(57)【要約】  本発明は、下部尿路機能障害を治療するための医薬品を製造するためのＭＣ４受容体作動薬化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下部尿路機能障害を治療するための医薬品を製造するためのＭＣ４受容体作動薬化合物の使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、一般式（Ｉ）を有するか、
【化１】
2009503048.tif 000071
［式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアリール、複素環、または−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル複素環基から選択され、
上記Ｒ１基の各々は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３から選択される１個または複数の基によって置換されていてもよく、ｍは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアリール、複素環、または−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル複素環基から選択され、
前記Ｒ３基の後者の１０種の各々は、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６または−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択される１個または複数の基によって置換されていてもよく、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ５）シクロ−アルケニル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３基から選択され、ｐは、０、１または２であり、
Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ５）シクロ−アルケニル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３基から選択され、ｐは、０、１または２であるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、縮合した５〜７員の飽和または不飽和環を形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ１およびＲ３の複素環基は、独立して、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する４〜１０員環系から選択される］
または、それらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはプロドラッグである、当該使用。
【請求項３】
請求項２に記載の使用であって、
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアリール、複素環、または−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル複素環基から選択され、
上記Ｒ１基の各々が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１個または複数の基によって置換されていてもよく、ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、ＯＨであり、
Ｒ３が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアリール、複素環、または−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル複素環基から選択され、
前記Ｒ３基の後者の７種の各々が、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６または−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択される１個または複数の基によって置換されていてもよく、ｎが、０、１または２であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３基から選択され、ｐが、０、１または２であり、
Ｒ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３基から選択され、ｐが、０、１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ３の複素環基が、ＯまたはＮおよびそれらの組合せから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含有する単環式５〜６員環系から選択され、
Ｒ１の複素環基が、ＯまたはＮから独立して選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員環系から選択される、当該使用。
【請求項４】
請求項２または請求項３に記載の使用であって、
該化合物が、一般式（ＩＣ）である、
【化２】
2009503048.tif 000072
［式中、
Ｒ１は、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたはピリジン−２−イル基であり、
Ｒ２は、ＯＨであり、
Ｒ３は、ｔ−ブチルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦから選択され、Ｒ５は、ＦまたはＣｌから選択される］
当該使用。
【請求項５】
請求項２から４のいずれか一項に記載の使用であって、
式（Ｉ）の化合物が、式
【化３】
2009503048.tif 000073
を有する（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オールであり、
またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはプロドラッグである、当該使用。
【請求項６】
請求項１に記載の使用であって、
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、一般式（Ｉａ）を有するか、
【化４】
2009503048.tif 000074
［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記の基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、前記ピリジニルまたは前記フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されており、
Ｒ１０は、式（ＩＩａ）の置換ピペリジン基であり、
【化５】
2009503048.tif 000075
（式中、
Ｒ１およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）、
アリールは、別の６または１０員芳香族炭化水素環と縮合していてもよい６または１０員芳香族炭化水素環を意味し、
ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族環を意味し、前記ヘテロ原子は、各々独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、前記芳香族環は、アリールまたは第２の非縮合芳香族複素環と縮合していてもよく、
ヘテロシクリルは、各々が独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和または部分飽和環を意味し、
ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩを意味するが、ただし
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、すべて同時にＨであることはなく、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がＨである場合は、Ｒ５はメチルではなく、
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＨである場合は、Ｒ１はメチルではなく、
Ｒ５がメチルであり、Ｒ４がＨである場合は、Ｒ１はメチルではない］、
または、それらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグである、当該使用。
【請求項７】
請求項６に記載の使用であって、
ｎが、１であり、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択され、
Ｒ３が、フェニルまたはピリジニルから選択され、前記の基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択され、
Ｒ５が、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピリミジニル、ピリジニルおよびピリダジニルから選択され、前記の基の各々は、ハロ、ＣＮ、メチルおよびＯＣＨ３から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７が、ピリジニルおよびフェニルから選択され、前記ピリジニルまたは前記フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよびＯＣＨ３から独立して選択される１〜２個の基によって置換されており、
Ｒ８が、Ｈ、メチルおよびエチルから選択され、
Ｒ９が、Ｈおよびメチルから選択される、当該使用。
【請求項８】
Ｒ６が、以下の群から選択される請求項６または請求項７に記載の使用。
【化６】
2009503048.tif 000076
【請求項９】
Ｒ７が、以下の群から選択される請求項６から８のいずれか一項に記載の使用。
【化７】
2009503048.tif 000077
【請求項１０】
Ｒ１０が、以下の群から選択される請求項６から９のいずれか一項に記載の使用。
【化８】
2009503048.tif 000078
【請求項１１】
請求項６から１０のいずれか一項に記載の使用であって、
式Ｉａの化合物が、
【化９】
2009503048.tif 000079
であるか、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグである、当該使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の使用であって、
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、式（Ｉｂ）の化合物であるか、
【化１０】
2009503048.tif 000080
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＦ３、
（３）ＣＨ３、および
（４）ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、
（１）Ｃ１〜４アルキル、
（２）−ＣＦ３、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＣ１〜４アルキル、
（５）−ＯＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜４アルキル、および
（８）−ＣＮからなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、またはＲ３およびＲ４置換基は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員環を形成し、
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１〜８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−ヘテロアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（２２）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、および
（２４）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３からなる群から選択され、
ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、および、Ｒ５における任意のアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、または同じＲ５炭素原子上の２つの置換基は、炭素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、
各Ｒ６は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）フェニル、
（４）ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、および
（６）Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、置換されていないか、もしくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、または２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜８員単環式もしくは二環式環系を形成し、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、または２である］
またはそれらの薬学的に許容できる塩である、当該使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の使用であって、
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、式（Ｉｄ）の化合物であるか、
【化１１】
2009503048.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）−Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）−Ｃ１〜８アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（９）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｒ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、もしくはＲ３およびオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、および
（３）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、または、Ｒ９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、
（１）−Ｃ１〜８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（６）ハロゲン、
（７）−ＯＲ８、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｎ（Ｒ８）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、および
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３からなる群から選択され、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、および、Ｒ３における任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、または同じ炭素原子上の２つのＲ３置換基は、炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ４は、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−ＯＣ１〜６アルキル、および
（４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ５は、
（１）−ＣＦ３、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ２〜８アルケニル、
（４）−Ｃ２〜８アルキニル、
（５）−ＯＣ１〜８アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、および
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびビシクロアルキルは、置換されていないか、もしくはＲ３およびオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、および、Ｒ５における任意のメチレン（ＣＨ２）は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、および
（３）−ＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、
（１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＳＲ８、および
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ８からなる群から選択され、
ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、および、Ｒ７における任意のメチレン（ＣＨ２）は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、またはＲ７における任意のメチレン（ＣＨ２）上の２つのＣ１〜４アルキル置換基は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい３、４、５、または６員環を形成し、
各Ｒ８は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜８アルキル、
（３）−Ｃ２〜８アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ９は、独立して、
（１）−Ｃ１〜８アルキル、
（２）−Ｃ２〜８アルケニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＲ８、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｎ（Ｒ８）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ８）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ８、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、および
（２８）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３からなる群から選択され、
ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、および、Ｒ９におけるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、または同じ炭素原子上の２つのＲ９置換基は、炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、または２である］
またはそれらの薬学的に許容できる塩である、当該使用。
【請求項１４】
下部尿路機能障害が、
（ｉ）腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁および混合性尿失禁を含む尿失禁、
（ｉｉ）昼間頻度および切迫性の増加、および症状が尿漏れをもたらしてももたらさなくてもよい（尿漏れを伴うＯＡＢおよび尿漏れを伴わないＯＡＢ）夜間頻尿症、および切迫性失禁の症状のうちの１つまたは複数を含む過活動膀胱（ＯＡＢ）、ならびに
（ｉｉｉ）上記の症状のうちの１つまたは複数、および、ＢＰＨに伴う場合、終末時尿滴下、開始困難、間欠性、怒責および低尿流の追加症状のうちの少なくとも１つを含む下部尿路症状（ＬＵＴＳ）から選択される前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
該下部尿路機能障害が、尿失禁である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
該尿失禁が、腹圧性尿失禁である請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、１００ｎＭより低いＡＧＲＰに対するＫｉ値として表されるＭＣ４受容体における結合定数を示す前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、ヒト中枢神経系へ透過することができる前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、４５０未満の分子量を有する前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、９０Å２未満の極性表面積を有する前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、１〜３のｌｏｇ  Ｄを有する前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
該ＭＣ４受容体作動薬化合物が、７．５〜１０．５のｐＫａを有する前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿失禁（特に、腹圧性尿失禁）、過活動膀胱（ＯＡＢ）、および特に良性前立腺肥大に伴う場合の下部尿路症状（ＢＰＨに伴うＬＵＴＳ）を含む下部尿路機能障害を治療するためのメラノコルチンサブタイプ−４（ＭＣ４）受容体作動薬化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部尿路機能障害の有効な薬理学的治療に対する医療ニーズは高い。この高い医療ニーズは、高い患者数と連動した効果的な薬理学的療法の欠如の結果である。
【０００３】
尿失禁は、任意の不随意尿漏出の愁訴である。尿失禁は、一般的な状態であり、社会的隔離、うつ病、生活の質の喪失につながることがある困惑となることが多く、高齢者集団における施設収容の主な原因である。さらに、尿意切迫感、夜間頻尿症、および排尿回数増加は、患者の生活の質も著しく損ない、高齢者集団においても特によく見られる状態である。
【０００４】
脊髄上位と脊髄の部位の双方が、排尿の制御に関与する重要な神経解剖学的領域を含有することは次第に認識されている。薬理学的療法は、ＯＡＢを治療するのに使用されるムスカリン受容体拮抗薬の場合と同様に、膀胱を直接標的とすることがあり、代替方法として、薬理学的療法は、例えば、ＳＮＲＩ（セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）を使用してＳＵＩを治療する場合に、排尿を制御するニューロン経路を標的とすることがある。
【０００５】
ＷＯ２００５／０５９５５８（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＡＧ、２００５年６月３０日公開）は、ＭＣ４に関係のある疾患のための治療剤を同定するための方法に関する。排尿障害を含む多くの疾患領域が記述されている。しかしながら、この文書は、そのような障害に有用ないかなる化合物も開示しておらず、そのような化合物がＭＣ４受容体とどのような相互作用をしなければならないかを教示していない。
【０００６】
ＷＯ２００５／０７７９３５（国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００５／０００２０８号、Ｐｆｉｚｅｒ、２００５年８月２５日公開、出願人の整理番号ＰＣ３２０５８Ａ）は、一群のＭＣ４作動薬化合物を開示しているが、下部尿路機能障害の治療におけるそれらの使用については記述していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
今回、ＭＣ４受容体作動薬を下部尿路機能障害の治療に使用することができることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の最も広い態様によれば、下部尿路機能障害を治療するための医薬品を製造するためのＭＣ４受容体作動薬化合物の使用、およびそのような治療を必要としている患者にＭＣ４受容体作動薬化合物を投与することを含む下部尿路機能障害を治療する方法が提供される。
【０００９】
ＷＯ２００５／０７７９３５のＭＣ４作動薬化合物は、本発明において使用するのに適している。したがって、本発明の好ましい態様によれば、ＭＣ４作動薬化合物は、式Ｉの化合物、
【００１０】
【化１】
2009503048.tif 000002
またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアリール、複素環、または−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル複素環基から選択され、
上記Ｒ１基の各々は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＣＨ２ＣＦ３から選択される１個または複数の基によって置換されていてもよく、ｍは、０、１または２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアリール、複素環、または−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル複素環基から選択され、
前記Ｒ３基の後者の１０種の各々は、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６または−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択される１個または複数の基によって置換されていてもよく、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ５）シクロ−アルケニル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３基から選択され、ｐは、０、１または２であり、
Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ５）シクロ−アルケニル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３基から選択され、ｐは、０、１または２であるか、
または、Ｒ４およびＲ５は、一緒に、縮合５〜７員飽和もしくは不飽和環を形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ１およびＲ３の複素環基は、独立して、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する４〜１０員環系から選択される。
【００１１】
本明細書で使用するのに適している複素環基は、リストＮ、ＳおよびＯならびにそれらの組合せからの１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール環であり、前記二環式ヘテロアリール環は、一緒に縮合している２個のヘテロアリール環であるか、またはアリール環と縮合しているヘテロアリール環であってよい９または１０員環系である。
【００１２】
本明細書で使用するのに適している二環式ヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニルおよびピリドピリミジニル基が含まれる。
【００１３】
リストＮおよびＯならびにそれらの組合せからの１または３個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環が本明細書で使用するのに好ましい。
【００１４】
本明細書で使用するのに適している５員環単環式ヘテロアリール基には、トリアジニル、オキサジアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニルおよびピロリルおよびイミダゾリル基が含まれる。
【００１５】
本明細書で使用するのに適している６員環単環式ヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル基が含まれる。
【００１６】
好ましいＲ１複素環は、リストＮおよびＯならびにそれらの組合せからの１または２個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環である。より好ましいＲ１複素環は、１または２個のＮヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環である。本明細書で非常に好ましいＲ１複素環は、ピリジニルおよびピリミジニルなどの１または２個のＮヘテロ原子を含有する単環式６員ヘテロアリール環である。
【００１７】
本発明で特に好ましいＲ１ヘテロアリール基は、ピリジニル基である。
【００１８】
好ましいＲ３複素環は、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニル基などのリストＮおよびＯならびにそれらの組合せからの１または２個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環である。より好ましいＲ３複素環は、１または２個のＮヘテロ原子を含有する単環式５〜６員ヘテロアリール環である。より好ましいＲ３複素環は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニル基などの１または２個のＮヘテロ原子を含有する単環式６員ヘテロアリール環である。
【００１９】
本発明で使用するのに特に好ましいＲ３６員環単環式ヘテロアリール基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジニル、ピリミジン−５−イルおよびピリミジン−２−イル基である。本明細書で使用するのに特に好ましいＲ３６員環単環式ヘテロアリール基には、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリダジン−３−イル基が含まれる。これらの基のうち、ピリダジン−３−イルが最も好ましい。
【００２０】
一緒にＲ４およびＲ５によって形成される適当な縮合環系は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する炭素環系または複素環系であってよい。それらが結合しているフェニル環を含み、Ｒ４およびＲ５が形成することができる好ましい環系は、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インドリル、インダゾリル、ナフチル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１．３］ジオキソラン、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェンおよび１，３−ジヒドロイソベンゾフランである。
【００２１】
上記の定義において、他に指示がない限り、３個以上の炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびに４個以上の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖または分岐鎖であってよい。例えば、Ｃ４アルキル置換基は、ノルマル−ブチル（ｎ−ブチル）、イソ−ブチル（ｉ−ブチル）、セカンダリー−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）またはターシャリー−ブチル（ｔ−ブチル）の形態であってよい。誤解を避けるために、Ｒ１および／またはＲ３が、置換されていてもよいアルキル基である場合、前記１つまたは複数のアルキル基は、他の（非置換）アルキル基によってそれ以上に置換されていなくてもよい。さらに、Ｒ３が、アルケニルまたはアルキニル基で置換されている場合、Ｎ原子と直接結合している炭素原子（前記不飽和基の）は、それ自体不飽和でなくてもよい。
【００２２】
用語ハロゲンには、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する用語「アリール」には、フェニルおよびナフチルなどの６〜１０員炭素環式芳香族基が含まれる。
【００２４】
薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。塩形態およびそれらの例の調製は、ＰＣＴ／ＩＢ２００５／０００２０８（上述のＷＯ２００５／０７７９３５として公開されている）に示されている。本発明において使用される化合物には、本明細書で前に定義したような式（Ｉ）の化合物、それらの多形体および晶癖、プロドラッグ、および本明細書で後に定義するようなそれらの異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【００２５】
具体的に、式（Ｉ）を有する化合物の立体異性体混合物、または式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー的に富化された、もしくはジアステレオマー的に純粋な異性体、または式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に富化された、もしくはエナンチオマー的に純粋な異性体の使用が本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
式Ｉの化合物の好ましい基には、
（ａ）Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアリール、複素環、または−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル複素環基から選択され、
上記Ｒ１基の各々が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１個または複数の基によって置換されていてもよく、ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、ＯＨであり、
Ｒ３が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアリール、複素環、または−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル複素環基から選択され、
前記Ｒ３基の後者の７種の各々が、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ６または−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８から選択される１個または複数の基によって置換されていてもよく、ｎが、０、１または２であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３基から選択され、ｐが、０、１または２であり、
Ｒ５が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３基から選択され、ｐが、０、１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ３の複素環基が、ＯまたはＮおよびそれらの組合せから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含有する単環式５〜６員環系から選択され、
Ｒ１の複素環基が、ＯまたはＮから独立して選択される１個までのヘテロ原子を含有する単環式５〜６員環系から選択される、
（ｂ）Ｒ１が、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル基から選択される、
（ｃ）Ｒ３が、−Ｈ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは複素環であり、Ｒ３基の後者の４種の各々が、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−ＯＲ６（Ｒ６は、−Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である）から選択される１個または複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ３が複素環基である場合、前記複素環基が、２個までのＮヘテロ原子を含有する単環式６員環系である、
（ｄ）Ｒ３が、水素、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、２−メトキシエチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチルメチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジニル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イル基から選択される、
（ｅ）Ｒ４が、Ｈ、ＦまたはＣｌから選択され、Ｒ５が、ＦまたはＣｌから選択される、
（ｆ）化合物が、一般式（ＩＣ）であり、
【００２７】
【化２】
2009503048.tif 000003
式中、
Ｒ１が、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたはピリジン−２−イル基であり、
Ｒ２が、ＯＨであり、
Ｒ３が、ｔ−ブチルであり、
Ｒ４が、ＨまたはＦから選択され、Ｒ５が、ＦまたはＣｌから選択される基が含まれる。
【００２８】
本発明において使用するのに好ましい化合物には、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−プロピルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリミジン−４−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−ピリジン−２−イルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−エチルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（３−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
ならびに薬学的に許容できるそれらの酸塩、溶媒和物および水和物が含まれる。
【００２９】
本発明において使用するのに好ましい化合物は、独立して、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール塩酸塩、
ならびに薬学的に許容できるそれらの酸塩、溶媒和物および水和物からなる群から選択される。
【００３０】
式Ｉの化合物は、式
【００３１】
【化３】
2009503048.tif 000004
を有する［１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（ＷＯ２００５／０７７９３５の実施例１の化合物）としても知られている（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール、またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはプロドラッグであることがより好ましい。
【００３２】
式Ｉの化合物の調製、ならびにそれらの製剤、用量および投与経路に関する教示は、参照により全体として本明細書に組み込まれているＰＣＴ／ＩＢ２００５／０００２０８（上述のＷＯ２００５／０７７９３５として現在公開されている）に記載されている。
【００３３】
プロドラッグには、分子中に存在する任意のカルボン酸、ヒドロキシおよびアミン基とＣ１〜６アルコールまたはカルボン酸とにより形成され、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解して元のカルボン酸、ヒドロキシおよびアミン基を与える薬学的に許容できるエステルおよびアミドが含まれる。
【００３４】
同時係属の仮米国特許出願６０／７０６，１９１（２００５年８月４日出願、発明者Ｍａｒｋ  Ｄａｖｉｄ  Ａｎｄｒｅｗｓ他、出願人の整理番号ＰＣ３３０２０、参照により本明細書に組み込まれている）は、本発明において使用するのに適しているメラノコルチン４型受容体作動薬化合物の他の群を開示している。したがって、本発明の第２の好ましい態様によれば、ＭＣ４作動薬化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、多形体およびプロドラッグは、一般式（Ｉａ）を有し、
【００３５】
【化４】
2009503048.tif 000005
式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記の基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、前記ピリジニルまたは前記フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されており、
Ｒ１０は、式（ＩＩａ）の置換ピペリジン基であり、
【００３６】
【化５】
2009503048.tif 000006
（式中、
Ｒ１およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）、
アリールは、別の６または１０員芳香族炭化水素環と縮合していてもよい６または１０員芳香族炭化水素環を意味し、
ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族環を意味し、前記ヘテロ原子は、各々独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、前記芳香族環は、アリールまたは第２の非縮合芳香族複素環と縮合していてもよく、
ヘテロシクリルは、各々が独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和または部分飽和環を意味し、
ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩを意味するが、ただし
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が、すべて同時にＨであることはなく、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がＨである場合は、Ｒ５はメチルではなく、
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＨである場合は、Ｒ１はメチルではなく、
Ｒ５がメチルであり、Ｒ４がＨである場合は、Ｒ１はメチルではない。
【００３７】
式Ｉａの化合物の調製は、以下に、および実施例中に記載されている。
【００３８】
アルキルは、直鎖または分岐である。
【００３９】
適当なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００４０】
適当なヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルが含まれる。
【００４１】
適当なヘテロシクリル基には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピラニルおよびテトラヒドロピリジニルが含まれる。
【００４２】
他に指示のない限り、用語「置換された」は、１つまたは複数の定義した基によって置換されていることを意味する。基を、多くの代替基から選択することができる場合、選択された基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００４３】
式（Ｉａ）の化合物は、２個以上の不斉炭素原子を含有するため、様々な立体異性体形態で存在する。さらに、当業者は、本発明が、すべての立体異性体およびジアステレオ異性体形態、特に一般式（ＩａＡ）、（ＩａＢ）、（ＩａＣ）、（ＩａＤ）、（ＩａＥ）、（ＩａＦ）、（ＩａＧ）および（ＩａＨ）の化合物を包含することを理解しているであろう。
【００４４】
【化６】
2009503048.tif 000007
【００４５】
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技法により、例えば、式（ＩａＡ）、（ＩａＢ）、（ＩａＣ）、（ＩａＤ）、（ＩａＥ）、（ＩａＦ）、（ＩａＧ）もしくは（ＩａＨ）の化合物または適当なその塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により行うことができる。式（ＩａＡ）、（ＩａＢ）、（ＩａＣ）、（ＩａＤ）、（ＩａＥ）、（ＩａＦ）、（ＩａＧ）または（ＩａＨ）の化合物の個々のエナンチオマーも、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラルな支持体を用いる対応するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などによる分割により、または対応するラセミ化合物と適当な光学活性な酸もしくは塩基との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶により調製することができる。
【００４６】
式Ｉａの化合物の好ましい群において、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択され、
Ｒ３は、フェニルまたはピリジニルから選択され、前記の基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択され、
Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピリミジニル、ピリジニルおよびピリダジニルから選択され、前記の基の各々は、ハロ、ＣＮ、メチルおよびＯＣＨ３から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、前記ピリジニルまたは前記フェニルは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよびＯＣＨ３から独立して選択される１〜２個の基によって置換されており、
Ｒ８は、Ｈ、メチルおよびエチルから選択され、
Ｒ９は、Ｈおよびメチルから選択される。
【００４７】
Ｒ６は、以下の群から選択されることが好ましい。
【００４８】
【化７】
2009503048.tif 000008
【００４９】
Ｒ７は、以下の群から選択されることが好ましい。
【００５０】
【化８】
2009503048.tif 000009
【００５１】
Ｒ１０は、以下の群から選択されることが好ましい。
【００５２】
【化９】
2009503048.tif 000010
【００５３】
式Ｉａの好ましい化合物は、
【００５４】
【化１０】
2009503048.tif 000011
またはそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグである（以下の実施例８を参照）。
【００５５】
ＷＯ２００６／０１９７８７（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ，Ｉｎｃ）は、一群のＭＣ４受容体作動薬を開示している。しかしながら、下部尿路機能障害の治療におけるそれらの使用は記述されていない。したがって、本発明の他の好ましい態様によれば、ＭＣ４受容体作動薬は、式（Ｉｂ）の化合物、
【００５６】
【化１１】
2009503048.tif 000012
またはそれらの薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＦ３、
（３）ＣＨ３、および
（４）ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、
（１）Ｃ１〜４アルキル、
（２）−ＣＦ３、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＣ１〜４アルキル、
（５）−ＯＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜４アルキル、および
（８）−ＣＮからなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、またはＲ３およびＲ４置換基は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員環を形成し、
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１〜８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−ヘテロアリール、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ６）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（２２）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、および
（２４）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３からなる群から選択され、
ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ５における任意のアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、または同じＲ５炭素原子上の２つの置換基は、炭素原子と一緒になって、３〜６員環を形成し、
各Ｒ６は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）フェニル、
（４）ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、および
（６）Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、置換されていないか、もしくはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、または２つのＲ６置換基は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜８員単環式もしくは二環式環系を形成し、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、または２である。
【００５７】
同様に、ＷＯ２００６／０２０２７７（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ，Ｉｎｃ）は、一群のＭＣ４受容体作動薬を開示している。しかしながら、下部尿路機能障害の治療におけるそれらの使用は記述されていない。したがって、本発明の他の好ましい態様によれば、ＭＣ４受容体作動薬は、式（Ｉｄ）の化合物、
【００５８】
【化１２】
2009503048.tif 000013
またはそれらの薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）−Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）−Ｃ１〜８アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、もしくはＲ３およびオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、および
（３）ヘテロアリールからなる群から選択され、
フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはＲ９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
各Ｒ３は、独立して、
（１）−Ｃ１〜８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（６）ハロゲン、
（７）−ＯＲ８、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｎ（Ｒ８）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、および
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３からなる群から選択され、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ３における任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、または同じ炭素原子上の２つのＲ３置換基は、炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
Ｒ４は、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−ＯＣ１〜６アルキル、および
（４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ５は、
（１）−ＣＦ３、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ２〜８アルケニル、
（４）−Ｃ２〜８アルキニル、
（５）−ＯＣ１〜８アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、および
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびビシクロアルキルは、置換されていないか、もしくはＲ３およびオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ５における任意のメチレン（ＣＨ２）は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、および
（３）−ＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、
（１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（３）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＳＲ８、および
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ８からなる群から選択され、
ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ７における任意のメチレン（ＣＨ２）は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、またはＲ７における任意のメチレン（ＣＨ２）上の２つのＣ１〜４アルキル置換基は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい３、４、５、または６員環を形成し、
各Ｒ８は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜８アルキル、
（３）−Ｃ２〜８アルケニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ９は、独立して、
（１）−Ｃ１〜８アルキル、
（２）−Ｃ２〜８アルケニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＲ８、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｎ（Ｒ８）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ８、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ８）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ８、
（２６）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、および
（２８）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＦ３からなる群から選択され、
ここで、アルケニル、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ９におけるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されており、または同じ炭素原子上の２つのＲ９置換基は、炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、
ｒは、１または２であり、
ｓは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、または２である。
【００５９】
下部尿路機能障害は、
（ｉ）腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁および混合性尿失禁を含む尿失禁（不随意尿漏出がある任意の状態）、
（ｉｉ）昼間頻度および切迫性の増加、および症状が尿漏れをもたらしてももたらさなくてもよい（尿漏れを伴うＯＡＢおよび尿漏れを伴わないＯＡＢ）夜間頻尿症、および切迫性失禁の症状のうちの１つまたは複数を含む過活動膀胱（ＯＡＢ）、ならびに
（ｉｉｉ）上記の症状のうちの１つまたは複数、および、ＢＰＨに伴う場合、終末時尿滴下、開始困難（ｈｅｓｉｔａｎｃｙ）、間欠性（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｃｙ）、怒責および低尿流（ｐｏｏｒ  ｆｌｏｗ）の追加症状のうちの少なくとも１つを含む下部尿路症状（ＬＵＴＳ）から選択されることが好ましい。
【００６０】
下部尿路機能障害は、尿失禁であることが好ましく、腹圧性尿失禁であることがより好ましい。
【００６１】
ＭＣ４受容体作動薬は、下部尿路機能障害を治療するために、単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用することができる。他の薬剤には、
・  トルテロジンおよびフェソテロジンなどのムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬
・  αアドレナリン作動性受容体拮抗薬、特に、α１アドレナリン作動性受容体拮抗薬またはα２アドレナリン作動性受容体拮抗薬
・  αアドレナリン作動性受容体作動薬または部分作動薬、特に、α１アドレナリン作動性受容体作動薬または部分作動薬、またはα２アドレナリン作動性受容体作動薬または部分作動薬
・  セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）
・  レボキセチンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）
・  ５ＨＴ２Ｃ作動薬（ＷＯ０４／０９６１９６を参照）
・  カプサイシンなどのバニロイド受容体（ＶＲ）拮抗薬
・  ガバペンチンまたはプレガバリンなどのα２δリガンド
・  シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよび５−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−エチル］−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３を参照）などのＰＤＥ５阻害薬
・  ＹＭ−１７８などのβ３アドレナリン作動性受容体作動薬または部分作動薬
・  カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）などのＮＫ１拮抗薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
したがって、ＭＣ４受容体作動薬化合物と上記に列挙した他の薬剤のうちの１つまたは複数との医薬組成物も、下部尿路機能障害の治療におけるそれらの使用のように、本発明に含まれる。本発明には、下部尿路機能障害の治療において同時に、別々にまたは順次に使用するための複合製剤として、本明細書に記載されているようなＭＣ４受容体作動薬、および上記のリストから選択される薬剤を含有する製品も含まれる。
【００６３】
ＭＣ４受容体作動薬化合物は、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）に透過することができることが好ましい。したがって、より広い態様によれば、本発明は、下部尿路機能障害を治療するための医薬品を製造するためのＭＣ４受容体作動薬化合物の使用であって、その化合物が、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）に透過することができる使用をさらに提供する。
【００６４】
適当なＣＮＳ透過能力を有する化合物は、所与の投与量の少なくとも２０重量％が血液脳関門を通過する化合物である。
【００６５】
一般的に、ＣＮＳ透過化合物は、以下の特性のうちの１つまたは複数を有する。
・  ４５０未満の分子量、
・  ９０Å２未満の極性表面積（ＰＳＡ）、
・  １〜３のｌｏｇ  Ｄ、および
・  ７．５〜１０．５のｐＫａ。
【００６６】
極性表面積は、ある分子内の極性原子（通常は、酸素、窒素および結合している水素）の表面の合計と定義される。古典的な方法によるＰＳＡの計算は、妥当な３Ｄ分子構造を作成し、表面自体を決定する必要性があるため、多大な時間を必要とする。代替方法として、異なる方法、位相幾何学的極性表面積（ＴＰＳＡ）が使用される。ＴＰＳＡを計算するための方法論は、「Ｆａｓｔ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｏｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ  ａｓ  ａ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｂａｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３：３７１４〜３７１７中でＥｒｔｌ他により詳細に記載されている。手短に言うと、この手順は、極性フラグメントの表形式の表面寄与の総和に基づいている。位相幾何学的極性表面積は、古典的３Ｄ  ＰＳＡと事実上同質の結果を提供する。
【００６７】
ｌｏｇ  Ｄは、ｐＨ７．４における分配係数（ｌｏｇ  Ｐ）である。分配係数は、ある物質が脂質（この場合はオクタノール）と水の間でどのように分配するか、したがって、その物質の親油性の尺度である。例えば、Ｌｅｖｉｎ、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、１９８０、２３、６８２〜６８４を参照されたい。
【００６８】
ｐＫａすなわち解離定数は、酸または塩基の強度の尺度である。この用語は、当業者によく知られている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６９】
用量および製剤
本発明において使用される化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【００７０】
有効な用量のＭＣ４受容体作動薬化合物を哺乳動物、特にヒトへ提供するために、任意の適当な投与経路を用いることができる。例えば、経口（口腔内および舌下投与を含む）、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。化合物は、経口で投与されることが好ましい。
【００７１】
用いられる活性成分の有効な用量は、用いられる特定の化合物、投与の方法、治療されている状態および治療されている状態の重症度によって異なることがある。そのような用量は、当業者が容易に確認することができる。
【００７２】
下部尿路機能障害の治療の場合、ＭＣ４受容体作動薬化合物は、体重１ｋｇ当たり約０．００１ミリグラム（ｍｇ）〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、特に約０．００２ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量範囲で、好ましくは経口で単一量として、または鼻内スプレーとして与えられる。例えば、経口投与は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの全１日量を必要とすることがあるが、静脈内投与量は、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇを必要とするに過ぎないことがある。全１日量は、１回量または分割量で投与することができ、医師の判断で、本明細書に示される典型的な範囲から外れることがある。
【００７３】
これらの用量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるであろう。
【００７４】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下すること、および／または化合物が口から直接血流に入る口腔内、舌もしくは舌下投与を含むことができる。
【００７５】
経口投与に適している製剤には、錠剤；多粒子剤もしくはナノ粒子剤、液剤、または散剤を含有する軟質もしくは硬質カプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを含む）；咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル剤；高速分散性剤形；フィルム剤；膣坐剤；噴霧剤；および口腔／粘膜付着性パッチ剤などの固体、半固体および液体システムが含まれる。
【００７６】
液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えばサシェから、固体の再構成によっても調製することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
【００７８】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。一般的に、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めるものとする。
【００７９】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。
【００８０】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【００８１】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。一般的に、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【００８２】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【００８３】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【００８４】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。代替方法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、または融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【００８５】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【００８６】
ヒトまたは動物使用のために消費できる経口フィルム剤は、通常、速溶性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、通常、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤の一部の成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【００８７】
ＭＣ４受容体作動薬化合物は、水溶性または非水溶性であってよい。通常、水溶性化合物は、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には、２０重量％〜５０重量％を占める。あまり溶けない化合物は、組成物の大部分、典型的には溶質の８８重量％までを占めることがある。代替方法として、ＭＣ４受容体作動薬化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【００８８】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、通常、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００８９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【００９０】
通常、フィルム剤は、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、通常は複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引によって行うことができる。
【００９１】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【００９２】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００９３】
ＭＣ４受容体作動薬化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【００９４】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【００９５】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【００９６】
非経口液剤の調製において使用されるＭＣ４受容体作動薬化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【００９７】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよび半固体ならびに薬物を負荷したｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｄｌ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む懸濁剤が含まれる。
【００９８】
ＭＣ４受容体作動薬化合物は、皮膚または粘膜へ、局所に、経皮的に（皮内に）（（ｉｎｔｒａ）ｄｅｒｍａｌｌｙ）、または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００９９】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１００】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１０１】
また、ＭＣ４受容体作動薬化合物は、鼻腔内または吸入により、通常は、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１０２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０３】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０１０４】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１０５】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、ＭＣ４受容体作動薬化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。
【０１０６】
プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０７】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１０８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１０９】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、ＭＣ４受容体作動薬化合物０．００１ｍｇ〜１０ｍｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。通常、全１日量は、１回量か、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲とする。
【０１１０】
ＭＣ４受容体作動薬化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１１１】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１２】
ＭＣ４受容体作動薬化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０１１３】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１１４】
ＭＣ４受容体作動薬化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１１５】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見いだすことができる。
【０１１６】
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０１１７】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、姑息的および予防的治療が含まれる。
【０１１８】
生物学的アッセイ
本発明において利用されるＭＣ４受容体作動薬は、他のＭＣ受容体サブタイプよりＭＣ４受容体に対して選択的であることが好ましい。受容体サブタイプ選択性を決定するための方法は、当業者によく知られており、Ｐａｌｕｃｋｉ他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１５巻、１号、２００５年１月３日、１７１〜１７５ページによってＭＣ受容体サブタイプについて記載されている。ＭＣ４受容体作動薬は、ＭＣ３および／またはＭＣ５受容体についての結合親和性を超える、好ましくは１０倍を超える、より好ましくは１００倍を超えるＭＣ４受容体に対する結合親和性を有することが好ましい。
【０１１９】
本発明によれば、ＭＣ４受容体作動薬、特に式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｄの化合物は、過活動膀胱、昼間頻度の増加、夜間頻尿症、切迫性、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁および混合性尿失禁を含む尿失禁（不随意尿漏出がある任意の状態）、尿失禁に伴う過活動膀胱、遺尿症、夜尿症、持続性尿失禁、性交中の失禁などの状況的尿失禁、ならびに良性前立腺肥大に伴う下部尿路症状（ＢＰＨに伴うＬＵＴＳ）を含むがこれらに限定されない下部尿路機能障害の状態の治療に有用である。下部尿路機能に対するそのような化合物の活性、すなわち下部尿路機能障害を含む状態の治療におけるそれらの潜在的な有用性は、当業者に知られており、文献（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．他、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．（Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ、Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．、Ｃａｒｄｏｚｏ，Ｃ．、Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．およびＷｅｉｎ，Ａ．編、Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ：Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．）２００２：８３〜１６３；Ｂｒｕｎｅ  ＭＥ他、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１、１６６：１５５５〜９；ＷＯ２００５／０１０５３４）中にしばしば記載される多くの標準的なｉｎ  ｖｉｖｏモデルを利用して検討および評価することができる。一例として、本発明において使用される化合物を、以下のモデルにおいて、そのような効果についてテストすることができる。
【０１２０】
・  モルモットにおける膀胱容量および外尿道括約筋（ＥＵＳ）機能の検討：
実験は、体重が約５００ｇの成熟雌性モルモットで行う。始めに、すべての動物を、酸素（３〜４Ｌ／分）中で運ばれるハロタン（４％）で麻酔し、ウレタン（２５％  ｗ／ｖ；０．５ｍｌ／１００ｇ体重）で適切な手術用水準（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐｌａｎｅ）に維持する。気管、頸静脈および頸動脈にそれぞれ、呼吸換気、試験化合物の注射および血圧のモニタリングのためにカニューレを挿入する。正中開腹術を行って膀胱を露出させ、膀胱内圧測定チューブを、小さな切開を通して膀胱のドームに挿入し、所定の位置に確保する。次いで、腹部創を、外瘻とした膀胱内圧測定チューブの周りでしっかりと閉じ、チューブをそれぞれ、膀胱を満たすため、および膀胱内圧を記録するために注入ポンプおよび圧力トランスデューサーに接続する。筋電図（ＥＭＧ）リード線を、恥骨結合の背面に向かい合っているＥＵＳの横紋筋層に挿入する。ＥＭＧリードを、適切な増幅および電気的フィルターシステムに接続すると、ＥＵＳの電気的活動の変化は、オシロスコープ上に示され、適切なコンピュータソフトウェアを介して記録される。
【０１２１】
術後３０分の安定化期間後、膀胱を、排尿反射の開始が観察されるまで、生理的食塩水（室温）により１５０μｌ／分の速度で満たす。排尿後、膀胱を、外瘻とした膀胱内圧測定チューブを介して排液する。次いで、膀胱充満を少なくとも３回（または、反復可能な充満サイクルが実現されるまで）繰り返し、排尿開始に関する平均膀胱閾値容量を定める。ＥＵＳのＥＭＧ活動および膀胱内（膀胱）圧を、膀胱充満の間中記録する。続いて、試験化合物またはビヒクルを、ボーラス投与または一定注入を利用して静脈内に注射し、排尿が起きるまで膀胱充満を再開し（１５０μｌ／分）、次いで、膀胱を、前と同様に排液し、このプロセスを、漸増投与量の試験化合物を添加しながら繰り返す（２回の排尿反応を、各化合物濃度にて測定する）。排尿を開始する閾値膀胱容量および／またはＥＵＳのＥＭＧ活動の変化は、下部尿路機能に対する化合物の活性を示している。
【０１２２】
・  モルモットにおける腹圧下尿漏出圧の検討：
実験は、体重が約５００ｇの成熟雌性モルモットで行う。始めに、すべての動物を、酸素（３〜４Ｌ／分）中で運ばれるハロタン（４％）で麻酔し、ウレタン（２５％  ｗ／ｖ；０．５ｍｌ／１００ｇ体重）で適切な手術用水準に維持する。気管、頸静脈および頸動脈にそれぞれ、呼吸換気、試験化合物の注射および血圧のモニタリングのためにカニューレを挿入する。正中開腹術を行って膀胱を露出させ、膀胱内圧測定チューブを、小さな切開を通して膀胱のドームに挿入し、所定の位置に確保する。次いで、腹部創を、外瘻とした膀胱内圧測定チューブの周りでしっかりと閉じ、チューブをそれぞれ、膀胱を満たすため、および膀胱内圧を記録するために注入ポンプおよび圧力トランスデューサーに接続する。筋電図（ＥＭＧ）リード線を、恥骨結合の背面に向かい合っているＥＵＳの横紋筋層に挿入する。ＥＭＧリードを、適切な増幅および電気的フィルターシステムに接続すると、ＥＵＳの電気的活動の変化は、オシロスコープ上に示され、適切なコンピュータソフトウェアを介して記録される。
【０１２３】
術後３０分の安定化期間後、膀胱を、排尿反射の開始が観察されるまで、生理的食塩水（室温）により１５０μｌ／分の速度で満たす。排尿後、膀胱を、外瘻とした膀胱内圧測定チューブを介して排液する。次いで、膀胱充満を少なくとも３回（または、反復可能な充満サイクルが実現されるまで）繰り返し、排尿開始に関する平均膀胱閾値容量を定める。ＥＵＳのＥＭＧ活動および膀胱内（膀胱）圧を、膀胱充満を通じて記録する。続いて、膀胱を、生理的食塩水でこの閾値容量の７５％まで満たし（１５０μｌ／分）、特別に組み立てたフレームを使用することにより、漸増荷重を、尿道で液体の漏出が観察されるまで、膀胱の位置のすぐ吻側の動物の腹部の腹側表面に加える。このプロセスを少なくとも３回繰り返し、コントロール反応を定める。ＥＵＳのＥＭＧ活動および膀胱内圧を始めから終わりまで記録する。続いて、漸増濃度の試験化合物またはビヒクルを、ボーラス投与または一定注入を利用して静脈内に注射し、荷重で誘発される漏出反応を各濃度にて再検討する。漏出を誘発するのに必要な腹部荷重および／または漏出の直前に記録される最高のＥＵＳのＥＭＧ活動の変化は、下部尿路機能に対する化合物の活性を示している。
【０１２４】
・  モルモット尿道内圧測定の検討：
実験は、体重が約５００ｇの成熟雌性モルモットで行う。始めに、すべての動物を、酸素（３〜４Ｌ／分）中で運ばれるハロタン（４％）で麻酔し、ウレタン（２５％  ｗ／ｖ；０．５ｍｌ／１００ｇ体重）で適切な手術用水準に維持する。気管、頸静脈および頸動脈にそれぞれ、呼吸換気、試験化合物の注射および血圧のモニタリングのためにカニューレを挿入する。正中開腹術を行って膀胱を露出させ、膀胱内圧測定チューブを、小さな切開を通して膀胱のドームに挿入し、所定の位置に確保する。次いで、腹部創を、外瘻とした膀胱内圧測定チューブの周りでしっかりと閉じ、チューブをそれぞれ、膀胱を満たすため、および膀胱内圧を記録するために注入ポンプおよび圧力トランスデューサーに接続する。筋電図（ＥＭＧ）リード線を、恥骨結合の背面に向かい合っているＥＵＳの横紋筋層に挿入する。ＥＭＧリードを、適切な増幅および電気的フィルターシステムに接続すると、ＥＵＳの電気的活動の変化は、オシロスコープ上に示され、適切なコンピュータソフトウェアを介して記録される。
【０１２５】
術後３０分の安定化期間後、膀胱を、排尿反射の開始が観察されるまで、生理的食塩水（室温）により１５０μｌ／分の速度で満たす。排尿後、膀胱を、外瘻とした膀胱内圧測定チューブを介して排液する。次いで、膀胱充満を少なくとも３回（または、反復可能な充満サイクルが実現されるまで）繰り返し、排尿開始に関する平均膀胱閾値容量を定める。続いて、膀胱を、この閾値容量の７５％まで満たし（１５０μｌ／分）、尿道緊張度（ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｔｏｎｅ）（最大尿道内圧（ＰＵＰ）、機能的尿道長（ＦＵＬ）および閉鎖圧（ＣＰ））を、外尿道口を通して膀胱に挿入されている３Ｆ  Ｍｉｌｌａｒ圧力トランスデューサー（Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳ）を用いて評価する。次いで、尿道のＭｉｌｌａｒ圧力トランスデューサーを、１ｃｍ／ｍｉｎの速度で尿道長に沿って引き抜くと（尿道プルスルー）、ＰＵＰ、ＦＵＬおよびＣＰを測定することができる。尿道プルスルーを、４つの再現性のある尿道プロファイルが観察されるまで２分ごとに繰り返す。続いて、漸増濃度の試験化合物またはビヒクルを、ボーラス投与または一定注入を利用して静脈内に注射し、さらに４回の尿道プルスルーを、検討する各濃度にて行う。ＰＵＰ、ＦＵＬ、ＣＰまたはＥＵＳのＥＭＧ活動の変化は、下部尿路機能に対する化合物の活性を示している。
【０１２６】
・  イヌ尿道内圧測定の検討（テストＡ）：
雌性ビーグル犬（１０〜１５ｋｇ）を、右橈側皮静脈を介して０．５ｍｌ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）投与するペントバルビトンナトリウム（６０ｍｇ／ｍＬ溶液）で麻酔する。麻酔の導入直後、イヌに挿管し、酸素の人工呼吸により呼吸を補助する。呼気終末ＣＯ２を、Ｄａｔｅｘ  ＣＯ２／Ｏ２モニターを用いて継続的にモニターし、４．５〜４．８％に維持し、体温を、３７℃〜３８℃に維持する。右内側大腿を切開し、化合物の投与および体液維持のためにポリエチレンカテーテル（６Ｆ）を右大腿静脈に挿入する。静脈アクセスが行われた直後に、α−クロラロース（１％  ｗ／ｖ）のボーラスＩＶ投与量を３５ｍｇ／ｋｇで投与する。血液採取のためにポリエチレンカテーテル（４Ｆ）を右大腿動脈に挿入する。右前肢を切開し、上腕の静脈および動脈を摘出し、麻酔の維持は、右上腕静脈に挿入されたポリエチレンカテーテル（６Ｆ）を介して１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの速度で静脈内投与されるα−クロラロース／ホウ砂で行う。開腹術を、正中線を介して臍から恥骨結合の頂点まで行い、膀胱を露出させるために腹膜を露出させる。両方の尿管に、ポリエチレンカテーテル（６Ｆ）で腎臓に向かってカニューレを挿入し、尿を外部に集め、膀胱に、ポリエチレンカテーテル（６Ｆ）でドームを通してカテーテルを挿入し、カテーテルを、圧力トランスデューサーに接続する。１０〜１５ｍｍＨｇの一定膀胱圧を維持するため、尿を除去し、周囲温度の食塩水を膀胱に注入する。外科手順の終了直後に、追加のボーラス投与量のα−クロラロース／ホウ砂溶液を、３５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与し、動物を約１時間安定化させ、その間に血行動態および泌尿器科パラメーターをモニターした。
【０１２７】
尿道緊張度（最大尿道内圧（ＰＵＰ）、機能的尿道長（ＦＵＬ）および閉鎖圧（ＣＰ））を、外尿道口を通して膀胱に挿入されている８Ｆ  Ｍｉｌｌａｒ圧力トランスデューサー（Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳ）を用いて評価する。次いで、尿道のＭｉｌｌａｒ圧力トランスデューサーを、１ｃｍ／ｍｉｎの速度で尿道長に沿って引き抜くと（尿道プルスルー）、ＰＵＰ、ＦＵＬおよびＣＰを測定することができる。尿道プルスルーを、少なくとも４つの再現性のある尿道プロファイルが観察されるまで６分ごとに繰り返す。続いて、漸増濃度の試験化合物またはビヒクルを、ボーラス投与または一定注入を利用して静脈内に注射し、さらに少なくとも４回の尿道プルスルーを、検討する各濃度にて行う。ＰＵＰ、ＦＵＬまたはＣＰの変化は、下部尿路機能に対する化合物の活性を示している。
【０１２８】
・  自然発症高血圧ラットにおける膀胱容量および外尿道括約筋（ＥＵＳ）機能の検討：
実験は、体重が約２５０〜３００ｇの成熟雌性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）で行う。始めに、すべての動物を、酸素（３〜４Ｌ／分）中で運ばれるイソフルラン（４％）で麻酔し、ウレタン（２５％  ｗ／ｖ；０．５ｍｌ／１００ｇ体重）で適切な手術用水準に維持する。気管、頸静脈および頸動脈にそれぞれ、呼吸換気、試験化合物の注射および血圧のモニタリングのためにカニューレを挿入する。正中開腹術を行って膀胱を露出させ、膀胱内圧測定チューブを、小さな切開を通して膀胱のドームに挿入し、所定の位置に確保する。次いで、腹部創を、外瘻とした膀胱内圧測定チューブの周りでしっかりと閉じ、チューブをそれぞれ、膀胱を満たすため、および膀胱内圧を記録するために注入ポンプおよび圧力トランスデューサーに接続する。筋電図（ＥＭＧ）リード線を、恥骨結合の背面に向かい合っているＥＵＳの横紋筋層に挿入する。ＥＭＧリードを、適切な増幅および電気的フィルターシステムに接続すると、ＥＵＳの電気的活動の変化は、オシロスコープ上に示され、適切なコンピュータソフトウェアを介して記録される。
【０１２９】
術後３０分の安定化期間後、膀胱を、排尿反射の開始が観察されるまで、生理的食塩水（室温）により４５〜１００μｌ／分の速度で満たす。排尿後、膀胱を、外瘻とした膀胱内圧測定チューブを介して排液する。次いで、膀胱充満を少なくとも３回（または、反復可能な充満サイクルが実現されるまで）繰り返し、排尿開始に関する平均膀胱閾値容量を定める。ＥＵＳのＥＭＧ活動および膀胱内（膀胱）圧を、膀胱充満の間中記録する。続いて、試験化合物またはビヒクルを、ボーラス投与または一定注入を利用して静脈内に注射し、排尿が起きるまで膀胱充満を再開し、次いで、膀胱を、前と同様に排液し、このプロセスを、漸増投与量の試験化合物を添加しながら繰り返す（２回の排尿反応を、各化合物濃度にて測定する）。排尿を開始する閾値膀胱容量および／またはＥＵＳのＥＭＧ活動の変化は、下部尿路機能に対する化合物の活性を示している。
【０１３０】
・  覚醒卵巣摘除マウスにおける排尿容量の検討：
卵巣摘除成熟雌性マウスに、ビヒクルまたは漸増濃度の化合物を投与し（経口でまたは皮下に）、水を自由に摂取させながら３時間、個別のメタボール（ｍｅｔａｂｏｌｅｓ）に入れる。各マウスによって排泄される尿を、各メタボールの下に置かれた容器内の円錐形のスポンジ上に捕捉し、このスポンジは、糞ペレットも払いのける。３時間以内に排泄される尿の総容積および排尿ごとの尿の容積を、収集容器の直下に置かれた天秤によって測定する。排尿ごとの尿の平均容積および排尿事象の頻度を、ビヒクル処置群と化合物処置群（１群当たりｎ＝１６まで）の間で比較する。総尿排泄量の変化がない場合のこれらのパラメーターの変化は、下部尿路機能に対する化合物の活性を示している。
【０１３１】
・  覚醒遠隔測定自然発症高血圧ラットにおける排尿容量および膀胱活性の検討：
成熟雌性自然発症高血圧ラットに、ビヒクルまたは漸増濃度の化合物を投与し（経口でまたは皮下に）、水を自由に摂取させながら３時間、個別のメタボールに入れる。各ラットによって排泄される尿を、各メタボールの下に置かれた容器内の円錐形のスポンジ上に捕捉し、このスポンジは、糞ペレットも払いのける。３時間以内に排泄される尿の総容積および排尿ごとの尿の容積を、収集容器の直下に置かれた天秤によって測定する。排尿ごとの尿の平均容積および排尿事象の頻度を、ビヒクル処置群と化合物処置群（１群当たりｎ＝１６まで）の間で比較する。総尿排泄量の変化がない場合のこれらのパラメーターの変化は、下部尿路機能に対する化合物の活性を示している。
【０１３２】
ＭＣ４受容体機能アッセイ
アッセイ概念
ヒトＭＣＲ４受容体サブタイプに対する化合物活性の測定は、組換えヒトＭＣＲ４受容体とβ−ラクタマーゼ遺伝子レポーターの両方を安定に発現するように操作された不死化ＣＨＯ−Ｋ１細胞系（ＣＨＯ−Ｋ１−ＭＣ４Ｒ−ＣＲＥ−β−ラクタマーゼ）を用いて行った。この細胞系は、Ｚａｃｃｏｌｏ他（Ｚａｃｃｏｌｏ，Ｍ．、（２０００）Ｎａｔｕｒｅ、２（１）；２５〜２９）によって概説されているプロトコルに類似したプロトコルを用いて操作した。
【０１３３】
この細胞系におけるＭＣＲ４受容体の化合物誘発性活性化は、酵素β−ラクタマーゼの産生、および細胞内蓄積を刺激する。産生されるβ−ラクタマーゼ酵素の量は、試験化合物が細胞上に存在するＭＣＲ４受容体を活性化する程度に正比例し、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販されているβ−ラクタマーゼ遺伝子レポーター分析キットを用いて定量化される。この技術およびアッセイプロトコルについての詳細な説明は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎウェブサイト（ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から入手可能である。以下に列挙するプロトコルは、そのアッセイ方法論の要約を提供する。
【０１３４】
細胞系において発現されるＭＣＲ４受容体の化合物誘発性活性化によって産生されるβ−ラクタマーゼ酵素の量は、４０５ｎｍの波長で励起し、４５０ｎｍおよび５３０ｎｍの波長で放出されるエネルギーを測定するように設定されたＬｊｌ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔ（商標）ＨＴ９６．３８４プレートリーダーを用いて定量化した。細胞応答は、４５０ｎｍの波長で放出される測定エネルギーを５３０ｎｍの波長で放出される測定エネルギーで除することにより定量化した。続いて、曲線適合プログラムを用いてデータ分析を行い、試験化合物の見掛けの効力（ＥＣ５０として表され、最高の化合物誘発性応答の５０％を誘発する有効化合物濃度と定義される）を、適合する曲線から外挿した。
【０１３５】
材料
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから：Ｇｌｕｔａｍａｘ−１添加のダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、カタログ番号３２４３０−０２７；非必須アミノ酸、カタログ番号１１４０−０．３５；ジェネティシン（Ｇ４１８）、カタログ番号１０１３１−０２７；細胞解離緩衝液（酵素非含有ＰＢＳベースの）、カタログ番号１３１５１−０１４；リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（ｗ／ｏ  Ｃａ２＋およびＭｇ２＋）、カタログ番号１４１９０−０９４；ＣＣＦ４−ＡＭ、カタログ番号Ｋ１０２８；プルロニックＦ１２７ｓ溶液（溶液Ｂ）、カタログ番号Ｋ１０２６Ｎ；２４％ＰＥＧおよび１８％ＴＲ４０溶液（溶液Ｃ）、カタログ番号Ｋ１０２６Ｎ；ゼオシン、カタログ番号Ｒ２５０−０５。
【０１３６】
Ｓｉｇｍａから：ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、カタログ番号Ｆ７５２４；ピルビン酸ナトリウム、カタログ番号Ｓ８６３６；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、カタログ番号Ｈ０８８７；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、カタログ番号Ｄ−８４１８；シクロヘキサミド（Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、カタログ番号Ｃ−７６９８；トリパンブルー溶液、カタログ番号Ｔ−４４２４；プロベネシド、カタログ番号Ｐ８７６１；ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カタログ番号Ａ２１５３；プルロニックＦ−１２７、カタログ番号９００３−１１−６。
【０１３７】
Ｇｉｌｓｏｎから：１０μｌ〜１０００μｌ範囲のピペット。
【０１３８】
Ｈｅｒｅａｕｓから：ヘラセル（Ｈｅｒａ  Ｃｅｌｌ）ＣＯ２細胞インキュベーター。
【０１３９】
Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから：ＢｉｏＭａｔ２  Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ安全キャビネット
【０１４０】
Ｌｊｌ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから：４０５ｎｍの波長で励起し、４５０ｎｍおよび５３０ｎｍの波長で放出されるエネルギーを測定するように設定されたＡｎａｌｙｓｔ（商標）ＨＴ９６．３８４プレートリーダー。
【０１４１】
Ｂａｃｈｅｍから：α−メラニン細胞刺激ホルモンα−ＭＳＨ、カタログ番号Ｈ１０７５、陽性対照化合物として使用する。
【０１４２】
緩衝液
ＣＣＦ４−ＡＭを、１００％ＤＭＳＯに溶かして１ｍＭの最終溶液濃度とした。この溶液を溶液Ａと呼んだ。
【０１４３】
プロベネシドを、２００ｍＭ  ＮａＯＨに溶かして２００ｍＭの最終溶液濃度とした。この溶液を溶液Ｄと呼んだ。
【０１４４】
β−ラクタマーゼアッセイ色素溶液の組成：アッセイ色素溶液１０７２μｌの場合、溶液Ａ１２μＬ、溶液Ｂ６０μＬ、溶液Ｃ９２５μＬおよび溶液Ｄ７５μＬを混ぜ合わせる。
【０１４５】
消耗品
Ｇｒｅｉｎｅｒから：３８４ウェル黒色μ透明底Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅアッセイプレート、カタログ番号７８１０９１。
【０１４６】
Ｃｏｓｔａｒから：２〜５０ｍｌ容積の滅菌ピペット、Ｐ１０〜Ｐ１０００の滅菌チップ；滅菌レザバー、カタログ番号４８７８；Ｔ２２５フラスコベントキャップ、カタログ番号３００１。
【０１４７】
化合物調製物
始めに、すべての試験化合物をＤＭＳＯに溶かして４ｍＭの化合物濃度とし、次いで、２．５％  ｖ／ｖ  ＤＭＳＯおよび０．０５％  ｗ／ｖプルロニックＦ−１２７を含有するＰＢＳ中のアッセイのためにさらに希釈し、最終アッセイ濃度として望ましい濃度の５倍を超える実際の濃度とした。
【０１４８】
日々の細胞培養
細胞を、成長培地５０ｍｌが入っているＴ２２５ベントキャップフラスコ中で培養し、３７℃の温度の細胞インキュベーター中、および５％ＣＯ２を含有する環境中に維持した。ＣＨＯ−Ｋ１−ＭＣ４Ｒ−ＣＲＥ−β−ラクタマーゼ用の成長培地の組成は、Ｇｌｕｔａｍａｘ−１、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％  ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸および８００μｇ／ｍｌジェネティシンを添加し、さらに２００μｇ／ｍｌゼオシンを添加した９０％  ｖ／ｖ  ＤＭＥＭとした。細胞が８０〜９０％の密集度に達したら、先ず、存在する成長培地を除去し、次いで、３７℃の温度まで予め温めたＰＢＳで洗浄することにより細胞を収集した。次いで、このＰＢＳを除去し、細胞解離液５ｍｌをフラスコに加えた。これらの細胞を、３７℃の温度に設定した細胞インキュベーター中、および５％ＣＯ２を含有する環境中で５分間インキュベートし、細胞を解離させた。細胞が解離したら、予め温めた成長培地を加え、細胞を再懸濁し、穏やかに混合し、ピペッティングにより単一の細胞懸濁液を得た。次いで、この細胞懸濁液を、実験のために使用するか、または細胞培養を永続化するために新しいＴ２２５フラスコに移した。
【０１４９】
アッセイ手順
アッセイの１日目に、細胞を前述のように収集した。５％ＦＣＳを含有する改良成長培地中で２×１０５細胞／ｍｌの細胞懸濁液を調製し、この細胞懸濁液４０μｌを、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル黒色μ透明底Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅアッセイプレートの各ウェル中に加えた。
【０１５０】
次いで、細胞プレートを、３７℃の温度にて５％ＣＯ２を含有する環境中に一夜維持した細胞インキュベーターに戻した後、第２アッセイ日にアッセイを行った。
【０１５１】
アッセイの２日目に、細胞プレートを細胞インキュベーターから取り出し、試験化合物溶液１０μＬをアッセイプレートに移した。次いで、アッセイプレートを３７℃に設定した５％ＣＯ２を含有する環境中の細胞インキュベーターに移し、４時間放置した。このインキュベーション時間後、プレートをインキュベーターから取り出し、β−ラクタマーゼアッセイ色素溶液１０μＬを各ウェルに加え、プレートを細胞インキュベーターに戻した。さらに６０分のインキュベーション時間後、プレートをインキュベーターから取り出し、定量化のためにＬｊｌ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔ（商標）ＨＴ９６．３８４プレートリーダーに移した。
【０１５２】
この機能アッセイにおいてβ−ラクタマーゼ酵素レベルの統計的に有意な増加（対照ビヒクル溶液に比較して）を促す化合物は、ＭＣ４受容体作動薬と見なされる。本発明において使用されるＭＣ４受容体作動薬化合物は、以下の実施例８の化合物（上述の仮米国特許出願６０／７０６，１９１、出願人の整理番号ＰＣ３３０２０で初めて開示された）に比較して少なくとも５０％作動薬であることが好ましい。それらは、以下の実施例８の化合物に比較して、完全作動薬であることがより好ましい。
【０１５３】
ＭＣ４受容体結合アッセイ−ＡＧＲＰ阻害
アグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）は、ＭＣ４受容体に対して高親和性の内因性拮抗薬である（Ｌｕ他、１９９４、Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：７９９〜８０２；Ｏｌｌｍａｎ他、１９９７、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１３５〜１３８）。ＡＧＲＰレベルは、絶食によってアップレギュレートされる（ＭｉｚｕｎｏおよびＭｏｂｂｓ  １９９９、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１４０：４５５１〜４５５７）ため、ＡＧＲＰの結合を阻害するＭＣ４受容体を介して作用する抗肥満薬の能力を評価することは重要である。ＡＧＲＰのこのＣ末端フラグメントは、ＭＣ４Ｒ結合決定基を含有することが確認されている（Ｙａｎｇ他、１９９９、Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １３：１４８〜１５５）ため、［１２５Ｉ］ＡＧＲＰ（８７〜１３２）に対する競合結合アッセイを用い、ＭＣ４Ｒを発現する細胞由来の膜とのＡＧＲＰの結合を阻害する能力について化合物を評価することができる。この目的で、ＭＣ４Ｒを発現する細胞に均質化を行い、分画遠心法により膜フラグメントを単離した。ＣＨＯ−ＣＲＥ  ＭＣ４Ｒ細胞膜（１２μｇタンパク質）を、０．３ｎＭ［１２５Ｉ］ＡＧＲＰ（８７〜１３２）および１１半対数（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）濃度のコンペティターリガンドと共に、緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５％  ＢＳＡ  ｐＨ７．０）１００μｌの総容積で二重にインキュベートした。非特異的結合は、１μＭ  ＳＨＵ９１１９を含めることにより決定した。反応は、膜の添加により開始させ、プレートを、室温にて２時間インキュベートした。反応は、真空ハーベスターを用いるＧＦ／Ｃフィルター（１％ＰＥＩに予浸した）上の迅速な濾過と、続く氷冷洗浄緩衝液（５００ｍＭ  ＮａＣｌを含有する結合緩衝液）の５回の２００μｌ洗浄液により終了させた。フィルターを５０μｌシンチレーション液に浸漬し、存在する放射能の量を、液体シンチレーションカウンティングにより決定した。Ｋｉ値は、適切なソフトウェアを用いるデータ分析により決定した。
【０１５４】
本発明において使用される化合物は、約１００ｎＭより低い、より好ましくは２０ｎＭより低い、ＡＧＲＰに対するＫｉ値として表されるＭＣ４受容体における結合定数を示すことが好ましい。
【０１５５】
米国特許出願６０／７０６，１９１（出願人の整理番号ＰＣ３３０２０）に開示されている化合物の調製
以下の経路は、式（Ｉａ）の化合物を合成する方法を図示している。当業者は、他の方法が等しく実行可能であることを理解しているであろう。
【０１５６】
スキーム１は、必要な場合に適当な塩基および／または添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または４−ジメチルアミノピリジンなど）を加える、中間体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のペプチドカップリングを介する式（Ｉａ）の化合物の調製を図示している。
【０１５７】
【化１３】
2009503048.tif 000014
【０１５８】
スキーム１における化合物（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉａ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。
【０１５９】
用いられる代替条件は、一般式（ＩＩ）のピペリジン（アミン）および一般式（ＩＩＩ）のピロリジン（酸）の溶液を、室温にて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または酢酸エチル中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）と一緒に攪拌するものである。代替の適当な手順は、ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃ中、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）または１−プロピルホスホン酸環状無水物と一緒に一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）の中間体化合物の溶液を攪拌することである。上述の溶媒の代わりに、任意の適当な不活性溶媒を使用することができ、不活性溶媒は、カルボン酸または一級もしくは二級アミンを含有しない溶媒を意味する。カップリング試薬の各々の少なくとも１当量を使用しなければならず、望ましい場合、過剰の一方または両方を使用することができる。
【０１６０】
スキーム２は、保護基戦略の利用を介する、一連のＲ６基を有する一般式（Ｉａ）の化合物を調製するための代替経路を図示している。
【０１６１】
【化１４】
2009503048.tif 000015
【０１６２】
スキーム２における化合物（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉａ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。ＰＧは、窒素保護基である。
【０１６３】
スキーム２において、一般式（ＩＩ）のアミン中間体および一般式（ＩＶ）の保護されたピロリジン酸中間体を、スキーム１において前に記載したような標準的なペプチドカップリング方法を用いてカップリングさせると、一般式（Ｖ）のカップリングされ保護された中間体が得られ、その中間体から、標準的な脱保護戦略を用いて窒素保護基を除去し、Ｒ６＝Ｈである一般式（Ｉ）の化合物が得られる。任意の適当な窒素保護基を使用することができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９に記載されているように）。本明細書で使用するのに適している一般的な窒素保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、これは、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素などの酸で処理することにより容易に除去される。
【０１６４】
アルキルおよびシクロアルキル基などの代替置換基は、従来のアルキル化技法を用いることによりＲ６に導入することができる。二級アミンのアルキル化に適している方法には、
（ｉ）ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、場合により酢酸の存在下、アルデヒドまたはケトンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤との反応、
（ｉｉ）不活性溶媒中、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、ハロゲン化アルキルまたは適当に活性化されたアルコール誘導体（例えば、スルホン酸エステルとして）との反応が含まれる。
【０１６５】
アリールおよびヘテロアリール基は、芳香族前駆体からの適当な脱離基の置換によりＲ６に導入することができる。適当な脱離基には、ハロゲンが含まれる。特定の場合、必要なカップリング生成物を得るために、場合により１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビスジフェニルホスフィンなどのホスフィンリガンドと組み合わせた遷移金属触媒（例えば、パラジウム、銅）が必要とされることがある。ケトンおよびエステル基は、文献の前例ならびに本明細書における実施例および調製を参照することにより当業者によく知られているであろう技法によってＲ６に導入することができる。
【０１６６】
スキーム３ａは、一般式（ＶＩ）の不飽和エステル中間体から一般式（ＩＩＩ）のピロリジン酸中間体を調製するための経路を図示している。
【０１６７】
【化１５】
2009503048.tif 000016
【０１６８】
スキーム３における化合物（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）に関して、Ｒ６およびＲ７の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。ＰＧ２は、適当なカルボン酸保護基である。式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、または文献の前例および／または本明細書における調製を参照して当業者によく知られているであろう。
【０１６９】
一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（Ｘ）のアルデヒド中間体の、適当なイリド、例えば、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル、または例えば、トリメチルホスホノアセテートの脱プロトンから生じるホスホネートアニオンとのウィッティッヒまたは類似のオレフィン化により、主に望ましいトランス異性体として製造することができる。
【０１７０】
文献中には、標準的なエステル化方法を用いる前駆体桂皮酸誘導体（ＶＩＩ）のエステル化、またはパラジウム触媒およびトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、芳香族ハロゲン化物（ＶＩＩＩ）とアクリル酸ｔ−ブチルなどの適当なアクリレート誘導体（ＩＸ）のヘック反応を含む、一般式（ＶＩ）の不飽和エステル中間体を製造するための多くの代替方法が存在する。
【０１７１】
得られる一般式（ＶＩ）のＥ−オレフィン中間体に、一般式（ＸＩ）のイリド前駆体との反応による［３＋２］−アゾメチンイリド環化付加を行うと、ほぼ例外なくトランス立体化学のピロリジンが得られる。この反応は、ジクロロメタンまたはトルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒および（１）ＴＦＡなどの酸触媒、（２）フッ化銀などの脱シリル化剤、（３）加熱のうちの１つまたは複数による活性化を必要とする。
【０１７２】
環化付加反応から得られる一般式（ＸＩＩ）の化合物は、ラセミ化合物であり、その構成エナンチオマーへの分割が必要であり、分割は、キラルな固定相を用いる調製用ＨＰＬＣによって行うことができる。代替方法として、一般式（ＩＩＩ）の酸中間体は、標準的な方法（例えば、エナンチオマー的に純粋な試薬との反応によるジアステレオマー誘導体の形成、物理的方法による得られるジアステレオマーの分離および酸（ＩＩＩ）への切断）により分割することができる。
【０１７３】
一般式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、保護基の脱保護により一般式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。この変換を行うための多くの方法が利用可能である（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．ＵＳＡにより刊行されたＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ、１９９２、３７８〜３８３ページを参照）。特に、塩基に不安定な保護基の場合、適当な有機溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物水溶液で一般式（ＸＩＩ）の化合物を処理すると、対応する一般式（ＩＩＩ）の化合物が得られるであろう。そのような反応では、水混和性の有機共溶媒（１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなど）を利用することも好ましい。必要な場合、反応物を加熱して加水分解を助けることができる。特定の保護基の脱保護は、酸条件を用い、例えば、塩酸などの水性の酸の中で保護された誘導体を加熱することによっても行うことができる。特定の保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンズヒドリルエステルは、酸性条件でより好都合に加水分解される。そのようなエステルは、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素などの無水の酸で処理することにより切断することができる。
【０１７４】
スキーム３ｂは、キラルな補助剤としてのオキサゾリジノンを用い、一般式（ＶＩ）の不飽和中間体から一般式（ＩＩＩ）のピロリジン酸中間体の単一エナンチオマーを調製するための代替経路を図示している。式（ＸＩＩＩ）の酸は、（ＶＩ）の脱保護によって得られ、次いで、オキサゾリジノン（Ｒは、フェニル、第三ブチル、またはイソ−プロピルであることが好ましい）とカップリングさせると、式（ＸＩＶ）の中間体が得られる。代替方法として、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、式（ＶＩ）の化合物（ＰＧ２＝ＯＣＯｔ−Ｂｕの場合）とオキサゾリジノンのリチウム塩を反応させても、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１７５】
式（ＸＩＶ）の化合物に、一般式（ＸＩ）の化合物との反応による［３＋２］−アゾメチンイリド環化付加を行うと、ジアステレオマー（ＸＶ）および（ＸＶＩ）が得られ、それらを、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、加水分解すると、式（ＩＩＩ）のピロリジンを得ることができる。
【０１７６】
【化１６】
2009503048.tif 000017
【０１７７】
スキーム４は、一般式（ＸＩＩＡ）の中間体がこの合成スキームでその後に除去することができる窒素保護基を含有していることを除いては、一般式（ＩＶ）の保護されたピロリジン酸中間体の合成が、一般式（ＩＩＩ）の中間体について本明細書で前に記載したプロセスと類似した方法を用いて行うことができることを示している。保護基が除去されたら、任意の適当な従来技法を用い、スキーム２に記載した方法により代替Ｒ６基を導入することができる。
【０１７８】
窒素保護基を有する一般式ＩＶのピロリジンは、スキーム３ｂに記載した方法と類似した方法で、オキサゾリジノンキラル補助剤を用いることによりエナンチオ選択的に得ることもできる。
【０１７９】
【化１７】
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【０１８０】
スキーム４における化合物（ＶＩ）、（ＸＩＡ）、（ＸＩＩＡ）、（ＸＩＩ）および（ＩＶ）に関して、Ｒ６およびＲ７の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉａ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。式（ＸＩＡ）、（ＸＩＩＡ）、および（ＩＶ）において、ＰＧは、適当な窒素保護基から選択される。式（ＶＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＡ）において、ＰＧ２は、適当なカルボン酸保護基から選択される。
【０１８１】
一般式（ＸＩ）および（ＸＩＡ）のアゾメチンイリド前駆体化合物の合成は、スキーム５に図示したように行うことができる。すなわち、一般式（ＸＶＩＩ）の一級アミンを、必要な場合に反応物を加熱し、場合によりニートまたは不活性溶媒中、クロロメチルトリメチルシランで処理することによりアルキル化することができる。次いで、得られる中間体（ＸＶＩＩＩ）を、炭酸カリウムまたはｔｅｒｔ−ブチルアミンなどの適当な塩基の存在下、メタノール中でホルムアルデヒドと反応させると、中間体（ＸＩ）を得ることができる。窒素保護基を含有する中間体（ＸＩＡ）を製造するためには、類似の反応順序に従うことができる。
【０１８２】
【化１８】
2009503048.tif 000019
【０１８３】
スキーム５における化合物（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＡ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩＡ）、（ＸＩ）および（ＸＩＡ）に関して、Ｒ６の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉａ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。式（ＸＶＩＩＡ）、（ＸＶＩＩＩＡ）、（ＸＩＡ）において、ＰＧは、適当な窒素保護基から選択される。
【０１８４】
一般式（ＩＩ）のピペリジンは、ジアステレオマーの混合物として形成されることがあり、これらのジアステレオマーの分離は、従来の技法により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により適切な段階で行うことができる。さらに、特定のこれらのジアステレオマーは、ラセミであり、それらの構成エナンチオマーへの分割を必要とすることがあり、分割は、適当なキラル支持体を用いるＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．、またはラセミ化合物と適当な光学活性な酸との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によるなどの標準的な分割技法によって行うことができる。代替方法として、ラセミの式（ＩＩ）のピペリジンを、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の光学活性な酸とカップリングさせてジアステレオマーの混合物を形成させ、それを、標準的な技法により、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により分離することができる。
【０１８５】
スキーム６に図示するように、Ｒ２＝ＯＨである一般式（ＩＩ）のピペリジン中間体は、適当な窒素保護基を含有する一般式（ＸＩＸ）のケトンへの有機金属求核試薬の付加により調製し、一般式（ＸＸ）の中間体を得ることができる。一般的に、そのような求核付加は、グリニャール、有機リチウムまたは他の適当な有機金属試薬を用い、無水のエーテルまたは非極性溶媒中、低温にて行われる。これらの有機金属試薬は、適当なハロゲン化物前駆体、Ｙ−ＢｒまたはＹ−Ｉおよびｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムを用い、ハロゲン−金属交換によって製造することができる。適当な保護基には、水素化により除去することができるＢｎ、またはＴＦＡなどの酸で処理することにより除去することができるＢｏｃ、またはＤＤＱ、ＣＡＮもしくはクロロギ酸クロロエチルで処理することにより除去することができるＰＭＢが含まれ、一般式（ＩＩ）の望ましいピペリジン中間体が得られる。特定の保護基について、および特定の条件下で、保護基は、有機金属試薬による処理に不安定なことがあるため、両変換は、例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、１ステップで行うことができ、保護基は、式（ＸＩＸ）の中間体が有機金属試薬で処理される場合、切断されることがある。
【０１８６】
【化１９】
2009503048.tif 000020
【０１８７】
スキーム６における化合物（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、および（ＩＩ）に関して、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）において、ＰＧは、適当な窒素保護基から選択される。式（ＸＩＸ）の化合物は、文献の前例および／または本明細書における調製を参照して当業者によく知られているであろう。
【０１８８】
さらに、スキーム７は、高圧および／または高温での水素化、または強酸＋トリエチルシランなどの強制的還元条件下で、Ｒ２＝ＯＨである一般式（ＩＩ）の中間体化合物を、Ｒ２＝Ｈである一般式（ＩＩ）の他の中間体化合物に変換することができることを図示している。特定の場合、ピペリジン窒素原子の保護は、この変換を容易にするために必要とされることがある。したがって、一般式（ＸＸ）の中間体を、Ｒ２＝Ｈである一般式（ＸＸＩ）の他の中間体化合物に変換し、続いて脱保護し、Ｒ２＝Ｈである一般式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１８９】
【化２０】
2009503048.tif 000021
【０１９０】
スキーム７における化合物（ＸＸ）、（ＸＸＩ）および（ＩＩ）に関して、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉａ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）において、ＰＧは、適当な窒素保護基から選択される。
【０１９１】
スキーム８に図示するように、Ｒ２＝ＮＨ２である一般式（ＩＩ）のピペリジン中間体は、適当な窒素保護基を含有する一般式（ＸＸＩＩ）のイミンへの有機金属求核試薬の付加により調製し、一般式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を得ることができる。一般的に、そのような求核付加は、グリニャール、有機リチウムまたは他の適当な有機金属試薬を用い、無水のエーテルまたは非極性溶媒中、低温にて行われる。これらの有機金属試薬は、適当なハロゲン化物前駆体、Ｙ−ＢｒまたはＹ−Ｉおよびｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムを用い、ハロゲン−金属交換によって製造することができる。式（ＸＸＩＩ）のイミンは、適当な条件下、適切なアミンとの反応により、例えば、水の共沸除去を可能にするのに適合したＤｅａｎおよびＳｔａｒｋトラップで還流しながらトルエン中で反応を行うことにより、式（ＸＩＸ）のケトンから入手可能である。適当な保護基には、水素化により除去することができるＢｎ、またはＴＦＡなどの酸で処理することにより除去することができるＢｏｃ、またはＤＤＱ、ＣＡＮもしくはクロロギ酸クロロエチルで処理することにより除去することができるＰＭＢが含まれ、一般式（ＩＩ）の望ましいピペリジン中間体が得られる。
【０１９２】
【化２１】
2009503048.tif 000022
【０１９３】
スキーム８における化合物（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）に関して、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉａ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。式（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）において、ＰＧおよびＰＧ３は、適当な窒素保護基から選択される。
【０１９４】
スキーム９に図示するように、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨである一般式（ＩＩ）のピペリジン中間体は、適当な窒素保護基を含有する一般式（ＸＸＩＶ）のアルケンのジヒドロキシル化により調製し、一般式（ＸＸＶ）の中間体を得ることができる。そのようなジヒドロキシル化反応を行うための多くの方法が利用可能であるが、知られている立体化学のシスジオールを、通常は極めて高いエナンチオマー過剰率で生成するＳｈａｒｐｌｅｓｓ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９４、９４、２４８３）によって開発された不斉ジヒドロキシル化反応が特に適している。適当な保護基には、水素化により除去することができるＢｎ、またはＴＦＡなどの酸で処理することにより除去することができるＢｏｃが含まれ、一般式（ＩＩ）の望ましいピペリジン中間体が得られる。同様に、Ｒ４＝Ｒ２＝ＯＨである一般式（ＩＩ）のピペリジン中間体は、一般式（ＸＸＶＩ）のアルケンのジヒドロキシル化により調製され、一般式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を得ることができる。次いで、保護基を除去すると、式（ＩＩ）のピペリジンが得られる。
【０１９５】
【化２２】
2009503048.tif 000023
【０１９６】
スキーム９における化合物（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ）に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ）において、ＰＧは、適当な窒素保護基から選択される。式（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩ）の化合物は、文献の前例および／または本明細書における調製を参照して当業者によく知られているであろう。
【０１９７】
さらに、スキーム１０は、一般式（ＸＸＶ）の中間体化合物は、脱保護によりそれぞれＲ１＝ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ２＝ＯＨおよびＲ１＝Ｒ２＝ＯＣ１〜Ｃ４アルキルである一般式（ＩＩ）のピペリジンが得られる一般式（ＸＸＶＩＩＩ）または（ＸＸＩＸ）の他の中間体化合物に変換することができることを示している。式（ＸＸＶ）の中間体化合物の式（ＸＸＩＸ）の化合物への変換は、標準的なウィリアムソンエーテル合成によって行うことができる。すなわち、一般式（ＸＸＶ）の化合物中のアルコール基は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基で脱プロトンすることができ、得られる陰イオンは、必要な場合は反応物を加熱し、ハロゲン化アルキルと反応させることができる。代替方法として、式（ＸＸＶ）の中間体は、立体障害の少ない二級アルコールのみを選択的にアルキル化することにより一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。適当な条件には、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下、水性水酸化ナトリウムとトルエンの混合物中、式（ＸＸＶ）のジオールを過剰のハロゲン化アルキルと反応させることが含まれる。
【０１９８】
【化２３】
2009503048.tif 000024
【０１９９】
スキーム１０における化合物（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）に関して、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義は、特に指定のない限り、式（Ｉａ）の化合物について本明細書で前に定義した通りである。式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）において、ＰＧは、適当な窒素保護基から選択される。
【０２００】
当業者は、式Ｉａの化合物を合成する間の様々な時点で、本明細書で前に議論したように、窒素基を保護する他に、他の基、例えば、ヒドロキシ基を適当な保護基で保護し、次いで、保護基を除去することが必要なことがあることを理解しているであろう。任意の特定の基を脱保護するための方法は、保護基によって異なるであろう。保護／脱保護方法論の例については、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｚを参照されたい。例えば、ヒドロキシ基がメチルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、４８％水性ＨＢｒ中で還流すること、またはジクロロメタン中、三臭化ボラン（ｂｏｒａｎｅ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）と一緒に攪拌することを含む。代替方法として、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下、パラジウム触媒による水素化を含む。
【０２０１】
前記の方法において使用される上記の反応および新規な出発材料の調製はすべて、従来通りであり、それらを実行または調製するための適切な反応条件ならびに望ましい生成物を単離するための手順は、文献の前例ならびに本明細書における実施例および調製を参照して当業者によく知られているであろう。
【０２０２】
実験
本発明は、以下の略語および定義を使用する以下の非限定的な実施例によって例示される。
ＡＰＣＩ                      大気圧化学イオン化マススペクトル
［α］Ｄ                      ５８９ｎｍにおける比旋光度
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）    フィルター剤
δ                            化学シフト
ｄ                            二重線
ｄｄ                          二重の二重線
ＥＩ                          エレクトロスプレーイオン化
Ｅｘ                          実施例
ＧＣ−ＭＳ                    ガスクロマトグラフィー質量分析法
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ                      高分解能マススペクトル
ＬＣ−ＭＳ                    液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＲＭＳ                      低分解能マススペクトル
ｍ                            多重線
ｍ／ｚ                        マススペクトルピーク
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
Ｐｒｅｃ                      前駆体
Ｐｒｅｐ                      調製
ｐｓｉ                        ポンド／平方インチ
ｑ                            四重線
ｓ                            一重線
ｔ                            三重線
ｔｌｃ                        薄層クロマトグラフィー
【０２０３】
合成上の便宜から、多くの場合、化合物を、最初は、それらの遊離塩基形態で単離したが、分析同定目的で、それらの対応する塩酸塩にしばしば変換した。誤解を避けるために、本明細書では、遊離塩基形態とＨＣｌ塩形態の両方が提供されたものと見なされる。
【実施例】
【０２０４】
（実施例１）
（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩
【０２０５】
【化２４】
2009503048.tif 000025
１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、０．３７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、１９４に従って合成した）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）および調製５の酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで、これをジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（ジクロロメタン中１０％メタノールまで極性を上げる１００％ジクロロメタン）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、白色の泡として表題化合物（２０３ｍｇ、８６％）が得られた。これを、ジクロロメタン（３ｍＬ）に取り、２Ｍエーテル性ＨＣｌ（２ｍＬ）の添加により塩酸塩に変換した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタンに取り、塩を、ペンタンの添加により沈殿させた。上清を除去し、固体を真空中で乾燥すると、表題化合物（２０２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．５５〜０．５９（ｍ，３Ｈ）、０．７１（ｄｔ  １Ｈ）、１．２５〜２．０１（ｍ，１３Ｈ）、２．５５〜３．００（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．７７（ｍ，５  Ｈ）４．００〜４．５５（ｍ，３Ｈ）６．７９〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．９３〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、１２．７５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４５７［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−８０．８（ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）。
【０２０６】
（実施例２〜１７）
式Ｉｉの以下の化合物、すなわちｎ＝１およびＲ７＝２，４−ジフルオロフェニルである一般式Ｉの化合物は、示すように、適切なアミンおよび酸前駆体から出発して実施例１について記載した方法により調製した。一部の例において、望ましい生成物は、塩酸塩でなく遊離塩基として単離し特徴付けた。
【０２０７】
【化２５】
2009503048.tif 000026
【０２０８】
【表１−１】
2009503048.tif 000027
【０２０９】
【表１−２】
2009503048.tif 000028
【０２１０】
【表１−３】
2009503048.tif 000029
【０２１１】
【表１−４】
2009503048.tif 000030
【０２１２】
（実施例１８）
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン
【０２１３】
【化２６】
2009503048.tif 000031
調製１５のアミンの塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えると、透明な溶液が得られた。次いで、塩化プロピオニル（２７μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９８：２：０．２まで極性を上げる９９：１：０．１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、白色の泡として表題化合物（７６ｇ、７４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．００〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜３．１９（ｍ，８Ｈ）、３．２６〜４．２０（ｍ，８Ｈ）、４．４０〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４８７［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−２５．４（ｃ＝０．１８，ＭｅＯＨ）。
【０２１４】
（実施例１９）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸メチル
【０２１５】
【化２７】
2009503048.tif 000032
表題化合物は、塩化プロピオニルの代わりにクロロギ酸メチルを用い、実施例１８の方法に従って調製１５のアミンの塩酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．８２〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜３．２８（ｍ，７Ｈ）、３．２８〜４．０５（ｍ，１１Ｈ）、４．４０〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．４３（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４８９［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−１８．６（ｃ＝０．１６，ＭｅＯＨ）。
【０２１６】
（実施例２０）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸エチル
【０２１７】
【化２８】
2009503048.tif 000033
表題化合物は、塩化プロピオニルの代わりにクロロギ酸エチルを用い、実施例１８の方法に従って調製１５のアミンの塩酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．２０〜１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．１８（ｍ，７Ｈ）、３．２７〜４．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．４１〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５０３［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−２５．４（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）。
【０２１８】
（実施例２１）
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩
【０２１９】
【化２９】
2009503048.tif 000034
調製１５のアミンの塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール（２ｍＬ）に溶かし、５分間攪拌した。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３０μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１６時間攪拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を、水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配し、有機層を、水（１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９７：３：０．３まで極性を上げる９９：１：０．１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、無色の油として表題化合物が得られた。これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加え、塩酸塩を形成させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、トルエン（１０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）と共沸させると、白色の泡として表題化合物（９５ｇ、８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．５２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜３．７０（ｍ，１７Ｈ）、３．９２〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、４．４４〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．５３（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５１５［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−２３．６（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）。
【０２２０】
調製
調製１
２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン
【０２２１】
【化３０】
2009503048.tif 000035
この中間体を調製するための手順は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３（１）、１９４、１９８８に示されている。代替手順を以下に示す。
乾燥窒素下で、（クロロメチル）トリメチルシラン（５０ｇ、４０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３０ｍＬ）の溶液を、封管中２００℃にて１８時間加熱した後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１気圧にて乾燥窒素下で蒸留すると、透明な油として表題化合物（６２ｇ、９６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ０．０５（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０２２２】
代替調製：
（クロロメチル）トリメチルシラン（１００ｍＬ、７３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５０ｍＬ、２４００ｍｍｏｌ）を、封管（ｓｅａｌｅｄ  ｂｏｍｂ）に入れ、激しく攪拌しながら１８時間加熱した。室温まで冷却し、生成された塩酸塩および残留する過剰のｔｅｒｔ−ブチルアミンのスラリーを４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に注加し、激しく１時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水（３×５００ｍＬ）と一緒に激しく攪拌した（過剰のｔｅｒｔ−ブチルアミンは、極めて水溶性であり、生成物は、わずかしか溶けない）。残留する有機層を硫酸ナトリウムで乾燥すると、本質的に純粋な２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン（１０５．４ｇ）が得られ、それを、さらに精製することなく使用した。
【０２２３】
調製２
Ｎ−（メトキシメチル）−２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン
【０２２４】
【化３１】
2009503048.tif 000036
２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン（調製１からの）（４．３１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．２９ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）と水性ホルムアルデヒド（３７％  ｗ／ｖ、２．４９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に４５分かけて加えた。不均一な混合物を０℃にて２時間攪拌し、次いで、固体炭酸カリウム（３２５メッシュ）（１．０８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にて３０分間攪拌した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、無色の油として表題化合物と未反応のｔｅｒｔ−ブチル［（トリメチルシリル）メチル］アミン（５．０９ｇ）の８０：２０混合物が得られた。混合物は、さらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ０．０４（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）。
【０２２５】
調製３
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２２６】
【化３２】
2009503048.tif 000037
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１９ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ桂皮酸（２０．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の氷冷し攪拌した懸濁液に０．５時間かけて滴加した（反応物からの排ガスは、濃水酸化ナトリウム溶液で洗った）。添加が終了したら、反応混合物を室温まで温め、窒素下室温にて１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）と共沸させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、窒素下、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の塩化リチウム（２３．０ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１８．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液に３０分かけて滴加した。添加が終了したら、反応混合物を、窒素下室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液の溶液（５００ｍＬ）で処理した。次いで、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過しジクロロメタンを蒸発させると、オレンジ色の油として粗生成物が得られた。粗製材料をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を、ジクロロメタンで溶出するシリカのプラグに通した。最後に、濾液（１Ｌ）を濃縮すると、白色の固体として生成物３０．８ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，５Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４４［ＭＨ＋］。
【０２２７】
調製４ａ
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
および
調製４ｂ
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２２８】
【化３３】
2009503048.tif 000038
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリロイル］−オキサゾリジン−２−オン（調製３からの）（１．７０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン（調製２からの）（１．６０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を、トリフルオロ酢酸（０．０７５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、窒素下室温にて４．５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過しジクロロメタンを蒸発させると、ジアステレオ異性体の粗製混合物が得られた。
【０２２９】
ペンタン：酢酸エチル８０／２０〜１０／９０  ｖ／ｖ、グラジエント溶出によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより分離すると、最初に、無色の油として（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．７４ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）、次いで、白色の固体として（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．８２ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）が得られた。
【０２３０】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン−１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１２（ｓ，９Ｈ）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１７〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、７．１７〜７．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４４３［ＭＨ＋］。
【０２３１】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン−１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．１２（ｓ，９Ｈ）、２．７２（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４４３［ＭＨ＋］。
【０２３２】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの完全な相対的および絶対的立体化学は、酢酸エチル／ペンタンから得られた結晶のＸ線分析により決定した。
【０２３３】
調製５
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【０２３４】
【化３４】
2009503048.tif 000039
水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．９３ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製４ｂからの）（８．６３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に滴加した。次いで、得られた反応混合物を室温にて１．５時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、２Ｍ塩化水素水溶液（１９．５ｍＬ）で処理し、濃縮乾固し、トルエン（５×５０ｍＬ）と共沸させた。残留する白色の固体をジクロロメタン（４０ｍＬ）とトリチュレートし、不溶の塩化リチウムを濾過により除去した。次いで、濾液を蒸発させると、白色の泡として生成物（５．０５ｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｑ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２８４［ＭＨ＋］。
【０２３５】
調製６
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２３６】
【化３５】
2009503048.tif 000040
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製３からの）（４６．８３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、室温にてＮ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５０．２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−１２℃まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．０５ｍＬ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温まで温め、２４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン（１８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。溶出液としてトルエン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２：１）と、続いてジクロロメタン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物（二番目に溶出されるジアステレオマーである）（６３．０ｇ、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ２．７５（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｑ，２Ｈ）４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ，８Ｈ）。
【０２３７】
調製７
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【０２３８】
【化３６】
2009503048.tif 000041
サマリウムトリフレート（６．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、室温にてメタノール（３５０ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製６からの）（６３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン（２９０ｍＬ）と、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、温かいシクロヘキサン（３００ｍＬ）に懸濁し、固体の形成が起きるまで振盪させた。混合物を室温にて２４時間放置し、固体を濾過し、冷シクロヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、望ましい化合物（３８ｇ、８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）δ  ２．６７（ｔ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ，５Ｈ）；［α］２５Ｄ＝−３８（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【０２３９】
調製８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【０２４０】
【化３７】
2009503048.tif 000042
水酸化パラジウム（炭素上２０％、１ｇ）を、室温にてエタノール（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製７からの）（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、３４５ｋＰａの圧力（５０ｐｓｉ）で２４時間水素化し、次いで、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、無色の油として望ましい化合物（７．１９ｇ、９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ２．６０（ｓ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，１Ｈ）、３．０８（ｑ，１Ｈ）、３．３１−  ３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ＋）２４２［ＭＨ＋］。
【０２４１】
調製９
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【０２４２】
【化３８】
2009503048.tif 000043
テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製８からの）（１０．４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（２２．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間加熱還流した。ｔｌｃによる分析は、未反応のアミンが残っていることを示したため、さらに３，６−ジクロロピリダジン（１２．０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに４８時間続けた。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の間で分配した。有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ペンタン（４：６まで極性を上げる１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、黄色の油として表題化合物（１１．９７ｇ、７８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ３．４５（ｑ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９９〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８１〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３５４［ＭＨ＋］。
【０２４３】
調製１０
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸リチウム
【０２４４】
【化３９】
2009503048.tif 000044
水（４５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．５８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製９からの）（２１．２２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエン（３×８０ｍＬ）と共沸させると、白色の固体が得られた。これを沸騰メタノール（２００ｍＬ）に溶かし、溶液を室温まで冷却した。次いで、ジエチルエーテル（約１５０ｍＬ）を徐々に加えると、白色の沈殿が得られ、それを濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。真空中で乾燥すると、表題化合物（１１．９１ｇ、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ）、３．９３〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８８〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）３３８［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２４５】
真空中で濾液を濃縮すると、黄色の固体が得られ、それを沸騰エタノール（２５０ｍＬ）とトリチュレートした。エタノールを室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えると、さらに固体が沈殿し、それを濾過により集め、トリチュレーション残渣と合わせた。真空中で乾燥すると、表題化合物６．８１ｇ（３３％）が得られた。
【０２４６】
調製１１
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【０２４７】
【化４０】
2009503048.tif 000045
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸リチウム（調製１０からの）（１１．９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１１０ｍＬ）に懸濁し、炭素上１０％パラジウム（１．７ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（２５ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、次いで、さらに１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間加熱還流した後、混合物を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）と共沸させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）とトリチュレートし、次いで、濾過し、真空中で乾燥した。黄色の固体を、わずかに加熱しながらアセトン（１７５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）に取り、次いで、２Ｍエーテル性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理した後、真空中で濃縮した。残渣を沸騰イソプロピルアルコール（６５０ｍＬ）に取り、混合物を濾過し、ジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、室温までゆっくりと冷却した。得られた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた白色の固体をトルエン（８０ｍＬ）中で１５分間沸騰させ、懸濁液を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。次いで、これを３回繰り返すと、白色の固体として表題化合物（６．５３ｇ、６２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ３．６１〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，１Ｈ）、４．０８〜４．２２（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３０６［ＭＨ＋］。
【０２４８】
調製１２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
【０２４９】
【化４１】
2009503048.tif 000046
エタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製７からの）（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロヘキサ−１，４−ジエン（１．２５ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて炭素上の水酸化パラジウム（０．１ｇ）を加えた。得られた混合物を４時間加熱還流し、室温まで冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、残渣が得られ、それを、酢酸エチル（８０ｍＬ）と１０％クエン酸溶液（５ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、無色の油として望ましい生成物（９４０ｍｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ）、３．１４〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７１〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２４２［ＭＨ＋−ＢＯＣ］
【０２５０】
調製１３
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２５１】
【化４２】
2009503048.tif 000047
水酸化リチウム（１３０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、室温にてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（調製１２からの）（９３０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に滴加した。反応混合物を４８時間攪拌し、真空中で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。水相を、２Ｍ塩酸溶液（２．７ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させると、望ましい生成物（７７５ｍｇ、８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、３．２３〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９３（ｍ，３Ｈ）、６．７５〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２２８［ＭＨ＋−ＢＯＣ］；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝３２６［Ｍ−１］。
【０２５２】
調製１４
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５３】
【化４３】
2009503048.tif 000048
１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、１．６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン（調製２１からの）（５８９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（調製１３からの）（８７０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％水性炭酸カリウム（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９８：２：０．２まで極性を上げる９９：１：０．１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、無色の油として表題化合物（１．１４ｇ、８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４２〜１．５０（ｍ，９Ｈ）、１．９１〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜３．１８（ｍ，７Ｈ）、３．２９〜４．１０（ｍ，９Ｈ）、４．４０〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５３１［ＭＨ＋］。
【０２５４】
調製１５
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩
【０２５５】
【化４４】
2009503048.tif 000049
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０．７５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１４からの）（１．１４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）と共沸させると、表題化合物（８５９ｍｇ、８６％）が得られ、それを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．０１〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．１６（ｍ，７Ｈ）、３．２７〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．９８（ｍ，７Ｈ）、４．２２〜４．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．５０〜７．６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４３１［ＭＨ＋］。
【０２５６】
調製１６
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５７】
【化４５】
2009503048.tif 000050
ＡＤ−ｍｉｘ  β（２１．５８ｇ）およびメタンスルホンアミド（１．４７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、水（８０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）に加え、混合物を室温にて５分間攪拌した後、０℃まで冷却した。次いで、４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１、３、２３１７〜２３２０に従って調製した）（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を０℃にて１８時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（１３．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した後、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ペンタン／酢酸エチル（ペンタン中５０％ＥｔＯＡｃまで極性を上げる１００％ペンタン）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（４．１８ｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｄｔ，１Ｈ）、１．９０（ｔｄ，１Ｈ）、３．００〜３．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｔｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９４［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝＋１９．８（ｃ＝０．３１，ＭｅＯＨ）。
【０２５８】
調製１７
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５９】
【化４６】
2009503048.tif 000051
水素化ナトリウム（８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１６からの）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（１４４μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加し、混合物をさらに４時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、無色の油として表題化合物（２３６ｍｇ）が得られ、それを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ）、１．９８〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２２［ＭＨ＋］。
【０２６０】
調製１８
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩
【０２６１】
【化４７】
2009503048.tif 000052
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．４ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１７からの）（２３０ｍｇ）の溶液に加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）と共沸させると、白色の泡として表題化合物（２０７ｍｇ）が得られ、それを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２２［ＭＨ＋］。
【０２６２】
調製１９
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６３】
【化４８】
2009503048.tif 000053
調製１６の方法に従うが、ＡＤ−ｍｉｘ  βの代わりにＡＤ−ｍｉｘ  αを用い、４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｄｔ，１Ｈ）、１．９０（ｔｄ，１Ｈ）、３．００〜３．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｔｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９４［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−１９．４（ｃ＝０．３１，ＭｅＯＨ）。
【０２６４】
調製２０
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６５】
【化４９】
2009503048.tif 000054
表題化合物は、調製１７の方法に従い、調製１９のジオールから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ）、１．９８〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２２［ＭＨ＋］。
【０２６６】
調製２１
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩
【０２６７】
【化５０】
2009503048.tif 000055
表題化合物は、調製１８の方法に従い、調製２０の保護されたピペリジンから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２２［ＭＨ＋］。
【０２６８】
調製２２
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩
【０２６９】
【化５１】
2009503048.tif 000056
表題化合物は、調製１８の方法に従い、調製１９の保護されたピペリジンから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．９５（ｄｔ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）１９４［ＭＨ＋］。
【０２７０】
調製２３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７１】
【化５２】
2009503048.tif 000057
水（３．４ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５４４ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液と、続いて、ヨウ化メチル（０．８５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１６からの）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、室温にて１８時間激しく攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ペンタン／酢酸エチル（ペンタン中３０％ＥｔＯＡｃまで極性を上げる１００％ペンタン）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、無色の油として表題化合物（２００ｍｇ、９６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．５０（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｄｔ，１Ｈ）、１．９３（ｔｄ  １Ｈ）、３．０３（ｂｒ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｂｒ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ，１Ｈ）、７．２３（ｔｔ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２０８［ＭＨ＋−Ｂｏｃ］。
【０２７２】
調製２４
（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩
【０２７３】
【化５３】
2009503048.tif 000058
表題化合物は、調製１８の方法に従い、調製２３の保護されたピペリジンから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．９３（ｄｔ，１Ｈ）、２．１９〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１２  ｓ，３Ｈ，３．１６〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔｔ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２０８［ＭＨ＋］。
【０２７４】
調製２５
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７５】
【化５４】
2009503048.tif 000059
表題化合物は、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、調製２３の方法に従い、調製１６のジオールから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｄｔ，１Ｈ）、１．９７（ｔｄ，１Ｈ）、３．０４〜３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．３６〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８３〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜４．１６（ｂｒ，１Ｈ）、７．２３（ｔｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２２［ＭＨ＋−Ｂｏｃ］。
【０２７６】
調製２６
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩
【０２７７】
【化５５】
2009503048.tif 000060
表題化合物は、調製１８の方法に従い、調製２５の保護されたピペリジンから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．２６〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｔ，１Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２２［ＭＨ＋］。
【０２７８】
調製２７
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７９】
【化５６】
2009503048.tif 000061
調製１６の方法に従うが、ＡＤ−ｍｉｘ  βの代わりにＡＤ−ｍｉｘ  αを用い、４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１（１１）、９９３〜９９５に従って調製した）を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６０〜１．９５（ｂｒ，３Ｈ）、２．７０（ｂｒ，１Ｈ）、２．９７（ｂｒ，１Ｈ）、３．１３（ｂｒ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ，１Ｈ  ）、４．１７（ｂｒ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１２［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−１９．６（ｃ＝０．２４，ＭｅＯＨ）。
【０２８０】
調製２８
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８１】
【化５７】
2009503048.tif 000062
表題化合物は、調製１７の方法に従い、調製２７のジオールから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．９３〜２．１２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．２２（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４０［ＭＨ＋］。
【０２８２】
調製２９
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン
【０２８３】
【化５８】
2009503048.tif 000063
表題化合物は、調製１８の方法に従い、調製２８の保護されたピペリジンから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２４０［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝＋２４．５（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）。
【０２８４】
調製３０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８５】
【化５９】
2009503048.tif 000064
調製１６の方法に従い、４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１（１１）、９９３〜９９５に従って調製した）を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｂｒ，１Ｈ）、１．８２（ｂｒ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ，１Ｈ）、２．９７（ｂｒ，１Ｈ）、３．１３（ｂｒ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１２［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝＋２５．７（ｃ＝０．２３，ＭｅＯＨ）。
【０２８６】
調製３１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８７】
【化６０】
2009503048.tif 000065
表題化合物は、調製１７の方法に従い、調製３０のジオールから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．９３〜２．１２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．２２（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４０［ＭＨ＋］。
【０２８８】
調製３２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン
【０２８９】
【化６１】
2009503048.tif 000066
表題化合物は、調製１８の方法に従い、調製３１の保護されたピペリジンから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２４０［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−２０．７（ｃ＝０．１９，ＭｅＯＨ）。
【０２９０】
調製３３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９１】
【化６２】
2009503048.tif 000067
表題化合物は、調製２３の方法に従い、調製２７のジオールから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｂｒ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．２２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２６［ＭＨ＋］。
【０２９２】
調製３４
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン
【０２９３】
【化６３】
2009503048.tif 000068
表題化合物は、調製１８の方法に従い、調製３３の保護されたピペリジンから生成させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  １．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２６［ＭＨ＋］。
【０２９４】
生物学的データ
上記の実施例８の化合物（上述の仮米国特許出願６０／７０６，１９１、出願人の整理番号ＰＣ３３０２０で初めて開示された）
【０２９５】
【化６４】
2009503048.tif 000069
を、前述のイヌ尿道内圧モデル（テストＡ）でテストした。化合物を食塩水（ビヒクル）に溶かし、１５分間にわたって静脈内注入により投与し、注入中および注入後１５分間、各投与量レベルで少なくとも５つの尿道内圧を測定した。結果を、以下の表に示す。
【０２９６】
【表２】
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【０２９７】
結果は、試験化合物が、最大尿道内圧を上げることができ、そのため、下部尿路機能障害、特に尿失禁の治療に有用である可能性があることを示している。
【国際調査報告】
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