(57)【要約】血液／空気物質交換に使用するための物質交換装置（１１４）が提供され、この物質交換装置は、装置に設けられた血流入口からの血流を画定する複数の血流導管と、装置に設けられた空気流入口からの空気流を画定する複数の空気流導管とを備える。複数の空気流導管と複数の血流導管は、少なくとも部分的に、ガス透過性膜材料を含み、導管は、膜材料を通して、空気流から血流への酸素の移動を可能にし、血流から空気流への二酸化炭素の移動を可能にするように、相互に配置される。装置はさらに、患者の呼吸需要を検知するための少なくとも１つのセンサ（１７０）と、センサによる患者の呼吸需要の検知に応答して、空気流内の二酸化炭素レベルと酸素レベルとを別個に制御することによって、血液／空気物質交換率を制御するためのコントローラ（１６０）とを備えている。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液／空気物質交換に使用するための物質交換装置であって、
（ａ）前記装置に設けられた血流入口からの血流を画定する複数の血流導管と、
（ｂ）前記装置に設けられた空気流入口からの空気流を画定する複数の空気流導管と、
を備え、
前記複数の空気流導管と前記複数の血流導管は、少なくとも一部にガス透過性膜材料を含み、前記導管は、前記膜材料を通して、前記空気流から前記血流への酸素の移動を可能にし、かつ、前記血流から空気流への二酸化炭素の移動を可能にするように、相互に配置され、
前記物質交換装置はさらに、
（ｃ）患者の呼吸需要量を検知するためのセンサと、
（ｄ）前記センサによる患者の呼吸需要量の検知に応じて、空気流内の二酸化炭素および酸素のレベルを個別に制御することによって、血液／空気の物質交換率を制御するためのコントローラと、
を備える、物質交換装置。
【請求項２】
前記コントローラは、前記空気流入口における空気流内の前記二酸化炭素と酸素のレベルを別々に制御する、請求項１に記載の物質交換装置。
【請求項３】
前記血流の流量を制御するための血流コントローラをさらに備える、請求項１または２のいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項４】
前記血流コントローラは、前記血流の流量が患者の心臓と主静脈を通る前記血流流量に比例するように制御する、請求項３に記載の物質交換装置。
【請求項５】
前記空気流入口は、少なくとも不活性流体と酸素と二酸化炭素とを含む流体流を受け入れるように配置されている、請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項６】
空気再循環ループをさらに備え、前記空気流入口は、一次空気流供給と、前記空気再循環ループからの再循環空気流供給との両方を受け入れる、請求項５に記載の物質交換装置。
【請求項７】
前記コントローラは、一次空気流供給と、前記空気流入口で受け入れられる、再循環空気流供給との相対的な割合を制御するように作動する、請求項６に記載の物質交換装置。
【請求項８】
前記コントローラは、前記空気再循環ループの前記リサイクル率を制御するように作動する、請求項７に記載の物質交換装置。
【請求項９】
前記コントローラは、前記一次空気流供給と、再循環空気流供給の相対的な供給割合を制御するように作動する、請求項７に記載の物質交換装置。
【請求項１０】
前記空気流入口は、不活性ガス供給と酸素供給と二酸化炭素供給と空気供給とからなる群から選択される、複数の流体流供給を受け入れる、請求項５に記載の物質交換装置。
【請求項１１】
前記空気流入口は、不活性ガス供給と酸素供給と二酸化炭素供給とを含む、３つの流体流供給を受け入れる、請求項１０に記載の物質交換装置。
【請求項１２】
前記空気流入口は２つまたは３つの流体流供給を受け入れ、この流体流供給のそれぞれは、酸素と二酸化炭素と不活性流体の各成分のうち１つまたは複数を含有している、請求項１０に記載の物質交換装置。
【請求項１３】
前記コントローラは、前記空気流入口で受け入れられる前記複数の流体流供給のそれぞれの相対的割合を制御するように作動する、請求項１０から１２のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項１４】
前記コントローラは、前記空気流入口で受け入れられる前記複数の流体流供給のそれぞれの相対的流量を制御するように作動する、請求項１３に記載の物質交換装置。
【請求項１５】
前記物質交換装置からの排気中の二酸化炭素を抽出し、酸素を補充するための二次物質交換器をさらに含む、請求項１０から１４のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項１６】
患者の呼吸需要を検知するための複数のセンサを備える、請求項１から１５のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項１７】
前記複数のセンサはそれぞれ、患者の呼吸需要に関連する異なるパラメータを検知する、請求項１６に記載の物質交換装置。
【請求項１８】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の脈拍数を検知する、請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項１９】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の呼吸数を検知する、請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項２０】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の血液循環率を検知する、請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項２１】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の静脈血内の酸素濃度を検知する、請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項２２】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の脈拍強度を検知する、請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項２３】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、血中の酸素飽和度を検知する、請求項１から１７のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項２４】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、電子センサであり、前記コントローラとの交信は、有線または無線の電子伝送手段による、請求項１から２３のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項２５】
前記空気流は、前記血流に対して対向流である空気流と、前記血流に対して並流である空気流との組合せとなるように配置されている、請求項１から２４のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項２６】
前記血流導管および／または空気流導管は、管状または狭い間隔のプレート形状を取る、請求項１から２５のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項２７】
前記血流導管および／または空気流導管の直径および／または間隔は、０．５ミリメートル未満である、請求項２６に記載の物質交換装置。
【請求項２８】
前記血流導管と前記空気流導管とは、０．５ミリメートル未満の間隔で離れた一連のプレートによって画定されている、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項２９】
前記装置は、２〜２５平方メートルの全物質交換面積を画定している、請求項１から２８のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項３０】
前記装置は、１〜５平方メートルの全物質交換面積を画定している、請求項１から２８のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置。
【請求項３１】
請求項１から２８のうちのいずれか一項に記載の物質交換装置の複数個の集合体であって、前記装置の集合体は、１〜２５平方メートルの全体物質移動面積を画定している、装置の集合体。
【請求項３２】
（ａ）請求項１から３０のうちのいずれか一項に記載の、少なくとも１つの物質交換装置と、
（ｂ）前記空気流を画定する前記空気導管を通して空気を送る空気ポンプと、
（ｃ）前記血流を画定する前記血液導管を通して血液を送る血液ポンプと、
を備える、患者に外部接続するための呼吸補助装置。
【請求項３３】
前記空気を濾過するための空気フィルタをさらに備える、請求項３２に記載の呼吸補助装置。
【請求項３４】
並列に配置された２つの物質交換装置を備える、請求項３２または３３のいずれか一項に記載の呼吸補助装置。
【請求項３５】
前記空気を加湿するための加湿器をさらに備える、請求項３２から３４のうちのいずれか一項に記載の呼吸補助装置。
【請求項３６】
前記血液ポンプへの入力管が、患者の静脈における単一の入口点を通して血液を抽出および戻すように配置されている、請求項３２から３５のうちのいずれか一項に記載の呼吸補助装置。
【請求項３７】
前記入力管は、同心状に配置されている、請求項３６に記載の呼吸補助装置。
【請求項３８】
前記入力管は、並列に配置され、円形断面の第３の管に収容される２つの管を備えている、請求項３６に記載の呼吸補助装置。
【請求項３９】
前記抽出された血液が、戻された血液との対向流熱伝達を受けるように配置されている、請求項３２から３８のうちのいずれか一項に記載の呼吸補助装置。
【請求項４０】
前記空気を予熱するための熱交換装置をさらに備える、請求項３２から３９のうちのいずれか一項に記載の呼吸補助装置。
【請求項４１】
（ａ）請求項１から３０のうちのいずれか一項に記載の、少なくとも１つの物質交換装置と、
（ｂ）前記空気導管を通して空気を送る空気ポンプと、
を備える、患者に内部接続するための中間呼吸補助装置。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの物質交換装置は、患者の静脈に直接接続するように配置されている、請求項４１に記載の中間呼吸補助装置。
【請求項４３】
物質交換に使用するための混合流物質交換装置であって、
（ａ）前記装置に設けられた血流入口から血流出口への血流を画定する複数の血流導管と、
（ｂ）前記装置に設けられた空気流入口から空気流出口への空気流を画定する複数の空気流導管と、
を備え、
前記複数の空気流導管と前記複数の血流導管は、少なくとも一部にガス透過性膜材料を含み、前記導管は、前記膜材料を通して、前記血流から空気流への二酸化炭素の移動を可能にし、および前記空気流から前記血流への酸素の移動を可能にするように、相互に配置され、
前記装置はさらに、前記血流の二酸化炭素濃度と酸素濃度とを独立して調節することができる調節器を備えている、混合流物質交換装置。
【請求項４４】
前記調節器は、前記血流入口／出口または前記空気流入口／出口のいずれかに位置している、請求項４３に記載の混合流物質交換装置。
【請求項４５】
前記調節器は、前記空気流の全流量を調節するための空気流調節器を備える、請求項４３または４４のいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項４６】
前記空気流調節器は、バルブおよび／またはポンプを備えている、請求項４５に記載の混合流物質交換装置。
【請求項４７】
前記調節器は、前記血流と前記空気流の相対的流れパターンを選択するための流れ選択器を備えている、請求項４３または４４のいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項４８】
前記相対的流れパターンは、並流と、対向流と、一部は交差流で一部は並流である混合流と、一部は交差流で一部は対向流である混合流とからなる群から選択される、請求項４７に記載の混合流物質交換装置。
【請求項４９】
前記流れ選択器は多方弁を備えている、請求項４７または４８のいずれか一項かに記載の混合流物質交換装置。
【請求項５０】
空気流入口の多方弁によって前記空気流を複数の別個の空気流に分岐して、空気流を複数の空気流導管の複数の別個の空気流入口に導くことができる、請求項４９に記載の混合流物質交換装置。
【請求項５１】
空気流出口の多方弁によって前記空気流を複数の別個の空気流に分岐して、前記複数の空気流導管の複数の別個の出口から導き入れることができる、請求項４９または５０のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項５２】
血流入口の多方弁によって前記血流を複数の別個の血流に分岐して、前記複数の血流導管の複数の別個の血流入口に導くことができる、請求項４９から５１のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項５３】
血流出口の多方弁によって前記血流を複数の別個の血流に分岐して、前記複数の血流導管の複数の別個の血流出口から導き入れることができる、請求項４９から５２のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項５４】
前記調節器は、患者の呼吸需要を検知するセンサに応答して動作するコントローラの制御によって作動する、請求項４３から５３のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項５５】
患者の呼吸需要を検知するためのセンサを複数備える、請求項５４に記載の混合流物質交換装置。
【請求項５６】
前記複数のセンサはそれぞれ、患者の呼吸需要に関連する異なるパラメータを検知する、請求項５５に記載の混合流物質交換装置。
【請求項５７】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の脈拍数を検知する、請求項５４から５６のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項５８】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の呼吸数を検知する、請求項５４から５６のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項５９】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の血液循環速度を検知する、請求項５４から５６のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項６０】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の静脈血内の前記酸素濃度を検知する、請求項５４から５６のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項６１】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、患者の脈拍強度を検知する、請求項５４から５６のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項６２】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、血中の酸素飽和度を検知する、請求項５４から５６のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項６３】
前記センサまたは前記複数のセンサのうち少なくとも１つのセンサは、電子センサであり、前記コントローラとの交信は、有線または無線の電子伝送手段による、請求項５４から６２のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置。
【請求項６４】
血中の酸素濃度と血中の二酸化炭素濃度とを別々に制御することができるように血液を酸素化する、請求項４３から６３のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置の使用。
【請求項６５】
１つまたは両方の相が他の流体と置き換えられ、酸素および二酸化炭素のうちの一方または両方が、他の可溶成分と置き換えられる、請求項４３から６３のうちのいずれか一項に記載の混合流物質交換装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外部または一部外部呼吸補助装置において使用するための、小型の血液／空気物質交換装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヨーロッパおよび北米では、現在約１０，０００人が肺移植の順番を待っている。毎年、約２５００人が移植され、そのうち約２０００人が生き延びて、健康な生活を送っている。毎年、約２５００人が、典型的には２年の待ち時間の間に、順番待ちのまま亡くなっている。かなり大多数の人は順番待ちリストに載ることすらないので、この状況は、実際には、統計が示すよりもさらに悪い。これらの人々は、移植待ちの間生き延びる見込みがないため、または年を取りすぎているため、除外されている可能性がある。ドナー臓器の供給が減少しているため、この状況が改善される見込みはほとんどない。適切な人工肺を利用できれば、この状況を根本的に変えることができるであろう。しかし、今日まで、人間の肺の構造および機能を再現することは困難と考えられていたため、人工肺の開発が抑制されてきた。このような慢性的な肺疾患による死亡に加え、急性疾患によって何百万人もが死亡している。例えば、ＷＨＯは、年間、４００万人に近い人が、急性呼吸器感染症で亡くなっていると推定している。基本的に、これらの人々の大部分は回復可能な疾患であり、期間を限定して直接に血液を酸素化することによって、これらの人々を回復させることができるであろう。
【０００３】
このことから、本出願人は、肺機能障害のある患者が使用するための、外部または中間の呼吸補助装置の一部として使用するのに適する、改良された血液／空気物質交換装置を開発した。本出願人の先の公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００５／１１８０２５号には、空気から血液に酸素を移動させ、血液から空気に二酸化炭素を移動させる相互拡散装置として機能する物質交換装置が記載されている。血液と空気は、交互にチャネルまたは導管を流れる。チャネルまたは導管を画定する壁部は、必要な物質を移動可能にするためにガス透過性である。次に、本出願人は、このような物質交換装置の制御に関して種々の改良を考案した。これらの改良によって、より安定して使用することができ、したがって患者の治療の向上を実現できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本願は、意識があり移動可能な患者に対して安定した呼吸の制御を提供する膜方式物質交換装置を用いた、血液酸素化を開示する。本願は、血液中の酸素濃度と二酸化炭素濃度の両方を制御する必要があるという具体的な課題に対応する。本願は、身体が、主に血中二酸化炭素濃度を検知することによる身体自身の内部統制機構を有していること、および、外部コントローラは、本来の生物学的設定点を利用しないということを認識している。本願はさらに、膜方式物質交換装置では、二酸化炭素に対する物質移動係数は、酸素に対する物質移動係数よりも一桁大きいと指定されうることを認識している。結果として、本願は、意識があり移動可能な患者に使用するのに適した、安定したシステムを提供するという全体的な課題に対応する。
【０００５】
本発明の目的は、血液／空気物質交換で使用するための、改良された物質交換装置を提供することである。本発明の目的はまた、ヒトの身体の外側で使用するための、改良された外部呼吸補助装置を提供することである。本発明のさらなる目的は、一部ヒトの身体の内部にあり、一部ヒトの身体の外側で使用するための、改良された中間呼吸補助装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１態様によれば、血液／空気物質交換に使用するための物質交換装置が提供され、この物質交換装置は、
（ａ）装置に設けられた血流入口からの血流を画定する、複数の血流導管と、
（ｂ）装置に設けられた空気流入口からの空気流を画定する、複数の空気流導管と、
を備え、
上記複数の空気流導管と上記複数の血流導管は、少なくとも一部にガス透過性膜材料を含み、導管は、上記膜材料を通して、上記空気流から上記血流への酸素の移動を可能にし、および上記血流から空気流への二酸化炭素の移動を可能にするように、相互に配置され、
上記物質交換装置はさらに、
（ｃ）患者の呼吸需要量を検知するためのセンサと、
（ｄ）センサによる患者の呼吸需要量の検知に応じて、空気流内の二酸化炭素および酸素のレベルを個別に制御することによって、血液／空気の物質交換率を制御するためのコントローラと、を備える。
【０００７】
本明細書における物質交換装置は、血液／空気物質交換に使用するのに適している。物質交換装置内では、血液と空気とは直接接触しない。
【０００８】
本明細書における物質交換器は、血流を画定するための複数の血流導管を備えている。この血流は、物質交換装置に設けられた血流入口から血流出口までである（すなわち、血液は、複数の血流導管を通って、血流入口から血流出口へ流れる）。複数の血流入口および／または複数の血流出口が任意の適切な配置または構成で採用されている実施形態もまた考えられる。
【０００９】
本明細書における物質交換装置は、空気流を画定するための複数の空気流導管を備えている。本明細書における用語の「空気」は、酸素および二酸化炭素を含有する任意の流体混合物または溶解物を意味すると定義され、本明細書における用語の「空気流」は、酸素および二酸化炭素を含有するこのような任意の流体混合物または溶解物の流れを意味するのに用いられる。
【００１０】
複数の空気流導管内の空気流は、物質交換装置に設けられた空気流入口から空気流出口までである（すなわち、空気は、複数の空気流導管を通って、空気流入口から空気流出口まで流れる）。複数の空気流入口および／または複数の空気流出口が任意の適切な配置または構成で採用されている実施形態もまた考えられる。
【００１１】
複数の空気流導管と複数の血流導管は、少なくとも部分的に、ガス透過性膜材料を含んでいる。導管は、膜材料を通して、上記空気流から血液への酸素の移動を可能にし、血流から空気流への二酸化炭素の移動を可能にするように、相互に配置されている。
【００１２】
血流導管と空気流導管とを画定する壁部は、必要な空気（酸素）と二酸化炭素の交換を可能にするために、相互に別個に形成され配置されてもよいことは理解されるであろう。１つの態様においては、血流導管と空気流導管とは少なくともいくつかの共通の壁部を共有するが、それでも、必要な空気（酸素）と二酸化炭素の交換を可能にするように選択された配置を備える。
【００１３】
複数の血流導管と複数の空気流導管は、管形状または狭い間隔のプレート形状であってもよい。適切には、一方の相が管を通って流れている場合は、他方の相は、管の間の空間を通って流れてもよい。
【００１４】
適切には、血流導管および／または空気流導管の直径（または非円形の導管断面）および／または間隔は、０．５ｍｍ未満である。
【００１５】
血流導管と空気流導管を画定する壁部のためのガス透過性膜材料は、従来の材料（例えばポリマー）または複合材料を含んでもよい。複合材料は、２つの成分から構成されてもよく、複合材料の第１の材料成分が物理的強度を与え、第２の材料成分がガス透過性を与える。
【００１６】
壁部に適したガス透過性膜材料は、本質的に生体適合性がある。
【００１７】
背景技術として、本明細書における物質交換装置の設計は、患者の生命をおびやかす可能性のある血栓が生成される可能性を最小限にするように、適切に構成されていることに留意されたい。血液の自然な特性として、血液は、身体内で自然に接触すると予測される以外の表面と接触すると凝固する。具体的には、血液は、血管内では通常は凝固しない。この凝固作用は、切り傷または打撲傷がある場合は出血を回避するために必要不可欠である。本明細書における物質交換装置で用いる生体適合性材料は、望ましくは、適切な表面を血液に曝すことによって、生体適合性を達成する。本明細書におけるガス透過性膜材料だけでなく、患者と物質交換装置を接続する管並びに任意の血液ポンプおよび弁もまた、適切には生体適合性を有する。好ましくは、全ての弁が、空気（または空気の代わりに使用される流体を含む酸素および二酸化炭素）とのみ接触する。
【００１８】
種々の態様においては、本明細書における物質交換装置は、医療の分野で広く使用されている任意の材料から作製できる。患者は抗凝固剤を服用して血栓の生成を避けることが多い。しかし、抗凝固剤を使用すると、出血する危険性がある。したがって、抗凝固剤がなくても、物質交換装置内で血栓が生成されないような材料を採用することが望ましい。このような抗凝固物質を採用する動機は、媒体用に長期使用を意図するこのような装置では特に重要である。一般に、血液と接触する表面に被膜を施すことによって、抗凝固特性を導入する。種々の態様においては、本明細書におけるガス透過性膜材料は、適切な表面処理を施されている。
【００１９】
１つの態様においては、ガス透過性膜材料は、結果として血液との相互作用を最小限にする不活性な表面を呈する。適切な不活性材料は、親水性または疎水性であり、水と強く結合する表面を有し、または、本来の血管の内側を覆う内皮細胞に似た表面を有する可能性がある。
【００２０】
別の態様では、ガス透過性膜材料は、それら材料の表面に抗血栓薬（複数可）を組み込んでいる。抗血栓薬を組み込んだ材料は、ほとんどの場合、材料の表面に結合したヘパリン（またはヘパリン派生物）を有する。ヘパリンは、適切には、共有結合またはイオン結合である。
【００２１】
さらに別の態様においては、ガス透過性膜材料は、それらの構造体から少量の抗血栓薬を排出する。抗血栓薬を排出する材料には、ヘパリンを放出する材料と、一酸化窒素（ＮＯ）を放出する材料とが含まれる。一般に、これらの材料は、物質交換装置の膜に用いるには厚すぎる表面被膜を必要とする。しかし、これらの材料は、呼吸補助装置の他の部品には有用となることもある。最近の開発には、表面と接触する生体物質から酸化窒素を発生する、薄い表面活性被膜が含まれている。例えば、表面活性被膜は、血液と接触すると小流束の酸化窒素を発生することができる。
【００２２】
上記の性質のうち２つ以上を組み合わせたガス透過性膜材料もまた考えられる。
【００２３】
いくつかの表面処理剤が特定の基質と結合することが好ましい。したがって、所望の抗凝固表面を得るには、（基質）膜材料の選択が制限される可能性がある。逆に、所望の拡散性状を得るには、ベース材料の選択が制限される可能性がある。膜材料にとって、拡散特性と抗凝固特性との間で最適の妥協点を得ることが望ましい。
【００２４】
高い拡散性および良好な血液適合性と併せて、膜材料は、十分な物理的強度を有することが望ましい。高拡散性材料は柔らかい材料が多い。このため、１つの態様では、強いメッシュ材料または微孔性材料によって支持された薄い層の拡散性材料を採用している。強いメッシュ材料はアラミド繊維（例えば、Ｄｕｐｏｎｔ  Ｉｎｃによって製造販売されているＫｅｖｌａｒ製品）または炭素繊維から得られてもよい。
【００２５】
壁部の特定のガス透過性膜材料は、大日本インキ化学工業株式会社の名義による、欧州特許出願第１，２９７，８５５号に記載された材料を含む。したがって、材料は、適切には、ポリ−４−メチルペンテン−１を含み、２５℃で１×１０−６から３×１０−３（ｃｍ３（ＳＴＰ）／ｃｍ２秒ｃｍＨｇ）の酸素透過率Ｑ（Ｏ２）と、０．１〜１００ｍｌ／分ｍ２のエタノール流束とを有する中空の繊維膜を含み、上記膜は、第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩とヘパリンまたはヘパリン派生物とから得られるイオン結合型錯体を含む表面を有し（例えば、血流の側方で）、上記第四級アルキルアンモニウム塩は、合計で２２〜２６個の炭素原子を有する第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩と、合計で３７〜４０個の炭素原子を有する第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩と、を含む。
【００２６】
適切には、第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩は、合計で２２〜２６個の炭素原子を有する５〜３５重量％の第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩と、合計で３７〜４０個の炭素原子を有する６５〜９５重量％の第四級脂肪族アルキルアンモニウム塩とを含む。
【００２７】
適切には、第四級アルキルアンモニウム塩は、ジメチルジドデシルアンモニウム塩またはジメチルジオクタデシルアンモニウム塩を含む。
【００２８】
本発明の物質交換装置は、患者の呼吸需要を検知するための少なくとも１つのセンサをさらに備えている。患者の呼吸需要とは、典型的には、患者の酸素需要を意味する。このセンサは典型的には、患者の呼吸需要に関係するパラメータを検知する。
【００２９】
種々の態様では、物質交換装置は、それぞれが患者の呼吸需要を検知する、複数のセンサを備える。適切には、上記複数のセンサはそれぞれ、患者の呼吸需要に関係する異なったパラメータを検知する。種々の態様では、次に、オンラインコンピュータコントローラは種々のパラメータを組み合せ、患者の呼吸需要を決定するための公式またはアルゴリズムを採用することができる。
【００３０】
１つの態様においては、センサは、患者の酸素に対する呼吸需要を示す、患者の脈拍数を検出する。他の態様では、センサは、患者の呼吸数および／または血液循環速度および／または静脈血内の酸素濃度および／または患者の脈拍の強度を検出する。これらはそれぞれ患者の酸素に対する呼吸需要を示している。他の態様では、センサは、血中酸素飽和を検知する。血中酸素飽和は、飽和の見返りに静脈血流を変化させ、脈拍数または血液循環速度を比例的に増加させることなく、身体の高い酸素使用を示す。
【００３１】
物質交換装置はさらに、センサまたは各センサによる患者の呼吸需要の検知に応答して、空気流中の二酸化炭素および酸素のレベルを別々に制御することによって、血液／空気の物質交換率を制御するコントローラを備えている。
【００３２】
好ましくは、センサまたは各センサは、適切な通信手段によってコントローラと通信する。センサまたは各センサは、典型的には、電子センサであり、コントローラとの通信は、典型的には、有線または無線の電子伝送手段による。
【００３３】
好ましくは、コントローラは、空気流入口での空気流中の二酸化炭素および酸素レベルを別個に制御する。制御の目的は、血中酸素と血中二酸化炭素の両方に対して所望のレベルを設定することであってもよい。あるいは、制御の目的は、主に、血中二酸化炭素レベルを低減して、残存肺機能によって必要な血液酸素化を可能にすることであってもよい。好ましい態様においては、コントローラは、したがって、空気流入口において作用して、その場所での二酸化炭素および酸素レベルを制御する。
【００３４】
適切には、本明細書における物質交換装置では、空気流および血流は、自然な呼吸に対する血中酸素／二酸化炭素の関係と類似の血中酸素／二酸化炭素の関係を実現するように構成される。
【００３５】
１つの態様では、空気流パターンは、血流に対する対向流と、血流に対する並流との組み合わせであって、再循環空気流を含むこともある。別の態様では、空気流は、主に、血流に対する対向流（すなわち、反対方向の流れという意味）である。別の態様では、空気流は、主に、血流に対して直角（交差流）である。別の態様では、血流に対してある角度で空気流を供給する複数の空気入口または血液入口が存在してもよい（混合流の物質交換）。
【００３６】
血液／空気物質交換装置は、空気から血液に酸素を、および血液から空気に二酸化炭素を移動させるように機能する相互拡散装置として、効果的に作動する。物質交換装置の１つの態様においては、血液と空気は、小さな間隔で離れた一連のプレート間のチャネルを交互に流れる。適切には、それらのプレート間の間隔は、０．５ミリメートル未満、好ましくは、０．２〜０．０５ミリメートルである。
【００３７】
これらのプレートは、酸素および二酸化炭素を逆方向に拡散することを可能にするガス透過性膜である。種々の断面のチャネルまたは管を備えた代替構成も可能である。血液は、装置を通って第１方向に流れる。空気は、交互方向（正常呼吸と同様に）に、空気流に対する対向流、断続的な対向流、空気流に対する並流または断続的な並流で流れてもよい。代替的な流れパターンでは、血液および空気が０°から１８０°に調節可能な相互方向に流れることもある。
【００３８】
全体の物質交換面積は、生きているヒトの肺で見られる面積の数分の１である。したがって、１〜２５平方メートル程度、例えば、ヒトの肺で典型的に見られる７０平方メートルと比較して約１０平方メートルであると予測される。空気が物質交換装置に供給される場合、物質交換面積は、例えば１５〜２５平方メートルなどの範囲の上端の近くにあると推定される。酸素／窒素が装置に供給される場合、物質交換面積は、例えば１〜５平方メートルなどの範囲の下方端の方にあると思われる。
【００３９】
別の態様では、本明細書における物質交換装置は、主として、血中の二酸化炭素濃度を低減するために用いられてもよい。血中の二酸化炭素濃度が低い場合、酸素は血液に溶けやすい。したがって、流入する血液中の二酸化炭素が低い場合、能力が低下した肺には、物質交換装置内で加えられる酸素を増加させることがなされてもよい。このような用途では、１平方メートルという小さい物質交換面積が効果的となろう。この態様においては、供給物は、空気、あるいは酸素、二酸化炭素および不活性流体の混合物であってもよい。
【００４０】
より詳細には、酸素化には、２〜２５平方メートルの物質交換面積が最適であり、一方、二酸化炭素の除去には、１〜５平方メートルの物質交換面積が最適であると考えられている。
【００４１】
本明細書における物質交換装置が２つ以上一緒に使用される場合、物質交換の全面積は、装置間で分割される（例えば、２つの装置が直列で用いられる場合は、これら２つが組み合わさって提供する物質交換の全面積は、１〜２５平方メートルであるべきである）。
【００４２】
１〜２５平方メートルの物質交換の全面積は、胸部手術のために心臓／肺装置の一部として用いられる血液酸素供給器で従来見られる、多数の面積である。このような血液酸素供給器は、典型的には、１平方メートル未満の表面積を提供する。この面積はまた、体外生命維持（ＥＣＬＳ）装置で典型的に採用される多数の面積でもあり、典型的には、約１平方メートルである。本明細書における物質交換装置は、典型的には、より大きな面積を採用している。この理由は、装置が酸素の代わりに空気（より低い物質移動駆動力を与える）を採用し、意識があり移動可能な患者によって長期間（数日から数年）使用する媒体を意図しているからである。自然空気を採用することにより、酸素供給器（例えば、重い酸素シリンダとして提供される）を必要とする高酸素濃度を用いることなく、軽量化と移動性を達成する。血液酸素供給器は、気相として酸素を用いる。血液酸素供給器は、通常、低代謝率の意識のない患者では、代謝率をさらに低減するために、多くの場合は低温で限定期間（数時間という）にわたって使用される。ＥＣＬＳ血液酸素供給器はまた、気相として酸素を用い、１日から最大約１ヶ月の期間で用いられる。
【００４３】
本明細書においては、酸素、二酸化炭素、および窒素などの不活性ガスから成る合成ガス供給器を備えた物質交換装置もまた用いられる。さらに、酸素、二酸化炭素、およびガス体が溶けている不活性流体（例えば、パーフルオロカーボン）から成る酸素リッチな流体供給器が用いられる。必要な制御レベルを提供するために、これらの供給器は全て、１００％未満の酸素を含む。したがって、これらの供給器は、物質移動に対する駆動力が低減され、それによって、ＥＣＬＳ血液酸素供給装置で従来採用されているよりも大きな面積を必要とする。窒素以外の不活性流体が採用される場合、第２の物質交換装置は、流体から二酸化炭素を除去して、流体が再循環されるようにする必要がある。
【００４４】
種々の態様においては、物質交換装置はさらに、空気再循環ループを備え、空気流入口は、第１の空気流供給と、上記空気再循環ループから供給される再循環空気流の両方を受け入れる。このような空気再循環ループは、主に、空気供給のために用いられる。正しい割合が空気流入口に単に供給される場合、合成ガス（または液体）供給を用いると、再循環ループを用いる利点は少ない。
【００４５】
種々の態様において、コントローラは、一次空気流供給と、空気流入口で受け入れられる再循環空気流供給との相対的な割合を制御するように作動する。
【００４６】
種々の態様では、コントローラは、空気再循環ループのリサイクル率を制御するように作動する。
【００４７】
種々の態様では、コントローラは、主要な空気流供給と再循環空気流供給との相対的な供給割合を制御するように作動する。
【００４８】
種々の態様では、空気流入口は、不活性流体（例えば、窒素）供給と、酸素供給と、二酸化炭素供給と、空気供給とからなる群から選択される複数の流体流供給を受け入れる。
【００４９】
種々の態様では、空気流入口は、不活性流体（例えば、窒素）供給と、酸素供給と、二酸化炭素供給とを含む３つの流体流供給を受け入れる。
【００５０】
種々の態様では、空気流入口は、それぞれが、構成成分である酸素と二酸化炭素と不活性流体のうちの１つまたは複数を含む、２つまたは３つの流体流供給を受け入れる。
【００５１】
種々の態様では、コントローラは、空気流入口で受け入れられる複数の流体流供給のそれぞれの相対的割合を制御するように作動する。
【００５２】
種々の態様では、コントローラは、空気流入口で受け入れられる複数の空気流供給のそれぞれの相対流量を制御するように作動する。
【００５３】
種々の態様では、物質交換装置は第２の物質交換装置を含み、この第２装置により物質交換装置からの排出ガス中の二酸化炭素を抽出し、酸素を補充する。次に、補充された排出ガスが物質交換装置に再循環されてもよい。再循環空気供給を随意に第２の物質交換装置に供給することにより、物質交換装置に供給される合成流体混合物中の酸素と二酸化炭素の割合を制御してもよい。この種の構成は、窒素以外の不活性流体供給において用いるのに最適である。特に、パーフルオロカーボンなどの高価な不活性流体が採用される場合は、それを大気に排出しないことは有意義である。ヘリウムまたはアルゴンなどの不活性ガスが採用される場合、それを再利用することもまた望ましい。
【００５４】
１つの態様においては、本発明の物質交換装置は肺機能を増強するための外部呼吸補助装置内に組み込まれており、この外部呼吸補助装置は物質交換装置と、この外部呼吸補助装置を通して空気と血液をポンプで送る補助装置とを含む。
【００５５】
このように、本発明の別の態様によれば、患者に外部接続するための呼吸補助装置が提供され、この呼吸補助装置は、（ａ）本明細書に記載される少なくとも１つの物質交換装置と、（ｂ）上記空気導管を通して空気を送り出すための空気ポンプと、（ｃ）上記血液導管を通して血液を送り出すための血液ポンプとを含む。
【００５６】
適切には、この呼吸補助装置は、並列に配置された２つの物質交換装置を備える。この構成には、一方の物質交換装置を、他方の物質交換装置が作動中であっても（例えば、まだ機能している間に）交換するための機構を含む利点を有する。
【００５７】
外部呼吸補助装置は、適切には、患者から酸素含有率の低い、二酸化炭素含有率の高い血液を抽出し、二酸化炭素含有率が低い、酸素化した血液を戻すための、管を組み込んでいる。別個の管が血液を抽出し、戻してもよい。あるいは、抽出管と戻し管とを同心円状に結合して、外部呼吸補助装置への取り付けを容易にし、隣接する位置（例えば、大静脈系における）から血液を抽出および戻してもよい。このようにすれば、静脈も動脈も血流の低下を起こさないであろう。特に、心臓は、十分な酸素化血液を供給されるであろう。
【００５８】
１つの使用態様では、外部呼吸補助装置は、患者の静脈の単一の入口点を通って血液を抽出および戻すという選択を可能にするように構成される。したがって、血液ポンプへの入力管は、所望の単一の入口点を通って血液を抽出し、戻すように構成されている。この使用態様によって、臨床手術が簡単になる。
【００５９】
適切には、外部呼吸補助装置は、患者に接続して所望の空気流と血流を提供するための短い接続管（例えば、長さが１メートル未満、好ましくは０．５メートル未満の管）を備えている。短い接続管は、管による熱損失が最小限となる理由から望ましく、これにより低体温のリスクを低減する。あるいは、加熱された管が、（例えば、身体との熱交換を利用して）採用されてもよいが、この方法では複雑さが増す。
【００６０】
適切には、呼吸補助装置は、抽出された血液が、戻される血液との対向流熱伝達を受けるように配置される。望ましくは、この構成は、身体から抽出され、物質交換後に戻される血液の温度降下を最小限にする。
【００６１】
適切には、呼吸補助装置は、空気をろ過するための空気フィルタを追加で備える。ＨＥＰＡフィルタは、適切な空気フィルタの一例である。
【００６２】
任意選択で、患者からの水蒸気損失を最小にすることが望まれる場合、呼吸補助装置は、空気を加湿するための加湿器を追加で備える。最適には、加湿空気は、血液温度に近い温度で物質交換装置に向けて送られる。
【００６３】
適切には、呼吸補助装置は、熱交換装置を追加で備える。適切には、空気流は、体熱を利用して空気を体温近くまで予熱する熱交換装置を通るようにされる。熱交換装置は、患者の身体に接触して置かれ、側面を患者の身体から離して絶縁されているシート状になるように構成された、１つまたは複数のフレキシブル管または導管から成っていてもよい。あるいは、またはこれに加えて、流入空気が、排気との熱交換を行ってもよい。
【００６４】
別の態様においては、本発明の物質交換装置は、患者の体内に配置するために（肺を除去することなく）、中間呼吸補助装置に組み込まれ、これにより、血液が患者の本来の循環系（最終的には心臓）によって、物質交換装置を通して送り出される。空気供給器は、適切には、体外にある。物質交換装置は、適切には、患者の静脈（例えば、大静脈系の）に直接接続されるように配置される。中間呼吸補助装置は、外部呼吸補助装置の血液ポンプの必要性をなくする。この装置は、血流の全てまたは一部を取り込むことができる。外部呼吸補助装置に関しては、空気は、身体の外側から送られる。外部呼吸補助装置については、流れパターンと相対流量とは、適切には、自然の二酸化炭素／酸素の関係が模倣されるように、調節される。望ましくは、ポンプと身体への管の入口点との間に、患者の身体の外側に位置するＨＥＰＡフィルタが存在する。物質交換装置からの排気は身体の外側に導かれ、その場所で、排気は大気に放出される。あるいは、放出前に、熱損失を最小限にするために、排気は、流入空気との対向流熱交換を行ってもよい。
【００６５】
このように、本発明の別の態様によれば、（ａ）本明細書に記載された少なくとも１つの物質交換装置と、（ｂ）上記空気導管を通って空気を送り出す空気ポンプとを備えた、患者の体内に接続するための中間呼吸補助装置が提供される。
【００６６】
外部呼吸補助装置と中間呼吸補助装置とは両方とも、意識があり移動可能な患者に長期間接続することを意図しているという点で、人工心肺またはＥＣＬＳ装置と比較して、明白に区別できる目的を有する。この目的を達成するために、それらは、頑丈で軽量で携帯可能に設計されている。
【００６７】
本出願人は、所定面積の物質交換装置において、物質移動速度を最大にするために、対向流の空気流を採用してもよいことを認識した。しかし、対向流の空気流は、二酸化炭素の物質移動の効率を不均一に増加させる。したがって、血液中の自然な二酸化炭素／酸素の関係と一致させるために、並流および循環流が含まれてもよい。このようにすれば、身体の自然な呼吸制御機構が正常に作動する。制御機構の正常な作動（主に二酸化炭素レベルの検知）には、２つの利点がある。
【００６８】
第１の利点は、代謝系に対する自然な制御機構は、全体として、正常に正しく作動することである。第２の利点は、任意の外部コントローラが自然な反応（例えば、心拍数の増加）を利用して、血中のガス組成を直接測定することに必ずしも頼らずに、正しい血中酸素および二酸化炭素レベルを維持できることである。
【００６９】
適切には、外部呼吸補助装置が血流の一部のみを取り込む場合、物質移動は、対向流の空気流を採用することによって最大限となる。例えば、中間呼吸補助装置を用いて、より多くの血流が取り込まれる場合、並流および循環流を含む空気流パターンを採用して、血中の自然な酸素／二酸化炭素の関係を模倣してもよい。
物質交換装置の制御
本発明は、患者の血液循環系に挿入された物質交換装置を通る血液を酸素化することによって、生命を維持できることを認識している。このような物質交換は、患者の肺が効果的に機能しない場合に必要とされる。今日まで、このような生命維持は限られた状況で適用可能であった。例えば、患者が麻酔をかけられている場合、生命維持は、通常、胸部手術中に適用される。生命維持はまた、病院の集中治療（または同様の）室で概して動けず維持されている患者に適用される。本発明は、意識があり移動可能な患者への適用に焦点を当てている。このような患者は、集中治療を中止して、最終的には自宅で治療することができる。身体の自然な制御機構と一体化することが、意識があり移動可能な患者にとって最も重要である。制御が不適切だと、呼吸系の停止または危険な高心拍数につながる可能性がある。いずれの制御システムであっても、酸素需要（および二酸化炭素排除）が、正常な意識のある生命において１０倍を超える程度まで変動する可能性があることを認識しなければならない。
【００７０】
身体は、呼吸数を制御するために、一次刺激として血中の二酸化炭素濃度を利用する。血中の二酸化炭素濃度が高すぎる場合、呼吸数が増加して、血中の二酸化炭素濃度を下げ、および血中の酸素濃度を上げる。逆に、血中の二酸化炭素濃度が低すぎる場合、呼吸数は減少する。血中の二酸化炭素濃度を過小に設定する外部装置は、呼吸系を完全に停止する危険性がある。このような停止は死亡の原因となる。外部装置が血中の二酸化炭素レベルを過大に設定する場合、逆の危険性が存在する。濃度の「過大」または「過小」を身体が検知する、内部設定点は知られていない。さらに濃度は時間とともに変化する。したがって、任意の外部装置が二酸化炭素（または酸素）濃度を直接制御して、安定した呼吸を保証するレベルを設定することは不可能である。したがって、患者の呼吸需要を測定することによって身体の酸素需要を検知する、間接的な制御機構が提示されている。例えば、脈拍数は、患者の呼吸需要の指標となる。
【００７１】
制御問題は、膜方式物質交換装置については、二酸化炭素の物質移動係数が、酸素の物質移動係数よりも一桁大きいという事実によって悪化する。自然な肺では、この比率は約２：１である。したがって、自然な肺の機能を物質交換装置と単純に置き換えると、二酸化炭素の移動が過度に高くなって、血中の二酸化炭素濃度が過度に低くなる。このため、いずれの膜方式物質交換装置においても、酸素濃度と二酸化炭素濃度を個別に制御する必要がある。
【００７２】
能動制御なしに、物質交換装置を患者の呼吸系に結合すると、本質的に不安定なシステムが形成される。さらに、酸素濃度と二酸化炭素濃度を予め設定されたレベルで制御しようとする従来の制御も、本質的に不安定である。本明細書に記載される制御システムでは、自然な呼吸制御システムを干渉することなく作動させることができる。物質移動速度と呼吸需要との間の進行性の非線形関係に対する必要性が認識されている。同時に血中の二酸化炭素濃度と血中の酸素濃度との間の関係は、自然な関係と類似でなければならない。このような制御システムは、安定で、単純である。
【００７３】
したがって、血中の酸素濃度と血中の二酸化炭素濃度を測定することは必須ではなく、呼吸需要（例えば心拍数）の測定値を検知することだけが必要である。静脈の血中酸素濃度を測定することは、より高感度の制御システムの実現を容易にするであろう。
【００７４】
酸素濃度および二酸化炭素濃度を所望通りに独立に制御する２つの代替的な方法について、ここで説明する。両方の場合とも、物質交換装置を通る全血流量は、大静脈を通る血流のほぼ一定割合となるように制御される。また、両方の場合とも、物質交換装置を通る気相は、（少なくとも）３つの成分を含んでいる。気相は、不活性ガス（例えば、窒素）と酸素と二酸化炭素とを含む。酸素の物質移動に対する駆動力は、気相の酸素濃度を制御することによって調節可能である。同様に、二酸化炭素の物質移動に対する駆動力は、気相の二酸化炭素濃度を制御することによって制御可能である。各ガスに対する駆動力を少なくとも５倍まで変更する必要がある場合もある。その結果、酸素と二酸化炭素だけを採用する装置は間違いなく故障する。酸素の気相濃度を１００％未満に大幅に減らすためには、極めて高濃度の二酸化炭素が必要となるであろう。このような高濃度の二酸化炭素は、血液を二酸化炭素で飽和させ、死亡の原因となろう。これら３つの必要成分は、空気供給（酸素と窒素を与える）および物質交換装置の出口からの循環流からの二酸化炭素により供給できる。あるいは、これら３つの成分は、各純ガスを個別に供給することによって提供されてもよい。中間の場合が可能である。例えば、別個に純粋の二酸化炭素ガスを供給しながら、空気供給を採用することができる。
【００７５】
１つの態様においては、空気が、物質交換装置周りの循環流とともに用いられる。気相の二酸化炭素濃度と酸素濃度は、リサイクル率と空気供給量の両方を調節することによって制御される。供給量が低く、リサイクル率が高いと、二酸化炭素が循環流内に蓄積する。ガス流内が高濃度になると、対応して、血液流における二酸化炭素濃度が高くなる。リサイクル率がより低く、空気供給量がより高いと、二酸化炭素濃度がより低く、酸素濃度がより高くなる。
【００７６】
別の態様においては、酸素および二酸化炭素が、不活性ガス（例えば窒素）流などの不活性流体に加えられる。酸素流および二酸化炭素流の流量を調節することによって濃度が調節される。代替例では、パーフルオロカーボン液が不活性流体として採用される。パーフルオロカーボン液をガス透過性膜を通して極めてゆっくり押し流すことができる場合は、血液凝固を抑制し得る。
【００７７】
進行した肺疾患を有する患者の中には、二酸化炭素レベルの検知に基づいた、通常の自然な制御機構は効果がないと認識されている。このような患者に対する呼吸システムは、低い酸素濃度で制御される。このような患者に改良された酸素レベルを突然与えると、突発性の呼吸不全（低酸素反応）を引き起こす可能性がある。このような患者には、制御システムは二酸化炭素レベルを徐々に下げ、酸素化を改善して、身体の自然な制御機構が回復する時間を持つようにしなければならない。
【００７８】
本発明は、心臓および大静脈を通る血液流量に比例して、物質交換装置（または他の血液酸素化装置）を通る血流を調節する制御システムを提供することを目的とする。
【００７９】
本発明はさらに、物質交換装置を通って流れるガスに対して酸素濃度と二酸化炭素濃度の両方を調節する制御システムを提供することを目的とする。これらの濃度は、物質移動速度が、呼吸需要（代謝率）に対応するように調節される。血中の二酸化炭素濃度は、例えば身体自体の自然な呼吸制御機構を刺激する。このシステムは、静脈内の全血流を受け入れる物質交換装置と、血流の一部のみを受け入れる物質交換装置に等しく適用できる。
【００８０】
本発明はさらに、自然な空気供給と、物質交換装置からの排出ガスの循環流とを調節することによって、所望の入口および出口における酸素濃度と二酸化炭素濃度とを達成する制御システムを提供することを目的とする。循環流は、物質交換装置への入口流れ中の二酸化炭素濃度を増加させる目的を果す。
【００８１】
本発明はさらに、必要な混合物濃度を達成するために、３つのガス流の流量、すなわち不活性ガス（例えば窒素）と酸素と二酸化炭素との流量を調節する制御システムを提供することを目的とする。
【００８２】
本発明はさらに、必要な混合物濃度を達成するために、それぞれが不活性ガス（例えば窒素）と酸素と二酸化炭素の混合物であってもよい、３つのガス流の流量を調節する制御システムを提供することを目的とする。
【００８３】
本発明はさらに、必要な混合物濃度を達成するために、２つのガス流の流量を調節する制御システムを提供することを目的とする。２つのガス流のうちの一方は、相対的に酸素リーンで、二酸化炭素リッチである。他方のガス流は、相対的に、酸素リッチで、二酸化炭素リーンである。流れの濃度は、混合物が、安静から最大活動までの全てのレベルの活動に必要な物質移動速度を達成することができるように、選択される。
【００８４】
本発明はさらに、自然空気の流量および合成ガス混合物（例えば、不活性ガスと酸素と二酸化炭素とを含む）の流量を調節することにより、物質交換装置の出口からの循環流を伴うか伴わないかに関係なく必要な混合物濃度を達成する制御システムを提供することを目的とする。
【００８５】
本発明はさらに、呼吸需要を予測するのに心拍数を採用する制御システムを提供することを目的とする。
【００８６】
本発明はさらに、呼吸需要を予測するのに心拍数および他の測定値を採用する制御システムを提供することを目的とする。このような他の測定値には、物質交換装置の入口における静脈の血液酸素飽和度が含まれてもよい。
【００８７】
低酸素応答が危険状態を示す患者に対しては、本発明はさらに、呼吸停止の危険性を最小限にするために、心拍数などの測定値を用いて、物質交換装置（または他の血液酸素化装置）を徐々に作動させる制御システムを提供することを目的とする。
外部呼吸補助装置
本発明の外部呼吸補助装置の態様においては、患者の心臓に近づく静脈内の低酸素血液の一部が、方向を変えて、血管に挿入された管を通過して身体から出る。方向を変えた血液は、外部に置かれた物質交換装置を通過する。血液は、心臓を出る大動脈へ戻る。代替の抽出点および戻り点も可能である。例えば、血液は、心臓の前の静脈から取り出されて、やはり心臓の前の後方の点の静脈に戻すこともできる。このように、心臓は、血流が不足するか、または、酸素供給が十分でない状態では機能する必要がない。この構成のさらなる利点は、抽出および戻り管が、静脈系への単一の入口点を必要とするために、結合されてもよいことである。例えば、管は、抽出管の内部に戻り管がある、同心にすることができる。心臓と肺の間に抽出点と戻り点を配置するという代替案は、自然に完全に機能する肺性能に最もよく合致するであろう。しかし、その地点に管を挿入する臨床手術は、より複雑である。
【００８８】
心臓自体は、おそらく、外部呼吸補助装置を通って血液の一部を送る分流器を駆動させることができないであろう。したがって、典型的には、血液を損傷しないように設計された蠕動ポンプまたは他の装置が、抽出された血液を物質交換装置を通して送り出す。適切には、物質交換装置を通って空気を駆動するのに小型ファンが用いられる。このような外部呼吸補助装置は、ポンプとファンと電源とを要するために、明らかに人工肺よりも重い。物質交換装置全体（ポンプと電源とを加えた物質交換装置）の重量は、少なくとも１キロの数分の１であろうが、数キログラムであるかもしれない。しかし、数キログラムであったとしても十分携帯可能であって、患者の運動を可能にし、他の方法では達成できないであろう適合性のレベルを達成することができる。
【００８９】
身体の外側に血流を取り出して外部呼吸補助装置にまで流すことは、感染症および身体的損傷の危険性を高める。装置はまた、大型で複雑である。しかし、外部呼吸補助装置が好ましい利用範囲は存在する。例えば、肺の状態は可逆的である（例えば、急性呼吸器感染症を併発するなど）。大静脈を分割するか、または、健康である可能性のある肺を除去することは、逆結果を招くことになるであろう。状況によっては、外部呼吸補助装置は、人工心肺に取って代わってもよい。
【００９０】
通常の用途では、血液供給の一部分のみが物質交換装置を通過することが予測される。血液の流れが全くない血管を残さないため、および、正常な哺乳動物の制御機能動作を残すため、この分割がなされる。したがって、二酸化炭素レベルが上昇すると、患者の心臓および肺はより強力に働く。肺機能が完全に失われていない限り、このような動作によって二酸化炭素が減少し、酸素が増加する。このようにして、患者は機能しない呼吸制御システムの混乱を避ける。好ましくは、血流は監視され、外部呼吸補助装置を通る血流および空気流は、割合によって自動的に調節される。このようにして、およそ一定の割合の血流が外部呼吸補助装置を通って分流し、所望の血中酸素濃度と血中二酸化炭素濃度とを達成する。この制御作用は、患者自身の肺に重大な欠陥がある場合には重要である。制御しないと、関連した静脈内の流れよりも多い流れを抽出する危険性があり、その結果、静脈内の対向流によって損傷を受ける。さらに、制御しないと、患者は正常な生理学的反応の逆転を感じる可能性がある。したがって、鼓動が早くなり血流が増加するため、外部物質交換装置からの酸素化血液の一定流は、より大きな、非酸素化血液流によって希釈される。その結果生じた混合血流は、酸素濃度がより低く、二酸化炭素濃度がより高くなる。この反応は、鼓動が速くなり患者の呼吸が激しくなる場合に酸素レベルを上昇させ、二酸化炭素レベルを下げることが期待される、患者の自然な制御システムを混乱させる可能性がある。制御（例えば、適切なセンサ／コントローラによる）によって、心拍数および呼吸の正常応答が回復されるであろう。本明細書における本発明は、空気流を並流にする、および／または外部物質交換装置を通して空気の一部を再循環するという選択肢を含んでいる。並流の空気流および／または空気循環流を用いることによって、二酸化炭素濃度が、酸素濃度の減少に比例してより多く増加する。全空気流とリサイクル率とを別個に調節することによって、血中の二酸化炭素濃度と血中の酸素濃度とを独立して調節することができる。必要な関係は自動コントローラ内に容易にプログラムされ、代謝酸素需要の１つの測定値を検知することだけが必要である。
【００９１】
血液から二酸化炭素を除去する外部呼吸補助装置を提供することによって、さらなる治療が可能となる。例えば、多数の肺感染症は、高酸素濃度を嫌う細菌に起因する。このような状況下では、欠陥のある肺は過剰な二酸化炭素を取り除くことができないために、より高レベルの酸素（例えば４０％を超える）を吸入する利点がない。外部の補助呼吸装置を提供することによって、この制約を克服できるであろう。この用途では、装置の主機能は、血液が肺の上流に戻る前に、血中の二酸化炭素濃度を低減することであってもよい。
中間呼吸補助装置
長期使用では、外部呼吸補助装置は、物質交換装置が身体内にある中間システムと置き換えることができる。物質交換装置は、静脈から全血流を受け入れ、酸素化した血流を静脈に戻す。この中間システムは、血液ポンプに対するこの必要性を除去し、損傷に強い。
使用態様
本明細書における物質交換装置と呼吸補助装置は、ヒトまたは動物（特に哺乳動物）の患者に用いるのに適している。設置および／または使用は、典型的には、内科医または獣医の管理下である。
【００９２】
次に本発明を、添付図面を参照して詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９３】
次に図面を参照すると、図１は、血流１２ａ〜１２ｃを画定する複数の血流導管１０ａ〜１０ｃと、空気流２２ａ〜２２ｃを画定する複数の空気流導管２０ａ〜２０ｃとを備えた、本明細書における空気／血液物質交換装置の中核部分を示している。血流１２ａ〜ｃと空気流２２ａ〜ｃとは、一連のプレート、管または導管３０ａ〜ｅによって画定された交互のチャネルであることが理解されよう。プレートの間隔、管の直径または導管の断面寸法は、０．５ミリメートルよりも小さくすべきである。図示の目的で、図１は、比較的少数のチャネルを示しているが、実際の物質交換装置は、１〜２５平方メートルの物質移動の総面積を与えるために、数千のチャネルを備えていることが理解されよう。
【００９４】
血液は、血液物質交換装置を通って第１方向１２ａ〜ｃに流れる。図示されるとおり、空気は、第１方向とは逆の第２方向２２ａ〜ｃに流れる。種々の態様においては、空気は、交互方向（通常の呼吸におけるように）、空気流の対向流、または空気流の断続的な対向流で流れてもよい。代替例では、空気流２２ａ〜ｃは、血流１２ａ〜ｃに対して並流であってもよく、または、空気流２２ａ〜ｃは、血流１２ａ〜ｃに対して直角（交差流）であってもよく、または、空気流２２ａ〜ｃは、血流１２ａ〜ｃに対して斜め（混合流）であってもよい。交差流または混合流は、交差流に対して選択された流体が管または同様の導管内を流れない場合に可能である。管状の物質交換器では、１つの相（管の中ではない）だけが交差流を流すことができる。プレート式の物質交換器を用いると、いずれの相も交差流となることができる。
【００９５】
プレート３０ａ〜ｅはガス透過性膜であって、この膜材料を通して空気からの酸素を血液に移動させ、血液からの二酸化炭素を空気に移動させることができる。図１はまた、酸素と二酸化炭素についての典型的な平衡分圧を示している。周囲温度および圧力におけるガスに関して、分圧（ｋＰａにおける）は、モル濃度、すなわち容積百分率濃度と数値的にほぼ等しい。種々の態様においては、物質交換装置は、従来の物質交換装置および熱交換装置の設計実践に従って、フローヘッダ（ｆｌｏｗ  ｈｅａｄｅｒ）および分流器を追加して備えてもよい。
【００９６】
図２は、破断図で示された、本明細書の外部呼吸補助装置を示している。外部呼吸補助装置１４０は、空気および血液流通装置に接続された、本明細書における空気／血液物質交換装置１１４を備えている。図２に示された実施形態では、単一の物質交換装置１１４が存在しているが、２つの物質交換装置１１４が並列に配置されている変形形態が考えられる。
【００９７】
空気流を生成するために、空気入口１２２はポンプ１２６（例えば、ファン形の）から通じ、空気を物質交換装置１１４（例えば、図１の物質交換装置の詳細な形状を有する）を通過する第１方向に向け、この物質交換装置からの空気は、空気出口１２４から出る。使用中、空気流は、空気ポンプ１２６を適切に制御することによって制御される。再循環チャネル１２３を用いて空気を再循環してもよいこともまたわかるであろう。リストリクタ弁１２５、１２７を用いて、空気入口１２２にポンプで送り戻される再循環空気の量を制御する。本明細書における１つの変形形態においては、圧力解放バルブ（図示せず）が、空気ポンプ１２６と物質交換装置１１４との間に挿入される。
【００９８】
患者の血液は、血液入口１３２から物質交換装置１１４に流れ込み、血液出口１３４を通って出る。血流入口１３２と出口１３４とは、患者の血液供給器と接続されていることが理解されよう。血流は、血流ポンプ１３６のポンプ作用により制御される。ポンプは、循環する血流への損傷を最小限にするよう設計される。多数のポンプ設計が可能であるが、蠕動ポンプが図示されている。呼吸補助装置１４０はまた、加湿器としても機能しうる空気フィルタ１５０にも接続されている。任意選択で、空気は、身体と接触する、簡単な熱交換装置で予熱されてもよい。図示されているとおり、血液は、装置１４０を通って第１方向に流れ、空気は、血流の方向とは逆の第２方向に流れる。
【００９９】
空気流ポンプ１２６とリストリクタ弁１２５、１２７と血流ポンプ１３６とは、コントローラ１６０と交信し、コントローラ１６０は、次に、センサ１７０と交信することが見られる。センサ１７０は、患者の脈拍数を検知することによって、患者（図示せず）の呼吸需要を検知するように配置されている。脈拍数の入力は、入力を追加して増やしてもよい。例えば、物質交換器に入る静脈血の酸素飽和が検知されてもよい。コントローラ１６０は、センサ１６０から受信した信号に応答して、両方のポンプ１２６、１３６のポンプ作用を制御し、これにより、血液／空気の物質交換率を制御するように働く。コントローラ１６０はまた、リストリクタ弁１２５、１２７、したがって装置内の空気再循環動作を制御する。空気再循環動作は、検知された患者の呼吸需要に応じて、空気流内の二酸化炭素と酸素のレベルを制御するように働く。
【０１００】
望ましくは、血液ポンプ１３６への入力管１３２は、患者の静脈内にある単一の入口点を通って、血液を抽出および戻すように配置されている。同心の入力管１３２を使用して設置するのに適した抽出ヘッド部が、本明細書の図３で示されている。隣接した管を用いた代替の抽出ヘッド部が、本明細書の図９ａおよび図９ｂに示されている。
【０１０１】
次に図３を参照すると、患者の静脈１８０は、第１同心管１９０と第２同心管１９２とを受け入れる。管は、静脈内の血流１８２ａ〜ｂが、外側の同心管１９２内を流れる物質交換装置への血流１１２ａ、１１２ｂと反対方向になるように配置されている。次に、内側の同心管１９０内の物質交換装置からの血流１１２ｃが、物質交換装置への血流１１２ａ、１１２ｂと反対方向に流れる。
【０１０２】
図３で示される構成では、抽出点は、戻り点のすぐ上流にある。抽出／戻りヘッドの外表面は、装置を、好都合な点で静脈１８０内に挿入し、次に、例えば大静脈系内の適切な点に装着することができるように、設計されている。この設計によって、大きな手術をせずに装置を取り出すこともできる。このようにして、外部呼吸補助装置を容易に可逆的に用いることができる。図９ａおよび図９ｂに示したように、抽出チャネルと戻りチャネルが、同心状ではなく、並列である場合にも同様の設計が適用される。
【０１０３】
抽出点では、外側の管（環形）は、血液が抽出される穴またはメッシュを有していてもよい。抽出された血液１１２ａ、１１２ｂは、抽出管を通って流れる方向を逆にする。戻された血液１１２ｃは、血液が抽出される静脈内の血液１８２ａ、１８２ｂと同方向に流れるように構成されている。戻り点で内側の同心管１９０を適切にテーパ状１９１にすることによって、戻された流れが、およそ同じ平均速度の両方の流れを有する静脈内の残差流と混合することができる。
【０１０４】
代替の実施形態においては、図９で示されるとおり、患者の静脈６８０は、並列に配置され、円形断面の第３の管６９４内に収容される２つの管６９０、６９２を備えた入力管を受け入れる。この管は、静脈内の血流６８２ａ〜ｂが、一方の管６９２内を流れる物質交換装置への血流６１２ａ、６１２ｂと逆になるように構成されている。次に、他方の管６９０内の物質交換装置からの血流６１２ｃが、物質交換装置への血流６１２ａ、６１２ｂと逆方向に流れる。この構成によって、割れ目なく、外側の凝固を最小限にする、単一の平滑な円形管６９４を挿入することができる。この構成によって、同心管が並列管である場合には、内側の管を外側の管に通さなければならない、複合点が回避される。それは、血栓が形成される可能性のある点である。
【０１０５】
図４は、破断図で示された本明細書の中間呼吸補助装置を示している。装置の一部は、患者の体内に位置し、一部は体の外に位置している。
【０１０６】
中間呼吸補助装置は、空気流装置に接続された、本明細書における（例えば、図１の装置の詳細な形態を有する）空気／血液物質交換装置２１４を備えている。物質交換装置２１４は、患者の静脈と直接接続することにより患者自身の心臓の活動によって血流を供給するように構成されている。空気流を生成するために、空気入口２２２はポンプ２２６（例えば、ファン形の）から通じ、空気を物質交換装置２１４を通過する第１方向に向け、この物質交換装置からの空気は、空気出口２２４から出る。使用中、空気流は、空気ポンプ２２６を適切に制御することによって制御される。血液は血液入口２３２を通り物質交換装置２１４を通過して流れ（患者の心臓活動に応じて）、血液出口２３４から出る。
【０１０７】
空気を物質交換装置２１４に送る前に、空気を清浄にするためのＨＥＰＡフィルタを通して空気流が送られる。再循環チャネル２２３が、出口２２３からの空気を再利用するために用いられることがまたわかるであろう。リストリクタ弁２２５、２２７が、空気入口２２２に採用、すなわち送り戻された再循環空気の量を制御するために採用される。外部装置に関しては、空気供給はまた、必要に応じて、加湿および予熱されてもよい。本明細書における１つの変形形態においては、圧力解放バルブ（図示せず）が空気ポンプ２２６と物質交換装置２１４との間に挿入される。
【０１０８】
空気流ポンプ２２６とリストリクタ弁２２５、２２７と血流ポンプ２３６とは、コントローラ２６０と交信し、コントローラ２６０は、次に、センサ２７０と交信することが見られる。センサ２７０は、患者の脈拍数を検知することによって、患者（図示せず）の呼吸需要を検知するように構成されている。脈拍数の入力は、入力を追加することによって増やしてもよい。例えば、物質交換器に入る静脈血の酸素飽和が検知されてもよい。コントローラ２６０は、センサ２６０から受信した信号に応答して、両方のポンプ２２６、２３６のポンプ作用を制御し、これにより、血液／空気の物質交換率を制御するように働く。コントローラ２６０はまた、リストリクタ弁２２３、２２５、したがって装置内の空気再循環動作を制御する。空気再循環動作は、検知された患者の呼吸需要に応じて、空気流内の二酸化炭素と酸素のレベルを制御するように働く。
【０１０９】
本発明は、物質交換装置の空気流内の二酸化炭素レベルと酸素レベルを別個に制御することを必要とする。図５および図６は、例えば、図２または図４のいずれかの基本的な装置を用いて実現されてもよい、この制御機能の２つの異なる態様を示している。両方の態様において、物質交換装置１１４、２１４を通る血液流量は、静脈内の全体の流れとして取られるか、または、制御されたポンプを用いて、総血流量の一定の割合となるよう調節される。
【０１１０】
第１態様では、自然空気が採用される。自然空気（濾過および／または加湿された）は物質交換装置１１４、２１４からの循環流１２３、２２３と混合され、この混合流が物質交換装置に供給される。物質交換装置１１４、２１４からの出力は分割され、一部は再循環され、一部は大気へ排出される。再循環されるガスの割合を制御するために、再循環ループ１２３、２２３内のポンプ（またはファン）と、１つまたは複数の弁１２５、１２７；２２５、２２７とが存在する。酸素濃度と二酸化炭素濃度は両方とも、ポンプ流量と再循環割合（正味供給量と排気量とを調節する）を適切に調節することによって制御できる。
【０１１１】
患者の呼吸需要が、センサ１７０、２７０によって検知され、それに応じて酸素濃度と二酸化炭素濃度とがコントローラ１６０、２６０の制御動作によって調節され、必要な物質移動速度と濃度を実現する。特定の例として、呼吸需要を検知するのに脈拍数を採用できる。高い脈拍数は高い血液循環速度を意味し、これは酸素および二酸化炭素の高い物質移動速度を必要とする。反対に、低い脈拍数は、低い循環速度と低い患者の呼吸需要とを意味する。脈拍数に加え（またはその代わりに）、呼吸需要の他の非侵襲測定を採用することができる。
【０１１２】
例えば、我々は脈拍の強度または血中酸素飽和度を測定することができる。基本的には測定雑音に基づいた他の方法がまた、循環速度を予測するために採用されてもよい。患者の呼吸需要を非侵入的に検出することに対する強い要望が存在する。我々は、血栓の危険性を最小にし、移動可能な意識のある患者が通常使用すると損傷を受ける可能性のある高感度の測定器の使用を最小限にすることを望む。血流内に恒久的に配置されるいずれのセンサ１７０、２７０も、血液凝固を刺激するか、または付着物による感度低下の危険性がある。少量の血液を恒久的に必要とするいずれの装置も、同様の問題を呈し、感染が侵入する追加の点を与えてしまう。
【０１１３】
物質交換装置の使用においては、濃度レベルを最初に調節して、安静時に、患者の心拍数が心地よい程度になるようにする。
【０１１４】
図５では、空気流全体に関しては５つの成分がある。すなわち、
流れ１は、大気からの空気流の入力３２１である。
【０１１５】
流れ２は、物質交換器３１４への空気流の入力３２２である。
【０１１６】
流れ３は、物質交換器３１４からの空気流の出力３２４である。
【０１１７】
流れ４は、空気流の循環流３２３である。
【０１１８】
流れ５は、大気に排出される排出ガス３２８の流れである。
【０１１９】
ａｔ  気相から膜を通って血液までの酸素の物質移動速度
ｃｔ  血液から膜を通って気相までの二酸化炭素の物質移動速度
我々は以下の記号を用いる。
ａｉ  流れ「ｉ」内の酸素流量
ｎｉ  流れ「ｉ」内の窒素流量
ｃｉ  流れ「ｉ」内の二酸化炭素流量
なお、「ｉ」は、値１、２、３、４または５を取る。
【０１２０】
ポンプ／ファン３２６の一方が、物質交換装置３１４からの出口流内に配置されてもよい。出口流内に配置する利点は、物質交換装置内の過圧の危険性がなくなることである。バルブリストリクタ（図示せず）が、循環流を刺激するために供給流３２１（あるいは、排気流３２８）内に配置されてもよい。供給流３２１内に配置される場合、バルブリストリクタは空気流入力３２２内の空気流の循環流３２３との合流部に、低圧を生成する。この低圧によって、バルブリストリクタ３２５の両端に圧力差が生成され、それによって、循環流量を制御することができる。あるいは、バルブリストリクタが排気流３２８内にある場合、バルブリストリクタは、空気流の出力流３２４と空気流の循環流３２３との合流部に高圧を生成する。この高圧によっても、バルブリストリクタ両端に圧力差が生成され、それによってリサイクル率が調節可能となる。またバルブリストリクタ３２５の流量範囲を調節して、システム内の全圧を血圧よりわずかに低く調節できるようにしてもよい（膜を通ってガスが漏れ出し、血液中に気泡が生じるのを防ぐために）。
【０１２１】
図５は、血液が物質交換装置３１４を通してポンプで送られる機構を示していないことに留意されたい。適切な方法は、図２および図４を参照して先に説明した。また、図５は、物質交換装置３１４を通る並流のみを示していることにも留意されたい。本発明は、対向流または混合流も考慮に入れている。
【０１２２】
いずれの血液流量についても、我々は、対象の入口および出口における血液ガス分圧を有している。所望の移動速度を実現するために、我々は、酸素と二酸化炭素の両方に対する適切な平均駆動力を必要とする。これらの平均駆動力は、酸素および二酸化炭素の入口および出口における濃度を設定することによって達成される。
【０１２３】
物質収支を適用すると、我々は、以下の結果を得る。
ｎ２＝ｎ１／（１−ｆ）
ｎ３＝ｎ１／（１−ｆ）
ａ２＝（ａ１−ｆａｔ）／（１−ｆ）
ａ３＝（ａ１−ａｔ）／（１−ｆ）
ｃ２＝ｆｃｔ／（１−ｆ）
ｃ３＝ｃｔ／（１−ｆ）
関連モル分率は以下の通りである。
酸素の入口におけるモル分率  ｘａ２＝（ａ１−ｆａｔ）／（ａ１＋ｎ１−ｆａｔ＋ｆｃｔ）
酸素の出口におけるモル分率  ｘａ３＝（ａ１−ａｔ）／（ａ１＋ｎ１−ａｔ＋ｃｔ）
二酸化炭素の入口におけるモル分率   ｘｃ２＝ｆｃｔ／（ａ１＋ｎ１−ｆａｔ＋ｆｃｔ）
二酸化炭素の出口におけるモル分率   ｘｃ３＝ｃｔ／（ａ１＋ｎ１−ａｔ＋ｃｔ）
上記の式において、ｆは再循環される流れ３の割合である。再循環が１００％の場合、入口および出口の混合物は等しい。出口の混合物は、再循環割合と無関係である。再循環割合がより小さい場合は、二酸化炭素の入口濃度は低下し、酸素の入口濃度は高くなる。全供給量（ａ１＋ｎ１）であることに留意されたい。酸素の供給量は、供給量全体の一定の割合である。この範囲は、過度の圧力降下を招かずに、最大の物質移動速度を維持するのに十分でなければならない。この条件を用いて、上記の式は、任意の平均駆動力の式について解くことができ、全供給量と再循環割合の所望の値を与える。
【０１２４】
目標となる平均駆動力は、本明細書における物質交換装置３１４の特定の動作モードに依存する。
【０１２５】
我々は、最初に、物質移動の大部分を提供する目的で物質交換装置３１４を配置する場合について考察する。例えば、物質交換装置３１４が血流の大部分を取り入れると、肺の血液は大幅に不足する。この状況においては、物質移動速度と濃度は、自然な肺の物質移動速度および濃度に密接に一致していなければならない。次に、我々は、典型的な値を代入することによって、物質交換装置３１４は並流モードで作動しなければならないことを発見した。
【０１２６】
しかし、物質交換装置３１４が流れの一部のみを受け入れるように配置されている場合、出口における血中二酸化炭素濃度を低減するように性能を向上させてもよい。このとき、並流または対向流モードのいずれかの物質交換装置３１４を適用する選択肢があってもよい。低減した二酸化炭素を有する血液は、物質交換装置３１４を迂回する過剰な二酸化炭素を有する血液と混合することができる。結果として得られる混合物は、自然な二酸化炭素濃度に近くなる。対向流の利点は、必要とされる物質交換装置３１４がより小型であってもよいことである。本明細書で説明された（例えば、図５で示した）のと同じ基本プロセスを用いてこのような状況に対応するために、制御アルゴリズムは容易に調整される。
【０１２７】
この方法と、米国特許第３，９２７，９８１号に記載された方法との間の対比に留意されたい。本明細書では、再循環ループで意図的に二酸化炭素濃度を高めるために、再循環が用いられている。このようにして、我々は、血中の二酸化炭素レベルが過度に低下するのを回避した。対照的に、米国特許第３，９２７，９８１号に記載された方法は、二酸化炭素の全てを循環流から除去する。我々は、空気（または高比率の不活性ガスを含んだ供給物）を用いている。この方法により、我々は、酸素濃度と二酸化炭素濃度とを調節することによって、物質移動速度を制御することができる。一方、米国特許第３，９２７，９８１号に記載された方法で純粋酸素の供給を採用し、その結果、本質的に不安定なシステムとなる。
【０１２８】
図６に示される第２の態様では、３つのガス流が採用される。流れ「ａ」は、純粋酸素流４０２である。流れ「ｎ」は、不活性ガス流４０４（例えば純粋窒素）である。流れ「ｃ」は、純粋二酸化炭素流４０６である。流れ４０２、４０４、４０６が混合される前に、流量調節器４０１、４０３、４０５がそれぞれの流れについて採用されている。流れ４０２、４０４、４０６は合流して、物質交換装置４１４への空気流入口４２２を生成する。物質交換装置４１４のその他の詳細は図示されていないが、先に説明した詳細のいずれかと一致してもよい。
【０１２９】
全圧が物質交換装置４１４内で安全に利用できるよりも高くなった場合に、開放するよう設定された圧力解放弁４２６も示されている。
【０１３０】
各流量調節器４０１、４０３、４０５は制御器４６０と交信し、次に制御器４６０はセンサ４７０と交信することが示されている。センサ４７０は、患者の脈拍数を検知することによって、患者（図示せず）の呼吸需要を検知するように配置されている。脈拍数の入力は、入力を追加することによって増やしてもよい。例えば、物質交換器に入る静脈血の酸素飽和が検知されてもよい。制御器４６０は、センサ４６０から受信した信号に応答して、各流量調節器４０１、４０３、４０５の流量調節作用を制御することにより、入口空気流４２２の二酸化炭素と酸素と不活性ガスのレベル、したがって血液／空気物質交換率を変えるよう働く。
【０１３１】
したがって、図６は以下の特徴を含む３つのガスを混合するための機構を示している。
【０１３２】
１）３つのガス全て（酸素と二酸化炭素と不活性ガス）が存在しなければならないことを実現する。
【０１３３】
２）制御器４６０が酸素濃度と二酸化炭素濃度とを調節して、物質移動速度が呼吸需要に対応するようにする。
【０１３４】
３）呼吸需要を予測する手段。例えば、センサ４７０によって検知される患者の脈拍数を監視することによって予測する。
【０１３５】
厳密に監視されなくてもよい患者に長期間使用する場合については、図６に示される第２の方法は、図５で示される第１の方法よりも危険性が高いことがある。したがって、制御される流量調節器４０２、４０２、４０６のいずれか１つが故障すると、ガス混合物が物質交換装置４１４を通過し、それによって、数秒以内に死に至る可能性がある。この危険性は、開放故障状態と閉鎖故障状態の両方で発生する。
【０１３６】
この危険性は、３つの純粋ガスの供給物の代わりに、３つの混合ガスの供給物を用いることによって、低減することができる。例えば、「流れｎ」４０３は、安静時に生命を維持するのに十分な酸素を含んだ、窒素／酸素／二酸化炭素の混合物であってもよい。二酸化炭素濃度は、呼吸停止から守るのに十分高いであろう。同様に、他の供給物もまた、そのままで用いたとしても、生命を維持するに十分な濃度を有するであろう。
【０１３７】
図６で示されるよりも簡単な変形形態ではわずか２つの供給流を有し、一方は安静時での物質移動に適し、他方は最大活動での物質移動に適する。このとき、制御器４６０は、２つの流量調節器を操作するだけで、安静時と最大活動との間におけるいずれのレベルの呼吸需要にも適した混合物を与える。（実際の供給流の濃度は、物質交換装置の面積と、物質交換装置４１４がどのように配置されたかに依存するであろう。）この方法は、装置の故障の危険性を大幅に低減するであろう。空気供給を用いる場合と比較すると、依然として、不適当なシリンダが結合されるかもしれないという危険性はある。このような危険性は、酸素と二酸化炭素とについてのガス分析装置を含むことによって、さらに低減することができる。ボンベ入りのガス供給物を用いたシステムはどれも携帯することができないであろう。したがって、分析装置の追加重量は重要ではないであろう。混合は（図６で示されるように）、患者から離れて行われ（脈拍数を遠隔で監視しながら）、混合ガスが、十分に長い供給管を通って供給されて、移動可能な患者が運動できるようにする。いずれの場合においても、物質交換装置４１４からの排気は、大気に放出される（できる限り、熱交換器を通り抜けた後に）。
【０１３８】
本発明は、上述の２つの態様の中間のシステムを包括している。例えば、酸素濃度が増加した第２供給を含む循環流３２３を備えた空気供給３２２であってもよい。増加した酸素濃度を用いることによって、物質交換面積を低減することができる。しかし、いずれのボンベ入りガス供給物の大きさおよび質量も、自然空気を用いる、より大きな物質交換装置の大きさおよび質量よりも大きいことが理解される。
制御の詳細
本出願人は、制御が２つの理由から特に重要であることを認識している。第１の理由は、血液酸素化の際に用いる物質交換装置は、典型的には、固定面積の連続流装置であるために生じる。第２の理由は、物質交換装置における二酸化炭素の物質移動係数は、典型的には、酸素の物質移動係数よりも１桁以上大きいために生じる。一方、自然肺は、呼吸需要に応じた依存した速度でポンプ作用をする。呼吸は、呼吸需要が高い期間、より速くてより深い。さらに、自然肺における二酸化炭素の物質移動係数は、酸素の物質移動係数の約２倍だけ大きい。
【０１３９】
自然の良好に機能する肺では、呼吸需要の増加は、心拍数の増加、およびより深くて速い呼吸によって満たされる。このようにして、より多くの血液が身体中を循環し、より多くの酸素が、肺を通って血液に供給され、より多くの二酸化炭素が肺によって血液から除去される。欠陥のある肺の場合、心拍数は、呼吸需要の増大に応じて、やはり上昇する。しかし、欠陥のある肺は、より多くの酸素を供給することができない。欠陥のある肺を物質交換装置により増強することにより、安静時の呼吸需要を満たすことができる。しかし、呼吸需要の増大に応じて、特定の制御動作が取られない限り、物質交換装置は、酸素化の増大で応答しない。このことから、我々は、３つの制御動作が必要であると考えた。
１）物質交換装置を通る血液流量の制御
２）酸素の物質移動速度と血中酸素濃度の制御
３）二酸化炭素の物質移動速度と血中二酸化炭素濃度の制御
１．物質交換装置を通る血液流量の制御
我々は、最初に、呼吸需要が変化したとしても、血中酸素濃度と血中二酸化炭素濃度とが一定に留まる簡単な場合について考える。この場合、正常な肺だと、肺から輸送される酸素の量は、血液流量に直接比例する。同様に、肺から排出される二酸化炭素の量は、血液流量に直接比例する。我々は、身体を通る血液流量が２倍になると、物質交換装置を通る酸素と二酸化炭素の物質移動速度も２倍になることを要求する。正常な状態では、肺を出る動脈血は、酸素でほぼ飽和状態になる。同様の飽和レベルが、物質交換装置を出る血液で達成されなければならない。したがって、物質交換装置を出る酸素濃度はほぼ一定である。物質交換装置から輸送される酸素の量を２倍にするには、物質交換装置を通る血液の流量を２倍にしなければならない。一般に、物質交換装置を通る血液流量は、心臓を通る血液流量に比例しなければならない。静脈からの全血液流が物質交換装置を通過する場合、我々は、物質交換装置を通る流量は、循環速度に比例することを自動的に保証する。低から中程度の活動では、必要な制御動作は、物質交換装置を通る流量を心拍数に比例して設定することによって達成することができる。この比例性は、激しい活動を行うことが期待されない患者には十分であろう。より激しい活動の場合、心拍の強度に関して補正が適用されなければならない。静脈内の血液流量を一定割合にすると追加の利点がある。具体的には、我々は、過剰な血液抽出によって、静脈内に局所的な対向流が生成されることと、過剰な剪断速度または停滞ゾーンが生成されるという危険性を除去する。血液流量の変化と同じレベルで濃度を維持するために、物質移動速度もまた血液流量に比例しなければならない。
【０１４０】
我々は、物質移動速度を血液流量に比例して維持することの利点を示してきた。次に、我々は、比例または比例を超える物質移動速度を維持しない場合の危険性を示す。物質移動速度は、血液流量が変化しても、一定を維持すると考える。血中の二酸化炭素レベルが生物学的な設定点を下回る第１の場合と、それが設定点を上回る第２の場合の、２つの場合を考える。第１の場合には、身体は、低い二酸化炭素を検知する（および、高い酸素を示す）。内蔵の自然な制御機構は呼吸速度を遅らせる。したがって、それは、心拍を遅らせ、呼吸を遅らせるであろう。（欠損のある肺の場合、呼吸を遅らせることはほとんどまたは全く効果がない。）肺が正常に機能している場合、正味の影響は、物質移動速度が減少し、その結果、血中の二酸化炭素を増加させ、血中の酸素を低減することであろう。自然な制御機構は、二酸化炭素濃度が生物学的な設定点に達するまで、呼吸を遅らせ続ける。その段階では、呼吸は、呼吸の新しい下位レベルで落ち着く。本発明の物質交換装置が一定の物質移動速度で送出し続ける場合、同じ酸素流は、より小さな血流になり、それによって、酸素濃度を上げるであろう。同様に、同じ量の二酸化炭素が、より小さい血流から除去され、それによって二酸化炭素濃度が減少するであろう。自然な制御作用は混乱するであろう。自然な制御作用は二酸化炭素濃度が高くなると予測するのに反して、濃度が低下する。自然な制御作用は呼吸速度をさらに遅らせるであろう。二酸化炭素濃度が何ら増加しない場合、呼吸は停止するまで遅れ、その場合患者は死亡するであろう。第２の場合においては、身体は高い二酸化炭素を検知する。結果として生じる挙動は、二酸化炭素が低い場合の逆である。身体は心拍数を上昇し続ける。増加するごとに、二酸化炭素濃度はより高くなる。
【０１４１】
生物学的な設定点は未知である。したがって、実際の血中濃度が設定点を上回るか下回る状況が常に起こる。このため、一定した物質移動速度で送出する制御システムは、本質的に不安定である。それは、呼吸系を停止するか、危険な状態に高くなるまで心拍数を上げる。呼吸需要に比例した物質移動速度で送出するシステムはより安定している。二酸化炭素濃度が設定点よりも低い場合を考え、さらに、安静時には、一定の残留代謝率があると仮定する。このとき、代謝プロセスは、一定の残留酸素需要を費やし、血液に一定流量の二酸化炭素を送る。血液流量が減少するにつれて、この一定の生成率は、血中の二酸化炭素濃度の増大を引き起こす。したがって、最終的には、自然の制御機構は、設定点に到達するまで、血流を低減する。同様に、最初の血中二酸化炭素濃度が高すぎる場合、酸素化された血液流量は二酸化炭素濃度が設定点に下がるまで、増加する。したがって、呼吸需要に比例した物質移動速度で送出する制御システムは、本質的により安定しているということになる。制御の安定性は、血液流量に比例するよりも大きく変化する物質移動速度で送出することによって、改善されてもよい。このとき、設定点は、軽い運動における値からの心拍数のより小さな逸脱で到達される。以下の段落では、我々は、最初に、呼吸需要に比例した物質移動速度で送出するために必要なステップを考える。これらのステップをさらに拡張して、安定性をさらに向上させうる非線形応答を得ることができる。
【０１４２】
安静時および軽い活動時には、血液の循環速度は脈拍数に比例している。同時に血中のガス濃度はほとんど変化しない。したがって、呼吸数も脈拍数に比例している。呼吸数が高いときは（例えば、運動状態において）、組織はより多くの酸素を血液から取り込む。したがって、肺に戻る静脈血の酸素濃度は低く、二酸化炭素濃度は高くなる。このような高い呼吸数を経験することが予測される患者については、血中酸素飽和を監視することもまた必要である。このとき、呼吸需要は、血液循環速度と、動脈血および静脈血の間の酸素飽和レベルの差との積に比例している。目的が物質交換装置を出る血中酸素飽和度を高くすることである場合、物質交換装置への静脈血の酸素飽和を検知しさえすればよい。
２．酸素の物質移動
関連する物質移動の式は、以下の通りである。
ｍ＝ＡＵΔｃ                （１）
式（１）において、
ｍは、物質移動速度、例えば、１秒当たりのモルである。
Ａは、物質交換装置の界面積である。
Ｕは、物質移動係数である。
Δｃは、物質移動の駆動力である。
【０１４３】
代謝プロセスからの酸素需要が２倍である場合を考える。血中で同じ酸素濃度を維持するためには、物質移動速度は２倍にならなければならない。典型的な物質交換装置（例えば、膜方式といった）については、界面積は形状が固定されている。物質交換装置は剛性で、その面積を変えるために拡大収縮することができない。極めて小さい血流および空気流チャネル（典型的には、１ミリメートルの数分の１の値）内では、流れは層流である。したがって、物質移動係数は、わずかに変化するだけである。したがって、物質移動速度を増加させるには、濃度の差を増大させなければならない。血中酸素濃度が固定されている場合、酸素の気相濃度が上昇しなければならない。
【０１４４】
表１は、健常なヒトについての、典型的な分圧を示している。我々は、血液相平衡の分圧だけに注目することにする。物質交換装置が、ヒトの肺の性能を再現しようとする場合、物質交換装置は、同じ入力分圧と出力分圧とを有していなければならない。式（１）で用いられる平均駆動力は、流量パターンと、血中の濃度と平衡状態での分圧との関係とに依存する（例えば、Ｃｏｕｌｓｏｎ  ＪＭおよびＲｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ＪＦ著、化学工学、第１巻（流体流量、熱伝達および物質移動）、バターワースハインマン、オックスフォード、２０００年（Chemical Engineering, Volume 1 (Fluid Flow, Heat Transfer and Mass Transfer), Butterworth Heinmann, Oxford, 2000）を参照されたい）。このような値は詳細な設計に必要である。しかし、我々は、血液全体にわたる平均の酸素分圧を取り入れることによって、問題を説明することができる。我々は、５．３の静脈の値と、１２．３の動脈の値との間にある９ｋＰａの値を取る。気相として空気を用いると、最大平均空気側の酸素分圧は２１ｋＰａである。これによって、約１２ｋＰａの平均駆動力が与えられる。高い呼吸需要に応答する範囲を残すために、通常の平均駆動力は、最大値未満であるべきである。我々が、患者に２：１の呼吸範囲を与えようとする場合は、平均駆動力は最大値の半分であるべきである。その場合、通常の動作では、我々は、６ｋＰａ以下の平均駆動力を有するべきである。対応する平均ガス分圧は１５ｋＰａである（これは１５％の酸素に対応する）。より広いダイナミックレンジに関しては、より低い正常動作分圧が必要となる。したがって、我々は、正常な肺の場合よりもかなり低い平均分圧で操作することになる。（正常な肺の場合、ガス側の分圧は、吸気時の２１ｋＰａと呼気時の１６ｋＰａとの間にある。）合成ガス混合物が採用される場合は、最大平均駆動力を生成するために、純粋酸素を用いることができる。結果として得られる駆動力は、（１００−９）＝９１ｋＰａである。正常な動作の場合、駆動力は、この最大圧力差の数分の１であるべきである。例えば、２：１のダイナミックレンジの場合、それは最大値の約半分であるべきである。したがって、正常な状態について、平均酸素分圧は、約５４ｋＰａであるべきである。例えば、酸素は、５６ｋＰａ（５６モルパーセントの酸素のガス混合物）の分圧で入り、５２ｋＰａ（５２モルパーセントの酸素を有する混合物）の分圧で出る。
【０１４５】
この簡単な説明は、純粋酸素ではなく混合ガス供給物を採用することの重要性を示している。純粋酸素を採用する場合、安静時の代謝率を上回る代謝率を増加させる全てのものは（運動、興奮または悩み）、酸素化率を制御不能にする危険性がある。
３．二酸化炭素の物質移動
式（１）は、二酸化炭素の物質移動にも同様に適用する。二酸化炭素についての物質移動係数は極めて高いので、駆動力が極めて小さくなるまで、二酸化炭素は血液に残る。したがって、制御問題は、十分な二酸化炭素を移動させることではなく、十分なガス側分圧を維持することによって、血中の二酸化炭素濃度を制御することである。その結果、純粋空気の供給と純粋酸素の供給の両方について問題が存在する。両方の場合とも、供給物中の二酸化炭素濃度はゼロまたはゼロに近い。我々は、以下に、二酸化炭素の濃度（分圧）は、物質交換装置の出口で低くなる可能性もあることを示す。このことから、血中の二酸化炭素濃度を制御する範囲には限界がある。並流の場合、平衡分圧は、出口におけるガス濃度とほぼ等しい。したがって、平衡分圧はガス流量で割った代謝率に比例する。したがって、我々は、血中の二酸化炭素濃度を制御するために、気相の入口における二酸化炭素濃度を制御する必要がある。極めて高い二酸化炭素の物質移動係数は、いずれの実際設計においても克服する必要がある特定の問題を提供する。相対的な物質移動係数は、表２および表３で推定される。
【０１４６】
【表１】
2009533122.tif 000003
表１の値は、平均値を示している。実際には、これらの値は、人によって異なり、表１ａの数字で示されるように、正確に測定することは難しい（Ｎｅｍｅｒｙ  Ｂ、Ｎｕｌｌｅｎｓ  Ｗ、Ｖｅｒｉｔｅｒ  Ｃ、Ｂｒａｓｓｅｕｒ  ＬおよびＦｒａｎｓ  Ａ著、「安静時および運動中の正常な男性の肺のガス交換へのガス密度の効果（”Effects of Gas Density on Pulmonary Gas Exchange of Normal Man at Rest and During Exercise”）、Pflugers Arch、ｐｐ５７〜６１、１９８３年）。表１ａ中の値は、呼吸空気について得られ、安静時の６人の健常な男性についての測定値から平均化された。
【０１４７】
【表１ａ】
2009533122.tif 000004
表１の数値は全て、表１ａの数値の１つの標準偏差内にある。差（物質移動に対する駆動力）は全て、正でなければならない。したがって、二酸化炭素の駆動力に対する統計値は不適切である。それらの統計値は、単に、駆動力が極端に低いことを示しているだけである。同じ参照により、酸素の物質移動速度に対する二酸化炭素の物質移動速度の比率が０．９０で、標準偏差が０．１４を得る。この比率はモル（または容積）単位である。
【０１４８】
我々は、膜方式物質移動装置に交換する際の制御問題を説明するために、正確な数値を必要としない。関連の変化は、大きさ順の効果である。したがって、我々は、肺胞気と動脈血との間の推定駆動力とは別に、表１からの数字を用いる。この場合、我々は、駆動力を（表１ａで与えられているように）０．０〜０．０６と見なす。
【０１４９】
同様に、ヒトの肺の駆動力全体を考慮する際には、我々は、物質移動プロセスにおけるステップの正確なモデルを必要としない。肺内の呼吸の正確なモデルでは、肺胞気は、その中で混合が生じる容積（デッド容積としてモデル化されることが多い）によって、入口の空気から分離されている。したがって、肺胞気の混合物は、呼吸サイクル中はほとんど変化しない。このデッド容積と気管支の気道とは、口（鼻）での空気と、血液中の二酸化炭素との間の物質移動抵抗全体としてひとまとめにすることができる。同様に、この抵抗は、呼吸サイクル全体にわたり平均化することができる。
【０１５０】
これらの簡単な、ひとまとめにされた抵抗を用いると、式（１）は、自然肺の呼吸サイクル全体に対しては、以下のようになる。
ＵＣＯ２／ＵＯ２＝（ｍＣＯ２／ｍＯ２）（ΔＣＯ２／ΔＣＣＯ２）        （２）
式（１）からの面積は、両方のガスに対して同じであるため、相殺されていることに留意されたい。公開されているデータによると、（ｍＣＯ２／ｍＯ２）＝０．９であることにさらに留意されたい。したがって、式（２）は、さらに以下のように簡略化される。
ＵＣＯ２／ＵＯ２＝０．９（ΔＣＯ２／ΔＣＣＯ２）        （３）
関連する平均駆動力は、血流および空気流が並流または対向流であると見なされるかどうかによる。周期的な呼吸プロセスに関しては、並流と対向流との間の平均が適用される。したがって、我々は２つの極値を考慮することによって値の範囲を調べる。両方の流量パターンについて、我々は、関連する対数平均駆動力を採用する（ＣｏｕｌｓｏｎおよびＲｉｃｈａｒｄｓｏｎを参照されたい）。値「ｃ１」と「ｃ２」との間の対数平均は、
Ｃｍｅａｎ＝（Ｃ１−Ｃ２）／Ｉｎ（ｃ１／ｃ２）
である。
【０１５１】
表２は、肺に対する関連の物質移動係数の計算ステップを示している。
【０１５２】
【表２】
2009533122.tif 000005
このように、物質移動係数の比率は、約２．５である。この比率の重要性は、駆動力が同じ場合、二酸化炭素の物質移動速度は、酸素の物質移動速度よりも２．５倍大きいということである。あるいは、物質移動速度が同じ場合、二酸化炭素の駆動力は２．５倍小さくなる。
【０１５３】
表３は、膜内に無視できる物質移動抵抗を有する膜方式物質交換装置に関する対応する計算を示す。膜方式物質交換装置は、ガス側の物質移動抵抗を除外する。このため、デッド容積およびガスがそこを通って拡散する気管支の長さは何ら存在しない。しかし、血液側の物質移動抵抗は同じ値に留まる。酸素に関しては、この抵抗は、液相を通過する酸素の拡散、赤血球内への拡散、および、溶解酸素のヘモグロビンとの比較的遅い反応とに起因する。二酸化炭素に関しては、この抵抗は、液相を通過する拡散と、主に炭酸水素イオンを生成する溶解二酸化炭素の反応とに起因する。平均的な拡散距離は、二酸化炭素の方が小さい。この理由は、炭酸水素イオンは、大量の液体全体にわたって生成することができるからである。炭酸水素イオンの平衡は、血液中に触媒、すなわち炭酸脱水酵素が存在することによって速くなる。我々は、関連する物質移動係数の２つの独立した推定値を与える。第１の推定値は、表１および表１ａによってもたらされる。表１および表１ａでは、我々は、肺胞気と血液との間の移動を計算することによって、血液側の移動のみを考慮した。第２の推定値は、米国特許第３，９２７，９８１号のＶｉａｎｎａｙとＳｏｕｓｓｅによって報告された、膜方式人工肺の物質移動測定値によってもたらされる。この計算が表３に要約されている。ＶｉａｎｎａｙとＳｏｕｓｓｅの報告では圧力はｍｍＨｇ（トール）単位であることに留意されたい。これらの圧力は、ｋＰａに変換されている。ＶｉａｎｎａｙとＳｏｕｓｓｅは、ほぼＳＴＰ（standard temperature and pressure）の純粋酸素の供給物を用いた。彼らは、気相の二酸化炭素の出口における分圧を報告していないが、この分圧は物質収支によって推定でき、この推定値が表３に与えられている。彼らは、入口または出口における血液酸素の平衡分圧について報告していなかった。しかし、ガス分圧は極めて高いため、血液の近似推定値で十分である。この値は表１から得られる。それらの酸素移動速度と二酸化炭素移動速度は、それぞれ４５ｍｌ／分と７０ｍｌ／分と報告されている。したがって、モル移動速度の比は、表２で用いられている０．９の予測値ではなく、７０／４５＝１．５５６である。ＶｉａｎｎａｙおよびＳｏｕｓｓｅの特許における流れは並流である。
【０１５４】
【表３】
2009533122.tif 000006
Ｖｉａｎｎａｙらからの結果は、表１から予測される結果と一致している。両方の場合とも、計算の不確実性は大きい。それにもかかわらず、表２と表３を比較すると、二酸化炭素に対する相対物質移動係数は、ヒトの肺よりも物質交換装置内の方がおよそ１０倍大きいことが明らかである。
【０１５５】
次に、我々は、この極めて大きな物質移動係数によって提起される実際上の問題を扱う。注目される高い値の重要性とは、酸素モル移動速度と二酸化炭素モル移動速度とが等しい場合には、二酸化炭素の駆動力は酸素の駆動力の５％未満であることである。実際、肺胞気から動脈血への物質移動に関して、表１および表１ａでは、駆動力は、ゼロと区別できない。自然空気による移動を考え、表１と同じ平均空気流量について考える。対向流については、動脈の二酸化炭素分圧は、入口における空気の分圧と等しい（すなわち、ゼロに近い）。並流については、動脈の二酸化炭素分圧は、呼気の分圧、すなわち４ｋＰａと等しいであろう。両方の場合とも、二酸化炭素濃度は、身体の自然な制御機構によって予測されるレベルよりもかなり低くなるであろう。呼吸が停止する危険性がある。物質移動係数が、肺および物質交換装置内と同じ割合である場合、設計上の問題は比較的簡単であろう。したがって、自然空気を用いると、十分な血中酸素濃度を与える駆動力はまた、十分な血中二酸化炭素濃度も与えるであろう。しかし、二酸化炭素の物質移動係数が相対的にかなり高い場合、満足のいく血中二酸化炭素レベルを達成するには、入口におけるガスである二酸化炭素濃度を上げる必要がある。さらに、血中の二酸化炭素レベルは、酸素の物質移動速度の変化に、自動的には適切に応答しない。本発明は、血中の酸素レベルと二酸化炭素レベルを制御する独立した手段を提供する。このようにして、適切なコントローラは、血中の酸素レベルと二酸化炭素レベルとの間の自然な関係を模倣することができる。自然な関係を模倣することによって、自然な呼吸制御機構が、効果的で安定した態様で、変化する代謝率に対応することができる。
混合流物質交換装置
本明細書における代替態様においては、血液酸素化における特定の用途に用いる、改良された混合流物質交換装置が開示される。この態様は、本出願人の先に公開されたＰＣＴ特許出願番号第ＷＯ２００５／１１８０２５号に記載されているとおり、物質交換装置の設計を改良している。本発明のこの態様は、物質交換装置からの出口における流れの２つの成分である、物質移動速度と出口における濃度とを別個に調節する手段を提供する。具体的には、この態様は、血液へのおよび血液からの酸素の物質移動速度と二酸化炭素の物質移動速度を調節し、これら２つの溶解ガスの血液中での濃度を制御する手段を提供する。
【０１５６】
患者の血液循環系内に挿入された物質交換装置を通る血液を酸素化することによって生命を維持することができる。このような物質交換は、患者の肺が効果的に機能しない場合に必要とされる。今日まで、このような生命維持は限られた状況で適用可能であった。例えば、患者が麻酔をかけられている場合、生命維持は、通常、胸部手術中に適用される。生命維持はまた、病院の集中治療（または同様の）室で概して動けず維持されている患者に適用される。本発明のこの態様は、意識があり移動可能な患者への適用に焦点を当てている。
【０１５７】
本発明のこの態様は、所定の液相および気相濃度について、対向流が並流よりも高い物質移動速度を与えるという事実を利用する。交差流は、中間の物質移動速度を与える。ある範囲の流れパターンで滑らかに変化することが可能な混合流物質交換装置について説明する。したがって、混合流物質交換装置は、純粋な並流装置として起動することができる。混合流物質交換装置は、増加した交差流の割合により、混合並流／交差流装置を調節することができる。調節は純粋な交差流装置を可能にするのにも適用される。さらに調節することによって、混合交差流／対向流装置、および最終的には純粋な対向流装置が可能になる。したがって、混合流物質交換装置は、並流から対向流へ滑らかに進行することが可能な調節範囲を有する。これに対応して、物質移動速度も滑らかに増加する。第２の調節は、１つの相（例えば、気相）の流量全体を増加させることができるという点で有効である。この増加（物質交換装置全体にわたる濃度変化を低減することによって）はまた、物質移動速度を上げる。物質移動速度を調節するこの２つの方法は、個々の成分の物質移動に異なる影響を与える。このようにして、酸素の血液への物質移動速度と、血液からの二酸化炭素の物質移動速度とを、別個に調節できる。
【０１５８】
本発明の目的は、血液の酸素化のために、物質交換装置内の酸素と二酸化炭素の濃度および物質移動速度とを制御することである。
【０１５９】
本発明の第２の目的は、物質移動に、より広く適用可能な装置を提供することである。具体的には、装置は、必ずしも空気流の再循環を採用しなくても、２つの成分の濃度と物質移動速度とを制御することができる。
【０１６０】
本発明の１つの態様によれば、物質交換に使用するための混合流物質交換装置が提供され、この混合流物質交換装置は、
（ａ）装置に設けられた血流入口から血流出口までの血流を画定する、複数の血流導管と、
（ｂ）装置に設けられた空気流入口から空気流出口までの空気流を画定する、複数の空気流導管と、を備え、
上記複数の血流導管と上記複数の空気流導管とは、少なくとも部分的に、ガス透過性膜材料を含み、導管は、上記膜材料を通して上記血流から上記空気流に二酸化炭素を移動させ、空気流から血流に酸素を移動させることが可能であるように、相互に配置され、および上記装置は、血流内の二酸化炭素および酸素の濃度を独立に調節することが可能な調節器を、追加で備えている。
【０１６１】
本明細書における物質交換装置は、血流を画定する複数の血流導管を備えている。この血流は、装置に設けられた血流入口から血流出口までである（例えば、血液は、複数の血流導管を通って、血流入口から血流出口に流れる）。複数の血流入口および／または血流出口が任意の適切な配置または構成で実現される実施形態もまた考えられる。
【０１６２】
本明細書における物質交換装置は、空気流を画定する複数の空気流導管を備えている。その空気流は、装置に設けられた空気流入口から空気流出口までである（例えば、空気は、複数の空気流導管を通って、空気流入口から空気流出口まで流れる）。複数の空気流入口および／または空気流出口が任意の適切な配置または構成で実現される実施形態もまた考えられる。
【０１６３】
複数の血流導管と複数の空気流導管は、管形状または狭い間隔のプレート形状であってもよい。
【０１６４】
複数の血流導管と複数の空気流導管とは、少なくとも部分的にガス透過性膜材料を含んでいる。導管は、例えば、膜材料を通して上記空気流からの酸素を血液に移動させ、血流からの二酸化炭素を空気流に移動させることができるように、相互に配置されている。
【０１６５】
血流導管と空気流導管とを画定する壁部は、必要な空気（酸素）と二酸化炭素の交換を可能にするために、相互に別個に形成され配置されてもよいことは理解されるであろう。１つの態様においては、血流導管と空気流導管とは少なくともいくつかの共通の壁部を共有するが、それでも、必要な空気（酸素）と二酸化炭素の交換を可能にするように選択された配置を備える。
【０１６６】
適切には、血流導管および／または空気流導管の直径（または非円形の導管断面）および／または間隔は、０．５ｍｍ未満である。
【０１６７】
適切には、調節器は、典型的には、センサによる検知に応答してコントローラの制御下で機能するバルブ機構または同様の機構を備えている。1つの態様においては、センサは、患者の酸素に対する呼吸需要を示す、患者の脈拍数を検出する。他の態様では、センサは、それぞれ、患者の酸素に対する呼吸需要を示す、患者の呼吸数および／または患者の血液循環速度を検出する。
【０１６８】
好ましくは、センサは、適切な交信手段によってコントローラと交信する。センサは、典型的には、電子センサであり、コントローラとの交信は、典型的には、有線または無線の電子伝送手段による。
【０１６９】
コントローラは、適切には、センサによる患者の呼吸需要の検知に応じて、二酸化炭素濃度と酸素濃度とを別個に制御することによって、血液／空気物質交換の速度を制御するように働く。
【０１７０】
適切には、調節器は、血流入口／出口または空気流入口／出口のいずれかに位置している。
【０１７１】
適切には、調節器は、空気流の全流量を調節するための空気流調節器を備えている。適切には、空気流調節器は、バルブおよび／またはポンプを備えている。
【０１７２】
適切には、調節器は、血流および空気流の相対的な流れパターンを選択するための流れ選択器を備えている。
【０１７３】
適切には、相対流れパターンは、並流と、対向流と、一部は交差流で一部は並流である混合流と、一部は交差流で一部は対向流である混合流とからなる群から選択される。
【０１７４】
適切には、流れ選択器は、多方弁（例えば、三方弁）を備えている。あるいは、流れは、１つまたは複数のバルブおよび１つまたは複数の流れ制限器の組み合わせを備えてもよい。
【０１７５】
適切には、多方弁によって、交差流の割合を、無限に調節するか、あるいは小さなステップで調節可能にすることができる。
【０１７６】
異なった流れパターンが混合され、調和されて、任意の適切な種類の流れパターンの組み合わせを生成する実施形態が考えられる。
【０１７７】
１つの態様では、空気流入口の多方弁によって空気流を複数の別個の空気流に分岐して、空気流を複数の空気流導管の複数の別個の空気流入口に導くことができる。
【０１７８】
別の態様においては、空気流出口の多方弁によって空気流を複数の別個の空気流に分岐して、空気流を複数の空気流導管の複数の別個の出口から導き入れることができる。
【０１７９】
別の態様においては、血流入口の多方弁によって血流を複数の別個の血流に分岐して、血流を複数の血流導管の複数の別個の血流入口に導くことができる。
【０１８０】
別の態様においては、血流出口の多方弁によって血流を複数の別個の血流に分岐して、血流を複数の血流導管の複数の別個の血流出口から導き入れることができる。
【０１８１】
本発明の別の態様によれば、血液を酸素化するために混合流物質交換装置を使用して、血中の酸素濃度と二酸化炭素濃度とを別個に制御可能にしている。
【０１８２】
本発明の別の態様によれば、１つまたは複数の相が他の流体と置き換えられ、酸素および二酸化炭素のうちの一方または両方が他の可溶成分と置き換えられる、上述の混合流物質交換装置が提供される。
【０１８３】
血中の酸素濃度および二酸化炭素濃度の両方を制御することの重要性が注目されてきている。具体的には、膜方式物質交換装置において、二酸化炭素の物質移動係数が、酸素の物質移動係数よりも約一桁大きいことに注目されてきた。その結果、ヒトの肺を膜方式物質交換装置と単純に置き換えることは不可能である。酸素の血中濃度と二酸化炭素の血中濃度とを別個に制御可能な物質交換装置が必要とされる。装置はまた、呼吸需要に応じて、より高い物質移動速度とより低い物質移動速度とを適用可能にしなければならない。これらの設計上の目標は、混合流物質交換装置で満たすことができる。
【０１８４】
１つの流れ中の２つの濃度を制御する必要性は、物質交換ではほとんどない。例えば、ストリッピング、洗浄および蒸留では、通常、各出口流中の１つの成分を最大に増殖（または枯渇）させることが必要である。非増殖（または非枯渇）成分の濃度は、二次的な問題である。物質移動に関する標準的なテキストでは、多成分の流れ中の２つの濃度レベルを正確に制御する手段は与えられない。例えば、Ｃｏｕｌｓｏｎ  ＪＭ、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ＪＦ、Ｂａｃｋｈｕｒｓｔ  ＪＲおよびＨｕｎｔｅｒ  ＪＨ著、「化学工学、第２巻、粉体工学と分離プロセス（”Chemical Engineering, Volume 2, Particle Technology and Separation Processes”）」、バターワース ハインマン、１９９１年、またはＰｅｒｒｙ  ＲＨおよびＧｒｅｅｎ  ＤＷ（編集）「ペリーの化学エンジニア用ハンドブック（”Perry’s Chemical Engineers’ Handbook”）」、マグローヒル、１９９７年、「第５章、Ｋｎｕｄｓｅｎ  ＪＧ、Ｈｏｔｔｅｌ  ＨＣ、Ｓａｒｏｆｉｍ  ＡＦ、Ｗａｎｋａｔ  ＰＣ、Ｋｎｏｅｂｅｌ  ＫＳ著「熱および物質移動（”Heat and Mass Transfer”）」を参照されたい。本発明のこの態様は、このような制御が、再循環を必要としない物質交換装置でどのように達成されることができるかを示している。結果として、本発明は、血液／空気物質交換よりも広く適用される。
【０１８５】
再循環を採用しない物質交換装置の利点は、物質交換面積をより小さくでき、物質交換装置を通る流量をより少なくできることである。血液／空気物質交換については、移動速度および濃度の範囲が再循環システムよりも小さくなることもあるという欠点がある。混合流と循環流とを混合して、どちらの技術が単独で達成できるよりも広範囲の制御選択肢を得ることができる。
【０１８６】
次に、本発明のこの態様を、添付の図面を参照して詳細に説明する。なお、図７は、混合流物質交換装置を概略的に示し、図８は、図７の混合流物質交換装置の適切な物理的形態を示している。
【０１８７】
図７で示されるとおり、１つの成分の流れは、下から上である。しかし、物質交換装置５１４（例えば、図１の物質交換装置の詳細な形態を有する）は、任意の向きで作動することができる。図では、血液は、下から入って、一連の細い管または狭い間隔のプレートを通って、上から出る。空気（または酸素含有ガス）は、空気入口５１０を通って入り、空気出口５１２から出る。第１の多方弁５２０が、空気入口５１０に設けられ、第２の多方弁５２２が空気出口５１２に設けられている。
【０１８８】
並流モードでは、第１の弁５２０は、入口の空気が流れ１として物質交換装置に入るように切り替えられる。第１の弁５２０は、流れ２および３を遮断する。第２の弁５２２は、交換器からの出口ガス流が流れ６として出るように切り替えられる。第２の弁５２２は流れ４および５を遮断する。したがって、ガス流は下から入って（流れ１）、液体流と並行して流れ、上から出る（流れ６）。
【０１８９】
混合並流交差流モードでは、第１の弁５２０は、空気が流れ１と２の両方を通って交換装置に入るように切り替えられる。第１の弁５２０は流れ３を遮断する。第２の弁５２２は、空気が流れ５および６の両方を通って交換装置を出るように切り替えられる。第２の弁５２２は流れ４を遮断する。したがって、ガス流は、物質交換装置５１４を上方におよび交差して流れる。流れは、並流と交差流との中間である。第１および第２の弁５２０、５２２は調節可能で、流れの範囲を１００％並流から１００％交差流までとすることができる。
【０１９０】
交差流モードでは、第１の弁５２０は、空気が流れ２を通って交換器に入るように切り替えられる。第１の弁５２０は流れ１および３を遮断する。第２の弁５２２は、空気が流れ５を通って出るように切り替えられる。第２の弁５２２は流れ４および６を遮断する。次に、ガス流は、交差流、すなわち、液体流に対して直角になる。
【０１９１】
混合交差流および対向流モードでは、第１の弁５２０によって、流れ２および３を通って流れることができ、流れ１が遮断される。同様に、第２の弁５２２によって、流れ４および５を通って流れることができ、流れ６が遮断される。混合された並流および交差流については、第１および第２の弁５２０、５２２は、調節可能で、流れの範囲を１００％交差流から１００％対向流までとすることができる。
【０１９２】
対向流モードでは、第１の弁５２０は、流れ３を通る流れを可能にし、流れ１および２を通る流れを遮断する。同様に、第２の弁５２２は、流れ４を通る流れを可能にし、流れ５および６を通る流れを遮断する。
【０１９３】
この混合流物質交換装置による方法の有効性は、異なる流れモードで関連の平均駆動力を考慮することによって実証できる。我々は、表４に示される、入力および出力される血液並びに空気分圧について考慮した。出口における空気濃度は、正常な呼吸における平均空気流量の約７３％の平均空気流量に対応する。
【０１９４】
【表４】
2009533122.tif 000007
分圧が濃度に直線的に変化すると仮定した場合、物質移動に対する平均駆動力（表の「平均差」として示された）は、対数平均である。
【０１９５】
したがって、
ΔｐＩｍ＝（Δｐ１−Δｐ２）／Ｉｎ（Δｐ１／Δｐ２）           （４）
分圧が濃度とともに非線形的に変化することを考慮しても、方程式（４）は、関連平均駆動力に対する優れた近似を与える。表４は、個々の圧力差を「差（並流）」（並流に対する差）と「差（対向流）」（対向流に対する差）として示している。我々は、対向流では、二酸化炭素の物質移動に対する平均駆動力は、並流におけるよりも７０％高いと見ている。したがって、物質移動速度も約７０％高くなるであろう。これに対応して、酸素の物質移動速度が約３０％増加する。
【０１９６】
これまでは、二酸化炭素に対する物質移動係数が極めて高いことに注目してきた。したがって、駆動力が高い場合は、血中の二酸化炭素濃度は、駆動力が再び大きく低下するまで、下がる。このため、二酸化炭素の血液分圧は、血液分圧が一致するガス側の分圧に近くなる。並流については、表１で示されたガス側分圧は５．５ｋＰａである。示された血液側分圧は５．６ｋＰａである。対向流については、対応するガス側分圧は０ｋＰａである。したがって、予測される血液側分圧は極めて低く（例えば、０．１ｋＰａほど低く）なる。
【０１９７】
混合流物質交換装置５１４は、物質移動速度と出口における血中二酸化炭素濃度との両方について滑らかな移行を提供する。したがって、出口における血中の二酸化炭素濃度は、物質交換装置５１４が、中間の混合流パターンによって並流から対向流まで変化するにつれて、５．６ｋＰａから０．１ｋＰａへ滑らかに変化するはずである。
【０１９８】
気相の濃度が大きく変化しないようにするためにより大きな駆動力を必要とする理由から、酸素の移動速度および濃度は、流れパターンにそれほど敏感ではない。しかし、物質移動速度全体は、気相の流量全体を変更することによって、変えることができる。
【０１９９】
要約すると、本発明のこの態様により、ほぼ全ての出口における二酸化炭素の血中濃度を、酸素の物質移動速度とは無関係に選択することができる。
【０２００】
血液／空気物質交換以外の用途に関しては、混合流物質交換装置によって、１つの成分の物質移動係数が別の成分の物質移動係数と大幅に異なるときはいつでも、２つの出口濃度を制御することができる。図は、固定した流れ方向の液相（血液）と、調節可能な流れパターンの気相（空気）とを示している。他の物質移動用途に関しては、気相が固定方向に流れ、液相が調節可能な流れパターンを有していることが有利であろう。装置はまた、気体／気体および液体／液体物質交換にも同じように適用することができる。
【０２０１】
混合流物質交換装置５１４の好ましい物理的形体は、図８に示されるとおり、直方体である。物質交換装置５１４は扁平形状で示されており、これにより水平方向の流れと垂直方向の流れとの両方において、気相に妥当な長さの流路を与える。このようにして、気体分布を改善することができる。血液酸素化における用途に関しては、扁平な直方体は、交換器を患者の身体に接触して配置して温度を血液温度近くに維持することができるという追加の利点を有する。
【０２０２】
本開示は、単に例示目的のためであって、本発明は、本発明に対する変更形態、変形形態および改良形態も包含することは理解されよう。
【０２０３】
本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する本願は、いずれの後続の出願に関しても優先権の基礎として用いられてもよい。このような後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書で記載した任意の特徴または特徴の組み合わせに関するものであってもよい。それらは、製品、方法または使用クレームの形態を取ってもよく、例示の目的で、限定することなく、以下の請求項のうちの１つまたは複数を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
【図１】本明細書における空気／血液物質交換装置の血流導管と空気流導管の概略図を示している。
【図２】患者への接続に適した、本明細書における外部呼吸補助装置の概略図を示している。
【図３】本明細書における外部呼吸補助装置に対する可能な抽出／戻りシステムの概略図を示している。
【図４】本明細書における中間呼吸補助装置の概略図を示している。
【図５】空気供給とリサイクルを採用した、本明細書における物質交換装置で用いるための第１制御配置の概略図を示している。
【図６】複数の（純）ガス供給を採用した、本明細書における物質交換装置で用いるための第２制御配置の概略図を示している。
【図７】混合流物質交換装置を概略的に示している。
【図８】図７の混合流物質交換装置の適切な物理的形態を示している。
【図９ａ】本明細書における外部呼吸補助装置に対する代替の抽出／戻りシステムの概略図を示している。
【図９ｂ】図９ａの代替の抽出／戻りシステムの断面図を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【国際調査報告】
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