(57)【要約】式(Ｉ)の化合物は、抗菌活性を有する：2009531322.tif 000372[式中、Rは水素または、1、2もしくは3の任意の置換基を表し；Wは=C(R1)-または=N-であり；R1は水素もしくは任意の置換基であり、かつR2は水素、メチルもしくはフッ素であるか；またはR1とR2は一緒になって-CH2-、-CH2CH2-、-O-、もしくはいずれかの向きの-O-CH2-または-OCH2CH2-であり；R3は式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Qの基である(ここで、m、pおよびnは独立して0または1であり、但し、m、pおよびnの少なくとも一つは1であり、Zは-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(=O)-、-O-(C=O)-、-C(=O)-O-、または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか；あるいは5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2価の2環式複素環式基であり；Alk1およびAlk2は、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンもしくはC2-C6アルキニレン基であり、それらは任意に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-もしくは-N(CH2CH3)-で終結しているか、またはこれらで中断されていてもよく；そしてQは水素、ハロゲン、ニトリル、もしくはヒドロキシ、または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか；あるいは5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2環式複素環式基である)]。【選択図】なし
2009531322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染症の治療用薬剤の製造における、式(I)：
【化１】
2009531322.tif 000361
[式中、
Rは水素または、1、2もしくは3の任意の置換基を表し；
Wは=C(R1)-または=N-であり；
R1は水素もしくは任意の置換基であり、かつR2は水素、メチル、もしくはフッ素であるか；またはR1とR2は一緒になって-CH2-、-CH2CH2-、-O-、もしくはいずれかの向きの-O-CH2-または-OCH2CH2-であり；
R3は式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Qの基である
(ここで、m、pおよびnは独立して0または1であり、但し、m、pおよびnの少なくとも一つは1であり、
Zは-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(=O)-、-O-(C=O)-、-C(=O)-O-、または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか；あるいは5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2価の2環式複素環式基であり；
Alk1およびAlk2は、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンもしくはC2-C6アルキニレン基であり、それらは任意に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、もしくは-N(CH2CH3)-で終結しているか、またはこれらで中断されていてもよく；そして
Qは水素、ハロゲン、ニトリル、もしくはヒドロキシ、または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか；あるいは5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2環式複素環式基である)]
の置換ベンズアミドもしくはピリジルアミドである化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
化合物が式(IA)
【化２】
2009531322.tif 000362
（式中、R4およびR5は独立して、フルオロもしくはクロロであるか、またはR4およびR5の一方が水素であり、他方がフルオロまたはクロロであり、R1、R2およびR3は請求項1で定義されたとおりである）
を有する、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
化合物が式(IB)
【化３】
2009531322.tif 000363
（式中、R2は水素、メチル、またはフルオロであり；R3は請求項1で定義されたとおりである）
を有する、請求項1に記載の使用。
【請求項４】
R1およびR2が水素である、請求項1〜3のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
pが0であり、mおよび／またはnが1である、請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
pが1であり、Zが3〜6の環原子を有する任意に置換されていてもよいヘテロアリール基、または5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2環式ヘテロアリール基であり、それがR3の-(Alk1)m-部分およびR3の-(Alk2)n-Q部分に環炭素または窒素原子を介して結合している、請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
【請求項７】
2価基のZが、いずれかの向きの、任意に置換されていてもよい次の：
【化４】
2009531322.tif 000364
から選択される、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
2価基のZが、いずれかの向きの、任意に置換されていてもよい次の：
【化５】
2009531322.tif 000365
から選択される、請求項6に記載の使用。
【請求項９】
2価基のZが、いずれかの向きの、任意に置換されていてもよい次の：
【化６】
2009531322.tif 000366
から選択される、請求項6に記載の使用。
【請求項１０】
pが1であり、Zが3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の非芳香族炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または5〜10の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2環式の非芳香族炭素環式もしくは複素環式基であり、それが環炭素原子もしくは窒素原子を介してR3の-(Alk1)m-部分およびR3の-(Alk2)n-Q部分に結合している、請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
2価基のZが、どちらの向きの、任意に置換されていてもよい次の：
【化７】
2009531322.tif 000367
から選択される、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
Qが水素である、請求項6〜11のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１３】
Qが、不飽和原子価の一つが水素または任意の置換基で満たされている、請求項6〜9のいずれか一つで特定された2価の基のいずれかから選択される、請求項1〜11のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１４】
nが0である、請求項6〜13のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１５】
mが0である、請求項6〜14のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１６】
基R3の長さが、14炭素原子の非分枝の飽和炭化水素鎖の長さを超えない、請求項1〜15のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１７】
基R3の長さが、6〜12または9〜12の炭素原子の非分枝の飽和炭化水素鎖の長さと同じである、請求項1〜15のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１８】
Alk1およびAlk2が存在するとき、それらが任意に置換されていてもよい直鎖のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基であり、それぞれが、任意に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-もしくは-N(CH2CH3)-、-C(=O)-、-O-(C=O)-、-C(=O)-O-で終結しているか、またはそれらで中断されていてもよい、請求項1〜17のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１９】
いずれかの任意の置換基R、ならびにAlk1、Alk2、ZおよびQ中に存在するいずれかの任意の置換基が、メチル、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメートおよびCH2OHから選択される、請求項1〜18のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２０】
R2が水素であり、R3が式A〜H：
【化８】
2009531322.tif 000368
（式中、Qは請求項1で定義されたとおりであり、いずれかの無置換の環炭素は任意に置換されていてもよい）
のものから選択される基である、請求項2に記載の使用。
【請求項２１】
Qが水素または任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項20に記載の使用。
【請求項２２】
R2が水素であり、R3が任意に置換されていてもよいキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、チアゾロピリジン-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサジアゾール-3-イルまたはオキサジアゾール-5-イルである、請求項2に記載の使用。
【請求項２３】
R3が任意に置換されていてもよいフェニルで置換されている、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
R3におけるいずれかの任意の置換基が、メチル、-OCH3、-CF3、-OCF3、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、-F、-Cl、-Br、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメート、-CONH2、ニトロ、-COOHおよび-CH2OHから選択される、請求項20〜22のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２５】
式(IC)
【化９】
2009531322.tif 000369
［式中、
Wは=C(R1)-または=N-であり；
R1は水素または任意の置換基であり、かつR2は水素、メチル、もしくはフルオロであるか；あるいはR1とR2は一緒になって、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、またはいずれかの向きの-O-CH2-もしくは-OCH2CH2-であり；
R4およびR5は独立して、フルオロもしくはクロロであるか、またはR4およびR5の一方が水素であり、他方がフルオロもしくはクロロであり；
R3は、次の式A〜H：
【化１０】
2009531322.tif 000370
（式中、Qは、水素、ハロゲン、ニトリルもしくはヒドロキシ；または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環式基もしくは複素環式基；または5〜10の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2環式の複素環式基である）
のものから選択される基であり、それらにおけるいずれの空の環位置は任意に置換されていてもよい］
の置換されたベンズアミドもしくはピリジルアミド化合物、またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Wが=CH-であり、R2が水素である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
基R3中のQが水素または任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項25または26に記載の化合物。
【請求項２８】
R3が任意に置換されていてもよいキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、オキサジアゾール-3-イル、オキサジアゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イルまたはチアゾロピリジン-2-イルである、請求項25または26に記載の化合物。
【請求項２９】
R3が任意に置換されていてもよいフェニルで置換されている、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
R3におけるいずれかの任意の置換基が、メチル、-OCH3、-CF3、-OCF3、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、-F、-Cl、-Br、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメート、-CONH2、ニトロ、-COOHおよび-CH2OHから選択される、請求項25〜29のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３１】
式(ID)：
【化１１】
2009531322.tif 000371
（式中、R2は水素、メチルまたはフルオロであり；R3は請求項25で定義されたとおりである）
のピリジルアミド化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
R2が水素である、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
基R3中のQが、水素または任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３４】
R3が任意に置換されていてもよいキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、オキサジアゾール-3-イル、オキサジアゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イルまたはチアゾロピリジン-2-イルである、請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３５】
R3が任意に置換されていてもよいフェニルで置換されている、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
R3におけるいずれかの任意の置換基が、メチル、-OCH3、-CF3、-OCF3、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、-F、-Cl、-Br、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメート、-CONH2、ニトロ、-COOHおよび-CH2OHから選択される、請求項31〜35のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３７】
請求項25〜36のいずれか一つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項３８】
細菌の増殖を阻害するのに有効な量の請求項25〜36のいずれか一つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む抗菌組成物。
【請求項３９】
ヒトまたは動物の体の治療方法に用いられる、請求項1〜36のいずれか一つで定義された化合物。
【請求項４０】
細菌感染症の治療に用いられる、請求項1〜36のいずれか一つで定義された化合物。
【請求項４１】
細菌の増殖を阻害するのに十分な量の、請求項1〜36のいずれか一つで定義された化合物を、患者に投与することを含む、細菌感染症に罹患した患者における、細菌感染症を治療する方法。
【請求項４２】
細菌の増殖を阻害するのに十分な量の、請求項1〜36のいずれか一つで定義された化合物を、汚染部位に適用することを含む、基体の細菌汚染を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤としての置換ベンズアミドおよびピリジルアミドのクラスの使用、このクラスの新規メンバー自体、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペニシリンやセファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、モノバクタム、フルオロキノロンやキノロン、アミノグリコシド、糖ペプチド、マクロライド、ポリミキシン、リンコサミド（lincosamides）、トリメトプリムおよびクロラムフェニコールを含む多くのクラスの抗菌剤が知れている。これら抗菌剤のクラスの作用の基本的機序は様々である。
【０００３】
多くの既知の抗菌剤に対する細菌の耐性は、深刻さを増す問題である。したがって、当該技術分野では、代替抗菌剤、特に既知のクラスと根本的に異なった作用機序を持つものの継続的な必要性がある。
【０００４】
ブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリアおよびエンテロコッカスのようなグラム陽性病原体の中で、耐性株が進化／発生し、根絶を特に困難にしている。そのような株の例としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)および多剤耐性エンテロコッカス フェシウム(Enterococcus faecium)がある。多剤耐性細菌の急速な出現を考慮すると、より多くの耐性細菌、特に、バンコマイシン耐性エンテロコッカスおよびβラクタム抗生物質耐性細菌(例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌)に対して有効な、新規の作用機序を持つ抗菌剤の開発が極めて重要である。
【０００５】
細胞分裂は、いずれも多様な細菌の生存に不可欠とされるよく保存された(well conserved)標的タンパク質群を含み、それらの活性は哺乳類細胞の細胞分裂に関与するタンパク質の活性と全く異なっているため、標的として製薬産業が強い関心を持っている。細胞分裂機序の構成要素に作用する数多くの化合物が記載されている(Ohashi, Y.ら、J. Bacteriol. 181, 1348-1351 (1999)；
Jennings, L.D.ら、Bioorg Med Chem 12, 5115-5131 (2004)； Sutherland, A.G.ら、Org Biomol Chem 1, 4138-4140 (2003)；
【０００６】
Margalit, D.N.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 11821-11826 (2004)；Wang, J.ら、J. Biol. Chem. 278, 44424-44428 (2003)；White, E.L.ら、J. Antimicrob. Chemother. 50, 111-114 (2002)；Reynolds, R.C.ら、Bioorg Med Chem Lett 14, 3161-3164 (2004)；およびStokesら、J Biol Chem. 280, 39709-39715 (2005))。従来、インビトロで測定可能な生化学的活性を幾つか有するため、ほとんどの試みは、FtsZタンパク質に対して行われた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
残念ながら、これまでに記載された化合物のほとんどは、活性が比較的低かったり、好ましくない薬理学的性質を有していたり、または特異性が不明であったりした。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の簡単な説明
本発明は、置換ベンズアミドおよびピリジルアミドのクラスのメンバーによる細菌増殖の阻害から明らかであるように、このクラスが抗菌作用を有するという発見に基づく。該化合物は、ブドウ球菌、クロストリジウム、リステリア菌および杆菌等のグラム陽性細菌の菌株(例えば黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)およびスタフィロコッカス サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、枯草菌(Bacillus sbutilis)、炭疽菌(Bacillus anthracis)およびバチルス セレウス(Bacillus cereus))に対する活性を示す。本発明は、該化合物の作用機序に関する特定の仮説のいずれにも制限されるものではないが、現時点では、そのような活性は、該化合物がFtsZと結合し細胞分裂を阻害することによるものと信じられている。
【０００９】
発明の詳細な説明
【００１０】
本発明の広い観点によると、細菌感染症の治療用薬剤の製造における、式(I)の置換ベンズアミドもしくはピリジルアミドの化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用が提供される：
【化１】
2009531322.tif 000003
【００１１】
［式中、
Rは水素または、1、2もしくは3の任意の置換基を表し；
Wは=C(R1)-または=N-であり；
R1は水素もしくは任意の置換基であり、かつR2はメチル、水素もしくはフッ素であるか；またはR1とR2は一緒になって-CH2-、-CH2CH2-、-O-、もしくはいずれかの向きの-O-CH2-または-OCH2CH2-であり；
【００１２】
R3は式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Qの基である
(ここで、m、pおよびnは独立して0または1であり、但し、m、pおよびnの少なくとも一つは1であり、
Zは-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(=O)-、-O-(C=O)-、-C(=O)-O-、または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか；あるいは5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2価の2環式複素環式基であり；
【００１３】
Alk1およびAlk2は、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンもしくはC2-C6アルキニレン基であり、それらは任意に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-もしくは-N(CH2CH3)-で終結しているか、またはこれらで中断されていてもよく；そして
Qは水素、ハロゲン、ニトリル(-CN)、もしくはヒドロキシ、または3〜7の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか；あるいは5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2環式複素環式基である)]。
【００１４】
その他の広い観点において、本発明は、
(i) 細菌の増殖を阻害するために十分な量の上記で定義した化合物(I)を患者に投与することを含む、細菌感染症に罹患した患者における、細菌感染症を治療する方法；
(ii) 細菌の増殖を阻害するために十分な量の上記で定義した化合物(I)を汚染部位に適用することを含む、基体(substrate)の細菌汚染を処置する方法；
(iii) 人体の治療方法に用いられる、上記で定義した化合物(I)；
(iv) 細菌感染症の治療に用いられる、上記で定義した化合物(I)
を含む。
【００１５】
上記式(I)で定義した化合物のクラスのいくつかのメンバーは、それ自体新規であると信じらており、本発明は、該クラスのそのような新規メンバーを全て含む。
【００１６】
したがって、本発明は、式(IC)の置換ベンズアミドまたはピリジルアミドである新規化合物およびそれらの塩、水和物または溶媒和物も含む：
【化２】
2009531322.tif 000004
【００１７】
［式中、Wは=C(R1)-または=N-であり；R1は水素または任意の置換基であり、かつR2は水素、メチル、もしくはフルオロであるか；あるいはR1とR2は一緒になって-CH2-、-CH2CH2-、-O-、またはいずれかの向きの-O-CH2-もしくは-OCH2CH2-であり；R4およびR5は独立して、フルオロもしくはクロロであるか、またはR4およびR5の一方が水素であり、他方がフルオロもしくはクロロであり；R3は、下記の式A〜Hのものから選択される基であり、それらにおけるいずれの空の環位置は任意に置換されていてもよい：
【００１８】
【化３】
2009531322.tif 000005
(式中、Qは、水素、ハロゲン、ニトリル、もしくはヒドロキシ；または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環式基もしくは複素環式基；または5〜10の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2環式の複素環式基である)］。
【００１９】
本発明は、式(ID)の新規ピリジルアミド化合物およびその塩、水和物または溶媒和物も含む：
【化４】
2009531322.tif 000006
(式中、R2は水素、メチルまたはフルオロであり； R3は式(IC)に関して定義されたとおりである)。
【００２０】
用語
本明細書で使用される用語「(Ca-Cb)アルキル」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜bの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基をいう。したがって、aが1でbが6である場合、例えば、該用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含む。
【００２１】
本明細書で使用される用語「2価の(Ca-Cb)アルキレン基」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜bの炭素原子および2つの不飽和原子価(unsatisfied valence)を有する飽和炭化水素鎖をいう。該用語は、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレンおよびn-ブチレンを含む。
【００２２】
本明細書で使用される用語「(Ca-Cb)アルケニル」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜bの炭素原子を有し、該当する場合にはEまたはZ立体化学のいずれかの2重結合の少なくとも一つを有する直鎖または分枝鎖状のアルケニル部分をいう。該用語は、例えば、ビニル、アリル、1-および2-ブテニル、ならびに2-メチル-2-プロペニルを含む。
【００２３】
本明細書で使用される用語「2価の(Ca-Cb)アルケニレン基」は、a〜bの炭素原子、少なくとも一つの2重結合、および二つの不飽和原子価を有する炭化水素鎖を意味する。該用語は、例えば、-CH=CH-(ビニレン)、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、および-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-を含む。
【００２４】
本明細書で使用される用語「Ca-Cbアルキニル」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜bの炭素原子を有し、加えて少なくとも一つの3重結合を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素基をいう。該用語は、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-および2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルならびに5-ヘキシニルを含み得る。
【００２５】
本明細書で使用される用語「2価の(Ca-Cb)アルキニレン基」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜bの炭素原子および少なくとも一つの3重結合を有する2価の炭化水素鎖をいう。該用語は、例えば、-C≡C-、-C≡C-CH2-、および-CH2-C≡CH-を含む。
【００２６】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、3〜8の炭素原子を有する単環式または架橋された単環式の飽和炭素環式基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イルを含む。
【００２７】
本明細書中で使用される非限定用語「アリール」は、単環または2環式の炭素環式芳香族基をいう。そのような基の例示は、フェニルおよびナフチルである。
【００２８】
本明細書中で使用される非限定用語「ヘテロアリール」は、S、NおよびOから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む単環、または2環式の芳香族基であり、このような二つの単環式環を有する基、またはこのような一つの単環式環と一つの単環式アリール環を含み、それらは、縮合もしくは共有結合により直接連結される。そのような基の例示は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾロピリジニル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００２９】
本明細書中で使用される非限定用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」または「ヘテロ環式(heterocyclic)」は、上記で定義した「ヘテロアリール」を含み、加えてS、NおよびOから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む単環または2環式の非芳香族基も意味する。そのような基の例示は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００３０】
用語が使われている文脈で特に明記されていない限り、本明細書中のあらゆる部分で用いられる用語「置換(された)」は、四つまでの共存可能な置換基で置換されていることを意味し、それぞれは独立して、例えば、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ(フルオロ、ブロモおよびクロロを含む)、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシもしくは(C1-C3)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオ)、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ(=O)、フェニル、フェノキシ、5もしくは6環原子を有する単環式のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORAまたは-NRACONRARB(ここで、RAおよびRBは独立して水素または(C1-C6)アルキル基であるか、またはRAおよびRBが同じN原子と連結している場合には、RAおよびRBはこの窒素と一緒に環式アミノ環を形成し得る)であり得る。置換基がフェニル、フェノキシ、または5もしくは6環原子を有する単環式のヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシである場合、該フェニルもしくはヘテロアリール環は、それ自体が、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ以外の上記置換基のいずれかで置換されてもよい。「任意の置換基」または「置換基」は上記で特定した基のうちの一つであり得る。
【００３１】
本明細書で使用される用語「塩」は、塩基付加、酸付加および第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物(例えば、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物)；アルカリ土類金属水酸化物(例えば、カルシウム、バリウムおよびマグネシウムの水酸化物)のような塩基；有機酸(例えば、N-メチル-D-グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン等)と塩(医薬的に許容される塩を含む)を形成することができる。塩基であるこれらの化合物(I)は、無機酸(例えば、塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸等)、および有機塩基(例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸等)と塩(医薬的に許容される塩を含む)を形成することができる。
適当な塩の総説には、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH,Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【００３２】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および一つ以上の化学量論量の医薬的に許容される溶媒分子(例えば、エタノール)を含む分子複合体を示すのに本明細書で用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【００３３】
一つ以上の実質的または潜在的なキラル中心を含む本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するために、各キラル中心においてRもしくはSの立体化学を有する数多くのエナンチオマーまたはジアオステレオマーとして存在することができる。本発明はそのようなエナンチオマーおよびジアオステレオマーならびにそれらの混合物をすべて含む。
【００３４】
本発明の様相(aspect)
本発明に係る抗菌薬使用のための特定のサブクラスの化合物は、式(IA)の化合物からなる、
【化５】
2009531322.tif 000007
（式中、R4およびR5は独立して、フルオロもしくはクロロであるか、またはR4およびR5の一方が水素であり、他方がフルオロまたはクロロであり、R1、R2およびR3は上記の式(I)で定義したとおりである)。
【００３５】
本発明に係る抗菌薬使用のためのもう一つの特定のサブクラスの化合物は、式(IB)の化合物からなる
【化６】
2009531322.tif 000008
(式中、R2およびR3は上記の式(I)で定義したとおりである)。
【００３６】
本発明に係る、抗菌薬使用のための化合物の狭いサブクラスにおいて(上記の式(IA)の化合物を含む)、R1およびR2は水素であり；上記の式(IB)の化合物においてR2は水素である。
【００３７】
基R3において、pは0でもよく、mおよび／またはnは1であり得る。あるいは、pは1でもよく、Zは3〜6の環原子を有する任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくはヘテロアリール基、または5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2環式の炭素環式基もしくはヘテロアリール基でもよく、それはR3の-(Alk1)m-部分およびR3の-(Alk2)n-Q部分に環炭素または窒素原子を介して結合している。この態様における2価基のZの例は、いずれかの向きの以下から選択されるものを含む：
【００３８】
【化７】
2009531322.tif 000009
【００３９】
もう一つの別の態様において、pは1であり、Zは3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の非芳香族炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または5〜10の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2環式の非芳香族炭素環式基もしくは複素環式基であり、それはR3の-(Alk1)m-部分およびR3の-(Alk2)n-Q部分に環炭素または窒素原子を介して結合している。この態様おいて、Z基の例は(任意に置換されてもよい)、いずれかの向きの以下から選択されるものを含む：
【００４０】
【化８】
2009531322.tif 000010
【００４１】
本発明に係る化合物、および上記のそのような化合物のいずれのサブクラスまたは態様において、Qは水素であり得る。しかしながら、Qは、上述の具体的に特定された2価のZ基のいずれから選択された基でもよいが、それらの不飽和原子価の一つは水素または任意の置換基で満たされている。
【００４２】
本発明に係る化合物、および上記のそのような化合物のいずれのサブクラスもしくは態様において、nおよび/またはmは0であり得る。
【００４３】
本発明に係る全ての化合物および化合物のクラスにおいて、完全に伸ばした場合、基R3が14炭素原子の非分枝の飽和炭化水素鎖の長さを超えない(すなわち、約16オングストロームを超えない)ことが典型的である。例えば、この長さは、6〜12または9〜12の炭素原子の非分枝の飽和炭化水素鎖の長さ(すなわち、それぞれ約6〜約14、および約10〜約14オングストロームである)と同じになり得る。
【００４４】
本発明に係る化合物において、Alk1およびAlk2は存在する場合には、それらは、例えば、任意に置換されていてもよい直鎖のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基でもよく、それぞれ任意に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-または-N(CH2CH3)-、-C(=O)-、-O-(C=O)-、-C(=O)-O-で終結しているか、またはそれらで中断されていてもよい。
【００４５】
いずれかの任意の置換基R、ならびにAlk1、Alk2、ZおよびQに存在するいずれかの任意の置換基は、例えば、メチル、-OCH3、-CF3、-OCF3、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、-F、-Cl、-Br、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメート、-CONH2、ニトロ、-COOHおよびCH2OHから選択され得る。
【００４６】
式(IC)の化合物自体、およびその塩、水和物もしくは溶媒和物は、本発明の特徴的な様相を構成する：
【化９】
2009531322.tif 000011
【００４７】
［式中、Wは=C(R1)-または=N-であり；
R1は水素または任意の置換基であり、かつR2は水素、メチル、もしくはフルオロであるか；あるいは、R1とR2は一緒になって、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、またはいずれかの向きの-O-CH2-もしくは-OCH2CH2-であり；
R4およびR5は独立して、フルオロもしくはクロロであるか、またはR4およびR5の一方が水素であり、他方がフルオロもしくはクロロであり；
【００４８】
R3は、いずれの空の環位置が任意に置換されていてもよい、下記の式A〜Hから選択される基である：
【化１０】
2009531322.tif 000012
(式中、Qは上記の式(I)に関して定義したとおりであり、非置換の環炭素はいずれも任意に置換されていてよい)］。
【００４９】
化合物(IC)において、現時点ではWが=CH-で、R2が水素であることが好ましい。
化合物(IC)において、基R3中のQは水素または任意に置換されていてもよいフェニルであり得る。
【００５０】
化合物(IC)の特定のサブセットにおいて、R3は任意に置換されていてもよいキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、オキサジアゾール-3-イル、オキサジアゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イルまたはチアゾロピリジン-2-イルである。
【００５１】
化合物において、R3に存在しうる任意の置換基自体が本発明の特徴(aspect)であり、メチル、-OCH3、-CF3、-OCF3、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、-F、-Cl、-Br、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメート、-CONH2、ニトロ、-COOHおよび-CH2OHを含む。
【００５２】
式(ID)の化合物自体、およびその塩、水和物または溶媒和物も本発明の特異な特徴を構成する：
【化１１】
2009531322.tif 000013
（式中、R2は水素、メチル、またはフルオロであり；R3は式(IC)に関して定義したとおりである)。
【００５３】
本発明に係る化合物の具体例は、本明細書の実施例のものを含む。
本発明に係る化合物(I)の合成には複数の合成戦略が存在するが、その全てが合成有機化学者に公知である既存の化学に基づく。したがって、式(I)に係る化合物は、標準的な文献に記載され、当業者に周知の手順に従い合成することができる。代表的な文献は、「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March；「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C．Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R．Katritzky；「Synthesis」、「Acc．Chem．Res.」、「Chem．Rev」に見られるような総説論文、もしくは標準的なオンライン文献検索により特定される一次文献ソース、または「Chemical Abstracts」もしくは「Beilstein」のような二次文献ソースからである。
【００５４】
化合物(I)は、例えば、基-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Qを化合物(II)のヒドロキシ基に導入して製造され得る。
【化１２】
2009531322.tif 000014
中間体(II)の製造のための合成方法およびスキームのさらなる詳細は、本明細書の実施例のとおりである。
【００５５】
上述のように、本発明に係る化合物は、細菌の増殖を阻害するため抗菌性がある。したがって、ヒトおよび非ヒト動物(例えば、他の哺乳類、トリおよびサカナ)における細菌感染症の治療に使用される。該化合物は、枯草菌および黄色ブドウ球菌のようなグラム陽性生物の成長を阻害するものを含み、特定のグラム陰性生物に対して活性を示すものもある。
【００５６】
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いる特定化合物の活性、患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄の速度、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に左右されると理解されるであろう。製薬分野において要求されるような安全用量および許容用量は、臨床試験により決定されるが、1日の投与量は広範囲で変えることができ、各特定ケース個々の要求により調整可能である。一般には、化合物がヒトの大人に単体で投与された場合に各投与経路に採用される投与量は、0.0001〜150 mg/kg体重である。そのような投与量は、例えば、1日当たり1〜5回で投与し得る。静脈注射に適した1日当たりの用量は、0.0001〜150 mg/kg体重である。1日当たりの投薬は、単一投与量または分割用量スケジュールに従い投与可能である。
【００５７】
本発明に係る化合物は、経口、局所、または無菌の非経口の溶液または懸濁液のような、薬物動態学的性質に矛盾しない任意の経路による投与用に製造され得る。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、トローチ、液体、またはゲル製剤の形状であり得る。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であり得、慣用の賦形剤：結合剤(例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニル-ピロリドン)；充填剤(例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン)；打錠化滑沢剤(tabletting lubricant)(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ)；崩壊剤(例えば、馬鈴薯デンプン)、または許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有してもよい。
【００５８】
錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形状であってもよいし、あるいは使用前に水または他の適切な媒体で溶解する乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体製剤は、慣用の添加剤：懸濁剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン食用硬化油脂)；乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア)；非水性媒体(食用油を含み得る)(例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール)；防腐剤(例えば、メチルもしくはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸)、および所望であれば慣用の矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００５９】
皮膚への局所適用のためには、該薬物は、クリーム、ローションまたは軟膏に調合し得る。薬物に使用し得るクリーム製剤または軟膏製剤は、当該分野において周知の慣用の製剤であり、例えば英国薬局方のような薬学の標準的な教科書に記載されるものである。
【００６０】
眼への局所適用のためには、該薬物は、適切な無菌の水性または非水性媒体中の溶液または懸濁液に調合し得る。添加剤、例えば緩衝液[例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはエディト酸ジナトリウム(disodium edeate)]；殺菌剤および殺真菌剤(例えば、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジン)を含む防腐剤、および増粘剤(例えばヒプロメロース)も含まれ得る。
【００６１】
活性成分はまた、無菌媒体中で非経口的に、皮下、静脈内、筋肉内に、胸骨内に、または注入技術のいずれかによって、無菌の注射可能な水溶性または油性懸濁液の形状で投与されてもよい。使用する媒体および濃度によって、薬物は媒体中に懸濁または溶解のいずれかできる。有利には、佐剤、例えば局所麻酔剤、防腐剤、および緩衝化剤を媒体に溶解することができる。
【００６２】
本発明に係る化合物は抗細菌活性があり、そして細菌の増殖を阻害するため、病院の機器または調理台のような基体の細菌汚染処置にも用いられる。汚染した基体を処置するために、細菌の増殖を阻害するのに十分な量の該化合物をそのような汚染部位に適用し得る。
【実施例】
【００６３】
以下の実施例は、本発明に係る化合物の合成を説明する。
分析方法
化合物を特徴付けるために用いた分析方法は、HPLC-MSおよび1H NMRを含んだ。
【００６４】
HPLC-MS条件−方法1
移動相：  A = アセトニトリル
B = 10mM酢酸アンモニウム水溶液
【表１】
2009531322.tif 000015
【００６５】
運転時間：7分
流速：1 ml/分
注入体積：試料の濃度によって変動
カラム温度：40℃
カラム：50×4.6 mm Gemini C18; 5μm
PDA検出器：220、240、および254 nmで分析
【００６６】
HPLC-MS条件−方法2
移動相：  A = アセトニトリル
B = 10mM酢酸アンモニウム水溶液
【表２】
2009531322.tif 000016
【００６７】
運転時間：30分
流速：1 ml/分
注入体積：試料の濃度によって変動
カラム温度：40℃
カラム：50×4.6 mm Gemini C18; 5μm
PDA検出器：220、240、および254 nmで分析
【００６８】
HPLC-MS条件−方法3
移動相：  A = アセトニトリル＋0.1％トリフルオロ酢酸
B = 水＋0.1％トリフルオロ酢酸
【表３】
2009531322.tif 000017
【００６９】
運転時間：2.4分
流速：1 ml/分
注入体積：3μl
カラム温度：室温(20℃)
カラム：50×2.0mm Hypersil C18 BDS; 5μm
UV検出器：可変波長検出器を215 nmに設定
【００７０】
HPLC-MS条件−方法4
移動相：  A = アセトニトリル＋0.1％ギ酸
B = 水＋0.1％ギ酸
【表４】
2009531322.tif 000018
【００７１】
運転時間：3.5分
流速：1 ml/分
注入体積：3 μl
カラム温度：室温(20℃)
カラム：50×2.1mm Atlantis dC18; 5μm
UV検出器：可変波長検出器を215 nmに設定
【００７２】
HPLC分析条件−方法5
【表５】
2009531322.tif 000019
【００７３】
HPLC分析条件−方法6
【表６】
2009531322.tif 000020
【００７４】
HPLC分析条件−方法7
【表７】
2009531322.tif 000021
【００７５】
HPLC-MS条件−方法8
移動相：  A = アセトニトリル＋0.1％ギ酸
B = 水＋0.1％ギ酸
【表８】
2009531322.tif 000022
【００７６】
運転時間：30.0分
流速：1 ml/分
カラム温度：室温(25℃)
カラム：250×4.6mm Xbridge dC18; 5μm 
UV検出器：可変波長検出器を215 nmに設定
【００７７】
HPLC-MS条件−方法9
移動相：  A = アセトニトリル＋0.1％ギ酸
B = 水＋0.1％ギ酸
【表９】
2009531322.tif 000023
【００７８】
運転時間：30.0分
流速：1 ml/分
カラム温度：室温(25℃)
カラム：250×4.6mm Purospher Star dC18; 5μm
UV検出器：可変波長検出器を262 nmに設定
【００７９】
NMR
1H NMRは所期の構造と一致した。
融点はStuart Scientific SMP10装置で測定し、補正はしなかった。
得られた収率は最適化されていない。
【００８０】
実験手順
スキーム1: (a) SOCl2, トルエン, 還流; (b) NH3水溶液
カルボン酸をカルボン酸アミドに変換するための一般的手順(方法A) 3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド.
【化１３】
2009531322.tif 000024
【００８１】
3-ヒドロキシ安息香酸(110.5 g, 0.8 mol, 1等量)をトルエン(500 ml)に懸濁し、塩化チオニル(88.0 ml, 1.2 mol, 1.5等量)を室温でゆっくり加えた。その溶液を加熱還流し、それを5時間維持した。その後、反応を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(300 ml)に溶解し、氷-メタノール浴で冷却した。濃縮されたアンモニア水溶液(〜300 ml)をゆっくりと滴下し、反応混合物を室温にゆっくりと温め、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた固体を水に懸濁し、濾過した。集めた固体をさらなる水(×3)で洗浄し、次いで真空乾燥し、3-ヒドロキシベンズアミドをオフホワイト色の固体(79.9 g, 72.8%)として得た。mp 167-168℃. HPLC-MS (方法1): m/z 136 [M-H]-. Rt = 1.21分. 1H NMR (d6-DMSO) δ= 9.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H).
【００８２】
スキーム2: (a) RX, K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
アルキルハライドを用いる、フェノール類のアルキル化のための一般的手順(方法B).
【化１４】
2009531322.tif 000025
【００８３】
実施例1：3-ノニルオキシ-ベンゼンカルボキシアミド
【化１５】
2009531322.tif 000026
【００８４】
DMF(3 ml)中の3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド(200 mg, 1.46 mmol, 1等量)の溶液に、K2CO3(302 mg, 2.19 mmol, 1.5等量)およびNaI(43.5 mg, 0.29 mmol, 0.2等量)を加えた。その懸濁液を5分間撹拌した後、n-ノニルクロライド(0.32 ml, 1.61 mmol, 1.1等量)を導入した。得られた混合物を60℃に温め、それを16時間維持した。その後、反応を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、さらなる水(×2)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮し、無色の固体になった。3-n-ノニルオキシベンズアミドの場合、この無色の固体をMeOH(〜0.5 ml)と5分間撹拌し[NB: 3-n-ノニルオキシベンズアミドはMeOHに一部可溶]、次いで濾過し、所期の化合物を無色の固体(116 mg, 30%)として得た。HPLC-MS (方法3): m/z 264 [M+H]+, Rt = 1.80分. 1H NMR (d6-DMSO) δ= 7.95 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.06 (ddd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, J = 1 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 10H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
【００８５】
NB 1: 最終精製工程は、R基の性質に依存した。ライブラリ(library)合成の最中に用いたその他の精製法は：
1. 再結晶（例えば、純粋なMeOH、EtOAc/ヘキサン、CH3CN）
2. 正常相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）
3. 分取(preparative)HPLCまたは分取TLC
NB 2: 水溶性の標的化合物の場合、水相を真空下に濃縮し、次いでMeOHで洗浄した。メタノール性画分を真空下に濃縮し、粗生成物を分取HPLCで精製した。
【００８６】
実施例2〜44（表A）
実施例2〜44を方法B、スキーム2により合成した。
【表１０−１】
2009531322.tif 000027
【００８７】
【表１０−２】
2009531322.tif 000028
【００８８】
【表１０−３】
2009531322.tif 000029
【００８９】
【表１０−４】
2009531322.tif 000030
【００９０】
製造化合物の名前の表；実施例2〜44：
【表１１−１】
2009531322.tif 000031
【００９１】
【表１１−２】
2009531322.tif 000032
【００９２】
スキーム3: (a) ROH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.
ミツノブ反応によるアルコールを用いるフェノール類のアルキル化のための一般的手順(方法C).
【化１６】
2009531322.tif 000033
【００９３】
実施例45 3-[(Z)-5-デセニルオキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化１７】
2009531322.tif 000034
【００９４】
THF(20 ml)中、室温で膨潤されたポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.4 g, 2.15 mmol/gの装填に基づいて3 mmol, [Argonautから購入], 1.5等量)の懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.47 ml, 2.4 mmol, 1.2等量)を加えた。混合物を5分間振盪した後、3-ヒドロキシベンズアミド(274 mg, 2 mmol, 1等量)、トリエチルアミン(0.28 ml, 2 mmol, 1等量)およびcis-5-デカノール(313 mg, 2 mmol, 1等量)を加えた。得られた懸濁液を室温で16時間振盪し、次いで濾過した。樹脂をさらなるTHF(×3)で洗浄し、次いで、合わせた濾液と洗浄液を減圧下に濃縮し、粗生成物を無色の半固体と得た。それをEtOAc/ヘキサン(20%〜40%の勾配)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物を白色の固体(390 mg, 71%)として得た。mp 98-100℃. HPLC-MS (方法1): m/z 276 [M+H]+, Rt = 5.00分. 1H NMR (CDCl3) δ= 7.35 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.18 (br, 2H), 5.41-5.32 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【００９５】
NB 1: いくつかの場合に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの代わりにジエチルアゾジカルボキシレート(0.38 ml, 2.4 mmol, 1.2等量)を用いた。
NB 2: いくつかの場合に、担持されていないトリフェニルホスフィンを用いた。フェノール類がフッ素原子を含む場合、ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを用いたとき、生成物は検出できなかった。それゆえ、反応をトリフェニルホスフィンで行った。
【００９６】
実施例46〜61（表B)
実施例46〜61を方法C、スキーム3により合成した。
【表１２−１】
2009531322.tif 000035
【００９７】
【表１２−２】
2009531322.tif 000036
【００９８】
製造化合物の名前の表；実施例46〜61：
【表１３】
2009531322.tif 000037
【００９９】
スキーム4: (a) Br(CH2)6Br, K2CO3, CH3CN, 60℃; (b) PPh3, CH3CN, 還流; (c) (i) KHMDS, トルエン, 0℃; (ii) RCHO, -78℃〜r.t.; (d) H2, 10% Pd/C, MeOH, r.t.
【０１００】
【化１８】
2009531322.tif 000038
【０１０１】
3-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化１９】
2009531322.tif 000039
【０１０２】
(方法D) K2CO3(1.38 g, 10 mmol, 1等量)をCH3CN(100 ml)中の3-ヒドロキシベンズアミド(1.37 g, 10 mmol, 1等量)の懸濁液に加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、1,6-ジブロモ-ヘキサン(9.76 g, 40 mmol, 4等量)を加えた。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。その後、反応を室温に冷却し、あらゆる不溶性の固体を濾別し、濾液を真空下に蒸発乾固した。残渣をEtOAcと水に採取した。有機層を分離し、K2CO3溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。MgSO4で乾燥し、減圧下に少量まで蒸発した。沈殿固体を濾過し、EtOAc/ペンタンで洗浄し、所期の化合物を白色の固体(2.0 g, 67%)として得た。mp 115-117℃. HPLC-MS (方法1): m/z 300 [M]+, 302 [M+2H]+, Rt = 4.08分.
【０１０３】
6-[3-(アミノカルボニル)フェノキシ]ヘキシル(トリフェニル)ホスホニウム ブロマイド
【化２０】
2009531322.tif 000040
【０１０４】
CH3CN(30 ml)中、3-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド(2.10 g, 7 mmol, 1 等量)およびトリフェニルホスフィン(1.93 g, 7.35 mmol, 1.05 等量)の混合物を、還流下に72時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣を、乾燥Et2Oで固化するまで摩砕した。固体を濾過し、真空下に乾燥して、所期の化合物を白色の固体(4.0 g, 100%)として得た。HPLC-MS (方法1): m/z 482 [M-Br]+, Rt = 3.65分.
【０１０５】
実施例62：3-｛[(Z)-7-(3-チエニル)-6-ヘプテニル]オキシ｝ベンゼンカルボキシアミド
【化２１】
2009531322.tif 000041
【０１０６】
(方法E) 無水トルエン(28 ml)中の6-[3-(アミノカルボニル)フェノキシ]ヘキシル(トリフェニル)ホスホニウムブロマイド(2.0 g, 3.55 mmol, 1.2等量)の撹拌懸濁液に、トルエン中のカリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M; 7.1 ml, 3.55 mmol, 1.2等量)の溶液を、窒素下、0℃で15分間かけてゆっくりと滴下した。暗オレンジ色の溶液を0℃でさらに20分間撹拌し、-78℃に冷却し、チオフェン-3-カルボキシアルデヒドを一度に加え、温度が-78℃から室温に上がるまで放置した。淡黄色の混合物をr.t.で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20ml)でクエンチし、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をCH2Cl2とH2Oに採取し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をEtOAc/ヘキサン(10%〜50% 勾配)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物をオフホワイト色の固体(300 mg, 35%)として得た。mp 71-73℃. 1H NMR分析により、それはZ:E (90:10)の混合物から成っていた。HPLC-MS (方法1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 4.62分.
【０１０７】
実施例63：3-｛[7-(3-チエニル)ヘプチル]オキシ｝ベンゼンカルボキシアミド
【化２２】
2009531322.tif 000042
【０１０８】
MeOH(8 ml)中の実施例62の3-｛[(Z)-7-(3-チエニル)-6-ヘプテニル]オキシ｝ベンゼンカルボキシアミド(260 mg, 0.82 mmol)の溶液に、10% Pd/C(30 mg)を加えた。混合物をH2下、r.tで3日間撹拌した。触媒をセライトのパッドを通す濾過により除去し、溶媒を減圧下、小容量まで蒸発した。沈殿した固体を濾過し、Et2O/ペンタンですすぎ、所期の化合物を白色の固体(130 mg, 48%)として得た。mp 97-100℃. HPLC-MS (方法1): m/z 318 [M+H]+, Rt = 4.87分.
【０１０９】
実施例64：3-｛[(Z)-7-(5-クロロ-2-フリル)-6-ヘプテニル]オキシ｝ベンゼンカルボキシアミド
【化２３】
2009531322.tif 000043
【０１１０】
方法Eにより、6-[3-(アミノカルボニル)フェノキシ]ヘキシル(トリフェニル)ホスホニウム ブロマイドから合成した。収率72%, mp 53-56℃. 1H NMR分析により、それはZ:E (81:19)の混合物から成っていた。HPLC-MS (方法1): m/z 334 [M+H]+, Rt = 4.80分.
【０１１１】
スキーム5：(a) Br(CH2)nBr (n=5, 8) K2CO3, CH3CN, 60℃; (b) リチウムアセチリドエチレンジアミン複合体[LiC(CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, r.t.
【化２４】
2009531322.tif 000044
【０１１２】
3-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化２５】
2009531322.tif 000045
方法Dにより合成した。HPLC-MS (方法1): m/z 314 [M]+, 316 [M+2H]+, Rt = 4.37分.
【０１１３】
実施例65：3-(8-ノニルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化２６】
2009531322.tif 000046
【０１１４】
(方法F) リチウムアセチリド エチレンジアミン複合体(305 mg, 3.3 mmol, 1.1等量)を3頚フラスコに入れ、脱気し、N2でフラッシュ(flushed)し、DMSO(2 ml)に懸濁した。その撹拌懸濁液に、DMSO(2 ml)中の3-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド(943 mg, 3 mmol, 1等量)の溶液を、N2下、r.tでゆっくりと滴下した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌した。その後、1N HCl溶液で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に蒸発乾固した。粗生成物をEtOAc/ヘキサン 20%で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物を白色の固体(100 mg, 13%)として得た。mp 82-83℃. HPLC-MS (方法1): m/z 260 [M+H]+, Rt = 4.26分.
【０１１５】
3-[(7-ブロモデシル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化２７】
2009531322.tif 000047
方法Dにより合成した。収率32%, mp 114-116℃, HPLC-MS (方法1): m/z 356 [M]+, 358 [M+2H]+, Rt = 5.15分.
【０１１６】
実施例66：3-(11-ドデシニルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化２８】
2009531322.tif 000048
方法Fにより、3-[(7-ブロモデシル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミドから合成した。mp 106-108℃, HPLC-MS (方法1): m/z 302 [M+H]+, Rt = 5.02分.
【０１１７】
スキーム6：(a) リチウム アセチリド エチレンジアミン複合体 [LiC(CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, r.t.; (b) p-トルエンスルホン酸, EtOH, 還流; (c) 3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.
【化２９】
2009531322.tif 000049
【０１１８】
10-ウンデシン-1-オール
【化３０】
2009531322.tif 000050
【０１１９】
(方法G) DMSO(5 ml)中の市販の2-[(8-ブロモオクチル)オキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン(1.0 g, 3.4 mmol, 1等量)の溶液を、r.t.で、N2下、DMSO(5 ml)中のリチウム アセチリド エチレンジアミン複合体(350 mg, 3.8 mmol, 1.1等量)の撹拌懸濁液にゆっくりと滴下した。反応混合物を、r.t.で18時間撹拌し、n-ペンタン(50 ml)で希釈した。有機相を1N HCl溶液(2×20 ml)および水(2×20 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に蒸発した。残渣(無色の液体, 570 mg, 収率70%)をp-トルエンスルホン酸(150 mg)とともに95% EtOH(20 ml)に溶解し、混合物を還流下に2.5時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をEtOAc/ヘキサン(10%〜30% 勾配)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物を無色の油状物(240 mg, 全収率48%)として得た。
【０１２０】
実施例67：3-(9-デシニルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化３１】
2009531322.tif 000051
方法C、スキーム3により、3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドおよび10-ウンデシン-1-オールから合成した。mp 111-112℃, HPLC-MS (方法1): m/z 274 [M+H]+, Rt = 4.61分.
【０１２１】
スキーム7：(a) SOCl2, トルエン, 還流; (b) NH3水溶液; (c) n-Non-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (d) 10-ウンデシノール, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.
【化３２】
2009531322.tif 000052
【０１２２】
2-クロロ-5-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド
【化３３】
2009531322.tif 000053
方法A、スキーム1により、市販の2-クロロ-5-ヒドロキシベンゼンカルボン酸から合成した。収率28%, mp 159-161℃, HPLC-MS (方法1): m/z 170 [M-H]-, Rt = 1.48分.
【０１２３】
実施例68：2-クロロ-5-(ノニルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化３４】
2009531322.tif 000054
方法B、スキーム2により、2-クロロ-5-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率80%, HPLC-MS (方法1): m/z 339 [M+H+CH3CN]+, Rt = 5.29分.
【０１２４】
実施例69：2-クロロ-5-(10-ウンデシニルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化３５】
2009531322.tif 000055
方法C、スキーム3により、2-クロロ-5-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率13%, HPLC-MS (方法1): m/z 322 [M+H]+, Rt = 4.94分.
【０１２５】
スキーム8：(a) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (b) R1-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (c) R2-OH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.
【化３６】
2009531322.tif 000056
【０１２６】
2-フルオロ-5-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド
【化３７】
2009531322.tif 000057
【０１２７】
(方法H) ボロントリブロマイド溶液(CH2Cl2中1.0 M, 23.6 ml, 23.6 mmol, 2等量)を、N2下、r.t.でCH2Cl2(60 ml)中の2-フルオロ-5-メトキシベンゼンカルボキシアミド(2.0 g, 11.8 mmol, 1等量)の撹拌溶液にゆっくりと滴下した。反応混合物をr.t.で48時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水(120 ml)に溶解し、EtOAc(4×100 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×100 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、シリカゲルのパッドで濾過した。濾液を減圧下に蒸発乾固し、所期の化合物を灰色の固体(1.50 g, 82%)として得た。
【０１２８】
実施例70〜75 (表C)
実施例70〜72を、方法B、スキーム2により2-フルオロ-5-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成し、実施例73〜75を、方法C、スキーム3により2-フルオロ-5-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドを合成した。
【０１２９】
【表１４】
2009531322.tif 000058
【０１３０】
製造化合物の名前の表；実施例70〜75：
【表１５】
2009531322.tif 000059
【０１３１】
スキーム9：(a) SOCl2, トルエン, 還流; (b) NH3水溶液; (c) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (d) n-Non-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
【化３８】
2009531322.tif 000060
【０１３２】
6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼンカルボキシアミド
【化３９】
2009531322.tif 000061
方法A、スキーム1により、市販の6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼンカルボン酸から合成した。収率85%, mp 154-156℃, HPLC-MS (方法1): m/z 245 [M+H+CH3CN]+, Rt = 2.37分.
【０１３３】
6-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド
【化４０】
2009531322.tif 000062
方法Hにより、6-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率90%.
【０１３４】
実施例76：6-クロロ-2-フルオロ-3-(ノニルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化４１】
2009531322.tif 000063
方法B、スキーム2により、6-クロロ-2-フルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率73%, mp 75-77℃, HPLC-MS (方法1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 5.27分.
【０１３５】
スキーム10：(a) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (b) R-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
【化４２】
2009531322.tif 000064
【０１３６】
2-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド
【化４３】
2009531322.tif 000065
方法Hにより、市販の2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率78%.
【０１３７】
実施例77：2-クロロ-6-フルオロ-3-(ヘキシルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化４４】
2009531322.tif 000066
方法B、スキーム2により、2-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率30%, mp 66-68℃, HPLC-MS (方法1): m/z 274 [M+H]+, Rt = 2.78分.
【０１３８】
実施例78：2-クロロ-6-フルオロ-3-(ノニルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化４５】
2009531322.tif 000067
方法B、スキーム2により、2-クロロ-6-フルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率15%, mp 64-66℃, HPLC-MS (方法1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 5.13分.
【０１３９】
スキーム11：(a) SOCl2, トルエン, 還流; (b) NH3水溶液; (c) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (d) n-Hex-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
【化４６】
2009531322.tif 000068
【０１４０】
2,4,6-トリフルオロ-3-メトキシベンゼンカルボキシアミド
【化４７】
2009531322.tif 000069
方法A、スキーム1により、市販の2,4,6-トリフルオロ-3-メトキシベンゼンカルボン酸から合成した。収率85%, mp 102℃, HPLC-MS (方法1): m/z 206 [M+H]+, Rt = 2.40分.
【０１４１】
2,4,6-トリフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド
【化４８】
2009531322.tif 000070
方法Hにより、2,4,6-トリフルオロ-3-メトキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率100%, HPLC-MS (方法1): m/z 190 [M-H]-, Rt = 1.07分.
【０１４２】
実施例79：2,4,6-トリフルオロ-3-(ヘキシルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化４９】
2009531322.tif 000071
方法B、スキーム2により、2,4,6-トリフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率54%, mp 89-90℃, HPLC-MS: m/z 276 [M+H]+, Rt = 4.36分.
【０１４３】
スキーム12：(a) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (b) n-Hex-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
【化５０】
2009531322.tif 000072
【０１４４】
2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド
【化５１】
2009531322.tif 000073
方法Hにより、市販の2,4-ジフルオロ-3-メトキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率98%, HPLC-MS (方法1): m/z 172 [M-H]-, Rt = 1.03分.
【０１４５】
実施例80：2,4-ジフルオロ-3-(ヘキシルオキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化５２】
2009531322.tif 000074
方法B、スキーム2により、2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率51%, mp 86-87℃.
【０１４６】
スキーム13：(a) SOCl2, トルエン, 還流; (b) NH3水溶液; (c) BBr3, CH2Cl2, r.t.; (d) R1-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (e) R2-OH, PPh3-PS, DIAD, Et3N, THF, r.t.
【化５３】
2009531322.tif 000075
【０１４７】
2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンゼンカルボキシアミド
【化５４】
2009531322.tif 000076
方法A、スキーム1により、市販の2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンゼンカルボン酸から合成した。収率84%, mp 167-169℃, HPLC-MS (方法1): m/z 188 [M+H]+, Rt = 2.00分.
【０１４８】
2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド
【化５５】
2009531322.tif 000077
方法Hにより、2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率78%. HPLC-MS (方法1): m/z 172 [M-H]-, Rt = 1.25分
【０１４９】
実施例81〜87 (表D)
実施例81〜83を、方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。実施例84〜88を、方法C、スキーム3により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。
【０１５０】
【表１６】
2009531322.tif 000078
【０１５１】
製造化合物の名前の表；実施例81〜88：
【表１７】
2009531322.tif 000079
【０１５２】
スキーム14：(a) K2CO3, DMF, r.t.; (b) NaOH, H2O/IPA, 還流; (c) n-Hex-Br, K2CO3, DMF, 70℃.
【化５６】
2009531322.tif 000080
【０１５３】
メチル 2-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]アセテート
【化５７】
2009531322.tif 000081
【０１５４】
DMF(30 ml)中の 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド(1.2 g, 7 mmol, 1等量), K2CO3 (2.87 g, 21 mmol, 3等量)およびブロモ酢酸メチル(.69 ml, 7.35 mmol, 1.05等量)の混合物をr.t.で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(4×80 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下に蒸発乾固した。生成物を未精製で次の工程で用いた。HPLC-MS (方法1): m/z 246 [M+H]+, Rt = 2.08分.
【０１５５】
2-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]酢酸
【化５８】
2009531322.tif 000082
【０１５６】
水(20 ml)中のNaOH(1 g, 25 mmol, 3.6等量)およびイソプロピルアルコール(5 ml)の混液に、メチル 2-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]アセテート(7 mmol, 1等量)を加えた。混合物を還流下に1.5時間撹拌し、水(40 ml)で希釈し、CH2Cl2(40 ml)で抽出した。水相をconc. HCl溶液でpH 1に酸性化した。沈殿固体を濾過し、真空下に乾燥し、所期の化合物(130 mg, 8%)を得た。mp 152-153℃. HPLC-MS (方法1): m/z 312 [M-H+2CH3CN]-, Rt = 0.91分.
【０１５７】
実施例89：ヘキシル 2-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]アセテート
【化５９】
2009531322.tif 000083
【０１５８】
DMF(3 ml)中の2-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]酢酸 (120 mg, 0.52 mmol, 1等量)およびK2CO3(215 mg, 1.56 mmol, 3等量)の懸濁液に、n-ブロモへキサン(0.077 ml, 0.55 mmol, 1.05等量)を加え、混合物を70℃で1.5時間撹拌した。r.t.に冷却後、混合物を水(25 ml)に注ぎ、沈殿固体を濾過し、水(2×20 ml)で洗浄した。乾燥後、粗固体をヘキサン(10 ml)中で撹拌することにより摩砕し、濾過し、ヘキサン(3×10 ml)で洗浄し、所期の化合物を白色の固体(99 mg, 60%)として得た。mp 108℃. HPLC-MS: m/z 316 [M+H]+, Rt = 4.09分。
【０１５９】
スキーム15：(a) リチウム アセチリド エチレンジアミン複合体 [LiC(CH(H2NCH2CH2NH2)], DMSO, r.t.; (b) p-トルエンスルホン酸, EtOH, 還流; (c) ClCH2COCl, CH2Cl2, r.t; (d) K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
【化６０】
2009531322.tif 000084
【０１６０】
7-オクチン-1-オール
【化６１】
2009531322.tif 000085
方法Gにより、市販の2-[(8-ブロモヘキシル)オキシ]テトラヒドロ-2H-ピランから合成した。全収率55%, 無色油状物.
【０１６１】
7-オクチニル 2-クロロアセテート
【化６２】
2009531322.tif 000086
【０１６２】
CH2Cl2(6 ml)中の7-オクチニル-1-オール(300 mg, 2.4 mmol, 1.2等量)の撹拌溶液に、-5℃で、クロロアセチル クロライド(0.16 ml, 2.0 mmol, 1等量)を加えた。反応混合物をr.t.に温まるままにし、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAc/ヘキサン(10%)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物を黄白色の液体(450 mg, 100%)として得た。
【０１６３】
実施例90：7-オクチニル 2-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]アセテート
【化６３】
2009531322.tif 000087
方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率13%, mp 130-132℃, HPLC-MS (方法1): m/z 340 [M+H]+, Rt = 3.93分.
【０１６４】
スキーム16：(a) ZnEt2, CH2I2, トルエン, r.t.
【化６４】
2009531322.tif 000088
【０１６５】
実施例91：3-[4-(2-エチルシクロプロピル)ブトキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化６５】
2009531322.tif 000089
【０１６６】
N2下、r.t.で、乾燥トルエン(1 ml)中の実施例52 (500 mg, 2.02 mmol, 1等量)の溶液に、ジエチル亜鉛(トルエン中1.1 M, 1.84 ml, 2.02 mmol, 1等量)に加えた。ジヨードメタン(0.244 ml, 3.03 mmol, 1.5等量)をゆっくりと滴下し、反応混合物をr.t.で5日間撹拌した。混合物を水(40 ml)で希釈し、CH2Cl2(4×40 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に除去した。HPLC-MSにより、粗残渣は出発物質(80%)と所期の生成物(20%)から成っていた。ジエチル亜鉛(トルエン中1.1 M, 6.1 ml, 6.6 mmol, 3.3等量)およびジヨードメタン(0.244 ml, 3.03 mmol, 1.5等量)を用いて、トルエン(15 ml)中で同じように反応を繰り返した。反応混合物を50℃で5日間撹拌し、水(80 ml)で希釈し、CH2Cl2(4×50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をペンタン(15 ml)中で撹拌することにより摩砕し、沈殿固体を濾過し、ペンタンですすぎ、白色の化合物(196 mg、mp 104-105℃)を得た。HPLC-MSにより、それは、出発物質(65%)と所期の生成物(35%)から成っていた。HPLC-MS (方法1): m/z 303 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.83分.
【０１６７】
スキーム17：(a) Br(CH2)9OH, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (b) トルエンスルホニル クロライド, Et3N, CH2Cl2, r.t.; (c) NaCN, H2O/EtOH, 75℃.
【化６６】
2009531322.tif 000090
【０１６８】
3-[(9-ヒドロキシノニル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化６７】
2009531322.tif 000091
方法B、スキーム2により合成した。収率75%, mp 118-120℃, HPLC-MS (方法1): m/z 280 [M+H]+, Rt = 3.50分.
【０１６９】
実施例92：9-[3-(アミノカルボニル)フェノキシ]ノニル 4-メチルベンゼンスルホネート
【化６８】
2009531322.tif 000092
【０１７０】
CH2Cl2(4 ml)中の3-[(9-ヒドロキシノニル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド(400 mg, 1.43 mmol, 1等量)の溶液に、トルエンスルホニル クロライド(410 mg, 2.15 mmol, 1.5等量)およびトリエチルアミン(0.40 ml, 2.88 mmol, 2等量)を加え、反応混合物をr.t.で6日間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(40 ml)を加え、混合物をCH2Cl2(3×30 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を(MgSO4)乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をCH3OH/CH2Cl2(2%)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物を白色の固体(428 mg, 69%)として得た。mp 78-80℃. HPLC-MS (方法1): m/z 434 [M+H]+, Rt = 4.90分.
【０１７１】
実施例93：3-[(9-シアノノニル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化６９】
2009531322.tif 000093
【０１７２】
水(10 ml)と95% EtOH(8 ml)中の9-[3-(アミノカルボニル)フェノキシ]ノニル 4-メチルベンゼンスルホネート(407 mg, 0.94 mmol, 1等量)溶液に、シアン化ナトリウム(60 mg, 1.22 mmol, 1.3等量)を加え、反応混合物を75℃で2日間撹拌した。r.t.に冷却後、混合物を水(10 ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下に除去した。粗残渣をEtOAc/ヘキサン(50%)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物を白色の固体(57 mg, 21%)として得た。mp 96-97℃. HPLC-MS (方法1): m/z 289 [M+H]+, Rt = 4.16分.
【０１７３】
スキーム18：(a) n-Non-Br, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (b) LiOH, NaOCH3, MeOH, 還流.
【化７０】
2009531322.tif 000094
【０１７４】
2-(ノニルオキシ)イソニコチノニトリル
【化７１】
2009531322.tif 000095
【０１７５】
方法Bにより、市販の2-ヒドロキシイソニコチノニトリルから合成した。収率30%, 半固体, HPLC-MS (方法2): m/z 288 [M+H+CH3CN]+, Rt = 21.46分. 反応は、副生成物として1-ノニル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジンカルボニトリルを与えた。収率39%, mp 46-48℃, HPLC-MS (方法1): m/z 288 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.94分.
【０１７６】
実施例94：2-(ノニルオキシ)イソニコチンアミド
【化７２】
2009531322.tif 000096
【０１７７】
乾燥CH3OH(10 ml)中の2-(ノニルオキシ)イソニコチノニトリル(250 mg, 1.0 mmol, 1等量)およびナトリウム メトキサイド(10 mg, 0.1 mmol, 0.1等量)の溶液をr.t.で2.5時間撹拌した。水(1 ml)中の水酸化リチウム(24 mg, 1.0 mmol, 1等量)の溶液を加え、反応混合物を還流下に3.5時間加熱した。r.t.に冷却後、混合物を水(40 ml)に注いだ。沈殿固体を濾過し、真空下に50℃で乾燥し、所期の化合物を白色の固体(60 mg, 23%)として得た。mp 108-110℃. HPLC-MS (方法1): m/z 265 [M+H]+, Rt = 5.08分.
【０１７８】
スキーム19：(a) Br2, CCl4, (b) K2CO3, CH3CN, 60℃, 5日間, (c) conc. H2SO4, H2O, 40℃.
【化７３】
2009531322.tif 000097
【０１７９】
1,2-ジブロモヘプタン
【化７４】
2009531322.tif 000098
【０１８０】
N2下、-10℃に冷却した、CCl4(7 ml)中の1-ヘプタン(5 ml, 35.5 mmol, 1等量)の溶液に、臭素(1.9 ml, 37.28 mmol, 1.05等量)をゆっくりと滴下した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発することにより除去した。残渣をCH2Cl2(200 ml)と10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(200 ml)との間で分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。それを減圧下に蒸発乾燥し、所期の化合物を無色の油状物(8.94 g, 98%)として得た。
【０１８１】
3-ペンチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリルおよび2-ペンチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリル
【化７５】
2009531322.tif 000099
【０１８２】
CH3CN(100 ml)中のジヒドロキシ ベンゾニトリル(2.43 g, 18 mmol, 1等量)およびK2CO3(12.4 g, 90 mmol, 5等量)の混合物に、1,2-ジブロモへプタン(5.11 g, 19.8 mmol, 1.1等量)を加えた。反応混合物を還流下に4日間加熱した。r.t.に冷却後、溶媒を減圧下に除去した；残渣を水(200 ml)で希釈し、EtOAc(3×150 ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を、EtOAc/ヘキサン (5%〜10% 勾配)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物を無色の油状物(390 mg, 9%)；2つのレジオ-アイソマー(regio-isomers)の混合物として得た。HPLC-MS (方法1): m/z 230 [M-H]-, Rt = 5.28分.
【０１８３】
実施例95：3-ペンチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキシアミドおよび2-ペンチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボキシアミド
【化７６】
2009531322.tif 000100
【０１８４】
レジオ-アイソマー 3-ペンチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリルおよび2-ペンチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリル(50 mg, 0.22 mmol)の混合物をconc. H2SO4(0.5 ml)中で激しく撹拌し、40℃に温めた。水(82 mg)を滴下し、混合物を40℃で45分間撹拌した。混合物を-5℃に冷却し、氷(25 ml)を激しく撹拌下に素早く加えた。混合物をr.t.でさらに2時間撹拌した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、40℃で乾燥した。それを、メチル-tert-ブチル-エーテルで溶出する分取TLCプレート(Analtech, 2mm, 20×20)で精製し、所期の化合物を白色の固体(50 mg, 93%)として得た。HPLC-MS (方法1): m/z 291 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.14分.
【０１８５】
実施例96〜99、101〜116、117、119、122、124、128〜134、137〜139、142、144〜154、156〜159および161〜163 (表E)
実施例96〜99、101〜116、117、119、122、124、128〜134、137〜139、142、144〜154、156〜159および161〜163の化合物を、次の一般的手順により合成した：無水DMF(B)中の反応物質(A)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド(C)および炭酸カリウム(D)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温または25℃で撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、製造化合物を得た。
【０１８６】
表E
【表１８−１】
2009531322.tif 000101
【０１８７】
【表１８−２】
2009531322.tif 000102
【０１８８】
【表１８−３】
2009531322.tif 000103
【０１８９】
【表１８−４】
2009531322.tif 000104
【０１９０】
【表１８−５】
2009531322.tif 000105
【０１９１】
【表１８−６】
2009531322.tif 000106
【０１９２】
【表１８−７】
2009531322.tif 000107
【０１９３】
【表１８−８】
2009531322.tif 000108
【０１９４】
【表１８−９】
2009531322.tif 000109
【０１９５】
【表１８−１０】
2009531322.tif 000110
【０１９６】
【表１８−１１】
2009531322.tif 000111
【０１９７】
【表１８−１２】
2009531322.tif 000112
【０１９８】
【表１８−１３】
2009531322.tif 000113
【０１９９】
【表１８−１４】
2009531322.tif 000114
【０２００】
【表１８−１５】
2009531322.tif 000115
【０２０１】
【表１８−１６】
2009531322.tif 000116
【０２０２】
【表１８−１７】
2009531322.tif 000117
【０２０３】
【表１８−１８】
2009531322.tif 000118
【０２０４】
【表１８−１９】
2009531322.tif 000119
【０２０５】
【表１８−２０】
2009531322.tif 000120
【０２０６】
【表１８−２１】
2009531322.tif 000121
【表１８−２２】
2009531322.tif 000122
【０２０７】
【表１８−２３】
2009531322.tif 000123
【０２０８】
実施例100：3-[4-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化７７】
2009531322.tif 000124
【０２０９】
酢酸(6 ml)の3-[5-ブロモ-4-(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.06 g, .0001 mol)の溶液に亜鉛(0.06 g, .0001 mol)を加えた。反応混合物を30分間還流した。反応混合物を25℃になるままにした。反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液に水を加えて生成物を沈殿した。白色の固体を濾過し、乾燥した(0.006 g, 12%)。1H NMR (DMSO, 400 MHz), 3.79 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J=8.8 Hz (o-カップリング), J=4.0 Hz), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.89 (ブロード s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H); MS ES+ (455.08 & 457.08). HPLC (方法5) Rt = 10.21分.
【０２１０】
実施例118：2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-5-プロピル-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化７８】
2009531322.tif 000125
【０２１１】
無水メタノール(5 ml)中の3-[5-アリル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.1 g, 0.02 mmol)の溶液に、乾燥Pd-C(乾燥50 mg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドで濾過した。濾液を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.02 g, 2%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.63-1.65 (m, 2H), 2.8 (t, 2H, J=7.6 Hz (o-カップリング), 3.79 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.11 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-カップリング). MS ES+ (419.14), HPLC (方法5) Rt=16.58分.
【０２１２】
実施例120：3-[5-アリル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化７９】
2009531322.tif 000126
【０２１３】
無水DMF(5 ml)中の3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.1 g, 0.0002 mol)の溶液に、アリル トリブチル錫(0.072 g, 0.0002 mol)を加え、反応混合物を10分間脱気した。次いで、テトラフェニルホスフィン パラジウム(0)(0.025 g, 0.00002 mol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、120℃で12時間加熱した。次いで反応混合物をr.t.に冷却した。それに水(100 ml)を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液としてメタノール／DCM(2:98)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を褐色の固体(0.120 g, 60%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.79 (s, 3H), 5.11-5.14 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J=8.4 Hz  (o-カップリング), 7.11 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-カップリング), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.56 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.88 (ブロード s, 1H), 8.16 (ブロード s, 1H). MS ES+ (417.06), HPLC (方法5) Rt= 16.96分.
【０２１４】
実施例121：2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-5-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化８０】
2009531322.tif 000127
【０２１５】
DMF:H2O(2:1)中の3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.1 g, 0.02 mmol)の溶液に、3-ピリジンボロン酸(0.054 g, 0.04 mmol)、燐酸カリウム(0.056 g, 0.025 mmol)を加えた。反応混合物を10分間脱気し、 次いでジクロロビス[(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.023 g, 0.003 mmol)を加え、再度10分間脱気した。反応混合物を、窒素雰囲気下、120℃で12時間加熱した。DMFを留去し、r.t.に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を黄色の固体(0.050 g, 50%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.75 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.14 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-カップリング), 7.36 (d, 2H, J=8.4 Hz (o-カップリング), 7.45 (dt, 2H, J=9.2 Hz (o-カップリング) J=5.2 Hz (o-カップリング), 7.79 (m, 1H), 7.88 (ブロード s, 1H), 8.16 (ブロード s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=2.0 Hz (m-カップリング), 8.57 (d, 1H, J=4.8 Hz). MS ES+ (454.10), HPLC (方法5) Rt= 15.26分. 
【０２１６】
実施例123：3-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化８１】
2009531322.tif 000128
【０２１７】
無水DMF(5 ml)中の5-ブロモ-2-ブロモメチル-ベンゾチアゾール(1.1 g, 0.358 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド(0.620 g, 0.22 mol)および炭酸カリウム(1.73 g, 1.25 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、化合物を沈殿させ、濾過し、ジエチルエーテルで戦場して、標記の化合物を黄色の固体(1.1 g, 76%)として得た。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.71 (s, 2H), 7.11 (dt, 1H J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.90 (ブロード s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 8.18 (s, 1H), 8.26 (ブロード s, 1H). MS ES+ (400.9), HPLC (方法5) Rt= 16.57分.
【０２１８】
実施例125：2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-5-ピリジン-2-イル-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化８２】
2009531322.tif 000129
【０２１９】
無水DMF(5 ml)中の3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.1 g, 0.02 mmol)の溶液に、2-トリブチルスタニル ピリジン(0.081 g, 0.02 mmol)を加え、10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)(0.026 g, 0.002 mmol)を反応混合物に加え、再度10分間脱気し、次いで窒素雰囲気下、120℃で12時間加熱した。次いで、反応混合物をr.t.に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸エチル(40:60)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を白色の固体(0.120 g, 60%)として得た。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.80 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz (o-カップリング), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.62 (m, 1H), 7.69 (dt, 1H, J=8.0 Hz (o-カップリング), 7.88 (ブロード s, 1H), 8.17 (ブロード s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=4.0 Hz), MS ES+ (454.18), HPLC (方法5) Rt=15.6分.
【０２２０】
実施例126：3-(5-アリル-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化８３】
2009531322.tif 000130
【０２２１】
無水DMF(5 ml)中の3-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.1 g, 0.025 mol)の溶液に、アリル トリブチル錫(0.083 g, 0.025 mol)を加え、反応混合物を10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029 g, 0.0025 mol)を加え、再度10分間脱気した。反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で1時間加熱し、次いでr.r.に冷却した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記の化合物を褐色の固体(0.050 g, 55%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.52 (d, 2H, J=6.4 Hz), 5.07-5.13 (m, 1H) 5.68 (s, 2H) 5.98-6.05 (m, 1H), 7.10 (dt, 1H, J=8.4 Hz (o-カップリング), 7.31 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-カップリング), 7.38 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-カップリング), J=5.2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.89 (ブロード s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-カップリング), 8.17 (ブロード s, 1H) MS ES+ (361.05), HPLC (方法5) Rt= 16.74分.
【０２２２】
実施例127：2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-5-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化８４】
2009531322.tif 000131
【０２２３】
無水DMF:H2O(2:1)( 5 ml)中の 3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.2 g, 0.43 mmol)の溶液に4-ピリジンボロン酸(0.108 g, 0.87 mmol)、燐酸カリウム( 0.112 g, 0.51 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を10分間脱気し、ジクロロビス[(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.046 g, 0.06 mmol)を加え、再度10分間脱気した。窒素雰囲気下、反応混合物を120℃で12時間加熱した。DMFを留去し、r.t.に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(230〜400μ)のクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物を白色の固体(0.045g, 49%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.80 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz  (o-カップリング), 7.14 (dt, 1H), 7.34 (d, 1H, J=6.0 Hz (o-カップリング), 7.38 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.89 (ブロード s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H) MS ES+ (454.12), HPLC (方法5) Rt = 13.55分.
【０２２４】
実施例135：2,6-ジフルオロ-3-(5-プロピル-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-ベンズアミド
【化８５】
2009531322.tif 000132
【０２２５】
無水メタノール(5 ml)中の3-(5-アリル-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.1 g, 0.27 mmol)の溶液に、乾燥Pd-C(20 mg)を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドで濾過した。濾液を減圧下に蒸発乾固し、化合物を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記の化合物を淡黄色の固体(0.014g, 14%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.62-1.68 (m, 2H), 2.71, 2H, J=7.2 Hz), 5.67 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J=8.8 Hz (o-カップリング) J=1.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.4 (o-カップリング), 7.38 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-カップリング), J=5.2 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.89 (ブロード s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-カップリング). 8.17 (ブロード s, 1H). MS ES+ (363.08), HPLC (方法5) Rt=17.64分.
【０２２６】
実施例136：2,6-ジフルオロ-3-[5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化８６】
2009531322.tif 000133
【０２２７】
無水DCM(15 ml)中の2,6-ジフルオロ-3-[5-(3-メトキシ-フェニル)-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド(0.14 g, 0.3 mmol)の懸濁液に、-78℃でボロントリブロマイド(0.493 g, 1.9 mmol)を滴下した。窒素雰囲気下、反応混合物を-78℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で水(5 ml)を加えた。化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸エチル(40:60)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を黄色の固体(0.020 g, 14%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.71 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H, J=9.6 Hz (o-カップリング), 7.11 (dt, 1H, J=8.0 Hz (o-カップリング), 7.17 (dt, 1H, J=8.0 Hz (o-カップリング), 7.29 (t, 1H, J=8.0 Hz (o-カップリング), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H, J=9.6 Hz) 7.89 (ブロード s, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H). MS ES+ (413.01), HPLC (方法5) Rt = 14.95分
【０２２８】
実施例140：2,6-ジフルオロ-3-[5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化８７】
2009531322.tif 000134
【０２２９】
化合物 2,6-ジフルオロ-3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド(0.095g, 0.223 mmol)をDCM(5 ml)に溶解し、-70℃に冷却した。これにBBr3  (0.1ml 0.156 mmol)を滴下した。添加終了後、反応混合物をr.t.で30分間撹拌した。反応混合物をMeOHでクエンチ(quenched)した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物を白色の固体(0.0025g, 3%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 5.70 (s, 2H), 6.88 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-カップリング), 7.10 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.60  (d, 2H,J= 8.8 Hz, (o-カップリング), 7.71 (d, 2H), 7.89 (ブロード s, 1H), 8.13-8.17  (m, 2H), 9.62  (ブロード s, 1 H); MS ES+ (413.0). 
【０２３０】
実施例141：3-[5-(2-アミノ-フェニル)-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化８８】
2009531322.tif 000135
【０２３１】
乾燥DMF:H2O(5 mL: 2.5 mL)中の3-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.3g 0.755 mmol)の溶液に、フェニルアミン-2-ボロン酸(0.260g, 1.5mmol)およびK2CO3(0.125g, 0.9 mmol)を、窒素雰囲気下、室温で加えた。その後、反応混合物を30分間脱気した。反応混合物にジクロロビス[(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.080g, 0.113 mmol)を加え、再度30分間脱気し、反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で2時間加熱した。DMFを留去し、r.t.に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(230〜400μ)のクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を黄色の固体(0.025g, 8%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 4.86 (ブロード s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.66 (dt, 1H, J=8.4 Hz (o-カップリング), 6.78 (d, 1 H, J=7.2 Hz (o-カップリング), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J=8.4 Hz (o-カップリング), J= 1.6 Hz (m-カップリング), 7.89 (ブロード s, 1H), 8.00 (ブロード s, 1H), 8.18 (d, 2H, J= 4.0 Hz); MS ES+ (412.16), HPLC (方法5) Rt = 15.33分.
【０２３２】
実施例143：2,6-ジフルオロ-3-[5-(3-メトキシ-フェニル)-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化８９】
2009531322.tif 000136
【０２３３】
乾燥DMF:H2O(5mL: 2.5 mL)中の化合物 3-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.300g, 0.755mmol)の溶液に、3-メトキシフェニル ボロン酸(0.228g, 1.5 mmol)およびK3PO4(0.190g, 0.9 mmol)を不活性状態下、室温で加え、30分間脱気した。次いで、反応混合物にジクロロビス[(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.078g, 0.075mmol)を加え、再度30分間脱気した。反応混合物を、窒素雰囲気下、120℃で2時間加熱した。DMFを留去し、r.t.に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(230〜400μ)のクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.140g, 43%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 3.85 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.97 (t, 1H, J=6.8 Hz (o-カップリング), 7.11 (t, 1 H, J= 8.8 Hz, (o-カップリング), 7.30 (ブロード s, 1 H), 7.34 (d, 1H, J= 8.8 Hz (o-カップリング), 7.40 (dd, 2H, J=8.0 Hz (o-カップリング), 7.79 (d, 1H, J=8.0 Hz (o-カップリング), 7.90 (ブロード s, 1H), 8.18 (ブロード s, 1H), 8.21 (d, 1H, J= 8.0 Hz); MS ES+ (427.14), HPLC (方法5) Rt = 16.48分.
【０２３４】
実施例155：2,6-ジフルオロ-3-[4'-(4-メトキシ-フェニル)-[2,5']ビチアゾリル-2'-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化９０】
2009531322.tif 000137
【０２３５】
無水DMF(5 ml)中の3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.1 g, 0.2 mmol)の溶液に、2-トリブチルスタニル チアゾール(0.071 g, 0.2 mmol)を加え、反応混合物を10分間脱気した。次いで、テトラフェニルホスフィン パラジウム(0)(0.026 g, 0.2 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を120℃で12時間加熱した。次いで、反応混合物をr.t.に冷却し、それに水(100 ml)を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸エチル(40:60)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を黄色の固体(0.003 g, 3%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.82 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.06 (d, 1H, J=8.4 Hz (o-カップリング), 7.13 (dt, 1H), 7.39-7.47(m, 1H), 7.51 (d, 2H, J=8.4 Hz (o-カップリング), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.86 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H, J=3.2 Hz), 7.84 (d, 1 H, J=3.2 Hz), 7.89 (ブロード s, 1H), 8.18 (ブロード s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS ES+ (460.01), HPLC (方法5) Rt = 15.64分.
【０２３６】
実施例160：2,6-ジフルオロ-3-[3-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-プロポキシ]-ベンズアミド
【化９１】
2009531322.tif 000138
【０２３７】
無水DMF(5 ml)中の3-(5-メチル-2-フェニル-チアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール(0.219g, 1.0 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド (0.173g, 1.0 mmol)、PPh3(0.262g, 1.0 mmol)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(0.202g, 1.0 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(35:65)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.050g, 13%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.44 (ブロード s, 3H), 3.14 (t, 2H, J=6.4 Hz), 4.35 (t, 2H, J=6.4 Hz), 7.04 (dt, 1H, J=9.2 Hz (o-カップリング), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 3H), 8.10 (s, 1H); MS ES+ (375.15), HPLC (方法5) Rt = 10.67分.
【０２３８】
実施例164：2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[5,5']ビチアゾールイル-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化９２】
2009531322.tif 000139
【０２３９】
無水DMF(5 ml)中の2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-[5,5']ビチアゾールイル-2-イルメトキシ]-ベンズアミド(0.100g, 0.2 mmol)の溶液に、5-トリブチルスタンナニル-チアゾール-2-カルボン酸(0.091g, 0.2mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(35:65)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.025g, 25%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.78 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz (o-カップリング), 7.13 (t, 1H), 7.44 (d, J= 8.8, (o-カップリング, 3H), 7.89 (ブロード s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.17 (ブロード s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS ES+(459.94), HPLC (方法5) Rt = 15.21分.
【０２４０】
実施例165：2-フルオロ-3-ヘキソキシ-ベンズアミド
【化９３】
2009531322.tif 000140
【０２４１】
DMF(20 mL)中の2-フルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.12 g, 0.774 mmol)の溶液に、1-ブロモヘキサン(0.13 mL, 1.0 mmol)、炭酸カリウム(0.213, 1.4 mmol)を加えた。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。DMFを留去し、反応混合物をEtOAcで抽出した。得られた粗化合物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(0.05g, 28%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz D2Oと一緒に): δ 0.82-0.99 (m, 3H), 1.10-1.33 (m, 6H), 1.67-1.71 (m, 2H), 3.99-4.15 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.08-7.24 (m, 2H). MS ES+ (214.33), HPLC (方法6) Rt=11.15分.
【０２４２】
実施例166：2-ヒドロキシ-3-ヘキソキシ-ベンズアミド
【化９４】
2009531322.tif 000141
【０２４３】
2-フルオロ-3-ヘキソキシ-ベンズアミド(0.30 g, 1.2 mmol)、硫酸銅(0.10 g, 0.4 mol)、銅(0.015g, 0.2 mmol)およびNaOH(2.5 ml)の混合物を100℃で14時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を酸性化し、EtOAcで抽出した。得られた粗化合物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(230〜400μ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を黄色として得た(0.15g, 50 %)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz D2Oと一緒に): δ 3.9 (s, 3H), 7.11-7.18(m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H). MS ES+ (229.0 M+2H 付加物). HPLC (方法7) Rt=11.16分.
【０２４４】
実施例167：3-フルオロ-5-ヘキシルオキシベンズアミドの合成
【化９５】
2009531322.tif 000142
【０２４５】
テトラフルオロホウ酸(20ml)中の3-アミノ-5-ヘキシルオキシベンズアミド(0.9 g, 3.8 mmol)の溶液に、水(5 ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.315 mg, 4.6 mmol)溶液を0℃で加え、1時間撹拌した。その後、RTになるままにし、1時間撹拌し、続いて60℃で2時間加熱した。次いで、飽和NaOH溶液を用いてpH=14に塩基性化し、ジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。溶媒を蒸発し、粗生成物を得、それをシリカゲル(230〜400メッシュ)および溶出液としてジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製した(100 mg, 11%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz  D2Oと一緒に): δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 4.0 (t, J=7.2Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.52 (br s, 1H), 8.03(br s, 1H). MS ES+ (238.0, 239.0), HPLC (方法7) Rt=11.34分.
【０２４６】
実施例168：3-(ピラゾール-1-イルメトキシ)-ベンズアミドの合成
【化９６】
2009531322.tif 000143
【０２４７】
3-(ピラゾール-1-イルメトキシ)-安息香酸メチルエステル(250 mg, 1.1等量)を、アンモニア水(5 ml)と一緒に圧力容器に取り込み、110℃で12時間加熱し、次いで反応の塊(mass)を(25 ml)に注ぎ、ジクロロメタン(25 ml×4)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗固体を得た。生成物を、230〜400メッシュのシリカゲルで、溶出液として80% EtOAc-DCMを用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を固体の粉末(50 mg, 19%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz D2Oと一緒に): δ 6.12 (s, 2H), 6.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.99 (m, 1H).
MS ES+ (218.0, 235.0-アンモニア付加物), HPLC (方法7) Rt=9.08分.
【０２４８】
実施例169：3-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化９７】
2009531322.tif 000144
方法C、スキーム3により合成した。収率27%, mp 119-121℃, HPLC-MS (方法1): m/z 206 [M+H]+, Rt = 3.47分.
【０２４９】
実施例170：3-[(5-メチル-3-ピリジニル)メトキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化９８】
2009531322.tif 000145
【０２５０】
CCl4(40 ml)中の3,5-ルチジン(1.14 ml, 10 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.13 g, 12 mmol)および続いてα,α'-アゾイソブチロニトリル(16 mg, 0.1 mmol)を加えた。反応混合物を還流で2時間撹拌した。冷却後、スクシンイミドを濾過により除去し、濾液を小容量(10 ml)まで蒸発した。この濾液に、DMF(5 ml)中の3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド(550 mg, 4 mmol)およびK2CO3(830 mg, 6 mmol)の混合物を加え、新たな反応混合物を60℃で24時間撹拌した。CH2Cl2(100 ml)で希釈後、溶液をNa2CO3溶液(40 ml)および水(40 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に蒸発乾固した。褐色の油状物残渣をEt2O(2×10 ml)で摩砕することにより抽出し、Et2O抽出物から、沈殿固体を濾過し、ペンタンで洗浄して、所期の生成物を70 mg(収率7.2%)得た。Mp 152-154℃, HPLC-MS: m/z 243 [M+H]+, Rt = 2.28分.
【０２５１】
実施例171：3-[(3-ブロモベンジル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化９９】
2009531322.tif 000146
方法B、スキーム2により合成した。収率54%, mp 129-131℃, HPLC-MS (方法1): m/z 347 [M+H+CH3CN]+, Rt = 3.99分.
【０２５２】
スキーム20：(a) KOH 水溶液, (CH3CO)2O; (b) 3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド, PPh3, DIAD, Et3N, THF, r.t.; (c) K2CO3, MeOH, H2O.
【化１００】
2009531322.tif 000147
【０２５３】
3-(ヒドロキシメチル)フェニルアセテート
【化１０１】
2009531322.tif 000148
【０２５４】
6.4N KOH溶液(1.86 ml, 12 mmol, 1.5等量)中の3-ヒドロキシベンジルアルコール(1.0 g, 8 mmol, 1等量)の撹拌溶液に、r.t.で氷(4g)を加え、続いて無水酢酸(0.95 ml, 10 mmol, 1.25等量)を加えた。反応混合物をr.t.で3時間撹拌した。水(50 ml)を加え、混合物を30分間撹拌した後、CH2Cl2(2×50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(50 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に蒸発乾固した。透明な油状物残渣をEtOAc/ヘキサン(1:2)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物を透明な油状物(714 mg, 収率54%)として得た。 HPLC-MS (方法1): m/z 165 [M-H]-. Rt = 2.52分.
【０２５５】
実施例172：3-[3-(アミノカルボニル)フェノキシ]メチルフェニルアセテート
【化１０２】
2009531322.tif 000149
方法C、スキーム3により合成した。収率32%, HPLC-MS (方法1): m/z 286 [M+H]+. Rt = 3.44分.
【０２５６】
実施例173：3-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化１０３】
2009531322.tif 000150
【０２５７】
水(5 ml)中のK2CO3(500 mg, 3.62 mmol, 5.75等量)の溶液を、3-[3-(アミノカルボニル)フェノキシ]メチルフェニルアセテート(180 mg, 0.63 mmol, 1等量)の溶液に加え、混合物をN2下、r.t.で3時間撹拌した。混合物を10% HCl溶液でpH 1に酸性化し、EtOAc(2×30 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に蒸発乾固して、透明な油状物残渣を得、それはEt2Oで摩砕後、白色の固体(70 mg, 収率46%)に固化した。Mp 122-123℃, HPLC-MS (方法1): m/z 244 [M+H]+. Rt = 2.92分.
【０２５８】
スキーム21：(a) ヘキサノール, 3等量. NaH, 100-120℃; (b) SOCl2, トルエン, 還流; (c) NH3水溶液.
【化１０４】
2009531322.tif 000151
【０２５９】
3-クロロ-2-(ヘキシルオキシ)イソニコチン酸
【化１０５】
2009531322.tif 000152
【０２６０】
ヘキサノール(10 ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%, 600 mg, 15.0 mmol, 3等量)の溶液をr.t.で2時間撹拌した。2,3-ジクロロ-イソニコチン酸(960 mg, 5.0 mmol, 1等量)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を水(100 ml)およびペンタン(300 ml)で希釈し、2相を分離した。水相を1N HCl溶液でpH 6.0に中和し、EtOAc(3×80 ml)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をペンタンで摩砕し、0℃に冷却し、沈殿固体を濾過して、白色の化合物410 mgを得た(収率32%)。1H-NMR分析により、それは所期の生成物の約80%から成っており、それをさらに精製することなく、次の工程に用いた。HPLC-MS: m/z 256 [M-H]-, Rt = 2.94分.
【０２６１】
実施例174：3-クロロ-2-(ヘキシルオキシ)イソニコチンアミド
【化１０６】
2009531322.tif 000153
方法Aにより3-クロロ-2-(ヘキシルオキシ)イソニコチン酸から合成した。収率85%(クルード(crude))；分取TLCでさらに精製した。mp 75-77℃, HPLC-MS: m/z 298 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.16分.
【０２６２】
2-フルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミド
【化１０７】
2009531322.tif 000154
方法Hにより、市販の2-フルオロ-3-メトキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率82%, mp 196-197℃, HPLC-MS (方法1): m/z 154 [M-H]-, Rt = 1.24分.
【０２６３】
実施例175〜178 (表F)
実施例175〜178を2-フルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。実施例175、176および178を方法B、スキーム2により、実施例177を方法C、スキーム3により合成した。
【０２６４】
【表１９】
2009531322.tif 000155
【０２６５】
製造化合物の名前の表；実施例175〜178
【表２０】
2009531322.tif 000156
【０２６６】
スキーム22：(a) メチル 4-ブロモクロトネート, K2CO3, DMF, r.t.; (b) NaOH, IPA/H2O, 還流; (c) n-BuBr, K2CO3, DMF, 50℃; (d) H2, 5% Rh/C, BuOH, r.t.
【化１０８】
2009531322.tif 000157
【０２６７】
実施例179：メチル 4-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]-2-ブテノエート
【化１０９】
2009531322.tif 000158
方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率41%, mp 122-123℃, HPLC-MS (方法1): m/z 272 [M+H]+, Rt = 2.80分.
【０２６８】
4-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]-2-ブテン酸
【化１１０】
2009531322.tif 000159
【０２６９】
イソプロパノール(10 ml)およびH2O(20 ml)中のメチル 4-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]-2-ブテノエート(1.25 g, 4.61 mmol, 1等量)およびNaOH(0.75 g, 18.44 mmol, 4 等量)の溶液を還流下に1時間加熱した。r.t.に冷却後、混合物をconc. HClでpH 1に酸性化した。白色の沈殿固体を濾過し、Et2O(50 ml)で洗浄し、568 mg、収率48%で得た。mp 187-188℃, HPLC-MS (方法1): m/z 258 [M+H]+, Rt = 0.98分. 1H-NMR分析により、それは、比E:Z (3:2)の異性体の混合物であると決定された。
水相をEt2O(2×50 ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下に蒸発乾固して、淡橙色の固体、418 mg、収率35%で得た。mp 127-128℃, HPLC-MS (方法1): m/z 258 [M+H]+, Rt = 0.99分. 1H-NMR分析により、それは、比E:Z (3:40)の異性体の混合物であると決定された。
【０２７０】
実施例180：ブチル 4-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]-2-ブテノエート
【化１１１】
2009531322.tif 000160
【０２７１】
4-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]-2-ブテン酸、異性体E:Z (3:2)の混合物(526 mg, 2 mmol, 1等量)を乾燥DMF(5 ml)に溶解した。K2CO3(850 mg, 6 mmol, 3等量)およびn-ブチルブロマイド(0.23 ml, 2.1 mmol, 1.05等量)を加え、反応混合物を50℃で70時間、r.t.で1.5時間加熱した。r.t.に冷却後、混合物をH2O(50 ml)で希釈し、EtOAc(3×40 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(6×30 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下に蒸発乾固した。油状残渣を、CH2Cl2およびMeOH/CH2Cl2(1%)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、364 mg、収率57%で得た。mp＜40℃. HPLC-MS (方法1): m/z 314 [M+H]+, Rt = 3.88分. 1H-NMR分析により、それは比E:Z (5:7)の異性体の混合物であると決定された。同じ反応を異性体のE:Z (3:40)の混合物の酸で行ったとき、得られた生成物は比E:Z (1:4)の異性体の混合物であると決定された。
【０２７２】
実施例181：ブチル 4-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]ブタノエート
【化１１２】
2009531322.tif 000161
【０２７３】
4-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]-2-ブテン酸(100 mg, 0.32 mmol)を、H2下、r.t.で、ブタノール(5 ml)中、5% Rh/C(5 mg)と一緒に21時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、CH2Cl2(3×5 ml)ですすいだ。濾液を減圧下に蒸発乾固し、所期の生成物を88 mg得た。収率87%, mp 53-55℃. HPLC-MS (方法1): m/z 316 [M+H]+, Rt = 3.49分.
【０２７４】
実施例182〜197 (表G)
実施例182〜197を2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。実施例182、190、192、193および195を方法B、スキーム2により、実施例183〜189、191、194および196〜197を方法C、スキーム3により合成した。
【０２７５】
【表２１−１】
2009531322.tif 000162
【０２７６】
【表２１−２】
2009531322.tif 000163
【０２７７】
製造化合物の名前の表；実施例182〜197
【表２２】
2009531322.tif 000164
【０２７８】
スキーム23：(a) n-BuLi, Et2NH, THF; (b) NaIO4, MeOH; (c) NaBH4, MeOH; (d) PPh3, DIAD, Et3N, THF, r.t.
【化１１３】
2009531322.tif 000165
実施例198：2,6-ジフルオロ-3-[(2-メチル-4-ピリジニル)メトキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化１１４】
2009531322.tif 000166
【０２７９】
方法C、スキーム3により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。要求される構成単位、4-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジンを、スキーム23に示された文献の方法(Ragan, J.A., Jones, B.P., Meltz, C.N., Teixeira J.J.Jr.; Synthesis 2002, 483-486)により合成した。収率34%, mp 185-186℃, HPLC-MS (方法1): m/z 279 [M+H]+, Rt = 2.50分.
【０２８０】
実施例199：2,6-ジフルオロ-3-([1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメトキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化１１５】
2009531322.tif 000167
方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率8%, mp 180-181℃, HPLC-MS (方法1): m/z 306 [M+H]+, Rt = 2.30分.
【０２８１】
実施例200：2,6-ジフルオロ-3-(2-キノリニルメトキシ)ベンゼンカルボキシアミド
【化１１６】
2009531322.tif 000168
方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率48%, mp 216-218℃, HPLC-MS (方法1): m/z 315 [M+H]+, Rt = 3.43分.
【０２８２】
実施例201：3-(1-ベンゾチオフェン-5-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミド
【化１１７】
2009531322.tif 000169
【０２８３】
方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。要求される構成単位、5-(クロロメチル)-1-ベンゾチオフェンを、市販の1-ベンゾチオフェン-5-イルメタノールのチオニルクロライドによるクロル化により合成した。収率10%, mp 146-148℃, HPLC-MS (方法1): m/z 320 [M+H]+, Rt = 3.95分.
【０２８４】
実施例202〜207 (表H)
実施例202〜207を、方法 C、スキーム3により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。
【０２８５】
【表２３】
2009531322.tif 000170
【０２８６】
製造化合物の名前の表；実施例202〜207：
【表２４】
2009531322.tif 000171
【０２８７】
[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メタノール
【化１１８】
2009531322.tif 000172
【０２８８】
N2下、-20〜-10℃に保って、CH2Cl2(16 ml)中の市販の5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(776 mg, 3.15 mmol, 1等量)の撹拌溶液に、ピリジン(0.37 ml, 4.72 mmol, 1.5等量)、続いてフッ化シアヌル(0.53 ml, 6.3 mmol, 2等量)を加えた。反応の進行に連れて、シアヌル酸の沈殿が生じ、次第に増加した。混合物を-20〜-10℃で2時間撹拌後、氷冷水をCH2Cl2(100 ml)と共に加えた。不溶の固体を濾去し、濾液から有機相を分離し、水層をもう一度CH2Cl2(50 ml)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(50 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に小容量(15 ml)まで濃縮した。NaBH4(240 mg, 6.3 mmol, 2等量)を一度に加え、次いでMeOH(6.5 ml)をr.t.で15分かけて滴下した。反応混合物を1N H2SO4で中和し、有機溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をEtOAc(80 ml)と水(40 ml)中に採取し、有機層を分離し、水層をEtOAc(2×60 ml)で抽出した。合わせた有機層を1N H2SO4で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣を、溶出液としてEtOAc/ヘキサン(10〜20% 勾配)を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物を白色の固体(400 mg、収率54.6%)として得た。HPLC-MS (方法1)はRt = 4.02分に一つのピークを与えたが、イオン化しなかった。
【０２８９】
実施例208：2,6-ジフルオロ-3-[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メトキシベンゼンカルボキシアミド
【化１１９】
2009531322.tif 000173
方法C、スキーム3により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドと[5-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]メタノールから合成した。収率3%, mp 150-152℃, HPLC-MS (方法1): m/z 386 [M-H]-, Rt = 4.39分.
【０２９０】
実施例209〜217 (表I)
実施例209〜217を、方法B、スキーム2により2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。
【０２９１】
【表２５−１】
2009531322.tif 000174
【０２９２】
【表２５−２】
2009531322.tif 000175
【０２９３】
製造化合物の名前の表；実施例209〜217：
【表２６】
2009531322.tif 000176
【０２９４】
5-クロロ-2-(クロロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール
【化１２０】
2009531322.tif 000177
【０２９５】
4-クロロ-2-アミノ-ベンゾチオール(4.05 g, 25.4 mmol, 1等量)および2-クロロ-1,1,1-トリメトキシエタン(5.0 ml, 37 mmol, 1.45等量)を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却し、ジエチルエーテル(10 ml)で摩砕した。不溶の固体を濾過し、Et2Oですすぎ、所期の生成物1.54 g(収率28%)を得た。母液を蒸発乾固し、橙色の固体残渣をEt2O(50 ml)に溶解し、連続的に1N HCl (25 ml)、水(25 ml)、5% NaHCO3溶液(25 ml)および食塩水(25 ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下に小容積まで蒸発した。沈殿固体を濾過し、Et2Oおよびペンタンで洗浄し、所期の生成物の第2フラクション(1.88 g、収率34%)を得た。全収率62%, mp 102-104℃, HPLC-MS (方法1): m/z 260 [M+H+CH3CN]+, Rt = 4.52分.
【０２９６】
実施例218〜221 (表J)
実施例218〜221を、方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドと5-クロロ-2-(クロロメチル)-1,3-ベンゾチアゾールから合成した。
【０２９７】
【表２７】
2009531322.tif 000178
【０２９８】
製造化合物の名前の表；実施例218〜221：
【表２８】
2009531322.tif 000179
【０２９９】
スキーム24：(a) K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (b) conc. H2SO4, H2O, 40℃.
【化１２１】
2009531322.tif 000180
【０３００】
2-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]イソニコチノニトリル
【化１２２】
2009531322.tif 000181
【０３０１】
DMF(6 ml)に2-ヒドロキシ-4-シアノ-ピリジン (240 mg, 2 mmol, 1等量)を溶解し、K2CO3(415 mg, 3 mmol, 1.5等量)およびNaI(60 mg, 0.4 mmol, 0.2等量)を加え、混合物をr.t.で10分間撹拌した。5-クロロ-2-(クロロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール (436 mg, 2 mmol, 1等量)を加え、反応混合物を60℃で3時間、r.t.で一晩撹拌した。H2Oの添加により、褐色の固体が沈殿し、それを濾過し、H2Oですすぎ、乾燥し、CH3CNから再結晶した。収量 280 mg (46%), mp 224-227℃, HPLC-MS (方法1): m/z 302 [M+H]+, Rt = 3.80分. 13C-NMR分析により、それはN-アルキル化誘導体であることが確認された(スキーム24)。DMF-H2O母液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をEtOAc/ヘキサン(10%〜100% 勾配)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色の固体を45 mg(収率7.5%)得た。HPLC-MS (方法1): m/z 302 [M+H]+, Rt = 4.86分. 13C-NMR分析により、それは所期のO-アルキル化誘導体と確認された(スキーム24)。
【０３０２】
実施例222：2-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]イソニコチンアミド
【化１２３】
2009531322.tif 000182
【０３０３】
2-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]イソニコチノニトリル(40 mg, 0.13 mmol)をconc. H2SO4(0.36 ml)に溶解し、その溶液を激しく撹拌下、 40℃で加熱した。水(50 mg)を滴下し、混合物を40℃で3時間撹拌した。-5℃に冷却後、砕いた氷(25 ml)を激しく撹拌下に素早く加え、混合物をr.t.でさらに2時間撹拌した。アンモニア溶液を加え(pH 10)、沈殿固体を濾過し、H2Oですすぎ、乾燥した。褐色の固体をEtOAcで溶出する分取TLCで精製し、20 mg(収率47% )を得た。mp 220-222℃, HPLC-MS (方法1): m/z 320 [M+H]+, Rt = 3.76分.
【０３０４】
スキーム25：(a) KOH, 2-メトキシ-エタノール:H2O (1:1), 還流; (b) ClCH2C(OCH3)3; (c) K2CO3, NaI, DMF, 60℃.
【化１２４】
2009531322.tif 000183
【０３０５】
2-(クロロメチル)-4-エチル-1,3-ベンゾチアゾール
【化１２５】
2009531322.tif 000184
【０３０６】
(方法J) 2-メトキシ-エタノール(9 ml)と水H2O(9 ml)中の4-エチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(1.0 g, 5.6 mmol, 1等量)とKOH(7.4 g, 112.2 mmol, 20等量)の溶液を、N2下、還流下に20時間撹拌した。r.t.に冷却後、混合物を水(150 ml)に注ぎ、CH2Cl2(2×40 ml)で抽出した。水相をconc. HClで中和し、CH2Cl2(3×70 ml)で再度抽出した。合わせた中性の抽出物を水(2×60 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に蒸発乾固した。黄緑色の半固体残渣(790 mg)を2-クロロ-1,1,1-トリメトキシエタン(1.62 g, 10.4 mmol)と混合し、混合物をN2下、60℃で4時間撹拌した。揮発性物を減圧下の蒸発により除去し、褐色の液体残渣をCH2Cl2/ヘキサン(10%および50%)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の液体(406 mg, 2工程で収率34%)を得た。HPLC-MS (方法1): m/z 212 [M+H]+, Rt = 5.00分
【０３０７】
実施例223：3-[(4-エチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミド.
【化１２６】
2009531322.tif 000185
方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドと2-(クロロメチル)-4-エチル-1,3-ベンゾチアゾールから合成した。収率17%, mp 184-186℃, HPLC-MS (方法1): m/z 349 [M+H]+, Rt = 4.16分.
【０３０８】
2-(クロロメチル)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール
【化１２７】
2009531322.tif 000186
方法J、スキーム25により、市販の6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンから合成した。それをクルードのまま次の工程に用いたい。
【０３０９】
実施例224：2,6-ジフルオロ-3-[(6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化１２８】
2009531322.tif 000187
方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドと2-(クロロメチル)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾールから合成した。収率19%, mp 190-192℃, HPLC-MS (方法1): m/z 351 [M+H]+, Rt = 3.50分.
【０３１０】
スキーム26：(a) BrCH2CN, K2CO3, NaI, DMF, 60℃; (b) KOH, 2-メトキシ-エタノール:H2O (1:1), 還流.
【化１２９】
2009531322.tif 000188
【０３１１】
実施例225：3-(シアノメトキシ)-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミド
【化１３０】
2009531322.tif 000189
方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率86%, mp 122-123℃, HPLC-MS (方法1): m/z 213 [M+H]+, Rt = 1.97分.
【０３１２】
実施例226：3-[(4-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミド
【化１３１】
2009531322.tif 000190
【０３１３】
(方法K) H2O(25 ml)中のKOH(15.15 g, 270 mmol, 20等量)溶液を、2-メトキシ-エタノール(25 ml)中の4-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(2.5 g, 13.5 mmol, 1等量)の溶液に加え、反応混合物を還流下に一晩加熱したr.t.に冷却後、混合物をH2O(200 ml)で希釈し、5N HCl溶液でpH 4に酸性化し、CH2Cl2(3×150 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下に濃縮乾固し、1.5 g(収率70%)を得た。この粗残渣(167 mg、 1.05 mmolと仮定)を3-(シアノメトキシ)-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミド(150 mg, 0.7 mmol)と混合し、混合物を、前もって加熱した油浴中、120℃で、N2下で2時間撹拌した。EtOH(2 ml)を加え、反応混合物をさらに2時間加熱した。r.t.に冷却後、固体を濾過し、EtOHで洗浄し、EtOAc/ペンタンから再結晶し、所期の生成物を黄白色の固体(62 mg、2工程で収率25%)として得た。HPLC-MS (方法1): m/z 355 [M+H]+, Rt = 3.75分.
【０３１４】
実施例227：3-[(6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミド
【化１３２】
2009531322.tif 000191
【０３１５】
方法K、スキーム26により、6-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンと3-(シアノメトキシ)-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率38% (2工程), mp 190-191℃, HPLC-MS (方法1): m/z 355 [M+H]+, Rt = 3.85分.
【０３１６】
実施例228：2,6-ジフルオロ-3-[(4-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]ベンゼンカルボキシアミド.
【化１３３】
2009531322.tif 000192
方法K、スキーム26により、4-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンと3-(シアノメトキシ)-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率36% (2工程), mp 201-202℃, HPLC-MS (方法1): m/z 335 [M+H]+, Rt = 3.79分.
【０３１７】
実施例229：2,6-ジフルオロ-3-[(6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化１３４】
2009531322.tif 000193
方法K、スキーム26により、6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンと3-(シアノメトキシ)-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率17% (2工程), HPLC-MS (方法1)：m/z 335 [M+H]+, Rt = 3.70分.
【０３１８】
実施例230：2,6-ジフルオロ-3-[6-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]メトキシベンゼンカルボキシアミド
【化１３５】
2009531322.tif 000194
方法K、スキーム26により、6-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンと3-(シアノメトキシ)-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率34% (2工程), mp 174-175℃, HPLC-MS (方法1): m/z 405 [M+H]+, Rt = 4.14分.
【０３１９】
6-プロピル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
【化１３６】
2009531322.tif 000195
【０３２０】
氷AcOH(110 ml)中の4-プロピルアミン(5.0 g, 37 mmol, 1等量)とアンモニウム チオシアネート(5.63 g, 74 mmol, 2等量)の撹拌溶液に、氷AcOH(18.5 ml)中のBr2(3.8 ml, 74 mmol, 2等量)溶液を＜25℃で滴下した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、H2O(700 ml)で希釈し、EtOAc(2×250 ml)で抽出した。水層をアンモニア水溶液でpH 10にアルカリ化し、EtOAc(3×300 ml)で抽出した。合わせたアルカリ性の抽出物をH2O(2×200 ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固して、所期の生成物を白色の固体(2.34 g、収率33%)として得た。mp 120-122℃. HPLC-MS (方法1): m/z 193 [M+H]+, Rt = 3.92分.
【０３２１】
実施例231：2,6-ジフルオロ-3-[(6-プロピル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]ベンゼンカルボキシアミド
【化１３７】
2009531322.tif 000196
方法K、スキーム26により、6-プロピル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンと3-(シアノメトキシ)-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミドから合成した。収率18% (2工程), mp 173-175℃. HPLC-MS (方法1): m/z 363 [M+H]+, Rt = 4.35分.
【０３２２】
スキーム27：(a) NBS, α,α'-アゾイソブチロニトリル, CCl4; (b) K2CO3, DMF, 60℃; (c) 4-ピリジンボロン酸, Na2CO3, Pd(PPh3)4, ジオキサン.
【化１３８】
2009531322.tif 000197
【０３２３】
5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1,3-ベンゾチアゾール
【化１３９】
2009531322.tif 000198
【０３２４】
CCl4(110 ml)中の5-ブロモ-2-メチル-ベンゾチアゾール(4.07 g, 17.85 mmol, 1等量)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(4.45 g, 25 mmol, 1.4等量)および続いてα,α'-アゾイソブチロニトリル(110 mg, 0.7 mmol, 0.04等量)を加えた。反応混合物を還流下に24時間撹拌した。冷却後、スクシンイミドを濾過により除き、CCl4(100 ml)ですすいだ。濾液を減圧下に蒸発乾固し、橙色の固体残渣を、CH2Cl2/ヘキサン(20%〜70% 勾配)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物を白色の固体(2.15 g、収率39%)として得た。Mp 116-117, HPLC-MS (方法1): m/z 308 [M+H]+, Rt = 4.84分. 反応は、副生成物5-ブロモ-2-ジブロモメチル-ベンゾチアゾール(1.40 g、収率20%)ならびに未反応の出発物質(0.89 g、22%)も与えた。
【０３２５】
3-[(5-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミド
【化１４０】
2009531322.tif 000199
方法B、スキーム2により、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドと5-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1,3-ベンゾチアゾールから合成した。収率81%, mp 244-246℃, HPLC-MS (方法1): m/z 399, 401 [M+H]+, Rt = 3.98分.
【０３２６】
実施例232：2,6-ジフルオロ-3-[5-(4-ピリジニル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]メトキシベンゼンカルボキシアミド
【化１４１】
2009531322.tif 000200
【０３２７】
ジオキサン(3.5 ml)中に、3-[(5-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メトキシ]-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミド(168 mg, 0.42 mmol, 1等量)、4-ピリジンボロン酸(98 mg, 0.63 mmol, 1.5等量)および2M Na2CO3水溶液(0.42 ml, 0.82 mmol, 2等量)の混合物を懸濁し、その混合物を脱気し、N2をフラッシュした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)触媒(37 mg, 0.031 mmol, 0.075等量)を加え、反応混合物を還流下に12時間加熱した。r.t.に冷却後、混合物をH2Oで希釈し、沈殿固体を濾過し、H2O、IMS、IMS/Et2OおよびEt2Oですすいだ。CH3CNから再結晶し、標記の生成物をオフホワイト色の固体(47 mg、収率28%)として得た。mp 255-258℃. HPLC-MS: m/z 398 [M+H]+, Rt = 3.28分.
【０３２８】
実施例233〜241 (表K)
実施例233〜241を、方法B、スキーム2により2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。
【０３２９】
【表２９−１】
2009531322.tif 000201
【０３３０】
【表２９−２】
2009531322.tif 000202
【０３３１】
製造化合物の名前の表；実施例233〜241：
【表３０】
2009531322.tif 000203
【０３３２】
実施例242：2,6-ジフルオロ-3-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メトキシベンゼンカルボキシアミド
【化１４１】
2009531322.tif 000204
【０３３３】
(方法L) ボロントリブロマイド溶液(CH2Cl2中1.0 M、1.5 ml, 1.5 mmol, 2等量)を、N2下、r.t.でCH2Cl2(5 ml)中の2,6-ジフルオロ-3-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メトキシベンゼンカルボキシアミド(272 mg, 0.75 mmol, 1等量)の撹拌懸濁液にゆっくりと滴下した。反応混合物をr.t.で4時間撹拌し、水(20 ml)中に注ぎ、CH2Cl2(10 ml)を加え、2相混合物をr.t.で30分間撹拌した。白色の不溶性の固体を濾過し、水とEt2Oで洗浄し、170 mg(収率65%)を得た。mp 209-210℃, HPLC-MS (方法1): m/z 348 [M+H]+, Rt = 3.00分.
【０３３４】
実施例243〜250 (表L)
実施例243〜250を、方法B、スキーム2により2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。
【０３３５】
【表３１】
2009531322.tif 000205
【０３３６】
製造化合物の名前の表；実施例243〜250：
【表３２】
2009531322.tif 000206
【０３３７】
スキーム28：(a) (Boc)2O, Et3N, DMAP, THF; (b) K2CO3, NaI, DMF, r.t; (c) 4N HCl, ジオキサン, r.t.
【化１４３】
2009531322.tif 000207
【０３３８】
tert-ブチル N-4-[5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニルカルバメート
【化１４４】
2009531322.tif 000208
【０３３９】
4-[5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]アニリン(950 mg, 4.53 mmol, 1等量)、Et3N(0.20 ml, 5.44 mmol, 1.2等量)とジメチルアミノピリジン(触媒量)の溶液に、Boc無水物(1.04 g, 4.75 mmol, 1.05等量)を少しずつ加え、反応混合物をr.t.で3日間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をEt2Oで摩砕し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をEtOAc/ヘキサン(20%)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、クリーム色の固体(780 mg、収率55%)を得た。HPLC-MS (方法1)で約70%の純度: m/z 308 [M-H]-, Rt = 4.72分. それをさらに精製することなく次の工程へ用いた。
【０３４０】
tert-ブチル N-[4-(5-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバメート
【化１４５】
2009531322.tif 000209
方法B、スキーム2により、r.t.で、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドとtert-ブチル N-4-[5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニルカルバメートから合成した。収率42%, mp 165-166℃, HPLC-MS (方法1): m/z 447 [M+H]+, Rt = 4.10分.
【０３４１】
実施例251：3-[3-(4-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メトキシ-2,6-ジフルオロベンゼンカルボキシアミド塩酸塩
【化１４６】
2009531322.tif 000210
【０３４２】
ジオキサン中の4N HCl(7 ml, 28 mmol, 42等量)にtert-ブチル N-[4-(5-[3-(アミノカルボニル)-2,4-ジフルオロフェノキシ]メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバメート(300 mg, 0.67 mmol, 1等量)を溶解し、反応混合物をr.t.で一晩撹拌した。揮発性物を減圧下に除去し、残渣を乾燥Et2Oで摩砕し、形成された固体を濾過し、乾燥Et2Oですすいだ。粗生成物(200 mg)をEtOH(2 ml)中に採取し、Et2O中の2N HCl溶液(0.3 ml)と乾燥Et2Oで摩砕した。白色の固体を濾過し、乾燥Et2Oで洗浄して、所期の生成物110 mg(収率43%)を得た。 HPLC-MS (方法1): m/z 347 [M+H-HCl]+, Rt = 2.98分.
【０３４３】
実施例252〜266 (表M)
実施例252、254〜256および258〜266を、方法B、スキーム2により2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。実施例253および257を、方法Lにより2,6-ジフルオロ-3-[3-(2-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メトキシベンゼンカルボキシアミドから合成した。
【０３４４】
【表３３−１】
2009531322.tif 000211
【０３４５】
【表３３−２】
2009531322.tif 000212
【０３４６】
製造化合物の名前の表；実施例252〜266：
【表３４】
2009531322.tif 000213
【０３４７】
スキーム29：(a) NH2OH.HCl, NaOH, EtOH; (b) ブロモアセチルブロマイド, (c) K2CO3, DMF
【化１４７】
2009531322.tif 000214
【０３４８】
4-クロロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミド
【化１４８】
2009531322.tif 000215
【０３４９】
EtOH(250 mL)中の4-クロロベンゾニトリル(10.0 g, 73.0 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.03 g, 73.0 mmol)およびNaOH(2.90 g, 73.0 mmol)を加えた。得られた反応混合物を15時間還流した。反応終了(TLCでモニタリング)後、混合物を濃縮し、EtOHを加え、濾過した。濾液を真空下に蒸発し、それ自身を次の工程に用いた(粗収量12.0 g, 66%)。
【０３５０】
5-ブロモメチル-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール
【化１４９】
2009531322.tif 000216
【０３５１】
ブロモアセチルブロマイド(1.50 mL, 17.58 mmol)を、4-クロロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミド(1.0 g, 5.86 mmol)およびK2CO3(3.18 g, 23.44 mmol)に加えた。反応混合物を100℃で15分間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水(100 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせ有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60〜120 M, 1% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.44 g, 28%)を白色の固体として得た。
【０３５２】
実施例267〜270 (表N)
実施例267〜270を、次の一般的手順により合成した：無水DMF(2 ml)中の5-ブロモメチル-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール(A)の溶液に、反応物(B)および炭酸カリウム(C)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下、蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(45:55)を用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、製造化合物を得た。
【０３５３】
表N
【表３５−１】
2009531322.tif 000217
【０３５４】
【表３５−２】
2009531322.tif 000218
【０３５５】
スキーム30：(a) 2-ベンジルオキシ-チオアセトアミド, DMF; (b) BBr3, DCM, (c) PBr3, トルエン (d) 対応するフェノール
【化１５０】
2009531322.tif 000219
【０３５６】
2-ベンジルオキシメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール
【化１５１】
2009531322.tif 000220
【０３５７】
DMF(3 ml)中の2-ベンジルオキシ-チオアセトアミド(3.0g, 16.57 mmol)の溶液に、2-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-エタノン(3.0 g, 12.87 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、130℃で24時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 2% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(2.0 g, 49%)を得た。対応するシアノ誘導体も同じ一般的方法により製造した。
【０３５８】
[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メタノール
【化１５２】
2009531322.tif 000221
【０３５９】
DCM(25 ml)中の2-ベンジルオキシメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール(2.0g, 6.34 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてBBr3(2.38 ml, 25.3 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、NaHCO3の溶液(20 mL)を0℃で加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60〜120 M, 40% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.8g, 57%)を得た。対応するシアノ誘導体も同じ方法により製造した。
【０３６０】
2-ブロモメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール
【化１５３】
2009531322.tif 000222
【０３６１】
トルエン(10 ml)中の[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メタノール(0.80g, 3.55 mmol)の溶液にPBr3(0.51 ml, 5.33 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で20分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、初期の生成物(0.17 g, 17%)を得た。対応するシアノ誘導体も同じ一般的方法により製造した。
【０３６２】
実施例217〜276 (表O)
実施例271〜276を、次の一般的手順により合成した：無水DMF中の反応物(A)の溶液に、反応物(B)および炭酸カリウム(C)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、製造化合物を得た。
【０３６３】
表O
【表３６−１】
2009531322.tif 000223
【０３６４】
【表３６−２】
2009531322.tif 000224
【０３６５】
【表３６−３】
2009531322.tif 000225
【０３６６】
スキーム31：(a) チオアセトアミド, DMF; (b) NBS, CCl4 (c) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF (d) 対応するボロン酸, スズキまたはStilleの条件 (e) CuCN, ピリジン.
【化１５４】
2009531322.tif 000226
【０３６７】
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール
【化１５５】
2009531322.tif 000227
【０３６８】
チオアセトアミド(16.0g, 213 mmol)と2-ブロモ-1-(4-メトキシ-フェニル)-エタノン(4.0 g, 17.5 mmol)の混合物を窒素雰囲気下、140℃で24時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(100 mL)を加え、酢酸エチル(3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 1% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(2.5 g, 69%)を得た。
【０３６９】
5-ブロモ-2-ブロモメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール
【化１５６】
2009531322.tif 000228
【０３７０】
CCl4(20 mL)中の4-(4-メトキシ-フェニルl)-2-メチル-チアゾール(5.0, 24.3 mmol)の溶液に、NBS(7.43 g, 41.74 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を1% 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物(3.0 g, 34%)を得た。
【０３７１】
3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化１５７】
2009531322.tif 000229
【０３７２】
無水DMF(5 ml)中5-ブロモ-2-ブロモメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール(0.50 g, 1.37 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.23 g, 1.37 mmol)と炭酸カリウム(0.75 g, 5.43 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(30:70)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(0.30 g, 48%)を得た。
【０３７３】
実施例277〜287 (表P)
実施例277〜287の化合物を次の一般的手順により合成した：無水DMF(5 ml)および水(2.5 ml)中の3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(A)の溶液に、反応物(B)および燐酸カリウム(C)を加えた。反応混合物を10分間脱気し、続いてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(D)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で12時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(45% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の製造化合物を得た。
【０３７４】
表P
【表３７−１】
2009531322.tif 000230
【０３７５】
【表３７−２】
2009531322.tif 000231
【０３７６】
【表３７−３】
2009531322.tif 000232
【０３７７】
【表３７−４】
2009531322.tif 000233
【０３７８】
【表３７−５】
2009531322.tif 000234
【０３７９】
実施例288：2,6-ジフルオロ-3-[4'-(4-メトキシ-フェニル)-[4,5']ビチアゾリル-2'-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化１５８】
2009531322.tif 000235
【０３８０】
無水DMF(5 ml)中の3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.20 g, 0.043 mmol)の溶液に、4-トリブチルスタニル チアゾール(0.16 g , 0.43 mmol)を加え、反応混合物を10分間脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05 g, 0.043 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で12時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(25 mL)を加え、化合物を酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸チエチル／ヘキサン(40:60)を用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.072g, 36%)として得た1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.80 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 7.01 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H)および9.18 (s, 1H). MS ES+ (460.32), HPLC (方法II) Rt = 16.37分.
【０３８１】
実施例289：3-[5-シアノ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化１５９】
2009531322.tif 000236
【０３８２】
ピリジン(4.0 mL)中の3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.20 g, 0.43 mmol)の溶液に、CuCN(0.19 g, 2.19 mmol)を加えた。反応混合物をマイクロウエーブ中、150℃で2時間加熱した。反応終了後、1N HCl溶液で pHを3〜4に調整し、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60〜120 M, 45% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.02 g, 11%)を褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.79 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.03 (d, J= 8.80 Hz, 2H)および8.19 (br s, 1H). MS ES+ (402.07), HPLC (方法I) Rt = 16.60分.
【０３８３】
スキーム32：(a) Zn/酢酸; (b) BBr3/DCM
【化１６０】
2009531322.tif 000237
【０３８４】
2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化１６１】
2009531322.tif 000238
【０３８５】
酢酸(50 ml)中の3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(2.0 g, 4.37 mmol)の溶液に、Zn粉末(2.0 g)を加えた。反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(100 mL)を加え、NaOH溶液でpHを8〜9に調整し、酢酸エチル(3×150 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.8 g, 50%)を白色の固体として得た。
【０３８６】
実施例290：2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化１６２】
2009531322.tif 000239
【０３８７】
DCM(15 ml)中の2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド(0.20 g, 0.53 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてBBr3(0.2ml, 2.14 mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、NaHCO3の溶液(20 mL)を0℃で加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を淡黄色の固体(0.06 g, 31%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.55 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H)および9.64 (br s, 1H). MS ES+(363.25), HPLC (方法I) Rt = 14.57分.
【０３８８】
スキーム33：(a) チオアセトアミド; (b) NBS; (c) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化１６３】
2009531322.tif 000240
【０３８９】
4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-ベンゾニトリル
【化１６４】
2009531322.tif 000241
この化合物を4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール(スキーム31)の製造で記載した一般的方法に従って製造した。
【０３９０】
4-(5-ブロモ-2-ブロモメチル-チアゾール-4-イル)-ベンゾニトリル
【化１６５】
2009531322.tif 000242
この化合物を5-ブロモ-2-ブロモメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール(スキーム31)の製造で記載した一般的方法に従って製造した。
【０３９１】
実施例291：3-[5-ブロモ-4-(4-シアノ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化１６６】
2009531322.tif 000243
【０３９２】
無水DMF(5 ml)中の4-(5-ブロモ-2-ブロモメチル-チアゾール-4-イル)-ベンゾニトリル(0.43 g, 1.20 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.20 g, 1.20 mmol)および炭酸カリウム(0.58 g, 4.20 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(30:70)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の(0.35 g, 66%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.57 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 8.10 (d, J= 8.40 Hz, 2H)および8.17 (br s, 1H). MS ES+(450.09), HPLC (方法I) Rt = 16.127分.
【０３９３】
スキーム34：(a) NH2OH.HCl, NaOH, EtOH; (b) ブロモアセチル ブロマイド, (c) K2CO3, DMF.
【化１６７】
2009531322.tif 000244
【０３９４】
トリフルオロメトキシフェニル-N-ヒドロキシ-ベンズアミド
【化１６８】
2009531322.tif 000245
【０３９５】
EtOH(20 mL)中の4-トリフルオロメトキシベンゾニトリル(1.0 g, 5.0 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.365 g, 5.0 mmol)およびNaOH(0.212 g, 5.0 mmol)を加えた。得られた反応混合物を15時間還流した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、混合物を濃縮し、EtOHを加え、濾過した。濾液を真空下に蒸発し、そのまま次の工程に用いた(粗収量12.0 g, 66%)。
【０３９６】
5-ブロモメチル-3-(トリフルオロメトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール
【化１６９】
2009531322.tif 000246
【０３９７】
トリフルオロメトキシ-N-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.40 g, 5.86 mmol)およびK2CO3(0.87 g, 6.0 mmol)に、ブロモアセチルブロマイド(2.0 mL, 23.12 mmol)を加えた。反応混合物を100℃で15分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(100 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60〜120 M, 3% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.25 g, 43%)を白色の固体として得た。
【０３９８】
実施例292：3-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ]-2-フルオロ-ベンズアミド
【化１７０】
2009531322.tif 000247
【０３９９】
無水DMF(2.5 ml)中の5-ブロモメチル-3-(トリフルオロメトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール(0.24 g, 1.0 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド(0.18 g, 1.0 mmol)および炭酸カリウム(0.516 g, 3.7 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.090 g, 20%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.71 (s, 2H), 7.15 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.15 (d, J= 8.40 Hz, 2H)および8.18 (br s, 1H). MS ES+(416.28), HPLC (方法I) Rt = 16.79分.
【０４００】
スキーム35：
【化１７１】
2009531322.tif 000248
【０４０１】
4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール(一般的方法)
【化１７２】
2009531322.tif 000249
【０４０２】
トルエン(5 ml)中の1,3-ジクロロアセトン(0.504 g, 3.90 mmol)の溶液に、4-メトキシベンズアミド(0.30 g, 1.90 mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカゲル(230〜400 M, 15% EtOAc-ヘキサン)で精製し、標記の生成物(0.37 g, 83%)を得た。
【０４０３】
実施例293：2,6-ジフルオロ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化１７３】
2009531322.tif 000250
【０４０４】
無水DMF(2 ml)中の4-クロロメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール(0.100 g, 0.4mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.077 g, 0.40 mmol)および炭酸カリウム(0.216 g, 1.50 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.044 g, 27%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.01 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.93 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H)および8.25 (s, 1H). MS ES+(361.16), HPLC (方法I) Rt = 15.47分.
【０４０５】
実施例294：3-[2-(4-クロロ-フェニル)-オキサゾール-4-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化１７４】
2009531322.tif 000251
【０４０６】
無水DMF(2 ml)中の4-クロロメチル-2-(4-クロロ-フェニル)-オキサゾール(0.20 g, 0.87 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.15 g, 0.78 mmol)および炭酸カリウム(0.363 g, 2.60 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.10 g, 31%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.14 9s, 2H), 7.12 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (d, J= 8.40, 2H), 7.85 (br s, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H)および8.36 (s, 1H). MS ES+(365.13), HPLC (方法I) Rt = 16.36分.
【０４０７】
実施例295：2,6-ジフルオロ-3-(2-p-トリル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-ベンズアミド
【化１７５】
2009531322.tif 000252
【０４０８】
無水DMF(2 ml)中の4-クロロメチル-2-p-トリル-オキサゾール(0.10 g, 0.50 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.08 g, 0.50 mmol)および炭酸カリウム(0.233g, 1.50 mmol)を加えた。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.03 g, 18%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.37 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.12 (br s, 1H)および8.29 (s, 1H). MS ES+(345.24), HPLC (方法I) Rt = 16.07分.
【０４０９】
スキーム36：
【化１７６】
2009531322.tif 000253
【０４１０】
2-(4-メトキシ-フェニル)-4,5-ジメチル-オキサゾール(一般的方法)
【化１７７】
2009531322.tif 000254
【０４１１】
3-クロロ-2-ブタノン(2.1g, 10.0 mmol)および4-メトキシベンズアミド(0.30 g, 1.0 mmol)の混合物を窒素雰囲気下、115℃で15時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカゲル(230〜400 M, 20% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.17 g, 42%)を白色の固体として得た。対応するクロロ誘導体も同じ一般的方法により製造した。
【０４１２】
4-ブロモメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール
【化１７８】
2009531322.tif 000255
【０４１３】
アセトニトリル(4.0 mL)中の4-ブロモメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール(0.17 g , 0.80 mmol)の溶液に、NBS(7.43 g, 41.74 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で1時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を0℃に冷却し、水(2 ml)を加えた。得られた沈殿を濾過し、乾燥して、所期の生成物(0.11 g, 46%)を得た。対応するクロロ誘導体も同じ一般的方法により製造した。
【０４１４】
実施例296：2,6-ジフルオロ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化１７９】
2009531322.tif 000256
【０４１５】
無水DMF(2 ml)中の4-ブロモメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール(0.10 g, 0.35 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.061 g, 0.35 mmol)および炭酸カリウム(0.171 g, 1.05 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.117 g, 87%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.86 (m, 3H)および8.13 (br s, 1H). MS ES+(375.12), HPLC (方法I) Rt = 15.78分.
【０４１６】
実施例297：3-[2-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化１８０】
2009531322.tif 000257
【０４１７】
無水DMF(2 ml)中の4-ブロモメチル-2-(4-クロロ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール(0.12 g, 0.42 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.072 g, 0.42 mmol)および炭酸カリウム(0.203 g, 1.20 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.01 g, 6%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.49 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.95 (d, J= 8.40 Hz, 2H)および8.13 (br s, 1H). MS ES+(379.25), HPLC (方法I) Rt = 16.71分．
【０４１８】
スキーム37：(a) PBr3; (b) SnCl2.2H2O; (c) 2-ベンゾイルオキシ アセチル クロライド; (d) ローソン試薬; (e) BBr3; (f) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF; (g) スズキまたはスタニル条件.
【化１８１】
2009531322.tif 000258
【０４１９】
2,5-ジブロモ-3-ニトロ-ピリジン
【化１８２】
2009531322.tif 000259
【０４２０】
トルエン(70 ml)およびDMF(7 ml)中の5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-オール(10.0 g, 45.66 mmol)の溶液に、PBr3(6.60 ml, 68.49 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で20分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(100 mL)を加え、酢酸エチル(3×200 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して所期の生成物(10.30 g, 80.03%)を得た。
【０４２１】
2,5-ジブロモ-ピリジン-3-イルアミン
【化１８３】
2009531322.tif 000260
【０４２２】
エタノール(100 ml)中の2,5-ジブロモ-3-ニトロ-ピリジン(10.30 g, 35.47 mmol)の溶液に、SnCl2(24.0 g, 106.42 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。水(250 mL)を加え、白色の固体が分離し、次いで反応混合物をNaOH溶液で塩基性にした。これに酢酸エチル(250 ml)を加えた。それを濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して所期の生成物(6.20g, 67.39%)を得た。
【０４２３】
2-ベンジルオキシ-N-(2,5-ジブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトアミド
【化１８４】
2009531322.tif 000261
【０４２４】
DCM(50 ml)中の2,5-ジブロモ-ピリジン-3-イルアミン(8.6 g, 34.12 mmol)の溶液にトリエチルアミン(5.3 ml, 37.53 mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却した。これに、DCM(35 ml)中の2-ベンジルオキシ アセチル クロライド(7.45 g, 40.95 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(10:90)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(3.2 g, 24.17%)を得た。
【０４２５】
2-ベンジルオキシメチル-5-ブロモ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン
【化１８５】
2009531322.tif 000262
【０４２６】
トルエン(30 ml)中の2-ベンジルオキシ-N-(2,5-ジブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトアミド(2.5 g, 6.248 mmol)の溶液に、ローソン試薬(1.51g, 3.74 mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(5:95)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(1.60 g, 76.5%)を得た。
【０４２７】
5-ブロモ-2-ブロモメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン
【化１８６】
2009531322.tif 000263
【０４２８】
DCM(15 mL)中の2-ベンジルオキシメチル-5-ブロモ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン(1.60 g, 4.77 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてBBr3(2.27 ml, 23.86 mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、0℃でNaHCO3の溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して所期の生成物(2.0 g, 粗収量)を得た。
【０４２９】
実施例298：3-(5-ブロモ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化１８７】
2009531322.tif 000264
【０４３０】
無水DMF(10 ml)中の5-ブロモ-2-ブロモメチル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン(2.0 g, 6.493 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(1.01 g, 5.84 mmol)および炭酸カリウム(3.09 g, 22.72 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(1.80 g, 69%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.72 (s, 2H), 7.12 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H)および8.80 (m, 2H). MS ES+(402.08), HPLC (方法I) Rt = 15.50分.
【０４３１】
3-(5-アリル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化１８８】
2009531322.tif 000265
【０４３２】
無水DMF(5 ml)中の3-(5-ブロモ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.15 g, 0.37 mmol)の溶液に、アリル トリブチル錫(0.26 ml, 0.86 mmol)を加え、反応混合物を10分間脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.007 g, 0.0056 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で1時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(25 mL)を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(60:40)を用いるシリカ(100〜200 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(0.10 g, 75%)を得た。
【０４３３】
実施例299：2,6-ジフルオロ-3-(5-プロピル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンズアミド
【化１８９】
2009531322.tif 000266
【０４３４】
無水メタノール(5 ml)中の3-(5-アリル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.018 g, 0.049 mmol)の溶液にPd-C(10%, 5 mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固し、標記の化合物を白色の固体(0.0078 g, 43%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 0.91 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H)および8.52 (br s, 1H). MS ES+ (364.11), HPLC (方法I) Rt = 15.85分.
【０４３５】
実施例300：2,6-ジフルオロ-3-[5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化１９０】
2009531322.tif 000267
【０４３６】
無水DMF(5 ml)中の3-(5-ブロモ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.10 g, 0.24 mmol)の溶液に、1-メチル-2-トリブチルスタンナニル-1H-イミダゾール(0.120 g, 0.32 mmol)を加え、反応混合物を10分間脱気した。次いでテラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.004 g, 0.0037 mmol)を加え、反応混合物を窒素下、120℃で12時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(25 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(40:60)を用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を赤レンガ色の固体(0.020 g, 20%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.14 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)および8.75 (br s, 1H). MS ES+(402.22), HPLC (方法I) Rt = 12.05分.
【０４３７】
実施例301：2,6-ジフルオロ-3-[5-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化１９１】
2009531322.tif 000268
【０４３８】
無水DMF(5 ml)中の3-(5-ブロモ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.10 g, 0.24 mmol)の溶液に、1-メチル-2-トリブチルスタンナニル-1H-ピロール(0.120 g , 0.32 mmol)を加え、反応混合物を10分間脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.004 g, 0.0037 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で12時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(25 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。化合物を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(40:60)を用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を黄色の固体(0.032 g, 32%)として得た。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.73 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.13 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H)および8.75 (s, 1H). MS ES+(401.26), HPLC (方法I) Rt = 15.61分.
【０４３９】
実施例302：2,6-ジフルオロ-3-(5-フェニル-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンズアミド
【化１９２】
2009531322.tif 000269
【０４４０】
DMF(4 ml)および水(2.0 ml)中の3-(5-ブロモ-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.20 g, 0.49 mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(0.12 g, 0.99 mmol)および燐酸カリウム(0.13 g, 0.59 mmol)を加えた。反応混合物を10分間脱気し、続いてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.070 g, 0.099 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲル(100〜200 M, 60% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.080 g, 41%)をベージュ色の固体として得た。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.74 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 4H), 7.85 (m, 3H), 8.19 (m, 1H), 8.71 (br s, 1H)および8.98 (br s, 1H). MS ES+ (398.09), HPLC (方法I) Rt = 16.07分.
【０４４１】
スキーム38：
【化１９３】
2009531322.tif 000270
【０４４２】
4-クロロメチル-2-p-トリル-チアゾール(代表的な例)
【化１９４】
2009531322.tif 000271
【０４４３】
トルエン(5 ml)中の1,3-ジクロロアセトン(0.84 g, 6.62 mmol)の溶液に、4-メチルチオベンズアミド(0.50 g, 3.31 mmol)を加え、反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカゲル(230〜400 M, 15% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.49 g, 67%)を得た。その他の誘導体も同じ一般的方法により製造した。
【０４４４】
3-(4-クロロメチル-チアゾール-2-イル)-フェノール
【化１９５】
2009531322.tif 000272
【０４４５】
トルエン(5 mL)中の1,3-ジクロロアセトン(0.42 g, 3.26 mmol)の溶液に、3-ヒドロキシチオベンズアミド(0.25 g, 1.63 mmol)を加え、反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を蒸発乾固し、水を加え、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 10% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.14 g, 38%)を得た。
【０４４６】
スキーム39：(a) 2-ベンジルオキシ アセトアミド, DMF; (b) BBr3, DCM; (c) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化１９６】
2009531322.tif 000273
【０４４７】
2-ベンジルオキシメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-オキサゾール(代表的な手順)
【化１９７】
2009531322.tif 000274
【０４４８】
DMF(4 ml)中の2-ベンジルオキシ-アセトアミド(1.40 g, 8.56 mmol)の溶液に、2-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-エタノン(2.0 g, 8.56 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、130℃で6時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 10% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(1.1 g, 44%)を得た。
【０４４９】
2-ブロモメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-オキサゾール(代表的な手順)
【化１９８】
2009531322.tif 000275
【０４５０】
DCM(10 ml)中の2-ベンジルオキシメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-オキサゾール(1.10 g, 3.6 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてBBr3(1.76 ml, 18.0 mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、0℃でNaHCO3溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して所期の生成物(0.5g, 49%, クルード)を得た。
【０４５１】
実施例303〜310 (表Q)
実施例303〜310の化合物を、次の一般的手順により合成した：無水DMF(2 ml)中の反応物(A)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(B)および炭酸カリウム(C)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、製造化合物を得た。
【０４５２】
表Q
【表３８−１】
2009531322.tif 000276
【０４５３】
【表３８−２】
2009531322.tif 000277
【０４５４】
【表３８−３】
2009531322.tif 000278
【０４５５】
スキーム40：(a) アセトアミド; (b) NBS, AIBN, CCl4; (c) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF; (d) Zn/酢酸; (e) BBr3, DCM.
【化１９９】
2009531322.tif 000279
【０４５６】
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール
【化２００】
2009531322.tif 000280
スキーム31に記載の方法により製造した。
【０４５７】
5-ブロモ-2-ブロモメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール
【化２０１】
2009531322.tif 000281
スキーム31に記載の方法により製造した。
【０４５８】
3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化２０２】
2009531322.tif 000282
スキーム31に記載の方法により製造した。
【０４５９】
実施例311：2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化２０３】
2009531322.tif 000283
【０４６０】
酢酸(5 ml)中の3-[5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.06g, 0.13 mmol)の溶液に、Zn粉末(50 mg)を加えた。反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、NaOH溶液でpHを8〜9に調整し、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.02 g, 40%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.77 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.99 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.12 (m,1H), 7.37 (m, 1H), 7.71 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.87 (br s, 1H), 8.15 (br s,1H)および8.56 (s, 1H). MS ES+ (361.24), HPLC (方法I) Rt = 15.41分.
【０４６１】
実施例312：2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-オキサゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化２０４】
2009531322.tif 000284
【０４６２】
DCM(10 ml)中の2,6-ジフルオロ-3-[4-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド(0.20 g, 0.55 mmol)を-78℃に冷却し、続いてBBr3(0.10 ml, 2.20 mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、NaHCO3の溶液(20 mL)を0℃で加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.012 g, 6%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.35 (s, 2H), 6.82 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.87 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H)および9.63 (s, 1H). MS ES+(347.22), HPLC (方法I) Rt = 14.00分.
【０４６３】
スキーム41：(a) チオアセトアミド; (b) NBS, AIBN, CCl4; (c) CuCN, ピリジン; (d) MeOH, 乾燥HCl; (e) NBS, AIBN, CCl4; (f) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ ベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化２０５】
2009531322.tif 000285
【０４６４】
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール
【化２０６】
2009531322.tif 000286
【０４６５】
窒素雰囲気下、チオアセトアミド(16.0 g, 213 mmol)および2-ブロモ-1-(4-メトキシ-フェニル)-エタノン(4.0 g, 17.5 mmol)の混合物を140℃で24時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 1% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(2.5 g, 69%)を得た。
【０４６６】
5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール
【化２０７】
2009531322.tif 000287
【０４６７】
CCl4(20 ml)中の5-ブロモ-2-ブロモメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール (5.0 g, 24.3 mmol)の溶液に、NBS(4.32 g, 24.3 mmol)およびAIBN( 0.4 g, 2.43 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を1% 酢酸エチル／ヘキサン溶出液を用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物(4.0 g, 58%)を得た。
【０４６８】
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボニトリル
【化２０８】
2009531322.tif 000288
【０４６９】
ピリジン(15 ml)中の5-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール(2.0 g, 7.0 mmol)の溶液に、CuCN(3.10 g, 35.2 mmol)を加え、反応混合物をマイクロウエーブ中、150℃で2時間加熱した。反応の終了後、1 N HCl溶液で pHを3〜4に調整し、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60〜120 M, 12% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(1.5 g, 92%)を白色の固体として得た。
【０４７０】
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル
【化２０９】
2009531322.tif 000289
【０４７１】
メタノール(15 ml)中の4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボニトリル(0.50 g, 2.1 mmol)の溶液に乾燥HClガスを0℃で1時間通した。反応混合物を25℃で24時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。水(50 ml)を加え、NaHCO3溶液でpHを7〜8に調整し、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、所期の生成物(0.25g, 44%)を白色の固体として得た。
【０４７２】
2-ブロモメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル
【化２１０】
2009531322.tif 000290
【０４７３】
CCl4(20 ml)中の4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(0.25 g, 0.94 mmol)の溶液に、NBS(0.16 g, 0.94 mmol)およびAIBN(0.015 g, 0.094 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として10% 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物(0.078 g, 24%)を得た。
【０４７４】
実施例313：2-(3-カルバモイル-2,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル
【化２１１】
2009531322.tif 000291
【０４７５】
無水DMF(2 ml)中の2-ブロモメチル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(0.05 g, 0.14 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.025 g, 0.14 mmol)および炭酸カリウム(0.07 g, 0.50 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.025g, 40%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 7.01 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H)および8.18 (br s, 1H). MS ES+(435.06), HPLC (方法I) Rt = 15.86分.
【０４７６】
スキーム42：(a) 無水トリフリック(Triflic), ピリジン, DCM; (b) 2,6-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インデン-2-イルメトキシ]-ベンズアミド, Pd触媒, 燐酸カリウム; (c) H2, Pd-C.
【化２１２】
2009531322.tif 000292
【０４７７】
トリフルオロメタンスルホン酸シクロヘキセ-1-エニルエステル
【化２１３】
2009531322.tif 000293
【０４７８】
DCM(80 ml)中のシクロヘキサノン(5.0 g, 51 mmol)の溶液にピリジン(4.48 ml, 56.0 mmol)を加え、得られた反応混合物を-78℃に冷却した。反応混合物にDCM(30 ml)中の無水トリフリック(triflic)(7.40 ml, 56.0 mmol)の溶液を1時間かけて加えた。反応混合物を25℃で24時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残渣をn-ペンタンで摩砕し、有機層をデカントし(decanted)、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して所期の生成物(5.0 g, 42%)を得た。
【０４７９】
実施例314：3-(5-シクロヘキセ-1-エニル-1H-インデン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化２１４】
2009531322.tif 000294
【０４８０】
無水DMF(3 ml)および水(1.5 ml)中の2,6-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インデン-2-イルメトキシ]-ベンズアミド(0.10 g, 0.20 mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸シクロヘキセ-1-エニルエステル(0.15 g, 0.60 mmol)および燐酸カリウム(0.057 g, 0.20 mmol)を加えた。反応混合物を10分間脱気し、続いてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 g, 0.03 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で1時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 45% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.017g, 19%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.63 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.29 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 8.03 (d, J= 8.40 Hz, 1H)および8.18 (br s, 1H). MS ES+ (401.16), HPLC (方法II) Rt = 14.13分.
【０４８１】
実施例315：3-(5-シクロヘキル-1H-インデン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化２１５】
2009531322.tif 000295
【０４８２】
無水メタノール(5 ml)中の3-(5-シクロヘキセ-1-エニル-1H-インデン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.01 g, 0.25 mmol)の溶液にPd-C(10%, 100 mg)を加えた。反抗混合物を水素雰囲気下、25℃で48時間撹拌した。反応抗混合物をセライトのベッドで濾過し、減圧下に蒸発乾固して、標記の化合物を白色の固体(0.01 g, 10%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 1.40 (m, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.83 (br s, 1H), 7.89 (d, J= 8.40 Hz,1H), 7.99 (d, J= 8.40 Hz, 1H)および8.18 (br s, 1H). MS ES+ (403.33), HPLC (方法II) Rt = 18.76分.
【０４８３】
スキーム43：(a) 無水トリフリック, ピリジン, DCM; (b) 2,6-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インデン-2-イルメトキシ]-ベンズアミド, Pd触媒, 燐酸カリウム; (c) H2, Pd-C.
【化２１６】
2009531322.tif 000296
【０４８４】
トリフルオロ-メタンスルホン酸シクロペンテ-1-エニルエステル
【化２１７】
2009531322.tif 000297
【０４８５】
DCM(80 ml)中のシクロペタノン(5.0 g, 59 mmol)の溶液にピリジン(5.2 ml, 65.0 mmol)を加え、得られた反応混合物を-78℃に冷却した。反応混合物にDCM(30 ml)中の無水トリフリック(9.2 ml, 65.0 mmol)の溶液を1時間かけて加えた。反応混合物を25℃で24時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残渣をn-ペンタンで摩砕し、有機層をデカントし、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して所期の生成物(2.4 g, 22%)を得た。
【０４８６】
実施例316：3-(5-シクロペンテ-2-エニル-1H-インデン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化２１８】
2009531322.tif 000298
【０４８７】
無水DMF(7 ml)および水(3.5 ml)中の2,6-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インデン-2-イルメトキシ]-ベンズアミド(0.25 g, 0.56 mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸シクロペンテ-1-エニルエステル(0.37g, 1.70 mmol)および燐酸カリウム(0.14 g, 0.60 mmol)を加えた。反応混合物を10分間脱気し、続いてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05 g, 0.08 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で1時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 45% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.14 g, 65%)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.22 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.01 (t, J= 9.20 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.40 Hz, 1H)および8.18 (br s, 1H). MS ES+ (387.15), HPLC (方法II) Rt = 13.74分.
【０４８８】
実施例317：3-(5-シクロペンチル-1H-インデン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化２１９】
2009531322.tif 000299
【０４８９】
無水メタノール(5 ml)中の3-(5-シクロペンテ-1-エニル-1H-インデン-2-イルメトキシ)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.05 g, 0.10 mmol)の溶液にPd-C(10%, 100 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、25℃で48時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドで濾過し、減圧下に蒸発乾固し、標記の化合物を白色の固体(0.005 g, 10%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 1.22 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.0 (m, 1H)および8.18 (br s, 1H). MS ES+ (389.12), HPLC (方法II) Rt = 18.19分.
【０４９０】
実施例318〜333
スキーム44(実施例318〜320): (a) ローソン試薬; (b) 置換されたブロモアセトフェノン; (c) LAH, THF; (d) PBr3, トルエン; (e) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化２２０】
2009531322.tif 000300
【０４９１】
エチルチオ-オキサメート
【化２２１】
2009531322.tif 000301
【０４９２】
トルエン(120 ml)中のエチル オキサメート(10.0 g, 85.30 mmol)の溶液にローソン試薬(24.15 g, 59.7 mmol)を加え、反応混合物を120℃で12時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(5:95)を用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(1.8 g, 16%)を得た。
【０４９３】
4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-カルボン酸エチルエステル(代表的な例)
【化２２２】
2009531322.tif 000302
【０４９４】
エタノール(7 ml)中の2-ブロモ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(0.50 g, 0.80 mmol)の溶液に、エチル チオ-オキサメート(0.15 g, 1.14 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に濃縮し、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 2% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.21 g, 76%)を得た。その他の誘導体も同じ一般的方法により製造した。
【０４９５】
[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メタノール
【化２２３】
2009531322.tif 000303
【０４９６】
無水THF(8 ml)中のLAH(0.056 g, 1.40 mmol)の氷冷懸濁液に、THF(5 ml)中の4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-カルボン酸エチルエステル(0.21 g, 0.71 mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を0℃に冷却し、水(2.5 ml)、続いて15% NaOH溶液(2 mL)、最後に水(4 ml)の添加でクエンチした。得られた溶液をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。水(50 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.13 g, 70%)を得た。その他の誘導体も同じ一般的方法により製造した。
【０４９７】
2-ブロモメチル-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール
【化２２４】
2009531322.tif 000304
【０４９８】
トルエン(2 ml)中の[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メタノール(0.13g, 0.50 mmol)の溶液にPBr3(0.072 ml, 0.752 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で20分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 1% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.04 g, 25%)を得た。その他の誘導体も同じ一般的方法により製造した。
【０４９９】
スキーム45(実施例321)：(a) MeOH, H2SO4; (b) SnCl2.2H2O, EtOH; (c) 2-ベンジルオキシアセチルクロライド; (d) ローソン試薬; (e) BBr3, DCM; (f) PBr3, トルエン-DMF; (g) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化２２５】
2009531322.tif 000305
【０５００】
4-クロロ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル
【化２２６】
2009531322.tif 000306
【０５０１】
メタノール(50 ml)中の4-クロロ-3-ニトロ安息香酸(5.0 g, 24.81 mmol)の溶液にH2SO4(2 ml, 37.02 mmol)を加え、反応混合物を70℃で5時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。水(50 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(5.04 g, 94%)を得た。
【０５０２】
3-アミノ-4-クロロ-安息香酸メチルエステル
【化２２７】
2009531322.tif 000307
【０５０３】
エタノール(100 ml)中の4-クロロ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル(5.0 g, 23.19 mmol)の溶液にSnCl2.2H2O (26.0 g, 115.96 mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。水(100 mL)を加え、NaOH溶液で反応混合物を塩基性にし、熱いEtOAc(3×250 mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(3.0 g, 69%)を得た。
【０５０４】
3-(2-ベンジルオキシ-アセチルアミノ)-4-クロロ-安息香酸メチルエステル
【化２２８】
2009531322.tif 000308
【０５０５】
DCM(50 ml)およびDMF (0.50 ml)中の炭酸モノベンジルエステル(3.50 g, 21.0 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてオキサリルクロライド(11.79 ml, 105 mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、それを濃縮し、2-ベンジルオキシアセチルクロライド(3.0 g, 96%)を得た。DCM(10 ml)中の3-アミノ-4-クロロ-安息香酸メチルエステルの氷冷溶液に、トリエチルアミン(2.47 ml, 17.78 mmol)、続いてDCM(10 ml)中の2-ベンジルオキシアセチルクロライド(3.0 g, 17.78 mmol)を加えた。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(5:95)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(1.70 g, 31%)を得た。
【０５０６】
3-(2-ベンジルオキシ-チオアセチルアミノ)-4-クロロ-安息香酸メチルエステル
【化２２９】
2009531322.tif 000309
【０５０７】
トルエン(20 ml)中の3-(2-ベンジルオキシ-アセチルアミノ)-4-クロロ-安息香酸メチルエステル(1.70 g, 5.10 mmol)の溶液にローソン試薬(1.03 g, 2.50 mmol)を加え、反応混合物を120℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(5:95)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(1.20 g, 67%)を得た。
【０５０８】
2-ベンジルオキシメチル-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチルエステル
【化２３０】
2009531322.tif 000310
【０５０９】
NMP(8 ml)中の3-(2-ベンジルオキシ-チオアセチルアミノ)-4-クロロ-安息香酸メチルエステル(1.20 g, 3.40 mmol)の溶液に、NaH(0.12 g, 5.10 mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を160℃で3時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を氷冷水(150 ml)に注ぎ、酢酸エチル(3 x 150 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(1.07 g, 56%)を得た。
【０５１０】
2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチルエステル
【化２３１】
2009531322.tif 000311
【０５１１】
DCM(2 ml)中の2-ベンジルオキシメチル-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチルエステル(0.10 g, 0.32 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてBBr3(0.06 ml, 0.64 mmol)を加えた。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、NaHCO3の溶液(20 mL)を0℃で加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.08 g, 粗収量)を得た。
【０５１２】
2-ブロモメチル-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチルエステル
【化２３２】
2009531322.tif 000312
【０５１３】
トルエン(5 ml)およびDMF(1 ml)中の2-ヒドロキシメチル-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチルエステル(0.08 g, 0.40 mmol)の溶液にPBr3(0.06 ml, 0.60 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で20分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.044 g, 36%)を得た。
【０５１４】
スキーム46(実施例322)
【化２３３】
2009531322.tif 000313
【０５１５】
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニトリル
【化２３４】
2009531322.tif 000314
【０５１６】
DMF(20 ml)中の3,4-ジヒドロキシベンゾニトリル(5.0 g, 37.0 mmol)の溶液に、ジブロモメタン(19.25 g, 110.0 mmol)および炭酸カリウム(25.50 g, 184.90 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温で冷却した。反応混合物に水(50 ml)を加え、化合物を酢酸エチル(3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固して、標記の化合物を黄色の固体(5.16 g, 94.8%)として得た。
【０５１７】
N-ヒドロキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボキシアミジン
【化２３５】
2009531322.tif 000315
【０５１８】
EtOH(100 mL)中のベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニトリル(5.0 g, 33.9 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.68 g, 67.90 mmol)およびNaOH(2.71 g, 67.9 mmol)を加えた。得られた反応混合物を12時間還流した。反応混合物の終了(TLCモニタリング)後、混合物を濃縮し、EtOHを加え、濾過した。濾液を減圧下に蒸発し、次の工程に用いた(粗収量 4.8 g, 78.68%)。
【０５１９】
3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-ブロモメチル-[1,2,4]オキサジゾール
【化２３６】
2009531322.tif 000316
【０５２０】
N-ヒドロキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボキシアミジン(0.40 g, 0.55 mmol)およびK2CO3(0.38 g, 0.78 mmol)に、ブロモアセチルブロマイド(0.22 g, 1.10 mmol)を加えた。反応混合物を100℃で15分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60〜120 M, 5% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.05 g, 31%)を得た。
【０５２１】
スキーム47(実施例323)：(a) エチル ブロモピルベート, EtOH; (b) LAH, THF; (c) PBr3, トルエン; (d) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化２３７】
2009531322.tif 000317
【０５２２】
2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【化２３８】
2009531322.tif 000318
【０５２３】
エタノール(25 ml)中の4-メトキシ-チオベンズアミド(0.50 g, 2.98 mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.41 ml, 2.98 mmol)を加え、続いてエチル ブロモピルベート(0.56 ml, 4.40 mmol)を滴下した。反応混合物を65℃で12時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60〜120 M, 10% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.38 g, 48%)を得た。
【０５２４】
[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-メタノール
【化２３９】
2009531322.tif 000319
【０５２５】
無水THF(10 ml)中のLAH (0.08 g, 2.07 mmol)の氷冷懸濁液に、THF(5 ml)中の2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.26 g, 0.98 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を1時間で60℃まで加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を0℃に冷却し、水(2.0 ml)を加え、続いて15% NaOH溶液(2 mL)、最後に水(4 ml)を加えた。得られた溶液をセライトベッドで濾過し、減圧下に濃縮し、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.14 g, 64%)を得た。
【０５２６】
4-ブロモメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール
【化２４０】
2009531322.tif 000320
【０５２７】
トルエン(3 ml)中の[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-メタノール(0.12 g, 0.50 mmol)の溶液にPBr3(0.078 ml, 0.813 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で20分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.13 g, 84%)を得た。
【０５２８】
スキーム48(実施例324)：(a) 無水プロピオン酸, K2CO3; (b) NBS, AIBN, CCl4; (c) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化２４１】
2009531322.tif 000321
【０５２９】
3-(4-クロロ-フェニル)-5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール
【化２４２】
2009531322.tif 000322
【０５３０】
無水プロピオン酸(0.75 mL, 5.79 mmol)を4-クロロ-N-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.50 g, 2.89 mmol)およびK2CO3(2.0 g, 14.48 mmol)を加えた。反応混合物を100℃で30分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を0℃に冷却し、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60〜120 M, 5% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.29 g, 48%)を得た。
【０５３１】
5-(1-ブロモ-エチル)-3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール
【化２４３】
2009531322.tif 000323
【０５３２】
CCl4(10 mL)中の3-(4-クロロ-フェニル)-5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール(0.29 g, 1.38 mmol)の溶液に、NBS(0.24 g, 1.38 mmol)およびAIBN (0.02 g, 0.0001 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として1% 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物(0.12 g, 30%)を得た。
【０５３３】
スキーム49(実施例325)：(a) PBr3, トルエン; (b) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化２４４】
2009531322.tif 000324
【０５３４】
4-ブロモメチル-5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール
【化２４５】
2009531322.tif 000325
【０５３５】
トルエン(10 ml)中の(5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-メタノール(0.25 g, 1.30 mmol)の溶液にPBr3(0.53 g, 1.90 mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、120℃で20分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.30 g, 90%)を黄色の固体として得た。
【０５３６】
スキーム50(実施例326)：(a) CuCN, ピリジン; (b) ヒドロキシルアミン塩酸塩, エタノール; (c) クロロアセチルクロライド, K2CO3; (d) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化２４６】
2009531322.tif 000326
【０５３７】
チアゾール-2-カルボニトリル
【化２４７】
2009531322.tif 000327
【０５３８】
ピリジン(4 ml)中の2-ブロモチアゾール(1.0 g, 6.09 mmol)の溶液にCuCN (1.09 g, 12.19 mmol)を加えた。反応混合物を150℃で3時間加熱した。反応の終了後、1N HCl溶液でpHを3〜4に調整し、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.42 g, 63%)を得た。
【０５３９】
N-ヒドロキシ-チアゾール-2-カルボキシアミジン
【化２４８】
2009531322.tif 000328
【０５４０】
EtOH(20 mL)中のチアゾール-2-カルボニトリル(0.42 g, 3.80 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.53 g, 7.60 mmol)およびピリジン(0.27 g, 3.40 mmol)を加えた。反応混合物を15時間還流した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、混合物を濃縮し、EtOHを加え、濾過した。濾液を減圧下に蒸発し、そのまま次の工程に用いた(粗収量 0.50 g, 粗収率91%)。
【０５４１】
5-クロロメチル-3-チアゾール-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール
【化２４９】
2009531322.tif 000329
【０５４２】
クロロアセチルクロライド(5.0 mL, 44.5 mmol)を、N-ヒドロキシ-チアゾール-2-カルボキシアミジン(0.50 g, 3.49 mmol)およびK2CO3(1.0 g, 7.20 mmol)に加えた。反応混合物を100℃で15分間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(25 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 10% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(0.18 g, 25%)を白色の固体として得た。
【０５４３】
スキーム51(実施例327)：(a) アセチルクロライド, Et3N; (b) ローソン試薬; (c) Br2, DCM; (d) NBS, AIBN, CCl4; (e) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化２５０】
2009531322.tif 000330
【０５４４】
N-(4-フェノキシ-フェニル)-アセトアミド
【化２５１】
2009531322.tif 000331
【０５４５】
DCM(10 ml)中の4-フェノキシ-フェニルアミン(1.0 g, 5.39 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.90 ml, 5.93 mmol)、続いてアセチルクロライド(0.50 g, 6.47mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水を加えDCM(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(1.20 g, 粗収量)を得た。
【０５４６】
N-(4-フェノキシ-フェニル)-チオアセトアミド
【化２５２】
2009531322.tif 000332
【０５４７】
トルエン(10 ml)中のN-(4-フェノキシ-フェニル)-アセトアミド(1.20 g, 5.28 mmol)の溶液に、ローソン試薬(1.50 g, 3.70 mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間加熱した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(5:95)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(0.78 g, 60.7%)を得た。
【０５４８】
2-メチル-6-フェノキシ-ベンゾチアゾール
【化２５３】
2009531322.tif 000333
【０５４９】
DCM(10 ml)中のN-(4-フェノキシ-フェニル)-チオアセトアミド(0.78 g, 3.20 mmol)の氷冷溶液に、Br2(0.32 ml, 6.40 mmol)を滴下した。反応混合物を45℃で2時間加熱した。反応の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発した。残渣をNH4OH溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(3:97)を用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物(0.08 g, 10.3%)を得た。
【０５５０】
2-ブロモメチル-6-フェノキシ-ベンゾチアゾール
【化２５４】
2009531322.tif 000334
【０５５１】
CCl4(5 ml)中の2-メチル-6-フェノキシ-ベンゾチアゾール(0.06 g, 0.24 mmol)の溶液に、NBS(0.039 g, 0.22 mmol)およびAIBN(0.004 g, 0.024 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、1% 酢酸エチル／ヘキサンの溶出液を用いるシリカ(230〜400M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物(0.005g, 6.3%)を得た。
【０５５２】
スキーム52(実施例330)：(a) NBS, AIBN, CCl4; (b) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF.
【化２５５】
2009531322.tif 000335
【０５５３】
7-ブロモメチル-キノリン
【化２５６】
2009531322.tif 000336
【０５５４】
CCl4(5 ml)中の7-メチルキノリン(0.10 g, 0.70 mmol)の溶液に、NBS(0.14 g, 0.77 mmol)およびAIBN(0.025 g, 0.15 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、1% 酢酸エチル／ヘキサンの溶出液を用いるシリカ(230〜400M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物(0.090g, 58%)を得た。
【０５５５】
実施例318〜333(表R)
実施例318〜333の化合物を、次の一般的手順により合成した：無水DMF中の反応物(A)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(B)および炭酸カリウム(C)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、製造化合物を得た。
【０５５６】
表R
【表３９−１】
2009531322.tif 000337
【０５５７】
【表３９−２】
2009531322.tif 000338
【０５５８】
【表３９−３】
2009531322.tif 000339
【０５５９】
【表３９−４】
2009531322.tif 000340
【０５６０】
【表３９−５】
2009531322.tif 000341
【０５６１】
【表３９−６】
2009531322.tif 000342
【０５６２】
【表３９−７】
2009531322.tif 000343
【０５６３】
スキーム53：(a) チオアセトアミド, DMF; (b) NBS, AIBN, CCl4, (c) 2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド, K2CO3, DMF (d) Zn, AcOH  (e) BBr3, DCM.
【化２５７】
2009531322.tif 000344
【０５６４】
4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール
【化２５８】
2009531322.tif 000345
【０５６５】
チオアセトアミド(8.0 g, 106.0 mmol)および2-ブロモ-1-(3-メトキシ-フェニル)-エタノン(2.0 g, 8.81 mmol)の混合物を窒素雰囲気下、140℃で6時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(50 mL)を加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400 M, 2% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所期の生成物(1.5 g, 83%)を得た。
【０５６６】
5-ブロモ-2-ブロモメチル-4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール
【化２５９】
2009531322.tif 000346
【０５６７】
CCl4(20 ml)中の4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール(1.50, 7.30 mmol)の溶液に、NBS(2.60 g, 14.60 mmol)およびAIBN(0.12 g, 0.73 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、2% 酢酸エチル／ヘキサンの溶出液を用いるシリカ(230〜400 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、所期の生成物(1.20 g, 45%)を得た。
【０５６８】
3-[5-ブロモ-4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド
【化２６０】
2009531322.tif 000347
【０５６９】
無水DMF(5 ml)中の5-ブロモ-2-ブロモメチル-4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール(0.80 g, 2.20 mmol)の溶液に、2,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.38 g, 2.20 mmol)および炭酸カリウム(1.06 g, 7.70 mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を(0.50 g, 49%)白色の固体として得た。
【０５７０】
2,6-ジフルオロ-3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化２６１】
2009531322.tif 000348
【０５７１】
酢酸(10 ml)中の3-[5-ブロモ-4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-2,6-ジフルオロ-ベンズアミド(0.50 g, 1.10 mmol)の溶液にZn粉末(0.50 g, w/w)を加えた。反応混合物を120℃で1時間加熱した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、水(50 mL)を加え、NaOH溶液でpHを8〜9に調整し、酢酸エチル(3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、所期の生成物(0.22 g, 53%)を得た。
【０５７２】
実施例334：2,6-ジフルオロ-3-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド
【化２６２】
2009531322.tif 000349
【０５７３】
DCM(15 ml)中の2,6-ジフルオロ-3-[4-(3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ベンズアミド(0.20 g, 0.53 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてBBr3(0.20 ml, 2.14 mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物の終了(TLCでモニタリング)後、NaHCO3の溶液(20 mL)を0℃で加え、酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(50:50)を用いるシリカ(60〜120 M)のカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を白色の固体(0.065 g, 33%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.60 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.90 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H)および9.55 (s, 1H). MS ES+(362.99), HPLC (方法II) Rt = 14.95分.
【０５７４】
最小阻止濃度(MIC)試験
本発明の化合物を、液体媒体中での感受性試験による抗菌活性試験を行なった。各菌株に対する化合物のMICは、米国国立臨床研究所規格委員会(National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS))のガイドライン(NCCLS. 2000. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically-fifth edition. Approved standard M7-A5. NCCLS, Wayne, Pa.)による液体希釈法により測定した。
【０５７５】
簡単に言えば、試験化合物をマルチウエル中、1.6% DMSO溶液の100μlに調製する。新しく画線された(streaked)プレートからいくつかの細菌コロニーを、Mueller Hintonのような適当な栄養ブロス(rich broth)に移す。細胞懸濁液を0.09の光学密度に調整し、温かい2×ブロスで1:100にさらに希釈する。この細胞懸濁液を、化合物溶液を含むウエルに最終容積が200μlになるように分配する。このプレートを37℃で一晩(16〜20時間)インキュベートし、濁度を目視でスコア化し(scored)、分光光度法で定量化する。MICは目に見える増殖を阻害する最小の濃度として定義される。
現発明の化合物は、上記のMIC評価において抗菌作用を有することが判った。
【０５７６】
結果
表1は、枯草菌(Bacillus subtilis)168CAに対する実施例の最小阻止濃度(MIC)を示す。活性は、MICが≦8 マイクログラム/mlであれば「A」、MICが16〜64 マイクログラム/mlであれば「B」そしてMICが64 マイクログラム/mlより大きければ「C」とスコア化された。
【０５７７】
【表４０−１】
2009531322.tif 000350
【０５７８】
【表４０−２】
2009531322.tif 000351
【０５７９】
【表４０−３】
2009531322.tif 000352
【０５８０】
【表４０−４】
2009531322.tif 000353
【０５８１】
実施例のいくつかの化合物は、病原体、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC29213に対する活性試験も行なった。表2は、黄色ブドウ球菌に対する実施例のMICsを示す。活性は、再度、MICが≦8 マイクログラム/mlであれば「A」、MICが16〜64 マイクログラム/mlであれば「B」そしてMICが64 マイクログラム/mlより大きければ「C」とスコア化された。
【０５８２】
【表４１−１】
2009531322.tif 000354
【０５８３】
【表４１−２】
2009531322.tif 000355
【０５８４】
【表４１−３】
2009531322.tif 000356
【０５８５】
実施例のいくつかの化合物は、その他の細菌種に対する活性試験も行なった。表3は、種々の細菌種に対する実施例のMICsを示す。活性は、再度、MICが≦8 マイクログラム/mlであれば「A」、MICが16〜64 マイクログラム/mlであれば「B」そしてMICが64 マイクログラム/mlより大きければ「C」とスコア化された。
【０５８６】
【表４２】
2009531322.tif 000357
【０５８７】
実施例のいくつかは、ブドウ球菌臨床分離株に対する活性試験も行なった。表4は種々の臨床分離株に対する実施例のMICsを示す。活性は、再度、MICが≦8 マイクログラム/mlであれば「A」、MICが16〜64 マイクログラム/mlであれば「B」そしてMICが64 マイクログラム/mlより大きければ「C」とスコア化された。
【０５８８】
【表４３−１】
2009531322.tif 000358
【０５８９】
【表４３−２】
2009531322.tif 000359
【０５９０】
実施例のいくつかは、感染症のマウスの黄色ブドウ球菌敗血症モデルでの活性試験も行なった。表5は、黄色ブドウ球菌の致死量での腹腔内接種1時間後に各実施例の100 mg/kgの単回腹腔内投与量で処置された感染マウスの7日目での生存を示す。
【０５９１】
【表４４】
2009531322.tif 000360
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月15日(2008.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染症の治療用薬剤の製造における、式(I)：
【化１】
2009531322.tif 000373
[式中、
Rは水素または、1、2もしくは3の任意の置換基を表し；
Wは=C(R1)-または=N-であり；
R1は水素であり、かつR2は水素、メチル、もしくはフッ素であるか；またはR1とR2は一緒になって-CH2-、-CH2CH2-、-O-、もしくはいずれかの向きの-O-CH2-または-OCH2CH2-であり；
R3は式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Qの基である
(ここで、m、pおよびnは独立して0または1であり、但し、m、pおよびnの少なくとも一つは1であり、
Zは-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(=O)-、-O-(C=O)-、-C(=O)-O-、または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか；あるいは5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2価の2環式複素環式基であり；
Alk1およびAlk2は、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンもしくはC2-C6アルキニレン基であり、それらは任意に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-もしくは-N(CH2CH3)-で終結しているか、またはこれらで中断されていてもよく；そして
Qは水素、ハロゲン、ニトリル、もしくはヒドロキシ、または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか；あるいは5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2環式複素環式基である)]
の置換ベンズアミドもしくはピリジルアミド化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
化合物が式(IA)
【化２】
2009531322.tif 000374
（式中、R4およびR5は独立して、フルオロもしくはクロロであるか、またはR4およびR5の一方が水素であり、他方がフルオロまたはクロロであり、R1、R2およびR3は請求項1で定義されたとおりである）
を有する、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
化合物が式(IB)
【化３】
2009531322.tif 000375
（式中、R2が水素、メチル、またはフルオロであり；R3が請求項1で定義されたとおりである）
を有する、請求項1に記載の使用。
【請求項４】
R1およびR2が水素である、請求項1〜3のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
pが0であり、mおよび／またはnが1である、請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
pが1であり、Zが3〜6の環原子を有する任意に置換されていてもよいヘテロアリール基、または5〜10の環原子を有する任意に置換されていてもよい2環式ヘテロアリール基であり、それがR3の-(Alk1)m-部分およびR3の-(Alk2)n-Q部分に環炭素または窒素原子を介して結合している、請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
【請求項７】
2価基のZが、いずれかの向きの、任意に置換されていてもよい次の：
【化４】
2009531322.tif 000376
から選択される、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
2価基のZが、いずれかの向きの、任意に置換されていてもよい次の：
【化５】
2009531322.tif 000377
から選択される、請求項6に記載の使用。
【請求項９】
2価基のZが、いずれかの向きの、任意に置換されていてもよい次の：
【化６】
2009531322.tif 000378
から選択される、請求項6に記載の使用。
【請求項１０】
pが1であり、Zが3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の非芳香族炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または5〜10の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2環式の非芳香族炭素環式基もしくは複素環式基であり、それが環炭素原子もしくは窒素原子を介してR3の-(Alk1)m-部分およびR3の-(Alk2)n-Q部分に結合している、請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
2価基のZが、いずれの向きの、任意に置換されていてもよい次の：
【化７】
2009531322.tif 000379
から選択される、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
Qが水素である、請求項6〜11のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１３】
Qが、不飽和原子価の一つが水素または任意の置換基で満たされている、請求項6〜9のいずれか一つで特定された2価の基のいずれかから選択される、請求項1〜11のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１４】
nが0である、請求項6〜13のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１５】
mが0である、請求項6〜14のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１６】
基R3の長さが、14炭素原子の非分枝の飽和炭化水素鎖の長さを超えない、請求項1〜15のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１７】
基R3の長さが、6〜12または9〜12の炭素原子の非分枝の飽和炭化水素鎖の長さと同じである、請求項1〜15のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１８】
Alk1およびAlk2が存在するとき、それらが任意に置換されていてもよい直鎖のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基であり、それぞれが、任意に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-もしくは-N(CH2CH3)-、-C(=O)-、-O-(C=O)-、-C(=O)-O-で終結しているか、またはそれらで中断されていてもよい、請求項1〜17のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１９】
いずれかの任意の置換基R、ならびにAlk1、Alk2、ZおよびQ中に存在するいずれかの任意の置換基が、メチル、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメートおよびCH2OHから選択される、請求項1〜18のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２０】
R2が水素であり、R3が式A〜H：
【化８】
2009531322.tif 000380
（式中、Qは請求項1で定義されたとおりであり、いずれかの無置換の環炭素は任意に置換されていてもよい）
のものから選択される基である、請求項2に記載の使用。
【請求項２１】
Qが水素または任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項20に記載の使用。
【請求項２２】
R2が水素であり、R3が任意に置換されていてもよいキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、チアゾロピリジン-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサジアゾール-3-イルまたはオキサジアゾール-5-イルである、請求項2に記載の使用。
【請求項２３】
R3が任意に置換されていてもよいフェニルで置換されている、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
R3におけるいずれかの任意の置換基が、メチル、-OCH3、-CF3、-OCF3、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、-F、-Cl、-Br、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメート、-CONH2、ニトロ、-COOHおよび-CH2OHから選択される、請求項20〜22のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２５】
式(IC)
【化９】
2009531322.tif 000381
［式中、
Wは=C(R1)-または=N-であり；
R1は水素であり、かつR2は水素、メチル、もしくはフルオロであるか；あるいはR1とR2は一緒になって、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、またはいずれかの向きの-O-CH2-もしくは-OCH2CH2-であり；
R4およびR5は独立して、フルオロもしくはクロロであるか、またはR4およびR5の一方が水素であり、他方がフルオロもしくはクロロであり；
R3は、次の式A〜H：
【化１０】
2009531322.tif 000382
（式中、Qは、水素、ハロゲン、ニトリルもしくはヒドロキシ；または3〜6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式の炭素環式もしくは複素環式基であるか；または5〜10の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2環式の複素環式基である）
のものから選択される基であり、それらにおけるいずれの空の環位置は任意に置換されていてもよい］
の置換されたベンズアミドもしくはピリジルアミド化合物、またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Wが=CH-であり、R2が水素である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
基R3中のQが水素または任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項25または26に記載の化合物。
【請求項２８】
R3が任意に置換されていてもよいキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、オキサジアゾール-3-イル、オキサジアゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イルまたはチアゾロピリジン-2-イルである、請求項25または26に記載の化合物。
【請求項２９】
R3が任意に置換されていてもよいフェニルで置換されている、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
R3におけるいずれかの任意の置換基が、メチル、-OCH3、-CF3、-OCF3、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、-F、-Cl、-Br、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメート、-CONH2、ニトロ、-COOHおよび-CH2OHから選択される、請求項25〜29のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３１】
式(ID)：
【化１１】
2009531322.tif 000383
（式中、R2は水素、メチルまたはフルオロであり；R3は請求項25で定義されたとおりである）
のピリジルアミド化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
R2が水素である、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
基R3中のQが、水素または任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３４】
R3が任意に置換されていてもよいキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、オキサジアゾール-3-イル、オキサジアゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イルまたはチアゾロピリジン-2-イルである、請求項31または32に記載の化合物。
【請求項３５】
R3が任意に置換されていてもよいフェニルで置換されている、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
R3におけるいずれかの任意の置換基が、メチル、-OCH3、-CF3、-OCF3、エチル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、-F、-Cl、-Br、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルバメート、-CONH2、ニトロ、-COOHおよび-CH2OHから選択される、請求項31〜35のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項３７】
請求項25〜36のいずれか一つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項３８】
細菌の増殖を阻害するのに有効な量の請求項25〜36のいずれか一つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体とともに含む抗菌組成物。
【請求項３９】
細菌感染症の治療に用いられる、請求項25〜36のいずれか一つで定義された化合物。
【請求項４０】
細菌の増殖を阻害するのに十分な量の、請求項1〜36のいずれか一つで定義された化合物を、患者に投与することを含む、細菌感染症に罹患した患者における、細菌感染症を治療する方法。
【請求項４１】
細菌の増殖を阻害するのに十分な量の、請求項1〜36のいずれか一つで定義された化合物を、汚染の部位に適用することを含む、基体の細菌汚染を処置する方法。
【国際調査報告】
2009531322.tif 000384
2009531322.tif 000385
2009531322.tif 000386
2009531322.tif 000387