(57)【要約】  本発明はプロテインキナーゼＢ阻害剤としての使用のための組合せを提供し、前記組合せは、補助化合物および（Ｉ）式の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド（式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２、Ｅ、Ｇ、Ｔ、Ｒ４、Ｊ１およびＪ２は請求項中に定義したものと同義である）、または（ＩＩ）式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅ、Ａ、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は、請求項中に定義したものと同義である）を含む（または本質的にそれらからなる）。2009536620.tif 000080
2009536620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
補助化合物および式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、（例えば、プロテインキナーゼＢ阻害剤および／またはプロテインキナーゼＡ阻害剤としての使用のための）組合せ：
【化１】
2009536620.tif 000055
（式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり、前記リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく、
Ｑ２は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、前記リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合はＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨおよびＳＨから選ばれ（但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素である）、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり（但しＲ１が水素でありＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合である）、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２の１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合にはＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）。
【請求項２】
補助化合物および式（Ｉａ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項１に記載の組合せ：
【化２】
2009536620.tif 000056
（式中、Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれ（但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素である）、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり（但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合である）、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合している窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
存在する場合、ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよい、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）。
【請求項３】
補助化合物および式（Ｉｂ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項１に記載の組合せ：
【化３】
2009536620.tif 000057
（式中、Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれ（但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素である）、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり（但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合である）、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は単環式もしくは二環式アリール基および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基により場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
存在する場合、ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである）。
【請求項４】
補助化合物および式（Ｉｃ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ：
【化４】
2009536620.tif 000058
（式中、Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり、前記リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく、
Ｑ２は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、前記リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｑ２は結合ではない）、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである）。
【請求項５】
補助化合物および式（Ｉｄ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項４に記載の組合せ：
【化５】
2009536620.tif 000059
（式中、Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｑ２は結合ではない）、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子とが共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである）。
【請求項６】
補助化合物および式（ＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ：
【化６】
2009536620.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、およびＧは、請求項１〜５のいずれか一項で定義した通りである）。
【請求項７】
補助化合物および式（ＩＩａ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項６に記載の組合せ：
【化７】
2009536620.tif 000061
（式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれ、
Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、およびＪ２は、請求項１〜６のいずれか一項で定義した通りである）。
【請求項８】
ＧがＮＲ２Ｒ３である、請求項７に記載の組合せ。
【請求項９】
補助化合物および式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項８に記載の組合せ：
【化８】
2009536620.tif 000062
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は、先行する請求項のいずれか一項に定義したものと同義である）。
【請求項１０】
ＴがＮである、先行する請求項のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１】
ＴがＣＲ５である、例えば、ＴがＣＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１２】
Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＣ＝ＣＨおよびＨＮ−Ｃ（Ｏ）から選ばれる、先行する請求項のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１３】
Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨおよびＨＣ＝ＣＨから選ばれる、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１４】
Ｊ１−Ｊ２がＨＣ＝ＣＨである、請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
ＴがＣＲ５で、Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、好ましくは水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１６】
Ｒ６が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは水素である、請求項１〜１１および１５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１７】
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、好ましくは水素である、請求項１〜１１および１５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１８】
Ｒ８が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは水素である、請求項１〜１１および１５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１９】
少なくともＱ１およびＱ２の一方が結合である、先行する請求項のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２０】
Ｑ１およびＱ２の両方が結合を表す、請求項１９に記載の組合せ。
【請求項２１】
Ｑ１およびＱ２の一方が結合を表し、他方が１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基を表し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられている、請求項１９に記載の組合せ。
【請求項２２】
Ｑ１の隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられ、Ｒｑは水素またはＣ１−４アルキル、好ましくは水素である、請求項１および４のいずれか１つおよびそれに従属するいずれかの請求項に記載の組合せ。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれる、先行する請求項のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素およびメチルから選ばれ、したがって、ＮＲ２Ｒ３がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基になり得る、請求項２３に記載の組合せ。
【請求項２５】
ＮＲ２Ｒ３がアミノ基またはメチルアミノ基である、請求項２４に記載の組合せ。
【請求項２６】
Ｒ１が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２７】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基、例えば、フェニルなどの単環式アリールまたはヘテロアリール基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２８】
前記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が非置換である、請求項２７に記載の組合せ。
【請求項２９】
前記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１０により置換されており、前記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである、請求項２７に記載の組合せ。
【請求項３０】
前記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１０ａにより置換されており、前記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、またはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃにより場合により置き換えられていてもよく、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる、請求項２９に記載の組合せ。
【請求項３１】
前記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１０ｂにより置換されており、前記Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲｃにより場合により置き換えられていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる、請求項３０に記載の組合せ。
【請求項３２】
前記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が、ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち０、１、または２個は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている）、および
基Ｒａ−Ｒｂ、から選ばれる１個以上の置換基Ｒ１０ｃにより置換されており、
ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、水素ならびに、環員のうち０、１、または２個はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれ、前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている、そして、
Ｒｂはさらにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに環員のうち０、１、または２個はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基、から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃにより置き換えられていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合でない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる、請求項３１に記載の組合せ。
【請求項３３】
前記アリール（例えば、フェニル基）またはヘテロアリール基Ｒ１が、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれが１個以上のＣ１−２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；場合により置換されているフェニル；場合により置換されているピリジル；および場合により置換されているフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基である）から選ばれる１個以上の置換基により置換された、請求項３２に記載の組合せ。
【請求項３４】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１の置換基が、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；フェニル；ピリジル；およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によってそれぞれが場合により置換されている）から選ばれる請求項３３に記載の組合せ。
【請求項３５】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１が、１、２または３個、好ましくは１または２個の置換基により置換されている、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項３６】
Ｒ１が、非置換、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；ベンジルオキシ；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個までの置換基により置換されている、請求項２９に記載の組合せ。
【請求項３７】
Ｒ１が、非置換、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個までの置換基により置換されている、請求項３６に記載の組合せ。
【請求項３８】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有する、請求項３６に記載の組合せ。
【請求項３９】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有する、請求項３６に記載の組合せ。
【請求項４０】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、ｔ−ブチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有する、請求項３６に記載の組合せ。
【請求項４１】
Ｒ１が、非置換または置換フェニル基、好ましくは置換フェニル基である、請求項２８〜３９のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項４２】
Ｒ１が、モノクロロフェニルおよびジクロロフェニルである、請求項４１に記載の組合せ。
【請求項４３】
Ｒ１が、明細書中の表１に示される基である、請求項４１に記載の組合せ。
【請求項４４】
Ｒ１が、表１の基Ａ２、Ａ４、およびＡ５から選ばれる、請求項４１に記載の組合せ。
【請求項４５】
Ｒ１が、表１の基Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、およびＡ１９から選ばれる、請求項４１に記載の組合せ。
【請求項４６】
Ｒ１が、非置換フェニルであるか、より好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルであり、前記置換基が、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基は１個以上のＣ１−２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合によりそれぞれ置換されている）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；場合により置換されたフェニル；場合により置換されたピリジル；および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１−２ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル基は、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されている）から選ばれる１、２、または３個の置換基である）である、請求項６または７およびそれらに従属するいずれかの請求項に記載の組合せ。
【請求項４７】
Ｒ１が、非置換フェニルであるか、より好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルであり、前記置換基が、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基（前記Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキル基は１個以上のフッ素原子によってまたはＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルによって場合によりそれぞれ置換されている）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；場合により置換されたフェニル；場合により置換されたピリジル；および場合により置換されたフェノキシ（前記場合により置換されたフェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によって場合によりそれぞれ置換されている）である、請求項４６に記載の組合せ。
【請求項４８】
Ｒ１が、非置換フェニル基であるか、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；ベンジルオキシ；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから独立して選ばれる１または２個の置換基により置換されたフェニル基である、請求項４６に記載の組合せ。
【請求項４９】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびベンジルオキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有する置換フェニル基である、請求項４８に記載の組合せ。
【請求項５０】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、ｔ−ブチルおよびメトキシから選ばれる置換基をパラ位に、ならびに場合によりフッ素、塩素、およびメチルから選ばれる第２の置換基をオルト位またはメタ位に有するフェニル基である、請求項４６に記載の組合せ。
【請求項５１】
Ｒ１が、パラ位にｔ−ブチル置換基を有する一置換フェニル基である、請求項５０に記載の組合せ。
【請求項５２】
Ｒ１が、パラ位に塩素置換基を有する一置換フェニル基である、請求項５０に記載の組合せ。
【請求項５３】
Ｒ１が、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２，３−ジクロロフェニルなどのジクロロフェニル基である、請求項５０に記載の組合せ。
【請求項５４】
ＴがＮであり、かつ／または
Ｒ４が水素であり、かつ／または
Ｊ１−Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表し、かつ／または
Ｑ１が、結合またはＣ１−２アルキレン基であり、Ｑ２が、結合またはメチレン基であり、かつ／または
Ｇが、ＮＲ２Ｒ３、より好ましくは、ＧがＮＨ２またはＮＨＭｅである、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５５】
Ｅが非芳香族である、先行する請求項のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５６】
Ｑ１およびＱ２が基Ｅの同一原子に結合している、請求項５５に記載の組合せ。
【請求項５７】
Ｅが芳香族である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５８】
Ｅが下記基である、請求項５５に記載のの組合せ：
【化９】
2009536620.tif 000063
（式中、Ｇ３は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、およびＮＨから選ばれ、Ｇ４は、ＮおよびＣＨから選ばれる）。
【請求項５９】
Ｅが、明細書中の表２に示される基から選ばれる、先行する請求項のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６０】
Ｅが、明細書中の表２に示される基Ｂ９である、請求項５９に記載の組合せ。
【請求項６１】
補助化合物および式（ＩＶ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項７に記載の組合せ：
【化１０】
2009536620.tif 000064
（式中、ｍは０、１、または２であり；ｍ′は０または１であり（但しｍとｍ′との合計は０〜２の範囲内である）；ｎは０または１であり；ｐは０、１、２、または３であり；ＲｘおよびＲｙは同一または異なって、それぞれ水素、メチル、およびフッ素から選ばれ；Ｒ１２はＣＮまたはＮＲ２Ｒ３であり；各Ｒ１３は独立してＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃから選ばれ、ここでＪ１、Ｊ２、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃは先行する請求項のいずれか一項に定義したものと同義である）。
【請求項６２】
ｍが０または１である、請求項６１に記載の組合せ。
【請求項６３】
ｍ′が０であり、ｍが１である、請求項６２に記載の組合せ。
【請求項６４】
ｍ′が１であり、ｍが０である、請求項６２に記載の組合せ。
【請求項６５】
Ｒ１２がＮＲ２Ｒ３であり、より好ましくはＲ１２が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選ばれる、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６６】
Ｒ１２がＮＨ２である、請求項６５に記載の組合せ。
【請求項６７】
補助化合物および式（Ｖ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項６１に記載の組合せ：
【化１１】
2009536620.tif 000065
（式中、ｐは１、２、または３であり、Ｒｗは水素またはメチル、ならびにＪ１、Ｊ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４、およびＲ１０ｃは先行する請求項のいずれか一項に定義したものと同義である）。
【請求項６８】
Ｒｗが水素である、請求項６７に記載の組合せ。
【請求項６９】
Ｒ１０ｃが、請求項３２〜５３のいずれか１つに定義された置換基である、請求項６７または６８に記載の組合せ。
【請求項７０】
補助化合物および式（ＶＩ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項７に記載の組合せ：
【化１２】
2009536620.tif 000066
（式中、Ｒｑは水素またはメチルであり、Ｒ１０ｃ、Ｒ４、Ｒｗ、Ｊ１、およびＪ２は先行する請求項のいずれか一項に定義したものと同義である）。
【請求項７１】
Ｒｑが水素である、請求項７０に記載の組合せ。
【請求項７２】
Ｒｑがメチルである、請求項７０に記載の組合せ。
【請求項７３】
Ｒｗが水素である、請求項７０〜７２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７４】
Ｒｗがメチルである、請求項７０〜７２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７５】
ＴがＮであり、かつ／または
Ｒ４が水素であり、かつ／または
Ｊ１−Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表す、請求項６７〜７４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７６】
補助化合物および式（ＶＩＩ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項４に記載の組合せ：
【化１３】
2009536620.tif 000067
（式中、Ａｒは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる２個までのヘテロ原子環員を有し、フッ素、塩素、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基によって場合により置換された、５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ１０ｄはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメトキシから選ばれる置換基であり、ｒは０、１、または２（より典型的には０または１）であり、Ｔ、Ｑ１、Ｑ２、ＮＲ２Ｒ３、Ｒ４、およびＪ１−Ｊ２は請求項４〜７５のいずれか一項に定義したものと同義である）。
【請求項７７】
Ａｒが、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているフリル、および場合により置換されているチエニルから選ばれる、請求項７６に記載の組合せ。
【請求項７８】
Ａｒが非置換フェニルである、請求項７７に記載の組合せ。
【請求項７９】
Ｊ１−Ｊ２がＨＣ＝ＣＨである、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８０】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である、先行する請求項のいずれか一項に定義された組合せ。
【請求項８１】
補助化合物および式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、（例えば、プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡによって仲介される病態または症状の予防または治療における使用ための）組合せ：
【化１４】
2009536620.tif 000068
（式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）。
【請求項８２】
補助化合物および式（Ｉａ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、（例えば、プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡによって仲介される病態または症状の予防または治療における使用ための）組合せ：
【化１５】
2009536620.tif 000069
（式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）。
【請求項８３】
補助化合物および式（Ｉｂ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ：
【化１６】
2009536620.tif 000070
（式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
但し、
（ａ−ｉ）Ｊ１−Ｊ２が、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｅが、Ｔを含有する環へ窒素原子を介して結合した単環式または二環式基である場合、Ａはオキソ置換基を含有せず、
（ａ−ｉｉ）Ｅは、非置換または置換インドール基以外であり、
（ａ−ｉｉｉ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２または−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＮ以外であり、
（ａ−ｉｖ）Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ｎは２または３）以外であり、そして
（ａ−ｖ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２以外である）。
【請求項８４】
Ｅが単環式基である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８５】
補助化合物および式（Ｉｃ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）、請求項８４に記載の組合せ：
【化１７】
2009536620.tif 000071
（式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有しており（但しヒドロキシ基は存在する場合ＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基から選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）。
【請求項８６】
前記単環式基が、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、およびピリジンなどのアリールおよびヘテロアリール基から選ばれ、好ましくはフェニルである、請求項８４または請求項８５に記載の組合せ。
【請求項８７】
前記単環式基が、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカンならびに、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラゾンなどの含窒素環から選ばれる、請求項８４または請求項８５に記載の組合せ。
【請求項８８】
Ｅがフェニルおよびピペリジン基から選ばれる、請求項８４または請求項８５に記載の組合せ。
【請求項８９】
Ｅが非置換であるか、あるいはヒドロキシ；ＣＨ２ＣＮ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）；ハロゲン（例えば、塩素および臭素）；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる置換基Ｒ１１を４個まで有する、請求項８４〜８８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９０】
Ｅが非置換である、請求項８９に記載の組合せ。
【請求項９１】
Ｅが、明細書中の表２に示される基から選ばれる、請求項８１〜９０のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９２】
Ｒ４が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは水素である、請求項８１〜９１のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９３】
ＴがＮである、請求項８１〜９２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９４】
ＴがＣＲ５である、請求項８１〜９２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９５】
Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、好ましくはＲ５が、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくはＲ５が水素である、請求項９４に記載の組合せ。
【請求項９６】
Ｒ６が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくはＲ６が水素である、請求項８１〜９５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９７】
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、好ましくはＲ７が、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくはＲ７が水素である、請求項８１〜９６のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９８】
Ｒ８が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくはＲ８が水素である、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９９】
Ｒ９が、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基などの溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基から選ばれ、前記溶解基が、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルコキシ、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−４アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル−Ｃ１−４アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−４アルコキシ、およびモルホリニル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる、請求項８１〜９８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１００】
前記リンカー基Ａが、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる３原子（より好ましくは１または２原子、最も好ましくは２原子）の最大鎖長を有する、請求項８１〜９９のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０１】
前記リンカー基Ａが、ＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子、より典型的には３原子の最大鎖長を有する、請求項８１〜１００のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０２】
前記リンカー基Ａが、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる１、２、または３原子の鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる１、２、または３原子の鎖長を有する、請求項８１〜１０１のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０３】
前記リンカー基Ａが、全炭素骨格を有する、請求項８１〜１０２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０４】
前記リンカー基Ａが、明細書中の表１に示される基から選ばれる、請求項８１〜１０３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０５】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基、例えば、単環式アリールまたはヘテロアリール基である、請求項８１〜１０４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０６】
Ｒ１が、非置換または置換されたフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジン基から選ばれる、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０７】
Ｒ１が非置換であるか、５個以下の置換基により置換されており、前記置換基がヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる、請求項１０６に記載の組合せ。
【請求項１０８】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基が、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている、請求項８１〜１０７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０９】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、非置換Ｃ１−４ヒドロカルビル、および非置換Ｃ１−４アシルから選ばれる、請求項１０８に記載の組合せ。
【請求項１１０】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素およびメチルから選ばれ、例えば、ＮＲ２Ｒ３がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基になる、請求項１０９に記載の組合せ。
【請求項１１１】
ＮＲ２Ｒ３がアミノ基またはメチルアミノ基である、請求項１１０に記載の組合せ。
【請求項１１２】
Ｊ１−Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、およびＣＨ＝ＣＨから選ばれる、請求項８１〜１１１のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１３】
補助化合物および式（ＩＩ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ：
【化１８】
2009536620.tif 000072
（式中、基Ａはベンゼン環のメタ位またはパラ位に結合し、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先行する請求項のいずれか一項に定義されたものと同義であり、Ｒ１１は前記で定義した置換基である）。
【請求項１１４】
補助化合物および式（ＩＩＩ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ：
【化１９】
2009536620.tif 000073
（式中、基Ａはピペリジン環の３位または４位に結合し、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先行する請求項のいずれか一項に定義したものと同義であり、Ｒ１１は前記で定義した置換基である）。
【請求項１１５】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である、請求項８１〜１１４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１６】
前記補助化合物および式（Ｉ）の化合物が物理的に結合されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１７】
前記補助化合物および式（Ｉ）の化合物が（ａ）混合剤（例えば、同一の単位用量内に）である、（ｂ）化学的に／物理化学的に結合された（例えば、架橋、分子的な凝集または共通する賦形剤部分への結合による）、（ｃ）化学的に／物理化学的に共にパックされた（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子）またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された）、（ｄ）混合されていないが共にパックされたか、または共に提供された（例えば、一連の単位用量の一部として）、請求項１１６に記載の組合せ。
【請求項１１８】
前記補助化合物および式（Ｉ）の化合物が非物理的に結合された、請求項１〜１１５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１９】
（ａ）化合物の少なくとも一方と、他方の化合物との物理的結合を形成するための、前記少なくとも一方の化合物の即時結合のための説明書とを、（ｂ）化合物の少なくとも一方と、他方の化合物との組合せ療法のための説明書とを、（ｃ）化合物の少なくとも一方と、他方の化合物が投与された（または投与されている）患者集団への投与のための説明書とを、または（ｄ）化合物の少なくとも一方を、他方の化合物と組合せて使用するのために特に適した量または形態で、含む請求項１１８に記載の組合せ。
【請求項１２０】
薬学的パック、キットまたは患者パック形態である、先行する請求項のいずれか一項で定義された組合せ。
【請求項１２１】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療における使用のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せ。
【請求項１２２】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せの使用。
【請求項１２３】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療のための方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
【請求項１２４】
哺乳類において、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止からなる、またはそれらから生じる疾患または症状を治療する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２５】
哺乳類において、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止からなる、またはそれらから生じる疾患または症状を治療する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを、プロテインキナーゼＢ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２６】
プロテインキナーゼＢを阻害する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義されたキナーゼ阻害性の組合せと前記キナーゼを接触させることを含む方法。
【請求項１２７】
請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを使用して、プロテインキナーゼＢ活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項１２８】
哺乳類における免疫不全を治療する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを、プロテインキナーゼＢ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２９】
異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止から生じる病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せの使用。
【請求項１３０】
増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せの使用。
【請求項１３１】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療における使用のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せ。
【請求項１３２】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せの使用。
【請求項１３３】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療のための方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
【請求項１３４】
哺乳類における、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止からなる、またはそれらから生じる疾患または症状を治療する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを、プロテインキナーゼＡ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３５】
プロテインキナーゼＡを阻害する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義されたキナーゼ阻害性の組合せと前記キナーゼを接触させることを含む方法。
【請求項１３６】
請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを使用して、プロテインキナーゼＡ活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項１３７】
哺乳類における免疫不全を治療する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを、プロテインキナーゼＡ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３８】
癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３９】
哺乳類において、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止からなる、またはそれらから生じる疾患または症状を治療する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１４０】
哺乳類において、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止からなる、またはそれらから生じる疾患または症状の罹患率を緩和または減少させる方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを、異常な細胞増殖の阻害に有効な量で、前記哺乳類へ投与することを含む方法。
【請求項１４１】
請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された新規組合せおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４２】
医療に用いるための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せ。
【請求項１４３】
明細書中で開示される病態または症状のいずれか１つの予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せの使用。
【請求項１４４】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療における使用のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４５】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４６】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療のための方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、その必要のある被験体（被験体は補助化合物による治療を受けている）に投与することを含む方法。
【請求項１４７】
哺乳類被験体（被験体は補助化合物による治療を受けている）において異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または症状の治療方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項１４８】
哺乳類被験体（被験体は補助化合物による治療を受けている）において異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または症状の治療方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された化合物を、ＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１４９】
哺乳類被験体（被験体は補助化合物による治療を受けている）において免疫不全を治療する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、ＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１５０】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療における使用のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５１】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５２】
補助化合物による治療を受けている被験体において異常な細胞増殖から生じる病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５３】
補助化合物による治療を受けている被験体において、増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５４】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、前記被験体に請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５５】
補助化合物による治療を受けている哺乳類被験体において異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または症状の治療方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、ＰＫＡを阻害するのに有効な量で、前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１５６】
補助化合物による治療を受けている被験体におけるプロテインキナーゼＡの阻害方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と前記キナーゼとを接触させることを含む方法。
【請求項１５７】
請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を使用して、プロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより、補助化合物による治療を受けている被験体における細胞過程を調節する方法。
【請求項１５８】
補助化合物による治療を受けている哺乳類被験体における免疫不全を治療する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を、ＰＫＡ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１５９】
補助化合物による治療を受けている被験体中の癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物と前記癌細胞とを接触させることを含む方法。
【請求項１６０】
前記補助化合物が、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される、請求項１０９〜１２４のいずれか一項で定義された方法。
【請求項１６１】
明細書中で開示される病態または症状のいずれか１つの治療または予防方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを（例えば、治療上有効な量）、患者（例えば、その必要のある患者）へ投与することを含む方法。
【請求項１６２】
明細書中で開示される病態または症状の罹患率を緩和または減少させる方法であって、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを（例えば、治療上有効な量で）、患者（例えば、その必要のある患者）へ投与することを含む方法。
【請求項１６３】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の診断および治療方法であって、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状がそのような感受性を有することが示された場合、その後、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを患者に投与することを含む方法。
【請求項１６４】
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＢに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあるとして判定された患者における、病態または症状の治療または予防用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せの使用。
【請求項１６５】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の診断および治療方法であって、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状がそのような感受性を有することが示された場合、その後、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せを患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６６】
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＡに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあるとして判定された患者における、病態または症状の治療または予防用薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せの使用。
【請求項１６７】
請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物との組合せ療法における使用のための、補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）。
【請求項１６８】
補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）との組合せ療法における使用のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６９】
前記組合せ治療が、先行する請求項のいずれか一項で定義された予防、治療または方法を含む、請求項１３２または請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１７０】
請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物による治療を受けている患者の治療または予防で使用される薬剤の製造のための、補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）の使用。
【請求項１７１】
補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）による治療を受けている患者の治療または予防で使用される薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７２】
ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、有効な量の請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物と共に、有効な量の補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）を、連続して（例えば、前後に）または同時に前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１７３】
治療上有効な量の補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）、および治療上有効な量の請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳類における癌の組合せ療法。
【請求項１７４】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または症状の罹患率を緩和または減少させるための、補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）との組合せ療法における使用のための請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７５】
哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための、補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）との組合せ療法における使用のための請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７６】
その必要のある患者における癌を予防、治療または管理するための、補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）との組合せ療法における使用のための請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７７】
患者が補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）による治療を受けている場合に、癌に罹患する患者における反応率の促進または増加のための使用のための請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７８】
患者が補助化合物（例えば、明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）による治療を受けている場合に、癌に罹患する患者における反応率を促進するまたは増加する方法であって、前記補助化合物と請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物とを組合せて患者に投与することを含む方法。
【請求項１７９】
本明細書で定義される治療的または予防的使用のいずれかのための薬剤の製造のための、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せの使用。
【請求項１８０】
前記組合せが２つ以上の補助化合物を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の発明。
【請求項１８１】
前記２つ以上の補助化合物の各々が独立して明細書中で開示される補助化合物のいずれかから選択される、請求項１００に記載の発明。
【請求項１８２】
式Ｉの化合物を補助化合物と組合せることを含む、請求項１〜１２０のいずれか一項で定義された組合せの製造方法。
【請求項１８３】
（ｉ）Ｅがアリールまたはヘテロアリール基である場合、パラジウム触媒の存在下での式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応：
【化２０】
2009536620.tif 000074
（ここで（Ｘ）および（ＸＩ）は適切に保護されていてもよく、式中、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ、Ｅ、およびＲ１〜Ｒ５は先行する請求項のいずれか一項に定義されたものと同義であり、基ＸおよびＹの一方は、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）基であり、基ＸおよびＹの他方はボロネート残基、例えば、ボロネートエステルまたはボロン酸残基である）、または
（ｉｉ）Ｅが非芳香族環式基であり、窒素原子により二環式基へ結合している場合、ＴがＮである式（ＸＶＩ）の化合物と、式（ＸＶＩＩ）の化合物またはその保護誘導体との反応：
【化２１】
2009536620.tif 000075
（式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２、およびＧは先行する請求項のいずれか一項に定義されたものと同義であり、環Ｅは環員として求核性ＮＨ基を含有する環式基Ｅを表わす）を含む、請求項１〜８０のいずれか一項で定義された組合せの製造方法。
【請求項１８４】
（ａ）Ｅがアリールまたはヘテロアリール基である場合、パラジウム触媒の存在下での式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応：
【化２２】
2009536620.tif 000076
（ここで（Ｘ）および（ＸＩ）は適切に保護されていてもよく、基ＸおよびＹの一方は、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）基であり、基ＸおよびＹの他方はボロネート残基、例えば、ボロネートエステルまたはボロン酸残基である）、
（ｂ）還元剤の存在下での式（ＸＶＩ）のアルデヒド化合物の、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの還元アミノ化：
【化２３】
2009536620.tif 000077
（式中、ＰＧは保護基である）、
（ｃ）脱水剤の存在下でのアルデヒド化合物（ＸＶＩ）の、ｔ−ブチルスルフィンアミドとの反応（これにより中間体ｔ−ブチルスルフィニルイミン（図示せず）を得、次いでグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬Ｒ１−ＭｇＢｒとの反応により、ｔ−ブチルスルフィニルアミノ誘導体（ＸＶＩＩ）：
【化２４】
2009536620.tif 000078
を得、次いで加水分解によりＳ（Ｏ）Ｂｕｔ基を除去し、保護基ＰＧを除去する）、
（ｄ）ＡＮＲ２Ｒ３がＣＨＣＨ２ＣＮまたはＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である場合、塩基の存在下でのアルデヒド（ＸＶＩ）の、マロノニトリルまたはエチルシアノアセテートとの反応（これにより中間体シアノアクリレート誘導体を得、次いで、前記シアノアクリレート誘導体をグリニャール試薬Ｒ１−ＭｇＢｒと反応させ、その後、加水分解および脱カルボキシル化する）、
（ｅ）Ｅが非芳香族環式基または非環式基であり、窒素原子により二環式基へ結合している場合、式（ＸＸＩＸ）の化合物の、アミン化合物Ｈ２Ｎ−Ｇまたは式（ＸＸＸ）の化合物もしくはその保護誘導体との反応：
【化２５】
2009536620.tif 000079
（ここで、Ｇは先行する請求項のいずれか一項に定義したものと同義であり、環Ｅは環員として求核ＮＨ基を含有する環式基Ｅを表わす）、その後場合により
（ｆ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること、
を含む、請求項８１〜１１５のいずれか一項で定義された組合せの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、１つまたは複数の補助化合物と、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または調節する、プリン、プリノン、デアザプリンおよびデアザプリノン化合物との組合せ；ＰＫＢおよび／またはＰＫＡが仲介する病態または症状の治療または予防における前記組合せの使用；および、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡ阻害または調節活性を有する化合物を含む（または、本質的にはそれらからなる）組合せに関する。また、前記組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０００２】
背景技術
プロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している（ハーディー（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．）およびハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．）、１９９５年、タンパク質キナーゼファクトブックＩおよびＩＩ（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ）アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、カリフォルニア）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、ハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．）、ハンター（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．）、米国実験生物学協会誌（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）、９：５７６−５９６、１９９５年；ナイトン（Ｋｎｉｇｈｔｏｎ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２５３：４０７−４１４、１９９１年；ハイルズ（Ｈｉｌｅｓ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）、７０：４１９−４２９、１９９２年；クンツ（Ｋｕｎｚ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）、７３：５８５−５９６、１９９３年；ガルシア−ブストス（Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ）ら、欧州分子生物学機構誌（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、１３：２３５２−２３６１、１９９４年）。
【０００３】
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２つ以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖、および分化因子など）、細胞周期現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに反応して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルまたはイオンポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥に起因する制御されないシグナルは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系の疾患および症状、および血管新生を含む、多くの疾患に関与している。
【０００５】
アポトーシスすなわちプログラム細胞死は、生物にもはや必要とされない細胞を除去する重要な生理的過程である。この過程は初期胚の成長および発生において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的な破壊、除去および回復を可能にする。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖細胞集団の染色体およびゲノムの全体性の維持においてもまた重要である。ＤＮＡ損傷およびゲノムの全体性が注意深くモニタリングされる細胞増殖サイクルには、いくつかの公知のチェックポイントがある。かかるチェックポイントでの異常の検出に対する反応は、かかる細胞の増殖を停止し、修復過程を開始することである。損傷または異常を修復できないならば、欠陥およびエラーの伝播を防止するために、損傷を受けた細胞によりアポトーシスが開始される。癌細胞は、染色体ＤＮＡ中に多数の変異、エラーまたはリアレンジメントを一貫して含んでいる。大多数の腫瘍はアポトーシス過程の開始に関与する過程の１つまたは複数において欠陥を有するので、このようなことが部分的に生じると広く考えられている。通常の制御機構は癌細胞を殺すことができず、染色体エラーまたはＤＮＡのコードするエラーが伝播され続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させるか、または無秩序な生存シグナルを抑制することが、ガンを治療する好ましい手段である。
【０００６】
酵素のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１およびＰＫＢをとりわけ含んでいるシグナル伝達経路は、多くの細胞におけるアポトーシスに対する耐性の増加または生存のための反応を仲介することが長く知られている。この経路がアポトーシスを抑制する多くの増殖因子によって使用される重要な生存経路であることを示す多大な量のデーターがある。ＰＩ３Ｋファミリーの酵素は、増殖因子および生存因子の範囲（例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦ）によって、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１、およびａｋｔとしてもまた公知であるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を開始する。このことは腫瘍形成だけでなく、宿主組織（例えば、血管内皮細胞）においてもまた当てはまる。ＰＫＢは、Ｎ末端のＰＨドメインおよびＣ末端の調節ドメインと共にキナーゼドメインからなる、ｓｅｒ／ｔｈｒプロテインキナーゼである。酵素ＰＫＢアルファ（ａｋｔ１）自体は、ＰＤＫ１によってＴｈｒ３０８上で、およびＰＤＫ２と呼ばれるキナーゼによってＳｅｒ４７３上でリン酸化されるが、ＰＫＢベータ（ａｋｔ２）は、Ｔｈｒ３０９およびＳｅｒ４７４上でリン酸化され、ＰＫＢガンマ（ａｋｔ３）はＴｈｒ３０５およびＳｅｒ４７２上でリン酸化される。
【０００７】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＫ２）、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、プロテインキナーゼＣアルファ（ＰＫＣアルファ）、ＰＫＣベータ、ＮＩＭＡ関連キナーゼ−６（ＮＥＫ６）、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、二本鎖ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＫ−ＰＫ）および血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）遺伝子産物を含む、少なくとも１０個のキナーゼが、Ｓｅｒ４７３キナーゼとして機能することが示唆されている。入手可能なデーターは、ＰＫＢの活性化を調節するために細胞における複数のシステムが使用されている可能性があることを示唆している。ＰＩＰ３とＰＨドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、ＰＫＢの完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
【０００８】
活性化されたＰＫＢは、今度は、全般的な生存のための反応に寄与する様々な基質をリン酸化する。ＰＫＢ依存性の生存のための反応の仲介に関与する要因がすべて理解されているとは確信できないが、いくつかの重要な作用は、プロアポトーシス因子のＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、フォークヘッド転写因子（例えば、ＦＫＨＲ）の核からの排除をもたらすそれらの転写因子のリン酸化、およびカスケードの上流のキナーゼのリン酸化によるＮｆカッパＢ経路の活性化であると考えられる。
【０００９】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシス作用および生存支持作用に加えて、前記酵素は細胞増殖の促進においてもまた重要な役割を果たす。この作用は、重ねていくつかの作用によって仲介されるようであり、それらのいくつかは、ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化、ならびにｍＴＯＲ（細胞サイズ、増殖およびタンパク質翻訳のいくつかの態様を制御するキナーゼ）のリン酸化および活性化であると考えられる。
【００１０】
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化し不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節するように通常は作用する重要な腫瘍抑制タンパク質である。腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の重要性は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍における変異の最も一般的な標的の１つであるという観測から判断することができ、このホスファターゼにおける変異は、メラノーマ（グルベル（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ）ら、１９９７、キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）５７、３６６０〜３６６３）および進行性前立腺癌（ケアンズ（Ｃａｉｒｎｓ）ら、１９９７、キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）５７、４９９７）の〜５０％またはそれ以上において見出されている。これらの観測およびなどから、広範囲の腫瘍タイプが増殖および生存のために増強されたＰＫＢ活性に依存しており、ＰＫＢの適切な阻害剤に治療上反応するだろうことが示唆される。
【００１１】
アルファ、ベータおよびガンマと呼ばれるＰＫＢの３つの密接に関連したアイソフォームがあり、遺伝学的研究から、それらは異なるがオーバーラップする機能を有することが示唆されている。それらがすべてガンにおいて独立して役割を果すことができることを示唆する証拠がある。例えば、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％において、過剰発現または活性化されていることが見出され（ベラコサ（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ）ら、１９９５、インターナショナルジャーナルオブキャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）６４、２８０〜２８５；チェン（Ｃｈｅｎｇ）ら、１９９６、米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）９３、３６３６〜３６４１；ユアン（Ｙｕａｎ）ら、２０００、オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）１９、２３２４〜２３３０）、ＰＫＢアルファは、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅され（スタール（Ｓｔａａｌ）、１９８７、米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）８４、５０３４〜５０３７；ソン（Ｓｕｎ）ら、２００１、米国病理学会誌（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．）、１５９、４３１〜４３７）、ＰＫＢガンマ活性の増加が、ステロイド非依存性乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら、１９９９、生化学ジャーナル（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）２７４、２１５２８〜２１５３２）。
【００１２】
ＰＫＢ経路は、正常組織の増殖および生存においてもまた機能し、細胞および組織の機能を制御するために通常の生理機能の間に調節される可能性がある。したがって、正常な細胞および組織の不適当な増殖および生存に関連した疾患もまた、ＰＫＢ阻害剤による治療から治療上の利益を得る可能性がある。そのような疾患の例は、持続的またはアップレギュレートされた免疫反応をもたらす細胞集団の持続的増加および生存に関連した免疫細胞の疾患である。例えば、同種抗原またはインターフェロンガンマのような増殖因子に対するＴリンパ球およびＢリンパ球の反応は、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫反応の間の抗原特異的リンパ球クローンの生存の維持に関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適当な自己抗原または異種抗原に対して反応している条件の下で、または他の異常が持続的活性化をもたらす条件の下で、活性化された細胞集団のアポトーシスによって免疫反応が終結される正常なメカニズムを妨害する重要な生存シグナルに、ＰＫＢ経路は寄与する。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫の疾患の自己抗原に対して反応するリンパ球集団の増加を実証する、かなりの量の証拠がある。異種抗原に対して不適切に反応するリンパ球集団の増加は、アレルギー反応および喘息のような他のセットの症状の特徴である。要約すると、ＰＫＢの阻害により、免疫疾患に有用な治療を提供することができる可能性がある。
【００１３】
ＰＫＢが役割を果たすであろう正常細胞の不適当な増加、成長、増殖、増生および生存の他の例は、アテローム性動脈硬化、心筋症および糸球体腎炎を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
細胞の増殖および生存における役割に加えて、ＰＫＢ経路はインスリンによるグルコース代謝の制御において機能する。ＰＫＢアルファアイソフォームおよびＰＫＢベータアイソフォームを欠損するマウスからの入手可能な証拠は、この作用は主としてベータアイソフォームによって仲介されることを示唆する。結果として、ＰＫＢ活性のモジュレーターはまた、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に機能疾患のある疾患において有用である可能性がある。
【００１５】
サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）は、広範囲の基質をリン酸化し、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネル伝導度、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出を含む、多くの細胞過程の調節に関与するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＰＫＡホロ酵素は、不活性型においては、２つの調節サブユニットおよび２つの触媒サブユニットを含む四量体である。
【００１６】
ＰＫＡは、Ｇタンパク質に仲介されるシグナル伝達事象、およびそれらが調節する細胞過程との間でリンクとして働く。グルカゴンのようなホルモンリガンドの膜貫通受容体への結合は、受容体共役Ｇタンパク質（ＧＴＰを結合し加水分解するタンパク質）を活性化する。活性化に際して、Ｇタンパク質のアルファサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼに結合しそれを活性化し、それは次にＡＴＰをサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）に変換する。このように産生されたｃＡＭＰは次にＰＫＡの調節サブユニットに結合し、結合された触媒サブユニットの解離をもたらす。ＰＫＡの触媒サブユニット（調節サブユニットを結合させた場合には不活性である）は、解離に際して活性化され、他の調節タンパク質のリン酸化に参加する。
【００１７】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、フォスフォリラーゼ（グルコースを放出するためのグリコーゲンの破壊に関与する酵素）のリン酸化に関わるキナーゼであるフォスフォリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡはまた、グリコーゲン合成酵素のリン酸化および非活性化による血糖値の調節にも関わる。したがって、ＰＫＡ活性（そのモジュレーターはＰＫＡ活性を増加または減少させ得る）のモジュレーターは、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に関する機能疾患が存在する疾患の治療または管理に有用である可能性がある。
【００１８】
ＰＫＡは、Ｔ細胞活性化の急性阻害剤としてもまた確立されている。アンダール（Ａｎｎｄａｈｌ）らは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞ではｃＡＭＰのレベルが増加しており、正常なＴ細胞よりもｃＡＭＰアナログによる阻害に対してより敏感であるということに基づいて、ＨＩＶ誘導性Ｔ細胞機能疾患におけるＰＫＡタイプＩの奏し得る役割を調べた。彼らの研究から、ＰＫＡタイプＩの活性化の増加がＨＩＶ感染における進行性Ｔ細胞機能疾患の一因となり、したがってＰＫＡタイプＩが免疫賦活療法に関して可能性のある標的になり得ることが結論づけられた。アンダール（Ａａｎｄａｈｌ，Ｅ．Ｍ．）、アウクルスト（Ａｕｋｒｕｓｔ，Ｐ．）、スカルへグ（Ｓｋａｌｈｅｇｇ，Ｂ．Ｓ．）、ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｆ．）、フロランド（Ｆｒｏｌａｎｄ，Ｓ．Ｓ．）、ハンション（Ｈａｎｓｓｏｎ，Ｖ．）、タスケン（Ｔａｓｋｅｎ，Ｋ．）、プロテインキナーゼＡタイプＩアンタゴニストは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞の免疫反応を回復させる（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ＨＩＶ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）、米国実験生物学協会誌（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）１２、８５５〜８６２（１９９８））。
【００１９】
ＰＫＡの調節サブユニットにおける変異が、内分泌組織における過活性化をもたらし得ることもまた認識されている。
【００２０】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のために、ｃＡＭＰの異常反応は、正常ではない細胞成長および増殖のような、これに由来する様々なヒト疾患をもたらし得る（ストラタキス（Ｓｔｒａｔａｋｉｓ，Ｃ．Ａ．）、チョ−チョン（Ｃｈｏ−Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．Ｓ．）；プロテインキナーゼＡおよびヒト疾患（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉ．Ｍｅｔａｂ．、２００２、１３、５０〜５２）。ＰＫＡの過剰発現は、卵巣癌、乳癌および結腸癌患者からの細胞を含む様々なヒト癌細胞において観察されている。したがって、ＰＫＡの阻害は癌治療に対するアプローチとなるだろう（リ（Ｌｉ，Ｑ．）、ジュ（Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２、２、９３９〜９７１）。
【００２１】
ヒト疾患におけるＰＫＡの役割の総説については、例えば、プロテインキナーゼＡおよびヒト疾患（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、コンスタンチンストラタキス（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ  Ａ．Ｓｔｒａｔａｋｉｓ）編、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第９６８巻、２００２、ＩＳＢＮ  １−５７３３１−４１２−９を参照。
【００２２】
補助化合物
詳細に以下に記載されるように、様々な補助化合物が、本発明の組合せにおいて適用される。補助化合物は抗癌剤であってもよい。
【００２３】
本発明は、１つまたは複数の補助化合物と、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の阻害活性または調節活性を有する化合物とを含んでなる（または本質的にそれらからなる）治療上の組合せ（組合せのうちの個々の構成要素によって示されるそれぞれの効果と比較して、有利で有効な効果を有する）を提供することを目的とする。
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の阻害活性または調節活性を有しており、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡに仲介される病態または症状の予防または治療において有用であろう化合物と、１つまたは複数の補助化合物との組合せを提供する。
【００２５】
したがって、例えば、本発明の組合せは、癌の罹患率の緩和または減少において有用である。
【００２６】
明瞭性および簡潔性のために、本発明の組合せにおける使用のための、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の阻害活性または調節活性を有する化合物は、２つの別個のクラスであるクラスＡおよびクラスＢとして本明細書において示される。クラスＡおよびクラスＢの１つまたは他のものに具体的に関する、以下に述べられる記述の様々な部分は、内的に一貫した部分として独立して解釈されるように意図され、そのため各部分において使用される用語および式はそれに応じて解釈されるべきである。さもなくば（文脈上他の意味に解すべき場合、または異なる指示がなされる場合を除き）、本明細書において述べられる教示は、クラスＡおよびクラスＢの両方の化合物に広く適用される。
【００２７】
ＰＫＢおよび／またはＰＫＡの阻害活性または調節活性を有する、クラスＡの化合物
クラスＡの化合物はＷＯ２００６／０４６０２４中に記載されており、その内容は参照により本明細書に援用される。
【００２８】
１つの態様において、本発明はプロテインキナーゼＢ阻害剤および／またはプロテインキナーゼＡ阻害剤としての使用のための組合せを提供し、該組合せは、補助化合物および式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009536620.tif 000003
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含み（または本質的にはそれらからなり）、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり、前記リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく、
Ｑ２は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、前記リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合はＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨおよびＳＨから選ばれ（但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素である）、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり（但しＲ１が水素でありＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合である）、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２の１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合にはＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、補助化合物および式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2009536620.tif 000004
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）プロテインキナーゼＢ阻害剤としての使用のための組合せを提供し、式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれ（但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素である）、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり（但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合である）、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合している窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
存在する場合、ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよい、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００３０】
他の態様において、本発明は、補助化合物および式（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2009536620.tif 000005
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）プロテインキナーゼＢ阻害剤としての使用のための組合せを提供し、式中
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれ（但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素である）、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり（但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合である）、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、単環式もしくは二環式アリール基および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基により場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
存在する場合、ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００３１】
他の態様において、本発明は、補助化合物および式（Ｉｃ）の化合物：
【化４】
2009536620.tif 000006
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを提供し、式中
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり、前記リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく、
Ｑ２は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、前記リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｑ２は結合ではない）、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子と共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００３２】
他の態様において、本発明は、補助化合物および式（Ｉｄ）の化合物：
【化５】
2009536620.tif 000007
またはその塩、溶媒和物または互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを提供し、式中
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｑ２は結合ではない）、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子とが共に、シアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００３３】
以下の任意の条件のうちのいずれか１つまたは複数は、クラスＡの化合物に関して、上記および本明細書における他の部分で定義される式（Ｉ）のいずれか１つに対して任意の組合せで適用されてもよい。
（ｉ）Ｊ１−Ｊ２が（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基である場合、前記アリールまたはヘテロアリール基は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基（すなわち水素以外の部分）を有する。
（ｉｉ）Ｑ１が結合であり、Ｅがピペラジン基である場合、Ｒ１は、ピペラジン基の窒素原子に結合した置換ピリジル基以外のものであり、ここで置換ピリジル基はアミド部分により置換されている。
（ｉｉｉ）Ｑ１が窒素原子を含み、Ｑ２−Ｇ部分がヘテロ環基を含む場合、Ｒ１は置換アミノキノキサリン基以外のものである。
【００３４】
ＰＫＢおよび／またはＰＫＡの阻害活性または調節活性を有する、クラスＢの化合物
クラスＢの化合物はＷＯ２００６／０４６０２３中に記載されており、その内容は参照により本明細書に援用される。
【００３５】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡによって仲介される病態または症状の予防または治療における使用ための、補助化合物および式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2009536620.tif 000008
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを提供し、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００３６】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡによって仲介される病態または症状の予防または治療における使用ための、補助化合物および式（Ｉａ）の化合物：
【化７】
2009536620.tif 000009
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを提供し、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、補助化合物および式（Ｉｂ）の化合物：
【化８】
2009536620.tif 000010
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを提供し、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
但し、
（ａ−ｉ）Ｊ１−Ｊ２が、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｅが、Ｔを含有する環へ窒素原子を介して結合した単環式または二環式基である場合、Ａはオキソ置換基を含有せず、
（ａ−ｉｉ）Ｅは、非置換または置換インドール基以外であり、
（ａ−ｉｉｉ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２または−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＮ以外であり、
（ａ−ｉｖ）Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ｎは２または３）以外であり、そして
（ａ−ｖ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２以外である。
【００３８】
別の態様において、本発明は、補助化合物および式（Ｉｃ）の化合物：
【化９】
2009536620.tif 000011
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを提供し、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有しており（但しヒドロキシ基は存在する場合ＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基から選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００３９】
まだ適用されていない場合には、以下の任意の条件のうちのいずれか１つまたは複数は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、もしくはそのいずれのサブグループまたは実施形態の１つもしくは複数に対して、ならびにクラスＢの化合物に関して上記および本明細書における他の部分で述べられる本発明の態様のいずれか１つもしくは複数について、任意の組合せで適用されてもよい。
（ａ−ｉ）Ｊ１−Ｊ２が（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｅが、窒素原子を介して、Ｔを含む環に結合する単環式基または二環式基である場合、そのときＡは、オキソ置換基を含まない。
（ａ−ｉｉ）Ｅは非置換インドール基または置換インドール基以外のものである。
（ａ−ｉｉｉ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、そのときＥ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は、−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２基または−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＮ基以外のものである。
（ａ−ｉｖ）Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである場合、そのときＥ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２基以外のものである（ｎは２または３）。
（ａ−ｖ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、そのときＥ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２基または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２基以外のものである。
（ｂ−ｉ）Ｅは、非置換または置換インドール基以外のものであってもよく、ここでＡはインドール基のベンゼン環に結合されている。
（ｂ−ｉｉ）Ｅが、窒素原子を介して、Ｔを含む環に結合する単環基または二環式基であり、Ｒ２およびＲ３の１つが、それらが結合されている窒素原子およびＡからの１つまたは複数の原子と一緒になって、第２のヘテロ原子環員を場合によって含む飽和単環式複素環基を形成する場合、そのときＪ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）以外のものであってもよい。
（ｂ−ｉｉｉ）Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３部分は、アミノアルキルアミノまたはアルキルアミノアルキルアミノ基以外のものであってもよい。
（ｂ−ｉｖ）Ｒ１が水素である場合、Ｅは非環状基Ｘ−Ｇ以外のものであってもよい。
（ｂ−ｖ）Ｅがピペリジンまたはピロリジンである場合、Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３部分は、ピロリジニルエチルまたはピロリジニルメチル以外のものであってもよい。
【００４０】
一般に、そしてすべての実施形態および態様に関して（上で定義されるクラスＡおよびクラスＢの化合物を含む）、本発明はまた、以下のものも提供する。
【００４１】
補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ。
【００４２】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療における使用のための、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ。
【００４３】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せの使用。
【００４４】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、その必要のある被験体に、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを投与することを含む方法。
【００４５】
哺乳類において、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止からなる、またはそれらから生じる疾患または症状を治療する方法であって、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを、プロテインキナーゼＢ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【００４６】
プロテインキナーゼＢを阻害する方法であって、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せと前記キナーゼとを接触させることを含む方法。
【００４７】
補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを使用して、プロテインキナーゼＢの活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【００４８】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療における使用のための、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ。
【００４９】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せの使用。
【００５０】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、その必要のある被験体に、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを投与することを含む方法。
【００５１】
哺乳類において、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止からなる、またはそれらから生じる疾患または症状を治療する方法であって、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを、プロテインキナーゼＡ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類へ投与することを含む方法。
【００５２】
プロテインキナーゼＡを阻害する方法であって、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せと前記キナーゼとを接触させることを含む方法。
【００５３】
補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを使用して、プロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【００５４】
異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止から生じる病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せの使用。
【００５５】
哺乳類において、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止からなる、またはそれらから生じる疾患または症状を治療する方法であって、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止の阻害に有効な量で、前記哺乳類へ投与することを含む方法。
【００５６】
哺乳類において、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止からなる、またはそれらから生じる疾患または症状の罹患率を緩和または減少させる方法であって、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを、異常な細胞増殖の阻害に有効な量で、前記哺乳類へ投与することを含む方法。
【００５７】
補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【００５８】
医療に用いるための、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ。
【００５９】
本明細書において開示される病態または症状のいずれか１つの予防または治療用薬剤の製造のための、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せの使用。
【００６０】
本明細書において開示される病態または症状のいずれか１つの治療または予防方法であって、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物（例えば、治療上有効な量）を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを、患者（例えば、その必要のある患者）へ投与することを含む方法。
【００６１】
本明細書において開示される病態または症状の罹患率を緩和または減少させる方法であって、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物（例えば、治療上有効な量）を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを、患者（例えば、その必要のある患者）へ投与することを含む方法。
【００６２】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の診断および治療方法であって、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状がそのような感受性を有することが示された場合、その後、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを患者に投与することを含む方法。
【００６３】
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＢに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあるとして判定された患者における、病態または症状の治療または予防用薬剤の製造のための、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せの使用。
【００６４】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の診断および治療のための方法であって、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対する活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状がそのような感受性を有することが示された場合、その後、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せを患者に投与することを含む方法。
【００６５】
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＡに対する活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあるとして判定された患者における、病態または症状の治療または予防用薬剤の製造のための、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せの使用。
【００６６】
補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物が物理的に結合されていることを特徴とする、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ。
【００６７】
補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物が非物理的に結合されることを特徴とする、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ。
【００６８】
薬学的パック、キットまたは患者パックの形態である、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せ。
【００６９】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物。
【００７０】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００７１】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、その必要のある被験体（被験体は補助化合物による治療を受けている）に投与することを含む方法。
【００７２】
哺乳類被験体（被験体は補助化合物による治療を受けている）において異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法。
【００７３】
哺乳類被験体（被験体は補助化合物による治療を受けている）において異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、ＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【００７４】
哺乳類被験体（被験体は補助化合物による治療を受けている）において免疫不全を治療する方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、ＰＫＢ活性を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む方法。
【００７５】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物。
【００７６】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００７７】
補助化合物による治療を受けている被験体において異常な細胞増殖から生じる病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００７８】
補助化合物による治療を受けている被験体において、増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００７９】
補助化合物による治療を受けている被験体においてプロテインキナーゼＡにより仲介される病態または症状の予防または治療のための方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を前記被験体に投与することを含む方法。
【００８０】
補助化合物による治療を受けている哺乳類被験体において異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、ＰＫＡを阻害するのに有効な量で、前記被験体に投与することを含む方法。
【００８１】
補助化合物による治療を受けている被験体におけるプロテインキナーゼＡの阻害方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と前記キナーゼとを接触させることを含む方法。
【００８２】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を使用して、プロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより、補助化合物による治療を受けている被験体における細胞過程を調節する方法。
【００８３】
補助化合物による治療を受けている哺乳類被験体における免疫不全を治療する方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、ＰＫＡ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【００８４】
補助化合物による治療を受けている被験体中の癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物と前記癌細胞を接触させることを含む方法。
【００８５】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せ療法における使用のための、補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）。
【００８６】
補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）との組合せ療法における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物。
【００８７】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物による治療を受けている患者の治療または予防で使用される薬剤の製造のための、補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）の使用。
【００８８】
補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）による治療を受けている患者の治療または予防で使用される薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【００８９】
ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、有効な量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物と共に、有効な量の補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）を、連続して（例えば、前後に）または同時に前記動物に投与することを含む方法。
【００９０】
治療上有効な量の補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）、および治療上有効な量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳類における癌の組合せ療法。
【００９１】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾患または症状の罹患率を緩和または減少させるための、補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）との組合せ療法における使用のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物。
【００９２】
哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための、補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）との組合せ療法における使用のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物。
【００９３】
その必要のある患者における癌を予防、治療または管理するための、補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）との組合せ療法における使用のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物。
【００９４】
患者が補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）による治療を受けている場合に、癌に罹患する患者における反応率の促進または増加のための使用のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物。
【００９５】
患者が補助化合物（例えば、本明細書において開示される補助化合物のいずれかから選択される補助化合物）による治療を受けている場合に、癌に罹患する患者における反応率を促進するまたは増加する方法であって、補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せで患者に投与することを含む方法。
【００９６】
補助化合物および本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含んでなる（または本質的にそれらからなる）組合せの製造方法であって、補助化合物と式Ｉの化合物を組合せることを含む方法。
【００９７】
本発明は、請求項において以下に述べられるような、さらなる組合せ、使用、方法、化合物およびプロセスもまた提供する。
【００９８】
定義
本明細書では、「調節」なる語は、ＰＫＢ活性および／またはＰＫＡ活性に対して適用されるとき、ＰＫＢ酵素および／またはＰＫＡ酵素の生物学的活性のレベルの変化を明確にすることを意図している。したがって、調節は、ＰＫＡ活性および／またはＰＫＢ活性の増加または減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合では、調節は「阻害」として記載されてもよい。調節は、直接的または間接的に生じてもよく、任意のメカニズムにより、ならびに例えば遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、ＰＫＡ活性および／またはＰＫＢ活性のレベルに直接的または間接的に作用する調節エレメントをコードする遺伝子発現のレベル、または酵素（例えば、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡ）活性のレベル（例えば、アロステリック機構、拮抗的阻害、活性部位ぼ不活性化、フィードバックの抑制性経路の摂動などにより）を含む、任意の生理的なレベルで仲介されてもよい。したがって、調節は、変異による（（脱）活性化を含む）ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および／または転写効果による増加した発現または減少した発現に加えて、過剰活性（または低活性）および（脱）活性化を含む、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの増加した発現／抑制された発現または過剰発現もしくは低発現を意味してもよい。「調節された」、「調節している」および「調節する」なる語は適宜解釈されるべきである。
【００９９】
本明細書では、例えば、本明細書において記載される（および例えば、様々な生理的な過程、疾患、状態、症状、処置、治療あるいは診療に対して適用される）ような、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡと共に使用される、「仲介される」なる語は、この用語が適用される様々な過程、疾患、状態、症状、治療および診療はＰＫＡおよび／またはＰＫＢが生物学的役割を果たすものであるように、制限的に働くことを意図するものである。この用語が、疾患、状態または症状に対して適用される場合において、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢにより果たされる生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾患、状態または症状の病徴の発現（またはその病因または進行）のために、必要および／または十分であってもよい。したがって、ＰＫＡ活性および／またはＰＫＢ活性（特に異常なレベルのＰＫＡ活性および／またはＰＫＢ活性（例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ過剰発現））は、必ずしも疾患、状態または症状の近因である必要がなく、むしろＰＫＡに仲介されるおよび／またはＰＫＢに仲介される疾患、状態または症状は、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢが部分的にのみ関わる、多元的な病因および複雑な進行を有するものを含んでいると理解される。この用語が、治療、予防または診療に対して適用される場合において（例えば、本発明の「ＰＫＢに仲介される治療」および「ＰＫＢに仲介される予防」において）、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢにより果たされる役割は直接的または間接的であってもよく、または、治療、予防または診療の転帰の操作のために必要および／または十分であってもよい。
【０１００】
「診療」なる語は、任意のレベルで生理学的変化をもたらす任意の作用を明確にするために本明細書で使用される技術用語である。したがって診療は、任意の生理的な過程、事象、生化学的経路または細胞の事象／生化学的事象の誘導または抑制を含んでもよい。本発明の診療は、典型的には、疾患または症状の療法、治療または予防をもたらす（またはそれらに寄与する）。
【０１０１】
本発明の組合せは、個別に投与された場合の個々の化合物の治療上の効果と比較して、治療上有効な効果を生じる可能性がある。
【０１０２】
「有効な」なる語は、付加性、相乗作用、副作用の減少、毒性の減少、疾患進行に要する時間の増加、生存時間の増加、別の薬剤に対する１つの薬剤の感作もしくは再感作、または反応率改良のような有利な効果を含んでいる。有利には、有効な効果により、同一の治療上の効果が生成および／または維持される一方で、患者に対して投与されるべき各々またはどちらかの構成要素の用量の減少が可能になり、その結果として化学療法の毒性が減少する。
【０１０３】
本文脈における「相乗的な」効果は、組合せの構成要素が個別に提供された場合の治療上の効果の合計よりも大きい、組合せにより生み出される治療上の効果を指す。
【０１０４】
本文脈における「付加的な」効果は、組合せの構成要素のいずれかが個別に提供された場合の治療上の効果よりも大きい、組合せにより生み出される治療上の効果を指す。
【０１０５】
本明細書で使用されるような「反応率」なる語は、固形腫瘍の場合では、所定の時点（例えば、１２週）での腫瘍のサイズの減少の程度を指す。したがって、例えば、５０％の反応率は、５０％の腫瘍サイズの減少を意味する。本明細書における「臨床反応」への言及は、５０％以上の反応率を指す。「部分反応」は、５０％よりも少ない反応率として本明細書において定義される。
【０１０６】
本明細書では、「組合せ」なる語は、２つ以上の化合物および／または薬剤（本明細書において構成要素とも呼ばれる）に対して適用されたとき、物質の中で前記２つ以上の化合物／薬剤が結合されていることを明確にすることを意図している。この文脈における「組合せた」および「組合せ」なる語は適宜解釈される。
【０１０７】
組合せ中の２つ以上の化合物／薬剤の結合は物理的または非物理的であってもよい。物理的に結合させた組合せ化合物／薬剤の例としては以下のものが挙げられる。
混合剤（例えば、同一の単位用量内に）中に２つ以上の化合物／薬剤を含む組成物（例えば、一体型の製剤）、
２つ以上の化合物／薬剤が、化学的に／物理化学的に結合される（例えば、架橋、分子的な凝集または共通する賦形剤部分への結合による）物質を含む組成物、
２つ以上の化合物／薬剤が、化学的に／物理化学的に共にパックされる（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子）またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された）物質を含む組成物、
２つ以上の化合物／薬剤が共にパックされるか、または共に提供される（例えば、一連の単位用量の一部として）、薬学的キット、薬学的パックまたは患者パック。
【０１０８】
非物理的に結合させた組合せ化合物／薬剤の例としては以下のものが挙げられる。
２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方と、前記２つ以上の化合物／薬剤の物理的結合を形成するための、前記少なくとも一方の化合物の即時結合のための説明書とを含む物質（例えば、非一体型の製剤）、
２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方と、前記２つ以上の化合物／薬剤による組合せ療法のための説明書とを含む物質（例えば、非一体型の製剤）、
２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方と、前記２つ以上の化合物／薬剤の他方が投与された（または投与されている）患者集団への投与のための説明書とを含む物質、
２つ以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方を、前記２つ以上の化合物／薬剤の他方と組合せて使用するために特に適した量または形態で含む物質。
【０１０９】
本明細書では、「組合せ療法」なる語は、２つ以上の化合物／薬剤（上で定義されたような）の組合せの使用を含む療法を明確にすることを意図している。したがって、本願における「組合せ療法」、「組合せ」への言及、および「組合せの」化合物／薬剤の使用は、同一の全般的な治療計画の一部として投与される化合物／薬剤を指してもよい。それゆえ、２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量は異なってもよく、各々は同時にまたは異なる時間で投与されてもよい。したがって、当然のことであるが、同一の医薬製剤（すなわち一緒に）、または異なる医薬製剤（すなわち個別に）のどちらかにおいて、組合せの化合物／薬剤が連続して（例えば、前後して）または同時に投与されてもよい。同一の製剤での同時投与は一体型の製剤であるが、異なる医薬製剤での同時投与は非一体型である。組合せ療法の２つ以上の化合物／薬剤の各々の薬量はまた、投与経路に関連して異なってよい。
【０１１０】
本明細書では、「薬学的キット」なる語は、場合によりすべて共通の外装内に含まれる、投薬手段（例えば、計測装置）および／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）と共になっている、医薬組成物の一連の１つまたは複数の単位用量を明確にする。２つ以上の化合物／薬剤の組合せを含む薬学的キットにおいて、個々の化合物／薬剤は一体型の製剤または非一体型の製剤であってもよい。単位用量はブリスターパック内に含まれてもよい。薬学的キットは、使用説明書を場合によりさらに含んでもよい。
【０１１１】
本明細書では、用語「薬学的パック」は、場合により一般的な外装内に含まれる、医薬組成物の一連の１つまたは複数の単位用量を定義する。２つ以上の化合物／薬剤の組合せを含む薬学的パックにおいて、個々の化合物／薬剤は、一体型の製剤または非一体型の製剤であってもよい。単位用量はブリスターパック内に含まれていてもよい。薬学的パックは、場合により使用説明書をさらに含んでもよい。
【０１１２】
本明細書では、「患者パック」なる語は、治療コース全体に対する医薬組成物を含む、患者に対して処方されたパッケージを定義する。患者パックは、通常１つまたは複数のブリスターパックを含んでいる。患者パックは、薬剤師がバルク供給から患者の処方分の医薬品を分ける伝統的処方と比較して、伝統的処方では通常は同封されていない、患者パック中に含まれる添付文書を患者が常に利用できるという点において優れている。添付文書の含有は、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが示された。
【０１１３】
本発明の組合せは、個別に投与される場合の個々の化合物／薬剤の治療上の効果と比較して、治療上有効な効果をもたらす可能性がある。
【０１１４】
本明細書では、「補助化合物」なる語は、上で記載されるようなクラスＡおよびクラスＢの化合物を含むプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の阻害活性または調節活性を有する本発明の化合物と組合せた場合、有効な組合せ（本明細書で定義されるように）をもたらす化合物を明確にし得る。したがって、以下のものと組合せた場合、補助化合物は、有効な組合せ（本明細書において定義されたように）をもたらすものを含んでいる。
（ａ）本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）またはそのいずれのサブグループもしくは実施形態のクラスＡの化合物。したがって、補助化合物は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）またはそのいずれのサブグループもしくは実施形態の化合物に対する補助として作用するか、他の場合には組合せの有効性に寄与する可能性がある（例えば、本明細書で定義されるように、相乗効果もしくは付加効果をもたらすか、または反応率を改善することによる）、あるいは
（ｂ）本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）またはそのいずれのサブグループもしくは実施形態のクラスＢの化合物。したがって、補助化合物は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）またはそのいずれのサブグループもしくは実施形態の化合物に対する補助として作用するか、または他の場合には組合せの有効性に寄与する可能性がある（例えば、本明細書で定義されるように、相乗効果もしくは付加効果をもたらすか、または反応率を改善することによる）。
【０１１５】
一般的な選択肢および定義
本明細書において、「二環式基」への言及は、基Ｅが結合する場所に関して用いられた場合、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、下記の基に関すると解釈される。
【化１０】
2009536620.tif 000012
【０１１６】
本明細書において「炭素環式」基および「ヘテロ環式」基とは、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の両方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【０１１７】
炭素環式基またはヘテロ環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香族性を有するヘテロ環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１個以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【０１１８】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系およびヘテロ環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【０１１９】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選ばれる約４個までの異種原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は３個までのヘテロ原子、より典型的には２個までのヘテロ原子、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一実施形態によれば、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、環のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は５個未満である。
【０１２０】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０１２１】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０１２２】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選ばれる基であり得る。
ａ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環、
ｂ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環、
ｃ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環、
ｄ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環、
ｅ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環、
ｆ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環、
ｇ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環、
ｈ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環、
ｉ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環、
ｊ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環、
ｋ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環、
ｌ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環、
ｍ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環、
ｎ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環、および
ｏ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【０１２３】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、およびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【０１２４】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０１２５】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【０１２６】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【０１２７】
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）ヘテロ環式基が挙げられる。このような基は、例えば単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１、２、３、または４個のヘテロ原子環員）を典型的に有している。
【０１２８】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−として存在する。
【０１２９】
これらのヘテロ環式基は例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）、環状チオ尿素部分、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレン）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。
【０１３０】
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例としては、５、６、および７員単環ヘテロ環式基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドとＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、Ｎ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、および３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、およびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。
【０１３１】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルが挙げられる。
【０１３２】
好ましい非芳香族炭素環式基は、単環式環、最も好ましくは飽和単環式環である。
【０１３３】
典型例としては、３、４、５、および６員飽和炭素環式環、例えば、場合により置換されているシクロペンチルおよびシクロヘキシル環がある。
【０１３４】
非芳香族炭素環式基の１サブセットとしては、非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）単環式基、特に飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、より典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルが挙げられる。
【０１３５】
非芳香族環式基の別の例としては、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンがあるが、このような架橋環系は一般的に好ましさが劣る。「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有している環系を意味する、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐａｇｅｓ１３１〜１３３、１９９２を参照。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、およびアザビシクロ［３．２．１］オクタンがある。
【０１３６】
本明細書において、炭素環式およびヘテロ環式基に言及する場合、炭素環式またはヘテロ環式基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１０により置換されており、前記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【０１３７】
置換基Ｒ１０が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含む場合、前記炭素環式基またはヘテロ環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、さらに１個以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されていない。本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、前記さらなる置換基は炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選ばれる。
【０１３８】
置換基Ｒ１０は、２０個以下の非水素原子、例えば、１５個以下の非水素原子、例えば、１２個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個以下の非水素原子を含むように選ぶことができる。
【０１３９】
置換基Ｒ１０の１つのサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ａにより表され、前記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、またはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃにより場合により置き換えられていてもよく、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【０１４０】
置換基Ｒ１０の他のサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ｂにより表され、前記Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲｃにより場合により置き換えられていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【０１４１】
置換基Ｒ１０の別のサブグループは、下記から選ばれる置換基からなるＲ１０ｃにより表される：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち０、１、または２個は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている）、および
基Ｒａ−Ｒｂ；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、水素ならびに、環員のうち０、１、または２個はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれ、
またＲｂはさらにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに環員のうち０、１、または２個はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃにより置き換えられていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、
Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【０１４２】
これらの炭素環式基およびヘテロ環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２個の置換基は環式基を形成するように結合していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１個以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような結合置換基の例としては、
【化１１】
2009536620.tif 000013
が挙げられる。
【０１４３】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【０１４４】
上記式（Ｉ）で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」なる語は、特に断りのない限り、総てが炭素の骨格を有し、炭素水素原子からなる、脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む包括的な用語である。
【０１４５】
本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素骨格を形成している１個以上の炭素原子は特定の原子または原子群で置き換えられていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループについての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【０１４６】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選ばれるいずれかの個々の値または値の組合せである。
【０１４７】
「飽和ヒドロカルビル」なる語は、単独または「オキシ」のような接尾語と一緒に用いられていても（例えば、「ヒドロカルビルオキシ」のように）、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃなどの多重結合を有しない非芳香族炭化水素基を意味する。
【０１４８】
特定のヒドロカルビル基としては、本明細書で定義されるアルキルおよびシクロアルキル基などの飽和ヒドロカルビル基である。
【０１４９】
「アルキル」なる語は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）などのＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１５０】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１５１】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−４アルケニル基などのＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【０１５２】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１５３】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−４アルキニル基のようなＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【０１５４】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダン、およびインデン基が挙げられる。
【０１５５】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１５６】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（典型的には３〜１０、より一般には５〜１０）環員を有する単環もしくは二環炭素環式基およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施形態では、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環炭素環式基およびヘテロ環式基が挙げられる。
【０１５７】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）で置き換えられていてもよく、前記Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りである（但しヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は残っている）。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置き換えられていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または骨格の炭素原子の数は、それらを置換する基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基で置き換えられている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳで置換されたＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２で置換されたＣ）、およびアミン（ＮＲｃで置換されたＣ）が挙げられる。別の例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ−Ｃ）が挙げられる。
【０１５８】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、これらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合によって窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、結合して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【０１５９】
本明細書で使用される「アザ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが窒素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書で使用される「オキサ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが酸素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、オキサ−シクロアルキル基の例としてはテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」、および「アザ−オキサ−シクロアルキル」なる語は、二つの炭素環員が二つの窒素原子、二つの酸素原子、または一つの窒素原子と一つの酸素原子とによりそれぞれ置換されたシクロアルキル基を意味する。
【０１６０】
本明細書で使用される定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分またはヘテロ環部分に存在する置換基に関してか、または本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、およびＮＲｃＳＯ２、ここでＲｃは上記で定義した通りである、から選ばれる化合物が含まれる。
【０１６１】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基、ならびに上記で定義されたように、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれる基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式およびヘテロ環式基の例は上記で示した通りである。
【０１６２】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）などの飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１６３】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環式基）で置換されていてもよい。置換基として非芳香族ヘテロ環式基を有するアルコキシ基の例は、そのヘテロ環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より典型的にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１６４】
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの単環式基ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシル、およびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそれらのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。具体例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、およびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１６５】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（具体例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびトリフルオロメチルなどのパーフルオロアルキル基が挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１６６】
環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１６７】
アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１６８】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくはヘテロ環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、またはＮ−置換されていてもよいピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１６９】
Ｒａ−Ｒｂ基の例としては、ＲａがＳＯ２である場合、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１７０】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基またはヘテロ環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１７１】
上記の一般的な選択肢および定義は、クラスＡおよびクラスＢの化合物に対して以下のように適用される。
【０１７２】
クラスＡの化合物に関する適用
クラスＡの化合物に関して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、上に記載の一般的な選択肢および定義は、部分Ｔ、Ｅ、Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、ＴおよびＲ１〜Ｒ９ならびにそのいずれの部分定義、サブグループまたは実施形態についても適用される。この点で、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）に対するいかなる言及もまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および式（Ｉ）の化合物のいかなる他のサブグループ、またはその実施形態に言及するものと解釈される。
【０１７３】
クラスＡ：Ｅ、Ｔ、Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ１〜Ｒ１０の具体的実施形態および選択肢
Ｔ
本明細書で定義される式（Ｉ）において、Ｔは窒素または基ＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し得る。したがって、二環式基は、例えば以下の形態をとり得る：
プリン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である）、
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
７，９−ジヒドロプリン−８−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）である）、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）、または
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）
【０１７４】
Ｒ４
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ４は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくはＲ４は水素である。
【０１７５】
Ｒ５
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。好ましくはＲ５は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくはＲ５は水素である。
【０１７６】
Ｒ６
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ６は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０１７７】
Ｒ７
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。好ましくは、Ｒ７は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０１７８】
Ｒ８
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル（例えば、アルキル）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。一実施形態において、窒素原子に結合する場合、Ｒ８は、水素およびＣ１−５飽和ヒドロカルビル（例えば、アルキル）から選ばれ、より典型的には水素、メチル、およびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。他の実施形態においては、炭素原子に結合する場合、Ｒ８は、水素、塩素、フッ素、メチル、およびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。
【０１７９】
Ｒ９
Ｒ９は、本明細書で定義されているように、それぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルである。具体的な基Ｒ９は、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基である。溶解基の具体例としては、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルコキシ、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−４アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル−Ｃ１−４アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−４アルコキシ、およびモルホリニル−Ｃ１−４アルコキシが挙げられる。
【０１８０】
Ｑ１およびＱ２
Ｑ１は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられているか、または隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖であり、前記リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよい。
【０１８１】
Ｑ２は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよい（但しヒドロキシ基は存在する場合はＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない）。
【０１８２】
一実施形態において、Ｑ１およびＱ２は、同一または異なって、それぞれ結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよく、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよい（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ２基に対してα位の炭素原子には位置しない）。
【０１８３】
本発明の化合物の１グループにおいて、Ｑ１およびＱ２のうち少なくとも一つは結合を表わす。化合物のこの群において、一つのサブグループはＱ１およびＱ２の両方が結合を表わす化合物からなる。他のサブグループにおいて、Ｑ１およびＱ２の一方は結合を表し、他方は１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基を表し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子により場合により置き換えられていてもよい。
【０１８４】
Ｑ１および／またはＱ２が飽和炭化水素基である場合、炭化水素基は典型的には（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）などのアルキレン基であり、一つの具体例はＣＨ２である。アルキレン基Ｑ１における炭素原子の一つは、例えば、酸素原子により場合により置き換えられていてもよく、このような基の例はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である。
【０１８５】
前記リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子は、オキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよい（但しヒドロキシ基は存在する場合はＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）。典型的には、ヒドロキシ基が存在する場合、Ｇが水素でない場合は、ヒドロキシ基はＧに対してβ位に位置する。一般的に、１個以下のヒドロキシ基が存在する。フッ素原子が存在する場合は、例えば、フッ素原子はジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基に存在する。
【０１８６】
化合物の１サブグループにおいて、Ｑ１は、１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基における隣接する炭素原子対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯで置き換えられてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である。一つの好ましい実施形態では、Ｒｑは水素である。他の実施形態において、ＲｑはＣ１−４アルキルまたはシクロプロピル、好ましくはメチルである。別の実施形態では、ＲｑはＲ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である。
【０１８７】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、カルボニル基がＥに結合した、基ＣＨ２ＮＨＣＯまたはＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯである。
【０１８８】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、ＲｑがＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である場合、下記式で表わされる基である。
【化１２】
2009536620.tif 000014
式中、＊は部分Ｅとの結合地点を表し、ｑ″は０、１、または２であり、Ｒ１との結合地点は文字「ｃ」により示されている。
【０１８９】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、ＲｑがＲ１と結合して環式部分を形成するＣ１−４アルキレン鎖である場合、下記式で表わされる基である。
【化１３】
2009536620.tif 000015
式中、ｑは前記と同義であり、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。この種の部分Ｒ１−Ｑ１の具体例としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニルが挙げられる。
【０１９０】
当然のことながら、オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子に存在している場合、式（Ｉ）の化合物はアミドとなる。
【０１９１】
本発明の一実施形態において、フッ素原子はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１９２】
本発明の他の実施形態において、ヒドロキシ基はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１９３】
別の実施形態では、オキソ基はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１９４】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の１グループにおいて、ヒドロキシ基もフッ素原子もリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない、例えば、リンカー基Ｑ１および／またはＱ２は非置換である。
【０１９５】
本発明の化合物の他のグループにおいて、リンカー基Ｑ２が存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子において分岐構造を有し得る。例えば、ＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子は一対のｇｅｍ−ジメチル基と結合し得る。
【０１９６】
Ｑ１およびＱ２は基Ｅの同一原子に、または異なる原子に結合してもよい。一実施形態において、Ｑ１およびＱ２は基Ｅの同一原子（例えば、炭素原子）に結合する。
【０１９７】
Ｇ
部分Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれる（但しＥがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ２が結合である場合、Ｇは水素である）。したがって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物において、アミノ基ＮＲ２Ｒ３あるいはＳＨまたはＯＨ基は、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｅへは直接結合されない。
【０１９８】
一実施形態において、Ｇは水素である。
【０１９９】
好ましくは、Ｒ１およびＧの少なくとも一つは水素以外である。
【０２００】
他の実施形態において、ＧはＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれる。この実施形態では、化合物の一つの特定のサブグループは、ＧがＮＲ２Ｒ３であるグループである。
【０２０１】
ＧがＮＲ２Ｒ３である化合物のサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１以上の置換基によって場合により置換されている。
【０２０２】
化合物の１グループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている。
【０２０３】
化合物のこのグループにおいて、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれる化合物があり、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、それぞれ単環式もしくは二環式アリール基または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基により場合により置換されている。
【０２０４】
また化合物のこのグループにおいて、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれる、本発明の化合物のサブグループもある。
【０２０５】
化合物の前記グループおよびサブグループのそれぞれにおいて、ＮＲ２Ｒ３の一部を形成しているヒドロカルビル基は典型的にはアルキル基、より一般的にはＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である。
【０２０６】
化合物の特定のサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は独立して水素およびメチルから選ばれ、したがって、ＮＲ２Ｒ３は、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基になり得る。
【０２０７】
一実施形態において、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基である。他の特定の実施形態において、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基である。
【０２０８】
化合物の他のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０２０９】
化合物の他のグループにおいて、ＮＲ２Ｒ３とそれが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子は、シアノ基を形成する。
【０２１０】
化合物の別のグループにおいて、ＮＲ２Ｒ３は上記で定義したものと同義であるが、ＮＲ２Ｒ３とそれが結合するリンカー基Ｑ２の炭素原子は、シアノ基を形成しなくてもよい。
【０２１１】
飽和単環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパン環などのアザシクロアルキル基でもよく、このような環は典型的には非置換である。また、飽和単環式環はＯおよびＮから選ばれる追加のヘテロ原子を含有してもよく、このような基の例としてはモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。追加のＮ原子が環に存在している場合、これはＮＨ基あるいはＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、またはＮ−イソプロピル基などのＮ−Ｃ１−４アルキル基の一部を形成し得る。
【０２１２】
化合物の別のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ｑ２からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０２１３】
Ｒ１
基Ｒ１は、水素またはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は一般的な選択肢および定義と題された部分で開示したこのような基のリストから選択され得る。
【０２１４】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒ１は水素である。
【０２１５】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０２１６】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは単環式でも二環式でもよく、一つの特定の実施形態では単環式である。単環式アリールおよび単環式ヘテロアリール基の具体例としては、２個までの窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、Ｓ、およびＮから選ばれる３個までのヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基である。
【０２１７】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在のところ好ましい。
【０２１８】
アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換であるか、または５個までの置換基により置換され、置換基の例としては、前記基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃのいずれかに記載されたものである。
【０２１９】
一実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換である。
【０２２０】
他の実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は前記基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃのいずれかに記載されたものから選ばれる１個以上の置換基により置換される。
【０２２１】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１に関する置換基の一つの特定のグループは、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれが１個以上のＣ１−２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；場合により置換されているフェニル；場合により置換されているピリジル；および場合により置換されているフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基である）からなる。
【０２２２】
前記アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール基Ｒ１に関する置換基の他の特定の基としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；フェニル；ピリジル；およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によってそれぞれが場合により置換されている）からなる。
【０２２３】
５個までの置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、より好ましくは０、１、または２個存在している。
【０２２４】
一実施形態において、Ｒ１は非置換である（例えば、非置換フェニル基である）か、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ジフルオロメトキシ；ベンジルオキシ；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個までの置換基により置換されている（例えば、置換フェニル基である）。
【０２２５】
他の実施形態において、基Ｒ１は非置換である（例えば、非置換フェニル基である）か、あるいはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個までの置換基により置換されている（例えば、置換フェニル基である）。
【０２２６】
他の実施形態において、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有し得る。
【０２２７】
別の実施形態では、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ｔ−ブチル、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有しうる。
【０２２８】
例えば、Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有し得る。
【０２２９】
Ｒ１がフェニル基である場合、置換基の組合せの具体例としては、モノクロロフェニルおよびジクロロフェニルである。別の例としては、ベンジルオキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフェニルがあげられる。
【０２３０】
化合物の１サブグループにおいて、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、およびメトキシから選ばれる置換基をパラ位に有するフェニル基である。
【０２３１】
化合物の他のサブグループにおいて、基Ｒ１はｔ−ブチル置換基をパラ位に有するフェニル基である。
【０２３２】
化合物の他のサブグループにおいて、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、およびメトキシから選ばれる置換基をオルト位に有するフェニル基であり、場合によりメタ位またはパラ位において基Ｒ１から選ばれる第２の置換基はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、およびメトキシから選ばれる置換基をパラ位に有するフェニル基である。
【０２３３】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０２３４】
基Ｒ１の具体例が下記表１において示され、Ｑ１（またはＱ１が結合である場合はＥ）との結合地点が星印により示されている。
【化１４】
2009536620.tif 000016
2009536620.tif 000017
【０２３５】
好ましい基Ｒ１の一組としては、表１の基Ａ２、Ａ４、およびＡ５が挙げられる。
【０２３６】
好ましい基の他の組としては、基Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、およびＡ１９が挙げられる。
【０２３７】
Ｅ
式（Ｉ）において、Ｅは５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有している。
【０２３８】
炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは芳香族でもまたは非芳香族でもよい。
【０２３９】
一実施形態において、炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは非芳香族である。
【０２４０】
他の実施形態において、炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは芳香族である。
【０２４１】
Ｅが芳香族基、すなわちアリールまたはヘテロアリール基である場合、前記基は前記の一般的な選択肢および定義の部分で示されたこのような基の例から選ばれる。
【０２４２】
具体的な芳香環式基Ｅは、６員芳香またはヘテロ芳香環、例えばフェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、またはピリミジン環、より具体的にはフェニル、ピリジン、ピラジン、またはピリミジン環、より好ましくはピリジンまたはフェニル環を含有するアリールおよびヘテロアリール基である。
【０２４３】
非芳香族単環式の例は、前記の一般的な選択肢および定義の項において示されている通りである。
【０２４４】
基の具体例には、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカンならびに、ピペリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラゾンなどの含窒素環がある。
【０２４５】
一つの具体的な非芳香族単環式基はピペリジン基、より具体的にはピペリジン環の窒素原子が二環式基へ結合したピペリジン基である。
【０２４６】
部分Ｑ１およびＱ２は、基Ｅにおいて同一炭素原子に結合するか、またはそれらは別々の原子に結合する。基Ｅが芳香族である場合、Ｑ１およびＱ２は基Ｅで同一炭素原子に結合できないが、例えば、隣接する炭素原子へは結合してよいことは明らかである。
【０２４７】
一実施形態において、Ｅは非芳香族であり、Ｑ１およびＱ２が基Ｅにおいて同一炭素原子に結合する。
【０２４８】
他の実施形態において、Ｑ１およびＱ２が基Ｅにおいて異なる原子に結合する。
【０２４９】
基Ｑ２および二環式基は、メタまたはパラ相対配向で基Ｅに結合することが好ましい、すなわちＱ２と二環式基とは、基Ｅの隣接環員に結合されない。このような基Ｅの例としては、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジレン、２，４−ピリジレン、１，４−ピペリジニル、１，４−ピペリンドニル、１，４−ピペラジニル、および１，４−ピペラゾニルが挙げられる。
【０２５０】
基Ｅは非置換であるか、前記のような基Ｒ１０から選ばれる４個までの置換基Ｒ１１を有している。しかし、より典型的には、置換基Ｒ１１はヒドロキシ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）、ハロゲン（例えば、塩素および臭素）、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【０２５１】
典型的には、０〜３個の置換基、より一般的には０〜２個の置換基、例えば、０または１個の置換基が存在する。一実施形態において、基Ｅは非置換である。
【０２５２】
本発明の使用のための化合物の一つの具体的なグループにおいて、Ｅは下記基である。
【化１５】
2009536620.tif 000018
式中、Ｇ３は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、およびＮＨから選ばれ、Ｇ４は、ＮおよびＣＨから選ばれる。
【０２５３】
基Ｅの具体例が、基Ｑ１およびＱ２（ａ）ならびに二環式基（＊）への結合点とあわせて、下記表２に示される。
【化１６】
2009536620.tif 000019
【０２５４】
一つの好ましい基Ｅは、基Ｂ９である。
【０２５５】
クラスＡ：式（Ｉ）の具体的および好ましいサブグループ
式（Ｉ）の化合物の一つのサブグループは下記式（ＩＩ）で表される。
【化１７】
2009536620.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、およびＧは、式（Ｉ）とそのサブグループ、例、および選択肢に関して、本明細書で定義されている通りである。式（ＩＩ）において、具体的な化合物は、Ｑ１が結合またはＣ１−２アルキレン基であり、Ｑ２が結合またはメチレン基である。好ましくは、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０２５６】
式（ＩＩ）において、化合物の一つのサブグループは、下記式（ＩＩａ）の化合物あるいは、その塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドである。
【化１８】
2009536620.tif 000021
式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選ばれ、
Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、およびＪ２は、上記で定義したものと同義である。
【０２５７】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）において、好ましくは、ＧはＮＲ２Ｒ３であり、より好ましくは、ＧはＮＨ２またはＮＨＭｅである。
【０２５８】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）とその実施形態において、基Ｒ１は好ましくは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基、典型的には５または６環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基である。具体的なアリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ場合により置換された、フェニル、ピリジル、フラニル、およびチエニル基である。場合により置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０２５９】
一方、基Ｒ１は、例えば、場合により置換されたナフチル基、例えば、場合により置換された１−ナフチル基である。このような基の一具体例は、非置換１−ナフチルである。
【０２６０】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１（例えば、フェニル、ピリジル、フラニル、またはチエニル基）は非置換であるか、または５個までの置換基により置換されていてもよく、置換基の例としては基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃに関して前記されたものである。
【０２６１】
前記式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、より好ましくは、１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルであり、該置換基が、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基は１個以上のＣ１−２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合によりそれぞれ置換されている）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；場合により置換されたフェニル；場合により置換されたピリジル；および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１−２ヒドロカルビル基、前記Ｃ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル基は、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されている、から選ばれる１、２、または３個の置換基である）である、からなる。
【０２６２】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）で表される化合物のより具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいはより好ましくは、１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルであり、前記置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基（Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキル基は１個以上のフッ素原子によってまたはＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルによって場合によりそれぞれ置換されている）、Ｃ１−４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（場合により置換された前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によって場合によりそれぞれ置換されている）からなる。
【０２６３】
５個までの置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４個の置換基、好ましくは０、１、２、または３個、より好ましくは０、１、または２個が存在している。
【０２６４】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれの一実施形態において、Ｒ１は非置換フェニル基であるか、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから独立して選ばれる１または２個の置換基により置換されたフェニル基である。
【０２６５】
より好ましくは、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびベンジルオキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有する置換フェニル基である。
【０２６６】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれに表される化合物の１サブグループにおいて、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、ｔ−ブチルおよびメトキシから選ばれる置換基をパラ位に、そして場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選ばれる第２の置換基をオルト位またはメタ位に有するフェニル基である。このサブグループにおいて、フェニル基は一置換であってもよい。あるいは、フェニル基は二置換であってもよい。
【０２６７】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれの化合物の具体的なサブグループにおいて、基Ｒ１はパラ位にｔ−ブチル置換基を有する一置換フェニル基である。
【０２６８】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれの化合物の他の具体的なサブグループにおいて、基Ｒ１はパラ位に塩素置換基を有する一置換フェニル基である。
【０２６９】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）のそれぞれの化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ１はジクロロフェニル基であり、その具体例はとしては、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、および２，３−ジクロロフェニルである。
【０２７０】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）とその前記実施形態、サブグループ、および例のそれぞれにおいて：
Ｔは、好ましくはＮであり、かつ／または
Ｒ４は、水素であり、かつ／または
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表し、かつ／または
Ｑ１は、結合またはＣ１−２アルキレン基であり、Ｑ２は、結合またはメチレン基であり、かつ／または
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３であり、より好ましくは、ＧはＮＨ２またはＮＨＭｅである。
【０２７１】
式（ＩＩ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＩＩＩ）で表される。
【化１９】
2009536620.tif 000022
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｊ１、およびＪ２は、式（Ｉ）とそのサブグループ、例、および選択肢に関して、本明細書で定義されている通りである。
【０２７２】
式（ＩＩ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＩＶ）で表される。
【化２０】
2009536620.tif 000023
式中、ｍは０、１、または２であり、ｍ′は０または１であり（但しｍおよびｍ′の合計は０〜２の範囲内である）、ｎは０または１であり、ｐは０、１、２、または３であり、ＲｘおよびＲｙは同一または異なって、それぞれ水素、メチル、およびフッ素から選ばれ、Ｒ１２はＣＮまたはＮＲ２Ｒ３であり、各Ｒ１３は独立してＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃから選ばれ、ここでＪ１、Ｊ２、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃは上記で定義したものと同義である。
【０２７３】
式（ＩＶ）において、ｍは好ましくは０または１である。ｍ′が０である場合、より好ましくはｍは１である。ｍ′が１である場合、好ましくはｍは０である。
【０２７４】
化合物の１グループにおいては、ｎは０である。化合物の他のグループにおいては、ｎは１である。
【０２７５】
好ましくはｐは０、１、または２であり、Ｒ１３はヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【０２７６】
より好ましくは、Ｒ１３はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびベンジルオキシから選ばれる。
【０２７７】
例えば、フェニル基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、ｔ−ブチル、およびメトキシから選ばれる置換基Ｒ１３をパラ位に、および場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選択される第２の置換基をオルト位またはメタ位に有してもよい。このサブグループでは、フェニル基は一置換であり得る。一方、フェニル基は二置換であってもよい。
【０２７８】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは１であり、置換基Ｒ１３はパラ位のｔ−ブチル置換基である。
【０２７９】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは１であり、置換基Ｒ１３はパラ位の塩素置換基である。
【０２８０】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは２であり、フェニル基はジクロロフェニル基であり、その具体例としては２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、および２，３−ジクロロフェニルである。
【０２８１】
式（ＩＶ）の化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１２はＮＲ２Ｒ３であり、より好ましくはＲ１２は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選ばれ、ＮＨ２が特に好ましい。
【０２８２】
式（ＩＶ）の化合物の一つの具体的なサブグループは下記式（Ｖ）によって表わされる。
【化２１】
2009536620.tif 000024
式中、Ｊ１、Ｊ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４、ｐ、およびＲ１０ｃは上記と同義であり、Ｒｗは水素またはメチルである。一実施形態において、Ｒｗは水素である。他の実施形態において、Ｒｗはメチルである。好ましくは、ｐは０、１、または２であり、各置換基Ｒ１０ｃ（ｐが１または２である場合）は、Ｒ１３ならびにその実施形態、サブグループ、および例に関して前記された置換基から選ばれる。
【０２８３】
式（ＩＶ）および（Ｖ）において、ＲｘおよびＲｙは両方とも水素でもよい。
【０２８４】
一方、ＲｘおよびＲｙは両方ともメチルでもよく、または両方ともフッ素でもよく、またはＲｘおよびＲｙのうち一方が水素で、他方がメチルまたはフッ素でもよい。
【０２８５】
式（ＩＩ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＶＩ）により表わされる。
【化２２】
2009536620.tif 000025
式中、Ｒｑは水素またはメチルであり、Ｒ１０ｃ、Ｒ４、Ｒｗ、Ｊ１、およびＪ２は前記において定義したものと同義である。
【０２８６】
好ましくは、ｐは０、１、または２であり、各置換基Ｒ１０ｃ（ｐが１または２である場合）は、Ｒ１３ならびにその実施形態、サブグループ、および例に関して前記された置換基から選ばれる。
【０２８７】
化合物の１グループにおいて、Ｒｑは水素である。化合物の他のグループにおいて、Ｒｑはメチルである。
【０２８８】
一実施形態において、Ｒｗは水素である。他の実施形態において、Ｒｗはメチルである。
【０２８９】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、ＰＫＡよりもＰＫＢの阻害剤として選択性を示す。式（Ｖ）および（ＶＩ）の具体的な化合物は、Ｒ４が水素のものである。
【０２９０】
式（Ｖ）および（ＶＩ）において、部分Ｊ１−Ｊ２は、好ましくはＮ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、および（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、より好ましくはＮ＝ＣＨおよびＣＨ＝ＣＨから選ばれる。
【０２９１】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の一つの特に好ましいグループにおいて、部分Ｊ１−Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【０２９２】
式（Ｖ）および（ＶＩ）のそれぞれにおいて、好ましい置換基Ｒ１０ｃの１グループは塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ｔ−ブチル、シアノ、およびベンジルオキシからなる。
【０２９３】
式（Ｖ）および（ＶＩ）のそれぞれにおいて、好ましい置換基Ｒ１０ｃの別のグループは塩素、フッ素、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびベンジルオキシからなる。
【０２９４】
式（Ｖ）および（ＶＩ）において、ｐは好ましくは１または２である。
【０２９５】
一実施形態において、ｐは１である。
【０２９６】
他の実施形態において、ｐは２である。
【０２９７】
ｐが１である場合、フェニル環は２−置換、３−置換、または４−置換であってもよい。
【０２９８】
ｐが１であるグループの具体例としては、前記表１におけるグループＡ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１５、Ａ１８、およびＡ１９である。より好ましいグループは、表１におけるグループＡ２、Ａ５、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、およびＡ１９である。
【０２９９】
ｐが２である場合、フェニル環は、例えば、２，３−二置換、２，４−二置換、または２，５−二置換であってもよい。
【０３００】
ｐが２であるグループの具体例としては、表１におけるグループＡ４、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１６、Ａ１７、およびＡ２０である。
【０３０１】
本発明の化合物の他のサブグループは下記式（ＶＩＩ）で表わされる。
【化２３】
2009536620.tif 000026
式中、Ａｒは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる２個までのヘテロ原子環員を有し、フッ素、塩素、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基によって場合により置換された、５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ１０ｄはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメトキシから選ばれる置換基であり、ｒは０、１、または２（より典型的には０または１）であり、Ｔ、Ｑ１、Ｑ２、ＮＲ２Ｒ３、Ｒ４、およびＪ１−Ｊ２は上記で定義したものと同義である。
【０３０２】
式（ＶＩＩ）において、具体的な５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基Ａｒは、フェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルから選ばれ、それぞれ場合により本明細書で定義されているように置換される。一つの具体的な単環式アリール基は、場合により置換されたフェニルであり、非置換フェニルが具体的な例である。
【０３０３】
式（ＶＩＩ）において、好ましい化合物は、ＮＲ２Ｒ３が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選ばれ（ＮＨ２が特に好ましい）、かつ／またはＲ４が水素またはメチル（より好ましくは水素）であり、かつ／またはＴがＣＨまたはＮであり、かつ／またはＱ１がＣＨ２およびＣＨ２ＮＨＣＯ（前記カルボニル基は、ピペリジン環に結合）から選ばれ、かつ／またはＱ２がＣＨ２および結合から選ばれ（より好ましくは結合）、かつ／またはＪ１−Ｊ２が、ＣＨ＝ＮおよびＣＨ＝ＣＨから選ばれる化合物である。
【０３０４】
誤解を避けるため記述すると、Ｒ１基の一般的なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例のそれぞれは、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ７および／またはＲ８および／またはＲ９および／またはＲ１０および／またはＲ１１ならびにＪ１−Ｊ２および／またはＴおよび／またはＱ１および／またはＱ２の一般的なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例と組み合わされてもよく、このような組合せはすべて本明細書に包含されると理解すべきである。
【０３０５】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満、６５０未満、６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０３０６】
本発明の具体的な化合物は、下記実施例において示されている通りであり、以下のものが含まれる。
メチル［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アミン、
ベンジル［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アミン、
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
（３Ｓ）−６−（３−ベンジルオキシメチルピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（４−フェネチルアミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−［４−（２−クロロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−［４−（３−クロロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−ベンジル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７−ベンジル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７−エチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（３−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３−クロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
１−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル〕メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル〕メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］メチル−アミン、
［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］イソプロピルアミン、
［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］ジメチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（３−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，６−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，５−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメトキシベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロベンジル）メチルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−ｔ−ブチルベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２，４−ジクロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド、および
４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メタノン、
［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（２−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｎ−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−クロロベンズアミド、
４−ビフェニル−４−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−ビフェニル−２−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−ナフタレン−１−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−２−フルオロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル）アミド、
４−ビフェニル−３−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、および
４−（６−クロロビフェニル−３−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、ならびに
それらの塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド。
【０３０７】
クラスＢの化合物に関する適用
クラスＢの化合物に関して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、次の一般的な選択肢および定義が、部分Ａ、Ｅ、Ｊ１、Ｊ２、ＴおよびＲ１〜Ｒ９ならびにそのいずれの部分定義、サブグループまたは実施形態についても適用されることになる。この点で、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）に対するいかなる言及もまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）および式（Ｉ）の化合物のいかなる他のサブグループ、またはその実施形態に言及するものと解釈される。
【０３０８】
クラスＢ：Ａ、Ｅ、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ１〜Ｒ１０の具体的実施形態および選択肢
本明細書で定義される式（Ｉ）において、Ｔは窒素または基ＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し得る。したがって、二環式基は、例えば以下の形態をとり得る：
プリン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である）、
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
７，９−ジヒドロプリン−８−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）である）、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）、または
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）。
【０３０９】
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。典型的には、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。より典型的には、Ｒ４は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくはＲ４は水素である。
【０３１０】
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。典型的には、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。好ましくはＲ５は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくはＲ５は水素である。
【０３１１】
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。典型的には、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。より典型的には、Ｒ６は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０３１２】
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。好ましくは、Ｒ７は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０３１３】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。典型的には、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。より典型的には、Ｒ８は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０３１４】
Ｒ９は、本明細書で定義されているように、それぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルである。具体的な基Ｒ９は、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基である。溶解基の具体例としては、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルコキシ、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−４アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル−Ｃ１−４アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−４アルコキシ、およびモルホリニル−Ｃ１−４アルコキシが挙げられる。
【０３１５】
Ａは、１〜７個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有する。これらの制約内において、部分ＥおよびＲ１はそれぞれ基Ａ上のいかなる位置と結合してもよい。
【０３１６】
本明細書で用いられる「最大鎖長」という用語は、問題の２部分間に直接的に存在する原子の数に関し、鎖中の分岐または存在しうる水素原子は考慮しない。例えば、下記構造Ａ：
【化２４】
2009536620.tif 000027
において、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との鎖長は３原子であり、一方ＥとＮＲ２Ｒ３との鎖長は２原子である。
【０３１７】
一般的に、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる３原子（より好ましくは１または２原子、最も好ましくは２原子）の最大鎖長を有していることが、現在好ましい。
【０３１８】
リンカー基は、ＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子、より典型的には３原子の最大鎖長を有することが好ましい。
【０３１９】
化合物の一つの特に好ましいグループにおいて、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる１、２、または３原子の鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる１、２、または３原子の鎖長を有する。
【０３２０】
リンカー基の炭素原子の一つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよい。存在する場合、酸素原子または窒素原子は好ましくは基Ｅへ直接結合する。
【０３２１】
窒素原子または酸素原子が存在する場合、窒素原子または酸素原子とＮＲ２Ｒ３基とは、少なくとも二つの炭素原子を解して離れていることが好ましい。
【０３２２】
本明細書で定義される式（Ｉ）に属する化合物の一つの具体的なグループにおいて、基Ｅへ直接結合するリンカー原子は炭素原子であり、リンカー基Ａは全炭素骨格を有する。
【０３２３】
リンカー基Ａの炭素原子は、オキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよい、但しヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基はＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する。典型的には、ヒドロキシ基が存在する場合、ヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に対してβ位に位置する。一般的に、１個以下のヒドロキシ基が存在する。フッ素原子が存在する場合は、例えば、フッ素原子はジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基に存在する。
【０３２４】
当然のことながら、オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子に存在している場合、式（Ｉ）の化合物はアミドとなる。
【０３２５】
本発明の一実施形態において、フッ素原子はリンカー基Ａに存在しない。
【０３２６】
本発明の他の実施形態において、ヒドロキシ基はリンカー基Ａに存在しない。
【０３２７】
別の実施形態では、オキソ基はリンカー基Ａに存在しない。
【０３２８】
式（Ｉ）の化合物の１グループにおいて、ヒドロキシ基もフッ素原子もリンカー基Ａに存在しない、例えば、リンカー基Ａは非置換である。
【０３２９】
好ましくは、リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子で置き換えられている場合、基Ａは１個を超えるヒドロキシ置換基を有さず、より好ましくはヒドロキシ置換基を有しない。
【０３３０】
本発明の化合物の他のグループにおいて、リンカー基ＡはＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子において分岐構造を有し得る。例えば、ＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子は一対のｇｅｍ−ジメチル基と結合し得る。
【０３３１】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の一つの具体的なグループにおいて、化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３で表わされ、ここでＧはＮＨ、ＮＭｅ、またはＯであり、Ｘは基Ｅに結合し、（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、（ＣＨ２）ｊ−Ｎ、Ｏ−ＣＨおよび（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選ばれ、ｊは０または１、ｋは０または１、ｍは０または１、ｎは０、１、２、または３、およびｐは０または１であり、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、およびｐの合計は４を超えない、Ｒ６およびＲ７は同一または異なってメチルおよびエチルから選ばれるか、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成する。
【０３３２】
一つの具体的な基ＣＲ６Ｒ７はＣ（ＣＨ３）２である。
【０３３３】
好ましくは、Ｘは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨである。
【０３３４】
具体的な構造は、
ｋが０、ｍが０または１、ｎが０、１、２、または３、およびｐが０であり、
ｋが０、ｍが０または１、ｎが０、１、または２、およびｐが１であり、
Ｘが（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、ｋが１、ｍが０、ｎが０、１、２、または３、およびｐが０であり、また
Ｘが（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、ｋが１、ｍが０、ｎが０、１、または２、およびｐが１である。
【０３３５】
他の実施形態において、化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ′−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ２Ｒ３により表わされ、ここでｘは０、１、または２、ｙは０、１、または２であり（但しｘおよびｙの合計は４を超えない）、Ｘ′は基Ｅに結合し、Ｘ′は基Ｃ（Ｒｘ）であり、ここで（ｉ）Ｒｘは水素であるか、（ｉｉ）ＲｘはＲ２と一緒になって、部分Ｘ′−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ２Ｒ３が４〜７員飽和へテロ環式基を形成するように、３個までの炭素原子の長さのアルキレン結合鎖を構成する。
【０３３６】
化合物の１グループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている。
【０３３７】
化合物のこのグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれる。典型的には、ヒドロカルビル基はアルキル基、より一般的にはＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である。化合物の具体的サブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってＮＲ２Ｒ３はアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基であり得る。一実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基である。他の具体的実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基である。
【０３３８】
化合物の他のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選択される環式基を形成する。
【０３３９】
化合物のこのグループには、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成しているサブグループがある。
【０３４０】
ＮＲ２Ｒ３が飽和単環式基を形成している場合、これは本明細書で定義される基Ｒ１０から選ばれる１個以上の独立する置換基により置換されていてもよい。より具体的には、単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されてもよい。また、単環ヘテロ環式基は非置換でもよい。
【０３４１】
飽和単環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパン環などのアザシクロアルキル基でもよく、このような環は典型的には非置換である。
【０３４２】
また、飽和単環式環はＯおよびＮから選ばれる追加のヘテロ原子を含有してもよく、このような基の例としてはモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。追加のＮ原子が環に存在している場合、これはＮＨ基あるいはＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、またはＮ−イソプロピル基などのＮ−Ｃ１−４アルキル基の一部を形成し得る。
【０３４３】
化合物の別のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０３４４】
このような化合物の例としては、ＮＲ２Ｒ３およびＡが下記式で表される単位を形成する化合物が挙げられる：
【化２５】
2009536620.tif 000028
式中、ｔおよびｕはそれぞれ０、１、２、または３である（但しｔおよびｕの合計は２〜４の範囲内である）。
【０３４５】
このような化合物の別の例としては、ＮＲ２Ｒ３およびＡが下記式で表される基を形成する化合物が挙げられる：
【化２６】
2009536620.tif 000029
式中、ｖおよびｗはそれぞれ０、１、２、または３である（但しｖおよびｗの合計は２〜５の範囲内である）。このような化合物の具体例としては、ｖおよびｗが両方とも２であるものである。
【０３４６】
リンカー基Ａの具体例を、基Ｒ１、Ｅ、およびＮＲ２Ｒ３への結合地点と共に、下記表１に示す。
表１
【化２７】
2009536620.tif 000030
【０３４７】
現在好ましい基としては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ１０、およびＡ１１が挙げられる。特に好ましい基としては、Ａ１およびＡ１１が挙げられる。
【０３４８】
式（Ｉ）において、Ｅは単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、前記ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、その炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられている。
【０３４９】
Ｅが単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基である場合、それは前記の一般的な選択肢および定義の部分で示された基から選ばれる。
【０３５０】
具体的な環式基Ｅは単環式、二環式アリール、およびヘテロアリール基、特に６員芳香またはヘテロ芳香環、例えば、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、またはピリミジン環、より具体的にはフェニル、ピリジン、ピラジン、またはピリミジン環、より好ましくはピリジンまたはフェニル環、を含有した基である。
【０３５１】
二環式基の例としては、基Ａとピラゾール環とが、ベンゾ−またはピリド−部分に結合したベンゾ縮合およびピリド縮合基が挙げられる。
【０３５２】
一実施形態では、Ｅは単環式基である。
【０３５３】
単環式基の具体例としては、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、およびピリジンなどの単環式アリールおよびヘテロアリール基が挙げられ、フェニルが現在好ましい。
【０３５４】
非芳香族単環式基の例としては、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカンならびに、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラゾンなどの含窒素環が挙げられる。
【０３５５】
一つの具体的な非芳香族単環式基はピペリジン基であり、より具体的にはピペリジン環の窒素原子が二環式基へ結合したピペリジン基である。
【０３５６】
化合物の一つの具体的なサブグループにおいて、Ｅはフェニルおよびピペリジン基から選ばれる。
【０３５７】
基Ａと二環式基とは、メタまたはパラ相対配向で基Ｅに結合することが好ましい、すなわち、Ａと二環式基とは基Ｅの隣接環員に結合されない。このような基Ｅの例としては、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジレン、２，４−ピリジレン、１，４−ピペリジニル、１，４−ピペリンドニル、１，４−ピペラジニル、および１，４−ピペラゾニルが挙げられる。
【０３５８】
基Ｅは非置換であるか、上記に定義したような基Ｒ１０から選ばれ得る４個までの置換基Ｒ１１を有してもよい。しかしながら、より典型的には、置換基Ｒ１１はヒドロキシ；ＣＨ２ＣＮ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）；ハロゲン（例えば、塩素および臭素）；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【０３５９】
典型的には、０〜３個の置換基、より一般的には０〜２個の置換基、例えば０個または１個の置換基が存在している。一実施形態では、基Ｅは非置換である。
【０３６０】
基Ｅは、５または６員を有し、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個以下のヘテロ原子を含有するアリールまたはヘテロアリール基であってもよく、基Ｅは下記式で表わされる：
【化２８】
2009536620.tif 000031
式中、＊は二環式基との結合地点を表し、「ａ」は基Ａとの結合を表し、
ｒは、０、１、または２であり、
Ｕは、ＮおよびＣＲ１２ａから選ばれ、
Ｖは、ＮおよびＣＲ１２ｂから選ばれ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同一または異なって、それぞれが水素、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、およびＳから選ばれる１０個以下の原子を含有する置換基である（但しＲ１２ａおよびＲ１２ｂに存在する非水素原子の総数はＲ１２ａおよびＲ１２ｂを合わせて１０を超えない）、または、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、ＯおよびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する非置換５または６員飽和または不飽和環を形成し、および
Ｒ１０は、上記で定義したものと同義である。
【０３６１】
化合物の一つの具体的なグループにおいて、Ｅは下記基である：
【化２９】
2009536620.tif 000032
式中、＊はピラゾール基との結合地点を表し、「ａ」は基Ａとの結合を表し、
Ｐ、Ｑ、およびＭは同一または異なって、Ｎ、ＣＨ、およびＮＣＲ１０から選ばれる（但し基Ａは炭素原子に結合し、Ｕ、Ｖ、およびＲ１０は上記で定義したものと同義である）。
【０３６２】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの例としては、水素と、１０個以下の非水素原子を有する上記で定義したような置換基Ｒ１０が挙げられる。Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、アセトアミド、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノ、モルホリノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メシルアミノ、およびトリフルオロアセトアミドが挙げられる。
【０３６３】
ＵがＣＲ１２ａかつ／またはＶがＣＲ１２ｂである場合、炭素原子環員Ｃに直接結合するＲ１２ａおよびＲ１２ｂにおける原子または基は、好ましくはＨ、Ｏ（例えば、メトキシの場合）、ＮＨ（例えば、アミノおよびメチルアミノの場合）、およびＣＨ２（例えば、メチルおよびエチルの場合）から選ばれる。
【０３６４】
本発明の使用のための化合物の他の具体的なグループにおいて、Ｅは下記基である：
【化３０】
2009536620.tif 000033
式中、Ｘ２はＮまたはＣＨである。
【０３６５】
基Ｅは非環式基Ｘ−Ｇであってもよく、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、その炭素原子の一つＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられている。
【０３６６】
非環式基Ｘ−Ｇの例としては、ＮＨＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、およびＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。具体的な非環式基Ｘ−Ｇは、ＮＨＣＨ２ＣＨ２およびＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
【０３６７】
リンカー基Ｅの具体例を、基Ａ（ａ）と二環式基（＊）への結合地点と共に、下記表２に示す。
【化３１】
2009536620.tif 000034
表中、置換基Ｒ１３はメチル、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
【０３６８】
基Ｒ１は、水素あるいはアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は一般的な選択肢および定義と題された部分で開示したこのような基のリストから選択され得る。
【０３６９】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒ１は水素である。
【０３７０】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０３７１】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは単環式でも二環式でもよく、一つの特定の実施形態では単環式である。単環式アリールおよび単環式ヘテロアリール基の具体例としては、２個までの窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、Ｓ、およびＮから選ばれる３個までのヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基である。
【０３７２】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在のところ好ましい。
【０３７３】
アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換であるか、または５個までの置換基により置換され、置換基の例としては、前記基Ｒ１０（またはＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、またはＲ１０ｃ）において記載されたものである。好ましい置換基の例としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；フェニル；ピリジル；およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によってそれぞれが場合により置換されている）が挙げられる。
【０３７４】
５個までの置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、より好ましくは０、１、または２個存在している。
【０３７５】
一実施形態では、基Ｒ１は非置換であるか、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個までの置換基により置換されている。
【０３７６】
他の実施形態において、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有し得る。Ｒ１がフェニル基である場合、置換基の組合せの具体例としては、モノクロロフェニルおよびジクロロフェニルが挙げられる。
【０３７７】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０３７８】
一実施形態では、Ｒ１は４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、およびフェニルから選ばれる。
【０３７９】
式（Ｉ）において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。Ｒ４で好ましいものとしては、水素およびメチルが挙げられる。
【０３８０】
式（Ｉ）において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０３８１】
より好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０３８２】
基Ｒ９は、典型的には非置換フェニルまたはベンジル、あるいはハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；Ｃ１−４アシルオキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルコキシ；フェニル；Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基；およびＯ、Ｓ、およびＮから選ばれる２個以下のヘテロ原子を含有する飽和炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０３８３】
部分Ｒ５の具体例としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ａ、およびＮＨＣＯＮＨＲ９ａが挙げられ、ここでＲ９ａはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ（例えば、アルコキシ）およびＣ１−４ヒドロカルビル（例えば、アルキル）によって場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０３８４】
クラスＢ：式（Ｉ）の具体的および好ましいサブグループ
本明細書で定義される式（Ｉ）の一実施形態において、化合物は式（ＩＩ）で表すことができる：
【化３２】
2009536620.tif 000035
式中、基Ａはベンゼン環のメタ位またはパラ位に結合し、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）とそのサブグループ、例および選択肢に関して、本明細書で定義された通りであり、Ｒ１１は上記で定義された置換基である。
【０３８５】
式（ＩＩ）において、ｑは好ましくは０、１、または２、より好ましくは０または１、最も好ましくは０である。
【０３８６】
式（ＩＩ）において、化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ′−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ２Ｒ３により表すことができ、ここでｘは０、１、または２、ｙは０、１、または２であり（但しｘおよびｙの合計は４を超えない）、Ｘ′は基Ｅへ結合し、Ｘ′は基Ｃ（Ｒｘ）であり、ここで（ｉ）Ｒｘは水素であるか、（ｉｉ）ＲｘとＲ２とが一緒になって、部分Ｘ′−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ２Ｒ３が４〜７員飽和へテロ環式基を形成するように、３個までの炭素原子の長さのアルキレン結合鎖を構成する。
【０３８７】
例えば、式（ＩＩ）の化合物の一つのサブグループは下記式（ＩＩａ）で表すことができる：
【化３３】
2009536620.tif 000036
【０３８８】
式（ＩＩａ）において、ｘは好ましくは０または１であり、ｙは０、１、または２である。一実施形態では、ｘおよびｙは両方とも１である。他の実施形態では、ｘは０でｙは１である。
【０３８９】
式（ＩＩ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＩＩｂ）で表すことができる：
【化３４】
2009536620.tif 000037
式中Ｒ４、Ｊ１−Ｊ２、Ｔ、ｘ、およびｙは上記で定義したものと同義であり、ｚは０、１、または２である（但しｙおよびｚの合計は４を超えない）。一つの具体的な実施形態では、ｙは２でｚは１である。
【０３９０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれおよびそれらの実施形態において、基Ｒ１は好ましくは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基、典型的には５または６環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基である。具体的なアリールおよびヘテロアリール基としては、それぞれ場合により本明細書で定義のように置換された、フェニル、ピリジル、フラニル、およびチエニル基である。場合により置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０３９１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの化合物の具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいはより好ましくは、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基は１個以上のＣ１−２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合によりそれぞれ置換されている）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；場合により置換されたフェニル；場合により置換されたピリジル；および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル基から選ばれる１、２、または３個の置換基である）から選ばれる１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルである化合物からなる。
【０３９２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの化合物のより具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいはより好ましくは、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基（前記Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキル基は１個以上のフッ素原子によって、またはＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルによって場合によりそれぞれ置換されている）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；場合により置換されたフェニル；場合により置換されたピリジル；および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基である）から独立して選ばれる１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルである化合物からなる。
【０３９３】
５個までの置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４個の置換基、好ましくは０、１、２、または３個、より好ましくは０、１、または２個が存在している。
【０３９４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のそれぞれの一実施形態において、Ｒ１は非置換フェニル基であるか、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから独立して選ばれる１または２個の置換基により置換されたフェニル基である。
【０３９５】
より好ましくは、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびベンジルオキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有する置換フェニル基である。
【０３９６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの化合物の１サブグループにおいて、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、ｔ−ブチル、およびメトキシから選ばれる置換基をパラ位に、および場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選ばれる第２の置換基をオルト位またはメタ位に有するフェニル基である。このサブグループにおいて、フェニル基は一置換であってもよい。あるいは、フェニル基は二置換であってもよい。
【０３９７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの一実施形態では、Ｒ１は４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、およびフェニルから選ばれる。
【０３９８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの化合物の具体的なサブグループにおいて、基Ｒ１はパラ位に塩素置換基を有する一置換フェニル基である。
【０３９９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）とそれらの前記実施形態、サブグループおよび例のそれぞれにおいて、
Ｔは、好ましくはＮであり、かつ／または
Ｒ４は、水素であり、かつ／または
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表わす。
【０４００】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＩＩＩ）で表される：
【化３５】
2009536620.tif 000038
式中、基Ａはピペリジン環の３位または４位に結合し、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）とそのサブグループ、例および選択肢に関して、本明細書で定義した通りであり、Ｒ１１は上記で定義した置換基である。式（ＩＩＩ）において、ｑは好ましくは０、１、または２であり、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である。
【０４０１】
基Ｒ１は水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は一般的な選択肢および定義と題された項目で示されているこのような基のリストから選択され得る。
【０４０２】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒ１は水素である。
【０４０３】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０４０４】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは単環式でも二環式でもよく、一つの特定の実施形態では単環式である。単環式アリールおよび単環式ヘテロアリール基の具体例としては、２個までの窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、Ｓ、およびＮから選ばれる３個までのヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基である。
【０４０５】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在のところ好ましい。
【０４０６】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換であるか、または５個以下の置換基により置換され、置換基の例は前記基Ｒ１０（またはＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、もしくはＲ１０ｃ）において記載されたものである。好ましい置換基としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；フェニル；ピリジル；およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によって場合によりそれぞれ置換されている）がある。
【０４０７】
５個以下の置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４個の置換基、好ましくは０、１、２、または３個、より好ましくは０、１、または２個が存在する。
【０４０８】
一実施形態では、基Ｒ１は非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個以下の置換基により置換される。
【０４０９】
他の実施形態では、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有しうる。Ｒ１がフェニル基である場合、置換基組合せの具体例としては、モノクロロフェニルおよびジクロロフェニルがある。
【０４１０】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０４１１】
式（Ｉ）において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。Ｒ４において好ましいものとして水素およびメチルがある。
【０４１２】
式（Ｉ）において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０４１３】
より好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０４１４】
基Ｒ９は、典型的には非置換フェニルまたはベンジル、あるいはハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；Ｃ１−４アシルオキシ；アミノ；モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルコキシ；フェニル；Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基；ならびにＯ、Ｓ、およびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する飽和炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０４１５】
部分Ｒ５の具体例としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ａ、およびＮＨＣＯＮＨＲ９ａが挙げられ、ここでＲ９ａはヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ（例えば、アルコキシ）およびＣ１−４ヒドロカルビル（例えば、アルキル）によって場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０４１６】
本発明の化合物の他のサブグループにおいて、Ａは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、ここでリンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられているか、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有しており（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない）、Ｒ５は水素、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。
【０４１７】
誤解を避けるため記述すると、Ｒ１基の一般的なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例のそれぞれは、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ９の一般的なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例ならびに本明細書で定義されるそれらのサブグループと組み合わされてもよく、このような組合せはすべて本明細書に包含されると理解すべきである。
【０４１８】
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満、６５０未満、６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０４１９】
本発明の具体的な化合物は、下記実施例において示されている通りであり、以下のものが含まれる：
Ｎ−メチル−Ｎ′−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
６−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
６−［３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
メチル［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）ベンジル］アミン、
メチル［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ベンジル］アミン、
［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］アセトニトリル、
２−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン、
２−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン、
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
６−［４−（アミノフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−｛４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（４−アミノメチルピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ］プロピルアミン、
Ｃ−［１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−フェニル−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミン、
２−フェニル−１−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン、
６−［４−（１−アミノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−９Ｈ−プリン、
４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｃ−フェニル−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−４−クロロフェニル−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミン、
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン、および
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、ならびに
それらの塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド。
【０４２０】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位元素
この項において、本明細書の他の項と同様に、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、クラスＡおよびＢにおける式（Ｉ）の化合物への言及は、本明細書で定義されるクラスＡにおける式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）あるいはそのサブグループ、選択肢、例または実施形態を、ならびに本明細書で定義されるクラスＢにおける式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）あるいはそのサブグループ、選択肢、例または実施形態を含む。
【０４２１】
特に断りのない限り、具体的な化合物（とりわけ本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載される補助化合物のいずれかを含む）への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
【０４２２】
多くの化合物（本明細書で定義される式（Ｉ）のものおよび本明細書に記載される補助化合物の多くを含む）は、塩の形態で、例えば、酸付加塩、または特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩により存在しうる。全てのこのような塩が本発明の範囲内であり、化合物への（例えば、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物および補助化合物に対する）言及には前記化合物の塩の形態を含む。本出願の既出の部分のように、式（Ｉ）への全ての言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、上述のようなクラスＡおよびＢの具体的な式およびそのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０４２３】
塩の形態は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」、ハインリヒスタール（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ）（編者）、カミールワーマス（Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、ｐ．３８８、２００２年８月、に記載の方法に従い、選択および製造される。
【０４２４】
酸付加塩は、無機および有機両方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸と、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂とからなる群より選ばれる酸と形成される塩が挙げられる。
【０４２５】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となりうる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となりうる）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオンと、Ａｌ３＋などの他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、またリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はとしてはＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０４２６】
前記化合物（例えば、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物）がアミン官能基を含有している場合、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成しうる。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内である。
【０４２７】
前記化合物の塩の形態は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）ら、１９７７、「薬学的許容塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ）」薬学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、第６６巻、１〜１９ページで検討されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として製造してから、薬学上許容される塩へ変換してよい。このような薬学上許容されない塩の形態も、例えば、化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明に適用される。
【０４２８】
アミン官能基を含有した化合物（例えば、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物）はＮ−オキシドを形成し得る。アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物への本明細書での言及には、Ｎ−オキシドも含まれる。
【０４２９】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、１または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成することもある。Ｎ−オキシドの具体例としては、三級アミンの、または含窒素ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０４３０】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ページ、参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、デディー（Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ）（シンセティックコミュニケーションズ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．）、１９７７年、７、５０９〜５１４）の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０４３１】
本発明の組合せ中に含有される化合物（例えば、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物）は、いくつかの異なる幾何異性体および互変異性体で存在することがあり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのこのような形態を含む。誤解を避けるため、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち一つで存在し、一つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが本明細書で定義される式（Ｉ）に含まれる。
【０４３２】
例えば、Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＲ６である場合、二環式基に関して、互変異性体ＡおよびＢが可能である。
【化３６】
2009536620.tif 000039
【０４３３】
Ｊ１−Ｊ２がＮ＝Ｎである場合、二環式基に関して、互変異性体ＣおよびＤが可能である。
【化３７】
2009536620.tif 000040
【０４３４】
Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−ＣＯである場合、二環式基に関して、互変異性体Ｅ、Ｆ、およびＧが可能である。
【化３８】
2009536620.tif 000041
【０４３５】
全てのこのような互変異性体が本明細書で定義される式（Ｉ）に含まれる。
【０４３６】
互変異性体の他の例としては、例えば、下記の互変異性体のペア：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロのような、ケト−、エノール−、およびエノラート形態がある。
【化３９】
2009536620.tif 000042
【０４３７】
本発明の組合せのいずれかの化合物（例えば、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物）が１つ以上のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）として、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー）を含む。
【０４３８】
光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはそれらはＣａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９〜１１４ページ参照、およびさらにカーン、インゴールド＆プレログ（Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ）、アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、Ｅｎｇｌ．、１９６６、５、３８５〜４１５参照。
【０４３９】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技術により分離され、このような技術は当業者において周知である。
【０４４０】
本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。したがって、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。よって、本発明は、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在している、１つ以上のキラル中心を有する本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物を含有した組成物を提供する。一つの一般的な実施形態において、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在していてもよい。
【０４４１】
本発明の化合物には１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、具体的な元素への言及はその範囲内に前記元素の全同位体を含む。例えば、水素への言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏをそれぞれ含む。
【０４４２】
同位元素は、放射性でも非放射性でもよい。本発明の一実施形態において、化合物は放射性同位元素を含有していない。このような化合物は治療用に好ましい。しかしながら、他の実施形態では、化合物が１種以上の放射性同位元素を含有してもよい。このような放射性同位元素を含有した化合物も診断の場面において有用であり得る。
【０４４３】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する化合物（例えば、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物）のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルも、本明細書で定義される式（Ｉ）に含まれる。本発明の一実施形態において、本明細書で定義する式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物を含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表わされ、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０４４４】
本明細書で定義する式（Ｉ）には、化合物の多形体、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのどの化合物との包接複合体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物（例えば、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物）のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で生物活性化合物へ（例えば、補助化合物へ、または本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物へ）変換される化合物を意味する。
【０４４５】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容される易代謝性エステル）である。代謝に際して、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて活性薬を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物においてカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を予め保護しておき、次いで必要であれば脱保護する。
【０４４６】
このような易代謝性エステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、Ｒは：
Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）、
Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、
アシルオキシエチル、
ピバロイルオキシメチル、
アセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル、
１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０４４７】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物を生じる（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０４４８】
クラスＡの式（Ｉ）の化合物の調製方法
クラスＡの式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００６／０４６０２４号中に記載されているように調製されてもよく、その内容は参照により本明細書に援用される。特に、７４〜９１ページにおける式（Ｉ）の化合物の合成に関するＷＯ２００６／０４６０２４号の内容は、参照により本明細書に援用される。
【０４４９】
クラスＢの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
クラスＢの式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００６／０４６０２３号中に記載されているように調製されてもよく、その内容は参照により本明細書に援用される。特に、６７〜８６ページにおける式（Ｉ）の化合物の合成に関するＷＯ２００６／０４６０２３号の内容は、参照により本明細書に援用される。
【０４５０】
式（Ｉ）の化合物の単離および精製
本発明（クラスＡおよびＢの両方の）の組合せで使用される化合物は、当業者に周知の標準技術に従って単離および精製することができ、ＷＯ２００６／０４６０２４号（９１ページで）およびＷＯ２００６／０４６０２３号（８６ページで）中に記載される。この開示は、参照により本明細書に援用される。
【０４５１】
クラスＡおよび／またはクラスＢの化合物との、本発明による使用のための補助化合物
任意の幅広い種類の補助化合物を、本発明の組合せにおいて使用することができる。補助化合物は抗癌剤であってもよい。
【０４５２】
好ましくは、本発明のプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の抑制活性または調節活性を有する化合物との組合せで使用される補助化合物は、以下のクラスから選択される：
１．ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤（抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡを含む）、
２．サイトカインおよびサイトカイン活性化剤、
３．レチノイド、
４．モノクローナル抗体（例えば細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体）、
５．カンプトテシン化合物および他のトポイソメラーゼＩ阻害剤、
６．代謝拮抗剤、
７．ビンカアルカロイドおよび他のチューブリン標的化剤、
８．タキサン、
９．白金化合物、
１０．ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（アントラサイクリン誘導体を含む）、
１１．アルキル化剤（アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む）、
１２．シグナル伝達阻害剤（ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤、ＰＫＢ経路の阻害剤および補助ＰＫＢ阻害剤を含む）、
１３．ＣＤＫ阻害剤、
１４．ＣＯＸ−２阻害剤、
１５．ＨＤＡＣ阻害剤、
１６．ＤＮＡメチル化酵素阻害剤、
１７．プロテアソーム阻害剤、
１８．前述のクラス（１）〜（３）の２つまたはそれ以上の組合せ、
１９．前述のクラス（６）、（８）および／または（１２）の２つまたはそれ以上の組合せ、
２０．前述のクラス（５）〜（１０）および／または（１２）の２つまたはそれ以上の組合せ、
２１．前述のクラス（１１）および／または（１３）〜（１７）の２つまたはそれ以上の組合せ、
２２．前述のクラス（１）〜（１７）の２つまたはそれ以上の組合せ、
２３．前述のクラス（１）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）および（１７）の２つまたはそれ以上の組合せ、
２４．前述のクラス（１）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）および（１１）の２つまたはそれ以上の組合せ、
２５．前述のクラス（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）および（１１）の２つまたはそれ以上の組合せ、
２６．前述のクラス（６）、（８）および（９）の２つまたはそれ以上の組合せ。
【０４５３】
本発明の組合せが２つ以上の補助化合物を含む実施形態において、そのとき、２つ以上の補助化合物は、好ましくは上述のクラス１〜２２から独立して選択される。
【０４５４】
本明細書における特定の補助化合物に対する言及は、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または、異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含むように意図される。
【０４５５】
１．ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤
定義：本明細書で使用される「抗アンドロゲン」、「抗エストロゲン」、「抗アンドロゲン剤」および「抗エストロゲン剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、そしてより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、本明細書において記載されるものおよびそのアナログを指す。
【０４５６】
生物学的活性：本明細書において記載される１つまたは複数の薬理作用によって作用する、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤（抗アンドロゲン剤および抗エストロゲン剤を含む）は、適切な抗癌剤として同定されている。
【０４５７】
技術的背景：乳房および前立腺のようなホルモンによる増殖制御に感受性のある組織において腫瘍が形成される特定のタイプの癌の治療において、ホルモン療法は重要な役割を果たす。したがって、例えば、エストロゲンは、特定の乳癌の増殖を促進し、テストステロンは、いくつかの前立腺癌の増殖を促進する。そのような腫瘍の増殖は特異的なホルモンに依存するので、身体の中の特定のホルモンのレベルを増加または減少させることで腫瘍増殖に影響することが可能かどうかを調べるために、多くの研究が行なわれている。ホルモン療法は、ホルモン活性の操作によってこれらのホルモン感受性組織における腫瘍増殖を制御することを試みるものである。
【０４５８】
乳癌に関して、腫瘍増殖はエストロゲンにより刺激され、したがって抗エストロゲン剤はこのタイプの癌の治療について提案され、広く使用されている。そのような薬剤の最も広く使用されるものの１つは、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合するエストラジオールの拮抗型阻害剤であるタモキシフェンである。タモキシフェンは、ＥＲに結合された場合、受容体の立体的な形状の変化を誘導し、ＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメントに対する結合を阻害する。正常な生理学的条件下では、エストロゲン刺激は、形質転換増殖細胞ｂ（ＴＧＦ−ｂ）（腫瘍細胞増殖のオートクライン阻害剤）の腫瘍細胞の産生を増加させる。タモキシフェン治療の正味の効果は、これらの経路の遮断により、乳癌増殖のオートクライン刺激を減少させることである。加えて、タモキシフェンは、周囲の組織によるインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）の局所的産生を減少させる：ＩＧＦ−Ｉは乳癌細胞に対するパラクライン増殖因子である（ジョーダン（Ｊｏｒｄａｎ）およびマーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ）、エンドクリンリビューズ（Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．）、１９９０、１  １；５７８〜６１０）。タモキシフェンは、転移性乳癌に罹患するか、またはその疾患の再発リスクが高い、閉経後の女性に対して選択される内分泌療法である。タモキシフェンはＥＲ陽性腫瘍に罹患した更年期前の女性においても使用される。長期的なタモキシフェン治療については、様々な潜在的な副作用（例えば、子宮内膜癌の可能性および血栓塞栓症の発生）がある。
【０４５９】
他のエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）としては、フルベストラント、トレミフェンおよびラロキシフェンが挙げられる。化学名７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）−ノニル］エストラ−１，３，５−（１０）−トリエン−３，１７−β−ジオールであるフルベストラントは、進行性乳癌の二次治療として使用されるが、副作用は火照りおよび子宮内膜の刺激を含む。トレミフェンは、化学名が２−（４−［（Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル］−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンであり、転移性乳癌の治療のために使用される、非ステロイド性のＳＥＲＭであり、副作用は火照り、悪心およびめまいを含む。ラロキシフェンは、化学名が［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル］−メタノン塩酸塩であり、乳癌の治療を目的として研究されているベンゾチオフェンＳＥＲＭであり、副作用は火照りおよび下肢痙攣を含む。
【０４６０】
前立腺癌に関しては、そのような癌細胞はアンドロゲン受容体を高レベルで発現しており、したがって疾患を治療するために抗アンドロゲンが使用されてきた。抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体に結合し、ジヒドロテストステロンの結合を妨げる、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。ジヒドロテストステロンは、癌性前立腺細胞を含む前立腺細胞の新たな増殖を刺激する。抗アンドロゲンの一例としては、化学名（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）プロパンアミドと呼ばれるビカルタミドが挙げられ、進行性前立腺癌の治療のために黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログとの組合せにおける使用について承認されており、副作用は火照り、骨痛、血尿症および胃腸病徴を含む。
【０４６１】
ホルモンによる癌治療のさらなる型は、プロゲスチンアナログの使用を含む。プロゲスチンはプロゲステロンの合成型である。プロゲステロンは、卵巣および子宮内膜の裏打ちによって分泌されるホルモンである。プロゲステロンは、エストロゲンと共に作用して、乳房の発達および月経周期の間の子宮内膜細胞の増殖を促進する。プロゲスチンは、副腎（特に閉経後の女性の代替供給源）のエストロゲンの産生の抑制により、エストロゲン受容体レベルを低下させるか、または腫瘍ホルモン代謝を変化させて、作用するだろうと考えられている。
【０４６２】
プロゲスチンアナログは、一般に進行性子宮癌の管理において使用される。多数の抗エストロゲン治療の選択肢が利用可能であるために、この使用はそれほど一般的ではないが、それらは進行性乳癌の治療のためにもまた使用することができる。プロゲスチンアナログは、ホルモン療法として前立腺癌のために時々使用される。プロゲスチンアナログの一例としては、酢酸メゲストロール（別名酢酸メゲストレル（ｍｅｇｅｓｔｒｅｌ））であり、化学名が１７α−アセチルオキシ−６−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンであり、下垂体ゴナドトロピン産生の推定上の阻害剤であり、結果としてエストロゲン分泌を減少させる。当該薬物は、進行性乳癌または進行性子宮内膜癌（すなわち再発性疾患、手術不能疾患または転移性疾患）の待期的療法のために使用され、副作用は浮腫および血栓塞栓症発作を含む。
【０４６３】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のための特に好ましい抗エストロゲン剤は、タモキシフェンである。タモキシフェンは、例えば商品名ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）としてアストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）株式会社から市販されており、例えば英国特許明細書第１０６４６２９号および第１３５４９３９号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。
【０４６４】
他の好ましい抗エストロゲン剤は、フルベストラント、ラロキシフェンおよびトレミフェンを含む。さらに他の好ましい抗エストロゲン剤は、ドロロキシフェンである。フルベストラントは、例えば商品名ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）としてアストラゼネカ株式会社から市販されており、例えば欧州特許明細書第１３８５０４号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。ラロキシフェンは、例えば商品名エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ）としてイーライ・リリー・アンド・カンパニー（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されており、例えば米国特許明細書第４４１８０６８号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。トレミフェンは、例えば商品名フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）の下でシェーリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）株式会社から市販されており、例えば米国特許明細書第４６９６９４９号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。抗エストロゲン剤ドロロキシフェンは、例えば米国特許明細書５０４７４３１番中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得、本発明に従って使用することもまた可能である。
【０４６５】
本発明よる使用のために好ましい抗アンドロゲンはビカルタミドであり、例えば商品名カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ）としてアストラゼネカ株式会社から市販されており、例えば欧州特許明細書第１００１７２号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製されてもよい。本発明による使用のための他の好ましい抗アンドロゲンとしては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、アナストラゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ）、酢酸メゲストロール／酢酸メゲストレル、アミノグルテチミドおよびベキサロテンが挙げられる。
【０４６６】
好ましいプロゲスチンアナログは酢酸メゲストロール／酢酸メゲストレルであり、例えば商品名メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）株式会社から市販されており、例えば米国特許明細書第２８９１０７９号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。
【０４６７】
したがって、本発明の組合せにおける使用のための、これらの抗癌剤の具体的な実施形態としては、以下のものが挙げられる：タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；メドロキシプロゲステロン；メゲストロール／メゲストレル；アミノグルテチミド；レトロゾール；アナストロゾール；エキセメスタン；ゴセレリン；ルプロリド；アバレリクス；フルオキシメストロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｒｏｎｅ）；ジエチルスチルベストロール；ケタカナゾール（ｋｅｔａｃａｎａｚｏｌｅ）；フルベストラント；フルタミド；ビカルチミド（ｂｉｃａｌｕｔｉｍｉｄｅ）；ニルタミド；シプロテロンおよびブセレリン。
【０４６８】
したがって、抗アンドロゲンおよび抗エストロゲンが、本発明の組合せにおける使用のために検討される。
【０４６９】
他の実施形態において、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストまたはホルモン調節剤は、フルベストラント、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、メゲストロール／メゲストレルおよびベキサロテンである。
【０４７０】
薬量：抗アンドロゲンまたは抗エストロゲン剤は、特定の薬剤および治療されている症状に応じて、有利には約１〜１００ｍｇの一日投与量で投与される。タモキシフェンは、有利には、５〜５０ｍｇ、好ましくは１日２回１０〜２０ｍｇの用量で経口的に投与され、治療上の効果を達成および維持するのに十分な時間で療法が継続される。
【０４７１】
他の好ましい抗エストロゲン剤に関しては、フルベストラントは、有利には毎月２５０ｍｇ注入の形式で投与され；トレミフェンは、有利には、１日に１一回約６０ｍｇの用量で経口的に投与され、治療上の効果を達成および維持するのに十分な時間で療法が継続され；ドロロキシフェンは、有利には、１日に１回約２０〜１００ｍｇの用量で経口的に投与され；ラロキシフェンは、有利には、１日に１回約６０ｍｇの用量で経口的に投与される。
【０４７２】
好ましい抗アンドロゲンのビカルタミドに関して、これは一般的に５０ｍｇの一日経口投与量で投与される。
【０４７３】
好ましいプロゲスチンアナログの酢酸メゲストロール／酢酸メゲストレルに関して、これは一般的に４０ｍｇの経口投薬で１日に４回投与される。
【０４７４】
上記の用量は、一般的に例えば治療の１過程あたり、１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、例えばそれは７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０４７５】
アロマターゼ阻害剤
本発明の組合せにおける使用のためのホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤のうちで、好ましいものはアロマターゼ阻害剤である。
【０４７６】
閉経後の女性における循環エストロゲンの主要な供給源は、副腎および卵巣のアンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）からのエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）への末梢組織中のアロマターゼ酵素による変換である。アロマターゼの阻害または不活性化を介するエストロゲン枯渇は、閉経後のいくらかの患者のための、ホルモン依存性乳癌の効果的および選択的な治療である。そのようなホルモン調節剤の例としては、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾールおよびアミノグルテチミドのような、アロマターゼの阻害剤または不活性化因子が挙げられる。
【０４７７】
エキセメスタン（化学名６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン）は、タモキシフェン療法後に疾患が進行した閉経後の女性における進行性乳癌の治療のために使用され、副作用は火照りおよび悪心を含む。アナストロゾール（化学名α，α，α’，α’−テトラメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゼンジアセトニトリル）は、ホルモン受容体陽性早期乳癌に罹患した閉経後の女性の補助治療のために、およびホルモン受容体陽性またはホルモン受容体不明の局所的進行性乳癌または転移性乳癌に罹患した閉経後の女性の一次治療のためにも、および閉経後の女性におけるタモキシフェン療法後の疾患進行をともなう進行性乳癌の治療のために使用される。アナストゾール（ａｎａｓｔｏｚｏｌｅ）の投与は、通常胃腸障害、発疹および頭痛を含む副作用をもたらす。レトロゾール（化学名４，４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチレン）−ジベンゾニトリル）は、ホルモン受容体陽性またはホルモン受容体不明の局所的進行性乳癌または転移性乳癌に罹患した閉経後の女性の一次治療のために、および閉経後の女性における抗エストロゲン療法後の疾患進行をともなう進行性乳癌の治療のために使用され、可能性のある副作用は時折の一時的な血小板減少および肝臓トランスアミナーゼ上昇を含む。アミノグルテチミド（化学名３−（４−アミノフェニル）−３−エチル−２，６−ピペリジンジオン）は、乳癌の治療のためにもまた使用されるが、副作用は皮疹ならびに血小板減少および白血球減少症（それほど一般的ではない）が生ずる。
【０４７８】
好ましいアロマターゼ阻害剤としては、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよびアミノグルテチミドが挙げられる。レトロゾールは、例えば商品名フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）としてノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）株式会社から市販されており、例えば米国特許明細書第４９７８６７２号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。アナストロゾールは、例えば商品名アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）としてアストラゼネカ株式会社から市販されており、例えば米国特許明細書第４９３５４３７号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。エキセメスタンは、例えば商品名アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）としてファルマシア株式会社から市販されており、例えば米国特許明細書第４９７８６７２号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。アミノグルテチミドは、例えば商品名シタドレン（Ｃｙｔａｄｒｅｎ）としてノバルティス株式会社から市販されており、例えば米国特許明細書２８４８４５５番中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。アロマターゼ阻害剤のボロゾールは、例えば欧州特許明細書第２９３９７８号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得、本発明に従って使用することもできる。
【０４７９】
好ましいアロマターゼ阻害薬に関して、これらは一般的に１〜１０００ｍｇの範囲の１日経口投与量で投与され、例えば、１日に１回約２．５ｍｇの用量のレトロゾール；１日に１回約１ｍｇの用量のアナストロゾール；１日に１回約２５ｍｇの用量のエキセメスタン；および毎日２〜４回２５０ｍｇの用量のアミノグルテチミドである。
【０４８０】
特に好ましいのは、本明細書において記載される薬剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよびアミノグルテチミドから選択される、アロマターゼ阻害剤である。
【０４８１】
ＧＮＲＡ
本発明の組合せにおける使用のためのホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン調節剤のうちで、好ましいものはＧＮＲＡクラスの薬剤である。
【０４８２】
定義：本明細書で使用されるように、ＧＮＲＡなる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または、異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは、溶媒和物）と共に、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニスト（以下に記載されるものを含む）を定義するように意図される。
【０４８３】
技術的な背景：生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストは、脳の視床下部から放出された場合、ゴナドトロピンを生ずるように脳下垂体を刺激する。ゴナドトロピンは、精巣のアンドロゲン合成および卵巣のエストロゲン合成を刺激するホルモンである。ＧｎＲＨアゴニストが最初に投与される場合、それらはゴナドトロピン放出の増加を引き起こし得るが、継続的な投与により、ＧｎＲＨはゴナドトロピン放出を遮断し、したがってアンドロゲンおよびエストロゲンの合成を減少させることになる。ＧｎＲＨアナログは転移性前立腺癌を治療するために使用される。それらは更年期前の女性の転移性乳癌の治療のためにも承認されている。ＧｎＲＨアナログの例としては、酢酸ゴセレリンおよび酢酸ロイプロリドが挙げられる。これとは対照的に、アベレリクス（ａｂｅｒｅｌｉｘ）のようなＧｎＲＨアンタゴニストは、アゴニスト効果を持たないので、初期のＧｎＲＨ急上昇を引き起こさない。しかしながら、ＧｎＲＨアンタゴニストは治療指数の幅が狭いために、それらの使用は現在のところＧｎＲＨアゴニストおよび抗アンドロゲンのような他のホルモン療法に抵抗性のある進行性前立腺癌に限定される。
【０４８４】
酢酸ゴセレリンはＬＨＲＨまたはＧｎＲＨの合成デカペプチドアナログであり、化学構造はピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテートであり、乳癌および前立腺癌ならびに子宮内膜症の治療のために使用され、副作用は火照り、気管支炎、不整脈、高血圧症、不安および頭痛を含む。酢酸ロイプロリドはＧｎＲＨまたはＬＨＲＨの合成ノナペプチドアナログであり、化学名は５−オキソ−Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミドアセテートである。酢酸ロイプロリドは、前立腺癌、子宮内膜症およびさらに乳癌の治療のために使用され、副作用は酢酸ゴセレリンの副作用に類似する。
【０４８５】
アバレリクスは、合成デカペプチドＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａであり、化学名はＮ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｄ−アスパラギニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アラニンアミドである。アバレリクスはロエスキ（Ｒ．Ｗ．Ｒｏｅｓｋｅ）、ＷＯ９６４０７５７に従って調製することができる（１９９６年、インディアナ大学基金（Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖ．Ｆｏｕｎｄ．））。
【０４８６】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のために好ましいＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストとしては、特にゴセレリン、ロイプロリド／ロイポレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ブセレリン、アバレリクス、酢酸ゴセレリンおよび酢酸ロイプロリドを含む、本明細書において記載されるＧＮＲＡのいずれもが挙げられる。特に、ゴセレリンおよびロイプロリドが好ましい。酢酸ゴセレリンは、例えば商品名ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）としてアストラゼネカ株式会社から市販されており、例えば米国特許明細書第５５１０４６０号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。酢酸ロイプロリドは、例えば商品名リュプロン（Ｌｕｐｒｏｎ）としてタップ・ファーマシュティカルズ（ＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社から市販されており、例えば米国特許明細書第３９１４４１２号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。ゴセレリンは商品名ゾラデックスとしてアストラゼネカ社から市販されており、例えばＩＣＩ特許公報ＵＳ４１００２７４もしくはヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）社特許公報ＥＰ４７５１８４中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ロイプロリドは、アメリカにおいては商品名リュプロンとしてタップ・ファーマシュティカルズ社から、およびヨーロッパにおいては商品名プロスタップ（Ｐｒｏｓｔａｐ）としてワイス（Ｗｙｅｔｈ）社から市販されており、例えばアボット（Ａｂｂｏｔｔ）社特許公報ＵＳ４００５０６３中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。トリプトレリンは商品名トレルスター（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）としてワトソン・ファルマ（Ｗａｔｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）社から市販されており、例えばチュレーン（Ｔｕｌａｎｅ）社特許公報ＵＳ５００３０１１中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ブセレリンは商品名スプレファクト（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）として市販されており、例えばヘキスト社特許公報ＵＳ４０２４２４８中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。アバレリクスは商品名プレナキシス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）としてプラエシス・ファーマシューティカルズ（Ｐｒａｅｃｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社から市販されており、例えばジャン（Ｊｉａｎｇ）ら、ジャーナルオブメディカルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）（２００１）、４４（３）、４５３〜４６７もしくはポリペプチド・ラボラトリーズ（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社特許公報ＷＯ２００３０５５９００記載されるように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。
【０４８７】
本発明よる使用のための、他のＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストとしては、オーソ・ファーマシューティカル（Ｏｒｔｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）社からのヒストレリン、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）社からの酢酸ナファレリン、およびシレ・ファーマシューティカルズ（Ｓｈｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社からのデスロレリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８８】
薬量：ＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストは、有利には１．８ｍｇ〜１００ｍｇの用量で（例えば、ゴセレリンについては毎月３．６ｍｇもしくは３か月ごとに１０．８ｍｇ、またはロイプロリドについては毎月７．５ｍｇ、３か月ごとに２２．５ｍｇもしくは４か月ごとに３０ｍｇ）投与される。
【０４８９】
好ましいＧｎＲＨアナログに関しては、これらは一般的には以下の用量で、すなわち、酢酸ゴセレリンは４週ごとに３．６ｍｇ皮下のインプラントとして、およびロイプロリドは毎月の７．５ｍｇ筋肉内デポーとして投与される。
【０４９０】
２．サイトカインおよびサイトカイン活性化剤
定義：「サイトカイン」なる用語は技術用語であり、本明細書におけるサイトカインに対する言及は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）に加えて、サイトカインそれ自体を包含するように意図される。「サイトカイン活性化剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）に加えて、内因性サイトカインの産生またはインビボにおけるその活性を（直接または間接的に）誘導、強化、刺激、活性化または促進する任意の薬剤を包含するように意図される。
【０４９１】
技術的な背景：サイトカインは、第２の細胞の機能を制御する能力を有する、免疫系の細胞によって主に産生されるタンパク質またはポリペプチドのクラスである。抗癌療法に関しては、サイトカインは増殖を制御するかまたは癌細胞を直接的に殺し、腫瘍の増殖を制御するために免疫系をより効果的に調節するために使用される。
【０４９２】
インターフェロン（ＩＦＮ）−アルファおよびＩＬ−６のようなサイトカインは、腫瘍細胞と直接相互作用し、増殖停止またはアポトーシス細胞死の誘導することが示されてきた。ＩＦＮ−アルファは、悪性メラノーマ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、毛様細胞性白血病およびカポジ肉腫の治療に使用される。
【０４９３】
サイトカインは、様々な異なる経路を介する腫瘍と戦うために、免疫細胞を刺激することによる抗腫瘍作用もまた有している。例えばＴ細胞増殖因子であるＩＬ−２は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖を促進する。鍵となる免疫のエフェクターＢ細胞およびエフェクターＴ細胞の活性化を促進するために、インターフェロンおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のような他のサイトカインは、抗原提示細胞に作用する。
【０４９４】
ＩＬ−２は、単独で、またはＩＦＮ−αとの組合せのどちらかで、転移性メラノーマおよび腎細胞癌の両方において使用される。特に後期腎臓癌では、ＩＬ−２は最適な治療である。
【０４９５】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：特にインターフェロン（インターフェロン−γおよびインターフェロンαのような）およびインターロイキン（例えばインターロイキン２）を含む、本明細書において記載されるいずれのサイトカインおよびサイトカイン調節剤も、本発明に適用される可能性がある。インターフェロンα−２ｂ（組換え）は、イントロン（ＩＮＴＲＯＮ）（登録商標）Ａの商品名でシェリング・プラウ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）社から市販されている。
【０４９６】
他の好ましいインターフェロンとしては、プロフェロン（ＲＯＦＥＲＯＮ）の商品名でロシュ社から入手可能なインターフェロンα−２ａが挙げられる。
【０４９７】
特に好ましいインターロイキンは、カイロン（Ｃｈｉｒｏｎ）社から入手可能なプロロイキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ）（登録商標）ＩＬ−２（アルデスロイキン）である。
【０４９８】
薬量：インターフェロンは特定の兆候に応じたスケジュールでの注射によって投与される。悪性メラノーマのイントロンＡ治療のためには、１週あたり連続して５日間２０００万ＩＵ／ｍ２の用量での静脈内（ＩＶ）点滴として誘導療法を４週間、続いて１週あたり３回の１０００万ＩＵ／ｍ２の用量での皮下（ＳＣ）注射として維持療法を４８週間で含むスケジュールが好ましい。非ホジキンリンパ腫のイントロンＡ治療のためには、アントラサイクリン含有化学療法レジメンと併用して、最大１８か月間までの１週あたり３回の５００万ＩＵの皮下注射のスケジュールが好ましい。
【０４９９】
ＣＭＬのためにロフェロンＡの推奨される初回用量は、皮下注射または筋肉注射として毎日９ＭＩＵの投与である。臨床経験に基づいて、短期の耐性は、投与の第一週の間における毎日３日間の３ＭＩＵ〜毎日３日間の６ＭＩＵから、治療期間の間に毎日９ＭＩＵの標的用量まで、徐々にロフェロンＡの用量を増加させることによる改善され得る。毛様細胞白血病のためのロフェロンＡの導入用量は、１６〜２４週間、毎日３ＭＩＵを皮下注射または筋肉注射として投与されるものである。皮下投与は、血小板減少の患者（血小板数＜５０，０００）、または出血のリスクがある患者のために特に提案されるが、これらに限定されない。推奨される維持用量は、３ＭＩＵを１週あたり３回（ｔｉｗ）である。
【０５００】
プロロイキンについては、以下のスケジュールが、転移性腎細胞癌（転移性ＲＣＣ）または転移性メラノーマに罹患する成人患者を治療するために使用さている（各治療過程は、休止期間によって分割される２つの５日の治療サイクルからなる）：６００，０００ＩＵ／ｋｇ（０．０３７ｍｇ／ｋｇ）用量を、最大で１４用量で１５分間の静脈内点滴によって８時間ごとに投与する。９日間の休止に続いて、もう１回１４用量（耐えられる限り、１つの過程あたり最大で２８用量）で、スケジュールを繰り返す。
【０５０１】
サイトカイン活性化剤：好ましいサイトカイン活性化剤としては以下のものが挙げられる：（ａ）中外製薬（Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社からのピシバニール（癌治療のためのＩＦＮ−ガンマ誘導分子）；（ｂ）第一製薬（Ｄａｉｉｃｈｉ）社からのロムルチド（コロニー刺激因子放出の刺激によってサイトカインネットワークを活性化する）；（ｃ）科研製薬（Ｋａｋｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）社からのシゾフィラン（マイトーゲン刺激された末梢血単核細胞によるＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−２の産生を刺激し、子宮頚部腫瘍および肺腫瘍治療において有用である、スエヒロタケから単離されたベータ１−３、ベータ１−６Ｄ−グルカン）；（ｄ）ローラス・セラピューティクス（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）社からのビルリジン（肉腫、メラノーマ、膵臓腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍およびカポジ肉腫フェーズＩＩＩ膵臓の治療のための、ＩＬ−１７合成およびＩＬ−１２放出を刺激する、ＮＫアゴニストおよびサイトカイン放出モジュレーター）；および（ｅ）チモシンアルファ１、（主としてＴｈ１サイトカインの増産のための免疫反応促進へ向けられる複数の生物学的活性を有する２８合成アミノ酸ペプチドであり、非小細胞肺癌、肝細胞癌、メラノーマ、癌腫、肺腫瘍、脳腫瘍および腎腫瘍の治療において有用）。
【０５０２】
３．レチノイド
定義：「レチノイド」なる用語は、本明細書において開示された具体的なレチノイドだけでなく、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）もまた含む、広い意味で本明細書で使用される技術用語である。
【０５０３】
技術的な背景：トレチノインは、レチノールの内在性代謝物質である。トレチノインは、ヒト骨髄細胞株を含むいくつかの造血系前駆細胞株において最終分化を誘導する。急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）は、第１５染色体と第１７染色体との間の特異的な転座と関連しており；レチノイン酸受容体−αは第１７染色体に位置する。転座は分化を阻害し、発癌をもたらすようであり；トレチノインが高用量で使用された場合、これを克服する可能性がある。トレチノインは、通常、治療の８〜１１９日の間の寛解までの時間で、ＡＰＬ患者の６４〜１００％に寛解を誘導する。治療の間の獲得抵抗性は特に持続的投薬（４〜６か月）で一般的である。アリトレチノインは、レチノイド受容体のＲＸＲサブファミリーに選択的と考えられる９−ｃｉｓ−レチノイン酸誘導体である。この選択性は、胎児暴露での先天性欠損、皮膚表面および粘膜表面のかぶれまたは骨格異常を含むレチノイド治療の著しい副作用を低減する一方で、治療上の抗腫瘍効果を維持し得る。局所用のアリトレチノインはカポジ肉腫の治療のために米国では承認されている。ベキサロテン（ターグレチン；ＬＧＤ−１０６９）（レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に選択的な抗腫瘍レチノイド）の経口製剤およびゲル（局所用）製剤は、悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のために利用可能である。
【０５０４】
ＵＳ６，１２７，３８２、ＷＯ０１／７０６６８、ＷＯ００／６８１９１、ＷＯ９７／４８６７２、ＷＯ９７／１９０５２およびＷＯ９７／１９０６２（すべてアラガン社の）は各々、癌を含む様々な過剰増殖性の疾患の治療における使用のためのレチノイド様活性のある化合物を記載している。
【０５０５】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のために好ましいレチノイドとしては、特にトレチノイン（オールトランス型レチノイン酸）、アリトレチノインおよびベキサロテンを含む、本明細書において開示されるレチノイドのいずれもが挙げられる。トレチノイン（レタクニル（Ｒｅｔａｃｎｙｌ）、アクノテン（Ａｋｎｏｔｅｎ）、トレチン（Ｔｒｅｔｉｎ）Ｍ）は、商品名ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）としてロシュ社から市販されており、例えばヴァンドープ（Ｄ．Ａ．ｖａｎ  Ｄｏｒｐ）、アレンス（Ｊ．Ｒ．Ａｒｅｎｓ）、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．６５、３３８（１９４６）；ローブソン（Ｃ．Ｄ．Ｒｏｂｅｓｏｎ）ら、ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７７、４１１１（１９５５）；マーベット（Ｒ．Ｍａｒｂｅｔ）、ＤＥ２０６１５０７；ＵＳ３７４６７３０（１９７１年、１９７３年、両方ともホフマン・ラ・ロシュ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）社）中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。アリトレチノイン（９−ｃｉｓ−トレチノイン、パンレキシン（Ｐａｎｒｅｘｉｎ））は、商品名パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）としてリガンド・ファーマシューティカルズ（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社から市販されており、例えばローブソン（Ｃ．Ｄ．Ｒｏｂｅｓｏｎ）ら、ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）７７、４１１１（１９５５）；マツイ（Ｍ．Ｍａｔｓｕｉ）ら、ビタミン学ジャーナル（Ｊ．Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．）４、１７８（１９５８）；べーム（Ｍ．Ｆ．Ｂｏｅｈｍ）ら、ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３７、４０８（１９９４）中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ベキサロテン（ターグレキシン（Ｔａｒｇｒｅｘｉｎ）、ターグレット（Ｔａｒｇｒｅｔ））は、商品名ターグレチンとしてリガンド・ファーマシューティカルズ社から市販されており、例えばべーム（Ｍ．Ｆ．Ｂｏｅｈｍ）ら、ＷＯ９３２１１４６（１９９３年、リガンド・ファーマシューティカルズ社）；ドーソン（Ｍ．Ｌ．Ｄａｗｓｏｎ）ら、ＵＳ５４６６８６１（１９９５年、ＳＲＩ  Ｉｎｔ；ラ・ホーヤ癌研究所基金（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．））中に記載されているように、またはそれに類似した類似した方法によって調製され得る。
【０５０６】
薬量：トレチノインは、有利には、完全寛解後の３０日間、または最大９０日まで、２つの分割された用量で経口で２５ｍｇ／ｍ２／日〜４５ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。アリトレチノインゲル０．１％は、有利には、皮膚のカポジ肉腫障害へ１日当たり２回の適用によって初期投与される。
【０５０７】
ベキサロテンは、有利には、３００ｍｇ／ｍ２／日で毎日、単一の経口用量として初期投与される。用量は２００ｍｇ／ｍ２／日に、次に１００ｍｇ／ｍ２／日に調整されてもよく、または毒性のために必要であれば、一時的に中断される。８週間の治療後に腫瘍反応がないならば、および３００ｍｇ／ｍ２／日の初回用量が良好な耐容性を示すならば、注意深くモニターしながら用量を４００ｍｇ／ｍ２／日まで高めてもよい。ベキサロテンゲルは、有利には、第一週の間には最初に一日おきに１回適用される。適用頻度は、個々の障害耐性に従って、毎日１回、次に毎日２回、次に毎日３回、および最終的に毎日４回まで一週間間隔で増加されてもよい。
【０５０８】
４．モノクローナル抗体。
どのようなモノクローナル抗体（例えば１つまたは複数の細胞表面抗原に対する）も、本発明の組合せで使用されてもよい。抗体特異性は、当業者に周知の様々な技術のいずれかを使用して、分析または決定されてもよい。
【０５０９】
定義：本明細書で使用される「モノクローナル抗体」なる用語は、任意のソースからの抗体を指し、そのため完全ヒト型抗体、およびさらに他の種に由来する構造または特異性を決定する要素を含む抗体を含んでいる（およびそれらは、例えばキメラ抗体またはヒト化抗体と呼ぶことができる）。
【０５１０】
技術的な背景：モノクローナル抗体は高特異性であり、したがって疾患特異的標的に結合して作用することができ、それによって正常細胞を救い、従来の化学療法よりも少ない副作用をもたらすので、モノクローナル抗体の使用は、現在、抗癌性化学療法において広く認められている。
【０５１１】
様々な癌の治療のための抗体化学療法の標的として調査された細胞の１群は、腫瘍細胞において過剰発現または異常発現されるクラスター分類（ＣＤ）分子、例えば腫瘍細胞表面上で（最も顕著には、造血系起源の腫瘍において）過剰発現されるＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３およびＣＤ５２を含む、細胞表面抗原を有する細胞である。これらのＣＤ標的に対する抗体（抗ＣＤ抗体）としては、モノクローナル抗体のリツキシマブ（別名リツキサマブ）、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガミシンが挙げられる。
【０５１２】
リツキシマブ／リツキサマブは、再発、治療抵抗性、低悪性度または濾胞性リンパ腫を含む、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の治療のために広範囲に使用される、マウス／ヒトキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。この製品は慢性リンパ性白血病を含む様々な他の徴候のためにも開発されている。リツキシマブ／リツキサマブの副作用は低酸素症、肺浸潤または急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、心室細動または心原性ショックを含む可能性がある。トシツモマブは、非ホジキンリンパ腫およびリンパ性白血病の治療のために、ヨウ素−１３１で標識された細胞特異的な抗ＣＤ２０抗体である。トシツモマブで起こりうる副作用は、血小板減少および好中球減少を含む。ゲムツズマブ・オゾガミシンは、ＣＤ３３に対して特異的なヒトモノクローナル抗体に結合された細胞毒性薬（カリケアマイシン）である。カリケアマイシンは、アドリアマイシンよりも１，０００倍以上強力である、非常に強力な抗腫瘍剤である。いったん細胞の内部に放出されたならば、カリケアマイシンはＤＮＡのマイナーグルーブへ配列特異的方式で結合し、リアレンジメントを受け、フリーラジカルを露出し、二本鎖ＤＮＡの切断を引き起こし、細胞アポトーシス（プログラム細胞死）をもたらす。ゲムツズマブ・オゾガミシンは急性骨髄性白血病の二次治療として使用され、起こりうる副作用は、アナフィラキシーのような重症の過敏性反応、および肝毒性もまた含む。
【０５１３】
アレムツズマブ（ミレニアム・ファーマシューティカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）としても知られる）は、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマおよびＩＬ−６の分泌を誘導する、慢性リンパ性白血病および非ホジキンリンパ腫の治療のために有用な、ＣＤ５２に対するヒト化モノクローナル抗体である。
【０５１４】
好ましい選択肢：本発明による使用のために好ましいモノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、ＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３を含む抗ＣＤの抗体が挙げられる。特に好ましいのは、上記のような抗ＣＤ抗体（例えばＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３）を含む、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体である。
【０５１５】
具体的な実施形態：一実施形態において、モノクローナル抗体は、クラスター分類のＣＤ分子（例えばＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ５２）に対する抗体である。別の実施形態では、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体は、リツキシマブ／リツキサマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガミシンから選択される。本発明に従って使用されてもよい他のモノクローナル抗体としては、ベバシズマブが挙げられる。
【０５１６】
例示的な製剤：本明細書において記載されるように、本発明による使用のための細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体としては、ＣＤ５２抗体（例えばアレムツズマブ）および他の抗ＣＤ抗体（例えばＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３）が挙げられる。組合せのうちの個々の構成要素により示されるそれぞれの効果と比較して、例えば腫瘍細胞増殖に対して有利で有効な効果を示す細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体（例えば抗ＣＤ抗体（例えばＣＤ２０、ＣＤ２２およびＣＤ３３））を含む、治療上の組合せが好ましい。
【０５１７】
細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体（抗ＣＤ抗体）の好ましい例としては、リツキシマブ／リツキサマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブ・オゾガミシンが挙げられる。リツキシマブ／リツキサマブは、商品名マブセラ（Ｍａｂｔｈｅｒａ）としてＦホフマン・ラ・ロシュ株式会社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書ＷＯ９４／１１０２６号中に記載されているように得てもよい。トシツモマブは商品名ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）としてグラクソ・スミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）株式会社から市販されており、また米国特許明細書第５５９５７２１中に記載されるように得てもよい。ゲムツズマブ・オゾガミシンは商品名マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）としてワイス・リサーチ（Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）社から市販されており、また米国特許明細書第５，８７７，２９６号中に記載されているように得てもよい。
【０５１８】
生物学的活性：モノクローナル抗体（例えば１つまたは複数の細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体）は、適切な抗癌剤として同定されている。抗体は様々なメカニズムを介して効果を奏する。抗体は重要な細胞の増殖因子または受容体を遮断するか、直接アポトーシスを誘導するか、標的細胞に対して結合するか、放射性同位元素および毒素のような細胞毒性負荷を送達することができる。
【０５１９】
薬量：抗ＣＤ抗体は、例えば体表面の１平方メートルあたり５〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で投与されてもよく；特に、ゲムツズマブ・オゾガミシンは、例えば約９ｍｇ／体表面ｍ２の用量で投与されてもよく；リツキシマブ／リツキサマブは、例えば４用量で静脈内点滴として約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で週に一度投与されてもよく；トシツモマブの用量は、患者の年齢、体重、性別および症状のような通常の臨床的指標に従って、各患者について個別に量を定めなくてはならない。
【０５２０】
これらの用量は、例えば治療の１過程あたり１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば、７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０５２１】
５．カンプトテシン化合物
定義：本明細書で使用される「カンプトテシン化合物」なる用語は、カンプトテシンそれ自体、または上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または、異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、本明細書において記載されるカンプトテシンのアナログを指す。
【０５２２】
技術的な背景：カンプトテシン化合物は、中国の樹木カンプトテシン・アクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）、およびインドの樹木クサミズキ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）に由来する非水溶性アルカロイドである親化合物カンプトテシンに関連または由来する化合物である。カンプトテシンは、ＤＮＡ合成に対する強力な阻害活性を有しており、様々な実験系において腫瘍細胞増殖に対する高い活性が示されてきた。しかしながら抗癌治療におけるカンプトテシンの臨床用途は、高い毒性により著しく限定され、カンプトテシンの抗腫瘍の効果の有効性を保持しながらその毒性を減少させようと様々なアナログが開発されている。そのようなアナログの例としては、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。
【０５２３】
これらの化合物は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的阻害剤であることが見出されている。トポイソメラーゼは、真核生物細胞のＤＮＡトポロジーを変化させることができる酵素である。トポイソメラーゼは重要な細胞機能および細胞増殖について重大である。真核生物細胞には、２つのクラスのトポイソメラーゼ（すなわちタイプＩ、タイプＩＩ）がある。トポイソメラーゼＩはおよそ１００，０００の分子量を有する単量体酵素である。当該酵素はＤＮＡに結合して一時的な一本鎖切断を導入し、二重らせんをほどき（またはそれをほどくことを可能にし）、続いてＤＮＡ鎖から分離する前に切断をふさぐ。
【０５２４】
イリノテカン（すなわち７−エチル−１０−（４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ）カルボニルオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン）、およびその塩酸塩（ＣＰＴ１１としてもまた知られる）には、良好な有効性、少ない毒性および優れた水溶性が見出されている。イリノテカンは、様々な癌（特に結腸直腸癌）の治療において臨床的有効度を有することが見出されてきた。別の重要なカンプトテシン化合物は、臨床試験においていくつかの固形腫瘍（特に卵巣癌および非小細胞肺癌）に対する有効性を示す、トポテカン（すなわち（Ｓ）−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）である。
【０５２５】
例示的な製剤：注射投与用非経口医薬製剤でカンプトテシン化合物を含むものは、０．９％滅菌生理食塩水の１０ｍｌ中に、カンプトテシン化合物の水溶性塩（例えばＥＰ０３２１１２２、特にその中の実施例中に記載されている化合物）１００ｍｇを溶解し、次に溶液を滅菌し、溶液を適切な容器に入れることによって調製することができる。
【０５２６】
生物学的活性：上記のように本発明の組合せのカンプトテシン化合物は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的阻害剤であり、様々な癌に対する活性を有している。
【０５２７】
先行技術文献：ＷＯ０１／６４１９４（ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）社）は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびカンプトテシン化合物の組合せを開示している。ＥＰ１３７１４５（ローヌ・プーラン・ローラー（Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）社）は、イリノテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。ＥＰ３２１１２２（スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）社）は、トポテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。
【０５２８】
問題：カンプトテシン化合物はヒトにおいて化学療法剤として広く使用されているが、それらはすべての患者において、またはすべての型の腫瘍に対して治療上効果的なわけではない。したがって腫瘍増殖に対するカンプトテシン化合物の抑制的有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるためにカンプトテシン化合物のより低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。
【０５２９】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましいカンプトテシン化合物としては、上記のイリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。イリノテカンは、例えば商品名「カンプト（Ｃａｍｐｔｏ）」としてローヌ・プーラン・ローラー社から市販されており、例えば欧州特許明細書第１３７１４５号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。トポテカンは、例えば商品名「ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）」としてスミスクライン・ビーチャム社から市販で入手可能であり、例えば欧州特許番号第３２１１２２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。他のカンプトテシン化合物は、例えばイリノテカンおよびトポテカンについて上記のものと類似した方法によって、通常の方法で調製されてもよい。
【０５３０】
具体的な実施形態：一実施形態において、カンプトテシン化合物はイリノテカンである。別の実施形態では、カンプトテシン化合物は、イリノテカン以外のカンプトテシン化合物、例えばトポテカンのようなカンプトテシン化合物である。
【０５３１】
薬量学：カンプトテシン化合物は、有利には体表面積１平方メートルあたり、治療の１過程あたり、０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にイリノテカンについては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量で、およびトポテカンについては約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。これらの用量は治療の１過程あたり例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０５３２】
６．代謝拮抗剤
定義：「抗代謝化合物」および「代謝拮抗剤」なる用語は同義語として使用され、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または、異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、抗代謝化合物または本明細書で記載されるような抗代謝化合物のアナログを定義する。したがって、本明細書において言及される抗代謝化合物（他には代謝拮抗剤として知られる）は、癌細胞の生理現象および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨害する抗癌剤の大きなグループを構成する。そのような化合物は、ＤＮＡ合成を阻害するヌクレオシド誘導体（ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログのいずれか）、およびチミジル酸シンターゼおよび／またはジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤を含む。
【０５３３】
技術的な背景：代謝拮抗剤（または抗代謝化合物）は、癌細胞の生理現象および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨害する抗癌剤の大きなグループを構成する。そのような化合物は、ＤＮＡ合成を阻害するヌクレオシド誘導体（ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログのいずれか）、およびチミジル酸シンターゼおよび／またはジヒドロ葉酸還元酵素酵素の阻害剤を含む。抗腫瘍のヌクレオシド誘導体は長年様々な癌の治療のために使用されてきた。これらの誘導体の最も古くそして最も広く使用されるものの中に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）があり、これは大腸腫瘍、乳房腫瘍、肝腫瘍および頭頸部腫瘍のような多数の癌を治療するために使用されている。
【０５３４】
５−ＦＵの細胞傷害効果を促進するために、チミジル酸シンターゼ（悪性細胞の５−ＦＵの効果に対する感受性を保証するのに重要である）のレベルを調節するために、ロイコボリンがこの薬物と共に使用されてきた。しかしながら、様々な要因（例えば腫瘍抵抗性、胃腸への影響および血液学的影響を含む毒性、静脈内投与の必要性）から、５−ＦＵの使用は限定される。これらの短所を克服するため様々なアプローチが採用されてきた。当該アプローチには、全身毒性の減少による、または腫瘍に到達する活性薬物量を増加させることによってのいずれかで５−ＦＵの低生体利用率を克服し、さらに５−ＦＵの治療指数を改善させる提案が含まれる。
【０５３５】
５−ＦＵを超える良好な治療上の長所を提供するような化合物の１つは、化学名が［１−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル］−カルバミン酸ペンチルエステルである、カペシタビンである。カペシタビンは経口服用後に十分に吸収され、活性薬物に対するわずかな全身暴露で、腫瘍に対する薬理学的活性のある濃度の５−ＦＵを送達する、５−ＦＵのプロドラッグである。カペシタビンは、５−ＦＵに対して潜在的に優れた活性を提供することに加えて、長期投与による経口治療のためにもまた使用することができる。別の抗腫瘍のヌクレオシド誘導体は、化学名が２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−シチジンであり、非小細胞肺癌および膵臓癌を含む様々な癌の治療において使用されるゲムシタビンである。さらなる抗腫瘍ヌクレオシドとしては、シタラビンおよびフルダラビンが挙げられる。化学名が１−β−Ｄアラビノフラノシルシトシンであるシタラビン（アラ−Ｃとしてもまた知られる）は、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病（急性転化期）、急性リンパ性白血病および赤白血病の治療において有用であることが見出されている。フルダラビンは、ＤＮＡ合成阻害剤であり、化学名が９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロ−アデニンであり、治療抵抗性のＢ細胞慢性リンパ性白血病の治療のために使用される。抗癌性化学療法において使用される他の代謝拮抗剤としては、酵素阻害剤のラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサートが挙げられる。ラルチトレキセドは、葉酸系チミジル酸シンターゼ阻害剤（化学名Ｎ−［５−［Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）−メチル−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸を有する）であり、進行性結腸直腸癌の治療において使用される。ペメトレキセドは、チミジル酸シンターゼおよびトランスフェラーゼの阻害剤（化学名Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、二ナトリウム塩）であり、以前に治療された患者における中皮腫および局所的進行性または転移性非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療のために使用される。メトトレキサートは、ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してＤＮＡ複製を阻害することによって細胞分裂を妨げ、結果として細胞死をもたらす代謝拮抗剤であり、化学名がＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］−エチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸であり、急性リンパ性白血病の治療のために、ならびにさらに乳癌、頭頸部の類表皮癌、肺癌（特に肺扁平上皮癌および小細胞肺癌）および進行期の非ホジキンリンパ腫の治療において使用される。
【０５３６】
生物学的活性：本発明の組合せの抗代謝化合物は、上記のような癌細胞の生理現象および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨害し、様々な癌に対する活性を有する。
【０５３７】
問題：これらの抗癌剤は多数の副作用（特に骨髄抑制、およびいくつかの症例において悪心および下痢）がある。したがって、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量での使用のための手段を提供する必要がある。
【０５３８】
好ましい選択肢：本発明による使用のために好ましい抗代謝化合物としては、本明細書において言及される、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンのような抗腫瘍のヌクレオシド、ならびにラリトレキセド（ｒａｌｉｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセドおよびメトトレキサートのような酵素阻害剤が挙げられる。したがって本発明による使用のために好ましい抗代謝化合物としては、本明細書において言及される、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンを含む抗腫瘍のヌクレオシド誘導体が挙げられる。本発明による使用のために好ましい他の抗代謝化合物としては、ラリトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサートを含む酵素阻害剤が挙げられる。
【０５３９】
５−フルオロウラシルは広く市販されているか、または例えば米国特許明細書第２８０２００５号において記載されているように調製され得る。ゲムシタビンは、例えば商品名ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）としてイーライ・リリー・アンド・カンパニー社から市販されており、例えば欧州特許明細書第１２２７０７号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。カペシタビンは、例えば商品名ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）としてホフマン・ラ・ロシュ社から市販されており、例えば欧州特許明細書第６９８６１１号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。シタラビンは、例えば商品名サイトサール（Ｃｙｔｏｓａｒ）として、ファルマシア・アンド・アップジョン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ）社から市販されており、例えば米国特許明細書３１１６２８２番中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。フルダラビンは、例えば商品名フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）としてシェーリング社から市販されており、例えば米国特許明細書第４３５７３２４号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。ラリトレキセドは、例えば商品名トミュデックス（Ｔｏｍｕｄｅｘ）としてアストラゼネカ株式会社から市販されており、例えば欧州特許明細書第２３９６３２号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。ペメトレキセドは、例えば商品名アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）としてイーライ・リリー・アンド・カンパニーから市販されており、例えば欧州特許明細書第４３２６７７号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。メトトレキサートは、例えば商品名メトトレキサート−レダリー（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ−Ｌｅｄｅｒｌｅ）としてレダリー・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｌａｂｏｒａｏｒｉｅｓ）社から市販されており、例えば米国特許明細書第２５１２５７２号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。本発明の組合せで使用される他の代謝拮抗剤としては、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、２’−デオキシコフォルマイシンおよびヒドロキシウレアが挙げられる。
【０５４０】
具体的な実施形態：一実施形態では、抗代謝化合物はゲムシタビンである。別の実施形態では、抗代謝化合物は、５−フルオロウラシルまたはフルダラビン以外の抗代謝化合物、例えば、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラリトレキセド、ペメトレキセドまたはメトトレキサートのような抗代謝化合物である。
【０５４１】
薬量：代謝拮抗剤化合物は、上述の要因に応じた用量で投与されることになる。特定の好ましい代謝拮抗剤の用量の例を具体例として以下に示す。抗腫瘍ヌクレオシドに関して、有利には、体表面積１平方メートルあたり１０〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に５−ＦＵについては２００〜５００ｍｇ／ｍ２、ゲムシタビンについては８００〜１２００ｍｇ／ｍ２、カペシタビンについては１０００〜１２００ｍｇ／ｍ２、シタラビンについては１００〜２００ｍｇ／ｍ２、およびフルダラビンについては１０〜５０ｍｇ／ｍ２の一日投与量で投与される。
【０５４２】
以下の酵素阻害剤に関して、可能性な用量の例を示す。ラルチトレキセドは約３ｍｇ／ｍ２の用量で、ペメトレキセドは５００ｍｇ／ｍ２の用量で、およびメトトレキサートは３０〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【０５４３】
上述の用量は、一般的に治療の１過程あたり例えば１回、２回、それ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０５４４】
７．ビンカアルカロイド
定義：本明細書で使用される「ビンカアルカロイド」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、ビンカアルカロイド化合物または本明細書において記載されるビンカアルカロイド化合物のアナログを指す。
【０５４５】
技術的な背景：本発明の組合せで使用されるビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ（ビンカ・ロセア（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ））の抽出物に関連しているか、またはそれらに由来する抗腫瘍のビンカアルカロイドである。これらの化合物の中で、ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、白血病、リンパ腫および精巣癌の治療のために重要な臨床的薬剤であり、ビノレルビンは肺癌および乳癌に対する活性を有する。
【０５４６】
生物学的活性：本発明の組合せのうちのビンカアルカロイド化合物は、チューブリン標的化剤であり、様々な癌に対する活性を有する。
【０５４７】
問題：ビンカアルカロイドには毒物学的影響がある。例えばビンブラスチンは、薬剤投与後、７〜１０日で最下点（ナディア）に達する白血球減少症を引き起こし、その後に７日以内に回復が続いて起こるが、一方ビンクリスチンではいくつかの神経学的な毒性（例えば、肢のしびれおよび震え、深部腱反射の喪失、ならびに遠位四肢筋肉組織の衰弱）を示す。ビノレルビンはある程度の毒性を果粒球減少の形態で有するが、緩やかな血小板減少および他のビンカアルカロイドよりも少ない神経毒性のみがある。したがって、腫瘍増殖に対する抗腫瘍ビンカアルカロイドの抑制的有効性を増加させ、および患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、抗腫瘍ビンカアルカロイドのより低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。
【０５４８】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましい抗腫瘍ビンカアルカロイドとしては、ビンデシン、ビンベシル（ｖｉｎｖｅｓｉｒ）、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。本発明による使用のための特に好ましい抗腫瘍ビンカアルカロイドは、上述のビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含んでいる。ビンブラスチンは、商品名ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）としてイーライ・リリー社から、例えば注射用硫酸塩として市販されており、例えばドイツ特許明細書第２１２４０２３号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ビンクリスチンは、商品名オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）としてイーライ・リリー社から例えば注射用硫酸塩として市販されており、例えば上記のドイツ特許明細書第２１２４０２３号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ビンクリスチンは名称オンコ（Ｏｎｃｏ）−ＴＣＳ（商標）としてリポソーム製剤としてもまた入手可能である。ビノレルビンは、例えば商品名ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）としてグラクソ・ウエルカム（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）から注射用酒石酸塩として市販されており、例えば米国特許明細書第４３０７１００号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。他の抗腫瘍のビンカアルカロイドは通常の方法で、例えばビノブラスチン（ｖｉｎｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチンおよびビノレルビンについて上記のものと類似した方法、によって調製され得る。
【０５４９】
別の好ましいビンカアルカロイドはビンデシンである。ビンデシンはカサランサス（ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ）属由来の二量体アルカロイドのビンブラスチンの合成誘導体であり、商品名エルディシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ）としてリリー（Ｌｉｌｌｙ）社、および商品名フィルデシン（Ｆｉｌｄｅｓｉｎ）として塩野義製薬（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）から入手可能である。ビンデシンの合成の詳細は、リリー社特許ＤＥ２４１５９８０（１９７４）中に、およびバーネット（Ｃ．Ｊ．Ｂｕｒｎｅｔｔ）ら、ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２１、８８（１９７８）によって記載されている。
【０５５０】
具体的な実施形態：一実施形態において、ビンカアルカロイド化合物はビノブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択される。別の実施形態では、ビンカアルカロイド化合物はビノブラスチンである。
【０５５１】
薬量：抗腫瘍のビンカアルカロイドは、有利には、治療の１過程あたり、体表面積１平方メートルあたり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、特にビンブラスチンについては約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンについては約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で、およびビノレルビンについては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。これらの用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば１、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０５５２】
８．タキサン
定義：本明細書で使用される「タキサン化合物」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは塩または互変異性体またはそのＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、タキサン化合物または本明細書において記載されるタキサン化合物のアナログを指す。
【０５５３】
技術的な背景：タキサンはタキサン環系を有する化合物のクラスであり、イチイ（イチイ属（Ｔａｘｕｓ））樹木の特定の種からの抽出物に関するか、またはそれらに由来する。これらの化合物は、腫瘍細胞増殖に対する活性を有することが見出され、このクラスの特定の化合物は病院において様々な癌の治療のために使用されてきた。したがって例えば、パクリタキセルは、セイヨウイチイ（タクサス・ブレビホリア（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ））の樹皮から単離されたジテルペンであり、１０−アセチルバクシン（ａｃｅｔｙｌｂａｃｃｔｉｎ）（イチイ針葉および小枝から得られた前駆物質）からの部分合成、または全合成によって産生することができる、ホールトン（Ｈｏｌｔｏｎ）ら、ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１１６；１５９７〜１６０１（１９９４）およびニコラウ（Ｎｉｃｈｏｌａｕ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）３６７：６３０（１９９４）を参照。パクリタキセルは抗新生物活性を示し、より最近では、その抗腫瘍の活性は微小管重合の促進に起因することが証明されている（クマール（Ｋｕｍａｒ  Ｎ．Ｊ．）、バイオロジカルケミストリ−（Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）２５６：１０３５〜１０４１（１９８１）；ロウィンスキー（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）８２：１２４７〜１２５９（１９９０）；およびシフ（Ｓｃｈｉｆｆ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）２７７：６５５〜６６７（１９７９））。パクリタキセルは、臨床試験でいくつかのヒト腫瘍における有効性が現在実証されている（マクガイア（ＭｃＧｕｉｒｅ）ら、アメリカ内科学会誌（Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．）、１１１：２７３〜２７９（１９８９）；ホームズ（Ｈｏｌｍｅｓ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）８３：１７９７〜１８０５（１９９１）；コーン（Ｋｏｈｎ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）８６：１８〜２４（１９９４）；およびコーン（Ｋｏｈｎ）ら、米国臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１２（１９９３））。パクリタキセルは、例えば卵巣癌およびさらに乳癌の治療のために使用されてきた。
【０５５４】
病院で使用される別のタキサン化合物は、進行性乳癌の治療において特定の有効性を有することが示されてきたドセタキセルである。ドセタキセルは、パクリタキセルよりも賦形剤系中でより高い溶解度を示し、したがってそれが医薬組成物中での扱いおよび使用の容易さを増加させる。
【０５５５】
生物学的活性：本発明の組合せのタキサン化合物はチューブリン標的化剤であり、様々な癌に対する活性を有する。
【０５５６】
問題：タキサンの臨床的な使用は、その使用に関連した副作用を許容できない多くの患者が存在することから、治療指数の幅が狭いことを実証した。したがって、腫瘍増殖に対するタキサン化合物の抑制的有効性を増加させ、および患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、タキサン化合物のより低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。
【０５５７】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましいタキサン化合物は、本明細書において言及されるパクリタキセルまたはドセタキセルを含んでいる。パクリタキセルは、例えばブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から商品名タキソール（Ｔａｘｏｌ）として市販されており、ドセタキセルは、ローヌ・プーラン・ローラー社から商品名タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）として市販されている。双方の化合物および他のタキサン化合物は通常の方法、例えばＥＰ２５３７３８、ＥＰ２５３７３９およびＷＯ９２／０９５８９中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。
【０５５８】
具体的な実施形態：一実施形態において、タキサン化合物はパクリタキセルである。別の実施形態では、タキサン化合物はドセタキセルである。
【０５５９】
薬量：タキサン化合物は、有利には、治療の１過程あたり、体表面積１平方メートルあたり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にパクリタキセルについては約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、およびドセタキセルについては約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。これらの用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０５６０】
９．白金化合物
定義：本明細書で使用される「白金化合物」なる用語は、白金配位化合物を含む、腫瘍細胞増殖を阻害するどのような白金化合物をも指し、化合物は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または、異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、イオン形態の白金および本明細書で記載されるような白金化合物のアナログを提供する。
【０５６１】
技術的な背景：癌の化学療法の治療において、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミノジクロロ白金（ｄｉａｍｉｎｏｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ）（ＩＩ））は、様々なヒト固形悪性の腫瘍（例えば、精巣癌、卵巣癌、頭頸部癌、膀胱癌、食道癌、肺癌）の治療において長年結果よく使用されてきた。
【０５６２】
より最近では、他のジアミノ−白金錯体（例えばカルボプラチン（ジアミノ（１，１−シクロブタン−ジカルボキシラト）白金（ＩＩ））もまた、様々なヒト固形悪性の腫瘍の治療において化学療法剤としての有効性が示されており、カルボプラチンは卵巣癌の治療について承認されている。さらなる抗腫瘍白金化合物は、化学名が（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト−白金（ＩＩ）である、オキサリプラチン（Ｌ−ＯＨＰ）（第３世代のジアミノ−シクロヘキサン白金系の細胞毒性薬）である。オキサリプラチンは、シスプラチンと比較して、癌の前臨床モデルにおける腎毒性の欠如およびより高い有効性に基づいて、例えば転移性結腸直腸癌の治療のために使用される。
【０５６３】
生物学的活性：本発明の組合せの白金化合物は様々な癌に対する活性を有する。
【０５６４】
問題：シスプラチンおよび他の白金化合物はヒトにおける化学療法剤として広く使用されているが、それらはすべての患者において、またはすべての型の腫瘍に対して治療上効果的なわけではない。さらに、腎臓障害のような毒性の問題を引き起こす比較的高い投与量レベルで、そのような化合物を投与する必要がある。さらに、そして特にシスプラチンでは、当該化合物は、白血球減少、貧血および血小板減少に加えて、様々な程度の悪心および嘔吐を患者にもたらす。したがって有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。
【０５６５】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましい白金化合物としては、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが挙げられる。他の白金化合物としては、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−ｃｉｓ−（ピルバト）白金（ＩＩ）；オンナプラチン（ｏｎｎａｐｌａｔｉｎ）；およびテトラプラチンが挙げられる。シスプラチンは、水、滅菌生理食塩水または他の適切な賦形剤による構成用粉末として、例えばブリストル・マイヤーズ・スクイブ株式会社から商品名プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）として市販されている。シスプラチンは、例えば、カウフマン（Ｇ．Ｂ．Ｋａｕｆｆｍａｎ）およびコーワン（Ｄ．Ｏ．Ｃｏｗａｎ）、無機合成（Ｉｎｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）、７、２３９（１９６３）によって記載されるように、またはそれに類似した方法によってもまた調製され得る。カルボプラチンは、例えば商品名パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ株式会社から市販されており、例えば米国特許明細書第４１４０７０７号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。オキサリプラチンは、例えば商品名エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）としてサノフィ・サンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）社から市販されており、例えば米国特許明細書第４１６９８４６号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。他の白金化合物およびそれらの医薬組成物は、市販されており、かつ／または通常の技術によって調製することができる。
【０５６６】
具体的な実施形態：一実施形態において、白金化合物は、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−ｃｉｓ−（ピルバト）白金（ＩＩ）；オンナプラチン；テトラプラチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。別の実施形態では、白金化合物はシスプラチン以外の白金化合物、例えば、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−ｃｉｓ−（ピルバト）白金（ＩＩ）；オンナプラチン；テトラプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンのような白金化合物であり、好ましくはカルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。
【０５６７】
薬量：白金配位化合物は、有利には体表面積１平方メートルあたり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシスプラチンについては約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、カルボプラチンについては約３００ｍｇ／ｍ２の用量でおよびオキサリプラチンについては約５０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。これらの用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、例えばそれは７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０５６８】
１０．トポイソメラーゼ２阻害剤
定義：本明細書で使用される「トポイソメラーゼ２阻害剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、トポイソメラーゼ２阻害剤または上記のようなトポイソメラーゼ２阻害剤のアナログを指す。
【０５６９】
技術的な背景：抗癌剤は重要なクラスは、ＤＮＡ転写および翻訳の間に蓄積する緊張を解放するために二本鎖切断を誘導する酵素トポイソメラーゼ２の阻害剤からなる。したがってこの酵素の機能を阻害する化合物は、細胞毒性であり、抗癌剤として有用である。
【０５７０】
開発されており癌化学療法で使用されるトポイソメラーゼ２阻害剤の中には、ポドフィロトキシンがある。当該薬剤は、ＤＮＡトポイソメラーゼ２との相互作用によるＤＮＡ鎖切断の誘導またはフリーラジカルの形成を含む作用機序によって作用する。ポドフィロトキシン（マンドレーク植物から抽出される）は、小児白血病、小細胞肺癌、精巣腫瘍、ホジキン病および大細胞型リンパ腫を含むいくつかのヒト新生物において有意な治療上の活性を示す、２つの配糖体が開発されている親化合物である。これらの誘導体は、化学名が４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−Ｏ−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］であるエトポシド（ＶＰ−１６）、および化学名が４’−デメチルエピポドフィロトキシン９−［４，６−Ｏ−（Ｒ）−２−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］であるテニポシド（ＶＭ−２６）である。
【０５７１】
しかしながらエトポシドおよびテニポシドの両方には、特定の毒性の副作用、特に骨髄抑制がある。別の重要なクラスのトポイソメラーゼ２阻害剤は、重要な抗腫瘍剤であり、グリコシド結合によって結合される希な糖（ダウノサミン）を持ったテトラサイクリン環構造を有することによって特徴づけられる、真菌のストレプトミセスピューティクス変種カエシウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．  ｃａｅｓｉｕｓ）から得られる抗生物質およびそれらの誘導体を含むアントラサイクリン誘導体である。これらの化合物の中で、最も広く使用されるものとしては、化学名が７−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−ｌｙｘｏ−へキソシルオキシ（ｈｅｘｏｓｙｌｏｘｙ））−９−アセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−４−メトキシ−５，１２−ナフタセンキノンであるダウノルビシン、化学名が１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシルアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンであるドキソルビシン、および化学名が９−アセチル−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオンであるイダルビシンが挙げられる。
【０５７２】
ダウノルビシンおよびイダルビシンは主として急性白血病の治療のために使用されてきたが、ドキソルビシンは様々な固形腫瘍（特に乳癌）を含むヒト新生物に対してより広範囲の活性を示す。癌化学療法において有用である別のアントラサイクリン誘導体はエピルビシンである。エピルビシン（化学名（８Ｓ−シス）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン）は、肝臓中のウリジン二リン酸−グルクロノシルトランスフェラーゼによるグルクロン酸化に関与する異化代謝経路を有するドキソルビシンアナログであり（ドキソルビシンとは異なり）、これはより短い半減期および減少した心毒性の原因であると考えられる。この化合物は、子宮頸癌、子宮内膜癌、進行性乳癌および膀胱癌を含む様々な癌の治療のために使用されるが、骨髄抑制および心毒性の副作用がある。後者の副作用は、一般的により高用量で深刻な心筋症を示すアントラサイクリン誘導体に典型的であり、これらの化合物の投与できる用量を限定する。さらなるタイプのトポイソメラーゼ２阻害剤は、ミトキサントロン（化学名１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ］−９，１０−アントラセンジオンを有する）によって代表され、多発性硬化症、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、乳房腫瘍、前立腺腫瘍および肝腫瘍の治療のために使用される。他のものとしては、ロソキサントロンおよびアクチノマイシンＤが挙げられる。
【０５７３】
ミトキサントロンの投与からの副作用は、骨髄抑制、悪心、嘔吐、口内炎、脱毛を含んでいるが、心毒性はアントラサイクリンよりも少ない。
【０５７４】
生物学的活性：本発明の組合せのトポイソメラーゼ２阻害剤は上記のような様々な癌に対して活性を有する。
【０５７５】
問題：上述のように、このクラスの細胞毒性化合物は副作用に関連している。したがって、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【０５７６】
好ましい選択肢：本発明による使用のための好ましいトポイソメラーゼ２阻害剤化合物としては、本明細書で定義されるような、アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体を含んでいる。
【０５７７】
本発明による使用のための好ましい抗腫瘍アントラサイクリン誘導体としては、上述の、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンが挙げられる。ダウノルビシンは、例えば商品名セルビジン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）としてベッドフォード・ラボラトリーズ（Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社からの塩酸塩として市販で入手可能であり、例えば米国特許明細書第４０２０２７０号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。ドキソルビシンは、例えば商品名アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）として、ファルマシア・アンド・アップジョン社から市販で入手可能であり、例えば米国特許明細書第３８０３１２４号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。ドキソルビシン誘導体は、ＰＥＧ付加された塩酸ドキソルビシンおよびリポソーム封入ドキソルビシンクエン酸塩を含んでいる。ＰＥＧ付加された塩酸ドキソルビシンは、商品名カエリクス（Ｃａｅｙｌｘ）としてシェーリング・プラウ・ファーマシューティカルズ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社から市販されており；リポソーム封入ドキソルビシンクエン酸塩は、例えば商品名ミオセット（Ｍｙｏｃｅｔ）としてエラン（Ｅｌａｎ）株式会社から市販されている。イダルビシンは、例えば商品名イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）として、ファルマシア・アンド・アップジョン社から塩酸塩として市販されており、例えば米国特許明細書第４０４６８７８号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。エピルビシンは、例えば商品名ファルモルビシン（Ｐｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）として、ファルマシア・アンド・アップジョン社から市販されており、例えば米国特許明細書第４０５８５１９号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。ミトキサントロンは、例えば商品名ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）として、ＯＳＩ・ファーマシューティカルズ（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社から市販されており、例えば米国特許明細書第４１９７２４９号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。
【０５７８】
他の抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、通常の方法で、例えば、具体的なアントラサイクリン誘導体について上記したものと類似した方法で調製されてもよい。
【０５７９】
本発明による使用のための好ましい抗腫瘍抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体としては、上述の、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシドは、例えば商品名ベプシド（ＶｅＰｅｓｉｄ）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されており、例えばヨーロッパ特許明細書第１１１０５８号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。テニポシドは、例えば商品名ブモン（Ｖｕｍｏｎ）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から商業上入手可能であるか、または例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９３／０２０９４号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。他の抗腫瘍のポドフィロトキシン誘導体は、、通常の方法で、例えば、エトポシドおよびテニポシドについて上記載したものと類似した方法によって調製され得る。
【０５８０】
具体的な実施形態：一実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤は、アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンまたはポドフィロトキシン誘導体である。別の実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンから選択される。さらなる実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤はエトポシドおよびテニポシドから選択される。したがって、好ましい実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤はエトポシドである。別の実施形態では、トポイソメラーゼ２阻害剤はドキソルビシン以外のアントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンのようなトポイソメラーゼ２阻害剤である。
【０５８１】
薬量：抗腫瘍のアントラサイクリン誘導体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１０〜１５０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の用量で、特にドキソルビシンについては約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンについては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で、イダルビシンについては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量でおよびエピルビシンについては約１００〜１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０５８２】
ミトキサントロンは、有利には、短期の静脈内点滴として約１２〜１４ｍｇ／ｍ２の用量で約２１日ごとに投与される。
【０５８３】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、有利には、３０〜３００ｍｇ／ｍ２体表面積、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍの用量で、特にエトポシドについては約３５〜１００ｍｇ／ｍの用量で、およびテニポシドについては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０５８４】
上述の用量は、一般的に治療の１過程あたり例えば１回、２回、それ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０５８５】
１１．アルキル化剤
定義：本明細書で使用される「アルキル化剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、アルキル化剤または本明細書で記載されるようなアルキル化剤のアナログを指す。
【０５８６】
技術的な背景：癌化学療法で使用されるアルキル化剤は、ＤＮＡのような生物学的に重要な高分子に対して生理学的条件下でアルキル基を提供する能力を持つ、一般的な特徴を有する化学物質の多様な群を包含する。ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアのような、大部分のより重要な薬剤では、活性のあるアルキル化部分は、複雑な分解反応（それらのいくつかは酵素的である）後にインビボで生成される。アルキル化剤の最も重要な薬理作用は、細胞増殖（特にＤＮＡ合成および細胞分裂）に関係する基本的機構を妨害するものである。急速に増殖する組織におけるＤＮＡの機能および全体性を妨害するアルキル化剤の能力は、治療上の適用および多くの有毒性についての基礎を提供する。したがってクラスとしてのアルキル化剤は、抗腫瘍の活性について調査されており、当該化合物の特定のものは広く抗癌治療で使用されてきたが、それらは一般的に骨髄成分に対して用量規定毒性をもたらし、腸粘膜対して、より少ない程度であるが用量規定毒性をもたらす傾向がある。
【０５８７】
アルキル化剤の中で、ナイトロジェンマスタードは、ビス−（２−クロロエチル）系列の存在によって特徴づけられ、シクロホスファミド（化学名２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリンオキサイド）およびクロラムブシル（化学名４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−ベンゼンブトイック（ｂｅｎｚｅｎｅｂｕｔｏｉｃ）酸）を含む、抗腫瘍の化合物の重要なグループを代表する。シクロホスファミドは、広範囲の臨床活性を有しており、多くの効果的な薬物組合せのうちの構成要素として、悪性リンパ腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫に対して、および乳癌の治療のための補助療法において使用される。
【０５８８】
イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（別名イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ））は、シクロホスファミドの構造的アナログであり、その作用機序は同一であると推測される。それは化学名が３−（２−クロロエチル）−２−［（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン−２−オキサイドであり、子宮頸癌、肉腫および精巣癌の治療に対して使用されるが、重度の尿毒性効果がある可能性がある。クロラムブシルは、リンパ肉腫を含む慢性白血球の白血病および悪性リンパ腫の治療について使用さている。
【０５８９】
別の重要なクラスのアルキル化剤は、２−クロロエチルカルボニウムイオンの形成により自発的な非酵素的分解を行う能力によって特徴づけられるニトロソウレアである。そのようなニトロソウレア化合物の具体例は、化学名が１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素であるカルマスティン（ＢＣＮＵ）、および化学名が１−（２−クロロエチル）シクロヘキシル−１−ニトロソ尿素であるロムスチン（ＣＣＮＵ）を含んでいる。カルマスティンおよびロムスチンはそれぞれ脳腫瘍および消化管新生物の治療における重要な治療上の役割を有するが、それらの治癒的価値を限定する深刻で累積的な骨髄抑制を引き起こす。
【０５９０】
別のクラスのアルキル化剤は、ビス−アルカンスルホネート基を有する二官能性アルキル化剤によって代表され、化学名が１，４−ブタンジオールジメタンスルフォナートであり、慢性の骨髄由来性（骨髄性、骨髄球性または顆粒球性）白血病の治療のために使用される化合物のブスルファンによって代表される。しかしながらそれは、重症の骨髄機能不全を誘導し、重篤な汎血球減少症を結果として生じ得る。
【０５９１】
別のクラスのアルキル化剤は、ＤＮＡに結合することにより架橋ならびにＤＮＡの合成および機能の阻害を引き起こす抗腫瘍薬剤として作用する、含窒素３員環を含むアジリジン化合物である。そのような薬剤の一例は、ストレプトマイセス・カエスピトーサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃａｅｓｐｉｔｏｓｕｓ）から単離され、化学名が７−アミノ−９α−メトキシマイトサンである抗生物質である、マイトマイシンである。
【０５９２】
マイトマイシンは、胃腺癌、膵臓腺癌、結腸腺癌および乳腺腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに放射線との組合せで頭頸部癌を治療するために使用され、副作用は骨髄抑制、腎毒性、間質性肺臓炎、悪心および嘔吐を含む。
【０５９３】
生物学的活性：本発明の組合せにおけるアルキル化剤の最も重要な薬理作用の１つは、上記に本明細書で定義されるように、細胞増殖に関する基本的機構を妨害する能力である。急速に増殖する組織におけるＤＮＡの機能および全体性を妨害するこの能力は、様々な癌に対する治療上の適用のための基礎を提供する。
【０５９４】
問題：上述のように、このクラスの細胞毒性化合物は副作用と関連している。したがって、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【０５９５】
好ましい選択肢：本発明による使用のために好ましいアルキル化剤としては、上述のナイトロジェンマスタード化合物であるシクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）／イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）およびクロラムブシル、ならびにニトロソウレア化合物であるカルマスティンおよびロムスチンが挙げられる。本発明による使用のための好ましいナイトロジェンマスタード化合物としては、上述のシクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）／イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）およびクロラムブシルが挙げられる。シクロホスファミドは、例えば商品名サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ株式会社から市販されており、例えば英国特許明細書第１２３５０２２号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。クロラムブシルは、例えば商品名リューケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）としてグラクソ・スミスクライン社から市販されており、例えば米国特許明細書第３０４６３０１号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）／イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）は、例えば商品名ミトキサナ（Ｍｉｔｏｘａｎａ）としてバクスター・オンコロジー（Ｂａｘｔｅｒ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）社から市販されており、例えば、米国特許明細書第３７３２３４０号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。本発明による使用のために好ましいニトロソウレア化合物としては、上述のカルマスティンおよびロムスチンが挙げられる。カルマスティンは、例えば商品名ビックヌー（ＢｉＣＮＵ）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ株式会社から市販されており、例えばヨーロッパの特許明細書第９０２０１５号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。ロムスチンは、例えば商品名シーヌー（ＣｅｅＮＵ）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ株式会社から市販されており、例えば米国特許明細書第４３７７６８７号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。ブスルファンは、例えば商品名ミレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）としてグラクソ・スミスクライン社から市販されており、例えば米国特許明細書第２９１７４３２号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。マイトマイシンは、例えば商品名ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ株式会社から市販されている。他のものとしては、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、ビスクロロエチルニトロスウレア（ｂｉｓｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、シクロヘキシルクロロエチルニトロスウレア（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロスウレア（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ニムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾリマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｉｍｉｄｅ）およびチオテパが挙げ���れる。
【０５９６】
具体的な実施形態：一実施形態では、アルキル化剤は、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）／イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）およびクロラムブシルから選択されるナイトロジェンマスタード化合物である。別の実施形態では、アルキル化剤はカルマスティンおよびロムスチンから選択されるニトロスウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）である。さらなるアルキル化剤としてはブスルファンが挙げられる。一実施形態では、アルキル化剤は、上記で本明細書で定義されるように、マイトマイシンＣまたはシクロホスファミド以外のものである。
【０５９７】
薬量：ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアのアルキル化剤は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、特にシクロホスファミドについては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）／イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）については５００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で、クロラムブシルについては約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、カルマスティンについては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量でおよびロムスチンについては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。ブスルファンのようなビス−アルカンスルホネート化合物については、典型的な用量は１〜２ｍｇ／ｍ２（例えば約１．８ｍｇ／ｍ２）であってもよい。
【０５９８】
マイトマイシンのようなアジリジンアルキル化剤は、例えば１５〜２５ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【０５９９】
上述の用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、それ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０６００】
１２．シグナル伝達阻害剤
定義：本明細書で使用される「シグナル伝達阻害剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、シグナル伝達阻害剤または本明細書で記載されるようなシグナル伝達阻害剤のアナログを指す。
【０６０１】
技術的な背景：悪性腫瘍は、制御されない細胞増殖の結果である。細胞増殖は、増殖促進因子と増殖抑制因子との間での微妙なバランスによって制御される。正常組織において、これらの因子の産生および活性は、器官の正常な全体性および機能を維持するような、制御および調節された形で増殖する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避し；自然なバランスは妨害され（様々なメカニズムによって）、無秩序で異常な細胞増殖が生じる。
【０６０２】
増殖を促す１つの原動力は表皮増殖因子（ＥＧＦ）であり、ＥＧＦの受容体（ＥＧＦＲ）は、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、頭頸部癌を含む、多くのヒト固形腫瘍の発生および進行に関連付けられている。ＥＧＦＲは４つの受容体、すなわちＥＧＦＲ（ＨＥＲｌおよびＥｒｂｌ）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）ならびにＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）、からなるファミリーのメンバーである。これらの受容体は細胞膜に存在する巨大タンパク質であり、それぞれ特異的な外部リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼ酵素活性がある内部ドメインを有する。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合すると、チロシンキナーゼを活性化し、細胞を増殖させ分裂させる反応を引き起こす。ＥＧＦＲは多くのタイプの癌細胞の表面で異常に高いレベルで見られ、前記癌細胞はＥＧＦの存在下で過度に分裂する可能性がある。ＥＧＦＲ活性の阻害はしたがって癌の治療における化学療法研究の標的となっている。そのような阻害は、例えば、抗体の使用、またはその後のチロシンキナーゼ活性の阻害、によって細胞表面上の標的ＥＧＦＲに対する直接的な干渉によって果たすことができる。
【０６０３】
ＥＧＲＦを標的とする抗体の例としては、モノクローナル抗体のトラスツズマブおよびセテュキマブが挙げられる。原発性乳腺癌におけるヒト表皮増殖因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅は、特定の患者についての臨床予後の悪さと相関することが示されてきた。トラスツズマブは、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに高親和性および高特異性で結合し、高度に精製された、組換ＤＮＡに由来するヒト化ＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。インビトロおよびインビボの前臨床試験から、トラスツズマブ単独の投与またはパクリタキセルもしくはカルボプラチンとの組合せにおける投与は、ＨＥＲ２遺伝子産物を過剰発現する乳房腫瘍に由来する細胞株の増殖を著しく阻害することが示されてきた。臨床試験では、トラスツズマブは乳癌の治療において臨床活性を有することが示されてきた。トラスツズマブの最も一般的な副作用は、発熱および悪寒、疼痛、衰弱、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、呼吸困難、鼻炎および不眠症である。トラスツズマブは、１つまたは複数の化学療法レジームを受けた患者におけるＨＥＲ２タンパク質の過剰発現に関与する転移性乳癌の治療に関して承認されている。
【０６０４】
セテュキマブは、イロテカン（ｉｒｏｔｅｃａｎ）治療抵抗性の結腸直腸癌の治療のために使用されてきた。セテュキマブは、様々な他の癌（例えば頭頸部癌、転移性膵臓癌および非小細胞肺癌）の治療における使用のための単一の薬剤および他の薬剤との組合せの両方としてもまた評価されている。セテュキマブの投与は、呼吸困難および低血圧を含む深刻な副作用を引き起こし得る。
【０６０５】
ＥＧＲＦチロシンキナーゼ活性を標的とする薬剤の例としては、チロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブおよびエルロチニブが挙げられる。ゲフィチニブ（化学名４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン）は、非小細胞肺癌の治療のために使用され、ＥＧＦ受容体を過剰発現する乳癌および結腸直腸癌のような他の固形腫瘍のために開発中である。ゲフィチニブを投与された患者が、肺内に炎症を引き起こす間質性肺疾患を発症することが見出されている。ゲフィチニブが投与された患者において、目の炎症もまた観察されている。エルロチニブ（化学名Ｎ−（３−エチニル−フェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンを有する）は、非小細胞肺癌の治療のためにもまた使用され、膵臓癌のような様々な他の固形腫瘍の治療のために開発されており、最も一般的な副作用は、発疹、食欲不振および疲労であり；報告されているさらに深刻な副作用は間質性肺疾患である。
【０６０６】
抗癌性研究の標的として注目される別の増殖因子は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）である。ＶＥＧＦは、創傷治癒、網膜症、乾癬、炎症性障害、腫瘍の増殖および転移を含む血管新生の過程の間の血管形成の鍵となる調節因子である。ＶＥＧＦの過剰発現がヒト悪性疾患における浸潤および転移に強く関連していることが、研究から示されてきた。
【０６０７】
細胞の表面上のＶＥＧＦ抗原を標的とする抗体の一例は、ＶＥＧＦに結合して阻害する組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体であるモノクローナル抗体ベバシズマブである。ベバシズマブは、例えば５−フルオロウラシルとの組合せで結腸直腸癌の治療のために使用されてきた。ベバシズマブは、転移性乳癌、転移性非小細胞肺癌および腎細胞癌のような他の固形腫瘍に対して見込みのある治療として開発されている。ベバシズマブに関連する最も重篤な有害事象としては、胃腸穿孔、高血圧性クリーゼ、ネフローゼ症候群およびうっ血性心不全が挙げられる。
【０６０８】
腫瘍発生に重要な他の増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）によってシグナル伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含む血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）である。ＰＤＧＦ発現はグリア芽腫および前立腺癌を含む多くの異なった固形腫瘍で実証されている。４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−イルピリジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミドメタンスルフォネートという化学名を有するチロシンキナーゼ阻害剤イマチニブメシレートは、Ｂｃｒ−Ａｂｌ癌タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼ受容体ｃ−Ｋｉｔの活性を遮断し、それ自身、慢性骨髄性白血病と胃腸間質性腫瘍の治療のために承認されている。イマチニブメシレートはまたＰＤＧＦＲキナーゼの強力な阻害剤で、慢性骨髄単球性白血病と多形性グリア芽腫においてＰＤＧＦＲ中での活性化変異の証拠に基づいて、慢性骨髄単球性白血病と多形性グリア芽腫の治療のために現在評価されている。最も頻繁に報告される当該薬物に関連する有害事象は、浮腫、悪心、嘔吐、痙攣および筋腱系疼痛である。
【０６０９】
癌化学療法のためのさらなる増殖因子の標的は、細胞増殖を引き起こす生体の連鎖的な化学反応において鍵となる酵素であるＲａｆの阻害である。この経路の異常な活性化は、メラノーマの２／３を含む大部分の癌の進行における共通因子である。Ｒａｆキナーゼの作用の遮断によって、これらの腫瘍の進行を覆すことは可能かもしれない。そのような阻害剤の１つは、化学名が４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドである、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）である。ソラフェニブは、細胞増殖を阻害するためにＲａｆシグナル伝達経路、および腫瘍血管新生を阻害するためにＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲシグナル伝達カスケードの両方を標的とする。ＲａｆキナーゼはＲａｓ経路の特異的酵素である。ｒａｓ遺伝子中の変異は、膵臓癌の９０％、結腸癌の５０％および非小細胞肺癌の３０％を含む、すべてのヒト癌のおよそ２０％において生じる。ソラフェニブは、肝臓癌および腎臓癌を含む多数の癌の治療に関して調査されている。ソラフェニブの最も一般的な副作用は、疼痛、腫れおよび手および／または足の発赤ならびにさらに発疹、疲労および下痢である。
【０６１０】
生物学的活性：本発明の組合せのシグナル伝達阻害剤は、上記のような細胞シグナル伝達タンパク質の特異的な阻害剤であり、様々な癌に対して活性を有する。シグナル伝達阻害剤と式Ｉの化合物の組合せは、多くの型の癌の治療および診断に有用であり得る。シグナル伝達阻害剤（例えばイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）またはハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）またはグリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（商標））のような分子的に標的化された薬剤との組合せは、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦのような関連する分子標的が発現または活性化された癌に関して特に適用されるかもしれない。当業者に公知の技術、およびＲＴ−ＰＣＲならびにＦＩＳＨのような本明細書において記載される技術を使用して、そのような腫瘍の診断を行なうことができる。
【０６１１】
問題：腫瘍増殖に対するシグナル伝達阻害剤の抑制性の有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、シグナル伝達阻害剤のより低用量の使用のための手段もまた提供する必要がある。
【０６１２】
選択：本発明による使用のための好ましいシグナル伝達阻害剤としては、本明細書において言及される、モノクローナル抗体であるトラスツズマブおよびセテュキマブのようなＥＧＦＲ標的化抗体、ゲフィチニブおよびエルロチニブのようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ標的化抗体であるベバシズマブ、メシル酸イマチニブのようなＰＤＧＦＲ阻害剤、およびソラフェニブのようなＲａｆ阻害剤が挙げられる。
【０６１３】
好ましいＥＧＦＲ標的化抗体としては、モノクローナル抗体であるトラスツズマブおよびセツキシマブが挙げられる。トラスツズマブは、商品名ハーセプチンとしてジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）社から市販されており、また米国特許明細書第５８２１３３７号に記載されているように得てもよい。セツキシマブは、商品名エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ株式会社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／４０２１０号に記載されているように得てもよい。
【０６１４】
好ましいＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としては、ゲフィチニブおよびエルロチニブが挙げられる。ゲフィチニブは、商品名イレッサとしてアストラゼネカ株式会社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／３３９８０号に記載されているように得てもよい。エルロチニブは、商品名タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）としてファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／３０３４７号に記載されているように得てもよい。
【０６１５】
好ましいＶＥＧＦ標的化抗体はベバシズマブであり、商品名アバスチンとしてジェネンテック社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書ＷＯ９４／１０２０２号に記載されているように得てもよい。
【０６１６】
好ましいＰＤＧＦＲ阻害剤はメシル酸イマチニブであり、商品名グリーベック（商標）（別名グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）（登録商標））としてノバルティスから市販されており、またヨーロッパ特許明細書第５６４４０９号に記載されているように得てもよい。
【０６１７】
好ましいＲａｆ阻害剤はソラフェニブであり、バイエル（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）社から市販されており、またＰＣＴ特許明細書ＷＯ００／４２０１２号に記載されているように得られてもよい。
【０６１８】
具体的な実施形態：一実施形態では、シグナル伝達阻害剤はゲフィチニブ（イレッサ）である。他の実施形態では、シグナル伝達阻害剤は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、メシル酸イマチニブおよびソラフェニブから選択される。
【０６１９】
薬量：ＥＧＦＲ抗体に関して、当該抗体は一般的に体表面積１平方メートルあたり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で投与され、トラスツズマブは有利には１〜５ｍｇ／ｍ２、特に２〜４ｍｇ／ｍ２体表面積の用量で投与され；セツキスマブ（ｃｅｔｕｘｕｍａｂ）は有利には約２００〜４００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０６２０】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に関して、当該阻害剤は一般的に１００〜５００ｍｇの一日経口投与量で投与され、例えばゲフィチニブは約２５０ｍｇの用量でおよびエルロチニブは約１５０ｍｇの用量で投与される。
【０６２１】
ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブに関して、これは一般的に約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０６２２】
ＰＤＧＦ阻害剤であるイマチニブに関して、これは一般的に１日あたり約４００〜８００ｍｇ、好ましくは１日あたり約４００ｍｇの用量で投与される。
【０６２３】
Ｒａｆ阻害剤であるソルフェニブ（ｓｏｒｆｅｎｉｂ）に関して、これはまだ評価中であるが、可能な用量としては１日約８００ｍｇである。
【０６２４】
これらの用量は、治療の１過程あたり、例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０６２５】
ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤、ＰＫＢ経路の阻害剤、および補助的ＰＫＢ阻害剤
本発明の組合せで使用される別の好ましいクラスのシグナル伝達阻害剤は、ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤、ＰＫＢ経路の阻害剤および補助的ＰＫＢ阻害剤である。
【０６２６】
ＰＫＢ経路の阻害剤は、ＰＫＢの活性化（キナーゼ自体の活性）を阻害するか、または下流の標的を調節し、経路の増殖効果および細胞生存効果を遮断するものである。経路における標的酵素としては、フォスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫＢそれ自体、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ＭＴＯＲ）、ＰＤＫ−１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼならびにフォークヘッドの転座を含んでいる。ＰＩ３−キナーゼ／ＰＫＢ／ＰＴＥＮ経路のうちのいくつかの構成要素は腫瘍形成に関係する。増殖因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン依存性細胞接着およびＧタンパク質共役受容体は、アダプター分子を介してＰＩ３−キナーゼを直接的および間接的に活性化する。ＰＴＥＮ（ｐ５３に次いで癌において最も一般的には変異する腫瘍抑制遺伝子）の機能喪失、ＰＩ３−キナーゼにおける腫瘍形成性変異、ＰＩ３−キナーゼの増幅、およびＰＫＢの過剰発現は、多くの悪性腫瘍で実証されている。さらに、インスリン様増殖因子受容体の刺激によるＰＩ３−キナーゼ／ＰＫＢ経路を介する持続的なシグナリングは、表皮増殖因子受容体阻害剤に対する耐性メカニズムである。
【０６２７】
広範囲にわたるヒト腫瘍においてｐ１１０αをコードする遺伝子中のランダムでない体細胞変異が見出されたことから、変異したＰＩ３−キナーゼ酵素に関する腫瘍形成性の役割が示唆される（サミュエルス（Ｓａｍｕｅｌｓ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３０４  ５５４、２００４年４月）。それ以来、ｐ１１０αにおける変異は次のヒト腫瘍で検出されている：結腸癌（３２％）、肝細胞癌（３６％）、ならびに子宮内膜（ｅｎｄｏｍｅｔｒｏｉｄ）癌および明細胞癌（２０％）。ｐ１１０αは現在乳房腫瘍（２５〜４０％）において最も一般的に変異している遺伝子である。フォークヘッドファミリーの転座が、しばしば急性白血病で生じる。
【０６２８】
そのような薬剤が増殖を阻害し、癌細胞における細胞毒性剤に対する耐性を克服するので、ＰＩ３−キナーゼ／ＰＫＢ／ＰＴＥＮ経路はこのように抗癌剤の開発のための好ましい標的である。ＰＫＢ経路の阻害剤の例としては、セマフォア（Ｓｅｍａｐｈｏｒｅ）のようなＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＦ１１２６、およびラパマイシンアナログのようなＭＴＯＲ阻害剤が挙げられる。ノバルティスからのＲＡＤ  ００１（エベロリムス）は、化合物ラパマイシンの経口投与可能な誘導体である。この化合物は、免疫抑制剤および抗癌剤としての適用がある抗増殖性の薬物として開発されている、新しいマクロリドである。ＲＡＤ００１は、細胞内受容体タンパク質（ＦＫＢＰ−１２）に対する高親和性を介して、増殖因子依存性細胞増殖に対する活性を発揮する。結果として生じるＦＫＢＰ−１２／ＲＡＤ００１複合体は、次にｍＴＯＲと結合して、下流のシグナル伝達事象を阻害する。この化合物は、現在様々な腫瘍学的徴候に対して臨床開発の最中である。ワイス・ファーマシューティカルズ（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社からのＣＣＩ  ７７９（テムシロレムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｅｍｕｓ））、およびアリアド・ファーマシューティカルズ（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社からのＡＰ２３５７３もまた、ラパマイシンアナログである。アリアド・ファーマシューティカルからのＡＰ２３８４１およびＡＰ２３５７３はまたｍＴＯＲを標的とする。ハーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）社からのカルモデュリン阻害剤は、フォークヘッド転座阻害剤である（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、制癌剤探索のためのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の利用（Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、へネシー（Ｂｒｙａｎ  Ｔ．  Ｈｅｎｎｅｓｓｙ），スミス（Ｄｅｂｒａ  Ｌ．Ｓｍｉｔｈ）、ラム（Ｐｒａｈｌａｄ  Ｔ．Ｒａｍ）、ルー（Ｙｉｌｉｎｇ  Ｌｕ）およびミルズ（Ｇｏｒｄｏｎ  Ｂ．Ｍｉｌｌｓ）、２００５年１２月、第４巻、９８８〜１００４ページ）。
【０６２９】
本発明の組合せにおける補助薬剤として使用される好ましいＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物である。本発明の組合せにおける使用のためのＰＫＢ経路の阻害剤としては、より詳細には以下で記載される補助ＰＫＢ阻害剤と、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の抑制活性または調節活性（本明細書において記載される）を有する本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物とが挙げられる。したがって、本発明の組合せは、本明細書で定義される式（Ｉ）の２つ以上の化合物を含んでも（または本質的にはそれらからなっても）よい。好ましい補助ＰＫＢ阻害剤は以下により詳細に検討される。
【０６３０】
定義：「ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の抑制活性または調節活性を有する本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を定義するために、本明細書で使用される。
【０６３１】
「補助ＰＫＢ阻害剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）を阻害または調節し、本明細書で定義される式（Ｉ）の構造に一致しない化合物を定義するために、本明細書で使用される。
【０６３２】
「ＰＫＢ経路の阻害剤」なる用語は、ＰＫＢの活性化（キナーゼそれ自体の活性）を阻害するか、または下流の標的を調節（経路の増殖効果および細胞生存効果を遮断）する化合物を定義するために本明細書で使用される（フォスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫＢそれ自体、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ＭＴＯＲ）、ＰＤＫ−１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼならびにフォークヘッドの転座を含む、本明細書で記載されるようなこの経路中の１つまたは複数の標的酵素を含む）。
【０６３３】
技術的な背景：ＫＲＸ−０４０１（ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）／ＮＳＣ  ６３９９６６）は、主として細胞膜に標的化されるシグナル伝達経路で作用する（ＰＫＢリン酸化の阻害を含む）、合成の置換ヘテロ環アルキルフォスフォコリンである。ＫＲＸ−０４０１は、可能性のある経口抗癌剤として第１相試験において評価されている。用量規定毒性は、悪心、嘔吐および疲労を含んでいた。胃腸毒性はより高用量で増加した。治療抵抗性の肉腫における第II試験が計画されている。
【０６３４】
ＡＰＩ−２／ＴＣＮは、腫瘍細胞におけるＰＫＢシグナル経路の低分子阻害剤である。ＡＰＩ−２／ＴＣＮの第Ｉ相および第ＩＩ相の臨床試験は進行性腫瘍に対して行われている。
【０６３５】
ＡＰＩ−２／ＴＣＮは、肝毒性、高トリグリセリド血症、血小板減少および高血糖を含むいくつかの副作用を示した。高用量で重度の副作用が起こるため、ＡＰＩ−２／ＴＣＮは病院内に限定されてきた。
【０６３６】
ＲＸ−０２０１は、固形腫瘍の治療のためのＡＫＴプロテインキナーゼ阻害薬として開発されている。第Ｉ相試験は進行癌患者または転移癌患者において２００４年７月に開始された。この試験からのデーターは、ＲＸ−０２０１は、Ａｋｔの過剰発現を阻害し、脳腫瘍、乳房腫瘍、子宮頸部腫瘍、肝腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍および胃腫瘍における癌増殖を抑制し、耐容性が良好であることを示した。２００５年３月までに、米国オーファンドラッグステータスが、いくつかの固形腫瘍タイプについてＲＸ−０２０１に与えられた。
【０６３７】
塩酸エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）は、血管新生を抑制し、抗血管新生の活性に基づいた臨床開発のために推進された。それは選択的ＰＫＣ阻害剤として記載される。それは直接的な抗腫瘍効果も有し、ＧＳＫ３のリン酸化を抑制する。
【０６３８】
ＳＲ−１３６６８は、インビトロおよびインビボの両方で乳癌細胞におけるリン酸化ＡＫＴを著しく阻害する経口活性のある、特異的なＡＫＴ阻害剤であると主張されている。マウスにおけるインビボの評価から、抗腫瘍の活性のために必要な用量よりも１０倍多い用量であっても副作用がないことが示された。
【０６３９】
ＰＸ−３１６は、ＰＫＢのＰＨドメインに結合するＤ−３−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトールであり、細胞質中でＰＫＢを捕らえ、したがってＰＫＢ活性化を阻害する。抗腫瘍活性は初期の異種移植片において見られ、耐容性は良好だった。
【０６４０】
２，３−ジフェニルキノキサリン核または５，６−ジフェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン核に基づいた、ＰＫＢのアロステリックな選択的阻害剤が開発されてきた（メルク（Ｍｅｒｃｋ）社）。
【０６４１】
ＫＲＸ−０４０１：ヨーロッパにおいて行なわれた、毎週投薬される第Ｉ相試験において、推奨される第ＩＩ相の用量は６００／ｍｇ／週であった。米国において行なわれた後続研究は、用量が分けられて４〜６時間の間隔で投与される場合、はるかに高用量でも耐容性が良好であることを示した。さらに、ＫＲＸ−０４０１は、１００時間の範囲で非常に長い半減期を有していることが示されてきた。これは、比較的非毒性の断続的な投薬スケジュールの可能性を、非常に妥当性のあるものとする。
【０６４２】
ＡＰＩ−２の第Ｉ相試験は、５日間の連続的な点滴スケジュールを使用して行われた。用量レベルは、１０ｍｇ／ｍｇ２／日×５日〜４０ｍｇ／ｍｇ２／日×５日にわたった。最初に、過程は３〜４週ごとに繰り返された。累積的な毒性が示されるようになると、過程間の間隔は６週ごとに変更された。第ＩＩ相試験のために推奨されるスケジュールは、６週ごとに２０ｍｇ／ｍｇ２／日を５日間行なうものである。ＴＣＮ−Ｐの第ＩＩ相試験は、５日間の連続的な点滴スケジュールを使用して、転移性または再発性子宮頚部扁平上皮癌において行われた。開始用量は３５ｍｇ／ｍ２×５日であり、過程は６週ごとに繰り返された。
【０６４３】
さらなるＰＫＢ阻害剤としては、ケリックス・バイオファーマシューティカルズ（Ｋｅｒｙｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社からのペリフォシンが挙げられる。ペリフォシンは、ヒト腫瘍細胞株に対して著しい細胞傷害効果を発揮し、現在主要なヒト癌の治療のためにいくつかの第II相試験において検査されている、経口のＡｋｔ阻害剤である。ＫＲＸ−０４０１（ペリフォシン／ＮＳＣ  ６３９９６６）は以下の構造を有する。
【化４０】
2009536620.tif 000043
【０６４４】
ＫＲＸ−０４０１は、アステ・メディカ（Ａｓｔｅ  Ｍｅｄｉｃａ）社特許公報ＤＥ４２２２９１０、またはゼノポート（Ｘｅｎｏｐｏｒｔ）社特許公報ＵＳ２００３１７１３０３に従って調製することができる。
【０６４５】
ＡＰＩ−２／ＴＣＮ（トリシリビン）は以下の構造を有する。
【化４１】
2009536620.tif 000044
【０６４６】
ＡＰＩ−２／ＴＣＮは、ボドー（Ｂｏｄｏｒ）社特許公報ＷＯ９２００９８８、またはリバファーム（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ）社特許公報ＷＯ２００３０６１３８５に従って調製することができる。
【０６４７】
エンザスタウリン塩酸塩は以下の構造を有する。
【化４２】
2009536620.tif 000045
【０６４８】
エンザスタウリンは、イーライ・リリー社特許公報ＷＯ２００４００６９２８に従って調製することができる。
【０６４９】
ＳＲ  １３６６８は以下の構造を有する。
【化４３】
2009536620.tif 000046
【０６５０】
ＳＲ  １３６６８は、ＳＲＩインターナショナル特許公報ＵＳ２００４０４３９６５に従って調製することができる。
【０６５１】
ＮＬ−７１−１０１は以下の構造を有する。
【化４４】
2009536620.tif 000047
【０６５２】
ＮＬ−７１−１０１は、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（２００２）、４１（３２）、１０３０４〜１０３１４、またはペプトー（Ｐｅｐｔｏｒ）社特許公報ＷＯ２００１０９１７５４に従って調製することができる。
【０６５３】
デベロジェン（ＤｅｖｅｌｏＧｅｎ）社（以前はペプトー社）は、見込みのある癌治療のため、ＮＬ−７１−１０１（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）阻害剤）を調査している［４６６５７９］、［５３９００４］。２００３年の開始時に、リード化合物の最適化が行なわれていた［４９５４６３］。２００４年２月までに、この会社は、プロテインキナーゼＢプログラムに対する特定の開発権をアウトライセンスしようとしていた［５２３６３８］。
【０６５４】
ＮＬ−７１−１０１は、ＰＫＡ、ＰＫＧおよびＰＫＣ（それぞれ９、３６および１０４μＭのＩＣ５０値で）と比べ、ＰＫＢ（３．７μＭのＩＣ５０値で）活性を阻害することを示すデーターが２００２年に出版された。ＮＬ−７１−１０１は、ＰＫＢが５０および１００μＭの濃度で増幅されるＯＶＣＡＲ−３腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導した［４６６５７９］。この化合物は以下の構造を有する。
【化４５】
2009536620.tif 000048
【０６５５】
具体的な実施形態：検討される実施形態としては、抗癌薬剤が、上記の１つまたは複数の具体的な化合物から選択されるＰＫＢ阻害剤である組合せが挙げられる。
【０６５６】
１３．ＣＤＫ阻害剤
定義：本明細書で使用される「ＣＤＫ阻害剤」なる用語は、上で記載されるように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害または調節する化合物を指す。
【０６５７】
技術的な背景：ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化および中枢神経系機能の調節において役割を果たす。したがって、ＣＤＫ阻害剤は、癌のような、増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾患の治療に適用される可能性がある。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に対して特に感受性があり得る。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまたＣＤＫ阻害剤に対して感受性があり得る。
【０６５８】
本発明による組合せにおいて使用され得るＣＤＫ阻害剤の例としては、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９およびＡＺＤ−５４３８が挙げられる。
【０６５９】
セリシクリブ（ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）のＲ異性体であり、他にはＣＹＣ  ２０２として知られる）は、化学名が（２Ｒ）−２−［［９−（１−メチルエチル）−６−［（フェニルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−ｙｌ］アミノ］−１−ブタノールである。セリシクリブは、リンパ性白血病、非小細胞肺癌、糸球体腎炎、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫および乳癌を含む様々な癌の可能な治療のために、臨床試験において評価されている。臨床試験において観察される毒性としては、悪心／嘔吐ならびに衰弱、皮疹および低カリウム血症が挙げられる。他の毒性としては、可逆的な腎機能障害およびトランスアミナーゼ上昇、ならびに嘔吐が挙げられた。
【０６６０】
アルボシジブ（他にはフラボピリドール、ＨＭＲ  １２７５または８６−８２７５Ｌとして知られ、化学名５，７−ジヒドロキシ−８−（４−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシピリジル）−６’−クロロフラボンである）は、食道癌、胃癌、前立腺癌、肺癌および結腸癌を含む様々な癌、ならびにさらに慢性リンパ性白血病、および多発性骨髄腫、リンパ腫の治療の可能性について臨床試験において調査されており；観察される最も一般的な毒性は、下痢、腫瘍疼痛、貧血、呼吸困難および疲労であった。
【０６６１】
７−ヒドロキシスタウロスポリン（他にはＵＣＮ−０１として知られる）は、慢性リンパ性白血病、膵臓腫瘍および腎腫瘍を含む様々な癌の治療の可能性について臨床試験において評価されており；観察される有害事象として、悪心、頭痛および高血糖が挙げられた。
【０６６２】
ＪＮＪ−７７０６６２１（化学名Ｎ３−［４−（アミノスルホニル）−フェニル］−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン）は、メラノーマおよび前立腺癌の治療の可能性について前臨床試験の対象である。ＢＭＳ−３８７０３２（化学名Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド）は、腎細胞癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌および平滑筋肉腫のような転移性固形腫瘍に罹患する患者のための可能性のある抗癌剤として、第Ｉ相試験において評価されている。この薬物は、一次毒性として示される一時的な好中球減少があり、耐容性は良好であった。他の副作用としては、一時的な肝臓アミナーゼ上昇、胃腸毒性、悪心、嘔吐、下痢および食欲不振を含んでいた。ＰＨＡ５３３５３３（化学名（αＳ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−α−メチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−ベンゼン−アセトアミド）は、前立腺腫瘍、結腸腫瘍および卵巣腫瘍のような様々な癌の治療の可能性について前臨床試験の対象である。ＰＤ３３２９９１（化学名８−シクロヘキシル−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを有する）は、様々な癌の治療の可能性について前臨床試験の対象である。前臨床データーは、インビボのモデルにおける著しい腫瘍退縮を実証し、ＰＤ３３２９９１が高度に選択的で強力なＣＤＫ４阻害剤であることを示唆する。
【０６６３】
ＺＫ−３０４７０９は、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ０２／０９６８８８号中に記載された、経口の２重特異性ＣＤＫおよびＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤であり、様々な癌の治療の可能性について前臨床試験の対象である。ＡＺＤ−５４３８は、選択的サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤であり、それは固形癌の治療について前臨床開発中である。セリシクリブは、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９７／２０８４２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。アルボシジブは、例えば米国特許明細書第４９００７２７号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。７−ヒドロキシスタウロスポリンは、例えば米国特許明細書第４９３５４１５号中記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ＪＮＪ−７７０６６２１は、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ０２／０５７２４０号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ＢＭＳ−３８７０３２は、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ０１／４４２４２号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ＰＨＡ５３３５３３は、例えば米国特許明細書第６４５５５５９号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ＰＤ３３２９９１は、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９８／３３７９８号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。ＺＫ−３０４７０９は、例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ０２／０９６８８８号中に記載されているように、またはそれに類似した方法によって調製され得る。
【０６６４】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：検討される実施形態としては、抗癌薬剤が、１つまたは複数の上記の具体的な化合物から選択されるＣＤＫ阻害剤である組合せが挙げられる。したがって、本発明に従う組合せで使用される好ましいＣＤＫ阻害剤としては、セリシクリブ、アルボシジブ、７−ヒドロキシスタウロスポリン、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９およびＡＺＤ−５４３８が挙げられる。
【０６６５】
薬量：ＣＤＫ阻害剤は、例えば１日に、例えば０．５〜２５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０〜１０００ｍｇ／ｋｇ、またはその代わりに０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で、特にセリシクリブについては１０〜５０ｍｇの用量で；アルボシジブについては上述の米国特許明細書第４９００７２７号に従う用量で；７−ヒドロキシスタウロスポリンについては０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で；ＪＮＪ−７７０６６２１については０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇの用量で；ＢＭＳ−３８７０３２については０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、および最も好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で；ＰＨＡ５３３５３３については１０〜２５００ｍｇの用量で；ＰＤ３３２９９１については１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で；およびでＺＫ−３０４７０９については０．５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇの用量で投与されてもよい。
【０６６６】
これらの用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、それ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０６６７】
１４．ＣＯＸ−２阻害剤
定義：「ＣＯＸ−２阻害剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）酵素の活性を阻害または調節する化合物を定義するために本明細書で使用される。
【０６６８】
生物学的活性：本明細書で記載されるような１つまたは複数の薬理作用を介して作用するＣＯＸ−２阻害剤は、適切な抗癌薬剤として同定されてきた。
【０６６９】
技術的な背景：最近では、癌化学療法における研究は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）酵素の役割に焦点を合わせてきた。疫学的調査から、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば関節炎のような症状を治療するアスピリンおよびイブプロフェン）を繰り返し服用する人は、結腸直腸ポリープ、結腸直腸癌および結腸直腸癌に起因する死が低率であることが示されている。ＮＳＡＩＤは、炎症過程において生体によって産生され前ガン組織によってもまた産生されるシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。例えば結腸癌において、ＣＯＸ−２レベルの劇的な増加が観察される。腫瘍増殖のための鍵となる要因の１つは、腫瘍の増加したサイズを維持する血液の供給である。多くの腫瘍が、癌の周囲に網目状に新しい血管を生成するように生体を誘発する化学経路（血管新生と呼ばれる過程）を利用することができる。ＣＯＸ−２はこの過程において役割を持つと考えられる。したがって、ＣＯＸ−２の阻害が癌の治療のために効果的であろうことが結論付けられ、ＣＯＸ−２阻害剤がこの目的のために開発されている。例えばセレコキシブ（化学名４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）は、膀胱癌および食道癌、腎細胞癌、子宮頸癌、乳癌、膵臓癌、非ホジキンリンパ腫ならびに非小細胞肺癌を含む、様々な癌の治療のために研究されている選択的なＣＯＸ−２阻害剤である。
【０６７０】
薬量：ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）は、１００〜２００ｍｇのような用量で投与することができる。
【０６７１】
これらの用量は、例えば治療の１過程あたり１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０６７２】
問題：最も一般的な副作用は、頭痛、腹痛、消化不良、下痢、悪心、鼓腸および不眠症である。患者に対する有害な毒性副作用についての可能性を減少させるように、ＣＯＸ−２阻害剤のより低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【０６７３】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：一実施形態では、ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブである。セレコキシブは、例えば商品名セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）としてファイザー社から市販されており、また例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９５／１５３１６号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。
【０６７４】
１５．ＨＤＡＣ阻害剤
定義：「ＨＤＡＣ阻害剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性を阻害または調節する化合物を定義するために本明細書で使用される。
【０６７５】
生物学的活性：本明細書で記載されるような１つまたは複数の薬理作用を介して作用するＨＤＡＣ阻害剤は、適切な抗癌剤として同定されている。
【０６７６】
技術的な背景：ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡに対する転写因子のアクセシビリティーを変化させることによって作用する、遺伝子発現の主要な調節因子である。正常細胞において、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡまたはＨＤＡＣ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＤＡ）は共に、バランスを維持するために、ヒストンのアセチル化のレベルを制御する。ＨＤＡの阻害は過アセチル化されたヒストンの蓄積をもたらし、それは様々な細胞反応をもたらす。ＨＤＡの阻害剤（ＨＤＡＩ）は、癌細胞へのそれらの治療上の効果について検討されてきた。ＨＤＡＩ研究の分野における最近の進展は、腫瘍の治療のために適切な活性化合物（高い有効性があり安定している）を提供した。
蓄積した証拠から、他の化学療法剤との組合せで使用された場合、ＨＤＡＩがさらにより有効であることが示唆される。有効性および安全性の両方について、相乗的および付加的な長所がある。ＨＤＡＩとの化学療法剤の組合せの治療上の効果は、組合せにおける各構成要素のより低い安全用量域をもたらすことができる。
【０６７７】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤の研究は、これらの酵素が実際に細胞増殖および分化において重要な役割を果たすことを示す。阻害剤であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）はＧ１およびＧ２期の両方で細胞周期の停止を引き起こし、異なる細胞株の形質転換した表現型を復帰させて、フレンド白血病細胞および他のものの分化を誘導する。ＴＳＡ（およびスベロイラニリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、細胞増殖を阻害、最終分化を誘導、そしてマウスにおける腫瘍の形成を阻害することが報告されている（フィニン（Ｆｉｎｎｉｎ）ら、ネイチャ−（Ｎａｔｕｒｅ）、４０１：１８８〜１９３、１９９９）。
【０６７８】
トリコスタチンＡが線維化（例えば肝臓線維化、肝硬変）の治療において有用であることもまた報告されている。（ヘールツ（Ｇｅｅｒｔｓ）ら、１９９８年３月１１日に公開のヨーロッパ特許出願ＥＰ０  ８２７  ７４２）。
【０６７９】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のための好ましいＨＤＡＣ阻害剤は、ＴＳＡ、ＳＡＨＡ、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＬＡＱ−８２４、ＭＧＣＤ−０１０３およびＰＸＤ−１０１（上述）から選択される。
【０６８０】
したがって、本発明における使用に適したヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の合成阻害剤としては、ジョンソン・アンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ）社からのＪＮＪ−１６２４１１９９、ノバルティス社からのＬＡＱ−８２４、メチルジーン（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）からのＭＧＣＤ−０１０３、およびプロリフィックス（Ｐｒｏｌｉｆｉｘ）からのＰＸＤ−１０１が挙げられる。
【０６８１】
ＪＮＪ−１６２４１１９９は以下の構造を有する。
【化４６】
2009536620.tif 000049
【０６８２】
ＭＧＣＤ−０１０３は以下の構造を有する。
【化４７】
2009536620.tif 000050
【０６８３】
ＬＡＱ−８２４は以下の構造を有する。
【化４８】
2009536620.tif 000051
【０６８４】
本発明における使用に適したヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の他の阻害剤としては、アボット・ラボラトリーズ社からのペプチドのクラミドシン（ｃｈｌａｍｙｄｏｃｉｎ）およびＡ−１７３もまた含むが、これらに限定されない。
【０６８５】
Ａ−１７３は以下の構造を備えたスクシンイミド大環状化合物である。
【化４９】
2009536620.tif 000052
【０６８６】
薬量：一般的には、ＨＤＡＣ阻害剤については、治療上効果的な量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、および特に０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重と予測される。１日を通じて適切な間隔で２、３または４回以上のサブ用量として必要な用量を投与することが適切かもしれない。前記サブ用量は、例えば０．５〜５００ｍｇを含む単位用量形態、および特に単位用量形態あたり１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分として製剤化されてもよい。
【０６８７】
１６．ＤＮＡメチル化酵素阻害剤
定義：本明細書で使用される「ＤＮＡメチル化酵素阻害剤」または「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」なる用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含む、直接的または間接的にＤＮＡのメチル化を混乱、破壊、遮断、調節または阻害する化合物を指す。
【０６８８】
生物学的活性：本明細書で記載されるような１つまたは複数の薬理作用を介して作用するＤＮＡメチル化酵素阻害剤は、適切な抗癌剤として同定されてきた。
【０６８９】
技術的な背景：癌化学療法のための１つの標的はＤＮＡ合成であり、これは腫瘍ＤＮＡの適切なメチル化に依存する可能性がある。直接的または間接的にＤＮＡのメチル化を、混乱、破壊、遮断、調節または阻害する化合物は、有用な抗癌剤であり得る。
【０６９０】
ＤＮＡメチル化酵素阻害剤のテモゾロマイドは、多形性神経膠芽腫の治療のために使用され、進行した転移性悪性メラノーマに罹患する患者の初回再発および第一治療での悪性神経膠腫の治療のためにもまた研究され使用されている。この化合物は、生理的なｐＨで、活性化合物（グアニン残基のＯ６位置でのＤＮＡのメチル化に関与するモノメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド（ＭＴＩＣ））への迅速な化学変換を受ける（それはＤＮＡメチルトランスフェラーゼの発現抑制を引き起こし、そのため低メチル化を生ずると思われる）。
【０６９１】
問題：テモゾロマイド治療に関連した最も一般的な副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、疲労および便秘である。ＤＮＡメチル化酵素阻害剤の抑制性の有効性を増加させ、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、シグナル伝達阻害剤のより低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【０６９２】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：一実施形態では、ＤＮＡメチル化酵素阻害剤は、テモゾロマイド（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミド）である。テモゾロマイドは、例えば商品名テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）としてシェーリング株式会社から市販されており、また例えばドイツ特許明細書第３２３１２５５号中に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。
【０６９３】
薬量：ＤＮＡメチル化剤（例えばテモゾロマイド）は、体表面積１平方メートルあたり０．５〜２．５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に約１．３ｍｇ／ｍ２のような用量で投与することができる。これらの用量は、治療の１過程あたり例えば１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０６９４】
１７．プロテアソーム阻害剤
定義：本明細書で使用される「プロテアソーム阻害剤」なる用語は、細胞周期に関与する生物学的過程のような、多くの短期間の生物学的過程の半減期を直接的または間接的に混乱、破壊、遮断、調節または阻害する化合物を指す。したがってこの用語は、プロテアソーム（他の細胞タンパク質のターンオーバーに関与する大きなタンパク質複合体）の作用を遮断する化合物を包含する。この用語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態（好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）もまた包含する。
【０６９５】
生物学的活性：本明細書で記載されるような１つまたは複数の薬理作用を介して作用するプロテアソーム阻害剤は、適切な抗癌剤として同定されてきた。
【０６９６】
技術的な背景：別のクラスの抗癌剤はプロテアソーム阻害剤である。プロテアソームは、細胞周期に関与する生物学的過程のような、多くの短期間の生物学的過程の半減期を制御する。したがって、プロテアソームの機能不全は、細胞周期の異常制御および抑制されない細胞増殖を引き起こしうる。
【０６９７】
細胞周期は、正のシグナルおよび負のシグナルによって制御される。正常細胞において、プロテアソームは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤のような細胞周期を阻害するタンパク質を破壊する。プロテアソーム機能の阻害は、細胞周期停止および細胞死を引き起こす。ひとつには腫瘍細胞がより急速に分裂するので、そしてひとつには腫瘍細胞の正常な制御経路の多くが破壊されるので、腫瘍細胞は正常細胞よりもプロテアソーム機能の阻害の効果に対してより感受性がある。プロテアソーム阻害に対する正常細胞と癌細胞の分化応答についてのメカニズムは、完全には理解されていない。全体として、癌細胞はプロテアソーム阻害剤に対してより感受性があり、その結果、これらの阻害剤は特定の癌の効果的な治療であってもよい。
【０６９８】
そのようなプロテアソーム阻害剤の１つはボルテジミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）であり、その化学名は［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］−ボロン酸である。ボルテジミブは、プロテアソームの触媒部位内の鍵となるアミノ酸（すなわちスレオニン）と特異的に相互作用する。ボルテジミブは、多発性骨髄腫、および他の多くの癌（白血病およびリンパ腫、ならびに前立腺癌、膵臓癌および結腸直腸癌を含む）の治療のために使用されている。
【０６９９】
問題：ボルテジミブによる最も一般的な副作用は、悪心、疲労、下痢、便秘、血小板数減少、熱、嘔吐および食欲減退である。ボルテジミブは末梢神経障害もまた引き起こしうる。したがって、患者に対する有害な毒性の副作用の可能性を減少させるように、より低用量の使用のための手段を提供する必要がある。
【０７００】
好ましい選択肢および具体的な実施形態：本発明による使用のための好ましいプロテアソーム阻害剤としては、ボルテジミブが挙げられる。ボルテジミブは、例えば商品名ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）としてミレニアム・ファーマシューティカルズ社から市販されており、また例えばＰＣＴ特許明細書ＷＯ９６／１３２６６号に記載されているように、もしくはそれに類似した方法によって調製され得る。
【０７０１】
薬量：プロテアソーム阻害剤（ボルテジミブのような）は、１００〜２００ｍｇ／ｍ２のような用量で投与することができる。当該用量は、例えば治療の１過程あたり１回、２回、またはそれ以上投与されてもよく、それは例えば７、１４、２１または２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０７０２】
抗生物質のブレオマイシンもまた、本発明による抗癌剤の細胞毒性薬として使用され得る。
【０７０３】
抗癌剤の組合せ
本発明の組合せは、２つまたはそれ以上の補助化合物を含んでもよい。そのような実施形態において、補助化合物は抗癌剤であってもよい。そのような実施形態において、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ゲムシタビンおよびビノレルビンから選択されてもよい。好ましくは、前記２つまたはそれ以上のさらなる抗癌剤は、カルボプラチン、タキソールおよびビノレルビン、またはカルボプラチンおよびタキソールである。
【０７０４】
カルボプラチン、タキソールおよびビノレルビンと本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せ、またはカルボプラチンおよびタキソールと本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せは、非小細胞肺癌の治療のために特に適している。
【０７０５】
一実施形態では、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、５−ＦＵ、ロイコボリン、オキサリプラチン、ＣＰＴ  １１およびベバシズマブから選択される。好ましくは、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、５−ＦＵ、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１、または５−ＦＵ、ロイコボリンおよびオキサリプラチンである。
【０７０６】
５−ＦＵ、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１と本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せ、または５−ＦＵ、ロイコボリンおよびオキサリプラチンと本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せは、結腸癌の治療のために特に適している。
【０７０７】
一実施形態では、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、メトトレキサート、タキサン、アントラサイクリン類（例えばドキソルビシン）、ハーセプチン、５−ＦＵおよびシクロホスファミドから選択される。一実施形態では、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、タキサン、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）、ハーセプチン、５−ＦＵおよびシクロホスファミドから選択される。一実施形態では、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、５−ＦＵ、メトトレキサート、シクロホスファミド、ドキソルビシンから選択される。好ましくは、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド、または５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド、またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドである。
【０７０８】
５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミドと本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せ、または５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドと本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せ、またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドと本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せは、乳癌の治療のために特に適している。
【０７０９】
一実施形態では、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチンおよびプレドニゾンから選択される。好ましくは、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、またはシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンである。
【０７１０】
シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチンおよびプレドニゾンと本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せは、非ホジキンリンパ腫（特に高悪性度非ホジキンリンパ腫）の治療のために特に適している。シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンと本明細書で定義される式（Ｉ）との化合物との組合せは、非ホジキンリンパ腫（特に低悪性度非ホジキンリンパ腫）の治療のために特に適している。
【０７１１】
一実施形態では、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンから選択される。好ましくは、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンである。
【０７１２】
ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンと本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せは、多発性骨髄腫の治療のために特に適している。
【０７１３】
一実施形態では、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、フルダラビンおよびリツキサマブから選択される。好ましくは、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、フルダラビンおよびリツキサマブである。
【０７１４】
フルダラビンおよびリツキサマブと本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物との組合せは、慢性リンパ球性白血病の治療のために特に適している。
【０７１５】
一実施形態では、本発明の組合せは以下から選択される２つまたはそれ以上の抗癌剤（トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ結合剤、モノクローナル抗体、シグナル伝達阻害剤、ならびにシスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサンおよびマイトマイシンＣのような微小管阻害剤（チューブリン標的化剤））の組合せを場合によっては含まない。
【０７１６】
一実施形態では、本発明の組合せは、抗アンドロゲン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤およびＣＤＫ阻害剤から選択される、少なくとも１つの抗癌剤を含んでいる。
【０７１７】
本発明の具体的な組合せ
本発明による特定の組合せは、以下の２つまたはそれ以上の抗癌剤と、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループとを含む。
【０７１８】
癌（および特に急性骨髄白血病）治療に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、２つまたはそれ以上のアントラサイクリン、Ａｒａ  Ｃ（別名シタラビン）、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブ・オゾガミシンおよび顆粒球コロニー刺激因子から選択される。あるいは、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、２つまたはそれ以上のアントラサイクリン、Ａｒａ  Ｃ（別名シタラビン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブ・オゾガミシンおよび顆粒球コロニー刺激因子から選択されてもよい。
【０７１９】
癌（および特に乳癌）治療に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、ベバシズマブ、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから選択される。好ましくは、癌（および特に乳癌）治療に関して、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤はまた、独立して、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に５−ＦＵ、メトトレキサートおよびシクロホスファミド；５ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド；またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから選択されてもよい。
【０７２０】
典型的な投薬レジメンは以下のものを含む。
シクロホスファミドを１００ｍｇ／ｍ２の経口で毎日×１４日間、ドキソルビシンを３０ｍｇ／ｍ２の静注で１日目および８日目、ならびにフルオロウラシルを５００ｍｇ／ｍ２の静注で１日目および８日目、以上を２８日ごとに最大６サイクルで繰り返す。
【０７２１】
シクロホスファミドを６００ｍｇ／ｍ２の静注で１日目、およびドキソルビシンを６０ｍｇ／ｍ２の静注で１日目、以上を２１日ごとに最大４サイクルで繰り返す。
【０７２２】
癌（および特に慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））治療に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、アレムツズマブ、クロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレジニゾロン（ｐｒｅｄｉｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／リツキサマブ、特にフルダラビンおよびリツキサマブから選択される。好ましくは癌（特に慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））治療に関して、前記２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、クロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレジニゾロン、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ／リツキサマブ、特にフルダラビンおよびリツキサマブから選択される。
【０７２３】
癌（および特に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））治療に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、ヒドロキシウレア、シタラビンおよびイマチニブから選択される。
【０７２４】
癌（および特に結腸癌治療）に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、セツキシマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキセド（ｒａｌｔｉｒｅｘｅｄ）、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ  １１、特に５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１、またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンから選択される。
【０７２５】
あるいは癌（および特に結腸癌治療）に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキセド、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、ＣＰＴ  １１およびアバスチン、特に５−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびＣＰＴ  １１、またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンから選択される。
【０７２６】
典型的な投薬レジメンは以下のものを含む。
フルオロウラシルを４００〜４２５ｍｇ／ｍ２の静注で１〜５日目、およびロイコボリンを２０ｍｇ／ｍ２の静注で１〜５日目、以上を２８日ごとに６サイクルで繰り返す。
【０７２７】
イリノテカンを１００〜１２５ｍｇ／ｍ２の９０分にわたる静注で１、８、１５および  ２２日目、フォリン酸を２０ｍｇ／ｍ２の静注で１、８、１５および２２日目、ならびにフルオロウラシルを４００〜５００ｍｇ／ｍ２の静注で１、８、１５および２２日目、以上を４２日ごとに疾患進行まで繰り返す。
【０７２８】
５００ｍＬのＤ５Ｗ中８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンを１２０分にわたる静注で１日目、フォリン酸を２００ｍｇ／ｍ２の１２０分にわたる静注で１および２日目、フォリン酸の後にフルオロウラシルを４００ｍｇ／ｍ２の静注ボーラス投与で、次にフルオロウラシルを６００ｍｇ／ｍ２の２２時間にわたる持続静注で１および２日目、以上を１２日ごとに最大１２サイクルで繰り返す。
【０７２９】
癌（および特に多発性骨髄腫治療）に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メルファラン、プレドニゾン、シクロホスファミド、エトポシド、パミドロネート、ゾレドロネートおよびボルテゾミブ、特にビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンから選択される。
【０７３０】
癌（および特に非ホジキンリンパ腫治療）に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、シクロホスファミド、ドキソルビシン／ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン／Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ（Ｖ／Ｏ）、プレドニゾロン、メトトレキサート、シタラビン、ブレオマイシン、エトポシド、リツキシマブ／リツキサマブ、フルダラビン、シスプラチンおよびイホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、特に高悪性度非ホジキンリンパ腫には、シクロホスファミド、ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、または低悪性度非ホジキンリンパ腫には、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンから選択される。
【０７３１】
癌（および特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））治療に関して、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビン、特にタキソール、ビノレルビンおよびカルボプラチン、またはタキソールおよびカルボプラチンから選択されてもよい。癌（および特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））治療に関して、特に好ましくは、２つまたはそれ以上の抗癌剤は、独立して、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビン、特にタキソール、ビノレルビンおよびカルボプラチン、またはタキソールおよびカルボプラチンから選択される。
【０７３２】
典型的な投薬レジメンは以下のものを含む。
ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の静注で１、８および１５日目、ならびにシスプラチンを７５〜１００ｍｇ／ｍ２の静注で１日目、以上を２８日ごとに４〜６のサイクルで繰り返す。
【０７３３】
パクリタキセルを１３５〜２２５ｍｇ／ｍ２の３時間にわたる静注で１日目、およびカルボプラチンを血中濃度曲線下面積６．０で静注にて１日目、以上を２１日ごとに４〜６のサイクルで繰り返す。
【０７３４】
ドセタキセルを７５ｍｇ／ｍ２の静注で１日目、およびカルボプラチンを血中濃度曲線下面積５または６で静注にて１日目、以上を２１日ごとに４〜６のサイクルで繰り返す。
【０７３５】
ドセタキセルを７５ｍｇ／ｍ２の静注で１日目、およびシスプラチンを７５ｍｇ／ｍ２の静注で１日目、以上を２１日ごとに４〜６サイクルで繰り返す。
【０７３６】
癌（および特に卵巣癌）治療に関して、２つ以上の抗癌剤は、独立して、白金化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、タキソール、ドキソルビシン、リポソームのドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、メルファランおよびミトキサントロンから選択される。
【０７３７】
癌（および特に前立腺癌）治療に関して、２つ以上の抗癌剤は、独立して、ミトキサントロン、プレドニゾン、ブセレリン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、メゲストロール／メゲストレル、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、パクリタキセル、ゾレドロン酸およびタキソテールから選択される。
【０７３８】
医薬製剤
本発明の組合せ中の活性化合物を単独で投与することもできるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤と一緒に、少なくとも１種の本発明の活性化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０７３９】
従って、本発明はさらに、上記のような医薬組成物ならびに、本明細書で記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と一緒に、前記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することからなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０７４０】
本明細書において「薬学上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０７４１】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は公知の技術に従い処方できる、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルベニア、米国、参照。
【０７４２】
したがって、別の態様において、本発明は本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０７４３】
前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。前記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または好適な注入ポンプの利用を介したものでもよい。
【０７４４】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルジョン製剤を形成および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含み得る水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与に適した医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤の形態であってもよい（ストリックリー（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ）、経口および注射製剤における賦形剤の溶解（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、薬学研究（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２１巻２号、２００４年、ｐ．２０１−２３０）。
リポソームは外側の脂質二重膜と内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤を脂質二重膜の脂質部分に溶解させる。
【０７４５】
前記製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０７４６】
前記医薬製剤は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を凍結乾燥させることにより製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。
【０７４７】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０７４８】
注射剤用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液および乳液、加えて使用直前に無菌注射溶液または分散液へ再構成される無菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒あるいは賦形剤の例としては、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０７４９】
本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗黴剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、を含有することにより確保されてもよい。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有することも望ましい。注射可能な剤型での持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によりもたらされてもよい。
【０７５０】
本発明の好ましい一実施形態では、前記医薬組成物は、例えば注射またはインフュージョンによるＩＶ投与に適当な形態である。静脈内投与には、前記溶液はそのまま投与でき、また投与前に（０．９％生理食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含む）輸液バッグに注入することもできる。
【０７５１】
もう１つの好ましい実施形態では、前記医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０７５２】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびに口腔パッチ剤が挙げられる。
【０７５３】
従って、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有することができる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
【０７５４】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【０７５５】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。前記コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
【０７５６】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤、を含んでなる固相マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系に処方することもできる。浸透圧放出性ならびに他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０７５７】
前記医薬組成物は、有効成分を約１％から約９５％まで、好ましくは約２０％から約９０％含む。発明による医薬品組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、タブレットまたはカプセル形態のような単位用量形態であってもよい。
【０７５８】
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体とを組み合わせ、所望であれば得られた混合物を粒状にし、所望または必要であれば適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルへ加工することにより得られる。また、前記経口投与用医薬組成物を、一定量の有効成分を拡散させたり放出させたりする可塑性の担体に組み入れることも可能である。
【０７５９】
本発明の化合物は、固形分散物としてもまた製剤化することができる。固形分散物は、２つまたはそれ以上の固形物の均質な非常に細かい分散相である。固体分散体の１つのタイプである固溶体（分子的分散系）は、製剤工学における使用のために周知であり（チヨウ（Ｃｈｉｏｕ）およびリーゲルマン（Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ）、薬学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、６０、１２８１〜１３００（１９７１）を参照）、溶解速度の増加および低水溶性薬剤の生体利用率の増加において有用である。
【０７６０】
本発明は、上記載の固溶体を含む固形投薬形態もまた提供する。固形投薬形態としては、タブレット、カプセルおよびチュアブルタブレットが挙げられる。公知の賦形剤は、所望される投薬形態を提供するために固溶体に混ぜ合わせることができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤と混合された固溶体を含有し得る。タブレットは、少なくとも１つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤および流動促進剤と混合された固溶体を含有し得る。チュアブルタブレットは、充填剤、潤滑剤、および所望されるならば付加甘味剤（人工甘味剤のような）、ならびに適切な香料と混合された固溶体を含有し得る。
【０７６１】
前記医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【０７６２】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０７６３】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０７６４】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、公知のものである。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０７６５】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は一般的には単位投与形態で提供されることになり、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含むことになる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の特定の部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０７６６】
経口投与に関しては、単位投与形態は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含んでいてもよい。
【０７６７】
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与されることになる。
【０７６８】
プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、実施例において以下に説明されるアッセイを使用して測定することができ、任意の化合物によって示される活性のレベルはＩＣ５０値によって定義することができる。本発明の好ましい化合物は、プロテインキナーゼＢに対して１μＭ以下、好ましくは０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０７６９】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物のいくつかは、ＰＫＡと比較した場合、ＰＫＢの選択的な阻害剤であり、すなわちＰＫＢに対するＩＣ５０値は、ＰＫＡに対するＩＣ５０値よりも５〜１０倍低く、およびより好ましくは１０倍以上低い。
【０７７０】
治療上の使用
増殖障害の予防または治療
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢの阻害剤である。それゆえ、それらは腫瘍の増殖阻害またはアポトーシス誘導の手段の提供において有用である。したがって本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含む組合せは、癌のような増殖障害の治療または阻害において有用であることが証明されることになる。特に、ＰＴＥＮにおける欠失もしくは不活性化変異、またはＰＴＥＮ発現の喪失、または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ−１遺伝子中のリアレンジメントをともなう腫瘍は、ＰＫＢ阻害剤に対して特に感受性がある可能性がある。アップレギュレートされたＰＫＢ経路のシグナルをもたらす他の異常を有する腫瘍もまた、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性がある可能性がある。そのような異常の具体例としては、限定されるものではないが、１つまたは複数のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１つまたは複数のＰＫＢアイソフォームの過剰発現、または問題になっている酵素の基礎活性の増加をもたらすＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１もしくはＰＫＢにおける変異、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）および血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選択される増殖因子のような増殖因子受容体のアップレギュレーションもしくは過剰発現もしくは変異による活性化が挙げられる。
【０７７１】
本発明の組合せは、例えばウイルス感染のような増殖または生存における障害に起因する他の症状、および神経変性疾患の治療においてもまた有用となる。ＰＫＢは、免疫反応の間の免疫細胞の生存の維持において重要な役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は自己免疫の症状を含む免疫障害において特に有用でありえる。
【０７７２】
したがってＰＫＢ阻害剤および補助化合物の組合せは、増殖、アポトーシスまたは分化の障害が存在する疾患の治療において有用であり得る。
【０７７３】
ＰＫＢ阻害剤を含む組合せはまた、インシュリン抵抗性およびインスリン非感受性、ならびに代謝疾患および肥満のようなグルコース、エネルギーおよび脂肪の蓄積の破壊から生じる疾患において有用である可能性がある。
【０７７４】
阻害される可能性のある癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；造血系悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、他のＢ細胞リンパ増殖性疾患、骨髄異形成症候群、Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（ナチュラルキラー細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病に由来したものを含む）、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫；前癌状態または安定状態に関わらず、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性疾患のような細胞増殖異常の造血系疾患；有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）；濾胞性甲状腺癌；間充織起源の腫瘍、例えば、繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０７７５】
したがって異常な細胞増殖を含む疾患または症状の治療のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一実施形態における異常な細胞増殖を含む疾患または症状は癌である。
【０７７６】
癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌が挙げられる。
【０７７７】
癌のさらなるサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌および神経膠腫が挙げられる。
【０７７８】
本発明の組合せは、細胞増殖を調節する異なるメカニズムを介して作用する他の薬剤と共に、アポトーシスを誘導する阻害剤を含んでもよく、それにより癌の発達に特有の特徴の２つを治療する。そのような組合せの例は以下に述べられる。
【０７７９】
免疫障害
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの阻害剤が有用である可能性のある免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患が挙げられる。
【０７８０】
他の治療上の使用
ＰＫＢはアポトーシス、増殖、分化において役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤はまた、癌および免疫機能障害と関連した疾患以外の以下の疾患の治療において有用であり得る；ウイルス感染、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶ；ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；心疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性障害に関連する心筋梗塞、卒中および再潅流障害、筋骨格系の変成疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、多発性硬化症、腎臓病。
【０７８１】
治療方法
本発明の組合せは、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢによって仲介される様々な病状または症状の予防または治療において有用である。そのような病状および症状の例は上述されている。
【０７８２】
上記組合せは、一般的にそのような投与を必要とする被験体（例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
【０７８３】
上記組合せは、治療上または予防上有用であり、一般的に毒性のない量で典型的には投与されることになる。しかしながら、特定の状況において（例えば、生命を脅かす疾患の症例において）、本発明の組合せを投与する利点は、いかなる毒性効果または副作用の短所に勝ってもよく、その場合には組合せを毒性度と関連する量で投与することは望ましいと考えられてもよい。
【０７８４】
本発明の組合せの成分化合物は、有用な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみで投与されてもよい。あるいは、それらはパルス的方式または継続的方法で投与されてもよい。
【０７８５】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の典型的な１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびより通常には１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でありえるが、必要な場合はより高用量またはより低用量が投与されてもよい。本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、例えば、毎日の方式で、または２、もしくは３、もしくは４、もしくは５、もしくは６、もしくは７、もしくは１０、もしくは１４、もしくは２１、もしくは２８日ごとの反復方式で投与することができる。
【０７８６】
本発明の組合せの成分化合物は、様々な用量で経口投与されてもよい、例えば、１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、特定の例としては１０、２０、５０および８０ｍｇが挙げられる。化合物は、毎日１回または１回以上投与されてもよい。化合物は、連続的に投与する（すなわち、治療レジメンの期間の間途切れずに毎日服用する）ことができる。あるいは、化合物は間欠的に投与すること（すなわち治療レジメンの期間を通じて、１週のような規定の期間の間に連続的に服用し、次に１週のような期間の間で中止され、次に１週のような別の期間の間で連続的に服用されるなど）ができる。間欠投与を伴う治療レジメンの例としては、投与が、１週間服用、１週間中止；または２週間服用、１週間中止；または３週間服用、１週間中止；または２週間服用、２週間中止；または４週間服用、２週間中止；または１週間服用、３週間中止のサイクルで、１つまたは複数のサイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上のサイクル）でのレジメンが挙げられる。
【０７８７】
１つの特定の投薬スケジュールでは、患者は、毎日１時間最大１０日間の期間（特に１週間で５日間まで）で本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は２〜４週間のような所望される間隔（特に３週間ごと）で繰り返される。
【０７８８】
より詳細には、患者は、毎日１時間５日間の期間で本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は３週間ごとに繰り返されてもよい。
【０７８９】
別の特定の投薬スケジュールでは、患者は３０分〜１時間に亘り点滴を受け、次に、色々な時間の（例えば、１〜５時間、例えば、３時間）の維持点滴を受ける。
【０７９０】
さらなる特定の投薬スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日間の継続的な点滴、特に２４時間〜７２時間の継続的な点滴を受ける。
【０７９１】
しかしながら最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、その疾患の性質または治療されている生理的な症状に相応し、医師の裁量によることになる。
【０７９２】
本明細書で定義される本発明の組合せは、さらに特定の病態（例えば、上記で定義されるような癌のような新生物疾患）の治療用の１つまたは複数の他の化合物と組み合わせること、および／またはそれらと共に投与することができる。本発明の組合せとともに投与されてもよい（同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず）、他の治療用薬剤または治療の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
トポイソメラーゼＩ阻害剤；
代謝拮抗剤；
チューブリン標的化薬剤；
ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
アルキル化剤；
モノクローナル抗体；
抗ホルモン；
シグナル伝達阻害剤；
プロテアソーム阻害剤；
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
サイトカインおよびレチノイド；
クロマチン標的化療法；
放射線療法；および
他の治療剤または予防薬；例えば、化学療法と関連する副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の特定の例としては、制吐剤、および化学療法関連の好中球減少の期間を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドネート、パミドロネート、イバンドロネート）のような骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体のような薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
【０７９３】
本発明の組合せ中に存在する化合物の各々は、個別に違う用量スケジュールで、および異なる経路を通して与えられてもよい。
【０７９４】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物および補助化合物は、同時にまたは連続的であってもよい。連続して投与される場合、それらは短い間隔で（例えば、５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間離れて）で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療用薬剤の特性に対応する。
【０７９５】
本発明の組合せはまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法のような化学療法でない治療；手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
【０７９６】
補助化合物との組合せ療法における使用に関して、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４またはそれ以上の補助化合物は、例えば、２、３、４またはそれ以上の補助化合物を含む投薬形態で、ともに製剤化することができる。また、本発明の組合せの成分化合物は個別に製剤化され、キットの形式で一緒に提供されてもよく、場合によりそれらの使用説明書が添付される。
【０７９７】
当業者は、通常の知識により、用いる投与レジメンおよび組合せ療法が分かるであろう。
【０７９８】
診断方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含む組合せの投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾患または症状であるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングしてもよい。
【０７９９】
例えば、患者から採取された生体サンプルは、患者が罹患している、または罹患している可能性のある症状または疾患（癌など）が、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーション、または正常なＰＫＡおよび／またはＰＫＢの活性に対する経路の感作、またはＰＫＢの場合では、Ｐ１３Ｋ、ＧＦ受容体、ＰＤＫ１およびＰＤＫ２のような、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流のシグナル伝達構成要素のアップレギュレーションをもたらす遺伝的異常または異常タンパク質の発現によって特徴づけられる症状または疾患であるかどうかを決定するために分析されてもよい。
【０８００】
あるいは、患者から採取された生体サンプルは、ＰＴＥＮのようなＰＫＢ経路の負の調節因子またはサプレッサーの欠損について分析されてもよい。本文脈において、「欠損」なる用語は、調節因子またはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、遺伝子の切断（例えば、変異による）、遺伝子の転写産物の切断、または転写産物の不活性化（例えば、点変異による）もしくは別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０８０１】
アップレギュレーションなる用語は、発現上昇または遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）を含む過剰発現、および転写効果による発現増加、ならびに変異による活性化を含む過活性および活性化を含む。したがって、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションの特有のマーカーを検出するために、患者は診断試験を受けてもよい。診断なる用語は、スクリーニングを含む。「マーカー」には、例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異を同定するためのＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝的マーカーが含まれる。マーカーなる用語はまた、前述のタンパク質の酵素活性、酵素量、酵素状態（例えば、リン酸化されたまたはリン酸化されてない）およびｍＲＮＡレベルを含む、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションに特有のマーカーを含む。
【０８０２】
上記の診断試験およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検標本、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、便生検、喀痰、染色体分析、胸水、腹水または尿から選択される生体サンプルに対して行なわれる。
【０８０３】
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢに変異、ＴＣＬ−１のリアレンジメント、あるいはＰＴＥＮ発現の欠損を保有する個体の識別は、患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢの阻害剤による治療に特に適していることを意味し得る。腫瘍は、治療の前に特定の変異／対立遺伝子の存在について優先的にスクリーニングされてもよい。スクリーニング過程は、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含むことになる。
【０８０４】
変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定法および分析法は、当業者に公知である。スクリーニング法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションのような標準方法が挙げられる。
【０８０５】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Ｉｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．）ら（編者）、ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９９０年、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら、２００１年、第３版、分子クローニング：実験マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモルキュラーバイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に開示されている方法が使用でき、これらは参照によりに本書に援用される。
【０８０６】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Ａｎｇｅｒｅｒ）、１９８７、メソッズインエンザイモロジー（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ）、１５２：６４９、参照）。
【０８０７】
一般に、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、およびバートレット（Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ）による、「ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにおける蛍光：技術的概観（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」『癌の分子診断、方法およびプロトコル』（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）』、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、ｐ．０７７−０８８；シリーズ：分子医学における方法（Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に記載されている。
【０８０８】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により分析することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＰＫＢのアップレギュレーションの検出、またはＰＫＢ変異体の検出のためのそのような公知の技術はすべて本発明の場合に適用可能であることを認識するであろう。
【０８０９】
したがって、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの阻害剤による治療のために特に適した腫瘍を同定するために、これらの技術のすべてを使用できる可能性がある。
【０８１０】
例えば、上述のように、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％においてにおいてアップレギュレートされることが見出されている（ベラコサ（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ）ら、１９９５、インターナショナルジャーナルオブキャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）６４、２８０〜２８５；チェン（Ｃｈｅｎｇ）ら、１９９６、米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）９３、３６３６〜３６４１；ユアン（Ｙｕａｎ）ら、２０００、オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）１９、２３２４〜２３３０）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、および特にＰＫＢベータの阻害剤は、卵巣および膵臓癌を治療するために使用される可能性がある。
【０８１１】
ＰＫＢアルファは、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅される（スタール（Ｓｔａａｌ）、１９８７、米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）８４、５０３４〜５０３７；ソン（Ｓｕｎ）ら、２００１、米国病理学会誌（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．）、１５９、４３１〜４３７）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、および特にＰＫＢアルファの阻害剤は、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌を治療するために使用される可能性がある。
【０８１２】
ＰＫＢガンマ活性の増加は、ステロイド非依存性乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら、１９９９、生化学ジャーナル（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）２７４、２１５２８〜２１５３２）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特にＰＫＢガンマの阻害剤は、ステロイド非依存性の乳癌および前立腺癌を治療するために使用される可能性がある。
【０８１３】
本発明を、以下の方法および実施例に記載される具体的実施形態を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。このセクションは、上記載のクラスＡおよびクラスＢの各々に関して、２パートで提供され、各セクション内の実施例の番号付けは独立している。したがって、実施例番号に関する特定の化合物への参照は、それに応じて解釈されるべきである。
【０８１４】
特に断りのない限り、下記の各方法の出発物質は市販されているか、または市販の材料から容易に調製される。
【実施例】
【０８１５】
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０８１６】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
【０８１７】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解し、活性化合物濃度１．５重量％とすることにより製造することができる。この溶液を次に濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０８１８】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
【０８１９】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または注入によるｉｖ送達用の製剤は、水に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０８２０】
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または注入によるｉｖ送達用の製剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸ｐＨ４．６）を含有した水に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０８２１】
（ｖｉｉ）皮下注射用製剤
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物と医薬用コーン油とを混合し濃度を５ｍｇ／ｍｌとすることにより皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し、適切な容器に充填する。
【０８２２】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
本明細書で定義される式（Ｉ）の処方化合物のアリコートを５０ｍｌバイアルへ入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥に際しては、−４５℃でワンステップ凍結プロトコールを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−１０℃に上げ、次いで低下させて−４５℃で凍結し、次いで約３４００分かけて＋２５℃で一次乾燥させ、徐々に５０℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０８２３】
生物学的活性
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
化合物は、ＷＯ２００６／０４６０２４中に記載されているようにＰＫ阻害活性について試験することができる（その中の実施例９５を参照、その内容は参照により本書に援用される）。
【０８２４】
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
化合物によるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害は、ＷＯ２００６／０４６０２４中に記載されているように決定することができる。（その中の実施例９６を参照、その内容は参照により本書に援用される）。
【０８２５】
抗増殖活性
本発明の組合せの抗増殖活性は、ＷＯ２００６／０４６０２４号中に記載されているように、多数の細胞株における細胞増殖の阻害に対する化合物の能力を測定することによって決定される（その中の実施例９７を参照、その内容は参照により本書に援用される）。
【０８２６】
治療効果アッセイ
補助化合物（化合物ＩＩ）との組合せにおいて、式Ｉの化合物（化合物Ｉ）の効果は以下技術を使用して評価された。
【０８２７】
ＩＣ５０シフト分析
ヒト細胞株（例えば、ＨＣＴ１１６、Ｕ８７ＭＧ、Ａ５４９）からの細胞は、それぞれ２．５×１０３、６．０×１０３または４．０×１０３細胞／ウェルの濃度で９６ウェル組織培養プレート上に播種した。細胞を４８時間回復させ、その後以下のような化合物または賦形剤の対照（０．３５％ＤＭＳＯ）を添加した。
【０８２８】
【表１】
2009536620.tif 000053
【０８２９】
化合物を９６時間同時に加えた。
【０８３０】
合計９６時間の化合物のインキュベーション後に、細胞を氷冷１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸により氷上で１時間固定し、次にプレート洗浄機（ラボシステムズ・ウェルウォッシュ・アセント（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｗｅｌｌｗａｓｈ  Ａｓｃｅｎｔ））を使用して、蒸留水により４回洗浄し、風乾した。次に細胞を室温で１％酢酸中の０．４％（ｗ／ｖ）スルホロダミンＢ（シグマ社）により２０分間染色し、次に１％（ｖ／ｖ）酢酸により４回洗浄し、風乾させ、色素を可溶化するために１０ｍＭトリス緩衝液を添加した。色測的結果は、ワラック・ビクター２（Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２）プレートリーダー（１４２０多重標識カウンター、パーキン・エルマー・ライフサイエンス（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）社）で吸光度４９０ｎｍでの読み取りによって定量された。様々な用量の化合物Ｉの存在下で、化合物ＩＩのＩＣ５０が決定された。無効用量の化合物Ｉの存在下で、ＩＣ５０が下へシフトする場合、相乗作用が決定された。化合物ＩＩおよび化合物Ｉをともに投与したものに対する反応が、２つの化合物を個別に投与したものの合計と同等の効果をもたらした場合、付加性が決定された。拮抗作用は、ＩＣ５０を上へシフトにさせるもの、すなわち２つの化合物に対する反応が、２つの化合物の個別の効果の合計よりも少なかった場合のものとして定義された。
【０８３１】
クラスＡの化合物に関連する実施例
クラスＡの式（Ｉ）の様々な例示的な化合物は、ＷＯ２００６／０４６０２４中に記載されているように調製されてもよく、その内容は参照により本書に援用される。特に、１０５〜１８５ページで実施例１〜９４中に記載されている化合物の合成に関するＷＯ２００６／０４６０２４の内容は参照により本書に援用され、それゆえ以下の化合物の調製の例が具体的に本明細書において記載される。
【０８３２】
メチル［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アミン、
ベンジル［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アミン、
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
（３Ｓ）−６−（３−ベンジルオキシメチルピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（４−フェネチルアミノピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−［４−（２−クロロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−［４−（３−クロロベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−ベンジル−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
６−［４−アミノメチル−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］−７−エチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
Ｃ−［４−（４−クロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（３−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３−クロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル〕メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−メトキシフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］メチル−アミン、
［４−（４−クロロフェニル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］イソプロピルアミン、
［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］ジメチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（３−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，６−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
［４−（４−クロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，５−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｃ−［４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸３−クロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメトキシベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４−クロロベンジル）メチルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−ｔ−ブチルベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２，４−ジクロロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド、および
４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸２，４−ジフルオロベンジルアミド
［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メタノン、
［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−（２−フェニルピロリジン−１−イル）メタノン、
４−（４−クロロベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
Ｎ−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］−４−クロロベンズアミド、
４−ビフェニル−４−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−ビフェニル−２−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−（２−メトキシベンジル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−ナフタレン−１−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸４−クロロ−２−フルオロベンジルアミド、
４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル）アミド、
４−ビフェニル−３−イルメチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン、および
４−（６−クロロビフェニル−３−イルメチル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン。
【０８３３】
治療効果アッセイ
化合物ＩとしてＷＯ２００６／０４６０２４号の実施例１７の化合物および化合物ＩＩとしてのゲフィチニブ（イレッサの商品名でアストラゼネカ社から市販）を使用して、上記のアッセイを行った。結果を下記に示す、なお実施例１７の化合物は「実施例Ｘ」と記載する。
【０８３４】
【表２】
2009536620.tif 000054
【０８３５】
クラスＢの化合物に関連する実施例
クラスＢの式（Ｉ）の様々な例示的な化合物は、ＷＯ２００６／０４６０２３中に記載されているように調製されてもよく、その内容は参照により本書に援用される。特に、９９〜１４７ページで実施例１〜３２中に記載されている化合物の合成に関するＷＯ２００６／０４６０２３の内容は参照により本書に援用され、それゆえ以下の化合物の調製の例が具体的に本明細書において記載される。
【０８３６】
Ｎ−メチル−Ｎ′−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
６−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
６−［３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
メチル［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）ベンジル］アミン、
メチル［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ベンジル］アミン、
［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］アセトニトリル、
２−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン、
２−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン、
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
６−［４−（アミノフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−｛４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（４−アミノメチルピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ］プロピルアミン、
Ｃ−［１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−フェニル−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミン、
２−フェニル−１−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン、
６−［４−（１−アミノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−９Ｈ−プリン、
４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｃ−フェニル−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−４−クロロフェニル−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミン、
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン、および
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン。
【０８３７】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2009536620.tif 000081
2009536620.tif 000082
2009536620.tif 000083