(57)【要約】  造影剤としてのケイ素の使用が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケイ素を含む造影剤をヒト又は動物対象に投与することによって、画像のコントラストが増強される、ヒト又は動物対象を画像化する方法。
【請求項２】
造影剤がケイ素からなる又は実質的にケイ素からなる、請求項１に記載されている方法。
【請求項３】
ケイ素が約９８から９９．９９９９９９％純粋である、請求項１又は２に記載されている方法。
【請求項４】
ケイ素が、非晶質ケイ素、単結晶ケイ素、多結晶ケイ素及びバルク結晶ケイ素の１つ又はそれ以上を含む、請求項１から３の何れか１項に記載されている方法。
【請求項５】
ケイ素が多孔質ケイ素である、請求項１から４の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６】
多孔質ケイ素が、染色食刻された多孔質ケイ素、気体食刻された多孔質ケイ素又は陽極処理された多孔質ケイ素の１つ又はそれ以上から選択される、請求項１から５の何れか１項に記載されている方法。
【請求項７】
多孔質ケイ素が染色食刻された多孔質ケイ素である、請求項１から６の何れか１項に記載されている方法。
【請求項８】
多孔質ケイ素が、細孔性ケイ素、メソポーラスケイ素又はマクロポーラスケイ素の１つ又はそれ以上から選択される、請求項５に記載されている方法。
【請求項９】
ケイ素が生物分解可能又は再吸収可能である、請求項１から８の何れか１項に記載されている方法。
【請求項１０】
ケイ素が、可視及び／又は近赤外において、光ルミネセントである、請求項１から９の何れか１項に記載されている方法。
【請求項１１】
多孔質ケイ素が、表面修飾されたケイ素を含み、又は表面修飾されたケイ素から実質的になる、請求項５から１０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項１２】
表面修飾された多孔質ケイ素が、誘導体化された多孔質ケイ素、部分的に酸化された多孔質ケイ素、水素化ケイ素表面を有する多孔質ケイ素の１つ若しくはそれ以上を含む又は実質的にこれらからなる、請求項１から１１の何れか１項に記載されている方法。
【請求項１３】
多孔質ケイ素が、修飾されていないケイ素を含む又は修飾されていないケイ素から実質的になる、請求項５に記載されている方法。
【請求項１４】
ケイ素が、ミクロ又はナノ粒状ケイ素を含む、請求項１から１３の何れか１項に記載されている方法。
【請求項１５】
ケイ素が、凝集又は凝固されたナノ粒子を含む、請求項１から１４の何れか１項に記載されている方法。
【請求項１６】
造影剤が１つ又はそれ以上のさらなる成分を含む、請求項１から１５の何れか１項に記載されている方法。
【請求項１７】
１つ又はそれ以上のさらなる成分が、１つ若しくはそれ以上の金属を含む、及び／又は、場合によって、金属同位体を含む、請求項１から１６の何れか１項に記載されている方法。
【請求項１８】
１つ若しくはそれ以上の金属及び／又は場合によって含まれる金属同位体が、カドミウム、セシウム、コバルト、銅、ガリウム、鉛、マンガン、モリブデン、ニオブ、インジウム、ジルコニウム、イットリウム、ルテチウム、ルビジウム、ルテニウム、スカンジウム、テクネチウム、チタン、金、タンタル、イリジウム、白金、タングステン、ロジウム、パラジウム、銀、鉄、ガドリニウム、クロム、亜鉛、バリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、サマリウム、タリウム、ホルミウム、スカンジウムから選択される、請求項１から１７の何れかに記載されている方法。
【請求項１９】
１つ又はそれ以上のさらなる成分がステンレス鋼を含む、請求項１６に記載されている方法。
【請求項２０】
１つ又はそれ以上のさらなる成分が、臭素、炭素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、セレン、リン、キセノン、塩素から選択される１つ若しくはそれ以上の非金属を含む、及び／又は、非金属同位体を場合によって含む、請求項１６に記載されている方法。
【請求項２１】
１つ又はそれ以上のさらなる成分がリンである、請求項１から２０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項２２】
リンが３１Ｐである、請求項１から２１の何れか１項に記載されている方法。
【請求項２３】
１つ又はそれ以上のさらなる成分が、１つ若しくはそれ以上の気体を含む、及び／又は、気体同位体を場合によって含む、請求項１６に記載されている方法。
【請求項２４】
１つ若しくはそれ以上の気体及び／又は場合によって含まれるその同位体が、窒素；酸素；二酸化炭素；水素；酸化窒素；希ガス又は不活性ガス、例えば、ヘリウム、ネオン、アルゴン、ラドン、キセノン又はクリプトン；放射性気体；過分極された希ガス、例えば、過分極されたアルゴン；低分子量炭化水素；シクロアルカン；アルケン；アルキン；エーテル；ケトン；エステル；硫黄をベースとした気体；ハロゲン化された気体；例えば、部分的にフッ化された気体又は完全にフッ化された気体；空気及び空気／ペルフルオロ炭素混合物から選択される、請求項１から２３の何れか１項に記載されている方法。
【請求項２５】
１つ又はそれ以上のさらなる成分が１つ又はそれ以上の放射性核種を含む、請求項１６から１８、２０から２１の何れか１項に記載されている方法。
【請求項２６】
造影剤が、医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わされている、請求項１から２５の何れか１項に記載されている方法。
【請求項２７】
造影剤が、可溶化剤、湿潤剤、溶媒、界面活性剤、洗浄剤、リン脂質、溶解強化賦形剤、乳化剤、エマルジョン安定化剤、安定化剤、懸濁剤、保湿剤、ゲル化剤、硬化剤、濃縮剤、粘度増加剤、結合剤、潤滑剤、アルキル化剤、流動促進剤、粘着剤、被膜、フィルム形成剤、カプセル化剤、可塑剤、着香剤、芳香増強剤、味遮蔽剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、乳白剤、防腐剤、酸性化剤、吸着剤、アルコール変性剤、抗粘着剤、凝固防止剤、消泡剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、分散剤、軟化剤、エステル化剤、浸透増強剤、封鎖剤、水吸収剤、撥水剤の１つ又はそれ以上と組み合わされている、請求項２６に記載されている方法。
【請求項２８】
ケイ素が、総製剤のｍＬ当り０．００１ｇ、最大約２．２ｇ／ｍＬの量又は当量で存在する、請求項２６又は２７に記載されている方法。
【請求項２９】
ケイ素が、総製剤のｍＬ当り０．００５ｇ、最大約１．５ｇ／ｍＬの量又は当量で存在する、請求項２８に記載されている方法。
【請求項３０】
ケイ素が、総製剤のｍＬ当り０．０５ｇ、最大約０．５ｇ／ｍＬの量又は当量で存在する、請求項２９に記載されている方法。
【請求項３１】
多孔質ケイ素の多孔度が約７０容量％である、請求項３０に記載されている方法。
【請求項３２】
造影剤が、ヒト又は動物の脈管構造系、呼吸系、リンパ系、消化系、神経系、生殖系、腎臓／泌尿系の１つ又はそれ以上における使用に適した形態であり、及び前記系の１つ又はそれ以上が画像化される、請求項１から３１の何れか１項に記載されている方法。
【請求項３３】
造影剤が、全て又は実質的に全て、約０．１ｎｍから約１０００μｍの直径であるケイ素粒子を含む、請求項３２に記載されている方法。
【請求項３４】
直径が約０．５ｎｍから３００μｍである、請求項３３に記載されている方法。
【請求項３５】
造影剤が脈管構造中において使用するのに適した形態であり、及び造影剤が、全て又は実質的に全て、約１０μｍ以下の直径であるケイ素粒子を含む、請求項３２に記載されている方法。
【請求項３６】
ケイ素粒子が、全て又は実質的に全て、約５μｍ又はそれ以下の直径である、請求項３５に記載されている方法。
【請求項３７】
直径が５００ｎｍ又はそれ以下である、請求項３６に記載されている方法。
【請求項３８】
造影剤がＢｒａｎｃｈｙｓｉｌＴＭを含む又は実質的にＢｒａｎｃｈｙｓｉｌＴＭからなる、請求項１から３０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項３９】
造影剤が組織マーカーとしての使用に適した形態であり、及び前記組織マーカーが解剖学的部位へ送達される、請求項１から２６の何れか１項に記載されている方法。
【請求項４０】
組織マーカーが粒状又はペレット形態である、請求項３９に記載されている方法。
【請求項４１】
組織マーカーが粒状形態であり、ケイ素粒子が約１０ｎｍから２００μｍの範囲の平均サイズを有する、請求項４０に記載されている方法。
【請求項４２】
平均サイズが、約５μｍから約１００μｍの範囲にある、請求項４１に記載されている方法。
【請求項４３】
組織マーカーがペレットの形態であり、約０．１ｍｍから５ｃｍの主要寸法を有する、請求項４０に記載されている方法。
【請求項４４】
ペレットの寸法の全てが約０．５ｃｍ未満である、請求項４０に記載されている方法。
【請求項４５】
組織マーカーがペレット形態であり、ペレットの形状が、小球、不規則な形状、円盤、円筒、棒、片、矢じり、薬用ドロップ、楕円から選択される、請求項４０又は４３又は４４に記載されている方法。
【請求項４６】
組織マーカーが、以下の組織；大腸、直腸、前立腺、乳房、脳、腎臓、肝臓、肺、骨、中咽頭、皮膚、リンパ節、副腎、精巣、卵巣、尿管、神経、膀胱、心臓、脾臓及び筋肉を含む軟組織全般の１つ又はそれ以上に印を付けるために使用される、請求項３９から４５の何れか１項に記載されている方法。
【請求項４７】
組織マーカーが、超音波画像法、蛍光透視、光学的画像法、蛍光画像法、熱的画像法、ＣＴ、ＭＲＩ、Ｘ線の１つ又はそれ以上の誘導下で植え込まれる、請求項３９から４６の何れか１項に記載されている方法。
【請求項４８】
組織マーカーが、超音波画像法の誘導下で植え込まれる、請求項４７に記載されている方法。
【請求項４９】
組織マーカーが生検の部位に印を付けるために使用される、請求項３９から４８の何れか１項に記載されている方法。
【請求項５０】
組織マーカーが、組織又は生検の部位内の生理的変化をモニターするために使用される、請求項３９から４９の何れか１項に記載されている方法。
【請求項５１】
組織マーカーの密度が約０．５ｇ／ｃｍ３より大きい、請求項３９から５０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項５２】
組織マーカーの密度が約０．８ｇ／ｃｍ３より大きい、請求項５１に記載されている方法。
【請求項５３】
多孔質ケイ素の多孔度が約５０容積％である、請求項５１又は５２に記載されている方法。
【請求項５４】
造影剤が、位置決め補助として使用される、請求項１から３１の何れか１項に記載されている方法。
【請求項５５】
組織マーカーが、皮膚に印を付けるために使用され、及び刺青の形態である、請求項４６に記載されている方法。
【請求項５６】
刺青に抗生物質が装填されている、請求項５５に記載されている方法。
【請求項５７】
造影剤が、分子画像法における使用に適した形態である、請求項１から３１の何れか１項に記載されている方法。
【請求項５８】
造影剤が造影プローブと組み合わされる、請求項５７に記載されている方法。
【請求項５９】
Ｘ線、ＣＴ、γシンチグラフィー、ＰＥＴシンチグラフィー、光学的画像法、蛍光画像法、熱的画像法、赤外線、超音波、ＭＲＩの１つ又はそれ以上から選択される治療様式の範囲の１つ又はそれ以上の使用を含む、請求項１から５８の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６０】
以下の治療様式の組み合わせ：ＣＴ及び超音波；Ｘ線及び超音波；ＣＴ及びＭＲＩ；ＭＲＩ及び超音波；ＰＥＴシンチグラフィー及びＣＴ；γシンチグラフィー及びＣＴ；ＰＥＴシンチグラフィー及びＭＲＩ；γシンチグラフィー及びＭＲＩの１つの使用を含む、請求項５９に記載されている方法。
【請求項６１】
超音波の使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６２】
ＣＴの使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６３】
Ｘ線の使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６４】
ＭＲＩの使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６５】
熱的映像法の使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６６】
γシンチグラフィーの使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６７】
ＰＥＴシンチグラフィーの使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６８】
光学的映像法の使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項６９】
蛍光映像法の使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項７０】
赤外線の使用を含む、請求項１から６０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項７１】
造影剤が、約２０μｍ未満又は約２０μｍに等しい直径のケイ素の微小気泡又は微小球体を含む、請求項６１に記載されている方法。
【請求項７２】
疾病、症状若しくは傷害の診断及び／又はモニタリング及び／又は治療をさらに含む、請求項１から７１の何れか１項に記載されている方法。
【請求項７３】
治療がモニターされる、請求項７２に記載されている方法。
【請求項７４】
造影剤が、ＢｒａｃｈｓｉｌＴＭを含む又は実質的にＢｒａｃｈｓｉｌＴＭからなる、請求項４０、４３から５０、５４から５６の何れか１項に記載されている方法。
【請求項７５】
画像のコントラストが、正のコントラストの使用を通じて増強される、請求項１から７４の何れか１項に記載されている方法。
【請求項７６】
コントラストが、負のコントラストの使用を通じて増強される、請求項１から７４の何れか１項に記載されている方法。
【請求項７７】
多孔質ケイ素を含み又は実質的に多孔質ケイ素からなり又は多孔質ケイ素からなり、及び２以上の治療様式を用いて画像化可能である又は２以上の治療様式を用いて画像化される生物分解可能な造影剤を、ヒト又は動物対象に投与することにより、画像のコントラストが増強される、ヒト又は動物対象を画像化する方法。
【請求項７８】
生物分解可能な造影剤が組織マーカーである、請求項７７に記載されている方法。
【請求項７９】
生物分解可能な造影剤が分子造影剤である、請求項７７に記載されている方法。
【請求項８０】
生物分解可能な造影剤が、ヒト又は動物の脈管構造系、呼吸系、リンパ系、消化系、神経系、生殖系、腎臓／泌尿系の１つ又はそれ以上における使用に適した造影剤である、請求項７７に記載されている方法。
【請求項８１】
多孔質ケイ素造影剤の完全な生物分解が投与後２９日以内に起こる、請求項７７から８０の何れか１項に記載されている方法。
【請求項８２】
造影剤が３以上の治療様式で画像化可能である又は画像化される、請求項７７から８１の何れか１項に記載されている方法。
【請求項８３】
造影剤が４以上の治療様式で画像化可能である又は画像化される、請求項８２に記載されている方法。
【請求項８４】
治療様式が、Ｘ線、ＣＴ、γシンチグラフィー、ＰＥＴシンチグラフィー、光学的影像法、蛍光影像法、熱的影像法、赤外線、超音波、ＭＲＩから選択される、請求項７７から８３の何れか１項に記載されている方法。
【請求項８５】
治療様式が、Ｘ線、ＣＴ、超音波及びＭＲＩから選択される、請求項８４に記載されている方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、幅広い画像化技術又は治療様式の１つ又はそれ以上と組み合わせて使用するための造影剤としての、ケイ素、特に多孔質ケイ素（ｐＳｉ）の使用に関する。特に、ケイ素造影剤は、脈管構造、呼吸系、消化系、リンパ系、筋肉骨格系、生殖系、神経系及び腎臓／泌尿系などの、ヒト又は動物の循環系及び他の臓器系において使用するのに並びに皮膚及びその他の組織に印を付けるのに適した造影剤として使用され得る。ケイ素造影剤は、分子画像化法における使用にも適している。
【背景技術】
【０００２】
造影剤とは、多様な画像化技術の何れか１つを用いて生成された画像中の体内構造の可視性、特にコントラストを改善するために使用される材料である。これらの技術又は治療様式には、Ｘ線、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、シンチグラフィー、蛍光及び超音波が含まれるが、これらに限定されない。
【０００３】
造影剤は、身体又は身体の一部（臓器又は組織など）を画像診断又は治療的処置のために正しい配置又は視野に、正確に配置するためにも使用され得る。
【０００４】
造影剤を可視化し、特定の治療様式下で他の解剖学的構造に対してコントラストを与えるために、造影剤の具体的な生物物理学的特性が活用されている。使用されている造影剤の特性の種類には、例えば、Ｘ線とともに使用する場合、造影剤の密度及び重量、超音波中で使用する場合、造影剤が発する超音波エコー、並びに磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で使用する場合、正常な組織と比べた造影剤の磁気特性が含まれる。
【０００５】
造影体の１つの周知の種類は硫酸バリウムを基礎とし、これは、不透明な白色構造を与えるために、幅広い成分と混合され得る。硫酸バリウムは、Ｘ線又は類似の放射線などの電磁放射の透過を妨げ、又は減弱させるので、放射線不透過化であるといわれる。硫酸バリウムは、消化管の中で使用され、従って、通常、嚥下され、又は浣腸として投与される。
【０００６】
造影剤の他の公知の種類は、ヨウ素を基礎としている。イオヘキソール、イオジキサノールその他多くの造影剤は、一般的に、無色透明な水溶液として入手可能である。多くの近代的なヨウ素化された造影剤は、体内のほぼ全ての場所で使用することが可能である。これらは、静脈内で使用されることが最も多いが、様々な目的のために、動脈内、包膜内及び腹内、すなわち、腹腔内でも使用することも可能である。
【０００７】
記載されている造影剤は、針（微小針を含む。）、カテーテル、噴霧器を介して投与することができ、粒状物、エアロゾール、液体又は固体形態であり得る。これらは、開腹手術又は腹腔鏡操作中にも使用され得る。
【０００８】
現在、幅広い画像化技術を使用することが可能である。公知の医学的画像化技術及びシステムの例には、Ｘ線、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、Ｘ線画像法、超音波、経頭蓋カラードップラー法、ポータルフィルム画像化装置、電気的ポータル画像化装置、電気インピーダンストモグラフィ（ＥＩＴ）、脳電気活動マッピング（ＢＥＡＭ）、電磁的脳造影法（ＭＥＧ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）及び単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁場源映像法（ＭＳＩ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、熱的画映像法、赤外線画像法、光学的映像法、蛍光映像法、レーザー光学的映像法、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、磁気共鳴マンモグラフィー（ＭＲマンモグラフィー）、電位断層撮影法（ＥＰＴ）、磁気共鳴血管造影法（ＭＲＡ）、動脈造影剤注射血管造影法及びデジタル差分血管造影法などの核医学（ＮＭ）が含まれる。これらの技術の幾つか、例えば、ＰＥＴとＭＲＩ、ＰＥＴとＣＴ、ＳＰＥＣＴとＣＴは組み合わせることも可能である。これらの技術は、侵襲的外科技術を必ずしも行う必要なしに、ヒト及び動物の身体の一部の解剖的構造の可視化の改善を医療従事者にもたらした。ＭＲＳ、ＭＥＧ及びＰＥＴなどの幾つかの技術は、解剖学的な組織情報ではなく、機能的な組織情報を臨床医に提供する。より高度な技術の幾つかは、Ｘ線（例えば、マンモグラフィー及び蛍光透視）、超音波及びビデオ映像法など、より伝統的な画像化治療様式とも一体化される。
【０００９】
画像を取得し、解剖学的な構造を作製及び分析し、組織機能を評価するために、上記画像診断様式を使用することは、多くの医学的手法において、ますます顕著なものとなっている。例えば、神経外科の分野では、手術を行う前に、ＣＴ画像診断システムを用いて、患者の頭部及び脳の三次元画像を形成し得る。ＣＴ画像は、手術及び何れかの手術を計画するための三次元基準枠を確立する際に、外科医によって使用され得る。さらに、ＭＲＳ及びＰＥＴから得られた機能的データは、解剖代謝マップを作製するために、三次元解剖学的マップに組み合わせることが可能である。これらの画像診断様式は、病変又は異常な組織の他の領域を特定し、計画し、進行段階を決定し、治療し、モニタリングするために、腫瘍学の分野でも使用されている。例えば、乳房の病変の診断及びモニタリングにおいて現在使用されている画像診断様式には、マンモグラフィー、超音波が含まれ、より最近では、ＭＲＩ及び／又はＭＲマンモグラフィーが含まれる。これらの画像診断様式は、例えば、化学療法、手術及び放射線療法による病変の治療を評価する際に使用され得る。例えば、患者を化学療法で治療する場合には、病変を破壊するために、薬物が患者の体内に導入される。この治療の間、特定の治療部位の画像の系列を経時的に比較することによって、治療又は症状の進行を追跡するために、様々な画像診断様式を実施し得る。画像から得られた位置情報は、病変部位における医学的処置の実行前及び／又は実行中に使用され得る。外科的方法によって病変が除去された後には、病変除去部位及び患者の状態をモニターするために前記部位及び／又は全身を画像化する上で、１つ又はそれ以上の画像診断様式が有用であり得る。除去された試料の画像化は、目的の病原が首尾よく除去され、外科的試料内に含有されているか確かめるためにも使用することが可能である。
【００１０】
これらの画像診断様式は、放射線療法において使用され得る。放射線療法では、例えば、直線加速器を使用して、病変にＸ線、プロトン又は電子放射を当てる。放射線療法では、治療後に首尾よい結果を達成する上で、幾何学的な正確性が重要な要因である。放射線療法の目的は、健康な組織への照射を最小限に抑えながら、新生物又は癌性病変などの特異的領域を標的とすることである。病変部位を正確に標的とし、健康な組織を回避する上で重要な要因は、放射線を発する装置に対して患者を適切に配置することである。このような画像診断は、患者の位置決めに関して複数のデータ群を提供し得、複数の治療にわたって、患者の位置決めを改善し得るので、１つ又はそれ以上の画像診断様式を使用することが、放射線療法のために患者を適切に配置する上で重要な要素となっている。
【００１１】
非侵襲的医学的操作のためにこれらの様々な画像診断様式を使用する上で益々重要度が増している要因は、患者の身体の一部又は解剖学的部位についての位置情報を得るために、画像を作製し、解釈し、比較し、融合し、及び／又は統合する能力である。このような「身体マッピング」又は「マルチ治療様式画像融合」技術は、ある技術を実施すべき正確な位置を正確に決定するために、身体上又は身体内の様々なデータ点又は位置決定手段を使用する。例えば、放射線療法のための身体位置決め技術では、しばしば、放射線療法の前に患者の身体の基準画像を撮影し、次いで、放射線療法を実施するごとに、患者を適切な位置に配置するために、その後得られた患者の身体位置の画像と基準画像を視覚的に比較し、又は電気的に統合若しくは合成する。
【００１２】
組織マーカーなどの造影剤は、周囲の組織に対して、陽性又は陰性のコントラストを与えることができる。陽性のコントラストとは、組織のより暗い背景の影の上に、より明るいコントラストの影としてマーカーが検出可能な状況を表すのに対して、陰性のコントラストとは、組織のより明るい背景の影の上に、より暗いコントラストの影としてマーカーが検出可能な状況を表す。例えば、先述されているように、造影剤の１つの周知の種類は硫酸バリウムを基礎とし、これは、不透明な白色混合物を与えるために、幅広い成分と混合され得る。硫酸バリウムは放射線不透過であり、これは、硫酸バリウムが、Ｘ線又は類似の放射線などの電磁放射の透過を妨げ、従って、陽性のコントラストを与えることを意味する。大腸の検査で使用される場合には、硫酸バリウムは、しばしば、空気と組み合わせて使用される。腸内の空気は、腸壁を被覆する硫酸バリウムに対して陰性のコントラストを与えることによって、腸粘膜表面の可視化を改善する。陽性及び陰性のコントラストは、組織マーカーなどの造影剤の使用に関して等しく有用であり得る。
【００１３】
ＭＲＩでは、造影剤は、緩和時間を変化させることによって、生成された画像中のより大きなコントラストを通じて、異なる組織間の差又は正常組織と異常組織間の差を増大させるために、画像化されている解剖学的又は機能敵領域に導入される化学的物質である。ＭＲＩ造影剤は、それらの注入後における緩和時間の異なる変化によって分類される。
【００１４】
陽性の造影剤は、Ｔ１緩和時間の減少を引き起こす（すなわち、Ｔ１重み付けされた画像上でのシグナル強度の増加）。陽性の造影剤は、ＭＲＩ上では明るく見え、典型的には、しばしば、それらの活性成分として、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含有する小分子量化合物である。これらの元素の全てが、それらの外殻中に不対電子スピンを有しており、長い緩和能を有する。ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテリドール及びガドテル酸メグルミンなどの造影剤は、中枢神経系及び完全な身体に対して使用される。具体的には、肝臓の病変に対してはマンガホジピール三ナトリウムが使用され、中枢神経系に対してはガドジアミドが使用される。
【００１５】
ＭＲＩ上で主として暗く見える陰性の造影剤は、超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）としばしば称される小さな粒子状凝集物である。これらの造影剤は、主に、より短いＴ１及びＴ２緩和時間をもたらすスピン緩和効果（局所的な磁場不均一性）をもたらす。ＳＰＩＯ及び超小型超常磁性酸化鉄（ＵＳＰＩＯ）は、通常、何千もの鉄原子及びポリマー（例えば、デキストラン、ポリエチレングリコール）の殻を含有する結晶性酸化鉄のコアからなり、極めて高いＴ２緩和能をもたらす。３００ｎｍより小さなＵＳＰＩＯは、大幅なＴ１緩和を引き起こす。
【００１６】
陰性のコントラストは、ＭＲＩにおけるシグナル欠損とも称され得る。固体乾燥物体のＭＲＩ画像は、濃い陰性のコントラスト又は組織内の黒いシグナル欠損として表れる。これは、陽性のコントラストを産生するために、ＭＲＩが、水などの分子状可動性水素が結合している分子の存在を必要とするからである。固体乾燥物体はシグナルを返還せず、従って、シグナル欠損又は陰性のコントラストに見える。
【００１７】
陰性の造影剤の別のグループ（すなわち、それらは、ＭＲＩ上で暗く見える。）は、ペルフルオロカーボンなどのペルフルオロ化学物質である。それらの存在は、ＭＲＩ中のシグナルに必要な水素原子を除外する。
【００１８】
複数の画像診断様式を用いた操作に造影剤を使用する上での１つの困難は、１つの画像診断様式（例えば、Ｘ線）において検出可能であり、該画像診断様式と適合性がある造影剤（組織マーカー）などは、別の画像診断様式（例えば、ＭＲＩ）においては、検出不能であり、又は非適合性であり得るということである。あるいは、マーカーは検出可能であり得るが、ある種の画像診断様式によって形成された画像に大幅なゆがみを引き起こし、又は画像を妨害し得る。さらに、ある種のマーカーは、ＭＲＩなどのある種の画像診断様式に曝露された患者に、安全上のリスクをもたらし得る。
【００１９】
例えば、チタンマーカー又はステンレス鋼などの慣用のマーカーは、Ｘ線及び他の非磁場画像診断様式中で検出可能であり、Ｘ線及び他の非磁場画像診断様式と適合性があり得るが、ＭＲＩなどの磁場画像診断様式を用いて作製された画像とは適合性がない場合があり得る。より具体的には、ＭＲＩの最中に付与される磁場と、マーカーの磁気的特性及び／又は伝導特性の相互作用は、画像のゆがみを引き起こし得る。画像のゆがみ及びマーカーの加熱は、強磁性材料、常磁性材料又は高い磁化率を有する他の材料を含有するマーカーで顕著である。これらの材料は、体内でのマーカーの運動など、外部磁場又は付与された磁場へのマーカーの曝露に伴う安全上のリスクももたらし得る。
【００２０】
複数の画像診断様式を用いた操作のために造影剤を使用する上での別の困難は、２つ以上の画像診断様式（例えば、Ｘ線及び超音波）において検出可能であり、２つ以上の画像診断様式と適合性がある造影剤（組織マーカー）などは、さらに別の画像診断様式（例えば、ＭＲＩ）においては、検出不能であり、又は非適合性であり得るということである。さらに、造影剤が２つ以上の治療様式下で可視的である場合には、前記マーカーは、その成分物質の効果によって、完全には生物分解性でなく、又は生物再吸収可能ではない場合があり得る。あるいは、マーカーは2以上の治療様式を用いて検出することが可能であり得るが、他の画像診断様式によって、形成された画像に大幅なゆがみが引き起こされ、又は画像が妨害され得る。
【００２１】
例えば、現在使用可能な幾つかのマーカーは、可視性並びにＸ線及びその他の画像診断様式との適合性を確保するために、金属と生物分解可能なポリマーの組み合わせを使用し得るが、完全に生物分解可能でなく、又はＭＲＩなどの磁場画像診断様式によって作製された画像と適合性がない場合があり得る。
【００２２】
完全に生物分解可能であり得るが、なお、多様な画像診断様式中において検出可能であり、及び多様な画像診断様式と適合性があり得、ある種の状況において、磁場画像診断様式と非磁場画像診断様式を用いた場合に、様々な医学的手法おいて使用するために、１つ又はそれ以上の画像診断様式からの画像が取得され得るような造影剤を提供することが有利である。
【００２３】
多くの画像診断様式下において可視的であり、唯一の成分又は実質的に１つの成分から構成される造影剤を提供することも有利である。
【００２４】
上述のように、組織マーカーは、造影剤の一種と見ることができる。一般的に、組織マーキングは、病気の進行若しくは発達若しくは治療をチェックするために、その位置を再度訪れることができるようにするために、又は同じ部位での再治療を可能とするために、組織又は臓器中の特定の位置など体内の位置に印を付ける方法である。例えば、組織除去又は生検の部位に正確に印を付けて、例えば、問題の組織の状態をモニターし、又はさらなる生検を実施するために、所望であれば、その後同一部位に戻ることができるように、生検又は他の組織除去操作の間に、組織マーキングを使用することが可能である。組織マーカーは、広く、組織マーカーが投与又は植え込まれた場合に、移動せず、又は同じ位置中に実質的に留まる造影剤の一種と見ることができる。組織マーカーは、ある期間にわたって生物分解可能であり、身体によって安全に再吸収されることが望ましい場合が多い。
【００２５】
ある種の医学的症状を診断及び治療する際には、組織の試料又はサンプルを分析のために採取する生検を実施することが望ましい場合が多い。生検及びその後の検査による組織試料の取得は、典型的には、癌及びその他の悪性腫瘍の診断において、又は疑わしい病変若しくは腫瘍が悪性でないことを確認するために使用される。これらの診断検査及び／又は調査から得られた情報は、しばしば、適切な手術手法又は治療の他の経過に対する治療計画を立案するために使用される。
【００２６】
多くの事例において、試料を採取すべき疑わしい組織は、ヒト乳房内部など、皮下部位中に位置する。組織試料のこのような採取は、回復手術技術によって、又は特殊な生検装置及び技術の使用を通じて実施され得る。患者の身体中への外科的侵入を最小限に抑えるために、蛍光透視、超音波影像法、Ｘ線、ＭＲＩ又は画像診断技術の他のあらゆる適切な形態を用いて操作を映像化しながら生検試料を抽出するために、生検針などの小さな装置を体内に挿入することが望ましいことが多い。組織のマーキングは、生検操作などの幅広い操作において有用であり得る。特に、組織のマーキングは、大腸、直腸、前立腺、乳房、脳、腎臓、肝臓、肺、骨、中咽頭、皮膚、リンパ節、脾臓、副腎、精巣、卵巣、尿管、神経、膀胱、心臓、脾臓、及び筋肉を含む軟組織全般を含む生検操作において有用であり得る。生検によって採取された組織試料の検査は、全ての癌、最も一般的には、乳癌、直腸結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、皮膚癌（悪性黒色腫など）及び肺癌の診断及び治療において重要である。
【００２７】
病変の証拠が生検中に除去されることが、現代の乳房生検において時折見られる。組織の全ての痕跡を除去することによって、特定のための特徴もその部位から除去され、後に、当該部位を再度チェックするために、同じ場所に戻ることを困難にしてしまう。コア生検時に、悪性である可能性がある乳房のしこり又は微小カルシウム沈着のクラスターを除去することによって生じるこの問題は、生検操作直後又は生検操作時に組織マーカーを配置することによって対処することが可能である。悪性腫瘍が確定された場合に生検部位の位置決定を補助することにより、元の病変に伴うマンモグラフィーの知見が完全に除去された場合でさえ、同じ部位に戻り、場合によって、手術による切除などの治療を続いて実施できるようにするために、マーカー、例えば、放射線不透過材料を使用することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
造影剤の多くの種類が利用可能であるにもかかわらず、脈管構造などヒト又は動物の循環系並びに呼吸系、リンパ系、神経系、腎臓／泌尿系、生殖系及び消化系などの他の系において使用するための造影剤として使用するための造影剤など、別の及び／又は改善された造影剤に対して継続的な需要が存在する。特に、多様な治療様式及び治療様式の組み合わせ下において画像化可能であり、従って、可視的であり、並びに幅広い医学的治療及び診断法において使用され得る造影剤に対する継続的な需要が存在する。公知の造影剤の多くは、例えば、それらの物理化学的及び毒性特性及び／又はそれらのコスト及び入手可能性に基づく限界を秘めている。
【００２９】
本発明は、１つには、ケイ素、特に多孔質ケイ素が、幅広い治療様式（治療様式の組み合わせを含む）下で、画像化可能であるという知見に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
発明の要旨
本発明の第一の態様によれば、ケイ素を含む造影剤をヒト又は動物対象に投与することによって、画像のコントラストが増強される、ヒト又は動物対象を画像化する方法が提供される。
【００３１】
画像のコントラストの増強は、陽性及び／又は陰性のコントラストの使用を通じて行い得る。
【００３２】
本発明のさらなる態様によれば、ヒト又は動物対象を画像化することを含み、ケイ素を含む造影剤の投与によって画像のコントラストが増強される、ヒト又は動物対象中での診断及び／又はモニタリング及び／又は治療の方法が提供される。診断及び／又はモニタリング及び／又は治療は、典型的には、疾病、症状又は傷害の１つ又はそれ以上に関連し得る。治療自体を、モニタリングに供し得る。
【００３３】
造影剤は、ヒト又は動物の循環系、特に、脈管構造、呼吸系、リンパ系、生殖系、腎臓／泌尿系、消化系、神経系の１つ又はそれ以上において使用するための造影剤として使用に適した形態であり得、従って、本発明のさらなる態様は、ケイ素を含む造影剤をヒト又は動物対象に投与することによって、画像のコントラストが増強される、循環系、例えば、脈管構造系、呼吸系、リンパ系、腎臓／泌尿系、生殖系、消化系、神経系の１つ又はそれ以上を含むヒト又は動物身体系を画像化する方法を提供する。
【００３４】
脈管構造は、全身に血液を運搬する血管に関連するものとして定義される。脈管構造には、大動脈から動脈、毛細血管及び流出静脈まで、身体の全ての血管が含まれる。脈管構造は、心臓及び心房に始まり、心臓及び心房で終わり、脳、肺及び腎臓などの様々な臓器系の様々な分岐ネットワークが含まれ、心臓自体の血管も含まれる。
【００３５】
また、造影剤は、組織マーカーとしての使用に適した形態、例えば、ペレットの形態であり得、従って、さらなる態様によれば、本発明は、ケイ素を含む組織マーカーの送達を含む、解剖学的部位を組織マーキングする方法を提供する。
【００３６】
特に、組織マーカーは、生検の部位に印を付け得る。他の造影剤とは異なり、組織マーカーは、一旦、配置されたら、可能な限り移動すべきではく、好ましくは、不動である。
【００３７】
組織マーカーは、顆粒及び／又は粒子の形態であり得る。顆粒及び／又は粒子は、半固体、粘性又はゼラチン状担体を通じて、懸濁又は分散され得る。手術操作によって作り出された組織空洞部を充填するために、又は治療のための組織の容積を描出するために、又は治療をモニタリングするために、懸濁液及び／又は分散液を使用し得る。
【００３８】
好ましくは、印が付される組織には、大腸、直腸、前立腺、乳房、脳、腎臓、肝臓、肺、骨、中咽頭、皮膚、リンパ節、副腎、精巣、卵巣、尿管、神経、膀胱、心臓、脾臓及び、筋肉を含む軟組織全般の１つ又はそれ以上が含まれる。
【００３９】
造影剤は、例えば、患者の体内に不用意に放置された手術道具の画像を与えるために、又は患者内に故意に挿入された手術用インプラント若しくはその他の物体の画像を与えるために、位置決め補助具の形態であり得る。適切な例には、冠動脈又は食道ステント、肋間チューブ、気管内チューブ、経鼻胃管、静脈内カニューラなど、又は整形インプラントの一部が含まれる。放射線不透過の又は超音波可視的マーキングを含めることによって、挿入の間に、製品が正しい位置に配置されたことが確認される。
【００４０】
本発明のさらなる態様によれば、液体又はゼラチン状又はコロイド状ゲル担体中に、造影剤の投与可能な溶液又は懸濁液を調製するための指示書と一緒に、造影剤の適切な量と、及び液体又はゼラチン状又はコロイド状ゲル担体の別個の容量とを含み、前記造影剤がケイ素を含む、パック又はキットが提供される。あるいは、造影剤は、溶液又は懸濁液中に既に存在する状態で提供され得る。懸濁液又は溶液は、バイアル、注射器、カプセル、経鼻スプレー、経口スプレー又は他の標準的なパッケージ中に詰められ得る。造影剤は、好ましくは、多様な治療様式の１つ又はそれ以上を用いた画像化に適した形態である。組織マーカーとして使用する場合、造影剤は、ペレットの形態であり得る。
【００４１】
本発明は、試料がヒト又は動物の体外での画像化に供される、本発明の様々な態様に係る画像化及び／又は診断の方法も記載する。これには、ヒト若しくは動物の身体から試料が取り出される状況又はヒト若しくは動物の体外で試料が作製される状況が含まれる。例えば、乳房の病変に印を付けるために使用される本発明の組織マーカーは、手術の間に除去することが可能であり、病変を確認するために、Ｘ線又は超音波などの適切な治療様式を用いて画像化された外科標本が首尾よく取り除かれた。
【００４２】
本発明のさらなる態様によれば、ヒト又は動物の身体の画像化で使用するためのケイ素を含む造影剤を含む組成物が提供される。
【００４３】
本発明のさらなる態様によれば、ヒト又は動物の身体の画像化用医薬の製造における、ケイ素を含む造影剤の使用が提供される。
【００４４】
本発明のさらなる態様によれば、造影剤としてのケイ素の使用が提供される。
【００４５】
本発明は、ヒト又は動物の身体の分子的画像化での使用に適する様式で、造影剤が修飾されている、画像化及び／又は診断の方法も記載する。このような修飾は、目的の組織を標的とする画像化プローブ又は特異的分子とともに造影剤を組み合わせること、又はタグ標識することを含み得る。これには、目的の組織を標的とする造影剤に付着された画像化プローブ又は特異的分子の組み合わせが含まれ得る。
【００４６】
造影剤は、広範な治療様式の１つ又はそれ以上に供された場合に検出可能であり、従って、本発明の画像化及び／又は診断方法は、広範な治療様式の１つ又はそれ以上の使用を含み得る。これらの治療様式には、例えば、Ｘ線、ＣＴ、γシンチグラフィー、ＰＥＴシンチグラフィー、光学的影像法、蛍光影像法、温熱影像法、赤外線、超音波、ＭＲＩを含む治療様式又はこれらからなる治療様式が含まれる。治療様式の好ましい組み合わせには、ＣＴと超音波；Ｘ線と超音波；ＣＴとＭＲＩ；ＭＲＩと超音波；ＰＥＴシンチグラフィーとＣＴ；γシンチグラフィーとＣＴ；ＰＥＴシンチグラフィーとＭＲＩ；γシンチグラフィーとＭＲＩを含む組み合わせ、又はこれらからなる組み合わせが含まれる。この文脈において、「組み合わせ」とは、特定の治療と関連して、同時若しくは実質的に同時に若しくは順次に画像を獲得すること、又は２つの治療様式から得られた結果が、合同研究中に融合されるハイブリッド画像を獲得することを意味するために使用され得る。合同研究中への融合（ハイブリッド画像化とも称される。）は、各画像化治療様式内の別個の知見に基づいて、改善された局在化及び／又は強化された情報を与えるために、２つ又はそれ以上の画像化データ群が、標準的な解剖学的容積中に統合されるソフトウェア及び／又はハードウェアを使用する。
【００４７】
これらの治療様式は、パック又はキットに関する本発明の態様においても有用である。
【００４８】
本発明の温熱映像法の使用は、その使用が、画像化されている対象又は試料の温熱伝導度及び／又は隣接する領域の拡散性の差を生じる１つ又はそれ以上の治療様式と組み合わせて使用される場合に特に有用であると考えられる。対象又は試料の照射を通じて生じた小さな温度差は、温熱画像化物質と組み合わせて使用されると、コントラストを生じる。ケイ素造影剤の適切な選択的加熱をもたらし得る治療様式の例には、Ｘ線及びパルス化された光学的励起が含まれる。周囲組織の適切な選択的加熱をもたらし得る治療様式の例には、超音波及び近赤外線励起が含まれる。その全ての態様において、本発明に従えば、１つ又はそれ以上の治療様式の使用による、温度の小さな変化を検出するために１つ又はそれ以上の治療様式と組み合わせて温熱映像法を使用することも、ケイ素を含む造影剤又はケイ素を含有する造影剤に対してだけでなく、一般的に、造影剤に対して適用することが可能である。これは、組織マーカーに対して特に当てはまる。
【００４９】
本明細書において使用されるように、ヒト若しくは動物の身体又は対象という表記は、その全体又は一部を含み得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
造影剤
造影剤は、ケイ素からなり、ケイ素を含み、又は実質的にケイ素からなる。
【００５１】
本明細書において使用される「ケイ素」という用語は、別段の記載がなければ、固体原子状ケイ素を表す。疑念を回避するために、別段の記載がなければ、「ケイ素」という用語は、シリカ、ケイ酸塩又はシリコーンなどのケイ素含有化学化合物を含まないが、これらの材料と組み合わせて使用され得る。ケイ素は、約９８から９９．９９９９９９％純粋、好ましくは、９９から９９．９９９％純粋、さらに好ましくは９９．９から９９．９９９％純粋であり得る。
【００５２】
本発明における使用に適したケイ素の物理的形態は、非晶質ケイ素、単結晶ケイ素及び多結晶ケイ素（ナノ結晶ケイ素（その粒子サイズは、典型的には、１から１００ｎｍを採る。）を含む。）、バルク結晶ケイ素並びにこれらの組み合わせから選択され、又はこれらを含み得る。本発明における使用に適したケイ素の上記種類の何れもが、多孔質ケイ素（「ｐＳｉ」と表記され得る。）を形成するために、多孔化され得る。ケイ素は、例えば、染色食刻法、気体食刻法を用いて表面多孔化され得、又は、陽極処理技術を用いて、さらに大幅に多孔化され得る。本発明において使用するための多孔質ケイ素の好ましい形態は、メソポーラス、細孔性又はマクロポーラスケイ素である。細孔性ケイ素は、２ｎｍ未満の直径を有する孔を含有し、メソポーラスケイ素は、２から５０ｎｍの範囲の直径を有する孔を含有し、マクロポーラスケイ素は、５０ｎｍを超える直径を有する孔を含有する。多孔質ケイ素の密度は、多孔度を調整することによって容易に調節し得るので、本発明の造影剤としの多孔質ケイ素の使用は、とりわけＸ線の使用との組み合わせにおいて特に有用である。ケイ素は、例えば、バルク及び多孔質ケイ素の組み合わせを含み得る。これは、部分的な多孔化によって、及び／又はケイ素の異なる形態を組み合わせることによって達成し得る。
【００５３】
好ましくは、ケイ素は、生物分解可能であり、又は再吸収可能である。これは、幅広い生理的環境の何れの１つにおいても、一定の時間にわたって、ケイ素が溶解することを意味し、その副産物は、身体によって排泄され得るケイ酸である。生物分解可能なケイ素又は再吸収可能なケイ素が分解する速度は、ある程度、具体的な用途及び投与の様式に依存する。特に多孔質ケイ素の生物分解可能性又は再吸収可能性は、多孔質の程度及び／又は表面修飾の性質など多数の要因に依存し、従って、然るべく調整することが可能である。賦形剤が存在する場合、賦形剤の選択も、分解の速度に影響を与え得る。再吸収可能なケイ素の例は、メソポーラスケイ素である。別の要因は、一般に、生物分解するために一定の幅より小さい多孔質マトリックス中でのケイ素の壁の厚さである。ケイ素の総合的な多孔度に依存するのみならず、孔の形態、すなわち、孔のサイズと形状が重要な要因である。ケイ素が生物分解可能であるために、ケイ素は、好ましくは、１００ｍ２ｇから２６００ｍ２／ｇの範囲の表面積を有する。ヒト又は動物の循環系中での使用に適したメソポーラスケイ素組織マーカー及びメソポーラス微粒子造影剤の場合、１００ｍ２ｇから７００ｍ２／ｇの範囲である。ヒト又は動物の循環系中での使用に適した非多孔質ナノ粒子造影剤の場合には、表面積は、１０から２６００ｍ２／ｇの範囲である。ＢＥＴ表面積は、「Ｂｒｕｎａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６０，ｐ３０９，１９３８」に記載されているＢＥＴ窒素吸着法によって測定される。ＢＥＴ測定は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，Ｇｅｏｒｇｉａ３００９３から購入できるＡｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ  Ａｎａｌｙｓｅｒ（ＡＳＡＰ２４００）を用いて行われる。試料は、測定の前に、最低２時間、３５０℃、真空下で、脱気される。
【００５４】
本発明での使用に適した造影剤は、生物活性ケイ素を含み得る。生物活性材料は、生きた組織と高度に適合的であり、特異的な生物学的応答を惹起することによって、組織と結合を形成することができる。生物活性材料は、表面反応性生物材料とも称され得る。生物活性ケイ素は、ナノ構造を含み、このようなナノ構造には、（１）細孔性ケイ素、メソポーラスケイ素（何れも、単結晶ケイ素、多結晶ケイ素又は非晶質ケイ素であり得る。）、（２）ナノメートルサイズの粒子を有する多結晶ケイ素、（３）非晶質又は結晶であり得るケイ素のナノ粒子が含まれる。好ましくは、生物活性材料として使用する場合、ケイ素は細孔性である。
【００５５】
特に、治療様式蛍光影像法の使用に関しては、ケイ素（特に、ナノ構造化されたケイ素）の光発光性特性を活用し得る。ケイ素の構造的及び発光特性は、Ｃｕｌｌｉｓらによって、「Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．，ｖｏｌ．８２，ｐｐ９０９−９６５，１９９７」中に記載されている。発光のピーク波長は、可視及び／又は近赤外線、すなわち、４００ｎｍから１１００ｎｍ、好ましくは７００ｎｍから１１００ｎｍに対応する範囲に存在し得る。造影剤からの発光は、光ファイバーをベースとした内視鏡などの標準的な医学的光電気装置を用いて励起及び検出されることが可能である。従って、有利には、ケイ素は、生物分解可能であり、且つ光発光性であり得る。
【００５６】
発光性の多孔質ケイ素は、光電子工学におけるその応用に関して、並びに毒素及び病原体検出のためのセンサー基質として、主に研究されてきた。本発明は、生きた生物又は生きた生物から得られた組織のインビボ及びエキソビボ光学的影像法のための造影剤としての、発光性の多孔質ケイ素の使用を記載する。
【００５７】
多孔質ケイ素は、近赤外線から紫外線に至るまで、幅広いスペクトルにわたって、室温で、効率的な光発光を発するが、特に、近赤外線（ＩＲ帯）及び可視スペクトル（Ｓ帯）のより低い赤色部分から黄色部分にかけて、特に、強く発することが知られている。室温でのＩＲ光発光は、酸化されていない多孔質ケイ素に対しては、低い量子効率を有するが、多孔質ケイ素が酸化されている場合には、ずっと強く、通例、０．１％を超える放射効率を与える。「Ｌ．Ｔｓｙｂｅｓｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  Ｂ  ｖｏｌ．５４，１９９６」を参照されたい。酸化された多孔質ケイ素及び酸化されていない多孔質ケイ素のＳ帯出力発光は、青色からＵＶの光励起下において効率的であり（Ｊ．Ｃ  Ｖｉａｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂ（ＵＳＡ）Ｖｏｌ．４５，（１９９２）参照）、赤外線多光子励起下では、より弱い（Ｊ．Ｄｉｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂ（ＳＡ）Ｖｏｌ．５２（１９９５）参照）。スペクトルのより低い赤色末端における発光の光発光減衰時間は、通例、１００から１５０μ秒である（Ｐ．Ｄ．Ｊ．Ｃａｌｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｏｎｄｅｎｓ．Ｍａｔｔｅｒ（ＵＫ），ｖｏｌ．５，Ｌ９１−９８（１９９３）参照）。
【００５８】
多孔質ケイ素光発光の基礎に関する詳細な総説は、「“Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｓｉｌｉｃｏｎ”，Ａ．Ｇ．  Ｃｕｌｌｉｓ，Ｌ．Ｔ．Ｃｈａｎｈａｍ  ＆  Ｐ．Ｄ．Ｊ．Ｃａｌｃｏｔｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ａｕｇｕｓｔ  １９９７」に記載されている。発光の機序は、なお議論の対象となっているが、光放射は、食刻後に残存するナノメートル規模のケイ素構造中に、電子−ホール対が空間的に限局することによるものであることが一般に同意されている。従って、光発光性の多孔質ケイ素を作製するためには、これらのナノ構造をもたらすあらゆる製作機構が十分である。
【００５９】
インビボ画像化用の多孔質ケイ素の理想的な発光ドーパントは、ルシフェラーゼ及びエコーリンなどの化学発光性タンパク質、緑色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質などの蛍光タンパク質である。有用なドーパントは、タンパク質に限定されず、希土類などの無機のドーパント及びフルオレセインなどの有機分子の幅広い範囲からも選択され得る。適切なドーパントは、調査されている生物系と適合的であり、放射された発光の波長は、周囲組織を貫通する性質を有しており、生物の外側から画像化することが可能である。
【００６０】
生きた組織、特に、皮膚及び皮下層は、近赤外線、特に、６００から１８００ｎｍの波長の光に対して、相対的に透過性であり、従って、これは、多孔質ケイ素光発光の発光性ドーパントを選択し、又は多孔質ケイ素の光発光の微調整を行うのに理想的な範囲を構成する。しかしながら、この範囲外の放射体も適切であり得、例えば、ルシフェラーゼは、基質の低濃度でさえ、４８６ｎｍで光を効率的に放射し、従って、ルシフェラーゼのより高い光源相対強度によって、より低い光貫通を相殺する。
【００６１】
本発明での使用に適しており、並びに生体適合性及び／又は生物分解可能である発光性の多孔質ケイ素は、上記技術の何れかを用いて調製し得る。さらに、抗体又は他の認識要素などの分子タグと組み合わされると、生体適合性の発光性多孔質ケイ素粒子は、指向性分子造影剤へと形成され得る。
【００６２】
このような粒子から得られる発光は、エキソビボ光学検出装置によって検出することが可能である。このような装置は、生物内の２から３ｃｍに及ぶ深さから生じる照射を検出するように設計され得、この深さにおいては、介在する組織の散乱効果によって、解像度が、ミリメートルの桁で、相対的に低くなる。この範囲／解像度は、循環系のマッピング、特定の生物活性又は疾病のホットスポットの位置決め、粒子及び薬物の拡散及び放出パターンなど（但し、これらに限定されない。）、診断用画像化の幾つかの形態に適している。
【００６３】
装置のこの種の例は、Ａｌａｍｅｄａ、Ｃａｌｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡのＸｅｎｏｇｅｎ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅによるＸｅｎｏｇｅｎＩＶＩＳ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ及びＬｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅソフトウェアである。Ｘｅｎｏｇｅｎシステムは、スペクトルの赤色領域中で小動物及び臓器を画像化するために、ＣＣＤカメラ、画像化チャンバー及びソフトウェアを一体化する。典型的には、対象組織又は臓器中に蓄積される全身的蛍光発光剤又は標的化された蛍光発光剤を動物に投与した後、動物を固定し、画像化する。
【００６４】
光学顕微鏡を用いて、最大ミクロン範囲までの、ずっと精細な解像度を得ることが可能である。しかしながら、この場合には、画像化の深度は、著しく低下し、典型的には、１ｍｍ未満まで低下する。この範囲／解像度は、真皮層、生検試料及び消化管の裏打ちなどの内部表面の検査など（但し、これらに限定されない。）、診断用画像化にも適している。
【００６５】
本発明によれば、これらの光学的画像化技術は、単独で使用され、又は、補強された診断情報を与えるために超音波、ＣＴ、Ｘ線及びＭＲＩなどの他の画像化治療様式と組み合わせて使用され得る。
【００６６】
強く光発光性の多孔質ケイ素は、陽極処理を行いながら、光、例えば、白色光にケイ素ウェハを曝露することによって調製することが可能である。光の周波数及び強度の変更を、食刻反応剤の変更と組み合わせることによって、発生するピーク光発光波長の「微調整」が可能となる。照射の波長、パターン、強度及び持続時間を厳格に調節することが可能であるので、特に、レーザーの使用が望ましい。使用し得るレーザーの幾つかの例は、Ｎｄ：ＹＡＧレーザー、ＩｎＧａＡｓＰ／ＩｎＰＤＦＢレーザー、ＧａＡｓ／ＧａＩｎＰレーザー、ＣＯ２レーザー、ダイオードポンプ固体状レーザー、フェント秒（ＦＳ）レーザー及びピコ秒（ＰＳ）レーザーである。ケイ素は、陽極処理の期間全体にわたって、光に曝露される必要はない。最終的な孔の形状に応じて、所望される照射は、陽極処理前、陽極処理当初、陽極処理全体にわたる間欠的照射又は陽極処理プロセス全体にわたる継続的照射に限定し得る。ＵＳ６８６４１９０に記載されているように、レーザー光による前照射によって、染色食刻法を用いて光発光性の多孔質ケイ素を作製することもできる。多孔質ケイ素の光発光特性は、多孔質ケイ素表面の製作後処理によって、例えば、メタノール曝露、Ｆ２及びＨ２Ｏ曝露、塩化物塩処理並びに熱的及び化学的酸化によっても、強く影響を受け得る。多孔質ケイ素は、光発光性物質又は化学発光性物質を用いたドーピングによって、発光性とすることも可能である。このようなドーピングは、上述されているドーピング又は表面誘導体化技術の何れによっても達成することが可能である。
【００６７】
ケイ素の正確な形態及び特徴は、ある程度、ケイ素が使用される具体的な用途に依存する。例えば、造影剤は、経口、静脈内又は吸入投与され得る。造影剤が静脈内投与される場合には、ケイ素は、脈管構造、すなわち、血管及び毛細血管を通じて移動可能であることが必要である。
【００６８】
粒子が、気道、腔及び肺の表面上に留まるように、造影剤は、吸入投与に適した形態であり得る。これにより、本発明は、気道、腔、肺及び増殖、閉塞又は変形などの興味がもたれるあらゆる特徴を画像化する方法を提供する。通例、吸入投与は、吸入され、Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ、γシンチグラフィー及び／又はＰＥＴシンチグラフィーなどの技術（但し、これらに限定されない。）を用いて画像化されるエアロゾル製剤中に粒子状多孔質ケイ素（粒子状多孔質ケイ素には、場合によって、粒子の密度を増加させる１つ若しくはそれ以上の添加物が充填され得、及び／又は、粒子状多孔質ケイ素は、性質上、常磁性であり、及び／又は陽電子若しくはγ線放射物質である。）を取り込ませることを含む。エアロゾル製剤は、粒子状多孔質ケイ素を取り込んだ液体担体又は加圧された吸入送達系を用いて、噴霧された溶液の形態であり得る。
【００６９】
さらに、造影剤は、経口投与に適した形態であり得る。このような形態は、好ましくは、生物分解せず、あるいは、吸収され、又は、消化系の一部又は消化系を通じた経路全体について画像化能がより低くされる。通例、経口投与は、経口摂取され、消化系を通過する非消化性製剤中に、粒子状多孔質ケイ素（粒子状多孔質ケイ素には、場合によって、粒子の密度を増加させる１つ若しくはそれ以上の添加物が充填され得、及び／又は、粒子状多孔質ケイ素は、性質上、常磁性であり、及び／又は陽電子若しくはγ線放射物質である。）を取り込ませることを含む。経口投与された製剤を画像化するための適切な治療様式には、Ｘ線、ＣＴ、超音波、ＭＲＩ、γシンチグラフィー、ＰＥＴシンチグラフィーの１つ又はそれ以上（但し、これらに限定されない。）が含まれる。経口製剤は、粒子状の多孔質ケイ素を取り込んだ液体の形態であり得る。あるいは、経口製剤は、粒子状の多孔質ケイ素を取り込んだ半固体材料の形態であり得る。このような半固体製剤は、給餌管（例えば、経鼻胃管、経皮内視鏡胃切開管又は経鼻空腸管）を介して、嚥下又は投与され得る。経口製剤は、摂食、嚥下、胃／腸／大腸の通過を評価するための多数の技術を用いた画像化を可能とする粒子状多孔質ケイ素が食物中に取り込まれた形態であり得る。
【００７０】
泌尿系で使用する場合、尿道、膀胱及び／又は尿管中に配置されたカテーテールを使用して、造影剤を投与し得る。あるいは、脈管構造を介して造影剤を投与し、腎臓から排出させ得る。静脈内又はカテーテル投与された泌尿造影製剤を画像化するための適切な診断様式は、Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、γシンチグラフィー、ＰＥＴシンチグラフィーの１つ又はそれ以上（但し、これらに限定されない。）が含まれる。泌尿カテーテルをベースとした造影製剤は、粒子状多孔質ケイ素を取り込んだ液体の形態であり得る。
【００７１】
リンパ系において使用する場合、造影剤は、好ましくは、粒子の形態であり、前記粒子は、５ｎｍから２μｍの直径、より好ましくは１０から５００ｎｍの直径の範囲である。このサイズの粒子は、リンパネットワークを通じて移動するのには十分小さいが、リンパ節で捕捉され、リンパ節に蓄積するのには十分大きい。
【００７２】
造影剤は、１つ又はそれ以上のさらなる成分を含み得る。例えば、マーカーの造影特性及び／又は造影剤の多治療様式造影特性を強化するために、バリウム及び／又はヨウ素を含むものなど、高密度イオンをケイ素と組み合わせ得る。Ｘ線を使用する造影技術（ＣＴを含む。）を用いて本発明の方法を実施する場合に、これらの成分の添加が好ましい。１つ又はそれ以上の金属は、化学メッキ、電気メッキ、同時圧縮又は同時ミル粉砕（ｃｏ−ｍｉｌｌｉｎｇ）などの幅広い技術を用いて取り込ませ得る。適切な金属には、以下のもの：カドミウム、セシウム、コバルト、銅、ガリウム、鉛、マンガン、モリブデン、ニオブ、ルビジウム、ルテニウム、スカンジウム、テクネチウム、チタン、金、タンタル、イリジウム、白金、タングステン、ロジウム、パラジウム、ストロンチウム、サマリウム、タリウム、ホロミウム、スカンジウム、ジルコニウム、イットリウム、銀、鉄、ガドリニウム、クロム、亜鉛、バリウム、マグネシウム、カルシウム（これらの原子の全ての安定な同位体及び不安定な同位体を含む。）の１つ又はそれ以上が含まれる。他の適切な材料には、ステンレス鋼が含まれる。例えば、鉄、マンガン及びガドリニウムなどの金属イオンは、ＭＲＩ画像化システムと組み合わせて使用するために、ケイ素と組み合わせて使用し得る。
【００７３】
造影剤と組み合わされ得る他の成分には、以下のもの：臭素；炭素；フッ素；水素；ヨウ素；窒素；酸素；セレン；リン；キセノン；塩素（これらの原子の安定な同位体及び不安定な同位体を含む。）の１つ又はそれ以上など、非金属が含まれる。これら及び他の非金属は、造影剤の密度及び造影特性に影響を与え得る。様々な同位体が、ＭＲＳシグナチャー（ＭＲＳ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）に影響を与え、又はＰＥＴを用いた画像化を可能とし得る。
【００７４】
造影剤と組み合わされ得る他の適切な成分には、１つ又はそれ以上の気体が含まれる。好ましい気体は、不活性及び生物適合性（すなわち、生物学的機能に対して有害でない。）である。あらゆる適切な生体適合性気体、気体前駆体又はこれらの混合物を使用し得、気体は、選択された診断様式に関して選択される。好ましい気体は、例えば、以下のうちの１つ又はそれ以上：窒素；酸素；二酸化炭素；水素；酸化窒素；ヘリウム、ネオン、アルゴン、ラドン、キセノン又はクリプトンなどの希ガス又は不活性ガス；放射性気体；過分極されたアルゴンなどの過分極された希ガス；低分子量炭化水素；シクロアルカン；アルケン；アルキン；エーテル；ケトン；エステル；硫黄をベースとした気体；ハロゲン化された気体、好ましくは、例えば、部分的にフッ化された気体又は完全にフッ化された気体（六フッ化硫黄、フルオロ炭化水素、ペルフルオロ炭素、フッ化炭素気体、気相中の他のフッ化されたハロゲン化有機化合物など）などのフッ化された気体及びこれらの混合物を含み得る。好ましい気体には、空気及び空気／ペルフルオロ炭素混合物など、医薬として許容されるあらゆる気体混合物も含まれる。好ましくは、ペルフルオロ炭素気体は、ペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパン及びペルフルオロブタンから選択される。これら及び他の気体は、造影剤の密度及び造影特性に影響を与え得る。様々な同位体が、ＭＲＳシグナチャーに影響を与え、又はＰＥＴを用いた画像化を可能とし得る。
【００７５】
幅広い技術を用いて、さらなる成分が、ケイ素と組み合わされ得る。例えば、多孔質ケイ素の孔内に、又はケイ素粒子の凝集によって形成された孔内に、１つ又はそれ以上のさらなる成分を取り込ませ得る。１つ又はそれ以上のさらなる成分を、ケイ素マトリックス中に取り込ませ得る。
【００７６】
金属添加物は、多数の手段によって、ケイ素造影剤とともに取り込ませることが可能である。例えば、メソポーラス構造内に、金属を均一且つ高濃度で分配させる必要がある場合には、ＷＯ９９／５３８９８（その内容全体が、本明細書に組み込まれる。）に開示されている技術を使用することが可能である。ここで、金属の低融点塩は、溶融されながら、毛細管力によって、材料中に引き込まれる。また、この塩は、その後、より高い温度へ加熱したときに、適切な形態へ分解するように選択される。金属が構造内に低濃度で必要とされる場合には、本構造を湿潤させた後、蒸発される溶液を介して取り込ませることが可能である。金属が、主に、造影体の表面上に存在することが必要とされる場合には、金属は、メソポーラス構造を湿潤させない溶液から沈殿させることが可能である。
【００７７】
さらなる成分は、ケイ素とさらなる成分の総重量の０．０１から２５重量％、好ましくは、０．１から１重量％の範囲の量で添加され得る。さらなる成分がどのようにケイ素に添加されるかという性質に応じて、これは、ケイ素の純度に影響を与え得る。例えば、ケイ素格子中に金属を取り込ませる場合には、これは、ケイ素の純度を低下させ、従って、ケイ素の純度の好ましい範囲は、約７５重量％にまで低下され得る。
【００７８】
本発明の製剤は、１つ又はそれ以上の造影剤に加えて、賦形剤などの１つ又はそれ以上のさらなる成分を含み得る。好ましい賦形剤は、活性成分に対して希釈剤又はビヒクルとして使用し得る不活性物質、及び／又は製品が製造される工程を補助するための不活性物質である。活性な物質は、所望の製剤を達成するために、１つ又はそれ以上の賦形剤とともに溶解又は混合され得る。投与の経路並びに製剤に対して所望される特性及び用途に応じて、様々な賦形剤を使用し得る。
【００７９】
あらゆる適切な賦形剤を使用することができ、賦形剤は、選択された製剤（例えば、溶液製剤と錠剤製剤）に関連して選択される。賦形剤並びにそれらの特性及び用途は、「Ｒｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐ．ａｎｄ  Ｏｗｅｎ，Ｓ．Ｃ．（Ｅｄｓ．）２００６，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、５ｔｈＥｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（Ｌｏｎｄｏｎ）  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）」に、一般的に記載されている。液体製剤用の賦形剤は、「Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ  Ｒ．Ｇ．，２００４，“Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２１（２）：２０１−３０」中に、一般的に論述されている。
【００８０】
ポリマー、デンプン、ゼラチンなどの被膜及び一体化された賦形剤は、造影剤の構成成分であり得る。造影剤の生物機能を強化し、これにより、その生物適合性、生物分解性、組織又は循環系内での運動、免疫応答及び代謝／排出経路に影響を与える被膜及び一体化された賦形剤を使用し得る。被膜及び一体化された賦形剤は、造影剤の構造的特性にも影響を及ぼし得、結合剤、送達剤、潤滑剤、崩壊剤及び代謝遅延剤として作用する。
【００８１】
賦形剤は、造影剤を、液体形態へ可溶化し、安定化し、懸濁し、分散し、希釈し及び／又は乳化するために使用することが可能であり、投与の経路を考慮した所望される期間及び用途に関して、造影剤が造影可能であり、懸濁剤中で安定な状態を確実に保てるようにする。好ましい製剤は、例えば、以下のリストに含まれる可溶化剤、湿潤剤、溶媒、界面活性剤、洗浄剤、リン脂質及び／又は溶解強化賦形剤の１つ又はそれ以上を含み得る。
【００８２】
適切な可溶化剤は、塩化ベンゾアルコニウム、塩化ベンゾエトニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、シクロデキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、メグルミン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、ポロキサマー、ポリエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアラート、ポビドン、２−ピロリドン、炭酸水素ナトリウム、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、ステアリン酸、ヒプロメロースの１つ又はそれ以上から選択され得る。
【００８３】
適切な溶媒は、アルブミン、アセトン、アルコール（エタノール）、アーモンド油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、菜種油、二酸化炭素、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ジメチルエーテル、フタル酸ジメチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、グリセリン、グリコフロール、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、鉱物油、鉱物油（軽）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、オクチルドデカノール、オリーブ油、落花生油、ペパーミント油、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００）、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、２−ピロリドン、紅花油、ごま油、大豆油、ヒマワリ油、トリアセチン、トリエタノールアミン、水、硬化植物油、硬化大豆油及び／又はココナツ油及びヤシ種子油の中鎖トリグリセリドの１つ又はそれ以上から選択され得る。
【００８４】
適切な界面活性剤は、ラウリル酸、クエン酸トリエチル、陰イオン性界面活性剤：ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、蝋（陰イオン性乳化）；陽イオン性界面活性剤：塩化ベンゾエトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム；非イオン性界面活性剤：モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアラート、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、蝋（乳化）、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ６０、ｄ−α−トロフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５、モノオレイン酸ソルビタン、ポロキサマー４０７、ＬａｂｒａｆｉｌＭ−１９４４ＣＳ、ＬａｂｒａｆｉｌＭ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７６７並びにＰＥＧのモノ及びジ脂肪酸エステル３００、４００又は１７５０）の１つ又はそれ以上から選択され得る。
【００８５】
適切な有機液体／半固体には、蜜蝋、ｄ−α−トコフェロール、オレイン酸、、中鎖モノ及びジグリセリド、リン脂質（硬化大豆ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール）、溶解増強物質（炭酸カルシウム、クロスポビドン、フルクトース、オレイルアルコール）の１つ又はそれ以上が含まれる。
【００８６】
好ましい製剤は、例えば、以下のリストに含まれる乳化剤及び／又はエマルジョン安定化剤の１つ又はそれ以上も含み得る。
【００８７】
乳化剤には、アラビアゴム、寒天、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、カルボマー、カラギナン、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヘクトライト、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、ラノリン、ラノリンアルコール、ラノリン（含水）、ラウリン酸、レシチン、リノレン酸、酸化マグネシウム、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、鉱物油及びラノリンアルコール、モノエタノールアミン、ミリスチン酸、オクチルドデカノール、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、ペクチン、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、サポナイト、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、乳酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（二水素）、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、ステアリン酸、ひまわり油、トラガカント、トリエタノールアミン、蝋（陰イオン性乳化）、蝋（非イオン性乳化）、キサンタンガムの１つ又はそれ以上が含まれる。
【００８８】
適切なエマルジョン安定化剤には、ステアリン酸アルミニウム、コロイド状二酸化ケイ素、モノオレイン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、酢酸亜鉛が含まれる。
【００８９】
好ましい製剤は、例えば、以下のリストに含まれる安定化剤、懸濁剤及び／又は保湿剤の１つ又はそれ以上も含み得る。
【００９０】
適切な安定化剤には、アラビアゴム、寒天、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化されたヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギナン、セラトニア、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデタート、エチルセルロース、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、鉱物油及びラノリンアルコール、モノエタノールアミン、ペクチン、ポラクリリン、カリウム、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、塩化カリウム、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、トレハロース、蝋（白）、蝋（黄）、キサンタンガム、ジリトール、酢酸亜鉛が含まれる。
【００９１】
適切な懸濁剤には、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、ベントナイト、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギナン、セルロース（微結晶）、セルロース（粉末）、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カオリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルチトール溶液、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルギン酸カリウム、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、ゴマ油、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、スクロース、トラガカント、キサンタンガムが含まれる。
【００９２】
適切な保湿剤には、アルギン酸アンモニウム、シクロメチコン、グリセリン、ポリデキストロース、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロース、トリアセチン、トリエタノールアミン、キシリトールの１つ又はそれ以上が含まれる。
【００９３】
本発明の製剤中で使用するために、ゲル、剛性（ｓｔｉｆｆ）又は粘性製剤が好ましい場合があり得る。このようなゲル製剤は、例えば、以下のゲル化剤：ヒドロゲル；硬化剤；濃縮剤及び粘性増加剤の１つ又はそれ以上を含み得る。
【００９４】
適切なゲル化剤には、アビセル、ステアリン酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギナン、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、ゼラチン、モノオレイン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、ポリエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリラート、炭酸プロピレン、アスコルビン酸ナトリウム、ソルビトール、酢酸亜鉛が含まれる。
【００９５】
適切なヒドロゲルには、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ウレタンが含まれる。
【００９６】
適切な硬化剤には、ひまし油（硬化）、セチルアルコール、デキストリン、パラフィン、ステアリルアルコール、蝋（陰イオン性乳化）、蝋（カルナウバ）、蝋（セチルエステル）、蝋（微結晶）、蝋（非イオン性乳化）、蝋（白）、蝋（黄色）が含まれる。
【００９７】
適切な濃縮剤には、寒天、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、デキストリン、エチルセルロース、パルミトステアリン酸エチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、メチルセルロース、オクチルドデカノール、ペクチン、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、アルギン酸カリウム、トレハロース、キサンタンガム、ステアリン酸亜鉛が含まれる。
【００９８】
適切な粘性増加剤には、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギナン、セラトニア、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン、エチルセルロース、ゼラチン、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヘクトライト、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリビニルアルコール、塩化カリウム、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、サポナイト、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリルアルコール、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、トラガカント、植物油（硬化）及び／又はキサンタンガムが含まれる。
【００９９】
錠剤又はペレット製剤中で一般的に使用される賦形剤には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、アルカリ化剤及び被膜剤が含まれる。
【０１００】
結合剤は、成分を一緒に保ち、錠剤形態での強度を増加させ、並びに錠剤／ペレットの崩壊及び薬物放出の速度及びタイミングを調節するために含めることが可能な賦形剤である。好ましい製剤は、例えば、以下の結合剤：アラビアゴム、寒天、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギナン、フタル酸酢酸セルロース、セルロース（微結晶）、セラトニア、キトサン、コポビドン、綿実油、デキストラート、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース（液体）、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース（無水）、ラクトース（一水和物）、ラクトース（噴霧乾燥）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマーポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレオキシド、ポリメタクリラート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、デンプン（予めゼラチン化されている。）、ステアリン酸、スクロース、糖（製菓業者用）、ヒマワリ油、植物油（硬化）、ゼイン、ブラジル蝋、カカオバター、タピオカデンプン（キャッサバ粉）、ポリエチレングリコール、ピロリドンのポリマー、ゼラチン／グリセリン混合物、ポリビニルアルコール、ポリ（乳酸−共−グリコール酸）、ポリ乳酸の１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１０１】
錠剤及び／又はカプセル充填剤（希釈剤）は、錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を膨らませる賦形剤であり、製造を実用的にして、消費者が使用するのに便利にする。好ましい製剤は、例えば、以下の充填剤：アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（一水素無水）、リン酸カルシウム（一水素脱水和物）、リン酸カルシウム（第三）、硫酸カルシウム、セルロース（微結晶）、セルロース（粉末）、セルロース（ケイ化された微結晶）、酢酸セルロース、デキストラート、デキストリン、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース（無水）、ラクトース（一水和物）、ラクトース（噴霧乾燥）、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マニトール、中鎖トリグリセリド、ポリデキストロース、ポリメタクリラート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、（予めゼラチン化されている。）、デンプン（滅菌可能なトウモロコシ）、スクロース、糖（圧縮可能）、糖（製菓業者用）、糖小球体、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロース、植物油（硬化）、キシリトール、大豆油及び／又は紅花油の１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１０２】
錠剤及び／又はカプセル崩壊剤は、湿潤状態になったときに、直ちに膨張又は溶解して、錠剤又はペレット製剤を分解させる賦形剤である。重要なことに、生物系内に配置されたときに、組織マーカーペレット製剤の寿命に影響を及ぼすために、崩壊剤を使用することが可能である。好ましい製剤は、例えば、以下の崩壊剤：アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース（微結晶）、セルロース（粉末）、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドクサートナトリウム、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルデンプン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、プロラクリリンカリウム、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン（予めゼラチン化されている。）の１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１０３】
潤滑剤は、成分が互いに塊を作らないように、及び製造装置にくっつかないようにする。好ましい製剤は、例えば、以下の潤滑剤：ステアリン酸カルシウム、ひまし油（硬化）、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、鉱物油（軽）、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、植物油（硬化）、酢酸亜鉛、ミネラル及び／又はシリカの１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１０４】
アルカリ化剤は、ペレット又は錠剤形態周囲の環境のｐＨを増加させて、造影剤の分解の速度に影響を及ぼすために使用することが可能である。好ましい製剤は、例えば、以下のアルカリ化剤：アンモニア溶液、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン及び／又は第二リン酸ナトリウムの１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１０５】
好ましい製剤は、以下の流動促進剤：リン酸カルシウム（第三）、ケイ酸カルシウム、セルロース（粉末化）、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン及び／又はタルクの１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１０６】
好ましい製剤は、例えば、以下の接着剤、生物接着剤及び／又は粘膜接着剤：カルボマー、キトサン、エチルセルロース裏打ち膜、モノオレイン酸グリセリル、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド及び／又はポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）の１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１０７】
被膜は、水分による劣化から活性成分を保護して、経口錠剤を嚥下しやすくし、生体適合性を改善し、及び／又は薬物放出の速度及びタイミングを調節するために一般的に使用される賦形剤である。被膜は、着色するために、仕上げを滑らかにするために、錠剤上への印刷を容易にするために、又は経口製剤に香りを与えるためにも使用され得る。好ましい製剤は、例えば、１つ又はそれ以上の被膜を含み得る。適切な被膜には、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、脂肪族ポリエステル、炭酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、フタル酸酢酸セルロース、セチルアルコール、キトサン、エチルセルロース、フルクトース、ゼラチン、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒプロメロース、フタル酸ヒプロメロース、イソマルト、ラテックス粒子、マルチトール、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリメタクリラート、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリビニルアルコール、塩化カリウム、ポビドン、セラック、ステアリン酸を加えたセラック、スクロース、Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ、二酸化チタン、酸化チタン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、バニリン、蝋（カルナウバ）、蝋（微結晶）、蝋（白色）、蝋（黄色）、キシリトール、ゼイン及び／又はトウモロコシタンパク質が含まれる。
【０１０８】
好ましい製剤は、例えば、１つ又はそれ以上のフィルム形成剤も含み得る。適切なフィルム形成剤には、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、キトサン、マレイン酸クロルフェニラミン、コポビドン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、乳酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、（液体）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒプロメロース、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリラート、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、酢酸フタル酸ポリビニル、クエン酸トリエチル及び／又はバニリンが含まれる。
【０１０９】
好ましくは、生体適合性被膜は、ケイ素上の複数の部位、例えば、表面基へ化学的に連結され得る。２以上の生体適合性被膜は、粒子上に２つ以上の被覆又は層又は籠を形成するために、原型状態のケイ素粒子へ化学的に連結され得る。
【０１１０】
好ましくは、生体適合性被膜は、天然ポリマー又は合成ポリマー又は各々の誘導体などのポリマーを含む又はポリマーからなる。ポリマーは、グラフトされ、直鎖状であり、分岐され、又は樹状化／樹状体化され得る。天然のポリマーの例には、デキストランなどの多糖、アルブミンなどのタンパク質、ペプチド及びポリリジンなどのポリアミノ酸が含まれる。合成ポリマーは、モノマーを反応させてポリマーにするための、当業者に公知の標準的なポリマー化学技術を使用することによって、非生物学的合成から得られる。ポリマーは、ホモポリマー（すなわち、モノマーの単一の種類から合成される。）又はコポリマー（すなわち、モノマーの２つ又はそれ以上の種類から合成される。）であり得る。ポリマーは、架橋されることが可能であり（例えば、ポリマー鎖及び／又は分岐上の官能基が別のポリマー上の官能基と反応して、ポリマーネットワークが形成されたポリマー）又は非架橋とすることが可能である（例えば、各ポリマー鎖が、殆ど又はまったく別のポリマー鎖の官能基と反応していない、相互に接続されたポリマーネットワークを形成する。）。合成生体適合性ポリマーは、「Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，”Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ６：ｐａｇｅｓ１０１−１６４，１９９２」及びＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，５９３，６５８中に、一般的に論述されている。好ましいポリマーは、約５，０００から１０，０００ダルトンの分子量を有する。ポリマーは、ケイ素に直接付着させてもよく、又は被覆剤上の反応性の基を通じて、被覆剤に付着させてもよい。あるいは、ポリマーは、インシチュで形成され得る。すなわち、ポリマーは、例えば、モノマーとして、例えば、アクリラートとして、蛍光性ケイ素ナノ粒子溶液に添加され、標準的なポリマー化化学を用いて重合され、ケイ素粒子の存在下でポリマーが形成される。
【０１１１】
ポリマーの有用な種類には、ポリペプチド、ポリアミノ酸、ジアミノカルボキシラート、コポリマー、ポリエチレンアミン、多糖、アミノ化された多糖、アミノ化されたオリゴ糖、ポリアミドアミン、ポリアクリル酸、ポリアルコール、ポリオキシエチテン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｔｅｎｅ）ソルビタンエステル、ポリオキシエチテン及びポリオキシプロピレン誘導体、ステアリン酸ポリオキシル、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアルキルシアノアクリラート、ポリグリセロール界面活性剤、ポリカプロラクトン、ポリ無水物（ｐｏｌｙａｒｉｈｙｄｒｉｄｅｓ）、ポリメチルメタクリラートポリマー、デンプン誘導体、デキストラン及びその誘導体（すなわち、カルボキシデキストラン、カルボキシメチルデキストラン、還元されたカルボキシメチルデキストラン）、脂肪酸、これらの塩及び誘導体、モノ、ジ及びトリグリセリド及びこれらの誘導体並びにポリカルボン酸（ｐｏｌｙ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｅ  ａｃｉｄ）が含まれる。好ましいポリマーには、ポリエチレンオキシド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（ビニルアルコール）及びデキストランなどの天然ポリマーが含まれる。
【０１１２】
造影剤は、カプセル化され得る。従って、本発明の製剤は、１つ又はそれ以上のカプセル化剤を含み得る。カプセルは、薬物物質及び適切な医薬補助物質又は充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤及び流動促進剤などの賦形剤が、小さな可溶性の殻内にカプセル化されている固体剤形である。好ましいカプセル化剤は、不活性物質である。所望の製剤を達成するために、活性物質は、１つ又はそれ以上のカプセル化剤によってカプセル化され得る。投与の経路並びに製剤に対して望まれる特性及び用途に応じて、様々なカプセル化剤を使用し得る。
【０１１３】
あらゆる適切なカプセル化剤を使用することができ、カプセル化剤は、選択された用途（例えば、経口製剤か非経口製剤）に関連して選択される。
【０１１４】
カプセル化剤は、造影剤をカプセル化して、所望される期間及び用途（投与の経路を含む。）に対して、造影剤が造影可能であり、含有された状態を確実に保てるようにするために使用することができる。好ましい製剤は、例えば、以下の因子：ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、デンプン及び酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）の１つ又はそれ以上を含み得る。これらの主要因子は、以下のもの：可塑剤、水、防腐剤、着色剤及び乳白剤、着香剤、糖、酸及び医薬の１つ又はそれ以上と組み合わされ得る。
【０１１５】
可塑剤は、フィルムをより柔軟にし、被覆の広がりを増強させるように作用するフィルム被覆溶液の成分である。好ましい製剤は、例えば、以下の可塑剤：アセチル化されたモノグリセリド；グリコール酸ブチルフタリルブチル（ｂｕｔｙｌ  ｐｈｔｈａｌｙｂｕｔｙｌ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）；酒石酸ジブチル：フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；グリコール酸エチルフタリルエチル；ソルビトールグリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリアセチン；トリプロピオニン；クエン酸アセチルトリブチル；クエン酸アセチルトリエチル；安息香酸ベンジル；クロロブタノール；デキストリン；フタル酸ジブチル；セバシン酸ジブチル；グリセリン；モノステアリン酸グリセリン；マニトール；鉱物油及びラノリンアルコール；パルミチン酸；ペトロラタム及びラノリンアルコール；ポリエチレングリコール；酢酸フタル酸ポリビニル；２−ピロリドン；ソルビトール；クエン酸トリブチル；トリエタノールアミン及び／又はクエン酸トリエチルの１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１１６】
賦形剤は、カプセル中に含有された活性成分と組み合わせて使用することもでき、上述のような結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、アルカリ化剤及び被覆剤を含み得る。
【０１１７】
使用され得る他の賦形剤には、経口錠剤又は液体製剤をより口当たりよくするために又は製剤の見た目を改善するために添加される着香剤、着色剤、乳白剤及び／又は防腐剤が含まれる。好ましい製剤は、例えば、以下のもの：芳香増強剤、着香剤、味遮蔽剤、甘味剤及び／又は酸味剤の１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１１８】
芳香増強剤には、アセサルフェームカリウム、アスパルテーム、クエン酸一水和物、セバシン酸ジブチル、エチルマルトール、エチルセルロース、フルクトース、マルトール、グルタミン酸一ナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、サッカリン、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、酒石酸、タウマチン、トレハロース、キシリトールが含まれる。
【０１１９】
着香剤には、安息香酸デナトニウム、セバシン酸ジブチル、酢酸エチル、乳酸エチル、エチルマルトール、エチルバニリン、エチルセルロース、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、マルトール、メントール、リン酸、プロピオン酸、アルギン酸プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、糖（製菓業者用）、チモール、クエン酸トリエチル、バニリンが含まれる。
【０１２０】
味遮蔽剤には、エリスリトール、パルミトステアリン酸グリセリルが含まれる。
【０１２１】
適切な甘味剤には、アセサルフェームカリウム（ａｃｅｓｕｌｆａｃｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、アリテーム、アスパルテーム、デキストロース、エリスリトール、フルクトース、グルコース（液体）、グリセリン、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルチトール溶液、マルトース、マニトール、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ポリデキストロース、サッカリン、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、ソルビトール、スクラロース、スクロース、糖（圧縮可能）、糖（製菓業者用）、タウマチン、トレハロース、キシリトールの１つ又はそれ以上が含まれる。
【０１２２】
酸味剤には、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、リン酸、リン酸ナトリウム（二水素）、酒石酸が含まれる。
【０１２３】
好ましい製剤は、例えば、以下の着色剤及び／又は顔料剤：ＢＥＩＧＥ  Ｐ−１４３７、ＢＬＡＣＫ  ＬＢ−１１７１、ＢＬＡＣＫ  ＬＢ−４４２、ＢＬＡＣＫ  ＬＢ−６３６、ＢＬＡＣＫ  ＬＢ−９９７２、ＢＬＡＣＫ  ＯＸＩＤＥ、ＢＬＵＥ  ＃１、ＢＬＵＥ  ＃１  ＬＡＫＥ、ＢＬＵＥ  ＃２、ＢＬＵＥ  ＬＡＫＥ  ＢＬＥＮＤ  ＬＢ−３３２、ＢＬＵＥ  ＬＡＫＯＬＥＮＥ、ＢＬＵＥ  ＬＢ−７８１、ＢＲＯＷＮ  ＬＡＫＥ、ＢＲＯＷＮ  ＬＡＫＥ  ＢＬＥＮＤ、ＢＲＯＷＮ  ＬＡＫＥ  ＢＬＥＮＤ  ＬＢ−１６８５、ＢＲＯＷＮ  ＬＢ−２９２、ＢＲＯＷＮ  ＬＢ−４６４、ＢＵＲＮＴ  ＵＭＢＥＲ、ＣＡＲＡＭＥＬ  １０５、ＣＡＲＡＭＥＬ  ＡＣＩＤ  ＰＲＯＯＦ  １００、ＣＡＲＭＩＮＥ  ０９３４９、ＣＡＳＩＮＧ  ２７−７５、ＣＨＲＯＭＡ−ＴＥＲＩＣ  ＤＥＢ−５０３７−ＯＲＥ、ＣＨＲＯＭＡ−ＴＥＲＩＣ  Ｔ３０００−ＷＥ、ＣＨＲＯＭＡ−ＴＥＲＩＣ  ＹＥＬＬＯＷ  Ｔ３２７７−ＹＥ、ＣＨＲＯＭＡ−ＴＯＮＥ、ＣＨＲＯＭＡ−ＴＯＮＥ  ＰＤＤＢ−８９０６Ｗ、ＣＨＲＯＭＡ−ＴＯＮＥ−Ｐ  ＤＤＢ−８７４６−ＯＲ、ＤＣ  ＢＬＡＣＫ  ＃１、ＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃１、ＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃１  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃２  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃６、ＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃１  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃３  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃４、ＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃５、ＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃３、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃１９、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃２  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃２１  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃２２、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃２７、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃２７  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃２８、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃２８  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３０、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３０  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３３、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３３  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３６、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３９、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃４  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃４０、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃４０  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃５、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃６、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃６  ＢＡＲＩＵＭ  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃６  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃７、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃７  ＣＡＬＣＩＵＭ  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃７  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＬＢ  ＃９５７０、ＤＣ  ＲＥＤ  ＬＢ  ＷＪ−９５７０、ＤＣ  ＶＩＯＬＥＴ  ＃２  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃１０、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃１０  ＨＴ  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃１０  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃５、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃５  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃６、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃６  ＬＡＫＥ、ＤＩＯＬＡＣＫ  ００Ｆ３２８９２  ＹＥＬＬＯＷ、ＥＭＥＲＡＬＤ  ＧＲＥＥＮ  ＬＢ、ＥＭＥＲＡＬＤ  ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−９２０７、ＦＤＣ  ＢＬＡＣＫ  ＬＢ２６０、ＦＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃１、ＦＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃１  Ｈ．Ｔ．  ＡＬＵＭＩＮＵＭ  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃１  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃１０、ＦＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃２、ＦＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃２  ＨＴ  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃２  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃４０  ＨＴ  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＢＲＯＷＮ  Ｒ  ＬＢ−５６０６９、ＦＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃１、ＦＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃１  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃３、ＦＤＣ  ＧＲ���ＥＮ  ＬＢ−１１７４、ＦＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−３３２３、ＦＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−９５８３、ＦＤＣ  ＬＢ４８３、ＦＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃２、ＦＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＬＢ−４５２、ＦＤＣ  ＰＵＲＰＬＥ  ＬＢ５８８、ＦＤＣ  ＰＵＲＰＬＥ  ＬＢ−６９４、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃１、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃１９、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃２、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃２  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃２７  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃２７  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃２８、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃３、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃３  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃３０  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃３３、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃４、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃４０、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃４０  ＡＣ  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃４０  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃７  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＶＩＯＬＥＴ  ＃１、ＦＤＣ  ＶＩＯＬＥＴ  ＃１  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃１、ＦＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃１０、ＦＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃１０  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃３、ＦＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃５、ＦＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃５  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃６、ＦＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃６  ＨＴ  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃６  ＬＡＫＥ、ＦＥＲＲＩＣ  ＯＸＩＤＥ  ＯＲＡＮＧＥ、ＧＲＡＹ  ＃２９８２、ＧＲＥＥＮ  ７０３６３、ＧＲＥＥＮ  ＡＬ  ＬＢ−２６５、ＧＲＥＥＮ  ＡＬＵＭＩＮＵＭ  ＬＢ、ＧＲＥＥＮ  ＬＡＫＥ  ＢＬＥＮＤ  ＬＢ−１２３６、ＧＲＥＥＮ  ＬＡＫＥ  ＢＬＥＮＤ  ＬＢ−３３３、ＧＲＥＥＮ  ＬＢ、ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−１５９４、ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−１６１６、ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−２７９、ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−４８２、ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−５５５、ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−６０３、ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−８２０、ＧＲＥＥＮ  ＬＢ−８８３、ＧＲＥＥＮ  ＰＢ−１５４３、ＧＲＥＥＮ  ＰＢ−１７６６、ＧＲＥＥＮ  ＰＭＳ−５７９、ＧＲＥＥＮ  ＰＲ−１３３３、ＧＲＥＥＮ  ＰＲ−１３３９、ＬＡＶＥＮＤＥＲ、ＬＡＶＥＮＤＥＲ  ＬＢ−１３５６、ＭＩＮＴ  ＧＲＥＥＮ、ＯＣＨＲＥ  ３５０６、ＯＲＡＮＧＥ  ＬＢ−１３８７、ＯＲＡＮＧＥ  ＬＢ−７１５、ＰＥＡＣＨ  ＬＢ−１５７６、ＰＩＮＫ、ＰＵＲＰＬＥ  ＬＡＫＥ、ＰＵＲＰＬＥ  ＬＢ−１９０２、ＰＵＲＰＬＥ  ＬＢ−５６２、ＰＵＲＰＬＥ  ＬＢ−６３９、ＰＵＲＰＬＥ  ＬＢ−６９４、ＲＥＤ  ＃２７  ＡＬＵＭＩＮＵＭ  ＬＡＫＥ、ＲＥＤ  ＃３  ＬＡＫＥ  ＨＴ、ＲＥＤ  ＃３３、ＲＥＤ  ＃４０  ＡＬＵＭＩＮＵＭ  ＬＡＫＥ、ＲＥＤ  ＣＯＴＯＬＥＮＥ−Ｐ、ＲＥＤ  ＰＢ−１５９５、ＳＡＬＭＯＮ  ＬＢ−１６６８、ＳＰＥＣＴＲＡＳＰＲＡＹ  ＢＬＵＥ  ５０７２６、ＳＷＥＤＩＳＨ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃２１９１、ＴＡＮ  ＰＢ−１３８８、ＴＡＮ  ＰＢ−  １３８８、ＴＥＴＲＡＲＯＭＥ  ＯＲＡＮＧＥ、ＴＵＲＱＵＯＩＳＥ  ＬＢ−１４３０、ＷＨＩＴＥ  ＣＯＡＴＥＲＩＣ  ＹＰＡ−６−７０８９、ＷＨＩＴＥ  ＣＯＴＯＬＥＮＥ−Ｐ、ＷＨＩＴＥ  ＴＣ−１０３２、ＷＩＬＤ  ＣＨＥＲＲＹ  ７５９８、ＹＥＬＬＯＷ  ＃１０、ＹＥＬＬＯＷ  ＃１０  ＬＡＫＥ、ＹＥＬＬＯＷ  ＃５  ＬＡＫＥ、ＹＥＬＬＯＷ  ＃６、ＹＥＬＬＯＷ  ＃６２、ＹＥＬＬＯＷ  ７０３６２、ＹＥＬＬＯＷ  ＬＢ  １０４、ＹＥＬＬＯＷ  ＬＢ  ９７０６、ＹＥＬＬＯＷ  ＬＢ−１１１��ＹＥＬＬＯＷ  ＬＢ−１５７７、ＹＥＬＬＯＷ  ＬＢ−１６３７、ＹＥＬＬＯＷ  ＯＣＨＲＥ、ＹＥＬＬＯＷ  ＰＢ１３４５、ＹＥＬＬＯＷ  ＰＢ−１３８１、ＹＥＬＬＯＷ  ＷＤ−２０１４、ＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃４、ＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃４  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＢＬＵＥ  ＃９、ＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃５  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃８、ＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃６、ＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃６  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃１０、ＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃１０  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃１１、ＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃１１  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃４、ＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃４  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃５、ＤＣ  ＯＲＡＮＧＥ  ＃５  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃１７、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃１７  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃２１、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃２２  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３１、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３１  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３４、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３４  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＲＥＤ  ＃３６  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＶＩＯＬＥＴ  ＃２、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃１１、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃７、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃７  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＥ  ＃８、ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃８  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＧＲＥＥＮ  ＃３  ＬＡＫＥ、ＦＤＣ  ＲＥＤ  ＃４  ＬＡＫＥ、ＥＸＴ．  ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃７、ＥＸＴ．  ＤＣ  ＹＥＬＬＯＷ  ＃７  ＬＡＫＥ、ＤＣ  ＬＡＫＥＳ、ＦＤＣ  ＬＡＫＥＳ、ＥＸＴ．  ＤＣ  ＬＡＫＥＳ、Ｅ１００クルクミン、Ｅ１０１リボフラビン、Ｅ１０２タルトラジン、Ｅ１０４キノリンイエロー、Ｅ１１０サンセットイエローＦＣＦ、Ｅ１２０カーミン、Ｅ１２２カルモイシン、Ｅ１２３アマランス、Ｅ１２４ポンソー４Ｒ、Ｅ１２７エリスロシン、Ｅ１２９アルーラレッドＡＣ、Ｅ１３１パテントブルーＶ、Ｅ１３２インジゴカーミン、Ｅ１３３ブリリアントブルーＦＣＦ、Ｅ１４０クロロフィル、クロロフィルとクロロフィリンのＥ１４１銅錯体、Ｅ１４２グリーンＳ、Ｅ１５０キャラメル、Ｅ１５１ブリリアントブラックＢＮ、Ｅ１５３ベジタブルカーボン、Ｅ１６０カロテノイド、Ｅ１６１キサントフィル、Ｅ１６２ビートルートレッド、Ｅ１６３アントシアニン、Ｅ１７０炭酸カルシウム、Ｅ１７１二酸化チタン、Ｅ１７２酸化鉄及び水酸化物、Ｅ１７３アルミニウム、アルミナ、アルミニウム粉末、アンナット抽出物、β−カロテン、オキシ塩化ビスマス、ブロンズ粉末、炭酸カルシウム、カンタキサンチン、キャラメル、水酸化クロムグリーン、酸化クロムグリーン、クロム−コバルト−アルミニウムオキシド、コチニール抽出物（カーミン）、銅粉末、ジヒドロキシアセトン、クエン酸鉄アンモニウム、フェロシアン化鉄、グアニン、合成酸化鉄、ログウッド抽出物、雲母、カリウムナトリウム銅クロロフィリン、ピロガロール、ピロフィライト、タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛の１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１２４】
好ましい製剤は、例えば、以下の乳白剤：ステアリン酸アルミニウム、炭酸カルシウム、パルミトステアリン酸エチレングリコール、二酸化チタン、酢酸亜鉛の１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１２５】
好ましい製剤は、例えば、以下の防腐剤；アルコール（エタノール）；塩化ベンゾアルコニウム；塩化ベンゾエトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ホウ酸、ブロノポール、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチルパラベン、二酸化炭素、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、ジメチルエーテル、エチルパラベン、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、イソプロピルアルコール、乳酸、メチルパラベン、モノチオグリセロール、パラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、プロピルパラベン、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール及び／又はキシリトールの１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１２６】
さらに、造影剤のための送達系は、担体物質又はビヒクルを使用し得る。このような本発明の送達用担体ビヒクルは、例えば、上に列記されているゲル化剤、噴射剤（ブタン、二酸化炭素、クロロジフルオロエタン（ＨＣＦＣ）、クロロジフルオロメタン、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ジフルオロエタン（ＨＦＣ）、ジメチルエーテル、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ）、炭化水素（ＨＣ）、イソブテン、窒素、酸化窒素、プロパン、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ））、乾燥粉末製剤用希釈剤（一水和されたラクトース及びマニトール）の１つ又はそれ以上を含み得る。
【０１２７】
造影剤の製造工程は、賦形剤、例えば、以下のもの：潤滑剤（菜種油、肝油、ヒドロキシエチルセルロース、ラウリン酸、ロイシン、鉱物油、オクチルドデカノール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、タルク）、空気置換剤（二酸化炭素、窒素）、凍結乾燥剤及び凍結保護剤（アルブミン、ラクトース（無水物）、マニトール、炭酸水素ナトリウム、トレハロース）、滅菌剤／感染防止剤／抗感染剤／抗菌剤／抗真菌剤／抗ウイルス剤及び／又は研磨剤（例えば、黄色蝋）の１つ又はそれ以上の使用を採用し得る。
【０１２８】
さらに、選択された造影剤製剤は、１つ又はそれ以上の酸性化剤、吸着剤、アルコール変性剤、抗接着剤、凝固防止剤、消泡剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、分散剤、軟化剤、エステル化剤、浸透増強剤、封鎖剤、水吸収剤及び／又は撥水剤も含み得る。これらの賦形剤は、「Ｒｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐ．ａｎｄ  Ｏｗｅｎ，Ｓ．Ｃ．（Ｅｄｓ．）２００６，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、５ｔｈＥｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（Ｌｏｎｄｏｎ）  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）」に、一般的に記載されている。
【０１２９】
ＰＣＴ／ＧＢ９６／０１８６３（その内容全体が、参照により、本明細書中に組み込まれる。）に、フッ化水素酸をベースとした溶液中への部分的な電気化学的溶解によって、バルク結晶ケイ素をどのようにして多孔質にすることができるかについて記載されている。この食刻プロセスは、元のバルク材料の結晶化度及び結晶学的な配位を保持するケイ素構造を生成する。従って、形成される多孔質ケイ素は、結晶ケイ素の形態である。広範には、この方法は、例えば、エタノール、メタノール又はイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）などのアルコール中のフッ化水素酸の２０％溶液を含む電解質を含有する電気化学的セル中で、大量にホウ素がドープされたＣＺケイ素ウェファーを陽極処理することを含む。約５０ｍＡｃｍ−２の密度を有する陽極処理電流の通過後、電流密度を短期間増加させることによって、ウェファーから分離され得る多孔質ケイ素層が生成される。このことの効果は、多孔質とバルク結晶領域の間の界面にケイ素を溶解させることである。
【０１３０】
多孔質ケイ素は、「‘Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｏｎ  ｇａｓ−ｅｔｃｈｅｄ  ｐｏｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃｏｎ’，Ｄ．Ｃ．Ｔｅｓｓｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｅｎｓｏｒｓ＆Ａｃｔｕａｔｏｒｓ  Ｂ，Ｆｅｂ２００６」に記載されているような気体食刻法を用いても作製し得る。この方法では、まず、ＲＣＡ型過酸化水素混合物でケイ素を清浄化し、次いで、数分間、５％ＨＦで食刻することによって、ケイ素表面を部分的に酸化し、水で漱ぎ、次いで、オゾン気体の流れに曝露させる（例えば、窒素中３ＳＬＭ２８０ｇ／ｍ３）。調製されたら、ガス食刻チャンバー中にケイ素を詰め、ケイ素は、チャンバー中で、Ｏ２、ＮＯ２及びＨＦ酸蒸気の混合物に曝露される。ケイ素ウェファーは、単に、トレイの上に配置してもよく、それらの上部表面は食刻蒸気に曝露され、ケイ素粒子は撹拌され、完全な粒子表面の気体食刻を可能とする気流の使用によって、空気搬送された状態に保たれ得る。適切な食刻深度及び多孔度が達成されたら、ケイ素は食刻チャンバーから取り出される。
【０１３１】
多孔質ケイ素は、多孔質ケイ素を作製するための別の慣用法である、いわゆる染色食刻技術を用いても作製され得る。この方法は、強力な酸化剤を含有するフッ化水素酸溶液中にケイ素試料を浸漬させることを含む。ケイ素との電気的接触は行われず、電位は負荷されない。フッ化水素酸は、ケイ素の表面を食刻して、孔を生成する。孔の形態は、具体的な用途に従って調整され得る。例えば、表面では特に小さな直径を有し、ケイ素に貫通するに従って著しく幅が広がる孔を作製することによって、例えば、本構造内への気体の保持を通じて、有用な超音波特性を与え得る。
【０１３２】
ケイ素孔の形態（孔サイズ、深さ、形状、方向）は、多孔質ケイ素の化学及び物理的特性の点で、特に、その生物分解性、搭載能の点で重要であることが示されている。陽極処理、染色食刻及び気体食刻を含む様々な食刻技術は全て、本来的に異なる孔の形態及び表面特性を生成し、これらは試料調製及び食刻条件を変更することによって微調整することが可能である。このような変更には、反応物質の濃度の変更、食刻時間、電流密度、ケイ素粒子の撹拌及び清浄化、表面の部分的酸化若しくは還元又は食刻耐性フィルムを用いたパターン形成などの試料調製が含まれ得る。
【０１３３】
多孔質ケイ素の形成後に、多孔質ケイ素は乾燥され得る。例えば、多孔質ケイ素は、Ｃａｎｈａｍによって、「Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３６８，（１９９４），ｐｐ１３３−１３５」に記載されているように、超臨界状態まで乾燥され得る。あるいは、Ｂｅｌｌｅｔ及びＣａｎｈａｍによって、「Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ，１０，ｐｐ４８７−４９０，１９９８」に記載されているように、多孔質ケイ素は、エタノール又はペンタンなど、水より低い表面張力の液体を用いて、凍結乾燥され、又は風乾され得る。
【０１３４】
水素化ケイ素表面は、例えば、フッ化水素酸をベースとした溶液を用いて、染色食刻又は陽極処理法によって作製し得る。例えば、ＨＦをベースとした溶液中での電気化学的食刻によって調製されたケイ素が多孔質ケイ素を含む場合には、多孔質ケイ素の表面は、例えば、多孔質ケイ素の安定性を改善するために、適切に修飾してもよく、又は修飾しなくてもよい。従って、多孔質ケイ素の表面は、多孔質ケイ素が通常部分的に酸化されたと記載され得る酸化ケイ素表面を与えるように又はＳｉ−Ｏ−Ｃ結合及び／又はＳｉ−Ｃ結合を有し得る誘導体化された表面を与えるように修飾され得る。多孔質ケイ素の表面は、孔内に、外側及び／又は内側表面を含む。
【０１３５】
例えば、「“Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｓｉｌｉｃｏｎ（ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌ．Ｔ．Ｃａｎｈａｍ，ＩＥＥ１９９７）”」の５．３章に記載されているように、酸化ケイ素表面は、ケイ素を化学的に酸化、光化学的酸化又は熱的酸化に供することによって作製され得る。ＰＣＴ／ＧＢ０２／０３７３１（その全内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。）は、多孔質ケイ素の試料が、一部の多孔質ケイ素を非酸化状態に保持する様式で、多孔質ケイ素がどのようにして部分的に酸化され得るかについて記載している。例えば、ＰＣＴ／ＧＢ０２／０３７３１は、２０％エタノール性ＨＦ中での陽極処理後に、部分的に酸化された多孔質ケイ素試料を得るために、５００℃の空気中での熱処理によって、陽極処理された試料がどのように部分酸化されるかについて記載している。
【０１３６】
部分酸化後、ケイ素粒子は、酸素の約１つの単層とケイ素骨格全体を覆う約４．５ｎｍ未満又は約４．５ｎｍに等しい総オキシド厚との間に対応する酸化物顔料を有し得る。多孔質ケイ素は、約０．０４と２．０の間の酸素対ケイ素原子比、好ましくは０．６０と１．５の間の酸素対ケイ素原子比を有し得る。酸化は、孔内及び／又はケイ素の外部表面上で起こり得る。
【０１３７】
誘導体化された多孔質ケイ素は、その表面の少なくとも一部の上に、共有結合された単層を有する多孔質ケイ素である。単層は、通常例えばヒドロシリル化（ｈｙｄｒｏｓｉｌａｔｉｏｎ）によって、多孔質ケイ素の表面の少なくとも一部に結合されている、１つ又はそれ以上の有機及び／又は無機の基を含む。誘導体化された多孔質ケイ素は、ＰＣＴ／ＧＢ００／０１４５０に記載されており、その内容全体が、参照により、本明細書中に組み込まれる。ＰＣＴ／ＧＢ００／０１４５０は、Ｌｅｗｉｓ酸の存在下で、ヒドロシリル化（ｈｙｄｒｏｓｉｌａｔｉｏｎ）などの方法を用いて、ケイ素の表面を誘導体化することを記載している。この事例では、表面のケイ素原子の酸化を遮断し、ケイ素を安定化させるために、誘導体化が行われる。誘導体化された多孔質ケイ素を調製する、当業者に知られている方法が、例えば、Ｊ．Ｈ．ＳｏｎｇとＭ．Ｊ．Ｓａｉｌｏｒによって「Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，ｖｏｌ２１，Ｎｏ．１−３，ｐｐ６９−８４（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ）」に記載されている。
【０１３８】
ケイ素の疎水性を増加させることにより、その湿潤性を減少させることが必要とされる場合に、ケイ素の誘導体化が望ましいであろう。誘導体化された表面は、１つ又はそれ以上のアルキン基で修飾され得る。アルキン誘導体化されたケイ素は、例えば、Ｐｈｙｓ  Ｓｔａｔ．Ｓｏｌｉｄｉ（ａ），１８２，ｐｐ１２３−１２６，（２０００）中に、Ｊ．Ｓａｌｏｎｅｎらによって、“Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒｍａｌｌｙ  ｃａｒｂｏｎｉｚｅｄ  ｐｏｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｓｕｒｆａｃｅｓ”に、及びＣｕｒｒ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．３，ｐｐ１８５−１８９（２００３）中に、Ｓ．Ｔ．Ｌａｋｓｈｍｉｋｕｍａｒらによって、“Ｓｔａｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｂｙ  ｌｏｗ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｐｈｏｔｏａｓｓｉｓｔｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｃｅｔｙｌｅｎｅ”に記載されているように、アセチレン気体による処理により誘導され得る。
【０１３９】
ケイ素の疎水性を増加させることによって、湿潤性を改善し、水性製剤中での分散を容易とすることが必要とされる場合に、ケイ素の誘導体化が望ましいであろう。このような誘導体化された表面は、「Ｒｏｇｏｚｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６，１４２１−１４３０（２００６）」によって、“Ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｈｙｄｒｏｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ”中に記載されている。
【０１４０】
元素状ケイ素の純度は、ドーピング、誘導体化又は被覆などの修飾後に変化する。表面酸化、アルキル化、シラン処理を含む誘導体化は、造影剤の生物機能性を強化することによって、その生物適合性、生物分解性、組織又は循環系内での運動、免疫応答及び代謝的／排出経路を修飾し得る。
【０１４１】
造影剤は、粒子状形態で投与され得る。ケイ素微小粒子及びケイ素ナノ粒子などのケイ素粉末を作製する方法は、本分野で周知である。これらは、しばしば、例えば、化学合成又は気相合成を含む、「ボトムアップ」法と称される。あるいは、いわゆる「トップダウン」法は、電気化学的食刻又はミル粉砕（例えば、Ｋｅｒｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．７３，ｐａｇｅｓ２８７９−２８８５，１９９０に記載されているような研磨）のような公知の方法を表す。ＰＣＴ／ＧＢ０２／０３４９３及びＰＣＴ／ＧＢ０１／０３６３３（その内容全体は、参照により、本明細書中に組み込まれる。）は、ケイ素の粒子を作製する方法を記載しており、本方法は、本発明において使用するためのケイ素を作製するのに適している。このような方法は、ケイ素を遠心法又はすり砕き法に供することを含む。多孔質ケイ素粉末は、結晶ケイ素のウェファー又はブロックの間ですり砕かれ得る。多孔質ケイ素は、バルク結晶ケイ素より低い硬度をし、結晶ケイ素ウェファーは、超純粋で、極めて滑らかな表面を有するので、ケイ素ウェファー／多孔質ケイ素粉末／ケイ素ウェファーサンドイッチは、例えば、陽極処理を用いて、得られたずっと大きな多孔質ケイ素粒子から、例えば、１から１０μｍの粒子サイズを達成する慣用の手段である。多孔質ケイ素粒子は、十分な周波数と振幅の音波が多孔質ケイ素膜に誘導され、膜を粒子へと断片化させる音波処理によっても形成され得る。ＵＳ２００５００４２７６４及びＵＳ２００３０１７０１６２（その内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。）は、音波処理による多孔質系素粒子の作製を記載する。多孔質ケイ素粒子は、陽極処理、染色食刻又は気体食刻技術によって、市販のケイ素粉末からも形成され得る。
【０１４２】
「トップダウン」又は「ボトムアップ」法によって調製されたケイ素粒子の表面は、部分的に酸化された、完全に酸化された又は誘導体化された水素化物表面でもあり得る。水又は空気などの酸化溶媒中での研磨は、酸化ケイ素表面をもたらす。有機溶媒中での研磨は、表面の少なくとも部分的な誘導体化をもたらし得る。シランの分解から得られるような気相合成は、水素化物表面をもたらす。
【０１４３】
ケイ素粒子の平均粒子サイズ（ｄ５０／μｍ）を含む粒子サイズ分布の測定は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから得られるＭａｌｖｅｒｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いて測定される。ヘリウム−ネオン気体レーザービームは、水溶液中に懸濁されたケイ素粒子を含有する透明なセルを通して投射される。粒子に衝突した光線は、粒子サイズに反比例する角度を通じて散乱される。光検出装置アレイは、幾つかの所定の角度で光の量を測定する。ケイ素の粒子サイズ分布を測定するために、試料と水性分散媒の屈折率によって定義される理論的粒子から予測される散乱パターンに対して、測定された光束値に比例する電気シグナルを、マイクロコンピュータ系によって処理する。
【０１４４】
ケイ素ナノ粒子を作製するのに適した方法の他の例には、大気圧以下の不活性気体環境中で蒸発及び凝縮が含まれる。ナノ粒子の産生収率を改善するために、様々なエアロゾル加工技術が報告されている。これらには、以下の技術：燃焼炎；プラズマ；レーザー削磨；化学的蒸気凝縮；スプレー熱分解；電気スプレー及びプラズマスプレーによる合成が含まれる。好ましいナノ粒子合成技術には、高エネルギーボールミル粉砕；気相合成；プラズマ合成；化学合成；音化学合成が含まれる。
【０１４５】
ナノ粒子合成のための一般的なトップダウンアプローチである高エネルギーボールミル粉砕は、磁気、触媒的及び構造的なナノ粒子の作製のために使用されてきた。「Ｈｕａｎｇ，“ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｍｏｒｐｈｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂａｌｌ−ｍｉｌｌｅｄ  ｓｉｌｉｃｏｎ”，Ｐｈｉ．Ｍａｇ．ｌｅｔｔ．，１９９９，７９，ｐｐ３０５−３１４」を参照されたい。商業的な技術である本技術は、ボールミル粉砕プロセスに由来するきょう雑の問題のために、伝統的に問題があると考えられてきた。しかしながら、炭化タングステン成分の利用並びに不活性雰囲気及び／又は高真空プロセスの使用が、許容可能なレベルまで不純物を低下させた。約０．１から１μｍの範囲の粒子サイズが、ボールミル粉砕技術によって、最も一般的に作製され、約０．０１μｍの粒子サイズを与えることが知られている。ボールミル粉砕は、「乾燥」状態又は液体の存在下、すなわち、「湿潤」状態で実施することが可能である。湿潤状態の場合、典型的な溶媒には、水又はアルコールをベースとする溶媒が含まれる。
【０１４６】
シラン分解は、多結晶ケイ素顆粒を作製するための極めて高い処理量の商業的プロセスを提供する。微細なケイ素粉末が市販されている。例えば、ＮａｎｏＳｉＴＭＰｏｌｙｓｉｌｉｃｏｎは、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ＬＬＣから市販されており、水素雰囲気中でのシランの分解によって調製された微細なケイ素粉末である。粒子サイズは、５から５００ｎｍであり、ＢＥＴ表面積は約２５ｍ２／ｇである。ケイ素のこの種類は、報告によれば、水素結合とファンデルワールス力のために、強い凝集傾向を有している。この凝集はケイ素の高表面積形態をもたらし、これは、公知の技術、例えば、電気化学的技術によって作製される場合に、多孔質ケイ素と類似の様式で材料をその中に充填するのに有用である。
【０１４７】
プラズマ合成は、Ｔａｎａｋａによって、「“Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｆｉｎｅ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｐｏｗｄｅｒ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｒｃ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｔｈｏｄ”，Ｊ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，１９８７，２２，ｐｐ２１９２−２１９８」に記載されている。優れた処理量で、多岐にわたる金属ナノ粒子を高温合成することは、本方法を用いて達成され得る。ケイ素ナノ粒子（典型的には、１０から１００ｎｍの直径）は、本方法を用いて、アルゴン−水素又はアルゴン−窒素気体環境中で生成される。
【０１４８】
極小（＜１０ｎｍ）ケイ素ナノ粒子の溶液成長が、ＵＳ２００５００００４０９（その内容全体が、参照により、本明細書中に組み込まれる。）に記載されている。この技術は、有機溶媒中のナトリウムナフタレニドなどの還元剤により四塩化ケイ素などの四ハロゲン化ケイ素を還元することを含む。反応は、室温にて高い収率をもたらす。
【０１４９】
音化学において、音響空洞プロセスは、極めて高い温度勾配と圧力を有する一過性の局所的なホットゾーンを生成することが可能である。温度及び圧力のこのような突然の変化は、音化学的前駆体（例えば、有機金属溶液）の破壊及びナノ粒子の形成を助ける。本技術は、産業用途のための材料の巨大な容積を作製するのに適している。ケイ素ナノ粒子を調製するための音化学法は、Ｄｈａｓによって、「“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ”，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．，１０，１９９８，ｐｐ３２７８−３２８１」中に記載されている。
【０１５０】
Ｌａｍらは、黒鉛粉末とシリカ粉末にボールミル粉砕を行うことによって、ケイ素ナノ粒子を作製した。このプロセスは、「Ｊ．Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ２２０（４）ｐ４６６−４７０（２０００）」に記載されている。Ａｒｕｊｏ−Ａｎｄｒａｄｅらは、シリカ粉末及びアルミニウム粉末の機械的なミル粉砕によって、ケイ素ナノ粒子を作製した。この方法は、「Ｓｃｒｉｐｔａ  Ｍａｔｅｒｉａｌｉａ４９（８）ｐ７７３−７７８（２００３）」に記載されている。
【０１５１】
ケイ素粒子は、様々な形状で形成され得、又は、具体的な用途に応じて、特定の内部又は外部的特徴を示し得る。これらの形状及び特徴は、例えば、本明細書に記載されている陽極処理又は食刻を用いて、粒子形成中に又は粒子形成後に形成され得る。前記形状及び特徴には、回転楕円体、立法形、プレート、円筒、フレーク、薬用トローチ、矢じり、スパイク、中空の空間、スポンジ形態、相互に接続されたチャンバー、チューブ及び毛細管が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５２】
ケイ素ミクロ粒子又はナノ粒子は、熱的加工、圧縮技術によって、又は遠心力の付与によって、多孔質の凝集された形態へ変換され得る。凝集された形態は、巨大孔及び／又は中間孔及び／又は微孔を有する単位体を含む。
【０１５３】
ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１９１０（その内容全体が、参照により、本明細書中に組み込まれる。）は、典型的には、圧力の影響下で、結合されたケイ素粒子の複数を形成するために、粒子状ケイ素（多孔質であってもよく又は多孔質でなくてもよい。）がどのようにして一体化され得るかについて記載している。圧力は、例えば、一軸性に又は等方圧性に適用され得る。典型的な一軸性圧力は、１０ＭＰａから５０００ＭＰａの範囲であり得、等方圧力は、１０ＭＰａから５０００ＭＰａの範囲であり得る。
【０１５４】
一体化は、形成された単位体又はケイ素構造が１００ｃｍ２／ｇより大きな表面積、好ましくは１ｍ２／ｇより大きな表面積を有するように実施され得る。
【０１５５】
ケイ素粒子状生成物の一体化は、多孔質単位体をもたらし得、孔は、結合されたケイ素粒子間の空間から形成される。しかしながら、遊離のケイ素粒子は、例えば、染色食刻又は陽極処理技術を使用することによって、一体化の前に、それ自体、多孔質であり得る。一体化された生成物又はいわゆる単位体は、陽極処理若しくは染色食刻によって、さらに多孔化され得、又は断片化され得る。断片化技術には、機械的な破砕又は超音波の使用が含まれる。
【０１５６】
単位体（ｕｎｉｔａｒｙ  ｂｏｄｙ）の形成は、選択された温度範囲内で実施され得る。冷圧縮とは、一体化が、最大約５０℃の温度及び最低−５０℃の温度から実施されることを意味する。
【０１５７】
常温圧縮成形技術によって形成されたケイ素単位体の表面積は、加熱圧縮成形技術によって形成されたケイ素単位体の表面積と比べて、高い場合があり得る。これは、加熱圧縮は、表面ケイ素原子の再配置をもたらし、除去されるべき空洞及び欠損を引き起こし得るからである。
【０１５８】
一体化プロセスは、追加の材料が結合されたケイ素粒子間の孔の中に位置するように、一体化前及び／又は一体化中及び／又は一体化後に、粒子状ケイ素を充填されるべき何れかの追加の材料と組み合わせることを含み得る。
【０１５９】
組織マーカーは、複数の製造技術を用いて作製され得る。このような技術には、ｐＳｉ粒子をゼラチンカプセル中に充填すること；ｐＳｉ−結合剤錠剤を製剤化するためのポリマー結合剤の使用；ｐＳｉを、グリセリン中に溶解されたゼラチンと組み合わせることによるゼラチン−ｐＳｉ薬用ドロップの形成（これによって、ゼラチンはｐＳｉ周囲に侵食性マトリックスを形成する。）；結合剤と組み合わされたｐＳｉの押し出し及び球形化；生物分解性ポリマー（例えば、ポリカプララクトンポリビニルアルコール及び／又はポリ乳酸−共−グリコール酸）内へのｐＳｉの包埋；及び／又はｐＳｉを生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸−共−グリコール酸及びポリ乳酸）を組み合わせる溶融押し出し錠剤形成、が含まれる。これらの技術のいずれかを用いて製剤化されたペレット形態は、より望ましい特性を付与するために被覆され得る。
【０１６０】
あるいは、多孔質単位体は、バルクケイ素の予め成形された単位（棹又は錠剤など）を多孔質にすることによって形成され得る。多孔度の高いレベルが必要とされる場合、バルク単位は、バルク単位の１つ又はそれ以上が電気分解セル中の陰極として、円筒又は他の適切な形状の形態の、周囲を取り囲む不活性（例えば、白金）メッシュによって形成された陽極と連結されるように、陽極処理によって多孔化され得る。より低い多孔質が必要とされる場合、バルク単位は、適宜食刻溶液を撹拌及び／又は循環させながら、１つ又はそれ以上のバルク単位が十分な期間適切なＨＦ食刻溶液中に浸漬されるように、染色食刻によって多孔化され得、多孔度の所望のレベルが達成される。
【０１６１】
ケイ素粒子は、分類され得る。分類は、グループ内の全ての粒子が同一の特徴を共有し、該特徴が他のグループ内の粒子にと異なるように、粒子をグループに分類することと定義される。典型的な分類の特徴には、サイズ、密度、化学的組成並びに粒子の分類を許容する他の物理的及び化学的粒子が含まれる。例えば、直径１０から５００ｎｍのサイズ範囲より小さい粒子はリンパ節内に蓄積し得ず、この範囲より大きな粒子は、リンパ系を通じて遊走し得ないので、リンパ系を画像化するために、直径１０から５００ｎｍのサイズ範囲の粒子が好ましい。血管系を画像化する場合には、血液毛細血管の内径は、典型的には、約４から９μｍであるので、１０から８０００ｎｍ、より具体的には、直径１０から１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子が好ましい。
【０１６２】
粒子の生物分解性は、造影剤の幾つかの用途においては、重要な特徴であり得る。生物分解性は、表面積及び壁の厚さに関連し、従って、粒子密度により部分的に特徴付けられ得る。粒子密度は、多数の治療様式、特にＣＴ／Ｘ線下での画像化可能性にも影響する。特定の生物分解及び画像化可能特性を示す粒子を選択するために、密度による粒子の分類は、造影剤のある種の用途の重要な特徴であり得る。
【０１６３】
粒子サイズ及び形状も、ケイ素粒子から形成されたペレットの構造的特徴における重要な側面であり得る。常温圧縮成形、加熱圧縮成形、錠剤成形又は本明細書に記載されているその他の方法によって形成されたペレット中の構成成分粒子のサイズ及び形状の範囲は、ペレットの脆弱性、分解可能性及び生体適合性に影響を与え得る。
【０１６４】
分類は、本分野において周知な多数の方法で実施することが可能である。サイズ分類法には、篩、ろ過、層流、電気泳動その他が含まれる。密度分類法には、遠心、浮遊及び他の技術が含まれる。
【０１６５】
造影剤の密度は、重要な特徴である。造影剤中のケイ素の密度は、ＣＴ及びＸ線など、密度に対して感受性のある治療様式下での造影剤の画像化可能性に比例する。造影剤の密度は、２つの側面に依存すると考えることができる。第一の側面は、造影剤の構成成分粒子中のケイ素の密度であり、第二の側面は、造影剤用途の場合のように、担体媒体が液体である場合であれ又は組織マーカーペレットの場合のように固体であれ、ゼラチン状担体媒体の場合のように半固体であれ、担体媒体内の構成成分粒子の濃度である。
【０１６６】
本発明者らは、ケイ素の以下の密度及び／又は濃度が使用される場合に、治療様式の幅広い範囲が特に有用な画像を生じることを見出した。例えば、約０．８ｇ／ｃｍ３多孔質ケイ素より大きな密度を有する多孔質ケイ素を含むペレット又は粉末は、ＣＲ、ＣＴ、ＭＲＩ及び超音波などの幅広い治療様式下、特に超音波及びＣＴ下で画像化可能である。好ましくは、多孔質ケイ素は陽極処理され、ペレットの平均中間多孔度が約５０容量％より大きく、粉末の場合多孔度が約７０容量％より大きく、例えば、何れのケースでも、約５０容量％から約９０容量％である。超音波画像は、約０．５ｇ／ｃｍ３という低い密度で生成され得る。約０．８ｇ／ｃｍ３より大きな密度のペレットを形成する前に、ケイ素の多孔度は、通常約７０容量％であり得る。
【０１６７】
多孔質ケイ素は、液体又はゲル製剤（懸濁液などを含む。）中に存在する場合、好ましくは、総製剤ｍＬ当り多孔質ケイ素の約０．００１ｇから最大約２．２ｇ／ｍＬの濃度範囲で存在する。より好ましいのは、約０．００５ｇ／ｍＬから約１．５ｇ／ｍＬであり、０．０５ｇ／ｍＬから０．５ｇ／ｍＬがさらに好ましい。これらの濃度範囲で存在する場合、多孔質ケイ素の多孔度は、好ましくは約５０から７０容量％である。多孔質ケイ素は、リンがドープされた低多孔度の多孔質ケイ素を含み又は実質的にリンがドープされた低多孔度の多孔質ケイ素からなり又はリンがドープされた低多孔度の多孔質ケイ素からなり得る。例えば、ｐＳｉＭｅｄｉｃａ（ＵＫ）から市販されているＢｒａｃｈｙｓｉｌＴＭは、多量のリン（ＨＦ消化及びＩｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、ＩＣＰ−ＯＥＳによって測定された場合、０．８５から１．３８％ｗ／ｗ）がドープされ、染色食刻された５容積％の多孔度及び３０μｍ＋／−３μｍに等しいｄ５０を有する多結晶ケイ素である。ＢｒａｃｈｙｓｉｌＴＭの総多孔度は５容量％であるが、粒子の外側層は、実質的に非多孔質である殻より有意に高い多孔度を有する。リンがドープされた多孔質ケイ素粉末試料は、特に、Ｘ線、ＣＴ及びＭＲＩに関連して有用である。リンは、３１Ｐ又は３２Ｐであり得る。３１Ｐが存在する場合、多孔質ケイ素試料は、コールドと称され得る。
【０１６８】
造影剤の有効密度は、体液が担体媒体を希釈しおよび構成成分の粒子を分散させるので、時間が経過するにつれて変動し得る。ケイ素造影剤が脈管構造中に注入され、血液によって迅速に希釈される場合、この変動は迅速であり得、又は、ケイ素ペレットがゆっくり分解し、組織内で分散する場合のように、この変動は遅いものであり得る。
【０１６９】
密度感受性治療様式下で有用なコントラストシグナルを与えるために、ケイ素造影剤の有効密度は、周囲組織及び流体とは十分に異なるべきである。筋肉組織では、約６５％密度の粒子に対して少なくとも０．８ｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１．０ｇ／ｍＬの有効ケイ素密度が、Ｘ線／ＣＴを用いた画像化に適している。乳房及びその他の脂肪組織においては、Ｘ線／ＣＴ下での画像化のためには、少なくとも０．６ｇ／ｍＬの有効ケイ素密度が好ましい。
【０１７０】
造影剤は、造影剤が分子画像化技術での使用に適するように修飾され得る。分子映像法は、一般に、分子及び細胞レベルで、生きた生物中の生物学的プロセスを測定及び画像化することと定義される。分子映像法によって、体内の特異的分子経路、特に疾病標的の画像を提供することが可能となる。有利なことに、分子映像法は、疾病の発達の最初期段階での検出、診断及び治療を可能とし得る。分子影像法を成功させるために、画像化システムと特異的な画像化プローブの組み合わせが必要とされる。適切なプローブの選択において、基本的な原理は、研究されている疾病過程を特徴付ける標的分子と関連する特異的受容体部位を特定することである。次いで、この標的分子に特異的に結合する分子画像化プローブを選択する。プローブは、受容体リガンド若しくは酵素基質などの小分子であり得、又はモノクローナル抗体若しくは組み換えタンパク質などのより高分子量の親和性リガンドであり得る。造影剤は、公知の技術を用いて、造影剤をケイ素に結合させることによって、目的の画像化プローブに、例えば、特定の標的に対して高い特異的な親和性を有するペプチド又は抗体又は抗体断片に造影剤を結合させる。例えば、Ｔｉｎｓｌｅｙ−Ｂｏｗｎらの“Ｔｕｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｏｒｅ  ｓｉｚｅ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，  Ｐｈｙｓ．Ｓｔａｔ．Ｓｏｌ．Ａ，  ｖｏｌ．１８２，ｐｐ５４７−５５３，  ２０００”を参照されたい。体内へ投与されると直ちに、高い特異性プローブは、標的組織中に取り込まれることができ、本発明での使用に適した治療様式の１つ又はそれ以上を用いて画像化され得る。このようにして、ケイ素の画像化可能性は、特異的プローブによって標的化される異常な組織へ臨床医を導く。
【０１７１】
分子映像法のために使用される非侵襲性画像診断様式には、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）及び単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波及びコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）が含まれる。小動物の画像化に特有の技術には、生物発光影像法（ＢＩｍ）及び蛍光影像法（ＦＩｍ）が含まれる。光干渉断層撮影、蛍光又は発光影像法、ＭＲ顕微鏡、光聴覚性ＵＳ及びＵＳ生体顕微鏡など、これらの治療様式の変形及びサブカテゴリーも利用可能である。二重Ｘ線／γ影像法、ＣＴ／ＰＥＴ、ＭＲ／ＰＥＴ及びその他の組み合わせを実施する治療様式の組み合わせも存在する。例えば、ＭＲＩは、幹細胞及びリンパ球輸送研究において、並びに様々な疾患に対する薬理学的研究において有望性を示している。ＭＲＩは、明瞭な解剖学的描画、薬理学的又はその他機能的活性化を用いた組織中の血流変化の研究、代謝産物濃度の分光学的定量、ｐＨマップの作製、血管の容積又は透過性の研究、化学療法剤の薬物動態学的研究、遺伝子発現の表示、及び目的の組織と接触したときのみ活性化されるプローブの画像化など、分子映像法に対して、幅広い用途を有している。
【０１７２】
分子プローブは、定常プローブ又は活性化可能なプローブの何れかとして分類することが可能である。活性化可能な造影剤（スマートレポータープローブ）は、標的との特異的分子相互作用後のみに、生理化学的変化を行い、検出可能となる分子標識又はセンサーである。従って、標的特異性が高い。特異的なプロテアーゼ活性を検出し、位置決定し、定量するために、例えば、活性化可能な近赤外（ＮＩＲ）蛍光色素が合成される。これらの活性化可能な造影剤は、特異的なペプチド配列がプロテアーゼによって酵素的に切断され、最大１０００倍のシグナル増幅を伴って高度に蛍光性となるように、特有の消光−脱消光特性を有する。（ＰＥＴ及びＳＰＥＴＣ画像化用の）放射線標識されたプローブなどの、継続的発光プローブは、造影剤の崩壊及び／又はを通じて、継続的にシグナルを発するのに対して、活性化可能なプローブは、それらの標的と相互作用した場合にのみ、シグナルを発する（例えば、光学的画像化のための近赤外蛍光プローブ）。
【０１７３】
本発明に記載されている分子造影剤は、表面修飾され得、又は多孔質ケイ素プローブ（ｒｏｂｅ）が標的分子と接触したときに、放出又は活性化され、シグナル増幅を引き起こす要素を多孔質ケイ素の孔中に含み得る。従って、ケイ素を含む分子造影剤は、活性化可能なプローブ又は継続的発光プローブとして使用され得る。
【０１７４】
さらに、遺伝子又は治療剤を運搬するために、ケイ素、より具体的には多孔質ケイ素分子造影剤を構築することが可能である。多孔質ケイ素造影剤は、典型的には、疾病の特異的部位で生物分解して、標的とされる組織へ内容物を送達する。
【０１７５】
１つ又はそれ以上の放射性同位体と特異的プローブの組み合わせは、造影剤のケイ素フレームワークと組み合わせることができ、これにより、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴなどの技術によって造影剤を位置決定することが可能となる。ケイ素及び分子プローブは、異なる治療様式を用いて画像化することが可能であり得、これにより、ハイブリッドシステムを用いた二重画像化が可能となる。例えば、多孔質ケイ素は、ＣＴ上で画像化することが可能であり得、取り込まれたさらなる放射線同位体は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて可視化され得る。一般的に、ＰＥＴ／ＣＴ、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ、光学的画像化及びＭＲＩ／ＣＴは、現時点で、上述の技術のような技術を用いた分子映像法に対して好ましい治療様式である。
【０１７６】
プローブの選択は、多数の要因によって影響を受ける。プローブは、安全であり、研究されている疾病の過程を変化させず、他の組織中に蓄積せずに、標的へ十分な濃度で到達することが可能であり、検出可能なほど十分長期間保持される。造影剤の具体的な性質は、ある程度、具体的な分子標的の性質、画像化プローブ及び使用されている１つ又は複数の画像化治療様式に従って決定される。特異的な分子標的は、遺伝子治療；細胞輸送；免疫療法；薬剤開発；アテローム性動脈硬化症、血栓症、心筋梗塞などの心血管疾患；アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、注意欠陥多動性障害などの神経疾患；癌；原発性免疫不全症；自己免疫疾患に関連する検出、診断及び治療などの用途に関連している。
【０１７７】
ケイ素分子造影剤は、細胞輸送のモニタリングにおいて、転移、幹細胞移植及び炎症に対するリンパ球応答など、細胞輸送の異なる特性を観察するために、使用され得る。癌研究における治療薬の細胞輸送及びモニタリングに関連する別の方法は、画像化及び放射性免疫療法のために抗体及び抗体断片を使用することである。抗体を加工する目的は、高い親和性を有する断片及び理想的な薬物動態（標的組織の迅速な結合及び血液プールからの排除）を構築することであった。
【０１７８】
細胞及び組織培養と異なり、記載したケイ素分子造影剤を用いたインビボ動物モデルによって、生物学的経路中の耐性、相補性及び冗長性などの現象を評価することが可能となる。分子映像法によって、完全な状態の生きた対象を通じて、より意味のある様式で、分子プローブの時間的及び空間的生体分布並びに関連する生物学的過程を決定することが可能となる。
【０１７９】
循環系及びその他の系を含む体内で使用するための造影剤。
【０１８０】
本発明の方法で使用するためのケイ素含有造影剤は、ヒト又は動物の身体の循環系を含む身体の系内で使用するための造影剤として使用するのに適切であり得る。造影剤は、脈管構造、呼吸系、リンパ系、筋肉骨格系、生殖系、神経系、腎臓／泌尿系、消化系中において、特に消化系及びリンパ系中において、造影剤として使用し得る。このような造影剤は、本明細書において、可動性造影剤と称され得る。
【０１８１】
本発明の可動性造影剤の使用は、以下のうちの１つ又はそれ以上、すなわち、高い放射線不透過性（Ｘ線操作上で可視的）；ヒト及び動物の身体への投与が安全且つ容易、ＭＲＩ可視性（すなわち、常磁性）、エコー生成（すなわち、超音波で可視的）；低い拡散；低い血液溶解度を与えることを目標とする。本発明において使用するための造影剤は、血流中に注射されたときに、経口摂取されたときに、吸入されたときに又は皮下／リンパ内投与されたときに、安全な毒物学的特性並びに低いアレルギー性及び炎症リスクを有利に与える。造影剤は、好ましくは、ＭＲＩ、超音波、Ｘ線、ＣＴ、光学的影像法、温熱影像法、γシンチグラフィー、ＰＥＴシンチグラフィー及びこれらの変形物など治療様式の１つ又は組み合わせ下において可視的である。疑念を回避するために、これは、ハイブリッド系、例えば、ＰＥＴ及びＣＴハイブリッド系の使用を含む。
【０１８２】
１つ若しくはそれ以上の治療様式下での可視性を強化し、及び／又は１つ若しくはそれ以上の系を通じた分散を強化するために、造影剤の形状及びサイズは変更され得る。例えば、呼吸系において使用する場合、エアロゾル化に適した懸濁液中の細かいサイズのケイ素粒子が好ましい。ケイ素含有剤は、凝集物又は集塊物の形態で与えられ得る。特に、これは、経口投与された薬剤の場合にも当てはまり得る。
【０１８３】
粒子又は実質的に全ての粒子のサイズは、約０．１ｎｍから約１０００μｍの直径の範囲であり得る。より具体的には、好ましい範囲は、０．５ｎｍから３００μｍ、より好ましくは、１ｎｍから５０μｍである。粒子のサイズは、公知の技術、例えば、走査型電子顕微鏡を用いて測定される。別の技術には、約０．５ｎｍから１０μｍのより小さな粒子サイズの場合、小角度ニュートロン散乱、レーザードップラー、風速計、移動度識別分析、遠心沈降が含まれ、約１０μｍから約９５０μｍのより大きな粒子サイズの場合、光学顕微鏡、レーザー回折、重力による沈降、コールターカウンティング、篩の１つ又はそれ以上が含まれる。
【０１８４】
毛細血管の直径は約７又は８μｍであり、約４μｍまで小さくなる場合があり得る。これより小さな粒子（４μｍより小さな粒子、例えば、２又は３μｍの粒子など）は、微小脈管構造などの小さな血管チャンネルに灌流し得るが、同時に、赤血球が粒子を通過してスライドできるようにするための十分な空間又は間隙を血管通路内に与える。さらに、これらのより小さな粒子は、血液とほぼ同じ流速で脈管構造全体を移動し得るので、正常な血流を妨害せず、又は大幅に妨害しない。このため、血管内投与及び例えば、脈管構造の画像化に関連する場合、粒子は、約１０μｍ以下の直径であることが好ましい。ある種の好ましい実施形態において、粒子の平均直径は、約５μｍ又はそれ以下であり得る。さらなる実施形態において、５００ｎｍ又はそれ以下の平均直径を有する粒子がさらに好ましい場合があり得る。
【０１８５】
粒子状血管内造影剤、例えば、ＭＲＩ造影剤及びＸ線／ＣＴ造影剤に対する粒子サイズは、例えば、肺によって（最大の粒子）、脾臓、肝臓、次いで骨髄によって（最小の粒子）によって、サイズに依存した序列で粒子が除去される貪食活性に関連し得る。具体的な用途にしたがって、粒子は、例えば、概ね、以下のとおりであることが好ましい場合があり得る。腸造影剤の場合、３００ｎｍ超。肝臓／脾臓の画像化の場合、８０から１５０ｎｍ；リンパ節の画像化及び骨髄の画像化の場合、２０から５０ｎｍ又は２０から４０ｎｍ；並びに灌流画像化及び血管造影の場合、最大５μｍ。
【０１８６】
１０μｍより大きな超音波微小泡及び小球体は、１ＭＨｚ未満の共鳴周波数を有するのに対して、５μｍ又はそれ以下の桁のより小さな泡は、医療用超音波映像法で使用される周波数域、すなわち、１１０ＭＨｚの共鳴周波数を有する。このため、粒子は約２０μｍの最大直径を有することが好ましく、より小さな粒子が好ましい。例えば、粒子の多数は、好ましくは、直径約１０μｍ以下であるべきであり、約６μｍ又はそれ以下の平均直径を有する粒子がより好ましい。
【０１８７】
脈管構造において使用するのに適した造影剤は、例えば、上記陽極処理及び／又は食刻技術を用いて、部分的に又はより大幅に多孔化され得る。脈管構造において使用するのに適した造影剤は、誘導体化された多孔質ケイ素も含み得る。
【０１８８】
多孔質ケイ素（誘導化されてもよく又は誘導化されなくてもよい。）の多孔度は、１容量％から９９容量％、好ましくは２０容量％から９０容量％、より好ましくは４０容量％から８０容量％であり得る。多孔質ケイ素の多孔度は、約５容量％であり得る。多孔質ケイ素材料は、約５容量％の多孔度及び３０μｍの平均粒子直径を有し得、リンでドープされ得る。
【０１８９】
多孔質ケイ素の多孔質は、多孔質構造内に空気又はその他の気体を捕捉し得る。本発明において使用するための多孔質ケイ素は、孔内に捕捉された気体をさらに含み得る。隣接する材料の音響インピーダンスの差は、戻された超音波エコーの大きさを規定し、より大きな差がより強い反射をもたらす。気体、多孔質ケイ素及び生物組織の音響インピーダンスの著しい差は、超音波検査下で、高度なエコー生成効果及び多孔質ケイ素の可視性をもたらす。
【０１９０】
本発明において使用するためのケイ素、より好ましくは多孔質ケイ素は、空気又はその他の気体を含有する殻又は泡の形態であり得る。空気又はその他の気体は、ケイ素孔内に捕捉された空気又はその他の気体を安定化させる役割を果たす賦形剤又は被覆剤と組み合わせて存在し得る。
【０１９１】
本発明の造影剤は、静脈内、経口、経直腸、経膀胱、経膣、内視鏡、皮内、真皮下、くも膜腔内、皮下、リンパ内又は吸入などの、幅広い技術を用いて投与し得る。組織マーカーに関連する方法とは異なり、脈管構造中で使用するための造影剤は、ヒト又は動物対象の脈管系周囲で、比較的自由に動けることが必要である。
【０１９２】
本方法を用いて作製された画像の可視性を改善するために、さらなる材料を造影剤とともに含めることができる。例えば、特に、造影剤が多孔質ケイ素を含む場合、さらなる安定なイオン及び／又は不安定なイオン（放射性核種など）が造影剤に伴い得る。これらのさらなる材料は、ケイ素と組み合わせることができ、又はケイ素の核変換によって、インシチュで作製され得る。さらに、造影剤は、１つ又はそれ以上の治療様式に対して造影剤の可視性を改善する安定なイオン及び／又は不安定なイオン、同位体又は分子又はこれらの組み合わせを伴い得る。これらのさらなる材料は、ケイ素の孔内に、又はそれ自身多孔質であり得るケイ素粒子の集塊によって形成された孔内に取り込ませ得る。また、これらのさらなる材料は、ケイ素マトリックス内に取り込ませ、及び／又はケイ素に共有結合され得る。放射性核種の添加によって、ハイブリッド画像化技術を用いた可視化が可能となる。例えば、ＣＴ又はＭＲＩと組み合わせてγ又はＰＥＴシンチグラフィーを使用することによって、ハイブリッドＳＰＥＣＴ／ＣＴ、ＰＥＴ／ＣＴ及び実験的ＰＥＴ／ＭＲＩ画像化システム上での同時画像化を達成し得る。
【０１９３】
造影剤は、仮想内視鏡に適するようにも改変し得る。仮想内視鏡（ＶＥ）は、大腸又は気道などの中空の臓器の二次元又は三次元画像を作製するために、コンピュータを用いてＣＴ及び／又はＭＲＩ画像を使用する医学的画像診断技術である。ＶＥの原理は、当業者によって理解されており、例えば、「Ｗｏｏｄ，  Ｂ．  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐ．  Ｒａｚａｖｉ  （２００２），  “Ｖｉｒｔｕａｌ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ：ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｎｅｗ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．“Ａｍ  Ｆａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ６６（１）：１０７−１２”によって記載されている。広く、対象の構造のＣＴ及び／又はＭＲＩ画像が獲得され、大量の仮想データを作製するためのリフォーマットを行う。データ群の何れの要素が解剖学的な細部を表し、何れが、腸内容物又は気管支の空気のような体外材料を表しているかを決定するために、このデータをコンピュータで調べる。外来材料をデジタル除去することによって、目的の構造の画像が残る。有利なことに、ＶＥは、慣用の内視鏡によって生じ得る有害、不快及び侵襲的な挿入の必要なしに、慣用の内視鏡と類似の情報を与える。ＶＥが成功するためには、適切なコンピュータハードウェア及びソフトウェアを用いてデジタル的に増強することが可能な高品質画像を提供する必要がある。ＶＥは、獲得された画像中の目的の構造（腸の粘膜表面を不明確にする大腸内の内容物など）を不明確にする情報を除去することによって機能する。望ましくない画像要素のデジタル除去は、残部から目的の構造を正確に描出できるように、これらの要素を容易及び即時に同定することを必要とする。このプロセスは、画像セグメント化と称され、画像内の構造間の正確な識別に依拠している。本分野において周知であるように、正確な画像セグメント化は、ＶＥの成功にとって不可欠であり、多くのアプローチが、文献中に記載されている。例えば、Ｔｉｅｄｅ，  Ｕ．，Ｎ．  ｖｏｎ  Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ−Ｇｏｓｐｏｓ，  ｅｔ  ａｌ．（２００２），  “Ｖｉｒｔｕａｌ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ  ｕｓｉｎｇ  ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ＱｕｉｃｋＴｉｍｅ−ＶＲ  ｐａｎｏｒａｍａ  ｖｉｅｗｓ”  Ｓｔｕｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｉｎｆｏｒｍ  ８５：ｐａｇｅｓ  ５２３−８  ａｎｄ  Ｓｅｅｍａｎｎ，  Ｍ．  Ｄ．，  Ｍ．  Ｈｅｕｓｃｈｍｉｄ，  ｅｔ  ａｌ．（２００３），  “Ｖｉｒｔｕａｌ  ｂｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｙ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｒｅｎｄｅｒｉｎｇ  ｍｏｄｅｌｓ”  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ２（３）：２７３−９を参照されたい。
【０１９４】
造影剤は、ＶＥ用途に対する適切さを最適化するように製剤化され得る。大腸内視鏡検査の場合、多孔質ケイ素の消化可能な形態が好ましい。本実施形態において、本発明は、液体中に造影剤の経口摂取可能溶液又は懸濁液を調製するための指示書とともに、造影剤及び液体の別個の量であり得、造影剤は、多孔質ケイ素を備え、又は多孔質ケイ素を含む。あるいは、溶液又は懸濁液中に即時に作製される造影剤が提供され得る。本発明は、浣腸投与の形態でもあり得る。本発明は、肺及び気道への投与のためのエアロゾルの形態でもあり得る。
【０１９５】
造影剤は、特定の細胞、細胞種、組織、臓器又は系への優先的な結合を可能とする化学的部分と組み合わされ得る。このような部分には、リガンド、ペプチド、抗体、抗体断片、組み換えタンパク質及び当業者に周知の他の分子が含まれ得る。造影剤は、１つ又はそれ以上の画像診断様式下での正常な解剖学的形態から造影剤をより区別可能とするさらなる化学的部分と、場合によって組み合わされ得る。
【０１９６】
特定の用途によれば、造影剤は、３００ｎｍより大きな直径の粒子から造影剤を製剤化し得る。造影剤は、気体が充填された孔及び空洞も取り込み得る。
【０１９７】
本発明は、１つ又はそれ以上の画像診断様式下で、より大きな又はより小さな均一性を有する画像を与えるために調合され得る。例えば、気体が充填された孔を含有する均一な粒子は、超音波に対して好ましい場合があり得るが、コンピュータ断層撮影法に対しては、異なる粒子サイズの製剤が好ましい場合があり得る。
【０１９８】
本発明は、中空の身体系を通じた均一な分散を補助するために、水溶液又は脂質をベースとした溶液と組み合わせ得る。
【０１９９】
さらに、造影剤は、療法の有効性をモニターするために、使用され得る。また、造影剤は、化学的に修飾され得る。より具体的には、抗体、アプタマー、オリゴヌクレオチド、タンパク質、糖又は脂質に結合させるために、ケイ素の表面を修飾し得る。
【０２００】
ケイ素の外部及び／又は内部表面は、身体からの、特に、造影剤がその中に投与される血管系からの造影剤の生物分解、吸収性、排出又は代謝のその他の形態の速度を増強又は遅延させるために、修飾され得る。
【０２０１】
ケイ素の外部及び／又は内部表面は、担体流体内での、及び造影剤がその中に投与される脈管構造中に含有される１つ又は複数の体液内での造影剤の分散、溶解度、拡散及び他の混和特性を強化するために修飾され得る。
【０２０２】
ケイ素の外部及び／又は内部表面は、身体が造影剤が投与された脈管構造の１つ又はそれ以上の部分の中に造影剤を優先的に保持するようにするために、修飾され得る。
【０２０３】
ケイ素の外部及び／又は内部表面は、造影剤の粒子が、停留し、接着し、堆積し、沈殿し、磨耗し、又は造影剤がその中に投与される脈管に付随し、若しくは接続された壁、裏打ち、膜、組織及び臓器とその他相互作用しないようにするために、修飾され得る。
【０２０４】
典型的には、脈管構造中での使用に適した造影剤は、液体などの流体を含む担体系と組み合わせて送達される。例えば、微粒子及び／又は微小泡の形態であり得る造影剤は、例えば、０．９％ｗ／ｗ塩化ナトリウムなどの水性担体中に、好ましくは生理的食塩水担体中に懸濁され、対象内に注射するのに適している。他の担体系には、リン酸緩衝化された生理的食塩水溶液（典型的には、１０ｍＭ及び７．４のｐＨを有する。）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（例えば、２０ｍＭ、ｐＨ７．４）、グルコースの溶液（例えば、水中５％ｗ／ｗ）が含まれる。等張のグルコース溶液など、等張溶液の使用も適切である。
【０２０５】
造影剤は、本願中に既に記載されている１つ又はそれ以上の可溶化剤、安定化剤、懸濁剤、分散剤、希釈剤、乳化剤、ゲル形成剤及び／又は他の賦形剤を含む製剤中にも懸濁され得る。
【０２０６】
造影剤中に微粒子及び／又は微小泡を可溶化及び／又は懸濁するための生理化学的技術には、ケイ素表面修飾、ｐＨ調整、共溶媒（混和可能な溶媒の混合物）、錯化（活性物質と可溶性錯化剤との相互作用）、ミセル（界面活性剤単量体濃度が臨界ミセル濃度に達したときに、界面活性剤がミセルへ自己集合する。）、リポソーム（活性粒子を取り囲む外側脂質二重層膜から構成される閉鎖された球体状小胞）、エマルジョン（水、油、界面活性剤及びその他の賦形剤の不均一な混合物）、脂質懸濁液（脂質中に分散された細かく砕かれた固体からなる二相系）及びゲル（脂質によって相互に貫通される小さな無機粒子又は大きな有機分子の何れかから構成される懸濁液からなる半固体系）が含まれる。
【０２０７】
組織マーカー
態様の１つによれば、本発明は、組織マーキングの方法を提供する。本方法は、幅広い治療様式の１つ又はそれ以上を介して後に検出するために、幅広い治療様式の１つ又はそれ以上を場合によって使用しながら、組織部に送達される検出可能な組織マーカーを使用することを含む。本発明の方法の組織マーカーの配置は、最小侵襲性又は非侵襲性の方法を用いて実施され得る。例えば、生検プローブの補助を得て、組織マーカーは、皮下注射針及び注射器若しくはその他の類似の装置を用いた注射によって、又は経皮的に、体内の所望の部位へ送達され得る。組織マーカーは、広範な治療様式を用いて、ガイド手段のためなどに、可視化され得る。これらには、以下のものの１つ又はそれ以上：Ｘ線、超音波、ＣＴ、ＭＲＩ、マンモグラフィー、光学的影像法、シンチグラフィー（ＰＥＴシンチグラフィー及びγシンチグラフィーを含む。）、近赤外線影像法、デジタル影像法が含まれ、さらに、画像融合の使用が含まれる。印が付され得る組織の種類には、大腸、直腸、前立腺、乳房、脳、腎臓、肝臓、肺、骨、中咽頭、皮膚、リンパ節、脾臓、副腎、精巣、卵巣、尿管、神経、膀胱、心臓、及び筋肉を含む軟組織全般が含まれる。
【０２０８】
組織マーカーは、皮膚に印を付ける際に使用され得るので、本発明の方法には、例えば、放射線療法での反復位置決めなど、患者の位置を決める際に使用するためのいわゆる刺青の使用が含まれる。このような刺青は、ヒトの眼で見ることができ、及び／又は紫外線光などの光の他の波長下にあり得る。典型的には、このような刺青は、生物分解可能であり、又は吸収可能である。有利なことに、感染のリスクを最小限に抑えるために、刺青には、抗生物質を充填し得る。充填は、ＷＯ０５０４２０２３に記載されている技術（その内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。）を使用し得る。
【０２０９】
組織マーカーは、幅広い形態で、幅広い方法を用いて投与され得る。例えば、組織マーカーは、粒状物又はペレット形態であり得る。生物分解性の速度を調節することによって、標的組織中での保持を強化し、及び／又は１つ又はそれ以上の治療様式下での可視性を増強するために、粒子又はペレットのサイズ、形状及び多孔度の１つ又はそれ以上は、容易に改変される。投与の方法には、注射、植え込み及び包埋が含まれる。有利なことに、本発明によって提供される方法は、植え込みの間に、複雑な、追加のツールの使用を必要としない。組織マーカーがペレットの形態である場合には、ペレットを周囲の標的組織中に固着することを補助するために、又は１つ若しくはそれ以上の治療様式下で組織マーカーを画像化するのを補助するために、組織マーカーは、外部機構を含み得る。
【０２１０】
ケイ素粒子は、好ましくは、約１０ｎｍから２００μｍの範囲、より好ましくは５μｍから１００μｍの範囲の平均サイズであり得る。
【０２１１】
本発明の方法において使用される組織マーカーの利点は、個別の医学的な要求に適合するように設計及び加工し得ることである。一旦、解剖学的部位へ送達されると、組織マーカーは、適切な期間にわたって、その位置に留まるべきである。組織マーカーの生物分解性又は吸収性の程度は、必要とされる期間にわたって、１つ又は複数の適切な治療様式下で造影剤が可視的であり続けるように、ケイ素の粒子若しくはペレットのサイズ及び／又はその多孔度及び／又は、存在する場合、賦形剤の組成を変化させることによって調整し得る。例には、２９日又は６ヶ月又は１年以内の完全な生物分解が含まれる。例えば、ケイ素の多孔度は体内でのケイ素の半減期を決定するので、ケイ素は、適切な期間後に生物分解されることが可能となり、組織マーカーを除去するためにさらなる手術操作が必要とされないように、組織内に組織マーカーの痕跡を殆ど又は全く残存しない。本発明を調整するさらなる例は、組織マーカーの分解の速度を増加させる崩壊剤及びアルカリ化剤、及び／又は分解を阻害するために、ペレット及び水の接触を防ぐために、組織マーカー周囲の被膜などの上記賦形剤を取り込ませて、所定の期間にわたって画像化を可能とすることである。
【０２１２】
本発明の方法によって、生検部位などの部位に、特に正確な印付けが可能となる。組織マーカーのサイズは容易に調節され得るので、これによって、例えば、注射を介して、幅広い粒子サイズを投与することが可能となり、腫瘍などの部位の輪郭に正確に印を付け、又は生検部位の空洞を充填し得る。これは、生検部位に印を付けるために金属のクリップを使用するものなど（これは、照射又はモニタリングを必要とする領域のサイズの正確な表示を医療従事者に提供するとは限らない。）、組織に印を付けるためのより伝統的な方法とは対照的である。大腸などの幾つかの組織位置は、マーキング用クリップの使用には有用でないが、効果的なマーキングのために、これらの位置に微粒子を送達することが可能である。組織マーカーは、試料を集めた後に、生検部位中に配置され得る。
【０２１３】
組織マーカーは、医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤の１つ又はそれ以上とともに、製剤中に含めることができる。この製剤は、ケイ素以外の微粒子を含み得る。好ましくは、担体は、水性担体である。
【０２１４】
組織マーカーは、ケイ素、好ましくは多孔質ケイ素を含み、又はケイ素、好ましくは多孔質ケイ素からなり、又は実質的にケイ素、好ましくは多孔質ケイ素からなり、解剖学的構造から組織マーカーを区別できるように、サイズを調整し、又は成形され得る。一実施形態において、マーカーは、約０．１と５ｃｍの間の主要サイズ、より具体的には、約１ｍｍと３ｃｍの間の主要サイズを有する。ペレットの厚さは変動し得、約５ｃｍ未満の厚さ、好ましくは３ｃｍ未満、さらに好ましくは１ｃｍ未満の厚さであり得、より好ましくは全てのサイズが０．５ｃｍ未満である。組織マーカーの形状は、所望の用途に応じて変動し得、小球、不規則な形状、円板、円筒、棒、片、矢じり、薬用ドロップなどの形状が含まれ得る。
【０２１５】
本発明のマーカーは、様々な慣用の様式で植え込まれ得る。一実施形態において、マーカーは、非侵襲性の医学的操作の一環として植え込まれ得る。例えば、マーカーは、非侵襲性の組織除去操作又は生検操作の間に植え込まれ得る。組織マーカーの形状は、１２ゲージ針などの針を通じた注射を促進し得る。別の実施形態において、生検系には、マーカーを植え込むための装置を装着し得る。さらなる実施形態において、マーカーは、適切な針を用いて植え込まれ得る。あるいは、マーカーは、慣用の開腹手術方法を用いて植え込まれ得る。さらに、植え込みの間、本発明のマーカーは、マーカーが検出可能である１つ又はそれ以上の画像診断様式を使用することによって、所望の解剖学的部位へ誘導され得る。マーカーの植え込みを誘導するための適切な診断様式には、超音波影像法、蛍光透視、光学的影像法、温熱影像法、ＣＴ、ＭＲＩ、Ｘ線又は他の何れかの適切な画像化技術が含まれる。
【０２１６】
本発明の実施形態において、目的の組織を除去した後、生検装置が、幅約１ｍｍから１ｃｍの間及び長さ約１ｍｍから３ｃｍの間の、例えば、環状、球形、棒状又は楕円形状の多孔質ケイ素組織マーカーのペレットを堆積するように、組織マーカーは、生検送達系の一部（機械加工された外部締め具を場合によって含む。）であり得る。生検装置は、最大１０の多孔質ケイ素組織マーカーペレットを保持することができ、これは、組織内の対象部位に最大約１０のマーカーを堆積させることができる。生検装置は、順次、数個の生検試料を保持し得る。多孔質ケイ素組織マーカーペレットは、内部生検針を除去した後に、その末端に多孔質ケイ素組織マーカーペレットを有する別個の套管針が、目的の部位への導入針を通じて扱われる標準的な生検針装置を通じて、別個に堆積され得る。ペレットは、組織中に堆積され得、次いで、元の位置に隣接するさらなる多孔質ケイ素組織マーカーペレットの位置決めを可能とするために、導入針及び挿入された套管針の両者が生検／マーカー部位から除去され、又は套管針が除去される。したがって、幾つかのペレットは、この技術を用いて挿入することが可能である。
【０２１７】
本発明のマーカーは、特定の解剖学的部位を画像化又は可視化することを含む様々な操作又は治療において使用するのに適切であり得る。マーカーは、特に、病変又は他の異常な組織部位を治療するために、腫瘍学の分野において有用であり得る。治療するという用語は、解剖学的部位をモニタリングすること、医学的処置に対する段階及び計画を決定すること、医学的手法（例えば、放射線療法、手術、生検、薬物療法、ＲＦ切断及び放射線治療）を実施すること、及び特定の治療の成功を評価することを含み得る。
【０２１８】
組織マーカーは、穿刺吸引生検法（ＦＮＡＢ）の使用など、例えば、乳房生検マーカーとして、軟組織において特に有用である。試料が癌性であることが見出された場合には、組織マーカーは、放射線療法及び実施される可能性がある外科的除去などの治療のために癌の位置を決定する補助をする。最初の生検が包括的である場合には、次いで、組織マーカーとともに、異なる領域中の同じ部位の別の生検を採取することが可能であり、生検領域の位置決定に役立つ。試料が良性であることが明らかとなった場合には、組織マーカーは、将来の組織マーカーの配置又は画像化を妨害しないように、最終的には生物分解する。
組織マーカーの位置は、標準的なマンモグラフィー技術又はその他の走査技術を用いて行い得る。
【０２１９】
組織マーカーは、治療のために、内臓及び組織を正確に位置決定する上でも有用である。体内の多くの臓器は、ある程度の運動性を示し、正確に同じ位置に存在することは稀である。これは、放射線療法の精度を著しく減少させ得、照射の増加した量及びその結果起こる周囲の正常な組織への損傷を引き起こす。内部組織又は臓器に対するマーカーとして使用される場合には、組織マーカーは、放射線療法及び画像によって先導される手術の位置決定の正確さを補助する。
【０２２０】
より正確な腫瘍の位置決定には、数多くの利点が存在する。これらには、副作用がより少ないので、腫瘍に照射のより高用量を付与する自由；毎日の患者の配置の正確さと容易さ；腫瘍のリアルタイムな標的化；オンライン治療の手順及びプロトコールを計画できること；画像の融合（すなわち、異なる走査及び異なる画像診断様式に対して、対象の正確な同一領域を比較することができる。）が含まれる。
【０２２１】
正確な内部位置決め組織マーカーの使用は、特に、移動可能な臓器である前立腺に適している。癌性前立腺腫瘍が検出される場合、しばしば、照射は、初回の治療様式である。周囲組織への損傷が、恒常的な性的不能をもたらす場合があり、しばしば、恒常的な性的不能をもたらすので、この治療の副作用は、極めて不満足であり得る。例えば、超音波の誘導下で組織マーカーを挿入することによって、腫瘍の正確な位置決定を達成し得る。オンライン画像の位置決定を取得するために、次いで、治療の間、電気泳動表示装置（ＥＰＩＤ）を使用することができ、次いで、癌性組織へ正確な放射線量を送達するために、この情報を使用し得る。
【０２２２】
本発明の組織マーカーの使用は、腫瘍の監視に関しても有益である。腫瘍の初期診断は、しばしば、小さな腫瘍の検出に関連しており、実施される可能性がある放射線療法のための、及び腫瘍を監視するためのより小さな標的領域をもたらす。また、腫瘍及び隣接する組織の縮小は重要であり得、組織の歪み、及び治療後の腫瘍の検出の困難さをもたらす。治療前に組織マーカーを挿入することによって、治療される領域の正確な位置決定を取得することができ、より正確な追跡治療及び／又は領域の評価及びモニタリングを可能とする。したがって、本発明の方法は、潜在的な腫瘍の可視化及び監視を補助するために使用し得る。
【０２２３】
より具体的には、生検部位などの部位をモニターするために、組織マーカーを使用し得る。例えば、例えば、腫瘍の出現又は消失をモニターするために、組織マーカーの分解の速度を測定し得る。腫瘍の存在及びその状態の変化は、周囲領域の生理学、例えばｐＨに影響を与え、周囲領域の生理学そのものが、影響を受けている組織マーカーの分解又は吸収の速度をもたらす。マーカーは、腫瘍が再発した場合に、温度上昇又はｐＨ変化などの他の生理学的変化をモニターするために使用し得る。腫瘍形成の間（腫瘍化）、ｐＨの減少が付随する。例えば、「Ｇｅｒｗｅｃｋ，  Ｌ．  ＆  Ｓｅｅｔｈａｒａｍａｎ，  Ｋ．  “Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐＨ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｕｍｏｕｒ  ｖｅｒｓｕｓ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ”  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ５６（６），  ｐａｇｅｓ  １１９４−８」を参照されたい。ｐＨのこの減少は、ケイ素の生物分解の速度を遅らせ得る。したがって、生物分解速度のこの変化は、腫瘍化の指標となり得る。Ａｎｄｅｒｓｏｎらは、「Ｐｈｙｓ．ｓｔａｔ．ｓｏｌ．（ａ）  １９７，  Ｎｏ  ２，  ｐａｇｅｓ  ３３１−３３５（２００３）」において、アルカリｐＨで、時間とともに、多孔質ケイ素が増加した溶解をどのように示すかについて記載している。Ｌｅｏｎｇらは、「Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」及び「Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２−１７ｔｈ  Ｍａｒｃｈ  ２００６  ＩＳＢＮ  ８４−６０８−０４２２−４  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ０１１−０５，  ｐ１４１−１４２」は、ｐＨの増加のために、多孔質ケイ素材料の増加した侵食について記載している。
【０２２４】
本発明の方法は、画像によって誘導された骨手術、放射線療法及びインプラント研究（歯学分野を含む。）を容易にするために、骨に印を付す際に使用するのに適している。例えば、固定された義歯人工器官を調製する場合に、ＣＴスキャンの正確さを増強するために、本発明の方法を使用し得る。
【０２２５】
有利なことに、本発明の組織マーカーは、幅広い特性の１つ又はそれ以上を有する。これらには、生物適合性及び安全な毒性学的特性に加えて、付随する低い拒絶及び炎症リスクが含まれる。例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、超音波、マンモグラフィー、デジタル影像法、光学的影像法、温熱影像法、蛍光影像法、ＰＥＴシンチグラフィー、温熱影像法、γシンチグラフィー及びＸ線の１つ又は組み合わせを含む画像の幅広い様式を用いて見ることができる。生物分解性及び組織マーカーのサイズは、特定の患者に適合させるために、改変及び調節することが可能である。本発明の組織マーカーは、容易に製剤中に取り込まれ、送達の標準的な技術に適している。
【０２２６】
場合によって、組織マーカーは、マーカーの画像化特性及び／又はマーカーの複数診断様式画像化特性を強化するために、さらなる材料を含み得る。マーカーのＸ線不透過性を強化するために、１つ又はそれ以上の金属を組織マーカーに添加し得る。１つ又はそれ以上の金属は、無電解めっき、電解めっき、同時圧縮又は同時ミル粉砕などの幅広い技術を用いて取り込ませることが可能である。適切な金属には、以下のうちの１つ又はそれ以上：チタン、金、タンタル、イリジウム、白金、タングステン、ロジウム、パラジウム、銀、モリブデン、銅、鉄、ガドリニウム、マンガン、クロム、亜鉛、チタン、バリウム、マグネシウム、カルシウムが含まれる。他の適切な材料には、ステンレス鋼が含まれる。他の追加材料には、以下のうちの１つ又はそれ以上：放射性核種、治療薬、治癒促進剤、放射性医薬、抗感染剤又は組織マーカーの生物分解性を変動させることによって、例えば、多孔質ケイ素の多孔度を変動させることによって調節され得る持続放出、遅延放出又は刺激応答のための他の有益な物質が含まれる。
【０２２７】
ここで、添付の図面を参照しながら、及び以下の非限定的な実施例を参照しながら、単なる例示として、限定を加えずに、本発明の実施形態を記載する。
【０２２８】
実施例
【実施例１】
【０２２９】
純度９９．９９９９９％、抵抗５ないし１５ｍΩｃｍ及び直径１５０ｍｍの電子部品等級の単一結晶ケイ素ウェーハーを、３０ｍＡ／ｃｍ２で９０分間陽極処理した。次に、前記ウェーハーの非多孔質部分から厚い多孔質ケイ素層を除去するのを容易にする、多孔度の非常に高い薄い下層を作製するために、さらに高い電流密度を数秒間付与する。陽極処理されたウェーハーをアルコールすすぎ槽中で浸漬すると、完全に未反応の膜が放出される。これにより、６７ないし７５容積％の多孔度、厚さ１４５μｍのメソポーラス膜が得られる。次に、膜をｍｍサイズの顆粒へと粉砕し、ジェット破砕し、分類する。これにより、直径２５μｍから１２５μｍの間の粒子サイズの幅広い分布を有する純度９９．９９９％の電子部品等級ケイ素を含む多孔質ケイ素粒子状産物が得られる。次に、これをＨＦ水溶液中で１０分間処理し、脱イオン水中で１０分間洗浄した後、ろ紙上で１０分間空気乾燥させ、圧縮前に表面の酸化物を除去した。次に、得られた乾燥粉末１００ｍｇを直径１ないし５ｍｍの金型へ移し、１０００ＭＰａで真空下で単軸圧縮した。得られたペレットは、２０ないし５０容積％の範囲の巨大多孔度及び５０ないし７５容積％の範囲の中間多孔度を有する。前記ペレットは、γ照射により滅菌し、生検針によって患者の標的組織中へ注射を介して投与するのに適した形態である。標識された組織は、画像化に適している。
【実施例２】
【０２３０】
本発明において使用するのに適した微粒子造影剤を、次のように調製する。純度９９．９９９％の電子部品等級の多結晶性ケイ素粉末をジェット破砕され、平均直径１μｍ、ｄ５０３μｍ及びｄ９０５μｍの狭いサイズ分布へと分類する。分類された粉末５０ｇを３６％ＨＣｌの酸で洗浄し、水ですすぐ。次に、温度調節下でＨＦ／硝酸溶液を使用して、４０ないし８０容積％の範囲の多孔度になるように、乾燥したバッチを染色食刻する。完了したら、冷水の添加により反応物を急冷し、スラリーを２分間撹拌し、生成物をろ過により単離する。水ですすいだ後、アセトン及びエタノールですすぐ。滅菌後に直ちに静脈内注射に使用できる適切な製剤中に多孔質粒子を懸濁する。
【実施例３】
【０２３１】
超音波による検査のために、さまざまな試料を調製した。これらは以下のとおりであった。
【０２３２】
（ａ）バルクケイ素粉末（冶金等級−ＭＧＳｉ）
（ｂ）ケイ素と鉄を含む粉末（ＦｅＳｉ）
（ｃ）５ないし１０分間、手でミル粉砕された、膜から調製される（２００回反復）多層多孔質ケイ素粉末（ＭｐＳｉ）
（ｄ）高多孔度の多孔質ケイ素粉末（ＨｐＳｉ）。標準的な電解液中のｐ＋ウェーハーを陽極処理することによって、この試料を調製した。多孔質ケイ素が、乾燥工程の間にウェーハーからそれ自体を自己脱離した場合に、粉末が産生された。前記粉末を手で粉砕し、多孔度は、８５％超であると推定された。
【０２３３】
７．５ＭＨｚの周波数、５ｃｍの一定の深さ（２．５ｃｍ焦点）及び７５％の出力で、標準的な線形プローブを使用し、ＥＳＡＯＴＥ  ＭＥＧＡＳ超音波機器を用いて、超音波測定を実施した。
【０２３４】
家禽の筋肉中へ、懸濁液の形態で、各試料を注射した。各ケイ素試料を塩類溶液１ｍＬ及び塩類溶液３ｍＬへ添加することによって、前記試料を調製した。結果は、各試料が、超音波で容易に可視化できることを示した。デジタル音響シャドーイングによるエコー輝度の程度は、試料（ｂ）及び（ｃ）に関して最も高く、次いで試料（ａ）、その次に試料（ｄ）であった。
【実施例４】
【０２３５】
Ｘ線、超音波、ＣＴ及びＭＲＩの画像診断法の下で検査するために、さまざまなｐＳｉペレットを調製した。
【０２３６】
ｐＳｉ膜から手でミル粉砕して粉末化された多孔質ケイ素材料からペレットを得て、その後、多様な力と圧力の下で、これを冷却圧縮して、密度０．７８８ないし１．０９９ｇ／ｃｍ３の範囲の、平均の中間多孔度６９．２容積％の標準的な環状ペレットを調製した。次に、ペレットを組織試料中へと挿入し、インビトロで画像化した。
【０２３７】
画像を近焦点に設定した、７．５ＭＨｚで線形アレイ変換器を使用するＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｌｏｇｉｑ７００  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ機器を使用して、超音波画像化を実施した。Ａｇｆａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ  （ＣＲ）システムへ連結された、Ａｍｐｌｉｍａｔ  ５Ｘ線撮影機器を使用するＳｉｅｍｅｎｓ  Ｍａｘｉｍｕｓ  Ｍ８０においてＸ線検査を実施した。全てのＸ線画像化は、４０ｋＶ及び８ｍＡの露光で、高精度焦点を用いて、格子なしに、焦点からフィルムまでの距離を１００ｃｍとして実施した。コンピュータ化されたＸ線撮影システムプレート速度を露光分類１００で詳細に設定した。厚さ０．６２５ｍｍのスライス中でデータが獲得され、１．２５ｍｍの軸方向の走査として再フォーマットされるＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｌｉｇｈｔｓｐｅｅｄ  ＶＣＴ  Ｍｕｌｔｉ（６４）  Ｓｌｉｃｅスキャナ上で、ＣＴ画像化を実施した。１２０ｋＶ及び１２０ｍＡで走査を実施し、幅３５０ＨＵ、４０ＨＵレベルの「柔組織」ウィンドウとともに表示された。Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｓｏｎａｔａスキャナ、１．５テスラ単位でＭＲＩを実施した。ＭＲＩ  Ｔ１ＷＩ及びＴ２ＷＩ系列を獲得した。ＴＲが３００ないし６５０ミリ秒、ＴＥが１５ミリ秒であるＴ１画像、及びＴＲが３０００ミリ秒以上、ＴＥが１００ミリ秒以上であるＴ２画像を獲得した。読み取られた強度の範囲に応じて、グレースケール表示に対して画像を最適化した。
【０２３８】
結果は、多孔質ケイ素ペレットが、Ｘ線及びＣＴスキャン上で、Ｘ線撮影的に明瞭であり、超音波上で明確にエコーを生成し、ペレットが、ＭＲＩにおいて可視的なシグナル欠損（又は負の欠陥）を作出することを示した。結果は、臨床上適切なコントラストを柔組織中に付与するために、好ましくはｐＳｉペレットが０．８ないし１ｇ／ｃｍ３より大きな密度である必要があることも示した。超音波の下で、ペレットは全て、濃いエコー発生表面として可視化され、かなりの音響的な反響を引き起こし、従って、極めて際立っていた。ペレットのほぼ全ては、短く、鋭く、線形のインターフェイスとして同定可能であった。Ｘ線曝露により、全てのペレットは、周囲の組織に対して識別可能であった。ＣＴによって、ペレットの密度は、より明確に識別することが可能となる。ＣＴ画像化における密度は、ハウンズフィールド（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ）（ＨＵ）の形態で測定する。ＣＴスキャンにおいて、対照として、固体の鉄ペレットを使用し、非常に密度の高いもの（３，０００＋ＨＵ）として出現する。固体ケイ素ペレットは、１，０００＋ＨＵに、非常に密度の高いものとして出現し、非常に密度の高い骨又は軽金属から予想されるものと同様である。０．７８８ないし０．９０１ｇ／ｃｍ３の密度範囲の多孔質ケイ素は、６０ＨＵと１５０ＨＵとの間の密度を返還したので、多孔質ケイ素は、概ね柔組織密度範囲中に配置した。
【０２３９】
中間的な密度（０．９ないし１．０ｇ／ｃｍ３）の多孔質ケイ素ペレットは、約２００ないし２５０ＨＵ範囲の密度を返還した。これは、前記ペレットの密度を、前記周囲の柔組織の密度と比較したとき、顕著性の閾値をちょうど上回った。密度範囲が１．０６ないし１．０９９ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットは、わずかにより可視的であり、約３００ＨＵの密度を返還した。
【０２４０】
Ｔ１及びＴ２で重み付けされたＭＲＩに供すると、全てのペレットは負の信号を返還し、従って、組織内で黒いシグナル焦点として現れた。
【実施例５】
【０２４１】
Ｘ線、超音波及びＣＴの画像様式下で検査するために、さまざまなｐＳｉ懸濁液を調製した。
【０２４２】
染色食刻技術を使用して多孔化された粉末ケイ素材料から、懸濁液を作製した。前記材料の多孔度は約５％であり、平均粒子直径は３０μｍであった。カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＮａＣＭＣ）の０．５％（ｗ／ｖ）溶液を使用して、ｐＳｉ材料を調合した。ＮａＣＭＣ溶液中の１ｇｍＬ−１及び１．５ｇｍＬ−１のｐＳｉの濃度を調製した。１ｇｍＬ−１のｐＳｉ製剤を更に、グルコン酸クロルヘキシジン及びヒドロキシ安息香酸メチルゲル（ＣＧＨＭ）とともに形成した。０．５％（ｗ／ｖ）のＮａＣＭＣ及びオムニパーク（４．８ｇヨウ素／２０mＬ注射液に等しいイオヘキソール１０．３６ｇ／２０ｍＬ注射液として２４０ｍｇｌ／ｍＬ）の対照溶液も調製した。以下に記載されている画像化様式の下で、ウシの筋肉組織の試料に対して外部及び内部の両者で調製物を画像化した。
【０２４３】
ＣＲＭＤ４．１ＦＬＦＳコンピュータＸ線撮影プレートを使用するＡｇｆａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ（ＣＲ）システムへ連結されたＰｈｉｌｉｐｓ  Ｏｐｔｉｍｕｓ及びＳｕｐｅｒ  ５０ＣＰ  Ｘ線撮影ユニットを使用して、Ｘ線撮影検査を実施した。５０、５５及び７５ｋＶ並びに５及び２５ｍＡの露光で、高精度焦点を用いて、格子なしに、焦点からフィルムまでの距離が１００ｃｍとしてＸ線撮影画像化を実施した。Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｓｅｄ  Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙシステムプレート速度を、曝露分類１００で詳細に設定した。６０４  ４ないし１１ＭＨｚ線形アレイプローブを使用するＴｏｓｈｉｂａ  Ａｐｌｉｏを使用して、超音波検査を実施した。厚さ０．６２５ｍｍのスライス中でデータを獲得され、１．００ｍｍの軸方向の走査として再フォーマットされるＰｈｉｌｉｐ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｃｅ  ６４スライスＣＴスキャナを使用して、コンピュータ断層撮影を実施した。１２０ｋＶ及び５０ｍＡで走査を実施し、幅３５０ＨＵ、４０ＨＵレベルの「柔組織」ウィンドウとともに表示された。図１は、ＣＴ画像（軸方向）であり、領域（１）は、ＣＧＭＨ＋１ｇｍＬ−１ｐＳｉに相当し、領域（２）は、ＮａＣＭＣ＋１ｇｍＬ−１ｐＳｉに相当し、領域（３）は、ＮａＣＭＣ＋１．５ｇｍＬ−１ｐＳｉに相当する。
【０２４４】
結果は、多孔質ケイ素懸濁液が、Ｘ線及びＣＴスキャン上で、Ｘ線撮影的に瞭然であり、超音波上で明確にエコーを生成することを示した。コントラストの増強は、１．０ｇｍＬ−１ｐＳｉよりも１．５ｇｍＬ−１ｐＳｉでより大きい。両濃度は、柔組織中での臨床上適切なコントラスト増強を生じる。
【０２４５】
Ｘ線曝露すると、多孔質ケイ素を含有する全ての溶液は、周囲の組織に対して識別可能であったのに対し、ＣＧＭＨ及びＮａＣＭＣの対照溶液は明らかではない。超音波の下では、ｐＳｉ懸濁液は、かなりの音響反射を生じる高密度のエコー生成領域として可視化された。前記懸濁液中のｐＳｉの濃度が増大するにつれて、コントラスト増強は増大した。他の様式の使用と比較して、ＣＴによって、注射されたｐＳｉ懸濁液の密度はより大きく識別可能であった。
【実施例６】
【０２４６】
ｐＳｉペレットの試料及びｐＳｉを含む粒子状懸濁液をさまざまな温度へ供した後、温度カメラの下でインビトロでの柔組織画像化へ供し、周囲の環境温で標準化された温度差及び温熱弛緩時間を観察した。粉末は全て、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫにおけるｐＳｉＭｅｄｉｃａから得られた。結果は、ペレット形態及び粒子状形態の両者の多孔質ケイ素を温熱影像法の様式の下で可視化できることを確認した。
【０２４７】
染色食刻され、ジェット破砕され、高度にＰドープ処理された、「冷」ポリケイ素粉末（「Ｂｒａｃｈｙｓｉｌ（商標）」）の、大きさ３０μｍの粒子を、ｐＳｉＭｅｄｉｃａを介してＨｉｇｈ  Ｆｏｒｃｅから得た（バッチ番号ＣＴ８００９Ｒ１１Ｃ）。手でミル粉砕され、５４μｍ未満に篩をかけられた（平均多孔度６５．２容積％）ｐＳｉ粉末の冷却圧縮（２０ｋＮ）によって、多孔質Ｓｉペレットを調製し、１５分間、手動でミル粉砕され、平均低多孔度６２．１容積％を有するｐＳｉ粉末と１時間配合した。ｐＳｉ粉末及び賦形剤との直接的な接触を回避した。
【０２４８】
中程度の粘性のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩をＦｌｕｋａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｋａ、品番２１９０２から得た。長さ１５ｃｍ、幅７ｃｍ、厚さ３ないし４ｃｍの適切な寸法のニワトリ胸部組織を使用した。注射に適した製剤を調製するための水を、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，ＢＰ１００ｍＬ、ｐＨ５ないし７から得た。コンピュータ化した画像化システムへ連結されたＩｎｆｒａｍｅｔｒｉｃｓ（ＦＬＩＲ）ＳＣ１０００赤外線Ｘ９０シリーズ温度カメラを使用して、温熱影像法を実施した。
【０２４９】
全ての粉末（及びペレット）を開き、ドラフト中に５ないし１０分間放置した。粉末０．０５ｇを秤量し、前記粉末を注射に適した滅菌水１０ｍＬと混合することによって、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＮａＣＭＣ）を０．５％（ｗ／ｖ）製剤へと調製した。３０μｍの染色食刻されたポリＳｉ粉末１５ｇを秤量し、ガラスビーカー中へ配置した。次に、ＮａＣＭＣ溶液１０ｍＬをケイ素試料へ添加し、スパチュラとボルテックス機械的ミキサーを使用して、均質な１．５ｇ  ｐＳｉ／ｍＬ  ＮａＣＭＣ懸濁液が得られるまで、ゲル及びｐＳｉ粉末の物理的な混合を行った。次に、１．５ｇ／ｍＬのｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液２ｍＬの一定分量を３ｍＬ注射器中へと引き込み、その後の使用のために、１６ｇ、１．５ｉｎの針で栓をした。調製の間、室温を２１℃に一定に保持した。
【０２５０】
（実施例６ａ）
ポリ−Ｓｉ／ＮａＣＭＣ溶液２ｍＬ、及び直径５．０７ｍｍ、高さ１．８９ｍｍ、体積０．０３８ｃｍ３、重量０．０３８ｇ及び密度０．９９６ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを、熱平衡化が生じるまで、４０℃の温度に設定された携帯式１２Ｖ加熱器中へ配置した。このペレットの製造中に、タラ肝油の注油を使用した。小刀刃を使用して、ニワトリ胸部左側の表層組織を切開した。切開部は、深さ約５ｍｍであり、約２ｃｍの距離までニワトリ胸部中に達した。基準画像及び加熱器内でのペレットの調査赤外線画像を取得するためにニワトリの初期赤外線画像を撮影した。ペレットの温度が加熱器の温度と平衡化したことを確認した。次に、加温した１つのピンセットを使用して、加熱器からペレットを取り出した。組織試料の次に、ペレットの温熱画像を撮影し、次いで、ペレットを組織切開中へと挿入した。次に、組織試料の温熱影像法を実施し、ｐＳｉペレットの温熱弛緩及び平衡化時間を記録した。次に、加熱器中のｐＳｉ懸濁液の調査赤外線画像を撮影し、懸濁液の温度が加熱器の温度と平衡化したことを確認した。次に、ｐＳｉ懸濁液を加熱器から取り出し、再度撮影した後、組織試料中へと挿入した。まず、１６ゲージの針を通じてｐＳｉ懸濁液を組織試料中へと注射するように試みた。しかしながら、この技術では幾らかの困難が生じたので、針を除去し、小刀刃を使用してニワトリ胸部の右側に作製した表層組織切開部中へ懸濁液１ｍＬを挿入した。切開部は、深さ約５ｍｍであり、約２ｃｍの距離までニワトリ胸部中に達した。次に、組織試料の温熱影像法を実施し、ｐＳｉ懸濁液の温熱弛緩及び平衡化時間を記録した。図２ａ及び２ｂは、懸濁液が投与される前後で得られた赤外線画像を示す。図２ａにおいて、懸濁液を負荷した注射器（２０）は明らかに可視的であり、図２ｂにおいて、懸濁液は標的に投与されており、明らかに可視的である（２１）。
【０２５１】
（実施例６ｂ）
冷却
ポリ−Ｓｉ／ＮａＣＭＣ溶液２ｍＬ、並びに直径５．０８ｍｍ、高さ１．８９ｍｍ、体積０．０３８ｃｍ３、重量０．０３８ｇ及び密度０．９９２ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを、熱平衡化が生じるまで、４℃の温度に設定された医用冷蔵庫中へ配置した。このペレットの製造中に、タラ肝油の注油を使用した。次に、実施例６ａに関して上述に列挙されているものと同一の治験プロトコールを実施し、冷却環境からのｐＳｉペレット及び粉末の温熱弛緩及び平衡化時間を測定した。図２ｃ及び２ｄは、懸濁液が投与される前後で得られた赤外線画像を示す。図２ｃにおいて、懸濁液を負荷した注射器（２３）は明らかに可視的であり、図２ｄにおいて、懸濁液は標的に投与されており、明らかに可視的である（２４）。
【０２５２】
（実施例６ｃ）
冷却
ポリ−Ｓｉ／ＮａＣＭＣ溶液２ｍＬ、及び直径５．０６ｍｍ、高さ１．３８ｍｍ、体積０．０２７ｃｍ３、重量０．０３０ｇ及び密度１．０６１ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを、熱平衡化が生じるまで、４℃の温度に設定された医用冷蔵庫中へ配置した。このペレットの製造中に、タラ肝油の注油を使用した。２つのニワトリ胸部組織試料も冷蔵庫中に配置し、１つの試料は、ｐＳｉ溶液と同様の寸法（すなわち１ｃｍ３）であり、その他はｐＳｉペレットと同様の寸法（すなわち直径５ｍｍ×２ｍｍ）であった。次に、試料を冷蔵庫から取り出し、室温に安置した。温度カメラを使用して全ての試料を画像化し、組織試料との比較で、ｐＳｉペレット及び粉末の温熱弛緩及び平衡化時間を観察した。初期画像化は、最初の１０分間連続し、次に、２ないし３分ごとに周期的に実施した。
【０２５３】
両ニワトリ胸部試料を３．１及び３．４℃の出発温度まで冷却した。医用冷蔵庫中で、ｐＳｉペレットを４．２℃の温度へ平衡化し、懸濁液を５．１℃の温度へ平衡化した。両者のｐＳｉ形態を温熱影像法に関して可視化したが、赤外線画像での組織試料とは視覚的に異なっていた。試料を室温へ平衡化したままにすると、ペレットは、組織試料よりも迅速に加温し、３分１６秒で熱平衡に到達した（図３ａ）。
【０２５４】
（実施例６ｄ）
加熱
ポリ−Ｓｉ／ＮａＣＭＣ溶液２ｍＬ、並びに直径５．０８ｍｍ、高さ１．８９ｍｍ、体積０．０３８ｃｍ３、重量０．０３８ｇ及び密度０．９９ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを、熱平衡化が生じるまで、４０℃の温度に設定された携帯式１２Ｖ加熱器中へ配置した。２つのニワトリ胸部組織試料も加熱器中に配置し、１つの試料は、ｐＳｉ溶液と同様の寸法（すなわち１ｃｍ３）であり、その他はｐＳｉペレットと同様の寸法（すなわち直径５ｍｍ×２ｍｍ）であった。次に、試料を加熱器から取り出し、室温に安置した。温度カメラを使用して全ての試料を画像化し、組織試料との比較で、ｐＳｉペレット及び粉末の温熱弛緩及び平衡化時間を観察した。初期画像化は、最初の１０分間連続し、その後、次に、２ないし３分ごとに周期的に実施した。
【０２５５】
ニワトリ胸部試料は、２６．６ないし２７．６℃の出発温度へ平衡化させた。ｐＳｉペレットを、３３．２℃の温度に平衡化し、懸濁液は、携帯式加熱器中で３７．３℃の温度に平衡化した。画像化の開始時に、ペレットは３２．６℃であり、肉は２６．４℃であった。ペレットを急冷した後、３分５０秒で肉試料と同様の温度に到達した後、ペレットも肉も、ほぼ等しい速度で冷却した（図３ｂ）。
【０２５６】
温熱影像法研究からの結果は、陽極処理されたｐＳｉペレットが、粒子状のポリＳｉよりも非常に迅速な温熱平衡化時間を有することを示した。
【０２５７】
（実施例７）
実施例７は、屍体組織（完全な成雌グレイハウンド犬の屍体、未固定）中の複数の臓器系における多孔質ケイ素のインビトロでの可視性を示している。ペレット化された粒子状のｐＳｉ懸濁液をイヌの屍体全体の様々な領域中へ挿入し、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）及び磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の様式下での画像化に、前記屍体を供した。
【０２５８】
粉末は全て、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫにおけるｐＳｉＭｅｄｉｃａから得られた。より具体的には、本治験において使用されるケイ素試料は、ｐＳｉｍｅｄｉｃａを介してＨｉｇｈ  Ｆｏｒｃｅにより供給される、染色食刻され、ジェット破砕され、Ｐドープ処理されていない、粒子サイズが３０μｍの「冷」ポリケイ素粉末（「Ｂｒａｃｈｙｓｉｌ」（商標））であった（バッチ番号ＣＴ７８４２Ｒ９Ｃ）。手動でミル粉砕され、５４μｍ未満に篩をかけられた（平均多孔度６５．２容積％）ｐＳｉ粉末の冷却圧縮によって、陽極処理されたｐＳｉペレットを調製し、それ自体が１５分間手動でミル粉砕された（平均多孔度６２．１容積％）ｐＳｉ粉末と１時間配合した。製剤において使用するためのカルボキシメチルセルロースナトリウム塩（中程度の粘性）を、Ｆｌｕｋａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｋａ、品番２１９０２から得た。注射のための水ＢＰ１００ｍＬ（ｐＨ５ないし７）をＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから得た。
【０２５９】
全ての粉末（及びペレット）を開き、ドラフト中に５ないし１０分間放置した。粉末０．０５ｇを秤量し、前記粉末を注射用滅菌水１０ｍＬと混合することによって、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＮａＣＭＣ）を０．５％（ｗ／ｖ）製剤へと調製した。ＮａＣＭＣ溶液１０ｍＬを３０μｍ染色食刻されたポリＳｉ粉末１５ｇへ添加し、スパチュラ及びボルテックス機械的ミキサーを使用して、均一な１．５ｇ  ｐＳｉ／ｍＬのＮａＣＭＣ懸濁液に到達するまで混合した。実験の幾つかにおいて、１．５ｇ  ｐＳｉ／ｍＬのＮａＣＭＣ懸濁液は、注射が極めて困難であることが明らかとなった。
【０２６０】
１２０ｋＶｐ、３０ないし５０ｍＡ、１．２ｍｍ走査として再フォーマットされる２ｍｍの獲得及び矢状多平面再構成（ＭＰＲ）を使用するＴｏｓｈｉｂａ  Ａｓｔｅｉｏｎ  ４スライスＣＴスキャナでＣＴを実施した。Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｓｏｎａｔａスキャナ、１．５テスラ単位でＭＲＩを実施した。ＭＲＩのＴ１で重み付けられた画像（Ｔ１ＷＩ）及びＴ２で重み付けられた画像（Ｔ２ＷＩ）の系列を獲得した。Ｔ１画像は、３００ないし６５０ミリ秒の反復時間（ＴＲ）、１５ミリ秒のエコー時間（ＴＥ）を有した。Ｔ２画像は、３，０００ミリ秒以上のＴＲ、１００ミリ秒以上のＴＥを有した。読み取られた強度の範囲に応じて、グレースケール表示に対して画像を最適化した。
【０２６１】
血管系
右頸静脈
右頸静脈を同定し、覆っている皮膚を剃毛した。皮膚を切開し、鈍的切開を介して頸静脈を単離した。頸静脈の管腔中へと貫通するよう穿刺切開し、全ての血液及び血栓を排除した。この切開部を通じて、直径５．０８ｍｍ、高さ１．６７ｍｍ、体積０．０３４ｃｍ３、重量０．０４ｇ及び密度１．１８ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを挿入した後、縫合して閉じた。手術部位を通常の方法で閉じた。
【０２６２】
左頸静脈
左頸静脈を同定し、覆っている皮膚を剃毛した。皮膚を切開し、鈍的切開を介して頸静脈を単離した。静脈１．５ｃｍ部分を何れかの端で結紮し、脈管構造の「閉じた」部分を作製した。針及び注射器を用いて、全ての血液及び血栓を除去した。ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１．５ｍＬを上述の領域中へ注射した。手術部位を通常の方法で閉じた。
【０２６３】
呼吸器系
右肺野
肋骨７ないし１０を覆う皮膚を剃毛した。肋骨８ないし９の間で肋間開胸術を実施し、それにより右尾部肺葉へ到達可能となった。直径５．０５ｍｍ、高さ１．８６ｍｍ、体積０．０３７ｃｍ３、重量０．０４ｇ及び密度１．０７ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを挿入する、肺実質中への切開部を作製した。肺の切開部を縫合して閉じ、開胸術部位を通常の方法で閉じた。
【０２６４】
左肺野
１６ゲージ、３インチの針を使用して、肋間空間を通じて左肺実質中への経皮的注射を試行した。この方法を用いて、ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液２ｍＬを注射した。
【０２６５】
リンパ系
右顎下リンパ節（ＳＭＬＮ）
右ＳＭＬＮを同定し、覆っている皮膚を剃毛した。皮膚を切開し、鈍的切開を介してＳＭＬＮを単離した。リンパ節中へ穿刺切開部を作製し、直径５．０８ｍｍ、高さ１．８１ｍｍ、体積０．０３７ｃｍ３、重量０．０４ｇ及び密度１．１２ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを、腺性組織の中間部中へ挿入した。穿刺開部を縫合して閉じ、手術部位を通常の方法で閉じた。
【０２６６】
左顎下リンパ節
左ＳＭＬＮを同定し、覆っている皮膚を剃毛した。皮膚を切開し、鈍的切開を介してＳＭＬＮを単離した。次に、ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１ｍＬをＬＮ中へ注射し、切開部位を通常の方法で閉じた。
【０２６７】
消化器系
食道
頸部の右側の外側切開及び鈍的切開を用いて、食道に到達し単離した。食道の２．０ｃｍ部分を何れかの端で結紮し、管腔の「閉じた」部分を作製した。針及び注射器を介して、全ての材料を除去した。ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１．５ｍＬを上述の領域中へ注射した。手術部位を通常の方法で閉じた。
【０２６８】
直腸
尾側直腸及び肛門から糞便を除去し、直径５．０５ｍｍ、高さ１．８３ｍｍ、体積０．０３７ｃｍ３、重量０．０４ｇ及び密度１．０６ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを直腸デジタル操作によって遠位直腸中へと挿入した。骨盤による画像化を試行し、回避するために、できるだけ遠位にペレットを放置した。
【０２６９】
生殖器系
子宮頸部
膣鏡により子宮頸部骨を可視化した後、デジタル経膣法を用いて、直径５．０４mm、高さ１．９４ｍｍ、体積０．０３４ｃｍ３、重量０．０４ｇ及び密度０．９８ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを遠位子宮頸部中へと挿入した。
【０２７０】
左卵巣
超音波検査を用いて、左卵巣を同定及び位置決定した。次に、超音波誘導された経皮的技術を使用して、ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１ｍＬを左卵巣中へと注射した。
【０２７１】
泌尿器系
尿道
尾側膣円蓋中への尿道開口を同定及び単離した。直径５．０５ｍｍ、高さ１．９９ｍｍ、体積０．０３９ｃｍ３、重量０．０４ｇ及び密度１．０３ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを尿道開口部中へと手動で挿入した後、ペレットの遊走を回避するため縫合して閉じた。
【０２７２】
左腎
超音波検査を介して左腎を同定及び位置決定した。次に、超音波誘導された経皮的技術を使用して、ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１ｍＬを左腎盂中へと注射した。
【０２７３】
上述の全ての組織試料をＣＴ及びＭＲＩ画像化へ供した。得られたＣＴ画像から、骨又は柔組織のウインドウを通じて見られるかどうかを研究したシステムにおいて、試料は明確に見ることができた。柔組織のウインドウに対して画像を調べると、ペレット及び注射物は、柔組織構造内で常に同定された。しかしながら、ペレット及び注射された材料の大きさ及び形状は、一般に、骨のウインドウ上で最もよく確認された。呼吸器系で得られた画像で、幾つかの問題に遭遇した。リンパ系、血管系、消化器系及び泌尿生殖器系に関して、優れた又は少なくとも良好な、極めて明瞭な可視性が一般的に達成された。
【０２７４】
得られたＭＲＩ画像から、リンパ系及び血管系において、試料は明確に可視的であった。画像系列は、異なる平面中で得られた。Ｔ１は、矢状面において重み付けられ、Ｔ２は、横断面において重み付けられた。一般的に、ペレットは、Ｔ２で重み付けられた画像においてより明確であった。幾つかの注射（頭部及び頸部領域）は、それらの位置の同定を補助するＴ１によって重み付けられた画像上にシグナル欠損を生じた。
【０２７５】
（実施例８）
使用される材料の詳細に関しては、実施例７を参照されたい。１０重量％：９０重量％、密度０．９ｇ／ｃｍ３超の組成で、金属：ｐＳｉペレットを調製した。ペレットにおいて使用される金属は、鉄（Ｆｅ：ｐＳｉ）、チタン（Ｔｉ：ｐＳｉ）、ステンレス鋼（ＳＳ：ｐＳｉ）、炭素（Ｃ：ｐＳｉ）及びカルシウム（Ｃａ：ｐＳｉ）であった。ｐＳｉ及び金属粒子のあらかじめ混合された調製物の常温圧縮成形によって、ペレットを調製した。使用される力は、典型的には、１６ないし２０ｋＮの範囲にあった。対照実験として、多くの材料を研究した。Ｍｉｃｒｏｍａｒｋ  ＩＩ（商標）胸部組織生検マーカーを模倣するために、３１６手術等級ステンレス鋼からレプリカ組織マーカーを作製した。２１ゲージ、長さ５ｃｍの改良された使い捨てＫｏｐａｎばねフック局在針（胸部生検フックワイヤマーカー）を、Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌから取得した（再注文番号ＤＫＢＬ−２１−５．０−Ａ）。
【０２７６】
アンギオグラフィン（ａｎｇｌｏｇｒａｆｉｎ）は、Ｘ線画像化により使用するのに適した市販の（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ）造影剤であり、ジアトリゾ酸メグルミンの６５％水溶液である。６５０ｍｇ／ｍＬの注射液は、臓器に結合したヨウ素３０６ｍｇ／ｍＬと等価である。Ｏｍｎｉｓｃａｎは、Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ  Ｐｔｙ．Ｌｔｄ（ロット番号：１０１６１９７３）から得られる１５ｍＬカドジアミド４．３０５ｇ／１５ｍＬ静脈内注射液（７．５ｍｍｏｌ／１５ｍＬ）を含む市販のＭＲＩ画像化剤である。
【０２７７】
重量約２ｋｇ並びに長さ２０ｃｍ、幅１０ｃｍ及び厚さ５ｃｍの凡その寸法のウシ筋肉組織（牛肉の背側の焼肉）の３つの部分を使用した。
【０２７８】
筋肉組織１
小刀を使用して、筋肉組織試料の側部に、等間隔で、深さ約２ｃｍで、組織中へ幅の約１／５に及ぶ（すなわち、幅２ｃｍ）６つの切開部を作製した。ペレットが一度挿入されると、柔組織によって取り囲まれるように、切開部を作製した。ピンセットを使用して、切開部の上に、直径５．０８ｍｍ、高さ２．０３ｍｍ、体積０．０３４ｃｍ３、重量０．０４ｇ及び密度０．９５ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレット、並びに５つの異なる金属／ｐＳｉ組成ペレットの各々から１つのペレットを組織試料中へと挿入した。切開部内に空気が含まれていないことを確認するために、切開部を滅菌水で満たし、組織をつまむことによって閉じ、ペレットが柔組織によってきっちりとカプセル化されていることを確認した。
【０２７９】
筋肉組織２
小刀を使用して、筋肉組織試料の側部に、等間隔で、深さ約２ｃｍで、組織中へ幅の約１／５に及ぶ（すなわち、幅２ｃｍ）６つの切開部を作製した。ペレットが一度挿入されると、柔組織によって取り囲まれるよう、切開部を作製した。ピンセットを使用して切開部の上で、フックワイヤ、ステンレス鋼レプリカ組織生検マーカー及び直径５．０５ｍｍ、高さ１．４３ｍｍ、体積０．０２８ｃｍ３、重量０．０２６ｇ及び密度０．９０８ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを筋肉組織試料中へ挿入した。
【０２８０】
１．５ｇ／ｍＬのｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液、アンギオグラフィン及びオムニスキャン（ｏｍｎｉｓｃａｎ）の各１ｍＬ試料を注射器中へ引き込んだ後、針を垂直方向に近づけて、深さ約２ｃｍまで、筋肉組織試料のもう片側へ注射した。
【０２８１】
筋肉組織３
１．５ｇ／ｍＬのｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液、アンギオグラフィン及びオムニスキャンの各１ｍＬ試料を注射器中へ引き込んだ後、針を垂直方向に近づけて、深さ約２ｃｍまで、筋肉組織試料のもう片側へ注射した。小刀を使用して、筋肉組織試料の側部に、深さ約２ｃｍまで、幅の約１／５に及ぶように（すなわち、幅２ｃｍ）組織中に１つの切開部を作製した。ペレットが一度挿入されると、柔組織によって取り囲まれるように、切開部を作製した。ピンセットを使用して、切開部の上に、直径５．０８ｍｍ、高さ１．７９ｍｍ、体積０．０３６ｃｍ３、重量０．０３９ｇ及び密度１．０７５ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを組織試料中へと挿入した。
【０２８２】
筋肉組織試料１及び２をＸ線、ＣＴ及び超音波へ供し、ＭＲＩを使用して筋肉組織試料３を画像化した。
【０２８３】
筋肉組織試料１において、コンピュータ断層撮影及びＣＴ画像化との組み合わせで、優れた画像が実現されたが、炭素によりドープ処理されたペレットの結果は、あまり優れたものではなかった。超音波によって、良好な可視性が達成され、ＭＲＩ画像化は、改善された結果を与えた炭素ドープ処理されたペレットを除くと、コンピュータ断層撮影及びＣＴ画像化との組み合わせで得られる結果と比較した場合、主に低強度／シグナル欠損を与えた。
【０２８４】
低ｋＶｐ技術を使用すると、全てのペレットは、「優れた」可視性を有するとして分類されるのに対し、高ｋＶｐ技術はこれを「良好」まで低下させた。炭素ドープ処理されたペレットは、他のペレットよりも壊れやすく、従って、取り扱いがより困難であり、これは、超音波でペレットを同定する上で幾つかの難点が存在する理由であり得る。ＣＴでは、軟組織パラメータを使用した場合、炭素ドープされたものを除き、ペレットは全て「優れた」評点を実現することが明らかとなった。炭素ペレットは、「貧弱」及び「有望」な画像化特性を示した。
【０２８５】
ＭＲＩは、２つのペレット以外は全て、予想されたシグナル欠損を生じた。ｐＳｉ（ドープ処理されていない）対照ペレットは、Ｔ１及びＴ２の両者の重み付けの元で、良好な低強度の可視性を示し、炭素ドープ処理されたペレットに関する結果と同様であった。
【０２８６】
ｐＳｉ画像化の低強度／シグナル欠損の挙動は、ＭＲ画像化の下で可視性を妨げた。胸腹部骨盤投与は同定されず、顎下リンパ節注射のＴ２重み付け画像のみが「良好」な可視性を実現した。Ｔ１又はＴ２の何れかの重み付けの下でも、可視性に有意差が存在するようには見受けられなかった。
【０２８７】
Ｘ線下の筋肉組織試料２では、ｐＳｉペレットは、レプリカ胸部マーカー又はフックワイヤと同程度には、輪郭が明瞭でなかったが、アンギオグラフィン注射と同程度であった。１．５ｇ／ｍＬのｐＳｉ注射物は、厚く、線形の、明瞭に際立った密度として見られた。
【０２８８】
注射とペレットｐＳｉ製剤は何れも、超音波の下で明確に可視的であり、ガドリニウム以外の全ての他の試料の可視性を凌駕していた。
【０２８９】
ＣＴでは、柔組織画像化アルゴリズムを使用した場合、全ての試料が「優れた」可視性に達した。骨ウインドウ設定を使用すると、ｐＳｉ注射も明確に見られ、アンギオグラフィンの可視性を凌駕していた。ペレットは、同一パラメータに関して「有望な」格付けを与えたに過ぎない。
【０２９０】
ＭＲＩの下で、上側３は、Ｔ１及びＴ２の両重み付けの下で、全ての試料に対して低強度の知見を示した。興味深いことに、ガドリニウム注射は、シグナル欠損として記載された。ペレットは、可視性が乏しく、以前の知見と一致した。
【０２９１】
（実施例９）
実施例９は、屍体組織（完全な成雌グレイハウンド犬の屍体、未固定）中の複数の臓器系における多孔質ケイ素のインビトロでの可視性を示している。より具体的には、Ｘ線及び超音波の画像化様式を使用して、染色食刻された（ＳＥ）ｐＳｉが、ペレット形態及び粒子状形態で、全ての主な身体臓器系において、インビトロでの柔組織可視性を提供できることを示す。
【０２９２】
これは、イヌの屍体全体の様々な領域中に、ペレット化された及び粒子状の染色食刻されたｐＳｉ溶液を挿入した後、Ｘ線撮影及び超音波検査の様式下での画像化へ前記屍体を供することによって達成される。結果は、ペレット及び粒子状の両形態の染色食刻された多孔質ケイ素が、Ｘ線及び超音波の様式下で、殆どの臓器系において十分可視化できることを示した。
【０２９３】
全ての粉末は、Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫにおけるｐＳｉＭｅｄｉｃａから取得した。より具体的には、本治験で使用されるケイ素試料は、ｐＳｉＭｅｄｉｃａを介してＨｉｇｈ  Ｆｏｒｃｅにより供給される、染色食刻され、ジェット破砕され、Ｐドープ処理されていない、３０μｍの大きさの粒子の「冷」ポリケイ素粉末（「Ｂｒａｃｈｙｓｉｌ」（商標））（バッチ番号ＣＴ７８４２Ｒ９Ｃ）であった。ドープ処理されていない「Ｂｒａｃｈｙｓｉｌ」ｐＳｉ粉末（粉末バッチ番号ＣＴ７８４２Ｒ９Ｃ）の常温圧縮石英によって、染色食刻された（「Ｂｒａｃｈｙｓｉｌ」）ペレットを調製した。ペレットの壊れやすさを試行し、低下させるために、全てのペレットは１０重量％ココアバターを使用して調製した。製剤中で使用するためのカルボキシメチルセルロースナトリウム塩（中程度の粘性）をＦｌｕｋａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｋａから品番２１９０２で得た。Ｍｅｄｔｅｌから、超水溶性透過超音波ゲルをロット番号０３０２Ｎ４Ｃｌで得た。注射用の水ＢＰ１００ｍＬ（ｐＨ５ないし７）は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから得た。
【０２９４】
Ａｃｕｓｏｎ  Ｓｅｑｕｏｉａ  ５１２超音波検査ユニットを使用して、超音波検査を実施した。ＡｇｆａコンピュータＸ線撮影システム及びＣＲ２５．０デジタイザーへ連結されたＳｉｅｍａｎｓ  Ｇｉｇａｎｔｏｓ−最適化Ｘ線システムを使用してＸ線撮影を実施した。
【０２９５】
全ての粉末（及びペレット）を開き、ドラフトの中で５ないし１０分間放置した。粉末０．１ｇを秤量し、それを注射用滅菌水２０ｍＬと混合することによって、カルボキシメチルセルロールナトリウム塩（ＮａＣＭＣ）を０．５％（ｗ／ｖ）製剤に調製した。ＮａＣＭＣ溶液１０ｍＬを３０μｍ染色食刻されたポリＳｉ粉末１５ｇへ添加し、スパチュラ及びボルテックス機械的ミキサーを使用して均一な１．５ｇ  ｐＳｉ／ｍＬ  ＮａＣＭＣ懸濁液に到達するまで混合した。実験の幾つかにおいて、１．５ｇ  ｐＳｉ／ｍＬ  ＮａＣＭＣ懸濁液は、注射が非常に困難であることが明らかとなった。次に、ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液及び残余ＮａＣＭＣを、気密性のゴム製注射膜及び金属シールで密封されたガラスバイアルへと移し、その後使用するために保存可能にした。
【０２９６】
血管系
右頸静脈
右頸静脈を同定し、覆っている皮膚を剃毛した。次に、静脈を閉塞する２ｃｍ間隔の２つの経皮的に配置された縫合結紮を使用することによって頸静脈の一部を単離した。皮膚を通じて、顎静脈の連結された部分の管腔への穿刺切開を作製した。操作を介して、全ての血液及び血栓を除去した。次に、静脈の管腔を超音波ゲルで満たし、捕捉された空気を全て取り除いた後、この切開部を通じて、直径５ｍｍ、高さ１．３８ｍｍ、体積０．０２７ｃｍ３、重量０．０４８及び密度１．７７２ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを挿入した。切開部を縫合して閉じた。
【０２９７】
左頸静脈
左頸静脈を同定し、覆っている皮膚を剃毛した。次に、静脈を閉塞する２ｃｍ間隔の２つの経皮的に配置された縫合結紮の使用によって頸静脈の一部を単離した。次に、２２ｇの１ｉｎ静脈カテーテルを、静脈の結紮した部分の管腔中へ挿入し、全ての血液及び血栓を除去した。ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１ｍＬを上述の領域中へ注射し、カテーテルをその後外した。
【０２９８】
呼吸器系
右鼻孔
右鼻孔を超音波ゲルで満たした後、直径５ｍｍ、高さ１．４５ｍｍ、体積０．０２８ｃｍ３、重量０．０４９ｇ及び密度１．７２１ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを、右鼻腔の最も吻側の部分中へ挿入した。次に、右鼻孔にガーゼスワブを詰めた。
【０２９９】
左鼻孔
左鼻孔を超音波ゲルで満たした後、ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１ｍＬを左鼻腔の最も吻側の部分中へ挿入した。次に、左鼻孔にガーゼスワブを詰めた。
【０３００】
リンパ系
右顎下リンパ節（ＳＭＬＮ）
右ＳＭＬＮを同定し、覆っている皮膚を剃毛した。皮膚を通じてＳＭＬＮへ穿刺切開を作製した。直径５ｍｍ、高さ１．３５ｍｍ、体積０．０２６ｃｍ３、重量０．０４７及び密度１．７７３ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットをリンパ系組織の中間部中へ挿入し、切開部を超音波ゲルで満たし、捕捉された空気を全て除外した。切開部を縫合して閉じた。
【０３０１】
左顎下リンパ節
左ＳＭＬＮを同定し、覆っている皮膚を剃毛した。次に、ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１ｍＬをＬＮ中へ、１６ゲージ針及び３ｍＬ注射器を通じて経皮的に注射した。
【０３０２】
消化器系
食道
咽頭鏡を使用して食道開口部を可視化した後、超音波ゲルを使用してデジタル経口法を介して頭蓋食道を満たした。次に、直径５ｍｍ、高さ１．３６ｍｍ、体積０．０２７ｃｍ３、重量０．０４７ｇ及び密度１．７６ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを頭蓋食道中へ挿入した後、頭蓋食道にガーゼスワブを詰めた。
【０３０３】
直腸
ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液２ｍＬを尾側直腸及び肛門中へ挿入した。骨盤による画像化の干渉を試行及び回避するためにできるだけ遠位で注射を実施した。次に、肛門にガーゼスワブを詰めた。
【０３０４】
小腸
ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液の超音波により誘導される、小腸の一部の管腔中への経皮的注射を試行したが、小腸壁を穿刺する針の性能不足により、うまくいかなかった。
【０３０５】
胃
１ｍＬのｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液の超音波により誘導される、胃管腔中への経皮的注射を試行した。注射は成功したが、胃内での気体の蓄積によって作られる妨害によって、超音波による画像化ができなかった。
【０３０６】
生殖器系
右精巣
皮膚を通じて右精巣本体へ穿刺切開を作製した。直径５ｍｍ、高さ１．３１ｍｍ、体積０．０２６ｃｍ３、重量０．０４５ｇ及び密度１．７５ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを切開部中へ挿入した後、超音波ゲルで満たして、捕捉された全ての空気を排除した。次に、切開部を縫合して通常の方法で閉じた。
【０３０７】
左精巣
ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１ｍＬを左精巣中へ、１６ゲージ針及び３ｍＬ注射器を通じて経皮的に注射した。
【０３０８】
泌尿器系
尿道
直径５ｍｍ、高さ１．４４ｍｍ、体積０．０２８ｃｍ３、重量０．０４９ｇ及び密度１．７３３ｇ／ｃｍ３の多孔質ケイ素ペレットを陰茎の遠位尿道中へ手動で挿入した後、超音波ゲルで満たし、縫合して閉じ、ペレットの遊走を回避した。
【０３０９】
左腎
超音波検査を介して、左腎を同定及び位置づけた。超音波により誘導される経皮的技術を使用して、ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液１ｍＬを左腎盂中へ注射した。
【０３１０】
閉鎖焦点に設定される画像化を使用して、直線配列の１５ＭＨｚないし８ＭＨｚの変換器を使用して、超音波画像化を実施した。細かい焦点、格子を使用し、焦点からフィルムへの距離が１００ｃｍのＸ線撮影検査を実施した。検査の下で、身体部分に応じて、５６ｋＶと８５ｋＶｐとの間及び１２ないし４０ｍＡの露光を使用した。コンピュータＸ線撮影システムプレートの速度を、検査下での身体部分に従って、曝露分類２００及び３００で詳細に設定した。
【０３１１】
要約すると、ペレット及び粒子状形態の両者におけるＳＥ多孔質ケイ素は、インビボでの組織試験において、Ｘ線に関してＸ線検査で明確であり、全ての身体系内で、超音波に関して明確にエコー生成が存在することが示されてきた。ｐＳｉ試料は、超音波において濃いエコー生成反射を示し、Ｘ線おいて可視的密度を示している。このことは、ペレット及び粒子状の両形態の染色食刻されたｐＳｉが検査された画像化様式で明瞭であったことを意味する。Ｘ線様式にわたる可視性のレベルは、多孔度が低く、従ってより密度が高い染色食刻されたｐＳｉ材料の使用によって大きく改善されることが示された。超音波検査は、ｐＳｉペレット及び粒子状懸濁液を可視化するための特に有望な画像化様式であるように見受けられる。試料の周囲の空気の捕捉に関する問題点は、外科的埋め込み技術の改良によって減少させることが可能であり、空気によって引き起こされ得る全てのアーチファクトを低減させる生組織の自然治癒工程によって、インビボでの問題点を少なくする可能性がある。原溶液での再懸濁又は使用直前に希釈されていないＮａＣＭＣの少量を用いた調製が、ＮａＣＭＣを含む製剤と関連して利点があることにも注目された。
【０３１２】
（実施例１０）
実施例１０は、皮膚を標識し、刺青の形態で可視化することが可能な多孔質ケイ素の使用を例示する。これは、組織試料の真皮層中へ粒子状ｐＳｉの少量を導入することによって達成された。粒子状ｐＳｉ懸濁液を皮膚組織試料の真皮層中へと導入し、裸眼で簡単に見える刺青を作製した。
【０３１３】
粉末は全て、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫにおけるｐＳｉＭｅｄｉｃａから得られた。より具体的には、本治験において使用されるケイ素試料は、ｐＳｉｍｅｄｉｃａを介してＨｉｇｈ  Ｆｏｒｃｅにより供給される、染色食刻され、ジェット破砕され、Ｐドープ処理されていない、粒子サイズが３０μｍの「冷」ポリケイ素粉末（「Ｂｒａｃｈｙｓｉｌ」（商標））であった（バッチ番号ＣＴ７８４２Ｒ９Ｃ）。
【０３１４】
製剤において使用するためのカルボキシメチルセルロースナトリウム塩（中程度の粘性）を、Ｆｌｕｋａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｋａ、品番２１９０２から得た。注射用の水ＢＰ１００ｍＬ（ｐＨ５ないし-7）は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから得た。Ｆｕｊｉ  Ｆｉｎｅｐｉｘ  Ｓ６０２、３．１メガ画素デジタルカメラでデジタル画像捕捉を実施した。皮膚がついていて未処理の１．５ｋｇのブタ筋肉組織試料を本実験で使用した。
【０３１５】
全ての粉末（及びペレット）を開き、ドラフト中に５ないし１０分間放置した。粉末０．１ｇを秤量し、前記粉末を注射用滅菌水２０ｍＬと混合することによって、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＮａＣＭＣ）を０．５％（ｗ／ｖ）製剤へと調製した。ＮａＣＭＣ溶液１０ｍＬを３０μｍ染色食刻されたポリＳｉ粉末１５ｇへ添加し、スパチュラ及びボルテックス機械的ミキサーを使用して、均一な１．５ｇ  ｐＳｉ／ｍＬのＮａＣＭＣ懸濁液に到達するまで混合した。次に、ｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液及びＮａＣＭＣの残余の１０ｍＬを、気密性のゴム製注射膜及び金属シールで密封したガラスバイアルへ移し、その後の使用のために保存可能にした。
【０３１６】
インクを皮膚真皮中へ挿入する鋼の針で非電気的な手作業による刺青穿孔を使用して、刺青手法を実施した。本デバイスを通常の方法で使用して、ネコ及びイヌの耳に「Φ」の記号を刺青し、前記ネコ及びイヌが去勢されていることを示した。
【０３１７】
ブタの筋肉組織上の皮膚を洗浄して小片を除去し、刺青穿孔のブロック部分が皮膚の下に挿入できるように、皮膚の下の筋肉から皮膚をはがした。ｐＳｉ皮膚標識のための比較対照として機能する標準的な刺青インクを使用して、刺青を皮膚中へ配置した。これは、刺青インクで標的領域を覆った後、刺青穿孔でインクを真皮中へ挿入することによって実施された。得られた傷をインクでこすって色素の吸い上げを確実にした後、余剰のインクを除去するためにきれいにした。次に、刺青インク／色素として１．５ｇ／ｍＬのｐＳｉ／ＮａＣＭＣ懸濁液を使用して、刺青を組織試料の皮膚中へ配置した。これは、ｐＳｉ懸濁液で標的領域を覆った後、刺青穿孔でｐＳｉ懸濁液を真皮中へ挿入することによって実施された。次に、得られた傷をｐＳｉ懸濁液でこすって色素の吸い上げを確実にした後、余剰の懸濁液を除去するために拭いた。
【０３１８】
対照及び多孔質ケイ素刺青を図４に示す。対照刺青（４１）は、画像の左側に示され、多孔質ケイ素刺青（４２）は右側に示される。ＮａＣＭＣ中のｐＳｉの１．５ｇ／ｍＬの懸濁液が、標準的な刺青インクと、一貫性及び特徴の上で非常に類似していることが、治験中に観察された。有利なことに、ｐＳｉ刺青は、抗生物質とともに負荷され得、感染の危険性を最小限に抑える。負荷は、その内容が全体として参照により本明細書に組み入れられるＷＯ０５０４２０２３に記載されている技術を利用し得る。
【０３１９】
インビトロでの組織治験は、粒子状懸濁液中の多孔質ケイ素が、刺青の形態で皮膚を標識するのに使用できることを示す。標準的な刺青インクと比較すると、皮膚標識剤としてのｐＳｉが、実質的に透過の可視性を与えることも示されている。
【０３２０】
（実施例１１）
本実施例は、超音波造影剤としての多孔質ケイ素の使用を記載し、前記ケイ素を市販の造影剤と比較する。得られた結果は、このようにして使用される多孔質ケイ素粒子が、市販の超音波造影剤以下の大きさの場合、それと少なくとも同程度に良好なエコー増強を生じ得ることを示す。
【０３２１】
染色食刻され、ジェット破砕され、ｐドープ処理された、５容積％の平均多孔度、ｄ５０が３０μｍの「冷」ポリケイ素粉末を、０．０５％（ｗ／ｖ）濃度で使用した。カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＮａＣＭＣ）の０．５％溶液中に、多孔質ケイ素粒子を懸濁した。製造元の説明書のような４００ｍｇ／ｍＬ製剤での市販の超音波造影剤（Ｌｅｖｏｖｉｓｔ（商標））を比較のために使用した。０．５％ＮａＣＭＣを陰性対照として使用した。１８ゲージ針を使用して、各材料１ｍＬの一定分量を筋肉組織試料中へ注射した。１０Ｌ５  １２８要素の直線超音波変換器を装備したＴｅｒａｓｏｎ２０００超音波機器を使用して画像化を実施した。画像化は、１０ＭＨｚで実施され、焦点は１．３ないし２ｃｍに設定された。水溶性の超音波透過ゲルを使用して、前記変換器を組織試料へ音響的に連結した。画像獲得の間、レトルトスタンドにおいて超音波プローブを締め付けることによって、前記プローブを組織試料及び針に関して静止保持させた。注射の直前（「注射前」画像）及び注射直後（「注射後画像」）に、画像を捕捉した。獲得の間、全ての画像化パラメータを一定に保った。
【０３２２】
得られた画像を図５ａないしｄに示す。全ての画像において、針は、直線エコー生成陰影として左に（矢印）、増強の領域として右に（矢じり）に見られる。０．５％ＮａＣＭＣ中に製剤化されたｐＳｉの低濃度は、市販の造影剤に等しい、又は市販の造影剤を凌駕する強いエコー生成増強を示す。図５ａ及びｂは、それぞれ多孔質ケイ素試料の注射前及び注射後を示し、図５ｃ及び５ｄは、市販の試料の注射前及び注射後を示す。
【０３２３】
（実施例１２）
本実施例は、抗体タンパク質による多孔質ケイ素粒子の標識化及び特定の細胞と関連したこれらの標識された粒子のその後の画像化を記載する。得られた結果は、多孔質ケイ素粒子が抗体で標識できること、標的細胞を認識及び結合し、前記細胞を選択的に画像化するのを補助するために使用できること、従って、細胞レベルで標的組織を標識及び画像化するための基礎を提供できることを示した。
【０３２４】
陽極処理され、ジェット破砕され、ｄ５０が８．１μｍであると分類され（ｄ１０  １．６μｍ、ｄ９０  ２０．２μｍ）、平均多孔度が７０容積％であるｐＳｉ粉末を使用した。粒子表面の親水性は、ヒドロシリル化によって増大している。高度の真空によって多孔質ケイ素微粒子を乾燥させ、パージし、高品質アルゴンの下で保存した。アルゴン下で、１−ブテン酸及びメシチレンを分子篩上に再蒸留し、３０ないし５０容積％溶液を調製した。凍結／ポンピング／解凍（４回反復）によって酸素を除去し、使用時まで溶液をアルゴン下で保存した。シュレンクフラスコ中のｐＳｉ１ｇへ、３０ないし５０％の１−ブテン酸溶液５ｍＬを添加し、混合物を１００℃にした。アルゴン下で反応物を９６時間（ゆっくり）撹拌し、フーリエ変換赤外線分光法及び分散可能性の評価のために、一定分量を周期的に取り出した。９６時間の時点で、反応物を室温にし、誘導体化された粒子を安定させた。ピペットによって溶液を除去し、ジクロロメタンでｐＳｉを２回洗浄し（懸濁／遠心分離／デカント）、酢酸エチルで２回洗浄した後、アルゴン流の下で室温で乾燥させた。最終的なＦＴＩＲ分析後、使用時まで、誘導体化された材料を乾燥器中に保存した。
【０３２５】
分化した筋細胞（Ｃ２Ｃ１２）中での３つの筋肉特異的表面マーカーの上方制御された発現及び非筋細胞系（３Ｔ３線維芽細胞）中での前記マーカーの発現の欠如のために、前記マーカーを選択した。後者（前記マーカーの欠如）は、陰性対照として機能した。使用された筋肉特異的表面マーカーは、表面マーカーの一次抗体、すなわちインテグリンα−７、Ｍ−カドヘリン又はパンラミニンであった。インテグリンα−７及びＭ−カドヘリンはＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚから、パンラミニンはＳｉｇｍａから入手した。
【０３２６】
インテグリンα−７及びＭ−カドヘリンと関連して使用される二次抗体は、ロバ抗ヤギアレクサ４８８であり、ラミニンと関連して使用される二次抗体は、ヤギ抗ウサギアレクサ４８８であった。
【０３２７】
ｐＳｉ粒子に対する一次抗体の結合は、水性環境において１２ないし３６時間温置することによって達成され、蛍光的に連結された抗体を使用して確認された。二次抗体は何れも、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｍｏｕｎｔ  Ｗａｖｅｒｌｅｙ，Ｖｉｃｔｏｒｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａから入手した。
【０３２８】
Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞系をＡＴＣＣから入手し、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇを参照されたい。ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンからなる増殖培地中のコラーゲン被膜されたガラスチャンバースライド上で細胞を増殖させた。前記培地の組成を、ＤＭＥＭ、２％ウマ血清、５μｇ／ｍＬリノール酸、５０ｎｇ／ｍＬ  ＩＧＦ−１、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンへ変化させることによって、多核性の筋管への筋芽細胞の融合を導入した。
【０３２９】
本治験において使用される筋肉マーカーに対する陰性対照として、３Ｔ３マウス線維芽細胞系を使用した。上に論議されたＣ２Ｃ１２細胞に関するものと同一の増殖条件の下で細胞を培養した。リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中の３％ホルムアルデヒドを使用して、室温で１５分間細胞を固定した。次に、チャンバースライドをパラフィルム中に密閉して脱水を防止し、粒子標識実験に必要とされるまで、４℃で保存した。
【０３３０】
標識された粒子の細胞への結合は、光学顕微鏡（位相差）及び蛍光顕微鏡（関連ソフトウェアを有するＮｉｋｏｎ  Ｄｉａｐｈｏｔ製倒立蛍光顕微鏡）を使用して可視化された。
【０３３１】
多孔質Ｓｉ粒子を５％（ｗ／ｖ）でＰＢＳ中に懸濁し、インテグリンα−７（Ａ）、Ｍ−カドヘリン（Ｂ）又はラミニン（Ｃ）の何れかの一次抗体で、１：１０のｐＳｉ：抗体濃度で、４℃で１２ないし３６時間標識した。次に、１３０００ｒｐｍで２時間遠心分離することによって、温置された粒子をＰＢＳで２回洗浄して粒子をペレットにし、ＰＢＳ中に再懸濁した。次に、標識した粒子を洗浄し、０．５％（ｗ／ｖ）へ希釈し、０．１（ｗ／ｖ）濃度の融合されたＣ２Ｃ１２細胞とともに２時間温置した。二次抗体による１時間の温置後、倒立蛍光顕微鏡を使用して、結合した粒子を可視化した。
【０３３２】
得られた画像を図６ａないしｃに示す。標識された粒子で被膜された筋管を（矢じりによって示される）全ての抗体に関して観察したが、標識された筋管の結合及び数は、インテグリンα−７（Ａ）よりもＭ−カドヘリン（Ｂ）及びラミニン（Ｃ）に関して高かった。完全な矢印は、標識されていない筋管を示す。小さな筋管に対する結合に関する別個の領域も観察された。
【０３３３】
次に、標識された粒子を洗浄し、０．５％（ｗ／ｖ）になるように希釈し、融合されたＣ２Ｃ１２細胞と並行して、３Ｔ３線維芽細胞とともに２時間温置した。二次抗体による１時間の温置後、倒立蛍光顕微鏡を使用して、結合した粒子を可視化した。細胞−粒子の結合は、抗体の何れに関しても観察されなかった。
【０３３４】
（実施例１３）
実施例１３は、核医学画像化技術を使用するケイ素の画像化の可能性を示す。テクネチウム−９９ｍ及びヨウ素−１３１を多孔質ケイ素中へ組み込み、既存のγカメラを使用して画像化した。Ｉ−１３１を組み込むために、Ｉ−１３１放射性標識された抗体を使用した。
【０３３５】
粉末は全て、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫにおけるｐＳｉＭｅｄｉｃａから得られた。より具体的には、本実施例において使用されるケイ素試料は、ｄ５０が５８．２μｍ、多孔度７０容積％の、分類された陽極処理されたケイ素であった（バッチ番号ＣＴ８１６８Ｒ５Ｃ）。本実施例において使用される他の材料は、２００ＭＢｑの過テクネチウム酸Ｎａ（Ｔｃ−９９ｍ）溶液、２００ＭＢｑのＮａＩ（Ｉ−１３１）溶液、２０μＬのパンラミニン抗体（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｌ９３９３）であった。
【０３３６】
使用されるγカメラは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＡＤＡＣ  ＳＯＬＵＳであり、ＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャナは、ＧＥ  Ｈａｗｋｅｙｅ  Ｉｎｆｉｎｉａであった。２つのマーカー源であるＣｏ−５７マーカー（Ｔｃ−９９ｍ試料）及びＢａ１３３マーカー（Ｉ−１３１試料）を使用して、画像の向きを確認した。
【０３３７】
本実施例において使用される他の材料は、約２ｋｇ重量であり、長さ２０ｃｍ、幅１０ｃｍ及び厚さ５ｃｍのおおよその寸法の２つのウシ筋肉組織試料（牛肉の背側の焼肉）であった。注射に適した製剤を調製するために使用された水は、ＢＰ（１００ｍＬ、ｐＨ５ないし７）であった。使用された抗体は、Ｓｉｇｍａから市販されているパンラミニン抗体（カタログ番号Ｌ９３９３）であった。
【０３３８】
テクネチウム−９９ｍを含む製剤を次のとおり調製した。全ての粉末（及びペレット）を開き、ドラフト中に５ないし１０分間放置した。エッペンドルフチューブを独自の同定因子で標識し、ｐＳｉ１０ｍｇをチューブ２つへ添加した後、Ｎａテクペルクネテート（ｔｅｃｈｐｅｒｃｈｎｅｔａｔｅ）溶液（１５０μＬ）を添加した。チューブを室温で温置し、溶液を１ｍＬ注射器中へ転移した。前記溶液をろ過し、空気を流した。ろ液（試料ａ）、フィルター及び注射器に関して活性を測定した。フィルターを水２００μＬですすぎ、空気を流した。ろ液（試料ｂ）及びフィルターに関して活性を測定した。活性がフィルター上で見出される場合、フィルターに水１ｍＬを逆に流した（ろ液試料ｃ）。ろ液（試料ｃ）及びフィルターに関して収集される活性を測定した。
【０３３９】
ヨウ素１３１を含む製剤を次のとおり調製した。陽極処理されたｐＳｉ１０ｍｇをエッペンドルフチューブ中に配置した。Ｉ−１３１溶液２００ＭＢｑ（１５０μＬ）を、必要なｐＨで添加し、バイアルを室温で温置した。溶液を１ｍＬ注射器中へと転移させ、溶液をろ過し、空気を流した。ろ液（試料ｂ）及びフィルターに関して活性を測定した。活性がフィルター上で見出される場合、フィルターに水１ｍＬを逆に流した（ろ液試料ｃ）。ろ液（試料ｃ）及びフィルターに関して収集される活性を測定した。
【０３４０】
クロラミン−Ｔ法を使用して、ヨウ素−１３１による抗ラミニン抗体の標識化を実施した。本方法の詳細に関しては、Ｈｕｎｔｅｒ  Ｗ．Ｍ．及びＧｒｅｅｎｗｗｏｄのＮａｔｕｒｅ  １９４：  ４９５−６，  １９６２における「Ｆ．Ｃ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｏｄｉｎｅ−１３１  ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」を参照されたい。抗体溶液５μＬ（０．５ｍｇ／ｍＬ）をエッペンドルフチューブ中のリン酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）４５μＬ中に希釈し、そこへＮａ−Ｉ１３１溶液１０ないし１５μＬ及びクロラミン−Ｔ溶液（リン酸塩緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）中の１ｍｇ／ｍＬ）１２．５μＬを添加した。前記溶液を室温で３分間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（水中の１５ｍｇ／ｍＬ）２５μＬを添加して、反応を停止させた。品質管理の目的のため、５分後に、即時薄層クロマトグラフィー−シリカゲルを（８５％ＭｅＯＨ／２５％Ｈ２Ｏ中で）実施した。リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）（０．１５Ｍ、ｐＨ７．２）１．５ｍＬ中に希釈した後、反応混合物をゲルろ過カラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  ＰＤ−１０）に適用した。カラムを１ｍＬの一定分量中に溶出した。精製されたＩ−１３１を画分２、３及び４中に溶出し、画分３は、ｐＳｉの標識化に使用される最も濃縮された画分であった。
【０３４１】
活性及び安定性に関する治験は、ケイ素試料が、最大約８０％の活性の有意なレベルを保持することを示した。
【０３４２】
４３．３ＭＢｑ  Ｔｃ−９９ｍ及び２８．９ＭＢｑ  Ｉ−１３１を含む標識化されたケイ素試料を２つのウシ筋肉組織試料（背側の焼肉の試料）中へ注射した。参照試料（未結合の４８．９ＭＢｑ  Ｔｃ−９９ｍ過テクネチウム酸塩溶液及び２７．２ＭＢｑ  Ｉ−１３１ヨウ化ナトリウム溶液）も注射し、標識化された多孔質ケイ素試料の相対的な画像化を与えた。
【０３４３】
ＳＰＥＣＴ／ＣＴ及びγカメラを使用して、画像化を実施した。ＳＰＥＣＴ  ＣＴ画像化に約４２分間を要し、γカメラにおいて５分間の静止撮影を実施した。ＣＴ画像化は、１４０ｋＶｐ、２．５ｍＡ、らせん状撮影で実施され、１０ｍｍの再フォーマットを有した。Ｔｃ−９９ｍ画像化は、低エネルギー高解像度のγカメラコリメータを使用して実施されたのに対し、Ｉ−１３１には、高エネルギー汎用コリメータを使用した。ＳＰＥＣＴ／ＣＴと、存在する放射性トレーサのものと等しい画像化能を多孔質ケイ素が与えることを示す平面的技術との両者を使用して、明確な画像を得た。より具体的には、粒子状形態の陽極処理された多孔質ケイ素は、γ放射性同位体と会合又は結合でき、既存の画像化技術を使用してうまく画像化できる。
【０３４４】
（実施例１４）
実施例１４は、核医学画像化技術を用いたケイ素の画像化の可能性を説明する。フッ素−１８を多孔質ケイ素中へ組み込み、ＰＥＴカメラを使用して画像化した。
【０３４５】
粉末は全て、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫにおけるｐＳｉＭｅｄｉｃａから得られた。本治験において使用される材料は、ｄ５０が５８．２μｍ及び多孔度７０容積％（バッチ番号ＣＴ８１６８Ｒ５Ｃ）の分類される陽極処理されたケイ素、９５．３ＭＢｑ  Ｆ−１８溶液及びＰＥＴスキャナ（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｌｌｅｇｒｏ）であった。他の材料は、約２ｋｇ、長さ約２０ｃｍ、幅１０ｃｍ及び厚さ５ｃｍのウシ筋肉組織試料（牛肉の背側の焼肉）を含んだ。注射に適した製剤を調製するのに適した水は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから得られるＢＰ１００ｍＬ（ｐＨ５ないし７）であった。放射性材料を使用する全ての操作は、ｃＧＬＰ標準に準拠した。
【０３４６】
全ての粉末（及びペレット）を開き、ドラフト中に５ないし１０分間放置した。多くのエッペンドルフチューブを独自に標識した。ｐＳｉ１０ｍｇを多くのチューブへ添加した。フッ素−１８溶液９５．３ＭＢｑ（１５０μＬ）を各チューブへ添加し、バイアルを室温で温置した。溶液を１ｍＬ注射器中へと転移させ、溶液をろ過し、空気を流した。ろ液試料、フィルター及び注射器に関して活性を測定した。フィルターを水２００μＬですすぎ、空気を流した。ろ液試料及びフィルターに関して活性を測定した。活性がフィルター上で見出される場合、フィルターに水１ｍＬを逆に流した。ろ液試料及びフィルターに関して収集された活性を測定した。測定結果は、Ｆ−１８の大部分がｐＳｉ上で保持されることを示した。
【０３４７】
Ｆ−１８で標識された多孔質ケイ素及び未結合のＮａＦ−１８溶液の参照試料をウシ筋肉組織試料（牛肉の背側の焼肉の試料）中へ注射した。ＰＥＴスキャナを使用して、画像化を実施した。その後、標準的な臨床プロトコールを使用して、１５分間続く放射／透過獲得を再フォーマットした。Ｆ−１８で標識された多孔質ケイ素は、存在するＰＥＴ放射性トレーサのものと等価の明確なＰＥＴ画像を生じた。
【図面の簡単な説明】
【０３４８】
【図１】実施例５に記載されているウシの筋肉組織の試料中への染色食刻された多孔質ケイ素の懸濁液のＣＴ画像（軸方向）（１０ｍｍに等しい定規上の区画）。
【図２ａ】図２ａ及び２ｂは、多孔質ポリＳｉ／ＮａＣＭＣ試料のニワトリ胸部組織への懸濁液の投与前及び投与後を示す、実施例６ａの温熱画像である。
【図２ｂ】図２ａ及び２ｂは、多孔質ポリＳｉ／ＮａＣＭＣ試料のニワトリ胸部組織への懸濁液の投与前及び投与後を示す、実施例６ａの温熱画像である。
【図２ｃ】図２ｃ及び２ｄは、多孔質ポリＳｉ／ＮａＣＭＣ試料のニワトリ胸部組織への懸濁液の投与前及び投与後を示す、実施例６ｂの温熱画像である。
【図２ｄ】図２ｃ及び２ｄは、多孔質ポリＳｉ／ＮａＣＭＣ試料のニワトリ胸部組織への懸濁液の投与前及び投与後を示す、実施例６ｂの温熱画像である。
【図３ａ】図３ａ及び図３ｂは、（ａ）冷却された多孔質ケイ素ペレットの加温及び等価なニワトリ胸部組織の片−実施例６ｃの他、（ｂ）加温された多孔質ケイ素ペレットの冷却及び等価なニワトリ胸部の片−実施例６ｄを示している。
【図３ｂ】図３ａ及び図３ｂは、（ａ）冷却された多孔質ケイ素ペレットの加温及び等価なニワトリ胸部組織の片−実施例６ｃの他、（ｂ）加温された多孔質ケイ素ペレットの冷却及び等価なニワトリ胸部の片−実施例６ｄを示している。
【図４】刺青として、インクと比較した多孔質ケイ素の使用を示しており、実施例１０にさらに詳しく記載されている。
【図５ａ】図５ａ−ｄは、市販の造影剤の比較した、多孔質ケイ素を含む超音波画像に関する。
【図５ｂ】図５ａ−ｄは、市販の造影剤の比較した、多孔質ケイ素を含む超音波画像に関する。
【図５ｃ】図５ａ−ｄは、市販の造影剤の比較した、多孔質ケイ素を含む超音波画像に関する。
【図５ｄ】図５ａ−ｄは、市販の造影剤の比較した、多孔質ケイ素を含む超音波画像に関する。
【図６ａ】図６ａ−ｃは、ＰＢＳ中に懸濁され、インテグリンα―７（Ａ）、Ｍ−カドヘリン（Ｂ）又はＰａｎ−ラミニン（Ｃ）一次抗体で標識され、Ｃ２Ｃ１２細胞と融合された多孔質ケイ素粒子の倒立蛍光顕微鏡を用いて作製された画像である。
【図６ｂ】図６ａ−ｃは、ＰＢＳ中に懸濁され、インテグリンα―７（Ａ）、Ｍ−カドヘリン（Ｂ）又はＰａｎ−ラミニン（Ｃ）一次抗体で標識され、Ｃ２Ｃ１２細胞と融合された多孔質ケイ素粒子の倒立蛍光顕微鏡を用いて作製された画像である。
【図６ｃ】図６ａ−ｃは、ＰＢＳ中に懸濁され、インテグリンα―７（Ａ）、Ｍ−カドヘリン（Ｂ）又はＰａｎ−ラミニン（Ｃ）一次抗体で標識され、Ｃ２Ｃ１２細胞と融合された多孔質ケイ素粒子の倒立蛍光顕微鏡を用いて作製された画像である。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図２ｄ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【国際調査報告】
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