(57)【要約】  本発明は、タキサン誘導体が含まれる生物学的に活性な化合物の合成に有用な新規化合物と、これらのタキサン誘導体とその中間体の製造用のコンバージェントプロセスに概ね向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
９，１０−ジケトバッカチン誘導体２：
【化１】
2009531446.tif 000051
を製造するための方法であって、９−ケトアルコール１：
【化２】
2009531446.tif 000052
をＣｕＣｌ２と塩基の存在下に接触させることを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
塩基がアミン塩基である、請求項１の方法。
【請求項３】
アミン塩基がＴＥＡであり、有機溶媒又は溶媒の混合物において行う、請求項２の方法。
【請求項４】
溶媒の混合物がＥｔＯＨとＥｔＯＡｃを含み、室温未満で行って所望の生成物２を３時間未満で生成する、請求項３の方法。
【請求項５】
２ａ：２ｂの混合物を少なくとも９５：５の比と少なくとも８５％の収率で得る、請求項１の方法。
【請求項６】
９，１０−ジオールバッカチン誘導体４：
【化３】
2009531446.tif 000053
の製造の方法であって、２ａ及び２ｂの混合物、又は２ａの単一異性体としての９，１０−ジケトバッカチン誘導体２；
【化４】
2009531446.tif 000054
をシリル化試薬と接触させてジシリルエーテル３；
【化５】
2009531446.tif 000055
を生成すること、及びこのジシリルエーテル３の９，１０−ジケトンを還元剤で還元して９，１０−ジオールバッカチン誘導体４を生成することを含んでなる、前記方法。
【請求項７】
シリル化試薬がＴＥＳ−ＯＴｆとピリジン中のＮＭＰであり、ジシリルエーテル３を少なくとも９７％で生成する、請求項６の方法。
【請求項８】
還元試薬がＬｉＢＨ４であり、還元反応をＴＨＦ／エタノール溶媒中で実施して９，１０−ジオール４を９０％より高い収率で得る、請求項６の方法。
【請求項９】
アリリデンアセタールバッカチン誘導体７：
【化６】
2009531446.tif 000056
の製造の方法であって、ジオール４をアシル化試薬と接触させて１０−アシル化アルコール５；
【化７】
2009531446.tif 000057
を生成すること；ＴＥＳ基の選択的加水分解により対応するテトラオール６：
【化８】
2009531446.tif 000058
を生成すること；及び化合物６の７，９−ジオールのアセタール化によりアリリデンアセタール７を得ることを含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
アシル化試薬がＩＰＡＣ中のＡｃ２Ｏ、ＴＥＡ、及びＤＭＡＰであり、選択的加水分解は、水性メタノール中の酢酸を用いて実施する、請求項９の方法。
【請求項１１】
化合物６の７，９−ジオールのアセタール化を、アリリデンアセタール７を提供するための非極性溶媒中のアクロレインジエチルアセタール又はアクロレインジメチルアセタールと、ＴＦＡ、ＴＦＡ／ＴＦＡＡ、ＣＳＡ、及びＣＤＳＡからなる群より選択される酸を用いて実施する、請求項９の方法。
【請求項１２】
選択的加水分解及びアセタール化の工程を実施して、化合物６の単離を伴わずにアリリデンアセタール７を提供する、請求項９の方法。
【請求項１３】
選択的アシル化及び選択的加水分解を実施して、中間化合物５の単離を伴わずにテトラオール６を生成する、請求項９の方法。
【請求項１４】
式：
【化９】
2009531446.tif 000059
の１０−アシル化アルコール５を含んでなる化合物。
【請求項１５】
式：
【化１０】
2009531446.tif 000060
のテトラオール６を含んでなる化合物。
【請求項１６】
式：
【化１１】
2009531446.tif 000061
のアリリデンアセタール７を含んでなる化合物。
【請求項１７】
化合物１０：
【化１２】
2009531446.tif 000062
の製造の方法であって、アリリデンアセタール７を側鎖８：
【化１３】
2009531446.tif 000063
［式中、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成して、Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である］とカップリング反応条件の下で接触させて、カップリングした中間化合物９：
【化１４】
2009531446.tif 000064
を生成すること；及び、化合物９を加水分解して化合物１０を生成することを含んでなる、前記方法。
【請求項１８】
カップリング反応条件が、アリリデンアセタール７を側鎖８とＰｉｖ−Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ及びＴＨＦ、又はＰｉｖ−Ｃｌ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ及びＴＨＦにおいて化合物９を生成するのに十分な量の時間の間接触させることを含み、それを加水分解して化合物１０を９５％より高い収率で生成する、請求項１７の方法。
【請求項１９】
式９：
【化１５】
2009531446.tif 000065
［式中、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成するか、又はここでＲ８は水素であり、Ｒ９は、ヒドロキシ保護基である］を含んでなる化合物。
【請求項２０】
化合物９：
【化１６】
2009531446.tif 000066
［式中、Ｒ８とＲ９は、水素であるか、又はそれらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成する］を製造するための方法であって；
式７の化合物を側鎖化合物８及びカップリング試薬と：
【化１７】
2009531446.tif 000067
［式中、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成して；Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である］化合物９を生成するのに十分なカップリング条件の下で接触させることを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
化合物９をさらに加水分解して化合物１０：
【化１８】
2009531446.tif 000068
を生成する、請求項２０の方法。
【請求項２２】
加水分解した化合物が化合物１０ａ：
【化１９】
2009531446.tif 000069
である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
加水分解した化合物が化合物１０ｂ：
【化２０】
2009531446.tif 000070
である、請求項２１の方法。
【請求項２４】
側鎖が化合物８であり、
Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；そして
Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である、請求項２０の方法。
【請求項２５】
カップリング試薬が、アルキル、アリール又はアリールアルキル酸無水物；二炭酸エステル；アルキル、アリール又はアリールアルキルクロロホルメート；アルキル、アリール又はアリールアルキル酸ハロゲン化物；クロロスルホネート、アルキル又はアリールスルホン酸無水物；アルキルイソシアネート；アルキル、アリール又はアリールアルキルイソシアネート；及び、スルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項２０の方法。
【請求項２６】
カップリング条件が、ＴＨＦ又はトルエン又はこれらの混合物、並びにＮＭＭ及びＤＭＡＰを含む、請求項２５の方法。
【請求項２７】
カップリング試薬が、無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリメチル酢酸、無水酢酸、無水へキサン酸、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸メチル、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ベンゾイルクロリド、２−メトキシベンゾイルクロリド、２−クロロ−２，２−ジフェニルベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ペンタフルオロベンゾイルクロリド、４−ニトロ−ベンゾイルクロリド、２−クロロ−ベンゾイルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド、アセチルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、ヘキサノイルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トシルクロロチオノホルメート、フェニルイソシアネート、及びｐ−トルエンスルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項２５の方法。
【請求項２８】
カップリング試薬が、無水安息香酸、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、及び二炭酸ジｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項２５の方法。
【請求項２９】
カップリング反応からの生成物をさらに加水分解して、化合物１０を９０％より高い収率で生成する（ここでＲ８とＲ９は、水素である）、請求項２５の方法。
【請求項３０】
化合物２０：
【化２１】
2009531446.tif 000071
［式中：
Ｒ８は、Ｈであるか、又はそれらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；
Ｒ９は、Ｈであるか、又はＢＯＭ、Ｂｎ、及びヒドロキシル保護基からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、オキソ、Ｐ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯ−、又はアリールＣＯＯ−であり；
Ｒ１２は、オキソ、α−ＯＲ１２’、β−ＯＲ１２’、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯ−、又はアリールＣＯＯ−であり；
Ｒ１３は、−Ｒ１３’、α−ＯＰ３、β−ＯＰ３、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ、ＴＰＳ、及びＢｎからなる群より選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ又はＰｈＣＯ；−ＯＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯであり；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ又はＰｈＣＯであり；
ここでＲ１２’とＲ１３’は、それらが付く酸素原子と一緒に、環式Ｃ１−Ｃ６アルキルアセタール、環式Ｃ２−Ｃ１０アルケニルアセタール、又は環式アリールアセタールを形成し；
それぞれのＰ３は、独立して、ヒドロキシル保護基である］を製造するための方法であって、式２１の化合物を側鎖化合物２２及びカップリング試薬と：
【化２２】
2009531446.tif 000072
［Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である］化合物２０を生成するのに十分なカップリング条件の下で接触させることを含んでなる、前記方法。
【請求項３１】
側鎖が化合物２２であり；
Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；そして
Ｍは、Ｈであるか又はＮａ又はＫであり；そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである、請求項３０の方法。
【請求項３２】
カップリング試薬が、酸無水物、二炭酸エステル、クロロホルメート、酸ハロゲン化物、クロロスルホネート、スルホン酸無水物、アルキルイソシアネート、及びアリールイソシアネートからなる群より選択される、請求項３０の方法。
【請求項３３】
カップリング条件が、ＴＨＦ又はトルエン又はこれらの混合物、並びにＮＭＭ及びＤＭＡＰを含む、請求項３０の方法。
【請求項３４】
カップリング試薬が、無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリメチル酢酸、無水酢酸、無水へキサン酸、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸メチル、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ベンゾイルクロリド、２−メトキシベンゾイルクロリド、２−クロロ−２，２−ジフェニルベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ペンタフルオロベンゾイルクロリド、４−ニトロ−ベンゾイルクロリド、２−クロロ−ベンゾイルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド、アセチルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、ヘキサノイルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トシルクロロチオノホルメート、フェニルイソシアネート、及びｐ−トルエンスルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項３０の方法。
【請求項３５】
カップリング試薬が、無水安息香酸、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、及び二炭酸ジｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項３０の方法。
【請求項３６】
カップリング反応からのカップリング生成物をさらに加水分解して、化合物２０を９５％より高い収率で生成する（ここでＲ８とＲ９は、水素である）、請求項３０の方法。
【請求項３７】
化合物２１において、Ｒ１１は、α−ＯＡｃ−であり；Ｒ１２は、α−ＯＲ１２’であり、そしてＲ１３は、−Ｒ１３’であり（ここでＲ１２’とＲ１３’は、それらが付く酸素原子と一緒に環式アリルアセタールを形成する）；Ｒ１４は、ＣＨ３ＣＯであり；Ｒ１５は、ＰｈＣＯであり；そして
化合物２２において、Ｍは、Ｎａであり；Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、ＢＯＭであり；そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、対応する置換生成物２０を生成するための、請求項３０の方法。
【請求項３８】
化合物２１において、Ｒ１１は、Ｐ３Ｏ−（ここでＰ３は、ＣＢｚである）であり；Ｒ１２は、オキソであり；Ｒ１３は、ＣＢｚであり；Ｒ１４は、ＣＨ３ＣＯであり；Ｒ１５は、ＰｈＣＯであり；そして
化合物２２において、Ｍは、Ｎａであり；Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、ＢＯＭであり；そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールである、対応する置換生成物２０を生成するための、請求項３０の方法。
【請求項３９】
化合物２１において、Ｒ１１は、β−ＯＡｃであり；Ｒ１２は、オキソであり；Ｒ１３は、ＣＢｚであり；Ｒ１４は、ＣＨ３ＣＯであり；Ｒ１５は、ＰｈＣＯであり；そして
化合物２２において、Ｍは、Ｎａであり；Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、ＢＯＭであり；そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールである、対応する置換生成物２０を生成するための、請求項３０の方法。
【請求項４０】
化合物３０：
【化２３】
2009531446.tif 000073
［式中：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣＨ２−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素であるか、又はＰ５、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣＨ２−、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ、及びＴＰＳからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１は、オキソ、α−ＯＰ６、β−ＯＰ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯ−、アリールＣＯＯ−からなる群より選択されるか、又はＰ６とＰ７は、それらが付く酸素原子と一緒に、未置換又は置換の５員環式アルキル、アルケニル、又はアリールアセタールを形成し；
Ｒ１２は、オキソ、Ｐ７Ｏ−、α−ＯＲ１２’、β−ＯＲ１２’、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯ−、及びアリールＣＯＯ−からなる群より選択されるか、又はＰ７−と−Ｐ１３’は、それらが付く酸素原子と一緒に、未置換又は置換の６員環式アルキル、アルケニル、又はアリールアセタールを形成し；
Ｒ１３は、−Ｐ１３’、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ、ＴＰＳ、ヒドロキシル保護基からなる群より選択されるか、又は−Ｐ１３’と−Ｐ７は、それらが付く酸素原子と一緒に、未置換又は置換の６員環式アルキル、アルケニル、又はアリールアセタールを形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、及びＲ１８ＣＯ２−からなる群より選択され（ここでＲ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、及びＲ１９ＣＯ２−からなる群より選択され（ここでＲ１９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される）；
Ｒ１６は、水素であるか、又はＲ１７と一緒に、環式炭酸エステル（−ＯＣＯＯ−）又は環式アセタール（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）を形成し；
Ｒ１７は、水素、−ＯＨであるか、又はＲ１６と一緒に、環式炭酸エステル（−ＯＣＯＯ−）又は環式アセタール（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）を形成し；
Ｐ４は、水素であるか、又はＲ９とＰ４は、それらが付く酸素及び窒素原子と一緒に未置換又は置換の５員環式ベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；
Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり；
Ｐ６は、水素であるか、又はＣ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣＨ２−、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ及びＴＰＳ、ヒドロキシル保護基からなる群より選択されるか、又はＰ６とＰ７−は、それらが付く酸素原子と一緒に、５員環式のアルキル、アルケニル、又はアリールアセタールを形成し；
Ｐ７は、水素であるか、又はＣ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣＨ２−、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ、及びＴＰＳからなる群より選択される］を製造するための方法であって、式３１の化合物を側鎖化合物３２及びカップリング試薬と：
【化２４】
2009531446.tif 000074
［Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である］化合物３０を生成するのに十分なカップリング条件の下で接触させることを含んでなる、前記方法。
【請求項４１】
側鎖が化合物３２であり；
Ｐ４とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；そして
Ｍは、Ｈであるか又はＮａ又はＫであり；そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである、請求項４０の方法。
【請求項４２】
カップリング試薬が、酸無水物、二炭酸エステル、クロロホルメート、酸ハロゲン化物、クロロスルホネート、スルホン酸無水物、アルキルイソシアネート、及びアリールイソシアネートからなる群より選択される、請求項４０の方法。
【請求項４３】
カップリング条件が、ＴＨＦ又はトルエン又はこれらの混合物、並びにＮＭＭ及びＤＭＡＰを含む、請求項４０の方法。
【請求項４４】
カップリング試薬が、無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリメチル酢酸、無水酢酸、無水へキサン酸、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸メチル、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ベンゾイルクロリド、２−メトキシベンゾイルクロリド、２−クロロ−２，２−ジフェニルベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ペンタフルオロベンゾイルクロリド、４−ニトロ−ベンゾイルクロリド、２−クロロ−ベンゾイルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド、アセチルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、ヘキサノイルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トシルクロロチオノホルメート、フェニルイソシアネート、及びｐ−トルエンスルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項４０の方法。
【請求項４５】
カップリング試薬が、無水安息香酸、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、及び二炭酸ジｔ−ブチルからなる群より選択される、請求項４０の方法。
【請求項４６】
カップリング反応からのカップリング生成物をさらに加水分解して、化合物３０を９５％より高い収率で生成する（ここでＰ４とＲ９は、水素である）、請求項４０の方法。
【請求項４７】
式：
【化２５】
2009531446.tif 000075
より選択される化合物。
【請求項４８】
式：
【化２６】
2009531446.tif 000076
［式中、Ｍは、Ｈであるか、又はＬｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択される金属である］より選択される化合物。
【請求項４９】
式：
【化２７】
2009531446.tif 000077
［式中：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールＣＨ２Ｏ−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
それぞれのＰ１０は、独立して、Ｈであるか、又は電子供与性又は電子吸引性の置換基であり；
Ｙは：
【化２８】
2009531446.tif 000078
であり；そして
Ｘは、置換又は未置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される］を含んでなる化合物。
【請求項５０】
式：
【化２９】
2009531446.tif 000079
［式中：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールＣＨ２Ｏ−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素であるか、又はＢＯＭ、Ｂｎ、Ｐ３、及びヒドロキシル保護基からなる群より選択され；
Ｐ４は、Ｈであるか、又はＰ４とＰ３は、Ｐ４とＰ３が付く窒素及び酸素と一緒に、置換又は未置換の環式Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル又はアリールアセタール、又はベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは：
【化３０】
2009531446.tif 000080
であり；
Ｘは、置換又は未置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｘ’は、置換又は未置換のアリール及びヘテロアリールより選択される］を含んでなる化合物［但し、Ｙが、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、又はＫであり、Ｒ１０が、イソブチル又はフェニルであるとき、Ｐ４とＰ３は、Ｐ４とＰ３が付く窒素及び酸素と一緒になって、環式ベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール、環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール、環式３，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール、又は環式４−メトキシベンジリデンアセタールにならない］。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、タキサン誘導体が含まれる生物学的に活性な化合物の合成に有用な新規化合物と、これらのタキサン誘導体とその中間体の製造用のコンバージェントプロセス（convergent processes）に広く向けられる。
【０００２】
背景技術
様々なタキサン化合物は、抗腫瘍活性を示すことが知られている。この活性の結果として、タキサンは、科学及び医学の学会においてますます注目を集めてきて、例外的に有望な癌化学療法剤のファミリーであるとみなされている。例えば、パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサンは、いくつかの異なる種類の腫瘍の化学療法治療へ承認されている。パクリタキセルは、以下のようなタキサン骨格の式及び記数系を有する、天然に存在するタキサンジテルペノイドである：
【０００３】
【化１】
2009531446.tif 000002
【０００４】
パクリタキセルは、化学療法剤として有望と思われるため、化学者は、パクリタキセルや他の強力なタキサン類似体を合成しようとして、実質的な時間及び資源を費やしてきた。パクリタキセル又は他のタキサンの部分合成の直截的な実施には、キラルな非ラセミの側鎖及び誘導体、豊富な天然供給源のバッカチンＩＩＩ又は密接に関連したジテルペノイド物質、そしてこの２つの単位を結び付ける有効な手段が必要とされる。おそらく、パクリタキセルの最も直接的な合成は、以下の式：
【０００５】
【化２】
2009531446.tif 000003
【０００６】
のバッカチンＩＩＩ及び１０−デアセチルバッカチンの側鎖：
【０００７】
【化３】
2009531446.tif 000004
【０００８】
との縮合であろう。
しかしながら、これら２つの単位のエステル化又はカップリングは、バッカチンＩＩＩと１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの両方のＣ−１３ヒドロキシル基が半球状のタキサン骨格の立体的に妨害される窪み領域内に位置しているために困難である。
【０００９】
側鎖をタキサン骨格へカップリングして、最終的にパクリタキセルを生成する代替法が様々な特許で開示されてきた。例えば、「タキソールの製造法（Process for Preparing Taxol）」と題して１９９０年５月８日に Denis et al. へ発行された米国特許第４，９２９，０１１号は、一般式：
【００１０】
【化４】
2009531446.tif 000005
【００１１】
［式中、Ｐ１は、ヒドロキシル保護基である］の（２Ｒ，３Ｓ）側鎖酸の一般式：
【００１２】
【化５】
2009531446.tif 000006
【００１３】
［式中、Ｐ２は、ヒドロキシル保護基である］のタキサン誘導体との縮合からのパクリタキセルの半合成について記載する。引き続き、この縮合生成物を製造処理して、Ｐ１及びＰ２保護基を外す。Denis et al. では、保護化バッカチンＩＩＩとのカップリングのために、パクリタキセルのＣ−１３側鎖、（２Ｒ，３Ｓ）３−フェニルイソセリン誘導体をＰ１で保護する。バッカチンＩＩＩ骨格上のＰ２保護基は、例えば、トリメチルシリル又はトリアルキルシリル基である。
【００１４】
パクリタキセルの代替的な半合成法が Swindell et al. への米国特許第５，７７０，７４５号に記載されている。Swindell et al. は、一般式：
【００１５】
【化６】
2009531446.tif 000007
【００１６】
［式中、Ｒ１は、アルキル、オレフィン系又は芳香族系、又はＰｈＣＨ２であり、Ｐ１は、ヒドロキシル保護基である］を有する側鎖との縮合による、バッカチンＩＩＩ骨格からのパクリタキセルの半合成について開示する。
【００１７】
Sisti et al. への米国特許第５，７５０，７３７号には、パクリタキセルの半合成の別の方法が見出される。この特許では、式：
【００１８】
【化７】
2009531446.tif 000008
【００１９】
のＣ７−ＣＢＺバッカチンＩＩＩを式：
【００２０】
【化８】
2009531446.tif 000009
【００２１】
のＣ３−Ｎ−ＣＢＺ−Ｃ２−Ｏ−保護化（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン側鎖でエステル化して、脱保護化とＣ３’Ｎベンゾイル化を続けて、パクリタキセルを生成する。
【００２２】
抗腫瘍活性を明示することが見出された別のタキサン化合物は、ドセタキセルとして知られる化合物である。この化合物はまた、その登録がサノフィ・アベンティス（Sanofi Aventis）により所有されている、商標ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）で販売されている。ドセタキセルは、以下の構造：
【００２３】
【化９】
2009531446.tif 000010
【００２４】
を有する。
上記の構造で注目されるように、ドセタキセルは、フェニルイソセリン側鎖のＣ３’窒素位置にあるｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）基と、Ｃ１０位にあるフリーヒドロキシル基を除けば、パクリタキセルに類似している。パクリタキセルと同様に、ドセタキセルの合成は、半球状のタキサン骨格の窪み領域内に位置する、バッカチンＩＩＩ骨格中の妨害されたＣ１３ヒドロキシルの故に難しい。ドセタキセルと関連化合物のいくつかの合成については、Journal of Organic Chemistry: 1986, 51, 46; 1990, 55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387; 及び 1993, 58, 255 において報告されて；Holton へ１９９１年５月１４日に発行された米国特許第５，０１５，７４４号も、そのような合成について記載する。ドセタキセルの合成についての追加の技術については、例えば、Sisti et al. への米国特許第５，６８８，９７７号と Sisti et al. への米国特許第６，１０７，４９７号に考察されている。
【００２５】
パクリタキセルとドセタキセルの両方により明示される有望な抗腫瘍活性のために、さらなる研究により、タキサンファミリー内の類似体及び誘導体には、増加した生物学的活性、多剤耐性（ＭＤＲ）を発現した癌細胞に抗する有効性、より少ないか又はさほど重篤でない副作用、改善された溶解特性、よりよい治療プロフィール、等のような改善された特性を有する、新しくてより優れた薬物をもたらす可能性があることが示されてきた。
【００２６】
パクリタキセルとドセタキセルを合成するための既存の手順には長所があるが、これらの抗癌化合物とそれらの誘導体を良好な収率で製造するための改善された化学的方法へのニーズが依然としてある。本発明は、これらのニーズを満足させることへ向けられる。
【００２７】
例示的な態様の要約
本発明により、タキサン、タキサン類似体、及びそれらの誘導体を生成することに使用の方法について記載する。１つの側面では、本明細書において、より少ない数の化学及び機械的処理の工程が必要とされる、所望の生成物を高い全体収率で提供して、所望の生成物をより高い化学純度で提供する、化合物１０：
【００２８】
【化１０】
2009531446.tif 000011
【００２９】
の製造の新規で効率的なコンバージェント合成を提供する。
１つの態様では、式１の化合物の選択的な酸化により化合物２を製造するための方法を提供する。特に、９，１０−ジケトバッカチン誘導体２：
【００３０】
【化１１】
2009531446.tif 000012
【００３１】
を製造するための方法を提供し、該方法は、９−ケトアルコール１：
【００３２】
【化１２】
2009531446.tif 000013
【００３３】
をＣｕＣｌ２と塩基の存在下に接触させることを含んでなる。上記方法の１つの変法（variation）において、塩基は、アミン塩基である。別の変法において、アミン塩基は、ＴＥＡであり、この方法は、有機溶媒又は溶媒の混合物において行う。上記の方法の別の変法において、溶媒の混合物は、ＥｔＯＨとＥｔＯＡｃを含み、この方法を室温未満で行って、所望の生成物２を約５時間未満、３時間未満、又は１時間以下で生成する。この方法の別の別法において、この反応は、ＭｅＯＨ、ＩＰＡＣ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、及びこれらの混合物において行ってよい。上記のどの特別な変法でも、この方法により、２ａ：２ｂの混合物が少なくとも９５：５の比率と少なくとも８５％の収率で得られる。特別な変法では、２ａ：２ｂの混合物を粗製の反応混合物の蒸解（digestion）によりさらに精製してもよく、２ａだけを少なくとも８０％の収率で得る。
【００３４】
１つの側面では、図２に示すように、９−ケトアルコール１を選択的に酸化して、９，１０−ジケトン２を生成する。このジケトン２は、ジケト、２ａ及び２ｂの混合物として入手してよい。この方法の１つの変法では、２つの異性体、２ａ及び２ｂを分離して２ａを得ても、この異性体の混合物をそのまま分離せずに後続の工程に使用してもよい。この混合物は、誘導化して対応の保護化アルコールを生成してよく、いくつかの適用可能なアルコール保護基が、例えば、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第４版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（2007）に開示されている。
【００３５】
１つの特別な方法では、７，１３−ジシリルエーテル３を生成するために、この混合物をＴＥＳ−ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルエステル）、ピリジン、及びＮＭＰで処理することによって、この混合物を誘導化して、トリエチルシリルエーテルのような対応する保護化シリルエーテルを生成する。所望されるならば、このシリル化工程の前に、カラムクロマトグラフィー及び結晶化が含まれる、当該技術分野で知られている様々な方法を使用して、所望されない異性体２ｂを所望の異性体２ａより分離してよい。あるいは、異性体２ａ及び２ｂの混合物を出発の混合物として使用する場合は、入手した対応するジシリルエーテル３のエピマー異性体を、当該技術分野で知られている標準手順を使用して分離してよい。しかしながら、異性体２ｂは、異性体２ａより遅い速度でジＴＥＳエーテルを生成するので、それ故に、この反応条件は、ジエーテル３の生成に有利になるように調整してよい。
【００３６】
【化１３】
2009531446.tif 000014
【００３７】
別の態様では、９，１０−ジオールバッカチン誘導体４：
【００３８】
【化１４】
2009531446.tif 000015
【００３９】
の製造用の反応を提供し、該方法は、２ａ及び２ｂの混合物として、又は単一異性体２ａとしての９，１０−ジケトバッカチン誘導体２；
【００４０】
【化１５】
2009531446.tif 000016
【００４１】
をシリル化試薬と接触させてジシリルエーテル３を生成すること；及び、ジシリルエーテル３の９，１０−ジケトンを還元剤で還元して９，１０−ジオールバッカチン誘導体４を生成することを含んでなる。上記方法の１つの変法において、シリル化試薬は、ＴＥＳ−ＯＴｆとピリジン中のＮＭＰであり、ジシリルエーテル３は、少なくとも収率９７％で生成される。上記方法の別の変法において、シリル化試薬はＴＥＳ−ＯＴｆと溶媒の存在又は非存在中のピリジンである。この方法の別の変法において、この反応は、ＭｅＯＨ、ＩＰＡＣ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、及びこれらの混合物において行ってよい。この方法のある変法において、使用するシリル化試薬は、対応するジＴＭＳエーテルを生成するＴＭＳ−ＯＴｆである。上記方法の別の変法において、還元試薬はＬｉＢＨ４であり、還元反応をＴＨＦ／エタノール溶媒において実施して、９，１０−ジオール４を９０％より高い収率で得る。この還元反応の特別な変法において、使用する還元試薬は、ＴＨＦのようなエーテル中のＮａＢＨ４、ＣａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、Ｋ−ＳＥＬＥＣＴＲＩＤＥ、及びＫＳ−ＳＥＬＥＣＴＲＩＤＥからなる群より選択される。上記の方法では、ジシリルエーテル３と９，１０−ジオール４のいずれも、検出可能なモノシリル化生成物のない、ジシリル化生成物として入手される。
【００４２】
ジシリルエーテル３は、対応する９，１０−ジオール４へ還元してよい。還元は、有機溶媒中のＮａＢＨ４を使用するように、ヒドリド還元剤を使用して実施してよい。上記の１つの方法では、溶媒又はＴＨＦ／ＥｔＯＨのような溶媒混合物中のＬｉＢＨ４を使用してジケトンの還元を実施して、ジオール４を生成してよい。この反応は、室温で、又は室温未満で、又は約２０℃〜約−１０℃で、より好ましくは約０℃で、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、等のような溶媒の組合せの他の変法を用いて実施してよい。この方法の別の変法において、この反応は、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡＣ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、及びこれらの混合物において行ってよい。
【００４３】
本明細書に記載の方法をバッカチン誘導体上の特定の置換基の変化とともに使用して、以下の化合物を製造することができる：
【００４４】
【化１６】
2009531446.tif 000017
【００４５】
【表１】
2009531446.tif 000018
【００４６】
別の態様では、アリリデンアセタール７、バッカチン誘導体７：
【００４７】
【化１７】
2009531446.tif 000019
【００４８】
の製造の方法を提供し、該方法は、ジオール４をアシル化試薬と接触させて１０−アシル化アルコール５：
【００４９】
【化１８】
2009531446.tif 000020
【００５０】
を生成すること、ＴＥＳ基の選択的加水分解により対応するテトラオール６：
【００５１】
【化１９】
2009531446.tif 000021
【００５２】
を生成すること；及び、化合物６の７，９−ジオールのアセタール化によりアリリデンアセタール７を得ることを含んでなる。上記の方法の１つの変法において、アシル化試薬は、ＩＰＡＣ中のＡｃ２Ｏ、ＴＥＡ、及びＤＭＡＰであり、選択的加水分解は、水性メタノール中の酢酸を用いて実施する。この方法の別の変法において、この反応は、ＩＰＡＣ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、及びこれらの混合物において行ってよい。この方法の特別な変法では、このアシル化反応により、１０−アシル化アルコール５を８５％より高い収率で得る。この方法の別の変法では、化合物６の７，９−ジオールのアセタール化を極性又は非極性の溶媒中のアクロレインジエチルアセタール又はアクロレインジメチルアセタールを用いて実施して、アリリデンアセタール７と、ＴＦＡ、ＴＦＡ／ＴＦＡＡ、ＣＳＡ、及びＣＤＳＡからなる群より選択される酸を得る。上記の方法の特別な変法において、非極性溶媒は、トルエン、キシレン、又はＤＣＭである。上記の方法の別の側面では、選択的加水分解とアセタール化の反応工程を実施して、中間化合物６の単離を伴わずにアリリデンアセタール７を生成する。
【００５３】
別の態様では、上記の方法を使用する、実質的に純粋なジアステレオ異性体７ａ又は７ｂ、又はジアステレオ異性体７ａ及び７ｂの混合物としてのアリリデンアセタールバッカチン誘導体７ａ又は７ｂ：
【００５４】
【化２０】
2009531446.tif 000022
【００５５】
の製造の上記方法の変法を提供する。上記に記載する具体的な反応条件及び試薬は、一方のジアステレオ異性体が他のものに対して有利になるように変更してよく、反応条件は、ジアステレオ異性体の混合物を所望のように得るように変更してよい。上記方法の１つの側面において、該方法は、実質的に純粋なジアステレオ異性体７ａを９０％より高い収率で提供する。
【００５６】
別の態様では、以下の式：
【００５７】
【化２１】
2009531446.tif 000023
【００５８】
を含んでなる化合物を提供する。
図３では、無水酢酸、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、及びＩＰＡＣのようなアシル化剤を使用して、ジオール４を対応する１０−アシル化アルコール５へ変換する。ＴＥＳ基の選択的加水分解は、例えば、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、又はＩＰＡｃ／ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨを使用して実施してよく、テトラオール６を得る。好ましくは、トルエンのような有機溶媒中のアクロレインジエチルアセタールとＴＦＡを氷浴中で使用する、化合物６の７，９−ジオールのアセタール化により、アリリデンアセタール７を良好な収率で得る。同様に、アセタール化は、有機溶媒中のアクロレインジメチルアセタールを使用して実施してもよい。この方法の１つの変法では、中間体テトラオール６の単離を伴わずに、アリリデンアセタール７を１０−アシル化アルコール５より製造する。
【００５９】
この方法の別の変法では、ジオール４のアセチル化と後続の加水分解により、１０−アシル化アルコール５の単離を伴わずに、テトラオール６を製造する。
なお別の態様では、化合物１０：
【００６０】
【化２２】
2009531446.tif 000024
【００６１】
の製造の方法を提供し、該方法は、アリリデンアセタール７を側鎖８：
【００６２】
【化２３】
2009531446.tif 000025
【００６３】
［式中、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成して、Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である］とカップリングした中間化合物９：
【００６４】
【化２４】
2009531446.tif 000026
【００６５】
を形成するためのカップリング反応条件の下で接触させて、化合物９を生成することを含んでなる。化合物９の後続の加水分解により、化合物１０を生成する。該方法の１つの変法において、カップリング反応条件は、アリリデンアセタール７を側鎖８とＰｉｖ−Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ及びＴＨＦ、又はＰｉｖ−Ｃｌ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ及びＴＨＦにおいて化合物９を生成するのに十分な量の時間の間接触させることを含み、それを加水分解して化合物１０を９０％より高い収率で生成する。ＮＭＭとＤＭＡＰに加えて、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、等が含まれる、他のアミン塩基も利用してよい。図３に例示するように、アリリデンアセタール７の酸８ａとのカップリングにより、カップリングした生成物９ａを得る。脱保護化により、化合物１０を良好な収率で得る。
【００６６】
別の態様では、式９：
【００６７】
【化２５】
2009531446.tif 000027
【００６８】
［式中、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成する］を含んでなる化合物を提供する。化合物９の１つの変形において、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は、シリルエーテルのようなヒドロキシル保護基、又はアセテート、フェノキシアセテート、等のような塩基不安定エステルである。
【００６９】
該方法の別の側面では、アリリデンアセタール７の酸８とのカップリング反応により、カップリングした生成物９を得て、これを単離せずに、そのＮ，Ｏ−アセタールを本明細書に提供するようにそのまま加水分解して、生成物の化合物１０を良好な収率で得る。この加水分解は、メタノール中の塩酸のようなアルコール中の酸を、約−２５℃〜２５℃、又は約−１０℃〜−２０℃、好ましくは約−１５℃のような低温で使用して実施してよい。この一般手順は、それぞれ対応する異性体９ａ又は９ｂを生成する、出発の異性体８ａ（２，４−ジメトキシ異性体）又は８ｂ（２，６−ジメトキシ異性体）のいずれかを使用して利用してよい。図１を参照のこと。
【００７０】
図３に示すように、酸８ｂを化合物７とのカップリング反応に利用する場合、生じる生成物９ｂは、カップリングした生成物として生成される。
Ｎ，Ｏ−アセタール８ｂは、所望の生成物を良好な収率で得るために、図４に例示する手順に従って製造してよい。同様に、Ｎ，Ｏ−アセタール異性体８ａも、生成物を良好な収率で得るために、図４に例示する手順に従って製造してよい。図４において中間体１２、１３、及び１４を製造する方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる Journal of Organic Chemistry, 2001, 66, 3330-3337 に開示されている。
【００７１】
上記により、化合物１０の製造の方法を提供し、該方法は：図１に示すように、ａ）ケトアルコール１の選択的酸化により化合物２ａを得ること；ｂ）１，７，１３−トリヒドロキシ化合物２ａの保護化により化合物３を得ること；ｃ）化合物３の選択的還元によりジオール４を得ること；ｄ）ジオール４を誘導化してエステル５を生成すること；ｅ）この保護化エーテルの脱保護化によりテトラオール６を生成すること；ｆ）テトラオール６のアセタール化によりアセタール化合物７を生成すること；ｇ）化合物７の化合物８ａとのカップリングにより化合物９ａを得ること；及びｈ）化合物９ａの脱保護化により化合物１０を生成することを含んでなる。
【００７２】
上記の別の側面において、化合物１０の製造の方法を提供し、該方法は：図２及び３に示すように、ａ）ケトアルコール１の選択的酸化により化合物２を得ること；ｂ）１，７，１３−トリヒドロキシ化合物２の保護化により化合物３を得ること；ｃ）選択的還元によりジオール４を得ること；ｄ）ジオール４を誘導化してエステル５を生成すること；ｅ）このシリルエーテルの脱保護化によりテトラオール６を生成すること；ｆ）テトラオール６のアセタール化により化合物７を生成すること；ｇ）化合物７の化合物８ａとのカップリングにより化合物９ａを得ること；及びｈ）化合物９ａの脱保護化により化合物１０を生成することを含んでなる。該方法の１つの変法では、選択的酸化をＣｕＣｌ２、ＴＥＡ、ＥｔＯＡｃ、及びＥｔＯＨを用いて実施する。特別な変法において、１，７，１３−トリヒドロキシ化合物２ａの保護化は、ＴＥＳ−ＯＴｆ、ピリジン、及びＮＭＰを用いて−１０〜５０℃で実施する。別の変法では、化合物３の選択的還元をＴＨＦ／ＥｔＯＨ中のＬｉＢＨ４を使用して実施して、ジオール４を生成する。上記方法のなお別の変法において、９，１０−ジオール４を誘導化してエステル５を生成することは、無水酢酸、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、及びＩＰＡＣを使用して実施する。上記方法のなお別の変法において、シリルエーテルを保護化してテトラオール６を生成することは、酢酸、ＩＰＡｃ／ＭｅＯＨ、又は酢酸／ＭｅＯＨ／水を使用して実施する。別の変法において、テトラオール６のアセタール化による化合物７の生成では、ＤＣＭ又はトルエン及びＴＦＡ中のアクロレインジメチルアセタール又はアクロレインジエチルアセタール類似体を使用する。該方法の１つの側面では、化合物７の化合物８ａとのカップリングにより化合物９ａを得ることを、ＰＩＶ−Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、及びＴＨＦを用いて実施する。該方法の別の側面では、化合物７の化合物８ｂとのカップリングにより化合物９ｂを得ることを、ＰＩＶ−Ｃｌ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、及びＴＨＦを用いて実施する。該方法の１つの変法において、化合物９ａの脱保護化により化合物１０を生成することは、ＭｅＯＨ中のＨＣｌを使用して実施する。１つの変法において、化合物９ｂの脱保護化により化合物１０を生成することは、ＭｅＯＨ中のＨＣｌを使用して実施する。上記方法のある変法において、該方法には、２、３、４、５又は６の単離工程が必要とされる。１つの変法において、化合物２は、化合物２ａ及び２ｂの混合物である。別の変法では、化合物２ａ及び２ｂの混合物を、単離も精製も伴わずに使用する。本明細書に使用するように、中間生成物の反応混合物からの「単離」工程の省略は、その「粗製」又は非精製型で得られる中間生成物を、この方法をその中で実施した溶媒を伴うか又は伴わずに、後続の工程で使用して、中間生成物の単離及び／又は精製を必要とせずに良好な収率で所望の生成物を得てよいことを意味する。そのような単離及び／又は精製の工程又は手順の欠落は、特にこの反応を生産又は製造スケールで実施する場合、サイクル時間、スループット、及びコストを処理することにおいて著しく有利である。
【００７３】
中間体（複数でもよい）の所望の純度と本方法に使用する処理変数に依存して、本明細書に記載の中間体は、後続の単数又は複数の反応工程へ処す前に、１以上の処理工程において単離及び／又は精製してよい。この方法の特別な側面では、所望の純度、利用する試薬、及び反応条件に依存して、反応生成物（又は中間体）の後続の単数又は複数の反応工程を単離及び／又は精製を伴わずに１以上の後続の反応へ処して、最後には最終生成物の化合物１０を入手する。所望される場合、中間体及び／又は生成物の精製は、カラムクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、等が含まれる、当該技術分野で知られた様々な方法、又はこの方法の組合せを使用して実施してよい。
【００７４】
化合物１０を生成する、この２工程のカップリング反応及び加水分解は、化合物１０を高収率で得るために、化合物７を様々な側鎖の酸と側鎖の酸塩と、そして様々な選択されるカップリング剤及び反応条件とともに使用して実施してよい。
【００７５】
【化２６】
2009531446.tif 000028
【００７６】
別の態様では、化合物９：
【００７７】
【化２７】
2009531446.tif 000029
【００７８】
［式中、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成する］を製造するための方法を提供し；該方法は、式７の化合物を側鎖化合物８及びカップリング試薬と：
【００７９】
【化２８】
2009531446.tif 000030
【００８０】
［式中、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成して；Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である］化合物９を生成するのに十分なカップリング条件の下で接触させることを含んでなる。上記方法の特別な変法において、側鎖化合物は化合物８であり、ここでＲ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成して；Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である。
【００８１】
上記の方法の１つの変法において、該方法は、式９ｃ及び９ｄ：
【００８２】
【化２９】
2009531446.tif 000031
【００８３】
［式中、Ｒ８とＲ９は、上記に定義される通りである］のジアステレオ異性体化合物を単一のジアステレオ異性体として、又は２つのジアステレオ異性体の混合物として提供する。
【００８４】
別の変法において、カップリング試薬は、アルキル、アリール又はアリールアルキル酸無水物；二炭酸エステル；アルキル、アリール又はアリールアルキルハロホルメート；アルキル、アリール又はアリールアルキル酸ハロゲン化物；クロロスルホネート、スルホン酸無水物、アルキル、アリール、アリールアルキルイソシアネートからなる群より選択される。別の変法において、カップリング条件は、ＴＨＦ又はトルエン又はこれらの混合物、ＮＭＭ、及びＤＭＡＰを含む。なお別の変法において、カップリング試薬は、無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリメチル酢酸、無水酢酸、無水へキサン酸、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸メチル、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ベンゾイルクロリド、２−メトキシベンゾイルクロリド、２−クロロ−２，２−ジフェニルベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ペンタフルオロベンゾイルクロリド、４−ニトロ−ベンゾイルクロリド、２−クロロ−ベンゾイルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド、アセチルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、ヘキサノイルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トシルクロロチオノホルメート、フェニルイソシアネート、及びｐ−トルエンスルホン酸無水物からなる群より選択される。上記方法のなお別の変法において、カップリング試薬は、無水安息香酸、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、及び二炭酸ジｔ−ブチルからなる群より選択される。別の変法では、カップリング反応からの生成物をさらに加水分解して、化合物１０を９０％より高い収率で生成する（ここでＲ８とＲ９は、水素である）。
【００８５】
上記方法の別の側面では、脱保護化（又は加水分解）により化合物１０ａを単一のジアステレオ異性体として、化合物１０ｂを単一のジアステレオ異性体として、又は化合物１０を両方のジアステレオ異性体１０ａ及び１０ｂの混合物として得る：
【００８６】
【化３０】
2009531446.tif 000032
【００８７】
側鎖の活性化アシルカップリング反応を使用する上記の方法において、生成される化合物には：
【００８８】
【化３１】
2009531446.tif 000033
【００８９】
が含まれる。
上記の方法において、カップリング反応に使用してよい側鎖には：
【００９０】
【化３２】
2009531446.tif 000034
【００９１】
が含まれる。
本明細書にまた提供するのは、式：
【００９２】
【化３３】
2009531446.tif 000035
【００９３】
［式中：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールＣＨ２Ｏ−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
それぞれのＰ１０は、独立して、Ｈであるか、又は電子供与性又は電子吸引性の置換基であり；
Ｙは：
【００９４】
【化３４】
2009531446.tif 000036
【００９５】
であり；そして
Ｘは、置換又は未置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される］を含んでなる側鎖化合物である。
【００９６】
Ｐ１０でのフェニル置換基の非限定的な代表例には：フェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−ブロモフェニル、等が含まれる。
【００９７】
本明細書にまた提供するのは、式：
【００９８】
【化３５】
2009531446.tif 000037
【００９９】
［式中：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールＣＨ２Ｏ−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素であるか、又はＢＯＭ、Ｂｎ、Ｐ３、及びヒドロキシル保護基からなる群より選択され；
Ｐ４は、Ｈであるか、又はＰ４とＰ３は、Ｐ４とＰ３が付く窒素及び酸素と一緒に、置換又は未置換の環式Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル又はアリールアセタール、又はベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは：
【０１００】
【化３６】
2009531446.tif 000038
【０１０１】
であり；
Ｘは、置換又は未置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｘ’は、置換又は未置換のアリール及びヘテロアリールより選択される］を含んでなる側鎖化合物を提供する［但し、Ｙが、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、又はＫであり、Ｒ１０が、イソブチル又はフェニルであるとき、Ｐ４とＰ３は、Ｐ４とＰ３が付く窒素及び酸素と一緒になって、環式ベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール、環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール、環式３，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール、又は環式４−メトキシベンジリデンアセタールにならない］。
【０１０２】
上記化合物の１つの変形において、Ｒ９は、ＢＯＭ、Ｂｎ、Ｐ３、及びヒドロキシル保護基からなる群より選択される。別の変形において、Ｐ４とＰ３は、Ｐ４とＰ３が付く窒素及び酸素と一緒に、置換又は未置換の環式Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル又はアリールアセタール、又はベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成する。上記化合物の別の変形において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１０３】
化合物２０：
【０１０４】
【化３７】
2009531446.tif 000039
【０１０５】
［式中：
Ｒ８は、Ｈであるか、又はそれらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；
Ｒ９は、Ｈであるか、又はＢＯＭ、Ｂｎ、及びヒドロキシル保護基からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、又はアリールであり；
Ｒ１１は、オキソ、Ｐ３Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯ−、又はアリールＣＯＯ−であり；
Ｒ１２は、オキソ、α−ＯＲ１２’、β−ＯＲ１２’、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯ−、又はアリールＣＯＯ−であり；
Ｒ１３は、−Ｒ１３’、α−ＯＰ３、β−ＯＰ３、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ、ＴＰＳ、及びＢｎからなる群より選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ又はＰｈＣＯ；−ＯＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯであり；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ又はＰｈＣＯであり；
ここでＲ１２’とＲ１３’は、それらが付く酸素原子と一緒に、環式Ｃ１−Ｃ６アルキルアセタール、環式Ｃ２−Ｃ１０アルケニルアセタール、又は環式アリールアセタールを形成し；
それぞれのＰ３は、独立して、ヒドロキシル保護基である］を製造するための方法であって、該方法は、式２１の化合物を側鎖化合物２２及びカップリング試薬と：
【０１０６】
【化３８】
2009531446.tif 000040
【０１０７】
［Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である］化合物２０を生成するのに十分なカップリング条件の下で接触させることを含んでなる。
【０１０８】
上記の特別な変法において、環式アセタールは、６員環式アセタールである。上記の方法の１つの変法では、側鎖化合物２２において、Ｒ８とＲ９は、それらが付く窒素及び酸素と一緒に環式２，４−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタール又は環式２，６−ジメトキシベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；そしてＭは、Ｈであるか又はＮａ又はＫであり；そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである。この方法の別の変法において、カップリング試薬は、酸無水物、二炭酸エステル、クロロホルメート、酸ハロゲン化物、クロロスルホネート、スルホン酸無水物、アルキルイソシアネート、アリールイソシアネートからなる群より選択される。別の変法において、カップリング条件は、ＴＨＦ又はトルエン又はこれらの混合物、並びにＮＭＭ及びＤＭＡＰを含む。該方法の特別な変法において、カップリング試薬は、無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリメチル酢酸、無水酢酸、無水へキサン酸、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸メチル、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ベンゾイルクロリド、２−メトキシベンゾイルクロリド、２−クロロ−２，２−ジフェニルベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ペンタフルオロベンゾイルクロリド、４−ニトロ−ベンゾイルクロリド、２−クロロ−ベンゾイルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド、アセチルクロリド、ヘキサノイルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トシルクロロチオノホルメート、フェニルイソシアネート、及びｐ−トルエンスルホン酸無水物からなる群より選択される。
【０１０９】
上記方法の特別な変法において、カップリング試薬は、無水安息香酸、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、及び二炭酸ジｔ−ブチルからなる群より選択される。上記方法のなお別の変法では、カップリング反応からのカップリング生成物をさらに加水分解して、化合物２０を９０％より高い収率で生成し、ここでＲ８とＲ９は水素である。この方法の別の変法では、化合物２１において、Ｒ１１は、α−ＯＡｃ−であり；Ｒ１２は、α−ＯＲ１２’であり、そしてＲ１３は、−Ｒ１３’であり（ここでＲ１２’とＲ１３’は、それらが付く酸素原子と一緒に環式アリルアセタールを形成する）；Ｒ１４は、ＣＨ３ＣＯであり；Ｒ１５は、ＰｈＣＯであり；そして化合物２２において、Ｍは、Ｎａであり；Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、ＢＯＭであり；そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；対応する置換生成物２０を生成する。この方法の別の変法では、化合物２１において、Ｒ１１は、Ｐ３Ｏ−（ここでＰ３は、ＣＢｚである）であり；Ｒ１２は、オキソであり；Ｒ１３は、ＣＢｚであり；Ｒ１４は、ＣＨ３ＣＯであり；Ｒ１５は、ＰｈＣＯであり；そして化合物２２において、Ｍは、Ｎａであり；Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、ＢＯＭであり；そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールであり、対応する置換生成物２０を生成する。
【０１１０】
この方法の別の変法では、化合物２１において、Ｒ１１は、β−ＯＡｃであり（ここでＰ３は、ＣＢｚである）；Ｒ１２は、オキソであり；Ｒ１３は、ＣＢｚであり；Ｒ１４は、ＣＨ３ＣＯであり；Ｒ１５は、ＰｈＣＯであり；そして化合物２２において、Ｍは、Ｎａであり；Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、ＢＯＭであり；そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；対応する置換生成物２０を生成する。
【０１１１】
化合物３０：
【０１１２】
【化３９】
2009531446.tif 000041
【０１１３】
［式中：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣＨ２−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素であるか、又はＰ５、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣＨ２−、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ、及びＴＰＳからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１は、オキソ、α−ＯＰ６、β−ＯＰ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯ−、アリールＣＯＯ−からなる群より選択されるか、又はＰ６とＰ７は、それらが付く酸素原子と一緒に、未置換又は置換の５員環式アルキル、アルケニル、又はアリールアセタールを形成し；
Ｒ１２は、オキソ、Ｐ７Ｏ−、α−ＯＲ１２’、β−ＯＲ１２’、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯＯ−、及びアリールＣＯＯ−からなる群より選択されるか、又はＰ７−と−Ｐ１３’は、それらが付く酸素原子と一緒に、未置換又は置換の６員環式アルキル、アルケニル、又はアリールアセタールを形成し；
Ｒ１３は、−Ｐ１３’、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ、ＴＰＳ、ヒドロキシル保護基からなる群より選択されるか、又は−Ｐ１３’と−Ｐ７は、それらが付く酸素原子と一緒に、未置換又は置換の６員環式アルキル、アルケニル、又はアリールアセタールを形成し；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、及びＲ１８ＣＯ２−からなる群より選択され（ここでＲ１８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される）；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、及びＲ１９ＣＯ２−からなる群より選択され（ここでＲ１９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される）；
Ｒ１６は、水素であるか、又はＲ１７と一緒に、環式炭酸エステル（−ＯＣＯＯ−）又は環式アセタール（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）を形成し；
Ｒ１７は、水素、−ＯＨであるか、又はＲ１６と一緒に、環式炭酸エステル（−ＯＣＯＯ−）又は環式アセタール（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）を形成し；
Ｐ４は、水素であるか、又はＲ９とＰ４は、それらが付く酸素及び窒素原子と一緒に未置換又は置換の５員環式ベンジリデンＮ，Ｏ−アセタールを形成し；
Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり；
Ｐ６は、水素であるか、又はＣ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣＨ２−、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ及びＴＰＳ、ヒドロキシル保護基からなる群より選択されるか、又はＰ６とＰ７−は、それらが付く酸素原子と一緒に、５員環式のアルキル、アルケニル、又はアリールアセタールを形成し；
Ｐ７は、水素であるか、又はＣ１−Ｃ４アルキルＣＯ、ＰｈＣＯ、アリールＣ１−Ｃ６アルコキシＣＨ２−、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ｉＰｒＤＭＳ、ＴＢＤＭＳ、ＭＤｉＰｒＳ、ＴＢＤＰＳ、及びＴＰＳからなる群より選択される］を製造するための方法であって、該方法は、式３１の化合物を側鎖化合物３２及びカップリング試薬と：
【０１１４】
【化４０】
2009531446.tif 000042
【０１１５】
［Ｍは、Ｈであるか又は、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫからなる群より選択されるアルカリ金属である］化合物３０を生成するのに十分なカップリング条件の下で接触させることを含んでなる。本明細書に述べるように、該方法に利用し得る特定のヒドロキシル保護基には、例えば、ＴＢＳ、ＣＢｚ、Ｂｎ、ＢＯＭ、ＰＭＢ、Ｔｒｏｃ、トリクロロエチル、アリル、アロック（alloc）、フェノキシアセテート、メトキシアセテート、フェニルアセテート、エトキシエチル、ブトキシエチル、ＴＨＰ、他の環式及び非環式アセタール、及びオルトエステルが含まれる。
【０１１６】
上記方法の別の変法において、カップリング試薬は、酸無水物、二炭酸エステル、クロロホルメート、酸ハロゲン化物、クロロスルホネート、スルホン酸無水物、アルキルイソシアネート、アリールイソシアネートからなる群より選択される。別の変法において、カップリング条件は、ＴＨＦ又はトルエン又はこれらの混合物、ＮＭＭ及びＤＭＡＰを含む。この方法の特別な変法において、カップリング試薬は、無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリメチル酢酸、無水酢酸、無水へキサン酸、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸メチル、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ベンゾイルクロリド、２−メトキシベンゾイルクロリド、２−クロロ−２，２−ジフェニルベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、ペンタフルオロベンゾイルクロリド、４−ニトロ−ベンゾイルクロリド、２−クロロ−ベンゾイルクロリド、フェノキシアセチルクロリド、４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド、アセチルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、ヘキサノイルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トシルクロロチオノホルメート、フェニルイソシアネート、及びｐ−トルエンスルホン酸無水物からなる群より選択される。
【０１１７】
上記に引用される手順に使用してよい同等の保護基は、有機合成の当業者に知られている。そのような保護基と、そのような基の合成における使用は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts「有機合成の保護基（Protective groups in Organic Synthesis）」第４版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（2007）が含まれる、様々なテキストに見出すことができる。
【０１１８】
標準の手順、化学変換、及び関連の方法が当業者にはよく知られていて、そのような方法及び手順は、例えば、「フィーザーの有機合成試薬（Fiesers' Reagents for Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（2002）;「有機反応（Organic Reactions）」1-66巻、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（2005）; March J.:「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第6版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク; 及び R. C. Larock:「有機変換総覧（Comprehensive Organic Transformations）」ウィリー・ＶＣＨパブリッシャーズ、ニューヨーク（1999）のような標準文献に記載されている。本明細書に引用するすべてのテキスト及び参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
定義：
本明細書において他に具体的に述べなければ、使用する用語の定義は、有機合成と製薬科学の技術分野において利用される標準の定義である。
【０１２０】
本明細書に使用するように、用語「アシル」は、単独で、又は組合せにおいて、カルボン酸基の−ＯＨが他の置換基（ＲＣＯ−）に置き換わっている酸基を意味する。そのようなアシル基の例には、例えば、アセチル（ＣＨ３ＣＯ−）、ベンゾイル（Ｃ６Ｈ５ＣＯ−）、等のようなＣ１−Ｃ１０アルキルＣＯ−、アリールＣＯ−が含まれる。
【０１２１】
用語「アルキル」は、単独で、又は組合せにおいて、１〜１０の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のアルキル基（例、Ｃ１−１２アルキル又はＣ１−Ｃ１２アルキル）を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、等が含まれる。
【０１２２】
用語「アルケニル」は、単独で、又は組合せにおいて、１以上の炭素−炭素二重結合を有して２〜約１８の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、等が含まれる。
【０１２３】
用語「アリール」は、単独で、又は組合せにおいて、置換されていてもよい芳香族環を意味する。用語アリールには、単環系の芳香族環、多価芳香族環、及び多環系の環系が含まれる。多価芳香族及び多環系の環系は、２〜４の環、より好ましくは２の環を含有してよい。アリール基の例には６員の芳香族の環系が含まれ、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、及びアントリルの環系が含まれる。本出願のアリール基は、一般に５〜６の炭素原子を含有する。
【０１２４】
用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基を意味し、ここで用語アルキルは、上記のように定義される。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等が含まれる。
【０１２５】
ある分子構造上の置換基についての「アルファ」又は「α」の明示は、その置換基が紙面の下に付くか、又は破線として示されることを意味する。
ある分子構造上の置換基についての「ベータ」又は「β」の明示は、その置換基が紙面の上に付くか、又はくさび線として示されることを意味する。
【０１２６】
用語「バッカチン」又は「バッカチン誘導体」は、タキサン骨格の１３位にある側鎖がヒドロキシ基であるタキサン誘導体を意味して、これらの誘導体は、文献において、タキサン骨格の三環系の環上の置換基の性質に依存して、バッカチン又は「バッカチンＩ〜ＶＩＩ」、等としばしば呼ばれる。
【０１２７】
用語「ジアステレオ異性体」は、２以上の不斉炭素原子を含有する化合物に存在する４以上の異性体のあらゆる群を意味する。互いの立体異性体であるが、鏡像異性体ではない化合物がジアステレオ異性体と呼ばれる。
【０１２８】
「電子供与基」は、誘電効果及び／又は共鳴効果により電子を供与する能力を有する基又は置換基を意味する。電子供与基の例には、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、アルキル基、等が含まれる。
【０１２９】
「電子吸引基」は、誘電効果及び／又は共鳴効果により電子を吸引する能力を有する基又は置換基を意味する。電子吸引基の例には、−ＮＯ２、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、等が含まれる。
【０１３０】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りが炭素原子である５若しくは６の環原子のある環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基には、例えば、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、及びテトラゾールを含めてよい。ヘテロアリールには、例えば、二環系又は三環系のヘテロアリール環も含まれる。これらの二環系又は三環系のヘテロアリール環には、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾイミダゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、及びインドリジンが含まれる。二環系又は三環系のヘテロアリール環は、親分子へ、ヘテロアリール基そのもの、又はそれへ縮合しているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキル基のいずれを介して付いてもよい。ヘテロアリール基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【０１３１】
本明細書に使用するように、句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を望まれない化学変換より保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、及び、アルデヒドのアセタールとケトンのケタールが含まれる。保護基化学の分野が概説されている（Greene, T. W. ;Wuts, P. G. M.「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第４版；ウィリー：ニューヨーク、2007）。本明細書に使用するように、本出願に開示する化合物中で利用し得る特定のヒドロキシル保護基には、ＴＢＳ、ＣＢｚ、Ｂｎ、ＢＯＭ、ＰＭＢ、Ｔｒｏｃ、トリクロロエチル、アリル、アロック、フェノキシアセテート、メトキシアセテート、フェニルアセテート、エトキシエチル、ブトキシエチル、ＴＨＰ、他の環式及び非環式アセタール、及びオルトエステルが含まれる。ヒドロキシル基の保護用の例示のシリル基には、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＮＤＭＳ（２−ノルボルニルジメチルシリル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、及びＴＥＳ（トリエチルシリル）が含まれる。例示のＮＨ保護基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、及びトリフェニルメチルが含まれる。ある化合物やある保護基の加水分解に対する鋭敏な性質のために、どの特別な化合物においても、どの特別な反応プロセス又は処理工程でも使用し得る特別な保護基の賢明な選択がある。追加の代表的なヒドロキシル保護基には、アセチル、ブチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、アリル、ホルミル、等も含まれる。
【０１３２】
用語「タキサン」、「タキサン誘導体」、及び「タキサン類似体」、等は、Taxus brevifolia（タイヘイヨウイチイ）より直接又は半合成的に誘導される抗腫瘍剤の群に関連する化合物を意味するために相互交換可能的に使用される。そのようなタキサンの例には、パクリタキセル及びドセタキセルとそれらの天然誘導体、並びにそれらの合成又は半合成誘導体が含まれる。
【０１３３】
例えば、Ｃ１−１０アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、等が含まれる、本出願に記載される基又は官能基は、未置換であっても、１又は２の置換基によりさらに置換されていてもよい。特定の置換基には、例えば、アミノ、チオ、ハロ（ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨード）、オキソ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルＣ（＝Ｏ）−、等を含めてよい。
【０１３４】
実施例
Ｉ．１０  ＤＡＢ  ＩＩＩ（１）の酸化：
乾燥ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で濯いでＮ２下に保持した４Ｌ反応フラスコに乾燥ＥｔＯＡｃ（１２５０ｍＬ）を入れた。撹拌を開始して、乾燥した１（１００ｇ，０．１８４モル）を加えた。ＵＳＰ  ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）の添加を続けて、この反応混合物を−１．３℃（内部温度）へ冷やした。無水ＣｕＣｌ２（８６．４ｇ，３．５当量）を加えて、フラスコの側面からの固形物を無水ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）との混合物へ洗浄した。この反応混合物を−１３℃以下へ冷やして、無水ＴＥＡ（９０ｍＬ，３．５当量）をゆっくり加えた。反応は、ＨＰＬＣ／ＴＬＣによりモニタリングした。１時間で、反応は完了と判定された（１が５％未満）。
【０１３５】
ＴＦＡ（３６ｍＬ）を加えて反応物を冷やして、撹拌を１５分間続けた。この反応混合物を１０Ｌのロータリーエバポレーション（rotovap）フラスコへ移した。この反応フラスコへＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を加え、２分間撹拌して、このロータリーエバポレーションフラスコの内容物へ先の濯ぎ液を加えて、さらなる蒸留が生じなくなるまで（８０分）、これを４０℃のロータリーエバポレーションで蒸発させた。残渣へ酸性化エタノール（３００ｍＬ）を加えて、生じるスラリーを２Ｌロータリーエバポレーションフラスコへ移した。第一のロータリーエバポレーションフラスコを第二のそれへ酸性化ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）で濯いだ。再び、さらなる蒸留が生じなくなるまで（１時間）、この混合物を４０℃のロータリーエバポレーションで蒸発させた。このロータリーエバポレーションフラスコへ酸性化エタノール（３０５ｍＬ）を加えて、この混合物を４０℃のロータリーエバポレーションで１０分間撹拌した。次いで、このフラスコの内容物を５℃へ冷やして、濾過した。このロータリーエバポレーションフラスコを冷たい（２℃）酸性化エタノール（３００ｍＬ）で濯ぎ（２回）、この濯ぎ液をフィルターへ完全に移して、固形物を洗浄した。この固形物を真空オーブン中に４５℃で一晩乾燥させて、２ａを得た。ＨＰＬＣ面積％＝９１．３％。収量＝９６．７２ｇ。
【０１３６】
ＩＩ．２ａのテシル化による３の生成：
１０Ｌロータリーエバポレーションフラスコ中の２ａ（９６．７２ｇ，０．１７８３ミリモル）へ酢酸エチル（３０００ｍＬ，３０ｍＬ／ｇ）を加えた。この溶液を４０℃のロータリーエバポレーションで元の容量のほぼ半分まで蒸発させた（蒸留量＝１６８０ｍＬ）。残存した溶液へトルエン（１０００ｍＬ，１０ｍＬ／ｇ）を加えて、これを４０℃のロータリーエバポレーションで蒸発させて、最後に固形物を入手した（４５分）。この固形物をトルエン（１０００ｍＬ，１０ｍＬ／ｇ）に懸濁させて、この懸濁液を４０℃のロータリーエバポレーションで蒸発させて（約１時間）、固形物を乾燥させた。この固形物を、機械撹拌子、熱電対、滴下漏斗、及びＮ２気流（すでに５分間パージした）が装着した２Ｌフラスコへ移した。このロータリーエバポレーションフラスコ中の固形物を反応フラスコ中へ無水ピリジン（２９２ｍＬ，３ｍＬ／ｇ）で濯いで、撹拌を開始した。溶解したときも撹拌を続けて、フラスコの内容物を−２０℃へ冷やした。この反応混合物へトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１２０．９ｍＬ，３．０当量）をゆっくり加えて、反応物の内部温度を−１０℃以下に維持した。ＴＥＳ−ＯＴｆの添加が完了した後で、この反応混合物をそのまま−５．８℃へ温めて、撹拌を続けた。ＴＥＳ−ＯＴｆの添加から３０分後にサンプリングを開始して、ＨＰＬＣ／ＴＬＣのために３０分間隔で続けた。２％未満のモノＴＥＳ誘導体が残っていることをＨＰＬＣ／ＴＬＣが示した２時間の時点で、この反応は完了と判定された。
【０１３７】
この反応混合物を−１７．５℃へ冷やした。メタノール（１９．３ｍＬ，０．２ｍＬ／ｇ）を加えてこの反応物を冷やして、この反応混合物を５分間撹拌した。この混合物をそのまま周囲温度へ温めながら、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり加えて、この混合物を分液漏斗へ移した。反応フラスコに残存している残渣を追加のＭＴＢＥ（２００ｍＬ，２ｍＬ／ｇ）とともに分液漏斗へ洗い込んでから、水（２５０ｍＬ，２．５ｍＬ／ｇ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ，２．５ｍＬ／ｇ）を加えた。この混合物を撹拌して、層を分離させた。有機層を真新しい容器へ移した。水層へはＭＴＢＥ（２５０ｍＬ，２ｍＬ／ｇ）を加えた。これを撹拌して、層を分離させた。第二の有機層を第一の有機層へＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗い込んで、この合わせた層へ水（２００ｍＬ，２ｍＬ／ｇ）を加えた。この混合物を撹拌して、層を分離させた。有機層を２Ｌのロータリーエバポレーションフラスコへ移して、４０℃で蒸発させて、残渣とした。この残渣へｎ−ヘプタン（５００ｍＬ，５ｍＬ／ｇ）を加えて、この溶液を再び４０℃で蒸発させて、残渣とした。ｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ，約１０ｍＬ／ｇ）を再び加えて、この溶液をその容量の半分へ蒸発させた（蒸留量＝３７５ｍＬ）。ｎ−ヘプタン（３００ｍＬ，約２．５ｍＬ／ｇ）を加えて、この溶液をロータリーエバポレーションにおいて４０℃で３５分間撹拌した。次いで、撹拌を約２．５時間続けながら、この溶液を−１５．７℃へ冷やした。この溶液を濾過した。フラスコに残る固形物を冷たい（５℃未満）ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）で濾過漏斗へ濯ぎ、すべての固形物を採取し、真空オーブン中に一晩乾燥させて、１１１．２ｇの３を得た。ＨＰＬＣ面積％純度＝９３．４％。
【０１３８】
ＩＩＩ．３の還元による４の製造：
４Ｌ反応フラスコ中のＴＨＦの撹拌溶液（５６０ｍＬ，５ｍＬ／ｇ）へＮ２下に３（１１１ｇ，０．１４４モル）に続いて無水エタノール（５６０ｍＬ，５ｍＬ／ｇ）を加えた。この混合物を撹拌して固形物を溶かしてから、−１２℃へ冷やした。ＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＢＨ４（７２ｍＬ）をゆっくり加えて、反応温度（温度＝−１１．９〜−９．７℃）を制御した。この反応混合物を撹拌して、３０分間隔でＨＰＬＣ／ＴＬＣ用にサンプリングした。追加のＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＢＨ４（７２ｍＬ，１．０当量）を反応フラスコへゆっくり導入して（温度＝−９．６℃〜−７．１℃）、撹拌を３０分間続けた。３回目のＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＢＨ４（３６ｍＬ，０．５当量）の添加を先の添加と同じやり方で行ったが（温度＝−７．６℃〜−６．７℃）、浴温は、ＬｉＢＨ４溶液の添加後は１５℃へ、そして１０分後には１２．５℃へ調整した。最終のＬｉＢＨ４添加から１時間後、反応は完了と判定した（モノ還元生成物が４に対して３％以下）。
【０１３９】
この反応混合物を−１０．８℃へ冷やして、ＥｔＯＨ中１０％酢酸アンモニウム（５６０ｍＬ）をゆっくり加えて、泡立ちを慎重に落ち着かせて、溶液の温度を−３℃以下に制御した。この反応混合物を２Ｌのロータリーエバポレーションフラスコへ移して、反応フラスコ中の残渣をロータリーエバポレーションフラスコへＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）で濯いで、ロータリーエバポレーションフラスコの内容物を４０℃のロータリーエバポレーションで蒸発させてオイルとした。この残渣へメタノール（５６０ｍＬ）を加えた。滴下漏斗と機械撹拌子の装着した５Ｌフラスコへ水（１７００ｍＬ）を加えて、激しく撹拌した。生成物を沈殿させるために、水を含有するこのフラスコへ先の反応混合物のメタノール溶液（７４８ｍＬ）をゆっくり加えた。生じる混合物を濾過して、固形物を水（６５０ｍＬ）で洗浄した。この水の一部を使用して、沈殿フラスコに残っている固形物を濾過漏斗へ洗い込んだ。固形物を真空オーブンに４５℃で一晩入れて、１３９．５ｇのやや湿った非均質性の生成物、４を得た。ＨＰＬＣ面積％純度＝９２．８％。
【０１４０】
ＩＶ．４のアセチル化／脱保護化による６の製造：
アセチル化：２Ｌロータリーエバポレーションフラスコ中の４（１３８ｇ，０．１７８モル）へＩＰＡｃ（１４００ｍＬ，１０ｍＬ／ｇ）を加えた。この溶液を４０℃のロータリーエバポレーションで蒸発させて、オイルとした。この手順を繰り返した。次いで、この残留オイルへ乾燥ＩＰＡｃ（５５０ｍＬ）を加えて、ロータリーエバポレーションフラスコの内容物を、機械撹拌子、滴下漏斗、熱電対、及びＮ２気流が装着した１Ｌ反応フラスコへ移した。ロータリーエバポレーションフラスコは、ＩＰＡｃ（１４０ｍＬ）で反応フラスコへ洗い込んだ。反応フラスコの内容物へＤＭＡＰ（８．７２ｇ，０．４当量）、無水ＴＥＡ（１７０ｍＬ，７当量）、及び無水酢酸（１００．６ｍＬ，６当量）を加えて、この混合物を撹拌して３５℃へ加熱した。撹拌と３５℃までの加熱を続けながら、反応を１時間間隔でＨＰＬＣ／ＴＬＣによりモニタリングした。
【０１４１】
４の非存在により示されるように（全３時間）、反応の完了後すぐに、この反応混合物を１９．７℃へ冷やして、飽和塩化アンモニウム溶液（５５２ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌後、この混合物を分液漏斗へ移し、層を分離させて、水層を除去した。この有機層へ水（２８０ｍＬ）を加えて、この混合物を４分間撹拌した。層を再び分離させて、水層を除去した。有機層を２Ｌロータリーエバポレーションフラスコへ移して、分液漏斗の残留内容物をＩＰＡｃ（２００ｍＬ）でロータリーエバポレーションフラスコへ洗い込んだ。この混合物を４０℃のロータリーエバポレーションで蒸発乾固させて、約１２４ｇの５を薄黄色い油状のフォームとして得た。
【０１４２】
脱保護化：５（１２４ｇ）を含有するロータリーエバポレーションフラスコへメタノール（９７０ｍＬ，７ｍＬ／ｇ）を加えた。ＨＰＬＣ／ＴＬＣ用のサンプリングを開始して、１時間間隔で続けた。この５／メタノール溶液を３Ｌ反応フラスコへ移して、撹拌を開始した。ロータリーエバポレーションフラスコの残留内容物をメタノール（４００ｍＬ）で反応フラスコへ洗い込んだ。酢酸（４１０ｍＬ，３ｍＬ／ｇ）と水（２７５ｍＬ，２ｍＬ／ｇ）を加えて、この反応混合物を５０℃まで加熱して、撹拌した。温度を５０℃と５５℃の間に維持しながら、この反応について、出発材料の消失、モノＴＥＳ中間体の生成及び消失、及び生成物、６の生成を１時間間隔でＨＰＬＣ／ＴＬＣによりモニタリングした。
【０１４３】
完了後すぐに（約９時間）、この反応混合物を室温へ冷やして、１０Ｌロータリーエバポレーションフラスコへ移した。ｎ−ヘプタン（２Ｘ１３７０ｍＬ，１Ｘ１０００ｍＬ）とＩＰＡｃ（２Ｘ１３７０ｍＬ，１Ｘ１５００ｍＬ）への溶媒交換を実施した。このロータリーエバポレーションフラスコへＩＰＡｃ（２８０ｍＬ，２ｍＬ／ｇ）とシリカ（１４０ｇ，１ｇ／ｇ）を加えて、さらなる蒸留が生じなくなるまで内容物を４０℃のロータリーエバポレーションで蒸発させて、自由浮遊性の固形物を得た。この乾燥シリカ混合物をシリカパッド（７ｃｍカラム、２８０ｇシリカ）上へロードし、２：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃ（５００ｍＬ，２ｍＬ／ｇシリカ）で条件付けて、すべての不純物がＴＬＣにより示されるように除去されるまで、２：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃ（２ｍＬ／ｇシリカ、全量３４００ｍＬ）で４回、そして１：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃ（全量３０２０ｍＬ，２ｍＬ／ｇシリカ）で４回洗浄した。それぞれの洗液（約８４０ｍＬ）を別の分画として採取して、ＴＬＣにより分析した。次いで、シリカパッドを水性ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ中１％水、１％  ＡｃＯＨ）（全量３９５０ｍＬ，２ｍＬ／ｇシリカ）と１：１  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで５回洗浄して、各洗液（約８４０ｍＬ）を別の分画として採取した。生成物は、分画１１〜１５とともに溶出された。ＨＰＬＣ／ＴＬＣにより示されるように６を含有する分画を合わせ、ロータリーエバポレーションフラスコへ移して、４０℃のロータリーエバポレーションで蒸発乾固させた。フラスコ中の残渣を溶かして、最初はＩＰＡｃ（１０５５ｍＬ）とｎ−ヘプタン（５５０ｍＬ）で、２回目はＩＰＡｃ（８３０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（４１０ｍＬ）で蒸発乾固させた。次いで、この残渣へＩＰＡｃ（５００ｍＬ）を加えて、この溶液を２Ｌ丸底フラスコへ移して、ｎ−ヘプタン（１４０ｍＬ）を加えた。生じる溶液をロータリーエバポレーションで蒸発させ、４０℃の真空オーブンで乾燥させて、６をフォームとして得た。このフォームを溶かすために、このフラスコへＩＰＡｃ（１６０ｍＬ）に続いてトルエン（８００ｍＬ）を加えた。この溶液を、溶媒の半分が除去されて固形物が形成されるまで、５０℃の真空下にロータリーエバポレーションで蒸発させた。フラスコの内容物を１．５時間撹拌して２１℃へ冷やした。この固形物を９０ｃｍ濾過漏斗において＃５４  Ｗｈａｔｍａｎ濾紙で濾過してトルエン（１６５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンへ移し、４０℃で乾燥させて、６２．６ｇの６を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９６．９％。
【０１４４】
ＶＩ．アセタール形成：６から７へ
６（２５ｇ、４２．４ミリモル）を含有する３Ｌ反応フラスコへトルエン（３７５ｍＬ）を加えて、この反応混合物を約−１５℃へ冷やした。ＴＦＡ（９．８ｍＬ，３．０当量）をゆっくり加えた。これにアクロレインジエチルアセタール（８．７ｇ）の添加を続けて、反応をＨＰＬＣによりモニタリングすると、最後には６が３％未満残った。
【０１４５】
シリカ（２５ｇ）と水（２５％）を混合することによって水和シリカを調製して、Ｋ２ＣＯ３（１７．６ｇ，３．０当量）の水溶液（１ｍＬ／ｇ  ６）を５０ｇのシリカと混合することによって「塩基性化シリカ」混合物を調製した。
【０１４６】
反応完了後すぐに、この反応混合物へ水和シリカを加えて、温度を５℃以下に維持しながら、これを３０〜４５分間撹拌した。次いで、温度を５℃以下に、ｐＨを５より高く維持することを続けながら、この混合物へ塩基性化シリカを加えた。約１５分間撹拌後、この混合物を濾過した。シリカを約２０ｍＬ／ｇのトルエンで洗浄して、濾液を合わせて濃縮した。残渣を１ｍＬ／ｇのトルエンで約４時間蒸解した。生じる固形物を濾過し、８０：２０  トルエン／ヘプタンで洗浄して、２５ｇの７を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９８％。量的収率＝６６％。
【０１４７】
ＶＩＩ．７から化合物１０の製造：
１Ｌ反応フラスコ（ＴＨＦ（５００ｍＬ）で濯いだ）において撹拌中のＴＨＦ（３００ｍＬ，８ｍＬ／ｇ）へ７（３５．７ｇ，０．０５７０モル）を加えた。この反応混合物へ精製済みの８ａ（３０．９ｇ，１．２５当量）を加えて、ＮＭＭ（１１．５ｍＬ，１．８当量）、ＤＭＡＰ（２．７７ｇ，０．４当量）、及びＴＨＦ（７５ｍＬ，２ｍＬ／ｇ）の添加を続けた。フラスコの底よりＮ２を泡立てながら、この混合物を撹拌して混合して、固形物を溶かした。次いで、この反応混合物へピバロイルクロリド（１１．５ｍＬ，１．６当量）をゆっくり加えた。この反応混合物を温めて、撹拌を続けて、Ｎ２をフラスコの底より泡立て続けながら、温度を３８℃±４℃に維持した。この反応混合物について、ピバロイルクロリドの添加後３０分より始めて３０分間隔で、出発材料の消費とカップリングしたエステル、９ａの生成をＨＰＬＣ／ＴＬＣにより分析した。
【０１４８】
１時間後、反応が完了したと判定して、この反応混合物を２℃へ冷やした。ＭｅＯＨ中０．５Ｎ  ＨＣｌ（２８０ｍＬ，約２０ｍＬ／ｍＬ  ＮＭＭ）を加えて、この反応混合物のｐＨを１．５〜１．９に維持した。この反応混合物を２℃±２℃で撹拌して、ＨＰＬＣ／ＴＬＣにより３０分間隔で９ａの消費と１０の生成、そしてアクロレインアセタールが加水分解した副生成物をモニタリングした。２時間で完了後すぐに、この反応物を５％重炭酸ナトリム水溶液（３００ｍＬ）で冷やして、ＩＰＡｃ（１８５ｍＬ，５ｍＬ／ｇ）を加えた。この反応混合物を２Ｌロータリーエバポレーションフラスコへ移して、反応フラスコを６０ｍＬ  ＩＰＡｃで２回ロータリーエバポレーションフラスコへ濯ぎ入れた。この混合物を４０℃の真空で蒸発させて、最終的にオイルと水の混合物を入手した。このオイル及び水の混合物へＩＰＡｃ（２００ｍＬ）を加えて、フラスコの内容物を分液漏斗へ移した。この反応フラスコをＩＰＡｃ（１００ｍＬ）で分液漏斗へ濯ぎ入れて、分液漏斗の内容物を撹拌して、層を分離させた。水層を除去した。有機層へ水（７０ｍＬ）を加えて、撹拌後、層を分離させて、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーションフラスコへ移し、４０℃の真空で蒸発させてフォームとし、これを真空オーブンで乾燥させて、６４．８ｇの粗製の１０を得た。ＨＰＬＣ面積％＝４５．５％。
【０１４９】
ＶＩＩＩ．精製手順：
順相クロマトグラフィー：６”Ｖａｒｉａｎ  ＤＡＣカラムにＫｒｏｍａｓｉｌ（５Ｋｇ，１０μｍ，１００Ａ［オングストローム］順相シリカゲル）を充填した。５０ｃｍのベッド長さにより、９Ｌの空カラム容量（ｅＣＶ）を得た。このカラムは、再生されていて（１ｅＣＶ  ８０：２０  ｗａＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ）、再平衡化されていた（１ｅＣＶ  ｗａＭＴＢＥ，１ｅＣＶ  ６５：３５  ｎ−ヘプタン：ｗａＭＴＢＥ）。
【０１５０】
粗製の１０（６４．７０ｇ）をＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）に溶かして、約４０℃まで加熱した。この溶液へｎ−ヘプタン（２８０ｍＬ）をゆっくり加えた。このロード溶液を、ＦＭＩ「Ｑ」ポンプを使用して、カラム上へ詰め込んだ。次いで、このカラムを８００ｍＬ／分の６５：３５  ｎ−ヘプタン：ｗａＭＴＢＥで溶出させた。３４Ｌの前操作（forerun）（約３．８ｅＣＶ）に続いて２４分画（それぞれ５００ｍＬ）を採取した。分画１〜２３を合わせて、ロータリーエバポレーター（rotovapor）で濃縮乾固させた。残渣を真空オーブンに一晩乾燥させて、４１．７４ｇの１０を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９９．４％。
【０１５１】
最終精製：順相プールをＵＳＰ  ＥｔＯＨ（６ｍＬ／ｇ）に溶かして、３回濃縮乾固させた。生じる残渣をＵＳＰ  ＥｔＯＨ（２ｍＬ／ｇ）に溶かした。このエタノール溶液を、激しく撹拌しながら、水（脱イオン、２０ｍＬ／ｇ）へゆっくり滴下した。生じる固形物を真空濾過して、冷たい脱イオン水で洗浄した。この固形物を４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、３８．８５ｇの１０を得た。ＨＰＬＣ面積％＝９９．５％。
【０１５２】
ＩＸ．８ｂの製造
丸底フラスコにおいて、ＮＭＯ（１０．５ｇ，７５．２ミリモル）をＡＣＮ（２００ｍＬ）とともに撹拌して溶液を得た。この溶液へ、撹拌しながら、１０％  ＮａＩＯ４水溶液（１６５ｍＬ，７６．４ミリモル）、追加のＡＣＮ（５０ｍＬ）、及び脱イオン水（５０ｍＬ）を加えた。ＴＰＡＰ（５０４ｍｇ，１．４ミリモル）を加えて、その後で溶液１６（１５．０ｇ，３８．３ミリモル、０．５ｇ／ｍＬＡＣＮ）を周囲条件でほぼ１分の経過にわたって加えた。約５０分後、この反応混合物へ追加のＡＣＮ（５０ｍＬ）、ＮＭＯ（１０．０ｇ，７１．７ミリモル）、及び１０％  ＮａＩＯ４水溶液（８２ｍＬ，３８．０ミリモル）を加えて、完了へ推進した。反応が完了した後で、この撹拌中の反応混合物へＩＰＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を真空濾過して沈殿した試薬を除去してから、それを分画した。水相を２回（１回目はＩＰＡで、次いで２：１  ｎ−ヘプタン／ＩＰＡｃで）戻し抽出した。それぞれの抽出の後で、有機相を合わせた。
【０１５３】
有機相がやや酸性であることを確かめた後で、それを１５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に続いて水、最後は塩水で洗浄した。この単離した有機相を４５℃でロータリーエバポレーションにより濃縮して、９．８２ｇの粗製の８ｂを得た。この粗製オイルをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．０ｇの８ｂを得た。
【０１５４】
Ｘ．８ｂの７へのカップリングによる１０の生成：
８ｂを７と無水カップリングすること：
２首の１０ｍＬ丸底フラスコを加熱して水分を消失させてから、Ｎ２雰囲気下にそのまま冷やした。このフラスコへ７（１２５ｍｇ，０．２ミリモル）、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）、４−メチルモルホリン（４０μＬ，０．３６ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０．９ｍｇ，０．００９ミリモル）、８ｂナトリウム塩（１１０ｍｇ，０．２５４ミリモル）、そして最後にトリメチルアセチルクロリド（４０μＬ，０．３１９ミリモル）を加えた。この反応混合物を４０℃でＮ２下に撹拌した。約２時間後、追加の４−メチルモルホリン（１１μＬ，０．０１ミリモル）、８ｂナトリウム塩（４１ｍｇ，０．１ミリモル）、及びトリメチルアセチルクロリド（１３μＬ，０．１ミリモル）を加えて無水中間体の生成を促進して、これを７へカップリングした。さらに約２時間後、４−メチルモルホリン（１１μＬ，０．０１０ミリモル）、トリメチルアセチルクロリド（１３μＬ，０．１０４ミリモル）、及び８ｂナトリウム塩（４２ｍｇ，０．１ミリモル）を加えた。１．５時間以上後に、この反応物を−２０℃の冷凍庫へ一晩入れた。翌朝、撹拌を再開して、この反応物を４５℃まで２時間加熱した。追加の４−メチルモルホリン（２２μＬ，０．０２ミリモル）及びトリメチルアセチルクロリド（２５μＬ，０．２０１ミリモル）を加えた。さらに２時間の撹拌により、約９０％の完了に至る反応を生じた。
【０１５５】
冷却するために、この反応混合物を熱源より外して、撹拌しながらそのまま室温へ冷やして、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）に続いて水（１ｍＬ）を加えた。この混合物を分画して、有機相を塩水（４０μＬ）で洗浄した。この有機相を４０℃で濃縮して、粗生成物をピンク色のフォームとして得た。
【０１５６】
このピンク色のフォームをＭＴＢＥ（５００μＬ）へ溶かして、約−２０℃で撹拌中のｎ−ヘプタン（５ｍＬ）へ滴下して、ピンク色の沈殿を得た。この混合物を真空濾過し、固形物を真空オーブン中に４０℃で一晩乾燥させて、ＬＣ／ＭＳにより示されるように、所望のカップリングしたエステル（８２ｍｇ）を得た。このカップリングしたエステル９ｂを、極性が増加するＩＰＡｃ／ｎ−ヘプタン系で溶出させる、順相シリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣ／ＭＳにより確かめたように、ほぼ２６ｍｇの精製カップリング・エステル９ｂを回収した。
【０１５７】
９ｂの脱保護による１０の生成：
カップリングしたエステル９ｂ（１５ｍｇ，０．００１ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）へ溶かした。この溶液の２５０μＬアリコートをＴＨＦで１：１希釈した。この溶液を氷浴上に約０℃で撹拌した後で、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中０．５Ｎ，２５μＬ）を加えた。反応をＬＣ／ＭＳによりモニタリングして、それにより１０の生成が示された。
【０１５８】
ＶＩＩＩ．カップリング反応：化合物１０の７からの製造：
多様なカップリング試薬を使用する、化合物７の化合物ＩＩとのカップリング：
【０１５９】
【化４１】
2009531446.tif 000043
【０１６０】
７（１００ｍｇ）及びＩＩ（１２０ｍｇ，１．７５当量）を含有する４つの反応フラスコのそれぞれへ無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に続いてＤＭＡＰ（８ｍｇ，０．４当量）とＮＭＭ（４４μＬ，２．０当量）を加えた。表１に示すように、これら４つの反応混合物のそれぞれへ異なるカップリング試薬（２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌すると、反応物Ａ、Ｂ、及びＣは、ＨＰＬＣ分析により完了と判定された。これらの反応混合物のそれぞれを５ｍＬ容量のフラスコへ移して、ＴＨＦで希釈した。この溶液のそれぞれの試料（２５μＬ）を取り出し、１ｍＬ  ＡＣＮで希釈して、０．５μＬをＨＰＬＣ−ＭＳに注入した。収率は、カップリングしたエステルの外部標準に対して計算した。
【０１６１】
１．５時間後、反応物Ｄには、７が依然として存在していた。追加のＩＩ（１．７５当量）、ＮＭＭ（２．５当量）、及びクロロギ酸ベンジル（６．０当量）をこの反応混合物へ導入して、反応を続けて進行させた。生成した主たる不純物は、側鎖のベンジルエステルに一致する質量を有した。一晩撹拌後、反応物Ｄを５ｍＬ容量のフラスコへ移して、上記のようにサンプリングした。この４つの反応の収率結果を表１に要約する。
【０１６２】
上記の方法を利用するある手順において、側鎖ＩＩは、ナトリウム塩、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ又はＫが含まれる）塩であっても、側鎖ＩＩは、カルボン酸（即ち、−ＣＯＯＨ）であってもよい。
【０１６３】
表１：代表的なカップリング試薬を用いたカップリングの収率
【０１６４】
【表２】
2009531446.tif 000044
【０１６５】
カップリング試薬を用いた、化合物７の側鎖ＩＩとのカップリング：
代わりのカップリング試薬を用いる追加の反応を実施した。この反応には、化合物７を５０ｍｇスケールで利用した。反応混合物をサンプリングして、反応量は、カップリング・エステルの外部標準に対する収率計算のために推定した。この反応を完了へ推進するために、追加の努力は払わなかった。カップリングしたエステルＩＩＩをもたらしたカップリング試薬を表２に報告する。
【０１６６】
表２．カップリング生成物ＩＩＩをもたらすカップリング試薬
【０１６７】
【表３】
2009531446.tif 000045
【０１６８】
化合物７の側鎖８ｂとのカップリング：
【０１６９】
【化４２】
2009531446.tif 000046
【０１７０】
トリメチルアセチルクロリドを使用する側鎖８ｂのカップリングと、in situ 脱保護化により成功裡に化合物１０を生成した。側鎖８ｂが側鎖ＩＩと同様に機能することを確かめるために、代わりのカップリング試薬を用いた追加の試験を行った。これらの試験反応は、化合物７を５０ｍｇスケールで実施した。反応条件と試料調製は、先のカップリング反応と同じであった。化合物７の側鎖８ｂとのカップリングの結果を表３に報告する。
【０１７１】
表３．７の側鎖８ｂとのカップリング
【０１７２】
【表４】
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【０１７３】
化合物７の側鎖Ｖへのカップリング
カップリング試薬についての多様な選択で実証された、本発明のカップリング方法論の成功により、このカップリング反応における他の保護化側鎖の使用を検討することにした。このうちの１つである、側鎖Ｖは、ＢＯＭで保護された２’−ＯＨ基を有する。
【０１７４】
【化４３】
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【０１７５】
側鎖Ｖ（ナトリウム塩、１．７５当量）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に含有する２つの反応フラスコのそれぞれへＤＭＡＰ（４ｍｇ，０．４当量）とＮＭＭ（１６μＬ，１．８当量）を加えた。この反応混合物へ化合物７（５０ｍｇ）をトルエン（１ｍＬ）溶液として加えた。反応Ｈへはトリメチルアセチルクロリド（１８μＬ，１．８当量）を加えて、反応Ｊへは無水安息香酸（３３ｍｇ，１．８当量）を加えた。反応フラスコを水浴（８０℃）へ移して、ＴＨＦを除去した。ＴＨＦの除去に続いて、追加のトリメチルアセチルクロリド（１．８当量）を反応Ｈへ導入して、追加のＮＭＭ（１．８当量）を両方の反応混合物へ導入した。これらの反応混合物を室温へ冷やして、一晩撹拌した。
【０１７６】
反応Ｈ（トリメチルアセチルクロリド）は、化合物７の完全な消費を示して、反応Ｊ（無水安息香酸）は、化合物７の約９０％の消費を示した。反応Ｊの間に生成した生成物は、カップリングしたエステルに一致する質量ピークを示した。このエステル生成物の２’−エピ異性体の生成の証拠はなかった。
【０１７７】
側鎖Ｖの化合物ＶＩとのカップリング：
先の反応（反応Ｈと反応Ｊ）の結果は、ＶＩのＶとのカップリング反応を促進した。
【０１７８】
【化４４】
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【０１７９】
３種の異なるカップリング試薬：無水安息香酸（反応Ｋ）、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（反応Ｌ）、及びトリメチルアセチルクロリド（反応Ｍ）を使用して、３種の反応を実施した。この反応は、トルエン中に室温で実施した。この反応を完了へ推進するために、追加の努力は払わなかった。２’−エピマーＶＩＩの生成の証拠はなかった。これらの反応の結果を表４に報告する。この結果により、酸無水物と酸クロリドが、様々な側鎖の異なる１３−ＯＨバッカチン誘導体とのカップリング反応におけるカップリング試薬として有効に使用し得ることが明らかである。
【０１８０】
表４．側鎖Ｖの化合物ＶＩとのカップリング
【０１８１】
【表５】
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【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】図１は、化合物１０の製造法の１つの態様の概略図を示す。
【図２】図２は、化合物４の製造法の１つの態様の概略図を示す。
【図３】図３は、化合物１０の製造法の別の態様の概略図を示す。
【図４】図４は、化合物８ｂの製造法の１つの態様の概略図を示す。
【図５】図５は、化合物９ｂの製造法の１つの態様の概略図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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