(57)【要約】【課題】医薬品や農薬またはそれらの合成中間体として有用な光学活性β−アミノアルコールを、α−アミノケトンより効率的に製造する方法を提供すること。【解決手段】例えば、下記一般式（I）で表されるα−アミノケトンを、下記一般式（II）で表される周期表第VIII族金属化合物、下記一般式（III）で表される光学活性ジアミンおよび水素供与体の存在下、還元することを特徴とする下記一般式（IV）で表される光学活性β−アミノアルコールの製造法を提供する。2006312626.tif 000030【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2006312626.tif 000020
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはＲ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）
で表されるα−アミノケトンを、
一般式（II）
【化２】
2006312626.tif 000021
（式中、
Ｍは周期表第VIII族金属原子を表し、
Ｘはハロゲンまたは水素原子を表し、
Ｌは置換もしくは非置換のアレーン、置換もしくは非置換のシクロペンタジエニルまたはトリフェニルホスフィンを表し、
ｐは１または２を表し、
ｍおよびｎは同一または異なって０〜４の整数を表すが、ただしｍとｎが同時に０となることはない）
で表される周期表第VIII族金属化合物、
一般式（III）
【化３】
2006312626.tif 000022
（式中、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表すか、またはＲ４とＲ５がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって環を形成し、
Ｒ６は１，７，７−トリメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１０−イル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
＊のついた炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、該２つの不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）である）
で表される光学活性ジアミン
および
水素供与体の存在下、
還元することを特徴とする
一般式（IV）
【化４】
2006312626.tif 000023
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義であり、
＊のついた炭素原子は不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ）または（Ｒ）である）
で表される光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項２】
一般式（I）
【化５】
2006312626.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
で表されるα−アミノケトンを、
一般式（V）
【化６】
2006312626.tif 000025
（式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ、ＸおよびＬはそれぞれ前記と同義であり、
＊のついた炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）である）
で表される不斉遷移金属錯体
および
水素供与体の存在下、
還元することを特徴とする
一般式（IV）
【化７】
2006312626.tif 000026
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義であり、
＊のついた炭素原子は不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ）または（Ｒ）である）
で表される光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５がフェニルであり、Ｒ６が４−メチルフェニルである請求項１または２記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項４】
Ｍがロジウムである請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項５】
Ｌがペンタメチルシクロペンタジエニルである請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項６】
水素供与体がギ酸である請求項１〜５のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する請求項１〜６のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項８】
Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する請求項１〜６のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の脂環式複素環基が、一般式（A）
【化８】
2006312626.tif 000027
［式中、
Ｒ７およびＲ８は水素原子を表すか、またはＲ７とＲ８が一緒になってエチレンを表し、
−Ｑ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ９はヒドロキシまたは水素原子を表し、Ｒ１０は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ１１−（式中、Ｒ１１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表す）を表す］
で表される基である請求項８記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項１０】
−Ｑ−が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）である請求項９記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項１１】
Ｒ９がヒドロキシである請求項１０記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項１２】
Ｒ１０が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項１０または１１記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項１３】
Ｒ１０が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである請求項１０または１１記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項１４】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは一般式（Ba）
【化９】
2006312626.tif 000028
［式中、
Ｒ１２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表し、
Ｒ１３は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ−は−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(ＣＨ３)２−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１４ＣＨ２−（式中、Ｒ１４は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］
で表される基である請求項１〜１３のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【請求項１５】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは一般式（Bb）
【化１０】
2006312626.tif 000029
（式中、Ｒ１２、Ｒ１３および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ−はそれぞれ前記と同義である）
で表される基である請求項１〜１３のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬またはそれらの合成中間体として有用な光学活性アミノアルコールの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なβ−アミノアルコール類は、医薬品や農薬またはそれらの合成中間体として有用な化合物であることが知られており、例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ受容体）拮抗薬等として有用であることが知られている（特許文献１〜４、１１および１２ならびに非特許文献１等参照）。
α−アミノケトンの不斉還元による光学活性なβ−アミノアルコールの製造法としては、光学活性なジホスフィン化合物と遷移金属触媒の存在下、不斉水素化反応を行う方法がいくつか知られている（特許文献５および非特許文献２〜９等参照）。これらの方法は、水素ガスの加圧条件下での反応を必要とするため、工業的に安全な方法とはいえない。また、光学活性なオキサボロリジン化合物を触媒としてボランにより不斉還元反応を行う方法も知られているが、収率および光学収率はともに中程度であり、毒性の強いボランを用いることから工業的に有利な方法とはいえない。また、光学活性なホウ素化合物を用いてα−アミノケトンを不斉還元する方法も知られているが（非特許文献１０〜１３等参照）、理論当量以上のホウ素化合物を必要とすることから経済的な方法とはいえない。また、光学活性なシスチン誘導体と水素化ホウ素リチウムを用いる方法も知られているが（非特許文献１４等参照）、同様に理論当量以上のシスチン誘導体と水素化ホウ素リチウムを必要とすること、収率が中程度であることから工業的に有利な方法とはいえない。
【０００３】
一方、ケトンの不斉還元による光学活性アルコールの製造法として、光学活性なジアミン化合物と遷移金属触媒の存在下、水素移動型不斉還元反応を行う方法が知られている（特許文献６および７等参照）。しかし、α−アミノケトンの水素移動型不斉還元による光学活性なβ−アミノアルコールの製造については、これまで該アミノ基をtert-ブトキシカルボニル基で保護した後、還元する例が知られているのみである（非特許文献１５〜１７等参照）。また、該水素移動型不斉還元において、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−α−アミノケトンを基質とした場合は、反応が進行しないことが報告されている（非特許文献１５等参照）。
【０００４】
また、水素移動型不斉還元反応を用いた光学活性なβ−アミノアルコールの製造法としては、α−ニトロケトンまたはα−アジドケトンを水素移動型不斉還元して光学活性なアルコールとした後、ニトロ基またはアジド基を還元する方法（特許文献８および９等参照）、α−ハロケトンを水素移動型不斉還元して光学活性なハロヒドリンとした後、アミンと反応させる方法（特許文献１０等参照）および同様にして得られる光学活性なハロヒドリンとイソシアナートとの反応によって得られるオキサゾリジノンを加水分解する方法（特許文献１０等参照）が知られているが、いずれも多段階を必要とするため工業的に有利な方法とはいえない。
【特許文献１】国際公開第03/091241号パンフレット
【特許文献２】国際公開第91/17156号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第2002/0072485号明細書
【特許文献４】特開2002-322092号公報
【特許文献５】国際公開第01/58843号パンフレット
【特許文献６】国際公開第97/20789号パンフレット
【特許文献７】特開平11-335385号公報
【特許文献８】特開2003-201269号公報
【特許文献９】特開2003-201270号公報
【特許文献１０】国際公開第04/58414号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2005/035523号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2005/097782号パンフレット
【非特許文献１】「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）」、2000年、第10巻、ｐ.1377
【非特許文献２】「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）」、2001年、第42巻、ｐ.2809
【非特許文献３】「オルガノメタリクス（Organometallics）」、2000年、第19巻、ｐ.5723
【非特許文献４】「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）」、1999年、第47巻、ｐ.436
【非特許文献５】「テトラヘドロン・アシメトリー（Tetrahedron Asymmetry）」、1998年、第9巻、ｐ.193
【非特許文献６】「シンレット（Synlett）」、1997年、ｐ.1306
【非特許文献７】「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）」、1995年、第43巻、ｐ.748
【非特許文献８】「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Journal of American Chemical Society）」、1990年、第112巻、ｐ.5876
【非特許文献９】「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Journal of American Chemical Society）」、1988年、第110巻、ｐ.629
【非特許文献１０】「チャイニーズ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Chinese Journal of Chemistry）」、2001年、第19巻、ｐ.1130
【非特許文献１１】「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal ofOrganic Chemistry）」、1998年、第63巻、ｐ.7964
【非特許文献１２】「テトラヘドロン・アシメトリー（Tetrahedron Asymmetry）」、1992年、第3巻、ｐ.341
【非特許文献１３】「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）」、1994年、第35巻、ｐ.1511
【非特許文献１４】「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、ケミカル・コミュニケーションズ（Journal of Chemical Society, Chemical Communications）」、1987年、ｐ.801
【非特許文献１５】「シンレット（Synlett）」、1999年、ｐ.1615
【非特許文献１６】「テトラヘドロン・アシメトリー（Tetrahedron Asymmetry）」、2000年、第11巻、ｐ.3257
【非特許文献１７】「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、パーキン・トランスアクションズ 1（Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1）」、2001年、ｐ.1916
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬品や農薬またはそれらの合成中間体として有用な光学活性β−アミノアルコールを、α−アミノケトンより効率的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の（１）〜（１５）に関する
（１）  一般式（I）
【０００７】
【化１１】
2006312626.tif 000002
【０００８】
（式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはＲ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）
で表されるα−アミノケトンを、
一般式（II）
【０００９】
【化１２】
2006312626.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｍは周期表第VIII族金属原子を表し、
Ｘはハロゲンまたは水素原子を表し、
Ｌは置換もしくは非置換のアレーン、置換もしくは非置換のシクロペンタジエニルまたはトリフェニルホスフィンを表し、
ｐは１または２を表し、
ｍおよびｎは同一または異なって０〜４の整数を表すが、ただしｍとｎが同時に０となることはない）
で表される周期表第VIII族金属化合物、
一般式（III）
【００１１】
【化１３】
2006312626.tif 000004
【００１２】
（式中、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表すか、またはＲ４とＲ５がそれぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって環を形成し、
Ｒ６は１，７，７−トリメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１０−イル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
＊のついた炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、該２つの不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）である）
で表される光学活性ジアミン
および
水素供与体の存在下、
還元することを特徴とする
一般式（IV）
【００１３】
【化１４】
2006312626.tif 000005
【００１４】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義であり、
＊のついた炭素原子は不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ）または（Ｒ）である）
で表される光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（２）  一般式（I）
【００１５】
【化１５】
2006312626.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）
で表されるα−アミノケトンを、
一般式（V）
【００１７】
【化１６】
2006312626.tif 000007
【００１８】
（式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ、ＸおよびＬはそれぞれ前記と同義であり、
＊のついた炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）である）
で表される不斉遷移金属錯体
および
水素供与体の存在下、
還元することを特徴とする
一般式（IV）
【００１９】
【化１７】
2006312626.tif 000008
【００２０】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義であり、
＊のついた炭素原子は不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ）または（Ｒ）である）
で表される光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【００２１】
（３）  Ｒ４およびＲ５がフェニルであり、Ｒ６が４−メチルフェニルである上記（１）または（２）記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（４）  Ｍがロジウムである上記（１）〜（３）のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（５）  Ｌがペンタメチルシクロペンタジエニルである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（６）  水素供与体がギ酸である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【００２２】
（７）  Ｒ２およびＲ３が同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する上記（１）〜（６）のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（８）  Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する上記（１）〜（６）のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（９）  Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の脂環式複素環基が、一般式（A）
【００２３】
【化１８】
2006312626.tif 000009
【００２４】
［式中、
Ｒ７およびＲ８は水素原子を表すか、またはＲ７とＲ８が一緒になってエチレンを表し、
−Ｑ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ９はヒドロキシまたは水素原子を表し、Ｒ１０は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）または−ＮＲ１１−（式中、Ｒ１１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表す）を表す］
で表される基である上記（８）記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【００２５】
（１０）  −Ｑ−が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）である上記（９）記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（１１）  Ｒ９がヒドロキシである上記（１０）記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（１２）  Ｒ１０が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記（１０）または（１１）記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（１３）  Ｒ１０が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである上記（１０）または（１１）記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（１４）  Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは一般式（Ba）
【００２６】
【化１９】
2006312626.tif 000010
【００２７】
［式中、
Ｒ１２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表し、
Ｒ１３は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ−は−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(ＣＨ３)２−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ１４ＣＨ２−（式中、Ｒ１４は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］
で表される基である上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
（１５）  Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは一般式（Bb）
【００２８】
【化２０】
2006312626.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｒ１２、Ｒ１３および−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ−はそれぞれ前記と同義である）
で表される基である上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の光学活性β−アミノアルコールの製造法。
【発明の効果】
【００３０】
本発明により、医薬品や農薬またはそれらの合成中間体として有用な光学活性β−アミノアルコールを、α−アミノケトンより効率的に製造する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
一般式（I）および（IV）の各基の定義において： 
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等があげられる。
【００３２】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖、分岐または環状の炭素数２〜８のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、２，６−オクタジエニル等があげられる。
【００３３】
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル等があげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４の単環性、二環性または三環性のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等があげられる。
【００３４】
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキソピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキソオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル等があげられる。
【００３５】
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員〜９員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基、３〜８員の環が結合したスピロ構造を有し、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピラニル、チオピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、アゾチジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、ペルヒドロジアゼピニル、ペルヒドロジアゾシニル、ペルヒドロジアゾニニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、２Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、一般式（B）
【００３６】
【化２１】
2006312626.tif 000012
【００３７】
（式中、−ＣＨ２−Ｚａ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨＣＨ２−を表す）で表される基、一般式（C）
【００３８】
【化２２】
2006312626.tif 000013
【００３９】
（式中、−ＣＨ２−Ｚｂ−は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２Ｓ−を表し、−Ｙ−は−ＣＨ２−または−Ｏ−を表す）で表される基等があげられる。
一般式（I）のＲ１における置換もしくは非置換の脂環式複素環基の脂環式複素環基部分としては、中でも上記一般式（B）で表される基または上記一般式（C）で表される基が好ましく、特に一般式（Bc）
【００４０】
【化２３】
2006312626.tif 000014
【００４１】
（式中、−ＣＨ２−Ｚａ−は前記と同義である）で表される基または一般式（Ca）
【００４２】
【化２４】
2006312626.tif 000015
【００４３】
（式中、−ＣＨ２−Ｚｂ−および−Ｙ−はそれぞれ前記と同義である）で表される基が
が好ましい。
【００４４】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員〜８員の単環性脂環式複素環基（該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基(該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等があげられ、具体的には、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、ペルヒドロジアゼピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル等があげられる。
【００４５】
置換低級アルキル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基(i)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的にはシアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、スルファニル、低級アルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアリールスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル等があげられる。
【００４６】
置換基(i)で例示した置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アラルキルオキシ、置換アリールスルファニル、置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基における置換基(a)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的にはカルボキシ、シアノ、ニトロ、メチルスルファニル、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等があげられる。
【００４７】
置換基(i)で例示した置換低級アルコキシにおける置換基(b)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的にはハロゲン等があげられる。
置換基(i)および置換基(a)で例示したアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシおよびアリールスルファニルのアリール部分、シクロアルキル、芳香族複素環基、脂環式複素環基ならびに低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルスルフィニルの低級アルキル部分は、それぞれ前記アリール、シクロアルキル、芳香族複素環基、脂環式複素環基および低級アルキルと同義であり、アラルキルオキシのアルキレン部分は、前記低級アルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルオキシおよびジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノカルボニルおよびジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００４８】
置換基(i)、置換基(a)および置換基(b)で例示したハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を意味する。
置換アリールおよび置換芳香族複素環基における置換基(ii)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的には前記置換基(i)で例示した基に加えて、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル等があげられる。
【００４９】
置換基(ii)で例示した置換低級アルキル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基(c)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的にはカルボキシ、シアノ、ニトロ、メチルスルファニル、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、スルファニル、低級アルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアリールスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル等があげられる。
【００５０】
置換基(c)で例示した置換アリール、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、置換アリールオキシ、置換アラルキルオキシおよび置換アリールスルファニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的には置換基(a)で例示した基等があげられる。
置換基(ii)および置換基(c)で例示したアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシおよびアリールスルファニルのアリール部分、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香族複素環基、脂環式複素環基ならびに低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルスルフィニルの低級アルキル部分は、それぞれ前記アリール、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルキニル、芳香族複素環基、脂環式複素環基および低級アルキルと同義であり、アラルキルオキシのアルキレン部分は、前記低級アルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルオキシおよびジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノカルボニルおよびジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
【００５１】
置換シクロアルキル、置換脂環式複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基における置換基(iii)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的には前記置換基(ii)で例示した基に加えて、オキソ等があげられる。
【００５２】
一般式（A）および（B）の各基の定義において：
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシおよびアリールスルファニルのアリール部分、芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分ならびに脂環式複素環基および脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分は、それぞれ前記低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、芳香族複素環基および脂環式複素環基と同義であり、アラルキル、芳香族複素環アルキルおよび脂環式複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。
【００５３】
置換シクロアルキル、置換アリール、置換フェニル、置換アリールオキシ、置換アリールスルファニル、置換芳香族複素環基、置換チエニル、置換脂環式複素環基、置換アラルキル、置換芳香族複素環アルキルおよび置換脂環式複素環アルキルにおける置換基(iv)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的には置換基(a)で例示した基等があげられる。
【００５４】
置換低級アルコキシにおける置換基(v)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的には置換基(b)で例示した基等があげられる。
置換低級アルキル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基(vi)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的には置換基(c)で例示した基等があげられる。
【００５５】
一般式（II）、（III）および（V）の各基の定義において：
周期表第VIII族金属原子としては、例えば周期表第８〜１０族の金属原子があげられ、具体的には鉄、コバルト、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミニウム、イリジウム、白金等があげられる。中でも、ルテニウム、ロジウム、イリジウムまたはコバルトが好ましく、特にロジウムが好ましい。
【００５６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を表す。
アレーンとしては、例えば炭素数６〜１４の単環性、二環性または三環性のアレーンがあげられ、具体的にはベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセン等があげられる。
それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成される環としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルカンがあげられ、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等があげられる。
【００５７】
低級アルキル、シクロアルキル、アリールおよび芳香族複素環基はそれぞれ前記低級アルキル、シクロアルキル、アリールおよび芳香族複素環基と同義である。
置換アリール、置換シクロアルキルおよび置換芳香族複素環基における置換基(vii)としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ等があげられる。
【００５８】
置換基(vii)で例示した置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシにおける置換基(d)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的にはハロゲン等があげられる。
置換アレーンおよび置換シクロペンタジエニルにおける置換基(viii)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜6の置換基があげられ、具体的には低級アルキル、シクロアルキル、ベンジル、ビニル、アリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。
【００５９】
置換低級アルキルにおける置換基(ix)としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の置換基があげられ、具体的にはハロゲン等があげられる。
置換基(vii)、置換基(viii)、置換基(ix)および置換基(d)で例示したハロゲン、シクロアルキルならびに低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、それぞれ前記ハロゲン、シクロアルキルおよび低級アルキルと同義である。
【００６０】
上記一般式（II）で表される周期表第VIII族金属化合物（以下、周期表第VIII族金属化合物（II）という）のより具体的な例としては、RuCl3、[RuCl2(C6H6)]2、[RuCl2(p-シメン)]2、[RuCl2(メシチレン)]2、{RuCl2[C6(CH3)6]}2、[RuCl2(C5H5)]2、{RuCl2[C5(CH3)5]}2、RuCl2(PPh3)3、RhCl3、[RhCl2(C6H6)]2、[RhCl2(p-シメン)]2、[RhCl2(メシチレン)]2、{RhCl2[C6(CH3)6]}2、[RhCl2(C5H5)]2、{RhCl2[C5(CH3)5]}2、RhCl(PPh3)3、IrCl3、[IrCl2(C6H6)]2、[IrCl2(p-シメン)]2、[IrCl2(メシチレン)]2、{IrCl2[C6(CH3)6]}2、[IrCl2(C5H5)]2、{IrCl2[C5(CH3)5]}2、CoCl2、[CoCl2(p-シメン)]2、[CoCl2(メシチレン)]2、{CoCl2[C6(CH3)6]}2、{CoCl2[C5(CH3)5]}2、NiCl2、NiCl2(PPh3)2、NiBr2、NiBr2(PPh3)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、PtCl2、Pt(PPh3)4等があげられる。中でも、[RuCl2(p-シメン)]2、[RuCl2(メシチレン)]2、{RhCl2[C5(CH3)5]}2、{IrCl2[C5(CH3)5]}2等が好ましい。
【００６１】
上記一般式（III）で表される光学活性ジアミン（以下、光学活性ジアミン（III）という）のより具体的な例としては、それぞれ光学活性な（つまり（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）の立体配置を有し、以下、それぞれの光学活性体を（Ｓ，Ｓ）体、（Ｒ，Ｒ）体、（Ｓ，Ｒ）体または（Ｒ，Ｓ）体という）
Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−ベンゼンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−カンファースルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、
Ｎ−メタンスルホニル−１，２−シクロヘキサンジアミン、
Ｎ−ベンゼンスルホニル−１，２−シクロヘキサンジアミン、
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−シクロヘキサンジアミン、
Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１，２−シクロヘキサンジアミン、
Ｎ−カンファースルホニル−１，２−シクロヘキサンジアミン、
Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−１，２−シクロヘキサンジアミン、
Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジシクロヘキシルエチレンジアミン、
Ｎ−ベンゼンスルホニル−１，２−ジシクロヘキシルエチレンジアミン、
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジシクロヘキシルエチレンジアミン、
Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１，２−ジシクロヘキシルエチレンジアミン、
Ｎ−カンファースルホニル−１，２−ジシクロヘキシルエチレンジアミン、
Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−１，２−ジシクロヘキシルエチレンジアミン
等があげられる。
【００６２】
中でも、これらジアミンの（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体が好ましい。
さらには、Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン等の（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体がより好ましい。
【００６３】
上記一般式（V）で表される不斉遷移金属錯体（以下、不斉遷移金属錯体（V）という）としては、例えば上記周期表第VIII族金属化合物（II）および上記光学活性ジアミン（III）から形成される不斉遷移金属錯体等があげられる。中でも、上記光学活性ジアミン（III）のうち（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体から調製または形成される不斉遷移金属錯体が好ましく、これらのより具体的な例としては、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
ヒドリド［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、ヒドリド［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ロジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ロジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ロジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ロジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
ヒドリド［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
ヒドリド［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）イリジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）イリジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）イリジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）イリジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
ヒドリド［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
ヒドリド［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム
等があげられる。中でも、クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム等が好ましい。
【００６４】
以下、一般式（I）および（IV）で表される化合物をそれぞれ化合物（I）および（IV）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
次に、本発明の製造法の例について説明する。
製造法１：
化合物（IV）は、以下の工程により製造することができる。
【００６５】
【化２５】
2006312626.tif 000016
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ、Ｘ、Ｌ、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ前記と同義であり、＊はそれぞれ不斉炭素原子を表し、式（III）の該２つの不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）、好ましくは（Ｓ，Ｓ）または（Ｒ，Ｒ）であり、式（IV）の該不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ）または（Ｒ）である）
化合物（IV）は、化合物（I）を、不活性溶媒中または無溶媒で、周期表第VIII族金属化合物（II）、光学活性ジアミン（III）および水素供与体の存在下、塩基の存在下または非存在下、還元することにより得ることができる。反応は、通常−５０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは１０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間行われる。
【００６７】
原料化合物（I）は、市販で入手できる場合、市販品をそのまま、または精製して用いればよい。また、市販で入手できない場合、例えば「コンプリヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）」、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。
【００６８】
周期表第VIII族金属化合物（II）は、市販で入手できる場合、市販品をそのまま、または精製して用いればよい。また、市販で入手できない場合、例えば特開平11-335385号公
報、国際公開第97/20789号パンフレット等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。周期表第VIII族金属化合物（II）の使用量に特に制限はないが、通常化合物（I）に対して、遷移金属原子として０．００００１〜１．０当量、好ましくは０．００１〜０．２当量用いられる。
【００６９】
光学活性ジアミン（III）は市販で入手できる場合、市販品をそのまま、または精製して用いればよい。また、市販で入手できない場合、例えば国際公開第97/20789号パンフレット、「シンレット（Synlett）」、641頁（1992年）等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。光学活性ジアミン（III）の使用量に特に制限はないが、通常周期表第VIII族金属化合物（II）の遷移金属原子に対して、０．９〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量用いられる。
【００７０】
水素供与体としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、アミルアルコール、ベンジルアルコール等の水素原子をα位に有するアルコール類、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウム等のギ酸塩類、テトラヒドロナフタレン等の部分的に飽和炭素結合を有する不飽和炭化水素類、ヒドロキノン等があげられ、中でも、２−プロパノール、ギ酸またはギ酸アンモニウムが好ましい。水素供与体の使用量に特に制限はないが、通常化合物（I）に対して０．５〜１００当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
【００７１】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等の金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等があげられ、中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウム tert−ブトキシドが好ましい。塩基の使用量に特に制限はないが、通常周期表第VIII族金属化合物（II）の遷移金属原子に対して０．５〜１００００当量、好ましくは１．０〜５００当量、より好ましくは１．０〜５０当量用いられる。また、中でも本反応は塩基の非存在下で行うことが最も好ましい。
【００７２】
不活性溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族系炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非芳香族系有機溶剤、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール等のアルコール、水等があげられ、これら溶媒を単独でまたは混合物として用いることができる。中でも、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。溶媒の使用量には特に制限はないが、通常化合物（I）に対して０．０１〜１００倍重量、好ましくは０．０１〜５０倍重量用いられる。
【００７３】
光学活性ジアミン（III）としては、好ましくは上記光学活性ジアミン（III）のうち（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体が用いられるが、反応において、これらを適宜使い分けることにより、それぞれ逆の立体配置を有する光学活性体の化合物（IV）を選択的に得ることができる。具体的に説明すると、例えば化合物（I）のうちＲ１がＲ１ａ（式中、Ｒ１ａはＲ１の定義中、置換もしくは非置換のアリール、上記一般式（B）で表される基または上記一般式（C）で表される基を表す）である化合物（Ia）を、光学活性ジアミン（III）の（Ｓ，Ｓ）体を用いた還元反応に付した場合、化合物（IV）のうちＲ１がＲ１ａである化合物（IVa）の（Ｒ）体をエナンチオ選択的に得ることができる。逆に、化合物（Ia
）を、光学活性ジアミン（III）の（Ｒ，Ｒ）体を用いた還元反応に付した場合、化合物（IVa）の（Ｓ）体をエナンチオ選択的に得ることができる。
【００７４】
【化２６】
2006312626.tif 000017
【００７５】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ、Ｘ、Ｌ、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ前記と同義である）
製造法２：
また、化合物（IV）は、以下の工程により製造することもできる。
【００７６】
【化２７】
2006312626.tif 000018
【００７７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ、ＸおよびＬはそれぞれ前記と同義であり、＊はそれぞれ不斉炭素原子を表し、式（V）の該２つの不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）、好ましくは（Ｓ，Ｓ）または（Ｒ，Ｒ）であり、式（IV）の該不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ）または（Ｒ）である）
化合物（IV）は、化合物（I）を、不活性溶媒中または無溶媒で、不斉遷移金属錯体（V）および水素供与体の存在下、塩基の存在下または非存在下、還元することにより得ることができる。反応は、通常−５０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは１０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間行われる。
【００７８】
不斉遷移金属錯体（V）は、市販で入手できる場合、市販品をそのまま、または精製して用いればよい。また、市販で入手できない場合、例えば特開平11-335385号公報、国際公開第97/20789号パンフレット等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。不斉遷移金属錯体（V）の使用量に特に制限はないが、通常化合物（I）に対して、不斉遷移金属錯体（V）の遷移金属原子として０．００００１〜１．０当量、好ましくは０．００１〜０．２当量用いられる。
【００７９】
原料化合物（I）、不活性溶媒、水素供与体および塩基ならびにそれらの使用量としては、それぞれ製造法１で例示したものがあげられる。
不斉遷移金属錯体（V）としては、好ましくは上記不斉遷移金属錯体（V）のうち（Ｓ，Ｓ）体または（Ｒ，Ｒ）体が用いられるが、反応において、これらを適宜使い分けることにより、それぞれ逆の立体配置を有する光学活性体の化合物（IV）を選択的に得ることができる。具体的に説明すると、例えば化合物（Ia）を、不斉遷移金属錯体（V）の（Ｓ，Ｓ）体を用いた還元反応に付した場合、化合物（IV）のうちＲ１がＲ１ａである化合物（IVa）の（Ｒ）体をエナンチオ選択的に得ることができる。逆に、化合物（Ia）を、不斉遷移金属錯体（V）の（Ｒ，Ｒ）体を用いた還元反応に付した場合、化合物（IVa）の（Ｓ）体をエナンチオ選択的に得ることができる。
【００８０】
上記各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物（I）の中には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、回転異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を本発明で使用することができる。また、化合物（IV）の中には、さらに幾何異性体、互変異性体、光学異性体、回転異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物も本発明により得られる化合物（IV）に包含される。
【００８１】
また、化合物（IV）は、化合物（IV）の塩として得られることもあるが、その塩およびそれらの混合物も本発明により得られる化合物に包含される。
化合物（IV）の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩等があげられる。該薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
【００８２】
化合物（IV）の塩を取得したいとき、化合物（IV）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（IV）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（IV）およびその塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明により得られる化合物に包含される。
【００８３】
本発明によって得られる化合物（IV）の具体例を第１表に示す。
【００８４】
【表１】
2006312626.tif 000019
以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。
【実施例１】
【００８５】
（Ｒ）−２−モルホリノ−１−フェニルエタノール（化合物１）の合成
参考例１で得た２−モルホリノ−１−フェニルエタノン（500 mg, 2.44 mmol）をメタノール（6 mL）に溶解し、ギ酸（0.331 mL, 8.72 mmol）およびクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（15.6 mg, 0.024 mmol）を加え、室温で3日間撹拌した。得られた反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１（470 mg, 93%）を黄色結晶として得た。下記条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、得られた化合物１を分析した結果、目的物の光学純度は97.9%eeであった。
【００８６】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯJ−Ｈ（ダイセル社製；4.6 mm X 250 mm)
溶媒：n-ヘキサン/エタノール=100/15
流速：1.0 mL/分
検出波長：254 nm
カラム温度：40℃ 
融点; 94〜96℃
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ, ppm); 2.43-2.58(m, 4H), 2.72-2.79(m, 2H), 3.70-3.82(m, 4H), 4.76(dd, J=3.5, 9.2Hz, 1H), 7.25-7.39(m, 5H).
MS (ESI(+)); m/z 208 (M+H)+.
比旋光度; [α]25D = -45.1゜(c 0.105, エタノール)
【実施例２】
【００８７】
（Ｒ）−６−｛２−[４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ]−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物２）のメシル酸塩の合成
（工程１）
参考例５で得た６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（501 mg, 1.31 mmol）をメタノール（15 mL）に溶解し、ギ酸（0.178 mL, 4.72 mmol）およびクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（8.5 mg, 0.013 mmol）を加え、室温で3日間撹拌した。得られた反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物２（503 mg, 100%）を黄色結晶として得た。下記条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、得られた化合物２を分析した結果、目的物の光学純度は99.4%eeであった。
【００８８】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＳ−Ｈ（ダイセル社製；4.6 mm X 250 mm)
溶媒：アセトニトリル/メタノール/ジエチルアミン=950:50:1
流速：1.0 mL/分
検出波長：254 nm
カラム温度：40℃
融点; 176〜177℃
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 1.53-1.57(m, 2H), 1.86-2.00(m, 2H), 2.36-2.59(m, 6H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.85(t, J=8.0Hz, 2H), 4.62(m, 1H), 4.78(d, J=3.1Hz, 1H), 4.89(s, 1H), 6.78(d, J=8.0Hz, 1H), 7.01(t, J=8.2Hz, 1H), 7.10(d, J=8.0Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.24-7.38(m, 3H), 9.99(s, 1H).
MS (ESI(+)); m/z 385 (M+H)+.
【００８９】
（工程２）
工程１で得た化合物２（503 mg, 1.31 mmol）を２−プロパノール（15 mL）に溶解し、メタンスルホン酸（96.4 μL, 1.49 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。得られた反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を２−プロパノールから再結晶することで、化合物２のメシル酸塩（620 mg, 95%）を黄色結晶として得た。
融点; 84〜85℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 1.75-1.88(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.42-2.47(m, 2H), 2.88(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19-3.44(m, 7H), 3.60-3.63(m, 1H), 5.02(d, J=7.1Hz, 1H), 6.85(d, J=8.1Hz, 1H), 7.10(dt, J=2.1, 8.5Hz, 1H), 7.19-7.29(m, 4H), 7.36-7.47(m, 1H), 9.18(br s, 1H), 10.11(s, 1H).
比旋光度; [α]25D = -20.8゜(c 0.100, メタノール)
【実施例３】
【００９０】
（Ｒ）−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３）の合成
参考例８で得た６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（1Ｈ）−オン（1.00 g, 2.70 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解し、ギ酸（0.367 mL, 9.73 mmol）およびクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（17.2 mg, 0.027 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。得られた反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３（822 mg, 82%）を黄色結晶として得た。実施例２と同一の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、得られた化合物３を分析した結果、目的物の光学純度は98.6%eeであった。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 1.73-1.78 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.42-2.57 (m, 6H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.4Hz, 2H), 4.60-4.62 (m, 1H), 4.80 (1H, s), 5.25 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 10.00 (br s, 1H). 
MS (ESI(+)); m/z 373 (M+H)+.
比旋光度; [α]25D = -21.0゜(c 0.100, メタノール)
【実施例４】
【００９１】
（Ｒ）−５−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（化合物４）の合成
参考例１０で得られた５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（1.00 g, 2.80 mmol)をメタノール（30 mL）に溶解し、ギ酸（0.38 mL, 10.1 mmol）およびクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（36 mg, 0.056 mmol）を加え、25℃で1日間攪拌した。得られた反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにて精製することで、化合物４（779 mg, 78%）を淡褐色固体として得た。下記条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、得られた化合物４を分析した結果、目的物の光学純度は94.4%eeであった。
【００９２】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＩＡ（ダイセル社製；4.6 mm X 250 mm)
溶媒：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=1000:300:1
流速：1.0 mL/分
検出波長：254 nm
カラム温度：40℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 1.76 (2H, d, J = 12.6 Hz), 1.93 (2H, dd, J = 12.6, 9.7 Hz), 2.34-2.56 (4H, m), 2.68 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.44 (2H, s), 4.60-4.65 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 3.3 Hz),  5.24 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.31-7.34 (1H, m), 10.29 (1H, s).
MS (ESI(+)); m/z 359 (M+H)+.
比旋光度[α]D25 = −13.5°（c 0.100, メタノール)
【実施例５】
【００９３】
（Ｒ）−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ）エチル］ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物５）の合成
参考例１２で得た６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（500 mg, 1.34 mmol）をメタノール（5 mL）に懸濁し、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウムクロリドダイマー（26.5 mg, 0.033 mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（24.3 mg、0.067 mmol）およびギ酸（0.18 mL, 4.82 mmol）を加え、30℃で5日間攪拌した。得られた反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５（362 mg, 72%）を得た。実施例４と同一の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、得られた化合物５を分析した結果、目的物の光学純度は82.7%eeであった。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 1.75 (2H, d, J = 13.6 Hz), 1.87-1.98 (2H, m), 2.38-2.56 (4H, m), 2.65-2.69 (2H, m), 4.70 (1H, dt, J = 7.9, 4.8 Hz), 4.99 (1H, br), 5.25 (1H, s), 6.92-6.97 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz).
MS (ESI(+)); m/z 377 (M+H)+.
比旋光度[α]D25 = −8.6° (c 0.100, メタノール)
【００９４】
参考例１：２−モルホリノ−１−フェニルエタノンの合成
２−ブロモ−１−フェニルエタノン（2.00 g, 10.0 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解し、モルホリン（0.958 g, 11.0 mmol）およびトリエチルアミン（1.11 g, 11.0 mmol）のメタノール（4 mL）溶液を加え、室温で1日間撹拌した。得られた反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、２−モルホリノ−１−フェニルエタノン（2.07 g, 100%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ, ppm); 2.62(t, J=4.5Hz, 4H), 3.78(t, J=4.5Hz,4H), 3.82(s, 2H), 7.46(m, 2H), 7.58(t, J=7.5Hz, 1H), 8.00(d, J=7.2Hz, 2H).
【００９５】
参考例２：６−（２−クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
塩化アルミニウム（5.43 g, 40.7 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（2.00 g, 13.6 mmol）加え、室温で10分間攪拌した。得られた反応液にクロロアセチルクロリド（2.17 mL, 27.2 mmol）を滴下し、室温でさらに3時間撹拌した。得られた反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水で洗浄した後、乾燥することで、６−（２−クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（2.68 g, 88%）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ, ppm); 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 3.29-3.31(m ,2H), 5.08(s, 2H), 6.95(d, J=8.2Hz, 1H), 7.79-7.83(m, 2H), 10.5(br s, 1H).
【００９６】
参考例３：４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
マグネシウム（691 mg, 27.8 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に懸濁し、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（5.23 g, 30.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（6.0 mL）を滴下し、還流下で2時間攪拌した。得られた反応液に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（5.00 g, 21.4 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（8.0 mL）を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。得られた反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（15 mL）を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）で洗浄し、無水硫酸アンモニウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（4.65 g, 66%）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ, ppm); 1.59-1.75(m, 4H), 1.91-2.01(m, 2H), 3.27-3.35(m, 2H), 5.15(s, 2H), 6.96(ddt, J=1.1, 2.6, 8.3Hz, 1H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.29-7.38(m, 6H).
【００９７】
参考例４：４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オールの合成
参考例３で得た４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（2.33 g, 7.06 mmol）をメタノール（18 mL）に溶解し、４％(パラジウム)+１％(白金)/活性炭（363 mg）を加え、６気圧の水素加圧下、室温で8.5時間攪拌した。得られた反応液を濾過し、濾別した不溶物をメタノールで洗浄した。得られた濾液および洗浄液を合わせて濃縮することで、４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール（1.38 g, 100%）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ, ppm); 1.97-2.07(m, 2H), 2.99-3.00(m, 2H), 3.08-3.16(m, 2H), 3.47-3.49(m, 2H), 6.95(d, J=13.9Hz, 1H), 7.22-7.36(m, 3H).
【００９８】
参考例５：６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
参考例４で得た４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール（1.38 g, 7.07 mmol）をジメチルホルムアミド（11 mL）に溶解し、参考例２で得た６−（２−クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（1.50 g, 6.71 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応液にトリエチルアミン（0.99 mL, 7.11 mmol）を加え、終夜攪拌した。得られた反応液に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水で洗浄した後、乾燥することで、６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（2.09 g, 81%）を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 1.55(d, J=12.5Hz, 2H), 1.92(dt, J=4.1, 12.5Hz, 2H), 2.47-2.58(m, 4H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.94(t, J=7.5Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 4.94(s, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.24-7.38(m, 3H), 7.84-7.87(m, 2H), 10.40(br s, 1H).
【００９９】
参考例６：エチル＝４−（チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの合成
マグネシウム（6.80 g, 280 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に懸濁し、２−ブロモチオフェン（29.1 ml, 301 mmol）を室温で加え、50℃で1.5時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液にＮ−エトキシカルボニル−４−ピペリドン（30.0 mL, 200 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（80 mL）を室温で30分かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。得られた反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を加えた。得られた反応液を、セライトを通して濾過し、さらに濾去した不溶物をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮することにより析出した結晶を濾取し、乾燥することで、エチル＝４−（チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（33.8 g, 75%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ, ppm); 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.86-2.09 (m, 4H), 3.31-3.41 (m, 2H) , 3.90-4.06 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 1H).
【０１００】
参考例７：４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−オールの合成
参考例６で得たエチル＝４−（チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（26.2 g, 116 mmol）をイソプロパノール（230 mL）に溶解し、水酸化カリウム（26.1 g, 465 mmol）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。得られた反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水で洗浄した後、乾燥することで、４−（チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−オール（12.3 g, 58%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 1.66-1.82 (m, 4H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H).
【０１０１】
参考例８：６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
参考例７で得た４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−オール（860 mg, 4.69 mmol）をジメチルホルムアミド（7 mL）に溶解し、参考例２で得た６−（２−クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（1.00 g, 4.47 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応液にトリエチルアミン（0.654 mL, 4.69 mmol）を加え、さらに3時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水で洗浄した後、乾燥することで、６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（1Ｈ）−オン（1.57 g, 95%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 1.72-1.83 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.88-6.97 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).
【０１０２】
参考例９：５−（２−クロロアセチル）インドール−２（３Ｈ）−オンの合成
塩化アルミニウム（12.5 g, 93.9 mmol）を１，２−ジクロロエタン（20 mL）に溶解し、クロロアセチルクロリド（6.0 mL, 75.1 mmol）を加え、室温で攪拌した。得られた反応液にインドール−２（３Ｈ）−オン（5.0 g, 37.6 mmol）を15℃以下で加え、10℃で2時間攪拌した。得られた反応液を水（100 mL）に20℃以下で滴下し、室温で1時間攪拌した後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を1 mol/L 塩酸（100 mL）に懸濁し、室温で1時間攪拌した後、濾取し、水（25 mL）で洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥することで、５−（２−クロロアセチル）インドール−２（３Ｈ）−オン（7.5 g, 95%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 3.57 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.82 (1H, s).
【０１０３】
参考例１０：５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝インドール−２（３Ｈ）−オンの合成
参考例７で得た４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−オール（6.4 g, 35.0 mmol）をジメチルホルムアミド（56 mL）に懸濁し、参考例９で得た５−（２−クロロアセチル）インドール−２（３Ｈ）−オン（7.0 g, 33.4 mmol）を5℃で加え、1時間撹拌した。得られた反応混合物にトリエチルアミン（4.9 mL, 35.0 mmol）を加え、25℃で4.5時間攪拌した。得られた反応混合物に水（80 mL）を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下、50℃で乾燥することで、５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（6.63 g, 56%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 1.76 (2H, d, J = 12.1 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.49-2.56 (2H, m), 2.66 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.54 (2H, s), 3.73 (2H, s), 5.28 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 7.85 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.74 (1H, s). 
【０１０４】
参考例１１：６−（２−クロロアセチル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
塩化アルミニウム（17.6 g, 132 mmol) を１，２−ジクロロエタン（10 mL）に溶解し、クロロアセチルクロリド（6.0 mL, 75.1 mmol）を加え、室温で攪拌した。得られた反応液にベンゾチアゾ−ル−２（３Ｈ）−オン（5.0 g, 33.1 mmol）を15℃以下で加え、50℃で4時間攪拌した。得られた反応液を水（100 mL）に20℃以下で滴下し、室温で1時間攪拌した後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を1 mol/L塩酸に懸濁し、室温で1時間攪拌した後、濾取し、得られた結晶を水（25 mL）で洗浄した。得られた結晶をアセトン（64 mL）に懸濁し、50℃で1時間攪拌した後、濾取した。得られた結晶をさらにアセトン（60 mL）に懸濁し、50℃で1時間攪拌し、濾取した。得られた結晶を減圧下、50℃で乾燥することで、６−（２−クロロアセチル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（5.4 g, 71%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm); 5.14 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.35 (1H, s).
【０１０５】
参考例１２：６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
参考例７で得た４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−オール（5.7 g, 30.9 mmol）をジメチルホルムアミド（56 mL）に懸濁し、参考例１１で得た６−（２−クロロアセチル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（7.0 g, 29.5 mmol）を5℃で加え、同温度で2時間攪拌した。得られた反応液に酢酸エチル（200 mL）、水（100 mL）および20％クエン酸水溶液（200 mL）を加えて分液した。水層を炭酸カリウムで中和した後、イソプロパノール（100 mL）、酢酸エチル（200 mL）および塩化ナトリウム（10 g）を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水（114 mL）に懸濁し、50℃で2時間攪拌した。結晶を濾取し、減圧下、50℃で乾燥することで、６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（4.0 g, 48%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ, ppm）; 1.97-2.07 (4H, m), 2.32-2.43 (4H, m), 5.02 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.00-7.02 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, s).