(57)【要約】本発明は、経口投与されたＩ型コラーゲン（ＣＩ）が、全身性硬化症（ＳＳｃ）に罹患している患者において、ＣＩに対する免疫寛容を誘導し、そしてその疾患の臨床的な症状発現を改善することを、初めて実証した。よって、本発明は、線維化をうけている組織に由来する組織タンパク質（例えば、コラーゲン）の経口投与により、線維性疾患を処置する方法を提供する。本発明に従って処置され得る繊維性疾患としては、強皮症（ＳＳｃ）、皮膚の線維症、肝硬変、腎臓の線維症、肺線維症、心臓の線維症、胃腸管の線維症、および脈管の線維症が挙げられるが、それらに限定されない。ひとつの実施形態において、本方法は、線維性疾患に少なくとも３年間罹患している患者、好ましくは、少なくとも５年間罹患している患者を処置するのに用いられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において線維性疾患を処置するための方法であって、該方法は、線維化をうけている組織由来の組織タンパク質を該患者に経口投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記線維性疾患は、強皮症（ＳＳｃ）、皮膚の線維症、肝硬変、腎臓の線維症、肺線維症、心臓の線維症、胃腸管の線維症、および脈管の線維症からなる群より選択される、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記患者は、前記線維性疾患を少なくとも３年間罹患している患者である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記組織タンパク質は、コラーゲンである、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、前記線維性疾患は、ＳＳｃである、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記組織タンパク質は、１型コラーゲンまたはそのフラグメントである、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記コラーゲンは、ヒトまたはヒト以外の動物種に由来する、方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記コラーゲンまたはそのフラグメントは、前記患者に約５００μｇ／日で経口投与される、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記患者は、約１２ヶ月間処置される、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記組織タンパク質の前記経口投与は、前記患者において免疫寛容を誘導する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、線維性疾患の処置に関する。特に、本発明は、免疫寛容の誘導による、線維性疾患の処置に関係する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒトにおける後天性線維性疾患は、いくつかの共通の特徴を有する。組織の線維化は、正常組織への傷害、および／または正常組織の炎症が先行する。Ｔ細胞および単球による組織の浸潤が、線維症進行の初期の段階に存在する。
【０００３】
全身性硬化症（ＳＳｃ、強皮症）は、基本型の全身性の線維性疾患であり、Ｉ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲン、ＩＶ型コラーゲン、ＶＩ型コラーゲン、ＶＩＩ型コラーゲン、ＸＶＩ型コラーゲン、およびＸＶＩＩＩ型コラーゲンの蓄積の増加と関連している。Ｉ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲン、およびＩＶ型コラーゲンに対する、細胞性免疫および／または体液性免疫が、ＳＳｃの患者で記述されている。その疾患は、最も特徴的には、肥厚して、そして基礎をなす構造に固く結合した皮膚を伴う。一般に関係する内部器官は、胃腸管、肺、腎臓、および心臓である。
【０００４】
Ｔリンパ球は、異なるタイプのサイトカインの合成を介して、線維芽細胞および単球／マクロファージ、ならびに種々の他の標的細胞の機能を調節し得る。線維症に関しては、Ｔ細胞による線維形成誘導性のサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２）の産生が、培養中の線維芽細胞によるコラーゲンの合成を直接的に刺激し得る。Ｔ細胞は、インターフェロン（ＩＦＮ）ガンマの分泌により、マクロファージを活性化し得る。マクロファージは次いで、いくつかの線維形成誘導性のサイトカイン（血小板由来増殖因子、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２が挙げられる）を合成し得る。それらのサイトカインは、次いで、線維芽細胞を刺激し得、コラーゲンの合成を増大させ得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、線維性疾患を処置するための方法を提供する。その方法は、線維化をうけている組織に由来する組織タンパク質の経口投与による。
【０００６】
本発明に従って処置され得る繊維性疾患としては、強皮症（ＳＳｃ）、皮膚の線維症、肝硬変、腎臓の線維症、肺線維症、心臓の線維症、胃腸管の線維症、および脈管の線維症が挙げられるが、それらに限定されない。
【０００７】
ひとつの実施形態において、本方法は、線維性疾患に少なくとも３年間罹患している患者、好ましくは、少なくとも５年間罹患している患者を処置するのに用いられる。
【０００８】
別の実施形態において、線維性疾患は、線維化をうけている組織に由来するコラーゲンの経口投与により処置される。組織の型に依存して、異なる型のコラーゲンが、この処置で用いられ得る。コラーゲンは、ヒト患者において線維化をうけている組織から、あるいは動物（例えば、鳥類の種または哺乳動物）における対応する組織から調製され得る。あるいは、化学的に合成されたコラーゲンまたは遺伝子組換えにより産生されたコラーゲンが、用いられ得る。コラーゲンのフラグメント、またはコラーゲンのフラグメントの混合物もまた、本発明に用いられ得る。
【０００９】
好ましい実施形態において、コラーゲンまたはコラーゲンのフラグメントが、約５００μｇ／日の経口投与により約１２ヶ月間、患者に提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、全身性硬化症（ＳＳｃ）に罹患した患者において、経口投与されたＩ型コラーゲン（ＣＩ）が、ＣＩに対する免疫寛容を誘導し、その疾患の臨床的な症状の発現を改善したことを、初めて実証した。
【００１１】
ＳＳｃは、細胞外基質タンパク質（例えば、コラーゲン）の蓄積の増大と関連する、基本型の全身性の線維性疾患である。任意の特定の理論によって拘束されることを意図しないが、線維化をうけている組織部位（そこではＴ細胞が種々の刺激により活性化されている）に存在する組織タンパク質（例えば、コラーゲン）の経口投与が、Ｔ細胞をダウンレギュレートし得ると考えられている。その結果として、Ｔ細胞は、線維形成誘導性のサイトカインおよび単球／マクロファージを活性化するサイトカインの分泌を抑制される。それらのサイトカインは、さもなければ、その組織部位で線維芽細胞を刺激し、細胞外基質タンパク質（例えば、コラーゲン）を産生する。
【００１２】
従って、本発明は、線維化をうけている組織に由来する組織タンパク質の経口投与により、線維性疾患を処置する方法を提供する。
【００１３】
本方法で処置され得る線維性疾患としては、ＳＳｃ、皮膚の線維症、肝硬変、腎臓の線維症、肺線維症、心臓の線維症（例えば、うっ血性心不全で生ずる）、胃腸管の線維症、およびアテローム性動脈硬化症で生ずる脈管の線維症が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の方法は、疾患の原因にかかわらず、これらの線維性疾患を処置し得る。
【００１４】
特定の実施形態において、本方法は、線維性疾患に少なくとも３年間罹患している患者、好ましくは、少なくとも５年間罹患している患者を処置するのに用いられる。
【００１５】
本発明によって、線維性疾患は、線維化をうけている組織に由来するコラーゲンの経口投与により、処置され得る。例えば、ＳＳｃは、Ｉ型コラーゲンの過剰な蓄積と関連することが知られており、それゆえにＩ型コラーゲンまたはＩ型コラーゲンのフラグメントが、ＳＳｃを罹患している患者に経口投与される。肝硬変、肺線維症、および腸管の膠原病は、それぞれＩ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲン、およびＶ型コラーゲンの蓄積の増大と関連している。それゆえに、Ｉ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲン、およびＶ型コラーゲン、あるいはそれらのコラーゲンのフラグメントが、それぞれ肝硬変、肺線維症、および腸管の膠原病に罹患している患者に経口投与される。コラーゲン由来の小さな合成ペプチドが、鼻部を介して投与された場合（例えば、点鼻薬、鼻用スプレー、またはエーロゾル化による吸入による）もまた免疫寛容を誘導し得る。
【００１６】
コラーゲンは、ヒト患者において線維化をうけている組織あるいは動物（例えば、鳥類の種（例えば、ニワトリ）または哺乳動物（例えば、ウシもしくはブタ））における対応する組織から調製され得、抽出され得る。あるいは、化学的に合成されたコラーゲンまたは遺伝子組換えにより産生されたコラーゲンが、用いられ得る。さらに、コラーゲンのフラグメント、またはコラーゲンのフラグメントの混合物もまた、本発明に従って用いられ得る。例えば、ＣＮＢｒを用いたＩ型コラーゲンの分解により得たペプチドが、ＳＳｃに罹患した患者の処置に用いられ得る。
【００１７】
コラーゲンまたはコラーゲンのフラグメントは、約２００〜１０００μｇ／日、好ましくは約４００〜６００μｇ／日、そしてより好ましくは約５００μｇ／日の経口投与により、患者に提供され得る。その処置は、少なくとも６ヶ月間、好ましくは１２ヶ月間もしくはそれより長く、または、その疾患の臨床的な症状の発現が減少もしくは改善されるまで、続けられ得る。
【００１８】
本発明は、以下の実施例により、さらに説明される。
【実施例】
【００１９】
（実施例１）
５００μｇ／日の投与量で経口投与されたウシのＩ型コラーゲン（ＣＩ）が、全身性硬化症（ＳＳｃ）の臨床的な症状の発現を改善するか決定するため、多施設共同の二重盲検のプラシボコントロールをとった研究（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ）を行った。
【００２０】
患者を、以下の基準に基づいて、本研究に含めるためにスクリーニングした。
【００２１】
−少なくとも１８歳の男性または女性；
−３年以下（早期）（ｅａｒｌｙ  ｐｈａｓｅ）または４年と１０年との間（後期）（ｌａｔｅ  ｐｈａｓｅ）のびまん型ＳＳｃであると（ＡＣＲ基準１９８０により）臨床的に診断されている；
−登録前６ヶ月間の病歴または診察により、安定な皮膚をともなう；および
−登録前１ヶ月の安定した改変Ｒｏｄｎａｎスキンスコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｏｄｎａｎ  ｓｋｉｎ  ｓｃｏｒｅ）（ＭＲＳＳ）：以下に示すような、スクリーニングにおける１６以上の安定なＭＲＳＳおよび無作為化（基準線）における安定なＭＲＳＳ：
【００２２】
【化１】
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前述の基準を満たす１６８人の患者を階層化および無作為化し、プラシボ［２ｍｌの０．１Ｍの酢酸（ＨＡｃ）］あるいは５００μｇのウシＣＩを、毎日、１２ヶ月間与えた。ＭＲＳＳを、基準線において、そして４ヶ月後、８ヶ月後、１２ヶ月後、および１５ヶ月後において変動する、第一の臨床上の結果として測定した。Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＨＡＱ）、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６（ＳＦ−３６）  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、Ｐａｔｉｅｎｔ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、血圧、体重、および血清クレアチンを、第二の臨床上の結果の尺度として、基準線において、そして４ヶ月後、８ヶ月後、１２ヶ月後、および１５ヶ月後に決定した。患者は、第二の臨床上の結果のパラメーターとして、基準線前５週間以内および１２ヶ月後に測定されたＦＶＣおよびＤＬＣＯを有した。スクリーニング前の通院もまた、任意の排他的な薬物／処置を受けている患者ついて、必要とされた。
【００２３】
図１は、基準線から４ヶ月（青色）、８ヶ月（赤色）、１２ヶ月（緑色）、１５ヶ月（オレンジ色）における、そして四つのサブグループに分解された、ＭＲＳＳにおける変化を要約する。それぞれのボックスプロット（ｂｏｘｐｌｏｔ）は、それぞれのグループ、およびそれぞれの時点での、ＭＲＳＳにおける変化の分布を描いており；その上端は７５％パーセンタイルを；その下端は２５％パーセンタイルを；そしてそのボックス内の線は、ＭＲＳＳにおける中央値の変化を示す。値の広がりは、そのボックスからのウィスカー（ｗｈｉｓｋｅｒ）で与えられる。
【００２４】
その結果は、そのＣＩ処置グループとそのプラシボグループの間には、１２ヶ月では、その平均値の変化に統計的な差異がなかったことを示す。同様の結論が、他の臨床上のパラメーターおよび実験室のパラメーターにも、適用された（表１および表２を参照）。しかしながら、１５ヶ月で、非常に顕著な変化がＭＲＳＳにおいて存在した：ＣＩで処置された後期患者（“後期コラーゲン”（“ｌａｔｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ”）グループ）での７．９、およびプラシボグループにおける後期患者（“後期プラシボ”）（“ｌａｔｅ  ｐｌａｃｅｂｏ”）グループの２．９である。図１に示すように、１５ヶ月では、コラーゲンで処置した後期患者グループのオレンジボックスの中央値は、他のオレンジボックスの中央値よりも明白に実質的に低く、そしてこの中央値はまた、実際に、全てのボックス中で最も低い。このことは、ＣＩで処置した後期サブグループの患者は、ＭＲＳＳにおいて最大の改善を経験したことを意味する。処置グループ間のＭＲＳＳにおける平均差のｐ値は、後期患者については、０．００６３である；全ての他の試験は、ｐ値が０．０５のレベルであり、有意ではない。変数ＭＲＳＳは、それ自身では正規分布しないが、基準線から１２ヶ月あるいは１５ヶ月でのＭＲＳＳにおける変化は、正規分布するということが注目される。従って、そのｐ値は、ｔ検定より得られる。非パラメトリックな検定（すなわち、順位和検定（ｒａｎｋ−ｓｕｍ  ｔｅｓｔ））もまた使用し、処置グループとプラシボグループとの間のＭＲＳＳにおける変化を確かめた。そのｐ値は類似していた。
【００２５】
ＭＲＳＳにおける変化を二つのグループに分け、そしてＭＲＳＳにおける皮膚の改善を有した患者のパーセンテージを決定して、二つのグラフを得た（図２および図３）。各グラフは、ＭＲＳＳにおいて異なる程度の改善を経験した四つのサブグループの各々における、コホートのパーセンテージをプロットする。例えば、最初のプロットにおいて、後期コラーゲングループにおけるほぼ５０％の患者が、１２ヶ月でＭＲＳＳにおいて２０％の減少を有した。対照的に、早期コラーゲングループでは、約１９％だけが、類似の改善を経験した。両方のプロットは、他のサブグループと比較して、後期患者がコラーゲン処置から最も利益を得たことを明白に示す。コラーゲングループの中で、１５ヶ月において、早期患者と比較して有意により高い割合の後期患者がＭＲＳＳにおいて少なくとも２５％の改善を有したことを、χ２検定によって確認した。
【００２６】
要するに、上述の研究は、５００μｇ／日で１２ヶ月間経口投与されたウシＣＩが、４年以上１０年までの疾患の期間をともなう患者において、その研究の１５ヶ月目のＭＲＳＳを有意に減少させることを見出したことを示しており、皮膚の線維症に対する経口コラーゲン処置の、遅延した効果を示している。ＰＦＴまたはＨＡＱに関しては、本研究における経口ＣＩの目に見える効果はなく、そしてこのＣＩ処置に帰し得る有害な事象もなかった。この経口コラーゲン処置の、遅延した効果は、いったんＴ細胞刺激が無効になると、線維芽細胞を「徐々に静める」には、いくらかの時間を要するという概念と一致する。これらの結果はまた、Ｔ細胞が後期患者においてのみ線維形成誘導性のシグナルの主要な供給源を提供していることを示唆する。
【００２７】
（実施例２）
本実施例は、５００μｇ／日での経口ＣＩ処置が、実施例１において記載した研究に登録された患者において、ＣＩに対する免疫寛容を誘導するか否かを決定するために実施した実験を記載する。
【００２８】
血清およびＰＢＭＣを、１２ヶ月間のウシＣＩの経口投与処置前および処置後、あるいは３ヶ月以上から１１ヶ月以下までの脱落時に、患者より得た。そのＰＢＭＣは、ウシα１（Ｉ）鎖、ウシα２（Ｉ）鎖、ネイティブのウシＣＩ、またはα１（Ｉ）もしくはα２（Ｉ）のＣＢ（ＣＮＢｒ）ペプチドの存在下あるいは非存在下で培養した。ＣＢペプチドは、ウシあるいはヒトのα１（Ｉ）およびα２（Ｉ）の、ＣＮＢｒを用いた分解（図４および表３に図示した）により単離し、そしてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。α１（Ｉ）およびα２（Ｉ）の精製したＣＢペプチド、ならびにα１（Ｉ）およびα２（Ｉ）の非分離のＣＢペプチドを、ＣＩあるいはプラシボ投与前の基準線および１２ヶ月でのＳＳｃ患者由来のＰＢＭＣの培養に用いた。そのＰＢＭＣの上清を、０ヶ月および１２ヶ月で、ＩＦＮγおよびＩＬ−１０についてＥＬＩＳＡにより分析した。経口ＣＩ投与後、鎖により刺激されたＰＢＭＣによる、ＩＦＮγ産生の減少、あるいはＩＬ−１０産生の増加を、第一の免疫学的な結果の変数として決定した。その結果を、表４〜表９に要約した。
【００２９】
表５〜表６に見られるように、１２ヶ月間経口ＣＩで処置した患者群全体および経口ＣＩで処置した早期疾患患者群において、α１（Ｉ）ＣＢペプチド混合物に対するＰＭＢＣおよびα１（Ｉ）ＣＢ７に対するＰＭＢＣによるＩＦＮγ産生の有意な減少を観察した。加えて、ヒトα２（Ｉ）およびα１（Ｉ）ＣＢ７を用いて培養したＰＭＢＣによるＩＬ−１０産生の有意な増加を、ＣＩで処置した患者群全体およびＣＩで処置した後期患者群において観察した（表７〜表８）。これらの結果は、経口ウシＣＩは、びまん型ＳＳｃを４年以上継続している患者の処置において、見たところではＴＨ１／ＴＨ２産生を調節することによって、潜在的に有効であることを示唆する。抗原特異的なＩＬ−１０産生のアップレギュレーションは、ＬＤ患者において免疫寛容がＣＩに対して誘導されたことを示唆する。
【００３０】
ＳＳｃ群全体について、疾患の期間とＩＬ−１０産生との間には、以下に示す負の相関があった：α１（Ｉ）ＣＢ３（ｐ＝−０．００５９、Ｎ＝１５３）；α１（Ｉ）ＣＢ７（ｐ＝−０．０３３５、Ｎ＝１５０）；ヒトα１（Ｉ）（ｐ＝−０．０１６６、Ｎ＝１５２）；およびα２（Ｉ）ＣＢ混合物（ｐ＝−０．００３２、Ｎ＝１５４）。
【００３１】
早期患者について、ＭＲＳＳとＩＦＮγ産生との間には、α２（Ｉ）ＣＢ２に関して、負の相関（ｐ＝−０．０２６、Ｎ＝９４）があった。
【００３２】
ＳＳｃ群全体について、ＳＦ−３６とＩＦＮγ産生との間には、α１（Ｉ）ＣＢ４に関して、負の相関（ｐ＝−０．０４４８、Ｎ＝１４３）があった。後期患者について、α１（Ｉ）ＣＢ４に関して、ＳＦ−３６とＩＦＮγ産生との間、およびＳＦ−３６とＰＨＡとの間には、負の相関（それぞれ、ｐ＝−０．０３６４、Ｎ＝５７；ｐ＝−０．０２８、Ｎ＝５８）があった。
【００３３】
びまん型ＳＳｃ群全体について、ＦＶＣと、α１（Ｉ）ＣＢ４およびヒトα２（Ｉ）とともに培養したＰＢＭＣによるＩＬ−１０産生との間には、正の相関（それぞれ、ｐ＝０．０１２２、Ｎ＝１５２；ｐ＝０．００７２、Ｎ＝９４）があった。
【００３４】
早期患者について、ＦＶＣとＩＬ−１０産生との間には、ヒトα２（Ｉ）に関して、正の相関（ｐ＝０．００６２、Ｎ＝９４）があった。
【００３５】
早期患者について、ＦＥＶ１とＩＬ−１０産生との間には、α２（Ｉ）ＣＢ４およびα１（Ｉ）ＣＢ混合物に関して、負の相関（それぞれｐ＝−０．００６７、Ｎ＝９２；ｐ＝−０．００４１、Ｎ＝９４）があった。びまん型ＳＳｃ群全体について、ＦＥＶ１とＩＬ−１０産生との間には、α１（Ｉ）ＣＢ混合物に関して、負の相関（ｐ＝０．０２４１、Ｎ＝１５４）があった。
【００３６】
早期患者において、ＤＬＣＯとＩＦＮγ産生との間には、α１（Ｉ）ＣＢ７に関して、正の相関（ｐ＝０．０３６７、Ｎ＝９０）があった。後期患者において、ＤＬＣＯとＩＦＮγ産生との間には、α２（Ｉ）ＣＢ２に関して、正の相関（ｐ＝０．０３８３、Ｎ＝５９）があった。
【００３７】
要するに、患者由来のＰＢＭＣをＣＩおよびＣＩ由来ペプチドとともに培養することにより実施した本免疫応答研究は、一般に、培養ＰＢＭＣによるＩＦＮγおよびＩＬ−１０の、より多い産生は、早期疾患（４年より少ない期間）の患者で生じたことを示した。抗原であるＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対するＩＦＮγの産生は、早期患者および後期患者の両方において存在せず、このことは、一般的な環境の抗原に対するＴｈ１応答の欠陥を示唆している。ネイティブのウシＣＩが、早期患者および後期患者の両方においてＩＦＮγ産生およびＩＬ−１０産生における顕著な増加を誘発した。後期患者におけるＩＦＮγ産生またはＩＬ−１０産生を誘発できなかった特異的ＣＩ  ＣＢペプチドは、α１（Ｉ）ＣＢ２、α１（Ｉ）ＣＢ４、α１（Ｉ）ＣＢ５、およびα１（Ｉ）ＣＢ７ならびにα２（Ｉ）ＣＢ２、α２（Ｉ）ＣＢ３、およびα２（Ｉ）３〜５を含む。早期患者および後期患者の両方において、最も強い、一致したＩＦＮγ応答およびＩＬ−１０応答は、α１（Ｉ）ＣＢ８、α１（Ｉ）ＣＢ６、およびα２（Ｉ）ＣＢ４で観察された。このことはα１（Ｉ）およびα２（Ｉ）のこれらの部分が、びまん型ＳＳｃの患者の大部分において、その疾患の期間を通してＴ細胞応答を誘発するエピトープを含むことを示している。ＣＩおよびＣＩ由来ペプチドへの特異的なＰＢＭＣ  ＩＦＮγ応答、またはＣＩおよびＣＩ由来ペプチドへの特異的なＰＢＭＣ  ＩＬ−１０応答の間の相関は、患者のサブセット（そこでは特異的なＣＩエピトープへの特定のサイトカイン応答が、疾患の発現に影響し得る）が存在し得ることを、示唆する。
【００３８】
【表１】
2009515983.tif 000004
【００３９】
【表２】
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【００４０】
【表３】
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【００４１】
【表４】
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【００４２】
【表５】
2009515983.tif 000008
【００４３】
【表６】
2009515983.tif 000009
【００４４】
【表７】
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【００４５】
【表８】
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【００４６】
【表９】
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【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、異なるＳＳｃ患者のサブグループにおける、異なる時点でのＭＲＳＳの変化のボックスプロット（ｂｏｘｐｌｏｔｓ）を示す。
【図２】図２は、ＳＳｃ患者のパーセンテージを、１２ヶ月でのＭＲＳＳにおける改善のパーセンテージに対して相関させる。
【図３】図３は、ＳＳｃ患者のパーセンテージを、１５ヶ月でのＭＲＳＳにおける改善のパーセンテージに対して相関させる。
【図４】図４はＣＮＢｒを用いたα１（Ｉ）とα２（Ｉ）の分解を図示する。
【図１】
2009515983.tif 000013
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年7月29日(2008.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において線維性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、線維化をうけている組織由来の組織タンパク質を含み、該組成物は、経口投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記線維性疾患は、強皮症（ＳＳｃ）、皮膚の線維症、肝硬変、腎臓の線維症、肺線維症、心臓の線維症、胃腸管の線維症、および脈管の線維症からなる群より選択される、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記患者は、前記線維性疾患を少なくとも３年間罹患している患者である、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、前記組織タンパク質は、コラーゲンである、組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の組成物であって、前記線維性疾患は、ＳＳｃである、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、前記組織タンパク質は、１型コラーゲンまたはそのフラグメントである、組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、前記コラーゲンは、ヒトまたはヒト以外の動物種に由来する、組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の組成物であって、前記コラーゲンまたはそのフラグメントは、前記患者に約５００μｇ／日で経口投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、前記患者は、約１２ヶ月間処置されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、前記組織タンパク質の前記経口投与は、前記患者において免疫寛容を誘導する、組成物。
【国際調査報告】
2009515983.tif 000017