(57)【要約】【課題】安価なアンモニアを用いて、式（４）2006312617.tif 000021（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物の副生を抑え、より工業的に有利に式（３）2006312617.tif 000022（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）で示されるチアゾール化合物を製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）2006312617.tif 000023（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）で示される化合物とアンモニアとホルムアルデヒドとを反応させて、式（２）2006312617.tif 000024（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物を得、得られた式（２）で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物を加水分解処理することを特徴とする式（３）で示されるチアゾール化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2006312617.tif 000013
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物とアンモニアとホルムアルデヒドとを反応させて、式（２）
2006312617.tif 000014
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物を得、得られた式（２）で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物を加水分解処理することを特徴とする式（３）
2006312617.tif 000015
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるチアゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
ホルムアルデヒドが、パラホルムアルデヒドまたはホルマリンである請求項１に記載のチアゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
ホルムアルデヒドの使用量が、式（１）で示される化合物に対して、１〜１０モル倍である請求項１に記載のチアゾール化合物の製造方法。
【請求項４】
アンモニアの使用量が、式（１）で示される化合物に対して、２〜１０モル倍である請求項１に記載のチアゾール化合物の製造方法。
【請求項５】
式（２）で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物と酸の水溶液とを接触させて加水分解処理する請求項１に記載のチアゾール化合物の製造方法。
【請求項６】
低級アルコール化合物の共存下に加水分解処理する請求項５に記載のチアゾール化合物の製造方法。
【請求項７】
式（２）
2006312617.tif 000016
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表わす。）
で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物またはその酸付加塩。
【請求項８】
式（１）
2006312617.tif 000017
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）で示される化合物とアンモニアとホルムアルデヒドとを反応させることを特徴とする式（２）
2006312617.tif 000018
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物の製造方法。
【請求項９】
ホルムアルデヒドの使用量が、式（１）で示される化合物に対して、１〜１０モル倍である請求項８に記載のヘキサヒドロトリアジン化合物の製造方法。
【請求項１０】
アンモニアの使用量が、式（１）で示される化合物に対して、２〜１０モル倍である請求項８に記載のヘキサヒドロトリアジン化合物の製造方法。
【請求項１１】
式（２）
2006312617.tif 000019
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表わす。）
で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物を加水分解処理することを特徴とする式（３）
2006312617.tif 000020
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるチアゾール化合物の製造方法。
【請求項１２】
式（２）で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物と酸の水溶液とを接触させて加水分解処理する請求項１１に記載のチアゾール化合物の製造方法。
【請求項１３】
低級アルコール化合物の共存下に加水分解処理する請求項１２に記載のチアゾール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールに代表される下記式（３）
2006312617.tif 000002
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表わす。）
で示されるチアゾール化合物は、医薬および農薬の中間体として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。その製造方法としては、例えば（ａ）下記式（１）
2006312617.tif 000003
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物とヘキサメチレンテトラミンとを反応させ、次いで加水分解処理する方法（例えば特許文献２および３参照。）、（ｂ）前記式（１）で示される化合物とフタルイミドカリウムとを反応させ、次いでヒドラジン分解する方法（例えば特許文献２参照。）、（ｃ）前記式（１）で示される化合物とホルムアミドとを反応させ、次いで加水分解処理する方法（例えば特許文献４参照。）、（ｄ）前記式（１）で示される化合物アンモニアとを反応させる方法（例えば特許文献２および５参照。）等が知られている。
【０００３】
前記（ａ）〜（ｃ）の方法は、いずれも目的とする式（３）で示されるチアゾール化合物の収率が低く、いずれも工業的には必ずしも十分満足し得るものではなかった。また、前記（ｄ）の方法は、より安価なアンモニアを用いている点では、（ａ）〜（ｃ）の方法よりも有利ではあるものの、前記式（１）で示される化合物に対して、アンモニアを２０モル倍以上用いても、下記式（４）
2006312617.tif 000004
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物がかなりの量副生するため、目的とする式（３）で示されるチアゾール化合物の収率が低く、更なる改良が望まれていた。
【０００４】
【特許文献１】特公平７−１４９１６号公報
【特許文献２】特開平４−２３４８６４号公報
【特許文献３】特開平４−２１６７４号公報
【特許文献４】特開平５−２８６９３６号公報
【特許文献５】特開２０００−１４３６４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような状況のもと、本発明者らは、安価なアンモニアを用いて、前記式（４）で示される化合物の副生を抑え、より工業的に有利に式（３）で示されるチアゾール化合物を製造する方法を開発すべく検討したところ、式（１）で示される化合物とアンモニアと安価で入手容易なホルムアルデヒドとを反応させることにより、新規な化合物である式（２）
2006312617.tif 000005
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物を得、かかる式（２）で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物を加水分解処理することにより、式（４）で示される化合物の副生を抑え、目的とする式（３）で示されるチアゾール化合物を製造することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち本発明は、式（１）
2006312617.tif 000006
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物とアンモニアとホルムアルデヒドとを反応させて、式（２）
2006312617.tif 000007
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物を得、得られた式（２）で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物を加水分解処理することを特徴とする式（３）
2006312617.tif 000008
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるチアゾール化合物の製造方法等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、医薬および農薬の中間体として有用なチアゾール化合物を、副生物の生成を抑制し、工業的により有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
まず、式（１）
2006312617.tif 000009
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）とアンモニアとホルムアルデヒドとを反応させて、式（２）
2006312617.tif 000010
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるヘキサヒドロトリアジン化合物（以下、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）と略記する。）を得る工程について説明する。
【０００９】
化合物（１）の式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１０】
かかる化合物（１）としては、例えば５−（クロロメチル）チアゾール、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール、２−クロロ−５−（ブロモメチル）チアゾール、２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾール、２−クロロ−５−（ヨードメチル）チアゾール、２−ブロモ−５−（ヨードメチル）チアゾール、２−ヨード−５−（ヨードメチル）チアゾール等が挙げられる。
【００１１】
かかる化合物（１）は、例えば特開平４−２３４８６４号公報等に記載された公知の方法に従い製造することができる。
【００１２】
化合物（１）は、フリー体であってもよいし、酸付加塩であってもよい。酸付加塩の酸としては、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、過塩素酸等の無機酸、例えば酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【００１３】
アンモニアとしては、アンモニアガスを用いてもよいし、液体アンモニアを用いてもよい。また、アンモニア水を用いてもよいし、例えばメタノール等のアンモニアを溶解し得る有機溶媒に溶解させたアンモニアの有機溶媒溶液を用いてもよい。取扱いの容易さおよび収率面から、アンモニアの有機溶媒溶液を用いることが好ましい。
【００１４】
アンモニアの使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜３０モル倍、好ましくは２〜１５モル倍、より好ましくは２〜１０モル倍である。化合物（１）として、その酸付加塩を用いる場合には、かかる酸付加塩中の酸を考慮してアンモニアの使用量を決めればよい。
【００１５】
ホルムアルデヒドとしては、ホルムアルデヒドガスを用いてもよいが、取扱いの点から、パラホルムアルデヒドまたはホルマリンを用いることが好ましく、パラホルムアルデヒドを用いることがより好ましい。ホルムアルデヒドの使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜８モル倍、より好ましくは１〜５モル倍である。また、化合物（１）に対するアンモニアの使用量を、ホルムアルデヒドのそれよりも多くすることが好ましい。
【００１６】
反応温度は、通常１５〜１００℃、好ましくは２０〜９０℃であり、通常常圧条件下もしくは０．５ＭＰａ（ゲージ圧）以下の加圧条件下で実施される。
【００１７】
反応は、無溶媒で行ってもよいが、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。かかる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、アルコール系溶媒または水が好ましく、アルコール系溶媒がより好ましい。かかる溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜１０重量倍である。
【００１８】
反応は、化合物（１）とアンモニアとホルムアルデヒドを混合、接触せしめることにより実施され、その混合順序は特に制限されない。例えば化合物（１）とアンモニアとホルムアルデヒドを混合し、所定温度で反応させてもよいし、化合物（１）とホルムアルデヒドを混合しておき、これにアンモニアを加えて反応させてもよい。また、アンモニアとホルムアルデヒドを混合しておき、これに化合物（１）を加えて反応させてもよい。また、ホルムアルデヒド中に、化合物（１）とアンモニアを同時並行的に加えて反応させてもよいし、アンモニア中に、化合物（１）とホルムアルデヒドを同時並行的に加えて反応させてもよい。
【００１９】
また、必要に応じて、例えばトリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリ−ｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩や例えばクラウンエーテル等の相間移動触媒を共存させて反応を行ってもよい。
【００２０】
かかる反応により、一旦不安定な中間体である下記式（５）
2006312617.tif 000011
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるメチレンイミン化合物が生成し、該式（５）で示されるメチレンイミン化合物が三量化して、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）が生成するものと思われる。
【００２１】
反応終了後、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を含む反応液が得られ、例えば該反応液を濃縮処理することにより、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を取り出すことができる。また、前記反応液をそのままもしくは一部濃縮処理した後、冷却することにより、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を結晶として取り出すこともできる。また、該反応液にそのままもしくは濃縮処理した後、水および疎水性有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を取り出すこともできる。また、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を、例えば塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩として取り出すこともできる。
【００２２】
疎水性有機溶媒としては、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、例えばメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００２３】
なお、前記反応液からヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を取り出すことなく、反応液もしくはヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を含む有機層を後述の加水分解処理工程に用いてもよい。
【００２４】
かくして得られるヘキサヒドロトリアジン化合物（２）としては、例えば１，３，５−トリス｛（チアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジン、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジン、１，３，５−トリス｛（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジン等が挙げられる。
【００２５】
続いて、得られたヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を加水分解処理して、式（３）
2006312617.tif 000012
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるチアゾール化合物（以下、チアゾール化合物（３）と略記する。）を製造する工程について説明する。
【００２６】
本工程は、前工程で得られたヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を加水分解処理し、チアゾール化合物（３）へ変換する工程であり、通常ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）と酸の水溶液とを接触、混合することにより実施される。酸の水溶液としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の水溶液が挙げられ、塩酸または硫酸の水溶液が好ましい。かかる酸の水溶液の酸濃度は特に制限されない。また、酸の使用量は、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）に対して、通常１〜３０モル倍、好ましくは３〜１５モル倍である。
【００２７】
前述のとおり、前工程で生成したヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を前記反応液から取り出した後、加水分解処理を行ってもよいし、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を取り出すことなく、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を含む反応液もしくは有機層を加水分解処理してもよい。
【００２８】
加水分解処理温度は、通常１０〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃である。
【００２９】
ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）の加水分解の進行に伴い、ホルムアルデヒドが副生するが、副生するホルムアルデヒドの除去を容易にするため、低級アルコール化合物の共存下に加水分解処理を行い、副生するホルムアルデヒドをアセタール化しながら、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）の加水分解処理を行うことが好ましい。低級アルコール化合物としては、例えばメタノール、エタノール等の炭素数１〜４の低級アルコール化合物が挙げられ、その使用量は、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）に対して、通常１．５モル倍以上、好ましくは２モル倍以上、より好ましくは２．５モル倍以上であり、その上限は特に制限されない。なお、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を含む反応液をそのまま用いた場合であって、該反応液中にかかる低級アルコール化合物が存在するときは、該反応液中に含まれる低級アルコール化合物の量を考慮して、その使用量を決めればよい。また、該反応液中にはホルムアルデヒドも残存している場合があり、かかる場合には、副生するホルムアルデヒドだけでなく、該反応液中に残存するホルムアルデヒドもアセタール化するに足る量の低級アルコール化合物を用いればよい。もちろん、ヘキサヒドロトリアジン化合物（２）を加水分解処理した後に、ホルムアルデヒドをアセタール化してもよい。
【００３０】
加水分解処理終了後、例えば濃縮処理することにより、チアゾール化合物（３）もしくはその酸付加塩を取り出すことができる。また、濃縮処理した後、アルカリ水および疎水性有機溶媒を加えて、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、チアゾール化合物（３）を取り出すこともできる。アルカリ水としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物水溶液等が挙げられる。その使用量は、抽出処理時の水層のｐＨが、通常８〜１４の範囲、好ましくは１０〜１４の範囲となる量が用いられる。
【００３１】
さらに、前記抽出処理して得られる有機層と酸の水溶液とを混合した後、分液処理することにより、チアゾール化合物（３）の酸付加塩を含む水溶液を得、該水溶液をそのままもしくは一部濃縮処理することにより、チアゾール化合物（３）の酸付加塩を取り出すことができる。また、前記水溶液にチアゾール化合物（３）の酸付加塩を溶解しにくい貧溶媒を加え、チアゾール化合物（３）の酸付加塩の結晶を析出せしめることもできる。酸の水溶液としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸等の酸の水溶液が挙げられ、その使用量は、抽出処理時の水層のｐＨが、通常２．５〜５．５の範囲、好ましくは３〜５の範囲となる量が用いられる。なお、得られたチアゾール化合物（３）の酸付加塩を含む水溶液が着色している場合には、例えば活性炭等の脱色剤を前記水溶液に加え、脱色処理してもよい。
【００３２】
かくして得られるチアゾール化合物（３）としては、例えば５−（アミノメチル）チアゾール、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール、２−ブロモ−５−（アミノメチル）チアゾール等が挙げられる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、分析には、高速液体クロマトグラフィ（ＬＣ）法を用い、収率および取得率は、いずれも２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準で算出した。
【００３４】
実施例１
ガラス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．５重量％）９５．３重量部、パラホルムアルデヒド（含量：９５重量％）５１．９重量部および１２重量％アンモニア／メタノール溶液３１１重量部を仕込み、内温７０℃で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．０９ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を四つ口フラスコ中へメタノール１５０重量部で洗い込みながら移した後、１５分間窒素バブリングし、反応液中に残存するアンモニウムを追い出し、さらに減圧条件下で濃縮処理し、メタノール６０重量部を留去した。得られた濃縮残液に、メタノール６０重量部および３５重量％塩酸１８８重量部を加え、内温約６０℃で１．５時間還流させた。内温４０℃以下に冷却した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液２４６重量部を得た。該濃縮残液に、水５７．５重量部、メチルイソブチルケトン２８２重量部および２７重量％水酸化ナトリウム水溶液３６７重量部を加え、ｐＨ１３に調整した後、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにメチルイソブチルケトンで三回抽出処理し、得られたメチルイソブチルケトン層を先に得た有機層に合一し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は９１．２％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は２．８％であった。
【００３５】
得られた２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を１４重量％水酸化ナトリウム水溶液３３．６重量部で洗浄処理した後、水１００重量部および３５重量％塩酸５５．７重量部を加え、ｐＨ３．３に調整した。その後、分液処理し、得られた水層２３０重量部を減圧条件下に濃縮処理し、濃縮残液１９４重量部を得た。該濃縮残液に、活性炭１重量部を加え、室温で１時間攪拌、保持した。活性炭を濾別後、濾別した活性炭を水約１０重量部で洗浄し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液２０４重量部を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩の含量は４２．４重量％であり、取得率は８５．２％であった。
【００３６】
実施例２
ガラス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９５．７重量％）１６．７重量部、パラホルムアルデヒド（含量：９５重量％）９．０４重量部およびメタノール１６．７重量部を仕込んだ後、内温７０℃に調整した。これに、１４重量％アンモニア／メタノール溶液５７．９重量部を１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．１５ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を四つ口フラスコ中へメタノール５０重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液４２．７重量部を得た。該濃縮残液に、メタノール７３．２重量部および３５重量％塩酸３２．８重量部を加え、内温約６０℃で１．５時間還流させた。内温４０℃以下に冷却した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液４２．２重量部を得た。該濃縮残液に、メチルイソブチルケトン４９重量部および２７重量％水酸化ナトリウム水溶液６９重量部を加え、ｐＨ１３に調整した後、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにメチルイソブチルケトンで三回抽出処理し、得られたメチルイソブチルケトン層を先に得た有機層に合一し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は８７．１％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は１．２％であった。
【００３７】
実施例３
ガラス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９５．６重量％）１６．８重量部、パラホルムアルデヒド（含量：９５重量％）９．０５重量部および２４重量％アンモニア／メタノール溶液１３５重量部を仕込み、内温７０℃で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．３７ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を四つ口フラスコ中へメタノール２０重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液４０重量部を得た。該濃縮残液にメタノール７３．２重量部および３５重量％塩酸３２．８重量部を加え、内温約６０℃で１．５時間還流させた。内温４０℃以下に冷却した後、減圧条件下で、濃縮処理し、濃縮残液４１．７重量部を得た。該濃縮残液に、トルエン４９重量部および３０重量％水酸化ナトリウム水溶液５１．８重量部を加え、ｐＨ１３に調整した後、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにトルエンで三回抽出処理し、得られたトルエン層を先に得た有機層に合一し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は９３．３％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は２．６％であった。
【００３８】
得られた２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を、１４重量％水酸化ナトリウム水溶液５．８重量部で洗浄処理した後、水１７．５重量部および３５重量％塩酸９重量部を加え、ｐＨ４．９に調整し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液３８．９重量部を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩の含量は、３８．６重量％であり、取得率は８５．１％であった。
【００３９】
実施例４
ガラス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．５重量％）１６．６重量部、パラホルムアルデヒド（含量：９５重量％）９．０４重量部および１０．５重量％アンモニア／メタノール溶液５４．１重量部を仕込み、内温７０℃で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．０８ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を四つ口フラスコ中へメタノール６０重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液４０重量部を得た。該濃縮残液にメタノール７３．２重量部および３５重量％塩酸３２．８重量部を加え、内温約６０℃で１．５時間還流させた。内温４０℃以下に冷却した後、減圧条件下で、濃縮処理し、濃縮残液４２．８重量部を得た。該濃縮残液に、水１１．４重量部、メチルイソブチルケトン４９重量部および２７重量％水酸化ナトリウム水溶液６０．９重量部を加え、ｐＨ１３に調整した後、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにメチルイソブチルケトンで三回抽出処理し、得られたメチルイソブチルケトン層を先に得た有機層に合一し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は９１．２％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は２．０％であった。
【００４０】
実施例５
ガラス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．５重量％）２９重量部、パラホルムアルデヒド（含量：９５重量％）１０．５重量部および９重量％アンモニア／メタノール溶液９４．６重量部を仕込み、内温７０℃で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．０９ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を四つ口フラスコ中へメタノール６０重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液５７．８重量部を得た。該濃縮残液にメタノール１２８重量部および３５重量％塩酸５７．４重量部を加え、内温約６０℃で１．５時間還流させた。内温４０℃以下に冷却した後、減圧条件下で、濃縮処理し、濃縮残液７５．１重量部を得た。該濃縮残液に、水２０重量部、メチルイソブチルケトン８５．７重量部および２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１１３．５重量部を加え、ｐＨ１３に調整した後、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにメチルイソブチルケトンで三回抽出処理し、得られたメチルイソブチルケトン層を先に得た有機層に合一し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は８６．２％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は４．３％であった。
【００４１】
実施例６
ガラス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９５重量％）１０．６重量部、パラホルムアルデヒド（含量：９５重量％）２．３重量部および１０重量％アンモニア／メタノール溶液３０．５重量部を仕込み、内温７０℃で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．１０ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を四つ口フラスコ中へメタノール３０重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液２７．１重量部を得た。該濃縮残液にメタノール４５．８重量部および３５重量％塩酸１１．８重量部を加え、内温約６０℃で１．５時間還流させた。内温４０℃以下に冷却した後、減圧条件下で、濃縮処理し、濃縮残液３５．８重量部を得た。該濃縮残液に、メチルイソブチルケトン３０．６重量部および３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２４．５重量部を加え、ｐＨ１３に調整した後、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにメチルイソブチルケトンで三回抽出処理し、得られたメチルイソブチルケトン層を先に得た有機層に合一し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は８０．１％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は８．９％であった。
【００４２】
実施例７
ガラス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９５．７重量％）１６．７重量部、ホルマリン（含量：３７重量％）２３．２重量部および２１重量％アンモニア／メタノール溶液３０．９重量部を仕込み、内温７０℃で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．０５ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を四つ口フラスコ中へメタノール６０重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液５０．９重量部を得た。該濃縮残液にメタノール７３．２重量部および３５重量％塩酸３２．８重量部を加え、内温約６０℃で１．５時間還流させた。内温４０℃以下に冷却した後、減圧条件下で、濃縮処理し、濃縮残液５２．５重量部を得た。該濃縮残液に、メチルイソブチルケトン４９重量部および２７重量％水酸化ナトリウム水溶液６７．３重量部を加え、ｐＨ１３に調整した後、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにメチルイソブチルケトンで三回抽出処理し、得られたメチルイソブチルケトン層を先に得た有機層に合一し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は８７．５％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は２．２％であった。
【００４３】
実施例８
ガラス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９５．７重量％）２９．３重量部、パラホルムアルデヒド（含量：９５重量％）１５．８重量部および１３重量％アンモニア／メタノール溶液８７．３重量部を仕込み、内温７０℃で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．０８ＭＰａであった。反応終了後、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を、内温５℃まで冷却し、析出した固体を濾取した。濾取した固体を減圧条件下で乾燥させ、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジン２１．９重量部を得た。
【００４４】
ＭＳ（ＦＤ）：モノアイソトピックピークにてｍ／ｚ  ４８０（Ｃｌ×３の同位体パターン）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ，δ／ｐｐｍ）
３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６８ＭＨｚ，δ／ｐｐｍ）
４８．８５，７２．３４，１３８．７３，１３９．２９，１５１．７１
【００４５】
得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを、メタノール中、塩酸で加水分解処理することにより、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを得た。収率：６５．９％。ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は０．５％であった。
【００４６】
実施例９
ステンレス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．５重量％）１５．５重量部、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）８．７重量部および２４重量％アンモニア／メタノール溶液２４．４重量部を仕込み、内温７０℃で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．０２ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を別のフラスコ中へメタノール約１５重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液４５．２重量部を得た。該濃縮残液にメタノールを加え、溶液量を２２８重量部とした後、３５重量％塩酸３２．５重量部を加え、内温５０℃で３０分攪拌、保持した。その後、室温まで冷却した後、水を加え、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む水溶液２６０．２重量部を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は９３．３％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は、２．０％であった。
【００４７】
比較例１
ステンレス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９５．７重量％）１５．７重量部および２４重量％アンモニア／メタノール溶液２５．４重量部を仕込み、内温７０℃で３時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．２８ＭＰａであった。得られた反応液を別のフラスコ中へメタノール約１５重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液２６．１重量部を得た。該濃縮残液にメタノールを加え、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液２２８重量部を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は４１．４％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は、２４．５％であった。
【００４８】
実施例１０
ガラス製オートクレーブに、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９５．７重量％）２９．３重量部、パラホルムアルデヒド（含量：９５重量％）１５．８重量部、２０重量％アンモニア／メタノール溶液５６．９重量部およびトルエン４３．９重量部を仕込み、内温７０℃で５時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．０９ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を四つ口フラスコ中にメタノール４６重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液１６２．４重量部を得た。該濃縮残液に、メタノール２３．６重量部および３５重量％塩酸５７．４重量部を加え、内温約６０℃で１．５時間還流させた。内温４０℃以下に冷却した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液７４．３重量部を得た。該濃縮残液に、水２０重量部、メチルイソブチルケトン８５．７重量部および２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１０８．２重量部を加え、ｐＨ１３に調整した後、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をさらにトルエンで三回抽出処理し、得られたトルエン層を先に得た有機層に合一し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は９２．３％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は２．２％であった。なお、トルエンで抽出処理した後の水層中に、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールが収率換算で、２．５％で含まれていたことから、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの反応収率は９４．８％となる。
【００４９】
実施例１１
ガラス製オートクレーブに、パラホルムアルデヒド（含量：９５重量％）１５．８重量部および１２重量％アンモニア／メタノール溶液９４．６重量部を加えた。室温で、この混合液に、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．６重量％）２９重量部を仕込み、内温４０℃で３時間、次いで内温５０℃で３時間、さらに内温７０℃で１時間攪拌、反応させた。反応中の内圧の最大値（ゲージ圧）は０．０９ＭＰａであった。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液を四つ口フラスコ中にメタノール６０重量部で洗い込みながら移した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液８７．９重量部を得た。該濃縮残液に水１０１重量部を加え、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液１４６．９重量部を得た。該濃縮残液にトルエン１１７重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、トルエン層１４９重量部と水層を得た。該トルエン層をＬＣ分析したところ、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンが収率９１．８％で、２−クロロ−２−（アミノメチル）チアゾールが収率２．７％で、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンが収率２．１％でそれぞれ含まれていた。
【００５０】
得られたトルエン層１４８．６重量部に、３５重量％塩酸２１．５重量部を攪拌しながら加えた後、静置し、油層と水層に分離した。油層に水１．２重量部を加えて抽出処理し、水層を先に得た水層に合一した。合一後の水層に、メタノール３９．５重量部を加え、内温約６０℃で１．５時間還流させた。内温４０℃以下に冷却した後、減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残液３８．９重量部を得た。該濃縮残液に、水２０重量部、トルエン８２．６重量部および２７重量％水酸化ナトリウム水溶液３５重量部を加え、ｐＨ１３に調整した後、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をトルエンで３回抽出処理し、得られたトルエン層を先に得た有機層に合一し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含む溶液を得た。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールの収率は８７．２％、ビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は１．９％であった。