(57)【要約】  内部に均一に分散されている少なくとも１種の有効成分を有する固形又は半固形マトリックスを含む組成物において、マトリックスは、少なくとも１種の薬学的に許容できるマトリックス形成剤及び１，３−ビス（ラクタミル）−ブタン化合物、特に１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタン、を含む。有効成分は、固溶体の状態でマトリックスに分散されているのが好ましい。マトリックス形成剤は薬学的に許容できる重合体が好ましい。本組成物は、薬学的剤形の製造に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部に均一に分散されている少なくとも１種の有効成分を有する固形又は半固形マトリックスを含む組成物において、前記マトリックスが、少なくとも１種の薬学的に許容できるマトリックス形成剤と式（Ｉ）の化合物とを含むことを特徴とする組成物。
【化１】
2009500301.tif 000003
式中、ｎは３〜５の整数である。
【請求項２】
前記マトリックスの重量に対して、前記マトリックスが、約１〜３０重量％の式（Ｉ）の化合物、約５０〜９８重量％の１種以上のマトリックス形成剤、及び約１〜４９重量％の有効成分又は有効成分類の組み合わせ物を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記有効成分が、固溶体の状態で前記マトリックスの中に分散されていることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の前記化合物が、１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタンであることを特徴する請求項１、２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
前記マトリックス形成剤が、薬学的に許容できる重合体又は薬学的に許容できる重合体類の混合物であることを特徴とする先行の請求項のいずれかの１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容できる重合体が、少なくとも約＋４０℃のＴｇを有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容できる重合体が、
Ｎ−ビニルラクタムの単独重合体、
Ｎ−ビニルラクタムと、含窒素単量体及び含酸素単量体から選ばれる１種以上の共重合用単量体との共重合体、
セルロースエステル及びセルロースエーテル、
高分子ポリアルキレンオキシド、
ポリアクリレート及びポリメタクリレート、
オリゴ糖及び多糖、
ポリ（ヒドロキシ酸）、又はそれらの混合物、
から成る群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬学的に許容できる重合体が、
ポリビニルピロリドン、
Ｎ−ビニルピロリドンとビニルカルボキシレートとの共重合体、
ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、
ポリ乳酸、ポリグリオリック酸(poly（glyolic acid）)、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、３−ヒドロキシブチレートと３−ヒドロキシバレレートとの共重合体、又はそれらの混合物、
から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容できる重合体が、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体とヒドロキシプロピルセルロースから選ばれることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記有効成分が、メロキシカム及びテルミサルタンから選ばれることを特徴とする先行の請求項のいずれかの１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記マトリックスが、更に、界面活性剤、流量調整剤、崩壊剤、増量剤、潤滑剤、発泡剤、着色剤、香味剤から成る群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を含むことを特徴とする先行の請求項のいずれかの１項に記載の組成物。
【請求項１２】
先行の請求項のいずれかの１項の前記組成物を含む、又は、から成ることを特徴とする剤形。
【請求項１３】
ａ）充分な量の式（Ｉ）の化合物の中に前記有効成分を溶解し、有効成分溶液を得ること；
ｂ）前記マトリックス形成剤を含む粉末組成物を供給すること；
ｃ）前記有効成分溶液を前記粉末組成物の中に混練し、均質な粒質物を得ること；
ｄ）前記均質な粒質物を高温に加熱し、溶融物を得ること；及び
ｅ）前記溶融物を凝固させ、固形分散生成物を得ること、
を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物の調製方法。
【請求項１４】
ａ）前記マトリックス形成剤を高温に加熱し、マトリックス形成剤溶融物を得ること；
ｂ）充分な量の式（Ｉ）の化合物の中に前記有効成分を溶解し、有効成分溶液を得ること；
ｃ）前記有効成分溶液を前記マトリックス形成剤溶融物に加えること；及び
ｄ）前記溶融物を凝固させ、固形分散生成物を得ること、
を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物の調製方法。
【請求項１５】
更に、前記固形分散生成物を粉砕することを特徴する請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
更に、前記固形分散生成物を圧縮して錠剤にすることを特徴する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
更に、被膜を前記錠剤に適用することを特徴する請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内部に均一に分散されている少なくとも１種の有効成分を有する固形又は半固形マトリックスを含む組成物、前記マトリックスを含む薬学的剤形ばかりでなく、それらの調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の経口剤形の潜在的有用性の尺度は、前記剤形の経口投与に続いて観察される生物学的利用能である。経口投与されると、種々の要因が薬物の生物学的利用能に影響を及ぼすことがある。これらの要因には、水溶性、胃腸管全体にわたる薬物の吸収、投与濃度及び初回排泄作用が挙げられる。水溶性は、これらの要因のなかで最も重要なものの１つである。残念ながら、多くの有効成分は、一般に、水溶性が低いのが特徴である。
【０００３】
患者の服薬遵守や味隠し等の種々の理由から、固形剤形が、通常、液体剤形より好まれる。しかしながら、大抵の場合、薬物の固形経口剤形は、薬物の経口溶液より生物学的利用能が劣る。
【０００４】
薬物の固形分散物又は固溶体を形成することにより、固形剤形によって発現される生物学的利用能を改良する試みが行なわれてきた。胃液のような液体媒体と接触すると、内部の成分が容易に液体溶液を形成するので、固溶体は好ましい物理的システムである。このように極めて溶解し易いことは、固溶体から諸成分を溶解するのに必要なエネルギーが、結晶性又は微結晶性固形相から諸成分を溶解するのに必要なエネルギーより少ないという事実に少なくとも或る程度起因しているのかも知れない。
【０００５】
固溶体製品を含めて固形薬剤の連続製造方法は、先般来知られていて、それには、有効成分を含み且つ溶媒を含まない高分子結合剤の溶融物を、射出成形又は押出した後に成形することにより、要求される薬物形状に転化することが必要となる（例えば、特許文献１（欧州特許出願公開第２４０９０４号明細書）、特許文献２（欧州特許出願公開第２４０９０６号明細書）及び特許文献３（欧州特許出願公開第３３７２５６号明細書）を参照されたい）。有効成分が低融点及び／又は溶融された高分子結合剤中に高い溶解度を有するとき、この方法では満足する結果が得られる。低融点を有する有効成分は、高分子結合剤溶融物と接触するとき液状となり、この液状有効成分は、高分子結合剤溶融物の中に容易に分散できる。一方、溶融高分子結合剤中で高い溶解度を有する有効成分は、高分子結合剤溶融物の中に容易に溶解する。
【０００６】
有効成分が、高い融点及び／又は溶融高分子結合剤中で限られた溶解度を有するとき、問題が発生する。有効成分の適切な分散物には、有効成分を高分子結合剤溶融物と充分な混合を行なわせるために、高温、比較的長い混合時間及び／又は高せん断を必要とすることがある。このことから、特にせん断に敏感な及び／又は温度に敏感な有効成分を使用するとき、生成物に、局所的過熱やダメージが発生することがある。
【０００７】
特許文献４（国際公開第９８／１０７５２号パンフレット）は、高分子結合剤と、任意成分として有効成分と、添加剤とが、混合された後に押出される、固形剤形の製造方法を開示している。引用文献は、感温性有効成分を溶媒の中に溶解したのち、その溶媒液を押出機に装入することを記載している。この方法では、この溶媒を、押出機の中で蒸発によって溶融物から取り除くことが必要である。
【０００８】
特許文献５（国際公開第９８／１５２９１号パンフレット）は、薬剤及び化粧品の中に溶媒として１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタン及び別の１，３−ビス（ラクタミル）−プロパンの使用を記載している。
【０００９】
適切な経口生物学的利用能及び安定性を有していて、しかも高融点、及び／又は溶融した高分子結合剤中で限られた溶解性を有する有効成分に適応される経口固形剤形の開発は依然として望まれている。
【特許文献１】欧州特許出願公開第２４０９０４号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第２４０９０６号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第３３７２５６号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１０７５２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１５２９１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
１，３−ビス（ラクタミル）−ブタンは、多くの有効成分に対して高い溶解能力を有することが知られている。全く驚くことには、固形剤形の機械的及び貯蔵特性を低下させることなく、可成の量の１，３−ビス（ラクタミル）−ブタンを、この固形剤形のマトリックスの中に組み入れることが可能であることが今回発見された。従って、本発明では、液体に溶解した状態の有効成分を固形又は半固形マトリックスに組み入れることができ、しかも溶媒の除去を省ことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、内部に均一に分散されている少なくとも１種の有効成分を有する固形又は半固形マトリックスを含む組成物であって、前記マトリックスが、少なくとも１種の薬学的に許容できるマトリックス形成剤と式（Ｉ）の化合物とを含む組成物を提供するものである。
【００１２】
【化２】
2009500301.tif 000002
【００１３】
式中、ｎは３〜５の整数である。
【００１４】
本発明による組成物は、内部に均一に分散されている少なくとも１種の有効成分を有する固形又は半固形マトリックスを含む。“半固形マトリックス”の用語は、力による作用を受けると変形されることがある非流動系を意味することが意図される。“固形マトリックス”は、一般に、脆く、そして変形力がこのマトリックスに作用されると破壊して破片になる。
【００１５】
本発明は、剤形、好ましくは前記組成物を含む（又は、から成る）固形剤形も提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
取り扱いを更にし易くするために、半固形マトリックスは、この半固形マトリックスを完全に包み込む被膜又はカプセル外殻のような外被、例えば、軟らかい又は硬いゼラチンのカプセル外殼、を必要とすることがある。
【００１７】
一方、固形マトリックスは、所望の形状に成形することが可能であり、そのような剤形として使用することが可能である。また、固形マトリックスを粉砕したのち、圧縮して錠剤にすることが可能である。また更に、固形マトリックスを粉砕したのち、粉砕生成物をカプセルに充填することも可能である。
【００１８】
１種以上の有効成分が、マトリックス全体に均一に分散される。マトリックスは、マトリックス相の中に、典型的に直径１μｍ未満の有効成分の微細な粒子を有する系を含む。熱分析（DSC）又はＸ線回折分析（WAXS）によって明らかなように、これらの系には結晶又は微結晶状態の有効成分は、さほどの量では含まれていない。一般に、有効成分全量の少なくとも９８重量％は非晶質状態で存在している。
【００１９】
前記の諸成分の分散物が、全体に亘って化学的及び物理的に一様、即ち均質な系であるか、或いは（熱力学で定義されるように）１つの相から成るような分散物であるとき、このような分散物は“固溶体”と呼ばれる。有効成分の固溶体は好ましい物理系である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、有効成分、及び、任意の別の諸成分に対して、非揮発性溶媒として作用する。マトリックスは、基本的に、式（Ｉ）の化合物以外の非揮発性溶媒（水よりも低揮発性を有する溶媒）を含まないことが好ましい。通常、マトリックスは式（Ｉ）の化合物以外の非揮発性溶媒を６重量％未満、好ましくは３重量％未満、最も好ましくは２重量％未満含む。
【００２１】
マトリックスは、十分な量の揮発性溶媒を含まない。“揮発性溶媒”の用語は、水、及び大気温度で液体であり、水より高い揮発性を有するあらゆる化合物を包含することが意図される。一般に、マトリックスは、６重量％未満、好ましくは３重量％未満、そして最も好ましくは２重量％の揮発性溶媒を含む。
【００２２】
マトリックスを構成する有効成分（類）及びその他の成分の全重量に対して、本発明の組成物は：
約１〜３０重量％（好ましくは５〜２５重量％）の式（Ｉ）の化合物、
約５０重量％〜９８重量％（好ましくは６０〜９０重量％）のマトリックス形成剤（又は前記マトリックス形成剤類のあらゆる組み合わせ物）、
約１〜４９重量％（好ましくは１〜３０重量％）の有効成分又は有効成分類の組み合わせ物、
０〜２５重量％（好ましくは１〜１５重量％）の添加剤
を含むマトリックスを含むことが好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の調製は、国際公開第９８／１５２９１号パンフレットに詳細に記載されていて、その内容は本明細書に取り込まれる。次の化合物が特に好ましい：
１，３−ビス（１−ピロリドニル）ブタン、
１，３−ビス（１−ピペリドニル）ブタン、
１，３−ビス（１−カプロラクタミル）ブタン、
１−（１−カプロラクタミル）−３−（１−ピペリドニル）ブタン、
３−（１−カプロラクタミル）−１−（１−ピペリドニル）ブタン、
１−（１−カプロラクタミル）−３−（１−ピロリドニル）ブタン、
３−（１−カプロラクタミル）−１−（１−ピロリドニル）ブタン、
１−（１−ピペリドニル）−３−（１−ピロリドニル）ブタン、
３−（１−ピペリドニル）−１−（１−ピロリドニル）ブタン。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタンが好ましい。
【００２５】
マトリックス形成剤は、液化状態、例えば、溶融又は溶解状態、から固化又はゲル化ができ、連続状マトリックスを形成できるあらゆる薬剤が可能である。固形マトリックスが所望される場合、機械的に充分安定な連続状マトリックスを形成するようなマトリックス形成剤が選ばれる。勿論、マトリックス形成剤の混合物も使用できる。
【００２６】
有用なマトリックス形成剤は、
マンニトール、ソルビトール、キシリトールのような糖アルコール；
イソマルト、水素化縮合パラチノース（独国特許出願公開第１０２６２００５号明細書に記載されている）のような糖アルコール誘導体；
マルトデキストリン
から選ばれる。
【００２７】
マトリックス形成剤は、薬学的に許容できる重合体、又は薬学的に許容できる重合体の混合物であることが好ましい。通常、薬学的に許容できる重合体は、水溶性又は少なくとも水分散性である。
【００２８】
一般に、本発明で使用される薬学的に許容できる重合体は、少なくとも約＋４０℃、好ましくは少なくとも約＋５０℃、最も好ましくは約５０°〜１８０℃のＴｇを有する。“Ｔｇ”は、ガラス転移温度を意味する。有機重合体のＴｇ値の測定方法は、エル・エッチ・スペルリング（L.H.Sperling）著、“物理高分子科学序論（Introduction to Physical Polymer Science）”、第２版、ジョン・ワイリー・アンド・ソンズ（John Wiley&Sons）社、１９９２年に記載されている。Ｔｇ値は、重合体を構成する個々の単量体ｉの各々から誘導される単独重合体のＴｇ値の加重和として計算され得る。即ち、Ｔｇ＝ΣＷｉＸｉであり、式中、Ｗは有機重合体中の単量体ｉの重量パーセントであり、Ｘは単量体ｉから誘導される単独重合体のＴｇ値である。単独重合体のＴｇ値は、ジェイ・ブランドラップ（J.Brandrup）及びイー・エッチ・インマーグート（E.H.Immergut）著, “ポリマーハンドブック（Polymer Handbook）”,第２版、ジョン・ワイリー・アンド・ソンズ（John Wiley&Sons）社、１９７５年、に示されている。
【００２９】
前記で定義されるＴｇを有する、薬学的に許容できる重合体によって、機械的に安定であり、且つ通常の温度範囲内で温度的に充分に安定である固形分散物の調製が可能なので、この固形分散物は、更なる加工を必要とせずに剤形として使用可能である、或いは少量の錠剤化助剤を使用するだけで錠剤に圧密化できる。
【００３０】
本組成物に含まれる薬学的に許容できる重合体は、２０℃で水溶液に２％（重量／体積（ｗ／ｖ））で溶解したとき、１〜５００００mPa.s、更に好ましくは１〜１００００mPa.s、そして最も好ましくは５〜１００mPa.sの見かけ粘度を有するものが好ましい。例えば、薬学的に許容できる好ましい重合体は、次から成る群から選ぶことができる：
【００３１】
Ｎ−ビニルラクタムの単独重合体、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
【００３２】
Ｎ−ビニルラクタムと、このラクタムと共重合可能な１種以上の共重合用単量体との共重合体であって、この共重合用単量体は、含窒素単量体及び含酸素単量体から選ばれる；特にＮ−ビニルピロリドンとビニルカルボキシレートとの共重合体であり、好ましい例はＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、又はＮ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルとの共重合体である；
【００３３】
セルロースエステル及びセルロースエーテル、特にメチルセルロース及びエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸又はコハク酸セルロース、特に酢酸フタル酸セルロース及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
【００３４】
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフト共重合体（独国ルートヴィヒスハーヘン（Ludwigshafen）市のBASF  AG社からコリコート（Kollicoat）（登録商標）IRとして市販されている）； 
【００３５】
ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体のような高分子ポリアルキレンオキシド；
【００３６】
メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル共重合体、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）及びポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）のようなポリアクリレート及びポリメタクリレート；
【００３７】
ポリアクリルアミド；
【００３８】
酢酸ビニルとクロトン酸との共重合体のような酢酸ビニル重合体、部分加水分解型ポリ酢酸ビニル（部分ケン化型“ポリビニルアルコール”とも言われる）；
【００３９】
ポリビニルアルコール；
【００４０】
ポリ乳酸、ポリグリコール酸のようなポリヒドロキシ酸、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）及び３−ヒドロキシブチレートと３−ヒドロキシバレレートとの共重合体； 
又は１種以上のそれらの混合物。
【００４１】
これらのなかで、Ｎ−ビニルピロリドンの単独重合体又は共重合体、特にＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、が好ましい。特に好ましい重合体は、Ｎ−ビニルピロリドン６０重量％とビニル４０重量％を共重合体成分とする共重合体である。
【００４２】
ヒドロキシプロピルセルロースは、特に好ましい重合体のもう１つの例である。
【００４３】
本発明を実施するために使用される有効成分は、生物学的有効薬剤であり、経口投与の後に、局所の生理的効果を発現する薬剤ばかりでなく、全身的効果も発現する薬剤も包含する。本発明は、水不溶性又は水溶性の低い（即ち、“脂肪親和性の”）化合物には特に有用である。２５℃での水への化合物の溶解度が１ｇ／１００ｍｌ未満のとき、この化合物は水不溶性又は水溶性が低いと見なされる。
【００４４】
溶融押出として知られている方法によって、一般に、固形分散生成物は調製される。有効成分の均質な分布及び充分な分散度を得るために、有効成分含有の溶融物は、溶融押出機の加熱したバレルの中に充分な滞留時間保持される。本発明による組成物の製造は予備生成された有効成分溶液を使用するので、押出機の中での有効成分の滞留時間を大幅に短縮できる。従って、本発明は、とりわけ、熱分解し易い有効成分の配合物に特に適応される。
【００４５】
本発明によって、塵埃を生成し易い有効成分粉末を取り扱う必要性は大幅に減る。特に、効力が大きい成分にかかわる場合、塵埃曝露は、製造プラントの作業員にとっては重大な健康被害となることがある。米国産業衛生協会誌（American Industrial Hygiene Association Journal）、１９９６年、第５７巻、ｐ．３３４２は、これらの有効成分を、曝露が人間の健康に与える影響の程度に基づいて、性能による曝露管理限界（performance-based exposure control limit）（PB-ECL）分類に割り当てている。PB-ECL分類は、PB-ECL １（軽度の急性作用：慢性効果がない）からPB-ECL ５（重度の急性作用：慢性作用が大きい）の範囲に分けられている。本発明は、PB-ECL分類の３，４又は５に入る有効成分に有用であり、そしてPB-ECL分類の４又は５に入る有効成分には特に有用である。
【００４６】
好適な有効物質には、次の物質が挙げられるが、これらに限定はされない：
【００４７】
NSAID、フェンタニル、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロシキカム、メロシキカム、ドラマドールのような鎮痛薬及び抗炎症薬、並びにセレコシキブ及びロフェコキシブのようなCOX-2抑制剤；
【００４８】
プロカインアミド、キニジン及びベラパミルのような抗不整脈薬；
【００４９】
アモキシリン、アンピシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン（doxyxyclin）、エリスロマイシン、フルクロキサシリンナトリウム、ハロファントリン、イソニアジド、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリンナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルトロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、フェノキシメチル−ペニシリンカリウム、ピリメタミン−スルファドキシム及びストレプトマイシンのような抗菌及び抗原虫薬；
【００５０】
ワルファリンのような抗凝血薬；
【００５１】
アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン、アミネプチン、セレギリン、ゲピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン及び３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１、２−ａ］ピリミジン−４−オンのような抗うつ薬；
【００５２】
グリベンクラミド及びメトホルミンのような抗糖尿病薬；
【００５３】
カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビトン、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロミド及びビガバトリンのような抗てんかん薬；
【００５４】
アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン及びボリコナゾールのような抗真菌薬；
【００５５】
アステミゾール、シンナリジン、シプロヘプタジン、デカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、フルナリジン、レボカバスチン、ロラタジン、ノルアステミゾール、オキサトミド、プロメタジン及びテルフェナジンのような抗ヒスタミン薬；
【００５６】
カプトプリル、エナラプリル、ケタンセリン、リシノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル、レセルピン、テラゾシン及びテルミサルタンのような抗高血圧薬；
【００５７】
硫酸アトロピン及びヒヨスチンのような抗ムスカリン作用薬；
【００５８】
抗腫瘍薬及び代謝拮抗薬であって、例えば、
シスプラチン及びカルボプラチンのような白金化合物；パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン；カンプトテシン、イリノテカン及びトポテカンのようなテカン；ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド；５−フルオロウラシル、カペシタビン、ジェムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びメトトレキサートのようなヌクレオシド誘導体及び葉酸拮抗物質；例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、チオルメチン（chiormethine）、イホスファミド、メルファラン等のナイトロジェンマスタード、又は、例えばカルムスチン、ロムスチン等のニトロソウレアのようなアルキル化剤、或いは、例えばブスルファン、ダカルバジン、プロカルバジン、チオテパ等のその他のアルキル化剤、；ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマシン、ダクチノマイシン及びマイトマイシンのような抗生物質；トラスツズマブのようなHER ２抗体；エトポシド及びテニポシドのようなポドフィロトキシン誘導体；ファメシル（famesyl）トランスフェラーゼ抑制剤；ミトキサントロンのようなアントラキノン誘導体；
【００５９】
アルニジタン、ナラトリプタン及びスマトリプタンのような抗偏頭痛薬；
【００６０】
メシル酸ブロモクリプチン、レボドパ及びセレギリンのような抗パーキンソン薬；
【００６１】
アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、９−ヒドロキシリスペリドン、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、セルフォテル、セロクエル、セルチンドール、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドン及びゾルピデムのような抗精神病、催眠及び鎮静薬；
【００６２】
ルベルゾール、ルベルゾール酸化物、リルゾール、アプチガネル、エリプロジル及びレマセミドのような抗脳卒中薬；
【００６３】
デキストロメトルファン及びレボドロプロピジンのような鎮咳薬；
【００６４】
アシクロビル、ガンシクロビル、ロビリド、チビラピン、ジドブジン、ラミブジン、ジドブジン／ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ロピナビル、アンプレナビル、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アデホビル及ヒドロキシウレアのような抗ウイルス薬；
【００６５】
アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール及びプロパノロールのようなベータアドレナリン受容体遮断薬；
【００６６】
アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン及びミルリノンのような強心薬；
【００６７】
ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンのようなコルチコステロイド；
【００６８】
クロルヘキシジンのような消毒薬；
【００６９】
アセタゾールアミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド及びイソソルビドのような利尿薬；
【００７０】
酵素；
【００７１】
アネトール、アニス油、キャラウェイ、カルダモン、カッシア油、シネオール、けい皮油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントール化ミント油、ジラ油、ユーカリ油、オイゲノール、ジンジャー、レモン油、カラシ油、ネロリ油、ナツメグ油、オレンジ油、はっか、サルビヤ、スペアミント、テルピネオール及びタイムのような精油；
【００７２】
シメチジン、シサプリド、クレボプリド、ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、ロペラミド酸化物、メサラジン、メトクロプラミド、モサプリド、ニザチジン、ノルシサプリド、オルサラジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール、プルカロプリド、ラベプラゾール、ラニチジン、リドグレル及びスルファサラジンのような胃腸薬；
【００７３】
アミノカプロン酸のような止血薬；
【００７４】
アトルバスタチン、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール及びシンバスタチンのような脂質調整薬；
【００７５】
ベンゾカイン及びリグノカインのような局所麻酔薬；
【００７６】
ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモルアミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン及びモルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；
【００７７】
AIT-082、エプタスチグミン、ガランタミン、メトリフォネート、ミラメリン、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、サブコメリン、タルサクリジン、キサノメリン、メマンチン及びラザベミドのような副交感神経興奮薬及び抗認知症薬；
【００７８】
抗体、ベカプレルミン、シクロスポリン、タクロリムス、エリスロポエチン、免疫グロブリン及びインスリンのようなペプチド及び蛋白質；
【００７９】
エストロゲン：結合型エストロゲン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲストゲン；クロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート,17-デアセチルノルゲスチメート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、ゲストデン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、プロゲステロン、及び酢酸キンゲスタノールのような性ホルモン；
【００８０】
シルデナフィルのような刺激薬；
【００８１】
アムロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリン及び四硝酸ペンタエリスリトールのような血管拡張薬；
【００８２】
それらのＮ−酸化物、それらの薬学的に許容できる酸又は塩基付加塩及びそれらの立体化学異性体。
【００８３】
薬学的に許容できる酸付加塩は、有効成分の塩基形を適切な有機及び無機酸で処理することにより、都合よく得ることができる酸付加塩の形態を含む。
【００８４】
酸性プロトンを含有する有効成分は、適切な有機及び無機の各塩基で処理することにより、有効成分の無毒性金属又はアミン付加塩の形態に転化可能である。
【００８５】
付加塩と言う用語は、水和物、及び有効成分が形成できる溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等である。
【００８６】
有効成分のＮ−酸化物の形態は、１個又は数個の窒素原子が、所謂、Ｎ−酸化物まで酸化される形態の有効成分を含む。
【００８７】
“立体化学異性体”の用語は、有効成分が持てる全ての考えられる立体異性形態を定義する。特に、立体中心は、Ｒ−又はＳ−配置を有することが可能であり、１種以上の二重結合を含有する有効成分は、Ｅ−又はＺ−配置を有することが可能である。
【００８８】
本発明は、比較的高い融点を有する有効成分であって例えば１７０℃以上の融点を有する有効成分を組み入れる剤形の製造に特に適応される。この典型例には、メロキシカム及びテルミサルタンが挙げられる。
【００８９】
剤形のマトリックスは、薬学的に許容できる界面活性剤、流量調整剤、崩壊剤、増量剤及び潤滑剤から選ばれる１種以上の添加剤を含むことが可能である。
【００９０】
本明細書で使用される“薬学的に許容できる界面活性剤”の用語は、薬学的に許容できる非イオン界面活性剤を指す。界面活性剤を混合することは、水溶性の低い有効成分を含有するマトリックスには特に好ましい。界面活性剤によって、剤形から放出される有効成分を即座に乳化させることが可能であり、それによって胃腸管の水性流体中での有効成分の沈殿防止が可能となる。
【００９１】
好ましい界面活性剤は、次から選ばれる：
【００９２】
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル又はポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；
【００９３】
ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばPEG-200モノラウレート、PEG-200ジラウレート、PEG-300ジラウレート、PEG-400ジラウレート、PEG-300ジステアレート又はPEG-300ジオレエート；
【００９４】
アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばプロピレングリコールモノラウレート（ラウログリコール（Lauroglycol）（登録商標））；
【００９５】
スクロース脂肪酸エステル、例えばスクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート又はスクロースジラウレート；
【００９６】
ソルビタンモノラウレート（スパン（Span）（登録商標）20）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）のようなソルビタン脂肪酸モノエステル、又はソルビタンステアレート；
【００９７】
ポリオキシエチレンひまし油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート又はポリオキシル３５ひまし油（クレモフォール（Cremophor）（登録商標）EL；BASF社）又はポリエチレングリコール４０水素化ひまし油（Cremophor（登録商標）RH40）又はポリエチレングリコール６０水素化ひまし油（Cremophor（登録商標）RH60）のようなポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート；或いは、
【００９８】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体としても知られているエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体、又は、ポロクサマー（Poloxamer）（登録商標）124、Poloxamer（登録商標）188、Poloxamer（登録商標）237、Poloxamer（登録商標）388、又はPoloxamer（登録商標）407（BASF  ワイアンドット（Wyandotte）社）のようなポリオキシエチレンポリプロピレングリコール；或いは
【００９９】
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（トゥイーン（Tween）（登録商標）80）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Tween（登録商標）40）、又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、或いは1種以上のそれらの混合物。
【０１００】
本発明の剤形は、流量調整剤、潤滑剤、増量剤（充填剤）及び崩壊剤のような少なくとも１種の添加剤を含有可能である。
【０１０１】
本発明による固形剤形を製造するには種々の方法を利用できる。これらの方法は、通常、有効成分溶液を得るために、充分な量の式（Ｉ）の化合物中で有効成分の溶液を形成することを含む。好ましい実施態様では、予備生成した有効成分溶液（任意成分の一部又は全部を含有してもよい）を、マトリックス形成剤と組み合わせたのち、この混合物を加熱し、溶融物を得る。これとは別に、例えば結晶状態のような固形状態の有効成分と、充分な量の式（Ｉ）の化合物と、マトリックス形成剤と任意の成分とを組み合わせたのち、得られた混合物を加熱し、均質な溶融物を得ることにより、有効成分溶液はその場で生成される。混合し加熱する過程で有効成分は式（Ｉ）の化合物の中に溶解されるようになると考えられる；従って、式（Ｉ）の化合物が存在することにより、マトリックス形成剤によって供給されるマトリックス中での有効成分の均一な分布が促進される。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、大気温度で液体であるか、或いは穏かに加熱すると液体となる。予備生成された有効成分溶液を調製するために、通常、攪拌しながら有効成分を式（Ｉ）の液体化合物と接触させる。必要ならば、有効成分の溶解を促進させる、即ち溶解度を高めるためにこの溶液を加熱してもよい。適切な温度は、約２０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃の範囲内である；これより高い温度は、通常、勧められない。一般に、この溶液の有効成分含有量は、この溶液が飽和される値より低い。しかしながら、有効成分溶液は、飽和、或いは過飽和さえしていてもよい。即ち、有効成分溶液は、懸濁していてもよいし、又は未溶解の有効成分を含有していてもよい。
【０１０３】
本発明による剤形は、次の事項を含む方法によって得られるのが好ましい：
ａ）充分な量の式（Ｉ）の化合物の中に有効成分を溶解し、有効成分溶液を得ること；
ｂ）マトリックス形成剤を含む粉末組成物を供給すること；
ｃ）前記有効成分溶液を前記粉末組成物の中に混練し、均質な粒質物を得ること；
ｄ）前記均質な粒質物を高温に加熱し、溶融物を得ること；及び
ｅ）前記溶融物を凝固させ、固形分散生成物を得ること。
【０１０４】
或いはまた、本発明による剤形は、次の事項を含む方法によって得られる：
ａ）マトリックス形成剤を高温に加熱し、マトリックス形成剤溶融物を得ること；
ｂ）充分な量の式（Ｉ）の化合物の中に有効成分を溶解し、有効成分溶液を得ること；
ｃ）前記有効成分溶液を前記マトリックス形成溶融物に加えること；及び
ｄ）前記溶融物を凝固させ、固形分散生成物を得ること。
【０１０５】
明らかに、第１有効成分（又は第１有効成分組み合わせ物）を、粉末マトリックス形成剤組成物の中に混練して加熱したのち、第２有効成分（又は第２有効成分組み合わせ物）の溶液を加えることにより２種以上の有効成分を組み入れることも可能である。
【０１０６】
“溶融”は、或る成分が、均質に他の成分の一部に組み込まれることができる液体状態又はゴム状態への転移を意味する。溶融には、通常、薬学的に許容できる重合体のようなマトリックス形成剤の軟化点を超える加熱が含まれる。溶融物の調製は、種々の方法で行なうことができる。
【０１０７】
通常、溶融温度は、７０〜２５０℃、好ましくは８０〜１８０℃、最も好ましくは１００〜１４０℃の範囲内である。
【０１０８】
有効成分は、適切な量の式（Ｉ）の化合物中で溶液として使用される。この溶液は、マトリックス形成剤の溶融の前か後のいずれかでマトリックス形成剤と混合され、この形成剤の中に入れられる。通常、有効成分溶液を効率良く分散させるために溶融物は均質化される。
【０１０９】
種々の添加剤、例えばコロイダルシリカのような流動調整剤、潤滑剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、酸化防止剤のような安定剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤又は微生物攻撃に対する安定剤を溶融物に含ませてもよい。
【０１１０】
溶融及び／又は混合は、この目的にために通常使用されている装置で行なわれる。特に好適なのは、押出機又は練合機である。好適な押出機には、単軸押出機、噛み合いスクリュー押出機、又は他に多軸押出機、好ましくは二軸スクリュー押出機が挙げられ、この二軸スクリュー押出機は、共回転又は逆回転ができ、任意に混練ディスクが取り付けられる。作業温度は、押出機の種類、又は使用される押出機の内部構造の種類によっても決められると思われる。押出機内の諸成分を溶融、混合及び溶解するのに必要なエネルギーの一部は、加熱要素によって供給できる。しかしながら、押出機内の材料の摩擦及びせん断でもこの混合物に十分なエネルギーを供給することが可能であり、これによって諸成分の均質な溶融物の形成が助長される。
【０１１１】
溶融物は、ペースト状から粘稠状までの範囲にわたっている。溶融物を凝固させるまでは、溶融物は殆どあらゆる任意の形状に成形可能である。押出物の成形は、２個の逆転ロール表面にある相互に合致する凹部付きのカレンダーロールによって行なわれるのが便利である。異なる形状の凹部付きのロールを使用することにより、多種多様の錠剤形状を得ることができる。更に、押出物は、凝固の前（ホットカット）、あるいは後（コールドカット）のいずれにおいても、ペレットに切断できる。
【０１１２】
好ましい実施態様では、フィルムを得るために溶融物がスロットダイから押出される。こうして得られるフィルムは、任意に一軸又は二軸方向に延伸される。このフィルムは所望の寸法に裁断できる。
【０１１３】
任意に、その結果生じた固形分散生成物を微粉砕又は粉砕して顆粒にされる。次いで、この顆粒を圧密してもよい。圧密は、例えば錠剤のような空隙率の低い圧密物を得るために、顆粒を含む粉末物質を高圧下で高密度にする方法を意味する。粉末物質の圧縮は、通常、錠剤成形機、更に詳しくは２個の可動パンチの間のスチール製ダイで行なわれる。
【０１１４】
好ましくは、流量調整剤、崩壊剤、増量剤（充填剤）及び潤滑剤から選ばれる少なくとも１種の添加剤が、顆粒の圧密の際に使用される。崩壊剤は、胃の中で圧密物の迅速な崩壊を促進し、放出される顆粒を、別の顆粒から分離させたままにする。好適な崩壊剤は、架橋型ポリビニルピロリドン及び架橋型ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような架橋型重合体である。好適な増量剤（“充填剤”とも言われる）は、ラクトース、水素リン酸カルシウム、微結晶性セルロース（アビセル“Avicel”（登録商標））、ケイ酸塩、特に二酸化ケイ素、タルク、ジャガイモ、コーンスターチ、及びイソマルトから選ばれる。
【０１１５】
好適な流量調整剤は、高度に分散したシリカ（エアロジル（Aerosil）（登録商標））、及び動物若しくは植物の脂又はワックスから選ばれる。
【０１１６】
潤滑剤は、顆粒の圧密の際に使用されるのが好ましい。好適な潤滑剤は、ポリエチレングリコール（例えば、１０００〜６０００のＭｗを有する）、ステアリン酸のマグネシウム塩及びカルシウム塩、ステアリルフマル酸ナトリウム等から選ばれる。
【０１１７】
その他の種々の添加剤、例えばアゾ染料のような染料、有機顔料、又は酸化鉄若しくは二酸化チタンのような無機顔料、天然物の染料；酸化防止剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤、及び微生物攻撃に対する安定剤のような安定剤を使用してもよい。
【０１１８】
本発明による剤形は、数層から成る剤形、例えばラミネート錠剤又は多層錠剤、として供給されてもよい。これらの剤形は、開放型でも密閉型でもできる。“密閉型剤形”は、１個の層が少なくとも１個の別の層によって完全に包囲されている剤形である。互いに相溶しない２個の有効成分を加工できること、及び有効成分（類）の放出特性を制御できることが、多層剤形の長所である。例えば、或る有効成分を外側層の１個の層に封入することにより初期投与量を、そして前記有効成分を内側層（類）に封入することにより維持投与量を供給できる。多層錠剤タイプは、２層以上の顆粒を圧縮することにより作製可能である。これとは別に、多層剤形は、“共押出”として知られている方法により作製可能である。本質的に、この方法には、前述のように、少なくとも２個の異なる溶融組成物の調製、及びこれらの溶融組成物を接合共押出ダイの中に通すことが含まれる。共押出ダイの形状は、必要とされる薬物形態によって決まる。例えば、スロットダイと呼ばれる平坦なダイギャップ持つダイ、及び環状スリットを持つダイが好適である。
【０１１９】
前記の剤形が、哺乳動物によって摂取され易くするために、剤形に適切な形状を付与することが有用である。従って、気楽に飲み込める大きな錠剤は、形状的には丸形よりも細長形が好ましい。
【０１２０】
錠剤に付いている被膜（フィルムコート）によって、錠剤を更に容易に飲み込めるようになる。また、被膜によって、味が良くなり、見映えも良くなる。必要ならば、被膜は腸浴膜でもよい。被膜には、通常、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びアクリレート若しくはメタクリレート共重合体のような高分子フィルム形成材料が挙げられる。被膜には、フィルム形成重合体の他に、更に、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、界面活性剤、例えばTween（登録商標）タイプ、及び任意で顔料、例えば二酸化チタン又は酸化鉄、も含むことが可能である。また、被膜は、粘着防止剤としてタルクも含んでよい。被膜は、剤形の約５重量％未満を占めるのが普通である。
【実施例】
【０１２１】
以下の実施例は、本発明を更に説明するものであって、これに限定されるものではない。実施例１〜８では、固形分散生成物の中の化合物の分布を可視化するために、そのモデル化合物として染料（スーダンレッド（Sudan Red）III）を使用した。生物学的有効成分が本質的に類似の方法で作用し得ることが判るであろう。
【０１２２】
実施例１
スーダンレッド（Sudan Red）IIIを、０．５重量％の濃度で１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタンに溶解させた。その結果得られた深紅色溶液５重量部を、コリドン（Kollidon）VA 64（Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニルの６０：４０の共重合体）９５重量部と混練した。この混合物を実験室規模の高せん断ミキサーで粒状にした。こうして得られた粒質物を共回転式二軸押出機に供給したのち、１３０℃の温度で押出した。この押出物を凝固すると、均質の鮮やかな赤色の、脆い非粘着性物質となった。DSCにより測定したこの押出物のガラス転移温度は８６℃であった。
【０１２３】
実施例２
スーダンレッド溶液１０重量部及びKollidonVA 64  ９０重量部を使用した以外は、実施例１を繰り返した。この例でも、均質の鮮やかな赤色の、脆い非粘着性物質を得た。DSCにより測定したこの押出物のガラス転移温度は７６℃であった。
【０１２４】
実施例３
スーダンレッド溶液１５重量部及びKollidonVA 64  ８５重量部を使用した以外は、実施例１を繰り返した。この例でも、均質の鮮やかな赤色の、脆い非粘着性物質を得た。DSCにより測定したこの押出物のガラス転移温度は５８℃であった。
【０１２５】
実施例４
スーダンレッド溶液２０重量部及びKollidonVA 64  ８０重量部を使用した以外は、実施例１を繰り返した。この例でも、均質の鮮やかな赤色の、脆い非粘着性物質を得た。DSCにより測定したこの押出物のガラス転移温度は４９℃であった。
【０１２６】
実施例５
スーダンレッド溶液３０重量部及びKollidonVA 64  ７０重量部を使用した以外は、実施例１を繰り返した。１１０℃の温度で溶融押出を行なった。均質の鮮やかな赤色の、脆くてやや粘着性物質を得た。DSCにより測定したこの押出物のガラス転移温度は２４℃であった。
【０１２７】
実施例６
スーダンレッドIIIを、０．５重量％の濃度で１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタンに溶解させた。その結果得られた深紅色溶液２０重量部を、Kollidon２５（Ｎ−ビニルピロリドン単独重合体）８０重量部と混練した。この混合物を実験室規模の高せん断ミキサーで粒状にした。こうして得られた粒質物を共回転式二軸押出機に供給したのち、１１０℃の温度で押出した。この押出物を凝固すると、均質の鮮やかな赤色の、脆い非粘着性物質となった。DSCにより測定したこの押出物のガラス転移温度は７４℃であった。
【０１２８】
実施例７
スーダンレッドIIIを、０．５重量％の濃度で１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタンに溶解させた。その結果得られた深紅色溶液１０重量部を、クルセル（Klucel）EF（ヒドロキシプロピルセルロース）９０重量部と混練した。この混合物を実験室規模の高せん断ミキサーで粒状にした。こうして得られた粒質物を共回転式二軸押出機に供給したのち、１１０℃の温度で押出した。この押出物を凝固すると、均質の鮮やかな赤色の、弾性の非粘着性物質となった。DSCにより測定したこの押出物のガラス転移温度は１℃であった。
【０１２９】
実施例８
スーダンレッド溶液２０重量部及びKlucel EF  ８０重量部を使用した以外は、実施例７を繰り返した。１００℃の温度で溶融押出を行なった。均質の鮮やかな赤色の、弾性のやや粘着性物質を得た。DSCにより測定したこの押出物のガラス転移温度は−１０℃であった。
【０１３０】
実施例９
穏かに加熱しながら、トラマドール（tramadol）塩酸塩（２．５ｇ）を１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタン（７．５ｇ）に溶解させた。その結果得られた溶液５ｇを、実験用微粉砕機（イカ（IKA）ブレード付き微粉砕機）の中でKollidonVA 64  ２５ｇと混合して均質一な粒質物を得た。この粒質物の組成は：トラマドール塩酸塩 ４．２重量％、１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタン １２．５重量％及びKollidonVA 64  ８３．３重量％であった。
【０１３１】
この粒質物を実験用二軸押出機に供給したのち１２０℃の温度で押出した。DSCにより、透明な凝固押出物の中に結晶性トラマドール塩酸塩を検出できなかったので、トラマドール塩酸塩は非結晶状態でのみ存在することが判った。
【０１３２】
実施例１０
実施例９を繰り返した。しかしながら、トラマドール塩酸塩、１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタン、及びKollidonVA 64を混合し、同様に粒質物とした、即ち、予め１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）−ブタンの中に有効成分を溶解させなかった。DSCにより、透明な凝固押出物の中に結晶性トラマドール塩酸塩を検出できなかったので、トラマドール塩酸塩は非結晶状態でのみ存在することが判った。
【０１３３】
実施例１１（比較例）
トラマドール塩酸塩４．２重量％とKollidonVA 64  ９５．８重量％との均質な粉末混合物を、実施例９及び１０で使用した二軸押出機に供給した。１２０℃では、極めて大きいトルクのために押出できなかった。溶融物を調製できなかった。
【０１３４】
実施例１２（比較例）
トラマドール塩酸塩４．２重量％とKollidonVA 64  ９５．８重量％との均質な粉末混合物を、実施例９及び１０で使用した二軸押出機に供給した。押出を１２５℃で行なった。濁った溶融物を得た（実施例９及び１０で得た透明な溶融物とは対照的）。この溶融物の濁り度から、溶融物は未溶解の粒子又は凝集物を依然として含有していることが判った。
【０１３５】
実施例１３（比較例）
トラマドール塩酸塩４．２重量％とKollidonVA 64  ９５．８重量％との均質な粉末混合物を、実施例９及び１０で使用した二軸押出機に供給した。押出を１４０℃で行なった。濁った溶融物を得た。この溶融物の濁り度から、溶融物は未溶解の粒子又は凝集物を依然として含有していることが判った。
【国際調査報告】
2009500301.tif 000004
2009500301.tif 000005
2009500301.tif 000006