(57)【要約】  本発明は、式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の立体異性体化合物［式中の可変部は本明細書において規定されている］、及び胃不全麻痺、胃食道逆流及び関連状態を含むが、これらだけには限定されないさまざまな消化管障害の安全で有効な治療のための組成物を提供する。本発明の化合物は、中枢神経系が関与するさまざまな状態の治療においても有用である。
2009500419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2009500419.tif 000104
及び薬剤として許容されるその塩
［式中、
３位及び４位の結合は互いにシスであり、
Ｌは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、アルキル基のそれぞれは独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである１つ又は２つの基で場合により置換されており、Ｌのアルキル部分中の１つの炭素は−Ｎ（Ｒ９）−によって置換されていてもよく、或いは
Ｌは、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ２は、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ５は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、又は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１〜Ｃ６（Ｏ）−ヘテロアリール、若しくは−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリールであり、環状基のそれぞれは非置換又は１つ若しくは複数の置換可能な位置においてＣ１〜Ｃ６アルキル，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、メチルスルホン、Ｃ０〜Ｃ６−スルホンアミド、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、又は（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０で置換されており、ここで、
Ｒ９は、出現するごとに独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、出現するごとに独立にＨ、５員若しくは６員の単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＣ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、若しくはＯＨであり、又は
Ｒ１１は、独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロアリール、又はヘテロアリールである１つ又は２つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここで、
ヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、若しくはＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されており、
ヘテロアリール基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、若しくはＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されており、又は
Ｒ１１は、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、若しくはＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されており、
Ｒ２０は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、より好ましくはメトキシ）、又はＯＨである］。
【請求項２】
Ｒ１がクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ１及びＲ２が、ピリジル又はピリドニル環上で以下の配向を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2009500419.tif 000105
【請求項７】
Ｌが−（Ｃ３〜Ｃ５アルキル）−であり、その中の１つの炭素は−Ｎ（Ｒ９）−、又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−によって置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基がアザ−ビシクロ−オクチル、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここで、アザ窒素はメチル又はエチルで場合により置換されており、メチル又はエチル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルで場合により置換されており、ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニル基は、非置換又は１つ又は２つの位置で独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、又はＮＯ２である基で置換されており、ここで、
Ｒ１１は独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである１つ又は２つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、若しくはＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換された、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がヘテロシクロアルキルであり、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、及び８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルから選択され、ここで、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル基中の窒素はメチル又はエチルで場合により置換された、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール又は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、ここで、アリール基は非置換又は１つ又は複数の置換可能な位置でＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１若しくはＮＯ２で置換された、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
アリール基が、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１で置換されたフェニルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、又はＮＯ２から独立に選択された１つ又は２つの基で場合により置換されており、
Ｒ１１は、独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである１つ又は２つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、若しくはＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換された、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１基が、フェニル環の４位に結合した、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサン酸；
６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサン酸；
６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサン酸；
６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサン酸；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（５）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル  ６−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）安息香酸；
４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）安息香酸；
４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）安息香酸；
４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）安息香酸；
メチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
メチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
メチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
メチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
イソプロピル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
イソプロピル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
イソプロピル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
イソプロピル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−メトキシエチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−メトキシエチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−メトキシエチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−メトキシエチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピリジン−２−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ  ２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピリジン−２−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピリジン−２−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピリジン−２−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−３−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−３−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−３−イル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−３−イル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−モルホリノエチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾアート；
２−モルホリノエチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−モルホリノエチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−モルホリノエチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１，４−ジメチルピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１，４−ジメチルピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１，４−ジメチルピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１，４−ジメチルピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）安息香酸；
４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）安息香酸；
４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）安息香酸；
４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）安息香酸；
２−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
１−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
メチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
メチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
メチル  １−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
メチル  １−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
エチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
エチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
エチル  １−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
エチル  １−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
２−メトキシエチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
２−メトキシエチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
２−メトキシエチル  １−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
２−メトキシエチル  １−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸；
４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸；
４−（（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸；
４−（（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸；
メチル  ４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
メチル  ４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
メチル  ４−（（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
メチル  ４−（（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
メチル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
メチル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
メチル  ４−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
メチル  ４−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
イソプロピル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
イソプロピル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
イソプロピル  ４−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
イソプロピル  ４−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
エチル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート二塩酸塩；
エチル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート二塩酸塩；
エチル  ４−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート二塩酸塩；
エチル  ４−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート二塩酸塩；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンゾエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンゾエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンゾエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ４−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンゾエート；
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
２−モルホリノエチル  ４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）安息香酸；
３−ヒドロキシプロピル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
ピペリジン−４−イル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）安息香酸；
ピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンゾエート；
２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）酢酸；
エチル  ２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アセテート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アセテート；
３−ヒドロキシプロピル  ２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アセテート；
キヌクリジン−３−イル  ２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アセテート；
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−２−メトキシニコチンアミド；
４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル  アセテート；
４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
２−モルホリノエチル  ４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロピル）ベンゾエート；
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロピル）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロピル）ベンゾエート；
２−ヒドロキシエチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−アミノ−２−オキソエチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピペラジン−１−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
２−モルホリノエチル  ４−（（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）安息香酸；
３−ヒドロキシプロピル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
ピペリジン−４−イル  ４−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）ベンゾエート；
４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ  ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）安息香酸；
ピペリジン−４−イル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンゾエート；
２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）酢酸；
エチル  ２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アセテート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アセテート；
３−ヒドロキシプロピル  ２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アセテート；
キヌクリジン−３−イル  ２−（４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル）アセテート；
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）フェニル  アセテート；
４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
２−モルホリノエチル  ４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロピル）ベンゾエート；
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロピル）ベンゾエート；
１−メチルピペリジン−４−イル  ４−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロピル）ベンゾエート；
２−ヒドロキシエチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−アミノ−２−オキソエチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；
２−（ピペラジン−１−イル）エチル  ４−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）ベンゾエート；又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ベンジル  ３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
イソプロピル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
４−（メチルスルホニル）ベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
シクロヘキシル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
ネオペンチル  ３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
４−メトキシベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
ピリジン−４−イルメチル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）酢酸；
４−フルオロベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−メチルベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−メトキシベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−クロロベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−メトキシベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピペリジン−４−イル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−メトキシエチル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−ヒドロキシエチル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−クロロベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−メチルベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−クロロベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−モルホリノエチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−フルオロベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−フルオロベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−メトキシベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（メチルスルホニル）エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
イソプロピル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（ピリジン−２−イル）エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピリジン−２−イルメチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピリジン−３−イルメチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピペリジン−３−イルメチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
シクロヘキシル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
１−メトキシプロパン−２−イル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２，３，４−トリメトキシベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２，３−ジメトキシベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
１−（４−フルオロフェニル）エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５  クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−フルオロ−４−メチルベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−フルオロ−３−メチルベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−フルオロ−６−メチルベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ネオペンチル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（ピペラジン−２−イル）エチル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピリジン−４−イルメチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
４−（メチルスルホニル）ベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
４−フルオロベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｓ）−４−（メチルスルホニル）ベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−メチル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ブタン酸；
４−フルオロベンジル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
２−メトキシエチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
ネオペンチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
ピリジン−２−イルメチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
２−（ピペラジン−１−イル）エチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート塩酸塩；
２−（ジメチルアミノ）エチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
１−アダマンチルメチル  ６−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］ヘキサノエート；
シクロヘキシル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
２−アダマンチル  ６−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］ヘキサノエート；
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
２−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）酢酸；
メチル  ２−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート；
シクロヘキシル  ２−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート；
シクロヘキシル  ２−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート；
ピペリジン−４−イル  ２−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート塩酸塩；
１−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
メチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
エチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
２−メトキシエチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ  Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−２−メトキシニコチンアミド；
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−２−メトキシニコチンアミド；
ベンジル  ３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
イソプロピル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
４−（メチルスルホニル）ベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
シクロヘキシル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
ネオペンチル  ３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
４−メトキシベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
ピリジン−４−イルメチル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）プロパノエート；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）酢酸；
４−フルオロベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−メチルベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−メトキシベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−クロロベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−メトキシベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピペリジン−４−イル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−メトキシエチル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−ヒドロキシエチル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−クロロベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−メチルベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−クロロベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（トリフルオロメチル）ベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−モルホリノエチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−フルオロベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−フルオロベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−メトキシベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（メチルスルホニル）エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
イソプロピル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（ピリジン−２−イル  エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピリジン−２−イルメチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピリジン−３−イルメチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピペリジン−３−イルメチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
シクロヘキシル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
１−メトキシプロパン−２−イル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２，３，４−トリメトキシベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２，３−ジメトキシベンジル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
１−（４−フルオロフェニル）エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
３−フルオロ−４−メチルベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
４−フルオロ−３−メチルベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−フルオロ−６−メチルベンジル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（２−メトキシエトキシ）エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ネオペンチル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（ピペラジン−２−イル）エチル  ２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
ピリジン−４−イルメチル  ２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセテート；
（Ｒ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
４−（メチルスルホニル）ベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
４−フルオロベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｓ）−４−（メチルスルホニル）ベンジル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
（Ｓ）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−メチル  ３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート；
４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ブタン酸；
４−フルオロベンジル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
２−メトキシエチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
ネオペンチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
ピリジン−２イルメチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
２−（ピペラジン−１−イル）エチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート塩酸塩；
２−（ジメチルアミノ）エチル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
１−アダマンチルメチル  ６−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
シクロヘキシル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
２−アダマンチル  ６−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］ヘキサノエート；
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート；
２−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）酢酸；
メチル  ２−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート；
シクロヘキシル  ２−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート；
シクロヘキシル  ２−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート；
ピペリジン−４−イル  ２−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）アセテート塩酸塩；
１−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
メチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
エチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
２−メトキシエチル  １−（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−５−クロロ  Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート又は（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート又は（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエートである、請求項１に記載の塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容される塩並びに少なくとも１つの薬剤として許容される担体、溶媒、補助剤、又は賦形剤を含む組成物。
【請求項１８】
嘔吐、消化不良、胃不全麻痺、便秘、腸偽性閉塞、胃食道逆流、又は手術後腸閉塞を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物又は塩を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
化合物又は塩を静脈内に投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート二塩酸塩及び（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  ６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート二塩酸塩の少なくとも１つ並びに少なくとも１つの薬剤として許容される担体、溶媒、補助剤、又は賦形剤を含む組成物。
【請求項２１】
嘔吐、消化不良、胃不全麻痺、便秘、腸偽性閉塞、胃食道逆流、又は手術後腸閉塞を治療する方法であって、請求項１４に記載の化合物又は塩を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
シサプリドは、ベンザミド誘導体として知られている化合物の一種であり、その親化合物はメトクロプラミドである。米国特許第４，９６２，１１５号及び第５，０５７，５２５号（合わせて「Ｖａｎ  Ｄａｅｌｅ」のものであり、これらの特許の全体を参照により組み入れる）は、シサプリドのＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリデニル）ベンザミド類を開示している。Ｖａｎ  Ｄａｅｌｅは、これらの化合物、薬剤として許容されるこれらの酸付加塩及びこれらの立体化学的異性体が、消化管系の運動性を刺激することを開示している。
【０００２】
クラスとしてこれらのベンザミド誘導体類は、いくつかの卓越した薬理学的活性を有している。ベンザミド誘導体の卓越した薬理学的活性は、神経伝達物質セロトニンによって調節される神経系に対するこれらの効果に起因する。セロトニンの役割、したがってベンザミド誘導体の薬剤学が、広くさまざまな状態に関与していると長年考えられてきた。したがって、研究は、人体中のセロトニンが産生及び貯蔵される部位並びにセロトニン受容体の位置を見つけて、これらの部位とさまざまな病状又は状態との関連を判定することに集中されてきた。
【０００３】
この関連では、セロトニン産生及び貯蔵の主要な部位は、消化管粘膜の腸クロム親和性細胞であることが発見された。また、セロトニンが、腸の平滑筋を刺激することによって腸の運動性に対して強力な刺激作用を有し、下痢の場合のように腸内の通過を加速し、吸収時間を低下させることも発見された。この刺激作用は、吐き気及び嘔吐にも関連している。
【０００４】
多くのベンザミド誘導体の、消化管内のセロトニン神経系の調節の故に、これらは有効な抗嘔吐剤であり、癌の化学療法又は放射線療法の間の嘔吐を抑制するためによく使用され、特にシスプラチンなどの催吐性の高い化合物を使用する場合にそうである。この作用はほぼ確実に、５ＨＴ３受容体と呼ばれ、古くは科学文献においてセロトニンＭ受容体と表示されていた特定の作用部位において、セロトニン（５ＨＴ）の作用を遮断するこれらの化合物の能力の結果である。化学療法及び放射線療法は、消化管内の損傷された腸クロム親和性細胞からのセロトニンの放出によって吐き気及び嘔吐を誘発することがある。神経伝達物質セロトニンの放出は、求心性迷走神経線維を刺激し（それによって嘔吐反射を開始させる）、また脳の最後野領域の化学受容体引き金帯中のセロトニン受容体も刺激する。ベンザミド誘導体の作用が起こる解剖学的部位、及びかかる作用が中枢的（ＣＮＳ）か、末梢的か、又はこれらの組合せであるかはまだ解明されていない（Ｂａｒｎｅｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：８６〜５８８頁、１９８８年）。シサプリドは、他のベンザミド誘導体と同様に、その５ＨＴ３受容体におけるセロトニンの活性を調節する能力を根拠として、有効な抗嘔吐剤になると思われる。
【０００５】
ベンザミド誘導体の第２の卓越した作用は、食道から直近の小腸までの消化管の平滑筋の活性を増大させることにあり、それによって食道及び小腸の通過を加速させ、さらに胃内容排出を促進させ、下部食道括約筋の緊張を増大させる（Ｄｅｃｋｔｏｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４７：３１３〜３１６頁、１９８８年）。ベンザミド誘導体それ自体は、コリン作動性受容体アゴニストではないが、先に述べた平滑筋効果は、アトロピン又はナトリウムチャンネルに影響するテトロドトキシン型の神経伝達阻害剤などのムスカリン受容体遮断剤によって遮断され得る。類似の遮断活性が、小腸内のセロトニンの収縮効果に関して報告されている。現在では、ベンザミド誘導体の主要な平滑筋効果は、腸壁の筋層間神経叢中の介在ニューロン上にある５ＨＴ４受容体と呼ばれる新種のセロトニン受容体に対するアゴニスト作用の結果であると考えられている。これらの受容体の活性化は、それに続いて周囲の平滑筋線維近傍にある副交感神経末端からのアセチルコリンの放出を高め、筋収縮に対する実際の引き金となるのは、アセチルコリンと平滑筋膜上のその受容体との組合せである。
【０００６】
５ＨＴ４受容体を含むさまざまな５ＨＴ受容体の議論が、たとえば、米国特許第６，３３１，４０１号及び第６，６３２，８２７号に見出され、これらの特許の全体を参照により本明細書に組み入れる。
【０００７】
シサプリドは、主に胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）を治療するために使用されてきた。この疾患は、胃内容物の食道への逆流として特徴付けられている。胃食道逆流疾患の病因において最も重要な因子の１つは、下部食道括約筋の不全に起因する圧力バリアの低下である。下部食道括約筋の不全は、低い基礎圧力、括約筋の弛緩又は補正されない胃内圧の増大に起因して生じることがある。この疾患の病因における他の因子は、遅い胃内容排出、障害のある蠕動による不十分な食道の排出及び食道粘膜を損傷する可能性がある逆流物質の腐食性である。シサプリドは、逆流防止バリアを強化し、また下部食道括約筋の圧力を増大させ、蠕動の収縮を高めることによって食道の排出を向上させると考えられている。
【０００８】
シサプリドは、その運動促進剤としての活性のために、消化不良、胃不全麻痺、便秘、手術後腸閉塞、及び腸偽性閉塞を治療するのにも有用であると思われる。消化不良は、主要な消化管機能障害の症候として、又は虫垂炎、胆嚢障害若しくは栄養不良などの他の障害に起因する合併症として生じる可能性がある消化力又は消化機能の障害によって特徴付けられる状態である。胃不全麻痺は、胃の運動異常によってもたらされるか、又は糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性無食欲症若しくは筋緊張性ジストロフィーなどの疾患の合併症としての胃の麻痺である。便秘は、腸筋緊張の不足又は腸の痙縮などの状態から生じる低頻度又は困難な排便によって特徴付けられる状態である。手術後腸閉塞は、外科手術後の筋緊張の途絶に起因する腸内の閉塞である。腸偽性閉塞は、物理的な閉塞の形跡がない便秘、疝痛、及び嘔吐によって特徴付けられる状態である。
【０００９】
薬剤の毒性は、ヒト又は動物の治療において重要な考慮するべき事項である。薬剤の投与から生じる毒性の副作用（有害影響）には、軽度の発熱から死までの範囲にわたるさまざまな状態がある。薬剤治療は、治療プロトコルの利益が、治療に伴って生じる可能性のあるリスクを上回る場合にのみ正当化される。医師によって比較検討される因子には、使用する薬剤の定性的及び定量的影響並びに薬剤が個体に提供されない場合に帰着する転帰が含まれる。考慮される他の因子には、患者の身体状態、病期及びその過去の経過、並びに薬剤に関連する、知られているあらゆる有害影響が含まれる。
【００１０】
薬剤の排除は、通常、薬剤に対する代謝活性及びそれに続く薬剤の身体からの排泄の結果である。代謝活性は、血管供給の内部及び／又は細胞内コンパートメント若しくは器官の内部で起こることができる。肝臓は薬剤代謝の主要な部位である。代謝の過程は合成反応及び合成でない反応に分類することができる。合成でない反応においては、薬剤は酸化、還元、加水分解又は前記の過程の組合せによって化学的に変化させられる。これらの過程はまとめてフェーズＩ反応と呼ばれる。
【００１１】
合成反応又はコンジュゲーションとしても知られているフェーズＩＩ反応においては、親薬剤、又はその中間代謝産物は、内在性基質と一緒になって付加又はコンジュゲーション生成物をもたらす。合成反応において形成される代謝産物は、通常、より極性であり生物学的に不活性である。その結果として、これらの代謝産物は腎臓を介して（尿中に）又は肝臓を介して（胆汁中に）より容易に排泄される。合成反応には、グルクロン酸化、アミノ酸コンジュゲーション、アセチル化、イオウ結合、及びメチル化が含まれる。
【００１２】
シサプリドの投与量の９０％超が、ピペリジン窒素での酸化的Ｎ−脱アルキル化又は４−フルオロフェノキシ環上若しくはベンザミド環上のいずれかで起こる芳香環のヒドロキシ化によって代謝される。
【００１３】
シサプリドのヒトへの投与は、ＣＮＳ（中枢神経系）障害、収縮期圧の上昇、他の薬剤との相互作用、下痢、及び腹部の痙攣などの重大な有害影響の原因となることが見出されている。さらに、シサプリドの静脈内投与は、シサプリドの経口投与後には見られないさらなる有害影響の発生を示すことが報告されている（Ｓｔａｃｈｅｒら、［１９８７年］Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３２（１１）：１２２３〜１２３０頁）。これらの副作用は、シトクロムＰ４５０解毒系で起こるこの化合物の酸化的脱アルキル化又は芳香環のヒドロキシ化から生じる代謝産物によって引き起こされると考えられている。シサプリドは、同じくシトクロムＰ４５０系による代謝の結果であるいくつかの望ましくない薬剤／薬剤相互作用も起こしやすい。
【００１４】
１９９３年７月から１９９９年１２月の間に、シサプリド（ＰＲＯＰＵＬＳＩＤ、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．）は、少なくとも３４１件の重大な心不整脈に関連したと報告されている。これらの不整脈には、心室頻脈、心室細動、多型性心室頻拍、及びＱＴ延長などがある。８０件の死亡例が報告されている。これらの有害影響の結果、米国ではこの製品は自主的に公開市場から回収されたが、この薬剤を研究上の限定された利用計画を通じて入手することは可能である。
【００１５】
消化管の（ＧＩ）運動促進活性を有する５ＨＴ４受容体アゴニストの安全性は、心臓への影響（ＱＴｃ間隔の延長、頻脈、多型性心室頻拍）及び肝臓のシトクロムＰ−４５０代謝に起因する有害な薬剤相互作用のために限定されたものであった。これらの不利益がないこの種のＧＩ運動促進剤は、ＧＥＲＤ及び胃内容排出障害を含むいくつかの治療分野において大いに価値がある。ある種のシサプリド誘導体は、米国特許第６，５５２，０４６号及び国際公開第０１／０９３８４９号（これらの全体を参照により本明細書に組み入れる）に記載されているが、さらにより好都合な特性を有する他の化合物が望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
今回、前述のようにエステル化されたシサプリドの構造的及び／又は機能的類似体のある種の立体異性体が、独特で特別に有利な特性を有することが発見された。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、胃不全麻痺、胃食道逆流及び関連状態を含むが、これらだけには限定されないさまざまな消化管障害の安全で有効な治療のための、シサプリドの構造的及び／又は機能的類似体の立体異性体である式Ｘａ及びＸｂの化合物及び組成物を提供する。本発明の化合物は、中枢神経系が関与するさまざまな状態の治療においても有用である。
【００１８】
本発明の化合物は、式Ｘａ及び／又はＸｂ
【化１】
2009500419.tif 000003
［式中、
３位及び４位の結合は互いにシスであり、
Ｌは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（１つの態様においては、−（Ｃ３〜Ｃ５アルキル）−）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、ここで、アルキル基のそれぞれは、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである１つ又は２つの基で場合により置換されており、Ｌのアルキル部分中の１つの炭素は−Ｎ（Ｒ９）−によって置換されていてもよく、或いは
Ｌは、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ２は、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル、及び好ましい１つの態様においては、メチルであり、
Ｒ５は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ＝ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、又は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ１〜Ｃ６（Ｏ）−ヘテロアリール、若しくは−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリールであり、環状基のそれぞれは非置換又は１つ若しくは複数の置換可能な位置においてＣ１〜Ｃ６アルキル，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、メチルスルホン、Ｃ０〜Ｃ６−スルホンアミド、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１０、若しくは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０で置換されており、ここで、
Ｒ９は、出現するごとに独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、出現する度に独立にＨ、５員若しくは６員の単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＣ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＯＨであり、或いは
Ｒ１１は、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
Ｒ１１は、独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロアリール、又はヘテロアリールである１つ又は２つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここで、
ヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されており、
ヘテロアリール基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されており、或いは
Ｒ１１は、ヘテロシクロアルキル又は−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されており、
Ｒ２０は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、より好ましくはメトキシ）、又はＯＨである］
の化合物並びに薬剤として許容されるそれらの塩を含む。
【００１９】
本発明はまた、式Ｘａ及びＸｂの化合物の少なくとも１つ並びに少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤、補助剤、担体、又は溶媒を含む組成物をも包含する。
【００２０】
式Ｘａ及びＸｂの化合物は、胃食道逆流疾患の治療又は予防において有用であり、またシサプリドの投与に付随する有害影響を実質的に低減させる。これらの有害影響には、下痢、腹部痙攣並びに血圧及び心拍数の上昇が含まれるが、これらだけには限定されない。
【００２１】
加えて、本発明の化合物及び組成物は、嘔吐並びに消化不良、胃不全麻痺、便秘、手術後腸閉塞及び腸偽性閉塞を含むが、これらだけには限定されないその他の状態の治療においても有用である。その他の利点として、シサプリドの投与に付随する有害影響が、これらの治療方法において低減される。
【００２２】
好都合にも、本発明の化合物は、５ＨＴ４受容体に対するリガンドであり、したがって、この受容体によって仲介される状態を治療するために使用することができる。これらの受容体は、中枢神経系のいくつかの領域に位置しており、これらの受容体の調節を望ましいＣＮＳの調節をもたらすために使用することができる。
【００２３】
好都合なことに、本発明は、これらの化合物の治療上の利益をもたらす能力を損なわないが、これらの化合物を血清及び／又は細胞質のエステラーゼによって分解されやすくし、それによってシサプリドに起因する有害影響を伴うシトクロムＰ４５０の薬剤解毒系を回避し、かかる有害事象の発生頻度を低減するエステル部分を含有する立体異性体化合物を提供する。
【００２４】
本発明は、さらに胃食道逆流障害、消化不良、胃不全麻痺、便秘、手術後閉塞、腸偽性閉塞、及び関連状態に対する治療を必要としている個体への、式Ｘａ及びＸｂの化合物の治療上有効な量での投与を含む治療方法を提供する。
【００２５】
好都合なことに、本発明の治療用化合物は、貯蔵中に安定であり、他の薬剤と比較してより安全な薬剤の代謝を提供し、それ故に、本発明の化合物は、副作用及び毒性のより低い発生率で使用することができる。
【００２６】
他の一態様において、本発明は、本発明の治療用化合物がエステラーゼによる作用を受けたときに形成される分解産物（好ましくは代謝分解産物）に関する。これらの分解産物は、本明細書に記載するとおり、これらの治療用化合物の患者からのクリアランスを監視するために使用することができる。
【００２７】
さらに他の一態様において、本発明は、本発明の治療用立体異性体化合物及び対象となる化合物の調製において有用な中間体を合成する方法を提供する
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
他の一態様において、本発明は、式Ｘａ及びＸｂ
［式中、
Ｒ５は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アザ−ビシクロ−オクチル、（ある実施形態においてはアザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシル、インドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、及びイミダゾリジニル、−Ｏ−アリール、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−アリール、又は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−アリールから選択され、ここで、それぞれの環状基は、非置換又は１つ若しくは複数の置換可能な位置でＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、若しくはＮＯ２で置換されており、ここで、
Ｒ９は、出現するごとに独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨであり、或いは
Ｒ１１は、独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである１つ又は２つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここで
ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アザ−ビシクロ−オクチル、（ある実施形態においてはアザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル）、アザ−ビシクロ−ノニル、及びアザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されており、
ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、及びインドリルから選択され、ここで、ヘテロアリール基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されており、或いは
Ｒ１１は、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、アザ−ビシクロ−オクチル、（ある実施形態においてはアザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシル、及びテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、それぞれのヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されている］
の化合物を提供する。
【００２９】
他の一態様において、本発明は、Ｒ１がクロロである式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。
【００３０】
他のもう１つの態様において、本発明は、Ｒ２がアミノである式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。
【００３１】
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ３がメチルである式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。
【００３２】
他の一態様において、本発明は、Ｒ４がＨ又はメチルである式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。
【００３３】
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨ又はメチルである式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。
【００３４】
他のもう１つの態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｌが−（Ｃ４〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−である式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。
【００３５】
他の一態様において、本発明は、２つ以上の前記の態様が組み合わせられた式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。
【００３６】
他の一態様において、本発明は、Ｒ２０がＯＣＨ３であり、Ｌが−（ＣＨ２）５−Ｃ（Ｏ）−である式Ｘａ及びＸｂの化合物である、式ＸＩａ及びＸＩｂの化合物を提供する。
【化２】
2009500419.tif 000004
【００３７】
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨ又はメチルである式ＸＩａ及びＸＩｂの化合物を提供する。
【００３８】
さらに１つの態様において、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基はアザ−ビシクロ−オクチル、（ある実施形態においては１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又は８−アザービシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、この場合のアザ窒素は、メチル又はエチルで場合により置換されており、Ｒ４はＨ又はメチルである、式ＸＩａ及びＸＩｂの化合物を提供する。
【００３９】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基はピペリジニル、ピペラジニル、又はピロリジニルから選択され、そのそれぞれは非置換又は１つ若しくは２つの位置において独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル（１つの態様においては、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ（１つの態様においてはＯＣＦ３）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、若しくはＮＯ２である基で置換されており、Ｒ４はＨ又はメチルである、式ＸＩａ及びＸＩｂの化合物を提供する。
【００４０】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基はインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、及びイミダゾリジニルから選択され、そのそれぞれは非置換又は１つ若しくは２つの位置において独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル（１つの態様においては、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ（１つの態様においてはＯＣＦ３）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、若しくはＮＯ２である基で置換されており、Ｒ４はＨ又はメチルである、式ＸＩａ及びＸＩｂの化合物を提供する。
【００４１】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ５が−Ｏ−フェニル、Ｎ（Ｒ９））−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、又は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニルであり、ここで、フェニル基は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル（１つの態様においては、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ（１つの態様においてはＯＣＦ３）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、又はＮＯ２である１つ又は２つの基で置換されており、Ｒ４及びＲ９は、独立にＨ又はメチルである、式ＸＩａ及びＸＩｂの化合物を提供する。
【００４２】
他の一態様において、本発明は、Ｒ４がＨである式ＸＩａ及びＸＩｂの化合物を提供する。
【００４３】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ１１が、独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである１つ又は２つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されている、式ＸＩａ及びＸＩｂの化合物を提供する。
【００４４】
他の一態様において、本発明は、２つ以上の上記の態様が組み合わせられた式ＸＩａ及びＸＩｂの化合物を提供する。
【００４５】
他の一態様において、本発明は、式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの化合物、すなわち次式の式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する
【化３】
2009500419.tif 000005
［式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（１つの態様においては、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（１つの態様においてはＯＣＦ３）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メチルスルホン、−Ｃ０〜Ｃ６−スルホンアミド又はＮＯ２であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である］。他の一態様においては、Ｒ１５は、Ｈである。
【００４６】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がＯＨである、式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの化合物を提供する。
【００４７】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１が、独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロシクロアルキル、又は［ヘテロシクロアルキル基がアザ−ビシクロ−オクチル（ある実施形態においては１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここで、アザ窒素はメチル又はエチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルで場合により置換されており、ヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されている］ヘテロシクロアルキルである１つ又は２つの基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルである、式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義されたとおりであり、Ｒ１５はＨであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００４８】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１が、独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はヘテロアリールである１つ又は２つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここで、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、及びインドリルから選択され、ヘテロアリール基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されており、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルである、式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義されたとおりであり、Ｒ１５はＨであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００４９】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９の少なくとも１つはＨである、式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの化合物を提供する。
【００５０】
他の一態様において、本発明は、２つ以上の上記の態様が組み合わせられた式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの化合物を提供する。
【００５１】
他の一態様において、本発明は、式ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂの化合物、すなわち次式の式ＸＩＩａ及びＸＩＩｂの化合物を提供する
【化４】
2009500419.tif 000006
［式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（１つの態様においては、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（１つの態様においてはＯＣＦ３）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はメチルスルホン、Ｃ０〜Ｃ６−スルホンアミド、ＮＯ２であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である］。他の一態様においては、Ｒ１５は、Ｈである。
【００５２】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（他の一態様においてはＣ１〜Ｃ３アルコキシ）、又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−である、式ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００５３】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がアミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アザ−ビシクロ−オクチル（ある実施形態においては１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、アザ窒素はメチル又はエチルで場合により置換されており、Ｒ４はＨ又はメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、若しくは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルである、式ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００５４】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がアミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシである、式ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１が先に定義したとおりであり、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がアミノであり、Ｒ３がメチルである。
【００５５】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシである、式ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００５６】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９の少なくとも１つがＨである、式ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂの化合物を提供する。
【００５７】
他の一態様において、本発明は、２つ以上の上記の態様が組み合わせられた式ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂの化合物を提供する。
【００５８】
他の一態様において、本発明は、式ＸＩＶａ及びＸＩＶｂの化合物、すなわち次式の式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する
【化５】
2009500419.tif 000007
［式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（１つの態様においては、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（１つの態様においてはＯＣＦ３）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メチルスルホン、Ｃ０〜Ｃ６−スルホンアミド又はＮＯ２であり、Ｒ１６は、Ｈ又は−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１である］。他の一態様においては、Ｒ１５は、Ｈである。
【００５９】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（他の一態様においてはＣ１〜Ｃ３アルコキシ）又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−である、式ＸＩＶａ及びＸＩＶｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。さらに他の一態様においては、Ｒ４及びＲ９の少なくとも１つがＨである。
【００６０】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がアミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アザ−ビシクロ−オクチル（ある実施形態においては１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、アザ窒素はメチル又はエチルで場合により置換されており、Ｒ４はＨ又はメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、若しくは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルである、式ＸＩＶａ及びＸＩＶｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００６１】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がアミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシである、式ＸＩＶａ及びＸＩＶｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００６２】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、又は−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシである、式ＸＩＶａ及びＸＩＶｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００６３】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９の少なくとも１つがＨである、式ＸＩＶａ及びＸＩＶｂの化合物を提供する。
【００６４】
他の一態様において、本発明は、２つ以上の前記の態様が組み合わせられた式ＸＩＶａ及びＸＩＶｂの化合物を提供する。
【００６５】
他の一態様において、本発明は、式ＸＶａ及びＸＶｂの化合物、すなわち次式の式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する
【化６】
2009500419.tif 000008
［式中、ｎは１又は２である］。
【００６６】
他の一態様において、本発明は、Ｒ４がＨ又はメチルであり、Ｒ１１がＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（他の一態様においてはＣ１〜Ｃ３アルコキシ）又はＣ１〜Ｃ２アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−である、式ＸＶａ及びＸＶｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。さらに他の一態様においては、Ｒ４及びＲ９の少なくとも１つがＨである。
【００６７】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がアミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アザ−ビシクロ−オクチル（ある実施形態においては１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、アザ窒素はメチル又はエチルで場合により置換されており、Ｒ４はＨ又はメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルである、式ＸＶａ及びＸＶｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００６８】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４及びＲ９が独立にＨ又はメチルであり、Ｒ１１がアミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシである、式ＸＶａ及びＸＶｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００６９】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ４がＨ又はメチルであり、Ｒ１１がアザ−ビシクロ−オクチル（ある実施形態においては１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、アザ窒素はメチル又はエチルで場合により置換されており、Ｒ４はＨ又はメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、若しくは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピリド−４−イルである、式ＸＶａ及びＸＶｂの化合物を提供する。他の一態様においては、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１１は先に定義したとおりであり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はメチルである。
【００７０】
他の一態様において、本発明は、２つ以上の前記の態様が組み合わせられた式ＸＶａ及びＸＶｂの化合物を提供する。
【００７１】
他の一態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２がピリジル環及びピリドニル環上で以下のとおり配向している、式Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、ＸＩＶｂ、ＸＶａ又はＸＶｂのいずれか１つによる化合物を提供する。
【化７】
2009500419.tif 000009
【００７２】
他の一態様において、本発明は、核ピペリジン環の結合３が「Ｓ」立体配置を有し、結合４が「Ｒ」立体配置を有する、式Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、ＸＩＶｂ、ＸＶａ又はＸＶｂのいずれか１つによる化合物を提供する。
【００７３】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２がピリジル環及びピリドニル環上で以下のとおり配向しており、
【化８】
2009500419.tif 000010
核ピペリジン環の結合３が「Ｓ」立体配置を有し、結合４が「Ｒ」立体配置を有する、式Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、ＸＩＶｂ、ＸＶａ又はＸＶｂのいずれか１つによる化合物を提供する。
【００７４】
他の一態様において、本発明は、結合３が「Ｒ」立体配置を有し、結合４が「Ｓ」立体配置を有する、式Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、ＸＩＶｂ、ＸＶａ又はＸＶｂのいずれか１つによる化合物を提供する。
【００７５】
他の一態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２がピリジル及びピリドニル環上で以下のとおり配向しており、
【化９】
2009500419.tif 000011
核ピペリジン環の結合３が「Ｒ」立体配置を有し、結合４が「Ｓ」立体配置を有する、式Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、ＸＩＶｂ、ＸＶａ又はＸＶｂのいずれか１つによる化合物を提供する
【００７６】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がアミノであり、（Ｘｂの場合の）Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ１及びＲ２がピリジル及びピリドニル環上で以下の配向を有し、
【化１０】
2009500419.tif 000012
Ｌが−（Ｃ３〜Ｃ５アルキル）−であり、ここで、１つの炭素は−Ｎ（Ｒ９）−、又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−によって置換されていてもよい、式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。さらに他の一態様においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３（ピリジル環の場合のＲ３）は先に定義したとおりであり、ピリジル環及びピリドニル環上で先に記載したとおりに配向しており、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５は−Ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基はアザ−ビシクロ−オクチル（ある実施形態においては１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここで、アザ窒素はメチル又はエチル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルで場合により置換されており、ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニル基は非置換又は１つ若しくは２つの位置で独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、若しくはＮＯ２である基で置換されており、ここで、
Ｒ１１は、独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである１つ又は２つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基はアザ−ビシクロ−オクチル（ある実施形態においては１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択され、ここで、アザ窒素はメチル又はエチルで場合により置換されており、Ｒ４はＨ又はメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１つ、２つ又は３つの基で場合により置換されている。
【００７７】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がアミノであり、（Ｘｂの場合の）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がピリジル及びピリドニル環上で以下の配向を有し、
【化１１】
2009500419.tif 000013
Ｌが−（Ｃ３〜Ｃ５アルキル）−であり、ここで、１つの炭素は−Ｎ（Ｒ９）−、又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−によって置換されていてもよい、式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。さらに他の一態様においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は定義したとおりであり、ピリジル環及びピリドニル環上で先に記載したとおりに配向しており、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５はアザ−ビシクロ−オクチル（ある実施形態においては１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）、アザ−ビシクロ−ノニル、アザ−ビシクロ−デシルから選択されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、アザ窒素はメチル又はエチルで場合により置換されている。
【００７８】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がアミノであり、（Ｘｂの場合の）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がピリジル及びピリドニル環上で以下の配向を有し、
【化１２】
2009500419.tif 000014
Ｌが−（Ｃ３〜Ｃ５アルキル）−であり、ここで、１つの炭素は−Ｎ（Ｒ９）−、又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−によって置換されていてもよい、式Ｘａ及びＸｂの化合物を提供する。さらに他の一態様においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は定義したとおりであり、ピリジル環及びピリドニル環上で先に記載したとおりに配向しており、Ｒ４は先に定義したとおりであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−アリール又は−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、ここで、アリール基は非置換又は１つ若しくは複数の置換可能な位置でＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、若しくはＮＯ２で置換されている。さらに他の一態様においては、アリール基は−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１で置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、又はＮＯ２から独立に選択された１つ又は２つの基で場合により置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１１は、独立にＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである１つ又は２つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ここで、ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３である１つ、２つ、又は３つの基で場合により置換されている。好ましい一態様においては、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１基が、フェニル環の４位に結合している。
【００７９】
さらに他の一態様においては、核ピペリジン環の結合３及び４の配向は以下のとおりである。
【化１３】
2009500419.tif 000015
【００８０】
好ましい一態様においては、核ピペリジン環の結合３及び４の配向は以下のとおりである。
【化１４】
2009500419.tif 000016
【００８１】
本発明の化合物は、式ＸＸ−ａ又はＸＸ−ｂの化合物、すなわち次式を有する式Ｘａ及び／又はＸｂの化合物
【化１５】
2009500419.tif 000017
［式中、
Ｌは−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２はアミノ又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノであり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨであり、
Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０である１つ又は２つの基でそれぞれ置換されたフェニル又はナフチルであり、
Ｒ９はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は出現するごとに独立にＨ、５若しくは６員単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又はＣ１〜Ｃ４アルキルで場合により置換されたピリジニルであり、
Ｒ２０はＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである］
或いは薬剤として許容されるそれらの塩を含む。
【００８２】
さらに他の一態様において、本発明は、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）の化合物、すなわち、次式を有する式（ＸＸ−ａ）又は式（ＸＸ−ｂ）の化合物を提供する
【化１６】
2009500419.tif 000018
［式中、
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル（ＣＦ３など）、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ（ＯＣＦ３など）、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０である］。
【００８３】
さらに他の一態様において、本発明は、ピペリジニル環の３及び４位の結合が互いにシスである式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【００８４】
さらに他の一態様においては、結合３及び４の配向は以下のとおりである。
【化１７】
2009500419.tif 000019
【００８５】
好ましい一態様においては、結合３及び４の配向は以下のとおりである。
【化１８】
2009500419.tif 000020
【００８６】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−であり、Ｒ１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はハロゲンであり、Ｒ１８がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくはＲ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【００８７】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−であり、Ｒ１７はハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、又はハロＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【００８８】
他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【００８９】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８はＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、又はハロＣ１〜Ｃ４アルコキシである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【００９０】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【００９１】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０、であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル（メチルなど）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシなど）、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【００９２】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【００９３】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、５若しくは６員の単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【００９４】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【００９５】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８は、Ｈである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【００９６】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−であり、Ｒ１７はＯＨ又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８は、Ｈ、メチル、メトキシ、ＯＨ、Ｆ、又はＣｌである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【００９７】
さらに他の一態様において、本発明は、式（ＸＸ−３ａ）又は式（ＸＸ−３ｂ）の化合物、すなわち、次式を有する式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）の化合物を提供する。
【化１９】
2009500419.tif 000021
【００９８】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ１７が−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ９はＨ又はメチルであり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ２アルキルで場合により置換されたピペリジニルである、式（ＸＸ−３ａ）又は（ＸＸ−３ｂ）の化合物を提供する。
【００９９】
他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、５若しくは６員の単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）の化合物を提供する。
【０１００】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はハロゲンであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１０１】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｒ１７はハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、又はハロＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１０２】
他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１０３】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、又はハロＣ１〜Ｃ４アルコキシである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１０４】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１０５】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル（メチルなど）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシなど）、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１０６】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１０７】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、５若しくは６員の単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１０８】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１０９】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１１０】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８はＨ、メチル、メトキシ、ＯＨ、Ｆ、又はＣｌである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１１１】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、５若しくは６員の単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１１２】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はハロゲンであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１１３】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、Ｒ１７はハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１１４】
他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１１５】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８はＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、又はハロＣ１〜Ｃ４アルコキシである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１１６】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１１７】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル（メチルなど）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシなど）、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１１８】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１１９】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、５若しくは６員の単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１２０】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１２１】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、
Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１７は、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８は、Ｈである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１２２】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８はＨ、メチル、メトキシ、ＯＨ、Ｆ、又はＣｌである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１２３】
さらに他の一態様において、本発明は、式（ＸＸ−４ａ）又は式（ＸＸ−４ｂ）の化合物、すなわち次式を有する式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）の化合物を提供する。
【化２０】
2009500419.tif 000022
【０１２４】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ１７が−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ９はＨ又はメチルであり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ２アルキルで場合により置換されたピペリジニルである、式（ＸＸ−４ａ）又は式（ＸＸ−４ｂ）の化合物を提供する。
【０１２５】
さらに他の一態様において、本発明は、式（ＸＸ−５ａ）又は式（ＸＸ−５ｂ）の化合物、すなわち次式を有する式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）の化合物を提供する。
【化２１】
2009500419.tif 000023
【０１２６】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ１７が、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ９は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ２アルキルで場合により置換されたピペリジニルである、式（ＸＸ−５ａ）又は式（ＸＸ−５ｂ）の化合物を提供する。
【０１２７】
他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、５若しくは６員の単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）の化合物を提供する。
【０１２８】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はハロゲンであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１２９】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１７はハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、又はハロＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１３０】
他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１３１】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８はＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、又はハロＣ１〜Ｃ４アルコキシである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１３２】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１３３】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル（メチルなど）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシなど）、又はＯＨである、好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１３４】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、Ｒ１７は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＯＨである、好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。好ましくは、Ｒ１７又はＲ１８の１つはフェニル基の４位にある。
【０１３５】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、５若しくは６員の単環式ヘテロシクロアルキル環、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１３６】
さらに他の一態様において、本発明は、
Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されたピペリジニルであり、
Ｒ１７は、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ１８は、Ｈであり、
Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシ（一態様においてはメトキシが好ましい）である、
式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１３７】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１７は−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１８はＨである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１３８】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１７はＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルであり、Ｒ１８は、Ｈ、メチル、メトキシ、ＯＨ、Ｆ、又はＣｌである、式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）のいずれの化合物も提供する。
【０１３９】
さらに他の一態様において、本発明は、式（ＸＸ−６ａ）又は式（ＸＸ−６ｂ）の化合物、すなわち、次式を有する式（ＸＸ−２ａ）又は式（ＸＸ−２ｂ）の化合物を提供する。
【化２２】
2009500419.tif 000024
【０１４０】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ１７が−ＣＯ２Ｒ１０、又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ９はＨ又はメチルであり、Ｒ１０はＨ、モルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、キヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ２アルキルで場合により置換されたピペリジニルである、式（ＸＸ−６ａ）又は式（ＸＸ−６ｂ）の化合物を提供する。
【０１４１】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ１７が−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＨ、又はモルホリニル、ピロリジニル、及びＯＨから選択された１つの基で場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、式（ＸＸ−６ａ）又は式（ＸＸ−６ｂ）の化合物を提供する。
【０１４２】
さらに他の一態様において、本発明は、Ｒ１７が−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はキヌクリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ１〜Ｃ２アルキルで場合により置換されたピペリジニルである、式（ＸＸ−６ａ）又は式（ＸＸ−６ｂ）の化合物を提供する。
【０１４３】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１７が−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されたピペリジニルである、式（ＸＸ−６ａ）又は式（ＸＸ−６ｂ）の化合物を提供する。
【０１４４】
本発明はさらに、嘔吐、消化不良、胃不全麻痺、便秘、腸偽性閉塞、胃食道逆流、又は手術後腸閉塞を治療する方法を提供し、この方法は、式Ｘａ及びＸｂによる化合物又は塩の治療上有効な量をかかる治療を必要としている患者に投与することを含む。
【０１４５】
本発明は、シサプリドよりも血清及び／又は細胞質エステラーゼによって分解されやすく、それ故にシトクロムＰ４５０による代謝に付随する有害影響が回避される化合物を提供する。
【０１４６】
好都合にも、本発明の治療用化合物は、貯蔵中に安定であるが、生理的環境中での比較的短い半減期を有し、したがって、本発明の化合物は副作用及び毒性のより低い発生頻度で使用することができる。
【０１４７】
本発明の好ましい態様においては、胃食道逆流疾患の治療において有用であり、エステル基を含有する治療用立体異性体化合物が提供され、これはエステラーゼによって分解されやすく、それによって化合物は分解され、治療された個体からの効率的な除去が促進される。好ましい一態様においては、この治療用立体異性体化合物は、フェーズＩ薬剤解毒系によって代謝される。
【０１４８】
本発明のさらなる一態様は、本発明の治療用化合物がエステラーゼによる作用を受ける際に産生する分解生成物（好ましくは代謝分解生成物、すなわち代謝産物、一般的には親エステルの酸）に関する。尿又は血清中におけるこれらの分解生成物の存在は、治療用化合物の患者からのクリアランス速度を監視するために使用することができる。
【０１４９】
エステラーゼによる本発明の化合物の分解は、これらの酵素が普遍的に分布しており、またそれらの活性が、肝臓での酸化的薬剤代謝ほどには年齢、性、又は病状に依存しないので、薬剤代謝のためには特に好都合である。
【０１５０】
本発明はさらに、少なくとも１つの立体異性体構造的及び／又は機能的シサプリド類似体の治療上有効な量の、治療を必要としている個体に対する投与を含む、胃食道逆流疾患などの障害の治療方法を提供する。特定の一態様において、本発明はシサプリドの立体異性体構造上及び／又は機能上の類似体及びこれらのエステル化された化合物の薬剤組成物を提供する。
【０１５１】
本発明はさらに、嘔吐並びに消化不良、胃不全麻痺、便秘及び腸偽性閉塞を含むが、これらだけには限定されないその他の状態を、シサプリドの投与に付随する有害影響を大幅に低減しつつ治療するための材料及び方法を提供する。
【０１５２】
本発明の好ましい一態様においては、胃食道逆流、消化不良、胃不全麻痺、便秘、手術後腸閉塞及び腸偽性閉塞の治療において有用であり、エステラーゼの作用を受け、それによって化合物が分解し、治療を受ける個体からの効率的な除去を促進させるエステル基を含有する、治療用立体異性体化合物が提供される。
【０１５３】
本発明はさらに、独特且つ好都合な本発明の化合物の合成方法を提供する。特に、かかる立体異性体化合物の製造方法及び精製方法が教示される。かかるエステル部分の付加方法並びに立体異性体の製造方法及び精製方法は当業者には周知であり、本明細書で提供されている指針を使用して容易に実施することができる。
【０１５４】
好ましい化合物
好ましい一態様において、本発明は、３つのキラル中心を有する化合物Ｉの単離された立体異性体を提供する。
【化２３】
2009500419.tif 000025
【０１５５】
シサプリド及びノルシサプリド中には２つのキラル中心が存在し、活性薬剤中ではシス立体配置である。
【化２４】
2009500419.tif 000026
【０１５６】
したがって、たとえば、薬剤活性のノルシサプリドは２つのシスエナンチオマーのラセミ混合物である。
【化２５】
2009500419.tif 000027
【０１５７】
一態様において、本発明は、シサプリドの構造的及び／又は機能的類似体のキヌクリジノール部分中の第３のキラル中心における立体配置に特に関心がある。この基は、本明細書において±化合物ＩＩａ及びＩＩｂと呼ぶ酸代謝産物への変換において取り除かれる。
【化２６】
2009500419.tif 000028
【０１５８】
本発明の好ましい化合物Ｉａ及びＩｂ立体異性体は、ノルシサプリドのフェニル部分に対するピリジル又はピリドニル部分の置換によって特徴付けられる（＋）又は（−）ノルシサプリドの構造的／機能的類似体に、Ｒ又はＳキヌクリジノールをコンジュゲートさせて化合物ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ及びＶＩｂを得ることによって作製される。
【化２７】
2009500419.tif 000029
【化２８】
2009500419.tif 000030
【化２９】
2009500419.tif 000031
【化３０】
2009500419.tif 000032
【０１５９】
好ましい一態様において、本発明は、立体異性的に単離された化合物及びそれら化合物を含む組成物に関する。本発明の化合物の単離された立体異性体は、実質的に他の異性体を含まない（すなわち、立体異性体過剰になっている）。言い換えれば、化合物の「Ｒ」型は実質的に化合物の「Ｓ」型を含まず、したがって、「Ｓ」型の立体異性体過剰である。逆に、化合物の「Ｓ」型は実質的に化合物の「Ｒ」型を含まず、したがって、「Ｒ」型の立体異性体過剰である。本発明の一態様においては、単離された立体異性体化合物は少なくとも約８０％の立体異性体過剰である。好ましい一態様においては、化合物は少なくとも約９０％の立体異性体過剰である。より好ましい一態様においては、化合物は少なくとも約９５％の立体異性体過剰である。さらにより好ましい一態様においては、化合物は少なくとも約９７．５％の立体異性体過剰である。最も好ましい一態様においては、化合物は少なくとも約９９％の立体異性体過剰である。同様に、化合物の「＋」及び「−」型も立体異性体過剰で提供される。
【０１６０】
本明細書で記載するとおり、さまざまな立体異性体が、治療を特定の諸状況の集合に合わせるために好都合に使用することができる意外な特性を有する。したがって、たとえば、キヌクリジニルエステル部分中に（３’Ｒ）異性体を含有している化合物、すなわち化合物ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ及びＩＶｂは、ヒト血漿中のエステラーゼによって迅速に代謝されることができるが、キヌクリジノールの（３’Ｓ）異性体を含有している化合物、すなわち化合物Ｖａ及びＶｂ並びにＶＩａ及びＶＩｂは、ずっと緩徐な代謝を受ける。
【０１６１】
したがって、化合物Ｉａ及びＩｂの（３’Ｒ）異性体は、たとえば、作用の短い継続時間が好ましい場合、たとえば、急性胃不全麻痺、又は急性胃食道逆流の患者へのパルス投与などの急性のエピリードにおける胃の運動性を刺激する場合に使用することができる。エステラーゼによるより活性の低い代謝産物、すなわち化合物ＩＩａ又はＩＩｂへの迅速な代謝のもう１つの利点は、薬剤−薬剤相互作用及び毒性の確率が非常に低いことである。それ故に、これらの作用のより短い（Ｒ）異性体は、たとえば、薬剤を代謝する能力がないことがよく知られている未熟新生児及び同様にＣＹＰ４５０系が十分に発達していない成人における胃食道逆流の治療用の静脈製剤として好都合に使用することができる。これらの新生児においては、ＣＹＰ４５０以外の系、たとえばエステラーゼによる迅速な代謝を有する薬剤は、絶大な利点である。一方で、化合物Ｉの（３’Ｓ）異性体は、同じ病気の慢性的な状況、たとえば糖尿病患者の胃不全麻痺又は麻酔薬投与中の癌患者、或いは２４時間の適用を要する患者の慢性的胃食道逆流において使用することが最良である。
【０１６２】
これらの個別の異性体は、それらの代謝の運命の相違に加えて、５−ＨＴ４受容体に対して異なる結合親和性を有する可能性があり、したがって異なる活性をも示唆し、それ故に異なる治療上の使用を示唆している。
【０１６３】
これらの考慮の結論として、３及び４位は互いにシスであり、それぞれの化合物（たとえば、化合物Ｉａ）は２対のエナンチオマーから成る４つの異性体の混合物である。エナンチオマーの第１の対は、（＋）（Ｒ）−化合物Ｉａ及び（−）（Ｓ）−化合物Ｉａ（それぞれ、化合物ＩＶａ及びＶａ）であり、エナンチオマーの第２の対は、（−）（Ｒ）−化合物Ｉ及び（＋）（Ｓ）−化合物Ｉ（それぞれ、化合物ＩＩＩａ及びＶＩａ）である。それぞれのエナンチオマー対の中で、それぞれの個別のエナンチオマーは、それらのエステラーゼによる加水分解の速度及びそれらの５−ＨＴ４受容体における親和性の両方に関して異なる特性を有する。それらの異なる特性が、それらに個別に好都合な治療上の使用を与え、これらの使用は、相互に交換不可能、すなわちそれぞれの異性体に固有のものであり、ラセミ混合物には適用することができない。受容体における親和性のこれらの相違及び代謝速度におけるこれらの相違は予知可能ではなく、ラセミ混合物を試験する場合に、これらの性質を分析することも可能ではない。
【０１６４】
定義
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、設計された数の炭素原子のアルキル基を含む。アルキル基は直鎖又は分岐鎖でよい。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチルなどが含まれる。炭素原子の数が指定されていない場合は、対象となる「アルキル」部分は１〜６個の炭素を有する。
【０１６５】
「アルコキシ」という用語は、酸素の架橋を通じて親分子部分に結合している、表示されている数の炭素原子のアルキル基を意味する。アルコキシ基の例には、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが含まれる。
【０１６６】
「アリール」は、単一の環を有する芳香族炭素環基（たとえば、フェニル）を意味し、これは他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に場合により縮合或いは結合している。「アリール」には、少なくとも１つは芳香族である複数の縮合した環、（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）［ここで、それぞれの環は以下に特定する基で場合によりモノ−、ジ−、又はトリ置換されている］、及び縮合されていない複数の環（たとえば、ビフェニル又はビナフチルなど）が含まれる。本発明の好ましいアリール基はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。より好ましいのはフェニル、ビフェニル、及びナフチルである。最も好ましいのはフェニルである。本明細書におけるアリール基は、非置換又は、指定されたとおり、１つ若しくは複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、かかるアリール基は、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【０１６７】
「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルコキシ基のことを言うものであり、さらに少なくとも１つの追加のハロゲン原子で場合により置換されており、ここで、それぞれのハロゲンは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましいハロゲンはＦ又はＣｌである。好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素、さらにより好ましくは１〜２個の炭素を含有する。「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ３又はＯＣＦ２ＣＦ３などのパーハロアルコキシ基が含まれる。
【０１６８】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及びイオウから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系のことを言うものである。ヘテロアリール環は、１つ又は複数のヘテロアリール環、芳香族若しくは非芳香族炭化水素環又はヘテロシクロアルキル環に縮合又は結合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、たとえば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、及びイミダゾリルが含まれる。より好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピロリル、及びインドリルが含まれる。本明細書におけるヘテロアリール基は、非置換又は、指定されたとおり、１つ若しくは複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、かかるヘテロアリール基は、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【０１６９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは窒素、酸素、及びイオウから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環又は環系であり、ここで、前記へテロ原子は非芳香族環の中にあるもののことを言うものである。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環及び／又はフェニル環に場合により縮合又は結合している。好ましいヘテロシクロアルキル環は３〜７員を有する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は５又は６員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、たとえば、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル（それぞれの場合に「キヌクリジニル」又はキヌクリジン誘導体とも言う）、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホニリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。好ましいヘテロシクロアルキル基には、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、及びイミダゾリジニルが含まれる。より好ましいものはアザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、及びモルホリニルである。本明細書における複素環基は、非置換又は、指定されたとおり、１つ若しくは複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、かかる複素環基は、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏで場合により置換されていてもよい。
【０１７０】
「薬剤として許容される塩」又は「薬剤として許容されるその塩」という用語は、無機の酸及び塩基並びに有機の酸及び塩基を含む薬剤として許容される無毒の酸又は塩基から調製された塩のことを言うものである。本発明の化合物は塩基性であるので、塩は薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。本発明の化合物のための適当な薬剤として許容される酸付加塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、燐酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの付加塩が含まれる。好ましい酸付加塩は、クロリド及び硫酸塩である。最も好ましい態様において、シサプリドの構造的及び／又は機能的類似体は、遊離塩基として或いはモノ又はジ塩化水素塩として投与される。
【０１７１】
本明細書で使用する「治療」及び「治療すること」という用語は、本化合物又は本化合物を含む薬剤組成物（「予防薬」）の予防的投与及び本明細書で言及する疾患又は障害を軽減する又は取り除くための治療を包含する。予防的投与は、障害の予防を意図するものであり、本明細書で言及する１つ又は複数の障害を有する又は罹患するリスクを負っている対象者を治療するために使用することができる。したがって、本明細書で使用する「治療」という用語又はその派生語は、本発明の活性成分を予防的に又はそのために本発明の活性成分が投与される病状の発症後に投与する場合の、記載された病状の部分的又は完全な抑制を想定している。「予防薬」は、本明細書で記載した障害及びその他の障害のいずれかから哺乳動物を保護するための、哺乳動物への活性成分の投与に言及するものである。
【０１７２】
「治療上有効な量」は、導き出される治療効果を達成するために必要な量のことを言うものであり、たとえば、１）逆流疾患を緩和するのに足る量、２）吐き気及び嘔吐を緩和するのに足る量、又は３）消化管運動性機能障害に起因する状態を緩和するに足る量である。シサプリドの構造的及び／又は機能的類似体の治療上有効な量は、上記の投与量及び投与頻度スケジュールによって包含されている。
【０１７３】
「哺乳動物」は、たとえば、マウス、ラット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ウシ、ネコ、イヌ、又はヒトでよい。好ましい態様においては、哺乳動物はヒトである。
【０１７４】
「個体」は、本発明の化合物が投与される単一の哺乳動物と定義される。哺乳動物は、たとえば、マウス、ラット、ブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ウシ、ネコ、イヌ、又はヒトでよい。好ましい態様においては、個体はヒトである。
【０１７５】
「エステル化シサプリド」は、シサプリドの構造的及び／又は機能的類似体である本発明の治療用化合物を意味し、これらは加水分解可能な基、一般的にはエステルを含有し、エステル基はこれらの化合物の治療上の利益を提供する能力を損なわないが、これらの化合物をヒドロラーゼ、特に血清及び／又は細胞質のエステラーゼ、によってより分解されやすくし、さらにシトクロムＰ−４５０薬剤解毒系とシサプリド化合物の相互作用を低減する。エステル化シサプリド化合物のエステラーゼによって仲介される代謝は、シサプリドの代謝におけるシトクロムＰ−４５０薬剤解毒系の役割を低減して、シサプリドに起因する有害影響を低減又は排除する。
【０１７６】
本明細書で使用する「構造的類似体」という用語は、記載されているある化合物が親化合物と構造上の特徴を共有していることを意味する。たとえば、シサプリドのある構造的類似体が、親シサプリド化合物と１つ又は複数の構造上の特徴、たとえばアミドリンカーを通じてピペリジン環に連結された置換アリール環を共有するが、１つ又は複数の他の化学的部分を包含しているか欠失しているかなど、他の面では構造的に異なっていることがある。別の例は、シサプリドのフェニル環に対してピリジル環の置換かピリドニル環の置換かである。
【０１７７】
本明細書で使用する「機能的類似体」という用語は、記載されているある化合物が親化合物と機能上の特徴を共有していることを意味する。たとえば、シサプリドのある機能的類似体が、シサプリドと構造的な特徴を共有しているとしてもわずかしか共有していないが、類似の機能、たとえば、５−ＨＴ４アゴニズムに影響することがある。
【０１７８】
「有害影響」という用語には、これらだけには限定されないが、下痢、腹部痙攣、及び腹部鈍痛などの消化管障害、疲労感、頭痛、収縮期圧上昇、死、心室頻脈、心室細動、多型性心室頻拍、ＱＴ延長、心拍数増加、神経障害及びＣＮＳ障害、並びにシサプリドと並行して与えられる他の薬剤、たとえば、これらだけには限定されないが、ジゴキシン、ジアゼパム、エタノール、アセノクマロール、シメチジン、ラニチジン、パラセタモル、及びプロプラノロールとの相互作用が含まれる。
【０１７９】
本明細書で使用する「胃食道逆流疾患」という用語は、胃内容物の食道中への逆流の原因となる状態の発生及び症候を意味する。
【０１８０】
本明細書で使用する「抗催吐作用の誘起」及び「抗催吐療法」は、自然的に又は催吐性のある癌の化学療法又は放射線療法に付随して誘発される吐き気及び嘔吐の症候からの開放又はその予防をもたらすことを意味する。
【０１８１】
本明細書で使用する「消化管運動性機能不全に起因する状態の治療」という用語は、胃食道逆流疾患、消化不良、胃不全麻痺、便秘、手術後腸閉塞、及び腸偽性閉塞を含むが、これらだけには限定されないこの障害に付随する症候及び状態を治療することを意味する。
【０１８２】
本明細書で使用する「運動促進」という用語は、消化管における蠕動、及びそれ故に消化管を通じた移動の増進を意味する。
【０１８３】
本明細書で使用する「消化不良」という用語は、主要な消化管機能障害の症候として又は虫垂炎、胆嚢障害、若しくは栄養不良などの他の障害に起因する合併症として発症する可能性がある消化力又は消化機能の障害によって特徴付けられる状態を意味する。
【０１８４】
本明細書で使用する「胃不全麻痺」という用語は、胃における運動異常によってもたらされるか又は糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性無食欲症、若しくは筋緊張性ジストロフィーなどの疾患の合併症としての胃の麻痺状態を意味する。
【０１８５】
本明細書で使用する「便秘」という用語は、腸筋緊張不足又は腸痙縮などの状態から起こる低頻度又は困難な排便によって特徴付けられる状態を意味する。
【０１８６】
本明細書で使用する「手術後腸閉塞」という用語は、外科手術後の筋緊張の途絶に起因する腸における閉塞を意味する。
【０１８７】
本明細書で使用する「腸偽性閉塞」という用語は、便秘、疝痛、及び嘔吐によって特徴付けられるが、物理的な閉塞の形跡がない状態を意味する。
【０１８８】
化合物の調製
さまざまなシサプリドの類似体の化学合成は、１９８３年４月１３日公開の欧州特許出願第０，０７６，５３０Ａ２、米国特許第４，９６２，１１５号及び第５，０５７，５２５号に並びにＶａｎ  Ｄａｅｌｅら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓ．８：２２５〜２３２頁（１９８６年）に記載の方法によって実施することができ、これらの開示の全体を参照により本明細書に組み入れる。かかる合成は、たとえば、合成の都合のよい時点でエステル基を組込むことによって及び場合により置換されたピリジル
含有部分
【化３１】
2009500419.tif 000033
又は場合により置換されたピリドニル含有部分
【化３２】
2009500419.tif 000034
を、元のシサプリドの置換フェニル部分
【化３３】
2009500419.tif 000035
に対して置換することによって変更することができる。例となる、本発明のある種のエステル化シサプリド類似体のための非限定的合成スキームがＷＯ０１／０９３８４９で提供されている。
【０１８９】
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、これらの実施例は範囲又は精神において本発明をそれらに記載されている特定の手順に限定するものと解釈するべきではない。当業者は、以下の実施例により示されるように、本発明によって包含される化合物を製造するために出発原料を変えること及び追加の段階を使用することができることを認識するであろう。当業者は、上記の変形形態の一部のものを遂行するためには、異なる溶媒又は試薬を使用することが必要であり得ることをも認識するであろう。一部の事例では、上記の変形形態を遂行するために、反応性官能基の保護が必要であり得る。一般的には、かかる保護基の必要性と同様にかかる基を結合させ、除去するために必要な条件も有機合成の当業者には明白であろう。保護基を使用する場合には、脱保護の段階が必要なことがある。「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｔ．Ｇｒｅｅｎに記載されているものなどの、適当な保護基並びに保護及び脱保護の方法は当技術分野において周知であり、認識されている。
【０１９０】
別途に指定のない限り、すべての試薬及び溶媒は標準的な市販等級であり、それ以上の精製はせずに使用する。反応を行う適切な雰囲気、たとえば、空気、窒素、水素、アルゴンなどは、当業者には明白であろう。
【０１９１】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート二塩酸塩は構造的及び／又は機能的に５−ＨＴ４受容体アゴニスト、シサプリドに関連している小さな分子であり、これは予測された治療上適切な濃度においてＱＴ延長及びＣＹＰ４５０依存性の代謝を低減及び／又は排除するように設計された。
【実施例】
【０１９２】
（実施例１）
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート、二塩酸塩（Ｎ−７５０５二塩酸塩とも呼ばれる）の調製
【化３４】
2009500419.tif 000036
Ｎ−７５０５二塩酸塩は、３つのキラル中心を含み、エナンチオマー（鏡像異性体）的に及びジアステレオマー的に純粋な生成物として化学合成することができる。主要な出発原料のキラル純度は、たとえば、キラルＨＰＬＣ又はキラルＧＣ法によって評価することができて、Ｎ−７５０５二塩酸塩及び１つ又は複数のキラル中心を有する他の本発明の化合物のジアステレオマー純度を確保することができる。
【０１９３】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート二塩酸塩（Ｎ−７５０５二塩酸塩）のための例となる合成方法を以下に図解する。ラセミ体６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミドを、この合成の出発原料として使用することができる。エナンチオマー的に純粋な６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミドを製造するためには、効率的な化学分割法を使用することができる。エナンチオマー的に純粋な６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミドのキラル純度は、キラルＨＰＬＣ法によって評価することができて、たとえば９８％以上のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）の品質を確保することができる。エナンチオマー的に純粋な６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミドは、次いでエチル６−ブロモヘキサン酸と塩基性条件下で反応させて対応するアルキル化エチルエステルを作製することができる。このエチルエステルと（Ｒ）−（−）−３−キヌクリジノール（好ましくはキラルＧＣで９８％以上のｅ．ｅ．）との間のエステル交換反応を使用してＮ−７５０５二塩酸塩を作製する。最終生成物を二塩酸塩として単離する。
【化３５】
2009500419.tif 000037
【０１９４】
段階１：ラセミ体６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミドの分割
（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴ、約１重量部）をエタノールに溶解させ、ろ過して残留粒子を除去した。別に、ラセミ体６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（約０．８重量部）をエタノール及び水の混合物中に溶解させて、ろ過した。ろ液を約７５℃に加熱してから（−）−ＤＢＴ溶液を加えた。この温度で約３０分間撹拌した後、混合物をゆっくり数時間かけて約５℃まで冷却し、生成塩を真空ろ過で集めて、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物で洗浄した。ウエットケーキを、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから、約７９℃まで加熱し前と同様にゆっくり約５℃まで冷却することによって再結晶化させた。生成物を真空ろ過器上に集め、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄してウエットケーキを得た。
【０１９５】
ウエットケーキを水に懸濁させ、７％（Ｗ／Ｗ）ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨを約１２に調節した。得られた懸濁液を室温で約３時間撹拌した後、真空ろ過し、固形物を水で洗浄し、真空乾燥した。次いで生成物を上記の一般的手順によって（−）−ＤＢＴで再処理して塩を形成させた。次いで単離された塩を上記のとおりＮａＯＨ水溶液で中和した。生成物をフィルター上に単離し、前と同様に乾燥して（＋）−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミド塩基を得た（約０．２５重量部）。キラルＨＰＬＣ分析によるｅ．ｅ．は、約１００％（＋）−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミドであった。旋光度は約＋５°（メタノール、２５℃、５８９ｎｍ）であり、６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミドの（＋）異性体であることが確認された。
【０１９６】
段階２：エチル６−ブロモヘキサノエートとのカップリング
【化３６】
2009500419.tif 000038
（＋）−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミド（約１重量部）、炭酸カリウム（約０．４８重量部）及びヨウ化カリウム（約０．０６３重量部）を無水の米国薬局方エタノール中に懸濁させた。エチル６−ブロモヘキサノエート（約０．７６重量部）を懸濁液に室温でゆっくり加えた。混合物を反応が完了するまで加熱還流させた。室温まで冷却後、反応混合物をろ過して、たとえば、無機固体を除去し、ろ液を減圧下で容積が約半分になるまで濃縮した。粗製物を冷水（約３重量部）中に、急速撹拌しながらゆっくり加えて生成物を沈殿させた。沈殿物を真空ろ過し、水で洗浄し、次いで前と同様に無水エタノール中への溶解及び冷水中へゆっくり加えることによってさらに２回再沈殿させた。得られたウエットケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、酢酸エチル及びｎ−ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）中に再懸濁させ、約１時間撹拌した後、ろ過し、真空乾燥してカップリングされた生成物０．７３重量部を得た。
【０１９７】
段階３：（Ｒ）−３−キヌクリジノールとのカップリング及び二塩酸塩の形成
【化３７】
2009500419.tif 000039
段階１のエステル生成物（１重量部）及び（Ｒ）−３−キヌクリジノール（約１．１２重量部）をトルエン中に懸濁させた後、チタン（ＩＶ）エトキシド（約０．５重量部）を撹拌されている懸濁液にゆっくり加えた。混合物を窒素気流下で約９１℃まで加熱し、蒸留装置を通してフラスコをわずかな真空にして共沸蒸留でエタノールを除去した。必要に応じて追加のトルエンを加えてフラスコ中に最小限の溶媒容積を維持した。反応は約３３時間後に完了したと見なした。
【０１９８】
混合物をほぼ室温まで冷却し、水で５回抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ（約１：１、ｖ／ｖ）に再溶解し、次いで０．４５ミクロンの膜を通してろ過してあらゆる粒子状物質をろ過して除去した。撹拌されたろ液に濃塩酸をゆっくり加えて所望の生成物（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエートを二塩酸塩として析出させた。得られた懸濁液を室温で数時間撹拌し、真空ろ過で集め、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）でリンスして０．５３重量部の粗製生成物塩を得た。
【０１９９】
粗製の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート二塩酸塩をエタノールに再懸濁させ、加熱還流後、約１時間かけて室温まで冷却した。生成物を真空ろ過で集め、エタノールでリンスし、次いで空気乾燥した。固形物をエタノール中に再懸濁させ、約５５℃まで温めて、透明の溶液を得た後、暖かいイソプロパノールを加え、室温までゆっくり冷却することによって生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を数時間撹拌した後、真空ろ過し、たとえばイソプロパノールでリンスした。生成物を、初めは室温で数時間、次いで約５５℃で恒量に達するまで真空乾燥した。
【０２００】
（実施例２）
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−４−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエートの調製
段階１：エチル４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（１）の合成：
【化３８】
2009500419.tif 000040
ＤＭＦ中のラセミ体エチル４−アミノー３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（１モル部）の溶液に、臭化ベンジル（約２．２モル部）、炭酸カリウム（約２．４モル部）及びヨウ化カリウム（約０．２モル部）を個々に加えた。反応を約８０℃まで加熱した。約６時間後、反応を水（約１２容量部）でゆっくり希釈し、たとえば、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。続くろ過及び溶媒の濃縮は、１を黄−オレンジのオイルとして与えた（１モル部）。
【０２０１】
段階２．Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メトキシピペリジン−４−アミン（２）の合成：
【化３９】
2009500419.tif 000041
１の溶液にイソプロパノール中のＮａＯＨ（約１０モル部）を加え、混合物を撹拌し、加熱還流した。約３〜５時間後、反応を室温まで冷却し、アルコール性溶媒をロータリー蒸発で除去した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。続くろ過及び溶媒の濃縮は、粗製オイルを与え、これをＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、約１５：１：０．０１）で精製して２を得た。
【０２０２】
段階３．（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メトキシピペリジン−４−アミン（３）の合成：
【化４０】
2009500419.tif 000042
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（約１．２重量部）をエタノールに溶解した後、２（約１重量部）の溶液にゆっくり加える。溶液を穏やかに温め、次いで室温まで冷却させて塩生成物を結晶化させる。塩をろ過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄後、水中に懸濁させ、ＮａＯＨ水溶液（７％、ｗｔ／ｗｔ）を加えてｐＨが約１２に達するまで塩基性化する。懸濁液を室温で活発に撹拌し、固形物をろ別し、水で洗浄し、真空乾燥してシス異性体３を得る。
【０２０３】
段階４．エチル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート（４）の合成
【化４１】
2009500419.tif 000043
ＤＭＦ中の３（１モル部）溶液に、エチルブロモヘキサノエート（約１．２モル部）、炭酸カリウム（約１．４モル部）及びヨウ化カリウム（約０．２モル部）を個々に加える。次いで反応を８０℃まで加熱する。約８時間後、反応を水（約１２容積部）でゆっくり希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。続くろ過及び溶媒の濃縮で粗製物質が得られる。ＳｉＯ２で精製するとアルキル化物質４が得られる。
【０２０４】
段階５．（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート（５）の合成
【化４２】
2009500419.tif 000044
チタンテトラエトキシドをトルエン中の４（１モル部）及び（Ｒ）−（−）−３−キヌクリジノール（１モル部）の混合物に加える。反応混合物にディーンシュタルク装置を備えた後、約９０℃まで加熱し、わずかな真空にする（必要に応じてトルエンを追加して必要な溶媒レベルを維持する）。次いで混合物を室温まで冷却し、反応を酢酸エチルで希釈し、次いで得られた混合物に水を加える。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。ＳｉＯ２で精製するとエナンチオマー的に濃縮された５を得る。
【０２０５】
段階６．（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート（６）の合成
【化４３】
2009500419.tif 000045
５（１モル部）のＥｔＯＨ中溶液を、炭素上のパラジウム（約０．２モル部）を収容している反応フラスコに加える。次いで混合物を真空脱気後、大気圧のＨ２を使用して水素化条件下に置く。反応が完了したら、パラジウムをセライトパッド下でろ別し、次にＥｔＯＨで洗浄する。ろ液をロータリー蒸発で濃縮して６を得る。
【０２０６】
段階７．（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−４−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート（７）の合成：
【化４４】
2009500419.tif 000046
約０℃の、たとえば、エチルクロロホルメート（１モル部）のＴＨＦ溶液に、（場合により置換された）ニコチン酸（１モル部）を小分けして加える。混合物を室温に約１時間温めた後、約０℃まで冷却し、化合物６（１モル部）の溶液を滴加する。次いで反応を室温まで温める。反応が完了したら、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えてＥＡ（酢酸エチル）で抽出することによって反応をクエンチする、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の生成物７（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−４−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエートを得る。
【０２０７】
（実施例３）
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート二塩酸塩（Ｎ−７５０５二塩酸塩）の代替合成：
【化４５】
2009500419.tif 000047
酸性条件下で、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１）及び臭化水素酸を酢酸の存在下で反応させて、Ｎ−ベンジル−３−ブロモピペリジン−４−オン（２）を生成させる。ナトリウムメトキシド及びメタノールの溶液を用いる２の処理は、１−ベンジル−４、４−ジメトキシピペリジン−３−オール（３）を与える。［ベータアミノ基の存在は、ファボルスキー型反応の可能性を否定する。］ヒドロキシ基のメチル化は、ハイドライド塩基を使用して行い、続いて溶媒としてのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の存在下で、ヨードメタンで処理することにより化合物４を与える。
【化４６】
2009500419.tif 000048
【０２０８】
次の、熱の存在下で１％硫酸を使用するアセタール加水分解は、ピペリジン５を生じ、これは次いで、たとえば、ナトリウムシアノボロハイドライド及び酢酸アンモニウムをメタノール中で使用する還元的アミノ化を受けて１−ベンジル−３−メトキシピペリジン−４−アミン（６）を生じる。この段階で、６にキラル分割技法を施すことができる。これは、たとえば、（−）−ＤＢＴ又は酒石酸の他の変形を適当な溶媒の存在下で使用して達成することができて、排他的に非対称的に純粋な化合物７を与える。７中の第一級アミンのＢｏｃ基保護は、Ｂｏｃ無水物をＴＨＦ溶媒の存在下で使用して達成することができて、８が得られる。Ｐｄ／Ｃをメタノール中、大気圧水素ガスの存在下で使用する水素化による脱ベンジル化反応は、アルキル化段階の準備をするものである。温和な塩基及びＤＭＦの存在下での６−ブロモヘキサンニトリルを用いる処理は化合物１０を生成する。（Ｒ）キヌクリジノールを希酸の存在下で使用するニトリルのエステルへの変換は１１を生成する。ＴＦＡを使用する続くＢｏｃ基の除去は遊離のアミンを与え、これは必須のニコチン酸とのエチルクロロホルメートなどのカップリング剤の存在下でのカップリング反応を受けて、Ｎ−７５０５二塩酸塩をエナンチオマー的に純粋な物質として提供することができる。
【化４７】
2009500419.tif 000049
【０２０９】
別法として、化合物９を、エチル６−ブロモヘキサノエートを温和な塩基の存在下で使用してアルキル化することができる。続いてＢｏｃ基を除去すると化合物１４を生じる。（Ｒ）キヌクリジノール及びチタンテトラエトキシドをトルエン溶媒中で使用する、チタンが仲介する１４のエステル交換は１５、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエートを生成する。１５の遊離アミンは、エチルクロロホルメートなどのカップリング剤の存在下で、必須のニコチン酸、この例示の場合は６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチン酸とのカップリング反応を受けて１６、Ｎ−７５０５二塩酸塩を、エナンチオマー的に純粋な物質として与える。Ｃａｒｌｓｂｕｒｇエステラーゼは、Ｓ立体配置のエステルを加水分解し、それ故に変化していないＲ立体配置のエステルが残る。したがって、１７のジアステレオマー混合物のＣａｒｌｓｂｕｒｇエステラーゼを用いる処理も、１８、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル６−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシニコチンアミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）ヘキサノエート二塩酸塩を生じることができる。
【０２１０】
（実施例４）
（＋）及び（−）−６−アミノー５−クロロー２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミド又は（＋）及び（−）−６−アミノー５−クロローＮ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンー３−カルボキサミドは、これらのラセミ混合物から、光学分割酸などの従来の手段を使用し、米国特許６，１４７，０９３、又は「エナンチオマー、ラセマート及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ  Ｃｏｌｌｅｔ、及びＳ．Ｈ．Ｗｉｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、又はＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７７）３３：２７２５頁に記載されている方法によって、エナンチオマーの分割によって作製することができる。
【０２１１】
上記のそれぞれの化合物の４つの異性体は、低いミリグラム単位の量では、実験用カラムクロマトグラフィーの使用に続いて溶媒の蒸発によって容易に得ることができる。この方法は、分析及びキャラクタリゼーションを目的とする少量を調製するのに有用である。これは、代謝物を単離し特徴付けるために、分析実験室で日常的に使用される標準的な分離方法である。
【０２１２】
（＋）−６−アミノー５−クロロー２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミドを出発原料として使用して、化合物ＩＶｂ、化合物ＶＩｂ、及び（＋）−化合物ＩＩｂに至る、例となる合成経路を以下に記載する。化合物ＩＩＩｂ、化合物Ｖｂ及び（−）−化合物ＩＩｂへの経路は、出発原料として（−）−６−アミノー５−クロロー２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミドを使用することを除けば同一である。
【０２１３】
（実施例５）
（＋）−化合物ＩＩｂエチルエステルの製造
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中の（＋）−６−アミノー５−クロロー２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）ニコチンアミド及びエチル６−ブロモヘキサノエート（それぞれ１当量）、触媒量のＫＩ、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の当モル混合物を、６０℃で数時間又はＴＬＣ分析が反応は終了したことを示すまで加熱する。室温まで冷却後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出液を、順次水、ＬｉＣｌの１０％水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮して（＋）−化合物ＩＩｂ、エチルエステルを得る。
【０２１４】
（＋）−化合物ＩＩｂの製造
ＭｅＯＨ（メタノール）及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中の上記で得た粗製の（＋）−化合物ＩＩｂ、エチルエステル（１当量）、ＫＯＨ（２Ｍ、５当量）の混合物を、室温で約１〜２時間撹拌する。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空下で除去し、残留物を水で希釈する。ＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で洗浄する。水層をＨＣｌを使用してｐＨ約５に酸性化する。沈殿物をろ別し、乾燥して（＋）−化合物ＩＩｂを得る。
【０２１５】
化合物ＩＶｂ及び化合物ＶＩｂの製造
（＋）−化合物ＩＩｂ（１当量）、（Ｒ）−（−）−３−キヌクリジノールＨＣｌ塩（１当量）、ＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルプロピル）−カルボジイミド、１当量）及びＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、１当量）のＤＭＦ中混合物を約５０℃で一晩加熱する。冷却及び水で希釈後、混合物をクロマトグラフィー又は結晶化によって精製して化合物ＩＶｂを得る。同様に、（Ｓ）−（＋）キヌクリジノールを使用して、化合物ＶＩｂを得る。
【０２１６】
以下の化合物を、本質的に上記の方法及び手順によって調製する。化合物名は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．０３及び／若しくは９．０又はＡＣＤ  Ｎａｍｅｐｒｏ  ｓｏｆｔｗａｒｅ、ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０を使用して発生させた。
【化４８−１】
2009500419.tif 000050
【化４８−２】
2009500419.tif 000051
【化４８−３】
2009500419.tif 000052
【化４８−４】
2009500419.tif 000053
【化４８−５】
2009500419.tif 000054
【化４８−６】
2009500419.tif 000055
【化４８−７】
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【化４８−８】
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【化４８−９】
2009500419.tif 000058
【化４８−１０】
2009500419.tif 000059
【化４８−１１】
2009500419.tif 000060
【化４８−１２】
2009500419.tif 000061
【化４８−１３】
2009500419.tif 000062
【化４８−１４】
2009500419.tif 000063
【化４８−１５】
2009500419.tif 000064
【化４８−１６】
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【化４８−１７】
2009500419.tif 000066
【化４８−１８】
2009500419.tif 000067
【化４８−１９】
2009500419.tif 000068
【化４８−２０】
2009500419.tif 000069
【０２１７】
以下の化合物を、本質的に上記の方法及び手順によって調製する。化合物名は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．０３及び／若しくは９．０のいずれかを使用して発生させた。
【化４９−１】
2009500419.tif 000070
【化４９−２】
2009500419.tif 000071
【化４９−３】
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【化４９−４】
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【化４９−５】
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【化４９−６】
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【化４９−７】
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【化４９−８】
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【化４９−９】
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【化４９−１０】
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【化４９−１１】
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【化４９−１２】
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【化４９−１３】
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【化４９−１４】
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【化４９−１５】
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【化４９−１６】
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【化４９−１７】
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【化４９−１８】
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【化４９−１９】
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【化４９−２０】
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【化４９−２１】
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【化４９−２２】
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【化４９−２３】
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【化４９−２４】
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【化４９−２５】
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【化４９−２６】
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【化４９−２７】
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【化４９−２８】
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【化４９−２９】
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【化４９−３０】
2009500419.tif 000099
【化４９−３１】
2009500419.tif 000100
【化４９−３２】
2009500419.tif 000101
【化４９−３３】
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【化４９−３４】
2009500419.tif 000103
【０２１８】
製剤、投与、及び使用
開示された化合物の投与量及び投与経路は、当技術分野において既に使用されているものと類似であり、当業者には知られている（たとえば、「医師の机上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」、５４ｔｈ  Ｅｄ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ、２０００参照）。
【０２１９】
本明細書で記載されている疾病及び／又は障害の急性的又は慢性的管理におけるシサプリドの構造的及び／又は機能的類似体の予防上又は治療上の投与の大きさは、治療する病状の重篤さ、及び投与経路によって変わる。投与量、及びおそらく投与頻度は、個々の患者の年齢、体重、及び反応によっても変わる。一般的に、シサプリドの構造的及び／又は機能的類似体については、本明細書で記載した病状に対して、１日の全投与量は、単一回又は分割投与において、約１ｍｇ〜約２００ｍｇである。好ましくは１日の投与量は単一回又は分割投与において約５ｍｇ〜約１００ｍｇであり、最も好ましくは１日の投与量は単一回又は分割投与において約５ｍｇ〜約７５ｍｇである。この投与量は１日１〜４回で投与するのが好ましい。患者の管理においては、治療は低い投与量、おそらく約５ｍｇ〜約１０ｇで開始し、患者の全身的な反応に応じて約５０ｍｇまで又はこれ以上に増加するべきである。さらに子供及び６５歳を超える患者並びに腎臓又は肝臓の機能障害のある患者には当初は低い投与量を与え、個体の反応及び血中濃度に基づいて滴定することが推奨される。当業者には明白であるとおり、一部の事例ではこれらの範囲外の投与量を使用することが必要なこともある。さらに、臨床医又は治療医師は、個別の患者の反応に関連して治療を中断、調節、又は終了する方法及び時期が分かるであろう。
【０２２０】
本発明の化合物は、薬剤として有用な組成物を調製するための知られている方法によって製剤することができる。製剤法は周知の当業者には周知であり容易に入手可能な多くの情報源に詳細に記載されている。たとえば、「レミントンの薬剤学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎは、本発明に関連して使用することができる製剤法を記載している。一般的に、本発明の組成物は、生物活性化合物の有効量が、組成物の有効な投与をしやすくするために、適当な担体と組み合わせられるように製剤されている。
【０２２１】
本発明の組成物には、懸濁液、溶液及びエリキシル剤；エアロゾル；又はデンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体、経口用固形製剤（粉末、カプセル、及び錠剤など）などの組成物が含まれ、経口固形製剤が経口液体製剤よりも好ましい。好ましい経口固形製剤はカプセルである。最も好ましい経口固形製剤は錠剤である。固形剤形中の有効成分（すなわち、シサプリドの構造的及び／又は機能的類似体）の好ましい量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２５ｍｇである。
【０２２２】
さらに、許容される担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固形形態の製剤には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐薬及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として働き得る１つ又は複数の物質であればよい。
【０２２３】
開示されている薬剤組成物は、有効成分の適切な量を含有する単位投与量に小分けしてもよい。単位投与形態は、包装された製剤、たとえば包まれた錠剤、カプセル、及び紙若しくはプラスチック容器中又はガラス瓶若しくはアンプル中の粉末であってよい。また、単位投与形態は、液体ベースの製剤であるか又は固形食品製品、チューインガム、若しくはトローチ剤中に組み入れるように製剤されていてもよい。
【０２２４】
上で列挙した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号及び第４，００８，７１９号に記載されているものなどの、制御された放出手段及び／又はデリバリー装置によって投与することもでき、これらの特許の開示全体を参照により本明細書に組み入れる。
【０２２５】
シサプリドの構造的及び／又は機能的類似体の有効な投与量を患者に提供するためには、任意の適当な投与の経路を使用することができる。たとえば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮などの投与の形態を使用することができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、パッチなどが含まれる。
【０２２６】
本発明の一態様は、シサプリドの投与に付随する有害影響を大幅に軽減しつつ、哺乳動物における胃食道逆流疾患を治療する方法を提供し、この方法は、シサプリドの構造的及び／若しくは機能的類似体又は薬剤として許容されるその塩の治療上有効な量を、かかる治療を必要としているヒトに投与することを含む。好ましい一態様は、ヒトにおける胃食道逆流障害の治療である。
【０２２７】
本発明の他の一態様は、胃食道逆流疾患に悩まされているヒトの治療のための組成物を提供し、この組成物は、シサプリドの構造的及び／若しくは機能的類似体又は薬剤として許容されるその塩の治療上有効な量を含む。
【０２２８】
本発明のさらに他の一態様は、シサプリドの投与に付随する有害影響を大幅に軽減しつつ、哺乳動物における鎮吐作用を引き出す方法を提供し、この方法は、シサプリドの構造的及び／若しくは機能的類似体又は薬剤として許容されるその塩の治療上有効な量を、かかる鎮吐治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２２９】
追加の一態様において、本発明は鎮吐治療を必要としている哺乳動物の治療のための鎮吐組成物を包含し、この組成物は、シサプリドの構造的及び／若しくは機能的類似体又は薬剤として許容されるその塩の治療上有効な量を含む。
【０２３０】
本発明のさらなる一態様は、哺乳動物における消化管運動機能障害に起因する状態を治療する方法を含み、この方法は、シサプリドの構造的及び／若しくは機能的類似体又は薬剤として許容されるその塩の治療上有効な量を、消化管運動機能障害の治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。消化管運動機能障害に起因する状態には、消化不良、胃不全麻痺、便秘、手術後腸閉塞、及び腸偽性閉塞が含まれるが、これらだけには限定されない。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２３１】
シサプリドが中枢神経系に入り、５ＨＴ４受容体に結合するという観察は、シサプリドが中枢を介した作用を有する可能性があることを示唆している。シサプリドは５ＨＴ４受容体において強力なリガンドであり、これらの受容体は中枢神経系のいくつかの領域に位置している。セロトニン作動系の調節は、さまざまな挙動効果を有する。したがって、本発明の化合物は以下の治療に使用することができる。１）認知障害、これにはアルツハイマー病が含まれるが、これだけには限定されない、２）挙動異常、これには統合失調症、躁病、脅迫障害、精神活性物質常用傷害が含まれるが、これらだけには限定されない、３）気分障害、これにはうつ病及び不安神経症が含まれるが、これらだけには限定されない、並びに４）自立機能の制御の障害、これには本態性高血圧及び睡眠障害が含まれるが、これらだけには限定されない。
【０２３２】
したがって、本発明は、シサプリドの構造的及び／若しくは機能的類似体又は薬剤として許容されるその塩の治療上有効な量の投与を含む、哺乳動物における認識、挙動、気分、又は自立機能制御の障害を治療する方法を提供する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２３３】
本明細書に記載している実施例及び態様は、例示の目的のためだけのものであること、並びにさまざまな変形形態及び変更がそれらに照らせば当業者には示唆されるであろうこと、本出願の趣旨と範囲及び添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。さらに、本明細書において参照され又は引用されたすべての特許、特許出願、仮出願、及び刊行物は、それらが本明細書のはっきり記載された教示と矛盾するものでない限りは、参照によりそれらの全体を本明細書に組み入れる。
【０２３４】
これで、本発明並びにそれを作製及び使用する方式及び方法は、本発明が関連する技術分野のどの熟練者でもこれを作製及び使用することが可能になるように十分、明解、簡潔且つ正確な表現で記載されている。前述したものは本発明の好ましい態様を説明していること、及び特許請求の範囲において記載されている本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなくそれらに変更を加え得ることは理解されるはずである。発明と見なされる主題を具体的に指摘し、はっきりと請求するために、添付の特許請求の範囲が本明細書を完結させるものである。
【国際調査報告】
2009500419.tif 000106
2009500419.tif 000107
2009500419.tif 000108