(57)【要約】  本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体およびラセミ化合物、上記化合物の調製、これらを含有する医薬品およびその製造、ならびに病気、例えば癌の制御もしくは予防における上記化合物の使用である。
2009530330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009530330.tif 000018
（式中
Ｒ1はＲ4−Ｘ−もしくは
Ｒ5−Ｘ−アルキレン−であり；
Ｒ4は、アルキルであって、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、フェノキシまたはヘテロシクリルスルホニルで１回から３回置換されているアルキルであり；
Ｒ5はアルキル、
シクロアルキル−Ｔ−、
ヘテロシクリル−Ｔ−、
アリール−Ｔ−、もしくは
ヘテロアリール−Ｔ−であり；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｔは単結合もしくはアルキレンであり；
Ｒ2はアルキル、もしくは
アリールアルキルであり、ここでアリールはハロゲンで１から３回置換されている；
Ｒ3は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒは水素もしくはアルキルである）
の化合物および医薬として許容される全てのそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ4がアルキルであって、アルコキシ、カルボキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、フェノールまたはヘテロシクリルスルホニルで１もしくは２回置換されているアルキルであり；
Ｒ5がアルキル、
シクロアルキル−Ｔ−、
ヘテロシクリル−Ｔ−、もしくは
ヘテロアリール−Ｔ−であり；
Ｘが−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｒ3がアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がアルキルである請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がアリールアルキルであり、前記アリールがハロゲンで１から３回置換されている、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−イソプロピル−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−イソプロピル−７−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
７−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
３−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルオキシ］−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−プロポキシ］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ］−酪酸；
Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−［３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド；および
Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−Ｎ−メチル−２−フェノキシ−アセトアミド；
７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン；および
２−イソプロピル−７−メタンスルホニルメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＸＸＶＩＩ
【化２】
2009530330.tif 000019
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記請求項１において記載される意味を有する）の化合物を式ＸＸＶＩＩＩ
【化３】
2009530330.tif 000020
（式中、Ｒ3は前記請求項１において記載される意味を有する）の化合物と反応させて、式Ｉの各化合物を得；
（ｂ）式Ｉの前記化合物を反応混合物から単離し、
（ｄ）所望により、医薬として許容される塩に変換する方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項記載の１又は複数の化合物を医薬として許容される賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項８】
腫瘍の成長を阻害するための、請求項１から６のいずれか１項記載の１又は複数の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
腫瘍成長阻害用の対応する医薬品を製造するための、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
癌を治療するための請求項１から６のいずれか１項記載の１又は複数の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フタラジノンピラゾール誘導体、その製造方法、これらを含有する医薬組成物ならびに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、ホスフェート基をタンパク質（Ｈｕｎｔｅｒ、Ｔ．、Ｃｅｌｌ  ５０（１９８７）８２３−８２９）；特に、セリンもしくはトレオニン残基のアルコール部分上のセリン／トレオニンキナーゼホスホリレートタンパク質に添加することにより多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する。セリン／トレオニンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走、分化、遺伝子発現、筋肉収縮、グルコース代謝、細胞タンパク質合成、および細胞周期の調節を制御するメンバーを含む。
【０００３】
オーロラキナーゼは、基本的な分裂イベントの完了に必須であるタンパク質リン酸化現象において重要な役割を果たすと考えられるセリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。オーロラキナーゼファミリーは、３つの重要な要素：オーロラＡ、ＢおよびＣ（それぞれ、オーロラ−２、オーロラ−１およびオーロラ−３としても知られる）から構成される。オーロラ−１およびオーロラ−２は、ＳｕｇｅｎのＵＳ６，２０７，４０１ならびに関連する特許および特許出願、例えば、ＥＰ  ０  ８６８  ５１９およびＥＰ  １  ０５１  ５００に記載されている。
【０００４】
オーロラＡに関して、これが新規ガン原遺伝子であるという証拠が増えつつある。オーロラＡ遺伝子は増幅され、転写物／タンパク質は、大多数のヒト腫瘍細胞株および原発性結腸直腸、乳房および他の腫瘍において高度に発現される。オーロラＡ過剰発現は、増幅された中心体および異数性における有意な増加により示される遺伝的不安定性につながり、インビトロでＲａｔ１線維芽細胞およびマウスＮＩＨ３Ｔ３細胞を形質転換することが証明された。オーロラＡにより形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞はヌードマウスにおいて腫瘍として成長する（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ、Ｊ．Ｒ．、およびＰｌｏｗｍａｎ、Ｇ．Ｄ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９（１９９９）４５４−４５９；Ｇｉｅｔ、Ｒ．、およびＰｒｉｇｅｎｔ、Ｃ、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１２（１９９９）３５９１−３６０１；Ｎｉｇｇ、Ｅ．Ａ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２（２００１）２１−３２；Ａｄａｍｓ、Ｒ．Ｒ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１（２００１）４９−５４）。さらに、オーロラＡの増幅は異数性および攻撃性臨床的挙動に関連し（Ｓｅｎ、Ｓ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９４（２００２）１３２０−１３２９）、その場所の増幅は、リンパ節転位陰性乳癌の患者の不良な予後と相関する（Ｉｓｏｌａ、ＪＪ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４７（１９９５）９０５−９１１）。これらの理由のために、オーロラＡ過剰発現は染色体の分離および有糸分裂チェックポイント制御に関与することによりガン表現型に寄与することが示唆されている。
【０００５】
オーロラＡ転写物を除去されたヒト腫瘍細胞株は有糸分裂を停止させる。従って、選択的阻害剤によるオーロラキナーゼの特異的阻害は、無制限増殖を停止させ、有糸分裂チェックポイント制御を回復し、腫瘍細胞のアポトーシスに至ると認識されている。異種移植モデルにおいて、オーロラ阻害剤は従って腫瘍増殖を遅らせ、退縮を惹起する（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｅ．Ａ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１０（２００４）２６２−２６７）。
【０００６】
タンパク質キナーゼの低分子量阻害剤は最先端技術において広く知られている。オーロラ阻害において、かかる阻害剤は、言い換えると、次の特許および特許出願において権利を請求されているキナゾリン誘導体：ＷＯ  ００／４４７２８；ＷＯ  ００／４７２１２；ＷＯ  ０１／２１５９４；ＷＯ  ０１／２１５９５；ＷＯ  ０１／２１５９６；ＷＯ  ０１／２１５９７；ＷＯ  ０１／７７０８５；ＷＯ  ０１／５５１１６；ＷＯ  ９５／１９１６９；ＷＯ  ９５／２３１４１；ＷＯ  ９７／４２１８７；ＷＯ  ９９／０６３９６；次の特許および特許出願において権利を請求されているピラゾール誘導体：ＷＯ  ０２／２２６０１；ＷＯ  ０２／２２６０３；ＷＯ  ０２／２２６０４；ＷＯ  ０２／２２６０５；ＷＯ  ０２／２２６０６；ＷＯ  ０２／２２６０７；ＷＯ  ０２／２２６０８；ＷＯ  ０２／５００６５；ＷＯ  ０２／５００６６；ＷＯ  ０２／０５７２５９；ＷＯ  ０２／０５９１１２；ＷＯ  ０２／０５９１１１；ＷＯ  ０２／０６２７８９；ＷＯ  ０２／０６６４６１；ＷＯ  ０２／０６８４１５に基づく。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2009530330.tif 000003
（式中
Ｒ1はＲ4−Ｘ−もしくは
Ｒ5−Ｘ−アルキレン−であり；
Ｒ4は、アルキルであって、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、フェノキシまたはヘテロシクリルスルホニルで３回以上置換されているアルキルであり；
Ｒ5はアルキル、
シクロアルキル−Ｔ−、
ヘテロシクリル−Ｔ−、
アリール−Ｔ−、もしくは
ヘテロアリール−Ｔ−であり；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｔは単結合もしくはアルキレンであり；
Ｒ2はアルキル、もしくは
アリールアルキルであり、ここでアリールはハロゲンで１から３回置換されている；
Ｒ3は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒは水素もしくはアルキルである）
の化合物および医薬として許容される全てのそれらの塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、オーロラファミリーキナーゼ阻害物質、特にオーロラＡキナーゼ阻害物質としての活性を示し、従って、上記キナーゼにより仲介される疾患の治療に有用である。オーロラＡ阻害は、細胞周期のＧ２期における細胞周期停止に至り、腫瘍細胞株において抗増殖効果を示す。このことは、オーロラＡ阻害物質が、癌などの過剰増殖性疾患、特に、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、黒色腫、神経芽細胞腫、頚部、腎臓もしくは腎癌、白血病もしくはリンパ腫の治療において有用であり得ることを示す。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療も含まれる。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびその互変異性体、医薬として許容される塩、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体およびラセミ化合物、オーロラキナーゼ阻害物質としてのその使用、上記化合物の調製、これらを含有する医薬品およびその製造ならびに病気、特に、腫瘍もしくは癌（例えば、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、黒色腫、神経芽細胞腫、頚部、腎臓もしくは腎癌、白血病もしくはリンパ腫）などの前記病気および障害の治療、制御もしくは予防または対応する医薬品の製造における前記化合物の使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を含有する、飽和、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルを意味する。
【００１１】
本明細書において用いられる「アルコキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−基であって、アルキルが上記定義のとおりであるものを意味する。
【００１２】
本明細書において用いられる「アルキルアミノ」なる用語は、アルキル−ＮＨ−基であって、上記定義のとおりであるものを意味する。
【００１３】
本明細書において用いられる「ジアルキルアミノ」なる用語は、（アルキル）2Ｎ−基であって、アルキルが上記定義のとおりであるものを意味する。
【００１４】
本明細書において用いられる「アルキレン」なる用語は、１から５個、好ましくは１から３個の炭素原子を含有する飽和、直鎖もしくは分岐鎖、好ましくは、直鎖炭化水素、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン（１，３−プロピレン）；テトラメチレン（ブチレン）、ペンタメチレン、メチル−メチレン、エチル−メチレン、メチル−エチレン（１，２−プロピレン）、エチル−エチレン、プロピル−エチレン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−トリメチレン、１−エチル−トリメチレン、２−エチル−トリメチレンなど、好ましくはメチレンもしくはエチレンを意味する。
【００１５】
本明細書において用いられる「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素もしくは臭素、好ましくは、フッ素もしくは塩素、さらに好ましくはフッ素を意味する。
【００１６】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、３から６個の環原子を有する単環式飽和炭化水素環を意味する。かかる飽和炭素環基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、好ましくは、シクロプロピルである。
【００１７】
本明細書において用いられる「ヘテロシクリル」なる用語は、５から６個の環原子を有する飽和単環であって、最高３個までのヘテロ原子、好ましくは、１もしくは２個の、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である環を意味する。好ましくは、環の少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、残りのヘテロ原子は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択され、かかるヘテロシクリル基は好ましくは、環窒素原子を介して結合する。かかる飽和複素環基は、アルキル、好ましくは、メチルで１回もしくは数回、好ましくは１もしくは２回、任意に置換されていてもよい。好ましくは、かかる飽和複素環基は置換されていない。かかる飽和複素環基の例は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、ピペリジル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルなど、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルもしくはＮ−メチル−ピペラジニル、さらに好ましくは、モルホリニルである。
【００１８】
本明細書において用いられる「アリール」なる用語は、６から１０個の環炭素原子を有する単環または二環式芳香族環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニルおよびナフチル、好ましくは、フェニルである。
【００１９】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、５から６個の環原子を有する単環もしくは二環式芳香族環であって、好ましくは、１もしくは２個の、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である単環もしくは二環式芳香族環を意味する。かかるヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルなど、好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルもしくはピラジニル、さらに好ましくは、ピリジルが挙げられる。
【００２０】
Ｒ1はＲ4−Ｘ−もしくはＲ5−Ｘ−アルキレン−である。
【００２１】
Ｒ4は、アルキルであって、１から３回、好ましくは、１もしくは２回、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、フェノキシもしくはヘテロシクリルスルホニル、好ましくは、アルコキシ、カルボキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、フェノキシもしくはヘテロシクリルスルホニルで置換されているアルキルである。
【００２２】
Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル−Ｔ−、ヘテロシクリル−Ｔ−、アリール−Ｔ−もしくはヘテロアリール−Ｔ−、好ましくは、アルキル、シクロアルキル−Ｔ−、ヘテロシクリル−Ｔ−もしくはヘテロアリール−Ｔ−である。
【００２３】
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−、好ましくは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である。
【００２４】
Ｔは単結合もしくはアルキレン、好ましくは、アルキレンである。
【００２５】
Ｒ2は、アルキル、もしくはアリールアルキルであり、ここで上記アリールは１から３回、好ましくは、１もしくは２回、ハロゲン、好ましくはフッ素で置換されている。好ましくは、Ｒ2はアルキルである。
【００２６】
Ｒ3は、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、好ましくは、アルキルである。
【００２７】
Ｒは水素もしくはアルキルである。
【００２８】
本明細書において用いられる場合、高性能液体クロマトグラフィーに関連して、「Ｔｒ」なる用語は保持時間を意味する。
【００２９】
本明細書において用いられる場合、質量分析法に関連して、「ＥＳ＋」なる用語は正のエレクトロスプレーイオン化モードを意味する。
【００３０】
本明細書において用いられる場合、核磁気共鳴（ＮＭＲ）に関連して、「ＤＭＳＯ−ｄ６」なる用語は、重水素化ジメチルスルホキシドを意味する。
【００３１】
本明細書において用いられる場合、化合物の「治療上有効な量」なる用語は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善するか、または治療される対象の生存を延長する化合物の量を意味する。治療上有効な量の決定は当業者の技術範囲内である。
【００３２】
本発明の化合物の治療上有効な量もしくは用量は広範囲にわたって異なり、当該分野において公知の方法で決定することができる。かかる用量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、ならびに治療される患者をはじめとする、それぞれの特定の場合における個々の要件に合うように調節される。一般に、体重約７０Ｋｇの成人に経口もしくは非経口投与する場合、約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは、約２００ｍｇから約１，０００ｍｇの１日量が適切であるが、必要があれば上限を超えてもよい。１日量は、単回用量もしくは分割用量で投与できるか、または経口投与に関しては、持続注入として投与することができる。
【００３３】
-  本明細書において用いられる場合、「医薬として許容される担体」もしくは「医薬として許容されるアジュバント」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、ならびに薬剤投与に適合する他の物質および化合物をはじめとする薬剤投与に適合しうる、ありとあらゆる物質を包含することが意図される。通常の媒体もしくは薬剤が活性化合物と不適合性である場合を除いて、本発明の組成物におけるその用途が想定される。補助的な活性化合物も組成物中に配合できる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、異なる互変異性形体およびその様々な混合物において存在することができる。式Ｉの化合物の互変異性形体すべておよびそれらの混合物は、本発明の目的である。例えば、式Ｉのピラゾール環は以下に示されるような２つの互変異性形体において存在することができる：
【化２】
2009530330.tif 000004
【００３５】
本発明の一つの実施形態は式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ4はアルキルであって、アルコキシ、カルボキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、フェノールもしくはヘテロシクリルスルホニルで１もしくは２回置換されているアルキルであり；
Ｒ5は、アルキル、
シクロアルキル−Ｔ−、
ヘテロシクリル−Ｔ−、もしくはヘテロアリール−Ｔ−である；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である；
Ｒ3はアルキルである。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ1はＲ4−Ｘ−である。
【００３７】
かかる化合物は、例えば：
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−イソプロピル−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−イソプロピル−７−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
７−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
３−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルオキシ］−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−プロポキシ］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−７−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
４−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ］−酪酸；
Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−［３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド；および
Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−Ｎ−メチル−２−フェノキシ−アセトアミド
からなる群から選択することができる。
【００３８】
本発明のもう一つの実施形態は、Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−である式Ｉの化合物である。
【００３９】
かかる化合物は、例えば：
７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン；および
２−イソプロピル−７−メタンスルホニルメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ2がアルキルである式Ｉの化合物である。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ2はアルキルであり；
Ｒ4はアルキルであって、アルコキシ、カルボキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、フェノキシもしくはヘテロシクリルスルホニルで１もしくは２回置換されているアルキルであり；
Ｒ5はアルキル、
シクロアルキル−Ｔ−、
ヘテロシクリル−Ｔ−、もしくは
ヘテロアリール−Ｔ−であり；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｒ3はアルキルである式Ｉの化合物である。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり；
Ｒ2がアルキルである式Ｉの化合物である。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり；
Ｒ2はアルキルである式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ2がアリールアルキルであり、上記アリールがハロゲンで１から３回置換されている式Ｉの化合物である。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ2がアリールアルキルであり、上記アリールはハロゲンで１から３回置換されている；
Ｒ4はアルキルであって、アルコキシ、カルボキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、フェノキシもしくはヘテロシクリルスルホニルで１もしくは２回置換されているアルキルであり；
Ｒ5はアルキル、
シクロアルキル−Ｔ−、
ヘテロシクリル−Ｔ−、もしくは
ヘテロアリール−Ｔ−であり；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｒ3はアルキルである式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり；
Ｒ2がアリールアルキルであり、上記アリールがハロゲンで１から３回置換されている式Ｉの化合物である。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり；
Ｒ2がアリールアルキルであり、上記アリールがハロゲンで１から３回置換されている式Ｉの化合物である。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり；
Ｒ4がアルキルであって、アルコキシ、カルボキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイルもしくはヘテロシクリルスルホニルで１もしくは２回置換されているアルキルであり；
Ｘは−ＮＲ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｒ3はアルキルである式Ｉの化合物である。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり；
Ｒ4がアルキルであって、アルコキシ、アルキルスルホニルもしくはフェノキシで１もしくは２回置換されているアルキルであり；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）2−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲであり；
Ｒ3はアルキルである式Ｉの化合物である。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり；
Ｒ5がアルキル、
シクロアルキル−Ｔ−、
モルホリニル−Ｔ−、もしくは
ピリジル−Ｔ−であり；
Ｘが−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−であり；
Ｔがアルキレンであり；
Ｒ3がアルキルである式Ｉの化合物である。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＸＸＶＩＩ
【化３】
2009530330.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記式Ｉにおいてと同じ意味を有する）の化合物を式ＸＸＶＩＩＩ
【化４】
2009530330.tif 000006
（式中、Ｒ3は上記式Ｉにおいてと同じ意味を有する）と反応させて、式Ｉの各化合物を得；
（ｂ）式Ｉの上記化合物を反応混合物から単離し、
（ｃ）所望により、医薬として許容される塩に変換される方法である。
【００５２】
一般式Ｉの誘導体、またはその医薬として許容される塩は、当業者により化学的に関連する化合物の調製について適用可能であることが知られている任意の方法により調製することができる。かかる方法は、式Ｉのアミノピラゾール誘導体、もしくはその医薬として許容される塩を調製するために使用される場合、本発明のさらなる態様として提供され、次のスキーム１から７により示される（式中、別段の記載がない限り、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同じ意味を有する）。必要な出発物質は、有機化学の標準的手順により得ることができる。かかる出発物質の調製は、添付の非制限的実施例に記載されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の通常の技術範囲内である示された方法と類似の方法により得ることができる。
【００５３】
スキーム１：
式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ4−Ｘ−であり、ＸはＯであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉにおいて上記定義のとおりである）の誘導体を合成するための好ましい方法をスキーム１において説明する。式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ4−Ｘ−であり、ＸはＯである）の誘導体はスキーム１においてＩ−ａと称する。
【００５４】
式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ4−Ｘ−であり、ＸはＯであり、Ｒ4はアルキルであって、スルフィニルで置換されているアルキルである）の誘導体はスキーム１においてＩ−ｂと称し、式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ4−Ｘ−であり、ＸはＯであり、Ｒ4はアルキルであって、スルフィニルで置換されているアルキルである）の誘導体はＩ−ｂと称する。
【化５】
2009530330.tif 000007
【００５５】
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃの化合物を合成するための好ましい方法は、式ＩＩの対応するフタラジンジオンから出発する。反応順序（スキーム１）のステップ１は、二臭素化に続いてモノ加水分解（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）を行い、式ＩＩＩの４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体を得る、二段階プロセスである。第１のステップ（二臭素化）は典型的には、溶媒を用いずに、もしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、アニソール、およびそれらの混合物などの溶媒中、３０℃から１５０℃の温度で行われる。典型的に使用される臭素化試薬はオキシ臭化リン、五臭化リンおよび三臭化リンである。第２のステップ（二臭化物のモノ加水分解）は典型的には水性もしくは無水条件中、溶媒、例えば、水、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、メタノール水溶液、氷酢酸中、２０℃から１１０℃の温度で行われる。
【００５６】
スキーム１、ステップ２において、得られた式ＩＩＩの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、塩基性条件下でのアルキル化を用いて、式ＩＶの対応する第３アミドの化合物に変換される。反応は、典型的には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物中、−７８℃から１００℃の温度で行われる。典型的に用いられる塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
【００５７】
スキーム１、ステップ３において、式ＩＶの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、ニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を用いて、式Ｖの対応するアニリンに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸、エタノールおよびメタノール、ならびにそれらの混合物等の溶媒中、２０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される還元試薬は塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）一水和物、三塩化鉄である。
【００５８】
スキーム１、ステップ４において、得られた式Ｖの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、アニリンのジアゾ化およびジアゾニウム種の求核試薬での置換を用いて、その対応する式ＶＩのアルコールに変換される。反応は、２段階プロセスであり、ステップ１はジアゾニウム種の生成であり、第２のステップは求核試薬を用いて行われるジアゾニウム種の置換である。反応のステップ１は典型的には溶媒、例えば、硫酸、塩酸もしくは酢酸およびそれらの混合物中で行われる。典型的に使用される試薬は、亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸イソアミルであり、追加の試薬、例えば、尿素とともに使用される。反応の第１のステップは、典型的には、−１０℃から３０℃の温度で行われる。反応のステップ２は典型的には水性媒体、例えば、塩酸水溶液、硫酸水溶液および酢酸水溶液中で行われる。反応の第２のステップは、典型的には、２０℃から１３０℃の温度で行われる。
【００５９】
スキーム１、ステップ５において、得られた式ＶＩの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、フェノールのアルキル化を用いて、式ＶＩＩのその対応するエーテルに変換される。反応は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであって、アルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキルおよびトリフルオロメタンスルホン酸アルキルと組み合わせて使用される。
【００６０】
スキーム１、ステップ６において、得られた式ＶＩＩの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、臭化イミノ、臭化ビニルもしくは臭化アリールのパラジウムが介在するアミノ化を用いて、式Ｉ−ａのその対応するアミノピラゾールに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物中、４０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、適切な結紮パラジウム（０）種を、例えば、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドをホスフィン系リガンド、例えば、２，２’−ビ（フェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９  ジメチルキサンテンおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルと組み合わせて用いて生成させることができる。
【００６１】
Ｒ4基がスルファニル基を含有するスキーム１、ステップ７において、得られた式Ｉ−ａの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、チオエーテルのスルホキシドおよびスルホンへの酸化を用いて、式Ｉ−ｂおよびＩ−ｃのその対応するスルホキシドおよびスルホンに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水ならびにそれらの混合物中、０℃から１１０℃の温度で行われる。典型的に使用される試薬は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）およびメタ−クロロ過安息香酸である。
【００６２】
スキーム２：
式１の誘導体（式中、Ｒ1はＲ4−Ｘ−であり、Ｘは−Ｎ（アルキル）−であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉにおいて上記定義のとおりである）の誘導体を合成するための好ましい方法をスキーム２において説明する。Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり、Ｘが−Ｎ（アルキル）−である式Ｉの誘導体は、スキーム２１においてＩ−ｄと称する。
【化６】
2009530330.tif 000008
【００６３】
式Ｉｄの化合物を合成するための好ましい方法は、式ＩＩの対応するフタラジンジオンから出発する。反応順序（スキーム２）のステップ１は、二臭素化、続いてモノ加水分解を行って、式ＩＩＩの４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体を得る、二段階プロセスである。第１のステップ（二臭素化）は典型的には溶媒なしで、もしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、アニソール、およびそれらの混合物等の溶媒中、３０℃から１５０℃の温度で行われる。典型的に使用される臭素化試薬はオキシ臭化リン、五臭化リンおよび三臭化リンである。第２のステップ（二臭化物のモノ加水分解）は典型的には水性もしくは無水条件中、溶媒、例えば、水、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、メタノール水溶液、氷酢酸中、２０℃から１１０℃の温度で行われる。
【００６４】
スキーム２、ステップ２において、得られる式ＩＩＩの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、塩基性条件下でのアルキル化を用いて、式ＩＶのその対応する第３アミドに変換される。反応は典型的には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物中、−７８℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
【００６５】
スキーム２、ステップ３において、得られる式ＩＶの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、ニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を用いて、式Ｖのその対応するアニリンに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸、エタノールおよびメタノール、ならびにそれらの混合物などの溶媒中、２０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される還元試薬は塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）一水和物、三塩化鉄である。
【００６６】
スキーム２、ステップ４において、得られる化合物Ｖは、当業者に周知の方法、例えば、アミンのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化を用いて、式ＶＩＩＩのその対応する第２カーバメートに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、イミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび水素化ナトリウムであって、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートなどの試薬とともに使用される。
【００６７】
スキーム２、ステップ５において、得られた式ＶＩＩＩの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、第２カーバメートのアルキル化を用いて、式ＩＸのその対応する第３カーバメートに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであって、アルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキルおよびトリフルオロメタンスルホン酸アルキルと組み合わせて用いられる。
【００６８】
スキーム２、ステップ６において、式ＩＸの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、酸に不安定な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護を用いて、式Ｘのその対応する第２アミンに変換される。反応は典型的には、溶媒無しで、もしくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンもしくはそれらの混合物などの溶媒中、０℃から４０℃の温度で行われる。典型的に使用される酸は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸水溶液、硫酸水溶液もしくは無水塩化水素である。
【００６９】
スキーム２、ステップ７において、得られた式Ｘの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、第２アミンのアルキル化を用いて、式ＸＩのその対応する第３アミンに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであって、アルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキルおよびトリフルオロメタンスルホン酸アルキルと組み合わせて用いられる。
【００７０】
スキーム２、ステップ８において、得られた式ＸＩの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、臭化イミノ、臭化ビニルもしくは臭化アリールのパラジウムが介在するアミノ化を用いて、式Ｉ−ｄのその対応するアミノピラゾールに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物中、４０℃から１１０℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、例えば、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドなどの試薬を、ホスフィン系リガンド、例えば、２，２’−ビ（フェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９  ジメチルキサンテンおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルと組み合わせて用いて、適切な結紮パラジウム（０）種を生成させることができる。
【００７１】
スキーム３：
Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり、Ｘが−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）2−であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が式Ｉにおいて上記定義のとおりである式Ｉの誘導体を合成するための好ましい方法をスキーム３において説明する。Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり、Ｘが−Ｓ−である式Ｉの誘導体はスキーム３においてＩ−ｅと称し、Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり、Ｘが−Ｓ（Ｏ）2−である式Ｉの誘導体はＩ−ｆと称する。
【化７】
2009530330.tif 000009
【００７２】
式Ｉ−ｅおよびＩ−ｆの化合物を合成するための好ましい方法は、式ＩＩの対応するフタラジンジオンから出発する。反応順序（スキーム３）のステップ１は、二臭素化の次にモノ加水分解が行われ、式ＩＩＩの４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体が得られる二段階プロセスである。第１のステップ（二臭素化）は典型的には溶媒無しで、もしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、アニソール、およびそれらの混合物などの溶媒中、３０℃から１５０℃の間で行われる。典型的に使用される臭素化試薬はオキシ臭化リン、五臭化リンおよび三臭化リンである。第２のステップ（二臭化物のモノ加水分解）は典型的には水性もしくは無水条件中、溶媒、例えば、水、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、メタノール水溶液、氷酢酸中、２０℃から１１０℃の温度で行われる。
【００７３】
スキーム３、ステップ２において、式ＩＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、塩基性条件下でのアルキル化を用いて、式ＩＶのその対応する第３アミドに変換される。反応は典型的には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物中、−７８℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
【００７４】
スキーム３、ステップ３において、式ＩＶの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、ニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を用いて、式Ｖのその対応するアニリンに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸、エタノールおよびメタノール、ならびにそれらの混合物などの溶媒中、２０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される還元試薬は塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）一水和物、三塩化鉄である。
【００７５】
スキーム３、ステップ４において、式Ｖの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、アニリンのジアゾ化およびジアゾニウム種の求核試薬での置換を用いて、式ＸＩＩのその対応するチオールに変換される。反応は、ステップ１がジアゾニウム種の生成であり、ステップ２が求核試薬を用いたジアゾニウム種の置換である２段階プロセスである。反応のステップ１は、典型的には、溶媒、例えば、硫酸、塩酸もしくは酢酸およびそれらの混合物中で行われる。典型的に使用される試薬は、亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸イソアミルと追加の試薬、例えば、尿素である。反応の第１のステップは、典型的には−１０℃から３０℃の温度で行われる。反応のステップ２は、典型的には水性媒体、例えば、塩酸水溶液、硫酸水溶液および酢酸水溶液中で行われる。反応のステップ２は、典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で行われる。典型的に使用される試薬は、カリウムエチルキサンテート、続いて水酸化ナトリウムである。反応の第２のステップは、典型的には、２０℃から１２０℃の温度で行われる。
【００７６】
スキーム３、ステップ５において、式ＸＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、チオフェノールのアルキル化を用いて、式ＸＩＩＩのその対応するエーテルに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであって、アルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキルおよびトリフルオロメタンスルホン酸アルキルと組み合わせて用いられる。
【００７７】
スキーム３、ステップ６において、式ＸＩＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、臭化イミノ、臭化ビニルもしくは臭化アリールのパラジウムが介在するアミノ化を用いて、式Ｉ−ｅのその対応するアミノピラゾールに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物中、４０℃から１１０℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、例えば、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドなどの試薬をホスフィン系リガンド、例えば、２，２’−ビ（フェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９  ジメチルキサンテンおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルと組み合わせて用いて、適切な結紮パラジウム（０）種を生成させることができる。
【００７８】
Ｘ＝Ｓであるスキーム３、ステップ７において、式Ｉ−ｅの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、チオエーテルのスルホキシドもしくはスルホンへの酸化を用いて、式Ｉ−ｆのその対応するスルホンに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水ならびにそれらの混合物中、０℃から１１０℃の温度で行われる。典型的に使用される試薬は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）およびメタ−クロロ過安息香酸である。
【００７９】
スキーム４：
Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり、Ｘが−ＮＨ−であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が式Ｉにおいて上記定義のとおりである式Ｉの誘導体を合成するための好ましい方法をスキーム４において説明する。Ｒ1がＲ4−Ｘ−であり、Ｘが−ＮＨ−である式Ｉの誘導体はスキーム４においてＩ−ｇと称する。
【化８】
2009530330.tif 000010
【００８０】
式Ｉ−ｇの化合物を合成するための好ましい方法は、式ＩＩの対応するフタラジンジオンから出発する。反応順序（スキーム４）のステップ１は、二臭素化の次にモノ加水分解が行われて、式ＩＩＩの４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体が得られる二段階プロセスである。第１のステップ（二臭素化）は、典型的には、溶媒無しで、もしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、アニソール、およびそれらの混合物などの溶媒中、３０℃から１５０℃の温度で行われる。典型的に使用される臭素化試薬は、オキシ臭化リン、五臭化リンおよび三臭化リンである。第２のステップ（二臭化物のモノ加水分解）は、典型的には、水性もしくは無水条件中、溶媒、例えば、水、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、メタノール水溶液、氷酢酸中、２０℃から１１０℃の温度で行われる。
【００８１】
スキーム４、ステップ２において、式ＩＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、塩基性条件下でのアルキル化を用いて、式ＩＶのその対応する第３アミドに変換される。反応は典型的には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物中、−７８℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
【００８２】
スキーム４、ステップ３において、式ＩＶの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、ニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を用いて、式Ｖのその対応するアニリンに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸、エタノールおよびメタノール、ならびにそれらの混合物などの溶媒中、２０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される還元試薬は塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）一水和物、三塩化鉄である。
【００８３】
スキーム４、ステップ４において、式Ｖの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、アミンのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化を用いて式ＶＩＩＩのその対応する第２カーバメートに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、イミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび水素化ナトリウムであって、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートなどの試薬と組み合わせて用いられる。
【００８４】
スキーム４、ステップ５において、式ＶＩＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、第２カーバメートのアルキル化を用いて、式ＩＸのその対応する第３カーバメートに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであって、アルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキルおよびトリフルオロメタンスルホン酸アルキルと組み合わせて用いられる。
【００８５】
スキーム４、ステップ６において、式ＩＸの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、臭化イミノ、臭化ビニルもしくは臭化アリールのパラジウムが介在するアミノ化を用いて、式ＸＩＶのその対応するピラゾールに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物中、４０℃から１１０℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、例えば、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド、などの試薬をホスフィン系リガンド、例えば、２，２’−ビ（フェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９  ジメチルキサンテンおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルと組み合わせて用いて、適当な結紮パラジウム（０）種を生成させることができる。
【００８６】
スキーム４、ステップ７において、式ＸＩＶの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、酸に不安定な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護を用いて、式Ｉ−ｇのその対応するアミンに変換される。反応は典型的には、溶媒無しで、もしくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンもしくはそれらの混合物などの溶媒中、０℃から４０℃の温度で行われる。典型的に使用される酸は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸水溶液、硫酸水溶液もしくは無水塩化水素である。
【００８７】
スキーム５：
Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が式Ｉにおいて上記定義のとおりである式Ｉの誘導体を合成するための好ましい方法をスキーム５において説明する。Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり、Ｘが−Ｏ−である式Ｉの誘導体はスキーム５においてＩ−ｈと称する。
【化９】
2009530330.tif 000011
【００８８】
式Ｉ−ｈの化合物を合成するための好ましい方法は、式ＸＶのフタラジンジオンから出発する。反応順序（スキーム５）のステップ１は、二臭素化に続いてモノ加水分解を行って、式ＸＶＩの４−ブロモ−アルキルカルボキシフタラジノン誘導体を得る二段階プロセスである。第１のステップ（二臭素化）は典型的には、溶媒無しで、もしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、アニソール、およびそれらの混合物などの溶媒中、３０℃から１５０℃の温度で行われる。典型的に使用される臭素化試薬は、オキシ臭化リン、五臭化リンおよび三臭化リンである。第２のステップ（二臭化物のモノ加水分解）は、典型的には、水性もしくは無水条件中、溶媒、例えば、水、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、メタノール水溶液、氷酢酸中、２０℃から１１０℃の温度で行われる。
【００８９】
スキーム５、ステップ２において、式ＸＶＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、酸性条件下でのエステル化を用いて、式ＸＶＩＩのその対応するエステルに変換される。反応は典型的には、プロトン性溶媒、例えば、エタノール中、２０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される酸は、硫酸水溶液、塩酸水溶液および酢酸水溶液である。
【００９０】
スキーム５、ステップ３において、式ＸＶＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、塩基性条件下でのアルキル化を用いて、式ＸＶＩＩＩのその対応する第３アミドに変換される。反応は典型的には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物中、−７８℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
【００９１】
スキーム５、ステップ４において、式ＸＶＩＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、アルコールを形成するためのエステルの還元を用いて、式ＸＩＸのその対応するアルコールに変換される。反応は典型的には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよびそれらの混合物などの非プロトン性溶媒、もしくはメタノールなどのプロトン性溶媒中で行われる。反応は典型的には、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される還元試薬は水素化ホウ素リチウムである。
【００９２】
スキーム５、ステップ５において、式ＸＩＸの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、アルコールの臭化物への官能基相互変換を用いて、式ＸＸのその対応する臭化アルキルに変換される。反応は典型的には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよびそれらの混合物などの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される臭素化試薬は、塩化トリメチルシリルもしくは臭化トリメチルシリルであって、臭化リチウムと組み合わせて用いられる。
【００９３】
スキーム５、ステップ６において、式ＸＸの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、アルコールのアルキル化を用いて、式ＸＸＩのその対応するエーテルに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであって、求核試薬、例えば、アルコールと組み合わせて用いられる。
【００９４】
スキーム５、ステップ７において、式ＸＸＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、臭化イミノ、臭化ビニルもしくは臭化アリールのパラジウムが介在するアミノ化を用いて、式Ｉ−ｈのその対応するアミノピラゾールに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物中、４０℃から１１０℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド等の試薬をホスフィン系リガンド、例えば、２，２’−ビ（フェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９  ジメチルキサンテンおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルと組み合わせて用いて、適切な結紮パラジウム（０）種を生成させることができる。
【００９５】
スキーム６：
Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり、Ｘが−Ｓ−、もしくは−Ｓ（Ｏ）2−であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が式Ｉにおいて上記定義のとおりである式Ｉの誘導体を合成するための好ましい方法をスキーム６において説明する。Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり、Ｘが−Ｓ−である式Ｉの誘導体はスキーム６においてＩ−ｉと称し、Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり、Ｘが−Ｓ（Ｏ）2−である式Ｉの誘導体は、Ｉ−ｊと称する。
【化１０】
2009530330.tif 000012
【００９６】
式Ｉ−ｉおよびＩ−ｊの化合物を合成するための好ましい方法は、式ＸＶのフタラジンジオンから出発する。反応順序（スキーム６）のステップ１は、二臭素化に続いてモノ加水分解を行って、式ＸＶＩの４−ブロモ−アルキルカルボキシフタラジノン誘導体を得る二段階プロセスである。第１のステップ（二臭素化）は典型的には、溶媒無しで、もしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、アニソール、およびそれらの混合物等の溶媒中、３０℃から１５０℃の温度で行われる。典型的に使用される臭素化試薬はオキシ臭化リン、五臭化リンおよび三臭化リンである。第２のステップ（二臭化物のモノ加水分解）は、典型的には、水性もしくは無水条件中、溶媒、例えば、水、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、メタノール水溶液、氷酢酸中、２０℃から１１０℃の温度で行われる。
【００９７】
スキーム６、ステップ２において、式ＸＶＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、酸性条件下でのエステル化を用いて、式ＸＶＩＩのその対応するエステルに変換される。反応は典型的には、プロトン性溶媒、例えば、エタノール中、２０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される酸は、硫酸水溶液、塩酸水溶液および酢酸水溶液である。
【００９８】
スキーム６、ステップ３において、式ＸＶＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、塩基性条件下でのアルキル化を用いて、式ＸＶＩＩＩのその対応する第３アミドに変換される。反応は典型的には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物中、−７８℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
【００９９】
スキーム６、ステップ４において、式ＸＶＩＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、エステルのアルコールへの還元を用いて、式ＸＩＸのその対応するアルコールに変換される。反応は典型的には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよびそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、もしくはメタノールなどのプロトン性溶媒中で行われる。反応は典型的には、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される還元試薬は水素化ホウ素リチウムである。
【０１００】
スキーム６、ステップ５において、式ＸＩＸの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、アルコールの臭化物への官能基相互変換を用いて、式ＸＸのその対応する臭化アルキルに変換される。反応は典型的には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよびそれらの混合物などの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される臭素化試薬は、塩化トリメチルシリルもしくは臭化トリメチルシリルであり、臭化リチウムと組み合わせて用いられる。
【０１０１】
スキーム６、ステップ６において、式ＸＸの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、チオールのアルキル化を用いて、式ＸＸＩＩのその対応するチオールに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであり、求核試薬、例えば、チオールと組み合わせて用いられる。
【０１０２】
スキーム６、ステップ７において、式ＸＸＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、臭化イミノ、臭化ビニルもしくは臭化アリールのパラジウムが介在するアミノ化を用いて、式Ｉ−ｉのその対応するアミノピラゾールに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物中、４０℃から１１０℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド等の試薬をホスフィン系リガンド、例えば、２，２’−ビ（フェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９  ジメチルキサンテンおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルと組み合わせて用いて、適切な結紮パラジウム（０）種を生成させることができる。
【０１０３】
スキーム６、ステップ８において、式Ｉ−ｉの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、チオエーテルのスルホンへの酸化を用いて、式Ｉ−ｊのその対応するスルホンに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水ならびにそれらの混合物中、０℃から１１０℃の温度で行われる。典型的に使用される試薬は、ＯＸＯＮＥ（登録商標）およびメタ−クロロ過安息香酸である。
【０１０４】
スキーム７：
Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が式Ｉにおいて上記定義のとおりである式Ｉの誘導体を合成するための好ましい方法をスキーム７において説明する。Ｒ1がＲ5−Ｘ−アルキレン−であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−である式Ｉの誘導体はスキーム７においてＩ−ｋと称する。
【化１１】
2009530330.tif 000013
スキーム７
【０１０５】
式Ｉ−ｋの化合物を合成するための好ましい方法は、式ＩＩの対応するフタラジンジオンから出発する。反応順序（スキーム７）のステップ１は、二臭素化に続いてモノ加水分解を行って、式ＩＩＩの４−ブロモ−ニトロフタラジノン誘導体を得る二段階プロセスである。第１のステップ（二臭素化）は典型的には溶媒無しで、もしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、アニソール、およびそれらの混合物などの溶媒中、３０℃から１５０℃の温度で行われる。典型的に使用される臭素化試薬はオキシ臭化リン、五臭化リンおよび三臭化リンである。第２のステップ（二臭化物のモノ加水分解）は典型的には、水性もしくは無水条件中、溶媒、例えば、水、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、メタノール水溶液、氷酢酸中、２０℃から１１０℃の温度で行われる。
【０１０６】
スキーム７、ステップ２において、式ＩＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、塩基性条件下でのアルキル化を用いて、式ＩＶのその対応する第３アミドに変換される。反応は典型的には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物中、−７８℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
【０１０７】
スキーム７、ステップ３において、式ＩＶの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、ニトロベンゼンの還元によるアニリン形成を用いて、式Ｖのその対応するアニリンに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸、エタノールおよびメタノール、ならびにそれらの混合物などの溶媒中、２０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される還元試薬は塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）一水和物、三塩化鉄である。
【０１０８】
スキーム７、ステップ４において、式Ｖの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、アミンのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化を用いて、式ＶＩＩＩのその対応する第２カーバメートに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、イミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび水素化ナトリウムであって、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートなどの試薬と組み合わせて用いられる。
【０１０９】
スキーム７、ステップ５において、式ＶＩＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、第２カーバメートのアルキル化を用いて、式ＩＸのその対応する第３カーバメートに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであって、アルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキルおよびトリフルオロメタンスルホン酸アルキルと組み合わせて用いられる。
【０１１０】
スキーム７、ステップ６において、式ＩＸの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、酸に不安定な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱保護を用いて、式Ｘのその対応する第２アミンに変換される。反応は典型的には、溶媒無しで、もしくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンもしくはそれらの混合物などの溶媒中、０℃から４０℃の温度で行われる。典型的に使用される酸は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸水溶液、硫酸水溶液もしくは無水塩化水素である。
【０１１１】
スキーム７、ステップ７において、得られた式Ｘの化合物は、当業者に周知の方法、例えば、第２アミンのアシル化を用いて、式ＸＸＩＩＩのその対応するアミドに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであり、アシル化剤、例えば、酸塩化物と組み合わせて用いられる。
【０１１２】
スキーム７、ステップ８において、式ＸＸＩＩＩの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、臭化イミノ、臭化ビニルもしくは臭化アリールのパラジウムが介在するアミノ化を用いて、式ＸＸＩＶのその対応するアミノピラゾールに変換される。反応は典型的には、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物中、４０℃から１１０℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドなどの試薬をホスフィン系リガンド、例えば、２，２’−ビ（フェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９  ジメチルキサンテンおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルと組み合わせて使用して、適当な結紮パラジウム（０）種を生成させることができる。
【０１１３】
スキーム７、ステップ９において、式ＸＸＩＶの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、第２アミンのアシル化を用いて、式ＸＸＶのその対応するピラゾロアミドに変換される。反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンなどの溶媒中、０℃から１００℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドであり、アシル化剤、例えば、酸塩化物と組み合わせて用いられる。
【０１１４】
スキーム７、ステップ１０において、式ＸＸＶの得られた化合物は、当業者に周知の方法、例えば、ピラゾロアミドの加水分解を用いて、式Ｉ−ｋのその対応するアミドに変換される。反応は典型的には、プロトン性溶媒、例えば、水、メタノールおよびエタノールもしくは非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物中、０℃から８０℃の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、アンモニア、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムである。
【０１１５】
Ｒ1基上のある置換基は、上記の合成順序の条件に対して不活性でなくてもよく、当該分野において公知の標準的保護基による保護を必要とする場合もある。例えば、アミノもしくはヒドロキシル基は、アセチルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体として保護することができる。別法として、いくつかの置換基は反応順序の最後での他の置換基由来であってもよい。例えば、Ｒ1基上にニトロ−、エトキシカルボニル、スルホン酸置換基を有する式Ｉの化合物を合成することができ、上記置換基は最終的に、アミノ−、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アルキルスルホニルアミノ、置換基、もしくはカルボキシ置換基に、標準的手順により変換される。
【０１１６】
本発明の化合物もしくはその医薬として許容される塩および治療上不活性な担体を含有する薬剤は、その製造方法同様に本発明の目的であり、上記方法は、１又は複数の本発明の化合物および／または医薬として許容される塩、および所望により１又は複数の他の治療上有益な物質を治療上不活性な担体とともに生薬投与に組み入れることを含む。
【０１１７】
本発明によると、本発明の化合物ならびにその医薬として許容される塩は、病気の抑制もしくは予防において有用である。そのオーロラチロシンキナーゼ阻害および／またはその抗増殖活性に基づいて、上記化合物は、ヒトもしくは動物において疾患、例えば癌の治療に関して、また対応する医薬品の製造に有用である。用量は、様々な因子、例えば、投与方法、種、年齢および／または個々の健康状態に依存する。
【０１１８】
本発明の一つの実施形態は、１又は複数の式Ｉの化合物を医薬として許容される賦形剤とともに含有する医薬組成物である。
【０１１９】
本発明の別の実施形態は、オーロラファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性化が介在する疾患を治療するための、活性成分として１又は複数の式Ｉの化合物を医薬として許容されるアジュバントとともに含有する医薬組成物である。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、活性成分として１又は複数の式Ｉの化合物を医薬として許容されるアジュバントとともに含有する腫瘍増殖の阻害のための医薬組成物である。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、活性成分として１又は複数の式Ｉの化合物を医薬として許容されるアジュバントとともに含有する、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、黒色腫、神経芽細胞腫、頚部、腎臓もしくは腎癌、白血病もしくはリンパ腫の治療のための医薬組成物である。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、活性成分として１又は複数の式Ｉの化合物を医薬として許容されるアジュバントとともに含有する、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療のための医薬組成物である。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、オーロラファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性化が介在する疾患を治療するための医薬品の製造のための、１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０１２４】
本発明の別の実施形態は、腫瘍増殖を阻害するための対応する医薬品を製造するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、黒色腫、神経芽細胞腫、頚部、腎臓もしくは腎癌、白血病もしくはリンパ腫を治療するための対応する医薬品を製造するための、式Ｉの化合物の使用である。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療用医薬品を製造するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、オーロラＡチロシンキナーゼ阻害物質としての式Ｉの化合物の使用である。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、抗増殖剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【０１２９】
本発明の別の実施形態は、癌を治療するための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０１３０】
本発明の化合物は、その医薬として許容される塩の形態において存在することができる。「医薬として許容される塩」なる用語は、式Ｉの化合物の生物学的効果および特性を保持し、好適な非毒性有機もしくは無機酸から形成される、通常の酸付加塩を意味する。酸付加塩例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸由来のもの、および有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸由来のものなどが挙げられる。医薬化合物（即ち、薬剤）の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性を得るために薬剤師に周知の技術である。例えば、Ｓｔａｈｌ、Ｐ．Ｈ．、およびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｇ．、（編者）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（ＶＨＣＡ）、Ｚｕｒｉｃｈ、（２００２）、もしくはＢａｓｔｉｎ、Ｒ．Ｊ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．  ４（２０００）４２７−４３５参照。
【０１３１】
式Ｉの化合物は、１もしくはいくつかのキラル中心を含有することができ、従って、ラセミ体もしくは光学的に活性な形態において存在することができる。ラセミ化合物は、公知方法に従って、エナンチオマーに分離することができる。例えば、結晶化により分離できるジアステレオマー塩は、光学的に活性な酸、例えば、Ｄ−もしくはＬ−カンファースルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。別法として、エナンチオマーの分離は、商業的に入手可能なキラルＨＰＬＣ相上でのクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー）を用いることによっても達成できる。
【０１３２】
薬理活性
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩は、有益な薬理学的特性を有する。上記化合物は、オーロラキナーゼファミリーの阻害物質としての活性を示し、抗増殖活性も示すことが判明している。従って、本発明の化合物は、オーロラファミリー、好ましくは、オーロラＡのキナーゼの既知の過剰発現を伴う病気の治療および／または予防、特に上記病気の治療および／または予防において有用である。本発明の化合物の、オーロラキナーゼファミリーの阻害物質としての活性は、次の生物学的分析により証明される：
【０１３３】
オーロラＡの阻害物質のＩＧ50測定
分析原理
オーロラＡは、紡錘体集合および染色体の分離に関与するセリントレオニンキナーゼである。
【０１３４】
分析は、典型的には、基質（ＧＳＴ−Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３）を分析プレートに結合させ、キナーゼによりリン酸化させるＥＬＩＳＡ型分析である。リン酸化は、マウス抗ホスホペプチドｍＡｂおよびＨＲＰ標識された抗マウスｐＡｂにより検出される。分析はＩＣ50測定により実証される。
【０１３５】
キナーゼ活性を酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）により測定した：
Ｍａｘｉｓｏｒｐ  ３８４穴プレート（Ｎｕｎｃ）を、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼのＮ末端と融合したヒストンＨ３の１−１５残基を含む組み換え融合タンパク質でコーティングした。プレートを次に１ｍｇ／ｍＬのＩ−ブロック（Ｔｒｏｐｉｘ  ｃａｔ＃  Ｔ２０１５−カゼインの高度に精製された形態）のリン酸塩緩衝塩溶液中溶液でブロックした。適切な量の突然変異オーロラＡキナーゼを試験化合物および３０μＭのＡＴＰと組み合わせることにより、キナーゼ反応をＥＬＩＳＡプレートのウェル中で行った。反応緩衝液は、１０Ｘキナーゼ緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃａｔ  ＃  ９８０２）であって、１μｇ／ｍＬのＩ−ブロックが追加されたものであった。２５ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により４０分後に反応を停止させた。洗浄後、抗−ホスホ−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）６Ｇ３  ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃａｔ  ＃９７０６）およびヒツジ抗マウスｐＡｂ−ＨＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｃａｔ＃  ＮＡ９３１Ｖ）を添加し、続いてＴＭＢ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られる３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）で発色させることにより、基質リン酸化を検出した。吸光度を読み出した後、ＩＣ50値を非線形曲線適合（ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ））を用いて計算した。結果を表１に示す。
【表１】
2009530330.tif 000014
【０１３６】
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖剤としての活性を次の生物学的分析により証明する：
【０１３７】
ＨＣＴ１１６細胞におけるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）分析
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生死判別試験（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するＡＴＰの定量化に基づく培養物中の生存可能な細胞数を決定する均一法である。
【０１３８】
ＨＣＴ  １１６細胞（ヒト結腸癌、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）をＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ−Ｎｏ．６１８７０−０１０）、２，５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ−Ｎｏ．Ｆ４１３５（ＦＢＳ））；１００単位／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（＝Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ．Ｎｏ．１５１４０から得られるＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。分析のために、細胞を３８４ウェルプレート中に、同じ培地中、１ウェルあたり１０００細胞で播種した。翌日、試験化合物を３０μＭから０．００１５μＭの範囲の様々な濃度で添加した（１０濃度、１：３希釈）。５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）分析を製造業者の指示に従って行った（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生死判別試験、Ｐｒｏｍｅｇａから入手）。簡単に言うと：細胞−プレートを室温に約３０分間平衡化させ、次いでＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した。内容物を慎重に１５分間混合して、細胞溶解を惹起した。４５分後、発光シグナルをＶｉｃｔｏｒ  ２（走査型マルチウェル分光光度計、Ｗａｌｌａｃ）において測定した。
【０１３９】
詳細：
第１日：
培地：ＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ−Ｎｒ．６１８７０）、５％ＦＣＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｆ４１３５）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ  Ｎｏ．１５１４０）を含むＲＰＭＩ  １６４０。
ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）：３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０９８、μＣｌｅａｒ−ｐｌａｔｅ  ｗｈｉｔｅ）の１ウェルあたり６０μｌ中１０００個の細胞。
播種後、プレートを２４時間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートする。
【０１４０】
第２日：惹起（化合物での処理、１０濃度）：
最高濃度として３０μＭの最終濃度を達成するために、３，５μｌの１０ｍＭ化合物ストック溶液を１６３μｌ培地に直接添加した。次に、以下に記載される希釈処置のステップｅ）を行った。
【０１４１】
最低濃度から二番目に高い濃度を達成するために、１：３の希釈ステップでの連続希釈を本明細書において以下に記載される手順（ａ−ｄ）に従って行った：
ａ）二番目に高い濃度を得るために、化合物の１０ｍＭストック溶液１０μｌをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０μｌに添加する。
ｂ）このＤＭＳＯ希釈列（結果として、３３３３，３μＭから０．５１μＭの濃度の９ウェルが得られる）中、８ｘ１：３（常に１０μｌから２０μｌのＤＭＳＯ）に希釈する。
ｃ）それぞれの濃度を１：４７，６（３，５μｌ化合物を１６３μｌ培地に希釈）に希釈する。
ｄ）１０μｌの各濃度をセルプレート中６０μｌ培地に添加して、各ウェル中ＤＭＳＯ：０．３％の最終濃度を得、３０μＭから０．００１５μＭの範囲の化合物の１０の最終濃度を得る。
各化合物を三回繰り返し試験する。
１２０時間（５日）、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートする。
【０１４２】
分析：
ウェルあたり３０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａから購入したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液およびＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質（凍結乾燥）から調製）を添加する。
１５分分間、室温で振盪する。
さらに４５分間、室温で振盪せずにインキュベートする。
【０１４３】
測定：
Ｖｉｃｔｏｒ  ２走査型マルチウェル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ）、発光モード（０．５秒／表示、４７７ｎｍ）
非線形曲線適合（ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ））を用いてＩＣ５０を決定する。
【０１４４】
すべての化合物に関して、ＨＣＴ  １１６細胞生存性の有意な阻害が検出され、これは表２に示される化合物により例示される。
【表２】
2009530330.tif 000015
【０１４５】
本発明の化合物およびその医薬として許容される塩を薬剤として、例えば、医薬組成物の形態において使用することができる。医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンもしくは懸濁液の形態において投与することができる。しかしながら、投与は経直腸的に、例えば、坐剤の形態において、もしくは非経口的に、例えば、注射溶液の形態においても行うこともできる。
【０１４６】
上記医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に不活性な無機もしくは有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチもしくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはそれらの塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルの担体として使用できる。ソフトゼラチンカプセルの好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半液体および液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、ソフトゼラチンカプセルの場合において担体は通常必要ない。溶液およびシロップを製造するために適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体もしくは液体のポリオールなどである。
【０１４７】
医薬組成物はさらに保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤もしくは酸化防止剤を含有することができる。これらは、さらに他の治療上有益な物質も含有することができる。
【０１４８】
医薬組成物は、例えば、次のものを含む：
ａ）錠剤処方（湿式造粒）：
【表３】
2009530330.tif 000016
【０１４９】
製造方法：
１．品目１、２、３および４を混合わせて、精製水を用いて造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適当な粉砕装置に通す。
４．品目５を添加し、３分間混合し；適当なプレス上で圧縮する。
【０１５０】
ｂ）カプセル処方：
【表４】
2009530330.tif 000017
【０１５１】
製造方法：
１．品目１、２および３を適当なミキサー中で３０分間混合する。
２．品目４および５を添加し、３分間混合する。
３．適当なカプセル中に充填する。
【０１５２】
ｃ）ミクロ懸濁液
１．４．０ｇのガラスビーズを特注の試験管ＧＬ２５．４ｃｍ中で秤量する（ビーズを試験管の半分まで充填する）。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、へらで攪拌して分散させる。
３．２ｍｌのゼラチン溶液（ビーズ重量：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、攪拌する。
４．遮光のために、アルミホイルで蓋をして覆う。
５．ミルのカウンターバランスを準備する。
６．Ｒｅｔｓｃｈミル中で４時間、２０／ｓ（いくつかの物質については、３０／ｓで最高２４時間まで）で粉砕する。
７．受器バイアルに連結されたフィルターホルダー上の２層のフィルター（１００μｍ）を用いて、４００ｇで２分間、遠心分離により、ビーズから懸濁液を抽出する。
８．抽出物を測定シリンダーに移す。
９．少容量（ここでは１ｍｌ刻み）で、最終体積に達するまで、もしくは抽出物が透明になるまで繰り返し洗浄する。
１０．ゼラチンで最終体積まで満たし、均質化する。
【０１５３】
本発明の理解を助けるために、次の実施例を提供するが、本発明の真の範囲は添付の請求の範囲に記載される。本発明の精神から逸脱することなく、記載される手順に変更をなすことができると理解される。
【実施例】
【０１５４】
方法Ａ：
実施例Ａ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン
ヒドラジン水和物（２６．６ｇ、０．５３モル）を４−ニトロフタル酸無水物（１００ｇ、０．５２モル）の酢酸（１．０Ｌ）中攪拌混合物に室温で一度に添加した。混合物を２時間１２０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。固体を濾過し、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０℃で２０時間乾燥して、ニトロフタラジノン（９５ｇ、８８％収率）を得た。Ｔｒ＝０．８５分  ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ+）２０８
【０１５５】
６−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび７−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（９５．０ｇ、０．４６モル）をジクロロエタン（１．０Ｌ）中に懸濁させ、五臭化リン（７８９．０ｇ、１．８３モル）を３回に分けて添加し、反応を２４時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、氷（２．５ｋｇ）上に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、粗生成物（１６０．０ｇ）を得た。粗物質を酢酸（１．６０Ｌ）中に懸濁させ、２時間１２５℃に加熱した。反応を室温に冷却し、氷（１．５ｋｇ）上に注ぎ、得られた沈殿を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（８４ｇ、６８％収率、異性体の１：１混合物）を黄色固体として得た。
７−ニトロ：δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、１３．２９（ＩＨ）、８．８３（１Ｈ、ｄ）、８．７９（１Ｈ、ｄｄ）、８．６１（１Ｈ、ｄｄ）、８．５４（１Ｈ、ｄ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、８．１６（ｄ）Ｔｒ＝１．１１分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ２６９  ＆  ２７１
【０１５６】
７−ニトロ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
６−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オンおよび７−ニトロ−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの混合物（８４ｇ、０．３１モル）をＤＭＦ（４００ｍｌ）中に溶解させた。これに、ＮａＨ（６０％、７．５ｇ、０．３１モル）をＤＭＦ懸濁液（２００ｍｌ）として添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に２−ブロモ−プロパン（７．７ｇ、６２ミリモル）を一度にＤＭＦ（２５０ｍｌ）中溶液として添加した。反応混合物を２４時間攪拌すると、ＬＣ−ＭＳは４０％の出発物質が残存していることを示した。これに、ＮａＨ（３．７５ｇ、０．１５モル）を添加し、反応物をさらに２４時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られた粗物質を連続カラムクロマトグラフィー（溶出：９２％ヘプタン、８％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３８．８ｇ、４０％収率）を淡黄色固体として得た。δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、８．８８（１Ｈ、ｄ）、８．８７（１Ｈ、ｄｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、５．１９（１Ｈ、ｍ）、１．１３（６Ｈ、ｄ）。
【０１５７】
７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−ニトロ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４．６ｇ、０．０１５モル）をエタノールおよび水の５：１混合物（１５０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に鉄粉（２．１４ｇ、０．０３９モル）および濃塩酸（１ｍｌ）を添加し、混合物を３時間８０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、セライトをエタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、溶液を真空下で濃縮して、標記化合物（４．２ｇ、９８％収率）を白色固体として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、６．４７（２Ｈ、ｓ）、５．２４−５．０９（１Ｈ、ｍ）、１．２３（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．３４分ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ２８２、２８４
【０１５８】
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
濃硫酸（１７ｍｌ）を７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４．６ｇ、０．０１６モル）の酢酸（５０ｍｌ）中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．５２ｇ、０．０２２モル）の水（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物をさらに２０分間０℃で攪拌した後、尿素（０．５５ｇ、０．００９モル）および冷水（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を次に硫酸（２８ｍｌ）の水（１１５ｍｌ）中還流混合物に慎重に添加し、反応物をさらに１０分間、還流温度で攪拌した後、室温まで放冷させた。静置すると、オレンジ色の沈殿が観察され、これを濾過により集め、水で洗浄して、標記化合物（４．２２ｇ、９３％収率）をオレンジ色粉末として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、１１．１８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、５．３４−５．２６（１Ｈ、ｍ）、１．４２（６Ｈ、ｄ）
【０１５９】
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．８ｇ、０．００２８モル）のＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（２ｇ、０．０１４モル）を添加した。５分後、２−クロロエチルメチルスルフィド（０．３４ｇ、０．００２８モル）を添加し、溶液を２４時間１００℃に加熱した。この後、ＬＣ−ＭＳが、出発物質が完全に消費されたことを示し、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：７０％ヘプタン、３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．３ｇ、２４％収率）を白色固体として得た。
【０１６０】
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ａ−１）
脱気したトルエン（６ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）を４−ブロモ−２−イソプロピル−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．３ｇ、０．８ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１１２ｇ、１．２ミリモル）、３−アミノ−５−メチルピラゾール（０．１０７ｇ、１．２ミリモル）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０３８ｇ、０．０４２ミリモル）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（０．０２５ｇ、０．０８４ミリモル）の混合物に窒素下で一度に添加した。反応混合物を２０時間攪拌しながら１００℃に加熱し、次いで室温に冷却した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、沈殿した固体を濾過して、粗生成物を灰色固体として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：９５％酢酸エチル、５％メタノール）により標記化合物を白色固体として得た（０．０７０ｇ、７％収率）。
【０１６１】
実施例Ａ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１１．９５−１１．８３（１Ｈ、ｍ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、５．２９−５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｔ）、２．９１（２Ｈ、ｔ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．７７分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３７４．２６。
【０１６２】
実施例Ａ−２：２−イソプロピル−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．１８（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、５．３０−５．１８（１Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｔ）、３．７２（２Ｈ、ｔ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．１２分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３５８．３９。
【０１６３】
実施例Ａ−３：３−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルオキシ］−プロパン−１−スルホン酸ジメチルアミド
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１１．８９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、５．２９−５．１９（１Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｔ）、３．２７−３．２１（２Ｈ、ｍ）、２．８０（６Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．２１−２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．３１（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）
（Ｍ＋Ｈ）+  ４４９．１９
【０１６４】
実施例Ａ−４：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−プロポキシ］−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１１．８８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、５．３０−５．１８（１Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｔ）、３．６６−３．６２（４Ｈ、ｍ）、３．３１−３．２５（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．２２−２．１５（２Ｈ、ｍ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．６０分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ４９１．２２。
【０１６５】
実施例Ａ−５：７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．４１（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、５．３２−５．１６（１Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｔ）、２．６８（２Ｈ、ｔ）、２．２３（９Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．３８分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３７１．２８。
【０１６６】
実施例Ａ−６：２−イソプロピル−７−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０７７ｇ、０．２３ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．０４０ｇ、０．２３ミリモル）を数回に分けて添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。この後、ＬＣ−ＭＳが、出発物質が完全に消費されたことを示し、溶媒を真空下で除去した。分取薄層クロマトグラフィー（溶出：５０％酢酸エチル、５０％エタノール）により標記化合物（０．０１５ｇ、１４％収率）を淡黄色固体として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１１．９３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、５．２９−５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．６２−４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．５２−４．４３（１Ｈ、ｍ）、３．１７−３．０９（２Ｈ、ｍ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．０２分、ｍ／ｚ  （ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３９０．２６。
【０１６７】
実施例Ａ−７：２−イソプロピル−７−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０７７ｇ、０．２３ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．０８０ｇ、０．４６ミリモル）を数回にわけて添加した。溶液を室温で一夜攪拌した。この後、ＬＣ−ＭＳが、出発物質が完全に消費されたことを示し、溶媒を真空中で除去した。分取薄層クロマトグラフィー（溶出：５０％酢酸エチル、５０％エタノール）により、標記化合物（０．０１０ｇ、９％収率）を白色固体として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１１．９０（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、５．３１−５．１６（１Ｈ、ｍ）、４．５４（２Ｈ、ｔ）、３．７０（２Ｈ、ｔ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．５９分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ４０６．２２
【０１６８】
方法Ｂ：
実施例Ｂ−１：２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．８８ｇ、６．７ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解させた。これに、ＮａＨ（６０％、０．８ｇ、２０．１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液として添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次にＢｏｃ2Ｏ（４．３６ｇ、２０．１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液として一度に添加し、反応混合物を３時間７０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。
【０１６９】
残留物をＴＨＦ／エタノールの１：１混合物（１０ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（５０重量％溶液、１０ｍｌ）を一度に添加し、反応混合物を３０分間激しく攪拌した。この後、混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物（２．２ｇ、８８％収率）を淡褐色固体として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、５．４６−５．３１（１Ｈ、ｍ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）、１．４１（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．７３分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３８２．２２。
【０１７０】
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、５．７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させた。これにＮａＨ（６０％、０．３４ｇ、８．６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液として添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次にヨウ化メチル（１．４ｍｌ、２３．０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液として一度に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。この後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。
【０１７１】
残留物を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）中に溶解させ、反応混合物を室温で２時間攪拌した。この後、反応混合物を真空下で濃縮して、褐色油状物を得た。ヘプタン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を真空下で濃縮した。エーテル（１０ｍｌ）を残留物に添加し、得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥して、標記化合物（１．１４ｇ、６８％収率）を淡褐色固体として得た。Ｔｒ＝１．５０分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ２９６．１６。
【０１７２】
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０９５ｇ、０．３２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。これに、ＮａＨ（６０％、０．０１５ｇ、０．３８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液として添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、クロロエチルメチルスルフィド（０．０４２ｇ、０．３８ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液として一度に添加し、反応混合物を２時間７０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：７０％ヘキサン、３０％酢酸エチル）により標記化合物（０．０２１ｇ、１８％収率）を白色固体として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、５．４１−５．２９（１Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｔ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、２．７３（２Ｈ、ｔ）、１．４１（６Ｈ、ｄ）。
【０１７３】
この物質を次に方法Ａにおいて記載されるようにＢｕｃｈｗａｌｄ反応において使用して、対応する２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｂ−１）を得た。
【０１７４】
実施例Ｂ−１：２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、５．２９−５．１９（１Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｔ）、３．０９（３Ｈ、ｓ）、２．６９（２Ｈ、ｔ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）、１．３１（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．８０分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３８７．２６。
【０１７５】
実施例Ｂ−２：２−イソプロピル−７−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、１１．８３（１Ｈ、ｓ）、８．８７（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、５．３０−５．１８（１Ｈ、ｍ）、３．６６（２Ｈ、ｔ）、３．５３（２Ｈ、ｔ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、１．３０（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．６９分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３７１．３２。
【０１７６】
実施例Ｂ−３：７−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、１１．８３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、６．３３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．２９−５．１７（１Ｈ、ｍ）、３．６１−３．５２（２Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｔ）、２．４１（２Ｈ、ｔ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．２０（６Ｈ、ｓ）、１．３０（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．０１分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３８４．２２。
【０１７７】
方法Ｃ：
実施例Ｃ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−メルカプト−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
濃硫酸（５ｍｌ）を７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．５ｇ、５．３ミリモル）の酢酸（１５ｍｌ）中溶液に滴下し、溶液を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．５ｇ、７．４ミリモル）の水（２．５ｍｌ）中溶液を滴下し、反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、その後、尿素（０．１７ｇ、２．８ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を次にカリウムエチルキサンテート（６ｇ、３７．７ミリモル）の水（７．５ｍｌ）中溶液に滴下し、混合物を３０分間８０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。
【０１７８】
残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶かし、ＮａＯＨ（４．９５ｇ、０．１２ミリモル）を一度に添加し、混合物を２４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、懸濁液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、続いてＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａＯＨ（１Ｍ、２００ｍｌ）で抽出し、水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（０．７７ｇ、４８％収率）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０１７９】
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
粗７−メルカプト−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．４０ｇ、１．３ミリモル）のＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０６４ｇ、１．６ミリモル）を数回に分けて添加した。５分間攪拌後、クロロエチルメチルスルフィド（０．１７ｇ、１．６ミリモル）を滴下した。混合物を２時間６０℃に加熱し、その後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：９０％ヘプタン、１０％酢酸エチル）に付して、標記化合物（０．４４ｇ、５４％収率）を白色固体として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、５．２６−５．１５（１Ｈ、ｍ）、３．４１（２Ｈ、ｔ）、２．７８（２Ｈ、ｔ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、１．３６（６Ｈ、ｄ）。
【０１８０】
この物質を次に方法Ａにおいて記載されるようにＢｕｃｈｗａｌｄ反応において使用して、対応する２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｃ−１）を得た。
【０１８１】
実施例Ｃ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
Ｔｒ＝１．３３分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３９０．２３。
【０１８２】
実施例Ｃ−２：２−イソプロピル−７−（２−メタンスルホニル−エタンスルホニル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
オキソン（０．１２ｇ、０．０７ミリモル）を２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０１３ｇ、０．０３ミリモル）の、ジオキサン／水の４：１混合物（１．２ｍｌ）中攪拌溶液に一度に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、溶液を酢酸エチルで抽出し（３×７５ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（０．００８ｇ、５７％収率）を白色固体として得た。
δH（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．６９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）、８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ｄｄ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、５．３１−５．２２（１Ｈ、ｍ）、３．９５−３．８９（２Ｈ、ｍ）、３．４８−３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、１．３６（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．６１分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ４５４．１０。
【０１８３】
方法Ｄ：
実施例Ｄ−１：７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１．８８ｇ、６．７ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解させた。これに、ＮａＨ（６０％、０．８ｇ、２０．１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液として添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次にＢｏｃ2Ｏ（４．３６ｇ、２０．１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液として一度に添加し、反応混合物を３時間７０℃に加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。
【０１８４】
残留物をＴＨＦ／エタノールの１：１混合物（１０ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（５０重量％溶液、１０ｍｌ）を一度に添加し、反応混合物を３０分間激しく攪拌した。この後、混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間で分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物（２．２ｇ、８８％収率）を淡褐色固体として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、８．３２（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、５．４６−５．３１（１Ｈ、ｍ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）、１．４１（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．７３分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３８２．２２。
【０１８５】
７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．９６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させた。これに、ＮａＨ（６０％、０．２ｇ、４．９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液として添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４ｇ、２．９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液として一度に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。この後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：６０％ヘプタン、４０％酢酸エチル）に付して、（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、２３％収率）を白色固体として得た。
【０１８６】
この物質を次に方法Ａにおいて記載されるようにＢｕｃｈｗａｌｄ反応において使用して、対応する２−イソプロピル−７−［メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミノ］−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを得た。
【０１８７】
残留物を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５ｍｌ）中に溶解させ、反応混合物を室温で２時間攪拌した。この後、反応混合物を真空下で濃縮して、褐色油状物を得た。ヘプタン（２ｍｌ）を添加し、混合物を真空下で濃縮した。エーテル（１ｍｌ）を残留物に添加し、得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥して、標記化合物（０．０６１ｇ、６％収率）を淡黄色固体として得た。
【０１８８】
実施例Ｄ−１：７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、９．４１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．９５（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、５．２９−５．１７（１Ｈ、ｍ）、３．６０−３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．３３−３．２６（２Ｈ、ｍ）、２．８８−２．８４（６Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、１．３１（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．５０分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+３７０．３８。
【０１８９】
方法Ｅ：
実施例Ｅ−１：７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸
ヒドラジン水和物（２６ｇ、０．５２モル）を１，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物（１００ｇ、０．５２モル）の酢酸（１．０Ｌ）中攪拌混合物に室温で一度に添加した。混合物を２時間１２０℃に加熱し、次いで室温まで放冷させた。固体を濾過し、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０℃で２０時間乾燥して、標記化合物（９１ｇ、８５％収率）を得た。
【０１９０】
１−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸
１，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸（９１．０ｇ．０ｇ、０．４４モル）をジクロロエタン（１．０Ｌ）中に懸濁させ、五臭化リン（７６１．０ｇ、１．７７モル）を３回に分けて添加し、反応を２４時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、氷（２．５ｋｇ）上に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、粗生成物（１３０．０ｇ）を得た。
【０１９１】
粗物質を酢酸（１．６Ｌ）中に懸濁させ、２時間１２５℃に加熱した。反応を室温に冷却し、氷（１．５ｋｇ）上に注ぎ、得られた沈殿を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（８５ｇ、７３％収率）を黄色固体として得た。Ｔｒ＝０．９４分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３１０  ＆  ３１２
【０１９２】
１−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル
濃硫酸（４０ｍｌ）を１−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸（８５ｇ、０．３２モル）のエタノール（５００ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、混合物を４８時間加熱還流した。この後、反応混合物を冷却し、得られた沈殿を濾過した。沈殿を酢酸エチル（１Ｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍｌ）との間で分離し、有機層を分離し、水（５００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（３０ｇ、３１％収率）を白色固体として得た。Ｔｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ２９７  ＆  ２９９
【０１９３】
１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル
１−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル（６ｇ、０．０２モル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に溶解させた。これに、ＮａＨ（６０％、０．９７ｇ、０．０２４モル）をＤＭＦ懸濁液（５ｍｌ）として添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に２−ブロモ−プロパノール（３．７ｇ、０．０３モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液として一度に添加した。反応混合物を４８時間攪拌すると、ＬＣ−ＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた黄色油状物をメタノールから再結晶し、標記化合物（２．３ｇ、３４％収率）を白色固体として得た。Ｔｒ＝１．７５分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３３９  ＆  ３４１
【０１９４】
４−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、６．８ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。懸濁液に、ＬｉＢＨ4（５．１ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液、１０．２ミリモル）を滴下し、懸濁液を室温に温め、２４時間攪拌した。この後、ＬＣ−ＭＳは５０％の出発物質が残留することを示した。これに、ＬｉＢＨ4（１．７ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液、３．４ミリモル）を添加し、反応混合物をさらに３時間攪拌した。反応を０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（４０ｍｌ）を添加し、反応混合物を次に水（５０ｍｌ）とＤＣＭ（１５０ｍｌ）との間で分離した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：５０％トルエン、３０％酢酸エチル、２０％ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（０．９ｇ、４３％収率）を白色固体として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、５．６４（１Ｈ、ｔ）、５．３１−５．１８（１Ｈ、ｍ）、４．７８（２Ｈ、ｄ）、１．３５（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．３１分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ２９７  ＆  ２９９
【０１９５】
４−ブロモ−７−ブロモメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．７４ｇ、２．５ミリモル）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を、臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）（０．９ｇ、６．３ミリモル）およびＬｉＢｒ（０．４１ｇ、５ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中攪拌懸濁液に滴下した。反応混合物を２４時間８０℃に加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：８５％ヘプタン、１５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．４ｇ、４４％収率）を白色固体として得た。
δH（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、５．２６−５．０９（１Ｈ、ｍ）、４．９３（２Ｈ、ｓ）、１．３５（６Ｈ、ｄ）。
【０１９６】
４−ブロモ−７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
シクロプロピルメタノール（０．０５ｍｌ、０．６７ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させた。これに、ＮａＨ（６０％、０．０２８ｇ、０．７２ミリモル）を一度に添加した。混合物を室温で５分間攪拌し、次にＴＨＦ（１ｍｌ）中４−ブロモ−７−ブロモメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．２ｇ、０．５６ミリモル）を一度に添加し、反応混合物を１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが、出発物質が完全に消費されたことを示したら、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：８０％ヘプタン、２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．１７ｇ、８７％収率）を淡黄色油状物として得た。Ｔｒ＝１．８０分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３５１  ＆  ３５３
【０１９７】
この物質を次に方法Ａにおいて記載されるようにＢｕｃｈｗａｌｄ反応において使用して、対応する７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｅ−１）を得た。
【０１９８】
実施例Ｅ−１：７−シクロプロピルメトキシメチル−２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、１１．９２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、５．２９−５．２１（１Ｈ、ｍ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、２．２５（２Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）、１．１２−１．０３（１Ｈ、ｍ）、０．５３−０．４７（２Ｈ、ｍ）Ｔｒ＝１．８０分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３６８．３５。
【０１９９】
実施例Ｅ−２：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、１１．９２（１Ｈ、ｓ）、９．１７（１Ｈ、ｓ）、８．５５−８．５３（１Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、８．３１−８．２９（１Ｈ、ｍ）、７．８９−７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．３０（１Ｈ、ｍ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、５．２９−５．２１（１Ｈ、ｍ）、４．８３（２Ｈ、ｓ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．５５分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ４０５．３１。
【０２００】
実施例Ｅ−３：２−イソプロピル−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、９．１９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、５．３０−５．２１（１Ｈ、ｍ）、４．６９（１Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｔ）、３．５８−３．５４（４Ｈ、ｍ）、２．５４（２Ｈ、ｔ）、２．４４−２．３９（４Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｓ）Ｔｒ＝１．５２分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ４２７．３８。
【０２０１】
方法Ｆ：
実施例Ｆ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
メタンチオール酸ナトリウム（０．２３ｇ、３．３３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、４−ブロモ−７−ブロモメチル−２−イソプロピル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．４ｇ、１．１１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を室温で３時間攪拌すると、ＬＣ−ＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：８０％ヘプタン、２０％酢酸エチル）に付して、標記化合物（０．２９ｇ、７９％収率）を白色固体として得た。
【０２０２】
この物質を次に方法Ａにおいて記載されるようにＢｕｃｈｗａｌｄ反応において使用して、対応する２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（Ｆ−１）を得た。
【０２０３】
実施例Ｆ−１：２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、９．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、５．３１−５．１９（１Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、１．９５−１．９３（３Ｈ、ｍ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．７５分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３４４．２９。
【０２０４】
実施例Ｆ−２：２−イソプロピル−７−メタンスルホニルメチル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
オキソン（０．４３ｇ、０．７ミリモル）を２−イソプロピル−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．０６ｇ、０．１７ミリモル）の、ジオキサン／水の４：１混合物（１．２ｍｌ）中攪拌溶液に一度に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、溶液を酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（０．０１３ｇ、２０％収率）を白色固体として得た。
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．２３（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、５．３３−５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．７７（２Ｈ、ｓ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．３３（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．５８分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３７６．２４。
【０２０５】
方法Ｇ：
実施例Ｇ−１：Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メチルアミノ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．５ｇ、１．６９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。これにＮａＨ（６０％、０．１９ｇ、５．１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液として添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、メトキシアセチルクロリド（０．２７ｇ、２．５ミリモル）を滴下し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この後、水（１０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：５０％ヘキサン、５０％酢酸エチル）により標記化合物（０．４７ｇ、７６％収率）を白色固体として得た。この物質を次に方法Ａにおいて記載されるようにＢｕｃｈｗａｌｄ反応において使用して、対応する２−イソプロピル−７−メチルアミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オンを得た。
【０２０６】
２−イソプロピル−７−メチルアミノ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．４ｇ、１．３ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。これに、ＮａＨ（６０％、０．１ｇ、２．６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液として添加した。混合物を室温で５分間攪拌し、次にメトキシアセチルクロリド（０．２８ｇ、２．６ミリモル）を滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。この後、水（１０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、固体水酸化ナトリウム（１００ｍｇ）の存在下、２時間６０℃に加熱した。この後、混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：９５％酢酸エチル、５％メタノール）に付して、Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．０６ｇ、１２％収率）を白色固体として得た。
【０２０７】
実施例Ｇ−１：Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、９．２５（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、５．３２−５．１７（１Ｈ、ｍ）、４．０５−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．５６分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３８５．２９。
【０２０８】
実施例Ｇ−２：Ｎ−［３−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、９．３２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２−７．０２（３Ｈ、ｍ）、６．０６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．２６（２Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、２．１７（１Ｈ、ｓ）Ｔｒ＝１．８０分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ４６８．９５。
【０２０９】
実施例Ｇ−３：Ｎ−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル］−Ｎ−メチル−２−フェノキシ−アセトアミド
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、９．４１（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．３１−７．１３（４Ｈ、ｍ）、７．１０−７．０５（１Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｔ）、６．８７−６．７８（２Ｈ、ｍ）、６．０８（１Ｈ、ｓ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、４．７８（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）Ｔｒ＝２．０７分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ５３０．９７。
【０２１０】
方法Ｈ：
実施例Ｈ−１：４−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ］−酪酸
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン
７−アミノ−２−イソプロピル−４−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（０．５ｇ、１．８ミリモル）のＤＭＦ（８ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．９８ミリモル）を添加した。５分後、４−クロロブチリルクロリド（０．２２ｍｌ、２．０ミリモル）を添加し、溶液を室温で２時間攪拌した。この後、ＬＣ−ＭＳが、出発物質が完全に消費されたことを示し、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、塩酸で洗浄した（１Ｍ、２０ｍｌ）。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：６０％ヘプタン、４０％酢酸エチル）に付して、Ｎ−（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−４−クロロ−ブチルアミド（０．４６ｇ、６７％収率）を白色固体として得た。
【０２１１】
この物質をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。これにＮａＨ（６０％、０．０５ｇ、１．３ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液として添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。この後、水（１０ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍｌ）、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：６０％ヘプタン、４０％酢酸エチル）に付して、標記化合物（０．１５ｇ、３６％収率）を淡黄色固体として得た。この物質を次に方法Ａにおいて記載されるＢｕｃｈｗａｌｄ反応において使用して、対応する４−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ］−酪酸（Ｈ−１）を得た。
【０２１２】
実施例Ｈ−１：４−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イルアミノ］−酪酸
δH（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．０２−６．８３（２Ｈ、ｍ）、６．１６（１Ｈ、ｓ）、５．２７−５．０１（１Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｄ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．９９（２Ｈ、ｔ）、１．７８−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．１９（６Ｈ、ｄ）Ｔｒ＝１．６０分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）（Ｍ＋Ｈ）+  ３８５．４３。
【国際調査報告】
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