(57)【要約】  骨減少症を予防し、または治療するために生物活性薬を経皮的に送達するための、基礎をなす表皮層または表皮および真皮層に角質層を介して穿刺するように適応された複数の微小突起（またはそのアレイ）を含んだ微小突起部材（または系）を有する送達系を含む装置および方法。一つの態様において、PTHに基づいた薬剤は、微小突起部材に適用される生体適合性コーティングに含まれる。【選択図】      図1【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって：
その上に配置された少なくとも１つのhPTH-に基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程；
前記経皮装置を、前記患者にhPTHを送達するために前記患者の皮膚部位に適用する工程；
を含み、前記製剤は、前記患者の大腿に適用されたときに、前記患者の腹部に適用されたときに前記製剤によって達成される平均Cmax値の約15%〜約75%である平均Cmax値を達成する方法。
【請求項２】
前記製剤が、前記患者の大腿に適用されたときに、前記患者の腹部に適用されたときに前記製剤によって達成される平均Cmax値の約20%〜約60%の平均Cmax値を達成する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記製剤が、前記患者の大腿に適用されたときに、前記患者の腹部に適用されたときに前記製剤によって達成される平均Cmax値の約25%〜約35%の平均Cmax値を達成する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記製剤が5分以下の平均血漿hPTH Tmaxを達成する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が少なくとも50pg/mlのhPTH平均値血漿Cmax値を達成することを含む、請求項1に記載方法。
【請求項６】
前記方法が少なくとも100pg/mlのhPTH平均値血漿Cmax値を達成することを含む、請求項1に記載方法。
【請求項７】
前記患者の皮膚に対する前記経皮装置の適用から3時間後に、前記方法が約10pg/mLを上回らないhPTH血漿濃度を達成する、請求項1に記載方法。
【請求項８】
前記患者の皮膚に対する前記経皮装置の適用から2時間後に、前記方法が約20pg/mLを上回らないhPTH血漿濃度を達成する、請求項1に記載方法。
【請求項９】
前記患者の皮膚に対する前記経皮装置の適用から1時間後に、前記方法が約30pg/mLを上回らないhPTH血漿濃度を達成する、請求項1に記載方法。
【請求項１０】
前記方法によって達成されるTmaxと前記hPTHに基づいた薬剤の皮下投与によって達成されるTmaxとの間の比が約1：2〜約1：10である、請求項1に記載方法。
【請求項１１】
前記装置が前記患者の腹部に適用され、かつ前記方法によって達成されるTmaxと前記hPTHに基づいた薬剤の皮下投与によって達成されるTmaxとの間の比が約1：4〜約1：6である、請求項1に記載方法。
【請求項１２】
前記装置が前記患者の皮膚に対して約30分の期間の間適用され、かつ適用後に前記装置に残っている残留hPTHが前記患者の皮膚に対する前記装置の適用前の前記装置に存在するhPTHの約40%〜約75%である、請求項1に記載方法。
【請求項１３】
前記患者の前記皮膚部位が前記患者の腹部上である、請求項1に記載方法。
【請求項１４】
前記製剤がhPTH（1-34）、hPTH塩および類似体、テリパラチドおよび関連ペプチドからなる群より選択されるhPTHに基づいた薬剤を含む、請求項1に記載方法。
【請求項１５】
前記hPTH塩が以下からなる群より選択される、請求項14に記載方法：酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロライド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、3-ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート（citramalate）、ジメチロールプロピナート、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、エンジェラート（angelate）、ヒドロアクリル酸、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、歯石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩。
【請求項１６】
前記製剤がおよそ10〜100μgの範囲でテリパラチド（hPTH（1-34））を含む、請求項1に記載方法。
【請求項１７】
前記方法が骨粗鬆症の発病を予防し、または遅延させる、請求項1に記載方法。
【請求項１８】
前記方法が骨粗鬆症骨折の発病を予防し、または遅延させる、請求項1に記載方法。
【請求項１９】
前記方法が骨腱麻痺有害作用の重症度を減少させる、請求項1に記載方法。
【請求項２０】
前記方法が骨粗鬆症骨折の重症度を減少させる、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって：複数の角質層を穿刺する微小隆起（microprotrusion）を有する微小突起部材を提供する工程であって；前記微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、前記コーティングは、少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；
前記微小突起部材を前記患者の皮膚部位に対して適用し、これにより、前記複数の角質層を穿刺する微小隆起が角質層を穿刺して、前記患者にhPTHを送達する工程；
前記皮膚部位から前記微小突起部材を除去する工程；
を含み、
前記製剤が、前記患者の大腿に適用されたときに、前記患者の腹部に適用されたときに前記製剤によって達成される平均Cmax値の約15%〜約75%である平均Cmax値を達成する方法。
【請求項２２】
前記製剤が、前記患者の大腿に適用されたときに、前記患者の腹部に適用されたときに前記製剤によって達成される平均Cmax値の約20%〜約60%である平均Cmax値を達成する、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記製剤が、前記患者の大腿に適用されたときに、前記患者の腹部に適用されたときに前記製剤によって達成される平均Cmax値の約25%〜約35%である平均Cmax値を達成する、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤が5分以下の平均血漿hPTH Tmaxを達成する、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が少なくとも50pg/mlのhPTH平均値血漿Cmax値を達成することを含む、請求項21に記載方法。
【請求項２６】
前記方法が少なくとも100pg/mlのhPTH平均値血漿Cmax値を達成することを含む、請求項21に記載方法。
【請求項２７】
前記患者の皮膚に対する前記経皮装置の適用から3時間後に、前記方法が約10pg/mLを上回らないhPTH血漿濃度を達成する、請求項21に記載方法。
【請求項２８】
前記患者の皮膚に対する前記経皮装置の適用から2時間後に、前記方法が約20pg/mLを上回らないhPTH血漿濃度を達成する、請求項21に記載方法。
【請求項２９】
前記患者の皮膚に対する前記経皮装置の適用から1時間後に、前記方法が約30pg/mLを上回らないhPTH血漿濃度を達成する、請求項21に記載方法。
【請求項３０】
前記方法によって達成されるTmaxと前記hPTHに基づいた薬剤の皮下投与によって達成されるTmaxとの間の比が約1：2〜約1：10である、請求項21に記載方法。
【請求項３１】
前記装置が前記患者の腹部に適用され、かつ前記方法によって達成されるTmaxと前記hPTHに基づいた薬剤の皮下投与によって達成されるTmaxとの間の比が約1：4〜約1：6である、請求項21に記載方法。
【請求項３２】
前記装置が前記患者の皮膚に対して約30分の期間の間適用され、かつ適用後に前記装置に残っている残留hPTHが前記患者の皮膚に対する前記装置の適用前の前記装置に存在するhPTHの約40%〜約75%である、請求項21に記載方法。
【請求項３３】
前記患者の前記皮膚部位が前記患者の腹部上である、請求項21に記載方法。
【請求項３４】
前記製剤がhPTH（1-34）、hPTH塩および類似体、テリパラチドおよび関連ペプチドからなる群より選択されるhPTHに基づいた薬剤を含む、請求項21に記載方法。
【請求項３５】
前記hPTH塩が以下からなる群より選択される、請求項34に記載方法：酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロライド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、3-ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート（citramalate）、ジメチロールプロピナート、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、エンジェラート（angelate）、ヒドロアクリル酸、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、歯石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩。
【請求項３６】
前記製剤がおよそ10〜100μgの範囲でテリパラチド（hPTH（1-34））を含む、請求項21に記載方法。
【請求項３７】
前記製剤がおよそ10μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む、請求項21に記載方法。
【請求項３８】
前記製剤がおよそ20μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む、請求項21に記載方法。
【請求項３９】
前記製剤がおよそ30μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む、請求項21に記載方法。
【請求項４０】
前記製剤がおよそ40μgの用量におけるテリパラチド（hPTH（1-34））を含む、請求項21に記載方法。
【請求項４１】
前記方法が骨粗鬆症の発病を予防し、または遅延させる、請求項21に記載方法。
【請求項４２】
前記方法が骨粗鬆症骨折の発病を予防し、または遅延させる、請求項21に記載方法。
【請求項４３】
前記方法が骨腱麻痺有害作用の重症度を減少させる、請求項21に記載方法。
【請求項４４】
前記方法が骨粗鬆症骨折の重症度を減少させる、請求項21に記載方法。
【請求項４５】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって：
その上に配置された少なくとも１つのhPTH-に基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程；
前記経皮装置を、前記患者にhPTHを送達するために前記患者の腹部に位置する皮膚部位に対して適用する工程；を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法。
【請求項４６】
前記製剤が20分以下の平均tmax値を達成する、請求項45に記載方法。
【請求項４７】
前記製剤が10分以下の平均tmax値を達成する、請求項45に記載方法。
【請求項４８】
前記製剤が5分以下の平均tmax値を達成する、請求項45に記載方法。
【請求項４９】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって：
その上に配置された少なくとも１つのhPTH-に基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程；
前記経皮装置を、前記患者にhPTHを送達するために前記患者の大腿上に位置する皮膚部位に対して適用する工程；を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法。
【請求項５０】
前記製剤が20分以下の平均tmax値を達成する、請求項49に記載方法。
【請求項５１】
前記製剤が10分以下の平均tmax値を達成する、請求項49に記載方法。
【請求項５２】
前記製剤が5分以下の平均tmax値を達成する請求項49に記載方法。
【請求項５３】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって：
複数の角質層穿刺する微小隆起を有する微小突起部材を提供する工程であって；前記微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、前記コーティングは、少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；
前記微小突起部材を、前記患者の腹部に位置する皮膚部位に対して適用する工程を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法。
【請求項５４】
前記製剤が20分以下の平均tmax値を達成する、請求項53に記載方法。
【請求項５５】
前記製剤が10分以下の平均tmax値を達成する、請求項53に記載方法。
【請求項５６】
前記製剤が5分以下の平均tmax値を達成する、請求項53に記載方法。
【請求項５７】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって：
複数の角質層穿刺する微小隆起を有する微小突起部材を提供する工程であって；前記微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、前記コーティングは、少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；
前記微小突起部材を、前記患者の大腿に位置する皮膚部位に対して適用する工程を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法。
【請求項５８】
前記製剤が20分以下の平均tmax値を達成する、請求項57に記載方法。
【請求項５９】
前記製剤が10分以下の平均tmax値を達成する、請求項57に記載方法。
【請求項６０】
前記製剤が5分以下の平均tmax値を達成する、請求項57に記載方法。
【請求項６１】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって：
その上に配置された少なくとも１つの、およそ40μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含むhPTH-に基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程；
前記経皮装置を、前記患者にhPTHを送達するために前記患者の皮膚部位に対して適用する工程；を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法。
【請求項６２】
前記製剤が20分以下の平均tmax値を達成する、請求項61に記載方法。
【請求項６３】
前記製剤が10分以下の平均tmax値を達成する、請求項61に記載方法。
【請求項６４】
前記製剤が5分以下の平均tmax値を達成する、請求項61に記載方法。
【請求項６５】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、：その上に配置された少なくとも１つの、およそ40μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含むhPTH-に基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程；
前記経皮装置を、前記患者にhPTHを送達するために前記患者の皮膚部位に対して適用する工程；を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法。
【請求項６６】
前記製剤が20分以下の平均tmax値を達成する、請求項65に記載方法。
【請求項６７】
前記製剤が10分以下の平均tmax値を達成する、請求項65に記載方法。
【請求項６８】
前記製剤が5分以下の平均tmax値を達成する、請求項65に記載方法。
【請求項６９】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって：複数の角質層穿刺する微小隆起を有する微小突起部材を提供する工程であって；前記微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、前記コーティングは、およそ40μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；
前記微小突起部材を前記患者の皮膚部位に対して適用する工程を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法。
【請求項７０】
前記製剤が20分以下の平均tmax値を達成する、請求項69に記載方法。
【請求項７１】
前記製剤が10分以下の平均tmax値を達成する、請求項69に記載方法。
【請求項７２】
前記製剤が5分以下の平均tmax値を達成する、請求項69に記載方法。
【請求項７３】
骨減少症を予防し、または治療するための方法であって：
複数の角質層穿刺する微小隆起を有する微小突起部材を提供する工程であって；前記微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、前記コーティングは、およそ40μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；
前記微小突起部材を、前記患者の皮膚部位に対して適用する工程を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法。
【請求項７４】
前記製剤が20分以下平均tmax値を達成する、請求項73に記載方法。。
【請求項７５】
前記製剤が10分以下の平均tmax値を達成する、請求項73に記載方法。
【請求項７６】
前記製剤が5分以下の平均tmax値を達成する、請求項73に記載方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、2006年3月15日に出願された米国仮出願番号第60/782,939号の利益を主張し、その内容は、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明の技術分野
本発明は、一般に経皮薬剤送達系を使用する方法に関する。より詳細には、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するために患者に副甲状腺ホルモン薬を経皮送達するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
活性薬剤（または薬物）は、経口的にまたは注射により最も簡便に投与される。あいにく、多くの活性薬剤は、経口投与されたときに、それらが血液流に入る前に吸収されないかまたは悪影響を受け、したがって、所望の活性を有さなくなるため、全く効果がないか、または急激に有効性が減じられる。他方で、血液流中への薬剤の静脈内に、または皮下への直接注射は、投与中の薬剤が変化しないことを確実にするが、困難で、不便で、疼痛があり、かつ不快な工程であり、これは時には劣悪な患者コンプライアンスをもたらす。
【０００４】
それ故、原則として、経皮送達は、別の方法では皮下注射または静脈内注入を介して送達されることが必要であろう活性薬剤を投与する方法を提供する。本明細書において使用される語「経皮」は、手術ナイフでの切開または皮下針を用いる皮膚の貫通などの皮膚の実質的な切開または浸透を伴わずに皮膚を介して局部組織または全身的循環系に対する活性薬剤（例えば、薬物またはワクチンなどの免疫学的に活性な薬剤などの治療薬）の送達をさす総称である。経皮薬剤送達には、受動拡散を介した送達、並びに電気（たとえば、イオン泳動）および超音波（たとえば、フォノフォレシス）などの外部エネルギー源に基づいた送達を含む。
【０００５】
より一般的である受動的な経皮薬剤送達系は、典型的には高濃度の活性薬剤を含む薬物リザーバを含む。リザーバは、皮膚に接触するように適応され、これにより、薬剤が皮膚を介して、および患者の体組織または血流に拡散することを可能にする。
【０００６】
周知のように、経皮薬物流入は、皮膚の状態、薬物分子のサイズおよび物理的／化学物質特性、並びに皮膚を横切る濃度勾配に依存的である。多くの薬物に対する皮膚の低透過性のため、経皮送達は応用が制限されてきた。この低透過性は、主に、脂質二重層によって囲まれるケラチン線維（すなわち、ケラチノサイト）で満たされる扁平な死細胞からなる最外皮膚層である角質層に起因する。脂質二重層のこの高度に規律正しい構造は、角質層に比較的不浸透性の特徴を与える。
【０００７】
受動的な経皮拡散薬剤流入を増加させる1つの一般的方法は、経皮透過賦活薬で皮膚を前処理すること、またはと同時送達することを含む。浸透賦活薬は、薬剤が送達される体表に適用されたときに、それを通る薬剤の流入を増強する。しかし、経皮タンパク質流入を増強する際のこれらの方法の有効性は、少なくともより大きなタンパク質については、これらのサイズのために制限されていた。
【０００８】
また、経皮送達される薬剤の量を増強するために、機械的に穿刺し、または最外皮膚層を崩壊させ、これにより皮膚内に経路を作製するための多くの技術および装置が開発されている。米国特許第3,964,482号に開示された薬物送達装置が例証となる。
【０００９】
経皮薬剤送達を増強するために小型の皮膚穿刺要素を使用するその他の系および装置は、米国特許第5,879,326号、第3,814,097号、第5,250,023号、第3,964,482号、再発行第25,637号、並びにPCT公開番号国際公開第96/37155号、国際公開第96/37256号、国際公開第96/17648号、国際公開第97/03718号、国際公開第98/11937号、国際公開第98/00193号、国際公開第97/48440号、国際公開第97/48441号、国際公開第97/48442号、国際公開第98/00193号、国際公開第99/64580号、国際公開第98/28037号、国際公開第98/29298号および国際公開第98/29365号に開示されており；全て、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
【００１０】
開示された系および装置は、皮膚の最外層（すなわち、角質層）を穿刺するために種々の形状およびサイズの穿刺要素を使用する。これらの参照に開示された穿刺要素は、一般にパッドまたはシートなどの薄い、平らな部材から垂直に伸長する。これらの装置における穿刺要素は、極めて小さく、いくつかは、わずか約25〜400ミクロンの微小突起長およびわずか約5〜50ミクロンの微小突起厚を有する。これらの小さい穿刺／切断要素は、それらを通る経皮剤送達を増強するために角質層中に相応して小さい微小スリット／微小切創を作り出す。
【００１１】
開示された系は、さらに典型的には、薬剤を保持するためのリザーバ、更には装置自体の中空の歯によるなどの角質層を介して薬剤をリザーバから移すための送達系を含む。このような装置の１つの例は、国際公開第93/17754号に開示されており、これは液剤リザーバを有する。しかし、リザーバは、小さい管状要素を通り、および皮膚内に液剤を強制するために加圧されなければならない。このような装置の不利な点は、加圧可能な液体リザーバを追加するために追加される複雑化および出費、並びに圧力駆動送達系の存在のための複雑化を含む。
【００１２】
米国特許出願番号第10/045842号（これは、本明細書に参照により完全に援用される）にて開示したように、物理的リザーバに含める代わりに、微小突起上に被覆された送達されるべき活性薬剤を有することが可能性である。これにより、別個の物理的リザーバの必要性および特にリザーバのための薬剤製剤または組成物を開発する必要性が無くなる。
【００１３】
周知のように、骨粗鬆症は、典型的には個体に臀部、脊椎および手首の骨折のリスクを増加させる進行性の骨減少によって特徴づけられる骨障害である。進行性の骨減少は、典型的には30〜40歳の間に開始し、骨折が生じるまで主に無症候性であり、高度な患者罹患率および死亡率に至る。最近の研究に基づいて、骨粗鬆症によって影響を受ける者の80パーセントが女性であり、閉経の開始に続く6年の間に、女性は、彼女らの骨量の1/3を失う。
【００１４】
また、当該技術分野において周知ように、副甲状腺ホルモン（PTH）は、体のカルシウムおよびリン酸の代謝を調節する、副甲状腺によって分泌されるホルモンである。PTHは、その骨生成を促進する能力のために、骨粗鬆症の治療において多大な関心を引いており、それ故、骨折の発病率が激減した。大規模な臨床試験では、PTHが効率的に、かつ問題なく骨粗鬆症である女性における椎骨および非脊椎骨折の割合を減少させることを示した。
【００１５】
また、PTHに基づいた薬剤は、これらの骨治癒を促進する能力によって（男性と女性の両方おいて）骨折の治療において関心を引いてきた。
【００１６】
この目的で、後述するように、従来の送達の手段である皮下注射のために再構成することができるPTHに基づいた薬剤の種々の安定化製剤が開発されてきた。米国特許第5,563,122号（「安定化された副甲状腺ホルモン組成物」）および米国特許第7,144,861号（「安定化されたテリパラチド溶液」））に開示された製剤は、例証であり、これらは、これらの全体が本明細書に参照により援用される。
【００１７】
現在承認された注射用のPTHに基づいた薬剤は、FORTEO（商標）（rDNA由来テリパラチド注射）であり、これは組換えヒト副甲状腺ホルモン（1-34）（rhPTH（1-34））を含む。FORTEO（商標）は、典型的には、医師の評価に基づいて、骨粗鬆症骨折歴をもつ女性、または骨折の多発の危険因子を有する者、または以前の骨粗鬆症療法に失敗し、若しくは不耐性である者のために処方される。骨粗鬆症である閉経婦人において、FORTEO（商標）は、骨塩量（BMD）を増加させて、椎骨および非脊椎骨折のリスクを減少させることが見出された。
【００１８】
また、FORTEO（商標）は、骨折のリスクが高い原発性または性機能低下性の骨粗鬆症である男性における骨量を増加することが見出された。これらには、骨粗鬆症骨折歴を有する男性、または骨折の多発の危険因子を有する者、または以前の骨粗鬆症療法に失敗し、若しくは不耐性である者を含む。原発性または性機能低下性の骨粗鬆症を有する男性において、FORTEO（商標）は、BMDを増加することが同様に見出された。
【００１９】
皮下注射に加えて、PTHに基づいた薬剤を送達するその他の手段も研究されてきた。たとえば、種々の肺送達法（すなわち吸入法）は、"Pulmonary Delivery of Drugs for Bone Disorders," Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 42, Issue 3, pp. 239-248 （August 31, 2000）、Patton, "Bioavailability of Pulmonary Delivered Peptides and Proteins: -Interferon, Calcitonins and Parathyroid Hormones," Journal of Controlled Release, Vol. 28, Issues 1-3, pp. 79-85 （January 1994）、Patton, et al., "Impact of Formulation and Methods of Pulmonary Delivery on Absorption of Parathyroid Hormone （1-34） from Rat Lungs," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 93, Issue 5, pp. 1241-1252 （ May 2004）、Codrons, et al., "Systemic Delivery of Parathyroid Hormone （1-34） Using Inhalation Dry Powders in Rats," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 92, Issue 5, pp. 938-950 （May 2003）およびPfutzner, A, et al., "Pilot Study with Technosphere/PTH（1-34） - A New Approach for Effective Pulmonary Delivery of Parathyroid Hormone （1-34）", Horm. Metab. Res., Vol. 35（5）, pp. 319-23において論議されている。
【００２０】
また、PTHに基づいた薬剤の活性経皮送達の種々の方法は、"The Effect of Electroporation on Eontophoretic Eransdermal Delivery of Calcium Regulating Hormones," Journal of Controlled Release, Vol. 66, Issues 2-3, pp. 127- 133 （May 15, 2000）およびChang, et al., "Prevention of Bone Loss in Ovariectomized Rats by Pulsatile Transdermal Iontophoretic Administration of Human PTH（I -34）," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 91, Issue 2, pp. 350-361 （February 2002）において論議されている。
【００２１】
骨粗鬆症などの障害を治療する際のPTHの有効性にもかかわらず、開示された従来技術の、特に皮下注射を介してPTHを送達する方法に関して、いくつかの欠点および不利な点がある。主要な欠点は、皮下注射が、困難かつ不快な手順であることであり、これは時には劣悪な患者コンプライアンスをもたらす。
【００２２】
微小突起系を使用する、hGHなどの薬剤の皮内投与は、皮下投与に続いて観察されるものと同様のhGHの薬物動態学的プロフィールを提供することが以前に実証されている。たとえば、「Transdermal Drug Delivery Devices Having Coated Microprotrusions」の表題のCormier, et al., 米国特許出願公開第2002/0128599号を参照されたい。
【００２３】
インビボにおけるPTHに基づいた薬剤の連続注入は、活発な骨吸収を生じる。したがって、PTHに基づいた薬剤がパルス状の様式で投与されることは、きわめて重要である。１日1回の皮下注射からの有効性結果に基づくと、PTH送達の任意の代わりの経路では、皮下注射されたPTHについてのものよりもゆっくりしたPTHの血中濃度を提供するはずはない。
【００２４】
現在のPTHに基づいた送達系によって示される残りの問題のいくつかに対する解決は、WO/2005/112984に開示されており、その中で、PTHに基づいた薬剤を送達するために、装置および方法が確認された。該装置および方法は、基礎をなす表皮層または表皮および真皮層に角質層を介して穿刺するように適応された複数の微小突起（またはそのアレイ）を含んだ微小突起部材（または系）を有する送達系を含み、かつPTHに基づいた薬剤の送達が可能である。一つの態様において、骨粗鬆症および骨粗鬆症骨折を治療するために送達系を使用するための方法が同定された。国際公開第/2005/112984号において確認された送達系の使用は、骨粗鬆症および骨粗鬆症骨折を治療するために有意に前進しているが、骨粗鬆症および骨粗鬆症骨折がこれまで生じていない場合、これはより優れているであろう。
【００２５】
骨減少症は、骨の石灰化または密度の減少をいう医学的状態である。骨減少症を有すると、人に骨粗鬆症を発症するリスクがあり、2つの状態間の相違は、一般に骨密度に関して記述されている。たとえば、骨密度は、それが若い女性においてどうあるべきであるかとの関係において記述することができる；それは、35歳における平均値（平均）骨密度からの標準偏差として表される。いずれの方向にも平均値の1以内である標準偏差を正常とみなされる。平均値を下回る1〜2.5の標準偏差の範囲内の骨密度は、骨減少症として定義され、平均値を下回って2.5の標準偏差よりも上回った平均値が骨粗鬆症である。首尾よく骨減少症である個人た治療された場合、該個人は、骨粗鬆症、骨粗鬆症骨折および骨粗鬆症に関連したその他の状態に決して苦しめられないであろう有意な可能性があることを、相当に主張することができる。
【００２６】
したがって、PTHに基づいた薬剤の最小限に侵襲性の投与を促進する薬剤送達系を提供することが望ましいであろう。皮下投与後に観察されるものと同様のPTHに基づいた薬剤の薬物動態学的なプロフィールを提供する薬剤送達系を提供することがさらに望ましいであろう。
【発明の開示】
【００２７】
発明の要旨
本発明は、骨減少症を予防し、または治療するために方法を提供する。本方法は、その上に配置された少なくとも１つのhPTH-に基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程および経皮装置を、患者にhPTHを送達するために患者の皮膚部位に対して適用する工程を含む。
【００２８】
本発明の一つの態様によれば、経皮装置およびhPTH製剤は、以下の試験に応じるように選択される：その上に配置された製剤を有する装置が、患者の大腿に適用されたときに、他の同様の条件下で患者の腹部に適用されたときと同じ装置および同じ製剤によって達成される平均Cmax値の約15%〜約75%である平均Cmax値を達成する。
【００２９】
一つの態様において、装置および製剤は、患者の大腿に適用されたときに、患者の腹部に適用されたときと同じ装置および製剤によって達成される平均Cmax値の約20%〜約60%である平均Cmax値を達成するように選択される。さらにもう一つの態様において、装置および製剤は、患者の大腿に適用されたときに、患者の腹部に適用されたときと同じ装置および同じ製剤によって達成される平均Cmax値の約25%〜約35%である平均Cmax値を達成するように選択される。本発明にしたがって選択される装置およびhPTH製剤の組み合わせは、本発明にしたがって所望の治療効果を達成するために、患者の大腿に対する装置の適用によって達成されるCmaxが、同じ患者の腹部に対する装置の適用によって達成されるCmaxの約15%〜約75%の間にある試験を満たさなければならないが、選択された装置および製剤の適用の実際の部位は、患者の体のどこであることもできる。特に、および限定されないが、本発明は、装置が患者の腹部、大腿または腕に適用される方法を包含する。
【００３０】
特定の部位の選択は、いくつかの要因に依存するであろう。本発明に従った装置を適用するための部位を選択する際に考慮されるであろう要因には、所望のCmaxを含む。一部の患者については、大腿に対する適用が好ましいであろうことを示すであろう、より低いCmaxが望まれるであろう。その他の患者については、より高いCmaxが望まれるであろうし、したがって、患者の腹部に装置を適用することが好ましいであろう。さらにその他の例において、腹部または大腿以外の患者の皮膚上の部位に本発明に従った経皮装置を適用されることが有利であろう。たとえば、多くの患者に対して、本発明にしたがって選択される装置および製剤は、患者の腕の上の部位、例えば患者の上腕の上の部位に都合よく適用されるであろう。
【００３１】
一つの態様において、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、複数の角質層穿刺する微小隆起（microprotrusion）を有する微小突起部材を提供する工程であって；微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、コーティングは、少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；微小突起部材を患者の皮膚部位に適用し、これにより、複数の角質層を穿刺する微小隆起が角質層を穿刺して、患者にhPTHを送達する工程；および皮膚部位から微小突起部材を除去する工程を含む方法を提供する。微小突起部材およびhPTH製剤は、その上に配置されたhPTH製剤を有する微小突起部材を含む装置が、患者の大腿に適用されたときに、他の同様の条件下で患者の腹部に適用されたときと同じ装置および同じ製剤によって達成される平均Cmax値の約15%〜約75%である平均Cmax値を達成する上記の試験を満たすように選択される。
【００３２】
一つの態様において、本発明に従った装置および製剤は、5分以下の平均血漿hPTH Tmaxを達成するように選択される。
【００３３】
さらにもう一つの態様において、本発明に従った装置および製剤は、少なくとも50pg/ml.のhPTH平均値血漿Cmax値を達成するように選択される。
【００３４】
さらなる態様において、本発明に従った装置および製剤は、少なくとも100pg/mlのhPTH平均値血漿Cmax値を達成するように選択される。
【００３５】
さらにもう一つの態様において、本発明に従った装置および製剤は、患者の皮膚に対する経皮装置の適用から3時間後に、本方法が、約10pg/mlを超えないhPTH血漿濃度を達成するように選択される。
【００３６】
さらなる態様において、本発明に従った装置および製剤は、患者の皮膚に対する経皮装置の適用から2時間後に、本方法が、約20pg/mlを超えないhPTH血漿濃度を達成するように選択される。
【００３７】
さらにもう一つの態様において、本発明に従った装置および製剤は、患者の皮膚に対する経皮装置の適用から1時間後に、本方法が、約30pg/mlを超えないhPTH血漿濃度を達成するように選択される。
【００３８】
さらにもう一つの態様において、本発明に従った装置および製剤は、本方法によって達成されるTmaxとhPTHの皮下投与によって達成されるTmaxとの間の比が約1：2〜約1：10であるように選択される。
【００３９】
さらなる態様において、本発明に従った装置および製剤は、患者の腹部に適用され、かつ本方法によって達成されるTmaxとhPTHの皮下投与によって達成されるTmaxとの間の比が約1：4〜約1：6であるように選択される。
【００４０】
さらにもう一つの態様において、本発明に従った装置および製剤は、装置が患者の皮膚に対して約30分の期間の間適用され、適用後に装置に残っている残留hPTHが、患者の皮膚に対する装置の適用前に装置に存在するhPTHの約40%〜約75%であるように選択される。
【００４１】
一つの態様において、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、その上に配置された少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程；前記経皮装置を、前記患者にhPTHを送達するために前記患者の腹部上に位置する皮膚部位に対して適用する工程；を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法を提供する。
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、その上に配置された少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程；前記経皮装置を、前記患者にhPTHを送達するために前記患者の大腿上に位置する皮膚部位に対して適用する工程；を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法を提供する。
【００４３】
さらにもう一つの態様において、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、複数の角質層を穿刺する微小隆起を有する微小突起部材を提供する工程であって；前記微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、前記コーティングは、少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；前記微小突起部材を前記患者の腹部上に位置する皮膚部位に対して適用する工程を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法を提供する。
【００４４】
なおさらなる態様において、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、複数の角質層穿刺する微小隆起を有する微小突起部材を提供する工程であって；前記微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、前記コーティングは、少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；前記微小突起部材を前記患者の大腿の上で位置する皮膚部位に対して適用する工程を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する法を提供する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、その上に配置された少なくとも１つの、およそ40μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含むhPTHに基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程；前記経皮装置を、前記患者にhPTHを送達するために前記患者の皮膚部位に対して適用する工程；を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法を提供する。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、その上に配置された少なくとも１つの、およそ40μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含むhPTHに基づいた製剤を有する経皮送達装置を提供する工程；前記経皮装置を、前記患者にhPTHを送達するために前記患者の皮膚部位に対して適用する工程；を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法を提供する。
【００４７】
さらにもう一つの態様において、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、複数の角質層穿刺する微小隆起を有する微小突起部材を提供する工程であって；前記微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、前記コーティングは、およそ40μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；前記微小突起部材を前記患者の皮膚部位に対して適用する工程を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法を提供する。
【００４８】
さらにもう一つの態様において、本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法であって、複数の角質層穿刺する微小隆起を有する微小突起部材を提供する工程であって；前記微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、前記コーティングは、およそ40μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；前記微小突起部材を前記患者の皮膚部位に対して適用する工程を含み、前記製剤は、30分以下の平均tmax値を達成する方法を提供する。
【００４９】
その他の態様において、製剤は、20分以下の平均tmax値、10分の平均tmax値または5分以下の平均tmax値を達成する。
【００５０】
本発明の一つの態様において、選択される製剤には、hPTH（1-34）、hPTH塩および類似体、テリパラチドおよび関連ペプチドからなる群より選択されるhPTHに基づいた薬剤を含む。
【００５１】
本発明のさらなる態様において、hPTH塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロライド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、3-ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート（citramalate）、ジメチロールプロピナート、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、エンジェラート（angelate）、ヒドロアクリル酸、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、歯石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩である。
【００５２】
本発明のさらなる態様において、製剤は、およそ10〜100μgの範囲のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む。
【００５３】
本発明の一つの態様において、製剤は、およそ10μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む。
【００５４】
本発明のもう一つの態様において、製剤は、およそ20μgの用量の、テリパラチド（hPTH（1-34））を含む。
【００５５】
本発明のさらにもう一つ態様において、製剤は、およそ30μgの用量のテリパラチド（hPTH（1-34））を含む。
【００５６】
本発明のなおさらなる態様において、製剤は、およそ40μgの用量のテリパラチ（hPTH（1-34））ドを含む。
【００５７】
本発明の一つの態様において、本方法は、骨粗鬆症の発病を予防し、または遅延させる。
【００５８】
もう一つの態様において、本方法は、骨粗鬆症骨折の発病を予防し、または遅延させる。
【００５９】
さらにもう一つの態様において、本方法は、骨腱麻痺有害作用の重症度を減少させる。
【００６０】
更に更なる態様において、本方法は、骨粗鬆症骨折の重症度を減少させる。
【００６１】
一つの態様において、本方法は、骨塩量の喪失を予防し、または遅延させる。
【００６２】
さらにもう一つの態様において、本方法は、骨塩量を増加させる。
【００６３】
したがって、本発明は、PTHに基づいた薬剤の皮内送達を患者に提供する経皮薬剤送達装置および方法を提供する。
【００６４】
また、本発明は、皮下投与に続いて観察されるものと同様か、またはより急速な、PTHに基づいた薬剤の薬物動態学的プロフィールを提供する経皮薬剤送達装置および方法を提供する。
【００６５】
本発明は、PTHに基づいた薬剤の薬理活性血中濃度を8時間までの期間の間提供する経皮薬剤送達装置および方法をさらに提供する。
【００６６】
また、本発明は、患者に対する皮内送達のためのPTHに基づいた薬剤製剤を提供する。
【００６７】
また、本発明は、少なくとも1つの生物活性薬、好ましくはPTHに基づいた薬剤を含む生体適合性コーティングでコートされた微小突起を含む経皮薬剤送達装置および方法を提供する。
【００６８】
本は、骨粗鬆症、骨粗鬆症骨折およびその他の骨粗鬆症関連障害の発病を予防し、または最小化するために、骨減少症を予防し、または治療するために使用することができる経皮薬剤送達装置をさらに提供する。
【００６９】
さらに、本発明は、静脈内注射と同様である生物学的利用能を有するhPTHの送達ができる方法、系を提供する。本発明の経皮方法および装置で得られる静脈内注射のような生物学的利用能プロフィールは、パルス状の様式を達成しない送達のその他の方法と比較して有利である。
【００７０】
上記の目的、並びに下記に言及されるであろう、および明らかになるであろうにものによれば、本発明の一つの態様に従ったhPTHに基づいた薬剤を経皮的を送達するための装置および方法は、基礎をなす表皮層または表皮および真皮層に角質層を介して穿刺するように適応された複数の微小突起（またはそのアレイ）を含む微小突起部材（または系）を有する送達系を含む。本装置および方法は、骨減少症を予防し、または治療するために患者にPTH-に基づいた薬剤を送達するためのものである。好ましい態様において、微小突起部材は、その中に配置された少なくとも１つのPTHに基づいた薬剤を有する生体適合性のコーティングを含み、かつ患者に対する投与により、骨減少症を予防し、または治療し並びに一つの態様において、骨粗鬆症、骨粗鬆症骨折およびその他の骨粗鬆症関連障害の発病および重症度を予防し、または最小化する。
【００７１】
本発明の一つの態様において、微小突起部材は、少なくともおよそ10微小突起/cm2の、より好ましくは少なくともおよそ200〜2000微小突起/cm2の範囲の微小突起密度を有する。
【００７２】
一つの態様において、微小突起部材は、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金または同様の生体適合性材料から構築される。
【００７３】
もう一つの態様において、微小突起部材は、重合物質などの非導電材料から構築される。あるいは、微小突起部材は、パリレン（Parylene）（登録商標）などの非導電性材料またはテフロン（Teflon）（登録商標）、シリコンもしくはその他の低エネルギー材料などの疎水性材料で被覆することができる。
【００７４】
固体の生体適合性コーティングを形成するために微小突起部材に適用されるコーティング製剤には、水性および非水溶製剤を含むことができる。好ましくは、コーティング製剤は、生体適合性の担体内に溶解すること、または担体内に懸濁することができる少なくとも１つのPTHに基づいた薬剤を含む。
【００７５】
好ましい態様において、PTHに基づいた薬剤は、hPTH（1-34）、hPTH塩および類似体、テリパラチドおよび関連したペプチドからなる群より選択される。本出願の全体にわたって、用語「PTHに基づいた薬剤」および「hPTH（1-34）薬」には、限定されないが、組換えhPTH（1-34）、合成hPTH（1-34）、PTH（1-34）、テリパラチド、hPTH（1-34）塩、hPTH（1-34）アミドなどのhPTH（1-34）の単純な誘導体およびhPTH（1-33）もしくはhPTH（1-31）アミドなどの密接に関連した分子、またはその他の任意の密接に関連した骨原性ペプチドも含む。合成hPTH（1-34）は、最も好ましいPTH薬剤である。
【００７６】
薬学的に許容されるhPTH塩の例には、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロライド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、3-ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート（citramalate）、ジメチロールプロピナート、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、エンジェラート（angelate）、ヒドロアクリル酸、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、歯石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩を含むが、限定されない。
【００７７】
好ましくは、PTHに基づいた薬剤は、およそ1〜30重量%の範囲の濃度でコーティング製剤中に存在する。一部の態様において、PTHに基づいた薬剤は、5〜25重量%または約10〜20重量%または約12.5〜17.5重量%の範囲である。一部の態様において、本発明は、少なくとも約1、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5または29.9重量％のPTHに基づいた薬剤を含む濃度を提供する。一部の態様において、本発明は、約2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5または30重量％を上回らないのPTHに基づいた薬剤を含む濃度を提供する。
【００７８】
好ましくは、固体の生体適合性コーティング（すなわち、微小突起部材または製品）に含まれるPTHに基づいた薬剤の量は、およそ1μg〜1000μgの範囲である。一部の態様において、本発明は、10〜200μgのPTHに基づいた薬剤または10〜100μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜90μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜80μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜70μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜60μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜50μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜40μgのPTHに基づいた薬剤または約20〜40μgPTHに基づいた薬剤の範囲の組成物を提供する。一部の態様において、本発明は、少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、999.9μgのPTHに基づいた薬剤を含む組成物を提供する。一部の態様において、本発明は、2、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、1000μgを上回らないPTHに基づいた薬剤を含む組成物を提供する。
【００７９】
また、好ましくは、コーティング製剤のpHは、およそpH 6を下回る。より好ましくは、コーティング製剤は、およそpH 2〜pH 6の範囲のpHを有する。さらにより好ましくは、コーティング製剤は、およそpH 3〜pH 6の範囲のpHを有する。
【００８０】
本発明の一定の態様において、微小突起を被膜するために使用されるコーティング製剤の粘性は、低揮発度対イオンを添加することによって増強される。一つの態様において、PTHに基づいた薬剤は、製剤pHにて正電荷を有し、かつ粘性を増強する対イオンは、少なくとも2の酸性pKaを有する酸を含む。適切な酸には、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アジピン酸、シトラコン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール（meglutol）、メサコン酸、コハク酸、シトラマル酸、タルトロン酸、クエン酸、トリカルバリル酸、エチレンジアミン四酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、炭酸、硫酸およびリン酸を含む。
【００８１】
もう一つの好ましい態様は、粘性を増強する対イオンの混合物に向けられ、PTHに基づいた薬剤は、製剤pHにて正電荷を有し、かつ対イオンの少なくとも1つは、少なくとも2の酸性pKaを有する酸を含む。その他の対イオンは、1以上のpKaを有する酸を含む。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸、炭酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、レブリン酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、シトラマル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリカルバリル酸およびエチレンジアミン四酢酸を含む。
【００８２】
本発明の記述した態様において、対イオンの量は、好ましくはPTHの電荷を中和するために十分である。このような態様において、対イオンの量または対イオンの混合物は、好ましくは製剤のpHにて薬剤に存在する電荷を中和するために十分である。さらなる態様において、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）がpHを制御し、および適切な緩衝能力を提供するためにペプチドに添加される。
【００８３】
もう一つの好ましい態様において、薬剤は、hPTH（1-34）を含み、かつ対イオンは、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、塩酸、グリコール酸および酢酸からなる群より選択される粘性を増強する対イオンの混合物を含む。好ましくは、対イオンは、およそ20〜200cpの範囲の粘性を達成するように製剤に添加される。
【００８４】
本発明の好ましい態様において、粘性を増強する対イオンには、少なくとも１の酸性pKa、および約50℃よりも高い融点またはPatm-にて約170℃よりも高い沸点を示す低揮発度弱酸などの酸性対イオンを含む。例には、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸を含む。
【００８５】
もう一つの好ましい態様において、対イオンには、約2より低い少なくとも１のpKaを示す強酸を含む。このような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含む。
【００８６】
もう一つの好ましい態様は、対イオンの混合物に向けられ、対イオンの少なくとも1つは、強酸を含み、かつ対イオンの少なくとも1つは、低揮発度弱酸を含む。
【００８７】
もう一つの好ましい態様は、対イオンの混合物に向けられ、対イオンの少なくとも1つは、強酸を含み、かつ対イオンの少なくと1つは、高揮発度を有し、かつ約2よりも高い少なくとも１のpKaおよび約50よりも低い融点またはPatmにて約170℃よりも低い沸点を示す弱酸を含む。このような酸の例には、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸その他を含む。
【００８８】
酸性対イオンは、好ましくは製剤のpHにてPTHに基づいた薬剤に存在する正電荷を中和するために十分である量で存在する。さらなる態様において、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）がpHを制御し、および適切な緩衝能力を提供するために添加される。
【００８９】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの緩衝液を含む。このような緩衝液の例には、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、トリカルバリル酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、グルタラチック酸（glutaratic acid）、イタコン酸、メサコン酸、シトラマル酸、ジメチロールプロピオン酸、チグリン酸、グリセリン酸、メタクリル酸、イソクロトン酸、β-ヒドロキシ酪酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、ヒドロアクリル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンおよびこれらの混合物を含むが、限定されない。
【００９０】
本発明の一つの態様において、コーティング製剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）などの金属イオン封鎖剤またはアスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、その他などのフリーラジカルスカベンジャを含むことができる、少なくとも１つの抗酸化剤を含む。目下のところ好適な抗酸化剤には、EDTAおよびメチオニンを含む。
【００９１】
本発明の記述した態様において、抗酸化剤の濃度は、好ましくはコーティング製剤のおよそ0.01〜20重量%の範囲である。より好ましくは、抗酸化剤の濃度は、およそ0.02
コーティング製剤の10重量%の範囲である。さらにより好ましくは、抗酸化剤の濃度は、およそコーティング製剤の0.03〜5重量%の範囲である。。
【００９２】
本発明の一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの界面活性物質を含み、これらは、双性イオン、両性、カチオン、陰イオン性または非イオン性であることができ、ナトリウムラウロアンフォアセテート、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）、塩化セチルピリジニウム（CPC）、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム（TMAC）、ベンザルコニウム、クロライド、ポリソルベート、Tween
20およびTween 80など、その他のソルビタン誘導体、ラウレス-4（laureth-4）などのソルビタンラウラートアルキル化された（lauratealkoxylated）アルコールなど、およびクレモフォア（Cremophor）EL（登録商標）などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含むが、限定されない。
【００９３】
本発明の記述した態様において、界面活性物質の濃度は、好ましくはコーティング製剤のおよそ0.01〜20重量%の範囲である。好ましくは、界面活性物質の濃度は、コーティング製剤のおよそ0.05〜5重量% の範囲である。より好ましくは、界面活性物質の濃度は、およそコーティング製剤の0.1〜2重量%の範囲である。本発明の一部の態様において、界面活性物質の濃度は、コーティング製剤の少なくとも約0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.1.2、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15または19.9重量%含む。本発明の一部の態様において、界面活性物質の濃度は、コーティング製剤の約0.02、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.1.2、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15または20重量%を含む。
【００９４】
本発明のさらなる態様において、コーティング製剤は、両親媒性の特性を有する少なくとも１つの重合物質または重合体を含み、これには、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropycellulose：HPC）、メチルセルロース（MC）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（HEMC）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC）などのセルロース誘導体、並びにプルロニックが含むことができるが、限定されない。
【００９５】
本発明の一つの態様において、コーティング製剤の両親媒性特性を呈する重合体の濃度は、好ましくはコーティング製剤のおよそ0.01〜20重量%の範囲で、より好ましくはおよそ0.03〜10重量%の範囲である。
【００９６】
もう一つの態様において、コーティング製剤には、以下の群から選択される親水性ポリマーを含む：ヒドロキシエチル澱粉、カルボキシメチルセルロースおよびデキストランの塩、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（2-ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（n-ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物、並びに同様の重合体。
【００９７】
好ましい態様において、コーティング製剤における親水性ポリマーの濃度は、コーティング製剤のおよそ1〜30重量%の範囲で、より好ましくはおよそ1〜20重量%の範囲である。
【００９８】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤には、生体適合性担体を含み、これには、ヒトアルブミン、生体工学によって作られたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリサルフェート、ポリアミノ酸、ショ糖、トレハロース、メレチトース、ラフィノースおよびスタキオースを含むが、限定されない。
【００９９】
好ましくは、コーティング製剤における生体適合性担体の濃度は、コーティング製剤のおよそ2〜70重量%の範囲で、より好ましくはおよそ5〜50重量%の範囲で、さらにより好ましくは10〜30重量%の範囲である。最も好ましくは、コーティング製剤における生体適合性の担体の濃度は、およそ15〜25重量%の範囲である。一部の態様において、本発明は少なくとも約2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50、または69.9重量%の生体適合性担体を含む濃度を提供する。一部の態様において、本発明は、約3、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50または70重量％の生体適合性担体を上回らずに含む濃度を提供する。
【０１００】
もう一つの態様において、コーティング製剤には、安定化剤を含み、これには、非還元糖、多糖体または還元糖を含むが、限定されない。
【０１０１】
本発明の方法および組成物に使用するために適した非還元糖には、たとえばショ糖、トレハロース、スタキオースまたはラフィノースを含む。
【０１０２】
本発明の方法および組成物に使用するために適した多糖体には、たとえばデキストラン、可溶性デンプン、デキストリンおよびインスリンを含む。
【０１０３】
本発明の方法および組成物に使用するための適切な還元糖には、たとえアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、クエルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース（hamamelose）、イドース、マンノース、タガトース、その他などのば単糖；並びにプリメベロース（primeverose）、ビシアノース、ルチノース、シラビオース（scillabiose）、セロビオース、ゲンチオビオース、乳糖、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロースおよびツラノースその他などの二糖を含む。
【０１０４】
好ましくは、コーティング製剤における安定化剤の濃度は、PTHに基づいた薬剤に対しておよそ0.1〜2.0：1、より好ましくはPTHに基づいた薬剤に対しておよそ0.25〜1.75：1およびさらにより好ましくはPTHに基づいた薬剤に対して0.5〜1.50の比である。
【０１０５】
好ましいPTHに基づいた薬剤製剤は、注射用滅菌水中に構成された15.5重量％のhPTH（1-34）、16.6重量％のショ糖、0.2%重量%ポリソルベート20および0.03%重量%EDTAの組成を有し、次いで、必要に応じて1N塩酸または1N水酸化ナトリウムのにずれかで5のpHにさせる。
【０１０６】
好ましいPTHに基づいた薬剤製剤は、48重量％のhPTH（1-34）、51.3重量％のショ糖、0.6%重量%ポリソルベート20および0.1%重量%のEDTAの組成を有する固体状態コーティングまで乾燥する。
【０１０７】
もう一つの態様において、コーティング製剤には、血管収縮薬を含み、これには、アミデフリン（amidephrine）、カファミノール（cafaminol）、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン（indanazoline）、メチゾリン（metizoline）、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン（nordefrin）、オクトドリン（octodrine）、オミプレシン（omipressin）、オキシメタゾリン（oxymethazoline）、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、キシロメタゾリンおよびこれらの混合物を含むが、限定されない。最も好ましい血管収縮薬は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを含む。
【０１０８】
血管収縮薬の濃度は、使用される場合、好ましくはコーティング製剤のおよそ0.1重量%〜10重量%の範囲である。
【０１０９】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの「経路開存性モジュレーター」を含むことができ、これには、浸透薬（たとえば、塩化ナトリウム）、双性イオン性化合物（たとえば、アミノ酸）およびベタメタゾン21などの抗炎症薬、ホスフェートジナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド21-ホスフェートジナトリウム塩、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン21-ホスフェートジナトリウム塩（メチルプレドニゾロン21）-リン酸塩ジナトリウム塩、メチルプレドニゾロン21-スクシナートナトリウム塩、パラメサゾンリン酸二ナトリウムおよびプレドニゾロン21-スクシナートナトリウム塩、並びにクエン酸、クエン酸塩（たとえば、クエン酸ナトリウム）、デキストリン硫酸ナトリウム、アスピリンおよびEDTAなどの血液凝固阻止剤を含むことができるが、限定されない。
【０１１０】
本発明のさらにもう一つの態様において、コーティング製剤には、可溶化薬／錯体生成薬を含み、これには、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、グルコシル-α-シクロデキストリン、マルトシル-α-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-α-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル-γ-シクロデキストリンを含むことができる。最も好ましい可溶化約／錯体生成薬は、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンである。
【０１１１】
可溶化約／錯体生成薬の濃度は、使用される場合、好ましくはコーティング製剤のおよそ1重量%〜20重量%の範囲である。
【０１１２】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤は、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド（dimethysulfoxide）、グリセリン、N,N-ジメチルホルムアミドおよびポリエチレングリコール400などの少なくとも１つの非水溶性溶媒（例えば）を含む。好ましくは、非水溶性溶媒は、コーティング製剤のおよそ1重量%〜50重量%の範囲でコーティング製剤に存在する。
【０１１３】
好ましくは、コーティング製剤は、ほぼ500センチポアズを下回り、および3センチポアズを上回る粘性を有する。
【０１１４】
本発明の一つの態様において、微小突起表面から測定される、生体適合性コーティングの厚みは、25ミクロン未満、より好ましくは10ミクロン未満である。
【０１１５】
本発明の一つの態様によれば、被験体にPTHに基づいた薬剤を送達する方法には、（i）複数の角質層を穿刺する微小突起を有する微小突起部材を提供する工程であって、微小突起部材は、少なくとも１つのPTHに基づいた薬剤を含むその上に配置された生体適合性コーティングを有する工程、（ii）被験体上の皮膚部位に微小突起部材を適用する工程を含み、これにより、微小突起は、角質層を穿刺して、被験体にPTHに基づいた薬剤を送達する。
【０１１６】
好ましくは、被覆された微小突起部材は、衝撃アプリケータを介して皮膚部位に適用される。
【０１１７】
好ましい態様において、被覆された微小突起部材は、上腕に適用される。もう一つの好ましい態様において、被覆された微小突起部材は、腹部に適用される。さらにもう一つ好ましい態様において、被覆された微小突起部材は、大腿に適用される。
【０１１８】
また、好ましくは、被覆された微小突起部材は、好ましくは5秒〜24時間続く期間の間皮膚部位上に残される。所望の着用の時間に続いて、微小突起部材が除去される。一部の態様において、この場合、PTHに基づいた薬剤は、およそ1μg〜1000μgの生体適合性コーティングの範囲である。好ましい態様において、PTHに基づいた薬剤は、およそ20μgの生体適合性コーティングである。もう一つの好ましい態様において、PTHに基づいた薬剤は、およそ30μgの生体適合性コーティングである。さらにもう一つ好ましい態様において、PTHに基づいた薬剤は、およそ40μgの生体適合性コーティングである。
【０１１９】
さらに、経皮送達されるPTHに基づいた薬剤の薬物動態学的プロフィールは、好ましくは皮下の送達に続いて観察される薬物動態学的プロフィールと少なくとも類似する。
【０１２０】
好ましい態様において、PTHに基づいた薬剤は、hPTH（1-34）、hPTH塩および類似体、テリパラチドおよび関連したペプチドからなる群より選択される。また、好ましくは、hPTH塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロライド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、3-ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート（citramalate）、ジメチロールプロピナート、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、エンジェラート（angelate）、ヒドロアクリル酸、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、歯石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群より選択される。
【０１２１】
PTHに基づいた薬剤の経皮送達は、好ましくは生物作用の迅速な開始を示す。また、好ましくは、PTHに基づいた薬剤の経皮送達は、8時間までの期間の間、持続された生物作用を示す。
【０１２２】
一つの態様において、経皮送達されるPTHに基づいた薬剤は、テリパラチド（hPTH（1-34））を含み、および生体適合性コーティングには、およそ10〜100μg用量の範囲のPTHに基づいた薬剤の用量を含み、PTHに基づいた薬剤の送達により、一回の適用後に少なくとも50pg/mlの血漿Cmaxを生じる。
【０１２３】
好ましい態様において、経皮送達されるPTHに基づいた薬剤は、テリパラチド（hPTH（1-34））を含み、および生体適合性コーティングには、およそ10〜100μg用量の範囲のPTHに基づいた薬剤の用量を含み、PTHに基づいた薬剤の送達は、一回の適用後に少なくとも100pg/mlの血漿Cmaxを生じる。
【０１２４】
より好ましい態様では、経皮送達されるPTHに基づいた薬剤は、テリパラチド（hPTH（1-34））を含み、および生体適合性コーティングは、およそ10〜100μg用量の範囲のPTHに基づいた薬剤の用量を含み、PTHに基づいた薬剤の送達により、一回の適用後に少なくとも150pg/mlの血漿Cmaxを生じる。
【０１２５】
好ましい態様において、経皮送達されるPTHに基づいた薬剤は、テリパラチド（hPTH（1-34））を含み、および生体適合性コーティングは、およそ20〜40μg用量の範囲のPTHに基づいた薬剤の用量を含み、5分未満のTmaxを生じる。
【０１２６】
本発明は、経皮送達されるPTHに基づいた薬剤の薬物動態を改善する方法であって、複数の角質層穿刺する微小突起を有する微小突起部材を提供する工程であって、微小突起部材は、少なくとも1つのPTHに基づいた薬剤を含むその上に配置された生体適合性コーティングを有する工程、および微小突起部材を被験体上の皮膚部位に適用する工程を含み、れにより、PTHに基づいた薬剤の送達が皮下送達の薬物動態特徴と比較して改善された薬物動態を有するように、微小突起が角質層を穿刺し、および被験体にPTHに基づいた薬剤を送達する方法を含む。
【０１２７】
記述した態様において、改善される薬物動態には、PTHに基づいた薬剤の生物学的利用能の増加を含むことができる。また、改善される薬物動態には、Cmaxの増加を含むことができる。さらに、改善される薬物動態には、Tmaxの減少を含むことができる。改善される薬物動態には、PTH-に基づいた薬剤の吸収速度の増強をさらに含むことができる。
【０１２８】
したがって、本発明の装置および方法は、骨粗鬆症および骨折の治療において、問題なく、かつ効率的に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２９】
発明の詳細な記載
本発明を詳細に記述する前に、本発明は、特に例証された材料、方法または構造に限定されず、したがって、変更しても良いことを理解すべきである。したがって、本明細書に記述したものと同様または均等な多数の材料および方法を本発明の実施において使用することができるが、好ましい材料および方法を本明細書に記述してある。
【０１３０】
また、本明細書に使用される用語法は、本発明のみの詳細な態様を記述するためのものであり、限定することは意図されないことが理解されるこべきである。
【０１３１】
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門的および科学的な用語は、共通に、本発明が属する当業者によって理解するのと同じ意味を有する。
【０１３２】
さらに、本明細書に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、上記または下記であるにせよ、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
最後に、本明細書および添付の請求の範囲に使用される、単数形「ある（a）」および「その（the）」には、内容が明らかに他を指示しない限り、複数の言及を含む。したがって、たとえば、「活性薬剤」に対する言及には、2つ以上のこのような薬剤を含み；「微小突起」に対する言及には、2つ以上のこのような微小突起、その他を含む。
【０１３４】
定義
本明細書に使用される用語「経皮」は、局所療法または全身療法のための、皮膚内への、および／またはを介した薬剤の送達を意味する。
【０１３５】
本明細書に使用される用語「経皮流入（transdermal flux）」は、経皮送達の割合を意味する。
【０１３６】
本明細書に使用される用語「パルス状の送達プロフィール」および「パルス状の濃度プロフィール」は、Cmaxが達成される1分〜4時間にわたる期間におけるベースライン濃度からおよそ50〜1000pg/mlの範囲の濃度までのPTHに基づいた薬剤の血液血清中濃度の投与後の増大およびCmaxが達成された後の1〜8時間の範囲の期間におけるCmaxからベースライン濃度への血液血清中濃度の減少を意味する。図1に図示したように、記述した濃度（または薬物動態学的）プロフィールは、典型的には投与後の血液血清中濃度の迅速な上昇（すなわち、第1の領域）およびCmaxが到達された後の第1の領域と比較してわずかに少ない迅速な減退（すなわち、第2の領域）反映し、これは、一般に濃度プロフィールにおけるスパイクを反映する。
【０１３７】
また、投与後12時間以内における50〜1000pg/mlのCmaxまでのPTHに基づいた薬剤の血中濃度の上昇を含むパルス状送達を生じるその他の濃度プロフィールは、所望の有益効果を生じる可能性が高く、それ故本発明の範囲内である。
【０１３８】
本明細書に詳述したとおり、本発明の一つの態様において、記述した「パルス状の送達プロフィール」は、30μg PTH（1-34）を名目上含む微小突起部材について、およそ14〜5,240pg h/mLの範囲の曲線下面積（AUC）およびおよそ50〜720pg/mlの範囲のCmaxを有する宿主血清対時間のPTHに基づいた薬剤濃度の曲線によって反映される（または証明される）。
【０１３９】
本明細書に使用される用語「同時送達する」は、追加の薬剤が、PTHに基づいた薬剤がを送達される前に、PTHに基づいた薬剤の経皮流入の前と間に、PTHに基づいた薬剤の経皮流入の間に、PTHに基づいた薬剤の経皮流入の間と後に、および／またはPTHに基づいた薬剤の経皮流入の後のいずれかに経皮的に投与されることを意味する。加えて、2つ以上のPTHに基づいた薬剤をコーティングおよび／または製剤において処方して、PTHに基づいた薬剤の同時送達を生じてもよい。
【０１４０】
本明細書に使用される用語「PTHに基づいた薬剤」および「hPTH（1-34）薬」には、84アミノ酸ヒト副甲状腺ホルモンの34個のN-末端アミノ酸（生物学的に活性な領域）配列と同じ手段によって機能するペプチド配列を有するhPTH（1-34）、hPTH塩、hPTH類似体、テリパラチド、密接に関連したペプチドおよび薬剤を含むが、限定されない。したがって、用語「PTHに基づいた薬剤」および「hPTH（1-34）薬」は、組換えhPTH（1-34）（合成のhPTH（1-34）PTH（1-34）hPTH（1-34）塩、テリパラチド、hPTH（1-34）アミドなどのhPTH（1-34）の単純な誘導体およびhPTH（1-33）またはhPTH（1-31）アミドなどの密接に関連した分子、並びに密接に関連した骨原性ペプチドを含むが、限定されない。
【０１４１】
適切なhPTH塩の例には、以下を含むが限定されない：酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロライド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、3-ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート（citramalate）、ジメチロールプロピナート、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、エンジェラート（angelate）、ヒドロアクリル酸、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、歯石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩。
【０１４２】
また、記述したPTHに基づいた薬剤は、遊離塩基、酸、荷電され、または無電荷の分子、分子複合体の成分または非刺激性の薬理学的に許容される塩などの種々の形態であることができる。
【０１４３】
複数のPTHに基づいた薬剤を本発明の薬剤供与源、リザーバおよび／またはコーティングに組み込むことができること、および用語「PTHに基づいた薬剤」の使用には、2つ以上のこのような薬剤の使用を決して除外しないことを理解すべきである。
【０１４４】
本明細書に使用される用語「微小突起」および「微小隆起（microprotrusion）」は、生きている動物、特に哺乳類、より詳細にはヒトの皮膚の基礎をなす表皮層または表皮層および真皮層の中に角質層を介して穿刺し、または切断するために適応させた穿刺要素のことをいう。
【０１４５】
本発明の一つの態様において、穿刺要素は、1000ミクロン未満の突起長を有する。さらなる態様において、微小突起は、500μ未満、より好ましくは、250μ未満の突起長を有する。微小突起は、さらにおよそ25〜500ミクロンの範囲の幅（図1において「W」と命名）およびおよそ10〜100ミクロンの範囲の厚みを有する。微小突起は、針、刃、ピン、パンチおよびこれらの組み合わせなどの異なる形状で形成してもよい。
【０１４６】
本明細書に使用される用語「微小突起部材」は、一般に、角質層を穿刺するためのアレイに配置された複数の微小突起を含む微小突起アレイを示す。微小突起部材は、薄いシートから複数の微小突起をエッチングまたはパンチングすること、および図2に示したように、シートの面から微小突起を折りたたみ、または曲げて配置を形成することによって形成することができる。また、微小突起アレイは、米国特許第6,050,988号に開示したように、それぞれの条片（群）の縁に沿って微小突起を有する1つまたは複数の条片群を形成することによるなどの、その他の公知の様式で形成してもよい。
【０１４７】
本明細書に使用される用語「コーティング製剤」は、微小突起および／またはそのアレイを被膜するために使用される自由に流動する組成物または混合物を意味し、および含むことが意味される。好ましくは、コーティング製剤は、製剤の溶液または懸濁液であることができる少なくとも１つのPTHに基づいた薬剤を含む。
【０１４８】
本明細書に使用される用語「生体適合性コーティング」および「固体コーティング」は、実質的に固体状態の「コーティング製剤」を意味し、および含むことが意味される。
【０１４９】
本発明は、骨減少症を予防し、または治療するための方法を提供する。本方法は：少なくとも1つのhPTHに基づいた製剤がその上に配置された経皮送達装置を提供する工程、および患者にhPTHを送達するために患者の皮膚部位に対して経皮装置を適用する工程を含む。
【０１５０】
本発明によれば、経皮装置およびhPTH製剤は、以下の試験に応ずるために選択される：その上に配置された製剤を有する装置が、患者の大腿に適用されたときに、他の同様の条件下で患者の腹部に適用されたときに同じ装置および同じ製剤によって達成される平均Cmax値の約15%〜約75%である平均Cmax値を達成する。
【０１５１】
一つの態様において、装置および製剤は、患者の大腿に適用されたときに、患者の腹部に適用されたときに同じ装置および製剤によって達成される平均Cmax値の約20%〜約60%である平均Cmax値を達成するように選択される。さらにもう一つの態様において、装置および製剤は、患者の大腿に適用されたときに、患者の腹部に適用されたときに同じ装置および同じ製剤によって達成される平均Cmax値の約25%〜約35%である平均Cmax値を達成するように選択される。本発明にしたがって選択される装置およびhPTH製剤の組み合わせは、患者の大腿に対する装置の適用によって達成されるCmaxが同じ患者の腹部に対する装置の適用によって達成されるCmaxの約15%〜約75%の間にあるという試験を満たさなければならないが、選択された装置および製剤の適用の実際の部位は、患者の体のどこであることもできる。特に、および限定されないが、本発明は、装置が患者の腹部、大腿または腕に適用される方法を包含する。特定の部位の選択は、いくつかの要因に依存するであろう。本発明による装置を適用するための部位を選択する際に考慮され得る要因には、所望のCmaxを含む。一部の患者については、大腿に対する適用が好ましいであろうことを示すであろうより低いCmaxが望まれ得る。その他の患者については、より高いCmaxが望まれ得るし、したがって、患者の腹部に対して装置を適用することが好ましいであろう。さらにその他の例において、それは、腹部または大腿以外の患者の皮膚上の部位に対して本発明に従った経皮装置を適用することが有利であろう。たとえば、多くの患者について、本発明にしたがって選択される装置および製剤は、患者の腕上の部位、例えば患者の上腕上の部位に都合よく適用されるであろう。
【０１５２】
一つの態様において、本発明は、以下の工程を含む、骨減少症を予防し、または治療するための方法を提供する：複数の角質層穿刺する微小隆起を有する微小突起部材を提供する工程であって；微小突起部材は、その上に配置されたコーティングを有し、コーティングは、少なくとも１つのhPTHに基づいた製剤を含む工程；患者の皮膚部位に対して微小突起部材を適用され、これにより、複数の角質層を穿刺する微小隆起が角質層を穿刺して、および患者にhPTHを送達する工程；並びに皮膚部位から微小突起部材を除去する工程。微小突起部材およびhPTH製剤は、患者の大腿に適用されたときに、他の同様の条件下で患者の腹部に適用されたときに同じ装置および同じ製剤によって達成される平均Cmax値の約15%〜約75%である、その上に配置されたhPTH製剤を有する微小突起部材を含む装置が平均Cmax値を達成するという上記の検査を満たすように選択される。
【０１５３】
上記のように、本発明の一つの態様は、基礎をなす表皮層に角質層を介して穿刺するために適応されている複数の微小突起（またはそのアレイ）を有する送達系を含む微小突起部材（または系）または表皮および真皮層を含む。
【０１５４】
本明細書に詳述したように、本発明の重要な利点は、送達系が哺乳類宿主、特にヒト患者に、PTHに基づいた薬剤を送達するということであり、これにより、投与後の患者の血清におけるPTHに基づいた薬剤は、好ましいパルス状の濃度プロフィールを示す。送達系は、少なくとも１日１回にて、20μgのPTHに基づいた薬剤の大量瞬時投与の自己投与をさらに受け入れられる。
【０１５５】
ここで図2を参照すると、本発明で使用するための微小突起部材30の一つの態様が示されている。図2に図示したように、微小突起部材30は、複数の微小突起34を有する微小突起アレイ32を含む。微小突起34は、好ましくはシートから実質的に90°角度に延びており、記述した態様において、これは開口部38を含む。
【０１５６】
本発明によれば、シート36は、シート36のための裏材40を含む、送達パッチ内に組み込むことができ、および加えて、皮膚にパッチを付着するための接着剤16を含むことができる（図4を参照されたい）。本態様において、微小突起34は、薄いシート36から複数の微小突起34をエッチングまたはパンチングすること、および薄いシート36の面から微小突起34を折りたたみ、または曲げて配置を形成することによって形成してもよい。
【０１５７】
発明の一つの態様において、微小突起部材30は、少なくともおよそ10微小突起/cm2の、より好ましくは少なくともおよそ200〜2000微小突起/cmの範囲の微小突起密度を有する。好ましくは、薬剤が通過する単位領域あたりの開口部の数は、少なくともおよそ10開口部/cm2および約2000開口部/cm2未満である。
【０１５８】
示しように、微小突起34は、好ましくは1000ミクロン未満の突起長を有する。一つの態様において、微小突起34は、500ミクロン未満の、より好ましくは250ミクロン未満の突起長を有する。また、微小突起34は、好ましくは25〜500ミクロンの範囲の幅およびおよそおよそ10〜100ミクロンの範囲の厚みを有する。
【０１５９】
本発明のさらなる態様において、微小突起部材30の生体適合性は、被験体の皮膚に対する適用後の出血および刺激を最小化し、または除去するように改善することができる。具体的には、微小突起34は、145ミクロン未満の、より好ましくはおよそ50〜145ミクロンの範囲の、およびさらにより好ましくは、およそ70〜140ミクロンの範囲の長さを有することができる。また、微小突起部材30は、好ましくは100微小突起/cm2よりも大きい、およびより好ましくはおよそ200〜3000微小突起/cm2の範囲の微小突起密度を有するアレイを含む。改善された生体適合性を有する微小突起部材に関する詳細は、米国特許出願第11/355,729号において見いだされ、これはその全体が参照として本明細書に援用される。
【０１６０】
微小突起部材30は、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金または同様の生体適合材料などの種々の金属から製造することができる。
【０１６１】
また、本発明によれば、微小突起部材30は、重合物質などの非導電性材料から構築することができる。あるいは、微小突起部材は、パリレン（Parylene）（登録商標）などの非導電性材料またはテフロン（Teflon）（登録商標）、シリコンまたはその他の低エネルギー材料などの疎水性材料で被覆されていることができる。記述した疎水性材料および関連する塩基（たとえば、フォトレジスト）層は、米国特許出願番号第10/880,701号に記載されており、これはその全体が本明細書に参照により援用される。
【０１６２】
本発明で使用することができる微小突起部材は、米国特許第6,083,196号、第6,050,988号および第6,091,975号に開示されている部材を含むが、限定されず、これらは、これらの全体が本明細書に参照により援用される。
【０１６３】
本発明で使用することができるその他の微小突起部材は、米国特許第5,879,326号（これは、その全体が本明細書に参照により援用される）を開示された部材などの、シリコンチップにエッチングする技術を使用してシリコンにエッチングすることによって、またはエッチングされた微小鋳型を使用してプラスチックを成形することによって形成される部材を含む。
【０１６４】
本発明の一定の態様において、微小突起34は、好ましくは適用されるコーティング35における可変性を減少させるように構成される。適切な微小突起には、一般に遠位先端からの微少突起の長さのおよそ25%〜75%の範囲の位置に位置する縦軸に対して直角な最大幅を有する位置を含む。最大幅の位置の近位では、微小突起の幅が最小の幅に細くなる。記述した微小突起配置に関する詳細は、米国特許出願番号第11/341,832号において見いだされ、これはその全体が本明細書に参照により援用される。
【０１６５】
ここで図3を参照すると、PTHに基づいた薬剤を含む生体適合性コーティング35を含む微小突起34を有する微小突起部材30が示されている。本発明によれば、コーティング35は、それぞれの微小突起34を部分的に、または完全にカバーすることができる。たとえば、コーティング35は、微小突起34に対する乾燥パターンコーティングであることができる。また、コーティング35は微小突起34が形成される前または後に適用すことができる。
【０１６６】
本発明によれば、コーティング35は、種々の公知の方法によって微小突起34に適用することができる。好ましくは、コーティングは、これらの一部に対して、皮膚を穿刺する微小突起部材30または微小突起34が適用されるだけである（たとえば、先端39）。
【０１６７】
そのようなコーティング方法には、浸漬コーティングを含む。浸漬コーティングは、コーティング溶液に微小突起34を部分的に、または完全に浸漬することにより微細突起をコーティングするための手段として記載することができる。部分的な液浸法を使用することによって、コーティング35を微小突起34の先端39だけに限定することができる。
【０１６８】
さらなるコーティング法には、ローラーコーティングを含み、これは、同様にコーティング35を微小突起34の先端39に限定するローラーコーティングメカニズムを使用する。ローラーコーティング法は、米国特許第6,855,372号に開示されており、これは、その全体が本明細書に参照により援用される。記述した適用において詳述したように、開示したローラーコーティング法は、皮膚を穿刺する間に微小突起34から容易に除去されない平滑なコーティングを提供する。
【０１６９】
本発明によれば、微小突起34は、開口部（図示せず）、溝（図示せず）、表面不規則性（図示せず）または同様の修飾などのコーティング35の容量を受けおよび／ または増強させるように適合された手段をさらに含むことができ、該手段は、より大量の塗布量を沈着することができる増加した表面領域を提供する。
【０１７０】
本発明の範囲内で使用することができるさらなるコーティング法には、スプレーコーティングを含む。本発明によれば、スプレーコーティングは、コーティング組成物のエアロゾル懸濁液の形成を包含することができる。一つの態様において、約10〜200ピコリットルの小滴サイズを有するエアロゾル懸濁液を微小突起10上に吹き付けて、次いで乾燥させる。
【０１７１】
また、パターンコーティングを使用して微小突起34をコートすることができる。パターンコーティングは、微小突起表面上に沈着される液体の位置を定めるための小出し装置を使用して適用することができる。沈着される液体の量は、好ましくは0.1〜20のナノリットル/微小突起の範囲である。適する正確に計量された液体分配器の例は、米国特許第5,916,524号；第5,743,960号；第5,741,554号および第5,738,728号に開示されており、これらは、参照により本明細書に完全に援用される。
【０１７２】
また、微小突起コーティング製剤または溶液は、公知のソレノイド弁分配器、場合により流体運動手段および電場の使用により一般的に調節される配置手段を使用するインクジェット技術を用いて適用することもできる。本発明のパターンコーティングを適用するために印刷産業からの他の液体分配技術または当該技術において公知の同様の液体分配技術を使用することができる。
【０１７３】
ここで図5および6を参照し、貯蔵および適用のために、米国特許第6,855,131号（これはその全体が本明細書に参照により援用される）に詳細に記載されているように、微小突起部材30を好ましくは接着剤タブ6によってリテーナ・リング40内に懸濁させる。
【０１７４】
リテーナ・リング40内に微小突起部材30の配置後に、微小突起部材30を患者の皮膚に適用させる。好ましくは、微小突起部材30は、図7に示し、および米国特許第6,532,097号（これはその全体が本明細書に参照により援用される）に記述されたものなどの、衝撃アプリケータ45を使用して患者の皮膚に適用される。
【０１７５】
示したように、本発明の一つの態様によれば、微小突起部材30に適用されて固体の生体適合性コーティングを形成するコーティング製剤には、少なくとも1つのPTHに基づいた薬剤を有する水性および非水溶製剤を含むことができる。本発明によれば、PTHに基づいた薬剤は、生体適合性担体に溶解すること、または担体に懸濁することができる。
【０１７６】
ここで図8を参照すると、hPTH（1-34）の予測される電荷プロフィールが示されており、ペプチドは、9酸性pKaおよび6塩基性pKaを示している。図8に図示したように、ペプチドは、pH 9にてゼロ実効電荷を示す。この位置は、等電点またはpIとも言われる。
【０１７７】
ここで図9参照すると、hPTH（1-34）の実効電荷種の予測されるモル比が示されている。図8にて図示したように、中性化学種は、pH 6.5〜pH 11.5のpH範囲において有意な量で存在するだけである。このpH範囲では、ペプチドは、水溶性が減少されて、溶液から沈殿されるであろう。hPTHおよびその密接に関連した類似体は、同様の特徴を示し、hPTH（1-34）と同様に挙動する。
【０１７８】
したがって、データは、本発明の微小突起アレイ上のコーティングのために許容される製剤と適合性があるhPTH（1-34）溶解度は、約pH6以下またはpH 11.5以上のpH にて達成することができることを表す。したがって、好ましい態様において、コーティング製剤のpHは、およそpH 2〜pH 6範囲である。
【０１７９】
ここで図10を参照すると、hPTH（1-34）の酢酸および中性の形態についてのモル比の重ね合わせが示されている。溶液におけるhPTH
ヘキサアセテート（モル比1〜6）のpHは、約pH 5である。pH 5にて、PTHのごくわずかな量が、PTHゼロ実効電荷（PTH 0）として存在する。また、PTHは、20%を上回る濃度にて水に高度に可溶性である。乾燥およびその後の貯蔵の間に、遊離酢酸が本質的に蒸発して、水不溶性PTH 0の形成を生じるであろう。水中でのその後の再構成により、PTHの総可溶化はできないであろう。したがって低揮発度対イオンの使用は、pHがPTHのpI以下で少なくとも2.5pH単位、好ましくは3pH単位にて維持される限り、PTHの固体の可溶性製剤を提供する。好ましくは、これは、PTHのそれぞれの分子に対して少なくとも約2の低揮発対イオンを提供することによって達成することができる。
【０１８０】
したがって、本発明の一つの態様において、コーティング製剤は、対イオンまたは対イオンの混合物を含む。さらに、pH 3〜pH 6の好ましいpH範囲において、PTHに基づいた薬剤は、正電荷を有するであろう。
【０１８１】
好ましい態様において、PTHに基づいた薬剤は、組換えhPTH（1-34）、合成hPTH（1-34）、PTH（1-34）、テリパラチド、hPTH（1-34）塩、hPTH（1-34）アミドなどのhPTH（1-34）の単純な誘導体およびhPTH（1-33）もしくはhPTH（1-31）アミドなどの密接に関連した分子、またはその他の任意の密接に関連した骨原性ペプチドを含む、hPTH（1-34）、hPTH塩および類似体、テリパラチドおよび関連したペプチドからなる群より選択される。合成hPTH（1-34）は、最も好ましいPTHに基づいた薬剤である。
【０１８２】
適切なbPTH塩の例には、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、クロライド、ブロミド、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、3-ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリル酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマレート（citramalate）、ジメチロールプロピナート、チグリン酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、エンジェラート（angelate）、ヒドロアクリル酸、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、歯石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩を含むが、限定されない。
【０１８３】
好ましくは、PTHに基づいた薬剤は、およそ1〜30重量%の範囲の濃度にてコーティング製剤に存在する。一部の態様において、PTHに基づいた薬剤は、5〜25重量%または約10〜20重量%または約12.5〜17.5重量%の範囲である。一部の態様において、本発明は、少なくとも約1、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5または29.9重量％にてPTHに基づいた薬剤を含む濃度を提供する。一部の態様において、本発明は、約2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5または30重量％を上回らないPTHに基づいた薬剤を含む濃度を提供する。
【０１８４】
好ましくは、微小突起部材上の生体適合性コーティングに含まれるPTHに基づいた薬剤の量は、1〜1000μgの範囲である。一部の態様において、本発明は、10〜200μgPTHに基づいた薬剤または10〜100μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜90μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜80μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜70μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜60μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜50μgのPTHに基づいた薬剤または約10〜40μgのPTHに基づいた薬剤または約20〜40μgのPTHに基づいた薬剤の範囲の組成物を提供する。一部の態様において、本発明は、少なくとも約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、999.9μgのPTHに基づいた薬剤を含む組成物を提供する。一部の態様において、本発明は、2、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、1000μgを上回らないPTHに基づいた薬剤を含む組成物を提供する。
【０１８５】
好ましくは、コーティング製剤のpHは、約pH 6を下回る。より好ましくは、コーティング製剤は、pH 2〜pH 6の範囲のpHを有する。さらにより好ましくは、コーティング製剤は、およそpH 3〜pH 6の範囲のpHを有する。
【０１８６】
本発明の一定の態様において、コーティング製剤の粘性は、低揮発度対イオンを添加することによって増強される。一つの態様において、PTHに基づいた薬剤は、製剤pHにて正電荷を有し、かつ粘性を増強する対イオンは、少なくとも2の酸性pKasを有する酸を含む。適切な酸には、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アジピン酸、シトラコン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール（meglutol）、メサコン酸、コハク酸、シトラマル酸、タルトロン酸、クエン酸、トリカルバリル酸、エチレンジアミン四酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、炭酸、硫酸およびリン酸を含むが、限定されない。
【０１８７】
もう一つの好ましい態様は、対イオンの粘性を増強する混合物に向けられ、PTHに基づいた薬剤は、製剤pHにて正電荷を有い、かつ少なくとも、対イオンの1つは、少なくとも2の酸性pKasを有する酸を含む。その他の対イオンは、1以上のpKasを有する酸である。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸、炭酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、レブリン酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、シトラマル酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリカルバリル酸およびエチレンジアミン四酢酸を含むが、限定されない。
【０１８８】
本発明の記述した態様において、対イオンの量は好ましくは、PTHの電荷を中和するために十分である。このような態様において、対イオンまたは対イオンの混合物は、好ましくは製剤のpHにて薬剤に存在する電荷を中和するために十分である。さらなる態様において、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）がペプチドに添加されて、pHを制御し、適切な緩衝能力を提供する。
【０１８９】
好ましい態様において、薬剤には、hPTH（1-34）を含み、かつ対イオンには、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、塩酸、グリコール酸および酢酸からなる群より選択される対イオンの粘性を増強する混合物を含む。好ましくは、対イオンは、約20〜200cpの範囲の粘性を達成するように製剤に添加される。
【０１９０】
好ましい態様において、粘性を増強する対イオンには、低揮発度弱酸などの酸性対イオンを含む。好ましくは、低揮発度弱酸対イオンは、少なくとも１の酸性pKaおよび約50℃よりも高い融点またはPatmにて約170℃よりも高い沸点を示す。このような酸の例には、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸を含むが、限定されない。
【０１９１】
もう一つの態様において、対イオンには、強酸を含む。好ましくは、強酸は、約2よりも低い少なくとも１のpKaを示す。このような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含むが、限定されない。
【０１９２】
もう一つの好ましい態様は、対イオンの少なくとも1つは、強酸を含み、かつ対イオンの少なくとも1つは、低揮発度弱酸を含む対イオンの混合物に向けられる。
【０１９３】
もう一つの好ましい態様は、対イオンの少なくとも1つは、強酸を含み、かつ対イオンの少なくとも1つは、高揮発度を有する弱酸を含む対イオンの混合物に向けられる。好ましくは、揮発性の弱酸性の対イオンは、約2よりも高い少なくとも１のpKaおよび約50℃よりも低い融点またはPatmにて約170℃よりも低い沸点を示す。このような酸の例は、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸、その他を含むが、限定されない。
【０１９４】
酸性対イオンは、好ましくは製剤のpHにてPTHに基づいた薬剤に存在する正電荷中和するために十分な量で存在する。さらなる態様において、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）が、pHを制御し、および適切な緩衝能力を提供するために添加される。
【０１９５】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの緩衝液を含む。このような緩衝液の例には、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、トリカルバリル酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、グルタラチック酸（glutaratic acid）、イタコン酸、メサコン酸、シトラマル酸、ジメチル・オール・プロピオン酸、チグリン酸、グリセリン酸、メタクリル酸、イソクロトン酸、β-ヒドロキシ酪酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、ヒドロアクリル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンおよびこれらの混合物を含むが、限定されない。
【０１９６】
本発明の一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの抗酸化剤を含み、これは、クエン酸ナトリウム、クエン酸、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）などの薬剤またはアスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウムなどのフリーラジカルスカベンジャ、その他を封鎖することができる。目下のところ好適な抗酸化剤には、EDTAおよびメチオニンを含む。
【０１９７】
本発明の記述した態様において、抗酸化剤の濃度は、コーティング製剤のおよそ0.01〜20重量%の範囲である。好ましくは、抗酸化剤は、コーティング製剤のおよそ0.02〜10重量%の範囲である。さらにより好ましくは、抗酸化剤の濃度は、コーティング製剤のおよそ0.03〜5重量%の範囲である。
【０１９８】
本発明の一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの界面活性物質を含み、これは、双性イオン、両性、陽イオン性、陰イオン性または非イオン性であることができ、ナトリウムラウロアンフォアセテート、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）、塩化セチルピリジニウム（CPC）、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム（TMAC）、ベンザルコニウム、クロライド、ポリソルベート、Tween 20およびTween 80など、その他のソルビタン誘導体、ラウレス-4（laureth-4）などのソルビタンラウラートアルキル化された（lauratealkoxylated）アルコールなど、およびクレモフォア（Cremophor）EL（登録商標）などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含むが、限定されない。
【０１９９】
本発明の記述した態様において、界面活性物質の濃度は、好ましくはコーティング製剤のおよそ0.01〜20重量%の範囲である。好ましくは、界面活性物質の濃度は、コーティング製剤のおよそ0.05〜5重量% の範囲である。より好ましくは、界面活性物質の濃度は、およそコーティング製剤の0.1〜2重量%の範囲である。本発明の一部の態様において、界面活性物質の濃度は、コーティング製剤の少なくとも約0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.1.2、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15または19.9重量%含む。本発明の一部の態様において、界面活性物質の濃度は、コーティング製剤の約0.02、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.1.2、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15または20重量%を含む。
【０２００】
本発明のさらなる態様において、コーティング製剤は、両親媒性の特性を有する少なくとも１つの重合物質または重合体を含み、これには、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropycellulose：HPC）、メチルセルロース（MC）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（HEMC）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC）などのセルロース誘導体、並びにプルロニックが含むことができるが、限定されない。
【０２０１】
本発明の一つの態様において、コーティング製剤の両親媒性特性を呈する重合体の濃度は、好ましくはコーティング製剤のおよそ0.01〜20重量%の範囲で、より好ましくはおよそ0.03〜10重量%の範囲である。
【０２０２】
もう一つの態様において、コーティング製剤には、以下の群から選択される親水性ポリマーを含む：ヒドロキシエチル澱粉、カルボキシメチルセルロースおよびデキストランの塩、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（2-ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（n-ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物、並びに同様の重合体。
【０２０３】
好ましい態様において、コーティング製剤における親水性ポリマーの濃度は、コーティング製剤のおよそ1〜30重量%の範囲で、より好ましくはおよそ1〜20重量%の範囲である。
【０２０４】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤には、生体適合性担体を含み、これには、ヒトアルブミン、生体工学によって作られたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリサルフェート、ポリアミノ酸、ショ糖、トレハロース、メレチトース、ラフィノース、スタキオース、マンニトールおよびその他の糖アルコールを含むが、限定されない。
【０２０５】
好ましくは、コーティング製剤における生体適合性担体の濃度は、コーティング製剤のおよそ2〜70重量%の範囲で、より好ましくはおよそ5〜50重量%の範囲で、さらにより好ましくは10〜30重量%の範囲である。最も好ましくは、コーティング製剤における生体適合性の担体の濃度は、およそ15〜25重量%の範囲である。一部の態様において、本発明は少なくとも約2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50、または69.9重量%の生体適合性担体を含む濃度を提供する。一部の態様において、本発明は、約3、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50または70重量％の生体適合性担体を上回らずに含む濃度を提供する。
【０２０６】
もう一つの態様において、コーティング製剤には、安定化剤を含み、これには、非還元糖、多糖体または還元糖を含むが、限定されない。
【０２０７】
本発明の方法および組成物に使用するために適した非還元糖には、たとえばショ糖、トレハロース、スタキオースまたはラフィノースを含む。
【０２０８】
本発明の方法および組成物に使用するために適した多糖体には、たとえばデキストラン、可溶性デンプン、デキストリンおよびインスリンを含む。
【０２０９】
本発明の方法および組成物に使用するための適切な還元糖には、たとえアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、クエルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース（hamamelose）、イドース、マンノース、タガトース、その他などのば単糖；並びにプリメベロース（primeverose）、ビシアノース、ルチノース、シラビオース（scillabiose）、セロビオース、ゲンチオビオース、乳糖、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロースおよびツラノースその他などの二糖を含む。
【０２１０】
好ましくは、コーティング製剤における安定化剤の濃度は、PTHに基づいた薬剤に対しておよそ0.1〜2.0：1、より好ましくはPTHに基づいた薬剤に対しておよそ0.25〜1.75：1およびさらにより好ましくはPTHに基づいた薬剤に対して0.5〜1.50の比である。
【０２１１】
もう一つの態様において、コーティング製剤には、血管収縮薬を含み、これには、アミデフリン（amidephrine）、カファミノール（cafaminol）、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン（indanazoline）、メチゾリン（metizoline）、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン（nordefrin）、オクトドリン（octodrine）、オミプレシン（omipressin）、オキシメタゾリン（oxymethazoline）、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、キシロメタゾリンおよびこれらの混合物を含むが、限定されない。最も好ましい血管収縮薬は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを含む。
【０２１２】
当業者には理解されるとおり、コーティング製剤、およびそれ故、本発明の固体の生体適合性コーティングに対する血管収縮薬の添加は、特に微小突起部材またはアレイの適用に後に生じ得る出血を予防し、および系循環に皮膚部位から吸収速度の適用部位および減少にて血流の減少を介してPTHに基づいた薬剤の薬物動態を延長するために有用である。
【０２１３】
血管収縮薬の濃度は、使用される場合、好ましくはコーティング製剤のおよそ0.1重量%〜10重量%の範囲である。
【０２１４】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの「経路開存性モジュレーター」を含みことができ、これには、浸透薬（たとえば、塩化ナトリウム）、双性イオン性化合物（たとえば、アミノ酸）およびベタメタゾン21などの抗炎症薬、ホスフェートジナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド21-ホスフェートジナトリウム塩、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン21-ホスフェートジナトリウム塩（メチルプレドニゾロン21）-リン酸塩ジナトリウム塩、メチルプレドニゾロン21-スクシナートナトリウム塩、パラメサゾンリン酸二ナトリウムおよびプレドニゾロン21-スクシナートナトリウム塩、並びにクエン酸、クエン酸塩（たとえば、クエン酸ナトリウム）、デキストリン硫酸ナトリウム、アスピリンおよびEDTAなどの血液凝固阻止剤を含むことができるが、限定されない。
【０２１５】
本発明のさらにもう一つの態様において、コーティング製剤には、可溶化薬／錯体生成薬を含み、これには、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、グルコシル-α-シクロデキストリン、マルトシル-α-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-α-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル-γ-シクロデキストリンを含むことができる。最も好ましい可溶化約／錯体生成薬は、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンである。
【０２１６】
可溶化約／錯体生成薬の濃度は、使用される場合、好ましくはコーティング製剤のおよそ1重量%〜20重量%の範囲である。
【０２１７】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤は、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド（dimethysulfoxide）、グリセリン、N,N-ジメチルホルムアミドおよびポリエチレングリコール400などの少なくとも１つの非水溶性溶媒（例えば）を含む。好ましくは、非水溶性溶媒は、コーティング製剤のおよそ1重量%〜50重量%の範囲でコーティング製剤に存在する。
【０２１８】
また、その他の公知の製剤アジュバントをコーティング製剤に添加することができるが、ただしこれらは、コーティング製剤の必要な溶解度および粘度特性、並びに乾燥コーティングの物理的完全性に悪影響を与えないことを条件とする。
【０２１９】
好ましくは、コーティング製剤は、ほぼ500センチポアズを下回る、および3センチポアズを超える粘性を有する。
【０２２０】
本発明の一つの態様において、生体適合性コーティングの厚みは、微小突起表面から測定するときに25ミクロン未満、より好ましくは10ミクロン未満である。
【０２２１】
望まれるコーティング厚は、必要とされる投薬量、およびそれ故投薬量を送達するために必要なコーティング厚、シートの単位領域あたりの微小突起の密度、コーティング組成物の粘性および濃度、並びに選択されるコーティング方法を含む、いくつかの要因に依存的である。
【０２２２】
本発明の一つの態様によれば、微小突起部材上の生体適合性コーティングに含まれるPTHに基づいた薬剤を送達するための方法は、以下の工程を含む：被覆された微小突起部材を最初にアクチュエータを介して患者の皮膚に適用する工程であって、微小突起が角質層を穿刺する工程。被覆された微小突起部材は、好ましくは5秒〜24時間続く期間の間皮膚部位上に残される。所望の着用の時間に続いて、微小突起部材が除去される。
【０２２３】
好ましくは、生体適合性コーティング（すなわち、用量）に含まれるPTHに基づいた薬剤の量は、用量単位あたりおよそlμg〜1000μgの範囲で、より好ましくはおよそ10〜200μgの範囲である。さらにより好ましくは、生体適合性コーティングに含まれるPTHに基づいた薬剤の量は、用量単位あたりおよそ10〜100μgの範囲である。
【０２２４】
前述のように、本発明によれば、PTHに基づいた薬剤は、パルス状の様式で患者に送達され、それ故、パルス状の濃度プロフィールを生じる薬物動態を示す。本発明の一つの態様において、パルス状の濃度プロフィールは、30μg
PTH（1-34）を名目上含む微小突起部材について、およそ14〜5,240時間pg/mLの範囲の宿主の血清におけるPTHに基づいた薬剤濃度の曲線対曲線下面積（AUC）およびおよそ50〜720pg/mlの範囲のCmaxを有する時間によって表される（または証明される）。
【０２２５】
本発明のさらなる態様において、パルス状の濃度プロフィールは、30μg PTH（1-34）を名目上含む微小突起部材について、表される（または証明される）。およそ140〜5,240時間pg/mLの範囲の宿主の血清におけるPTHに基づいた薬剤濃度の曲線対曲線下面積（AUC）、およそ50〜720pg/mlの範囲のCmaxおよび5〜30分の範囲のTmaを有する。
【０２２６】
本好ましい態様において、20μgのPTHに基づいた薬剤の大量瞬時投与は、微小突起部材を30分以下の間所定の位置に放置することによってパルス状の様式で送達される。
【０２２７】
より好ましくは、記述したパルス状の濃度プロフィールは、0.5（すなわち、1日おきに）〜1日あたり2パルスの範囲で、より好ましくは１日あたり1回の全パルス（または用量）のPTH送達計画で達成される。しかし、当業者には理解されるであろうとおり、PTHは、種々のさらなる投薬計画でも送達することができる。
【０２２８】
全ての場合において、コーティングが適用された後、コーティング製剤は、種々の手段によって微小突起34上で乾燥される。本発明の好ましい態様において、被覆された微小突起部材30は、周囲室内条件において乾燥される。しかし、種々の温度および湿度レベルを使用して、微小突起上でコーティング製剤を乾燥させることができる。加えて、被覆部材は、水を除去するために、加熱し、凍結乾燥し、フィリーズドライし、またはコーティングから同様の技術を使用することができる。
【０２２９】
皮膚バリア全体の薬物輸送を促進するために、本発明は、この点に関してはいかなる形であれ限定されないので、本発明は、また多種多様なイオン泳動またはエレクトロトランスポート系と組み合わせて使用することができることは当業者によって認識されるであろう。例証したエレクトロトランスポート薬物送達システムは、米国特許第5,147,296号、第5,080,646号、第5,169,382号および第5,169383号に開示されており、その開示は、これらの全体において参照により本明細書に援用される。
【０２３０】
用語「エレクトロトランスポート」は、一般に、皮膚、粘膜、爪、その他などの体表を介した有益な薬剤、例えば薬物または薬物前駆体の通過をいう。薬剤の輸送は、電流の適用を生じる電位を適用することによって誘導される、または増強され、これは、薬剤もしくは「リバース」エレクトロトランスポートについては試料を送達し、またはその送達を増強するか、もしくは薬剤のサンプリングを増強する。人体への、または人体からの薬剤のエレクトロトランスポートは、種々の様式で達成してもよい。
【０２３１】
1つの広く使用されているエレクトロトランスポート過程であるイオン泳動には、電気的に誘導された荷電イオンの輸送を含む。無電荷または中立に荷電された分子の経皮輸送（たとえば、グルコースの経皮サンプリング）に含まれるエレクトロトランスポート過程のもう一つのタイプである電気浸透は、電場の影響下において膜を介して薬剤と共に溶媒を移動することを含む。エレクトロトランスポートのさらにもう一つタイプである電気穿孔法には、膜に対して電気的パルス、高電圧パルスを適用することによって形成される孔を介した薬剤の通過を含む。
【０２３２】
多くの例において、記述した過程の1つ以上が、異なる範囲で同時に生じていてもよい。したがって、用語「エレクトロトランスポート」には、本明細書において、その最も広い可能な解釈が与えられて、薬剤が実際に輸送される具体的メカニズムにかかわらず、少なくとも１つの荷電されたか、もしくは無電荷の薬剤またはこれらの混合物の電気的に誘導され、または増強された輸送を含む。加えて、超音波泳動（sonophoresis）または圧電装置などのその他の輸送を増強する方法を本発明と組み合わせて使用することができる。
【実施例】
【０２３３】
以下の実施例は、当業者がより明らかに本発明を理解し、および実施することができるように示してある。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきでなく、しかし単にその代表として例証してある。
【０２３４】
実施例1
被覆された微小突起アレイからのhPTH（1-34）の送達は、無毛モルモット（HGP）モデルにおいて評価した。微小突起アレイは、フォトエッチング／化学エッチングおよび成形を使用して産生した。この研究に使用した微小突起アレイは、320/cm2の微小突起および200μmの突起長さをもつ2cm2の面積であった。
【０２３５】
微小突起アレイは、2cm2アレイあたり40±10μgにて、hPTH（1-34）の25%水溶液でコーティングし、固体コーティングは、微小突起の最初の100μmに限定した。それぞれの被覆された微小突起アレイは、柔軟な重合接着性裏材に対して構築した。生じるパッチは、リテーナ・リング上に構築して、HGPに対する適用時に再使用可能な衝撃アプリケータに装填した。
【０２３６】
それぞれの麻酔したHGPには、パッチを受けさせて、これを1時間の着用時間の間に清潔な皮膚領域に適用した。パッチ適用後の種々の時間間隔にて、血液試料を採取した。血漿hPTH（1-34）は、Penincusla Lab（San Carlos、Ca）からのhPTHのために市販の酵素免疫測定法キットを使用してEIAによって決定した。
【０２３７】
40μgのhPTH（1-34）ので被覆した微小突起アレイパッチを受けているHGPの血漿レベルを20μgのhPTH（1-34）の皮下（SC）投与と比較した（図11を参照されたい）。
【０２３８】
また、23μg hPTH（1-34）の静脈内（TV）注射を5匹の動物の別の群において行って、曲線下面積（AUC）を、SCまたはマイクロニードルアレイ投与後に吸収され／送達された総量を算出するための参照として使用した。IV、SCおよびマイクロニードルアレイ投与後のhPTH（1-34）の薬物動態学的パラメーターを表1に示してある。
【０２３９】
免疫反応性hPTH（1-34）の薬物動態学的（PK）プロフィールは、SCおよび微小突起アレイ送達について、同様であった；tmax（SC：10分対20分、CmaX（SC：4.6 ±1.5ng/ml対3.4±1.0ng/ml）；AUC240min（SC：8.2 ±2.9μg対6.6±1.8μg）（群あたりn=10、平均+-SD）。
【０２４０】
データは、hPTH（1-34）が、皮下注射のものと同様のPKプロフィールによって経皮的に送達することができ、微小突起アレイ技術を使用してhPTH（1-34）の経皮送達の実現可能性を際立たせることができ、骨粗鬆症の患者のためのより便利な選択肢となり得ることを示す。
【０２４１】
【表１】
2009530307.tif 000002
【０２４２】
実施例2
実施例2は、粘性を増強するためのhPTH（1-34）薬と弱酸の利用を証明する。正に荷電したhPTH（1-34）薬と弱酸性陰イオンの相互作用が、二次結合、たとえば水素結合の形成を引き起こして、溶液粘度の増大を生じる。酸性基の数が多いほど、陰イオンとhPTH（1-34）薬との間で形成される二次結合の数が多くなり、それ故、粘度増加も多くなる。したがって、一酸、二酸、三酸酸および四酸を比較すると、理論的な粘性を増強する能力は、増大する。
【０２４３】
種々の弱酸性の緩衝液をこの実験におけるhPTH（1-34）製剤に組み込んだ。また、ショ糖と共にPTH（1-34）アセテートを含む対照製剤も調製した。実験では、2〜8℃にて48時間の期間にわたって、一、二および三酸の種々の混合物によってhPTH（1-34）にもたらされる生理化学的性質、並びに溶液製剤の安定性を調査した。PTH（1-34）製剤は、pH 5.2に緩衝化した。
【０２４４】
ここで表2を参照すると、製剤の粘性結果が示されている。クエン酸およびリンゴ酸で緩衝化された製剤は、対照製剤（ロット番号7528069A）と比較して最も大きな増大粘性増強を示した。三酸であるクエン酸は、最高の粘性を有する製剤を生じた。
【０２４５】
表2に表したデータは、クエン酸／酢酸、リンゴ酸／酢酸、酒石酸／酢酸および塩酸／酢酸の対イオン混合物が20% PTH、20% ショ糖、0.2% Tween 20の対照製剤と比較してhPTH（1-34）の粘性を増加させることを証明する。表2に表された結果に基づくと、弱酸性緩衝液の添加後の粘性増強の傾向は、好ましくは三酸から二酸から一酸である。
【０２４６】
【表２】
2009530307.tif 000003
【０２４７】
実施例3
実施例3は、インビボにおけるhPTHに基づいた薬剤の溶解を増強するための、hPTH（1-34）薬と対イオンの混合物の利用を証明する。
【０２４８】
微小突起アレイ上の固体コーティングにおいて、薬剤は、典型的には1単位投与量あたり約1mg未満の量で存在する。賦形剤および対イオンの添加では、固体コーティングの総質量は、1単位投与量あたり3mg未満であることができる。
【０２４９】
アレイは、通常接着性裏材上に存在し、これは、使い捨て重合体リテーナ・リングに付着されている。この組立品は、典型的にはポーチまたは重合体筐体に個々にパックされる。組立品に加えて、このパッケージは、少なくとも3mlの体積である雰囲気（通常、不活性）を含む。この大きな体積（コーティングのものと比較して）は、任意の揮発成分のための吸い込みとして作用する。たとえば、20℃では、その蒸気圧の結果として3mlの雰囲気に存在する酢酸の量は、約0.15mgであるだろう。この量は、典型的には、酢酸が対イオンとして使用される場合に固体コーティングに存在するであろうものである。加えて、接着剤などの組立品の構成要素は、揮発成分のためのさらなる吸い込みとして作用する可能性が高い。その結果、長期の貯蔵の間に、コーティングに存在する任意の揮発成分の濃度は、劇的に変化するであろう可能性が高い。これらの状態は、大量の賦形剤が通常存在する薬学的化合物のパッケージングの典型である。注射剤としての使用のために凍結乾燥される非常に強力なバイオテクノロジー化合物についてさえも、非常に大過剰の緩衝液および賦形剤が、乾燥ケーキに存在する。
【０２５０】
溶液では、または固体状態では、対イオンの揮発が、溶液または固体と雰囲気との間の界面にて生じる。高い溶質の拡散率は、一般に界面と溶液のかさとの間の濃度の相違を最小化する。逆に、固体状態では、拡散率が非常に遅く、より高い揮発性対イオンの濃度勾配がインターフェイスと溶液のかさとの間で達成される。最後に、コーティングの外層は、対イオンが枯渇されており、一方、固体コーティングのかさは、初期の乾燥状態と比較して相対的に不変である。この状況では、対イオンがその中性の実効電荷状態において実質的に不溶性である薬剤と結合する場合に、高度に不溶性の外側コーティングを生じることができる。実際に、対イオンの揮発により、水不溶性の中性化学種の形成を生じる。そして次に、これは、体液に対する曝露による固体コーティングからの薬剤の溶解を危うくする。したがって、本実験では、コーティング溶解度を改善するために低揮発度対イオンを添加することの効果を調査した。
【０２５１】
hPTH（1-34）を含むいくつかの水性製剤を調製して、表3に記載してある。これらの製剤には、揮発性対イオン酢酸を含んだ。一定の製剤には、さらなる低揮発度対イオン塩酸、グリコール酸または酒石酸を含んだ。微小突起アレイ（200mm微小突起長さ、アレイあたり595微小突起）は、およそ2cmの皮膚接触領域を有した。微小突起の先端は、米国特許第6,855,372号（これは、本明細書により参照により本明細書に援用される）に開示された方法および装置を使用して、アレイを、PTH製剤を有する回転ドラムに通することによって記述した製剤で被覆した。
【０２５２】
4回の連続したコーティングを2〜8℃の温度にてそれぞれの微小突起アレイに対して行った。アレイ上に被覆されているペプチドの量は、275nmの波長での紫外分光法によって評価した。走査電子顕微鏡検査により、固体コーティングがクラッキングの証拠なしで非常に平滑な、ガラス状の（glassv）表面を有することが明らかになった。さらにまた、微小突起間のコーティングの優れた均一性が観察され、コーティングは、微小突起先端の最初の100μmに限定された。
【０２５３】
このように調製された先端コートのアレイを、無毛モルモット（HGPs）における薬物送達研究のために、その後に使用した。HGPsをキシラジン（8mg/kg）およびケタミンHCl（44mg/kg）の筋内注射によって麻酔した。麻酔下のHGPsを、頚動脈を介してカテーテル処置した。カテーテルをヘパリン処置した塩類溶液（20IU/ml）によってフラッシュして凝固を防止した。HGPsは、カテーテルへの直接のナトリウムペントバルビタール（32mg/ml）の注射（0.1mL/注射）を介して、実験の全体にわたって麻酔下に維持した。適用の前に、血液試料をヘパリン処置されたバイアル（15IU/mlのヘパリンの終濃度）に採取して、これを0またはベースライン試料として役立てた。
【０２５４】
被覆された微小突起アレイの適用は、米国特許第7,131,960号（これは、本明細書ににより参照によってその全体が本明細書に援用される）に開示されたタイプの、スプリング駆動衝撃アプリケータ（総エネルギー=0.4ジュール、10ミリ秒未満で送達される）で、麻酔した動物の側腹部に対して行った。適用した系には、接着剤（7cm2円板）を有するLDPE裏材の中心に付着された被覆された微小突起アレイ装置を含んだ。パッチは、1時間の間皮膚上に保持した（n=4〜5）。動物の対照群（n=5）には、22μg hPTHの静注を受けさせた。
【０２５５】
血液試料は、パッチ適用後の時間間隔にて、頚動脈カテーテルを介して収集した。全ての血液試料は、血漿収集のために即座に遠心分離して、次いで後者を解析まで-80℃にて貯蔵した。血漿hPTH（1-34）は、Peninsula Lab. （San Carlos、Ca）からのhPTHのための市販の酵素免疫測定法キットを使用して、EIAによって決定した。微小突起アレイによって送達されるhPTH用量は、hPTHのIV投与と比較した曲線下面積（AUC）算出に基づいて外挿した。
【０２５６】
表3に示したように、PTHの異なる量がそれぞれの固体の製剤から送達された。PTHアセテートのみを含む固体製剤は、平均して2mg未満を送達した。PTHアセテートに対する低揮発度対イオンの添加により、低揮発度対イオングリコール酸の添加後に、有意に11.2mgまで送達が増加した。また、試験した2つのその他の非対イオン、すなわち酒石酸および塩酸も、PTH送達を増加した。具体的には、グリコール酸／酢酸、酒石酸／酢酸および塩酸／酢酸の対イオン混合物は、21.2%PTH、3.8%酢酸の対照製剤と比較して、hPTH（1-34）の送達される量を増加させた。
【０２５７】
【表３】
2009530307.tif 000004
【０２５８】
実施例4
実施例4は、hPTH（1-34）薬の安定性を増強するための、hPTH（1-34）薬を含む安定化剤の利用を証明する。
【０２５９】
表4に示したように、10個の製剤をチタン上に被覆して、60日の期間の間40℃にて化学的安定性についてモニターした。弱酸性緩衝液を含む製剤のpHは、およそpH 5.2であり、クロライド含有製剤のpHは、およそpH 5.4であった。純度、酸化PTH（1-34）製剤および可溶性凝集体は、それぞれ逆相高圧液体クロマトグラフィー（RPHPLC）およびサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）によって時間の関数としてモニターした。それぞれの製剤についての結果は、表5〜14に要約してある。
【０２６０】
作成した安定性データは、固体状態のPTHの分解の主なメカニズムが凝集過程を介していることを示唆する。さらにまた、安定性データは、ショ糖の添加がhPTH（1-34）の凝集を防止することを示す。図12は、60日の時点にてショ糖の有無におけるhPTH（1-34）製剤のパーセント凝集を示す。
【０２６１】
【表４】
2009530307.tif 000005
【０２６２】
【表５】
2009530307.tif 000006
【０２６３】
【表６】
2009530307.tif 000007
【０２６４】
【表７】
2009530307.tif 000008
【０２６５】
【表８】
2009530307.tif 000009
【０２６６】
【表９】
2009530307.tif 000010
【０２６７】
【表１０】
2009530307.tif 000011
【０２６８】
【表１１】
2009530307.tif 000012
【０２６９】
【表１２】
2009530307.tif 000013
【０２７０】
【表１３】
2009530307.tif 000014
【０２７１】
【表１４】
2009530307.tif 000015
【０２７２】
実施例5
実施例5は、hPTH（1-34）薬の酸化を遅延させるための、抗酸化剤の利用を証明する。表15には、安定性研究のために調製した7つの製剤を収載する。
【０２７３】
【表１５】
2009530307.tif 000016
【０２７４】
表16には、3月の安定性研究の結果に脚光を当ててある。0.36、0.53および0.68の相対保持時間においてRPHPLCによって検出される3つのピークは、hPTH（1-34）の酸化型種に起因しており、それぞれOxid1、2および3を指す。全ての場合において、Oxid3種が主な酸化生成物であった。
【０２７５】
【表１６】
2009530307.tif 000017
【０２７６】
要約すると、抗酸化剤がない製剤では、最も高い割合の総酸化生成物を生じ、メチオニンまたはEDTAの添加では、酸化が抑制された。結果は、メチオニンが濃度依存的様式で酸化を遅らせることを示す。しかし、EDTAでは、この現象を示さなかった。製剤に対する0.5mM EDTAの添加は、酸化を遅延させるのに3mMと同程度有効であった。さらに、結果は、メチオニンよりもEDTAが酸化を妨げるのに有効であることを示す。
【０２７７】
これらの結果は、図13に視覚的に図示してあり、これは、hPTH（1-34）の酸化型種の合計を提供する。
【０２７８】
実施例6
2分割の、パート1の健常成人女性における非盲検研究を行って、皮下投与された（SC）FORTEO（テリパラチド）20μgと比較して、Macroflux TH0229によって送達した30μg hPTH（1-34）の薬物動態および生物学的利用率を決定した。パート1およびパート2は、少なくとも5日間まで別々の処理で、それぞれ、2処理、2期間、二方向交差研究にランダム化した。パート1の、用量知見研究では、それぞれの被験体には、大腿に注射したSC FORTEO（テリパラチド）の単一の20μg用量（処理A）および外側の上腕に1時間適用した単一Macroflux（登録商標）TH0229システム（処理B）を受けさせた。パート2では、異なる被験体には、大腿に注射したSC FORTEOの単一の40μg用量（処理C）および1時間適用した1〜4回のMACROFLUX TH0229システム（パート1において吸収されたテリパラチドの量に応じて）（処理D）を受けさせた。処理D（パート2）において使用したMACROFLUX TH0229システムの数は、パート1において吸収されたテリパラチドの量によって決定した。
【０２７９】
MACROFLUX TH0229は、725微小突起/cm2を有する長さ225ミクロンおよび2cm2の表面領域の微小突起をもつ原型微小突起アレイデザインである。微小突起アレイは、0.29J/cm2の衝撃力で外側の、上腕に適用した。
【０２８０】
用量を見いだす段階では、大部分の被験体は、MACROFLUX TH0229投薬に検出可能な血漿濃度のテリパラチドを有し、およびSC FORTEO 20μg投薬後に検出不可能な血漿濃度のテリパラチドを有した。このために、MACROFLUX TH0229投薬量は、単回投与（名目上30μg）にて保持し、一方SC FORTEO投薬量は、パート2における40μgに2倍にした。
【０２８１】
テリパラチドの血漿濃度は、投薬前、並びに処理A、B、CおよびDの投薬の5、10、15、30および45分、並びに1、1.25、1.5、2、3、4、6、8、12および24時間後に収集した血液試料で測定した。
【０２８２】
生物マーカーの総カルシウム、イオン化カルシウムおよびホスフェート、並びにアルブミンおよび総タンパク質の血漿濃度は、投薬前、並びに処理A、CおよびDの投薬の15、30および45分、並びに1、1.25、1.5、2、3、4、6、8、12および24時間後に収集した血液試料で測定した。生物マーカーは、薬物送達が不確実なため、処理Bでは測定しなかった。クレアチニン、ホスフェートおよびcAMPの尿濃度は、投薬前（投薬前の2時間以内）に収集した尿試料、並びに処理A、CおよびDの投薬後に測定して、0〜2、2〜4および4〜8時間の間隔で被験体によって収集され、およびプールされた尿試料において測定した。
【０２８３】
Macroflux（登録商標）hPTH（1-34）の薬物動態を皮下FORTEO（登録商標）のものと比較するために、用量規準化されたAUCおよびCmaxを算出した。
【０２８４】
Cmax=最大の観察される血漿濃度。
【０２８５】
Tmax=最大濃度までの時間。
【０２８６】
AUCt=時間0から線形台形法（linear trapexoidal method）によって時間ｔにおいて最後の検出可能な濃度が決定されるまでの血漿濃度時間プロフィール下の領域。
【０２８７】
k =最終対数-線形減退相（terminal log-linear decline phase）の間の対数変換した血漿濃度の線形回帰によって見積もられた見かけ上の排出速度定数。
【０２８８】
t1/2=0.693/kとして算出された見かけ上の半減期（t1/2）。
【０２８９】
大腿に対するAUCinMacroflux（登録商標）hPTH適用（40μg）により、一般にそれぞれ腹部（30および40μg）に対する適用に関するよりも、平均CmaxおよびAUC値36%および25%までの低下を生じた。f=AUCt並びに時間t（Ct）における濃度をkで割ることによって算出される無限に外挿された領域の合計として算出された無限に外挿されたAUC値。任意の被験体について、kを見積もることができない場合、処理のための平均kを使用してその被験体についてのAUCinf値を見積もった。
【０２９０】
MACROFLUX TH0229システムから吸収されるテリパラチドの量は、以下の通りに定義された：
（MACROFLUX AUCinf÷SC テリパラチド AUCinf）* SC テリパラチドの用量。
【０２９１】
図14に示したように、PTHに基づいた薬剤の経皮送達は、PTH薬剤の好ましいパルス状濃度プロフィール、すなわち迅速な開始およびCmax到達後の迅速な停止で、血流への有効吸収を生じる。さらに、図15に示したように、経皮送達後のPTHの生物活性は、尿のcAMP排出のレベルの増加によって証明されるように、皮下送達後のものと同等である。
【０２９２】
皮下送達および経皮送達後のPTHの血漿濃度を図16において比較してあり、これは、経皮送達後の迅速な吸収をさらに証明する。図16は、同様に、PTHに基づいた薬剤の好ましいパルス状の濃度プロフィール、すなわち迅速な開始およびCmax到達後の迅速な停止を示す。皮下および経皮送達の薬物動態学の結果を表17にさらに提供してあり、これは、同様のPTHの生物学的利用能を示す。
【０２９３】
【表１７】
2009530307.tif 000018
SC FORTEO.データは、30μgに対して用量規準化した
a5人の被験体の値は、それぞれの時点にてゼロであった。  
b n=15
c n=12
d n=16。
【０２９４】
テリパラチドの吸収は、相対的に高い用量規準化された平均値Cmax値（それぞれ305対167pg/ml）および相対的により小さなTmax値（それぞれ0.13対0.59時間）によって証明されるとおり、SC FORTEOにおいてよりもMACROFLUX TH0229で速かった。また、テリパラチドについての平均末端半減期は、SC FORTEO（1.4時間）でのものよりもMACROFLUX TH0229（0.99時間）で短かった。
【０２９５】
パート1において、SC FORTEO治処理は、いくつかの、しかし全てではない生物マーカーの有意な変化を生じ、たとえば血清ホスフェートは、有意に減少し（p=0.0065）、および調整された尿cAMPは、投薬後に有意に増加した（p=0.0468）。パート2では、SC FORTEO（40μg）の投薬量が2倍にされ、両方の処理で、投薬前と比較して予想される生物マーカー活性のパターン：血清総カルシウム、イオン化カルシウム、修正カルシウムの濃度の有意な増加、並びに調整尿cAMPおよび血清ホスフェートの濃度の有意な減少を示した。表18および19を参照されたい。調整された尿リン酸濃度の増大は、SC FORTEOについて有意であったが、MACROFLUX TH0229では有意でなかった（p=0.0064）。任意のこれらの分析物の投薬前濃度からの変化において、有意な治療相違は、見られなかった。
【０２９６】
【表１８】
2009530307.tif 000019
a投薬前と投薬後の最大値の間の相違
b投薬前と投薬後の最小値の間の相違。
【０２９７】
【表１９】
2009530307.tif 000020
a投薬前（-2〜0時間）と投薬後（0〜2時間）の間の相違。
【０２９８】
深刻な有害事象（SAE）は報告されず、有害事象（AE）のために研究を中断した被験体はなかった。AEは、MACROFLUX TH0229を摂取するものの50%（16/32）まで、SC FORTEO 40μgを摂取するものの70%（14/20）まで、およびSC FORTEO 20μgを摂取するものの33%（4/12）までで報告された。この研究において報告されたAEは、重症度が軽度または中程度であり、大多数は、テリパラチドについて以前に報告されていた。最も一般的なAEは、頭痛、悪心および眩暈であった。臨床的に有意な変化は、研究の間に、生命徴候、臨床検査室試験結果、ECG結果または理学的検査知見に関しては観察されなかった。
【０２９９】
実施例7
MACROFLUX hPTHパッチ、30μgおよびテリパラチドPTH（Forteo（商標））のパート１、非盲検の、ランダム化された、交差研究を24人の健康な閉経婦人において行った。研究の目的は、MACROFLUX hPTHパッチ（30μg）のための適用部位の薬物動態学的および薬力学的特性を特徴づけることであった。加えて、MACROFLUX hPTHの耐容性、並びに局所的および全身的な安全性も評価した。3つの適用位置：大腿、上腕および腹部を試験した。20μgのForteo（商標）の皮下注射（SC）を対照として使用して、MACROFLUX hPTH適用の反対側の大腿に注射した。45歳〜85歳の間の被験体を、ランダム化された様式で4日連続で１日1回処理した。臨床研究に使用したMACROFLUX 微小突起アレイは、725微小突起/cm2で200μmの微小突起長さおよび2cm2の表面領域を有する。微小突起アレイは、0.20J/cm2の力で適用して、30分間適所に置いた。
【０３００】
3つの適用部位間のMacroflux（登録商標）hPTH（1-34）の薬物動態を、SC FORTEO（登録商標）のもと比較するために、用量規準化されたAUCおよびCmaxを算出した。hPTHの血漿濃度は、投薬開始の0（投与前）、5、10、15、および30分、1、2、3、4、および8時間後にて収集した血液試料において測定した。
【０３０１】
血漿hPTH（1-34）機能として濃度、Macroflux（登録商標）hPTH後の時間の関数としての、プロットして、SC FORTEO（登録商標）hPTH（1-34）のそれと比較した。以下のAUCinf、Cmax、Tmaxおよびt1/2を含む薬物動態学的パラメーターをそれぞれの処理について、および被験体によって算出した。
【０３０２】
生物マーカー総カルシウム、イオン化カルシウム、ホスフェート、アルブミンおよび総タンパク質の血清中濃度は、投薬開始の0（投薬前）、1、2、3、4、および8時間後に収集した血液試料において測定した。
【０３０３】
総およびイオン化されたカルシウム、修正カルシウム、ホスフェート、アルブミンおよび総タンパク質の血清中濃度を、全ての処理群についてそれぞれの測定時点にて得て、記述統計学を示した。
【０３０４】
クレアチニン、ホスフェートおよびcAMPの尿濃度は、4回の時間間隔にて投薬前（投薬前の2時間以内）並びに投薬後に0.2、2〜4および4〜8時間の間隔で被験体によって収集し、およびプールした尿試料において測定した。記述統計学は、cAMPおよびホスフェートの尿濃縮物について示してあり、それぞれ全ての処理についてそれぞれの測定された時点におけるクレアチニン濃度に対して調整してある。サイクリックAMPおよびホスフェート測定は、クレアチニンに対する比として示してある。
【０３０５】
ベースラインからの平均変化をそれぞれのパラメーターについて算出して、処理群間で比較した。
【０３０６】
記述統計学は、上記の薬物動態学的および薬力学的なパラメーターについて算出して、処理群間で比較した。処理相違の調査解析については、混合効果（mixed-effect）分散分析（ANOVA）モデルをフィットさせた。モデルには、処理、処理順序、並びに固定効果（fixed effects）としての期間およびランダムな効果としての被験体内順序（subject-within-sequence）を含んだ。平均薬物動態学的パラメーター（対数変換したAUCおよびCmax）の処理比および90%の信頼区間の最少二乗推定値を計算した。
【０３０７】
血清抗hPTH（1-34）抗体レベルは、1日目に投薬前に、収集した血液試料において、および引き続く18日および32日（研究終結／研究完了）目の訪問時に測定した。
【０３０８】
【表２０】
2009530307.tif 000021
a用量規準化することなく算出を使用して示した。AUCinfは、数人の被験体について正確に見積もることができず、したがって相対的生物学的利用能は、AUCt、AUC（0-8）およびAUCinfに基づいている。
【０３０９】
Macroflux（登録商標）hPTH適用のための3つの適用部位（腹部、大腿および上腕）は、同等のTmaxおよび末端半減期を有した。図17および表20を参照されたい。Macroflux（登録商標）hPTH（30μg）の腹部に対する適用は、大腿においてSC FORTEO（登録商標）20μ注射と同等の相対的生物学的利用能を達成したが（-92%）、より高いCmax（〜197%）であった。大腿に対するMacroflux（登録商標）hPTH（30μg）適用は、大腿に対するSC FORTEO（登録商標）20μgと同等のCmaxを達成したが（〜105%）、より低い相対的生物学的利用能（37%）を有した。腕に対するMacroflux（登録商標）hPTH（30μg）適用は、より高いCmaxを達成したが（〜177%）、SC FORTEO（登録商標）20μgと比較してより低い相対的生物学的利用能（56%）であった。テリパラチドについての平均末端半減期は、SC FORTEO（登録商標）（1.4時間）でよりも、Macroflux（登録商標）hPTH適用（0.5〜0.8時間）で短かった。全てのMacroflux（登録商標）hPTH処理で、Tmaxは、SC FORTEO（登録商標）でよりも早く生じた（それぞれ8.5分対23分）。図17および表20を参照されたい。
【０３１０】
Macroflux（登録商標）hPTH処理により、いくつかの、しかし全てではない生物マーカーにおいて有意な変化を生じた。SC
FORTEO（登録商標）およびMacroflux（登録商標）hPTH処理では、投薬前と比較して生物マーカー活性について予想されるパターンを示した。血清修正カルシウムは、全ての処理群について有意に増加し、4時間にて最大濃度増大を有した（全ての時点についてp<0.05および処理前のものと比較した処理）。平均最大増大は、Macroflux hPTHで0.090 + 0.060（大腿）、0.063±0.058（上腕）および0.075±0.050（腹部）mmol/l、並びにSC FORTEOで0.105±0.153mmol/lであった。調整された尿cAMPは、処理前のもの（p<0.003）と比較して、2時間にて全ての処理群について増加した。血清総カルシウムの投薬後濃度（およそ4時間）の増大は、大腿および腹部に対するSC FORTEO（登録商標）で、およびMacroflux（登録商標）hPTH処理で有意であったが、上腕では有意でなかった。血清イオン化カルシウムの有意な増大は、大腿のみに対するSC FORTEO（登録商標）で、およびMacroflux（登録商標）hPTH適用後に生じた。調整された尿リン酸濃度は、Macroflux（登録商標）hPTH適用（全ての部位）およびSC FORTEO（登録商標）注射（pO.OOOl）の両者の後に投薬前の値から増加した。処理では、血清ホスフェートの予想される濃度低下を生じなかった。血清アルブミンおよび総タンパク質の投薬前濃度からの変化に処理相違は見られなかった。
【０３１１】
24人の被験体を登録し、全ての被験体が、全ての研究処理を完了した。深刻な有害事象（SAE）は報告されず、有害事象（AE）のために研究を中断した被験体はなかった。合計49人のAEが、20人の被験体によってこの研究の間に報告された。4人の被験体は、何ら有害事象を報告しなかった。合計18人のAE（49人のうちの18人；37%）が、たぶんまたはおそらく処理研究に関連があると判断され、これらのAEの2人が投薬前に報告された。全ての報告されたAEのうちの15人（49事象のうちの15；31%）は、投薬前に生じ、10人の被験体によって報告された。
【０３１２】
免疫原性結果：全ての24人の被験体からの投薬前、18日および32日において試験した血清は、検出可能な抗hPTH（1-34）抗体を有さなかった。
【０３１３】
実施例8
Macroflux hPTHパッチおよびテリパラチド PTH（Forteo（商標））の第１相、非盲検の、ランダム化された、交差研究を34人の健康な閉経婦人において行った。研究の目的は、腹部に対して皮下注射した（SC）FORTEO 20μと最も同等の、Macroflux hPTHの用量および適用部位組み合わせを決定することである。加えて、Macroflux hPTHの耐容性、並びに局所的および全身的安全性も評価した。被験体は、腹部に対する30μg、腹部に対する40μgもしくは大腿に対する40μg、または対照としてのFORTEO 20μg SC腹部からなるMacroflux hPTHで、ランダム化された様式にて4日連続で１日1回処理した。全ての微小突起アレイは、0.20J/cm2の力で適用して、30分間適所に置いた。Macroflux微小突起アレイは、725微小突起/cm2で200μmの微小突起長さおよび2cm2の表面領域を有する。
【０３１４】
Macroflux（登録商標）hPTH（1-34）の3つの適用方法の薬物動態をSC FORTEO（登録商標）と比較するために、AUCおよびCmaxを算出した。hPTHの血漿濃度は、投薬開始0（投薬前）、5、10、15、および30分、1、2、3、4、および8の時間後にて収集した血液試料において測定した。hPTHの血漿濃度は、投薬開始の0（投薬前）、5、10、15、および30分、1、2、3、4、および8時間後にて収集した血液試料において測定した。
【０３１５】
Macroflux（登録商標）hPTH後の時間の関数としての血漿hPTH（1-34）濃度をプロットして、SC FORTEO（登録商標）hPTH（1-34）のものと比較した。以下のAUCinf、Cmax、Tmaxおよびt1/2を含む薬物動態学的パラメーターをそれぞれの処理について、および被験体によって算出した。加えて、用量規準化されたAUCおよびCmaxを算出した。
【０３１６】
生物マーカー総カルシウム、イオン化カルシウム、ホスフェート、アルブミンおよび総タンパク質の血清中濃度は、投薬開始の0（投薬前）、1、2、3、4、および8時間後にて収集した血液試料において測定した。
【０３１７】
総およびイオン化されたカルシウム、修正カルシウム、ホスフェート、アルブミンおよび総タンパク質の血清中濃度は、全ての処理群についてそれぞれの測定した時点にて得て、記述統計学を示してある。記述統計学は、cAMPおよびホスフェートの尿濃縮物について示してあり、それぞれ全ての処理についてそれぞれの測定された時点におけるクレアチニン濃度に対して調整してある。サイクリックAMPおよびホスフェート測定は、クレアチニンに対する比として示してある。
【０３１８】
【表２１】
2009530307.tif 000022
an=33；bn=32；cn=29、d
n=25、e n=20、fn=6
eFORTEOのものと比較した%
AUC値。
【０３１９】
腹部に対する30μgおよび40μgMacroflux（登録商標）hPTH適用は、同様の平均CmaxおよびAUC値を達成し、これはおよそ64〜69%の相対的曝露（AUC）であり、腹部におけるSC FORTEO（登録商標）20μg注射と比較して25%高いCmaxを有した。表21を参照されたい。しかし、2つの適用部位（腹部および大腿）の間には相違があり、大腿に対する40μg Macroflux（登録商標）hPTH適用は、腹部（30および40μg）に対する適用に関するものよりも平均CmaxおよびAUC値、36%および25%までの低下をそれぞれ一般に生じた。
【０３２０】
平均濃度プロフィールに示したように、テリパラチドのピーク濃度に到達する時間は、相対的により短い平均Tmax値（それぞれ、0.11〜0.14時間対、0.55時間、p<0.0001）によって証明されるように、FORTEO（登録商標）でよりもMacroflux（登録商標）hPTHで速かった。図18および表21を参照されたい。テリパラチドについての平均末端半減期は、FORTEO（登録商標）（1.13時間）についてのものと比較して、腹部に対する、および大腿（0.71〜0.95時間）に対するMacroflux（登録商標）hPTH適用でいくらか短かった。半減期は、Macroflux（登録商標）hPTH適用後の20〜29人と比較して、FORTEO（登録商標）での処理後に6人（58.8%〜85.3%）の被験体について決定しただけであり（6/34；17.6%）、これが処理間の半減期の相違を説明するであろう。Macroflux（登録商標）hPTHのための2つの適用部位は、同様の平均Tmaxおよび末端半減期値を有した。
【０３２１】
全ての観察された薬力学的変化は、hPTHの公知の薬理的効果と一致していた。SC FORTEO（登録商標）と同様に、Macroflux（登録商標）hPTH処理により、全てのhPTH応答性の生物マーカーの有意な変化（p<0.05）を生じた。SC FORTEO（登録商標）およびMacroflux（登録商標）hPTH処理は、両方とも、hPTH（p<0.0001）の薬力学的効果について予想されるであろうとおり、血清総、修正およびイオン化されたカルシウムの濃度（p<0.05）、並びに調整された尿cAMP排出の小さいが、有意な増加を生じた。Macroflux（登録商標）およびFORTEO（登録商標）hPTHの両方の処理は、前処理（pO.OOl）と比較して4時間にてベースラインを上回る修正血清カルシウムの濃度の有意な増加を示し、MACROFLUXについて0.085±0.062にて（30μg腹部）、0.080±0.098（40μg腹部）および0.075±0.052mmol/l（40μg大腿）、並びに20μg SC FORTEO.について0.070 + 0.053mmol/lであった。図19を参照されたい。
【０３２２】
SC FORTEO（登録商標）およびMacroflux（登録商標）hPTH処理は、両方とも、hPTH（pO.OOl）の薬力学的効果について予想されるとおり、同様に血清ホスフェートの濃度低下を示した。SC FORTEO（登録商標）およびMacroflux（登録商標）hPTH処理は、両方とも、投薬前レベルと比較して2時間（0〜2時間）にてプールした尿試料における調整された尿cAMP（pO.OOOl）の濃度の有意な増加を示した。図20を参照されたい。加えて、調整された尿リン酸濃度は、2〜4時間にプールした尿試料におけるSC FORTEO（登録商標）およびMacroflux（登録商標）hPTH処理後の投薬前レベルから有意に増加した（pO.OOOl）。図21を参照されたい。血清アルブミンおよび総タンパク質の投薬前濃度からの変化において、処理相違は見られなかった。
【０３２３】
深刻な有害事象（SAE）は、報告されず、有害事象（AE）のために研究を中断した被験体はなかった。Macroflux（登録商標）hPTHは、十分に通用した。合計50人のAEは、この研究の間に、Macroflux（登録商標）hPTH適用（16人の被験体に対する適用後の27のAE）またはSC FORTEO（登録商標）（9人被験体の注射後の16のAE）を受けた25人の被験体において報告された。9人の被験体は、何らAEを報告しなかった。報告されたAEのうちの7つ（50事象のうちの7つ；14%）は、投薬前に生じ、5人の被験体によって報告された。
【０３２４】
臨床的に有意な変化は、生命徴候、臨床検査室試験結果、理学的検査知見について観察されず、ECGは、研究の間に生じなかった。
【０３２５】
当業者には理解されるように、本発明は、多数の利点を提供する。たとえば、微小突起に基づいた装置および方法は、PTHに基づいた薬剤の経皮送達において利点を有し、皮下投与後に観察されるものと同様のPTHに基づいた薬剤の薬物動態学的プロフィールを示す。もう一つの利点は、生物作用が迅速に開始するPTHに基づいた薬剤の経皮送達である。さらにもう一つの利点は、8時間までの期間の間持続される生物作用を有するPTHに基づいた薬剤の経皮送達である。さらに、10〜100μg用量のテリパラチド（hPTH（1-34））で被覆された微小突起アレイからの経皮送達は、1回の適用後に少なくとも50pg/mの血漿Cmaxを生じる。
【０３２６】
本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者であれば、本発明に種々の変更および修飾を行って、種々の使用法および条件にそれを適応することができる。したがって、これらの改変と変更は、適切、公正に、かつ全域にわたって特許請求項の範囲の均等の範囲内にあることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３２７】
さらなる特徴および利点は、添付の図面にて図示したように、以下および本発明の好ましい態様のより詳細な記述から明らかになるであろうし、および類似の参照される文字は、一般図の全体にわたって同じ部分または要素をいう：
【図１】本発明に従った、パルス状の濃度プロフィールの概略図である。
【図２】本発明に従った、微小突起部材の一部の１例の斜視図である。
【図３】本発明に従った、微小突起上に沈着されたコーティングを有する図2に示した微小突起部材の斜視図である。
【図４】本発明に従った、接着バッキングを有する微小突起部材の側面の断面図である。
【図５】本発明に従った、その中に配置された微小突起部材を有する保持具の側面の断面図である
【図６】図4に示した保持具の斜視図である。
【図７】本発明に従った、アプリケータおよび保持具の分解斜視図である。
【図８】本発明に従った、PTHに基づいた薬剤についての電荷プロフィールを図示するグラフである。
【図９】本発明に従った、PTH-に基づいた薬剤の総荷電化学種のモル比を図示するグラフである。
【図１０】本発明に従った、酢酸のモル比とPTHに基づいた薬剤の中性の形態を図示するグラフである
【図１１】本発明に従った、経皮送達および皮下送達に続くPTHに基づいた薬剤の血漿濃度を比較するグラフである。
【図１２】本発明に従った、安定剤としてのショ糖濃霧におけるPTHに基づいた薬剤の凝集割合を図示するグラフである。
【図１３】本発明に従った、ある時間にわたる抗酸化剤の有無におけるPTHに基づいた薬剤の酸化を図示するグラフである。
【図１４】本発明に従った、経皮送達に続くPTHに基づいた薬剤の血漿濃度を図示するグラフである。
【図１５】本発明に従った、PTHに基づいた薬剤の生物学的利用能を反映するcAMPの尿濃度を図示するグラフである。
【図１６】本発明に従った経皮および皮下送達に続くPTHに基づいた薬剤のグラフを比較する血漿濃度である。
【図１７】本発明に従った、腹部、上腕または大腿に対する経皮送達および大腿に対する皮下送達に続くPTHに基づいた薬剤の血漿濃度を図示するグラフである。
【図１８】本発明に従った、大腿または腹に対する経皮送達部および腹部に対する皮下の送達に続くPTHに基づいた薬剤の血漿濃度を図示するグラフである。
【図１９】本発明に従った、PTHに基づいた薬剤の経皮送達に続く血清修正カルシウム濃度を図示するグラフである。
【図２０】本発明に従った、PTHに基づいた薬剤の経皮送達に続く尿cAMP濃度を図示するグラフである。
【図２１】本発明に従った、PTHに基づいた薬剤の経皮送達に続く尿リン酸濃度を図示するグラフである。
【図１】
2009530307.tif 000023
【図２】
2009530307.tif 000024
【図３】
2009530307.tif 000025
【図４】
2009530307.tif 000026
【図５】
2009530307.tif 000027
【図６】
2009530307.tif 000028
【図７】
2009530307.tif 000029
【図８】
2009530307.tif 000030
【図９】
2009530307.tif 000031
【図１０】
2009530307.tif 000032
【図１１】
2009530307.tif 000033
【図１２】
2009530307.tif 000034
【図１３】
2009530307.tif 000035
【図１４】
2009530307.tif 000036
【図１５】
2009530307.tif 000037
【図１６】
2009530307.tif 000038
【図１７】
2009530307.tif 000039
【図１８】
2009530307.tif 000040
【図１９】
2009530307.tif 000041
【図２０】
2009530307.tif 000042
【図２１】
2009530307.tif 000043
【国際調査報告】
2009530307.tif 000044
2009530307.tif 000045