(57)【要約】  プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む安定化医薬組成物、およびそれらの製造法。該安定化組成物は、プラミペキソール二塩酸塩、β−シクロデキストリンおよび１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤の形である。プラミペキソール二塩酸塩をポリビニルピロリドンと共に適当な溶媒に溶解し；シクロデキストリンと他の賦形剤の混合物を、造粒液としての上記溶液と造粒し；上記で形成した顆粒を乾燥させ；顆粒を流動促進剤および付着防止剤で滑らかにし；適当な錠剤装置を使用して顆粒を圧縮することを含む、安定化錠剤組成物の製造方法。プラミペキソール二塩酸塩−β−シクロデキストリン包接複合体を製造し；製造した包接複合体と他の賦形剤を混合し；乾式造粒法または湿式造粒法のいずれかを使用してまたは直接圧縮により造粒し；形成した顆粒を乾燥させ、篩い分けし、そして滑らかにし；適当な錠剤装置を使用して顆粒を圧縮して錠剤を形成することを含む、安定化錠剤組成物のさらなる製造方法。該組成物を含む包装系に酸素アブソーバーまたは不活性ガスを包含させることを含む、安定化医薬組成物の包装方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む、安定化医薬組成物。
【請求項２】
プラミペキソールがプラミペキソール二塩酸塩である、請求項１に記載の安定化医薬組成物。
【請求項３】
デキストリンが、組成物の０.０１％から９５％ｗ／ｗのレベルで存在する、請求項１に記載の安定化医薬組成物。
【請求項４】
デキストリンがシクロデキストリンである、請求項１に記載の安定化医薬組成物。
【請求項５】
シクロデキストリンが共賦形剤として存在する、請求項４に記載の安定化医薬組成物。
【請求項６】
シクロデキストリンが、組成物の１％から６０％ｗ／ｗのレベルで存在する、請求項５に記載の安定化医薬組成物。
【請求項７】
シクロデキストリンが、組成物の２０％から４０％ｗ／ｗのレベルで存在する、請求項５に記載の安定化医薬組成物。
【請求項８】
シクロデキストリンが包接複合体として存在する、請求項４に記載の安定化医薬組成物。
【請求項９】
包接複合体中のプラミペキソール対シクロデキストリンのモル比が１：０.２５から１：４である、請求項８に記載の安定化医薬組成物。
【請求項１０】
包接複合体中のプラミペキソール対シクロデキストリンのモル比が１：１である、請求項８に記載の安定化医薬組成物。
【請求項１１】
包接複合体が、組成物の０.０１％から９５％ｗ／ｗのレベルで存在する、請求項８に記載の安定化医薬組成物。
【請求項１２】
シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、(２,６−ジ−ｏ−メチル)−β−シクロデキストリン、無作為にメチル化されたβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホ−ブチル−エーテルβ−シクロデキストリンのようなそれらのアルキルまたはヒドロキシアルキル誘導体から選択される、請求項４に記載の安定化医薬組成物。
【請求項１３】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項４に記載の安定化医薬組成物。
【請求項１４】
組成物が錠剤、カプセル剤、多粒子系、顆粒、粉末の形である、請求項１に記載の安定化医薬組成物。
【請求項１５】
組成物が錠剤の形である、請求項１に記載の安定化医薬組成物。
【請求項１６】
ａ) プラミペキソール二塩酸塩
ｂ) β−シクロデキストリンおよび；
ｃ) １種以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む、請求項１５に記載の安定化錠剤。
【請求項１７】
請求項１５に記載の安定化錠剤の製造方法であって；
ａ) プラミペキソール二塩酸塩をポリビニルピロリドンと共に適当な溶媒に溶解し；
ｂ) シクロデキストリンと他の賦形剤の混合物を、造粒液としての上記溶液と造粒し；
ｃ) 上記で形成した顆粒を乾燥させ；
ｄ) 顆粒を流動促進剤および付着防止剤で滑らかにし；
ｅ) 適当な錠剤装置を使用して顆粒を圧縮する
ことを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の安定化錠剤の製造方法であって；
ａ) プラミペキソール二塩酸塩−β−シクロデキストリン包接複合体を製造し；
ｂ) 製造した包接複合体と他の賦形剤を混合し；
ｃ) 乾式造粒法または湿式造粒法のいずれかを使用してまたは直接圧縮により造粒し；
ｄ) 形成した顆粒を乾燥させ、篩い分けし、そして滑らかにし；
ｅ) 適当な錠剤装置を使用して顆粒を圧縮して錠剤を形成する
ことを含む、方法。
【請求項１９】
処置を必要とする哺乳動物における疾患の処置方法であって、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を、請求項１に記載の安定化医薬組成物を該哺乳動物に投与することにより作用させる、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の安定化医薬組成物を包装する方法であって、該組成物を含む包装系中に酸素アブソーバーを包含させることを含む、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の安定化医薬組成物を包装する方法であって、該組成物を含む包装系中に不活性ガスを包含させることを含む、方法。
【請求項２２】
不活性ガスが窒素およびアルゴンから成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ａ) プラミペキソール二塩酸塩
ｂ) β−シクロデキストリン
ｃ) メイズデンプン
ｄ) ポリビニルピロリドン
ｅ) 微晶性セルロース
ｆ) コロイド状二酸化ケイ素および
ｇ) ステアリン酸マグネシウム；
を含む安定化錠剤組成物であって、ここで、該錠剤組成物が酸素アブソーバーまたは不活性ガスまたはそれらの組合せを含む包装系でさらに包装されている、安定化錠剤組成物。
【請求項２４】
不活性ガスが窒素である、請求項２３に記載の安定化錠剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む安定化医薬組成物、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
ＵＳ４,８８６,８１２に開示のプラミペキソールは、パーキンソン病の処置に有用なドーパミンＤ２受容体アゴニストである。プラミペキソールの最も一般的に使用されている塩はプラミペキソール二塩酸塩であり、それは(Ｓ)−２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−６−(プロピルアミノ)ベンゾチアゾール二塩酸塩一水和物(図１)である。その経験的式はＣ１０Ｈ１７Ｎ３Ｓ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏであり、分子量は３０２.２７である。プラミペキソール二塩酸塩は白色ないしオフホワイト色の粉末物質である。その二塩酸塩としてのプラミペキソールは、Pharmacia & UpjohnのMIRAPEX錠として商業的に入手可能である。これらは、１日量０.３７５から４.５mgを提供するために１錠１日３回の経口投与のために設計された、０.１２５mg、０.２５mg、０.５mg、１.０mgおよび１.５mg量の即時放出型錠剤である。ここでの量は、特記されない限りプラミペキソール二塩酸塩一水和物の量で記載する；１.０mg  プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、約０.７mg  プラミペキソール塩基と等量である。
【化１】
2009517460.tif 000002
図１：プラミペキソール二塩酸塩の構造。
【０００３】
MIRAPEX錠について米国ＦＤＡに提出される新薬申請(ＮＤＡ)は、固体状態でプラミペキソール二塩酸塩自体は良好な安定性を有するが、錠剤製剤は光分解に感受性であると記載している。賦形剤存在下でのプラミペキソール二塩酸塩は分解し、種々の安定条件で貯蔵した組成物の効力の低下をもたらす。これは最終的にプラミペキソール組成物の貯蔵寿命に影響する。
【０００４】
故に、当分野でプラミペキソールの安定化医薬組成物の必要性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的
本発明の目的は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む安定化医薬組成物の提供である。
【０００６】
本発明の他の目的は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む安定化医薬組成物の製造方法の提供である。
本発明の他の目的は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む安定化医薬組成物の包装方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
本発明の一つの局面によって、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む安定化医薬組成物が提供される。
【０００８】
本発明の他の局面によって、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類およびさらに１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、安定化医薬組成物が提供される。
【０００９】
本発明の別の局面によって、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む安定化医薬組成物の製造方法が提供される。
【００１０】
他の局面によって、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む安定化医薬組成物の適当な包装系への、該組成物を含む包装系内の酸素を減少させる手段による包装方法が提供される。
【００１１】
他の局面において、処置を必要とする哺乳動物における障害を処置する方法であって、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリン類を含む、安定化医薬組成物を該哺乳動物に投与することにより作用させる、方法が提供される。このような障害の例は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群などを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明者らは、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を、医薬組成物中に、該組成物に１種以上のデキストリン類を包含させることにより安定化できることを、驚くべきことに発見した。
【００１３】
好ましい態様において、プラミペキソールは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物としても既知のその二塩酸塩の形で使用する。
安定化組成物中の１種以上のデキストリン類の割合は、組成物の０.０１％から９５％ｗ／ｗで変化し得る。
【００１４】
ここで使用する用語“安定化”は、例えば４０℃、７５％相対湿度および／または５０℃などの加速安定条件に、０−２４週間暴露後、組成物中に保持されるプラミペキソールの効果パーセントを意味する。保持されるプラミペキソールの効果パーセントは、９０％、好ましくは９５％である。あるいは、用語“安定化”はまた、例えば４０℃、７５％相対湿度および／または５０℃などに０−２４週間暴露後、組成物中に観察されるプラミペキソールの分解パーセントを意味する。プラミペキソールの分解パーセントを１０％を超えず、好ましくは５％を超えない。
【００１５】
ここで使用する用語“デキストリン”は、デンプンの加水分解により製造される全てのポリマーを意味する。デキストリン類の例は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、それらのアルキルまたはヒドロキシアルキル誘導体、例えば(２,６−ジ−ｏ−メチル)−β−シクロデキストリン、無作為にメチル化されたβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホ−ブチル−エーテルβ−シクロデキストリン、マルトデキストリン、アミロデキストリンなどを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
好ましい態様において、デキストリンはシクロデキストリンである。さらに好ましい態様において、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンである。故に、好ましい局面において、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩およびβ−シクロデキストリンを含む安定化医薬組成物が提供される。
【００１７】
シクロデキストリンは、さらに、安定化組成物中に共賦形剤として、またはプラミペキソールとの包接複合体(inclusion complex)として存在できる。好ましい態様において、シクロデキストリンが共賦形剤であるとき、安定化組成物中のシクロデキストリンのレベルは、組成物の１％から６０％ｗ／ｗ、よりさらに好ましくは組成物の２０％から４０％ｗ／ｗである。包接複合体の場合、プラミペキソール対シクロデキストリンのモル比は変わり得るが、好ましくは１：０.２５から１：４、さらに好ましくは１：１である。組成物中の包接複合体のレベルは、組成物の０.０１％から９５％ｗ／ｗで変わり得る。
【００１８】
本組成物は、経口、経鼻、眼、尿道、口腔、経粘膜、筋肉内、静脈内、膣、局所、直腸送達などのために製剤できる。好ましい態様において、本組成物は、経口送達のために製造する。さらに好ましい態様において、本組成物は錠剤である。
【００１９】
本組成物は、種々の放出プロファイルのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩のために製剤できる。例えばプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩は即時に放出され、またはその放出は改変され、例えば制御放出、脈動放出、持続放出、遅延放出、標的化放出、標的化遅延放出、またはそれらの組合せであり得る。
【００２０】
プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および１種以上のデキストリンを含む安定化医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
【００２１】
ここで使用するフレーズ“薬学的に許容される賦形剤”は、医薬投与形態において使用される全ての生理学的に不活性な添加剤を含む。
【００２２】
好ましい態様において、薬学的に許容される賦形剤は錠剤投与形態において必要な不活性添加剤である。このような賦形剤の例は結合剤、希釈剤、滑剤／流動促進剤、着色剤など、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
結合剤の例は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、前ゼラチン化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールなど、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。好ましい態様において、結合剤はポリビニルピロリドンである。
【００２４】
希釈剤の例は、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶性セルロース、珪化微晶性セルロース、粉末化セルロース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、デンプン前ゼラチン化、スクロース、圧縮性糖、粉砂糖など、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。好ましい態様において、希釈剤はデンプン、マンニトールおよび微晶性セルロースの混合物である。
【００２５】
滑剤および流動促進剤の例は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、微晶性蝋、黄色蜜蝋、白色蜜蝋など、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。好ましい態様において、コロイド状二酸化ケイ素および／またはステアリン酸マグネシウムを滑剤および流動促進剤として使用できる。
【００２６】
着色剤は、経口使用のためにＦＤＡが承認した全てのものから選択できる。着色剤の例は、アルミナ、炭酸カルシウム、タルク、二酸化チタン、アルミニウム粉末、酸化亜鉛、FD&C Blue No. 1、FD&C Blue No. 2、D&C Blue No. 4、FD&C Green No. 3、D&C Green No. 5、D&C Red No. 21、D&C Red No. 22、D&C Red No. 27、D&C Red No. 28、D&C Red No. 30、FD&C Red No. 40、FD&C Yellow No. 5、FD&C Yellow No. 6などを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
上記の賦形剤は単なる例として解釈すべきであり、本発明の組成物に包含できる賦形剤を限定するものではない。また、記載の賦形剤が何らかのいくつかの明白な機能のために使用されているため、上記に挙げた賦形剤の中で、相当な重複があることが認識される。用いる各賦形剤の量は、当業者に既知の範囲内で変化し得る。
【００２８】
本発明の安定化組成物は、当分野で既知の適当な方法で製造できる。例えば錠剤を湿式造粒、乾式造粒または直接圧縮技術により製造できる。カプセルを、全ての成分を混合し、所望により湿式または乾式造粒を使用して混合物を造粒するかまたは球形化し、ペレット化し、空の硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル殻に充填することにより製造できる。本カプセルはまた軟ゼラチンカプセルの形でもよく、その中で、全ての成分が適当な媒体中に分散または溶解している。液体溶液は薬および他の賦形剤を適当な媒体に溶解することにより製造できる。
【００２９】
好ましい態様において、プラミペキソールを含む安定化錠剤組成物は、乾式造粒、湿式造粒または直接圧縮を使用して、製造できる。乾式造粒は、例えば、ローラーコンパクターの使用により、あるいは、例えば、強打(slugging)の工程により実施できる。湿式造粒は、水性および／または非水性溶媒を使用して実施できる。造粒液として使用する溶媒の例は、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
さらに好ましい態様において、ここに開示のプラミペキソールを含む安定化錠剤組成物は、プラミペキソール二塩酸塩を、水のような適当な溶媒にポリビニルピロリドンと共に溶解することを含む工程により製造できる。次いで、β−シクロデキストリンと他の賦形剤の混合物を、上記溶液と共に造粒する。顆粒を乾燥させ、適当なメッシュを通して篩う。次いで、顆粒をコロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを使用して滑らかにする。次いで、滑らかにした混合物を適当な錠剤装置を使用して圧縮する。本組成物を、例えばブリスター、ＨＤＰＥ容器など、当業者に既知の種々の包装材料を使用して包装できる。
【００３１】
他の態様において、ここに開示のプラミペキソールの安定化錠剤組成物は、プラミペキソール二塩酸塩とβ−シクロデキストリンのモル比１：(０.２５−４)、好ましくは１：１の包接複合体を、好ましくは当業者に既知の混練方法を使用して製造することを含む方法により製造できる。次いで、製造した包接複合体を適当な慣用の賦形剤と混合する。次いで、乾式造粒または水性もしくは非水性としてであり得る湿式造粒法のいずれかを使用して、造粒する。これらの顆粒をさらに乾燥させ、篩い、滑らかにする。この滑らかにした混合物を次いで適当な錠剤装置を使用して圧縮する。本組成物を、例えばブリスター、ＨＤＰＥ容器など、当業者に既知の種々の包装材料を使用して包装できる。
【００３２】
他の好ましい態様において、安定化医薬組成物を、該安定化組成物を含む包装系の酸素含量を低下させる手段も含み得る適当な包装系に包装できる。このような手段の例は、酸素アブソーバー、不活性ガス、例えば窒素、アルゴンなどまたはそれらの組合せを含み得るが、これらに限定されない。酸素アブソーバーは、密閉容器中の酸素濃度を減らし、非常に低い酸素環境を作る。市販されている酸素アブソーバーの例は、O-busters(登録商標)などを含むが、これらに限定されない。これらの手段を、当業者に既知の技術および装置を使用して、安定化組成物を含む包装系に導入できる。
【００３３】
故に、好ましい局面において、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩およびβ−シクロデキストリンを含み、さらに、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む安定化錠剤製剤が提供され、ここで、安定化錠剤組成物が、容器中の酸素含量を低下させる手段も含む適当な容器に包含されている。このような手段の例は、酸素アブソーバー、不活性ガス、例えば窒素、アルゴンなどまたはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
さらに好ましい態様において、安定化錠剤組成物であって、該組成物が重量を基に：ａ)プラミペキソール二塩酸塩０.１５％、ｂ)β−シクロデキストリン２７.０％、ｃ)メイズデンプン３５％、ｄ)ポリビニルピロリドン２.０％、ｄ)微晶性セルロース３３.３０％、ｅ)コロイド状二酸化ケイ素１.１０％およびｆ)ステアリン酸マグネシウム１.４５％を含み、該錠剤組成物が、酸素アブソーバーまたは不活性ガス、例えば窒素、アルゴンまたはそれらの組合せのような該安定化組成物を含む包装系の酸素含量を低下させる手段を含む適当な包装系に包装されている。
【００３５】
さらに好ましい態様において、プラミペキソールおよびβ−シクロデキストリンを含む安定化錠剤組成物を、所望により酸素アブソーバーまたは不活性ガス、例えば窒素、アルゴンまたはそれらの組合せのような酸素含量を低下させる手段を含む、内部を炭(black)で裏打ちされたＨＤＰＥ容器に包装できる。
【００３６】
本発明の錠剤組成物の安定性試験を、参考としての適当な錠剤組成物と共に、４０℃、７５％相対湿度；および／または５０℃のような種々の加速安定条件で、種々の包装を使用して２４週間の期間まで行った。
【００３７】
本発明をその特異的態様の観点で記載しているが、一定の改変および同等物が当業者には明らかであり、本発明の範囲内に包含される。実施例を、記載の特定の局面を説明するために提供するが、特許請求の範囲により定義された本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００３８】
実施例１
プラミペキソール二塩酸塩錠剤を、表１の組成を有して製造した。プラミペキソール二塩酸塩を精製水にポリビニルピロリドンと共に溶解した。マンニトールおよび／またはβ−シクロデキストリンおよび／またはメイズデンプンを混合し、上記溶液と造粒した。顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、適当なメッシュを通して篩った。顆粒をコロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを使用して滑らかにした。この滑らかにした混合物を適当な打錠機を使用して圧縮した。
【表１】
2009517460.tif 000003
【００３９】
加速安定性試験を実施例１の組成物で、４０℃、７５％相対湿度；および５０℃で行った。結果を以下の表２に示す。
【表２】
2009517460.tif 000004
【００４０】
上記の表２に記載の結果から、製剤中のシクロデキストリン濃度パーセンテージの増加が製剤の安定性を増加させると結論付けることができる。シクロデキストリンを含む全ての製剤が、シクロデキストリンを含まない製剤(すなわちＯ)と比較して、２４週間、４０℃／７５ＲＨ後に９８.３％から１０２.３％、および４週間、５０℃の後に９８.６％から１０２.１％の効果を保持した。
【００４１】
実施例２
プラミペキソール二塩酸塩錠剤を、表３の組成を有して製造した。モル比１：１のプラミペキソール二塩酸塩とβ−シクロデキストリンの包接複合体を、混練法を使用して製造した。製造した包接複合体を、次いで適当な慣用の賦形剤と混合した。造粒を、非水性‘湿式造粒’法を使用して行った。これらの顆粒をさらに乾燥させ、適当なメッシュを通して篩い、滑らかにした。この滑らかにした混合物を適当な打錠機を使用して圧縮した。
【表３】
2009517460.tif 000005
【００４２】
加速安定性試験を、実施例２の組成物について、４０℃、７５％相対湿度；および５０℃で行った。結果を表４に示す。
【表４】
2009517460.tif 000006
【００４３】
上記の表４の結果から、製剤中の包接複合体のパーセンテージの増加が、シクロデキストリン包接複合体を含まない製剤(すなわちＯ)と比較して、製剤の安定性を増加させると結論付けることができる。
【００４４】
実施例２の組成物をまた４０℃、７５％相対湿度；および５０℃で、該組成物含有容器中に酸素アブソーバーおよび窒素を入れた安定性試験にも付した。結果を、酸素アブソーバーおよび窒素各々について表５および表６に示す。
【表５】
2009517460.tif 000007
【００４５】
【表６】
2009517460.tif 000008
表５および表６の結果は、酸素アブソーバーおよび窒素を使用した安定化組成物の包装は、さらに組成物の安定性を増強することを示唆する。
【００４６】
実施例３
プラミペキソール二塩酸塩錠剤を、表７の組成を有して製造した。プラミペキソール二塩酸塩を精製水にポリビニルピロリドンと共に溶解した。β−シクロデキストリンおよび／またはマンニトールおよび／またはメイズデンプンを混合し、上記溶液と造粒した。顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、適当なメッシュを通して篩った。顆粒をコロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを使用して滑らかにした。この滑らかにした混合物を適当な打錠機を使用して圧縮した。
【表７】
2009517460.tif 000009
【００４７】
表７の組成物を４０℃、７５％相対湿度；および５０℃での加速安定性試験に付した。結果を表８に記載する。
【表８】
2009517460.tif 000010
【００４８】
上記表に記載の結果から、製剤中のシクロデキストリン濃度パーセンテージの増加が製剤の安定性を増加させると結論付けることができる。シクロデキストリンを含む全ての製剤が、シクロデキストリンを含まない製剤(すなわちＯ１)と比較して、２４週間、４０℃／７５ＲＨ後に４.３２％から１.１６％、および４週間、５０℃の後に５.３５％から１.３５％のプラミペキソール分解パーセントで増強された安定性を示した。
【００４９】
実施例３の組成物をまた４０℃、７５％相対湿度；および５０℃で、該組成物含有主要容器中に酸素アブソーバーおよび窒素を入れた安定性試験にも付した。結果を、酸素アブソーバーおよび窒素各々について表９および表１０に示す。
【表９】
2009517460.tif 000011
【００５０】
【表１０】
2009517460.tif 000012
上記の結果は、酸素アブソーバーおよび窒素の存在下での安定化組成物の包装は、さらに組成物の安定性を増強することを示唆する。
【００５１】
故に、結論として、プラミペキソール二塩酸塩と共賦形剤および包接複合体としてβ−シクロデキストリンを伴うプラミペキソール二塩酸塩錠剤は、β−シクロデキストリン無しの製剤と比較して、加速安定性条件でプラミペキソール二塩酸塩錠剤の少ない分解を示した。また、共賦形剤および包接複合体としてβ−シクロデキストリンを含むプラミペキソール二塩酸塩錠剤の、窒素パージおよび酸素アブソーバーを使用した包装は、β−シクロデキストリン無しの製剤と比較してさらなる安定性の増強を示した。
【国際調査報告】
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