(57)【要約】ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛などのＣＧＲＰが関与する疾患の治療または予防に有用である、式（Ｉ）の化合物2009515971.tif 000079（式中、可変記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｂ３、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｇ１、Ｇ２およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。）。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
2009515971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化１】
2009515971.tif 000065
［上記式において、
Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアゾリニルから選択され、
Ｂは、Ｂの炭素原子を介してＡ１と結合しており、および
Ｂは、置換されていない、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂからそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環
この複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｖｉｉｉ）アミノ、
（ｉｘ）フェニル、および
（ｘ）ベンジル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
Ｒ９は独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から６個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
この置換基はそれぞれ独立して
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）トリフルオロメチル、および
（５）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から６個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
この置換基はそれぞれ独立して
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、および
（Ｖ）フェニル
から選択され、ならびに
（ｉｖ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、
（ＶＩ）−ＣＮ、
（ＶＩＩ）ヒドロキシ、および
（ＶＩＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ＶＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＶＩＩＩ）ハロ、
（ＩＸ）ヒドロキシ、
（Ｘ）−ＯＣＦ３、
（ＸＩ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＸＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｖ）ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２、
Ｒ１２は、
（ｉ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
ならびに
（ｉｖ）ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ＶＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＶＩＩＩ）ハロ、
（ＩＸ）ヒドロキシ、
（Ｘ）−ＯＣＦ３、
（ＸＩ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＸＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｖ）ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され、または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（１）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（２）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ＶＩ）ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
（１）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（２）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ＶＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｐ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されており、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル、
この−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）フェニル、
このフェニル置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないまたは１から６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａおよび
（ｐ）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
この−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＲ１２、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（１３）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１４）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１５）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１７）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１８）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１９）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９
から選択され、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している原子は一緒になり、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
この環は、置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、および
（ＶＩ）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｂ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立して、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｃ）ヒドロキシならびに
（ｄ）ハロ
から選択され、
（３）−ＮＲ１０−、
（４）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＮＲ１０−、
（５）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（７）−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（８）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｏ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、および
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、または
Ａ１、Ａ２およびＡ３の１または２個が不在であり、
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７はそれぞれ独立して、
（１）結合、および
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、または
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７の１つは独立して、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（３）−Ｎ（Ｒ１５）−
Ｒ１５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）トリフルオロメチル、および
（ｖｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され、
から選択され、または
Ａ４およびＡ７の１つまたは両方が不在であり、
Ｅ１およびＥ５はそれぞれ独立して、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）−ＣＲ４Ｒ５−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−、
（８）−Ｏ−、
（９）−Ｓ−、および
（１０）−ＳＯ２−
から選択され、
Ｅ３およびＥ４はそれぞれ独立して、
（１）結合、
（２）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（３）−ＣＲ４Ｒ５−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）＝Ｎ−
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−、および
（８）−Ｏ−
から選択され、または
Ｅ３およびＥ４の１つまたは両方が場合により不在であり、
Ｅ２は、
【化２】
2009515971.tif 000066
から選択され、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）＝Ｎ−、および
（３）＝Ｎ＋（Ｏ−）−
から選択され、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、ならびに
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択され、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキル、
この−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または１から５個の置換基で置換されており、
この置換基は独立して、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択され、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、および
（ｊ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、またはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または１から５個の置換基で置換されており、
この置換基は独立して、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択され、
から選択される。］
【請求項２】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物
【化３】
2009515971.tif 000067
および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物
【化４】
2009515971.tif 000068
および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物
【化５】
2009515971.tif 000069
および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄを有する請求項１に記載の化合物
【化６】
2009515971.tif 000070
および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅを有する請求項１に記載の化合物
【化７】
2009515971.tif 000071
および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｆを有する請求項１に記載の化合物
【化８】
2009515971.tif 000072
および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項８】
Ｂが、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、フタラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、チアゾリルおよびチエニルから選択され、置換されていないまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルから選択され、
（ｆ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、および
（ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−ＯＲ９、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＯＲ１２、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＯＨ、および
（ｅ）−ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されており、
ならびに
（１５）複素環
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリルおよびモルホリニルから選択され、置換されていない、または
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＯＨ、および
（ｅ）−ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している炭素原子が一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
この−Ｃ１−６アルキル置換されていない、または
（ｉ）ハロ、および
（ｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｂ）フェニルまたは複素環
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）ヒドロキシ、ならびに
（ｇ）オキソ
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１が結合、−ＣＲ１３Ｒ１４−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ａ２が結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され、Ａ３が結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｏ−から選択され、Ａ４が結合およびＣＨ２から選択され、Ａ５がＣＨ２であり、Ａ６がＣＨ２であり、Ａ７が結合およびＣＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅ１が＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｅ２が、
【化９】
2009515971.tif 000073
から選択され、Ｅ３が結合、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｅ４が結合および−ＣＨ２−から選択され、Ｅ５が＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ１が＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｇ２が＝Ｃ（Ｒ４）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル
このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、および
（ｂ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、ならびに
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（３）フェニルまたは複素環
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択され、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個の置換基で置換されいる−Ｃ１−４アルキル
この置換基は、それぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル
このフェニルは、置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
から選択され、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から４個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
この置換基は、それぞれ独立して、
（ＩＶ）ハロ、
（Ｖ）ヒドロキシル、および
（ＶＩ）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル
から選択され、ならびに
（ｉｖ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、インドリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から４個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている。）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル、
この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ＶＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＶＩＩ）ハロ、
（ＶＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＸ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｘ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｖ）ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａがそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル、
この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ＶＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＶＩＩ）ハロ、
（ＶＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＸ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｘ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｖ）ベンジル
このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
から選択され、または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａが一緒になり、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）フェニル、
（Ｖ）ベンジル、
（ＶＩ）−ＣＯＲ９、および
（ＶＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２が、
（ｉ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｉｖ）ベンジル
このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下から選択される化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々の立体異性体。
【化１０】
2009515971.tif 000074
2009515971.tif 000075
2009515971.tif 000076
2009515971.tif 000077
2009515971.tif 000078
【請求項２１】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物においてＣＧＲＰ受容体活性に対し拮抗する方法。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、頭痛、片頭痛みしもしくは群発性頭痛の治療、制御、改善またはこのリスクの低減を必要とする患者に投与することを含む、哺乳患者において頭痛、片頭痛みしもしくは群発性頭痛を治療、制御、改善またはこのリスクを低減する方法。
【請求項２４】
片頭痛、群発性頭痛および頭痛の治療または予防を必要としているヒトに、
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療上有効量ならびにセロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤および抗痙攣剤から選択される第２の薬剤の治療上有効量
を併用投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングによって生じる天然３７アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは、主として感覚求心性および中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ１個および３個のアミノ酸が異なるα型およびβ型で発現する。ＣＧＲＰ−αおよびＣＧＲＰ−βは、類似の生物学的特性を示す。ＣＧＲＰは、細胞から放出されると、特定の細胞表面受容体に結合することによってその生体応答を開始し、この結合は、主としてアデニリルシクラーゼの活性化につながる。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋由来のものを含む、幾つかの組織および細胞で同定され、薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づいて、これらの受容体は、ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２と示される、少なくとも２つのサブタイプに分類される。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメントであるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）は、ＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ＣＧＲＰの線状類似体、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）は、ＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、片頭痛および群発性頭痛などの脳血管障害の病理にかかわるとされている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛発作中に頚動脈でＣＧＲＰレベルの上昇が起こることが認められた（Ｇｏａｄｓｂｙ等．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内脈管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張の増大をもたらし、これが片頭痛発作中の頭痛の主な原因であると考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含む幾つかの神経ペプチドを含有する三叉神経節からの感覚線維によって神経支配される。ネコにおいて、三叉神経節刺激はＣＧＲＰレベルの上昇をもたらし、ヒトでは、三叉神経系の活性化が顔面潮紅および外頚動脈におけるＣＧＲＰレベルの上昇をもたらした（Ｇｏａｄｓｂｙ等．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は中硬膜動脈の直径を増大し、この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニスト、ＣＧＲＰ（８−３７）を事前投与することによって遮断された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激はラットの顔面血流を増大し、これはＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ等．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節の電気刺激は顔面血流の増大をもたらし、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断できた（Ｄｏｏｄｓ等．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このようにＣＧＲＰの血管作用は、ＣＧＲＰアンタゴニストによって軽減、予防または逆転され得る。
【０００３】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰに媒介される血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンを感作することが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛中の硬膜血管の拡張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む片頭痛に関連する幾つかの症状は、感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ等．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン感作の影響の軽減、予防または逆転に有益である可能性がある。
【０００４】
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力により、これらの化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害の有用な薬剤となる。このような障害には、片頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）、慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ等．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）、疼痛（Ｙｕ等．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）、慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ等．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）、神経原性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ等．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ等．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、眼痛（Ｍａｙ等．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ等．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ等．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）、血管障害、炎症（Ｚｈａｎｇ等，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ等．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ等．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ等．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）、ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ等．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）、アヘン剤離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ等．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ等．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）、男性および女性ののぼせ（Ｃｈｅｎ等．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ等．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）、アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）、脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇、および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ等．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）、皮膚疾患（ＧｅｐｐｅｔｔｉおよびＨｏｌｚｅｒ編．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、皮膚酒さ（ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑が含まれる。特に重要なのは、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、これらを調製する方法、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物およびこれらを用いる治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛などのＣＧＲＰが関与する疾患の治療または予防に有用である、式Ｉの化合物
【０００７】
【化１１】
2009515971.tif 000003
（式中、可変記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｂ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｇ１、Ｇ２およびＲ６は、本明細書に記載のとおりである。）に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【０００９】
【化１２】
2009515971.tif 000004
式中、
Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアゾリニルから選択され、
Ｂは、Ｂの炭素原子を介してＡ１と結合しており、
Ｂは、置換されていない、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、
（１）−Ｃ１−６アルキル、」
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環
この複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｖｉｉｉ）アミノ、
（ｉｘ）フェニル、および
（ｘ）ベンジル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９
（Ｒ９は独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から６個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル
この置換基はそれぞれ独立して
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）トリフルオロメチル、および
（５）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から６個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
この置換基はそれぞれ独立して
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、および
（Ｖ）フェニル
から選択され、ならびに
（ｉｖ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、
（ＶＩ）−ＣＮ、
（ＶＩＩ）ヒドロキシ、および
（ＶＩＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−ＯＣＦ３、
（Ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｖ）ベンジル
このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２、
Ｒ１２は、
（ｉ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
ならびに
（ｉｖ）ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−ＯＣＦ３、
（Ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から６個の置換基で置換されており、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３、および
（ＶＩＩ）ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
ならびに
（ｖ）ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され、または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（Ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル、
このフェニル置換されていない、または
（１）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（２）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ＶＩ）ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
（１）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（２）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ＶＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｐ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されており、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル
この−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないまたは１から５個のハロで置されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないまたは１から６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｐ）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
この−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＲ１２、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（１３）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１４）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１５）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１７）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１８）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１９）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９
から選択され、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している原子は一緒になり、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、および
（ＶＩ）−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｂ）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（ｉ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、ならびに
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立して、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（ｃ）ヒドロキシ、ならびに
（ｄ）ハロ
から選択され、
（３）−ＮＲ１０−、
（４）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＮＲ１０−、
（５）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（７）−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（８）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｏ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−、および
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、または
Ａ１、Ａ２およびＡ３の１または２個が不在であり、
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７はそれぞれ独立して、
（１）結合、および
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、または
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７の１つは独立して、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（３）−Ｎ（Ｒ１５）−
Ｒ１５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル
このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）トリフルオロメチル、および
（ｖｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
から選択され
から選択され、または
Ａ４およびＡ７の１つまたは両方が場合により不在であり、
Ｅ１およびＥ５はそれぞれ独立して、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）−ＣＲ４Ｒ５−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−、
（８）−Ｏ−、
（９）−Ｓ−、および
（１０）−ＳＯ２−
から選択され、
Ｅ３およびＥ４はそれぞれ独立して、
（１）結合、
（２）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（３）−ＣＲ４Ｒ５−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−、および
（８）−Ｏ−
から選択され、または
Ｅ３およびＥ４の１つまたは両方が場合により不在であり、
Ｅ２は、
【００１０】
【化１３】
2009515971.tif 000005
から選択され、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）＝Ｎ−、および
（３）＝Ｎ＋（Ｏ−）−
から選択され、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、および
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）置換されていないまたは１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないまたは１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、ならびに
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択され、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキ、
この−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または１から５個の置換基で置換されており、
この置換基は独立して、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、および
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択され、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、および
（ｊ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から７個の置換基で置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または１から５個の置換基で置換されており、
この置換基は独立して、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択され、
から選択される。
【００１１】
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００１２】
【化１４】
2009515971.tif 000006
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｂ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に定義されている。）
【００１３】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｂの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００１４】
【化１５】
2009515971.tif 000007
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｒ４およびＲ６は、本明細書に定義されている。）
【００１５】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｃの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００１６】
【化１６】
2009515971.tif 000008
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５、Ｒ４およびＲ６は、本明細書に定義されている。）
【００１７】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｄの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００１８】
【化１７】
2009515971.tif 000009
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｅ３、Ｅ５、Ｒ４およびＲ６は、本明細書に定義されている。）
【００１９】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｅの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００２０】
【化１８】
2009515971.tif 000010
（上記式において、Ａ１、Ｂ、Ｅ３、Ｅ５、Ｒ４およびＲ６は、本明細書に定義されている。）
【００２１】
本発明の他の実施形態は、式Ｉｆの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００２２】
【化１９】
2009515971.tif 000011
（上記式において、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｅ３、Ｒ４、およびＲ６は、本明細書に定義されている。）
【００２３】
本発明の一実施形態において、Ｂは、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、フタラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され、置換されていない、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから選択される１から５個の置換基で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、本明細書に定義されている。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｂは、フェニルである。
【００２５】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ビフェニルである。
【００２６】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ナフチルである。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｂは、チエニルである。
【００２８】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ピペリジニルである。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｂは、モルホリニルである。
【００３０】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ピリジニルである。
【００３１】
本発明の一実施形態において、Ｂは、キノリニルである。
【００３２】
本発明の一実施形態において、Ｂは、テトラヒドロキノリニルである。
【００３３】
本発明の一実施形態において、Ｂは、キノキサリニルである。
【００３４】
本発明の一実施形態において、Ｂは、フタラジニルである。
【００３５】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ピロリジニルである。
【００３６】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ピラゾリルである。
【００３７】
本発明の一実施形態において、Ｂは、イソオキサゾリニルである。
【００３８】
本発明の一実施形態において、Ｂは、イソオキサゾリルである。
【００３９】
本発明の一実施形態において、Ｂは、キナゾリニルである。
【００４０】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ノルボルニルである。
【００４１】
本発明の一実施形態において、Ｂは、シクロヘキシルである。
【００４２】
本発明の一実施形態において、Ｂは、シクロペンチルである。
【００４３】
本発明の一実施形態において、Ｂは、シクロプロピルである。
【００４４】
本発明の一実施形態において、Ｂは、チアゾリルである。
【００４５】
本発明の一実施形態において、Ｂは、インダニルである。
【００４６】
本発明の一実施形態において、Ｂは、インドリニルである。
【００４７】
本発明の一実施形態において、Ｂは、インダゾリルである。
【００４８】
本発明の一実施形態において、Ｂは、インドリルである。
【００４９】
本発明の一実施形態において、Ｂは、イソインドリニルである。
【００５０】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ベンゾオキサゾリニルである。
【００５１】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ベンゾオキサゾリルである。
【００５２】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ベンゾイミダゾリニルである。
【００５３】
本発明の一実施形態において、Ｂは、ベンゾイミダゾリルである。
【００５４】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル
（このＣ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される。）、
（ｆ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、および
（ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−ＯＲ９、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）ヒドロキシ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＯＲ１２、
（１１）−ＣＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＯＨ、および
（ｅ）−ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、ならびに
（１５）複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリルまたはモルホリニルから選択され、置換されていない、または
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＯＨ、および
（ｅ）−ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。
【００５５】
本発明の一実施形態において、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している炭素原子は一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）ハロ、および
（ｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。）、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｄ）ヒドロキシ、ならびに
（ｅ）オキソ
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００５６】
本発明の一実施形態において、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂならびにこれらが結合している炭素原子は一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（ａ）−Ｃ１−６アルキル
（この−Ｃ１−６アルキルは、置換されていない、または
（ｉ）フルオロ、および
（ｉｉ）フェニル
から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ならびに
（ｄ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００５７】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、結合である。
【００５８】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＣＲ１３Ｒ１４−である。
【００５９】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＣＨ２−である。
【００６０】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＯＣＨ２−である。
【００６１】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【００６２】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００６３】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００６４】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−ＮＨ−である。
【００６５】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００６６】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、ＣＨ２である。
【００６７】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００６８】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００６９】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−Ｃ≡Ｃ−である。
【００７０】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−ＮＨ−である。
【００７１】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００７２】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、結合である。
【００７３】
本発明の一実施形態において、Ａ３は、−ＣＨ２−である。
【００７４】
本発明の一実施形態において、Ａ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００７５】
本発明の一実施形態において、Ａ３は、−ＣＨ２−である。
【００７６】
本発明の一実施形態において、Ａ３は−ＣＨ２Ｏ−である。
【００７７】
本発明の一実施形態において、Ａ３は、結合である。
【００７８】
本発明の一実施形態において、Ａ４は、ＣＨ２および結合から選択される。
【００７９】
本発明の一実施形態において、Ａ４は、結合である。
【００８０】
本発明の一実施形態において、Ａ５は、ＣＨ２である。
【００８１】
本発明の一実施形態において、Ａ６は、ＣＨ２である。
【００８２】
本発明の一実施形態において、Ａ７は、ＣＨ２および結合から選択される。
【００８３】
本発明の一実施形態において、Ａ７は、結合である。
【００８４】
本発明の一実施形態において、Ｅ１は、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている。
【００８５】
本発明の一実施形態において、Ｅ１は、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【００８６】
本発明の一実施形態において、Ｅ５は、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている。
【００８７】
本発明の一実施形態において、Ｅ５は、＝Ｃ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、＝Ｎ−、および−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【００８８】
本発明の一実施形態において、Ｅ３は、結合、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている。
【００８９】
本発明の一実施形態において、Ｅ３は、結合、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｎ−、および−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【００９０】
本発明の一実施形態において、Ｅ４は、結合および−ＣＨ２−から選択される。
【００９１】
本発明の一実施形態において、Ｅ４は、結合である。
【００９２】
本発明の一実施形態において、Ｅ２は、
【００９３】
【化２０】
2009515971.tif 000012
から選択される。
【００９４】
本発明の一実施形態において、Ｅ２は、
【００９５】
【化２１】
2009515971.tif 000013
である。
【００９６】
本発明の一実施形態において、Ｇ１は、＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００９７】
本発明の一実施形態において、Ｇ１は、＝Ｃ（Ｒ４）−である。
【００９８】
本発明の一実施形態において、Ｇ２は、＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００９９】
本発明の一実施形態において、Ｇ２は、＝Ｃ（Ｒ４）−である。
【０１００】
本発明の一実施形態において、
Ｒ４およびＲ５は独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｅ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（ａ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、および
（ｂ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、ならびに
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、
Ｒ４およびＲ５は独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル、
（５）ハロ、および
（６）ヒドロキシ
から選択される。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロおよびメチルから選択される。
【０１０３】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキル置換されていない、または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニルまたは複素環（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。）
から選択される。
【０１０６】
本発明の一実施形態において、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（ａ）ハロ、および
（ｂ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される。
【０１０７】
本発明の一実施形態において、Ｒ６は、水素またはメチルである。
【０１０８】
本発明の一実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【０１０９】
本発明の一実施形態において、
Ｒ９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル
この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル
（このフェニルは置換されていない、または
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（３）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される。）、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から４個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル
この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシル、および
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル
から選択される。）、ならびに
（ｉｖ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、インドリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）置換されていないまたは１から４個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、および
（ＶＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される。
【０１１０】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換されていないまたは１から３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｖ）フェニル
から選択される。）、
（ｉｉｉ）置換されていないまたは１から３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
この置換基はそれぞれ独立して、
（Ｉ）ハロ、および
（ＩＩ）置換されていない、または１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル
から選択される。）、ならびに
（ｉｖ）フェニル
から選択される。
【０１１１】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｖ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ＩＶ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、ならびに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。
【０１１３】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（Ｖ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される、または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になり、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）フェニル、
（Ｖ）ベンジル、
（ＶＩ）−ＣＯＲ９、および
（ＶＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で置換されている。
【０１１４】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル
（この−Ｃ１−４アルキルは、置換されていない、または
（Ｉ）フルオロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、および
（ＩＩＩ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル
（このベンジルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される、または
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になり、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）フェニル、
（Ｖ）ベンジル、および
（ＶＩ）−ＣＯＲ９
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０１１５】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１２は、
（ｉ）置換されていないまたは１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニルまたは複素環
（この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｖ）ベンジル
（このベンジルは置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、および
（ＩＶ）トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、
Ｒ１２は、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル
（このフェニルは、置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｖ）ベンジル
（このベンジルは置換されていない、または
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、および
（ＩＩ）ハロ
からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から選択される。
【０１１７】
上述の構造または下位構造の１つ以上が同じ名称を有する複数の置換基を挙げている場合、このような各可変記号は同様の名称である各可変記号と同一でも異なっていてもよいことが理解される。例えば、Ｒ２は式Ｉにおいて複数回挙げられているが、式ＩのＲ２はそれぞれ独立して、Ｒ２に定義されたいずれの下位構造であってもよい。本発明は、各Ｒ２が所与の構造に関して同一でなければならない構造および下位構造に限定されない。ある構造または下位構造に複数回出現する任意の可変記号に関しても同じことが当てはまる。
【０１１８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在する可能性がある。このような不斉中心はそれぞれ独立して２種の光学異性体を生じさせ、混合物および純粋または部分的に精製された化合物として、考えられる光学異性体およびジアステレオマーは全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような異性体型を全て包含するものである。
【０１１９】
本明細書に記載した幾つかの化合物はオレフィン二重結合を含有し、別に指定のないかぎり、ＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むものである。
【０１２０】
これらのジアステレオマーの独立合成、またはこれらのクロマトグラフィによる分離は、本明細書に開示した方法を適切に変更することによって、当分野で知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要であれば既知の絶対配置を有する不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって求めることができる。
【０１２１】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物をカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶またはクロマトグラフィなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法で行うことができる。このカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。この後、付加されたキラル残基を開裂することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって、化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、これらの方法は同分野で周知である。
【０１２２】
または、当分野で周知の方法で、既知の配置を有する光学的に純粋な出発材料または試薬を用いる立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【０１２３】
当業者に理解されるように、全てのＲ１０およびＲ１１置換基、またはＲ１０ａおよびＲ１１ａ置換基が環構造を形成できるわけではない。さらに、環を形成できる置換基であっても、環構造を形成してもしなくてもよい。
【０１２４】
同様に当業者に理解されるように、本明細書では、ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。
【０１２５】
本明細書では、「アルキル」は、二重結合も三重構造も有さない直鎖、分岐鎖および環式構造を意味することが意図される。したがって、Ｃ１−６アルキルは、直鎖または分岐鎖の配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を同定するものとして定義され、Ｃ１−６アルキルは、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「シクロアルキル」は、この一部または全てが原子３個以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を同定するものとして定義される。
【０１２６】
本明細書では、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環が７員までの任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれる。
【０１２７】
本明細書では、注記されている場合を除いて、「複素環」または「複素環式」という用語は、飽和または不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい、安定な４から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環系を表し、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作る任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していることができる。このような複素環基の例には、これに限定されるものではないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが含まれる。
【０１２８】
本明細書では、注記されている場合を除いて、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環を含有し、いずれかの環が飽和（ピペリジニルなど）、部分飽和、または不飽和（ピリジニルなど）であってよく、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環系を表し、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作る任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例には、これに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが含まれる。
【０１２９】
「医薬的に許容される」という語句は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比率に相応である化合物、材料、組成物、および／または投与形態を指すために本明細書では用いられる。
【０１３０】
本明細書では、「医薬的に許容される塩」は、この酸または塩基塩を作ることによって親化合物が改変されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、これに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【０１３１】
「結合」および「不在」という用語は、本発明の特定の実施形態において存在しない原子（または化学的部分）を指すために、本明細書では場合により交換可能に用いられる。このような実施形態において、「結合」または「不在」原子に隣接する原子は、単純に互いに結合している。例えば、本明細書に記載および特許請求されている本発明のある実施形態において、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−がＢ４をＥ２に結合している場合、Ａ１はＣＲ１３Ｒ１４と定義され、Ａ２およびＡ３は「不在」と記載されている。このような分子では、Ａ１がＡ３に隣接する部分、すなわちＥ２部分に直接結合しており、下位構造Ｂ４−Ａ１−Ｅ２となることが理解される。特定の原子または部分、特に他の原子または部分を結合または連結する役目を果たす原子または部分の不在は、このような他の原子または部分が結合していないことを意味しない。
【０１３２】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。本発明の一態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書では、式Ｉの化合物への言及は医薬的に許容される塩も含むものであることが理解される。
【０１３３】
本発明の例となるのは、実施例および本明細書に開示される化合物の使用である。本発明の範囲内である特定の化合物には、下記の実施例に開示される化合物、ならびにこれらの塩、およびこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【０１３４】
対象化合物は、有効量の化合物を投与することを含む、このような拮抗を必要としている哺乳動物などの患者でＣＧＲＰ受容体を拮抗する方法において有用である。本発明は、本明細書に開示される化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、本発明の方法に従って他の種々の哺乳動物を治療することができる。
【０１３５】
本発明の他の実施形態は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである治療上有効量の化合物を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害を治療、制御、改善、またはこのリスクを低減する方法に関する。
【０１３６】
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物においてＣＧＲＰ受容体の活性を拮抗するための薬剤の製造方法に関する。
【０１３７】
本発明の方法において治療される対象は一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれる哺乳動物、例えばヒトの雄性または雌性である。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。本明細書では、「治療」という用語は、特にこのような疾患または障害の素因のある患者における言及した状態の治療、および予防または予防的治療の両方を指す。
【０１３８】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定した量の指定成分を含む生成物、ならびに指定した量の指定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。医薬組成物に関してこのような用語は、活性成分、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集から、または１種以上の成分の解離から、または１種以上の成分による他の種類の反応または相互作用から直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造された任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１３９】
化合物の「投与」およびまたは化合物を「投与する」という用語は、治療を必要としている個体に、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものであると理解されるべきである。
【０１４０】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明による化合物の有用性は、当分野で知られている方法によって実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体との結合の阻害、およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗を、以下のように判定した。
【０１４１】
天然受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において、１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合を、本質的に（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）に記載のとおり行った。簡潔に、１０ｐＭ１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよびアンタゴニストを含有する結合バッファ［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍｌ中で膜（２５μｇ）を温置した。室温で３時間温置した後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過することによって、アッセイを終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、この後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μｌ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射能をカウントした。Ｐｒｉｓｍを用いてデータ分析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いてＫｉを求めた。
【０１４２】
天然受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  可欠アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補った最小必須培地（ＭＥＭ）において、３７℃、湿度９５％、および５％  ＣＯ２で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖した。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に５×１０５細胞／ウェルで平板接種し、アッセイ前に〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、この後、無血清ＭＥＭ中の３００μＭイソブチルメチルキサンチンと共に３７℃で３０分間前温置した。アンタゴニストを添加し、細胞を１０分間温置した後、ＣＧＲＰを添加した。温置をさらに１５分間続け、この後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰを求めるために処理した。１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて、基底を超える最大刺激を定義した。Ｐｒｉｓｍを用いて、用量反応曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を算出し、これを用いて全Ｓｃｈｉｌｄプロットを作図した（ＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａおよびＳｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。
【０１４３】
組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｌ７６３８０）を、５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして、発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を、５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして、発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胎児腎細胞、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンを補った４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭで培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを含む０．２５％トリプシンで処理することによって、細胞を継代培養した。７５ｃｍ２フラスコでＤＮＡ１０ｕｇをリポフェクトアミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共形質移入することによって、安定な細胞系の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を等量で共形質移入した。形質移入の２４時間後、細胞を希釈し、翌日に選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍｌプロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単一細胞付着によって、クローン細胞系を作製した。細胞増殖のために、増殖培地を１５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍｌプロマイシンに調節した。
【０１４４】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収穫バッファに収穫した。この細胞懸濁液をラボ用ホモジナイザーで粉砕し、４８０００ｇで遠心して、膜を単離した。ペレットを収穫バッファ＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、１０ｐＭ１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびアンタゴニストを含有する結合バッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中、室温で３時間、膜１０ｕｇを温置した。０．０５％ポリエチレンイミンで遮断した９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過することによって、アッセイを終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で数えた。非特異的結合を求め、結合ＣＰＭデータを下記の等式に適合させる非線形最小二乗法を用いて決定した見かけ解離定数（Ｋｉ）でデータ分析を行った。
【０１４５】
【数１】
2009515971.tif 000014
式中、Ｙは測定されたＣＰＭ結合であり、Ｙｍａｘは総結合数であり、Ｙｍｉｎは非特異的結合数であり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合数であり、％Ｉｍａｘは最大阻害率であり、％Ｉｍｉｎは最小阻害率であり、放射性標識はプローブであり、Ｋｄは放射性飽和実験で求められる受容体の放射性リガンドの見かけ解離定数である。
【０１４６】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において８５，０００細胞／ウェルで完全増殖培地に平板接種し、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、この後、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ無血清／低タンパク培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）において、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤と共に温置した。イソブチルメチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間温置した。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、次いで３７℃で５分間温置した。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰを求めるために処理した（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム、ＲＰＡ５５９、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量反応曲線をプロットし、等式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝反応、ｘ＝用量、ａ＝最大反応、ｄ＝最小反応、ｃ＝変曲点、およびｂ＝勾配である）によって定義される４変数ロジスティック適合からＩＣ５０値を求めた。
【０１４７】
特に下記実施例の化合物は、前述のアッセイにおいて、一般に約５０μＭ未満のＫｉまたはＩＣ５０値を有し、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして活性を有した。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用におけるこれらの化合物の固有活性を示している。
【０１４８】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害の有用な薬剤となる。
【０１４９】
本発明の化合物は下記の１種以上の状態または疾患、すなわち頭痛、片頭痛、群発性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神経原性炎症および炎症性疼痛、神経障害性疼痛、眼痛、歯痛、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、血管障害、炎症、関節炎、気管支過敏症、喘息、ショック、敗血症、アヘン剤離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性ののぼせ、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、脳の外傷、癲癇、神経変性疾患、皮膚疾患、神経性皮膚発赤、皮膚酒さおよび紅斑、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗によって治療または予防され得る他の状態の治療、予防、改善、制御またはリスクの低減において有用である。特に重要なのは、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。
【０１５０】
対象化合物はさらに、本明細書に記載の疾患、障害および状態を予防、治療、制御、改善する、またはこのリスクを低減する方法において有用である。
【０１５１】
対象化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせて、前述の疾患、障害、および状態を予防、治療、制御、改善、またはこのリスクを低減する方法において有用である。
【０１５２】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、制御、改善またはリスクの低減において、これらの薬物の組み合わせがいずれかの薬物単独より安全であるか、またはより有効である場合、１種以上の他の薬物と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物は、これらが通常用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時または逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、このような他の薬物と式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、この併用療法は、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬物が様々な重複するスケジュールで投与される療法も含むことができる。さらに１種以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の活性成分は、単独で用いられる場合より低用量で用いられ得ることが企図される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有する組成物が含まれる。
【０１５３】
例えば、本発明の化合物は、抗片頭痛剤、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストなど、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、およびリザトリプタン、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト、例えばＰＮＵ−１４２６３３など、および５−ＨＴ１Ｆアゴニスト、例えばＬＹ３３４３７０など；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤など、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物；またはグルココルチコイドと併せて用いることができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンなどと共に投与することができる。
【０１５４】
さらに、本発明の化合物は、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤など；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えばラモトリジン；アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジルなど；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤など；α受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペイトなど；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオド（ｏｐｉｏｄ）アゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル（ｆｅｂｔａｎｙｌ）など；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチンアンタゴニストまたはニコチンを含むアゴニストニコチンを含む；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；酸化窒素阻害剤または酸化窒素合成阻害剤と併せて用いることができる。
【０１５５】
さらに本発明の化合物は、ギャップ結合阻害剤；神経カルシウムチャネル遮断剤、例えばシバミドなど；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５８など；シグマ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２と併せて用いることができる。
【０１５６】
さらに本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン、またはメチルセルジドと併せて用いることができる。
【０１５７】
さらに本発明の化合物は、β−アドレナリンアンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断剤、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、またはプロクロルペラジン；神経弛緩剤、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびクエチアピンなど；抗痙攣剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエックスナトリウムなど；降圧剤、例えばアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルチン（ｉｒｂｅｓａｒｔｉｎ）、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど；またはＡ型もしくはＢ型ボツリヌス毒素と併せて用いることができる。
【０１５８】
本発明の化合物は、増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなど；うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン、またはレボ−デスオキシ−エフェドリンなど；鎮咳剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンなど；利尿剤；運動促進剤、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドンなど；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、またはプソイドエフェドリンなどと併せて用いることができる。本発明の化合物は、制吐剤と併せて用いることもできる。
【０１５９】
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗片頭痛剤、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、および他のセロトニンアゴニスト；ならびにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブなどと併せて用いられる。
【０１６０】
上述の組み合わせには、１種の他の活性化合物だけでなく、２種以上の他の活性化合物と本発明の化合物との組み合わせが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、制御、改善、またはリスクの低減に用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物は、このために通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時または逐次的に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有する組成物が含まれる。
【０１６１】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は多様であってよく、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。したがって、例えば本発明の化合物を他の薬剤と併用するとき、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも一般に上述の範囲内となるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【０１６２】
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々にまたは一緒に投与することができる。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であってよく、同一または異なる投与経路であってよい。
【０１６３】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射、またはインプラント）によって、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与することができ、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性の医薬的に許容される担体、助剤およびビヒクルを含有する適切な投与単位製剤として、単独または一緒に製剤化することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【０１６４】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与単位形態で好都合に提供することができ、薬学分野で周知の任意の方法で調製することができる。全ての方法に、活性成分を１種以上の副成分を構成する担体と合わせるステップが含まれる。一般に医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体、またはこの両方と合わせて均一および密接に混和し、この後必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性化合物は、疾患の進行または状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書では、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１６５】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用に適した形態であることができる。経口で用いるための組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に効率的（ｅｌｅｇａｎｔ）で口当たりの良い調剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたる持続作用を提供するために、既知の技法で被覆されていてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を用いることができる。錠剤は、制御放出用の浸透治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載の技法で被覆することもできる。経口錠剤は、急速溶融錠剤またはカシェ剤、迅速溶解錠剤または急速溶解フィルムなどの即時放出用に製剤化することもできる。
【０１６６】
経口で用いるための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油媒質、例えば落花生油、パラフィン油、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１６７】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム；天然ホスファチドであってよい分散化剤または湿潤剤、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートである。水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなどを含有することもできる。
【０１６８】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、またはパラフィン油などの鉱物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。口当たりのよい経口調剤を提供するために、上に記載したような甘味剤、および香味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１６９】
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤、および懸濁化剤の例は、すでに上に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えばパラフィン油またはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ガム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであることができる。これらのエマルションは、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【０１７１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有することもできる。
【０１７２】
医薬組成物は、無菌注射可能水性または油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上述の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で知られている方法に従って製剤化することができる。無菌注射可能調剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の無菌注射可能溶液または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のなかで、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液を用いることができる。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒質として従来用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に用いられる。
【０１７３】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製できる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１７４】
局所使用の場合、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤などが用いられる。同様に、局所投与のために、経皮用パッチも用いることができる。
【０１７５】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上述の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療上有効な化合物を含むことができる。
【０１７６】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御、改善、またはこのリスクの低減において、適切な用量レベルは通常、１日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇとなり、これを単回または複数回用量で投与できる。適切な用量レベルは、１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内で、用量は１日当たり０．０５から０．５、０．５から５、または５から５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与の場合、治療される患者の症状に合わせて用量を調製するために、活性成分１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムを含有する錠剤の形態で、組成物を提供することができる。化合物は、１日当たり１から４回のレジメンで投与することができ、または１日当たり１回もしくは２回投与することができる。
【０１７７】
頭痛、片頭痛、群発頭痛、または本発明の化合物が適応される他の疾患を治療、予防、制御、改善、またはこのリスクを低減するとき、一般に単回日用量もしくは１日２から６回の分割用量として、または持続放出形態で、本発明の化合物が動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与されるとき、満足な結果が得られる。殆どの大型哺乳動物の場合、総日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、総日用量は一般に、約１０ミリグラムから約１０００ミリグラムとなる。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節することができる。
【０１７８】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、および治療を受けている宿主を含む種々の要因によって決まることが理解される。
【０１７９】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を下記のスキームおよび実施例に例示する。出発材料は、当分野で知られている手順に従って、または本明細書に例示のとおり製造される。
【０１８０】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記のスキームおよび特定の実施例、またはこの修正法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にこれら自体は知られているが、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。本発明において特許請求される化合物を製造するための一般的な手順は、下記のスキームを参照することにより、当業者には容易に理解および認識することができる。
【０１８１】
スピロヒダントイン中間体の合成は、スキーム１から９に記載のとおり行うことができる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５を有するスピロヒダントイン中間体は、適切に置換された出発材料を用いることによって、または当分野で知られている方法によって所望どおり任意の中間体および／または最終生成物を誘導体化することによって調製することができる。
【０１８２】
【化２２】
2009515971.tif 000015
【０１８３】
炭酸アンモニウムとシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを用いて、ブッヘラー−ベルグス（Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ）条件下、市販の６−ブロモ−２−テトラロン（１）をスピロヒダントイン２に容易に変換することができる。ＢｕｒｃｋｈａｌｔｅｒおよびＣａｍｐｂｅｌｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，４２３２）に記載されているアリールアセチルクロリドのエテンとのフリーデル−クラフツ反応など、種々の文献方法を用いて他の２−テトラロンを容易に得て、対応するスピロヒダントインに同じように変換することができる。スキーム１では、スピロヒダントイン２を臭化エチルマグネシウム、次いでｔ−ブチルリチウムで処理して金属−ハロゲン交換を行い、得られたアリールリチウム種を二酸化炭素で急冷して、酸３を得る。Ｗｏｌｆｆ（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９４６，３，３０７）に総説されているとおり、アジ化水素酸による３のシュミット反応を用いて、アニリン４を得ることができる。別法として、Ｙａｍａｄａ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７４、３０、２１５１）の手順に従って、３およびジフェニルホスホリルアジドを用いる修正クルチウス転位によって、カルバミン酸ｔ−ブチルまたはベンジル誘導体を経てアニリン４を得ることができる。
【０１８４】
【化２３】
2009515971.tif 000016
【０１８５】
スキーム２では、６−ブロモ−２−テトラロン（１）をメチルアミン塩酸塩およびシアン化カリウム、次いでシアン酸カリウムおよび塩酸で処理して、メチル化ヒダントイン誘導体５を得る。スキーム１に記載のものと類似の手順を用いて、酸６およびアニリン７を得ることができる。
【０１８６】
スキーム３は、７−置換テトラリン誘導体１０および１１への経路を例示するものである。３−ブロモフェニル酢酸を対応する酸塩化物に変換し、これをエテンとのフリーデル−クラフツ反応に供して、７−ブロモ−２−テトラロン９を得る。スキーム１に記載の手順を用いてこの中間体を加工して、酸（１０）およびアニリン（１１）を得ることができる。
【０１８７】
【化２４】
2009515971.tif 000017
【０１８８】
スキーム４は、インダンをベースとするスピロヒダントイン鍵中間体の合成を詳述する。示すようにブッヘラー−ベルグス化学によって、２−インダノン（１２）をスピロヒダントイン１３に変換する。１３を硝酸で処理して、５−ニトロインダン誘導体１４を得て、触媒的水素添加条件下、これを対応するアニリン１５に還元することができる。別法として、２段階法を用いて、２−インダノン（１２）をＮ−メチルスピロヒダントイン１６に変換することができる。１２をシアン化カリウムおよびメチルアミン塩酸塩で処理して、アミノニトリルを得て、シアン酸カリウムおよび酢酸を用いてこれをスピロヒダントイン１６に変換する。スキーム４に詳述したとおり、１３に用いたニトロ化−還元の順に１６を供して、対応するアニリン１８を得る。
【０１８９】
【化２５】
2009515971.tif 000018
【０１９０】
当業者によく知られている技法を用い、スピロヒダントイン中間体を分割して、純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムでのニトロ中間体１７のクロマトグラフィを用いて、個々のエナンチオマー（Ｒ）−１７および（Ｓ）−１７を得ることができ、これらのエナンチオマーを触媒的水素添加によって対応するアニリン［（Ｒ）−１８および（Ｓ）−１８］に還元することができる。エナンチオマー的に純粋なアニリンを用いる標準的なカップリング手順を用いて、最終生成物の個々のエナンチオマーを得る。分割はジアステレオマー塩の分別結晶などの、他の方法で行うことができ、他の合成中間体または最終生成物に対して行うことができる。別法として、スピロヒダントインのアミノ酸前駆体など、鍵中間体の不斉合成を用いて、エナンチオマー的に富んだ最終生成物を得ることができる。
【０１９１】
水素またはメチル以外のＲ６置換基を含有するスピロヒダントイン化合物は、スキーム２およびスキーム４のＲ６がメチルである場合に類似した方法によって調製することができる。別法として、適切に保護されたスピロヒダントイン中間体を、スキーム５に示すように誘導体化することができる。
【０１９２】
【化２６】
2009515971.tif 000019
【０１９３】
スキーム５に例示した経路は、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を用いて、例えばＸ＝４−メトキシフェニルによって、スピロヒダントイン１４のイミド窒素を選択的に保護する。この保護ステップでは、他のアルキル化条件を用いることもできる。水素化ナトリウムまたは他の塩基を用いて、保護スピロヒダントイン１９を種々のＲ６基でアルキル化して、スピロヒダントインを脱保護することができる。示した例では臭化物Ｒ６Ｂｒを用いてアルキル化を行うが、塩化物またはスルホナートなど、他の種々のＲ６基誘導体を用いることができる。銅またはパラジウムに促進されるアリール化またはヘテロアリール化反応などの他の条件を用いて、アリールまたはヘテロアリールＲ６基を導入することもできる。この後、スピロヒダントイン生成物２０を脱保護して、２１を得る。スキーム５では、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）を用いて、４−メトキシベンジル保護基を除去するが、脱保護条件の選択は、Ｘの性質に応じて多様であってよい。最後に、先のスキームと類似して、水素添加条件を用いて中間体２２を得ることができる。
【０１９４】
スキーム１から５に記載したようなアニリン中間体を、本発明の化合物の合成に有用な種々の他の鍵中間体に変換することができる。例えば、スキーム６は、代表的なアニリンを幾つかのキノリン中間体に変換する方法を例示する。
【０１９５】
【化２７】
2009515971.tif 000020
【０１９６】
アニリン２２を（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリドでアシル化し、得られたアミドを硫酸で処理して、ヒドロキシキノリン２９を得ることができ、これをオキシ塩化リン中で加熱することによって、対応する塩化物３０に変換することができる。酸および酸化剤の存在下、アニリン２４をクロトンアルデヒドと縮合して、２−メチルキノリン３１を得る。類似の条件下で他のアルデヒドを用いることにより、代替的に置換されたキノリンを得ることができる。キノリン３１を二酸化セレンで酸化することにより、用いる酸化剤の量および反応時間に応じて、アルデヒド３２またはカルボン酸３３のいずれかを得ることができる。アルデヒド３２を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、対応するアルコールを得て、これを塩化チオニルで処理して、塩化物３４を得ることができる。種々の既知の方法を用いて、３０、３２、３３および３４などの中間体を、本発明の化合物に変換することができる。スキーム６に示した方法はアニリン２２を用いる例であるが、種々のキノリン中間体を提供するために、本明細書に記載のものなど種々のアニリン基質に適用できることが理解される。
【０１９７】
【化２８】
2009515971.tif 000021
【０１９８】
スキーム７は、有用なジアミン中間体の合成を例示する。アニリン２２をトリフルオロアセトアニリドに変換し、これを標準的なニトロ化条件に供し、次いでアシル保護基を除去して、ニトロアニリン３５を得る。例えば触媒的水素添加によって、このニトロ化合物を還元して、フェニレンジアミン３６を得る。同じニトロアニリン中間体（３５）を用いて、他の有用なジアミン中間体を得ることもできる。他の例をスキーム８に示すが、３５を加工して、２−アミノフェネチルアミン４２を得る。ニトロアニリンをジアゾ化し、このジアゾニウム塩をヨウ化カリウムと反応させて３７を得て、これを２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護することができる。得られたヨウ化物３８は、様々な既知の方法によって改変することのできる多用性中間体である。例えば、パラジウムに媒介されるカップリングを用いて、エステル３９などの多くの異なる生成物を得ることができ、エステル３９は、スキーム８に示したとおり、ヨウ化物のカップリング相手が２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドであるときに得られる。ｔ−ブチルエステルとＳＥＭ保護基を同時に除去して、酸４０を得る。この酸をアルコールに還元することができ、この後のＤＰＰＡによる処理によってアルコールは対応するアジド４１に変換される。触媒的水素添加、または他の幾つかの既知の方法を用いて、ニトロおよびアジド部分の両方を還元して、対応するジアミン４２を得ることができる。
【０１９９】
【化２９】
2009515971.tif 000022
【０２００】
前述のスキーム６から８に例示した方法は、本発明の化合物を製造するのに有用な幾つかの中間体の合成を説明するものである。示した例はアニリン２２の類似体を用いるが、他の有用な中間体を得るために、このような方法を他の種々のアニリンに拡大して適用してもよいことを当業者は理解する。例えば、スキーム９は、スキーム６の中間体に類似しているが、より一般的な構造である複素環中間体の合成を例示する。
【０２０１】
【化３０】
2009515971.tif 000023
【０２０２】
場合により代わりの試薬または条件を用いて、スキーム９の変換を実行できることが、当業者には理解される。場合により対象となる化合物を得るために、追加の化学的ステップが必要とされる可能性があり、または種々の保護基法を用いることができる。
【０２０３】
スキーム６から９に記載の中間体を用い、種々の既知の方法を用いて本発明の化合物を合成することができる。これらの方法の幾つかをスキーム１０に例示する。適切なアミン（ＲＲ’ＮＨ）による４７のようなアルデヒドの標準的な還元的アミノ化を用いて、対象となる最終生成物（５０）を得ることができる。同様に、標準的なカップリング反応を用いて、カルボン酸４８をアミド５１に変換することができ、これはＲおよびＲ’が適切に選択されるとき、本発明の他の例となり得る。
【０２０４】
【化３１】
2009515971.tif 000024
【０２０５】
スキーム１０はさらに、本発明の他の化合物（５２および５３）を得るための、通常は塩基性条件下での塩化物４５および４９の適切な相手（ＸＨ）とのカップリングを例示するものである。ＲＲ’ＮＨまたはＸＨの正確な性質は、対象となる最終化合物のアイデンティティを決定するだけでなく、この反応が行われる条件の選択にも影響を及ぼす。例えば、４７の還元的アミノ化は、４７およびアミンの正確な性質に応じて、ＭｅＯＨ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど、スキーム１０に示したものとは別の条件を用いて行うことができる。同様に、ＲＲ’ＮＨと酸４８のカップリングは、ＰｙＢＯＰのような別のカップリング試薬の使用、または酸無水物もしくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化など、種々の既知の条件下で行うことができる。当業者は、４５または４９のいずれかと、通常はアミン、ラクタムまたは類似の化合物であるＸＨとの反応に適した条件を、化学文献の先例、および本明細書に記載の実施例から推論する。
【０２０６】
【化３２】
2009515971.tif 000025
【０２０７】
場合により本発明の化合物は、スキーム１１に示した方法を用いて得ることができる。アルデヒド４７とグリニャール試薬ＲＭｇＢｒなどの適切な有機金属種（ＲＭ）との反応を用いて、アルコール５４を得ることができる。遷移金属触媒を利用する多様な既知のカップリング反応を用いて、塩化物４５と適切な相手ＲＸとをカップリングして、５５を得ることもできる。所望の生成物５５の性質に応じて、ＲＸは、ボロン酸、ハロゲン化物、または有機金属試薬などの種々の有用なカップリング相手から選択することができる。スキーム１１では、パラジウム触媒が用いられるが、ニッケル触媒などの代替物も対象となる化合物を提供することができる。文献に記載のとおり、このような金属触媒と共に種々のリガンドを用いることができる。
【０２０８】
スキーム１２は、ジアミン前駆体から他の幾つかの複素環構造を得る方法を示している。周知のＢＯＰなどのカップリング試薬を用いて、フェニレンジアミン５６を酸ＲＣＯ２Ｈとカップリングして、アニリド中間体を得ることができ、これを酸性条件下でこの場で環化して、ベンゾイミダゾール５７を得ることができる。スキーム１２に示すように、同じ出発材料５６を適切なケトアルデヒドと縮合して、キノキサリン生成物５８を得ることができる。必要とされるケトアルデヒドは、既知の方法を用いて合成することができる。これは本明細書に記載したカップリング相手の１つの誘導体であることができ、または本発明の所望の化合物を得るために、キノキサリン形成後のこの後の官能化が必要とされることがある。他の環の大きさも得ることができる。例えば、ジアミン５９は種々のイミド酸エステルと容易に反応して、構造６０のジヒドロベンゾジアゼピン生成物を提供する。必要なイミド酸エステル中間体は、酸性条件下で対応するニトリルをアルコールで処理するなど、既知の方法を用いて得ることができる。
【０２０９】
【化３３】
2009515971.tif 000026
【０２１０】
スキーム１０から１２では、本発明の化合物を合成するための幾つかの方法を例示する。対象となる化合物の合成には別法を用いてもよいことが理解される。試薬、溶媒、温度、および他の反応条件の正確な選択は、意図される生成物の性質によって決まる。場合により、適切な保護基法を用いることができる。他の場合には、本発明の化合物を得るために、スキーム１０から１２に示した生成物のさらなる加工が必要とされる可能性がある。前述のとおり、スキーム１０から１２においてカップリング相手（例えば、ＲＲ’ＮＨ、ＸＨ、またはＲＣＯ２Ｈ）のアイデンティティは、本発明の化合物が得られるように適切に選択されなければならない。
【０２１１】
本発明の化合物を製造するために用いられる殆どのカップリング相手は、容易に入手可能である。これらは商業的な供給元から入手してもよく、または当業者によく知られている方法によって、化学文献に記載のとおり合成してもよい。
【０２１２】
スキーム１から５に記載した中間体などのアニリン中間体は、本発明の化合物の合成において有用な他の様々な鍵中間体に変換することができる。例えば、スキーム１３は、代表的なアニリンをキノリン中間体に変換する方法を例示する。
【０２１３】
【化３４】
2009515971.tif 000027
【０２１４】
アニリン２２は、既知の手順（Ｔｏｍ等．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，９，１３５１）に従って、２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパンビス（テトラフルオロボラート）で処理することによって、対応するアルデヒド６１に変換することができる。スキーム１３に示す方法はアニリン２２を用いる例であるが、種々のキノリン中間体を提供するために、本明細書に記載のものなど種々のアニリン基質に適用できることが理解される。例えば、スキーム１４は、スキーム１３の中間体に類似しているが、より一般的な構造である複素環中間体の合成を例示する。
【０２１５】
【化３５】
2009515971.tif 000028
【０２１６】
場合により代わりの試薬または条件を用いて、スキーム１４の変換を実行できることが、当業者には理解される。場合により対象となる化合物を得るために、追加の化学的ステップが必要とされる可能性があり、または種々の保護基法を用いることができる。
【０２１７】
スキーム１４に記載の中間体を用い、種々の既知の方法を用いて本発明の化合物を合成することができる。これらの方法の１つをスキーム１５に例示する。適切なアミン（ＲＲ’ＮＨ）による６２のようなアルデヒドの標準的な還元的アミノ化を用いて、対象となる最終生成物（６３）を得ることができる。
【０２１８】
【化３６】
2009515971.tif 000029
【０２１９】
ＲＲ’ＮＨの正確な性質は、対象となる最終化合物のアイデンティティを決定するだけでなく、この反応が行われる条件の選択にも影響を及ぼす。例えば、６２の還元的アミノ化は、６２およびアミンの正確な性質に応じて、ＭｅＯＨ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど、スキーム１５に示したものとは別の条件を用いて行うことができる。
【０２２０】
スキーム１５では、本発明の化合物を合成する代表的な方法を例示する。対象となる化合物の合成には別法を用いてもよいことが理解される。試薬、溶媒、温度、および他の反応条件の正確な選択は、意図される生成物の性質によって決まる。場合により、適切な保護基法を用いることができる。他の場合には、本発明の化合物を得るために、スキーム１５に示した生成物のさらなる加工が必要とされることがある。前述のとおり、スキーム１５においてカップリング相手（例えば、ＲＲ’ＮＨ）のアイデンティティは、本発明の化合物が得られるように適切に選択されなければならない。
【０２２１】
場合により、例えば置換基の操作によって、最終生成物はさらに改変される。これらの操作には、これに限定されるものではないが、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応を含むことができる。
【０２２２】
場合により、前述の反応スキームを実行する順序は、反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を回避するために、変えることができる。さらに、反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を回避するために、種々の保護基法を用いることができる。本発明がより詳細に理解されるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示に過ぎず、どのような形でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２２３】
中間体１
【０２２４】
【化３７】
2009515971.tif 000030
【０２２５】
（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−テトラロン（１７．６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（９．５８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、および炭酸アンモニウム（９７．７ｇ、１．０２ｍｏｌ）の攪拌混合物を７０℃に３時間加熱し、この後、周囲温度に冷ました。沈殿物を濾過で回収し、Ｈ２Ｏ（５×２００ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０２２６】
ステップＢ．（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１４．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）攪拌懸濁液に、−７０℃で臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、５１ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１０分間攪拌し、この後、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１８０ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。攪拌を−７０℃で２０分間継続し、この後、追加のｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、６０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析によって反応完了が示されるまで、反応混合物にＣＯ２（ｇ）を通気した。混合物を周囲温度にゆっくりと温め、真空下でＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏに懸濁し、濃塩酸を添加して溶液をｐＨ＝１−２に調整し、最終容量約５００ｍＬにした。混合物を濾過し、単離した固体をＨ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、この後、真空下で乾燥した。この粗固体をＥｔＯＨで摩砕して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０２２７】
中間体２
【０２２８】
【化３８】
2009515971.tif 000031
【０２２９】
（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（中間体１に記載）（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７４９ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を５０℃に２時間加熱し、この後、周囲温度に冷ました。６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、混合物をｐＨ８に調整し、真空下で濃縮して、固体を沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで広範に洗浄した。真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０２３０】
中間体３
【０２３１】
【化３９】
2009515971.tif 000032
【０２３２】
（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−テトラロン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、４．４４ｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。シアン化カリウム（２８９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１８時間継続した。混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４．５ｍＬ）の攪拌溶液に０℃で滴加し、この後、シアン酸カリウム（３６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この攪拌混合物を９５℃に加熱し、濃塩酸（０．４４ｍＬ）を滴加した。反応混合物をこの温度で１時間加熱し、冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物の粗試料を得た（純度約７０％）。ＥｔＯＨで摩砕して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
【０２３３】
ステップＢ．（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（２１１ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌懸濁液に、−７０℃で臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１５分間攪拌し、この後、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１．６１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析によって反応完了が示されるまで、反応混合物にＣＯ２（ｇ）を通気した。混合物を周囲温度にゆっくりと温め、真空下でＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁し、１．０Ｎの塩酸を添加して溶液をｐＨ＝１−２に調整し、次いで、ＮａＣｌ（ｓ）で飽和した。混合物を濾過し、単離した固体をＨ２Ｏで洗浄し、この後、真空下で乾燥した。この粗固体をＥｔＯＨで摩砕して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０２３４】
中間体４
【０２３５】
【化４０】
2009515971.tif 000033
【０２３６】
（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
ステップＡ．７−ブロモ−２−テトラロン
３−ブロモフェニル酢酸（１０．４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（５０ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）溶液を周囲温度で５分間、この後、還流で５時間攪拌した。塩化オキサリルを真空下で除去し、残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を迅速に攪拌したＡｌＣｌ３（２３．２ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）氷冷溶液に滴加した。添加中、攪拌溶液のボルテックスにエチレンガス流を吹き込み、反応温度を＜５℃に保った。反応混合物を周囲温度に温め、この後、氷に注ぎ、強く攪拌した。有機部分を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２画分を２’’シリカパッドに通し、濃縮して、濃厚な赤色の油を得た。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）。
【０２３７】
（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
中間体１および中間体２に関して記載した手順に本質的に従ったが、６−ブロモ−２−テトラロンの代わりに、７−ブロモ−２−テトラロンを用いて、（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオンを調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０２３８】
中間体５
【０２３９】
【化４１】
2009515971.tif 000034
【０２４０】
（±）スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−インダノン（３．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（３．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、および炭酸アンモニウム（２２ｇ、２２８ｍｏｌ）の攪拌混合物を７０℃に３時間加熱し、この後、周囲温度に冷ました。沈殿物を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０２４１】
中間体６
【０２４２】
【化４２】
2009515971.tif 000035
【０２４３】
（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体５に記載）の濃硝酸（３３ｍＬ）溶液を周囲温度で１時間攪拌した。次いで、反応物を砕氷に注ぎ、得られた固体を濾過によって単離した。粗材料をエタノールから再結晶して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０２４４】
ステップＢ．（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．７７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、反応物を水素下（約１ａｔｍ）で強く攪拌した。１時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【０２４５】
中間体７
【０２４６】
【化４３】
2009515971.tif 000036
【０２４７】
（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ．２−（メチルアミノ）インダン−２−カルボニトリル塩酸塩
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−インダノン（２０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）混合物に、メチルアミン塩酸塩（１０．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。この攪拌混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、細かく均質化されたスラリーを生じた。反応混合物を０℃に冷却し、温度が１０℃を超えないように、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＣＮ（９．８４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと添加し、この後、攪拌を周囲温度で１８時間続けた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、この後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。強く攪拌した溶液にＨＣｌ（ｇ）を１０分間通気し、白色固体が沈殿した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄、乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋１）。
【０２４８】
ステップＢ．（±）−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ＡｃＯＨ（４５ｍＬ）中のステップＡの２−（メチルアミノ）インダン−２−カルボニトリル塩酸塩（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、シアン酸カリウム（４．６５ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾した。粗固体を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に懸濁し、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、単離した固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。
【０２４９】
ステップＣ．（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
攪拌した発煙（９０％）硝酸（１００ｍＬ）に（±）−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ、ゆっくりと添加した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過で回収し、Ｈ２Ｏで洗浄、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０２５０】
（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
中間体６に関して記載した手順に本質的に従ったが、（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンの代わりに、（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０２５１】
中間体８
【０２５２】
【化４４】
2009515971.tif 000037
【０２５３】
（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（Ｒ）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（中間体７に記載）を、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、およびジエチルアミンの混合物に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用い、ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ−９０：１０で溶出して、エナンチオマーをＨＰＬＣで分割した。溶出する最初の大きなピークは（Ｓ）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンであり、溶出する第２の大きなピークは表題化合物、（Ｒ）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０２５４】
（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
中間体６に関して記載した手順に本質的に従ったが、（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンの代わりに、（Ｒ）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０２５５】
中間体９
【０２５６】
【化４５】
2009515971.tif 000038
【０２５７】
（Ｓ）−５’−アミノ−６’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（Ｓ）−５’−アミノ−６’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（２６５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体８に記載）をＡｃＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１４５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を周囲温度で５時間攪拌し、この後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、最初に溶出した（Ｒ）−５’−アミノ−４’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン、および２番目に溶出した表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。
【０２５８】
中間体１０
【０２５９】
【化４６】
2009515971.tif 000039
【０２６０】
（Ｒ）−５’−アミノ−４’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（Ｒ）−５’−アミノ−４’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
中間体９と同じ反応から表題化合物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、最初に溶出した表題化合物、および２番目に溶出した（Ｓ）−５’−アミノ−６’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。
【０２６１】
中間体１１
【０２６２】
【化４７】
2009515971.tif 000040
【０２６３】
（±）−５’−アミノ−３−（ベンジル）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（±）−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、中間体６に記載）、４−メトキシベンジルアルコール（０．９４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（１．４８ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．２３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から６０：４０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ステップＢ．（±）−３−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡの（±）−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５分間攪拌し、臭化ベンジル（２３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）とＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に分配した。水層をさらにＣＨＣｌ３（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７５：２５で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ステップＣ．（±）−３−ベンジル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＢの（±）−３−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）攪拌溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を滴加した。周囲温度で３時間後、沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
【０２６６】
ステップＤ．（±）−５’−アミノ−３−ベンジル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＣの（±）−３−ベンジル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素下（約１ａｔｍ）で強く攪拌した。１８時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０２６７】
中間体１２
【０２６８】
【化４８】
2009515971.tif 000041
【０２６９】
（±）−５’−アミノ−３−（２−メチルプロパ−１−イル）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
中間体１１に関して記載した手順に本質的に従ったが、臭化ベンジルの代わりに、１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）。
【０２７０】
中間体１３
【０２７１】
【化４９】
2009515971.tif 000042
【０２７２】
（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルバルデヒド
ステップＡ．（７Ｒ）−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン
（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、中間体８に記載）およびｐ−クロラニル（３．１９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を１−ＢｕＯＨ（３．２ｍＬ）と濃塩酸（３．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の混合物に懸濁し、この混合物を加熱還流した。１−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のクロトンアルデヒド（１．０９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加した。還流でさらに２０分後、混合物を周囲温度に冷まし、１０Ｎ  ＮａＯＨ（３．９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、中和した混合物を真空下で濃縮して、褐色の残留物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０２７３】
ステップＢ．（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルバルデヒド
ジオキサン（６０ｍＬ）中のステップＡの（７Ｒ）−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１．７０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（１．０１ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、および粉末状モレキュラーシーブ４Å（６８０ｍｇ）の混合物を９０分間加熱還流した。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで洗浄しながら、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を含有するＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に分配した。有機層を抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【０２７４】
中間体１４
【０２７５】
【化５０】
2009515971.tif 000043
【０２７６】
（７Ｒ）−２−（クロロメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン
ステップＡ．（７Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン
（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルバルデヒド（２．６２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、中間体１３に記載）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）攪拌溶液にＮａＢＨ４（６７２ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌し、この後、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：９：１の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）。
【０２７７】
ステップＢ．（７Ｒ）−２−（クロロメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン
ステップＡの（７Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、塩化チオニル（０．９８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３０分間攪拌し、沈殿物を濾過によって単離した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して固体を得て、これを濾過した固体と合わせて表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０２７８】
中間体１５
【０２７９】
【化５１】
2009515971.tif 000044
【０２８０】
５’，６’−ジアミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ．（±）−５’−アミノ−６’−ニトロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、中間体７に記載）に０℃で７０％ＨＮＯ３（１ｍＬ）、次いで濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度に温め、１８時間攪拌し、この後、氷に注ぎ、沈殿物を濾過で除去した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、水性濾液をＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥によって表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０２８１】
ステップＢ．５’，６’−ジアミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡの（±）−５’−アミノ−６’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素下（約１ａｔｍ）で強く攪拌した。２時間後、触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０２８２】
中間体１６
【０２８３】
【化５２】
2009515971.tif 000045
【０２８４】
（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルバルデヒド
中間体１３に関して記載した手順に本質的に従ったが、（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンの代わりに、（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（中間体７に記載）を用いて、表題化合物を調製した。
【０２８５】
中間体１７
【０２８６】
【化５３】
2009515971.tif 000046
【０２８７】
（±）−２−（クロロメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン
中間体１４に関して記載した手順に本質的に従ったが、（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルバルデヒドの代わりに、（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルバルデヒド（中間体１６に記載）を用いて、表題化合物を調製した。
【０２８８】
中間体１８
【０２８９】
【化５４】
2009515971.tif 000047
【０２９０】
（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルボン酸
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（±）−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体１６に記載）および二酸化セレン（５９２ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１８時間加熱した。反応混合物を冷まし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２９１】
中間体１９
【０２９２】
【化５５】
2009515971.tif 000048
【０２９３】
（Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−３−カルバルデヒド
（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（０．５００ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、中間体８に記載）および２−ジメチルアミノメチレン−１，３−ビス（ジメチルインモニオ）プロパンビス（テトラフルオロボラート）（１．７７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を氷酢酸に懸濁し、混合物を２０時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷まし、この後、酢酸の大部分を真空下で除去した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。次いで、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）を含有する分液漏斗に混合物を注ぎ入れた。水層をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で１回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過によって乾燥剤を除去して液体を得て、これを真空下で濃縮して、黄色の残留物を得た。不純生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：１から９４：６の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【０２９４】
中間体２０
【０２９５】
【化５６】
2009515971.tif 000049
【０２９６】
（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−３−カルバルデヒド
中間体１９に関して記載した手順に本質的に従ったが、（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンの代わりに、（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（中間体７に記載）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０２９７】
（実施例１）
【０２９８】
【化５７】
2009515971.tif 000050
【０２９９】
（±）−２−［（ベンジルアミノ）メチル］−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン
（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルバルデヒド（１９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、中間体１６に記載）、ベンジルアミン（１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０１８ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を真空下で濃縮乾固して、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
【０３００】
（実施例２）
【０３０１】
【化５８】
2009515971.tif 000051
【０３０２】
（±）−２−（フェノキシメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン
フェノール（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、周囲温度で炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、この後、（±）−２−（クロロメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（１９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、中間体１７に記載）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、反応混合物をＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
【０３０３】
（実施例３）
【０３０４】
【化５９】
2009515971.tif 000052
【０３０５】
（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−Ｎ−フェニル−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド
（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、中間体１８に記載）、アニリン（４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中、周囲温度で１８時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、反応混合物をＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０３０６】
（実施例４）
【０３０７】
【化６０】
2009515971.tif 000053
【０３０８】
（±）−２−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）アミノ］メチル｝−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン−２’，５’−ジオン
ステップＡ．５−クロロ−７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、沈殿物を濾過で単離し、Ｈ２Ｏで洗浄、次いでヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。
【０３０９】
ステップＢ．７−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップＡの５−クロロ−７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．１０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（４０ｐ．ｓ．ｉ．）、Ｐａｒｒ装置で１８時間振とうし、この後、ＥｔＯＨで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１（Ｍ＋１）。
【０３１０】
ステップＣ．（±）−２−｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）アミノ］メチル｝−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン
実施例１に関して記載した手順に本質的に従ったが、ベンジルアミンの代わりに、ステップＢの７−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを用いて、表題化合物を得た。
【０３１１】
（実施例５）
【０３１２】
【化６１】
2009515971.tif 000054
【０３１３】
３−メチル−２’−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，６’−インデノ［５，６−ｄ］イミダゾール］−２，５−ジオン
５’，６’−ジアミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、中間体１５に記載）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸［ＭｉｔｓｋｙａｖｉｃｈｙｕｓおよびＳａｐｉｙａｎｓｋａｉｔｅ、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．、１９８５、２１、１２５１−１２５４］（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中で攪拌し、この後、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃に６時間加熱した。逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出して、反応混合物をＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。
【０３１４】
（実施例６から１８）
実施例１に概説した手順に本質的に従って、表１に挙げた化合物を調製する。必要とされるアミンは、市販され入手可能であるか、文献に記載されているか、本明細書に記載の方法に従って合成されるか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成される。場合によって、直接的保護基法を適用する。関連する参考文献を表に示す。
【０３１５】
【表１】
2009515971.tif 000055
2009515971.tif 000056
【０３１６】
（実施例１９から２１）
実施例３に概説した手順に本質的に従って、表２に挙げた化合物を調製する。必要とされるアミンは、市販され入手可能であるか、文献に記載されているか、本明細書に記載の方法に従って合成されるか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成される。場合によって、直接的保護基法を適用する。
【０３１７】
【表２】
2009515971.tif 000057
2009515971.tif 000058
【０３１８】
（実施例２２から４５）
実施例５に概説した手順に本質的に従って、表３に挙げた化合物を調製する。必要とされる酸は、市販され入手可能であるか、文献に記載されているか、本明細書に記載の方法に従って合成されるか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成される。場合によって、直接的保護基法を適用する。
【０３１９】
【表３】
2009515971.tif 000059
2009515971.tif 000060
2009515971.tif 000061
【０３２０】
（実施例４６）
【０３２１】
【化６２】
2009515971.tif 000062
【０３２２】
（±）−Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−３−イル）メチル］プロパンアミド
ステップＡ．（±）−３−［（ベンジルアミノ）メチル］−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン
（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−３−カルバルデヒド（４９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、中間体２０に記載）およびベンジルアミン（２７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。２１時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過によって乾燥剤を除去して液体を得て、これを真空下で濃縮して黄色の残留物を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋１）。
【０３２３】
ステップＢ．（±）−Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチル−Ｎ−［（３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−３−イル）メチル］プロパンアミド
ステップＡの（±）−３−［（ベンジルアミノ）メチル］−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−２’，５’−ジオン（６４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリン（３７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、トリメチルアセチルクロリド（３０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り除いた。次の２時間で追加の４−メチルモルホリン（１滴）および追加の３アリコートのトリメチルアセチルクロリド（２０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えて、出発材料を完全に消費した。この反応混合物を精製のためにシリカゲルカラムに加え、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：１から９３：７の勾配で溶出した。清浄な生成物を含有する画分をプールし、真空下で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．２３８９；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ３のｍ／ｚ計算値＝４７１．２３９１。
【０３２４】
（実施例４７から５１）
実施例４６に概説した手順に本質的に従ったが、（Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，４’−イミダゾリジン］−３−カルバルデヒド（中間体１９に記載）を用いて、表４に挙げた化合物を調製した。必要とされるアミンは、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか（上記参照）、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。
【０３２５】
【表４】
2009515971.tif 000063
2009515971.tif 000064
【０３２６】
本発明を幾つかの特定の本発明の実施形態を参照して説明および例示したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルに様々な適応、変更、修正、置換、削除、または追加を行えることを当業者は理解するであろう。例えば、上記の本発明の化合物によって任意の適応症に関して治療される哺乳動物の応答性が異なるため、本明細書で上記した特定の用量以外の有効用量を適用でき得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに用いられる製剤の種類および投与様式に従って、ならびにこれらに応じて異なる可能性があり、予期されるこのような結果の変動または相違は本発明の目的および実施に基づいて企図される。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、この特許請求の範囲は妥当なかぎり広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2009515971.tif 000080