(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2009500405.tif 000050[式中、記号は、本明細書中で定義されている。]の化合物；該化合物の製造方法；およびＰＤＥ４介在疾病状態の処置における該化合物の使用該化合物の使用を提供する。
2009500405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009500405.tif 000045
[式中、
Ａは、ＮまたはＣＡ１であり；
Ｅは、ＮまたはＣＥ１であり；
Ｔは、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｗは、(ＣＨ２)ｎであり；
Ｙは、(ＣＨ２)ｐであり；
ｎおよびｐは、独立して、０または１であり；
Ｌは、ＣＨまたはＮであり；
ＬがＣＨであるとき、ＪはＮＨであり；そしてＬがＮであるとき、Ｊは存在せず、かつＴは直接Ｌに結合しており；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ環(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３によって置換されている}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシルまたはＣ１−６アルキルによって置換されている)、ヘテロ環(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
前述のＲ２およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されており；
ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は何れも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
Ａ１、Ｅ１およびＧ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｑおよびｒは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシによって置換されている}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はまた、水素であることが可能である。]
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣＡ１であり；ＥがＣＥ１であり；そしてＡ１、Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素、またはハロゲンである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
ＸがＣである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
ｎおよびｐが、共に１である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
ＬがＣＨである、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
ＪがＮＨである、請求項１から５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
ＴがＣ(Ｏ)である、請求項１から６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されているアリールである、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル{所望によりヒドロキシ、フェニル(それ自体、所望によりヒドロキシルによって置換されている)、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３によって置換されている}、フェニル{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ２−４アルキニルによって置換されている}、またはヘテロアリール{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ２−４アルキニルによって置換されている}であり；Ｒ３が所望によりヒドロキシルによって置換されているフェニルである、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシアセトアミド；
５−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−[({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−(４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
(２Ｒ)−２−シクロヘキシル−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシアセトアミド；
４−({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−４−オキソ酪酸メチル；
Ｎ−[２−({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−２−オキソエチル]−２−ヒドロキシベンズアミド；
４−[({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
５−({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−５−オキソペンタン酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
３−[({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−(３−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシアセトアミド；
５−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシアセトアミド；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２−オキシド−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｃ][１,２,６]チアジアジン−３−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(１−メチル−Ｌ−プロリル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
５−[({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]ピリジン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−フルアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}プロパンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}ベンゼンスルホンアミド；
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−３−[ｃｉｓ−４−(イソブチリルアミノ)シクロヘキシル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(３−メチルブタノイル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(２,２−ジメチルプロパノイル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(メトキシアセチル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３−{ｃｉｓ−４−[(２−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−[ｃｉｓ−４−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３−{ｃｉｓ−４−[(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]−シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド；
３−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(１−メチルピペリジン−４−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−[ｃｉｓ−４−({５−[(ジメチルアミノ)メチル]−２−フロイル}アミノ)シクロヘキシル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[１−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル]ピペリジン−４−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{１−[２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｒ)−１−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{(３Ｒ)−１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル]ピロリジン−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
３−{(３Ｒ)−１−[(２Ｒ)−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル]ピロリジン−３−イル}−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{(３Ｒ)−１−[２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]ピロリジン−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｓ)−１−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{(３Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル]ピロリジン−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ニトロベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,２,３−チアジアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−モルホリン−４−イルプロパンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ビニルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−エチニルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}チエノ[２,３−ｂ]ピラジン−６−カルボキサミド；または
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキサミド；
である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
ａ. ＸがＣであるとき、式(II)：
【化２】
2009500405.tif 000046
[式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪは、請求項１で定義した通りである。]の化合物から、Ｂｏｃ保護基を除去し；
次に、形成した生成物を、式(III)：
【化３】
2009500405.tif 000047
[式中、Ｒ２およびＴは請求項１で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基である。]の酸または酸誘導体と、適当な温度において、適当な溶媒中で、反応させること；または
ｂ. ＸがＳであるとき、式(IIa)：
【化４】
2009500405.tif 000048
[式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪは、請求項１で定義した通りである。]の化合物を、式(III)：
【化５】
2009500405.tif 000049
[式中、Ｒ２およびＴは請求項１で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基である。]の酸または酸誘導体と、適当な温度において、適当な溶媒中で、反応させること；
を含む方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
式(Ｉ)の化合物、および
●非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
●選択的β.sub２.アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール(indacaterol)；
●ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；または
●ｐ３８キナーゼ機能阻害剤；
から選択される１種以上の薬物を含む組み合わせ剤。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
治療に使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＰＤＥ４介在疾病状態に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物において、ＰＤＥ４介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有するピリドピリミジン誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性なピリドピリミジン誘導体は、EP-A-0260817、WO 98/02162、WO 93/19068およびWO 00/45800に開示されている。
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰをＡＭＰおよびＧＭＰに、あるいは下流シグナル伝達経路を活性化できない不活性なヌクレオチドの形態に変換することによって作用する。ＰＤＥ類の阻害は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの蓄積、および下流経路の続く活性化をもたらす。ＰＤＥ類は、１１のファミリーを有する第２メッセンジャーおよび５０を越えるアイソフォームの大きいファミリーを含む。さらに、スプライス・バリアントが、それぞれのアイソフォームについて記載されている。ＰＤＥ類は、ｃＡＭＰ特異的(ＰＤＥ４、７、８、１０)、ｃＧＭＰ特異的(ＰＤＥ５、６、９)または二重に特異的(ＰＤＥ１、２、３、１１)であり得る。
【０００３】
ｃＡＭＰは、原形質膜の内部小片で、ＧＰＣＲ制御アデニル酸シクラーゼの作用により、ＡＴＰから生じる。一旦ｃＡＭＰが生じると、該シグナルが終了する唯一の方法は、ホスホジエステラーゼ作用により、ｃＡＭＰが５'−ＡＭＰに分解されることである。ｃＡＭＰの濃度が増加すると、主にｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)の活性化によって細胞応答に翻訳される。ＰＫＡの特異的活性は、一部、ＰＫＡの細胞内局在化によって制御され、このことによりその近傍でのＰＫＡの基質のリン酸化が制限される。ＰＫＡの活性化によって起こる下流のイベントは、あまり解明されておらず、またシグナル伝達カスケードの開始の多くの要因が含まれる。ＰＤＥ４は、細胞脱感作、順応、シグナルの相互応答(cross-talk)、ｃＡＭＰの閉込め(compartmentalization)、およびフィードバック・ループを制御する点で多くの役割を果たすこと、およびｃＡＭＰ恒常性の主要なレギュレーターであることが示されている。
【０００４】
ｃＡＭＰ濃度の上昇が関係する生理学的役割は、１)多くの免疫担当細胞の活性化を広く抑制すること；２)気道平滑筋弛緩の誘発；３)平滑筋有糸分裂誘発の抑制；および４)肺の神経の活性化への有益な調整効果を有することを含む。
【０００５】
ＰＤＥ４は、気道平滑筋中のｃＡＭＰ代謝に主に寄与するＰＤＥ３ファミリーと共に、免疫細胞および炎症細胞中の優れたｃＡＭＰ代謝酵素ファミリーであることが見出された。
【０００６】
ここ２０年で、喘息、鼻炎、気管支炎、ＣＯＰＤ、関節炎および乾癬を含む、炎症性および免疫疾患の処置のための、ＰＤＥ４選択的阻害剤の開発に多大の注意が向けられてきた。多くの化合物(例えばロリプラム、チベネラスト(tibenelast)およびデンブフィリン(denbufylline))が、炎症、特に肺の炎症の動物モデルで、印象的な効果を有することが報告されている。
【化１】
2009500405.tif 000003
【０００７】
遺憾ながら、これらの阻害剤の臨床的な有用性は、悪心、嘔吐および胃酸分泌を含むＰＤＥ４関連副作用によって制限されてきた。近年、第二世代のＰＤＥ４阻害剤(例えばシロミラスト、ロフルミラストおよびAWD 12-281)が、嘔吐の動物モデルにおいて、催吐副作用のリスクを著しく減少させたこと、従って治療係数改善の可能性がもたらされたことが、記載されている。
【化２】
2009500405.tif 000004
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、ヒトのＰＤＥ４阻害剤であって、それにより治療に有用である新規のピリドピリミジン誘導体を開示している。
【０００９】
本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2009500405.tif 000005
[式中、
Ａは、ＮまたはＣＡ１であり；
Ｅは、ＮまたはＣＥ１であり；
Ｔは、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｗは、(ＣＨ２)ｎであり；
Ｙは、(ＣＨ２)ｐであり；
ｎおよびｐは、独立して、０または１であり；
Ｌは、ＣＨまたはＮであり；
ＬがＣＨであるとき、ＪはＮＨであり；そしてＬがＮであるとき、Ｊは存在せず、かつＴは直接Ｌに結合しており；
【００１０】
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ環(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３によって置換されている}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシルまたはＣ１−６アルキルによって置換されている)、ヘテロ環(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
前述のＲ２およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されており；
ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は何れも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されており；
【００１１】
Ａ１、Ｅ１およびＧ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｑおよびｒは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシによって置換されている}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって置換されている}であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はまた、水素であることが可能である。]
の化合物またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体、および全ての割合のそれらの混合物を含む。
【００１３】
適当な塩は、酸付加塩を含み、例えば塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。別の酸付加塩は、トリフルオロ酢酸塩である。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得る。そして、本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えばフッ素または塩素である。
アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ハロアルキルは、例えば、Ｃ２Ｆ５、ＣＦ３またはＣＨＦ２である。アルコキシは、例えば、メトキシまたはエトキシであり；そしてハロアルコキシは、例えば、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２である。
【００１５】
アルケニルは、例えば、ビニルまたはプロパ−２−エニルである。アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキルオキシは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。シクロアルキルアルコキシは、例えば、(シクロプロピル)メトキシまたは２−(シクロプロピル)エトキシである。
ヘテロ環は、非芳香族性５員環または６員環であり、該環は、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。
【００１６】
ヒドロキシアルキルは、例えば、ＣＨ２ＯＨであり；Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキルは、例えばＣＨ３ＯＣＨ２であり；そして、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシは、例えば、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏである。ジアルキルアミノアルキルは、例えば(ＣＨ３)２ＮＣＨ２または(ＣＨ３)(ＣＨ３ＣＨ２)ＮＣＨ２である。
【００１７】
ヘテロアリールは、例えば、芳香族性５員環または６員環(所望により１個以上の他の環が縮合している)であり、該環は、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される１個以上のヘテロ原子を含むか；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、[１,２,３]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(例えば１,３−ベンゾチアゾリル)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニルまたはピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル)、イミダゾピリジン(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)、ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(例えば１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル)、キノリニル、イソキノリニルまたはナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)；またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。別の態様において、ヘテロアリールは、例えば、１,２,３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３−ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３−ｂ]ピラジニル、[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル、または６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジニルである。
【００１８】
１つの態様において、本発明は、
Ａが、ＮまたはＣＡ１であり；
Ｅが、ＮまたはＣＥ１であり；
Ｔが、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｘが、ＣまたはＳであり；
Ｗが、(ＣＨ２)ｎであり；
Ｙが、(ＣＨ２)ｐであり；
ｎおよびｐが、独立して、０または１であり；
Ｌが、ＣＨまたはＮであり；
ＬがＣＨであるとき、ＪはＮＨであり；そしてＬがＮであるとき、Ｊが存在せず、かつＴは直接Ｌに結合しており；
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３によって置換されている}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシルまたはＣ１−６アルキルによって置換されている)、ヘテロ環(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
前述のＲ２およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されており；
ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は何れも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
Ａ１、Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによって置換されている}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はまた、水素であることが可能である、
式(Ｉ)の化合物またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、
Ａが、ＮまたはＣＡ１であり；
Ｅが、ＮまたはＣＥ１であり；
Ｔが、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｘが、ＣまたはＳであり；
Ｗが、(ＣＨ２)ｎであり；
Ｙが、(ＣＨ２)ｐであり；
ｎおよびｐが、独立して、０または１であり；
Ｌが、ＣＨまたはＮであり；
ＬがＣＨであるとき、ＪはＮＨであり；そしてＬがＮであるとき、Ｊは存在せず、かつＴは直接Ｌに結合しており；
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３によって置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
前述のＲ２およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されており；
ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は何れも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
Ａ１、Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによって置換されている}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はまた、水素であることが可能である、
式(Ｉ)の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、ＡがＣＡ１であり；ＥがＣＥ１であり；そしてＡ１、Ｅ１およびＧ１が独立して水素またはハロゲン(例えばフルオロ)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、ＡがＣＡ１である式(Ｉ)の化合物を提供する。Ａ１は、例えば水素である。
また、さらなる態様において、本発明は、ＥがＣＥ１である式(Ｉ)の化合物を提供する。Ｅ１は、例えばハロゲン(例えばフルオロ)である。
【００２２】
別の態様において、本発明は、Ｇ１が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＸがＣである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ｎおよびｐが共に１である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２３】
また、さらなる態様において、本発明は、ＬがＣＨである式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＪがＮＨである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＴがＣ(Ｏ)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２４】
また、さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＣ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって置換されているアリール(例えばフェニル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、所望によりハロゲン(例えばフルオロ)またはＣ１−４アルキルチオ(例えばＳＣＨ３)によって置換されているフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。なお、さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、所望によりフルオロ(例えば２個のフルオロによって)によって置換されているフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル{所望によりヒドロキシ、フェニル(それ自体、所望によりヒドロキシルによって置換されている)、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３によって置換されている}、フェニル{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)またはＣ２−４アルキニルによって置換されている}またはヘテロアリール{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)またはＣ２−４アルキニルによって置換されている}であり；
Ｒ３が、所望によりヒドロキシルによって置換されているフェニルである、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
ヘテロアリールは、例えば、インドリル、キノリニル、ベンゾピラゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニルまたはピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルである。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３によって置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(例えばピリジル、ベンゾイミダゾリルまたは１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル)であり；そして
Ｒ３がフェニルである、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
アリールは、例えば、フェニルである。
【００２７】
また、さらなる態様において、本発明は、前述のＲ２およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルコキシによって置換されている式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２８】
本発明の化合物は実施例に記載されている。実施例の化合物はそれぞれ、本発明のさらなる態様である。従って、本発明は、以下の化合物を提供する。
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシアセトアミド；
５−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−[({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル；
【００２９】
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−(４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
(２Ｒ)−２−シクロヘキシル−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシアセトアミド；
４−({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−４−オキソ酪酸メチル；
【００３０】
Ｎ−[２−({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−２−オキソエチル]−２−ヒドロキシベンズアミド；
４−[({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
５−({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−５−オキソペンタン酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
３−[({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−(３−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシアセトアミド；
５−クロロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシアセトアミド；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
【００３１】
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２−オキシド−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｃ][１,２,６]チアジアジン−３−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(１−メチル−Ｌ−プロリル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
５−[({ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]ピリジン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−フルアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}プロパンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}ベンゼンスルホンアミド；
【００３２】
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−３−[ｃｉｓ−４−(イソブチリルアミノ)シクロヘキシル]−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(３−メチルブタノイル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(２,２−ジメチルプロパノイル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(メトキシアセチル)アミノ]シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３−{ｃｉｓ−４−[(２−チエニルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−[ｃｉｓ−４−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３−{ｃｉｓ−４−[(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[６−フルオロ−３−{ｃｉｓ−４−[(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルカルボニル)アミノ]−シクロヘキシル}−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド；
３−[６−フルオロ−３−(ｃｉｓ−４−{[(１−メチルピペリジン−４−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−[ｃｉｓ−４−({５−[(ジメチルアミノ)メチル]−２−フロイル}アミノ)シクロヘキシル]−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル；
【００３３】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｒ)−３−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｒ)−３−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[１−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル]ピペリジン−４−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{１−[２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]ピペリジン−４−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｒ)−１−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{(３Ｒ)−１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル]ピロリジン−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
３−{(３Ｒ)−１−[(２Ｒ)−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル]ピロリジン−３−イル}−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{(３Ｒ)−１−[２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]ピロリジン−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｓ)−１−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−{(３Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル]ピロリジン−３−イル}ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
【００３４】
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ニトロベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,２,３−チアジアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
【００３５】
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−モルホリン−４−イルプロパンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ビニルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−エチニルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}チエノ[２,３−ｂ]ピラジン−６−カルボキサミド；または
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキサミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００３６】
本発明の化合物は、以下に記載した通りに、または当技術分野で既知の方法を適合させることによって製造され得る。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、ＸがＣである式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化４】
2009500405.tif 000006
[式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪは、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物から、Ｂｏｃ保護基を除去し(例えば(例えばトリフルオロ酢酸または塩酸で)；
そして、形成した生成物を、式(III)：
【化５】
2009500405.tif 000007
[式中、Ｒ２およびＴは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基である。]の酸または酸誘導体と反応させることを含む方法を提供する。該方法は、適当な温度で、一般的には０℃から溶媒の沸点の間の温度で、適当な溶媒中、例えばジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリジノン中で行われる。該方法は、所望により塩基および／またはカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴまたはＤＩＥＡの存在下で行われる。適当な脱離基ＬＧは、ＯＨおよびハロゲンを含み、特にＯＨである。
【００３８】
Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪが式(Ｉ)で定義した通りである式(II)の化合物は、式(IV)：
【化６】
2009500405.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪは式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、適当なカルボニル化剤(例えばカルボニル ジイミダゾールまたはクロロ蟻酸エチル)と、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、縮合させることによって製造され得る。該方法は、適当な温度で、一般的に０℃から溶媒の沸点の間で、適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で、行われる。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、ＸがＳである式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(IIa)：
【化７】
2009500405.tif 000009
[式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪは、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、式(III)：
【化８】
2009500405.tif 000010
[式中、Ｒ２およびＴは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基である。]の酸または酸誘導体と反応させることによる方法を提供する。該方法は、適当な温度で、一般的に０℃から溶媒の沸点の間で、適当な溶媒中、例えばジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリジノン中で行われる。該方法は、所望により、塩基および／またはカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴまたはＤＩＥＡの存在下で行われる。適当な脱離基ＬＧは、ＯＨおよびハロゲンを含み、特にＯＨである。
【００４０】
Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪが式(Ｉ)で定義した通りである式(IIa)の化合物は、Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪが式(Ｉ)で定義した通りである式(IV)の化合物を、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当なスルホニル化剤、例えば塩化チオニルで縮合することによって製造される。該方法は、適当な温度で、一般的に０℃から溶媒の沸点の間の温度で、適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。
【００４１】
Ｒ１、Ｇ１、Ｅ、Ａ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびJが式(Ｉ)で定義した通りである式(IV)の化合物は、式(Ｖ)：
【化９】
2009500405.tif 000011
[式中、Ｒ１、Ｇ１、ＥおよびＡは、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物を、式(VI)：
【化１０】
2009500405.tif 000012
[式中、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪは、式(Ｉ)で定義した通りである。]のアミンと反応させることによって製造され得る。該方法は、適当な温度で、一般的に０℃から溶媒の沸点の間の温度で、適当な溶媒中、例えばジクロロメタン中で行われる。該方法は、所望により、塩基およびカップリング剤(例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴまたはＤＩＥＡ)の存在下で行われる。
【００４２】
Ｒ１、Ｇ１、ＥおよびＡが式(Ｉ)で定義した通りである式(Ｖ)の化合物は、式(VII)：
【化１１】
2009500405.tif 000013
[式中、Ｇ１、ＥおよびＡは、式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す。]の化合物を、アニリン(VIII)：
【化１２】
2009500405.tif 000014
[式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義した通りである。]と反応させることによって製造され得る。該方法は、適当な温度で、一般的に５０℃から溶媒の沸点の間の温度で、適当な溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中で行われる。該方法は、所望により、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で行われる。
【００４３】
種々の中間体の製造は、文献に記載されているか、または文献に記載された方法の通常の適合によって製造され得る。
【００４４】
上記の方法において、酸の基またはヒドロキシ基、または他の反応する可能性のある基を保護することが望ましいか、または必要であり得る。適当な保護基および該基の付加および除去の方法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wutsで見出され得る。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にＰＤＥ４受容体活性のモジュレーターとして活性を有し、炎症性疾患、喘息またはＣＯＰＤの処置に使用され得る。
【００４６】
本発明の化合物で処置され得る疾病状態の例を以下に挙げる。
１. 呼吸器：
次に掲げるものを含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む)；または好酸球食道炎；
【００４７】
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患；
【００４８】
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
【００４９】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
【００５０】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；
【００５１】
６. 消化器：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００５２】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
【００５３】
８. 泌尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
【００５４】
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００５５】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【００５６】
１１. 次に掲げるものを含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
【００５７】
１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
【００５８】
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
【００５９】
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；または
【００６０】
１５. 消化器：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【００６１】
本発明のさらなる特徴に従って、ＰＤＥ４介在疾病状態に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)においてＰＤＥ４介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明はまた、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療(例えばＰＤＥ４酵素活性を調節する)に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６３】
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)において、以下に挙げたものの処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
１. 呼吸器：
次に掲げるものを含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む)；または好酸球食道炎；
【００６４】
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患；
【００６５】
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
【００６６】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
【００６７】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；
【００６８】
６. 消化器：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００６９】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
【００７０】
８. 泌尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
【００７１】
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００７２】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【００７３】
１１. 次に掲げるものを含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
【００７４】
１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
【００７５】
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
【００７６】
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；または
【００７７】
１５. 消化器：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；またはＣＯＰＤの処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７９】
また、さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＯＰＤの処置に有用である。
本発明はまた、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；またはＣＯＰＤの処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８０】
哺乳動物(例えばヒト)の治療的処置のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用するために、該成分は、通常、標準的な製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
さらなる態様において、本発明は、該組成物の製造方法であって、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾病状態についての標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道へ、または皮膚へ)、吸入、経口、直腸または非経腸投与によって、投与され得る。これらの目的について、本発明の化合物は、当技術分野で既知の方法によって製剤化され得る。適当な本発明の医薬組成物は、０.１mｇから１ｇの活性成分を含む単位投与形(例えば錠剤またはカプセル)で、経口投与に適切なものである。
【００８３】
それぞれの患者は、例えば、０.００１mg/kgから１００mg/kg、例えば０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の活性成分の投与を、例えば１日１回から４回行い得る。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤が、上で挙げた状態の１つ以上を処置する別の治療薬(複数を含む)と、同時にまたは連続して、または組み合わせ製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。
【００８５】
特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)を処置するために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る：
局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ ＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキサート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。
【００８６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。
【００８７】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的としたモノクローナル抗体との組み合わせに関する。
【００８８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。
【００９０】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【００９１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−イル類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【００９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【００９３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン(経口、局所、もしくは非経腸で適応される)との組み合わせに関する。
【００９４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【００９６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作用薬、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンとの組み合わせに関する。
【００９７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。
【００９８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミル ナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【００９９】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
【０１００】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組み合わせに関する。
【０１０１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
【０１０２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。
【０１０３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビルおよびオセルタミビルを含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、またはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンもしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。
【０１０４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【０１０５】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
【０１０６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、急性もしくは慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性もしくは末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。
【０１０７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
【０１０８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)阻害剤)、または細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub１.−もしくは−Ｂ.sub２.−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ.sub１.もしくはＮＫ.sub３.受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；または
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；または
(xxviii) 非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
との組み合わせに関する。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物と下記のリストから選択される１種以上の薬剤との組み合わせ(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)を提供する。
●非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
●選択的β.sub２.アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール；
●ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；または
●ｐ３８キナーゼ機能阻害剤。
【０１１０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。例えば、適当な薬剤は次に掲げるものを含む：
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
【０１１１】
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタットなど)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
【０１１２】
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ, ＯＳＩ ７７４)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
【０１１３】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
【０１１４】
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン Ａ４、または WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 もしくは WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
【０１１５】
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))を置き換えるアプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または
【０１１６】
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤。
【０１１７】
本発明は、下記の非限定的実施例によって説明される。実施例中、別記しない限り、
(i) 示されているときは、１Ｈ−ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示される、主要な示性プロトンについてのδ値の形態で記載され、３００MHzまたは４００MHzで、別記しない限り重水素化ＤＭＳＯ−ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を溶媒として用いて測定した；
(ii) マス・スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて行った；示されているときは、イオン化は、電子衝撃(ＥＩ)または高速原子衝突(ＦＡＢ)によって行った；ｍ／ｚ値が示されているときは、一般的に、親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正のマス・イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋で示される；
(iii) 実施例の表題化合物および副題化合物および方法は、the index name program(Advanced Chemistry Development Inc, version 6.00)を用いて命名した；
(iv) 別記しない限り、下記の方法をＬＣ／ＭＳ分析に用いた。
装置  Agilent 1100
カラム  Waters Symmetry 2.1×30mm
マス  ＡＰＣＩ
流速  ０.７ml/分
波長  ２５４nm
溶媒Ａ  水＋０.１％ ＴＦＡ
溶媒Ｂ  アセトニトリル＋０.１％ ＴＦＡ
濃度勾配  １５〜９５％／Ｂ ２.７分, ９５％ Ｂ ０.３分；
(v) 別記しない限り、下記の方法をＬＣ分析に用いた。
方法Ａ
装置  Agilent 1100
カラム  Kromasil C18 100×3mm, ５μ粒径
溶媒 Ａ  ０.１％ ＴＦＡ／水
溶媒 Ｂ  ０.０８％ ＴＦＡ／アセトニトリル
流速  １ ml/分
濃度勾配  １０〜１００％／Ｂ ２０分, １００％ Ｂ １分
吸収は、２２０、２５４および２８０nmで測定した；
方法Ｂ：
装置  Agilent 1100
カラム  XTerra C 8, 100×3mm, ５μ粒径
溶媒Ａ  １５mM ＮＨ３／水
溶媒Ｂ  アセトニトリル
流速  １ml/分
濃度勾配  １０〜１００％／Ｂ ２０分, １００％ Ｂ １分
吸収は、２２０、２５４および２８０nmで測定した；
【０１１８】
(vi) 下記の略号を用いる。
【表１】
2009500405.tif 000015
下記の実施例の出発物質は、市販されているか、または既知の出発物質から標準的な方法によって製造される。例えば、下記の反応は、幾つかの出発物質の製造例である。
【実施例】
【０１１９】
製造例１
２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(５.０ｇ, ２８.５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(４.７ｇ, ３４.２mmol)を、アルゴン雰囲気中、乾燥ＤＭＦ(１０ml)に加えた。銅(０.１１ｇ, １.７１mmol)、メタノールで洗浄し乾燥した臭化銅(I)(０.１６ｇ, １.１４mmol)、および３,４−ジフルオロアニリン(４.８ml, ４８.４mmol)を加え、該混合物を１５０℃の油浴中で撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると、１.５時間後に生成物が形成した。該混合物を１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、その後、沈殿物を濾過し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た(５.３ｇ, ６９％)。
APCI-MS m/z: 269 [MH+].
【０１２０】
製造例２
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート
２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(０.５６ｇ, ２.０９mmol)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(０.６０ｇ, ３.１４mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(０.４３ｇ, ３.１４mmol)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.０７ml, ６.２７mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌した。該混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(０.４９ｇ, ２.３０mmol)を加えた。ＬＣ−ＭＳによると、１時間後に生成物が形成した。酢酸エチルを加え、該混合物を水で洗浄した。有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカのプラグで精製し、酢酸エチル／ヘプタン(１：１)で溶出し、表題化合物を得た(０.９０ｇ, ９３％)。
APCI-MS m/z: 465.2 [MH+].
【０１２１】
製造例３
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
水素化ナトリウム(油中５５％；０.８０ｇ, １８.２１mmol)を、乾燥ＴＨＦ(１０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−シクロヘキシル}カルバメート(２.８２ｇ, ６.０７mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。該混合物を３０分間撹拌し、次いで氷上で冷却した。クロロ蟻酸エチル(２.９２ml, ３０.３６mmol)を加え、該混合物を、８０℃の油浴中、４０分間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー[酢酸エチル／ヘプタン(１：４)]によって、続いてＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ  ７０％〜９５％)によって精製し、表題化合物を得た(１.８７ｇ, ６３％)。
APCI-MS m/z: 391.1 [MH+].
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.57 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
【０１２２】
製造例４
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｃ][１,２,６]チアジアジン−４(３Ｈ)−オン ２−オキシド
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート(０.１８ｇ, ０.３８mmol；製造例２に従って製造)を、アルゴン雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ(１ml)に溶解した。水素化ナトリウム(油中５５％；６６mg, １.５１mmol)を該溶液に加え、混合物を０.５時間撹拌した。次いで混合物を氷上で冷却し、塩化チオニル(１３８μｌ, １.８９mmol)を加え、次に８０℃で１時間還流した。ＬＣ−ＭＳにより生成物が形成したことが示されたとき、Ｎａ２ＣＯ３の溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た(２５mg, １６％)。これは、水性条件で出発物質に戻った。
APCI-MS m/z: 411 [MH+].
【０１２３】
製造例５
５−フルオロ−２−{[３−(メチルチオ)フェニル]アミノ}ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(２.１１ｇ, １２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.９９ｇ, １４.４mmol)を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＮＭＰ(８ml)に加えた。銅(４６mg, ０.７２mmol)、メタノールで洗浄し乾燥した臭化銅(I)(８６mg, ０.６mmol)および３−(メチルチオ)アニリン(２.５１ml, ２０.４mmol)を加え、混合物を１５０℃の油浴中で撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると、２時間後に生成物が形成した。該混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(２０ml)に注ぎ、その後、形成した沈殿物を濾過し、１Ｍ  ＨＣｌで、そして水で洗浄し、真空中、５０℃で乾燥し、表題化合物を得た(１.７２ｇ, ５２％)。
APCI-MS m/z: 279 [MH+].
【０１２４】
製造例６
ｔｅｒｔ−ブチル  (ｃｉｓ−４−{[(５−フルオロ−２−{[３−(メチルチオ)フェニル]アミノ}ピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート
ＮＭＰ(２０ml)中の、５−フルオロ−２−{[３−(メチルチオ)フェニル]アミノ}ニコチン酸(１.７２ｇ, ６.２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(１.４６ｇ, ６.８mmol)、ＨＡＴＵ(２.８１ｇ, ７.４mmol)、ＨＯＡＴ(１.０１mg, ７.４mmol)およびＤＩＥＡ(３.４５ml, ２０mmol)の混合物を、室温で１０分間撹拌した(ＤＩＥＡでｐＨ ８〜９に調節した)。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍクエン酸水溶液で２回、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(１：２)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(２ｇ, ６８％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.63 (1H, s); 8.46 (1H, d); 8.36 (1H, d); 8.13 (1H, dd); 7.63 (1H, brs); 7.34 (1H, d); 7.22 (1H, t); 6.85 (1H, d); 6.64 (1H, brs); 3.84 (1H, brs); 3.42 (1H, brs); 2.47 (3H, s); 1.73 (4H, m); 1.56 (4H, m); 1.39 (9H, s).
APCI-MS m/z: 475 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 15.1分
【０１２５】
製造例７
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルチオ)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
乾燥ＮＭＰ(６ml)および乾燥ＴＨＦ(３ml)の混合物中の、ｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−{[(５−フルオロ−２−{[３−(メチルチオ)フェニル]アミノ}−ピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート(０.９５ｇ, ２mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、油中５０％  ＮａＨ(０.３０ｇ, ６mmol)を加えた。該混合物を３０分間撹拌し、次いで氷で冷却した。クロロ蟻酸エチル(１.０５ml, １０mmol)を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍ  クエン酸水溶液で２回、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(１：２)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(０.５２ｇ, ５２％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58 (1H, d); 8.27 (1H, dd); 7.45 (1H, t); 7.34 (1H, d); 7.30 (1H, brs); 7.14 (1H, d); 6.51 (1H, brs); 4.74 (1H, brt); 3.55 (1H, brs); 2.57 (2H, m); 2.47 (3H, s); 1.90 (2H, brd); 1.47 (4H, m); 1.39 (9H, s).
APCI-MS m/z: 401 [MH+- tBOC].
LC (方法Ａ) rt = 13.6分
【０１２６】
製造例８
５−フルオロ−２−{[３−(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(２.１１ｇ, １２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.９９ｇ, １４.４mmol)を、アルゴン雰囲気下で、乾燥ＮＭＰ(８ml)に加えた。銅(４６mg, ０.７２mmol)、メタノールで洗浄し乾燥した臭化銅(I)(８６mg, ０.６mmol)、および３−アミノ安息香酸メチル(３.０８ml, ２０.４mmol)を加え、該混合物を１５０℃の油浴中で撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると、２時間後に生成物が形成した。該混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(２０ml)に注ぎ、その後、沈殿物が形成し、濾過し、１Ｍ  ＨＣｌで、そして水で洗浄し、真空中、５０℃で乾燥し、表題化合物を得た(２ｇ, ５７％)。
APCI-MS m/z: 291 [MH+].
【０１２７】
製造例９
３−({３−[({ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)カルボニル]−５−フルオロピリジン−２−イル}アミノ)安息香酸メチル
ＮＭＰ(３０ml)中の、５−フルオロ−２−{[３−(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}ニコチン酸(２.９１ｇ, １０mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(２.５７ｇ, １２mmol)、ＨＡＴＵ(４.５７ｇ, １２mmol)、ＨＯＡＴ(１.６３mg, １２mmol)およびＤＩＥＡ(５.１５ml, ３０mmol)の混合物を、室温で１０分間撹拌した(ＤＩＥＡでｐＨ ８〜９に調節した)。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍ  クエン酸水溶液で２回、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で除去した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(１：２)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(２.８５ｇ, ５９％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.79 (1H, s); 8.50 (1H, d); 8.38 (1H, d); 8.25 (1H, brs); 8.16 (1H, dd); 7.88 (1H, d); 7.55 (1H, d); 7.43 (1H, t); 6.65 (1H, brs); 3.86 (4H, brs); 3.42 (1H, brs); 1.74 (4H, m); 1.56 (4H, m); 1.39 (9H, s).
APCI-MS m/z: 487 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 14.0分
【０１２８】
製造例１０
３−[３−{ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル]安息香酸メチル
乾燥ＮＭＰ(２ml)中の３−({３−[({ｃｉｓ−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−アミノ)カルボニル]−５−フルオロピリジン−２−イル}アミノ)安息香酸メチル(５０mg, ０.１mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、油中５０％  ＮａＨ(１４mg, ０.３mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(５０mg, ０.３mmol)を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍ  クエン酸水溶液で２回、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で除去した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た(４０mg, ７８％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.55 (1H, d); 8.28 (1H, dd); 8.04 (1H, t); 8.01 (1H, brs); 7.68 (2H, brd); 4.74 (1H, brt); 3.87 (3H, s); 3.54 (1H, brs); 2.57 (2H, m); 1.90 (2H, brd); 1.49 (4H, m); 1.39 (9H, s).
APCI-MS m/z: 413 [MH+- tBOC].
LC (方法Ａ) rt = 12.9分
【０１２９】
製造例１１
５−フルオロ−２−{[３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(１.０６, ６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２.４ｇ, １７.４mmol)を、乾燥ＮＭＰ(５ml)に、アルゴン雰囲気下で加えた。銅(２３mg, ０.３６mmol)、メタノールで洗浄し乾燥した臭化銅(I)(４３mg, ０.３mmol)および３−(メチルスルホニル)アニリン塩酸塩(２.１２ml, １０.２mmol)を加え、該混合物を１５０℃の油浴中で撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると２時間後に生成物が形成した。該混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(２０ml)に注ぎ、その後、沈殿を形成し、濾過し、１Ｍ  ＨＣｌで、水で洗浄し、真空中、５０℃で乾燥し、表題化合物を得た(０.６ｇ, ３２％)。
APCI-MS m/z: 311 [MH+].
【０１３０】
製造例１２
ｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−{[(５−フルオロ−２−{[３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート
ＮＭＰ(７ml)中の、５−フルオロ−２−{[３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ニコチン酸(０.５６ｇ, １.８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(０.４３ｇ, ２mmol)、ＨＡＴＵ(０.８２３ｇ, ２.１７mmol)、ＨＯＡＴ(０.３mg, ２.１７mmol)およびＤＩＥＡ(０.９３ml, ５.４mmol)の混合物を、室温で１０分間撹拌した(ＤＩＥＡでｐＨ  ８〜９に調節)。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍ  クエン酸水溶液で２回、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(１：２)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(０.３８ｇ, ４２％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.91 (1H, s); 8.52 (1H, d); 8.41 (1H, d); 8.26 (1H, brs); 8.18 (1H, dd); 7.93 (1H, d); 7.55 (1H, t); 7.48 (1H, d); 6.65 (1H, brs); 3.86 (1H, brs); 3.43 (1H, brs); 3.20 (3H, s); 1.74 (4H, m); 1.56 (4H, m); 1.39 (9H, s).
APCI-MS m/z: 507 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 11.8分
【０１３１】
製造例１３
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
乾燥ＮＭＰ(１０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−{[(５−フルオロ−２−{[３−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−ピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート(３５０mg, ０.６９mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、油中５０％  ＮａＨ(９９mg, ２.０７mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(３３６mg, ２.０７mmol)を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍ  クエン酸水溶液で２回、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た(１８０mg, ４９％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (1H, d); 8.30 (1H, dd); 8.04 (1H, d); 8.02 (1H, brs); 7.82 (1H, t); 7.77 (1H, d); 4.74 (1H, brt); 3.55 (1H, brs); 3.28 (3H, s); 2.58 (2H, brd); 1.91 (2H, brd); 1.49 (4H, m); 1.39 (9H, s).
APCI-MS m/z: 433 [MH+- tBOC].
LC (方法Ａ) rt = 11.2分
【０１３２】
製造例１４
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル ４−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２(４ml)中の、２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(６００mg, ２.３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(５０１mg, ２.５mmol)、ＨＡＴＵ(９５１mg, ２.５mmol)、ＨＯＡＴ(３４０mg, ２.５mmol)およびＤＩＥＡ(１.１７ml, ６.８mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、粗生成物を、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのプラグで、酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(６６０mg, ６４％)。
APCI-MS m/z: 451.5 [MH+].
【０１３３】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル ４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＮＭＰ(５ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ４−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレート(６６０mg, １.４７mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(７１３mg, ４.４０mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、油中５０％  ＮａＨ(２１１mg, ４.４０mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのプラグで酢酸エチル／ヘプタン(１：２)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を純度９０％で得た(５２４mg, ７５％)。
APCI-MS m/z: 377 [MH+].
【０１３４】
ｃ) １−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート(０.０５ｇ, ０.１０４mmol)、および１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２ml)の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、純粗生成物を直接用いた。
APCI-MS m/z: 377.1 [MH+].
【０１３５】
製造例１５
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｒ)−３−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ピロリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２(４ml)中の、２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(６００mg, ２.３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート(４２５μｌ, ２.５mmol)、ＨＡＴＵ(９５１mg, ２.５mmol)、ＨＯＡＴ(３４０mg, ２.５mmol)およびＤＩＥＡ(１.１７ml, ６.８mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、粗生成物を、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのプラグで酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(６１３mg, ６２％)。
APCI-MS m/z: 437.5 [MH+].
【０１３６】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｒ)−３−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]ピロリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＮＭＰ(３ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｒ)−３−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ピロリジン−１−カルボキシレート(６１３mg, １.４０mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(６８３mg, ４.２１mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、油中５０％  ＮａＨ(２０２mg, ４.２１mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのプラグで、酢酸エチル／ヘプタン(１：２)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(２９４mg, ４５％)。
APCI-MS m/z: 363.2 [MH+].
【０１３７】
ｃ) １−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｒ)−３−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]ピロリジン−１−カルボキシレート(０.０５３ｇ, ０.１１４mmol)および１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２ml)の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、純粗生成物を直接用いた。
APCI-MS m/z: 363.1 [MH+].
【０１３８】
製造例１６
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−３−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ピロリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２(４ml)中の、２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロニコチン酸(６００mg, ２.３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート(４２５μｌ, ２.５mmol)、ＨＡＴＵ(９５１mg, ２.５mmol)、ＨＯＡＴ(３４０mg, ２.５mmol)およびＤＩＥＡ(１.１７ml, ６.８mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、粗生成物を、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのプラグで、酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(５３０mg, ５３％).
APCI-MS m/z: 437.1 [MH+].
【０１３９】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−３−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]ピロリジン−１−カルボキシレート
乾燥ＮＭＰ(３ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−３−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ピロリジン−１−カルボキシレート(５３０mg, １.２１mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(５９０mg, ３.６４mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、油中５０％  ＮａＨ(１７５mg, ３.６４mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのプラグで、酢酸エチル／ヘプタン(１：３)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を、油状物として、純度８５％で得た(５００mg, ８９％)。
APCI-MS m/z: 363 [MH+].
【０１４０】
ｃ) １−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル (３Ｓ)−３−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]ピロリジン−１−カルボキシレート(０.０８ｇ, ０.１７mmol)および１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２ml)の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、純粗生成物を直接用いた。
APCI-MS m/z: 363 [MH+].
【０１４１】
製造例１７
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｃ][１,２,６]チアジアジン−４(３Ｈ)−オン ２−オキシド
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[({２−[(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ]−５−フルオロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}カルバメート(１７５mg, ０.３８mmol)を、乾燥ＴＨＦ(１ml)に、アルゴン雰囲気中で溶解させた。油中５５％  ＮａＨ(６６mg, １.５mmol)を加え、該混合物を０.５時間撹拌した。該混合物を氷上で冷却し、塩化チオニル(１３８μｌ, １.９mmol)を加え、続いて８０℃で１時間還流した。ＬＣ−ＭＳによって反応の完了が見られたら、Ｎａ２ＣＯ３(ａｑ)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た(２５mg, １６％)。
APCI-MS m/z: 411 [MH+].
【０１４２】
実施例１
この実施例は、Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミドの製造を説明している。
【０１４３】
段階ａ：３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩
１,４−ジオキサン(２ｍＬ)中の、ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(９８mg, ０.２mmol)および４Ｍ  ＨＣｌの混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、純粗生成物を次の段階に直接用いた。
APCI-MS m/z: 391 [MH+].
【０１４４】
段階ｂ：Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド
ＮＭＰ(３.５ｍＬ)中の、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩(８５mg, ０.２mmol)、２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)安息香酸(４５mg, ０.２６mmol)、ＨＡＴＵ(１００mg, ０.２６mmol)、ＨＯＡＴ(３６mg, ０.２６mmol)およびＤＩＥＡ(２００μＬ, １.１６mmol)の混合物を、室温で１０分間撹拌した(ｐＨ  ８〜９)。酢酸エチルを加え、粗生成物の溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、０.５Ｍ クエン酸水溶液で、そして水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(４６mg, ４３％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (1H, s); 8.61 (1H, s); 8.59 (1H, d); 8.31 (1H, dd); 7.92 (1H, d); 7.65-7.56 (2H, m); 7.31 (2H, m); 6.91 (1H, d); 4.84 (1H, t); 4.40 (2H, s); 4.16 (1H, m); 3.36 (1H, m); 2.69-2.53 (2H, m); 2.00 (2H, m); 1.74-1.58 (4H, m). 
APCI-MS m/z: 541 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 10.5分
【０１４５】
実施例２から４７
下記の化合物を実施例１に記載した手順に従って合成した。
【表２】
2009500405.tif 000016
【０１４６】
【表３】
2009500405.tif 000017
【０１４７】
【表４】
2009500405.tif 000018
【０１４８】
【表５】
2009500405.tif 000019
【０１４９】
【表６】
2009500405.tif 000020
【０１５０】
【表７】
2009500405.tif 000021
【０１５１】
【表８】
2009500405.tif 000022
【０１５２】
【表９】
2009500405.tif 000023
【０１５３】
【表１０】
2009500405.tif 000024
【０１５４】
【表１１】
2009500405.tif 000025
【０１５５】
【表１２】
2009500405.tif 000026
【０１５６】
実施例４６
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２−オキシド−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド[２,３−ｃ][１,２,６]チアジアジン−３−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド
表題生成物を、実施例１の段階ｂに従って、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｃ][１,２,６]チアジアジン−４(３Ｈ)−オン ２−オキシドから出発して製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 5H), 1.84-1.74 (m, 3H)
APCI-MS m/z: 545.1 [MH+].
【０１５７】
実施例４７
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド
段階ａ：３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(９８mg, ０.２mmol)、および１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２ｍＬ)の混合物を、室温で、１時間撹拌した。溶媒を除去し、純粗生成物を直接用いた。
APCI-MS m/z: 391 [MH+].
【０１５８】
段階ｂ：Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}メタンスルホンアミド
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩(２５mg, ０.０５１mmol)を、ピリジン(５００μｌ)に溶解し、塩化メタンスルホニル(１５０μｌ, １.９３mmol)を加えた。混合物を６０℃で撹拌し、１時間後、生成物が形成した。分取ＨＰＬＣによって精製した後、表題化合物(８mg, ３３％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.73-2.64 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.58 (t,  2H), 1.48 (d, 2H)
APCI-MS m/z: 469 [MH+].
【０１５９】
実施例４８から７６
下記の化合物を実施例１に記載された手順と同様の手順で合成した。
【表１３】
2009500405.tif 000027
【０１６０】
【表１４】
2009500405.tif 000028
【０１６１】
【表１５】
2009500405.tif 000029
【０１６２】
【表１６】
2009500405.tif 000030
【０１６３】
【表１７】
2009500405.tif 000031
【０１６４】
【表１８】
2009500405.tif 000032
【０１６５】
【表１９】
2009500405.tif 000033
【０１６６】
実施例７６
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[１−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ＮＭＰ(１ml)中の、１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩(０.１０４mmol)、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(３４mg, ０.２１０mmol)、ＨＡＴＵ(８０mg, ０.２１０mmol)、ＨＯＡＴ(２９mg, ０.２１０mmol)およびＤＩＥＡ(８９μｌ, ０.５２０mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。表題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することによって得た(１８mg, ３３％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (1H, d); 8.33 (1H, dd); 7.96 (1H, d); 7.64 - 7.57 (3H, m); 7.42 (1H, t); 7.32 - 7.28 (1H, m); 7.22 (1H, t); 5.13 (1H, t); 4.93 - 4.84 (1H, m); 4.79 - 4.72 (1H, m); 3.29 - 3.21 (1H, m); 2.96 - 2.85 (1H, m); 2.63 - 2.52 (1H, m); 1.86 - 1.72 (2H, m).
APCI-MS m/z: 521.1 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 10.6分
【０１６７】
実施例７７から７８
下記の化合物を実施例４９と類似の方法で合成した。
【表２０】
2009500405.tif 000034
【０１６８】
実施例７９
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｒ)−１−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ＮＭＰ(０.８ml)中の、１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩(０.１１４mmol)、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(３７mg, ０.２２８mmol)、ＨＡＴＵ(８７mg, ０.２２８mmol)、ＨＯＡＴ(３１mg, ０.２２８mmol)およびＤＩＥＡ(９８μｌ, ０.５７０mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。表題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することによって得た(１８mg, ３３％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (1H, dd); 8.38 - 8.33 (1H, m); 8.19 - 8.14 (1H, m); 7.65 - 7.54 (3H, m); 7.41 (1H, t); 7.32 - 7.28 (1H, m); 7.25 - 7.21 (1H, m); 5.74 (1H, q); 4.35 (2H, d); 4.10 - 3.92 (2H, m); 3.74 - 3.67 (1H, m); 2.61 - 2.41 (1H, m); 2.25 - 2.18 (1H, m).
APCI-MS m/z: 507.1 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 10.3分
【０１６９】
実施例８０から８２
下記の化合物を実施例５２と類似の方法で合成した。
【表２１】
2009500405.tif 000035
【０１７０】
実施例８３
１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｓ)−１−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
ＮＭＰ(１ml)中の、１−(３,４−ジフルオロフェニル)−６−フルオロ−３−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩(０.１７mmol)、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(５６mg, ０.３５mmol)、ＨＡＴＵ(１３３mg, ０.３５mmol)、ＨＯＡＴ(４８mg, ０.３５mmol)およびＤＩＥＡ(１４６μｌ, ０.８５mmol)の混合物を、室温で２時間撹拌した。表題化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することによって得た(１２mg, １４％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (1H, dd); 8.39 - 8.33 (1H, m); 8.19 - 8.14 (1H, m); 7.64 - 7.56 (3H, m); 7.41 (1H, t); 7.34 - 7.27 (1H, m); 7.26 - 7.20 (1H, m); 5.74 (1H, q); 4.35 (2H, d); 4.10 - 3.93 (2H, m); 3.75 - 3.67 (1H, m); 2.57 - 2.41 (1H, m); 2.26 - 2.17 (1H, m).
APCI-MS m/z: 507.1 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 10.3分
【０１７１】
実施例８４
下記の化合物を実施例５６と類似の方法で合成した。
【表２２】
2009500405.tif 000036
【０１７２】
実施例８５〜１０７は全て、実施例１の手順に従って製造した。
【表２３】
2009500405.tif 000037
【０１７３】
【表２４】
2009500405.tif 000038
【０１７４】
【表２５】
2009500405.tif 000039
【０１７５】
【表２６】
2009500405.tif 000040
【０１７６】
【表２７】
2009500405.tif 000041
【０１７７】
【表２８】
2009500405.tif 000042
【０１７８】
実施例１０８
ヒトのホスホジエステラーゼ Ｂ２αスクリーニング
該アッセイは、社内(PrAZL0133)で製造され、−２０℃で保存されたリコンビナントのヒトのホスホジエステラーゼ Ｂ２(ＰＤＥ４Ｂ２)を用いる。基質は、４℃で保存されたｃＡＭＰ(the Alpha Screen cAMP kit (Perkin Elmer, Cat# 6760625M)の一部)を用いる。The Alpha Screen kit はまた、ビオチン化ｃＡＭＰ、アクセプターおよびドナー・ビーズを含む。
【０１７９】
該アッセイの追記事項は下記の通りである：試験化合物およびコントロールを、白色の３８４ウェル平底プレート(Greiner, Cat# 781075)に加え、０.２μｌの１００％ ＤＭＳＯ、次に１０μｌの反応緩衝液中のＰＤＥ４Ｂ２を加えた。反応緩衝液の組成は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 7.5)、８.３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ  ＥＧＴＡ、および０.０１％(w/v)  Brij(登録商標) 35であった。酵素および化合物を室温で１５分間インキュベートした。次いで、１０μｌの反応緩衝液中のｃＡＭＰを加えた。室温で６０分間インキュベートした後、１０μｌの検出緩衝液中のアクセプター・ビーズを４０ｍＭ  ＥＤＴＡと共に添加することによってアッセイを停止した。検出緩衝液の組成は、５ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 7.5)、０.１％(w/v)  ＢＳＡ、および０.１％(v/v)  Tween 20であった。この添加に続いて、１０μｌの検出緩衝液中のドナー・ビーズをビオチン化ｃＡＭＰと共に加えた。次いで、該プレートを室温で５時間暗所でインキュベートし、続いて Fusion(商標)−α analyserで検定した。ＩＣ５０値(表１に示した)を、model 205を用いたＸｌｆｉｔカーブ・フィッティングを用いて決定した。
【０１８０】
【表２９】
2009500405.tif 000043
【０１８１】
【表３０】
2009500405.tif 000044
【国際調査報告】
2009500405.tif 000051
2009500405.tif 000052
2009500405.tif 000053
2009500405.tif 000054
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