(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する2009517357.tif 000030（式中、（Ａ）は、二重結合を有する不飽和炭素環を表し、ｌは、０から４の値を表してもよく；ｍは、０から３の値を表してもよく；ｎは、０から６の値を表してもよく；−（Ｃ）ｌ−、−（Ｃ）ｍ−および−（Ｃ）ｎ−は、互いに独立に１から４個の置換基により場合によって置換された−Ｃｘ−ｚ−アルキリデン基を表し；Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ２は、水素原子、場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。）。本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の調整により改善される障害の治療における治療薬に適用可能である。
2009517357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009517357.tif 000020
（式中、
【化２】
2009517357.tif 000021
は、互いに独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−２ペルハロアルキルもしくはＣ１−３アルキル基またはフェニルから選択された１または２個の置換基により場合によって置換された二重結合を有する不飽和炭素環を表し；
ｌは、０から４の値をとることができ；
ｍは、０から３の値をとることができ；
ｎは、０から６の値をとることができ；
−（Ｃ）ｌ−、−（Ｃ）ｍ−および−（Ｃ）ｎ−は、互いに独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−２ペルハロアルキルもしくはＣ１−３アルキル基またはフェニルから選択された１から４個の置換基により場合によって置換された−Ｃｘ−ｚ−アルキリデン基を表し；およびさらには、ｌ、ｍおよび／またはｎが０の値をとるとき、−（Ｃ）０−は、結合を表し；
Ｒ１は、
水素原子、
Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−６アルキルカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（それぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、シアノもしくはアミノ基またはアリールにより置換することができる。）；
Ｃ１−３アルキルアリール基、
単環式ヘテロアリール、
アリールを表し、
前記アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ２は、
水素原子または
Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基（それぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはＣ３−６シクロアルキル基、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、またはそれ自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されたアリール基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている。）を表す。）。
【請求項２】
【化３】
2009517357.tif 000022
が、互いに独立に、ハロゲン原子またはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−２ペルハロアルキルもしくはＣ１−３アルキル基から選択された１または２個の置換基により場合によって置換された不飽和炭素環を表し；
ｌが、１、２または３の値をとることができ、
ｍが、０、１または２の値をとることができ、
ｎが、０、１、２または３の値をとることができ；
−（Ｃ）ｌ−および−（Ｃ）ｍ−が、−ＮＲ１−基と一緒になって、−Ｏ−（Ｃ）ｎ−基に炭素を介して結合したアミノ環を形成し、およびｍが値０をとる場合、−（Ｃ）０−は結合を表し；
−（Ｃ）ｎ−が、ハロゲン原子またはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノまたはＣ１−２ペルハロアルキル基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換された−Ｃ０−３−アルキリデン基を表し；およびｎが値０をとる場合、−（Ｃ）０−は、結合を表し；
Ｒ１が、
水素原子、
Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−６アルキルカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
Ｃ１−３アルキルアリール、
ヘテロアリール、
アリール基を表し、
前記アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン原子またはヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている
塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
−（Ｃ）ｌ−および−（Ｃ）ｍ−が、−ＮＲ１−基と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンから選択された−Ｏ−（Ｃ）ｎ−基に炭素を介して結合したアミノ環を形成する、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
−（Ｃ）ｌ−、−（Ｃ）ｍ−および−ＮＲ１−が一部分を形成し、および炭素を介して−Ｏ−（Ｃ）ｎ−基に結合したアミノ環が、以下の基から選択され、
【化４】
2009517357.tif 000023
ならびに、
Ｒ２が、
水素原子、
Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキル基（それぞれ、フェニル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリールはハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている。）を表す
塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
二重結合を有する不飽和炭素環がフェニルまたはナフチルから選択される、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がベンジルオキシカルボニル、ベンジルもしくはフェネチルから選択されたＣ１−３アルキルアリール、チエニル、フリルもしくはピロリルから選択された単環式ヘテロアリール、またはフェニルもしくはナフチルから選択されたアリールから選択された基である、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキル基（それぞれ、チエニル、フリルもしくはピロリルから選択された単環式ヘテロアリールまたはベンゾトリアゾリルまたはフェニルもしくはナフチルから選択されたアリール基により場合によって置換されている。）を表す、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
以下の名称
１．７−｛２−［１−メチルピペリジン−２−イル］エトキシ｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２．２−イソブチル−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３．２−（３−メチルブチル）−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４．７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−２−（３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
５．２−（シクロヘキシルメチル）−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
６．２−（シクロヘキシルメチル）−７−｛２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７．２−（シクロヘキシルメチル）−７−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
８．２−（シクロヘキシルメチル）−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
９．２−（シクロヘキシルメチル）−７−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１０．２−ベンジル−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１１．２−ベンジル−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１２．７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−２−（２−チエニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１３．２−（シクロヘキシルメチル）−８−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
１４．２−（シクロヘキシルメチル）−８−｛２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン；
１５．２−（シクロヘキシルメチル）−８−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
１６．２−（シクロヘキシルメチル）−８−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
１７．２−（シクロヘキシルメチル）−８−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
２０．２−ブチル−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２１．２−ブチル−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２２．７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２３．７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、および少なくとも１種の医薬品賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
肥満および／または糖尿病を治療することを目的とした薬物の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項１１】
神経系の疾患、不眠および睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病および他のタイプの認知症、パーキンソン病、多動児における注意障害、記憶および学習障害、癲癇、総合失調症、中等度の認知障害、うつ病、不安、予期不安、アルコールまたは薬物の依存または離脱により生じた不安、躁病、季節性感情障害、片頭痛ならびに悪心から選択される疾患の治療を目的とした薬物の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項１２】
請求項１から８の一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製における、式（ＩＩ）の化合物の使用
【化５】
2009517357.tif 000024
（式中、Ｐｇは、水素原子または保護基を表し、Ｒ２およびＡは、請求項１から８の一項に定義の通りである。）。
【請求項１３】
以下の反応に従う、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｌ、ｍ、ｎおよびＡ環は、請求項１から８の一項に記載の式（Ｉ）における定義の通りである。）の化合物の調製方法であり、
【化６】
2009517357.tif 000025
求核置換を、式（ＩＩ）のフェノール（式中、Ｒ２およびＡ環は、式（Ｉ）の定義の通りである。）を式（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ｒ１、ｌ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の定義の通りであり、ならびにＹは、ハロゲン原子を表すか、もしくは「疑ハロゲン」を表すか、またはヒドロキシル基を表す。）と反応させることにより実施する、調製方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の二級アミン（式中、Ｒ２は、Ｈを表す。）を
【化７】
2009517357.tif 000026
式（Ｖ）（Ｒ３Ｒ４Ｃ（Ｏ））のアルデヒドまたはケトン（式中、Ｒ３およびＲ４は、反応後、一緒になって、式（Ｉ）の定義の通りであり、水素以外で、式（ＶＩ）に従うＲ２を形成する。）と反応させることにより還元的アミノ化し、
【化８】
2009517357.tif 000027
続いて場合によって脱保護することにより調製する、
請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１５】
前記式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｒ２は、ベンゾトリアゾリルメチル基を表す。）を
【化９】
2009517357.tif 000028
式（ＶＩＩ）Ｒ５ＭｇＷのグリニャール試薬（式中、Ｗは、塩素、ヨウ素または臭素から選択されたハロゲン原子を表し、ならびにＲ５は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ３−６シクロアルキル基、単環式ヘテロアリール、またはアリール基を表す。）と反応させることにより求核置換し；反応後、式（ＶＩｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ５と同じである。）が形成され、
【化１０】
2009517357.tif 000029
続いて場合によって脱保護することにより調製する、
請求項１３に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリンから誘導されたエーテル、これらの調製工程ならびに治療におけるこれらの適用である。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／０７６９２５は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストについて開示している。イソキノリンまたはベンゾイソキノリンのエーテル誘導体の一部に関して、これらの化合物は、直鎖または環状アルキルアミンが結合しているエーテルである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節する新規な化合物を獲得する目的を与えられた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、本発明の第１の主題は、式（Ｉ）に対応する新規な化合物である
【０００５】
【化１１】
2009517357.tif 000003
［式中、
【０００６】
【化１２】
2009517357.tif 000004
は、互いに独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−２ペルハロアルキルもしくはＣ１−３アルキル基またはフェニルから選択された１または２個の置換基により場合によって置換された、フェニルまたはナフチルなどの二重結合を有する不飽和炭素環を表し；
ｌは、０から４の値をとることができ；
ｍは、０から３の値をとることができ；
ｎは、０から６の値をとることができ；
−（Ｃ）ｌ−、−（Ｃ）ｍ−および−（Ｃ）ｎ−は、互いに独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−２ペルハロアルキルもしくはＣ１−３アルキル基またはフェニルから選択された１から４個の置換基により場合によって置換された−Ｃｘ−ｚ−アルキリデン基を表し；さらにｌ、ｍおよび／またはｎが０の値をとるとき、−（Ｃ）０−は、結合を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（これらのＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、シアノもしくはアミノ基またはベンジルオキシカルボニルなどのアリールにより置換することができる。）；ベンジルもしくはフェネチルなどのＣ１−３アルキルアリール、チエニル、フリルもしくはピロリルなどの単環式ヘテロアリール、またはフェニルもしくはナフチルなどのアリール（アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている。）を表し；
Ｒ２は、水素原子を表すか、あるいはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはＣ３−６シクロアルキル基、チエニル、フリルもしくはピロリルなどの単環式ヘテロアリール、ベンゾトリアゾリルなどの二環式ヘテロアリール、またはフェニルもしくはナフチルなどのアリール基（アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換される。）から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている。）を表す。］。
【０００７】
本発明の文脈では：
Ｃｘ−ｚ（ｘおよびｚは、０から６の値をとることができる。）は、ｘからｚ個の炭素原子を持つことができる炭素鎖を意味するものと理解され；しかし、ｘが値０をとると、Ｃ０は結合を表し；例えば、Ｃ１−６は、１から６個の炭素原子を持つことができる炭素鎖を示し；Ｃ０−６は、結合または１から６個の炭素原子を持つことができる炭素鎖を示し；
アルキルは、飽和、直鎖または分枝の脂肪族基を意味するものと理解され；例えば、Ｃ１−６アルキル基は、１から６個の炭素原子を持つ飽和、直鎖または分枝の炭素鎖、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基などを表し；
「Ｃｘ−ｙアルキリデン」という用語は、二価、直鎖または分枝のＣｘ−ｙアルキル基を意味し；「Ｃ２−８アルケニリデン」という用語は、二価、不飽和、直鎖または分枝のＣｘ−ｙアルキル基を意味し；
Ｃｘ−ｙアルコキシは、ｘからｙ個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝の脂肪族鎖を含むアルキルオキシ基を意味するものと理解され；
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解され；
Ｃ１−３モノアルキルアミノは、Ｃ１−３アルキル基によって一置換されたアミノを意味するものと理解され；
Ｃ２−６ジアルキルアミノは、２つの同一または異なるＣ１−３アルキル基によって二置換されたアミノを意味するものと理解され；
Ｃ１−２ペルハロアルキルは、すべての水素原子がハロゲン原子によって置換されたＣ１−２アルキル基を意味するものと理解され；
Ｃ１−３ハロアルキルは、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されたＣ１−３アルキル基を意味するものと理解される。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。また、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を成す。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基または酸付加塩の形態で提供することができ、これらも、本発明の一部を成す。本発明によるこれらの塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含むとともに、式（Ｉ）の化合物の適切な分離または結晶化を可能にする無機または有機の酸付加塩を含む。これらの塩を、例えば、アルコール溶液または有機溶剤などの適切な溶媒中で、塩基型の式（Ｉ）の化合物と酸を反応させ、次に、これを含む媒質から溶媒の蒸発または濾過により分離することによる、当業者に公知の方法により調製することができる。
【００１０】
また、式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１個または複数の水分子または溶媒との組合せの形態で存在することができる。そのような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を成す。
【００１１】
本発明の別の主題は、単独または組合せと見なされる以下のサブグループから選択された化合物であり、式中
【００１２】
【化１３】
2009517357.tif 000005
は、互いに独立に、ハロゲン原子またはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−２ペルハロアルキルもしくはＣ１−３アルキル基から選択された１または２個の置換基により場合によって置換された、フェニルまたはナフチルなどの不飽和炭素環を表し；
ｌは、１、２または３の値をとることができ；
ｍは、０、１または２の値をとることができ；
ｎは、０、１、２または３の値をとることができ；
−（Ｃ）ｌ−および−（Ｃ）ｍ−は、−ＮＲ１−基と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンなどの−Ｏ−（Ｃ）ｎ−基に炭素を介して結合したアミノ環を形成し、ならびに／あるいは
−（Ｃ）ｎ−は、ハロゲン原子またはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノまたはＣ１−２ペルハロアルキル基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されたＣ０−３−アルキリデン基を表し；しかし、ｎが値０をとると、−（Ｃ）０−は、結合を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル；ベンジルなどのＣ１−３アルキルアリール、チエニルまたはフリルなどのヘテロアリール、フェニルまたはナフチルなどのアリール基（アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子またはヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている。）を表す。）。
【００１３】
より具体的には、−（Ｃ）ｌ−、−（Ｃ）ｍ−および−ＮＲ１−が一部を形成し、炭素を介して−Ｏ−（Ｃ）ｎ−基に結合したアミノ環は、以下の基から選択される：
【００１４】
【化１４】
2009517357.tif 000006
【００１５】
Ｒ２は、水素原子を表すか、あるいはフェニル、チエニルなどの単環式ヘテロアリール、ベンゾトリアゾリルなどの二環式ヘテロアリール（フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている。）、またはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されたＣ１−４アルキルもしくはＣ５−６シクロアルキル基を表す。
【００１６】
本発明の別の主題は、以下の化合物および薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
化合物１：７−｛２−［１−メチルピペリジン−２−イル］エトキシ｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物２：２−イソブチル−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物３：２−（３−メチルブチル）−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物４：７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−２−（３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物５：２−（シクロヘキシルメチル）−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物６：２−（シクロヘキシルメチル）−７−｛２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物７：２−（シクロヘキシルメチル）−７−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物８：２−（シクロヘキシルメチル）−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物９：２−（シクロヘキシルメチル）−７−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物１０：２−ベンジル−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物１１：２−ベンジル−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物１２：７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−２−（２−チエニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物１３：２−（シクロヘキシルメチル）−８−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
化合物１４：２−（シクロヘキシルメチル）−８−｛２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
化合物１５：２−（シクロヘキシルメチル）−８−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
化合物１６：２−（シクロヘキシルメチル）−８−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
化合物１７：２−（シクロヘキシルメチル）−８−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
化合物２０：２−ブチル−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物２１：２−ブチル−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物２２：７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
化合物２３：７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
【００１７】
さらに、本発明の文脈において、「保護基Ｐｇ」という用語は、一方では、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応官能基を保護することを可能にし、他方では、合成の最後に無傷の反応官能基を再生することを可能にする基を意味するものと理解される。保護基ならびに保護および脱保護する方法の例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に示されている。
【００１８】
本発明の二番目の主題は、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製の工程である。
【００１９】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示した工程に従って調製することができる。
【００２０】
【化１５】
2009517357.tif 000007
【００２１】
スキーム１の工程に従って、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｌ、ｍ、ｎおよびＡ環は、式（Ｉ）の定義の通りである。）を、式（ＩＩ）のフェノール（式中、Ｒ２およびＡ環は、式（Ｉ）の定義の通りである。）を式（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ｒ１、ｌ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の定義の通りであり、Ｙは、例えば、塩素、ヨウ素もしくは臭素などのハロゲン原子を表すか、またはメチレート、トリフレート、トシレート、ブロシレートもしくはノシレートなどの「疑ハロゲン」を表す。）と反応させることによる求核置換によって調製する。式（Ｉ）の化合物を得るために、本反応を、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において、０から１１０℃の温度で、水、メタノール、アセトン、ブタノン、酢酸エチル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物などのプロトン性または非プロトン性溶媒中で実施することができる。非混和性溶媒の混合物の場合、２０から１１０℃の温度のトルエンと水の混合物中において、アンモニウムまたはホスホニウム塩、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは塩化テトラエチルアンモニウムなどの相間移動触媒から使用することができる。必要に応じて、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を、当業者に公知の方法に従って、反応前に前もって保護することができる。次に、式（Ｉ）の化合物を、当業者に公知の条件に従って、場合によって脱保護する。
【００２２】
代わりに、式（Ｉ）の化合物を、ミツノブ型（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｔｙｐｅ）の反応に従って、調製することができる。この代替法に従って、式（ＩＩ）のフェノール（式中、Ｒ２およびＡ環は、式（Ｉ）の定義の通りである。）を、式（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ｒ１、ｌ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の定義の通りであるが、Ｙは、当業者に公知の方法に従って得たヒドロキシル基を表す。）と反応させる。本反応を、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ（第三ブチル）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンまたはｌａ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのアゾ誘導体、および例えばトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどのホスフィンなどのミツノブ試薬の存在下において慣用の通り実施することができる。式（Ｉ）の化合物を得るために、本反応を、０から１００℃の温度で、テトラヒドロフランもしくはジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物などの非プロトン溶媒中において実施することができる。本反応物を反応前に前もって保護しなければならなかった場合、式（Ｉ）の化合物を当業者に公知の条件に従って脱保護する。
【００２３】
保護出発化合物（式（ＶＩ））または非保護出発化合物（式（ＩＩ））を、スキーム２に従って調製することができ、またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０，３９９７−４００５（１９９７）またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１２，２４２７−２４３４（２００１）などの当業者に公知の従来法により合成することができる。
【００２４】
【化１６】
2009517357.tif 000008
【００２５】
スキーム２の工程に従って、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素原子以外の式（Ｉ）の定義の通りである。）を、式（ＩＶ）の二級アミン（式中、Ｒ２は、Ｈを表す。）を式（Ｖ）のアルデヒドまたはケトン（Ｒ３およびＲ４は、反応後、一緒になって水素以外の式（Ｉ）の定義の通りであるＲ２を形成する。）と反応させることによる還元的アミノ化によって調製する。式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素原子を表す。）を、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０，３９９７−４００５（１９９７）などの当業者に公知の従来法に従って得ることができる。続いて、式（ＩＩ）の化合物を、当業者に公知の条件に従って脱保護された式（ＶＩ）の化合物から得ることができる。例えば、Ｐｇがメチル基であると、式（ＩＩ）のフェノールを得るために、式（ＶＩ）の化合物を、アンモニウムまたはホスホニウム塩などの相間移動触媒の存在下または非存在下の０から１００℃の温度で、水もしくは酢酸またはこれらの溶媒の混合物などのプロトン性溶媒中、臭化水酪酸などの酸の存在下において脱保護することができる。工程の図解を、実施例において示す。
【００２６】
代わりに、スキーム３の工程に従って、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素原子以外の式（Ｉ）の定義の通りである。）を、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１２，２４２７−２４３４（２００１）に記載の工程に従って得た式（ＶＩ）の保護化合物（式中、Ｒ２は、ベンゾトリアゾリルメチル基を表す。）を適切なグリニャール試薬などのアルキル化剤と反応させることにより調製することができる。
【００２７】
【化１７】
2009517357.tif 000009
2009517357.tif 000010
【００２８】
この代替法に従って、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の定義の通りである。）を、式（Ｖｉａ）の化合物（式中、Ｒ２は、ベンゾトリアゾリルメチル基を表す。）を式（ＶＩＩ）のグリニャール試薬（式中、Ｗは、例えば塩素、ヨウ素または臭素などのハロゲン原子を表し、Ｒ５は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ３−６シクロアルキル基、チエニルもしくはフリルなどの単環式ヘテロアリール、またはフェニルもしくはナフチルなどのアリール基を表す。）と反応させることによる求核置換により調製し；反応後、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、水素以外の式（Ｉ）の定義の通りである。）が形成される。式（ＶＩ）の化合物を得るために、本反応を、−７０から１００℃の温度で、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物などの非プロトン溶媒中において実施することができる。続いて、式（ＩＩ）の化合物を、当業者に公知の条件に従って脱保護された式（ＶＩ）の化合物から得ることができる。例えば、Ｐｇがメチル基であると、式（ＩＩ）のフェノールを得るために、式（ＶＩ）の化合物を、アンモニウムまたはホスホニウム塩などの相間移動触媒の存在下または非存在下の０から１００℃の温度で、水もしくは酢酸またはこれらの溶媒の混合物などのプロトン性溶媒中、臭化水酪酸などの酸の存在下において脱保護することができる。工程の図解を、実施例において示す。
【００２９】
出発化合物ＩＩおよび式（ＩＩＩ）のアミンは、市販品を直接利用するか、または当業者に公知または文献において公知の従来法などの記載の方法により前もって合成することができる。
【００３０】
別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容される酸と後者の付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬物である。
【００３１】
これらの本発明の化合物は、治療の特に、ヒスタミンＨ３受容体の調整により改善される障害の治療およびヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストが治療上の利益である病態の治療において使用される。そのような病態は、特に肥満および糖尿病である。
【００３２】
中枢神経系の疾患の治療において、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストおよびインバースアゴニストとしての特性を有するこれらの化合物。
【００３３】
また、これらの化合物を、不眠および睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病および他のタイプの認知症、パーキンソン病、多動児における注意障害、記憶および学習障害、癲癇、総合失調症、中等度の認知障害、うつ病ならびに不安などの中枢神経系疾患の治療において使用することができる。うつ病および不安の状態は、例えば、予期不安（外科手術前、歯科治療前など）、アルコールまたは薬物の依存または離脱により生じた不安、躁病、季節性感情障害、片頭痛および悪心を含む。また、これらを、性機能障害、眩暈および乗物酔いの治療に使用することができる。
【００３４】
前述の病態を治療することを意図した薬物の調製における本発明による化合物の使用は、本発明の不可欠な部分をなす。
【００３５】
別の態様によれば、本発明は、有効成分として、少なくとも１種の本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量、および少なくとも１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、薬剤形状および所望の投与法に従って選択される。
【００３６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表皮、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の有効成分、またはこの任意の塩、溶媒和物もしくは水和物を、従来の医薬品賦形剤との混合物として単位投与形態で、動物またはヒトに投与することができる。
【００３７】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶剤または懸濁液などの経口投与形態、舌下、口腔、気管内または鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、表皮、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態、ならびにインプラントを含む。表皮塗布では、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【００３８】
所望の予防または治療効果を得るために、有効成分の用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１μｇから５０ｍｇの間で変更することができる。各単位用量は、医薬品賦形剤と組み合わせて、有効成分の０．１から１，０００ｍｇ、好ましくは１から５００ｍｇを含むことができる。この単位用量を、１日投与量の０．５から５，０００ｍｇ、好ましくは１から２，５００ｍｇを投与するために、１日１から５回投与することができる。
【００３９】
より高用量またはより低用量が適切である特定の場合が存在することがある。そのような用量も、本発明の範囲内である。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
【００４０】
例として、本発明による化合物の単位投与形態は、以下のようである。
本発明による化合物                      ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース            ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ
【００４１】
また、別の態様によれば、本発明は、上記の病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩またはその水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量の患者への投与を含む。
【００４２】
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明の調製のために適切な工程および技術を例証するものである。
（実施例）
【実施例１】
【００４３】
２−（シクロヘキシルメチル）−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンオキサレート（１：２）
【００４４】
【化１８】
2009517357.tif 000011
【００４５】
１．１  ２−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
塩化シクロヘキシルマグネシウムの２Ｎテトラヒドロフラン溶液３５ｍｌ（０．０７０ｍｏｌ）を、−４０℃に冷却した２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１０．４１ｇ（０．０３５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に加える。４０℃で２時間撹拌を続け、次に混合物を周囲温度で終夜放置する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）の水溶液を加える。水相をエチルエーテル２０ｍｌで３回抽出し、有機相を乾燥させ、真空下で蒸発乾固する。油８．２０ｇを得て、この油をさらなる精製なしに使用する。
Ｙｄ（収率）：９０％
Ｍ．ｐ．（融点）＝油
【００４６】
１．２  ２−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール臭化水素酸塩
２−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン８．２０ｇ（０．０３２ｍｏｌ）の水性臭化水素（４８％、８０ｍｌ）溶液を、１２０℃で６時間加熱する。混合物を、冷却し、乾燥するまで濃縮し、残渣をエタノール／エチルエーテル混合物６０ｍｌで処理する。形成した固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。所望の生成物９．７０ｇを、純粋な白色の固体として得る。
Ｙｄ：９４％
Ｍ．ｐ．＝２１０−２１４℃
【００４７】
１．３  ２−（シクロヘキシルメチル）−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンオキサレート（１：２）
水酸化ナトリウム９．７ｇ（０．２４４ｍｏｌ）の水（１２５ｍｌ）混合物を、トルエン１２５ｍｌ中の上記１．２で得た化合物５．００ｇ（０．０２０ｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリン１１．２ｇ（０．００６１ｍｏｌ）および塩化テトラエチルアンモニウム０．４１ｇ（０．００２ｍｏｌ）の混合物に加える。反応混合物を還流させながら８時間加熱する。相を分離し、水相をトルエン２０ｍｌで２回抽出する。有機相を乾燥させ、次に蒸発乾固する。未精製油７ｇ（９７％）を得て、この油を、溶離液として用いたジクロロメタン／メタノール（９８：２）混合物によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物（０．７０ｇ；１０％）を、最大Ｒｆで油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１（１Ｈ，ｄ）、６．７（１Ｈ，ｄ）、６．５（１Ｈ，ｓ）、４．０（２Ｈ，ｍ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、２．７（２Ｈ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｍ）、２．４（３Ｈ，ｓ）、２．２（２Ｈ，ｄ）、２．１（２Ｈ，ｍ）２．０（１Ｈ，ｍ）、１．７（１１Ｈ，ｍ）、１．１（３Ｈ，ｍ）、０．９（２Ｈ，ｍ）。
【００４８】
前述の油（０．６５ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解し、次にエタノール１０ｍｌに溶解したシュウ酸０．３６ｇ（０．００４ｍｏｌ）を加える。沈殿物を濾過し、低温エタノールで洗浄する。所望の生成物０．４６ｇを白色の固体として得る。
Ｙｄ：４７％
Ｍ．ｐ．＝７８−９８℃
【実施例２】
【００４９】
２−（シクロヘキシルメチル）−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンオキサレート（１：２）
【００５０】
【化１９】
2009517357.tif 000012
【００５１】
２−（シクロヘキシルメチル）−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの構造に相当する、上記１．３に記載の工程に従って最小Ｒｆの油を得る（１．３０ｇ、０．００２ｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１（１Ｈ，ｄ）、６．７（１Ｈ，ｄ）、６．５（１Ｈ，ｓ）、４．５（１Ｈ，ｍ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、２．７（２Ｈ，ｍ）、２．６−２．４（５Ｈ，ｍ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．２（２Ｈ，ｄ）、２．０（２Ｈ，ｍ）、１．７（１１Ｈ，ｍ）、１．１（３Ｈ，ｍ）、０．９（２Ｈ，ｍ）。
【００５２】
この油をエタノール１２ｍｌに溶解し、次にエタノール１２ｍｌに溶解したシュウ酸０．２４ｇ（０．００３ｍｏｌ）を加える。沈殿物を濾過し、低温エタノールで洗浄する。所望の生成物０．４６ｇを白色の固体として得る。
Ｙｄ：８６％
Ｍ．ｐ．＝１１０−１１２℃
【実施例３】
【００５３】
２−（シクロヘキシルメチル）−８−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリンオキサレート（２：１）
【００５４】
【化２０】
2009517357.tif 000013
【００５５】
３．１  ２−（シクロヘキシルメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソベンゾ［ｈ］キノリン
１０％パラジウム／チャコール０．３２ｇ（０．０００３ｍｏｌ）を、８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソベンゾ［ｈ］キノリン３ｇ（０．０１４ｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド１．６ｇ（０．０１４ｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液に加える。本溶液を４５ｐｓｉの圧力のパール（Ｐａａｒ）水素化装置内において、２４時間水素添加する。触媒を濾過により除去し、濾過した溶液を蒸発乾固する。所望の生成物４ｇを油として得る。
Ｙｄ：９３％
Ｍ．ｐ．：油
【００５６】
３．２  ２−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−７−オール臭化水素酸塩
２−（シクロヘキシルメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソベンゾ［ｈ］キノリン２ｇ（０．００６ｍｏｌ）の水性臭化水素（４８％、３０ｍｌ）溶液を、１２０℃で６時間加熱する。混合物を冷却し、乾燥するまでの濃縮し、残渣をエタノール／エチルエーテル混合物２０ｍｌで処理する。形成した固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。所望の生成物２．３ｇを、純粋な白色の固体として得る。
Ｙｄ：９６％
Ｍ．ｐ．＝２７０−２７６℃
【００５７】
３．３  ２−（シクロヘキシルメチル）−８−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリンオキサレート（１：２）
水酸化ナトリウム２．５ｇ（０．０６４ｍｏｌ）の水（７５ｍｌ）混合物を、トルエン７５ｍｌ中の上記３．２で得た化合物２．００ｇ（０．００５ｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリン２．４ｇ（０．０１４ｍｏｌ）および塩化テトラエチルアンモニウム０．１１ｇ（０．０００６ｍｏｌ）の混合物に加える。反応混合物を還流させながら８時間加熱する。相を分離し、水相をトルエン２０ｍｌで２回抽出する。有機相を乾燥させ、次に蒸発乾固する。茶色の油３ｇ（＞１００％）得て、この油を、溶離液として用いたジクロロメタン／メタノール（９８：２）混合物によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物（０．７０ｇ；１０％）を、最大Ｒｆで油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７（１Ｈ，ｄ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、７．１−７．０（３Ｈ，ｍ）、４．２（２Ｈ，ｍ）、４．０（２Ｈ，ｓ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｍ）、２．７（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｄ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．２−２．０（３Ｈ，ｍ）、１．７（１１Ｈ，ｍ）、１．１（３Ｈ，ｍ）、０．９（２Ｈ，ｍ）。
【００５８】
前述の油（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解し、次にエタノール１０ｍｌに溶解したシュウ酸０．２４ｇ（０．００３ｍｏｌ）を加える。沈殿物を濾過し、低温エチルエーテルで洗浄し、所望の生成物０．５０ｇを白色の固体として得る。
Ｙｄ：７０％
Ｍ．ｐ．＝１２７−１３５℃
【実施例４】
【００５９】
２−（シクロヘキシルメチル）−８−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリンオキサレート（１：２）
【００６０】
【化２１】
2009517357.tif 000014
【００６１】
２−（シクロヘキシルメチル）−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの構造に相当する、上記３．３に記載の工程に従って最小Ｒｆの油を得る（０．６７ｇ、０．００２ｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８（１Ｈ，ｄ）、７，６（１Ｈ，ｄ）、７．２−７．０（３Ｈ，ｍ）、４．７（１Ｈ，ｍ）、４．０（２Ｈ，ｓ）、３．０（２Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｍ）、２．７（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｄ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．３−１．７（１４Ｈ，ｍ）、１．１（３Ｈ，ｍ）、０．９（２Ｈ，ｍ）。
【００６２】
油をエタノール１０ｍｌに溶解し、次にエタノール１０ｍｌに溶解したシュウ酸０．３７ｇ（０．００４ｍｏｌ）を加える。沈殿物を濾過し、低温エチルエーテルで洗浄し、所望の生成物０．２５ｇを白色の固体として得る。
Ｙｄ：３１％
Ｍ．ｐ．＝７７−１０１℃
【実施例５】
【００６３】
２−（シクロヘキシルメチル）−７−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１：２）
【００６４】
【化２２】
2009517357.tif 000015
【００６５】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル６．６ｇ（０．０３２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の−５℃に冷却した上記１．２において得られた２−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール７．３ｇ（０．０３０ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピロリン３．５ｇ（０．０２７ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９．２ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の混合物に加える。撹拌を周囲温度で終夜続ける。溶液を蒸発乾固し、未精製油を得て、これを、溶離液として用いたジクロロメタン／メタノール（９５：５）混合物によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物（１．４ｇ；１５％）を、油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１（１Ｈ，ｄ）、６．７（１Ｈ，ｄ）、６．５（１Ｈ，ｓ）、４．０（２Ｈ，ｍ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、２．７（２Ｈ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｍ）、２．４（３Ｈ，ｓ）、２．２（２Ｈ，ｄ）、２．１（２Ｈ，ｍ）２．０（１Ｈ，ｍ）、１．７（１１Ｈ，ｍ）、１．１（３Ｈ，ｍ）、０．９（２Ｈ，ｍ）。
【００６６】
油をイソプロパノール２５ｍｌに溶解し、次にイソプロパノールをＨＣｌで飽和させる。沈殿物を濾過し、低温イソプロパノール１ｍｌで洗浄する。所望の生成物１ｇを白色の固体として得る。
Ｙｄ：５９％
Ｍ．ｐ．＝２８８−２４１℃
【実施例６】
【００６７】
２−（シクロヘキシルメチル）−８−［（２Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン塩酸塩（１：２）
【００６８】
【化２３】
2009517357.tif 000016
【００６９】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル１．８８ｇ（０．００８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の−５℃に冷却した上記３．２において得られた２−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−７−オール化合物２．２ｇ（０．００７ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピロリン０．９５ｇ（０．００７ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２．１４ｇ（０．００８ｍｏｌ）の混合物に加える。撹拌を周囲温度で終夜続ける。溶液を蒸発乾固し、未精製油を得て、これを、溶離液として用いたジクロロメタン／メタノール（９５：５）混合物によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物（１．１ｇ；３６％）を、油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７（１Ｈ，ｄ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、７．１−７．０（３Ｈ，ｍ）、４．２（２Ｈ，ｍ）、４．０（２Ｈ，ｓ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｍ）、２．７（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｄ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．２−２．０（３Ｈ，ｍ）、１．７（１１Ｈ，ｍ）、１．１（３Ｈ，ｍ）、０．９（２Ｈ，ｍ）。
【００７０】
油をイソプロパノール１５ｍｌに溶解し、次にイソプロパノールをＨＣｌで飽和させる。沈殿物を濾過し、低温イソプロパノール１ｍｌで洗浄する。所望の生成物０．８ｇを白色の固体として得る。
Ｙｄ：６２％
Ｍ．ｐ．＝２６０℃
本発明による少数の化合物の化学構造および物理的性質を、以下の表１に例示する。微量元素分析ならびにＮＭＲ、ＩＲおよび質量スペクトルは、得られた化合物の構造を確認している。
【００７１】
表において、式（Ｉ）の化合物に関して、「Ｍ．ｐ．」は融点に相当し、「Ｃｏｎｆｉｇ．」は立体化学的配置、つまりアステリクス（＊）により示される炭素原子の（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ混合物（Ｒ、Ｓ）を示す。
【００７２】
表
【００７３】
【化２４】
2009517357.tif 000017
【００７４】
【表１】
2009517357.tif 000018
2009517357.tif 000019
【００７５】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、治療効果のある物質としての利点を明らかにしている薬理試験の主題をなす。
【００７６】
より具体的には、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである。Ｈ３受容体は、当業者に公知であり、これらの治療上の利点は、文献（“Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００），１０（７），１０４５−１０５５）に記載されている。
【００７７】
したがって、式（Ｉ）の本発明の化合物を、Ｋｏｒｔｅ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６８，９７９−９８６（１９９０）およびＷｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．Ｊｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８，６１０−６１３（１９９０）に記載の方法に従って、ヒスタミンＨ３受容体への［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンの特異的結合による、成熟ラットの脳膜標本における天然ヒスタミンＨ３受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性アッセイにかけた。
【００７８】
Ｈ３受容体に対する本発明の化合物のＫｉ値は、０．１ｎＭから５．０μＭの間にあり、より具体的には、２−（シクロヘキシルメチル）−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（表の化合物５）は、０．１ｎＭのＫｉを示す。
【００７９】
また、式（Ｉ）の本発明の化合物を、Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９３，７７１−７７８（２０００）に記載の方法に従って、ヒトヒスタミンＨ３受容体へのＲ−α−メチルヒスタミンの特異的結合によりもたらされるアゴニスト作用の阻害による、ＣＨＯ細胞に移入されたヒトヒスタミンＨ３受容体に関するｃＡＭＰ形成アッセイにかけた。
【００８０】
Ｈ３受容体に対する本発明の化合物のＩＣ５０値は、０．１ｎＭから５．０μＭの間にある。
【００８１】
例として、表に含まれる化合物５は、ヒトヒスタミンＨ３受容体へのＲ−α−メチルヒスタミンの特異的結合によりもたらされるアゴニスト作用の阻害により、ＣＨＯ細胞に移入されたヒトヒスタミンＨ３受容体に関するｃＡＭＰ形成を測定するＥＩＡキット（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））を使用して、ＩＣ５０＜１０ｎＭを示す。
【００８２】
本発明による化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対する選択的活性を有する。実際、本化合物は、Ｌｉｕ  Ｙ．Ｑ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６８，９５９  （１９９４）に記載の方法に従った、ヒスタミンＨ１受容体への［３Ｈ］−ピリラミンの特異的結合による、成熟ラットの脳膜標本における天然ヒスタミンＨ１受容体についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性測定において、７．０μＭより大きいＫｉを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月17日(2008.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009517357.tif 000031
（式中、
【化２】
2009517357.tif 000032
は、互いに独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−２ペルハロアルキルもしくはＣ１−３アルキル基またはフェニルから選択された１または２個の置換基により場合によって置換された二重結合を有する不飽和炭素環を表し；
ｌは、０から４の値をとることができ；
ｍは、０から３の値をとることができ；
ｎは、０から６の値をとることができ；
−（Ｃ）ｌ−、−（Ｃ）ｍ−および−（Ｃ）ｎ−は、互いに独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−２ペルハロアルキルもしくはＣ１−３アルキル基またはフェニルから選択された１から４個の置換基により場合によって置換された−Ｃｘ−ｚ−アルキリデン基を表し；およびさらには、ｌ、ｍおよび／またはｎが０の値をとるとき、−（Ｃ）０−は、結合を表し；
Ｒ１は、
水素原子、
Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−６アルキルカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（それぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、シアノもしくはアミノ基またはアリールにより置換することができる。）；
Ｃ１−３アルキルアリール基、
単環式ヘテロアリール、
アリールを表し、
前記アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ２は、
水素原子または
Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基（それぞれ、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはＣ３−６シクロアルキル基、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、またはそれ自体がハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されたアリール基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている。）を表し、
ただし、Ｒ１が４−ピリジニル基を表し、ｌ＝１、ｍ＝２、ｎ＝１であり、および炭素環Ａがフェニル基を表す場合、Ｒ２は、水素原子を表さない。）。
【請求項２】
【化３】
2009517357.tif 000033
が、互いに独立に、ハロゲン原子またはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−２ペルハロアルキルもしくはＣ１−３アルキル基から選択された１または２個の置換基により場合によって置換された不飽和炭素環を表し；
ｌが、１、２または３の値をとることができ、
ｍが、０、１または２の値をとることができ、
ｎが、０、１、２または３の値をとることができ；
−（Ｃ）ｌ−および−（Ｃ）ｍ−が、−ＮＲ１−基と一緒になって、−Ｏ−（Ｃ）ｎ−基に炭素を介して結合したアミノ環を形成し、およびｍが値０をとる場合、−（Ｃ）０−は結合を表し；
−（Ｃ）ｎ−が、ハロゲン原子またはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノまたはＣ１−２ペルハロアルキル基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換された−Ｃ０−３−アルキリデン基を表し；およびｎが値０をとる場合、−（Ｃ）０−は、結合を表し；
Ｒ１が、
水素原子、
Ｃ１−３アルキル基、
Ｃ１−６アルキルカルボニル、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
Ｃ１−３アルキルアリール、
ヘテロアリール、
アリール基を表し、
前記アリールおよびヘテロアリール基はハロゲン原子またはヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシもしくはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている
塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
−（Ｃ）ｌ−および−（Ｃ）ｍ−が、−ＮＲ１−基と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンから選択された−Ｏ−（Ｃ）ｎ−基に炭素を介して結合したアミノ環を形成する、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
−（Ｃ）ｌ−、−（Ｃ）ｍ−および−ＮＲ１−が一部分を形成し、および炭素を介して−Ｏ−（Ｃ）ｎ−基に結合したアミノ環が、以下の基から選択され、
【化４】
2009517357.tif 000034
ならびに、
Ｒ２が、
水素原子、
Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキル基（それぞれ、フェニル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールまたはＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されており、前記フェニルおよびヘテロアリールはハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３モノアルキルアミノ、Ｃ２−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキリデンジオキシ基から選択された１から４個の置換基により場合によって置換されている。）を表す
塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
二重結合を有する不飽和炭素環がフェニルまたはナフチルから選択される、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がベンジルオキシカルボニル、ベンジルもしくはフェネチルから選択されたＣ１−３アルキルアリール、チエニル、フリルもしくはピロリルから選択された単環式ヘテロアリール、またはフェニルもしくはナフチルから選択されたアリールから選択された基である、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキル基（それぞれ、チエニル、フリルもしくはピロリルから選択された単環式ヘテロアリールまたはベンゾトリアゾリルまたはフェニルもしくはナフチルから選択されたアリール基により場合によって置換されている。）を表す、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
以下の名称
１．７−｛２−［１−メチルピペリジン−２−イル］エトキシ｝−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２．２−イソブチル−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
３．２−（３−メチルブチル）−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
４．７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−２−（３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
５．２−（シクロヘキシルメチル）−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
６．２−（シクロヘキシルメチル）−７−｛２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
７．２−（シクロヘキシルメチル）−７−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
８．２−（シクロヘキシルメチル）−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
９．２−（シクロヘキシルメチル）−７−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１０．２−ベンジル−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１１．２−ベンジル−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１２．７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−２−（２−チエニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１３．２−（シクロヘキシルメチル）−８−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
１４．２−（シクロヘキシルメチル）−８−｛２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン；
１５．２−（シクロヘキシルメチル）−８−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
１６．２−（シクロヘキシルメチル）−８−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
１７．２−（シクロヘキシルメチル）−８−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン；
２０．２−ブチル−７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２１．２−ブチル−７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２２．７−［（１−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
２３．７−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、および少なくとも１種の医薬品賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
肥満および／または糖尿病を治療することを目的とした薬物の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項１１】
神経系の疾患、不眠および睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病および他のタイプの認知症、パーキンソン病、多動児における注意障害、記憶および学習障害、癲癇、総合失調症、中等度の認知障害、うつ病、不安、予期不安、アルコールまたは薬物の依存または離脱により生じた不安、躁病、季節性感情障害、片頭痛ならびに悪心から選択される疾患の治療を目的とした薬物の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項１２】
請求項１から８の一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製における、式（ＩＩ）の化合物の使用
【化５】
2009517357.tif 000035
（式中、Ｐｇは、水素原子または保護基を表し、Ｒ２およびＡは、請求項１から８の一項に定義の通りである。）。
【請求項１３】
以下の反応に従う、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｌ、ｍ、ｎおよびＡ環は、請求項１から８の一項に記載の式（Ｉ）における定義の通りである。）の化合物の調製方法であり、
【化６】
2009517357.tif 000036
求核置換を、式（ＩＩ）のフェノール（式中、Ｒ２およびＡ環は、式（Ｉ）の定義の通りである。）を式（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ｒ１、ｌ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の定義の通りであり、ならびにＹは、ハロゲン原子を表すか、もしくは「疑ハロゲン」を表すか、またはヒドロキシル基を表す。）と反応させることにより実施する、調製方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の二級アミン（式中、Ｒ２は、Ｈを表す。）を
【化７】
2009517357.tif 000037
式（Ｖ）（Ｒ３Ｒ４Ｃ（Ｏ））のアルデヒドまたはケトン（式中、Ｒ３およびＲ４は、反応後、一緒になって、式（Ｉ）の定義の通りであり、水素以外で、式（ＶＩ）に従うＲ２を形成する。）と反応させることにより還元的アミノ化し、
【化８】
2009517357.tif 000038
続いて場合によって脱保護することにより調製する、
請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１５】
前記式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｒ２は、ベンゾトリアゾリルメチル基を表す。）を
【化９】
2009517357.tif 000039
式（ＶＩＩ）Ｒ５ＭｇＷのグリニャール試薬（式中、Ｗは、塩素、ヨウ素または臭素から選択されたハロゲン原子を表し、ならびにＲ５は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２ペルハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキルもしくはＣ３−６シクロアルキル基、単環式ヘテロアリール、またはアリール基を表す。）と反応させることにより求核置換し；反応後、式（ＶＩｂ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ５と同じである。）が形成され、
【化１０】
2009517357.tif 000040
続いて場合によって脱保護することにより調製する、
請求項１３に記載の調製方法。
【国際調査報告】
2009517357.tif 000041
2009517357.tif 000042
2009517357.tif 000043
2009517357.tif 000044