(57)【要約】本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、Ｔ型カルシウムチャネルが含まれる神経系及び精神障害及び疾患の治療又は予防に於いて有用である、４−フルオロ−ピペリジン化合物に向けられている。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物並びにＴ型カルシウムチャネルが含まれるこのような疾患の予防又は治療に於けるこれらの化合物及び組成物の使用に向けられている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009500340.tif 000038
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）水素、及び
（２）置換されていない又はハロゲン若しくはヒドロキシルによって置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択され、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、置換されていない若しくはＣ１−６アルキル若しくはハロゲンによって置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、
（１）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（２）Ｃ１−８アルキル｛このＣ１−８アルキルは、置換されていない又は
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていない又は１から６個のフルオロによって置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ベンジル、及び
（ｉｖ）フェニル
から選択される。）
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル及び−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ１０及びＲ１１は一緒に、置換されていない又は１個以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルによって置換されている、ピロリジン環、ピペリジン環、オキサゾリジン環若しくはモルホリン環を形成する。）
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル｛このＣ３−１０シクロアルキルは、置換されていない又は
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ヒドロキシル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）オキソ
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（４）−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）｛この−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）は、置換されていない又は
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ヒドロキシル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）オキソ
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（５）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅ又はオキソによって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、
（９）−ＯＣＨ２Ｆ、
（１０）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、
（１１）−ＣＮ、及び
（１２）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＯ２
からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニル｛このＣ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニルは、置換されていない又は
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＳＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ５−１０シクロアルケニル｛このＣ３−１０シクロアルキル又はＣ５−１０シクロアルケニルは、置換されていない又は
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（４）−Ｃ１−１０アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）又は−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ５−１０シクロアルケニル、
（５）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（６）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅ又はオキソによって置換されている複素環、
（７）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル｛この−ＣＯ−Ｃ１−８アルキルは、置換されていない又は
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（８）−ＳＯ２Ｒ９、
（９）−ＣＯ２Ｒ９及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択され、又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、置換されていない又はＣ１−６アルキル若しくはハロゲンによって置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成する。］
の化合物及びこのＮ−オキシド並びにこの医薬的に許容される塩並びにこの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ３が、
（１）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されているフェニル、
（２）置換されていない又はフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ１−８アルキル、
（３）置換されていない又はフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキル、並びに
（４）置換されていない又はフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）
からなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＯＣＨ２Ｆ、
（９）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、
（１０）−ＣＮ、及び
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル及び−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ１０及びＲ１１は一緒に、置換されていない又は１個以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルによって置換されている、ピロリジン環、ピペリジン環、オキサゾリジン環若しくはモルホリン環を形成する。）
からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていない又はヒドロキシ若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ１−８アルキル、
（３）置換されていない又はＣ１−８アルキル若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキル、
（４）置換されていない又はＣ１−８アルキル若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキルオキシ、
（５）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、及び
（６）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物及びこのＮ−オキシド並びにこの医薬的に許容される塩並びにこの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＣＨ３、
（６）−Ｃ（ＣＨ３）３、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｏ−ＣＨ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）−ＯＣＨＦ２、
（１２）−ＯＣＨ２Ｆ、
（１３）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、及び
（１４）−Ｎ（ＣＨ３）２
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がアダマンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ３−６シクロアルキル−フェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、シクロブチル−フェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、シクロペンチル−フェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、シクロヘキシル−フェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）置換されていない又はフェニル（このフェニルは、置換されていない又はＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ１−８アルキル、
（２）置換されていない又はＣ１−８アルキル若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキル、
（３）置換されていない又はＣ１−８アルキル若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキルオキシ、
（４）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、及び
（５）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）置換されていない又はヒドロキシによって置換されているＣ１−８アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、
（４）置換されていない又は１個以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルによって置換されている、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯ−ピペリジン、−ＣＯ−オキサゾリジン又は−ＣＯ−モルホリン、
（５）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又は−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていない又は１個以上のＣ１−６アルキルによって置換されているテトラヒドロフラニル、及び
（７）置換されていない又は１個以上のＣ１−６アルキルによって置換されているテトラヒドロピラニル
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
（２）アダマンチル、
（３）ジメチルテトラヒドロフラニル、及び
（４）ジメチルテトラヒドロピラニル
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−（（１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（１−（（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
２−ベンジル−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジメチルブタンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−エチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（イソキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝アダマンタン−１−カルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−４，７，７−トリメチル−３−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（ペンタフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−プロピルピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−メチルベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−シクロブチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（３−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
｛５−［（４−｛［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−２−フリル｝メチルアセタート、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３，３−ジメチルブタンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１−ブチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−３，５−ジクロロベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（１−シクロブチルエチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−［（４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フロオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［（４−ブロモ−３−チエニル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド、
２−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド、
３−シアノ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−フルオロベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｅ，４Ｅ）−ノナ−２，４−ジエン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロブチルメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３，５−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−ノニルピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］メチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（７−メトキシ−３，７−ジメチルオクチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（４Ｅ）−デク−４−エン−１−イル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝アセトアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（５−エチル−２−フリル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｅ，６Ｚ）−ノナ−２，６−ジエン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−ペンチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３，５−ジメチルベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（２Ｅ）−２−エチルブト−２−エン−１−イル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｅ）−２−メチルペント−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
エチル２−［（４−｛［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］シクロプロパンカルボキシラート、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロペンチルメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロヘキス−３−エン−１−イルメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｅ）−ヘキス−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−ヘキシルピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メチルベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（２，６−ジメチルヘプト−５−エン−１−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（２−エチルヘキシル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）アダマンタン−１−カルボキサミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（２Ｅ）−２，４−ジメチルヘプタ−２，６−ジエン−１−イル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−フルオロベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（３，５，５−トリメチルヘキシル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（２−メチルペンチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−アダマンチルメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３，５−ジクロロベンズアミド、
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（１−アダマンチルメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−クロロ−５−フルオロベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（２，３−ジメチルペンチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２，６，６−トリメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル］メチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（１−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル］メチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−１−（４−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロブタンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−フェニルシクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド、
トランス−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−フルオロシクロブタンカルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］エチル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−（２−フルオロエトキシ）−５−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−３−（フルオロメトキシ）−５−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−４−メトキシベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−ヒドロキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−４−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−５−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）エチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［２−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−３，５−ジクロロベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−（フルオロメトキシ）ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［（４−フルオロ−１−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（１−｛２−［（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３−クロロ−５−メトキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［２−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［２−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［（４−フルオロ−１−｛２−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［（１−｛２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−オキソエチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−３，５−ジメトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛１−［２−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−５−フルオロベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛１−［２−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−５−フルオロベンズアミド、
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−｛２−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（１−｛２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−オキソエチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛１−［２−（４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（｛１−［２−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−｛２−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（１−｛２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−オキソエチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３−［（４−｛［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（２，２−ジメチル−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−オキソエチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−オキソエチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（４−フルオロ−１−｛２−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛２−［（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［２−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド
からなる群から選択される化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
不活性担体及び請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
てんかんの治療又は制御を必要とする哺乳動物患者に於けるてんかんを治療又は制御するための方法であって、この患者に、請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投薬することを含む方法。
【請求項１９】
疼痛の治療又は制御を必要とする哺乳動物患者に於ける疼痛を治療又は制御するための方法であって、この患者に、請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投薬することを含む方法。
【請求項２０】
睡眠の質を向上させる必要がある哺乳動物患者に於ける睡眠の質を向上させるための方法であって、この患者に、請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投薬することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
形質膜カルシウムチャネルは、電位依存性チャネルタンパク質の多様なスーパーファミリーの一員である。カルシウムチャネルは、細胞外液から細胞の中へのＣａ２＋イオンの制御された流入を可能にする、膜貫通、多重サブユニットタンパク質である。動物界全体にわたる興奮性細胞並びに少なくとも幾つかの細菌、真菌及び植物細胞は、カルシウムチャネルの１種類以上を有する。動物に於ける殆ど全ての「興奮性」細胞、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞及び筋細胞（骨格筋、心筋並びに静脈及び動脈平滑筋の細胞など）が、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
【０００２】
カルシウムチャネルの多くの種類が、哺乳動物細胞に於いて骨格筋、心筋、肺、平滑筋及び脳を含む種々の組織から特定されている。このファミリーの主要な種類は、Ｌ型カルシウムチャネルであり、これらの機能は、カルシウムチャネルブロッカー（ジヒドロピリジン、例えばニフェジピン、フェニルアルキルアミン、例えばベラパミル及びベンゾチアゼピン、例えばジルチアゼム）のファミリーのクラスによって阻害される。形質膜カルシウムチャネルの追加のクラスは、Ｔ、Ｎ、Ｐ、Ｑ及びＲと呼ばれている。
【０００３】
「Ｔ型」（又は「低電位−活性化」）カルシウムチャネルは、これらの開放がＬ型カルシウムチャネルのより長い（Ｌ＝長い持続）開放よりより短時間（Ｔ＝一時的）の開放であるために、このように命名されている。Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型チャネルは、より正の電位で活性化し（高電位活性化）、多様な動力学及び電位依存性特性を示す。ラットを含む種々の温血動物から分子的に、薬理学的に及び電気生理学的に同定された、Ｔ型カルシウムチャネルの３種のサブタイプが存在する［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１（１２）：４１７１−８（１９９９）；Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）に於いて総説された。］。これらのサブタイプは、α１Ｇ、α１Ｈ及びα１Ｉと命名された。これらのチャネルの分子的特性は、アミノ酸配列が６０から７０％の間で同一であることを示している。これらの個々のサブタイプの電気生理学的特性づけによって、これらの電位依存性活性化レベル、不活性化レベル、失活レベル及び定常状態不活性化レベル並びに種々のイオン（例えばバリウム）に対するこれらの選択性に於ける差異が明らかにされた（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。薬理学的に、これらのサブタイプは、また、イオン性ニッケルによる遮断に対する異なる感受性を有する。これらのチャネルサブタイプは、また、これらの組立の間の種々のスプライシング事象を受けるこれらの能力のために、種々の形で発現される（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。
【０００４】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経障害的疼痛、統合失調症、パーキンソン病、鬱病、不安、睡眠障害、睡眠障害、精神病、統合失調症、心臓不整脈、高血圧症、疼痛、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害を含む、種々の疾患及び障害に関する病理に関係づけられている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）；Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０（６），５７３−５８０（２００５）；ＥＭＢＯ  Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６））。このような疾患及び障害を治療するための知られている治療計画は、多数の問題点がある。従って、これらの疾患及び障害を治療するための更なる生理学的方法が、非常に望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、Ｔ型カルシウムチャネルが関与している神経系及び精神障害及び疾患の治療又は予防に於いて有用である、４−フルオロ−ピペリジン化合物に向けられている。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物並びにＴ型カルシウムチャネルが含まれるこのような疾患の予防又は治療に於けるこれらの化合物及び組成物の使用に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化２】
2009500340.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）水素、及び
（２）置換されていない又はハロゲン若しくはヒドロキシルによって置換されているＣ１−６アルキル
からなる群から選択され、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、置換されていない若しくはＣ１−６アルキル若しくはハロゲンによって置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、
（１）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（２）Ｃ１−８アルキル｛このＣ１−８アルキルは、置換されていない又は
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていない又は１から６個のフルオロによって置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ベンジル、及び
（ｉｖ）フェニル
から選択される。）
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル及び−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ１０及びＲ１１は一緒に、置換されていない又は１個以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルによって置換されている、ピロリジン環、ピペリジン環、オキサゾリジン環若しくはモルホリン環を形成する。）
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル｛このＣ３−１０シクロアルキルは、置換されていない又は
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ヒドロキシル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）オキソ
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（４）−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）｛この−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）は、置換されていない又は
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ヒドロキシル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）オキソ
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（５）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅ又はオキソによって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−ＯＣＨＦ２、
（９）−ＯＣＨ２Ｆ、
（１０）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、
（１１）−ＣＮ、及び
（１２）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＯ２
からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニル｛このＣ１−１０アルキル又はＣ２−１０アルケニルは、置換されていない又は
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＳＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ５−１０シクロアルケニル｛このＣ３−１０シクロアルキル又はＣ５−１０シクロアルケニルは、置換されていない又は
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（４）−Ｃ１−１０アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）又は−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ５−１０シクロアルケニル、
（５）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（６）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅ又はオキソによって置換されている複素環、
（７）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル｛この−ＣＯ−Ｃ１−８アルキルは、置換されていない又は
（ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅによって置換されているフェニル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１個以上の置換基によって置換されている。｝、
（８）−ＳＯ２Ｒ９、
（９）−ＣＯ２Ｒ９及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択され、又は
Ｒ４及びＲ５は一緒になって、置換されていない又はＣ１−６アルキル若しくはハロゲンによって置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成する。］
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに向けられている。
【０００８】
本発明の実施形態には、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ３が、
（１）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されているフェニル、
（２）置換されていない又はフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ１−８アルキル、
（３）置換されていない又はフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキル、並びに
（４）置換されていない又はフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されている−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−１０シクロアルキル）
からなる群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＯＣＨ２Ｆ、
（９）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、
（１０）−ＣＮ、及び
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル及び−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、又はＲ１０及びＲ１１は一緒に、置換されていない又は１個以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルによって置換されている、ピロリジン環、ピペリジン環、オキサゾリジン環若しくはモルホリン環を形成する。）
からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていない又はヒドロキシ若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ１−８アルキル、
（３）置換されていない又はＣ１−８アルキル若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキル又はＣ３−１０シクロアルキル、
（４）置換されていない又はＣ１−８アルキル若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキルオキシ、
（５）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、及び
（６）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される、
式Ｉの化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【０００９】
本発明の実施形態には、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素である化合物が含まれる。
【００１０】
本発明の実施形態には、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である化合物が含まれる。
【００１１】
本発明の実施形態には、Ｒ３ｄが水素であり、Ｒ３ｅが水素である化合物が含まれる。
【００１２】
本発明の実施形態には、Ｒ３が、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されているフェニルである化合物が含まれる。
【００１３】
本発明の実施形態には、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＣＨ３、
（６）−Ｃ（ＣＨ３）３、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｏ−ＣＨ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）−ＯＣＨＦ２、
（１２）−ＯＣＨ２Ｆ、
（１３）−ＯＣＦ２ＣＨＦ２及び
（１４）−Ｎ（ＣＨ３）２
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００１４】
本発明の実施形態には、Ｒ３がアダマンチルである化合物が含まれる。
【００１５】
本発明の実施形態には、Ｒ３が、Ｃ３−６シクロアルキル−フェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）である化合物が含まれる。
【００１６】
本発明の実施形態には、Ｒ３が、シクロプロピル−フェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）である化合物が含まれる。
【００１７】
本発明の実施形態には、Ｒ３が、シクロブチル−フェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）である化合物が含まれる。
【００１８】
本発明の実施形態には、Ｒ３が、シクロペンチル−フェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）である化合物が含まれる。
【００１９】
本発明の実施形態には、Ｒ３が、シクロヘキシル−フェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）である化合物が含まれる。
【００２０】
本発明の実施形態には、Ｒ４が水素である化合物が含まれる。
【００２１】
本発明の実施形態には、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）置換されていない又はヒドロキシ若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ１−８アルキル、
（２）置換されていない又はＣ１−８アルキル若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキル、
（３）置換されていない又はＣ１−８アルキル若しくはフェニル（このフェニルは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃによって置換されている。）によって置換されているＣ３−１０シクロアルキルオキシ、
（４）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、
（５）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００２２】
本発明の実施形態には、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）置換されていない又はヒドロキシによって置換されているＣ１−８アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）−ＣＯ−Ｃ１−８アルキル、
（４）置換されていない又は１個以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルによって置換されている、−ＣＯ−ピロリジン、−ＣＯ−ピペリジン、−ＣＯ−オキサゾリジン又は−ＣＯ−モルホリン、
（５）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル又は−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていない又は１個以上のＣ１−６アルキルによって置換されているテトラヒドロフラニル、及び
（７）置換されていない又は１個以上のＣ１−６アルキルによって置換されているテトラヒドロピラニル
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００２３】
本発明の実施形態には、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、
（１）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
（２）アダマンチル、
（３）ジメチルテトラヒドロフラニル、及び
（４）ジメチルテトラヒドロピラニル
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００２４】
本発明の特別の実施形態には、本明細書中の実施例の主題化合物又はこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含有していてよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の特性に依存して、追加の不斉中心が存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、独立して、２種の光学異性体を生成し、混合物中の、純粋な又は部分的に精製された化合物としての、可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性形を包含するように意味される。式Ｉは、好ましい立体化学無しに化合物の種類の構造を示す。
【００２６】
これらのジアステレオマーの独立の合成又はこれらのクロマトグラフィー的分離は、本明細書中に開示された方法論の適切な修正によって、当分野で公知のようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬による、結晶性生成物又は必要な場合に誘導される結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００２７】
所望により、この化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。この分離は、当分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて標準的方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーを分離することによって実施することができる。このカップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成である。次いで、このジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。化合物のラセミ混合物は、また、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー的方法（この方法は当分野で周知である。）によって、直接的に分離することができる。
【００２８】
この代わりに、化合物のどのようなエナンチオマーも、当分野で周知の方法によって、既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体選択的合成によって得ることができる。
【００２９】
当業者によって認識されるように、本明細書で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むように意図される。同様に、Ｃ１−６アルキルに於けるようにＣ１−６は、Ｃ１−６アルキルが、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含むように、線状又は分枝状配置で、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素を有する基を同定するように定義される。置換基によって独立して置換されているとして指定されている基は、複数のこのような基によって独立して置換されていてよい。本明細書で使用されるとき、用語「複素環」には、不飽和及び飽和複素環式単位の両方が含まれ、ここで、不飽和複素環式単位（本明細書に於いて「ヘテロアリール」と命名する。）には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びこれらのＮ−オキシドが含まれ、飽和複素環式単位には、アゼチジニル、１、４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００３０】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などが含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形での塩は、２種以上の結晶構造で存在してよく、また、水和物の形であってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物に対する参照は、また、医薬的に許容される塩を含むように意味されることが理解される。
【００３２】
本発明を例示するものは、実施例及び本明細書中で開示されている化合物の使用である。本発明内の特別の化合物は、下記の実施例中に開示されている化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩及びこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００３３】
主題化合物は、この化合物の有効量の投薬を含む、下記のような阻害が必要である哺乳動物のような患者に於いて、Ｔ型カルシウムチャネル活性に拮抗する方法に於いて有用である。本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとしての、本明細書中に開示された化合物の使用に向けられている。霊長類、特にヒトに加えて、種々の他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。
【００３４】
本発明は、更に、本発明の化合物を、医薬的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、Ｔ型カルシウムチャネル活性に拮抗するための又はヒト及び動物に於ける本明細書中に記載した障害及び疾患を治療するための医薬の製造方法に向けられている。
【００３５】
本発明の方法に於いて治療される対象は、一般に、哺乳動物、好ましくは男性又は女性であるヒトである。用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す、主題化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効な量で、現在、障害で悩んでいる患者を治療することにより又は障害で悩んでいる患者を予防的に治療することにより、神経学的及び精神障害に影響を与え得ることが認められる。本明細書で使用されるとき、用語「治療」及び「治療すること」は、本明細書中に記載した神経学的及び精神障害の進行の、遅くすること、遮断すること、抑制すること、制御すること又は停止することであってよい、全てのプロセスを指すが、全ての障害症状及び特に、このような疾患又は障害に罹りやすい患者に於ける記載した状態の予防的治療の完全な除去を必須とするものではない。用語、化合物「の投薬」及び／又は「を投薬すること」は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、これが必要である個体に与えることを意味するように理解すべきである。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定された量で特定された成分を含む製品並びに特定された量で特定された成分の組合せから、直接的に又は間接的に得られるどのような製品も包含するように意図される。医薬組成物に関連して、このような用語は、活性成分及び担体を作る不活性成分を含む製品並びに成分の何れか２種以上の組合せ、錯化若しくは凝集から又は１種以上の成分の解離から又は１種以上の成分の他の形式の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる何れの製品も包含するように意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造される何れの組成物も包含する。「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と適合性であり、この受容者に対して有害でないことが意味される。
【００３７】
Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストとしての、本発明に従った化合物の有用性は、「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋フラックス（Ｆｌｕｘ）アッセイ」及び「Ｔ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニスト電圧固定法アッセイ」［Ｘｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈ．，１（５），６３７−６４５（２００３）によって記載されている。］を含む、当分野で周知の方法論によって、過度の実験無しに容易に決定することができる。典型的な実験に於いて、Ｔ型チャネルα−１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）を発現するＨＥＫ２９３細胞からのイオンチャネル機能（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）が、Ｔ型チャネルα−１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）によって仲介されるカルシウム電流を阻止する際の化合物の活性を決定するために記録される。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニスト電圧固定法アッセイに於いて、カルシウム電流は、下記のようにして、ヒトα−１Ｇ、Ｈ又はＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）カルシウムチャネルの静止状態から引き出される。Ｔ型（低電位活性化した）カルシウムチャネルについての配列情報は、例えば、ＵＳ５，６１８，７２０、ＵＳ５，６８６，２４１、ＵＳ５，７１０，２５０、ＵＳ５，７２６，０３５、ＵＳ５，７９２，８４６、ＵＳ５，８４６，７５７、ＵＳ５，８５１，８２４、ＵＳ５，８７４，２３６、ＵＳ５，８７６，９５８、ＵＳ６，０１３，４７４、ＵＳ６，０５７，１１４、ＵＳ６，０９６，５１４、ＷＯ９９／２８３４２及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９（６）：１９１２−１９２１（１９９９）に完全に開示されている。ｔ型チャネルを発現する細胞を、ＤＭＥＭ、６％ウシ仔ウシ血清（ＨＹＣＬＯＮＥ）、３０マイクロモル濃度ベラパミル、２００マイクログラム／ｍＬハイグロマイシンＢ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンを含むＨ３Ｄ５成長培地中で成長させた。ガラスピペットを、ピペットプラー（ｐｉｐｅｔｔｅ  ｐｕｌｌｅｒ）上で１−２マイクロメートルの先端直径まで引く。このピペットに、細胞内溶液を充填し、塩化した銀線をこの長さに沿って挿入し、次いで、電圧固定増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝液は、０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡであった。細胞外記録溶液は、１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭヘペス、３０グルコース、ｐＨ７．４からなっている（ｍＭ）。内部溶液は、１３５ｍＭ  ＣｓＭｅＳＯ４、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＣｓＣｌ、５  ＥＧＴＡ、１０  ヘペス、ｐＨ７．４又は１３５ｍＭ  ＣｓＣｌ、２  ＭｇＣｌ２、３  ＭｇＡＴＰ、２  Ｎａ２ＡＴＰ、１  Ｎａ２ＧＴＰ、５  ＥＧＴＡ、１０  ヘペス、ｐＨ７．４からなっている（ｍＭ）。ピペット先端を浴の中に挿入した際に、直列抵抗に注目する（許容範囲は１−４メガオームである。）。ピペットと浴溶液との間の接合電位を、増幅器上でゼロにする。次いで細胞をパッチにし、このパッチを破壊し、直列抵抗について補償した後（＞＝８０％）、全細胞Ｃａ２＋電流応答を記録しながら、電圧プロトコルを適用する。電圧プロトコル：（１）毎２０秒パルスで−８０ｍＶ保持電位、４０ミリ秒期間−２０ｍＶに；チャネルによって仲介される電流を阻止する際の医薬の有効性が、−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電圧シフトによって開始されるピーク電流振幅に於ける減少を測定することから、直接的に測定される、（２）毎１５秒パルスで−１００ｍＶ保持電位、４０ミリ秒期間−２０ｍＶに；チャネルによって仲介される電流を阻止する際の医薬の有効性が、−１００ｍＶから−３０ｍＶへの電位に於けるシフトによって開始されるピーク電流振幅に於ける減少を測定することから、直接的に測定される。２個の保持電位でのブロック内の差を使用して、細胞の静止状態電位のレベルによって誘導される不活性化のレベルを変えて、医薬の効果を決定した。対照基線カルシウム電流を得た後、試験化合物の増加する濃度を含有する細胞外溶液を洗浄する。所定の化合物濃度で定常状態阻止に到達すると、化合物のより高い濃度を適用する。−２０ｍＶへの減極段階の間のピーク内部対照Ｃａ２＋電流の阻止％を、化合物濃度の関数としてプロットする。
【００３８】
本発明に於いて使用することができる化合物の固有Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト活性を、このアッセイによって決定することができる。
【００３９】
特に、下記の実施例の化合物は、一般的に、約１０μＭよりも小さいＩＣ５０で、上記のアッセイに於けるＴ型カルシウムチャネルに拮抗作用する際の活性を有していた。本発明内の好ましい化合物は、約１μＭよりも小さいＩＣ５０で、上記のアッセイに於けるＴ型カルシウムチャネルに拮抗作用する際の活性を有していた。このような結果は、Ｔ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとしての使用に於ける、これらの化合物の固有活性の指標である。
【００４０】
当分野に於いて開示された他のピペリジニル化合物に関して、本発明の化合物は、例えば、他の受容体及び／又はイオンチャネルに関する増加した選択性に関して、予想外の特性を示す。
【００４１】
Ｔ型カルシウムチャネルは、広範囲に生物学的機能にかかわっている。これは、ヒト又は他の種に於ける種々の疾患プロセスに於ける、これらの受容体の潜在的役割を示唆している。本発明の化合物は、下記の状態又は疾患の一つ以上を含む、カルシウムチャネルに関連づけられる種々の神経学的及び精神障害のリスクを、治療、予防、改善、制御又は減少することに於ける有用性を有している。これらの状態又は疾患は、無動症及び無動硬直症候群（パーキンソン病、医薬誘発パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症コンプレックス及び脳幹神経節石灰化を含む。）、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発硬化症疲労、睡眠障害又は概日リズム障害によって起こる疲労を含む疲労、医薬誘発パーキンソン症候群（例えば、神経遮断薬誘発パーキンソン症候群、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー、神経遮断薬誘発急性静坐不能、神経遮断薬誘発遅発性運動異常及び医薬誘発姿勢性振戦）、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、発作障害、てんかん及び運動異常［振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、姿勢性振戦及び企図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性慢性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、医薬誘発舞踏病及び片側バリスム）、ミオクローヌス（全身化ミオクローヌス及び巣状ミオクローヌスを含む。）、チック症（単純チック症、複合チック症及び症候性チック症を含む。）、脚不穏症候群及びジストニー（全身化ジストニー、例えば、特発性ジストニー、医薬誘発ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニー並びに巣状ジストニー、例えば、眼瞼痙攣、口顎筋ジストニー、痙攣性発語障害、痙攣性斜頚、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニーを含む。）を含む。］を含む運動障害；心臓疾患、異常心臓リズム及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、発作、性及び生殖機能不全、例えば、受胎力障害、不妊症、鬱病、片頭痛、神経障害的疼痛、パーキンソン病、精神病及び統合失調症を含む、異常振動活性が脳内で起こる疾患又は障害並びに特に視床を通して活性の異常なカップリングが存在する疾患及び障害；認識機能を増強すること；記憶を増強すること；記憶保持を増強すること；訓練された（ｔｒａｉｎｅｄ）パフォーマンスを増加すること；免疫応答を増加すること；免疫機能を増加すること；体熱感；寝汗；寿命を延長すること；統合失調症；神経系によって強いられる興奮／弛緩リズムによって制御される筋肉関連障害、例えば、心臓リズム及び他の心臓血管系の障害；細胞の増殖に関連する状態、例えば、血管拡張又は血管拘束及び血圧；癌；心臓不整脈；高血圧；鬱血性心不全；生殖／泌尿器系の状態；性機能及び受胎力の障害；腎機能の適合；麻酔に対する応答性；睡眠障害、睡眠障害、睡眠質を向上すること、睡眠質を改良すること、睡眠効率を増加すること、睡眠維持を増大することを含む；被検者が睡眠する時間÷被検者が睡眠することを試みる時間から計算される値を増加すること；睡眠開始を改良すること；睡眠潜伏期又は開始（眠りにつくために要する時間���を減少すること；眠りにつく際の困難を減少すること；睡眠継続性を増加すること；睡眠の間の目覚めの回数を減少すること；睡眠の間の断続的目覚めを減少すること；夜間覚醒を減少すること；睡眠の最初の開始に続いて目覚めて過ごす時間を減少すること；睡眠の全量を増加すること；睡眠の断片化を減少すること；ＲＥＭ睡眠発作のタイミング、頻度又は期間を変えること；徐波（即ち、ステージ３又は４）睡眠発作のタイミング、頻度又は期間を変えること；ステージ２睡眠の量及びパーセンテージを増加すること；徐波睡眠を促進すること；睡眠の間のＥＥＧ−デルタ活性を増強すること；睡眠サイクルに於ける早期にデルタ睡眠の量を増加すること；睡眠サイクルに於ける後期にＲＥＭ睡眠を増加すること；夜間覚醒、特に早朝目覚めを減少すること；日中警告（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を増加すること；日中眠気を減少すること；過剰日中睡眠を治療又は減少すること；睡眠の強さによる満足を増加すること；睡眠維持を増加すること；特発性不眠症；睡眠問題；不眠症、睡眠過剰、特発性睡眠過剰、反復性睡眠過剰、内因性睡眠過剰、ナルコレプシー、不連続睡眠、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、目覚め状態、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠断絶、時差ぼけ、シフト労働者の睡眠障害、睡眠不全、夜驚症、鬱病、情動／気分障害、アルツハイマー病又は認識悪化に付随する不眠症並びに夢遊病及び夜尿症並びに老化に伴う睡眠障害；アルツハイマー日没；概日リズム性に付随する状態並びに時間帯を超える旅行及び回転シフト労働スケジュールに付随する精神的及び物理的障害、副作用としてＲＥＭ睡眠に於ける減少を起こす医薬に起因する状態；線維筋痛症；非回復促進性睡眠及び筋肉疼痛又は睡眠の間の呼吸障害を付随する睡眠時無呼吸によって明示される症候群；睡眠の低下した質からもたらされる状態；気分障害、例えば、鬱病又は更に特に抑うつ障害、例えば、単一エピソード性若しくは再発性大うつ病性障害及び気分変調性障害又は双極性障害、例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び循環気質性障害、一般的医学的状態に起因する気分障害並びに物質誘発気分障害；急性ストレス障害、広場恐怖症、全身化不安症、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、衝撃後ストレス障害、隔離不安症、社会恐怖症、特異不安症、物質誘発不安症及び一般的医学的状態に起因する不安を含む不安症；急性神経系及び精神障害、例えば、心臓バイパス手術及び移植に続く脳欠損、卒中、虚血性卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖ニューロン損傷；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼損傷；網膜症；認知障害；特発性及び医薬誘発パーキンソン病；筋肉痙攣及び振戦、てんかん、痙攣を含む筋肉痙縮に付随する障害；認知症（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管問題又は発作、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学的状態又は物質乱用に付随するもの）を含む認知障害；譫妄、健忘症又は年齢関連認識減退；統合失調症又は（パラノイド、分裂した、緊張性又は未分化の）統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障���、短時間精神障害、共有精神障害、一般的医学的状態及び物質誘発精神障害に起因する精神障害；物質関連障害及び中毒的行動（物質誘発譫妄、固執認知症、固執健忘症、精神障害又は不安症；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬又は不安寛解剤を含む物質からの耐性寛容、依存症又は禁断を含む。）；注意欠落／機能亢進障害（ＡＤＨＤ）；行状障害；片頭痛（片頭痛頭痛を含む。）；尿失禁；物質寛容；物質禁断（アヘン剤、ニコチン、煙草製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬などのような物質を含む。）；精神病；統合失調症；不安（全身化不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む。）；気分障害（鬱病、躁病、双極性障害を含む。）；三叉神経痛；聴力低下；耳鳴り；眼損傷を含むニューロン損傷；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；急性疼痛、慢性疼痛、過酷疼痛、過酷な疼痛、炎症疼痛、慢性炎症疼痛、ニューロン障害疼痛、慢性ニューロン障害疼痛、外傷後疼痛、骨及び関節疼痛（骨関節症）、反復性運動疼痛、歯痛、癌痛、筋膜性疼痛（筋肉外傷、線維筋痛症）、手術関係疼痛（一般的手術、婦人科）、慢性疼痛、神経障害的疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛及び片頭痛頭痛を含む疼痛である。
【００４２】
従って、好ましい実施形態に於いて、本発明は、患者に、本発明の化合物の治療的に有効量を投薬することを含む、必要である哺乳動物患者に於ける、欠神性てんかんを含むてんかんの危険を治療、制御、改善若しくは減少するための、パーキンソン病を治療若しくは制御するための、本態性振戦を治療するための、神経障害的疼痛を含む疼痛を治療若しくは制御するための、睡眠の質を向上させるための、睡眠維持を増大するための、ＲＥＭ睡眠を増加するための、徐波睡眠を増加するための、睡眠パターンの断片化を減少するための、不眠症を治療するための、認識を増強するための、記憶保持を増加するための、鬱病を治療若しくは制御するための、精神病を治療若しくは制御するための又は統合失調症の危険を治療、制御、改善若しくは減少するための方法を提供する。
【００４３】
主題化合物は、更に、本明細書中に記載した疾患、障害及び状態の危険の予防、治療、制御、改善又は減少のための方法に於いて有用である。
【００４４】
本発明の組成物中の活性成分の用量は変化させることができるけれども、活性成分の量は、適切な剤形が得られるようなものであることが必要である。活性成分は、最適な医薬効能を与える用量で、治療が必要である患者（動物及びヒト）に投薬することができる。選択される用量は、所望の治療効果、投薬の経路及び治療の期間に依存する。この用量は、疾患の性質及び酷度、患者の体重、患者が従う特別食、同時に行われる薬物治療並びに当業者が認める他の要因に依存して、患者毎に変わる。一般に、Ｔ型カルシウムチャネルの有効な拮抗作用を得るために、毎日０．０００１から１０ｍｇ／体重ｋｇの用量レベルが、患者、例えばヒト及び初老のヒトに投薬される。用量範囲は、一般に、１回又は複数回用量で投薬することができる、約０．５ｍｇから１．０ｇ／患者／日である。好ましくは、用量範囲は、約０．５ｍｇから５００ｍｇ／患者／日、更に好ましくは約０．５ｍｇから２００ｍｇ／患者／日、なお更に好ましくは約５ｍｇから５０ｍｇ／患者／日である。本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分、更に好ましくは約１ｍｇから２５０ｍｇの活性成分を含む固体用量配合物で提供することができる。この医薬組成物は、好ましくは約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの活性成分を含む固体用量配合物で提供される。経口投薬のために、この組成物は、好ましくは治療すべき患者への用量の症状による調節のために、活性成分１．０から１０００ミリグラム、特に、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムを含有する錠剤の形で提供される。この化合物は、１日１から４回、好ましくは１日１回又は２回の処方で投薬することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、医薬を一緒に組み合わせることが、何れかの医薬単独よりも、より安全であるか又は一層有効である場合に、本発明の化合物又は他の医薬が有用性を有し得る疾患又は状態の危険の治療、予防、制御、改善又は減少に於いて、１種以上の他の医薬と組み合わせて使用することができる。このような他の医薬は、そのために一般的に使用される経路により及び量で、本発明の化合物と同時に又は逐次的に投薬することができる。本発明の化合物を、１種以上の他の医薬と同時に使用するとき、このような他の医薬及び本発明の化合物を含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ治療には、また、本発明の化合物及び１種以上の他の医薬を、異なった重なるスケジュールで投薬する治療が含まれる。また、１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物及び他の活性成分を、それぞれを単独で使用するときよりも低い用量で使用することができることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。上記の組合せには、本発明の化合物と、１種のみの他の活性化合物との組合せのみならず、２種以上の他の活性化合物との組合せが含まれる。
【００４６】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の危険の予防、治療、制御、改善又は減少に於いて使用される他の医薬と組み合わせて使用することができる。このような他の医薬は、そのために一般的に使用される経路により及び量で、本発明の化合物と同時に又は逐次的に投薬することができる。本発明の化合物を、１種以上の他の医薬と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えて、このような他の医薬を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【００４７】
本発明の化合物の、第二活性成分に対する重量比は変化させることができ、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物を他の試薬と組み合わせるとき、本発明の化合物の、他の試薬に対する重量比は、一般的に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物及び他の活性成分の組合せは、一般にまた、上記の範囲内であるが、それぞれの場合に、それぞれの活性成分の有効用量を使用しなくてはならない。このような組合せに於いて、本発明の化合物及び他の活性試薬は、別々に又は連係させて投薬することができる。更に、一方の要素の投薬は、他方の試薬の投薬の前、これと同時又は後であってよい。
【００４８】
本発明の化合物は、抗発作薬、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロエックス、エトスクシミド、フェルバマート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、フォスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、プリミドン（ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、バルプロアート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）又はゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）との組合せで使用することができる。他の実施形態に於いて、主題化合物は、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、アレンテモル（ａｌｅｎｔｅｍｏｌ）、ベンズヘキソール（ｂｅｎｚｈｅｘｏｌ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ビペリデン（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、レボドーパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、ベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）と共にレボドーパ、カルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）と共にレボドーパ、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、モルインドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）、ナキサゴリド（ｎａｘａｇｏｌｉｄｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、テトラベナジン（ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）又はバルプロン酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）との組合せで使用することができる。
【００４９】
他の実施形態に於いて、本発明の化合物は、レボドーパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害薬、例えば、カルビドーパ又はベンセラジドと共に又は無しで）、抗コリン作用薬、例えば、ビペリデン（場合によりこの塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害薬、例えば、エンタカポーン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ＭＯＡ−Ｂ阻害薬、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作用性アゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト並びにドパミン受容体アゴニスト、例えば、アレンテモル、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールとの組合せで使用することができる。ドパミンアゴニストは、医薬的に許容される塩、例えば、アレンテモル臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシラート、フェノルドパムメシラート、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシラートの形であってよいことが認められる。リスリド及びプラミペキソールは、一般的に、非塩形で使用される。
【００５０】
他の実施形態に於いて、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及び神経遮断薬のインドロン（ｉｎｄｏｌｏｎｅ）クラスからの化合物との組合せで使用することができる。フェノチアジンの適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適切な例には、クロルプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンズアゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。主題化合物との組合せで使用するとき、神経遮断薬は、医薬的に許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシラート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドロン塩酸塩の形であってよいことが認められる。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般的に、非塩形で使用される。
【００５１】
他の実施形態に於いて、本発明の化合物は、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スンリンダック（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）などのような化合物と共に、アヘン剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、５−リポキシゲナーゼの阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、インターロイキン阻害薬、例えば、インターロイキン−１阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害薬若しくは酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬又はシトキン抑制抗炎症薬との組合せで使用することができる。同様に、主題化合物は、疼痛軽減薬；相乗因子、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；充血除去薬、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ−デスオキシ−エフェドリン（ｌｅｖｏ−ｄｅｓｏｘｙ−ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコデイン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）；利尿薬並びに鎮静又は非鎮静抗ヒスタミン薬と共に投薬することができる。他の実施形態に於いて、主題化合物は、Ｌ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、アムロジピンとの組合せで使用することができる。
【００５２】
他の実施形態に於いて、本発明の化合物は、例えば、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸誘導体、シクロピロロン（ｃｙｃｌｏｐｙｒｒｏｌｏｎｅ）、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、イミダゾピリジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動性薬、他のオレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）アンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシン（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ）アゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、他のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル（ａｒｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン（ｂｅｎｚｏｃｔａｍｉｎｅ）、ブロチゾラム（ｂｒｏｔｉｚｏｌａｍ）、ブプロピオン、ブスプリオン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）、カプリド、カルボクロラール、ベタインクロラール、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、コナゼパム（ｃｏｎａｚｅｐａｍ）、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン（ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、エスゾピクロン（ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、エトクロリノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｙｎｏｌ）、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、フルオキセチン、ホスアゼパム、ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン（ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ）、イミプラミン、インジプロン（ｉｎｄｉｐｌｏｎ）、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム（ｌｏｒｍｅｔａｚｅｐａｍ）、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン（ｍｅｔｈｙｐｒｙｌｏｎ）、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン（ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）、レクラゼパム（ｒｅｃｌａｚｅｐａｍ）、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トラカゾラート（ｔｒａｃａｚｏｌａｔｅ）、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム（ｔｒｅｐｉｐａｍ）、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）、ゾラゼパム（ｚｏｌａｚｅｐａｍ）、ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）及びこれらの塩並びにこれらの組合せなどを含む、睡眠質を向上させるために並びに睡眠障害及び睡眠障害を予防及び治療するために有用であるとして、当分野に於いて知られている化合物との組合せで投薬することができ又は本発明の化合物は、物理的方法、例えば、光治療若しくは電気刺激の使用と連係させて投薬することができる。
【００５３】
他の実施形態に於いて、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（第三級アミン三環式化合物及び第二級アミン三環式化合物を含む。）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む、抗うつ薬又は抗不安薬との組合せで使用することができる。特別の医薬には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレジリン；モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）；ベンラファキシン；アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）及びイプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）並びにこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００５４】
他の実施形態に於いて、本発明の化合物は、抗アルツハイマー薬；β−セクレターゼ阻害薬；γ−セクレターゼ阻害薬；成長ホルモン分泌促進薬；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト若しくはＣＢ−１受容体インバースアゴニスト；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）；コリンエステラーゼ阻害薬、例えばガランタミン、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）及びタクリン；成長ホルモン分泌促進薬、例えばイブタモレン（ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ）、イブタモレンメシラート及びカプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト、ＰＤＥ  ＩＶ阻害薬；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト又は神経細胞ニコチンアゴニストとの組合せで使用することができる。
【００５５】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植）により、投薬の吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下又は局所経路により投薬することができ、単独で又は一緒に、投薬のそれぞれの経路のために適している、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、佐剤及び賦形剤を含有する適切な用量単位配合物で配合することができる。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療に加えて、本発明の化合物はヒトに於いて使用するために有効である。
【００５６】
本発明の化合物の投薬のための医薬組成物は、用量単位剤形で便利に提示することができ、薬学の技術分野で周知の方法の何れかによって製剤することができる。全ての方法は、活性成分を、１種以上のアクセサリー成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微細に分割された固体担体又は両方と、均一に、緊密に一緒にし、次いで、必要に応じて、生成物を所望の配合物に造形することによって製造される。この医薬組成物に於いて、活性目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含有されている。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定された成分を特定された量で含有する製品及び特定された量で特定された成分の組合せから、直接的に又は間接的にもたらされる如何なる製品も包含することが意図される。
【００５７】
経口使用のために意図された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の何れかの方法に従って製造することができ、このような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有させて、医薬的に見た目及び風味が良い製剤を提供することができる。錠剤には、錠剤の製造のために適している無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物で、活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は被覆しなくてよく又はこれらは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させるための公知の技術によって被覆し、これによってより長期間にわたって持続的作用を与えるようにすることができる。経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混和されている硬質ゼラチンカプセルとして又は活性成分が、水若しくは油媒体、例えば落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。水性懸濁液には、活性物質が、水性懸濁液の製造のために適している賦形剤との混合物で含有されている。油性懸濁液は、活性成分を、適切な油の中に懸濁させることによって配合することができる。水中油滴型エマルジョンを使用することもできる。水の添加によって水性懸濁液を製造するために適している分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物で活性成分を提供する。本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液の形態であってよい。本発明の化合物は、また、直腸投薬のための坐剤の形態で投薬することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ジェリー剤、水剤又は懸濁剤を使用することができる。本発明の化合物は、また、吸入によって投薬するために配合することもできる。本発明の化合物は、また、当分野で公知の方法によって経皮パッチによって投薬することもできる。
【００５８】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を、下記の反応図式及び実施例に於いて例示する。出発物質は、当分野で公知の方法に従って又は本明細書中に例示したようにして製造される。本明細書に於いて、下記の略語を使用する。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ａｒ：アリール、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ａｃ：アセチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＣＥ：ジクロロエタン、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＳＯＣｌ２：塩化チオニル、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ｒｔ：室温、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、種々の方式で製造することができる。
【００５９】
【化３】
2009500340.tif 000003
【００６０】
市販のイソニペコチン酸エチル（１−１）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートによって処理して、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート１−２を得る。フッ素化を、リチウムジイソプロピルアミドとの反応、続いてＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応によって達成して、１−３を得る。メタノール中でのアンモニアによるエチルエステルのアミノリシスによって１−４が製造され、これをトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、ニトリル１−５を得る。水素化によって、α−非置換アミン１−６が得られる。この代わりに、有機金属試薬の付加、続く還元によって、α−モノ置換アミン１−６が得られる。同様に、ニトリル１−５への有機セリウムの二付加によって、α−二置換アミン１−６が得られる。アミドカップリングによって１−７が得られ、これは、ＨＣｌで処理することによって第二級アミン１−８に転化される。アルデヒド又はケトンとの還元的アミノ化によって、本発明の化合物１−９が製造される。この代わりに、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである本発明の化合物は、反応図式２に概略示された一般的手順に従って製造することができる。
【００６１】
【化４】
2009500340.tif 000004
【００６２】
アルコール２−１は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１６４８−１６６０に於いてＶａｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．によって記載されている経路と同様にして、市販の１−ＢＯＣ−４−ピペリドンから２工程で製造される。スルホナート２−２への転化は、ｐ−ＴｓＣｌによって達成され、フタルイミドカリウムとの加熱によるスルホナートの置換によって、２−３が得られる。第一級アミン２−４は、エタノールアミン中での加熱によって外される。アミドカップリングによって２−５が得られ、これは、ＨＣｌでの処理、続くアルデヒド又はケトンとの還元的アミノ化によって、本発明の化合物２−６に転化される。
【００６３】
幾つかの場合に、最終生成物は、例えば、置換基の操作によって更に改変することができる。これらの操作には、これらに限定されないが、当業者に公知である、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解が含まれる。幾つかの場合に、前記の反応図式を実施する順序は、反応を容易に実施するために又は望まない反応生成物を回避するために、変えることができる。本発明が一層完全に理解されるように、下記の実施例を示す。これらの実施例は、例示のみであり、如何なる方法でも本発明を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００６４】
【化５】
2009500340.tif 000005
【００６５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３−２）
ピリジン２０ｍＬ中の３−１（４．５５ｇ、１９．５ミリモル）の０℃の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．０９ｇ、２１．５ミリモル）を添加した。添加した後、反応物を環境温度にまで加温し、４時間撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留ピリジンを、ヘプタン（４×）と共に共沸的に除去し、桃色−橙色油６．７８ｇ（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ３３３．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）。
【００６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（３−３）
ＤＭＦ７０ｍＬ中の３−２（６．７８ｇ、１７．５ミリモル）の溶液に、フタルイミドカリウム（４．２１ｇ、２２．７ミリモル）を添加し、この混合物を１５０℃で２．５時間加熱した。この混合物を環境温度にまで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製３−３の１１．０ｇを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ３８５．２（Ｍ＋Ｎａ），３４７．３（Ｍ−Ｍｅ＋Ｈ）。
【００６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（３−４）
３−３（１１．０ｇ）及びエタノールアミン２５ｍＬの混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、この反応物を室温にまで冷却し、氷−水（１００ｍＬ）の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製３−４の５．８２ｇを粘稠な琥珀色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：３．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２１８．２（Ｍ−Ｍｅ＋Ｈ），１７７．２（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）。
【００６８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３−５）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９７３ｇ、７．２ミリモル）及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２５ｇ、６．０ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ミリモル）を添加し、全ての化合物は溶液の中に移った。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中のアミン３−４（１．３９ｇ、６．０ミリモル）を添加した。次いで、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（７．５ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、この混合物を一晩激しく撹拌した。ＭＰ−カルボナート樹脂（４．０ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、撹拌を３時間再開した。次いで、この反応物を濾過して、樹脂を除去し、真空中で濃縮した。ＳｉＯ２４０ｇカラムを、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で運転して、３−５の９０２ｍｇ（３工程にわたって３６％）を粘稠な黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ４４５．２（Ｍ＋Ｎａ），３６７．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）。
【００６９】
Ｎ−（（１−（３，３−ジメチルブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３−６）
カルバマート３−５（０．８３５ｇ、１．９８ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２７ｍＬ中に溶解させた。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（７．９ｍＬ、３１．６ミリモル）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。全ての溶媒を真空中で除去して、薄黄色固体を残した。この固体を、溶解性を助けるための最少のＭｅＯＨを含有する乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬ中に溶解した。３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．２７３ｍＬ、２．１８ミリモル）を添加し、続いてＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（１．８３ｇ、４．９５ミリモル）を添加し、この反応物を一晩激しく撹拌した。この混合物を濾過して、樹脂を除去し、真空中で濃縮した。ＳｉＯ２１２ｇカラムを、０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中で運転して、３−６を薄黄色油として得た。第三級アミン３−６を、２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で処理することによって、このＨＣｌ塩に転化させ、Ｎ２を流しながら溶媒を除去して、３−６・ＨＣｌの３５６ｍｇ（２工程にわたって４１％）を、微細な白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【００７０】
【化６】
2009500340.tif 000006
【００７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−カルバモイル−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（４−２）
市販のエステル４−１（０．２７５ｇ、１．０ミリモル）を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液で処理した。この混合物を室温で２４時間攪拌した。全ての溶媒を真空中で除去した。粗製アミド４−２を先に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：６．４４（ｂｒ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２３２．１（Ｍ−Ｍｅ＋Ｈ），１９１．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）。
【００７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−シアノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（４−３）
ピリジン１ｍＬ及び乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の４−２（０．２４６ｇ粗製、１．０ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５２５ｇ、０．３５ｍＬ、２．５ミリモル）を添加した。２０分間後に、全ての溶媒を、ｎ−ヘプタン共沸混合物（３×）を使用して真空中で除去して、ピリジンの全ての痕跡を除去した。残渣を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間に分配させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、黄色−橙色油（固化した）として粗製物質０．２８０ｇを得た。ＳｉＯ２１２ｇカラムを、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で運転して、ニトリル４−３の１７４ｍｇ（２工程にわたって７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：３．５８（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２１４．１（Ｍ−ＭｔＨ−Ｈ），１７３．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）。
【００７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（４−４）
乾燥ＴＨＦ７５ｍＬ中の４−３（８．８３ｇ、３８．７ミリモル）の０℃の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍボランの溶液（１５５ｍＬ、１５５ミリモル）を、３０分間かけて添加した。更に３０分間後に、この冷たい反応物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）でクエンチし、全ての溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃ飽和水溶液（１５０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製４−４を薄い黄色油として得た。粗製アミド４−４を先に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：３．９４（ｂｒ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２１８．２（Ｍ−Ｍｅ＋Ｈ），１７７．２（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）。
【００７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（３，５−ジクロロベンズアミド）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（４−５）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．２７ｇ、４６．４ミリモル）及び３，５−ジクロロ安息香酸（８．１３ｇ、４２．６ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２１０ｍＬ中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｍＬ、７７．４ミリモル）を添加し、全ての化合物は溶液の中に移った。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２１０ｍＬ中のアミン４−４（１０．４ｇ粗製、３８．７ミリモル）を添加した。次いで、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（５９．５ｇ、７７．４ミリモル）を添加し、この混合物を１４時間撹拌した。ＭＰ−カルボナート樹脂（４１．８ｇ、１２０ミリモル）を添加し、撹拌を３時間再開した。次いで、この反応物を濾過して、樹脂を除去し、真空中で濃縮して、粗製４−５の２２．２ｇを粘稠な黄色油として得た。粗製アミド４−５を先に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）３．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ４２７．１（Ｍ＋Ｎａ），３４９．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）。
【００７５】
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（１−（（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド（４−６）
カルバマート４−５（２２．２ｇ粗製、３８．７ミリモル）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１５５ｍＬ中に溶解させた。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５５ｍＬ、６２０ミリモル）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。全ての溶媒を真空中で除去して、黄色フォーム２３．５ｇを残し、これを、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬ中に溶解した。２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（６．０５ｇ、４２．６ミリモル）｛Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｐａｒｔｎｅｒ  Ｃｏ．，  ＬＴＤから購入した。２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−オン（Ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，３１９７−３２１２参照）から、ウィッティッヒホモログ化及び得られるメチルエノールエーテルのギ酸による加水分解によって製造された。｝を、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中に添加した。溶解性を助けるための最少のＭｅＯＨを、反応物に添加した。次いで、ＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（５０ｇ、１１６ミリモル）を添加し、この反応物を１４時間撹拌した。この混合物を濾過して、樹脂を除去し、真空中で濃縮して、粗製４−６の３１．０ｇを黄色油として得た。エナンチオマーを、キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤカラム上で、５−２５％ＥｔＯＨ／０．１％ＴＦＡを含有するヘキサンからの勾配溶離によって分離した。第三級アミン（＋）−４−６及び（−）−４−６を、別々に、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）飽和水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。次いで、遊離塩基を、２Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）での処理によって、ＨＣｌ塩に転化させ、全ての溶媒を真空中で除去した。この方法によって、より速く溶離するエナンチオマー、（＋）−４−６の５．１５ｇ及びより遅く溶離するもの、（−）−４−６の４．３７ｇを微細な黄褐色粉末として得た。４−３からの（−）−４−６のＨＣｌ塩の４工程収率は、４８％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．８３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ａｐｐ  ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＨＲ  エレクトロスプレー）：／ｍ／ｚ４３１．１１６１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【００７６】
【化７】
2009500340.tif 000007
【００７７】
３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド
室温でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のベンジル  ４−（アミノメチル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｊ．Ｗ．Ｃｌａｒｅｍｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｌｉｂｂｙ，Ｂ．Ｅ．；Ｃｌａｒｅｍｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｌｉｖｅｒｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．；Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｋ．Ｔ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｂ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．；ＭｃＣａｕｌｅｙ，Ｊ．Ａ．、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００２０６８４０９（２００２））（２．２ｇ、８．１ミリモル）の溶液に、３−クロロ−５−メトキシ安息香酸（１．７ｇ、９．０ミリモル）、ＨＯＡｔ（１．３ｇ、９．８ミリモル）及びＥＤＣ（１．９ｇ、９．８ミリモル）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完結したことが示された。この反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、２個の層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回（それぞれ２０ｍＬ）抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、次いでこの混合物に、ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（３０重量％、１０ｍＬ）を添加した。反応物を、針を通して、ＮａＯＨの濃厚水溶液に排出した。室温で１５分間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳによって、出発物質の完全な消費が示された。次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を、反応混合物に添加した。沈殿を集め、更なるジエチルエーテルで洗浄し、Ｈ２Ｏ中に溶解し、残渣が反応フラスコ内に残った。次いで、この水溶液を分液漏斗に移し、固体ＮａＨＣＯ３（溶液が塩基性になるまで）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加した。激しく振盪した後、２個の層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（＞３×）によって、ＬＣ−ＭＳが、生成物が残留しないことを示すまで、抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた粗製生成物の一部（４−Ｆピペリジン中間体、０．１９ｇ、０．６３ミリモル）を、密閉したチューブ内で、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１．９ミリモル）、１−ブロモピナコロン（０．１３ｍＬ、０．９５ミリモル）と混合した。得られた混合物を、８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（３０分間かけて５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％添加したＴＦＡ、Ｃ１８サンファイア（ＳｕｎＦｉｒｅ）１９×１５０ｍｍ）によって精製して、凍結乾燥して白色固体として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ８．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ３につ���ての計算値［Ｍ＋１］＋：３９９．１８４５、実測値３９９．１８４４。
【実施例４】
【００７８】
【化８】
2009500340.tif 000008
【００７９】
３−クロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド及び３−クロロ−Ｎ−（｛４−フルオロ−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−５−メトキシベンズアミド
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシベンズアミド（０．０９１ｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０１７ｇ、０．４６ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１５分間攪拌した。追加のＮａＢＨ４（１０ｍｇ）を添加し、反応物を１０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（３０分間かけて５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％添加したＴＦＡ、Ｃ１８サンファイア１９×１５０ｍｍ）によって精製して、凍結乾燥して白色固体として標題化合物を得た。２種のエナンチオマーを、キラルカラム（９２％ＣＯ２、８％ＭｅＯＨ、キラルパックＡＳ、２×２５ｃｍ、１０μ）で分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋１］＋：４０１．２００２、実測値４０１．２０１８
【実施例５】
【００８０】
【化９】
2009500340.tif 000009
【００８１】
Ｎ−（１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド
０℃でＣＨ２Ｃｌ２中の、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．０ｍＬ、９．５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．５ミリモル）の溶液に、クロロアセチルクロリド（０．７６ｍＬ、９．５ミリモル）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、１．０Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製中間体１として、黄褐色固体１．１ｇを得た。これを、更に精製することなく使用した。０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２７５ｍＬ中のベンジル  ４−（アミノメチル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｊ．Ｗ．Ｃｌａｒｅｍｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｌｉｂｂｙ，Ｂ．Ｅ．；Ｃｌａｒｅｍｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｌｉｖｅｒｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．；Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｋ．Ｔ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｂ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．；ＭｃＣａｕｌｅｙ，Ｊ．Ａ．、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００２０６８４０９（２００２））（４．０ｇ、１５ミリモル）及びトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ミリモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬ中の３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（３．１ｇ、１５ミリモル）を添加した。得られた混合物を、１時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳによって、良好な転化が示された。ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（３３重量％）（７．２ｍＬ、１２０ミリモル）を、放出されるＨＢｒガスのためのＮａＯＨ（４０％水溶液）トラップを付けて、ゆっくり添加した。ＲＴで１時間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳによって判定されるように、反応が完結した。反応混合物をＥｔ２Ｏ２００ｍＬの中に注いだ。黄褐色固体が沈殿し、濾過によって集めた。この固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、黄褐色固体を粗製生成物として得た。シリカゲルカラムによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％ＭｅＯＨ、２０分間、勾配）によって、所望の中間体２として白色固体３．１２５ｇ（６８％収率）を得た。乾燥ＤＭＦ０．５ｍＬ中の、中間体１（１８ｍｇ、０．１１７ミリモル）、中間体２（４０ｍｇ、０．１１７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１１７ミリモル）の混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完結したことが示された。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（３０分間かけて５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％添加したＴＦＡ、Ｃ１８サンファイア１９×１５０ｍｍ）を使用して精製して、標題化合物４０．８６ｍｇ（８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；６．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｄｄ，Ｊ１＝１９．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋１］＋：４１８．１４５９、実測値４１８．１４５９。
【００８２】
表１
前記の実施例に記載されたような、適切に置換された試薬、例えば、有機金属又はアミンを置き換えた以外は、前記の方法論を使用して、下記の化合物を製造した。必要な出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は過度の実験無しに有機合成の技術分野の当業者によって容易に合成された。
【００８３】
【表１】
2009500340.tif 000010
2009500340.tif 000011
2009500340.tif 000012
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2009500340.tif 000037
【００８４】
本発明を、この或る特別の実施形態を参照して説明し、例示したけれども、当業者は、手順及びプロトコルの、種々の適合、変更、修正、置換、削除又は付加を、本発明の精神及び範囲から逸脱すること無しに行うことができることを認める。
【国際調査報告】
2009500340.tif 000039