(57)【要約】  本発明は、粉末吸入器に用いられる、少なくとも１つの薬剤コンパートメントを有する薬剤キャリヤであって、薬剤キャリヤが、互いに貼り合わされた２枚のウェブ状のフィルムで作られ、少なくとも１つの薬剤コンパートメントが、フィルムウェブ相互間に形成されている薬剤キャリヤに関する。薬剤コンパートメントは、内部構造体（３）を有し、内部構造体は、その内部に、粉末状薬剤を収容する容積部を有し、内部構造体は、この容積部を外部からの機械的影響に対して安定化させる。内部構造体が好ましくは安定化機能を更に備えている実施形態では、底部構造体は、フィルムウェブのうちの一方を開く手段を有する。薬剤コンパートメントは、薬剤コンパートメントをいったん開放すると、内部構造体を薬剤コンパートメントに当てて保持する保持具を更に有する。
2009533097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末吸入器に用いられる、少なくとも１つの薬剤チャンバを有する薬剤マガジンであって、前記薬剤マガジンが、互いに貼り合わされた２枚の箔ストリップで作られ、前記少なくとも１つの薬剤チャンバが、前記箔ストリップ相互間に形成されている薬剤マガジンにおいて、前記薬剤チャンバは、内部構造体（３）を有し、この内部構造体は、前側に、一方の箔ストリップを開く手段を有し、前記薬剤チャンバの開放後に前記内部構造体を前記薬剤マガジンに当てて保持する保持具が、前記薬剤チャンバ内に設けられ、前記内部構造体は、内部に、粉末状薬剤を収容するスペースを有すると共に、この内部スペースを外部からの機械的影響に対して安定化させることを特徴とする、薬剤マガジン。
【請求項２】
内部構造体は、空気流が側方から内部構造体中に侵入し、又は、内部構造体から逃げ出ることができるように少なくとも１つの側方開口部、又は、凹部を有していることを特徴とする、請求項１記載の薬剤マガジン。
【請求項３】
２つの側方開口部及び凹部が、互いに実質的に垂直に配置されていることを特徴とする、請求項２記載の薬剤マガジン。
【請求項４】
２つの側方開口部が、前記内部構造体を通る軸線上に配置されていることを特徴とする、請求項２又は３記載の薬剤マガジン。
【請求項５】
前記内部構造体（３）は、反対側が、箔ストリップに結合されていることを特徴とする、請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項６】
前記内部構造体（３）は、一体射出成形要素であることであることを特徴とする、請求項１〜５のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項７】
前記保持具は、薬剤チャンバの未開放領域への前記内部構造体（３）の当接によって形成されていることを特徴とする、請求項１〜６のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項８】
前記内部構造体（３）は、開放状態の薬剤チャンバの縁部に嵌まり込む側方突出部（２０）を有することを特徴とする、請求項７記載の薬剤マガジン。
【請求項９】
前記保持具は、前記内部構造体（３）と少なくとも１つの箔（１，２）との間のヒンジ（１０）の形態に作られていることを特徴とする、請求項１〜６のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項１０】
前記開放手段は、少なくとも１つの穿通尖端又は少なくとも１つの刃先（４，４′，４″，４′″）であることを特徴とする、請求項１〜９のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項１１】
前記内部構造体（３）は、両側に、前記２つの箔ストリップを開く少なくとも１つの穿通尖端又は刃先（４，４′）を有することを特徴とする、請求項１０記載の薬剤マガジン。
【請求項１２】
前記刃先（４，４′）は、薬剤チャンバの実質的に幅全体にわたって延びていることを特徴とする、請求項１０又は１１記載の薬剤マガジン。
【請求項１３】
前記刃先（４，４′）は、前記箔ストリップに対して或る特定の傾斜角度をなして延びていることを特徴とする、請求項１２記載の薬剤マガジン。
【請求項１４】
前記内部構造体は、少なくとも１つの突き出た穿通尖端又は刃先（４，４′，４″，４′″）と、前記穿通尖端又は刃先に対して引っ込められている、突き出た開放補助具とを有することを特徴とする、請求項１〜１３のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項１５】
前記開放補助具は、前記少なくとも１つの刃先（４，４′，４″，４′″）から間隔を置いて配置された個々の脚部（５）、及び（又は）、前記少なくとも１つの穿通尖端、又は、刃先と前記内部構造体（３）の他の部分との間の横部材（５０）として作られていることを特徴とする、請求項１４記載の薬剤マガジン。
【請求項１６】
前記内部構造体（３）は、構成が対称であり、前記内部構造体は、中央に配置された刃先（４′，４′″）と、前記内部構造体の４つのコーナ部の各々のところに設けられていて、前記刃先により引き裂かれて開けられた箔領域を押し上げる脚部（５）とを有することを特徴とする、請求項１４又は１５記載の薬剤マガジン。
【請求項１７】
前記内部構造体（３）は、非対称構造のものであり、前記刃先（４）は、前記内部構造体の側壁により形成され、又は、前記穿通尖端は、前記内部構造体の側壁の一部であることを特徴とする、請求項１４又は１５記載の薬剤マガジン。
【請求項１８】
２つの互いに平行な横部材（５０）が、前記刃先（４）又は前記穿通尖端を有する前記側壁から前記側壁と反対側の前記内部構造体（３）の側部まで傾斜角をなして延びていることを特徴とする、請求項１４、１５又は１７記載の薬剤マガジン。
【請求項１９】
前記横部材（５０）は、刃先（４）として形成されていることを特徴とする、請求項１５〜１８のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２０】
前記横部材（５０）は、一端が前記側壁に連結され、他端が内部構造体（３）の後壁、又は、前記後壁に取り付けられた脚部（５）の端に連結されていることを特徴とする、請求項１７〜１９のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２１】
１つ又は２つ以上の開口部、及び（又は）、凹部は、前記内部構造体の内部に入れられた薬剤を逃がし出すために前記横部材（５０）、及び、前記脚部（５）、又は、前記後壁により前記内部構造体（３）内に形成されていることを特徴とする、請求項１〜６及び請求項１５〜２０のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２２】
前記内部構造体（３）は、薬剤を導入するための充填開口部と、前記充填開口部とは異なる出口開口部とを有することを特徴とする、請求項６〜２１のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２３】
前記内部構造体（３）は、貫流開口部を有し、前記貫流開口部は、前記薬剤チャンバを開放した後、前記貫流開口部及び前記出口開口部を通る前記内部構造体中の流れを可能にすることを特徴とする、請求項２２記載の薬剤マガジン。
【請求項２４】
前記充填開口部は、充填作業後、箔（１，２）により閉鎖状態のままであることを特徴とする、請求項２２又は２３記載の薬剤マガジン。
【請求項２５】
前記内部構造体（３）は、外部吸引及び穿通手段のための穿通及び心出し補助具として構成されていることを特徴とする、請求項１〜６のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２６】
前記内部構造体（３）は、互いに反対側からの両面外部穿通を可能にすることを特徴とする、請求項２５記載の薬剤マガジン。
【請求項２７】
フィルタ（１５）又はスクリーン（１８）が、前記内部構造体（３）に組み込まれていることを特徴とする、請求項２５又は２６記載の薬剤マガジン。
【請求項２８】
薬剤の６０回の投与分に対応して６０個の薬剤チャンバを有することを特徴とする、請求項１〜２７のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２９】
多数回投与型粉末吸入器への請求項１〜２８のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジンの使用。
【請求項３０】
請求項１〜２８のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジンを有する多数回投与型粉末吸入器。
【請求項３１】
ベータミメティック（betamimetic ）、抗コリン作用薬、ステロイド、抗アレルギー薬、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ−拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬、ホスホジエストラーゼ−ＩＶ阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、及びＥＧＦＲ−キナーゼ−阻害薬の中から選択された有効物質又は有効物質の組合せを含有した薬剤を投与することを特徴とする、請求項３０記載の多数回投与型粉末吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤マガジンの分野に関し、特に、独立形式の請求項の前提部に記載された吸入器及び多数回投与型粉末吸入器用の薬剤マガジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤マガジンでは、薬剤が入れられる薬剤マガジンをどのように開くかについて問題が生じている。
【０００３】
特に、吸入器の薬剤マガジンに関し、薬剤が粉末形態の場合、かかる薬剤は、保管中又は開放中のいずれにおいても圧縮されてはならず、したがって粉末の押し固めが生じないようにしなければならないという要件が存在する。加うるに、吸入器は、その設計においてできるだけ簡単且つ便利であり、しかも省スペースであるべきである。
【０００４】
独国特許第４４０００８３号明細書は、個々の薬剤チャンバがその内部にスパイク又はバンプ（こぶ状突起）を有するブリスタを記載している。薬剤チャンバの後部を押すことにより、被覆箔がスパイクにより穿通される。また、スパイク又はバンプがウェル半部内に組み込まれている場合、粉末の押し固めを或る程度軽減することができる。しかしながら、押し出しの際にウェルが変形し、その結果、スパイクに隣接して位置する粉末がウェルと箔との間で依然として押し固められる。さらに、被覆箔の引き裂き具合は、スパイク、バンプ又は箔が凸状に包囲していることによって明確には定められない。一方において、これにより、箔の引き裂き片が薬剤中に入り込む恐れが生じ、他方、薬剤チャンバの不正確に定められている開放の仕方により、送り出されるべき薬剤の量の再現性が保証されない。というのは、残存量の粉末が、不完全に引き裂かれた箔の後ろに位置したままになる場合があるからである。
【０００５】
米国特許第６，０８２，３５８号明細書に開示された器具は、薬剤の個々の投与量の再現性を保証するようになっている。この目的のため、移送要素が、ブリスタの薬剤チャンバ内に挿入される。ブリスタの反対側に及ぼされる力は、この移送要素によって、移送要素内に入っている粉末を圧縮しないで、ブリスタ被覆箔にその全長にわたって伝達される。すると、被覆箔は、チャンバの長さ全体に沿って裂けて開く。次いで、粉末が入っている移送要素をブリスタから取り出しチャネル中に押し出す。
【０００６】
移送要素は、典型的には、円筒形要素である。被覆箔は、これにより引き裂かれて開く。リブを備えた移送要素を用いた場合であっても、被覆箔は、明確には定められない仕方で引き裂かれて開くと共に切断されて開く。取り出しチャネル中に箔のフラップが入り込まないようにするために、移送要素は、それに応じて、遠くに押し出される。ぶらぶらした移送要素は、取り出しチャネル内に保持される。かくして、各薬剤チャンバは、これと関連したそれ自体の別個の取り出しチャネルを有し、使用済み移送要素は、この取り出しチャネル内に位置したままである。オプションとして、移送要素を収集容器内に集めても良い。この種の構造は、多大なスペースを取る。また、製造及び維持が非常に複雑である。というのは、ブリスタだけでなく、ユニット全体を交換しなければならないからである。
【０００７】
米国特許出願公開第２００４／０２０６７７３号明細書も又、粉末状薬剤が押し固めから保護される箔ブリスタを開示している。この目的のため、ブリスタは、薬剤を収納保持する皿の形をした要素を有している。ブリスタの反対側を押すと、オプションとして面取りされ又は穿通尖端を備えた皿の縁部が、被覆箔に侵入し、皿は、薬剤と共に、ブリスタから押し出される。かくして、皿は、取り出しチャネル内に動く。加うるに、皿を空にすることは、到来する空気流の方向及び皿の位置に応じて困難になる。というのは、空気流は、皿に完全には流入できないからである。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、単純な開放機構体を吸入器内に設けることができるようにし、薬剤マガジン内に入っている粉末が薬剤チャンバを開いたときに機械的加重を本質的に受けないようにする吸入器用の薬剤マガジンを提供することにある。
【０００９】
【特許文献１】独国特許第４４０００８３号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０８２，３５８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０２０６７７３号明細書
【発明の開示】
【００１０】
これらの目的は、対応の独立形式の請求項の特徴を備えた薬剤マガジンによって達成される。好ましい実施形態が、引用形式の請求項に記載されている。
【００１１】
本発明の薬剤マガジンは、吸入器、特に多数回投与型粉末吸入器に用いられるようになっており、この薬剤マガジンは、少なくとも１つの薬剤チャンバを有する。マガジンは互いに当てて配置され、例えば、互いに密着された２つの箔ストリップで作られ、少なくとも１つの薬剤チャンバが、箔ストリップ相互間に形成されている。有効物質を含む粉末が、薬剤チャンバ内に入れられるのが良い。この場合、薬剤チャンバは、好ましくは別個の要素であり、例えば、射出成形又は熱成形により作られたプラスチック部品である内部構造体を有する。
【００１２】
本発明の一実施形態では、内部構造体は、前側に、一方の箔ストリップを開く手段を有する。それと同時に、薬剤チャンバは、薬剤チャンバを開いた後、内部構造体を薬剤マガジンに取り付けた状態に保持し、内部構造体が例えば器具内に落下し又は落ち込んでこの中にぶらぶらした状態で位置することがないようにする保持具を更に有する。この種の保持具は、好ましくは、内部構造体を箔に取り付けることにより又は内部構造体が薬剤チャンバの開放中又は開放後に箔又は箔の部分上に位置するように内部構造体を構成することにより作られる。保持具を用いることにより、内部構造体が例えば吸入チャネル内に入り込むことが阻止されるだけでなく、内部構造体を、ブリスタを更に運ぶための必要のある場合のある領域に案内して戻すよう構成するのが非常に簡単になる。例えば、ブリスタストリップ又は薬剤マガジンを持ち上げるだけで、内部構造体を含むストリップを取り出しチャネルから出してストリップと一緒に動かすことができる。
【００１３】
内部構造体は、内側に、粉末状薬剤を収容するスペースを有する。この内側スペース又は薬剤チャンバ全体は、内部構造体によって、外部からの機械的影響に対して安定化される。
【００１４】
薬剤マガジンは、箔ブリスタ内であっても、粉末は、圧縮されないように、それ故に押し固めされないように保護されるという利点を有する。かくして、非常に薄くて柔軟性のある箔を用いて箔ブリスタを形成することができる。これは、周囲が同一である場合、マガジンが多数の投与分を備えることができ又はマガジンをよりコンパクト且つ汎用性のある仕方で吸入器内に収容することができるという点において、吸入器内の貯蔵スペースに影響を及ぼす。しかしながら、実施形態に応じて、箔は、依然として非常に安定性があり且つしっかりとしたものであって良く、かかる箔には、例えば前もって、内部構造体を受け入れる窪みを設けることができる。
【００１５】
これら内部構造体は、心出し且つ穿通補助具として作用し、それによりブリスタを安定化させる外部穿通機構体、例えば中空吸入針を更に支持するのが良い。内部構造体は、開放手段、例えば穿通尖端又は刃先を備えるのが良く又は剪断面によって薬剤チャンバを開くのを助けるのが良い。内部構造体によって直接開かれる薬剤チャンバの場合、内部構造体は、好ましくは、刃先及び（又は）穿通尖端を更に有する。
【００１６】
薬剤チャンバを実際に開放するために用いられる内部構造体の一利点は、例えば穿通針、刃先等の外部開放機構体が２回以上は用いられないということにある。これは、いわゆる多数回投与型器具のより衛生的な使用に大幅に寄与する。離脱状態の箔を巻き取る追加のリール又は屑のための追加のリザーバは不要である。というのは、薬剤マガジンは、使用の前後において実質的に同一の周囲又は同一の形状を有するが、チャンバは、開かれて空の状態になっているからである。
【００１７】
本質的に、薬剤チャンバの付近でマガジンの反対側に圧力を加える１つの要素を設けることにより開放機構体それ自体を簡単に作ることができる。また、内部構造体の設計に応じて、単にチャンバの反対側の側部上を転がることによりチャンバを開放することができる。これは、この種の圧力機構体が例えば穿通機構体と同じほど正確である必要はないということにより吸入器の構造を単純化する。これら特性の結果として、吸入器をそれに応じて安価に且つ構造の点において小型にすることができる。互いに異なる薬剤の充填開口部及び取り出し開口部を有する内部構造体を形成することも可能である。充填開口部は、好ましくは、大きく、しかも、被着されるべき封止箔と反対側に配置される。充填開口部と整列せず、しかも、特に内部構造体の別の側部に設けられる１つ又は２つ以上の取り出し開口部は、例えば、吸入器の構造、薬剤の投与量及び性状等の点において広範なオプションを提供する。
【００１８】
好ましい実施形態では、内部構造体は、好ましくは射出成形により一体に作られる。しかしながら、内部構造体を、他の材料から、例えば、特に金属箔から打ち抜き加工によって形成することも可能である。内部構造体は、製作後、箔ブリスタの箔に取り付けられ、好ましくはこれに密着され、若しくは箔上に直接射出成形される。また、箔をその内部構造体と一緒に一体に製作することが可能である。
【００１９】
個々のブリスタを薬剤マガジン、特にストリップ状薬剤マガジン内に省スペース状態で配置するため、内部構造体は、好ましくは、長方形の輪郭を有する。薬剤マガジンの幅又は長さ全体にわたってスペースが必要であるかどうかに応じて、内部構造体は非常に長く且つ幅が狭くても良く、もっと適切に言えば正方形であって良い。ブリスタの製造、例えばブリスタ箔へのウェルの形成により材料についての要求がなされる場合、内部構造体は、それに応じて、種々の条件に合わせられ、例えば、内部構造体は、丸い形態として形作られる。
【００２０】
薬剤マガジンは、好ましい実施形態では、内部構造体が吸入チャネル内に直接押し出されるように吸入器内に導入される。加圧が下方に行われる場合、粉末は、重量の作用を受けて開放状態の薬剤チャンバから落下する。両方の場合において、粉末は、吸入チャネル内の空気流により、例えば、人が吸入器を介して吸息することにより運ばれ、他方、前者の場合、空気流は、粉末を内部構造体から直接離脱させる。この種の空気流は又、後者の場合において補助効果を有する場合がある。
【００２１】
一方において、内部構造体はブリスタが加圧されて開いた場合でも粉末の押し固めを阻止するよう設計されている。他方、内部構造体は、空気流が好ましくは幾つかの側部から内部構造体を通って流れることができるのに十分開いているよう設計される。これは、内部構造体を完全に空にするのを可能にし、それ故、薬剤の規定された量の再現性の実現を可能にする。空気流のための複数の入口開口部及び出口開口部又は内部構造体の互いに異なる側部に設けられた凹部は又、有効物質及びキャリヤ材料の解凝集を助けるよう乱流を増強させることができる。
【００２２】
薬剤マガジンを製作するため、特に、箔及び内部構造体を製作するために用いられる材料は、好ましくは、薬理学的に許可された材料である。用いられるフィルムは、これまた従来型ブリスタの製作に適した多層フィルムであるのが良い。これらは通常、ＰＥ、ＰＰ又はＰＶＣの層及びアルミニウム層を有する多層フィルムである。特定の要件に応じて、フィルムは、例えば、より安定性があるように、例えば基材フィルム又はブリスタとして構成され、或いは耐引き裂き性があるように、例えば可剥性フィルムとして構成され、或いは穿通又は押し出し可能であるように、例えば押し出しフィルムとして構成され、これは、例えばＰＥＴ層を組み込むことによって行われる。
【００２３】
好ましい材料の組み合わせでは、内部構造体が取り付けられる第１の箔の最も外側の（ブリスタに対しては最も内側の）層は、内部構造体それ自体から成り、第２の（被覆）箔の最も内側の層は、同じ材料を有する。この利点は、全ての密封プロセス、例えば第１の箔への内部構造体の密着及びベース箔への被覆箔の密着を同じ材料の溶接／融着によって実施できるということにある。この場合、内部構造体は、好ましくは、用いられる箔に対応してＰＥ、ＰＰ又はＰＥＴで作られる。
【００２４】
また、封止ラッカー、例えばヒートシールラッカーを用いることも可能である。これにより、薬剤マガジンの個々の要素についてより多くの材料の組み合わせが得られる。例えば、封止ラッカーを覆いフィルム及び内部構造体又はベース箔に塗布するのが良い。
【００２５】
密封のため、溶接又は密着すべき対応の箇所に熱を加える。これは、種々の方法によって、例えば、ヒートパンチ又は誘導によって実施でき、他方、アルミニウム層は、誘導層として役立ち、熱を周囲のプラスチック層に逃がすことができ、かかるプラスチック層は、別個のラッカー塗膜、一体のラッカーフィルム層又はフィルム被膜として構成されるのが良い。また、内部構造体を予熱することが可能である。
【００２６】
一般に、被覆箔は、ベース箔よりも薄く、したがって、熱を例えばホットパンチによって外部から被覆箔中に非常に直接的に加えることができるようになる。
【００２７】
薬剤マガジンは、好ましくは、多数回投与型粉末吸入器に用いられる。マガジン内に収容される単一の投与分の回数は、好ましくは、１〜１００回又は最高２００回まで、好ましくは１〜６０回、例えば７〜１８０回又は１４〜１５０回、例えば３０〜１２０回、４５〜１００回、３０回、９０回、６０回、１２０回である。吸入器の場合、１回投与分の最大回数は、便宜上及び治療上の理由で好ましくは６０回である。
【００２８】
代表的な多数回投与型粉末吸入器は、例えば、米国特許第５，５９０，６４５号、同第４，６２７，４３２号、同第６，６５５，３８１号又は国際公開第２００５／００２６５４号パンフレットから知られている。これら特許文献は、例えば、一体形又は別々の薬剤パウチ及びこれに対応した種々の開放機構体、例えば穿通又は剥離機構体を種々の組み合わせで有する固定状態又は柔軟性のあるストリップ又は環状マガジンの形態をしたあらゆる種類の薬剤マガジンを記載している。
【００２９】
内部構造体を備えた本発明のブリスタは、好ましくは、この種の多数回投与型粉末吸入器に用いられる。これら特許文献において用いられると共に記載された薬剤は、本発明のブリスタに用いることができる粉末及び薬剤の性状、組成及び粉末サイズの例である。本明細書において説明した吸入器も又、これらのサイズ、用途及び全体的構成において、実際の開放機構体とは別個に、本発明の薬剤マガジンに適した種類の吸入器である。
【００３０】
用いられる薬理学的に有効な物質、物質の調合物又は物質の配合物は、任意の吸入可能な化合物であって良く、例えば、欧州特許出願公開第１００３４７８号明細書に開示されているような吸入可能な高分子である。好ましくは、吸入により取り入れられる物質、物質の調合物又は物質の配合物は、呼吸器疾患を治療するために用いられる。
【００３１】
以下に特定する化合物をこれら自体で又は組合せ状態で本発明の器具に用いることができる。以下に記載する化合物に関し、Ｗは、薬理学的に有効な物質であり、ベータミメティック（Betamimetic）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ドーパミン作用薬、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−拮抗薬及びＰＩ３−キナーゼ阻害薬の中から（例示として）選択される。さらに、Ｗの２つの組合せ又は３つの組合せを組み合わせて本発明の器具に用いることができる。Ｗの組合せは、例えば次のようなものが考えられる。
・Ｗは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるベータミメティックを意味する。
・Ｗは、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられる抗コリン作用薬を意味する。
・Ｗは、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるコルチコステロイドを意味する。
・Ｗは、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるＰＤＥ４−阻害薬を意味する。
・Ｗは、ＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるＥＧＦＲ−阻害薬を意味する。
【００３２】
ベータミメティックとして用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモル、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、及び
・３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシロキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホナミド、
・５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、
・１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
・１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、
・５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、
・１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、
・８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
・２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−ベンズアルデヒド、
・Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド、
・８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア、
・４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキソ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
・３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジルスルホンアミド、
・３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンジルスルホンアミド、
・４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
・Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミドの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００３３】
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンの中から選択された化合物である。好ましくはブロミド塩の中から選択された化合物である。上述の塩に関し、陽イオンは、薬理学的に有効な成分である。陰イオンとして、上述の塩は、好ましくは、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートを含むのが良く、クロリド、ブロミド、イオジド、スルヘート、メタンスルホネート、又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうちで、クロリド、ブロミド、イオジド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【００３４】
他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−１、即ち、
【化１】
2009533097.tif 000003
の塩の中から選択され、この化学式において、Ｘ-は、単一の負の電荷を備えた陰イオン、好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、好ましくは、単一の負の電荷を備えた陰イオン、特に好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、特に好ましくはブロミドを意味し、オプションとしてこれらのラセミ化合物、エナンチオマー又は水和物を意味している。次の化学式ＡＣ−１−ｅｎ、即ち、
【化２】
2009533097.tif 000004
のエナンチオマーを含む薬理学的な組合せが特に重要であり、この化学式において、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−２、即ち、
【化３】
2009533097.tif 000005
の塩から選択され、この化学式において、Ｒは、メチルかエチルかのいずれかを表し、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。変形実施形態では、化学式ＡＣ−２の化合物は、次の自由塩基ＡＣ−２−ｂａｓｅ、即ち、
【化４】
2009533097.tif 000006
の形態で存在しても良い。
【００３５】
他の特定される化合物は、次の通りである。
・トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン２，２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
・シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド
・シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
・シクロプロピルトロピンメチル４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド。
【００３６】
上述の化合物は、本発明の範囲内で塩としても使用でき、この場合、メトブロミドに代えて、塩メト−Ｘが用いられ、この場合、Ｘは、Ｘ-について上述した意味を有するのが良い。
【００３７】
コルチコステロイドとして、ベクロメタソン（beclomethasone）、ベータメタソン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルテ（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルテ（deflazacorte）、デキサメタソン（dexamethasone）、エチプレドノル（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノル（loteprednole）、モメタソン（mometasone）、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、ＳＴ−２６、及び
・（Ｓ）−フルオロメチル  ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
・（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
・シアオメチル  ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択された化合物を用いることが好ましく、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる塩及びその誘導体、溶媒化合物及び（又は）水和物が用いられる。ステロイドと言った場合、これは、存在し得るステロイドの塩又はその誘導体、水和物又は溶媒化合物を含む。考えられるステロイドの塩及びその誘導体の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートである。
【００３８】
使用できるＰＤＥ４−阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィルリン、ロフルミラスト、アリフロ（チロミラスト）、トフィミラステ（tofimilaste）、プマフェントリン（pumafentrine）、リリミラステ（lirimilaste）、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizorame）、Ｄ−４４１８、ベイ（Ｂａｙ）−１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ−３２５．３６６、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃ１−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０及び、
・Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンザミド、
・（−）ｐ−［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド、
・（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、
・３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ′−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、
・２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オル］、
・（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
・（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ＰＤＥ４阻害薬の酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００３９】
用いられるＬＴＤ４−拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、及び
・１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
・１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチレチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸、
・［２−［［２−（４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。ＬＴＤ４−拮抗薬がオプションとして形成できる塩又はその誘導体は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味している。
【００４０】
使用できるＥＧＦＲ−阻害薬は、好ましくは、セツキマブ（cetuximab ）、トラスツズマブ（trastuzumab ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、マブ（Ｍａｂ）ＩＣＲ−６２、及び
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルロキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−モルフォリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
・３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
・４−｛［（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロフラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−４−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ］カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４１】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペクソール（pramipexole）、ロキシンドール（roxindole）、ロピニロール（ropinirole）、タリペクソール（talipexole）、テルグリド（terguride）、ビオザン（viozane）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４２】
使用できるＨ１−抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン（epinastine）、セチリジン（cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェクソフェンダジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（ketotifene）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetindene）、クレマスチン（clemastine）、バミピン（bamipine）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine ）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、デスロラチジン（desloratidine）、メクロジン（meclozine）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００４３】
また、欧州特許出願公開第１００３４７８号明細書に開示されている吸入可能な高分子を使用することが可能である。
【００４４】
さらに、化合物は、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ−拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬から成る群に由来するものであるのが良く、オプションとしてこれら化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。
【００４５】
バッカク（麦角）アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミン  
【００４６】
吸入に適した物質の例としては、上述の有効物質、並びに、その塩、及び、エステル、並びに、これら有効物質、塩、及び、エステルの組合せを含む薬剤、薬剤調合物、及び、薬剤混合物が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下において、添付の図面に示された好ましい実施形態によって本発明の内容を説明する。
【００４８】
基本的に、図中、互いに類似した部分には、同一の参照符号が与えられている。箔ブリスタの形態で例示的に説明する薬剤マガジンは各々、下側箔と上側箔を有し、これら箔相互間には、内部構造体が設けられている。図中、第１の下側箔は、内部構造体が組み込まれる箔であり、この第１の下側箔は、この目的のため、一般に、窪みを有し又はその結果、窪みが箔に形成されている。第２の箔は、これに対応して、封止箔として示されている。というのは、この第２の箔は、充填状態の内部構造体又は薬剤チャンバを覆うシールを形成するよう製造プロセスにおいて被着されるからである。マガジンの材料及び製造プロセスに応じて、２つの箔は、対称に配置される。薬剤チャンバは、好ましくは、互いに並んで配置され、単一投与分の薬剤を収容した複数の薬剤チャンバを有する薬剤マガジンの一部である。
【００４９】
図１ａは、箔ブリスタ内の薬剤チャンバの断面図である。ブリスタは、第１の箔１、内部構造体３及び第１の箔１にしっかりと貼り付けられた封止箔２を有している。内部構造体３は、刃先４を備えた側壁及び刃先と反対側の側部に設けられた２つの脚部５（図１ｃ）を有している。脚部５は、刃先４に対して引っ込められていて、薬剤チャンバの開放プロセスを助けるようになっている。力がブリスタの反対側の側部に作用した場合、先ず最初に、刃先４が封止フィルム２に押し付けられてこれを切断して開く。次に、脚部５は、箔フラップ２ａを押し、この箔フラップは、図１ｂに示されているように、一方の側が刃先によって既に開かれている。ブリスタに入れられている粉末６は、今や、落下することができると共に図中、矢印によって示されている空気流８によってブリスタから取り出し可能である。空気流が側壁と押圧脚部との間で上から内部構造体を通って流れるが、側方から内部構造体に流入することも可能である。
【００５０】
内部構造体は、その反対側の側部が第１の箔によって密封されている。これは、内部構造体が落下することができず且つ（或いは）ブリスタが完全に開いている場合であっても、別個の部品になることはないという利点を有している。さらに、この種のブリスタでは、別個に収集しなければならない材料は生じない。また、内部構造体は、追加的に、内部構造体の長手方向側部が密封されるのが良く、その結果、粉末６が、これら側壁部分の後ろに入り込むことができないようになっている。
【００５１】
内部構造体３は又、或る程度の安定性を有し、従って、この中に入っている粉末６は、全体的に又は部分的に、外部の機械的影響、特に圧力により生じる押し固めから保護されるようになっている。
【００５２】
図１ｄ及び図１ｅは、実施例として採用された約１０ｍｍ3の粉末容量についての一例としての内部構造体の寸法決めを含む斜視図及び２つの側面図を示している。また、これらの図は、刃先が僅かに傾斜しており、その結果、封止箔が開放プロセスの開始時に刃先のコーナ部で穿通され、その後に、刃先に沿って内部構造体の幅全体に沿って切断開かれるようになっていることを示している。また、刃先に変えて穿通尖端及び横部材を用いることが可能である。箔のコーナ部を依然として穿通するが、箔の残りの幅を制御された仕方で切断開放することはせず、引き裂いて開く。
【００５３】
図１ａ〜図１ｅの内部構造体の一変形例が、平面図、横断面図及び縮尺通りの断面図として示されている。この変形例では、種々の縁部及び要素は、丸められており又は大きなアールを有している。これにより、内部構造体を通る空気流の改善が可能である。脚部のところの変更されたアールは又、封止箔が脚部のところで裂け始めるのを阻止する。また、全体として平べったく且つ幅の広い変形例により、充填容量を高めることができる。一例として与えられた図１ｅの内部構造体の容積は、約１０ｍｍ3であり、これに対し、図１１ｃの変形例は、約４０ｍｍ3から４５ｍｍ3の最大充填容量を有している。
【００５４】
また、内部構造体に関する丸形の外形が、製造プロセスに応じてマガジン又はブリスタにとって好ましい。例えば、アルミニウムを含む多層箔に関する弾性限度を超えないで、例えば単純な深絞り法を用いてブリスタ構造体を形作ることができる（図１５ａから図１５ｃも又比較参照）。かくして、ブリスタの形状をより丸くすることができ、他方、この場合、対応の内部構造体は、好ましくは、ブリスタの丸い構造体に合わされる。
【００５５】
図２ａ、図２ｂ及び図２ｃは、側方刃先及び実質的に長方形又は正方形の輪郭を有する内部構造体の別の例を示している。図２ａは又、２つのプッシュアップ脚部５を示している。刃先４を含む側壁は、開口部及びその結果としてのキャビティ９を有している。この開口部により、側壁の後ろに入り込む恐れのある粉末の量ができるだけ少なくなるようにし、粉末は、開口部を通って内部構造体の内部空間内に戻ることができ、側壁と箔との間に捕捉されることはない。
【００５６】
図２ｂ及び図２ｃの内部構造体では、脚部は、横部材５０により互いに接合されると共に刃先に連結されたコーナ部ピラーとして構成されている。横部材が追加的に刃先として形成されるかどうかに応じて、横部材により封止箔の制御された切断又は押し上げが可能である。内部構造体は又、互いに異なるコーナ部のところに互いに異なる高さを有し、その結果、封止箔の開放が、１つのコーナ部のところで始まり、次の縁部又は横部材にわたり制御された仕方で広がるようになる。
【００５７】
図２ａ〜図２ｃの実施形態では、空気流は、内部構造体を通って長手方向及び横方向に流れることができる。また、これにより、乱流が生じ、この乱流は、キャリヤ粉末からの薬剤の解凝集を助ける。
【００５８】
図３ａ〜図３ｃは、中央に配置された刃先を有する対称の内部構造体３及びブリスタのための対応の開放プロセスを示している。内部構造体は、分かりやすくするために、ここでは実質的に長方形又は正方形の輪郭を備えた状態で示されており、かかる内部構造体は、その幅全体にわたって刃先を有している。加うるに、刃先に対して僅かに後退した状態の４つの脚部５が、追加の開放補助手段として４つ全てのコーナ部のところに設けられている。
【００５９】
ブリスタの中に入れられた粉末６は、刃先及び脚部によって補強されたスペースによって圧力から保護される。ブリスタは、その反対側の側部が１つの箔１で密封され、封止箔２は、ブリスタを閉鎖状態に保っている。ブリスタが、その反対側の側部に加わる力の作用によって開かれた場合、刃先４′は、封止箔を切断し、２つの箔フラップ２ａが、脚部５によって形成される。これら箔フラップ２ａは、側方刃先を有する場合よりも短く、かくして、粉末取り出しプロセス中、取れた状態、ぶら下がったまま又は邪魔になった状態になる恐れが減少する。図３ｂ及び図３ｃの断面図も又、一方の側が持ち上がった刃先を示している。シール７が内部構造体の反対側に設けられているので、これは、第１の箔に取り付けられた状態のままである。
【００６０】
内部構造体について形状が対称であることは、製造及び取り扱いを簡単にするという利点を有している。中央刃先が本質的に内部構造体を切断するこの種の内部構造体は、好ましくは、空気流が刃先に平行に形成される仕方で吸入又は取り出しチャネル内に導入される。脚部相互間の側方凹部は、刃先に垂直な空気流の生成を助け又は可能にする。
【００６１】
好ましい保持具は、内部構造体を箔に取り付けるシールである。しかしながら、内部構造体は又、他の何らかの仕方で、例えば機械的に、例えばデュエット又は抑えスタッドの形態で箔に取り付けられても良い。内部構造体は、箔に取り付けられるべきその後側に、外部構造体の対応の形態にクランプできる構造体を有する。ブリスタの一方の箔は、内部構造体と外部構造体との間に捕捉される。この種の外部構造体は、好ましくは、薬剤マガジンの一体部分であり、これらの設計に応じて他の機能を有するのが良く、即ち、薬剤マガジンがストリップの形態をしている場合、外部構造体を例えばストリップの案内として用いるのが良く、外部構造体は、圧力がマガジンに及ぼされ、それ故に外部構造体を介して内部構造体に加えられる開放機構体に直接使用でき、外部構造体は、マガジンの位置を指示する指標として使用できる。
【００６２】
この種の機械的な、好ましくはクランプ式保持手段は、シールの使用が可能ではなく若しくは望ましくない場合又は追加の機能、例えば上述した追加の機能が薬剤マガジンに組み込まれる場合に有利である。
【００６３】
図３ａから図３ｃの内部構造体の２つの変形例が、いずれの場合にも、平面図、横断面図及び縮尺通りの断面図として図１２ａから図１２ｃ及び図１３ａから図１３ｃに示されている。これら変形例は、これらの丸くなった縁部及び脚部のアールによって特徴づけられている。内部構造体の実質的に正方形又は長方形のベース面は、構造体が第１の箔内又は第１の箔上に配置されたときにその位置合わせを可能にする。図１３ａから図１３ｃでは、内部構造体のベース面は、ほぼ完全に丸くなっている。完全に丸いベース面又は端面により、位置合わせが不要なので、内部構造体をあらかじめ形作られた第１の箔内に配置することができるが、かかる位置合わせを達成するには困難が伴う。
【００６４】
図４ａ〜図４ｃは、一方において、非対称であり、その反対側に設けられたシール７に加えて、別の形式の保持機構体の使用を可能にする内部構造体を備えたブリスタを示している。内部構造体は、この実施形態では、本質的に、直角三角形の横断面を有し、この横断面により、ブリスタの反対側を押すことによりブリスタを開くことができる。内部構造体の反対側がランプ（坂路）状の三角形の形をしているので、圧力を箔ブリスタ（これは、図面の平面内において右側から左側に延びている）に平行に且つこれに添って加えることが可能である。これは、箔ブリスタ上を転がることにより、例えば、ブリスタの反対側上においてローラが圧力を受けることにより非常に容易に実施できる。また、ブリスタストリップを例えばランプ上の要素に載せて更に運んでいる間に「押し出す」ことが可能である（ストリップは、左側から右側に進む）。このように、例えば力を加える要素を持ち上げることが必要ではないので、装置をよりコンパクトに作ることができる。
【００６５】
ブリスタの傾斜した反対側の側部に作用する力の結果として、内部構造体３の前部に設けられた刃先４が、封止箔２に切り込み、掘削機ショベルのように更にめり込む。刃先から封止箔２に実質的に平行に延びると共に好ましくはこれ又刃先の形態をしている横部材５０は、封止箔をその全長に沿って切断し、それにより、細長い箔フラップ２ａが生じる。内部構造体がブリスタ又は薬剤チャンバから完全に押し出された場合、内部構造体の中に入っている粉末は、少なくとも部分的に重力の影響を受けて吸入チャンバ（図示せず）内に落下する。また、図４ｂ及び図４ｃの矢印によって指示されているように、空気流８が吸入チャンバ内で作用することにより粉末を内部構造体から追加的に取りやすくすることが可能である。箔フラップ２ａは、フラップ２ａが空気流８の影響を受けて内部構造体の下面に当たって振動し、それにより粉末がばらばらになるので粉末を落とす上で補助的な機能を発揮することができる。箔フラップ２ａの運動は、図に点線で示されている。内部構造体に設けられた側方開口部及び前側開口部により、空気流８は、図４ｃに示すように内部構造体を通過することができる。これにより、粉末の完全な離脱が保証されると共にキャリヤ材料からの有効物質の離脱（分散）を向上させる乱流が生じる。
【００６６】
内部構造体がブリスタから落下するのを阻止するため、第１の箔上の内部構造体の反対側のシール７に代えて又はこれに加えて、一種のヒンジ１０が箔及び内部構造体によって形成されるのが良い。内部構造体３は、回転運動によってブリスタから押し出される。この種のヒンジ１０を形成するため、例えば、三角形の斜辺と隣接の辺が交わる内部構造体の縁部を伸長させて縁部が２つの箔相互間でしっかりと保持され、例えばくっつけられ、溶接され又はシールされるようにするのが良い。
【００６７】
図４ａ〜図４ｃに示す内部構造体は、金属箔から、例えば、打抜き加工及び折り曲げ加工により形成されるのにも適している。
【００６８】
この実施形態では、内部構造体の押し出し以外にも非常にコンパクトにすることができる。例えば、ブリスタストリップを更に運ぶことを目的として、ブリスタの非押し出し状態において内部構造体が平面上に戻ることは、例えば内部構造体をランプ状要素上に押すことにより実施できる。その結果、ブリスタストリップが外方に運ばれるので多くの作用が同時に起こる場合があり、即ち、内部構造体がその元の位置に運ばれて戻ること及び場合によっては新たなブリスタの押し出しが生じる。この図では、ブリスタストリップの代表的な運動方向も又、取り出し方向に一致しており、場合によっては逆方向である。吸入器の好ましい実施形態では、取り出しは、スペース上の理由で薬剤マガジンの運動方向に実質的に垂直に起こるであろう。
【００６９】
図４ａから図４ｃの内部構造体の変形例が、それぞれ、平面図、断面図及び縮尺通りの断面図として図１４ａから図１４ｃに示されている。この実施形態では、内部構造体のベース面の特に反対側の側部並びにコーナ部及び縁部は、丸くされている。加うるに、ベース面は、反対側の側部よりも幅が広い。内部構造体は、開かれた箔の後ろに、粉末又はこの中に含まれている全体として感圧性の薬剤のためのフレームを形成している。この場合も又、刃先は、切断されるべき箔に対して僅かに傾けられており、従って、箔は、開始されるべき個々の箇所で穿通されて刃先に沿って制御された仕方で切断されて開くようになる。
【００７０】
図５ａ及び図５ｂは、ボックス状の内部構造体３を備えたブリスタ１の断面図である。ボックスは、粉末６の導入のための前側の中央に充填ボア１３を有しており、この充填ボアは、充填ボアストッパで閉鎖される。内部構造体は、２枚の箔相互間に配置され、上側の封止箔２は、充填ボアを閉鎖するようになっているので、所望ならばストッパを省くことができる。この場合、導入される粉末６は、好ましくは、内部構造体内に設けられたチャネル内に全て納められる。このチャネルは、内部構造体に沿って延び、充填ボア１３に結合されている。
【００７１】
前側に沿って延びると共に内部構造体に沿って延びる刃先１１（図５ｃと比較参照）は、内部構造体の領域に相当する穴を封止箔２に切断形成する。内部構造体の前側にシール７が設けられているので、箔の切り取り部分は、内部構造体にくっついたままである。開放状態のブリスタは、今や、好ましくは、内部構造体が吸入チャネル内に位置するように位置決めされる。矢印で示された吸入チャネル内の空気流は、内部構造体のチャネルを通って流れ、この中に入っている粉末６をこれと同伴して運ぶ。内部構造体３及び（又は）ストップ上の封止箔２は、粉末がチャネルの開口部、出口開口部を通る以外にどこからも逃げることがないようにする。
【００７２】
内部構造体が箔から落下するのを阻止するために、第１の箔と内部構造体の反対側の側部との間に追加のシール７が更に設けられている。しかしながら、第１の箔１のシール７は又、出口開口部を有する内部構造体の側部に設けられても良い。その結果、内部構造体の外部で薬剤チャンバ内に入り込む粉末は存在しない。側方シールは、ブリスタの開放プロセス中、内部構造体から取り外され、それにより、出口開口部が露出する。
【００７３】
上述の内部構造体の実施形態では、粉末は、貯蔵中、しかしながら、ブリスタを開封する際にも圧縮から完全に保護される。加うるに、１つ又は２つ以上の出口開口部とは別個独立の充填開口部により、薬剤の取り出し又は投与目的で隙間の形成が可能である。これらは、本質的には、出口開口部により、一般的には、内部構造体からの取り出し抵抗によって定められる。しかしながら、充填開口部は、できるだけ大きいことが好ましく、その結果、充填を迅速且つ容易に実施できるようになる。加うるに、吸入器の構成に応じて、充填開口部は、ブリスタの上方側部に設けられるべきであり、取り出し開口部は、この場合、その側部に設けられるのが良い。
【００７４】
内部構造体に設けられた出口開口部とは別個独立に充填開口部を有する別の実施形態が、図６ａから図６ｄに示されている。この場合も又、粉末６は、封止箔２と反対側に位置する充填開口部を通って導入される。反対側の側部に設けられている開口部は、第１の箔で閉鎖され、側方開口部は、開放作業中、箔１から取り外され、それにより空気を流通させる内部構造体中の通路が露出される。図６ｂは、内部構造体上を流れる空気流８及び内部構造体中を流れる偏向された空気流８′を示している。図６ｃは、２つの互いに間隔を置いた開口部を封止箔２に切断形成する２つの弧状刃先４″を示している。内部構造体をブリスタから押し出すと、封止箔は、刃先相互間の中間領域で内部構造体に圧接され（図６ｂを比較参照）その結果、一方において、充填開口部が閉鎖され、他方において、内部構造体がブリスタ内に保持され、この場合、反対側の側部を密封する必要がないようになっている。内部構造体は、粉末領域中に乱流要素を有し、この乱流要素は、粉末の取り出し中、追加の乱流をもたらし、それにより粉末中の塊をばらばらにするのを助ける。
【００７５】
図７ａ、図７ｂ、図８ａ及び図８ｂは、安定化機能を発揮することに加えて、吸引針、カニューレ、空気供給針等のための穿通且つ心出し補助手段でもある内部構造体を示しており、かかる補助手段は、外部からブリスタ１内に導入される。
【００７６】
図７ａ及び図７ｂでは、内部構造体３は、実質的に対称であり、一様に配置された穿通尖端又は刃先４′″を有している。内部構造体３は、二重カニューレ１４と組み合わせ状態で示されている。二重カニューレは、吸引がその内側部分を通って行われ（太字で示された矢印）、空気供給８″が外側の部分を通って保証されるよう設計されている。内部構造体は、カニューレ１４とほぼ同一の直径を有するプレートから成っている。プレートの中央には、中心に向かって円錐形をなして収斂し、カニューレを導入するための案内又は当接箇所として役立つ壁が設けられている。この目的のため、壁は、カニューレの内径よりも僅かに大きな直径を有している。
【００７７】
内部構造体は、射出成形、密封又は他の何らかの方法であらかじめ成形されているのが良い第１の箔１に取り付けられている。好ましくは、内部構造体を取り付けると、対応の凹みが箔１に生じる。次に、依然として開放状態の薬剤チャンバを充填して封止箔２で密封する。カニューレ１４による穿通中、封止箔をこれに作用する力の結果として、内部構造体によってブリスタの中央で穿通されて引き裂かれ又は切断されて開く。自由状態の側方箔フラップを二重カニューレによって片側に押し下げて薬剤チャンバ内に入れ、そして内部構造体のプレート上に載せる。空気流８′は、今や、カニューレを通り、内部構造体を通り、又は外部から内部構造体の先に流れることができ、内側では、カニューレに沿って吸引方向に案内されることが可能であり、かくして、粉末を実質的に全て取り出すことができる。図８ａ及び図８ｂの内部構造体３は、それ自体穿通尖端又は刃先を備えていない。内部構造体は、本質的に、管又は下端部のところのフィルタ１５により互いに結合された同一サイズの２つの平行な壁から成っている。内部構造体は、好ましくは、プラスチック製コンポーネントであり、フィルタ１５は、その一体部分であり、このフィルタは、本質的には、フィルタ開口部を備えた薄いプラスチック製の壁である。フィルタは、ブリスタ内に入っている粉末が器具内に入り込むのを阻止し又は望ましくない小さな部品が空気供給針１７（以下参照）を通ってチャンバに入るのを阻止する。
【００７８】
内部構造体は、吸引針１６及び空気供給針１７と一緒に用いられるよう設計されている。この目的のため、２枚の箔が上下から穿通され、吸引針及び空気供給針は、対応の刃先又は穿通尖端を有している。管の直径は、そのようなものであり又は内部構造体の２つの壁は、針１６，１７をこれら壁相互間に導入することができるような相互間隔を置いて位置している。箔１，２を切断して開くと、結果として得られる箔フラップは、針と箔又は壁との間で片側に押され、ここで、針及び薬剤チャンバを互いに密封する。
【００７９】
空気供給針１７は、フィルタのところに配置されているが、吸引針１６は、好ましくは、保持機構体、例えば吸引針１６の周りの環状リムを有し、この環状リムは、内部構造体の壁のところに設けられ、内部構造体内への吸引針の指定された侵入度の達成を可能にする。
【００８０】
２つの壁又は管に代えて、内部構造体は、長方形の筒体であっても良く、その結果、この中に入れられている薬剤は、本質的に全てが封入される。丸い形状は、内部構造体にとって好ましい。というのは、これらの製造、針の心出し又は箔とのこれらの位置合わせが容易だからである。上下の箔を内部構造体に密着させるのが良い。
【００８１】
図９ａ及び図９ｂは、丸い又は山形のかご状の内部構造体３を示しており、この内部構造体は、箔に密着されていない。保持機構体は、ブリスタの開放後、内部構造体が落下し又は落ち込むのを阻止するので、保持機構体は、粉末のためのスペースを有する実際の内部構造体の外部に突出部２０を有している。内部スペースは、丸い筒体、２つの平行な壁又は長方形の筒体によって補強されている。壁又は筒体は、これらの端部のところに、穿通尖端又は刃先４を有し、これら穿通尖端又は刃先は、上下の箔２を切断する。壁相互間又は筒体の内部には、スクリーンが好ましくは一体に形成され、これらスクリーンは、粗い粒子を内部スペース内に戻して保持する。
【００８２】
突出部は、上下の刃先４の外部に配置されており、スクリーン１８の延長部の形態をしている。
【００８３】
図９ａは、ブリスタを非開放状態で示し、図９ｂは、ブリスタを開放状態で示している。このブリスタを開くには、タブ１９を矢印の方向に側方に押すのが良い。開放操作の種々の段階が、図９ｂに点線の箔１で示されている。
【００８４】
図１０ａ及び図１０ｂは、複数の空気供給チャネルを備えた内部構造体３を示している。粉末６が、実質的に円筒形の内部構造体の円筒形内部空間内に入れられている。内側筒体は、一方の側にフィルタ１５を備え、従って、空気供給チャネル８″を通って異物が粉末中に入り込み、それにより吸入チャネルに入り込むことがないようになっている。図１０ｂは、種々の使用段階にある３つの薬物チャンバを備えたブリスタストリップ１′の平面図である。１つの薬剤チャンバ又はブリスタ１ａは、空であり、内部構造体は、例えばシール７が内部構造体の側壁をブリスタストリップ１′に取り付けている結果として、ブリスタストリップ１′内に依然として位置している。第２のブリスタ１ｂは、開放状態にあり、いつでも粉末を小出しできる状態にある。第３のブリスタ１ｃは、封止箔２によって依然として密封されている。
【００８５】
空気供給のためのチャネルは、後側の箔を押しても、チャネルに悪影響が及ばず又は空気供給を邪魔しないような仕方で内部構造体のフィルタ側に設けられても良い。
【００８６】
薬剤チャンバを開放するには、開口部の付近で箔を引き、剥離し又は穿通するのが良い。
【００８７】
この図に示されている内部構造体は、薬剤チャンバを安定化させると共にこの中に入っている粉末が圧縮されるのを阻止する。しかしながら、内部構造体を箔から押し出さないで粉末が取り出される。したがって、ブリスタストリップ１′は、薬剤チャンバが内部構造体によって安定化されているので、非常に薄い軟質の箔であっても良く、特に、空気チャネルは、内部構造体によって開放状態に保たれる。これとは逆に、押し出しには不向きな非常に安定性のある箔を用いることも可能である。これにより、例えば、空気供給チャネルをその安定性によって開放状態に保つのを助けることができる形状にこの箔を成形することが可能である。
【００８８】
図１５ａから図１５ｃは、種々の内部構造体を導入することができるブリスタの形状を例示的に示している。図１５ａのブリスタ形状は、例えば、図１１ａから図１１ｃ及び図１２ａから図１２ｃの内部構造体に適しており、図１５ｂのブリスタ形状は、図１３ａから図１３ｃの内部構造体に適しており、図１５ｃのブリスタ形状は、図１４ａから図１４ｃの内部構造体に適している。
【００８９】
ブリスタ形状を種々の方法で製作することができる。深絞り法及び熱成形法が特に適している。
【００９０】
用いられる箔に応じて、材料の弾性限度は、製造プロセス中に観察されなければならない。弾性限度が低い場合、これを内部構造体について丸い形状を採用することにより補償するのが良い。所与の例では、これは、図１１から図１３の内部構造体の場合である。重要な点は、取り得る最大アール（１．５ｍｍ）、壁上における透明塗料角度（２５°）、幅と深さの比（＞２．７）である（図１１から図１３の内部構造体に関する値の例が、括弧に入れて与えられている）。
【００９１】
箔上の内部構造体について密封試験を行った。医薬製品のための市販の箔について非常に良好な結果が得られることが判明した。特に、従来型ブリスタの製造にも用いられる種々の多層箔を試験に用いた。覆い箔（押し出し及び引き取り箔）は、２０μｍから４０μｍの種々のアルミニウム厚さを有していた。加うるに、ヒートシールラッカーと組み合わされたＰＶＣ又はＰＰ層を有する箔及びポリマー層（ＬＤＰＥｘｔｒ）を有する箔を用いた。用いられたベース箔は、理論的には、覆い箔よりも安定性が高く、かかるベース箔は、約４５μｍから４７μｍのアルミニウム層及び約２５μｍのポリマー層（ｏＰＡ）を有していた。ベース箔は、本質的には、密封のためにＰＶＣ、ＰＰ又はＰＥの層を用いている点において互いに異なっていた。ＰＶＣ及びＰＰ層の厚さは、約６０μｍであり、ＰＥ層の厚さは、約４０μｍであった。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１ａ】図１ａは、内部構造体を備えた箔ブリスタを示す図である。
【図１ｂ】図１ｂは、内部構造体を備えた箔ブリスタを示す図である。
【図１ｃ】図１ｃは、内部構造体を備えた箔ブリスタを示す図である。
【図１ｄ】図１ｄは、内部構造体を備えた箔ブリスタを示す図である。
【図１ｅ】図１ｅは、内部構造体を備えた箔ブリスタを示す図である。
【図２ａ】図２ａは、は、他の内部構造体を示す図である。
【図２ｂ】図２ｂは、は、他の内部構造体を示す図である。
【図２ｃ】図２ｃは、は、他の内部構造体を示す図である。
【図３ａ】図３ａは、対称の内部構造体を備えた箔ブリスタを示す図である。
【図３ｂ】図３ｂは、対称の内部構造体を備えた箔ブリスタを示す図である。
【図３ｃ】図３ｃは、対称の内部構造体を備えた箔ブリスタを示す図である。
【図４ａ】図４ａは、非対称内部構造体を備えた箔ブリスタを示す
【図４ｂ】図４ｂは、非対称内部構造体を備えた箔ブリスタを示す
【図４ｃ】図４ｃは、非対称内部構造体を備えた箔ブリスタを示す
【図５ａ】図５ａは、空気流が内部構造体の内側を通る内部構造体を示す図である。
【図５ｂ】図５ｂは、空気流が内部構造体の内側を通る内部構造体を示す図である。
【図５ｃ】図５ｃは、空気流が内部構造体の内側を通る内部構造体を示す図である。
【図６ａ】図６ａは、空気流が内部構造体中を通る別の内部構造体を示す図である。
【図６ｂ】図６ｂは、空気流が内部構造体中を通る別の内部構造体を示す図である。
【図６ｃ】図６ｃは、空気流が内部構造体中を通る別の内部構造体を示す図である。
【図６ｄ】図６ｄは、空気流が内部構造体中を通る別の内部構造体を示す図である。
【図７ａ】図７ａは、吸引針のための心出し且つ穿通補助具としての内部構造体を示す図である。
【図７ｂ】図７ｂは、吸引針のための心出し且つ穿通補助具としての内部構造体を示す図である。
【図８ａ】図８ａは、心出し且つ穿通補助具としての別の内部構造体を示す図である。
【図８ｂ】図８ｂは、心出し且つ穿通補助具としての別の内部構造体を示す図である。
【図９ａ】図９ａは、両側穿通尖端又は刃先を備えた内部構造体を示す図である。
【図９ｂ】図９ｂは、両側穿通尖端又は刃先を備えた内部構造体を示す図である。
【図１０ａ】図１０ａは、側方空気供給チャネルを備えた内部構造体を示す図である。
【図１０ｂ】図１０ｂは、側方空気供給チャネルを備えた内部構造体を示す図である。
【図１１ａ】図１１ａは、図１ａ〜図１ｅの内部構造体の変形例を示す図である。
【図１１ｂ】図１１ｂは、図１ａ〜図１ｅの内部構造体の変形例を示す図である。
【図１１ｃ】図１１ｃは、図１ａ〜図１ｅの内部構造体の変形例を示す図である。
【図１２ａ】図１２ａは、図３ａ〜図３ｃの内部構造体の一変形例を示す図である。
【図１２ｂ】図１２ｂは、図３ａ〜図３ｃの内部構造体の一変形例を示す図である。
【図１２ｃ】図１２ｃは、図３ａ〜図３ｃの内部構造体の一変形例を示す図である。
【図１３ａ】図１３ａは、図３ａ〜図３ｃの内部構造体の別の変形例を示す図である。
【図１３ｂ】図１３ｂは、図３ａ〜図３ｃの内部構造体の別の変形例を示す図である。
【図１３ｃ】図１３ｃは、図３ａ〜図３ｃの内部構造体の別の変形例を示す図である。
【図１４ａ】図１４ａは、図４ａ〜図４ｃの内部構造体の変形例を示す図である。
【図１４ｂ】図１４ｂは、図４ａ〜図４ｃの内部構造体の変形例を示す図である。
【図１４ｃ】図１４ｃは、図４ａ〜図４ｃの内部構造体の変形例を示す図である。
【図１５ａ】図１５ａは、図１１ａ〜図１１ｃ、図１２ａ〜図１２ｃ、図１３及び図１４ａ〜図１４ｃの内部構造体のためのブリスタ形状を示す図である。
【図１５ｂ】図１５ｂは、図１１ａ〜図１１ｃ、図１２ａ〜図１２ｃ、図１３及び図１４ａ〜図１４ｃの内部構造体のためのブリスタ形状を示す図である。
【図１５ｃ】図１５ｃは、図１１ａ〜図１１ｃ、図１２ａ〜図１２ｃ、図１３及び図１４ａ〜図１４ｃの内部構造体のためのブリスタ形状を示す図である。
【図１ａ】
2009533097.tif 000007
【図１ｂ】
2009533097.tif 000008
【図１ｃ】
2009533097.tif 000009
【図１ｄ】
2009533097.tif 000010
【図１ｅ】
2009533097.tif 000011
【図２ａ】
2009533097.tif 000012
【図２ｂ】
2009533097.tif 000013
【図２ｃ】
2009533097.tif 000014
【図３ａ】
2009533097.tif 000015
【図３ｂ】
2009533097.tif 000016
【図３ｃ】
2009533097.tif 000017
【図４ａ】
2009533097.tif 000018
【図４ｂ】
2009533097.tif 000019
【図４ｃ】
2009533097.tif 000020
【図５ａ】
2009533097.tif 000021
【図５ｂ】
2009533097.tif 000022
【図５ｃ】
2009533097.tif 000023
【図６ａ】
2009533097.tif 000024
【図６ｂ】
2009533097.tif 000025
【図６ｃ】
2009533097.tif 000026
【図６ｄ】
2009533097.tif 000027
【図７ａ】
2009533097.tif 000028
【図７ｂ】
2009533097.tif 000029
【図８ａ】
2009533097.tif 000030
【図８ｂ】
2009533097.tif 000031
【図９ａ】
2009533097.tif 000032
【図９ｂ】
2009533097.tif 000033
【図１０ａ】
2009533097.tif 000034
【図１０ｂ】
2009533097.tif 000035
【図１１ａ】
2009533097.tif 000036
【図１１ｂ】
2009533097.tif 000037
【図１１ｃ】
2009533097.tif 000038
【図１２ａ】
2009533097.tif 000039
【図１２ｂ】
2009533097.tif 000040
【図１２ｃ】
2009533097.tif 000041
【図１３ａ】
2009533097.tif 000042
【図１３ｂ】
2009533097.tif 000043
【図１３ｃ】
2009533097.tif 000044
【図１４ａ】
2009533097.tif 000045
【図１４ｂ】
2009533097.tif 000046
【図１４ｃ】
2009533097.tif 000047
【図１５ａ】
2009533097.tif 000048
【図１５ｂ】
2009533097.tif 000049
【図１５ｃ】
2009533097.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月12日(2008.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末吸入器に用いられる、少なくとも１つの薬剤チャンバを有する薬剤マガジンであって、前記薬剤マガジンが、互いに貼り合わされた２枚の箔ストリップで作られ、前記少なくとも１つの薬剤チャンバが、前記箔ストリップ相互間に形成され、前記薬剤チャンバは、内部構造体（３）を有し、この内部構造体が、内部に、粉末状薬剤を収容するスペースを有すると共にこの内部スペースを外部からの機械的影響に対して安定化させ、前記内部構造体が、前側に、一方の箔ストリップを開く手段を有する薬剤マガジンにおいて、前記薬剤チャンバの開放後に前記内部構造体を前記薬剤マガジンに当てて保持する保持具が、前記薬剤チャンバ内に設けられていることを特徴とする、薬剤マガジン。
【請求項２】
内部構造体は、空気流が側方から内部構造体中に侵入し、又は内部構造体から逃げ出ることができるように少なくとも１つの側方開口部又は凹部を有していることを特徴とする、請求項１記載の薬剤マガジン。
【請求項３】
２つの側方開口部及び凹部が、互いに実質的に垂直に配置されていることを特徴とする、請求項２記載の薬剤マガジン。
【請求項４】
２つの側方開口部が、前記内部構造体を通る軸線上に配置されていることを特徴とする、請求項２又は３記載の薬剤マガジン。
【請求項５】
前記内部構造体（３）は、反対側が、箔ストリップに結合されていることを特徴とする、請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項６】
前記内部構造体（３）は、一体射出成形要素であることであることを特徴とする、請求項１〜５のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項７】
前記保持具は、薬剤チャンバの未開放領域への前記内部構造体（３）の当接によって形成されていることを特徴とする、請求項１〜６のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項８】
前記内部構造体（３）は、開放状態の薬剤チャンバの縁部に嵌まり込む側方突出部（２０）を有することを特徴とする、請求項７記載の薬剤マガジン。
【請求項９】
前記保持具は、前記内部構造体（３）と少なくとも１つの箔（１，２）との間のヒンジ（１０）の形態に作られていることを特徴とする、請求項１〜６のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項１０】
前記開放手段は、少なくとも１つの穿通尖端又は少なくとも１つの刃先（４，４′，４″，４′″）であることを特徴とする、請求項１〜９のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項１１】
前記内部構造体（３）は、両側に、前記２つの箔ストリップを開く少なくとも１つの穿通尖端又は刃先（４，４′）を有することを特徴とする、請求項１０記載の薬剤マガジン。
【請求項１２】
前記刃先（４，４′）は、薬剤チャンバの実質的に幅全体にわたって延びていることを特徴とする、請求項１０又は１１記載の薬剤マガジン。
【請求項１３】
前記刃先（４，４′）は、前記箔ストリップに対して或る特定の傾斜角度をなして延びていることを特徴とする、請求項１２記載の薬剤マガジン。
【請求項１４】
前記内部構造体は、少なくとも１つの突き出た穿通尖端又は刃先（４，４′，４″，４′″）と、前記穿通尖端又は刃先に対して引っ込められている、突き出た開放補助具とを有することを特徴とする、請求項１〜１３のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項１５】
前記開放補助具は、前記少なくとも１つの刃先（４，４′，４″，４′″）から間隔を置いて配置された個々の脚部（５）、及び（又は）、前記少なくとも１つの穿通尖端又は刃先と前記内部構造体（３）の他の部分との間の横部材（５０）として作られていることを特徴とする、請求項１４記載の薬剤マガジン。
【請求項１６】
前記内部構造体（３）は、構成が対称であり、前記内部構造体は、中央に配置された刃先（４′，４′″）と、前記内部構造体の４つのコーナ部の各々のところに設けられていて、前記刃先により引き裂かれて開けられた箔領域を押し上げる脚部（５）とを有することを特徴とする、請求項１４又は１５記載の薬剤マガジン。
【請求項１７】
前記内部構造体（３）は、非対称構造のものであり、前記刃先（４）は、前記内部構造体の側壁により形成され、又は、前記穿通尖端は、前記内部構造体の側壁の一部であることを特徴とする、請求項１４又は１５記載の薬剤マガジン。
【請求項１８】
２つの互いに平行な横部材（５０）が、前記刃先（４）又は前記穿通尖端を有する前記側壁から前記側壁と反対側の前記内部構造体（３）の側部まで傾斜角をなして延びていることを特徴とする、請求項１４、１５又は１７記載の薬剤マガジン。
【請求項１９】
前記横部材（５０）は、刃先（４）として形成されていることを特徴とする、請求項１５〜１８のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２０】
前記横部材（５０）は、一端が前記側壁に連結され、他端が内部構造体（３）の後壁又は前記後壁に取り付けられた脚部（５）の端に連結されていることを特徴とする、請求項１７〜１９のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２１】
１つ又は２つ以上の開口部及び（又は）凹部は、前記内部構造体の内部に入れられた薬剤を逃がし出すために前記横部材（５０）及び前記脚部（５）又は前記後壁により前記内部構造体（３）内に形成されていることを特徴とする、請求項１〜６及び請求項１５〜２０のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２２】
前記内部構造体（３）は、薬剤を導入するための充填開口部と、前記充填開口部とは異なる出口開口部とを有することを特徴とする、請求項６〜２１のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２３】
前記内部構造体（３）は、貫流開口部を有し、前記貫流開口部は、前記薬剤チャンバを開放した後、前記貫流開口部及び前記出口開口部を通る前記内部構造体中の流れを可能にすることを特徴とする、請求項２２記載の薬剤マガジン。
【請求項２４】
前記充填開口部は、充填作業後、箔（１，２）により閉鎖状態のままであることを特徴とする、請求項２２又は２３記載の薬剤マガジン。
【請求項２５】
前記内部構造体（３）は、外部吸引及び穿通手段のための穿通及び心出し補助具として構成されていることを特徴とする、請求項１〜６のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２６】
前記内部構造体（３）は、互いに反対側からの両面外部穿通を可能にすることを特徴とする、請求項２５記載の薬剤マガジン。
【請求項２７】
フィルタ（１５）又はスクリーン（１８）が、前記内部構造体（３）に組み込まれていることを特徴とする、請求項２５又は２６記載の薬剤マガジン。
【請求項２８】
薬剤の３０回又は６０回の投与分に対応して３０個又は６０個の薬剤チャンバを有することを特徴とする、請求項１〜２７のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジン。
【請求項２９】
多数回投与型粉末吸入器への請求項１〜２８のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジンの使用。
【請求項３０】
請求項１〜２８のうちいずれか１項に記載の薬剤マガジンを有することを特徴とする、多数回投与型粉末吸入器。
【請求項３１】
ベータミメティック（betamimetic ）、抗コリン作用薬、ステロイド、抗アレルギー薬、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ−拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬、ホスホジエストラーゼ−ＩＶ阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、及びＥＧＦＲ−キナーゼ−阻害薬の中から選択された有効物質又は有効物質の組合せを含有した薬剤を投与することを特徴とする、請求項３０記載の多数回投与型粉末吸入器。
【国際調査報告】
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