(57)【要約】  本発明は、２-又は４-トリフルオロメトキシアニリン又はこれらの化合物の混合物を原料とする、優秀な収率及び驚くべき選択率を提供する合成法を介する１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンの製法に関する。当該製法は、弱酸の存在下における、酸性溶媒中においてBr+イオンを放出する臭素化剤による２-又は４-トリフルオロメトキシアニリンの臭素化、続く脱アミノ化反応を含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2009530260.tif 000008
の化合物１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンを製造する方法であって、
（ａ）２-トリフルオロメトキシアニリン、４-トリフルオロメトキシアニリン及びこれらの化合物の混合物から選ばれる式（II）
【化２】
2009530260.tif 000009
（式中、Ｒ1及びＲ2の一方は水素を表し、他方は-NH2基を表す）を、弱酸の存在下、酸性媒体中でBr+イオンを放出する臭素化剤と反応させて、式（III）
【化３】
2009530260.tif 000010
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記の定義のとおりであり、Ｒ3及びＲ4の一方は水素を表し、他方は臭素原子を表す）の中間体を生成し、
（ｂ）前記式（III）の化合物を脱アミノ化して、前記式（I）の所望化合物を得る
ことを含んでなる１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンの製法。
【請求項２】
弱酸が酢酸である請求項１記載の製法。
【請求項３】
臭素化剤が、Ｎ-ブロモスクシンイミド（NBS）及び１,３-ジブロモ-５,５-ジメチルヒダントイン（DBI）及びその混合物から選ばれるものである請求項１又は２記載の製法。
【請求項４】
臭素化剤が、Ｎ-ブロモスクシンイミド（NBS）である請求項３記載の製法。
【請求項５】
反応（ａ）の温度が−５℃〜室温である請求項１〜４のいずれか記載の製法。
【請求項６】
反応（ａ）の温度が−５〜０℃である請求項５記載の製法。
【請求項７】
式（II）の化合物／弱酸のモル比が約１/６である請求項１〜６のいずれか記載の製法。
【請求項８】
脱アミノ化（ｂ）を、酸、溶媒及び還元剤の存在下、中間体（III）を無機亜硝酸塩と反応させることによるジアゾ化及び続く脱ジアゾ化によって行う請求項１〜７のいずれか記載の製法。
【請求項９】
無機亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムである請求項８記載の製法。
【請求項１０】
無機亜硝酸塩を、式（III）の化合物について等モル比又はモル過剰量で使用する請求項８又は９記載の製法。
【請求項１１】
溶媒が水であり、還元剤が水溶性である、請求項８〜１０のいずれか記載の製法。
【請求項１２】
還元剤が２-プロパノールである請求項８〜１１のいずれか記載の製法。
【請求項１３】
脱アミノ化（ｂ）を、酸の存在下及び溶媒及び還元剤又は還元性溶媒の存在下、中間体（III）を有機亜硝酸塩と反応させることによるジアゾ化及び続く脱ジアゾ化によって行う請求項１〜７のいずれか記載の製法。
【請求項１４】
還元性溶媒が、アルコール及びヒドロ-アルコール溶液から選ばれるものである、請求項１３記載の製法。
【請求項１５】
酸が硫酸である請求項８〜１４のいずれか記載の製法。
【請求項１６】
硫酸を、式（III）の化合物について、ほぼ等モル比で使用する請求項１５記載の製法。
【請求項１７】
式（IIIb）
【化４】
2009530260.tif 000011
で表される２-ブロモ-６-トリフルオロメトキシアニリン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２-又は４-トリフルオロメトキシアニリン又はこれらの化合物の混合物を原料とする、優秀な収率及び驚くべき選択率を提供する合成法を介する１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンの製法に関する。本発明は、新規な合成中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンは、当分野においてよく知られている。しかし、その調製には、なお、多くの困難が存在する。トリフルオロメトキシベンゼンの直接臭素化では、トリフルオロメトキシ基が、ベンゼン環において、必要なメタ位におけるよりもむしろ、オルト又はパラ位において求核置換を導くため、所望の化合物を生成できない。この種のケースでは、非反応性位置を活性化し、ついで、所望の生成物を提供するように除去される「補助置換基」を持つ誘導体を原料として、求核置換反応を実施する可能性を考慮することが一般的である。
【０００３】
例えば、ベンゼン環では、アミンタイプの補助置換基が一般的に使用され、その導入は、オルト／パラ位における求核置換を導く。しかし、前記補助置換基は、求核反応に関して過剰に基質を活性化する欠点があり、これにより、求核置換がいくつかの位置で生じ、その結果、望ましくない位置も置換された誘導体が得られることになる。
【０００４】
換言すると、オルト又はパラ位において求核置換を導くために、ベンゼン環に、アミンタイプの補助置換基が導入される場合、第１の求核置換の生成物は、一般的に、より反応性であり、置換反応において、原料物質と競合するため、多置換が生ずる。
【０００５】
この欠点を改善するため、求核的多置換の危険（明らかに、反応収率の損失につながる）を低減するように、「活性化」が劣る補助置換基が、しばしば、選択される。例えば、過剰な活性化を回避するため、補助置換基として、１級アミン基（-NH2）を使用することが望まれる場合、前記アミン基はアミド基、例えば、アセチルアミン基に転化されるが、合成プロセスに更なる反応段階を追加することになり、その結果、全体の反応収率の損失を生ずるとの欠点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優秀な収率を提供するが、望ましくない多臭素化副生物を生成しない臭素化反応による、化合物１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンの選択的合成を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことには、発明者らは、２-又は４-トリフルオロメトキシアニリンについて又はこれらの化合物について、臭素化反応を行うことによって、優秀な収率で且つアミン基を脱活性化する必要なしで、化合物１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンが得られるとの知見を得た。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
このように、その具体例の１つによれば、本発明は、式（I）
【化１】
2009530260.tif 000002
の化合物１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンを製造する方法であって、
（ａ）２-トリフルオロメトキシアニリン、４-トリフルオロメトキシアニリン及びこれらの化合物の混合物から選ばれる式（II）
【化２】
2009530260.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2の一方は水素を表し、他方は-NH2基を表す）を、弱酸の存在下、酸性溶媒中でBr+イオンを放出する臭素化剤と反応させて、式（III）
【化３】
2009530260.tif 000004
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記の定義のとおりであり、Ｒ3及びＲ4の一方は水素を表し、他方は臭素原子を表す）の中間体を生成し、
（ｂ）式（III）の化合物を脱アミノ化して、式（I）の所望化合物を得る
ことを含んでなる１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンの製法に関する。
【０００９】
臭素化反応（ａ）は、酸性媒体中で求電子的Br+を放出する臭素化剤によって行われる。実際、臭素化の間にH+又はHBrイオン（例えば、類似臭素（like bromine））を放出する試薬を使用する場合には、選択率及び収率がかなり低いことが確認されている。
【００１０】
酸性媒体中で求電子的Br+を放出する臭素化剤としては、例えば、Ｎ-ブロモスクシンイミド（NBS）及び１,３-ジブロモ-５,５-ジメチルヒダントイン（DBI）又はそれらの混合物が使用されるが、NBSが好適な臭素化剤である。臭素化反応（ａ）は、上述のように、酸性媒体中、特に、弱酸の存在下で生ずる。
【００１１】
本発明によれば、「弱酸」とは、４より大のpKa、有利には、４.５より大、例えば、４.５〜５.５のpKaを有する酸を意味する。本発明の方法において有利に使用される弱酸は、例えば、酢酸である。
【００１２】
臭素化反応（ａ）では、求電子的反応に対して不活性のアルカン、クロロアルカン又は芳香族溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ヘプタン、ニトロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、等のような溶媒を使用できるが、必ずしも使用しなくてもよい。
【００１３】
しかし、反応において使用される弱酸、例えば、酢酸は、溶媒としても機能するため、さらに溶媒を添加する必要はない。
【００１４】
反応温度は−５℃〜室温の範囲であり、有利には、約０℃である。反応は発熱反応であり、従って、外部冷却システムを設けることが賢明である。
【００１５】
原料物質／溶媒のモル比は、好ましくは、約１/６であり、酢酸の場合、重量比約１/２に相当する。
【００１６】
本発明の１具体例によれば、臭素化剤は、有利には、原料物質について過剰量で、例えば、５〜１０％のモル過剰量で使用される。
【００１７】
それにもかかわらず、前記臭素化剤（有利にはNBS）は、全ての割合で使用される。実際、臭素化剤不足の状態で使用することもでき、例えば、式（II）の原料物質（臭素化されなかったもの）を、続くバッチにおいて、容易に再循環できる場合には、多置換副生物の生成を最少にすることができる。本発明のこの具体例では、より多くの原料物質を扱う必要があるが、より高い全体収率を達成でき、適切な工業的設備が利用できれば、有利な変形例を構成する。
【００１８】
上述のように、臭素化剤（有利にはNBS）による臭素化の工程（ａ）は、モノ置換について、高い収率及び優秀な選択率を提供する。
【００１９】
比較のため、臭素化反応を、同じ原料物質について、他の臭素化剤、例えば、水性溶媒中又は酢酸中の塩素を使用して実施した。前記反応は、所望の位置及びモノ置換について、満足できる結果を示さなかった。
【００２０】
高酸性媒体中でのNBS又はDBIによる臭素化反応についてもテストを行ったが、この場合にも、結果は、選択率及び結果としての最終収率について、満足できるものではなかった。
【００２１】
前記反応を再現する比較例については、上述の実験に関する記載部分に示す。
【００２２】
このように、弱酸性媒体中のNBS又はDBIによって得られる結果は、驚くべきものであり、予測できないものである。
【００２３】
式（III）の臭素化生成物（それぞれ、式（IIIa）
【化４】
2009530260.tif 000005
、式（IIIb）
【化５】
2009530260.tif 000006
又は式（IIIc）
【化６】
2009530260.tif 000007
で表される４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシアニリン、２-ブロモ-６-トリフルオロメトキシアニリン又は２-ブロモ-４-トリフルオロメトキシアニリンである）を、溶媒の蒸発、任意の中和及び蒸留によって単離できる。２-トリフルオロメトキシアニリンを原料とする場合、式（IIIa）又は（IIIb）の化合物の混合物からなる臭素化生成物が得られる。４-トリフルオロメトキシアニリンを原料とする場合には、化合物（IIIc）のみが得られる。原料物質（II）として、２-トリフルオロメトキシアニリン及び４-トリフルオロメトキシアニリンの混合物を使用する場合には、式（III）の３種の全ての成分の混合物が得られることは明らかである。
【００２４】
２-ブロモ-５-トリフルオロメトキシアニリン（IIIb）は新規な化合物であり、本発明の他の目的を構成する。
【００２５】
いずれにしても、式（III）の化合物（化合物（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）又はそれらの混合物）は、脱アミノ化反応(ｂ)を受ける際に、一義的に式（I）の化合物を提供する。
【００２６】
脱アミノ化反応（ｂ）は、公知の方法に従って行われる。
【００２７】
好適な１具体例によれば、脱アミノ化は、ジアゾ化及び続く脱ジアゾ化（酸及び還元剤の存在下、必要によって、溶媒の存在下、中間体（III）と無機又は有機亜硝酸塩との反応による）によって実施される。
【００２８】
無機亜硝酸塩を使用する場合、溶媒として水を使用でき、還元剤として、他の試薬、例えば、次亜リン酸、アルコール（例えば、２-プロパノール）、又はDMFのような水に可溶性の試薬を有利に使用できる。
【００２９】
有利に使用できる無機亜硝酸塩は、化合物（III）について過剰量、例えば、３０％モル過剰量で使用される亜硝酸ナトリウムである。
【００３０】
有利に使用される還元剤は２-プロパノールであり、化合物（III）について、一般に、過剰量、例えば、１０モル倍量で使用される。
【００３１】
一方、有機亜硝酸塩を使用する場合、同時にアルコール溶媒及び還元剤としても機能するアルコール溶媒又はヒドロ-アルコール溶液を使用できる（Tetrahedron Letters (42) (2001) 5367-5369）。
【００３２】
本発明によれば、上記の両タイプの亜硝酸塩を使用できるが、経済的には、有機亜硝酸塩がより高コストである（また、回収及び環境上のより重大な課題をも有する）ため、無機亜硝酸塩を使用することが好ましい。
【００３３】
ジアゾ化反応及び続く脱ジアゾ化反応用の有利な酸は、硫酸、好ましくは、濃硫酸である。この酸は、有利には、式（III）の化合物について、約１/１のモル比で使用される。        
【００３４】
反応（ｂ）の温度は、約３０〜６０℃、有利には、約３５〜４５℃である。
【００３５】
反応は、一般に、数時間で完了する。反応の進行は、従来の技術を使用して、当業者によって追跡される。
【００３６】
既知の方法に従って、例えば、反応混合物の水での希釈、相分離、続く水での洗浄及び最終生成物の単離によって、式（I）の最終生成物を単離する。
【００３７】
このようにして単離された式（I）の化合物について、蒸留により、さらに精製して、最終滴定99.5％以上、好ましくは、99.9％を持つ生成物を得ることができる。
【００３８】
本発明による方法の実施例及び比較反応の例を、下記の実験に関する記載部分に例示する。
【００３９】
式（I）の化合物は、農薬-薬学的に有効な成分の調製において非常に有用な及び他の化学的変換において使用される多目的な中間体である。
【００４０】
下記の実験に関する記載は、本発明を説明するものであるが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例１】
【００４１】
１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼン（式（I））の調製
１ａ．４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシアニリン（式（IIIa））の調製
底部排出口、ブライン低温保持装置を持つサーモスタットを有し、機械的撹拌機、バブル冷却器及び温度計を具備する４頚のライニング付きガラス反応器（１０L）に、酢酸3462ｇ及び２-トリフルオロメトキシアニリン1700ｇを入れ、続いて、混合物を０〜５℃に冷却し、温度を０〜５℃に維持しながら、NBS 1894.26ｇを添加した。反応終了時、混合物を室温に戻し、蒸留によって酢酸を除去した。残渣を水で洗浄し、相を分離し、有機相をNaHCO3にて中和し、相を再度分離し、無機相を水で洗浄し、題記の生成物を単離した。
沸点：115℃／３０mmHg
１ｂ．１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシアニリンの調製
底部排出口を持つ４頚のライニング付きガラス反応器（１０L）に、２-プロパノール2579.53ｇ及び前記１ａからの生成物1100ｇを入れ、予め調製した水766.18ｇ中にNaNO2 382.52ｇを含有する溶液を添加した。ついで、濃硫酸459.6ｇをゆっくりと量り入れた。酸を希釈し、上方の有機相を下方の水相から分離した。有機相を洗浄し、第１の有機相及び上方の水相を分離した。後者を、第２の有機相が放出されるまで、さらに水で希釈した。この有機相を第１の有機相に添加し、混合物を再度洗浄して、これにより、水相及び有機相が分離され、この有機相を、CaCl2にて脱水した後、蒸留に供し、題記の生成物を得た（最終収率：８４％）。
沸点：156〜158℃／760 mmHg
【実施例２】
【００４２】
１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼン（式（I））の調製
２ａ．４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシアニリン（式（IIIa））及び２-ブロモ-６-トリフルオロメトキシアニリン（式（IIIb））の調製
実施例１の１ａに記載の通り操作を行い、ただし、反応を、０〜５℃の代わりに、室温で行って、４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシアニリン（式（IIIa））／２-ブロモ-６-トリフルオロメトキシアニリン（式（IIIb））の比９３／７の題記の化合物の混合物を得た。
２-ブロモ-６-トリフルオロメトキシアニリン（式（IIIb））を、RTX-5MSカラム３０m×0.25 mm、フィルム0.25μm、５％フェニル‐９５％メチルポリシロキサン、プログラム化温度５０℃×２分、240℃まで５℃／分で１０分を使用するGC-MS分析にて同定した。ピークは、rt＝13.45分、相対MS：m/z=225(M+)、257(M2+)、237(M+)、215(M+)、155(M+)、158(M+)を有している。
２ｂ．１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシアニリンの調製
実施例１の１ｂに記載の通り操作を行い、ただし、１ａの生成物の代わりに、前記２ａから得られた２つの化合物の混合物を使用して、題記の化合物を得た。
（比較例１）
【００４３】
濃硫酸中でのDBIによる１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンの調製
反応器（100 ml）に濃硫酸（９５〜９８％）30.1ｇを入れ、２-トリフルオロメトキシアニリン10.1ｇを１滴ずつ添加した。この操作の間、温度を約４０℃に約３０分間維持した。均質な溶液が得られた後、低温保持装置を使用して０〜５℃に冷却し、BDIを少量ずつ量り入れた。臭素化剤の添加（約１時間を要する）の間に、混合物は褐色に変色した。反応（３０分）終了後、ガスクロマト分析を行った：
２-トリフルオロメトキシアニリン：13.6%
題記のモノブロモ誘導体：34.0%
ジブロモ及びトリブロモ誘導体：＞４０％
（比較例２）
【００４４】
濃硫酸中でのNBSによる１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンの調製
反応器（100 ml）に濃硫酸（９５〜９８％）30.3ｇを入れ、前記実施例３に記載のように、約４０〜４５℃において、２-トリフルオロメトキシアニリン１０ｇを１滴ずつ添加した。均質な溶液が得られた後、低温保持装置を使用して０〜５℃に冷却した。NBS 10.1ｇを少量ずつ１時間で量り入れ、ついで、さらに３０分間放置して、反応を完了させた。混合物は徐々に黄色に変色し、次いで、褐色に変色した。反応終了後、ガスクロマト分析を行った：
２-トリフルオロメトキシアニリン：15.3%
題記のモノブロモ誘導体：66.6%
ジブロモ及びトリブロモ誘導体：11.1％
（比較例３）
【００４５】
酢酸中でのBr2による１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンの調製
フラスコ（100 cc）に酢酸６０ｇを入れ、ついで、４-トリフルオロメトキシアニリン３０ｇをゆっくりと添加した。混合物を０〜５℃とし、臭素２７ｇを、ゆっくりと量り入れた。反応終了後、ガスクロマト分析を行った：
４-トリフルオロメトキシアニリン：２０%
題記のモノブロモ誘導体：３７%
ジブロモ誘導体：＞４１％
（比較例４）
【００４６】
水中でのBr2による１-ブロモ-３-トリフルオロメトキシベンゼンの調製
室温において、フラスコ（100 cc）に、４-トリフルオロメトキシアニリン17.7ｇ及び水５３ｇを入れ、混合物を３５℃とし、臭素３２ｇを、２時間で、ゆっくりと量り入れた。０.８当量後、ガスクロマト分析を行った：
４-トリフルオロメトキシアニリン：１０%
題記のモノブロモ誘導体：３４%
ジブロモ誘導体：５４％
【国際調査報告】
2009530260.tif 000012
2009530260.tif 000013
2009530260.tif 000014