(57)【要約】本発明は、電位型ナトリウムチャネルの阻害物質として有用な以下の式の化合物に関する。本発明は、該化合物を含む製薬的に許容される組成物および各種の障害の処置に該組成物を使用する方法も提供する。これらの化合物およびその製薬的に許容される組成物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛を含む、各種の疾患、障害、または症状を処置または軽減するために有用である。2009515892.tif 000144
2009515892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたは式ＩＢ：
【化１】
2009515892.tif 000120
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体
（式中：
ｚは、０〜３であり；
ＲＹＺは、−Ｒ１４のｗ４独立出現によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は、０〜３であり；
ＲＹＺにおける２個までのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−によって場合により置換され；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
Ｗは、ハロ、−ＯＲＸＹ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；
ＲＸＹは、水素または
【化２】
2009515892.tif 000121
より選択される基であり；
式中：
ｗＡ、ｗＢ、ｗＣ、およびｗＤのそれぞれは独立して、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６より独立して選択され；Ｚに結合した−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、
【化３】
2009515892.tif 000122
より選択される置換基によって場合により置換され；
ｎは、０〜２であり；
Ｍ’は、水素、−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、または−Ｒ６であり；アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、
【化４】
2009515892.tif 000123
より選択される置換基によって場合により置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であり；または
Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、または２個までのＱ１により場合に置換されたＣ１−Ｃ４脂肪族より独立して選択され；
各Ｑ１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有するは５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、ハロ、または−ＣＦ３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかが−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルより選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり；
Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各出現は独立して、Ｑ−ＲＸであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、
【化５】
2009515892.tif 000124
によって場合により独立して置換され；ＲＸの各出現は、
【化６】
2009515892.tif 000125
より独立して選択され；
Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；
以下の化合物が除外されることを条件とする：
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル一塩酸塩；
カルバミン酸［（３Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］３−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］４−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；および
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル）。
【請求項２】
Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’が水素である、請求項１〜２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＸＹが：
【化７】
2009515892.tif 000126
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＸＹが：
【化８】
2009515892.tif 000127
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＸＹが：
【化９】
2009515892.tif 000128
【化１０】
2009515892.tif 000129
、−（Ｌ）−バリン、−（Ｌ）−グルタミン酸、−（Ｌ）−アスパラギン酸、−（Ｌ）−γ−ｔ−ブチル−アスパラギン酸、
【化１１】
2009515892.tif 000130
、ＰＯ３−スペルミン、ＰＯ３−（スペルジミン）２またはＰＯ３−（メグラミン）２より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＸＹが：
【化１２】
2009515892.tif 000131
【化１３】
2009515892.tif 000132
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ｘが０〜２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｘが１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がキナゾリン環の６または７位に存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ハロ、
【化１４】
2009515892.tif 000133
あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が独立して、
【化１５】
2009515892.tif 000134
、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｘが１であり、Ｒ３が、
【化１６】
2009515892.tif 000135
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ｘが１であり、Ｒ３が、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
ｘが１であり、Ｒ３が、キナゾリン環の７位にあり、
【化１７】
2009515892.tif 000136
より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｘが１であり、Ｒ３が、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｙが０〜４であり、Ｒ５が独立して、ハロゲン、
【化１８】
2009515892.tif 000137
、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が独立して、
【化１９】
2009515892.tif 000138
、場合により置換されたフェノキシ、または場合により置換されたベンジルオキシである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｙが１であり、Ｒ５がハロである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ｚが０〜２であり、Ｒ４基が、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｚが０〜２であり、Ｒ４基が、存在するとき、
【化２０】
2009515892.tif 000139
、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、または−ＣＨ２チアゾリルより選択される場合により置換された基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｚが０である、請求項２３または請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【化２１】
2009515892.tif 000140
を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＡの前記化合物において、ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩＢの前記化合物において、ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化２２】
2009515892.tif 000141
を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が水素またはハロである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＹＺがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５がフルオロであり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの前記化合物において：
Ｒ３が−ＣＨ３であり；
Ｒ５がフルオロであり；
ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である；
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が以下の表２
表２
【化２３】
2009515892.tif 000142
【化２４】
2009515892.tif 000143
より選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を含む製薬組成物。
【請求項４０】
急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛から選択される疾患、障害、または症状の重症度を処置または軽減するための方法であって、前記患者に有効量の請求項３９に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
前記 疾患、症状、または障害を電位型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進で示唆する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記 疾患、症状、または障害が急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患、症状、または障害が根性痛、座骨神経痛、背痛、頭痛、または頸部痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患、症状、または障害が激痛または難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛、あるいは癌性疼痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患が、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；腹部を含む慢性内臓痛；膵臓；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含む、神経因性疼痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位および遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害性疼痛；放射線療法誘発神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所性疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸部痛；腱炎；外傷／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心臓痛を含む、胸痛；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）痛；うつ病における疼痛；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛；ファブリー病痛；尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；および前立腺炎より選択される、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害物質として有用な化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む製薬的に許容される組成物および各種障害の処置に該組成物を使用する方法にも提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞における活動電位の発生の中核を成す。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮性組織で重要な役割を果たす。そのようなものとして、それらは各種疾患状態、たとえばてんかん（非特許文献１を参照）、疼痛（非特許文献２およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８を参照）、ミオトニー（非特許文献３およびＭａｎｋｏｄｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）“Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２）、運動失調（非特許文献４を参照）、多発性硬化症（非特許文献５、およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）“Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ”Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）“Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６を参照）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）“Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６を参照）はもちろんのこと、一連の精神障害、たとえば不安およびうつ病（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３）においても、重要な役割を果たす。
【０００３】
電位型Ｎａチャネルは、９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）から成る遺伝子ファミリーを含む。これらのサブタイプは、組織特異的な局在化および機能の相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４を参照）。遺伝子ファミリーの３つのメンバ（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、公知のＮａチャネル遮断薬ＴＴＸに対する遮断に対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内でサブタイプ特異性を示す。突然変異解析は、グルタメート３８７をＴＴＸ結合にとって重要な残基であることを確認している（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）“Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ”ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６を参照）。
【０００４】
一般に電位型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、正常および異常疼痛間隔を構成およびコードする電気シグナルを伝達する神経系の興奮性組織における活動電位の迅速なアップストロークを開始させる原因である。ＮａＶのアンタゴニストはこれらの疼痛シグナルを減弱させ、限定されないが、慢性、炎症性、および神経障害性疼痛を含む、各種の疼痛状態を処置するのに有用である。既知のＮａＶアンタゴニスト、たとえばＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７を参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（追補Ａ）：６１−８を参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  追補１：Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（追補Ａ）：６１−８を参照）、およびカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）“Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  追補２）：Ｓ１４−７を参照）は、ヒトおよび動物モデルで疼痛を減弱するのに有用であることが見出されている。
【０００５】
組織損傷または炎症の存在時に発生する痛覚過敏（痛いものに対する極度の感受性）は、少なくとも一部は、損傷部位を神経支配する高閾値一次求心性ニューロンの興奮性の上昇を反映している。電圧感受性ナトリウムチャネル活性化は、ニューロン活動電位の発生および伝播にとって重要である。ＮａＶ電流の変調がニューロン興奮性を制御するために使用される内在性機構であることを示す、増加しつつある一連の証拠がある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４を参照）。複数の動力学的および薬理学的に別個の電位型ナトリウムチャネルが、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンに見出される。ＴＴＸ耐性電流はテトロドトキシンのマイクロモル濃度に非感受性であり、他の電位型ナトリウムチャネルと比較したときに低速の活性化および非活性化速度論ならびにより脱分極された活性化閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は主に、侵害受容に関与すると思われる感覚ニューロンの部分母集団に限定される。詳細には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、小さい細胞体直径を有するニューロンにてほぼ独占的に示され、小径低速伝達軸索およびカプサイシンに反応性である軸索を生じさせる。多くの一連の実験的証拠は、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルがＣ線維にて発現され、脊髄への侵害受容性情報の伝達において重要である。
【０００６】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の独自の領域をターゲティングするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドのくも膜下腔内投与は、ＰＧＥ２誘起痛覚過敏の著しい低下をもたらした（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）“Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０を参照）。さらに最近では、機能性ＮａＶ１．８を欠損したノックアウトマウス系統がＷｏｏｄおよび共同研究者によって産生された。変異は、炎症剤カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）“Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ”Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８を参照）。加えて機械刺激受容および温度受容の両方の欠失がこれらの動物で観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウトミュータントによって示された無痛覚は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割に関する観察と一致している。
【０００７】
免疫組織化学インサイチュハイブリダイゼーションおよびインビトロ電気生理実験はすべて、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が後根神経節および三叉神経節の小さい感覚ニューロンに選択的に局在化される（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）“Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２を参照）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学の証拠も、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８”Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２、およびＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）“Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３を参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する未損傷Ｃ線維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス処置は、神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経障害性疼痛を逆行させる。ひとまとめにされた遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスデータは、炎症および神経障害性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている。
【０００８】
複数のＮａチャネル遮断薬は、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１を参照）；急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を参照）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）“Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３，およびＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）“Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１を参照）、炎症（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）“Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５−９を参照）、および神経障害性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）“Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４を参照）；心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）“Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８、およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０を参照）；神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８）を処置するために、そして麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１を参照）、現在使用されているか、臨床試験されている。
【０００９】
臨床的有意性を備えた各種動物モデルは、多くの異なる疼痛適応に対するナトリウムチャネルモジュレータの研究のために開発されている。たとえば悪性慢性痛、Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、ＡｃｔａＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照；大腿骨癌性疼痛（たとえばＫｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３を参照）；非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６を参照）；関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９を参照）；変形性関節症（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４を参照）；脊柱管狭窄症（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８を参照）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９を参照）；
神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９を参照）；筋筋膜痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６を参照）；線維筋痛症（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９を参照）；顎関節痛（Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７を参照）；腹部を含む慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５を参照）；骨盤／会陰痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６を参照）；膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４を参照）；
ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５を参照）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１を参照）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３を参照）；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１を参照）；ヘルペス後神経痛を含む、慢性神経障害性疼痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５を参照）；糖尿病性ニューロパシー（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａら、Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら、Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８を参照）；ＨＩＶ関連ニューロパシー（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５を参照）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら、Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３を参照）；
シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０を参照）；遺伝性感覚性ニューロパシー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５を参照）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２を参照）；有痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３を参照）；異所性近位および遠位発射（Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７を参照）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５を参照）；化学療法誘発神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５）；放射線療法誘発神経障害性疼痛；
乳房切除後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８を参照）中枢性疼痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４を参照）、脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７を参照）；脳卒中後痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３を参照）；複合性局所性疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  追補  ２）：Ｓ１を参照）；幻肢痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３を参照）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３を参照）；急性疼痛、急性術後痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１を参照）；急性筋骨格系疼痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２を参照）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３を参照）；頸部痛；腱炎；外傷／運動痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら、Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３を参照）；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９を参照）；心臓痛を含む、胸痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４を参照）；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９を参照）；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１を参照）；
急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１を参照）；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７を参照）；多発性硬化症（ＭＳ）痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８を参照）；うつ病における疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７を参照）；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１を参照）；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら、Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３を参照）；ファブリー病痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０）；尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３を参照）；機能亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０を参照）；有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６を参照）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８を参照）；および前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８を参照）。
【００１０】
不幸なことに、上述したように、上述の疾患状態に対して現在使用されるナトリウムチャネル遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の有効性は、多数の副作用によって大幅に制限されてきた。これらの副作用としては、各種ＣＮＳ障害、たとえばかすみ目、めまい、悪心、および鎮静はもちろんのこと、さらに潜在的に生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。このような望ましくない副作用は、Ｎａチャネルサブタイプに対する活性でその選択性の程度を示すＮａチャネル遮断薬を使用することによって回避されうる。しかしながら現在流通しているＮａチャネル遮断薬には、このような選択性がない。おそらくこのように分子選択性がないために、現在流通している薬物は、使用依存性遮断を示し、一般に脱分極電位にて高い親和性を示して、既存のＮａチャネル遮断薬の治療濃度域における重要な因子と考えられている、活発発火ニューロンの優先的なターゲティングを生じる。各薬物はその独自の治療プロフィールを有するが、現在のＮａチャネル遮断薬は一般に中枢神経系（ＣＮＳ）および心臓血管（ＣＶ）副作用に関連付けられ、そのことはしばしば用量制限的である。めまい、鎮静、悪心、運動失調、および錯乱は、フェニトイン（商標）、メキシレチン（商標）、およびリドカイン（商標）に見られる特異的な副作用の一部である。
【００１１】
ｈＥＲＧチャネルに対して最小限の活性を有する、または阻害活性を有しないＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）は、心再分極に関与するカリウムイオンチャネル（ｈＥＲＧチャネル）をコードする。たとえばＰｅａｒｌｓｔｅｉｎ，Ｒ．，Ｒ．Ｖａｚら（２００３）．“Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｋ（＋）  Ｃｈａｎｎｅｌ．Ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｂａｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ．”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４６（１１）：２０１７−２２を参照。ｈＥＲＧチャネルとの相互作用は、潜在的な心毒性の１つの指標である。ｈＥＲＧ遮断は、心臓ＱＴ間隔延長および分散の可能性を向上させる。ＱＴ間隔を延長する化合物のサブセットは、心室細動および心不全を引き起こしうる。Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌ．，Ｃ．Ａｎｔｚｅｌｅｖｉｔｃｈ  ａｎｄ  Ｍ．Ａ．Ｖｏｓ（２００３）．“Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ”．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２４（１２）：６１９−２５；Ａｌ−Ｋｈａｔｉｂ，Ｓ．Ｍ．，Ｎ．Ｍ．ＬａＰｏｉｎｔｅら（２００３）．“Ｗｈａｔ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ  ｓｈｏｕｌｄ  ｋｎｏｗ  ａｂｏｕｔ  ｔｈｅ  ＱＴ  ｉｎｔｅｒｖａｌ．”Ｊａｍａ  ２８９（１６）：２１２０−７；
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｅｎｉｃｈｅｌ．ｎｅｔ／ｐａｇｅｓ／ｓｉｔｅ＿ｍａｐ．ｈｔｍ。
【００１２】
チトクロムＰ４５０酵素ファミリーに対して最小限の活性を有する、または阻害活性を有しないＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。このファミリーのうち、ＣＹＰ３Ａ４アイソフォームが肝臓および小腸に存在する主要なアイソフォームであると考えられる。他の主要なアイソフォームとしては、ＣＹＰ  ２Ｄ６、ＣＹＰ  ２Ｃ９、およびＣＹＰ  １Ａ２が挙げられる。たとえば特許文献１を参照、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。１つ以上のアイソフォームを阻害するＮａチャネル遮断薬は、望ましくない副作用を起こしうるか、またはそのアイソフォームと相互作用するときに別の薬物と共に投与されたときに望ましくない薬物間相互作用を引き起こしうる。たとえばＤａｖｉｔ，Ｂ．ら（１９９９），“ＦＤＡ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｔｏ  Ｐｒｅｄｉｃｔ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：８９９−９１０；“Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓ：Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ．ｈｔｍ）を参照。
【００１３】
Ｎａチャネルのあるサブタイプに対する選択性を示すＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。特に有用なのは、ＮａＶ１．２に対する望ましくは低い活性を有する化合物である。
【００１４】
Ｌ型カルシウムチャネル１．２に対して望ましくは低い活性を有するＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。ＣａＶ１．２カルシウムチャネルは平滑筋および横紋筋において、特に心臓、脳および内分泌細胞において豊富に発現される。これらのチャネルを遮断することは治療的に有用であるが、著しい副作用を生じうることもある。最も著しい懸念は、心収縮性の障害（すなわち陰性変力効果）および心臓のペースメーカー領域における電気伝導の減速である。たとえばＫｉｚｅｒ，Ｊ．Ｒ．ら、“Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，”Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２００１；１６１：１１４５−１１５８を参照。
【００１５】
カリウムチャネル１．５（「Ｋｖ１．５；ＫＣＮＡ５としても既知」に対して望ましくは低い活性を有するＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。Ｋｖ１．５は、主にヒト心房細胞において見出されるが、脳においても見出される。たとえばＧｕｔｍａｎ，Ｇ．Ａ．ら、“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５５：５８３−５８５（２００３）を参照。Ｋｖ１．５の望ましくない遮断は、痙攣または運動失調を生じうる。
【００１６】
改良された薬物動態および／または薬力学特性を有し、それゆえ治療目的のためにインビボ投与に適しているＮａチャネル遮断薬を開発する必要もある。このような特性としては、水溶性、バイオアベイラビリティ、クリアランス動力学が挙げられる。たとえばＳｈａｒｇｅｌ，Ｌ．，Ｙｕ，Ａ．，Ｅｄ’ｓ“Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｙａｃｏｂｉ，Ａ．，Ｓｋｅｌｌｙ，Ｊ．Ｐ．，Ｓｈａｈ，Ｖ．Ｐ．，Ｂｅｎｅｔ，Ｌ．Ｚ．，Ｅｄ’ｓ．“Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｒａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｓ．，Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．，Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．Ｂ．，Ｅｄ’ｓ．“Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００３；Ｂｉｒｋｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｍａｄｅ  Ｅａｓｙ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ，Ｒｏｓｅｖｉｌｌｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ，２００２；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂ．Ｇ．“Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｗｅｌｌｉｎｇ，Ｐ．Ｇ．，Ｔｓｅ，Ｆ．Ｌ．Ｓ．，Ｅｄ’ｓ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｔｈｏｍａｓ，Ｇ．“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００；およびＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）を参照。
【００１７】
上の満たされていない要求の１つ以上を満足するＮａチャネル遮断薬は、現在市販されているＮａチャネル遮断薬に勝る非常に望ましい進歩であり、それによる治療が必要な患者にとって非常に有益であろう。
【特許文献１】米国特許第６，５１４，６８７号明細書
【非特許文献１】Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）“Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）
【非特許文献２】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）“Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：７６３５−９
【非特許文献３】Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）“Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１
【非特許文献４】Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１
【非特許文献５】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）“Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８−６０２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の概要）
本発明は、式ＩＡまたは式ＩＢ：
【００１９】
【化２５】
2009515892.tif 000003
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体を提供する。
【００２０】
これらの化合物およびその製薬的に許容される組成物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛を含む、各種の疾患、障害、または症状を処置または軽減するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の一般的な説明
本発明は、式ＩＡまたは式ＩＢ：
【００２２】
【化２６】
2009515892.tif 000004
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体を提供し、式中：
ｚは、０〜３であり；
ＲＹＺは、−Ｒ１４のｗ４独立出現によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は、０〜３であり；
ＲＹＺにおける２個までのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−によって場合により置換され；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
Ｗは、ハロ、−ＯＲＸＹ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；
ＲＸＹは、水素または
【００２３】
【化２７】
2009515892.tif 000005
より選択される基であり；
式中：
ｗＡ、ｗＢ、ｗＣ、およびｗＤのそれぞれは独立して、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６より独立して選択され；Ｚに結合した−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２より選択される置換基によって場合により置換され；
ｎは、０〜２であり；
Ｍ’は、水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６であり；アルキルまたはアルケニル基の１〜４個のＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２より選択される置換基によって場合により置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であり；または
Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、または２個までのＱ１により場合に置換されたＣ１−Ｃ４脂肪族より独立して選択され；
各Ｑ１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有するは５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、ハロ、または−ＣＦ３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかがＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルより選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり；
Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各出現は独立して、Ｑ−ＲＸであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、
【００２４】
【化２８】
2009515892.tif 000006
によって場合により独立して置換され；ＲＸの各出現は、
【００２５】
【化２９】
2009515892.tif 000007
より独立して選択され；
Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；
以下の化合物が除外されることを条件とする：
カルバミン酸、［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル一塩酸塩；
カルバミン酸［（３Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−３−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−４−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；および
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル。
【００２６】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、一般に上述した化合物を含み、さらに本明細書に開示するクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書で使用するように、別途指摘しない限り、次の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は元素周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、そのすべての内容は参照により本明細書に組み入れられている。
【００２７】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、たとえば一般に上で例証されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個以上の置換基によって場合により置換されうる。「場合により置換される」という句は、「置換または非置換」という句と互換的に使用されることが認識されるであろう。一般に、「置換」という用語は、「場合により」という用語が先行してもしなくても、所与の構造内の水素ラジカルの、規定された置換基のラジカルによる交換を指す。別途指摘しない限り、場合により置換された基は、基の各置換可能な位置を有することができ、いずれかの構造において１個を超える位置が、特定された基から選択された１個を超える置換基によって置換されうるとき、置換基は各位置において同じまたは異なるかのどちらかである。本発明により考えられる置換基の組み合せは好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の生成をもたらす組み合わせである。「安定な」という用語は、本明細書で使用するように、その生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書で開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に付したときに、実質的に変化しない化合物を指す。ある実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応性条件の不在下で４０℃以下の温度にて、少なくとも１週間保管されたときに実質的に変化しない化合物である。
【００２８】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用するように、分子の残りへの単一の結合点を有する、完全飽和であるかまたは１個以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち非分岐）または分岐、置換または非置換炭化水素鎖、あるいは完全飽和であるかまたは１個以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」ともいう）単環式炭化水素または２環式炭化水素を意味する。別途規定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、「脂環式」（「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和された、または１個以上の飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または２環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素をいい、ここで前記２環式環系のいずれの個々の環も３〜７員を有する。適切な脂肪族基は、限定されないが、直鎖または分岐、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基およびそのハイブリッド、たとえば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルを含む。
【００２９】
「ヘテロ脂肪族」という用語は本明細書で使用するように、１または２個の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１個以上によって独立して置換された脂肪族基を意味する。複素脂肪族基は、置換または非置換、分岐または非分岐、環式または非環式であり、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環脂肪族」、または「複素環式」を含む。
【００３０】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂肪族」、または「複素環式」という用語は、本明細書で使用するように、１個以上の環員の１個以上の環員が、独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、２環式、または３環式環系を意味する。ある実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂肪族」、または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、環系内の各環は３〜７個の環員を含有する。
【００３１】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素のいずれかの酸化形態；いずれかの塩基性窒素の４級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、たとえばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなどの）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなどの）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなどの）を含む）の１つ以上を意味する。
【００３２】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用するように、部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３３】
「アルコキシ」、または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、上で定義したような、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を通じて主炭素鎖に結合されたアルキル基を指す。
【００３４】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては１個以上のハロゲン原子によって置換されうるアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３５】
単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きい部分の一部として使用される、「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、２環式、および３環式環系を指し、ここで系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、ここで系内の各環は３〜７環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用されうる。「アリール」という用語は、下で定義するようにヘテロアリール環系も指す。
【００３６】
単独であるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きい部分の一部として使用される、「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、２環式、および３環式環系を指し、ここで系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、環内の少なくとも１個の環は１個以上のヘテロ原子を含有し、ここで系内の各環は３〜７環炭素原子を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」または「複素芳香族」という用語と互換的に使用されうる。
【００３７】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含有し、それゆえ「場合により置換され」うる。上および本明細書で別途定義しない限り、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は一般に、ハロゲン；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；Ｒｏによって場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏによって場合により置換されたＯ（Ｐｈ）；Ｒｏによって場合により置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒｏによって場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；
【００３８】
【化３０】
2009515892.tif 000008
；Ｒｏによって場合により置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏによって場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏによって場合により置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；またはＲｏによって場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）より選択され；Ｒｏの各独立出現は、水素、場合により置換されたＣ１−６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、Ｏ（Ｐｈ）、またはＣＨ２（Ｐｈ）より選択され、あるいは上の定義にもかかわらず、同じ置換基または別の置換基上のＲｏの２回の独立出現は、各Ｒｏ基が結合する原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成する。
【００３９】
Ｒｏの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族より選択され、Ｒｏの上記のＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【００４０】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含有し、それゆえ「場合により置換され」うる。上および本明細書で別途定義しない限り、脂肪族またはヘテロ脂肪族基の、あるいは非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で挙げた置換基より選択され、加えて以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊を含み、各Ｒ＊は、水素または場合により置換されたＣ１−６脂肪族基より独立して選択される。
【００４１】
上および本明細書で別途定義しない限り、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は一般に、Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋より選択され；Ｒ＋は、水素、場合により置換されたＣ１−６脂肪族、場合により置換されたフェニル、場合により置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合により置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；あるいは酸素、窒素、または硫黄より独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、あるいは上の定義にもかかわらず、同じ置換基または別の置換基上のＲ＋の２回の独立出現は、各Ｒ＋基が結合する原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成する。
【００４２】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）より選択され、Ｒ＋の上記のＣ１−４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【００４３】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和されうる、または１個以上の不飽和単位を有し、分子の残りへの２個の結合点を有する、直鎖または分岐炭素鎖を指す。
【００４４】
上で詳説したように、ある実施形態において、Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現は、それらが結合する原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成する。
【００４５】
Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現が、各変数が結合される（複数の）原子とひとまとめにされるときに形成される例示的な環としては、限定されないが、以下が挙げられる：ａ）同じ原子に結合され、その原子とひとまとめにされて環を形成する、Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現、たとえばＮ（Ｒｏ）２、ここでＲｏの両方の出現が窒素原子とひとまとめにされて、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なるに結合され、それらの原子の両方とひとまとめにされて環を形成する、Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現、たとえばフェニル基がＯＲｏ
【００４６】
【化３１】
2009515892.tif 000009
の２回の出現によって置換される場合、これらのＲｏの２回の出現は、それらが結合される酸素原子とひとまとめにされて、縮合６員酸素含有環：
【００４７】
【化３２】
2009515892.tif 000010
を形成する。Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書で同様に定義される他のいずれかの変数）の２回の独立出現が、各変数が結合される（複数の）原子とひとまとめにされるときに、各種の他の環が形成されうることが認識されることと、上で詳説した例が限定することを意図しないことが認識されるであろう。
【００４８】
別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、構造のすべての異性体（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形；たとえば各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものである。したがって本発明の単一の立体化学異性体はもちろんのこと、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物も本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形は、本発明の範囲内である。加えて別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、１個以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。たとえば二重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮された炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物はたとえば、生物アッセイでの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４９】
本明細書で使用するように、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＡ−１、式ＩＢ−１、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＡ−１、式ＩＩＢ−１、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＡ−１、式ＩＩＩＢ−１におけるキナゾリン環およびその実施形態は、次の番号方式を利用する：
【００５０】
【化３３】
2009515892.tif 000011
３．例示的な化合物の説明：
一実施形態において、本発明は、式ＩＡまたは式ＩＢ：
【００５１】
【化３４】
2009515892.tif 000012
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体を提供し、式中：
ｚは、０〜３であり；
ＲＹＺは、−Ｒ１４のｗ４独立出現によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は、０〜３であり；
ＲＹＺにおける２個までのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−によって場合により置換され；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
Ｗは、ハロ、−ＯＲＸＹ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
ＲＸＹは、水素または
【００５２】
【化３５】
2009515892.tif 000013
より選択される基であり；
式中：
ｗＡ、ｗＢ、ｗＣ、およびｗＤのそれぞれは独立して、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６より独立して選択され；Ｚに結合したＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個のＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２より選択される置換基によって場合により置換され；
ｎは、０〜２であり；
Ｍ’は、水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６であり；アルキルまたはアルケニル基の１〜４個のＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２より選択される置換基によって場合により置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であり；または
Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、または２個までのＱ１により場合に置換されたＣ１−Ｃ４脂肪族より独立して選択され；
各Ｑ１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有するは５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、ハロ、または−ＣＦ３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかがＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルより選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり；
Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各出現は独立して、Ｑ−ＲＸであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−によって場合により独立して置換され；ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２より独立して選択され；
Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し；
以下の化合物が除外されることを条件とする：
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−フェニルメチルエステル一塩酸塩；
カルバミン酸［（３Ｓ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，１−ジメチルエチルエステル；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］３−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］４−ピリジニルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステルトリフルオロアセテート（塩）；および
カルバミン酸［（３Ｒ）−１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル］−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＡ−１または式ＩＢ−１：
【００５４】
【化３６】
2009515892.tif 000014
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩または誘導体を提供し、式中：
ｚは、０〜３であり；
ＲＹＺ’は、Ｒ１４のｗ４独立出現によって場合により置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル基であり、ｗ４は、０〜３であり；
ＲＹＺ’の２個までのメチレン単位が、−Ｏ−によって場合により置換され；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して、０〜４であり；
Ｗは、ハロ、−ＯＲＸＹ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
ＲＸＹは、水素または
【００５５】
【化３７】
2009515892.tif 000015
より選択される基であり；
式中：
ｗＡ、ｗＢ、ｗＣ、およびｗＤのそれぞれは独立して、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６より独立して選択され；Ｚに結合したＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１〜４個のＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２より選択される置換基によって場合により置換され；
ｎは、０〜２であり；
Ｍ’は、水素、−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６であり；アルキルまたはアルケニル基の１〜４個のＣＨ２ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、またはＮ（Ｒ７）より選択されるヘテロ原子基によって場合により置換され；前記アルキル、アルケニルまたはＲ６中のいずれの水素も、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２より選択される置換基によって場合により置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であり；または
Ｍが不在であるとき、Ｚは、水素、＝Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＰまたはＳであり、ＹがＳであるとき、ＺはＳではなく；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、または２個までのＱ１により場合に置換されたＣ１−Ｃ４脂肪族より独立して選択され；
各Ｑ１は、３〜７員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式環系；あるいＯ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より選択される１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有するは５〜７員飽和、部分飽和または不飽和複素環式環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、ハロ、または−ＣＦ３より選択される３個までの置換基によって場合により置換され；
Ｒ６は、５〜６員飽和、部分飽和または不飽和炭素環式または複素環式環系、あるいは８〜１０員飽和、部分飽和または不飽和２環式環系であり；前記複素環式環系のいずれかが、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ７）より選択される１個以上のヘテロ原子を含有し；前記環系のいずれかがＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルより選択される１〜４個の置換基を場合により含有し；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり；
Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各出現は独立して、Ｑ−ＲＸであり；Ｑは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−によって場合により独立して置換され；ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２より独立して選択され；
Ｒの各出現は独立して、水素または３個までの置換基を有するＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；Ｒ’の各出現は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環系であり、Ｒ’は、４個までの置換基を有し；あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２回の出現、またはＲ’の２回の出現は、それらが結合する（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素、または硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成する。
【００５６】
一実施形態において、Ｒは水素である。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族である。別の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキルである。例示的なＲとしては、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、またはブチルが挙げられる。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ’は水素である。別の実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族である。
【００５８】
一実施形態において、Ｒ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２より選択される３個までの置換基によって場合により置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、前記Ｃ１−Ｃ６脂肪族の２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって場合により置換される。
【００５９】
一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環であり、Ｒ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２またはＣ１−Ｃ６アルキルより選択される３個までの置換基によって場合により置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって場合により置換される。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和２環式環であり；Ｒ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２またはＣ１−Ｃ６アルキルより選択される３個までの置換基によって場合により置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって場合により置換される。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ’の２回の出現は、それらが結合される（複数の）原子とひとまとめにされて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または２環式環を形成し、Ｒ’は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２またはＣ１−Ｃ６アルキルより選択される３個までの置換基によって場合により置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって場合により置換される。
【００６２】
別の実施形態において、ＷはＯＨである。
【００６３】
なお別の実施形態において、ＲＸＹは：
【００６４】
【化３８】
2009515892.tif 000016
である。
【００６５】
ある実施形態において、ＹはＰであり、ＸはＯである。
【００６６】
別の実施形態において、各Ｚは、−Ｏ−である。
【００６７】
なお別の実施形態において、ＲＸＹは：
【００６８】
【化３９】
2009515892.tif 000017
より選択される。
【００６９】
なお別の実施形態において、ＲＸＹは：
【００７０】
【化４０】
2009515892.tif 000018
【００７１】
【化４１】
2009515892.tif 000019
、−（Ｌ）−バリン、−（Ｌ）−グルタミン酸、−（Ｌ）−アスパラギン酸、−（Ｌ）−γ−ｔ−ブチル−アスパラギン酸、
【００７２】
【化４２】
2009515892.tif 000020
、ＰＯ３−スペルミン、ＰＯ３−（スペルジミン）２またはＰＯ３−（メグラミン）２より選択される。
【００７３】
なお別の実施形態において、ＲＸＹは：
【００７４】
【化４３】
2009515892.tif 000021
【００７５】
【化４４】
2009515892.tif 000022
より選択される。
【００７６】
一実施形態において、ｘは０〜２である。あるいはｘは１または２である。あるいはｘは１である。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の６または７位に存在する。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基より選択される。
【００７９】
一実施形態において、Ｒ３は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である。
【００８０】
別の実施形態において、各Ｒ３基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。
【００８１】
一実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【００８２】
なお別の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮより選択される。
【００８３】
なお別の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。
【００８５】
別の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮより選択される。
【００８６】
なお別の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。あるいは、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。
【００８７】
一実施形態において、ｙは０〜４であり、Ｒ５は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である。
【００８８】
別の実施形態において、Ｒ５は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、場合により置換されたフェノキシ、または場合により置換されたベンジルオキシである。
【００８９】
ある実施形態において、ｚは０〜２である。他の実施形態において、ｚは０であり、環は非置換である。好ましいＲ４基は、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である。他の例示的なＲ４基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、または−ＣＨ２チアゾリルより選択される場合により置換された基である。
【００９０】
ある実施形態において、ｘは０〜２である。他の実施形態において、ｘは１〜２である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６または７位で置換される。キナゾリン環が置換されるとき（ｘは１〜４である）、Ｒ３基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である。なお他の実施形態において、Ｒ３の各出現は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である。なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ３基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。
【００９１】
ある実施形態において、ｙは０〜４であり、Ｒ５は、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である。
【００９２】
なお他の実施形態において、ｙは０〜４であり、Ｒ５の各出現は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、−ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、場合により置換されたフェノキシ、または場合により置換されたベンジルオキシである。
【００９３】
なお別の実施形態において、ｚは０〜４であり、Ｒ４基は、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である。
【００９４】
なお他の実施形態において、ｚは０〜４であり、Ｒ４基は、それぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、または−ＣＨ２チアゾリルより選択される場合により置換された基である。
【００９５】
すぐ上で述べた化合物について、ある実施形態において、ｘは０〜４であり、Ｒ３基は、存在するとき、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、あるいはＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１−Ｃ６アルキルより選択される場合により置換された基である。
【００９６】
なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、Ｒ３の各出現は独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、あるいはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシより選択される場合により置換された基である。
【００９７】
なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ３基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。
【００９８】
なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【００９９】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【０１００】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【０１０１】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０２】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０３】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。
【０１０４】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０５】
なお他の実施形態において、すぐ上で述べた化合物について、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位にあり、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−ＮＲＣＯＲ’である。
【０１０６】
式ＩＡまたは式ＩＢの一実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。式ＩＡまたは式ＩＢの別の実施形態において、ＲＹＺは、１個のメチレン単位が−Ｏ−によって置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。式ＩＡまたは式ＩＢの一実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。式ＩＢの別の実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１０７】
式ＩＡ−１の一実施形態において、ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。式ＩＢ−１の一実施形態において、ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。式ＩＢ−１の別の実施形態において、ＲＹＺ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【０１０９】
【化４５】
2009515892.tif 000023
の化合物を提供する。
【０１１０】
式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの一実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの別の実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。式ＩＩＢの別の実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩＡ−１または式ＩＩＢ−１：
【０１１２】
【化４６】
2009515892.tif 000024
の化合物を提供する。
【０１１３】
式ＩＩＡ−１の一実施形態において、ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。式ＩＩＢ−１の一実施形態において、ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。式ＩＩＢ−１の別の実施形態において、ＲＹＺ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【０１１５】
【化４７】
2009515892.tif 000025
の化合物を提供する。
【０１１６】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの一実施形態において、ＲＹＺは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの別の実施形態において、ＲＹＺは、１個のメチレン単位が−Ｏ−によって置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【０１１７】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの一実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの別の実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。式ＩＩＩＢの別の実施形態において、ＲＹＺは、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１１８】
式ＩＩＩＡの一実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１１９】
式ＩＩＩＡの別の実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１２０】
式ＩＩＩＡの一実施形態において：
Ｒ３は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１２１】
式ＩＩＩＡの一実施形態において：
Ｒ３は−ＣＨ３であり；
Ｒ５はフルオロであり；
ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１２２】
式ＩＩＩＢの一実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１２３】
式ＩＩＩＢの別の実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はフルオロであり；
ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１２４】
式ＩＩＩＢの一実施形態において：
Ｒ３は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１２５】
式ＩＩＩＢの一実施形態において：
Ｒ３は−ＣＨ３であり；
Ｒ５はフルオロであり；
ＲＹＺは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩＩＡ−１または式ＩＩＩＢ−１：
【０１２７】
【化４８】
2009515892.tif 000026
の化合物を提供する。
【０１２８】
式ＩＩＩＡ−１または式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
【０１２９】
式ＩＩＩＡ−１または式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において、Ｒ５は、水素またはハロである。一実施形態において、Ｒは水素である。別の実施形態において、Ｒ５はハロである。
【０１３０】
式ＩＩＩＡ−１またはＩＩＩＢ−１の一実施形態において、ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３１】
式ＩＩＩＡ−１の一実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３２】
式ＩＩＩＡ−１の一実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３３】
式ＩＩＩＡ−１の別の実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はフルオロであり；
ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３４】
式ＩＩＩＡ−１の一実施形態において：
Ｒ３は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３５】
式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３６】
式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３７】
式ＩＩＩＢ−１の別の実施形態において：
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はフルオロであり；
ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３８】
式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において：
Ｒ３は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺ’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３９】
式ＩＩＩＢ−１の一実施形態において：
Ｒ３は−ＣＨ３であり；
Ｒ５は水素であり；
ＲＹＺ’は、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、下で表２に示した化合物を提供する。
表２
【０１４１】
【化４９】
2009515892.tif 000027
【０１４２】
【化５０】
2009515892.tif 000028
４．一般合成方法：
本発明の化合物は、下の一般スキーム、および続く調製実施例によって例証されるように、類似の化合物に関して当業者に既知の方法によって、一般に調製されうる。
【０１４３】
スキームＡ：４−クロロキナゾリンによる式ＩＡの化合物の一般的調製
【０１４４】
【化５１】
2009515892.tif 000029
条件：ａ）ａｑ．ＮＨ４ＯＨ；ｂ）クロラール水和物、ＨＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４、ＨＯＮＨ２＊ＨＣｌ；ｃ）Ｈ２ＳＯ４；ｄ）酢酸、Ｈ２ＳＯ４、ａｑ．Ｈ２Ｏ２；ｅ）酸ハライドでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦのとき、ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；カルボン酸では、Ｘ＝ＯＨのとき、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；ｆ）酸ハライドでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦのとき、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２；カルボン酸では、Ｘ＝ＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；ｇ）ａｑ．ＮａＯＨ；ｈ）ａｑ．ＮａＯＨ、ａｑ．Ｈ２Ｏ２；ｉ）ＰＯＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ベンゼン；ｊ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１４５】
スキームＢ：４−クロロキナゾリンによる式ＩＡの化合物の追加の調製
【０１４６】
【化５２】
2009515892.tif 000030
条件：ａ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｂ）脱保護：Ｂｏｃでは、１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ；ＢｎではＨ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚでは、ＮａＯＨ、Ｒ３ＳｉではＴＢＡＦなど；ｃ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；ｄ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；ｅ）脱保護：Ｂｏｃでは、１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎでは、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚでは、ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉでは、ＴＢＡＦなど；ｆ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温。
【０１４７】
スキームＣ：２，４−ジクロロキナゾリンによる式ＩＡの化合物の一般的調製
【０１４８】
【化５３】
2009515892.tif 000031
条件：ａ）ＡｃＯＨ、ＫＯＣＮ；ｂ）ＰＯＣｌ３；ｃ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ。
【０１４９】
スキームＤ：４−クロロキナゾリンによる式ＩＢの化合物の一般的調製
【０１５０】
【化５４】
2009515892.tif 000032
条件：ａ）ａｑ．ＮＨ４ＯＨ；ｂ）クロラール水和物、ＨＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４、ＨＯＮＨ２＊ＨＣｌ；ｃ）Ｈ２ＳＯ４；ｄ）酢酸、Ｈ２ＳＯ４、ａｑ．Ｈ２Ｏ２；ｅ）酸ハライドでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦのとき、ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；カルボン酸では、Ｘ＝ＯＨのとき、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；ｆ）酸ハライドでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦのとき、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２；カルボン酸では、Ｘ＝ＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ＤＭＦ；ｇ）ａｑ．ＮａＯＨ；ｈ）ａｑ．ＮａＯＨ、ａｑ．Ｈ２Ｏ２；ｉ）ＰＯＣｌ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ベンゼン；ｊ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１５１】
スキームＥ：４−クロロキナゾリンによる式ＩＢの化合物の追加の調製
【０１５２】
【化５５】
2009515892.tif 000033
条件：ａ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温；ｂ）脱保護：Ｂｏｃでは、１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；ＢｎではＨ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚでは、ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉでは、ＴＢＡＦなど；ｃ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン；ｄ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、室温または加熱；ｅ）脱保護：Ｂｏｃでは、１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎでは、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚでは、ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉでは、ＴＢＡＦなど；ｆ）ＤＣＭまたはＴＨＦ、トリエチルアミン、０℃〜室温。
【０１５３】
スキームＦ：２，４−ジクロロキナゾリンによる式ＩＢの化合物の一般的調製
【０１５４】
【化５６】
2009515892.tif 000034
条件：ａ）ＡｃＯＨ、ＫＯＣＮ；ｂ）ＰＯＣｌ３；ｃ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ。
【０１５５】
上のスキームＡ〜Ｃは、式ＩＩＡ、ＩＩＡ−１、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＡ−１の化合物の調製にも有用である。スキームＤ〜Ｆは、式ＩＩＢ、ＩＩＢ−１、ＩＩＩＢ、およびＩＩＩＢ−１の化合物の調製にも有用である。
【０１５６】
５．化合物の使用、製薬的に許容される組成物、製剤および投与
ＷＯ２００４／０７８７３３は、本発明の化合物を含むナトリウムチャネル遮断薬の種類を開示している。しかしながら本発明の化合物は、それらを治療的により有用にする下で述べる予期しない特性を示す。
【０１５７】
一実施形態において、本発明のある化合物は、ナトリウムチャネルの改善された阻害物質として有用である。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明のある化合物は、１つ以上の他のナトリウムチャネルに対して１つのナトリウムチャネル、たとえばＮａＶ１．８を阻害することにおいて改善された選択性を所有する。特に有用なのは、ＮａＶ１．２またはＮａＶ１．５に対する望ましくは低い活性を有する化合物である。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明のある化合物はＮａＶ１．８の改善された阻害物質である。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明のある化合物は、たとえば生理学的に適切なｐＨにおいて改善された水溶性を有する。
【０１６１】
なお別の実施形態において、本発明のある化合物は、改良された薬物動態および薬力学特性を有し、それゆえ治療目的のためのインビボ投与に適している。このような特性としては、経口バイオアベイラビリティ、クリアランス動態、有効性などが挙げられる。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明のある化合物は、ｈＥＲＧチャネルに対して望ましく低い活性を有する。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明のある化合物は、アイソザイムＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、またはＣＹＰ２Ｄ６を含むチトクロムＰ４５０酵素ファミリーの主要アイソフォームに対して望ましく低い活性を有する。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明のある化合物は、ＣａＶ１．２チャネルおよび／またはＫｖ１．５に対して望ましく低い活性を有する。
【０１６５】
それゆえ本発明の一実施形態において、化合物は１つ以上の次の予期しない、治療的に有益な特徴を有する：ＮａＶ１．８チャネルの強力な阻害、１つ以上の他のナトリウムチャネルに勝る１つのナトリウムチャネル、たとえばＮａＶ１．８に対する選択性、改善された水溶性、改善された薬物動態および薬力学特性、ｈＥＲＧチャネルに対する望ましく低い活性、チトクロムＰ４５０酵素ファミリーの主要アイソフォームに対する望ましく低い活性、またはＬ型ＣａＶ１．２および／またはＫｖ１．５に対する望ましく低い活性。このような特徴の存在は、個別にまたは組み合わされて、化合物を、後述する各種の疾患の１つ以上を治療するためのヒトへの投与に、さらに適するようにする。
【０１６６】
「望ましく低い活性」という句は、本明細書で使用するように、前記化合物のヒトへの投与への適合性を評価するときに前記活性が好都合（たとえばリスク因子を緩和する）であると見なされるように十分に低い、標的／酵素に対する化合物の活性のレベルを意味する。
【０１６７】
本発明の化合物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含む疾患、障害、および症状の治療に有用である。したがって本発明の別の態様において、製薬的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書で記載する化合物のいずれかを含み、場合により製薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は場合により、１つ以上の追加の治療剤をさらに含む。
【０１６８】
一実施形態により、本発明の化合物は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；腹部を含む慢性内臓痛；膵臓；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含む、慢性神経因性疼痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース・ニューロパシー；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；異所性近位および遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害性疼痛；放射線療法誘発神経障害性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所性疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸部痛；腱炎；外傷／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心臓痛を含む、胸痛；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含む急性産科痛；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛；急性帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含む、口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）痛；うつ病における疼痛；ハンセン病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレー痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症痛；ファブリー病痛；尿失禁を含む、膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；および前立腺炎より選択される疾患を治療するのに有用である。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明の化合物は下部尿路障害を治療するのに有用である。たとえばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ  ２００４／０６６９９０を参照、その内容は参照により本明細書に組み入れられている。
【０１７０】
本発明の化合物のいくつかが、処置のための遊離形態で、または適切な場合にはその製薬的に許容される誘導体として存在しうることも認識されるであろう。本発明により、製薬的に許容される誘導体としては、限定されないが、製薬的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者への投与時に本明細書に別途記載されるような化合物を直接または間接的に提供できる、いずれかの付加体または誘導体、あるいはその代謝産物または残留物が挙げられる。
【０１７１】
本明細書で使用するように、「製薬的に許容される塩」は、健全な医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比と釣り合っている、それらの塩を指す。「製薬的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物あるいはその阻害活性代謝産物または残留物を直接または間接的にどちらかで提供することができる、本発明の化合物のいずれかのエステルの非毒性塩または塩を意味する。本明細書で使用するように、「その阻害活性代謝産物または残留物」という用語は、その代謝産物または残留物が、標的チャネルの阻害物質でもあることを意味する。
【０１７２】
製薬的に許容される塩は、当分野で公知である。たとえばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み入れられている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に製薬的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の製薬的に許容される塩は、適切な無機および有機酸および塩基に由来する塩を含む。製薬的に許容される、非毒性酸添加塩の例は、無機塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって、形成されたアミノ基の塩である。他の製薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の４級化も考える。水または油溶性あるいは分散性生成物は、そのような４級化によって得られうる。代表的なアルカリまたはアルカリ金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる製薬的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。
【０１７３】
上述のように、本発明の製薬的に許容される組成物はさらに、本明細書で使用されるように、所望の特定の投薬形態に適するような、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤または分散助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む、製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬的に許容される組成物を調合するのに使用される各種の担体およびその調製のための既知の技法を開示している。いずれかの望ましくない生物効果を生成することによって、またはそうでなければ製薬的に許容される組成物の他のいずれかの成分と有害な方法で相互作用することによって、いずれかの常套の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。製薬的に許容される担体として作用しうる物質のある例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、たとえばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス、油、たとえばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油、グリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液はもちろんのこと、他の非毒性適合性潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられ、同様に着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、着香料および香料、保存料、および抗酸化剤も、調合者の判断に従って組成物中に存在しうる。
【０１７４】
なお別の態様において、化合物、または化合物を含む製薬的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。ある実施形態において、化合物または製薬的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。ある他の実施形態において、化合物または製薬的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。なお他の実施形態において、化合物または製薬的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与する工程を含む、激痛または難治性疼痛、急性痛、術後痛、背痛、または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。
【０１７５】
本発明のある実施形態において、化合物およびその製薬的に許容される組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛の１つ以上の重症度を処置または軽減するために有効な量である。
【０１７６】
本発明の方法による化合物および組成物は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭部または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛の１つ以上の重症度を処置または軽減するために有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路を使用して投与されうる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などによって、対象間で変化するであろう。本発明の化合物は好ましくは、投薬の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態で調合される。「投薬単位形態」という表現は、本明細書で使用するように、処置される患者に適切な薬剤の物理的に分離された単位を指す。しかしながら本発明の化合物および組成物の１日総使用量は、健全な医療上の判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；利用される具体的な化合物の活性；利用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食餌；利用される具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；処置の期間；利用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；および医療分野で公知の同様の因子を含む各種の因子によって変化するであろう。「患者」という用語は、本明細書で使用するように、動物、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１７７】
本発明の製薬的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的に、経直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または滴剤によってなど）、頬側に、経口または経鼻スプレーなどとして、処置される感染の重症度に応じて投与されうる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回以上、経口または非経口的に投与されうる。
【０１７８】
経口投与用の液体投薬形態としては、限定されないが、製薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコ−ル、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などの、当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有しうる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香料、および香料などのアジュバントも含みうる。
【０１７９】
注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、懸濁化または湿潤剤および乳化剤を使用して既知の技術に従って調合されうる。滅菌注射用調製物は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤またはエマルジョンでもありうる。利用されうる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（米国薬局方）、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激性固定油も利用されうる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０１８０】
注射用調合物はたとえば、細菌保持フィルタを通じた濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を包含させることによって、滅菌されうる。
【０１８１】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を低速化させることがしばしば望ましい。このことは、不十分な水溶性を持つ結晶性または無定形物質の液体懸濁剤の使用によって実現されうる。そして化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次いで溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存しうる。あるいは非経口投与化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成されうる。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーへの化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製されうる。化合物のポリマーに対する比および利用された特定のポリマーの性質によって、化合物放出速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用調合物は、化合物を体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に捕捉することによっても調製される。
【０１８２】
経直腸および経膣投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえばココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製されうる坐剤である。
【０１８３】
経口投与用の固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な製薬的に許容される賦形剤、または担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、たとえばグリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含みうる。
【０１８４】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても利用されうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティング、および製薬調合分野で周知の他のコーティングによって調製されうる。それらは場合により乳白剤を含有し、活性成分のみを、または腸管のある部分において優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形態でもありうる。使用されうる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤はもちろんのこと、高分子量ポリエチレングリコールなども使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても利用されうる。
【０１８５】
活性化合物は、上記のような１つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態でもありうる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティング、制御放出コーティングおよび製薬調合分野で周知の他のコーティングによって調製されうる。そのような固体投薬形態において、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトース、またはデンプンと混合されうる。そのような投薬形態は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含みうる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含みうる。それらは場合により乳白剤を含有し、活性成分のみを、または腸管のある部分において優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物の固体投薬形態でもありうる。使用されうる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１８６】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は滅菌条件下で製薬的に許容される担体および必要とされうるようないずれかの必要な保存料または緩衝剤と混合されうる。眼用調合物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。加えて本発明は、化合物の体への制御放出を提供する追加の利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。そのような投薬形態は、化合物を適切な媒体に溶解または懸濁させることによって調製される。皮膚での化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用されうる。速度は、速度制御膜を提供することによるか、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることによってのどちらかで制御されうる。
【０１８７】
本発明の化合物および製薬的に許容される組成物が併用療法で使用されうる、すなわち化合物および製薬的に許容される組成物が１つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と共に、その前にまたはその後に投与されうることも認識されるであろう。併用計画で利用するための治療法（治療薬または処置）の特定の組み合わせは、所望の治療薬および／または技法ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。利用された治療法が同じ障害に対して所望の効果を達成しうること（たとえば本発明の化合物が、同じ障害を処置するために使用された別の薬剤と同時に投与されうる）、またはそれらが異なる効果を達成しうる（たとえばいずれかの副作用の制御）ことも認識されるであろう。本明細書で使用するように、特定の疾患、または症状を処置または予防するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または症状に適切である」として既知である。たとえば例示的な追加の治療剤は、限定されないが：非オピオイド鎮痛剤（インドール、たとえばエトドラック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン；ナフチルアルカノン、たとえばナブメトン；オキシカム、たとえばピロキシカム；パラアミノフェノール誘導体、たとえばアセトアミノフェン；プロピオン酸、たとえばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチル酸塩、たとえばアスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、ジフルニサル；フェナム酸塩、たとえばメクロフェナム酸、メフェナム酸；およびピラゾール、たとえばフェニルブタゾン）；またはオピオイド（麻薬）アゴニスト（たとえばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプロノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）が挙げられる。加えて非薬物鎮痛剤手法が本発明の１つ以上の化合物の投与と合せて利用されうる。たとえば麻酔学的（髄腔内注入、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮電気神経刺激、脊髄後索刺激）、物理療法的（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）、または心理的（認知方法−催眠状態、バイオフィードバック、または行動論的方法）手法も利用されうる。追加の適切な治療剤または手法は一般に、参照によりその全体の内容が本明細書に組み入れられている、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｐｏｒｔｅｒ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，２００６、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、およびＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎウェブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されている。
【０１８８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物中で通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、現在開示される組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲で変化するであろう。
【０１８９】
本発明の化合物またはその製薬的に許容される組成物は、埋め込み可能な医療機器、たとえばプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルをコーティングするための組成物中にも包含されうる。したがって本発明は、別の態様において、埋め込み可能な機器をコーティングするための組成物であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの化合物と、前記埋め込み可能な機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物を含む。なお別の態様において、本発明は、埋め込み可能な機器であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの化合物と、前記埋め込み可能な機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物によってコーティングされた埋め込み可能な機器を含む。適切なコーティングおよびコートされた埋め込み可能な機器の一般的な作製は、米国特許６，０９９，５６２；５，８８６，０２６；および５，３０４，１２１に記載されている。コーティングは通例、生体適合性ポリマー材料、たとえばハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびその混合物である。コーティングは、組成物中に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組み合わせの適切なトップコートによって場合によりさらに被覆されうる。
【０１９０】
本発明の別の態様は、生体サンプルまたは患者におけるＮａＶ１．８活性を阻害することに関し、この方法は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与すること、または前記生体サンプルに接触させることを含む。「生体サンプル」という用語は、本明細書で使用するように、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得た生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液あるいはその抽出物を含む。
【０１９１】
生体サンプルにおけるＮａＶ１．８の阻害は、当業者に既知である各種の目的のために有用である。そのような目的の例としては、限定されないが、生物および病理現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害物質の比較評価が挙げられる。
【０１９２】
本明細書に記載した発明をより十分に理解するために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は例証のみの目的であり、本発明を何らかの方法によって限定すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１９３】
当業者に既知の一般的な方法を使用する式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＢの化合物の調製に有用でありうる試薬、溶媒などおよびその省略形は、限定されないが、以下を含む：
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
Ｌｉ２ＣＯ３：炭酸リチウム
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
一般的なＬＣ／ＭＳ方法
ＬＣ／ＭＳデータは、ＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０−ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９注入モジュール、３．０ｍＬ／分  流量、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ／Ｖｉｓ検出装置、Ｃｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳＤ検出装置を使用して得た。
【０１９４】
（実施例１）
（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１）
【０１９５】
【化５７】
2009515892.tif 000035
Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアミド
【０１９６】
【化５８】
2009515892.tif 000036
６−フルオロ−２−アニソ酸（１１０ｇ、０．７０ｍｏｌ）を数回に分けて１５分間にわたって塩化チオニル（２３０ｍｌ、３．２ｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（９２．５ｇ、０．７０ｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）による氷浴で冷却した溶液に滴加した。滴下漏斗を最小量のアセトニトリルですすいだ。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下にて一晩撹拌して、続いて冷水２Ｌに注いだ。得られたスラリーを１時間激しく撹拌した。生成した固体を濾過によって収集して、水で２回洗浄した。濾滓をジクロロメタン２Ｌに溶解させて、この溶液を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（４００ｍＬ）および飽和ａｑ．ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させて、Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアミド（１８６ｇ、９３％）を褐色がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０１９７】
【化５９】
2009515892.tif 000037
Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド（３１．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のエタノール（６２６ｍＬ）による懸濁液に６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０５ｍＬ）を添加した。１０分後、３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（６０ｍＬ）を添加して、スラリーを生成した。反応物を還流下で１８時間加熱して、室温まで冷却した。ＮａＯＨ（２２．２ｇ、０．５６ｍｏｌ）および３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（２６ｍＬ）を添加して、反応物を還流下で６時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（４５ｍＬ）を添加し、反応物を還流下で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、ＮａＯＨ（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）および３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（７０ｍＬ）を添加して、反応物を還流下で６時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、氷（８００ｍＬ）に注いだ。ｐＨを濃ＨＣｌ溶液の添加によって３〜４に調整して、沈殿したオフホワイト色固体を濾過して、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２８ｇ、８９％）を得た。
【０１９８】
４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン
【０１９９】
【化６０】
2009515892.tif 000038
Ｎ２雰囲気下で、２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ）をベンゼン（３００ｍＬ）に懸濁させて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２６．８ｍＬ、２１１．０５ｍｍｏｌ）の、次にＰＯＣｌ３（１３．１１ｍＬ、１４０．７ｍｍｏｌ）の添加を続けた。反応物を還流下で加熱して、１．５時間後に生成物の生成の完了を認めた。室温までの冷却後、混合物を氷１リットルにゆっくり注いだ。次に溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してｐＨを７に調整した。層を分配して、分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。すべての有機層を合せて、で乾燥させ、濾過して、濃縮して、暗色油を得た。粗物質は７５％  ＣＨ２Ｃｌ２／２５％ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリンを黄色固体（１８．８２ｇ、８８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２８分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール
【０２００】
【化６１】
2009515892.tif 000039
Ｎ２雰囲気下で、４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン（７．０ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）に溶解させて、ドライアイス／アセトン浴を使用して−５０℃内部温度まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１１５．６ｍＬ、１１５．６ｍｍｏｌ）によるＢＢｒ３  １．０Ｍ溶液を添加漏斗によって滴加する一方、内部温度を−５０℃に維持した。反応混合物を０℃まで加温して、反応は１．５時間後に完了した。次にそれをＮａＨＣＯ３飽和水溶液によってゆっくりと反応停止させてｐＨ７とした。ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの分配後に、混合物を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２によって２回抽出した。合せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して、褐色固体を得た。７５％  ＣＨ２Ｃｌ２／２５％ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノールを黄色固体（４．３７ｇ、６６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（３．７１分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２０１】
（Ｒ）−ベンジル−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【０２０２】
【化６２】
2009515892.tif 000040
Ｎ２雰囲気下で、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（１．４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。（Ｒ）−ベンジルピロリジン−３−イルカルバメート（１．８１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）の添加を続けた。反応物を室温まで加温して、１．５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分配した後、層を分離して、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンの１：１混合物中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−ベンジル−１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２．１ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５１分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２０３】
（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール
【０２０４】
【化６３】
2009515892.tif 000041
Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２１０ｍｇ）を（Ｒ）−ベンジル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２．１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）による溶液に添加した。Ｎ２で２回パージして、反応混合物を含有するフラスコ内の雰囲気を排除した後、反応物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応が完了していなかったので、Ｐｄ／Ｃ  ２００ｍｇを添加して、反応物をさらに４時間撹拌した。反応物をセライトのパッド（１５０ｍＬ）でＭｅＯＨ  １．８ｍＬを使用して濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノールを黄色固体（１．４ｇ、９３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０５分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２０５】
（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１）
【０２０６】
【化６４】
2009515892.tif 000042
方法Ａ。０℃にて、２−メトキシエチルクロロホルメート（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０４分）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２０７】
方法Ｂ。（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（１６５μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加して、透明溶液を生成させた。混合物を−５０℃外部温度まで冷却して、２−メトキシエチルクロロホルメート（６５μＬ）およびＴＨＦ（６５μＬ）の１：１混合物を滴加した。完全な添加の後、反応をＨ２Ｏによって停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１）（１３０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１０分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２０８】
（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１のＨＣｌ塩）
【０２０９】
【化６５】
2009515892.tif 000043
ＨＣｌのエーテル（０．１５ｍＬ）による２．０Ｍ溶液を、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）による溶液に添加した。エーテル（１０ｍＬ）の添加後、生成した沈殿を濾過および乾燥した。物質をＭｅＯＨに溶解させ、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１のＨＣｌ塩）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１１分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２１０】
（実施例２）
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１１】
【化６６】
2009515892.tif 000044
Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド
【０２１２】
【化６７】
2009515892.tif 000045
４−メチル−２−アミノベンゾニトリル（１００ｇ、０．７５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  ８００ｍＬによる撹拌溶液に、トリエチルアミン（７７．４ｇ、０．７６ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（４．６２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を添加した。溶液を０〜５℃まで冷却して、反応温度を０〜５℃に維持しながらｏ−塩化アニソイル（１２９ｇ、０．７５ｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。反応物を次に３０〜４０℃で３時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加して、反応物を１５分間撹拌した。有機層を分離して、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、固体残渣を得て、それにヘキサン８００ｍＬを添加した。スラリーを撹拌し、濾過して、Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミドを黄色粉末（１８０ｇ、９０％）として得た。融点１４７〜１４９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４２９（ｓ，３Ｈ），４．２（ｓ，３Ｈ），６．８−７．２（ｍ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），８．２−８．４（ｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．６８，５５．７，９９，１１１．２７，１１６．７，１２０．３，１２１．１，１２４．１５，１３１．７，１３２．２５，１３３．６７，１４１．３２，１４１．１，１５７．２，１６３．Ｍ／ｚ（ｏｂｓ．，［ｍ＋Ｈ］＋）＝２６８．
２−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２１３】
【化６８】
2009515892.tif 000046
Ｎ２雰囲気下のＮ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−２−メトキシベンズアミド（１８０ｇ、０．６７ｍｏｌ）のエタノール１．８Ｌによる機械撹拌懸濁物に、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（水１．２５Ｌ中３１０ｇ）を添加した。該混合物に、３０％過酸化水素（３５０ｍＬ、３．６４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に溶液を８０℃までゆっくり加熱して、この温度を４時間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、得られた懸濁物を氷冷水（１．８Ｌ）で反応停止させて、酢酸でｐＨ５〜６まで酸性化し、固体残渣を得た。固体を濾過して、水で洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２  ５．５Ｌに溶解させて、水（２×１８Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色固体（１００ｇ、５４％）を得た。融点１６５〜１７０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４２９（ｓ，３Ｈ），４．２（ｓ，３），６．８−７．２（ｍ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），８．２−８．４（ｄ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．６８，５５．６，１１１．３，１１８．２，１１９．６，１２１．１，１２５．７，１２７．１４，１２７．６４，１３０．９６，１３２．５６，１４４．９，１４９．０６，１５０．４２，１５７．２５，１６１．５２．Ｍ／ｚ（ｏｂｓ．，［ｍ＋Ｈ］＋）＝２６８．
４−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン
【０２１４】
【化６９】
2009515892.tif 000047
２−（２−メトキシフェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）のトルエン１Ｌによる機械撹拌懸濁物に、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍＬ）を、続いてオキシ塩化リン（６９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を添加した。反応物を次に８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留してトルエンを除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。氷水を添加して、温度を２０℃以下に維持しながら、重炭酸ナトリウム飽和水溶液によってｐＨを８〜９に調整した。得られた有機層を分離して水溶液をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出し、合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸留した。粗生成物を２：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに溶解させて、溶液をシリカゲル（２．５ｋｇ、６０〜１２０メッシュ）に通過させて、生成物が溶離するまでシリカ床を２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによって洗浄した。純画分を収集して合せ、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン（５００ｍＬ）を添加して、混合物を撹拌および濾過して、４−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリンを白色〜オフホワイト色固体（７７ｇ、７２％）として得た。融点１６１〜１６４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．９−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７−８（ｄ，２Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｍ／ｚ（ｏｂｓ．，［ｍ＋Ｈ］＋）＝２８５．
２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール
【０２１５】
【化７０】
2009515892.tif 000048
ジクロロメタン中のボロントリブロミド（１Ｍ、９００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン（９３．２ｇ、３２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２Ｌ）による冷却（−３０〜４０℃）溶液に添加した。得られた混合物を約４時間放置して室温まで加温させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液４Ｌにゆっくり注いだ。ＣＯ２が生成されなくなるまで撹拌を続けた。層を分離して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥まで蒸発させた、収量：９０ｇ。残渣は、溶離液としてのジクロロメタンによって短いシリカ栓で濾過した。収量：５７．９ｇ（６５％）の２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１Ｈ−ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ：＞９０％純度）。なお存在する唯一の不純物は対応するブロモキナゾリン（ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋ｆｏｕｎｄ＝２７１［Ｍ＋１］；３１５，３１７［Ｍ−Ｃｌ＋Ｂｒ］，Ｂｒ同位体パターン存在）であることが見出された。
【０２１６】
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１７】
【化７１】
2009515892.tif 000049
室温のＤＭＦ２．５ｍＬ中の２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５５１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６７μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２５〜８５％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９４ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７９分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２１８】
（実施例３）
（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物２）
【０２１９】
【化７２】
2009515892.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【０２２０】
【化７３】
2009515892.tif 000051
（３Ｒ）−（＋）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン（１２．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）による冷却（０〜５℃）溶液に、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１７．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）による溶液を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した後、水（９００ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出して、合せた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で乾燥まで蒸発させた。黄色残渣（２１ｇ）を室温のメタノール１００ｍＬで処理した。固体を濾過によって収集して、メタノールで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５．１ｇ、５５％）を黄色固体として得た。
【０２２１】
２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール
【０２２２】
【化７４】
2009515892.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、室温のジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）によって約３時間処理した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、残渣をトルエン（１００ｍＬ）でストリッピングした。１０％炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）、およびメタノール（１００ｍＬ）［メタノールを添加するのは、２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノールが純粋なＣＨ２Ｃｌ２にあまり溶解性でないからである］を残渣に添加して、すべての固体が溶解するまで撹拌を続けた。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物によって抽出した。合せた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させて、２−（４−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（１１．０ｇ、９５％）を純度９８％＋の黄色固体として得た。
【０２２３】
（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物２）
【０２２４】
【化７５】
2009515892.tif 000053
方法Ａ。−５０℃にて、エチルクロロホルメート（１２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）による溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物２）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０４分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２２５】
方法Ｂ。Ｎ２雰囲気下、室温にて、トリエチルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）による溶液に添加した。混合物を−５５℃まで冷却した後、エチルクロロホルメート（ＴＨＦ６００μＬ中５９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応物を３０分間の期間にわたって室温まで加温した。混合物をＨ２Ｏによって反応停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンの１：１混合物中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物２）（２１０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３１分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２２６】
（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物２のＨＣｌ塩）
【０２２７】
【化７６】
2009515892.tif 000054
Ｎ２雰囲気下で、ＨＣｌのエーテルによる１．０Ｍ溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）による溶液に滴加した。反応物を１０分間撹拌した後、エーテル（３０ｍＬ）を添加して、生成した沈殿を濾過して、乾燥させて、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物２のＨＣｌ塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３６分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２２８】
（実施例４）
（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物３）
【０２２９】
【化７７】
2009515892.tif 000055
（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物３）
【０２３０】
【化７８】
2009515892.tif 000056
−５０℃にて、ｎ−プロピルクロロホルメート（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）による溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物３）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４２分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２３１】
（実施例５）
（Ｒ）−ネオペンチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物４）
【０２３２】
【化７９】
2009515892.tif 000057
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
【０２３３】
【化８０】
2009515892.tif 000058
４−フルオロアニリン（５８．２ｇ、０．５０ｍｏｌ）を１０％  ＨＣｌ水溶液にゆっくり添加した。本懸濁物を、機械撹拌している水７５０ｍＬ中のクロラール水和物（９５ｇ、０．５５ｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．５ｋｇ）の混合物に添加した。水（２５０ｍＬ）中に溶解させたヒドロキシルアミン塩酸塩（１１６ｇ、１．６３ｍｏｌ）を添加して、生じたスラリーを１００℃にて加熱した。この温度に達した後、加熱マントルをただちに除去して、溶液を室温まで冷却させた。生成した沈殿を濾過によって収集し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄して、真空オーブンで６０℃にて乾燥させた。収量：オフホワイト色固体としてのＮ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド７８．２ｇ。
【０２３４】
５−フルオロインドリン−２，３−ジオン
【０２３５】
【化８１】
2009515892.tif 000059
濃硫酸（２００ｍＬ）を５０℃で加熱して、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミドをゆっくりと添加した。黒色溶液を９０℃で慎重に加熱した。この温度において、温度を９０℃に維持するにはある多少の冷却が必要であった。熱が発生しなくなったら、反応混合物を９０℃でさらに３０分間加熱した。暗赤色溶液を室温まで冷却して、激しく撹拌しながら氷水３Ｌおよび酢酸エチル１Ｌに注入した。層を分離して、水層を酢酸エチル（１×１Ｌ、１×０．５Ｌ）によって抽出した。合せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。収量：暗赤色固体、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３５．３ｇ（５２％）。
【０２３６】
２−アミノ−５−フルオロベンズアミド
【０２３７】
【化８２】
2009515892.tif 000060
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３５．３ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）、濃硫酸１ｍＬ、および３５％過酸化水素水溶液２２ｍＬ中で７０℃にて加熱した。溶液をその温度で１時間半維持して、その期間中に反応混合物中に固体が生成した。室温まで冷却した後、固体を濾過によって収集して、水で３回洗浄した。湿潤固体を水１５０ｍＬに懸濁させて、２５％アンモニア水溶液４０ｍＬを添加した。この混合物を室温で３日間撹拌した。生成した固体を濾過によって収集して、水で２回洗浄した。固体をトルエン（３×１００ｍＬ）による共沸蒸留で乾燥させて、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（９．５ｇ）を得た。合せた濾液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥まで蒸発させて、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（３．５ｇ）をオフホワイト色固体として得た。両方の画分を次の反応工程で使用するために合せた。
【０２３８】
６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２３９】
【化８３】
2009515892.tif 000061
ｏ−塩化アニソイル（１５．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した、２−アミノ−５−フルオロベンズアミド（１３．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）による溶液に滴加した。すぐに沈殿が生成を開始した。溶液の撹拌を室温にて５時間続けた。生成した沈殿を濾過によって収集して、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中５０℃にて乾燥させた。乾燥させた固体を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）に懸濁させて、透明溶液が得られるまで還流下で加熱した（３時間）。反応混合物を室温まで冷却して、濾過した。濾液を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＜１まで酸性化した。生成した沈殿を濾過により収集して、水で２回、メタノールで２回、およびジエチルエーテルで２回洗浄した。固体を４５℃のオーブンで乾燥させて、６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１８．２％、８０％）を白色固体として得た。
【０２４０】
４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）メチルキナゾリン
【０２４１】
【化８４】
2009515892.tif 000062
６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１４．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（４．８ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）による懸濁物を還流下で、透明な暗色溶液が得られるまで加熱した（１時間）。反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で体積を減少させた。黒色油状残渣を氷３００ｇに注いだ。ジクロロメタン（６００ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加して、温度を常時５℃以下に維持した。ｐＨを監視して、ｐＨが１０〜１１になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。混合物を５℃以下の温度で１時間撹拌して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１０〜１１に維持した。層を分離して、有機層を氷冷１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン（３００ｍＬ）を有機層に添加した。この混合物を短いシリカゲル栓で濾過して、ジクロロメタン／ヘプタン（２：１）で溶離させた。生成物を含有するすべての画分を合せて、乾燥まで蒸発させた。残渣をヘプタンで粉砕して、４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−メチルキナゾリン（１１．５ｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０２４２】
２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール
【０２４３】
【化８５】
2009515892.tif 000063
４−クロロ−６−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）メチルキナゾリン（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）による溶液を−７８℃まで冷却した。次に１Ｍ  ＢＢｒ３（５１．９５ｍＬ、５９．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで加温して、ＮａＨＣＯ３で反応停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。ヘキサン中５〜２０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（１．６１ｇ、５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（３．８分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２４４】
（Ｒ）−ベンジル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【０２４５】
【化８６】
2009515892.tif 000064
（Ｒ）−ベンジルピロリジン−３−イルカルバメートオキサラート（１．３５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）による溶液を、２−（４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）による溶液に滴加した。混合物を２時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏで反応停止させて、層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−ベンジル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．３７ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８０分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２４６】
（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール
【０２４７】
【化８７】
2009515892.tif 000065
Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１４０ｍｇ）を（Ｒ）−ベンジル１−（６−フルオロ−２（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．３７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）による溶液に添加した。Ｎ２で２回パージして、反応混合物を含有するフラスコ内の雰囲気を排除した後、反応物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（９４０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１．６８分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２４８】
（Ｒ）−ネオペンチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物４）
【０２４９】
【化８８】
2009515892.tif 000066
−４０℃にて、ネオペンチルクロロホルメート（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）による溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−ネオペンチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物４）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８７分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２５０】
（実施例６）
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物５）
【０２５１】
【化８９】
2009515892.tif 000067
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物５）
方法Ａ。
【０２５２】
【化９０】
2009515892.tif 000068
室温の（Ｒ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に１：１  ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２溶液１０ｍＬを添加した。反応混合物を３０分間撹拌して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液１０ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２  １５ｍＬで希釈した。得られたエマルジョンを濾過して、有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９１分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２５３】
０℃におけるＤＭＦ  ５００ｍＬ中の（Ｒ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（５２．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、イソブチルクロロホルメート（２１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２３μＬを添加した。反応混合物を２５分間撹拌して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、得られた油を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））によって精製し、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物５）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８３分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２５４】
方法Ｂ。
【０２５５】
【化９１】
2009515892.tif 000069
Ｎ２雰囲気下、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）による溶液に添加した。反応混合物を−２０℃外部温度まで冷却して、イソブチルクロロホルメート（１８０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−２０℃にて１０分間、室温にて１５分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分配して、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう１回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物中の６％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−イソブチル１−（５−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物５）（３０６ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５４分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２５６】
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物５のＨＣｌ塩）
【０２５７】
【化９２】
2009515892.tif 000070
Ｎ２雰囲気下で、無水エーテル（１２ｍＬ）を（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３０６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。エーテルによるＨＣｌ  ２．０Ｍ溶液（０．３６５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を４５秒の期間にわたって添加して、そのとき沈殿が生成した。反応物をさらに１０分間撹拌してから、真空濾過によって固体を得て、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物５のＨＣｌ塩）（３００ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，７Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５４分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２５８】
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート硫酸塩（化合物５のＨ２ＳＯ４塩）
【０２５９】
【化９３】
2009515892.tif 000071
アセトニトリルによるＨ２ＳＯ４の０．５Ｍ溶液（２．３８ｍＬ）を、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）による溶液に添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。生成されたゼラチン状白色スラリーを濾過して、ＴＨＦで洗浄して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート硫酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７１分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２６０】
（実施例７）
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル（化合物６）
【０２６１】
【化９４】
2009515892.tif 000072
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６２】
【化９５】
2009515892.tif 000073
０℃のＣＨ２Ｃｌ２  １．８ｍＬ中の２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２  １．８ｍＬ中の（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（１８４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃から室温まで１６時間にわたって撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈して、有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をヘキサン中１０〜１００％  ＥｔＯＡｃでシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５２ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８４分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２６３】
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル（化合物６）
【０２６４】
【化９６】
2009515892.tif 000074
室温の（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に１：１  ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２溶液１．４ｍＬを添加した。反応混合物を３０分間撹拌して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液１０ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬで希釈した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１．８９分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））、次の工程で使用した。
【０２６５】
０℃におけるＤＭＦ６００μＬ中の（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、（２−メトキシ−エチル）クロロホルメート（２１．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５分間撹拌して、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、得られた油を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））によって精製し、（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル（化合物６）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５４分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２６６】
（実施例８）
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル（化合物７）
【０２６７】
【化９７】
2009515892.tif 000075
（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル（化合物７）
【０２６８】
【化９８】
2009515892.tif 000076
−５０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２  ６００μＬ中の（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−キナゾリン−２−イル］−フェノール（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、イソブチルクロロホルメート（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応混合物を１５分間撹拌して、飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、得られた油を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））によって精製し、（Ｓ）−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル（化合物７）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８３分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２６９】
（実施例９）
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物８）
【０２７０】
【化９９】
2009515892.tif 000077
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物８）
０℃にて、イソブチルクロロホルメート（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２によって希釈した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去して、得られた油を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））によって精製し、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物８）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４１分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２７１】
（実施例１０）
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物９）
【０２７２】
【化１００】
2009515892.tif 000078
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物９）
【０２７３】
【化１０１】
2009515892.tif 000079
方法Ａ。−５０℃にて、ネオペンチルクロロホルメート（１９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）による溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物９）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６９分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２７４】
方法Ｂ。室温にて、トリエチルアミン（２６０μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）による溶液に添加して、反応物を−６０℃外部温度まで冷却した。ネオペンチルクロロホルメート（１．０ｍＬ  ＴＨＦ中１３２μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたって滴加した。クロロホルメートの添加がいったん完了したら、反応混合物を室温まで加温して、Ｈ２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物９）（３４５ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７３分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２７５】
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物９のＨＣｌ塩）
【０２７６】
【化１０２】
2009515892.tif 000080
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）による溶液に、エーテルによるＨＣｌ  ２．０Ｍ溶液（０．３９５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。エーテル（１２ｍＬ）の添加後、沈殿が生成して、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートヒドロクロライド（化合物９のＨＣｌ塩）（３２５ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｗａｔｅｒ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６６分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２７７】
（実施例１１）
（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１０）
【０２７８】
【化１０３】
2009515892.tif 000081
（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１０）
【０２７９】
【化１０４】
2009515892.tif 000082
方法Ａ。０℃にて、エチルクロロホルメート（１２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１０）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１５分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２８０】
方法Ｂ。室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フルオロフェノール（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）による溶液に添加して、反応物を−４０℃まで冷却した。エチルクロロホルメート（ＴＨＦ  ０．３３ｍＬ中３３μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたって滴加した。クロロホルメートの添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温して、Ｈ２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１０）（１３０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２４分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／  Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２８１】
（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１０のＨＣｌ塩）
【０２８２】
【化１０５】
2009515892.tif 000083
（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）による溶液に、エーテルによるＨＣｌ  ２．０Ｍ溶液（０．１５５ｍＬ）を添加した。エーテル（２８ｍＬ）の添加後、沈殿が生成して、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１０のＨＣｌ塩）（１４０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｗａｔｅｒ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２５分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２８３】
（実施例１２）
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１１）
【０２８４】
【化１０６】
2009515892.tif 000084
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１１）
【０２８５】
【化１０７】
2009515892.tif 000085
方法Ａ。０℃にて、ネオペンチルクロロホルメート（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１１）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５３分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２８６】
方法Ｂ。室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（２７３μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フルオロフェノール（２６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）による溶液に添加して、反応物を−６０℃まで冷却した。ネオペンチルクロロホルメート（ＴＨＦ２．０ｍＬ中１１６μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたって滴加した。クロロホルメートの添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温して、Ｈ２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１１）（３４０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６６分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／  Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２８７】
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１１のＨＣｌ塩）
【０２８８】
【化１０８】
2009515892.tif 000086
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）による溶液に、エーテルによるＨＣｌ  ２．０Ｍ溶液（０．２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。エーテル（２０ｍＬ）の添加後、生成した沈殿を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１３のＨＣｌ塩）（２２５ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７３分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２８９】
（実施例１３）
（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２）
【０２９０】
【化１０９】
2009515892.tif 000087
（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２）
【０２９１】
【化１１０】
2009515892.tif 000088
方法Ａ。−５０℃にて、イソプロピルクロロホルメート（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）による溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４２分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９２】
方法Ｂ。室温、Ｎ２雰囲気下にて、トリエチルアミン（２３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）による溶液に添加して、反応物を−７０℃まで冷却した。トルエンによるイソプロピルクロロホルメートの１．０Ｍ溶液（１３３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温まで加温した。反応物をＨ２Ｏによって反応停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機抽出物をＨ２Ｏで２回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンの１：１混合物中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２）（２３ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４４分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９３】
（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１２のＨＣｌ塩）
【０２９４】
【化１１１】
2009515892.tif 000089
Ｎ２雰囲気下で、エーテルによるＨＣｌの２．０Ｍ溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物による溶液に添加した。エーテル（１５ｍＬ）の添加後、沈殿が生成して、混合物をさらに２０分間撹拌した。固体を真空濾過によって収集して、乾燥させて、（Ｒ）−イソプロピル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１２のＨＣｌ塩）（２１５ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４３分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９５】
（実施例１４）
（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１３）
【０２９６】
【化１１２】
2009515892.tif 000090
（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１３）
【０２９７】
【化１１３】
2009515892.tif 000091
方法Ａ。０℃にて、プロピルクロロホルメート（１５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）−３−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応物を室温まで加温した後、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１３）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２９分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９８】
方法Ｂ。室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フルオロフェノール（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）による溶液に添加して、反応物を−６０℃まで冷却した。プロピルクロロホルメート（ＴＨＦ０．５５ｍＬ中５５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を１０分間の期間にわたって滴加した。クロロホルメートの添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温して、Ｈ２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１３）（１９６ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３８分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／  Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２９９】
（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１３のＨＣｌ塩）
【０３００】
【化１１４】
2009515892.tif 000092
（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）による溶液に、エーテルによるＨＣｌ  ２．０Ｍ溶液（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。エーテル（２０ｍＬ）の添加後、沈殿が生成して、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−プロピル１−（２−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１３のＨＣｌ塩）（１３０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４０分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３０１】
（実施例１５）
（Ｒ）−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１４）
【０３０２】
【化１１５】
2009515892.tif 000093
（Ｒ）−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１４）
【０３０３】
【化１１６】
2009515892.tif 000094
方法Ａ。−４０℃にて、２−メトキシエチルクロロホルメート（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）による溶液に添加した。クロロホルメートの添加が完了した後、反応物を室温までゆっくり加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１４）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１７分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３０４】
方法Ｂ。室温にて、トリエチルアミン（２６０ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル）フェノール（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を−７０℃外部温度まで冷却して、２−メトキシエチルクロロホルメート（０．１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。クロロホルメートの添加がいったん完了したら、反応物をＨ２Ｏによって反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２によって３回抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンの１：１混合物中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１４）（２０５ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０１（ｍ，６Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２０分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３０５】
（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１４のＨＣｌ塩）
【０３０６】
【化１１７】
2009515892.tif 000095
Ｎ２雰囲気下で、エーテル（５ｍＬ）を（Ｒ）−２−メトキシエチル−１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）による溶液に添加した。エーテルによるＨＣｌ  ２．０Ｍ溶液（０．２３６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加して、そのとき沈殿が生成した。追加のエーテル（５ｍＬ）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１４のＨＣｌ塩）（１６０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９−３．９５（ｍ，７Ｈ，ｗａｔｅｒ  ｉｎ  ｔｈｉｓ  ｒｅｇｉｏｎ），３．５０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２２分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３０７】
（実施例１６）
（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１５）
【０３０８】
【化１１８】
2009515892.tif 000096
（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１５）
【０３０９】
【化１１９】
2009515892.tif 000097
方法Ａ。−４０℃にて、イソブチルクロロホルメート（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）による溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物４）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７５分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３１０】
方法Ｂ。−７０℃にて、トリメチルアミン（２１５μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）による溶液に添加して、イソブチルクロロホルメート（１００μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の滴加を続けた。反応物を３０分間撹拌して、室温まで加温した。混合物をＨ２Ｏによって反応停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機層抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンの１：１混合物中の２．５〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１５）（１９５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸−ｄ４）δ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７７分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３１１】
（Ｒ）−イソブチル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１５のＨＣｌ塩）
【０３１２】
【化１２０】
2009515892.tif 000098
エーテルによるＨＣｌ  ２．０Ｍ溶液（０．２２５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）イソブチル１−（６−フルオロ−２（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）による溶液に添加した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を添加して撹拌を容易にした。反応物を２０分間撹拌させた後、エーテル（１２ｍＬ）を添加して、撹拌をさらに１０分間継続した。生成した沈殿を濾過して、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−イソブチル１−（６−（２−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（化合物１５のＨＣｌ塩）（定量的収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，７Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７８分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３１３】
（実施例１７）
（Ｒ）−イソプロピル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１６）
【０３１４】
【化１２１】
2009515892.tif 000099
（Ｒ）−イソプロピル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１６）
【０３１５】
【化１２２】
2009515892.tif 000100
−４０℃にて、イソプロピルクロロホルメート（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）による溶液に添加した。反応物を室温まで１時間の期間にわたって加温した。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−イソプロピル１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１６）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７５分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３１６】
（実施例１８）
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１７）
【０３１７】
【化１２３】
2009515892.tif 000101
２，４−ジクロロ−７−メチルキナゾリン
【０３１８】
【化１２４】
2009515892.tif 000102
還流凝縮器および塩化カルシウムガードチューブを装備したフラスコ内の７−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２３３ｇ、１．３２ｍｏｌ）の塩化ホスホリル（５００ｍｌ、５．２３ｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２５ｍｌを添加した。気体の生成が停止した後（約３０分後）、混合物を還流下で一晩加熱した。暗溶液を室温まで冷却して、氷および水４Ｌにゆっくり注いだ。溶液を激しく撹拌された氷および水混合物にゆっくり添加することによって、そしてさらなる氷の添加によって、温度を５℃以下で慎重に維持した。冷懸濁物をジクロロメタン（２×１Ｌ）によって抽出した。暗色有機溶液を水およびＮａＣｌ飽和水溶液（０．５Ｌ）によって洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。有機層をシリカゲルの栓で濾過した。２つの画分を収集し、元の体積の半量まで濃縮して、ヘプタン０．５Ｌを各画分に添加した。結晶が生成を開始するまで蒸発を継続させた。混合物を５℃まで冷却して、生成した固体を濾過によって収集し、２，４−ジクロロ−７−メチル−キナゾリンの２回の画分を得た：オフホワイト色物質１２３ｇ（４４％）および黄色物質７９ｇ（２８％）。
【０３１９】
（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【０３２０】
【化１２５】
2009515892.tif 000103
２，４−ジクロロ−７−メチルキナゾリン（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でジクロロメタン４０ｍＬに懸濁させて、０℃まで冷却した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．７５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬおよびＥｔ３Ｎ（２．６２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に溶解させて、該反応混合物に滴加した。反応物を室温まで加温して、１６時間撹拌した。反応物を水によって反応停止させて、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、（Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２．８２ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２６分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３２１】
（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【０３２２】
【化１２６】
2009515892.tif 000104
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．１７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬによる溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを数回に分けて添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させて、０℃まで冷却し、塩基性になるまで１Ｍ  ＮａＯＨによって反応停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの分配後に、混合物を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２によって２回抽出した。合せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（８００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋（０．７９分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３２３】
（Ｒ）−イソブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【０３２４】
【化１２７】
2009515892.tif 000105
（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬによる溶液を−３０℃まで冷却した。それにＥｔ３Ｎを添加して、イソブチルクロロホルメートの滴加を続けた。反応は５分後に完了した。反応を水で停止させて、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合せた有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、（Ｒ）−イソブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７４分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３２５】
１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン
【０３２６】
【化１２８】
2009515892.tif 000106
２−ブロモベンズアルデヒド（５５．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）および（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（７５．０ｇ、４６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２５０ｍｌによる溶液を窒素雰囲気下で一晩還流させた。冷却溶液を１５％  ＮａＨＣＯ３水溶液０．５Ｌに注いで、ＣＯ２が生成されなくなるまで撹拌した。層を分離して、水層をジクロロメタン２５０ｍｌで抽出した。合せた有機層を５％  ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａＣｌ水溶液２５０ｍｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で乾燥まで蒸発させた。粗物質を真空蒸留によって精製して、１２ｍｂａｒにて６２〜６３℃で沸騰する画分を収集して、１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン（４２．６ｇ、６９％）を淡黄色油として得た。
【０３２７】
２−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０３２８】
【化１２９】
2009515892.tif 000107
−７８℃、窒素雰囲気下で１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン（１９．８ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）による溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ−ＢｕＬｉ（４２ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加の完了後、得られた暗色溶液を−７８℃にてさらに１時間撹拌した。続いて、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温までゆっくり加温した。窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した後、溶液を水４００ｍｌに注入した。酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加して、層を分離した。水層を酢酸エチル（それぞれ１５０ｍｌおよび５０ｍｌ）で２回抽出して、合せた有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。得られた褐色油（２１ｇ）を３×１０−３ｍｂａｒ、９０〜９５℃におけるバルブ・ツー・バルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留によって精製して、２−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１４．４ｇ、５９％）をやや黄色の油として得た。
【０３２９】
（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１７）
【０３３０】
【化１３０】
2009515892.tif 000108
（Ｒ）−イソブチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および水（０．０５ｍＬ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）による溶液をマイクロ波照射によって１５０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を濾過して、分取ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−イソブチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５８分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３３１】
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１８）
【０３３２】
【化１３１】
2009515892.tif 000109
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【０３３３】
【化１３２】
2009515892.tif 000110
（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬによる溶液を−３０℃まで冷却した。それにＥｔ３Ｎを添加して、ネオペンチルクロロホルメート（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の滴加を続けた。反応は５分後に完了した。反応を水で停止させて、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９０分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３３４】
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１８）
【０３３５】
【化１３３】
2009515892.tif 000111
（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−クロロ−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（９．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および水（０．０５ｍＬ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）による溶液をマイクロ波照射によって１５０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を濾過して、分取ＨＰＬＣ（１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））による精製により、（Ｒ）−ネオペンチル１−（２−（２−ジフルオロメチル）フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．５４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６９分で）（１０％−９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ））。
【０３３６】
以下の表３は、本発明の例示的な化合物の分析データを示す。「ＲＴ」は保持時間（分）を意味する。
表３
【０３３７】
【化１３４】
2009515892.tif 000112
方法：
（Ａ）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＵＸ  ＬＣＴ  ４チャネルＬＣ／ＭＳ，Ｗａｔｅｒｓ  ６０Ｆ  ｐｕｍｐ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  ４プローブオートサンプラ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８４９注入モジュール、流量１．５ｍＬ／分／カラム、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ−２４８８  ＵＶ検出装置、Ｃｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳＤ検出装置。
（Ｂ）ＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０−ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９注入モジュール、流量３．０ｍＬ／分、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８カラム（５０ｘ４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ／Ｖｉｓ検出装置、Ｃｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳＤ検出装置。
（Ｃ）ＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０−ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９注入モジュール、流量３．０ｍＬ／分、４０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８カラム（５０ｘ４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ／Ｖｉｓ検出装置、Ｃｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳＤ検出装置。
【０３３８】
化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
Ａ）化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を以下のように評価した。対象とするＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位差に感受性の蛍光染料によって染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、非遮断チャネルからＮａＶ依存膜電位変化を引き起こすために化学的または電気的手段のどちらかによって刺激して、膜電位変化を膜電位差感受性染料によって検出および測定した。アンタゴニストを刺激に対する低下した膜電位応答として検出した。光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電圧感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照）、蛍光変化を測定する計測手段、たとえばＶｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照）と組み合せて利用した。
【０３３９】
Ｂ）化学刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
細胞の取り扱いおよび染料の添加
ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位型ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルポリリジンコートプレートにウェル当たり６０，０００細胞にて播種した。他のサブタイプは、対象とするＮａＶを発現する細胞系で類似の様式で実施した。
１）アッセイの日に、培地を吸引して、細胞をバス溶液＃２（ＢＳ＃２）２２５μＬで２回洗浄する。
２）１５μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液は、５ｍＭクマリンストック溶液に１０％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  １２７を１：１で混合して、次に混合物を適切な体積のＢＳ＃２に溶解させることによって調製する。
３）９６ウェルプレートからバス溶液を除去した後に、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬを付した。プレートを暗所で室温にて３０分間インキュベートする。
４）細胞をクマリンで染色している間に、ＢＳ＃２によるオキソノール溶液１５μＬを調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は０．７５ｍＭ  ＡＢＳＣ１およびベラトリジン３０μＬ（１０ｍＭ  ＥｔＯＨストックから調製、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）および／またはデルタメトリンを含有する必要がある。
５）３０分後に、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去して、細胞をＢＳ＃２  ２２５μＬで２回洗浄する。前と同様に、残りの体積は４０μＬである必要がある。
６）バスを除去するときに、細胞にＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液８０μＬを添加し、その後、ＤＭＳＯに溶解された試験化合物を、所望の試験濃度を達成するために薬物添加プレートから各ウェルに添加して、完全に混合する。ウェル内の容積はほぼ１２１μＬである必要がある。次に細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
７）インキュベーションが完了したら、細胞を、ナトリウム・アドバック・プロトコルを用いたＶＩＲＰ（登録商標）でアッセイする準備が整う。ＮａＶ依存分極を刺激するために、バス溶液＃１  １２０μＬを添加する。テトラカイン２００μＬを、ＮａＶチャネルの遮断のアンタゴニスト正の対照として使用する。
【０３４０】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：
データを分析して、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定された、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから引いた。バックグラウンド強度は、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得られる。時間の関数として応答を次に、以下の式を使用して得た比として報告する：
【０３４１】
【化１３５】
2009515892.tif 000113
データは初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算することによってさらに変換する。刺激前期間の一部またはすべての間の、そして刺激期間中のサンプル箇所の間に平均比の値が存在する。次に刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉへの応答を計算する。Ｎａ＋アドバック分析時間窓では、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答を１５〜２４秒にてサンプリングする。
【０３４２】
対照応答は、テトラカインなどの所望の特性を備えた化合物の存在下で（正の対照）、そして薬剤の存在下で（負の対照）アッセイを実施することによって得られる。負（Ｎ）および正（Ｐ）の対照に対する応答を上記のように計算する。化合物アンタゴニスト活性Ａを：
【０３４３】
【化１３６】
2009515892.tif 000114
として定義する。式中、Ｒは試験化合物の比応答である。
溶液［ｍＭ］
バス溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨによりｐＨ７．４
バス溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨによりｐＨ７．４（最終Ｋ濃度〜５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯによる５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵
ＤｉＳＢＡＣ６（３）：ＤＭＳＯによる５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ２Ｏによる２００ｍＭストックとして調製し、室温にて貯蔵
細胞培養
ＣＨＯ細胞は、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎児血清、認定（ｑｕａｌｉｆｉｅｄ）；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１６１４０−０７１）および１％  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１５１４０−１２２）を添加したＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  ＃１０５６９−０１０）中で培養する。細胞は、通気キャップフラスコ内で９０％湿度および１０％  ＣＯ２にて１００％コンフルエントまで培養する。それらを日程計画の要求に応じて、トリプシン化によって１：１０または１：２０で分割し、そして次の分割の前に２〜３日間培養する。
【０３４４】
Ｃ）電気刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
以下は、光学膜電位法＃２を使用してＮａＶ１．３阻害活性を測定する方法の例であった。他のサブタイプは、対象とするＮａＶを発現する細胞系で類似の様式で実施した。
【０３４５】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート内に播種した。適切なインキュベーション期間の後、細胞を電圧感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ６（３）によって以下のように染色した。
【０３４６】
試薬：
無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ６（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
５ｍＭ  β−シクロデキストリン
バス溶液＃１（上記参照）
２００ｍＭ  Ａｕｒｏｒａ  ＡＢＳＣ１
添加プロトコル：
２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ６（３）＝８μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ／８μＭ  ＤｉＳＢＡＣ６（３）：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ６（３）は、等体積の１０％  ｐｌｕｒｏｎｉｃと共にボルテックスし、続いてバス溶液＃１の必要量中でボルテックスする。各細胞プレートは、２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ６（３）  ５ｍＬを必要とした。２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ６（３）５０μＬを、洗浄した細胞を含有するセルに添加して、両方の染料の４μＭ最終染色濃度を得た。細胞は暗所で室温にて３０分間染色した。
【０３４７】
２Ｘ  ＡＢＳＣ１＝１ｍＭ  ＡＢＳＣ１：２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１の必要量を５０ｍｌ円錐管に添加して、作製される溶液１ｍＬ当たり１０％  ｐｌｕｒｏｎｉｃ  １μＬと混合して、共にボルテックスした。バス溶液＃１を添加して、２Ｘ溶液を作製した。最後にＡＢＳＣ１を添加した。
【０３４８】
２Ｘ  ＡＢＳＣ１溶液を使用して、化合物プレートを溶媒和した。化合物プレートが２Ｘ薬物濃度で作製されたことに注意する。染色プレートを再度洗浄して、残渣体積５０μＬを残す。２Ｘ  ＡＢＳＣ１  ５０μＬ／ウェルを添加した。細胞は暗所で室温にて３０分間染色した。
【０３４９】
有用な電気刺激器具および方法は、どちらも参照により本明細書に組み入れられている、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２およびＮａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２００６，２４（４），４３９−４４６に記載されている。器具は、マイクロタイタープレートハンドラ、クマリンおよびオキソノール発光を同時に記録しながらクマリン染料を励起させるための光学システム、波形発生器、電流または電圧制御増幅器、およびウェルに電極を挿入するための装置を含む。統合コンピュータ制御の下で、この器具はユーザがプログラムした電気刺激プロトコルを、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に伝達した。
【０３５０】
試薬
アッセイ緩衝液＃１＝バス溶液＃１
Ｐｌｕｒｏｎｉｃストック（１０００Ｘ）：無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ  ｐｌｕｒｏｎｉｃ  １２７
オキソノールストック（３３３３Ｘ）：無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ６（３）
クマリンストック（１０００Ｘ）：無水ＤＭＳＯ中、５ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１ストック（４００Ｘ）水中、２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
アッセイプロトコル
１．アッセイされた各ウェルに電極を挿入または使用した。
２．電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを３秒間送達した。２秒間の刺激前記録を実施して、非刺激強度を得た。５秒間の刺激後記録を実施して、静止状態の緩和を調査した。
【０３５１】
データ分析
データを分析して、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定された、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告した。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから引いた。バックグラウンド強度は、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得られた。時間の関数として応答を次に、以下の式を使用して得た比として報告した：
【０３５２】
【化１３７】
2009515892.tif 000115
データを、初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算することによってさらに変換した。これらは刺激前期間の一部またはすべての間の、そして刺激期間中のサンプル箇所の間の平均比の値であった。次に刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉへの応答を計算した。
【０３５３】
対照応答は、テトラカインなどの所望の特性を備えた化合物の存在下で（正の対照）、そして薬剤の存在下で（負の対照）アッセイを実施することによって得られた。負（Ｎ）および正（Ｐ）の対照に対する応答を上記のように計算した。化合物アンタゴニスト活性Ａを：
【０３５４】
【化１３８】
2009515892.tif 000116
として定義する。式中、Ｒは試験化合物の比応答である。
【０３５５】
試験化合物のＮａＶ活性および阻害のための電気生理学アッセイ
後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル遮断薬の有効性および選択性を評価するために、パッチクランプ電気生理学を使用した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下２〜１０日間培養物中で維持した（Ｂ２７を添加されたＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡ、グルタミンおよび抗生物質より成る培地）。小径ニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）は、視覚的に同定して、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された先の細いガラス電極によってプローブした。「電圧クランプ」モードは、−６０ｍＶにおいて細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価するために使用した。加えて、「電流クランプ」モードは、電流注入に応答して活動電位発生を遮断する化合物の有効性を試験するために利用した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
【０３５６】
ＤＲＧニューロンでの電圧クランプアッセイ
ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、パッチクランプ技法の全細胞変化を使用して、ＤＲＧ細胞体から記録した。記録は室温にて（〜２２℃）、厚肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して行った。全細胞配置を確立した後、記録を開始する前にピペット溶液を細胞内で平衡させるために約１５分与えた。電流を、２〜５ｋＨｚでローパスフィルタ処理し、１０ｋＨｚにてデジタルサンプルした。直列抵抗は６０〜７０％補償され、実験中に連続して監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液体接合部電位（−７ｍＶ）は、データ分析には考慮しなかった。試験溶液は、重力駆動高速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて細胞に加えた。
【０３５７】
実験特有の保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで６０秒ごとに１回、繰り返し分極させることによって、用量依存関係を電圧クランプモードで決定した。次の試験濃度に進む前に、遮断効果を水平状態にした。
【０３５８】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０３５９】
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
【０３６０】
化合物のＮａＶチャネル阻害活性の電流クランプアッセイ
細胞を、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を用いて全細胞配置において電流クランプした。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭＯｈｍ）に：１５０Ｋ−グルコナート、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ２、（ＫＯＨによってｐＨ７．３４に緩衝した）を充填した（ｍＭ）。細胞は：１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ、および１０  Ｈｅｐｅｓに浸漬した（ｍＭ）。ピペット電位は、シール形成前にゼロにした；液体接合部電位は取り込み中に補正されなかった。記録は室温にて実施した。
【０３６１】
これらの手順に従って、本発明の代表的な化合物は、所望の電位型ナトリウムチャネル活性および選択性を所有することが見出された。
【０３６２】
化合物のＬ型ＣａＶ１．２阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
Ａ）化合物のＣａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位型カルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を以下のように評価した。対象とするＣａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位差に感受性の蛍光染料によって染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、非遮断チャネルからＣａＶ依存膜電位変化を引き起こすために電気的手段によって刺激し、膜電位変化を膜電位差感受性染料によって検出および測定した。アンタゴニストを刺激に対する低下した膜電位応答として検出した。光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電圧感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照）、蛍光変化を測定する計測手段、たとえばＶｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒμｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照）と組み合わせて利用した。
【０３６３】
電気刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
正の対照（１００％遮断）
本アッセイの正の対照は、１２５μＭミベフラジルであり、２５０μＭ溶液の２５μＬを、アッセイ緩衝液２５μＬを含有するアッセイプレートに添加することによって得られた。各アッセイプレートは、正の対照ウェルを含んでいた。
負の対照（遮断なし）
本アッセイの負の（ベースライン）対照はＤＭＳＯであった。これは１％  ＤＭＳＯ（アッセイ緩衝液中）２５μＬを、アッセイ緩衝液２５μＬを含有するアッセイプレートに添加することによって得られた。各アッセイプレートは、負の対照ウェルを含んでいた。
バックグラウンドの減算
アッセイプレートのプラスチックによる（またはアッセイ緩衝液による）蛍光バックグラウンドは、細胞を含まないプレートを同じ光学配置でＥＶＩＰＲに通過させることによって評価した。各列および各波長の平均バックグラウンド値を、比変化および活性計算の前にＭＯＤ３で引いた。
試薬
アッセイ緩衝液：
バスＹ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｌａｂ  Ｓｕｐｐｏｒｔにより調製）
１４０ｍＭ  ＴＭＡ−Ｃｌ
４．５ｍＭ  ＫＣｌ
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１０ｍＭ  グルコース
オスモル濃度＝２９５ｍＯｓｍ（２８０〜３１０許容範囲）
Ｈ２Ｏ中５００ｍＭ  ＢａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ＃Ｂ０７５０）
無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中２００ｍＭ  Ａｃｉｄ  Ｙｅｌｌｏｗ  １７（Ａｕｒｏｒａ  ＃ＶＡＢＳＣ）
アッセイ体積
５０μＬ
アッセイでのＤＭＳＯ濃度
０．５％（７５％  ＤＭＳＯ／２５％水の１μＬ、希釈係数１６０）
化合物のインキュベーション時間
２０〜２５分
装置
本スクリーニングは、Ａｌｌｅｇｒｏ（商標）システムで実施した。システムは下のように表される：
Ａｌｌｅｇｒｏ（商標）は、化合物プレート貯蔵ユニット（スタッカー）を装備していた。スタッカーは、トレイのセット（各トレイは１２個の化合物プレートを保持する）を保持する。ライブラリーを、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔから、３８４ウェル形式で事前にスポットした（化合物および対照１μＬ／ウェル）中間体プレートとして、７５％  ＤＭＳＯ／２５％脱イオンＨ２Ｏによる１．６ｍＭストック溶液として受け取った。プレートはオキソノール染料溶液８０μＬで希釈して、２Ｘストックを生成した。３個のＥＶＩＰＲ読み取り機を三菱ロボットアームによってＡｌｌｅｇｒｏシステムに組み込んだ。１個のＥＶＩＰＲのみを各実験で使用した。
装置の設定
光学：
読み取り周波数：１０Ｈｚ
励起波長：４００ｎｍ
発光波長：４６０ｎｍおよび５６０ｎｍ
電気刺激：
パルス幅：１１．１ｍｓ
刺激電流：０．８ａｍｐｓ
刺激周波数：９０Ｈｚ
刺激前時間：２秒
刺激時間：３秒
刺激後時間：１秒
波形：２相性方形波
プレートウォッシャー設定：
ＥＬｘ４０５ウォッシャーの設定は、残渣体積２５μＬを残すであろう。
【０３６４】
プレート型：３８４
サイクル回数：３
浸漬／振とう：なし
分配：分配体積  １００
分配流量  １
分配高さ  ８０
水平分配位置  −２０
水平ｙ分配位置  −５
吸引：吸引高さ  ４８
水平吸引位置  −１８
水平ｙ吸引位置  −５
吸引速度  ０
吸引遅延  ０
最終吸引遅延  ５００
アッセイ手順
ＨＴＳ  Ａｌｌｅｇｒｏ（商標）での手順の流れ
１．回転式コンベア：アッセイプレート（セルプレート）を回転式コンベアモジュール＃１（ＣＯ２＝５％、周囲温度および相対湿度）に入れた
２．バリア：アッセイプレートを回転式コンベアから回収して、環境バリアを通過させた（残りの工程は室温および周囲ＣＯ２で実施する）。
３．ウォッシャー：アッセイプレートをバスＹによってＢｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５で洗浄した。
４．複数試薬ディスペンサ（ＭＲＤ）：バスＹ中のＣＣ２−ＤＭＰＥ２５μＬ（および等体積のＰｌｕｒｏｎｉｃ）を各ウェルに添加して１０μＭとした。
５．バリア：アッセイプレートをバリアに通過させた。
６．回転式コンベア：室温にて３０分間のインキュベーション。
７．バリア：アッセイプレートをバリアに通過させた。
８．ウォッシャー：アッセイプレートをバスＹによってＢｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５で洗浄した。
９．高密度移動ステーション：
ａ．オキソノール染料添加溶液８０μＬ（バスＹ中の４μＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）、１ｍＭ  ＶＡＢＳＣおよび３０ｍＭ  ＢａＣｌ２）を化合物プレート（化合物１μＬを予めスポット）にＭｕｌｔｉＤｒｏｐ（オフライン）を使用して添加した。
【０３６５】
ｂ．プレートをＣｙＢｉＷｅｌｌ（オフライン）で混合した（３回、２０μＬ）。プレートを化合物トレイに入れた。
【０３６６】
ｃ．化合物トレイを化合物トレイスタッカーから回収して、化合物プレートバーコードを読み取る。
【０３６７】
ｄ．アッセイプレートバーコードを読み取り、ＳｃｉＣｌｏｎｅデッキに移動させた。
【０３６８】
ｅ．化合物２５μＬおよびオキソノールをＳｃｉＣｌｏｎｅデッキ上の化合物から吸引して、アッセイプレートに移動した。
【０３６９】
ｉ．最終アッセイ体積＝５０μＬ
ｉｉ．最終化合物濃度＝１０μＭ
ｆ．ＳｃｉＣｌｏｎｅチップをＤＭＳＯおよび５％エタノール水溶液で洗浄して、外部のキャリーオーバーを除去した。
１０．回転式コンベア：アッセイプレートを室温で２０分間インキュベートした。
１１．バリア：アッセイプレートを最終バリアに通過させた。
１２．三菱ロボットアーム：アッセイプレートをバリアアウトプットから回収して、セルプレートをＥＶＩＰＲ  ３８４−１へ送達し、命令を送信してＥＶＩＰＲ動作を開始させる。
アッセイウィンドウ
アッセイウィンドウ基準：
合格プレート≦０．５、不合格プレート＞０．５
【０３７０】
【化１３９】
2009515892.tif 000117
データ縮小
ＥＶＩＰＲファイルを縮小して、データベースへ送出するデータの量を減少させた。対象とする２個の「ウィンドウ」を各ＥＶＩＰＲファイルからフィルタリングした。各ウィンドウは、各ウェルで測定した応答のスライスである。第１ウィンドウは刺激前に測定する。第２ウィンドウは応答のピークをサンプリングする。２つの比を使用して応答サイズを決定する。
データ分析
ＶＩＰＲでデータをいったん収集したら、それらをアーカイブして、縮小形でＭｏｄ３にアップロードした。Ｍｏｄ３に入ると、個々のアッセイプレートはそれぞれＱＣされる（許容されるウィンドウおよび動的範囲を探して）。
【０３７１】
ｈＥＲＧアッセイ：平面パッチ
ｈＥＲＧ阻害は、ｈＥＲＧの構造遺伝子で安定的に形質導入されたチャイニーズハムスター肺細胞系（ＣＨＬ）でアッセイした。細胞は多数のｈＥＲＧチャネルを発現して、５００ｐＡ〜１．５ｎＡのｈＥＲＧ外向きＫ＋電流を生じる。方法は、３８４ウェル形式での培地スループット電気生理測定を可能にする平面パッチ装置（ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用した。ｈＥＲＧ阻害の効力は、試験した化合物の１．１μＭ、３．３μＭ、１０μＭ、および３０μＭにて測定した。化合物は３×添加緩衝水溶液から添加した。
【０３７２】
ｈＥＲＧアッセイ：マニュアルパッチ
ｈＥＲＧ阻害は、ｈＥＲＧの構造遺伝子で安定的に形質導入されたチャイニーズハムスター肺細胞系（ＣＨＬ）でアッセイした。電気生理実験では、細胞を小型カバースリップで培養して、２〜３日後に培養物中での記録に使用した。電気生理記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって実施した。内部溶液：１００ｍＭ  Ｋ−グルコナート、４０ｍＭ  ＫＣｌ、３．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、ＫＯＨを使用してｐＨ７．２５〜７．３。バス溶液：１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、ＫＯＨを使用してｐＨ７．２５〜７．３。ｈＥＲＧテール電流を、以下に示す刺激プロトコルによって誘発し、刺激の位相ＡおよびＢで見られたピーク外向き電流を試験化合物の存在または不在下で測定した（６〜１０分暴露）。
【０３７３】
【化１４０】
2009515892.tif 000118
本発明の化合物は、ｈＥＲＧに対して望ましくは低い活性を示す。
【０３７４】
ＣＹＰ−４５０アイソザイムアッセイ
化合物調製：
１．所望の化合物をＰｉｅｓｏ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｒｏｂｏｔ（ＰＳＤＲ（商標））によって、ウェル当たり８ｎＬでプレーティングした（７５％  ＤＭＳＯ／２５％  Ｈ２Ｏ中２ｍＭ）。
２．化合物を約１０００ｒｐｍで短時間遠心分離して、化合物液滴をウェルの底へシフトさせた。
３．ＰＶＰ  １０Ｋ（賦形剤、７５％  ＤＭＳＯ／２５％  Ｈ２Ｏ中０．２％）をＰＳＤＲ（商標）と共にウェル当たり１００ｎＬでプレーティングした。
４．化合物およびＰＶＰ  １０Ｋを約１０００ｒｐｍで短時間遠心分離して、化合物および賦形剤が十分に混合するようにした。
５．プレートの乾燥を、家庭用真空装置を使用して少なくとも３時間にわたって開始させた。
６．プレートを高真空（５０ミリトール）装置に移して、乾燥プロセスを少なくとも１５時間継続した。
【０３７５】
所望のＣＹＰ−４５０アイソザイム（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、またはＣＹＰ２Ｄ６）に以下のアッセイプロトコルを利用した。
【０３７６】
アッセイプロトコル
以下のすべての試薬を、Ｆｌｙｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＦＲＤ（商標））を使用して添加した。
１．ｄＨ２Ｏ  ８００ｎＬを１００％活性対照、化合物、およびバックグラウンド対照ウェルに添加した。
２．適切な対照薬物８００ｎＬ（３Ａ４：クロトリマゾール、２Ｃ９：ミコナゾール、１Ａ２：チクロピジン、２Ｃ１９：ランソプラゾール、または２Ｄ６：プロパノロール；ｄＨ２Ｏに最終溶解された１０μＭ）。
３．５００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ８．４）２００ｎＬを１００％活性対照、薬物対照、および化合物ウェルに添加した。
４．５００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ８．４）中のＣｏｎｔｒｏｌ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅ  ６００ｎＬ（ＰａｎＶｅｒａ  Ｐ２３１５）をバックグラウンド対照ウェルに添加した。この試薬の計算は、１００％活性対照ウェルのタンパク質濃度に基づいていた。
５．プレートは、ＮａｎｏＰｌａｔｅ（商標）Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＮＰＲ（商標））を使用して、化合物蛍光について走査した。
６．１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（５０ｍＭ  Ｋ＋２Ｃ９および２Ｃ１９のリン酸緩衝液）中のＮＡＤＰ＋（Ｓｉｇｍａ、最終１００μＭ）および基質２００ｎＬをすべてのウェルに添加した。蛍光原基質（３Ａ４：５μＭ  Ｖｉｖｉｄ（商標）３Ａ４  Ｒｅｄ、２Ｃ９：１μＭ  Ｖｉｖｉｄ（商標）２Ｃ９  Ｇｒｅｅｎ、１Ａ２：２μＭ  Ｖｉｖｉｄ（商標）１Ａ２  Ｂｌｕｅ、２Ｃ１９：１０μＭ  Ｖｉｖｉｄ（商標）２Ｃ１９  Ｂｌｕｅ、および２Ｄ６：１０μＭ  Ｖｉｖｉｄ（商標）２Ｄ６  Ｂｌｕｅ）を、その関係するＣＹＰアイソザイムの基質のＫｍに相当する最終濃度で添加した。
７．１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（５０ｍＭ  Ｋ＋２Ｃ９および２Ｃ１９用のホスフェート緩衝液）中の所望のＣＹＰ４５０アイソザイムおよび再生緩衝液（３．３ｍＭグルコース−６−ホスフェート、０．４ユニット／ｍｌ  グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．０００２５％  Ａｎｔｉｆｏａｍ  ２８９；Ｓｉｇｍａから得た試薬）４００ｎＬを、１００％活性対照、薬物対照、および化合物ウェルに添加した。所望のアイゾザイムを添加し、以下の最終濃度の所望のアイゾザイムを得た：５ｎＭ  ＣＹＰ３Ａ４、１０ｎＭ  ＣＹＰ２Ｃ９、５ｎＭ  ＣＹＰ１Ａ２、５ｎＭ  ＣＹＰ２Ｃ１９、または２０ｎＭ  ＣＹＰ２Ｄ６。
８．プレートを室温にて６０分間インキュベートした。
９．プレートは、ＮａｎｏＰｌａｔｅ（商標）Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＮＰＲ（商標））を使用して、溶液蛍光について走査した。
１０．ＮＰＲ（商標）データを、データビジュアライザへのインポートと互換性の形式に変換して、取り込んだデータの分析を完了させた。
【０３７７】
本発明の化合物は、ＣＹＰ４５０アイソザイムの１つ以上に対して望ましい低い活性を示す。
本発明の選択した化合物の、ＮａＶ１．８チャネルに対する活性を以下で表４に示す。表４では、記号は以下の意味を有する。
【０３７８】
「＋＋＋」は＜１μＭを意味する；「＋＋」は１μＭ〜５μＭを意味する；「＋」は、＞５μＭを意味する。
表４
【０３７９】
【化１４１】
2009515892.tif 000119
【国際調査報告】
2009515892.tif 000145
2009515892.tif 000146