(57)【要約】  本発明は、塩基または酸の付加塩の形態における、ならびに水和物または溶媒和物の形態における、式（Ｉ）2009533400.tif 000043［式中、Ｚは、Ｎ（Ｒ３）ＸＲ４、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５、またはＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ５の基を表し；Ｘは、−ＣＯ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、またはＣＳＮ（Ｒ６）−の基を表し；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表しているか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の複素環基を形成しており；Ｒ３およびＲ６は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；Ｒ４は、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基／炭素環基を表し；複素環基；インドリル；テトラヒドロナフタレニル、ナフタレニル；ベンゾチオフェニルまたはベンゾルリル；フェニル；ベンゾジオキシル；フェノキシメチレン，１−フェノキシエチレン；フェニルシクロプロピル；Ｒ５はフェニルを表し；Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立して、非置換または置換されているフェニルを表し；ｎは、０、１、または２を表し；Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表す。］の化合物に関する。
2009533400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式：
【化１】
2009533400.tif 000032
［式中、
−  Ｚは、Ｎ（Ｒ３）ＸＲ４基、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５基、またはＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ５基を表し；
−  Ｘは、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基、または−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表し；
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子から選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有していてもよい飽和または不飽和の３員から８員の複素環基を形成し、前記基は、置換されていないかまたは１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されており；
−  Ｒ３は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  Ｒ４は、
・  置換されていないかまたはＣＦ３基により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・  置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、およびシアノ基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
・  酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和または不飽和であり、置換されていないかまたはハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されている、またはオキソ基により置換されている、３個から８個の原子の複素環基；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子により置換されている、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基により置換されているインドリル；
・  テトラヒドロナフチル；ナフチル；
・  ベンゾチオフェニルまたはベンゾフリル；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されているフェニル；
・  ベンゾジオキシル；
・  フェノキシメチレンまたは１−フェノキシエチレン（フェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されており；メチレン基またはエチレン基は、置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルにより１回以上置換されている。）；
・  フェニルシクロプロピル（フェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されている。）；
・  （ｉ）置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により１回以上置換されている非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環基；
（ｉｉ）置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニル；
（ｉｉｉ）酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和または不飽和であり、置換されていないかまたはハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されている３個から８個の原子の複素環基
から選択される１個または２個の同一または異なる置換基により置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン
を表し；
・  さらに、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ６）−基または−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表す場合、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル基、またはベンゾイル基もしくはベンジルカルボニル基を表すことができ、前記基のフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により置換されており、
−  Ｒ５は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、もしくはトリフルオロメチルチオ基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されているフェニルを表し；
−  Ｒ６は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  または、Ｒ４およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される第２のヘテロ原子を含有するかまたは含有しない置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；ＮＲ７Ｒ８基またはＣＯＮＲ７Ｒ８基；置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメトキシ基もしくはトリフルオロメチルチオ基、またはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基により１回以上置換されているフェニル基により１回以上置換されている、３個から８個の原子の複素環基を形成し；
−  Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選択される他のヘテロ原子を含有してよい４個から８個の原子の飽和複素環基を形成し；
−  Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、もしくはニトロ基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基により置換されているフェニル基を表し；
−  ｎは、０、１、または２を表し；
−  Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表す。］
に従う化合物。
【請求項２】
塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式：
【化２】
2009533400.tif 000033
［式中、
−  Ｘは、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し；
−  Ｒ１およびＲ２は、請求項１における（Ｉ）に関して定義した通りであり；
−  Ｒ３は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  Ｒ４は、
・  （Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・  置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により１回以上置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
・  酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和または不飽和であり、置換されていないかまたはハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されている、４個から８個の原子の複素環基；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により窒素原子上で置換されているインドリル；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されているフェニル；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、シアノ基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されているベンジル
を表し；
−  Ｒ６は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  または、Ｒ４およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される第２のヘテロ原子を含有するかまたは含有しない、置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；ＮＲ７Ｒ８基もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８基；置換されていないかまたはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、もしくはトリフルオロメチル基により１回以上置換されているフェニル基により１回以上置換されている、４個から８個の原子の複素環基を形成し；
−  Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼピニル、もしくはモルホリニルから選択される複素環基を形成し；
−  Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルチオ基、もしくはトリフルオロメトキシ基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基により置換されているフェニル基を表し；
−  ｎは、０、１、または２を表し；
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式：
【化３】
2009533400.tif 000034
［式中、
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルから選択される基を形成し；
−  Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し；
−  Ｒ４は、
・  （Ｃ５−Ｃ１０）アルキル；
・  置換されていないかまたはメチルにより１回以上置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；
・  酸素、硫黄、または窒素を含有しており、飽和しており、および置換されていないかまたはメチルにより１回以上置換されている、４個から８個の原子の複素環基；
・  ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、ＳＯ２Ａｌｋ基、もしくはＯＳＯ２Ａｌｋ基から独立に選択される基により１回以上置換されているフェニル
を表し；
−  ＡｒｌおよびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン原子、およびメトキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、ＳＯ２Ａｌｋ基、またはＯＳＯ２Ａｌｋ基から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されているフェニルを表す。］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式：
【化４】
2009533400.tif 000035
［式中、
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルから選択される基を形成し；
−  Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し；
−  Ｒ４は、
・  （Ｃ５−Ｃ１０）アルキル；
・  置換されていないかまたはメチルにより１回以上置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；
・  酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和しており、および置換されていないかまたはメチルにより１回以上置換されている、４個から８個の原子の複素環基；
・  ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、ＳＯ２Ａｌｋ基、またはＯＳＯ２Ａｌｋ基から独立に選択される基により１回以上置換されているフェニル；
を表し；
−  Ｒ６は、水素原子またはメチルを表し；
−  Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン原子、およびメトキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、ＳＯ２Ａｌｋ基、またはＯＳＯ２Ａｌｋ基から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されているフェニルを表す。］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における式（ＩＡ）
［式中、
−  Ｚは、ＮＨＣＯＲ４基を表し；
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルから選択される基を形成し；
−  Ｒ４は、２−プロピルペンチル基、１−プロピルブチル基、５−メチルノニル基、４−メチルヘプチル基、もしくは４−メチル−２，６−ジメチルヘプチル基、シクロペンチル基、テトラメチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、１，１，４，４−テトラメチルシクロペンチル基、２，２，５，５−テトラメチルフラニル基、もしくは２，２，５，５−テトラメチルピロリジニル基、または置換されていないかまたはハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはトリフルオロメチルチオにより、またはＳＯ２Ａｌｋ基もしくはＯＳＯ２Ａｌｋ基により置換されているフェニル基を表し；
−  および／または、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、塩素原子もしくは臭素原子、またはメトキシ基もしくはメチルチオ基から独立に選択される置換基により１回以上置換されているフェニルを表す。］
の、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式（ＩＣ）
［式中、
−  Ｚは−ＮＨＣＯＮＨＲ４基を表し；
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルから選択される基を形成し；
−  Ｒ４は、シクロヘキシル基、または置換されていないかまたはハロゲン原子により、またはメトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、もしくはトリフルオロメチルチオ基により置換されているフェニル基を表し；
−  Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、置換されていないかまたは塩素原子もしくは臭素原子、またはメトキシ基もしくはメチルチオ基から独立に選択される置換基により１回以上置換されているフェニルを表す。］
の、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）（式中、ＺはＮ（Ｒ３）ＸＲ４基またはＮ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５基を表す。）の化合物を調製する方法であり、式：
【化５】
2009533400.tif 000036
［式中、置換基Ｒ１からＲ３、ならびにＡｒ１およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］
の化合物が、
−  式（ＩＡ）（式中、Ｘは−ＣＯ−基を表す。）の化合物を調製することが必要である場合には、式Ｒ４ＣＯ２Ｈ（ＩＩＩ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りである。）の酸もしくは前記酸の活性化誘導体；または
−  式（ＩＢ）（式中、Ｘは−ＳＯ２−基を表す。）の化合物を調製することが必要である場合には、式Ｒ４ＳＯ２Ｈａｌ（ＩＶ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である。）のハロゲン化スルホニル；または
−  式（ＩＣ）（式中、Ｘは−ＣＯＮＨ−基を表す。）の化合物を調製するためには、式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りである。］のイソシアネート；または
−  式（ＩＤ）（式中、Ｘは−ＣＳＮＨ−基を表す。）の化合物を調製するためには、式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＶＩＩａ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して上記定義した通りである。）のイソチオシアネート；または
−  式（ＩＥ）（式中、ＸはＮ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５基を表す。）の化合物を調製することが必要である場合には、式ＨａｌＣＯＯＲ５［式中、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］のアリールオキシカルボニルハライド
のいずれかで処理されることを特徴とする、方法。
【請求項８】
式：
【化６】
2009533400.tif 000037
の化合物が、式Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートで処理されることを特徴とする、式（ＩＦ）（式中、ＺはＯＣＯＮＨＲ５基を表す。）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
式（Ｉ）（式中、ＺはＮ（Ｒ３）ＸＲ４基を表す。）の化合物を調製する方法であり、
ａ）式：
【化７】
2009533400.tif 000038
（式中、置換基Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ３は、（Ｉ）に関して定義した通りである。）の化合物が、
−  式Ｒ４ＣＯ２Ｈ（ＩＩＩ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りである。）の酸もしくは前記酸の活性化誘導体；または
−  式Ｒ４ＳＯ２Ｈａｌ（ＩＶ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。）のハロゲン化スルホニル；または
−  式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りである。）のイソシアネート；または
−  式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＶＩＩａ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して上記定義した通りである。）のイソチオシアネート
のいずれかで処理され；
ｂ）こうして得られる、式：
【化８】
2009533400.tif 000039
の化合物が、ＢＢｒ３または臭化水素酸などの脱アルキル化試薬で処理され；および
ｃ）こうして得られる、式：
【化９】
2009533400.tif 000040
の化合物が、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンで処理される
ことを特徴とする、方法。
【請求項１０】
式：
【化１０】
2009533400.tif 000041
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、およびＡｒ２は、請求項１における（Ｉ）に関して定義した通りである。］
の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１１】
2009533400.tif 000042
［式中、
Ｒ１からＲ３、Ａｒ１およびＡｒ２は、請求項１における（Ｉ）に関して定義した通りである。］
の化合物。
【請求項１２】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できる酸と該化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬として許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、および医薬として許容できる少なくとも１種の賦形剤も含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
食欲障害、代謝障害、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症および／またはニコチン依存症を治療、および予防することを対象とする薬物の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノメチルピリジン誘導体、この調製、およびこの治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願ＷＯ  ０３／０８２１９１には、式：
【０００３】
【化１２】
2009533400.tif 000003
（式中、置換基ｒ１からｒ７は、様々な値を有する。）のピリジン誘導体が記載されている。
【０００４】
特許ＵＳ５９１６９０５には、式：
【０００５】
【化１３】
2009533400.tif 000004
（式中、Ｒ３およびＲ４は、アリール基を表すことができ、Ｒ２はアルキルカルボニルアミノアルキル基を表すことができる。）のピリジン誘導体が記載されている。
【０００６】
特許出願ＷＯ  ２００２／０５５５０２には、式：
【０００７】
【化１４】
2009533400.tif 000005
の化合物が記載されている。
【０００８】
特許出願ＷＯ  ２００６／１１３７０４には、式：
【０００９】
【化１５】
2009533400.tif 000006
（式中、Ｂは窒素原子を表すことができ、一方ＡおよびＣは、炭素原子を表す。）の化合物が記載されている。
【００１０】
特許出願ＷＯ  ２００４／１１１０３４には、式：
【００１１】
【化１６】
2009533400.tif 000007
のピラジン誘導体が記載されている。
【００１２】
これらの化合物は、ＣＢ１受容体調節剤として記載されている。
【００１３】
特許出願ＷＯ  ２００６／０４２９５５には、式：
【００１４】
【化１７】
2009533400.tif 000008
の、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストであるピリジン誘導体が記載されている。
【００１５】
末梢および／または中枢に位置するカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト特性を持つ新規アミノメチルピリジン誘導体がここに見い出された。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式：
【００１７】
【化１８】
2009533400.tif 000009
［式中、
−  Ｚは、Ｎ（Ｒ３）ＸＲ４基、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５基、またはＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ５基を表し；
−  Ｘは、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基、または−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表し；
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子から選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有していてもよい、飽和または不飽和の３員から８員の複素環基を形成し、前記基は、置換されていないかまたは１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されており；
−  Ｒ３は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  Ｒ４は、
・  置換されていないかまたはＣＦ３基により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・  置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、およびシアノ基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；・  酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和または不飽和であり、置換されていないかまたはハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されている、またはオキソ基により置換されている、３個から８個の原子の複素環基；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子により置換されている、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基により置換されているインドリル；
・  テトラヒドロナフチル；ナフチル；
・  ベンゾチオフェニルまたはベンゾフリル；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される、同一または異なる置換基により１回以上置換されているフェニル；
・  ベンゾジオキシル；
・  フェノキシメチレンまたは１−フェノキシエチレン（このフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されており；メチレン基またはエチレン基は、置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルにより１回以上置換されている。）；
・  フェニルシクロプロピル（このフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されている。）；
・  （ｉ）置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により１回以上置換されている非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環基；
（ｉｉ）置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニル；
（ｉｉｉ）酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和または不飽和であり、置換されていないかまたはハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されている３個から８個の原子の複素環基
から選択される１個または２個の同一または異なる置換基により置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンを表し；
・  さらに、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ６）−基または−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表す場合、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル基、またはベンゾイル基もしくはベンジルカルボニル基を表すことができ、前記基のフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により置換されており；
−  Ｒ５は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、もしくはトリフルオロメチルチオ基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されているフェニルを表し；
−  Ｒ６は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  または、Ｒ４およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される第２のヘテロ原子を含有するかまたは含有しない、置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；ＮＲ７Ｒ８基またはＣＯＮＲ７Ｒ８基；置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメトキシ基もしくはトリフルオロメチルチオ基、またはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基により１回以上置換されているフェニル基により１回以上置換されている、３個から８個の原子の複素環基を形成し；
−  Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄原子から選択される他のヘテロ原子を含有してよい４個から８個の原子の飽和複素環基を形成し；
−  Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、もしくはニトロ基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基により置換されているフェニルを表し；
−  ｎは、０、１、または２を表し；
−  Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表す。］
に従う化合物を提供する。
【００１８】
本発明は、さらに特に、塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式（Ｉ）
［式中、
−  Ｚは、Ｎ（Ｒ３）ＸＲ４基、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５基、またはＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ５基を表し；
−  Ｘは、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、−ＣＯＮ（Ｒ６）−基、または−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表し；
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子から選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有していてもよい、飽和または不飽和の３員から８員の複素環基を形成し、前記基は、置換されていないかまたは１個以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されており；
−  Ｒ３は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  Ｒ４は、
・  置換されていないかまたはＣＦ３基により置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・  置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、およびシアノ基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
・  酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和または不飽和であり、置換されていないかまたはハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されている、４個から８個の原子の複素環基；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子により、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基により置換されているインドリル；
テトラヒドロナフト−１−イルまたは−２−イル；ナフト−１−イルまたは−２−イル；
・  ベンゾチオフェニルまたはベンゾフリル；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される、同一または異なる置換基により１回以上置換されているフェニル；
・  ベンゾジオキシル；
・  フェノキシメチレンまたは１−フェノキシエチレン（このフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されており；メチレン基またはエチレン基は、置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルにより１回以上置換されている。）；
・  フェニルシクロプロピル（このフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されている。）；
・  （ｉ）置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により１回以上置換されている非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環基；
（ｉｉ）置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニル；
（ｉｉｉ）酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和または不飽和であり、置換されていないかまたはハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されている、４個から８個の原子の複素環基
から選択される１個または２個の同一または異なる置換基により置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンを表し；
・  さらに、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ６）−基または−ＣＳＮ（Ｒ６）−基を表す場合、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル基、またはベンゾイルベンジルカルボニル基もしくはベンジルカルボニル基を表すことがあり、前記基のフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、もしくはＮＲ７Ｒ８基から選択される同一または異なる置換基により置換されており；
−  Ｒ５は、置換されていないかまたはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、もしくはトリフルオロメチルチオ基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されているフェニルを表し；
−  Ｒ６は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  または、Ｒ４およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子から選択される第２のヘテロ原子を含有するかまたは含有しない、置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；ＮＲ７Ｒ８基またはＣＯＮＲ７Ｒ８基；置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメトキシ基もしくはトリフルオロメチルチオ基、またはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基により１回以上置換されているフェニル基により１回以上置換されている、４個から８個の原子の複素環基を形成し；
−  Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選択される他のヘテロ原子を含有してよい４個から８個の原子の飽和複素環基を形成し；
−  Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、シアノ基、もしくはニトロ基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基により置換されているフェニルを表し；
−  ｎは、０、１、または２を表し；
−  Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。］
の化合物を提供する。
【００１９】
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の中から選び出されるのは：
−  式（ＩＡ）［式中、Ｚは−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ４基を表し、Ｒ１からＲ４、Ａｒ１、およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］の化合物；
−  式（ＩＢ）［式中、Ｚは−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４基を表し、Ｒ１からＲ４、Ａｒ１、およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］の化合物；
−  式（ＩＣ）［式中、Ｚは−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ４基を表し、Ｒ１からＲ４、Ａｒ１、およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］の化合物；
−  式（ＩＤ）［式中、Ｚは−Ｎ（Ｒ３）ＣＳＮ（Ｒ６）Ｒ４基を表し、Ｒ１からＲ４、Ａｒ１、およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］の化合物；
−  式（ＩＥ）［式中、Ｚは−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５基を表し、Ｒ１からＲ４、Ａｒ１、およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］の化合物；
−  式（ＩＦ）［式中、Ｚは−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ５基を表し、Ｒ１からＲ４、Ａｒ１、およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］の化合物。
【００２０】
さらに特に、本発明は、塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式：
【００２１】
【化１９】
2009533400.tif 000010
［式中、
−  Ｘは、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表し；
−  Ｒ１およびＲ２は、（Ｉ）に関して定義した通りであり；
−  Ｒ３は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  Ｒ４は、
・  （Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・  置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により１回以上置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
・  酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和または不飽和であり、置換されていないかまたはハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基、もしくはニトロ基から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されている、４個から８個の原子の複素環基；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基により前記窒素原子上で置換されているインドリル；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されているフェニル；
・  置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、シアノ基、もしくはフェニル基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から選択される同一または異なる置換基により１回以上置換されているベンジル
を表し；
−  Ｒ６は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  または、Ｒ４およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される第２のヘテロ原子を含有するかまたは含有しない、置換されていないかまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；ＮＲ７Ｒ８基またはＣＯＮＲ７Ｒ８基；置換されていないかまたはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、もしくはトリフルオロメチル基により１回以上置換されているフェニル基により１回以上置換されている、４個から８個の原子の複素環基を形成し；
−  Ｒ７およびＲ８は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼピニル、もしくはモルホリニルから選択される複素環基を形成し；
−  Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、置換されていないかまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルチオ基、もしくはトリフルオロメトキシ基、またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基により置換されているフェニル基を表し；
−  ｎは、０、１、または２を表し；
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。］
の化合物を提供する。
【００２２】
さらにまた特に、本発明は、塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式：
【００２３】
【化２０】
2009533400.tif 000011
［式中、
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルから選択される基を形成し；
−  Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し；
−  Ｒ４は、
・  （Ｃ５−Ｃ１０）アルキル；
・  置換されていないかまたはメチルにより１回以上置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；
・  酸素、硫黄、または窒素を含有しており、飽和しており、置換されていないかまたはメチルにより１回以上置換されている、４個から８個の原子の複素環基；
・  ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、ＳＯ２Ａｌｋ基、もしくはＯＳＯ２Ａｌｋ基から独立に選択される基により１回以上置換されているフェニル；
を表し、
−  ＡｒｌおよびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン原子、およびメトキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、ＳＯ２Ａｌｋ基、もしくはＯＳＯ２Ａｌｋ基から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されているフェニルを表す。］
の化合物を提供する。
【００２４】
さらにまた特に、本発明は、塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式：
【００２５】
【化２１】
2009533400.tif 000012
［式中、
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルから選択される基を形成し；
−  Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し；
−  Ｒ４は、
・  （Ｃ５−Ｃ１０）アルキル；
・  置換されていないかまたはメチルにより１回以上置換されている（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル；
・  酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和しており、置換されていないかまたはメチルにより１回以上置換されている、４個から８個の原子の複素環基；
・  ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、ＳＯ２Ａｌｋ基、もしくはＯＳＯ２Ａｌｋ基から独立に選択される基により１回以上置換されているフェニル
を表し；
−  Ｒ６は、水素原子またはメチルを表し；
−  Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、ハロゲン原子、およびメトキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル−チオ基、トリフルオロメトキシ基、ＳＯ２Ａｌｋ基、もしくはＯＳＯ２Ａｌｋ基から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されているフェニルを表す。］
の化合物を提供する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有することがある。したがって、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびこれらの混合物は、ラセミ混合物を含め、本発明の一部を形成する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸との付加塩の形態で存在してよい。こうした付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００２８】
これらの塩は医薬として許容できる酸を用いて調製することができるが、、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も同様に本発明の一部を形成する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態において、言い換えれば、水の１個以上の分子との、もしくは溶媒との会合または組合せの形態において、同様に存在することができる。こうした水和物および溶媒和物は、同様に、本発明の一部を形成する。
【００３０】
本発明に関して、以下の用語は、以下の定義を有する：
−  ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、またはそれぞれ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、もしくは（Ｃ５−Ｃ１０）アルキル基：（Ｃ１−Ｃ４）、またはそれぞれ（Ｃ１−Ｃ６）、（Ｃ１−Ｃ７）、（Ｃ３−Ｃ１０）、もしくは（Ｃ５−Ｃ１０）の直鎖または分岐の飽和脂肪族基。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基、２−プロピルペンチル基、５−メチルノニル基、４−メチルヘプチル基、４−メチル−２，６−ジメチルヘプチル基などが挙げられる；
−  （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、またはそれぞれ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基：アルキル基が上記で定義した通りである０−アルキル基。
【００３１】
非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環基は、架橋または縮合した単環式または多環式の基を含む。単環式基として、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられ、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが好ましい。縮合、架橋、またはスピロ二環もしくは三環の基として、例えば、ノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スピロ［５．５］ウンデカニル、ビシクロ−［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、およびビシクロ−［３．１．１］ヘプチルの基が挙げられる。
【００３２】
これらが結合している窒素原子と一緒になって２個の置換基により形成される３員から８員の窒素含有複素環基は、アゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ペルヒドロアゼピニル、およびペルヒドロアゾシニルなどの飽和基；ならびにイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホ−リニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルなど、酸素、硫黄、もしくは窒素原子から選択される第２のヘテロ原子を追加として含有する飽和または不飽和基を含む。１個以上のヘテロ原子をさらに含む３員から８員の不飽和窒素含有複素環基は、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルを含む。
【００３３】
酸素、硫黄、または窒素を含有し、飽和または不飽和である３個から８個の原子の複素環基は、特にフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、およびピロリルを含む。
【００３４】
さらに特に選び出されるのは、塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における式（ＩＡ）
［式中、
−  Ｚは、ＮＨＣＯＲ４基を表し；
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルから選択される基を形成し；
−  Ｒ４は、２−プロピルペンチル基、１−プロピルブチル基、５−メチルノニル基、４−メチルヘプチル基、もしくは４−メチル−２，６−ジメチルヘプチル基、シクロペンチル基、テトラメチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、１，１，４，４−テトラメチルシクロペンチル基、２，２，５，５−テトラメチルフラニル基、もしくは２，２，５，５−テトラメチルピロリジニル基、または置換されていないかまたはハロゲン原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはトリフルオロメチルチオにより、またはＳＯ２Ａｌｋ基もしくはＯＳＯ２Ａｌｋ基により置換されているフェニル基を表し；
−  および／または、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して、塩素原子もしくは臭素原子、またはメトキシ基もしくはメチルチオ基から独立に選択される置換基により１回以上置換されているフェニルを表す。］
の化合物である。
【００３５】
同様に選び出されるのは、塩基もしくは付加塩の形態における、または水和物もしくは溶媒和物の形態における、式（ＩＣ）
［式中、
−  Ｚは−ＮＨＣＯＮＨＲ４基を表し；
−  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、およびトリアゾリルから選択される基を形成し；
−  Ｒ４は、シクロヘキシル基、または置換されていないかまたはハロゲン原子により、またはメトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、もしくはトリフルオロメチルチオ基により置換されているフェニル基を表し；
−  Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ互いに独立して置換されていないかまたは塩素原子もしくは臭素原子、またはメトキシ基もしくはメチルチオ基から独立に選択される置換基により１回以上置換されているフェニル基を表す。］
の化合物である。
【００３６】
記載した本発明の化合物として特に以下の化合物が挙げられる：
塩基または付加塩の形態における、ならびにさらに水和物または溶媒和物の形態における、
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−プロピルペンタンアミド；
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル］メチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル］メチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾール−１−イル］メチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド。
【００３７】
本発明によれば、一般式（Ｉ）［式中、Ｚは、Ｎ（Ｒ３）ＸＲ４またはＮ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５を表す。］の化合物は、式：
【００３８】
【化２２】
2009533400.tif 000013
［式中、置換基Ｒ１からＲ３、ならびにＡｒ１およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］の化合物が、
−  式（ＩＡ）（式中、Ｘは−ＣＯ−基を表す。）の化合物を調製することが必要である場合には、式Ｒ４ＣＯ２Ｈ（ＩＩＩ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りである。）の酸で、もしくは前記酸の活性化誘導体；または
−  式（ＩＢ）（式中、Ｘは−ＳＯ２−基を表す。）の化合物を調製することが必要である場合には、式Ｒ４ＳＯ２Ｈａｌ（ＩＶ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である。）のハロゲン化スルホニル；または
−  式（ＩＣ）（式中、Ｘは−ＣＯＮＨ−基を表す。）の化合物を調製するためには、式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りである。）のイソシアネート；または
−  式（ＩＤ）（式中、Ｘは−ＣＳＮＨ−基を表す。）の化合物を調製するためには、式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＶＩＩａ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して上記定義した通りである。）のイソチオシアネート；または
−  式（ＩＥ）（式中、ＸはＮ（Ｒ３）ＣＯＯＲ５基を表す。）の化合物を調製することが必要である場合には、式ＨａｌＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。）のアリールオキシカルボニルハライド
のいずれかで処理されることを特徴とする方法により調製することができる。
【００３９】
別法として、上記で定義した通りの式（ＩＩ）の化合物を、式ＨａｌＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は（Ｉ）に関して定義した通りである。）のアリールオキシカルボニルハライドで処理し、式：
【００４０】
【化２３】
2009533400.tif 000014
（式中、置換基Ｒ１からＲ５は、（Ｉ）に関して定義した通りである。）の中間体化合物を形成し、続いて、式（ＩＣ）（式中、Ｘは−ＣＯＮ（Ｒ６）−基を表す。）の化合物を調製することが必要である場合には、式Ｒ４Ｒ６ＮＨ（ＶＩ）（式中、Ｒ４およびＲ６は、（Ｉ）に関して定義した通りである。）のアミンで処理することができる。
【００４１】
本発明によれば、式（ＩＦ）（式中、ＺはＯＣＯＮＨＲ５基を表す。）の化合物は、式：
【００４２】
【化２４】
2009533400.tif 000015
の化合物が式Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートで処理されることを特徴とする方法により調製される。
【００４３】
適切な場合、式（Ｉ）（式中、Ｒ３および／またはＲ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）の化合物は、当技術者に知られている方法によって式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３および／またはＲ６は水素原子である。）をアルキル化することにより調製することができる。
【００４４】
任意選択により、こうして得られる式（Ｉ）の化合物：（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、または（ＩＦ）は、酸とのこの付加塩の１種に変換される。
【００４５】
式（ＩＡ）（式中、Ｘは−ＣＯ−基を表す。）の化合物の調製において、酸塩化物、またはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドにより、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、もしくは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）により活性化された酸など、式（ＩＩＩ）の酸の活性化誘導体を使用することも可能である。
【００４６】
式（ＩＢ）（式中、Ｘは−ＳＯ２−基を表す。）の化合物の調製において、反応は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、１９７０、６、２４５４−２４５８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５２、７４、２００８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７７、２０（１０）、１２３５−１２３９；ＥＰ  ０４６９９８４；ＷＯ  ９５／１８１０５などの文献に記載されているか、またはここに記載されている方法により調製することもできる。
【００４８】
例えば、式（ＩＶ）の化合物は、対応するスルホン酸またはこれらの塩、例えば、これらのナトリウム塩またはカリウム塩をハロゲン化することにより調製してもよい。反応は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、または五塩化リンなどのハロゲン化剤の存在下、溶媒を用いず、またはハロゲン化炭化水素もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−１０℃と２００℃との間の温度で行われる。
【００４９】
式（Ｖ）の化合物の調製において有用であるアリールオキシカルボニルハライドは知られているか、または公知の方法により調製される。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物は、下記反応スキームに従って調製される：
【００５１】
【化２５】
2009533400.tif 000016
【００５２】
【化２６】
2009533400.tif 000017
【００５３】
ステップａ１において、ＬｉＡｌＨ４などの還元剤を使用して、式（ＶＩ）のエステルを式（ＶＩＩ）のアルコールに変換する。
【００５４】
ステップｂ１において、ヒドロキシメチル基を有する式（ＶＩＩ）の化合物を、光延反応においてフタルイミドの存在下で用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るが、これを最終ステップｃ１の工程においてヒドラジン水和物で処理すると、予想化合物（ＩＩ）を得る。
【００５５】
式（ＶＩ）の化合物は、下記反応スキームに従って調製される：
【００５６】
【化２７】
2009533400.tif 000018
【００５７】
ステップａ２の臭素化は、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）により、ＡＩＢＮおよび過酸化ベンゾイルの存在下で、ＵＶ照射下ＣＣｌ４の溶媒中で行われる。これにより、ジブロモ誘導体（ＸＩ）およびモノブロモ誘導体（ＸＩＩ）を得る。
【００５８】
ステップｂ２において、モノブロモ誘導体を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、アミンＨＮＲ１Ｒ２で処理して式（ＶＩ）の化合物を得る。
【００５９】
ステップｃ２において、ジブロモ誘導体の加水分解は、酢酸ナトリウムの存在下、水／ＴＨＦ混合物などの溶媒中、硝酸銀で行われる。
【００６０】
ステップｄ２において、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下での処理に使用されて式（ＶＩ）の化合物を得る。  式（Ｘ）の化合物は、ＷＯ  ０３／０８２１９１およびＷＯ  ２００５／００８１７に記載されている方法など、公知の方法に従って調製する。
【００６１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、下記反応スキームに従って同様に調製することができる：
【００６２】
【化２８】
2009533400.tif 000019
【００６３】
ステップａ３において、ケン化は、塩基性媒体中、例えば、水酸化カリウムの存在下で行われる。次いで、ステップｂ３は、還元剤、例えばＢＨ３の存在下で行われる。
【００６４】
塩化ベンゾイルでのエステル化（ｃ３）により、アルコール官能基を保護することができる。
【００６５】
ステップｄ３において、メタクロロ過安息香酸などの酸化剤を使用して、式（ＸＶＩＩ）のピリジンＮ−オキシド誘導体を調製し、次いで、（Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４、６９９９−７０１２の方法による。）転位によって、塩化ベンゼンスルホニルの作用により、式（ＸＶＩＩＩ）のクロロ誘導体を調製することができ、これにより、アミン官能基上で様々に置換されている式（ＶＩＩ）の化合物を調製することが可能である。
【００６６】
式：
【００６７】
【化２９】
2009533400.tif 000020
−  ［式中、Ｒ１からＲ３、Ａｒ１およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］の化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を構成する。
【００６８】
式：
【００６９】
【化３０】
2009533400.tif 000021
−  ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、およびＡｒ２は、（Ｉ）に関して定義した通りである。］の化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を構成する。
【００７０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載される通りに式（ＶＩ）の化合物から、またはスキーム３に記載される通りに式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製する。
【００７１】
本発明によると、ＮＲ１Ｒ２基が還元剤に感応する場合、
ａ）式：
【００７２】
【化３１】
2009533400.tif 000022
（式中、置換基Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ３は、（Ｉ）に関して定義した通りである。）の化合物を、
−  式Ｒ４ＣＯ２Ｈ（ＩＩＩ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りである。）の酸で、もしくは前記酸の活性化誘導体；または
−  式Ｒ４ＳＯ２Ｈａ１（ＩＶ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。）のハロゲン化スルホニルで；または
−  式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して定義した通りである。）のイソシアネート；または
−  式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＶＩＩａ）（式中、Ｒ４は（Ｉ）に関して上記で定義した通りである。）のイソチオシアネート
のいずれかで処理し：
ｂ）こうして得られる式：
【００７３】
【化３２】
2009533400.tif 000023
の化合物を、ＢＢｒ３または臭化水素酸などの脱アルキル化試薬で処理し：
ｃ）こうして得られる式：
【００７４】
【化３３】
2009533400.tif 000024
の化合物を、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンで処理する
ことを特徴とする方法により、一般式（Ｉ）（式中、ＺはＮ（Ｒ３）ＸＲ４基を表す。）の化合物を調製することも可能である。
【００７５】
ステップｃ）は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、光延反応により行うことができる。
【００７６】
中間体として、式：
【００７７】
【化３４】
2009533400.tif 000025
（式中、Ｌは、脱離基を表す。）の化合物を調製し、続いて当技術者に知られている方法によりアミンＨＮＲ１Ｒ２で置換を行い、式（Ｉ）の化合物を得ることも可能である。この後者の方法は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、または（ＩＤ）（式中、ＮＲ１Ｒ２は、テトラゾリルまたはトリアゾリルの基を表す。）の化合物を調製するのに特に適当である。
【００７８】
式（ＸＸ）の化合物は、国際特許出願ＷＯ  ２００６／０４２９５５に記載の方法により調製する。
【００７９】
下記実施例に、本発明に従う特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定されることはなく、本発明を例証しているにすぎない。
【実施例】
【００８０】
調製において、および実施例において、以下の略語が使用される：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＮａ：酢酸ナトリウム
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＡＴ：周囲温度
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ｐＨ＝２緩衝溶液：ＫＨＳＯ４  １６．６６ｇおよびＫ２ＳＯ４  ３２．３２ｇの水１リットルの溶液
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：エーテル：ジエチルエーテル
２Ｎ塩化エチル：２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ：ヘキサメチレンジシラザンナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８１】
本発明に従う化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）により分析される。測定は、分子ピーク（ＭＨ＋）および分（ｍｉｎ）における保持時間（ｒｔ）から構成される。
条件Ａ：
使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓにより販売されているＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｃ１８カラム、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ、周囲温度、流量０．４ｍｌ／分である。
【００８２】
移動相は、以下の通りに構成する：
・  溶媒Ａ：０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の水溶液
・  溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
勾配：溶媒Ｂの百分率は、１０分内で０％から９０％であり、Ｂの９０％で５分間のプラトーを有する。
【００８３】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍと２２０ｎｍとの間で行われ、質量検出は、正のエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）モードにおいて、大気圧で行われる。
【００８４】
条件Ｂ：
使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓにより販売されているＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｃ１８カラム、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ、周囲温度、流量０．４ｍｌ／分である。
【００８５】
移動相は、以下の通りに構成する：
・  溶媒Ａ：０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の水溶液
・  溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
勾配：溶媒Ｂの百分率は、２０分内で０％から９０％であり、Ｂの９０％で１０分間のプラトーを有する。
【００８６】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍと２２０ｎｍとの間で行われ、質量検出は、正のエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）モードにおいて、大気圧で行われる。
【００８７】
条件Ｃ：
使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓにより販売されているＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｃ１８カラム、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ、周囲温度、流量０．４ｍｌ／分である。
【００８８】
移動相は、以下に通りに構成する：
・  溶媒Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨおよそ７）
・  溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：溶媒Ｂの百分率は、１０分内で０％から９０％であり、Ｂの９０％で５分間のプラトーを有する。
【００８９】
ＵＶ検出は２２０ｎｍで行われ、質量検出は、正のエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）モードにおいて、大気圧で行われる。
【００９０】
別段指定がない限り、条件Ａは、ＬＣ／ＭＳに用いられる条件である。
調製１
Ａ）エチル６−（４−クロロフェニル）−２−（ジブロモメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ニコチネート、およびエチル６−（４−クロロフェニル）−２−（ブロモメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ニコチネート。
【００９１】
エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルニコチネートを、ＣＣｌ４  ２０ｍｌの溶液中に入れ、次いで、ＮＢＳ  ４．８ｇ、過酸化ベンゾイル０．６９ｇ、およびＡＩＢＮ  ０．３５ｇを添加し、混合物を、ＵＶ放射線下、還流して加熱する。一週間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、残渣をＤＣＭ  ２００ｍｌ中に溶かす。有機相を水２×２００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾固させて、粗生成物６．１２ｇを得る。粗生成物を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔで溶出するシリカ上で２回精製する。２つの主な画分を回収する：
・  ジブロモ誘導体１．１ｇ
・  モノブロモ誘導体３．４２ｇ。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：ＭＨ＋＝５７５．６；ｒｔ＝２１．８４ｍｉｎ。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：ＭＨ＋＝４９７．８；ｒｔ＝２１．２０ｍｉｎ。
【００９２】
Ｂ）６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ホルミルニコチネート。
ステップＡにおいて得られたジブロモ化合物６．４ｇ、酢酸ナトリウム７．８ｇ、および硝酸銀３０．２５ｇを、ＴＨＦ／水の混合物（５／１；ｖ／ｖ）６００ｍｌに入れる。混合物を２４時間還流して加熱する。反応物を処理する：無機固体をろ過により除去し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物を、１時間後、５％から１２０％のＡｃＯＥｔのシクロヘキサン溶液で溶出するシリカ上でクロマトグラフィーにかける。精製した画分を合わせ、濃縮乾固して、乾燥後に予想化合物１．９８ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４３３．８；ｒｔ＝１２．０２ｍｉｎ。
【００９３】
Ｃ）エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ニコチネート。
ステップＢにおいて得られた化合物１．９８ｇ、ピロリジン０．４２ｍｌ、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  １．９３ｇを、ＤＣＭ  ４５．５ｍｌ中に入れ、次いで、混合物をＡＴで２時間撹拌する。混合物を蒸留水５０ｍｌで希釈し、次いで、ＤＣＭ１００ｍｌで抽出する；有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾固して、予想化合物２．３８ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４８８．９；ｒｔ＝８．４６ｍｉｎ。
【００９４】
Ｄ）エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−２−イルメチル）ニコチネート。
【００９５】
ステップＡにおいて得られたモノブロモ化合物３ｇを、アセトニトリル１００ｍｌ中に入れる。ピロリジン０．５０ｍｌおよびＴＥＡ  ０．９２ｍｌを添加する。混合物をＡＴで２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ  １００ｍｌ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。これにより予想化合物２．４ｇを得るが、これは、ＴＬＣ分析（薄層クロマトグラフィー）によると、ステップＣにおいて得られる生成物と同一である。
【００９６】
Ｅ）６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イルメタノール。
ステップＣにおいて得られた化合物２．３８ｇを、エーテル２０ｍｌ溶液中に入れ、次いで、０℃で、ＬｉＡｌＨ４  ０．２７ｇを小スパチュラの先端で添加する。混合物を、撹拌しながら２時間放置する。混合物を０℃で処理し、エーテル１００ｍｌで希釈し、次いで、蒸留水０．２８ｍｌ、続いて４Ｎ  ＮａＯＨ  ０．２８ｍｌ、および蒸留水０．８４ｍｌを添加した後、沈殿物を得る。混合物を、ＡＴで１時間撹拌し、次いで、形成した固体を、最後までろ過し、ＤＣＭ  ５０ｍｌ、次いでＭｅＯＨ  ５０ｍｌで濯ぐ。溶媒を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭ  １００ｍｌ中に溶かし、有機相を蒸留水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾固して、予想化合物１．９２ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ｂ）：ＭＨ＋＝４６６．９；ｒｔ＝１１．２９ｍｉｎ．
【００９７】
Ｆ）２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）ジオン。
前ステップにおいて得られた化合物１．９２ｇ、トリフェニルホスフィン１．１ｇ、フタルイミド０．６４ｇを、ＴＨＦ  ７１．５ｍｌ中に入れる。−１０℃で、ＤＥＡＤ  ０．７６ｇを滴下により添加し、次いで、混合物をＡＴで終夜放置する。反応混合物をエーテル２００ｍｌで希釈する。有機相を、ｐＨ＝２の緩衝液１００ｍｌで、および飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾固する。これにより予想生成物５．８５ｇを粗形で得る。粗生成物を、１時間後、０から３％のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製する。精製生成物を含む画分を合わせ、乾固して、予想化合物５１０ｍｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５７５．９；ｒｔ＝８．５６ｍｉｎ。
【００９８】
Ｇ）１−（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン。
前ステップにおいて得られた化合物０．５１ｇ、およびヒドラジン一水和物０．０９ｍｌを、ＭｅＯＨ  ８．８４ｍｌ溶液中に入れ、溶液を還流して３時間加熱する。反応混合物を乾固し、次いで、残渣を、蒸留水１００ｍｌおよびＤＣＭ  １００ｍｌ中に溶かす。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌで、および飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾固して予想化合物４２３ｍｇを得るが、これを次のステップにおいてそのまま使用する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４５．９；ｒｔ＝６．２８ｍｉｎ。
【００９９】
調製２
Ａ）６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルニコチン酸。
【０１００】
６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルニコチン酸のエチルエステル１０３ｇ、および水酸化カリウム６７ｇを、エタノール２００ｍｌ中に入れる。撹拌しながら２時間後、混合物を蒸発乾固し、次いで残渣をＥｔ２Ｏ  で洗浄し、水で抽出する。水性相を酸性化し、生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶液を乾固する。これにより、予想される酸９０ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４３６；ｒｔ＝１０．９５ｍｉｎ．
【０１０１】
Ｂ）６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルピリジン−３−イル）メタノール。
ＢＨ３のＴＨＦ  １Ｎ溶液１７１．５ｍｌを、追加のＴＨＦ  ２００ｍｌに希釈し、０℃で、前ステップで調製された酸３０ｇをＴＨＦで希釈し、添加する。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した後、ＭｅＯＨ  １００ｍｌを周囲温度で滴下により添加する。混合物を０℃に冷却し、塩化エチル１００ｍｌを添加し、次いで、混合物を撹拌しながら３時間放置する。これを蒸発乾固し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで、ＤＣＭで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を乾固して、予想化合物２９ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４２２；ｒｔ＝９．７１ｍｉｎ。
【０１０２】
Ｃ）６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルピリジン−３−イル）メチルベンゾアート。
前ステップで得られた化合物５８ｇ、塩化ベンゾイル１９．６ｇ、およびトリエチルアミン３８．１ｍｌを、ＤＣＭ  ２００ｍｌ中に入れ、混合物を、撹拌しながら周囲温度で４時間放置する。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで、ＤＣＭで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を乾固して、予想化合物５５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５２６；ｒｔ＝１２．７４ｍｉｎ。
【０１０３】
Ｄ）（６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチルベンゾアート。
前ステップで得られた化合物５５ｇ、およびメタクロロ過安息香酸７２ｇを、ＤＣＭ  ２００ｍｌ中に入れ、混合物を撹拌しながら周囲温度で１２時間放置する。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、次いで水で洗浄する。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、ろ過し、濃縮乾固して、予想化合物５５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ｃ）：ＭＨ＋＝５４２；ｒｔ＝１１．０９ｍｉｎ。
【０１０４】
Ｅ）（６−（４−ブロモフェニル）−２−（クロロメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル）メチルベンゾアート。
希釈形態における前ステップで得られた化合物５５ｇをトルエン１００ｍｌ中に入れ、反応混合物を８０℃に加熱する。次いで、トルエン３０ｍｌに希釈した塩化ベンゼンスルホニル３５．８ｇを１５分かけて添加し、反応混合物を、撹拌しながら８０℃で７２時間放置する。これを０℃に冷却し、５％ＨＣｌ溶液で、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で、次いで、水で洗浄する。これをトルエンで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を乾固して、予想化合物３６ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５６０；ｒｔ＝１３．１８ｍｉｎ。
【０１０５】
Ｆ）（６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）メチルベンゾアート。
【０１０６】
前ステップで得られた化合物６ｇ、ジエチルアミン２．７ｇ、およびＫ２ＣＯ３  ５．９ｇを、アセトニトリル１００ｍｌに入れ、混合物を、撹拌しながら３時間還流して放置する。これを蒸発乾固し、残渣を水で洗浄し、次いで、ＤＣＭで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、溶液を濃縮乾固して、予想化合物２．７ｇを得る。
【０１０７】
調製３
（６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）メチルベンゾアート。
調製２ステップＥで得られた化合物６ｇ、およびＮ−メチルピペラジン１ｇを、ＴＥＡ  １．４９ｍｌとともに、ＤＣＭ  １００ｍｌ中に入れ、混合物を撹拌しながら４０℃で１０時間放置する。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、溶液を濃縮乾固して、予想化合物２．５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６２４；ｒｔ＝８．５６ｍｉｎ。
【０１０８】
調製４
Ａ）（６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）メチルベンゾアート。
ピラゾール１．４５ｇを、ＮａＨ  ０．８５ｇとともにＴＨＦ  ５０ｍｌに入れ、反応混合物を、撹拌しながら周囲温度で２時間放置する。調製２のステップＥで得られた化合物６ｇを添加し、反応混合物を、撹拌しながら７０℃で３時間放置する。反応混合物を水で洗浄し、ＡｃＯＥｔで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、溶液を濃縮乾固して、予想化合物３ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５９２；ｒｔ＝１２．４９ｍｉｎ。
【０１０９】
Ｂ）（６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メタノール。
前ステップで得られた化合物３ｇ、および水酸化カリウム１．４ｇを、エタノール１００ｍｌに入れ、反応混合物を撹拌しながら周囲温度で１時間放置する。これを蒸発乾固し、残渣を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、次いで、溶液を濃縮乾固して、予想化合物３ｇを得る。
【０１１０】
Ｃ）１−（６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン。
この化合物を調製１のステップＦおよびステップＧに記載した手順に従って調製する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４８７；ｒｔ＝７．５４ｍｉｎ。
【０１１１】
調製２および調製３で得られた式（ＸＩＸ）の化合物を使用して式（ＶＩＩ）の化合物を、次いで、式（ＩＩ）の対応する化合物を調製する。これらの化合物を、下記の表Ｉおよび表ＩＩに記載する。
【０１１２】
したがって、以下の表により、本発明に従う化合物の一部の中間体の化学構造および物理的性質を例証する。これらの表において、Ｍｅはメチル基を表す。
【０１１３】
【表１】
2009533400.tif 000026
【０１１４】
【表２】
2009533400.tif 000027
【０１１５】
調製５
ＷＯ  ２００６／０４２９５５に記載の手順を行い：
Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
を調製する。
【０１１６】
実施例１：化合物１
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド。
【０１１７】
調製１のステップＧにおいて得られた化合物を、ＤＣＭ溶液に入れ、ＴＥＡと添加混合し、次いで、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド０．１４ｇを滴下により添加混合する。混合物を、撹拌しながらＡＴで２時間放置する。反応混合物をＤＣＭ  １００ｍｌで希釈し、有機相を蒸留水１００ｍｌで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾固して、粗生成物４５０ｍｇを得る。粗生成物を、１時間後に０％から２％のＤＭＣ／ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。精製生成物を含有する画分を合わせ、乾固して、予想化合物３００ｍｇを塩基形態で得る。精製生成物を、標準的方法に従って塩酸塩に変換する。
これにより、予想されるジヒドロクロライド２１４ｍｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６３３．９；ｒｔ＝９．０３ｍｉｎ。
【０１１８】
実施例２：化合物２６
Ａ）Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【０１１９】
この化合物を、ＷＯ  ２００６／０４２９５５に従って調製する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６２３；ｒｔ＝１２．２ｍｉｎ。
【０１２０】
Ｂ）Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
前ステップからの化合物２ｇを、ＤＣＭ  １００ｍｌ中に入れ、次いで、ゆっくり−３０℃で、ＢＢｒ３  １２．８ｍｌのＤＣＭ  １Ｎ溶液を添加する。混合物を周囲温度で１２時間撹拌する。これを水２００ｍｌ中で洗浄し、ＤＣＭ  １００ｍｌ中に溶かす。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾固する。得られた粗生成物を、ジオキサン／水（５０／５０；ｖ／ｖ）２００ｍｌに希釈する。Ｋ２ＣＯ３  １．７７ｇを添加する。混合物を還流して５時間撹拌し、蒸発乾固する。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出する。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固する。粗生成物を、１時間後に０％から３％のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。精製生成物を乾固して、予想化合物１．５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６０９；ｒｔ＝１１．４４ｍｉｎ。
【０１２１】
Ｃ）Ｎ−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド。
前ステップで得られた化合物０．７ｇ、テトラゾールのアセトニトリル３％溶液３．７３ｍｌ、およびトリフェニルホスフィン０．３１ｇを、ＴＨＦ  １００ｍｌ中に入れる。０℃で、ＴＨＦ  ２０ｍｌに希釈したＤＥＡＤ  ０．２２ｇを添加する。混合物を０℃で３時間、次いで、ＡＴで２時間撹拌した。反応混合物を乾固し、次いで、水で洗浄し、残渣をＤＣＭ  １００ｍｌ中に溶かす。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾固する。粗生成物を、１時間後に０％から１％のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。精製生成物を乾固して、予想化合物０．１５ｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝６６１；ｒｔ＝１９．１ｍｉｎ。
【０１２２】
下記表により、上記した中間体から調製される本発明に従う化合物の一部実施例の化学構造および物理的性質を例証する。この表内で、Ｍｅはメチル基を表す。
【０１２３】
【表３】
2009533400.tif 000028
2009533400.tif 000029
2009533400.tif 000030
2009533400.tif 000031
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４、３５０、２４０−２４４）によって記載された実験条件下で、カンナビノイドＣＢ１受容体に対する非常に良いインビトロ親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を有する。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト性質を、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７８、８７１−８７８、およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、２２３３０−２２３３９に記載の通りに、アデニル酸シクラーゼ阻害のモデルで得られた結果の手段により実証した。
【０１２６】
脳に存在するＣＢ１受容体と本発明に従う化合物の相互作用を、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４、３５０、２４０−２４４、およびＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９５、５６、１９４１−１９４７、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００４、３１０、９０５−９１４，、およびＲｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、ＪＰＥＴ  ２００４、３１０、９０５−９１４に記載の通りに、静脈内注入または経口投与後、［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０の結合のエックスビボ試験により、マウスにおいて決定する。
【０１２７】
末梢に存在するＣＢ１受容体と本発明に従う化合物の相互作用は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．、ＪＰＥＴ、２００４、３１０、９０５−９１４に記載の通り、経口投与後の胃腸通過でのＣＰ５５９４０阻害効果の反転試験により、マウスにおいて決定する。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、薬物としてのこれらの使用に適合する。
【０１２９】
したがって、この他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む、人間医学または獣医学のための薬物を提供する。
【０１３０】
したがって、本発明に従う化合物は、ヒトまたは動物における（特に、非限定的に、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、およびヒツジを含めた、哺乳動物における。）カンナビノイドＣＢ１受容体に関わる疾患の治療または予防において使用することができる。
【０１３１】
例えば、非限定的に、式（Ｉ）の化合物は、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、妄想障害、一般精神病、統合失調症、多動児における注意欠陥障害および多動性障害（ＡＤＨＤ）を含め、特に精神性障害の治療に、およびアルコール依存症およびニコチン依存症を含め、特に、物質乱用および／または物質に対する依存症の場合における向精神物質の使用に伴う障害の治療にも向精神薬物として有用である。
【０１３２】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、不安発作、てんかん、運動障害、特に運動障害またはパーキンソン病、震え、および筋緊張異常の治療用薬物として使用することができる。
【０１３３】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療において、特に老年痴呆およびアルツハイマー病の治療において、および注意障害または意識障害の治療においても薬物として使用してよい。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血および頭蓋外傷の治療、および舞踏病、ハンチントン舞踏病、およびトゥレット症候群を含め、急性または慢性の神経変性疾患の治療において神経保護薬としても有用であり得る。
【０１３４】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、疼痛：神経因性疼痛、急性末梢性疼痛、炎症由来の慢性疼痛、および抗癌治療に起因する疼痛の治療における薬物として使用することができる。
【０１３５】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、人間医学または獣医学において、食欲障害、（糖類、炭水化物、薬剤、アルコールまたは任意の食欲物質に対する。）強い欲求、および／または食行動障害の治療において、特に肥満症または過食症の治療用、またはさらにＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存症糖尿病の治療用、および異脂肪血症およびメタボリック症候群の治療用薬物として使用することができる。
【０１３６】
したがって、本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、肥満症、および肥満症に伴うリスク、特に心血管リスクの治療において有用である。さらに、本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、消化器疾患、下痢障害、潰瘍、嘔吐、膀胱障害および尿障害、内分泌由来の障害、循環器障害、低血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、慢性肝硬変、肝臓脂肪変性、脂肪性肝炎、喘息、レイノー病、緑内障、受胎障害、妊娠の中断、早産、炎症現象、免疫系疾患、特に関節リウマチ、反応関節炎などの自己免疫性および神経炎症性の疾患、多発性硬化症、脱髄をもたらす疾患、脳炎、発作などの感染性およびウイルス性の疾患の治療における薬物として、さらに抗癌化学療法用、ギラン−バレー症候群の治療用、ならびに骨疾患および骨粗鬆症の治療用薬物として使用することができる。
【０１３７】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、精神病性障害、特に統合失調症、多動児における注意欠陥および多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に；食欲障害および肥満症の治療に；記憶欠損認知欠損の治療に；アルコール依存症およびニコチン依存症、即ちアルコールの禁断症状、およびタバコの禁断症状の治療に最も特に有用である。
【０１３８】
さらに特に、本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、代謝障害、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症、および／またはニコチン依存症の治療および予防において有用である。
【０１３９】
この態様の１つによると、本発明は、上記の障害および疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物およびこの溶媒和物または水和物の使用に関する。
【０１４０】
この他の態様によると、本発明は、有効成分として本発明に従う化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明に従う少なくとも１つの化合物、該化合物の溶媒和物、または水和物の有効量、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含有する。
【０１４１】
該賦形剤は、投与形態および所望の投与方法に従って、当分野の技術者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１４２】
本発明に従う医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物とともに、上記の障害および疾患の治療において有用な１種（または１種以上の）他の有効成分を含有してよい。
【０１４３】
したがって、本発明は、以下治療分類の１種から選択される１種（または１種以上）の有効成分と組み合わせる本発明に従う式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物にも関する：
−  他のカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはアロステリックの調節剤；
−  カンナビノイドＣＢ２受容体調節剤；
−  アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
−  変換酵素阻害剤；
−  カルシウムアンタゴニスト；
−  利尿剤；
−  β遮断薬；
−  抗高脂肪血症薬または抗コレステロール血症薬；
−  抗糖尿病剤；
−  他の抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤；
−  ニコチンアゴニストまたは部分的ニコチンアゴニスト；
−  抗うつ剤、抗精神病薬、または抗不安薬；
−  抗癌剤または抗増殖剤；
−  オピオイドアンタゴニスト；
および、さらに：
−  記憶を向上させる薬剤；
−  アルコール依存症または禁断症状の治療に有用な薬剤；
−  骨粗鬆症の治療に有用な薬剤；
−  非ステロイド系またはステロイド系の抗炎症剤；
−  抗感染剤；
−  鎮痛薬；
−  抗喘息薬。
【０１４４】
抗糖尿病剤は、以下分類の１種に属する化合物である：
スルホニル尿素剤、ビグアニジン、αグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、メチグリニド、ならびに、さらにインスリンおよびインスリン類似体。
【０１４５】
他の抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤は、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター）アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、ベータ−３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＮＰＹ阻害剤、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、１１βＨＳＤ（１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（もしくは逆アゴニスト）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質）受容体アゴニスト、グレリン調節剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、甲状腺ホルモンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害剤、ホスフェート、グルコース、脂肪酸もしくはジカルボン酸輸送体の調節剤、５ＨＴ２アンタゴニスト、５ＨＴ６アンタゴニスト、またはボンベシンアゴニストなどの化合物である。
【０１４６】
骨粗鬆症を治療するのに有用な薬剤は、例えば、ビスフォスフォネートを意味する。
【０１４７】
本発明によると、抗高脂肪血症薬、抗コレステロール血症薬、抗糖尿病性または抗肥満症の特性との他の化合物も組み合わせることができる。さらに特に、以下分類の１種に属する化合物を組み合わせてよい：ＰＴＰ  １Ｂ（タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ）阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＧＬＫ調節剤、レチノイド調節剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコース−６ホスフェート阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＫＤ）活性化因子、ＲＸＲ、ＦＸＲ、またはＬＸＲの調節剤、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存症グルコース輸送体）阻害剤、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク）阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、トリグリセリド合成阻害剤、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー、ＩＢＡＴ阻害剤、ＦＢＰａｓｅ（果糖−１，６−ビフォスファターゼ）阻害剤、ＣＡＲＴ（コカイン−アンフェタミン−制御転写物）調節剤、ＭＣ４（メラノコルチン４）調節剤、オレキシン受容体アンタゴニスト、およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）受容体調節剤。
【０１４８】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）の化合物、医薬として許容できるこの塩の１種、またはこれらの溶媒和物の１種、および組み合わせられる他の有効成分は、同時に、別々に、または時間をずらして投与することができる。
【０１４９】
同時使用により、単一の医薬品形態に含まれる本発明に従う組成物の化合物の投与を意味する。
【０１５０】
別々の使用により、別々の医薬品形態にそれぞれ含まれる本発明に従う組成物の２種の化合物の同時投与を意味する。
【０１５１】
時間をずらした使用により、１種の医薬品形態に含まれる本発明に従う組成物の第一化合物、次いで他の医薬品形態に含まれる本発明に従う組成物の第２化合物の経時投与を意味する。この場合、本発明に従う組成物の第一化合物の投与と、本発明に従う同じ組成物の第２化合物の投与との間に経過する時間は、通常２４時間を越えることはない。
【０１５２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局所性、気管内、鼻腔内、経皮的、または直腸の投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分、または可能なこの溶媒和物もしくは水和物は、標準的医薬品賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のため、人間および動物に投与単位形態で投与することができる。
【０１５３】
投与の適当な単位形態として、錠剤、軟ゲルカプセルもしくは硬ゲルカプセル、散剤、顆粒および経口の液剤または懸濁液などの経口の経路形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、および鼻腔内の投与形態、吸入による投与用形態、局所的、経皮的、皮下、筋肉内、もしくは静脈内の投与形態、直腸投与形態、ならびにインプラントなどが挙げられる。局所適用に関し、本発明に従う化合物は、クリーム、ゲル、軟膏剤、またはローション剤で使用することができる。
【０１５４】
一例として、錠剤形態における本発明に従う化合物の投与単位形態は、下記成分を含むことができる：
発明に従う化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口経路を介して、１日当たりに投与される有効成分の用量は、１度以上の投与摂取において０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、優先的には０．０２ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１５５】
投与量が高いまたは低いほうが適当である特定の例があり得るが、こうした投与量が発明の範囲外であることはない。通常の実施によると、各患者に適当である投与量は、投与方法、ならびに該患者の重量および反応に従って医師が決定する。
【０１５６】
この他の態様によると、本発明は、本発明に従う化合物または水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、上記症状の治療方法にも関する。
【国際調査報告】
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