜１６６．６℃。
【０２２５】
２６．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ２５から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物２１について記載された方法と同様である。粗生成物を酢酸エチルで洗浄することによって、生成物を精製する。
【０２２６】
融点：１７１．３〜１７４．７℃。
【０２２７】
２７．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
化合物Ａ２６から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。表題化合物は、凍結乾燥法によって単離される。融点：１６８〜１７０℃。
【０２２８】
２８．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
化合物Ａ２７から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物９について記載された方法と同様である。該反応混合物を蒸発させ、そして表題化合物が油状物として単離される。ＭＨ＋＝５０９．１。
【０２２９】
化合物Ｄ６から出発して、以下の化合物を、実施例１８〜２２での合成経路と同様の合成経路を介して製造することができる。
【０２３０】
２９．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
３０．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
３１．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
３２．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
３３．  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミドと塩酸との塩：
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド；遊離塩基に対して約０．３当量の塩酸との化合物：
実施例２４に記載される方法に従って得られる化合物２００ｍｇを、７ｍｌの１ＮのＨＣｌ中に懸濁させる。３滴のメタノールを添加する。
【０２３１】
該懸濁液を８０℃に加熱し、そして室温で２．５時間撹拌する。次いで、その懸濁液を氷浴中で冷却する。
【０２３２】
その固体を濾過し、２０ｍｌの水で洗浄し、そして高真空中で一晩乾燥させる。黄色の結晶（２００ｍｇ）が、融点１７２〜１７５℃で得られる。該化合物は、０．３０当量のＨＣｌ／モル及び５．０質量％の水を含有する。
【０２３３】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミドと塩酸との塩
１０００ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミドを、イソプロパノール中の塩酸（５モル／ｌ）１０ｍＬ中に懸濁する。該懸濁液を、室温で２時間にわたって撹拌する。溶剤を蒸発させ、そして残留物を１０ｍＬのイソプロパノール中に懸濁する。２４時間撹拌した後に、その結晶を濾過し、そして真空中で乾燥させる。ベージュ色の結晶（７３０ｍｇ）が得られる。該化合物は、０．９１当量の塩酸／モルを含有する。
【０２３４】
2009508825.tif 000022
【０２３５】
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドと塩酸との塩：
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの塩酸塩のフォームＡの結晶多形
ａ）  遊離塩基に関して約１．０当量の塩酸を有するフォームＡの結晶多形：
実施例１０に記載される方法ａに従って得られる化合物２００ｍｇを、１滴のメタノールを有する水性塩酸（３０ｍｌ、１Ｍ）中に加熱することによって溶解する。ここで、それを、氷浴によって迅速に冷却する。冷却手順の間に、淡桃色の結晶が形成される。生成物を濾過し、そして真空下で乾燥させる。
【０２３６】
融点：２１５〜２１９℃。
【０２３７】
ＨＣｌの含有率：０．９５ＨＣｌ／モル。
【０２３８】
収量：９９ｍｇ（淡桃色の結晶、立方形）。
【０２３９】
粉末Ｘ線回折パターン：この化合物の特徴的なピークを、表Ａに大体においてまとめ、本明細書で後に示す図Ａａに大体において示す。
【０２４０】
選択的に：
ｂ）  遊離塩基に関して約０．９当量の塩酸を有するフォームＡの結晶多形：
実施例１０に記載される方法ａに従って得られる化合物２００ｍｇを、１滴のエタノールを有する水性塩酸（３０ｍｌ、１Ｍ）中に加熱することによって溶解する。ここで、ゆっくりとイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）を添加する。二相が形成される。この混合物を、４０℃で蒸発させる。蒸発過程の間に、ゆっくりと結晶が形成される。ここで、蒸発を止め、該混合物を室温に冷却する。生成物を濾過し、そして真空下で乾燥させる。融点：２１６〜２１７℃；ＨＣｌの含有率：０．８５ＨＣｌ／モル；約４．４質量％の水を含有する；
収量：１３９ｍｇ（淡黄色の結晶、板状）。
【０２４１】
粉末Ｘ線回折パターン：この化合物の特徴的なピークを、表Ａに大体においてまとめ、本明細書で後に示す図Ａｂに大体において示す；
示差走査熱量測定：この化合物の熱分析的特性を、本明細書で後に示される表Ｃにおいて大体においてまとめる。
【０２４２】
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの塩酸塩のフォームＢの結晶多形
ａ）  遊離塩基に関して約１．０当量の塩酸を有するフォームＢの結晶多形：
実施例１０に記載される方法ａに従って得られる化合物２００ｍｇを、１滴のメタノールを有する水性塩酸（３０ｍｌ、１Ｍ）中に加熱することによって溶解する。室温へと一晩冷却する間に、淡桃色の結晶が形成される。結晶を濾過し、そして真空下で乾燥させる。融点：２２４〜２２６℃；ＨＣｌの含有率：０．９６ＨＣｌ／モル；
収量：１３７ｍｇ（淡桃色の結晶、分割形）。
【０２４３】
粉末Ｘ線回折パターン：この化合物の特徴的なピークを、表Ｂに大体においてまとめ、本明細書で後に示す図Ｂにおいて示す；
示差走査熱量測定：この化合物の熱分析的特性を、本明細書で後に示される表Ｄにおいて大体においてまとめる。
【０２４４】
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドと塩酸との塩の更なる形態：
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドと、遊離塩基に対して約１．０当量の塩酸との塩：
実施例１０に記載される方法ａに従って得られる化合物２００ｍｇを、塩酸（２０ｍｌ、１Ｎ）、アセトン（５ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）中に加熱することによって溶解する。一晩冷却させた後に、その溶液を蒸発させた。蒸発の間に、結晶が形成され、そして蒸発過程を止める。該混合物を周囲温度にまで一晩で冷却し、そして得られた結晶を吸引により回収し、そして真空中で乾燥させる。融点：２１７〜２２０℃；ＨＣｌの含有率：１．０２ＨＣｌ／モル；約０．８２質量％の水を含有する；
収量：１３１ｍｇ（淡灰白色の固体）。
【０２４５】
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドと、遊離塩基に対して約０．３当量の塩酸との塩：
実施例１０に記載される方法ａに従って得られる化合物２．０４ｇを、塩酸（１Ｍ）及びメタノール（１ｌ、比率１：１）中に溶解させる。次いで、その溶液を、水酸化ナトリウム溶液（１０Ｎ）で中和する。この溶液を凍結乾燥させる。得られた固体を、約１００ｍｌの水中に大幅に懸濁させる。固体を吸引によって回収し、そして真空中で乾燥させる。融点：２１７〜２１９℃；ＨＣｌの含有率：０．３３ＨＣｌ／モル；約３．９質量％の水を含有する；
収量：５３４ｍｇ（白色の固体）。
【０２４６】
（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドと、遊離塩基に対して約０．７当量の塩酸との塩：
実施例１０に記載される方法ａに従って得られる化合物２００ｍｇを、塩酸（３０ｍｌ、１Ｎ）及び１滴のエタノール中に加熱することによって溶解する。室温に一晩冷却させる間に、結晶が得られる。結晶を回収し、そして真空下で乾燥させる。融点：２１９〜２２１℃；ＨＣｌの含有率：０．７４ＨＣｌ／モル；
収量：１１０ｍｇ（淡桃色の結晶）。
【０２４７】
特に示されない限りは、前記の融点は、小さいガラス容器中で固体生成物を加熱することによって目視検査で測定される。加熱速度は、Ｂｕｃｈｉ社製の融点装置Ｂ−５４０中で０．５〜１０℃／分である。
【０２４８】
出発材料
Ａ１．  （Ｅ）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸
１．６０ｇの（Ｅ）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ１）を、室温で７０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。次いで、７ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加し、そして４時間撹拌する。溶剤を蒸発乾涸させ、そして残留物に３０ｍｌの水を添加する。水相を酢酸エチルで徹底的に抽出する。次いで、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾液を蒸発させ、そして真空下に乾燥させることで、０．９５１ｇの表題化合物が淡灰色の固体として得られる。
【０２４９】
2009508825.tif 000023
【０２５０】
Ａ２．  （Ｅ）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
０．２９５ｇの（Ｅ）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸（化合物Ｂ１）、０．１５２ｇのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）及び５６１μｌのトリエチルアミンを、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に室温で溶解させる。その後に、０．６０１ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）を添加し、そして室温で１時間撹拌する。次いで、０．１５２ｇのＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンを添加し、そして２時間撹拌する。ＤＭＦを高真空下に蒸発させる。水を添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次いで、濾過し、そして真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノールの勾配９９：１〜９８：２を用いて精製して、０．１８９ｇの表題化合物が淡灰色の固体として得られる。
【０２５１】
2009508825.tif 000024
【０２５２】
Ａ３．  （Ｅ）−３−（１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ａ２について記載される方法と同様であるが、但し、生成物は、水とメタノールからの結晶化によって精製される。
【０２５３】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸（化合物Ｂ２）（０．３００ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１３０ｇ）、トリエチルアミン（６６８μｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．５０８ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）ヒドロキシルアミン（０．０８９ｇ）。反応条件：室温、１時間；室温、１８時間。
【０２５４】
収量：０．３４５ｇ、淡灰色の固体。
【０２５５】
2009508825.tif 000025
【０２５６】
Ａ４．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ａ２について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配９９：１〜９８：２を用いて精製される。
【０２５７】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸（化合物Ｂ３）（０．１５０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．０７２ｇ）、トリエチルアミン（２５９μｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２６９ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０４９ｇ）。反応条件：室温、１時間；室温、１７時間。収量：０．１８７ｇ、淡赤色の固体。
【０２５８】
2009508825.tif 000026
【０２５９】
Ａ５．  （２−｛（Ｅ）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１−Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ａ２について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配９９：１〜９８：１を用いて精製される。
【０２６０】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸（化合物Ａ１）（０．４００ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．２８５ｇ）、トリエチルアミン（６５２μｌ）、ＤＭＦ（２５ｍｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６９８ｇ）、Ｎ−ＢＯＣ−１，２−フェニレンジアミン（０．２８６ｇ）。反応条件：室温、１時間；室温、２時間。
【０２６１】
収量：０．６０９ｇ、淡灰色の固体。
【０２６２】
2009508825.tif 000027
【０２６３】
Ａ６．  ｛２−［（Ｅ）−３−［１−（フェニルメタンスルホニル−１−Ｈ−ピロール−３−イル）−アラノイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ａ２について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配９９：１〜９５：５を用いて精製される。
【０２６４】
出発材料：（Ｅ）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸（化合物Ｂ１）（０．１８０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．０９０ｇ）、トリエチルアミン（２９５μｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３１５ｇ）、Ｎ−ＢＯＣ−１，２−フェニレンジアミン（０．０８１ｇ）。反応条件：室温、１時間；室温、１７時間。
【０２６５】
収量：０．２１８ｇ、淡灰色の固体。
【０２６６】
2009508825.tif 000028
【０２６７】
Ａ７．  （２−｛（Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ａ２について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、トルエン／酢酸エチルの勾配９９：１〜９：１を用いて精製される。
【０２６８】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸（化合物Ｂ２）（０．３００ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．１３０ｇ）、トリエチルアミン（６６８μｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．５０８ｇ）、Ｎ−ＢＯＣ−１，２−フェニレンジアミン（０．１７６ｇ）。反応条件：室温、１時間；室温、１７時間。
【０２６９】
収量：０．２８５ｇ、淡灰色の固体。
【０２７０】
2009508825.tif 000029
【０２７１】
Ａ８．  （２−｛（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ａ２について記載される方法と同様であるが、但し、生成物は、酢酸エチルからの結晶化によって精製される。出発材料：（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸（化合物Ｂ３）（０．１５０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０．０７２ｇ）、トリエチルアミン（２５９μｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２６９ｇ）、Ｎ−ＢＯＣ−１，２−フェニレンジアミン（０．０４９ｇ）。反応条件：室温、１時間；室温、２１時間。収量：０．１４２ｇ、淡赤色の固体。
【０２７２】
2009508825.tif 000030
【０２７３】
Ａ９．  （Ｅ）−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
８２５ｍｇの（Ｅ）−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸（化合物Ｂ４）、１６５ｍｇのＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ及び１．２４ｍｌのトリエチルアミンを、７０ｍｌのＤＭＦ中に室温で溶解させる。その後に、７２６ｍｇのＥＤＣ・ＨＣｌを添加し、そして１時間にわたり撹拌する。次いで、１４０ｍｇのＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンを添加し、そして１８時間撹拌する。ＤＭＦを高真空下に蒸発させる。次いで、残留物に水を添加し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下に蒸発させる。次いで、該混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンとメタノールの勾配９８：２〜９：１を用いて精製する。収量：２８９ｍｇ、淡赤色の固体。
【０２７４】
Ａ１０．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
表題化合物の製造に使用する方法は、化合物Ａ９に記載の方法と同様である。
【０２７５】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−イル）−アクリル酸（化合物Ｂ５）（１．７８ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３６６ｍｇ）、トリエチルアミン（２．１ｍｌ）、ＤＭＦ（８０ｍｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５４ｇ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３０６ｍｇ）。反応条件：室温、１時間；室温、４８時間。収量：８３５ｍｇ、淡黄色の固体。
【０２７６】
Ａ１１．  （Ｅ）−３−［１−（４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
化合物Ｂ６、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、メタノール及び３−ピリジンカルボキシアルデヒドの混合物を周囲温度で一晩撹拌する。該反応混合物を蒸発させ、そしてジクロロメタンと水との間で分離させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ほぼ無色の油状物が得られる。
【０２７７】
化合物Ｂ６及び好適なアルデヒドから出発して、以下の化合物Ａ１２〜Ａ１６を、化合物Ａ１１に従って得ることができる。
【０２７８】
Ａ１２．  （Ｅ）−３−［１−（４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
Ａ１３．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
Ａ１４．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（イソブチルアミノ−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
Ａ１５．  （Ｅ）−３−［１−（４−｛［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
Ａ１６．  （Ｅ）−３−［１−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
Ａ１７．  （Ｅ）−３−［１−（４−ピリジン−４−イルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
化合物Ｂ７から出発して、表題化合物を化合物Ａ２と同様にして得ることができる。
【０２７９】
Ａ１８．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
化合物Ｂ８から出発して、表題化合物を化合物Ａ２と同様にして得ることができる。
【０２８０】
Ａ１９．  ［２−（（Ｅ）−３−｛１−［４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アラノイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
化合物Ｂ７から出発して、表題化合物を化合物Ａ５と同様にして得ることができる。
【０２８１】
Ａ２０．  ［２−（（Ｅ）−３−｛１−［４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アラノイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
化合物Ｂ９から出発して、表題化合物を化合物Ａ５と同様にして得ることができる。
【０２８２】
Ａ２１．  ［２−（（Ｅ）−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アラノイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
化合物Ｂ８から出発して、表題化合物を化合物Ａ５と同様にして得ることができる。
【０２８３】
Ａ２２．  （Ｅ）−３−（１−（ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
化合物Ｂ１０から出発して、表題化合物を化合物Ａ２と同様にして得ることができる。
【０２８４】
Ａ２３．  （Ｅ）−３−（１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
化合物Ｂ１１から出発して、表題化合物を化合物Ａ２と同様にして得ることができる。
【０２８５】
Ａ２４．  （Ｅ）−３−（１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
化合物Ｂ１２から出発して、表題化合物を化合物Ａ２と同様にして得ることができる。
【０２８６】
Ａ２５．  （２−｛（Ｅ）−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アラノイルアミノ｝−フェニル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
化合物Ｂ１１から出発して、表題化合物を化合物Ａ５と同様にして得ることができる。
【０２８７】
Ａ２６．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
化合物Ｂ１３から出発して、表題化合物を化合物Ａ２と同様にして得ることができる。
【０２８８】
Ａ２７．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（｛［２−ヒドロキシ−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
（Ｅ）−３−｛１−［４−（｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（化合物Ｂ１４）（１２０ｍｇ、０．１６９ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させる。次いで、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２０３μｌ、０．２０３、ＴＨＦ中１Ｍ）及びトリエチルアミン（４７μｌ、０．３３８ミリモル）を添加し、そして該混合物を１７時間撹拌する。水（５０ｍｌ）を添加し、そして酢酸エチルで抽出した後に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン−メタノール溶出剤を用いて精製する。
【０２８９】
Ｂ１．  （Ｅ）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸
この化合物の製造のために使用される方法は、化合物Ａ１について記載される方法と同様であるが、但し、生成物を、アセトン（２９．７ｇ）、水（１０．８ｇ）及びＨＣｌ（Ｃ(HCl)＝１モル／ｌ、５．３ｇ）の混合物からの結晶化によって単離する。出発材料：（Ｅ）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ２）（１．４５ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）、ＴＦＡ（８ｍｌ）。反応条件：室温、２時間。収量：０．６６０ｇ、淡灰色の結晶。
【０２９０】
2009508825.tif 000031
【０２９１】
Ｂ２．  （Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸
この化合物の製造に使用する方法は、化合物Ａ１に記載の方法と同様である。
【０２９２】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ３）（１．０５ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）、ＴＦＡ（１０ｍｌ）。反応条件：室温、２１時間。
【０２９３】
収量：０．７１０ｇ、淡黄色の固体。
【０２９４】
2009508825.tif 000032
【０２９５】
Ｂ３．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸
この化合物の製造に使用する方法は、化合物Ａ１に記載の方法と同様である。
【０２９６】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ４）（０．８０１ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）、ＴＦＡ（１０ｍｌ）。反応条件：室温、１６時間。
【０２９７】
収量：０．５５０ｇ、淡赤色の固体。
【０２９８】
2009508825.tif 000033
【０２９９】
Ｂ４．  （Ｅ）−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸
１．０１ｇの（Ｅ）−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ５）を、１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして５分間撹拌する。１０ｍｌのＴＦＡを添加し、そして該混合物を１９時間撹拌する。該溶液を真空下に蒸発させる。次いで、残留物にトルエンを添加し（ＴＦＡ塩を精製するには少量）、そして真空下で蒸発させる。収量：１．３２ｇ、淡褐色の固体。
【０３００】
Ｂ５．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−イル］−アクリル酸
この化合物の製造に使用する方法は、化合物Ｂ４に記載の方法と同様である。
【０３０１】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロリル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ６）（２．１３ｇ）、ＴＦＡ（１０ｍｌ）；２４時間。
【０３０２】
収量：３．２１ｇ（３ＴＦＡ塩を有する）、淡褐色の固体。
【０３０３】
Ｂ６．  （Ｅ）−３−［１−（４−アミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
１ｇの化合物Ｃ７と５０ｍｌのエタノールとの混合物に、０．５７ｍｌのヒドラジド水和物（８０％）を添加する。該混合物を２．５時間還流させる。その後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして得られた白色の懸濁液を濾過する。濾液中の生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０３０４】
Ｂ７．  （Ｅ）−３−［１−（４−ピリジン−４−イルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸
化合物Ｃ８から出発して、表題化合物を化合物Ａ１と同様にして得ることができる。
【０３０５】
Ｂ８．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸
化合物Ｃ９から出発して、表題化合物を化合物Ａ１と同様にして得ることができる。
【０３０６】
Ｂ９．  （Ｅ）−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸
化合物Ｃ１０から出発して、表題化合物を化合物Ａ１と同様にして得ることができる。
【０３０７】
Ｂ１０．  （Ｅ）−３−（１−（ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸
化合物Ｃ１１から出発して、表題化合物を化合物Ａ１と同様にして得ることができる。
【０３０８】
Ｂ１１．  （Ｅ）−３−（１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸
化合物Ｃ１２から出発して、表題化合物を化合物Ａ１と同様にして得ることができる。
【０３０９】
Ｂ１２．  （Ｅ）−３−（１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸
化合物Ｃ１３から出発して、表題化合物を化合物Ａ１と同様にして得ることができる。
【０３１０】
Ｂ１３．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸
化合物Ｃ１４から出発して、表題化合物を化合物Ａ１と同様にして得ることができる。
【０３１１】
Ｂ１４．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド
（Ｅ）−３−｛１−［４−（｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸（化合物Ｃ１５）（１．１５ｇ、１．１６ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１７１ｍｇ、１．１６ミリモル）及びトリエチルアミン（２ｍｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に室温で溶解させる。ＥＤＣ・ＨＣｌ（７８６ｍｇ、３．４８ミリモル）を添加した後に、該混合物を１．５時間撹拌する。次いで、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（１３６ｍｇ、１．１６ミリモル）を添加し、そして１７時間撹拌する。蒸発させ、そして２００ｍｌの水を添加した後に、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次いで、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン−メタノール溶出剤を用いて精製する。
【０３１２】
Ｃ１．  （Ｅ）−３−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
０．２３０ｇの水素化ナトリウム（６０％）を、窒素下で−３０℃において６ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させる。１．０１ｇの（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ１）を、該懸濁液に添加し、そしてゆっくりと室温に加温し、そして３０分間撹拌する。その後に、それを−３０℃に再冷却し、そして１．１９ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、そして２．５時間撹拌する。該懸濁液を、ゆっくりと室温に加温し、そして４０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液を添加する。該混合物を、酢酸エチルで抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥させる。その後に、濾過して、真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチルの勾配９：１〜１：１を用いて精製して、１．６０ｇの表題化合物が淡黄色の固体として得られる。
【０３１３】
2009508825.tif 000034
【０３１４】
Ｃ２．  （Ｅ）−３−（１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ｃ１について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチルの勾配８：１〜５：１を用いて精製される。
【０３１５】
出発材料：水素化ナトリウム６０％（０．２４０ｇ）、（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ１）（１．０１ｇ）、α−トルエンスルホニルクロリド（１．１９ｇ）。反応条件：−３０℃、３０分；３０℃、２．５時間。収量：１．４５ｇ、淡黄色の固体。
【０３１６】
2009508825.tif 000035
【０３１７】
Ｃ３．  （Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ｃ１について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ジエチルエーテルの勾配７：１〜１：１を用いて精製される。
【０３１８】
出発材料：水素化ナトリウム６０％（０．２０７ｇ）、（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ１）（０．５３１ｇ）、４−ビフェニルスルホニルクロリド（０．８３４ｇ）。反応条件：−３０℃、１０分；−３０℃、３０分。収量：１．０５ｇ、淡黄色の固体。
【０３１９】
2009508825.tif 000036
【０３２０】
Ｃ４．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ｃ１について記載された方法に類似しているが、但し、生成物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ジエチルエーテルの勾配７：１〜１：１を用いて精製される。出発材料：水素化ナトリウム６０％（０．０３１ｇ）、（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ１）（０．１００ｇ）、４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．１４５ｇ）。反応条件：−３０℃、４５分；−３０℃、２．５時間。収量：０．１６０ｇ、淡赤色の固体。
【０３２１】
2009508825.tif 000037
【０３２２】
Ｃ５．  （Ｅ）−３−（１−［４−（（［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
１．５０ｇの（Ｅ）−３−［１−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ２）を、室温で７０ｍｌのエタノール中に溶解させる。０．４８６ｍｌのトリエチルアミンと６９６ｍｇのω−メチルトリプタミンを添加した後に、それを２１時間撹拌する。次いで、該溶液を真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンと酢酸エチルの勾配５：１〜２：１を用いて精製する。収量：１．０８ｇ、淡黄色の固体。
【０３２３】
Ｃ６．  （Ｅ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
この化合物の製造に使用される方法は、化合物Ｃ５について記載される方法と同様であるが、但し、生成物は、エタノール中で結晶化された。
【０３２４】
出発材料：（Ｅ）−３−［１−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ２）（３．９４ｇ）、エタノール（１５０ｍｌ）、ジメチルアミン（１．８９ｇ）。
【０３２５】
収量：２．１９ｇ、淡黄色の固体。
【０３２６】
Ｃ７．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸
化合物Ｄ３から出発して、この製造に使用できる方法は、化合物Ｂ４について記載された方法と同様である。表題化合物は、トルエンによる洗浄により精製される。
【０３２７】
（Ｅ）−３−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ４）及び好適なホウ酸誘導体から出発して、以下の化合物Ｃ８及びＣ９は、化合物Ｃ１０に従って得ることができる。
【０３２８】
Ｃ８．  （Ｅ）−３−［１−（４−ピリジン−４−イルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
Ｃ９．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
Ｃ１０．  （Ｅ）−３−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
０．１８ｇの（Ｅ）−３−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ４）及び６２ｍｇの３−ピリジルホウ酸を、１０ｍｌのＤＭＥ中に溶解させる。触媒量のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド及び０．６ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そして該混合物を還流温度に一晩加熱する。表題化合物は、クロマトグラフィーによって単離される。
【０３２９】
Ｃ１１．  （Ｅ）−３−［１−（ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル
（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ１）及び当該技術分野で公知の３−ビフェニルスルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物Ｃ１について記載されるのと同様又は類似に得ることができる。
【０３３０】
Ｃ１２．  （Ｅ）−３−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ１）及び当該技術分野で公知の５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物Ｃ１について記載されるのと同様又は類似に得ることができる。
【０３３１】
Ｃ１３．  （Ｅ）−３−［１−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ１）及び当該技術分野で公知の４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物Ｃ１について記載されるのと同様又は類似に得ることができる。
【０３３２】
Ｃ１４．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
化合物Ｄ２及びモルホリンから出発して、表題化合物は、化合物Ｃ５について記載されるのと同様に得ることができる。
【０３３３】
Ｃ１５．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸
（Ｅ）−３−｛３−［４−（｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ５）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させる。次いで、ＴＦＡを添加し、そして該混合物を２６時間撹拌する。蒸発させた後に、残留物をトルエンで洗浄する。
【０３３４】
Ｄ１．  （Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
５．２９ｇの水素化ナトリウム６０％を、窒素下で−３０℃において１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させる。２７．８１ｇのｔ−ブチルジホスホノアセテートを該懸濁液に添加し、そしてゆっくりと室温に加温し、そして３０分間撹拌する。その後に、該混合物を−３０℃に再冷却し、そして５．２４ｇの１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（化合物Ｅ１）を添加し、そして−３０℃で３０分間撹拌する。該懸濁液を、ゆっくりと室温で温め、そして２００ｍｌのアンモニア水溶液を添加する。次いで、それを、酢酸エチルで抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント２：１〜１：１を用いて精製して、９．６８ｇの表題化合物が淡黄色の固体として得られる。
【０３３５】
2009508825.tif 000038
【０３３６】
Ｄ２．  （Ｅ）−３−［１−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル
４．２５ｇの水素化ナトリウム（６０％濃度）を、３００ｍｌのＴＨＦ中に窒素下で−３０℃において懸濁する。９．７８ｇの（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ１）を、該懸濁液に添加し、そしてゆっくりと５５分間で室温に加温する。その後に、−３０℃に再冷却し、そして１３．９８ｇの４−（ブロモメチル）−ベンゼンスルホニルクロリドを添加し、そして４５分間撹拌する。次いで、それを室温に加温し、そして２時間撹拌する。０〜５℃に冷却した後に、水を添加する。次いで、該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機相を真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンと酢酸エチルの勾配９：１〜７：１を用いて精製する。収量：１７．２１ｇ、淡黄色の固体。
【０３３７】
Ｄ３．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
１０ｇの（Ｅ）−３−［１−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ２）を、アセトン中に溶解させ、そして６．５ｇのカリウムフタルイミドを添加し、そして該混合物を１７．５時間撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして生成物は、結晶化によって精製される。
【０３３８】
Ｄ４．  （Ｅ）−３−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
化合物Ｄ１及び４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物Ｄ２について記載されるのと同様に得ることができる。
【０３３９】
Ｄ５．  （Ｅ）−３−｛１−［４−（｛［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリル酸 ｔ−ブチルエステル
［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミン（化合物Ｅ２）（８３０ｍｇ、２．６０ミリモル）を、エタノール（２００ｍｌ）中に溶解させる。（Ｅ）−３−［１−（４−ブロモエチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（化合物Ｄ４）（１．０１ｇ、２．３７ミリモル）を添加し、そして該混合物を４３時間撹拌し、そして蒸発させる。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、石油エーテル−エーテル溶出剤を用いて精製する。
【０３４０】
Ｄ６．  （Ｅ）−３−［１−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル
化合物Ｄ１及び３−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリドから出発して、表題化合物は、化合物Ｄ４について記載されるのと同様に得ることができる。
【０３４１】
Ｅ１．  １Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
４．７０ｇのジメチル−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチレン）−アンモニウムクロリド（化合物Ｆ１）を、５．０％の水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌ中に溶解させ、そして周囲温度で４時間撹拌する。
【０３４２】
その後に、該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で徹底的に抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。次いで、濾過し、そして真空下に蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ジエチルエーテル（１：１）溶出剤を用いて精製することで、３．０１ｇの表題化合物が淡黄色の固体として得られる。
【０３４３】
2009508825.tif 000039
【０３４４】
Ｅ２．  ［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミン
トリプタミン（３．３４ｇ、２０．８５ミリモル）及びｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド（２．４４ｇ、１３．９９ミリモル）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に１０分間で溶解させる。該混合物を０℃に冷却し、そしてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．３８ｇ、２５．３８ミリモル）を添加する。該混合物を、ゆっくりと室温に加温し、そして１８時間撹拌する。次いで水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン−メタノール溶出剤を用いて精製する。
【０３４５】
Ｆ１．  ジメチル−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチレン）−アンモニウムクロリド
１０．６０ｇの（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド及び６．２５ｇのＮ−（トリイソプロピルシリル）−ピロールを、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に窒素下で０〜５℃において懸濁させる。該懸濁液を６０℃に加温し、そして３０分間撹拌する。その後に、該混合物を周囲温度に冷却する。該懸濁液を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄することで、５．６７ｇの表題化合物が灰色の固体として得られる。
【０３４６】
2009508825.tif 000040
【０３４７】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：
ここに示されるＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）測定は、透過Ｃｕ Ｋα、Ｕ＝４０ｋＶ、Ｉ＝３０ｍＡで実施する。
【０３４８】
表Ａ：  以下のピークを有する結晶多形ＡのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）
【表１】
2009508825.tif 000041
【０３４９】
表Ｂ：  以下のピークを有する結晶多形ＢのＸＲＰＤパターン（相対強度＞１０）
【表２】
2009508825.tif 000042
【０３５０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
調査されるバッチのＤＳＣ走査は、３０〜２８０℃の温度範囲において、ＴＡインスツルメント社製の動的示差走査熱量計（ＤＳＣ Ｑ１０００、取得ソフトウェア：Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ Ｅｘｐｌｏｒｅ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ−Ｓｅｒｉｅｓ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１．０．２４０ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｒｅｒｅａｓｅ ４．１．０、解析ソフトウェア：Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ ２０００／ＸＰ ｖ．４．０Ｃ）において、パージガスとして乾燥窒素（５０ｍＬ／分）を用いて、かつ加熱速度１０Ｋ／分で実施する。ＤＳＣサンプル走査を実施する前に、Ｔ４Ｐ較正（基線、セル定数、初期傾斜、ｃｐ定数、インジウム融点温度較正）を実施する。
【０３５１】
ＤＳＣ測定のために、１．５〜２．５ｍｇのサンプル量を、ピンホールなしの標準アルミニウムＤＳＣパン（ＴＡインスツルメント社、パート９００７７９．９０１、Ｔ１１１２８）中に正確に秤量し、そして非気密的に封止する。
【０３５２】
表Ｃ：約０．９当量のＨＣｌを有する結晶多形Ａ
【表３】
2009508825.tif 000043
【０３５３】
表Ｄ：結晶多形Ｂ
【表４】
2009508825.tif 000044
【０３５４】
産業上利用性
本発明による化合物は、ヒストンデアセチラーゼの活性及び機能を阻害することによって有用な薬理学的特性を有する。
【０３５５】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、基質タンパク質内のリジン残基のε−アセチル基に対して活性を有する酵素を意味する。ＨＤＡＣの基質は、ヒストンタンパク質Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３又はＨ４及びイソ型であるが、制限されずヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）、チューブリン又は腫瘍抑制タンパク質ｐ５３のようなヒストンとは異なるタンパク質基質が存在する。特に、ヒストンデアセチラーゼは、これらの基質タンパク質内のリジン残基のε−アセチル基を加水分解して、リジンの遊離アミノ基を形成することを触媒する。
【０３５６】
本発明による化合物によるヒストンデアセチラーゼの阻害は、１種以上のＨＤＡＣイソ酵素、特に今までに知られるヒストンデアセチラーゼ、すなわちＨＤＡＣ１、２、３及び８（クラスＩ）及びＨＤＡＣ４、５、６、７、１０（クラスＩＩ）、ＨＤＡＣ１１並びにＮＤＡ＋依存性のクラスＩＩＩ（Ｓｉｒ２ホモログ）から選択されるイソ酵素の活性及び機能を阻害することを意味する。幾つかの有利な実施態様では、この阻害は、少なくとも約５０％、より有利には少なくとも７５％、なおも有利には約９０％である。有利には、この阻害は、特定のヒストンデアセチラーゼクラス（例えばＨＤＡＣのクラスＩ酵素）、非常に高い病態生理学的関連性のイソ酵素の選択（例えばＨＤＡＣ１、２、３酵素）又は単独のイソ酵素（例えばＨＤＡＣ１酵素）に特異的である。ヒストンデアセチラーゼインヒビターという用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用が可能であり、かつその活性、特に酵素活性を阻害することが可能な化合物の特定に使用される。この文脈で、"ヘッドグループ"は、ヒストンデアセチラーゼインヒビター内で、酵素の活性部位、例えばＺｎ2+イオンと相互作用することを担う残基を規定している。
【０３５７】
ヒストンデアセチラーゼの阻害は、種々の形式及び酵素活性源の生化学的アッセイで測定される。ＨＤＡＣ活性は、核抽出物又は細胞抽出物から得られるか、又は大腸菌、昆虫細胞又は哺乳類細胞中での規定のＨＤＡＣイソ酵素の異種発現によって得られる。ＨＤＡＣイソ酵素は、多タンパク質複合体で活性であり、ホモダイマーとヘテロダイマーを形成するので、ヒトの癌細胞、例えばヒトの子宮頸癌細胞系統のＨｅＬａから得られた核抽出物が好ましい。これらの核抽出物は、クラスＩとクラスＩＩの酵素を含有するが、クラスＩ酵素に富んでいる。組み換えＨＤＡＣイソ酵素の発現のために、ＨＥＫ２９３細胞のような哺乳動物発現系が好ましい。ＨＤＡＣイソ酵素は、ＦＬＡＧエピトープのようなアフィニティータグとの融合タンパク質として発現される。アフィニティークロマトグラフィーによって、タグ付けされたタンパク質は、単独で又は内因性タンパク質（例えば他のＨＤＡＣイソ酵素及びコアクチベーター／プラットフォームタンパク質）との複合体において精製される。生化学的アッセイは、よく説明されており、かつ当業者によく知られている。基質としては、ヒストンタンパク質、ヒストンタンパク質から得られるペプチド又は他のＨＤＡＣ基質並びにアセチル化されたリジンミメティックスが使用される。一つの有利な混雑したＨＤＡＣ基質は、蛍光体７−アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）と結合されたトリペプチドＡｃ−ＮＨ−ＧＧＫ（Ａｃ）である。
【０３５８】
本発明は、更に、本発明による化合物を、細胞及び組織においてヒストンデアセチラーゼ活性を阻害して、基質タンパク質の過剰アセチル化を引き起こし、そして機能的結果として、例えば遺伝子発現の誘導又は抑制、タンパク質分解の誘導、細胞周期停止、分化の誘発及び／又はアポトーシスの誘発を引き起こすために用いる使用に関する。
【０３５９】
ヒストンデアセチラーゼインヒビターの細胞活性は、ヒストンデアセチラーゼ阻害に関連する任意の細胞性効果、特にタンパク質過剰アセチル化、転写抑制及び転写活性化、アポトーシス、分化及び／又は細胞毒性の誘発を意味する。
【０３６０】
用語"アポトーシスの誘導"とそれに似た用語は、接触した細胞においてプログラムされた細胞死が引き起こされる化合物を特定するのに使用される。アポトーシスは、接触した細胞内での複雑な生化学的事象、例えばシステイン特異的プロテイナーゼ（"カスパーゼ"）の活性化及びクロマチンの断片化によって定義される。該化合物と接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖又は細胞分化の阻害と結びつかない。有利には、増殖、分化の誘導及び／又はアポトーシスの誘導は、異常細胞増殖を伴う細胞に特異的である。
【０３６１】
一般に"細胞毒性"は、哺乳動物細胞、特にヒトの癌細胞において、インビトロで、増殖を停止させること及び／又はアポトーシス性細胞死を誘導することを意味する。
【０３６２】
"分化の誘導"は、Ｇ０における可逆的又は不可逆的な細胞周期停止と、一定の特定された正常な細胞型又は組織に典型的な遺伝子のサブセットの再発現（例えば乳癌細胞での乳脂肪タンパク質及び脂肪の再発現）とに導く細胞の再プログラミングの過程として定義される。
【０３６３】
細胞増殖、アポトーシス又は分化の定量のためのアッセイは、専門家及び当業者によく知られている。例えば、代謝活性は、細胞増殖と結びついており、その活性は、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ／Ｒｅｓａｚｕｒｉｎアッセイ（Ｏ'Ｂｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６７，５４２１−５４２６，２０００）を用いて定量され、かつアポトーシスの誘導は、ロシェ社により販売される細胞死検出ＥＬＩＳＡを用いてクロマチン断片化を測定することによって定量される。ＨＤＡＣ基質の過剰アセチル化の測定のための細胞アッセイの例は、ウェスタンブロットによる特異抗体を用いたコアヒストンアセチル化の測定によるか、それぞれの反応性プロモーター又はプロモーターエレメント（例えばｐ２１プロモーター又は反応性エレメントとしてのｓｐ１部位）を用いたレポーター遺伝子アッセイによるか、又は最後に、これもコアヒストンタンパク質についてのアセチル化特異抗体を用いた画像解析により特定される。
【０３６４】
本発明による化合物は、それに反応性の疾病、例えば以下に挙げる任意の疾病の治療に有用なＨＤＡＣ阻害活性、抗増殖活性及び／又はアポトーシス誘導活性のため産業上利用可能である。
【０３６５】
本発明は、更に、細胞新形成の阻害、治療、改善又は予防のための方法であって有効量の本発明による化合物をかかる治療が必要な哺乳動物、特にヒトに投与することによる方法に関する。"新形成"は、異常細胞増殖及び／又は異常細胞生存及び／又は分化の妨害を示す細胞によって定義される。新形成という用語は、"良性新形成"を含み、これは、インビボで攻撃的な転移をする腫瘍を形成できない細胞の過剰増殖によって説明され、かつ前記用語は、それに対して、"悪性新形成"を含み、これは、全身性疾病を引き起こすことができる、例えば離れた器官に腫瘍転移を形成しうる多くの細胞性及び生化学的な異常性を有する細胞によって説明される。
【０３６６】
本発明による化合物は、有利には、離れた器官又は組織に最終的に転移する腫瘍細胞に特徴付けられる悪性新形成（癌としても記載される）の治療に使用される。本発明のＮ−スルホニルピロール誘導体で治療される悪性新生物の例は、充実性腫瘍と血液学的腫瘍を含む。充実性腫瘍は、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の腫瘍、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の腫瘍によって例示される。悪性新形成は、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌を含む。更に、悪性新形成は、前記の器官における一次腫瘍と別の器官における相応の二次腫瘍（"腫瘍転移"）を含む。血液学的腫瘍は、白血病及びリンパ腫の進行性形及び無痛性形、すなわち非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性のリンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫によって例示される。また骨髄異形成症候群、形質細胞新形成、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患が含まれる。
【０３６７】
癌疾患並びに悪性新生物は、離れた器官に転移を形成することを必ずしも必要としないことに留意すべきである。一定の腫瘍は、その一次器官にそれらの攻撃的な増殖特性を通じて破壊的な作用を発揮する。これらは、組織及び器官の構造の破壊をもたらし、最終的に器官に割り当てられた機能の不全を引き起こすことがある。
【０３６８】
腫瘍細胞増殖は、通常の細胞挙動と器官機能をもたらすこともある。例えば新生血管の形成は血管新生として記載される過程であり、これは腫瘍又は腫瘍転移によって誘発される。本発明による化合物は、良性の細胞増殖又は腫瘍細胞増殖によって引き起こされる病態生理学的な関連過程、例えば制限されないが、血管内皮細胞の非生理学的増殖による血管新生の治療のために産業上利用可能である。
【０３６９】
標準的な癌療法の屡々起こる不具合について、薬剤耐性が特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞性及び分子性の機構、例えば薬剤流出ポンプの過剰発現又は細胞標的タンパク質又は染色体転座によって形成される融合タンパク質内の突然変異によって引き起こされる。本発明による化合物の産業上利用可能性は、患者の第一選択薬試験に制限されるものではない。癌化学療法薬又は標的特異的な抗癌剤に耐性を有する患者を、例えば第二又は第三選択薬試験周期用の化合物での治療のために改めることが可能である。顕著な一例は、レチノイドによる標準的な治療に耐性を持った、ＰＭＬ−ＲＡＲα融合タンパク質を有する急性前骨髄球性白血病患者によって特定される。これらの患者は、本発明による化合物のようなＨＤＡＣインヒビターでの治療によってレチノイドに対して再感作させることができる。
【０３７０】
更に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼインヒビター治療に感受性な細胞性新形成とは異なる疾病を有する哺乳動物、特にヒトの治療方法において、前記の哺乳動物に薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効で許容される量の本発明による化合物を投与することを含む方法を提供する。これらの非悪性疾患は、
（ｉ）関節症及び骨病理学的症状又は疾病、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、痛風、多発関節炎及び乾癬性関節炎、
（ｉｉ）全身性エリテマトーデス及び移植拒絶反応のような自己免疫疾患、
（ｉｉｉ）過剰増殖性疾患、例えば血管増殖疾患、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄のような平滑筋細胞増殖、
（ｉｖ）急性及び慢性の炎症症状又は疾病及び皮膚症状、例えば潰瘍性結腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、嚢胞性線維症、慢性気管支炎及び喘息、
（ｖ）子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮内膜増殖症及び良性前立腺肥大症、
（ｖｉ）心不全、
（ｖｉｉ）ＨＩＶ感染症のような免疫抑制症状の阻害、
（ｖｉｉｉ）パーキンソン病、アルツハイマー病又はポリグルタミン関連疾患のような神経病理学的疾患、
（ｉｘ）遺伝子治療における内因性遺伝子発現の増強並びに導入遺伝子発現の強化による治療に改めることが可能な病理学的症状
を含む。
【０３７１】
本発明による化合物は、前記の良性及び悪性の挙動の疾病、例えば（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患及び／又は細胞分化に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するために産業上利用可能であってよい。
【０３７２】
本願に挙げられる特性、機能及び有用性の関連において、本発明による化合物は、それらと関連する有用かつ所望の効果、例えば低い毒性、優れた一般的な生物学的利用能（例えば良好な腸内吸収）、優れた治療ウィンドウ、重篤な副作用の不在及び／又はそれらの治療的かつ製剤的な適性に関連する更なる有用な効果の点で卓越していることが見込まれる。
【０３７３】
本発明による結晶性の化合物、例えば本発明による結晶性の塩は、特にこれらの化合物が、特定の結晶形（結晶多形）である場合に、任意の非晶質形のそれとは異なる所望の生理化学的特性を有することが期待され、かつ係る特性は、化学的な及び固体状態の安定性に有用な影響を及ぼすことがあり、同様に商業的規模での化学的な及び製剤学的な加工、製剤化及び機械的取り扱いに有用な影響を及ぼすことがある。従って、これらの結晶性化合物は、産業上実現味のある及び製剤学的に認容性の医薬組成物又は剤形の製造に特に適しうる。
【０３７４】
本発明は、結晶形における本発明による化合物を提供する。
【０３７５】
また本発明は、本発明による化合物であって、精製形又は実質的に純粋形で、例えば当該技術分野で公知の方法により測定されて、約５０質量％より高い、より厳密には約６０質量％、より厳密には約７０質量％、より厳密には約８０質量％、より厳密には約９０質量％、より厳密には約９５質量％、より厳密には約９７質量％、より厳密には約９９質量％の純度で単離された、それらの結晶形を含む化合物を提供する。
【０３７６】
また本発明は、本発明による結晶性の化合物であって、実質的に純粋形で、例えば当該技術分野で公知の方法により、例えばＸＲＰＤにより測定されて、約５０質量％より高い、より厳密には約６０質量％、より厳密には約７０質量％、より厳密には約８０質量％、より厳密には約９０質量％、より厳密には約９５質量％、より厳密には約９７質量％、より厳密には約９９質量％の純度で単離された本発明による化合物を提供する。この関連において、本発明は、本発明による結晶性化合物であって、その特定の結晶多形を含み、実質的に非晶質材料を欠く化合物を提供する。例えば約５０質量％未満、より厳密には４０質量％未満、より厳密には３０質量％未満、より厳密には２０質量％未満、より厳密には１０質量％未満、より厳密には５質量％未満、より厳密には３質量％未満、より厳密には１質量％未満が、当該技術分野で公知の方法によって、例えばＸＲＰＤによって測定される、それぞれの化合物の非晶質形である。
【０３７７】
また本発明は、本発明による化合物の特定の結晶多形であって、実質的に純粋形で、例えば当該技術分野で公知の方法により、例えばＸＲＰＤにより測定されて、約６０質量％より高い、より厳密には約７０質量％、より厳密には約８０質量％、より厳密には約９０質量％、より厳密には約９５質量％、より厳密には約９７質量％、より厳密には約９９質量％の純度における結晶多形を提供する。
【０３７８】
また本発明は、本発明による化合物の特定の結晶多形であって、実質的に純粋形で、例えば当該技術分野で公知の方法により、例えばＸＲＰＤにより測定されて、約４０質量％未満、より厳密には約３０質量％、より厳密には約２０質量％、より厳密には約１０質量％、より厳密には約５質量％、より厳密には約３質量％、より厳密には約１質量％が、前記の結晶多形でない結晶多形を提供する。
【０３７９】
従って、本発明は、他の結晶形を実質的に欠く、本発明による化合物の特定の結晶多形を提供する。
【０３８０】
また、本発明は、製剤学的に認容性の形における、それらの結晶形を含む本発明による化合物を提供する。
【０３８１】
また、本発明は、粉砕可能であるか又は粉砕された形における、製剤学的に認容性の形における、それらの結晶形を含む本発明による化合物を提供する。
【０３８２】
また、本発明は、固形の製剤学的に認容性の形、特に固形経口剤形、例えば錠剤及びカプセル剤における、それらの結晶形を含む本発明による化合物を提供する。
【０３８３】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。該方法は、ヒストンデアセチラーゼの阻害と、一般に、タンパク質アセチル化の変更によって機能し、種々の細胞性効果を誘導し、特に遺伝子発現の誘導又は抑制を誘導し、細胞増殖停止、細胞分化の誘導及び／又はアポトーシスの誘導を引き起こす、本発明による化合物１種以上を薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量で、かかる治療を必要とする被験体に投与することを特徴とする。
【０３８４】
更に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に応答性又は感受性の疾病及び／又は疾患、特に前記の疾病、例えば細胞性新生物又は前記の細胞性新生物とは異なる疾病をそれらを患う哺乳動物、例えばヒトにおいて治療するための方法において、それを必要とする哺乳動物に、薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量の本発明による化合物１種以上を投与することを含む方法を含む。
【０３８５】
更に本発明は、前記の疾病、特に癌において、インビボで、タンパク質アセチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスを変更するのに有用な治療方法において、かかる治療を必要とする被験体に、ヒストンデアセチラーゼの阻害により機能する、本発明による化合物１種以上の薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法を含む。
【０３８６】
更に、本発明は、細胞と前記の本発明による化合物とを接触させることによって同種又は異種のプロモーター活性を調節するための方法を提供する。
【０３８７】
更に、本発明は、疾病、特に前記の疾病を、それを患う哺乳動物、例えばヒトにおいて治療するための方法において、それを必要とする前記の哺乳動物に、治療学的に有効かつ許容可能な量の１種以上の本発明による化合物を、場合により１種以上の更なる治療剤、例えば以下に挙げる治療剤と同時に、連続的に又はそれとは別個に投与することを含む方法を含む。
【０３８８】
更に、本発明は、本発明による化合物を、前記の疾病、疾患、病気及び／又は症状の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３８９】
更に、本発明は、本発明による化合物を、ヒストンデアセチラーゼの阻害に応答性又は感受性の疾病及び／又は疾患、特に前記の疾病、例えば細胞性新生物又は前記の細胞性新生物とは異なる疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３９０】
更に、本発明は、本発明による化合物を、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３９１】
更に、本発明は、本発明による化合物を、細胞性新生物、例えば良性又は悪性の新生物、例えば癌の抑制又は治療のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３９２】
更に、本発明は、本発明による化合物を、異常細胞増殖の停止に反応を示す疾病、例えば良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病、例えば前記の疾病のいずれか、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３９３】
更に本発明は、本発明による化合物を、アポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば前記の疾病のいずれか、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３９４】
更に本発明は、本発明による化合物を、分化の誘導に反応を示す疾患、例えば前記の疾病のいずれか、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３９５】
更に本発明は、本発明による化合物を、良性又は悪性の新生物、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３９６】
更に、本発明は、本発明による化合物を、細胞性新形成とは異なり、ヒストンデアセチラーゼインヒビター治療に感受性の疾病、例えば前記の非悪性疾患の治療のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３９７】
更に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害をその阻害及びその機能的な結果に反応性の疾病の治療において行うための医薬組成物の製造のために、本発明による化合物を用いる使用に関する。
【０３９８】
更に、本発明は、哺乳動物、特にヒトの患者における前記の疾病、疾患、病気及び／又は症状を治療、予防又は改善のための方法において、薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量の本発明による化合物１種以上を、それを必要とする前記の動物に投与することを含む方法に関する。
【０３９９】
更に本発明は疾病、特に前記の疾病の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０４００】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する医薬品組成物に関する。
【０４０１】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物と製剤学的に認容性の助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０４０２】
更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物と、製剤学的に認容性の希釈剤、賦形剤及び／又は担体とを含有する、良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、例えば前記の癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための組合せ物に関する。
【０４０３】
更に本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する本発明による医薬品組成物に関する。
【０４０４】
更に本発明は、アポトーシス誘導活性を有する本発明による医薬品組成物に関する。
【０４０５】
更に本発明は、抗増殖活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０４０６】
更に本発明は、細胞分化誘導活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０４０７】
更に、本発明は、本発明による化合物１種以上と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤とを含有する医薬組成物を、前記の疾病の治療及び／又は予防で使用するための医薬品、例えば市販パッケージの製造において用いる使用に関する。
【０４０８】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はヒストンデアセチラーゼの効果を阻害するため、ヒストンデアセチラーゼに媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がヒストンデアセチラーゼに媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している。
【０４０９】
本発明による医薬組成物は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０４１０】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０４１１】
治療されるべき又は予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤を場合により同時投与してよい。本願で使用される場合に、特定の疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤は、治療される疾病に好適であるとして知られている。
【０４１２】
例えば、本発明による化合物を、前記の疾病の治療に使用される１種以上の標準的な療法剤又は放射線と組み合わせてもよい。特定の一実施態様においては、本発明による化合物を、１種以上の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば１種以上の当該技術分野で公知の化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤、例えば以下に記載されるものの１つ以上及び／又は放射線と組み合わせることができる。
【０４１３】
組み合わせ療法で頻繁に使用される公知の化学療法抗癌剤の例は、これらに制限されないが、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イフォスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパレダーレ（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））又はクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）；（ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン（プラチネックス（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン、サトラプラチン又はカルボプラチン（カルボプラット（登録商標）ＢＭＳ）；（ｉｉｉ）有糸分裂インヒビター／チューブリンインヒビター、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン類、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））及び類似体並びにその新規の製剤及びコンジュゲート、エポチロン、例えばエポチロンＢ（パツピロン（登録商標））、アザエポチロン（イクサベピロン（登録商標））又はＺＫ−ＥＰＯ、全合成エポチロンＢ類似体；（ｉｖ）トポイソメラーゼインヒビター、例えばアントラサイクリン類（例えばドキソルビシン／アドリブラスチン（登録商標））、エピポドフィロトキシン類（例えばエトポシド／エトポフォス（登録商標））及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体（例えばイリノテカン／カンプトサール（登録商標）又はテポテカン／ハイカムチン（登録商標））；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））又はゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン（プリネトール（登録商標））、６−チオグアニン又はフルダラビン（フルダラ（登録商標））及び最後に（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート（ファルミトレキセート（登録商標））又はペメトレキセド（アリムタ（登録商標））を含む。
【０４１４】
実験的及び標準的癌療法で使用される標的特異的抗癌剤クラスの例は、これらに制限されないが、（ｉ）キナーゼインヒビター、例えばイマチニブ（グリベック（登録商標））、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（ソラフェニブ、ネキサバール（登録商標））、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（ステント（登録商標））又はＯＳＩ−７７４／エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））又は以下参照、バタラニブ、バンデタニブ（ザクチマ（登録商標））又はパゾパニブ；（ｉｉ）プロテアソームインヒビター、例えばＰＳ−３４１／ボルテゾニブ（ベルカデ（登録商標））；（ｉｉｉ）ヒートショックタンパク質９０インヒビター、例えば１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；（ｉｖ）血管標的剤（ＶＡＴ）、例えばコンブレタスタチンＡ４リン酸又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００及び抗脈管形成剤、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））又はＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）又はバンデタニブ（ザクチマ（登録商標））又はパゾパニブ；（ｖ）モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標））又はリツキシマブ（マブテラ／リツキサン（登録商標））又はアレムツツマブ（キャンパス（登録商標））又はトシツマブ（ベキサール（登録商標））又はＣ２２５／セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））又はアバシン（前記参照）又はパニツムマブ並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、例えばゲムツツマブ オゾガマイシン（ミロタルグ（登録商標））又はイブリツモマブ チウキセタン（ゼバリン（登録商標））及び抗体フラグメント；（ｖｉ）オリゴヌクレオチド系治療薬、例えばＧ−３１３９／オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））；（ｖｉｉ）Ｔｏｌｌ様レセプター／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばプロムン（登録商標）、ＴＬＲ７アゴニスト、例えばイミキモッド（アルダラ（登録商標））又はイサトリビン及びその類似体、又はＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモッド並びにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性ＲＮＡ；（ｖｉｉｉ）プロテアーゼインヒビター（ｉｘ）ホルモン療法剤、例えば抗エストロゲン類（例えばタモキシフェン又はラロキシフェン）、抗アンドロゲン類（例えばフルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）及びアロマターゼインヒビターを含む。
【０４１５】
組合せ療法のために使用できる他の公知の標的特異的な抗癌剤は、ブレオマイシン、レチノイド類、例えばオール−トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えば２−デオキシシチジン誘導体のデシタビン（ドカゲン（登録商標））及び５−アザシチジン、アラノシン、サイトカイン類、例えばインターロイキン−２、インターフェロン類、例えばインターフェロンα２又はインターフェロン−γ、デス受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬ及びＴＮＦ−Ｒアゴニスト（例えばＴＲＡＩＬ受容体アゴニスト、例えばマパツムマブ又はレキサツムマブ）及び最後に、本発明による化合物とは異なるヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えばＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、バルプロ酸（ＶＰＡ）及びブチラート類を含む。
【０４１６】
本願で述べる同時療法において本発明による化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤の例としては、これらに制限されないが、以下の任意の薬剤
５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリローズ、アムルビシン、アナステロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロロメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビツックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジェナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、ロイプロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツムマブ、パツピロン、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トレイル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリンが挙げられる。
【０４１７】
本発明による化合物の組み合わせ相手として本願に上述した抗癌剤は、その製剤学的に認容性の誘導体、例えばその製剤学的に認容性の塩を含むことを意図する。
【０４１８】
当業者は、その専門知識に基づいて、同時投与される付加的な治療剤の種類、全日用量及び投与形を認識している。前記の全日用量は広い範囲で変更できる。
【０４１９】
本発明の実施において、前記の詳細、特性又は使用目的に応じて、本発明による化合物は、組合せ療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして（例えば組合せ単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として）、１種以上の標準的な治療薬、特に当該技術分野で公知の化学療法薬剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の抗癌剤のいずれかと一緒に投与することができる。
【０４２０】
従って、本発明の更なる態様は、本発明による化合物である第一の有効成分、当該技術分野で公知の標準的な治療剤、特に当該技術分野で公知の化学療法薬剤又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の治療剤の１つである第二の有効成分及び場合により薬理学的に認容性の担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有し、療法において、例えば患者においてＨＤＡＣインヒビター治療に反応性の疾病、例えば、前記の疾病、疾患又は病気を治療、予防又は改善するために、連続的に、別々に、同時に又は時間的にずらして任意の順序で使用するための組合せ物又は医薬組成物である。
【０４２１】
この文脈で、更に、本発明は、本発明による化合物少なくとも１種である第一の有効成分と、当該技術分野で公知の標準的な治療剤、例えば当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願で前記の治療剤１種以上である第二の有効成分とを含有し、療法において、例えば本願で述べたあらゆる疾病の療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物に関する。
【０４２２】
本発明による用語"組合せ物"は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。
【０４２３】
"固定組合せ物"は、前記の第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量で又は単一物で一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位で存在する医薬品組合せ物である。
【０４２４】
"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして投与してよい。
【０４２５】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分は、組合せ療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するために後に一緒にされる別々の製剤（すなわち互いに独立している）として提供することができ、又は組合せ療法において、同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための組合せパッケージの別々のコンポーネントとして一緒に包装され一緒に存在することができる。
【０４２６】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分の医薬製剤の型は同様であってよい、すなわち両方の成分は、別々の錠剤又はカプセル剤で製剤されているか、又は前記の医薬製剤の型は異なってよい、すなわち異なる投与形に適合せることができる、例えば一方の有効成分を錠剤又はカプセル剤として製剤し、もう一方を、例えば静脈内投与用に製剤する。
【０４２７】
本発明による組合せ物、組成物又はキットの第一の有効成分と第二の有効成分の量は、一緒になって、ヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、特に前記の疾病の１つ、例えば良性又は悪性の新生物、特に癌、例えば本願に挙げられる癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために治療学的に有効な量を含んでよい。
【０４２８】
従って、本発明の更なる態様は、本発明によるＮ−スルホニルピロール誘導体又はそれらの塩１種以上及び当該技術分野で公知の標準的な治療剤、特に当該技術分野で公知の化学療法薬剤又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の治療剤１種以上を非固定形で含有し、療法において、例えば患者においてＨＤＡＣインヒビター治療に応答性の疾病、例えば、前記の疾病、疾患又は病気を治療、予防又は改善するために、連続的に、別々に、同時に又は時間的にずらして任意の順序で使用するための組合せ物である。場合により、前記の組合せ物は、療法におけるその使用のための説明書を有する。
【０４２９】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物である第一の有効成分である第一の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤、当該技術分野で公知の治療剤、特に抗癌剤、例えば前記の治療剤の１つである第二の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤、及び場合により、療法において、例えば良性新生物及び悪性新生物又はヒストンデアセチラーゼの阻害に応答性又は感受性の細胞性新生物とは異なる疾病を治療するために、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用することについての説明書を有する組合せ調剤、例えば小分けキットである。
【０４３０】
本発明の更なる態様は、前記のスルホニルピロール誘導体又はその塩である第一の有効成分の投与単位、当該技術分野で公知の標準的な治療剤、特に抗癌剤、例えば前記の治療剤の１つである第二の有効成分の投与単位、及び場合により、療法において、例えばヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性又は感受性の疾患、例えば良性新生物又は悪性新生物、例えば癌の治療のために、同時に、連続的に又は別々に使用することについての説明書を有する小分けキットである。
【０４３１】
本発明の更なる態様は、本発明による化合物１種以上又は該化合物を含有する医薬組成物１種以上；及び１種以上の当該技術分野で公知の治療剤、特に当該技術分野で公知の抗癌剤又は該治療剤、例えば前記の治療剤を含有する医薬組成物１種以上を有し、療法において、例えば前記の疾病、特に癌の治療のために、同時に、連続的に又は別々に使用するための医薬製品である。場合により、この医薬製品は、前記の治療で使用するための説明書を有する。
【０４３２】
この関連で、本発明は更に、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０４３３】
本発明の更なる態様は、本発明によるＮ−スルホニルピロール誘導体又はそれらの塩である第一の有効成分、当該技術分野で公知の標準的な治療剤、特に当該技術分野で公知の化学療法剤又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の治療剤の１つである第二の有効成分、及び場合により薬理学的に認容性の担体、希釈剤又は賦形剤を、混合物として含有する単位投与形としての医薬組成物である。
【０４３４】
更に本発明は、本発明による化合物少なくとも１種である第一の有効成分と、少なくとも１種の当該技術分野で公知の少なくとも１種の抗癌剤、例えば本願で前記の抗癌剤１種以上である第二の有効成分と、場合により製剤学的に認容性の担体又は希釈剤とを含有し、療法、例えばヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、特にアポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば本願に挙げられる疾病のいずれか、例えば良性又は悪性の新形成、殊に癌、特に前記の癌疾病のいずれかの治療において別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための医薬組成物に関する。
【０４３５】
更に、本発明は、ａ）本発明による少なくとも１種の化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤との配合物及びｂ）少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の１種以上の抗癌剤と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤との配合物を含有する組合せ製品に関する。
【０４３６】
更に本発明は、本発明による化合物である第一の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤；当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１つある第二の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤を含有する、療法において同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための小分けキットに関する。場合により、前記のキットは、治療において、例えばヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、例えば細胞性新形成又は前記の細胞性新形成とは異なる疾病、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかを治療するために使用することについての説明書を含む。
【０４３７】
更に本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤とを含有する、同時に、併用して、連続的に又は別々に投与するための組合せ調剤に関する。
【０４３８】
この関連で、本発明は更に、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０４３９】
またこの関連で、本発明は更に、抗（過剰）増殖特性及び／又はアポトーシス誘導特性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０４４０】
加えて更に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に反応を示す又は感受性の疾病、特に前記の疾病、例えば良性又は悪性の新形成を治療、予防又は改善するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造における、本発明による組成物、組合せ物、製剤、調剤又はキットの使用に関する。
【０４４１】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物を含有し、それと一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の任意のものと同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０４４２】
更に本発明は、唯一の有効成分としての１種以上の本発明による化合物を必須とし、それと一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の任意のものと同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０４４３】
更に本発明は、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の任意のものを含有し、それと一緒に、１種以上の本発明による化合物と同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０４４４】
更にまた、本発明の一態様は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に応答性又は感受性の疾病及び／又は疾患、例えば（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば癌を、患者において組合せ療法で治療するための方法において、それを必要とする患者に、薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量の前記の医薬品組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを投与することを含む方法である。
【０４４５】
本発明の更なる態様は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に応答性又は感受性の疾病、例えば前記の疾病、特に癌を、その治療を必要とする患者において、同時療法で治療するための方法において、別々に、連続的に、同時に、併用して、固定的に又は非固定的に、薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量の本発明による化合物１種以上と、薬理学的に有効で、かつ治療学的に有効かつ許容可能な量の当該技術分野で公知の治療剤、特に抗癌剤、例えば前記の治療剤１種以上を、前記患者に投与することを含む方法である。
【０４４６】
更に加えて、本発明は、患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする患者に、本発明による化合物である第一の有効化合物の量と、第二の有効化合物の量とを、別々に、同時に、併用して、連続的に又は時間的にずらして投与することを含み、前記の少なくとも１種の第二の有効化合物が、標準的な治療剤、特に少なくとも１種の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願に挙げられる１種以上の前記の化学療法剤及び標的特異的抗癌剤であり、その際、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が治療効果をもたらす方法に関する。
【０４４７】
なおも更に加えて、本発明は、患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新生物、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための方法において、本発明による組合せ物を投与することを含む方法に関する。
【０４４８】
前記の医薬組成物、組合せ物、調剤、製剤、キット、製品又はパッケージは、本発明による化合物１種以上及び／又は当該技術分野で公知の標準的な治療剤、特に前記の抗癌剤１種以上を含んでもよい。
【０４４９】
更に、本発明による化合物は癌の術前又は術後の治療に使用することができる。
【０４５０】
更に加えて、本発明による化合物は、放射線療法と組み合わせて、標準的な放射線療法に対する癌患者の感作において使用することができる。
【０４５１】
本発明による化合物、本発明による組合せ物及び医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口及び静脈内の送達が好ましい。
【０４５２】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０４５３】
本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。本発明による化合物（＝有効化合物）の投与は、ヒストンデアセチラーゼインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。全身療法（経口）の場合の慣用の用量は、０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／日であり、（静脈内で）０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／時間であってよい。もう一つの実施態様においては、全身療法の場合の慣用の用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。
【０４５４】
その都度必要とされる最適な投与計画及び投薬期間、特に有効化合物の用量及び投与様式の選択は、当業者によってその専門知識に基づいて決定することができる。
【０４５５】
生物学的調査
ＨｅＬａ細胞核からのＨＤＡＣ活性の単離：
ＨＤＡＣ活性を、ＨｅＬａ核抽出物から、Ｄｉｇｎａｍ他によって当初記載された方法（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１１，ｐｐ１４７５，１９８３）に従って単離した。簡潔には、ＨｅＬａ細胞（ＣＩＬ ＳＡ，Ｓｅｎｅｆｆｅ、ベルギー在）から単離された核を、バッファーＣ（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．９）、２５％（容量：容量）のグリセロール、０．４２ＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＰｅｆａＢｌｏｃ及び０．５ｍＭのＤＴＴ）中に再懸濁し、そして氷上で３０分間撹拌した。遠心分離後に、上清を、４℃で５時間、バッファーＤ（４０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＫＣｌ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＤＴＴ及び２５％（容量：容量）のグリセロール）に対して透析した。透析し、かつ遠心分離した後に、上清を、アリコートで−８０℃で貯蔵し、それを以下に記載するようにしてウェスタンブロット分析並びに酵素アッセイのために用いた。
【０４５６】
ｒＨＤＡＣ１の単離
フラッグエピトープと融合されたヒトＨＤＡＣ１は、Ｈｅｋ２９３細胞中で安定的に発現される。補助物質と２％の仔ウシ血清を含むＤＭＥＭ中での大量培養後に、細胞を溶解させ、そしてフラッグ−ＨＤＡＣ１を、Ｍ２−アガロースアフィニティークロマトグラフィーによって説明のとおりに（Ｓｉｇｍａ Ａｒｔ．Ｎｏ．Ａ−２２２０）精製する。精製したもののフラクションを、ウェスタンブロットによって、かつ酵素活性について以下に記載されるようにして分析する。
【０４５７】
蛍光測定的ＨＤＡＣ活性アッセイ：
ＨＤＡＣ酵素活性アッセイを、Ｗｅｇｅｎｅｒ他によって記載されるように（Ｃｈｅｍ． & Ｂｉｏｌ． １０， ６１−６８， ２００３）実施した。１：１００希釈（＝０．４μｌ）のＨｅＬａ核抽出物４０μｌ（クラスＩとクラスＩＩのＨＤＡＣの混合物）、２９μｌの酵素バッファー（１５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８．１）、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、２５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％（容積：容積）のグリセロール）及び１μｌの試験化合物を、９６ウェルのマイクロタイタープレートの１つのウェルに添加し、そして３０μｌの基質（Ａｃ−ＮＨ−ＧＧＫ（Ａｃ）−ＡＭＣ；最終濃度２５μＭ及び最終容量１００μｌ）を添加することによって反応を開始させた。３０℃で９０分間インキュベートした後に、２５μｌの停止溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍｌのトリプシン及び２μＭのＴＳＡ）を添加することによって反応を止めた。室温で更に４０分間インキュベートした後に、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０マルチラベル計数器（Ｅｘ３５５ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を用いて、脱アセチル化されたペプチドのトリプシン分解によって生ずるＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）の定量のために蛍光を測定した。ＩＣ50の計算のために、試験化合物を含まないウェル（１％のＤＭＳＯ、ネガティブコントロール）中の蛍光を１００％の酵素活性として設定し、そして２μＭのＴＳＡを含むウェル（ポジティブコントロール）中の蛍光を０％の酵素活性で設定した。化合物のＨＤＡＣ阻害活性についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０４５８】
選択された本発明による化合物についてのＩＣ50によって表現されるＨＤＡＣ阻害活性を以下の第１表に示す。その表においては、化合物の番号が実施例の番号に相当する。
【０４５９】
第１表：  ＨＤＡＣ阻害活性（ＨｅＬａ核抽出物から単離されたＨＤＡＣ活性）
【表５】
2009508825.tif 000045
【０４６０】
ＨＤＡＣ１酵素アッセイを実施したが、ＨＥＫ２９３細胞溶解物から単離された組み換えフラッグ−ＨＤＡＣ１タンパク質を用いることで僅かに変更する。約１４ｎｇ／ウェルのフラッグ−ＨＤＡＣ１を、６μＭのＡｃ−ＮＨ−ＧＧＫ（Ａｃ）−ＡＭＣ基質と一緒に３０℃で３時間インキュベートした。反応の停止と全ての更なる工程は、ＨＤＡＣ酵素活性用の由来物としてＨｅＬａ細胞核抽出物について記載したのと同様に実施する。
【０４６１】
Ｈｅｋ２９３細胞で発現される組み換えヒトＨＤＡＣ１は、実施例３、４、５、７、８〜１１、２４、２５、２７及び２８によってＩＣ50≧０．９５ｎＭで阻害される。
【０４６２】
細胞性ヒストンＨ３過剰アセチル化アッセイ：
ヒストンデアセチラーゼインヒビターのインビトロでの細胞性有効度を評価するために、黒色の透明な底部の９６ウェルプレート中で計画し、そしてヒストンアセチル化の定量的計算用のＣｅｌｌｏｍｉｓｃ社の"ＡｒｒａｙＳｃａｎ ＩＩ"上で使用するために最適化した。そのプロトコールは、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識されたヤギ抗ウサギＩｇＧを対比染色に用いた、固定化細胞上のヒトヒストンＨ３のアセチル化されたリジン２３又は、選択的にアセチル化されたリジン９＋１４に特異的に結合するポリクローナルウサギ抗体を用いる（Ｂｒａｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． ＡＡＣＲ ａｎｎｕａｌ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２００３， Ａｂｓｔｒａｃｔ ４５５６から変更）。１０％の仔ウシ血清を含有するダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）２００μｌ中に５×１０3のＨｅＬａ子宮頸癌細胞／ウェル（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２）を、１日目にＰａｃｋａｒｄ社のｖｉｅｗ ｐｌａｔｅ中に播種し、そして標準的な細胞培養条件下で２４時間インキュベートする。２日目に、１μｌの試験化合物（２００×の最終濃度）を添加し、そして更に２４時間インキュベートを続ける。３日目に、その培養培地を廃棄し、そして付着した細胞を、１００μｌの固定化バッファー（３．７％（容量：容量）のホルムアルデヒド、リン酸緩衝生理食塩水／ＰＢＳ中）を添加することによって室温で１５分間固定化する。固定化バッファーを廃棄し、そしてブロッキング溶液（１％のＢＳＡ、０．３％のＴｗｅｅｎ２０、ＰＢＳ中）で１回洗浄した後に、細胞を、１００μｌ／ウェルの浸透化バッファー（３０．８ｍＭのＮａＣｌ、０．５４ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、０．３１ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、０．１％（容量：容量）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）を室温で添加することによって、室温で１５分間浸透化させる。浸透化バッファーを破棄し、そして１００μｌ／ウェルのブロッキング溶液により室温で洗浄した後に、一次抗体（抗Ｋ２３ヒストンＨ３抗体、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ 番号９６７４又は選択的に、抗Ｋ９＋１４ヒストンＨ３抗体、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ 番号３８２１５８）をブロッキング溶液（５０μｌ／ウェル）中に入れたものを添加する。室温で１時間インキュベートした後に、それらのウェルを室温で１００μｌ／ウェルのブロッキング溶液で２回洗浄してから、ブロッキング溶液（５０μｌ／ウェル）中二次抗体（ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８；ＭｉＢｉＴｅｃ 番号Ａ−１１００８）を添加する。室温で更に１時間インキュベートした後に、それらのウェルを１００μｌ／ウェルのブロッキング溶液で室温において２回洗浄する。最後に、１００μｌ／ウェルのＰＢＳを添加し、そしてＣｅｌｌｏｍｉｃｓ社の"ＡｒｒａｙＳｃａｎ ＩＩ"プラットフォーム上で画像解析を実施する。ＥＣ50測定のために、核蛍光を示すポジティブな細胞の百分率を測定し、ＥＣ50計算は、濃度−作用曲線から非線形回帰によって行う。較正のために、ポジティブコントロール（ＳＡＨＡ又はＮＶＰ ＬＢＨ５８９のような参照ＨＤＡＣインヒビター）及びネガティブコントロールが含まれていた。
【０４６３】
選択された本発明による化合物についてのＥＣ50によって表現されるヒストン過剰アセチル化の細胞性力価を以下の第２表に示す。その表においては、化合物の番号が実施例の番号に相当する。
【０４６４】
第２表：  ＨｅＬａ子宮頸癌細胞におけるヒストンＨ３の過剰アセチル化の誘導
【表６】
2009508825.tif 000046
【０４６５】
細胞毒性アッセイ：
ここに記載されるヒストンデアセチラーゼ阻害性化合物の抗増殖活性は、以下の細胞系統を用いて評価した：ＨｅＬａ及びＨｅＬａ−ＫＢ（子宮頚癌）、Ｈ４６０（非小細胞肺癌）、Ａ５４９（非小細胞肺癌）、ＭＣＦ７（乳癌）、ＭＣＦ１０Ａ（正常な非腫瘍原性の胸部上皮）、ＭＤＡ−ＭＢ４６８（乳癌）、ＭＤＡ−ＭＢ４３５（乳癌）、ＭＤＡ−ＭＢ２３１（乳癌）、ＳＫＢＲ−３（乳癌）、ＳＫＯＶ−３（卵巣癌）、Ａ−２７８０（卵巣癌）、ＲＫＯ（結腸癌）、ＨＣＴ−１５（結腸癌）、ＨＣＴ−１１６（結腸癌）、ＰＣ３（前立腺癌）、ＢＰＨ１（良性前立腺肥大症）、ＡｓＰＣ１（膵臓癌）、Ｃａｌ２７（舌癌）、Ａ−４３１（外陰癌）、Ｈｅｃ１Ａ（子宮内膜癌）、Ｓａｏｓ−２（骨癌）、Ｕ８７ＭＧ（グリア芽腫）、ＷＭ２６６−４（黒色腫）、Ｋ５６２（慢性骨髄癌）、ＥＯＬ１（急性過好酸性骨髄性白血病）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ及びＣＣＲＦ−ＣＥＭ ＶＣＲ１０００（ビンクリスチンに感受性の及び耐性の急性リンパ芽球性白血病）。細胞増殖／生存細胞の定量のために、アラマーブルー（レザズリン）細胞生存度アッセイを適用した（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ他著のＥｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６７，５４２１−５４２６，２０００）。このアッセイにおいて、レザズリンは、細胞性デヒドロゲナーゼ活性によって、生存可能で増殖している細胞と相関して、蛍光性のレゾルフィンへと還元される。それらの例を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に２０ｍＭの溶液として溶解させ、引き続き片対数段階で希釈した。細胞系統を、１ウェルあたり２００μｌの容量において、９６ウェルの平底プレート中にそれぞれの密度で播種した。播種２４時間後に、それぞれ１μｌの化合物希釈物を９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。各化合物希釈物を四重反復試験として試験した。未処理の対照細胞を含有するウェルを、０．５％（容量：容量）のＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ培地２００μｌで満たした。次いでこれらの細胞を物質と一緒に３７℃で７２時間、５％の二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中でインキュベートした。細胞の生存度を測定するために、２０μｌのレザズリン溶液（Ｓｉｇｍａ社；９０ｍｇ／ｌ）を添加した。３７℃で４時間インキュベートした後に、励起波長５４４ｎｍ及び蛍光波長５９０ｎｍで蛍光を測定した。細胞生存度の計算のために、未処理の細胞からの蛍光値を１００％の生存度に設定し、未処理の細胞の蛍光率を未処理の細胞の値について設定した。生存度を％値として表現した。化合物の細胞毒性活性についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定した。
【０４６６】
組合せ試験のために、実施例３、９、１０及び２４を、ＩＣ50濃度（アラマーブルーアッセイから測定した）を、それぞれの抗癌剤、タキソール、ドセタキセル、５−Ｆｕ、イリノテカン、ドキソルビシン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、マフォスファミド及びＴｒａｉｌと組み合わせて、濃度を変化させて試験した。これらの組み合わせ試験で使用した実施例の濃度は、以下のとおりである：０．４μＭ（実施例３）、２．５μＭ（実施例９）、２．３μＭ（実施例１０）及び０．２５μＭ（実施例２４）。Ａ５４９型の非小細胞肺癌、ＭＤＡ−ＭＢ４６８型の乳癌及びＨＣＴ−１６６型の結腸直腸癌細胞系統を、前記実施例により４時間にわたり前処理してから、化学療法剤もしくはＴｒａｉｌを添加し、更に全体で７２時間にわたりインキュベートした。これらの組合せ物のＩＣ50値を、濃度−作用曲線から測定し、そして抗癌剤のみで処理した細胞のＩＣ50と比較した。細胞周期依存性の細胞毒性の測定のために、ＲＫＯ ｅｘｏｐ２１細胞系を適用した（Ｓｃｈｍｉｄｔ他著のＯｎｃｏｇｅｎｅ １９：２４２３−２４２９，２０００）。簡潔には、ｐ２１waf1発現を有する／有さないＲＫＯ細胞（２×１０4細胞／ウェル（誘導）、６×１０3細胞／ウェル（非誘導））を、前記の実施例で７２時間処理し、そして前記のように代謝活性を定量した。ｐ２１waf1の発現を、プロナステロンＡで処理することによって誘導した。これは細胞分裂周期のＧ１期及びＧ２期においてＲＫＯ細胞の完全な増殖停止を引き起こす。
【０４６７】
選択された本発明による化合物についてのＩＣ50によって表現される抗増殖／細胞毒性力価を以下の第３表に示す。その表においては、化合物の番号が実施例の番号に相当する。
【０４６８】
第３表：ＨｅＬａ子宮頸癌細胞における細胞毒性
【表７】
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【０４６９】
実施例３、９、１０及び２４の抗増殖活性は、非悪性細胞系統と完全に形質転換された悪性癌細胞系統の広範な選択を用いることによって評価する。平均ＩＣ50値は、実施例３については０．８５μＭであり、実施例９については３．７μＭであり、実施例１０については４．６μＭであり、かつ実施例２４については０．５７μＭである。
【０４７０】
実施例３、９、１０及び２４のそれぞれを、ほぼそのＩＣ50濃度で、確立された化学療法剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される抗癌剤と、例えば一実施態様においては、抗有糸分裂剤／チューブリンインヒビター、例えばタキサン、例えばタキソール及びドセタキセルと、更なる一実施態様においては、ピリミジンアンタゴニストと、例えば５−ＦＵ及びゲムシタビンと、更なる一実施態様においては、トポイソメラーゼ１もしくは２インヒビターと、例えばカンプトテシン又はカンプトテシン類似体（例えばイリノテカン）又はアントラサイクリン（例えばドキソルビシン）と、更なる一実施態様においては、アルキル化剤／カルバミル化剤と、例えばマフォスファミドと、更なる一実施態様においては、白金誘導体と、例えばカルボプラチン及びシスプラチンと、又は更なる一実施態様においては、デス受容体アゴニストと、例えばデス受容体ＤＲ４／５リガンドのＴｒａｉｌと、乳癌モデルＭＤＡ−ＭＢ４６８、結腸直腸癌モデルＨＣＴ１１６及び非小細胞肺癌モデルＡ５４９を用いて組み合わせる。前記の全ての化学療法剤について、相加作用が示される（化学療法剤のＩＣ50での組合せ物の有効な作用はない）一方で、相乗作用は、Ａ５４９細胞系統モデルにおいてＴｒａｉｌと一緒で同様に高い。
【０４７１】
前記の条件付のｐ２１waf1発現を有する増殖している及び停止したＲＫＯ結腸癌細胞を使用することによって、実施例３、９、１０及び２４の作用の増殖非依存的様式が示される（第４表を参照）。休止状態の非増殖性の腫瘍細胞と増殖している腫瘍細胞に、ここに記載される実施例によって打撃を与える。
【０４７２】
第４表：  細胞周期非依存型の細胞毒性
【表８】
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【０４７３】
乳癌細胞分化アッセイ
ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳癌細胞分化（Ｍｕｎｓｔｅｒ他著のＣａｎｅ．Ｒｅｓ．６１（２３），ｐｐ８４９２，２００１によって記載される）の定量化のために、１×Ｅ６細胞を１０ｃｍの細胞培養皿に播種し、そして２４時間培養した後に、更に２４時間にわたりＨＤＩで処理した。最後に、細胞をトリプシン処理によって回収し、ＰＢＳで２回洗浄し、そして１ｍｌの染色溶液（ＰＢＳ中の５μｇ／ｍｌのナイル赤）中に再懸濁させた。少なくとも５分間にわたり室温でインキュベートした後に、細胞をＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ装置（Ｅｘ４８８ｎｍ、Ｅｍ．ａｔ ５３０ｎｍ／ＦＬ−１及び＞６３０ｎｍ／ＦＬ−３）におけるフローサイトメトリーによって解析した。それぞれのヒストグラムから、６５０ｎｍ（リン脂質）で蛍光を示す細胞と５３０ｎｍ＋６５０ｎｍ（リン脂質及び中性脂質）で蛍光を示す細胞の割合を計算した。顕微鏡分析のために、ＭＤＡ−ＭＢ４６８細胞を、２ウェルのチャンバスライド上で培養し、試験化合物で２４時間処理し、１．５容量％のグルタルアルデヒド／ＰＢＳで固定し、そして最後に染色溶液で処理した。ＰＢＳで洗浄した後に、細胞を、蛍光顕微鏡によって分析した。
【０４７４】
ＭＤＡ−ＭＢ４６８細胞を、実施例３、９、１０及び２４でそれぞれのＩＣ50と２倍のＩＣ50の濃度で（細胞毒性アッセイで測定されたもの）２４時間にわたり処理してから、ナイル赤染色とフローサイトメトリーによってリン脂質／中性脂質含有率の分析を行った。中性脂質及びリン脂質を有する分化した細胞並びにリン脂質のみを有する未分化の細胞の割合を、第５表にまとめる。
【０４７５】
第５表：ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳癌細胞分化の誘導
【表９】
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【０４７６】
アポトーシス誘導
アポトーシスの誘導を、細胞死検出ＥＬＩＳＡ（Ａｒｔ．Ｎｏ．１７７４４２５，Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、ドイツ・マンハイム在）を用いて測定した。Ａ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞を９６ウェル平底プレート中に、１ウェルあたり３×１０Ｅ３個の細胞の密度で、１ウェルあたり２００μｌの全容量で播種した。播種２４時間後に、ＤＭＥＭ中の化合物の希釈物各１μｌを、各ウェルへと全容量２００μｌで添加した。各化合物の希釈物は少なくとも三重反復試験で試験した。未処理の対照細胞を含有するウェルを、０．５容量％のＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ２００μｌで満たした。これらの細胞を試験化合物と一緒に３７℃で４８時間、５％の二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中でインキュベートした。アポトーシスの誘発についてのポジティブコントロールとして、細胞を５０μＭのシスプラチン（Ｇｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ドイツ・キルヒザルテン在）で処理した。次いで培地を除去し、細胞を２００μｌの溶解バッファー中で溶解させた。製造元によって記載されるように遠心分離した後に、１０μｌの細胞溶解物をプロトコールに記載されるように処理した。アポトーシスの程度は以下のように計算した：５０μＭのシスプラチンで処理された細胞からの溶解物で得られた４０５ｎｍでの吸光度を１００ｃｐｕ（シスプラチン単位）として設定し、一方で４０５ｎｍでの吸光度０．０を０．０ｃｐｕとして設定した。アポトーシスの程度は、５０μＭのシスプラチンで処理された細胞から得られた溶解物で達成された１００ｃｐｕの値に対するｃｐｕとして表現される。
【０４７７】
本発明による化合物についての代表的なアポトーシス誘導の力価（ｃｐｕ値によって表現される）を以下の第６表に示す。その表においては、化合物の番号が実施例の番号に相当する。
【０４７８】
第６表：  アポトーシス誘導
【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【０４７９】
【図１ａ】図１ａ（図Ａａ）は、遊離塩基に関して約１．０当量の塩酸を有するフォームＡの結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１ｂ】図１ｂ（図Ａｂ）は、遊離塩基に関して約０．９当量の塩酸を有するフォームＡの結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２（図Ｂ）は、遊離塩基に関して約１．０当量の塩酸を有するフォームＢの結晶多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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