(57)【要約】本発明は、式Ｉの２−アミノ−５−ヘテロアリール−５−フェニルイミダゾロン化合物を提供する。本発明はまた、β−セレクターゼ（ＢＡＣＥ）を阻害し、そしてβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を処置するために、その使用のための方法を提供する。本発明はまた、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の処置のための式Ｉのヘテロアリールイミダゾロン化合物の使用に関する。本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害を処置するために有用である。2009500329.tif 000069
2009500329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009500329.tif 000068
の化合物、あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１０であり；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＯでなければならず；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ３４、ＣＯ２Ｒ１２または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｐＮＲ１９Ｒ２０または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｒ２６または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、ＮＲ３０Ｒ３１、ＳＯｐＮＲ３２Ｒ３３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、Ｈまたは各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアリール基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ３４、ＳＯｐＲ３５または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１７、Ｒ１８；またはＲ１９、Ｒ２０；またはＲ２２、Ｒ２３；またはＲ２５、Ｒ２６；またはＲ３０、Ｒ３１；またはＲ３２、Ｒ３３は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
Ｒ３４は、Ｈ、または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；そして
Ｒ３５は、各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
化合物。
【請求項２】
Ｗは、ＣＯであり；Ｘは、Ｎであり；Ｙは、ＣＲ１０であり、そしてＺは、ＣＲ１１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７は、必要に応じて置換されているフェニルまたは必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２は、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、メチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７は、必要に応じて置換されているピリジニル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下：
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−ピリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−［３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−［３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３’−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（２−プロピルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−（３−チエン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−（３−チエン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フリル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（３−フリル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−イソブトキシフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブチ−３−イニルオキシ）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−フルアミド；
３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
それらの互変異性体；
それらの立体異性体；および
それらの薬学的に受容可能な塩；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患または障害の処置が必要な患者において、過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患または障害を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記疾患または障害は、アルツハイマー病；認知障害；ダウン症候群；ＨＣＨＷＡ−Ｄ；認知低下；老年痴呆；脳アミロイド血管症；および神経変性障害からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患または障害は、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の産生によって特徴付けられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＢＡＣＥの活性を調節するための方法であって、ＢＡＣＥのレセプターと、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１４】
アルツハイマー病の処置が必要な患者においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、該患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリアと、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、２−アミノ−５−ヘテロアリール−５−フェニルイミダゾロン化合物およびβ−セレクターゼ（ＢＡＣＥ）を調節（そして好ましくは、阻害）するため、そしてβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を処置するためにそれらを使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
β−アミロイド沈着および神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連した２つの主要な病理学的特徴である。臨床的に、ＡＤは、記憶、認識、理論、判断および見当識の喪失によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認識機能の全般的な障害が起こるまで、運動能力、知覚能力、および言語能力もまた影響される。これらの認識の喪失は徐々に生じるが、代表的には４〜１２年の間に深刻な障害が起こり結果として死に至る。
【０００３】
アミロイド生成（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）斑および脈管アミロイド脈管障害はまた、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を有する患者の脳を特徴付ける。神経原線維変化は、他の痴呆を誘導する障害においても生じる。神経原線維変化は、他の痴呆を誘導する障害を含む他の神経変性障害においても生じる（非特許文献１）。
【０００４】
β−アミロイド沈着は、主に、Ａβペプチド（換言するとアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解である）の凝集である。より具体的には、Ａβペプチドは、１つ以上のβ−セレクターゼによるＣ末端におけるＡＰＰの切断、およびβ−セレクターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によるＮ末端におけるＡＰＰの切断から生じ、そのβ−セレクターゼはまた、β−アミロイド生成経路の一部としてのアスパルチルプロテアーゼとして公知である。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの産生に直接的に相関し（非特許文献２）、そして研究は、ますます、ＢＡＣＥの阻害がＡβペプチドの産生を阻害することを示す（非特許文献３）。
【非特許文献１】Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第４６巻、ｐ．４６２５−４６３０
【非特許文献２】Ｓｉｎｈａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、第４０２巻、ｐ．５３７−５４０
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００１年、第１０巻、ｐ．１３１７−１３２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、β−セレクターゼのインヒビターであり、そして患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルによって特徴付けられる疾患または障害の処置、予防または改善において治療剤として有用である化合物を提供することが、本発明の目的である。
【０００７】
患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルによって特徴付けられる疾患または障害の処置、予防または改善に有用な治療方法および薬学的組成物を提供することが、本発明の別の目的である。
【０００８】
提供される化合物がまた、β−セレクターゼ酵素をさらに研究し、そしてそれを解明するのに有用であり得ることは、本発明の特徴である。
【０００９】
本発明のこれらの目的および他の目的は、以下に示される詳細な説明によってさらに明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2009500329.tif 000003
の化合物、あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１０であり；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＯでなければならず；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ３４、ＣＯ２Ｒ１２または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｐＮＲ１９Ｒ２０または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｒ２６または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、ＮＲ３０Ｒ３１、ＳＯｐＮＲ３２Ｒ３３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、Ｈまたは各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル（ｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）基またはアリール基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ３４、ＳＯｐＲ３５または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１７、Ｒ１８；またはＲ１９、Ｒ２０；またはＲ２２、Ｒ２３；またはＲ２５、Ｒ２６；またはＲ３０、Ｒ３１；またはＲ３２、Ｒ３３は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
Ｒ３４は、Ｈ、または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；そして
Ｒ３５は、各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
化合物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の処置のための式Ｉのヘテロアリールイミダゾロン化合物の使用に関する。本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害を処置するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、脳の重大な変性疾患であり、これは、臨床的に、記憶、認知、推理、判断および情動安定性の進行的な喪失を示し、徐々に、深い痴呆および死に至る。ＡＤの正確な原因は知られていないが、この疾患の病因において、アミロイドベータペプチド（Ａ−ベータ）が中心的な役割を果たすという証拠が増えている（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤに罹患した患者は、特徴的な神経病理学的マーカー（例えば、神経突起プラーク）（およびβ−アミロイド血管症においては、脳血管における沈着）だけでなく、解剖において脳で検出される神経原線維のもつれを示す。Ａ−ベータは、ＡＤの脳における神経突起プラークの主成分である。それに加えて、β−アミロイド沈着および血管β−アミロイド血管症はまた、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、ならびに他の神経変性および痴呆誘発障害に罹患した患者の特徴である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡＰＰのＡ−ベータへの変化した開裂または患者の脳からのＡ−ベータのクリアランスの減少は、脳における可溶形状または繊維形状のＡ−ベータのレベルを高め得る。β−部位ＡＰＰ開裂酵素ＢＡＣＥ１（これはまた、メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれる）は、１９９９に確認された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼであり、これは、β−セクレターゼの全ての公知の特性および特徴を備えている。ＢＡＣＥ１と平行して、ＢＡＣＥ２と命名された第二の相同アスパルチルプロテアーゼは、インビトロで、β−セクレターゼ活性を有することが発見された。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量である非ペプチドの非基質関連インヒビターは、β−セクレターゼ酵素の研究を助けるものおよび潜在的な治療剤の両方として、熱心に探求されている。
【００１４】
驚くべきことに、現在、式Ｉのアミノ−５−ヘテロアリールイミダゾロン化合物がβ−セレクターゼの阻害およびＢＡＣＥ１の選択的阻害を示すことが見出された。有利なことに、上記ヘテロアリールイミダゾロン化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を処置、予防または改善するのに有効な治療剤として、使用され得る。従って、本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化３】
2009500329.tif 000004
のアミノ−５−ヘテロ−アリールイミダゾロン化合物あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１０であり；
Ｚは、Ｎ、ＮＯまたはＣＲ１１であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＯでなければならず；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ３４、ＣＯ２Ｒ１２または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｐＮＲ１９Ｒ２０または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｒ２６または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、ＮＲ３０Ｒ３１、ＳＯｐＮＲ３２Ｒ３３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、Ｈまたは各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアリール基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ３４、ＳＯｐＲ３５または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、Ｒ１７、Ｒ１８；またはＲ１９、Ｒ２０；またはＲ２２、Ｒ２３；またはＲ２５、Ｒ２６；またはＲ３０、Ｒ３１；またはＲ３２、Ｒ３３は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
Ｒ３４は、Ｈ、または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；そして
Ｒ３５は、各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
化合物を提供する。
【００１６】
特許請求の範囲は全ての可能な立体異性体およびプロドラッグを包含することが、理解される。さらに、特にに示されない限り、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていることが企図される。
【００１７】
必要に応じて置換されている部分は、１種以上の置換基によって置換され得る。必要に応じて存在する置換基は、それらの構造／活性、存続、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を及ぼすために、薬学的化合物の開発またはこのような化合物の改変において通例使用される１種以上の置換基であり得る。このような置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル（ｓｕｐｈｉｎｙｌ）基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール）基またはシクロアルキル基が挙げられ、それは、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基または低級アルコキシ基である。特に指定されない限り、代表的に、０〜４個の置換基が、存在し得る。１個より多くの置換基が存在する場合、それらの置換基は、同じであっても異なっていてもよい。任意の上述の置換基がアルキル置換基を示すかまたは含む場合、これは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、そして１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を含み得る。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）直鎖である一価の飽和した炭化水素部分および（Ｃ３〜Ｃ１２）分枝鎖（特に規定されない限り）である一価の飽和した炭化水素部分の両方を含む。飽和した炭化水素アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級ホモログ（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）などのような化学基が挙げられるがこれらに限定されない。特に、必要に応じて置換されているアルキル基は、「アルキル」の定義内に含まれる。適切なアルキル置換としては、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、同じであっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含む（Ｃ２〜Ｃ８）直鎖または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖のいずれかである一価の炭化水素部分をいう。このような炭化水素アルケニル部分は、一不飽和であっても多価不飽和であってもよく、そしてＥ立体配置またはＺ立体配置に存在し得る。本発明の化合物は、全ての可能なＥ立体配置およびＺ立体配置を含むことが意味される。一不飽和炭化水素アルケニル部分または多価不飽和炭化水素アルケニル部分の例としては、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）のような化学基、および高級ホモログ、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含む（Ｃ２〜Ｃ８）直鎖または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖である一価の炭化水素部分をいう。アルキニル部分は、一不飽和であっても多価不飽和であってもよい。例としては、エチニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、特に指定されない限り、３個〜１０個の炭素原子の単環、二環、三環、縮合、架橋、またはスピロの一価飽和炭化水素部分をいい、その炭素原子は、その環系の内部または外部に位置する。シクロアルキル部分の任意の適切な環位置は、規定された化学構造に共有結合され得る。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルのような化学基、およびホモログ、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、下で定義されるような少なくとも１つのアリール部分によって置換された上に定義されるような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基をいう。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして必要に応じて、１つの二重結合を含む５員〜７員の環系をいう。本明細書中で指定される用語に含まれる例示のヘテロシクロアルキル環系は、以下の環であり、Ｘ１は、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、そしてＲは、Ｈまたは本明細書中で以下に定義されるような任意の置換基である。
【００２５】
【化４】
2009500329.tif 000005
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」とは、２０個までの炭素原子（例えば、６個〜２０個の炭素原子）の芳香族炭素環式部分をいい、それは、単一の環（単環式）であっても、一緒に縮合されているかまたは共有結合されている複数の環（二環式、３個までの環）であってもよい。アリール部分の任意の適切な環位置は、規定された化学構造に共有結合され得る。アリール部分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどのような化学基が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」は、未置換の炭素環式基および１〜５個の置換を含む炭素環式基の両方をさらに含む。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式環系を意味し、それは、それは、単一の環（単環式）であっても、一緒に縮合されているかまたは共有結合されている複数の環（二環式、３個までの環）であってもよい。好ましくは、ヘテロアリールは、５員〜６員の環である。その環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含み得、その窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されるか、または窒素原子は、必要に応じて四級化される。ヘテロアリール部分の任意の適切な環位置は、規定された化学構造に共有結合され得る。ヘテロアリール部分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール  １，３，４−トリアゾール、１−メチル−１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、α−カルボリンなどのような複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。
【００２８】
本発明の化合物は、当該分野で認識された手順を使用して塩（特に、薬学的に受容可能な塩）に変換され得る。塩基を用いた適切な塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン）、あるいはモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミン））を用いた塩であり、低級は、１個〜６個の炭素原子を示す。内部塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）が、さらに形成され得る。薬学的使用に不適切であるが、使用（例えば、遊離の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の単離または精製のため）され得る塩も、含まれる。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物が塩基性部分を含むとき、無機酸および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））から誘導される塩、ならびに類似の公知の受容可能な塩をいう。塩はまた、本発明の化合物がカルボン酸部分またはフェノール部分を含む場合有機塩基および無機塩基から形成され得る（好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム））か、あるいは塩基付加塩を形成し得る類似の部分から形成され得る。
【００２９】
本発明の化合物は、１種以上の互変異性体として存在し得る。当業者は、式Ｉの化合物もまた下に示されるような互変異性体として存在し得ることを認識する。
【００３０】
【化５】
2009500329.tif 000006
互変異性体は、しばしば、互いに平衡で存在する。これらの互変異性体は環境条件下および生理学的条件下で相互変換するので、それらは、同じ有用な生物学的効果を提供する。本発明は、このような互変異性体の混合物、ならびに式Ｉおよび式Ｉｔの個々の互変異性体を含む。
【００３１】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含み得、そして本発明の化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。式Ｉにおいて立体化学を考慮しないで示される一方で、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体ならびに分離された、鏡像異性的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体；ならびにＲ立体異性体とＳ立体異性体との他の混合物およびにそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。立体異性体が好ましい場合、それは、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供され得る。したがって、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体とは、分離技術によって単離または分離されるか、あるいは対応する鏡像異性体を含まずに調製される化合物をいう。本明細書中で使用される場合、「実質的に含まない」は、化合物が著しく大きい割合（好ましくは、約５０％未満、より好ましくは、約７５％未満、およびさらにより好ましくは、約９０％未満）の１つの立体異性体から構成されることを意味する。
【００３２】
式Ｉの好ましい化合物は、ＷがＣＯであり；ＸがＮであり；ＹがＣＲ１０であり、そしてＺがＣＲ１１である化合物である。好ましい化合物の別の群は、ＷがＣＯであり、そしてＲ７がフェニルまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物である。ＷがＣＯであり；Ｒ１およびＲ２がＨであり、そしてＲ３がＣ１〜Ｃ３アルキルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００３３】
Ｒ７の例は、本明細書中に定義されるような、必要に応じて置換されているフェニル基およびヘテロアリール基であり、それとしては、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−５−イル）およびピリジル（例えば、ピリジン−３−イル）が挙げられる。
【００３４】
本発明のより好ましい化合物は、ＷがＣＯであり；ＸがＮであり；ＹがＣＲ１０であり；ＺがＣＲ１１であり；そしてＲ７がフェニルまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物である。本発明のより好ましい化合物の別の群は、ＷがＣＯであり；ＸがＮであり；ＹがＣＲ１０であり；ＺがＣＲ１１であり；Ｒ７がフェニルまたはヘテロアリールであり；そしてＲ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合物である。本発明のより好ましい化合物のさらなる群は、ＷがＣＯであり；ＸがＮであり；ＹがＣＲ１０であり；ＺがＣＲ１１であり；Ｒ７がフェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２がＨであり；そしてＲ３がメチルである式Ｉの化合物である。
【００３５】
本発明の好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−ピリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−［３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−［３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３’−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボニトリル；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（２−プロピルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−（３−チエン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−（３−チエン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フリル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（３−フリル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−イソブトキシフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブチ−３−イニルオキシ）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−フルアミド；
３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩。
【００３６】
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬および出発物質を利用する従来の方法を使用して調製され得る。本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に得られ得るか、または文献に記載される標準的な手順によって調製され得るかのいずれかである。本発明の代表的な化合物は、以下の合成スキームを使用して調製され得る。当業者は、それ自体が当該分野において周知であるこれらの反応順序の改変を使用する方法を理解する。例えば、ＷがＣＯである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、所望の式Ｉａの化合物を与える塩基（例えば、金属炭酸塩）の存在下で式ＩＩのジケトンと式ＩＩＩのアミノグアニジン誘導体とを反応させることによって調製され得る。その反応は、流れ図Ｉに示される。
【００３７】
（流れ図Ｉ）
【００３８】
【化６】
2009500329.tif 000007
式ＩＩのジケトン化合物は、式ＩＶのアルキンと、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ／ＤＭＳＯ、Ｎ−ブロモスクシニミド／ＤＭＳＯ、オゾン、ルテニウム（ＩＶ）オキシド水和物を含む過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化硫黄、ＫＭｎＯ４、Ｉ２／ＤＭＳＯ、またはそれらの組み合せ（好ましくは、ＫＭｎＯ４およびＩ２／ＤＭＳＯ）などの酸化剤とを反応させることによって調製され得る。その反応は、流れ図ＩＩに示される。
【００３９】
（流れ図ＩＩ）
【００４０】
【化７】
2009500329.tif 000008
式ＩＶのアルキン化合物は、式Ｖのアリール化合物（Ｌは、Ｂｒ、Ｉまたはトリフルオロメタンスルホン酸などの脱離基である）と、式ＶＩの保護されたアセチレン化合物（Ｐは、式ＶＩＩの保護されたアリールアルキンを与えるトリアリール（アルキル）シリルまたはヒドロキシジアルキル（アリール）シリルなどの保護基である）とを反応させ；金属フッ化物またはフッ化アンモニウム、金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）あるいは金属水酸化物などの脱保護試薬を使用して式ＶＩＩＩの化合物を与えるために式ＶＩＩ化合物を脱保護し；そして式ＶＩＩＩアルキンと式ＩＸ（Ｌは、所望の式ＩＶのアルキン化合物を与えるために本明細書中で上に記載されるような脱離基を示す）のヘテロアリール化合物とを反応させることによって調製され得る。同様に、式ＩＶの化合物は、アリール基およびヘテロアリール基のカップリングの順序を逆転させることによって調製され得る。その反応は、流れ図ＩＩＩに示される。
【００４１】
（流れ図ＩＩＩ）
【００４２】
【化８】
2009500329.tif 000009
あるいは、式Ｉの化合物（Ｉｂ）（Ｒ７は、アリールまたはヘテロアリールである）は、所望の式Ｉｂの化合物を与える、式Ｘの適切なヒダントイン化合物と、式ＸＩのアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とをカップリングすることによるヒダントイン環の形成後に調製され得る。その反応は、流れ図ＩＶに示され、Ｌは、本明細書中で上に記載されるような脱離基を示す。
【００４３】
（流れ図ＩＶ）
【００４４】
【化９】
2009500329.tif 000010
式Ｉの化合物（Ｉｃ）（Ｗは、ＣＳである）は、所望の式Ｉｃの化合物を得るために溶媒の存在下で式Ｉの化合物とＣＳ２とを反応させることのような従来の手順を使用して容易に調製され得る。同様に、式Ｉの化合物（Ｗは、ＣＨ２（Ｉｄ）である）は、所望の式Ｉｄの化合物を得るために式Ｉａの化合物と適切な還元剤（例えば、ＳｎＣｌ２）とを反応させることによって調製され得る。その反応は、流れ図Ｖに示される。
【００４５】
（流れ図Ｖ）
【００４６】
【化１０】
2009500329.tif 000011
有利には、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、２１トミソリー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害などの疾患に関連したβ−アミロイド沈着および神経原線維変化の処置のためにＢＡＣＥインヒビターとして作用する。したがって、本発明は、ＢＡＣＥを調節するための方法ならびにアルツハイマー病、２１トミソリー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害などの疾患および障害に関連したβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を処置、予防、または改善するための方法を提供する。このような方法は、一般に、上記疾患または障害に罹患していると推定されるかあるいは上記疾患または障害に陥り易い患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する。また、本発明に従って、ヒトまたは他の哺乳動物においてアルツハイマー病および関連する老年痴呆を処置する方法が、提供され、その方法は、ヒトまたは他の哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。
【００４７】
本発明はまた、過剰なＢＡＣＥ活性に関連した障害の処置が必要な患者において過剰なＢＡＣＥ活性に関連した障害を処置するための方法を提供し、その方法は、その患者に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を提供すること包含する。代表的な障害としては、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害が挙げられる。特定のこれらの障害は、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の産生によって特徴付けられる。
【００４８】
本発明はまた、ＢＡＣＥの活性を調節する（および、好ましくは、阻害する）ための方法を提供し、この方法は、患者に有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与することおよび／またはそのレセプターと有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物とを接触させることを包含する。特定の方法は、上記接触させる工程の前または後のいずれかに、ＢＡＣＥ活性を決定することをさらに包含する。
【００４９】
本発明はまた、哺乳動物においてβ−アミロイド沈着を改善する方法を提供し、その方法は、その哺乳動物に有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与することを包含する。さらなる方法は、哺乳動物において神経原線維変化を改善し、そしてその方法は、その哺乳動物に有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与することを包含する。
【００５０】
また、哺乳動物においてアルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害の症状を改善する方法を提供し、その哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００５１】
さらなる方法は、このような疾患に罹患していることが分かっているか、またはこのような疾患に罹患する危険性があると推定される哺乳動物において、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害を予防する。これらの方法は、その哺乳動物に、このような疾患を予防するのに有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００５２】
本発明に従って使用される場合、本発明によって網羅される化合物または物質の提供に関して、用語「提供すること」は、このような化合物または物質を直接投与すること、あるいは身体内で有効量の化合物もしくは物質を形成するプロドラッグ、誘導体、またはアナログを投与することのいずれかを意味する。本発明はまた、本明細書中に開示された疾患状態を処置するために本発明の化合物を提供すること網羅し、その化合物は、処置するために有用である。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、哺乳動物（好ましくは、ヒト）をいう。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」とは、患者に化合物または組成物を直接投与すること、あるいは患者の身体内で対応量の活性化合物または活性物質を形成するその化合物のプロドラッグ誘導体またはアナログを投与することのいずれかをいう。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」、「治療有効量」および「有効投薬量」は、患者に投与される場合に、患者が罹患していると推定される状態を少なくとも部分的に改善（および、好ましい実施形態において、治癒）するのに有効である、化合物の量をいう。
【００５６】
本発明の活性化合物の有効投薬量は利用される特定の化合物、投与様式、処置される状態の状態およびその重篤度、ならびに処置される個体に関連した種々の身体的因子に依存して変動し得ることが、理解される。アルツハイマー病および他の関連する老年痴呆を処置するために、一般に、満足な結果は、本発明の化合物が体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの日用量で必要がある個体に投与される（好ましくは、１日あたり２回〜６回の分割用量または徐放形態で投与される）場合に得られ得る。ほとんどの大型哺乳動物に対して、総日用量は、約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは、約３．５ｍｇ〜約５ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合において、総日用量は、一般に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであり、そして最適な治療結果を提供するように調整され得る。このレジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。
【００５７】
１つの局面において、本発明は、１種以上の式Ｉの化合物と１種以上の薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物に関する。
【００５８】
本発明はまた、上記の式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を含む。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、用語「キャリア」は、キャリア、賦形剤、および希釈剤を包含する。キャリアの例は、当業者に周知であり、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）（それは、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるもののような受容可能な薬学的手順に従って調製される。薬学的に受容可能なキャリアは、処方中の他の成分と適合性であり、そして生物学的に受容可能であるキャリアである。
【００６０】
本発明の化合物は、従来の薬学的キャリアを含まない（ｎｅａｔ）かまたは従来の薬学的キャリアと組み合せて、経口的または非経口的に投与され得る。受容可能な固体キャリアは、１種以上の物質を含み得、その物質はまた、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄ）、結合剤または錠剤崩壊剤、あるいは封入材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）として作用し得る。それらは、従来の様式（例えば、公知の抗高血圧剤、利尿剤およびβ遮断剤のために使用されるものと同様の様式）で処方される。本発明の活性化合物を含む経口処方物は、任意の便宜的に使用される経口形態を含み得、その経口形態としては、錠剤、カプセル剤、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）形態、トローチ剤、ロゼンジおよび経口用の液剤、懸濁液または溶液が挙げられる。散剤において、キャリアは、微細に分割された活性成分との混合物である微細に分割された固体である。錠剤において、活性成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な比率で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含む。
【００６１】
カプセル剤は、活性化合物と、薬学的に受容可能なデンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶セルロースおよび微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどのような不活性なフィラーおよび／または希釈剤との混合物を含み得る。
【００６２】
有用な錠剤処方物は、従来の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製され得、そして薬学的に受容可能な希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤を利用し、それらとしては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい表面改変剤としては、非イオン性表面改変剤およびアニオン性表面改変剤が挙げられる。表面改変剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。経口処方物は、本明細書中で、活性化合物の吸収を変化させるために、標準的な遅延処方物または時間放出処方物を利用し得る。経口処方物はまた、適切な可溶化剤または必要な場合に乳化剤を含む水または果汁中の活性成分を投与することからなり得る。
【００６３】
液体キャリアは、溶液、懸濁液、乳剤、シロップおよびエリキシルを調製するのに使用され得る。本発明の活性成分は、薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、その両方の混合物、あるいは薬学的に受容可能な油または脂肪の混合物）に溶解または懸濁され得る。液体キャリアは、他の適切な薬学的添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香料、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧調整剤）を含み得る。経口投与および非経口投与のための液体キャリアの適切な例としては、水（特に、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体（好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液））を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与ために、キャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）であり得る。無菌の液体キャリアは、非経口投与のための無菌の液体形態組成物において使用される。加圧した組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に受容可能な噴霧剤であり得る。
【００６４】
無菌の溶液または懸濁液である液体薬学的組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって利用され得る。無菌の溶液はまた、静脈内に投与され得る。経口投与のための組成物は、液体形態または固体形態のいずれかにあり得る。
【００６５】
好ましくは、上記薬学的組成物は、単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒剤、または坐剤）にある。このような形態において、その組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分され；その単位投薬形態は、パッケージ化された組成物（例えば、パケット単位に区切られた（ｐａｃｋｅｔｅｄ）散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器または液体を含む小袋）であり得る。上記単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であり得るか、あるいはそれは、パッケージ形態にある適切な数の任意のこのような組成物であり得る。このような単位投薬形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含み得、そして単一用量または２つ以上の分割用量で与えられ得る。このような用量は、本明細書中の活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用な任意の様式で投与され得、その様式としては、経口、移植物によるもの、非経口（静脈内注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、直腸、膣、および経皮が挙げられる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）において、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用して行われ得る。
【００６６】
特定の疾患状態または障害の処置または阻害のために投与される場合、有効投薬量は利用される特定の化合物、投与様式、処置される状態の状態およびその重篤度、ならびに処置される個体に関連した種々の身体的因子に依存して変動し得ることが、理解される。治療用途において、本発明の化合物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒するかあるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供される。これを達成するのに適切な量は、「治療有効量」として定義される。特定の症例の処置において使用される投薬量は、担当医によって主観的に決定されなければならない。関与する変数としては、特定の状態ならびに患者のサイズ、年齢、および応答パターンが挙げられる。
【００６７】
いくつかの場合において、上記化合物をエーロゾルの形態で気道に直接投与することが、望まれ得る。鼻腔内噴霧または気管支内噴霧による投与のために、本発明の化合物は、水性かまたは部分的に水性の溶液中に処方され得る。
【００６８】
本発明の化合物は、非経口的か、または腹腔内に投与され得る。遊離塩基または薬学的に受容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤（たとえば、ヒドロキシル−プロピルセルロース）と適切に混合された水において調製され得る。分散物もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物において調製され得る。保存および使用の通常条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を阻害するために、保存剤を含む。
【００６９】
注射用途に適した薬学的形態としては、無菌の溶液または分散物および無菌の注射可能な溶液または分散物の即時調製のための無菌の粉末が挙げられる。全ての場合において、上記形態は、無菌でなければならず、そして容易な注入可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動性であるべきである。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
【００７０】
本発明の化合物は、経皮パッチの使用によって経皮的に投与され得る。この開示の目的のために、経皮投与は、上皮組織および粘膜組織を含む身体の表面および身体的通路の内層を横切る全ての投与を含むと理解される。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）において、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用して行われ得る。
【００７１】
経皮投与は、活性化合物および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、そして皮膚を介した血流中への全身吸収のための薬剤の送達を可能にするキャリアを含む経皮パッチの使用によって達成され得る。そのキャリアは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに密封デバイス（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｅｖｉｃｅ）などの多数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかである粘性の液体または半固体の乳剤であり得る。活性成分を含む鉱油または親水性の鉱油に分散した吸収性の粉末から構成されるペーストもまた、適切であり得る。種々の密封デバイス（例えば、キャリアを伴うかまたはキャリアを伴わずに活性成分を含むレザバを覆う半透膜、あるいは活性成分を含むマトリックス）は、血流中に活性成分を放出するために使用され得る。他の密封デバイスは、文献において公知である。
【００７２】
本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で、直腸または膣に投与され得る。坐剤処方物は、伝統的な材料から作製され得、その材料としては、カカオ脂（坐剤の融点を変えるためのワックスの添加を伴うかまたは伴わない）、およびグリセリンが挙げられる。水溶性の坐薬基剤（例えば、種々の分子量のポリエチレングリコール）もまた、使用され得る。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明は、プロドラッグに関する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３−１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）（これらの各々は、その全体が参考として援用される）において考察されるように、当該分野において公知である。
【００７４】
これらの化合物の投薬量、レジメンおよび投与様式は、処置される疾病および個体に従って変動し、そして関与する医師の判断に従うことが、理解される。本明細書中の化合物の１種以上の投与は、低用量で始まり、そして所望の効果が達成されるまで増加されることが、好ましい。
【００７５】
より明確な理解のため、そして本発明をより明確に例示するために、その特定の実施例が、本明細書中で以下に示される。以下の実施例は、単なる例示であり、そして決して本発明の範囲および基本原理を限定するものとして理解されるべきではない。
【００７６】
特に明記されない限り、全ての部は、重量部である。用語「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を示す。用語「ＴＥＡ」、「ＤＭＳＯ」および「ＤＭＦ」は、それぞれ、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。用語「ＤＭＥ」および「ＴＢＡＦ」は、それぞれ、エチレングリコールジメチルエーテルおよびフッ化テトラブチルアンモニウムを示す。用語「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを示す。用語「ＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴を示し、そして用語「ＭＳ」は、一般にはＭ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収（Ｍ＝分子量である）を与えるポジティブモードに関する（＋）を伴う質量分析を示す。全ての化合物は、少なくともＭＳおよびＮＭＲによって分析される。
【００７７】
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００分光計で３００ＭＨｚにおいてか、またはＶＡＲＩＡＮ  ４００分光計で４００ＭＨｚにおいて得られた。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられ、そして結合定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告される。テトラメチルシランは、内部参照基準として使用された。赤外スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ４７０（ＡＴＲ）分光計において得られた。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  １００において得られた。
【実施例】
【００７８】
（実施例１）
（トリメチルシリル−４−アルキニルピリジンの調製）
【００７９】
【化１１】
2009500329.tif 000012
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の塩酸４−ブロモピリジン（５．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０９７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４．６０ｍＬ、１０４．５ｍＬ）およびエチニル（トリメチル）シラン（４．４３ｍＬ、３１．３５ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を、６５ｏＣで３時間にわたって加熱し、冷却し、そしてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）によってクエンチする。その水溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）によって抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（８０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５／８５）によって精製して、表題化合物（３．２４ｇ、８９％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＥＳ：１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
（実施例２）
（４−エチニルピリジンの調製）
【００８１】
【化１２】
2009500329.tif 000013
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のトリメチルシリル−４−アルキニルピリジン（６．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて固体Ｋ２ＣＯ３（４．７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加する。２時間にわたって撹拌した後、その反応混合物を、Ｅｔ２Ｏによって希釈する。不溶性物質を、濾過（シリカゲルの薄層を通して）によって除去し、そしてＥｔ２Ｏによって洗浄する。その濾液を、乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（２．５６ｇ、７３％）を固体として得る。融点：１１０〜１１２℃；ＭＳ（＋）ＥＩ：１３０  Ｍ＋。
【００８２】
（実施例３）
（１，１’−ビフェニル−３−イルエチニル）（トリメチル）シランの調製
【００８３】
【化１３】
2009500329.tif 000014
ＴＥＡ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１，１’−ビフェニル（５．０６ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエチニル（トリメチル）シラン（４．６２ｍＬ、３２．６４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物は、３時間にわたって還流して、そして室温まで冷却する。溶媒のエバポレーション後、その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン）によって精製して、表題化合物（４．８１ｇ、８８％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＥＩ：２５０  Ｍ＋。
【００８４】
（実施例４）
（３−エチニル−１，１’−ビフェニルの調製）
【００８５】
【化１４】
2009500329.tif 000015
１／１  ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（１，１’−ビフェニル−３−イルエチニル）（トリメチル）シラン（４．７４ｇ、１８．９６）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７８ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。１時間撹拌した後、不溶性物質を、濾取し、そして濾液を、濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン）によって精製して、表題化合物（３．０７ｇ、９１％）油状物として得る。ＭＳ（＋）ＥＩ：１７８  Ｍ＋。
【００８６】
（実施例５）
（４−ブロモ−２−メチルピリジンの調製）
【００８７】
【化１５】
2009500329.tif 000016
無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の塩酸４−ブロモピリジン（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）した懸濁液に、ＭｅＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中に３．０Ｍ、２１ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を、−７８℃にて１５分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロ蟻酸フェニル（３．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加し、そしてその混合物を、放置して室温まで温めた。その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌによって０℃にてクエンチし、そしてＥｔ２Ｏによって抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびＨ２Ｏによって連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、そして氷酢酸（６０ｍＬ）中のｏ−クロラニル（７．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下し、そしてその混合物を、２２時間にわたって撹拌した。赤色の懸濁液を、形成し、そして黒色のエマルションが得られるまで１０％  ＮａＯＨを使用して塩基性にした。その混合物を、セライトを通して濾過し、そしてＨ２Ｏによって洗浄した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって３回抽出した。水層を、５０％  ＮａＯＨ水溶液によって塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてその溶媒を、真空下で除去して、表題化合物（２．３５ｇ、５３％）を油状物として得た。ＭＳ（＋）ＥＩ：１７１  Ｍ＋。
【００８８】
（実施例６）
（４−（フェニルエチニル）ピリジンの調製）
【００８９】
【化１６】
2009500329.tif 000017
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、塩酸４−ブロモピリジン（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）との懸濁液に、フェニルアセチレン（４．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。３時間にわたって８０℃にて撹拌した後、その反応混合物は、濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０／９０）によって精製して、表題化合物を固体として得る（３．２５ｇ、９１％）。融点５１〜５３℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
（実施例７）
（３−（フェニルエチニル）ピリジンの調製）
【００９１】
【化１７】
2009500329.tif 000018
表題化合物を、本質的に実施例６と同一の手順を使用して調製して、固体を得る（９５％）。融点：４２〜４３℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
（実施例８）
（４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］ピリジンの調製）
【００９３】
【化１８】
2009500329.tif 000019
表題化合物を、本質的に実施例１と同一の手順を使用して調製して、固体を得る（８７％）。融点：１４０〜１４２℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
（実施例９）
（４−［（３−メトキシフェニル）エチニル］ピリジンの調製）
【００９５】
【化１９】
2009500329.tif 000020
表題化合物を、本質的に実施例１と同一の手順を使用して調製して、固体を得る（８７％）。融点：３３〜３５℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
（実施例１０）
（４−（１，１’−ビフェニル−３−イルエチニル）ピリジンの調製）
【００９７】
【化２０】
2009500329.tif 000021
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−エチニル−１，１’−ビフェニル（３．４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸４−ブロモピリジン（３．６３ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）室温にて添加する。３時間にわたって６５℃にて撹拌した後、その反応混合物を、室温まで冷却し、そして不溶性物質を、濾取する。濾液に、水を添加する。その水溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）によって抽出する。合わせた有機抽出物を、水、１０％  ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、ブラインによって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）によって精製して、表題化合物（４．２ｇ、８８％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＥＳ：２７９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【００９８】
（実施例１１）
（４−（１，１’−ビフェニル−３−イルエチニル）−２−メチルピリジンの調製）
【００９９】
【化２１】
2009500329.tif 000022
表題化合物を、本質的に実施例１０と同一の手順を使用して調製して、固体を得る（５９％）。融点：５６〜５８℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
（実施例１２）
（３−（１，１’−ビフェニル−３−イルエチニル）ピリジンの調製）
【０１０１】
【化２２】
2009500329.tif 000023
表題化合物を、本質的に実施例１０と同一の手順を使用して調製して、油状物を得る（４１％）。ＭＳ（＋）ＥＳ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
（実施例１３）
（４−［（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エチニル］ピリジンの調製）
【０１０３】
【化２３】
2009500329.tif 000024
ＤＭＥ中の４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］ピリジン（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（２３７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。３時間にわたって還流した後、その反応混合物を、冷却し、飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって希釈する。２つの層を、分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。その粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０）によって精製して、表題化合物（１４１ｍｇ、６１％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＥＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
（実施例１４〜１５）
（４−｛［３’−置換−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチニル｝ピリジンの調製）
【０１０５】
【化２４】
2009500329.tif 000025
本質的に実施例１３に記載した同一の手順を用い、そして適切なボロン酸を使用して、表Ｉに示した化合物が、得られ、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定される。
【０１０６】
【表１】
2009500329.tif 000026
（実施例１６）
（２−［３−（ピリジン−４−イルエチニル）フェニル］ピラジンの調製）
【０１０７】
【化２５】
2009500329.tif 000027
トルエン（１０ｍＬ）中の４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］ピリジン（３８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（１．４５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。２４時間にわたって還流した後、その反応混合物を、冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。その粗物質は、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：４０／６０）によって精製して、表題化合物（１５３ｍｇ、４０％）を固体として得る。融点：９４〜９５℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
（実施例１７）
（１−フェニル−２−ピリジン−４−イルエタン−１，２−ジオンの調製）
【０１０９】
【化２６】
2009500329.tif 000028
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４−（フェニルエチニル）ピリジン（２．２５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）と粉末ヨウ素（１．６０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）との溶液を、１５５℃にて４時間にわたって加熱する。その反応混合物を、冷却し、そしてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぐ。その水溶液を、ｐＨ約１２まで粉末Ｎａ２ＣＯ３によって中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）によって連続して洗浄し、次いで乾燥し、そして濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）によって精製して、表題化合物（０．８１ｇ、３０％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＥＳ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
（実施例１８）
（１−（３−ブロモフェニル）−２−ピリジン−４−イルエタン−１，２−ジオンの調製）
【０１１１】
【化２７】
2009500329.tif 000029
アセトン（６３ｍＬ）中の４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］ピリジン（１．８１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６３ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．３５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）とＭｇＳＯ４（１．２６ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）との温溶液（約４０℃）を添加し、次いで固体の過マンガン酸カリウム（２．４３ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。室温にて４分間にわたって撹拌した後、その反応混合物を、１／１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンによって抽出する。その抽出物を、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（１．５２ｇ、７５％）を固体として得る。融点：８８〜９０℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
（実施例１９〜２２）
（１−（３−ブロモフェニル）−２−ピリジン−４−イルエタン−１，２−ジオンの調製）
【０１１３】
【化２８】
2009500329.tif 000030
本質的に実施例１７および１８に記載した同一の手順を用い、そして適切なアルキン基質を使用して、表ＩＩに示した化合物が、得られ、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定される。
【０１１４】
【表２】
2009500329.tif 000031
（実施例２３）
（２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１１５】
【化２９】
2009500329.tif 000032
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、１−フェニル−２−ピリジン−４−イルエタン−１，２−ジオン（０．８１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と塩酸Ｎ−メチルグアニジン（１．９２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３．７１ｇ、３５ｍｍｏｌ）との懸濁液を、１８時間にわたって還流する。その反応混合物を、冷却し、そして水に注ぐ。沈殿物を、濾過によって回収し、水によって洗浄し、そして風乾して、表題化合物（０．６２ｇ、６２％）を固体として得る。融点１５４〜１５５℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（実施例２４〜２９）
（２−アミノ−５−（置換−フェニル）−３−メチル−５−ピリジニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１１７】
【化３０】
2009500329.tif 000033
本質的に実施例２３に記載した同一の手順を用い、そして適切なジケトンを使用して、表ＩＩＩに示した化合物が、得られ、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定された。
【０１１８】
【表３】
2009500329.tif 000034
（実施例３０）
（２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１１９】
【化３１】
2009500329.tif 000035
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３  ｍｍｏ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。その反応混合物を、１時間にわたって還流し、そして冷却する。溶媒のエバポレーション後、その粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２ＭメタノールＮＨ３溶液：９２／８）によって精製して、表題化合物（９５ｍｇ、８４％）を固体として得る。融点：２００〜２０２℃；ＭＳ（＋）ＥＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（実施例３１〜５０）
（２−アミノ−５−（３−置換フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１２１】
【化３２】
2009500329.tif 000036
本質的に実施例３０に記載した同一の手順を用い、そして適切なボロン酸およびアミノヒダントイン出発物質を使用して、表ＩＶに示した化合物が、得られ、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定された。
【０１２２】
【表４】
2009500329.tif 000037
（実施例５１）
（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１２３】
【化３３】
2009500329.tif 000038
ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中に１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加する。添加後、その反応混合物を、室温まで温め、そして３時間にわたって撹拌する。その反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして２つの層を、分離する。その水溶液を、ｐＨ約７まで５０％ＮａＯＨ水溶液によって中和し、そして４／１  ＣＨ２Ｃｌ２／２−ＰｒＯＨ（３×１００ｍＬ）によって抽出する。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２ＭメタノールＮＨ３溶液：９５／５）によって精製して、表題化合物（０．５８ｇ、７９％）を固体として得る。融点：２４５〜２４７℃；ＭＳ（＋）ＥＳ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（実施例５２）
（２−アミノ−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１２５】
【化３４】
2009500329.tif 000039
アセトン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ヨードプロパン（０．０７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間にわたって還流した後、溶媒を、エバポレートし、そしてその粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２ＭメタノールＮＨ３溶液：９７／３）によって精製して、表題化合物（０．１４５ｇ、９７％）を固体として得た。融点：１７３〜１７５℃；ＭＳ（＋）ＥＳ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
（実施例５３〜６７）
（２−アミノ−５−（置換−フェニル）−３−メチル−５−ピリジニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１２７】
【化３５】
2009500329.tif 000040
本質的に実施例２３に記載した同一の手順を用い、そして適切なジケトンを使用して、表Ｖに示した化合物が、得られ、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定された。
【０１２８】
【表５−１】
2009500329.tif 000041
【０１２９】
【表５−２】
2009500329.tif 000042
（実施例６８）
（１−（シクロプロピルメトキシ）−３−エチニルベンゼンの調製）
【０１３０】
【化３６】
2009500329.tif 000043
アセトン（３０ｍＬ）中の３−エチニルフェノール（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．０２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。一晩還流した後、その反応混合物を、冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）によって希釈し、そしてシリカゲルの薄層に通す。その溶液を、濃縮する。得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／９９）によって精製して、表題化合物（１．４５ｇ、８４％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＡＰＰＩ：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
（実施例６９）
（Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２−メトキシアセトアミドの調製）
【０１３２】
【化３７】
2009500329.tif 000044
塩化メチレン中の３−エチニルフェニルアミン（７．０２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の冷溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の塩化メトキシアセチル（７．８ｇ、７２ｍｍｏｌ）を３０分間の間にわたって０℃にて滴下する。添加後、その反応混合物を、放置して室温まで温め、そして一晩撹拌する。溶媒を、エバポレートし、そして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分配する。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏによって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物を１０．２ｇ（９０％）の無色の油状物として得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．０４（ｓ，１Ｈ，），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，ｂ，１Ｈ）。
【０１３３】
（実施例７０〜８２）
（２−アミノ−５−（置換−フェニル）−３−メチル−５−ピリジニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１３４】
【化３８】
2009500329.tif 000045
本質的に実施例２３に記載した同一の手順を用い、そして適切なジケトンを使用して、表ＶＩに示した化合物が、得られ、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定された。
【０１３５】
【表６】
2009500329.tif 000046
（実施例８３〜９５）
（２−アミノ−５−（置換−フェニル）−３−メチル−５−（置換−ピリジニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１３６】
【化３９】
2009500329.tif 000047
本質的に実施例３０に記載した同一の手順を用い、そして適切なボロン酸および適した５−（３−ブロモフェニル）イミダゾロン基質を使用して、表ＶＩＩに示した化合物が、得られ、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定された。表ＶＩＩにおいて、用語「ｉ−Ｐｒ」は、イソプロピルを示す。
【０１３７】
【表７】
2009500329.tif 000048
（実施例９７〜１００）
（２−アミノ−５−（置換−フェニル）−３−メチル−５−（置換−ピリジニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１３８】
【化４０】
2009500329.tif 000049
本質的に実施例６、１７および３０に記載した同一の手順を用い、そして適切なボロン酸および適した５−（３−ブロモフェニル）−イミダゾロン基質を使用して、表ＶＩＩＩに示した化合物が、得られ、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定された。
【０１３９】
【表８】
2009500329.tif 000050
（実施例１０１）
（２−アミノ−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル））−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１４０】
【化４１】
2009500329.tif 000051
無水ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の、２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル））−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．１７６ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（０．１３４ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０１３５ｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）とジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．００９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（０．１３８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃にて１７時間にわたって加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって希釈した。その層を、分離し、そして水層を、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮して、ボロン酸エステル中間体（０．３１１ｇ粗製、＞定量的）を淡黄色の固体として得た。窒素下における上記ボロン酸エステル（０．３１ｇ、約０．４７ｍｍｏｌ）とビス（ジフェニルホスフィノ）−塩化フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．１６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合物を、２−クロロピラジン（０．０５３８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）によって処理し、そして８０℃にて２．５時間にわたって加熱した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、そしてその層を分離した。水層を、酢酸エチルによって抽出し、そして合わせた有機層を、２％塩化リチウム水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって得られた残留物を精製し、その残留物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題生成物（６．９ｍｇ、４％）をくすんだ白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３［Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
（実施例１０２）
（２−アミノ−３−メチル−５−（２−メチル−１−オキシドピリジン−４−イル）−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１４２】
【化４２】
2009500329.tif 000052
ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．１０１ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０５７ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）によって処理し、そして５０℃にて窒素下で４５分間にわたって加熱した。次いで、さらなるｍ−ＣＰＢＡ（０．１０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてその混合物を、５０℃にてさらに３０分間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）によって希釈した。その層を、分離し、そして水層を、ジクロロメタンによって抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９３：７：０．５〜９０：１０：０．５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって残留物を精製して、表題生成物（０．０１４ｇ、１３％）を白色の固体として得た、融点１８１〜１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０１４３】
（実施例１０３）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−（２，６ジエチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−（２，６ジエチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１４４】
【化４３】
2009500329.tif 000053
２−アミノ−５−（２，６ジエチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：
Ａ：（５Ｒ）−２−アミノ−５−（２，６ジエチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．１５（ｔ，６Ｈ），２．６３（ｑ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ  １Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ  １Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４０１；［α］Ｄ２５＝＋０．０３９（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中に１％）；および
Ｂ：（５Ｓ）−２−アミノ−５−（２，６ジエチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．１５（ｔ，６Ｈ），２．６３（ｑ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ  １Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４０１。
【０１４５】
（実施例１０４）
（２−アミノ−５−（２，６−ジエチル−ピリジン−４−イル）−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１４６】
【化４４】
2009500329.tif 000054
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル］−５−（２，６−ジエチル−ピリジン−４−イル）−−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．１２ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）と５−フルオロピリジン−３−イル（トリブチル）錫（０．１６６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィノ）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との混合物を、脱気し、そして１５０℃にて０．５時間にわたって加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および２％塩化リチウム水溶液（２０ｍＬ）によって希釈した。有機層を、分離し、２％塩化リチウム水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：３：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物（０．０８５ｇ、６８％）を白色の固体として得た、融点１５５〜１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＩＲ（ＡＴＲ）３０６４，２９６９，２９３５，１７３３，１６７０，１５９７，１４５９，１４１２，１３２８，１２２８，９８９，８８１，７８３，７０２ｃｍ−１；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６［Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏについての分析計算値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，５．３２；Ｎ，１６．０８。実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，４．７３；Ｎ，１５．２８。
【０１４７】
（実施例１０５）
（２−アミノ−５−（２，６−ジエチル−ピリジン−４−イル）−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１４８】
【化４５】
2009500329.tif 000055
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（２，６−ジエチル−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．１７０ｇ、０．４０５）と４−フルオロピリジン−３−イル（トリブチル）錫（０．２３５ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィノ）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）との混合物を、脱気し、そして１５０℃にて１時間にわたって加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、そして  酢酸エチル（５０ｍＬ）および２％塩化リチウム水溶液（２０ｍＬ）によって希釈した。有機層を、分離し、２％塩化リチウム水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物（０．０１７ｇ、１０％）を白色の固体として得た、融点９２〜１００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５５−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６［Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
（実施例１０６）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１５０】
【化４６】
2009500329.tif 000056
２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：
Ａ：（５Ｒ）−２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．１８（ｔ，３Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），６．８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３７３；および
Ｂ：（５Ｓ）−２−アミノ−５−（２−エチルピリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル））−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．１８（ｔ，３Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），６．８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７３；［α］Ｄ２５＝＋０．０３１（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中に１％）。
【０１５１】
（実施例１０７）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１５２】
【化４７】
2009500329.tif 000057
２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：
Ａ：（５Ｒ）−２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．２（ｔ，６Ｈ），２．６（ｑ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８；［α］Ｄ２５＝＋０．０４１（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中に１％）；および
Ｂ：（５Ｓ）−２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．２（ｔ，６Ｈ），２．６（ｑ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８；［α］Ｄ２５＝−０．０２（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中に１％）。
【０１５３】
（実施例１０８）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１５４】
【化４８】
2009500329.tif 000058
２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：
Ａ：（５Ｒ）−２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．１５（ｔ，６Ｈ），２．６（ｑ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ  １Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８；［α］Ｄ２５＝＋０．００８（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中に１％）；および
Ｂ：（５Ｓ）−２−アミノ−５−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）−５−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．１５（ｔ，６Ｈ），２．６（ｑ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ  １Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８；［α］Ｄ２５＝−０．００２（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中に１％）。
【０１５５】
（実施例１０９）
（２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（２−フェニル−ピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１５６】
【化４９】
2009500329.tif 000059
工程ａ）［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン
トルエン中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（６．７０２ｇ）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ）によって処理し、次いでジイソプロピルアミン（２３ｍＬ）、トリメチルシリルアセチレン（４．７ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１２７ｇ）によって処理した。その反応物を、窒素雰囲気において４５℃にて一晩加熱し、そして乾燥状態までエバポレートした。得られた残留物を、大きいシリカパッドに適用し、そしてヘキサン：酢酸エチル（２：１）によって溶出させた。溶出液を、乾燥状態までエバポレートして、シラン中間体を茶色の油状物（７．１６７ｇ）として得た。その化合物を、ＬＣＭＳ分析によって特徴付けた。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ  ＡＣＮ中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％  Ｂ；２．５分間  ９０％  Ｂ；３分間  ９０％  Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ。
【０１５７】
工程ｂ）４−エチニル−１−メトキシ−２−メチルベンゼン
［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（７．１６７ｇ）テトラヒドロフランの溶液を、ＴＢＡＦ（３０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）によって処理し、１時間にわたって撹拌し、そして乾燥状態までエバポレートした。残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、水によって洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートした。この残留物を、シリカのパッドに適用し、そしてヘキサン：酢酸エチル（４：１）によって溶出させた。溶出液を、乾燥状態までエバポレートして、アルキン中間体を茶色の固体（４．７７ｇ）として得た。その化合物を、ＬＣＭＳ分析によって特徴付けた。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ  ＡＣＮ中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％  Ｂ；２．５分間  ９０％  Ｂ；３分間  ９０％  Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ。
【０１５８】
工程ｃ）４−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチニル］−２−フェニルピリジン
トルエン中の４−ブロモ−２−フェニルピリジン（０．４ｇ；文献の手順：Ｗｏｌｆ，Ｃ．；Ｇｈｅｂｒｅｍａｒｉａｍ，Ｂ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２、７４９によって調製した）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９ｇ）によって処理し、次いで、ジイソプロピルアミン（５ｍＬ）、４−エチニル−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．２５ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｇ）によって処理する。その反応を、窒素雰囲気において６５oＣにて一晩加熱し、そして真空中で濃縮して、フェニルエチニルピリジン中間体を茶色の油状物（２．０ｇ）として得る。その化合物を、ＬＣＭＳ分析によって特徴付けた。 ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５  ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ  ＡＣＮ中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％  Ｂ；２．５分間  ９０％  Ｂ；３分間  ９０％  Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ。
【０１５９】
工程ｄ）１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（２−フェニルピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン
アセトン中の４−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エチニル］−２−フェニルピリジン（２．０ｇ）の溶液を、水中の硫酸マグネシウム（０．５２ｇ）と炭酸水素ナトリウム（０．１７７ｇ）との溶液によって処理し、次いで、過マンガン酸カリウム（０．７８０ｇ）によって処理し、２時間にわたって撹拌し、そしてセライトパッドを通して濾過する。フィルターケークを、アセトンによって洗浄した。濾液を、合わせ、そしてエバポレートした。得られた残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウムによって連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状物を得た。その油状物を、フラッシュクロマトグラフィー  ヘキサン：酢酸エチル（９：１）によって精製して、ジケトン中間体を鮮黄色の油状物（０．３２２ｇ）として得て、それを、ＬＣＭＳ分析によって特徴付けた。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ  ＡＣＮ中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％  Ｂ；２．５分間  ９０％  Ｂ；３分間  ９０％  Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ。
【０１６０】
工程ｅ）２−アミノ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−（２−フェニルピリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
エタノール中の、１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（２−フェニルピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン（０．３３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と塩酸１−メチルグアニジン（０．１１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．３１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）によって処理し、７０℃にて一晩加熱し、そして濾過した。濾液を、乾燥状態までエバポレートして、残留物を与え、その残留物を、Ｇｉｌｓｏｎ分取用逆相ＨＰＬＣシステムによって精製した。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ  ＩＤ、５ｕＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％  ＮＨ４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％  ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％  Ａ；２分間：９５％  Ａ；１４分間：１０％  Ａ、１５分間：１０％  Ａ、１６分間：９５％  Ａ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４  ｎｍ  ＤＡＤ。表題生成物を白色の非晶質固体として与える化合物７（０．１１０ｇ）を、ＬＣＭＳ分析によって特徴付けた。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５  ｕｍカラム、５０℃における設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ  ＡＣＮ中の０．０２％  ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間Ｏ：１０％  Ｂ；２．５分間  ９０％  Ｂ；３分間  ９０％  Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容量：５ｕＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ、（保持時間：２．４１分間、［Ｍ−Ｈ］３８５、［Ｍ＋Ｈ］３８７）。
【０１６１】
（実施例１１０）
（１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼンの調製）
【０１６２】
【化５０】
2009500329.tif 000060
トリエチルアミン中の１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９２５ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、およびエチニル（トリメチル）シラン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液によって室温にて処理し、６０℃にて１時間にわたって撹拌し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、Ｅｔ２Ｏに溶解し、そして濾過した。濾液を、濃縮し、そして濃縮物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／９５）によって精製して、｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝（トリメチル）シラン（１１．５ｇ、９６％）を油状物として得た。
【０１６３】
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１）中の｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝（トリメチル）シラン（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）によって室温にて処理し、１．５時間にわたって撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を、乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（６．８ｇ、９７％）を油状物として得た。ＭＳ（＋）ＥＩ：１６８。
【０１６４】
（実施例１１１）
（２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１６５】
【化５１】
2009500329.tif 000061
トリエチルアミン中の３−ヨードピリジン（２０５ｍｇ、１．０ｍｇ）の溶液を、アセトニトリル中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼン（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液によって室温にて処理し、６０℃にて１時間にわたって加熱し、冷却し、そして乾燥状態まで濃縮して、３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジンを残留物として得た。残留物（２４０ｍｇ）を、アセトンに溶解し、Ｈ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）とＭｇＳＯ４（１８０ｍｇ）との溶液およびＫＭｎＯ４（３２７ｍｇ）によって連続して処理し、室温にて１０分間にわたって撹拌し、そして１／１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンによって抽出した。合わせた抽出物を、乾燥状態まで濃縮して、１−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−２−ピリジン−３−イルエタン−１，２−ジオンを得た。エタノール中の、１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリジン−３−イルエタン−１，２−ジオン（２３０ｍｇ）と塩酸Ｎ−メチルグアニジン（１５５ｍｇ）とＮａ２ＣＯ３（２４０ｍｇ）との混合物を、還流温度にて１．５時間にわたって加熱し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中の２．０Ｍ  ＮＨ３：９７／３）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ）を固体として得た、融点：１７３〜１７５℃（ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した）。ＭＳ（＋）ＡＰＰＩ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（実施例１１２）
（２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１６７】
【化５２】
2009500329.tif 000062
本質的に実施例１１１に記載した同一の手順を用い、そして４−ヨードピリジンを使用して、表題化合物を、を固体として得た、融点：１９３〜１９５℃（ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した）。ＭＳ（＋）ＡＰＰＩ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
（実施例１１３）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製）
【０１６９】
【化５３】
2009500329.tif 000063
２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：
Ａ：（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３８０；［α］Ｄ２５＝＋１３．６（ｃ＝ＤＭＳＯ中に１％）；および
Ｂ：（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３８０；［α］Ｄ２５＝−１３．６（ｃ＝ＤＭＳＯ中に１％）。
【０１７０】
（実施例１１４）
（試験化合物のＢＡＣＥ−１結合親和性の評価）
（蛍光動力学的アッセイ）
最終的なアッセイ条件：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６、ＭＷ  １５４９．６、ＡｎａＳｐｅｃ製）、緩衝液：５０ｍＭ酢酸Ｎａ（ｐＨ４．５）、０．０５％  ＣＨＡＰＳ、２５％  ＰＢＳ、室温。酢酸Ｎａは、Ａｌｄｒｉｃｈ製、カタログ番号２４，１２４−５であり、ＣＨＡＰＳは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製、カタログ番号１３０４Ｃ  １Ｘであり、ＰＢＳは、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）製、カタログ番号２１−０３１−ＣＶであり、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａは、ＡｎａＳｐｅｃ製、ペプチド名：ＷＡＢＣ−６であった。
【０１７１】
ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度の決定：約２５ｍＭストック溶液を、ペプチドの重量およびＭＷを使用してＤＭＳＯにおいて調製し、そして１×ＰＢＳにおいて約２５μＭ（１：１０００）に希釈する。濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の吸光係数εを使用して３５４ｎｍにおける吸光度によって決定し、ストック基質の濃度を、補正し、そして基質ストックを、−８０℃において少量のアリコートで保存した。
［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ  ＊  １０６／１８１７２（ｍＭにおいて）
吸光係数ε３５４ｎｍを、同じ消光剤−フルオロフォア対を有するＴＡＣＥペプチド基質から適合した。
【０１７２】
ストック酵素濃度の決定：各酵素のストック濃度を、６Ｍ塩酸グアニジン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ約６）において、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１については６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２については６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを使用して２８０ｎｍにおける吸光度によって決定した。各酵素についての吸光係数ε２８０ｎｍを、公知のアミノ酸組成ならびにＴｒｐ（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）残基およびＴｙｒ（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）残基（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２、３１９−３２６）についての公開された吸光係数に基づいて算出した。
【０１７３】
希釈工程および混合工程：総反応容量：１００μＬ
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、０．０６６７％  ＣＨＡＰＳ）中の２×インヒビター希釈物を調製し、
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、０．０６６７％  ＣＨＡＰＳ）中の４×酵素希釈物を調製し、
１×ＰＢＳ中の１００μＭ基質希釈物を調製し、そして
５０μＬの２×インヒビター、２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製、ＶＷＲ  ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、その直後に、２５μＬの４×酵素を添加し（インヒビターと基質との混合物に添加した）、そして蛍光の読み取りを、開始する。
【０１７４】
蛍光の読み取り：λｅｘ  ３２０ｎｍおよびλｅｍ  ４２０ｎｍにおける読み取りを、３０分間にわたって室温にて４０秒毎に行い、そして基質切断速度（ｖｉ）についての線形の勾配を決定した。
【０１７５】
％阻害の算出：
％阻害＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ：インヒビターの存在下における基質切断速度
ｖ０：インヒビターの非存在下における基質切断速度
ＩＣ５０の決定：
％阻害＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ））／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）
（ＥｘｃｅｌにおけるＬＳＷ  Ｔｏｏｌ  ＢａｒからのＭｏｄｅｌ  ＃  ３９（Ｂは、酵素コントロール由来の％阻害であり、それは、０に接近するべきである））。％阻害は、対インヒビター濃度（Ｉ０）でプロットされ、そしてデータは、各化合物についてのＩＣ５０値およびＨｉｌｌ数（ｎ）を得るために上記方程式に適合する。少なくとも１０種の異なるインヒビター濃度を試験することが、好ましい。得られたデータを、以下で、表ＩＸにおいて示す。
【０１７６】
（表ＩＸについて）
Ａ＝０．０１μＭ〜０．１０μＭ
Ｂ＝０．１１μＭ〜１．００μＭ
Ｃ＝＞１．００μＭ
【０１７７】
【表９−１】
2009500329.tif 000064
【０１７８】
【表９−２】
2009500329.tif 000065
【０１７９】
【表９−３】
2009500329.tif 000066
【０１８０】
【表９−４】
2009500329.tif 000067
【国際調査報告】
2009500329.tif 000070
2009500329.tif 000071
2009500329.tif 000072