(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤であり、とりわけ自己免疫性、炎症性および増殖性疾患の治療において有用である：2009535387.tif 000089 (式中、ｓは０または１であり、Ｕは水素またはハロゲンであり、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）、任意に置換されていてもよい２価のフェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレンもしくはピラジニレン基、または結合手であり、Ｐは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2であるか、またはＺは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｐは−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2であり、Ｒ1はカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）または１以上の細胞内のカルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基へ加水分解され得るエステル基であり、Ｒ2は天然または非天然のα−アミノ酸の側鎖であり、Ｘ1は（ｉ）結合手、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5−もしくは−ＮＲ4Ｓ（＝Ｏ）2−であるか、またはＸが−（Ｃ＝Ｏ）−であるときを除き、（ii）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4−（ここで、Ｒ4およびＲ5は独立して水素または任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである）であり、ｚおよびＬ1は明細書で定義されたとおりである）。
2009535387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009535387.tif 000084
(式中、
ｓは０または１であり、
Ｕは水素またはハロゲンであり、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）、任意に置換されていてもよい２価のフェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレンもしくはピラジニレン基、または結合手であり、
Ｐは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2であるか、またはＺは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｐは−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である：
（ここで、Ｒ1はカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）または１以上の細胞内のカルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基へ加水分解され得るエステル基であり、
Ｒ2は天然または非天然のα−アミノ酸の側鎖であり、
Ｘ1は（ｉ）結合手、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5−もしくは−ＮＲ4Ｓ（＝Ｏ）2−であるか、またはＸが−（Ｃ＝Ｏ）−であるときを除き、（ii）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4−（ここで、Ｒ4およびＲ5は独立して水素または任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである）であり、
ｚは０または１であり、
Ｌ1は式−（Ａｌｋ1）m（Ｑ）n（Ａｌｋ2）p−の２価の基：
[ここで、ｍ、ｎおよびｐは独立して０または１であり、
Ｑは、（ｉ）任意に置換されていてもよい、５〜１３員環の、２価の単環式もしくは２環式の炭素環式基または複素環式基であるか、あるいは（ii）ｍおよびｐが共に０である場合、式−Ｘ2−Ｑ1−または−Ｑ1−Ｘ2−の２価基｛ここで、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲA−（ここで、ＲAは水素もしくは、任意に置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである）であり、Ｑ1は任意に置換されていてもよい、５〜１３員環を有する、２価の１もしくは２環式の炭素環式または複素環式基である｝であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、独立して、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）もしくはアミノ結合（−ＮＲA）（ここで、ＲAは水素または任意に置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである）を任意に含んでいてもよく、あるいは末端としていてもよい、任意に置換されていてもよい、２価のＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基、または任意に置換されていてもよい、直鎖状のもしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンもしくはＣ2〜Ｃ6アルキニレン基を表す]を表す））。
【請求項２】
請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物またはその塩、Ｎ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物。
【化２】
2009535387.tif 000085
【請求項３】
Ｕが塩素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｐがメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1が結合手である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが１，３−フェニレン、１，４−フェニレンまたは次の２価の基の１つである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【化３】
2009535387.tif 000086
【請求項８】
Ｘが結合手である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ｚが０である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
存在するとき、基Ｌ1中のＡｌｋ1およびＡｌｋ2が−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ならびに２価のシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
存在するとき、基Ｌ1中のＱが１，４−フェニレンである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
基Ｌ1においてｍおよびｐが０である、請求項１〜９のいずれかまたは１１に記載の化合物。
【請求項１３】
基Ｌ1においてｎおよびｐが０であり、ｍが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
基Ｌ1においてｍ、ｎおよびｐがすべて０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−であり、基−Ｌ1−Ｘ1−[ＣＨ2]z−が−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がカルボン酸基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7のエステル基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物：
[式中、Ｒ7は、Ｒ8Ｒ9Ｒ10Ｃ−｛ここで、
（ｉ）Ｒ8は水素、または任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−または（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−（ここで、ａおよびｂは独立して０または１であり、Ｚ1は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ11−（ここで、Ｒ11は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）である）であり、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか、または
（ii）Ｒ8は水素、または任意に置換されていてもよいＲ12Ｒ13Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（ここで、Ｒ12は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか、またはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、５もしくは６の環原子の単環式複素環、または８〜１０の環原子の２環式複素環系を形成する）であり、Ｒ9およびＲ10は独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか、あるいは、
（iii）Ｒ8およびＲ9はそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、３〜７の環原子の単環式炭素環または８〜１０の環原子の２環式炭素環系を形成し、Ｒ10は水素である｝である]。
【請求項１８】
Ｒ10が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7がメチル、エチル、ｎ−もしくはイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたはメトキシエチルである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7がシクロペンチルである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2が水素である、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2がフェニル、ベンジル、シクロヘキシルまたはイソブチルである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7（ここで、Ｒ7はシクロペンチルである）のエステル基であり、Ｒ2が水素、フェニル、ベンジルまたはイソブチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物
【請求項２４】
式（ＩＥ）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2009535387.tif 000087
（式中、
Ｕは塩素であり、Ｐはメチルであり、Ｒ1はカルボン酸基であるか、または請求項１７〜２０のいずれかもしくは２３に記載のエステル基であり、Ｒ2は請求項２１または２２で定義されたものである）。
【請求項２５】
式（ＩＦ）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2009535387.tif 000088
（式中、
Ｒ1はカルボン酸基であるか、または請求項１７〜２０のいずれかもしくは２３に記載のエステル基であり、Ｒ2は請求項２１または２２で定義されたものである）。
【請求項２６】
明細書中の個々の実施例のいずれかの化合物の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＩ３キナーゼ酵素の活性を阻害するための組成物の調製における、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＰＩ３キナーゼγ活性を阻害するための、エクスビボまたはインビボでの、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
酵素を、その阻害に有効な請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の量と接触させることを含む、ＰＩ３キナーゼ酵素の活性を阻害する方法。
【請求項３１】
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＰＩ３キナーゼγ活性を阻害するための、エクスビボまたはインビボでの、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
腫瘍性、免疫性または炎症性疾患を患う対象に、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、上記疾患の治療方法。
【請求項３３】
癌細胞増殖の治療のための、請求項２８に記載の使用または請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
腸癌、卵巣癌、頭部および頸部および子宮頸部扁平癌、胃および肺癌、退形成乏突起膠腫、多形性膠芽腫または髄芽細胞腫を含む癌の治療のための、請求項２８に記載の使用または請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病または全身性紅斑性狼瘡の治療のための、請求項２８に記載の使用または請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、一連のアミノ酸エステル、それらを含む組成物、それらの製造方法、およびリウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡等を含む自己免疫性および炎症性疾患の治療のための、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての医薬におけるそれらの使用に関する。
本発明は、癌、前立腺肥大、繊維症および糖尿病性網膜症のような増殖性疾患の治療におけるそのような化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノチシド  ３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）の経路は、原形質膜脂質、ホスファチジルイノシトール  ３，４−ビスホスフェート（Ptdlns（４，５）Ｐ2）のリン酸化を介する多くの生物学的事例の調節において、鍵となるセカンドメッセンジャー、ホスファチジル  ３，４，５−トリホスフェート（Ptdlns（３，４，５）Ｐ3）を産生するために、中心的な役割を果たしている（Krystal G., Semin. Immunol., 2000, 12, 397-403）。
【０００３】
増殖因子およびホルモンによる細胞の刺激に対する、イノシトール環のD-3の位置でのPtdlns（４，５）Ｐ2のそのようなリン酸化は、細胞増殖、細胞成長、細胞周期入り、細胞移動、膜輸送、ブドウ糖輸送、超酸化物の産生および細胞生存に至る事例の、調節された一連の動きを引き起こす。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼは構造および基質特異性により３つの亜科中に分類され得る（Vanhaesebroeckら., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70, 535-602）。
これらの亜科の特徴を有する最良のものは、２つのサブグループからなるクラスIのＰＩ３キナーゼである。
【０００５】
クラスＩＡおよびクラスＩＢの酵素は、チロシンキナーゼ受容体および異なる３量体のＧ−蛋白結合受容体の末端へそれぞれシグナルを発信する。
クラスＩＡのＰＩ３キナーゼは、ｐ８５調節サブユニットとｐ１１０触媒サブユニットからなり（Cantley, Science, 2002, 296, 1655-1657）、３つの触媒アイソフォーム（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０σ）および５つの調節アイソフォーム（特定の遺伝子によりコード化される、ｐ８５α、ｐ８５βおよびｐ５５γならびに、ｐ８５αの遺伝子の代替挿入により産生される、ｐ５５αおよびｐ５０α）がある（WardおよびFinan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426）。
【０００６】
調節サブユニットは、穏やかな細胞中、低活性な状態のｐ１１０触媒サブユニットを維持し、ＳＨ２ドメインおよび他の蛋白質のホスホチロシン残基の相互作用による活性化を仲介する。
さらに、ｐ８５は、ｐ１１０および末端分子の活性化のための統合の場を提供する蛋白質、キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ＳＨＰ１、Ｒａｃ、Ｒｈｏならびに変異したＲａｓ、のような細胞内の蛋白質からのシグナルを結合および統合する。
【０００７】
クラスＩＢのＰＩ３キナーゼのみが、今日までｐ１０１調節蛋白質と複合した、ｐ１１０γ触媒サブユニットである。
すべてのクラスＩのＰＩ３キナーゼが、ｐ１１０の自動リン酸化および複合体の活性を下方調整するｐ８５のリン酸化による、内在する蛋白質キナーゼ活性を有する。
【０００８】
クラスＩＩのＰＩ３キナーゼは、調節サブユニットを欠き、基質としてホスファチジルイノシトール（Ｐｔｄｌｎｓ）およびホスファチジルイノシトール−４−モノホスフェート（Ptdlns（４）Ｐ）を利用する単量体の蛋白質である（Ouditら, J. Mol. Cell. Cardiol. 2004, 37, 449 ）。
3つの哺乳類のクラスＩＩのアイソフォームは、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２βおよびＰＩ３Ｋ−Ｃ２γと同定された。
【０００９】
クラスＩＩＩのＰＩ３キナーゼは、アダプターｐ１５０および触媒（Ｖｐｓ３４、１００ＫＤａ）サブユニットから成る、ヘテロ２量体の種類である。
プレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）でシグナルを発信する蛋白質は、Ptdlns（３，４，５）Ｐ3への直接的な結合により、クラスＩのＰＩ３キナーゼ活性化部位に蓄積する。
【００１０】
ＰＨドメインは、約１００のアミノ酸の球状蛋白質ドメインであり、キナーゼ（Ａｋｔ、ＰＤＫ１、Ｂｔｋ）、ヌクレオチド交換因子（例えば、Ｖａｖ、ＧＲＰ１、ＡＲＮＯ、Ｓｏｓ１）、ＧＴＰ−ａｓｅ活性化因子（例えば、ＧＡＰ１m、センタウリンズ（ｃｅｎｔａｕｒｉｎｓ））、ホスホリパーゼ（例えば、ＰＬＣγ２）を含む蛋白質の様々な配列で見られる。
【００１１】
特殊な意義での、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔは、クラスＩのＰＩ３キナーゼの主要で直接的な下流部門の課題の1つである。
ＰＩ３キナーゼは、細胞外の刺激に対するPtdlns（３，４，５）Ｐ3の産生を仲介し、その刺激は、そのＰＨドメインのPtdlns（３，４，５）Ｐ3と結合した膜との結合を介して、細胞質から細胞膜へのＡｋｔの補充を引き起こす。
【００１２】
そのような結合は、活性化に至るPDK１による、Thr３０８でのリン酸化を容易にする、Akt内での立体配座の変更を誘発する。
Aktは、副生存経路（例えば、CREB）の調節および副アポートシス経路（ＢＡＤ、プロパスパーゼ−９およびフォークヘッド（ＦＨＫＲ）コピー因子を含む）の下方調整の両方により、細胞の生存を調節する。
【００１３】
このPtdlns（３，４，５）Ｐ3のシグナルの発信は、Ptdlns（３，４，５）Ｐ3をPtdlns（４，５）Ｐ2に変換する、脂質ホスファターゼPTEN（ホスファターゼおよび染色体１０で消滅したテンシン（tensin）相同物）により否定的に調整される。
【００１４】
癌におけるＰＩ３キナーゼの経路での変異は一般的であり、悪性形質転換で役割を有する。
P110a（PIK３CA）を記号化する遺伝子の増幅または変異は、一般的に腸癌、卵巣癌、頭部および頸部および子宮頸部扁平癌、胃および肺癌、退形成乏突起膠腫、多形性膠芽腫および髄芽細胞腫で起こる。
【００１５】
PIK3CAの身体のミスセンス変異は、HER2により増幅され、ホルモン受容体に陽性な乳癌で頻繁である。
AktおよびPTENは、ヒトの癌における、頻繁なゲノムのおよび後成の革新の課題でもある。
ＰＩ３キナーゼ−Ａｋｔの経路は、EGFRの発癌性効果のためにも必要とされている。
【００１６】
炎症部位への白血球走化性は、主としてサイトカインのシグナルの発信により仲介される。
P110γの調整は、p101アダプターを介して仲介され、そのアダプターは、ＧＰＣＲｓの活性化により放出された、Ｇiβγサブユニットにより拘束されることが示された（Stephensら, Cell 1997, 89, 105-114）。
【００１７】
クラスＩＢのＰＩ３キナーゼを欠くマウス、Ｐｌ３Ｋγ-/-は、インビトロおよびインビボで、化学誘引薬への好中球および大食球の、減少した移動を示した（Hirschら, Science 2000, 287, 1049-1053およびLi ら, Science 2000, 287, 1046-1049）。
【００１８】
fMLP、C5ａもしくはIL−8のようなGPCR作用薬で刺激されたとき、好中球を欠くp110γは、Ptdlns（３，４，５）Ｐ3を産生し得ない。
大食球中で、ケイカモンRANTESは小さなGTPase  Racおよびその課題のPAK２を活性化することが、報告された（Weiss-Haljiti J. Biol.  Chem 2004, 279, 43273-43284）。
【００１９】
この応答は、Ｇｉの活性化ならびに主としてＰＩ３キナーゼγおよびＲａｃのそれに続く活性化による。
Racは、単量体GTPasesのRho族の亜族ならびに活性なGTPに結合する（RacGTP）状態と不活性なGDPに結合する（RacGDP）状態間の循環を構成する。
【００２０】
Rho  GTPasesは、化学走性間の細胞の移動、食細胞活動および多くの他の細胞による応答のために必要とされる、細胞体質のメカニズムを調節するために、細胞内の受容体および膜組成からのシグナルを統合する。
【００２１】
このＰＩ３キナーゼγの応答のロスは、細胞内に存在する抗原と細胞内で接触するためにリンパ球の性能を低下することができ、このようにして細胞の生存を妨げ、免疫促進剤に応答するための細胞の性能を低下させ得た（Costelloら, Nature, Immunol 2002, 3, 1082）。
【発明の開示】
【００２２】
本発明は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤である化合物に関する。
これらの化合物は、例えば、腫瘍性、免疫性および炎症性疾患の治療および予防における医薬として用いられる
【００２３】
これらの化合物は、アミノ酸のモチーフ、または細胞内のカルボキシエステラーゼにより加水分解され得るアミノ酸エステルのモチーフの、分子内での存在により特徴付けられる。
親油性のアミノ酸エステルのモチーフを有する本発明の化合物は、細胞膜を通過し、分子内のカルボキシエステラーゼにより酸へ加水分解される。
【００２４】
極性の加水分解に係る生成物質は、直ちに細胞膜を通過しないため、細胞中で蓄積する  。  したがって、化合物のＰＩ３キナーゼ活性は、細胞内で引き延ばされ、高められる  。
本発明の化合物は、国際特許出願WO  03072552の開示内容に含まれるＰＩ３キナーゼの阻害剤に関連するが、本発明の化合物は上記のようなアミノ酸エステルのモチーフを有する点においてそれらと異なっている。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明により、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化１】
2009535387.tif 000003
【００２６】
(式中、
ｓは０または１であり、
Ｕは水素またはハロゲンであり、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）、任意に置換されていてもよい２価のフェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレンもしくはピラジニレン基、または結合手であり、
Ｐは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2であるか、またはＺは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｐは−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である：
【００２７】
（ここで、Ｒ1はカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）または１以上の細胞内のカルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基へ加水分解され得るエステル基であり、
Ｒ2は天然または非天然のα−アミノ酸の側鎖であり、
Ｘ1は（ｉ）結合手、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5−もしくは−ＮＲ4Ｓ（＝Ｏ）2−であるか、またはＸが−（Ｃ＝Ｏ）−であるときを除き、（ii）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4−（ここで、Ｒ4およびＲ5は独立して水素または任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである）であり、
ｚは０または１であり、
Ｌ1は式−（Ａｌｋ1）m（Ｑ）n（Ａｌｋ2）p−の２価の基：
【００２８】
[ここで、ｍ、ｎおよびｐは独立して０または１であり、
Ｑは、（ｉ）任意に置換されていてもよい、５〜１３員環の、２価の単環式もしくは２環式の炭素環式基または複素環式基であるか、あるいは（ii）ｍおよびｐが共に０である場合、式−Ｘ2−Ｑ1−または−Ｑ1−Ｘ2−の２価基｛ここで、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲA−（ここで、ＲAは水素もしくは、任意に置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである）であり、Ｑ1は任意に置換されていてもよい、５〜１３員環を有する、２価の単もしくは２環式の炭素環式または複素環式基である｝であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、独立して、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）もしくはアミノ結合（−ＮＲA）（ここで、ＲAは水素または任意に置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである）を任意に含んでいてもよく、あるいは末端としていてもよい、任意に置換されていてもよい、２価のＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基、または任意に置換されていてもよい、直鎖状のもしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンもしくはＣ2〜Ｃ6アルキニレン基を表す]を表す））。
【００２９】
上記の式（Ｉ）の化合物は、その塩、特に医薬的に許容される塩、Ｎ−オキサイド、水和物および溶媒和物の形態に製造され得る。
本明細書中の化合物に関する特許請求の範囲、または本明細書中で「本発明の化合物」、「本発明に関する化合物」、「式（Ｉ）の化合物」などという場合は、そのような化合物の塩、Ｎ−オキサイド、水和物および溶媒和物を含む。
【００３０】
上記の定義は高分子量の分子を含むかもしれないが、医化学の実務での一般的な原則に従い、この発明に関する化合物は、６００以下の分子量を有することが好ましい。
もう1つの広汎な観点では、本発明は、ＰＩ３キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼα、およびＰＩ３キナーゼγ活性を阻害するための組成物の調製における、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３１】
本発明が関連する化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性、特にＰＩ３キナーゼαおよびＰＩ３キナーゼγ活性の、エクスビボまたはインビボでの阻害のために用いられ得る。
本発明のある観点では、本発明の化合物は、腫瘍性、免疫性および炎症性疾患の治療用組成物の調製に用いられ得る。
【００３２】
例えば、これらの化合物は、腸癌、卵巣癌、頭部および頸部および子宮頸部扁平癌、胃および肺癌、退形成乏突起膠腫、多形性膠芽腫および髄芽細胞腫を含む癌のような細胞増殖性疾患の治療において；リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡等のような炎症性もしくは免疫性疾患において；心筋虚血、再潅流傷害等のような心臓血管系疾患において用いられ得る。
前記の疾患がＰＩ３キナーゼ活性を伴うことは公知である。
【００３３】
もう1つの観点では、本発明は前記疾患類の、またそのような疾患を患う対象者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む治療方法を提供する。
【００３４】
本発明の化合物の具体的な一部は、式（ＩＡ）の化合物からなる。
【化２】
2009535387.tif 000004
（式中、Ｕ、Ｐ、Ｘ、Ｚおよびｓは、式（Ｉ）に関連して定義されたとおりである）
【００３５】
用語
用語「エステル」または「エステル化されたカルボキシ基」は、観念的にアルコールＲxＯＨから誘導される、Ｒxがエステルを特徴付ける基である、基ＲxＯ（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００３６】
ここで用いられている用語「（Ｃa−Ｃb）アルキル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基をいう。
したがって、ａが１およびｂが６であるとき、この用語は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。
【００３７】
ここで用いられている用語「２価の（Ｃa−Ｃb）アルキレン基」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂの炭素原子および２つの未飽和の価を有する、飽和炭化水素鎖をいう。
【００３８】
ここで用いられている用語「（Ｃa−Ｃb）アルケニル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、適用できる場合にはＥまたはＺいずれかの立体化学の少なくとも1つの２重結合を有し、ａ〜ｂの炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状のアルケニル部分をいう。
この用語は、例えば、ビニル、アリル、１−および２−ブテニルならびに２−メチル−２−プロペニルを含む。
【００３９】
ここで用いられている用語「２価の（Ｃa−Ｃb）アルケニレン基」は、ａ〜ｂの炭素原子、少なくとも1つの２重結合および２つの未飽和の価を有する、炭化水素鎖を意味する。
【００４０】
ここで用いられている用語「（Ｃa−Ｃb）アルキニル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂの炭素原子を有し、さらに1つの３重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基をいう。
ａが２でありｂが６であるとき、この用語は、例えばエチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルならびに５−ヘキシニルを含む。
【００４１】
ここで用いられている用語「２価の（Ｃa−Ｃb）アルキニレン基」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂの炭素原子および少なくとも1つの３重結合を有する２価の炭化水素鎖をいう。
【００４２】
ここで用いられている用語「炭素環式」は、全て炭素であり、１６までの環原子数を有する、１、２または３環式の基をいい、アリールおよびシクロアルキルを含む。
ここで用いられている用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する単環式の飽和炭素環式基をいい、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００４３】
ここで用いられる無条件の用語「アリール」は、１、２または３環式の炭素環式芳香族基をいい、共有結合により直接結合した２つの単環式の炭素環式芳香族環を有する基を含む。
そのような基の具体例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００４４】
ここで用いられる無条件の用語「ヘテロアリール」は、硫黄、窒素および酸素から選択される１以上のヘテロ原子を含む１、２または３環式の芳香族基をいい、共有結合により直接結合している２つのそのような単環式環、または１つのそのような単環式環および１つの単環式アリール環を有する基を含む。
【００４５】
そのような基の具体例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニリル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００４６】
ここで用いられる無条件の用語「ヘテロ環式」または「ヘテロ環式の」は、上記で定義されたような「ヘテロアリール」を含み、非芳香族という意味で、硫黄、窒素および酸素から選択される１以上のヘテロ原子を含む、１、２または３環式の非芳香族基、およびその他のそのような基または単環式の炭素環式基に共有結合している、１以上の上記のようなヘテロ原子を含む、単環式の非芳香族基からなる基に関する。
【００４７】
そのような基の具体例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００４８】
「２価のフェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレンまたはピラジニレン基」は、２つの未飽和の価を有する、ベンゼン、ピリジン、ピリミジンまたはピラジン環であり、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンおよび以下のものを含む。
【００４９】
【化３】
2009535387.tif 000005
【００５０】
特に文中で規定されていない限り、ここでのいずれかの部分に適用される「置換された」という用語は、４つまでの矛盾のない置換基で置換されていることを意味し、置換基のそれぞれは独立して、例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、メルカプト、メルカプト（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ハロ（フッ素、臭素および塩素を含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオのような完全にまたは部分的にフッ素化された（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ、ニトロ、ニトリル（−ＣＮ）、オキソ（＝Ｏ）、フェニル、フェノキシ、５または６の環原子を有する単環式ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ、−ＣＯＯＲA、−ＣＯＲA、−ＯＣＯＲA、−ＳＯ2ＲA、−ＣＯＮＲAＲB、−ＳＯ2ＮＲAＲB、−ＮＲAＲB、−ＯＣＯＮＲAＲB、−ＮＲBＣＯＲA、−ＮＲBＣＯＯＲA、−ＮＲBＳＯ2ＯＲAまたは−ＮＲAＣＯＮＲAＲA（ここで、ＲAおよびＲBは独立して、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であるか、またはＲAおよびＲBが同じ窒素原子に結合している場合、ＲAおよびＲBは該窒素と一緒になってモノホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニル環のような環状アミノ環を形成していてもよい）であり得る。
【００５１】
置換基が５または６の環原子を有する、フェニル、フェノキシまたは単環式のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシである場合、該フェニルまたはヘテロアリール環はそれ自体がフェニル、フェノキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ以外の上記のいずれかの置換基により置換されていてもよい。
「任意の置換基」または「置換基」は、上記の特定の基の1つであり得る。
【００５２】
用語「天然または非天然のα−アミノ酸の側鎖」は、式ＮＨ2−ＣＨ（ＲY）−ＣＯＯＨの天然または非天然のアミノ酸の基ＲYをいう。
天然のα−アミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、５−ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α−アミノアジピン酸、α−アミノ−ｎ−酪酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリン、α−メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸およびチロキシンの側鎖を含む。
【００５３】
官能性の置換基、例えばアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト、グアニジル、イミダゾリル、またはインドリル基を特徴的な側鎖内に含む天然のα―アミノ酸は、アルギニン、リシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、チロシンおよびシステインを含む。
【００５４】
本発明の化合物中のＲ2がこれらの側鎖の1つであるとき、官能性の置換基は任意に保護されていてもよい。
用語「保護された」は、天然のα−アミノ酸の側鎖中の官能性の置換基に関連して用いられるとき、実質的には非官能性であるそのような置換基の誘導体を意味する。
【００５５】
例えば、カルボキシ基はエステル化されていてもよく（例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステルのように）、アミノ基はアミド（例えばＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミドのように）またはカルバメート（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2Ｐｈカルバメートのように）に変換されていてもよく、ヒドロキシ基はエーテル（例えばＯＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルフェニルエーテル）またはエステル（例えばＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステル）に変換されていてもよく、またチオール基はチオエーテル（例えばｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルチオエーテル）またはチオエステル（例えばＳＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオエステル）に変換されていてもよい。
非天然のα−アミノ酸の側鎖の例は、本発明の化合物中で用いられる好適なＲ2基の考察中で、以下に言及される側鎖が含まれる。
【００５６】
ここで用いられている用語「塩」は、塩基付加物、酸付加物および４級塩を含む。
酸性である本発明の化合物は、医薬的に許容される塩を含み、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムおよびカリウム；または水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウム；または有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリン  トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニンン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジンおよびジベンジルアミンなどの塩基との塩を形成することができる。
【００５７】
塩基性であるそれらの化合物（Ｉ）は、医薬的に許容される塩を含み、無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸など、および有機酸、例えば酢酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸などとの塩を形成することができる。
【００５８】
好適な塩については、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection. And Useを参照（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）。
【００５９】
用語「溶媒和物」は、ここでは、本発明の化合物および化学量論的な量の１以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を記述するのに用いられる。
用語「水和物」は上記の溶媒が水であるときに用いられる。
【００６０】
１以上の現実のまたは可能性のあるキラル中心を含む本発明の化合物は、不斉炭素原子の存在のため鏡像異性体として、またはそれぞれのキラル中心でのＲもしくはＳの立体化学に関する多くのジアステレオマーとして存在し得る。
本発明は、そのような鏡像異性体およびジアステレオマーおよびそれらの混合物のすべてを含む。
【００６１】
本発明のエステルは、細胞内のエステラーゼによりカルボン酸へ変換される。
エステルおよびカルボン酸の両方が、それら自身にＰＩ３キナーゼを阻害する活性を有する。
したがって、本発明の化合物はエステルだけでなく、対応するカルボン酸加水分解物も含む。
【００６２】
式（Ｉ）および（ＩＡ）中の置換基
ＰおよびＺの一方は、任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、他方は基−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である。
一つの具体的な場合、Ｐは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは基−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である。
ＰおよびＺの任意に置換されてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基は、任意に置換されていてもよいメチル、エチルならびにｎ−およびイソプロピルを含む。例えば、Ｐはメチルであり得る。
【００６３】
Ｕは、例えば水素、フッ素、塩素または臭素であり得る。ここでは、塩素が好ましい。
Ｘは、例えば−（Ｃ＝Ｏ）、結合手、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンまたは次の２価基の1つであり得る。
【００６４】
【化４】
2009535387.tif 000006
【００６５】
ＰまたはＺ基−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2において、−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2部分は、もちろんそのアミノ基を介して結合部分−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−のＬ1に結合しているα−アミノ酸またはエステルのモチーフである。
上記の結合部分−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−は、α−アミノ酸またはエステルのモチーフを分子の残部に結合させるために用いられる特殊な化学の結果により生じる。
【００６６】
Ｒ1はカルボン酸基であり得る。このクラスの化合物は、カルボン酸またはその塩として投与され得るけれども、それらはＲ1がエステル基である対応する化合物上で細胞内のエステラーゼの作用により細胞内で生成されるのが好ましい。
エステル基Ｒ1は、本発明の化合物において、１以上の細胞内のカルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解され得るものでなければならない。
【００６７】
本発明の化合物のエステル基を対応する酸に加水分解し得る細胞内のカルボキシエステラーゼ酵素は、３つの公知のヒト酵素のアイソタイプｈＣＥ−１、ｈＣＥ−２およびｈＣＥ−３を含む。
これらは主要な酵素であると考えられているが、ビフェニルハイドロラーゼ（ＢＰＨ）のような他の酵素も、結合体を加水分解する役割を有している。
【００６８】
一般に、カルボキシエステラーゼが遊離アミノ酸エステルを親の酸に加水分解すると、分子の残部に共有結合しているとき、エステルのモチーフも加水分解する。
したがって、ここに記載される破壊された細胞の分析は、必要とされる加水分解の側面を有するエステルのための直線的で、速やかで、簡単な第一のスクリーンを提供する。
【００６９】
そのようにして選択されるエステルのモチーフは、選択された共役化学を介して、本発明のＰＩ３阻害剤に組み込まれたとき、それがまだその背後にあるカルボキシセルラーゼの基質であることを確認するため、同じカルボキシエステラーゼ分析で再評価され得る。
【００７０】
それらが細胞内のカルボキシセルラーゼ酵素により加水分解され得ることを要件とすると、具体的なエステル基Ｒ1の例は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7のものを含む：
[式中、Ｒ7は、Ｒ8Ｒ9Ｒ10Ｃ−｛ここで、
（ｉ）Ｒ8は水素、または任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−または（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−（ここで、ａおよびｂは独立して０または１であり、Ｚ1は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ11−（ここで、Ｒ11は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）である）であり、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか、または
【００７１】
（ii）Ｒ8は水素、または任意に置換されていてもよいＲ12Ｒ13Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（ここで、Ｒ12は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか、またはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、５もしくは６の環原子の単環式複素環、または８〜１０の環原子の２環式複素環系を形成する）であり、Ｒ9およびＲ10は独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか、あるいは、
【００７２】
（iii）Ｒ8およびＲ9はそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、３〜７の環原子の単環式炭素環または８〜１０の環原子の２環式炭素環系を形成し、Ｒ10は水素である｝である]。
【００７３】
これらのクラス内で、Ｒ10はしばしば水素である。
Ｒ7の特別な例は、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたはメトキシエチルを含む。今のところ、Ｒ7はシクロペンチルであるのが好ましい。
【００７４】
大食球が、特殊なＴＮＦαおよびＩＬ−１で、サイトカインの放出を介して炎症性疾患で鍵となる役割を演ずることは公知である（van Roonら Arthritis and Rheumatism, 2003, 1229-1238）。
リウマチ性関節炎では、大食球は関節炎および関節破壊のメンテナンスの主要な貢献者である。
【００７５】
大食球は、腫瘍の成長および発達にも関与する（Naldini and Carraro Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2005, 3-8）。
したがって、大食球細胞の増殖を選択的に標的とする作用物質は、癌および自己免疫性疾患の治療において価値を有する。
特異な細胞のタイプを標的とすることは、低減された副作用に至ることが期待される。
【００７６】
本発明者らは、エステラーゼのモチーフが阻害剤に結合しているということが、阻害剤が加水分解されるか否か、それゆえに阻害剤が異なる細胞のタイプ内に蓄積するか否かを決定するという、観察に基づく大食球へのＰＩ３阻害剤を標的とする方法を見出した。
具体的には、大食球がヒトカルボキシエストラーゼｈＣＥ−１を含むが、他の細胞のタイプは含まないことが見出された。
【００７７】
本発明の化合物では、エステラーゼのモチーフであるＮＨＣＨＲ1Ｒ2の窒素が、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）に直接結合していないとき、エステルはｈＣＥ−１によってのみ加水分解され、その結果、阻害剤は大食球中にのみ蓄積する。
【００７８】
ここで、「単球」が特定されていなければ、用語大食球は、大食球（大食球を伴った腫瘍を含む）および／または単球を指すために用いられる。
エステル基Ｒ1が細胞内のカルボキシエステラーゼ酵素により加水分解され得るということを要件とすると、側鎖基Ｒ2は重大ではない。
【００７９】
アミノ酸の側鎖は以下のものを含む：
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−、または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−ピリジルメチル、ベンジル、フェニルエチル、２−、３−または４−ヒドロキシベンジル、２−、３−または４−ベンジルオキシベンジル、２−、３−または４−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシベンジルおよびベンジルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−基；
官能基が保護されていてもよい、天然のα−アミノ酸の特徴的な基；
【００８０】
基−[Ａｌｋ]nＲ14（ここで、Ａｌｋは１以上の−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ15）−基（ここで、Ｒ15は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である）により任意に中断されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基である）であり、ｎは０または１であり、Ｒ14は任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルケニル基である）；
【００８１】
フェニル環において式−ＯＣＨ2ＣＯＲ16の基で置換されたベンジル基（ここで、Ｒ16は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ酸または酸ハライド、そのエステルまたはアミド誘導体の残基、この残基はアミド結合を介して結合しており、上記のアミノ酸はグリシン、α−またはβ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸から選択される）；
【００８２】
非置換または複素環においてハロ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、トリフルオロメチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、メルカプト（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルフェニルメチルでモノまたはジ置換された複素環式（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；ならびに
【００８３】
基−ＣＲaＲbＲc、ここで、
Ｒa、ＲbおよびＲcはそれぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであるか、または、
Ｒcは水素であり、ＲaおよびＲbは独立してフェニルもしくはピリジルのようなヘテロアリールであるか、または、
【００８４】
Ｒcは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであり、ＲaおよびＲbはそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環式環を形成するか、または、
Ｒa、ＲbおよびＲcはそれらが結合している炭素原子と一緒になって３環式の環（例えば、アダマンチル）を形成するか、または、
【００８５】
ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはＲcについて以下で定義される水素以外の基であるか、またはＲaおよびＲbはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル環もしくは複素環を形成し、Ｒcは水素、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）パーフルオロアルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−ＳＯ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−ＳＯ2（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは基−Ｑ2−Ｗ（ここで、Ｑ2は結合手または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ2−を表し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルアルキル、（Ｃ4〜Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ4〜Ｃ8）シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基を表し、基Ｗはヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）パーフルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｎ(（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル)2、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ4〜Ｃ8）シクロアルケニル、フェニルまたはベンジルから独立して選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい）である）。
【００８６】
個々のＲ2基の例は、水素（グリシンの「側鎖」）、ベンジル、フェニル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、tert−ブトキシメチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−ベンジルチオ−１−メチルエチル、１−メチルチオ−１−メチルエチル、１−メルカプト−１−メチルエチルおよびフェニルエチルを含む。
今のところ、好ましいＲ2基はフェニル、ベンジル、シクロヘキシルおよびイソブチルを含む。
【００８７】
全身に投与される本発明の化合物については、化合物が前全身性の新陳代謝に影響されにくいため、カルボキシエステラーゼの開裂の遅いエステルが好ましい。
したがって、標的物に無傷で達する化合物の性能は増加され、エステルは標的物の細胞内で酸物質に変換され得る。
【００８８】
しかしながら、エステルが直接的に標的物に適用されるか、または例えば吸引によりそこへ指向される局部投与については、全身への暴露およびその結果として起こる好ましくない副作用を低減するため、エステルはエステラーゼの開裂速度の速いことが望ましいこともある。
【００８９】
この発明の化合物内において、α−アミノ酸エステルのα−炭素に隣接する炭素がモノ置換されている、すなわちＲ2が−ＣＨ2ＲZ（ＲZはモノ置換基である）であると、該エステルはＲ2が例えばフェニルまたはシクロヘキシルである場合のように、該炭素がジまたはトリ置換されている場合より、さらに速く開烈する傾向がある。
【００９０】
上記のように、ＰまたはＺ基−（ＣＨ2）z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2において、結合部分−（ＣＨ2）z−Ｘ1−Ｌ1−は、分子のアミノ酸エステルのモチーフ−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2のアミノチアゾール部分に結合するために選択される個々の化学戦略から生じる。
明確に、カップリングのための化学戦略は広範に変動し、したがってＬ1、Ｘ1およびｚの様々な多くの組合せが可能である。
【００９１】
アミノ酸エステルのモチーフとアミノチアゾール部分との結合化学を作り上げる様々な正確な組合せは、概して化合物の本来の結合態様に無関係である。
他方、結合化学は、ある場合には、酵素との付加的な結合の相互作用を起こす。
【００９２】
結合部分−（ＣＨ2）z−Ｘ1−Ｌ1−の構造は、本発明の化合物におけるＸ部分の特性に依存して変動し得る。
例えば、Ｘがカルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−であるとき、Ｘ1が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−または−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4−であるときｚが０であることの適合性の理由とはならないようである。
【００９３】
上記のアミノ酸エステルのモチーフの恩恵（細胞中への簡単な進入、細胞内でのエステラーゼの加水分解および活性なカルボン酸加水分解物の細胞内での蓄積）は、アミノ酸エステルのモチーフとアミノチアゾール部分との結合が、分子からのアミノ酸の開裂をもたらす、細胞内でのペプチダーゼ活性のための基質でないときに、最もよく達成されるということも認められるべきである。
もちろん、細胞内ペプチダーゼに対する安定性は、該化合物を分裂した細胞含有物と培養し、いずれかのそのような開裂について分析することにより、容易に試験される。
【００９４】
上記の一般的な観察を念頭に置き、基−（ＣＨ2）z−Ｘ1−Ｌ1−を作り上げる種々のものを順に示す。
アミノチアゾリル部分に結合しているメチレン基が任意であるように、ｚは０または１である；
【００９５】
基Ｌ1において、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2の例は、存在するとき、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2−を含む。
【００９６】
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2のその他の例は、−ＣＨ2Ｗ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｗ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＷＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＷＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＷＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＷＣＨ2ＣＨ2ＷＣＨ2−および−ＷＣＨ2ＣＨ2−（ここで、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）ＣＨ2−である）を含む。
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2のさらなる例は、２価のシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含む。
【００９７】
Ｌ1において、ｎが０であるとき、その基は炭化水素鎖（任意に置換されていてもよく、エーテル、チオエーテルまたはアミノ結合を有していてもよい）である。Ｌ1中に任意の置換基が存在しないことが好ましい。
【００９８】
ｍおよびｐの両方が０であるとき、Ｌ1は５〜１３の環原子を有する２価の１もしくは２環式の炭素環式基または複素環式基（任意に置換されていてもよい）である。
ｎが１であり、ｍおよびｐの少なくとも１つが１であるとき、Ｌ1は一つもしくは複数の炭化水素鎖および５〜１３の環原子を有する１もしくは２環式の炭素環式基または複素環式基（任意に置換されていてもよい）を含む２価の基である。
【００９９】
存在するとき、Ｑは例えば２価のペンチル、ナフチル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル基、またはピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、ピリジル、チエニルもしくはピロリル基のような、５〜１３の環原子を有する１もしくは２環式の複素環式基であり得るが、１，４−フェニレンが今のところ好ましい。
【０１００】
特に、本発明のある実施態様では、Ｌ1、ｍおよびｐは０であり、ｎは１である。他の実施態様では、ｎおよびｐは０であり、ｍは１である。さらなる実施態様では、ｍ、ｎおよびｐは全て０である。その上さらなる実施態様では、ｍは０であり、Ｑが単環式の複素環式基であってｎは１であり、ｐは０または１である。
【０１０１】
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、存在するとき、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−から選択され、Ｑは存在するとき１，４−フェニレンであり得る。
【０１０２】
基−Ｌ1−Ｘ1−[ＣＨ2]z−の特別の例は、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ならびに−（ＣＨ2）v−、−（ＣＨ2）vＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）v−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）vＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）w−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）wＯ−、
【０１０３】
【化５】
2009535387.tif 000007
（式中、ｖは１、２、３、または４であり、ｗは１、２または３である）を含み、そのような−Ｌ1−Ｘ1−[ＣＨ2]z−は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2Ｏ−である。
【０１０４】
本発明の特別の下位集合は、式（ＩＢ）の化合物、特に式（ＩＣ）の化合物からなる。
【０１０５】
【化６】
2009535387.tif 000008
（式中、Ｕ、Ｐ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義され、考察され、もしくは明確に記載されている）。
【０１０６】
本発明のさらに特別の下位集合は、式（ＩＤ）の化合物、特に式（ＩＥ）の化合物からなる。
【０１０７】
【化７】
2009535387.tif 000009
【０１０８】
（式中、Ｕ、Ｐ、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義され、考察され、もしくは明確に記載されており、ｒは１、２、３または４である。化合物（ＩＤ）および（ＩＥ）において、Ｕは例えば塩素であり、Ｐは例えばメチルであり得る）。
【０１０９】
本発明の化合物のさらにもう１つの特別の下位集合は、式（ＩＦ）の化合物からなる。
【０１１０】
【化８】
2009535387.tif 000010
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で式（Ｉ）に関連して定義されるか、より具体的に上記で考察されている）。
【０１１１】
上記のとおり、本発明が関連する化合物は、ＰＩ３キナーゼ群、特にＰＩ３キナーゼαおよび／またはＰＩ３キナーゼγ阻害剤であり、したがってヒトおよび他の哺乳類の腫瘍性、免疫性および炎症性疾患の治療において有用である。
【０１１２】
個々の患者に対する服用レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄速度、医薬の組合せおよび治療を受ける個々の疾患の症状を含む様々な要素に依存する。
最適な服用レベルおよび服用頻度は、臨床試験により決定される。
【０１１３】
本発明が関連する化合物は、薬物動態学的属性と整合性がとれたいずれかの経路による投与のために調製される。
経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、経口、局所もしくは無菌の非経口用の溶液もしくは懸濁液のような液体またはゲル製剤の形態であり得る。
【０１１４】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単回服用形態であってよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような通常の賦形剤を含み得る。
錠剤は通常の医薬的な実務でよく知られる方法によりコーティングされていてもよい。
【０１１５】
経口用の液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤の形態であるか、または使用前に水または他の適切な媒体で再調製するための乾燥製品として提供される。
【０１１６】
そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性媒体（食用オイルを含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分別ヤシ油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコールまたはエタノール；防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルまたはソルビン酸、および所望により風味剤または着色剤のような通常の添加剤を含んでいてもよい。
【０１１７】
皮膚への局所的な適用のため、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏に調製され得る。
医薬のために用いられるクリームまたは軟膏製剤は、例えば英国薬局方のような調剤学の標準的な教科書に記載の、当技術分野においてよく知られる通常の製剤である。
【０１１８】
吸入による局所的な適用のため、医薬は例えば加圧式ジェット噴霧器もしくは超音波噴霧器によるか、あるいは好ましくは加圧ガス式定量エアゾル、または微粉末の非加圧ガス式投与、例えば吸入用カプセル剤またはその他の「乾燥粉剤」の投与システム用に調製される。
【０１１９】
例えば加圧ガス（例えば、定量エアゾルの場合のフリゲン）のような賦形剤、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、防腐剤、風味剤および充填剤（例えば、粉末吸入の場合のラクトース）が、そのような吸入製剤に存在していてもよい。
吸入目的のため、患者にとって適当な吸入技術を用い、最適な粒子経のエアロゾルが生成され、投与され得る多数の器具が入手可能である。
【０１２０】
定量エアゾルのため、特に粉末吸入器の場合、アダプター（スペーサー、エクスパンダー）および洋梨型の容器（例えば、ネブレイター（Nebulator（商標））、ヴォルマティック（Volumatic（商標）））ならびにパファスプレーを放出する自動器具（オートヘイラー（Autohaler（商標）））の使用に加えて、多くの技術的な解決法が利用可能である（例えば、ディスクヘイラー（Diskhaler（商標））、ロタディスク（Rotadisk（商標））、ターボヘイラー（Turbohaler（商標））または、例えば欧州特許出願EP  0505321に記載の吸入器）。
【０１２１】
眼への局所的適用のため、医薬は適切な無菌の水性媒体または非水性媒体中の溶液または懸濁液に調製され得る。
添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸２ナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル水銀もしくは硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌剤ならびに防かび剤を含む防腐剤、およびハイプロメロース（hypromellose）のような増粘剤も含まれ得る。
【０１２２】
無菌の媒体中の有効成分は非経口でも投与され得る。
用いられる媒体および濃度にもよるが、薬剤は媒体中に懸濁または溶解され得る。
有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のようなアジュバントが媒体中に溶解され得る。
【０１２３】
合成
本発明の化合物は、以下の実施例で記載される多くの方法により製造され得る。
以下に記載される反応において、反応中の好ましくない副反応を回避するため、最終生成物中で必要な場合、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、カルボキシ基を保護することが必要な場合もある（例えば、Greene, T. W., 「Protecting Groups in Organic Synthesis」 John Wiley and Sons, 1999を参照）。
通常の保護基を標準的技法と併せて用いてもよい。
【０１２４】
本発明の一部の化合物に到る一般的な経路は、スキーム１に代表される。
【０１２５】
スキーム１
【化９】
2009535387.tif 000011
【０１２６】
かくして、WO  03072552中に記載された方法を用いて、式（２）のチオ尿素および類似の試剤を１−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルフェニル）−プロパン−２−オンおよび類似の試剤と縮合させて、チアゾール（Ａ）および類似の化合物を得る。
【０１２７】
スキーム２で示されるように、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムのような金属塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性な塩素系溶媒中、式（３）に類似のアミノ酸エステルをチオホスゲンと反応させることにより、式（２）のチオ尿素を製造することができる。
そのような方法は、当業者によく知られた文献中に記載にされている（例えば、March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1992）。
【０１２８】
スキーム２
【化１０】
2009535387.tif 000012
【０１２９】
本発明の一般式（B）の化合物およびその類似化合物は、スキーム３に要約された経路により製造することができる。
かくして、ジクロロメタン中、常温で、式（６）のカルバメートをトリフルオロ酢酸と処理することにより、チアゾール（Ｂ）が得られる。
【０１３０】
ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、ＥＤＣおよびＨＯＢｔのようなカルボジイミドを用いて、一般式（５）の適宜置換されたカルボン酸を式（４）のアミノチアゾールとカップリングさせることにより、カルバメート（６）を製造することができる（WO  03072552）。
アミド結合の形成についてのいくつかの方法をこの工程に適用できることは、当業者に知られている（March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1992）。
【０１３１】
スキーム３
【化１１】
2009535387.tif 000013
【０１３２】
スキーム４に記載のようにして、一般式（５）のカルボン酸を製造することができる。
かくして、パラジウム触媒下、ＴＨＦまたはエタノールのような溶媒中、常温での式（７）のベンジルエステルを水素化することにより、式（５）の酸を得る。
【０１３３】
ジクロロメタンまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、式（８）のアミノ酸エステルをジ−tert−ブトキシカルボネートと反応させることにより、式（７）のベンジルエステルを製造することができる。
ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦのような非イオン性溶媒中で、Ｌ−ロイシンシクロペンチルエステルのような一級アミノ酸エステルを、ブロモアルカン酸ベンジルエステル（９）でアルキル化することにより、アミノ酸エステル（８）を製造することができる。
【０１３４】
スキーム４
【化１２】
2009535387.tif 000014
【０１３５】
スキーム５で示されるように、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム水溶液を用い、テトラフドロフランのような有機相溶性溶媒の存在下に、一般式（Ａ）のエステルを加水分解処理することにより、本発明の一般式（Ｃ）のアミノ酸および類似化合物を製造することができる。
【０１３６】
同様に、スキーム３に記載される式（Ｂ）のエステルを、例えばｔ−ブトキシカルボニル誘導体としてＮ−保護し、次いでＮ−保護された酸に加水分解し、さらにスキーム６で示されるように、ジクロロメタン中、常温で、例えばトリフルオロ酢酸で脱保護して、一般式（Ｄ）のアミノ酸を得ることもできる。
【０１３７】
スキーム５
【化１３】
2009535387.tif 000015
【０１３８】
スキーム６
【化１４】
2009535387.tif 000016
【０１３９】
さらなる経路において、スキーム７に記載の方法により、一般式（Ｅ）のアミノ酸エステルおよび類似のエステルを製造することができる。
WO  03072552に記載の方法を用い、式（１１）のチオ尿素を１−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルフェニル）−プロパン−２−オンと縮合させて、式（１２）のチアゾールを得ることができる。
【０１４０】
（１２）のアルドール保護官能性を水性酸性条件下で脱保護することにより、式（１３）のアルデヒドを得ることができる。
アルデヒド（１３）をアミノ酸エステルと反応させて、一般式（Ｅ）の化合物および類似のエステルを得ることができる。
【０１４１】
スキーム７
【化１５】
2009535387.tif 000017
【０１４２】
さらなる経路において、スキーム８に記載の方法により、式（Ｆ）のアミノ酸エステルおよび類似のエステルを製造することができる。
かくして、スルホニルクロライド（１４）を一般式（１５）のアミノ酸エステルと反応させて、式（１６）のスルホンアミドを得ることができる。
【０１４３】
ジオキサン中、（１６）を臭素で処理して、一般式（１７）のブロモケトンを得ることができる。
エタノール中、（１７）をアセチルチオ尿素と反応させて、一般式（Ｆ）のエステルおよび類似のエステルを得ることができる。
【０１４４】
スキーム８
【化１６】
2009535387.tif 000018
【０１４５】
以下の実施例は、本発明のいくつかの個々の化合物の製造および特性を示す。温度は全て℃である。
次の略語が用いられる。
【０１４６】
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝tert-ブトキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
【０１４７】
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｎａ2ＣＯ3＝炭酸ナトリウム
【０１４８】
ＨＣｌ＝塩酸
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム
【０１４９】
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＴＭＥ＝tert-ブチルメチルエーテル
Ｎ2＝窒素
ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム
【０１５０】
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＨ3＝アンモニア
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルクロロシラン
ＮＨ4Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＬｉＡｌＨ4＝水素化アルミニウムリチウム
【０１５１】
ｐｙＢｒＯＰ＝ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム
nＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＣＯ2＝二酸化炭素
ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩
【０１５２】
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＬＳ＝エバポレイティブ光散乱
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
【０１５３】
ｍｌ＝ミリリットル(s)
ｇ＝グラム(s)
ｍｇ＝ミリグラム(s)
ｍｏｌ＝モル(s)
ｍｍｏｌ＝ミリモル(s)
ＬＣＭＳ＝高速液体クロマトグラフィ/質量分析器
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＲＴ＝室温
【０１５４】
マイクロ波照射は、マイクロ波反応装置に照準を合わせたＣＥＭディスカバーを用いて行った。
ジーンバック・シリーズＩ（GeneVac  Series1）を用いて加温することなく、またはバックランプ（VacRamp）を取り付けたジーンバック・シリーズＩＩを用いて３０℃であるいはブチ（Buchi）回転式エバポレーターを用いて、溶媒を除去した。
シリサイクル（Silicycle）から得た粒子経４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）のシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより化合物を精製した。
【０１５５】
プレパラティブHPLCによる化合物の精製は、逆相サーモハイパーシル−キーストーン・ハイパープレップ（ThermoHypersil−Keystone  Hyperprep）HS  C18カラム（１２μｍ、100×21.2ｍｍ）、比率20−100％Ｂ（Ａ＝水／０．１％  TFA、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％  TFA）９．５分以上、流速＝３０ｍｌ／分、注射溶媒２：１  DMSO：アセトニトリル（１．６ｍｌ）、ＵＶ検出２１５ｎｍ、を用いるギルソンシステムズ（Gilson  systems）で行った。
【０１５６】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカー400MHzAVまたはブルカー300MHzAV分光計を用いて、重水素化溶媒中で測定した。ケミカルシフトδはｐｐｍである。薄層クロマトグラフィ（TLC）分析は、キーゼルゲル６０Ｆ254（MERCK）プレートを用い、ＵＶ光で視覚化して行った。
【０１５７】
HPLCMS分析は、アジレントHP1100、ウォーターズ600またはウォーターズ1525LCシステムズで、逆相ハイパーシル（Hypersil）BDS  C18カラム（５μｍ、2.1×50ｍｍ）を用い、比率０−９５％Ｂ（Ａ＝水／０．１％  TFA、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％  TFA）、２．１０分かけて、流速１．０ｍｌ／分で行った。
【０１５８】
ＵＶスペクトルは、ギルソンG1315Åダイオード・アレー・ディテクター、G1214Å単波長ＵＶ検出器、ウォーターズ2487二波長ＵＶ検出器、ウォーターズ2488二波長ＵＶ検出器またはウォーターズ2996ダイオードアレーＵＶ検出器を用い、２１５ｎｍで記録した。
【０１５９】
マススペクトルは、ｍ／ｚ範囲１５０〜８５０で、１秒当たり２走査または１．２秒当たり１走査のサンプリング割合で、Ｚ−スプレー・インターフェイスを組み合わせたマイクロマス（Micromass）LCTまたはＺ−スプレーもしくはMUXインターフェイスを組み合わせたマイクロマスLCTを用いて得た。
データは、オープン・リンクス（OpenLynx）およびオープン・リンクス・ブロウザー（Browser）のソフトウエアを用いて、まとめ、報告した。
【０１６０】
中間体
以下に記載される実施例で製造のための中間体として、次のアミノ酸エステルを用いた。
【０１６１】
【化１７】
2009535387.tif 000019
【０１６２】
上記中間体の製造方法
製法Ｉ（中間体Ａ、Ｄ、ＥおよびＩの製造のために用いられる）
【０１６３】
【化１８】
2009535387.tif 000020
【０１６４】
製法ＩＩ（中間体ＢおよびＣの製造のために用いられる）
【化１９】
2009535387.tif 000021
【０１６５】
製法ＩＩＩ（中間体ＦおよびＨの製造のために用いられる）
【化２０】
2009535387.tif 000022
【０１６６】
製法Ｉ（中間体Ｅ、シクロペンチル（２Ｓ）−アミノ（シクロヘキシル）アセテートについて例示）
【０１６７】
工程１
０℃の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロピオン酸（５g，１９.４mmol）のＤＭＦ（５０ml）溶液に、シクロペンタノール（８．８ml，９７．１５mmol）、EDC（４．０９ｇ，２１．３７mmol）および最後にDMAP（２３７mg，１．９４mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。DMFを真空下に除去して澄明な油状物を得た。この油状物を水とEtOAcに分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮した。粗抽出物をカラムクロマトグラフィ（２５％EtOAcのヘプタン溶液）で精製して、澄明な油状物として所期の物質を得た（１４．８７ｇ，５５％）。
1Ｈ NMR（３００MHz，ｄ6−DMSO）δ： ７．０９（１Ｈ，ｄ）、５．０８（１Ｈ，ｔ）、３．７６（１Ｈ，ｔ）、１．５０−１．８５（１０Ｈ，br m）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．００−１．２５（９Ｈ、br m）
【０１６８】
工程２（中間体Ｅ）
工程１の物質（１４．８７ｇ，４５．６９mmol）をDCM（１００ml）中に溶解し、4M  HCl／ジオキサン（２２．８ml，９１．３８mmol）で処理し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。減圧下に粗混合物を濃縮して、橙色の油状物を得た。Et2Oでこれを粉砕して、白色の沈殿物を得た。これをEt2Oでさらに洗浄して、白色の粉末として所期の物質を得た（７．７８ｇ，６５％）。
1Ｈ NMR（３００MHz，ｄ6−DMSO）δ： ８．４５（３Ｈ，br s）、５．２２（１Ｈ，ｔ）、３．２８（１Ｈ，ｄ）、１．９５−１．５０（１０Ｈ，br m）、１．３０−０．９０（９Ｈ，br m）
【０１６９】
この経路を介して中間体Ａ、Ｄ、ＧおよびＩも製造した。
それぞれの化合物のデータは以下のとおりである。
中間体Ａ  シクロペンチルＬ−ロイシネート
ｍ／ｚ  ２００[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR(３００MHz，CDCl3) δ： ０．９０(６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Hz)、１．２３−１．９４(１１Ｈ，ｍ)、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ）、５．１１−５．２２（１Ｈ，ｍ）
【０１７０】
中間体Ｄ  シクロペンチルＬ−フェニルアラニネート
ｍ／ｚ  ２３４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR(３００MHz，CDCl3) δ： ７．２３−７．１８（５Ｈ，ｍ）、５．４４（１Ｈ，m）、５．１４（１Ｈ，ｍ）、３．４４−３．３４（２Ｈ，ｍ）、１．９４−１．４１（８Ｈ，br m）
【０１７１】
中間体Ｉ  シクロペンチルＬ−アラニネート
ｍ／ｚ  １５８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR(３００MHz，CD3OD) δ： １．４８（３Ｈ，ｄ）、１．７０−１．７７（６Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９７（２Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｑ）、５．２８（１Ｈ，ｍ）
【０１７２】
製法ＩＩ（中間体Ｂ、シクロペンチル（２Ｓ）−アミノ（フェニル）アセテート  トシレートについて例示）
（Ｓ）−フェニルグリシン（５ｇ，３３.１mmol）のシクロヘキサン（１５０ml）スラリーに、シクロペンタノール（２９．８４ml，３３１mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．９２ｇ，３６．４mmol）を加えた。反応液をディ−ン−スターク（Dean−Stark）レシーバーで固定し、完全に溶解させるため１３５℃に加熱した。１２時間後、反応液を室温に冷却して、白色固体の沈殿物を得た。減圧下で乾燥する前に、固形物を濾別し、EtOAcで洗浄して、所期の物質を白色の固体として得た（１１．０１ｇ，８５％）。
1Ｈ NMR（３００MHz，ｄ6−DMSO）δ： ８．８２（２Ｈ，br s）、８．７３（１Ｈ，br s）、７．４７（７Ｈ，ｍ）、７．１１（２Ｈ，ｄ）、５．２５（１Ｈ，br s）、５．１８（１Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、１．８７−１．３６（８Ｈ，ｍ）
【０１７３】
中間体Ｃもこの経路で製造した。この中間体についてのデータは次のとおりである。
中間体Ｃ  シクロペンチル（２Ｒ）−アミノ（フェニル）アセテート  トシレート塩
1Ｈ NMR（３００MHz，ｄ6−DMSO）δ： ８．８０（２Ｈ，br s）、８．７４（１Ｈ，br ｓ）、７．４４（７Ｈ，ｍ）、７．１３（２Ｈ，ｄ）、５．２８（１Ｈ，br ｓ）、５．２１（１Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．８５−１．３０（８Ｈ，ｍ）
【０１７４】
製法ＩＩＩ（中間体Ｆ、シクロペンチル  Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−セリネートについて例示）
工程１
０℃の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−tert−ブトキシ−プロピオン酸（２５ｇ，８４．６５mmol）のDMF（２５０ml）溶液に、シクロペンタノール（１５．３６ml，１６９．３mmol）、EDCl（１７．８５ｇ，９３．１１mmol）および最後にDMAP（１．０３ｇ，８．４６mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。DMFを真空下に除去して、黄色の油状物を得た。これを水とEtOAcに分離した。有機相を乾燥し（MgSO4）、真空下に濃縮した。粗抽出物をカラムクロマトグラフィ（２５％EtOAcのヘプタン溶液）で精製して、所期の物質を澄明な油状物として得た。これを同定することなく、次の工程で直接用いた。
【０１７５】
工程２
工程１での生成物をEtOAc（１５０ml）中に溶解し、Pd（OH）2（１０mol％）で処理し、水素雰囲気下で３２時間攪拌した。反応終了後、セライトを用いた濾過により触媒を除去し、濾液を真空下に濃縮して、所期の物質を澄明な油状物として得た（１５．９６ｇ，２工程で８２％）。
1Ｈ NMR(３００MHz，ｄ6−DMSO) δ： ５．１７(１Ｈ，ｔ)、３．４５(１Ｈ，ｍ)、３．３４(２Ｈ，ｑ)、１．９０−１．５０(９Ｈ，br ｍ)、１．０８(９Ｈ，ｓ)
【０１７６】
中間体Ｈもこの経路で製造した。この中間体についてのデータは次のとおりである。
中間体Ｈ  ５−tert−ブチル１−シクロペンチル  Ｌ−グルタメート
1Ｈ NMR(３００MHz，CDCl3) δ： １．４７(９Ｈ，ｓ)、１．５３−１．９９(１０Ｈ，ｍ)、２．３８(２Ｈ，ｔ)、３．４１(１Ｈ，ｄｄ)、５．２１(１Ｈ，ｍ)
【０１７７】
中間体ＪおよびＫは商業的に入手可能である。
上記の中間体すべてを遊離塩基として、アミノ酸のカップリング反応で用いた。
適切な無機塩基（例えば、NaHCO3）で上記の塩を滴定することにより、それぞれの遊離塩基を製造できることは、当業者にとって自明である。
【０１７８】
以下に記載の実施例における製造のため、その他の次の中間体も用いた。
【化２１】
2009535387.tif 000023
【０１７９】
中間体Ｌ、ＭおよびＮの合成
【化２２】
2009535387.tif 000024
【０１８０】
工程１  中間体Ｌ
クロロスルホン酸（３０ml）に２−クロロフェニルアセトン（４ｇ，２３．７mmol）を−１０℃で滴下した。反応液を室温に温め３６時間攪拌した。反応終了後、粉砕した氷（５００ml）にゆっくりと加えることにより、反応液を急冷した。水溶液を次いでEtOAc（３×１００ml）で抽出し、１つにまとめた有機相を乾燥し（MgSO4）、真空下に濃縮して、表題の化合物を得た（６．７ｇ，９８％）。
ｍ／ｚ  ２８９[Ｍ＋Ｎａ]+、1Ｈ NMR(３００MHz，CDCl3) δ： ７．９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ)、７．６２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．４９(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ)、３．８６(２Ｈ，ｓ)、２．３０(３Ｈ，ｓ)
【０１８１】
工程２
水（１００ml）中のNa2SO3（５．９７ｇ，４７．７mmol）およびNaHCO3（３．９８ｇ，４７．４mmol）の混合物を７０℃で攪拌した。これに工程１の生成物（６．３３ｇ，２３．７mmol）のジオキサン（２００ml）溶液を加えた。次いで、７０℃で１時間攪拌を継続した。次いで、反応液を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残留物をDMF（２００ml）中に再溶解し、MeI（２．９５ml，４７．７mmol）で処理した。次いで、混合物を４０℃に１時間で加温した。次いで、真空下に溶媒のほとんどを濃縮し、残留物を水（２００ml）中へ流し込み、EtOAc（３×２００ml）で抽出した。有機相を食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮して、橙色の油状物（５．９５ｇ、定量的）を得た。さらに精製もしくは同定をすることなく、次の工程でこの油状物を用いた。
【０１８２】
工程３  中間体Ｍ  １−ブロモ−１−[４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル]アセトン
工程２の生成物（５．９５ｇ，２３．７mmol）の１，４−ジオキサン（１５０ml）溶液に臭素（９１２μｌ，１７．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応液を室温で２４時間攪拌し、次いで溶媒を真空下に除去した（浴温度を３０℃より低く保った）。残留物をEtOAc（２５０ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液（２００ml）、水（２００ml）および食塩水（２００ml）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、真空下に濃縮して、橙色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（EtOAc/ヘプタン、１：１）で精製して、上記の物質を澄明な油状物として得た（１．３１ｇ，１７％）。
1Ｈ NMR（３００MHz，CDCl3）δ： ２．４６（３Ｈ，ｓ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、５．４３（１Ｈ、s）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）
【０１８３】
工程４  中間体Ｎ  ５−[４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン
チオ尿素（８０４mg，４mmol）を工程３の生成物（１．３１ｇ，４mmol）のエタノール（４０ml）溶液に加え、反応液を７０℃で１．５時間攪拌した。冷却して白色の沈殿物を生成させ、それを濾過により単離し、EtOH(１０ml)およびＥｔ2Ｏ(１０ml)で洗浄して、表題の化合物をクリーム色の粉末として得た（９８４mg，８１％）。
1Ｈ NMR(３００MHz，CD3OD) δ： ２．３５(３Ｈ，ｓ)、３．７４(３Ｈ，ｓ)、７．６０−７．８３(２Ｈ，ｍ)、８．１４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ)
【０１８４】
中間体ＯおよびＰの合成（中間体Ｏについて例示）
【化２３】
2009535387.tif 000025
【０１８５】
工程１
強く攪拌した２−[１，３]ジオキソラン−２−イル−エチルアミン（１．０ｇ，８．５４mmol）のDCM(２０ml)溶液および水（１０ml）に、CaCO3（１．３６ｇ，１３．６６mmol）を加えた。チオホスゲン（０．８５ml，１１．１０mmol）を５分かけて滴下し、生じた２相の混合物を室温で１８時間強く攪拌した。反応混合物を水（４０ml）で希釈し、有機相を分離した。水層をDCM（２×４０ml）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ml）、次いで食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空下に濃縮して、黄色の油状物を得た（１．３６ｇ，１００％）。この物質をさらに精製することなく、次の工程で用いた。
【０１８６】
工程２  中間体Ｏ  １−[２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル]チオ尿素
０．５Ｍ  NH3のジオキサン（５１．５ml）溶液に工程１の生成物(１．３６ｇ，８．５８mmol)を溶解し、室温で３６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィ（DCM中２〜１０％MeOH）で精製して、黄色の油状物として上記の物質を得た（１．５５ｇ，１００％）。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  １７７[Ｍ＋Ｈ]+
【０１８７】
中間体Ｐも１−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）メタンアミンからこの経路で製造した。
この中間体についてのデータは次のとおりである。
１−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イルメチル）チオ尿素（中間体Ｐ）
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ２１５[Ｍ＋Ｈ]+
【実施例】
【０１８８】
以下は、本発明により請求される化合物の代表的な実施例である。
【０１８９】
実施例１
シクロペンチル  Ｎ−｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｌ−フェニルアラニネート
【化２４】
2009535387.tif 000026
【０１９０】
実施例１の化合物を次の方法により製造した。
【化２５】
2009535387.tif 000027
工程１
DCM（２０ml）および水（１０ml）の混液中の中間体Ｄ（２.０ｇ，８.５８mmol）の溶液に、CaCO3（１．３７ｇ，１３.７３mmol）を加えた。生じる白色の懸濁液を攪拌し、チオホスゲン（０．８５ml，１１.１６mmol）をゆっくりと加え（５分かけて）、反応液を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を水（２０ml）で希釈した。有機層を単離し、水層をDCM（２０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空下に蒸発させて橙色の油状物を得た（２.１ｇ，８９％）。これをさらに精製もしくは同定することなく、次の工程で用いた。
【０１９１】
工程２
工程１からの生成物（０.３ｇ，１.０９mmol）を０．５ＭのNH3のジオキサン（６.５５ml）溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィ（２％MeOHのDCM溶液）で精製して、黄色の油状物として上記の化合物を得た（０.２ｇ,６２％）。
LCMS  純度９２％、ｍ／ｚ  ２９３[Ｍ＋Ｈ]+
【０１９２】
工程３
EtOH（２ml）中の中間体Ｍ（５０mg,０.１５mmol）および工程２の生成物（４９mg,０.１７mmol）の混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、EtOAc（５ml）およびNaHCO3飽和水溶液（１ml）に分配した。EtOAc層を乾燥し（Na2SO4）、真空下に濃縮して、暗橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（３０％EtOAcヘプタン中）で精製して、所期の物質を黄色の固体として得た（５１mg,６４％）。
LCMS  純度９５％、ｍ／ｚ  ５１９[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ： １.４０−１.７５（８Ｈ,ｍ）、 ２.１５（３Ｈ,ｓ）、２.９０−３.１０（２Ｈ，ｍ）、３.３５（３Ｈ，ｓ）、４.０５−４.５５（１Ｈ，ｍ）、５．００−５．０５（１Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２０（５Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．９０−７．９５（１Ｈ，ｍ）
【０１９３】
実施例２
シクロペンチル(２Ｓ)−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)(フェニル)アセテート
【化２６】
2009535387.tif 000028
【０１９４】
実施例１の化合物についての記載されたのと同様の方法で、中間体Ｂおよび中間体Ｍから実施例２の化合物を製造した。
LCMS  純度９８％、ｍ／ｚ  ５０５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：１．４５−１．９０（８Ｈ，m）、 ２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ）、５．４５−５．５０（１Ｈ，ｍ）、７．３５−７．５０（５Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．１０（１Ｈ，ｍ）
【０１９５】
実施例３
シクロペンチル  Ｎ−｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｌ−ロイシネート
【化２７】
2009535387.tif 000029
【０１９６】
実施例１の化合物について記載されたのと同様の方法で、中間体Ａおよび中間体Ｍから実施例３の化合物を製造した。
LCMS  純度９８％、ｍ／ｚ  ４８５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：０．８５−０．９５（６Ｈ，m）、１．４５−１．８０（１１Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ）、５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．８０−７．９０（１Ｈ，ｍ）
【０１９７】
実施例４
シクロペンチル  Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル)−Ｌ−セリネート
【化２８】
2009535387.tif 000030
【０１９８】
実施例４の化合物を次の方法により製造した。
【化２９】
2009535387.tif 000031
【０１９９】
工程１
中間体Ｎ（２０３mg，０．６７mmol）およびＤＣＩ（１６０mg，１mmol）のDCM（８ml）懸濁液を、Ｎ2雰囲気下で４０℃に３時間加温した。生成した沈殿物を濾取し、DCM（１０ml）で洗浄して、白色の固体を得た（２４０mg，９０％）。
1Ｈ NMR（３００MHz，CD3OD）δ： ８．１６（１Ｈ，ｓ）、７．７２−７．７９（３Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｓ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）
【０２００】
工程２
工程１の生成物（８０mg，０．２０２mmol）および中間体Ｆ（４６mg，０．２０２mmol）のDMF（３ml）懸濁液に、Et3N（５７μｌ，０．４０４mmol）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、その後溶媒を真空下に除去し、得られた残留物をプレパラティブHPLC（MeCN／水）で精製して、表題の化合物を得た（６mg，５％）。
LCMS  純度９５％、ｍ／ｚ  ５５８／５６０[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．７５−７．７３（２Ｈ，ｍ）、５．２７−５．２１（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ），１．９２−１．５９（８Ｈ、ｍ），１．２２（９Ｈ、ｓ）
【０２０１】
実施例５
シクロペンチル  Ｎ−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル)−Ｌ−フェニルアラニネート
【化３０】
2009535387.tif 000032
【０２０２】
実施例４の化合物について記載されたのと同様の方法で、中間体Ｎおよび中間体Ｄから、実施例５の化合物を製造した。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ５６２／５６４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：１．５５−１．９５（８Ｈ，m）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、４．６０−４．６５（１Ｈ，ｍ）、５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．１５−８．２０（１Ｈ，ｍ）
【０２０３】
実施例６
シクロペンチル  Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−ロイシネート
【化３１】
2009535387.tif 000033
【０２０４】
次の方法により実施例６の化合物を製造した。
【化３２】
2009535387.tif 000034
【０２０５】
工程１
攪拌した中間体Ａ（１．２ｇ，３．２４mmol）のDMF（１０ml）懸濁液に、４−ブロモ酪酸ベンジルエステル（１ｇ，３．８９mmol）、NaI（０．４８６ｇ，３．２４mmol）およびK2CO3（０．８９ｇ，６．４８mmol）を加えた。１．５時間室温で攪拌を継続した。反応混合物をEtOAc（１００ml）で希釈し、水（２×５０ml）で洗浄した。次いで、EtOAc層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（０．０６％NH3 ／ ２．９４％MeOH ／ ９７％DCM）により精製して、所期の物質を黄色油状物として得た（９１７mg，７５％）。
ｍ／ｚ  ３７６[Ｍ＋Ｈ]+
【０２０６】
工程２
DCM（２ml）中の工程１の生成物（１００mg，０．２６６mmol）、Boc2O（６９．７mg，０．３２mmol）およびDIPEA（０．０５１ml，０．２９３mmol）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０．５ＭのHCl水溶液（２ml）、次いでNaHCO3飽和水溶液（１ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。プレパラティブTLC（７．５％EtOAc／ヘプタン）により精製して、所期の物質を得た（１００mg，７９％）。
ｍ／ｚ  ４７６[Ｍ＋Ｈ]+
【０２０７】
工程３
EtOH（１５ml）中の、工程２の生成物（１００mg，０．２１mmol）および１０％Pd／C（１０％ｗ／ｗ）の混合物を、水素雰囲気下（バルーン）、室温で、４時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、EtOH（２０ml）で洗浄し、真空下に濃縮して、白色の固体を得た。残留EtOHを除去するために、固体をトルエン／THF混合液（５／１）（２０ml）に溶解し、真空下に再度濃縮して、所期の物質を白色の粉末として得た（６４mg，７９％）。
ｍ／ｚ  ３８６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz、CDCl3）δ： ０．９０（６Ｈ，ｓ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．９０−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，ｍ）
【０２０８】
工程４
DMF（０.５ml）中の、攪拌した工程３の生成物（６５mg,０．１６８mmol）、EDC（４８mg,０.２５mmol）およびHOBt（２７mg,０.２０mmol）からなる混合物に、中間体Ｎ（５１mg,０.１６８mmol）のDMF（０.５ml）溶液を室温で加えた。Et3N（０.０３５ml,０.２５mmol）を加え、１８時間攪拌を継続した。反応混合物を水（１０ml）で希釈し、EtOAc（１５ml）で抽出した。EtOAc層を水（２×５ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。プレパラティブTLC（６５％  EtOAc／ヘプタン）により精製して、所期の物質を得た（２５mg,２２％）。
ｍ／ｚ  ６７０／６７２[Ｍ＋Ｈ]+
【０２０９】
工程５
２０％TFAを含むDCM（０.３ml）中の工程４の生成物（１０mg,０.０１４９mmol）の溶液を、室温で３時間放置した。反応終了後、真空下に反応混合物を濃縮して、表題の化合物を得た（１０mg,１００％）。
LCMS  純度９６％、ｍ／ｚ  ５７０／５７２[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：０.９０−１.０５（６Ｈ,ｍ）、 １.５０−１.９０（１１Ｈ,ｍ）、１.９５−２.０５（２Ｈ,ｍ）、２.３０（３Ｈ,ｓ）、２.６０（２Ｈ,ｍ）、２.９５−３.１５（２Ｈ，ｍ）、３.３５（３Ｈ,ｓ）、３．８５−４．００（１Ｈ,ｍ）、５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ）、７．６０−７．８０（２Ｈ,ｍ）、８.０５（１Ｈ,ｓ）
【０２１０】
実施例７
シクロペンチル  Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−アラニネート
【化３３】
2009535387.tif 000035
【０２１１】
中間体Ｎおよび中間体Ｉから、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例７の化合物を製造した。
LCMS  純度９５％、ｍ／ｚ  ５２９[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８.１５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）、７.８０−７.７２（２Ｈ,ｍ）、５.３６−５.２９（１Ｈ,ｍ）、４.１６−４.０６（１Ｈ,ｍ）、３.３５（３Ｈ,ｓ）、３.２２−３.１４（２Ｈ,ｍ）、２.７３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ）、２.４１（３Ｈ,ｍ）、２.１７−２.０５（２Ｈ,ｍ）、１.９９−１.６２（９Ｈ,ｍ）、１.５７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ）
【０２１２】
実施例８
(４Ｓ)−４−｛[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]アミノ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−５−オキソペンタン酸
【化３４】
2009535387.tif 000036
【０２１３】
中間体Ｎおよび中間体Ｈから、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例８の化合物を製造した。
LCMS  純度９３％、ｍ／ｚ  ５８６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８.０６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ）、７.６９−７.６６（２Ｈ,ｍ）、５.２７−５.２０（１Ｈ,ｍ）、４.０３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.４,５.０Ｈｚ）、３.２６（３Ｈ,ｓ）、３.１７−３.０５（２Ｈ,ｍ）、２.６７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.７Ｈｚ）、２.５４−２.３７（２Ｈ,ｍ）、２.３３（３Ｈ,ｓ）、２.２８−２.１３（１Ｈ,ｍ）、２.１２−１.９５（３Ｈ,ｍ）、１.９２−１.７８（２Ｈ,ｍ）、１.７７−１.４８（６Ｈ,ｍ）
【０２１４】
実施例９
シクロペンチル  (２Ｒ)−｛[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]アミノ｝(フェニル)アセテート
【化３５】
2009535387.tif 000037
【０２１５】
中間体Ｎおよび中間体Ｃから、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例９の化合物を製造した。
LCMS  純度９４％、ｍ／ｚ  ５９０／５９２[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：１.３５−２.２０（１０Ｈ,ｍ）、２.３５（３Ｈ,ｓ）、２.６５−２.７５（２Ｈ,ｍ）、２.９５−３.２０（２Ｈ,ｍ）、３.３５（３Ｈ,ｓ）、５.１５−５.２０（１Ｈ,ｍ）、５.３０−５.３５（１Ｈ,ｍ）、７.４５−７.５５（５Ｈ,ｍ）、７.７５−７.８０（２Ｈ,ｍ）、８.１５（１Ｈ,ｓ）
【０２１６】
実施例１０
シクロペンチル  (２Ｓ)−｛[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]アミノ｝(フェニル)アセテート
【化３６】
2009535387.tif 000038
【０２１７】
中間体Ｎおよび中間体Ｂから、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例１０の化合物を製造した。
LCMS  純度９９％、ｍ／ｚ  ５９０／５９２[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：１.３５−２.２０（１０Ｈ,ｍ）、２.３５（３Ｈ,ｓ）、２.６５−２.７５（２Ｈ,ｍ）、２.９５−３.２０（２Ｈ,ｍ）、３.３５（３Ｈ,ｓ）、５.１５−５.２５（１Ｈ,ｍ）、５.３０−５.４０（１Ｈ,ｍ）、７.４５−７.５５（５Ｈ,ｍ）、７.７５−７.８０（２Ｈ,ｍ）、８.１５（１Ｈ,ｓ）
【０２１８】
実施例１１
シクロペンチル  Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−フェニルアラニネート
【化３７】
2009535387.tif 000039
【０２１９】
中間体Ｎおよび中間体Ｄから、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例１１の化合物を製造した。
LCMS  純度９２％、ｍ／ｚ  ６０４／６０６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：１.２０−１.８０(８Ｈ,ｍ)、１.９５−２.１０(２Ｈ,ｍ)、２.３５(３Ｈ,ｓ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.９５−３.２５(４Ｈ,ｍ)、３.４０(３Ｈ,ｓ)、４.１５−４.３０(１Ｈ,ｍ)、５.０５−５.１５(１Ｈ,ｍ)、７.１５−８.１０(８Ｈ,ｍ)
【０２２０】
実施例１２
シクロペンチル  Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−セリネート
【化３８】
2009535387.tif 000040
【０２２１】
中間体Ｎおよび中間体Ｆから、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例１２の化合物を製造した。
LCMS  純度９８％、ｍ／ｚ  ６００[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８.０９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ)、７.５２−７.４８(２Ｈ,ｍ)、５.２６−５.１８(１Ｈ,ｍ)、４.０５(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)、４.００−３.９５(１Ｈ,ｍ)、３.９２−３.８５(１Ｈ,ｍ)、３.７７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.８,３.０Ｈｚ)、３.２４(３Ｈ,ｓ)、３.２１−３.１１(２Ｈ,ｍ)、２.８４−２.６５(２Ｈ,ｍ)、２.３３(３Ｈ,ｓ)、２.２１−２.０７(２Ｈ,ｍ)、１.８８−１.７５(２Ｈ,ｍ)、１.７３−１.４８(６Ｈ,ｍ)、１.０９(９Ｈ,ｓ)
【０２２２】
実施例１３
シクロペンチル  (２Ｓ)−｛[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]アミノ｝(シクロヘキシル)アセテート
【化３９】
2009535387.tif 000041
【０２２３】
中間体Ｎおよび中間体Ｅから、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例１３の化合物を製造した。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ５９６／５９８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ)、７.７６−７.７３(２Ｈ,ｍ)、５.３２−５.２６(１Ｈ,ｍ)、３.５４−３.４６(２Ｈ,ｍ)、３.３７(３Ｈ,ｓ)、３.０２−２.８３(２Ｈ,ｍ)、２.６６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.７Ｈｚ)、２.４１(３Ｈ,ｓ)、２.０９−１.９９(２Ｈ,ｍ)、１.９７−１.８７(２Ｈ,ｍ)、１.８３−１.６３(１０Ｈ,ｍ)、１.３６−１.２３(６Ｈ,ｍ)
【０２２４】
実施例１４
tert−ブチル  Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−ロイシネート
【化４０】
2009535387.tif 000042
【０２２５】
中間体Ｎおよび中間体Ｊから、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例１３の化合物を製造した。最終工程のBocの脱保護は、２Ｍ  HClを用い、Et2O中で行った。
LCMS  純度９２％、ｍ／ｚ  ５５８／５６０[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：０.７５−０.９０(６Ｈ,ｍ)、１.３０−１.４５(１１Ｈ,ｍ)、１.５５−１.６５(１Ｈ,ｍ)、１.７５−１.８５(２Ｈ,ｍ)、２.３０(３Ｈ,ｓ)、２.４０−２.６５(４Ｈ,ｍ)、３.００−３.１０(１Ｈ,ｍ)、３.３５(３Ｈ,ｓ)、７.６０−７.７０(２Ｈ,ｍ)、８.０５(１Ｈ,ｓ)
【０２２６】
実施例１５
tert−ブチル  Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−セリネート
【化４１】
2009535387.tif 000043
【０２２７】
中間体Ｎおよび中間体Ｋから、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例１３の化合物を製造した。最終工程のBocの脱保護は、４Ｍ  HClを用い、ジオキサン中、０℃で行った。
LCMS  純度９２％、ｍ／ｚ  ４３２[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：８.０５（１Ｈ，d，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、３．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．１４−２．０４（２Ｈ，ｍ）
【０２２８】
実施例１６
シクロペンチル  Ｎ−[３−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−３−オキソプロピル]−Ｌ−アラニネート
【化４２】
2009535387.tif 000044
【０２２９】
４−ブロモプロピオン酸ベンジルエステルから出発し、実施例６の化合物について記載されたのと同様の方法で、中間体Ｎおよび中間体Ｉから実施例１６の化合物を製造した。
LCMS  純度９５％、ｍ／ｚ  ５１４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ）、７.８０−７.７０（２Ｈ，ｍ）、５.３７−５.２９（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５７−３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．０２−１．６２（９Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０２３０】
実施例１７
シクロペンチル  Ｎ−[３−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)プロピル]−Ｌ−ロイシネート
【化４３】
2009535387.tif 000045
【０２３１】
実施例１７の化合物を次の方法により製造した。
【化４４】
2009535387.tif 000046
【０２３２】
工程１
中間体Ｏ（０．２４４ｇ，１．３９mmol）のEtOH（１０ml）溶液を一部ずつ、中間体Ｍ（０．４５１ｇ，１．３９mmol）のEtOH（１５ml）淡黄色溶液に室温で加えた。得られた溶液を７０℃で一時間攪拌した。室温に冷却し、生成した固形物を濾過により単離し、EtOH、次いでTBME（０．５１ｇ，９１％）で洗浄した。
ｍ／ｚ  ４０３／４０５[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：２．０５−２．１５（２Ｈ，m）、 ２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．６０−３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．８５−４．０５（４Ｈ，ｍ）、５．００−５．０５（１Ｈ，ｍ）、７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）
【０２３３】
工程２
工程１の生成物（０．５１ｇ，１．２７mmol）の１，４−ジオキサン（４０ml）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を室温で加えた。得られた懸濁液を室温で一時間攪拌した。反応混合物をヒートガンで徐々に温め、得られた無色の溶液を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でゆっくりと中和し、EtOAc（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮して、所期の物質を得た（０．４２４ｇ，９４％）。
ｍ／ｚ  ３５９／３６１[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CDCl3）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、９．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【０２３４】
工程３
THF（３ml）中の、工程２の生成物（５０mg，０．０４mmol）および中間体Ａ（４１．８mg，０．２１mmol）の混合物に、ｐＨ５〜６となるまで氷酢酸を滴下（〜２滴）した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、NaCNBH3（３５mg，０．５６mmol）を加えた。室温で１８時間攪拌を継続した。N2気流下に反応混合物を蒸発乾固し、EtOAc（７ml）中に再溶解し、NaHCO3飽和水溶液（３ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空下に濃縮した。プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を得た（２２mg，２４％）。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ５４２／５４４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,ｄ6−DMSO）δ：０．９５−１．０５（６Ｈ，ｍ）、 １．６５−２．０５（１１Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ，DMSOのピークに隠れている）、３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．３５−５．４０（１Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）
【０２３５】
実施例１８
シクロペンチル  Ｎ−｛４−[(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)メチル]シクロヘキシル｝−Ｌ−ロイシネート
【化４５】
2009535387.tif 000047
【０２３６】
中間体Ｍ、中間体Ｐおよび中間体Ａから、実施例１７の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例１８の化合物を製造した。
LCMS  純度９７％、ｍ／ｚ  ５９６／５９８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：０．８０−０．９５（６Ｈ，ｍ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）、１．４５−１．８０（１１Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ， ＭｅＯＤのピークに隠れている）、５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）
【０２３７】
実施例１９
tert−ブチル  Ｎ−｛４−[(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)メチル]シクロヘキシル｝−Ｌ−ロイシネート
【化４６】
2009535387.tif 000048
【０２３８】
中間体Ｍ、中間体Ｐおよび中間体Ｊから、実施例１７の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例１９の化合物を製造した。
LCMS  純度９８％、ｍ／ｚ  ５８４／５８６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：０．８５−１．００（６Ｈ，ｍ）、１．２５−１．８０（２１Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ，ＭｅＯＤのピークに隠れている）、３．３５（３Ｈ，ｓ，ＭｅＯＤのピークに隠れている）、４．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ2Ｏのピークに隠れている）、７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）
【０２３９】
実施例２０
シクロペンチル  Ｎ−｛[５−(２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル)−２−クロロフェニル] スルホニル｝−Ｌ−アラニネート
【化４７】
2009535387.tif 000049
【０２４０】
実施例２０の化合物を次の方法により製造した。
【化４８】
2009535387.tif 000050
【０２４１】
工程１
中間体Ｌ（８００mg，３mmol）の１，４−ジオキサン（２０ml）溶液に、Na2CO3（６３６mg，６mmol）の水（３ml）溶液を加え、次いで中間体Ｉ（４７２mg，３mmol）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（５０ml）で希釈し、水（１５０ml）、次いで食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空下に濃縮して、褐色の油状物を得た（７４０mg，６４％）。これをさらに精製することなく、次の工程で直接用いた。
ｍ／ｚ  ３８８／３９０[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CDCl3）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ）、１．２７（２Ｈ，ｄ）、１．９８（６Ｈ，ｓ）、２．１６（２Ｈ，ｓ）、４．０５（３Ｈ，ｑ）、４．９６（１Ｈ，ｍ）、５．６８（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）、７．７９（１Ｈ，ｄ）
【０２４２】
工程２
工程１の生成物（７４０mg，１．９mmol）を１，４−ジオキサン（１５ml）に溶解し、臭素（０．７３ml，１．４３mmol）でゆっくりと処理した。反応液を室温で１．５時間攪拌した。真空下に溶媒を濃縮した（浴温度を２０℃より低く保った）。残留物をEtOAc（５０ml）に溶解し、NaHCO3飽和水溶液（５０ml）、次いで食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空下に濃縮して、所期の物質を橙色の油状物として得た（６９１mg，７８％）。これをさらに精製することなく、次の工程で直接用いた。
ｍ／ｚ  ４６６／４６８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CDCl3）δ：０．８２（２Ｈ，ｄ）、１．０９−１．２７（１１Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｄ）、４．９３（１Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｄ）、５．６８（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｍ）
【０２４３】
工程３
工程２の生成物（６８５mg，１．５mmol）をEtOH（２５ml）に溶解し、アセチルチオ尿素（１７７mg，１．５mmol）で処理した。反応液を７０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却して沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過により単離し、少量の氷冷したEtOHで洗浄した。得られた褐色の固体をプレパラティブHPLC（MeCN／水）で精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（２５mg，３％）。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ４８６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、１．４５−１．７９（９Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０２４４】
実施例２１
シクロペンチル  Ｎ−｛[５−(２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル)−２−クロロフェニル] スルホニル｝−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリネート
【化４９】
2009535387.tif 000051
【０２４５】
中間体Ｌおよび中間体Ｆから、実施例２０の化合物について記載されたのと同様の方法で実施例２１の化合物を製造した。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ５５８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、４．０８ −４．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｍ）、１．１０（９Ｈ，ｓ）
【０２４６】
実施例２２
シクロペンチル  Ｎ−[２−(｛[５−(２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル)−２−クロロフェニル] スルホニル｝アミノ)エチル]−Ｌ−ロイシネート
【化５０】
2009535387.tif 000052
【０２４７】
実施例２２の化合物を次の方法により製造した。
【化５１】
2009535387.tif 000053
【０２４８】
工程１
中間体Ｌ（７６０mg，２.８５mmol）の１，４−ジオキサン（１５ml）溶液に、Na2CO3（６０３mg，５.７mmol）、次いで２−ブロモエチルアミンHBr塩（５８４mg，２.８５mmol）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。真空下に溶媒を除去し、残留物をEtOAc（５０ml）に再溶解し、水（２０ml）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、濃縮して、褐色の泡状物を得た（８０８mg，８０％）。これをさらに精製することなく、次の工程で直接用いた。
ｍ／ｚ  ３５４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz, CDCl3）δ：１.９７（３Ｈ，ｓ）、３.５５(２Ｈ，ｔ)、３．６１(２Ｈ，ｄ)、４．３７(２Ｈ，ｔ)、５．０９(１Ｈ，ｂｒ ｓ)、７．２８(１Ｈ，ｄｄ)、７．４３(１Ｈ，ｄ)、７．８１(１Ｈ，ｄ)
【０２４９】
工程２
工程１の生成物（４００mg，１．１３mmol）の１，４−ジオキサン（８ml）溶液に、Na2CO3（２４０mg，２．２６mmol）の水（２ml）溶液、次いで中間体Ａ（２６７mg，１．１３mmol）を加えた。反応液を室温で３６時間攪拌した。真空下に溶媒を除去し、得られた残留物をEtOAc（５０ml）に溶解し、水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（MgSＯ4）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（３０％EtOAcのヘプタン溶液）で精製して、所期の物質を得た（６４mg，１２％）。
ｍ／ｚ  ４７４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz, CDCl3）δ：１．２８−１．８１（１４Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．９９−３．１１（２Ｈ，ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．７９（１Ｈ，ｔ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、７．９２（１Ｈ，ｄ）
【０２５０】
工程３
工程２の生成物（６３mg，０．１３３mmol）を１，４−ジオキサン（１０ml）に溶解し、臭素（５μｌ，０．１mmol）でゆっくりと処理した。反応液を室温で７６時間攪拌した。真空下に溶媒を除去し（浴温度を２５℃より低く保った）、残留物をEtOAc（１５ml）に溶解した。これを水（２０ml）、NaHCO3飽和水溶液（２０ml）および食塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮して、橙色の油状物を得た（７２mg，９８％）。これをさらに精製することなく、次の工程で直接用いた。
ｍ／ｚ  ５５１／５５３[Ｍ＋Ｈ]+
【０２５１】
工程４
工程３の生成物（７０mg，０．１３mmol）およびアセチルチオ尿素（１５mg，０．１３mmol）をEtOH（３ml）に溶解し、７０℃で１．５時間加熱した。真空下に溶媒を除去し、残留物をプレパラティブHPLC（MeCN／０．０５％TFA水溶液）で精製して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た（２６mg，３９％）。
LCMS  純度９９％、ｍ／ｚ  ５７１[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｓ）、５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．２０−３．２７（４Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．６６−１．８４（９Ｈ，ｍ）、１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
【０２５２】
実施例２３
シクロペンチル  Ｎ−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル)−Ｌ−セリネート
【化５２】
2009535387.tif 000054
【０２５３】
実施例２３の化合物を次の方法により製造した。
【化５３】
2009535387.tif 000055
【０２５４】
工程１
実施例４の化合物（３２mg，０．０６mmol）をジオキサン（５ml）中の４Ｍ  HClで、７０℃で、１８時間処理した。真空下に溶媒を除去し、粗生成物をEt2O／ヘプタン溶液で粉砕して、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（５mg，１６％）。
LCMS  純度８５％、ｍ／ｚ  ５０２／５０４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．４Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．４Ｈｚ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、１．８６−１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．６２（４Ｈ，ｍ）、１．６０−１．５０（２Ｈ，ｍ）
【０２５５】
実施例２４
シクロペンチル  Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−セリネート
【化５４】
2009535387.tif 000056
【０２５６】
実施例２３の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例１２の化合物から実施例２４の化合物を製造した。
LCMS  純度９５％、ｍ／ｚ  ５４４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６７−７．６４（２Ｈ，ｍ）、５．２８−５．２０（１Ｈ，ｍ）、４．０７−４．０１（１Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．６６−３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．０７−２．００（２Ｈ，ｍ）、１．８８−１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．５０（６Ｈ，ｍ）
【０２５７】
実施例２５
シクロペンチル  Ｎ−｛[５−(２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル)−２−クロロフェニル] スルホニル｝−Ｌ−セリネート
【化５５】
2009535387.tif 000057
【０２５８】
実施例２３の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例２１の化合物から実施例２５の化合物を製造した。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ５０２[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｓ）、４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．６９−１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．４６−１．６５（９Ｈ，ｍ）、１．１０（９Ｈ，ｍ）
【０２５９】
実施例２６
シクロペンチル  Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｏ−ホスホノ−Ｌ−セリネート
【化５６】
2009535387.tif 000058
【０２６０】
実施例２６の化合物を次の方法により製造した。
【化５７】
2009535387.tif 000059
【０２６１】
工程１
実施例２４の化合物（８０mg，０．１４７mmol）のMeCN（５ml）溶液に、ピロホスホリルクロライド（８１μｌ，０．５８８mmol）を５℃で加えた。混合物を５℃で２．５時間攪拌した。次いで混合物を氷水（５０ml）中に流し込み、EtOAcで洗浄した。水層を2M  NaOH水溶液でｐＨ７まで塩基性とし、次いでEtOAc（３×５０ml）で抽出した。生成物が水層中に残留したので、真空下に水を除去した。得られた白色の固体をプレパラティブHPLC(MeCN／ ０．０５％TFA水溶液)で精製して、表題の化合物を澄明な油状物として得た（３２mg，３５％）。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ６２４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７０−７．８２（２Ｈ，ｍ）、５．３３−５．４１（１Ｈ，ｍ）、４．３７−４．４７（２Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ）、１．７１−２．０２（８Ｈ，ｍ）、１．６２−１．６９（２Ｈ，ｍ）
【０２６２】
実施例２７
Ｎ−｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン
【化５８】
2009535387.tif 000060
【０２６３】
実施例２７の化合物を次の方法により製造した。
【化５９】
2009535387.tif 000061
【０２６４】
工程１
ＴＨＦ（０．５ml）およびMeOH（０．５ml）の混液中の実施例１の化合物（２０mg，０．０３８mmol）の溶液に、2M  NaOH水溶液（０．５ml）を加えた。混合物を室温で１．５時間放置した。反応終了後、反応混合物をほぼ濃縮乾固した。ｐＨ５〜６になるまで1M  HCl水溶液を滴下し、沈殿物を生成させた。弱い圧力下での濾過により淡黄色の固体を得、真空下に乾燥した（１２mg，７０％）。
LCMS  純度９９％、ｍ／ｚ  ４５１[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ，MeODのピークに隠れている）、３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ）、４．７０−４．７５（１Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７５(２Ｈ，ｍ)、８．０５−８．１０(１Ｈ，ｍ)
【０２６５】
実施例２８
（２Ｓ）−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)(フェニル)酢酸
【化６０】
2009535387.tif 000062
【０２６６】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例２の化合物から実施例２８の化合物を製造した。
LCMS  純度９９％、ｍ／ｚ  ４３７[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：２．３０(３Ｈ，ｓ)、３．３５(３Ｈ，ｓ，MeODのピークに隠れている)、３．３５−３．４５(１Ｈ，ｍ)、５．５０−５．５５(１Ｈ，ｍ)、７．３５−７．４５(３Ｈ，ｍ)、７．５０−７．６０(２Ｈ，ｍ)、７．６５−７．７５(２Ｈ，ｍ)、８．０５−８．１０(１Ｈ，ｍ)
【０２６７】
実施例２９
Ｎ−｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｌ−ロイシン
【化６１】
2009535387.tif 000063
【０２６８】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例３の化合物から実施例２９の化合物を製造した。
LCMS  純度９２％、ｍ／ｚ  ４１７[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：０．９５−１．０５(６Ｈ，ｍ)、１．７０−１．９０(３Ｈ，ｍ)、２．３０(３Ｈ，ｓ)、３．３５(３Ｈ，ｓ，MeODのピークに隠れている)、４．４０−４．５０(１Ｈ，ｍ)、７．６５−７．７５(２Ｈ，ｍ)、８．０５−８．１５(１Ｈ，ｍ)
【０２６９】
実施例３０
Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル)−Ｌ−セリン
【化６２】
2009535387.tif 000064
【０２７０】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例４の化合物から実施例３０の化合物を製造した。
LCMS  純度９７％、ｍ／ｚ  ４９０／４９２[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８．１５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ)、７．７４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ)、７．７２(１Ｈ，ｓ)、４．２８(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ)、３．８７−３．８０(１Ｈ，ｍ)、３．７６−３．７０(１Ｈ，ｍ)、３．３５(３Ｈ，ｓ)、２．３８(３Ｈ，ｓ)、１．２１(９Ｈ，ｓ)
【０２７１】
実施例３１
Ｎ−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバモイル)−Ｌ−フェニルアラニン
【化６３】
2009535387.tif 000065
【０２７２】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例５の化合物から実施例３１の化合物を製造した。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ４９４／４９６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：２．３５(３Ｈ，s)、３．０５−３．２０(２Ｈ，ｍ)、３．３５(３Ｈ，ｓ，MeODのピークに隠れている)、４．６５−４．７５(１Ｈ，ｍ)、７．１５−７．３５(５Ｈ，ｍ)、７．７５−７．８０(２Ｈ，ｍ)、８．１５(１Ｈ，ｓ)
【０２７３】
実施例３２
Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−ロイシン
【化６４】
2009535387.tif 000066
【０２７４】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例６の化合物から実施例３２の化合物を製造した。
LCMS  純度９２％、ｍ／ｚ  ５７０／５７２[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CＤ3OD）δ：１．１５−１．２５（６Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ）、７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）
【０２７５】
実施例３３
Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−グルタミン酸
【化６５】
2009535387.tif 000067
【０２７６】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例８の化合物から実施例３３の化合物を製造した。
LCMS  純度９２％、ｍ／ｚ  ５１８[Ｍ＋Ｈ]+
【０２７７】
実施例３４
（２Ｒ）−｛[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]アミノ｝(フェニル)酢酸
【化６６】
2009535387.tif 000068
【０２７８】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例９の化合物から実施例３４の化合物を製造した。
LCMS  純度９５％、ｍ／ｚ  ５２２／５２４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．９５−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、５．１５−５．２０（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５５（５Ｈ，ｍ）、７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）
【０２７９】
実施例３５
（２Ｓ）−｛[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]アミノ｝(フェニル)酢酸
【化６７】
2009535387.tif 000069
【０２８０】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例１０の化合物から実施例３５の化合物を製造した。
LCMS  純度９６％、ｍ／ｚ  ５２２／５２４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．９５−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、５．１５−５．２０（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．６０（５Ｈ，ｍ）、７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）
【０２８１】
実施例３６
Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−フェニルアラニン
【化６８】
2009535387.tif 000070
【０２８２】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例１１の化合物から実施例３６の化合物を製造した。
LCMS  純度９７％、ｍ／ｚ  ５３６／５３８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz,CD3OD）δ：１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｍ，MeODのピークに隠れている）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、４．２０−４．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）
【０２８３】
実施例３７
Ｏ−tert−ブチル−Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−セリン
【化６９】
2009535387.tif 000071
【０２８４】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例１２の化合物から実施例３７の化合物を製造した。
LCMS  純度９５％、ｍ／ｚ  ５３２[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,CD3OD）δ：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．７７−７．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．８３−３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．６９−３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．２７−３．２２（２Ｈ，ｍ）、２．７５−２．６９（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．１８−２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）
【０２８５】
実施例３８
Ｎ−[３−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−３−オキソプロピル]−Ｌ−アラニン
【化７０】
2009535387.tif 000072
【０２８６】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例１６の化合物から実施例３８の化合物を製造した。
LCMS  純度９５％、ｍ／ｚ  ４４６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz,ｄ6−DMSO）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．８５−７．７７（２Ｈ，ｍ）、３．３０−３．２１（３Ｈ，ｍ）、３．１７−２．９８（４Ｈ，ｍ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
注：強い水のピークの存在によりNMRの積分は正確ではない。
【０２８７】
実施例３９
Ｎ−[３−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)プロピル]−Ｌ−ロイシン
【化７１】
2009535387.tif 000073
【０２８８】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例１７の化合物から実施例３９の化合物を製造した。
LCMS  純度９０％、ｍ／ｚ  ４７４／４７６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz, CD3OD）δ：０．９５−１．０５（６Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ，MeODのピークに隠れている）、３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）
【０２８９】
実施例４０
Ｎ−｛４−[(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)メチル]シクロヘキシル｝−Ｌ−ロイシン
【化７２】
2009535387.tif 000074
【０２９０】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例１８の化合物から実施例４０の化合物を製造した。
LCMS  純度９０％、ｍ／ｚ  ５２８／５３０[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（４００MHz, CＤ3OD）δ：０．８５−１．００（６Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８０（９Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．２０（１Ｈ，ｍ，MeODのピークに隠れている）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．９５−４．００（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）
【０２９１】
実施例４１
Ｎ−｛[５−(２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル)−２−クロロフェニル] スルホニル｝−Ｌ−アラニン
【化７３】
2009535387.tif 000075
【０２９２】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例２０の化合物から実施例４１の化合物を製造した。
LCMS  純度９８％、ｍ／ｚ  ４１８[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz, CD3OD）δ：８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【０２９３】
実施例４２
Ｎ−｛[５−(２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル)−２−クロロフェニル]スルホニル｝−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン
【化７４】
2009535387.tif 000076
【０２９４】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例２１の化合物から実施例４２の化合物を製造した。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ４９０[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz, CD3OD）δ：８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．６３（２Ｈ，ｓ）、４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．２Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、１．０８（９Ｈ，ｓ）
【０２９５】
実施例４３
Ｎ−[２−(｛[５−(２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル)−２−クロロフェニル]スルホニル｝アミノ)エチル]−Ｌ−ロイシン
【化７５】
2009535387.tif 000077
【０２９６】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例２２の化合物から実施例４３の化合物を製造した。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ５０３[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMＲ（３００MHz, ｄ6−DMSO）δ：７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｓ）、２．９１−３．１０（４Ｈ，ｍ）、２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、２．０８（１Ｈ，ｓ）、１．８２（１Ｈ，ｓ）、０．８０（７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．６Ｈｚ）
【０２９７】
実施例４４
Ｎ−｛[５−(２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル)−２−クロロフェニル]スルホニル｝−Ｌ−セリン
【化７６】
2009535387.tif 000078
【０２９８】
実施例２７の化合物について記載されたのと同様の方法で、実施例２５の化合物から実施例４４の化合物を製造した。
LCMS  純度１００％、ｍ／ｚ  ４３４[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz, CD3OD）δ：１２．２０（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）
【０２９９】
実施例４５
Ｎ−[４−(｛５−[４−クロロ−３−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アミノ)−４−オキソブチル]−Ｌ−セリン
【化７７】
2009535387.tif 000079
【０３００】
実施例４５の化合物を次の方法により製造した。
【化７８】
2009535387.tif 000080
【０３０１】
実施例１５の化合物の前駆体（実施例６の化合物について記載されたようにして製造した−１５３mg、０．２２mmol）を、ジオキサン（５ml）中の4M  HClで処理し、７０℃に加熱した。反応液を７０℃で２時間攪拌した。次いで真空下に溶媒を除去し、得られたゴム状物をEt2O／ヘプタンで粉砕して、表題の化合物を白色の固体として得た（８０mg，７６％）。
LCMS  純度９５％、ｍ／ｚ  ４７６[Ｍ＋Ｈ]+、1Ｈ NMR（３００MHz, ｄ6−DMSO）δ：１２．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．８２（２Ｈ，ｓ）、４．１１−４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．００−３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）、３．１９−３．１５（２Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．０８−１．９５（２Ｈ，ｍ）
【０３０２】
生物学的結果
（Ａ）破壊細胞のカルボキシエステラーゼの分析
Ｒ1はエステル基である本発明の各化合物について、細胞内のエステラーゼにより加水分解されるという要件に合致するか否かを判定するために、以下の分析により試験を行う。
【０３０３】
細胞抽出液の調製
U937またはHut78の腫瘍細胞（〜１０9）を、４倍の体積のダルベッコス（Dulbeccos）PBS（〜１リットル）中で洗浄し、５２５ｇ、１０分間、４℃でペレット化した。
これを２度繰り返し、最終的な細胞ペレットを、３５mlの冷均質緩衝液（トリズマ（Trizma）  １０mM、NaCl  １３０mM、CaCl2  ０．５mM、ｐＨ  ７．０、２５℃）中に再懸濁した。
【０３０４】
窒素キャビテーション（７００psi、５０分間、４℃）によりホモジネートを製造した。
氷上にホモジネートを保ち、阻害剤の混合物を以下の最終的な濃度で補った。
ロイペプチン    １μＭ
アプロチニン    ０．１μＭ
Ｅ６４          ８μＭ
ペプスタチン    １．５μＭ
ベスタチン      １６２μＭ
キモスタチン    ３３μＭ
５２５ｇ、１０分間の遠心分離により細胞ホモジネートの清澄化した後、得られた上澄液をエステラーゼ活性源として用い、必要となるまで−８０℃で保存した。
【０３０５】
エステル開裂の測定
エステルの対応するカルボン酸への加水分解を、上記のとおり調製した細胞抽出液を用いて測定し得る。
この効果について、細胞抽出液（〜３０μｇ／０．５mlの総検定体積）を、２５℃でのｐＨが７．５である、トリス塩酸２５mM、１２５mM  NaCl緩衝液中、３７℃で培養した。
【０３０６】
開始時、２．５μＭの最終濃度でエステル（基質）を加え、試料を３７℃で適当な時間（通常、０〜８０分）培養した。
３倍の体積のアセトニトリルを加えることにより、反応を停止させた。
開始時の試料について、アセトニトリルをエステル化合物に先立って加えた。
12000g、５分間の遠心分離の後、エステルおよびそれに対応するカルボン酸について、LCMS（Sciex  API  3000、HP1100バイナリポンプ，CTC  PAL）を用いて、室温で試料を分析した。
【０３０７】
クロマトグラフィは、AceCN（７５×２．１mm）カラムおよび５〜９５％アセトニトリル水溶液／０．１％蟻酸の移動層に基づいた。
加水分解の割合をｐｇ／ｍＬ／分で表す。
【０３０８】
表１は、いくつかの異なる結合化学により様々な細胞内の酵素阻害剤と結合した、いくつかのアミノ酸エステルのモチーフが、全て分子内のカルボキシエステラーゼにより、対応する酸へ加水分解されていることを示すデータを表している。
【０３０９】
【表１】
2009535387.tif 000081
【０３１０】
（Ｂ）ＰＩ３キナーゼγ活性の阻害
最終反応で、２０μｌ量のＰＩ３Ｋγ（ヒト）を、１０μＭのホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェートおよびMgATP（必要な濃度）を含む検定用緩衝液中で培養する。
【０３１１】
MgATP混合物の添加により反応を開始する。
３０分間の室温での培養の後、EDTAおよびビオチン化ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスホスフェートを含む５μｌの停止液を加えることにより、反応を停止する。
【０３１２】
最後に、５μｌの検出用緩衝液を加える。その緩衝液は、ユーロピウムで標識化した抗GST単クローン性抗体、GSTで放射性標識化したGRP1  PHドメインおよびストレプタヴィディン−アロフィコシアニン（streptavidin−allophycocyanin）を含む。
【０３１３】
次いで、時間分解蛍光法でプレートを評価し、式HTRF＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）により、均質時間分解蛍光（HTRF）シグナルを決定する。
重複するデータは、DMSO中での、化合物のストック溶液に関する１／３の対数希釈から生じる。
９つの希釈段階を１０μＭの最高濃度から調製し、化合物を含まないブランクが含まれる。
【０３１４】
HTRFのＰＩ３キナーゼの分析を、KMまたはその近傍でのATP濃度で行う。
HTRFの割合のデータを、対照の％活性へ変換し、４つのパラメーターを用い、Ｓ字状の服用反応（様々な勾配）の応用を分析する。
QCの基準は、頂点、底辺、丘の勾配、ｒ2およびIC50、５０％阻害を示す濃度に基づいて、以下に報告する。
【０３１５】
（Ｃ）THP−１細胞のＬＰＳ−刺激
ＴＨＰ−１細胞を、１００μｌ、４×１０4の細胞／孔の濃度で、Ｖ−底型で９６の孔を有する組織培養処理したプレート内にめっきし、３７℃、５％のCO2雰囲気下で、１６時間培養する。
【０３１６】
阻害剤を含む１００μｌの組織培養媒体を加えた後、２時間で、細胞をLPS（Ｅ大腸菌株  ００５：Ｂ５，シグマ）で、１μｇ／ｍｌの最終濃度にて刺激し、３７℃、５％のＣＯ2雰囲気下で、６時間培養する。
TNF−ａのレベルをサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  システムズ  ＃ＱＴＡ００Ｂ）で、細胞を含まない上層液から測定した。
【０３１７】
（Ｄ）ヒト全血についてのＬＰＳ−刺激
静脈注射により、ヘパリン化したバキュテイナー（べクトン  ディッキンソン）を用いて全血採取し、等体積のROMI1640組織培養媒体（シグマ）中で希釈する。
１００μｌをＶ−底型で９６の孔を有する組織培養処理したプレート内にめっきする。
阻害剤を含む１００μｌのRPMI1640媒体を加えた後、２時間で、血液をＬＰＳ（Ｅ大腸菌株  ００５：Ｂ５，シグマ）により、１００μｇ／ｍｌの最終濃度で刺激し、３７℃、５％のCO2雰囲気下で、６時間培養する。
TNF−aのレベルをサンドイッチELISA（R＆D  システムズ  ＃QTA00B）で、細胞を含まない上層液から測定した。
【０３１８】
上記の分析（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）のそれぞれについて、ＩＣ５０の値は次のようにして３つのレンジの１つに配分される：
レンジＡ：ＩＣ５０＜１００ｎＭ
レンジＢ：１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１０００ｎＭ
レンジＣ：ＩＣ５０＞１０００ｎＭ
【０３１９】
結果は表２に示されるとおりである。
表２の空白の個所は、その化合物が本出願日までに試験されていないことを示す。
【０３２０】
【表２−１】
2009535387.tif 000082
【０３２１】
【表２−２】
2009535387.tif 000083
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月15日(2008.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009535387.tif 000090
(式中、
ｓは０または１であり、
Ｕは水素またはハロゲンであり、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）、任意に置換されていてもよい２価のフェニレン、ピリジニレン、ピリミジニレンもしくはピラジニレン基、または結合手であり、
（i）Ｐは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｚは−（ＣＨ2）−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2であるか、またはＺは任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｐは−（ＣＨ2）Z−Ｘ1−Ｌ1−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である：
（ここで、Ｒ1はカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）または１以上の細胞内のカルボキシエステラーゼ酵素によりカルボン酸基へ加水分解され得るエステル基であり、
Ｒ2は天然または非天然のα−アミノ酸の側鎖であり、
Ｘ1は（ｉ）結合手、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5−もしくは−ＮＲ4Ｓ（＝Ｏ）2−であるか、またはＸが−（Ｃ＝Ｏ）−であるときを除き、（ii）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ4−（ここで、Ｒ4およびＲ5は独立して水素または任意に置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである）であり、
ｚは０または１であり、
Ｌ1は式−（Ａｌｋ1）m（Ｑ）n（Ａｌｋ2）p−の２価の基：
[ここで、ｍ、ｎおよびｐは独立して０または１であり、
Ｑは、（ｉ）任意に置換されていてもよい、５〜１３員環の、２価の単環式もしくは２環式の炭素環式基または複素環式基であるか、あるいは（ii）ｍおよびｐが共に０である場合、式−Ｘ2−Ｑ1−または−Ｑ1−Ｘ2−の２価基｛ここで、Ｘ2は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲA−（ここで、ＲAは水素もしくは、任意に置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである）であり、Ｑ1は任意に置換されていてもよい、５〜１３員環を有する、２価の１もしくは２環式の炭素環式または複素環式基である｝であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、独立して、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）もしくはアミノ結合（−ＮＲA）（ここで、ＲAは水素または任意に置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである）を任意に含んでいてもよく、あるいは末端としていてもよい、任意に置換されていてもよい、２価のＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基、または任意に置換されていてもよい、直鎖状のもしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンもしくはＣ2〜Ｃ6アルキニレン基を表す]を表す））。ただし、上記の化合物は（Ｓ）−２−アミノ-4-｛5-(4-クロロ-3-メタンスルホニル-フェニル)−４−メチル-チアゾール-2-イルカルバモイル｝-酪酸またはそのシクロペンチルもしくはtert-ブチルエステルではない。
【請求項２】
請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物またはその塩、Ｎ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物。
【化２】
2009535387.tif 000091
【請求項３】
Ｕが塩素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｐがメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1が結合手である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが１，３−フェニレン、１，４−フェニレンまたは次の２価の基の１つである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【化３】
2009535387.tif 000092
【請求項８】
Ｘが結合手である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ｚが０である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
存在するとき、基Ｌ1中のＡｌｋ1およびＡｌｋ2が−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ならびに２価のシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
存在するとき、基Ｌ1中のＱが１，４−フェニレンである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
基Ｌ1においてｍおよびｐが０である、請求項１〜９のいずれかまたは１１に記載の化合物。
【請求項１３】
基Ｌ1においてｎおよびｐが０であり、ｍが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
基Ｌ1においてｍ、ｎおよびｐがすべて０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−であり、基−Ｌ1−Ｘ1−[ＣＨ2]z−が−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がカルボン酸基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7のエステル基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物：
[式中、Ｒ7は、Ｒ8Ｒ9Ｒ10Ｃ−｛ここで、
（ｉ）Ｒ8は水素、または任意に置換されていてもよい、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−または（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル−（Ｚ1）a−[（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル]b−（ここで、ａおよびｂは独立して０または１であり、Ｚ1は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ11−（ここで、Ｒ11は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである）である）であり、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか、または
（ii）Ｒ8は水素、または任意に置換されていてもよいＲ12Ｒ13Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−（ここで、Ｒ12は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであるか、またはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、５もしくは６の環原子の単環式複素環、または８〜１０の環原子の２環式複素環系を形成する）であり、Ｒ9およびＲ10は独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−であるか、あるいは、
（iii）Ｒ8およびＲ9はそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されていてもよい、３〜７の環原子の単環式炭素環または８〜１０の環原子の２環式炭素環系を形成し、Ｒ10は水素である｝である]。
【請求項１８】
Ｒ10が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7がメチル、エチル、ｎ−もしくはイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、アリル、フェニル、ベンジル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イルまたはメトキシエチルである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7がシクロペンチルである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2が水素である、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2がフェニル、ベンジル、シクロヘキシルまたはイソブチルである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が式−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7（ここで、Ｒ7はシクロペンチルである）のエステル基であり、Ｒ2が水素、フェニル、ベンジルまたはイソブチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物
【請求項２４】
式（ＩＥ）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2009535387.tif 000093
（式中、
Ｕは塩素であり、Ｐはメチルであり、Ｒ1はカルボン酸基であるか、または請求項１７〜２０のいずれかもしくは２３に記載のエステル基であり、Ｒ2は請求項２１または２２で定義されたものである）。
【請求項２５】
式（ＩＦ）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2009535387.tif 000094
（式中、
Ｒ1はカルボン酸基であるか、または請求項１７〜２０のいずれかもしくは２３に記載のエステル基であり、Ｒ2は請求項２１または２２で定義されたものである）。
【請求項２６】
明細書中の個々の実施例のいずれかの化合物の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＩ３キナーゼ酵素の活性を阻害するための組成物の調製における、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＰＩ３キナーゼγ活性を阻害するための、エクスビボまたはインビボでの、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
酵素を、その阻害に有効な請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の量と接触させることを含む、ＰＩ３キナーゼ酵素の活性を阻害する方法。
【請求項３１】
ＰＩ３キナーゼαおよび／またはＰＩ３キナーゼγ活性を阻害するための、エクスビボまたはインビボでの、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
腫瘍性、免疫性または炎症性疾患を患う対象に、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、上記疾患の治療方法。
【請求項３３】
癌細胞増殖の治療のための、請求項２８に記載の使用または請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
腸癌、卵巣癌、頭部および頸部および子宮頸部扁平癌、胃および肺癌、退形成乏突起膠腫、多形性膠芽腫または髄芽細胞腫を含む癌の治療のための、請求項２８に記載の使用または請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病または全身性紅斑性狼瘡の治療のための、請求項２８に記載の使用または請求項３０に記載の方法。
【国際調査報告】
2009535387.tif 000095
2009535387.tif 000096
2009535387.tif 000097
2009535387.tif 000098