(57)【要約】  本発明は、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の結晶多形体、これらを含有する医薬組成物、これらの調製方法、およびこれらを用いて活性剤の送達を容易にする方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型。
【請求項２】
7.5, 10.4, 14.2, 15.0, 15.5, 16.1, 18.4, 20.8, 23.6, 24.1, 24.5, 24.8, 25.4, 26.6, 27.2, 27.5, 29.6および31.5から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも１つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の結晶性一水和物。
【請求項３】
前記一水和物が、7.5, 10.4, 14.2, 15.0, 15.5, 16.1, 18.4, 20.8, 23.6, 24.1, 24.5, 24.8, 25.4, 26.6, 27.2, 27.5, 29.6および31.5から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも２つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶性一水和物。
【請求項４】
前記一水和物が、15.5, 24.5および24.8から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも１つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶性一水和物。
【請求項５】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のII型。
【請求項６】
7.5, 14.1, 16.5, 18.5, 25および26から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも１つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の結晶性エタノール溶媒和物。
【請求項７】
16.5, 25および26から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも１つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、請求項６に記載の結晶性エタノール溶媒和物。
【請求項８】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のIII型。
【請求項９】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の八水和物。
【請求項１０】
4.8, 10.4, 11.7および14.6から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも１つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の八水和物。
【請求項１１】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のIV型。    
【請求項１２】
7.2, 18.2および24.7から選択される2θの、2θ±0.2°の角度に少なくとも１つのピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の結晶性一水和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項の結晶多形体と、活性剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記活性剤がカルシトニンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
副甲状腺ホルモンをさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記活性剤がインスリンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記活性剤が成長ホルモンである、請求項１３に記載の医薬組成物。  
【請求項１８】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型の調製方法であって、
(a) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のモノエタノール溶媒和物を、水とアセトニトリルとの混合物に溶解させる工程と、
(b) 工程(a)で調製した溶液を、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型を得るために効果的な温度に冷却する工程と
を含む方法。
【請求項１９】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型の調製方法であって、
(a) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の水溶液を加熱する工程と、
(b) 前記溶液から水を除去して、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型を得る工程と
を含む方法。
【請求項２０】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のモノエタノール溶媒和物の調製方法であって、
(a) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸とエタノールとの溶液に水酸化ナトリウムを添加する工程と、
(b) 前記溶液からN-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のII型を析出させる工程と
を含む方法。
【請求項２１】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の八水和物の調製方法であって、
(i) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩の一水和物、
(ii) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のモノエタノール溶媒和物、または
(iii) これらの混合物
を、八水和物を形成させるために十分な時間、少なくとも75％の相対湿度に保つ工程を含む方法。
【請求項２２】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のIV型の調製方法であって、
(a) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩を、高温にてメチルエチルケトンに溶解させる工程と、
(b) 工程(a)の前記メチルエチルケトン溶液を冷却して、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のIV型を得る工程と
を含む方法。
【請求項２３】
N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩のI型およびIV型の混合物の調製方法であって、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩とアセトンとの溶液を、I型およびIV型の混合物を形成させるために十分な時間冷却する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸（以下、「5-CNAC」という）の二ナトリウム塩の結晶形、これらを含有する医薬組成物、これらの調製方法、およびこれらを用いて活性剤の送達を容易にする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第5,773,647号には、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸（「5-CNAC」）を含む193個の送達剤化合物が開示されている。これらの送達剤化合物は、広範な生物活性剤、特に、典型的には経口投与に適していない生物活性剤の生物学的利用能を高める。米国特許出願公開第2006/0078622号および同第2006/0078623号には、5-CNACを含む送達剤化合物の微小粒子またはナノ粒子が開示されている。米国特許出願公開第2005/0054557号には、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、および5-CNACを含む医薬組成物が開示されている。国際公開第00/59863号には、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩が開示されている。
【０００３】
国際公開第2005/01403号には、カルシトニンおよび5-CNACの、変形性関節症を治療するための使用が開示されている。米国特許出願公開第2006/0106110号には、5-CNACを含む修飾されたアミノ酸を投与する工程を含む、哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法が開示されている。国際公開第03/015822号には、副甲状腺ホルモンのフラグメントの経口送達剤としての5-CNACの使用が開示されている。国際公開第02/45754号には、医薬品として活性な薬剤であるクロスポビドンまたはポビドンと、送達剤（例えば、5-CNAC）とを含む医薬組成物が開示されている。
【特許文献１】米国特許出願公開第2005/0054557号明細書
【特許文献２】国際公開第00/59863号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸の二ナトリウム塩（「5-CNAC」）（5-CNACの八水和物を含む）の４つの結晶形（以下、I〜IV型という）に関する。
【０００５】
本発明の１つの実施態様は、(A) (i) 5-CNACのI〜IV型のうちの１つ以上と、(B) 活性剤（例えば、カルシトニン〔例えば、サケカルシトニン）またはヒト成長ホルモン（例えば、組換えヒト成長ホルモン）等〕とを含む医薬組成物である。好ましい実施態様では、本医薬組成物は、本医薬組成物中の5-CNACの総重量100％に基づいて、5-CNACのI〜IV型のうちの１つを少なくとも約20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8または99.9重量％含む。別の好ましい実施態様では、本医薬組成物は、本医薬組成物中の結晶性5-CNACの総重量100％に基づいて、5-CNACのI〜IV型のうちの１つを少なくとも約20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8または99.9重量％含む。
【０００６】
別の実施態様は、5-CNACのI〜IV型の少なくとも１つおよび少なくとも１種の活性剤ならびに／または医薬品として許容できる添加剤（例えば、以下に記述する添加剤等）を含む医薬組成物（例えば、錠剤等）である。好ましい活性剤はカルシトニンである。さらに別の好ましい活性剤は、カルシトニンと副甲状腺ホルモン（例えば、PTH[1-34]等）との治療用混合物である。さらに別の好ましい活性剤はインスリンである。さらに別の好ましい活性剤は成長ホルモン（例えば、組換えヒト成長ホルモン等）である。
【０００７】
本発明のさらに別の実施態様は、本発明の医薬組成物の投与方法、または本発明の医薬組成物を投与することによって哺乳動物（例えば、ヒト等）における活性剤の送達を容易にする方法である。
【０００８】
本発明のさらに別の実施態様は、パジェット病または高カルシウム血症を治療する方法、または、骨粗鬆症の治療もしくは予防を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト等）において骨粗鬆症を治療もしくは予防する方法であって、有効量の本発明の医薬組成物〔例えば、5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型と、(i) カルシトニン（例えば、サケカルシトニン）、または(ii) カルシトニンおよび副甲状腺ホルモン、もしくはこれらのフラグメント（例えば、PTH[1-34]等）を含む医薬組成物〕を経口投与することによる方法である。有効量の本発明の医薬組成物〔例えば、5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型と、(i) カルシトニン（例えば、サケカルシトニン）、または(ii) カルシトニンおよび副甲状腺ホルモンもしくはこれらのフラグメント（例えば、PTH[1-34]等）を含む医薬組成物〕を経口投与することによって治療可能なその他の疾患もしくは状態または達成される生理学的作用には、骨の疾患、骨痛（骨粗鬆症または癌に伴う痛みを含む）、変形性関節症、軟骨下骨の異常な吸収および代謝、軟骨の保護および／または刺激、ホスホリパーゼA2および／またはコラゲナーゼ活性の阻害、グリコサミノグリカンおよび／またはプロテオグリカンの合成の促進、新生骨形成の促進、軟骨下骨の密度または堅さの異常に対する作用、炎症過程に対する作用、動作における痛みおよび関連症状の減弱、患者の関節の退行性変化の低減が含まれる。
【０００９】
さらに別の実施態様は、5-CNACのI型の調製方法であって、(a) 5-CNACのモノエタノール溶媒和物を、アセトニトリルと水との混合物に溶解させる工程と、(b) 工程(a)で調製した溶液を、5-CNACのI型を得るために効果的な温度（例えば、約5℃〜約15℃）に冷却する工程とによる方法である。
【００１０】
さらに別の実施態様は、5-CNACのI型の調製方法であって、(a) 5-CNACの水溶液を（約40℃〜70℃にて）加熱する工程と、(b) 前記溶液から（例えば、ロータリーエバポレーターおよび／または真空オーブンを使って）水を除去して、5-CNACのI型を得る工程とによる方法である。  
【００１１】
さらに別の実施態様は、5-CNACのモノエタノール溶媒和物（例えば、II型等）の調製方法であって、(a) N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸とエタノールとの溶液に水酸化ナトリウムを添加する工程と、(b) 前記溶液から5-CNACのII型を析出させる工程による方法である。好ましくは、水酸化ナトリウムのN-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸に対するモル比は、約2:1である。
【００１２】
さらに別の実施態様は、5-CNACの八水和物（例えば、III型等）の調製方法であって、(i) 5-CNACの一水和物（例えば、I型、IV型、またはこれらの混合物等）、(ii) 5-CNACのモノエタノール溶媒和物（例えば、II型等）、または(iii) これらの混合物を、八水和物を形成させるために十分な時間、少なくとも75％の相対湿度に保つ工程による方法である。１つの実施態様では、八水和物を、周囲温度、または約22℃〜約40℃もしくは約50℃の範囲の温度にて調製する。
【００１３】
さらに別の実施態様は、5-CNACのIV型の調製方法であって、(a) 5-CNACを高温（例えば、30℃〜70℃）にてメチルエチルケトンに溶解させる工程と、(b) 工程(a)の前記メチルエチルケトン溶液を冷却して、5-CNACのIV型を得る工程とによる方法である。
【００１４】
さらに別の実施態様は、5-CNACのI型およびIV型の混合物の調製方法であって、5-CNACとアセトンとの溶液を、I型およびIV型の混合物を形成させるために十分な時間冷却する工程による方法である。場合によって、この溶液は、水を含んでいてもよい。
【００１５】
上述した方法のいずれかによって調製した結晶は、当分野で公知の任意の方法で回収することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
［定義］
用語「多形」は、ある物質の結晶学的に異なる形態を指す。  
【００１７】
本明細書で用いる用語「水和物」には、これらだけに限定されないが、１分子以上の水をその結晶の不可分の一部として一定比で含有する結晶性物質、または遊離水を含有する結晶性物質が含まれる。
【００１８】
本明細書で用いる用語「5-CNAC」は、N-(5-クロロサリチロイル)-8-アミノカプリル酸二ナトリウム塩をいう。特に記載がない限り、本明細書における用語「5-CNAC」は5-CNACの全ての多形体をいう。
【００１９】
本明細書で用いる用語「5-CNAC一水和物」は、１分子の水が5-CNACの各分子と結びついた5-CNACの結晶形をいう。
【００２０】
本明細書で用いる用語「5-CNAC八水和物」は、8分子の水が5-CNACの各分子と結びついた5-CNACの結晶形をいう。
【００２１】
本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、これらだけに限定されないが、溶媒の分子またはイオンと、5-CNACの分子またはイオンとの分子性またはイオン性の錯体である。本明細書で用いる用語「共溶媒和物」は、これらだけに限定されないが、２種以上の溶媒の分子またはイオンと、5-CNACの分子またはイオンとの分子性またはイオン性の錯体である。  
【００２２】
本明細書で用いる用語「送達剤」は、5-CNACを指し、その結晶多形体を含む。  
【００２３】
「有効量の薬剤」は、ある期間にわたってそれが投与された生体の状態を治療または予防するのに有効な（例えば所望の投薬間隔の間に治療効果を与える）活性剤(例えば、ヘパリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、または組換えヒト成長ホルモン)の量である。当業者に認識されているように、有効な用量は、投与経路、賦形剤の存在、および、活性剤が状態を治療するための他の薬剤との併用療法の一部であるか否かによってさまざまである。
【００２４】
用語「治療」、「治療する」、または「治療した」は、状態（例えば、疾患）、その状態の症状、またはその状態の素因を、治療し、治癒し、緩和し、軽減し、変質させ、修復し、寛解させ、好転させ、あるいはそれらに影響を及ぼすために活性剤を投与することをいう。  
【００２５】
「有効量の送達剤」は、任意の投与経路〔例えば、これらだけに限定されないが、経口（例えば、消化管の生体膜を介して）、経鼻、経肺、経皮膚、経膣、および／または経眼経路を含む本出願で検討した投与経路等〕を介した所望量の活性剤の吸収を促進する送達剤の量である。  
【００２６】
本明細書で用いる用語「カルシトニン」は、全ての形態のカルシトニンを指し、これらだけに限定されないが、ヒト、サケ、ブタ、およびウナギのカルシトニンを含み、それらの由来が天然、合成、または組換えであるカルシトニン、ならびにカルシトニン誘導体（例えば、1.7-Asu-ウナギカルシトニン等）を含む。好ましいカルシトニンは、合成サケカルシトニンである。
【００２７】
用語「副甲状腺ホルモン」は、全ての形態の副甲状腺ホルモン、天然由来の副甲状腺ホルモンおよび合成形態の副甲状腺ホルモン、そのフラグメントおよびアゴニストを指す。例えば、これらだけに限定されないが、ヒト副甲状腺ホルモン[1-36]およびヒト副甲状腺ホルモン[1-34]が含まれ得る。
【００２８】
用語「インスリン」は、全ての形態のインスリン、天然由来のインスリンおよび合成形態のインスリンを指し、これらだけに限定されないが、組換えインスリンが含まれる。
【００２９】
用語「成長ホルモン」は、全ての形態の成長ホルモン、天然および合成の成長ホルモンを指し、これらだけに限定されないが、組換え成長ホルモン（例えば、組換えヒト成長ホルモン）が含まれる。
【００３０】
本明細書で用いる活性剤の「フラグメント」という用語は、活性剤の切断型であって、患者に投与すると、非切断型活性剤と同様の生理学的影響をもたらすものを指す。本明細書で用いる活性剤の「類似体」という用語は、活性剤をわずかに修飾した形態であって、患者に投与すると、その類似体がベースとした活性剤と同様の生理学的影響をもたらすものを指す。活性剤の類似体（例えば、米国特許第5,474,978号に記載されたインスリン類似体）および活性剤のフラグメント（例えば、本明細書に開示したPTHフラグメント）は、5-CNACのI〜IV型と共に投与することができ、活性剤（例えば、インスリンおよびPTH）自体を5-CNACのI〜IV型と共に投与した場合と同様の有効性を有する。
【００３１】
本明細書で用いる用語「約」は、所与の値の10%以内、好ましくは5%以内、より好ましくは1%以内を意味する。あるいは、用語「約」は、ある値が、入手可能な道具による測定の質のいかんによって決まるようなタイプの値の科学的に許容可能な誤差範囲内に入り得ることを意味する。    
【００３２】
〔5-CNAC一水和物I型〕
5-CNACのI型は、一水和物である。I型は、I型〜IV型のうちで室温にて最も安定である。示差走査熱量測定（DSC）によれば、I型は、約69℃（69.3℃）の開始温度および約76℃（75.2℃）のピークを有する第一の吸熱転移を有し、その後、約98℃の開始温度および約140℃（141.2℃）のピークを有する第二のブロードな吸熱事象を有する（図２を参照されたい）。5-CNACのI型は、図１に示したXRPDパターンと基本的に同じXRPDパターンを有する。例えば、I型は、2θが15.5°の2θ±0.2または0.1°に特徴的なピークを示す。I型の特徴的なXRPDピーク位置（2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの）およびd-間隔を、以下の表１に示す。
【表１】
2009508875.tif 000002
【００３３】
I型は、上述した方法および下記実施例１で記述する方法によって調製することができる。
【００３４】
本発明は、5-CNACのI型を含有する医薬組成物であって、（5-CNACの総重量100％に基づいて）5-CNACの90, 80, 70または60%未満が結晶性である組成物も提供する。
【００３５】
本発明は、5-CNACのI型、少なくとも１種の活性剤、および／または医薬品として許容できる添加剤（例えば、下記に記述する添加剤等）の粉砕（例えば、ボールミル粉砕）されたかまたは直接圧縮された混合物を含む医薬組成物（例えば、錠剤等）も提供する。好ましくは、本医薬組成物（あるいは、粉砕されたかまたは直接圧縮された混合物）は、5-CNACの総重量に基づいて50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98または99重量％のI型を本医薬組成物（あるいは、粉砕されたかまたは直接圧縮された混合物）中に含む。
【００３６】
〔5-CNACのII型〕
II型は、5-CNACのモノエタノール溶媒和物である。5-CNACのII型は、図３に示したXRPDパターンと基本的に同じXRPDパターンを有する。例えば、II型は、2θが16.5°の2θ±0.2または0.1°に特徴的なピークを示す。II型の特徴的なXRPDピーク位置（2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの）およびd-間隔を、以下の表２に示す。
【表２】
2009508875.tif 000003
【００３７】
II型は、上述した方法および実施例２で記述する方法によって調製することができる。
【００３８】
〔5-CNACのIII型〕
III型は、5-CNACの八水和物である。III型は、約50％より低い相対湿度で不安定である。5-CNACのIII型は、図４に示したXRPDパターンと基本的に同じXRPDパターンを有する。例えば、III型は、2θが4.8°の2θ±0.2または0.1°に特徴的なピークを示す。III型の特徴的なXRPDピーク位置（2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの）およびd-間隔を、以下の表３に示す。
【表３】
2009508875.tif 000004
【００３９】
III型は、上述した方法および実施例３で記述する方法によって調製することができる。例えば、III型は、5-CNACの二ナトリウム塩（例えば、エタノール溶媒和物等）を75％（あるいはそれ以上）の相対湿度にて少なくとも6日間貯蔵することによって調製することができる。
【００４０】
本発明は、III型の5-CNACおよび少なくとも１種の活性剤ならびに／または医薬品として許容できる添加剤（例えば、下記に記述する添加剤等）を直接圧縮した混合物を含む医薬組成物（例えば、錠剤等）も提供する。好ましくは、本医薬組成物（あるいは、直接圧縮された混合物）は、5-CNACの総重量に基づいて少なくとも50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98または99重量％のIII型を本医薬組成物（あるいは、直接圧縮された混合物）中に含む。
【００４１】
〔5-CNAC一水和物IV型〕
5-CNACのIV型は、一水和物である。5-CNACのIV型は、図５に示したXRPDパターンと基本的に同じXRPDパターンを有する。例えば、IV型は、7.2°および／または2θが18.2°の2θ±0.2または0.1°に特徴的なピークを示す。IV型の特徴的なXRPDピーク位置（2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの）およびd-間隔を、以下の表４に示す。
【表４】
2009508875.tif 000005
【００４２】
IV型は、上述した方法および実施例４で記述する方法によって調製することができる。
【００４３】
本発明は、IV型の5-CNACを含有する医薬組成物であって、5-CNACの総重量100％に基づいて5-CNACの少なくとも50, 60, 70, 80または90%が結晶性である組成物も提供する。
【００４４】
〔5-CNACのI型およびIV型の混合物〕
5-CNACのI型およびIV型は、一水和物である。この混合物の特徴的なXRPDピーク位置（2θ±0.2, 0.1, 0.05または0.01°の2θで表したもの）およびd-間隔を、以下の表５に示す。
【表５】
2009508875.tif 000006
【００４５】
この混合物は、上述した方法および実施例５で記述する方法によって調製することができる。
【００４６】
上述した方法のいずれかによって調製した結晶は、当分野で公知の任意の方法で回収することができる。
【００４７】
〔活性剤〕
本発明に用いるために好適な活性剤には、これらだけに限定されないが、殺虫剤、薬理
学的作用剤および治療用薬剤を含む、化学的活性剤または生物学的活性剤が含まれる。好
適な活性剤には、消化管内で酸加水分解、酵素などによって有効性が損なわれるか、有効
性がないか、あるいは分解される活性剤が含まれる。好適な活性剤には、経口で投与され
た場合に、その物理化学的な特性（例えば、大きさ、構造、または電荷等）が吸収を阻害
もしくは妨害する高分子薬剤も含まれる。
【００４８】
例えば、本発明における使用に好適な生物学的または化学的活性剤として、これらだけに限られないが、タンパク質；ポリペプチド；ペプチド；ホルモン；多糖類および特にムコ多糖類の混合物；炭水化物；脂質；小さな極性有機分子（すなわち、分子量500ダルトン以下を有する極性有機分子）；その他の有機化合物；および、特に、それら自体だけでは胃腸粘膜を通過せず(あるいは投与した用量のほんの一部だけが通過する)、かつ／あるいは消化管中の酸および酵素による化学分解を受けやすい化合物；またはこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００４９】
好適な生物学的活性剤のさらなる例として、これらだけに限られないが、その供給源が合成、天然または組換えのものを含む以下のものが挙げられる：成長ホルモン〔ヒト成長ホルモン (hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、およびブタ成長ホルモンを含む〕；成長ホルモン放出ホルモン；成長ホルモン放出因子；インターフェロン〔α（例えば、Brisbane、CAのInterMune社からInfergen（登録商標）として入手可能なインターフェロンアルファコン-1）、β、およびγを含む〕；インターロイキン-1；インターロイキン-2；インスリン（亜鉛、ナトリウム、カルシウムおよびアンモニウムを含む対イオンを場合によっては有するブタ、ウシ、ヒトおよびヒト組換インスリンを含む）；インスリン様成長因子（IGF-1を含む）；ヘパリン（未分画ヘパリン、ヘパリン類似物質、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、および超低分子量ヘパリンを含む）；カルシトニン（サケ、ウナギ、ブタおよびヒトを含む）；エリスロポイエチン；心房性ナトリウム排泄増加因子；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；プロテアーゼ阻害剤；副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン；オキシトシン；黄体形成ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセレブロシダーゼ；トロンボポイエチン；フィルグラスチム；プロスタグランジン類；サイクロスポリン；バソプレシン；クロモリンナトリウム（クロモグリン酸ナトリウムもしくはクロモグリン酸二ナトリウム）；バンコマイシン；デスフェリオキサミン(DFO)；ビスホスホネート（アレンドロネート、チルドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、およびインカドロネートを含む）；副甲状腺ホルモン(PTH)（そのフラグメントを含む）；抗片頭痛剤（例えば、BIBN-4096BSおよび他のカルシトニン遺伝子関連タンパク質アンタゴニスト等）；グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）；アルガトロバン；抗菌剤（抗生物質、抗菌物質、および抗真菌物質を含む）；ビタミン類；これらの化合物の類似体、フラグメント、模倣体もしくはポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体；またはこれらの化合物の任意の組合せ。抗生物質の非限定的な例には、グラム陽性作用性の、殺菌作用性の、リポペプチド性の、および環状ペプチド性の抗生物質、例えば、ダプトマイシンおよびその類似体が含まれる。  
【００５０】
１つの実施態様では、活性剤は、医薬品として活性なペプチド、例えば骨活性剤（例えば、カルシトニン）等である。骨活性剤には、動物においてin vivoの薬理学的活性を示す薬剤類（例えば、骨の安定化、治癒、または成長、骨の代謝の減速化または阻害、破骨細胞活性の阻害、および骨芽細胞活性の刺激等）が含まれる。これらの薬剤のうちいくつかはペプチド性であってよく、例えば、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（PTH）、PTHフラグメント（例えば、PTH[1-34]）、形質転換成長因子（TGF）、および上述したいずれかの類似体またはフラグメントであってよい。骨活性剤は、本段落において上述したin vivoの薬理学的骨活性を示す小分子の非ペプチド性構造であってもよい。
【００５１】
公知のこのような薬理学的活性剤類であるカルシトニンは、さまざまな薬理学的有用性を有し、例えば、パジェット病、高カルシウム血症、および骨粗鬆症（これらに限定されないが、更年期以降の骨粗鬆症を含む）の治療に広く採用されている。多様なカルシトニン類（サケ、ブタ、およびウナギのカルシトニンを含む）が、商業的に入手可能であり、例えば、パジェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、および骨粗鬆症の治療に広く採用されている。カルシトニンは、任意のカルシトニン（例えば、サケ、ブタ、およびウナギのカルシトニン）であってよく、それらの由来が天然、合成、または組換えであるカルシトニン、ならびにカルシトニン誘導体（例えば、1.7-Asu-ウナギカルシトニン等）を含む。本組成物は、単一のカルシトニンを含むことも、２種以上のカルシトニンの任意の組合せを含むこともできる。好ましいカルシトニンは、合成サケカルシトニンである。
【００５２】
カルシトニンは、商業的に入手可能であり、公知の方法で合成することもできる。
【００５３】
薬理学的活性剤がサケカルシトニンである場合、適切な用量は、例えば、宿主および治療される状態の性質および重症度に応じて当然さまざまである。好適な用量は、いずれも参照により本明細書に援用する、国際公開第2004/012772号、同第2005/004900号、および同第2005/014031号に記載されている。サケカルシトニンのヒト経口用量は、経口送達剤（例えば、5-CNAC）と組み合わせて投与する場合、典型的には、約0.05 mg〜5 mg、好ましくは約0.1 mg〜2.5 mgの範囲である。１つの実施態様では、約0.4 mg〜約2.5 mgのサケカルシトニンを、患者〔例えば、ヒト（例えば、約70 kgの平均的なヒト）〕に毎日投与する。より好ましくは、約0.8〜約1.2 mg（例えば、約1 mg）を、毎日投与する。1 mg未満であるが0.4 mgより高い用量も好ましい。
【００５４】
副甲状腺ホルモンの好適な用量は、いずれも参照により本明細書に援用する、国際公開第2005/002549号、同第03/015822号、および同第02/098453号に記載されている。パラチロイドの投与すべき用量は、所望する薬理学的状態を達成するために有効な量である。１つの実施態様では、パラチロイド成分（例えば、PTH、PTH[1-28]〜PTH[1-41]）の量は、PTH成分の毎日の投与量が、動物重量に対して約0.0001μg/kg〜約10 mg/ kg、あるいは動物重量に対して約1μg/kg〜約6μg/ kgとなる量である。単位投与形態には、例えば、800μgのPTHが含有されていてよい。具体的な適用のための個々のPTH量は、治療される患者の年齢、大きさ、性別、および状態によってさまざまであり、当分野の専門家によって決定され得る。
【００５５】
HGHまたはHGH成分の量も、当分野の専門家によって決定され得る。１つの実施態様では、HGH〔例えば、191個のアミノ酸の在来種（ソマトロピン）〕またはHGH成分〔例えば、192個のアミノ酸のN-末端メチオニン(met)種（ソマトレム）〕の量は、単位投与形態において、約10 mg〜約300 mgのHGHまたはHGH成分（例えば、100 mgのHGHまたはHGH成分）を与えるような量である。具体的な適用のための個々のHGH量は、治療される患者の年齢、大きさ、性別、および状態によってさまざまであり、当分野の専門家によって決定され得る。
【００５６】
薬理学的な活性剤は、一般に、医薬組成物の総重量に対して約0.05重量％〜約70重量％、好ましくは約0.01重量％〜約50重量％、より好ましくは、医薬組成物の総重量に対して0.03重量％〜30重量％を構成する。
【００５７】
〔医薬組成物〕
本医薬組成物は、固体形態であることが好ましく、固形の剤形の形態〔例えば、固形剤形（例えば、固形経口剤形等）〕であることが好ましい。固形剤形は、カプセル、錠剤または粒子（例えば、粉末またはサッシェ等）であってよい。粉末は、液体と混合して投与されるサッシェの形態であってよい。粉末は、カプセル中に包装されても、錠剤に圧縮されてもよく、あるいは粉末は、そのまま患者に投与されてもよい。
【００５８】
別法として、固形剤形は、局所送達システム（例えば、軟膏、クリーム、または半固体等）であってもよい。例えば、粉末を、局所用賦形剤（例えば、ポリエチレングリコール）に添加し、軟膏として投与してもよい。
【００５９】
本医薬組成物は、持続放出システム、または制御放出システムを含んでいてもよい。好ましくは、固形剤形は、経口投与のためのものである。
【００６０】
固形剤形中の送達剤の量は、送達に有効な量であり、当業者に公知の方法によって、いずれかの特定の化合物または生物学的もしくは化学的な活性剤に対して決めることができる。  
【００６１】
投与後、単位投与剤形中の活性剤は循環中に取り込まれる。この活性剤の生物学的利用能は、血液中の既知の薬理学的活性（例えば、ヘパリンによって引き起こされる血液凝固時間の増大、またはカルシトニンによって引き起こされる循環カルシウム濃度の低下）を測定することによって容易に評価される。あるいは、活性剤自体の循環濃度を直接測定することができる。
【００６２】
固形剤形は、医薬品として許容可能な添加剤、例えば、賦形剤、担体、希釈剤、安定化剤、可塑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、膨張剤、潤滑剤、着色剤、皮膜形成剤、香味剤、保存剤、投与媒体、界面活性剤、および前述のいずれかの添加剤の任意の組み合わせを含んでいてよい。好ましくは、これらの添加剤は、医薬品として許容可能な添加剤、例えば、参照により本明細書に援用する「Remington's, The Science and Practice of Pharmacy」（Gennaro, A.R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.）に記載されたものである。  
【００６３】
好ましい結合剤として、これらだけに限られないが、デンプン、ゼラチン、糖（例えば、ショ糖、モラセス、およびラクトース等）、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、天然または合成のガム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、およびワックスが挙げられる。  
【００６４】
好ましい流動促進剤として、これらだけに限られないが、タルク、および二酸化ケイ素（シリカ）（例えば、ヒュームドシリカおよびコロイド状二酸化ケイ素）が挙げられる。  
【００６５】
好ましい崩壊剤として、これらだけに限られないが、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、粘土、セルロース（例えば、精製セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、アルギン酸塩、プレゼラチン化コーンスターチ、およびガム類（例えば、寒天、グアールガム、イナゴマメガム、カラヤガム、ペクチンガム、およびトラガカントガム等）が挙げられる。好ましい崩壊剤は、グリコール酸ナトリウムデンプンである。  
【００６６】
好ましい膨張剤として、これらだけに限られないが、デンプン（例えば、米デンプン等）、微結晶性セルロース、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、およびリン酸三カルシウムが挙げられる。  
【００６７】
好ましい潤滑剤として、これらだけに限られないが、ステアリン酸、ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム等）、タルク、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素化綿実油、およびヒマシ油が挙げられる。  
【００６８】
好ましい界面活性剤として、これらだけに限られないが、ドデシル硫酸ナトリウム、水酸化大豆レシチン、ポリソルベート、およびポリエチレンオキシドとエチレンオキシドとのブロック共重合体が挙げられる。  
【００６９】
医薬品として許容可能な不活性な賦形剤として、例えば、本発明において企図される固形経口剤形の配合または製造を助けるか、あるいは消化管内での固形経口組成物の放出を助けることができる、ポリマーおよび不活性化合物が挙げられる。
【００７０】
本発明の追加的な実施態様において、医薬品として許容可能な不活性な賦形剤は、ポリマーであるクロスポビドンまたはポビドンのいずれかまたは両方であってよい。
【００７１】
上述した医薬品として不活性な成分は、例えば、場合によって、任意のクロスポビドンまたはポビドンであってよい、クロスポビドン類またはポビドン類を含んでいてよい。クロスポビドンは、N-ビニル-2-ピロリドンの合成架橋ホモポリマーであり、1-エチニル-2-ピロリジノンとも呼ばれ、1,000,000以上の分子量を有する。商業的に入手可能なクロスポビドンとして、Polyplasdone XL、PolyplasdoneXL-10、Polyplasdone INF-10（ISP社から入手可能）、Kollidon CL（BASF社から入手可能）が挙げられる。好ましいクロスポビドンは、Polyplasdone XLである。
【００７２】
ポビドンは、線状の1-ビニル-2-ピロリジノン基からなる、通常2,500〜3,000,000の分子量を有する合成ポリマーである。商業的に入手可能なポビドンとして、Kollidon K-30、Kollidon K-90F（BASF社から入手可能）、Plasdone K-30、およびPlasdone K-29/32（ISP社から入手可能）が挙げられる。
【００７３】
上述したように、クロスポビドンおよびポビドンは、商業的に入手可能である。あるいは、これらは、公知の方法によって合成することができる。
【００７４】
クロスポビドン、ポビドン、またはこれらの組合せは、通常、医薬組成物の総重量に対して約0.5重量％〜約50重量％の量、好ましくは2重量％〜25重量％の量、より好ましくは、医薬組成物の総重量に対して5重量％〜20重量％の量で組成物中に存在する。
【００７５】
〔送達システム〕
本発明の医薬組成物中に用いる活性剤の量は、標的適応症のための個々の活性剤の目的を果たすのに有効な量である。組成物中の活性剤の量は、典型的には、薬理学的、生物学的、治療的または化学的に有効な量である。しかし、この量は、組成物を投与単位形態で用いる場合、より少量であり得る。というのは、投与単位形態は複数の送達剤化合物／活性剤組成物を含むことがあり、あるいは分割された薬理学的、生物学的、治療的または化学的有効量を含むことがあるからである。これにより、総有効量を、合計で有効量の活性剤を含有する累積単位で投与することができる。  
【００７６】
用いる活性剤の総量は当業者に公知の方法で決めることができる。しかし、本発明の組成物は他の組成物、または活性剤のみを含む組成物よりも効率よく活性剤を送達できるので、従来の投与単位形態または送達システムで用いたものよりも低用量の生物学的または化学的活性剤を対象に投与して、同じ血中濃度および／または治療効果を達成することができる。  
【００７７】
一般に、送達剤（例えば、5-CNAC）の活性剤（例えば、HGHまたはHGH成分、PTHまたはPTHフラグメント）に対する重量比は、約0.1:1から約300:1もしくは1000:1の範囲である。１つの実施態様では、送達剤（例えば、5-CNAC）の活性剤（例えば、HGHまたはHGH成分、PTHまたはPTHフラグメント）に対する重量比は、約50:1もしくは40:1 
〜約0.5:1もしくは2:1の範囲である。１つの実施態様では、送達剤（例えば、5-CNAC）の活性剤（例えば、HGHまたはHGH成分、PTHまたはPTHフラグメント）に対する重量比は、約10:1〜約0.5:1の範囲である。送達剤（例えば、5CNAC）の重量比は、送達剤の遊離の酸の形態に基づいて算出する。この重量比は、活性剤およびその活性剤が投与される個々の適応症によって変動する。
【００７８】
現在開示されている送達剤は、生物学的および化学的な活性剤の送達、特に、経口、舌下、頬側、十二指腸内、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、鼻腔内、および眼内システムにおける送達を容易にする。  
【００７９】
本発明の化合物および組成物は、これらだけに限られないが、ニワトリなどのトリ；齧歯動物、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類および特にヒトなどの哺乳動物；ならびに昆虫を含む任意の動物に、生物学的または化学的活性剤を投与するのに有用である。  
【００８０】
本化合物および組成物は、活性剤がその標的領域（すなわち、送達組成物の活性剤が放出されるべき領域）に到達し、それを投与された動物の体内に到達する前に遭遇する条件により、本化合物および組成物がなければ破壊されるか有効性が弱められるであろう化学的または生物学的活性剤の送達に特に好都合である。特に、本発明の化合物および組成物は、活性剤の経口投与、特に、通常は経口送達できない活性剤、または改善された送達が所望される活性剤の経口投与に有用である。  
【００８１】
本化合物と活性剤とを含む組成物は、活性剤を送達剤なしで投与するのに比較して、活性剤の選択された生物学的システムへの送達と、活性剤の生物学的利用能の増大または改善とに有用である。より多量の活性剤をある期間にわたって送達することにより、または、活性剤を特定の期間内(例えばより速くまたは遅く送達するため)もしくはある期間にわたって（例えば、徐放性送達等）送達することにより、送達を改善することができる。  
【００８２】
本発明の別の態様は、動物に本発明の組成物を投与することによる、疾患の治療または予防するため、あるいは所望の生理的効果（例えば、下記の表にリストした効果）を達成するための方法である。活性剤に特異的な適応は、参照により本明細書に援用する「the Physicians’ Desk Reference」（54th Ed., 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ）で探すことができる。下記の表の活性剤には、それらの類似体、フラグメント、模倣体、およびポリエチレングリコール-修飾誘導体が含まれる。  
【表６Ａ】
2009508875.tif 000007
【表６Ｂ】
2009508875.tif 000008
【表６Ｃ】
2009508875.tif 000009
【表６Ｄ】
2009508875.tif 000010
【００８３】
別の実施態様は、治療を必要とする動物（例えば、ヒト）におけるカルシトニンの作用に敏感である疾患、例えば、パジェット病、高カルシウム血症または骨粗鬆症を治療（例えば、閉経後５年以上経過し、健常な閉経後の女性と比較して低い骨量を有する女性における、更年期以降の骨粗鬆症を治療）する方法であって、5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型とカルシトニンとを含有する本発明の医薬組成物を経口投与することによる方法である。好ましくは、本医薬組成物は、食物の非存在下、有利には食物の摂取の前に短い間隔を空けて（例えば、食事の前に短い間隔を空けて）、カルシトニンの経口の生物学的利用能を高めるように投与する。
【００８４】
別の実施態様は、治療を必要とする動物（例えば、ヒト）におけるヒト成長ホルモンの作用に敏感である疾患、例えば、成長異常（例えば、低身長症）を治療する方法であって、5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型とヒト成長ホルモンとを含有する本発明の医薬組成物を経口投与することによる方法である。治療することができる状態の他の例、あるいは5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型とヒト成長ホルモンとを含有する本発明の医薬組成物を用いて達成することができる効果には、内因性の成長ホルモンの不十分な分泌に起因する成長阻害を有する小児患者の長期治療、プラダーウィリー症候群（PWS）に起因する成長阻害を有する小児患者の長期治療、骨端が閉じていない患者におけるターナー症候群と関連する低身長症、特発性低身長症、幼児期または成人期発症のいずれかの型の成長ホルモン分泌不全症（GHD）（例えば、下垂体疾患、低体温疾患、外科手術、放射線治療、慢性腎不全、または外傷の結果としての成長ホルモン分泌不全症）を有する成人における長期代償療法、および妊娠期間に小さい出生児であって、２歳までに成長の遅れを取り戻すことができなかった子供における成長阻害の長期治療が挙げられる。
【００８５】
別の実施態様は、治療を必要とする動物（例えば、ヒト）における副甲状腺ホルモンの作用に敏感である疾患、例えば、骨粗鬆症（例えば、骨粗鬆症を有し、骨折のリスクが高い閉経後の女性）を治療する方法であって、5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型と副甲状腺ホルモンとを含有する本発明の医薬組成物を経口投与することによる方法である。治療することができる状態の他の例、あるいは5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型と副甲状腺ホルモンとを含有する本発明の医薬組成物を用いて達成することができる効果には、原発性骨粗鬆症または性機能低下性骨粗鬆症を有し、骨折のリスクが高い男性における骨量の増加が挙げられる。
【００８６】
別の実施態様は、治療を必要とする動物（例えば、ヒト）におけるイマチニブの作用に敏感である疾患、例えば、慢性骨髄性白血病、および消化管間質腫瘍を治療する方法であって、5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型とイマチニブとを含有する本発明の医薬組成物を経口投与することによる方法である。
【００８７】
別の実施態様は、治療を必要とする動物（例えば、ヒト）におけるインフルエンザウイルスワクチンの作用に敏感である疾患、例えば、インフルエンザ感染症を治療する方法であって、5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型とインフルエンザウイルスワクチンとを含有する本発明の医薬組成物を経口投与することによる方法である。
【００８８】
別の実施態様は、治療を必要とする動物（例えば、ヒト）におけるラニビズマブの作用に敏感である疾患、例えば、黄斑変性症（例えば、滲出性黄斑変性症および加齢性黄斑変性症）を治療する方法であって、5-CNACのI型、II型、III型、および／またはIV型とラニビズマブとを含有する本発明の医薬組成物を経口投与することによる方法である。
【００８９】
以下の実施例により、本発明を限定することなく説明する。パーセンテージはいずれも特に特定しない限り重量％を意味する。
【００９０】
［ＤＳＣ］
列挙した融点は示差走査熱量測定(DSC)で判定した。示した値は、Perkin Elmer示差走査熱量計DSC-7を使用して得た。DSC曲線は、20 K/分の加熱速度および1〜3 mgの試料質量で記録した。  
【００９１】
［ＸＲＰＤ］
粉末X線回折解析は、Scintag X1回折計および銅Kα1線照射を使用して行った。
【実施例】
【００９２】
［実施例１］
〔5-CNACのI型の調製〕
5-CNACのI型を、以下の通りに調製した。200ガロンのガラスライニングされた反応器を常圧蒸留用にセットした。凝縮装置および受け器の冷却を作動させた。反応器を窒素でパージした。反応器に565 Lのアセトニトリルを仕込んだ。攪拌機を100 rpmにセットした。この反応器に13.7 kgの精製水および43.25 kgの5-CNACモノエタノール溶媒和物を仕込んだ。この反応器の内容物を還流するまで加熱し、受け器に留出物が収集され始めた。常圧蒸留を、102 Lの留出物が採取されるまで続けた。反応器のジャケットの加熱を止め、102 Lの新たなアセトニトリルと、2.5 kgの精製水との混合物を反応器に入れた。この反応器の内容物を5℃〜15℃に冷却し、撹拌を1時間〜2時間行った。得られたスラリーを遠心分離により分離した。このウエットケーキは洗浄しなかった。このウエットケーキを真空オーブンで乾燥し、75℃〜85℃および最大の真空度で48時間乾燥した。5-CNACの二ナトリウム塩一水和物の収量は約40 kgであり、収率は約99.9％であった。
【００９３】
上述により調製したI型のXRPDおよびDSCスペクトルを図１および図２にそれぞれ示した。
【００９４】
［実施例１Ａ］
〔5-CNACのI型の調製〕
I型を、以下の通りの方法でも調製した。22 Lのパイレックス（登録商標）ガラスの５つ口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、熱電対温度出力計、および加熱マントルを装備した。このフラスコに2602.3 gの5-CNACと、4000 mLの水とを入れた。この撹拌したスラリーに、2000 mLの水に溶解した660 gの水酸化ナトリウムの溶液を添加した。この混合物を55℃に加熱して、固体のほとんどを溶解させた。このわずかにもやのかかった溶液を、ワットマン＃1濾紙を通して熱濾過し、不溶性の粒子状物質を除去した。濾液を大きな実験室用ロータリーエバポレーターのポットフラスコに移した。ロータリーエバポレーターを60℃のバス温および60 mmHgの圧力で作動させた。二ナトリウム塩溶液から、ロータリーエバポレーターのポットフラスコ内に固体の塊が得られるまで水を除去した。真空を解除し、ポットフラスコをロータリーエバポレーターから取り去った。固体をポットフラスコからトレイにこすり取った。その後、トレイを真空オーブンに入れ、固体を60℃および最大の真空度で48時間乾燥させた。乾燥した固体を、固体が全て35メッシュのふるいを通過するまで実験室用ミルに通した。ミルにかけふるいを通した5-CNAC二ナトリウム一水和物をトレイに入れ、乾燥オーブン内に戻した。乾燥を45℃および最大の真空で続け、2957.1 gの所望の生成物を乾燥粉末として得た。
【００９５】
［実施例２］
〔5-CNACのII型の調製〕
5-CNACのII型を、以下の通りに調製した。200ガロンのステンレス製反応器に132 Lのエタノールと11.6 kgの水酸化ナトリウムペレットを仕込んだ。この反応器を約55℃に加熱し、水酸化ナトリウムが溶解するまでこの温度に保った。この水酸化ナトリウム／エタノール溶液を冷却し、少なくとも25℃の温度に保った。この水酸化ナトリウム／エタノール溶液を、滴定による塩基の分析のためにサンプリングした。第二の200ガロンのガラスライニングされた反応器に、135 Lのエタノールおよび44.69 kgの5-CNACを仕込んだ。このスラリーを、撹拌しながら55℃に加熱した。この温度および撹拌を、固体が溶解するまで続けた。（滴定分析により決定した）2モル当量のエタノール／水酸化ナトリウム溶液を、この撹拌したエタノール／5-CNAC溶液に添加した。水酸化ナトリウム溶液を添加するにしたがって、5-CNAC二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物が析出し始めた。この添加工程は、発熱的であり、過度の還流を避けるために制御しなければならなかった。反応器を常圧蒸留のためにセットし、約146 Lのエタノールを蒸留により除去した。このバッチを10℃未満に冷却し、この温度に約4時間保った。固体生成物を遠心分離により回収した。濾過ケーキを乾燥オーブン内に置き、45℃および最大の真空度で約16時間〜24時間乾燥した。乾燥した5-CNAC二ナトリウム塩モノエタノール溶媒和物は、約43.25 kgであった。
【００９６】
II型のXRPDスペクトルを図３に示した。
【００９７】
［実施例３］
〔5-CNACのIII型の調製〕
5-CNACのIII型を、以下の通りに調製した。5-CNAC二ナトリウム塩モノエタノール溶媒和物をガラストレイに薄い層に広げた。この物質が入ったトレイを、75％RHにセットした40℃の湿度室内に置いた。ガラストレイに入ったこの固体を、定期的にかき混ぜ、秤量した。この物質を、ガスクロマトグラフィーにより測定して、試料の重量または含有エタノールがもはや変化しなくなるまで湿度室内にそのまま置いた。この工程には約6日を要した。
【００９８】
III型のXRPDスペクトルを図４に示した。  
【００９９】
［実施例４］
〔5-CNACのIV型の調製〕
5-CNACのIV型を、以下の通りに調製した。下部にドレインが備えられた1 Lの反応器に、375 mLの2-ブタノン、125 mLの水、および125 gの5-CNAC二ナトリウム塩一水和物を仕込んだ。この反応器の内容物を撹拌し、50℃に加熱した。固体が溶解し、二相の溶液が得られた。撹拌を止め、この溶液を２つの非混和性の液相に分離させた。反応器の下部のドレインを用いて下相を除去し、捨てた。残った溶液を周囲温度に冷却した。この冷却過程の間に生成物が結晶化し始めた。得られたスラリーに250 mLの追加の2-ブタノンを添加した。この固体生成物を、焼結ガラス濾過器を介する真空濾過によって回収した。このウエットケーキを、55℃の真空オーブン内で最大の真空度にて一晩乾燥させた。乾燥5-CNAC二ナトリウム塩一水和物は、54.35 gの重量であった。収率は43％であった。
【０１００】
IV型のXRPDおよびDSCスペクトルを図５および図６にそれぞれ示した。
【０１０１】
［実施例５］
〔5-CNACのI型およびIV型の混合物の調製〕
5-CNACのI型およびIV型の混合物を、以下の通りに調製した。清浄な200ガロンのガラスライニングされた反応器に、525 Lのアセトンを仕込んだ。この反応器を窒素でパージした。撹拌を開始した。撹拌されている反応器の内容物に、35 kgの5-CNACを仕込んだ。反応器の内容物を、50℃〜60℃に加熱し、この温度に少なくとも20分保った。この時間の間に、大部分の固体が溶解した。この反応器の内容物を、隣の200ガロンのガラスライニングされた反応器に、ポンプにより加圧フィルターを通して移した。最初の反応器および加圧フィルターを20 Lの新鮮なアセトンでリンスして、第二の反応器に入れた。別のタンクで、8.92 kgの水酸化ナトリウムを44.6 Lの精製水に溶解することにより水性水酸化ナトリウム溶液を調製した。この水性塩基溶液を、アセトン／5-CNACの濾液が入った反応器にポンプで入れた。この水性塩基の添加は、反応器の内容物の還流を引き起こした。水性塩基タンクを8.9 Lの新鮮な水でリンスし、還流している反応器に入れた。反応槽には加熱または冷却を全く加えず、反応器の内容物をゆっくりと周囲温度に冷ました。反応器のジャケットの冷却を作動させ、この反応物をさらに0℃〜5℃に冷却した。この冷却過程には全部で16時間から24時間を要した。反応混合物内で形成された析出物を遠心分離により回収した。この濾過ケーキを乾燥オーブン内に置き、60℃および最大の真空度で16時間乾燥させた。乾燥された5-CNAC二ナトリウム塩一水和物は約39.9 kgであった。この5-CNAC一水和物は、I型とIV型との混合物であることが判明した。この物質を貯蔵すると、時間と共にIV型がI型に変換されることが判明した。
【０１０２】
上述した全ての特許、出願、文献、刊行物、および試験方法を、参照により本明細書に援用する。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】図１は、実施例１で調製した5-CNACのI型のX線粉末回折図（XRPD）である。
【図２】図２は、実施例１で調製した5-CNACのI型の示差走査熱量測定（DSC）走査図である。
【図３】図３は、実施例２で調製した5-CNACのII型のX線粉末回折図（XRPD）である。（図３の上部がII型のスペクトルである。）
【図４】図４は、実施例３で調製した5-CNACのIII型のX線粉末回折図（XRPD）である。
【図５】図５は、実施例４で調製した5-CNACのIV型のX線粉末回折図（XRPD）である。
【図６】図６は、実施例４で調製した5-CNACのIV型の示差走査熱量測定（DSC）走査図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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