(57)【要約】  Ｃ型肝炎ウイルス感染症と関係する特徴的遺伝子セットを記載する。図１は、ＨＣＶ感染患者におけるＶＸ−９５０またはプラセボ対照処置後の時間（ｘ軸）に対する中央値ＨＣＶ ＲＮＡレベル（ｙ軸）を示す線グラフを示す。
2009535036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象を評価する方法であって、
対象において、下記の特徴：
ウイルス感染した個体と非感染個体間で、それぞれ差次的に発現される複数の遺伝子を含むこと、
対象における特徴的遺伝子セットの遺伝子それぞれの差次的発現が、約１５％以下の偽陽性を含む感染の予測であるように、十分な数の差次的に発現される遺伝子を含むこと、
を有する特徴的遺伝子セットの遺伝子の発現を評価する工程；および
対象由来の遺伝子セットそれぞれの発現と参照値を比較し、それにより対象を評価する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
該比較が、対象における発現と非感染参照値を比較する工程を含み、特徴的遺伝子セットのそれぞれの遺伝子の差次的発現が第一段階第一状態を示し、特徴的遺伝子セットのすべてではない遺伝子の差次的発現が第二状態を示す、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第一状態が、感染または第一の感染可能性を含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記第二状態が、非感染または第二の感染可能性を含む、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記参照値が、１名以上の非感染対象からの発現値である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
該比較が、対象における発現と感染参照値を比較する工程を含み、特徴的遺伝子セットの遺伝子それぞれの非差次的発現が第一状態を示し、特徴的遺伝子セットのすべてではない遺伝子の非差次的発現が第二状態を示す、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記第一状態が、感染または第一の感染可能性を含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記第二状態が、非感染または第二の感染可能性を含む、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記参照値が、１名以上のウイルス感染対象からの発現値である、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
対象由来の末梢血を評価する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ウイルスプロテアーゼの阻害剤を対象に投与する前に評価を行う、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
該阻害剤が、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４、またはＢＩＬＮ−２６１（シルプレビル）である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ウイルスプロテアーゼの阻害剤を対象に投与中または投与後に評価を行う、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
該阻害剤が、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４、またはＢＩＬＮ−２６１（シルプレビル）である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
対象におけるインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）について、投与後の遺伝子発現レベルを決定して、投与後の決定値を与える工程；および
投与後の決定値と参照値を比較して、それにより対象を評価する工程、
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記参照値が、抗ウイルス処置剤の投与前のＩＳＧの発現レベルである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
特徴的遺伝子セットが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症と関係する複数の遺伝子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
特徴的遺伝子セットが、表２に列記した遺伝子の少なくとも約１０％を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
特徴的遺伝子セットが、下記のカテゴリー：生物生理的過程；免疫応答；防御応答；生物刺激に対する応答；刺激に対する応答；ストレスに対する応答；害虫、病原菌または寄生虫に対する応答；または、ウイルスに対する応答、の１種以上からの遺伝子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
特徴的遺伝子セットが、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記ＩＳＧが、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
特徴的遺伝子セットが、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１個を含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
対象におけるＨＣＶ感染の処置の有効性を評価する方法であって、
処置剤を投与し、
請求項１記載の評価を行い、
それにより、処置剤の有効性を評価することを含む、方法。
【請求項２４】
対象におけるＨＣＶ感染の処置に用いるための薬剤の有効性を評価する方法であって、
対象においてＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程；
対象においてＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第二レベルを第二時点で決定する工程；そして
遺伝子発現の第一および第二レベルを比較する工程（ここで、第一および第二時点間での持続した遺伝子発現レベルは、薬剤の有効性を示す。）
を含む、方法。
【請求項２５】
第一および第二の遺伝子発現レベルの比較が、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）のレベルの比較を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記ＩＳＧが、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１個の第一および第二レベルを比較する、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
対象におけるＨＣＶ感染の処置に用いるための薬剤の有効性を評価する方法であって、
対象においてＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程；
対象においてＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第二レベルを第二時点で決定する工程；そして
遺伝子発現の第一および第二レベルを、遺伝子発現の対照レベルと比較する工程（ここで、第二レベルと対照レベル間の相違が、第一レベルと対照レベル間の相違と比較して小さいときは、薬剤の有効性を示す。）
を含む、方法。
【請求項２９】
ＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現が、表２に列記した複数の遺伝子について決定される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
該複数の遺伝子が、表２に列記した遺伝子の少なくとも約１０％を含む、請求項２９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２００６年４月２６日出願の、米国特許出願番号第６０／７９５５２０号に優先権を主張する。その先願の内容を出典明示により本明細書の開示の一部と見なす（引用により本明細書に包含する）。
【０００２】
技術分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症、より具体的には、ＨＣＶ感染の特徴的遺伝子セット（a signature set of genes）に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）による感染は、切実なヒトの医学的問題である。ＨＣＶは、世界的にヒト血清陽性率３％であると概算される、非Ａ非Ｂ型肝炎のほとんどの場合の原因因子として認識されている（A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” (1999) J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17−24）。米国だけで４００万人近くの人々が、感染しているかもしれない（M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States,” (1994) Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455;M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” (1999) J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88−91）。
【０００４】
ＨＣＶへの最初の暴露により、感染した個体の約２０％のみが、臨床的急性肝炎を発症し、その他は、自然に感染を解消すると考えられる。しかしながら、症例の約７０％において、該ウイルスは、数十年にわたって続く慢性感染を確立する（S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis,” (1994) FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201−204; D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C,”(1999) J. Viral He, 6, pp. 35−47）。これは、通常、肝炎の再発および漸進的悪化をもたらし、しばしば、肝硬変および肝細胞癌のようなより重度の疾患状態に至る（M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, (1994) FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211−220; I. Saito et al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma,” (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547−6549）。ＨＣＶ感染者は、世界中で１億７０００万名と概算される。次の十年で、現在感染している患者の大多数が感染から３０年目に入り、Ｃ型肝炎が原因である死亡数は有意に増加すると予測される。残念なことに、慢性ＨＣＶの進行を遅らせるのに広く有効な処置は存在しない。
【発明の開示】
【０００５】
概要
本発明者らは、遺伝子セット、例えば、ＨＣＶ感染と関係する特徴的セットを同定した。本発明者らはまた、ＶＸ−９５０の抗ウイルス活性が、遺伝子発現の変化をもたらすこと、例えば、ＶＸ−９５０処置が、処置の１４日後の遺伝子転写レベルを非感染対象で見られるレベルと酷似するように、特徴的セットの正常化をもたらすことも決定した。さらに本発明者らは、モニターされ、処置、例えばＶＸ−９５０投与結果（所望により、処置の予測）と関連付けられ得る遺伝子、例えばインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）を含むベースライン遺伝子発現セットを確立した。
【０００６】
一局面において、本開示は、対象（例えば、ウイルス感染、例えば、ＨＣＶ感染を有する疑いのある対象）を、例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症（例えば、慢性ＨＣＶ）の存在またはレベルについて評価する方法を特徴とする。該方法には、対象における特徴的遺伝子セットの遺伝子発現を評価する工程が含まれ、該特徴的セットは、下記の特徴：ウイルス感染した個体と非感染個体の間でそれぞれ差次的に発現された複数の遺伝子を含むこと、対象における特徴的遺伝子セットのそれぞれの（例えば、非感染参照と比較して）差次的発現が、約１５、約１０、約５、約２．５、または約１％未満の偽陽性（偽陽性とは、対象が感染していないとき、ウイルス感染したとして対象を同定することを意味する。）を含む感染の予測であるように、十分な数の差次的に発現された遺伝子を含むこと；を有し、そして、対象由来の遺伝子セットそれぞれの発現と参照値を比較し、それにより対象を評価する工程が含まれる。
【０００７】
ある態様において、比較は、対象における発現と非感染参照値を比較することを含み、ここで、特徴的遺伝子セットの遺伝子の差次的発現が、第一状態、例えば、感染または第一の感染可能性を示し、特徴的遺伝子セットのすべてではない差次的発現が、第二状態、例えば非感染または第二の感染可能性を示す。
【０００８】
ある態様において、参照値は、非感染対象の１名以上、例えば集団（cohort）からの発現値である。
【０００９】
ある態様において、比較は、対象における発現と感染参照値を比較することを含み、ここで、特徴的遺伝子セットのそれぞれの遺伝子の非差次的（例えば、同じ）発現が、第一状態、例えば、感染または第一の感染可能性を示し、特徴的セットのすべてではない遺伝子の非差次的（例えば、同じ）発現が、第二状態、例えば、非感染または第二の感染可能性を示す。
【００１０】
ある態様において、参照値は、ウイルス感染対象の１名以上、例えばある集団からの発現値である。
【００１１】
ある態様において、対象からの末梢血を評価する。
【００１２】
ある態様において、該評価を、ウイルスプロテアーゼ阻害剤を対象に投与する前に行う。
【００１３】
他の態様において、該評価を、ウイルスプロテアーゼ阻害剤を対象に投与中または投与後に行う（所望により、阻害剤を投与する前の評価と併用する）。
【００１４】
ある態様において、該阻害剤は、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４、またはＢＩＬＮ−２６１（シルプレビル）である。
【００１５】
ある態様において、該方法は、投与後の遺伝子発現レベルを決定して、例えば、対象におけるインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）についてＲＮＡまたはタンパク質レベルを決定して、投与後の決定値を与え；投与後の決定値と参照値（例えば、参照値は、抗ウイルス処置剤の投与前のＩＳＧの発現レベルであり得る。）を比較し、それにより、対象を評価する、例えば、対象が応答増大者（enhanced responder）であるか、または応答非増大者（non−enhanced responder）であるかを決定することを含む。
【００１６】
ある態様において、該方法は、投与前の遺伝子発現レベルを決定して、対象におけるインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）について、例えばＲＮＡまたはタンパク質レベルを決定して、投与前の決定値を与え；投与前の決定値と参照値（例えば、参照値は、抗ウイルス処置剤の投与開始後のＩＳＧの発現レベルであり得る。）を比較し、それにより、対象を評価する、例えば、対象が応答増大者であるか、または応答非増大者であるかを決定することを含む。
【００１７】
ある態様において、特徴的遺伝子セットには、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症（例えば、慢性感染症）と関係する複数の遺伝子が含まれる。ある態様において、特徴的遺伝子セットには、表２に列記する複数の遺伝子が含まれる。ある態様において、特徴的遺伝子セットには、表２に列記した遺伝子の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８または約９９％が含まれる。
【００１８】
ある態様において、特徴的遺伝子セットには、例えば、下記のカテゴリー（例えば、オントロジーカテゴリー）：生物生理学的過程；免疫応答（例えば、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩ５、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＩＦＩＴＭ３、ＭＸ１）；防御応答（例えば、ＩＴＧＢ１）；生物刺激に対する応答（例えば、ＣＣＲ１）；刺激に対する応答（例えば、ＯＧＧ１）；ストレスに対する応答（例えば、ＣＥＢＰ／Ｂ）；害虫、病原菌または寄生虫に対する応答（例えば、ＩＦＩ２７）；または、ウイルスに対する応答（例えば、ＩＲＦ７、ＰＬＳＣＲ１）、のそれぞれの１種以上からの遺伝子が含まれる。ある態様において、特徴的遺伝子セットには、本明細書に記載の２、３、４、５、６、７、または８個の遺伝子オントロジーカテゴリーのそれぞれ由来の一つの遺伝子が含まれる。ある態様において、特徴的遺伝子セットには、本明細書に記載の２、３、４、５、６、７または８個の遺伝子オントロジーカテゴリーのそれぞれ由来の複数の遺伝子が含まれる。
【００１９】
ある態様において、特徴的遺伝子セットには、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）が含まれる。ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある態様において特徴的遺伝子セットには、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９個またはすべてが含まれる。
【００２０】
ある態様において、特徴的遺伝子セットには、少なくとも２０、４０、６０、８０、１００、１５０または２００遺伝子が含まれる。
【００２１】
他の態様において、特徴的遺伝子セットには、２０、４０、６０、８０、１００、１５０または２００未満の遺伝子が含まれる。
【００２２】
ある態様において、特徴的遺伝子セットには、表２に列記した遺伝子が含まれる。
ある態様において、特徴的遺伝子セットには、非感染対象においてよりも感染対象においてより高度に発現される、少なくとも１０、２０、３０、４０または５０遺伝子が含まれる。
【００２３】
他の態様において、特徴的遺伝子セットには、感染対象においてよりも非感染対象においてより高度に発現される、少なくとも１０、２０、３０、４０または５０遺伝子が含まれる。
【００２４】
ある態様において、該方法は、対象を診断クラスに配置することを含む。
ある態様において、該方法は、処置のために対象を選択することを含む。
ある態様において、該方法は、対象、第三者支払人、保険会社、雇用者、雇用者が出資する健康保険、ＨＭＯ、政府機関、医療機関、処置する医師、病院、薬剤を販売または供給する団体に該評価を提供することをさらに含む。
【００２５】
一局面において、本開示は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）の処置の有効性を評価する方法を特徴とする。該方法は、処置剤を投与し；そして、本明細書に記載の評価を行い、それにより処置剤の有効性を評価することを含む。
【００２６】
ある態様において、該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは第二時点が、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；そして、第一および第二レベルの遺伝子発現を比較する工程を含み、ここで、第一および第二時点での遺伝子発現の維持レベル（例えば、該レベルが、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約２％、または約１％未満相違する。）が、処置剤の有効性を示す。
【００２７】
ある態様において、第一および第二レベルの遺伝子発現の比較には、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）のレベルの比較が含まれる。ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある好ましい態様において、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての第一および第二レベルを比較する。
【００２８】
別の局面において、本開示は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）の処置剤の有効性を評価する方法を特徴とする。該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前または投与中である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば、第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；そして、第一および第二レベルの遺伝子発現を比較する工程を含み、ここで、第二レベルと対照レベルの相違が、第一レベルと対照レベルの相違より小さいとき、処置剤の有効性を示す。
【００２９】
ある態様において、対照レベルは、非ＨＣＶ感染対象または非感染対象の集団におけるレベルに相当する。
【００３０】
別の局面において、本開示は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）の処置において使用するための薬剤の有効性を評価する方法を特徴とする。該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前または投与中である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば、第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；そして、第一および第二レベルの遺伝子発現を比較する工程を含み、ここで、第一および第二時点での遺伝子発現の維持レベル（例えば、該レベルが、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約２％、または約１％未満相違する。）が、処置剤の有効性を示す。
【００３１】
ある態様において、第一および第二レベルの遺伝子発現の比較には、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）のレベルの比較が含まれる。ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある好ましい態様において、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての第一および第二レベルを比較する。
【００３２】
別の局面において、本開示は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）の処置において使用するための薬剤の有効性を評価する方法を特徴とする。該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前または投与中である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば、第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；そして、第一および第二レベルの遺伝子発現を比較する工程を含み、ここで、第二レベルと対照レベルの相違が、第一レベルと対照レベルの相違より小さいとき、処置剤の有効性を示す。
【００３３】
ある態様において、ＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現を、表２に列記する複数の遺伝子について決定する。
【００３４】
ある態様において、複数の遺伝子には、表２に列記した遺伝子の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８、または約９９％が含まれる。ある態様において、複数の遺伝子には、表２に列記した遺伝子が含まれる。
【００３５】
ある態様において、複数の遺伝子には、例えば、下記のカテゴリー（例えば、オントロジーカテゴリー）：生物的生理的過程；免疫応答（例えば、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩ５、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＩＦＩＴＭ３、ＭＸ１）；防御応答（例えば、ＩＴＧＢ１）；生物刺激に対する応答（例えば、ＣＣＲ１）；刺激に対する応答（例えば、ＯＧＧ１）；ストレスに対する応答（例えば、ＣＥＢＰ／Ｂ）；害虫、病原菌または寄生虫に対する応答（例えば、ＩＦＩ２７）；または、ウイルスに対する応答（例えば、ＩＲＦ７、ＰＬＳＣＲ１）、のそれぞれの１種以上からの遺伝子が含まれる。ある態様において、複数の遺伝子には、本明細書に記載の２、３、４、５、６、７、または８個の遺伝子オントロジーカテゴリーのそれぞれ由来の一つの遺伝子が含まれる。ある態様において、複数の遺伝子には、本明細書に記載の２、３、４、５、６、７または８個の遺伝子オントロジーカテゴリーのそれぞれ由来の複数の遺伝子が含まれる。
【００３６】
別の局面において、本開示は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）の処置をモニターする方法であって、処置剤（例えば、本明細書に記載の処置剤）を投与し、本明細書に記載の評価を行い、それにより処置剤をモニターすることを含む方法を特徴とする。
【００３７】
ある態様において、該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前または投与中である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば、第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；第一および第二レベルの遺伝子発現を比較する工程；ならびに、遺伝子発現レベルが、第一と第二時点間で維持されているかどうか（例えば、該レベルが、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約２％、または約１％未満相違する。）を決定し、それにより処置剤をモニターする工程を含む。
【００３８】
ある態様において、第一および第二の遺伝子発現レベルの比較には、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）のレベルの比較が含まれる。ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある好ましい態様において、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての第一および第二レベルを比較する。
【００３９】
別の局面において、本開示は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）のための処置剤をモニターする方法を特徴とする。該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前または投与中である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば、第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；そして、第一および第二レベルの遺伝子発現と対照レベルの遺伝子転写を比較し、それにより処置剤をモニターする工程を含む。
【００４０】
ある態様において、ＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現を、表２に列記する複数の遺伝子について決定する。ある態様において、複数の遺伝子には、表２に列記した遺伝子の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８、または約９９％が含まれる。ある態様において、複数の遺伝子には、表２に列記した遺伝子が含まれる。
【００４１】
ある態様において、複数の遺伝子には、例えば、下記のカテゴリー（例えば、オントロジーカテゴリー）：生物的生理的過程；免疫応答（例えば、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩ５、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＩＦＩＴＭ３、ＭＸ１）；防御応答（例えば、ＩＴＧＢ１）；生物刺激に対する応答（例えば、ＣＣＲ１）；刺激に対する応答（例えば、ＯＧＧ１）；ストレスに対する応答（例えば、ＣＥＢＰ／Ｂ）；害虫、病原菌または寄生虫に対する応答（例えば、ＩＦＩ２７）；または、ウイルスに対する応答（例えば、ＩＲＦ７、ＰＬＳＣＲ１）、のそれぞれの１種以上からの遺伝子が含まれる。
【００４２】
ある態様において、複数の遺伝子には、本明細書に記載の２、３、４、５、６、７、または８個の遺伝子オントロジーカテゴリーのそれぞれ由来の一つの遺伝子が含まれる。
【００４３】
一局面において、本開示は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）の処置のための薬剤候補を評価する方法を特徴とする。該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前または投与中である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば、第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；第一および第二レベルの遺伝子発現を比較する工程；ならびに、遺伝子発現レベルが、第一と第二時点間で維持されているかどうか（例えば、該レベルが、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約２％、または約１％未満相違する。）を決定し、それにより薬剤候補を評価する工程を含む。
【００４４】
ある態様において、第一および第二の遺伝子発現レベルの比較には、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）のレベルの比較が含まれる。ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある好ましい態様において、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての第一および第二レベルを比較する。
【００４５】
別の局面において、本開示は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）の処置のための薬剤候補を評価する方法を特徴とする。該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前または投与中である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば、第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；第一および第二レベルの遺伝子発現と対照レベルの遺伝子発現を比較する工程；ならびに、第二レベルと対照レベルの相違が、第一レベルと対照レベルの相違より小さいかどうかを決定し、それにより薬剤候補を評価する工程を含む。
【００４６】
ある態様において、本開示は、ＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現を、表２に列記した複数の遺伝子について決定することを特徴とする。ある態様において、複数の遺伝子には、表２に列記した遺伝子の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８、または約９９％が含まれる。ある態様において、複数の遺伝子には、表２に列記した遺伝子が含まれる。
【００４７】
ある態様において、複数の遺伝子には、例えば、下記のカテゴリー（例えば、オントロジーカテゴリー）：生物的生理的過程；免疫応答（例えば、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩ５、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＩＦＩＴＭ３、ＭＸ１）；防御応答（例えば、ＩＴＧＢ１）；生物刺激に対する応答（例えば、ＣＣＲ１）；刺激に対する応答（例えば、ＯＧＧ１）；ストレスに対する応答（例えば、ＣＥＢＰ／Ｂ）；害虫、病原菌または寄生虫に対する応答（例えば、ＩＦＩ２７）；または、ウイルスに対する応答（例えば、ＩＲＦ７、ＰＬＳＣＲ１）、のそれぞれの１種以上からの遺伝子が含まれる。ある態様において、複数の遺伝子には、本明細書に記載の２、３、４、５、６、７、または８個の遺伝子オントロジーカテゴリーのそれぞれ由来の一つの遺伝子が含まれる。
【００４８】
別の局面において、本開示は、ＨＣＶ感染を有する対象について、プロテアーゼ阻害剤処置（例えば、ＶＸ−９５０処置）の期間を選択する方法を特徴とする。該方法は、患者が、応答増大者であるか、または応答非増大者であるかどうかを評価する工程；および、（１）対象が、第一期間の処置を選択する応答増大者であるかどうか、および（２）対象が、第二期間の処置を選択する応答非増大者であるかどうか（ここで、第一処置期間は、第二処置期間より短期間である。）、の少なくとも一方を行うことを含む。
【００４９】
ある態様において、患者は、応答非増大者であり、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間以上の処置期間が選択される。他の態様において、患者は、応答増大者であり、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間以下の処置期間が選択される。
【００５０】
別の局面において、本開示は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）のプロテアーゼ阻害剤処置（例えば、ＶＸ−９５０処置）期間を選択する方法を特徴とする。該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の第一レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前または投与中である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば、第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；そして、第一および第二レベルの遺伝子発現を比較し、遺伝子発現の維持レベル（例えば、レベルの相違が、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約２％、または約１％未満である。）が、第一期間の処置を選択中に存在するかどうか、および維持レベルが、第二期間の処置を選択中に存在しないかどうか（ここで、第一処置が、第二処置より短期間である。）を決定する工程を含む。
【００５１】
ある態様において、第一期間は、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間未満である。
ある態様において、第二期間は、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間以上である。
【００５２】
ある態様において、第一および第二の遺伝子発現レベルの比較には、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）のレベルの比較が含まれる。ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある好ましい態様において、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての第一および第二レベルを比較する。
【００５３】
一局面において、本開示は、対象が抗ウイルス処置剤、例えば、抗ＨＣＶ処置剤に対して応答増大者であるか、または応答非増大者であるかを決定する、対象を評価する方法を特徴とする。該方法は、所望により、ウイルスプロテアーゼの阻害剤、例えばＶＸ−９５０を対象に投与すること；対象におけるインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）について、遺伝子発現レベルについて投与後の値を得て（例えばＲＮＡまたはタンパク質レベルを決定すること）、投与後の値と参照値を比較し（例えば、参照値は、抗ウイルス処置剤の投与前のＩＳＧの発現レベルであり得る。）、それにより、対象が応答増大者であるか、または応答非増大者であるかどうかを決定して対象を評価することを含む。
【００５４】
ある態様において、該方法は、対象をクラスに配置すること、要すれば、例えば、コンピューターで読み取り可能な記録に、該配置を記録することを含む。
ある態様において、該評価は、対象が応答増大者であることを決定することを含む。他の態様において、該評価は、対象が応答非増大者であることを決定することを含む。
【００５５】
ある態様において、該評価は、対象についての決定（例えば、抗ウイルス剤（例えば、ＶＸ−９５０）を用いる処置期間についての決定、または処置剤を対象に投与すべきかどうかの決定など）を行うための情報を提供することを含む。
ある態様において、該方法は、対象を予め選択した処置剤について選択する工程をさらに含む。
【００５６】
ある態様において、該方法は、対象におけるＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）の処置期間を選択する工程をさらに含む。
【００５７】
ある態様において、対象が応答増大者であるという決定は、より短い期間（例えば、応答非増大者に推奨される処置より短い処置期間か、または抗ウイルス治療剤、例えば、インターフェロンおよびリババリン（ribavarin）併用療法剤で現在使用しているよりも短い期間、例えば５２、４８、３６または２４週間）、処置剤が、対象に投与でき／するべきであり／され得／され、所望により、その適応が記録に入れられることを示す。
【００５８】
ある態様において、対象が応答非増大者であるという決定は、より短い処置期間（例えば、抗ウイルス治療剤、例えば、インターフェロンおよびリババリン併用療法剤で現在使用しているよりも短い期間、例えば５２、４８、３６または２４週間）が、対象について禁忌（counter-indication）であり、所望により、その適応禁忌が記録に入れられることを示す。
【００５９】
ある態様において、投与後の値と参照値との比較は、対象におけるＩＳＧの投与後のレベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現の参照値を第一時点より前の第二時点で決定する工程（例えば、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前、または投与中である。）；そして、遺伝子発現の投与後レベルと遺伝子発現の参照値を比較する工程（ここで、投与後レベルと参照値間の遺伝子発現の維持レベル（例えば、レベルが、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約２％、または約１％以下相違する。）は、対象が応答増大者であることを示す。）を含む。
【００６０】
ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある好ましい態様において、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての第一および第二レベルを比較する。
【００６１】
別の局面において、本開示は、ＨＣＶ感染（例えば、慢性ＨＣＶ）を有する対象について処置効果を予測する方法を特徴とする。該方法は、対象が応答増大者であるかどうか（例えば、プロテアーゼ阻害剤を投与し、遺伝子発現（例えば、ＩＳＧについて）の投与後の値を決定し、投与後の値と参照値を比較することにより）を決定するために本明細書に記載の方法を用いることを含む（ここで、対象が応答増大者であるという決定は、好適な処置効果を予測する。）。ある態様において、対象は、ヒト、例えばウイルス障害（例えば、ＨＣＶ）を有すると診断されたヒトである。障害は、慢性または急性であり得る。
【００６２】
ある態様において、ウイルスプロテアーゼ阻害剤を対象に投与し、例えば、ウイルスプロテアーゼの阻害剤（例えば、ＶＸ−９５０）は、ＨＣＶプロテアーゼ、例えばＮＳ３／４Ａプロテアーゼを阻害する。ある態様において、該阻害剤はＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４またはＢＩＬＮ−２６１（シルプレビル）である。
【００６３】
ある態様において、障害は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、遺伝子型１、２または３ＨＣＶ感染）である。
【００６４】
ある態様において、対象はヒト、例えば、ＨＣＶ遺伝子型１、２または３を有すると診断されたヒト、前記処置剤によく応答する（例えば、成功裏に）か、または応答しない（例えば、失敗する）ヒト、以前に特定の処置剤を受容していたヒト、ＨＣＶ感染の処置を未だ受けていないヒト、別のウイルス（例えば、Ｂ型肝炎および／またはＨＩＶ）に共感染していると診断されたヒトである。
【００６５】
ある態様において、該方法は、投与後の値と参照値を比較することを含み、投与後の値が、参照値と所定の関係を有するかどうかを決定すること、例えば、投与後の値が、参照値と１、５、１０、２０、３０、４０または５０％以下の相違であるかどうかを決定することを含む。
【００６６】
ある態様において、ＩＳＧを評価する。ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある態様において、ＩＳＧは、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡからなる群から選択される。
【００６７】
ある態様において、参照値は、第一時点での対象におけるインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）の遺伝子発現レベルである（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばＶＸ−９５０）の投与開始の１、２、３、４または５日前または投与中である。）。ある態様において、ＩＳＧの投与後の値は、第一時点の少なくとも１、２、３、４、５、もしくはそれ以上の日後、または抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくはそれ以上の日後に対象に存在するレベルである。ある態様において、その後の投与後の値を決定し、その後の決定値は、投与後の値の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日後の対象に存在するＩＳＧのレベルである。ある態様において、投与後の値は、１個のＩＳＧの発現の関数である。ある態様において、投与後の値は、例えばＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡからなる群から選択される、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、または２４個のＩＳＧの発現の関数である。ある態様において、投与後の値は、例えばＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡからなる群から選択される、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＩＳＧの発現の関数である。ある態様において、投与後の値は、例えばＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡからなる群から選択される、少なくとも２個であるが、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２４個以下のＩＳＧの発現の関数である。ある態様において、投与後の値；患者から決定されるとき、参照値；および、決定されるとき、その後の投与後の値、の１個、２個またはすべてを、末梢血から決定する。ある態様において、参照値は、患者から決定されたレベル、および／または１名以上の他の対象（例えば、集団）から決定されたレベルの関数であるレベル、の関数である。
【００６８】
別の局面において、本開示は、ＨＣＶ感染を有する対象に対するプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＶＸ−９５０）を用いる処置コースについての支払いクラスを選択する方法を特徴とする。該方法は、患者が、応答増大者であるか、または応答非増大者であるかどうかの評価を与える（例えば、受け取る）こと；および、（１）該対象が、第一支払いクラスを選択する応答増大者であるかどうか、および（２）該対象が、第二の支払いクラスを選択する応答非増大者であるかどうか、の少なくとも一方を行うことを含む。
【００６９】
ある態様において、患者の配置が第一クラスであり、該配置は、第一処置期間中の支払いを認定する。ある態様において、該患者は、応答増大者であり、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間未満の処置期間を認定する。
【００７０】
ある態様において、患者の配置が第二クラスであり、該配置は、第二処置期間中の支払いを認定する。ある態様において、患者は、応答非増大者であり、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間以上の処置期間を認定する。
【００７１】
別の局面において、本開示は、ＨＣＶ感染を有する対象に対するプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＶＸ−９５０）を用いる処置コースについての支払いクラスを選択する方法を特徴とする。該方法は、対象におけるＨＣＶ感染と関係する遺伝子発現レベルを第一時点で決定する工程（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−９５０）の投与開始の約１、２、３、４または５日前または投与中である。）；対象における遺伝子発現の第二レベルを第一時点後の第二時点で決定する工程、好ましくは、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後である（例えば、第二時点は、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後であるか、または、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）；そして、第一および第二レベルの遺伝子発現を比較し、遺伝子発現の維持レベル（例えば、レベルが、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約２％、または約１％未満相違する。）が、第一支払いクラスの選択を示すかどうか、および維持レベルが、第二支払いクラスの選択を示さないかどうかを決定する工程を含む。
【００７２】
ある態様において、患者の配置が第一クラスであり、該配置は、第一処置期間中の支払いを認定する。ある態様において、該患者は、応答増大者であり、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間未満の処置期間を認定する。
【００７３】
ある態様において、患者の配置が第二クラスであり、該配置は、第二処置期間中の支払いを認定する。ある態様において、患者は、応答非増大者であり、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間以上の処置期間を認定する。
【００７４】
ある態様において、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）の発現レベルを提供する。ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある態様において、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての発現レベルを提供する。
【００７５】
一局面において、本開示は、対象について決定する情報を提供するか、またはかかる決定をする方法を特徴とする。該方法は、対象の評価（該評価は、本明細書に記載の方法によりなされる。）を提供する（例えば、受け取ること）、例えば、所望によりウイルスプロテアーゼの阻害剤、例えばＶＸ−９５０を対象に投与すること；対象におけるインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）についての遺伝子発現の投与後レベルを決定し、それにより、投与後の値を得ること；投与後レベルと参照値を比較し、それにより対象について決定するための情報を提供するか、またはかかる決定をすることを含む。
【００７６】
ある態様において、該方法は、決定することを含む。
ある態様において、該方法はまた、別の団体と情報を連絡すること（例えば、コンピューター、コンパクトディスク、電話、ファクシミリ、電子メール、または手紙により）を含む。
【００７７】
ある態様において、該決定は、支払いについて対象を選択し、該対象が応答増大者であるとき、第一コースについて、および、対象が応答非増大者であるとき、第二コースについて、支払うかまたは支払いを認可することを含む。
【００７８】
ある態様において、該決定は、投与後の値が、第一の、参照値と予測された関係を有するとき、第一コースを選択すること、および投与後の値が、第二の、参照値と予測された関係を有するとき、第二コースを選択することを含む。
【００７９】
ある態様において、該決定は、対象が応答増大者であるとき、第一コースを選択すること、および対象が応答非増大者であるとき、第二コースを選択することを含む。
【００８０】
ある態様において、該対象は応答増大者であり、該手順のコースは、治療コースの許可である。ある態様において、治療コースは、他の同様の、応答非増大者である対象に供する期間よりも短く、例えば治療コースは、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間未満である。
【００８１】
ある態様において、該対象は応答増大者であり、該手順のコースは、第一クラスに対象を配置する。ある態様において、第一クラスへの配置は、対象に提供された処置について支払いを可能とし得る。ある態様において、支払いは、第一団体により第二団体へ行われる。ある態様において、第一団体は、患者（例えば、対象）以外である。ある態様において、第一団体は、第三の支払人、保険会社、雇用者、雇用者が出資する健康保険、ＨＭＯまたは政府機関から選択される。ある態様において、第二団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、政府機関、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。ある態様において、第一団体は保険会社であり、第二団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、政府機関、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。ある態様において、第一団体は政府機関であり、第二団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、保険会社、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。
【００８２】
ある態様において、対象は、応答非増大者であり、該手順コースは、治療コースの許可である。ある態様において、治療コースは、他の同様の、応答増大者である対象に供する期間よりも長く、例えば治療コースが、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間以上である。ある態様において、該対象は、応答非増大者であり、該手順は、第二クラスに対象を配置する。ある態様において、第二クラスへの配置は、患者（例えば、対象）に供した処置、例えば、予め選択した期間より長期の処置（例えば、応答増大者のための処置期間よりも長期）について支払いを可能とし得る。ある態様において、支払いは、第一団体により第二団体へ行われる。ある態様において、第一団体は、対象以外である。ある態様において、第一団体は、第三の支払人、保険会社、雇用者、雇用者が出資する健康保険、ＨＭＯまたは政府機関から選択される。ある態様において、第二団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、政府機関、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。ある態様において、第一団体は保険会社であり、第二団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、政府機関、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。ある態様において、第一団体は政府機関であり、第二団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、保険会社、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。
【００８３】
ある態様において、該対象はヒト、例えば、ウイルス障害を有すると診断されたヒトである。
ある態様において、ウイルスプロテアーゼ阻害剤は、ＨＣＶプロテアーゼ、例えば、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼを阻害する。
ある態様において、障害は、慢性または急性である。
【００８４】
ある態様において、障害は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症（例えば、遺伝子型１、２または３ＨＣＶ感染）である。ある態様において、該対象は、ヒト、例えば、ＨＣＶ遺伝子型１、２または３を有すると診断されたヒト、前記処置剤によく応答する（例えば、成功裏に）か、または応答しない（例えば、失敗する）ヒト、以前に特定の処置剤を受容していたヒト、ＨＣＶ感染の処置を未だ受けていないヒト、別のウイルス（例えば、Ｂ型肝炎および／またはＨＩＶ）に共感染していると診断されたヒトである。
【００８５】
ある態様において、投与後レベルと参照値の比較は、投与後の値が、参照値と所定の関係を有するかどうかを決定すること、例えば、投与後の値が、参照値と１、５、１０、２０、３０、４０または５０％以下の相違であるかどうかを決定することを含む。
【００８６】
ある態様において、該阻害剤は、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４、またはＢＩＬＮ−２６１（シルプレビル）である。
ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある好ましい態様において、ＩＳＧは、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡからなる群から選択される。
【００８７】
ある態様において、参照値は、第一時点での対象におけるインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）の遺伝子発現レベルである（例えば、第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばＶＸ−９５０）の投与開始の１、２、３、４または５日前または投与中である。）。
【００８８】
ある態様において、ＩＳＧの投与後の値は、第一時点の少なくとも１、２、３、４、５、もしくはそれ以上の日後、または抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくはそれ以上の日後に対象に存在するレベルである。
【００８９】
ある態様において、その後の投与後レベルを決定し、その後の決定値は、投与後の値の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日後の対象に存在するＩＳＧのレベルである。
【００９０】
ある態様において、投与後の値は、１個のＩＳＧの発現の関数である。ある態様において、投与後の値は、例えばＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡからなる群から選択される、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、または２４個のＩＳＧの発現の関数である。ある態様において、投与後の値は、例えばＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡからなる群から選択される、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＩＳＧの発現の関数である。ある態様において、投与後の値は、例えばＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡからなる群から選択される、少なくとも２個であるが、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または２４個以下のＩＳＧの発現の関数である。ある態様において、投与後の値は、少なくとも２個のＩＳＧの発現の関数である（ここで、該値が、各ＩＳＧと関係する内因性発現値である。）。
【００９１】
ある態様において、投与後の値；患者から決定されるとき、参照値；および、決定されるとき、その後の投与後の値、の１個、２個またはすべてを、末梢血から決定する。
【００９２】
ある態様において、参照値は、患者から決定されたレベル、および／または１名以上の他の対象（例えば、集団）から決定されたレベルの関数であるレベル、の関数である。
【００９３】
別の局面において、本開示は、ＨＣＶ感染を有する対象に対するプロテアーゼ阻害剤を用いる処置コースについての支払いクラスを選択する方法を特徴とする。該方法は、対象を、応答増大者であると同定し、選択した治療コース、例えば、対象が応答非増大者であると同定されたときよりも短い治療コース（例えば、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間未満）の支払いを承認し、行い、認可し、受領し、送金し、またはそれ以外を可能とする。
【００９４】
別の局面において、本開示は、ＨＣＶ感染を有する対象に対するプロテアーゼ阻害剤を用いる処置コースの支払いクラスを選択する方法を特徴とする。該方法は、対象を応答非増大者であると同定し、選択した治療コース、例えば、対象が応答増大者であると同定されたときよりも長い治療コース（例えば、５２、４８、３６、２４、１８、１２、１０、８、４または２週間以上）の支払いを承認し、行い、認可し、受領し、送金し、またはそれ以外を可能とする。
【００９５】
一局面において、本開示は、データの記録を作成する方法を特徴とする。該方法は、本明細書に記載の方法の結果を記録、例えば、コンピューターで読み取り可能な記録に入力する工程を含む。ある態様において、該記録は、ワールドワイドウェブ上で利用可能である。ある態様において、該記録は、第三団体の支払人、保険会社、雇用者、雇用者が出資する健康保険、ＨＭＯまたは政府機関、または医療機関、処置する医師、病院または薬剤を販売もしくは供給する団体により評価されるか、またはそれ以外に、本明細書に記載の方法に利用する。
【００９６】
別の局面において、本開示は、データ記録（例えば、コンピューターで読み取り可能な記録）を特徴とし、ここで、記録には、本明細書に記載の方法の結果が含まれる。いくつかの態様において、該記録は、ワールドワイドウェブ上で利用可能である。ある態様において、該記録は、第三団体の支払人、保険会社、雇用者、雇用者が出資する健康保険、ＨＭＯまたは政府機関、または医療機関、処置する医師、病院または薬剤を販売もしくは供給する団体により評価され、および／またはそれらに伝えられる。
【００９７】
一局面において、本開示は、データを供する方法を特徴とする。該方法は、支払いを提供し得るかどうかを決定するために、本明細書に記載のデータ、例えば、本明細書に記載の方法により作成されたデータを、記録、例えば、本明細書に記載の記録に供することを含む。ある態様において、該データは、コンピューター、コンパクトディスク、電話、ファクシミリ、電子メール、または手紙により提供される。ある態様において、該データは、第一団体により第二団体に提供される。ある態様において、第一団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、政府機関、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。ある態様において、第二団体は、第三の支払人、保険会社、雇用者、雇用者が出資する健康保険、ＨＭＯまたは政府機関から選択される。ある態様にいて、第一団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、保険会社、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択され、第二団体は、政府機関である。ある態様において、第一団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、保険会社、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択され、第二団体は、保険会社である。
【００９８】
別の局面において、本開示は、本明細書に記載の特徴的遺伝子セットそれぞれ、例えば、ウイルス感染した個体と非感染個体間でそれぞれ差次的に発現される複数の遺伝子のそれぞれに対するプローブを有する特徴的プローブセットを特徴とし、特徴的遺伝子セットのそれぞれが、非感染参照と比較して差次的に発現されるとき、約１５、約１０、約５、約２．５、または約１％未満の偽陽性を含む感染の予測であるように、十分な数の、差次的に発現される遺伝子を含む。
【００９９】
ある態様において、該特徴的プローブセットは、表２に列記した複数の遺伝子についてのプローブを含む。ある態様において、該特徴的プローブセットは、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８または約９９％の表２に列記した遺伝子についてのプローブを含む。ある態様において、該特徴的プローブセットは、表２に列記した遺伝子のプローブを含む。
【０１００】
ある態様において、該特徴的プローブセットは、例えば、下記のカテゴリー（例えば、オントロジーカテゴリー）：生物的生理的過程；免疫応答（例えば、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩ５、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ３０、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＩＦＩＴＭ３、ＭＸ１）；防御応答（例えば、ＩＴＧＢ１）；生物刺激に対する応答（例えば、ＣＣＲ１）；刺激に対する応答（例えば、ＯＧＧ１）；ストレスに対する応答（例えば、ＣＥＢＰ／Ｂ）；害虫、病原菌または寄生虫に対する応答（例えば、ＩＦＩ２７）；または、ウイルスに対する応答（例えば、ＩＲＦ７、ＰＬＳＣＲ１）、のそれぞれの１種以上からの遺伝子のプローブを含む。ある態様において、特徴的プローブセットは、２、３、４、５、６、７、または８個の遺伝子オントロジーカテゴリーのそれぞれ由来の一つの遺伝子のプローブを含む。
【０１０１】
ある態様において、特徴的プローブセットは、１種以上のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）のプローブを含む。ある態様において、ＩＳＧは、ＩＦＩＴ１、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＩ３０、ＩＦＩＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤまたはＩＦＩＴＡからなる群から選択される。ある好ましい態様において、特徴的プローブセットは、ＧＩＰ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ３、ＭＸ１、ＩＦＩＬ４４Ｌ、ＰＬＳＣＲ１、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２Ａ、ＰＲＳＡＤおよびＩＦＩＴＡの、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または全てのプローブを含む。ある態様において、特徴的プローブセットは、少なくとも２０、４０、６０、８０、１００、１５０または２００個の遺伝子のプローブを含む。
【０１０２】
ある態様において、該特徴的プローブセットは、２０、４０、６０、８０、１００、１５０または２００個未満の遺伝子のプローブを含む。
【０１０３】
別の局面において、本開示は、特徴的セットとして表される各遺伝子についてのリストおよび発現値を含む記録（例えば、コンピューターで読み取り可能な記録）を特徴とする。ある態様において、該記録は、各遺伝子についての２以上の値を含み、ここで、第一の値（例えば、処置前、例えば、第一の値は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の１、２、３、４または５日前、または投与中の第一時点で得られる。）および第二の値（例えば、第二の値は、例えば、第一時点の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後、または抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後の処置剤投与後に得られる。）は、各遺伝子について提供される。
【０１０４】
一局面において、本開示は、本明細書に記載の伝達方法を特徴とする。該方法は、第一団体が第二団体に、例えば、コンピューター、コンパクトディスク、電話、ファクシミリ、電子メールまたは手紙により記録を伝達することを含む。ある態様において、第二団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、政府機関、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。ある態様において、第一団体は保険会社または政府機関であり、第二団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、政府機関、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。ある態様において、第一団体は政府機関または保険会社であり、第二団体は、対象、医療機関、処置する医師、ＨＭＯ、病院、保険会社、または薬剤を販売もしくは供給する団体から選択される。
【０１０５】
別の局面において、本開示は、複数の空間的に区別できる領域を含むアレイを特徴とし、各領域は、本明細書に記載の特徴的遺伝子セット由来の遺伝子に特異的なプローブを有し、該アレイは、少なくとも１個の下記の特徴：
特徴的遺伝子セット以外の遺伝子に特異的なプローブの空間的に区別できる領域が存在するとき、特異的プローブの特徴的セットの空間的に区別できる領域は、該アレイの全特異的プローブの空間的に区別できる領域の少なくとも１０、２０、３０、５０、７５、８０、９０、９９％からなる；
１０、１００、５００、１，０００、５，０００または１０，０００未満の、特徴的遺伝子セット以外の遺伝子に特異的なプローブの空間的に区別できる領域が、該アレイ上に存在する、
を有する。
【０１０６】
該アレイを、プロテアーゼ阻害剤、例えばＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４またはＢＩＬＮ−２６１（シルプレビル）を投与された対象由来の核酸と接触させる；または、
該アレイを、ＨＣＶを有する対象由来の核酸と接触させる。
【０１０７】
ある態様において、該アレイは、特徴的遺伝子セット由来の遺伝子に特異的なプローブを有する、デュプリケート、またはトリプリケートの１、５、１０、２０または全ての領域を含む。
【０１０８】
別の局面において、本開示は、データを提供する方法を特徴とする。該方法は、本明細書に記載の複数の空間的に区別できる領域を含むアレイを、対象（例えば、本明細書に記載の対象）由来の核酸サンプルと接触させてハイブリダーゼーションデータを得て、かかるデータを記録することを含む。
【０１０９】
ある態様において、該対象はＨＣＶ感染を有する。
ある態様において、該記録は、プロテアーゼ阻害剤、例えばＶＸ−９５０を対象に投与する前に、対象からの核酸をハイブリダーゼーションして得られるデータを含む。
【０１１０】
ある態様において、該記録は、プロテアーゼ阻害剤、例えばＶＸ−９５０を対象に投与した後に、対象由来の核酸をハイブリダーゼーションして得られるデータを含む。
ある態様において、該記録は、投与前と投与後データを比較する関数値を含む。
【０１１１】
別の局面において、応答非増大者と比較して、応答増大者における（例えば、ＶＸ−９５０の）投与前のＩＳＧの遺伝子発現比率の評価は、多くのＩＳＧについて、投与前の発現レベルが、応答非増大者のレベルと比較して上昇することを証明する（例えば、表５を参照）。故に、ＩＳＧ、例えば表５に示されるＩＳＧ（例えば、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ５、ＰＬＳＣＲ１）のレベルは、対象について決定され、対象におけるＩＳＧレベルの関数である値を作成し得る。次いで、対象についてのこの値を、参照値と比較し得る。例えば、対象の値と、応答増大者（または応答増大者の集団）からの値を比較し、対象の値が、この参照値と同じであるとき、これを、該対象がまた応答増大者であり得ることの予測に用い得る。対象の値と、応答非増大者（または応答非増大者の集団）からの値を比較し、対象の値が、この参照値と同じであるとき、これを、該対象が応答増大者ではないかもしれないことの予測に用い得る。応答増大者または応答非増大者としての分類の結果を、本明細書に記載する。
【０１１２】
本明細書で用いる用語“遺伝子発現”は、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）レベル、ｃＤＮＡレベル、およびタンパク質レベルのような、遺伝子発現のレベルの表示を意味する。本明細書で用いる用語“遺伝子転写物”は、特定の完全転写物、その特定のイソ型、スプライス変異体もしくは他の変異体、または多形に対応する（例えば、特異的な）部分の同定を可能にする、特定の遺伝子の完全転写またはその転写物の一部（例えば、オリゴヌクレオチド、例えばプローブ）である。故に、用語“遺伝子転写物”は、特定の遺伝子転写物のバイオマーカー、例えば、二次元アレイ、例えば遺伝子チップ上に存在し得るバイオマーカーも含む。
【０１１３】
本明細書で用いる用語“特定の遺伝子セット”は、ウイルス（例えば、ＨＣＶ）に感染した対象と非感染対象間でそれぞれ差次的に発現される、複数の遺伝子転写物を意味し、特徴的遺伝子セットのそれぞれが、非感染参照（例えば、非感染個体または非感染個体の集団）と比較して差次的に発現されるとき、それが、感染が存在するかまたは存在しないことが決定される試験対象において感染の予測であるように、十分な数の差次的に発現される遺伝子を含む。該特徴的遺伝子セットは、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、または約１％未満の偽陽性を含む、感染（例えば、ＨＣＶ感染）の存在の予測であり得る。該特徴的遺伝子セットは、偽発見率の限定（例えば、約１０％、約５％、約２．５％または約１％以下）を設定され得る。
【０１１４】
本明細書に記載の通り、遺伝子発現は、例えば、ＲＮＡもしくはｃＤＮＡレベル、または所定の遺伝子転写物によりコード化されるポリペプチドのレベルをアッセイすることにより、測定可能である。
【０１１５】
本明細書で用いる“インターフェロン感受性遺伝子”（ＩＳＧ）は、インターフェロンシグナル伝達によりその発現が影響を受ける、例えば、インターフェロンシグナル伝達が、ＩＳＧの発現の増加または減少をもたらし得る、遺伝子を意味する。例えば、ＩＳＧは、その５’上流領域にインターフェロンによる刺激応答配列（ＩＳＲＥ）を有し得る。
【０１１６】
本明細書で用いる用語“値”（例えば、決定した値、投与後の値、参照値）は、遺伝子転写物の発現レベルの関数である値を意味する。例えば、遺伝子についての値は、遺伝子の発現レベル（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質レベル）に基づき得る。該値は、測定した発現レベルと等しい必要はない。例えば、値への到達は、バックグラウンドレベルを引き算し、いくつかの決定した因子によりレベルを増幅し、対象の集団から平均レベルを決定し、そして／または、それ以外に値を調整することを伴い得る。
【０１１７】
用語“特徴的セットの正常化”は、対象の特徴が、参照（例えば、非ＨＣＶ感染対象または非ＨＣＶ感染対象の集団）の特徴と約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満異なることを示す。
【０１１８】
本明細書で用いる“応答増大者”は、ウイルス価が、応答増大者において著しく迅速に低下するという意味で、抗ウイルス処置剤（例えば、抗ウイルスプロテアーゼ処置剤、例えばＶＸ−９５０）に対して“応答非増大者”と比較して著しく迅速に応答する対象を意味する。一態様において、応答増大者は、他の点では差異のない応答非増大者の約３５％、約５０％、約６０％または約７５％以下のウイルス価を有し得る（該値は、処置開始の１４日後に、血液１ｍｌ当たりのウイルス（例えば、ＨＣＶ）ＲＮＡの国際単位（Ｉ．Ｕ．）として測定され得る。）。例えば、応答増大者は、処置開始の１４日後に３５Ｉ．Ｕ．のＨＣＶ ＲＮＡ／ｍｌ未満かまたは同程度を有し得、一方、“応答非増大者”は、処置開始の１４日後に１００Ｉ．Ｕ．のＨＣＶ ＲＮＡ／ｍｌ以上または同程度を有し得る（例えば、値は、ＣＯＢＡＳ ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ／ＣＯＢＡＳ ＴＡＱＭＡＮ（商標）ＨＣＶテスト（Roche Molecular Diagnostics）により測定される）。あるいは、応答増大者はまた、ＩＳＧ発現により同定され得る。ある態様において、例えば、ＩＳＧの第一および第二レベルを比較するとき、第一および第二時点間（例えば第一時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始前または投与開始の１、２、３、４または５日以内であり、第二時点は、抗ＨＣＶ治療剤の投与開始後、例えば、第一時点の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後、または抗ＨＣＶ治療剤の投与開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後である。）で遺伝子転写物のレベルを維持する（例えば、レベルは、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約２％または約１％以下の相違である。）は、該対象が応答増大者であることを示し、例えば、応答増大者の処置期間は、応答非増大者の処置期間より短くてよいことを示す。
【０１１９】
本明細書に記載の特徴的セットを、対象の特定の群、例えば男性、女性、ＨＣＶ遺伝子型１、２もしくは３、特定の年齢群、種、上記処置剤（例えば、同一または異なる処置剤）に対してよく応答するかまたはあまり応答しない対象、特定の処置剤（例えば、同一または異なる処置剤）を以前に受容した対象、ＨＣＶ感染の何らかの処置を未だ受けていない対象、別のウイルス（例えば、Ｂ型肝炎および／またはＨＩＶ）が共感染していると診断され、かつ他のウイルスに対する処置を受け得るまたは受け得ない対象、アルコール性肝疾患を有する対象などについて評価し得る。
【０１２０】
全ての引用した特許、特許出願および文献は、引用により本明細書中にその全内容を包含させる。抵触する場合、本出願は制限される。
【０１２１】
本発明の１以上の態様の詳細を、添付の図面および下記の詳細な説明で説明する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本明細書の記載、図面、および特許請求の範囲から明らかになり得る。
【０１２２】
図面の説明
図１は、ＶＸ−９５０またはプラセボ対照で処置後の、ＨＣＶ感染患者における時間（ｘ軸）に対する平均ＨＣＶ ＲＮＡレベル（ｙ軸）を示す線グラフである。
図２は、ＶＸ−９５０を受容する患者と健康な対照の時間に対する遺伝子発現レベルの相関関係を示すグラフである。
【０１２３】
図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、ＩＦＮ感受性遺伝子（ＩＳＧ）の維持レベルと血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルの低下の相関関係を示す。図３Ａは、ＩＦＮにより仲介される遺伝子発現レベル（１４日目 対 投与前）の割合を意味する。ＩＳＧの持続的発現レベルにおいて統計的に有意な差異がある。図３Ｂは、１４日目にＨＣＶ ＲＮＡ非検出であった５名の応答増大者（左）におけるＩＳＧの維持レベルを示す。図３Ｃは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘの遺伝子チップ結果の定量的リアルタイムＰＣＲ確認を示す。図３Ｂにおいて、３つの群それぞれについての特定のＩＳＧの遺伝子発現調節を示す（上左パネルに、応答増大者の結果を示し、上右および下パネルに、応答非増大者の結果を示す。
【０１２４】
詳細な説明
本発明者らは、慢性ＨＣＶ感染と関係する特徴的遺伝子セットを同定した。特徴的セットの遺伝子の１種以上を、例えば、ＨＣＶ感染を診断するため、ＨＣＶを有する対象の処置結果を予測するため、処置レジメンを選択するため、所定の処置剤の投与量を選択するため、薬剤候補を評価するため、および／または、処置レジメンの期間を選択するために用い得る。特徴的セットの複数の遺伝子転写物の発現パターンまたはレベルは、所定の処置レジメンまたは結果予測と相関し得る。
【０１２５】
さらに、本発明者らは、発現レベルがＨＣＶ感染により変化し得るインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）を同定した。検出不可能な血漿ＨＣＶ状態を達成した対象（例えば、応答増大者）について、ＩＳＧの維持された発現が、例えば末梢血（例えば、単核細胞）において観察された。故に、ＩＳＧのベースラインおよび／または維持された発現レベルは、処置結果の予測に用いられ得る。
【０１２６】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症
Ｃ型肝炎：Ｃ型肝炎は、肝臓のウイルス感染であり、肝硬変および肝臓癌を含む、急性肝炎および慢性肝疾患の主な原因である。ＨＣＶは、ウイルス（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ）のうち１種であり、それらは共に、ウイルス性肝炎の大部分の原因となる。ＨＣＶは、フラビウイルスファミリーのエンベロープ型ＲＮＡウイルスであって、狭い宿主範囲を有することが明らかである。ヒトおよびチンパンジーは、感染しやすい種として唯一知られており、両種とも同じ疾患を発症する。該ウイルスの重要な特徴は、そのゲノムの相対的な変異性であり、それは、慢性感染を引き起こす高い傾向（８０％）に関連し得る。
【０１２７】
臨床症状の発現前のＨＣＶ感染の潜伏期は、１５ないし１５０日間の範囲である。急性感染において、最も一般的な症状は倦怠感および黄疸である。しかしながら、大部分の場合（６０％ないし７０％）、慢性感染を発症しても無症状である。ＨＣＶ感染の他の症状には、暗色尿、腹部痛、食欲不振、および悪心が含まれる。
【０１２８】
新規に感染した患者の約８０％が、慢性感染の発症に進行する。硬変は、慢性感染を有するヒトの約１０％ないし２０％が発症し、肝臓癌は、２０ないし３０年にわたって慢性感染を有するヒトの１％ないし５％が発症する。Ｂ型肝炎ウイルス感染を有さない、肝臓癌を有する患者のほとんどが、ＨＣＶ感染の兆候を有する。Ｃ型肝炎はまた、他の肝臓状態を合併するとき、原肝疾患の重篤度を悪化させる。特に、肝疾患は、アルコール性肝疾患およびＨＣＶ感染を有するヒトにおいてより急速に進行する。
【０１２９】
Ｂ細胞、単球および樹状細胞は、ＨＣＶ粒子を取り込み、該粒子の分解が、末梢血細胞において遺伝子発現を活性化するウイルスタンパク質およびｄｓＲＮＡを放出する。血漿ＨＣＶ ＲＮＡの除去およびウイルス粒子の除去は、特徴的セットの正常化をもたらし得る。特徴的セットの２５８遺伝子の、差次的発現の持続、および正常化の欠如は、ＨＣＶ ＲＮＡ、例えば、２−３対数の血漿ＨＣＶ ＲＮＡの存在と相関する。
【０１３０】
診断：ＨＣＶの診断テストを、ドナー血液および血漿のスクリーニングを介して感染を阻止し、臨床的診断を確立し、患者の医学的管理についてよりよい決定を行うために用いる。今日市販されている診断テストは、ＨＣＶ特異的抗体の検出のための酵素免疫吸着アッセイ（ＥＩＡ）に基づく。ＥＩＡは、９５％以上の慢性的感染患者を検出可能であり、５０％ないし７０％程度の急性感染を検出可能である。
【０１３１】
個々のＨＣＶ抗原と反応する抗体を同定する組み換え免疫ブロットアッセイ（ＲＩＢＡ）は、陽性ＥＩＡ結果の確認のための補足的テストとして用いられ得る。
【０１３２】
増幅法（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）または分枝ＤＮＡアッセイ）によるＨＣＶ ＲＮＡのテストは、血清学的な結果の確認、ならびに抗ウイルス治療剤の有効性の評価のためにも利用し得る。陽性結果は、活動性感染の存在ならびに感染の拡大および／または慢性肝疾患の発症を示す。
【０１３３】
遺伝子型：６個の公知の遺伝子型および５０以上のサブタイプのＨＣＶが存在し、遺伝子型情報は、Ｃ型肝炎の疫学を定義するのに有用である。ＨＣＶの遺伝子型または血清型（遺伝子型−特異的抗体）を知ることは、治療に関する推薦状の作成およびカウンセリングに役立つ。遺伝子型２および３を有する患者は、遺伝子型１を有する患者よりも、αインターフェロンまたはαインターフェロンとリバビリンの併用治療におよそ３倍応答する。さらに、併用療法を用いるとき、推奨される処置期間は、遺伝子型により変わる。遺伝子型２および３を有する患者に関して、２４週の併用療法コースが適当であり、遺伝子型１を有する患者に関して、４８週のコースが、しばしば推奨される。これらの理由により、ＨＣＶの遺伝子型を試験することは、しばしば臨床的に有用である。
【０１３４】
インターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）
インターフェロン（ＩＦＮ）は、薬剤ならびに抗原的および機能的特性をもたらす、それらの細胞起源によりＩ型（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ω、ＩＦＮ−τ）およびＩＩ型（ＩＦＮ−γ）で示される、２個の異なるタイプに分類される。インターフェロンは、特異的高親和性細胞膜受容体との相互作用後に多数の遺伝子の発現に影響を与える。これらの遺伝子の産物は、ＩＦＮによって、抗ウイルス性の増殖阻害または免疫調節活性を単独でまたは協調的に仲介する。全てではないがほとんどのＩＦＮ感受性遺伝子に共通の特徴が、通常、該遺伝子の５’上流領域に存在する、ＩＦＮ応答性エンハンサーを構成するＤＮＡ要素の存在である。インターフェロン刺激応答性要素（ＩＳＲＥ）と称されるこの要素は、ＩＦＮ受容体により誘導されるシグナル伝達後に細胞質から核に移動する核因子（複数可）に結合する。これらの因子のＩＳＲＥへの結合は、ＩＦＮ感受性遺伝子からのＲＮＡポリメラーゼＩＩにより仲介される転写を刺激する事象の開始を示す。ＩＦＮに応じた細胞の性質および関連する遺伝子によって、誘導された転写は延長されるかまたは迅速に終了され得る。転写の迅速な終了は、ある場合にはＩＦＮにより誘導されるタンパク質合成に依存し、またＩＳＲＥに結合する因子に関与する。ＩＳＧは、ＩＦＮの抗ウイルス効果の仲介に関与する。ＩＳＧは、抗原プロセッシングおよび提示、Ｔ細胞活性化、リンパ球輸送、およびエフェクター機能に関与する遺伝子を含む、免疫細胞の機能に関与する遺伝子を含む。ＩＳＧは、ウイルス、例えばＨＣＶに対する免疫を増強し得る。ＩＳＧの例は、表５に列記される。
【０１３５】
ＩＳＧの維持された発現は、血漿ＨＣＶ ＲＮＡを除去した対象において見出された。このことは、回復した内因性抗ウイルス防御およびインターフェロンの分泌を示し、残りのＨＣＶ感染肝細胞を排除するのに必要な、効果的免疫応答の再出現の兆候であり得る。獲得免疫に関係するＩＳＧおよび他の遺伝子の発現は、処置結果との可能性のある相関関係を確立し、その予測をするためにモニターされ得る。さらに、ＩＳＧ（例えば、表５に列記したＩＳＧ）を用いた遺伝子またはタンパク質治療を、単独で、または抗ウイルス（例えば、抗ＨＣＶ）治療の一部として用いることができ、例えば、ＩＳＧを用いた遺伝子またはタンパク質治療を、抗ウイルス剤、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４またはＢＩＬＮ−２６１（シルプレビル）と併用して用い得る。
【０１３６】
ＨＣＶの処置
インターフェロンのような抗ウイルス剤を、単独で、またはリバビリンとの併用で、慢性Ｃ型肝炎を有するヒトの処置に用いることができる。インターフェロン（または、ペグ化インターフェロン）（例えば、インターフェロン−α）単独での処置は、約１０％ないし２０％の患者に有効である。インターフェロン（または、ペグ化インターフェロン）とリバビリンの併用は、約３０％ないし５０％の患者に有効である。さらなる処置には、ＶＸ−９５０の単独使用、またはインターフェロン（または、ペグ化インターフェロン）および／またはリババリン、または別の抗ウイルス剤もしくは免疫調節剤との併用使用が含まれる。
【０１３７】
ＨＣＶに対するワクチンは存在しない。研究は進歩しているが、ＨＣＶゲノムの高度な変異性が、ワクチン開発を困難にしている。
【０１３８】
本明細書に記載の本発明は、ＨＣＶを有する対象の評価の一部として、および／または適当な処置レジメン、例えばＶＸ−９５０を単独、または本明細書に記載の別の薬剤もしくは別の治療（例えば、別の単剤療法または併用療法）との併用使用の選択において用いることができる。例えば、本明細書に記載の方法および試薬は、対象、例えば、応答増大者または応答非増大者として同定された対象のための処置レジメンを選択するために用いることができる。
【０１３９】
ＶＸ−９５０
ＶＸ−９５０は、定常状態で３ｎＭの結合定数（ｋｉ＊）（および８ｎＭのＫｉ）を有する、競合的、可逆的なペプチド模倣性ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤であり、国際特許出願ＷＯ０２／０１８３６９に記載されている。
【０１４０】
ＶＸ−９５０の構造は
【化１】
2009535036.tif 000003
である。
【０１４１】
ＶＸ−９５０は、高度に水に不溶性である。ＶＸ−９５０は、当業者に公知の方法で製造可能である（例えば、国際特許出願ＷＯ０２／１８３６９およびＷＯ２００５／１２３０７６；米国特許出願番号第１１／１４７，５２４号（２００５年６月８日出願）を参照）。ＶＸ−９５０は、米国特許出願番号第６０／７６４，６５４（２００６年２月２日出願）、同第６０／７８４，４２７号（２００６年３月２０日出願）、同第６０／７８４，４２８号（２００６年３月２０日出願）、同第６０／７８４，２７５号（２００６年３月２０日出願）、同第１１／６８７，７１６（２００７年３月１０日出願）、同第１１／６８７，７７９（２００７年３月１９日出願）、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６１４５６（２００７年２月１日出願）に記載の通り、錠剤に製剤され得る。
【０１４２】
ＶＸ−９５０によるＮＳ３／４Ａの阻害は、ＩＦＮシグナル伝達を修復し、肝細胞におけるウイルス複製を阻止し、ＴＲＩＦ／ＣＡＲＤＩＦの切断を可能にするため、ＩＲＦ３の修復、ＲＩＧ−１シグナル伝達、およびＩＳＧの転写は、肝細胞におけるＩＦＮβ産生を含む、内因性抗ウイルス防御を活性化し得る。
【０１４３】
ＶＸ−９５０処置
ＶＸ−９５０単剤療法：１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約１０ないし約１００ｍｇのＶＸ−９５０の投与量レベルが、ＨＣＶ仲介疾患の予防および処置に有用である。ある態様において、１名当たり１日当たり、約０．４ないし約１０ｇ、例えば約１ないし約４ｇ、好ましくは約２ないし約３．５ｇの投与量レベル（約７０ｋｇと計測されるヒトの平均サイズに基づく）が包含される。典型的に、本発明の、および本発明による医薬組成物は、１日当たり約１ないし約５回、好ましくは１日当たり約１ないし約３回投与され得るか、あるいは持続注入により投与され得る。ある態様において、ＶＸ−９５０は、制御放出剤形を用いて投与される。ある態様において、これは、ＶＸ−９５０の比較的安定な血中レベルを供するのを補助し得る。
【０１４４】
ある態様において、アモルファスＶＸ−９５０を投与する。アモルファスＶＸ−９５０の用量は、標準用量、例えば、１日約１ｇないし約５ｇ、より好ましくは１日約２ｇないし約４ｇ、より好ましくは１日約２ｇないし約３ｇ、例えば、１日約２．２５ｇまたは約２．５ｇであり得る。例えば、約４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、または１２５０ｍｇの用量は、１日３回対象に投与され得る。１２５０ｍｇの用量は、１日２回供され得る。例えば、約２．２５ｇ／日のアモルファスＶＸ−９５０の用量は、例えば、約７５０ｍｇを１日３回患者に投与することで投与され得る。かかる用量は、例えば３個の２５０ｍｇ用量を１日３回、または２個の３７５ｍｇ用量を１日３回投与され得る。ある態様において、２５０ｍｇ用量は、約７００ｍｇ錠剤である。ある態様において、３７５ｍｇ用量は、約８００ｍｇ錠剤である。別の例として、約２．５ｇ／日のアモルファスＶＸ−９５０の用量は、例えば、約１２５０ｍｇを１日２回患者に投与することにより、投与され得る。別の例として、約１ｇないし約２ｇ／日のアモルファスＶＸ−９５０を患者に投与することができ、例えば、約１．３５ｇのアモルファスＶＸ−９５０は、例えば、約４５０ｍｇを１日３回患者に投与することにより、投与され得る。アモルファスＶＸ−９５０の用量は、例えば、スプレー乾燥分散体または錠剤（例えば、例えば、スプレー乾燥分散体中に、ＶＸ−９５０を含む錠剤）として投与され得る。
【０１４５】
ある態様において、本明細書に記載のＶＸ−９５０の固体（例えば、スプレー乾燥）分散体は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％またはそれ以上のＶＸ−９５０（例えば、アモルファスＶＸ−９５０）を含む。これらの分散体が、所定量の分散体に、より大量のＶＸ−９５０を含み得る（例えば、ＶＸ−９５０のより高い重量パーセント）ため、同じ重量の固体分散体について、より大量のＶＸ−９５０が医薬組成物中に包含され得るため、その組成物中の活性成分の量が増大する。結果として、ＶＸ−９５０を受容する対象は、より少ない用量のＶＸ−９５０を摂取して、同量の薬剤を摂取することができる。例えば、７５０ｍｇ用量のＶＸ−９５０を受容するため、対象は、３個の２５０ｍｇ用量の代わりに、本明細書に記載の固体分散体を含む２個の３７５ｍｇ用量のＶＸ−９５０を摂取し得る。これは、同じ患者に対して改善または好ましい用量であり得る。別の例として、固体分散体中増大した量のアモルファスＶＸ−９５０が、固定した総用量の医薬組成物にて対象に増大した用量のＶＸ−９５０の投与を可能とし得る（例えば、標準サイズの錠剤は、より大量の（故に、大用量の）アモルファスＶＸ−９５０を含み得る）。反対に、増大した量のアモルファスＶＸ−９５０が、少ない総用量の医薬組成物にて対象に投与されるべき固定した投与量のアモルファスを可能とし得る（例えば、標準用量のアモルファスＶＸ−９５０は、より少量錠剤で投与され得る）。
【０１４６】
ある態様において、アモルファスＶＸ−９５０は、１００％有効性または純度（例えば、有効性または純度は、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の有効性である。）ではなく、上記の用量の場合に、総量のＶＸ−９５０よりむしろ患者に投与される有効量または純度のＶＸ−９５０を意味する。これらの用量は、例えばさらに下記に記載の、単剤療法として、および／または併用療法の一部として、患者に投与され得る。
【０１４７】
かかる投与は、長期または救急治療として用い得る。活性成分の量は、単一投与量形を製造するために担体物質と合わせることができ、それは処置される対象および特定の投与方法によって変わり得る。典型的な製剤は、約５％ないし約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を包含し得る。好ましくは、かかる製剤は、約２０％ないし約８０％、約２５％ないし約７０％、約３０％ないし約６０％の活性化合物を包含する。
【０１４８】
本明細書に開示の組成物または方法が、ＶＸ−９５０および１種以上の付加的治療剤または予防剤の組合せを含むとき、化合物および付加的薬剤の両方は、約１０ないし１００％、より好ましくは約１０ないし８０％の単剤療法レジメンにおいて通常投与される投与量の投与量レベルで存在すべきである。
【０１４９】
患者の状態の改善により、本明細書に開示の維持量の化合物、組成物または組合せを、要すれば、投与することができる。その後、投与量もしくは投与回数、または両方を、症状の関数として、例えば、約１／２ないし１／４未満の投与量または投与回数に、改善した状態が、症状が所望のレベルに軽減したとき維持されるレベルに、低減することができ、処置を中断すべきである。しかしながら、患者は、疾患症状の再発により長期的に間欠的な処置を必要とし得る。
【０１５０】
特定の患者のための特定の等容量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、併用剤、対象が受けた既治療の影響、ならびに処置する担当医の判断および処置すべき特定の疾患の重篤度を含む、様々な因子によって変わり得ることも理解されるべきである。活性成分の量もまた、組成物中の、特定の記載の化合物および付加的抗ウイルス剤の有無およびその性質によっても変わり得る。
【０１５１】
併用療法
２種以上の治療剤をＨＣＶ処置に用いることができる。
【０１５２】
ある態様において、ＨＣＶ処置のための２個以上の薬剤を、それぞれを同時に、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日またはそれ以上の日以内に投与でき、または所望により連続して投与することができる。併用療法において、第一および第二剤のコースは、同一であってよいか、重複するが相違していてよいか、または連続していてよく、例えば第一剤のコースが得られ、次いで第二剤のコースが得られる。好ましい態様において、両剤の治療レベルは、治療の少なくとも一部に存在する。
【０１５３】
ある態様において、プロテアーゼ阻害剤、例えばＶＸ−９５０を対象に投与し、ＩＳＧ（例えば、本明細書に記載の１種以上のＩＳＧ）発現を測定する。ある態様において、ＩＳＧ発現を、プロテアーゼ阻害剤（第一時点）の投与開始前、または約１、２、３、４または５日以内、および／または第一時点の少なくとも１、２、３、４、５またはそれ以上の日後もしくはプロテアーゼ阻害剤の投与開始の少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後に測定し、所望により別の時点で測定する。ＩＳＧ発現を２以上の時点で測定するとき、ＩＳＧ発現のレベルを比較することができる。例えば、本明細書に記載の通り、ＩＳＧレベルが２つの時点で維持されるとき、対象を応答増大者として分類することができ；ＩＳＧレベルが維持されないとき、対象を応答非増大者であると分類可能である。対象の分類は、本明細書に記載の通り、処置レジメンの決定に用いられ得る。ＩＳＧレベルを１以上の時点で測定後、第二治療（例えば、プロテアーゼ阻害剤での第一治療を継続しながら）を、例えば、インターフェロン、リババリン、第二のプロテアーゼ阻害剤で、所望により開始することができるか、または本明細書に記載の他の治療剤を対象に投与することができる。該第二治療は、第一治療開始の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日以内に開始され得る。該第二治療は、第一治療の処置期間中継続され得るか、または第一治療に用いた期間よりも長期または短期であり得る。例えば、第二治療は、治療剤（例えば、ペグ化インターフェロンまたはリババリン）について既に公知の用量および期間で投与され得る。
【０１５４】
ＨＣＶ感染の処置のために、単独または併用療法で（例えば、本明細書に記載の別の薬剤またはＶＸ−９５０と共に）用いられ得る薬剤の例は、国際公開ＷＯ０２／１８３６９に記載される。本明細書に記載される特定の組合せ剤は、本明細書に記載の方法で併用され得る。本明細書に記載の方法および試薬は、対象、例えば、応答増大者または応答非増大者であるとして同定された対象のための処置レジメン（例えば、併用療法）を選択するために用いられ得る。
【０１５５】
ＶＸ−９５０併用療法：ＶＸ−９５０は、所望により、例えば、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶ生活環の別の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広域のウイルス阻害剤；シトクロムＰ−４５０阻害剤（複数可）；または、それらの組合せ、から選択される付加的薬剤を含む他の成分と共に投与され得る。
【０１５６】
従って、別の態様において、本発明は、本発明の何れかの形態のＶＸ−９５０、何れかの固体分散体、または何れかの組合せ、ＣＹＰ阻害剤、および別の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤と投与することを含む方法を提供する。かかる抗ウイルス剤には、免疫調節剤、例えばα−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３／ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼ、ポリメラーゼおよびメタロプロテアーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶ生活環の他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広域のウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許番号第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号、同第６，０５４，４７２号；国際出願ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、ＷＯ００／５６３３１の化合物、ならびにそのミコフェノール酸および誘導体、ならびにＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含むが、これらに限定されない化合物）；または、上記の何れかの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
好ましい組合せ治療剤には、本明細書に記載のアモルファスＶＸ−９５０製剤、およびインターフェロン−α、例えば、ペグ化誘導体化インターフェロン−α（例えば、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａ；例えば、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）、例えば、その標準用量で）が含まれる。例えば本明細書に記載の錠剤形中の、例えば、（例えば、上記の）アモルファスＶＸ−９５０の用量、例えば、約２ｇないし約３ｇ（例えば、２．５ｇ、２．２５ｇ（例えば、７５０ｍｇを１日３回））は、１日３回投与され得、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａは、標準用量、例えば皮下投与により１週間に１回１８０μｇで、例えば４８または５２週間、投与され得る。別の例として、ＶＸ−９５０は、ペグ化インターフェロン−アルファ−２およびリバビリンの両方をと共に投与され得る。例えば、本明細書に記載の錠剤中、約２ｇないし約３ｇ（例えば、約２．５ｇ、約２．２５ｇ（例えば、７５０ｍｇを１日３回））のアモルファスＶＸ−９５０は、１日３回、１８０μｇのペグ化インターフェロン−アルファ−２ａ（例えば、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））を１週間に１回、およびリバビリン（例えば、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）；ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAにより市販される（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；the Merck Index, entry 8365, Twelfth Editionに記載の）を１０００−１２００ｍｇ／日、例えば４８または５２週間、遺伝子型１の患者に対して併用投与され得るか、または１８０μｇのペグ化インターフェロン−アルファ−２ａを１週間に１回＋リバビリンを８００ｍｇ／日、遺伝子型２または３Ｃ型肝炎の患者に対して併用投与され得る。
【０１５８】
ＶＸ−９５０と併用使用され得る他の薬剤には、様々な公表された米国特許出願に記載されるものが含まれる。これらの刊行物は、本発明の方法において、特に肝炎処置のためにＶＸ−９５０と併用され得る化合物および方法のさらなる教示を提供する。本発明の方法および組成物と併用され得る、何れかのかかる方法および組成物が意図される。簡単には、それらの文献の開示内容は、文献番号の引用により言及される。かかる文献の例には、米国公開番号第２００４００５８９８２号；同第２００５０１９２２１２号；同第２００５００８０００５号；同第２００５００６２５２２号；同第２００５００２０５０３号；同第２００４０２２９８１８号；同第２００４０２２９８１７号；同第２００４０２２４９００号；同第２００４０１８６１２５号；同第２００４０１７１６２６号；同第２００４０１１０７４７号；同第２００４００７２７８８号；同第２００４００６７９０１号；同第２００３０１９１０６７号；同第２００３０１８７０１８号；同第２００３０１８６８９５号；同第２００３０１８１３６３号；同第２００２０１４７１６０号；同第２００４００８２５７４号；同第２００５０１９２２１２号；同第２００５０１８７１９２号；同第２００５０１８７１６５号；同第２００５００４９２２０号；および、同第２００５０２２２２３６号が含まれる。
【０１５９】
薬剤のさらなる例には、human Genome Sciencesにより市販されるＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（商標）（アルブミン−インターフェロンα）；ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（Schering Corporation, Kenilworth, NJにより市販される、ペグ化インターフェロンα−２ｂ）；ＩＮＴＲＯＮ−Ａ（登録商標）（ＶＩＲＡＦＥＲＯＮ（登録商標）、Schering Corporation, Kenilworth, NJにより市販されるインターフェロンα−２ｂ）；ＲＥＢＥＴＲＯＬ（登録商標）（Schering Corporation, Kenilworth, NＪ）；ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）（Hoffmann−La Roche, Nutley, NJ）；ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann−La Roche, Nutley, NJにより市販されるペグ化インターフェロンα−２ａ）；ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）（Hoffmann−La Roche, Nutley, NJにより市販される、組み換えインターフェロンα−２ａ）；ＢＥＲＥＦＯＲ（登録商標）（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTにより市販されるインターフェロンα２）；ＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（登録商標）（Sumitomo, Japanにより市販される、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎのような天然のαインターフェロンの純粋な混合物）；ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（Glaxo Wellcome Ltd., Great Britainにより市販される、インターフェロンα ｎ１）；ＡＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（Interferon Sciencesにより作製され、Purdue Frederick Co., CTにより市販される天然のαインターフェロンの混合物）；α−インターフェロン；天然のαインターフェロン２ａ；天然のαインターフェロン２ｂ；ペグ化αインターフェロン２ａまたは２ｂ；コンセンサスαインターフェロン（Amgen, Inc., Newbury Park, CA）；ＲＥＢＥＴＲＯＮ（登録商標）（Schering Plough、インターフェロン−α ２Ｂ＋リバビリン）；ペグ化インターフェロンα（Reddy, K.R. et al. “Efficacy and Safety of Pegylated (40−kd) Interferon alpha−2a Compared with Interferon alpha −2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C” (Hepatology, 33, pp. 433−438 (2001）；コンセンサス・インターフェロン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））（Kao, J.H., et al., “Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis” J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418−1423 (2000）；リンパ芽球様または“天然の”インターフェロン；インターフェロン・ｔａｕ（Clayette, P. et al., “IFN−tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral activity” Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553−559 (1999）；インターロイキン−２（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999）；インターロイキン−６（Davis et al. “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease 19, pp. 103−112 (1999）；インターロイキン−１２（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999）；および、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物（Davis, G.L. et al., “Future Options for the Management of Hepatitis C.” Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103−112 (1999））が含まれるが、これらに限定されない。また、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンのみまたは併用、およびイミキモド（3M Pharmaceuticals；Sauder, D.N. “Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod” J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6−11 (2000)）を含むが、これらに限定されない、細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物（Tazulakhova, E.B. et al., “Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of Novel Interferon Inducers” J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65−73）が含まれる。さらに、既知のプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）は、本明細書に記載の方法を用いて適当に試験され得る。
【０１６０】
各薬剤は、別個の投与量形態に製剤され得る。あるいは、患者に投与される投与量形態の数を増大するため、各薬剤を何れかの組合せで一体として製剤することができる。例えば、ＶＸ−９５０は、１個の投与量形態に製剤されてよく、何らかの付加的薬剤は、一体として、または別の投与量形態で製剤され得る。ＶＸ−９５０は、例えば、さらなる薬剤の投与量の前、後、投与中に投与され得る。
【０１６１】
本発明の方法はまた、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ（ＣＹＰ）阻害剤を投与する段階も含み得る。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰにより阻害される化合物（例えば、ＶＸ−９５０）の肝臓濃度の増大および／または血中レベルの増大に有用であり得る。
【０１６２】
（例えば、ＣＹＰ阻害剤を投与することによる）薬剤の薬物動態学を改善する利点は、当技術分野で広く受け入れられる。ＣＹＰ阻害剤を投与することにより、本発明は、プロテアーゼ阻害剤、ＶＸ−９５０の低下した代謝を提供する。該プロテアーゼ阻害剤の薬物動態学は、それ故に改善される。薬剤の薬物動態学を改善する利点は、当技術分野で広く許容される。かかる改善は、プロテアーゼ阻害剤の増大した血中レベルをもたらし得る。ＨＣＶ治療についてさらに重要なことには、該改善は、肝臓においてプロテアーゼ阻害剤の増大した濃度をもたらし得る。
【０１６３】
本発明の方法において、投与されるＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰ阻害剤の不在における、このプロテアーゼ阻害剤の血中レベルと比較として、ＶＸ−９５０の血中レベルを増大するのに十分である。有利には、それ故に、本発明の方法においてさらに低用量のプロテアーゼ阻害剤を用い得る（プロテアーゼ阻害剤のみの投与と比較して）。
【０１６４】
従って、本発明の別の態様は、治療的有効量のＶＸ−９５０およびシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を患者に投与することを含む、ＶＸ−９５０を受容する患者におけるＶＸ−９５０の血中レベルの増大または肝臓濃度の増大のための方法を提供する。
【０１６５】
Ｃ型肝炎に感染した患者の処置に加えて、本発明の方法は、Ｃ型肝炎に感染する可能性のある患者、例えば輸血を受け得る患者の予防に用い得る。従って、本発明の一態様は、患者に、ａ）本発明のＶＸ−９５０の製剤または何らかの組合せ剤；および、所望により、ｂ）シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与することを含む、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染症の予防方法（例えば、予防的処置）を提供する。
【０１６６】
当技術分野の担当医により理解され得る通り、本発明の方法を、Ｃ型肝炎ウイルスに感染する可能性がある患者の予防的処置に用いるとき、該方法は、感染を処置し得る。故に、本発明の一態様は、ＶＸ−９５０または本発明の何らかの組合せ、ならびに所望により、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を提供し、ここで、該組合せ阻害剤は、患者におけるＣ型肝炎感染を処置または予防するための治療的有効量である。
【０１６７】
本発明の態様がＣＹＰ阻害剤を含むとき、ＶＸ−９５０の薬物動態学を改善する何らかのＣＹＰ阻害剤は、本発明の方法において用いられ得る。これらのＣＹＰ阻害剤には、リトナビル（国際出願ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が含まれるが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが含まれる。リトナビルの好ましい投与量形態に関して、米国特許第６，０３７，１５７、およびそこに引用される文献を：米国特許第５，４８４，８０１号、米国出願第０８／４０２，６９０号、および国際出願ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４を参照のこと。
【０１６８】
ＶＸ−９４４の構造は、下記の式：
【化２】
2009535036.tif 000004
で示される。
【０１６９】
ＶＸ−４９７は、ＩＭＰＤＨ阻害剤である。ＶＸ−４９７、ペグ化インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、およびリバビリンの組合せは、現在、ＨＣＶ処置のために臨床開発中である（W. Markland et al., (2000) Antimicrobial ＆ Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859；米国特許番号第６，５４１，４９６号）。
【０１７０】
ＶＸ−４９７の構造は、下記の式：
【化３】
2009535036.tif 000005
で示される。
【０１７１】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するための方法は、公知である（米国特許第６，０３７，１５７号およびYun, et al. (1993) Drug Metabolism ＆ Disposition, vol. 21, pp. 403−407）。
【０１７２】
本発明に用いられるＣＹＰ阻害剤は、唯一のイソ酵素または２以上のイソ酵素の阻害剤であり得る。ＣＹＰ阻害剤が２以上のイソ酵素を阻害するとき、該阻害剤は、１つのイソ酵素を他のイソ酵素よりも選択的に阻害し得る。何れかのかかるＣＹＰ阻害剤を、本発明の方法において用い得る。
【０１７３】
本発明の方法において、ＣＹＰ阻害剤は、ＶＸ−９５０の製剤、または同一投与量形態または個別投与量形態の本発明の何れかの組成物と共に投与され得る。
【０１７４】
ＣＹＰ阻害剤および該組合せ剤の他の成分が、個別投与量剤形で投与されるとき、各阻害剤は、ほぼ同時に投与され得る。あるいは、ＣＹＰ阻害剤は、該組合せ剤の投与期間中いつでも投与され得る。すなわち、ＣＹＰ阻害剤は、該組合せ剤の各成分の前、共に、または後に投与され得る。投与期間は、ＣＹＰ阻害剤が、該組合せ剤の成分の、好ましくはＶＸ−９５０の代謝に影響を与えるようにすべきである。例えば、ＶＸ−９５０を初めに投与するとき、ＣＹＰ阻害剤は、ＶＸ−９５０が実質的に代謝され、かつ／または排出される前（例えば、ＶＸ−９５０の半減期以内）に投与されるべきである。
【０１７５】
核酸およびタンパク質分析
本明細書に記載の特徴的セットの遺伝子（または、それらにコードされるポリペプチド）は、ＨＣＶの診断、および／またはＨＣＶを有する対象の処置結果の予測に用いられ得る。さらに、特徴的セットの１種以上の（または、全ての）薬剤（または、コードされるポリペプチド）のレベルは、処置レジメンの選択、所定の処置の投与量の選択、および／または処置レジメンの期間の選択に用いられ得る。例えば、２以上の時点（例えば、処置前、または処置開始の１、２、３、４または５日以内、および別の時点（複数可）、例えば、第一時点後の少なくとも１、２、３、４、５、またはそれ以上の日後もしくは処置開始の７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の日後）でのＩＳＧのレベルは、所定の治療剤（例えば、ＶＸ−９５０）に対する対象の応答の予測に用いられ得る。別の例として、複数の遺伝子の発現パターンまたはレベル（例えば、ＩＳＧ（複数可））は、所定の処置レジメンまたは結果予測と相関し得る。
【０１７６】
遺伝子（例えば、本明細書に記載の特徴的セットの１以上の遺伝子の核酸および／またはコードされるタンパク質）（例えば、ＩＳＧ）の発現を検出するため、および発現レベルを検出するための多数の方法は、当業者に利用可能である。該方法には、核酸検出のためのハイブリダーゼーションに基づく方法（例えば、ＰＣＲまたはノーザンブロット）、およびタンパク質検出のための抗体に基づく方法（例えば、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、またはＥＬＩＳＡ）が含まれる。
【０１７７】
該特徴的セットの遺伝子の発現レベルは、当技術分野で公知の核酸またはハイブリダーゼーションまたは増幅技術を用いて（例えば、ＰＣＲまたはノーザンブロットを用いて）決定され得る。サンプル中の（例えば、Ｃ型肝炎を有する対象由来の）発現レベルを、参照または対照レベル（例えば、健康な対象中のレベル）と定量または定性的に比較し得る。
【０１７８】
アレイは、特に、サンプル、例えば、対象、例えばＣ型肝炎を有する対象由来のサンプルを特徴付けるための分子ツールとして有用である。例えば、本明細書に記載の特徴的セットの遺伝子（複数可）についてプローブを含む、複数の遺伝子について（または、複数のタンパク質について）のキャプチャープローブを有するアレイを、本明細書に記載の方法に用い得る。本明細書に記載の特量的セットの核酸および／またはコードされるタンパク質の鹸化した発現は、サンプル、例えば対象由来のサンプルを評価するため、例えば、処置（例えば、ＶＸ−９５０での処置）に対する対象の応答を予測するために用いられ得る。
【０１７９】
アレイは、基質上に多くのアドレス、例えば存在場所（locatable site）を有し得る。特徴的なアレイは、様々な形式の、下記の非制限的例示で構成され得る。基質は、不透明、半透明、または透明であり得る。前記アドレスは、一次元、例えば、直線アレイ；二次元、例えば、平面アレイ；または、三次元、例えば三次元アレイで、基質上に配置され得る。固体基質は、何れかの好都合な形状または形式、例えば正方形、長方形、卵形、または円形であり得る。
【０１８０】
アレイは、様々な方法、例えば、フォトリソグラフィー法（例えば、米国特許番号第５，１４３，８５４号；同第５，５１０，２７０号；および、同第５，５２７，６８１号）、機械的方法（例えば、米国特許番号第５，３８４，２６１号に記載の指向フロー法（directed−flow method））、ピンに基づく方法（例えば、米国特許番号第５，２８８，５１４号に記載の通り）、ならびにビーズに基づく技術（例えばＰＣＴ ＵＳ／９３／０４１４５に記載の通り）により製造され得る。
【０１８１】
該キャプチャープローブは、一本鎖核酸、二本鎖核酸（例えば、ハイブリダイゼーション前または中に変性される）、または一本鎖領域および二本鎖領域を有する核酸であり得る。好ましくは、該キャプチャープローブは、一本鎖である。該キャプチャープローブは、様々な基準により選択され得、好ましくは、最適化パラメーターを有するコンピュータープログラムにより設計され得る。該キャプチャープローブは、遺伝子の配列リッチ（例えば、非ホモポリマー）領域にハイブリダイズするように選択され得る。キャプチャープローブのＴｍは、相補性領域および長さの慎重な選択により最適化され得る。理想的には、該アレイ上の全てのキャプチャープローブのＴｍは同じであり、例えば互いに２０、１０、５、３または２℃以内である。
【０１８２】
単離した核酸は、好ましくは、例えばゲノムＤＮＡを除くためのＤＮａｓｅ処理およびオリゴ−ｄＴ結合固体基質とのハイブリダイゼーション（例えば、Molecular Biology, John Wiley ＆ Sons, N.Yの現行プロトコールに記載の通り）を含む常套方法により単離され得るｍＲＮＡである。該基質を洗浄し、ｍＲＮＡを溶出する。
【０１８３】
単離したｍＲＮＡを、逆転写し、および所望により、例えばｒｔＰＣＲにより（例えば、米国特許番号第４，６８３，２０２号に記載の通りに）増幅し得る。核酸は、例えばＰＣＲ（米国特許番号第４，６８３，１９６号および第同４，６８３，２０２号）；ローリングサークル型増幅法（“ＲＣＡ” 米国特許番号第５，７１４，３２０号）、等温のＲＮＡ増幅法またはＮＡＳＢＡ（米国特許番号第５，１３０，２３８号；同第５，４０９，８１８号；および、同第５，５５４，５１７号）、および鎖置換増幅法（米国特許番号第５，４５５，１６６号）からの増幅産物であり得る。該核酸は、例えば標識ヌクレオチドの挿入により、増幅中に標識され得る。好ましい標識の例には、蛍光標識、例えば、赤色−蛍光色素Ｃｙ５（Amersham）または緑色−蛍光色素Ｃｙ３（Amersham）、および例えば米国特許番号第４，２７７，４３７号に記載の化学発光標識が含まれる。あるいは、該核酸は、ビオチンで標識され、標識したストレプトアビジン、例えばストレプトアビジン−フィコエリトリン（Molecular Probes）とのハイブリダイゼーション後に検出され得る。
【０１８４】
標識した核酸は、前記アレイと接触され得る。さらに、対照核酸または参照核酸を、同じアレイと接触させ得る。該対照核酸または参照核酸は、サンプル核酸以外の標識で、例えば、異なる最大発光を有するもので標識され得る。標識された核酸は、ハイブリッダイゼーション条件下でアレイと接触され得る。該アレイを洗浄し、次いで該アレイの各アドレスで蛍光を検出して画像化し得る。対照およびサンプル核酸の発現レベルを、互いに、または参照値と比較し得る。
【０１８５】
特徴的セットの遺伝子によりコードされるポリペプチドの発現レベルを、ポリペプチドに特異的な抗体を用いて（例えば、ウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡを用いて）決定できる。サンプルにおける（例えば、Ｃ型肝炎を有する患者由来の）該ポリペプチドレベルを、参照または対照レベル（例えば、健康な対照のレベル）と定量的または定性的に比較できる。
【０１８６】
さらに、本明細書に記載の特徴的セットの複数の遺伝子転写物のような、複数タンパク質の発現レベルを、それぞれのポリペプチドに対する抗体キャプチャープローブを有するポリペプチドアレイを用いて同時に時速に決定できる。ポリペプチドに特異的な抗体を、当技術分野で一般的に公知の通りに製造できる。本明細書に記載の遺伝子転写物（例えば、ＩＳＧ）のポリペプチドレベルを、対象由来の生物学的サンプル（例えば、血液、血清または血漿）において測定できる。
【０１８７】
タンパク質をニトロセルロース膜上にスポットする低密度（９６ウェルフォーマット）タンパク質アレイが開発されている（Ge (2000) Nucleic Acids Res. 28, e3, I−VII）。抗体スクリーニングに使用される高密度タンパク質アレイ（２２２×２２２ｍｍ以内に１００，０００サンプル）を、ポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）上にタンパク質をスポットすることにより形成した（Lueking et al. (1999) Anal. Biochem. 270:103−111）。例えば、Mendoza et al. (1999). Biotechniques 27:778−788; MacBeath and Schreiber (2000) Science 289:1760−1763; and De Wildt et al. (2000) Nature Biotech. 18:989−994も参照のこと。これらの当業者に公知の方法および別法は、サンプル中の多数のポリペプチド（例えば、特徴的セットの遺伝子転写物によりコードされる）を検出するための抗体アレイを作製するために用いられ得る。該サンプルを標識し、例えばビオチニル化し、次いでストレプトアビジン結合蛍光標識で検出することができる。次いで、該アレイを、各アドレスでの結合を測定するためにスキャンし得る。サンプル中の結合量を、対照または参照結合量と比較し得る。
【０１８８】
本発明の核酸およびポリペプチドアレイを、様々な出願に用いることができる。例えば、該アレイを、対象からのサンプル（例えば、肝臓生検からの末梢血または組織）を分析するために用い得る。該サンプルを、予め得られたデータ、例えば、公知の臨床材料、他の患者サンプル、健康な（非感染）対象、または対象の集団から得られたデータと比較する。さらに、該アレイを、細胞培養サンプルを特徴付けるために、例えば、パラメーターの変更後、例えば、抗ＨＣＶ治療剤、例えばＶＸ−９５０を患者に投与後の細胞状態を決定するために用いることができる。
【０１８９】
発現データを、データベース、例えば、ＳＱＬデータベース（例えば、OracleまたはSybase database environmentｓ）のような関係データベースに保存し得る。該データベースは、複数の表を有し得る。例えば、発現の生データを、１つの表に保存することができ、ここで、各カラムは、アッセイすべき１つの遺伝子（例えば、特徴的セットの遺伝子転写物）、例えば、１つのアドレスまたは１つのアレイであり、各列は、サンプルに対応する。別の表は、識別子およびサンプル情報、例えば、用いたアレイのバッチ番号、データ、および他の品質管理情報を保存できる。
【０１９０】
アレイにおける遺伝子発現分析から得られた発現プロファイルは、Golub et al.（(1999) Science 286:531）に記載の通り、様々な状態のサンプルおよび／または細胞を比較するのに使用され得る。一態様において、本明細書に記載の遺伝子転写物についての発現（例えば、ｍＲＮＡ発現またはタンパク質発現）情報は、例えば参照値、例えば健康な対象からの対照値との比較により、評価される。参照値はまた、例えば、対象の集団、例えば、年齢および性別の合致する対象、例えば正常な対象、またはＨＣＶ、例えば特定のＨＣＶ遺伝子型を有するか、もしくは特定のＨＣＶ治療を受けている対象についての参照値を提供するために、統計的分析からも得ら得る。特定の参照（例えば、リスク関連集団についての参照）または通常の集団の統計的類似性は、対象、例えば、ＨＣＶを有すると診断された対象に対する評価（例えば、処置結果の予測）を提供するために用いられ得る。
【０１９１】
処置に適する対象はまた、特徴的セットの遺伝子転写物の発現および／または活性についても評価され得る。対象は、特定の遺伝子転写物の発現および／または活性が、参照、例えば参照値、例えば正常と関係のある参照値と比較して上昇するとき、処置（例えば、ＶＸ−９５０投与）に適すると同定され得る。
【０１９２】
本明細書に記載の薬剤（例えば、ＶＸ−９５０）または他の処置剤を投与される対象は、本明細書に記載の遺伝子（複数可）の発現および／または活性について記載の通り評価され得る。該対象は、複数時点で、例えば治療コース中、例えば治療レジメン中、および／または該レジメンの開始前、の複数時点で評価され得る。該対象の処置は、対象がどの程度治療に応答するかによって変更され得る。例えば、遺伝子の発現または活性の変化（例えば、特徴的セットの正常化）は、反応性の兆候であり得る。
【０１９３】
薬剤によりもたらされる特定の効果は、（例えば、未処置対象、対照対象、または他の参照と比較して）統計的に有意な相違を示し得る（例えば、Ｐ値＜０．０５または０．０２）。統計的有意性は、何らかの当業者に公知の方法により決定できる。統計的試験の例には、スチューデントのＴ検定、マン・ホイットニーのＵノンパラメトリック検定、およびウィルコクソンのノンパラメトリック統計的検定が含まれる。いくつかの統計的に重要な関係は、０．０５または０．０２未満のＰ値を有する。
【０１９４】
遺伝物質の評価方法
遺伝情報を提供するための遺伝物質を評価する多数の方法がある。これらの方法を、特徴的セットの遺伝子を含む遺伝子座を評価するために用い得る。該方法は、例えば、遺伝子のコーディングまたは非コーディング領域、例えば、調節領域（例えば、プロモーター、非翻訳領域またはイントロンをコードする領域など）中の、１個以上のヌクレオチドを評価するために用いられ得る。
【０１９５】
核酸サンプルは、生物物理学的技術（例えば、ハイブリダーゼーション、電気泳動法など）、シークエンシング、酵素に基づく技術、およびそれらの組合せを用いて分析できる。例えば、サンプル核酸と核酸マイクロアレイのハイブリダイゼーションは、ｍＲＮＡ集団中の配列および遺伝的多形を評価するために用いられ得る。他のハイブリダーゼーションに基づく技術には、配列特異的プライマー結合（例えば、ＰＣＲまたはＬＣＲ）；ＤＮＡ、例えばゲノムＤＮＡのサザン分析；ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡのノーザン分析；  蛍光プローブに基づく技術（例えば、Beaudet et al. (2001) Genome Res. 11(4):600−608を参照）；および、アレル特異的増幅法が含まれる。酵素的技術には、制限酵素消化法；シークエンシング；および、一塩基伸張法（ＳＢＥ）が含まれる。これらおよび他の技術は、当業者によく知られている。
【０１９６】
電気泳動技術には、キャピラリー電気泳動法および一本鎖ＤＮＡ高次構造多形（ＳＳＣＰ）検出法が含まれる（例えば、Myers et al. (1985) Nature 313:495−8 およびGanguly (2002) Hum Mutat. 19(4):334−42を参照）。他の生物物理学的方法には、変性高圧液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）が含まれる。
【０１９７】
一態様において、選択的ＰＣＲ増幅によるアレル特異的増幅技術は、遺伝情報を得るために用いられ得る。特異的増幅のためのプラーマーとして用いたオリゴヌクレオチドは、分子の中心に興味のある変異をもたらし得る（増幅が、ディファレンシャル・ハイブリダーゼーションによるため）（Gibbs et al. (1989) Nucl. Acids Res. 17:2437−2448）か、または一プライマーの３’末端にて、適当な条件下で、ミスマッチがポリメラーゼ伸張を阻止または低下し得る（Prossner (1993) Tibtech 11:238）。さらに、切断に基づく検出をもたらすために、変異の領域中に制限部位を導入し得る（Gasparini et al. (1992) Mol. Cell Probes 6:1）。別の態様において、増幅は、増幅のためにＴａｑリガーゼを用いて行われ得る（Barany (1991) Proc.Natl. Acad. Sci USA 88:189）。かかる場合において、ライゲーションは、５’配列の３’末端での完全一致が、増幅の存在または不存在を探索することにより、特定部位での公知の変異の存在を検出可能にするときのみ、起こり得る。
【０１９８】
配列を検出するための酵素的方法には、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ; Saiki, et al. (1985) Science 230:1350−1354）およびリガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ； Wu. et al. (1989) Genomics 4:560−569; Barringer et al. (1990), Gene 1989:117−122; F. Barany (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988:189−193）；転写に基づく方法は、核酸を増幅するためのＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡ合成を利用する（米国特許番号第６，０６６，４５７号；同第６，１３２，９９７号；および、同第５，７１６，７８５号； Sarkar et al., (1989) Science 244:331−34; Stofler et al., (1988) Science 239:491）；ＮＡＳＢＡ（米国特許番号第５，１３０，２３８号；同第５，４０９，８１８号；および、同第５，５５４，５１７号）；ローリングサークル型増幅法（ＲＣＡ；米国特許番号第５，８５４，０３３号および同第６，１４３，４９５号）および鎖置換増幅法（ＳＤＡ；米国特許番号第５，４５５，１６６号および同第５，６２４，８２５号）のような増幅に基づく方法が含まれる。増幅法は、他の技術と併用され得る。
【０１９９】
他の酵素的方法には、ポリメラーゼ、例えばＤＮＡポリメラーゼを用いるシークエンシングおよび一塩基伸張技術のようなその変法が含まれる。例えば、米国特許番号第６，２９４，３３６号；同第６，０１３，４３１号；および、同第５，９５２，１７４号を参照。
【０２００】
蛍光に基づく検出はまた、核酸多形を検出するためにも用いられ得る。例えば、異なる終了配列ｄｄＮＴＰを、異なる蛍光色素で標識することができる。プラーマーは、多形の近くに、または直接隣接してアニールされ得て、多形部位のヌクレオチドは、挿入される蛍光色素のタイプ（例えば、“色”）により検出され得る。
【０２０１】
マイクロアレイのハイブリダーゼーションはまた、ＳＮＰを含む多形の検出にも用いられ得る。例えば、オリゴヌクレオチドを含む様々な位置での多形ヌクレオチドを含む、異なるオリゴヌクレオチドのセットは、核酸アレイ上に位置付けられ得る。位置関数としてのハイブリダイゼーションの範囲および他のアレルに特異的なオリゴヌクレオチドとのハイブリダーゼーションは、特定の多形が存在するかどうかを決定するために用いられ得る。例えば、米国特許番号第６，０６６，４５４号を参照。
【０２０２】
一実施態様において、ハイブリダイゼーションプローブは、二本鎖形成を不安定にし、アッセイを感受性にする１個以上のさらなるミスマッチを包含し得る。該ミスマッチは、目的の位置に直接隣接するか、または目的の位置の１０、７、５、４、３または２個のヌクレオチド以内であり得る。ハイブリダイゼーションプローブはまた、特定のＴｍ、例えば４５−６０℃、５５−６５℃、または６０−７５℃を有するように選択され得る。多重アッセイにおいて、Ｔｍ値は、互いに５、３、または２℃以内で選択され得る。
【０２０３】
特定の遺伝子座（例えば、遺伝子転写物の遺伝子座）の核酸を、例えば増幅およびシークエンシング、または増幅、クローニングおよびシークエンシングにより、直接配列決定することも可能である。ハイスループット自動化（例えば、キャピラリーまたはマイクロチップに基づく）シークエンシング装置を用い得る。さらに他の態様において、興味のあるタンパク質の配列を、その遺伝子配列を推測するために分析する。タンパク質配列の分析方法には、タンパク質シークエンシング、質量分析、配列／エピトープ特異的免疫グロブリン法、およびプロテアーゼ消化法が含まれる。
【０２０４】
キットおよび試薬
本明細書に記載の転写の特徴的セットの１種以上の遺伝子転写物は、キットの構成成分または試薬、例えば、診断キットまたは診断試薬として用いられ得る。例えば、本明細書に記載の１種以上の遺伝子（または本明細書に記載の１種以上の特徴的セット）に対応する核酸（または、その相補体）（例えば、オリゴヌクレオチド、例えばプローブ）は、サンプル（例えば、対象、例えばＨＣＶ感染について評価される対象由来）が、遺伝子発現のレベルを決定するためにハイブリダイズされる核酸アレイのメンバーであり得る。例えば、本明細書に記載の特徴的セットは、例えば標準的プロトコールを用いて、例えば３８４ウェルプレート形式に用いるために、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）遺伝子発現アッセイ（Applied Biosystems）（例えば、カスタムＴＡＱＭＡＮ（登録商標）アッセイ）のためのアレイ上に供され得る。対象サンプル（例えば、末梢血）の診断的評価を、例えば医院、病院検査室、または契約した研究所で行い得る。
【０２０５】
該核酸は、完全長遺伝子転写物（またはその相補体）、または転写物の断片（またはその相補体）（例えば、オリゴヌクレオチド、例えばプローブ）を含み得、それは、選択したハイブリダイゼーション条件下でサンプル中核酸相補体（または該核酸）と特異的に結合するのを可能にする。次いで、レベルを対照または参照値と比較し得る。該対照または参照値は、キットのパーツであり得るか、あるいは、該キットは、参照情報が配置されるワールドワイドウェブアドレスを含み得る。あるいは、本明細書に記載の１種以上の遺伝子に対応する核酸（または、その相補体）は、本明細書に記載の遺伝子転写物の存在およびレベルを検出するために用いられ得る試薬（例えば、診断用試薬）として供され得る。例えば、核酸（または、その相補体）は、検出可能な標識を用いて標識され、サンプル由来の核酸とハイブリダイズされ得る。次いで、ハイブリダイゼーションのレベルを、参照値と比較し得る。参照値は、試薬と共に提供され得るか、あるいは、試薬は、参照情報が配置されるサイトのワールドワイドウェブアドレスを含み得る。
【０２０６】
同様に、本明細書に記載の遺伝子に対応するポリペプチドは、試薬またはキットの構成成分として用いられ得る。該ポリペプチドは、完全長ポリペプチドまたはその断片であり得、それは、該断片が由来する、または他に該タンパク質の特異的同定を可能にするタンパク質に特異的である、抗体またはリガンド（例えば、受容体リガンドまたは結合パートナーまたはその断片）への特異的結合を可能にする。別の態様において、遺伝子転写物によりコードされる１種以上のポリペプチドに特異的な抗体（無傷の、および／または完全長の免疫グロブリンタイプＩｇＡ、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＭ（ならびに、そのサブタイプ）、および抗体断片、例えば、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ならびにｄＡｂ断片を含む）は、該ポリペプチドの検出のための試薬またはキットの構成成分であり得る。例えば、サンプルは、抗体とその抗原の結合を可能にする条件下で該抗体と接触され、次いで、結合の存在および／または量を検出され得る（例えば、ＥＬＩＳＡより）。何れかのキットは、所望によりその使用のための説明書（例えば、処置結果を予測するため、または処置レジメンを選択するためのキットの使用方法など）を含んでいてよいか、または指示書が供されるリンクにワールドワイドウェブアドレスを含み得る。試薬はまた、それらの使用のための指示書（例えば、処置結果を予測するため、または処置レジメンを選択するための試薬の使用方など）と共に供され得るか、または指示書が供されるリンクにワールドワイドウェブアドレスを含み得る。
【０２０７】
例として、対象由来のサンプル中、本明細書に記載の複数の遺伝子（例えば、特徴的セット）の発現パターンは、参照、例えば特定の治療（例えば、ＶＸ−９５０投与）に対して応答増大者または応答非増大者、または非感染対象由来の同じ遺伝子の発現パターンと比較され得る。該比較により、対象のサンプルが、応答増大者として遺伝子転写物の同じかまたは類似の発現パターンを有するとき、該対象が所定の治療にもよく応答し得るという予測が可能である。パターンまたは発現が同じかまたは類似であるかどうかは、当技術分野の知識を基に当業者により決定され得、所望により統計的方法が包含され得る。
【０２０８】
例えば、ＨＣＶ診断、ＨＣＶを有する対象の処置結果の予測（例えば、対象が、特定の治療剤を投与されるとき）、処置レジメンの選択（例えば、単剤療法または併用治療）、所定の処置剤の投与量の選択、および／または処置レジメンの期間の選択のために、該キットおよび試薬を用い得る。
【０２０９】
付加的使用法
一方法において、対象の遺伝子発現レベルについての情報、例えば、本明細書に記載の特徴的セット（例えば、ＨＣＶ感染の特徴的セットの評価結果）を、（例えば、通信、例えば電子通信）により第三団体、例えば、病院、診療所、政府機、補償機関または保険会社（例えば、生命保険会社）に提供する。例えば、医療処置の選択、医療処置に対する支払い、補償機関による支払い、またはサービスもしくは保険に要する費用は、該情報の関数であり得る。例えば、第三団体は、情報を受け取り、情報の少なくとも一部を基に決定を行い、そして所望により情報を伝達するか、または情報を基に手順、支払い、支払い度の選択を行う。
【０２１０】
一態様において、保険料（例えば、生命または医療）は、例えば本明細書に記載の特徴的セット、例えばＨＣＶ感染の特徴的セットの１種以上の遺伝子発現レベルについての情報の関数として評価される。例えば、本明細書に記載の特徴的セットの遺伝子が、被保険候補者（または、保険を探している候補者）と参照値（例えば、非ＨＣＶ感染ヒト）間で差次的に発現されるとき、保険料は、増額され得る（例えば、任意の割合により）。別の例として、ＩＳＧ（複数可）のレベルが、ＨＣＶ感染した被保険候補者またはＨＣＶ感染した保険を探している候補者において、ウイルスプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＶＸ−９５０）での処置後に（本明細書に記載の通り）維持されるとき、保険料は減額され得る。保険料はまた、遺伝子発現レベル、例えば、本明細書に記載の特徴的セット（例えば、ＨＣＶ感染の特徴的セット）の評価結果によって見積もられ得る。例えば、保険料は、リスクを分散するために、例えば、遺伝子発現レベルの関数、例えば、本明細書に記載の特徴的セット（例えば、ＨＣＶ感染の特徴的セット）の評価結果として、評価され得る。別の例において、保険料は、応答増大者または応答非増大者である対象から得られた保険数理データの関数として評価される。
【０２１１】
遺伝子発現レベルについての情報、例えば、本明細書に記載の特徴的セットの評価結果（例えば、ＨＣＶ感染の特徴的セット）を、例えば生命保険の査定過程に用い得る。該情報を、対象についてのプロファイルに取り入れ得る。プロファイルにおける他の情報には、例えば、生年月日、性別、配偶者の有無、銀行情報、クレジット情報、子供の有無などが含まれ得る。保険契約は、プロファイルにおける情報の１個以上の他の項目と共に、遺伝子発現レベルの情報の関数として、例えば、本明細書に記載の特徴的セット（例えば、ＨＣＶ感染の特徴的セット）の評価結果として推奨され得る。保険料またはリスク評価はまた、特徴的セットの情報の関数として評価され得る。一実施態様において、ポイントは、応答増大者または応答非増大者の基準を与える。
【０２１２】
一態様において、遺伝子発現レベルについての情報、例えば本明細書に記載の特徴的セット（例えば、ＨＣＶ感染の特徴的セット）の評価結果は、資金支払機関が、対象に供されたサービスまたは処置に対する支払いを承認するかどうかを決定する（または、本明細書に記載の別の決定をする）関数によって分析される。例えば、本明細書に記載の特徴的セットの分析結果は、より長期の処置コースが必要であることを示唆する、対象が応答非増大者であることを示し、故に、対象に供されるサービスまたは処置（例えば、長期間の抗ＨＣＶ治療、例えばＶＸ−９５０治療）に対する支払いの承認を示すか、またはもたらす結果を与える。例えば団体、例えば病院、介護機関、政府機関、または保険会社もしくは支払いをする他の機関、または医療費補償機関は、本明細書に記載の結果を、団体、例えば対象患者以外の団体が、患者に提供されるサービス（例えば、特定の単剤療法または併用治療、および／または任意の期間の治療）または処置に対して支払うかどうかを決定するために用い得る。例えば、第一の機関、例えば保険会社は、患者に対して、または患者に代わって金銭的支払いを提供するかどうか、例えば患者に提供したサービスまたは処置に対して、第三団体、例えば商品またはサービスの製造供給元、病院、医者、または他の介護者に弁済するかどうか、を決定するために本明細書に記載の方法の結果を用い得る。例えば、第一機関、例えば保険会社は、保険プランまたはプログラム、例えば、健康保険または生命保険プランまたはプログラムを個人に継続する、中止する、登録するかどうかを決定するために、本明細書に記載の方法の結果を用い得る。
【実施例】
【０２１３】
実施例
実験は、一部において、臨床サンプルにおける慢性ＨＣＶ感染と関係する遺伝子転写物の最小セットを同定し、遺伝子をモニターし、処置結果と関連付けることを含み得る末梢血におけるベースライン遺伝子発現データセット（例えば、特徴的セット）を確立し、ＶＸ−９５０の抗ウイルス活性が、血漿中のウイルス排除と一致して末梢血細胞における遺伝子発現の変化をもたらすかどうかを決定することにより行われる。
【０２１４】
健康対象およびＨＣＶ対象由来のベースライン末梢血サンプルの比較は、ＨＣＶ感染（５％偽発見率）と関係する２５８個の遺伝子（特徴的セット）のロバストな、統計的に有意なセットを同定した。ＨＣＶ感染患者における一部の発現変化は、かなりの大きさ（２倍ないし５倍）があって、以前に宿主の抗ウイルス応答と関係を示された遺伝子の制御を反映していた。ＶＸ−９５０の１４日間の投与後、これらの遺伝子の発現は、ＶＸ−９５０が特徴的セットを正常化し、ＨＣＶ血漿ウイルス負荷（例えば、７５０ｍｇ ＶＸ−９５０の対象への投与）において中央値４．４−ログ低下をもたらしたことを示しており、健康な対象で見られるレベルに対して正常化する傾向があった。ＶＸ−９５０投与中の末梢血におけるインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）の維持レベルは、増大した抗ウイルス応答と関連付けられた。
【０２１５】
理論にとらわれることなく、ＶＸ−９５０によるＮＳ３／４Ａの阻害が、ＩＦＮシグナル伝達を回復し、肝細胞におけるウイルス複製を阻止し、そしてＴＲＩＦ／ＣＡＲＤＩＦの切断を阻止し、故に、肝細胞におけるＩＦＮβの産生を含む内因性抗ウイルス防御を活性化する、ＩＲＦ３およびＲＩＧ−１シグナル伝達ならびにＩＳＧの転写回復することが明らかである。さらに、ＨＣＶ ＲＮＡの血漿排除に関して、Ｂ細胞、単球、および樹状細胞が、ＨＣＶ粒子を取り込んで分解し、そして、分解が末梢血細胞において遺伝子発現を活性化するウイルスタンパク質およびｄｓＲＮＡを放出すると考えられている。血漿ＨＣＶ ＲＮＡの排除およびウイルス粒子の除去は、遺伝子発現特性の正常化をもたらし得る。対照的に、遺伝子発現は、２−３ログの血漿ＨＣＶ ＲＮＡの存在において持続する（例えば、正常化は起こらずに）。最終的に、血漿ＨＣＶ ＲＮＡ排除を示し得る対象におけるＩＳＧの持続的発現が、内因性抗ウイルス防御およびインターフェロン分泌を回復したことが明らかである。ＩＳＧの持続的発現は、残りのＨＣＶ感染肝細胞を排除するのに必須の有効な免疫応答の再出現の兆候であり得る。故に、獲得免疫と関係するＩＳＧおよび他の遺伝子の発現は、処置結果との可能性のある相関関係を証明するためにモニターされ得る。
【０２１６】
実施例１：材料および方法
本明細書に記載の実験には、４つのパネル、それぞれがプラセボ、ＶＸ−９５０の４５０ｍｇを８時間毎、または７５０ｍｇを８時間毎、または１２５０ｍｇを１２時間毎に５日間投与した６名の健康な対象、ならびにプラセボ（６名の対象）、ＶＸ−９５０の４５０ｍｇ（１０名の対象）を８時間毎、または７５０ｍｇ（８名の対象）を８時間毎、または１２５０ｍｇ（１０名の対象）を１２時間毎に１４日間投与したＨＣＶを有する対象の４つのパネルを含む。
【０２１７】
ＲＮＡ単離：末梢全血（２．５ｍｌ）を健康な対象から投与前および投与５日目に集め、ＨＣＶ対象から投与前、投与７日目、１４日目および投与終了後に集めた。全ＲＮＡを、標準的なＰＡＸＧＥＮＥ ＢＬＯＯＤ ＲＮＡ(商標)チューブおよびプロトコール（Qiagen）を用いて単離した。グロビン転写は、ＧＬＯＢＩＮＣＬＥＡＲ(商標)ヒトグロビンｍＲＮＡ除去キット（Ambion）を用いて低減させた。
【０２１８】
転写分析：転写分析を、グロビン低減後にAffymetrix Ｕ１３３ ｖ２．０遺伝子アレイを用いて行った。ＲＮＡを、標準的プロトコールを用いて製造し、Affymetrix ヒトゲノムＵ１３３＋２．０アレイにハイブリダイズした。
【０２１９】
データ分析：データを、Bioconductor、ソフトウェアを用いて、主にゲノムデータの分析および理解のためのＲプログラミング言語（Bioconductor.org）を基に処理した。データを、ＲＭＡ（ロバスト性複数アレイ）での正常化において、プローブのＧＣ含量を用いてプローブレベルで正常化する、BioconductorのＧＣＲＭＡパッケージを用いて予め処理した。
【０２２０】
統計的に有意な差次的に発現される遺伝子は、５％の偽発見率を有するＳＡＭアルゴリズム（Significance Analysis of Microarrays）を用いて同定された。
【０２２１】
クラスタリング：次いで、統計的に有意な差次的に発現される遺伝子を、２個のグループ間で区別され得る最小セットを同定するために、Bioconductor “heatmap”関数を用いて遺伝子および対象の両方の階層的（集合（agglomerative））クラスタリングに付した。
【０２２２】
実施例２：ＨＣＶ感染対象の統計的データ
慢性ＨＣＶ感染を有する対象の研究には、プラセボを受容した６名の対象、ＶＸ−９５０を４５０ｍｇ、８時間毎投与された１０名の対象、ＶＸ−９５０を７５０ｍｇ、８時間毎投与された８名の対象、ならびにＶＸ−９５０を１２５０ｍｇ、１２時間毎投与された１０名の対象が含まれる。対象の統計的データは、７５０ｍｇ投与グループに女性が多く含まれたことを除いて、グループ間で同程度であった。ＶＸ−９５０を受容した２８名中５名の対象のみが、ＨＣＶのための処置を以前に受けていなかった。該対象の統計的データを表１に示す。
【０２２３】
【表１】
2009535036.tif 000006
【０２２４】
実施例３：ＶＸ−９５０処置は、ＨＣＶウイルス量を低下する
ＨＣＶ感染対象におけるＨＣＶウイルス量を、実施例２に記載のグループそれぞれにおいて試験した。図１に示す通り、プラセボの対象は、ウイルス量に顕著な変化を有さず（白丸）、全てのＶＸ−９５０投与対象は、最初の＞２−ｌｏｇのウイルス量低下を有した。全ての投与グループは、最初の２−３日間にＲＮＡレベルの著しい低下を示した。３日間の最初の著しい低下後、より低速のＲＮＡ減少が、７５０ｍｇ投与グループで観察され（ひし形）、平均ＨＣＶ ＲＮＡが、１４日間の終了時に依然低下していた。このアッセイにおいて、４５０ｍｇ（四角）および１２５０ｍｇ（三角）投与グループについて、ＲＮＡレベルが、大体安定しており、再び増加の傾向を有していた。
【０２２５】
実施例４：ＨＣＶ感染の特徴的セット
階層的クラスタリング分析は、慢性ＨＣＶ感染と関係する特徴的セットを明らかにした。投与前の時点での、健康な対象とＨＣＶ感染対象間で差次的に発現される遺伝子の比較は、ＨＣＶ感染の特徴的セットを明らかにした。この特徴的セットは、慢性ＨＣＶ感染と関係する２５８遺伝子からなる（ＦＤＲ＜５％）。２５８の特徴的セットは、ベースライン、すなわちＶＸ−９５０投与前にて同定された。さらに、ＶＸ−９５０投与中、ＨＣＶ感染患者における発現レベルは、実施例５に記載の通りに健康なレベルに対して決定した。
【０２２６】
AffymetrixプローブセットＩＤ番号、遺伝子記号、遺伝子の説明、ＧＯ（遺伝子オントロジー）生物学的過程、ＧＯ分子機能、およびＧＯ細胞成分を含む、２５８遺伝子の完全なリストを、表２に提供する。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【０２２７】
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０２２８】
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０２２９】
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【０２３０】
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【０２３１】
【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【０２３２】
【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０２３３】
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【０２３４】
【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【０２３５】
【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【０２３６】
【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【０２３７】
【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【０２３８】
【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【０２３９】
【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【０２４０】
【表４４】
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【０２４１】
ウイルス応答、細胞防御、および免疫応答遺伝子と関係する多数の遺伝子が同定された。特徴的セットの遺伝子の代表的リストを、表３に提供する。
【０２４２】
【表４５】
2009535036.tif 000050
【０２４３】
実施例５：ＶＸ−９５０は、１４日間の処置期間で特徴的セットを正常化する
ＶＸ−９５０投与により健康な対象レベルに対して正常化する、遺伝子発現レベルにおいて観察され得る傾向があった。デルタ発現レベルを、ｌｏｇ１０スケールを示した各患者（１４日目 対 ０日目）についてのインターフェロン（ＩＦＮ）感受性遺伝子（ＩＳＧ）発現レベルの平均比として計算した。デルタウイルス量を、ｌｏｇ１０スケールを示した各患者（０日目 対 １４日目）についてのウイルス量の比として計算した。健康な対象レベルとの相関関係を、５日間のＶＸ−９５０投与後の健康な対象について、ならびにＶＸ−９５０投与前、投与の７、１４および２８日後のＨＣＶ感染患者について決定した。結果を図２に示す。
【０２４４】
実施例６：ＨＣＶ感染は、宿主の抗ウイルス遺伝子カテゴリーの遺伝子に富む
ＨＣＶ感染対象において、遺伝子発現分析は、ウイルス感染に対する宿主応答に関係した遺伝子オントロジー（ＧＯ）カテゴリーの顕著な過剰発現を明らかにした（表４）。また、観察により、公知のインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）が顕著に濃縮していた（ｐ＜１０−６）（ここで、ｐ値は、その機能的カテゴリー中の遺伝子濃縮が無作為である蓋然性を示す。）
【０２４５】
【表４６】
2009535036.tif 000051
【０２４６】
宿主免疫応答機能および他の重要な生物学的機能にマップされる特徴的セットの他の遺伝子は、宿主の抗ウイルス防御機構に関係した。例えば、機能についてマップされる遺伝子は、生物生理学的過程；免疫応答；防御応答；生物刺激に対する応答；外部刺激に対する応答；刺激に対する応答；外部生物刺激に対する応答；ストレスに対する応答；害虫、病原菌または寄生虫に対する応答；ウイルスに対する応答と関係した。
【０２４７】
実施例７：ＩＦＮ感受性遺伝子の投与前発現レベルは、血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルの低下と相関する
表５は、ＶＸ−９５０投与前の、応答増大者と応答非増大者間のＩＦＮ感受性遺伝子（ＩＳＧ）発現レベルの比を示す（該比は、応答非増大者の発現レベルを超える応答増大者の発現レベルである）。投与前のこれらの遺伝子の発現レベルは、血漿ＨＣＶ ＲＮＡ減少と関係がある。
【０２４８】
【表４７】
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【０２４９】
実施例８：インターフェロン感受性遺伝子の維持レベルは、血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルの減少と相関する
選択したインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）の発現レベルを、ＨＣＶ感染した応答増大者および応答非増大者における、ＶＸ−９５０投与前および投与の１４日後に試験した。ＩＳＧ発現レベル（１４日目（ｄ１４） 対 投与前（ｄ０））の平均比率を図３Ａに示す。２つのグループ間のＩＳＧの維持レベルには統計的に有意な差異があり、応答増大者は、ＩＳＧ発現レベルを維持していた。各グループ内の外れ値の遺伝子を列記する。故に、１４日以内において、ベースラインとＩＳＧの１４日目の発現レベルの比較は、可能性のあるＶＸ−９５０投与結果の予測を可能にする。
【０２５０】
図３Ｂは、５名の応答増大者（左）および１６名の応答非増大者の、発現レベル変化およびＨＣＶウイルス量変化の１４日目と０日目の比較を示す。１４日目にＨＣＶ ＲＮＡを検出不可能な、該５名の応答増大者は、ＩＦＮ感受性遺伝子（ＩＳＧ）レベルを維持しており、その発現レベルはほとんど変化を示さなかった。
【０２５１】
図３Ｃは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ遺伝子チップ結果の定量的リアルタイムＰＣＲによる確認を示す。３Ｂにおける各グループの特定のＩＳＧの遺伝子発現調節を示す（上左パネルは、応答増大者の結果を示し、上右パネルおよび下パネルは、応答非増大者の結果を示す）。全体的な傾向は、遺伝子チッププロファイリングデータを裏付ける。また、応答増大者と応答非増大者の、個々の遺伝子発現レベルの相違（例えば、ＧＩＰ２、ＰＬＳＣＲ）もある。
【０２５２】
これらの結果により、ＶＸ−９５０投与期間中の、末梢血中のインターフェロン誘導遺伝子の維持レベルは、最適な抗ウイルス応答と関係することが明らかである。
【０２５３】
実施例９：特定のＨＣＶサブグループの特徴的セット
表２に示す特徴的セットは、無管理のクラスタリング法を用いて先験的偏見なしに慢性的に感染したＨＣＶ対象集団から得られた。選択したグループの特徴的セットは、本明細書に記載の技術に基づいて準備され得る。例えば、特徴的セットは、ＨＣＶ感染対象の任意のサブグループ、例えば：男性、女性、ＨＣＶ遺伝子型１、２もしくは３、特定の年齢群、種、以前の処置に対してよく応答したか、またはあまり応答しなかった対象、以前に特定の処置を受けた対象、ＨＣＶ感染の処置を未だ受けていない対象、別のウイルス（例えば、Ｂ型肝炎および／またはＨＩＶ）の共感染と診断された対象などから形成され得る。
【０２５４】
かかる分析により得られた情報は、本明細書に記載の通りに利用可能である。
【０２５５】
本明細書の多くの態様が記載されが、様々な修飾が、本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われ得ることが、理解され得る。従って、他の態様は、特許請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０２５６】
【図１】図１は、ＶＸ−９５０またはプラセボ対照で処置後の、ＨＣＶ感染患者における時間（ｘ軸）に対する平均ＨＣＶ ＲＮＡレベル（ｙ軸）を示す線グラフである。
【図２】図２は、ＶＸ−９５０を受容する患者と健康な対照の時間に対する遺伝子発現レベルの相関関係を示すグラフである。
【図３】図３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、ＩＦＮ感受性遺伝子（ＩＳＧ）の維持レベルと血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルの低下の相関関係を示す。図３Ａは、ＩＦＮにより仲介される遺伝子発現レベル（１４日目 対 投与前）の割合を意味する。ＩＳＧの持続的発現レベルにおいて統計的に有意な差異がある。図３Ｂは、１４日目にＨＣＶ ＲＮＡ非検出であった５名の応答増大者（左）におけるＩＳＧの維持レベルを示す。図３Ｃは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘの遺伝子チップ結果の定量的リアルタイムＰＣＲ確認を示す。図３Ｂにおいて、３つの群それぞれについての特定のＩＳＧの遺伝子発現調節を示す（上左パネルに、応答増大者の結果を示し、上右および下パネルに、応答非増大者の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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