(57)【要約】  本発明は、接着性ポリマー材料を含み、ある程度の粘着性を有し、医療機器表面の少なくとも一部に配置される、医療機器のための被覆物を対象とする。被覆物はさらに、第一の被覆層の少なくとも一部に配置されて接着する、特定の形態の生理活性物質を含む最外被覆層を含む。被覆物は生理活性物質を患者に送達することができる。本発明はさらに、上記被覆医療機器の製造方法を対象とする。
2009526569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面および前記表面の少なくとも一部に配置された被覆物を備える医療機器であって、前記被覆物が、
（ａ）約１グラムから約２５グラムの粘着性を有する接着性ポリマー材料を含む第一の層と、
（ｂ）特定の形態の第一の生理活性物質を含み、かついずれのポリマー材料も実質的に含まない、前記第一の層の少なくとも一部に接着する最外層と、を備える医療機器。
【請求項２】
前記粘着性が約５グラム〜約２０グラムである、請求項１に記載の機器。
【請求項３】
前記粘着性が約１０グラム〜約１２グラムである、請求項１に記載の機器。
【請求項４】
前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項１に記載の医療機器。
【請求項５】
圧縮力が約４０グラムである場合に前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項１に記載の医療機器。
【請求項６】
圧縮力時間が約５秒である場合に前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項１に記載の医療機器。
【請求項７】
テスト速度が約０．２５ｍｍ／秒である場合に前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項１に記載の医療機器。
【請求項８】
けん引距離が約２ｍｍである場合に前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項１に記載の医療機器。
【請求項９】
前記接着性ポリマー材料が生物学的安定性のあるポリマーである、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１０】
前記接着性ポリマー材料が生体分解性ポリマーである、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１１】
前記生理活性物質がパクリタキセルを含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１２】
前記生理活性物質がラパマイシン、エベロリムスまたはタクロリムスを含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１３】
前記被覆物が前記第一の層の下に配置された第二の層を備える、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１４】
前記第二の層が第二のポリマー材料を含む、請求項１３に記載の医療機器。
【請求項１５】
前記第二のポリマー材料が接着性であり約１グラム〜約２５グラムの粘着性を有する、請求項１４に記載の医療機器。
【請求項１６】
前記第二の層が第二の生理活性物質を含む、請求項１３に記載の医療機器。
【請求項１７】
前記第一の被覆層および前記第二の被覆層の間に配置された第三の被覆層をさらに備える請求項１３に記載の医療機器であって、前記第三の被覆層が特定の形態の第二の生理活性
物質を含み、前記第三の被覆層がいずれのポリマー材料も実質的に含まない、医療機器。
【請求項１８】
前記医療機器がステントである、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１９】
表面および前記表面の少なくとも一部に配置された被覆物を備えるステントであって、前記被覆物が、
（ａ）圧縮力が約４０グラムで、圧縮力時間が約５秒で、テスト速度が約０．２５ｍｍ／秒で、けん引距離が約２ｍｍである場合にテクスチャ解析装置によって測定された場合に、約１グラムから約２５グラムの粘着性を有する接着性ポリマー材料を含む第一の層と、
（ｂ）特定の形態の第一の生理活性物質を含み、かついずれのポリマー材料も実質的に含まない、前記第一の層に接着する最外層と、を備えるステント。
【請求項２０】
表面を有する医療機器を被覆する方法であって、
（ａ）前記表面の一部に約１グラム〜約２５グラムの粘着性を有する接着性ポリマー材料を含む第一の被覆層を形成する工程と、
（ｂ）前記第一の被覆層の少なくとも一部に、特定の形態の生理活性物質を含み、かついずれのポリマー材料も実質的に含まない最外被覆層を接着する工程と、を含む方法。
【請求項２１】
前記粘着性が約５グラム〜約２０グラムである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記粘着性が約１０グラム〜約１２グラムである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｂ）が前記第一の被覆層の少なくとも一部に前記生理活性物質を噴霧することよって形成される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｂ）が前記生理活性物質に前記医療機器を浸漬することによって形成される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｂ）が前記生理活性物質中で前記医療機器を回転させることによって形成される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
圧縮力が約４０グラムである場合に前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
圧縮力時間が約５秒である場合に前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
テスト速度が約０．２５ｍｍ／秒である場合に前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
けん引距離が約２ｍｍである場合に前記接着性ポリマー材料の前記粘着性がテクスチャ解析装置によって測定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記生理活性物質がパクリタキセルを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記生理活性物質がラパマイシン、タクロリムスまたはエベロリムスを含む、請求項２０
に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ａ）の前に前記表面上に第二の層を形成する工程をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記第二の層が第二の生理活性物質を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記第二の層が第二のポリマー材料を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記第二のポリマー材料が接着性であり約１グラムから約２５グラムの粘着性を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第一の被覆層および前記第二の被覆層の間に配置された第三の層を形成する工程をさらに含む請求項３３に記載の方法であって、前記第三の被覆層は特定の形態の第二の生理活性物質を含み、かつ前記第三の被覆層はいずれのポリマー材料も実質的に含まない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、医療機器表面の少なくとも一部に配置された被覆物を備える医療機器に関する。より具体的には、本発明は接着性ポリマー材料を含み、ある程度の粘着性を有し、医療機器表面の少なくとも一部に配置される、医療機器のための被覆物を対象とする。被覆物はさらに、第一の被覆層の少なくとも一部に配置されて接着する、特定の形態の生理活性物質を含む最外被覆層を含む。被覆物は生理活性物質を患者に送達することができる。本発明はさらに、上記被覆医療機器の製造方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
挿入可能または埋め込み可能な医療機器を体内に導入することによって様々な病状が治療される。患者の体内に埋め込まれた、または挿入された医療機器への曝露は、生体組織が生理的副作用を呈する原因となる可能性がある。例えば、ある種のカテーテルまたはステントの挿入または埋め込みは、血管内に塞栓または凝血塊の形成を引き起こす可能性がある。同様に、尿道カテーテルの埋め込みは、特に尿道において感染症を引き起こす可能性がある。医療機器に対するその他の副作用としては、過形成を引き起こす可能性がある細胞増殖、血管閉塞、血小板凝集、人工臓器の拒絶、および石灰化が挙げられる。
【０００３】
このような副作用を解決するために、医療機器に生理活性物質を含有させている。この物質は機器の製造に用いられた材料に組み入れることもできる。代わりに、医療機器表面に塗布される被覆物に生理活性物質を含有してもよい。
【０００４】
さらに、生理活性物質を含有する医療機器は、患者の身体の特定部分に生理活性物質を直接投与または局所投与するために用いてもよい。例えば、生理活性物質を含む被覆物を備えるステントを、再狭窄の治療または予防に用いることもできる。また、被覆物は生理活性物質の送達または放出に影響を及ぼすポリマー材料を含む場合もある。例えば、被覆物が生理活性物質を含む多様な種類の被覆ステントが体腔への局所的薬剤送達に用いられてきた。例えば、特許文献１（ディン（Ｄｉｎｇ）等）を参照されたい。このような直接的または局所的投与は、生理活性物質の全身投与よりも一層好ましい場合もある。全身投与は患部への上記物質の間接的送達であることから、より多量およびより高濃度の、もしくはより多量またはより高濃度の生理活性物質が必要である。また、全身投与は、生理活性物質が局所的に投与される場合には問題にならないであろう副作用を引き起こす可能性もある。
【特許文献１】米国特許第６，０９９，５６２号明細書
【特許文献２】米国特許第４，６５５，７７１号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９５４，１２６号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０６１，２７５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４４９，３７３号明細書
【特許文献６】国際公開第９４／１６６４６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
生理化生物質を含む医療機器の利点を考慮すると、上記機器、特に生理活性物質およびポリマー材料を含む被覆物を備える医療機器の必要性がある。特に興味深いのは、被覆物からの生理活性物質の送達動態および放出動態を制御可能であり最低限の労力で製造可能である医療機器被覆物である。例えば、多くの被覆物は、ポリマーを溶媒に溶解し溶液中に生理活性物質を含有することによって製造される。生理活性物質の活性に悪影響を及ぼ
さない溶媒を使用すること、および好ましくはポリマー材料同様に生理活性物質を溶解可能な溶媒を使用することは重要である。生理活性物質に悪影響を及ぼさずにポリマー材料および生理活性物質の両方を溶解可能な適切な溶媒の選択は、困難をもたらす可能性がある。そのため、生理活性物質がポリマー材料と共に溶媒に溶解される必要がない、ポリマー材料および生理活性物質を含有する被覆物に対する必要性が依然として存在する。
【０００６】
本発明は、生理活性物質を含む医療機器被覆物を対象とする。被覆材料は生理活性物質を溶解させるための溶媒を用いずに形成することができる。特に、本発明は被覆物からの生理活性物質の放出速度または放出動態を、ポリマーのみの層および薬剤のみの層が交互に重なる層の構築などによって最低限の製剤努力でより良好に制御可能な医療機器を提供する。生理活性物質の放出速度または放出動態を制御することが望ましい。例えば、医療機器の送達に先だって、被覆物から生理活性物質を最低限放出することが望ましい。医療機器の埋め込みにおいては、より多量の生理活性物質が被覆物から放出される必要がある可能性がある。また、本発明は、溶媒、その他の賦形剤、処理パラメータ、または温度上昇時の乾燥による分解の影響を受けやすい生理活性物質の送達に適した被覆物を備える医療機器を提供する。さらに本発明は、残留溶媒および活性物質の過度の処理を低減または排除した上記医療機器被覆物の効率的で容易な製造方法を提供する。本発明は、機器への生理活性物質の装填が最低限の製剤で達成可能な医療機器も提供する。本発明は、機器の所望部分への活性物質の選択的付着の利点、従って、薬剤送達の部位／位置を標的とする性能も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、表面および該表面の少なくとも一部分に配置された被覆物を備える医療機器であって、被覆物が約１グラムから約２５グラムの粘着性を有する接着性ポリマー材料を含む第一の層、および第一の層の少なくとも一部分に接着する最外層を備え、最外層が特定の形態の第一の生理活性物質を含み、かつ最外層がいずれのポリマー材料も実質的に含まない医療機器を提供する。一部の実施形態では、粘着性は約５グラムから約２０グラム、または約１０グラムから約１２グラムであってもよい。また、接着性ポリマー材料の粘着性は、テクスチャ解析装置によって測定することができる。接着性ポリマー材料の粘着性は、圧縮力が約４０グラムである場合、圧縮力時間が約５秒である場合、テスト速度が約０．２５ｍｍ／秒である場合、およびけん引距離が約２ｍｍである場合、もしくはそのいずれかの場合に、テクスチャ解析装置によって測定することができる。さらに、接着性ポリマー材料は、生物学的安定性のあるポリマーまたは生体分解性ポリマーであってもよい。生理活性物質は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、またはタクロリムスを含んでもよい。また、被覆物は第一の層の下に配置された第二の層を備えてもよい。第二の層は、接着性で約１グラムから約２５グラムの粘着性がある第二のポリマー材料を含んでもよい。第二の層は、第二の生理活性物質を含んでもよい。さらに、被覆物は、第一の被覆層および第二の被覆層の間に配置される第三の被覆層を含んでもよく、第三の被覆層は特定の形態の第二の生理活性物質を含み、かつ第三の被覆層はいずれのポリマー材料も実質的に含まない。一部の実施形態においては、医療機器はステントであってもよい。
【０００８】
他の実施形態では、本発明は表面と該表面の少なくとも一部に配置された被覆物を備えるステントを提供する。被覆物は、圧縮力が約４０グラムである場合、圧縮力時間が約５秒である場合、テスト速度が約０．２５ｍｍ／秒である場合、およびけん引距離が約２ｍｍである場合、もしくはそのいずれかの場合に、テクスチャ解析装置によって測定した場合に、約１グラムから約２５グラムの粘着性を有する接着性ポリマー材料を含む第一の層を備える。被覆物は、第一の層に接着する最外層も含み、最外層は特定の形態の第一の生理活性物質を含み、かつ最外層はいずれのポリマー材料も実質的に含まない。
【０００９】
別の実施形態では、医療機器の被覆方法が開示される。医療機器は、約１グラムから約２５グラムの粘着性を有する接着性ポリマー材料を表面の一部分に含む第一の被覆層を形成する表面を有するものとする。医療機器は、特定の形態の生理活性物質を含む最外被覆層を接着する表面も第一の被覆層の少なくとも一部に含み、最外層はいずれのポリマー材料も実質的に含まないものとする。一部の実施形態では、粘着性は約５グラムから約２０グラム、または約１０から約１２グラムであってもよい。最外被覆層は、第一の被覆層の少なくとも一部上に生理活性物質を噴霧することによって、生理活性物質中に医療機器を浸漬することによって、または生理活性物質中で医療機器を回転させることによって形成してもよい。また、接着性ポリマー材料の粘着性は、テクスチャ解析装置によって測定することもできる。接着性ポリマー材料の粘着性は、圧縮力が約４０グラムである場合、圧縮力時間が約５秒である場合、テスト速度が約０．２５ｍｍ／秒である場合、および
けん引距離が約２ｍｍである場合、もしくはそのいずれかの場合に、テクスチャ解析装置によって測定することができる。さらに、接着性ポリマー材料は、生物学的安定性のあるポリマーまたは生体分解性ポリマーであってもよい。生理活性物質は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、またはタクロリムスを含んでもよい。また、方法は、第一の層の下に配置された第二の層の形成を含んでもよい。第二の層は、接着性で約１グラムから約２５グラムの粘着性がある第二のポリマー材料を含んでもよい。第二の層は、第二の生理活性物質を含んでもよい。さらに、方法は、第一の被覆層および第二の被覆層の間に配置される第三の被覆層の形成を含んでもよい。第三の被覆層は、特定の形態の第二の生理活性物質を含んでもよく、またいずれのポリマー材料も実質的に含まなくてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の医療機器は、表面および該表面の一部に配置された被覆物を有する。一実施形態において、被覆物は第一の被覆層および第一の被覆層上に配置されて接着している最外被覆層を備える。図１Ａは、本発明のこのような実施形態を示す。さらに具体的には、図１Ａは表面２０を有する医療機器１０の一部の断面図である。表面２０の少なくとも一部は被覆物２５によって被覆される。被覆物２５は、接着性ポリマー材料を含む第一の被覆層３０を備える。この接着性ポリマー材料は約１グラムから約２５グラムの粘着性を有する。好ましくは、粘着性は約５グラムから約２０グラムである。さらに好ましくは、粘着性は約１０グラムから約１２グラムである。接着性ポリマー材料の粘着性は、テクスチャ解析装置のプローブを表面から持ち上げる際に試験表面から分離するために必要とされる力である。一部の実施形態では、第一の被覆層３０は、最外被覆層４０の生理活性物質と同一または異なる生理化生物質も含んでもよい。
【００１１】
第一の被覆層３０の少なくとも一部に配置され接着するのは、特定の形態の生理活性物質５０を含む最外被覆層４０である。最外被覆層４０はいずれのポリマー材料も実質的に含まず、すなわち１重量％未満のポリマー材料を含むか、またはいずれのポリマー材料も含まない。下層の第一の被覆層３０中の接着性ポリマー材料の粘着性は、最外被覆層４０中にポリマー材料を使用することなく第一の被覆層３０への生理活性物質５０の接着を可能にする。最外被覆層４０はポリマー材料を実質的に含まないか、またはポリマー材料を含まないため、最外被覆層４０はポリマー材料の溶解に必要な溶媒に生理活性物質を曝露することなく形成することができる。
【００１２】
図１Ｂは、表面２０および該表面の一部に配置された被覆物を有する医療機器１０の別の実施形態の断面図である。被覆物は不連続であり、二つの領域２５ａおよび２５ｂを備える。各領域２５ａ、２５ｂは、接着性ポリマー材料を含む第一の被覆層３０および第一の被覆層の少なくとも一部に配置され接着する最外被覆層４０を備える。最外被覆層４０は特定の形態の生理活性物質５０を含み、ポリマー材料を実質的に含まないか、またはポリマー材料を含まない。
【００１３】
図２は、本発明の別の実施形態の断面図である。この実施形態において、医療機器１０は表面２０を備える。表面２０の少なくとも一部は被覆物２５により被覆される。図１Ａの実施形態のように、図２の被覆物２５は接着性ポリマー材料を含む第一の被覆層３０を備える。実施形態によっては、第一の被覆層３０は生理活性物質を含んでもよい。最外被覆層４０が第一の被覆層３０の少なくとも一部に配置されて接着している。最外被覆層４０は特定の形態の生理活性物質５０を含み、ポリマー材料を実質的に含まないか、またはポリマー材料を含まない。図１Ａの実施形態と異なり、この実施形態は第一の被覆層３０の下に配置される第二の被覆層５５を含む。図２は第一の被覆層３０の下に直接配置された第二の被覆層を示しているが、他の実施形態では第一の被覆層３０および第二の被覆層５５の間に介在被覆層を配置してもよい。第二の被覆層５５は、約１グラムから約２５グラムの粘着性を有してもよいが必ずしもその必要はないポリマー材料を含むのが好ましい。また、第二の被覆層５５は、最外被覆層４０の生理活性物質と同一または異なる生理活性物質６０を含んでもよい。
【００１４】
図３は、医療機器１０が表面２０の少なくとも一部に配置された被覆物２５を有する表面２０を備える別の実施形態を示す。図２の実施形態のように、図３の被覆物２５は接着性ポリマー材料を含む第一の被覆層３０を備える。最外被覆層４０が第一の被覆層３０の少なくとも一部に配置されて接着している。最外被覆層４０は特定の形態の生理活性物質を含み、ポリマー材料を実質的に含まないか、またはポリマー材料を含まない。好ましくはポリマー材料を含む第二の被覆層５５が、第一の被覆層３０の下に配置される。第二の被覆層５５は、最外被覆層４０の生理活性物質と同一または異なる生理活性物質６０を含んでもよい。図２の実施形態と異なり、この実施形態は特定の形態の生理活性物質７０を含み、ポリマー材料を実質的に含まないか、またはポリマー材料を含まない第三の被覆層６５を含む。第三の被覆層６５は、第一の被覆層３０および第二の被覆層５５の間に配置される。
【００１５】
上記実施形態は、示された層の下または層の間に追加の被覆層を含んでもよい。これらの追加の層の一部または全ては、ポリマー材料を含んでもよい。あるいは、追加の層の一部または全ては特定の形態の生理活性物質を含んでもよく、ポリマー材料を実質的に含まないか、またはポリマー材料を含まない
（Ａ．適した医療機器）
本発明の被覆された医療機器は、患者の体内に挿入および埋め込んでもよい。本発明に適した医療機器としては、ステント、外科用ステープル、例えばバルーンカテーテル、中心静脈カテーテル、および動脈カテーテルといったカテーテル、ガイドワイヤー、カニューレ、心臓ペースメーカーのリードまたはリード先端、細動除去器のリードまたはリード先端、埋め込み型血管アクセスポート、血液貯蔵袋、血液チューブ、血管グラフトまたはその他のグラフト、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心臓血管縫合糸、完全人工心臓および心室補助ポンプ、ならびに、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、中隔欠損装置、血液透析ユニット、血液かん流ユニット、および血漿交換ユニットといった、体外装置などが挙げられるがそれに限られない。
【００１６】
本発明に適した医療機器としては、チューブ状または円筒様の部分を有するものが挙げられる。医療機器のチューブ状部分は必ずしも完全な円筒状である必要はない。例えば、チューブ状部分の断面は、円形だけでなく、例えば長方形、三角形などといった任意の形状であってもよい。このような機器は、ステント、バルーンカテーテル、およびグラフトを含むが、これらに限定されない。分岐ステントも、本発明の方法によって製造され得る医療機器のうちに含まれる。
【００１７】
本発明に特に適した医療機器としては、医療目的のための当業者に知られている任意の種類のステントが挙げられる。適したステントとしては、例えば、自己拡張型ステントお
よびバルーン拡張型ステントなどの血管ステントが挙げられる。本発明において有用な自己拡張型ステントの例は、特許文献２および特許文献３（ウォールステン（Ｗａｌｌｓｔｅｎ））、ならびに特許文献４（ウォールステン（Ｗａｌｌｓｔｅｎ）等）において説明されている。適切なバルーン拡張型ステントは、特許文献５（ピンチャシク（Ｐｉｎｃｈａｓｉｋ）等）に示されている。好ましい実施形態において、本発明に適したステントはＥｘｐｒｅｓｓステントである。さらに好ましくは、ＥｘｐｒｅｓｓステントはＥｘｐｒｅｓｓ（商標）ステントまたはＥｘｐｒｅｓｓ２（商標）ステント（ボストンサイエンティフィックインコーポレティッド社（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）［米国マサチューセッツ州ナティック（Ｎａｔｉｃｋ）所在］）である。
【００１８】
本発明に適した医療機器は、金属材料、セラミック材料、あるいはポリマー材料、またはそれらの組み合わせで製造してもよい。好ましくは、材料は生体適合性である。金属材料がより好ましい。適した金属材料としては、金属およびチタン系の合金（例えば、ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料など）、ステンレス鋼、タンタル、ニッケルクロム合金、または、例えばＥｌｇｉｌｏｙ（登録商標）およびＰｈｙｎｏｘ（登録商標）といったコバルト−クロミウム−ニッケル合金を含む一部のコバルト合金が挙げられる。金属材料は、特許文献６に開示されたような被覆金属複合繊維も含む。
【００１９】
適したセラミック材料としては、例えば酸化チタン、酸化ハフニウム、酸化イリジウム、酸化クロム、酸化アルミニウム、および酸化ジルコニウムといった遷移元素の酸化物、炭化物、または窒化物が挙げられるがそれだけには限られない。例えばシリカといったシリコン系の材料も用いてもよい。適したポリマー材料は生物学的に安定であってもよい。また、ポリマー材料は、生体分解性であってもよい。適したポリマー材料としては、例えばスチレン−イソブチレン−スチレン、ポリエーテルオキシド、ポリビニルアルコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリアミド、ポリ−２−ヒドロキシ−ブチレート、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸グリコール酸共重合体およびテフロン（登録商標）などを含むがそれだけには限られない。
【００２０】
本発明における医療機器の形成に用いてもよいポリマー材料はとしては、イソブチレン系ポリマー、ポリスチレン系ポリマー、ポリアクリレート、およびポリアクリレート誘導体、酢酸ビニル系ポリマーおよびそのコポリマー、ポリウレタンおよびそのコポリマー、シリコーンおよびそのコポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレンテレフタレート、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロース誘導体、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルフォン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、アクリル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、セルロース、コラーゲン、ならびにキチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
医療機器のための材料として有用なその他のポリマーは、ダクロンポリエステル、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、メタクリル酸ポリメチル、ポリプロピレン、ポリアルキレンオキサレート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリシロキサン、ナイロン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、エチレングリコールＩジメタクリレート、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリテトラフルオロエチレンポリ（ＨＥＭＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリ（グリコリド−ラクチド）コポリマー、ポリ乳酸、ポリ（γ−カプロラクトン）、ポリ（γ−ヒドロキシブチレート）、ポリジオキサノン、ポリ（γ−エチルグルタメート）、ポリイミノカーボネート、ポリ（オルトエステル）、ポリ酸無水物、アルギネート、デキストラン、キチン、コットン、ポリグリコール酸、ポリウレタン、またはそれらの誘導体、すなわち、例えば、細胞およびタンパク質、核酸などといった分子の接着を
可能にすると同時にポリマーの構造的完全性を保持するＲＧＤといった連結部位もしくは架橋基を含むように修飾されたポリマーを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
医療機器は、非ポリマー材料で作製してもよい。有用な非ポリマー材料の例としては、コレステロール、スチグマステロール、β−シトステロール、およびエストラジオールといったステロール類；例えばコレステリルステアレートといったコレステリルエステル；例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、およびリグノセリン酸といったＣ１２−Ｃ２４脂肪酸；例えばグリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノドコサノエート、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノジセノエート、グリセリルジパルミタート、グリセリルジドコサノエート、グリセリルジミリステート、グリセリルジデセノエート、グリセリルトリドコサノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリデセノエート、グリセリルトリステアレートおよびそれらの混合物といったＣ１８−Ｃ３６モノ、ジおよびトリアシルグリセリド；例えばジステアリン酸スクロースおよびパルミチン酸スクロースといったスクロース脂肪酸エステル；例えばソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタントリステアレートといったソルビタン脂肪酸エステル；例えばセチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、およびセトステアリルアルコールといったＣ１６−Ｃ１８脂肪アルコール；例えばパルミチン酸セチルおよびパルミチン酸セテアリルといった脂肪アルコールおよび脂肪酸のエステル；例えばステアリン酸無水物といった脂肪酸無水物；ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらのリゾ誘導体などを含むリン脂質；スフィンゴシンおよびそれらの誘導体；例えばステアリル、パルミトイル、およびトリコサニルスフィンゴミエリンといったスフィンゴミエリン；例えばステアリルおよびパルミトイルセラミドといったセラミド；グリコスフィンゴリピド；ラノリンおよびラノリンアルコール；ならびにそれらの組み合わせと混合物が挙げられる。好ましい非ポリマー材料としては、コレステロール、グリセリルモノステアレート、グリセロールトリステアレート、ステアリン酸、ステアリン酸無水物、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレート、およびアセチル化モノグリセリドが挙げられる。
【００２３】
（Ｂ．安定な生理活性物質）
本発明の被覆物は、一つか複数の生理活性物質を含む。具体的には、最外被覆層は特定の形態の生理活性物質を含む。本発明において用いられるように、「治療薬」という用語は薬剤、遺伝物質、および生体物質を含み、「生理活性物質」と互換的に用いることができる。適した治療薬の制限を目的としない例としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン（ＰＰａｃｋ）、エノキサプリン、アンジオペプチン、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、ラパマイシン（シロリムス）、ピメクロリムス、アムロジピン、ドキサゾシン、グルココルチコイド、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、メサラミン、パクリタキセル（ならびにその誘導体、アナログ、または、例えばＡｂｒａｘａｎｅ（商標）といったパクリタキセル結合タンパク質）、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ムタマイシン、エンドスタチン、アンジオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、トラピジル、リプロスチン、マダニ抗血小板ペプチド、５−アザシチジン、血管内皮細胞増殖因子、増殖因子受容体、転写活性剤、翻訳促進剤、抗増殖剤、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗薬、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害
剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子と細胞毒素を含む二官能性分子、抗体と細胞毒素を含む二官能性分子、コレステロール降下薬、血管拡張剤、内因性血管作用機構を妨げる薬剤、抗酸化物質、プロブコール、抗生物質製剤、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン、血管由来物質、線維芽細胞増殖因子、エストロゲン、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、１７−ベータエストラジオール、ジゴキシン、ベータブロッカー、カプトプリル、エナラプリル、スタチン、ステロイド、ビタミン、パクリタキセル、２’−スクシニル−タクソール、２’−スクシニル−タクソールトリエタノールアミン、２’−グルタリル−タクソール、２’−グルタリル−タクソールトリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンとの２’−Ｏ−エステル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩との２’−Ｏ−エステル、ニトログリセリン、亜酸化窒素、酸化窒素、抗生物質、アスピリン、ジギタリス、エストロゲン、エストラジオールおよび配糖体を含む。一実施形態では、治療薬は平滑筋細胞阻害剤または抗生物質である。好ましい一実施形態において、治療薬はタキソール（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））、またはそのアナログもしくは誘導体である。別の好ましい一実施形態では、治療薬はパクリタキセルまたはそのアナログもしくは誘導体である。さらに別の一実施形態では、治療薬は例えばエリスロマイシン、アンフォテリシン、ラパマイシン、アドリアマイシンなどといった抗生物質である。
【００２４】
「遺伝物質」という用語は、例えばウイルスベクターおよび非ウイルスベクターを含む、以下に述べられる有用なタンパク質をコードする、人体への挿入を意図したＤＮＡ／ＲＮＡを含むがこれに限定されない、ＤＮＡまたはＲＮＡを意味する。
【００２５】
「生体物質」という用語は、細胞、酵母、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカイン、およびホルモンを含む。ペプチドおよびタンパク質の例としては、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、軟骨増殖因子（ＣＧＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、骨格増殖因子（ＳＧＦ）、骨芽細胞由来増殖因子（ＢＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、サイトカイン増殖因子（ＣＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、低酸素誘導因子１（ＨＩＦ−１）、幹細胞由来因子（ＳＤＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、血管内皮細胞グロースサプリメント（ＥＣＧＳ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、細胞増殖及び分化因子（ＧＤＦ）、インテグリン修飾因子（ＩＭＦ）、カルモジュリン（ＣａＭ）、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、成長ホルモン（ＧＨ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）（例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＰＯ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６など）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、組織性マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子（ＴＩＭＰ）、サイトカイン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５など）、リンフォカイン、インターフェロン、インテグリン、コラーゲン（全種類）、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、トランスフェリン、サイトタクチン、細胞結合ドメイン（例えば、ＲＧＤ）、およびテネイシンが挙げられる。現在のところ好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７である。これらの二量体タンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマーまたはそれらの組み合わせとして、単独または他の分子と共に提供してもよい。細胞は、興味あるタンパク質を移植部位に送達するために、もし望ましければ遺伝的に操作されたヒト由来（自家または同種）または動物材料由来（異種）であってもよい。送達手段は、細胞の機能と生存能を維持するために必要とされるように処方される。細胞は、前駆細
胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間充織幹細胞、造血幹細胞、ニューロン幹細胞）、間質細胞、実質細胞、未分化細胞、線維芽細胞、マクロファージ、および衛星細胞を含む。
【００２６】
その他の非遺伝性治療薬は以下を含む。
・例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ヒルジン、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）といった抗血栓症薬；・例えばエノキサプリン、アンジオペプチンといった抗増殖剤、または平滑筋細胞の増殖を阻害できるモノクローナル抗体、タクロリムス、エベロリムス、アムロジピンおよびドキサゾシンといった抗増殖剤；
・例えばグルココルチコイド、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ビオフォスフォネート、細胞接着分子、アセチルサリチル酸、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸およびメサラミンといった抗炎症剤；
・例えばパクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシンおよびムタマイシンといった抗新生物剤／抗増殖剤／抗有糸分裂剤；エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソールおよびそのアナログまたは誘導体；
・例えばリドカイン、ブピバカイン、およびロピバカインといった麻酔剤；
・例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン（アスピリンは鎮痛剤、解熱剤、および抗炎症剤としても分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、例えばトラピジルまたはリプロスチンといった抗血小板剤、ならびにマダニ抗血小板ペプチドといった抗凝固剤；
・例えばＲＮＡ代謝物またはＤＮＡ代謝物としても分類され、細胞増殖を阻害して一部の癌細胞においてアポトーシスを誘導する５−アザシチジンといった、ＤＮＡ脱メチル化剤；
・例えば増殖因子、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ−２を含む全ての種類のＶＥＧＦ）、増殖因子受容体、転写活性剤、および翻訳促進剤といった血管細胞増殖促進剤；
・例えば抗増殖剤、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗薬、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子と細胞毒素を含む二官能性分子、抗体と細胞毒素を含む二官能性分子といった血管細胞増殖阻害剤；
・例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、血管拡張剤、および内因性血管作用機構を妨げる薬剤などといったコレステロール降下剤；
・例えばプロブコールといった抗酸化剤；
・例えばペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン、ラパマイシン（シロリムス）といった抗生物質；
・例えば酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子といった血管由来物質、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）および１７−ベータエストラジオールなどを含むエストロゲン；
・例えばジゴキシンといった心不全のための薬剤、ベータブロッカー、例えばカプトプリルおよびエナラプリルを含むアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、スタチン、ならびに関連する化合物；
・例えばシロリムスまたはエベロリムスといったマクロライド；ならびに
・例えばバチマスタットといったマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
【００２７】
好ましい生体材料は、例えばステロイド、ビタミン、および再狭窄阻害剤といった抗増殖剤を含む。好ましい再狭窄阻害剤は、例えばＴａｘｏｌ（登録商標）、パクリタキセル
（すなわち、パクリタキセル、パクリタキセルアナログ、またはパクリタキセル誘導体、ならびにそれらの混合物）といった微小管安定化剤を含む。例えば、本発明での使用に適した誘導体は、２’−スクシニル−タクソール、２’−スクシニル−タクソールトリエタノールアミン、２’−グルタリル−タクソール、２’−グルタリル−タクソールトリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンとの２’−Ｏ−エステル、およびＮ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩との２’−Ｏ−エステルを含む。
【００２８】
その他の適した治療薬は、タクロリムス；ハロフジノン；例えばゲルダナマイシンといったＨＳＰ９０熱ショックタンパク質の阻害剤；例えばエポチロンＤといった微小管安定化剤；例えばクリオスタゾール（ｃｌｉｏｓｔａｚｏｌｅ）といったホスホジエステラーゼ阻害剤；βＡＲＫｃｔ阻害剤；ホスホランバン阻害剤；およびＳｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質を含む。
【００２９】
その他の好ましい治療薬は、ニトログリセリン、亜酸化窒素、一酸化窒素、アスピリン、ジギタリス、例えばエストラジオールといったエストロゲン誘導体、および配糖体を含む。
【００３０】
一実施形態において、治療薬は細胞の代謝を変更または例えばタンパク質合成、ＤＮＡ合成、紡錘糸形成、細胞増殖、細胞遊走、微小管形成、マイクロフィラメント形成、細胞外マトリックス合成、細胞外マトリックス分泌、または細胞体積の増大といった細胞活性を阻害することができる。別の一実施形態では、治療薬は細胞増殖および細胞遊走、もしくは細胞増殖または細胞遊走を阻害することができる。
【００３１】
一部の実施形態では、本発明の医療機器に使用するための治療薬は、当業者によく知られた方法によって合成することができる。あるいは、治療薬は化学薬品会社または製薬会社から購入してもよい。
【００３２】
（Ｃ．安定なポリマー材料）
本発明の被覆物に有用なポリマー材料は、生体適合性で体内組織に対する刺激を避けるものでなくてはならない。ポリマー材料は、生物学的に安定であっても生体分解性であってもよい。適したポリマー材料は、医療機器製造に用いられる上述のポリマー材料を含む。また、本発明の被覆物に有用なポリマー材料は、ポリウレタン、シリコーン（例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン）、およびポリエステルを含むが、それらに限定されない。また、好ましいポリマー材料は、スチレン−イソブチレン−スチレンコポリマーである。使用される可能性があるその他のポリマーとしては、溶解および保存が可能、もしくは医療機器上で重合可能なもの、または生理活性物質と混合可能な比較的低い融点を有するポリマーが挙げられる。さらなる適したポリマーとしては、一般に熱可塑性エラストマー、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、例えばポリ塩化ビニルといったハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルメチルエーテルといったポリビニルエーテル、例えばポリビニリデンフルオライドおよびポリ塩化ビニリデンといったポリビニリデンハライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、例えばポリスチレンといったポリビニル芳香族、例えばポリ酢酸ビニルといったポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーおよび例えばエチレン−メタクリル酸メチルコポリマーといったオレフィンのコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ（アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン）樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、例えばナイロン６６およびポリカプロラクトンといったポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、ニトロセルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボ
キシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ＥＰＤＭ（エチレン−プロピレン−ジエン）ゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖類、リン脂質、ならびに上記の組み合わせが挙げられる。
【００３３】
好ましくは、例えば伸縮といった機械的な負荷を受ける医療機器用には、ポリマー材料はシリコーン（例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、ならびにＥＰＤＭゴムといった弾性ポリマーから選択されるべきである。これらのポリマーの伸縮する性質のため、機器が力、応力または機械的負荷を受ける場合に被覆物組成物は降伏点における変形に耐えることができる。
【００３４】
下層の被覆層の形成に用いられるポリマー材料は、ある程度の粘着性を有する接着性ポリマー材料でなければならない。このような接着性ポリマー材料は、約１グラムから約２５グラム、好ましくは約５グラムから約２０グラム、およびさらに好ましくは１０グラムから１２グラムの粘着性を備えなければならない。ポリマー材料の粘着性は、一般にポリマー材料のフィルムの表面と接触しておかれたプローブまたは物体が分離するために必要とされる力として測定される。方法は、ポリマー材料の粘着性を測定する当業者に利用可能である。例えば、ポリマー材料の粘着性は、テクスチャ解析装置によって測定してもよい。テクスチャ解析装置の例は、テクスチャテクノロジーコーポレーション社（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製のモデルＴＡ−ＸＴ２ｉである。
【００３５】
このテクスチャ解析装置にはプローブが装備されている。プローブの先端はポリマー材料のフィルムの表面と接触する。粘着性は、フィルム表面からプローブの先端が分離するために必要とされる力として測定される。テクスチャ解析装置による粘着性の測定には、一般的に４つのパラメータが関連する。パラメータの一つは、プローブがテスト表面に加える力である圧縮力である。このパラメータはグラム（ｇ）で測定される。別のパラメータは、圧縮力がテスト表面に加えられる時間である圧縮力時間である。プローブをテスト表面から取り除かれるまたは分離される速度であるテスト速度もパラメータである。さらに別のパラメータは、プローブがテスト表面から取り除かれた後に移動する距離である、けん引距離である。
【００３６】
好ましい接着性ポリマー材料の例としては、スチレンおよびイソブチレン、シアノアクリレートまたはエチレン酢酸ビニルのコポリマー、イソブチレン系のポリマー、アクリレート系のポリマー、フィブリン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
（Ｄ．被覆形成方法）
前述の被覆層の一形成方法では、被覆物組成物は表面に塗布される。被覆物組成物は、被覆層を形成するために、医療機器の表面に任意の方法によって塗布してもよい。適した方法の例としては、例えば従来のノズルまたは超音波ノズルなどによる噴霧、浸漬、回転、静電沈着、インクジェット被覆、および例えば気中懸濁被覆、パンコーティング、または超音波ミスト噴霧といったバッチプロセスが挙げられるがそれらには限られない。また、被覆物組成物を医療機器の表面上に塗布するために、一つ以上の被覆方法を用いてもよい。
【００３８】
本発明では、例えば接着性ポリマー材料を含む第一の被覆層といった、最外層の下の被覆層は、溶媒中に溶解または懸濁されたポリマー材料を含む被覆物組成物を作製することによって調製してもよい。被覆組成物は、生理活性物質をも含んでもよい。被覆物組成物
の調製に用いられる可能性がある溶媒は、溶液中にポリマー材料を溶解または懸濁可能なものを含む。適した溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１，−トリクロロエタン、ジクロロメタン、イソプロパノール、ＩＰＡ、およびそれらの混合物が挙げられるがそれらに限られない。
【００３９】
最外被覆層を形成するために、特定の形態の生理活性物質が接着性ポリマー材料を含む第一の被覆層に塗布される。生理活性物質は、第一の被覆層上に噴霧してもよい。また、生理活性物質は、医療機器表面を生理活性物質中で回転または浸漬することによって第一の被覆層に塗布してもよい。生理活性物質はナノ粒子、マイクロスフェア、リポソーム、微粉末化粒子、ナノ結晶の形態で前処方し、第一の被覆層に塗布してもよい。ポリマー材料の接着性のため、最外層の生理活性物質は第一の被覆層に接着する。好ましくは、最外被覆層の形成には溶媒は用いない。また、生理活性物質は、平均粒子サイズが１０ミクロン未満、１５ミクロン未満、３０ミクロン未満、６０ミクロン未満、１００ミクロン未満、または少なくとも１００ミクロンであってもよい。
【００４０】
（実施例１）
トルエン中に２０重量％スチレン−イソブチレンコポリマーを含む組成物を調製した。アルミニウムのクーポンをこの組成物中に浸漬することでクーポンを組成物で被覆した。クーポンを組成物から取り除く速度は、表１に従って変えた。被覆されたアルミニウムのクーポンは、７０℃の乾燥温度で３時間乾燥した。スチレン−イソブチレンコポリマーの粘着性は、テクスチャ解析装置（テクスチャテクノロジーコーポレーション社製のモデルＴＡ−ＸＴ２ｉ）で測定した。粘着性は、テクスチャ解析装置のプローブを上方に移動させる時にテスト表面からプローブを離す（剥離する）ために必要とされる力として測定した。テクスチャ解析装置は、以下のパラメータに設定した。
圧縮力：４０グラム
圧縮力時間：時間：５秒
テスト速度：０．２５ｍｍ／秒
けん引距離：２．０ｍｍ
表１は、テストフィルム表面からプローブを分離するために必要とされる力の平均を示す。
【００４１】
【表１】
2009526569.tif 000003
【００４２】
（実施例２）
試料は実施例１に従って調製したが、浸漬速度を表２に示すように変えた。また、試料の乾燥時間は、３時間の代わりに４日間だった。表２は、テストフィルム表面からプローブを分離するために必要とされる力の平均を示す。
【００４３】
【表２】
2009526569.tif 000004
【００４４】
（実施例３）
試料は実施例１に従って調製したが、乾燥時間を表３に示すように変えた。また、表３は、各乾燥時間についてのテストフィルム表面からプローブを分離するために必要とされる力の平均を示す。さらに、図４は、乾燥時間に対する粘着性のグラフである。乾燥時間２４時間まで、粘着性はやや上昇した。その後粘着性は減少して乾燥時間９６時間後、約１１グラムの力で横這い状態になり始めた。粘着性は乾燥時間１６８時間後、約１１グラムの力のままだった。
【００４５】
【表３】
2009526569.tif 000005
【００４６】
（実施例４）
試料は実施例１に従って調製したが、組成物作製に用いたスチレン−イソブチレンコポリマー中のスチレンの量を表４に示すように変えた。各組成物について二つの試料を調製し、試験を行った。表４は、粘着性の結果をまとめたものである。
【００４７】
【表４】
2009526569.tif 000006
【００４８】
上記のように、コポリマー中におよそ１６モル％のスチレンを含む三つの組成物は、コポリマー中に２０モル％以上のスチレンを含む二つのバッチよりも高い粘着性を有する。
本明細書に含まれる説明は例示を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。説明の実施形態に対して変更および改良を加えてもよく、それらも依然として本発明の範囲内である。さらに、明らかな変更、改良、または変形が当業者によって行われるだろう。また、上記に引用された参考文献は全て、本開示に関連する全ての目的のために、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１Ａ】第一の被覆層および第一の被覆層の少なくとも一部の上に配置された、特定の形態の生理活性物質を含む最外被覆層を有する医療機器のための被覆物の断面図。
【図１Ｂ】第一の被覆層および第一の被覆層の少なくとも一部の上に配置された、特定の形態の生理活性物質を含む不連続最外被覆層を有する医療機器のための被覆物の断面図。
【図２】第一の被覆層の下に配置された第二の被覆層をさらに含む、図１Ａの被覆物の断面図。
【図３】第一および第二の被覆層の間に配置された、特定の形態の生理活性物質の第三の被覆層をさらに含む、図２の被覆物の断面図。
【図４】テクスチャ解析装置によって測定した、スチレン−イソブチレンコポリマーの２０重量％トルエン溶液の乾燥時間に対する粘着性の測定結果をまとめたグラフ。
【図１Ａ】
2009526569.tif 000007
【図１Ｂ】
2009526569.tif 000008
【図２】
2009526569.tif 000009
【図３】
2009526569.tif 000010
【図４】
2009526569.tif 000011
【国際調査報告】
2009526569.tif 000012
2009526569.tif 000013
2009526569.tif 000014