(57)【要約】  本発明は新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたＴＰＯ活性と関連する疾患または障害、特に血小板減少症が関与する疾患または障害の処置または予防におけるこのような化合物の使用法を提供する。
2009501728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009501728.tif 000117
〔式中、
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｍは０および１から選択され；
ＹはＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、ＯおよびＳ（Ｏ）２から選択され、ここでＲ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され、ここでＲ２またはＲ３のすべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択される１から３個のラジカルにより置換されていてもよく、ここでＸは結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１２およびＲ１３は独立してＣ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択され、ここでＲ２およびＲ３のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル置換基は所望によりさらに独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ＸＮＲ９Ｒ１０、ＯＸＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され、ここでＸは結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１１Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１５およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４から選択され、ここでＲ１１およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０で置換されているＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１５は所望により１から３個のＣ１−６アルキルラジカルで置換されていてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７のすべてのアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりさらに独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１１Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１５およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４から選択される１から３個のラジカルで置換されていてもよい（ここでＲ１１、Ｒ１４およびＲ１５は上記定義のとおりであり；
Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選択される〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
ｎが０、１および２から選択され；
ＹがＣＲ９Ｒ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）２から選択され、ここでＲ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２がハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され、ここでＲ２のすべてのアリールは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルにより置換されていてもよく；
Ｒ３がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され、ここでＲ３のすべてのアリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される１から３個のラジカルにより置換されていてもよく、ここでＸは結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１２およびＲ１３は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４が水素およびハロから選択され；
Ｒ５が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６がＣ１−１０ヘテロアリール、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１５、ＮＲ１１Ｒ１４およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４から選択され、ここでＲ１１およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒ１５は所望により１から３個のＣ１−６アルキルラジカルで置換されていてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４およびＮＲ１１Ｒ１４から選択され、ここでＲ１１およびＲ１４は上記定義のとおりであり；
Ｒ８が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０および１から選択され；そしてＹがＣＲ９Ｒ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）２から選択され、ここでＲ９およびＲ１０は独立して水素およびメチルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素およびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ２が水素、ブロモ、クロロ、ヨード、アリル、トリフルオロメチルおよび所望により独立してメチルおよびエチルから選択される１から３個のラジカルで置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、ブロモ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリルおよびフェニルから選択される（ここで該ピリミジニル、チアゾリルおよびフェニルは所望により独立してクロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ、プロポキシ、メトキシ、ジメチル−アミノ、メトキシ−メチル、ヒドロキシ、シクロヘキシル、ピリジニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、モルホリノ、ジエチルアミノ、ピラジニル、ピペリジニル、フェニル、トリフルオロメチル、ヘキサニルおよびシアノ−メチルから選択される１から３個のラジカルにより置換されていてもよい）、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素、フルオロおよびブロモから選択され；そしてＲ５およびＲ８が両方とも水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アミノ、ウレイド、ヒドロキシ−アセチル−アミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニル−アミノ、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、テトラゾリル、メチル−アミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、メチル−カルボニル−アミノ、モルホリノ−カルボニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、シアノ、テトラゾリル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−アミノ、メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−カルボニル−メチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル−カルボニル−アミノ、オキサリル−アミノおよびトリフルオロメチル−スルホニルオキシから選択され；そしてＲ７が水素、ヒドロキシル、メチル−カルボニル−アミノ、アミノおよびアミノ−カルボニルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項９】
動物における増加した血小板濃度が疾患または状態の病状および／または総体症状を阻止または改善できる疾患を処置するための方法であって、該動物に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
動物における減少した血小板濃度が疾患または状態の病状および／または総体症状に関与する疾患を処置するための薬剤の製造における請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互関連
本出願は２００５年７月１４日に出願された米国仮特許出願番号６０／６９９，４８１の優先権を主張する。この出願のすべての開示はその全体として、かつすべての目的に関して出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
発明の背景
技術分野
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたＴＰＯ活性と関連する疾患または障害、特に血小板減少症が関与する疾患または障害の処置または予防におけるこのような化合物の使用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
巨核球は循環している血小板の製造を担う骨髄由来細胞である。造血サイトカインであるトロンボポエチン（ＴＰＯ）は、造血幹細胞の細胞増殖および分化の進行をサポートし、巨核球の制御のために必要である。
【０００４】
ＴＰＯ模倣剤として本発明の新規化合物は、限定はしないが、放射線治療、化学療法、免疫治療、癌、ウイルス感染、ならびに骨髄および幹細胞移植のような移植を含む、血液または血小板の減少が予想されるおよび／またはそれらの減少をもたらす疾患または状態の処置に有用である。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
第１の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009501728.tif 000003
〔式中、
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｍは０および１から選択され；
ＹはＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ９、ＯおよびＳ（Ｏ）２から選択され、ここでＲ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され、ここでＲ２またはＲ３のすべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択される１から３個のラジカルにより置換されていてもよく、ここでＸは結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１２およびＲ１３は独立してＣ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択され、ここでＲ２およびＲ３のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル置換基は所望によりさらに独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルで置換されていてもよく；
【０００６】
Ｒ４は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ＸＮＲ９Ｒ１０、ＯＸＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され、ここでＸは結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１１Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１５およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４から選択され、ここでＲ１１およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０で置換されているＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１５は所望により１から３個のＣ１−６アルキルラジカルで置換されていてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７のすべてのアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりさらに独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１１Ｒ１４、ＮＲ１１Ｒ１５およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４から選択される１から３個のラジカルで置換されていてもよく、ここでＲ１１、Ｒ１４およびＲ１５は上記定義のとおりであり；
Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選択される〕
で示される化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護されている誘導体、個々の異性体およびそれらの異性体の混合物；ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００７】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはそれらの薬学的に許容される塩を１種またはそれ以上の適当な賦形剤と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
第三の局面において、本発明は、動物における増加した血小板濃度が疾患または状態の病状および／または総体症状を阻止または改善できる疾患を処置するための方法であって、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびそれらの異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【０００９】
第四の局面において、本発明は、動物における減少した血小板濃度が疾患または状態の病状および／または総体症状に関与する疾患または状態を処置するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１０】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体およびそれらの異性体の混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１１】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造成分としての“アルキル”は、直鎖または分岐鎖であり得る。Ｃ１−４−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１２】
“アリール”は６から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基から生じる二価のラジカルを意味する。
【００１３】
“ヘテロアリール”は１個またはそれ以上の環員がヘテロ原子であるときの上記アリールを定義するとおりのものである。例えば、Ｃ１−１０ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。
【００１４】
“シクロアルキル”は示された環原子の数を含む飽和または部分的に不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１５】
“ヘテロシクロアルキル”は本明細書に定義のとおりのシクロアルキルであるが、ただし、示された１個またはそれ以上の環炭素は−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分により置換されており、ここでＲは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素を保護する基である。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用されるＣ３−８ヘテロシクロアルキルはモルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン（piperidinylone）、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルなどを含む。
【００１６】
“ハロゲン”（またはハロ）は好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、またブロモまたはヨードであり得る。
【００１７】
“トロンボポエチン（ＴＰＯ）”はまたｃ−Ｍｐｌリガンド、ｍｐｌリガンド、メガポイエチン（megapoietin）、ならびに巨核球増殖および成長因子として当分野で既知である。
【００１８】
“処置”、“処置し”および“処置する”は、疾患および／または附随する症状を軽減するまたは無くす方法を意味する。
【００１９】
好ましい態様の記載
本発明は、血小板減少症の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。血小板減少症は正常と見なされるかまたは健常個体のために望ましい数を下回る血小板の何らかの減少として広く説明され得る。
【００２０】
ある態様において、式Ｉの化合物に関して、ｎが０、１および２から選択され；
ＹがＣＲ９Ｒ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）２から選択され、ここでＲ９およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２がハロ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され、ここでＲ２のすべてのアリールは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルにより置換されていてもよく；
Ｒ３がハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−１０ヘテロアリールから選択され、ここでＲ３のすべてのアリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３およびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される１から３個のラジカルにより置換されていてもよく、ここでＸは結合またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ１２およびＲ１３は独立して水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４が水素およびハロから選択され；
Ｒ５が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６がＣ１−１０ヘテロアリール、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１５、ＮＲ１１Ｒ１４およびＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１４から選択され、ここでＲ１１およびＲ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒ１５は所望により１から３個のＣ１−６アルキルラジカルで置換されていてもよいＣ３−８ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４およびＮＲ１１Ｒ１４から選択され、ここでＲ１１およびＲ１４は上記定義のとおりであり；
Ｒ８が水素およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００２１】
他の態様において、ｎが０および１から選択され；そしてＹがＣＲ９Ｒ１０、ＯおよびＳ（Ｏ）２から選択され、ここでＲ９およびＲ１０は独立して水素およびメチルから選択される。
【００２２】
他の態様において、Ｒ１が水素およびトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ２が水素、ブロモ、クロロ、ヨード、アリル、トリフルオロメチル、および所望により独立してメチルおよびエチルから選択される１から３個のラジカルで置換されていてもよいフェニルから選択される。
【００２３】
他の態様において、Ｒ３が水素、ブロモ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリルおよびフェニルから選択される（ここで該ピリミジニル、チアゾリルおよびフェニルは独立してクロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ、プロポキシ、メトキシ、ジメチル−アミノ、メトキシ−メチル、ヒドロキシ、シクロヘキシル、ピリジニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、モルホリノ、ジエチルアミノ、ピラジニル、ピペリジニル、フェニル、トリフルオロメチル、ヘキサニルおよびシアノ−メチルから選択される所望により１から３個のラジカルにより置換されていてもよい）。
【００２４】
他の態様において、Ｒ４が水素、フルオロおよびブロモから選択される。
他の態様において、Ｒ５およびＲ８が両方とも水素である。
他の態様において、Ｒ６がアミノ、ウレイド、ヒドロキシ−アセチル−アミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニル−アミノ、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、テトラゾリル、メチル−アミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、メチル−カルボニル−アミノ、モルホリノ−カルボニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、シアノ、テトラゾリル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−アミノ、メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−カルボニル−メチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル−カルボニル−アミノ、オキサリル−アミノおよびトリフルオロメチル−スルホニルオキシから選択される。
【００２５】
他の態様において、Ｒ７が水素、ヒドロキシル、メチル−カルボニル−アミノ、アミノおよびアミノ−カルボニルから選択される。
他の態様は下記実施例および表に記載の化合物である。
【００２６】
薬理学および有用性
血小板減少症は正常と見なされるかまたは健常個体のために望ましい数を下回る血小板の何らかの減少として広く説明され得る。血小板減少症は限定はしないが、放射線治療、化学療法、免疫治療、免疫性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、再生不良性貧血、ＡＭＬ、ＣＭＬ、ウイルス感染（限定はしないが；ＨＩＶ、Ｃ型肝炎、パルボウイルスを含む）、肝臓疾患、骨髄除去、骨髄移植、幹細胞移植、末梢血液幹細胞移植、前駆細胞欠損、幹細胞および前駆細胞の多型、ＴＰＯの欠損、好中球減少症、樹状細胞動員、増殖、活性化または分化を含む多くの原因因子を有することが既知である。
【００２７】
ＴＰＯは減少した血小板数の患者の処置において重要な治療的価値を有する。特に多くの型の癌の患者は、骨髄抑制化学療法または放射線治療のために血小板減少症に罹患し、それは出血の危険性の増加を引き起こし得、集中的な化学療法または骨髄移植を受けるために与えられ得る化学療法剤の用量をしばしば制限する。
【００２８】
本発明の化合物は、血小板減少症の処置において該状態を引き起こす因子にかかわらず有用である。本発明の化合物はまた、該状態の原因因子が未知であるかまたはまだ同定されていないときの血小板減少症の処置において有用である。本発明の化合物は、限定はしないが、移植手術、外科手術、出産前の麻酔および消化管保護を含む血液または血小板の減少が予期されるときはいつでも有用である。
【００２９】
血小板（栓球）は血液凝固のために必要であり、それらの数が非常に低いとき患者は破局的な出血による死の危険性があるため、本発明のＴＰＯ模倣剤は様々な血液疾患、例えば、主に血小板欠損による疾患の処置において有用な用途を有する。
【００３０】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における、上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置する方法であり、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の全ての使用に関して、必要な投与量は投与形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。
【００３１】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は単独でまたは１種もしくはそれ以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般に、満足な結果は体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、例えば１日に４回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約１から５０ｍｇの活性成分を含む。
【００３２】
本発明の化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤形もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば注射溶液形もしくは懸濁液形で、局所的に、例えばローション形、ゲル形、軟膏形もしくはクリーム形で、または経鼻形もしくは坐薬形で医薬組成物として投与できる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、造粒または被覆方法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分とａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤のためにまたｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射組成物は、等張水溶液または懸濁液であり得、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。該組成物は滅菌し得そして／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含む。加えて、それらはまた、治療に有効な他の物質を含み得る。適当な経皮投与用製剤は有効量の本発明の化合物を担体と含む。担体は宿主の皮膚を介する輸送を助けるために、薬理学的に許容される吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは裏当て部分、化合物と所望により担体を含む貯蔵部、所望により長時間にわたって制御されたおよびあらかじめ決められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージ形である。マトリックス経皮製剤もまた使用され得る。例えば、皮膚および眼への、適当な局所投与用製剤は、当分野で既知の好ましくは水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このような製剤は、可溶化剤、安定化剤、等張増加剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。
【００３３】
本発明の化合物は、治療有効量の１種またはそれ以上の治療剤との組合せ（薬学的組合せ剤）で投与され得る。本発明のＴＰＯ模倣化合物はまた細胞に生存または増殖のために作用する既知の他の薬剤と一緒に、細胞に生存または増殖のための作用に有用である。このような他の薬剤は限定はしないが下記を含む：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、Ｍ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ｂｅｔａ、ＩＬ−１１、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＬＩＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１、プロジェニポイエチン（Progenipoietin）、ＮＥＳＰ、ＳＤ−０１、もしくはＩＬ−５または上記薬剤のいずれかの生物学的活性誘導体。
【００３４】
ヒト樹状細胞はＴＰＯ受容体を発現することが示されており、ＴＰＯは樹状細胞の有効なモビライザーである。本発明のＴＰＯ模倣化合物はまた樹状細胞の活性および可動性を増加させるワクチンアジュバントとして有用である。本発明の薬学的に活性な化合物は樹状細胞の活性および可動性を増加することにより、経口的に、経皮的にまたは皮下的に送達されるワクチンおよび／または免疫調節剤と一緒に与えられる免疫アジュバントとして有用である。
【００３５】
ＴＰＯが巨核球、血小板および幹細胞の抗アポトーシス／生存効果、ならびに幹細胞および巨核球細胞の増殖効果を含む様々な効果を有することは既知である。したがってＴＰＯおよび／または本発明のＴＰＯ模倣剤は、ＴＰＯが分化を誘導する他のサイトカインと一緒に使用されるとき相乗効果を有するように幹細胞および前駆細胞の数を効率的に増加させる。
【００３６】
本発明の化合物が他の治療剤と一緒に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、もちろん使用される共薬剤の型、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
【００３７】
本発明はまた、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載のとおりの本発明の化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１つの共薬剤を含む薬学的組合せ剤、例えばキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００３８】
本明細書で利用される“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、個々の患者に選択された治療剤を投与することを含むことを意味し、そして必ずしも薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【００３９】
本明細書で使用される“薬学的組合せ剤”なる用語は、１種を超える活性成分の混合または組合せから生じる生産物を意味し、そして活性成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤の両方を含む。“固定された組合せ剤”なる用語は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物、および共薬剤両方が、単一の物または投与形で同時に患者に投与されることを意味する。“固定されていない組合せ剤”なる用語は、複数の活性成分、例えば式Ｉの化合物、および共薬剤両方が、同時に、共にまたは特定の時間制限なしに連続してのいずれかで、別々の物として患者に投与されることを意味し、このような投与は、治療有効量の２つの化合物を患者の体内に提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用する。
【００４０】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
【００４１】
式Ｉの化合物は下記反応スキームＩのとおりに行うことにより製造できる：
反応スキームＩ
【化２】
2009501728.tif 000004
式中、ｎ、ｍ、ＹおよびＲ１からＲ８は発明の概要に定義のとおりである。式Ｉの化合物は適当な溶媒（例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン、など）の存在下で式２の化合物と式３の化合物を反応させることにより製造できる。式Ｉの化合物は適当なルイス酸（例えば、塩化亜鉛、など）またはプロトン酸（例えば、ＨＣｌ、など）および適当な溶媒（例えば、酢酸、エタノール、など）の存在下で式２の化合物と式３の化合物を反応させることにより合成できる。該反応は８０℃から約１２０℃の温度範囲で行い、完了までに約２４時間かかる。
【００４２】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は下記実施例で見いだすことができる。
【００４３】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。
【００４４】
あるいは、塩形の本発明の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００４５】
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸（例えば塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換できる。
【００４６】
非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など）中で、０から８０℃で還元剤（例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ホスホラス・トリクロライド、トリブロマイドなど）と処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００４７】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる（例えばさらなる詳細のためにSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを、本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造できる。
【００４８】
本発明の化合物の保護されている誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の創造およびその除去に適用できる技術の詳細な説明はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができる。
【００４９】
本発明の化合物を、本発明の工程中に溶媒和物（例えば水和物）として都合良く製造または形成できる。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。
【００５０】
本発明の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体が好ましい（例えば、結晶のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または好ましくは溶解度の差異に基づく分割／分離技術により分割できる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。
【００５１】
手短に言えば、式Ｉの化合物を下記の工程を含む方法により製造できる：
（ａ）反応スキームＩの工程；ならびに
（ｂ）所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
（ｄ）所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
（ｅ）所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換；
（ｆ）所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離；
（ｇ）所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
【００５２】
出発物質の製造を特に記載しない限り、該化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。
【００５３】
当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。
【実施例】
【００５４】
実施例
本発明は、本発明による式Ｉの化合物の製造を説明する下記実施例により限定されることなくさらに例示される。
【００５５】
実施例１
８−ブロモ−１０−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化３】
2009501728.tif 000005
【００５６】
工程１：３−ヒドロキシ−５−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル：
【化４】
2009501728.tif 000006
パールボンブ（Parr Bomb）中、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（３０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に分散したＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％の炭素、１．５ｇ）を加える。混合物をＨ２で１０００ｐｓｉに加圧し、５０℃で一晩撹拌した。次いで系を減圧し、混合物をメタノールを使用する短シリカゲルパッドを介して濾過する。濾液を濃縮し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に再溶解させる。次いでトリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中の２Ｍ、７０ｍＬ）を加える。１０分間撹拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の２０〜２５％の酢酸エチル）を介して精製し、１１．５ｇのオフホワイト色の固体の３，５−ジヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００５７】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰＤＣ（５．３３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を室温で一晩撹拌する。反応完了後、混合物をＤＣＭで濯いだ短シリカゲルパッドを介して濾過する。溶媒の蒸発後、粗生成物を淡い黄色固体として得る。ＤＣＭおよびヘキサンで再結晶し、２．４ｇの３−ヒドロキシ−５−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを白色結晶固体として得る；ＬＣ／ＭＳ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１２Ｈ１２Ｏ４：２２１．１、実測値：２２１．１。
【００５８】
工程２：（４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン：
【化５】
2009501728.tif 000007
４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアニリン（４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のサンプルを濃ＨＣｌ（３６ｍＬ）中に懸濁し、氷／塩浴で冷却する。次いで反応物を水（３６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．１２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液の滴下で処理する。反応物を３０分間撹拌し、次いで濃ＨＣｌ（３６ｍＬ）中のＳｎＣｌ２二水和物（１７．５ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。次いで反応物を氷／水浴中で１時間、次いで１時間室温で撹拌する。次いで反応物を濾過し、固体を５０％のＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）で処理する。水性相をもう一度エーテルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。得られた溶液を撹拌しながらジオキサン中の５ｍＬの４ＭのＨＣｌで処理し、得られた固体を回収し、高真空下で乾燥させ、２．４４ｇの（４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−塩酸ヒドラジンを得る；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ５ＢｒＦ４Ｎ２：２７３．０、実測値：２７２．９。
【００５９】
工程３：（４−ブロモ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−塩酸ヒドラジン（１９９ｍｇ、６４２μｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−５−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１４１ｍｇ、６４２μｍｏｌ）のサンプルを無水ＺｎＣｌ２（２１９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および酢酸（８ｍＬ）で処理する。反応物を１０５℃で一晩加熱する。室温に冷却後、溶媒を回転蒸発により除去する。次いで反応物を酢酸エチルで処理し、１ＭのＨＣｌで２回抽出する。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。次いで残渣をメタノールから結晶化し、１９４ｍｇの表題化合物を白色固体として得る； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 4H); ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ＋）計算値４５８．０、実測値４５８．０。
【００６０】
実施例２
８−ブロモ−１０−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸
【化６】
2009501728.tif 000008
８−ブロモ−１０−フルオロ−２−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２８．９ｍｇ、６３．４μｍｏｌ）のサンプルをエタノール（０．３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）次いでＬｉＯＨ（４ｍｇ、１９０μｍｏｌ）で処理する。次いで反応物を５０℃で一晩撹拌する。次いで反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌで抽出する。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。得られた残渣をＵＶ誘導ＨＰＬＣを使用して精製し、２２ｍｇの表題化合物を白色固体として得る； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.95 (2, H); ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１１Ｆ４ＮＯ３：４４５．１、実測値：４４５．９。
【００６１】
適当な出発物質を使用して上記実施例を引用する方法を繰り返すことにより、表１に同定する下記式Ｉの化合物が得られる。
【００６２】
表１
【表１】
2009501728.tif 000009
【００６３】
【表２】
2009501728.tif 000010
【表３】
2009501728.tif 000011
【００６４】
【表４】
2009501728.tif 000012
【００６５】
化合物１７：３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−フェニルアミンの製造
【化７】
2009501728.tif 000013
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２．６ｍＬ）の１：１ｖ／ｖ混合物中の２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジン（９２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１当量）、３−アミノベンゼンボロン酸（１００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ．５ｍｏｌ％）の混合物をＮ２で５分間パージし、次いで１５０℃で５分間マイクロ波で加熱する。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続して飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−フェニルアミンを黄色半固体として得る。［ＭＳ：（ＥＳ＋）２００．１（Ｍ＋１）＋］。
次いでこの物質を実施例１、工程２に記載と同じ方法でヒドラジンに変換する。
【００６６】
化合物１８：３−（４，５−ジメチル−チアゾル−２−イル）−フェニルアミンの製造
【化８】
2009501728.tif 000014
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３−アミノ−チオベンズアミド（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に３−クロロ−２−ブタノン（１４０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）を加える。混合物を１００℃で７２時間加熱する。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続して飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（４，５−ジメチル−チアゾル−２−イル）−フェニルアミンを黄色油状物を得る。［ＭＳ：（ＥＳ＋）２０５．１（Ｍ＋１）＋］。
次いでこの物質を実施例１、工程２に記載と同じ方法でヒドラジンに変換する。
【００６７】
実施例１９
２−ヒドロキシ−８−フェニル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸
【化９】
2009501728.tif 000015
【００６８】
工程１：８−ブロモ−２−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１０】
2009501728.tif 000016
密閉したチューブ中の４−ブロモヒドラジン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（２ｍＬ）を加える。混合物を窒素でパージし、１０５℃で一晩加熱する。反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、中和するために酢酸を加える。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）溶液および塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させる。溶媒の蒸発後黄色固体として得られた粗生成物を次の工程で使用する。
【００６９】
工程２および３：ジオキサン（２ｍＬ）中の前工程由来粗生成物（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（３ｍｇ、１０％ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブ中に加える。チューブを密閉する。混合物をＮ２で３分間パージし、次いで１２０℃で１０分間マイクロ波照射下で加熱する。混合物を濃縮し、濾過し、濃縮する。残渣をマイクロ波チューブに移し、エタノール／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．１ｍＬ）次いでＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を次いで１２０℃で６分間マイクロ波照射下で加熱する。粗生成物を濾過し、精製するために質量−誘導分取ＨＰＬＣを使用する。表題化合物を黄色固体として３工程にわたって得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 11.3 (br, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.97 (s, 4H);ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７０】
実施例２０
８−アリル−１０−フルオロ−２−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸
【化１１】
2009501728.tif 000017
ジオキサン（２ｍＬ、無水物）中の８−ブロモ−１０−フルオロ−２−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（実施例１９、工程１）、アリルトリブチルスズ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）混合物に、パラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（４ｍｇ、５％ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応チューブ中に加える。チューブを密閉し、混合物をＮ２で３分間パージし、１００℃で３時間加熱する。次いで混合物を室温に冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．１ｍＬ）中に再溶解させる。混合物に水酸化リチウム（３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２０℃で６分間マイクロ波照射下で加熱する。次いで粗混合物を濾過し、精製のために質量−誘導分取ＨＰＬＣを使用する。表題化合物を黄色固体として得る；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７１】
実施例２１
１０−フルオロ−２−ヒドロキシ−８−プロピル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸
【化１２】
2009501728.tif 000018
スティル反応の完了後に、濾液を濃縮し、エタノール／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／３ｍＬ）中に再溶解させることを除いては実施例２０にしたがって製造する。溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）を加える。反応混合物を脱気し、Ｈ２で数分パージし、水素雰囲気下で一晩撹拌する。混合物をセライトを介して濾過し、加水分解し、実施例２０のように精製し、表題化合物を得る： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 11.29 (br, 1H), 7,67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.62(t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.63 (qt, 2H, J=7.6, 7.2 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.6 Hz)、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ３３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７２】
適当な出発物質を使用して実施例１９−２１に記載の方法を繰り返すことにより、表２に同定する下記化合物が得られる。
【００７３】
表２
【表５】
2009501728.tif 000019
【００７４】
【表６】
2009501728.tif 000020
【００７５】
実施例３０
９−（フェニル）−２−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸
【化１３】
2009501728.tif 000021
【００７６】
工程１：９−ブロモ−２−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2009501728.tif 000022
３−ブロモ−フェニルヒドラジン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に密閉したチューブ中に、酢酸（２ｍＬ）を加える。混合物を窒素でパージし、１０５℃で一晩加熱する。反応物を冷却し、水で希釈する。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を中和するために酢酸を加える。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）溶液および塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物を７−および９−ブロモ−２−ヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステルを１：１の比率で得、次の工程で使用する。
【００７７】
工程２：ジオキサン（３ｍＬ、無水物）中の前工程由来粗生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（６ｍｇ、１０％ｍｍｏｌ）を加える。チューブを密閉する。混合物をＮ２で３分間パージし、次いで１２０℃で１０分間マイクロ波照射下で加熱する。混合物を濃縮し、濾過し、濃縮する。残渣をエタノール／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．１ｍＬ）を有するマイクロ波チューブに移す。ＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２０℃で６分間マイクロ波照射下で加熱する。粗混合物を濾過し、精製のために質量−誘導分取ＨＰＬＣを使用する。表題化合物を黄色固体として得る： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.59 (s, 1H), 11.3 (br, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.97 (s, 4H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
適当な出発物質を使用して実施例３０に記載の方法を繰り返すことにより、表３に同定する下記化合物が得られる。
表３
【表７】
2009501728.tif 000023
【表８】
2009501728.tif 000024
【００７９】
【表９】
2009501728.tif 000025
【００８０】
【表１０】
2009501728.tif 000026
【００８１】
【表１１】
2009501728.tif 000027
【００８２】
【表１２】
2009501728.tif 000028
【００８３】
実施例５７
９−クロロ−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸
【化１５】
2009501728.tif 000029
【００８４】
工程１：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル：
【化１６】
2009501728.tif 000030
市販５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のサンプルをジクロロメタンおよびメタノール（５：１、１０ｍＬ）の混合物に溶解させる。溶液を次いで黄色が持続するまでテトラヒドロフラン（２Ｍ）中のトリメチルシリルジアゾメタン溶液で処理する。反応物を次いで過剰の試薬を破壊するため少量の酢酸で処理し、溶媒を除去する。残渣を表題物質を黄色固体としてシリカゲルで精製する。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
工程２−３：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルおよび２−フルオロ−３−クロロフェニル塩酸ヒドラジンのサンプルをフィッシャー生成物を製造するために使用し、次いで実施例１、工程３および実施例２のように鹸化し、表題物質を得る：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 6.5, 1.9 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.94 (m, 2H); ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１２ＦＣｌＮＯ２：３１６．７、実測値：３１６．１。
【００８６】
実施例５８
９−（３，５−ジメチル−４−プロポキシ−フェニル）−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１７】
2009501728.tif 000031
【００８７】
工程１：２−（３，５−ジメチル−４−プロポキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化１８】
2009501728.tif 000032
２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）、１−ブロモプロパン（７９３ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、３．２当量）、および（２０ｍＬ）の混合物を６５℃で４日間加熱する。室温に冷却後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続してＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（３，５−ジメチル−４−プロポキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを透明な油状物として得る。
【００８８】
工程２：粗９−クロロ−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステル（実施例５７、工程２で製造される）のサンプルおよび２−（３，５−ジメチル−４−プロポキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを実施例１９、工程２のようにカップリングし、表題物質を得る：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
実施例５９
９−（３，５−ジメチル−４−プロポキシ−フェニル）−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸
【化１９】
2009501728.tif 000033
９−（３，５−ジメチル−４−プロポキシ−フェニル）−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルエステルのサンプルを実施例１、工程２のように鹸化し、表題物質を得る；(アセトン-d6) δ 11.07 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
適当な出発物質を使用して実施例５７−５９に記載の方法を繰り返すことにより、表４に同定する下記化合物が得られる。
表４
【表１３】
2009501728.tif 000034
【表１４】
2009501728.tif 000035
【００９１】
【表１５】
2009501728.tif 000036
【表１６】
2009501728.tif 000037
【００９２】
化合物６３：ボロン酸を下記のとおり製造した：
２−（４−フルオロ−３−プロポキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化２０】
2009501728.tif 000038
アセトン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（Elliott, M. et al. GB2187731の方法により製造される）（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）、１−ブロモプロパン（３２２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）、およびＫ２ＣＯ３（４３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を６５℃で２４時間加熱する。室温に冷却後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続して１Ｎの水性ＮａＯＨおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−プロポキシ−ベンゼンを黄色油状物として得る。
【００９３】
ＤＭＦ（無水物、１ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−プロポキシ−ベンゼン（２２４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６８ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（２８３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ．１ｍｏｌ％）の混合物をＮ２で１０分間パージし、次いで密閉したチューブ中で８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、２−（４−フルオロ−３−プロポキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを透明な油状物として得る：［ＭＳ：（ＥＳ＋）２８１．２（Ｍ＋１）＋］。
【００９４】
化合物６９：アリルトリブチルスズをボロン酸の代わりに使用する。
実施例７０
９−（４−ブチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸
【化２１】
2009501728.tif 000039
【００９５】
工程１：４’−ブチル−ビフェニル−３−イルアミン
【化２２】
2009501728.tif 000040
３−ブロモアニリン（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のサンプル、４−ブチルフェニルボロン酸（３．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（５．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに満たし、ジオキサン無水物（１２ｍＬ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（phospine））（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理する。バイアルを密閉し、窒素で５分間パージする。反応物を次いで１２０℃に５分間加熱し、酢酸エチルで洗浄するセライトで濾過する。溶媒を除去し、粗物質をＵＶ誘導逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ２２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
工程２：（４’−ブチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン
【化２３】
2009501728.tif 000041
この物質は実施例１、工程２にしたがって製造される。
【００９７】
工程３：市販５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のサンプルおよび（４’−ブチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（１１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を塩化亜鉛（１３４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍＬ）で処理する。反応物を次いで１０５℃に一晩加熱し、室温に冷却する。反応物を濾過し、濾液をメタノールで洗浄し、高真空ラインで乾燥させ、表題物質を単一の位置異性体として得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.92 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 3H)；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ＋）計算値３９６．２、実測値３９６．２。
【００９８】
実施例７１
９−（４−ブチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸メチルアミド
【化２４】
2009501728.tif 000042
９−（４−ブチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸（１１６．２ｍｇ、４１μｍｏｌ）のサンプルをＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（１６．３ｍｇ、４１μｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ、１００μｍｏｌ）中のメチルアミン（２Ｍ）の溶液で処理する。撹拌一晩後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。得られた残渣を質量誘導ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、表題物質を白色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ：４０９．５、実測値：４０９．１。
【００９９】
適当な出発物質を使用して実施例７１に記載の方法を繰り返すことにより、表５に同定する下記化合物が得られる。
表５
【表１７】
2009501728.tif 000043
【０１００】
実施例７５
７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸
【化２５】
2009501728.tif 000044
【０１０１】
工程１：１−オキソ−インダン−５−カルボニトリル
【化２６】
2009501728.tif 000045
ＮＭＰ／ＴＨＦ（２ｍＬ／４ｍＬ）中の５−ブロモ−インダン−１−オン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物に密閉したチューブ中で、パラジウムビス（トリ−ｔ−ブチル−ホスフィン）（１２０ｍｇ、５％ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＮ２でパージし、１２０℃で３時間加熱する。次いで反応混合物をｒｔに冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後得られた粗生成物を混合溶媒ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５／１〜３／１）を有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−オキソ−インダン−５−カルボニトリルを淡い黄色固体として得る：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ１５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
工程２：１−オキソ−インダン−５−カルボン酸メチルエステル
【化２７】
2009501728.tif 000046
ＫＯＨ（２５％、０．２１ｍＬ）中の１−オキソ−インダン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で、Ｈ２Ｏ２（０．３２ｍＬ）を加える。混合物をｒｔで３０分間、次いで５０℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、１−オキソ−インダン−５−カルボン酸アミドを白色固体として得る。水性ＨＣｌ（４Ｎ、３ｍＬ）を固体に加える。混合物を９０℃に２時間加熱する。次いで反応混合物ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄する。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加え、次いでトリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中の２Ｍ）をすべてのカルボン酸が消費されるまで滴下する。溶媒を蒸発させ、粗生成物である１−オキソ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルを得、これは次の工程に対して十分純粋である。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
工程２−４：１−オキソ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルおよび２−フルオロ−３−クロロフェニル塩酸ヒドラジンのサンプルをフィッシャー生成物を製造するために使用し、次いで４−ブチルフェニルボロン酸とスズキ反応および実施例３０、工程１および２のような鹸化し、表題物質を得る：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.32(s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J=8 Hz), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J=7.6 Hz), 1.66 (tt, 2H, J=7.6, 7.6 Hz), 1.40 (qt, 2H, J=7.6, 7.6 Hz), 0.95 (t, 3H, J=7.60 Hz)、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
実施例７６
６−フルオロ−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸
【化２８】
2009501728.tif 000047
工程３のカップリングパートナーとして３−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸を使用することを除いては実施例７５にしたがって、表題化合物が同様の収率で得られる。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
実施例７７
７−（４−ブチル−フェニル）−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸
【化２９】
2009501728.tif 000048
（４’−ブチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７０、工程１）および１−オキソ−インダン−５−カルボン酸メチルエステルを実施例１に記載のように反応させ、次いで実施例２に記載のように加水分解し、表題物質が同様の収率で得られる。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
実施例７８
７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボニトリル
【化３０】
2009501728.tif 000049
【０１０７】
工程１：（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン
【化３１】
2009501728.tif 000050
この物質は２−フルオロ−３−クロロアニリンがハライド導入剤（input）として使用されることを除いては実施例７０、工程１と同様の方法で製造される。ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ２：２５９．２、実測値：２５９．２。
【０１０８】
工程２：１−オキソ−インダン−５−カルボニトリル（１３３．５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）（実施例７４、工程１）のサンプルおよび（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（２５０．４、０．８５ｍｍｏｌ）を実施例１、工程３のように一緒に反応させ、次いでＵＶ誘導逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ２：３８１．２、実測値：３８１．２。
【０１０９】
実施例７９
９−（４−ブチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボニトリル
【化３２】
2009501728.tif 000051
この物質は実施例１、工程３と同じ方法および同様の収率で市販６−シアノテトラロンおよび（４’−ブチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７０、工程１）から製造される。ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２：３７７．２、実測値：３７７．１。
【０１１０】
実施例８０
９−（４−ブチル−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール
【化３３】
2009501728.tif 000052
【０１１１】
工程１：６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【化３４】
2009501728.tif 000053
６−シアノテトラロン（１０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のサンプルをＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、アジ化ナトリウム（９６．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３１．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２５．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃に一晩加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。残渣をＵＶ誘導逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得る。
【０１１２】
工程２：固体をメタノールよりもむしろ酢酸で洗浄することを除いては６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンおよび（４’−ブチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７０、工程１）を実施例１、工程３と同じ方法および同様の収率で反応させる。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２６Ｎ５：４２０．５、実測値：４２０．１。
【０１１３】
実施例８１
９−（４−ブチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボン酸アミド
【化３５】
2009501728.tif 000054
【０１１４】
工程１：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド
【化３６】
2009501728.tif 000055
市販６−シアノテトラロンのサンプルを実施例７５、工程２のようにアミドへ加水分解する。ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２：１８９．１、実測値：１８９．２。
【０１１５】
工程２：実施例１、工程３と同じ方法および同様の収率で５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミドおよび（４’−ブチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７０、工程１）を反応させる。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.92 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ：３９５．５、実測値：３９５．１。
【０１１６】
実施例８２
６−フルオロ−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１０，１０−ジメチル−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸アミド
【化３７】
2009501728.tif 000056
【０１１７】
工程１：６−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン
【化３８】
2009501728.tif 000057
ジクロロメタン無水物（１Ｍ、２０ｍＬ）中の四塩化チタンの撹拌した冷却した（−４０℃）溶液をＮ２条件下でトルエン中のジメチル亜鉛の溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）で処理する。３０分後、ジクロロメタン（無水物、１０ｍＬ）中の６−メトキシ−インダン−１−オン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを介して加える。添加後、反応物をｒｔに温め、撹拌を３時間続ける。反応混合物を次いで−４０℃に冷却し、注意深くメタノール（１ｍＬ）でクエンチする。混合物をＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、６−メトキシ−１，１−ジメチル−インダンを油状物として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.20 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 1.92 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.24 (s, 6H)。
【０１１８】
工程２：５−メトキシ−３，３−ジメチル−インダン−１−オン
【化３９】
2009501728.tif 000058
酢酸（５ｍＬ）中の６−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、酢酸／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／４ｍＬ）中の三酸化クロム（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。次いで反応混合物を環境温度に温め、３時間撹拌する。反応混合物を希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、５−メトキシ−３，３−ジメチル−インダン−１−オンを黄色油状物を得る：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
工程３：５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−インダン−１−オン
【化４０】
2009501728.tif 000059
マイクロ波反応チューブにおいて、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−メトキシ−３，３−ジメチル−インダン−１−オン（８８０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（５１０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージする。反応混合物を２２０℃で３０分間マイクロ波照射下で加熱する。反応混合物を１Ｎの水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でアルカリ性にし、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出する。水性部分を６ＮのＨＣｌで氷浴中で酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）で精製し、５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−インダン−１−オンを黄色固体として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 1H, J=8 Hz), 6.88 (d, 1H, J=2 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 6.14 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.40 (s, 6H)、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ１７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
工程４：トリフルオロ−メタンスルホン酸３，３−ジメチル−１−オキソ−インダン−５−イルエステル
【化４１】
2009501728.tif 000060
ＤＣＭ（無水物、１０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−インダン−１−オン（４８０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液は透明になる。溶液を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（無水物、３ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．０７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を徐々に環境温度に温め、一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空蒸発後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１５％酢酸エチル）を使用して精製し、所望の生成物であるトリフルオロ−メタンスルホン酸３，３−ジメチル−１−オキソ−インダン−５−イルエステルを油状物として得る：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ３０９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
工程５：３，３−ジメチル−１−オキソ−インダン−５−カルボニトリル
【化４２】
2009501728.tif 000061
実施例７４、工程１と同じ製造法にしたがって、３，３−ジメチル−１−オキソ−インダン−５−カルボニトリルを白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 2.66 (s, 1H), 1.46 (s, 6H)、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
工程６および７：３，３−ジメチル−１−オキソ−インダン−５−カルボニトリルのサンプルおよび（４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（カップリングパートナーとして３−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸および３−クロロ−２−フルオロアニリンを使用することを除いては実施例７０、段階１および２のように製造される）を実施例１、工程３のように一緒に反応させる。粗生成物を次いで実施例１９、工程３のように加水分解に付し、６−フルオロ−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１０，１０−ジメチル−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸アミドを淡い黄色固体として得る：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J=8 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.65-6.50 (br, 2H), 225 (d, 3H, J=1.6 Hz), 1.66 (s, 6H)、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
適当な出発物質を使用して実施例８１に記載の方法を繰り返すことにより、表６に同定する下記化合物が得られる。
表６
【表１８】
2009501728.tif 000062
【０１２４】
実施例８７
トリフルオロ−メタンスルホン酸９−（４−ブチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イルエステル
【化４３】
2009501728.tif 000063
【０１２５】
工程１：トリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
【化４４】
2009501728.tif 000064
この既知の物質を記載の方法（Tetrahedron Lett. 1992, 33(38), 5499）にしたがって製造される。
【０１２６】
工程２：表題物質をトリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルおよび（４’−ブチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７０、工程２）を精製が逆相ＵＶ誘導ＨＰＬＣにより達成されることを除いては実施例１、工程３と同じ方法および同様の収率で反応させる。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 11.63 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.94 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３ＮＯ３Ｓ：５００．５、実測値：５００．０。
【０１２７】
実施例８８
Ｎ−｛３−［１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化４５】
2009501728.tif 000065
【０１２８】
工程１：Ｎ−［３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化４６】
2009501728.tif 000066
既知の方法にしたがって製造される既知（Tetrahedron Lett. 1992, 33(38), 5499）のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（７７．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のサンプルおよび３−メタンスルホニルアミノ−ベンゼンボロン酸（８５．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応容器に満たし、ジオキサン無水物（１ｍＬ）およびフッ化セシウム（９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）次いでビス（トリ−ｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（１３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を窒素で５分間パージし、次いで１２０℃に１５分間マイクロ波照射下で加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出する。有機物を次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣を質量誘導逆相ＨＰＬＣにより精製する：ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３Ｓ：３１６．１、実測値：３１６．１。
【０１２９】
工程２：表題物質は精製が逆相ＵＶ誘導ＨＰＬＣにより達成されることを除いては実施例１、工程３と同様の方法でＮ−［３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドおよび（４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（カップリングパートナーとして３−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸および３−クロロ−２−フルオロアニリンを使用することを除いては実施例７０、工程１および２のように製造される）を反応させることにより製造される：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓ：５１５．６、実測値：５１５．０。
【０１３０】
実施例８９
［１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2009501728.tif 000067
実施例６１（４４１．５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のサンプルをｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（３４３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を次いで一晩還流し、濃縮し、ＵＶ誘導逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ２Ｏ２：４６１．５、実測値：４６１．２。
【０１３１】
実施例９０
１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イルアミン
【化４８】
2009501728.tif 000068
［１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８９）（３３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のサンプルをジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、２時間室温で撹拌する。反応物を次いで濃縮し、逆相質量誘導ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得る。ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ２：３６１．４、実測値：３６１．２。
【０１３２】
実施例９１
Ｎ−［１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化４９】
2009501728.tif 000069
１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イルアミントリフルオロ酢酸（実施例９０）（１７．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のサンプルをジクロロメタン（１ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）で処理する。反応物を次いで塩化メタンスルホニル（８．６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を一晩室温で撹拌する。反応物を次いで濃縮し、逆相質量誘導ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、表題化合物を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ：４５７．１、実測値：４５７．０。
【０１３３】
実施例９２
Ｎ−［６−フルオロ−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イル］−メタンスルホンアミド
【化５０】
2009501728.tif 000070
【０１３４】
工程１：Ｎ−（１−オキソ−インダン−５−イル）−メタンスルホンアミド
【化５１】
2009501728.tif 000071
５−アミノ−インダン−１−オン（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のサンプルをジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物中のピリジン溶液（５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を次いで氷浴で冷却する。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロライド（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間氷浴温度でおよび一晩室温で撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌで２回抽出する。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、表題物質（６４ｍｇ、４２％の収率）を得、これを精製をせずにそのまま実施する：ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３Ｓ：２２６．０、実測値：２２６．０。
【０１３５】
工程２：表題物質は精製が逆相ＵＶ誘導ＨＰＬＣにより達成されることを除いては実施例１、工程３と同様の方法でＮ−（１−オキソ−インダン−５−イル）−メタンスルホンアミドおよび（４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（カップリングパートナーとして３−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸および３−クロロ−２−フルオロアニリンを使用することを除いては実施例７０、工程１および２のように製造される）を反応させ２９％の収率で製造される：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓ：４２５．１、実測値：４２５．１。
【０１３６】
実施例９３
Ｎ−［６−フルオロ−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イル］−メタンスルホンアミド
【化５２】
2009501728.tif 000072
この物質は工程１において、アシル化剤が塩化オキサリルであり、そして工程２において、ヒドラジンが（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７８、工程１）であることを除いては実施例９２と同様の方法で製造される；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ］＋Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３：４４２．２、実測値：４４２．１。
【０１３７】
実施例９４
Ｎ−［１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−アセトアミド
【化５３】
2009501728.tif 000073
１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イルアミントリフルオロ酢酸（実施例８８）（１６．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のサンプルをジオキサン（１ｍＬ）および無水酢酸（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に一晩温める。反応物を室温に冷却し、濃縮し、逆相質量誘導ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、表題化合物を白色固体として得る：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ２Ｏ：４０３．４、実測値：４０３．１。
【０１３８】
実施例９５
Ｎ−［７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化５４】
2009501728.tif 000074
【０１３９】
工程１：酢酸（１−オキソ−インダン−５−イルカルバモイル）−メチルエステル
【化５５】
2009501728.tif 000075
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−アミノ−インダン−１−オン（市販、１００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にピリジン（０．０６６ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。得られた溶液を０℃に冷却し、次いでアセトキシアセチルクロライド（０．０７３ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。０℃で１５分間撹拌後、反応物を２５℃に温め、１２時間撹拌する。反応物をＤＣＭで希釈し、連続して１ＮのＨＣｌ（ａｑ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：６ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、酢酸（１−オキソ−インダン−５−イルカルバモイル）−メチルエステルをオフホワイト色の固体（１３６ｍｇ、８１％の収率）［ＭＳ：（ＥＳ＋）２４８．１（Ｍ＋１）＋］として得る。
【０１４０】
工程２および３：表題物質は実施例１、工程３に同様の方法で（１−オキソ−インダン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステルおよび（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７８、工程１）を反応させ、次いで実施例２の用に加水分解し、逆相質量誘導ＨＰＬＣにより精製することにより製造される：1H NMR (DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H), 5.70 (bs, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２：４２９．２、実測値：４２９．２。
【０１４１】
実施例９６
７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化５６】
2009501728.tif 000076
【０１４２】
工程１：（１−オキソ−インダン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【化５７】
2009501728.tif 000077
ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）の２：１ｖ／ｖ混合物中の５−アミノ−インダン−１−オン（市販、１００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液にＮａＨＣＯ３（１１４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２当量）を加える。得られた混合物を０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（０．０５２ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。０℃で１５分間撹拌後、反応物を２５℃に温め、１２時間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続して１ＮのＨＣｌ（ａｑ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（１−オキソ−インダン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステルを黄褐色の固体（１２４ｍｇ、８９％の収率）［ＭＳ：（ＥＳ＋）２０６．１（Ｍ＋１）＋］として得る。
【０１４３】
工程２：表題物質は精製が逆相質量誘導ＨＰＬＣにより達成されることを除いては実施例１、工程３に同様の方法で（１−オキソ−インダン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステルおよび（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７８、工程）を反応させることにより製造される：1H NMR (アセトン-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２：４２９．２、実測値：４２９．２。
【０１４４】
実施例９７
［１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−ウレア
【化５８】
2009501728.tif 000078
６−フルオロ−７−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸（実施例６１）（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のサンプルをトルエン（１ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（２２．２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度に２時間撹拌しながら加熱する。反応物を次いで処理し、アンモニア濃縮し、還流下で一晩加熱する。反応物を次いで回転蒸発により濃縮し、ＵＶ誘導ＨＰＬＣを使用して精製し、８．４ｍｇ（２７％の収率）の［１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−ウレアを得る；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ：４０４．２、実測値：４０４．０。
【０１４５】
実施例９８
［７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イル］−ウレア
【化５９】
2009501728.tif 000079
【０１４６】
工程１：７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イルアミン
【化６０】
2009501728.tif 000080
表題物質は実施例１、工程３に同様の方法で５−アミノ−インダン−１−オン（市販）および（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７８、工程）を反応させることにより１７％の収率で製造される；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２：３７１．２、実測値：３７１．２。
【０１４７】
工程２：ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の１：１  ｖ／ｖ混合物中の７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イルアミン（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＣＮ（４．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加える。さらなるＮａＯＣＮ（４．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）を反応物に加える部分で、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌する。得られた混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続してＨ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物を分取ＲＰＬＣ−ＭＳにより精製し、［７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イル］−ウレア（１０ｍｇ、３６％の収率）を得る：1H NMR (アセトン-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 5.53 (bs), 3.72 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ：４１４．２、実測値：４１４．２。
【０１４８】
実施例９９
Ｎ−［９−（４−ブチル−フェニル）−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化６１】
2009501728.tif 000081
【０１４９】
工程１：Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化６２】
2009501728.tif 000082
テトラヒドロフラン（７１μＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド（実施例８１、工程１）（２９．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のサンプルをＫ２ＣＯ３（３６．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、粉末ＫＯＨ（３２．９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の順で処理する。反応物を５５℃に温め、２０分間激しく撹拌する。次いでテトラヒドロフラン（１４０μＬ）中のメタンスルホニルクロライド（２３．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって加え、反応物を５５℃で一晩撹拌する。反応物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出する。有機相を次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。粗スルホンアミド（３５．５ｍｇ、８６％の収率）を精製なしで得る；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ４Ｓ：２６８．１、実測値：２６８．１。
【０１５０】
工程２：表題物質は実施例１、工程３に同様の方法で５−アミノ−インダン−１−オン（市販）および（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７８、工程１）を反応させることにより４５％の収率で製造される；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ２Ｏ３Ｓ：４９１．６、実測値：４９１．１。
【０１５１】
実施例１００
３−アセチルアミノ−７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸
【化６３】
2009501728.tif 000083
【０１５２】
工程１：６−ニトロ−５−ビニル−インダン−１−オン
【化６４】
2009501728.tif 000084
４：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ／３６０μＬ）中の５−ブロモ−６−ニトロ−インダン−１−オン（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（J. Med. Chem., 2003, 46, 399-408）、ビニルボロン酸ジブチルエステル（７４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．８ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に一晩加熱した。粗反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に付し、３６ｍｇ（７９％）の６−ニトロ−５−ビニル−インダン−１−オンを得た；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２：２０４．１、実測値：２０４．１。
【０１５３】
工程２：６−ニトロ−１−オキソ−インダン−５−カルボン酸
【化６５】
2009501728.tif 000085
ＣＣｌ４（３００μＬ）、Ｈ２Ｏ（４４５μＬ）、およびアセトニトリル（３００μＬ）の混合物中の６−ニトロ−５−ビニル−インダン−１−オン（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１．８ｍｇ、８．９μｍｏｌ）、およびＮａＩＯ４（１５２ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、セライトで濾過し、真空濃縮した。粗カルボン酸を質量誘導ＨＰＬＣにより精製し、２６ｍｇ（６６％）の６−ニトロ−１−オキソ−インダン−５−カルボン酸を得た；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ７ＮＯ５：２２２．０、実測値：２２２．０．
【０１５４】
工程３：７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−３−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸
【化６６】
2009501728.tif 000086
密閉可能な反応バイアルを６−ニトロ−１−オキソ−インダン−５−カルボン酸（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７８、工程１）（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．５ｍＬ）で満たし、密閉し、１０５℃に一晩加熱した。反応物を次いでＲＴに冷却し、真空濃縮し、ＵＶ−誘導ＨＰＬＣにより精製し、２２ｍｇ（４１％）の７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−３−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸を得た；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４：４４５．１、実測値：４４５．１。
【０１５５】
工程４および５：エタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−３−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ−ＤｅＧｕｓｓａ型（５ｍｇ）で処理し、Ｈ２（ｇ）バブルに１５分間付した。反応をＨ２（ｇ）雰囲気下で一晩維持し、次いでセライトで濾過し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２：４１５．２、実測値：４１５．２。粗アミノ化合物をＴＨＦ（１ｍＬ）中に希釈し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）次いで無水酢酸（１１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をＲＴに温め、一晩撹拌し、濃縮し、ＵＶ−誘導ＨＰＬＣにより精製し、４．４ｍｇ（１７％）の所望の表題化合物を得た；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ２Ｏ３Ｓ：４９１．２、実測値：４９１．１。
【０１５６】
実施例１０１
１０−（４−ブチル−フェニル）−１１−フルオロ−５，６，７，１２−テトラヒドロ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］インドール−３−カルボン酸
【化６７】
2009501728.tif 000087
表題物質は精製が逆相質量誘導ＨＰＬＣにより達成されることを除いては実施例１、工程３と同様の方法で５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸（J. Org. Chem. 1962, 27(1), p 70-76）および（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（カップリングパートナーとして４−ｎ−ブチルフェニルボロン酸を使用することを除いて実施例６９、工程１および２のように製造する）を反応させることにより３４％の収率で製造される：1H NMR (アセトン-d6) δ 10.72 (bs, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.17 (dd, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)；ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ２：４２８．２、実測値：４２８．２。
【０１５７】
実施例１０２
９−（４−ブチル−フェニル）−５，５−ジオキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−５ｌ６−チア−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−３−カルボン酸
【化６８】
2009501728.tif 000088
【０１５８】
工程１：１，１，４−トリオキソ−１ｌ６−チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
【化６９】
2009501728.tif 000089
既知（ＵＳ２００３１５８４１３）４−オキソ−チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（２４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のサンプルを酢酸（１ｍＬ）中の３０％の水性過酸化水素（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。反応物を次いで１００℃に１．５時間加熱し、溶媒を精製なしにそのままで実施される表題物質を得るため除去する：ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１０Ｏ５Ｓ：２５４．０、実測値：２５４．１。
【０１５９】
工程２：工程１由来の粗物質を（４’−ブチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７０、工程２）（３９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）で処理し、１０５℃に一晩加熱する。冷却後、反応物を酢酸エチルおよび水で処理した。酢酸エチル中に溶解しないが懸濁する固体がある。有機物をもう一度水で洗浄し、次いで固体とともにフラスコ内に移す。溶媒を除去し、粗混合物を熱ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、エタノール（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）および過剰な水酸化リチウム（〜１００ｍｇ）で処理する。反応物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、１ＭのＨＣｌで酸性になるまで酸性化した。溶媒を除去し、反応物を酢酸エチルおよび水に分配する。水性相を捨てる。有機物を水で３回抽出し、捨てる。塩基性抽出物を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をＵＶ誘導逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題物質を白色固体として得る。物質は〜１５％の７−（４−ブチル−フェニル）−５，５−ジオキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−５ｌ６−チア−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−３−カルボン酸で汚染されている。ＮＭＲデータは表題物質のみに対するものである；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.39-8.31 (m, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.64 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.93 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 3H)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ＋）計算値４４６．１、実測値４４６．１。
【０１６０】
実施例１０３
１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−３−カルボン酸アミド
【化７０】
2009501728.tif 000090
【０１６１】
工程１：７−ヒドロキシ−クロマン−４−オン
【化７１】
2009501728.tif 000091
レゾルシノール（５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオン酸（５．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（２５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を一度に加える。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで８０℃で３０分間加熱する。反応物を室温に冷却し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈する。溶液をゆっくり氷水（２００ｍＬ）に注ぐ。二層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗３−クロロ−１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オンを橙色の固体（６．９ｇ）として溶媒の蒸発後に得、そのまま維持する。
【０１６２】
粗３−クロロ−１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（６．９ｇ）を水酸化ナトリウム（２Ｎ、１００ｍＬ）中に０℃で溶解させる。溶液を２時間撹拌し、ＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化する。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを乾燥させる。溶媒の蒸発後、７−ヒドロキシ−クロマン−４−オンを黄色の固体として得る： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.47 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.47 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.70 (t, 2H, J=6.4 Hz)。
【０１６３】
工程２：４−オキソ−クロマン−７−カルボニトリル
【化７２】
2009501728.tif 000092
実施例８１、工程４および５に記載と同じ連続変換にしたがって、４−オキソ−クロマン−７−カルボニトリルを白色固体として得る： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H, J=8 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 4.60 (t, 1H, J=6.4 Hz), 2.88 (t, 1H, J=6.4 Hz)。
【０１６４】
工程３：４−オキソ−クロマン−７−カルボニトリルのサンプルおよび（４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（カップリングパートナーとして３−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸を使用することを除いては実施例７０、工程１および２のように製造される）を実施例１、工程３のように一緒に反応させる。粗生成物を次いで実施例１９、工程３のように加水分解に付し、１０−フルオロ−９−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１１−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−３−カルボン酸アミドを黄色固体として得る：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68(d, 1H, J=8Hz), 7.51 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J=8 Hz), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.33 (d, 3H, J=1.6 Hz)。ＥＳＭＳｍ／ｚ３９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
実施例１０４
Ｎ−［７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イル］−メタンスルホンアミド
【化７３】
2009501728.tif 000093
表題物質は工程２において、ヒドラジンが（４’−ブチル−２−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−塩酸ヒドラジン（実施例７８、工程１）であることを除いて実施例９２と同様の方法で製造される：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.17 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (dd, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例１０５
Ｎ−［９−（４−ブチル−フェニル）−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化７４】
2009501728.tif 000094
表題物質は適当な出発物質を使用する実施例９５と同様の方法で製造される：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
実施例１０６
Ｎ−［９−（４−ブチル−フェニル）−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化７５】
2009501728.tif 000095
表題物質は適当な出発物質を使用する実施例９２と同様の方法で製造される：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例１０７
Ｎ−［７−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イル］−アセトアミド
【化７６】
2009501728.tif 000096
【０１６９】
工程１：ジエチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン
【化７７】
2009501728.tif 000097
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却する。ＮａＨ（６０％分散、２０１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、ヨードエタン（０．３８ｍＬ、２．１当量）を反応混合物に滴下後、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌する。この添加の完了後、反応混合物を室温に温め、３日間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続してＨ２Ｏ（５×）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ジエチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミンを粘着性の黄褐色固体として得る：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ２７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
工程２：工程１由来の生成物（２００ｍｇ、０．７２６８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（１６５ｍｇ、０．７２６８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（６１６ｍｇ、５．８１４ｍｍｏｌ．８当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．１当量）を部分的にＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中に溶解させる。Ｎ２ガスをこの反応混合物を介して５分間バブリングする。得られた混合物を１５０℃に密閉したチューブ中でマイクロ波照射下で１０分間加熱する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続してＨ２Ｏ、１ＮのＮａＯＨ（ａｑ）、および飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。得られた残渣をシリカゲル（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、アニリン生成物を黄色油状物として得る。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
工程３−４：表題物質は実施例１０７、工程２由来の生成物および市販のＮ−（１−オキソ−インダン−５−イル）−アセトアミドを使用して実施例１、工程２および３と同様の方法で製造される：1H NMR (400 MHz, CD3OD, TFA塩) δ 7.89 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 3.78-3.65 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.18 (t, 6H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例１０８−１２４
適当な出発物質を使用して実施例１７、３０、５７、７５および／または１０７に記載の方法を繰り返すことにより、表７に同定する下記化合物が得られる。
表７
【表１９】
2009501728.tif 000098
【０１７３】
【表２０】
2009501728.tif 000099
【表２１】
2009501728.tif 000100
【０１７４】
【表２２】
2009501728.tif 000101
【表２３】
2009501728.tif 000102
【０１７５】
実施例１２５−１３６
適当な出発物質として適当なカルボン酸を使用して（実施例３０、５７、７５、１０７、および／または１４３に記載の方法により得られる）実施例９７に記載の方法を繰り返すことにより、表８に同定する下記化合物が得られる。
表８
【表２４】
2009501728.tif 000103
【表２５】
2009501728.tif 000104
【０１７６】
【表２６】
2009501728.tif 000105
【表２７】
2009501728.tif 000106
【０１７７】
実施例１３７−１４１
適当な出発物質を使用して実施例３０、９２および／または１０７に記載の方法を繰り返すことにより、表９に同定する下記化合物が得られる。
表９
【表２８】
2009501728.tif 000107
【表２９】
2009501728.tif 000108
【０１７８】
実施例１４２
７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−１０，１０−ジメチル−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸
【化７８】
2009501728.tif 000109
実施例８４（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）およびＨＣｌ（５Ｎ、２ｍＬ）の混合物に溶解させる。溶液を９５℃で一晩加熱する。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮する。残渣をエタノール（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）次いでＬｉＯＨ（３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を次いで１２０℃でマイクロ波照射下で７分間加熱する。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２８Ｈ２７ＦＮＯ２：４２８．２、実測値：４２８．２。
【０１７９】
実施例１４３
６−フルオロ−１０，１０−ジメチル−７−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸
【化７９】
2009501728.tif 000110
適当な出発物質を使用して実施例８２、１０７および１４２に記載の方法を繰り返すことにより、表題物質を黄褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, CD3OD, HCl塩) δ 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 2.12-2.06 (m, 4H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.66 (s, 6H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例１４４
Ｎ−［１０−フルオロ−５，５−ジメチル−９−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化８０】
2009501728.tif 000111
適当な出発物質を使用して実施例８２（工程１および２）に記載の方法を繰り返すことにより、表題物質を黄褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ 11.85(s, 1H), 9.79(s, 1H), 7.84(d, 2H), 7.68(bs, 2H), 7.36(d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m,1H), 3.56 (s, 2H), 3.51-3.45 (bs, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 1.93-1.82 (bs, 4H), 1.72-1.85 (bs, 2H), 1.29 (s, 6H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ５１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
実施例１４５
Ｎ−（７−ベンゾオキサゾール−２−イル−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イル）−アセトアミド
【化８１】
2009501728.tif 000112
適当な出発物質（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルアミンはＷＯ  ０３／０７４５１６に記載のとおりに製造される）を使用して実施例１（工程２および３）に記載の方法を繰り返すことにより、表題物質を固体として得る：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ・ 12.01 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例１４６
［９−（４−ブチル−フェニル）−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−ウレア
【化８２】
2009501728.tif 000113
適当な出発物質を使用して実施例９８に記載の方法を繰り返すことにより、表題物質を黄褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 10.84 (bs, 1H), 8.16 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H), 5.50 (bs, 2H), 3.08-2.90 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例１４７
３−アミノ−７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール−２−カルボン酸
【化８３】
2009501728.tif 000114
逆相ＨＰＬＣを使用して実施例１００、工程４の生成物を精製することにより、表題物質を黄褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
実施例１４８
７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−２−テトラゾール−１−イル−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドール
【化８４】
2009501728.tif 000115
７−（４−ブチル−フェニル）−６−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｂ］インドル−２−イルアミン（実施例９８、工程１、６０ｍｇ、０．１６２０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．６ｍＬ）中に溶解させる。オルトギ酸トリエチル（３８ｍｇ、０．２５９１ｍｍｏｌ、１．６当量）およびアジ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を出発物質溶液に連続して室温で加える。得られた反応混合物を８０℃に３．５時間加熱する。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続してＨ２Ｏ、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、および飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄褐色固体として得る：1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.31 (bs, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.99 (t, 3H)；ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例１４９
３−［９−（４−ブチル−フェニル）−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【化８５】
2009501728.tif 000116
【０１８６】
工程１：９−（４−ブチル−フェニル）−１０−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−３−カルボニトリル（適当な出発物質を使用して実施例７８に記載の方法を繰り返すことにより得る、７６ｍｇ、０．１９２７ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（２７ｍｇ、０．３８５３ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．５７８０ｍｍｏｌ、３当量）をＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（０．３５ｍＬ）に加える。Ｎ２ガスを反応混合物を介して５分間バブリングする。反応物を密閉したチューブ中で８０℃で一晩加熱する。反応物を濃縮し、乾燥させ、精製なしで次の工程にそのまま用いる：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
工程２：工程１由来の粗生成物およびピリジン（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却する。クロロギ酸２−エチルヘキシル（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた反応混合物を０℃で４５分間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続してＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。得られた残渣をシリカゲル（２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、アシル化生成物をオフホワイト色の固体として得る。
【０１８８】
工程３：工程２由来の生成物（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）中に溶解させる。Ｎ２ガスを反応混合物を介して５分間バブリングする。反応物を密閉したチューブ中で１２５℃で一晩加熱する。反応混合物を濃縮し、乾燥させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を淡い黄色固体として得る：ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
アッセイ
本発明の化合物を、ヒトＴＰＯ受容体（ＴＰＯ−Ｒ）をトランスフェクトされたマウスＢａＦ３細胞系を使用したインビトロ増殖アッセイにおいてＴＰＯの模倣物としてのそれらの有効性を測定するためにアッセイする：
【０１９０】
ルシフェラーゼレポーターアッセイ
Ｂａ／Ｆ３−ＴｐｏＲ細胞を、１％もしくは２０％のＦＢＳ、ＭＳ、ＨＳもしくは（ヒト血清アルブミン＋α１酸糖タンパク質）、１％のＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ−Ｇｌｕおよび１ｍＭまたは２５μＭのＺｎＳＯ４を補ったＲＰＭＩ−１６４０中に８×１０４細胞／ｍＬで洗浄および再懸濁し、一晩飢餓（１８−２０時間）にするため３８４−ウェルプレートに５０ｍＬ／ウェルで分配する。２日目、飢餓細胞を０．５ｍＬのＤＭＳＯ、化合物またはｒｈＴｐｏ（３０ｎｇ／ｍＬ）で３７℃で、５％のＣＯ２下で７時間処理する。水中で６０％に希釈したPerkin Elmer Britelite（２５ｍＬ）を各ウェルに加え、数分後、プレートを発光シグナルを記録するためにＣＬＩＰＲで読む。
【０１９１】
増殖アッセイ
Ｂａ／Ｆ３−ＴＰＯ−Ｒ細胞を１％のＦＢＳ、１％のＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ−Ｇｌｕおよび１ｍＭもしくは２５μＭのＺｎＳＯ４を補ったＲＰＭＩ−１６４０中に８×１０４細胞／ｍＬで洗浄および再懸濁し、一晩飢餓（１８−２０時間）にするため３８４−ウェルプレートに５０ｍＬ／ウェルで分配する。２日目、飢餓細胞を０．５ｍＬのＤＭＳＯ、化合物またはｒｈＴｐｏ（３０ｎｇ／ｍＬ）で３７℃で、５％のＣＯ２下で４８時間処理する。Alamar Blue試薬（３．５μＬ、〜７％の最終濃度）を各ウェルに加え、プレートを４時間インキュベートし、発光シグナルを記録するためにAnalyst GTで読む。
【０１９２】
ＣＦＵ−Ｍｅｇアッセイ
ＣＤ３４＋細胞およびMegaCult-Cキット（StemCell Technologies, Inc., Vancouver, Canada）をアッセイのために使用する。ＣＤ３４＋細胞を１０４細胞／スライドで製造業者のプロトコールにしたがってＭｅｇａＣｕｌｔ−Ｃコラーゲン溶液と混合する。様々な濃度でのＴＰＯまたは本発明の化合物の添加後、スライドを３７℃で、５％のＣＯ２下で１２日間インキュベートし、固定し、ヒトＣＦＵ−Ｍｅｇで染色し、コロニーを倒立顕微鏡を使用して定量する。
【０１９３】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、本明細書に記載のインビトロ試験により示されるとおりの価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は好ましくは１×１０−９から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５００ｎＭ未満、さらに好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有するＴＰＯの模倣活性を示す。式Ｉの化合物はＴＰＯと比較して２５％から１５０％の範囲の効力を示す。
【０１９４】
ここに記載の例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに照らした様々な修飾または変化が当業者には示唆され、それらは本発明の精神および範囲の範囲内および添付の特許請求の範囲内に包含されることは理解されるべきである。本明細書で引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用して本明細書に包含する。
【国際調査報告】
2009501728.tif 000118
2009501728.tif 000119
2009501728.tif 000120