(57)【要約】本発明は、化合物、組成物ならびにその作製方法および使用方法に関する。特に、本発明は、式Ｉの化合物、その異性体、薬学的に許容され得る塩または誘導体である。さらに、本発明は、細胞経路のモジュレーションのため、炎症性疾患の処置もしくは予防のため、研究、薬物スクリーニングおよび治療適用のための該化合物を含む組成物、ならびに該化合物および組成物の使用方法に関する。特に、本発明は、一般的に、特に神経炎症性疾患において、副作用のリスクの低下をもたらすため、および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすための投薬形態、製剤および方法を提供する。2009535344.tif 000060
2009535344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式Ｉ：
【化１】
2009535344.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、硫酸基、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸基、スルホキシド、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、Ｘは、任意に置換されたピリミジニルまたはピリダジニルである）
の化合物、その異性体、薬学的に許容され得る塩または誘導体を含む、神経炎症性疾患に苦しむ被験体の処置後に副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な組成物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化２】
2009535344.tif 000057
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸基、硫酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
の化合物またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体の治療有効量を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化３】
2009535344.tif 000058
（式中、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化４】
2009535344.tif 000059
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７すべてが水素であることはあり得ないものとする）
の化合物またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体、またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体の治療有効量を含む、神経炎症性疾患に苦しむ被験体において処置後に副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な組成物。
【請求項９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される）である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物または異性体もしくはその薬学的に許容され得る塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、水素、ヒドロキシル、アルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方が、独立して、置換もしくは非置換の、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、ウレイド、シアノ、ハロ、シリル、シリルアルキル、シリルオキシ、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、カルボキシル、カルボニル、またはカルバモイルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の一方が、アルキル、特にＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が水素である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の一方がアリールであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が水素である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の一方が、ヘテロアリール、特に、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基であり、Ｒ１０およびＲ１１の他方が水素である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素であり、そしてＲ１１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、アリール、または１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素であり、Ｒ１１がアルキルまたはピリジニルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１６】
式ＩＩＩの化合物が４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節を選択的に低減またはブロックする、ならびに／またはＰＳＤ−９５および／もしくはシナプトフィシンの減損を低減または抑制する化合物の治療有効量を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ｈＥＲＧカリウムチャネルにおける阻害活性を低下させるとともに神経炎症性疾患を処置するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ｈＥＲＧ阻害を低減させるとともに神経炎症性疾患を処置するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記治療有効量が、投与期間中、ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節を選択的に低減またはブロックするのに有効であり、ＰＳＤ−９５および／またはシナプトフィシンの減損を低減または抑制するのに有効なものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の、使用環境における有効濃度、または本明細書に開示した疾患の症状の予防、処置もしくは制御において治療効果をもたらす有効用量を提供するための被験体への投与に適した該化合物の治療有効量を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疾患が神経炎症性疾患である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、または０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物を被験体に投与することを含む、被験体において神経炎症性疾患を処置する方法。
【請求項２５】
神経炎症性疾患の処置において副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすための医薬を調製するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の少なくとも１種類の使用。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の１種類以上、容器、および使用説明書を備えるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物、組成物ならびにその作製方法および使用方法に関する。特に、本発明は、選択されたピリダジン化合物、該化合物を含む組成物、ならびに細胞経路のモジュレーションのため、炎症性疾患の処置もしくは予防のため、神経系の病状（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の処置もしくは予防のため、研究、薬物スクリーニングおよび治療適用のための該化合物および組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
神経系の病状および障害の処置は医学において非常に重要であり、このような病状および障害の進行を抑制および逆転させるための新規な薬物および処置の必要性が存在する。神経炎症は、多くの神経系の病状および疾患の病態において顕著な特徴として認識される。神経炎症は、主に、グリア（小グリア細胞および星状細胞）の異常に高いまたは慢性的な活性化に起因する過程である。このグリア過剰活性状態により炎症性および酸化的ストレス分子のレベル上昇がもたらされ、それにより、ニューロンの損傷または死滅がもたらされ得る。また、ニューロンの損傷または死滅によりグリアの活性化が誘導され得、限局性の有害な神経炎症サイクルの伝播が促進され得る（非特許文献１）。該炎症サイクルは、炎症性疾患を処置するための新規なアプローチの開発における潜在的な治療標的として提案されている。しかしながら、これまでに開発されたほとんどの抗炎症治療剤は、待機的であり、もたらされる症状の軽減は最小限で短期間であり、炎症性疾患の進行に対する効果は限定的である。したがって、疾患の進行または予防に影響を与える抗炎症治療剤の必要性が存在する。
【非特許文献１】Ｇｒｉｆｆｉｎ、ＷＳＴら、Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ  ８：６５−７２、１９９８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
本発明は、ある種のピリダジン化合物、該化合物を含む組成物、ならびに細胞経路（例えば、シグナル伝達経路）のモジュレーションのため、炎症性疾患の処置もしくは予防のため、神経系の疾患および病状の処置または予防のため、研究、薬物スクリーニングおよび治療適用のための該化合物および組成物の使用方法を提供する。特に、本発明は、一般的に、特に神経炎症性疾患において、副作用のリスクの低下をもたらすため、および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすための投薬形態、製剤および方法を提供する。
【０００４】
本発明では、式Ｉ：
【０００５】
【化５】
2009535344.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、硫酸基、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸基、スルホキシド、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドであり、Ｘは、任意に置換されたピリミジニルまたはピリダジニルである）
の化合物、その異性体、薬学的に許容され得る塩または誘導体を含む、処置後の副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な組成物、特に製剤または投薬形態が想定される。
【０００６】
本発明のある態様において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである；およびＸがピリミジニルまたはピリダジニルである式Ｉの化合物、その異性体、薬学的に許容され得る塩または誘導体が提供される。
【０００７】
一態様において、式ＩＩ：
【０００８】
【化６】
2009535344.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸基、硫酸基、スルホキシド、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
の化合物またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体を含む、処置後の副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な組成物、製剤または投薬形態が提供される。
【０００９】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである式ＩＩの化合物またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体が提供される。
【００１０】
本発明のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、置換もしくは非置換のアルキル、シクロヘキシル、アリール、アリールアルコキシ、アロイル、またはヘテロアリールである。
【００１１】
特別な一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルコキシ、アロイル、またはヘテロアリールである。
【００１２】
本発明の特定のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、
【００１３】
【化７】
2009535344.tif 000005
（式中、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
である。
【００１４】
したがって、本発明の特定のある態様では、ある量の式ＩＩＩ：
【００１５】
【化８】
2009535344.tif 000006
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ウレイド、ホスホン酸基、カルボキシル、カルボニル、カルバモイルまたはカルボキサミドである）
の化合物を含む、処置後の副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な組成物、特に製剤または投薬形態が想定される。
【００１６】
一般に、式ＩＩＩの化合物のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７すべてが水素であることはあり得ない。
【００１７】
本発明は、本明細書に開示した式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、特に、純粋または実質的に純粋な式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関する。
【００１８】
また、本発明では、本発明の組成物および方法において、図１の化合物、特に、ＭＷ０１−４−１７９ＬＫＭ、ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ、ＭＷ０１−７−０８５ＷＨ、ＭＷ０１−７−１３３ＷＨ、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨもしくはＭＷ０１−７−０５７、またはその（ｔｈｅｒｅｏ）異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体が想定される。
【００１９】
本発明の組成物、特に製剤または投薬形態は、さらに、ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節を選択的に低減またはブロックする能力、および／またはＰＳＤ−９５および／またはシナプトフィシンの減損を低減または抑制する能力を特徴とするものであり得る。
【００２０】
ある態様において、本発明の組成物、特に製剤または投薬形態は、ＱＴ関連副作用リスクの低下をもたらすものであり得る。
【００２１】
特別な態様において、本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、ｈＥＲＧカリウムチャネルにおける阻害活性を低下させるとともに本明細書に開示した疾患を処置するための治療有効量で含む組成物、特に製剤または投薬形態を提供する。
【００２２】
別の特別な態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、ｈＥＲＧ阻害を低減させるとともに本明細書に開示した疾患を処置するための治療有効量で含む組成物、特に製剤または投薬形態を提供する。
【００２３】
別の特別な態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、ＱＴ間隔を長くする治療剤または処置を受けている被験体において本明細書に開示した疾患を処置するための治療有効量で含む組成物、特に製剤または投薬形態を提供する。
【００２４】
本発明では、有益な薬物動態プロフィール、特に、徐放性薬物動態学的プロフィールをもたらし、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクル中に存在させた式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含む本明細書に開示した疾患の処置のための製剤が想定される。一態様において、被験体に有益な薬物動態プロフィールをもたらして本明細書に開示した疾患を処置する投与形態であるか、または該投与に適合された式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する製剤が提供される。一実施形態において、該投薬形態を本明細書に開示した疾患に苦しむ被験体に投与することにより有益な薬物動態プロフィールがもたらされ、治療効果、例えば、投与期間中でのＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節の選択的な低減またはブロック、および／またはＰＳＤ−９５および／またはシナプトフィシンの減損の低減または抑制がもたらされるような投薬形態が提供される。特に、該組成物は、被験体において投与期間中継続的に、ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節の選択的な低減、および／またはＰＳＤ−９５および／またはシナプトフィシンの減損の低減の１つ以上がもたらされる有益な薬物動態プロフィールがもたらされるように適合された形態である。
【００２５】
別の態様において、本発明は、使用環境に対する該化合物の有効濃度、または本明細書に開示した疾患の症状、特に神経炎症性疾患の予防、処置もしくは制御において治療効果をもたらす有効用量を提供するための被験体への投与に適した量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する投薬形態に関する。本発明のある態様において、使用環境は脳または血漿である。
【００２６】
さらなる一態様において、本発明は、１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、投与期間中、副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な量で含む、本明細書に開示した疾患を処置するための１日１回、２回または３回の投与に適した製剤または投薬形態に関する。
【００２７】
またさらなる態様において、本発明では、１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、被験体において該化合物が有効な血漿中および／または脳内薬物濃度に維持され、治療効果がもたらされるのに有効な量で含む投薬形態が想定される。
【００２８】
本発明は、さらに、処置後、副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールがもたらされるように適合された式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の安定な製剤または投薬形態の調製方法に関する。製剤は、適切な容器内に配置され得、適応疾患の処置に関してラベル表示され得る。本発明の製剤の投与では、かかるラベル表示としては、投与の量、頻度および方法が挙げられ得る。
【００２９】
また、本発明は、本明細書に開示した疾患の処置において副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらす、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する市販用製剤の作製方法を提供する。
【００３０】
本発明は、本明細書に開示した疾患において副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすための医薬の調製のための少なくとも１種類の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の使用に関する。本発明は、さらに、本明細書に開示した疾患の予防および／または処置において副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすための医薬の調製における本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００３１】
市販の製剤または医薬は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含有する丸剤、錠剤、カプレット剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、ベジキャップ剤（ｖｅｇｉｃａｐ）、液滴剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エーロゾル剤（固形物として、もしくは液状媒体中）、坐剤、滅菌注射用液剤および／またはパッケージングされた滅菌粉剤であり得る。
【００３２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物および本発明の本発明の組成物は、本明細書に開示した疾患、特に神経炎症性疾患を処置するために治療的または予防的に投与され得る。したがって、本発明は、治療有効量または予防有効量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を投与することを含む、本明細書に開示した疾患、特に神経炎症性疾患の処置方法を提供する。一態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、副作用のリスクを低下させるのに有効な量および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらすのに有効な量で投与することを含む、本明細書に開示した疾患、特に神経炎症性疾患の処置方法を提供する。一態様において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節を選択的に阻害するのに有効な量、ＰＳＤ−９５および／またはシナプトフィシンの減損を低減または抑制するのに有効な量、および／または行動欠陥を妨げるのに有効な量で投与することを含む、本明細書に開示した疾患、特に神経炎症性疾患の処置方法が提供される。
【００３３】
本発明のある態様では、被験体に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、該被験体においてＱＴ関連副作用のリスクを低下させるのに有効な量で投与することを含む、本明細書に開示した疾患、特に神経炎症性疾患の処置方法が提供される。
【００３４】
本発明の特定のある態様では、本明細書に開示した疾患、特に神経炎症性疾患の処置方法であって、ｈＥＲＧカリウムチャネルにおける阻害活性を低下させるとともに該疾患を処置するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を被験体に投与することを含む処置方法が提供される。本発明の他の態様では、本明細書に開示した疾患、特に神経炎症性疾患の処置方法であって、ｈＥＲＧ阻害を低減させるとともに該疾患を処置するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を被験体に投与することを含む処置方法が提供される。本発明のさらなる態様では、本明細書に開示した疾患に苦しんでおり、ＱＴ間隔を長くする治療剤または処置を受けている被験体における、本明細書に開示した疾患の処置方法であって、被験体に、ＱＴ関連副作用が低減されるような式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む処置方法が提供される。
【００３５】
また、本発明は、被験体に１回以上、特に、２、３または４回の投薬で、１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、被験体において該化合物が有効な脳内および／または血漿中薬物濃度に維持され、治療効果がもたらされるのに有効な量で含む製剤を投与することを含む、被験体において本明細書に開示した疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００３６】
本発明の特別な態様では、被験体において、炎症、特に、神経炎症を伴う、または該炎症を特徴とする疾患を処置するための方法であって、被験体に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、有益な薬物動態プロフィールがもたらされるような治療有効量で、薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクル中に存在させて投与することを含む方法が提供される。
【００３７】
さらなる一態様において、本発明は、被験体に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの治療用化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物および薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくはビヒクルを含有する組成物を投与することを伴う方法を提供し、ここで、これらは、神経炎症（ｎｅｕｒｏｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、グリアの活性化、星状細胞の活性化、小グリア細胞の活性化、炎症誘発性サイトカイン、酸化的ストレス関連酵素、急性期タンパク質および／または補体カスケードの成分を阻害または低減し、ＱＴ関連副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールをもたらす。
【００３８】
また、本発明は、副作用のリスクの低下および／または有益な薬物動態プロフィールがもたらされるように適合された１種類以上の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または本発明の組成物を備えるキットを提供する。一態様において、本発明は、本発明の製剤または投薬形態、容器、および使用説明書を備える、本明細書に開示した障害および／または疾患を予防および／または処置するためのキットを提供する。
【００３９】
本発明のこれらおよび他の態様、特徴および利点は、以下の図面および詳細説明から当業者に自明となろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
実施形態の詳細な説明
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いる一部の用語をここに集める。
【００４１】
両端点によって本明細書に記載する数値範囲は、その範囲内に含まれるすべての数および分数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４および５を含む）。また、すべての数およびその分数は、用語「約」によって変更されることが想定されることを理解されたい。用語「約」は、言及されている数の±０．１〜５０％、５〜５０％、または１０〜４０％、好ましくは１０〜２０％、より好ましくは１０％もしくは１５％を意味する。さらに、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことが明白に示されていない限り、複数の指示対象物を含むことを理解されたい。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物に対する言及は、２つ以上の化合物の混合物を含む。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「投与する」および「投与」は、本明細書において想定される式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または組成物の治療有効量が被験体に、予防および／または処置目的で送達されるプロセスをいう。組成物は、被験体の臨床症状、投与の部位および方法、投薬量、患者の年齢、性別、体重、ならびに医師にはわかる他の要素を考慮して良好な医療行為に従って投与される。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「共投与」または（ｏｆ）「共投与される」は、被験体への少なくとも２種類の化合物または薬剤または治療剤の投与をいう。一部のある実施形態において、２種類以上の薬剤／治療剤の共投与は同時である。他の実施形態では、第１の薬剤／治療剤が第２の薬剤／治療剤の前に投与される。この態様において、各成分は、別々であるが、所望の効果、特に、有益で付加的または相乗的な効果がもたらされるのに充分な程度近接した時点で投与され得る。当業者には、製剤および／または使用される種々の薬剤／治療剤の投与経路は種々であり得ることが理解されよう。共投与に適切な投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。一部のある実施形態において、薬剤／治療剤が共投与される場合、それぞれの薬剤／治療剤は、その単独投与に適切な投薬量よりも低い投薬量で投与される。したがって、共投与は、薬剤／治療剤の共投与により、潜在的に有害（例えば、毒性）であることがわかっている薬剤（１種類または複数種）の必要投薬量が少なくなる実施形態において特に望ましい。
【００４４】
用語「処置する」は、かかる用語が適用される疾患またはかかる疾患の１つ以上の症状の進行の逆転、軽減または抑制をいう。被験体の病状にもよるが、該用語は、疾患の予防にも言及され、疾患の発症の予防または疾患に随伴する症状の予防を包含する。処置は、急性のまたは長期的な様式で行なわれ得る。該用語は、疾患に罹患する前における該疾患またはかかる疾患に随伴する症状の重症度の低減にも言及される。かかる予防または罹患前の疾患の重症度の低減は、疾患に罹患した時点の投与でない被験体への本発明の化合物または組成物の投与をいう。また、「予防する」は、疾患またはかかる疾患に随伴する１つ以上の症状の再発の予防をいう。「処置」および「治療的に」は、処置するという行為をいい、ここで、「処置する」は上記規定のとおりである。予防および介入の目的は、疾患、病状または障害に対処することであり、症状もしくは合併症の発症を予防もしくは遅延するため、または症状もしくは合併症を軽減するため、または疾患、病状もしくは障害を解消するための活性化合物の投与が挙げられる。
【００４５】
用語「被験体」、「個体」または「患者」は、本明細書において互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物などの温血動物をいう。哺乳動物としては、限定されないが、哺乳綱の任意の構成員が挙げられる。本開示における被験体または患者としての哺乳動物は、霊長目、食肉目、長鼻目（Ｐｒｏｂｏｓｃｉｄｅａ）、奇蹄目（Ｐｅｒｉｓｓｏｄａｃｔｙｌａ）、偶蹄目（Ａｒｔｉｏｄａｃｔｙｌａ）、齧歯目、およびウサギ目の科のものであり得る。具体的な実施形態のうち、本発明の哺乳動物は、Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ（イヌ）、Ｆｅｌｉｓ  ｃａｔｕｓ  （ネコ）、Ｅｌｅｐｈａｓ  ｍａｘｉｍｕｓ  （ゾウ）、Ｅｑｕｕｓ  ｃａｂａｌｌｕｓ  （ウマ）、Ｓｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ  （ブタ）、Ｃａｍｅｌｕｓ  ｄｒｏｍｅｄａｒｉｏｕｓ（ラクダ）、Ｃｅｒｖｕｓ  ａｘｉｓ  （シカ）、Ｇｉｒａｆｆａ  ｃａｍｅｌｏｐａｒｄａｌｉｓ  （キリン）、Ｂｏｓ  ｔａｕｒｕｓ  （畜牛／ウシ）、Ｃａｐｒａ  ｈｉｒｃｕｓ（ヤギ）、Ｏｖｉｓ  ａｒｉｅｓ  （ヒツジ）、Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ  （マウス）、Ｌｅｐｕｓ  ｂｒａｃｈｙｕｒｕｓ  （ウサギ）、Ｍｅｓｏｃｒｉｃｅｔｕｓ  ａｕｒａｔｕｓ  （ｈａｍｓｔｅｒ）、Ｃａｖｉａ  ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ  （モルモット）、Ｍｅｒｉｏｎｅｓ  ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ  （ｇｅｒｂｉｌ）、またはＨｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  （ヒト）であり得る。特別な一実施形態において、哺乳動物はヒトである。他の実施形態において、動物は、処置された動物であり得る。動物は、脊椎動物であり得、鳥類および哺乳類の両方が含まれる。本発明のある態様において、該用語には、食用に繁殖させた、またはペットとしての飼育動物、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、家禽、魚類、ブタ、イヌ、ネコ、ならびに動物園動物、ヤギ、サル（例えば、ゴリラもしくはチンパンジー）、ならびにラットおよびマウスなどの齧歯類が含まれる。
【００４６】
処置対象の典型的な被験体としては、本明細書に開示した疾患に罹患しているか、もしくは該疾患を有することが疑われるか、もしくは該疾患に対する素因のある人、または本明細書に開示した疾患に対して易罹患性であるか、該疾患に苦しんでいるか、もしくは該疾患に苦しんだことのある人が挙げられる。被験体は、本明細書に開示した疾患に対して遺伝的素因を有する、または有しない被験体であり得る。本発明の特定のある態様との関連において、用語「被験体」は、一般的に、炎症、プロテインキナーゼ活性の調節不全および／またはアポトーシスプロセスの調節不全を特徴とする病状に対する処置（例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、および任意で、１種類以上の他の薬剤の投与）を受ける、または受けたことがある個体をいう。特定のある態様において、被験体は健常被験体であり得る。
【００４７】
特別な態様において、被験体は、認知欠落の徴候およびアルツハイマー病神経病態を示す被験体である。本発明のある実施形態において、被験体は、アルツハイマー病に易罹患性であるか、またはアルツハイマー病に苦しんでいる被験体である。
【００４８】
本明細書で用いる場合、用語「健常被験体」は、診断された疾患、障害、虚弱または病気をもたない、より詳しくは記憶を障害する、あるいは衰退させることわかっている疾患、障害、虚弱または病気をもたない被験体、特に哺乳動物を意味する。
【００４９】
用語「診断された」は、本明細書で用いる場合、その徴候および症状（例えば、慣用的な治療剤に対する耐性）、または遺伝子解析、病理学的解析、組織学的解析などによる疾患の認識をいう。
【００５０】
本明細書で用いる場合、用語「モジュレートする」は、化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物）が細胞機能の一側面、例えば、限定されないが、細胞の成長、増殖、アポトーシスなどに影響を及ぼす（例えば、促進または遅延する）活性をいう。
【００５１】
「治療有効量」は、１つ以上の所望の効果、特に、１つ以上の治療効果または有益な薬物動態プロフィールがもたらされる式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの活性化合物またはこれを含有する組成物の量または用量に関する。物質の治療有効量は、被験体の疾患の状態、年齢、性別および体重、ならびに物質が被験体において所望の応答を誘発する能力などの要素に応じて異なり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答または薬物動態プロフィールがもたらされるように調整され得る。例えば、いくつかに分割した用量を毎日投与してもよく、該用量を、治療状況の要件によって示されたときに比例的に減少させてもよい。
【００５２】
用語「予防有効量」は、投薬量において必要な期間、所望の予防成果が得られるのに有効な量をいう。典型的には、予防用量は被験体において、疾患前またはその早期段階で使用されるため、予防有効量は治療有効量よりも少ない。
【００５３】
用語「有益な薬物動態プロフィール」は、本明細書に開示した疾患の症状、特に神経炎症性疾患、より詳しくは、アルツハイマー病の予防、処置または制御において治療効果がもたらされる血漿中および／または脳内レベルあるいは必要用量がもたらされる式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の量または用量をいう。用語「徐放性薬物動態プロフィール」は、本明細書で用いる場合、有効レベルの生物学的に活性な式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物がその使用環境に存在する時間の長さをいう。徐放性薬物動態プロフィールは、１日１回または２回の投与で、本明細書に開示した疾患の症状が充分に予防、処置または制御されるようなものであり得る。有益な薬物動態プロフィールは、治療有効量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を血漿中および／または脳内に、約１２〜約４８時間、１２時間〜約３６時間、または１２時間〜約２４時間提供するものであり得る。
【００５４】
「治療効果」は、本明細書に開示した組成物、特に製剤もしくは投薬形態、または方法の効果、例えば、生物学的活性、有効性の改善および／または副作用のリスクの低下（例えば、ＱＴ関連副作用のリスクの低下）をいう。治療効果は、投与期間中、特に持効的投与期間中、継続的な式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の血漿濃度および／または脳内濃度と相関する持効的治療効果であり得る。治療効果は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の効果対該化合物なしの効果の統計学的解析に関して、統計学的に有意な効果であり得る。
【００５５】
「統計学的に有意な」または「有意に異なる」効果またはレベルは、標準より高いレベルまたは低いレベルを表し得る。本発明のある態様において、その差は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物なしで得られる効果と比べて、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５または５０倍高いか、または低いものであり得る。
【００５６】
一実施形態において、疾患がアルツハイマー病などの神経炎症性疾患である場合、本発明の化合物または組成物または処置の治療効果は、以下のうちの１、２、３、４、５、６、７、８つ、または全部、特に５つ以上、より特別には、以下のうちの７つ以上として顕現され得る。
【００５７】
ａ）プロテインキナーゼ活性（例えば、ＤＡＰＫ）の低下、特に、プロテインキナーゼ活性の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％減少。
【００５８】
ｂ）グリアの活性化応答の低減、特に、グリアの活性化応答の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％低減。
【００５９】
ｃ）神経炎症性疾患症状を有する被験体において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の非存在下で測定されたレベルと比べた脳内でのグリア活性の低下。特に、該化合物は、グリア活性の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％減少を誘導する。
【００６０】
ｄ）星状細胞活性化応答の低減、特に、星状細胞活性化応答の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％低減。
【００６１】
ｅ）本発明による化合物もしくは処置の非存在下で測定されたレベルと比べた脳内での星状細胞活性の低下。特に、該化合物は、星状細胞活性の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％減少を誘導する。
【００６２】
ｆ）小グリア細胞の活性化の低減、特に、小グリア細胞の活性化の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％低減。
【００６３】
ｇ）小グリア細胞の活性化応答の低減、特に、小グリア細胞の活性化応答の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％低減。
【００６４】
ｈ）シナプトフィシンおよび／またはＰＳＤ−９５の減損の低減、特に、シナプトフィシンおよび／またはＰＳＤ−９５の減損の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％低減。
【００６５】
ｉ）酸化的ストレス関連応答（例えば、一酸化窒素シンターゼ生成および／または一酸化窒素蓄積）の低減、特に、酸化的ストレス関連応答（一酸化窒素シンターゼ生成および一酸化窒素蓄積など）の少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％低減。
【００６６】
ｊ）細胞のアポトーシスおよび／または死滅に関連するプロテインキナーゼ活性の低減、特に、細胞のアポトーシスおよび／または死滅に関連するプロテインキナーゼ活性の０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％低減。
【００６７】
ｋ）炎症誘発性サイトカイン応答の低減、特に、炎症誘発性サイトカイン応答の０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％低減。
【００６８】
１）インターロイキン−１βおよび／または腫瘍壊死因子αの生成の低減、特に、インターロイキン−１βおよび／または腫瘍壊死因子αの生成の０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９９％低減。
【００６９】
ｍ）神経炎症性疾患（例えば、アルツハイマー病）を有する被験体における疾患進行速度の遅滞
ｎ）神経炎症性疾患（例えば、アルツハイマー病）の症状を有する被験体の生存の増加。
【００７０】
本発明の特別な態様において、本発明の化合物、組成物または処置の治療効果は、（ａ）および（ｂ）；（ａ）、（ｂ）および（ｃ）；（ａ）〜（ｄ）；（ａ）〜（ｅ）；（ａ）〜（ｆ）；（ａ）〜（ｇ）；（ａ）〜（ｈ）；（ａ）〜（ｉ）、（ａ）〜（ｊ）、ならびに（ａ）〜（ｋ）、（ａ）〜（１）、（ａ）〜（ｍ）または（ａ）〜（ｎ）として顕現され得る。
【００７１】
用語「薬学的に許容され得る担体、賦形剤またはビヒクル」は、活性成分の有効性または活性に干渉せず、投与対象の宿主に対して毒性でない媒体をいう。担体、賦形剤またはビヒクルとしては、希釈剤、結合剤、固結剤、滑沢剤、崩壊剤、増量剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および種々雑多の物質、例えば、ある特定の組成物を調製するために必要であり得る吸収剤などが挙げられる。担体などの例としては、限定されないが、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびその組合せが挙げられる。活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。
【００７２】
また、本明細書に開示した式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物には、「薬学的に許容され得る塩（１種類または複数種）」が含まれる。薬学的に許容され得る塩により、被験体または患者の組織との接触における使用に適していて過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などがなく、妥当なベネフィット／リスク比に相応する塩が意図される。薬学的に許容され得る塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１に記載されている。好適な塩としては、化合物中の酸性プロトンが無機または有機塩基を反応し得る場合に形成され得る塩が挙げられる。好適な無機塩としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウム、ならびにアルミニウムと形成されるものが挙げられる。好適な有機塩としては、有機塩基、例えば、アミン塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと形成されるものが挙げられる。また、好適な塩として、無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）ならびに有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにアルカン−およびアレーン−スルホン酸（メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸など））と形成される酸付加塩が挙げられる。酸性基が２つ存在する場合、薬学的に許容され得る塩は、一酸−一塩または二塩であり得、同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、かかる基の一部または全部が塩形成され得る。
【００７３】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、１つ以上の不斉中心を含むものであり得、エナンチオマー、ジアステレオマー、および立体化学的絶対配置に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−で規定され得る他の立体異性形態がもたらされるものであり得る。したがって、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物には、可能なあらゆるジアステレオマーおよびエナンチオマーならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれる。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得、または慣用的な手法を用いて分割され得る。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物が幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物はＥおよびＡ両方の幾何異性体を含むことが意図される。すべての互変異性形態もまた、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の範囲に含まれる。
【００７４】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は結晶性形態を包含し、該形態は多形として存在し得る。水または一般的な有機溶媒とともに形成される該化合物の溶媒和物もまた、該用語に包含されることが意図される。また、該化合物の水和物形態およびその塩も本発明に包含される。さらに、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のプロドラッグも該用語に包含される。
【００７５】
用語「溶媒和物」は、化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合体、または溶質（例えば、本発明の化合物）と溶媒（例えば、水、エタノールまたは酢酸）によって形成される可変的化学量論の複合体を意味する。この物理的会合体は、種々の程度のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴うものであり得る。場合によっては、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離能を有するものである。一般に、選択される溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものである。溶媒和物には、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方が包含される。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。本発明の化合物の脱水和物、共結晶、無水または非晶質形態もまた包含される。用語「水和物」は、溶媒分子（１つまたは複数）がＨ２Ｏである溶媒和物を意味し、その一−、二−、および種々の多水和物を包含する。溶媒和物は、当該技術分野で知られた種々の方法を用いて形成され得る。
【００７６】
結晶性の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、遊離塩基、塩または共結晶の形態であり得る。遊離塩基化合物は、適切な溶媒の存在下で結晶化させ、溶媒和物を形成させるたものであり得る。酸塩の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、安息香酸）もまた、溶媒和物の調製に使用され得る。例えば、溶媒和物は、酢酸または酢酸エチルの使用によって形成され得る。溶媒和物分子では、水素結合、ファン・デル・ワールス力もしくは分散力、または任意の２つの力もしくは３つすべての力の組合せによって結晶構造が構成され得る。
【００７７】
溶媒和物を作製するために使用される溶媒の量は、常套的な試験によって決定され得る。例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の一水和物は、各当量の本発明の化合物に対して約１当量の溶媒（Ｈ２Ｏ）を有するものであり得る。しかしながら、所望される溶媒和物の選択に応じて、より多く、またはより少ない溶媒が使用され得る。
【００７８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、非晶質であってもよく、種々の結晶性多形（おそらく、種々の溶媒和もしくは水和状態で存在する）を有するものであってもよい。薬物の形態を変化させることにより、その物性を変更することが可能である。例えば、結晶性多形は、典型的には、互いに異なる可溶性を有し、そのため、熱力学的安定性の高い多形は、熱力学的安定性の低い多形よりも可溶性が低い。また、医薬用多形も、貯蔵寿命、バイオアベイラビリティ、形態構造、蒸気圧、密度、色および圧縮性などの特性が異なり得る。
【００７９】
用語「プロドラッグ」は、親化合物または活性薬物物質の共有結合誘導体または担体であって、少なくとも一部生体内変化を受けた後、その薬理学的効果（１つまたは複数）を発揮するものを意味する。一般に、かかるプロドラッグは、代謝により切断可能な基を有し、例えば、血中での加水分解によってインビボで急速に変換されて親化合物を生成するものであり、一般的に、親化合物のエステルおよびアミド類縁化合物が挙げられる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の受容性やコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続期間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶性の増大）および／または副作用（例えば、毒性）の低減の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグそれ自体は、弱い生物学的活性を有するか、または全くもたないものであり、通常の条件下で安定である。プロドラッグは親化合物から、当該技術分野で知られた方法、例えば、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｇｏｒｄｏｎ  ＆  Ｂｒｅａｃｈ、１９９１、特に第５章：「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｋ．  Ｂ．  Ｓｌｏａｎ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒら（編）、第４２巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５、特にｐｐ．３０９  ３９６；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（編）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９５、特に第１巻ならびにｐｐ．１７２  １７８およびｐｐ．９４９  ９８２；Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ（編）、Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９７５；ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８７に記載のものなどを用いて容易に調製され得る。
【００８０】
プロドラッグの例としては、限定されないが、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられる。
【００８１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物には、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩が包含され得る。薬学的に許容され得る共結晶としては、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答のない被験体または患者の組織との接触における使用に適していて過度の毒性、刺激、アレルギー性応答がなく、所望の薬物動態学的特性を有する共結晶が挙げられる。
【００８２】
用語「共結晶」は、本明細書で用いる場合、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、および融解熱など）をもつ、室温で特有の固体であるもの２つ以上で構成される結晶性物質を意味する。共結晶は、活性医薬成分（ＡＰＩ）および共結晶形成体により、水素結合または他の非共有結合相互作用（例えば、π積層およびファン・デル・ワールス相互作用など）のいずれかによって形成され得る。本発明の一態様は、共結晶形成体が第２のＡＰＩである共結晶を提供する。別の態様において、共結晶形成体はＡＰＩではない。別の態様において、共結晶は、１つより多くの共結晶形成体を含むものである。例えば、２、３、４、５またはそれ以上の共結晶形成体が、ＡＰＩとの共結晶中に組み込まれ得る。薬学的に許容され得る共結晶は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第９５（３）巻、第４９９〜５１６頁、２００６に記載されている。共結晶の作製方法は、米国特許出願公開公報第２００７００２６０７８号で論じられている。
【００８３】
共結晶形成体は、一般的には薬学的に許容され得る化合物であり、例えば、ベンゾキノン、テレフタルアルデヒド、サッカリン、ニコチンアミド、酢酸、ギ酸、酪酸、トリメシン酸、５−ニトロイソフタル酸、アダマンタン−１，３，５，７−テトラカルボン酸、ホルムアミド、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、ベンズアミド、マンデル酸、グリコール酸、フマル酸、マレイン酸、尿素、ニコチン酸、ピペラジン、ｐ−フタルアルデヒド、２，６−ピリジンカルボン酸、５−ニトロイソフタル酸、クエン酸、ならびにアルカン−およびアレーン−スルホン酸（メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸など）であり得る。
【００８４】
一般に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のあらゆる物理形態が本発明の範囲内であることが意図される。
【００８５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、純粋または実質的に純粋であり得る。本明細書で用いる場合、用語「純粋な」は、一般に、９０％より良好、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％純粋であることを意味し、「実質的に純粋な」は、該化合物が、本明細書に記載の組成物または治療投薬量を考慮して作製されたとき、または利用可能なとき、慣用的な精製プロセスでは容易に除去され得ず、適度にも除去され得ない不純物のみが含まれるように合成された化合物を意味する。
【００８６】
「任意に」または「任意で」は、続いて記載する事象または状況が起こり得るが、起こらなくてもよいこと、およびその記載が、該事象または状況が起こる場合と、起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「ハロ基で任意に置換されたアルキル基」は、ハロが存在し得るが、存在していなくてもよいこと、およびこの記載が、アルキル基がハロ基で置換されている状況と、アルキル基がハロ基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【００８７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物には、誘導体が包含される。本明細書で用いる場合、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の「誘導体」という用語は、該化合物の官能基または環のいずれかに化学修飾がなされた化学修飾された化合物をいう。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の誘導体の非限定的な例としては、該化合物内の利用可能な窒素のいずれかにおけるＮ−アセチル基、Ｎ−メチル基、Ｎ−ヒドロキシ基が挙げられ得る。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を修飾するのに使用され得る誘導体基は、米国特許出願公開公報第２００３０１７６４３７号（あらゆる目的のために、引用により本明細書にその全体が組み込まれる）をみるとよい。
【００８８】
本発明のある態様において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、薬学的に機能的な誘導体である。「薬学的に機能的な誘導体」には、被験体に投与されると、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物またはその活性代謝産物もしくは残基が（直接または間接的に）提供され得る式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の任意の薬学的に許容され得る誘導体（例えば、エステルまたはアミド）が包含される。かかる誘導体は、過度に実験を行なうことなく当業者に認識可能である（例えば、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（これには、薬学的に機能的な誘導体が例示されている）を参照のこと）。
【００８９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物には、担体が包含され得る。好適な担体としては、ポリマー、炭水化物またはペプチドが挙げられる。
【００９０】
「ポリマー」は、同一の反復サブユニットまたは異なる反復サブユニットであり得る２つ以上のモノマーサブユニットを含む分子をいう。モノマーは、一般的に、単純な構造の炭素含有低分子量分子で構成されたものである。ポリマーは、任意で置換されたものであってもよい。本発明において使用され得るポリマーとしては、限定されないが、ビニル、アクリル、スチレン、炭水化物由来ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン、ポリメチレングリコール、ポリ−トリメチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ならびにそのコポリマー、塩および誘導体が挙げられる。本発明のある態様において、ポリマーは、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸）；ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−アクリロニトリル、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸−コ−スチレン）、ポリ（ビニルスルホン酸）；ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）；ならびにこれらから誘導される硫酸基およびスルホン酸基；ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ならびにポリ（ビニルアルコール）である。
【００９１】
「炭水化物」は、本明細書で用いる場合、ポリヒドロキシアルデヒド、またはポリヒドロキシケトンおよびその誘導体をいう。該用語には、単糖類、例えば、エリトロース、アラビノース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、トレオース、キシロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、アルドヘキソース、フルクトース、ケトヘキソース、リボース、およびアルドペントースなどが含まれる。該用語にはまた、単糖単位で構成される炭水化物、例えば、二糖類、オリゴ糖または多糖類も含まれる。二糖類の例は、スクロース、ラクトースおよびマルトースである。オリゴ糖は、一般的に、３〜９個の単糖単位を含むものであり、多糖類は、１０個より多くの単糖単位を含むものである。炭水化物基は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物との結合位置以外の１、２、３または４つの位置が置換されたものであり得る、例えば、炭水化物は、１つ以上のアルキル、アミノ、ニトロ、ハロ、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシル基（これらは、任意でに置換されたものであってもよい）で置換されたものであり得る。例示的な置換炭水化物は、グルコサミンまたはガラクトサミンである。本発明のある態様において、炭水化物は、糖、特に、六炭糖または五炭糖であり、アルドースまたはケトースであり得る。糖は、ＤまたはＬ系列の一構成員であり得、アミノ糖、デオキシ糖、およびそのウロン酸誘導体が挙げられ得る。本発明のある実施形態において、炭水化物が六炭糖である場合、六炭糖は、グルコース、ガラクトースもしくはマンノース、または置換六炭糖残基、例えばヘキソサミン、ガラクトサミン、グルコサミンン、特に、Ｄ−グルコサミン（２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）もしくはＤ−ガラクトサミン（２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）等のアミノ糖残基である。例示的な五炭糖としては、アラビノース、フコースおよびリボースが挙げられる。
【００９２】
糖残基は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に、１，１結合、１，２結合、１，３結合、１，４結合、１，５結合、または１，６結合によって連結され得る。連結は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の酸素原子によるものであり得る。酸素原子は、−ＣＨ２−または−Ｓ−基によって１回以上置換されたものであってもよい。
【００９３】
また、用語「炭水化物」には、糖タンパク質、例えば、レクチン（例えば、コンカナバリンＡ、コムギ胚芽凝集素、ピーナッツ凝集素（ｐｅａｎｕｔａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）、血清ムコイドおよびオロソムコイド）ならびに糖脂質（例えば、セレブロシドおよびガングリオシド）などが含まれる。
【００９４】
本発明の実施における使用のための「ペプチド」担体は、ペプチド結合によって共有結合により連結された１、２、３、４もしくは５個またはそれ以上のアミノ酸を含むものである。ペプチドは、１つ以上の天然に存在するアミノ酸、ならびにその類縁体、誘導体および同族体を含むものであり得る。ペプチドは、その安定性、バイオアベイラビリティ、可溶性などが増大するように修飾されたものであってもよい。「ペプチドアナログ」および「ペプチド誘導体」は、本明細書で用いる場合、ペプチドの化学構造を模倣し、該ペプチドの機能的特性を保持している分子を包含する。本発明における使用のための担体は、アミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、プロリン、メチオニン、セリン、トレオニン、ヒスチジン、アスパラギン、アラニル−アラニル、プロリル−メチオニル、またはグリシル−グリシルなどであり得る。担体は、ポリペプチド、例えば、
アルブミン、抗トリプシン、マクログロブリン、ハプトグロビン、セルロプラスミン（ｃａｅｒｕｌｏｐｌａｓｍ）、トランスフェリン（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ）、α−もしくはβ−リポタンパク質、β−もしくはγ−グロブリンまたはフィブリノゲンなどであってもよい。
【００９５】
ペプチドアナログ、誘導体および模倣物の設計のためのアプローチは、当該技術分野で知られている。例えば、Ｆａｒｍｅｒ，Ｐ．Ｓ．  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（Ｅ．Ｊ．Ａｒｉｅｎｓ編）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０、第１０巻、ｐｐ．１１９−１４３；Ｂａｌｌ．Ｊ．Ｂ．およびＡｌｅｗｏｏｄ，Ｐ．Ｆ．（１９９０）Ｊ  Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ３：５５；Ｍｏｒｇａｎ，Ｂ．Ａ．およびＧａｉｎｏｒ，Ｊ．Ａ．（１９８９）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４：２４３；ならびにＦｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．（１９８９）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１０：２７０を参照のこと。また、Ｓａｗｙｅｒ，Ｔ．Ｋ．（１９９５）「Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔａｙｌｏｒ，Ｍ．Ｄ．およびＡｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．（編）Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，第１７章；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．３ｒｄら（１９９５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：１１１１３−１１１２３；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．３ｒｄら（１９９４）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：９９４７−９９６２；ならびにＨｉｒｓｃｈｍａｎ、Ｒ．ら（１９９３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：１２５５０−１２５６８も参照のこと。
【００９６】
ペプチドは式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に、特定のアミノ酸（例えば、セリン）の側鎖上の官能基または他の適当な官能基によって結合され得る。担体は、４つ以上のアミノ酸を含むものであって、その基が該アミノ酸の３つ以上に側鎖上の官能基によって結合されたものであってもよい。一態様において、担体は、１つのアミノ酸、特に、アミノ酸のスルホン酸誘導体、例えば、システイン酸である。
【００９７】
用語「アルキル」は、単独または「チオアルキル」および「アリールアルキル」などの他の用語内において、一価の飽和炭化水素残基を意味し、これは直鎖（すなわち、線状）または分枝鎖であり得る。本発明における使用のためのアルキル残基は、一般的に、約１〜２０個の炭素原子、特に約１〜１０、１〜８または１〜７個、より特別には約１〜６または３〜６個の炭素原子を含む。例示的なアルキル残基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ドシル、ｎ−テトラコシルなど、ならびにその分枝鎖異形が挙げられる。本発明の特定のある態様において、アルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、トリブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む、またはこれらからなる群より選択されるＣ１〜Ｃ６低級アルキルである。アルキル残基は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の調製に有意に干渉せず、かつ該化合物の有効性を有意に低下させない位置が、本明細書で規定した置換基で任意に置換されたものであってもよい。本発明の特定のある態様において、アルキル残基は、１〜５個の置換基、例えば、ハロ、低級アルコキシ、低級脂肪族、置換低級脂肪族、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオ、アミノ、ケト、アルデヒド、エステル、アミド、置換アミノ、カルボキシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、硫酸基、スルホキシド、置換カルボキシル、ハロゲン化低級アルキル（例えば、ＣＦ３）、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、脂環式、置換脂環式、またはアリール（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、および複素環式基（例えば、ピペリジニル、モルホリニル）で置換されたものである。アルキル基上の置換基は、それ自体が置換されたものであってもよい。
【００９８】
本発明のある態様において、「置換アルキル」としては、例えば、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、例えば、アルキル、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、アシル、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシアミノ、アラルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバミル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、アルキルチオール、アリールチオ、アラルキルチオ、スルホンアミド、チオアルコキシ、およびニトロなどで置換されたアルキル基が挙げられる。
【００９９】
本発明の特定のある態様に関して、用語「置換脂肪族」は、１０個未満の炭素を有するアルキルまたはアルカンをいう。用語「置換脂肪族」は、１０個未満の炭素を有するアルキルまたはアルカンであって、該脂肪族の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、置換低級脂肪族、または環（アリール、置換アリール、脂環式もしくは置換脂環式など）で置き換えられたものをいう。かかる基の例としては、限定されないが、１−クロロエチルなどが挙げられる。
【０１００】
本発明の特定のある態様に関して本明細書で用いる場合、用語「低級アルキル置換アミノ」は、８個（を含む）の炭素原子を含有し、その脂肪族の水素原子の１個がアミノ基で置き換えられた任意のアルキル単位をいう。かかるものの例としては、限定されないが、エチルアミノなどが挙げられる。
【０１０１】
本発明の特定のある態様に関して本明細書で用いる場合、用語「低級アルキル置換ハロゲン」は、８個（を含む）の炭素原子を含有し、その脂肪族の水素原子の１個がハロゲンで置き換えられた任意のアルキル鎖をいう。かかるものの例としては、限定されないが、クロルエチルなどが挙げられる。
【０１０２】
本明細書で用いる場合、用語「アセチルアミノ」は、アセチル化された任意の第１級または第２級アミノを意味するものとする。かかるものの例としては、限定されないが、アセトアミドなどが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和で非環式の分枝鎖または直鎖炭化水素残基をいう。アルケニル残基は、約２〜２４または２〜１０個の炭素原子、特に約３〜８  炭素原子、より特別には約３〜６または２〜６個の炭素原子を含有するものであり得る。好適なアルケニル残基としては、限定されないが、エテニル、プロペニル  （例えば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル  （アリル）、およびプロプ−２−エン−２−イル）、ブテン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イルなどが挙げられる。アルケニル残基は、アルキルと同様に任意で置換されたものであってもよい。
【０１０４】
本発明のある態様において、「置換アルケニル」としては、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルバミル、ケト、チオケト、チオール、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルコキシ、アリール、ニトロなどで置換されたアルケニル基が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で用いる場合、用語「アルキニル」は、１個以上の三重結合を含む不飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素残基をいう。アルキニル残基は、約１〜２０、１〜１５または２〜１０個の炭素原子、特に、約３〜８個の炭素原子、より特別には約３〜６個の炭素原子を含有するものであり得る。好適なアルキニル残基としては、限定されないが、エチニル（プロプ−１−イン−１−イルおよびプロプ−２−イン−１−イルなど）、ブチニル（ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イルおよびブト−３−イン−１−イルなど）、ペンチニル（ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イルおよび３−メチルブチン−１−イルなど）、ヘキシニル（ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イルおよび３，３−ジメチルブチン−１−イルなど）などの残基が挙げられる。本発明のある態様において、アルケニル基として、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。アルキニルは、アルキルと同様に任意で置換されたものであってもよい。用語「シクロアルキニル」は、環式のアルキニル基をいう。
【０１０６】
本発明のある態様において、「置換アルキニル」としては、例えば、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルバミル、ケト、チオケト、チオール、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、チオアルコキシ、アリール、ニトロなどの置換基で置換されたアルキニル基が挙げられる。
【０１０７】
本明細書で用いる場合、用語「アルキレン」は、約１〜１０、１〜８、１〜６または２〜６個の炭素原子を有し、２つ以上の共有結合のための結合点を有する線状または分枝鎖の残基をいう。かかる残基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、エチリデン、メチルエチレン、およびイソプロピリデンである。アルケニレン残基が別の残基上の置換基として存在する場合、これは、典型的には、２つの置換基によって形成された残基ではなく単一の置換基とみなされる。
【０１０８】
本明細書で用いる場合、用語「アルケニレン」は、約２〜１０、２〜８または２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合を有し、２つ以上の共有結合のための結合点を有する線状または分枝鎖の残基をいう。アルケニレン残基の例としては、１，１−ビニリデン（−ＣＨ２＝Ｃ−）、１，２−ビニリデン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、および１，４−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０１０９】
本明細書で用いる場合、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンをいう。
【０１１０】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基をいう。
本明細書で用いる場合、用語「シアノ」は、窒素原子によって共有される４つの共有結合のうち３つを有する炭素残基、特に、−Ｃ≡Ｎをいう。シアノ基は、本明細書に記載の置換基で置換されたものであってもよい。
【０１１１】
本明細書で用いる場合、用語「アルコキシ」は、置換されたものであってもよい炭素数が１以上約１０以下であるアルキル部分を有する線状または分枝鎖のオキシ含有残基（例えば、メトキシ残基など）をいう。本発明のある態様において、アルコキシ残基は、約１〜１０、１〜８、１〜６または１〜３個の炭素原子を含むものであり得る。本発明のある実施形態において、アルコキシ残基は約１〜６個の炭素原子を含むものであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−残基（式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に示した意味を有する）が挙げられる。アルコキシ残基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシアルキルが挙げられる。「アルコキシ」残基は、任意で、本明細書に開示した１つ以上の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）で置換されたものであってもよく、例えば、アルキル原子で置換して「アルキルアルコキシ」残基としたもの、ハロ原子（フルオロ、クロロまたはブロモなど）で置換して「ハロアルコキシ」残基（例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシ（ｐｒｏｐｏｘ））ならびに「ハロアルコキシアルキル」残基（例えば、フルオロメトキシメチル、クロロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチル、およびトリフルオロエトキシメチル）としたものでもあり得る。
【０１１２】
本明細書で用いる場合、用語「アルケニルオキシ」は、炭素数が約２〜１０のアルケニル部分、例えば、エテニルオキシまたはプロペニルオキシ残基などを有する線状または分枝鎖のオキシ含有残基をいう。アルケニルオキシ残基は、約２〜６個の炭素原子を有する「低級アルケニルオキシ」残基であり得る。アルケニルオキシ残基の例としては、限定されないが、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシおよびイソプロペニルオキシアルキルが挙げられる。「アルケニルオキシ」残基は、本明細書に開示した１つ以上の置換基で置換されたものであってもよく、例えば、ハロ原子（フルオロ、クロロまたはブロモなど）で置換して「ハロアルケニルオキシ」残基（例えば、トリフルオロエテニルオキシ、フルオロエテニルオキシ、ジフルオロエテニルオキシ、およびフルオロプロペニルオキシ）としたものでもあり得る。
【０１１３】
「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ）」には、環形成原子（水素以外）が炭素のみである飽和または不飽和の置換または非置換の５〜１４員環の有機核に由来する残基が包含される。炭素環式残基の例は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、特に、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキシル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および関連ビベンジリルホモログ、オクタヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オクタヒドロキノリニル、ジメトキシテトラヒドロナフチルなどである。
【０１１４】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」は、約３〜１５、３〜１０、３〜８または３〜６個の炭素原子を有し、懸垂様式で結合されたもの、または縮合したものであり得る１、２、３または４個の環を含む残基をいう。本発明のある態様において、「シクロアルキル」は、任意に置換された飽和炭化水素環系であって、１〜２個の環を含み、環１つあたり３〜７個の炭素を含有し、さらに不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭素環式環と縮合したものであってもよい飽和炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の例としては、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロドデシルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。本発明の特定のある態様において、シクロアルキル残基は、約３〜１０、３〜８、３〜６または３〜４個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」残基、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。用語「シクロアルキル」にはまた、シクロアルキル残基がアリール残基またはヘテロシクリル残基と縮合した残基が包含される。シクロアルキル残基は、本明細書に開示した基で任意に置換されたものであってもよい。
【０１１５】
本発明のある態様において、「置換シクロアルキル」としては、１〜５（特に、１〜３）個の置換基、例えば、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、およびニトロを有するシクロアルキル基が挙げられる。
【０１１６】
本発明の特定のある態様に関して本明細書で用いる場合、用語「脂環式」は、８個未満の炭素を有するシクロアルカンまたは３個以下の縮合脂環式環からなる縮合環系をいう。かかる基の例としては、限定されないが、デカリンなどが挙げられる。
【０１１７】
本発明の特定のある態様に関して本明細書で用いる場合、用語「置換脂環式」は、８個未満の炭素を有するシクロアルカンまたは３個以下の縮合環からなる縮合環系であって、その脂肪族水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン、ニトロ、チオ、アミノ、ヒドロキシ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、置換低級脂肪族、または環（アリール、置換アリール、脂環式もしくは置換脂環式）で置き換えられたものをいう。かかる基の例としては、限定されないが、１−クロロデカリルなどが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で用いる場合（Ａ  ｕｓｅｄ  ｈｅｒｅｉｎ）、用語「シクロアルケニル」は、約４〜１６、２〜１５、２〜１０、２〜８、４〜１０、３〜８、３〜７、３〜６または４〜６個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合、および懸垂様式で結合されたもの、または縮合したものであり得る１、２、３または４個の環を含む残基をいう。本発明の特定のある態様において、シクロアルケニル残基は、３〜７個の個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」残基である。シクロアルケニル残基の例としては、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル残基は、本明細書に開示した基、特に、同じであっても異なっていてもよい１、２または３個の置換基で任意に置換されたものであってもよい。
【０１１９】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルコキシ」は、オキシ残基に結合されたシクロアルキル残基（特に、３〜１５、３〜８または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル残基）をいう。シクロアルコキシ残基の例としては、シクロヘキソキシおよびシクロペントキシが挙げられる。シクロアルコキシ残基は、本明細書に開示した基で任意に置換されたものであってもよい。
【０１２０】
本明細書で用いる場合、用語「アリール」は、単独または組合せで、懸垂様式でともに結合されたもの、または縮合したものであり得る１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系をいう。本発明のある態様において、アリール残基は、４〜２４個の炭素原子、特に、４〜１０、４〜８または４〜６個の炭素原子を含むものである。例示的な「アリール」残基としては、限定されないが、芳香族残基、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ペンタレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、アセフチレニル（ａｃｅｐｈｔｈｙｌｅｎｙｌ）、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、およびアントラセニルなどが挙げられ、好ましくはフェニルである。
【０１２１】
アリール残基は、本明細書に開示した基、特に、ヒドロキシル、アルキル、カルボニル、カルボキシル、チオール、アミノおよび／またはハロで任意に置換されたものであってもよく、特に、置換アリールとしては、限定されないが、アリールアミンおよびアリールアルキルアミンが挙げられる。
【０１２２】
本発明の特定のある態様に関して本明細書で用いる場合、用語「置換アリール」としては、環内炭素上の水素原子の少なくとも１個がハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、アルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、置換低級脂肪族、または環（アリール、置換アリール、脂環式もしくは置換脂環式）で置き換えられた芳香族環、または少なくとも１つが芳香族である３個以下の縮合環からなる縮合芳香族環系が挙げられる。かかるものの例としては、限定されないが、ヒドロキシフェニル、クロロフェニルなどが挙げられる。
【０１２３】
本発明のある態様において、アリール残基は、１〜４個の置換基、例えば、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキル（ａｌｋｙ）スルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどで任意に置換されたものであってもよい。置換基は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルでさらに置換されたものであってもよい。本発明のある態様において、アリール残基は、ヒドロキシル、アルキル、カルボニル、カルボキシル、チオール、アミノおよび／またはハロで置換されたものである。用語「アラルキル」は、アルキル基を介して直接結合されたアリールまたは置換アリール基、例えば、ベンジルなどをいう。置換アリール残基の他の具体例としては、クロロベンジル（ｂｅｎｙｚｌ）およびアミノベンジルが挙げられる。
【０１２４】
本明細書で用いる場合、用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合された上記規定のアリール残基をいう。例示的なアリールオキシ基としては、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）オキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシなどが挙げられる。
【０１２５】
本明細書で用いる場合、用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基に結合されたアリール基をいう。アリールアルコキシ基の代表例としては、限定されないが、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ、および５−フェニルペンチルオキシが挙げられる。
【０１２６】
本明細書で用いる場合、用語「アロイル」は、本明細書に規定のカルボニル残基に結合された上記規定のアリール残基、例えば、限定されないが、ベンゾイルおよびトルオイルをいう。アロイル残基は、本明細書に開示した基で任意に置換されたものであってもよい。
【０１２７】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素、窒素、イオウおよび酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する完全に不飽和のヘテロ原子含有環形状芳香族残基をいう。ヘテロアリール残基は１、２または３個の環を含むものであり得、該環は、懸垂様式で結合されたもの、または縮合したものであり得る。本発明のある態様において、該用語は、炭素、窒素、イオウおよび酸素から選択される３〜１５、３〜１０、３〜８、５〜１５、５〜１０、または５〜８個の環構成員を有し、少なくとも１個の環内原子がヘテロ原子である、完全に不飽和のヘテロ原子含有環形状芳香族残基をいう。「ヘテロアリール」残基の例としては、限定されないが、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなど；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、特に、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、キナゾリニル、プテリジニル、キノリジジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、カルバゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニルなど；酸素原子を含有する３〜６員環の不飽和ヘテロ単環式基、特に、２−フリル、３−フリル、ピラニルなど；イオウ原子を含有する不飽和５〜６員のヘテロ単環式基、特に、チエニル、２−チエニル、３−チエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の５〜６員のヘテロ単環式基、特に、フラザニル、ベンゾフラザニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびオキサジアゾリル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、特に、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員のヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルなど；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環式基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。また、該用語には、複素環式残基がアリール残基と縮合した残基、特に、二環式残基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、クロメニル、キサンテニルなどが含まれる。ヘテロアリール残基は、本明細書に開示した基、例えば、アルキル、アミノ、ハロゲンなど、特に、ヘテロアリールアミンで任意に置換されたものであってもよい。
【０１２８】
本発明のある態様において、該用語は、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどをいう。
【０１２９】
ヘテロアリール残基は、本明細書に開示した基、例えば、アルキル、アミノ、ハロゲンなどで任意に置換されたものであってもよく、特に、置換ヘテロアリール残基はヘテロアリールアミンである。
【０１３０】
用語「複素環式基」は、炭素、窒素、イオウおよび酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和および部分飽和ヘテロ原子含有環形状残基をいう。複素環式残基は１、２または３個の環を含むものであり得、かかる環は、懸垂様式で結合されたもの、または縮合したものであり得る。一態様において、該用語は、炭素、窒素、イオウおよび酸素から選択される約３〜１５、３〜１０、５〜１５、５〜１０、または３〜８個の環構成員を有し、少なくとも１個の環内原子がヘテロ原子である飽和および部分飽和ヘテロ原子含有環形状残基をいう。例示的な飽和複素環式残基としては、限定されないが、１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員環の飽和ヘテロ単環式（ｍｏｎｏｃｙｌｉｃ）基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、およびピペラジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員環の飽和ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル；シドノニル（ｓｙｄｎｏｎｙｌ）］；ならびに１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員環の飽和ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］などが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル残基の例としては、限定されないが、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。例示的な複素環式残基としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピラゾリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３Ｈ−インドリル、キナクリジニル、キノリジニルなどが挙げられる。一部の式ＩＩの化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素である場合、Ｒ１１がピペリジニルであることはあり得ない。
【０１３１】
本発明の特定のある態様に関して本明細書で用いる場合、用語「複素環式基」は、環内炭素原子の少なくとも１個が酸素、窒素またはイオウで置き換えられた、８個未満の炭素を有するシクロアルカンおよび／またはアリール環系、または３個以下の縮合環からなる縮合環系をいう。かかる基の例としては、限定されないが、モルホリノなどが挙げられる。
【０１３２】
本発明の特定のある態様に関して本明細書で用いる場合、用語「置換複素環式基」は、環内炭素原子の少なくとも１個が酸素、窒素またはイオウで置き換えられ、かつその脂肪族水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、アミノ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、置換低級脂肪族、または環（アリール、置換アリール、脂環式もしくは置換脂環式）で置き換えられた、８個未満の炭素を有するシクロアルカンおよび／またはアリール環系、または３個以下の縮合環からなる縮合環系をいう。かかる基の例としては、限定されないが、２−クロロピラニルが挙げられる。
【０１３３】
前述のヘテロアリールおよび複素環式基は、Ｃ結合型またはＮ結合型（それが可能な場合）であり得る。
【０１３４】
本明細書で用いる場合、用語「スルホニル」は、単独または他の用語と連結して（アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルなど）使用され、二価の残基−ＳＯ２−をいう。本発明のある態様において、スルホニル基は、置換もしくは非置換のヒドロキシル、アルキル基、エーテル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、複素環式基、炭水化物、ペプチド、またはペプチド誘導体に結合されたものであり得る。
【０１３５】
用語「スルフィニル」は、単独または他の用語と連結して（アルキルスルフィニル、すなわち、Ｓ（Ｏ）−アルキル、もしくはアリールスルフィニルなど）使用され、二価の残基−Ｓ（Ｏ）−をいう。
【０１３６】
用語「スルホン酸基」は、当該技術分野で認知されており、式：
【０１３７】
【化９】
2009535344.tif 000007
（式中、Ｒ１８は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、複素環式基、炭水化物、ペプチドまたはペプチド誘導体である）
で表される基が挙げられる。
【０１３８】
用語「硫酸基」は、単独または他の用語と連結して使用され、当該技術分野で認知されており、式：
【０１３９】
【化１０】
2009535344.tif 000008
（式中、Ｒ１９は、電子対、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環式基、炭水化物、ペプチドまたはペプチド誘導体である）
で表され得る基が挙げられる。
【０１４０】
用語「スルホキシド」は、残基−Ｓ＝Ｏをいう。
【０１４１】
本明細書で用いる場合、用語「アミノ」は、単独または組合せで、窒素原子（Ｎ）が、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シリル、複素環式基またはヘテロアリール（置換されたものであってもそうでなくてもよい）の任意の組合せである３つの置換基に結合された残基をいう。一般的に、「アミノ基」は、一般化学式−ＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボニル  カルボキシル、アミノ、シリル、ヘテロアリールまたは複素環式基（置換されたものであってもそうでなくてもよい）の任意の組合せであり得る）を有する。任意で、窒素原子上の１つの置換基をヒドロキシル基（−ＯＨ）とし、ヒドロキシルアミンとして知られるアミンとしてもよい。アミノ基の実例は、アミノ（−ＮＨ２）、アルキルアミノ、アシルアミノ、シクロアミノ、アシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、および低級アルキルシリルアミノ、特に、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、２−プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ベンジルアミノ、アリルアミノ、ヒドロキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニル、ヒドラジニル、ベンジルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、トリチルアミノ、トリメチルシリルアミノ、ならびにジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルアミノ（置換されたものであってもそうでなくてもよい）である。
【０１４２】
本明細書で用いる場合、用語「チオール」は、−ＳＨを意味する。チオールは、本明細書に開示した置換基、特に、アルキル（チオアルキル）、アリール  （チオアリール）、アルコキシ（チオアルコキシ）またはカルボキシルで置換されたのもであってもよい。
【０１４３】
用語「スルフェニルは、単独または他の用語と連結して（アルキルスルフェニルなど）使用され、残基−ＳＲ２２（式中、Ｒ２２は水素ではない）をいう。本発明のある態様において、Ｒ２２は、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シリル、シリルアルキル、複素環式基、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、アルコキシ、またはカルボキシルである。
【０１４４】
本明細書で用いる場合、用語「チオアルキル」は、単独または組合せで、イオウ原子（Ｓ）がアルキル（これは、置換されたものであってもよい）に結合された化学官能基をいう。チオアルキル基の例は、チオメチル、チオエチル、およびチオプロピルである。チオアルキルは、置換もしくは非置換のカルボキシル、アリール、複素環式、カルボニル、または複素環式基で置換されたものであってもよい。
【０１４５】
本明細書で用いる場合、用語「チオアリール」は、単独または組合せで、イオウ原子（Ｓ）が、一般化学式−ＳＲ２３（式中、Ｒ２３はアリールである）を有するアリール基（これは、置換されたものであってもよい）に結合された化学官能基をいう。チオアリール基および置換チオアリール基の実例は、チオフェニル、クロロチオフェニル、パラ−クロロチオフェニル、チオベンジル、４−メトキシ−チオフェニル、４−ニトロ−チオフェニル、およびパラ−ニトロチオベンジルである。
【０１４６】
本明細書で用いる場合、用語「チオアルコキシ」は、単独または組合せで、イオウ原子（Ｓ）が、一般化学式−ＳＲ２４（式中、Ｒ２４はアルコキシ基である）を有するアルコキシ基（これは、置換されたものであってもよい）に結合された化学官能基をいう。「チオアルコキシ基」は、１〜６個の炭素原子を有するもの、すなわち、−Ｓ−（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、上記規定の意味を有する）であり得る。１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のチオアルコキシ基または残基（Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシとしても知られる）の実例としては、チオメトキシおよびチオエトキシが挙げられる。
【０１４７】
チオールは、置換または非置換のヘテロアリールまたは複素環式基で置換されたもの、特に、１〜４個の窒素原子を含有する置換もしくは非置換の３〜６員環の飽和ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニル］または１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員環の飽和ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル；シドノニル］、特に、置換モルホリニルまたはピペリジニルで置換されたものであってもよい。
【０１４８】
本明細書で用いる場合、用語「カルボニル」は、酸素原子によって共有される２〜４つの共有結合を有する炭素残基をいう。
【０１４９】
本明細書で用いる場合、用語「カルボキシル」は、単独または組合せで、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５−または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５（式中、Ｒ２５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、チオール、アリール、ヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、チオアルコキシ、ヘテロアリール、または複素環式基（これは、任意で置換されたものであってもよい）である）をいう。本発明のある態様において、カルボキシル基は、エステル化された形態であり、エステル形成基として低級アルキル基を含むものであり得る。本発明の特別な態様において、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５により、エステルまたはアミノ酸誘導体がもたらされる。また、エステル化形態を、本明細書では特に「カルボン酸エステル」という。本発明のある態様において、「カルボキシル」は、置換されたものであってもよく、特に、アルキル（これは、任意で、アミノ、アミン、ハロ、アルキルアミノ、アリール、カルボキシルまたは複素環式基の１つ以上で置換されたものである）で置換されたものであり得る。カルボキシル基の例は、メトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アルコキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブトキシなど）、カルボニル、１つもしくは２つのアリール残基（限定されないが、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロおよび／またはニトロで任意に置換されたフェニルなど）を有するアリールメトキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシ−カルボニル、ベンズヒドロキシカルボニル、ジ−（４−メトキシフェニル−メトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、または２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。エステル化形態のさらなるカルボキシル基は、シリルオキシカルボニル基、例えば、有機シリルオキシカルボニルである。かかる化合物内のケイ素置換基は、低級アルキル（例えば、メチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）および／またはハロ（例えば、塩素）で置換されたものであってもよい。ケイ素置換基の例としては、トリメチルシリルおよびジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリルが挙げられる。本発明のある態様において、カルボキシル基は、アルコキシカルボニル、特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、またはヘプチルオキシカルボニル、特にメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり得る。
【０１５０】
本明細書で用いる場合、用語「カルバモイル」は、単独または組合せで、
カルボニル基の２つの非共有結合の一方に結合されたアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノシクロアルキルアミノ、アルキルシクロアルキルアミノおよびジシクロアルキルアミノ残基をいう。
【０１５１】
本明細書で用いる場合、用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ−をいう。
【０１５２】
本明細書で用いる場合、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２−を意味する。
【０１５３】
本明細書で用いる場合、用語「アシル」は、単独または組合せで、例えば、任意に置換された、ヒドリド、アルキル（例えば、ハロアルキル）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ（「アシルオキシ」、例えば、アセチルオキシ、ブチリルオキシ、イソバレリルオキシ、フェニルアセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシベンゾイルオキシ、および置換アシルオキシ、例えば、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシなど）、アリール、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、スルフィニル  （例えば、アルキルスルフィニルアルキル）、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルアルキル）、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアルキル、チオアリール、アミノ（例えば、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ）、ならびにアラルコキシから選択される残基に結合されたカルボニルまたはチオカルボニル基を意味する。「アシル」残基の実例は、ホルミル、アセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フタロイル、マロニル、ニコチニルなどである。
【０１５４】
本発明のある態様において、「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである）をいう。例としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【０１５５】
本明細書で用いる場合、用語「ホスホン酸基」は、Ｃ−ＰＯ（ＯＨ）２またはＣ−ＰＯ（ＯＲ２７）２基（式中、Ｒ２７はアルキルまたはアリール（これは、置換されたものであってもよい）である）をいう。
【０１５６】
本明細書で用いる場合、「ウレイド」は、基「−ＮＨＣＯＮＨ−」をいう。ウレイド残基としては、ウレイド基の末端窒素に結合されたアルキル（特に、低級アルキル）で置換されたウレイドを含むアルキルウレイドが挙げられる。アルキルウレイドの例としては、限定されないが、Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド、Ｎ’−ｉ−プロピルウレイドなどが挙げられる。また、ウレイド残基として、残基−ＮＨＣＯＮを含み、末端窒素が、２つの任意に置換された残基、例えば、アルキル、アリール、複素環式およびヘテロアリールに結合されたＮ’，Ｎ’−ジアルキルレイド基が挙げられる。
【０１５７】
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヒドロキシル」などの残基に対して本明細書で用いる用語は、非置換残基および置換残基の両方をいう。用語「置換され」は、本明細書で用いる場合、表示した原子（例えば、水素）上の任意の１つ以上の部分が、本明細書に開示した群からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、該表示した原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換により安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または残基の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容され得る。「安定な化合物」は、反応混合物から有用な純度に単離すること、および有効な治療用薬剤に製剤化することに耐えるのに充分に強固な化合物をいう。
【０１５８】
当業者に自明な１つ以上の基または置換基によって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の官能基もしくは環が修飾されていてもよく、あるいは式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物内の残基が置換されていてもよい。基または置換基の例としては、限定されないが、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルキレン、アルケニレン、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルキルアリール、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、複素環式基、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、スルフィニル、スルホニル、スルフェニル、アルキルスルフィニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アミノ、オキシ、ハロ、アジド、チオ、＝Ｏ、＝Ｓ、シアノ、ヒドロキシル、ホスホナト、ホスフィナト、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシルアルキル、アリールアセトアミドイル、アリールオキシ、アロイル、アラルカノイル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ハロアリールオキシアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルコキシアルキル、チオアリール、アリールチオアルキル、アルコキシアルキル、ならびにアシル基が挙げられる。これらの基または置換基は、それ自体が置換されたものであってもよい。また、式Ｉの化合物を修飾するのに使用され得る誘導体基は、米国特許出願公開公報第２００３０１７６４３７号を見るとよい。
【０１５９】
化学置換基は、残基の１つの原子に結合している場合、該残基から「懸垂」している。これに関連して、置換基は、残基の１つの炭素原子、残基の１つの炭素原子に鎖伸長部によって連結された１つの炭素原子、または残基のヘテロ原子から懸垂したものであり得る。用語「縮合した」は、第１の環と共通の、または共有された隣接する２つの原子を有することにより第２の環が存在する（すなわち、結合または形成されている）ことを意味する。
【０１６０】
「投薬形態」は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびに任意で、薬学的に許容され得る担体（１種類もしくは複数種）、賦形剤（１種類もしくは複数種）またはビヒクルを含む組成物またはデバイスをいう。投薬形態は、速放投薬形態または徐放投薬形態であり得る。
【０１６１】
「速放投薬形態」は、徐放のための成分、すなわち、活性化合物の崩壊または溶解を遅延させるための成分を含まない投薬形態をいう。このような投薬形態は、一般的に、活性成分である薬剤の速放をもたらす薬物マトリックスの組成に依存する。
【０１６２】
「徐放投薬形態」により、活性化合物が長時間放出される投薬形態が意図される。一態様において、持効的投薬形態は、活性化合物の崩壊または溶解を遅延させるための成分を含むものである。投薬形態は、初期遅滞期間を有するように操作された、または該期間のない徐放製剤であり得る。徐放投薬形態は、少なくとも約４時間以上、約６時間以上、約８時間以上、約１２時間以上、約１５時間以上、または約２０時間〜２４時間の徐放期間、薬物を継続的に放出するものであり得る。徐放投薬形態は、さまざまな形態、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、ジェルキャップ剤（ｇｅｌｃａｐ）、口内貼付剤、懸濁剤、液剤、ゲル剤などに製剤化され得る。本発明のある態様において、徐放形態により、投与は、１日あたりの投与回数が最小となる。
【０１６３】
本発明の化合物、組成物または方法を用いて処置および／または予防され得る「疾患」としては、炎症（例えば、神経炎症）；炎症（例えば、神経炎症）に関与するシグナル伝達経路；細胞シグナル伝達分子の生成；グリア活性化またはグリア活性化の経路および応答；炎症誘発性サイトカインまたはケモカイン（例えば、インターロイキン（ＩＬ）、特に、ＩＬ−１β）または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、特にＴＮＦα）；星状細胞活性化または星状細胞活性化の経路および応答；小グリア細胞活性化または小グリア細胞活性化の経路および応答；酸化的ストレス関連応答（一酸化窒素シンターゼ生成および一酸化窒素蓄積など）；急性期タンパク質；シナプトフィシンおよび／または９５の減損；補体カスケードの成分；シナプス機能の減損または低減；プロテインキナーゼ活性（例えば、死関連プロテインキナーゼ活性）；細胞損傷（例えば、ニューロン細胞損傷）；細胞死（例えば、ニューロン細胞死）；アミロイド斑のアミロイドβ沈着；ならびに行動欠陥の１つ以上に関連する、またはそのモジュレーションを必要とする状態が挙げられる。
【０１６４】
特に、疾患は、神経系の疾患または病状、例えば、限定されないが、痴呆性障害、神経変性障害、ＣＮＳ脱髄性障害、疼痛性障害、自己免疫障害、または末梢炎症性疾患である。
【０１６５】
疾患は、アミロイド形成性のタンパク質またはペプチドによって活性化されたマクロファージの存在による炎症過程を特徴とするものであり得る。したがって、本発明の方法は、マクロファージ活性化の阻害および／または炎症過程の阻害を伴うものであり得る。該方法は、患者においてマクロファージ浸潤または炎症の過程または程度を低減、遅延、改善または逆転することを含むものであり得る。
【０１６６】
本発明の化合物、組成物および方法を用いて処置および／または予防され得る疾患の例としては、アルツハイマー病および関連障害、初老期および老人性形態；アミロイド血管症；軽度の認知障害；アルツハイマー病関連痴呆（例えば、血管性痴呆もしくはアルツハイマー痴呆）；ＡＩＤＳ関連痴呆、タウパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｙ）（例えば、嗜銀性顆粒痴呆、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆、カルシウム沈着を伴うびまん性神経細線維もつれ、振せん麻痺を伴う前頭側頭型痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン‐シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィ、ニーマン‐ピック病Ｃ型、神経細線維もつれを伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、脳のアミロイドアンギオパチー、進行性皮質下膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれ単独痴呆（ｔａｎｇｌｅ  ｏｎｌｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ））、アルファ−サイヌクレイノパシー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ）（例えば、レヴィー小体を伴う痴呆、グリア細胞質内封入体を伴う多系統萎縮症）、多系統萎縮症、シャイ‐ドレーガー症候群、脊髄小脳性運動失調（例えば、ＤＲＰＬＡもしくはマチャド‐ジョセフ病）；線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮、脳内鉄分蓄積を伴う神経変性Ｉ型、嗅覚機能不全、および筋萎縮性側索硬化症）；パーキンソン病（例えば、家族性もしくは非家族性）；筋萎縮性側索硬化症；痙性対麻痺（例えば、シャペロンおよび／またはトリプレットＡタンパク質機能の欠陥に関連）；ハンティングトン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調（Ｆｒｅｉｄｒｉｃｈ’ｓ  Ａｔａｘｉａ）；脳血管の疾患（例えば、脳卒中、低酸素症、虚血、梗塞、脳内出血）；外傷性脳損傷；ダウン症候群；アミロイドβペプチドの外傷後蓄積を伴う頭部外傷；家族性英国型痴呆；家族性デンマーク型痴呆；痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆；脳のアミロイドアンギオパチー、英国型；痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆  脳のアミロイドアンギオパチー、デンマーク型；ニューロセルピン封入体（ＦＥＮＩＢ）を伴う家族性脳症；アミロイド多発性ニューロパシー（例えば、老人性アミロイド多発性ニューロパシーもしくは全身性アミロイドーシス）；アミロイドβペプチドによる封入体筋炎；家族性およびフィンランド型アミロイドーシス；多発性骨髄腫に伴う全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；多発性硬化症、視神経炎；ギヤン‐バレー症候群；慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー；慢性の感染症および炎症；急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）；自己免疫内耳疾患（ＡＩＥＤ）；糖尿病；心筋虚血および他の心血管障害；膵炎；痛風；炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎、クローン疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症；動脈硬化（ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、炎症性大動脈瘤；喘息；成人呼吸促進症候群；再狭窄；虚血／再灌流障害；糸球体腎炎；サルコイドーシス（ｓａｃｏｉｄｏｓｉｓ）癌；再狭窄；リウマチ熱；全身性全身性エリテマトーデス；ライター病；乾癬性関節炎；強直性脊椎炎；変形性股関節症（ｃｏｘａｒｔｈｒｉｔｉｓ）；骨盤内炎症性疾患；骨髄炎；癒着性関節包炎；少関節炎（ｏｌｉｇｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）；関節周囲炎；多発性関節炎；乾癬；スティル病；滑膜炎；炎症性皮膚疾患；ならびに創傷治癒が挙げられる。
【０１６７】
本発明のある態様において、疾患は、アルツハイマー病、血管性痴呆、パーキンソン病に関連する痴呆、空間視覚欠陥、ウィリアムズ症候群、脳炎、髄膜炎、胎児アルコール症候群、コルサコフ症候群、無酸素性脳損傷、心肺蘇生術による損傷、糖尿病、シェーグレン症候群、脳卒中、眼疾患（白内障および黄斑変性など）、睡眠障害、および高コレステロールレベルによって引き起こされる認知障害である。
【０１６８】
本発明のある態様において、本明細書に開示する化合物、組成物または方法は、神経炎症（すなわち、神経炎症性疾患）を伴う疾患を予防および／または処置するために使用される。神経炎症は、社会的影響が増大している一連の多様な神経変性障害の疾患病態および進行の特徴的な特性である（最近の概説については、例えば、Ｐｒｕｓｉｎｅｒ，Ｓ．Ｂ．（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４，１５１６−１５２６を参照のこと）。これらの神経変性関連障害としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害、プリオン（ｐｒｉｏｒｉ）疾患、脳卒中および外傷性脳損傷が挙げられる。神経炎症は、グリア細胞（例えば、星状細胞および小グリア細胞）の活性化によって引き起こされるが、この活性化は、通常は、損傷または発育上の変化に対する生物体の恒常性応答の一部として有益な役割を果たす。しかしながら、慢性または過剰なグリア活性化によるこのプロセスの調節不全は、炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン、酸化的ストレス関連酵素、急性期タンパク質、および種々の補体カスケードの成分の生成の増大により、疾患過程に寄与する（例えば、Ａｋｉｙａｍａら、（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２１，３８３−４２１を参照のこと）。グリア活性化と疾患の顕著な特徴である病態との直接的な関連により、このような不可欠なグリア細胞応答を媒介するシグナル伝達経路を理解すること、およびこのような疾患関連経路をモジュレートし得る細胞透過性リガンドを見い出すことの重要性が強調される。
【０１６９】
本発明の選択された特定のある態様において、疾患は、神経変性疾患または神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、痴呆、ＭＣＩ、ハンティングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ならびに本明細書に開示した他の同様の疾患および障害などの疾患および障害である。
【０１７０】
特にアルツハイマー病（ＡＤ）では、β−アミロイド（Ａβ）の沈着および神経細線維もつれが、グリア活性化、ニューロン減損および認知低下と関連している。分子レベルでは、アルツハイマー病は、アミロイド斑周囲のグリア細胞における一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の発現の増大；ペルオキシ亜硝酸塩媒介性ニューロン損傷の神経病理学的証拠；およびＡβ誘導型脳機能不全に関与する一酸化窒素（ＮＯ）過剰生成を特徴とする。ＮＯＳＨ（ｉＮＯＳ）は、グリア活性化応答の一部として誘導され、酸化的ストレス関連酵素であり、ＮＯを生成させる。ＮＯがスーパーオキシドとともに高レベルで存在すると、反応性の高いＮＯ由来分子であるペルオキシ亜硝酸塩が生成され、ニューロン細胞死がもたらされる。また、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１βも、ＡＤ脳内の活性化されたグリアにおいて過剰発現され、ＩＬ−１β遺伝子の多型性は、散発性ＡＤ早期発症のリスクの増大と関連する（例えば、Ｄｕら、（２０００）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５５，４８０−４８３を参照のこと）。ＩＬ−１βはまた、アミロイド斑出現にも影響を及ぼし得、さらなるグリアの炎症応答およびニューロン機能不全応答に関与する（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｎら、（１９９８）Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．８，６５−７２；およびＳｈｅｎｇら、（１９９６）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １７，７６１−７６６を参照のこと）。したがって、グリア活性化および特異的グリア産生物が神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）と関連しているため、細胞シグナル伝達経路（例えば、グリア活性化経路）をモジュレートし得る本明細書に開示した化合物および組成物は、炎症性疾患の処置および予防において特別な適用用途を有する。
【０１７１】
本発明のある態様において、本明細書に開示する化合物、組成物または方法は、プロテインキナーゼシグナル伝達の調節不全が関与している疾患を予防および／または処置するために使用され得る。プロテインキナーゼシグナル伝達の調節不全は、多くの場合、細胞シグナル伝達経路（例えば、グリア細胞活性化経路）の調節不全を伴う。プロテインキナーゼは、いくつかの細胞機能（例えば、細胞の最長、分化および死滅）の調節に中心的な役割を果たすタンパク質の大ファミリーの１つである。５００を超えるプロテインキナーゼおよび１３０を超えるタンパク質ホスファターゼが、タンパク質のリン酸化に対して厳格な制御を行なっていると考えられている。各プロテインキナーゼは、ＡＴＰのγ−リン酸塩をタンパク質基質の特定の残基（１つまたは複数）に転移させる。プロテインキナーゼは、さらに、受容残基に基づいて、チロシン、セリン／トレオニンまたは二重特異性に分類され得る。セリン／トレオニンキナーゼの例としては、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼ（ＭＥＫ）、Ａｋｔ／ＰＫＢ、Ｊｕｎキナーゼ（ＩＮＫ）、ＣＤＫ、プロテインキナーゼＡ（ＰＲＡ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、およびカルモジュリン（ＣａＭ）依存性キナーゼ（ＣａＭＫ）が挙げられる。プロテインキナーゼ活性の調節不全（例えば、活性過剰または活性低下）により、非常に多数の疾患、例えば、糖尿病、慢性関節リウマチ、炎症、高血圧、および増殖性疾患（癌など）の原因となる異常なタンパク質リン酸化がもたらされる。したがって、異常なキナーゼ活性が炎症性疾患（例えば、アルツハイマー病などの神経変性障害）と関連しているため、細胞シグナル伝達経路に関与しているキナーゼをモジュレートし得る本明細書に開示した化合物および組成物は、炎症性疾患の処置および予防のための特別な適用用途を有する。
【０１７２】
同様に本発明に従って処置および／または予防され得る疾患としては、脱髄性疾患が挙げられる。「脱髄性疾患」は、ミエリンが一次標的である疾患をいう。このような疾患は、２つの群：後天性疾患と遺伝性代謝障害に大別され得る。後天性脱髄性疾患としては、多発性硬化症（ＭＳ）（その再発／寛解反復期を含む）が挙げられる。遺伝性代謝障害としては、白質萎縮症、例えば、異染性白質萎縮症、レフサム病、副腎脳白質ジストロフィ、クラッベ病、フェニルフェニルケトン尿症、キャナヴァン病、ペリツェーウス‐メルツバッヒャー病およびアレクサンダー病が挙げられる。
【０１７３】
同様に本発明に従って処置および／または予防され得る疾患としては、「脱髄状態」が挙げられる。この用語は、髄鞘形成の欠陥がもたらされる病状をいう。かかる病状としては、限定されないが、脊髄損傷、外傷性脳損傷および脳卒中が挙げられる。
【０１７４】
用語「脊髄損傷（ＳＣＩ）」は、運動性または感情などの機能の低下がもたらされる脊髄に対する損傷をいう。
【０１７５】
用語「外傷性脳損傷（ＴＢＩ）」は、脳への損傷がもたらされる損傷をいう。頭部外傷は、閉鎖性頭部外傷または貫通性頭部外傷であり得る。閉鎖性頭部外傷は、頭部に鈍器が当たり、頭蓋内部で脳が硬い骨表面と相互接触された場合に生じ得る。また、閉鎖性頭部外傷は、頭部に対して直接的な外部からの外傷がなくても、脳が急速な前後移動を受けた場合（例えば、むち打ち）にも生じ得る。貫通性頭部外傷は、高速で移動する物体（銃弾など）が頭蓋を貫通した場合に生じ得る。閉鎖性または貫通性の頭部外傷により、脳に対して限局的で広汎性またはびまん性の損傷がもたらされ得、これは、記憶喪失、情緒障害、運動困難（例えば、麻痺）、知覚に対する損傷、および死亡として顕現され得る。該用語にはまた、損傷後に起こる二次的損傷、例えば、腫脹および液体貯留ならびに周囲のニューロンに毒性の物質（神経伝達物質グルタメートなど）の蓄積も含まれる。
【０１７６】
用語「脳卒中」は、脳への血流の遮断（虚血性脳卒中）または脳内血管の破裂（出血性脳卒中）によって引き起こされる突然の脳機能低下をいう。血流の遮断または血管の破裂により、罹患領域においてニューロン死が引き起こされる。該用語にはまた、脳卒中のリハビリテーションも含まれ、これは、脳卒中により低下した機能の完全または一部回復がもたらされる介入をいう。
【０１７７】
疼痛性障害もまた、本発明に従って処置および／または予防され得る。「疼痛性障害」は、痛みを伴う障害または病状をいい、限定されないが、急性の痛み、持続性の痛み、慢性の痛み、炎症性痛覚、神経因性の痛み、神経性の痛み、およびケモカイン誘導型痛覚が挙げられる。本発明のある態様において、疼痛性障害としては、限定されないが、軟組織および末梢損傷（例えば、急性外傷など）に起因する痛み、例えば、複合性限局性疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィともよばれる）；ヘルペス後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛および他の神経痛；変形性関節症および慢性関節リウマチに伴う痛み；筋骨格の痛み（緊張、捻挫および外傷（骨折など）に伴う痛みなど）；脊椎の痛み、中枢神経系の痛み（脊髄もしくは脳幹損傷による痛みなど）；腰痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜疼痛症候群、会陰切開術による痛み、痛風の痛み、ならびに火傷に起因する痛み；深部内臓痛（心臓の痛みなど）；筋肉痛、目の痛み、炎症性痛覚、口腔顔面痛、例えば、歯痛；腹痛、ならびに婦人科系の痛み、例えば、月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ）、陣痛および子宮内膜症に伴う痛み；成長痛；神経および根損傷に伴う痛み（末梢ニューロパシー、例えば、神経絞扼、腕神経叢捻除、および末梢ニューロパシーに伴う痛みなど）；肢部切断、疼痛性チック、神経腫、または脈管炎に伴う痛み；糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘導型ニューロパシー、急性の疱疹性およびヘルペス後神経痛；異型顔面痛、神経根損傷、神経因性腰痛、ＨＩＶ関連神経因性の痛み、癌関連神経因性の痛み、糖尿病関連の神経因性の痛みおよびクモ膜炎、三叉神経痛、後頭神経痛、分節性または肋間神経痛、ＨＩＶ関連神経痛およびＡＩＤＳ関連神経痛ならびに他の神経痛；異痛症、痛覚過敏、特発性の痛み、化学療法によって引き起こされる痛み；後頭神経痛、心因性疼痛、腕神経叢捻除、不穏下肢症候群に伴う痛み；胆石に伴う痛み；慢性アルコール依存症または甲状腺機能低下症または尿毒症またはビタミン欠乏症によって引き起こされる痛み；癌腫に伴う神経因性および非神経因性の痛み（しばしば、癌性疼痛とよばれる）、幻想肢痛、機能性腹痛、頭痛（自覚症状（ａｕｒａ）のある片頭痛、自覚症状のない片頭痛および他の血管性頭痛を含む）、急性または慢性の緊張性頭痛、鼻風邪に伴う頭痛および群発性頭痛；側頭下顎の（ｔｅｍｐｅｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ）痛みおよび上顎洞の痛み；強直性脊椎炎および痛風に起因する痛み；膀胱収縮の増大によって引き起こされる痛み；胃腸（ＧＩ）障害、ヘリコバクターピロリによって引き起こされる障害およびＧＩ管の疾患（胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良など）、ニューロンによる内臓制御と関連する障害、潰瘍性大腸炎、慢性膵炎、クローン疾患および嘔吐に伴う痛み；術後の痛み、瘢痕の痛み、ならびに慢性の非神経因性の痛み（ＨＩＶ、アントラルジア（ａｎｔｈｒａｌｇｉａ）および筋肉痛、脈管炎および線維筋痛症に伴う痛みなど）が挙げられる。
【０１７８】
用語「神経因性の痛み」は、神経系の一次病変または機能不全によって開始される、または引き起こされる痛みをいう。本発明の目的のためにこの用語に含まれるか、または同義語として扱われるものは、「神経性の痛み」であり、これは、末梢または中枢神経系の一次病変、機能不全または一過性の撹乱によって開始される、または引き起こされる痛みと定義する。ある態様において、本発明の用途としては、中枢もしくは末梢神経因性の痛みまたは神経性の痛みが挙げられる。他の態様において、神経因性の痛みとしては、モノニューロパシーまたは多発性ニューロパシーのいずれかによって引き起こされる痛みが挙げられる。また、神経因性の痛みには、ケモカイン誘導型痛覚も含まれる。
【０１７９】
「末梢神経因性の痛み」は、末梢神経系の一次病変または機能不全によって開始される、または引き起こされる痛みをいい、「末梢神経性の痛み」は、末梢神経系の一次病変、機能不全または一過性の撹乱によって開始される、または引き起こされる痛みをいう。末梢神経因性の痛みは、異痛症（すなわち、通常は痛みを誘発しない刺激による痛み）；カウザルギー（すなわち、外傷性神経病変後の持続性鈍痛症候群、異痛症および痛覚過敏、しばしば、血管運動および汗腺運動の機能不全ならびに後に栄養変化を合併）；痛覚過敏（すなわち、通常有痛である刺激に対する応答の増大）；知覚過敏（すなわち、刺激感受性の増大、知覚を除く）；痛覚過敏（すなわち、刺激（特に反復性の刺激）に対する異常に有痛性の反応ならびに閾値の増大を特徴とする有痛症候群）；神経炎（すなわち、神経（１つまたは複数）の炎症）；あるいはニューロパシー（すなわち、神経の機能撹乱または病理学的変化）であり得る［神経因性の痛みおよび神経性の痛みこれらのカテゴリーの詳細な定義については、ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，第２版、ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）を参照のこと）。
【０１８０】
神経因性の痛みの例示的な型としては、感染性（例えば、ヘルペス後神経痛およびＨＩＶニューロパシー）、代謝性（例えば、糖尿病性ニューロパシーおよびファブリー病）、毒性（例えば、鉛または化学療法による）、外傷性／伸張障害（例えば、切開後、外傷、幻想肢痛、および反射性交感神経性ジストロフィ／複合性限局性疼痛症候群／カウザルギー）、ならびに特発性（例えば、三叉神経痛／疼痛性チック）が挙げられる。
【０１８１】
神経因性の痛みの具体例としては、ヘルペス後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシー、幻想肢痛、脳卒中後の中枢系の痛み、ＨＩＶニューロパシー、ファブリー病、末梢ニューロパシー、三叉神経痛、切開後の神経因性の痛み、幻想肢痛、反射性交感神経性ジストロフィ、カウザルギー、有痛性知覚麻痺、肋間（ｉｎｔｅｒｃｏａｓｔａｌ）神経痛、外傷後限局的な痛み、抜歯などの後の異型顔面神経痛痛み、複合性限局性疼痛症候群、外傷、鉛または化学療法によって引き起こされる神経因性の痛み、麻薬性鎮痛薬（モルヒネなど）に耐性の癌性疼痛が挙げられる。
【０１８２】
神経因性の痛みの処置は、神経損傷に起因する痛みを低減する（好ましくは、解消する）ための治療用量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の投与と定義され得る。神経損傷の処置は、損傷を改善するため、および回復速度を増大させるための治療用量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の投与と定義され得る。回復速度の増大は、薬理学的または他の医学的介入なしで達成されるものよりも速やかな、末梢神経損傷による痛みの適応症（温熱性痛覚過敏および機械的異痛症など）の低減と定義する。
【０１８３】
「ケモカイン誘導型痛覚」は、ケモカイン、特に、炎症誘発性サイトカイン（例えば、フラクタルカイン、ＣＣＬ２およびＣＣＬ５）に一部または完全に応答して生じる痛みをいう。ケモカイン誘導型痛覚の一例は、関節炎の痛みである。
【０１８４】
化合物および方法
本発明では、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、硫酸基、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸基、スルホキシド、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、Ｘが、任意に置換されたピリミジニルまたはピリダジニルである、単離された純粋な、特に実質的に純粋な式Ｉの化合物、その異性体、薬学的に許容され得る塩または誘導体の使用が想定される。
【０１８５】
また、本発明では、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８であり、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択され、Ｘがピリミジニルまたはピリダジニルである、単離された純粋な、特に実質的に純粋な、式Ｉの化合物、その異性体、薬学的に許容され得る塩または誘導体の使用が想定される。
【０１８６】
さらに、本発明では、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホキシド、硫酸基；スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである、単離された純粋な、特に実質的に純粋な式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体の使用が想定される。
【０１８７】
またさらに、本発明では、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８から選択され、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される、単離された純粋な、特に実質的に純粋な式ＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体の使用が想定される。
【０１８８】
本発明のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキルである。本発明の特定のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は低級アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はシクロヘキシルである。
【０１８９】
本発明のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、アリール、特に、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ペンタレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、アセフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、およびアントラセニルである。本発明のある態様において、Ｒ１は、ヒドロキシル、アルキル、カルボニル、カルボキシル、チオール、アミノ、ニトロ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、アリール、シクロアルキル、およびハロの１つ以上で置換されたアリールである。本発明のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、２つの縮合芳香族環を含むものである。
【０１９０】
本発明のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、アリールオキシ、特に、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシである。本発明のある実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシなどである。
【０１９１】
本発明のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、アリールアルコキシ、特に、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシまたはＣ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシである。ある実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシ、および５−フェニルペンチルオキシである。
【０１９２】
本発明のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、アロイル、特にＣ６〜Ｃ１０アロイルである。本発明のある実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、ベンゾイルまたはトルオイルである。
【０１９３】
本発明のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、ヘテロアリール、特にＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリールである。ある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、懸垂様式で結合された、または縮合した１つまたは２つの環を含むものである。本発明の特定のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、（ａ）１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、最も特別には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなど；（ｂ）１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、特に、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、キナゾリニル、プテリジニル、キノリジジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、カルバゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニルなど；（ｃ）酸素原子を含有する３〜６員環の不飽和ヘテロ単環式基、特に、２−フリル、３−フリル、ピラニルなど；（ｄ）イオウ原子を含有する不飽和５〜６員のヘテロ単環式基、特に、チエニル、２−チエニル、３−チエニルなど；（ｅ）１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員のヘテロ単環式基、特に、フラザニル、ベンゾフラザニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびオキサジアゾリル；（ｆ）１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、特に、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；（ｇ）１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員のヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルなど；あるいは（ｈ）１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどである。
【０１９４】
本発明の特定のある態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、アリール、特に、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フタラジニル、クロメニル、キサンテニルなどと縮合した複素環式基である。
【０１９５】
本発明の特別な態様において、式ＩまたはＩＩの化合物のＲ１は、
【０１９６】
【化１１】
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（式中、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである）
である。
【０１９７】
本発明のある実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８であり、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される。
【０１９８】
本発明の他の特別な態様において、式ＩＩＩの化合物が使用される。
【０１９９】
【化１２】
2009535344.tif 000010
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、スルホキシド、硫酸基、スルホニル、スルフェニル、スルフィニル、スルホン酸基、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、ホスホン酸基、ウレイド、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである）
本発明のある態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８から選択され、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される。
【０２００】
一般に、式ＩＩＩの化合物のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７すべてが水素であることはあり得ない。本発明のある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の両方が水素でない式ＩＩＩの化合物が提供される。本発明の他の態様において、Ｒ１１が水素でない式ＩＩの化合物が提供される。
【０２０１】
本発明のさらなる態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドであり、Ｒ１１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、シリル、シリルオキシ、シリルアルキル、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである純粋な、特に、実質的に純粋な、式ＩＩＩの化合物；またはその異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体が使用される。本発明のある態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８であり、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される。
【０２０２】
特定のある態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、水素、ヒドロキシル、アルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方が、独立して、置換もしくは非置換の、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アロイル、ヘテロアリール、複素環式基、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、ウレイド、シアノ、ハロ、シリル、シリルアルキル、シリルオキシ、シリルチオ、＝Ｏ、＝Ｓ、カルボキシル、カルボニル、またはカルバモイルである式ＩＩＩの化合物、または異性体もしくはその薬学的に許容され得る塩が使用される。本発明のある態様において、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８であり、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される。
【０２０３】
特定のある態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素である、およびＲ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アロイル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８であり、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される式ＩＩＩの化合物が使用される。
【０２０４】
特定のある態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素である；Ｒ１０が、水素、ヒドロキシル、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール［例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、特に、フェニル（これは、任意に置換されたもの（例えば、ハライドで）である］、Ｃ３〜Ｃ１０複素環式基（例えば、ピペラジニル（これは、置換されたものであってもよく、例えばピリミジニルで置換されたものであり得る）；もしくはモルホリニル（これは、置換されたものであってもよい））、−ＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０は水素もしくはアルキルであり、Ｒ３１はフェニル（これは、置換されたものであってもよい）もしくはアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６  アルキル）（これは、置換されたものであってもよい）［例えば、アミノで、特に、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３］、または−ＳＲ３２（式中、Ｒ３２は、フェニル（これは、置換されたものであってもよい）である；ならびにＲ１１が、水素、アルキルまたはアリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、特に、例えば、フェニル）（これは、置換されたものであってもよい）である式ＩＩＩの化合物が使用される。
【０２０５】
本発明のある態様において、Ｒ１１は、アルキル、ハロ、アリール、置換アリール（例えば、アルキルアリール）、または１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基である。一実施形態において、Ｒ１１は、低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または分枝鎖アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、特に、フェニルである。別の実施形態において、Ｒ１１はハロである。またさらなる実施形態において、Ｒ１１は、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどである。特別な一実施形態において、Ｒ１１は、ピリジニルである。
【０２０６】
本発明の特定のある態様において、Ｒ１０が、水素、ハロ、任意に置換されたヒドロキシル、アルキル、ピリジニル、フェニル、ベンジル、ピペラジニル、アミノ、モルホリニル、または−ＳＲ３３（式中、Ｒ３３は、アルキルまたはアリールである）である式ＩＩＩの化合物が使用される。一実施形態において、Ｒ１０は、−ＮＨ［ＣＨ２］ｍＮＲ３４Ｒ３５式中、ｍは、１〜６、特に、２〜４であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３５は、カルボキシル、特に、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０２０７】
本発明の特別な実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ１０およびＲ１１の一方は、ヘテロアリール、特に、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、より特別には、ピリジニルであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方は、水素である。
【０２０８】
本発明の一態様において、Ｒ１１が、水素、ハロ、任意に置換されたアルキル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはフェニルである式ＩＩＩの化合物が使用される。
【０２０９】
本発明のある態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、水素、アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、チオール、またはカルボキシルであり、Ｒ１１が、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アシル、アシルオキシ、アミノ、イミノ、アジド、チオール、チオアルキル、チオアルコキシ、チオアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、シリル、＝Ｏ、＝Ｓ、カルボキシル、カルボニル、カルバモイル、またはカルボキサミドである式ＩＩＩの化合物；または異性体もしくはその薬学的に許容され得る塩が使用される。特別な態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２８、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝ＮＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ２８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２８であり、ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１０複素環式基から選択される。
【０２１０】
本発明のある態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が水素であり、Ｒ１１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、アリール、または１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基である式ＩＩＩの化合物が使用される。特別な態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は水素であり、Ｒ１１はアルキルまたはピリジニルであり、より特別には、Ｒ１１はアルキルである。
【０２１１】
本発明の他の態様において、式ＩＩＩの化合物のＲ１０およびＲ１１の一方はアルキル、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方は水素である。
【０２１２】
本発明の特別な実施形態において、式ＩＩＩの化合物のＲ１０およびＲ１１の一方はアリール、特に、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、より詳しくは、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ１０およびＲ１１の他方は水素である。
【０２１３】
本発明のある実施形態において、式ＩＩの化合物は、表１または２の化合物である。
【０２１４】
本発明の特別な実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ、もしくはＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ、および／またはその塩もしくは誘導体である。
【０２１５】
より特別な実施形態において、式ＩＩの化合物は、４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ）および／またはその塩もしくは誘導体である。
【０２１６】
より特別な実施形態において、式ＩＩの化合物は、４，６−ジフェニル３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ）および／またはその塩もしくは誘導体である。
【０２１７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、インビボで活性化合物に変換されるプロドラッグの形態であり得る。例えば、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０およびＲ１１の１つ以上は、被験体に投与後に切断され、活性な（例えば、治療的に活性な）化合物、またはその後に活性化合物を生成する中間体化合物をもたらす切断可能な基を含むものであり得る。切断可能な基は、酵素的または非酵素的のいずれかで除去されるエステルであり得る。
【０２１８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、担体、例えば、該化合物に直接または間接的に共有結合されたものであり得るポリマー、炭水化物、ペプチドまたはその誘導体の１種類以上を含むものであり得る。担体は、本明細書に記載の置換基、例えば、限定されないが、１つ以上のアルキル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、チオール、チオアルキル、硫酸基、スルホニル、スルフィニル、スルホキシド、ヒドロキシル基で置換されたものであってもよい。本発明のある態様において、担体は、アミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、プラリン（ｐｒａｌｉｎｅ）、メチオニン、セリン、トレオニン、アスパラギン、アラニル−アラニル、プロリル−メチオニル、またはグリシル−グリシルである。また、担体として、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を特定の組織または器官に標的化させる分子が挙げられ得る。したがって、担体により、脳への式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の輸送が助長または促進され得る。
【０２１９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、当業者に一般的に知られた反応および方法を用いて、実施例を含む本出願の知識および開示を考慮して調製され得る。反応は、使用される試薬および材料に適し、かつ実施される反応に適した溶媒中で行なわれる。有機合成分野の当業者には、化合物上に存在する官能基は、提案された反応工程と整合するものでなければならないことが理解されよう。これにより、場合によっては、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序の変形または別のものに対する特定の１つのプロセススキームの選択が必要とされる。また、合成経路の開発における別の主な考慮事項は、本発明に記載の化合物内に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の選択であることは認識されよう。当業者に多くの択一法を示す権威ある説明書は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）である。
【０２２０】
本発明の（ｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）化合物の調製に使用される出発材料および試薬は、市販供給元から入手可能なもの、または当業者によく知られた方法によって、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１７巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ：，１９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜５巻および増刊号，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１〜４０巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．  Ｙ．，１９９１；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；ならびにＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９などの参考文献に記載の手順に従って調製されるもののいずれかである。
【０２２１】
出発材料、中間体および式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、慣用的な手法、例えば、沈殿、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを用いて単離および精製され得る。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、慣用的な方法、例えば、物理定数および分光分析法、特に、ＨＰＬＣを用いてキャラクタライズされ得る。
【０２２２】
天然状態で塩基性の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様な種々の塩を形成し得る。実際には、最初に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を反応混合物から薬学的に許容され得ない塩として単離し、次いで、後者を、アルカリ性試薬での処理によって遊離塩基化合物に変換し、続いて、該遊離塩基を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することが望ましい。塩基である式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の酸付加塩は、該塩基化合物を、実質的に当量の選択した無機化合物もしくは無機酸または有機酸で、水性溶媒媒体または適当な有機溶媒（例えば、メタノールもしくはエタノールなど）中で処理することにより、容易に調製される。溶媒を注意深くエバポレーションすると、所望の固形塩が得られる。
【０２２３】
天然状態で酸性の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、種々の薬理学的に許容され得るカチオンと塩基塩を形成し得る。このような塩は、慣用的な手法によって、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容され得るカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより調製され得る。あるいはまた、該塩は、酸性の該化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、得られた溶液を、先と同様にして蒸発乾固することにより調製され得る。いずれの場合も、典型的には、反応の完結および最大生成物収量を確実とするように化学量論量の試薬が使用される。
【０２２４】
特別な態様において、本発明は、記載の工程（例えば、図面および実施例）を含む、本明細書に開示した化合物の作製方法を提供する。
一態様において、本発明は、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１０が、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル、より特別にはピリジニルである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｒ１０がハロ、特にクロロであり、Ｒ１１が水素である式ＩＩＩの化合物を、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル（より特別には、ピリジニル）で置換されたボロン酸と、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１０が、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル、より特別にはピリジニルである式ＩＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。
【０２２５】
別の態様において、本発明は、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１０が置換アリールである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｒ１０がハロ、特にクロロであり、Ｒ１１が水素である式ＩＩＩの化合物を、置換アリールボロン酸と、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１０が置換アリールである式ＩＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。
【０２２６】
別の態様において、本発明は、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がアルキルである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｒ１１がハロ、特にクロロであり、Ｒ１０が水素である式ＩＩＩの化合物を、アルキルボロン酸と、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がアルキルである式ＩＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。一実施形態において、Ｒ１１は、低級アルキル、特にメチルまたはエチルであり、Ｒ１１がクロロである式ＩＩＩの化合物を、低級アルキルボロン酸、特にメチルまたはエチルボロン酸と、適当な条件下で反応させる。
【０２２７】
別の態様において、本発明は、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がアリールである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がハロ（例えば、クロロ）である式ＩＩＩの化合物を、Ｃ３位がハロ（例えば、クロロ）で、Ｃ４位がアリールで、およびＣ６位がフェニルで置換されたピリダジンと、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジンと、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がアリールである式ＩＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。一実施形態において、Ｒ１１はフェニルである。
【０２２８】
別の態様において、本発明は、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル、より特別にはピリジニルである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｒ１１がハロ、特にクロロであり、Ｒ１０が水素である式ＩＩＩの化合物を、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル、より特別にはピリジニルで置換されたボロン酸と、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル、より特別にはピリジニルである式ＩＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。
【０２２９】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がピリジニルである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｒ１１がハロ、特にクロロであり、Ｒ１０が水素である式ＩＩＩの化合物を、ピリジニルボロン酸と、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がピリジニルである式ＩＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。
【０２３０】
別の態様において、本発明は、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル、より特別にはピリジニルである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｃ３位がハロで、Ｃ４位が１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル、より特別にはピリジニルで、およびＣ６位がフェニルで置換されたピリダジンを、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジンと、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、特に、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、またはテトラゾリル、より特別にはピリジニルである式ＩＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。
【０２３１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がピリジニルである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｃ３位がハロで、Ｃ４位がピリジニルで、およびＣ６位がフェニルで置換されたピリダジンを、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジンと、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がピリジニルである式ＩＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。
【０２３２】
別の態様において、本発明は、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がピペリジニルまたは置換ピペリジニルである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｒ１１がハロ、特にクロロであり、Ｒ１０が水素である式ＩＩの化合物を、ピペラジニルまたは置換ピペラジニルと、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がピペリジニルまたは置換ピペリジニルである式ＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。
【０２３３】
別の態様において、本発明は、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がアルキルである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、Ｃ３位がハロ（例えば、クロロ）で、Ｃ４位がアルキルで、およびＣ６位がフェニルで置換されたピリダジンを、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジンと、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がアルキルである式ＩＩＩの化合物が調製されるのに適当な条件下で反応させることを含む方法を提供する。一実施形態において、Ｒ１１は、メチルまたはエチルである。
【０２３４】
特別な一態様において、本発明は、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がアルキルである式ＩＩＩの化合物の調製方法であって、式ＩＶ
【０２３５】
【化１３】
2009535344.tif 000011
（式中、Ｒ１は、ハロ、特にクロロまたはブロモ、より特別には、クロロであり、Ｒ２はアルキルである）の化合物を、２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンと、適当な条件下で、特に、還流条件下で反応させ、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がアルキルである式ＩＩＩの化合物を得ることを含む方法を提供する。
【０２３６】
本発明の化合物、組成物および方法の治療有効性および毒性は、標準的な製薬手順によって、細胞培養物において、または実験動物を用いて、統計学的パラメータ、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）またはＬＤ５０（集団の５０％に対して致死性である用量）統計を計算することなどにより測定され得る。治療指数は、毒性効果に対する治療効果の用量比であり、ＥＤ５０／ＬＤ５０比で示され得る。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。一例として、１つ以上の治療効果が、被験体または疾患モデル、例えば、アルツハイマー病の症状を有するＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいて示され得る。
【０２３７】
ＨＰＬＣ／ＭＳ解析により測定したとき、＞９５％相同である本明細書に開示した化合物を用いて生物学的研究を行なった。階層的（ｈｉｅｒａｒｃｈａｌ）細胞系スクリーニングプロトコルの一部として、該化合物を、ＬＰＳで刺激されたＢＶ−２マウス小グリア細胞によるＩＬ−１βおよびＴＮＦα生成をブロックする能力についてスクリーニングした。
【０２３８】
組成物、方法およびキット
本発明は、利点をもたらす投薬形態、製剤および方法、特に、副作用のリスクの低下（例えば、ＱＴ関連副作用のリスクの低下）および／または有益な薬物動態プロフィール、より詳しくは、徐放性薬物動態プロフィールをもたらす投薬形態、製剤および方法を提供する。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、純粋または実質的に純粋な形態、その薬学的に許容され得る塩の形態、また、無水形態または水和物形態などの他の形態の投薬形態で利用され得る。
【０２３９】
有益な薬物動態プロフィールは、１日１回２回、または１日３回以上の投与に適し、かつ本明細書に開示した疾患、特に神経炎症性疾患を処置するために必要とされる濃度または用量が使用環境に提供されるのに充分な量で存在する１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む製剤または投薬形態を投与することにより得ることができる。一態様において、使用環境は脳および／または血漿である。
【０２４０】
本発明のある実施形態は、１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含み、約０．００１〜２ｍｇ／ｍｌ、０．００１〜１ｍｇ／ｍｌ、０．００２〜２ｍｇ／ｍｌ、０．００５〜２ｍｇ／ｍｌ、０．０１〜２ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜２ｍｇ／ｍｌ、０．１〜２ｍｇ／ｍｌ、０．００１〜０．５ｍｇ／ｍｌ、０．００２〜１ｍｇ／ｍｌ、０．００５〜１ｍｇ／ｍｌ、０．０１〜１ｍｇ／ｍｌ、０．０５〜１ｍｇ／ｍｌ、または０．１〜１ｍｇ／ｍｌの該化合物のピーク血漿濃度Ｃｍａｘをもたらす投薬形態に関する。
【０２４１】
さらなる態様において、本発明は、１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含み、０．５〜２０時間、０．５〜１５時間、０．５〜１０時間、０．５〜６時間、１〜２０時間、１〜１５時間、１〜１０時間、または１〜６時間の排除ｔ１／２をもたらす製剤または投薬形態を提供する。
【０２４２】
本発明のさらなる態様は、１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含み、約３〜２０００ｎｇ．ｈ／ｍｌ、３〜３０００ｎｇ．ｈ／ｍｌ、３〜４０００ｎｇ．ｈ／ｍｌ、２〜２０００ｎｇ．ｈ／ｍｌ、２〜３０００ｎｇ．ｈ／ｍｌ、２〜４０００  ｎｇ．ｈ／ｍｌ５  １〜２０００ｎｇ．ｈ／ｍｌ、１〜３０００ｎｇ．ｈ／ｍｌ、１〜４０００ｎｇ．ｈ／ｍｌ、１、特に３〜３０００ｎｇ．ｈ／ｍｌの血漿のＡＵＣをもたらす製剤または投薬形態に関する。
【０２４３】
被験体は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物またはその組成物もしくは単位投薬で、実質的に任意の所望のスケジュールで処置され得る。これらは、１日１回以上、特に、１日１回または２回、１週間に１回、１ヶ月に１回または継続的に投与され得る。しかしながら、被験体は、より低頻度（例えば、１日おき、もしくは１週間に１回など）またはより高頻度で処置されることもあり得る。化合物または組成物は被験体に、約または少なくとも約２４時間、２日間、３日間、１週間、２週間〜４週間、２週間〜６週間、２週間〜８週間、２週間〜１０週間、２週間〜１２週間、２週間〜１４週間、２週間〜１６週間、２週間〜６ヶ月、２週間〜１２ヶ月、２週間〜１８ヶ月、２週間〜２４ヶ月、または２４ヶ月より長く、定期的または継続的に投与され得る。
【０２４４】
一態様において、有益な薬物動態プロフィールは、１日１回、２回または３回投与、好ましくは１日２回の投与に適し、必要とされる用量が提供されるのに充分な量で存在する１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む製剤または投薬形態の投与によって得ることができる。一態様において、１日１回、２回、３回またはそれ以上投与される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の必要とされる用量は、約０．０１〜３０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜２０００ｍｇ／ｋｇ、０．５〜２０００ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜１０００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜６ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ、１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、１〜５００ｍｇ／ｋｇ、１〜４００ｍｇ／ｋｇ、１〜３００ｍｇ／ｋｇ、１〜２００ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、１〜２０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜６ｍｇ／ｋｇ、１〜５ｍｇ／ｋｇ、または１〜３ｍｇ／ｋｇ、または１〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、ｌｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇを１日２回以下である。
【０２４５】
ある種の投薬形態および製剤は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ピークとトラフ間の血漿および／または脳レベルのばらつきを最小限にするもの、特に、持効的治療有効量の該化合物を提供するものであり得る。
【０２４６】
また、本発明では、投与期間中、特に、２４時間の投与期間、治療有効量の化合物がもたらされる量の１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む製剤または投薬形態が想定される。本発明のある態様において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量は、約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜７５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜９ｍｇ／ｋｇ、０．１〜８ｍｇ／ｋｇ、０．１〜７ｍｇ／ｋｇ、０．１〜６ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、または０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０２４７】
本発明の医薬または処置は、治療効果をもたらす少なくとも１種類の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の単位投薬を含むものであり得る。「単位投薬」または「投薬単位」は、患者に投与可能であり、かつ、取扱いおよびパッケージングが容易なものであり得、活性薬剤をそのまま、または１種類以上の固形もしくは液状の医薬用賦形剤、担体もしくはビヒクルとの混合物のいずれかとして含む物理的および化学的に安定な単位用量として維持される一単位、すなわち単回用量をいう。
【０２４８】
本発明の製剤または投薬形態は、速放投薬形態または非速放送達系（例えば、限定されないが、遅延放出もしくは徐放投薬形態）であり得る。
【０２４９】
ある態様において、本発明は、より徐放性の薬物の血漿レベルおよび／または脳レベル応答が好都合に得られるとともに、経時的に該化合物の実質的に定常的な放出が提供されることにより薬物濃度の急上昇が緩和または解消される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の徐放投薬形態を提供する。実質的に一定の血漿濃度は、好ましくは、本明細書に開示した１つ以上の治療効果と相関する。ある実施形態において、徐放投薬形態は、経口投与用である。
【０２５０】
組成物、特に投薬形態または製剤は、被験体への投与に適した任意の形態、例えば、限定されないが、経口、非経口、静脈内（ボーラスもしくは注入）、腹腔内、皮下または筋肉内投与に適した形態であり得る。投薬形態または製剤は、丸剤、錠剤、カプレット剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、ベジキャップ剤、液滴剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ剤、エーロゾル剤（固形物として、もしくは液状媒体中）、坐剤、滅菌注射用液剤および／または滅菌パッケージ粉剤であり得る。
【０２５１】
本発明の一態様において、投薬形態または製剤は、経口投薬形態または製剤、例えば、錠剤、カプレット剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、および乳剤などである。別の態様において、投薬形態または製剤は、非経口投薬形態、例えば、活性物質が滅菌水性または非水性溶媒中（水、等張生理食塩水、等張グルコース溶液、バッファー溶液、もしくは非経口投与に慣用的に使用されている他の溶媒など）に含まれたものなどである。
【０２５２】
本発明の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、当該技術分野で知られた適切な方法により被験体への投与のための医薬組成物に製剤化され得る。本発明の医薬組成物またはその一部には、意図される投与形態に基づいて選択され、かつ慣用的な医薬実務に整合する適当な薬学的に許容され得る担体、賦形剤およびビヒクルが含まれる。好適な医薬用の担体、賦形剤およびビヒクルは、標準的な教科書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版．２００５、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（編）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）（１９９９年出版）に記載されている。カプセル剤または錠剤の形態の経口投与の一例として、活性成分を、経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、グルコース、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと合わせることができる。液状形態の経口投与では、薬物成分は、任意の経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わされ得る。適当な結合剤（例えば、ゼラチン、デンプン、コーン甘味料、天然の糖（グルコースなど）；天然および合成ガムならびにワックス）、滑沢剤（例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンガム）、フレーバー剤、ならびに着色剤もまた、該組成物またはその成分と合わされ得る。本明細書に記載の組成物は、さらに、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むものであってもよい。
【０２５３】
本発明の組成物は、液状の液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放製剤、または粉剤であり得る。該組成物は、従来の結合剤および担体、例えばトリグリセリドなどを用いて坐剤として製剤化され得る。経口製剤には、標準的な担体、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどが含まれ得る。種々の送達系が知られており、本発明の組成物を投与するために使用され得、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルなどに封入したものが挙げられる。
【０２５４】
非経口投与のための製剤は、水溶液、シロップ剤、水性もしくは油性も懸濁剤および乳剤を、食用油、例えば、綿実油、ココナッツ油またはピーナッツ油などとともに含むものであり得る。水性懸濁剤に使用され得る分散剤または懸濁剤としては、合成または天然のガム、例えば、トラガカント、アルギネート、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０２５５】
非経口投与のための組成物には、滅菌された水性もしくは非水性溶媒（水、等張生理食塩水、等張グルコース溶液、バッファー溶液など）、または治療活性薬剤の非経口投与に慣用的に使用されている他の溶媒が含まれ得る。また、非経口投与が意図される組成物には、慣用的な添加剤、例えば、安定剤、緩衝剤、もしくは保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの抗酸化剤など、または同様の添加剤が含まれ得る。
【０２５６】
本発明の組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過、組成物への殺菌剤の添加、組成物への照射殺菌、または組成物の加熱によって滅菌されたものであり得る。あるいはまた、本発明の化合物または組成物は、滅菌固形調製物として、例えば、凍結乾燥粉剤（これは、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解される）として提供され得る。
【０２５７】
医薬組成物は、調製された後、適切な容器内に入れ、適応症状の処置に関してラベル表示され得る。本発明の組成物の投与のため、かかるラベル表示には、投与の量、頻度および方法が含まれ得る。
【０２５８】
本発明によれば、キットが提供される。一態様において、キットには、本発明の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または製剤がキットの形態で含まれる。キットは、本発明の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または製剤を内包した容器を収容し、また、該化合物または製剤を被験体に投与するための使用説明書を収容したパッケージであり得る。本発明は、さらに、本発明の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または製剤を、同時、個別または逐次使用のための使用説明書とともに含む市販用パッケージに関する。特に、ラベルは、投与の量、頻度および方法を含むものであり得る。
【０２５９】
また、本発明は、治療効果をもたらす本発明の組成物の成分の１種類以上が充填された１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。かかる容器（１つまたは複数）は、種々の書面資料（使用説明書など）または医薬品もしくは生物製剤のラベル表示、製造、使用もしくは販売を規制する政府機関によって指示される書式の警告（この警告は、ヒトへの投与のための製造、使用もしくは販売の該機関による承認を反映する）を伴うものであり得る。
【０２６０】
また、本発明は、本明細書に開示した疾患の処置に有用な物質を内包する製品およびキットに関する。製品は、ラベルを有する容器を備えたものであり得る。適当な容器の例としては、瓶、バイアルおよび試験管が挙げられ、これらは、さまざまな材質（例えば、ガラスおよびプラスチック）で形成されたものであり得る。容器には、本明細書に開示した疾患の処置に有効な本発明の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または製剤が収容される。容器上のラベルには、本発明の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または製剤が、本明細書に開示した疾患の処置に使用されるものであることが表示され、また、使用説明が表示されることもあり得る。本発明のある態様において、容器内の医薬または製剤は、本明細書に開示した任意の医薬または製剤を含むものであり得る。
【０２６１】
また、本発明では、１種類以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物が含まれたキットが想定される。本発明のある態様において、本発明のキットには、本明細書に記載の容器が含まれる。特別な態様において、本発明のキットには、本明細書に記載の容器と、バッファーを含む第２の容器が含まれる。キットには、さらに、市販およびユーザーの見地から望ましい他の物質、例えば、限定されないが、緩衝剤、希釈剤、充填剤、針、シリンジおよび添付文書が、本明細書に開示した任意の方法（例えば、本明細書に開示した疾患の処置方法）を実施するための使用説明書とともに含まれ得る。本発明のキット内の医薬または製剤は、本明細書に開示した任意の製剤または組成物を含むものであり得る。
【０２６２】
本発明のある態様において、キットは、本明細書に開示した任意の方法、例えば、限定されないが、アルツハイマー病に苦しむ被験体の処置に有用であり得る。本発明のキットには、本明細書に記載の任意の方法を実施するための使用説明書が含まれ得る。
【０２６３】
本明細書に記載の組成物および方法は、治療用の薬剤または方法として、単独または他の治療用薬剤もしくは他の処置形態との併用いずれかで適応され得る。これらは、本明細書に病状を処置するために使用される１種類以上の治療剤または薬剤と共投与、併用または製剤化され得る。本発明の組成物は、他の治療用薬剤または治療剤と同時、個別または逐次投与され得る。したがって、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、本明細書に開示した疾患を処置するための１種類以上のさらなる治療用薬剤、例えば、限定されないが、β−セクレターゼインヒビター、α−セクレターゼインヒビター、およびε−セクレターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、本明細書に開示した疾患に起因もしくは随伴する合併症の処置に使用される薬剤、または副作用を処置もしくは予防するための汎用薬と共投与され得る。
【０２６４】
本発明を具体例によって、より詳細に説明する。以下の実施例は、例示の目的のために示し、本発明をなんら限定することは意図されない。
【実施例】
【０２６５】
（実施例１）
ピリダジン化合物の合成
ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ、ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ、ＭＷ０１−７−１０７ＷＨ、ＭＷ０１−４−１７９ＬＫＭ、ＷＭ０１−７−０８４ＷＨ、ＭＨ０１−７−０８５ＷＨ、ＭＷ０１−７−１３３ＷＨ、およびＭＷ０１−７−０５７の構造を図１に示し、該化合物作製のための合成スキームを以下に記載する。
【０２６６】
Ａ．  ２−（４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（ＭＷ０１−３−１８３ＷＨ）の調製。
【０２６７】
図２は、２−（４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（ＭＷ０１−３−１８３ＷＨ）の調製のための合成スキームを示す。試薬および条件：（ａ）１−ＢｕＯＨ、ＮＨ４Ｃｌおよび２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン。約０．０１ｍｏｌの３−クロロ−６−フェニルピリダジンと（ｂｙ）２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン、約０．０５ｍｏｌの２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンおよび約０．０１ｍｏｌの塩酸アンモニウムを含む典型的な反応混合物を、約１５ｍｌの１−ＢｕＯＨ中で調製した。混合物を、約１３０℃で約４８時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去した。次いで、残留した残渣を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、９５％エタノールから再結晶させると、淡黄色結晶が得られた。収率９６．４％；ＨＰＬＣ：９７．４％純度；ＨＲＭＳ計算値３１８．１５８７、実測値３１８．１５７９；
【０２６８】
【化１４】
2009535344.tif 000012
。
【０２６９】
Ｂ．４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ）の調製
４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ）を、図３（スキーム１）、図４（スキーム２）、図５（スキーム３）および図６（スキーム４）に示すいくつかの合成スキームによって調製し、本明細書に詳細に記載しているようにして行なった。種々の反応スキーム（スキーム１、２および３）が本発明の化合物に一般的に適用可能であり、使用はＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭの調製のみに限定されない。
【０２７０】
スキーム１（図３）
４，５−ジヒドロ−４−メチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２）
温度プローブおよび冷却器を取り付けた２５０ｍＬ容の三ッ口丸底フラスコに、７．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸１および２０ｍｌのエタノール（９５％）を仕込む。懸濁液を１０℃未満まで冷却し、２．２ｍｌ（４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）のヒドラジン一水和物を含有する１０ｍＬのエタノールを、溶液が２０℃未満の温度に維持される速度で滴下する。添加すると、懸濁液は、薄黄色溶液に変化する。添加後、反応混合物を還流加熱し、２時間攪拌し、２０分間の加熱後、固形物が混合物中に見られる。反応が修了したら、フラスコを油浴から取り出し、周囲温度まで冷却させる。冷却すると、フラスコ内で白色結晶が形成され、これを、濾過によって回収する。固形物を、最初に３０ｍＬの２Ｎ  ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、６０ｍＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で３回洗浄し、中（ｍｅｄｉｕｍ）フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、所望の生成物２が９６．１％収率で得られた［Ｈａｎｓｅｎ，ＫＢら  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００５，９，６３４−６３９；Ｎｅｌｓｏｎ，ＤＡ．ＵＳ  ２００５０１３７３９７Ａ１．Ｃｏｕｄｅｒｔ，Ｐら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８８，２５（３）、７９９−８０２を参照のこと］。
【０２７１】
４−メチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３）
７．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）の２を２５０ｍｌ容一ッ口丸底フラスコに入れた後、３０ｍＬのアセトニトリルを入れる。混合物を攪拌して２を溶解させる。１１．３ｇ（８４ｍｍｏｌ、２．４当量）の無水塩化銅（ＩＩ）をこの溶液に添加すると、黄緑色の懸濁液が得られる。還流冷却器をフラスコに接続し、無水ＣａＣｌ２を充填した乾燥チューブを冷却器の上部に取り付ける。反応過程中に形成されるＨＣｌガスを制御するため、ＮａＯＨ溶液を用いて、乾燥チューブから放出されるＨＣｌを吸収させる。反応混合物を還流加熱し、加熱すると、反応懸濁液の色が暗緑色に変化する。反応が終了したとき（２時間還流後）、フラスコを油浴から取り出し、周囲温度まで冷却させる。反応物は氷水浴中で冷却させ、１５０ｍＬの氷水を添加して反応をクエンチする。混合物を１０分間激しく攪拌すると、灰色沈殿物と、塩化銅（Ｉ）を含有する青色の液体とが得られる。沈殿物を濾過によって回収し（濾液のｐＨは０〜１である）、１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで、１００ｍＬの水で５回洗浄する。固形物内に取り込まれた残留銅副生成物を除去するため、濾過ケークを１５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液中で０．５時間攪拌し、濾過する。続いて、濾過ケークを、濾液がｐＨ７になるまでＭｉｌｌｉ−Ｑ水で洗浄する（だいたい７回洗浄）。固形物を中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、３が淡灰色粉末として９３．８％収率で得られる［Ｅｄｄｙ，Ｓら  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０００，３０（１）、ｌ−７．Ｃｓｅｎｄｅ，Ｆら  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，１２４０−１２４２を参照のこと］。
【０２７２】
３−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリダジン（４）
６．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）の３を２５０ｍＬ容一ッ口丸底フラスコに入れ、３０ｍＬのアセトニトリルを添加して、薄黄色スラリーを生成させる。６．０ｍｌ（６４ｍｍｏｌ、２当量）のオキシ塩化リンを添加すると、スラリーがより暗色に変化する。フラスコに還流冷却器を取り付け、無水ＣａＣｌ２を充填した乾燥チューブを冷却器の上部に取り付ける。反応混合物を還流加熱すると、暗赤色液体となる。反応終了後（２．５時間）、混合物を周囲温度まで冷却させ、氷水浴中に入れる。氷水（１５０ｍＬ）を、攪拌下の反応混合物中にゆっくりと注入してオキシ塩化リンをＨＣｌとＨ３ＰＯ４に分解させると、ピンク色の固形物の形成がもたらされる。固形物を濾過によって回収し、５０ｍＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で３回洗浄する。固形物を２５０ｍＬ容ビーカーに移した後、１００ｍＬの水を添加して懸濁液を形成する。続いて、この水性懸濁液がｐＨ＝８になるまで１Ｎ  ＮａＯＨ添加し、混合物を５分間攪拌してあらゆる微量の出発材料混入物質を除去する。固形物を濾過し、１００ｍＬの水で３回洗浄して過剰の塩基を洗い流す。固形物を中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、４が淡いピンク色粉末として９６％収率で得られる［Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ，ＪＭら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４４（１７）、２７０７−２７１８；Ｎｅｌｓｏｎ，ＤＡ．ＵＳ２００５０１３７３９７Ａ１を参照のこと］。
【０２７３】
２−（４−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（５）
７．５ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）の４を２５０ｍＬ容一ッ口丸底フラスコに入れ、１２５ｍＬの水中に懸濁させる。６０．１７ｇ（３６６．０ｍｍｏｌ、１０当量）の２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンを添加し、フラスコに冷却器を取り付ける。反応混合物を高速攪拌下で６０時間還流加熱し、連続的にアミンを添加すると、反応速度を促進することが可能である。終了したら、反応混合物を周囲温度まで冷却させ、橙色水層およびフラスコ底面に沈降した褐色油状物からなる２層がフラスコ内に観察される。水をデカンテーションすると、油状物が残り、これは生成物５である。次いで、油状物を最少容量のイソプロパノールに溶解し、還流加熱する。１０分間の還流後、溶液を周囲温度まで冷却し、０℃まで冷却して結晶化を誘導する。薄黄色結晶をイソプロパノールから濾過し、最少の冷エーテルでリンス処理し、５を得る。結晶の回収は５０％であるが、化合物の反復結晶化により増加させ得る［Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ，ＪＭら  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，４２（４）、７３０−７４１．Ｃｈａｙｅｒ，Ｓら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，８４１−８４４］。
【０２７４】
スキーム２（図４）
３−クロロ−６−フェニルピリダジン−４−オールを、Ｃｏｕｄｅｒｔ，Ｐ．ら（前掲）に記載の手順に従って合成した。
【０２７５】
６−フェニル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−４−オール（ＭＷ０１−７−１２１ＷＨ）
この化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−フェニルピリダジン（１４ｇ、６８ｍｍｏｌ）から、以下に記載のようにして調製し、白色固形物（２２．１ｇ、６６ｍｍｏｌ、９７．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
【化１５】
2009535344.tif 000013
。
【０２７７】
４−クロロ−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−６−１２７ＷＨ）
６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−４−オール（２２．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのオキシ塩化リン中に懸濁し、攪拌しながら１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を粉砕氷上に注入した。次いで、混合物をＮａＯＨ溶液で中和し、白色懸濁液を得た。沈殿を濾別し、水で洗浄し、濾過漏斗上で乾燥させると、白色固形物が得られた（２１．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、９１．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
【化１６】
2009535344.tif 000014
。
【０２７９】
４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ）
反応チューブ内に、ＭＷ０１−６−１２７ＷＨ（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３粉末（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酸化銀（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３２４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのＴＨＦを添加した。次いで、チューブ内をアルゴンで３分間フラッシュ洗浄した。次いで、チューブをしっかりと密封し、攪拌しながら８０度で１２時間加熱した。冷却後、混合物を１０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：４，  酢酸エチル：石油エーテルで溶出）。白色粉末固形物が得られた（０．６０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率４５．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
【化１７】
2009535344.tif 000015
。
【０２８１】
スキーム３（図５）
反応チューブ内に、ＭＷ０１−６−１２７ＷＨ（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３粉末（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酸化銀（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３２４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのＤＭＥを添加した。次いで、チューブ内をアルゴンで３分間フラッシュ洗浄した。次いで、チューブをしっかりと密封し、攪拌しながら１２０℃で２４時間加熱した。冷却後、混合物をアセライト土（ａｃｅｌｉｔｅ  ｅａｒｔｈ）に通して濾過（ｗａｓ  ｆｉｌｔｅｒ）し、次いで、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：４，  酢酸エチル：石油エーテルで溶出）。白色粉末固形物が得られた（０．６４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率４８．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
【化１８】
2009535344.tif 000016
。
【０２８３】
スキーム４（図６）
４．５−ジヒドロ−４−メチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＷ０１−８−００４ＷＨ）
７．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸を、１００ｍｌ容一ッ口丸底フラスコに添加した後、３．０ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物、次いで、２０ｍｌの試薬等級エタノール（１００％、９５％のエタノールでもよい）を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応混合物を、１１０℃（油浴の温度）の油浴中で還流加熱し、２時間攪拌した。次いで、フラスコを油浴から取り出し、反応混合物周囲温度まで冷却させた。攪拌バーを取りだし、溶媒を４５℃の水浴中で真空蒸発させた。次いで、残渣を５０ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で処理し、１０分間攪拌して懸濁液を得た。沈殿物を濾過によって回収し、１００ｍｌの２Ｎ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、６０ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で３回洗浄し、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、７．１５ｇの白色結晶が得られた（Ｓｙｎ．ＩＤ，ＷＨ−８−００４）。収率９５％（ＥＳＩ−ＭＳによって確認）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
４−メチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＷ０１−８−００８ＷＨ）
７．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）のＭＷ０１−８−００４ＷＨを、１００ｍｌ容の一ッ口丸底フラスコ内に入れた後、９．４ｇ（７０ｍｍｏｌ）の無水塩化銅（ＩＩ）、次いで、３０ｍｌのアセトニトリルを入れ、黄褐色懸濁液を得た。還流冷却器をフラスコに接続し、ＣａＣｌ２を充填した乾燥チューブを冷却器の上部に取り付けた。反応混合物を油浴（１１０℃）中で３時間還流加熱した。還流を開始すると、反応懸濁液の色が暗黄色に変化した。反応終了後（ＨＰＬＣによってモニター）、フラスコを油浴から取り出し、周囲温度まで冷却させた。混合物を、３００ｇの粉砕氷上に注入し、１０分間激しく攪拌すると、灰色沈殿物および青色の液体が得られた。次いで、沈殿物を濾過によって回収し（濾液のｐＨは１．５〜２．０であった）、１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、残留（あれば）銅副生成物である固形物を除去した。この後、１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で洗浄して固形物中の酸を除去し、濾液のｐＨ値を確認することによりモニターする。固形物を、濾液がｐＨ７を示すまで洗浄した（だいたい５回洗浄後）。固形物を、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、６．３ｇの青灰色固形物が得られた。収率は９６．７％であった（ＥＳＩ−ＭＳによって確認）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
３−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリダジン（ＭＷ０１−８−０１２ＷＨ）
６．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）のＭＷ０１−８−００８ＷＨおよび３０ｍｌ（３２０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを１００ｍｌ容の一ッ口丸底フラスコに入れた。フラスコを還流冷却器に接続し、無水ＣａＣｌ２を充填した乾燥チューブを冷却器の上部に取り付けた（反応中にＨＣｌガスが形成されるため、大規模合成ではＨＣｌを吸収させるために、ＮａＯＨなどの塩基性溶液が必要とされ得る）。反応混合物を油浴（９０℃）中で２時間攪拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、粉砕氷上に注入した（オキシ塩化リンは水によって分解され、ＨＣｌおよびＨ３ＰＯ４が生成され得る）。次いで、混合物を１０分間激しく攪拌し、白色懸濁液を得た。懸濁液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で、懸濁液のｐＨがｐＨ＝７になるまで中和した。沈殿物を濾過し、１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で３回洗浄し、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、５．９ｇの淡いピンク色粉末が得られた（Ｓｙｎ．ＩＤ，ＷＨ−８−０１２）。収率は８９．４％であった（ＥＳＩ−ＭＳによって確認）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
２−（４−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ）
０．８２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＷＨ−８−０１２を３０ｍｌ容の加圧容器内に入れた後、２．６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の１−（２−ピリミジル）ピペラジンを添加し、次いで、１５ｍｌの１−ＢｕＯＨを添加した。容器をしっかりと密封し、油浴中に入れ、１３０℃（油浴の温度）で２．５日間攪拌した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、一ッ口フラスコに移し、減圧下でエバポレーションした。溶媒の除去により赤褐色の残渣が得られ、これを３０ｍｌの水で処理すると、褐色の粘性の油状物が得られた。混合物を一晩周囲温度に維持し、その間、油状物は徐々に固化した。次いで、形成された固形物をスチール製のスパチュラで小片に粉砕した。固形物を濾過によって回収し、５０ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で３回洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、１．２５ｇの淡黄色固形物が得られた（Ｓｙｎ．ＩＤ，ＷＨ−８−０２０）。収率は９４％であった（択一的な分離は、固化プロセスの代わりに沈殿手順を使用することである。固化は、簡単で廉価な操作であるが、時間がかかる。沈殿は、時間効率はよいが、前者よりも高価である。そのため、どの手順を製造に採用するかの判断は、プロセス化学者次第である。沈殿プロセスは以下のとおりである。油状生成物を１０ｍｌの試薬等級エタノールまたはアセトンに完全に溶解させ、溶液を形成した。次いで、この溶液を、激しく攪拌しながら１５０ｍｌの氷水に滴下した。すると、淡黄色懸濁液が徐々に形成された。固形物を濾過によって回収し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、所望の生成物が得られた）。最終化合物は、ＥＳＩ−ＭＳおよびＮＭＲによって確認した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
【化１９】
2009535344.tif 000017
。
【０２８８】
Ｃ．  ４，６−ジフェニル３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ）の調製。
【０２８９】
４，６−ジフェニル３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ）を、図７（スキーム１）、図８（スキーム２）、および図９（スキーム３）に示すいくつかの合成スキームによって調製し、本明細書に詳細に記載しているようにして行なった。種々の反応スキーム（スキーム１、２および３）が本発明の化合物に一般的に適用可能であり、使用はＭＷ０１−２−１８８ＷＨの調製のみに限定されない。
【０２９０】
スキーム１（図７）
３−クロロ−６−フェニルピリダジン−４−オールを、Ｃｏｕｄｅｒｔ，Ｐ．ら（前掲）に記載の手順に従って合成した。
【０２９１】
６−フェニル３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−４−オール（ＭＷ０１−７−１２１ＷＨ）
該化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−フェニルピリダジン（１４ｇ、６８ｍｍｏｌ）から調製した。３−クロロ−４，６−ジフェニルピリダジン（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ピリミジル）ピペラジン（６５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を含む３ｍｌの１−ＢｕＯＨを、攪拌しながら１３０℃で３日間加熱した。溶媒をエバポレーションによって真空除去し、残渣を水で処理して懸濁液を得た。次いで、固形物を濾別し、水で洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、淡いピンク色の固形物が得られた。白色固形物を得た（２２．１ｇ、６６ｍｍｏｌ、９７．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
【化２０】
2009535344.tif 000018
。
【０２９３】
４−クロロ−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−６−１２７ＷＨ）
６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−４−オール（２２．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのオキシ塩化リンに懸濁し、攪拌しながら１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を粉砕氷上に注入した。次いで、混合物をＮａＯＨ溶液で中和し、白色懸濁液を得た。沈殿を濾別し、水で洗浄し、濾過漏斗上で乾燥させると、白色固形物が得られた（２１．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、９１．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
【化２１】
2009535344.tif 000019
。
【０２９５】
４，６−ジフェニル３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ）
３−クロロ−４，６−ジフェニルピリダジン（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ピリミジル）ピペラジン（６５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を含む３ｍｌの１−ＢｕＯＨを、攪拌しながら１３０℃で３日間加熱した。溶媒をエバポレーションによって真空除去し、残渣を水で処理して懸濁液を得た。次いで、固形物を濾別し、水で洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、淡いピンク色の固形物が得られた（３２０ｍｇ、Ｏ．８１ｍｍｏｌ、収率８１．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＲＭＳ計算値３９５．１９７９、実測値３９５．１９７３；
【０２９６】
【化２２】
2009535344.tif 000020
。
【０２９７】
スキーム２（図８）
４，５−ジヒドロ−６−フェニル−４−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
１３５ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）の臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ）のＴＨＦ溶液を、６−フェニルピリダジノン化合物７．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）を含む乾燥トルエン（５０ｍｌ）の高温懸濁液に添加した。混合物を８時間還流し、周囲温度で一晩放置し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液で分解した。有機層を分離し、水層を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、残渣をエタノールから結晶化させた。結晶を濾過によって回収し、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、５．６ｇの白色結晶が得られた。収率は５０％であった（ＥＳＩ−ＭＳによって確認）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
６−フェニル−４−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
上記で得られた４．４ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の６−ピリダジノンを、５０ｍｌ容の一ッ口丸底フラスコ内に入れた後、４．７ｇ（３５ｍｍｏｌ）の無水塩化銅（ＩＩ）を入れ、次いで２０ｍｌのアセトニトリルを入れ、黄褐色懸濁液を得た。還流冷却器をフラスコに接続し、ＣａＣｌ２を充填した乾燥チューブを冷却器の上部に取り付けた。反応混合物を油浴（１１０℃）中で３時間還流加熱した。還流を開始すると、反応懸濁液の色が暗黄色に変化した。反応終了後（ＨＰＬＣによってモニター）、フラスコを油浴から取り出し、周囲温度まで冷却させた。混合物を２００ｇの粉砕氷上に注入し、１０分間激しく攪拌すると、灰色沈殿物および青色の液体が得られた。次いで、沈殿物を濾過によって回収し（濾液のｐＨは１．５〜２．０であった）、５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄して残留（あれば）銅副生成物である固形物を除去した。この後、１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で洗浄して固形物中の酸を除去し、濾液のｐＨ値を確認することによりモニターする。固形物を、濾液がｐＨ７を示すまで洗浄した（だいたい５回洗浄後）。固形物を、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、３．９ｇの青灰色固形物が得られた。収率は９０％であった（ＥＳＩ−ＭＳによって確認）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
３−クロロ−６−フェニル−４−フェニルピリダジン
上記で得られた２．０ｇ（８ｍｍｏｌ）の６−フェニルピリダジノンおよび１０ｍｌ（５４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（試薬等級、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５０ｍｌ容の一ッ口丸底フラスコに入れた。フラスコを還流冷却器に接続し、ＣａＣｌ２を充填した乾燥チューブを冷却器の上部に取り付けた（反応中にＨＣｌガスが形成されるため、大規模合成ではＨＣｌを吸収させるために、ＮａＯＨなどの塩基性溶液が必要とされ得る）。反応混合物を油浴（９０℃）中で２時間攪拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、粉砕氷上に注入した（オキシ塩化リンは水によって分解され、ＨＣｌおよびＨ３ＰＯ４が生成され得る）。次いで、混合物を１０分間激しく攪拌し、白色懸濁液を得た。懸濁液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で、懸濁液のｐＨがｐＨ＝７になるまで中和した。沈殿物を濾過し、１００ｍｌの水で３回洗浄し、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、１．８ｇの淡いピンク色粉末が得られた。収率は８５％であった（ＥＳＩ−ＭＳによって確認）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
２−（４−（６−フェニル−４−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン
上記で得られた１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の３−クロロピリダジンを、３０ｍｌ容の加圧容器内に入れた後、２．６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の１−（２−ピリミジル）ピペラジンを添加し、次いで、１５ｍｌの１−ＢｕＯＨ（試薬等級）を添加した。容器をしっかりと密封し、油浴中に入れ、１３０℃（油浴の温度）で３日間攪拌した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、一ッ口フラスコに移し、減圧下でエバポレーションした。溶媒の除去により赤褐色の残渣が得られ、これを３０ｍｌの水で処理し、褐色の懸濁液を得た。固形物を濾過によって回収し、５０ｍＬの水で３回洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、０．９６ｇの淡黄色固形物が得られた。収率は９０％であった。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＲＭＳ計算値３９５．１９７９、実測値３９５．１９７３；
【０３０１】
【化２３】
2009535344.tif 000021
。
【０３０２】
スキーム３（図９）
３−クロロ−６−フェニルピリダジン−４−オールを、Ｃｏｕｄｅｒｔ，  Ｐ．ら、（前掲）に記載の手順に従って合成した。
【０３０３】
４，６−ジフェニル３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ）
３−クロロ−４，６−ジフェニルピリダジン（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ピリミジル）ピペラジン（６５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を含む３ｍｌの１−ＢｕＯＨを、攪拌しながら１３０℃で３日間加熱した。溶媒をエバポレーションによって真空除去し、残渣を水で処理して懸濁液を得た。次いで、固形物を濾別し、水で洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、淡いピンク色の固形物が得られた（３２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率８１．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。ＨＲＭＳ計算値３９５．１９７９、実測値３９５．１９７３；
【０３０４】
【化２４】
2009535344.tif 000022
。
【０３０５】
Ｄ．  ４−ピリジル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ）の調製
４−ピリジル−６−フェニル３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ）を、図１０Ａおよび１０Ｂに示す２つの合成スキームによって調製し、本明細書に詳細に記載しているようにして行なった。種々の反応スキーム（スキーム１および２）が本発明の化合物に一般的に適用可能であり、使用はＭＷ０１−２−１８９ＷＨの調製のみに限定されない。
【０３０６】
スキーム１
３−クロロ−６−フェニルピリダジン−４−オールを、Ｃｏｕｄｅｒｔ，Ｐ．ら（前掲）に記載の手順に従って合成した。
【０３０７】
６−フェニル３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−４−オール（ＭＷ０１−７−１２１ＷＨ）
この化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−フェニルピリダジン（１４ｇ、６８ｍｍｏｌ）から調製した。３−クロロ−４，６−ジフェニルピリダジン（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ピリミジル）ピペラジン（６５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を含む３ｍｌの１−ＢｕＯＨを、攪拌しながら１３０℃で３日間加熱した。溶媒をエバポレーションによって真空除去し、残渣を水で処理して懸濁液を得た。次いで、固形物を濾別し、水で洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、淡いピンク色の固形物が得られた。白色固形物を得た（２２．１ｇ、６６ｍｍｏｌ、９７．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
【化２５】
2009535344.tif 000023
４−クロロ−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−６−１２７ＷＨ）
６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−４−オール１ｈ（２２．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌのオキシ塩化リンに懸濁させ、攪拌しながら１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を粉砕氷上に注入した。次いで、混合物をＮａＯＨ溶液で中和し、白色懸濁液を得た。沈殿を濾別し、水で洗浄し、濾過漏斗上で乾燥させると、白色固形物が得られた（２１．３ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、９１．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】
【化２６】
2009535344.tif 000024
。
【０３１０】
４−ピリジル−６−フェニル３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ）
反応チューブ内に、ＷＨ−６−１２７（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３粉末（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（６６４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのＤＭＥを添加した。次いで、チューブ内をアルゴンで３分間フラッシュ洗浄した。次いで、チューブをしっかりと密封し、攪拌しながら１２０度で２４時間加熱した。冷却後、混合物をセライト土に通して濾過し、次いで、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した（１：４，酢酸エチル：石油エーテルで溶出）。淡黄色針状結晶が得られた（０．６５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率４１．２％）。ＥＳＩ−ＭＳおよびＮＭＲによって確認。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
【化２７】
2009535344.tif 000025
。
【０３１２】
スキーム２
４，５−ジヒドロ−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
磁気攪拌バー、１５０ｍｌ容の均圧滴下漏斗、還流冷却器およびガラス栓を備えた２００ｍｌ容の三ッ口丸底フラスコに、２１ｇ（１３５ｍｍｏｌ）の４−ブロモピリジンおよび７０の無水ＴＨＦを添加した。使用前に、系をオーブン乾燥させ、アルゴンでフラッシュ洗浄した。臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ）の１３５ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を均圧滴下漏斗に入れた。次いで、グリニャール溶液を１０分間にわたって滴下した。滴下後、１５分間攪拌して反応を終了させた。これにより、グリニャール試薬の溶液が得られた。上記で得られた臭化４−ピリジルマグネシウムの溶液を、６−フェニルピリダジノン化合物７．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍｌ）高温懸濁液に添加した。混合物を８時間還流し、周囲温度で一晩放置し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液で分解した。有機層を分離し、水層を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、残渣をエタノールから結晶化させた。結晶を濾過によって回収し、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、５．６ｇの白色結晶が得られた。収率は５０％であった（ＥＳＩ−ＭＳによって確認）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
上記で得られた４．４ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の６−ピリダジノンを、５０ｍｌ容の一ッ口丸底フラスコ内に入れた後、４．７ｇ（３５ｍｍｏｌ）の無水塩化銅（ＩＩ）を入れ、次いで、２０ｍｌのアセトニトリルを入れ、黄褐色懸濁液を得た。還流冷却器をフラスコに接続し、ＣａＣｌ２を充填した乾燥チューブを冷却器の上部に取り付けた。反応混合物を油浴（１１０℃）中で３時間還流加熱した。還流を開始すると、反応懸濁液の色が暗黄色に変化した。反応終了後（ＨＰＬＣによってモニター）、フラスコを油浴から取り出し、周囲温度まで冷却させた。混合物を２００ｇの粉砕氷上に注入し、１０分間激しく攪拌すると、灰色沈殿物および青色の液体が得られた。次いで、沈殿物を濾過によって回収し（濾液のｐＨは１．５〜２．０であった）、５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄して残留（あれば）銅副生成物である固形物を除去した。この後、１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で洗浄して固形物中の酸を除去し、濾液のｐＨ値を確認することによりモニターする。固形物を、濾液がｐＨ７を示すまで洗浄した（だいたい５回洗浄後）。固形物を、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、３．９ｇの青灰色固形物が得られた。収率は９０％であった（ＥＳＩ−ＭＳによって確認）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
３−クロロ−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン
上記で得られた２．０ｇ（８ｍｍｏｌ）の６−フェニルピリダジノンおよび１０ｍｌ（５４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（試薬等級、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５０ｍｌ容の一ッ口丸底フラスコに入れた。フラスコを還流冷却器に接続し、ＣａＣｌ２を充填した乾燥チューブを冷却器の上部に取り付けた（反応中にＨＣｌガスが形成されるため、大規模合成ではＨＣｌを吸収させるために、ＮａＯＨなどの塩基性溶液が必要とされ得る）。反応混合物を油浴（９０℃）中で２時間攪拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、粉砕氷上に注入した（オキシ塩化リンは水によって分解され、ＨＣｌおよびＨ３ＰＯ４が生成され得る）。次いで、混合物を１０分間激しく攪拌し、白色懸濁液を得た。懸濁液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で、懸濁液のｐＨがｐＨ＝７になるまで中和した。沈殿物を濾過し、１００ｍｌの水で３回洗浄し、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、１．８ｇの淡いピンク色粉末が得られた。収率は８５％であった（ＥＳＩ−ＭＳによって確認）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
４−ピリジル−６−フェニル３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ）
上記で得られた１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の３−クロロピリダジンを、３０ｍｌ容の加圧容器内に入れた後、２．６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の１−（２−ピリミジル）ピペラジンを添加し、次いで、１５ｍｌの１−ＢｕＯＨ（試薬等級）を添加した。容器をしっかりと密封し、油浴中に入れ、１３０℃（油浴の温度）で３日間攪拌した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、一ッ口フラスコに移し、減圧下でエバポレーションした。溶媒の除去により赤褐色の残渣が得られ、これを３０ｍｌの水で処理すると、褐色の懸濁液が得られた。固形物を濾過によって回収しし、５０ｍＬの水で３回洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、０．９６ｇの淡黄色固形物が得られた。収率は９０％であった（ＥＳＩ−ＭＳおよびＮＭＲによって確認）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
【化２８】
2009535344.tif 000026
。
【０３１７】
Ｅ．  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ）の調製。
【０３１８】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ）の調製のための合成スキームを図１１に示す。合成は、本明細書に記載のようにして行なった。
【０３１９】
４−クロロ−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＷ０１−６−０９３ＷＨ）
４−クロロ−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、Ｃｏｕｄｅｒｔ，Ｐ．［１８］に記載の手順に従って合成した。
【０３２０】
４−クロロ−２−（メトキシメチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＷ０１−７−０５３ＷＨ）
クロロピリダジノン１（２５．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２０ｇ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２６．７ｇ、０．２１ｍｏｌ）の混合物を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ＯｍＬ）を、０℃（氷浴）で３０分間攪拌した。塩化メトキシメチル（２５ｇ、０．３１ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで昇温させた。反応が終了するまで室温で攪拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣を水で処理し、希Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションした。次いで、残渣を９５％エタノールからの再結晶によって精製すると、２０．１の淡黄色固形物が得られた。収率６６．９％。
【０３２１】
６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＷ０１−７−０６９ＷＨ）
保護ピリダジノンＭＷ０１−７−０５３ＷＨ（１．０当量）を、アリールボロン酸（１．３７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（３．１当量）ならびに２００ｍＬのＤＭＥと、３５０ｍｌの加圧容器内で混合し、アルゴンで３分間フラッシュ洗浄し、次いで、出発材料が消失するまで混合物を攪拌および還流した（油浴、１２０℃）。冷却後、溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を水で処理し、濾別した。濾過ケークを濾過漏斗において水で洗浄し、次いで、次の工程に直接使用した。上記で得られた残渣を２００ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を６時間還流し（油浴、１２０℃）、次いで室温まで放冷し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を希ＮａＯＨ溶液で中和した。次いで、懸濁液を濾別し、水で洗浄し、濾過漏斗上で乾燥させた。９０％エタノールからの再結晶により、黄褐色固形物が得られた。収率８０．４％．  ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
３−クロロ−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−７−０７６ＷＨ）
３−クロロ−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−７−０７６  ＷＨ）（６６ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌのオキシ塩化リンに懸濁させ、攪拌しながら１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を粉砕氷上に注入した。次いで、混合物をＮａＯＨ溶液で中和し、白色懸濁液を得た。沈殿を濾別し、水で洗浄し、濾過漏斗上で乾燥させると、淡黄色固形物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ）（  ０．５ｍｍｏｌ）、Ｃ−シクロプロピル−メチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）の混合物を含む３ｍｌの１−ＢｕＯＨを、攪拌しながら１３０℃で７日間加熱した。溶媒をエバポレーションによって真空除去し、残渣を水で処理して懸濁液を得た。次いで、固形物を濾別し、水で洗浄し、次いで１：３の酢酸エチル：石油エーテルで洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、灰色固形物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
Ｆ．  ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−７−０８５ＷＨ）の調製。
【０３２４】
３−クロロ−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−７−０７６  ＷＨ）（０．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（２．０ｍｍｏｌ）の混合物を含む３ｍｌの１−ＢｕＯＨを、攪拌しながら１３０℃で約７日間加熱した。溶媒をエバポレーションによって真空除去し、残渣を水で処理して懸濁液を得た。次いで、固形物を濾別し、水で洗浄し、次いで１：３の酢酸エチル：石油エーテルで洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、褐色固形物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−７−０８５  ＷＨ）の調製のための合成反応を図１２に示す。
【０３２５】
Ｇ．  ４，６−ジフェニル３−ピペラジニルピリダジン（ＭＷ０１−７−１３３ＷＨ）の調製
４，６−ジフェニル３−ピペラジニルピリダジン（ＭＷ０１−７−１３３ＷＨ）の調製のための合成反応を図１３に示す。合成は、本明細書に記載のようにして行なった。該化合物を３−クロロ−４，６−ジフェニルピリダジン（５３３ｍｇ、２０ｍｍｏｌｅ）から、ＭＷ０１−７−０５７ＷＨについて記載したのと同様にして調製し、淡黄色固形物を得た（５５０ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ、収率８６．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
【化２９】
2009535344.tif 000027
。
【０３２７】
Ｈ．  ２−（４−（６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（ＭＷ０１−７−１０７ＷＨ）の調製
２−（４−（６−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（ＭＷ０１−７−１０７ＷＨ）の調製のための合成反応を図１４に示す。合成は、本明細書に記載のようにして行なった。該化合物をＭＷ０１−６−１２７ＷＨ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、ＭＷ０１−７−０５７ＷＨについて記載したのと同様にして調製し、淡黄色固形物を得た（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率９６．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
Ｉ．  ６−メチル−４−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−７−０５７）の調製
６−メチル−４−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−７−０５７）の調製のための合成反応を図１５に示す。合成は、本明細書に記載のようにして行なった。３−クロロ−６−メチル−４−フェニルピリダジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（２−ピリミジル）ピペラジン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を含む３ｍｌの１−ＢｕＯＨを、攪拌しながら１３０℃で７日間加熱した。溶媒をエバポレーションによって真空除去し、残渣を水で処理して懸濁液を得た。次いで、固形物を濾別し、水で洗浄し、次いで１：３の酢酸エチル：石油エーテルで洗浄し、濾過漏斗上で真空乾燥させると、淡黄色固形物が得られた（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４１．７％）。純度＞９５％；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
【化３０】
2009535344.tif 000028
。
【０３３０】
（実施例２）
ピリダジン化合物の活性を確認するためのアッセイ
以下のアッセイは、ピリダジン化合物の活性を確認するために使用され得る。
【０３３１】
細胞培養アッセイ。本発明の化合物の濃度依存性活性の細胞系アッセイは、既報の方法（Ｍｉｒｚｏｅｖａら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４５：５６３−５６６，  ２００２）を用いて行なわれる。ＢＶ−２マウス小グリア細胞（４８ウェルプレートにおいて１．２５×１０４細胞／ウェル）を１日間、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するαＭＥＭ培地中で培養し、次いで、無血清培地中で１６時間、対照バッファーまたは標準的なグリア活性化刺激剤であるリポ多糖（ＬＰＳ、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）由来；１００ｎｇ／ｍｌ終濃度）のいずれかで、、希釈剤または化合物の存在下にて処理する。化合物のストック溶液（２０ｍＭ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製する。細胞処理用の溶液は、細胞を添加する直前に、ストック溶液を無血清培地で希釈することによって調製する。対照ウェルには、化合物含有ウェルと同じ終濃度のＤＭＳＯを含める。以前に、この濃度のＤＭＳＯは、細胞に対して毒性でないことが測定されている（Ｍｉｒｚｏｅｖａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４４：１２６−１３４，１９９９）。一酸化窒素（ＮＯ）の安定な代謝産物である亜硝酸塩の蓄積を、ＢＶ−２馴化培地中で、既報のグリースアッセイ（Ｍｉｒｚｏｅｖａら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４４：１２６−１３４，９９９；Ｍｉｒｚｏｅｖａら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４５：５６３−５６６，２００２）によって測定する。細胞ライセート中のＩＬ−１βのレベルおよび馴化培地中のＴＮＦαのレベルをＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）によって、製造業者の使用説明書のとおりに測定する。細胞ライセートをウエスタンブロットによって既報のとおりに（Ｍｉｒｚｏｅｖａら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ２００２）解析し、誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）およびアポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）のレベルを測定する。ＡｐｏＥの測定では、ラットの初代混合グリアを調製し、ヒトオリゴマーＡβ１−４２（１０μＭ）により、既報のようにして（Ｍｉｒｚｏｅｖａら、２００２（前掲））刺激する。ウエスタンブロットに用いた抗体および希釈度は、以下のとおり：抗ＣＯＸ−２（１：１０００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、抗ｉＮＯＳ（１：１０００、Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、抗ａｐｏＥ（１：１０００）である。β−アクチンに対する抗体（１：５００，０００希釈度、Ｓｉｇｍａ）を使用し、試料間でタンパク質負荷量が等しいことを確認する。
【０３３２】
マウスにおけるインビボ有効性試験。マウス内へのヒトオリゴマーＡβ１−４２の脳室内（ＩＣＶ）注入のための試験計画および処置パラダイムは、化合物投与が経口であること以外は、既報のとおり（Ｃｒａｆｔら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２５：１２８３−１２９２，２００４ｂ）である。雌Ｃ５７Ｂ１／６マウス（Ｈａｒｌａｎ）（体重２０〜２５ｇ、３〜４ヶ月齢）をほぼ１２時間／１２時間の明暗サイクル下で無菌施設内に収容し、飼料および水を随意に摂取させる。
【０３３３】
マウスに、試験化合物（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）または溶媒対照（１０％ＤＭＳＯ）のいずれかを、０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース懸濁液にて経口強制投与によって投与する。１日１回の処置を、Ａβ  ＩＣＶ注入の開始後、第２１日に開始し、１４日間継続する。Ａβ  ＩＣＶ注入の開始後、第５０日の開始で、自発的替行動（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）のＹ字型迷路試験を使用し、海馬依存性空間学習を、既報のとおりに（Ｃｒａｆｔら、Ｊ  ＭｏＩ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２４：１１５−１２２，  ２００４ａ）評価する。簡単には、各マウスを「開始」アームに置き、次いで解放して他の２つのアームの一方を選択させる。マウスを３０秒間、選択したアームから出られないようにブロックし、次いで開始アームに戻し、再度、解放して他の２つのアームの一方を選択させる。２回目の選択が最初のものと異なる場合、マウスを替行動と記録する。マウスを１日１回の試行で１０日間試験し、各マウスについて替行動の平均パーセントを計算する。Ａβ  ＩＣＶ注入の開始後、第６０日に、マウスをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、プロテアーゼインヒビターカクテル（１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μＭジチオトレイトール、２ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１μＭフェニルメチルスルホニルフルオリド）を含有するＨＥＰＥＳバッファー（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）で灌流する。既報のとおりに（Ｃｒａｆｔら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏ  Ａｇｉｎｇ  ２５：１２８３−１２９２，２００４ｂ）、脳を取り出し、縦方向に両断する。組織学検査のため、脳の右半分を４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒド中で固定し、パラフィン包埋する。海馬を脳の左半分から切除し、その後の生化学的評価のためにスナップ凍結する。海馬抽出物の上清みを、既報のようにして（Ｃｒａｆｔら、２００４ｂ（前掲））、プロテアーゼインヒビターカクテルを含有するＨＥＰＥＳバッファー中でのダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）および超音波処理、続いて遠心分離によって調製する。
【０３３４】
海馬上清み中のＩＬ−１βおよびＴＮＦαのレベルは、ＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）によって、製造業者の使用説明書のとおりに測定する。海馬上清み中のＳ１００Ｂレベルは、ユーロピウム系ＥＬＩＳＡによって、本質的に既報のとおりに（Ｖａｎ  ＥｌｄｉｋおよびＧｒｉｆｆｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １２２３：３９８−４０３，１９９４）測定する。海馬上清み中のシナプトフィシンのレベルはＥＬＩＳＡによって、既報（Ｃｒａｆｔら，２００４ｂ（前掲））の手順に従って定量される。ＰＳＤ−９５のレベルは、既報のようにして（Ｃｒａｆｔら、２００４ｂ）、抗ＰＳＤ−９５抗体（１：１００，０００希釈度；Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用するウエスタンブロットによって測定される。
【０３３５】
活性化された星状細胞および小グリア細胞の免疫組織化学的検出は、１０μｍ切片において、既報のようにして（Ｃｒａｆｔら，２００４ｂ（前掲））、それぞれ、抗ＧＦＡＰ（１：１５００；Ｓｉｇｍａ）および抗Ｆ４／８０（１：１００；Ｓｅｒｏｔｅｋ）抗体を用い、マウスを使用し、マウスまたはＶｅｃｔａｓｔａｉｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｅｌｉｔｅ  ＡＢＣ免疫検出キット（Ｖｅｃｔｏｒ／Ｎｏｖｏｃａｓｔｒａ）において行なわれ、ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）基質を用いて発色（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）させる。海馬のブレグマから−１．８、−２．１および−２．３ｍｍの位置の３つのＧＦＡＰおよびＦ４／８０標識切片において、細胞体を手動で計数する。Ａβ免疫組織化学検査を、ウサギ抗ヒトＡβ抗体を用い、既報のようにして（Ｃｒａｆｔら、２００４ｂ（前掲））行なう。細胞計数およびアミロイド斑計数は、既報のようにして（Ｃｒａｆｔら、２００４ｂ（前掲））２名の盲検観察者が測定し、アミロイド斑面積を測定する。ペルオキシ亜硝酸塩媒介性ニューロン損傷を、抗ニトロチロシン抗体  （１：１２５；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）を使用し、Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｅｌｉｔｅ  ＡＢＣキットを用いて測定する。ニトロチロシイン細胞計数では、海馬および鉤状回のニューロン層内の全てのＤＡＢ染色細胞体を、３つの切片において、Ｆ４／８０およびＧＦＡＰ解析で使用したものとほぼ同様にして、既報のようにして（Ｃｒａｆｔら、２００４ｂ（前掲））計数する。
【０３３６】
インビトロ安定性、経口バイオアベイラビリティおよび脳内取込み。
【０３３７】
ラット肝臓ミクロソーム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）との標準的なインキュベーションおよびＮＡＤＰＨ再生系における化合物（１μＭ）の安定を、３７℃、３０分間および１２０分間で行なう。反応をアセトニトリルによって停止し、反応混合物を１６  ０００×ｇで１０分間遠心分離する。１０μｌの上清みを較正ＨＰＬＣによって解析し、インキュベーション後に残留する化合物の初期量に対するパーセントを定量する。ＨＰＬＣ系（Ｄｉｏｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｐ４８０ポンプ、ガードカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，  Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（２５０×２．０ｍｍ、５μｍ）およびＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ  Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  （ＵＶ）検出器を含む。移動相は、試薬Ａとしての０．１％ギ酸および試薬Ｂとしての０．０８％ギ酸／水含有８０％アセトニトリルからなり、０．２ｍｌ／分の流速である。勾配は、以下の試薬Ｂにおける線形および定組成勾配溶出変化からなる。すなわち、０〜５分で６０％の定組成、５〜３９分で６０％〜９０％、４４分まで９０％で定組成、である。ピーク定量は、化合物の連続希釈を用いて得られた標準曲線に関して２６０ｎｍで測定した吸光度に基づいて行なう。
【０３３８】
経口バイオアベイラビリティ（経口投与後の時間の関数としての血中の化合物の濃度）を評価するため、および潜在的な脳内取込みにおける見識を得るため、化合物（２．５ｍｇ／ｋｇ）を０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース懸濁液にて、マウスに経口強制投与によって投与する。化合物投与の５、１５、６０および１２０分後、動物をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。心臓内穿刺によって採血し、ヘパリン加チューブ内に回収し、血漿を遠心分離によって得る。マウスを、プロテアーゼインヒビターカクテル（１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μＭジチオトレイトール、２ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１μＭフェニルメチルスルホニルフルオリド）を含有するＨＥＰＥＳバッファー（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）で灌流し、脳を取り出し、計量する。脳ホモジネートを、プロテアーゼインヒビターカクテルを含有するＨＥＰＥＳバッファー中でのダウンスおよび超音波処理によって調製する。脳ホモジネートを１２０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清みを０．１％ギ酸（Ｆｌｕｋａ）で１：３に希釈することにより酸性化する。固相抽出の後ＨＰＬＣ解析を使用し、脳上清み中の化合物の量を定量する。簡単には、カートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８，Ｗａｔｅｒｓ）を、１ｍｌのアセトニトリル（ＨＰＬＣ等級、ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で条件設定し、１ｍｌの水で平衡化する。該化合物の構造類縁化合物を内部標準として使用する。酸性化した脳上清みをカートリッジに添加した後、３０％アセトニトリルを含む１ｍｌの洗浄液を添加する。化合物をカートリッジから、８０％アセトニトリルを用いて溶出する。溶出液を蒸発乾固し、０．０８％ギ酸／水含有８０％アセトニトリル中で再構成し、ＨＰＬＣによって解析する（以下；試薬Ｂにおいて勾配：２〜５分で０％〜６０％、７分まで６５％の定組成、７〜１２分で６５％〜８０％、１５分まで８０％の定組成、１５〜１８分で８９％〜１００％、および２３分まで１００％の定組成を使用）。血漿試料を、０．１Ｍ過塩素酸中でタンパク除去し、１２０００×ｇで１０分間遠心分離する。上清みを１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、３０００×ｇで５分間層分離させる。３回の連続抽出による有機相をプールし、次いで、減圧下で蒸発乾固する。乾燥残渣を５０μｌの試薬Ｂ中で再構成し、１０μｌのこの再構成物質を、ＨＰＬＣによって解析する（脳上清みについて上記の勾配を使用）。
【０３３９】
ＣＮＳ対末梢の炎症の抑制。マウスに、化合物（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）または希釈剤（１０％ＤＭＳＯ）を０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース懸濁液にて１日１回２週間経口強制投与によって投与する。最後の投与後、マウスに１０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内（ｉ．ｐ）注射する。対照マウスには生理食塩水を注射する。ＬＰＳ抗原刺激の６時間後、マウスをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、心臓内穿刺によって採血し、凝血させ、遠心分離して血清を調製する。上記のようにして、脳を取り出し、加工処理する。脳上清みおよび血清中のＩＬ−１βおよびＴＮＦαのレベルを、ＭＳＤマルチプレックスアッセイを、製造業者の使用説明書  （Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）のとおりに用いて測定する。
【０３４０】
化合物の慢性的インビボ投与後の肝臓毒性。マウスに、試験化合物（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）または希釈剤（１０％ＤＭＳＯ）のいずれかを０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース懸濁液にて１日１回２週間経口強制投与によって投与する。マウスを、上記のようにして麻酔し、致死させる。肝臓を取り出し、組織学検査のために、４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒド中で固定し、パラフィン包埋する。組織学的毒性を評価するため、４μｍの肝臓切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。処置群について知らされていない２名の独立した観察者が、組織の損傷について鏡検評価を行なう。
【０３４１】
Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ迷路。この試験は、空間記憶の水泳迷路試験に基づき（Ｍｏｒｒｉｓ，  Ｌｅａｒｎ  Ｍｏｔ  １２：２３９−２６０，１９８１；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １１：４７−６０，  １９８４）、齧歯類の自然な水泳能力および迷路周りのキューの操作の容易性を利用するものである。この課題（ｔａｓｋ）では、マウスを無毒性のテンペラ粉体塗料の添加によって不透明にした液体のプール内に入れる。次いで、マウスを避難平坦部（水面直下に隠す）を見つけるまで泳がせる。平坦部を見つけることにより、マウスは水から避難することが可能になり、したがって、満足な刺激となる（ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ）。平坦部を同じ位置に維持すると、動物（マウス）は、プール内の異なるスタート位置に置いた場合であっても、平坦部の位置を特定するための遠位（ｄｉｓｔａｌ）キューの使用をすばやく学習する。Ｍｏｒｒｉｓ迷路試験の実験プロトコルは、Ｏｈｎｏら（Ｅｕｒ．Ｊ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２３（８）：２２３５−４０；Ｌｅａｒｎ  Ｍｅｍ  ２００５，１２（３）：２１１−５）に記載されている。簡単には、プールは、直径１．２ｍであり、白色金属製である。水を２５±１℃に維持し、無毒性の白色塗料で不透明にし、四角形の白色避難平坦部（１０ｃｍ×１０ｃｍ）を隠す。訓練（ｔｒａｉｎｉｎｇ）中、平坦部を水面下（１ｃｍ）に浸漬し、同じ位置に維持してクアンドラントバイアス（ｑｕａｎｄｒａｎｔ  ｂｉａｓｅｓ）を回避する。マウスに１日６回の試行を４日間与える（２回の試行を３ブロック；１分間隔、ブロック間は１時間あける）。マウスをプールの壁面に対抗する水中に入れ、平坦部を探させる。開始位置は、試行ごとに、４つの位置間で擬似ランダム様式に変える。試行は、動物が平坦部に登ったとき、または最大６０秒間が経過したときに終了する。マウスは、各試行の前後に平坦部に６０秒間置く。試行終了時、すべてのマウスにプローブ試験（ｐｒｏｂｅ  ｔｅｓｔ）を行ない、平坦部をプールから取り出す。マウスの行動をビデオカメラによって記録し、いくつかのパラメータ（平坦部を見つけるまでの潜伏時間、全移動距離、および目標四分円内に居た時間のパーセントなど）についてコンピュータ解析する。
【０３４２】
作業６０日後のマウスに麻酔し、プロテアーゼインヒビターカクテルを含有するＨｅｐｅｓバッファーを灌流する。次いで、脳を取り出し、縦方向に両断する。組織学的検査のため、脳の右半分をパラホルムアルデヒド／リン酸バッファー溶液中に固定し、パラフィンに包埋し、一方、海馬を左半球から単離し、生化学的評価の評価項目（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）のためにスナップ凍結する。
【０３４３】
（実施例３）
Ｔｇ６７９９  ５Ｘ  ＦＡＤマウスモデルにおける有効性
ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭを５、１０および２５ｍｇ／ｋｇで、Ｔｇ６７９９マウスにおいて試験する。上記のように、神経炎症およびシナプス機能障害の生化学的評価項目およびＹ字型迷路行動評価項目を調べる。緊張の特徴に基づいてすでに病態の徴候を示す動物への投与の開始に基づいて、高容量が提案される。注入モデルと比べた有意性には、採血によるコロニーの拡大培養が必要とされるため、より多くの動物およびより長期間が必要とされる。
【０３４４】
（実施例４）
薬物リード化合物の選択
以下の８種類の化合物：ＭＷ０１−４−１７９ＬＫＭ；ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ；ＭＷ０１−７−１０７ＷＨ；ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ；ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ；ＭＷ０１−７−０８５ＷＨ７）ＭＷ０１−７−１３３ＷＨ；およびＭＷ０１−７−０５７ＷＨを合成した（図１〜１５および実施例１を参照）。
【０３４５】
Ａ．  化合物を、グリア細胞系アッセイにおいて、神経炎症の評価項目である濃度依存性抑制について試験した（一酸化窒素、ＩＬ−１β）。８種類の化合物はすべて、ＢＶ２小グリア細胞において、濃度依存的にＬＰＳ誘導型ＩＬ−１β生成を阻害した。また、ほとんどの化合物は、一酸化窒素（ＮＯ）の生成を阻害しないという点で、選択的であった。ＮＯ生成に対して効果がないことは、ｉＮＯＳレベルの上方調節に対して効果がないことを示すことによりさらに確認された。同じ濃度範囲において、ＣＯＸ−２の上方調節に対する効果は見られなかった。
以下のもの：ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ；ＭＷ０１−４−１７９ＬＫＭ；ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ；ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ；ＭＷ０１−７−０８５ＷＨ；ＭＷ０１−７−１３３ＷＨ；およびＭＷ０１−７−０５７ＷＨは、選択的な化合物であった。
１つの化合物ＭＷ０１−７−１０７ＷＨは、同じ濃度範囲において、ＮＯ、ｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２の生成も阻害したため、非選択的であった（ＢＶ２小グリア細胞におけるＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ；ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ；ＭＷ０１−４−１０７ＷＨ；ＭＷ０１−４−１７９ＬＫＭ；ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ；ＭＷ０１−７−０８５ＷＨ；ＭＷ０１−７−１３３ＷＨ；およびＭＷ０１−７−０５７ＷＨの細胞の活性の結果を示す図１６〜２３を参照）。
【０３４６】
Ｂ．ヒトＡβ注入マウスモデルにおいて、化合物を、神経炎症およびニューロン機能不全の抑制の生化学的評価項目（ＩＬ−１β、Ｓ１００Ｂ、シナプトフィシン）について試験。具体的には、以下の５種類の活性化合物：ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ；ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ；ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ  ＭＷ０１−７−０８５ＷＨ；およびＭＷ０１−７−０５７ＷＨ．をインビボで試験した。インビボで最良の化合物は、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭおよびＭＷ０１−６−１８９ＷＨであった。これらの２つの化合物は、ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節をブロックし、ＰＳＤ−９５の減損を抑制した。また、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭは、シナプトフィシンの減損を抑制した。ＭＷ０１−６−１８９ＷＨは、シナプトフィシン減損を抑制する傾向を示した。しかしながら、試料サイズの限界のため、統計学的有意には達しなかった。ＭＷ０１−７−０８４ＷＨおよびＭＷ０１−７−０８５ＷＨは、ＩＬ−１βおよびＳ１００Ｂの上方調節をブロックし、ＰＳＤ−９５の減損を抑制した。これらは、シナプトフィシン減損において、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭほど有効ではなかった。ＭＷ０１−７−０５７ＷＨは、Ｓ１００Ｂの上方調節およびシナプトフィシンの減損をブロックしたが、ＩＬ−１βの上方調節またはＰＳＤ−９５の減損はブロックしなかった。（Ａβ注入マウスモデルにおけるＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ；ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ；ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ；ＭＷ０１−７−０８５ＷＨ；およびＭＷ０１−７−０５７ＷＨのインビボ活性の結果を示す図２４〜２８を参照）。
【０３４７】
Ｃ．  これらのリード化合物を、ヒトＡβ注入マウスモデルにおいてＹ字型迷路行動アッセイを使用し、１．２５、２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇで試験した。神経炎症の生化学的評価項目（ＩＬ−１α，ＴＮＦαの海馬レベル）は、提案された作用機序に基づき、シナプス機能障害の生化学的評価項目（シナプトフィシンの海馬レベル）を、Ｙ字型迷路行動評価項目とともに使用する。ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ、ＭＷ０１−６−１８９ＷＨおよびＭＷ０１−７−０５７ＷＨは、ヒトＡβ注入によってもたらされるＹ字型迷路行動欠陥の予防に有意に有効であった。ＭＷ０１−７−０８４ＷＨおよびＭＷ０１−７−０８５ＷＨは、Ｙ字型迷路行動欠陥を予防する傾向を示した。
【０３４８】
（実施例５）
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイおよび心臓ＱＴ間隔アッセイ
所望でない（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ）毒性のために後の試験で心臓ＱＴ間隔の延長を誘導する可能性の高い化合物（あれば）をプロセスの初期において排除するため、化合物をｈＥＲＧ（ヒトエーテル−ａ−ｇｏ−ｇｏ）カリウムイオンチャネルの結合および阻害についてスクリーニングした。ｈＥＲＧチャネルは、心臓再分極に決定的に寄与する整流体であるカリウムの流れの遅滞の活性化を速やかに行なう。ｈＥＲＧチャネル遺伝子における変異および該流れの薬物誘導型ブロックは、ＱＴ間隔の延長をもたらす活動電位の再分極の遅滞と関連している（Ｆｉｎｌａｙｓｏｎら、２００４；Ｒｅｃａｎａｔｉｎｉら、２００５；Ｒｏｄｅｎ，２００４）。ＱＴ延長は、新規な薬物の心臓安定性の重要なリスクファクターとみなされている。したがって、ｈＥＲＧチャネル阻害について試験することによる開発プロセスの早期での心臓安定性の考慮により、潜在的な化合物心臓安定性に対する障害を評価するための効率的で予測的な手段が提供される。また、ＦＤＡ（ＵＳＡ）は、これを、将来的な承認基準とみなしており、特に推奨している。これまでに行なわれたアッセイは、商業施設（ＭＤＳ  ＰｈａｒｍａＳｅｒｖｉｃｅ）によるものである。
【０３４９】
初期アッセイは、放射性リガンド結合アッセイであり、試験化合物が３Ｈ−アステミゾール（ｈＥＲＧチャネルにｎＭ親和性で結合する参照標準）と、ヒトＨＥＫ−２９３細胞上に安定に発現された組換えｈＥＲＧチャネルに対する結合について競合する能力を試験するものである。この細胞株は、ヒト起源のものであるため選択され、ｈＥＲＧの電気生理学および薬理学に関して充分に特性評価されたものであり、予測されるＩＫｒ電流特性とともに予測される薬理学的感受性を示し、培養状態で維持するのが容易である（Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｇｅｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８，１１１（６）：７８１−９４）。単一の濃度（１０μＭ）の試験化合物をアッセイし、３Ｈ−アステミゾール結合の阻害％を算出する。一般的に、＞５０阻害％を示す任意の化合物を、ｈＥＲＧチャネル活性アッセイにおいて、さらに試験する。これは、媒体を介するスクリーニングでは通常であるが、ＦＤＡ文書では推奨されておらず、以下に報告する結果によって示されるように偽陽性が示される傾向にある。
【０３５０】
ｈＥＲＧチャネル活性阻害アッセイにより、ｈＥＲＧ  Ｋ＋チャネル機能に対する化合物の効果に関する細胞全体の電気生理学的データが提供される。細胞全体のパッチクランプ方法論は、一般的に、単にチャネル結合を測定するよりも優れたイオンチャネル活性の標準的測定法とみなされている。標準的な試験手順は、３〜５つの濃度の化合物をｌｏｇ希釈で使用し、各濃度を３連（３つの細胞）で試験することである。これにより、広い濃度範囲にわたって合理的に正確なＩＣ５０の測定値を得ることと、より長期の実験期間中に生じ得る細胞の漸減を低減することを均衡させることが可能になる。化合物用量応答手順の終了後、既知のｈＥＲＧチャネルインヒビター（例えば、アステミゾールなど）を陽性対照として適用する。
【０３５１】
ｈＥＲＧチャネル活性の阻害を示す化合物を、心臓ＱＴ間隔の延長についてインビボで試験することにより、陽性と確認する（ｈＥＲＧチャネル活性アッセイでは、偽陽性および偽陰性が示され得る）。ＱＴ間隔試験は、麻酔したモルモット（ＦＤＡ白書で推奨された種の１つである）において測定したリードＩＩの心電図におけるＱＴ間隔に対する効果について、化合物を評価することにより行なう（Ｈｉｒｏｈａｓｈｉら、１９９１，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ  ４１：９−１８）。ビヒクルまたは化合物を１５ｍｇ／ｋｇ（投薬容量１０ｍｌ／ｋｇ）で、雄モルモットの群（体重３３０〜３５０ｇ、１群あたり５匹の動物）に経口投与する。この用量は、動物の体表面積を考慮すると、治療用量のだいたい２０倍に相当する。心拍数、動脈血圧およびＱＴ間隔を、ベースラインならびに化合物投与の１５、３０、４５および６０分後に測定する。０．３ｍｇ／ｋｇでｉｖ投与するソタロールを陽性対照化合物とする。ＱＴ間隔を、バゼット式およびフリデリシア（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ）の式の両方を用いて心拍数の変化で補正する。ビヒクル処理対照群において、２つの連続する観察時間の対応する時間点で平均変化の９５％信頼上限を超えるベースライン値より上のＱＴ間隔値の増加（あれば）は、個々に処置した動物における有意なＱＴ間隔延長を示す。発見初期におけるこの機能試験により、ヒトにおいてＱＴを有害に延長する可能性を有するものであり得る化合物をより良好に予測し、排除するためのための迅速でコスト効率のよい方法が提供される。
【０３５２】
化合物の必要量の計算：
競合結合アッセイ：１〜２ｍｇ
パッチクランプアッセイ：１〜２ｍｇ
ＱＴ間隔アッセイ：５ｍｇ／動物／用量＝２５ｍｇ／アッセイ、１５ｍｇ／ｋｇ用量
エキソビボ活性アッセイは、偽陽性および偽陰性を示し易いため、ＦＤＡ方針書のガイドラインに従ってインビボＱＴ間隔アッセイ試験を終了するほうがよいと考えられる。
【０３５３】
結果：
競合阻害アッセイ：
ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ，およびＭＷ０１−６−１２７ＷＨは、１０μＭ  濃度で試験した。
【０３５４】
ＭＷ０１−５−１８８ＷＨは、１０μＭで９１阻害％を示した。ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭおよびＭＷ０１−６−１２７ＷＨは陰性であり、それぞれ、わずか８％および１９％の阻害を示した。
【０３５５】
パッチクランプ阻害アッセイ：
ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭおよびＭＷ０１−６−１８９ＷＨを、３つの濃度（０．１、１、１０μＭ）で試験した。これらの化合物は最小の阻害を示し、ＩＣ５０値は、ＭＷ０１−６−１８９ＷＨで４．８１μＭおよびＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭで９．２１μＭであった。
【０３５６】
心臓ＱＴ間隔延長アッセイ
結果ならびに材料および方法の概要を、以下に示す。
【０３５７】
概要
試験物質（例えば、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ）は、麻酔モルモットで測定したリードＩＩの心電図のＱＴ間隔に対してもたらされ得る効果について評価した。ＱＴ間隔（ＱＴｃ）は、バゼット式およびフリデリシアの式の両方を用いて心拍数の変化で補正した。ビヒクル処理対照群において、２つの連続する観察時間の対応する時間点で変化の９５％信頼上限を超えるベースライン値より上のＱＴｃ値の増加（あれば）は、個々に処置した動物における有意なＱＴｃ延長を示す。１５ｍｇ／ｋｇ  ＰＯの試験物質では、投与後６０分の間、５匹の処置動物すべてにおいて、ＱＴｃ間隔有意な延長はなんら引き起こされなかった（図２９および３１）。他方、０．３ｍｇ／ｋｇでのソタロールの静脈内投与では、すべての（５．５）動物において、ＱＴｃ間隔の有意な延長が引き起こされた（図３０および３２）。ＱＴ補正にバゼット式またはフリデリシアの式のいずれかを使用することにより、結果は同様の結論にに達した。
【０３５８】
ＭＷ０１−５−１８８ＷＨおよびＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭを１５ｍｇ／ｋｇで、５匹のモルモット（体重３３０〜３５０ｇ）にＰＯ投与した。ＱＴ間隔は、ベースラインならびに化合物投与１５分、３０分、４５分および６０分後に得た。いずれの化合物でも、ビヒクル対照群では、心臓ＱＴ間隔は対応する値の平均＋２ＳＤより上に増加しなかった。また、化合物投与後、平均血圧または心拍数に対して有意な効果はみられなかった。
【０３５９】
ＭＷ０１−５−１８８ＷＨの実施例データを図３３に示す。
陽性対照化合物であるソタロールは、心臓ＱＴｃ間隔の有意な増加を誘導する。
【０３６０】
材料および方法
試験物質を２％Ｔｗｅｅｎ  ８０に溶解し、経口投与によって投与した。該物質は１５ｍｇ／ｋｇで処置し、投薬容量は１０ｍｌ／ｋｇとし、投薬容量は１０ｍｌ／ｋｇとした。ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ−Ｔａｉｗａｎ  Ｌｔｄから得たＤｕｎｃａｎ  Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットを使用した。ソタロールはＳｉｇｍａ，ＵＳＡから入手した。
【０３６１】
１群あたり５匹のモルモット（体重３３０〜３５０ｇ）の群を使用した。動物をウレタン（１５００ｍｇ／ｋｇ、ＩＶボーラス注射、５ｍｌ／ｋｇの容量）で麻酔し、自発呼吸させた。皮下針状電極およびＥＣＧシグナルコンディショナを用いてリードＩＩのＥＣＧを得た。心拍数は、脈拍数タコメータを用いて測定した。頚動脈に、圧力変換器および動脈血圧（ＢＰ）測定のための圧力処理装置に接続したカテーテルを用いてカニューレを挿入した。５つのパラメータ［ＨＲ、Ｑ−Ｔ間隔、ＱＴｃ（バゼット）、ＱＴｃ（フレデリシア（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｉａ））、ＢＰ］を記録し、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｒｃｈｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＯ−ＮＥ−ＭＡＨ，Ｉｎｃ．ＵＳＡ）上に表示した。ＱＴＣ間隔は、バゼット式およびフリデリシアの式を用いて心拍数の変化での補正によって得た。ビヒクル処理群について、２つの連続する時間の対応する時間点で変化の９５％信頼限界（平均±ＳＤ）の上限の外側である個々の処置モルモットにおけるＱＴｃ間隔の増加を有意とみなす。
【０３６２】
（実施例６）
急性および慢性毒性アッセイ
肝臓毒性は、肝臓が初期薬物代謝の主要な部位であり、動物の代謝全体およびホメオスタシスに不可欠であるため、経口投与される化合物に関する特に重要な初期考慮事項である。また、肝臓障害は、ある種の長期投与薬物で見られる特発性組織障害の要素である。したがって、マウスへの化合物の経口投与後に肝臓毒性の初期評価を行なうことは重要である。
【０３６３】
方法：
標準的なアプローチは、化合物を２つの初期インビボ毒性アッセイ：短期間漸増用量パラダイムおよび長期間治療用量レジメンで試験することである。漸増用量短期間毒性アッセイでは、マウス（５匹／実験群）に、化合物またはビヒクルのいずれかを０．５％カルボキシメチルセルロースにて（あるいはまた、ヒマシ油もしくはゴマ油が使用され得る）、経口強制投与によって１日１回３日間投与する。標準的な化合物の用量は、３．１、１２．５および５０ｍｇ／ｋｇであり、最大用量は、治療用量の２０倍である。第４日に、マウスを致死させ、肝臓を採取し、組織学検査のために固定する。パラフィン包埋し、ヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色した肝臓組織切片を、損傷について、処置群について知らされていない２名の個人が顕微鏡により解析する。０（最良）〜９（最低）の半定量的組織学的スコア化システムを適用し、これは、構造的特徴（正常から広範な線維化）、細胞の特徴（正常から広範な浮腫および広範な壊死）、ならびに炎症性浸潤の程度（正常から広範な浸潤）を考慮したものである。各短期間の毒性アッセイに対し、１５ｍｇの化合物が必要である。
【０３６４】
治療用量の長期間毒性アッセイでは、マウス（５匹／実験群）に、化合物またはビヒクルのいずれかを０．５％カルボキシメチルセルロースにて、経口強制投与によって１日１回２週間、２．５ｍｇ／ｋｇ／日の治療用量で投与する。処置の２週間後のマウスを致死させ、肝臓毒性を上記のようにして解析する。各長期間毒性アッセイに対し、５ｍｇの化合物が必要である。
【０３６５】
結果：
毒性試験の結果を図３４に示す。
【０３６６】
ＭＷ０１−５−１８８ＷＨは、短期間の漸増用量アッセイおよび長期間の治療用量アッセイにおいて試験した。低用量では組織毒性の組織学的証拠は見られなかったが、５０ｍｇ／ｋｇ用量では、一部空胞形成が観察された。
【０３６７】
ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭは、長期間の治療用量アッセイにおいて試験した。組織毒性の組織学的証拠は見られず、組織学検査では肝臓において、ビヒクルまたは化合物で処置したマウスに差は見られなかった。
【０３６８】
ＭＷ０１−６−１８９ＷＨは、長期間の治療用量アッセイにおいて試験した。組織毒性の組織学的証拠は見られず、組織学検査では肝臓において、ビヒクルまたは化合物で処置したマウスに差は見られなかった。
【０３６９】
ＭＷ０１−５−１８８ＷＨは、長期間の治療用量アッセイにおいて試験した。特に、マウスには、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ（２．５ｍｇ／ｋｇ）または希釈剤（１０％ＤＭＳＯ）のいずれかを０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース懸濁液にて１日１回２週間経口強制投与によって投与した。マウスは、上記のようにして麻酔し、致死させた。肝臓を取り出し、組織学検査のため、４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒド中に固定し、パラフィン包埋した。組織学的毒性を評価するため、４μｍの肝臓切片をヘマトキシリンとエオシンで染色した。処置群について知らされていない２名の独立した観察者が、組織の損傷について鏡検評価を行なった。肝臓組織の組織学的評価により、２．５ｍｇ／ｋｇで毎日２週間のＭＷ０１−５−１８８ＷＨの経口投与において、希釈剤で処置したマウスと比べて、肝毒性組織障害の徴候はなんら誘導されないことが示された。
【０３７０】
（実施例７）
インビトロ安定性、経口バイオアベイラビリティおよび脳内取込み。ラット肝臓ミクロソーム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）との標準的なインキュベーションおよびＮＡＤＰＨ再生系におけるＭＷ０１−５−１８８ＷＨ（１μＭ）の安定を、３７℃で３０分間および１２０分間行なった。反応をアセトニトリルによって停止させ、反応混合物を１６，０００μｇで１０分間遠心分離した。１０マイクロリットルの上清みを較正ＨＰＬＣによって解析し、インキュベーション後に残留するＭＷ０１−５−１８８ＷＨ初期量に対するパーセントを定量した。ＨＰＬＣ系（Ｄｉｏｎｅｘ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｐ６８０ポンプ、ガードカラムを有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（２５０×２．０ｍｍ；５μｍ）およびＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ紫外線検出器を含む。移動相は、試薬Ａとしての０．１％ギ酸および試薬Ｂとしての０．０８％ギ酸／水含有８０％アセトニトリルからなるものとし、０．２ｍｌ／分の流速とした。勾配は、以下の試薬Ｂにおける線形および定組成勾配溶出変化からなるものとした。すなわち、０〜５分で６０％の定組成、５〜３９分で６０〜９０％、４４分まで９０％の定組成である。ピーク定量は、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨの連続希釈を用いて得られた標準曲線に関して２６０ｎｍで測定した吸光度に基づいて行なった。経口バイオアベイラビリティ（経口投与後の時間の関数としての血中の化合物の濃度）を評価するため、および潜在的な脳内取込みにおける見識を得るため、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ（２．５ｍｇ／ｋｇ）を０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース懸濁液にて、マウスに経口強制投与によって投与した。化合物投与の５、１５、６０および１２０分後、動物をペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。心臓内穿刺によって採血し、ヘパリン加チューブ内に回収し、遠心分離によって血漿を得た。マウスにＰＢＳを灌流した。脳ホモジネートを１２，０００μｇで１０分間遠心分離し、上清みを０．１％ギ酸（Ｆｌｕｋａ，  Ｓｉｇｍａ−  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で１：３に希釈することにより酸性化した。固相抽出の後ＨＰＬＣ解析を使用し、脳上清み中の化合物の量を定量した。簡単には、カートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，  ＭＡ）を、１ｍｌのアセトニトリル（ＨＰＬＣ  ｇｒａｄｅ；ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で条件設定し、１ｍｌの水で平衡化した。ＭＷ０１−５−１８８ＷＨの構造類縁化合物を内部標準として使用した。酸性化した脳上清みを、カートリッジに添加した後、３０％アセトニトリルを含む１ｍｌの洗浄液を添加した。ＭＷ０１−５−１８８ＷＨをカートリッジから、８０％アセトニトリルを用いて溶出した。溶出液を蒸発乾固し、０．０８％ギ酸／水含有８０％アセトニトリル中で再構成し、ＨＰＬＣによって解析した（試薬Ｂにおいて以下の勾配、すなわち２〜５分で０〜６０％、７分まで６５％の定組成、７〜１２分で６５〜８０％、１５分まで８０％の定組成、１５〜１８分で８９〜１００％、および２３分まで１００％の定組成を使用）。血漿試料を０．１Ｍの過塩素酸中でタンパク除去し、１２，０００μｇで１０分間遠心分離した。上清みを１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、３０００μｇで５分間層分離させた。３回の連続抽出による有機相をプールし、次いで、減圧下で蒸発乾固した。乾燥残渣を５０μｌの試薬Ｂ中で再構成し、１０μｌのこの再構成物質をＨＰＬＣによって解析した（脳上清みについて上記の勾配を使用）。
【０３７１】
結果：
ＭＷ０１−５−１８８ＷＨの経口バイオアベイラビリティおよび脳内取込み
神経科学のための統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ）生物化学的ツールおよびＣＮＳ標的化薬物は、適切なバイオアベイラビリティおよび脳内取込みまたは血液脳関門の通過を示すものであるのがよい。毎日の経口投与は、動物モデルを用いた長期間および時限的インビボ試験のための投与の好ましい方法であり、さまざまな理由（例えば、より良好な患者コンプライアンス）で薬物開発の好ましい様式である。これに関連して、インヒビターのバイオアベイラビリティおよび適切な初期脳内取込み割合を実証し、インビボ試験の結果を充分に解釈することは重要である。したがって、経口投与後の血中のＭＷ０１−５−１８８ＷＨ濃度の変化の割合（経口バイオアベイラビリティ）およびその脳内での変化の割合を調べた。生物学的試料から抽出したＭＷ０１−５−１８８ＷＨの定量的解析で上記のプロトコルを使用し、マウスへの低用量経口投与（２．５ｍｇ／ｋｇ）後の血中および脳内の出現割合を調べた。血中のＭＷ０１−５−１８８ＷＨの出現（図３５Ａ）は、可能な最も早い時間点（５分）以内に容易に検出され、１５分以内にピーク濃度に達し、大量クリアランスは経口投与後１２０分以内に起こる。これは、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨが、良好な経口バイオアベイラビリティ特性を有することを示す。同様の時間依存性濃度変化パターンが脳でも見られ（図３５Ｂ）、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨの初期脳内取込みが血中のものを反映することを示す。しかしながら、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨのピーク脳内／血中濃度比は、＞３．３であり、臨床使用におけるＣＮＳ薬物のものと同等である。例えば、ミナプリン（６−フェニルアミノピリダジンＣＮＳ薬物）の脳内／血中比は、約２である（Ｃａｃｃｉａら、１９８５  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，１５（１２）：１１１１−９）。この結果は、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨが、細胞培養物において活性な多くの化合物はインビボ研究での使用から典型的に排除されるという基準を満たすことを示し、経口投与後、ヒトＡβ  ＩＣＶ注入モデルによって課される実験の制約内でインビボで作用する可能性を示す。
【０３７２】
ＭＷ０１−５−１８８ＷＨの投与は、ＣＮＳ炎症に対して選択的である
選択されたグリア活性化経路の抑制への新たな着目および経口投与されたＭＷ０１−５−１８８ＷＨの優れた脳内取込み特性により、該化合物が末梢組織による炎症誘発性サイトカイン生成抑制に対するＣＮＳ炎症誘発性サイトカイン抑制に関して選択性を示すかもしれないという可能性が生じた。この可能性を調べるため、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨを標準的な治療用量（２．５ｍｇ／ｋｇ）で、経口強制投与によって２週間毎日投与し、次いで、マウスに細菌ＬＰＳの腹腔内注射で抗原刺激した。ＬＰＳ刺激の６時間後、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの血清および脳レベルを測定した。予測どおり、ＬＰＳ刺激により、生理食塩水を注射した対照マウスと比べて、血清（図３５Ｃ、Ｄ）および脳（図３５Ｅ、Ｆ）において、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αのレベルの増加が誘導された。興味深い所見は、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨでの２週間の処置により、脳内ではＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α生成のＬＰＳ誘導型上方調節が抑制されるが（図３５Ｅ、Ｆ）、血清応答は抑制されないことであった（図３５Ｃ、Ｄ）。ＭＷ０１−５−１８８ＷＨによる脳サイトカイン応答の抑制は、活性化グリアにより炎症誘発性サイトカイン生成を抑制するその能力、ならびに上述したその経口バイオアベイラビリティおよび脳内取込み特性と整合する。
【０３７３】
（実施例８）
薬物動態試験
イヌおよび／またはラットにおける血漿薬物動態および絶対バイオアベイラビリティ
２つの群（１群あたり３匹の動物；雄動物）に、ＰＯ投与およびＩＶ投与する。用量レベルは１つとし（２．５ｍｇ／ｋｇ）、クロスオーバー計画を使用し、投薬期間毎に１週間の洗い流しを行なう。血漿薬物濃度は、投与後２４時間を超えない８回以上の時点（例えば、単回用量の投与の１５、３０、６０、９０、１２０、２４０および４８０分後ならびに２４時間後）で測定する。誘導されるＰＫパラメータとしては、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣ、ＣＩ／Ｆ、ＶｄおよびＭＲＴが挙げられる。投与製剤：経口強制投与／ＣＭＣ溶液。
【０３７４】
イヌおよび／またはラットにおける物質収支試験
試験は、１４Ｃ標識ミノザック（ｍｉｎｏｚａｃ）（ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ）を用いて行ない、排泄（尿、便）および血漿分布が解析され得る。
【０３７５】
ラットにおける用量範囲の確認試験
試験のフェーズＡは、単回用量ＭＴＤである（各用量レベルについて３Ｍ／３Ｆ、ｎ＝測定されるＭＴＤまたはＭＦＤまで）。利用可能なデータ（あれば）に基づいて設計される用量レベル；以下に示す用量は、例示の目的のためだけに使用され得る。投与は、ＣＭＣ溶液での経口強制投与によるものである。
用量レベル１：１０ｍｇ／ｋｇ；用量レベル２：１００ｍｇ／ｋｇ；用量レベル３：５００ｍｇ／ｋｇ；用量レベル４：１０００ｍｇ／ｋｇ；用量レベル５：３０００ｍｇ／ｋｇ；
結果：推定単回用量ＭＴＤ／ＭＦＤ（ｓｄＭＴＤ）
試験のフェーズＢが行なわれ得る。このフェーズは、７日間の用量範囲確認試験（各群において３Ｍ／３Ｆ、ｎ＝２４）を含む。対照＋１つの用量レベル（ｓｄＭＴＤの一部）を存在させ、さらなる用量レベル（１つまたは複数）を、初期７日間の用量範囲確認試験の結果で必要に応じて組み込む。
【０３７６】
結果：ラットにおける推定反復用量ＭＴＤ
イヌにおける用量範囲確認試験
この試験では、単回用量ＭＴＤ（５Ｍクロスオーバー試験、ｎ＝測定されるＭＴＤまたはＭＦＤまで）を用いる。用量レベルは、利用可能なデータに基づいて設計する。用量の例を以下に示す。投与は、ＣＭＣ溶液での経口強制投与によるものであるのが好ましい。あるいはまた、充填ゼラチンカプセル剤を使用する。
【０３７７】
経口用量レベル１：３０ｍｇ／ｋｇ；経口用量レベル２：１００ｍｇ／ｋｇ；経口用量レベル３：３００ｍｇ／ｋｇ
ＩＶ用量１：１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＶ用量２：３００ｍｇ／ｋｇ；経口用量レベル４：１０００ｍｇ／ｋｇ；経口用量レベル５：３０００ｍｇ／ｋｇ
その後の各投与は、適切な洗い流し期間後（ＩＶ曝露の２日後または５日後）に行なう。薬物動態および絶対バイオアベイラビリティは、用量レベル１および２に対して測定する。血漿薬物濃度は、投与後２４時間を超えない８回の時点（例えば、単回経口用量の投与の１５、３０、６０、１２０、２４０および４８０分後）で測定する。誘導されるＰＫパラメータとしては、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣ、ＣＩ／Ｆ、ＶｄおよびＭＲＴが挙げられる。
【０３７８】
ラットにおける２８日間反復用量毒性試験
主な試験は、各処置群ｎ＝８０において１０Ｍ／１０Ｆを伴う。投与は、ＣＭＣ溶液での経口強制投与によるものである。対照、低用量、中用量および高用量を存在させる。結果：ＰＫ（血漿およびＣＳＦ薬物レベル）を第１日および第２８日に測定する。処置終了後に剖検を行なう。死亡率、臨床観察、体重、食物消費量、臨床病態、検眼鏡検査、肉眼病理検査および臓器重量を調べる。組織病理学検査を、対照および高用量群において行なう。
【０３７９】
各処置群ｎ＝２０で５Ｍ／５Ｆで回復試験を行なう。対照および高用量を存在させる。結果：剖検を、２８日間のさらなる追跡期間後に行なう。また、死亡率、臨床観察、体重、食物消費量、臨床病態、検眼鏡検査、肉眼病理検査および臓器重量を調べる。処置効果の観察結果で必要に応じて組織病理学検査を行なう。
【０３８０】
イヌにおける２８日間反復用量毒性試験
各処置群ｎ＝２４で３Ｍ／３Ｆを用いる主な試験を行なう。投与は、ＣＭＣ溶液での経口強制投与によるものが好ましい。あるいはまた、必要に応じて充填ゼラチンカプセル剤を使用する。対照、低用量、中用量および高用量を存在させる。結果：ＰＫ（血漿およびＣＳＦ薬物レベル）を第１日および第２８日に測定する。処置終了後に剖検を行なう。死亡率、臨床観察、体重、食物消費量、臨床病態、肉眼病理検査および臓器重量を調べる。組織病理学検査を、すべての用量群において行なう。
【０３８１】
また、各処置群ｎ＝１２で３Ｍ／３Ｆを用いた回復試験を行なう。試験では、対照および高用量を使用する。結果：剖検を、２８日間のさらなる追跡期間後に行なう。死亡率、臨床観察、体重、食物消費量、臨床病態、検眼鏡検査、肉眼病理検査および臓器重量を調べる。処置効果の観察結果で必要に応じて組織病理学検査を行なう。
【０３８２】
（実施例９）
一般的な方法：
科学薬品は、おおむね、Ａｌｄｒｉｃｈ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）またはＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入し、受領したまま使用した。すべての溶媒は、本文中で特に記載のない限り、受領したまま使用した。すべての有機溶液は、最終のエバポレーション前に硫酸マグネシウムで乾燥させた。マイクロ波照射は、ＣＥＭ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波合成システム（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，  ＮＣ）を用いて行なった。
【０３８３】
すべての中間体は、ＭＳ（ＥＳＩ）およびＨＰＬＣによって特性評価し、場合によっては、１Ｈ−ＮＭＲによって特性評価した。最終化合物は、ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲによって特性評価し、場合によっては、元素分析によって特性評価した。ＮＭＲスペクトルは、室温で、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００  ＭＨｚ分光計において取得した。電子スプレー質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて得た。高解像質量スペクトル（ＨＲ−ＭＳ）は、ＶＧ７０−２５０ＳＥ質量分析計において得た。
【０３８４】
すべての合成は、分析用ＨＰＬＣによってモニターした。ＨＰＬＣトレースは、市販のＳＵＰＥＬＣＯ  Ｃ１８逆相カラム（２５×４．６ｍｍ、５μｍ）にてＲａｉｎｉｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＨＰＬＣにおいて得た。移動相は、試薬Ａとしての０．１％ギ酸含有Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水および試薬Ｂとしての０．０８％ギ酸／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水含有８０％アセトニトリルからなるものとした。１．５ｍｌ／分の流速を、２２分間にわたる試薬Ｂの０〜１００％の勾配で使用した。ＨＰＬＣトレースは、２６０ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって追跡した。
【０３８５】
別のＨＰＬＣ系を用いて最終化合物の純度を得た。ＨＰＬＣシステム（Ｄｉｏｎｅｘ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）は、以下の要素、すなわちＤｉｏｎｅｘ  Ｐ６８０ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＡＳＩ−１００自動試料採取装置、ガードカラムを有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（２５０×２．０  ｍｍ；５μｍ）、およびＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ１７００紫外線検出器からなるものとした。移動相は、試薬Ａとしての０．１％ギ酸含有Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水および試薬Ｂとしての０．０８％ギ酸／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水含有８０％アセトニトリルからなるものとした。本文中で特に記載のない限り、０．２ｍｌ／分の流速を使用した。化合物の純度の測定には、勾配を、３０分間にわたる試薬Ｂの０〜１００％の線形変化からなるものとした。ＵＶ吸光度は、４つの波長（２１５、２３０、２６０および３００ｎｍ）においてモニターし、２６０ｎｍでのトレースを報告する。化合物は、装置の検出下限よりも１００倍大きい濃度で注射した（５００ｎｇ注射）。
【０３８６】
元素解析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｉｎｃ．（ＱＴＩ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ）によって行なった。ジクロロ一水和物塩２６の融点データ（２３４．１〜２３４．７℃）および化合物１６の融点データ（＞２１５℃、黒色固形物に分解する）は、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４０（Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において取得した。
【０３８７】
Ｒ４類縁化合物の合成（図３７））
２−ベンジル−６−フェニル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８）
３−ベンゾイルプロピオン酸１７（１７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（１９．５ｇ、０．１ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７４．９ｇ、０．５５ｍｏｌ）を５００ｍＬのエタノール（９５％）に懸濁した。白色懸濁液を、２９時間還流加熱した。エタノールを減圧除去し、残渣を水（３００ｍＬ）で処理した。水層のｐＨを炭酸ナトリウムの濃縮溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチルで抽出した（１×２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮乾固した。生成物１８が黄色油状物として７８％収率で得られ、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２３．４分、８０％．
３，４−ジクロロ−６−フェニルピリダジン（１９）。
【０３８８】
化合物１８（２６ｇ、０．０７９ｍｏｌ−８０％純度と推定）、オキシ塩化リン（５９ｍＬ、０．６４ｍｏｌ、６．５当量）および五塩化リン（１３３．２ｇ、０．６４ｍｏｌ、６．５当量）を、１２０℃で１２時間加熱した。反応過程中に形成されるＨＣｌガスを制御するため、ＮａＯＨ溶液を用いて酸を吸収させた。塩化ホスホリルの大部分を、減圧下で蒸留し、氷水を残渣に添加し、３０分間攪拌した。冷却すると分離された黄色結晶性固体を濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水エタノールから再結晶化させると、所望の生成物１９が黄色針状物として４４％収率で得られた。
【０３８９】
【化３１】
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ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２３．６分、＞９５％。
【０３９０】
３−クロロ−６−フェニルピリダジン−４−オール（２０）
１９（１５８ｇ、０．７ｍｏｌ）および酢酸（７００ｍＬ）の混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、明黄色濾過ケークを水（５×５００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを酢酸エチル（２００ｍＬ）から再結晶化させ、濾過し、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、所望の生成物２０が３２％収率で得られた。ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：１５．３７分、＞９５％．  ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ＭｅＯＨ）：２０７．３（ＭＨ＋）。
【０３９１】
６−フェニル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−４−オール（２１）
化合物２０（１４ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を、反応チューブ内に、１−ブタノール（３０ｍＬ）および４当量の１−（２−ピリミジル）ピペラジン（４５ｇ、０．２７ｍｏｌ、４当量）とともに入れた。フラスコにキャップをし、１３０℃で４１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１−ブタノールを減圧除去すると、暗色油状残渣が得られた。この油状物を水で処理して懸濁液を得、次いで、これを濾過し、水でで洗浄する。濾過ケークを、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、所望の生成物２１が９７％収率で得られた。ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：１７．３０分、＞９９％．  ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ＭｅＯＨ）：３３４．３８（ＭＨ＋）。
【０３９２】
４−クロロ−６−フェニル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン（６）
化合物２１（２２ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（８０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、粉砕氷（２ｋｇ）上で精製した。水性混合物をＮａＯＨ溶液で中和し、白色懸濁液を得た。沈殿物を濾過し、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、所望の生成物６が９１％収率（２１ｇ）で得られた。
【０３９３】
【化３２】
2009535344.tif 000030
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２２．４分、＞９９％；Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ６のＨＲＭＳ計算値３５２．１１９８、実測値３５２．１２０１。
【０３９４】
４−ベンジル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン（２）
Ｚｏｕら（Ｊｅｔ  Ｌｅｔｔ．２００１  ４２：７２１３−７２１５）の手順に従い、化合物６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１．３７当量のベンジルボロン酸（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、０．２当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２．５当量の酸化銀（１６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および３当量の炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦに懸濁させた。混合物にアルゴンをパージし、密封チューブ内で１２０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、３３％過酸化水素または１０％水酸化ナトリウムのいずれかでクエンチした。水層をエーテルで抽出し（３×３０ｍＬ）、エーテル層を合わせ、減圧下でエバポレーションした。粗製混合物をシリカゲルカラムに供し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）で溶出する。生成物２が、薄ピンク色の固形物として４５％収率で得られる。
【０３９５】
【化３３】
2009535344.tif 000031
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：３０．３２分、＞９５％；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６のＨＲＭＳ計算値４０８．２０５７、実測値４０８．２０６６。
【０３９６】
６−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）−３−（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン（３）
化合物６（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応容器内に、３．１当量の炭酸カリウム（８５１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、１．３７当量（３３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の４−ピリジニルボロン酸および０．０５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とともに入れた。ＤＭＥ  （１０ｍＬ）を添加し、混合物にアルゴンをパージした。反応混合物を密封し、１１０℃で２０時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル混合物で再結晶させると、生成物３が淡黄色針状物として４１％収率で得られた。
【０３９７】
【化３４】
2009535344.tif 000032
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２１．６１分、＞９５％；Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７のＨＲＭＳ計算値３０９５．１８５３、実測値３９５．１８５２。
【０３９８】
４−イソブチル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン（４）
Ｚｏｕら（前掲）の手順に従い、化合物６（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、１．３７当量の（２−メチルプロピル）ボロン酸（７９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、０．２当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（９２．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２．５当量の酸化銀（３２８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および３当量の炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦに懸濁させた。混合物にアルゴンをパージし、密封チューブ内で１２０℃で４２時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、反応を水酸化ナトリウム水溶液（１０％）でクエンチし、エーテルで抽出した（３×５０ｍｌ）。エーテル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレーションすると、粘性固形物が残留した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて溶出すると、４が白色粉末として５２．５％収率で得られた。
【０３９９】
【化３５】
2009535344.tif 000033
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２９．５分、＞９５％；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６のＨＲＭＳ計算値３７４．２２１３、実測値３７４．２２０８。
【０４００】
４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン（５）
Ｚｏｕら（前掲）の手順に従い、化合物６（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、１．３７当量のメチルボロン酸（５９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、０．２５当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２．５当量の酸化銀（４１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および３当量の炭酸（ａｒｂｏｎａｔｅ）カリウム（２９４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦに懸濁させた。混合物にアルゴンをパージし、密封チューブ内で１２０℃で１８．５時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応を水性水酸化ナトリウム（１０％）でクエンチし、エーテルで抽出した（３×７５ｍｌ）。化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルヘキサン（１：３  ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出した。化合物５は、白色の結晶化固形物であり、４５．８％収率で得られた。
【０４０１】
【化３６】
2009535344.tif 000034
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２４．９１分、＞９５％；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６のＨＲＭＳ計算値３３２．１７４４、実測値３３２．１７４０。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６の元素分析計算値Ｃ，６８．６５；Ｈ，６．０６；Ｎ，２５．２８、実測値Ｃ，６８．７３；Ｈ，５．９７；Ｎ，２５．２２。
【０４０２】
Ｒ３類縁化合物の合成（図３８）
４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン（７）
化合物１５（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をキャップ付きフラスコに入れ、２０ｍＬの水に懸濁した。２．５当量（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の１−（２−ピラジニル）ピペラジンおよび５当量（１．６９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、フラスコにキャップをし、１３０℃まで１６０時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却すると、暗褐色油状物がフラスコの底に得られた。水をデカンテーションして油状物を分離し、油状物を最少のイソプロパノールに溶解し、７０℃まで加熱した。冷却すると、褐色固形物が形成され、焼結ガラス漏斗において濾過し、ヘキサンでリンス処理すると、生成物７が褐色粉末として２８．８％収率で得られた。
【０４０３】
【化３７】
2009535344.tif 000035
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６のＨＲＭＳ計算値、実測値。４／２１／０６に得られた。
【０４０４】
４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン（８）
化合物１５（１９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を反応チューブ内に、１−ブタノールおよび４当量の１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（６０５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）とともに入れ、キャップをし、１４０℃で４８時間加熱した。
反応混合物を周囲温度まで冷却し、１−ブタノールを減圧除去すると、暗油状残渣が得られた。油状物を水で処理して懸濁液を得、これを、濾過し、まず水で、次いで、酢酸エチル：ヘキサン（１：６  ｖ／ｖ）の混合物で洗浄すると、生成物８が黄褐色粉末として５４．５％収率で得られる。
【０４０５】
【化３８】
2009535344.tif 000036
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：１５．６６分、＞９５％；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５のＨＲＭＳ計算値３３１．１７９１、実測値３３１．１８００。
【０４０６】
４−メチル−６−フェニル−３−（４−ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン（９）
化合物１５（１９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を反応チューブ内に、１−ブタノールおよび４当量の４−ピペラジンｏ−ピリダジン（６０５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）とともに入れた。フラスコにキャップをし、１４０℃で７２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１−ブタノールを減圧除去すると、暗赤色油状残渣が得られた。油状物を２０ｍＬの水で処理し、次いで１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。褐色の懸濁液が有機層に形成された。沈殿物を濾過によって回収し、１０ｍＬの水で次いで１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄すると、生成物９が黄褐色粉末として３４．１％収率で得られた。
【０４０７】
【化３９】
2009535344.tif 000037
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：１４．９５分、＞９５％；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５のＨＲＭＳ計算値３３１．１７９１、実測値３３１．１７９９。
【０４０８】
３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−メチル−６−フェニルピリダジン（１０）
化合物１５（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ容マイクロ波用ガラス容器内で４当量のシクロヘキシルピペラジン（６５１．５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬの水に懸濁させ、栓でキャップをした。７５Ｗのマイクロ波を使用し、温度は、室温から１７５℃まで傾斜をつけた。１７５℃に達したら、反応混合物をこの温度に３時間保持した。反応混合物を室温まで放冷し、暗褐色溶液を水上に注入して懸濁液を得、これを濾過するとベージュ色の固形物が得られた。この固形物を２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄すると、１０が９５％収率で得られた。
【０４０９】
【化４０】
2009535344.tif 000038
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：保留分、＞９５％、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４のＨＲＭＳ計算値、実測値。４／２１／０６に得られた。
【０４１０】
４−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリダジン（１１）
化合物１５（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、キャップ付きフラスコ内で、４当量の１−メチル−ピペラジン（９６１ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬの水に懸濁させた。容器にキャップをし、終了まで１２０℃で１２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却すると、白色固形物沈殿物を有する薄黄色溶液が得られた。反応物を濾過し、水性濾液をエーテルで洗浄して微量の出発材料を除去し、次いで、酢酸エチルで抽出した（５×１０ｍＬ）。有機洗浄席を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、酢酸エチルを減圧除去する。残留した油状物をエーテルで処理し、冷却すると、生成物１１が黄色針状物として３８．７％収率で得られた。
【０４１１】
【化４１】
2009535344.tif 000039
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：保留分、９５％、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４のＨＲＭＳ計算値。４／２１／０６に得られた。
【０４１２】
ピラジン類縁化合物の合成（図３９）
３−メチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン（２４）
この化合物は、Ｊｏｎｅｓ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１，７８−８１）の手順に従って調製した。簡単には、市販のフェニルグリオキサル２２（１．０２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、−４１℃まで冷却した。市販のアラニンアミド２３（６７２ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのメタノールに溶解し、反応混合物に添加した。１２．５Ｎ  ＮａＯＨ（０．７６０ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）溶液を攪拌下に滴下し、その間、反応温度は−１０℃未満に維持した。滴下終了時、反応物を−５℃で２時間置いた。次いで、反応物を室温まで昇温させ、１２Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．７６ｍＬ）でクエンチした後、重炭酸ナトリウムで溶液を中和した。メタノールを減圧除去し、残渣をクロロホルムで抽出し、酢酸エチルで沈殿させた。化合物を白色粉末として単離し、２４が１８％収率で得られた。ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：１５．９１分、＞９７％．  ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ＭｅＯＨ）：１８７．３５（ＭＨ＋）。
【０４１３】
２−（４−（３−メチル−５−フェニルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（２５）
この化合物は、ピラジントリフレートを経由し、１−（２−ピリミジル）ピペラジンをアミンとして使用し、Ａｄａｍｓら（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００４，１１，２０３１−２０３３）の手順に従って調製した。ピリジンは、確実な密封瓶（Ａｌｄｒｉｃｈ）内でアルゴン下に維持した無水試薬として使用した。化合物２４（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５．７、０．５２ｍｍｏｌ）をピリジンと塩化メチレン（０．５：４ｍｌ  ｖ／ｖ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．８ｍｍｏｌ、１３５．５μＬ）を滴下し、０℃で１５分間、次いで室温で３時間攪拌した。トリフレートは、ＥＳＩ（３６３．７（ＭＨ＋））およびＨＰＬＣ（ｔＲ＝２５．３３分）によって確認した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２０ｍｌの水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで１回ずつ洗浄した。ジクロロメタンを減圧除去し、残留残渣をＤＭＳＯに直接溶解させた。１−（２−ピリミジル）ピペラジン（５．３ｍｍｏｌ、７５０μＬ）を添加し、反応物を６０℃まで加熱し、２時間攪拌した。終了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ブラインおよび水で洗浄した後、残留ピリジンは除去された。次いで、有機物を乾燥させ、真空蒸発させると、２５が黄色固形物として得られた（６３％収率）。ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２４．７４分、＞９８％．  ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ＣＨ２Ｃｌ２）３３３．２９（ＭＨ＋）。
【０４１４】
【化４２】
2009535344.tif 000040
ＨＲＭＳ計算値。４／２１／０６に得られた。
【０４１５】
２６の合成
４，６−ジフェニル３−（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジンジクロロ一水和物塩（２６）。
【０４１６】
７００ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の１を１０ｍＬの無水イソプロパノールに懸濁させ、７０℃まで加熱した。２．５当量（０．３７５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌを一度にこの溶液に添加した。懸濁液を７０℃で１０分間攪拌し、周囲温度まで冷却し、氷上で１時間冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、冷イソプロパノール（５ｍＬ）で１回洗浄すると、生成物２６が明黄色粉末として５５％収率で得られた。
【０４１７】
【化４３】
2009535344.tif 000041
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：保留分、＞９８％；Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏの元素分析計算値Ｃ，５９．３８；Ｈ，５．４０；Ｎ，１７．３１、実測値Ｃ，５９．３８；Ｈ，５．４０；Ｎ，１７．３１。
【０４１８】
ピラジン類縁化合物の作製スキーム
４，５−ジヒドロ−４−メチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１３）（Ｈａｎｓｅｎ，  ＫＢら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００５，９，６３４−６３９，Ｎｅｌｓｏｎ，ＤＡ．ＵＳ  ２００５０１３７３９７Ａ１）。温度プローブおよび冷却器を取り付けた２５０ｍｌ容の三ッ口丸底フラスコに、７．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸１２および２０ｍｌのエタノール（９５％）を仕込んだ。懸濁液を１０℃未満に冷却し、２．２ｍｌ（４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）のヒドラジン一水和物を含有する１０ｍｌのエタノールを滴下した。滴下後、反応混合物を還流加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、形成された白色結晶を濾過によって回収した。次いで、固形物を２Ｎ  ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、所望の生成物１３が９６．１％収率で得られた。
【０４１９】
【化４４】
2009535344.tif 000042
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：保留分、＞９５％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ＭｅＯＨ）：１８９．０８（ＭＨ＋）。
【０４２０】
４−メチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１４）（Ｃｓｅｎｄｅ，Ｆら  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，１２４０−１２４２）
７．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）の１３を、２５０ｍｌ容一ッ口丸底フラスコ内で３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。１１．３ｇ（８４ｍｍｏｌ、２．４当量）の無水塩化銅（ＩＩ）をこの溶液に添加し、反応混合物を２時間還流加熱した。反応過程中に形成されるＨＣｌガスを制御するため、ＮａＯＨ溶液を用い、乾燥チューブから放出されるＨＣｌを吸収させた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水浴中に入れた。１５０ｍＬの氷水を添加して反応をクエンチした。混合物を１０分間激しく攪拌すると、灰色沈殿物および青色の塩化銅（Ｉ）含有液が得られた。次いで、沈殿物を濾過によって回収し（濾液のｐＨは０〜１である）、まず１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で、次いでＭｉｌｌｉ−Ｑ水（５×１００ｍＬ）で洗浄した。残留銅副生成物を除去するため、濾過ケークを１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中で０．５時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークを、濾液がｐＨ７になるまで（だいたい７回洗浄）Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で洗浄した。固形物を、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、１４が淡灰色粉末として９３．８％収率で得られた。
【０４２１】
【化４５】
2009535344.tif 000043
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２１．４８分、＞９７％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ＭｅＯＨ）：１８７．３６（ＭＨ＋）。
【０４２２】
３−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリダジン（１５）。
【０４２３】
６．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）の１４を、２５０ｍＬ容一ッ口丸底フラスコ内に入れ、３０ｍｌのアセトニトリルを添加して薄黄色スラリーを作製した。６．０ｍｌ（６４ｍｍｏｌ、２当量）のオキシ塩化リンを添加し、反応混合物を２．５時間還流加熱した。反応終了後、混合物を周囲温度まで冷却し、氷水浴中に入れた。氷水（１５０ｍＬ）をゆっくりと攪拌下の反応混合物に注入し、オキシ塩化リンをＨＣｌとＨ３ＰＯ４に分解させた。次いで、固形物を濾過によって回収し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。固形物を１００ｍＬの水に懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨを、水性懸濁液がｐＨ＝８になるまで添加した。混合物を５分間攪拌してすべての微量の出発材料混入物質を除去した。固形物を濾過し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。生成物を、中フリット焼結ガラス漏斗上で真空乾燥させると、１５が淡いピンク色粉末として９６％収率で得られた。
【０４２４】
【化４６】
2009535344.tif 000044
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２８８８．９８分、＞９４％；ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ＭｅＯＨ）：２０５．４９（ＭＨ＋）。
【０４２５】
２−（４−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（５）
７．５ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）の１５を、１２５ｍＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ水に懸濁させた。６０．１７ｇ（３６６．０ｍｍｏｌ、１０当量）の１−（２−ピリミジル）ピペラジンを添加し、反応混合物を高速攪拌下で６０時間、還流加熱した。終了したら、反応混合物を周囲温度まで冷却すると、フラスコ内に、橙色水層とフラスコ底面にに沈降した褐色油状物からなる２層が観察された。
水をデカンテーションし、油状物を最少容量のイソプロパノールに溶解し、還流加熱した。１０分間の還流後、溶液をゆっくりと０℃まで冷却して結晶化を誘導した。薄黄色結晶をイソプロパノールから濾過し、最少の冷エーテルでリンス処理すると、５が５４％収率で得られた。
【０４２６】
【化４７】
2009535344.tif 000045
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２４．９１分、＞９５％；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６のＨＲＭＳ計算値３３２．１７４４、実測値３３２．１７４０。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６の元素分析計算値Ｃ，６８．６５；Ｈ，６．０６；Ｎ，２５．２８、実測値Ｃ，６８．７３；Ｈ，５．９７；Ｎ，２５．２２。
【０４２７】
２−（４−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンジヒドロクロリド一水和物塩（１６）（Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ，Ｓｔａｈｌ  ＰＨ．Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，ｉｎ  Ｓｔａｈｌ  ＰＨ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧ．（編）。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ｐ２４９−２６４）。６．３ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の５を、５０ｍＬの無水イソプロパノールに懸濁させ、７０℃まで加熱した。２．５当量（４．０ｍＬ）の濃ＨＣｌをこの溶液に一度に添加した。懸濁液を７０℃で１０分間攪拌し、周囲温度まで冷却し、氷上で０．５時間冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、冷イソプロパノール（３０ｍＬ）で１回洗浄すると、生成物１６が黄色粉末として９３．３％収率で得られる。
【０４２８】
【化４８】
2009535344.tif 000046
ＨＰＬＣ（ｔｒ／純度）：２５．０６分、９９％；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６のＨＲＭＳ計算値３３２．１７４４、実測値３３２．１７４４。Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６の元素分析計算値Ｃ，５３．９１；Ｈ，５．７１；Ｎ，１９．８５；Ｃｌ，１６．７５；Ｏ，３．７８、実測値Ｃ，５３．６６；Ｈ，５．５２；Ｎ，１９．６７、Ｃｌ，１６．８６；Ｏ，４．１２。銅が２ｐｐｍで見られた。
【０４２９】
（実施例１０）
物理化学的特性
材料／方法：
ＨＰＬＣ系（Ｄｉｏｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）は、以下の要素：Ｄｉｏｎｅｘ  Ｐ６８０  Ｐｕｍｐ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＡＳＩ−１００自動試料採取装置、ガードカラムを有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（２５０×２．０ｍｍ；５μＭ）、およびＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ  １７０Ｕ検出器からなるものとした。移動相は、溶媒Ａとして０．１％ギ酸（Ｆｌｕｋａ）含有Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水および溶媒Ｂとして８０％アセトニトリル（Ｂｕｒｄｉｃｋ  ＆  Ｊａｃｋｓｏｎ）とともに０．０８％ギ酸含有Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水からなるものとした。ピーク定量は、化合物の連続希釈によって得られた標準曲線に関して２５４ｎｍにおける吸光度に基づいて行なった。
【０４３０】
マクロ規模の水性可溶性測定に使用した毛細管は、Ｂｕｅｃｈｉ（スイス）から購入した。化合物の計量は、ＳａｒｔｏｒｉｕｓＡＧ（ドイツ）製の化学天秤で行なった。Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて得た。回転式撹拌器／インキュベータは、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）から購入した。
【０４３１】
ミクロ規模の水性可溶性測定
乾燥させた清浄なホウケイ酸塩製毛細管を、化学天秤を用いて計量した。１７〜３０ｍｇの１６を秤量し、チューブに添加した。蒸留精製Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水をチューブに添加し、１〜２ｇ／ｍｌの範囲の濃度を有する溶液を作製した。試験チューブを手動で混合し、充分な濡れを確実にし、３７℃に設定したインキュベータ内に一晩入れた。試料を各チューブから回収し、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、逆相ＨＰＬＣにインジェクトした。
【０４３２】
マクロ規模の水性可溶性測定
乾燥させた清浄なガラス製三角フラスコを、化学天秤を用いて計量した。３０ｍｇまでの２６をフラスコに添加した。蒸留精製水をフラスコに添加し、飽和溶液を作製した。フラスコを回転式撹拌器／インキュベータ（３７℃、１７５ｒｐｍ）内に７２時間入れた。試料を２４時間間隔で取り出し、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して粒状物を除去し、逆相ＨＰＬＣシステムにインジェクトした。
【０４３３】
分配係数の決定
１６および２６の分配係数を、１−オクタノール（Ｓｉｇｍａ）および水を用いて決定した。０．５〜１ｍｇ／ｍｌの各化合物をＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解し、事前に飽和させた（ｐｒｅｓａｔｕｒａｔｅｄ）オクタノールに分配させた。試料を回転式撹拌器／インキュベータ（３７℃）内に１時間、水平に置いた。１時間後、試料を１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、水相を分離した。水相とオクタノール相両方の化合物の濃度を測定した。
【０４３４】
活性のアッセイ
細胞培養アッセイ。化合物の濃度依存性活性のグリア細胞系アッセイを、既報のようにして行なった（Ｈｕ  Ｗ、Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，２：１９７−２０５；Ｍｉｒｚｏｅｖａ  Ｓら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５：５６３−５６６；Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏ  Ｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：６６２−６７０）。ＢＶ−２マウス小グリア細胞を、マルチウェルプレート内で１日培養し、次いで、無血清培地中で１６時間、希釈剤または種々の濃度の化合物の存在下、対照バッファーまたは標準的なグリア活性化刺激剤であるリポ多糖（ＬＰＳ、ネズミチフス菌由来；１００ｎｇ／ｍｌ）のいずれかで処理した。既報（Ｈｕ  Ｗ、Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，２：１９７−２０５；Ｍｉｒｚｏｅｖａ  Ｓら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５：５６３−５６６；Ｍｉｒｚｏｅｖａ  Ｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９９，８４４：１２６−１３４）のグリースアッセイでは、一酸化窒素（ＮＯ）の安定な代謝産物である亜硝酸塩の蓄積がＢＶ−２馴化培地において測定された。細胞ライセート中のＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＭＣＰ−１およびＩＬ−１０のレベルを、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシステムにより、製造業者の使用説明書のとおりに測定した。細胞ライセートを、ウエスタンブロットによって既報のとおりに解析し（Ｍｉｒｚｏｅｖａ  Ｓら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５：５６３−５６６；Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏ  Ｈら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：６６２−６７０）、誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のレベルを測定した。本発明の化合物の結果を表１に示す。
【０４３５】
経口バイオアベイラビリティおよび脳内取込み
経口バイオアベイラビリティ（経口投与後の時間の関数としての血中の化合物の濃度）を推定するため、および潜在的な脳内取込みにおける見識を得るため、化合物５（２．５ｍｇ／ｋｇ）を０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース懸濁液にて、マウスに経口強制投与によって投与した（Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏ  Ｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：６６２−６７０）。経口投与の５、１５、３０、６０および１２０分後、マウスを致死させ、灌流し、その血液および脳を回収した。脳をアセトニトリル中でホモジナイズし、次いで、１２０００×ｇで１０分間遠心分離した。次に、血漿および脳上清みを、０．１％ギ酸（Ｆｌｕｋａ）で、それぞれ、１：１および１：３に希釈することによって酸性化した。固相抽出の後ＨＰＬＣ解析を使用し、血漿脳上清み中の化合物の量を定量した。簡単には、カートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８、Ｗａｔｅｒｓ）を１ｍｌのアセトニトリル（ＨＰＬＣ等級、ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で条件設定し、１ｍｌの水で平衡化した。構造類縁化合物である６−メチル−４−フェニル−３−（４（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン（ＭＷ０１−７−０５７ＷＨ）を、回収内部標準として使用した。酸性化した試料をカートリッジに負荷した後、１０％アセトニトリルを含む１ｍｌの洗浄液を負荷した。化合物５をカートリッジから、８０％アセトニトリルを用いて溶出した。溶出液を蒸発乾固し、０．０８％ギ酸／水含有８０％アセトニトリル中で再構成し、ＨＰＬＣによって解析した（試薬Ａとして０．１％ギ酸含有水および試薬Ｂとして０．１％ギ酸含有アセトニトリルを使用し、試薬Ｂにおける以下の勾配を用いた。すなわち、３分まで０％〜５０％、６分まで５０％の定組成、６〜１０分で５０％〜７０％、１３分まで７０％の定組成、１３〜１８分で７０％〜８０％、２１分まで８０％の定組成、２１〜２３分で８０％〜７０％を使用し、最後に２３〜２８分で７０％〜０％に戻した）。
【０４３６】
マウスにおけるインビボ有効性試験。マウスへのヒトオリゴマーＡβ１−４２の脳室内（ＩＣＶ）注入のための試験計画および処置パラダイムは、化合物投与が経口であること（Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏ  Ｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：６６２−６７０）以外は、既報のとおりとした（Ｃｒａｆｔ  ＪＭら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２００４，２５，：１２８３−１２９２）。以前に、Ａβ誘導型神経炎症は、病態の発症および進行に関連する初期事象であり、グリア活性化のインヒビターによって抑制され得ることが示された。雌Ｃ５７Ｂ１／６マウス（Ｈａｒｌａｎ）（体重２０〜２５ｇ、３〜４ヶ月齢）を、ほぼ１２時間／１２時間の明暗サイクル下で無菌施設内に収容し、飼料および水を随意に摂取させた。すべての動物手順は、実験動物飼育公認協会（Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）に承認されたものであった。
【０４３７】
マウスに、化合物５（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）または溶媒対照（１０％ＤＭＳＯ）のいずれかを０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース懸濁液にて、１日１回、経口強制投与によって投与し、処置は、Ａβ  ＩＣＶ注入の開始後、第２１日に開始し、１４日間継続した（Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏ  Ｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：６６２−６７０）。Ａβ  ＩＣＶ注入の開始後、第５０日の開始で、自発的替行動のＹ字型迷路試験を使用し、海馬依存性空間学習を、既報のとおりに（Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏ  Ｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：６６２−６７０）評価した。Ａβ  ＩＣＶ注入の開始後、第６０日に、マウスを致死させ、プロテアーゼインヒビターカクテルを含有するＨＥＰＥＳバッファー（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）で灌流し、脳を、既報のとおりに回収および切除した（Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏ  Ｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：６６２−６７０）。ＩＬ−ＩβおよびＴＮＦα、Ｓ１００Ｂ、シナプトフィシン、ＰＳＤ−９５のレベル、海馬上清み中のレベルを、既報のようにして測定した（Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏ  Ｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：６６２−６７０；Ｃｒａｆｔ  ＪＭら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２００４，２５，：１２８３−１２９２；Ｅｌｄｉｋ，ＬＪ，１９９４）。
【０４３８】
ＧＦＡＰ陽性の活性化星状細胞およびＦ４／８０陽性の小グリア細胞の免疫組織化学的検出を、１０μｍ切片において、既報のとおりに行なった（Ｒａｌａｙ  Ｒａｎａｉｖｏ  Ｈら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：６６２−６７０；Ｃｒａｆｔ  ＪＭら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２００４，２５，：１２８３−１２９２）。
【０４３９】
統計学的解析。一元配置ＡＮＯＶＡを事後的ノイマン−ケウルス検定（Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）とともに使用し、統計学的ソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．００，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ）を用いて実験群と対照群を比較した。ｐ＜０．０５の場合を統計学的有意性とみなした。
【０４４０】
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施形態による範囲に限定されない。それは、かかる実施形態が、本発明の一態様の単なる例示を意図したものであるためである。機能的に等価な任意の実施形態が、本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書に表示および記載したものに加え、当業者には、前述の説明および添付の図面から、本発明の種々の変形例が自明となろう。かかる変形例は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【０４４１】
本明細書で言及したすべての刊行物、特許および特許出願は、引用によって、個々の各刊行物、特許および特許出願が具体的かつ個々に本明細書に組み込まれているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に挙げたすべての刊行物、特許および特許出願は、本発明との関連において使用され得る本明細書において報告した方法などを記載および開示する目的のために、引用により本明細書に組み込まれる。これらはいずれも、本発明が権利付与に適格でなく、かかる開示は先願発明によって予測されるという是認と解釈されるべきでない。
【０４４２】
【表１】
2009535344.tif 000047
＊ＡＣＤ／溶解度ＤＢ９．０３を使用して計算
ｌｏｇＳは化合物の中性型の固有溶解度
ＰＳＡ：１，２，４−７＝５８．０≒３＝７０．９３；８，９＝４５．１５；１０，１１＝３２．２６
５０％の阻害に必要な濃度（μＭ）
ＩＬ−Ｉβ＝インターロイキン−Ｉβ；ＮＯ＝一酸化窒素。
【０４４３】
【表２−１】
2009535344.tif 000048
【０４４４】
【表２−２】
2009535344.tif 000049
【０４４５】
【表２−３】
2009535344.tif 000050
【０４４６】
【表２−４】
2009535344.tif 000051
【０４４７】
【表２−５】
2009535344.tif 000052
【０４４８】
【表２−６】
2009535344.tif 000053
【０４４９】
【表２−７】
2009535344.tif 000054
【０４５０】
【表２−８】
2009535344.tif 000055
【図面の簡単な説明】
【０４５１】
【図１】図１は、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ、ＭＷ０１−６−１８９ＷＨ、ＭＷ０１−７−１０７ＷＨ、ＭＷ０１−４−１７９ＬＫＭ、ＭＷ０１−７−０８４ＷＨ、ＭＷ０１−７−０８５ＷＨ、ＭＷ０１−７−１３３ＷＨおよびＭＷ０１−７−０５７の構造を示す。
【図２】図２は、ＭＷ０１−３−１８３ＷＨの合成スキームを示す。
【図３】図３は、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭの合成スキームを示す。
【図４】図４は、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭの合成スキームを示す。
【図５】図５は、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭの合成スキームを示す。
【図６】図６は、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭの合成スキームを示す。
【図７】図７は、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨの合成スキームを示す。
【図８】図８は、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨの合成スキームを示す。
【図９】図９は、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨの合成スキームを示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ＭＷ０１−６−１８９ＷＨの合成スキームを示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ＭＷ０１−６−１８９ＷＨの合成スキームを示す。
【図１１】図１１は、ＭＷ０１−７−０８４ＷＨの合成スキームを示す。
【図１２】図１２は、ＭＷ０１−７−０８５ＷＨの合成スキームを示す。
【図１３】図１３は、ＭＷ０１−７−１３３ＷＨの合成スキームを示す。
【図１４】図１４は、ＭＷ０１−７−１０７ＷＨの合成スキームを示す。
【図１５】図１５は、ＭＷ０１−７−０５７の合成スキームを示す。
【図１６】図１６は、ＭＷ０１−５−１５１ＳＲＭによる炎症誘発性サイトカイン生成を示すグラフおよび顕微鏡写真を示す。（Ａ）ＢＶ２小グリア細胞株におけるＩＬ−１βのＬＰＳ誘導型増加のＭＷ０１−５−１５１ＳＲＭによる濃度依存性阻害。（Ｂ）ＮＯ代謝産物である亜硝酸塩のＬＰＳ刺激型蓄積は、３３μＭまでの濃度のＭＷ０１−５−１１５１ＳＲＭでは阻害されなかった。（Ｃ）ＭＷ０１−５−１１５１ＳＲＭは、活性化ＢＶ−２細胞においてｉＮＯＳまたはＣＯＸ−２のＬＰＳ誘導型生成を抑制しない。
【図１７】図１７は、ＭＷ０１−５−１８９ＷＨによる炎症誘発性サイトカイン生成を示すグラフおよび顕微鏡写真を示す。（Ａ）ＢＶ２小グリア細胞株におけるＩＬ−１βのＬＰＳ誘導型増加のＭＷ０１−５−１８９ＷＨによる濃度依存性阻害。（Ｂ）ＮＯ代謝産物である亜硝酸塩のＬＰＳ刺激型蓄積は、３３μＭまでの濃度のＭＷ０１−５−１８９ＷＨでは阻害されなかった。（Ｃ）ＭＷ０１−５−１８９ＷＨは、活性化ＢＶ−２細胞においてｉＮＯＳまたはＣＯＸ−２のＬＰＳ誘導型生成を抑制しない。
【図１８】図１８は、ＭＷ０１−５−１０７ＷＨによる炎症誘発性サイトカイン生成を示すグラフおよび顕微鏡写真を示す。（Ａ）ＢＶ２小グリア細胞株におけるＩＬ−１βのＬＰＳ誘導型増加のＭＷ０１−５−１０７ＷＨによる濃度依存性阻害。（Ｂ）ＮＯ代謝産物である亜硝酸塩のＬＰＳ刺激型蓄積は、ＭＷ０１−５−１０７ＷＨによって阻害された。（Ｃ）ＭＷ０１−５−１０７ＷＨはまた、活性化ＢＶ−２細胞においてｉＮＯＳまたはＣＯＸ−２のＬＰＳ誘導型生成も阻害した。
【図１９】図１９は、ＭＷ０１−５−１７９ＷＨによる炎症誘発性サイトカイン生成を示すグラフおよび顕微鏡写真を示す。（Ａ）ＢＶ２小グリア細胞株におけるＩＬ−１βのＬＰＳ誘導型増加のＭＷ０１−５−１７９ＷＨによる濃度依存性阻害。（Ｂ）ＮＯ代謝産物である亜硝酸塩のＬＰＳ刺激型蓄積は、３３μＭまでの濃度のＭＷ０１−５−１７９ＷＨでは阻害されなかった。（Ｃ）ＭＷ０１−５−１７９ＷＨは、活性化ＢＶ−２細胞においてｉＮＯＳまたはＣＯＸ−２のＬＰＳ誘導型生成を抑制しない。
【図２０】図２０は、ＭＷ０１−５−０８４ＷＨによる炎症誘発性サイトカイン生成を示すグラフおよび顕微鏡写真を示す。（Ａ）ＢＶ２小グリア細胞株におけるＩＬ−１βのＬＰＳ誘導型増加のＭＷ０１−５−０８４ＷＨによる濃度依存性阻害。（Ｂ）ＮＯ代謝産物である亜硝酸塩のＬＰＳ刺激型蓄積は、３３μＭまでの濃度のＭＷ０１−５−０８４ＷＨでは阻害されなかった。（Ｃ）ＭＷ０１−５−０８４ＷＨは、活性化ＢＶ−２細胞においてｉＮＯＳまたはＣＯＸ−２のＬＰＳ誘導型生成を抑制しない。
【図２１】図２１は、ＭＷ０１−５−０８５ＷＨによる炎症誘発性サイトカイン生成を示すグラフおよび顕微鏡写真を示す。（Ａ）ＢＶ２小グリア細胞株におけるＩＬ−１βのＬＰＳ誘導型増加のＭＷ０１−５−０８５ＷＨによる濃度依存性阻害。（Ｂ）ＮＯ代謝産物である亜硝酸塩のＬＰＳ刺激型蓄積は、３３μＭまでの濃度のＭＷ０１−５−０８５ＷＨでは阻害されなかった。（Ｃ）ＭＷ０１−５−０８５ＷＨは、活性化ＢＶ−２細胞においてｉＮＯＳまたはＣＯＸ−２のＬＰＳ誘導型生成を抑制しない。
【図２２】図２２は、ＭＷ０１−５−０１３３ＷＨによる炎症誘発性サイトカイン生成を示すグラフおよび顕微鏡写真を示す。（Ａ）ＢＶ２小グリア細胞株におけるＩＬ−１βのＬＰＳ誘導型増加のＭＷ０１−５−１３３ＷＨによる濃度依存性阻害。（Ｂ）ＮＯ代謝産物である亜硝酸塩のＬＰＳ刺激型蓄積は、３３μＭまでの濃度のＭＷ０１−５−１３３ＷＨでは阻害されなかった。（Ｃ）ＭＷ０１−５−１３３ＷＨは、活性化ＢＶ−２細胞においてｉＮＯＳまたはＣＯＸ−２のＬＰＳ誘導型生成を抑制しない。
【図２３】図２３は、ＭＷ０１−５−０５７ＷＨによる炎症誘発性サイトカイン生成を示すグラフおよび顕微鏡写真を示す。（Ａ）ＢＶ２小グリア細胞株におけるＩＬ−１βのＬＰＳ誘導型増加のＭＷ０１−５−０５７ＷＨによる濃度依存性阻害。（Ｂ）ＮＯ代謝産物である亜硝酸塩のＬＰＳ刺激型蓄積は、３３μＭまでの濃度のＭＷ０１−５−０５７ＷＨでは阻害されなかった。（Ｃ）ＭＷ０１−５−０５７ＷＨは、活性化ＢＶ−２細胞においてｉＮＯＳまたはＣＯＸ−２のＬＰＳ誘導型生成を抑制しない。
【図２４】図２４Ａ〜Ｈは、Ａβ注入マウスモデルにおけるＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭのインビボ活性を示すグラフを示す。グラフは、Ａβ誘導型神経炎症およびシナプス損傷のＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ抑制ならびにＹ字型迷路における活動のものである。ビヒクル注入マウス（対照）、溶媒を注射したＡβ注入マウス、およびＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭを注射したＡβ注入マウスの海馬の切片または抽出物を、神経炎症について、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１β（Ａ）、ＴＮＦα（Ｂ）およびＳ１００Ｂ（Ｃ）のレベル、ならびにＧＦＡＰ陽性星状細胞（Ｄ）、Ｆ４／８０（Ｅ）、シナプス前部マーカーであるシナプトフィシン（Ｆ）の数の測定によって評価し、シナプス損傷について、シナプス後肥厚部（ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄｅｎｓｉｔｙ）タンパク質９５（ＰＳＤ−９５）（Ｇ）およびＹ字型迷路（Ｈ）の解析によって評価した。データは、２つの独立した実験のうちの一方のものであり、４〜５匹マウス／実験群の平均＋ＳＥＭである。
【図２５】図２５Ａ〜Ｅは、Ａβ注入マウスモデルにおけるＭＷ０１−２−１８９ＳＲＭのインビボ活性を示すグラフを示す。グラフは、Ａβ誘導型神経炎症およびシナプス損傷のＭＷ０１−２−１８９ＳＲＭ抑制ならびにＹ字型迷路における活動のものである。ビヒクル注入マウス（対照）、溶媒を注射したＡβ注入マウス、およびＭＷ０１−２−１８９ＳＲＭを注射したＡβ注入マウスの海馬の切片または抽出物を、神経炎症について、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１β（Ａ）およびＳ１００Ｂ（Ｂ）、シナプス前部マーカーであるシナプトフィシン（Ｃ）のレベルの測定によって評価し、シナプス損傷について、シナプス後肥厚部タンパク質９５（ＰＳＤ−９５）のレベル（Ｄ）およびＹ字型迷路（Ｅ）の解析によって評価した。データは、解析した（ｗｅｒｅ  ａｎａｌｙｚｅｄ）ＭＷ０１−２−１８９ＳＲＭの３つの試料のものである。
【図２６】図２６Ａ〜Ｅは、Ａβ注入マウスモデルにおけるＭＷ０１−２−０８４ＳＲＭのインビボ活性を示すグラフを示す。グラフは、Ａβ誘導型神経炎症およびシナプス損傷のＭＷ０１−２−０８４ＳＲＭ抑制ならびにＹ字型迷路における活動のものである。ビヒクル注入マウス（対照）、溶媒を注射したＡβ注入マウス、およびＭＷ０１−２−０８４ＳＲＭを注射したＡβ注入マウスの海馬の切片または抽出物を、神経炎症について、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１β（Ａ）およびＳ１００Ｂ（Ｂ）、シナプス前部マーカーであるシナプトフィシン（Ｃ）のレベルの測定によって評価し、シナプス損傷について、シナプス後肥厚部タンパク質９５（ＰＳＤ−９５）のレベル（Ｄ）およびＹ字型迷路（Ｅ）の解析によって評価した。データは、解析した群あたり５つの試料のものである。
【図２７】図２７Ａ〜Ｅは、Ａβ注入マウスモデルにおけるＭＷ０１−２−０８５ＳＲＭのインビボ活性を示すグラフを示す。グラフは、Ａβ誘導型神経炎症およびシナプス損傷のＭＷ０１−２−０８５ＳＲＭ抑制ならびにＹ字型迷路における活動のものである。ビヒクル注入マウス（対照）、溶媒を注射したＡβ注入マウス、およびＭＷ０１−２−０８５ＳＲＭを注射したＡβ注入マウスの海馬の切片または抽出物を、神経炎症について、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１β（Ａ）およびＳ１００Ｂ（Ｂ）、シナプス前部マーカーであるシナプトフィシン（Ｃ）のレベルの測定によって評価し、シナプス損傷について、シナプス後肥厚部タンパク質９５（ＰＳＤ−９５）のレベル（Ｄ）およびＹ字型迷路（Ｅ）の解析によって評価した。データは、解析したＭＷ０１−２−０８５ＳＲＭの３つの試料のものである。
【図２８】図２８Ａ〜Ｅは、Ａβ注入マウスモデルにおけるＭＷ０１−２−０５７ＷＨのインビボ活性を示すグラフを示す。グラフは、Ａβ誘導型神経炎症およびシナプス損傷のＭＷ０１−２−０５７ＷＨ抑制ならびにＹ字型迷路における活動のものである。ビヒクル注入マウス（対照）、溶媒を注射したＡβ注入マウス、およびＭＷ０１−２−０５７ＷＨを注射したＡβ注入マウスの海馬の切片または抽出物を、神経炎症について、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１β（Ａ）およびＳ１００Ｂ（Ｂ）、シナプス前部マーカーであるシナプトフィシン（Ｃ）のレベルの測定によって評価し、シナプス損傷について、シナプス後肥厚部タンパク質９５（ＰＳＤ−９５）のレベル（Ｄ）およびＹ字型迷路（Ｅ）の解析によって評価した。データは、解析したＭＷ０１−２−０５７ＳＲＭの３つの試料のものである。ＰＳＤ−９５に対して有意な効果はなかった。
【図２９】図２９は、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ（１５ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ／ｐｏ）のＱＴｃ間隔を示すグラフである（バゼット）。モルモットにおける１５ｍｇ／ｋｇのＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭの経口投与後のＱＴｃの変化。ＱＴ間隔を、バゼットの式を用いて心拍数の変化で補正した。破線は、ビヒクル（蒸留水中２％Ｔｗｅｅｎ  ８０）処理対照におけるＱＴｃ変化の９５％信頼限界（平均±２ＳＤ）を示す。５匹の処理動物を個々の記号で示す。
【図３０】図３０は、ソタロール（０．３ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ）（バゼット）のＱＴｃ間隔を示すグラフである。モルモットにおける０．３ｍｇ／ｋｇのソタロールの静脈内投与後のＱＴｃの変化。ＱＴ間隔を、バゼットの式を用いて心拍数の変化で補正した。破線は、ビヒクル（０．９％ＮａＣｌ）処理対照におけるＱＴｃ変化の９５％信頼限界（平均±２ＳＤ）を示す。５匹の処理動物を個々の記号で示す。
【図３１】図３１は、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ（１５ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ／ｐｏ）のＱＴｃ間隔を示すグラフである（フレデリシア）。モルモットにおける１５ｍｇ／ｋｇのＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭの経口投与後のＱＴｃの変化。ＱＴ間隔を、フェデリシア（Ｆｅｄｅｒｉｃｉａ）の式を用いて心拍数の変化で補正した。破線は、ビヒクル（蒸留水中２％Ｔｗｅｅｎ  ８０）処理対照におけるＱＴｃ変化９５％信頼限界（平均±２ＳＤ）を示す。５匹の処理動物を個々の記号で示す。
【図３２】図３２は、ソタロール（０．３ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ）のＱＴｃ間隔を示すグラフである（フレデリシア）。モルモットにおける０．３ｍｇ／ｋｇのソタロールの静脈内投与後のＱＴｃの変化。ＱＴ間隔を、フレデリシアの式を用いて心拍数の変化で補正した。破線は、ビヒクル（０．９％ＮａＣｌ）処理対照におけるＱＴｃ変化の９５％信頼限界（平均±２ＳＤ）を示す。５匹の処理動物を個々の記号で示す。
【図３３】図３３は、モルモットにおけるＭＷ０１−５−１８８ＷＨ（１５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ）。の経口投与のＱＴｃ間隔を示すグラフである。
【図３４】図３４は、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ、およびＭＷ０１−６−１８９ＷＨに関する肝臓毒性試験の結果のグラフである。化合物は、Ｃ５７Ｂ１／６マウスに経口強制投与（２．５ｍｇ／ｋｇ／日、１日１回２週間）によって投与した。組織学的肝臓毒性を、組織構造、細胞壊死、および炎症性浸潤の検査によって評価した。スコア化の段階は、０（最高）から９（最低）までの範囲である。ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ、ＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ、およびＭＷ０１−６−１８９では、肝臓毒性スコアにおいて、強制投与なし、またはビヒクル強制投与を受けたいずれかの対照マウスとの有意差は示されていない。
【図３５】図３５は、経口単回用量投与後、血漿中および脳内でＭＷ０１−５−１８８ＷＨが容易に検出されるが、末梢組織炎症性応答を抑制しないか、または慢性的経口投与後に肝臓障害を引き起こさないことを示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ（２．５ｍｇ／ｋｇ）を経口強制投与によって投与し、投与後、血液と脳では異なる時点で処理し、血漿中および脳内の化合物レベルは、本明細書に記載のようにして測定した。ＭＷ０１−５−１８８ＷＨは、血漿中（Ａ）および脳内に（Ｂ）速やかに出現し、１５分間でピークに達し、次いで、ゆっくりと１２０分までに基底レベルまで減少する。データは、各時間点における３〜６匹のマウスの平均＿ＳＥＭである。ＭＷ０１−５−１８８ＷＨは、血清中では、ＩＬ−１β（Ｃ）およびＴＮＦ−α（Ｄ）生成の増加を阻害しないが、同じマウスの脳内でサイトカイン応答を抑制する（Ｅ、Ｆ）。マウス（ｎ＝３〜６／群）に、希釈剤またはＭＷ０１−５−１８８ＷＨ（２．５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１日１回２週間、経口強制投与によって投与し、次いで、ＬＰＳで６時間抗原刺激した（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）。対照マウスには生理食塩水を注射した。血清中および脳上清み中のＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αレベルを測定した。データは平均±ＳＥＭを示す。＊＊＊ｐ＿０．００１、希釈剤と有意に異なる。希釈剤（Ｇ）またはＭＷ０１−５−１８８ＷＨ（Ｈ）（２．５ｍｇ／ｋｇ）の毎日の経口投与では、組織学的肝臓毒性はなんらもたらされない。Ｃ−Ｆの場合のように処置したマウス由来の代表的な肝臓切片をヘマトキシリンとエオシンで染色した。スケールバー、１２５μｍ、１８８をヘマトキシリンとエオシンで染色した。スケールバー、１２５μｍ。１８８、ＭＷ０１−５−１８８ＷＨ。
【図３６−１】図３６は、ヒト（Ａ、Ｂ）およびラット（Ｃ、Ｄ）ミクロソームを用いた、２つの期間における２つの異なる量のＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭでの安定性データのグラフである。ＥおよびＦは、ミナプリンと比較した異なる期間でのＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ安定性に関するヒト（Ｅ）および（Ｆ）ラットミクロソームを示す。
【図３６−２】図３６は、ヒト（Ａ、Ｂ）およびラット（Ｃ、Ｄ）ミクロソームを用いた、２つの期間における２つの異なる量のＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭでの安定性データのグラフである。ＥおよびＦは、ミナプリンと比較した異なる期間でのＭＷ０１−２−１５１ＳＲＭ安定性に関するヒト（Ｅ）および（Ｆ）ラットミクロソームを示す。
【図３７】図３７は、Ｒ１１が、ベンジル、４−ピリジル、イソブチルまたはメチルである式Ｉの化合物の合成の合成スキームを示す。試薬および条件：ａ）ＰｈＣＨ２ＮＨ２ＮＨ２、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、エタノール、還流、２９時間；ｂ）ＰＯＣｌ３、ＰＣＬ５、１２０℃、１２時間；ｃ）ＣＨ３ＣＯＯＨ３  還流、５時間；ｄ）１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−ブタノール、１３０℃、４１時間；ｅ）ＰＯＣｌ３、１００℃、３時間；ｆ）ボロン酸、Ｐｄ（Ｏ）。２  Ｒ＝ベンジル；３  Ｒ＝４−ピリジル；４  Ｒ＝イソブチル；５  Ｒ＝メチル。
【図３８】図３８は、Ｒ１がメチルである式Ｉの化合物の合成の合成スキームを示す。
【図３９】図３９は、本発明のピラジン類縁化合物の合成の合成スキームを示す。ａ）ＮａＯＨ、４１℃、ＭｅＯＨ；ｂ）Ｔｆ２Ｏ、ＤＭＡＰ、ピリジン、室温；ｃ）１−（２−ピリミジル）ピペラジン、ＤＭＳＯ、６０℃。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６−１】
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【図３６−２】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【国際調査報告】
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