(57)【要約】テトラサイクリン類の抗生物質は、過去５０年間、感染症の治療において大きな役割を果たしてきた。しかし、ヒトおよび獣医医療におけるテトラサイクリンの使用の増加は、以前はテトラサイクリンの抗生物質に影響されやすかった多くの生体間に抵抗を招いた。記述されるテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似体のモジュラ合成は、以前のテトラサイクリン合成および半合成法によって、これまでアクセス不能であった様々なテトラサイクリン類似体およびポリサイクリンに効率的でエナンチオ選択的な経路を提供する。これらの類似体は、ヒトまたは他の動物の疾患治療において、抗菌剤または抗増殖剤として使用されてもよい。2009533346.tif 000259
2009533346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009533346.tif 000216
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール；およびそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は−Ｎ（ＲＥ）２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｐは全て水素である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７は水素である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７は−Ｎ（ＲＧ）２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７は−ＮＨＭｅである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８は水素である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８はハロゲンである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８は臭素である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８は置換または非置換脂肪族である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８は置換または非置換ヘテロ脂肪族である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８はアシルである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８は−ＣＨＯである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８はヒドロキシメチルである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８は複素環式脂肪族である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８は炭素環式脂肪族である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８はアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８は−ＮＨＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８は−Ｎ（ＲＨ）２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２７】
アミノメチルである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８は−ＣＨ２Ｎ（ＲＨ）２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項２９】
２つのＲＨ部分は、複素環式構造を形成する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８は−ＣＨ２ＮＨＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８は−ＣＯＮ（ＲＨ）２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８は−ＣＯＮＨＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８は−ＣＯ２ＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ８は−ＣＯＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ８は−ＯＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８は−ＳＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８は−ＣＨ２ＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８は−ＣＨ２ＯＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲＨは水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ８は−ＣＨ２ＳＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲＨは水素である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ８は−ＣＨ２ＮＨＲＨである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項４３】
ＲＨは水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ８は−ＣＨ２Ｎ（ＲＨ）２である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＨの２つの発生は、複素環式またはヘテロアリール部分を形成する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ８は置換または非置換アリールである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ８は置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物。
【請求項４８】
式：
【化２】
2009533346.tif 000217
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化３】
2009533346.tif 000218
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
式：
【化４】
2009533346.tif 000219
【化５】
2009533346.tif 000220
【化６】
2009533346.tif 000221
のうちの１つの、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
式：
【化７】
2009533346.tif 000222
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
式：
【化８】
2009533346.tif 000223
のうちの１つの、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
式：
【化９】
2009533346.tif 000224
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
式：
【化１０】
2009533346.tif 000225
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール；およびそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項５５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て水素である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３は−ＯＨである、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５は−Ｎ（ＲＥ）２である、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は全て水素、およびＲ５は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ７は水素である、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７は−Ｎ（ＲＧ）２である、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ７は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６７】
全てのＰは水素である、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６８】
ＲＧは水素である、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項６９】
ＲＧはメチルである、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項７０】
ＲＧはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項７１】
ＲＧはアシルである、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項７２】
ＲＧはアセチルである、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項７３】
ＲＧは酸素保護基である、請求項５４、５５、５６、５７、５８または５９に記載の化合物。
【請求項７４】
式：
【化１１】
2009533346.tif 000226
【化１２】
2009533346.tif 000227
のうちの１つの、請求項５４に記載の化合物。
【請求項７５】
式：
【化１３】
2009533346.tif 000228
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
ＲＧは、独立して、水素、保護基、アシル、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
ｎは、包括的に、０から３の間の整数であり、それらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項７６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て水素である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ５は、−Ｎ（ＲＥ）２である、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ５は、−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て水素であり、Ｒ５は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｐは、全て水素である、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項８５】
ＲＧは水素である、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項８６】
ＲＧはメチルである、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項８７】
ＲＧはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項８８】
ＲＧはアシルである、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項８９】
ＲＧはアセチルである、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項９０】
ＲＧは酸素保護基である、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項９１】
ｎは０である、請求項７５、７６、７７、７８、７９または８０に記載の化合物。
【請求項９２】
式：
【化１４】
2009533346.tif 000229
の、請求項７５に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１は置換または非置換アリールである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１は置換または非置換フェニルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１は非置換フェニルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１は一置換フェニルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１はパラ置換フェニルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１は二置換フェニルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１は置換または非置換ヘテロアリールである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項１００】
式：
【化１５】
2009533346.tif 000230
の、請求項９２に記載の化合物。
【請求項１０１】
ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
ＲＡはハロゲンである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０３】
ＲＡは−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０４】
ＲＡは水素である、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０５】
式：
【化１６】
2009533346.tif 000231
【化１７】
2009533346.tif 000232
のうちの１つの、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０６】
式：
【化１８】
2009533346.tif 000233
の１つである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項１０７】
式：
【化１９】
2009533346.tif 000234
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
ＲＧは、独立して、水素、保護基、アシル、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
ｎは、包括的に、０から３の間の整数であり、それらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て水素である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ５は、−Ｎ（ＲＥ）２である、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ５は、−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て水素であり、Ｒ５は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｐは、全て水素である、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１１７】
ＲＧは水素である、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１１８】
ＲＧはメチルである、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１１９】
ＲＧはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１２０】
ＲＧはアシルである、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１２１】
ＲＧはアセチルである、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１２２】
ＲＧは酸素保護基である、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１２３】
ｎは０である、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１２４】
全てのＲ８は水素である、請求項１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の化合物。
【請求項１２５】
式：
【化２０】
2009533346.tif 000235
の１つである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１２６】
式：
【化２１】
2009533346.tif 000236
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
ＲＧは、独立して、水素、保護基、アシル、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
ｎは、包括的に、０から３の間の整数であり、それらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項１２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て水素である、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ５は、−Ｎ（ＲＥ）２である、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ５は、−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て水素であり、Ｒ５は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１３５】
全てのＰは、水素である、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１３６】
ＲＧは水素である、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１３７】
ＲＧはメチルである、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１３８】
ＲＧはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１３９】
ＲＧはアシルである、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１４０】
ＲＧはアセチルである、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１４１】
ＲＧは酸素保護基である、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１４２】
ｎは０である、請求項１２６、１２７、１２８、１２９、１３０または１３１に記載の化合物。
【請求項１４３】
式：
【化２２】
2009533346.tif 000237
の１つである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１４４】
式：
【化２３】
2009533346.tif 000238
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
ＲＧは、独立して、水素、保護基、アシル、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり、
ｎは、包括的に、０から３の間の整数であり、それらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項１４５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て水素である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ５は、−Ｎ（ＲＥ）２である、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ５は、−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て水素であり、Ｒ５は−Ｎ（Ｍｅ）２である、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５３】
全てのＰは、水素である、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５４】
ＲＧは水素である、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５５】
ＲＧはメチルである、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５６】
ＲＧはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５７】
ＲＧはアシルである、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５８】
ＲＧはアセチルである、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５９】
ＲＧは酸素保護基である、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１６０】
ｎは０である、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１６１】
全てのＲＧは水素である、請求項１４４、１４５、１４６、１４７、１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１６２】
式：
【化２４】
2009533346.tif 000239
の１つである、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１６３】
式：
【化２５】
2009533346.tif 000240
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールおよびそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項１６４】
Ｒ１は水素である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ１は、置換または非置換アリールである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ１は、アシルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ１は、−ＣＯ２ＲＡである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｍｅである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ１は、メチルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ１は、エチルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ１は、フェニルである、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７７】
全てのＰは、水素である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７８】
式：
【化２６】
2009533346.tif 000241
のうちの１つの、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１７９】
式：
【化２７】
2009533346.tif 000242
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、ハロゲン、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールおよびそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項１８０】
Ｒ１は、置換または非置換アリールである、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ１は、置換または非置換フェニルである、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ１は、非置換フェニルである、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ１は、一置換フェニルである、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ１は、パラ置換フェニルである、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８５】
Ｒ１は、二置換フェニルである、請求項１８１に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ１は、水素である、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８８】
全てのＰは、水素である、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１８９】
式：
【化２８】
2009533346.tif 000243
は、請求項１７９に記載の化合物であって、
式中、ｎは、包括的に、１から５の間の整数である、化合物。
【請求項１９０】
式：
【化２９】
2009533346.tif 000244
の、請求項１８９に記載の化合物。
【請求項１９１】
ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９２】
ＲＡは、ハロゲンである、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９３】
式：
【化３０】
2009533346.tif 000245
のうちの１つの、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１９４】
式：
【化３１】
2009533346.tif 000246
の、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１９５】
式：
【化３２】
2009533346.tif 000247
のうちの１つは、請求項１７９に記載の化合物。
【請求項１９６】
式：
【化３３】
2009533346.tif 000248
の化合物であって、
式中、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールおよびそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項１９７】
Ｒ２は、水素である、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｒ２は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族である、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｒ２は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族である、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｒ２は、置換または非置換アリールである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ２は、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｒ２は、アシルである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２０３】
Ｒ２は、−ＣＯ２ＲＢである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２０４】
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２０５】
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｍｅである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒ２は、メチルである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｒ２は、エチルである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２０９】
Ｒ２は、フェニルである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２１０】
全てのＰは、水素である、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２１１】
式：
【化３４】
2009533346.tif 000249
のうちの１つの、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項２１２】
式：
【化３５】
2009533346.tif 000250
の化合物であって、
式中、
Ｒｃは、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールおよびそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項２１３】
Ｒｃは、水素である、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１４】
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１５】
Ｒｃは、メチルである、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１６】
Ｒｃは、保護基である、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１７】
全てのＰは、水素である、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１８】
Ｒ７は、水素である、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１９】
Ｒ７は、−Ｎ（ＲＧ）２である、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２２０】
Ｒ７は、−ＮＨＲＧである、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２２１】
式：
【化３６】
2009533346.tif 000251
は、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２２２】
式：
【化３７】
2009533346.tif 000252
の、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２２３】
式：
【化３８】
2009533346.tif 000253
のうちの１つの、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２２４】
式：
【化３９】
2009533346.tif 000254
の化合物であって、
式中、
各Ｐは、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールおよびそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体である、化合物。
【請求項２２５】
式：
【化４０】
2009533346.tif 000255
は、請求項２２４に記載の化合物であって、
式中、全てのＰは水素である、化合物。
【請求項２２６】
医薬組成物であって、請求項１から２２４のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２７】
感染の治療方法であって、前記感染を治癒するために、請求項１から２２５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与するステップ、を含む、方法。
【請求項２２８】
前記感染は、グラム陽性菌により引き起こされる、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２２９】
前記感染は、グラム陰性菌により引き起こされる、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２３０】
前記感染は、リケッチア、クラミジアおよび肺炎マイコプラズマからなる群から選択される菌により引き起こされる、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２３１】
前記感染は、テトラサイクリンに抵抗性のある菌により引き起こされる、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２３２】
前記感染は、メチシリンに抵抗性のある菌により引き起こされる、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２３３】
前記感染は、バンコマイシンに抵抗性のある菌により引き起こされる、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２３４】
式：
【化４１】
2009533346.tif 000256
の化合物を合成する方法であって、
式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｐは、それぞれ、水素または保護基からなる群から独立して選択される、化合物を
式：
【化４２】
2009533346.tif 000257
のトルイル酸であって、
式中、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、上に定義される通りであり、
Ｒ９は、置換または非置換アリールあるいはヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｙは、ＲＹがアルキルである、ハロゲンまたはＳｎ（ＲＹ）３である、トルイル酸と金属試薬を、
式：
【化４３】
2009533346.tif 000258
のエノンであって、
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、上に定義される通りであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択され、
Ｐは、水素または保護基からなる群から独立して選択される、エノンの存在下で、反応させることにより、合成する方法。
【請求項２３５】
Ｒ１は、水素である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
Ｒ１は、メチルである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３７】
Ｙは、Ｂｒである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３８】
Ｙは、Ｉである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３９】
Ｙは、−Ｓｎ（Ｍｅ）３である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４０】
Ｒ７は、−ＯＲＧである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４１】
Ｒ７は、ＲＧが酸素保護基である、−ＯＲＧである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４２】
Ｒ８は、ハロゲンである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４３】
Ｒ８は、Ｂｒである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４４】
Ｒ９は、メチルである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４５】
Ｒ９は、フェニルである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４６】
Ｒ９は、置換フェニルである、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４７】
前記金属試薬は、リチウム試薬である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４８】
前記リチウム試薬は、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ｔ−ブチルリチウムおよびメシチルリチウムからなる群から選択される、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２４９】
前記金属試薬は、亜鉛試薬である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２５０】
前記金属試薬は、マグネシウム試薬である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２５１】
金属化したトルイル酸は、グリニャール試薬である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２５２】
前記金属試薬は、ゼロ価金属またはアート錯体である、請求項２３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、３５米国連邦法規類集§１１９（ｅ）に基づき、２００６年４月７日出願の米国仮出願ＵＳＳＮ６０／７９０，４１３に対して優先権を主張するものとし、参照により本明細書に組み込まれ、３５米国連邦法規類集§１１９（ｅ）に基づき、２００５年３月１１日出願の米国仮出願ＵＳＳＮ６０／６６０，９４７、および２００４年５月２１日出願のＵＳＳＮ６０／５７３，６２３に対して優先権を主張する、２００５年５月２０日出願の審議中の米国特許出願ＵＳＳＮ１１／１３３，７８９に対する一部継続出願であり、３５米国連邦法規類集§１２０に基づき、優先権を主張するものとし、それぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
政府の支援
本明細書に記述される研究は、国立保健研究所（Ｒ０１ＡＩ４８８２５）および国立科学財団（プレドクトラルフェローシップＲ１０９６４）からの助成により一部支援された。米国政府は、本発明において、一定の権利を有することができる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
テトラサイクリンは、ヒトおよび獣医医療において広範に使用されてきた広範囲の抗菌剤である（非特許文献１；非特許文献２）。発酵または半合成によるテトラサイクリンの総生産量は、年間、数千キロトンである。最初のテトラサイクリンであるクロルテトラサイクリン（１）（ＡｕｒｅｏｍｙｃｉｎＴＭ）は、１９４５年に、Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）により、土壌菌のストレプトマイセス−オーレーファシエンスから分離された（非特許文献３；非特許文献４；参照により本明細書に組み込まれる）。オキシテトラサイクリン（２）は、直ちに、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（非特許文献５）の科学者たちにより、ストレプトマイセス−リモサスから分離された。クロルテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンの構造は、Ｈａｒｖａｒｄ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＲ．Ｂ．Ｗｏｏｄｗａｒｄｅと作業員との共同研究で、Ｐｆｉｚｅｒの科学者たちにより解明された（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。テトラサイクリン（３）は、後にクロルテトラサイクリンの水素化分解により調製され、クロルテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンの抗菌作用を保持することが発見され、安定性を増大した（非特許文献１０；非特許文献１１）。テトラサイクリンは、後に、ストレプトマイセス−オーレーファシエンス、ストレプトマイセス−バリドファシエンスおよびストレプトマイセス−リモサスの天然物であることが発見された。
【０００３】
【化４４】
2009533346.tif 000003
今日の主要なテトラサイクリンの臨床的重要性は、テトラサイクリン（３）（Ｂｏｏｔｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５：４６２１，１９５３）、オキシテトラサイクリン（２、ＴｅｒｒａｍｙｃｉｎＴＭ）（Ｆｉｎｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１１：８５，１９５０）、ドキシサイクリン（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２６４３，１９６３）、およびミノサイクリン（Ｍａｒｔｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：４４，１９６７；Ｍａｒｔｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：３５９，１９６７）を含む。テトラサイクリンは、細菌タンパク質の合成を阻害することにより、その抗菌作用を発揮する（Ｂｅｎｔｌｅｙ  ａｎｄ  Ｏ’Ｈａｎｌｏｎ，Ｅｄｓ．，Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ：Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９７）。ほとんどのテトラサイクリンは、殺菌性というよりむしろ静菌性である（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３５：２３０６-１１，１９９１；Ｐｒｉｍｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｗａｒｄｌａｗ，Ｅｄ．“Ｔｈｅ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ”Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｅａｃｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８２）。テトラサイクリンが、細菌の細胞質膜を透過した後、Ｍｇ＋２をキレートし、このテトラサイクリン−Ｍｇ＋２錯体が、細菌リボソームの３０Ｓサブユニットを結合することが提案された（Ｇｏｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２２：３５９-３６８，１９８３）。錯体をリボソームに結合することにより、アミノアシル−ｔＲＮＡの結合を阻害し、結果として、タンパク質の合成を阻害する（Ｗｉｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｆｏｒｕｍ  Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ．２９２-９９，１９９８；Ｅｐｅ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．３：１２１-２６，１９８４）。テトラサイクリンは、真核生物リボソームの４０Ｓサブユニットに結合することも発見されているが、テトラサイクリンは、積極的に、真核細胞に透過されないため、タンパク質の合成に影響を与えるのに十分な濃度を真核細胞において達成しない（Ｅｐｅ  ｅｔ  ａｌ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２１３：４４３-４７，１９８７）。
【０００４】
テトラサイクリン抗生物質の構造−作用関係は、経験的に、５０年の親構造体の半合成変形から特定されてきた（Ｓｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ４：１１９-３２，１９９８）。疎水性領域としても知られる、自然物の左上の部分の順列は、新しい治療活性剤を提供してきたが、極性疎水性領域の変形は、活性の損失を生じる。しかし、その性質による半合成は、調製および研究することが可能なテトラサイクリン類似体の数を制限した。
【０００５】
【化４５】
2009533346.tif 000004
テトラサイクリンは、高密度の極性機能性と立体化学的複雑性を有する、４つの直線的に融合した６員環からなる。１９６２年、Ｗｏｏｄｗａｒｄと作業員たちは、最も単純な生物学的活性のテトラサイクリンである、ラセミ６−デスメチル−６−デオキシテトラサイクリン（サンサイクリン、４）の最初の全合成を報告した（Ｃｏｎｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８４：３２２２-２４，１９６２）。合成経路は、その時代において、すばらしい功績であり、２２ステップの直線配列の環の段階的構造により進められた（全体収率は約０．００３％）。Ａ環前駆体Ｄ−グルコサミンからの（−）−テトラサイクリン（３）の最初のエナンチオ選択合成（３４ステップ、全体収率０．００２％）は、２０００年に、Ｔａｔｓｕｄａと作業員により報告された（Ｔａｔｓｕｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６４６-４７，２０００）。ＤまたはＣＤ前駆体で開始するＡＢＣＤ環系の段階的構築により進められた、テトラサイクリン抗生物質の合成の他のアプローチには、（±）−１２ａ−デオキシ−５ａ，６−アンヒドロテトラサイクリンのＳｈｅｍｙａｋｉｎ合成（Ｇｕｒｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．８：１３１，１９６７；参照により本明細書に記載されているものとみなす）および（±）−５−オキシテトラサイクリンのＭｕｘｆｅｌｄｔ合成（テラマイシン、２２ステップ、収率０．０６％）（Ｍｕｘｆｅｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１：６８９，１９７９；参照により本明細書に組み込まれる）を含む。合成の変動に対し設計されたわけではないテトラサイクリンへのいくつかの既存の経路の長さおよび効率の低さのため、テトラサイクリン類似体の合成は、依然として制限されている。
【０００６】
【化４６】
2009533346.tif 000005
改善された抗菌および潜在的な抗腫瘍作用に対して試験することができる、特定の類似体の迅速な調製が容易である、テトラサイクリン類似体への実用的で効率的な合成経路の必要性が残る。このような経路は、以前に調製されたテトラサイクリン類似体の調製を可能にするだろう。
【非特許文献１】Ｓｃｈａｐｐｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ：Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ，Ｕｐｔａｋｅ，ａｎｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ”Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１６５：３５９-６９，１９９６
【非特許文献２】Ｍｉｔｓｃｈｅｒ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．９，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８
【非特許文献３】Ｄｕｇｇａｒ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５１：１７７-１８１，１９４８
【非特許文献４】Ｄｕｇｇａｒ，Ａｕｒｅｏｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｍｅ，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ２，４８２，０５５，１９４９
【非特許文献５】Ｆｉｎｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１１：８５，１９５０
【非特許文献６】Ｈｏｃｈｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４：３７０８-３７０９，１９５２
【非特許文献７】Ｈｏｃｈｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５：５４５５-７５，１９５３
【非特許文献８】Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４：４９７６-７７，１９５２
【非特許文献９】Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６：３５６８-７５，１９５４
【非特許文献１０】Ｂｏｏｔｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５：４６２１，１９５３
【非特許文献１１】Ｃｏｎｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５：４６２２-２３，１９５３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
本発明は、テトラサイクリン類似体調製のための新しい合成アプローチを中心とする。これらの合成アプローチは、６−ヒドロキシテトラサイクリンよりも酸および塩基に対してより安定である６−デオキシテトラサイクリンを調製するのに特に役立つ。先進的な臨床候補であるチゲサイクリンと同様に、臨床的に最も重要な２つのテトラサイクリンであるドキシサイクリンおよびミノサイクリンは、６−デオキシテトラサイクリンクラスのメンバーである。
【０００８】
【化４７】
2009533346.tif 000006
本アプローチは、６−ヒドロキシテトラサイクリン、ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、Ｃ５−置換テトラサイクリン、Ｃ５−非置換テトラサイクリン、複素環式Ｄ環を伴うテトラサイクリン、および他のテトラサイクリン類似体を調製するのにも役立つ。
【０００９】
テトラサイクリン類似体への新しい合成アプローチは、重要な中間体として高度に官能化されたキラルエノン（５）を使用した、テトラサイクリン環系の収束合成を含む。第１のアプローチは、以下に示す通り、トルイル酸（６）の脱プロトン化、またはベンジルハライドの金属化により形成される陰イオンとエノンとの反応を含む。トルイル酸の脱プロトン化は、Ｃ５−置換基を用いて、または用いずに６−デオキシテトラサイクリンを調製するのに特に役立つ。金属化（例えば、金属−ハロゲン交換（例えば、リチウム−ハロゲン交換）、金属−非金属交換（リチウム−非金属交換））は、ペンタサイクリンと同様に、Ｃ５−置換基を用いて、または用いずに６−デオキシテトラサイクリンを調製するのに特に役立つ。あらゆる有機金属試薬は、環化プロセスに使用されてもよい。特に有用な試薬は、リチウム試薬、グリニャール試薬、ゼロ価金属試薬およびアート錯体を含み得る。特定の実施形態において、温和な条件での環化反応が好ましい場合がある。
【００１０】
【化４８】
2009533346.tif 000007
第２のアプローチは、ジエン（７）またはベンゾシクロブチル（８）とＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ型反応でエノン（５）を反応させることを含む。
【００１１】
【化４９】
2009533346.tif 000008
これらの双方のアプローチにおいて、キラルエノンは、テトラサイクリン核の官能化されたＡおよびＢ環を提供し、Ｄ環は、トルイル酸（６）、ベンジルハライドまたはベンゾシクロブチル（８）から誘導される。立体選択的な方法でこれらの２つの分子の一部を同時に導く際、Ｃ環が形成される。これらのアプローチは、今まで調製されなかった広範囲の様々なテトラサイクリン類似体の立体選択的かつ効果的な合成を可能にするだけでなく、これらは、Ｄ環が複素環、５−員環または他の環系で置換されるテトラサイクリン類似体の調製も可能にする。これらは、芳香族、および非芳香族炭素環、ならびに複素環を含む様々なペンタサイクリン、または高サイクリンの調製も可能にする。本発明のペンタサイクリンは、５−デオキシペンタサイクリン、５−オキシペンタサイクリン、６−デオキシペンタサイクリン、６−オキシペンタサイクリン、８アザペンタサイクリン、１１−アザペンタサイクリン、６−アリール−１１−アザペンタサイクリン、および１０位で置換されたペンタサイクリンを含む。
【００１２】
６−デオキシテトラサイクリン類似体のＣ６での酸化を通して、６−オキシテトラサイクリン類似体は、以下のスキームに示す通りに調製されてよい。
【００１３】
【化５０】
2009533346.tif 000009
６−デオキシテトラサイクリンは、ハイドロペルオキシドを形成するために、自発的な自己酸化を起こす芳香族ナフトール中間体に変換される。ハイドロペルオキシドの水素化分解は、６−オキシテトラサイクリンを生じる。この６−デオキシテトラサイクリン類似体の酸化は、Ｄ環が、複素環、５−員環または他の環系と同様に、芳香族および非芳香族炭素環および複素環を含むペンタサイクリンおよび他のポリサイクリンと置換される、テトラサイクリンを調製するために使用されてもよい。
【００１４】
本発明は、これらのテトラサイクリン類似体およびペンタサイクリン類似体を調製するための合成方法を提供するだけでなく、これらの合成に使用されるキラルエノン（５）、トルイル酸（６）、ジエン（７）、ベンジルハライド、およびベンゾシクロブチル（８）を含む中間体、およびこれらによりアクセスされる誘導体も提供する。
【００１５】
これらの新しいアプローチを通して利用可能で、本発明の一部と考えられる広域なクラスのいくつかの化合物は、テトラサイクリンおよび様々な類似体を含む。テトラサイクリンの重要なサブクラスは、Ｃ５−ヒドロキシル基（例えば、５−オキシ−６アリールテトラサイクリン）を伴うまたは伴わない６−デオキシテトラサイクリン、およびＣ５−ヒドロキシル基を伴うまたは伴わない６−ヒドロキシテトラサイクリンを含む。これらの新しいアプローチを通して利用可能な多くの類似体は、半合成アプローチおよび以前の全合成が限られていることを考えると、合成されたことがない。例えば、Ｄ環の特定の置換基は、本発明の新しい方法を使用してアクセス可能になる。本発明の化合物の特定のクラスにおいて、通常フェニル環であるテトラサイクリン類似体のＤ環は、二環または三環であってよい複素環式部分と置換される。他のクラスにおいて、Ｄ環は、非芳香環と置換される。Ｄ環の大きさは、６−員環に制限されず、３員、４員、５員、７員またはそれ以上であってもよい。ペンタサイクリンの場合、５環は、配列が直線であってもそうでなくてもよい。各ＤおよびＥ環は、複素環式または炭素環式であってよく、芳香族または非芳香族であってよく、３から１０個の原子の範囲のあらゆる数の原子を含む。特定の実施形態において、ペンタサイクリンは、直線配列で、５つの融合６員環の核を含む。さらに、ヘキササイクリン等の高サイクリンが調製されてもよい。特定のクラスにおいて、Ｃ環は完全に形成されず、Ａ−Ｂ融合環系原形のジサイクリンを導く。本発明の化合物は、いかなる特定の化合物の異性体、立体異性体、鏡像異性体、偏左右異性体、互変異性体、保護形態、プロドラッグ、塩および誘導体を含む。
【００１６】
【化５１】
2009533346.tif 000010
本発明は、本発明の化合物の合成において役に立つ中間体も含む。これらの中間体は、キラルエノン、トルイル酸、ベンジルハライド、およびベンゾシクロブチルを含む。中間体は、それらの様々な置換形態、異性体、互変異性体、立体異性体、塩および誘導体を含む。
【００１７】
他の側面において、本発明は、治療方法および本発明の新しい化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤も含んでよい。方法および医薬的組成物は、コレラ、インフルエンザ、気管支炎、にきび、マラリア、尿感染症、梅毒、および淋疾を含む性感染症、レジオネラ症、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Ｑ熱、チフス、腺ペスト、ガス壊疽、院内感染、レプトスピラ症、百日咳および炭疽病を含む、あらゆる感染を治療するために使用されてよい。特定の実施形態において、感染は、テトラサイクリン抵抗性生体により生じる。特定の場合において、本発明の化合物は、抗腫瘍または抗増殖作用を示すが、この場合、化合物は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患および糖尿病性網膜症の治療に役立つかもしれない。本方法および組成物は、ヒトおよび家畜を含む他の動物の疾患を治療するために使用されてもよい。医薬的組成物の経口および非経口投与を含むあらゆる投与形態が使用されてもよい。
【００１８】
テトラサイクリンの合成における過去の研究を考えると、本発明の方法は、テトラサイクリンおよび様々な類似体への新しい合成経路を提供する、画期的な進歩を示す。広範な様々のテトラサイクリン類似体の調製能力と、癌および感染症等の疾患の治療において、いくつかのこれらの化合物の使用は、有機合成化学においてだけでなく薬剤においても進歩を示す。抗生物質のテトラサイクリンのクラスは、過去５０年間、ヒトおよび獣医医療の感染症治療において大きな役割を果たしてきたが、長年のこれらの抗生物質の高使用率に伴い、抵抗性が大きな問題となってきた。本発明は、幸いなことに、テトラサイクリン抵抗生体に対して作用するテトラサイクリン類似体の開発を可能にした。従って、本明細書に記述する開発は、抗生物質のテトラサイクリンクラスに感染症に対して医師の器具の一部として保持することを可能にする。
【００１９】
定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下に詳細に記述する。本発明の目的のため、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．、ＣＡＳ版の内表紙の元素周期表に基づき定義され、特定の官能基は、一般的に、そこに記述される通りに定義される。さらに、有機化学の原則だけでなく、特定の官能性部分および反応性の原則も、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記述されており、その全体が参照により本明細書に記述されているものとする。
【００２０】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内に入る、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、偏左右異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物およびそれらの他の混合物等、全てのそのような化合物を意図する。追加の非対称炭素原子は、アルキル基等の置換基に存在してもよい。このような全ての異性体だけでなく、それらの混合物も、本発明に含まれることを意図する。
【００２１】
様々なあらゆる異性体比を含む異性体混合物が、本発明に基づき使用されてもよい。例えば、２つの異性体のみが混合される場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１または１００：０異性体比を含む混合物が、本発明により、全て考えられる。当業者は、類似体比がより複雑な異性体混合物であることを容易に理解するだろう。
【００２２】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、所望する純粋な鏡像異性体を提供するために、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断する不斉合成またはキラル補助を伴う融合により調製されてもよい。代替的に、分子がアミノ等の塩基性官能基またはカルボキシル等の酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩が、適切な光学的に活性な酸または塩基を用いて形成された後、ジアステレオマーが分離されることにより、当該分野に周知の分別結晶またはクロマトグラフィー法により形成され、続いて純粋な鏡像異性体が回収される。
【００２３】
当業者は、本明細書に記述する通り、合成方法が様々な保護基を使用することを理解するであろう。「保護基」とは、本明細書において、例えば、Ｏ、ＳまたはＮ等の特定の官能性部分が、一時的に遮断されるため、反応が、多官能化合物において、別の反応部分で選択的に実行される場合があることを意味する。好適な実施形態において、保護基は、高収率において、予想された反応に安定な保護された基質を得るために選択的に反応する；保護基は、高収率において、容易に入手可能な、好ましくは、他の官能基に作用しない非毒性試薬により選択的に除去可能である；保護基は、容易に分離可能な誘導体（より好ましくは、新しい立体形成中心の生成を含まない）を形成する；および保護基は、さらなる反応を避けるための最低限の追加機能を有する。本明細書に詳しく記述する通り、酸素、硫黄、窒素および炭素保護基が使用されてもよい。ヒドロキシル保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−二酸化物、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル，アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピオリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシ���オキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸、ベンゾイルギ酸、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸（レブリネート）、４，４-（エチレンジチオ）ペンタン酸（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸塩、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリ安息香酸メチル（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、硫酸、メタンスルホナート（メシレート）、ベンジルスルホン酸塩、およびトシレート（Ｔｓ）を含む。保護１，２−または１，３−ジオールにおいて、保護基は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロへプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチルリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンイリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、およびフェニルボロネートを含む。アミノ保護基は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ｄｉ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、
４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート，フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンゾアミド、ｐ−フェニルベンゾアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンゾアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−ワン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアコハク酸（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−ワン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−ワン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドネ、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−酸化物、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロへキシニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−酸化物、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスフィンアミダート、ジベンジルホスフィンアミダート、ジフェニルホスフィンアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アンスラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドを含む。例示的な保護基は、本明細書に詳細に述べられているが、本発明は、これらの保護基を制限するものではなく、むしろさらなる様々な同等の保護基が、上の基準を使用して容易に同定され、本発明の方法において使用されてもよいことを理解する。さらに、様々な保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に記述されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２４】
本明細書に記載される通り、化合物は、任意の数の置換基または官能基と置換されてよい。一般的に、「任意に」という用語が先行するかしないかに関わらず、また、置換基が本発明の式に含まれているかいないかに関わらず、「置換」という用語は、特定の置換基のラジカルを有する該構造の水素ラジカルの置換を意味する。任意の該構造における１位置以上が、特定の基から選択される１つの置換基以上と置換される時、置換基は、各位置において、同一または異なってもよい。本明細書において、「置換」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを意図する。広範な側面において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明の目的のため、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記述される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有してもよい。さらに、本発明は、いかなる方法において、有機化合物の許容される置換基により制限されるものではない。本発明により想定される置換基および可変値の組み合わせは、好ましくは、例えば、感染症または増殖性疾患の治療に役立つ安定した化合物の生成を生じるものである。「安定した」という用語は、本明細書において、好ましくは、製造を可能にするための十分な安定性を有し、検知されるのに十分な期間、好ましくは、本明細書に詳細が述べられている目的のために使用されるのに十分な期間、化合物の完全性を保持する化合物を意味する。
【００２５】
「脂肪族」という用語とは、本明細書において、１つ以上の官能基と任意に置換される、飽和および不飽和の双方、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式または多環式脂肪族炭化水素を含む。当業者に理解される通り、「脂肪族」は、本明細書において、非制限的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むことを意図する。従って、本明細書において、「アルキル」という用語とは、直線、分枝および環式アルキル基を含む。類似した慣例は、「アルケニル」、「アルキニル」等の他の一般的な用語に適用される。さらに、本明細書において、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は、置換および非置換基の双方を含む。特定に実施形態において、本明細書において、「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するこれらのアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すために使用される。
【００２６】
特定に実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の特定の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から１０個の脂肪族炭素原子を含む。また他の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から６個の脂肪酸炭素原子を含む。また他の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から４個の炭素原子を含む。例示的な脂肪族基は、従って、非制限的に、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分等を含み、また、１つ以上の置換基を有してもよい。アルケニル基は、非制限的に、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等を含む。代表的なアルキニル基は、非制限的に、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等を含む。
【００２７】
「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、本明細書において、前に定義されるように、酸素原子を介してまたは硫黄原子を介して親分子に結合されるアルキル基を意味する。特定の実施形態においてアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の特定の実施形態において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から１０個の脂肪族炭素原子を含む。また他の実施形態において、本発明に使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から６個の脂肪族炭素原子を含む。また他の実施形態において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１から４個の脂肪族を含む。アルコキシの例は、非制限的に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシを含む。チオアルキルの例は、非制限的に、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等を含む。
【００２８】
「アルキルアミノ」という用語は、Ｒ’が、本明細書で定義される通り、脂肪族である、構造−ＮＨＲ’を有する基を意味する。特定の実施形態において、脂肪族基は、１から２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の特定の実施形態において、脂肪族基は、１から１０個の脂肪族炭素原子を含む。また他の実施形態において、本発明に使用される脂肪族基は、１から８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１から６個の脂肪族炭素原子を含む。また他の実施形態において、脂肪族基は１から４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノ基の例は、非制限的に、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ等を含む。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」という用語は、ＲおよびＲ’が、それぞれ脂肪族基である、構造−ＮＲＲ’を有する基を意味する。ＲおよびＲ’は、ジアルキアミノ部分において同一または異なってもよい。特定の実施形態において、脂肪族基は、１から２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の特定の実施形態において、脂肪族基は、１から１０個の脂肪族炭素原子を含む。また他の実施形態において、本発明に使用される脂肪族基は、１から８個の脂肪炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１から６個の脂肪族炭素原子を含む。また他の実施形態において、脂肪族基は、１から４個の脂肪族炭素原子を含む。ジアルキルアミノ基の例は、非制限的に、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノ等を含む。特定の実施形態において、ＲおよびＲ’は、環式系を形成するためにリンクされる。得られた環式系は、芳香族または非芳香族であってよい。環式ジアミノアルキル基の例は、非制限的に、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリルおよびテトラゾリルを含む。
【００３０】
上述の本発明の化合物の脂肪族（および他の）部分の置換基の例のいくつかは、非制限的に、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含み、Ｒｘの各発生は、独立して、非制限的に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを含み、上述および本明細書に記述される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってもよく、上述および本明細書に記述される任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってもよい。一般的に適切な置換基のさらなる例は、本明細書に記述される実施例に示される特定の実施形態に図示される。
【００３１】
一般的に、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において、好ましくは、３から１４個の炭素原子を有する安定した一環式または多環式、複素環式、多環式および多複素環式不飽和部分を意味し、それぞれ、置換または非置換であってもよい。置換基は、非制限的に、安定した過鉱物の生成を生じる、前述の任意の置換基、すなわち、脂肪族部分に記載される置換基または本明細書に開始される他の部分を含む。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、非制限的に、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を含む１つまたは２つの芳香環を有する、一環式または二環式炭素環式環系を意味する。本発明の特定の実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において、１環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され、０、１または２環原子がＳ、ＯおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子が、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等の環原子を介して残りの分子に結合されるラジカルの炭素である、５から１０の環原子を有する環式芳香族ラジカルを意味する。
【００３２】
アリールおよびヘテロアリール基は、非置換または置換されてもよく、置換基が、非制限的に、独立して、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含む１つ以上の部分と、その１、２、３、またはそれ以上の水素原子の置換を含み、Ｒｘの各発生は、独立して、非制限的に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを含み、上述および本明細書に記述される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってもよく、上述および本明細書に記述される任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってもよいことを理解する。一般的に適切な置換基のさらなる例は、本明細書に記述される実施例に示される特定の実施形態に図示される。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において、特に、３から７個、好ましくは３から１０個の炭素原子を有する基を意味する。適切なシクロアルキルは、非制限的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル等を含み、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族または多環式部分の場合のように、非制限的に、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含む置換基と任意に置換され、Ｒｘの各発生は、独立して、非制限的に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを含み、上述および本明細書に記述される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってもよく、上述および本明細書に記述される任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってもよい。一般的に適切な置換基のさらなる例は、本明細書に記述される実施例に示される特定の実施形態に図示される。
【００３４】
「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書において、例えば、炭素原子の代わりに、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコン原子を含む脂肪族部分意味する。ヘテロ脂肪族部分は、分枝、非分枝、環式または非環式であってもよく、モルホリノ、ピロリジニルなどの飽和および不飽和へテロ環を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族部分は、非制限的に、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含む１つ以上の部分で、それ以上の水素原子の独立した置換により置換され、ＲＸの各発生は独立して、非限定的に脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、上述および本明細書に記述される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってもよく、上述および本明細書に記述される任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってもよい。一般的に適切な置換基のさらなる例は、本明細書に記述される実施例に示される特定の実施形態に図示される。
【００３５】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書において、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００３６】
「ハロアルキル」という用語は、上に定義されるように、それに結合される１、２または３個のハロゲン原子を有するアルキル基を表し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル等の基により例示される。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」という用語は、本明細書において、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１から３の間のヘテロ原子を有する融合された６員環を含む２または３環状基を含む、非芳香族５、６、７員環または多環状基を意味し、（ｉ）各５員環は、０から１の二重結合を有し、各６員環は０から２の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよく、（ｉｖ）上の任意の複素環は、ベンゼン環に融合されてもよい。代表的なヘテロ環は、非制限的に、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルを含む。特定の実施形態において、「置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ環」基が利用され、本明細書において、上に定義されるように、非制限的に、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘと、その１、２、または３つの水素原子の独立した置換により置換されるヘテロシクロアルキルまたは複素環基を意味し、Ｒｘの各発生は、独立して、非制限的に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを含み、上述および本明細書に記述される任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってもよく、上述および本明細書に記述される任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってもよい。一般的に適切な置換基のさらなる例は、本明細書に記述される実施例に示される特定の実施形態に図示される。
【００３８】
「炭素環」：「炭素環」という用語は、本明細書において、環の各原子が炭素原子である芳香または非芳香環を意味する。
【００３９】
「独立して選択される」」：「独立して選択される」という用語、本明細書で、Ｒ基が同一または異なることを意味するために使用される。
【００４０】
「標識化」：本明細書において、「標識化」という用語は、化合物が、少なくとも、化合物の検知を可能にするために結合された１元素、同位元素または化学化合物を有することを意味することを意図する。一般的に、標識は、ａ）非制限的に、２Ｈ、３Ｈ、３２Ｐ、３５Ｓ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ（Ｔｃ−９９ｍ）、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１６９Ｙｂおよび１８６Ｒｅを含む放射性または重同位元素標識、ｂ）検出可能な物質を生成する酵素（ホースラディッシュペルオキシナーゼなど）に結合されてもよい抗体または抗原であってよい免疫性標識、およびｃ）色、発光、リン光または蛍光色素の３つのクラスに分類される。標識は、検知される化合物の生化学的活性または特徴に干渉しない任意の位置で化合物に取り込まれてよい。特定に実施形態において、化合物中の水素原子は、生体内での化合物の分解を遅くするために、重水素原子（２Ｈ）と置換される。同位元素の作用のため、重水素化されたテトラサイクリンの酵素的分解は、遅くなり、従って、生体内での化合物の半減期を増大する。本発明の特定の実施形態において、光親和性標識が、生体系の分子間相互作用の直接解明のために利用される。様々な周知の発光器が使用されるが、ジアゾ化合物、アジドまたはジアジリンからナイトレンまたはカルベンの光交換に最も依存しており（Ｂａｙｌｅｙ，Ｈ．，Ｐｈｏｔｏｇｅｎｅｒａｔｅｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９８３），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ．を参照のこと）、その全体が参照として本明細書に記載されているものとする。本発明の特定の実施形態において、使用される光親和性標識は、ｏ−、ｍ−およびｐ−アジドベンゾイルであり、非制限的に、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸を含む１つ以上のハロゲン部分と置換される。
【００４１】
「互変異性体」：本明細書において、「互変異性体」という用語は、水素および二重結合が分子の他の原子に関して位置を変更する化合物の特定の異性体である。互変異性体のペアが存在するために、相互変換のメカニズムがなければならない。互変異性体の例は、ケトン−エノール形、イミン−エナミン形、アミド−イミノアルコール形、アミジン−アミニジン形、ニトロソ−オキシム形、チオケトン−エンチオール形、Ｎ−ニトロソ−ヒドロキシアゾ形、ニトロ−ａｃｉ−ニトロ形およびピリジン−ヒドロキシピリジン形を含む。
【００４２】
本明細書を通して使用される非化学用語の定義は、以下を含む。
【００４３】
「動物」：動物という用語は、本明細書において、ヒトだけでなく、例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類および魚類を含むヒト以外の動物を意味する。好ましくは、ヒト以外の動物は、哺乳類（例えば、ゲッ歯、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類またはブタ）である。ヒト以外の動物は、形質転換動物であってもよい。
【００４４】
「〜に関連する」：２つの存在物が、本明細書に記述される通り、互いに「関連する」場合、それらは、直接的または間接的に共有または非共有結合相互作用によりリンクされる。好ましくは、関連は共有である。所望する非共有結合相互作用は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁場相互作用、静電相互作用などを含む。
【００４５】
「有効量」：一般的に、活性剤またはミクロ粒子の「有効量」とは、所望する生物反応を誘発するのに有効な量を意味する。当業者に理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望する生物的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与形態および患者などの要因により変動してよい。例えば、テトラサイクリン類似体抗生物質の有効量は、感染部位で感染を生じる微生物を殺すため（殺菌）、またはそのような微生物の再生を阻害するため（静菌）に有効な濃度を得る量である。他の例において、テトラサイクリン類似体抗生物質の有効量は、熱、赤味、暖気、痛み、寒気、培養および膿生成を含む感染の臨床兆候または症状を反転するのに有効な量である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明の特定の好適な実施形態の詳細な説明
本発明は、以下に示す通り、高度な官能化キラルエノン９を中間体として使用する収束合成を介して、テトラサイクリン類似体の合成の方法を提供する。
【００４７】
【化５４】
2009533346.tif 000011
式中、Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換また非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から選択され、
Ｐは、独立して、水素または保護基からなる群から選択される。キラルエノン９を、フタリド陰イオン、トルイル酸陰イオン、ベンゾシクロブチルまたはジエンと反応させ、複素環式テトラサイクリン、ジサイクリン、トリサイクリン、ペンタサイクリン、複素環式ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、複素環式ヘキササイクリン、ポリサイクリンおよび複素環式ポリサイクリンを含む、テトラサイクリン類似体を得る。これらの新しい化合物は、一般的にテトラサイクリンに敏感な生体だけでなく、テトラサイクリン抵抗性として知られる生体を含む微生物に対する抗菌作用に対してテストされる。多くのテトラサイクリン類似体およびペンタサイクリン類似体は、現在、ヒトおよび獣医医療に使用されている周知の抗生物質と比較可能な抗菌作用を有する。殺菌または静菌であると見られる化合物は、ヒトおよび獣医医療での感染治療のための医薬組成物の調製に使用される。該化合物は、抗増殖作用に対してもテストされる。そのような化合物は、癌、抗炎症疾患、免疫疾患、良性の新生物および糖尿病生網膜症を含む抗増殖疾患の治療に役立つ。テトラサイクリン類似体の合成への本発明のアプローチは、以前の経路および半合成技術を使用して調製または利用できなかった多くの化合物の効果的な合成を可能にする。
【００４８】
化合物
本発明の化合物は、テトラサイクリン類似体、複素環式テトラサイクリン類似体、ジサイクリン、トリサイクリン、ペンタサイクリン、複素環式ペンタサイクリン、架橋ペンタサイクリン、複素環式ポリサイクリン、架橋ポリサイクリンおよび他のポリサイクリンを含む。本発明の特に役立つ化合物は、生化学的活性を伴うものを含む。特定の実施形態において、本発明の化合物は、抗菌作用を示す。例えば、化合物は、１００μｇ／ｍＬ以下、５０μｇ／ｍＬ以下、好ましくは２５μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは５μｇ／ｍＬ以下、最も好ましくは１μｇ／ｍＬ以下または０．１μｇ／ｍＬ以下の特定の細菌に関して、最小阻止濃度を有してもよい。例えば、以下の生体により生じる感染は、本発明の抗菌化合物を用いて治療されてもよい。グラム陽性-Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  基Ａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ；グラム陰性-Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、他のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ；およびその他-Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ，およびＣｈｌａｍｙｄｉａ。特定の実施形態において、該化合物は、抗真菌作用を示す。他の実施形態において、本発明の化合物は抗増殖作用を示す。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明のテトラサイクリン類似体は、式：
【００５０】
【化５５】
2009533346.tif 000012
により表される。
【００５１】
１０のＤ環は、１、２、または３つの二重結合を含んでもよい。特定の実施形態において、Ｄ環は芳香族である。他の実施形態において、単一の二重結合を含むが、他の実施形態において、Ｄ環は、共役であってよい、または共役ではない２つの二重結合を含む。Ｄ環は、以下に定義される通り、様々な基Ｒ７、Ｒ６およびＲ８と置換されてもよい。
【００５２】
１０において、Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であてもよい。ある実施形態において、Ｒ１は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。また他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルまたはイソプロピルである。ある実施形態において、Ｒ１はエチルである。また他の実施形態において、Ｒ１はメチルである。ある実施形態において、Ｒ１はアシルである。ある実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＡである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｍｅである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
【００５３】
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であってよい。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシである。また他の実施形態において、Ｒ２は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある実施形態において、Ｒ２はアシルである。ある実施形態において、Ｒ２は−ＣＯ２ＲＢである。ある実施形態において、Ｒ２は−ＣＯ２Ｈである。他の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯ２Ｍｅである。ある実施形態において、Ｒ１はメチルで、Ｒ２はヒドロキシルである。他の実施形態において、Ｒ１はメチルで、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、双方とも水素である。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、１０にスピロリンクされる炭素環または複素環系を形成する。
【００５４】
Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基である。ある実施形態において、Ｒ３はヒドロキシルである。また他の実施形態において、Ｒ３はアルコキシである。またさらなる実施形態において、Ｒ３は低級アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、そしてＲ３ヒドロキシルである。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全ては、水素である。
【００５５】
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。ある実施形態において、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基である。また他の実施形態において、Ｒ４はアルコキシである。またさらなる実施形態において、Ｒ４はは低級アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４の双方は、水素である。ある実施形態において、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、１０のＢ環にスピロリンクされる炭素環または複素環系を形成する。ある実施形態において、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３はヒドロキシル、Ｒ４は水素である。ある実施形態において、Ｒ１はメチル、Ｒ２はヒドロキシル、Ｒ３は水素、Ｒ４は水素である。ある実施形態において、Ｒ１はメチル、Ｒ２はヒドロキシル、Ｒ３はヒドロキシル、Ｒ４は水素である。ある実施形態において、Ｒ１はメチル、Ｒ２は水素、Ｒ３はヒドロキシル、Ｒ４は水素である。ある実施形態において、Ｒ１はメチル、Ｒ２は水素、Ｒ３は水素、Ｒ４は水素である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全ては、水素である。
【００５６】
Ｒは、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；ＳＲＥ；または−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。ある実施形態において、Ｒ５は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジプロピルアミノ、メチル（プロピル）アミノまたはエチル（プロピル）アミノである。ある実施形態において、Ｒ５はジメチルアミノである。他の実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアルコキシである。また他の実施形態において、Ｒ５は、スルフィドリル、保護されたスルフィドリルまたはアルキルチオキシである。
【００５７】
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。ある実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ７はヒドロキシルである。
【００５８】
Ｒ６およびＲ８が結合する炭素原子間の点線が、結合を表す場合、Ｒ６およびＲ８は、欠損であるか、またはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換枝脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ８は、欠損である。他の実施形態において、Ｒ６またはＲ８は、欠損である。
【００５９】
変数ｎは、包括的に、０から８の範囲の整数である。当業者に理解される通り、Ｄ環は芳香族の時、ｎは、０から４の間の整数、好ましくは、１から３の間、より好ましくは１から２の間の整数である。ある実施形態において、ｎが２の時、置換基Ｒ７は、オルト配置である。他の実施形態において、ｎが２の時、置換基Ｒ７は、パラ配置である。そしてまた他の実施形態において、ｎが２の時、置換基Ｒ７は、メタ配置である。ある実施形態において、ｎは０である。ある実施形態において、ｎは１である。
【００６０】
式１０の点線は、結合または結合の欠損を表す。
【００６１】
当業者に理解される通り、式１０の化合物は、誘導体、標識化形態、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体を含む。誘導体は、保護された形態を含む。塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、アセテートおよび脂肪酸（例えば、乳酸、クエン酸、ミリストレート、オレイン酸、バレレート）塩を含む、医薬的に許容されるあらゆる塩を含む。ある実施形態において、本発明の化合物は、式１０ａに示す通り、Ｒ５がプロトン化されたアミノ基および脱プロトン化されたＣ−３ヒドロキシル基を伴う中性ｐＨで、双性イオン形態で存在する。
【００６２】
【化５６】
2009533346.tif 000013
異性体は、幾何異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。互変異性体は、カルボニル部分のケトおよびエノール形態の双方だけでなく、置換および非置換へテロ環の様々な互変異性形態を含む。例えば、式１０に示す通り、Ｂ環は、図示されるようにエノール部分を含むが、エノールは、以下の式１０ｂおよび１０ｃのある化合物のケト形態として存在してもよい。
【００６３】
【化５７】
2009533346.tif 000014
他の互変異性形態は、当業者により理解され、そして核の環系の置換パターンに依存するだろう。図示される式は、例示的なものであり、いかなる方法においても、特定の化合物に対して存在する可能性のある全種類の互変異性体を表すものではない。
【００６４】
置換または非置換芳香族Ｄ環を含む、式１０の化合物の様々なサブクラスを以下に示す。これらのサブクラスは、非置換、一置換、二置換および三置換Ｄ環を含む。
【００６５】
【化５８】
2009533346.tif 000015
【００６６】
【化５９】
2009533346.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義は、本明細書に記述される属、クラス、サブクラスおよび種に記述される通りであり、Ｒ７は、ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。ある実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ７は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；または環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族である。また他の実施形態において、Ｒ７は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。他の実施形態において、Ｒ７は、置換または非置換環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ７は、分枝または非分枝アシルである。ある実施形態において、Ｒ１はメチル；Ｒ２はヒドロキシル；Ｒ３は水素；Ｒ４は水素；およびＲ５はジメチルアミノである。他の実施形態において、Ｒ１はメチル；Ｒ２はヒドロキシル；Ｒ３はヒドロキシル；Ｒ４は水素；およびＲ５はジメチルアミノである。他の実施形態において、Ｒ１はメチル；Ｒ２は水素；Ｒ３はヒドロキシル；Ｒ４は水素；およびＲ５はジメチルアミノである。また他の実施形態において、Ｒ１はメチル；Ｒ２は水素；Ｒ３は水素；Ｒ４は水素；およびＲ５はジメチルアミノである。ある実施形態において、Ｒ１−Ｒ４の全ては水素；そしてＲ５はジメチルアミノである。
【００６７】
Ｃ１０でヒドロキシル基を含む式１０の化合物の様々なサブクラスを示す。
【００６８】
【化６０】
2009533346.tif 000017
【００６９】
【化６１】
2009533346.tif 000018
【００７０】
【化６２】
2009533346.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＥおよびＲ７の定義は、上の属、クラス、サブクラスおよび種に記述される通りである。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ２は水素である。また他の実施形態において、Ｒ３は水素である。また他の実施形態において、Ｒ４は水素である。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、共に水素である。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、共に水素である。また他の実施形態において、Ｒ１およびＲ４は、共に水素である。ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、共に水素である。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は、共に水素である。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、共に水素である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、全て水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、全て水素である。また他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、全て水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全て水素である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全ては、水素である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。ある実施形態において、Ｒ２はヒドロキシルである。ある実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシルである。ある実施形態において、Ｒ１はメチル；Ｒ２はヒドロキシル；Ｒ３は水素；およびＲ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はメチル；Ｒ２はヒドロキシル；Ｒ３はヒドロキシル；およびＲ１は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はメチル；Ｒ２は水素；Ｒ３はヒドロキシル；およびＲ４は水素である。また他の実施形態において、Ｒ１はメチル；Ｒ２は水素；Ｒ３は水素；およびＲ４は水素である。
【００７１】
ある実施形態において、式１０の化合物は、式：
【００７２】
【化６３】
2009533346.tif 000020
であり、式中、Ｐ、Ｒ１およびＲ２は、上に定義されている。ある実施形態において、全てのＰは、水素である。ある特定の実施形態において、化合物は、式：
【００７３】
【化６４】
2009533346.tif 000021
である。
【００７４】
ある実施形態において、式１０の化合物は、式：
【００７５】
【化６５】
2009533346.tif 000022
であり、Ｒ１は、上に定義される。ある実施形態において、Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある他の実施形態において、Ｒ１はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ１はエチルである。ある実施形態においてＲ１はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１はアシルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｍｅである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、一置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、オルト置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、メタ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、パラ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、二置換フェニルである。ある実施形態において、化合物は、式：
【００７６】
【化６６】
2009533346.tif 000023
であり、式中、ＲＡの各発生は、独立して、水素、ハロゲン、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、ｎは、１、２、３、４または５である。ある実施形態において、化合物は、式：
【００７７】
【化６７】
2009533346.tif 000024
である。
【００７８】
例示的な化合物は、
【００７９】
【化６８】
2009533346.tif 000025
【００８０】
【化６９】
2009533346.tif 000026
を含む。
【００８１】
ある実施形態において、式１０の化合物は、式：
【００８２】
【化７０】
2009533346.tif 000027
であり、式中、Ｒ１は、上に定義される。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある他の実施形態において、Ｒ１はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ１はエチルである。ある他の実施形態において、Ｒ１はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１はアシルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｍｅである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、一置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、オルト置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、メタ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、パラ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、二置換フェニルである。ある実施形態において、化合物は、式：
【００８３】
【化７１】
2009533346.tif 000028
であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、ハロゲン、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、ｎは、１、２、３、４または５である。ある実施形態において、化合物は、式：
【００８４】
【化７２】
2009533346.tif 000029
である。
【００８５】
例示的な化合物は、
【００８６】
【化７３】
2009533346.tif 000030
を含む。
【００８７】
ある実施形態において、式１０の化合物は、式：
【００８８】
【化７４】
2009533346.tif 000031
であり、Ｒ２は、上に定義される。ある実施形態において、Ｒ２は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある他の実施形態において、Ｒ２はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ２はエチルである。ある他の実施形態において、Ｒ２はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ２は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ２はアシルである。ある実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢである。ある実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２である。ある実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２ＲＢである。ある実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｍｅである。ある実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ２は、非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、一置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、オルト置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、メタ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、パラ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、二置換フェニルである。ある実施形態において、化合物は、式：
【００８９】
【化７５】
2009533346.tif 000032
であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、ハロゲン、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、ｎは、１、２、３、４または５である。ある実施形態において、化合物は、式：
【００９０】
【化７６】
2009533346.tif 000033
である。
例示的化合物は、
【００９１】
【化７７】
2009533346.tif 000034
【００９２】
【化７８】
2009533346.tif 000035
を含む。
【００９３】
ある実施形態において、式１０の化合物は、式：
【００９４】
【化７９】
2009533346.tif 000036
であり、Ｒ２は、上に定義される。ある実施形態において、Ｒ２は、水素である。ある実施形態において、Ｒ２は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある他の実施形態において、Ｒ２はメチルである。ある他の実施形態において、Ｒ２はエチルである。ある他の実施形態において、Ｒ２はプロピルである。ある実施形態において、Ｒ２は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ２はアシルである。ある実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢである。ある実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ）２である。ある実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２ＲＢである。ある実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｍｅである。ある実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ２は、非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ２は、置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ２は、一置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ２は、オルト置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ２は、メタ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ２は、パラ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ２は、二置換フェニルである。ある実施形態において、化合物は、式：
【００９５】
【化８０】
2009533346.tif 000037
であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、ハロゲン、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、ｎは、１、２、３、４または５である。ある実施形態において、化合物は、式：
【００９６】
【化８１】
2009533346.tif 000038
である。
例示的な化合物は、
【００９７】
【化８２】
2009533346.tif 000039
を含む。
【００９８】
ある実施形態において、式１０の化合物は、式：
【００９９】
【化８３】
2009533346.tif 000040
であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、上の通りに定義される。ある実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は−ＯＲＣである。ある実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は−ＯＲＣであり、式中、ＲＣは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は−ＯＭｅである。ある実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は−ＯＨである。ある特定の実施形態において、化合物は、式：
【０１００】
【化８４】
2009533346.tif 000041
であり、式中、ＲＣは、上に定義される通りである。ある実施形態において、ＲＣは水素である。ある実施形態において、ＲＣは脂肪族である。ある実施形態において、ＲＣはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、ＲＣはメチルである。ある実施形態において、ＲＣはエチルである。ある実施形態において、ＲＣはプロピルである。ある実施形態において、ＲＣはヘテロ脂肪族である。ある実施形態において、ＲＣはアシルである。ある実施形態において、ＲＣは保護基である。例示的な化合物は、
【０１０１】
【化８５】
2009533346.tif 000042
を含む。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、化合物は、式：
【０１０３】
【化８６】
2009533346.tif 000043
である。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、化合物は、式：
【０１０５】
【化８７】
2009533346.tif 000044
であり、式中、ＲＤは、上に定義される通りである。ある実施形態において、ＲＤは水素である。ある実施形態において、ＲＤは脂肪族である。ある実施形態において、ＲＤはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、ＲＤはメチルである。ある実施形態において、ＲＤはエチルである。ある実施形態において、ＲＤはプロピルである。ある実施形態において、ＲＤはヘテロ脂肪族である。ある実施形態において、ＲＤはアシルである。ある実施形態において、ＲＤは保護基である。例示的な化合物は、
【０１０６】
【化８８】
2009533346.tif 000045
を含む。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、化合物は、式：
【０１０８】
【化８９】
2009533346.tif 000046
である。
【０１０９】
ある他の実施形態において、化合物は、以下の式に示すように、６−デオキシテトラサイクリンであり、
【０１１０】
【化９０】
2009533346.tif 000047
【０１１１】
【化９１】
2009533346.tif 000048
【０１１２】
【化９２】
2009533346.tif 000049
式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＥ、およびＲ７の定義は、上の属、クラス、サブクラスおよび種に記述される通りである。ある実施形態において、ＲＥの全ての発生はメチルである。
【０１１３】
ある実施形態において、化合物は、式：
【０１１４】
【化９３】
2009533346.tif 000050
であり、式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲＥは、上の属、クラス、サブクラスおよび種に定義される通りであり、
Ａｒは、置換または非置換アリール、あるいはヘテロアリール部分である。ある実施形態において、Ａｒは、置換または非置換アリール部分である。他の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換ヘテロアリール部分である。ある実施形態において、Ａｒは、一環式、二環式または三環式環系である。ある実施形態において、Ａｒは、一環式環系である。ある実施形態において、Ａｒは、６員一環式環系である。ある実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フェニル環である。ある実施形態において、Ａｒは、非置換フェニル環である。
【０１１５】
ある実施形態において、化合物は、式：
【０１１６】
【化９４】
2009533346.tif 000051
であり、式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲＥは、上の属、クラス、サブクラスおよび種に定義される通りであり、
Ａｒは、置換または非置換アリール、あるいはヘテロアリール部分である。ある実施形態において、Ａｒは、置換または非置換アリール部分である。他の実施形態において、Ａｒは、置換または非置換ヘテロアリール部分である。ある実施形態において、Ａｒは、一環式、二環式または三環式環系である。ある実施形態において、Ａｒは、一環式環系である。ある実施形態において、Ａｒは、６員一環式環系である。ある実施形態において、Ａｒは、置換または非置換フェニル環である。ある実施形態において、Ａｒは、非置換フェニル環である。
【０１１７】
ある実施形態において、化合物は、以下の式：
【０１１８】
【化９５】
2009533346.tif 000052
【０１１９】
【化９６】
2009533346.tif 000053
【０１２０】
【化９７】
2009533346.tif 000054
【０１２１】
【化９８】
2009533346.tif 000055
であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、ＲＥ、およびＲ７の定義は、上に定義される通りである。ある実施形態において、ＲＥの全ての発生は、メチルである。ある実施形態において、ｎは、０である。他の実施形態において、ｎは１である。また他の実施形態において、ｎは２である。ある実施形態において、化合物は、式：
【０１２２】
【化９９】
2009533346.tif 000056
である。
【０１２３】
ある実施形態において、化合物は、式：
【０１２４】
【化１００】
2009533346.tif 000057
であり、Ｐ、Ｒ７およびＲＣは、本明細書に定義される通りである。ある実施形態において、全てのＰは水素である。ある実施形態において、ＲＣは、水素である。ある実施形態において、ＲＣは脂肪族である。ある実施形態においてＲＣは、ヘテロ脂肪族である。実施形態において、ＲＣはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、ＲＣはメチルである。ある実施形態において、ＲＣはエチルである。ある実施形態において、ＲＣはプロピルである。ある実施形態において、ＲＣはヘテロ脂肪族である。ある実施形態において、ＲＣはアシルである。ある実施形態において、ＲＣは、置換または非置換アリールである。ある実施形態において、ＲＣは、置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、ＲＣは、保護基である。ある実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある実施形態において、Ｒ７は、−Ｎ（ＲＣ）２である。ある実施形態において、Ｒ７は、−ＮＨＲＧである。ある実施形態において、Ｒ７は、−ＯＲＧである。ある実施形態において、Ｒ７は、−ＳＲＧである。例示的な化合物は、
【０１２５】
【化１０１】
2009533346.tif 000058
を含む。
【０１２６】
ある実施形態において、化合物は、式：
【０１２７】
【化１０２】
2009533346.tif 000059
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ＲＥ、およびｎの定義は、上の属、クラス、サブクラスおよび種に定義される通りである。ある実施形態において、Ｒ５は、ジメチルアミノである。ある実施形態において、ＲＥの全ての発生は、メチルである。ある実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。ある実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルである。他の実施形態において、Ｒ７は、アルコキシである。ある実施形態において、化合物は、式：
【０１２８】
【化１０３】
2009533346.tif 000060
である。
【０１２９】
ある実施形態において、化合物は、式：
【０１３０】
【化１０４】
2009533346.tif 000061
【０１３１】
【化１０５】
2009533346.tif 000062
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、ＲＥ、およびｎの定義は、上の属、クラス、サブクラスおよび種に定義される通りである。ある実施形態において、Ｒ５は、ジメチルアミノである。ある実施形態において、ＲＥの全ての発生は、メチルである。ある実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。ある実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルである。他の実施形態において、Ｒ７は、アルコキシである。ある実施形態において、化合物は、式：
【０１３２】
【化１０６】
2009533346.tif 000063
である。
【０１３３】
ある実施形態において、化合物は、式：
【０１３４】
【化１０７】
2009533346.tif 000064
である。
【０１３５】
本発明の別の側面において、テトラサイクリンの炭素環Ｄ環は、式（１１）に示す通り、複素環式または炭素環式部分と置換される。
【０１３６】
【化１０８】
2009533346.tif 000065
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は、本明細書に記述される本発明の化合物の上述の式１０および他の属、クラス、サブクラスおよび種の通りである。
【０１３７】
【化１０９】
2009533346.tif 000066
により表されるＤ環は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式部分であってもよく、式中、Ｘの各発生は、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２−からなる群から選択され、ｎは包括的に、１から５の範囲の整数であり、隣接のＸ部分間の結合は、単一または二重結合である。
【０１３８】
ある実施形態において、
【０１３９】
【化１１０】
2009533346.tif 000067
は、二環式または三環式部分などの多環式環系である。他の実施形態において、
【０１４０】
【化１１１】
2009533346.tif 000068
は、一環式部分である。また他の実施形態において、
【０１４１】
【化１１２】
2009533346.tif 000069
は、置換または非置換複素環式部分である。ある実施形態において、
【０１４２】
【化１１３】
2009533346.tif 000070
は、置換または非置換フェニル環ではない。他の実施形態において、
【０１４３】
【化１１４】
2009533346.tif 000071
は、
【０１４４】
【化１１５】
2009533346.tif 000072
に示す通り、ピリジニル部分である。
【０１４５】
別の実施形態において、
【０１４６】
【化１１６】
2009533346.tif 000073
は、
【０１４７】
【化１１７】
2009533346.tif 000074
からなる群から選択される。
【０１４８】
また別の実施形態において、
【０１４９】
【化１１８】
2009533346.tif 000075
は、
【０１５０】
【化１１９】
2009533346.tif 000076
からなる群から選択される５員複素環である。
【０１５１】
本発明の様々なテトラサイクリン（ヘテロサイクリン）も、図１４に示す。
【０１５２】
本発明の他の化合物は、式：
【０１５３】
【化１２０】
2009533346.tif 000077
のペンタサイクリンを含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および
【０１５４】
【化１２１】
2009533346.tif 000078
の定義は、本明細書に記述される属、クラス、サブクラスおよび種に定義される通りである。ある実施形態において、化合物の環は、直線形である。他の実施形態において、環系は、直線形ではない。ある実施形態における環
【０１５５】
【化１２２】
2009533346.tif 000079
の各発生は、一環式環系である。
【０１５６】
【化１２３】
2009533346.tif 000080
の各発生は、多環式または炭素環式である。
【０１５７】
【化１２４】
2009533346.tif 000081
は、３員、４員、５員、６員または７員であり、好ましくは、５員または６員である。ペンタサイクリンの他のクラスは、式（１２）、（１３）および（１４）：
【０１５８】
【化１２５】
2009533346.tif 000082
の化合物を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、上に定義される通りである。式１２、１３および１４において、
【０１５９】
【化１２６】
2009533346.tif 000083
は置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式部分を表し、式中、Ｘの各発生は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ８）２−からなる群から選択され、ｎは包括的に、１から５の範囲の整数であり、各Ｒ８は、独立して、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ；ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ；および隣接のＸ部分間の結合は、単一または二重結合のいずれかである。ある実施形態において、
【０１６０】
【化１２７】
2009533346.tif 000084
は、二環式または三環式部分などの多環式環系である。他の実施形態において、
【０１６１】
【化１２８】
2009533346.tif 000085
は、一環式部分である。他の実施形態において、
【０１６２】
【化１２９】
2009533346.tif 000086
は、例えば、フェニル環など、置換または非置換、芳香族または非芳香族炭素環式部分である。また他の実施形態において、
【０１６３】
【化１３０】
2009533346.tif 000087
は、置換または非置換複素環式部分である。ある実施形態において、
【０１６４】
【化１３１】
2009533346.tif 000088
は、置換または非置換フェニル環ではない。他の実施形態において、
【０１６５】
【化１３２】
2009533346.tif 000089
は、
【０１６６】
【化１３３】
2009533346.tif 000090
に示すように、ピリジニル部分であり、
式中、
ｎは、包括的に、０から３の間の整数であり、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。
【０１６７】
別の実施形態において、
【０１６８】
【化１３４】
2009533346.tif 000091
は、
【０１６９】
【化１３５】
2009533346.tif 000092
からなる基から選択され、
式中、
は、包括的に、０から２の間の整数であり、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。
【０１７０】
また別の実施形態において、
【０１７１】
【化１３６】
2009533346.tif 000093
は、
【０１７２】
【化１３７】
2009533346.tif 000094
からなる基から選択される５員であり、
式中、
ｎは、包括的に、０から２の間の整数であり、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。
【０１７３】
式（１２）、（１３）および（１４）の化合物を含む上の化合物のある実施形態において、Ｒ８は、水素である。他の実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。他の実施形態において、Ｒ８は、保護されたヒドロキシルである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＯＲＨである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＯＣＯＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＳＲＨである。ある実施形態において、Ｒ８は、アミノである。他の実施形態において、Ｒ８は、−Ｎ（ＲＨ）２である。また他の実施形態において、Ｒ８は、−ＮＨＲＨである。また他の実施形態において、Ｒ８は、−ＮＨＣＯＲＨである。また他の実施形態において、Ｒ８は、アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ８は、アシルである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯＲＨである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨＯである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯ２ＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯ２Ｈである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯ２Ｍｅである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯＮＨＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯＮ（ＲＨ）２である。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＮＨＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＨ）２である。
【０１７４】
式（１２）の様々なサブクラスは、
【０１７５】
【化１３８】
2009533346.tif 000095
【０１７６】
【化１３９】
2009533346.tif 000096
【０１７７】
【化１４０】
2009533346.tif 000097
【０１７８】
【化１４１】
2009533346.tif 000098
【０１７９】
【化１４２】
2009533346.tif 000099
【０１８０】
【化１４３】
2009533346.tif 000100
【０１８１】
【化１４４】
2009533346.tif 000101
【０１８２】
【化１４５】
2009533346.tif 000102
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＥ、Ｒ７、ＲＧ、Ｒ８、ＲＨ、
【０１８３】
【化１４６】
2009533346.tif 000103
およびｎは、本明細書の属、クラス、サブクラスおよび種で定義される通りである。ある実施形態において、Ｒ１は、メチル、Ｒ２は、ヒドロキシル；Ｒ３は、水素；およびＲ４は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、Ｒ２は、ヒドロキシル；Ｒ３は、ヒドロキシル；およびＲ４は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、Ｒ２は、水素；Ｒ３は、ヒドロキシル；およびＲ４は、水素である。また他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、Ｒ２は、水素；Ｒ３は、水素；およびＲ４は、水素である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全ては、水素である。ある実施形態において、Ｒ５は、ジメチルアミノである。ある実施形態において、ＲＥの全ての発生は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ７は、水素である。他の実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルである。他の実施形態において、Ｒ８は、保護されたヒドロキシルである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＯＲＨである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＯＣＯＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＳＲＨである。ある実施形態において、Ｒ８は、アミノである。ある実施形態において、Ｒ８は、アルキルアミノである。他の実施形態において、Ｒ８は、ジアルキルアミノである。他の実施形態において、Ｒ８は、−Ｎ（ＲＨ）２である。また他の実施形態において、Ｒ８は、−ＮＨＲＨである。また他の実施形態において、Ｒ８は、−ＮＨＣＯＲＨである。また他の実施形態において、Ｒ８は、アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ８は、アシルである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯＲＨである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨＯである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯ２ＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯ２Ｈである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯ２Ｍｅである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯＮＨＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＯＮ（ＲＨ）２である。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＮＨＲＨである。他の実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＨ）２である。ある実施形態において、ＲＧは、水素である。ある実施形態において、ＲＧは、Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。また他の実施形態において、ｎは２である。
【０１８４】
ある実施形態において、化合物は、式：
【０１８５】
【化１４７】
2009533346.tif 000104
であり、式中、Ｐ、Ｒ７およびＲ８は、本明細書に定義される。ある実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある実施形態において、Ｒ７は、−Ｎ（ＲＧ）２である。ある実施形態において、Ｒ７は、−Ｎ（Ｍｅ）２である。ある実施形態において、Ｒ７は、−ＮＨＭｅである。ある実施形態において、Ｒ７は、−ＮＨ２である。ある実施形態において、Ｒ７は、−ＯＲＧである。ある実施形態において、Ｒ７は、−ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２Ｎ（ＲＨ）２である。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＮＨＲＨである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＲＨである。ある実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２ＳＲＨである。ある実施形態において、Ｐは、水素である。他の実施形態において、Ｐは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｐは、メチルである。ある実施形態において、Ｐは、エチルである。ある実施形態において、Ｐは、プロピルである。ある実施形態において、Ｐは、アシルである。ある実施形態において、Ｐはアセチルである。ある実施形態において、Ｐは、保護基である。
【０１８６】
式（１２）の例示的な化合物は、
【０１８７】
【化１４８】
2009533346.tif 000105
【０１８８】
【化１４９】
2009533346.tif 000106
【０１８９】
【化１５０】
2009533346.tif 000107
を含む。
【０１９０】
式（１２）の他の例示的な化合物は、
【０１９１】
【化１５１】
2009533346.tif 000108
を含む。
【０１９２】
式（１２）のまた他の例示的な化合物は、
【０１９３】
【化１５２】
2009533346.tif 000109
を含む。
【０１９４】
ある実施形態において、式（１２）の化合物は、式：
【０１９５】
【化１５３】
2009533346.tif 000110
の１１−アザペンタサイクリンであり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義されている。ある実施形態において、Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある他の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。ある他の実施形態において、Ｒ１は、エチルである。ある他の実施形態において、Ｒ１は、プロピルである。ある実施形態において、Ｒ１は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族である。ある実施形態において、Ｒ１は、アシルである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２である。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｍｅである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換アリールあるいは置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、非置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、一置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、オルソ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、メタ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、パラ置換フェニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、二置換フェニルである。ある実施形態において、化合物は、式：
【０１９６】
【化１５４】
2009533346.tif 000111
であり、式中、ＲＡの各発生は、独立して、水素、ハロゲン、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり、ｎは１、２、３、４または５である。ある実施形態において、化合物は、式：
【０１９７】
【化１５５】
2009533346.tif 000112
である。
【０１９８】
本発明の例示的な６−アリール置換化合物は、式：
【０１９９】
【化１５６】
2009533346.tif 000113
の化合物を含む。
【０２００】
ある実施形態において、Ｒ１が水素の時、化合物は、式：
【０２０１】
【化１５７】
2009533346.tif 000114
である。
【０２０２】
ある実施形態において、式（１２）の化合物は、式：
【０２０３】
【化１５８】
2009533346.tif 000115
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびｎは、本明細書に定義される。ある実施形態において、ｎは０である。
【０２０４】
ある実施形態において、式（１２）の化合物は、式：
【０２０５】
【化１５９】
2009533346.tif 000116
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびｎは、本明細書に定義される。ある実施形態において、ｎは０である。
【０２０６】
ある実施形態において、式（１２）の化合物は、式：
【０２０７】
【化１６０】
2009533346.tif 000117
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびｎは、本明細書に定義される。ある実施形態において、ｎは０である。
【０２０８】
他の例示的な式（１２）の化合物は、式：
【０２０９】
【化１６１】
2009533346.tif 000118
の化合物を含む。
【０２１０】
式（１３）の様々なサブクラスは、
【０２１１】
【化１６２】
2009533346.tif 000119
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＥ、Ｒ７、Ｒ８、
【０２１２】
【化１６３】
2009533346.tif 000120
およびｎは、本明細書の属、クラス、サブクラスおよび種に定義される通りである。ある実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である。また他の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全ては、水素である。ある実施形態において、Ｒ５は、ジメチルアミノである。ある実施形態において、ＲＥの全ての発生は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルである。ある実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ８は、水素である。他の実施形態において、Ｒ８は、アルコキシである。また他の実施形態において、Ｒ８は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。ある実施形態において、Ｒ８は、アシルである。ある実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。また他の実施形態において、ｎは２である。
【０２１３】
式（１４）の様々なサブクラスは、
【０２１４】
【化１６４】
2009533346.tif 000121
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＥ、Ｒ７、Ｒ８、
【０２１５】
【化１６５】
2009533346.tif 000122
およびｎは、本明細書の属、クラス、サブクラスおよび種に定義される通りである。ある実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である。他の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシルであり、Ｒ４は水素である。また他の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全ては、水素である。ある実施形態において、Ｒ５は、ジメチルアミノである。ある実施形態において、ＲＥの全ての発生は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルである。ある実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ８は、水素である。他の実施形態において、Ｒ８は、アルコキシである。また他の実施形態において、Ｒ８は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。ある実施形態において、Ｒ８は、アシルである。ある実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。また他の実施形態において、ｎは２である。本発明の様々なペンタサイクリンも、図１４に示す。
【０２１６】
ある実施形態において、本発明のテトラサイクリン類似体は、式：
【０２１７】
【化１６６】
2009533346.tif 000123
により表され、
式中、Ｘは、窒素、硫黄および酸素であり、ＸがＳまたはＯであり，Ｒ１が欠損の時という注意を伴う、上の通りに定義される。
【０２１８】
本発明の他のクラスの化合物は、式（１５）：
【０２１９】
【化１６７】
2009533346.tif 000124
のジサイクリンを含み、
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義する通りである。Ｐは、水素または保護基である。Ｒ９は、水素；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲ１または−Ｎ（Ｒ１）２であり、Ｒ１の各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。ある実施形態において、Ｒ９は、水素または低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。他の実施形態において、Ｒ９は、ビニル基である。また他の実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換アリール基である。また他の実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換複素環式基である。
Ｒ１０は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール部分である。ある実施形態において、Ｒ１０は、置換または非置換フェニル環である。ある実施形態において、Ｒ１０は、置換または非置換複素環である。ある実施形態において、Ｒ１０は、置換または非置換アリール環である。ある実施形態において、Ｒ１０は、低級（Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。
【０２２０】
合成方法
本発明は、本発明の化合物を調製するために使用される全てのステップおよび方法だけでなく、合成経路に沿った中間体も含む。本発明は、テトラサイクリン核のＤ環になる分子を用いて、テトラサイクリン核のＡまたはＢ環になる、高官能化キラルエノンを結合することにより、テトラサイクリンおよびその様々な類似体のモジュラー合成を提供する。これらの２つの中間体の結合は、Ｃ環の形成、好ましくは、エナンチオ選択性態様を生じる。本方法は、ペンタサイクリン、ヘキササイクリンまたは高環系の合成だけでなく、ヘテロ環の環系への取り込みも可能にする。特に、これらの２つのフラグメントの結合は、上に記述したように、エノン（９）を用いて、様々な求核付加反応および環状付加反応を含む。
【０２２１】
合成は、安息香酸から開始するエノン（９）の調製から始まる。図２に示す通り、合成の第１ステップは、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｅｕｔｒｏｐｈｕｓを使用した、安息香酸の菌ジヒドロキシル化を含む。ジオール（図２の１）は、好ましくは、任意に純化され、次に、ヒドロキシル指示エポキシ化を実行しアリルエポキシドを得る（図２の２）。保護およびアリルエポキシド２の再構成で、異性アリルエポキシドを得る（図２の３）。金属化されたイソオキサゾール（図２の４）を、異性アリルエポキシドに添加し、５を得るが、エポキシドの求核性攻撃により６員環を閉鎖するために、後に金属化される（図２）。中間体６（図２）は、次に再構成され、脱保護され、酸化され、キラルエノン９を得る（図２）。当業者に理解される通り、図２の６、７、８および９の中間体の官能化および再構成は、本発明の異なるクラスの化合物の調製を可能にするだろう。
【０２２２】
一実施形態において、エノン（９）は、トルイル酸（６）の脱プロトンから生じる陰イオンと反応させる。式：
【０２２３】
【化１６８】
2009533346.tif 000125
のトルイル酸であって、式中、Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
ｎは、包括的に、０から３の範囲の整数であり、
Ｒ９は、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２であり、Ｒ１の各発生は、独立して、水素、保護基；環式または非環式、置換または非置換脂肪族部分；環式または非環式、置換または非置換脂肪族ヘテロ脂肪部分；置換または非置換アリール部分；置換または非置換ヘテロアリール部分であり、
Ｐは、水素、低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アシル基および保護基からなる群から選択され、塩基性条件下（例えば、ＬＤＡ、ＨＭＤＳ）で脱プロトンされ、得られた陰イオンを、式：
【０２２４】
【化１６９】
2009533346.tif 000126
のエノンと反応させ、
式中、Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から選択され、
Ｐは、生成物：
【０２２５】
【化１７０】
2009533346.tif 000127
を形成するために、独立して、水素または保護基からなる群から選択され、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｐおよびｎは、上に定義される通りであり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。当業者に理解される通り、トルイル酸は、ある実施形態において、さらに置換されてもよい。さらに、トルイル酸のフェニル環は、図１１および１３に示す通り、ピリジン環等の芳香族複素環に置換されてもよい。トルイル酸（６）の炭素環式および複素環式類似体の他の実施例は、
【０２２６】
【化１７１】
2009533346.tif 000128
を含む。
【０２２７】
他のトルイル酸を図２１に示す。ある実施形態において、ペンタサイクリン、ヘキササイクリンまたは高サイクリンを形成するために、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応で多環式トルイル酸を使用する。ペンタサイクリンの調製に役立つトルイル酸は、式：
【０２２８】
【化１７２】
2009533346.tif 000129
により例示され、
式中、Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｒ７は、独立して、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
【０２２９】
【化１７３】
2009533346.tif 000130
は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式部分を表し、式中、Ｘの各発生は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ８）２−からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
ｎは、包括的に、１から５の範囲の整数であり、
隣接するＸ部分間の結合は、単一または二重結合であり、
Ｒ９は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される。
【０２３０】
別の実施形態において、エノン（９）は、以下の式：
【０２３１】
【化１７４】
2009533346.tif 000131
のトルイル酸の金属化（例えば、適切な金属試薬とトルイル酸を反応させることにより、金属−ハロゲン交換、金属−半金属交換、リチウム−ハロゲン交換、リチウム−スズ交換等）により生じる陰イオンと反応させ、
式中、Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
ｎは、包括的に、０から３の範囲の整数であり
Ｒ９は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｙは、ハロゲンまたはＳｎ（ＲＹ）３であり、ＲＹは、アルキルである。生じた陰イオンは、式：
【０２３２】
【化１７５】
2009533346.tif 000132
のエノンと反応し、式中、Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から選択され、
Ｐは、式：
【０２３３】
【化１７６】
2009533346.tif 000133
の生成物を生成するために、独立して、水素または保護基からなる群から選択され、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｐおよびｎは、上に定義される通りであり、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。
【０２３４】
エノンと反応する金属陰イオン試薬を生成するために、あらゆる金属が金属反応で使用されてもよい。ある実施形態において、金属は、一覧表の群Ｉ元素である。他の実施形態において、金属は、一覧表の群ＩＩ元素である。他の実施形態において、金属は、遷移金属である。金属化反応に役立つ例示的な金属は、ナトリウム、リチウム、カルシウム、アルミニウム、カドミウム、銅、ベリリウム、ヒ素、アンチモン、スズ、マグネシウム、チタン、亜鉛、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、亜鉛、白金、パラジウム、水銀およびルテニウムを含む。ある好適な実施形態において、金属は、リチウム、マグネシウム、チタン、亜鉛および銅から選択される。また他の実施形態において、金属は、マグネシウム、リチウム、ナトリウム、ベリリウム、亜鉛、水銀、ヒ素、アンチモンまたはスズである。ある特定の実施形態において、リチウム−ハロゲン交換が使用される。リチウム−ハロゲン交換は、エノンの存在下、原位置で実施されてもよい。リチウム−ハロゲン交換は、例えば、アルキルリチウム試薬、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、メシチルリチウムおよびメチルリチウムを含むあらゆるリチウム試薬を使用して実施されてもよい。ある実施形態において、他の有機金属試薬が生成され、エノンと反応する。実施例は、グリニャール試薬、ゼロ価金属錯体、アート錯体等を含む。ある実施形態において、金属試薬は、非制限的に、マグネシウム金属、マグネシウムアンスラセン、活性マグネシウム粉等を含む、マグネシウム試薬である。ある実施形態において、試薬は、亜鉛ベースである。試薬は、エノンの存在下、原位置で生成されてもよい、または試薬は、別々に生成され、後にエノンと混合されてもよい。ある実施形態において、穏やかな条件の環化が使用される（例えば、亜鉛試薬）。
【０２３５】
当業者に理解される通り、トルイル酸は、ある実施形態において、さらに置換されてもよい。さらに、トルイル酸のフェニル環は、芳香族複素環またはピリジン環などの環系に置換されてもよい。トルイル酸の炭素環式および複素環式類似体の例は、
【０２３６】
【化１７７】
2009533346.tif 000134
を含む。
ある実施形態において、ハロゲンＹは、臭素である。ある実施形態において、Ｙは、ヨウ素である。また他の実施形態において、Ｙは、塩化物である。ある実施形態においてＹは、半金属（例えば、スズ、セレン、テルリウム等）である。ある実施形態において、Ｙは、−ＳｎＲ３であり、Ｒの各発生は、独立して、アルキル（例えば、−Ｓｎ（ＣＨ３）Ｒ３）である。金属化反応後、Ｙは、リチウム、マグネシウム、亜鉛、銅、アンチモン、ナトリウム等の金属である。ある実施形態において、Ｒ１は、水素または低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。他のトルイル酸を図２１に示す。
【０２３７】
他の実施形態において、多環トルイル酸は、ペンタサイクリン、ヘキササイクリンまたは高サイクリンを調製するために使用されてもよい。そのようなサイクリンの調製に役立つトルイル酸は、式：
【０２３８】
【化１７８】
2009533346.tif 000135
であり、
式中、Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
各Ｒ７は、独立して、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
【０２３９】
【化１７９】
2009533346.tif 000136
置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式部分を表し、Ｘの各発生は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ８）２−からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＨ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＨ；−ＣＯ２ＲＨ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＨ；−ＳＯＲＨ；−ＳＯ２ＲＨ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＨ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＨ；または−Ｃ（ＲＨ）３であり、ＲＨの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
ｎは、包括的に、１から５の範囲の整数であり、
隣接するＸ部分間の結合は、単一または二重結合であり、
Ｒ９は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｙは、ハロゲンまたはＳｎ（ＲＹ）３であり、ＲＹは、アルキルである。ある実施形態において、ハロゲンＹは、臭素である。ある実施形態において、ハロゲンＹは、臭素である。他の実施形態において、Ｙは、ヨウ素である。また他の実施形態において、Ｙは、塩化物である。ある実施形態においてＹは、半金属（例えば、スズ、セレン、テルリウム等）である。ある実施形態において、Ｙは、−ＳｎＲ３であり、Ｒの各発生は、独立して、アルキル（例えば、−Ｓｎ（ＣＨ３）Ｒ３）である。金属化反応後、Ｙは、リチウム、マグネシウム、亜鉛、銅、ナトリウム、水銀、アンチモン等の金属である。ある実施形態において、Ｒ１は、水素または低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。ある実施形態において、Ｒ９は、フェニルまたは置換フェニルである。ある実施形態において、オルソＲ７は、メトキシ等のアルコキシである。他の実施形態において、Ｒ７は、水素である。多環トルイル酸の例は、
【０２４０】
【化１８０】
2009533346.tif 000137
を含む。
【０２４１】
ある実施形態において、多環トルイル酸は、式：
【０２４２】
【化１８１】
2009533346.tif 000138
であり、式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒｇ、Ｒ９、ｎおよびＹは、本明細書に記述される属、クラス、サブクラスおよび種に定義される通りであるＲ１は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。また他の実施形態において、Ｒ１は、エチルである。他の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。ある実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルである。ある実施形態において、Ｒ７は、アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ８は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ８は、Ｂｒである。ある実施形態において、Ｒ８は、Ｉである。ある実施形態において、Ｒ９は、アリールである。ある実施形態において、Ｒ９は、フェニルであり、任意に、置換される。ある実施形態において、Ｙは、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｙは、Ｂｒである。ある実施形態において、Ｙは、Ｉである。ある実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１である。また他の実施形態において、ｎは２である。ある実施形態において、トルイル酸は、式：
【０２４３】
【化１８２】
2009533346.tif 000139
である。
【０２４４】
複素環式Ｃ環を伴う以下の式：
【０２４５】
【化１８３】
2009533346.tif 000140
の化合物は、対応するアニリド、フェノールまたはチオフェノールから誘導されたＤ環のＭｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ閉鎖により調製されてもよい。アントラニル酸（すなわち、Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応の求核物質としてのアニリド）を使用した代表的な例を以下に示す。
【０２４６】
【化１８４】
2009533346.tif 000141
別の実施形態において、エノン（９）は、ｏ−キノンジメチドＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応において、ベンゾシクロブチルと反応する。エノンの式：
【０２４７】
【化１８５】
2009533346.tif 000142
であり、Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオ、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から選択され、
Ｐは、独立して、水素または保護基からなる群から選択され、式：
【０２４８】
【化１８６】
2009533346.tif 000143
のベンゾシクロブチルと適切な条件下（例えば、熱）で反応し、
式中、Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｐは、それぞれ、独立して、水素または保護基からなる群から選択され、
ｎは、包括的に０から３の範囲の整数であり、式：
【０２４９】
【化１８７】
2009533346.tif 000144
の生成物を形成するために、
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＰは、上の通りに定義され、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。当業者に理解される通り、反応物は、さらに置換されても本発明内に含まれる。例えば、ベンゾシクロブチル環のフェニル環は、さらに置換されてもよい。
【０２５０】
別の実施形態において、エノンをＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応でジエンと反応させ、トリサイクリンを得る。エノンの式：
【０２５１】
【化１８８】
2009533346.tif 000145
であって、式中、Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオキシ、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から選択され、上に定義される通りであり、
Ｐは、独立して、水素または保護基からなる群から選択され、式：
【０２５２】
【化１８９】
2009533346.tif 000146
のジエンと適切な条件下（例えば、熱）で、反応し、
式中、Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｐは、それぞれ、独立して、水素および保護基からなる群から選択され、
式：
【０２５３】
【化１９０】
2009533346.tif 000147
の保護されたトリサイクリンを得るためであって、
式中、Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。当業者に理解される通り、エノンおよびジエンは、さらに置換されても、本発明内に含まれる。
【０２５４】
また別の実施形態において、エノンは、フタリドまたはシアノフタリドの陰イオンと反応する。式：
【０２５５】
【化１９１】
2009533346.tif 000148
のエノンであって、
式中、Ｒ３は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＣ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり、ＲＣの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＤ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ；−ＣＯ２ＲＤ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＤ；−ＳＯＲＤ；−ＳＯ２ＲＤ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＤ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ；または−Ｃ（ＲＤ）３であり、ＲＤの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ５は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＥ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＥまたは−Ｎ（ＲＥ）２であり、ＲＥの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換へテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオキシ、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から選択され、
Ｐは、独立して、水素または保護基からなる群から選択され、式：
【０２５６】
【化１９２】
2009533346.tif 000149
のフタリドの陰イオンと塩基条件下（例えば、ＬＤＡ、Ｐｈ３ＣＬｉ）で反応し、
式中、Ｒ１は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＡ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり、ＲＡの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｒ７は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＧ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧ；−ＣＯ２ＲＧ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＧ；−ＳＯＲＧ；−ＳＯ２ＲＧ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＧ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＧ；または−Ｃ（ＲＧ）３であり、ＲＧの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分であり、
Ｐは、それぞれ、独立して、水素、低級アルキル基、アシル基または保護基からなる群から選択され、
ｎは、包括的に０から３の範囲の整数であり、式：
【０２５７】
【化１９３】
2009533346.tif 000150
の生成物を得るためであって、
式中、Ｒ２は、水素；ハロゲン；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝へテロ脂肪族；置換または非置換、分枝または非分枝アシル；置換または非置換、分枝または非分枝アリール；置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール；−ＯＲＢ；＝Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり、ＲＢの各発生は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分、アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ部分である。
【０２５８】
上の反応の生成物は、次に、さらに官能化、還元、酸化、再配置、保護、他の生成物に結合および脱保護され、所望する最終生成物を得る。本発明の化合物の最終合成で使用される様々な例を、図２，３、１１、１２、１３、２４および２５に示す。当業者に理解される通り、フラッシュクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィー、抽出、濾過等を含む、様々な分離および精製技術が、本発明の化合物の合成過程で使用されてもよい。これらの技術は、中間体、試薬、生成物、開始材料または溶媒の調製または精製に使用されてもよい。
【０２５９】
医薬的組成物
本発明は、上または本明細書に記述される化合物の少なくとも１つを含む、医薬調製物またはその医薬的に許容される誘導体も含み、その化合物は、微生物の増殖を抑制または死滅させ、そして特定の関心のある、ある実施形態において、クロルテトラサイクリン抵抗性生物、オキシテトラサイクリン抵抗性生物、デメクロサイクリン抵抗性生物、ドキシサイクリン抵抗性生物、ミノサイクリン抵抗性生物、またはヒトまたは獣医医療に使用されるテトラサイクリンクラスの抗生物質に抵抗のある任意の生物を含む、テトラサイクリン抵抗性生物の増殖を抑制または死滅させる。他の実施形態において、化合物は、癌細胞等の新生細胞に対する細胞増殖抑制または細胞毒作用を示す。また他の実施形態において、化合物は、刺激炎症細胞等の急速に分裂する細胞の増殖を抑制する、または死滅させる。
【０２６０】
上述の通り、本発明は、抗菌および抗増殖作用を有する新しい化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、感染症、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患および糖尿病性網膜症を含む、様々な医療症状の治療に役立つ。従って、本発明の別の側面において、これらの化合物が本明細書で記述される任意の化合物の１つを含み、任意に、医薬的に許容される担体を含む、医薬的組成物を提供する。ある実施形態において、これらの組成物は、任意に、１つ以上の治療薬、例えば、別の抗菌剤または別の抗増殖剤をさらに含む。他の実施形態において、これらの組成物は、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン等の抗炎症剤、鎮痛剤または解熱剤をさらに含む。
【０２６１】
本発明のある化合物は、治療のために自由形状で、または適切な場合、その医薬的に許容される誘導体として存在する。本発明によると、医薬的に許容される誘導体は、非制限的に、本明細書に記述されるような化合物、または、例えば、プロドラッグ等の代謝生成物またはその残留物を直接的または間接的に提供可能な医薬的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加体または誘導体を含む。
【０２６２】
本明細書において、「医薬的に許容される塩」とは、妥当な医薬的判断内で、過渡の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織との接触に使用されるのに適切であり、妥当な効果／リスク率と釣り合う、これらの塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当該分野にいて周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、医薬的に許容される塩の詳細をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１-１９，１９７７に記述しており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。塩は、本発明の化合物の最終分離および精製中に原位置で、または遊離塩基官能基を適切な有機物とまたは有機酸中で個別に反応させることにより調製されてもよい。医薬的に許容される非毒性酸添加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の有機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸等の有機酸と、あるいは、イオン交換等の当該分野で使用される他の方法を使用することにより、形成されたアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホナート、ベンゾエート、二硫酸、ホウ酸、絡酸、樟脳、樟脳スルホナート、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホナート、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘルニ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホナート，２−ナフタレンスルホナート、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアナート、ｐ−トルエンスルホナート、ウンデカン酸、吉草酸塩等を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さに、医薬的に許容される塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホナートおよびアリルスルホナート等の対イオンを使用して形成されたアミン陽イオンを含む。
【０２６３】
さらに、本明細書において、「医薬的に許容されるエステル」という用語は、原位置で加水分解するエステルを意味し、親化合物またはその塩を離れるために人体で容易に分解するものを含む。適切なエステル基は、例えば、各アルキルまたはアルケニル部分が、有意に６個以上の炭素原子をもたない、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカノン、アルケン、シクロアルカノンおよびアルカン二酸から誘導されたものを含む。特定のエステルの例は、ギ酸、アセテート、プロピオン酸、ブチル酸、アクリル酸およびエチルコハク酸を含む。ある実施形態において、エステルは、エステルアーゼ等の酵素により切断される。
【０２６４】
さらに、本明細書において、「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医薬的判断内で、過渡の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うヒトおよび下等動物の組織との接触に使用されるのに適切であり、妥当な効果／リスク率と釣り合い、可能なら本発明の化合物の両性イオン形態同様、その意図する使用に効果のある、本発明の化合物のそれらのプロドラッグを意味する。「プロドラッグ」という用語は、原位置で急速に変形し、例えば、血液中での課水分解などで、上の式の親化合物を得る化合物を意味する。徹底的な議論がＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、および  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供され、双方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６５】
上述の通り、本発明の医薬的組成物は、本明細書において、所望される特定の用量形態に適した、溶剤、希釈剤または他の液状ビヒクル、分散剤または懸濁液補助、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体バインダ、潤滑剤等を含む、医薬的に許容される担体を追加で含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５）は、医薬的組成物の調製に使用される様々な担体およびその調製のための既存の技術を開示している。いかなる慣用の担体媒体が、所望しないあらゆる生物学的作用を生成すること、または医薬的組成物の他のいかなる要素と有害な方法で相互作用するなど、本発明の抗癌化合物と不適合でない限り、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。医薬的に許容される担体となる材料の例のいくつかは、非制限的に、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の砂糖；コーンスターチおよび片栗粉等のデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート等のセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；クレモホア；Ｓｏｌｕｔｏｌ；ココアバターおよび坐剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツオイル、コットンシードオイル、サンフラワーオイル、セサミオイル、オリーブ油、コーン油および大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；エチルオレイン酸およびエチルラウリン酸等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝液；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、ナトリウムラウリル硫酸およびマグネシウム等の他の非毒性な適合潤滑剤を含み、配合の判断により、着色剤、剥離剤、被覆剤、甘味料、風味料および香味料、防腐剤および抗酸化剤も組成物に存在してもよい。
【０２６６】
化合物および医薬的組成物の使用
本発明は、感染治療および腫瘍増殖の抑制方法をさらに提供する。該方法は、化合物またはその医薬的に許容される誘導体を、それを必要とする患者（非制限的に、ヒトまたは動物）に投与することを含む。
【０２６７】
本発明の化合物および医薬組成物は、感染（例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、尿感染、尿生殖器感染、全身感染）、増殖疾患（例えば、癌）、および自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、ろうそう）を含むあらゆる疾患または症状を治療または阻害するために使用されてもよい。化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳類（例えば、家畜、ネコ、イヌ、マウス、ラット）、より好ましくは、ヒトに投与されてもよい。あらゆる投与方法が、医薬的組成物の化合物を動物に提供するために使用されてもよい。ある実施形態において、化合物または医薬組成物は、経口的に投与される。他の実施形態において、化合物または医薬組成物は、非経口に投与される。
【０２６８】
また別の側面において、本発明の治療方法によると、本明細書に記述される通り、バクテリアは、死滅、またはその増殖が、本発明の化合物または組成物とバクテリアを接触させることにより抑制される。従って、本発明のさらに別の側面において、本発明の化合物の有効治療量、または本発明の化合物を含む医薬組成物を必要とする患者に、所望する結果を達成するために必要なそのような量かつそのような時に投与することを含む、感染の治療方法を提供する。本発明のある実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物の「有効治療量」とは、バクテリアを死滅またはその増殖を抑制するのに十分な量である。本化合物および組成物は、本発明の方法によると、バクテリアを死滅またはその増殖を抑制するのに十分な任意の量および投与経路を使用して投与されてもよい。必要とされる正確な量は、種、年令および患者の一般的な症状、感染の重度、特定の化合物、その投与形態、作用様態等により、患者により異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および用量の均一化のために、用量単位で調製される。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、担当の医師により判断されることを理解する。任意の特定の患者または生態の特定の医薬的有効量は、治療される疾患および疾患の重度；使用される特定の化合物の作用；使用される特定の組成物；年令、体重、一般的健康状態、性別および患者の食事；投与時間、投与経路および使用される特定の化合物の排出速度；治療期間；併用して、または使用される特定の化合物と同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。
【０２６９】
さらに、所望する用量で適切な医薬的に許容される担体を用いた調製後、本発明の医薬組成物は、治療する感染の重度により、ヒトおよび他の動物に、経口的、直腸から、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏または滴下により）、口腔内、口腔または鼻スプレーとして等、投与されてよい。ある実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり、１日１回以上、所望する医療効果を得るために、患者の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇを供給するために十分な用量レベルで経口的または非経口的に投与されてもよい。所望する用量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、１週間毎、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に供給されてもよい。ある実施形態において、所望する用量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の投与）を使用して供給されてもよい。
【０２７０】
経口および非経口投与の液体投与形態は、非制限的に、医薬的に許容される乳化剤、ミクロ乳化剤、液剤、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加え、液体投与形態は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、コットンシードオイル、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ひましおよびセサミオイル）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂ソルビタンの肪酸エステルおよびそれらの混合物等、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等の当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味料および香味料等の補助剤を含んでもよい。非経口投与のある実施形態において、本発明の化合物は、クレモホル、アルコール類、オイル類、改質油、グリコール、ポリソルベート類、シクロデキストリン類、ポリマー類およびそれらの組み合わせ等の可溶化剤と混合される。
【０２７１】
注入可能な製剤、例えば、無菌の注入可能な水溶液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野に周知の通りに調製されてもよい。無菌の注入可能な調製は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液等、非毒性の経口的に許容される希釈剤また溶媒において、無菌の注入可能な水溶液、懸濁液または乳濁液であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不発揮性油は、従来、溶媒または懸濁媒として使用される。本目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激の不発揮性油が使用されてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注入可能な調製に使用されてよい。
【０２７２】
注入可能な製剤は、例えば、バクテリア捕捉フィルタを通して濾過により、または使用前に無菌の水または他の無菌の注入可能な媒体に溶解または分散可能な無菌の固体組成物の形態で、無菌剤に組み込まれることにより無菌化されてもよい。
【０２７３】
薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注入から薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶または非結晶材料の液状懸濁液の使用により達成される。薬物の吸収速度は、従って、結晶の大きさおよび結晶形態による溶解速度に依存する。代替的に、非経口投与の薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクルでの薬物の溶解または懸濁により達成される。注入可能なデボ形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリド等の生体分解性ポリマーで薬物のマイクロエンカプセルマトリックスを形成することにより作られる。薬物のポリマーに対する比率と使用される特定のポリマーの性質により、薬物放出の速度が調節されてもよい。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）を含む。注入可能なデポ剤は、生体組織と適合するリポソームまたはミクロ乳化剤に薬物を混入することにより調製されてもよい。
【０２７４】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、周辺温度では固体だが体温では液体になり、よって直腸または膣腔で溶け活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等の適切な非刺激性賦賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより調製されてもよい坐剤である。
【０２７５】
経口投与のための固体の投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。そのような固体の投与形態において、活性化合物は、少なくとも、１つの不活性で医薬的に許容される、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸等の充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、片栗粉またはタピオカスターチ、アルギン酸、特定の珪酸および炭酸ナトリウム等の壊変剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアリン酸等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、およびｉ）タルク、カルシウムステアリン酸、マグネシウムステアリン酸、固体ポリエチレングリコール、硫酸ナトリウムラウリルおよびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２７６】
類似したタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する柔軟な充填剤および硬力なゼラチンカプセルとして使用されてもよい。錠剤、糖衣剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製されてもよい。それらは、任意に、乳白剤を含み、活性成分のみ、または優先的に腸管の特定の部分、任意に、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用されてもよい埋封組成物は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似したタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する柔軟な充填剤および硬力なゼラチンカプセルとして使用されてもよい。
【０２７７】
活性化合物は、上述の通り、１つ以上の賦形剤を用いた微量封入形態であってもよい。錠剤、糖衣剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティング、放出調節コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製されてもよい。このような固体投与形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも、１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。このような投与形態は、通常の慣例の通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、マグネシウムステアリン酸および結晶セルロース等の錠剤成形用潤滑剤および他の錠剤成形補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は、緩衝剤も含んでよい。これらは、任意に、乳白剤を含み、活性成分のみ、または優先的に腸管の特定の部分、任意に、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用されてもよい埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０２７８】
本発明の化合物の局所的または経皮投与の投与形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入またはパッチを含む。活性化合物は、必要性に応じて、医薬的に許容される担体およびあらゆる必要とされる防腐剤または緩衝剤を用いて、無菌状態下で混合される。眼科用組成物、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内として考えられる。さらに、本発明は、生体に調節された化合物の供給を提供するための付加的な利点を有する経皮の使用に関する。このような投与形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することにより実施されてもよい。吸収促進剤も、皮膚への化合物の溶融を増大するために使用されてもよい。速度は、速度制御膜を提供するかまたはポリマーマトリックスまたはゲルの化合物を分散するかのいずれかにより調節されてもよい。
【０２７９】
本発明の化合物および医薬組成物は、複合治療において使用されてもよい、つまり、化合物および医薬組成物は、１つ以上の他の所望する治療または医療処置と同時、前または後に投与されてもよい。併用療法で使用される治療（療法または処置）の特定の組み合わせは、所望する療法および／または処置の適合性、および達成される所望する治療効果を考慮に入れる。使用される療法は、同一の疾患において所望する効果（例えば、本化合物は、別の抗癌剤と同時に投与されてもよい）を達成するかもしれないし、異なる効果（例えば、有害な作用の調節）あらゆる達成をするかもしれないことを理解する。
【０２８０】
また別の側面において、本発明は、本発明の医薬組成物の１つ以上の成分を充填した１つ以上の容器を含む、医薬的パッケージまたはキットを提供し、ある実施形態においては、併用療法として使用される付加的な承認済みの治療薬を含む。任意に、そのような容器に関しては、医薬製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形での通知であってよく、その通知は、ヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する。
【０２８１】
本発明のこれらのおよび他の側面は、本発明のある特定の実施形態を図示することを意図するが、特許請求の範囲で定義される通り、その範囲を制限するものではない、以下の実施例の考察においてさらに理解されるだろう。
【実施例】
【０２８２】
実施例１−（-）−テトラサイクリンの合成
基本手順。特に指定のない限り、アルゴンの陽圧下で、ゴム隔膜を取り付けた、火炎乾燥した丸底、または改良Ｓｃｈｌｅｎｋ（Ｋｊｅｌｄａｈｌ型）フラスコ内で、すべての反応を行った。空気、および水分感受性液体、および溶液を、シリンジ、またはステンレス製カニューレを介して移した。必要に応じて（そのように指定される）、代替の凍結（液体窒素）／排出／融解サイクル（≧３回反復）によって、溶液を脱酸素化した。約２５Ｔｏｒｒでの回転蒸発（家庭用真空）によって、有機溶液を濃縮した。Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ；Ｋａｈｎ，Ｍ．；Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３-２９２５、参照することによって本願に組み込まれる）によって記載されるように、シリカゲル（６０Ａ、標準グレード）上で、フラッシュカラムクロマトグラフィを行った。蛍光指示薬（２５４ｎｍ）を含侵した、０．２５ｍｍの、２３０−４００メッシュのシリカゲルでプレコートしたガラス板を使用して、分析用薄層クロマトグラフィを行った。紫外線への暴露、および／またはモリブデン酸アンモニウムセリウム、もしくはｐ−アニスアルデヒドの酸性溶液への暴露、続いて、ホットプレート上での加熱によって、薄層クロマトグラフィプレートを視覚化した。
【０２８３】
材料。以下を除いて、市販の試薬、および溶媒を受け取った状態で使用した。クロロトリメチルシラン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは、二窒素雰囲気下で水素化カルシウムから蒸留した。Ｐａｎｇｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐａｎｇｂｏｒｎ，Ａ．Ｂ．；Ｇｉａｒｄｅｌｌｏ，Ｍ．Ａ．；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｔｉｍｍｅｒｓ，Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９６，１５，１５１８-１５２０、参照することによって本願に組み込まれる）の方法によって、ベンゼン、ジクロロメタン、エチルエーテル、メタノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびトルエンを精製した。トリフェニルメタンを指示薬として使用して、２−ブタノールのテトラヒドロフラン溶液での滴定によって、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、およびｔ−ブチルリチウムのモル濃度を決定した（Ｄｕｈａｍｅｌ，Ｌ．；Ｐａｌｑｕｅｖｅｎｔ，Ｊ．−Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，３４０４-３４０５、参照することによって本願に組み込まれる）。
【０２８４】
器具類。Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ６００（６００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ５００（５００ＭＨｚ／１２５ＭＨｚ）、またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ／１００ＭＨｚ）ＮＭＲスペクトロメータで、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトル、および炭素核磁気共鳴（１３Ｃ  ＮＭＲ）を記録した。プロトンの化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側で、１００万分の１のスケール（δスケール）で記録し、ＮＭＲ溶媒（ＣＨＣｌ３：δ７．２６、Ｃ６Ｄ５Ｈ：δ７．１５、Ｄ２ＨＣＯＤ：δ３．３１、ＣＤＨＣｌ２：δ５．３２，（ＣＤ２Ｈ）ＣＤ３ＳＯ：δ２．４９）中の残留プロチウムを基準とする。炭素の化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側で、１００万分の１（δスケール）で記録し、溶媒（ＣＤＣｌ３：δ７７．０、Ｃ６Ｄ６：δ１２８．０、Ｄ３ＣＯＤ：δ４４．９、ＣＤ２Ｃｌ２：δ５３．８、（ＣＤ３）２ＳＯ：δ３９．５）の炭素共鳴を基準とする。データを次のように表す：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広い）、積分、Ｈｚでの結合定数、および帰属。ポリスチレン標準を基準にして、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１６００ＦＴ−ＩＲ分光光度計を使用して、赤外線（ＩＲ）スペクトルを得た。データを次のように表す：吸収頻度（ｃｍ-１）、吸収強度（ｓ＝強い、ｓｂ＝強く広い、ｍ＝中、ｗ＝弱い、ｂｒ＝広い）、および帰属（必要に応じて）。２００μＬ、または２ｍＬの溶液セルを使用して、ナトリウムランプ源を備えた、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル偏光計上で、旋光度を決定した。Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓで、高分解能質量スペクトルを得た。
【０２８５】
微生物ジヒドロキシル化生成物ＤＲＳ１：
【０２８６】
【化１９４】
2009533346.tif 000151
グリセロール原液の調製
２０ｍＬの無菌培養管内の、栄養培養液（５ｍＬ、１Ｌのナノピュア水中に、８ｇの
【化１９４Ａ】
2009533346.tif 000152
を溶解し、続いて、１２５℃で、オートクレーブ内で滅菌することによって調製）中に、アルカリゲネスユウトロファスＢ９セル（凍結乾燥粉末、２０ｍｇ、Ｐｒｏｆ．Ｇｅｏｒｇｅ  Ｄ．Ｈｅｇｅｍａｎ（Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｒｅｉｎｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｈｅｇｅｍａｎ，Ｇ．Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７１，１０，２５３０．の好意による提供）を懸濁した。コハク酸ナトリウム水溶液（１６．７μＬの２．５Ｍ水溶液、最終濃度５ｍＭ）を添加し、細胞増殖が明らかとなるまで、３０℃、２５０ｒｐｍで培養管を振とうした（３日間）。次に、２０ｍＬの無菌培養管内の、コハク酸ナトリウム（１６．７μＬの２．５Ｍ水溶液、最終濃度５ｍＭ）を含む、５ｍＬのＨｕｔｎｅｒ無機培地（ＨＭＢ、以下の段落を参照）に、一定分量（２５０μＬ）の細胞懸濁液を移した。培養管を３０℃で２日間、２５０ｒｐｍで振とうするとすぐに、５０ｍＬのＨＭＢ、およびコハク酸ナトリウム水溶液（１６７μＬの２．５Ｍ溶液、最終濃度５ｍＭ）を含む、無菌Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ内で、一定分量（２５０μＬ）の発酵溶液を二次培養した。フラスコを３０℃で２４時間、２５０ｒｐｍで振とうした。グリセロール原液の調製のために、得られた溶液を直接使用した。したがって、二次培養した細胞懸濁液の一部（５ｍＬ）を、同量の滅菌グリセロールで希釈し、得られた溶液を、１０本の２ｍＬ無菌Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに、均等に分割した。次に、個々の原液を、−８０℃で保存した。
【０２８７】
Ｈｕｔｎｅｒ無機培地
Ｈｕｔｎｅｒ無機培地（ＨＭＢ）を次のように調製した。固体水酸化カリウム（４００ｍｇ）を、２ＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ内で、５００ｍＬのナノピュア水に溶解した。ニトリロ三酢酸（２００ｍｇ）、硫酸マグネシウム（２８３ｍｇ）、塩化カルシウム二水和物（６７ｍｇ）、モリブデン酸アンモニウム（０．２ｍｇ）、硫酸鉄（ＩＩ）（２．０ｍｇ）、ＨｕｔｎｅｒＭｅｔａｌｓ４４溶液（１ｍＬ、以下の段落を参照）、硫酸アンモニウム（１．０ｇ）、リン酸二水素カリウム（２．７２ｇ）、およびリン酸一水素ナトリウム七水和物（５．３６ｇ）を順次添加した。溶液を全堆積１Ｌまで希釈し、ｐＨを濃塩酸で、６．８に調節した。ろ過によって、またはオートクレーブ内での加熱によって、培地を滅菌した。
【０２８８】
ＨｕｔｎｅｒＭｅｔａｌｓ４４溶液を、次のように調製した。２５０ｍＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ内で、濃硫酸（１００μＬ）を、ナノピュア水（５０ｍＬ）に添加した。次に、固体ＥＤＴＡ（０．５０ｇ）、硫酸亜鉛七水和物（２．２０ｇ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１．０ｇ）、硫酸銅（Ｉ）（０．３９ｇ）、硝酸コバルト（ＩＩ）六水和物（５０ｍｇ）、および四ほう酸ナトリウム十水和物（３６ｍｇ）を順に、続いて、５０ｍＬのナノピュア水を添加した。
【０２８９】
安息香酸ナトリウムの細胞ジヒドロキシル化
小片（約１０ｍｇ）を生成するために、凍結グリセロール原液の表面に、滅菌ピペットの先端をストリーキングした。ＨＭＢ（２５ｍＬ）、およびコハク酸ナトリウム水溶液（１４０μＬの１．５Ｍ溶液、最終濃度５ｍＭ）を含む、１２５ｍＬの無菌Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに、凍結片を添加した。フラスコを、３０℃で２日間、２５０ｒｐｍで振とうした。滅菌ピペットを使用して、一定分量（１０ｍＬ）の白色不均一溶液を、ＨＭＢ（６Ｌ）、およびコハク酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬの１．５Ｍ溶液、最終濃度５ｍＭ）を含む、哺乳類細胞増殖瓶に移した。瓶を、３０℃の内部温度まで、ホットプレート上で温め、綿ろ過した空気を培地中に拡散した。２日後、安息香酸ナトリウム水溶液（１８ｍＬの１．０Ｍ溶液）、およびコハク酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬの１．５Ｍ溶液）で処理し、ジヒドロキシル化を誘起した。３０℃の内部温度で６時間、得られた混合物を激しく曝気した。誘起後、１０〜２０ｍＭの濃度（２２５ｎｍでのＵＶ吸光度によって決定される）を維持するために、十分な安息香酸ナトリウム水溶液（消費率によって、２４から４８ｍＬの１．０Ｍ溶液）を、１時間毎に添加した。コハク酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬの１．５Ｍ溶液）を、４時間毎に添加した。これらの添加は、１８時間にわたって続き、次に、完全転換を確実にするために、３０℃の内部温度で一晩、溶液を曝気した。細胞物質を除去するために、発酵培養液を一部、６０００ｒｐｍで遠心分離した（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＧＳ−３ローター、モデルＳＬＡ−３０００）。ロータリエバポレータ（バス温度＜４５℃）を使用して、４００ｍＬの体積まで、浮遊物を濃縮した。濃縮物を０℃まで冷却し、次に、濃塩酸水を使用して、ｐＨ３．０まで酸性化した。酸性化水溶液を、酢酸エチルで繰り返し抽出した（８ｘ５００ｍＬ、４ｘ８００ｍＬ、８ｘ１Ｌ）。ロータリエバポレータ（バス温度＜４５℃）を使用して、濃縮前に、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、浅黄色固形残渣を得た。ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）での、残渣の粉末化、続く真空乾燥は、白色粉末ｍｐ９５〜９６℃ｄｅｃとして、純（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシシクロヘキサ−３，５−ジエン−１−カルボン酸（ＤＲＳ１）を得た（３８ｇ、７４％、［α］Ｄ-１１４．８（ＥｔＯＨ中ｃ０．５）、ｌｉｔ．、［α］Ｄ-１０６（ＥｔＯＨ中ｃ０．５）Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．；Ｒｉｂｂｏｎｓ，Ｄ．Ｗ．；Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｓｌａｗｉｎ，Ａ．Ｍ．Ｚ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９５，２６４７．）。
【０２９０】
エポキシドＤＲＳ２：
【０２９１】
【化１９５】
2009533346.tif 000153
ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡは、次のように精製した。白色固体、１０．７ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．２当量として純ｍＣＰＢＡを得るために、５０ｇの７７％ｍＣＰＢＡ（Ａｌｒｉｃｈ）をベンゼン（１Ｌ）に溶解し、次に、ベンゼン溶液を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液（３ｘ１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で３時間乾燥させ、濃縮した（＜４０℃、熱デトネーション危険））を、酢酸エチル（４００ｍＬ）中の、微生物ジヒドロキシル化生成物ＤＲＳ１（８．１０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、２３℃で、３０分にわたって３等分に添加した。不均一溶液を１０時間撹拌し、次に、ベンゼン（８０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。浮遊物を静かに移し、固形残渣をベンゼン（２ｘ１５ｍＬ）で粉砕した。非晶質白色粉末（７．３６ｇ、８３％）として、エポキシドＤＲＳ２を得るために、得られたペースト状固体を真空乾燥した。
【０２９２】
ｍｐ８７〜９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、３．９Ｈｚ、＝ＣＨＣ（ＯＣＨ））、５．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、１．９Ｈｚ、＝ＣＨＣ（ＣＯ２Ｈ））、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、３．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、１．３Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＨ）、３．４９（ｍ、１Ｈ、＝ＣＣＨＯ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．８、１３５．１、１２８．８、７５．４、７０．９、５７．５、５０．３；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３３８１（ｓ、ＯＨ）、１７３８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０８（ｍ）、１２５５（ｍ）、１２３０（ｍ）、１０８４（ｍ、Ｃ−Ｏ）；（Ｃ７Ｈ８Ｏ５＋ＮＨ４）＋に対するＨＲＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ計算値１９０．０７１５、実測値１９０．０７０７。
【０２９３】
エポキシドＤＪＢ１：
【０２９４】
【化１９６】
2009533346.tif 000154
ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ、２５．５ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、メタノール−ベンゼン中（１：３、１６０ｍＬ）のエポキシドＤＲＳ２（７．３６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。添加によって、大量ガス発生が認められた。黄色溶液を５分間撹拌し、次に濃色し、淡黄色固体を得た。ベンゼン（２ｘ２５ｍＬ）からの共沸蒸留によって、固体を乾燥させ、乾燥固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に懸濁させた。次に、トリエチルアミン（２０．８ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ、３．５当量）、およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２９．４ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を順に添加し、均一溶液を得た。反応溶液を、２３℃で３０分間撹拌した。リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３００ｍＬ）、続いて、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、茶色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（５：９５の酢酸エチル−ヘキサン）で、生成物を精製し、淡黄色油（２つのステップにわたって、１２．４ｇ、７０％）として、エポキシドＤＪＢ１を得た。
Ｒｆ０．５０（１：４の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、＝ＣＨＣＯＴＢＳ）、５．８９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８、２．９、１．５Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯＣＣＯ２）、４．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、Ｏ２ＣＣＣＨＯＴＢＳ）、４．４２（ｍ、１Ｈ、＝ＣＣＨＯＴＢＳ）、３．７８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＣＨＯＣＣＯ２）、０．９０（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．８９（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．０９（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．０８（ｓ、６Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．２、１３８．７、１２２．６、６９．３、６８．４、５９．７、５２．５、５２．０、２５．９、２５．７、１８．３、１８．２、−４．１８、−４．２７、−４．４５、−５．２１；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１１７５９（ｍ、Ｃ＝Ｏ）、１７３６（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１４７３（ｍ）、１２５６（ｗ）、１２５３（ｓ）、１１５０（ｓ、Ｃ−Ｏ）、１１１１（ｍ、Ｃ−Ｏ）、１０５７（ｓ、Ｃ−Ｏ）、９４０（ｍ）；（Ｃ２０Ｈ３８Ｏ５Ｓｉ２）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４１４．２２５８、実測値４１４．２２３９。
【０２９５】
イソオキサゾールＭＧＣ２（方法Ａ）：
【０２９６】
【化１９７】
2009533346.tif 000155
トリエチルアミン（３７．５ｍＬ、０．２６９ｍｏｌ、１．１５当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２８９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．０１当量）、およびメタン塩化スルホニル（２０．８ｍＬ、０．２６９ｍｏｌ、１．１５当量）を、ジクロロメタン中（４５０ｍＬ）のアルコールＭＧＣｌ（Ｒｅｉｓｓ，Ｒ．；Ｓｃｈｏｎ，Ｍ．；Ｌａｓｃｈａｔ，Ｓ．；Ｊａｇｅｒ，Ｖ．Ｅｕｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４７３−４７９．によって既報の通り、市販のメチル３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾールカルボキシラートから、２つのステップで調製）（４８．０ｇ、０．２３４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で順に添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次に濃縮し、橙色油を得た。上記で調製した橙色油、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物に、冷却ジメチルアミン（ドライアイス／アセトン、２６．２ｍＬ、０．４８０ｍｏｌ、２．０当量により、冷たい指を使用して凝結）を０℃で添加し、均一溶液を得た。溶液を０℃で２時間撹拌し、次に、２３℃まで温め、その温度で、撹拌を２４時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液−ブライン（２：１、３００ｍＬ）と、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、５００ｍＬ）との間で、溶液を分割した。有機相を分離し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮させ、茶色残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：４から１：１の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、淡黄色油（４０．１ｇ、７４％）として、イソオキサゾールＭＧＣ２を得た。
Ｒｆ０．３４（１：１の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３１（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、５．８２（ｓ、１Ｈ、＝ＣＨ）、５．２３（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ａｒ）、３．４８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、２．２７（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．９、１７１．２、１３６．１、１２８．８、１２８．５、１２８．７、９４．８、７１．７、５５．１、４５．３；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１２９５０（ｓ、ＣＨ）、１６１５（ｓ）、１４９４（ｓ）、１４５２（ｓ）、１１３６（ｍ）；（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２３２．１２１２、実測値２３２．１２２０。
【０２９７】
イソオキサゾールＭＧＣ４：
【０２９８】
【化１９８】
2009533346.tif 000156
アセトニトリル（２Ｌ）中の、イソオキサゾールＭＧＣ３（Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ，Ｐ．；Ｖａｒａｓｉ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２，１９３９．によって報告される通り、グリオキシル酸から、２つのステップで調製）（１７４ｇ、０．８８４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、冷却ジメチルアミン（ドライアイス／アセトン、１０６ｍＬ、１．９４ｍｏｌ、２．２当量により、冷たい指を使用して、０℃のバス内に浸漬した反応容器に凝結）を、０℃で、カニューレを介して滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、冷却バスを除去した。反応混合物を２３℃に温め、その温度で、撹拌を８時間続けた。ブライン−飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１、１．５Ｌ）と、酢酸エチル（１．５Ｌ）との間で、混合物を分割した。有機相を分離し、水相を、酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を５００ｍＬの体積まで濃縮し、白色沈殿物の形成を得た。濃縮物をろ過し、ろ液を濃縮し、橙色油（１４３ｇ、７９％）として、イソオキサゾールＭＧＣ４を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：９から２：８の酢酸エチル−ヘキサン）によって、分析試料を調製し、淡黄色油としてイソオキサゾールＭＧＣ４を得た。
【０２９９】
Ｒｆ０．３０（１：４の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．２６（ｓ、１Ｈ、ビニル）、３．６３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、２．３０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．１、１４０．５、１０６．８、５４．５、４５．３；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３１３７（ｗ）、２９４５（ｍ）、２８２５（ｍ）、２７７８（ｍ）、１５９０（ｓ）、１４５５（ｍ）、１３６１（ｍ）、１３３８（ｓ）、１２８１（ｓ）、１０４１（ｍ）；（Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２０４．９９７６、実測値２０４．９９６９。
【０３００】
イソオキサゾールＭＧＣ２（方法Ｂ）：
【０３０１】
【化１９９】
2009533346.tif 000157
ナトリウム金属（３２．６３ｇ、１．４２ｍｏｌ、２．０３当量）を、ベンジルアルコール（１Ｌ）に、２３℃で８時間にわたって、少量ずつ添加した。得られた混合物を２４時間激しく撹拌し、次に、大口径カニューレを介して、ニートのイソオキサゾールＭＧＣ４（１４３ｇ、０．７００ｍｏｌ、１．０当量）に、２３℃で移した。得られた淡茶色混合物を、１２０℃に予熱したオイルバスに置き、その温度で２０時間撹拌した。酢酸エチル（２Ｌ）を冷却した反応混合物に添加し、撹拌を１５分間続けた。塩酸水（１．０Ｍ、２Ｌ）を添加し、水相を分離した。２つの３００ｍＬ量の１．０Ｍ塩酸水で、有機相をさらに抽出した。水相を混合し、水酸化ナトリウム水（６．０Ｍ、約３５０ｍＬ）を低速添加によって、ｐＨを９に調節した。得られた混合物を、ジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油（１０２ｇ、６３％）として、イソオキサゾールＭＧＣ２を生成した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（３：７の酢酸エチル−ヘキサン、次に５：９５の酢酸エチル中メタノール）によって、分析試料を調製し、淡黄色油としてイソオキサゾールＭＧＣ２を得た（分光分析データは、方法Ａによって調製された物質に対して得たものと、同一であった）。
【０３０２】
ケトンＭＧＣ５：
【０３０３】
【化２００】
2009533346.tif 000158
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．４７Ｍ、１６．０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の、イソオキサゾールＭＧＣ２（９．１６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で添加した。得られた錆色溶液を、−７８℃で１時間撹拌するとすぐに、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の、メチルエステルＤＪＢ１（９．８２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、０．６当量）の溶液を、カニューレを介して滴下添加した。２つの１ｍＬ量のテトラヒドロフランで、移動を定量化した。得られた茶色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、２５０ｍＬ）を添加した。二相混合物を２３℃まで温め、次に、ジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮させ、黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：９から１：３の酢酸エチル−ヘキサン）で、生成物を精製し、淡黄色固体（１０．６ｇ、７３％）として、ケトンＭＧＣ５を得た。
【０３０４】
Ｒｆ０．５９（１：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３５（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、５．９０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８、５．９、２．０Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯＳｉ）、５．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯＣＣ）、５．３１（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ａｒ）、４．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、（Ｏ）ＣＣＣＨＯＳｉ）、４．２７（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨＯＳｉ）、３．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ＣＨＨ’Ｎ）、３．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、ＣＨＨ’Ｎ）、３．１７（ｄｄ、ＩＨ、Ｊ＝３．４、１．５Ｈｚ、ＨＣＯＣＣ（Ｏ））、２．３５（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、０．８９（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．８３（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．０６（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．０５（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、−０．０７（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９１．８、１７６．３、１６８．９、１３６．５、１３５．５、１２８．８、１２８．７、１２５．０、１０６．９、７２．４、６９．６、６７．８、６７．４、５５．３、５２．６、４５．９、２６．２、２６．０、１８．５、１８．３、−３．１、−３．８、−３．８、−５．１；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１２９５２（ｓ、ＣＨ）、１６８２（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１５９４（ｓ）、１５０２（ｓ）、１４５６（ｍ）、１０９７（ｓ、Ｃ−Ｏ）、７７４（ｓ）；（Ｃ３２Ｈ５０Ｎ２Ｏ６Ｓｉ２＋Ｎａ）＋に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ計算値６３７．３１０５、実測値６３７．３０９７。
【０３０５】
ケトンＭＧＣ６、およびＭＧＣ７：
【０３０６】
【化２０１】
2009533346.tif 000159
固体トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（７６．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、トルエン（５００ｍＬ）中の、ケトンＭＧＣ５（６．０２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた不均一淡黄色混合物を、６５℃に予熱したオイルバスに置き、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を２３℃まで冷却し、ろ過した。固体を、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（１０：１、１６５ｍＬ）で、油を被覆し、得られた混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を添加し、添加によって、大量ガス発生が認められた。ジエチルエーテル（４ｘ３００ｍＬ）で、二相混合物を抽出し、有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、茶色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：９から１：５の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、白色泡（３．２０ｇ、６２％）として、ケトンＭＧＣ６、および粘性黄色油（１．６８ｇ、２８％）として、ケトンＭＧＣ７を得た。
ケトンＭＧＣ６：
Ｒｆ０．５２（１：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．３６−７．３０（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、５．９６（ｂｓ、１Ｈ、＝ＣＨ）、５．４５（ｂｓ、１Ｈ、＝ＣＨ）、５．３２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨＨ’Ａｒ）、５．３３（ｂｓ、１Ｈ、ＣＨＯＳｉ）、４．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＣＨＯＳｉ）、３．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．３４（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、２．５７（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．３９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、０．９０（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．１６（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．１１（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１８９．２、１７８．３、１６８．６、１３５．３、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１２５．４、１０６．４、７９．８、７２．３、７２．２、６７．１、６３．６、４２．９、２６．１、１８．５、−４．０、−４．８；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３５４９（ｂｓ、ＯＨ）、３４５５（ｂｓ、ＯＨ）、２９４２（ｓ、ＣＨ）、１６９８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６１７（ｍ）、１５０８（ｓ）、１０３２（ｓ、Ｃ−Ｏ）、９０６（ｓ）；（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値５０１．２４２１、実測値５０１．２４２２。
ケトンＭＧＣ７：
Ｒｆ０．６４（１：５の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４０−７．３２（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、５．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７、６．４Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＣＨＯＳｉ）、５．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、＝ＣＨＣＯＨ）、５．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＨＯＣＣＨＯＳｉ）、４．０３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．８８（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨＣＨＣＨＯＳｉ）、３．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ，（ＣＨ３）２ＮＣＨ）、２．４６（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、０．９１（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．８７（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．０６（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．０５（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．０３（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９４．９、１７３．９、１７０．５、１３５．８、１３２．６、１２８．８、１２８．５、１２８．３、１２７．９、１０６．２、８１．６、７４．８、７２．０、７１．７、６９．５、４４．６、４３．２、２６．１、２５．９、１８．７、１８．２、−３．６、−４．１、−４．３、−４．３；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３４６１（ｂｓ、ＯＨ）、２９４０（ｓ、ＣＨ）、１６９３（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６６３（ｓ）、１６４７（ｍ）、１５０３（ｍ）、１０８０（ｓ、Ｃ−Ｏ）、７７４（ｓ）；（Ｃ３２Ｈ５０Ｎ２Ｏ６Ｓｉ２＋Ｈ）＋に対する計算値ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１５．３２８５、実測値６１５．３２８２。
【０３０７】
アルケンＤＲＳ３：
【０３０８】
【化２０２】
2009533346.tif 000160
アゾジカルボン酸ジエチル（４７２μＬ、３．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を、トルエン（６．０ｍＬ）中の、ケトンＭＧＣ６（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびトリフェニルホスフィン（７８９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、０℃で添加した。混合物を、０℃で９０分間撹拌するとすぐに、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン（６５１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、カニューレを介して滴下添加した。得られた混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次に、２３℃まで温め、その温度で、撹拌を２３時間続けた。リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で、得られた二相混合物を抽出した。有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色スラッジを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（９５：５から１：９の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、白色固体（３５６ｍｇ、７４％）として、アルケンＤＲＳ３を得た。
【０３０９】
Ｒｆ０．６５（１：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３９−７．３４（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、５．８１（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨ２）、５．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３、２．０Ｈｚ、＝ＣＨＣＯＳｉ）、５．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯＳｉ）、４．０４（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．７６（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７、３．９Ｈｚ、Ｃ３ＣＨ）、２．４７（ｍ、８Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、＝ＣＣＨ２）、０．８６（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、−０．０５（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、−０．１３（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９１．５、１８３．３、１６７．９、１３５．３、１２８．８、１２８．７、１２８．５、１２７．４、１０６．８、７８．３、７２．６、７２．０、６７．９、６０．７、４３．０、４２．１、２６．０、２５．８、２３．６、１８．２、−４．６、−５．０；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３５２８（ｗ、ＯＨ）、２９３３（ｓ、ＣＨ）、１７０２（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６００（ｍ）、１５０７（ｓ）、１０９２（ｓ；Ｃ−Ｏ）、１０６１（ｓ、Ｃ−Ｏ）；（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４８５．２４７２、実測値４８５．２４５７。
【０３１０】
ジオールＤＲＳ４：
【０３１１】
【化２０３】
2009533346.tif 000161
酢酸（８３．０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ、１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中の、オレフィンＤＲＳ３（３５０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で順に添加した。得られた淡灰色溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次に、２３℃まで温め、その温度で、撹拌を５時間続けた。反応混合物を濃縮し、茶色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：４から１：１の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、ろう状白色固体（２０２ｍｇ、７６％）として、ジオールＤＲＳ４を得た。
【０３１２】
Ｒｆ０．３８（１：１の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４８（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．４２−７．３６（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、５．８４（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨ２）、５．５５（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＯＨ）、５．３６（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、３．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６７（ｍ、１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、２．４７（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、＝ＣＣＨＨ’）、２．３６（ｍ、１Ｈ、＝ＣＣＨＨ’）；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３４９２（ｗ、ＯＨ）、３２７２（ｓ、ＯＨ）、１７０３（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０６（ｍ）、１５０９（ｓ）、１００８（ｓ、Ｃ−Ｏ）、７３２（ｓ）；（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３７１．１６０７、実測値３７１．１６０１。
【０３１３】
シクロヘキセノンＤＲＳ５：
【０３１４】
【化２０４】
2009533346.tif 000162
固体ｏ−ヨードキシ安息香酸（５５８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）中の、ジオールＤＲＳ４（２４６ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。得られた不均一混合物を５分間撹拌するとすぐに、均一になった。茶色反応混合物を、２３℃で３６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、過剰ｏ−ヨードキシ安息香酸の沈殿をもたらした。混合物をろ過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液−ブライン（１：１、２０ｍＬ）と、酢酸エチル−ヘキサン（２：１、４５ｍＬ）との間で、ろ液を分割した。有機相を分離し、４５ｍＬ量の酢酸エチル−ヘキサン（２：１）で、水相をさらに抽出した。有機抽出物を混合し、亜硫酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、淡茶色泡（２０６ｍｇ、８４％）として、シクロヘキセノンＤＲＳ５を得た。
【０３１５】
Ｒｆ０．１５（１：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４０−７．３４（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．９８（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨ２）、６．１２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．２、２．０、２．０Ｈｚ、＝ＣＨＣ（Ｏ））、５．３５（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ａｒ）、４．７５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８２（ｍ、３Ｈ、Ｃ３ＣＨ、＝ＣＣＨ２）、２．４８（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９２．８、１８８．２、１８２．８、１６７．６、１４９．７、１３５．０、１２８．９、１２８．８、１２８．６、１２８．３、１０７．９、７９．７、７２．８、６０．４、４５．５、４２．４、２５．４；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３４４７（ｗ、ＯＨ）、１７０７（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６７３（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６００（ｍ）、１５１２（ｓ）、１０１８（ｓ、Ｃ−Ｏ）、７３０（ｓ）；（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３６９．１４５０、実測値３６９．１４５４。
【０３１６】
シリル−シクロヘキセノンＤＲＳ６：
【０３１７】
【化２０５】
2009533346.tif 000163
２，６−ルチジン（７５．０μＬ、０．６４０ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８８．０μＬ、０．３８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、シクロヘキセノンＤＲＳ５（４７．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で順に添加した。混合物を、２３℃で３時間撹拌し、次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で、二相混合物を抽出し、有機抽出物を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、白色結晶性固体（５６．０ｍｇ、９１％）として、シリル−シクロヘキセノンＤＲＳ６を得た。
【０３１８】
Ｍｐ１５７〜１５８°Ｃ（ｄｅｃ）；Ｒｆ０．５４（１：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０−７．３４（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．９４（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨ２）、６．１０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３、１．５、１．５Ｈｚ、＝ＣＨＣ（Ｏ））、５．３６（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ａｒ）、３．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８３（ｍ、２Ｈ、＝ＣＣＨ２）、２．７８（ｍ、１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、２．４６（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、０．８４（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．２７（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．０６（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９３．４、１８７．９、１８１．６、１６７．７、１４９．５、１３５．２、１２８．８、１２８．８、１２８．８、１２８．６、１０８．６、８３．５、７２．８、５９．８、４８．１、４２．２、２６．３、２５．８、１９．３、−２．２、−３．８；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１２９４２（ｓ）、１７１９（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６７８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０２（ｍ）、１５１０（ｓ）、１０５３（ｓ、Ｃ−Ｏ）、７３３（ｓ）；（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４８３．２３１５、実測値４８３．２３２１。
【０３１９】
ケトンＭＧＣ９：
【０３２０】
【化２０６】
2009533346.tif 000164
エーテル中の臭化メチルマグネシウム（３．１５Ｍ、１１．６ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ、１．０７当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の、アルデヒドＭＧＣ８（Ｈｏｌｌｉｎｓｈｅｄ，Ｓ．Ｐ．；Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｊ．Ｂ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，６７０３によって報告される通り、市販の３−ベンジルオキシベンジルアルコールから、２つのステップで合成）（１０．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−５℃（ＮａＣｌ／アイスバス）で添加した。淡茶色溶液を、−５℃で６０分間撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）と、酢酸エチル（４００ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、淡黄色油（１０．１ｇ、９５％粗）を得た。さらなる精製を行わず、生成物を使用した。
【０３２１】
臭化ナトリウム（８４６ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、０．２５当量）、および２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシル（５１．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、０．０１当量）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、上記で調製された淡黄色油（１０．１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で順に添加した。市販のＣｌｏｒｏｘブリーチ（９０ｍＬ）中の、重炭酸ナトリウム（６９０ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、０．２５当量）の新たに調製した溶液を、０℃まで冷却し、上記で調製した混合物に、０℃で一部添加した。得られた鮮黄色混合物を、０℃で１．５時間、激しく撹拌するとすぐに、亜硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を添加した。得られた混合物を、２３℃で１５分間撹拌し、次に、水（４００ｍＬ）と、酢酸エチル（４００ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、淡茶色油を得た。生成物を、エタノールから結晶化し、白色固体（２つのステップにわたって、８．０８ｇ、８０％）として、ケトンＭＧＣ９を得た。
【０３２２】
Ｒｆ０．８０（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．４８（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、６．９８（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、５．１９（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０２．４、１５５．５、１４４．４、１３６．３、１２８．９、１２８．７、１２８．３、１２７．２、１２０．３、１１５．２、１０９．１、７１．３、３０．９；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３０６５（ｗ）、３０３２（ｗ）、２９１８（ｍ）、１７０１（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１５６５（ｍ）、１４２６（ｍ）、１３００（ｓ）、１２７１（ｓ）、１０２８（ｍ）；（Ｃ１５Ｈ１３Ｏ２Ｂｒ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３０４．００９９、実測値３０４．０１０５。
【０３２３】
エポキシドＭＧＣ１０：
【０３２４】
【化２０７】
2009533346.tif 000165
ジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）を、固体トリメチルスルホキソニウムアイオダイド（６９４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）、および固体水素化ナトリウム（油中６０％、１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．３当量、３つの２−ｍＬ量のｎ−ヘキサンで洗浄）の混合物に、シリンジを介して、２３℃で滴下添加した。添加によって、激しいガス発生が認められた。得られた濁灰色混合物を、２３℃で４０分間撹拌し、次に、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の、ケトンＭＧＣ９（８．０８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、カニューレを介して滴下添加した。２−ｍＬ量のジメチルスルホキシドで、移動を定量化した。得られた橙色混合物を、２３℃で３５時間撹拌し、次に、ブライン（１Ｌ）と、エーテル（５００ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、１つの５００ｍＬ量のエーテルで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（５：９５の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、透明油（７．９４ｇ、９４％）として、エポキシドＭＧＣ１０を得た。
【０３２５】
Ｒｆ０．９０（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．５２（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、５．１６（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、３．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＣＨＨ’ＯＣＣＨ３）、２．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＣＨＨ’ＯＣＣＨ３）、１．６７（ｓ、３Ｈ、ＣＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．０、１４３．４、１３６．７、１２８．８、１２８．４、１２８．２、１２７．２、１２１．２、１１２．８、１１２．３、７１．２、５９．７、５５．９、２２．９；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３０３４（ｗ）、２９８１（ｗ）、２９２５（ｗ）、１５９５（ｗ）、１５６７（ｓ）、１４６９（ｓ）、１４２３（ｓ）、１３５４（ｓ）、１３００（ｓ）、１２６６（ｓ）、１０２８（ｓ）；（Ｃ１６Ｈ１５Ｏ２Ｂｒ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３１８．０２５５、実測値３１８．０２５４。
【０３２６】
ベンゾシクロブテノールＭＧＣ１１：
【０３２７】
【化２０８】
2009533346.tif 000166
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍ、８．２５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の、エポキシドＭＧＣ１０（３．１１ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含む、反応容器に沿って、シリンジを介して、−７８℃で滴下添加した。得られた黄色溶液を、−７８℃で２０分間撹拌するとすぐに、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の、臭化マグネシウム（３．９５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２．２当量）の懸濁液を、カニューレを介して滴下添加した。２つの２．５ｍＬ量のテトラヒドロフランで、移動を定量化した。得られた濁った混合物を、−７８℃で６０分間撹拌し、次に、冷却バスを除去し、反応混合物を２３℃まで温めた。混合物は、加温によって透明になり、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液（１０％ｗｔ／ｗｔ、１Ｌ）に注入し、酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で、得られた混合物を抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、オフホワイトの固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：９から２：９の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、白色固体（１．５７ｇ、６７％）として、ｔｒａｎｓ−ベンゾシクロブチルＭＧＣ１１を得た。
【０３２８】
Ｒｆ０．５０（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３８（ｂｒ  ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２２−７．３４（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、５．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ），）、４．７１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、３．３１（ｂｒ  ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、２．２１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＯＨ）、１．３８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５４．０、１４８．９、１３７．４、１３１．５、１２８．５、１２８．４、１２７．８、１２７．３、１１５．２、１１４．６、７７．６、７１．２、５０．６、１６．５；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３２４９（ｍ、ＯＨ）、２９５８（ｗ）、１６０２（ｍ）、１５８０（ｓ）、１４５３（ｓ）、１２６１（ｓ）、１０３９（ｓ）；（Ｃ１６Ｈ１６Ｏ２＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２４０．１１５０、実測値２４０．１１５４。
【０３２９】
ベンゾシクロブテノールＭＧＣ１２：
【０３３０】
【化２０９】
2009533346.tif 000167
トリエチルアミン（３３６μＬ、２．４１ｍｍｏｌ、１．４当量）、およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（４６８μＬ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、ベンゾシクロブチルＭＧＣ１１（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で順に添加した。淡黄色溶液を、２３℃で１５分間撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）と、ジクロロメタン（３０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（５：９５の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、透明油として、ベンゾシクロブチルＭＧＣ１２（６０９ｍｇ、９９％）を得た。
【０３３１】
Ｒｆ０．８５（１：４の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．３２（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．２４（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）５６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、５．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、ＣＨＨ’Ｐｈ），）、５．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、ＣＨＨ’Ｐｈ），）、４．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＣＨＯＴＥＳ）、３．４５（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、１．４２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨＣＨ３）、０．９８（ｔ、９Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＴＥＳ）、０．５６（ｑ、６Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ５ＴＥＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５４．２、１４８．８、１３７．６、１３１．３、１２９．０、１２８．７、１２８．１、１２７．８、１１５．１、１１４．７、７１．７、４９．９、１６．９、７．１、５．２、５．１；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１２９５２（ｗ）、２９２３（ｗ）、２８５４（ｗ）、１６０６（ｗ）、１４６９（ｗ）、１３７１（ｍ）、１２６５（ｓ）、１０８６（ｓ）、１０５７（ｓ）、１０４８（ｓ）；（Ｃ２２Ｈ３０Ｏ２Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３５４．２０１５、実測値３５４．２００６。
【０３３２】
ビニルスルフィドＭＧＣ１３：
【０３３３】
【化２１０】
2009533346.tif 000168
固体ピリジニウムハイドロブロミドパーブロミド（２９３ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、２．５当量）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の、シクロヘキセノンＤＲＳ５（１３５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。茶色溶液を、２３℃で１７時間、激しく撹拌するとすぐに、亜硫酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．２５当量）を添加した。リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）と、ジクロロメタン（３０ｍＬ）との間で、得られた混合物を分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、淡茶色泡状固体を得た。さらなる精製を行わず、生成物を直ちに使用した。
Ｒｆ０．４５（２：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｍ−ＡｒＨ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｐ−ＡｒＨ）、６．４２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、３．５、２．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＢｒ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＣＨＨ’Ｐｈ），）、５．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＣＨＨ’Ｐｈ），）、４．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．２８−２．２２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ）、２．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．０、６．０Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ）、１．８３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３３９７（ｍ、ＯＨ）、３０６３（ｍ）、２９４３（ｍ）、１７１４（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０６（ｓ）、１５１４（ｓ）、１４７７（ｓ）、１３７１（ｍ）、１０２２（ｍ）；（Ｃ２０Ｈ１９Ｏ５ＢｒＮ２）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４４７．０５５５、実測値４４７．０５４５。
【０３３４】
ベンゼンチオール（３９．０μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．０３当量）、および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（５６．０μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．０３当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の、上記で調製した生成物（１６４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で順に添加した。得られた暗褐色混合物を、０℃で２５分間、激しく撹拌し、次に、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）と、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、２つの１５ｍＬ量の酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、茶色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１５：８５から１：４の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、白色泡（２つのステップにわたって、１１６ｍｇ、６６％）として、ビニルスルフィドＭＧＣ１３を得た。
【０３３５】
Ｒｆ０．４７（２：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．３４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０、１．０Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、６．８５−７．０４（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、６．２７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、３．０、１．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＳＰｈ）、５．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．４４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２０．０、５．５、３．０Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ）、２．２７−２．３４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ）、１．８７（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８８．９、１８７．４、１８２．５、１６７．６、１４５．４、１３５．３、１３５．２、１３２．８、１３２．６、１２９．５、１２８．６、１２８．４、１２８．３、１２８．０、１２７．８、１０８．１、８０．３、７２．５、５９．８、４５．７、４１．４、２５．９；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３４４５（ｗ、ＯＨ）、３０５６（ｗ）、２９４３（ｍ）、２８００（ｗ）、１７１１（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６８２（ｓ）、１６００（ｍ）、１５０７（ｓ）、１４７１（ｓ）、１４５１（ｍ）、１３３３（ｍ）、１０２０（ｍ）；（Ｃ２６Ｈ２４Ｏ５Ｎ２Ｓ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４７７．１４８４、実測値４４７．１４６５。
【０３３６】
Ｄｉｅｌ−Ａｌｄｅｒ付加生成物ＭＧＣ１４、およびラクトンＭＧＣ１５：
【０３３７】
【化２１１】
2009533346.tif 000169
ビニルスルフィドＭＧＣ１３（１３１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびベンゾシクロブチルＭＧＣ１２（７５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、７．７当量）の混合物を含む反応容器を、８５℃に予熱したオイルバスに置いた。淡黄色溶液を、８５℃で４８時間撹拌し、次に、２３℃まで冷却した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１９から１：４の酢酸エチル−ヘキサン）によって、冷却した混合物を精製し、オフホワイトの泡状固体（１４５ｍｇ、６４％）として、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加生成物ＭＧＣ１４、透明油（２０．０ｍｇ、９％）として、ラクトンＭＧＣ１５、および透明油（６５０ｍｇ）として、回収ベンゾシクロブチルＭＧＣ１２を得た。
【０３３８】
Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加生成物ＭＧＣ１４：
ｍｐ１７８〜１７９℃；Ｒｆ０．５５（２：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．０６−７．２２（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）、６．９２−６．９６（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．７０−６．７５（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、５．７５（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯＴＥＳ）、５．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．０２（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、６．０Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、２．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６、６．０、４．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨｓ）２）、２．４１−２．５２（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨＨ’ＣＨ、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨ２）、２．０８（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．８３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２、４．２、４．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＨ’ＣＨ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、０．７０（ｔ、９Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｓｉ（ＣＨ２ＣＨ３）３）、０．４８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｓｉ（ＣＨ２ＣＨ３）３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９６．３、１８６．１、１８１．４、１６８．３、１５６．３、１４３．９、１３７．６、１３６．６、１３５．４、１３０．６、１２９．８、１２９．３、１２８．６、１２８．５、１２８．４、１２８．２、１２８．０、１２７．８、１２５．４、１２１．１、１０９．３、１０８．４、８０．６、７２．４、７０．２、６６．０、６２．５、６１．７、４３．２、４２．０、３８．１、３７．２、２７．４、２０．５、６．９、４．９；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３４９０（ｗ、ＯＨ）、３０６３（ｗ）、３０２３（ｗ）、２９５１（ｍ）、２８７１（ｍ）、１７１５（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０２（ｍ）、１５８９（ｍ）、１５１３（ｓ）、１４５７（ｓ）、１３６６（ｍ）、１２６０（ｓ）、１０６５（ｓ）、１０１２（ｓ）；（Ｃ４８Ｈ５４Ｏ７Ｎ２ＳＳｉ＋Ｎａ）＋に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ計算値８５３．３３１８、実測値８５３．３３１４。
【０３３９】
ラクトンＭＧＣ１５：
Ｒｆ０．５５（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．０２−７．１８（ｍ、１１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７２−６．８４（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、５．７３（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯＴＥＳ）、５．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ，（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨＣ＝Ｏ）、５．２０（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、３．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．２３（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、７．２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、２．４９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨＨ’）、２．３０−２．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨ２）、２．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０、０．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨＨ’）、１．９６（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、０．７３（ｔ、９Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｓｉ（ＣＨ２ＣＨ３）３）、０．４６−０．６２（ｍ、６Ｈ、Ｓｉ（ＣＨ２ＣＨ３）３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９６．４、１７６．０、１７０．０、１５７．９、１５６．０、１４４．０、１３６．６、１３６．５、１３５．６、１２９．８、１２９．７、１２９．４、１２８．９、１２８．６、１２８．４、１２８．３、１２８．２、１２８．１、１２７．８、１２５．１、１２１．２、１０８．８、１０１．９、７５．９、７２．１、７０．１、６４．７、６４．６、６２．９、４１．４、３６．７、３５．６、２７．７、２１．７、６．９、４．９；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３０６２（ｗ）、３０３３（ｗ）、２９５０（ｍ）、２８７４（ｍ）、１７３１（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１５９９（ｍ）、１５９０（ｍ）、１５１４（ｓ）、１４５３（ｓ）、１３６５（ｍ）、１２５９（ｓ）、１１２０（ｓ）、１０５９（ｓ）、１０１０（ｓ）；（Ｃ４８Ｈ５４Ｏ７Ｎ２ＳＳｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算式８３１．３４９９、実測値８３１．３５０９。
【０３４０】
アルコールＭＧＣ１６：
【０３４１】
【化２１２】
2009533346.tif 000170
トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２００μＬ、１．２３ｍｍｏｌ、８．５当量）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加生成物ＭＧＣ１４（１２０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。混合物を、２３℃で１２時間、激しく撹拌し、次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）と、酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、淡茶色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：４から１：１の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、無色油（７８．３ｍｇ、７６％）として、アルコールＭＧＣ１６を得た。
【０３４２】
Ｒｆ０．２０（２：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．６９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、０．６Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９２−７．０６（ｍ、１２Ｈ、ＡｒＨ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、５．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、５．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、３．４４（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６、５．４Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、２．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．３２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨ２）、１．９４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨ２）、１．７９（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．０７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨ２）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２０２．５、１８５．６、１７９．２、１６８．９、１５６．９、１３９．４、１３９．１、１３７．１、１３６．５、１３５．３、１３０．５、１２９．６、１２８．８、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１２７．８、１２６．９、１２４．７、１１９．３、１１０．０、１０６．８、８２．３、７２．５、６９．９、６６．４、６４．２、５９．３、４３．０、３９．１、３７．８、３２．６、２５．３、１６．８；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３４３５（ｗ、ＯＨ）、３０６６（ｗ）、２９６４（ｗ）、２９３３（ｗ）、２８７１（ｗ）、１７３８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６９８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６１４（ｍ）、１５８３（ｍ）、１５１３（ｓ）、１４７１（ｓ）、１４５３（ｓ）、１３６９（ｍ）、１２６３（ｍ）、１０３５（ｍ）、１０１４（ｍ）；（Ｃ４２Ｈ４０Ｏ７Ｎ２Ｓ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値７１７．２６３４、実測値７１７．２６３１。
【０３４３】
トリケトンＭＧＣ１７：
【０３４４】
【化２１３】
2009533346.tif 000171
固体ｏ−ヨードキシ安息香酸（４５９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を、ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）中の、アルコールＭＧＣ１６（７８．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で一部添加した。得られた不均一混合物を５分間撹拌するとすぐに、均一になった。反応容器を光から保護し、３５℃に予熱したオイルバスに置いた。茶色溶液を、３５℃で１８時間、激しく撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液−ブライン−水（２：１：１、７５ｍＬ）と、酢酸エチル−エーテル（１：２、３５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、２つの２５ｍＬ量の酢酸エチル−エーテル（１：２）で、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：２の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、黄色油（６１．７ｍｇ、７９％）として、ケトンＭＧＣ１７を得た。
【０３４５】
Ｒｆ０．４５（２：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１８−７．２３（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．９４−７．０６（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、６．７６−６．８４（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．０６（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、３．０Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、３．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．２０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６、５．４、３．０Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨ２）、２．１３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０、３．０、０．６Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．８１−１．８８（ｍ、７Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨＨ’）、１．７８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．８、５．４、０．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨＣＨＨ’）、１．０１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２００．３、１８７．５、１８３．１、１６７．８、１６０．６、１４６．４、１３８．２、１３７．１、１３５．３、１３４．３、１３１．７、１２９．６、１２８．９、１２８．６、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１２７．７、１２６．７、１２１．３、１１８．０、１１２．８、１０８．３、８２．９、７７．５、７２．４、７０．３、５８．１、４７．０、４４．１、３２．４、１８．７、１８．０、１６．３；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ-１３４５７（ｗ、ＯＨ）、３０６３（ｗ）、２９３９（ｗ）、２８７８（ｗ）、２７９５（ｗ）、１７２７（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７０４（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６６７（ｍ、Ｃ＝Ｏ）、１５９３（ｓ）、１５１３（ｓ）、１４７１（ｓ）、１４５３（ｓ）、１３７１（ｍ）、１２７６（ｍ）、１０４４（ｍ）；（Ｃ４２Ｈ３８Ｏ７Ｎ２Ｓ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値７１５．２４７８、実測値７１５．２４８３。
【０３４６】
ペルオキシドＭＧＣ１８：
【０３４７】
【化２１４】
2009533346.tif 000172
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１．０Ｍ、０．１８９ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液、およびジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸（０．５Ｍ、０．２２８ｍＬ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の、スルフィドＭＧＣ１７（５４．２ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で順に添加した。得られた濁った混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、次に、−７８℃のバスを、０℃のバスと共に置いた。加温によって、混合物は均一になった。溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１０ｍＬ）と、ジクロロメタン（１０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、鮮黄色油を得た。油をトルエン（１ｍＬ）に吸収させ、高圧下４０℃で、共沸蒸留によって乾燥させた。得られた黄色油を、クロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、反応容器を、大気中酸素に暴露した。１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって明らかなように、酸化が完了するまで、混合物をそのままにしておいた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮させ、茶色油としてペルオキシドＭＧＣ１８を得た。直ちに、生成物をテトラサイクリンに変換させた。
【０３４８】
Ｗａｓｓｅｒｍａｎ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６、１０８、４２３７−４２３８．）によって報告された手順を踏むことによっても、ペルオキシドＭＧＣ１８を調製することができる。
【０３４９】
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１．０Ｍ、２４．５μＬ、０．０２４５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液、およびジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸（０．５Ｍ、２９．４μＬ、０．０１４７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の、スルフィドＭＧＣ１７（７．００ｍｇ、０．００９７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃で順に添加した。得られた濁った混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、次に、−７８℃のバスを、０℃のバスと共に置いた。加温によって、混合物は均一になった。溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、８ｍＬ）と、ジクロロメタン（８ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、鮮黄色油を得た。油をトルエン（１ｍＬ）に吸収させ、高圧下４０℃で、共沸蒸留によって乾燥させた。得られた黄色油を、クロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ｍｅｓｏ−テトラフェニルポルフィン（０．６ｍｇ、０．９７９μｍｏｌ、０．１０当量）を一部添加した。ＵＶ照射（２００Ｗ  Ｈｇランプ）下で、得られた混合物中に、酸素ガスを１０分間泡立てた。混合物を、０．５ｍＬまで濃縮し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、ｍｅｓｏ−テトラフェニルポルフィンの沈殿をもたらした。得られた混合物をろ過し、ろ液を濃縮させ、淡黄色固体として、ペルオキシドＭＧＣ１８を得た。
【０３５０】
Ｒｆ０．１０（２：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６、報告されたケト互変異性体）δ８．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＯＨ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９６−７．１６（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、５．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．０、０．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＨ’ＣＨ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．０、４．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＨ’ＣＨ）、２．４４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０、４．５、０．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．８６（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６、報告されたエノール・ケト互変異性体）δ１９４．４、１８８．６、１８７．８、１８７．２、１８２．３、１７８．４、１７１．９、１６７．７、１６５．６、１５９．５、１５８．４、１４７．９、１４５．９、１３７．０、１３６．８、１３６．６、１３５．４、１３５．３、１３４．５、１３４．３、１３３．５、１３３．４、１３３．１、１３２．９、１３１．０、１３０．８、１３０．２、１２９．９、１２９．７、１２９．２、１２８．９、１２６．８、１２６．７、１２４．５、１２４．３、１２２．２、１１８．６、１１６．９、１１６．５、１１３．４、１１３．３、１１３．２、１０８．２、１０７．９、１０３．３、８３．７、８１．７、８０．１、７９．１、７２．４、７０．７、７０．４、６３．９、５９．１、４６．１、４４．９、４１．４、４０．８、３１．５、３０．０、２６．８，２２．９、２１．４；ＦＴＩＲ（ニートフィルム），ｃｍ-１３０３５（ｗ），２９４６（ｗ）、１９０７（ｗ）、１７３１（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１４１０（ｓ）、１３７９（ｍ）、１２３５（ｍ）、１１７０（ｍ）、１１３６（ｍ）；（Ｃ３６Ｈ３２Ｏ９Ｎ２＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６３７．２１８６、実測値６３７．２１９０。
【０３５１】
（−）−テトラサイクリン（ＭＧＣ２９）：
【０３５２】
【化２１５】
2009533346.tif 000173
Ｐｄブラック（１４．１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）中の、ペルオキシドＭＧＣ１８（４８．２ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。Ｐｄ触媒は、最初は微細分散液として現れるが、５分以内に、集合して凝集塊になった。黄色不均一混合物を、２３℃で２時間撹拌し、次に、綿栓でろ過した。ろ液を濃縮させ、黄色固体を得た。シュウ酸（１０ｍｇ）を含む注入量（５００μＬ）の溶媒Ａ、および２分間の５％Ｂのイソクラティック溶出、次に、２０分間の５〜５０％Ｂの勾配溶出を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣ（１０μＭ、２５０ｘ１０ｍｍ、流速４．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：メタノール−０．００５Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル）によって、生成物を精製した。１１〜１６分で溶出するピークを回収、および濃縮し、黄色粉末（１６．０ｍｇ，トリケトンＭＧＣ１７から４４％）として、（−）−テトラサイクリン塩酸塩を得て、それは、あらゆる点で天然（−）−テトラサイクリン塩酸塩と同一であった。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、４．０３（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９６−３．０４（ｍ、７Ｈ、ＨＯＣ（ＣＨ３）ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．９１（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６、２．４Ｈｚ，（ＣＨ３）２ＮＣＨＣＨ）、２．１８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６、６．０、２．４Ｈｚ、ＣＨＣＨＨ’ＣＨ）、１．９０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６、１２．６、１２．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＨ’ＣＨ）、１．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１９５．４、１７４．５、１６３．８、１４８．３、１３７．８、１１８．７、１１６．４、１１６．０、１０７．５、９６．５、７４．７、７１．２、７０．１、４３．５、４３．０、３５．９、２７．８、２２．９；ＵＶ  ｍａｘ（０．１Ｎ  ＨＣｌ）、ｎｍ２１７、２６９、３５６；［α］Ｄ＝−２５１°（０．１Ｍ  ＨＣｌ中ｃ＝０．１２）；ｌｉｔ．（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，１２ｔｈ  ｅｄ．Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．；Ｏ’Ｎｅａｌ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．；Ｈｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｋｉｎｎｅａｒｙ，Ｊ．Ｆ．，Ｅｄｓ．；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．：Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，１９９６；ｅｎｔｒｙ９３３７．）ＵＶ  ｍａｘ（０．１Ｎ  ＨＣｌ）、ｎｍ２２０、２６８、３５５；［α］Ｄ＝−２５７．９°（０．１Ｍ  ＨＣｌ中ｃ＝０．５）；（Ｃ２２Ｈ２４ＯｇＮ２＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４４５．１６１１、実測値４４５．１６０８。
【０３５４】
実施例２−（−）−ドキシサイクリンの合成
臭化アリルＭＧＣ１９：
【０３５５】
【化２１６】
2009533346.tif 000174
トリフェニルホスフィン（２９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．５当量）、および四臭化炭素（３７６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．５当量）を、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の、アリルアルコールＭＧＣ６（１６２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で順に添加した。得られた茶色懸濁液を、０℃で１０分間撹拌し、次に、冷却バスを除去した。混合物を２３℃まで温め、その温度で、撹拌を１０分間続けた。酢酸エチル（５０ｍＬ）と、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）との間で、混合物を分割した。有機相を分離し、追加の５０ｍＬ量の酢酸エチルで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、茶色油状固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：９から２：８の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、白色固体として臭化アリルＭＧＣ１９（１６４ｍｇ、９０％）を生成した。
【０３５６】
Ｒｆ０．３０（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０、ο−ＡｒＨ）、７．０６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０、６．０Ｈｚ、／ｗ−ＡｒＨ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、ｐ−ＡｒＨ）、５．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＢｒ）、５．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＢｒ）、５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨＢｒ）、４．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨＯＴＢＳ）、３．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０、４．５、０．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．９２（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、０．９９（ｓ、９Ｈ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、０．２２（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、−０．０２（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１８９．３、１８１．３、１６７．８、１３５．２、１２９．５、１２８．６、１２８．６、１２８．５、１２８．２、１２７．６、１０７．３、８０．８、７６．９、７２．４、６４．８、５４．６、４６．３、４１．５、２６．２、１８．４、−２．９、−４．２；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３４９９（ｍ、ＯＨ）、２９３０（ｍ）、２８５６（ｍ）、２７９９（ｗ）、１７０４（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０５（ｓ）、１５１４（ｓ）、１４７１（ｓ）、１３６２（ｓ）、１２５５（ｓ）、１１４４（ｓ）、１０５３（ｓ）；（Ｃ２６Ｈ３５ＢｒＮ２Ｏ５Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値５６３．１５７７、実測値５６３．１５７５。
【０３５７】
アリルスルフィドＭＧＣ２０：
【０３５８】
【化２１７】
2009533346.tif 000175
トリエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびベンゼンチオール（０．１５０ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、アセトニトリル（１７ｍＬ）中の、臭化アリルＭＧＣ１９（７１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で順に添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次に、冷却バスを除去した。反応混合物を２３℃まで温め、その温度で、撹拌を１０分間続けた。酢酸エチル（１００ｍＬ）と、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１００ｍＬ）との間で、反応混合物を分割した。有機相を分離し、追加の３０ｍＬ量の酢酸エチルで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、透明油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（０．０１：２：８から０．０１３：７のトリエチルアミン−酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製、白色泡状固体（７２８ｍｇ、９７％）として、アリルスルフィドＭＧＣ２０を得た。
【０３５９】
Ｒｆ０．６５（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．１９（ｍ、２Ｈ、ｏ−ＡｒＨ）、６．９５（ｍ、３Ｈ、ｐ、ｍ−ＡｒＨ）、６．８９（ｍ、２Ｈ，ｐ，ｍ−ＡｒＨ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−ＡｒＨ）、５．５１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＳＰｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ、ＣＨＯＴＢＳ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．７３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０、２．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＳＰｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＳＰｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．７５（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．１４（ｓ、９Ｈ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、０．３５（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．３１（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１８９．９、１７７．０、１６８．９、１３６．７、１３５．２、１３１．３、１３０．３、１２９．２、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１２６．２、１２４．０、１０６．２、７９．２、７２．４、７１．７、６３．２、４９．８、４３．４、３９．０、２６．６、１９．１、−２．９、−４．５；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３３１０（ｍ、ＯＨ）、２９２７（ｍ）、２８５４（ｍ）、２７９２（ｗ）、１６９７（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６２１（ｓ）、１５０５（ｓ）、１４７０（ｓ）、１３６５（ｓ）、１２５４（ｓ）、１１４５（ｓ）、１０８９（ｓ）；（Ｃ３２Ｈ４ＯＮ２Ｏ５ＳＳｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値５９３．２５０５、実測値５９３．２５０９。
【０３６０】
低級ＲｆスルホキシドＭＧＣ２１：
【０３６１】
【化２１８】
2009533346.tif 000176
（−）−［（８，８）−（ジクロロカンフォリル）サンフォニル］オキサジリジン（１１８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の、アリルスルフィドＭＧＣ２０（１５６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。混合物を、２３℃で２０時間撹拌し、次に濃縮し、淡茶色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（０．００１：２：８から０．００１：３：７のトリエチルアミン−酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、白色固体（１６５ｍｇ、９９％）として、低級ＲｆアリルスルホキシドＭＧＣ２１を得た。
【０３６２】
Ｒｆ０．１８（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．４３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．１６（ｍ、２Ｈ、ｏ−ＡｒＨ）、６．９２（ｍ、６Ｈ、ｐ，ｍ−ＡｒΗ）、５．４３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＳ（Ｏ）Ｐｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＣＨＯＴＢＳ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＳ（Ｏ）Ｐｈ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＳ（Ｏ）Ｐｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．７０（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．１２（ｓ、９Ｈ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、０．３９（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．３６（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１８９．５、１７６．９、１６８．８、１４５．５、１３５．２、１３０．２、１２９．９、１２９．０、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１２７．８、１２４．３、１２２．９、１０６．１、７９．３、７２．４、７０．６、６７．８、６３．１、４３．４、３８．５、２６．６、１９．２、−２．６、−４．７；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３３１０（ｍ、ＯＨ）、２９２７（ｍ）、２８５４（ｍ）、２７９２（ｗ）、１６９７（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６２１（ｓ）、１５０５（ｓ）、１４７０（ｓ）、１３６５（ｓ）、１２５４（ｓ）、１１４５（ｓ）、１０８９（ｓ）；（Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２０６ＳＳｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６０９．２４５５、実測値６０９．２４５２。
【０３６３】
転位アリルアルコールＭＧＣ２２：
【０３６４】
【化２１９】
2009533346.tif 000177
トリメチルホスファイト（０．６２０ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を、メタノール（５ｍＬ）中の、低級ＲｆアリルスルホキシドＭＧＣ２１（１６０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。溶液を、６５℃に予熱したオイルバスに置き、その温度で、３６時間撹拌した。溶液を濃縮し、淡黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（０．００１：１：９から０．００１：２：８のトリエチルアミン−酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、白色固体（１００ｍｇ、７６％）として、アリルアルコールＭＧＣ２２を得た。
Ｒｆ０．４０（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．０６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５、７．０Ｈｚ、ｍ−ＡｒＨ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｐ−ＡｒＨ）、５．８５（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨＯＨ）、５．４２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯＴＢＳ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨＯＨ）、４．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨＯＴＢＳ）、３．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．７５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．０３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、０．８９（Ｓ、９Ｈ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、−０．１１（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、−０．１３（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１８９．７、１８２．２、１６７．７、１３５．２、１２９．２、１２８．８、１２８．３、１２８．２、１０６．６、７８．６、７１．９、６８．１、６４．１、５９．６、４８．８、４１．２、２５．５、１７．８、−５．２、−５．６；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３５１５（ｍ、ＯＨ）、２９１７（ｍ）、２８５２（ｍ）、１７０８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０１（ｓ）、１５１１（ｓ）、１４７１（ｍ）、１３６９（ｍ）、１２５４（ｍ）、１１００（ｍ）、１０２２（ｍ）；（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値５０１．２４２１、実測値５０１．２４２４。
【０３６５】
炭酸ベンジルＭＧＣ２３：
【０３６６】
【化２２０】
2009533346.tif 000178
クロロギ酸ベンジル（１２０μＬ、０．８４１ｍｍｏｌ、２．９５当量）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、アリルアルコールＭＧＣ２２（１４２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で順に添加した。反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ）と、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、追加の３０ｍＬ量の酢酸エチルで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、透明油（１８０ｍｇ、９９％）を得た。さらなる精製を行わず、生成物を次のステップに使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（０．００１：２：８から０．００１：３：７のトリエチルアミン−酢酸エチル−ヘキサン）による、粗反応混合物の精製によって、分析試料を調製し、白色固体として炭酸ベンジルＭＧＣ２３を得た。
【０３６７】
Ｒｆ０．６０（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．０２（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）、５．７５（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、３．０Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．７０（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯＴＢＳ）、５．３７（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｔｈ’）、４．４１（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨＯＴＢＳ）、３．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．１１（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．９２（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、０．９２（ｓ、９Ｈ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、０．０２（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、−０．０２（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１８８．９、１７９．９、１６８．３、１５５．２、１３５．６、１３５．４、１３３．２、１２８．６、１２８．５、１２８．４、１２８．３、１２７．７、１２４．９、１０７．０、７７．３、７２．２、７１．６、６９．６、６６．６、６０．３、４４．４、４２．２、２５．９、１８．２、−４．８、−４．８；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３５３２（ｗ、ＯＨ）、２９４８（ｍ）、２８４２（ｍ）、１７３８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７０８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０８（ｓ）、１５１２（ｓ）、１４７１（ｍ）、１３８３（ｍ）、１２５８（ｓ）、１１０１（ｍ）；（Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２Ｏ８Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６３５．２７８９、実測値６３５．２７８６。
【０３６８】
ジオールＭＧＣ２４：
【０３６９】
【化２２１】
2009533346.tif 000179
酢酸（４０．０μＬ、０．７０９ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ、０．７０９ｍＬ、０．７０９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、炭酸ベンジルＭＧＣ２３（１８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で順に添加した。得られた黄色溶液を２３℃で４時間撹拌し、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ）と、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、２つの２０ｍＬ量の酢酸エチルで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、茶色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（２：８から１：１の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、白色固体（２つのステップにわたって、１３５ｍｇ、９２％）として、ジオールＭＧＣ２４を得た。
【０３７０】
Ｒｆ０．１５（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ５Ｃ６Ｄ６）δ７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ５ｏ−ＡｒＨ）、７．０２（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）、５．６８（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．６３（ｂｒ  ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、３．０Ｈｚ、＝ＣＨＣＨＯＨ）、５．２６（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨＴｈ’）、４．１６（ｍ、１Ｈ、＝ＣＨＣＨＯＨ）、３．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．８２（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．１、１５４．８、１３５．１、１３４．９、１３２．２、１２８．９、１２８．９、１２８．８、１２８．７、１２８．６、１２６．４、１０６．７、７６．６、７２．９、７１．３、７０．３、６４．９、６０．３、４４．４、４３．３；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３４６８（ｍ、ＯＨ）、３０３４（ｗ）、２９４９（ｍ）、２７９８（ｍ）、１７３８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７０５（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０６（ｓ）、１５１３（ｓ）、１４７５（ｍ）、１３７９（ｍ）、１２６１（ｓ）、１０２２（ｍ）；（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ８Ｈ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値５２１．１９２９、実測値５２１．１９２６。
【０３７１】
シクロヘキセノンＭＧＣ２５：
【０３７２】
【化２２２】
2009533346.tif 000180
固体ｏ−ヨードキシ安息香酸（７９．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、６．５当量）を、ジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）中の、ジオールＭＧＣ２４（２２．５ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で一部添加した。反応混合物は、最初は不均一であったが、５分以内に均一になった。茶色反応混合物を光から保護し、２３℃で１２時間、激しく撹拌した。得られた橙色反応混合物を、エーテル（２０ｍＬ）と、水（２０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、２つの１０ｍＬ量のエーテルで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ、３０ｍｇの亜硫酸水素ナトリウムを含む）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮させ、白色油状固体（２２．２ｍｇ、９９％）として、シクロヘキセノンＭＧＣ２５を生成した。
【０３７３】
Ｒｆ０．３３（２：３の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、６．９９（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）、６．１２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、４．０、１．２Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、１．２Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．４１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１．２、１．２Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、３．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、４．０、１．２Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．９２（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１９２．３、１８６．２、１８０．５、１６７．８、１５４．８、１４１．８、１３５．３、１３５．２、１２９．９、１２８．６、１２８．６、１２８．５、１２８．４、１２７．８、１０７．７、７８．９、７２．５、６９．９、５９．９、４８．４、４１．９；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１３４４２（ｍ、ＯＨ）、３０３０（ｗ）、２９４８（ｍ）、２７９３（ｍ）、１７４２（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７１１（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０８（ｓ）、１５１０（ｓ）、１４４８（ｍ）、１３７６（ｍ）、１２５８（ｓ）、１０５６（ｍ）；（Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ８＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値５１９．１７６７、実測値５１９．１７７３。
【０３７４】
シリル−シクロヘキセノンＭＧＣ２６：
【０３７５】
【化２２３】
2009533346.tif 000181
トリエチルアミン（１７２μＬ、１．２４ｍｍｏｌ、３．５当量）、およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２４３μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の、シクロヘキセノンＭＧＣ２５（１８３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で順に添加した。反応混合物を、０℃で４０分間撹拌し、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ）と、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、２５ｍＬ量の酢酸エチルで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油状固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：９から２：８の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、透明油（２０７ｍｇ、９３％）として、シリル−シクロヘキセノンＭＧＣ２６を得た。
【０３７６】
Ｒｆ０．５０（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ７．２１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｍ−ＡｒＨ）、６．９８（ｍ、４Ｈ、ｍ，ｐ−ＡｒＨ）、６．３０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、５．０、２．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、１．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．６５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨＣＨＯＣＯ２Ｂｎ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、３．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９４（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．９６（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．０８（ｓ、９Ｈ、ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、０．５９（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）、０．２９（ｓ、３Ｈ、ＳｉＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１９３．３、１８６．７、１８０．３、１６７．８、１５４．９、１４０．９、１３５．６、１３５．３、１２９．９、１２８．６、１２８．５、１２８．５、１２８．４、１２８．０、１２７．８、１０８．６、８２．４、７２．４、６９．６、６９．３、５９．７、５０．２、４１．４、２６．５、１９．６、−１．９、−３．４；ＦＴＩＲ（ニート）、ｃｍ−１２９３０（ｍ）、２８５５（ｍ）、１７４５（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７２２（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６９１（ｍ）、１６１３（ｍ）、１５１３（ｓ）、１４７３（ｍ）、１４５５（ｍ）、１３７８（ｍ）、１２６４（ｓ）、１２３１（ｓ）、１０４６（ｍ）；（Ｃ３４Ｈ４０Ｎ２Ｏ８＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６３３．２６３２、実測値６３３．２６２０。
【０３７７】
Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ付加生成物ＭＧＣ２７：
【０３７８】
【化２２４】
2009533346.tif 000182
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍ、１５５μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ、５．１当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３９．０μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ、５．５当量）、およびジイソプロピルアミン（３４．０μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ、５．２５当量）の溶液に、−７８℃で添加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間、激しく撹拌するとすぐに、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、エステルＣＤＬ−Ｉ−２８０（７３．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、４．５当量）の溶液を、カニューレを介して滴下添加した。得られた深紅色混合物を、−７８℃で７５分間、激しく撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、シリル−シクロヘキセノンＭＧＣ２６（３０．０ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、カニューレを介して滴下添加した。得られた淡赤色混合物を、２時間にわたって、０℃までゆっくりと温め、次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１０ｍＬ）と、ジクロロメタン（１０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、２つの１０ｍＬ量のジクロロメタンで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。４００μＬの注入量（メタノール）、および７５分間の１０％Ｂのイソクラティック溶出を使用して、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣ（１０μＭ、２５０ｘ１０ｍｍ、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：メタノール、溶媒Ｂ：水）によって、生成物を精製した。３６〜４２分で溶出するピークを回収、および濃縮し、淡黄色固体として、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ付加生成物ＭＧＣ２７（３３．０ｍｇ、８０％）を得た。
【０３７９】
Ｒｆ０．３５（１：４の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１６．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、エノール）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８５−７．０５（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、６．６６−６．７４（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、５．７３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＢｎＯＣＯ２ＣＨ）、５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、３．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５、４．０Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、２．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５６（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５、７．０Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、２．１８（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．３３（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、１．１１（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８９．７、１８６．３、１８０．９、１７８．４、１６７．９、１５４．７、１５２．１、１５０．８、１４５．９、１３６．１、１３５．５、１３３．９、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２７．３、１２３．８、１２２．７、１２２．６、１０８．９、１０５．５、８３．０、８２．９、７４．８、７２．４、６９．２、６０．８、５２．７、４３．２、３８．４、２７．５、２６．６、１９．５、１６．３、−１．８、−２．７；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９７４（ｗ）、２９３３（ｗ）、２８５１（ｗ）、１７６０（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７４８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７２３（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０６（ｍ）、１５１３（ｍ）、１４７１（ｍ）、１３７０（ｍ）、１２６０（ｓ）、１２３２（ｓ）、１１４８（ｓ）；（Ｃ４８Ｈ５６Ｏ１２Ｎ２Ｓｉ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値８８１．３６８１、実測値８８１．３６８４。
【０３８０】
Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ付加生成物ＭＧＣ２８の初期脱保護：
【０３８１】
【化２２５】
2009533346.tif 000183
フッ化水素酸（１．２ｍＬ、４８％水性）を、アセトニトリル（７．０ｍＬ）中の、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ付加生成物ＭＧＣ２７（３３．０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含む、ポリプロピレン反応容器に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で６０時間、激しく撹拌し、次に、Ｋ２ＨＰＯ４（７．０ｇ）を含む水（５０ｍＬ）に注入した。得られた混合物を、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油（２５．０ｍｇ、９９％）として、五環性フェノールＭＧＣ２８を得た。さらなる精製を行わず、生成物を次のステップに使用した。
【０３８２】
Ｒｆ０．０５（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６、粗）δ１４．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、エノール）、１１．９５（ｓ、１Ｈ、フェノール）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、６．９４−７．０２（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、６．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、５．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、３．０Ｈｚ、ＢｎＯＣＯ２ＣＨ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、３．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、３．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２、３．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、２．７８（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２、７．２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、２．０５（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．０４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨＺ、Ｃ６Ｄ６、粗）δ１９３．４、１８６．２、１８１．３、１７２．３、１６７．９、１６３．３、１５４．６、１４５．８、１３６．６、１３５．８、１２８．６、１２８．４、１２７．２、１１６．８、１１６．０、１１５．６、１０７．６、１０４．７、７６．８、７３．９、７２．５、６９．５、６０．３、４８．７、４３．０、４１．８、３７．５、１５．３；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１３４２４（ｍ、ＯＨ）、３０５９、３０３０、２９２５、２８５７、１７４４（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７１３（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６１４（ｓ）、１５８２（ｓ）、１４５５（ｓ）、１２５２（ｓ）；（Ｃ３７Ｈ３４Ｏ１０Ｎ２＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６６７．２２９２、実測値６６７．２３００。
【０３８３】
（−）−ドキシサイクリン（ＭＧＣ３０）：
【０３８４】
【化２２６】
2009533346.tif 000184
Ｐｄブラック（７．００ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、テトラヒドロフラン−メタノール（１：１、２．０ｍＬ）中の、五環性フェノールＭＧＣ２８（２５．０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。Ｐｄ触媒は、最初は微細分散液として現れるが、５分以内に、集合して凝集塊になった。黄色不均一混合物を、２３℃で２時間撹拌し、次に、綿栓でろ過した。ろ液を濃縮させ、黄色油（１Ｈ  ＮＭＲ分析に基づき、＞９５％ドキシサイクリン）を得た。シュウ酸（１０ｍｇ）を含む注入量（４００μＬ）の溶媒Ａ、および２分間の５％Ｂのイソクラティック溶出、次に、２０分間の５〜５０％Ｂの勾配溶出を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣ（１０μＭ、２５０ｘ１０ｍｍ、流速４．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：メタノール−０．００５Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル）によって、生成物を精製した。１２〜１７分で溶出するピークを回収、および濃縮し、黄色粉末（１６．２ｍｇ、９０％）として、（−）−ドキシサイクリン塩酸塩を得て、それは、あらゆる点で、天然（−）−ドキシサイクリン塩酸塩と同一であった。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ７．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、４．４０（ｓ、１Ｈ，（ＣＨ３）２ＮＣＨ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０、８．４Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、２．９５（ｓ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３’）、２．８８（ｓ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３’）、２．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．７４（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６、６．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６、８．４Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１９５．３、１８８．２、１７３．８、１７２．１、１６３．２、１４９．０、１３７．７、１１７．１、１１６．９、１１６．６、１０８．４、９６．０、７４．５、６９．８、６６．９、４７．５、４３．４、４３．０、４１．９、４０．０、１６．３；ＵＶ  ｍａｘ（０．０１ＮメタノールＨＣｌ）、ｎｍ２１８、２６７、３５０；［α］Ｄ＝−１０９°（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ中ｃ＝０．１６）；ｌｉｔ．（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，１２ｔｈ  ｅｄ．Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．；Ｏ’Ｎｅａｌ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．；Ｈｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｋｉｎｎｅａｒｙ，Ｊ．Ｆ．，Ｅｄｓ．；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．：Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，１９９６；ｅｎｔｒｙ  ３４９６．）ＵＶ  ｍａｘ（０．０１Ｎ  メタノールＨＣｌ）、ｎｍ２６７、３５１；［α］Ｄ＝−１１０°（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ中ｃ＝１）；（Ｃ２２Ｈ２４Ｏ８Ｎ２＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４４５．１６１１、実測値４４５．１６０３。
【０３８６】
実施例３−６−デオキシテトラサイクリンの合成
エステルＣＤＬ−Ｉ−２８０：
【０３８７】
【化２２７】
2009533346.tif 000185
シクロヘキサン中の、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４０Ｍ、２４．０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、２．６当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、−７８℃で添加した。得られた黄色溶液を、液体窒素−エタノールバス内で、−９０℃（内部温度）まで冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、ｏ−アニス酸（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、黄色溶液に、３０分間にわたって、カニューレを介して滴下添加した。得られた橙色懸濁液を、−９０℃でさらに３０分間撹拌し、次に、１５分間にわたって、−７８℃まで温め、すぐに、ヨードエタン（４．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を、１５分間にわたって、２３℃まで温め、次に、水（５０ｍＬ）と、エーテル（５０ｍＬ）との間で分割した。水層を分離し、塩酸水（１．０Ｍ、１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（４ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、茶色油（１．８ｇ）を得た。粗生成物の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）分析は、８：２の比率のカルボン酸ＣＤＬ−Ｉ−２７９（δ３．８９、ＯＣＨ３）、および未反応アニス酸（δ４．０７、ＯＣＨ３）を示した。塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、０．８当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を、ジクロロメタン中の残渣（２０ｍＬ）の溶液に、２３℃で順いｎ添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの添加によって、激しいガス発生が認められた。反応混合物を、２３℃で２時間撹拌するとすぐに、フェノール（１．４ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ピリジン（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．３当量）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．００６当量）を、２３℃で順に添加した。次に、得られた茶色反応混合物を、２３℃で２時間撹拌した。塩酸水（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、次に、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、５０ｍＬ）、続いて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、透明油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（５：９５の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、無色油（１．７ｇ、５０％）として、エステルＣＤＬ−Ｉ−２８０を得た。
【０３８８】
Ｒｆ０．２８（５：９５の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３１−７．２６（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、３．９１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．７９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．９、１５６．５、１５０．８、１４２．８、１３０．９、１２９．５、１２５．９、１２２．５、１２１．６、１２０．９、１０８．５、５５．９、２６．６、１５．６；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９７０（ｍ）、１７４０（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１５８３（ｓ）、１４８８（ｓ）、１４７１（ｓ）、１４３８（ｍ）、１２９８（ｗ）、１２７０（ｓ）、１２３６（ｓ）、１１８６（ｓ）、１１５８（ｍ）、１０９１（ｍ）、１０４６（ｓ）、１００１（ｗ）；（Ｃ１６Ｈ１６Ｏ３＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２５７．１１７８、実測値２５７．１１８３。
【０３８９】
フェノールＣＤＬ−Ｉ−２９８：
【０３９０】
【化２２８】
2009533346.tif 000186
ジクロロメタン中の、三臭化ホウ素（１．０Ｍ、５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、エステルＣＤＬ−Ｉ−２８０（６６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で添加した。得られた黄色溶液を、０℃で７０分間撹拌するとすぐに、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を、０℃で２０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で、水相をさらに抽出した。有機層を混合し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、無色油（６０５ｍｇ、９７％）として、フェノールＣＤＬ−Ｉ−２９８を得た。
【０３９１】
Ｒｆ０．４７（５：９５の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．４９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、３．１３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．３、１６３．２、１４９．８、１４７．８、１３５．１、１２９．７、１２６．４、１２２．０、１２１．６、１１５．９、１１１．１、２９．８、１６．４；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９７３（ｗ）、１６７０（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０９（ｍ）、１５８８（ｍ）、１４９０（ｗ）、１４４４（ｍ）、１３１１（ｍ）、１２９５（ｍ）、１２３４（ｍ）、１１８７（ｓ）、１１６２（ｓ）、１１０５（ｍ）；（Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２４３．１０２１、実測値２４３．１０１４。
【０３９２】
エステルＣＤＬ−Ｉ−２９９：
【０３９３】
【化２２９】
2009533346.tif 000187
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２０μＬ、２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジ−二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６４５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、フェノールＣＤＬ−Ｉ−２９８（６０５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、２３℃で順に添加した。反応混合物を、２３℃で１時間撹拌するとすぐに、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で、水相を抽出した。有機層を混合し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、茶色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：９のエーテル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、無色油としてエステルＣＤＬ−Ｉ−２９９を得て、それは、−１４℃で一晩置くことによって、結晶化した（７３３ｍｇ、８６％）、ｍｐ５８℃。
【０３９４】
Ｒｆ０．２３（１：９のエーテル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．４２（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．３１−７．２６（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、２．８６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．４６（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、１．３１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．１、１５１．６、１５０．６、１４８．７、１４４．５、１３１．３、１２９．４、１２６．８、１２６．１、１２５．４、１２１．７、１２０．５、８３．８、２７．５、２６．８、１５．６；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９６４（ｗ）、１７５４（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１５８６（ｗ）、１４９１（ｗ）、１４６７（ｗ）、１４５７（ｗ）、１３６８（ｗ）、１２７８（ｓ）、１２３４（ｓ）、１１９０（Ｓ）、１１４５（ｓ）、１０５１（ｍ）；（Ｃ２０Ｈ２２Ｏ５＋ＮＦ４）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３６０．１８１１、実測値３６０．１８０８。
【０３９５】
Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ付加生成物ＣＤＬ−Ｉ−２８７：
【０３９６】
【化２３０】
2009533346.tif 000188
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．４５Ｍ、４７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ、６．８当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（３００μＬ）中の、ジイソプロピルアミン（１０μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ、７．１当量）、およびＮ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ，’−テトラメチルエチレンジアミン（１０μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ、６．６当量）の溶液に、−７８℃で添加した。得られた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌するとすぐに、テトラヒドロフラン（２００μＬ）中の、エステルＣＤＬ−Ｉ−２９９（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を添加し、深紅色溶液を形成した。溶液を、−７８℃で７５分間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（１００μＬ）中の、エノンＤＲＳ６（５．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、−７８℃で添加した。添加後、反応混合物の色は、深紅色のままであった。混合物を、１５０分間にわたって、０℃まで温めた。０℃まで達すると、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。得られた黄色混合物を、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。８９．５％Ｂのイソクラティック溶出と共に、５００μＬの注入量のメタノールを使用して、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣ（５μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、３５０ｎｍでのＵＶ検出）によって、生成物を精製した。３１〜４０分で溶出するピークを回収、および濃縮し、淡黄色固体（６．１ｍｇ、８３％）として、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ生成物ＣＤＬ−Ｉ−２８７を得た、ｍｐ１１４℃。
【０３９７】
Ｒｆ０．３７（２：８のテトラヒドロフラン−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｓ、１Ｈ、１６．２４、エノール−ＯＨ）、７．５５−７．５０（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．４０−７．３５（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、５．３９−５．３４（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８１−２．７１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７、５．７Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．４８（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．３１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．７、９．３、５．７、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．５５（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、０．８４（ｓ、９Ｈ、ＴＢＳ）、０．２７（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）、０．１３（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８７．４、１８３．１、１８２．８、１８１．６、１６７．６、１５１．７、１５０．２、１４７．４、１３５．０、１３４．０、１２８．５、１２８．５、１２３．４、１２３．０、１２２．４、１０８．３、１０７．４、９４．８、８３．９、８１．５、７２．５、６１．５、４６．４、４１．９、３９．５、３４．９、２７．７、２６．０、２０．７、１９．０、１６．０、−２．６、−３．７；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９２３（ｍ）、２８４１（ｍ）、１７５９（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７１８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０５（ｓ）、１５０８（ｓ）、１４６７（ｍ）、１４５６（ｍ）、１３６９（ｍ）、１２７７（ｓ）、１２６２（ｍ）、１２３１（ｓ）、１１４４（ｓ）、１００５（ｗ）；（Ｃ４０Ｈ５０Ｎ２Ｏ９Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値７３１．３３６４、実測値７３１．３３７０。
【０３９８】
６−デオキシテトラサイクリンＣＤＬ−Ｉ−３２２
【０３９９】
【化２３１】
2009533346.tif 000189
フッ化水素酸（０．６ｍＬ、４８％水性）を、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中の、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ付加生成物ＣＤＬ−Ｉ−２８７（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含むポリプロピレン反応容器に、２３℃で添加した。反応混合物を、２３℃で５５時間撹拌し、次に、Ｋ２ＨＰＯ４（４．０ｇ）を含む水（２０ｍＬ）に注入した。得られた混合物を、エチル（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、淡黄色油を得た。Ｐｄブラック（７．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、３．４当量）を、メタノール−テトラヒドロフラン（１：１、２ｍＬ）中の残渣の溶液に、一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。混合物を、２３℃で２時間撹拌した。５分以内に、色は、淡黄色から暗黄色に変化した。反応混合物を、綿栓でろ過した。ろ液を濃縮させ、黄色油（１０ｍｇ）を得た。シュウ酸一水和物（１０ｍｇ）を含む、４００μＬの注入量のメタノール、および１５分間の１８％Ｂのイソクラティック溶出、次に、１５分間の１８〜６０％Ｂの直線勾配溶出を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣ１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、流速５ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：メタノール−０．０２Ｎ  ＨＣｌ（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル、３６５ｎｍでのＵＶ検出）によって、生成物を精製した。１７．５〜２２．５分で溶出するピークを回収、および濃縮し、黄色粉末（８．１ｍｇ、８１％）として、６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩（ＣＤＬ−Ｉ−３２２・ＨＣ１）を得た。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ７．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、４．０９（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．０３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３））、２．９７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３））、２．９０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７、１２．７、５．２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、２．６１−２．５６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ３ＣＨ）、２．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．２、２．９Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、１２．７、１２．７Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．３８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）。（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ７＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４２９．１６６２、実測値４２９．１６６０。
【０４０１】
実施例４−ピリドンサンサイクリン類似体の合成
フェニルエステルＣＤＬ−ＩＩ−４６４：
【０４０２】
【化２３２】
2009533346.tif 000190
２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（３５６μＬ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の、カルボン酸ＣＤＬ−ＩＩ−４１７（Ａ．Ｎ．Ｏｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ  Ｉｓｍａｉｌ，Ｍ．Ａ．Ｂａｒａｋａｔ，Ｒｅｖｕｅ  Ｒｏｕｍａｉｎｅ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｅ  １９８６，３１，６１５−６２４によって報告）（５３４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ．１．０当量）、およびトリエチルアミン（３２０μＬ、２．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、２３℃で添加した。添加によって、白色沈殿物が形成された。反応混合物を、２３℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、フェノール（４８９ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５８３ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、上記で調製した反応混合物に、０℃でカニューレを介して添加した。得られた混合物を、１０分間にわたって２３℃まで温め、その温度で、９０分間撹拌した。次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、無色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（６：９４の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、白色固体（５９０ｍｇ、８５％）として、フェニルエステルＣＤＬ−ＩＩ−４６４を得た、ｍｐ６５℃。
【０４０３】
Ｒｆ０．３３（１：９の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４０−７．２４（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．６９（ｓ、１Ｈ、ｐｙｒ−Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．９、１６０．１、１５７．８、１５０．７、１４８．５、１３７．３、１２９．４、１２８．３、１２７．７、１２７．６、１２５．９、１２１．７、１１８．１、１１３．４、６７．８、２４．１、１９．２；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１１７３８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６００（ｓ）、１５６９（ｓ）、１４９２（ｍ）、１４４１（ｍ）、１４００（ｍ）、１３３３（ｓ）、１２７２（ｓ）、１１８５（ｓ）、１１５９（ｍ）、１０９７（ｍ）、１０５１（ｓ）；（Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ３＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３３４．１４４３、実測値３３４．１４４２。
【０４０４】
Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ付加生成物ＣＤＬ−ＩＩ−４６６：
【０４０５】
【化２３３】
2009533346.tif 000191
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６７Ｍ、８０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、４．２当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の、ジイソプロピルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４．５当量）の溶液に、−７８℃で添加した。得られた溶液を、１５分間にわたって０℃まで温めた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（１７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４．５当量）を、上記で調製した混合物に、０℃で添加するとすぐに、混合物を−７８℃まで冷却した。次に、テトラヒドロフラン（２５０μＬ）中の、エステルＣＤＬ−ＩＩ−４６４（３１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、−７８℃で添加した。得られた黄色溶液を、−７８℃で５分間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（２５０μＬ）中の、エノンＤＲＳ６（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、−７８℃で添加した。得られた深紅色混合物を、４時間にわたって、０℃まで温めた。酢酸（４０μＬ）、続いて、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）を、深紅色混合物に０℃で添加した。得られた黄色混合物を、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。５００μＬの注入量のＤＭＳＯ、および３０分間にわたる９２〜１００％Ｂの勾配溶出を使用して、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣ（５μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、３５０ｎｍでのＵＶ検出）によって、生成物を精製した。２１〜２９分で溶出するピークを回収、および濃縮し、淡黄色固体（１５．０ｍｇ、６７％）として、エノールＣＤＬ−ＩＩ−４６６を得た。
【０４０６】
Ｒｆ０．５５（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１６．０５（ｓ、１Ｈ、エノール−ＯＨ）、７．５２−７．２６（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＨ）、６．６６（ｓ、１Ｈ、ｐｙｒ−Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．３３−５．２８（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、３．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．０４−３．００（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１、４．９Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１、１６．１Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、３．９Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５１−２．４３（ｍ、１０Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ａｒ−ＣＨ３、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、０．８２（ｓ、９Ｈ、ＴＢＳ）、０．２２（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）、０．１０（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１８７．９、１８５．２、１８２．５、１７８．８、１６７．９、１６１．９、１６１．８、１５４．８、１３７．９、１３５．６、１２９．１、１２９．０、１２９．０、１２８．７、１２７．９、１２７．９、１１６．４、１１１．６、１０８．６、１０７．５、８２．０、７３．０、６８．１、６１．７、４６．９、４２．０、３９．２、２８．６、２６．１、２４．６、２３．０、１９．３、−２．４、−３．５；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９３９（ｍ）、２８５７（ｗ）、１７２０（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１５９３（ｓ）、１５１０（ｓ）、１４６９（ｍ）、１４４９（ｍ）、１３２６（ｓ）、１２５４（ｍ）、１１８７（ｗ）、１１５７（ｍ）、１０９０（ｍ）、１０６４（ｍ）、１００７（ｍ）；（Ｃ４１Ｈ４７Ｎ３Ｏ７Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値７２２．３２６２、実測値７２２．３２６１。
【０４０７】
ピリドンサンサイクリン類似体ＣＤＬ−ＩＩ−４６０：
【０４０８】
【化２３４】
2009533346.tif 000192
炭素上の水酸化パラジウム（２０ｗｔ．％Ｐｄ、湿分、水分、最大５０％、１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、０．７当量）を、ジオキサン−メタノール（１：１、１０ｍＬ）中の、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ付加生成物ＣＤＬ−ＩＩ−４６６（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。得られた混合物を、２３℃で２時間撹拌した。５分後、色は緑に変わり、次に、反応時間内に、徐々に黄色に変化した。混合物を、綿栓でろ過し、次に、黄色油になるまで濃縮した。塩酸水（３７％、１００μＬ）を、メタノール中の残渣（１０ｍＬ）の溶液に、２３℃で添加した。１５分間にわたる１０〜１００％Ｂの勾配溶出を使用して、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の分析ＨＰＬＣ（５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、３９５ｎｍでのＵＶ検出）によって、反応を観察した。７．０分でのピークは、望ましい生成物を示す。２３℃での３時間の撹拌後、脱保護は完了し、混合物を、黄色油になるまで濃縮した。シュウ酸一水和物（３０ｍｇ）を含む、５００μＬの注入量のメタノール、および４０分間にわたる０〜２０％Ｂの直線勾配を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣ（１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、流速４ｍｌ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：０．０１Ｎ塩酸水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、３６５ｎｍでのＵＶ検出）によって、粗混合物を精製した。２０〜２９分で溶出するピークを回収、および濃縮し、黄色粉末（４．８ｍｇ、７４％）として、ＣＤＬ−ＩＩ−４６０の塩酸塩を得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ６．３７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．０６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨｓ）２）、３．０５−２．９５（ｍ、８Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．７９（ｄｄ、ＩＨ、Ｊ＝１６．１、３．９Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１、１６．１Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２））、２．４０（ｓ、３Ｈ、Ａｒ−ＣＨ３）、２．１８（ｂｒ．  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．５９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７、１２，７、１２．７Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１８７．３、１８３．５、１７７．８、１７２．１、１６０．６、１５９．８、１５３．３、１１５．３、１０７．２、１０６．９、９５．６、７４．２、６８．４、４１．５、３５．７、３４．５、３３．９、３１．０、１９．２；（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ７＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｓ計算値４３０．１６１４、実測値４３０．１６０７。
【０４１０】
実施例５−ピリジンサンサイクリン類似体（７−アザ−１０−デオキシサンサイクリン）の合成
【０４１１】
【化２３５】
2009533346.tif 000193
２−メチル−ニコチン酸エチルエステルＪＤＢ１−６７−ＳＭ（０．５８９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、水酸化ナトリウム水（１．０Ｍ、３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびエタノール（５ｍＬ）を、１８時間、還流加熱した。反応混合物を２３℃まで冷却し、濃縮し、白色固体として、カルボン酸塩（７１０ｍｇ）を得た。塩化オキサリル（３５７μＬ、４．０９ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のカルボン酸塩の混合物に、２３℃で添加した。添加によって、激しいガス発生が認められた。反応混合物を、２３℃で３０分間撹拌し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を添加した。２３℃で、さらに３０分間の撹拌後、フェノール（８３７ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピリジン（８６４μＬ、１０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を順に添加した。得られた溶液を、２３℃で９０分間撹拌するとすぐに、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０５、０．２Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）と、酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分割した。追加の５０ｍＬ量の酢酸エチルで、水相を抽出した。有機層を混合し、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液を静かに移し、濃縮し、無色油（９００ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（２５：７５の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、無色油（５００ｍｇ、６６％）として、エステルＪＤＢ１−６７を得た。
【０４１２】
Ｒｆ０．１５（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、４．９５Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．３３−７．２０（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ、ｐｙｒ−Ｈ）、２．９３（ｓ、１Ｈ、ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６４．８、１６０．８、１５２．４、１５０．５、１３８．９、１２９．５、１２６．１、１２４．５、１２１．６、１２１．０、２５．０；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１３４０６（ｍ）、１９４８（ｗ）、１７４７（ｓ）、１５７８（ｓ）、１４８７（ｓ）、１４３５（ｓ）、１２７３（ｓ）、１２３７（ｓ）、１１９１（ｓ）、１０４６（ｓ）、９１５（ｍ）、８２２（ｍ）、７４９（ｓ）、６８９（ｓ）；（Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ２＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２１４．０８６８、実測値２１４．０８６６。
【０４１３】
【化２３６】
2009533346.tif 000194
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．４７Ｍ、１３６μＬ、０．２００ｍｍｏｌ、８．０３当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．７５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２６．５μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ、８．０５当量）の溶液に、−７８℃で添加した。反応混合物を、一時的に（１０分間）アイスバスに移し、次に、撹拌しながら−７８℃まで冷却した。ヘキサメチルホスホルアミド（４９．０μＬ、０．３９９ｍｍｏｌ、１６．０当量）を、上記で調製した混合物に、−７８℃で添加した。得られた混合物を、５分間撹拌するとすぐに、無色溶液が形成された。得られた溶液を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、エステルＪＤＢ１−６７（３６．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、６．７９当量）、およびエノンＤＲＳ６（１２．２ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、−９５℃で、カニューレを介して滴下添加した。淡赤色混合物を、５０分間にわたって、−５０℃まで温め、次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５．０ｍＬ）と、ジクロロメタン（２５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液を静かに移し、濃縮し、黄色固体を得た。５００μＬの注入量のメタノール、および３０分間にわたる８５〜１００％Ｂの直線勾配溶出を使用して、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣ（１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、３５０ｎｍでのＵＶ検出）によって、生成物を精製した。２１から２７分でのピークを回収、および濃縮し、白色固体（１１．０ｍｇ、７２％）として、エノールＪＤＢ１−８７を得た。
【０４１４】
Ｒｆ０．０７（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１５．２１（ｓ、１Ｈ、エノール）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、７．５Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．３６−３．３１（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．３、５．６Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．３、１６．３Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．４、１０．７Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５４−２．４８（ｍ、７Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、１４．５Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、０．８７（ｓ、９Ｈ、ＴＢＳ）、０．２６（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）、０．１３（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１８７．７、１８３．５、１８２．６、１８２．２、１６７．９、１６１．２、１５３．４、１３７．６、１３４．１、１２９．２、１２９．１、１２９．１、１２６．８、１２３．０、１０８．７、１０６．９、８２．２、７３．０、６１．８、４７．０、４２．１、４１．４、３０．１、２８．４、２６．１、２３．２、１９．３、−２．４、−３．５；（Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６０２．２６８６、実測値６０２．２６８６。
【０４１５】
【化２３７】
2009533346.tif 000195
Ｐｄブラック（３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２．６当量）を、ジオキサン−メタノール（７：２、９．０ｍＬ）中の、エノールＪＤＢ１−８７（６．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２３℃で一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。緑色混合物を７時間撹拌し、杉に、綿栓でろ過した。ろ液を濃縮させ、黄色油（７．０ｍｇ）として、カルボキサミドを得た。フッ化水素酸水（４８％、０．５ｍＬ）を、アセトニトリル（４．５ｍＬ）中の、カルボキサミドの溶液を含むポリプロピレン反応容器に、２３℃で添加した。反応混合物を３５℃まで加熱し、その温度で、２７時間撹拌した。過剰フッ化水素酸を、メトキシトリメチルシラン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で抑制した。反応混合物を濃縮し、黄色固体を得た。５００μＬの注入量のメタノール、および４０分間にわたる０〜２０％Ｂの直線勾配を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣ（１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、４ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：０．５％水中のトリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：０．５％メタノール−アセトニトリル（１：１）中のトリフルオロ酢酸、３５０ｎｍでのＵＶ検出）によって、生成物を精製した。３５〜４５分でのピークを回収、および濃縮し、黄色油を得た。油を１ｍＬのメタノールに溶解し、濃塩酸（２０μＬ）で処理し、次に濃縮し、黄色粉末（３．７ｍｇ、８６％）として、ＪＤＢ１−１０９の塩酸塩を得た。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ８．７９−８．７７（ｍ、２Ｈ、ｐｙｒ−Ｈ）７．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．４１−３．２２（ｍ、２Ｈ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．１１−３．００（ｍ、８Ｈ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨｓ）２）、２．３４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９、４．４、２．４Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９、１２．９、１２．９Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）；（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ６＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４００．１５０８、実測値４００．１５０４。
【０４１７】
実施例６−１０−デオキシサンサイクリンの合成
【０４１８】
【化２３８】
2009533346.tif 000196
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、カルボン酸ＪＤＢ１−１１３−ＳＭ（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、および塩化オキサリル（３６７μｌ、４．２２ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液に、２３℃で添加した。激しいガス発生が認められた。２３℃で８０分間の撹拌後、フェノール（８６３ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ピリジン（８９０μＬ、１１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を順に添加した。得られた溶液を、２３℃で９０分間撹拌するとすぐに、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０５、０．２Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、水（３０ｍＬ）と、酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分割した。追加の５０ｍＬ量の酢酸エチルで、水相を抽出した。有機層を混合し、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液を静かに移し、濃縮し、無色油（８５０ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（２５：７５の酢酸エチル−ヘキサン）によって、生成物を精製し、無色油（７７４ｍｇ、９９％）として、エステルＪＤＢ１−１１３を得た。
【０４１９】
Ｒｆ０．４３（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．４９−７．２０（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ、ＯＡｒＨ）、２．６９（ｓ、３Ｈ、ＡｒＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．８、１５０．９、１４１．３、１３２．７、１３２．０、１３１．２、１２９．５、１２８．５、１２５．９、１２５．８、１２１．８、２２．０；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１３０４６（ｗ）、２９２３（ｗ）、１７３９（ｓ）、１５９４（ｍ）、１４８７（ｍ）、１２８７（ｍ）、１２４１（ｓ）、１１８９（ｓ）、１１５９（ｍ）、１０４１（ｓ）、７３３（ｓ）；（Ｃ１４Ｈ１２Ｏ２＋ＮＨ４）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値２３０．１１８１、実測値２３０．１１８７。
【０４２０】
【化２３９】
2009533346.tif 000197
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．４７Ｍ、３８．０μＬ、０．０５６５ｍｍｏｌ、８．２６当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．４μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ、８．３当量）の溶液に、−７８℃で添加した。反応混合物を、一時的に（１０分間）アイスバスに移し、次に、撹拌しながら−７８℃まで冷却した。
ヘキサメチルホスホルアミド（１３．９μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ、１６．５当量）を、上記で調製した混合物に、−７８℃で添加した。得られた混合物を５分間撹拌するとすぐに、無色溶液が形成された。得られた溶液を、テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中の、エステルＪＤＢ１−１１３（１０．０ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ、６．８８当量）、およびエノンＤＲＳ６（３．３ｍｇ、０．００６８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、−９５℃で、カニューレを介して滴下添加した。淡赤色混合物を、３０分間にわたって、−７０℃まで温め、次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５．０ｍＬ）と、ジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、追加の２０ｍＬ量のジクロロメタンで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液を静かに移し、濃縮し、黄色固体を得た。５００μＬの注入量のメタノール、および３０分間にわたる８５〜１００％Ｂの直線勾配溶出を使用して、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣ（１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、３５０ｎｍでのＵＶ検出）によって、生成物を精製した。２５〜３０分でのピークを回収、および濃縮し、白色固体（３．５ｍｇ、８５％）として、エノールＪＤＢ１−８７を得た。
【０４２１】
Ｒｆ０．４６（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１５．５３（ｓ、１Ｈ、エノール）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５４−７．２８（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ、ＯＣＨ２ＡｒＨ）、５．３７−５．３４（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．２４−３．１８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５、５．６Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５、１５．５Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、１０．７Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５４−２．４４（ｍ、７Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、０．８６（ｓ、９Ｈ、ＴＢＳ）、０．２５（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）、０．１２（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１８７．８、１８３．０、１８２．８、１８２．４、１６７．７、１４１．７、１３５．４、１３３．４、１３０．９、１２９．０、１２８．９、１２８．９、１２８．１、１２７．５、１２６．５、１０８．５、１０６．８、８２．１、７２．８、６１．５、５８．５、４６．９、４１．９、３８．６、２９．０、２５．９、２３．１、１９．１、−２．６、−３．７；（Ｃ３４Ｈ４０Ｎ３Ｏ６Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６０１．２７３４、実測値６０１．２７３０。
【０４２２】
【化２４０】
2009533346.tif 000198
フッ化水素酸（１．１ｍＬ、４８％水性）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、エノールＪＤＢ１−１１４（１５．１ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を含むポリプロピレン反応容器に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で１２時間、激しく撹拌し、次に、Ｋ２ＨＰＯ４（４．７ｇ）を含む水（５０ｍＬ）に注入した。得られた混合物を、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体（１２．２ｍｇ、９９％）として、中間体アルコールを得た。Ｐｄブラックを、メタノール−ジオキサン（１：１、３．０ｍＬ）中の残渣の溶液に、一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。混合物を、２３℃で２０分間撹拌した。５分以内に、色は、淡黄色から緑色に変化した。反応混合物を、綿栓でろ過した。ろ液を、黄色固体（１３ｍｇ）になるまで濃縮した。２回の注入でシュウ酸一水和物（１０ｍｇ）を含む、４５０μＬの注入量のメタノール、および３０分間にわたる５〜５０％Ｂの直線勾配溶出を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣ（１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、流速５ｍＬ／ｍｉｎ、溶媒Ａ：０．０１Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、３５０ｎｍでのＵＶ検出）によって、生成物を精製した。１６〜２２分で溶出するピークを回収、および濃縮し、白色粉末（９．１ｍｇ、９１％）として、１０−デオキシサンサイクリン塩酸塩（ＪＤＢ１−１３０・ＨＣ１）を得た。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、４．０４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．３１−２．９９（ｍ、８Ｈ、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４、４．３Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４、１５．４Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．０、２．５Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．６６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８、１２．８、１２．８Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）。
【０４２４】
実施例７−構造的に異なる６−デオキシテトラサイクリン抗生物質に対する、収束、エナンチオ選択的合成ルート
テトラサイクリンの中で、半合成法は、その種類の中で臨床的に最も重要な作用物質である、６−デオキシテトラサイクリンドキシサイクリン（図１５Ａ中、２）、およびミノサイクリン（図１５Ａ中３）の発見をもたらしてきた。６−デオキシテトラサイクリンは、それらの６−ヒドロキシ対応物と比較すると、大幅に改善された化学安定性を示し、抗菌性試験において、同等、もしくはより大きい効能を示す（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５，２６４３（１９６３）；Ｍ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｗ．Ｈｉｌｌｅｎ，Ｒ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｅｄｓ．，Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，２００１）；それらのそれぞれは、参照することによって本願に組み込まれる）。今のところ、半合成、および改良された生合成のどちらも、テトラサイクリン構造のようなリード構造を求めて、化学者が研究したいと願うであろう、新しい構造の大部分に対応することができないことが、明らかであり、図１５ＡにおけるＤ環の複素環式類似体４および５等の構造、またはペンタサイクリン６（図１５Ａ）等の新環系が一例である。実行可能な実験室合成経路がないため、新しい抗生物質を求めて、これらの構造、およびそれらが表す複雑な化学的空間の領域を譲らなければならない。ここで、我々は、安息香酸からの、６−デオキシテトラサイクリンの鏡像異性的に純粋な員の合成のための、短く効率的なルートを報告する。我々が記載するルートは、ＡＢ前駆体７または８（図１５Ｂ）の、様々な異なるＤ環前駆体との著しく後期のカップリング反応によって、６−デオキシテトラサイクリン（Ｃ５でヒドロキシルがある、なし両方）の合成を可能にし、ドキシサイクリン（図１５Ａ中、２）、複素環式類似体４および５（図１５Ａ）、ペンタサイクリン６（図１５Ａ）、および他の６−デオキシテトラサイクリン類似体等の化合物をもたらしてきた。
【０４２５】
後期のＣ環構造（ＡＢ＋Ｄ→ＡＢＣＤ、図１５Ｂ）に関する合成法の戦略的利点は、Ｄ環上、またはその付近の非常に大きな構造変動が、許容されるだけでなく、菌耐性を克服するための手段として述べられてきた一方で、細菌リボソームへの、テトラサイクリンの結合に影響を及ぼすことが知られている、極性官能性の大部分が、ＡＢフラグメント内に位置するということである（Ｄ．Ｅ．Ｂｒｏｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １０３，１１４３（２０００）；Ｍ．Ｐｉｏｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ２０，１８２９（２００１）；それらのそれぞれは、参照することによって本願に組み込まれる）。改良された臨床候補チゲサイクリン（Ｐ．Ｅ．Ｓｕｍ，Ｐ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９，１４５９（１９９９）；参照することによって本願に組み込まれる）、Ｄ環置換基でのミノサイクリン誘導体は一例であり、ＦＤＡによる評価の下、最も期待できる新しい抗生物質の１つであると、報告されている（Ｋ．Ｂｕｓｈ，Ｍ．Ｍａｃｉｅｌａｇ，Ｍ．Ｗｅｉｄｎｅｒ−Ｗｅｌｌｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．７，４６６（２００４）；参照することによって本願に組み込まれる）。古典的に、テトラサイクリン抗生物質の合成法は、ＡＢＣＤ環系の段階的集合によって進められてきており、（±）−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンのＷｏｏｄｗａｒｄ合成（サンサイクリン、２５ステップ、約０．００２％の収率）（Ｊ．Ｊ．Ｋｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９０，４３９（１９６８）；参照することによって本願に組み込まれる）、（±）−１２ａ−デオキシ−５ａ，６−アンヒドロテトラサイクリンのＳｈｅｍｙａｋｉｎ合成（Ａ．Ｉ．Ｇｕｒｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．８，１３１（１９６７）；参照することによって本願に組み込まれる）、および（±）−５−オキシテトラサイクリン（テラマイシン、２２ステップ、０．０６％の収率）（Ｈ．Ｍｕｘｆｅｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１，６８９（１９７９）；参照することによって本願に組み込まれる）のＭｕｘｆｅｌｄｔ合成等のＤ、またはＣＤ前駆体で始まる。唯一公開された、（−）−テトラサイクリンそれ自体の合成が現れ、これは、Ｄ−グルコサミン（Ａ環前駆体、３４ステップ、０．００２％の収率）（Ｋ．Ｔａｔｓｕｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６４６（２０００）；参照することによって本願に組み込まれる）からであるが、これまで、テトラサイクリン環系の最も効率のよい構造は、疑いなくＳｔｏｒｋラボラトリによる（±）−１２ａ−デオキシテトラサイクリンの合成（１６ステップ、１８−２５％の収率）（Ｇ．Ｓｔｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，５３０４（１９９６）；参照することによって本願に組み込まれる）である。後者の研究は、恐らく、テトラサイクリン合成の最大の課題として、Ｃ１２ａ酸素化を識別する働きをし（それは、基質としての１２ａ−デオキシテトラサイクリンでは、達成できなかった）、結論は、従来の合成努力の結果によって支持される（Ｊ．Ｊ．Ｋｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．��ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９０，４３９（１９６８）；Ａ．Ｉ．Ｇｕｒｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．８，１３１（１９６７）；Ｈ．Ｍｕｘｆｅｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１，６８９（１９７９）；それらのそれぞれは、参照することによって本願に組み込まれる）。Ｃ１２ａ酸素化は、抗菌活性を非常に増大させるように思われるため（Ｗ．Ｒｏｇａｌｓｋｉ，ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｊ．Ｈｌａｖｋａ，Ｊ．Ｈ．Ｂｏｏｔｈｅ，Ｅｄｓ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），ｖｏｌ．７８，ｃｈａｐ．５；参照することによって本願に組み込まれる）、問題は深刻である。我々が開発した、６−デオキシテトラサイクリンの合成法の重要な特徴は、それが、配列の第１のステップにおいて、Ｃ１２ａヒドロキシル基を導入し（図１６）、標的分子における他のすべてを構成するために、そのステップで生成された立体中心を使用することである。Ａ環のビニル性カルバミン酸作用を保護するために、我々は、その目的のために、ＳｔｏｒｋおよびＨａｇｇｅｄｏｍによって開発された５−ベンジルオキシイソオキサゾール基（Ｇ．Ｓｔｏｒｋ，Ａ．Ａ．Ｈａｇｅｄｏｍ，ＩＩＩ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００，３６０９（１９７８）；参照することによって本願に組み込まれる）を使用し、Ａ環のジメチルアミノ基が、修正なしで組み込まれる一方で、技術革新は、現在の研究において、非常に実現可能であることを証明した。
【０４２６】
我々の６−デオキシテトラサイクリンの合成は、アルカリジェネスユートロファスの変異株による、安息香酸の全細胞、微生物ジヒドロキシル化によって開始され（Ａ．Ｍ．Ｒｅｉｎｅｒ，Ｇ．Ｄ．Ｈｅｇｅｍａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０，２５３０（１９７１）；Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３，２９２３（２００１）；それらのそれぞれは、参照することによって本願に組み込まれる）、７９％の収率で＞９５％ｅｅ（９０ｇバッチ、約１３ｇ／Ｌ、図１６）の、ジオール９（図１６）を生成した。微結晶生成物（９、ｍ−ＣＰＢＡ、ＥｔＯＡｃ）の、ヒドロキシル依存性エポキシ化は、８３％の収率で、α配列エポキシド１０（図１６）をもたらし、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（３当量）の存在下での、本生成物（トリメチルシリルジアゾメタン）のエステル化、続いて、ビスシリル化、および同時エポキシド−異性化は、７０％の収率で、エポキシエステル１１（図１６）を得た（Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３，２９２３（２００１）；参照することによって本願に組み込まれる）。別に、グリオキシル酸から、単純な４ステップの配列によって、モルスケールで調製した３−ベンジルオキシ−５−ジメチルアミノメチルイソオキサゾール（Ｄ．Ｍ．Ｖｙａｓ，Ｙ．Ｃｈｉａｎｇ，Ｔ．Ｗ．Ｄｏｙｌｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２５，４８７（１９８４）；Ｐ．Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｖａｒａｓｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２，１９３９（１９９２）を、ｎ−ブチルリチウムでＣ４で脱プロトン化し、次に、得られた有機リチウム試薬（図１６中、１２）を、エポキシエステル１１（図１６）に添加し、ケトン１３（７３％）（図１６）を形成した。注目すべき変換、および合成の重要なステップにおいて、ケトン１３（図１６）の、リチウムトリフレート（５ｍｏｌ％）への、６０℃での暴露、続いて、転位生成物（ＴＦＡ）のアリルシリルエーテルの選択除去は、フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製後、６２％の収率で、三環式ＡＢ前駆体１４（図１６）を得た。１３から１４への変換（図１６）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基によるアリルエポキシドの初期のＳＮが主の開環、続いて、イリド形成、および［２，３］−シグマトロピー転位、Ｓｏｍｍｅｌｅｔ−Ｈａｕｓｅｒ転位（Ｓ．Ｈ．Ｐｉｎｅ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１８，４０３（１９７０）；参照することによって本願に組み込まれる）を連想させるプロセスに関すると見られている。化合物１４（図１６）は、α配列Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ置換基と同様に、ＡＢ融合の必須シス立体化学を有し（誘導体のＸ線結晶学的分析によって、確認）、以下の配列に詳述されるように、ＡＢ前駆体エノン７（４ステップ、４９％の収率、図１６）、および５−α−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン、エノン８に対するＡＢ前駆体（８ステップ、５６％の収率、図１６）の両方の合成のための、共通中間体となる。
【０４２７】
ＡＢ前駆体エノン７（図１５）を合成するために、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびｏ−ニトロベンゼンスルホニルヒドラジド（最後に添加、手順の変化）の存在下で、還元的転位（Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓ，Ｂ．Ｚｈｅｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７，４８４１（１９９６）；参照することによって本願に組み込まれる）に、中間体１４をさらし、７４％の収率で、転位シクロアルケン１５を得た。次に、１５内のシリルエーテル基の加水分解（ＨＣｌ、メタノール）、得られたアリルアルコールの酸化（ＩＢＸ、ＤＭＳＯ）（Ｍ．Ｆｒｉｇｅｒｉｏ，Ｍ．Ｓａｎｔａｇｏｓｔｉｎｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５，８０１９（１９９４）；参照することによって本願に組み込まれる）、および残存（第３級）カルビノールの保護（ＴＢＳＯＴｆ、２，６−ルチジン）（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２，３４５５（１９８１）；参照することによって本願に組み込まれる）は、フラッシュカラムクロマトグラフィ後、６６％の収率で、エノン７（図１５）を得た（３ステップ）。また、多少より長いが、わずかにより効率的な配列によって、中間体１４（図１５）を、５−α−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンに対するＡＢ前駆体である、エノン８（図１５）に変換することが可能であった。この配列は、１４（図１５）の、フェニルチオエーテル１６への変換（正味の残留で）、キラル酸化剤を使用したジアステレオ選択的スルホキシド化（Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７，７２７４（１９９２）；参照することによって本願に組み込まれる）（９９：１の選択性）、およびＭｉｓｌｏｗ−Ｅｖａｎｓ転位（Ｅ．Ｎ．Ｐｒｉｌｅｚｈａｅｖａ，Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．７０，８９７（２００１）；参照することによって本願に組み込まれる）に関し、６６％の収率で、アリルアルコール１７を生成した（４ステップ）。たった１つのジアステレオマーのみ（特定条件下で、主要な異性体）が、効率的な熱転位を受けたことから、スルホキシド化のステップにおける、高いジアステレオ選択性は必須であった。クロロギ酸ベンジルを使用した、アリルアルコール１７（図１５）の保護後、得られた炭酸ベンジルを、８５％の収率でエノン８（図１５）に変換するために（５６％の収率、および１４から８ステップ）、７（図１５）の合成の、最後の３ステップとほとんど同一である配列を用いた。
【０４２８】
６−デオキシテトラサイクリンを、単一工程で、すべての必要な官能性、および立体化学を有して組織化した。本プロセスにおいて、２つの炭素−炭素結合、および６−デオキシテトラサイクリンのＣ環を形成する、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応配列（Ｔ．−Ｌ．Ｈｏ，Ｔａｎｄｅｍ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２）；参照することによって本願に組み込まれる）における、異なるカルバニオンＤ環前駆体の範囲を有して、ＡＢ前駆体７または８（図１５）を結合した図１５Ｂ、１７、および１８）。恐らく、ＡＢ前駆体８からの（−）−ドキシサイクリンの、３ステップの合成（図１７）によって、プロセスを詳細に、最もよく図解する。Ｄ環前駆体１８の脱プロトン化（４．５当量、ＬＤＡ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃）、アニス酸からの５ステップでの合成（４２％の収率）、続いて、エノン８の添加（１当量、−７８→０℃）は、ｒｐ−ＨＰＬＣによる精製後、７９％の収率で、ジアステレオマー的に純粋な形で、四環性カップリング生成物１９（図１７）をもたらした。保護基の除去（２ステップ、９０％の収率）、および精製（ｒｐ−ＨＰＬＣ）は、（−）−ドキシサイクリン塩酸塩（１８ステップ、安息香酸から８．３％の収率）をもたらした。四環性生成物１９（図１７）を生成する収束カップリング反応の、注目すべき特徴は、その立体選択性である。理論的には、４つのジアステレオマー生成物を形成することができるが、主として１つを生成し、構造（５ａＲ、６Ｒ）において、既知の生物活性６−デオキシテトラサイクリンの構造に対応した。また、６−ｅｐｉ−１９（図１７）であると思われる、副ジアステレオマー不純物を、異なるｒｐ−ＨＰＬＣ留分で分離した（＜７％の収率）。Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ環化配列（Ｔ．−Ｌ．Ｈｏ，Ｔａｎｄｅｍ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２）；参照することによって本願に組み込まれる）、および特に、ｏ−トルイル酸アニオンの縮合（Ｆ．Ｊ．Ｌｅｅｐｅｒ，Ｊ．Ｓｔａｕｎｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，４０６（１９７８）；Ｆ．Ｍ．．Ｈａｕｓｅｒ，Ｒ．Ｐ．Ｒｈｅｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，１７８，（１９７８）；Ｊ．Ｈ．Ｄｏｄｄ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０，３５９３（１９７９）；それらのそれぞれは、参照することによって本願に組み込まれる）は、合成において広く先例があるが、我々は、本場合の高いジアステレオ選択性を示す、いかなる実施例も認識していない。また、十分に芳香族化した環化生成物を形成する系においてであるが、トルイル酸縮合における、フェニルエステル活性化も先例がある（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１１５０（１９８６）；参照することによって本願に組み込まれる）。我々は、Ｄ環前駆体１８（図１７）のフェニルエステル基の存在が、成功する環化が起こるために必須であることを認め、アニオンは単純アルキルエステルに由来し、フタリド由来アニオンは、Ｍｉｃｈａｅｌ付加を受けたが、得られた付加物は環化しなかった。恐らく、１９（図１７）を生成する縮合よりも、さらに注目すべきは、エノン７（図１８、エントリ１）との、１８の同時変換であり、それは、ｒｐ−ＨＰＬＣによる精製後、８１％の収率で、＞２０：ｌのジアステレオ選択性を有する、保護された形で、（−）−６−デオキシテトラサイクリンを形成する（ジアステレオマー的に純粋；Ｃ６でエピマー化される副ジアステレオマーもまた、別に分離される）。事実であるべき理由は明らかではないが、７および８への添加は、ほぼ例外なく、各エノンの「上部」表面への添加によって行われ（描写されるように）、天然テトラサイクリンに相当するＣ５ａ−立体化学を生成すると思われる。
【０４２９】
エントリ２〜５（図１８）の実施例が示すように、効率的、かつ立体選択的な縮合は、Ｄ環基質１８（図１７）由来のｏ−トルイル酸アニオンに制限されず、ペンタサイクリン誘導体６（図１８）であったように、非常に異なる構造のｏ−トルイル酸アニオンからの、関連配列によって、新しいＤ環複素環式類似体４、および５（図１８）を合成した。それぞれの場合において、ｏ−トルイル酸アニオン生成、および捕集のための、特定条件を最適化する必要があった。エントリ３〜５（図１８）に対して、アニオン生成は、選択的脱プロトン化（エントリ３）によって、またはリチウム−ハロゲン交換によって（エントリ４および５）、エノン７の存在下で、原位置で最もよく行われる。多くの潜在的に競合する非生成的反応配列（例えば、７のエノール化）が、原位置アニオン生成の間生じた可能性があり、認められた変換の効率性は、この点において驚くべきものである。また、原位置アニオン生成が、従来の研究から問題があるとして知られる基質（Ｆ．Ｍ．Ｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ７２（１９８０）；参照することによって本願に組み込まれる）である、ｏ−アルコキシ置換基を欠いたｏ−トルイル酸の使用を可能にする（エントリ３および４）ことは、注目に値するものである。最後に、原位置、または段階的ハロゲン−金属交換（エントリ４および５）によるｏ−トルイル酸アニオン形成は、先例がない。
【０４３０】
合成配列の効率性は、標準の段階希釈技術を使用して、抗菌性試験のための、十分な量の各テトラサイクリン類似体の調製を可能にしてきた（５〜２０ｍｇの量）。５つのグラム陽性、および５つのグラム陰性菌（図１８）を使用して、全細胞抗菌性試験において、各類似体に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）が記録される。これまで、ペンタサイクリン誘導体６（図１８）は、テトラサイクリン、メチシリン、およびバンコマイシンへの耐性を有する菌株を含む、検査されたグラム陽性菌株のそれぞれにおける、テトラサイクリン以上の活性を有する、最も期待できる抗菌特性を示してきた。
【０４３１】
実験
基本手順。特に指定のない限り、アルゴンの陽圧下で、ゴム隔膜を取り付けた、火炎乾燥した丸底、または改良Ｓｃｈｌｅｎｋ（Ｋｊｅｌｄａｈｌ型）フラスコ内で、すべての反応を行った。空気、および水分感受性液体、および溶液を、シリンジ、またはステンレス製カニューレを介して移した。約２５Ｔｏｒｒでの回転蒸発（家庭用真空）によって、有機溶液を濃縮した。Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ；Ｋａｈｎ，Ｍ．；Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３-２９２５、参照することによって本願に組み込まれる）によって記載されるように、シリカゲル（６０Ａ、標準グレード）上で、フラッシュカラムクロマトグラフィを行った。蛍光指示薬（２５４ｎｍ）を含侵した、０．２５ｍｍの、２３０−４００メッシュのシリカゲルでプレコートしたガラス板を使用して、分析用薄層クロマトグラフィを行った。紫外線への暴露、および／またはモリブデン酸アンモニウムセリウム、もしくはｐ−アニスアルデヒドの酸性溶液への暴露、続いて、ホットプレート上での加熱によって、薄層クロマトグラフィプレートを視覚化した。
【０４３２】
材料。以下を除いて、市販の試薬、および溶媒を受け取った状態で使用した。トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミン、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、二窒素雰囲気下で水素化カルシウムから蒸留した。Ｐａｎｇｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐａｎｇｂｏｒｎ，Ａ．Ｂ．；Ｇｉａｒｄｅｌｌｏ，Ｍ．Ａ．；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｔｉｍｍｅｒｓ，Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９６，１５，１５１８−１５２０、参照することによって本願に組み込まれる）の方法によって、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびトルエンを精製した。
【０４３３】
器具類。Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ６００（６００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ／Ｉｎｏｖａ５００（５００ＭＨｚ／１２５ＭＨｚ）、またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ／１００ＭＨｚ）ＮＭＲスペクトロメータで、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトル、および炭素核磁気共鳴（１３Ｃ  ＮＭＲ）を記録した。プロトンの化学シフトは、１００万分の１（δスケール）で記録し、ＮＭＲ溶媒（ＣＨＣｌ３：δ７．２６、Ｃ６Ｄ５Ｈ：δ７．１５、Ｄ２ＨＣＯＤ：δ３．３１、ＣＤＨＣｌ２：δ５．３２，（ＣＤ２Ｈ）ＣＤ３ＳＯ：δ２．４９）中の残留プロチウムを基準とする。炭素の化学シフトは、１００万分の１（δスケール）で記録し、溶媒（ＣＤＣｌ３：δ７７．０、Ｃ６Ｄ６：δ１２８．０、ＣＤ３ＯＤ：δ４４．９、ＣＤ２Ｃｌ２：δ５３．８、（ＣＤ３）２ＳＯ：δ３９．５）の炭素共鳴を基準とする。データを次のように表す：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広い）、積分、Ｈｚでの結合定数、および帰属。ポリスチレン標準を基準にして、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１６００ＦＴ−ＩＲ分光光度計を使用して、赤外線（ＩＲ）吸光度スペクトルを得た。データを次のように表す：吸収頻度（ｃｍ-１）、吸収強度（ｓ＝強い、ｍ＝中、ｗ＝弱い、ｂｒ＝広い）、および帰属（必要に応じて）。ナトリウムランプ源を備えた、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル偏光計を使用して、旋光度を決定した。Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓで、高分解能質量スペクトルを得た。
【０４３４】
（−）−ドキシサイクリンの合成
環化ステップ：
【０４３５】
【化２４１】
2009533346.tif 000199
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍ、１５５μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ、５．１当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、５．５当量）、およびジイソプロピルアミン（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、５．１当量）の溶液に、−７８℃で添加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間、激しく撹拌するとすぐに、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−（フェノキシカルボニル）−３−エチルフェニルｔ−ブチルカルボナート（７３．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、４．５当量）の溶液を、カニューレを介して滴下添加した。得られた深紅色混合物を、−７８℃で７５分間、激しく撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、エノン８（３０．０ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、カニューレを介して滴下添加した。得られた淡赤色混合物を、２時間にわたって、０℃までゆっくりと温めた。次に、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１０ｍＬ）と、ジクロロメタン（１０ｍＬ）との間で、氷冷した生成物溶液を分割した。有機相を分離し、２つの１０ｍＬ量のジクロロメタンで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣ［１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、注入量：４００μＬ（メタノール）、メタノール−水（９：１）でのイソクラティック溶出、流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ］によって、生成物を精製した。３６〜４２分で溶出する留分を回収、および濃縮し、ジアステレオマー的に純粋な形で描写される、五環性付加生成物を得た（３３．０ｍｇ、７９％、淡黄色固体）。
【０４３６】
Ｒｆ０．３５（１：４の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ１６．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、エノール）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８５−７．０５（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、６．６６−６．７４（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ、ＡｒＨ）、５．７３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＢｎＯＣＯ２ＣＨ）、５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨ’Ｐｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ’）、３．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５、４．０Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、２．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５６（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５、７．０Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、２．１８（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．３３（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、１．１１（Ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８９．７、１８６．３、１８０．９、１７８．４、１６７．９、１５４．７、１５２．１、１５０．８、１４５．９、１３６．１、１３５．５、１３３．９、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２７．３、１２３．８、１２２．７、１２２．６、１０８．９、１０５．５、８３．０、８２．９、７４．８、７２．４、６９．２、６０．８、５２．７、４３．２、３８．４、２７．５、２６．６、１９．５、１６．３、−１．８、−２．７；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９７４（ｗ）、２９３３（ｗ）、２８５１（ｗ）、１７６０（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７４８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７２３（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０６（ｍ）、１５１３（ｍ）、１４７１（ｍ）、１３７０（ｍ）、１２６０（ｓ）、１２３２（ｓ）、１１４８（ｓ）；（Ｃ４８Ｈ５６Ｎ２Ｏ１２Ｓｉ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値８８１．３６８１、実測値８８１．３６８４。
【０４３７】
脱保護ステップ１：
【０４３８】
【化２４２】
2009533346.tif 000200
濃縮フッ化水素酸水（４８ｗｔ％、１．２ｍＬ）を、アセトニトリル（７．０ｍＬ）中の、上記の実験から精製された、五環性付加生成物（３３．０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を含む、ポリプロピレン反応容器に、２３℃で添加した。得られた混合物を、２３℃で６０時間、激しく撹拌し、次に、りん酸水素二カリウム（７．０ｇ）を含む水（５０ｍＬ）に注入した。得られた混合物を、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油（２５．０ｍｇ、１００％）として描写される、生成物を得た。この生成物を、さらなる精製を行わず、次のステップに使用した。
【０４３９】
Ｒｆ０．０５（１：４の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６、粗）δ１４．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、エノール）、１１．９５（ｓ、１Ｈ、フェノール）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｏ−ＡｒＨ）、６．９４−７．０２（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）、６．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、５．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、３．０Ｈｚ、ＢｎＯＣＯ２ＣＨ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、３．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、３．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２、３．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、２．７８（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２、７．２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、２．０５（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、１．０４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６、粗）δ１９３．４、１８６．２、１８１．３、１７２．３、１６７．９、１６３．３、１５４．６、１４５．８、１３６．６、１３５．８、１２８．６、１２８．４、１２７．２、１１６．８、１１６．０、１１５．６、１０７．６、１０４．７、７６．８、７３．９、７２．５、６９．５、６０．３、４８．７、４３．０、４１．８、３７．５、１５．３；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１３４２４（ｍ、ＯＨ）、３０５９、３０３０、２９２５、２８５７、１７４４（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７１３（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６１４（ｓ）、１５８２（ｓ）、１４５５（ｓ）、１２５２（ｓ）；（Ｃ３７Ｈ３４Ｎ２Ｏ１０＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６６７．２２９２、実測値６６７．２３００。
【０４４０】
脱保護ステップ２：
【０４４１】
【化２４３】
2009533346.tif 000201
パラジウムブラック（７．００ｍｇ、０．０６５７ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、テトラヒドロフラン−メタノール（１：１、２．０ｍＬ）中の、上記の手順による生成物（２５．０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２３℃で一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。パラジウム触媒は、最初は微細分散液であると認められたが、５分以内に集合して凝集塊になった。黄色不均一混合物を、２３℃で２時間撹拌し、次に、綿栓でろ過した。ろ液を濃縮させ、黄色油を得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した（１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：メタノール−０．００５Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入量：４００μＬ（１０ｍｇのシュウ酸を含む溶媒Ａ）、２分間の５％Ｂでのイソクラティック溶出、次に、２０分間の５→５０％Ｂでの勾配溶出、流速：４．０ｍＬ／ｍｉｎ）。１２〜１７分で溶出する留分を回収、および濃縮し、黄色粉末（１６．２ｍｇ、９０％）として、（−）−ドキシサイクリン塩酸塩を得て、それは、天然（−）−ドキシサイクリン塩酸塩と同一であった［逆相ＨＰＬＣ（同時注入）、１Ｈ  ＮＭＲ（合成、および天然ドキシサイクリンの混和剤の測定を含む）、１３Ｃ  ＮＭＲ、［α］Ｄ、ＵＶ］。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ７．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、４．４０（ｓ、１Ｈ、（ＣＨ３）２ＮＣＨ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０、８．４Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、２．９５（ｓ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３’）、２．８８（ｓ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３’）、２．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．７４（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６、６．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６、８．４Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１９５．３、１８８．２、１７３．８、１７２．１、１６３．２、１４９．０、１３７．７、１１７．１、１１６．９、１１６．６、１０８．４、９６．０、７４．５、６９．８、６６．９、４７．５、４３．４、４３．０、４１．９、４０．０、１６．３；ＵＶ  ｍａｘ（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ）、ｎｍ２１８、２６７、３５０；［α］Ｄ＝−１０９°（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ中、ｃ＝０．１６）；（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ８＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４４５．１６１１、実測値４４５．１６０３。
【０４４３】
文献値（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，１２ｔｈ  ｅｄ．Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．；Ｏ’Ｎｅａｌ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．；Ｈｅｃｋｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｋｉｎｎｅａｒｙ，Ｊ．Ｆ．，Ｅｄｓ．；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．：Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，１９９６；ｅｎｔｒｙ３４９６．）：ＵＶ  ｍａｘ（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ）、ｎｍ２６７、３５１；［α］Ｄ＝−１１０°（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ中、ｃ＝１）。
【０４４４】
（−）−６−デオキシテトラサイクリンの合成
環化ステップ：
【０４４５】
【化２４４】
2009533346.tif 000202
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６５Ｍ、７５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、３．９当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の、ジイソプロピルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、３．９当量）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、４．１当量）の溶液に、−７８℃で添加した。得られた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌するとすぐに、テトラヒドロフラン（２５０μＬ）中の、２−（フェノキシカルボニル）−３−エチルフェニル／−ブチルカルボナート（３１．８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、シリンジを介して滴下添加した。得られた深紅色混合物を、−７８℃で９０分間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（２５０μＬ）中の、エノン７（１５．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、シリンジを介して滴下添加した。得られた深紅色混合物を、３時間にわたって、０℃までゆっくりと温めた。次に、氷冷した生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）と、ジクロロメタン（１５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、２つの１５ｍＬ量のジクロロメタンで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［５μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、注入量：５００μＬ（メタノール）、メタノール−水（８９：１１）でのイソクラティック溶出、流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ］。３９〜６０分で溶出する留分を回収、および濃縮し、ジアステレオマー的に純粋な形で描写される、五環性付加生成物を得た（１８．５ｍｇ、８１％、淡黄色泡）。
【０４４６】
Ｒｆ０．３７（２：８のテトラヒドロフラン−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｓ、１Ｈ、１６．２４、エノール−ＯＨ）、７．５５−７．５０（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．４０−７．３５（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、５．３９−５．３４（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８１−２．７１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７、５．７Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．４８（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．３１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．７、９．３、５．７、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．５５（ｓ、９Ｈ、Ｂｏｃ）、０．８４（ｓ、９Ｈ、ＴＢＳ）、０．２７（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）、０．１３（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８７．４、１８３．１、１８２．８、１８１．６、１６７．６、１５１．７、１５０．２、１４７．４、１３５．０、１３４．０、１２８．５、１２８．５、１２３．４、１２３．０、１２２．４、１０８．３、１０７．４、９４．８、８３．９、８１．５、７２．５、６１．５、４６．４、４１．９、３９．５、３４．９、２７．７、２６．０、２０．７、１９．０、１６．０、−２．６、−３．７；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９２３（ｍ）、２８４１（ｍ）、１７５９（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１７１８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６０５（ｓ）、１５０８（ｓ）、１４６７（ｍ）、１４５６（ｍ）、１３６９（ｍ）、１２７７（ｓ）、１２６２（ｍ）、１２３１（ｓ）、１１４４（ｓ）、１００５（ｗ）；（Ｃ４０Ｈ５０Ｎ２Ｏ９Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値７３１．３３６４、実測値７３１．３３７０。
【０４４７】
脱保護：
【０４４８】
【化２４５】
2009533346.tif 000203
濃縮フッ化水素酸水溶液（４８ｗｔ％、０．６ｍＬ）を、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中の、上記の実験から精製された、五環性付加生成物（１５．０ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を含む、ポリプロピレン反応容器に、２３℃で添加した。反応混合物を、２３℃で５５時間撹拌し、次に、りん酸水素二カリウム（４．０ｇ）を含む水（２０ｍＬ）に注入した。得られた混合物を、酢酸エチル（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、淡黄色油を得た。メタノール−テトラヒドロフラン（１：１、２ｍＬ）に、残渣を溶解し、パラジウムブラック（７．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、３．５当量）を、得られた溶液に一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。黄色混合物を、２３℃で２時間撹拌し、次に、綿栓でろ過した。ろ液を濃縮させ、黄色油（１０ｍｇ）を得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３６５ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：メタノール−０．０２Ｎ  ＨＣｌ（１：４）、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入量：４００μＬ（１０ｍｇのシュウ酸を含むメタノール）、１５分間の１８％Ｂでのイソクラティック溶出、次に、１５分間にわたる、１８→６０％Ｂでの勾配溶出、流速：５ｍＬ／ｍｉｎ］。１７．５〜２２．５分で溶出する留分を回収、および濃縮し、黄色粉末（８．１ｍｇ、８５％）として、６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩を得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ７．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、４．０９（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．０３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３））、２．９７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ、Ｎ（ＣＨ３））、２．９０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７、１２．７、５．２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨＣＨ）、２．６１−２．５６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ３ＣＨ）、２．３０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７、５．２、２．９Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．５４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７、１２．７、１２．７Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．３８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）；ＵＶ  ｍａｘ（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ）、ｎｍ２６９、３５３；［α］Ｄ＝−１４２°（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ中、ｃ＝０．２０）；（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ７＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４２９．１６６２、実測値４２９．１６６０。
【０４５０】
テトラサイクリンの（−）−Ｄ環ピリドン類似体の合成
環化ステップ：
【０４５１】
【化２４６】
2009533346.tif 000204
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６７Ｍ、８０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、４．３当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の、ジイソプロピルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４．６当量）の溶液に、−７８℃で添加した。得られた溶液を、１５分間にわたって０℃まで温めた。Ｎ’Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（１７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加し、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。次に、テトラヒドロフラン（２５０μＬ）中の、フェニル２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボン酸塩（３１．０ｍｇ、０．０９３０ｍｍｏｌ、２．９９当量）の溶液を、冷却した反応溶液に、シリンジを介して添加した。得られた黄色溶液を、−７８℃で５分間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（２５０μＬ）中の、エノン７（１５．０ｍｇ、０．０３１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、シリンジを介して添加した。得られた深紅色混合物を、４時間にわたって０℃まで温めた。酢酸（４０μＬ）を、深紅色混合物に０℃で添加した。次に、氷冷した生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）と、ジクロロメタン（１５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、２つの１５ｍＬ量のジクロロメタンで、水相をさらに抽出した。有機抽出物を混合し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［５μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、注入量：５００μＬ  ＤＭＳＯ、３０分間にわたる９２→１００％Ｂでの勾配溶出、流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ］。２１〜２９分で溶出する留分を回収、および濃縮し、ジアステレオマー的に純粋な形で描写される、五環性付加生成物を得た（１５．０ｍｇ、６７％、淡黄色固体）。
【０４５２】
Ｒｆ０．５５（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１６．０５（ｓ、１Ｈ、エノール−ＯＨ）、７．５２−７．２６（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＨ）、６．６６（ｓ、１Ｈ、ｐｙｒ−Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．３３−５．２８（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、３．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．０４−３．００（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１、４．９Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１、１６．１Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、３．９Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５１−２．４３（ｍ、１０Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ａｒ−ＣＨ３、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、０．８２（ｓ、９Ｈ、ＴＢＳ）、０．２２（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）、０．１０（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１８７．９、１８５．２、１８２．５、１７８．８、１６７．９、１６１．９、１６１．８、１５４．８、１３７．９、１３５．６、１２９．１、１２９．０、１２９．０、１２８．７、１２７．９、１２７．９、１１６．４、１１１．６、１０８．６、１０７．５、８２．０、７３．０、６８．１、６１．７、４６．９、４２．０、３９．２、２８．６、２６．１、２４．６、２３．０、１９．３、−２．４、−３．５；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９３９（ｍ）、２８５７（ｗ）、１７２０（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１５９３（ｓ）、１５１０（ｓ）、１４６９（ｍ）、１４４９（ｍ）、１３２６（ｓ）、１２５４（ｍ）、１１８７（ｗ）、１１５７（ｍ）、１０９０（ｍ）、１０６４（ｍ）、１００７（ｍ）；（Ｃ４１Ｈ４７Ｎ３Ｏ７Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値７２２．３２６２、実測値７２２．３２６１。
【０４５３】
脱保護：
【０４５４】
【化２４７】
2009533346.tif 000205
Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、０．６８当量）を、ジオキサン−メタノール（１：１、１０ｍＬ）中の、上記の実験から精製した五環性付加生成物（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２３℃で添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。反応混合物は、１０分以内に緑色を形成することが認められた。２３℃で２時間の撹拌後、反応混合物を綿栓でろ過し、ろ液を濃縮した。油状黄色残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、濃塩酸水溶液（３７ｗｔ％、１００μＬ）を、２３℃で添加した。反応混合物を、２３℃で３時間撹拌し、次に濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３６５ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：０．０１Ｎ  塩酸水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入量：５００μＬ（３０ｍｇのシュウ酸を含むメタノール）、４０分間にわたる０→２０％Ｂでの直線勾配、流速：４ｍｌ／ｍｉｎ］。２０〜２９分で溶出する留分を回収、および濃縮し、黄色粉末（４．８ｍｇ、７４％）として、Ｄ環ピリドン塩酸塩を得た。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ６．３７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．０６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．０５−２．９５（ｍ、８Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１、３．９Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１、１６．１Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２））、２．４０（ｓ、３Ｈ、Ａｒ−ＣＨ３）、２．１８（ｂｒ．Ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．５９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７、１２，７、１２．７Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１８７．３、１８３．５、１７７．８、１７２．１、１６０．６、１５９．８、１５３．３、１１５．３、１０７．２、１０６．９、９５．６、７４．２、６８．４、４１．５、３５．７、３４．５、３３．９、３１．０、１９．２；ＵＶ  ｍａｘ（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ）、ｎｍ２６７、３７０；［α］Ｄ＝−１４６°（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ中、ｃ＝０．４３）；（Ｃ２ＩＨ２３Ｎ３Ｏ７＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４３０．１６１４、実測値４３０．１６０７。
【０４５６】
（−）−ペンタサイクリンの合成
環化ステップ：
【０４５７】
【化２４８】
2009533346.tif 000206
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、１０７μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ、４．０３当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（２．８０ｍＬ）中の、フェニル３−（ブロモメチル）−ｌ−メトキシナフタレン−２−カルボン酸塩（１０５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、４．０２当量）、およびフェニル３−（ブロモメチル）−ｌ−メトキシナフタレン−２−カルボン酸塩（１０５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、４．０２当量）の溶液に、−１００℃で添加した。得られた淡赤色反応混合物を、７０分間にわたって、０℃まで温めた。次に、氷冷した生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１５ｍＬ）と、ジクロロメタン（１５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、２つの１５ｍＬ量のジクロロメタンで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮させ、黄色固体を得た。Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、２つの別個の注入（各７５０μＬ、アセトニトリル）、２０分間の９４％Ｂでのイソクラティック溶出、続いて、２０分間の９４→１００％Ｂでの直線勾配溶出、流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ］。２４〜３８分で溶出する留分を回収、および濃縮し、ジアステレオマー的に純粋な形で、六環性付加生成物を得た（３６．１ｍｇ、７５％、白色固体）。
【０４５８】
Ｒｆ０．３７（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６．２５（ｓ、１Ｈ、エノール−ＯＨ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５９−７．３４（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３８（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．０８−３．０５（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９５−２．９０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７、５．９Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５１（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．５０−２．４８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．２０−２．１４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、０．８２（ｓ、９Ｈ、ＴＢＳ）、０．２９（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）、０．１３（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８７．９、１８４．１、１８３．０、１８２．０、１６７．８、１５９．２、１３７．５、１３６．７、１３５．３、１２９．５、１２８．８、１２８．７、１２８．５、１２７．５、１２６．４、１２４．２、１２１．８、１１９．５、１０８．７、１０８．７、８２．４、７２．８、６３．８、６１．６、４６．８、４２．１、４０．７、２９．３、２６．２、２３．１、１９．３、−２．２、−３．５；ＦＴＩＲ（ニートフィルム）、ｃｍ−１２９３４（ｍ）、２８５２（ｍ）、１７１８（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６１０（ｓ）、１５１３（ｓ）、１４７２（ｍ）、１４５２（ｍ）、１３６９（ｍ）、１３３９（ｗ）、１２９３（ｍ）、１２５２（ｍ）、１１９０（ｗ）、１１５９（ｍ）、１０６７（ｍ）、１０２６（ｗ）、１０１１（ｗ）；（Ｃ３９Ｈ４４Ｎ２Ｏ７Ｓｉ−＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６８１．２９９６、実測値６８１．２９８５。
【０４５９】
脱保護：
【０４６０】
【化２４９】
2009533346.tif 000207
濃縮フッ化水素酸水溶液（４８ｗｔ％、１．０ｍＬ）を、アセトニトリル（９．０ｍＬ）中の、上記の実験から精製した六環性付加生成物（２４．０ｍｇ、０．０３５、１当量）の溶液を含む、ポリプロピレン反応容器に、２３℃で添加した。反応混合物を、２３℃で２２時間撹拌し、次に、りん酸水素二カリウム（１２．０ｇ）を含む水（５０ｍＬ）に注入した。得られた混合物を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色油を得た。残渣を、メタノール−ジオキサン（１：１、５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、パラジウムブラック（１０．０ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ、２．６７当量）を、一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。黄色混合物を、２３℃で４時間撹拌し、次に、綿栓でろ過した。ろ液を濃縮させ、黄色油を得た。残渣を、ジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中、１．０Ｍ、０．５ｍＬ、１４当量）の溶液を、−７８℃で添加した。暗赤色混合物を、−７８℃で１５分間、次に、２３℃で３．５時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、得られた黄色溶液を、２３℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、黄色油を得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［７μｍ、１５０ｘ２１．２ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：０．０１Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入量：５００μＬ（１０ｍｇのシュウ酸を含むメタノール）、６０分間にわたる２５→５０％Ｂでの勾配溶出、流速：６ｍＬ／ｍｉｎ］。３０〜３５分で溶出する留分を回収、および濃縮し、黄色粉末（１３．１ｍｇ、７４％）として、ペンタサイクリン塩酸塩を得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７、７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７、７．７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．１０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．１３−２．９７（ｍ、９Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、１４．３Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．２２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６、４．９、２．９Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．６４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６，１３．６、１３．６Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）；ＵＶ  ｍａｘ（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ）、ｎｍ２６８、３４５、４０２；［α］Ｄ＝−１１３°（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ中、ｃ＝０．１８）；（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４６５．１６６２、実測値４６５．１６５６。
【０４６２】
（−）−７−アザ−１０−デオキシサンサイクリンの合成
環化ステップ：
【０４６３】
【化２５０】
2009533346.tif 000208
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、３３．０μＬ、０．０９４５ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．７５０ｍＬ）中の、ジイソプロピルアミン（１３．２μＬ、０．０９４５ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液に、−７８℃で添加した。得られた溶液を、アイスバス内で一時的に温め（１０分間）、次に、−７８℃まで冷却した。ヘキサメチルホスホルアミド（３３．０μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、無色溶液を生成し、次にこの溶液を、テトラヒドロフラン（０．７５０ｍＬ）中の、フェニル２−メチルピリジン−３−カルボン酸塩（１６．０ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ、４．００当量）、およびエノン７（９．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を含む溶液に、−９５℃で、カニューレを介して滴下移行させ（冷却）、淡赤色混合物を形成した。反応溶液を、５０分間にわたって、−５０℃まで温めた。次に、生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、１０ｍＬ）と、ジクロロメタン（２５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、３つの１５ｍＬ量のジクロロメタンで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体を得た。Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、注入量：５００μＬ（メタノール）、３０分間にわたる８５→１００％Ｂの勾配溶出、流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ］。２１〜２７分で溶出する留分を回収、および濃縮し、ジアステレオマー的に純粋な形で、五環性付加生成物を得た、（８．６ｍｇ、７６％、白色固体）。
【０４６４】
Ｒｆ０．０７（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１５．２１（ｓ、１Ｈ、エノール）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、７．５Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＯＣＨＨ’Ｐｈ）、４．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．３６−３．３１（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．３、５．６Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．３、１６．３Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、４．４、１０．７Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５４−２．４８（ｍ、７Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、１４．５Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、０．８７（ｓ、９Ｈ、ＴＢＳ）、０．２６（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）、０．１３（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）Ｓ１８７．７、１８３．５、１８２．６、１８２．２、１６７．９、１６１．２、１５３．４、１３７．６、１３４．１、１２９．２、１２９．１、１２９．１、１２６．８、１２３．０、１０８．７、１０６．９、８２．２、７３．０、６１．８、４７．０、４２．１、４１．４、３０．１、２８．４、２６．１、２３．２、１９．３、−２．４、−３．５；（Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６０２．２６８６、実測値６０２．２６８６。
【０４６５】
脱保護：
【０４６６】
【化２５１】
2009533346.tif 000209
パラジウムブラック（３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２．６当量）を、ジオキサン−メタノール（７：２、９．０ｍＬ）中の、上記の実験から精製した五環性付加生成物（６．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１当量）に、２３℃で一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。得られた緑色混合物を、２３℃で７時間撹拌し、次に、綿栓でろ過した。ろ液を濃縮させ、黄色油（７．０ｍｇ）を得た。残渣を、アセトニトリル（４．５ｍＬ）に溶解し、ポリプロピレン反応容器に移し、得られた溶液に、濃縮フッ化水素酸水溶液（４８ｗｔ％、０．５ｍＬ）を、２３℃で添加した。反応混合物を、３５℃まで２７時間加熱した。過剰フッ化水素酸を、メトキシトリメチルシラン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の添加によって抑制した。反応混合物を濃縮し、黄色固体を得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：水中、０．５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：メタノール−アセトニトリル（１：１）中、０．５％トリフルオロ酢酸、注入量：５００μＬ（メタノール）、４０分間にわたる０→２０％Ｂでの勾配溶出、流速：４ｍＬ／ｍｉｎ］。３５〜４５分で溶出する留分を回収、および濃縮し、黄色油を得た。油をメタノールＨＣｌ（１．０ｍＬ、０．１０Ｍ）に溶解、および濃縮し、黄色粉末（３．７ｍｇ、７９％）として、７−アザ−１０−デオキシサンサイクリン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ８．７９−８．７７（ｍ、２Ｈ、ｐｙｒ−Ｈ）７．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、６．８Ｈｚ、ｐｙｒ−Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．４１−３．２２（ｍ、２Ｈ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．１１−３．００（ｍ、８Ｈ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．３４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９、４．４、２．４Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９、１２．９、１２．９Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）；ＵＶ  ｍａｘ（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ）、ｎｍ２６４、３４５；［α］Ｄ＝−１５４°（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ中、ｃ＝０．１５）；（Ｃ２０Ｈ２ＩＮ３Ｏ６＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値４００．１５０８、実測値４００．１５０４。
【０４６７】
（−）−１０−デオキシサンサイクリンの合成
環化ステップ：
【０４６８】
【化２５２】
2009533346.tif 000210
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍ、５９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（１．５７ｍＬ）中の、フェニル２−（ブロモメチル）安息香酸（４５．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、３．９７当量）、およびエノン７（１９．０ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−１００℃で添加した。得られた淡赤色溶液を、３０分間にわたって０℃まで温めた。次に、氷冷した生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、５ｍＬ）と、ジクロロメタン（２５ｍＬ）との間で分割した。有機相を分離し、追加の１５ｍＬ量のジクロロメタンで、水相をさらに抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体を得た。Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：メタノール、注入量：１．０ｍＬ（メタノール）、３０分間にわたる８５→１００％Ｂでの勾配溶出、３５０ｎｍでのＵＶ検出、流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ］。２５〜３０分で溶出する留分を回収、および濃縮し、ジアステレオマー的に純粋な形で、五環性付加生成物を得た（１９．２ｍｇ、８１％、白色固体）。
【０４６９】
Ｒｆ０．４６（３：７の酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ１５．５３（ｓ、１Ｈ、エノール）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．５４−７．２８（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ、ＯＣＨ２ＡｒＨ）、５．３７−５．３４（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．２４−３．１８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５、５．６Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５、１５．５Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、１０．７Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．５４−２．４４（ｍ、７Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、０．８６（ｓ、９Ｈ、ＴＢＳ）、０．２５（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）、０．１２（ｓ、３Ｈ、ＴＢＳ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）Ｓ１８７．８、１８３．０、１８２．８、１８２．４、１６７．７、１４１．７、１３５．４、１３３．４、１３０．９、１２９．０、１２８．９、１２８．９、１２８．１、１２７．５、１２６．５、１０８．５、１０６．８、８２．１、７２．８、６１．５、５８．５、４６．９、４１．９、３８．６、２９．０、２５．９、２３．１、１９．１、−２．６、−３．７；（Ｃ３４Ｈ４０Ｎ３Ｏ６Ｓｉ＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値６０１．２７３４、実測値６０１．２７３０。
【０４７０】
脱保護：
【０４７１】
【化２５３】
2009533346.tif 000211
濃縮フッ化水素酸水溶液（４８ｗｔ％、１．１ｍＬ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、上記の実験からの五環性付加生成物（１５．１ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を含む、ポリプロピレン反応容器に、２３℃で添加した。得られた溶液を、２３℃で１２時間、激しく撹拌し、次に、りん酸水素二カリウム（４．７ｇ）を含む水（５０ｍＬ）に注入し、生成物を、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、黄色固体（１２．２ｍｇ、９９％）を得た。残渣を、メタノール−ジオキサン（１：１、３．０ｍＬ）に溶解し、パラジウムブラック（６．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、２．４当量）を、得られた溶液に一部添加した。フラスコを一時的に空にし、次に、純水素（１ａｔｍ）で洗い流すことによって、水素雰囲気を導入した。得られた淡黄色混合物を、２３℃で２０分間撹拌し、次に、綿栓でろ過した。ろ液を濃縮させ、黄色固体を得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  ＤＶＢカラム上の予備ＨＰＬＣによって、生成物を精製した［１０μｍ、２５０ｘ１０ｍｍ、３５０ｎｍでのＵＶ検出、溶媒Ａ：０．０１Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、注入量：１．０ｍＬ（１０ｍｇのシュウ酸を含むメタノール）、３０分間にわたる５→５０％Ｂでの勾配溶出、流速：５ｍＬ／ｍｉｎ］。１６〜２２分で溶出する留分を回収、および濃縮し、白色粉末（９．１ｍｇ、８３％）として、１０−デオキシサンサイクリン塩酸塩を得た。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、塩酸塩）δ７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＡｒＨ）、４．０４（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ（ＣＨ３）２）、３．３１−２．９９（ｍ、８Ｈ、ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４、４．３Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４、１５．４Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨ２ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．０、２．５Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）、１．６６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８、１２．８、１２．８Ｈｚ、ＣＨＨ’ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）２）；ＵＶ  ｍａｘ（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ）、ｎｍ２６４、３４８；［α］Ｄ＝−１４７°（０．０１Ｍ  メタノールＨＣｌ中、ｃ＝０．１５）；（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ）＋に対するＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ計算値３９９．１５５６、実測値３９９．１５５４。
【０４７３】
生物学的試験
ＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．２００２．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１２．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．；参照することによって本願に組み込まれる）によって推奨される方法に従って、全細胞抗菌活性を決定した。１ｍＬにつき２５６μｇのテトラサイクリン類似体の最終濃度を有する、原液を精製するために、試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、得られた溶液を、水に希釈した（１：１０）。９６ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、５０−μＬの一定分量の原液を、陽イオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培養液（ＭＨＢ；Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）に、連続希釈した。次に、試験微生物（５０μＬの一定分量の溶液約５ｘ１０−５ＣＦＵ／ｍＬ）を、マイクロタイタープレートの適切なウェルに添加した。接種プレートを、３５℃で１８〜２４時間、好気的に培養した。ＭＩＣは、目に見える成長を阻止するために決定される、化合物の最低濃度であった。５つのグラム陽性、および５つのグラム陰性を、最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験において検査した。グラム陽性菌株は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、表皮ブドウ球菌ＡＣＨ−００１６、溶血性連鎖球菌ＡＣＨ−００１３、大便連鎖球菌ＡＴＣＣ７００８０２（ＶＲＥ、またはバンコマイシン耐性腸球菌株）、および黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ７００６９９（ｔｅｔＭ耐性遺伝子を有する）であった。グラム陰性菌株は、緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３、肺炎桿菌ＡＴＣＣ１３８８３、大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２、大腸菌ＡＣＨ−００９５（多抗生物質耐性）、および大腸菌ＡＴＣＣ５３８６８：：ｐＢＲ３２２（テトラサイクリン耐性をコードするプラスミドを含む）であった。これらの菌株は、それらの由来、および既知の抗生物質耐性の、特定の他の詳細と共に、以下に再び記載される。
【０４７４】
細菌株
【０４７５】
【表１】
2009533346.tif 000212
ＡＴＣＣ＝Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ。
【０４７６】
実施例８−テトラサイクリン類似体への代替ルート
上述の研究の多くは、ｏ−トルイル酸誘導体のフェニルエステルの金属化による、カルバニオンＤ環前駆体の生成を示す。これらの自己縮合反応は、最大４〜５当量の所定のＤ環前駆体を使用するために、必要とされる場合もあった。α−炭素上の電子求引性置換基の存在は、実施例７、および本願の他の部分で記載されるように、メタル化および結合の効率性を、大幅に改善する。ＡＢ求電子剤の存在下で原位置で行う、臭化ベンジルのリチウム−ハロゲン交換は、ベンジルメタル化が失敗する場合に、カップリング生成物をもたらすことがわかっている（実施例７を参照）。これらの臭化ベンジルは、驚くほど効率的に調製することができ（ほぼ定量的収率）、驚くほど安定している。開発は、マルチキロのスケールで実行可能であったカップリング反応を、もたらすことができる。カップリング反応を最適化するために、多くの異なるフェニルエステル置換基（以下参照）を使用することができる。
【０４７７】
【化２５４】
2009533346.tif 000213
しかしながら、ベンジルメタル化のための最適な基は、リチウム−ハロゲン交換のための最適な基と、同一でない可能性がある。さらに、リチウム−ハロゲン交換のプロセスのために、エステル修飾に加えて、他のアルキルリチウム試薬（例えば、フェニルリチウム、メシチルリチウム）、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、ｉｓｏ−プロピルマグネシウムクロライド）、および亜鉛系を含むが、それらに限定されない他の金属試薬を使用することができる。Ｂａｒｂｉｅｒ型結合は、結合のための様々なゼロ価金属を使用して、調査されるであろう。
また、ＡＢ環前駆体は、代替ルートによって調製することができる。ほとんどの６−デオキシテトラサイクリン類似体の合成に対する、ステップの総数は、安息香酸から１４である。これら１４ステップのうち１１は、ＡＢ環前駆体の合成することを目的とする。これらＡＢ環前駆体へのルートの長さ、または効率性のいかなる改善も、合成全体に大きな影響を及ぼすであろう。ＡＢ環前駆体の代替合成を、図２２および２３に示す。代替のＡ環閉環配列のための戦略には、分子内Ｍｉｃｈａｅｌ付加、パラジウム媒介プロセス、およびイミニウムイオン誘起閉環が含まれる。また、図２３に示すように、ＡＢ環前駆体の合成において、微生物ジヒドロキシル化の代わりに、超原子価ヨウ素試薬を使用することもできる。
他の実施形態
先述は、本発明の特定の限定されない、好ましい実施形態の説明であった。以下の請求項に定義する通り、本発明の精神、または範囲から逸脱することなく、本説明の様々な変更、および修正が行われてもよいことを、当業者は理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０４７８】
【図１】図１は、安息香酸から開始するテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似体の分子合成を示す。
【図２】図２は、安息香酸から開始する（-）−テトラサイクリンの全合成を示し、キラルエノン１０とベンゾシクロブチル１１間のｏ−キノンジメチドＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を含む。１７ステップ合成の全体的な収率は、１．１％であった。
【図３】図３は、１８ステップ（全体的な収率は８．２％）における（-）−ドキシサイクリンの全合成である。合成は、テトラサイクリン核の得るための陰イオンとのキラルエノン２３の反応を含む。最初の７ステップは、図２に示す（-）−テトラサイクリンの合成の最初の７ステップと同一である。
【図４】図４は、図２に示す通り、（-）−テトラサイクリンおよび（-）−ドキシサイクリンの合成に使用されるイソオキサゾール４の第１および第２生成合成を示す。
【図５】図５は、図２で示す通り、（-）−テトラサイクリンの合成に使用されるベンゾシクロブチル１１の合成を示す。
【図６】図６は、ジサイクリンの合成を示す。ジサイクリンは、テトラサイクリンの抗菌作用に重要であると考えられる親水性領域を保存する。
【図７】図７は、キラルエノン１０およびジエン（４１）を用いて、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を介したトリサイクリンの合成を示す。トリサイクリンは、抗菌作用に重要であると考えられる親水性領域を保存する。
【図８】図８は、ペンタサイクリンの合成を示す。
【図９】図９は、キラルエノンを用いて陰イオン４７を反応させることによる、架橋ペンタサイクリンの合成を示す。
【図１０】図１０は、テトラサイクリン類似体合成のための類似体骨格として使用されてもよい５つの化合物を示す。
【図１１】図１１は、サンサイクリンのピリドン／ヒドロキシピリジン類似体の合成を示すスキームである。
【図１２】図１２は、１４ステップ（全体的な収率は８％）における安息香酸からの６−デオキシテトラサイクリンの全合成を示す。最初の１０ステップは、図２に示す（-）−テトラサイクリンの合成の最初の１０ステップと同一である。
【図１３】図１３Ａは、サンサイクリンである７−アザ−１０−デオキシサンサイクリンのピリジン類似体の合成を示す。図１３Ｂは、１０−デオキシサンサイクリンの合成を示す。
【図１４Ａ】図１４Ａおよび１４Ｂは、本発明の方法を介して潜在的にアクセス可能なヘテロサイクリン、テトラサイクリン類似体、ペンタサイクリンおよびポリサイクリンの数々の例を示す。
【図１４Ｂ】図１４Ａおよび１４Ｂは、本発明の方法を介して潜在的にアクセス可能なヘテロサイクリン、テトラサイクリン類似体、ペンタサイクリンおよびポリサイクリンの数々の例を示す。
【図１５】図１５は、様々な抗生物質の化学構造を示す。（-）−テトラサイクリン（１）は、発酵産物のオーレオマイシン（７−クロルテトラサイクリン）の水素化分解により、半合成的に、最初に生成されたが、後に、自然産物であることが発見され、今は、発酵により生成される（Ｍ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｗ．Ｈｉｌｌｅｎ，Ｒ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｅｄｓ．，Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，２００１）；参照により本明細書に組み込まれる）。（-）−ドキシサイクリン（２）およびミノサイクリン（３）は、臨床的に、自然でない重要な抗生物質であり、双方とも、発酵産物の複数のステップによる化学的変換（半合成）により生成される（Ｍ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｗ．Ｈｉｌｌｅｎ，Ｒ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｅｄｓ．，Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，２００１）；参照により本明細書に組み込まれる）。構造４から６は、あらゆる周知の半合成経路により調製できないが、今は、図１５Ｂに示す収束構築によりアクセス可能なテトラサイクリン様分子を表す。図１５Ｂは、ＡＢ前駆体７または８のいずれかを用いた構造的に様々なカルバニオンＤ環前駆体の結合からテトラサイクリンのＣ環を形成する、一般化したＭｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応シーケンスを示す。
【図１６】図１６は、重要な二環式中間体１４への７ステップにおける安息香酸の変換を示す。この生成物は、次に、示される４ステップシーケンスによりＡＢ前駆体エノン７、または示される８ステップシーケンスにより６−デオキシ−５−ヒドロキシテトラサイクリン誘導体へのＡＢ前駆体であるエノン８を調製するために使用される。
【図１７】図１７は、１８、およびＡＢ前駆体エノン８由来のｏ−トルイル酸の共有結合により、臨床的に重要な抗生物質（-）−ドキシサイクリン（２）の合成を示す。
【図１８】図１８は、構造的に多様なＤ環前駆体およびＡＢ前駆体７または８の結合による、構造的に多様な６−デオキシテトラサイクリンの合成を示す。ステップの数と安息香酸からの全体的な収率は、合成された各構造の下の括弧に示される。ＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）も、５グラムの陽性微生物および５グラムの陰性微生物に対する各類似体の細胞全体の抗菌テストにおいて示される。対応するテストコントロールのテトラサイクリン（１）のＭＩＣは、下に表される。
【図１９】図１９は、リチウム陰イオンおよびキラルエノンの生成物として、結晶マイケル付加体を示す。
【図２０】図２０は、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｄｉｅｃｋｍａｎ反応シーケンスを介した、ペンタサイクリンの合成を示す。
【図２１Ａ】図２１Ａは、様々な新しいテトラサイクリン類似体およびその対応するＤ環前駆体の合成を示す。これらの化合物は、実行可能な合成の欠損において文献から欠落している、テトラサイクリンの分野において著しいギャップを表す。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、様々な新しいテトラサイクリン類似体およびその対応するＤ環前駆体の合成を示す。これらの化合物は、実行可能な合成の欠損において文献から欠落している、テトラサイクリンの分野において著しいギャップを表す。
【図２１Ｃ】図２１Ｃは、様々な新しいテトラサイクリン類似体およびその対応するＤ環前駆体の合成を示す。これらの化合物は、実行可能な合成の欠損において文献から欠落している、テトラサイクリンの分野において著しいギャップを表す。
【図２２】図２２は、１Ｓ，２Ｒ−シス−ジヒドロキシ安息香酸からＡＢエノン前駆体への代替的なシーケンスを示す。
【図２３】図２３は、ＡＢ前駆体への新しい経路を示す。これらの経路は、安息香酸の微生物ジヒドロキシ化を含まない。
【図２４】図２４は、式：
【化２５５】
2009533346.tif 000214
のペンタサイクリンを調製するための例示的な合成スキームである。
【図２５】図２５は、式：
【化２５６】
2009533346.tif 000215
のペンタサイクリンを調製するための例示的な合成スキームである。
【図２６Ａ−１】図２６は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ａ−２】図２６は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｂ−１】図２６Ｂ−１は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｂ−２】図２６Ｂ−２は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｃ−１】図２６Ｃ−１は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｃ−２】図２６Ｃ−２は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｄ−１】図２６Ｄ−１は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｄ−２】図２６Ｄ−２は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｅ−１】図２６Ｅ−１は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｅ−２】図２６Ｅ−２は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｆ−１】図２６Ｆ−１は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２６Ｆ−２】図２６Ｆ−２は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、シプロフロキサシンおよびイミペネムなどの臨床で現在使用される周知の抗生物質と比較した、様々な新しいテトラサイクリンおよびペンタサイクリンの抗菌作用を示した表である。表は、グラム陽性およびグラム陰性微生物の双方に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を含む。テストに使用されたいくつかの微生物は、テトラサイクリン抵抗である。メチルグリーン検定は、ＤＮＡを介在するための化合物の能力をテストする。テストした化合物のいずれも、ＤＮＡを介在しなかった。転写／翻訳（ＴｎＴ）検定は、テストした化合物の作用のメカニズムの判断の補助のために設計された。
【図２７Ａ】図２７Ａは、グラム陰性およびグラム陽性微生物のパネルに基づく、図示の５環および４環類似体の最低限の阻害濃度の表である。同じパネルに基づくチゲサイクリンおよびテトラサイクリンの最低限の阻害濃度を比較のために示す。
【図２７Ｂ】図２７Ｂは、グラム陰性およびグラム陽性微生物のパネルに基づく、図示の５環および４環類似体の最低限の阻害濃度の表である。同じパネルに基づくチゲサイクリンおよびテトラサイクリンの最低限の阻害濃度を比較のために示す。
【図２７Ｃ】図２７Ｃは、グラム陰性およびグラム陽性微生物のパネルに基づく、図示の５環および４環類似体の最低限の阻害濃度の表である。同じパネルに基づくチゲサイクリンおよびテトラサイクリンの最低限の阻害濃度を比較のために示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ−１】
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【図２６Ａ−２】
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【図２６Ｂ−１】
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【図２６Ｂ−２】
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【図２６Ｃ−１】
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【図２６Ｃ−２】
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【図２６Ｄ−１】
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【図２６Ｄ−２】
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【図２６Ｅ−１】
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【図２６Ｅ−２】
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【図２６Ｆ−１】
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【図２６Ｆ−２】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【国際調査報告】
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