(57)【要約】  細菌またはその環境に投与するための治療薬であって、相乗作用量の（ｉ）ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳ酵素阻害薬を含む治療薬。
2009536634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌を死滅させ、またはその増殖を制御する方法であって、細菌またはその環境に相乗作用量の（ｉ）ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳ酵素阻害薬を適用し、これにより細菌を死滅させ、またはその増殖を制御することを含む方法。
【請求項２】
ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬がリファンピシンまたはその誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡＬＳ酵素阻害薬がスルホニル尿素化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＡＬＳ酵素阻害薬がトリアゾロピリミジン化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（ｉ）および（ｉｉ）のうち一方または両方をその特定の薬剤についてのサブＭＩＣ濃度で適用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
（ｉ）および（ｉｉ）のうち一方または両方をその特定の薬剤についての５０％を超えないサブＭＩＣ濃度で適用する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
細菌がマイコバクテリウム属（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）菌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
マイコバクテリウム属菌がヒト型結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、トリ型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）またはらい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
マイコバクテリウム属菌がヒト型結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）またはその薬物耐性菌株である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
マイコバクテリウム属菌が多剤耐性ヒト型結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
マイコバクテリウム属菌がリファンピシン耐性ヒト型結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
細菌またはその環境に投与するための治療薬であって、相乗作用量の（ｉ）ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳ酵素阻害薬を含む治療薬。
【請求項１３】
ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬がリファンピシンまたはその誘導体である、請求項１２に記載の治療薬。
【請求項１４】
細菌性ＡＬＳ酵素の阻害薬がスルホニル尿素化合物である、請求項１２に記載の治療薬。
【請求項１５】
細菌性ＡＬＳ酵素の阻害薬がトリアゾロピリミジン化合物である、請求項１２に記載の治療薬。
【請求項１６】
（ｉ）および（ｉｉ）のうち一方または両方がその特定の薬剤についてのサブＭＩＣ濃度で付与される、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１７】
（ｉ）および（ｉｉ）のうち一方または両方がその特定の薬剤についての５０％を超えないサブＭＩＣ濃度で付与される、請求項１６に記載の治療薬。
【請求項１８】
ヒトまたは動物において細菌感染症の処置に使用するための、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１９】
ヒトまたは動物において細菌感染症を処置するための方法であって、ヒトまたは動物に相乗作用量の（ｉ）ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳ酵素阻害薬を投与することを含む方法。
【請求項２０】
ＡＬＳ阻害薬を同定するための方法であって、細菌を（ｉ）最小阻止濃度（ＭＩＣ）未満の濃度の細菌性ＲＮＡポリメラーゼの阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳの推定阻害薬と接触させ、（ｉ）と（ｉｉ）の組合わせ阻害活性を測定し、そして細菌の何らかの阻害を参照して被験化合物が阻害薬であるかを確定することを含む方法。
【請求項２１】
細菌性ＲＮＡポリメラーゼの阻害薬を同定するための方法であって、細菌を（ｉ）最小阻止濃度（ＭＩＣ）未満の濃度のＡＬＳ阻害薬および（ｉｉ）細菌性ＲＮＡポリメラーゼの推定阻害薬と接触させ、（ｉ）と（ｉｉ）の阻害活性を測定し、そして細菌の何らかの阻害を参照して被験化合物が細菌性ＲＮＡポリメラーゼの阻害薬であるかを確定することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、結核の処置方法ならびにそれらの方法に使用するための化合物および化合物の組合わせに関する。
結核（Ｍｔｕ）は毎年約２００万人を死亡させる単独で最大の世界的な致死性感染性疾患である。１秒毎に世界中の誰かが結核に感染し、世界の人口のほぼ１％が毎年新たに結核に感染している。全体として世界の人口の３分の１が結核桿菌に感染しており、結核菌に感染している人の５〜１０％が彼らの生涯のいずれかの時期に発病し、または感染性となる。今日使用されている薬物は４０年以上前に発見され、それ以来新規な治療薬を発見および開発する主な医薬的研究の努力はなされていない。薬物耐性結核菌および感受性結核菌に対して即効性である薬物を用いてこの疾患に対処するという緊急の医療要望がある。
【０００２】
結核に対する併用療法には４種類の薬物、リファンピシン（Ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）、イソニアジド（Ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ピラジナミド（Ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）およびエタンブトール（Ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）を最低６カ月間投与することが含まれる。複数の薬物の使用は薬物耐性変異株の出現を阻止するのに役立ち、６カ月間の処置は再発の阻止に役立つ。一方で、多剤療法および長期療法はコンプライアンスに対する主な障害である。ＤＯＴＳ（Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｈｏｒｔ−ｃｏｕｒｓｅ、直接服薬確認による短期化学療法）により“コンプライアンス”を果たすことを目的とする管理プログラムには、いかなる処置についても大きな管理的な負担が発生する。現在、ＤＯＴＳは２５％のＴＢ患者に対して行なわれているにすぎない。前記４種類の抗ＴＢ薬のうちリファンピシンは療法期間を６カ月間に短縮する上で主要な役割を果たしており、リファンピシン耐性結核の症例ではその期間が１８カ月間に延長される。たとえばN.K. Jain, K.K. Chopra and Govind Prasad.  Initial and acquired isoniazid and rifampicin Resistance to M. tuberculosis and its Implications for treatment   Ind. L Tub., 1992, 39, 121を参照。さらに、Iseman M D, MDR-TB and the developing world-a problem no longer to be ignored: the WHO announces ‘DOTS Plus’ strategy, International Journal of Tuberculosis & Lung Disease, 1998, 2, and Global Alliance for TB drug development.  Scientific blueprint for tuberculosis drug development Tuberculosis 2001 81 (1):1-52を参照。
【０００３】
療法期間の短縮が望ましいのは明らかである。
本発明は、リファンピシンを結核菌アセトラクテートシンターゼ（ＡＬＳ）酵素の阻害薬と共投与することができ、これによって相乗的な治療的効果が得られるという知見に基づく。
【０００４】
したがって、本発明の第１観点においては、細菌を死滅させ、またはその増殖を制御する方法であって、細菌またはその環境に相乗作用量の（ｉ）ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳ酵素阻害薬を適用し、これにより細菌を死滅させ、またはその増殖を制御することを含む方法が提供される。
【０００５】
“相乗作用量”とは、規定の処置計画に従って細菌またはその環境に適用した際に細菌を死滅させ、またはその増殖を制御する量の（ｉ）および（ｉｉ）を投与することを意味する。
【０００６】
好都合ないずれかの細菌を使用でき、これにはマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が含まれ、ヒト型結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、トリ型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）またはらい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、特にヒト型結核菌、ならびにその薬物耐性菌株、たとえば多剤耐性結核菌、特にリファンピシン耐性結核菌が好都合である。
【０００７】
ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬およびＡＬＳ酵素阻害薬は特定の細菌の阻害薬としてのそれらの特性により選択されることは認識されるであろう。
（ｉ）と（ｉｉ）を同一時点で、すなわち同時に、または異なる時点で（連続して）いずれか好都合な順序で投与できることは認識されるであろう；ただし、その投与は規定の処置計画に従って行なわれる。
【０００８】
規定の処置計画が特定のマイコバクテリウム菌に依存すること、および薬物耐性、特に多剤耐性などの要因に対処するように設計されることは認識されるであろう。したがって、処置計画は１種類以上の追加の治療薬の使用を含むことができる。
【０００９】
規定の処置計画は、１以上の初期段階および１以上の継続段階を含むのが好都合である。
結核菌に関しては、限定ではないが、初期段階はたとえば最高４種類の薬剤、たとえばリファンピシン（ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬として）、イソニアジド、ピラジナミドおよびＡＬＳ阻害薬を伴うことができる。初期段階はそれぞれ約８週の期間であって、１日１回の投薬（たとえば合計で約５６回の投薬）、または週５回の投薬（たとえば約４０回の投薬）を伴うことができる。１つの初期段階のみを採用するのが好都合である。
【００１０】
継続段階はそれぞれ２種類の薬剤、たとえばリファンピシンおよびＡＬＳ阻害薬を伴うだけでよく、約１８〜３１週の期間である。全投薬回数（薬剤当たり）は使用する薬剤に依存するであろう。１つの継続段階のみを採用するのが好都合である。
【００１１】
後記の参考例１に、薬物感受性菌により起きる培養陽性肺結核についての薬剤処置計画を示す。
いずれか好都合なＲＮＡポリメラーゼ阻害薬を使用できる。これは、リファンピシンまたはその誘導体、たとえばリファマイシン、およびリファペンチン（Ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、リファブチン（Ｒｉｆａｂｕｔｉｎｅ）などのリファマイシン誘導体、ならびに他の阻害薬であることが好都合である。たとえばＷＯ−０３／０８４９６５、ＷＯ−０４／００５２９８、およびLounis N & Roscigno G. “In vitro and In vivo activities of rifamycin derivatives against mycobacterial infections” in Curr. Pharm. Design, 2004,(10) 3229-3238を参照。
【００１２】
いずれか好都合なＡＬＳ阻害薬を使用できる。これは、スルホニル尿素、イミダゾリノン類、トリアゾロピリミジン類、ピリミジル−オキシ−ベンゾエート類、ピリミジル−チオ−ベンゼン類、４，６−ジメトキシピリミジン類、インドールアシルスルホンアミド類、ピリミジルサリチル酸類およびスルホニルカルボキサミド類から選択するのが好都合である。好都合なＡＬＳ阻害薬は、たとえばＵＳ  ｐａｔ．ｎｏ．５９９８４２０（Ｇｒａｎｄｏｎｉ）、または参考文献“Herbicides inhibiting branched chain amino acid biosynthesis” - Stetter, J. (ed) Springer-Verlag, Germanyおよびそれの参考文献、ならびに“Synthesis and Chemistry of Agrochemicals III”, 1992 - edited by Don R. Baker, Joseph G. Fenyes and James J. Steffensおよびそれの参考文献に示されたものである。
【００１３】
スルホニル尿素化合物は、本発明に使用するための格別な化合物である。
トリアゾロピリミジン化合物は、本発明に使用するための格別な化合物である。
本発明により提供される相乗作用性の組合わせにより、一方または両方の薬剤のサブＭＩＣ濃度を採用でき、これによりいずれか１つの化合物をそれの個々のＭＩＣで使用する場合と同じ効果を得ることができるのは理解されるであろう。これは、使用する組合わせのいずれか一方または両方の化合物についてのＭＩＣより２〜４倍低い可能性がある。言い換えると、これは実際のＭＩＣ値の最高５０％または最高２５％の濃度である可能性がある。
【００１４】
したがって、本発明の特定の観点において、相乗作用量の（ｉ）ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳ酵素阻害薬は、（ｉ）および（ｉｉ）のうち一方または両方のサブＭＩＣ濃度を含むであろう。
【００１５】
本発明のさらなる観点においては、細菌またはその環境に投与するための治療薬であって、相乗作用量の（ｉ）ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳ酵素阻害薬を含む治療薬が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる観点においては、哺乳類、たとえばヒトまたは動物において細菌感染症を処置する際に使用するための、前記に定めた治療薬が提供される。
本発明の特定の観点においては、ヒトまたは動物において細菌感染症を処置する方法であって、ヒトまたは動物に相乗作用量の（ｉ）ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳ酵素阻害薬を投与することを含む方法が提供される。
【００１７】
本発明の格別な利点は、リファンピシン耐性結核菌の問題に対処するために本発明を使用できることである。リファンピシンは１９７２年に初めて抗結核薬として導入され、ヒト型結核菌に対してきわめて有効である。リファンピシンは、その高い殺菌作用のため、イソニアジドと共に短期化学療法の主力である。広く適用されているためリファンピシン耐性が増加し、短期化学療法の他の成分に耐性である変異株が選択され、ＭＤＲ−ＴＢを生じる結果となった。短期化学療法に用いられるすべての薬剤に対する単剤耐性菌株は、調査されたあらゆる国で報告された。ＷＨＯによれば、ＨＩＶと結核は世界のエイズによる死亡の１３％に達する致命的組合わせである。
【００１８】
ＡＬＳは鼻疽菌（Ｂ．ｍａｌｌｅｉ）などのグラム陰性菌に必須であるので、本発明は（より）広域のスペクトル活性を得るために使用することもできる。グラム陰性菌の例には、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄeｒｉａ）菌種、たとえば鼻疽菌；ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）菌種、たとえばブタ流産菌（Ｂ．ｓｕｉｓ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）菌種、たとえば緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）菌種、たとえばナイセリア・ゴノレエ（Ｎ．  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギチジス（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）などが含まれる。
【００１９】
理論的考えにより拘束されたくはないが、本発明者はＲＮＡポリメラーゼとＡＬＳ阻害薬の間にみられる相乗作用について基礎となる生物学的機序があると考える。これは細胞代謝産物ｐｐＧｐｐの濃度上昇によるものである可能性があり、この上昇はＡＬＳ阻害およびその結果起きるアミノ酸枯渇により生じる。細胞代謝産物ｐｐＧｐｐはＲＮＡポリメラーゼ活性の調節物質であると報告されている。
【００２０】
以上に基づいて、本発明者は、ＲＮＡポリメラーゼまたはＡＬＳの新規な阻害薬を同定する方法を考案した。
したがって、本発明のさらなる観点においては、ＡＬＳ阻害薬を同定するための方法であって、細菌を（ｉ）最小阻止濃度（ＭＩＣ）未満の濃度の細菌性ＲＮＡポリメラーゼの阻害薬および（ｉｉ）ＡＬＳの推定阻害薬と接触させ、（ｉ）と（ｉｉ）の組合わせ阻害活性を測定し、そして細菌の何らかの阻害を参照して被験化合物が阻害薬であるかを確定することを含む方法が提供される。
【００２１】
（ｉ）および（ｉｉ）を同時に、または任意の順序で細菌と接触させることができるのは認識されるであろう。細菌を（ｉ）および（ｉｉ）に同時に接触させるのが好都合である。いずれか好都合な細菌、たとえば前記に述べた細菌を前記方法に使用できる。本発明の方法に使用するための格別な菌株はヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖである。
【００２２】
ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬のＭＩＣは入手できるデータから、または日常的な実験により確定できる。
ＡＬＳの推定阻害薬の使用濃度は、たとえば細菌性ＲＮＡポリメラーゼの阻害薬と比較した場合にその活性について意味ある指標が得られるように選択するのが好都合である。使用する好都合な濃度には、薬物スクリーニングプロトコルに現在日常的に用いられている濃度、たとえば１０μＭ〜１００μＭが含まれる。
【００２３】
この同定法は、医療および農芸化学の領域で有用である。
被験化合物による相乗効果をＲＮＡポリメラーゼ阻害薬単独の活性から区別できる限り、ＭＩＣ未満のいずれか好都合な濃度を使用できる。実際には、使用する濃度はＭＩＣのたとえば８０％または７５％未満、たとえば６０％、５０％、４０％、３０％または２０％未満であると思われる。５０％未満または２５％未満、たとえば２５％が格別な値である。
【００２４】
いずれかの阻害作用がＡＬＳ阻害以外の機序によるものである可能性があることは認識されるであろう。実際の機序を確定するためにはさらに究明する必要があろう。そのような究明には、作用機序（ＭＯＡ）または酵素阻害の研究が伴うであろう。
【００２５】
いずれかの阻害作用がＡＬＳの推定阻害薬のみによるものである可能性があることも認識されるであろう。これは、平行型の同定法であるけれどもＲＮＡポリメラーゼ阻害薬を含まない方法の実施によりモニターするのが好都合である。さらに、ＡＬＳの推定阻害薬を含まない平行型の同定法を実施するのが好都合である。このような平行法は好都合な対照として用いられる。
【００２６】
前記方法を同様な様式で用いて、新規なＲＮＡポリメラーゼ阻害薬を同定することができる。
したがって、本発明の他の観点においては、細菌性ＲＮＡポリメラーゼの阻害薬を同定するための方法であって、細菌を（ｉ）最小阻止濃度（ＭＩＣ）未満の濃度のＡＬＳ阻害薬および（ｉｉ）細菌性ＲＮＡポリメラーゼの推定阻害薬と接触させ、（ｉ）と（ｉｉ）の阻害活性を測定し、そして細菌の何らかの阻害を参照して被験化合物が細菌性ＲＮＡポリメラーゼの阻害薬であるかを確定することを含む方法が提供される。
【００２７】
ＡＬＳ阻害薬の同定法に関する前記の詳細事項が、同様にＲＮＡポリメラーゼ阻害薬の同定法に適合する。
下記の図面および実施例を参照して本発明を以下に説明する。
【００２８】
実施例１
スルホニル尿素ＡＬＳ阻害薬およびトリアゾロピリミジンＡＬＳ阻害薬を単独で、およびリファンピシンと組み合わせて試験した。用いた陽性対照は相乗作用がみられるイソニアジドおよびストレプトマイシンであった。イソニアジド（ＩＮＨ）およびストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐ）の個々のＭＩＣは、それぞれ０．０３および１．０μｇ／ｍｌである。併用した場合、これらの数値はそれぞれ０．００７５および０．１２μｇ／ｍｌに低下する（図１を参照）。これは４倍および８倍低い。
【００２９】
用いた陰性対照は、相乗作用のないエタンブトール（Ｅｔｈａｍ）とイソニアジド（Ｉｎｈ）の組合わせであった。個々の０．５および０．０３のＭＩＣは、併用しても有意には低下しない（図２を参照）。Ｉｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｖｏｌ．１−２，Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｈｅｎｒｙ．Ｄ．編，ワシントンＤ．Ｃ．；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ／１９９２；Ｐａｇｅｓ  ５．１８．１  ｔｏ  ５．１８．２８）。
【００３０】
これらの結果は、明らかな相乗作用を示す；図３は、リファンピシンおよびＡＬＳ阻害活性をもつスルホニル尿素化合物（ＳＵ）の個々のＭＩＣが０．０３および０．２５μｇ／ｍｌであることを示す。併用した場合、これらのＭＩＣはそれぞれ０．００３８および０．０３μｇ／ｍｌに低下し、これは両方の薬物について８倍低い。
【００３１】
図４は、リファンピシンおよびＡＬＳ阻害活性をもつトリアゾロピリミジン化合物（ＴＰ）のＭＩＣが、それぞれ０．０１５および０．５μｇ／ｍｌであることを示す。併用した場合、これらのＭＩＣは０．００３８および０．０３μｇ／ｍｌに低下し、これは両薬物について４倍および８倍低い。
【００３２】
実施例２
微生物ＲＮＡポリメラーゼまたはＡＬＳの阻害薬の同定法
プレート当たり２０〜２５種類の化合物をスクリーニングするためのマイクロタイタープレート方式で微生物スクリーニングを実施する。このスクリーニングは、７日後に結果が得られるアラマーブルー（ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ）アッセイ法（Ｆｒａｎｚｂｌａｕ，Ｓ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．  １９９８．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３６：３６２−３６６）を用いて実施される。
【００３３】
既知のＡＬＳ阻害薬を選択してＲＮＡポリメラーゼの推定阻害薬のスクリーニングに使用する。既知のＡＬＳ阻害薬を０．５および／または０．２５×ＭＩＣの固定濃度で使用する。ＲＮＡポリメラーゼの推定阻害薬を２種類の濃度、すなわち１０および１００μＭでスクリーニングする。３組のアッセイを行なう：
１）ＭＩＣ濃度およびサブＭＩＣ濃度のＡＬＳ阻害薬単独：これは陽性対照にもなるであろう；
２）１０および１００μＭの未知化合物単独：固有の阻害活性があればそれを調べるため；
３）１０および１００μＭ濃度のＲＮＡポリメラーゼ推定阻害薬と、０．５および０．２５×ＭＩＣ濃度のＡＬＳ阻害薬。サブＭＩＣ濃度で用いたＡＬＳ阻害薬との組合わせで阻害を示す化合物、またはＡＬＳ阻害薬と組み合わせた場合に阻害の増強を示す化合物を、以後の分析のために選択する。
【００３４】
既知のＲＮＡポリメラーゼ阻害薬、たとえばリファンピシン、およびＡＬＳ推定阻害薬を用いて、同じ方法を繰り返す。
参考例１
薬物感受性菌により起きる培養陽性の肺結核に対する薬物処置計画
処置計画１（初期段階）
薬物：イソニアジド（ＩＮＨ）；リファンピシン（ＲＩＦ）；ピラジナミド（ＰＺＡ）；エタンブトール（ＥＭＢ）；
間隔および投与回数（最短期間）：週（ｗｋ）７日で５６回投薬（８週間）、または５日／週（ｄ／ｗｋ）で４０回投薬（８週間）；
処置計画１ａ（継続段階）
薬物：ＩＮＨ／ＲＩＦ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週７日で１２６回投薬（１８週間）、または５日／週で９０回投薬（１８週間）；
全投薬回数の範囲（最短期間）：１８２〜１３０（２６週間）；
評価（証拠）：ＨＩＶ−：Ａ（Ｉ）；ＨＩＶ＋：Ａ（ＩＩ）；
処置計画１ｂ（継続段階）
薬物：ＩＮＨ／ＲＩＦ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週２回で３６回投薬（１８週間）；
全投薬回数の範囲（最短期間）：９２〜７６（２６週間）；
評価（証拠）：ＨＩＶ−：Ａ（Ｉ）；ＨＩＶ＋：Ａ（ＩＩ）；
処置計画１ｃ（継続段階）
薬物：ＩＮＨ／ＲＰＴ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週１回で１８回投薬（１８週間）；
全投薬回数の範囲（最短期間）：７４〜５８（２６週間）；
評価（証拠）：ＨＩＶ−：Ｂ（Ｉ）；ＨＩＶ＋：Ｅ（Ｉ）。
【００３５】
処置計画２（初期段階）
薬物：ＩＮＨ、ＲＩＦ、ＰＺＡ、ＥＭＢ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週７日で１４回投薬（２週間）、次いで週２回で１２回投薬（６週間）、または５日／週で１０回投薬（２週間）、次いで週２回で１２回投薬（６週間）；
処置計画２ａ（継続段階）
薬物：ＩＮＨ／ＲＩＦ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週２回で３６回投薬（１８週間）；
全投薬回数の範囲（最短期間）：６２〜５８（２６週間）；
評価（証拠）：ＨＩＶ−：Ａ（ＩＩ）；ＨＩＶ＋：Ｂ（ＩＩ）；
処置計画２ｂ（継続段階）
薬物：ＩＮＨ／ＲＰＴ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週１回で１８回投薬（１８週間）；
全投薬回数の範囲（最短期間）：４４〜４０（２６週間）；
評価（証拠）：ＨＩＶ−：Ｂ（Ｉ）；ＨＩＶ＋：Ｅ（Ｉ）。
【００３６】
処置計画３（初期段階）
薬物：ＩＮＨ、ＲＩＦ、ＰＺＡ、ＥＭＢ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週３回で２４回投薬（８週間）;
処置計画３ａ（継続段階）
薬物：ＩＮＨ／ＲＩＦ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週３回で５４回投薬（１８週間）；
全投薬回数の範囲（最短期間）：７８（２６週間）；
評価（証拠）：ＨＩＶ−：Ｂ（Ｉ）；ＨＩＶ＋：Ｂ（ＩＩ）。
【００３７】
処置計画４（初期段階）
薬物：ＩＮＨ、ＲＩＦ、ＥＭＢ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週７日で５６回投薬（８週間）、または５日／週で４０回投薬（８週間）；
処置計画４ａ（継続段階）
薬物：ＩＮＨ／ＲＩＦ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週７日で２１７回投薬（３１週間）、または５日／週で１５５回投薬（３１週間）；
全投薬回数の範囲（最短期間）：２７３〜１９５（３９週間）；
評価（証拠）：ＨＩＶ−：Ｃ（Ｉ）；ＨＩＶ＋：Ｃ（ＩＩ）；
処置計画４ｂ（継続段階）
薬物：ＩＮＨ／ＲＩＦ；
間隔および投薬回数（最短期間）：週２回で６２回投薬（３１週間）；
全投薬回数の範囲（最短期間）：１１８〜１０２（３９週間）；
評価（証拠）：ＨＩＶ−：Ｃ（Ｉ）；ＨＩＶ＋：Ｃ（ＩＩ）。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】イソニアジド（ＩＮＨ）とストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐ）の組合わせによる相乗効果を示す。
【図２】イソニアジド（ＩＮＨ）とエタンブトール（Ｅｔｈａｍ）の組合わせによる相乗効果を示す。
【図３】スルホニル尿素化合物（ＳＵ）とリファンピシン（Ｒｉｆ）の組合わせによる相乗効果を示す。
【図４】トリアゾロピリミジン（ＴＰ）とリファンピシン（Ｒｉｆ）の組合わせによる相乗効果を示す。
【図１】
2009536634.tif 000003
【図２】
2009536634.tif 000004
【図３】
2009536634.tif 000005
【図４】
2009536634.tif 000006
【国際調査報告】
2009536634.tif 000007
2009536634.tif 000008
2009536634.tif 000009
2009536634.tif 000010