(57)【要約】  本発明は、グルコキナーゼを活性化する化合物の中間体として有用な式（Ｉ）：2009517449.tif 000039［式中、Ｐ１、Ｒ１およびＲ２は明細書に定義したとおりである］の化合物の製造方法に関する。
2009517449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009517449.tif 000033
の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2009517449.tif 000034
［式中、Ｒは（１−４Ｃ）アルキルである］
のエステルの加水分解；または
ｂ）式（ＩＩＩ）［式中、Ｈａｌはハロゲンを表す］のハロ誘導体の、式（ＩＶ）：
【化３】
2009517449.tif 000035
の化合物との反応；
のいずれかを含み、ここで式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロ環式環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳから選択されるさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよく；および
Ｐ１は水素またはヒドロキシ保護基である、前記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が工程ｂ）により製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｐ１がｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロ環式環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル環を形成する、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）を触媒としてのヨウ化銅（Ｉ）または酸化銅（Ｉ）の存在下で行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）を２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンの存在下で行う、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）をＮＭＰまたはベンゾニトリル中で行う、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物を、その後、式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2009517449.tif 000036
の化合物と反応させ、式（Ｄ）：
【化５】
2009517449.tif 000037
の化合物を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ｉ）式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物との反応により式（ＸＩ）の化合物を得ること；
ｉｉ）式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応により式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ること；
【化６】
2009517449.tif 000038
を含み、
ｉｉｉ）式（ＸＩＩＩ）に化合物の反応により、式（ＸＩＶ）の化合物を得ることを含んでもよい、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｉ）を触媒としてのヨウ化銅（Ｉ）または酸化銅（Ｉ）の存在下で行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｉ）を触媒のリガンドとしての２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンの存在下で行う、請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−トリフェニルメトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；
から選択される、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌におけるグルコースの閾値（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を低下させる、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）を通して媒介される疾患または医学的状態の治療または予防において有用な化合物を製造するための改良された化学的製造方法に関する。当該化合物は、肝臓のグルコースの取り込みを増加させることにより血糖を低下させると予想される。当該化合物は、２型糖尿病および肥満の処置に利用されうる。本発明はまた、改良された化学的製造方法において有用な中間体にも関する。
【０００２】
我々の出願（ＷＯ２００５／０８０３５９、ＷＯ２００５／０８０３６０、ＷＯ２００５／１２１１１０（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２１６６）、ＷＯ２００６／０４０５２９（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３８９０）およびＷＯ２００６／０４０５２８（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３８８８））において、ＧＬＫアクチベーターとして有用な、一般的化学式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
2009517449.tif 000003
【０００４】
［式中、例えば、
Ｒ１は、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはメチルであり；
Ｘは、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２から選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含む、置換されていてもよい、５または６員のＣ−連結ヘテロアリール環であり；
ＨＥＴ−２は、１、２、３または４のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい、４−、５または６員のＣ−またはＮ−連結ヘテロシクリル環であり；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル（置換されていてもよい）、（３−６Ｃ）シクロアルキル（置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
またはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環系を形成してもよく；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
ただし、ｍが０の場合、ｎは１または２である］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物を記載している。
【０００５】
式（Ａ）の化合物は、Ｎ−ヘテロシクリルアリールアミドであり、ここで、当該アリール環は、置換されたアルキルエーテルおよびアリールオキシ置換基により、３，５−ジ置換されている。これらの化合物は、例えば、以下のスキーム１および２に例示されるような、一連の反応を使用して合成されている：
【０００６】
【化２】
2009517449.tif 000004
【０００７】
［式中、Ｘは式（Ａ）において定義されたとおりであり、Ｐはメチルまたはトリアルキルシリル基などの保護基である］。
【０００８】
【化３】
2009517449.tif 000005
【０００９】
これらの合成経路の両方についての出発物質は、メチル  （３，５−ジヒドロキシ）ベンゾエートである。フェニル環の周囲の種々の置換基を結合させる順番は変動するが、例示されている両経路では、出発物質の２つのヒドロキシ基間を区別するために、一連の合成中は保護基（スキーム１および２ではベンジル）を使用することが必要であった。これにより必然的に余分な合成行程が加えられることとなり、結果として、当該生成物を大スケールで製造した場合に、最終生成物の単位重量あたりのコストの増加、ならびに廃棄物および環境へのインパクトの増加を引き起こすと考えられる。
【００１０】
同時に、類似の一般式を有する化合物は公開されている（ＷＯ２００４／０７６４２０）。これらの化合物に使用した経路をスキーム３に示す。
【００１１】
【化４】
2009517449.tif 000006
【００１２】
しかし、上掲のように、メトキシメチル保護基がこの経路ではなお使用されている。
当該化合物を商業的に有用にするために、１以上の短く効率的な合成経路を開発する必要がある。我々の同時継続中のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３８８２において、とりわけ以下のスキームにより例示される、ジハロフェニル誘導体から出発する上記化合物への経路が記載されている：
【００１３】
【化５】
2009517449.tif 000007
【００１４】
この工程において鍵となる中間体は安息香酸誘導体（Ｂ）である。この中間体を使用してヘテロ環アミド結合（メチルピラゾールであるヘテロ環により上記に示されている）を形成することにより、多数のヘテロ環アミド類縁体（化合物（Ｃ）など）に迅速に到達できる。
【００１５】
メチルスルホニル基がアミドにより置き換えられている、（Ｂ）に類似する構造の中間体の合成は、さらに難題である。例えば、水酸化ナトリウムなどの試薬を使用しての（Ｂ）のカルボン酸基へのニトリル基の変換は、少なくとも部分的な、以下に示すアミドＲ１Ｒ２Ｎ−ＣＯ−の加水分解を引き起こしうる：
【００１６】
【化６】
2009517449.tif 000008
【００１７】
（Ｂ）などの目的のカルボン酸誘導体へのニトリルの変換はある程度うまくいくかもしれないが、最終生成物（Ｄ）：
【００１８】
【化７】
2009517449.tif 000009
【００１９】
［式中、ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含む、置換されていてもよい５または６員の、Ｃ−連結ヘテロアリール環である］
へのさらに改善された方法のために求められるカルボキシ中間体を、大スケールで、高収率で得るための、アミド基などの感受性の置換基の存在を許容しうる化合物（Ｂ）に類似する化合物への経路の開発は有益であろう。
【００２０】
本発明の第１の側面によれば、式（Ｉ）：
【００２１】
【化８】
2009517449.tif 000010
【００２２】
の化合物の製造方法であって、当該製造方法は：
ａ）式（ＩＩ）：
【００２３】
【化９】
2009517449.tif 000011
【００２４】
［式中、Ｒは（１−４Ｃ）アルキルである］
のエステルの加水分解；または
ｂ）式（ＩＩＩ）［式中、Ｈａｌはハロゲンを表す］のハロ誘導体の、式（ＩＶ）：
【００２５】
【化１０】
2009517449.tif 000012
【００２６】
の化合物との反応；
のいずれかを含み、ここで、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロ環式環を形成し、当該環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；および
Ｐ１は水素またはヒドロキシ保護基である、前記方法が提供される。
【００２７】
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、工程ａ）により製造される。
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物は、工程ｂ）により製造される。
工程ａ）のための好適な条件は、テトラヒドロフラン中で水酸化ナトリウムを使用するような穏和な塩基性条件下での加水分解である。好適な条件としてはさらに、室温の水／メタノール中の水酸化ナトリウム（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４６巻（２５）、４３１１〜４３１３頁、２００５年；およびＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、４４巻（１）、７２〜７５頁、２００４年）；および、室温のＴＨＦ／水／メタノール中の水酸化リチウム（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１２７巻（１５）、５５４０−５５５１頁、２００５年）が挙げられる。
【００２８】
工程ｂ）のための好適な条件は、ウルマン反応について好適であると知られている条件である。例えば、Ｋ  Ｋｕｎｚ、Ｕ  Ｓｃｈｏｌｚ、Ｄ  Ｇａｎｚｅｒ、Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００３年、２４２８〜２４３９頁、Ｇ  Ｍａｎｎ、Ｃ  Ｉｎｃａｒｖｉｔｏ、Ａ  Ｌ  Ｒｈｅｉｎｇｏｌｄ＆Ｊ  Ｈａｒｔｗｉｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９９年、１２１巻、３２２４〜３２２５頁およびＡ  Ａｒａｎｙｏｓ、Ｄ  Ｗ  Ｏｌｄ、Ａ  Ｋｉｙｏｍｏｒｉ、Ｊ  Ｐ  Ｗｏｌｆｅ、Ｊ  Ｐ  Ｓａｄｉｇｈｉ＆Ｓ  Ｌ  Ｂｕｃｋｗａｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９９年、１２１巻、４３６９〜４３７８頁を参照されたい。
【００２９】
一般に、工程ｂ）について好適な条件は、銅またはパラジウム触媒（例えば、銅、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、またはビスジベンジリデンアセトンパラジウム（０）、または、例えば、酸化銅（Ｉ））；当該触媒のリガンド（例えば１，１０−フェナントロニン、ネオクプリン、１，３−ジケトン（２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンなど）、ラセミ体の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、または１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン；または例えば、８−キノリノール、１，１０−フェナントラリン、サリックアルジオキシム（ｓａｌｉｃａｌｄｉｏｘｉｍｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンから選択されるリガンド、特に、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンから選択されるリガンド）；およびフェノールを脱プロトン化するための塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基、およびナトリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基）を使用しての、高沸点溶媒（例えば、トルエン、１，４−ジオキサンまたはＤＭＳＯ、または、例えば、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはＮ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ））の使用である。
【００３０】
例えば、工程ｂ）は、ヨウ化銅（Ｉ）または酸化銅（Ｉ）を触媒として、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（またはＮ，Ｎ−ジメチルグリシン、しかし特には２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（ＴＭＨＤ））をリガンドとして、および炭酸セシウムを塩基として使用して、ＮＭＰまたはベンゾニトリル中で行ってもよい。高表面積の炭酸セシウムを使用すること、および激しく撹拌しながら反応を行うことは有益である。別の側面において、工程ｂ）は、ヨウ化銅（Ｉ）、ＴＭＨＤおよび炭酸セシウムを用いて、ＮＭＰ中で行われる。
【００３１】
したがって、本発明の別の側面において、式（Ｉ）：
【００３２】
【化１１】
2009517449.tif 000013
【００３３】
の化合物の製造方法であって、当該方法が、式（ＩＩＩ）［式中、Ｈａｌはハロゲンを表す］のハロ誘導体の、式（ＩＶ）：
【００３４】
【化１２】
2009517449.tif 000014
【００３５】
の化合物との、触媒、当該触媒のリガンドおよび塩基の存在下での反応を含み、ここで、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロ環式環を形成し、当該環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；および
Ｐ１は水素またはヒドロキシ保護基である、前記方法が提供される。
【００３６】
１つの側面において、Ｐ１はヒドロキシ保護基である。
ヒドロキシ保護基Ｐ１についての好適な意義は、１級アルコールの保護について当該技術分野で知られたもののいずれかである（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第３版、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓ、１９９９年を参照されたい）。
【００３７】
さらなるヒドロキシ保護基Ｐ１についての好適な意義は、ｔ−ブチル、ベンジル、トリチル（トリフェニルメチル）およびテトラヒドロピラン−２−イルであり；式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の好ましい側差は：
【００３８】
【化１３】
2009517449.tif 000015
【００３９】
である。
１つの側面において、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル：
【００４０】
【化１４】
2009517449.tif 000016
【００４１】
は、好ましい保護基である。
１つの側面において、Ｐ１は水素である。
これらの保護基は、当該技術分野において知られた方法により、その後の一連の合成において便宜的な時期に除去してよい。例えば、ベンジル基は、水素化により除去されうる。トリチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基は、酸で処理することにより除去されうる。ｔｅｒｔ−ブチル基の除去のための好適な酸または酸性条件は、例えば、塩酸／メタノール溶液での処理、またはアンバーリスト樹脂での処理、またはギ酸での処理である。
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム５［式中、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルである］に示すように製造されうる。
【００４３】
【化１５】
2009517449.tif 000017
【００４４】
なお、スキーム５に示した経路は、スキーム２に示した経路と同じジヒドロキシメチルベンゾエートの出発物質を使用するが、必要とする工程と保護基がより少ないという点で有利である。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム６［式中、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルである］に示すように製造されうる。
【００４６】
【化１６】
2009517449.tif 000018
【００４７】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物または他の保護基を有する類似化合物は、
【００４８】
【化１７】
2009517449.tif 000019
【００４９】
などの、購入により入手可能なプロパンジオールの出発物質から当該技術分野において知られた方法により製造されうる。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、購入により入手可能か、または当該技術分野において知られた製造方法により購入により入手可能な原料から製造することができるかのいずれかである。例えば、我々の特許出願ＷＯ２００５／０８０３５９およびＷＯ２００５／０８０３６０もまた参照されたい。
【００５０】
この明細書において、一般的用語「アルキル」には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、ｔ−ブチルなどの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれる。同様の慣行が他の一般的用語にも適用される。
【００５１】
−ＮＲ１Ｒ２により形成される環の好適な例としては、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルが挙げられる。−ＮＲ１Ｒ２により形成される特別な環はアゼチジニルである。
【００５２】
−ＮＲ１Ｒ２により形成される環の好適なさらなる例としては、ホモ−ピペラジニル、ホモ−モルホリノ、ホモ−チオモルホリノ（および硫黄がＳＯまたはＳ（Ｏ）２基に酸化されたそのバージョン）およびホモ−ピペリジニルが挙げられる。
【００５３】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５４】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義した式（ＩＩ）の化合物が提供される。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物におけるＲ１、Ｒ２およびＰ１の好適および特別な意義は、本明細書において示されている。
【００５５】
式（Ｉ）の具体的な化合物としては：
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−トリフェニルメトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸；
が挙げられる。
【００５６】
式（ＩＩ）の具体的な化合物としては：
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−トリフェニルメトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸  メチルエステル；
が挙げられる。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の具体的な化合物は、３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸である。
式（ＩＶ）の具体的な化合物は、４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノールである。
【００５８】
本発明の製造方法により製造される式（Ｉ）の化合物は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）のアクチベーターとして有用な化合物を形成するために反応させてもよい。この活性は、当該技術分野において知られた試験方法、例えば、我々の特許出願ＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ２００５／０８０３５９およびＷＯ２００５／０８０３６０において示された方法により実証することができる。Ｂｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００４年、５３巻、５３５〜５４１頁もまた参照されたい。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書で既に定義した式（Ｄ）の化合物を製造するためにさらに産生してもよい。この変換を行うための製造方法は、スキーム４および添付の実施例に示されている。好適には、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）を用いて、ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）の存在下、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、またはＤＭＦ中で、室温で行う、カルボジイミドカップリング反応により；または代わりにカルボジイミドを用いて好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で室温で行う；または代わりに２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）を用いて好適な溶媒、例えばアセトニトリル中で、例えば０℃〜室温で行う；または、好適な試薬、例えば、オキサリルクロリドまたは１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンなどを用いて、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭなどおよび必要であれば触媒量のＤＭＦの存在下で、カルボン酸を酸クロリドに活性化する反応による、適当なカップリング反応を使用することにより、式（Ｉ）のカルボン酸をヘテロ環アミン誘導体とカップリングしてもよい。その後、酸クロリドは、式（ＶＩＩＩ）（本明細書において既に定義したとおり）の化合物と、塩基、例えば、トリメチルアミンまたはピリジンなどの存在下、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭまたはピリジン中で、０℃〜８０℃の温度で反応させることができる。
【００６０】
本発明のさらなる特徴において、式（Ｄ）
【００６１】
【化１８】
2009517449.tif 000020
【００６２】
の化合物を形成するための方法であって、式（Ｉ）
【００６３】
【化１９】
2009517449.tif 000021
【００６４】
の化合物を、工程ａ）：
ａ）式（ＩＩ）
【００６５】
【化２０】
2009517449.tif 000022
【００６６】
［式中、Ｒは（１−４Ｃ）アルキルである］のエステルの加水分解；
または工程ｂ）：
ｂ）式（ＩＩＩ）［式中、Ｈａｌはハロゲンを表す］のハロ誘導体の式（ＩＶ）：
【００６７】
【化２１】
2009517449.tif 000023
【００６８】
の化合物との反応、のいずれかにより製造すること、およびその後の
ｃ）式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【００６９】
【化２２】
2009517449.tif 000024
【００７０】
の化合物と反応させて、式（Ｄ）の化合物を得ること
を含み、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロ環式環を形成し、当該環はＯ、ＮおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｐ１はヒドロキシまたはヒドロキシ保護基であり；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含む、置換されていてもよい５または６員のＣ−連結ヘテロアリール環である、前記方法が提供される。
【００７１】
工程ａ）およびｂ）についての好適な条件は、本明細書で既に定義したとおりである。好適には、工程ｃ）は、ＣＤＩまたはＣＤＭＴなどの、本明細書に既に定義したカップリング条件を使用して行われる。場合によっては、Ｐ１がヒドロキシ保護基の場合は、式（Ｄ）の化合物は、Ｐ１が水素である対応する化合物を得るために脱保護してもよい。
【００７２】
疑義を避けるために、２位に窒素を含む基ＨＥＴ−１への言及は、当該基が結合するアミド窒素原子に対しての２位を表すことを意図している。
本明細書で既に定義した５〜６員のＣ−連結ヘテロアリール環であるＨＥＴ−１の好適な例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００７３】
ＨＥＴ−１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい。好ましくは、ＨＥＴ−１は１または２のハロまたは（１−４Ｃ）アルキル置換基、好ましくは（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい。
【００７４】
ＨＥＴ−１の好適な意義は、Ｎ−メチルピラゾリルである。
本発明の別の側面によれば、
ｉ）式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の化合物との反応により、式（ＸＩ）の化合物を得ること；
ｉｉ）式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応により。式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ること；および場合により
ｉｉｉ）式（ＸＩＩＩ）の化合物の反応により、式（ＸＩＶ）の化合物を得ること
【００７５】
【化２３】
2009517449.tif 000025
【００７６】
が提供される。
工程ｉ）のための好適な条件は、本明細書で工程ｂ）について既に示した条件である。工程ｉｉ）のための好適な条件は、本明細書で工程ｃ）について既に示した条件である。工程ｉｉｉ）のための好適な条件は、ヒドロキシ保護基であるＰ１を脱保護してＰ１が水素の化合物を得るための既に記載した条件である。上記の側面の各工程について好適なさらなる条件は、添付の実施例において見いだされうる。
【００７７】
本発明のさらなる側面において、本発明の製造方法により得られる式（Ｉ）の化合物が提供される。本発明の別の側面において、本発明の製造方法により得ることができる式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７８】
以下の実施例の化合物についての方法、例えば、精製方法は例示であり、当業者が適切と考えるであろう場合は代替方法を使用してもよい。
ここで、以下の実施例により本発明が説明され、そこでは特に言及がなければ：
（ｉ）エバポレーションは減圧下ロータリーエバポレーションにより行い、ワークアップの手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った。
【００７９】
（ｉｉ）操作は、室温、すなわち１８〜２５℃の範囲およびアルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った。
（ｉｉｉ）収率は例示としてのみ示し、必ずしも到達可能な最大値ではない。
【００８０】
（ｉｖ）最終生成物の構造は、核（一般的に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトルの技術により確認した。プロトン核磁気共鳴の化学シフト値は、デルタスケールで測定して、ピーク多重度は以下の通り示す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード；ｑ、カルテット；ｑｕｉｎ，クインテット。
【００８１】
（ｖ）中間体は一般に完全には特徴づけておらず、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価した。
【００８２】
略号
ＤＣＭ    −ジクロロメタン
ＤＭＳＯ    −ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ    −ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ    −高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    −液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ    −核磁気共鳴
ＣＤＣｌ３    −重クロロホルム
ＭＴＢＥ    −メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ    −テトラヒドロフラン
ＮＭＰ    −Ｎ−メチルピロリドン
ＴＦＡ    −トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ    −酢酸エチル
ＣＤ３ＯＤ    −過重水素化メタノール
ＭｅＯＨ    −メタノール
ＲＴ    −室温
【００８３】
実施例１
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノール
【００８４】
【化２４】
2009517449.tif 000026
【００８５】
１，１−カルボニルジイミダゾール（９５．５７ｍｍｏｌ；１６．５７ｇ）を、窒素をパージした２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、アセトニトリル（７２ｍＬ）を加え、流動性の白色のスラリーを形成させた。４−ヒドロキシ安息香酸（８６．８８ｍｏｌ；１２．００ｇ）を３０分かけて分けて加え、透明な黄色の溶液を得て、それが約１５分後にスラリーになった。スラリーを５０℃に加熱し、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のアゼチジン（１０４．２５ｍｍｏ；５．９５ｇ）を１０分かけて滴下して加えた。さらに、アセトニトリル（１２ｍＬ）中のアゼチジン（１７．３８ｍｍｏｌ；９９２．０８ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに１時間５０℃に加熱した。析出した生成物（１０ｇ、収率６５％）を濾過により単離し、アセトニトリル（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、減圧オーブンで４０℃で乾燥した。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）９．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）、２．２３（クインテット、２Ｈ）。
【００８７】
３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゾニトリル
【００８８】
【化２５】
2009517449.tif 000027
【００８９】
全てのガラス容器をオーブンで乾燥し、窒素下で冷却し、実験中は不活性化を維持した。
２３℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７４．２５ｍｍｏｌ；１４．３３ｇ）の撹拌中の懸濁液に、１５分かけて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノール（７４．２５ｍｍｏｌ、９．８２ｇ）を加えた。若干の発熱が確認された（冷水の冷却浴を使用した）。冷水浴をつけたままで、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（４９．５０ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）の溶液を１５分かけて加えた。発熱（３℃）を確認し、混合物は黄色から褐色に変化した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。２５℃未満に温度を維持して、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、２：１  ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下除去し、標題の化合物を橙色の油状物として得た（１７．４ｇ）。減圧下２３℃でさらに乾燥し、標題の化合物を得た（１５．５ｇ、〜１００％）。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）。
【００９１】
３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
【００９２】
【化２６】
2009517449.tif 000028
【００９３】
エタノール（１３５ｍＬ）および水（１３．３０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］ベンゾニトリル（１．００当量、４２．６０ｍｍｏｌ、１３．３０ｇ）の撹拌中の溶液に、水酸化ナトリウムの液体（４６／４８％ｗ／ｗ、５２１３．０ｍｍｏｌ、１２．１０ｍＬ、１８．２７ｇ）を加えた。得られた黄色の溶液を１時間加熱還流し、溶媒を減圧下除去し、湿った黄色の固体を得た。混合物を水（１５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）の間で分配した。色が付いた上部の有機相は２層を含み、当該有機相を下部の水相から分離した。注意：生成物のナトリウム塩の有機相での溶解性は高く、水層への損失はわずかであった。有機層を濃縮し、ガム状の橙色の固体を得た（約１８ｇ）。残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）の間で分配させた。層を分離し、水相をさらにＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、橙色のガム状物（１２．８５ｇ）を得て、それは放置の間に固化した。
【００９４】
回収した固体（１１．７ｇ）を３５分間２３℃でイソヘキサン（６０ｍＬ）中で撹拌し、ブフナー濾過により単離し、取り出しのためにイソヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、窒素下周囲温度で乾燥し、淡黄色の自由流動性の固体（８．６０ｇ、収率６１％）を得た。母液を減圧下濃縮し、イソヘキサン（５ｍＬ）で２時間攪拌した。生成物を濾過により回収し、取り出しのためにイソヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、窒素下周囲温度で乾燥し、淡黄色の自由流動性の固体（１．６０ｇ、収率１１％）を得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）。
【００９６】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
【００９７】
【化２７】
2009517449.tif 000029
【００９８】
３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．８ｍｍｏｌ、５８１．３ｍｇ）、４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノール（２．６ｍｍｏｌ、４７１．９ｍｇ）、炭酸セシウム（２．６ｍｍｏｌ、８５６．３ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６３．３μｍｏｌ；３１．１ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（７０２．０μｍｏｌ、１４６．７μＬ）およびＮＭＰ（５．８ｍＬ）を含む、オーブンで乾燥して冷却し、窒素でパージしたスクリューキャップの反応管に窒素を吹き込み、密封した。得られた褐色の懸濁液を撹拌し、１１２℃に１６時間加熱した。反応混合物をさらに１２０℃で６．５時間加熱し、周囲温度に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、無機化学種を溶解させ、ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）を用いて反応混合物を５分間攪拌し、分離した。水層をＨＣｌ（２Ｍ、８．８ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ）で酸性化し、ＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１、２０ｍＬ）で５分間攪拌し、層を分離した。有機層をさらにＨＣｌ水溶液（２Ｍ、８．８ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、赤色のガム状物（７６７ｍｇ）を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１０：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を淡桃色の固体（４９３ｍｇ、収率６６％）として得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ）、４．５６−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、２．３７（クインテット、２Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）。
【０１００】
実施例２：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０１０１】
【化２８】
2009517449.tif 000030
【０１０２】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（８５３．８μｍｏｌ、３６５．０ｍｇ）を、２５℃で、オーブンで乾燥した管の中のアセトニトリル（３．５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．１ｍｍｏｌ、１８０．３ｍｇ）の無色の攪拌中の溶液に、窒素雰囲気下３０分かけて少しずつ加えた。得られた桃色の溶液を２５℃で３５分間攪拌した。その後、反応溶液を５０℃に加熱し、１−メチル−３−アミノピラゾール（１．３ｍｍｏｌ、１３０μＬ）を１度に加え、混合物を一晩温度で攪拌した。溶媒を減圧下除去し、赤色の油状物（７００ｍｇ）を得た。残渣を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６ｍＬ）の間で分配させた。赤い油状の界面が存在した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、２相混合物を５分間攪拌し、界面が消失した。有機相をさらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、淡黄色／褐色の泡状物を得た（３８５ｍｇ、収率８９％）。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｔ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、４．６３−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、２．３６（クインテット、２Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）。
【０１０４】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０１０５】
【化２９】
2009517449.tif 000031
【０１０６】
３−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１０１．３μｍｏｌ；５１．３ｍｇ）を小さいスクリューキャップの反応管に入れた。ＤＣＭ（５００．０μＬ）を反応混合物に加え、次にＴＦＡ（５０６．３μｍｏｌ；３８．３μＬ；５７．７ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析ではこの時点以降の反応は認められなかった。反応混合物を４０℃に加熱し、追加のＴＦＡ（５０６．３μｍｏｌ；３８．３μＬ；５７．７ｍｇ）を反応管に加え、混合物を１８時間４０℃に保った。反応管に水（１ｍＬ）を加え、次に水酸化ナトリウム（２Ｍ）（１．０ｍｍｏｌ；５０６．３μＬ；５２６．６ｍｇ）を加えた。ＭＴＢＥ（４ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌した。油性のガム状物が形成し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加えてそれを溶解させた。２層を分離し、上部の有機層を保持し、水層を再度ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、無色の油状物（３５ｍｇ、収率７５．７％）を得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、４．５３（セクステット、１Ｈ）、４．３７（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、２．３２（クインテット、２Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）。
【０１０８】
実施例３：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０１０９】
【化３０】
2009517449.tif 000032
【０１１０】
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（６．１８ｍｍｏｌ、２．６４ｇ）およびアセトニトリル（１８．５ｍＬ）を容器に入れた。内容物を撹拌し、０℃に冷却した。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６．７８ｍｍｏｌ、１．１９ｇ）を当該スラリーに加え、次にＮ−メチルモルホリン（８．１１ｍｍｏｌ、０．８２ｇ）を、２０分かけて加えた。反応を約１時間０℃に保ち、周囲温度まで昇温した。Ｎ−メチルアミノピラゾール（６．７９ｍｍｏｌ、０．６６ｇ）を２０分かけて加え、反応が完了するまで、反応を周囲温度に保った。反応混合物に水（７ｍＬ）を加え、減圧下での蒸留によりアセトニトリルを除去した。酢酸エチル（３２ｍＬ）、水（７ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（１０重量％、２６ｍＬ）を得られたスラリーに加えた。２相の液体を分離し、酢酸エチル相をさらなる重炭酸ナトリウム（１０重量％、１３ｍＬ）、水（１３ｍＬ）、２Ｍ塩酸（２×１３ｍＬ）、その後水（２×１３ｍＬ）で連続的に洗浄した。洗浄した有機相を減圧下で共沸して水及び溶媒を除去し、明褐色の泡状物（２．９ｇ、収率９０％）を得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１０．８５（１Ｈ、ｓ）、７．６５（２Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、６．８１（１Ｈ、ｔ）、６．５４（１Ｈ、ｄ）、４．６１（１Ｈ、セクステット）、４．３０（２Ｈ、ｂｒｔ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｄｄ）、３．３９（１Ｈ、ｄｄ）、２．２３（２Ｈ、クインテット）、１．２３（３Ｈ、ｄ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）。
【０１１２】
実施例４：３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（９．７８ｇ、２９．５１ｍｍｏｌ）、４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノール（７．８４ｇ、４４．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９．２３ｇ、５９．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（７８ｍＬ）を乾燥した反応フラスコ内で混合し、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．５６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（２．１８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（ラインウォッシュ、２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を約２０時間１２５℃に加熱した。
【０１１３】
その後、反応混合物を２２℃に冷却し、ＭＴＢＥ（５９ｍＬ）および水（５９ｍＬ）で希釈した。さらに、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（５．５５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物から上部の層を分離した。下部の水層をＭＴＢＥ（５９ｍＬ）および２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（５．５５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）でさらに２度抽出した。
【０１１４】
その後、水層を２Ｍ塩酸（５９ｍＬ）を使用して酸性化し、混合物の大部分を酢酸エチル（９８ｍＬ）に抽出した。水層を２回目のより少ない量の酢酸エチル（１９．６ｍＬ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わせ、残留したＮＭＰを３回の水洗（９８ｍＬ）で除去した。
【０１１５】
その後、生成物の酢酸エチル溶液に水（９８ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（４．８９ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成物を含む下部の水層を分離し、有機層を廃棄した。酢酸エチル（９８ｍＬ）を水層に加え、次に２Ｍ塩酸（３７ｍＬ）を加えた。層を分離し、下部の水相を廃棄した。
【０１１６】
酢酸エチル層に水（９８ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（４．８９ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成物を含む下部の水層を分離し、有機層を廃棄した。水層に酢酸エチル（９８ｍＬ）を加え、次に２Ｍ塩酸（３７ｍｌ）を加えた。層を分離し、下部の水層を廃棄した。
【０１１７】
酢酸エチル層に水（９８ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（４．８９ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成物を含む下部の水層を分離し、有機層を廃棄した。水層にＭＴＢＥ（９８ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、２Ｍ塩酸（３７ｍＬ）を加えた。層を分離し、下部の水層を廃棄した。ＭＴＢＥ層を５０℃で少量の水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、蒸留して水を除去し、細かいフィルターを通し、２２℃に冷却し、種結晶を加えた。イソヘキサン（１４７ｍＬ）を結晶のスラリーに加えた。混合物を−１０℃に冷却し、濾過し、１：２  ＭＴＢＥ：イソヘキサン（２９ｍＬ）で洗浄した。単離した生成物を減圧オーブン内５０℃で乾燥した（収率１００％で強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）＝５８．４％）。
【国際調査報告】
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