(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアリールオキシエチルアミン化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。可変要素は、特許請求の範囲および説明で示した意味を有する。本発明は、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物の製造における式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。2009533397.tif 000103
2009533397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉのアリールオキシエチルアミン化合物
【化１】
2009533397.tif 000101
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、ならびにＡｒは１もしくは２個の基Ｒｂを有することもでき；
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イルオキシおよび３−７員複素環基からなる群から選択され；最後に言及した６個の基におけるフェニル基、ピリジル基および複素環基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒａａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルから選択され；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；あるいは
フェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している基Ｒａおよび１個の基Ｒｂが存在する場合には、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、前記環は前記フェニル環に縮合しており、ならびに未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチルまたはフッ素化Ｃ３−Ｃ４−アルケニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ１ａが一体で（ＣＲ６Ｒ７）ｒとなっており、ｒは３、４または５であり；
Ｒ２およびＲ２ａは互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、Ｒ２ａおよびＲ２が一体となって環員（ＣＲ６Ｒ７）ｍを形成していても良く、ｍは２、３、４または５であり；あるいは
Ｒ１ａとＲ２ａが一体で（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、ｎは２、３または４であり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、およびそれらの個々の存在時に独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、およびそれらの個々の存在時に独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ８ａは互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、またはＲ８ａおよびＲ８が一体となって環員（ＣＲ６Ｒ７）ｑを形成していても良く、ｑは２、３、４または５であり；あるいは
Ｒ１ａおよびＲ８ａが一体で（ＣＲ６Ｒ７）ｓであり、ｎは２または３であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。］
およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２】
Ａｒがフェニルまたは環員としての１個の窒素原子および環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員のＣ−結合ヘテロ芳香族基であり、Ａｒが、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後に言及した４個の基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員のＣ−結合ヘテロ芳香族基（最後に言及した２個の基はハロゲンおよび基Ｒａａから選択される１、２、３もしくは４個の基を有していても良く、ＲａａはＣ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＮＲ４Ｒ５から選択される。）からなる群から選択される１個の基Ｒａを有しており；ならびにＡｒが、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有していても良く；ならびにＲ４、Ｒ５が互いに独立に、およびそれぞれの個々の存在時に独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａ
【化２】
2009533397.tif 000102
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって環員（ＣＨ２）ｋを形成しており、ここで、水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、ならびに一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルであり、およびｋは２、３、４、５または６である。］
を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
基Ｒａ′が１、２、３もしくは４個のフッ素原子を有する請求項３から５のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが未置換であるか、（ＣＨ２）ｖＣＦ３、（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２およびＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ｖが０、１、２もしくは３である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが未置換であるか、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有し、および環員として１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有していても良い５員もしくは６員のヘテロ芳香族基から選択される１個の基Ｒａを有し、ならびに前記５員もしくは６員のヘテロ芳香族基が、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、［１，３，４］−チアジアゾリル、［１，２，４］−トリアゾリル、［１，２，３］−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有し、前記ヘテロ芳香族基が未置換であるか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１から３個の置換基を有していても良い請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルである請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
フェニル環の４位に１個の基Ｒａを有する請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣＨである請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が水素、メトキシまたはメチルである請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が窒素環原子の１位および−ＮＲ３−ＳＯ２−Ａｒ基の３位に対して２位に位置している請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＨ、メチル、ｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２−Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａが水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａが水素である請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が水素である請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８ａが水素である請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８が水素である請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ａおよびＲ１ａが一体となって、アルキレン基（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎが２、３または４である請求項１から１５および１８から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８ａおよびＲ１ａが一体となって、アルキレン基（ＣＨ２）ｓを形成しており、ｓが２または３である請求項１から１５、１７、１８または２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ１ａが一体となって、アルキレン基（ＣＨ２）ｒを形成しており、ｒが３、４または５である請求項１から１４および１７から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ８およびＲ８ａがそれぞれＨであり、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ９がメトキシであり、ならびにＡｒが請求項１から１１のいずれかで定義の通りである請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ８およびＲ８ａがＨであり、Ｒ１がプロピルであり、Ｒ９がメチルであり、ならびにＡｒが請求項１から１１のいずれかで定義の通りである請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも１種類の請求項１から２５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２７】
有効量の少なくとも１種類の請求項１から２５のうちのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を、処置を必要とする対象者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項２８】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１から２５のうちのいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項３０】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアリールオキシエチルアミン化合物に関するものである。その化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【発明の開示】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づくものである。驚くべきことに、この目的は下記式Ｉのアリールオキシエチルアミン化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
【０００６】
【化３】
2009533397.tif 000003
式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の基Ｒｂを有することもでき；
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イルオキシおよび３−７員複素環基からなる群から選択され；最後に言及した６個の基におけるフェニル基、ピリジル基および複素環基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒａａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルから選択され；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；あるいは
フェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している基Ｒａおよび１個の基Ｒｂが存在する場合には、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、その環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチルまたはフッ素化Ｃ３−Ｃ４−アルケニルであり；あるいは
Ｒ１およびＲ１ａが一体で（ＣＲ６Ｒ７）ｒとなっており、ｒは３、４または５であり；
Ｒ２およびＲ２ａは互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、Ｒ２ａおよびＲ２が一体となって環員（ＣＲ６Ｒ７）ｍを形成していても良く、ｍは２、３、４または５であり；あるいは
Ｒ１ａとＲ２ａが一体で（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、ｎは２、３または４であり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、およびそれらの個々の存在時に独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、およびそれらの個々の存在時に独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
Ｒ８、Ｒ８ａは互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、またはＲ８ａおよびＲ８が一体となって環員（ＣＲ６Ｒ７）ｑを形成していても良く、ｑは２、３、４または５であり；あるいは
Ｒ１ａおよびＲ８ａが一体で（ＣＲ６Ｒ７）ｓであり、ｎは２または３であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００７】
従って本発明は、一般式Ｉのアリールオキシエチルアミン化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【０００８】
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉのアリールオキシエチルアミン化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【０００９】
本発明はさらに、処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉのアリールオキシエチルアミン化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
【００１０】
（発明の詳細な記述）
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１１】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１２】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１３】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ−Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００１４】
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ４アルキル（同様に、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルなどでも）は、１−４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６アルキル（同様に、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１−Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００１７】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキル（同様にフッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１−６個、特には１−４個の炭素原子、より好ましくは１−３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であって、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００１８】
分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３−６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（同様に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシなどでも）は、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１−６個、特には１−４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００２０】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ（同様に、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルなどでも）は、１−６個、特には１−４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であって、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２１】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどの３−６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基である。シクロアルキル基は未置換であるか、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルのように、シクロアルキル基の１位に１個アルキル基が位置している。
【００２２】
フッ素化Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどのように３−６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基であって、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２３】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルは、上記のように３−６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基を持ったメチルである。
【００２４】
フッ素化Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチルは、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている３−６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基を有するメチルである。
【００２５】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ３−Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００２６】
フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどのように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基である。
【００２７】
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１−６個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２８】
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１−６個、好ましくは２−４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２９】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１−４個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−メチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、１−メチル−１−エトキシエチルなどがある。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１−４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としてはメトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどがある。
【００３１】
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバリルなどがある。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としてはアセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどがある。
【００３３】
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシなどがある。
【００３４】
Ｃ１−Ｃ６アルキルチオは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３５】
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３７】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、１，１−ジフルオロエチルカルボニル、２，２−ジフルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニル、２−フルオロプロピルカルボニル、３−フルオロプロピルカルボニル、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニル、２−フルオロブチルカルボニル、３−フルオロブチルカルボニル、４−フルオロブチルカルボニル、１，１−ジフルオロブチルカルボニル、２，２−ジフルオロブチルカルボニル、３，３−ジフルオロブチルカルボニル、４，４−ジフルオロブチルカルボニル、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルなどがある。
【００３８】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としては、フルオロアセトアミド、ジフルオロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、２−フルオロエチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル−カルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、２−フルオロプロピルカルボニルアミノ、３−フルオロプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル−アミノ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル−アミノ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−カルボニルアミノ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロブチル−カルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニルアミノ、２−フルオロブチルカルボニルアミノ、３−フルオロブチルカルボニルアミノ、４−フルオロブチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、４，４−ジフルオロブチル−カルボニルアミノ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルアミノなどがある。
【００３９】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、２−フルオロエチルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロピル−カルボニルオキシ、２−フルオロプロピルカルボニルオキシ、３−フルオロプロピルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロプロピル−カルボニルオキシ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニルオキシ、１−（ジフルオロ−メチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロブチル−カルボニルオキシ、２−フルオロブチルカルボニルオキシ、３−フルオロブチルカルボニルオキシ、４−フルオロブチル−カルボニルオキシ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルオキシなどがある。
【００４０】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルチオは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロエチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロエチルチオ、２−フルオロエチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルチオ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、１，１−ジフルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、３，３−ジフルオロプロピルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルチオ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロブチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロブチルチオ、２−フルオロブチルチオ、３−フルオロブチルチオ、４−フルオロブチルチオ、１，１−ジフルオロブチルチオ、２，２−ジフルオロブチルチオ、３，３−ジフルオロブチルチオ、４，４−ジフルオロブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオなどがある。
【００４１】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としては、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、１，１−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、２−フルオロプロピルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、１，１−ジフルオロプロピルスルフィニル、２，２−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルフィニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルフィニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルフィニル、２−フルオロブチルスルフィニル、３−フルオロブチルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、１，１−ジフルオロブチルスルフィニル、２，２−ジフルオロブチルスルフィニル、３，３−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルフィニルなどがある。
【００４２】
フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１−６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、１，１−ジフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、１，１−ジフルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルホニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルホニル、２−フルオロブチルスルホニル、３−フルオロブチルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、１，１−ジフルオロブチルスルホニル、２，２−ジフルオロブチルスルホニル、３，３−ジフルオロブチルスルホニル、４，４−ジフルオロブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニルなどがある。
【００４３】
３−７員複素環基には、３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基などがある。複素環基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合することができる。好ましい複素環基は、原子環員としての１個の窒素原子および適宜に環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましい複素環基には、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子、および適宜に環員としての１、２または３個の別の窒素原子を含む。
【００４４】
３−７員飽和複素環基の例には、１−または２−アジリジニル、１−、２−または３−アゼチジニル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−または３−モルホリニル、１−、２−または３−チオモルホリニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１−、２−または４−オキサゾリジニル、１−、３−または４−イソオキサゾリジニル、２−オキシラニル、２−または３−オキセタニル、２−または３−オキソラニル、２−、３−または４−オキサニル、１，３−ジオキソラン−２−または４−イルなどがあり、それらは未置換であることができるか、または１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４５】
不飽和非芳香族複素環基は、５、６または７個の環形成原子を有し、芳香族ｐ−電子系を形成しない１個もしくは２個の二重結合を有する複素環基である。例としては、２，３−ジヒドロピロリル、３，４−ジヒドロピロリル、２，３−ジヒドロフラニル、３，４−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、３，４−ジヒドロチオフェニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロピリジニル、３，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジニルなどがある。
【００４６】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ヘテロ芳香族環状基であって、その環状基が環を形成する５もしくは６個の原子（環員）を有し、１、２、３もしくは４個の環員原子がＯ、ＳおよびＮから選択され、他の環員原子が炭素原子であるものである。より正確には、ヘテロ芳香族基は、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および適宜に環員としての１、２もしくは３個の別のＮ原子を含む。そのヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合していることができる。好ましいヘテロ芳香族基は、環員原子としての１個の窒素原子および適宜に環員としてとしての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する。当然のことながら、前記さらなるヘテロ原子環員のうちの１個のみがＯまたはＳであることができ、５員ヘテロ芳香族基のみが環員としてＯまたはＳを含むことができる。同様に好ましいヘテロ芳香族基は、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および適宜に環員としての１、２もしくは３個の別の窒素原子を有する。５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルなどがあり、それらは未置換であることができるか、上記の基Ｒａのうちの１個および適宜に上記の基Ｒｂのうちの１個もしくは２個を有することができる。
【００４７】
当業者には、基Ｒ９が式Ｉ中のピリジン部分もしくはピリミジン部分のいずれかの炭素原子に結合していることで、水素原子に置換していても良いことは明らかであろう。好ましくはＲ９は、窒素環原子の１位およびＮＲ３−ＳＯ２−Ａｒ基の３位に関して２位で結合している。
【００４８】
好ましくは、Ａｒは、フェニルまたは環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族の５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。これらのヘテロ芳香族基のうち、環員として１、２もしくは３個の窒素原子を有してそれ以上のヘテロ原子を持たないもの、または環員として１もしくは２個の窒素原子およびＯおよびＳから選択される１個の原子を有するものが好ましい。しかしながら、チエニルおよびフリルが同様に好ましい。特に好ましいヘテロ芳香族基Ａｒは、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、特には２−チエニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニルおよび２−ピリジニルであり、それらは未置換であることができるか、上記の基Ｒａのうちの１個および適宜に上記の基Ｒｂのうちの１個もしくは２個を有することができる。より好ましくは、Ａｒは、上記の基Ｒａのうちの１個および適宜に上記の基Ｒｂのうちの１個もしくは２個を有するフェニルである。
【００４９】
好ましくは芳香族基Ａｒは、上記の１個の基Ｒａおよび適宜に１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有するものであり、Ｒｂは特には、メチル、フッ素化メチル、ハロゲンから、より好ましくはフッ素または塩素から選択される。
【００５０】
上記５員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、３位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５１】
フェニルおよび上記６員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、４位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５２】
本発明の非常に好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル環の４位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有するフェニルである。
【００５３】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の５位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−ピリミジニルである。
【００５４】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の２位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する５−ピリミジニルである。
【００５５】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、チオフェン環の３位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−チエニルである。
【００５６】
好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、それはＣ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、最後の２個の言及した基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＮＲ４Ｒ５から選択される１、２、３または４個の基を有することができ；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができる。この実施形態では、Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される。好ましくは、基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素とは異なる。基Ｒ４またはＲ５のうちの他方は、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシであることもできる。
【００５７】
非常に好ましい実施形態において、基Ａｒは好ましくは１個の基Ｒａを有し、それは下記式Ｒａ′を有する。
【００５８】
【化４】
2009533397.tif 000004
式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｋを形成しており、ここで、水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルであり、ｋは２、３、４、５または６であり；
特に、Ｒａ１またはＲａ２は互いに独立にＣ１−Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、ＹがＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であっても良く、または
Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｋを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていても良く、ｋは２、３または４であり、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２である。
【００５９】
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａ′の基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。
【００６０】
好ましい基Ｒａ′の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルなどがある。
【００６１】
Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方がＣ１−Ｃ２−アルコキシであり、Ｒａ１またはＲａ２のうちの他方がＨ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にはメチル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される基Ｒａ′も好ましい。例としてはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メトキシアミノおよびＮ−エトキシアミノなどがある。
【００６２】
式Ｒａ′の好ましい基には、Ｙが窒素であり、Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｔを形成しており、その式において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはオキソによって置き換わっていても良く、ｔが２、３、４または５であるものも含まれる。例としては、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルなどがある。
【００６３】
同様に、好ましいものは、Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｕを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、１個のＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっており、Ｒｃが水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルであり、ｕが２、３、４、５または６である基Ｒａ′である。式Ｒａ′の好ましい基の例には、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イルおよび（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イルなどもある。
【００６４】
式Ｒａ′の基の中で、１、２、３または４個、特には１、２または３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、それは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、それはさらに環員として１、２または３個の窒素原子を有することができ、前記５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基を有することができる。これらの基Ｒａの中では、好ましいものは、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、ピラジニル、３−もしくは４−ピリダジニル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、１−、３−もしくは５−［１，２，４］−トリアゾリル、１−、４−もしくは５−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、４−もしくは５−［１，２，３］−トリアゾリル、１−もしくは５−（１Ｈ）−テトラゾリル、２−もしくは５−（２Ｈ）−テトラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、４−もしくは５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、３−もしくは４−［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−もしくは５−［１，２，４］−オキサジアゾリル、２−もしくは５−［１，３，４］−オキサジゾリル、４−もしくは５−［１，２，３］−チアジアゾリル、３−もしくは４−［１，２，５］−チアジアゾリル、３−もしくは５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは２−または５−［１，３，４］−チアジアゾリルから、特には２−もしくは３−フラニル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−もしくは５−［１，３，４］−チアジアゾリル、１−、３−もしくは５−［１，２，４］−トリアゾリル、１−、４−もしくは５−［１，２，３］−トリアゾリル、１−もしくは５−（１Ｈ）−テトラゾリルおよび２−もしくは５−（２Ｈ）−テトラゾリルから、具体的には１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリルから、特には１−ピラゾリル２−、４−もしくは５−オキサゾリル、特には４−もしくは５−オキサゾリルから選択される基である。前記ヘテロ芳香族基は未置換であるか、上記で示した１−３個の置換基を有することができる。ヘテロ芳香族Ｒａ上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは、（ＣＨ２）ｖＣＦ３、（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆからなる群から選択され、ｖが０、１、２もしくは３である１個の基Ｒａを有する。この実施形態においてＡｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個または２個の別の基Ｒｂを有することもできる。好ましくはＡｒは、別の基Ｒｂを持たない。この実施形態ではＡｒは、好ましくはフェニルであり、それは（ＣＨ２）ｖＣＦ３、（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ｖは０、１、２もしくは３である。この実施形態では、Ａｒは好ましくはフェニルであり、それはＳＯ２基に関して４位にＲａを有する。
【００６７】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イルオキシおよび５員もしくは６員Ｎ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、その最後の６個の言及した基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。
【００６８】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、１個の基Ｒａおよび少なくとも１個の基Ｒｂを有するフェニルであり、Ｒａおよび１個の基Ｒｂはフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合し、フェニル環に縮合し未置換であるか上記の１、２または３個の基を有することができる５員もしくは６員の複素環または炭素環を形成している。飽和または不飽和５員もしくは６員炭素環または複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記の基を有することができる。フェニル環に縮合した飽和または不飽和の５員もしくは６員炭素環または複素環において好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００６９】
具体的には、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特には（ＣＨ２）ｖＣＦ３、（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２および（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にはＯ（ＣＨ２）ｖＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２およびＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆから選択される。
【００７０】
あるいは、Ｒａは具体的には、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族基から選択され、それはさらに環員として１、２または３個の窒素原子を有していても良く、その５員もしくは６員のヘテロ芳香族基は上記のように置換されていても良い。好ましい５員もしくは６員のヘテロ芳香族基Ｒａおよびそれらの好ましい置換基は上記の通りである。
【００７１】
より具体的にはＡｒは、好ましくはスルホニル基の１位に関して４位に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特には（ＣＨ２）ｖＣＦ３、（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２および（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にはＯ（ＣＨ２）ｖＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｖＣＨＦ２およびＯ（ＣＨ２）ｖＣＨ２Ｆおよび上記の５員もしくは６員のヘテロ芳香族基から選択される１個の基Ｒａを有するフェニルである。
【００７２】
基Ｒ１は、好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、特にはＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、より好ましくはＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２−Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル（アリル）、具体的にはＨ、メチルまたはｎ−プロピル、特にはｎ−プロピルである。
【００７３】
本発明のある好ましい実施形態は、Ｒ１ａが水素である化合物に関するものである。これらの化合物において、Ｒ１は上記の意味を有し、好ましくは水素とは異なる。特には、Ｒ１はｎ−プロピルである。この実施形態においてＲ２ａは好ましくは水素であり、Ｒ２は好ましくは水素、メチルまたはフッ素化メチルである。特には、Ｒ２ａおよびＲ２の両方が水素であるか、Ｒ２ａおよびＲ２のうちの一方が水素で、他方がメチルである。この実施形態においてＲ８ａおよびＲ８の両方が、好ましくは水素である。
【００７４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１ａは水素とは異なり、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、より好ましくはメチル、ｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２−Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル、特にはｎ−プロピルである。これらの化合物において、Ｒ１は上記の意味を有する。特にはＲ１は、Ｈ、メチルまたはｎ−プロピルである。この実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａは同じ意味を有しており、特には両方がメチルまたは両方がｎ−プロピルである。この実施形態においてＲ２ａは好ましくは水素であり、Ｒ２は好ましくは水素、メチルまたはフッ素化メチルである。特には、Ｒ２ａおよびＲ２の両方が水素であるか、基Ｒ２ａおよびＲ２のうちの一方が水素であり、他方がメチルである。この実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８の両方が好ましくは水素である。
【００７５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ１ａが一体で（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、ｎは２、３または４、具体的には３である。Ｒ６およびＲ７は好ましくはＨである。Ｒ２は好ましくは水素である。これらの化合物において、Ｒ１は上記の意味を有する。特にはＲ１は、Ｈ、ｎ−プロピル、１−プロペン−３−イルである。この実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８の両方が好ましくは水素である。
【００７６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ１ａが一体で（ＣＲ６Ｒ７）ｓであり、ｓは２または３、具体的には２である。Ｒ６およびＲ７は好ましくはＨである。Ｒ２およびＲ２ａは好ましくはＨである。Ｒ８は好ましくは水素である。これらの化合物において、Ｒ１は上記の意味を有する。特には、Ｒ１はＨ、ｎ−プロピル、１−プロペン−３−イル、具体的にはＨまたはｎ−プロピルである。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａが一体で（ＣＲ６Ｒ７）ｒであり、ｒは３、４または５、具体的には４である。Ｒ６およびＲ７は好ましくはＨである。この実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２の両方ならびにＲ８ａおよびＲ８の両方が好ましくは水素である。
【００７８】
本発明のある好ましい実施形態は、ＸがＣＨである式Ｉの化合物に関するものである。
【００７９】
本発明の別の好ましい実施形態は、ＸがＮである式Ｉの化合物に関するものである。
【００８０】
好ましくは、Ｒ３はＨまたはメチルであり、より好ましくはＨである。
【００８１】
本発明のある好ましい実施形態は、Ｒ９がＣ１−Ｃ４−アルキル、特にはメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にはメトキシ、および水素から選択される式Ｉの化合物に関するものである。
【００８２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ９はピリジンおよびピリミジン部分の環窒素に隣接して結合しており、Ｒ９は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、特にはメトキシである。
【００８３】
別の好ましい実施形態においてＲ９は、それぞれピリジンおよびピリミジン部分の環窒素に隣接して結合しており、Ｒ９は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にはメチルである。
【００８４】
別の好ましい実施形態は、ＸがＣＨであり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ８およびＲ８ａがＨであり、Ｒ９がメトキシであり、ＲａおよびＡｒが上記で定義の通りである化合物に関するものである。
【００８５】
別の好ましい実施形態は、ＸがＮであり、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ８およびＲ８ａがＨであり、Ｒ９がメトキシであり、ＲａおよびＡｒが上記で定義の通りである化合物に関するものである。
【００８６】
ある好ましい実施形態において、Ａｒ（Ｒａとともに）は、下記の表Ｂに示した意味のうちのいずれかを有する。
【００８７】
本発明の好ましい実施形態は、下記式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、ＩｙおよびＩｚの化合物、ならびにそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。４個の異なる基を有する炭素原子に関しては、式Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、ＩｓおよびＩｔの化合物はＲ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーとして、さらにはラセミ混合物などのエナンチオマーの混合物として存在し得る。好ましい実施形態には、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、ＩｓおよびＩｔのＲ−およびＳ−エナンチオマーならびにそれらエナンチオマーの混合物などがある。
【００８８】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、ＩｓおよびＩｔの化合物において、Ｒ１、ＡｒおよびＲ１ａは上記で定義の通りであり、特に好ましいものはＲ１、ＡｒおよびＲ１ａが好ましい意味の一つを有する化合物である。
【００８９】
【化５】
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【００９０】
式Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、ＩｙおよびＩｚの化合物において、Ａｒは上記で定義の通りであり、特に好ましいものは、Ａｒが好ましい意味のいずれかを有する化合物である。
【００９１】
【化６】
2009533397.tif 000007
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【００９２】
一般式Ｉの好ましい化合物の例を、下記の表Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ａ−２０、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５およびＢ−６に挙げてある。
【００９３】
表Ａ−１：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つに示した意味を有する式Ｉａの化合物。
【００９４】
表Ａ−２：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｂの化合物。
【００９５】
表Ａ−３：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｃの化合物。
【００９６】
表Ａ−４：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｄの化合物。
【００９７】
表Ａ−５：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｅの化合物。
【００９８】
表Ａ−６：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｆの化合物。
【００９９】
表Ａ−７：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｇの化合物。
【０１００】
表Ａ−８：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｈの化合物。
【０１０１】
表Ａ−９：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｉの化合物。
【０１０２】
表Ａ−１０：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｊの化合物。
【０１０３】
表Ａ−１１：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｋの化合物。
【０１０４】
表Ａ−１２：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｌの化合物。
【０１０５】
表Ａ−１３：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｍの化合物。
【０１０６】
表Ａ−１４：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｎの化合物。
【０１０７】
表Ａ−１５：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｏの化合物。
【０１０８】
表Ａ−１６：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｐの化合物。
【０１０９】
表Ａ−１７：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｑの化合物。
【０１１０】
表Ａ−１８：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｒの化合物。
【０１１１】
表Ａ−１９：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｓの化合物。
【０１１２】
表Ａ−２０：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｔの化合物。
【０１１３】
【表１】
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【０１１４】
表Ｂ−１：Ａｒが表Ｂの一つの列に示した意味を有する、式Ｉｕの化合物。
【０１１５】
表Ｂ−２：Ａｒが表Ｂの一つの列に示した意味を有する、式Ｉｖの化合物。
【０１１６】
表Ｂ−３：Ａｒが表Ｂの一つの列に示した意味を有する、式Ｉｗの化合物。
【０１１７】
表Ｂ−４：Ａｒが表Ｂの一つの列に示した意味を有する、式Ｉｘの化合物。
【０１１８】
表Ｂ−５：Ａｒが表Ｂの一つの列に示した意味を有する、式Ｉｙの化合物。
【０１１９】
表Ｂ−６：Ａｒが表Ｂの一つの列に示した意味を有する、式Ｉｚの化合物。
【０１２０】
【表２】
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【０１２１】
Ｒ３およびＲ１ａの両方が水素である式Ｉの化合物は、当業界で公知の方法と同様にして製造することができる。化合物Ｉの好ましい製造方法を下記図式１に示してある。
【０１２２】
【化７】
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【０１２３】
図式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、ＸおよびＡｒは上記の意味を有する。ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルなどのアミノ保護基である。好適な保護基は、例えばコシエンスキーの著作（P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6）に開示されている。Ｈａｌはハロゲン、特には臭素または塩素である。
【０１２４】
図式１によれば、求核芳香族置換反応についての標準的な方法に従って、段階ａ）で、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、化合物ＩＩをアミノアルコールＶＩＩＩと反応させる（例えばＷＯ２００４／０００８３０参照）。
【０１２５】
あるいは化合物ＩＩＩは、文献（J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, pp. 10770-10771.）に記載のパラジウム触媒反応を介して、化合物ＩＩおよびＶＩＩＩから製造することができる。好適なＰｄ（０）触媒の１例はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、それは通常、例えば［１，１′］ビナフタレニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファンのような配位子の存在下に、例えばトルエンまたは１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で用いられる。
【０１２６】
そうして得られたニトロ化合物ＩＩＩを、段階ｂ）で従来の手段によって還元して、相当するアミノ化合物ＩＶを得る。必要な反応条件は、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの参考文献に引用されている文献）に広範囲に記載されている芳香族ニトロ基を還元する一般的な条件に相当する。その還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＩＩＩを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、実質的にまたは溶媒もしくは希釈剤中にて行うことが可能である。あるいは、ＩＩＩのＩＶへの還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。その触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類またはホスファイト類などの有機ホスフィン化合物のような従来の共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、化合物ＩＩＩ  １モル当たり０．００１−１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、その還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＩＩＩの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
【０１２７】
当業界の標準的な手順に従って、好ましくは塩基の存在下に、そうして得られた化合物ＩＶをアリールスルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒと反応させて、化合物Ｖを得る。図式１段階ｃ）に描いた反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを製造する上で一般的であり、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444およびそこに引用されている文献、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている反応条件下で行う。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくはシクロ脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。ＩＶのＣｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物ＩＶに基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【０１２８】
段階ｄ）では、保護基ＰＧを従来の手段によって開裂させることで（例えば、P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6参照）、Ｒ１ａが水素である化合物Ｉを得る。
【０１２９】
【化８】
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【０１３０】
図式２には、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、ＸおよびＡｒが上記で示した意味を有する式Ｉの化合物の合成を描いてある。Ｈａｌはハロゲン、特には臭素および塩素である。図式２での反応段階ａ）、ｂ）およびｃ）による化合物Ｉの取得は、図式１について説明した反応段階ａ）、ｂ）およびｃ）に従う。
【０１３１】
化合物ＩＩは、商業的入手先から得ることができる。
【０１３２】
【化９】
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【０１３３】
Ｒ９がアルコキシである場合、化合物ＩＩＩも、図式３に従って合成することができる。標準的な方法に従って、市販の化合物ＸＩ（Ｈａｌはハロゲン、特には臭素または塩素である）を、例えばメタノール、エタノールもしくはｎ−プロパノールの例えばナトリウムもしくはカリウム塩などのアルコールのアルカリ塩と、例えばメタノール、エタノールまたはｎ−プロパノールなどの溶媒としての相当するアルコール中にて反応させる。そうして得られた化合物ＩＩおよびＸＩＩの混合物を、例えば溶媒からの再結晶によって、またはクロマトグラフィーによって分離することで、所望の化合物ＩＩを得ることができる。
【０１３４】
保護アミノアルコールＶＩＩＩは市販されているか、市販のアミノアルコールから、標準的な方法の従ってこれら化合物のアミノ基を選択的に保護することで得ることができる（例えば、P. Kocienski, Protecting Groups, loc. cit.参照）。
【０１３５】
アミノアルコールＩＸは市販されているか、当業者には公知の方法ど同様にして製造することができる。
【０１３６】
当業者であれば、Ｒ３が水素とは異なる式Ｉの化合物は、式ＶまたはＩの化合物におけるスルホンアミド基を選択的にアルキル化することで得られることも明らかであろう。
【０１３７】
化合物ＩにおけるＲ１またはＲ１ａがアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、化合物Ｉ′またはＩ″（Ｒは水素である）を得ることができる。アリル基の開裂は、触媒量のパラジウム（０）化合物または反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物（例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下に、有利にはトリアリールホスフィン類（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン類（トリブチルホスフィンなど）およびシクロアルキルホスフィン類（トリシクロヘキシルホスフィンなど）などのホスフィン配位子と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、文献から公知の方法（メルカプト安息香酸存在下でのＮ−アリルの脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照；１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 (28), pp. 6801-6808およびJ. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723参照。）を用いて、例えばＩ［Ｒ１＝アリル］をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献で公知の方法を用いて（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下に反応させることで行うこともできる。化合物ＩにおけるＲ１またはＲ１ａがアリルである場合、触媒としてのＰｄ−Ｃの存在下における水素化によって、アリル基をｎ−プロピル基に変換することもできる。
【０１３８】
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１３９】
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。例えば、メルカプトピリミジン類またはピリミジニル−ベンジルチオエーテル前駆体は、例えば文献に従って製造することができる（Chemische Berichte, 1960, 1208-11；Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235；Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671；Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30；Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7；Tetrahedron, 2002, 58, 887-890；Synthesis, 1983, 641-645）。
【０１４０】
当業者であれば、官能基相互変換によって構造的に類似の化合物から式Ｉの化合物を得ることも可能であることは明らかであろう。特に、塩基の存在下に、好ましくはブッフバルト・ハートウィッグ反応に関してはパラジウム触媒の存在下にて、相当するハロゲン化合物、すなわちＲａに代えてハロゲン原子、特には臭素またはヨウ素原子を有する式Ｉの化合物を１級または２級アミンと反応させることで、Ｎ−結合基Ｒａを式Ｉの化合物に導入することができる。
【０１４１】
下記の図式４から６では、フッ素化プロピル基を有するベンゼンスルホニルクロライドを製造する上で好適ないくつかの経路を示してある。
【０１４２】
【化１０】
2009533397.tif 000094
【０１４３】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、市販の２−フェニルプロパン酸から製造することができる。最初の段階ａ）では、２−フェニルプロパン酸を酸触媒作用（例えば、ＨＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２）下にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）でエステル化することで、アルキルエステルに変換する。そのエステルを、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの還元剤によって相当する２−フェニルプロパナールに還元することができる。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などの好適なフッ素化試薬と反応させることで、アルデヒドを１，１−ジフルオロ−２−プロピル誘導体に変換する（段階ｂ）。そうして得られた１，１−ジフルオロ−２−フェニルプロパンを、クロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）（段階ｃ）または最初にスルホン酸誘導体を製造し（段階ｄ）、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する（段階ｅ）２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）によって；酸性条件下での亜硝酸ナトリウムによる好適なアミン前駆体のジアゾ化と、酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオール類またはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテル類の塩素による（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）相当するスルホニルクロライド類への直接酸化によって、４−（１，１−ジフルオロ−２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１４４】
図式４に示した合成を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸をそれぞれ用いて行って、相当するキラル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを得ることもできる。
【０１４５】
【化１１】
2009533397.tif 000095
【０１４６】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、図式５に示した合成経路によって、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから製造することができる。そのケトンを、メチレン−トリフェニルホスファン（メチルトリフェニルホスホニウムハライドおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の反応によって製造）などの好適なイリドとのウィティッヒ反応によって、またはホーナー−エモンズ反応に従ってケトンをジエチルメチルホスホネートなどの好適なホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることで、３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンに変換することができる。そうして得られた３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンを接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）とそれに続く図式４に記載の方法によるスルホニルクロライドへの変換によって還元して、飽和アルカンとすることができる。
【０１４７】
図式５の合成をアルケン水素化用のキラル触媒を用いて行って、相当するキラル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを製造することもできる。
【０１４８】
【化１２】
2009533397.tif 000096
【０１４９】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、図式６に示した４段階手順によって、市販の１−フェニル−エタノンから製造することもできる。そのケトンは、トリメチル−トリフルオロメチル−シランとの反応によってトリフルオロメチルヒドロキシル中間体に変換することができ（Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246）、それを次にトリフルオロメチルブロマイドに変換することができる（Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4）。接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）による脱ハロゲンを行ってから、上記の方法によってスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１５０】
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
【０１５１】
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、さらにはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、さらにはブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
【０１５２】
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
【０１５３】
酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１５４】
式Ｉの本発明による化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミンＤ３受容体作働薬または部分的拮抗薬活性を含むドーパミンＤ３受容体拮抗薬であることができる。
【０１５５】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（Ｄ３）値）で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合アフィニティを求めることができる。
【０１５６】
本発明による化合物の選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらには１５０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【０１５７】
その化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する（またはそれぞれドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１５８】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１５９】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意障害（注意力欠如障害）、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
【０１６０】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【０１６１】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１６２】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１６３】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１６４】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１６５】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１６６】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１６７】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１６８】
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
【０１６９】
特に、本発明の化合物は、次の障害、すなわちパーキンソン病、統合失調症、認知障害、抑鬱、不安、依存症、腎機能障害、摂食障害および癲癇の治療において好適である。
【０１７０】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１７１】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１−１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１７２】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１７３】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１７４】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１７５】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１７６】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０１７７】
化合物は、別段の断りがない限り４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１７８】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１７９】
製造実施例
Ｉ．中間体
ａ．［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ．１：［２−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９７ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）中混合物を室温で２４時間、４０℃で４時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１０：０；９：１；７：３；０：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物２．８１ｇ（３６．９％）を得た。
【０１８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．２５［Ｍ＋Ｈ（−ＢＯＣ）］＋。
【０１８１】
ａ．２：［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（０．３４ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中混合物を、水素が完全に消費されるまで大気圧下に水素化した。濾過および減圧下での溶媒留去後に、標題化合物９６０ｍｇ（９３．５％）を得た。
【０１８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ｂ．６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
ｂ．１：６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン
６−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−ピロリジン−３−オール（１．１４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間、４０℃で４時間攪拌した。減圧下での溶媒留去後、残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１０：０；９：１；７：３；０：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物３８０ｍｇ（１８．１％）を得た。
【０１８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｂ．２：６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（０．３８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に８０℃で、鉄（０．３２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり少量ずつ加えた。発熱反応液を８０℃で３時間攪拌した。減圧下での溶媒留去後、固体残留物を１Ｎ  ＮａＯＨに溶かし、それをジクロロメタンで６回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去して、標題化合物２４０ｍｇ（６８．９％）を得た。
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｃ．２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
６−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンおよび２−ピロリジン−１−イル−エタノールを原料とし、中間体ａの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｄ．［２−（５−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｄ．１：２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１０ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に−１０℃で、カリウムメタノレート（３．６２ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。混合物を昇温させて０℃とし、減圧下に３０℃で溶媒を留去した。残留物を、溶離液としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３．７ｇ（３７．９％）を得た。４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロピリミジン１．３４ｇ（１３．７％）を副生成物として得た。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｄ．２：［２−（４−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（０．２５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃で３０分間攪拌後、２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水に加え、それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ｄ．３：［２−（５−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
粗［２−（４−メトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（２００ｍｇ）の水（１５ｍＬ）中混合物に、ギ酸アンモニウム（３．１２ｇ、４９．４４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を８０℃でゆっくり加えた。８０℃で１時間攪拌後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、トルエン／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４：１：１）／２．５％トリエチルアミンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７２０ｍｇ（４４．７％）を得た。
【０１９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ｅ．６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
２−クロロ−５−ニトロピリジンおよび２−ジメチルアミノエタノールを原料とし、中間体ａの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０１９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｆ．［２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−５−ニトロピリジンおよび（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料とし、中間体ａの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ｇ．４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｇ．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｓ）−（−）−２−フェニル−１−プロパノール２０ｇのジクロロメタン（２４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２８ｇ（１４６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１８時間攪拌後、有機相を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物４３ｇを得た。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５−７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０２０１】
ｇ．２：（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル９．６２ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール４００  ８０ｍＬに溶かした。フッ化カリウム９．６２ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３日間、５５から７０℃でさらに２日間攪拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル１５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。脱離副生成物約２５％を含む所望の生成物２．８５ｇを単離した。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３−４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）。１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０２０３】
ｇ．３：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン３．５ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶かした。０−５℃で、ジクロロメタン２０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１１．８１ｇ（１０１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間、３０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを残留物に加え、水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−ジクロロメタン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇを得た。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０２０５】
ｈ．４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｈ．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル
原料化合物として（Ｒ）−２−フェニル−１−プロパノールを用いた以外は、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルの合成に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２０６】
ｈ．２：（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンの合成について前述した方法に従い、標題化合物を製造した。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３−４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０２０８】
ｈ．３：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした。０から５℃で、ジクロロメタン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０から５℃で２０分間攪拌し、ジクロロメタン４０ｍＬに溶かした五塩化リン２．１５ｇ溶液に加えた。反応混合物を０から５℃で３０分間、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、混合物を水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−ジクロロメタン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２６１ｇを得た。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０２１０】
ｉ．４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
段階ａ．３．ｇ．１で２−フェニル−１−プロパノールを原料とした以外は４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従い、標題化合物を製造した。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０２１２】
ｋ．４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｋ．１：（３−フルオロプロピル）−ベンゼン
ジエチルアミノ・３フッ化硫黄１５．６ｇ（ＤＡＳＴ、９６．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１８ｍＬに溶かした。０から５℃で、ジクロロメタン３０ｍＬに溶かした３−フェニル−１−プロパノール１２ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間攪拌し、ジクロロメタン３０ｍＬを加えた後、氷水１００ｍＬに注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、１０６℃の浴温で２０ｍｍにて蒸留することで精製して、標題化合物７．４ｇを得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１−７．３（ｍ、５Ｈ）、４．４（ｄｔ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。
【０２１４】
ｋ．２：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼン４．１ｇ（２９．６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍＬに溶かした。０から５℃で、ジクロロメタン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸６．９１ｇ（５９．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０から５℃で４５分間攪拌し、ジクロロメタン５０ｍＬに溶かした五塩化リン６．８ｇ（３２．６３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を５から１０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、溶液を氷水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−ジクロロメタン（１１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．５ｇを得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｔ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１６】
ｍ．４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｍ．１：（２−フルオロエチル）−ベンゼン
（３−フルオロプロピル）−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の２−フェニル−エタノールから標題化合物６．８ｇを得た。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１−７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
【０２１８】
ｍ．２：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、３．５５ｇを得た。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｔ、２Ｈ）、３．０５−３．２（ｄｔ、２Ｈ）。
【０２２０】
ｎ．４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド
図式５で説明した手順に従い、１４ｇの量で製造した。
【０２２１】
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０２２２】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
【０２２４】
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ｏ．４−オキサゾール−４−イル−ベンゼンスルホニルクロライド
２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（４０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４４．３５ｇ、７０３ｍｍｏｌ）のギ酸（７５ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に留去し、残留物を水に加え、それをジクロロメタンで３回抽出した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（０：１０；１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。０℃で、４−ｐフェニルオキサゾール（３ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸２４．０８ｇ（２０６．６７ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。反応混合物を０から５℃で２０分間攪拌し、昇温させて室温とし、最後に４５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、注意深く（！）氷水に加えた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機にて３０℃で乾燥させて、標題化合物を得た（４．３ｇ、７６．８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。（４−オキサゾール−４−イル−ベンゼンスルホン酸メチルエステル）
【０２２６】
ｐ．６−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
ｐ．１：ベンジル−［２−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−アミン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および［１，１′］ビナフタレン−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物に、６−ブロモ−２−メトキシ−３−ピリジン（２．９２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．４ｇ、６２．６８ｍｍｏｌ）、および２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エタノール（３．６３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に室温で２４時間攪拌した。減圧下での溶媒留去後、残留物を水に溶かし、ジクロロメタンで５回抽出した。残留物を、溶離液としてｎ−ヘプタン／ジクロロメタン（１０：０；７：３；０：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物２．９２ｇ（６７．３％）を得た。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｐ．２：６−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン
ベンジル−［２−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−アミン（２．９２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液に８０℃で、鉄（２．３６ｇ、４２．２７ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくり加えた。発熱反応液を８０℃で２時間攪拌した。減圧下での溶媒留去後、固体残留物をＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、それをジクロロメタンで６回抽出した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１０：０；８：２；６．５：３．５；０：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物１．４ｇ（５２．５％）を得た。
【０２２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ｑ．（Ｓ）−２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｑ．１：（Ｓ）−２−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および［１，１′］ビナフタレン−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に、６−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７３ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に室温で２４時間攪拌した。減圧下での溶媒留去後、残留物を、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（１０：０：０；９：０．５：０．５；７：１．５：１．５；０：５：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物０．１１ｇ（７．５％）を得た。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ｑ．２：（Ｓ）−２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／活性炭触媒カートリッジを用いるターレスナノＨ−キューブ（ThalesNano H-Cube；登録商標）水素化リアクターを使用して水素化した。溶液の減圧下での濃縮後、標題化合物０．１０ｇ（９２．６％）を得た。
【０２３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ｒ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料とし、中間体ｑの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ｓ．（Ｓ）−２−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料とし、中間体ｑの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ｔ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料とし、中間体ｑの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ｕ．［２−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｕ．１：［２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）および水素化リチウム（０．０５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を、９０℃で４時間攪拌した。減圧下での溶媒留去後、残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１０：０；８：２；０：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物１．３８ｇ（７０．２％）を得た。
【０２３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．１５［Ｍ＋Ｈ（−［ｔｅｒｔ−ブチル］）］＋。
【０２４０】
ｕ．２：［２−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／活性炭触媒カートリッジを用いるターレスナノＨ−キューブ（登録商標）水素化リアクターを使用して水素化した。減圧下での溶液の濃縮後、標題化合物２３０ｍｇ（８４．２％）を得た。
【０２４１】
ｖ．６−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エトキシ］−２−メチル−ピリジン−３−イルアミン
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンおよび２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エタノールを原料とし、中間体ｐの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ｗ．６−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エトキシ］−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンおよび２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エタノールを原料とし、中間体ｐの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ｘ．６−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エトキシ］−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジンおよび２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エタノールを原料とし、中間体ｐの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ｙ．４−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロライド
０℃で、（２−フルオロ−エトキシ）−ベンゼン（２０ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（２００ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。反応混合物を０から５℃で２０分間攪拌し、昇温させて室温とし、最後に４５℃で２時間攪拌した。反応混合物を注意深く（！）、氷水に加えた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機にて３０℃で乾燥させて、標題化合物を得た。
【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］４．２１−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．６５−５．００（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）。
【０２４８】
ｚ．４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロライド
中間体ｙの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］４．２１−４．４０（ｍ、２Ｈ）、５．８２−６．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）。
【０２５０】
ｚｚ．４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロライド
中間体ｙの製造について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］４．４０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）。
【０２５２】
ＩＩ．化合物Ｉの製造
【実施例１】
【０２５３】
４−（３−フルオロ−プロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した後、４−（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をトルエンに取り、溶媒を再度留去した。この手順を１回繰り返した。残留物を、溶離液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：０；１：１；０：１）／０．２％トリエチルアミンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。残留物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした。０℃で、この溶液に、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。減圧下に濃縮後、残留物を、溶離液としてＨ２Ｏ／アセトニトリル（９５：５；０：１００；９５：５）／０．１％酢酸を用いるクロマトグラフィー（クロマボンド（Chromabond）−Ｃ１８）によって精製した。そうして得られた油状物の１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して３０ｍＬとし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加えた。生成した固体を濾過し、真空乾燥機にて乾燥させて、標題化合物８８．９ｍｇ（３５．６％）を得た。
【０２５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例２】
【０２５６】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３】
【０２５９】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］９．９０（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．６０−４．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例４】
【０２６２】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【０２６４】
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］７．７０−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．５０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例６】
【０２６６】
４−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（２−フルオロ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．４５（ｓｂｒ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．６０−４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例７】
【０２６９】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．５０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例８】
【０２７２】
４−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓｂｒ、２Ｈ）、２．８５（ｓｂｒ、２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例９】
【０２７５】
４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｔ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓｂｒ、２Ｈ）、２．８８（ｓｂｒ、２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例１０】
【０２７８】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、４．８５−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓｂｒ、２Ｈ）、２．８８（ｓｂｒ、２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例１１】
【０２８１】
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．４５−４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｓｂｒ、２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例１２】
【０２８４】
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
６−［２−（ベンジル−プロピル−アミノ）−エトキシ］−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（０．８ｍＬ）溶液に、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（１０：０；９：１；０：１０）／０．２％トリエチルアミンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。そうして得られた油状物の混合物を、１０％パラジウム／活性炭触媒カートリッジを用いるターレスナノＨ−キューブ（登録商標）水素化リアクターを使用して水素化した。濾過および減圧下での溶媒留去後に、残留物を、溶離液としてＨ２Ｏ／アセトニトリル（９５：５；０：１００；９５：５）／０．１％酢酸を用いるクロマトグラフィー（クロマボンド−Ｃ１８）によって精製した。そうして得られた油状物の２−プロパノール溶液に、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。生成した固体を濾過し、真空乾燥機にて乾燥させて、標題化合物１０ｍｇ（２０．３％）を得た。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．４５−４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｓｂｒ、２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例１３】
【０２８７】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した後、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をトルエンに取り、溶媒を留去した。この手順を１回繰り返した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（１０：０；９：１；０：１０）／０．２％トリエチルアミンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。そうして得られた油状物および１０％パラジウム／活性炭（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、水素が完全に消費されるまで大気圧下に水素化した。濾過および減圧下での溶媒留去後に、残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１０：０；０：１０；１０：０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。そうして得られた油状物のメタノール溶液に、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物３１ｍｇ（３３．２％）を得た。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｓｂｒ、１Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２９０】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１３について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４０５（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｓｂｒ、１Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１５】
【０２９３】
４−（３−フルオロ−プロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した後、４−（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌してから、溶媒を減圧下に留去した。残留物をトルエンに取り、溶媒を留去した。この手順を１回繰り返した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１００：０；９５：５；０：１００）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２０ｍｇ（５．４％）を得た。
【０２９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、４．６０−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１６】
【０２９６】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンおよび４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１５について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【０２９８】
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンおよび４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１５について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０２９９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．２０−６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）。
【実施例１８】
【０３０１】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンおよび４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１５について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．７３（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）。
【実施例１９】
【０３０４】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンおよび４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１５について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０３０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．５５−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．２５（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２０】
【０３０７】
４−イソプロピル−Ｎ−［４−メトキシ−２−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−ベンゼン−スルホンアミド
［２−（５−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例２１】
【０３１０】
Ｎ−［４−メトキシ−２−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
［２−（５−アミノ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０３１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【実施例２２】
【０３１３】
Ｎ−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンおよび４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１５について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０３１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０３１５】
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライドを原料とし、実施例１について記載の手順と同様の合成手順に従って、所望の生成物を得た。
【０３１６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０３１７】
Ｎ−［６−（２−ジプロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼン−スルホンアミド（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（１３．７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム（６８．２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下での溶媒留去後、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨに溶かし、それをジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物のジエチルエーテル溶液に０℃で、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。生成した固体を濾過し、真空乾燥機にて乾燥させて、標題化合物６６ｍｇ（６７．４％）を得た。
【０３１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１０．２０（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．５０−４．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、６Ｈ）。
【０３２０】
実施例１について記載のものと同様の合成手順に従って、下記の実施例を得た。
【実施例２５】
【０３２１】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．２０−９．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．３８−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８５−８８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）。
【実施例２６】
【０３２３】
４−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．９８（ｂｓ、１Ｈ）、９．３２−９．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、４．６８−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ、１Ｈ）。
【実施例２７】
【０３２５】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．８２−９．９２（ｍ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、９．２２−９．２８（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、４．３２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８０−８８（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、１Ｈ）。
【実施例２８】
【０３２７】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−６−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．２０−９．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．３８−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８５−８８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）。
【実施例２９】
【０３２９】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、４．５８−４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３０】
【０３３１】
Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．５７−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３１】
【０３３３】
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．４７−４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３２】
【０３３５】
４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｂｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．３１−６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３３】
【０３３７】
４−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、４．７０−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３４】
【０３３９】
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．４０−４．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３５】
【０３４１】
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｂｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．４０−４．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）
【実施例３６】
【０３４３】
Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｓ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、４．４７−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３７】
【０３４５】
Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−オキサゾール−４−イル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｓ、２Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．４７−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３８】
【０３４７】
Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．６０−９．８０（ｍ、２Ｈ）、９．００−９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、４．２８−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【実施例３９】
【０３４９】
４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．５０−９．６０（ｍ、２Ｈ）、８．９０−９．００（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．２８−６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．４８（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【実施例４０】
【０３５１】
４−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．６０−９．７０（ｍ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９５−９．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、４．７１−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．５０（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【実施例４１】
【０３５３】
Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．６０−９．７０（ｍ、１Ｈ）、８．９５−９．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、４．３１−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【実施例４２】
【０３５５】
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４５−９．５５（ｍ、１Ｈ）、８．８５−８．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．４８−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、３Ｈ）。
【実施例４３】
【０３５７】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．５５−９．６５（ｍ、２Ｈ）、８．９３−９．０２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．３０−４．４５（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）。
【実施例４４】
【０３５９】
Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．１４−９．２４（ｍ、１Ｈ）、８．６４−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．２６−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【実施例４５】
【０３６１】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．３６−９．４４（ｍ、１Ｈ）、８．７８−８．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、４．２８−４．４７（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）。
【０３６３】
実施例１２について記載のものと同様の合成手順に従って、下記の実施例を得た。
【実施例４６】
【０３６４】
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｂｓ、２Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．１０−６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例４７】
【０３６６】
４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｂｓ、２Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．１０−６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例４８】
【０３６８】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−オキサゾール−４−イル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｂｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．１０−６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例４９】
【０３７０】
Ｎ−［２−メトキシ−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｂｓ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｂｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．４２−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５０】
【０３７２】
４−（３−フルオロ−プロピル）−Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｓ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．３５−４．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５１】
【０３７４】
Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５２】
【０３７６】
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．０９−６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５３】
【０３７７】
Ｎ−［２−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．８７−４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５４】
【０３７９】
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６０−８．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．０９−６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５５】
【０３８１】
Ｎ−［４−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−オキサゾール−４−イル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．６５（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．４４−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５６】
【０３８３】
４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−Ｎ−［４−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｓ、２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．２９−６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５７】
【０３８５】
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．７６（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｓ、２Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．５９（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．８４−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５８】
【０３８７】
Ｎ−［４−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５９】
【０３８９】
４−イソプロピル−Ｎ−［４−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．５５−４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例６０】
【０３９１】
４−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−［５−メチル−６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｂｓ、２Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、４．７０−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例６１】
【０３９３】
４−イソプロピル−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
６１．１：２−メチル−３−ニトロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン
６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール（５ｇ）をテトラヒドロフランに溶かし、ＤＬ−３−ピロリジノール（２．８３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２．７６ｇ）を加えた。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かしたジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１１．２１ｇ）を、１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で５０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残った残留物をジクロロメタンに懸濁させ、トリフルオロ酢酸（７．５５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンに再度溶かし、１Ｎ塩酸で数回抽出した。合わせた水系抽出液を、１Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた酢酸エチル抽出液を水およびブラインの順で洗浄し、脱水した（硫酸ナトリウム）。減圧下に濃縮後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、１−１０％メタノール勾配）によって精製した。収量：１．５ｇ（１８．６％、淡黄色油状物）。
【０３９４】
６１．２：２−メチル−３−ニトロ−６−［（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン
２−メチル−３−ニトロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン（１．３ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、プロピオニルクロライド（５７４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温とし、さらに５分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。３分間攪拌後、相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）によって精製した。収量：９５０ｍｇ（６４．９％、淡黄色油状物）。
【０３９５】
６１．３：２−メチル−６−［（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−アミン
２−メチル−３−ニトロ−６−［（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン（９４０ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、水素化した（ターレスナノからのＨ−キューブ、１０％Ｐｄ／Ｃ、６０℃、５ＭＰａ（５０バール）、１ｍＬ／分）。メタノールを減圧下に除去した。収量：８００ｍｇ（９５％、無色油状物）。
【０３９６】
６１．４：４−イソプロピル−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
２−メチル−６−［（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−アミン（３４０ｍｇ）をピリジン（３．３ｍＬ）に溶かし、４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（３５８ｍｇ）を攪拌下にゆっくり加えた。室温で１９時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。室温で１時間攪拌後、相を分離した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、０．５から５％メタノール勾配）によって精製した。収量：４６０ｍｇ（７８％、淡黄色油状物）。
【０３９７】
６１．５：４−イソプロピル−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
水素化リチウムアルミニウム（８８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁させ、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした４−イソプロピル−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゼン−スルホンアミド（２５０ｍｇ）を室温で５分間かけて滴下した。さらに３０分間攪拌後、１％含水テトラヒドロフラン溶液で反応停止し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）によって精製した。生成物（７０ｍｇ）をメタノールに溶かし、（２Ｅ）−ブト−２−エンジオン酸（１９ｍｇ）を加えた。４０℃で１時間攪拌後、メタノールを減圧下に除去した。収量：８９ｍｇ（２６％、無色固体）。
【０３９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６２】
【０３９９】
４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
２−メチル−６−［（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−アミンおよび４−（２−フルオロエトキシ）ベンゼンスルホニルクロライドから、実施例６１と同様にして４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエートを製造した。
【０４００】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６３】
【０４０１】
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
２−メチル−６−［（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−アミンおよび４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゼンスルホニルクロライドから、実施例６１と同様にして４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエートを製造した。
【０４０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６４】
【０４０３】
４−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル］−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）−オキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
２−メチル−６−［（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−アミンおよび４−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル］ベンゼンスルホニルクロライドから、実施例６１と同様にして４−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル］−Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）−オキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエートを製造した。
【０４０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
ＩＩＩ．医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０４０６】
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０４０７】
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
【０４０８】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０４０９】
ＩＶ．生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０４１０】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０４１１】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０４１２】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０４１３】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０４１４】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０４１５】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０４１６】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表３に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（Ｄ２）およびＫｉ（Ｄ３）として表してある。
【０４１７】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１０ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０４１８】
結合試験の結果を下記表１に示した。
【０４１９】
【表３】
2009533397.tif 000097
2009533397.tif 000098
【０４２０】
【表４】
2009533397.tif 000099
2009533397.tif 000100
【国際調査報告】
2009533397.tif 000104
2009533397.tif 000105
2009533397.tif 000106