(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2009530272.tif 000141に従う化合物、それらを製造するための方法、方法の中間体化合物およびＡＲＤＳ、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、ＣＯＰＤ、喘息もしくは鼻炎のような疾患を処置するのに使用のための医薬品の製造における化合物の使用に関する。化合物は、ベータ２アドレナリン作動性受容体アゴニストである。
2009530272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009530272.tif 000124
〔式中
Ａｒが
【化２】
2009530272.tif 000125
であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｔが結合、ＣＲ３３Ｒ３４、ＣＲ３５Ｒ３６ＣＲ３７Ｒ３８もしくはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２ＣＲ４３Ｒ４４であり；
Ｗが結合、ＣＲ４５Ｒ４７もしくはＣＲ４７Ｒ４８ＣＲ４９Ｒ５０であり；
Ａが結合、所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｘが結合であり；
Ｙが結合、所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールであるが；
しかしＡおよびＹが両方とも結合ではなく；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル(ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６３Ｒ６４、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいフェノキシもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより所望により置換されていてよい)、複素環(ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいフェノキシもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより所望により置換されていてよい)またはＣ３〜６シクロアルキル(ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６７Ｒ６８、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいフェノキシもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより所望により置換されていてよい)であり；
またはＲ３およびＲ４が結合して、ヒドロキシ、ＮＲ６９Ｒ７０、Ｃ１〜６アルキル(ＮＲ５５Ｒ５６により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜６アルコキシ(ＮＲ５７Ｒ５８により所望により置換されていてよい)、所望により置換されていてよいフェニルもしくは所望により置換されていてよいフェノキシにより所望により置換されていてよい４または１２員環の単環式または二環式の環を形成し；当該環が所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリール基に所望により縮合していてよく；
全ての前述のフェニル、アリールおよびヘテロアリール基が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル(ＮＲ５９Ｒ６０により所望により置換されていてよい)、Ｃ３〜６シクロアルキル(ＮＲ７１Ｒ７２により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜６アルコキシ(ＮＲ６１Ｒ６２により所望により置換されていてよい)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｒＲ２５、ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)２Ｒ２７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２８Ｒ２９、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＮＲ５３Ｒ５４により所望により置換されていてよく；
ｒが０、１もしくは２であり；
Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１もしくはＲ７２が、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２７が、独立して、Ｃ１〜６アルキルである。〕
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素もしくはメチルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
ＴがＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ａが未置換のフェニルまたは一つもしくはそれ以上の同一のまたは異なる：ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により置換されているフェニルである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが結合、未置換のフェニルまたは一つもしくはそれ以上の同一のまたは異なる：ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｒ５１およびＲ５２が、独立して、水素もしくはメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
Ｗが結合である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、一つもしくはそれ以上の：Ｃ１〜６アルコキシ、所望により置換されていてよいフェニルもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより置換されるＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ４が、所望により置換されていてよいフェニルにより置換されるＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ３およびＲ４が結合して、Ｃ１〜６アルキル(ＮＲ５５Ｒ５６により所望により置換されていてよい)またはＣ１〜６アルコキシにより所望により置換されていてよい４〜１２員環の単環式または二環式の環を形成し、当該環が所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリール基に所望により縮合していてよく；Ｒ５５およびＲ５６が、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
化合物：
７−{２−[２−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−[２−(２−{３−[(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−[２−(２−{３−[(２−クロロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{３−[(２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−３−{[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２−メトキシフェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２Ｒ−フェニルシクロプロピ−１Ｓ−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２Ｓ−(４−フルオロ−フェニル)−シクロプロピ−１Ｒ−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ピリジン−２−イルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミノ)メチル]−フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[３−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−プロピルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−１−メチル−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−(１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[４−(２−フェニルエチル)アミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(４−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(４−{[２−(２−フルオロフェニル)エチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシエチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(４−{[２,２−ジフェニルエチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシエチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{２−[２−(４−{[２−(２−メトキシフェニル)エチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−{[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ]メチル}−フェニル)エチルアミノ]エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{４−[(２−(２−ピリジル)エチルアミノ)メチル]フェニル}−エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−[(２Ｓ−(４−フルオロフェニル−シクロプロピ−１Ｒ−イルアミノ)メチル]フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−[(２Ｓ−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２オン；
７−{２−[２−(２−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{２'−[(３−イソプロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−ビフェニル−４−イル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−({２−[２'−({[１Ｒ−フェニルエチル]アミノ}メチル)ビフェニル−４−イル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
７−(２−{２−[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−(２−{２−[３'−(ベンジルアミノ−メチル)−ビフェニル−３−イル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−４−メオキシ−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−(１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[３−(４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(メチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({２−[３−({[(１Ｓ)−２−メトキシ−１−メチルエチル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−({２−[３−({[２−メトキシ]フェニル−１−メチルエチル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[３−(イソブチルアミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}−エチル)]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(イソ−ブトキシプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{２'−[(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−４−イル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−(３−{[(２−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ)−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{２−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−(２−{２−[３−(２−シクロヘキシルアミノ−エチル)−フェニル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−(２−{２−[３−(２−アゼパン−１−イル−エチル)−フェニル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−ピペリジン−１−イルメチル}フェニル)エチルアミノ)−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−イソプロピルアミノメチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−アミノメチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−{２−メトキシ}エチルアミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−ヒドロキシエチルアミノ}メチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−ピリジン−２−イル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−[２−(２−{３−[(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[(ピリジン−２−イルメチル}−アミノ)−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−プロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−イソプロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−[２−(２−{３−[(２−エトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１−Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[(２−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−アゼパン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；もしくは
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
(ａ)  Ｒ１が水素であって、Ｒ３およびＲ４が水素でないときには、式(II)
【化３】
2009530272.tif 000126
[式中、Ｌ１が脱離基であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、請求項１で定義される通りである]の化合物を、式(III)
【化４】
2009530272.tif 000127
[式中、Ａｒが請求項１で定義される通りであり、Ｐ１は水素もしくは保護基である]の化合物、またはその適当な塩と、塩基の存在で反応させ、その後保護基を除去するか；
(ｂ)  Ｒ１が水素であって、そしてＲ３およびＲ４が水素でないときには、式(IV)
【化５】
2009530272.tif 000128
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、請求項１で定義される通りである]の化合物、もしくはその適当な塩を、式(III)の化合物もしくはその適当な塩と適当な還元剤の存在で反応させるか；
(ｃ)  Ｒ１およびＲ３が両方とも水素であるときには、式(Ｖ)
【化６】
2009530272.tif 000129
[式中、Ｌ１が脱離基であり、Ｐ２が保護基であり、そしてＲ２、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、請求項１で定義される通りである]の化合物を、式(III)の化合物、もしくはその適当な塩と、塩基の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか；
(ｄ)  Ｒ１およびＲ３が両方とも水素であるときには、式(VI)
【化７】
2009530272.tif 000130
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、請求項１で定義される通りであり、Ｐ２は保護基である]の化合物を、式(III)の化合物、もしくはその適当な塩と適当な還元剤の存在で反応させ、その後保護基を除去するか；
(ｅ)  Ｒ３およびＲ４が水素でないときには、式(VII)
【化８】
2009530272.tif 000131
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、請求項１で定義される通りであり、Ｐ３が水素もしくは活性化基である]の化合物、またはその適当な塩を、式(VIII)
【化９】
2009530272.tif 000132
[式中、Ａｒが請求項１で定義される通りであり、Ｌ２が脱離基であって、Ｐ１が上で定義される通りである]の化合物、もしくはその適当な塩と、塩基の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか；
(ｆ)  Ｒ３およびＲ４が水素でないときには、式(VII)、もしくはその適当な塩を、
式(IX)
【化１０】
2009530272.tif 000133
[式中、Ａｒが請求項１で定義される通りである]の化合物、またはその適当な塩と、塩基の存在で、反応させ、その後保護基を除去する；
(ｇ)  Ｒ３およびＲ４が水素でないときには、式(VII)、もしくはその適当な塩を、
式(Ｘ)
【化１１】
2009530272.tif 000134
[式中、Ａｒが請求項１で定義される通りであり、Ｌ２が脱離基である]の化合物、またはその適当な塩と、塩基の存在で、反応させ、その後ケトンを還元し、続いて保護基を除去するか；
(ｈ)  Ｒ３が水素であるときには、式(XI)
【化１２】
2009530272.tif 000135
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、請求項１で定義される通りであり、Ｐ２は保護基である]の化合物を、式(VIII)、(IX)もしくは(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩と、塩基の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか；
(ｉ)  Ｒ５１およびＲ５２が両方とも水素であるときには、式(XII)
【化１３】
2009530272.tif 000136
[式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＷが、請求項１で定義される通りであり、Ｐ１が上で定義される通りであり、Ｐ３が保護基である]の化合物を、式(XIII)
【化１４】
2009530272.tif 000137
[式中、Ｒ３およびＲ４が請求項１で定義される通りである]の化合物、もしくはその適当な塩と、適当な還元剤の存在で反応させ、その後保護基を除去するか；
(ｊ)  Ｒ５１およびＲ５２が両方とも水素であるときには、式(XIV)
【化１５】
2009530272.tif 000138
[式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ａ、Ｘ、およびＷが、請求項１で定義される通りであり、Ｐ１が上で定義される通りであり、Ｐ３が保護基であって、Ｌ３が脱離基である]の化合物を、式(XIII)もしくはその適当な塩と、塩基の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか；
(ｋ)  Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であって、Ｒ３およびＲ４が水素でないときには、式(XV)
【化１６】
2009530272.tif 000139
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、請求項１で定義される通りであり、Ｐ１が上で定義される通りである]の化合物もしくはその適当な塩を、適当な還元剤と反応させ、その後保護基を除去する；
(ｌ)  Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であって、Ｒ３が水素であるときには、式(XVI)
【化１７】
2009530272.tif 000140
[式中、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、請求項１で定義される通りであり、Ｐ２が上で定義される通りである]の化合物を、適当な還元剤と反応させ、その後保護基を除去し；
そして、所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(Ｉ)、(ｊ)、(ｋ)もしくは(ｌ)の後で、一つもしくはそれ以上の以下：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換すること；
および、もしくは
・化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を行うこと、
を含む、方法
【請求項１３】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
その中でβ２アドレナリン作動性受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは状態の処置用の医薬品の製造における、請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息もしくは鼻炎を処置するのに使用するための医薬品の製造における、請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
β２アドレナリン作動性受容体活性の調節が有益である疾患もしくは状態を処置するか、またはそのリスクを低減する方法であって、それが請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
炎症性の疾患もしくは状態を処置するか、またはそのリスクを低減する方法であって、それが請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
疾患または異常が成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息もしくは鼻炎である、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および
・イソ型ＰＤＥ４の阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター；もしくは
・ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される一つまたはそれ以上の薬剤を含む組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアミン誘導体、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン作動性受容体は、二つの主要なサブファミリー、αおよびβ、に分類されるＧタンパク質共役受容体の一群である。これらのサブファミリーは、サブタイプにさらに分類されて、それらの中で、βサブファミリーは、少なくとも３つのメンバー：β１、β２およびβ３を有する。β２アドレナリン作動性受容体(以下β２受容体と呼ぶ)は、平滑筋細胞上に主として発現される。
【０００３】
気道平滑筋へのβ２受容体のアゴニズムは弛緩をそして、それ故に、気管支拡張を生ずる。この機構によって、β２アゴニストは、自然に存在するヒスタミンおよびアセチルコリン、ならびに実験的物質のメタコリンおよびカルバコールのような全ての気管支収縮物質に対して機能的アンタゴニストとして作用する。β２アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む気道疾患を処置するのに広く用いられており、これは文献に広範に総説されており、これらの疾患の処置のための国家的指針の中に組み込まれている(British Guideline on the Management of Asthma, NICE guideline No. 12 on the Management of COPD)。
【０００４】
β２アゴニストは、短時間作用型もしくは長時間作用型の何れかに分類される。サルブタモールのような短時間作用型β２アゴニスト(ＳＡＢＡ)は、２〜４時間の作用持続時間を有する。これらは急性の気管支収縮期の間のレスキュー医薬品用に適当であるが、これらの薬剤の有効作用が夜間には消失するので、持続的医薬品用には適当ではない。長時間作用型β２アゴニスト(ＬＡＢＡ)は、現在約１２時間の作用持続時間を有していて、１日２回投与され、持続的な気管支弛緩を提供する。それらは、吸入副腎皮質ステロイドとの併用で投与されるときに、特に有効である。この利益は、吸入副腎皮質ステロイドをＳＡＢＡと併用するときには見られない(Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,164, 923-932)。ＬＡＢＡは、喘息のために既に吸入副腎皮質ステロイドを受けている患者に対し、夜間の覚醒を低減して、疾患の増悪の発生率を低減するために、付加的治療として推奨されている。
副腎皮質ステロイドおよびＬＡＢＡを単一の吸入装置で便利に併用投与して、患者のコンプライアンスを改善する。
【０００５】
既存のＬＡＢＡには欠点があって、このクラスの新しい薬物に対する必要性がある。汎用されているＬＡＢＡであるサルメテロールは狭い安全域ならびに、β２受容体の全身の作動に関連した副作用(振戦、低カリウム血症、頻脈および高血圧のような)が共通する。サルメテロールはまた、長い作用開始時間を有して、それはレスキューおよび維持治療の両方としてのその使用を排除する。全ての現存のＬＡＢＡは１日２回投与されて、処置および患者のコンプライアンスを改善するために、１日１回の処置に対する医療上の必要性がある。副腎皮質ステロイドと併用される、そのような１日１回投与の化合物が、喘息処置の主流になるであろう(Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844)。ＣＯＰＤにおける１日１回の気管支拡張剤処置の利点は、非選択的ムスカリンアンタゴニスト、チオトロピウム、で実証されている(Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92)。しかしながら、チオトロピウムのような抗ムスカリンアゴニストの副作用を避けるために、ＣＯＰＤの処置用の１日１回投与のＬＡＢＡの必要性がある。
二重のβ２受容体のおよびドーパミン(Ｄ２)受容体のアゴニストの性質を有しているベンゾチアゾロン誘導体は、ＷＯ  ９２/０８７０８、ＷＯ  ９３/２３３８５およびＷＯ  ９７/１０２２７から既知である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明に従って、それ故に、式(Ｉ)：
【化１】
2009530272.tif 000003
〔式中
Ａｒが
【化２】
2009530272.tif 000004
であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｔが結合、ＣＲ３３Ｒ３４、ＣＲ３５Ｒ３６ＣＲ３７Ｒ３８もしくはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２ＣＲ４３Ｒ４４であり；
Ｗが結合、ＣＲ４５Ｒ４７もしくはＣＲ４７Ｒ４８ＣＲ４９Ｒ５０であり；
Ａが結合、所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｘが結合であり；
Ｙが結合、所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールであるが；
しかしＡおよびＹが両方とも結合ではなく；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル(ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６３Ｒ６４、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいフェノキシもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより所望により置換されていてよい)、複素環(ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいフェノキシもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより所望により置換されていてよい)またはＣ３〜６シクロアルキル(ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＲ６７Ｒ６８、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいフェノキシもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより所望により置換されていてよい)であり；
またはＲ３およびＲ４が結合して、ヒドロキシ、ＮＲ６９Ｒ７０、Ｃ１〜６アルキル(ＮＲ５５Ｒ５６により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜６アルコキシ(ＮＲ５７Ｒ５８により所望により置換されていてよい)、所望により置換されていてよいフェニルもしくは所望により置換されていてよいフェノキシにより所望により置換されていてよい４−または１２員環の単環式または二環式の環を形成し；当該環が所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリール基に所望により縮合していてよく；
全ての前述のフェニル、アリールおよびヘテロアリール基が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル(ＮＲ５９Ｒ６０により所望により置換されていてよい)、Ｃ３〜６シクロアルキル(ＮＲ７１Ｒ７２により所望により置換されていてよい)、Ｃ１〜６アルコキシ(ＮＲ６１Ｒ６２により所望により置換されていてよい)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｒＲ２５、ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)２Ｒ２７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２８Ｒ２９、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＮＲ５３Ｒ５４により所望により置換されていてよく；
ｒが０、１もしくは２であり；
Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１もしくはＲ７２が、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２７が、独立して、Ｃ１〜６アルキルである。〕
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００７】
本発明の化合物は選択的β２受容体アゴニストであって、それらを１日１回投与用に更に適当にする性質を所有している。特に、本発明の化合物は、β１、α１もしくはドパミン(Ｄ２)受容体の少なくとも一つ(好ましくは全て)と比較してβ２受容体において少なくとも５倍(例えば、少なくとも１０倍)更に強力である。
【０００８】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体の型(鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何学的な異性体もしくは互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのそのような異性体および全ての比率でそれらの混合物をカバーしている。
【０００９】
適当な塩としては、一、二または三：塩酸塩(例えば、一塩酸塩もしくは二塩酸塩)、臭化水素酸塩(例えば、一臭化水素酸塩もしくは二臭化水素酸塩)、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。酸付加塩のさらなる例は：重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナフォエート、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−酪酸塩、Ｄ−酪酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロン酸塩、３−フロン酸塩、ナパジシル酸塩(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩もしくはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エディシレート(エタン−１,５−ジスルホン酸塩もしくはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩および２−ナフタレンスルホン酸塩である。
【００１０】
本発明は、薬学的に許容される塩、例えば、一臭化水素酸塩、二臭化水素酸塩、ビス−マロン酸塩もしくはヘミ−塩(ヘミ−フマール酸塩のような)に対して全ての許容され得る比率の式(Ｉ)の化合物をカバーする。
【００１１】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として存在し得て、本発明は全てのそのような溶媒和物をカバーする。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００１２】
アルキル基および部分は、直鎖もしくは分岐鎖であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシルである。
シクロアルキルは単環式であって、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。
【００１３】
複素環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む非芳香性の環である。複素環は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルもしくはテトラヒドロピラニルである。
【００１４】
Ｒ３およびＲ４が結合して、４〜１２員環(例えば、５もしくは６員環)の単環式または二環式の環(例えば、単環式の環)を形成するときには、当該環は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシドもしくはチオモルホリニルＳ−ジオキシドである。それは加えて、アゼパニルもしくは１,３−ジヒドロ−イソ−インドリルであり得る。
アリールは、例えば、フェニルもしくはナフチルである。本発明の一つの態様では、アリールはフェニルである。
【００１５】
ヘテロアリールは、窒素、硫黄および酸素を含む群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有している一つもしくはそれ以上の他の環；またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドに所望により縮合されていてよい、芳香性の複素環(例えば、５もしくは６員環)である。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしてまた知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル(ベンズフリルとしてまた知られる)、ベンゾ[b]チエニル(ベンズチエニルもしくはベンズチオフェニルとしてまた知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルのような)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンズオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]−チアジアゾリルとしてまた知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンズオキサジアゾリルとしてまた知られる)、キノオキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルもしくは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジニル(例えば、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル部分における)；またはそれらのＮ−オキシド(ピリジンＮ−オキシドのような)、またはそれらのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。本発明の一つの態様では、ヘテロアリールはピリジニルもしくはインドリルである。
【００１６】
一つの特別な態様では、本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2009530272.tif 000005
〔式中
Ａｒが
【化４】
2009530272.tif 000006
であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｔが結合、ＣＲ３３Ｒ３４、ＣＲ３５Ｒ３６ＣＲ３７Ｒ３８もしくはＣＲ３９Ｒ４０ＣＲ４１Ｒ４２ＣＲ４３Ｒ４４であり；
Ｗが結合、ＣＲ４５Ｒ４７もしくはＣＲ４７Ｒ４８ＣＲ４９Ｒ５０であり；
Ａが結合、所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｘが結合であり；
Ｙが結合、所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールであるが；
しかしＡおよびＹが両方とも結合ではなく；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル(Ｃ１〜６アルコキシ、所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより所望により置換されていてよい)、複素環(Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより所望により置換されていてよい)またはＣ３〜６シクロアルキル(Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリールにより所望により置換されていてよい)であり；
またはＲ３およびＲ４が結合して、Ｃ１〜６アルキル(ＮＲ５５Ｒ５６により所望により置換されていてよい)もしくはＣ１〜６アルコキシにより所望により置換されていてよい４−または１２員環の単環式または二環式の環を形成し；当該環が所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリール基に所望により縮合していてよく；
全ての前述のフェニル、アリールおよびヘテロアリール基が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｒＲ２５，ＮＲ２６Ｓ(Ｏ)２Ｒ２７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２８Ｒ２９、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＮＲ５３Ｒ５４により所望により置換されていてよく；
ｒが０、１もしくは２であり；
Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５もしくはＲ５６が、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２５およびＲ２７が、独立して、Ｃ１〜６アルキルである。〕
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素もしくはメチルである式(Ｉ)の化合物を提供する。まださらなる態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である式(Ｉの化合物を提供する。
【００１８】
もう一つの態様では、本発明は、ＴがＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２である式(Ｉ)の化合物を提供する。なおさらなる態様では、本発明は、ＴがＣＨ２である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、Ａが所望により置換されていてよいフェニル(例えば、未置換のフェニルまたは一つもしくはそれ以上の同一のまたは異なる：ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により置換されるフェニル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。なおさらなる態様では、Ａは未置換のフェニルである。
【００２０】
なおさらなる態様では、本発明は、Ａが所望により置換されていてよいフェニルであって、ＴおよびＸが、Ａのフェニル環の上でメタもしくはパラに配置される(例えば、メタに配置される)式(Ｉ)の化合物を提供する。なおさらなる態様では、Ａが所望により置換されていてよいフェニルであって、ＴおよびＸが、Ａのフェニル環の上でメタもしくはパラに配置されて(例えば、メタに配置される)；Ｙが結合であって；Ｗが結合もしくはＣＨ２(例えば、Ｗは結合である)である。
【００２１】
もう一つの態様では、本発明は、Ｙが結合または所望により置換されていてよいフェニル(例えば、未置換のフェニルまたは一つもしくはそれ以上の同一のまたは異なる：ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により置換されるフェニル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。さらなる態様では、Ｙが結合である。
【００２２】
なおもう一つの態様では、本発明は、Ｒ５１およびＲ５２が、独立して、水素もしくはメチルである式(Ｉ)の化合物を提供する。まださらなる態様では、本発明は、Ｒ５１およびＲ５２が両方とも水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２３】
まださらなる態様では、本発明は、Ｗが結合である式(Ｉ)の化合物を提供する。もう一つの態様では、本発明は、ＷがＣＨ２である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、Ｒ３が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２４】
まださらなる態様では、本発明は、Ｒ４が、一つもしくはそれ以上の：Ｃ１〜６アルコキシ、所望により置換されていてよいフェニル(例えば、未置換のフェニルまたは１もしくは２個の：ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により置換されるフェニル)または所望により置換されていてよいヘテロアリール(例えば、所望により置換されていてよいインドリルもしくは所望により置換されていてよいピリジニル)により置換されるＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ４が、所望により置換されていてよいフェニル(例えば、ハロゲンにより所望により置換されていてよいフェニル)により置換されるＣ３〜６シクロアルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２５】
さらなる態様では、本発明は、Ｒ４が、一つもしくはそれ以上の：Ｃ１〜６アルコキシ、所望により置換されていてよいフェニル(例えば、ハロゲンもしくはＣ１〜４アルコキシにより所望により置換されていてよいフェニル)または所望により置換されていてよいヘテロアリール(例えば、所望により置換されていてよいインドリルもしくは所望により置換されていてよいピリジニル)により置換されるＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ４が、所望により置換されていてよいフェニル(例えば、ハロゲンにより所望により置換されていてよいフェニル)により置換されるＣ３〜６シクロアルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２６】
まださらなる態様では、本発明は、Ｒ４が、所望により置換されていてよいフェニル(例えば、未置換のフェニルまたは１もしくは２個の：ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により置換されるフェニル)により置換されるＣ１〜６アルキル(Ｃ１〜４アルキル、例えば、ＣＨ２のような)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
もう一つの態様では、本発明は、Ｒ４が、未置換のベンジルであるかまたはベンジル(ここで、フェニル環は１もしくは２個(例えば１個)の：ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシにより置換される)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２８】
なおもう一つの態様では、本発明は、Ｒ３およびＲ４が結合して、Ｃ１〜６アルキル(ＮＲ５５Ｒ５６により所望により置換されていてよい)またはＣ１〜６アルコキシにより所望により置換されていてよい４もしくは１２員環の単環式または二環式の環を形成し；当該環が所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリール基に任意に縮合している式(Ｉ)の化合物を提供する。Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキル(例えば、水素もしくはＣ１〜４アルキル)である。
【００２９】
もう一つの態様では、本発明は、Ｒ３およびＲ４が結合して、Ｃ１〜６アルキル(ＮＲ５５Ｒ５６により所望により置換されていてよい)もしくはＣ１〜６アルコキシにより所望により置換されていてよい４〜１２員環の単環式または二環式の環を形成し；当該環が所望により置換されていてよいアリールもしくは所望により置換されていてよいヘテロアリール基に任意に縮合している式(Ｉ)の化合物を提供する。Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキル(例えば、水素もしくはＣ１〜４アルキル)である。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は、Ｒ３およびＲ４が結合して、未置換である４〜１２員環の単環式の環(例えば、５もしくは６員環のような：５、６、７または８員環の環)を形成する式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３１】
もう一つの態様では、本発明は、Ｒ３およびＲ４が結合して、５員環の環を形成し、当該環が所望により置換されていてよいフェニル基に縮合している式(Ｉ)の化合物を提供する。かくして、Ｒ３およびＲ４、ならびにそれにそれらが結合する窒素は、例えば、１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル基を形成する。
【００３２】
なおもう一つの態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、下に示される式(Ｉ)の表示における星印の炭素は、(Ｒ)絶対立体化学を有する]の化合物を提供する。
【化５】
2009530272.tif 000007
【００３３】
本発明の化合物の例は以下である：
７−{２−[２−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−[２−(２−{３−[(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−[２−(２−{３−[(２−クロロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{３−[(２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−３−{[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２−メトキシフェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２Ｒ−フェニルシクロプロピ−１Ｓ−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２Ｓ−(４−フルオロ−フェニル)−シクロプロピ−１Ｒ−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ピリジン−２−イルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミノ)メチル]−フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
【００３４】
７−{２−[３−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−プロピルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−１−メチル−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−(１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[４−(２−フェニルエチル)アミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(４−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(４−{[２−(２−フルオロフェニル)エチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシエチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(４−{[２,２−ジフェニルエチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシエチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{２−[２−(４−{[２−(２−メトキシフェニル)エチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−{[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ]メチル}−フェニル)エチルアミノ]エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{４−[(２−(２−ピリジル)エチルアミノ)メチル]フェニル}−エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−[(２Ｓ−(４−フルオロフェニル−シクロプロピ−１Ｒ−イルアミノ)メチル]フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−[(２Ｓ−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２オン；
７−{２−[２−(２−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{２'−[(３−イソプロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−ビフェニル−４−イル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−({２−[２'−({[１Ｒ−フェニルエチル]アミノ}メチル)ビフェニル−４−イル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
７−(２−{２−[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−(２−{２−[３'−(ベンジルアミノ−メチル)−ビフェニル−３−イル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−４−メオキシ−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−(１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[３−(４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(メチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
【００３５】
４−ヒドロキシ−７−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−({２−[３−({[(１Ｓ)−２−メトキシ−１−メチルエチル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−({２−[３−({[２−メトキシ]フェニル−１−メチルエチル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[３−(イソブチルアミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}−エチル)]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(イソ−ブトキシプロピルアミノ)メチル]フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{２'−[(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−４−イル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−(３−{[(２−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ)−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−{２−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−(２−{２−[３−(２−シクロヘキシルアミノ−エチル)−フェニル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−(２−{２−[３−(２−アゼパン−１−イル−エチル)−フェニル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
【００３６】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−ピペリジン−１−イルメチル}フェニル)エチルアミノ)−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−イソプロピルアミノメチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−アミノメチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−{２−メトキシ}エチルアミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−ヒドロキシエチルアミノ}メチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−ピリジン−２−イル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−[２−(２−{３−[(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[(ピリジン−２−イルメチル}−アミノ)−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−プロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−イソプロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
【００３７】
７−[２−(２−{３−[(２−エトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１−Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[(２−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
７−{２−[２−(３−アゼパン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；もしくは、
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
またはその薬学的に許容される塩。
【００３８】
本発明はさらに、個別の化合物として上で表示される化合物のそれぞれ、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３９】
本発明はさらに、上で定義されるように、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の製造のための方法を提供して、それは、
(ａ)  Ｒ１が水素を表して、Ｒ３およびＲ４が水素を表さないときには、式(II)
【化６】
2009530272.tif 000008
[式中、Ｌ１が脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートもしくはパラ−トルエンスルホネート)を表して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１および、Ｒ５２が、式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物を、式(III)
【化７】
2009530272.tif 000009
[式中、Ａｒが式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｐ１は水素もしくは保護基(例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)である]の化合物、またはその適当な塩(例えば、臭化水素酸塩もしくは塩酸塩)と、塩基(例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン)の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、フッ化水素酸−ピリジン複合体を用いて)；または
【００４０】
(ｂ)  Ｒ１が水素を表して、Ｒ３およびＲ４が水素を表さないときには、式(IV)
【化８】
2009530272.tif 000010
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物もしくはその適当な塩を、式(III)の化合物もしくはその適当な塩と適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または適当なパラジウム炭素もしくは酸化パラジウム触媒の存在で水素)の存在で反応させるか；または
【００４１】
(ｃ)  Ｒ１が水素を表して、Ｒ３が水素を表すときには、式(Ｖ)
【化９】
2009530272.tif 000011
[式中、Ｌ１が脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートもしくはパラ−トルエンスルホネート)を表し、Ｐ２が保護基(例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)を表して、Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１および、Ｒ５２が、式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物を、式(III)の化合物、またはその適当な塩(例えば、臭化水素酸塩もしくは塩酸塩)と、塩基(例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン)の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸との処理)；
または
【００４２】
(ｄ)  Ｒ１が水素を表して、Ｒ３が水素を表すときには、式(VI)
【化１０】
2009530272.tif 000012
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｐ２は保護基(例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)を表す]の化合物を、式(III)の化合物、またはその適当な塩と適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または適当なパラジウム炭素もしくは酸化パラジウム触媒の存在で水素)の存在で反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸との処理)；または
【００４３】
(ｅ)  Ｒ３およびＲ４が水素を表さないときには、式(VII)
【化１１】
2009530272.tif 000013
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｐ３が水素もしくは活性化基(例えば、３−ニトロフェニルスルホニル)を表す]の化合物、またはその適当な塩を、式(VIII)
【化１２】
2009530272.tif 000014
[式中、Ａｒが式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｌ２が脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートもしくはパラ−トルエンスルホネート)を表して、Ｐ１が式(III)の化合物で定義される通りである]の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えば、Ｐ３が水素であるときには、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであって、Ｐ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるときには、水素化ナトリウムもしくはリチウムジ−イソ−プロピルアミド)の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、フッ化水素酸−ピリジン複合体、チオフェノール、チオ酢酸を用いて)；または
式(IX)
【化１３】
2009530272.tif 000015
[式中、Ａｒが式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えば、Ｐ３が水素であるときには、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであって、Ｐ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるときには、水素化ナトリウムもしくはリチウムジ−イソ−プロピルアミド)の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、トリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸を用いて)；または
式(Ｘ)
【化１４】
2009530272.tif 000016
[式中、Ａｒが式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｌ２が脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートもしくはパラ−トルエンスルホネート)を表す]の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えば、Ｐ３が水素であるときには、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであって、Ｐ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるときには、水素化ナトリウムもしくはリチウムジ−イソ−プロピルアミド)の存在で、反応させ、その後ケトンを還元し(例えば、水素化ホウ素ナトリウムもしくはボラン／キラル触媒複合体を用いて)、続いて保護基を除去するか(例えば、トリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；または
【００４４】
(ｆ)  Ｒ３が水素を表すときには、式(XI)
【化１５】
2009530272.tif 000017
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｐ２は保護基(例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)を表す]の化合物を、式(VIII)、(IX)もしくは(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えば、Ｐ３が水素であるときには、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであって、Ｐ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるときには、水素化ナトリウムもしくはリチウムジ−イソ−プロピルアミド)の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、トリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸を用いて)；または
【００４５】
(ｇ)  Ｒ５１およびＲ５２がそれぞれ水素を表すときには、式(XII)
【化１６】
2009530272.tif 000018
[式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＷが、式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｐ１が式(III)の化合物で定義される通りであり、Ｐ３が保護基(例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートもしくは３−ニトロフェニルスルホニル)を表す]の化合物を、式(XIII)
【化１７】
2009530272.tif 000019
[式中、Ｒ３およびＲ４が式(Ｉ)で定義される通りである]の化合物、またはその適当な塩と、適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または適当なパラジウム炭素もしくは酸化パラジウム触媒の存在で水素)の存在で反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸；チオフェノール、チオ酢酸との処理)；または
【００４６】
(ｈ)  Ｒ５１およびＲ５２がそれぞれ水素を表すときには、式(XIV)
【化１８】
2009530272.tif 000020
[式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ａ、ＸおよびＷが、式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｐ１が式(III)の化合物で定義される通りであり、Ｐ３が保護基(例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートもしくは３−ニトロフェニルスルホニル)を表し、Ｌ３が脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートもしくはパラ−トルエンスルホネート)を表す]の化合物を、式(XIII)、またはその適当な塩と、塩基(例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)の存在で、反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、トリフルオロ酢酸、チオフェノール、チオ酢酸)；
または
【００４７】
(ｉ)  Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素を表して、Ｒ３およびＲ４が水素を表さないときには、式(XV)
【化１９】
2009530272.tif 000021
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｐ１が式(III)で定義される通りである]の化合物もしくはその適当な塩を、適当な還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウムもしくはボランテトラヒドロフラン複合体)と反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、フッ化水素酸−ピリジン複合体を用いて)；または
【００４８】
(ｊ)  Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素を表して、Ｒ３が水素を表すときには、式(XVI)
【化２０】
2009530272.tif 000022
[式中、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(Ｉ)で定義される通りであり、Ｐ２が式(XI)の化合物で定義される通りである]の化合物、適当な還元剤(例えば、水素化アルミニウムリチウムもしくはボランテトラヒドロフラン複合体)と反応させ、その後保護基を除去する(例えば、フッ化水素酸−ピリジン複合体を用いて)；
ならびに所望により(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(Ｉ)もしくは(ｊ)の後で、一つもしくはそれ以上の以下：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換すること
・化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
を行うこと、
を含む。
【００４９】
(ａ)、(ｃ)、(ｅ)および(ｆ)法では、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ｎ−ブタノールもしくはジメチルスルホキシドのような有機溶媒の中で、例えば、５０〜１４０℃の範囲にある温度で、反応を便利に行い得る。
【００５０】
(ｂ)、(ｄ)および(ｇ)法では、１０重量％までの水を含有しているメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチルピロリジノン、もしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸のような有機溶媒の中で、反応を便利に行い得る。
(ｉ)および(ｊ)法では、テトラヒドロフランのような有機溶媒の中で、例えば、０〜８０℃の範囲にある温度で、反応を便利に行い得る。
【００５１】
式(II)の化合物は、式(XVII)
【化２１】
2009530272.tif 000023
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(II)で定義される通りである]の化合物、もしくはその適当な塩を、式(XVIII)
【化２２】
2009530272.tif 000024
[式中、Ｒ２が式(II)で定義される通りであり、Ｍｔがリチウムもしくはマグネシウム、またはアルミニウムもしくはボロンのような金属(例えば、メチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム)を表す]の化合物と、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランもしくはエーテルの中で、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度で、反応させ、続いて生じたヒドロキシル基を適当な脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートもしくはパラ−トルエンスルホネート)に変換することにより、製造され得る。
【００５２】
式(IV)の化合物は、式(XVII)の化合物を、式(XVIII)の化合物と、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランもしくはエーテルの中で、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度で、反応させ、続いて生じたヒドロキシル基を適当な酸化剤(例えば、Swern試薬)で酸化することにより、製造され得る。
【００５３】
式(Ｖ)の化合物は、式(XIX)
【化２３】
2009530272.tif 000025
[式中、Ｐ２、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(Ｖ)で定義される通りである]の化合物を、式(XVIII)の化合物と、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランもしくはエーテルの中で、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度で、反応させ、続いて生じたヒドロキシル基を適当な脱離基(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートもしくはパラ−トルエンスルホネート)に変換することにより、製造され得る。
【００５４】
式(VI)の化合物は、式(XVIII)の化合物を、式(XIX)の化合物と、反応させ、続いて生じたヒドロキシル基を、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドのような有機溶媒の中で、例えば、−７８〜６０℃の範囲にある温度で、適当な酸化剤(例えば、Swern試薬、Dess-Martin試薬もしくはクロロクロム酸ピリジニウム)で酸化することにより、製造され得る。
【００５５】
式(VII)の化合物[式中、Ｒ１が水素を表して、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(VII)で定義される通りである]は、
(ａ)式(II)の化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドの中で、例えば、２５〜８５℃の範囲にある温度で、アジ化ナトリウムと反応させ、続いて生じたアジド化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランおよび水の中で、適当な還元剤(例えば、トリフェニルホスフィン)を用いて還元し、そして最終的にその後生じたアミンの保護(例えば、ピリジンのような塩基の存在で塩化３−ニトロフェニルスルホニルとの処理)により；または
(ｂ)式(IV)の化合物を、アミン(例えば、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミンもしくは２,４−メトキシベンジルアミン)と反応させ、続いて生じたイミンを、１０重量％までの水を含有しているメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸のような有機溶媒の中で、適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム)を用いて還元し、続いて生じたベンジル保護基を、有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、もしくはそれらの混合液の中で、２５〜８０℃の範囲にある温度で、適切な試薬(例えば、水素および適当な触媒(炭の上のパラジウムもしくは水酸化パラジウム)、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)、または硝酸アンモニウムセリウム(ＣＡＮ))を用いて除去そ、そして最終的に続いて生じたアミンの保護(例えば、ピリジンのような塩基の存在で塩化３−ニトロフェニルスルホニルとの処理)により；
製造され得る。
【００５６】
式(VII)の化合物[式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１ならびにＲ５２が、式(VII)で定義される通りである]は、式(XX)
【化２４】
2009530272.tif 000026
[式中、Ｌ４が脱離基(例えば、ヒドロキシルもしくは塩素)であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(VII)で定義される通りである]の化合物を、Ｌ４がヒドロキシルであるときには、アミン(例えば、トリエチルアミン)の存在で、有機溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水、もしくはそれらの混合液の中で、２５〜１００℃の範囲にある温度で、ジフェニルホスホンアジド、またはＬ４が塩素であるときには、有機溶媒、例えば、エーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、もしくはそれらの混合液の中で、２５〜１００℃の範囲にある温度で、アジ化ナトリウム(Angewandte Chemie, 2005, 54, 5188)、のような試薬と反応させ、最終的に続いて生じたアミンの保護(例えば、ピリジンのような塩基の存在で塩化３−ニトロフェニルスルホニルとの処理)により、製造され得る。
式(III)、(VIII)、(IX)および(Ｘ)の化合物は、文献に既知であるかもしくは既知の技法を用いて製造され得る。
【００５７】
式(XI)[式中、Ｒ１が水素を表す]の化合物は、
(ａ)式(Ｖ)の化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドの中で、例えば、２５〜８５℃の範囲にある温度で、アジ化ナトリウムと反応させ、続いて生じたアジド化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランおよび水の中で、適当な還元剤(例えば、トリフェニルホスフィンもしくは水素)を用いて還元し、そして最終的に続いて生じたアミンの保護(例えば、ピリジンのような塩基の存在で塩化３−ニトロフェニルスルホニルとの処理)により；または
(ｂ)式(VI)の化合物を、アミン(例えば、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミンもしくは２,４−メトキシベンジルアミン)と反応させ、続いて生じたイミンを、１０重量％までの水を含有しているメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチルピロリジノン、もしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸のような有機溶媒の中で、適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム)を用いて還元し、続いて生じたベンジル保護基を、有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水、もしくはそれらの混合液の中で、２５〜８０℃の範囲にある温度で、適切な試薬(例えば、水素および適当な触媒(炭の上のパラジウムもしくは水酸化パラジウム)、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(ＤＤＱ)、または硝酸アンモニウムセリウム(ＣＡＮ))を用いて除去し、最終的に続いて生じたアミンの保護(例えば、ピリジンのような塩基の存在で塩化３−ニトロフェニルスルホニルとの処理)により；
製造され得る。
【００５８】
式(XI)の化合物は、式(XXI)
【化２５】
2009530272.tif 000027
[式中、Ｌ４が脱離基(例えば、ヒドロキシルもしくは塩素)であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ２、Ｒ４、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ５１およびＲ５２が、式(XI)で定義される通りである]の化合物を、Ｌ４がヒドロキシルであるときには、アミン(例えば、トリエチルアミン)の存在で、有機溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水、もしくはそれらの混合液の中で、２５〜１００℃の範囲にある温度で、ジフェニルホスホンアジド、またはＬ４が塩素であるときには、有機溶媒、例えば、エーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、もしくはそれらの混合液の中で、２５〜１００℃の範囲にある温度で、アジ化ナトリウム(Angewandte Chemie, 2005, 54, 5188)、のような試薬と反応させ、最終的に続いて生じたアミンの保護(例えば、ピリジンのような塩基の存在で塩化３−ニトロフェニルスルホニルとの処理)により、製造され得る。
【００５９】
式(XII)の化合物は、
(ａ)式(XXII)
【化２６】
2009530272.tif 000028
[式中、Ｐ５が水素もしくは保護基(例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラン)であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ３、Ｔ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＷが、式(XII)で定義される通りである]の化合物を、式(VIII)、(IX)もしくは(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えば、Ｐ３が水素のときには、炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンおよびＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるときには、水素化ナトリウムもしくはリチウムジ−イソ−プロピルアミド)の存在で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、エタノール、ｎ−ブタノールもしくはジメチルスルホキシドのような有機溶媒の中で、例えば、５０〜１４０℃の範囲にある温度で、反応させ、保護基を適切な選択的除去し(例えば、フッ化水素酸−ピリジン複合体、フッ化テトラブチルアンモニウム、希塩酸もしくはメタノール中のamberlyst-15樹脂)、生じたアルコールを適当な酸化剤(クロロクローム酸ピリジニウム、Dess-martin試薬もしくはSwern試薬)で相当するアルデヒドへ酸化することにより；または
【００６０】
(ｂ)式(XXIII)
【化２７】
2009530272.tif 000029
[式中、Ｐ６およびＰ７が非環式もしくは環式のカルボニル保護基(例えば、ジメトキシもしくはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン)を表して、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ３、Ｔ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＷが、式(XII)で定義される通りである]の化合物を、式(VIII)、(IX)もしくは(Ｘ)の化合物、またはその適当な塩と、塩基(例えば、Ｐ３が水素のときには、炭酸カリウム、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンおよびＰ３が３−ニトロフェニルスルホニルであるときには、水素化ナトリウムもしくはリチウムジ−イソ−プロピルアミド)の存在で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、エタノール、ｎ−ブタノールもしくはジメチルスルホキシドのような有機溶媒の中で、例えば、５０〜１４０℃の範囲にある温度で、反応させ、その後保護基を除去することにより(例えば、希塩酸もしくはメタノール中のamberlyst-15樹脂)；または
【００６１】
(ｃ)Ｒ１が水素を表すときには、式(XXIV)
【化２８】
2009530272.tif 000030
[式中、Ｐ５が水素もしくは保護基(例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラン)であって、Ｒ２、Ｔ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＷが、式(XII)で定義される通りである]の化合物を、式(III)の化合物、またはその適当な塩と、適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または適当なパラジウム炭素もしくは酸化パラジウム触媒の存在で水素)の存在で、１０重量％までの水を含有しているメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸のような有機溶媒の中で、反応させ、続いて保護基を適切な選択的除去し(例えば、フッ化水素酸−ピリジン複合体、フッ化テトラブチルアンモニウム、希塩酸もしくはメタノール中のamberlyst-15樹脂)、生じたアルコールを適当な酸化剤(クロロクローム酸ピリジニウム、Dess-martin試薬もしくはSwern試薬)で相当するアルデヒドに酸化することにより；または
【００６２】
(ｄ)Ｒ１が水素を表すときには、式(XXV)
【化２９】
2009530272.tif 000031
[式中、Ｐ６およびＰ７が非環式もしくは環式のカルボニル保護基(例えば、ジメトキシもしくはジエトキシアセタール、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン)を表して、Ｒ２、Ｔ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＷが、式(XII)で定義される通りである]の化合物を、式(III)の化合物、またはその適当な塩と、適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または適当なパラジウム炭素もしくは酸化パラジウム触媒の存在で水素)の存在で、１０重量％までの水を含有しているメタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸のような有機溶媒の中で、反応させ、その後保護基を除去することにより(例えば、希塩酸もしくはメタノール中のamberlyst-15樹脂)；または
【００６３】
(ｅ)ＡおよびＹが結合を表さないで、Ｘが結合を表すときには、式(XXVI)
【化３０】
2009530272.tif 000032
[式中、Ａｒ、Ｔ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１およびＰ３が、式(XII)で定義される通りであり、Ｇ１がハロゲン原子(例えば、臭化物)もしくスルホネート(例えば、トリフレート、ノナフレート)である]の化合物を、
１−式(XXVII)
【化３１】
2009530272.tif 000033
[式中、ＹおよびＷが、式(XII)で定義される通りであり、Ｂがボロン酸、非環式もしくは環式のボロネート官能性(例えば、Ｂ(ＯＨ)２、Ｂ(ＯＭｅ)２、ボロン酸ピナコールエステル(Ｂ(ＯＭｅ２)２))またはトリフルオロボレート塩(例えば、ＢＦ３Ｋ−)を表す]の化合物、またはその適当な塩と、適当な遷移金属触媒および最終的に適当なリガンドの存在で、反応させること
２−式(XXVIII)
【化３２】
2009530272.tif 000034
[式中、ＹおよびＷが、式(XII)で定義される通りであり、Ｂが上で定義される通りであり、Ｐ５が式(XXII)で定義される通りである]の化合物、またはその適当な塩と、適当な遷移金属触媒および最終的に適当なリガンドの存在で、反応させ、最終的に続いて保護基を適切な選択的除去し(例えば、フッ化水素酸−ピリジン複合体、フッ化テトラブチルアンモニウム、希塩酸もしくはメタノール中のamberlyst-15樹脂)、生じたアルコールを適当な酸化剤(クロロクローム酸ピリジニウム、Dess-martin試薬もしくはSwern試薬)で相当するアルデヒドに酸化し、
３−式(XXIX)
【化３３】
2009530272.tif 000035
[式中、ＹおよびＷが、式(XII)で定義される通りであり、Ｂが式(XXVII)の化合物で定義される通りであり、Ｐ６およびＰ７が式(XXIII)で定義される通りである]の化合物、またはその適当な塩と、適当な遷移金属触媒および最終的に適当なリガンドの存在で、反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、希塩酸もしくはメタノール中のamberlyst-15樹脂)；
【００６４】
(ｆ)ＡおよびＹが結合を表さないで、Ｘが結合を表すときには、式(XXX)
【化３４】
2009530272.tif 000036
[式中、Ａｒ、Ｔ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１およびＰ３が、式(XII)で定義される通りであり、Ｂが式(XXVII)の化合物で定義される通りである]の化合物を、式(XXXI)、(XXXII)もしくは(XXXIII)
【化３５】
2009530272.tif 000037
[式中、ＹおよびＷが、式(XII)で定義される通りであり、Ｇ１が式(XXVI)の化合物で定義される通りであり、Ｐ５が式(XXII)の化合物で定義される通りであり、Ｐ６およびＰ７が式(XXIII)で定義される通りである]の化合物と、適当な遷移金属触媒および最終的に適当なリガンドの存在で、反応させ、その後保護基を除去する(例えば、希塩酸もしくはメタノール中のamberlyst-15樹脂)
ことにより製造することができる。
【００６５】
式(XIV)の化合物は、式(XII)の化合物、もしくは前駆体を、上に記述するように、例えば、アルデヒドのアルコールへの還元(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)、保護基の適切な選択的除去(例えば、フッ化水素酸−ピリジン複合体、フッ化テトラブチルアンモニウム、希塩酸もしくはメタノール中のamberlyst-15樹脂)およびアルコールの適当な脱離基(例えば、ハロゲン、メシレート、トシレート)への変換のような適切な一連の反応を選んで、式(XII)の化合物に変換することにより製造することができる；または
【００６６】
式(XV)および式(XVI)の化合物は、
(ａ)式(XXXVIII)
【化３６】
2009530272.tif 000038
[式中、Ｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、ＷおよびＲ４が、式(XV)で定義される通りであり、Ｐ８が式(XV)の化合物で定義されるようにＲ３かもしくは式(XVI)の化合物で定義されるようにＰ２のいずれかを表して、Ｌ６がヒドロキシルもしくは脱離基(例えば、塩素)を表す]の化合物を、式(III)の化合物、またはその適当な塩と、反応させ
Ｌ６がヒドロキシルを表すときには、活性化剤、例えば、カルボジイミダゾールもしくはヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム(ＨＡＴＵ)の存在で、有機溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジクロロメタンの中で、例えば、０〜６０℃の範囲にある温度で、反応を便利に行う。
Ｌ６が塩素を表すときには、塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン、の存在で、有機溶媒、例えば、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン、の中で、例えば、０〜２５℃の範囲にある温度で、反応を便利に行う。または
【００６７】
(ｂ)ＡおよびＹが結合を表さないで、Ｘが結合を表すときには、式(XXXIX)
【化３７】
2009530272.tif 000039
[式中、Ａｒ、Ｔ、Ａ、およびＰ１が、式(XV)で定義される通りであり、Ｇ１が式(XXVI)で定義される通りである]の化合物を、
１−式(XXXX)
【化３８】
2009530272.tif 000040
[式中、Ｙ、Ｒ４、ＷおよびＰ８が、式(XXXVIII)で定義される通りであり、Ｂが式(XXVII)の化合物で定義される通りである]の化合物と、適当な遷移金属触媒および最終的に適当なリガンドの存在で、反応させ、その後保護基を除去するか(例えば、フッ化水素酸、フッ化テトラブチルアンモニウムもしくはトリフルオロ酢酸との処理)；または、
２−式(XXVII)、(XXVIII)もしくは(XXIX)の化合物と、適当な遷移金属触媒および最終的に適当なリガンドの存在で、反応させ、最終的に続いて保護基を選択的に除去するおよび／または酸化工程に付し、続いて式(XIII)の化合物、もしくはその適当な塩と適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または適当なパラジウム炭素もしくは酸化パラジウム触媒の存在で水素)の存在で反応させ、続いて保護基を除去するか(例えば、フッ化水素酸、フッ化テトラブチルアンモニウムもしくはトリフルオロ酢酸との処理)；または
【００６８】
(ｃ)ＡおよびＹが結合を表さないで、Ｘが結合を表すときには、式(XXXXI)
【化３９】
2009530272.tif 000041
[式中、Ａｒ、Ｔ、Ａ、およびＰ１が、式(XV)で定義される通りであり、Ｂが式(XXVII)で定義される通りである]の化合物を、式(XXXXII)
【化４０】
2009530272.tif 000042
[式中、Ｙ、Ｒ４、ＷおよびＰ８が、式(XXXX)で定義される通りであり、Ｇ１が式(XXV)の化合物で定義される通りである]の化合物と、適当な遷移金属触媒および最終的に適当なリガンドの存在で、反応させ、最終的に続いて保護基を除去するか；または
(ｄ)ＡおよびＹが結合を表さないで、Ｘが結合を表すときには、式(XXXXI)の化合物を、式(XXXI)、(XXXII)もしくは(XXXII)と、適当な遷移金属触媒および最終的に適当なリガンドの存在で、反応させ、最終的に続いて保護基を選択的に除去するおよび／または酸化工程に付し、続いて式(XIII)の化合物、もしくはその適当な塩と適当な還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または適当なパラジウム炭素もしくは酸化パラジウム触媒の存在で水素)の存在で反応させ、続いて保護基を除去する(例えば、フッ化水素酸、フッ化テトラブチルアンモニウムもしくはトリフルオロ酢酸との処理)
ことによる同様な方法により、製造することができる。
【００６９】
式(XII)、(XV)および(XVI)の化合物の製造では、遷移金属触媒を伴っている上の反応は、文献で良く確立されている(例えば：Tetrahedron. Lett. 2006, 47, 1525; Tetrahedron. Lett. 2005, 61, 3835; Tetrahedron. Lett. 2004, 45, 8225およびその中で引用される参考文献)。それらを数多くの反応条件下に実施することができ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、酢酸パラジウム(II)もしくはジクロロ−ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)のような触媒を伴い得る。反応は、トリ−(フェニル)ホスフィン、トリ−(ｔｅｒｔ−ブチル)ホスフィン、トリ−(ｏ−トリル)ホスフィン、S-Phos、X-Phosのような適当なリガンドの存在を最終的に必要として、トリエチルアミン、炭酸塩(例えば、ナトリウム、カリウム、セシウム)、フッ化カリウム、リン酸塩(例えば、リン酸カリウム)のような塩基の存在で、トルエン、水、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、もしくはそれらの混合液のような有機溶媒の中で、一般的に実施されて、２５〜１４０℃の温度の範囲で、便利に実施される。加えて、ニッケルおよびコバルトのような他の遷移金属をまた使用することができる(Tetrahedron. Lett. 2005, 46, 2849; Chem. Lett. 2004, 33, 1740およびその中で引用される参考文献)。
【００７０】
また、上の方法は、簡単な酸化および還元工程を指して、これらは、文献で良く確立された標準条件(例えば、Dess-Martin、Swern、クロロクロム酸ピリジウム、三酸化硫黄ピリジニウム複合体酸化)下に実施される。それらは、ジクロロメタンのような有機溶媒の中で、−７８〜５０℃の温度の範囲で、便利に実施される(Annual Reports on the Progress of Chemistry, Section B: Organic Chemistry 2004, 100, 51-70)。
【００７１】
式(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XXXX)、(XXXXI)および(XXXXII)の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、または上述の方法の一つを用いてもしくは公知の技法を用いて当業者により容易に製造され得るかの何れかである。
【００７２】
本発明の方法では、試薬の中のヒドロキシルもしくはアミノ基のような特定の官能基が保護基により保護される必要があり得ることが、当業者により認識されるであろう。かくして、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階において、一つもしくはそれ以上の保護基の除去を伴い得る。
【００７３】
官能基の保護ならびに脱保護は、J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)により編集されている‘Protective Groups in Organic Chemistry’およびProtective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition、T. W. Green and P.G.M. Wuts，Wiley-Interscience (1999)の中に記述されている。
式(Ｉ)の化合物を標準的な手順を用いて、式(Ｉ)のさらなる化合物に変換することができる。
【００７４】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、以下の処置に使用することができる：
１．  気道：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠性のおよび持続性の両者の、ならびに全ての重症度の、気管支の、アレルギーの、内因性の、外因性の、運動誘発性の、薬物誘発性の(アスピリンおよびＮＡＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性の喘息、ならびに気道過敏反応の他の原因を含む喘息；慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性のおよび好酸球増加性の気管支炎を含む、気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺臓炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療の合併症としての線維症ならびに結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む、慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性のおよび分泌性の異常に関連する慢性咳嗽、ならびに医原性咳嗽の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎を含む急性のおよび慢性の鼻炎、ならびに血管運動神経性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性のおよび季節性のアレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)もしくはアデノウイルスに因る感染症；または好酸球性食道炎；
【００７５】
２．  骨および関節：原発性のおよび、例えば、先天性股関節形成異常に続発性の両方の、変形性関節炎/骨関節症に関連するかもしくはそれを含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、ならびに腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および鑑別不能型脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎ならびに、ポット氏病およびポンセー症候群を含む、結核のような他の感染関連関節症および骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連性アキレス腱、滑液嚢および滑膜炎症を含む急性のおよび慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性のおよび続発性のシェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および鑑別不能型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発性筋痛；関節の分布を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎および関連する症候群、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ-ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する血管炎を含む血管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群、家族性アイルランド熱、菊地病；薬物誘発性関節痛、腱炎、および筋炎；
【００７６】
３.  疼痛および損傷[例えばスポーツによる損傷]もしくは疾患に因る筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風もしくは結晶性関節症)、他の関節疾患(椎間板変性もしくは顎関節変性のような)、骨リモデリング疾患(骨粗鬆症、ページェット病もしくは骨壊死のような)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織障害、脊椎関節症もしくは歯周病(歯周炎のような)；
【００７７】
４．  皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性のおよび光の皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒疹、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性のおよび非感染性の両方の蜂窩織；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がんおよび他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００７８】
５.  眼：眼瞼炎；通年性のおよび春季のアレルギー性結膜炎；虹彩炎；前部のおよび後部のブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜を冒す変性のもしくは炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
【００７９】
６.  消化管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む、食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸結腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性大腸症候群、および腸から離れた作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００８０】
７.  腹腔：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝線維症および肝硬変；胆嚢炎；急性のおよび慢性の両方の膵臓炎；
【００８１】
８.  泌尿器生殖器：間質性腎炎を含む腎炎および糸球体腎炎；ネフローゼ症候群；急性のおよび慢性の(間質性の)膀胱炎を含む膀胱炎およびハナー潰瘍；急性のおよび慢性の尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部膣炎；ペイロニー病；勃起障害(男性および女性両方の)；
【００８２】
９.  同種移植拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは網膜の移植後または輸血後の急性のおよび慢性の移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
【００８３】
１０.  中枢神経系：アルツハイマー病ならびにクロイツフェルト・ヤコブ病および新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病を含む他の認知障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳のアテローム性動脈硬化症および血管炎；一過性動脈炎、重症筋無力症；内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛、がんおよび腫瘍侵襲から起こる疼痛、糖尿病性の、帯状疱疹後の、およびＨIV随伴性のニューロパシーを含む神経因性疼痛症候群を含む急性のおよび慢性の疼痛(中枢のもしくは末梢の由来にかかわらず急性の、間欠性の、または持続性の)；神経サルコイドーシス；悪性腫瘍性の、感染性の、もしくは自己免疫の過程の中枢のおよび末梢の神経系合併症；
【００８４】
１１.  橋本甲状腺炎を含む他の自己免疫性のおよびアレルギー性の障害、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
【００８５】
１２.  後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；炎症性のもしくは免疫学的の成分での他の障害；
【００８６】
１３.  心血管系：冠動脈のおよび末梢の循環に影響を及ぼしている、アテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、心筋サルコイド症を含む炎症性のおよび自己免疫性の心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、心弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)血管炎を含む大動脈炎；血管炎；深部静脈血栓および拡張蛇行静脈の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位のおよび末梢の静脈の障害；
【００８７】
１４.  腫瘍：転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の予防および処置を含む；前立腺がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、膵がん、腸がんおよび結腸がん、胃がん、皮膚がんおよび脳腫瘍および骨髄を冒す悪性疾患(白血病を含む)およびホジキンのおよび非ホジキンのリンパ腫のようなリンパ球成長系を冒す悪性疾患を含む普通のがんの処置；ならびに
【００８８】
１５.  消化管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、間欠性大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸管から離れて作用を有する食物関連性アレルギー、例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹。
【００８９】
かくして、本発明は、治療での使用のための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００９０】
さらなる態様において、本発明は、治療での使用用の医薬品の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００９１】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた、そうでない旨の具体的な適用のない限り、“予防”を含む。用語“治療的な”および“治療的に”がこれに従って解釈されるべきである。
【００９２】
予防は、問題の疾患もしくは状態に以前罹患したか、または罹患するリスクが大であると考えられる人の処置に特に妥当であると期待されている。特定の疾患もしくは状態を発症するリスクにある人としては、疾患もしくは状態の家族歴を有する者、または遺伝子的な検査もしくはスクリーニングにより疾患もしくは状態を発症する感受性が特に高いと確認されてきた者が含まれる。
【００９３】
本発明はまださらに、以前に定義されるように、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む炎症性の疾患もしくは状態(可逆性閉塞性気道疾患もしくは状態を含む)を処置するか、またはそのリスクを低減する方法を提供する。
【００９４】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用され得る。
【００９５】
上述の治療的な使用のためには、投与される投与量は、使用される化合物、投与のモード、望まれる処置および適用される障害により、勿論、変動するであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、吸入ならば、体重１キログラム当り０.０５マイクログラム(μｇ／ｋｇ)〜体重１キログラム当り１００マイクログラム(μｇ／ｋｇ)の範囲にあり得る。これに代えて、もしも化合物が経口で投与されるならば、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当り０.０１マイクログラム(μｇ／ｋｇ)〜体重１キログラム当り１００ミリグラム(ｍｇ／ｋｇ)の範囲にあり得る。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はそれら自身で使用され得るが、その中で式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と関連している医薬組成物の型で一般的に投与されるであろう。適当な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”、M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記述されている。
【００９７】
投与のモードに依存して、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは、０.０５〜８０％ｗ、まださらに好ましくは、０.１０〜７０％ｗ、そしてなおさらに好ましくは、０.１０〜５０％ｗ、の活性成分を好ましくは含むであろうが、全ての重量百分率は総組成物に基づいている。
【００９８】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明はさらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈物もしくは担体と共に混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製のための方法を提供する。
【０１００】
医薬組成物は、局所的に(例えば、皮膚にまたは肺および／もしくは気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアゾールならびに乾燥粉剤製剤、例えば、Turbuhaler[登録商標]として知られる吸入器の中の製剤、の型で；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の型で経口投与により；または、液剤もしくは懸濁剤の型で非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤の型で直腸投与により；または経皮的に、投与され得る。
【０１０１】
本発明の化合物の乾燥粉剤製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口のもしくは経鼻の吸入により投与され得る。吸入のためには、化合物は望ましくは超微粒子状にされる。超微粒子状の化合物は好ましくは、１０μｍ以下の質量中央半径を有して、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸もしくはその塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル糖、過フッ素化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤、のような分散剤の助けで噴射剤の混合液の中に懸濁され得る。
【０１０２】
本発明の化合物は、乾燥粉剤吸入器によりまた投与され得る。吸入器は、単回のもしくは多回の投与吸入器であり得て、呼吸作動乾燥粉剤吸入器であり得る。
【０１０３】
一つの可能性は、本発明の超微粒子状の化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、または別のポリオールと共に混合することである。適当な担体は、糖類、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；およびでん粉である。これに代えて、超微粒子状の化合物は、別の物質により被膜され得る。粉剤混合物は、それぞれが活性化合物の望ましい服用量を含有している、硬ゼラチンカプセルの中にまた分配され得る。
【０１０４】
もう一つの可能性は、超微粒子状の粉末を吸入過程の間に粉々になる球体に加工することである。この球体化された粉末は多回投与吸入器、例えば、投与単位が患者によりその後吸入される望ましい服用量を計量するTurbuhaler[登録商標]として知られるものの薬物貯蔵槽の中に充填され得る。このシステムでもって、活性成分が、担体物質と共にまたは無しで、患者に送達される。
【０１０５】
経口投与のためには、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、乳糖、糖、ソルビトール、マンニトール；でん粉、例えば、馬鈴薯でん粉、トウモロコシでん粉もしくはアミロペプチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィン等と混和して、次いで、錠剤に打錠され得る。もしもコーティング錠が望まれるならば、上で記述されるように調製される、芯を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有し得る濃厚な糖溶液で被覆し得る。あるいは、錠剤を、容易に蒸発する有機溶媒の中に溶解される適当な高分子で被覆し得る。
【０１０６】
軟ゼラチンカプセルの調製のためには、本発明の化合物を、例えば、植物油もしくはポリエチレングリコール、と混和し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上述の添加物の何れかを用いる化合物の顆粒剤を含有し得る。また、本発明の化合物の液剤のもしくは半固体の製剤を硬ゼラチンカプセルの中に充填し得る。
【０１０７】
経口適用用液剤製剤は、シロップ剤もしくは懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含有している液剤の型であり得て、バランスは糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合液である。所望により、そのような液剤製剤は、着色剤、矯味剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースもしくは当業者に公知の他の添加物を含有し得る。
本発明の化合物は、上の状態の処置に用いられる他の化合物と併用してまた投与され得る。
【０１０８】
それ故に、本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が、同時にもしくは遂次的にまたはリストされる状態の一つもしくはそれ以上の処置のための、別の治療剤もしくは薬剤との併用製剤として投与される、併用療法に関する。
【０１０９】
特に、(限定するものではないが)関節リウマチ、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性の閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性大腸疾患のような炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と併用し得る：局所投与もしくは全身投与によるかに関わらず、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ-１/ＣＯＸ-２阻害剤(ピロキシカム、ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリニダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸エステル、のような)を含む非ステロイド系抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと呼称)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所の、経口の、筋肉内の、静脈内の、もしくは関節内のルートにより投与されるかに関わらず)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ-ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口的なもしくは経口的な金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体のような関節内投与治療；ならびにグルコサミンのような栄養補給剤。
【０１１０】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、のアルファー、ベータ−およびガンマインターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカイン情報伝達経路に作用する薬剤を含む)；インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ-１)；ＩＬ-１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)およびアナンキラのようなインターロイキンアンタゴニストもしくは阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、およびＣＤＰ-８７０)のような腫瘍壊死因子アルファー(ＴＮＦ-α)阻害剤ならびにイムノグロブリン分子(エタネルセプトのような)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよびペントキシフィリンのような低分子量薬剤と一緒の併用に関する。
【０１１１】
加えて本発明は、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、のＢリンパ球(ＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ-ａＩＬｌ６ＲおよびＴリンパ球、ＣＴＬＡ４-Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ-１５のような)を標的とするモノクローナル抗体との併用に関する。
【０１１２】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、のＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９，ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ-Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ-Ｘ-Ｃファミリーについて)ならびにＣ-Ｘ３-ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能のモジュレーターとの併用に関する。
【０１１３】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、の、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ-１(ＭＭＰ-１)、コラゲナーゼ-２(ＭＭＰ-２)、コラゲナーゼ-３(ＭＭＰ-１３)、ストロメライシン-１(ＭＭＰ-３)、ストロメライシン-２(ＭＭＰ-１０)、ならびドキシサイクリンのような薬剤を含んで、ストロメライシン-３(ＭＭＰ-１１)ならびにＭＭＰ-９およびＭＭＰ-１２の阻害剤との併用に関する。
【０１１４】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにジレウトン；ＡＢＴ-７６１；フェンレウトン；テポキサリン；アボット-７９１７５；アボット-８５７６１；Ｎ-(５位置換)-チオフェン-２-アルキルスロホンアミド；２,６-ジ-ｔｅｒｔ-ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ-２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ-２１０６６１；Ｌ-７３９,０１０のようなピリジニル−置換２-シアノナフタレン化合物；Ｌ-７４６,５３０のような２-シアノキノリン化合物；またはＭＫ-５９１、ＭＫ-８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールもしくはキノリン化合物：のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)阻害剤または５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストの併用に関する。
【０１１５】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにＬ-６５１,３９２のようなフェノチアジン-３-１；ＣＧＳ-２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミダミド；ならびにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ-６７９)、ＲＧ-１２５２５、Ｒｏ-２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)およびＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物、からなる群より選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストの併用に関する。
【０１１６】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニンのようなホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤の併用に関する。
【０１１７】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびに経口で、局所で、もしくは非経口で投与される；セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、ターフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、もしくはミゾラスチンのようなヒスタミンＩ型受容体アンタゴニストの併用に関する。
【０１１８】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびプロトンポンプ阻害剤(オメプラゾールのような)もしくは胃保護作用を有するヒスタミン２型受容体アンタゴニストの併用に関する。
【０１１９】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの併用に関する。
【０１２０】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、もしくは塩酸エチルノルエピネフリンのような、アルファー１/アルファー２アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮剤の交感神経様作用を有する薬剤の併用に関する。
【０１２１】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにアトロピン、ヒオスシン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのようなムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動薬の併用に関する。
【０１２２】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミルナトリウムのようなクロモンの併用に関する。
【０１２３】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シスレソニドもしくはモメタゾンフロエートのような、グルココルチコイドとの併用に関する。
【０１２４】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のＰＰＡＲのような核ホルモン受容体をモジュレートする薬剤との併用に関する。
【０１２５】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩のイムノグロブリン(Ｉｇ)もしくはＩｇ製剤または抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなＩｇ機能をモジュレートしているアンタゴニストもしくは抗体と一緒に、併用に関する。
【０１２６】
本発明はさらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノールもしくはカルシポトリオールのような、別の全身もしくは局所投与抗炎症剤の併用に関する。
【０１２７】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびにスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジンのようなアミノサリチル酸エステルおよびスルファピリジン；ならびにチオプリンのような免疫調節剤、およびブデソニドのようなコルチコステロイドの併用に関する。
【０１２８】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、の、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドのような抗細菌剤；アシクロビル、ファミシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンのようなヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンもしくはエファビレンズのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と一緒に併用に関する。
【０１２９】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、およびカルシウムチャンネルブロッカー、ベータアドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシンン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン-２受容体アンタゴニストのような心血管作動薬；スタチンもしくはフィブラートのような脂質低下薬；ペントキシフィリンのような血液細胞形態のモジュレーター；血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤、または抗凝固剤の併用に関する。
【０１３０】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、ならびに抗欝剤(セルトラリンのような)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、Ｌ-ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレジンおよびラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのような化合物Ｐ阻害剤、Ａ-２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニストもしくは神経性一酸化窒素合成酵素の阻害剤のような)、またはドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ-２阻害剤、プロペントフィリンもしくはメトリホナートのような抗アルツハイマー薬のような中枢神経系薬の併用に関する。
【０１３１】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、および中枢にもしくは末梢に作用する麻酔剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)のような急性のもしくは慢性の疼痛の処置用の薬剤、カルバマゼピン、フェントイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗うつ剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の併用に関する。
【０１３２】
本発明はさらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩と、リグノカインもしくはその誘導体のような非経口的にまたは局所的に投与される(吸入を含む)局所麻酔薬との併用に関する。本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩は、ラロキシフェンのようなホルモン剤、もしくはアレンドロネートのようなビホスホネートを含む抗−骨粗鬆症薬と併用してまた使用されることができる。
【０１３３】
本発明はまださらに、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩、の、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ-４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)チロシンキナーゼ阻害剤(Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３もしくはＭＡＰ、例えばゲフィチニブもしくはメシル酸イマチニブ、のような)、セリン／スレオニンキナーゼ(ｐ３８，ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤のような)、または細胞周期調節に関与するキナーゼ(サイクリン依存性キナーゼのような)の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース-６リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン-Ｂ.ｓｕｂ１.もしくはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風薬、例えばコルヒチン；(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンもしくはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスホーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ); (xvi)線維芽細胞成長因子例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ-ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ-６０８Ｃ、ＳＢ-２３３４１２(タルネタント)もしくはＤ-４４１８のようなタヒキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ-７７もしくはＺＤ-０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ-アルファー変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導性一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体の相同分子、(ＣＲＴＨ２アンタゴニストのような)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能をモジュレートしている薬剤、(xxvi)Ｐ２Ｘ７のようなプリン作動性受容体の活性をモジュレートしている薬剤；(xxvii)ＮＦｋＢ、ＡＰＩもしくはＳＴＡＴＳのような転写因子活性化の阻害剤；または(xxviii)グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニストと一緒の併用に関する。
【０１３４】
そのような併用が吸入により投与されるべき場合には、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩に加えて、一つもしくはそれ以上の薬剤を、以下を含むリストから選択することができる：
・  イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・  グルココルチコイド受容体アゴニスト、{例えば、非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト、もしくはステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト(ブデソニドのような)；
・  臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、テレンゼピンまたは臭化グリコピロニウム(Ｒ,Ｒ−グリコピロニウムもしくはＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムの混合物のような)のようなムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、選択的Ｍ３アンタゴニストのような、Ｍ１、Ｍ２、もしくはＭ３アンタゴニスト)；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(ＣＣＲ１受容体アンタゴニストのような)；または
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤。
【０１３５】
本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容し得る塩は、がんの処置用の既存の治療剤との併用でまた使用されることができて、例えば適当な薬剤としては、以下を含む：
(ｉ)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスハミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、もしくはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、5-フルオロウラシルもしくはテガフールのようにフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンもしくはパシリタキセルのような葉酸拮抗剤)；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-Ｃ、ダクチノマイシンもしくはミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンのようなビンカアルカロイド、またはタキソールもしくはタキソテレのようなタキソイド)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンもしくはカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)のような、腫瘍医学で用いられるような抗増殖性/抗新生物薬物もしくはそれらの併用；
(ii)抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンもしくはヨードキシフェン)のような細胞増殖抑制剤、エストロゲン受容体下方調節物質(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドもしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンもしくはブセレリン)、プロゲステロン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールもしくはエキセメスタンのように)またはフィナステリドのような５α-還元酵素の阻害剤；
(iii)がん細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットの様にメタロプロテイナーゼ阻害剤もしくはウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)；
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えば：成長因子抗体(例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤もしくはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、Ｎ-(３-クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ-6-(３-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-４-アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ-(3-エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン-４-アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)もしくは６-アクリルアミド-Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロフェニル)-７-(３-モルホリノプロポキシ)キナゾキン-４-アミン(ＣＩ  １０３３)のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
(v)血管内皮成長因子の作用を阻害するもののような血管新生阻害剤(例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ  ９７／２２５９６、ＷＯ  ９７／３００３５、ＷＯ  ９７／３２８５６もしくはＷＯ  ９８／１３３５４に開示されている化合物)、または別の機構で作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤もしくはアンジオスタチン)；
(vi)コンブレタスタタチンＡ４のような血管損傷剤、またはＷＯ  ９９／０２１６６、ＷＯ  ００／４０５２９、ＷＯ  ００／４１６６９、ＷＯ  ０１／９２２２４、ＷＯ  ０２／０４４３４もしくはＷＯ  ０２／０８２１３に開示されている化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような上でリストされる標的の一つに指向されるもの；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもののような、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子を指向する酵素プロドラッグ治療)アプローチのような異常遺伝子を置換するアプローチ、および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチ、に使用される薬剤；または
(ix)免疫療法的アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインとのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強させるためのエクスビボのおよびインビトロのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗−イディオタイプ抗体を用いるアプローチ、に用いられる薬剤。
【０１３６】
本発明を、ここで、以下の例示的な実施例を参照して、さらに説明する。
【０１３７】
一般的方法
１ＨＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 400 MHzのもしくはVarian Mercury-VX 300 MHzの機器で記録された。クロロホルム−ｄ(δＨ７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ２.５０ｐｐｍ)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ１.９５ｐｐｍ)もしくはメタノールｄ４(δＨ３.３１ｐｐｍ)の中心ピークを、内部標準として使用した。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(０.０４０〜０.０６３ｍｍ、予めパックされたbiotage KP-Silカートリッジ)を用いて行った。特に言及が無い限り、出発原料は市販であった。全ての溶媒および市販の試薬は、実験室グレードであって、受け取ったまま使用した。
化合物は、Autonomソフトウェアーを用いて命名された。
【０１３８】
以下の方法をＬＣ／ＭＳ分析用に使用した：
機器Agilent 1100；カラムWaters Symmetry C18、２.１×５０ｍｍ；質量APCIもしくはmultimode (APcl＋ESI；流速１ｍｌ／分；波長２２０ｎｍ；Ａ溶媒：水＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ溶媒：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；グラジエント５〜９５％／Ｂ２.５分以上)。
【０１３９】
逆相分取ＨＰＬＣによる精製を、２０ｍｌ／分の流速で、SunFire[登録商標]prep C18 OBD[登録商標]５μｍ １９×５０ｍｍカラム(Waters Corporation)の上でＡ法もしくは３５ｍｌ／分の流速で、SunFire[登録商標]prep C8 OBD[登録商標]５μｍ ３０×１００ｍｍカラム(Waters Corporation)の上でＢ法またはＣ法２０ｍｌ／分の流速で、SymmetryPrep[登録商標] C8 Column ５μｍ １９×５０ｍｍカラム(Waters Corporation)のいずれかを用いて、０.１％ＴＦＡ水溶液中のアセトニトリルのグラジエントを用いて行った。
【０１４０】
実施例で使用される略語および用語は以下の意味を有している：
ＳＣＸ：硫酸の吸収剤でシリカベースの固相抽出
Tosic-65A：硫酸の吸収剤でポリマーベースの固相抽出
上の樹脂の両方は、適切な溶媒での洗浄により使用前に調整される。
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトマトグラフィー
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
【実施例１】
【０１４１】
７−{２−[２−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４１】
2009530272.tif 000043
ａ)(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル
Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.７８ｇ)および２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(１６ｍｇ)を、クロロホルム(１８ｍＬ)中の３−メチルフェニル酢酸エチル(１.７６ｍＬ)の溶液に加えて、加熱して、３時間還流した。冷却して、混合液をクロロホルム(４０ｍＬ)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で順次洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、濃縮した。残渣を窒素で脱ガスしたジメチルスルホキシド(５０ｍＬ)の中に溶解して、重炭酸ナトリウム(１３.５ｇ)を加えた。混合液を、窒素下に３０分、１００℃で加熱した。反応液を氷浴の中で冷却して、食塩水(３００ｍＬ)の中に注入した。水相をジエチルエーテル(３×３００ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)して、濃縮した。イソ−ヘキサン中の１０％ジエチルエーテルで溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を黄色の油(１.２３ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.04 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.26 (t, 3H)。
【０１４２】
ｂ)[３−({ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミノ}−メチル−フェニル]−酢酸
２−(２,６−ジクロロ−フェニル)エチルアミン(０.２７ｇ)を、メタノール(１０ｍＬ)中の(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(０.２９ｇ)および酢酸(９０μＬ)の溶液に加え、室温で、窒素下に、攪拌した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.４５ｇ)を加えて、１８時間、窒素下に、攪拌し、次いで、蒸発した。残渣をエタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に加えた。カートリッジをエタノール(３×２０ｍＬ)で洗浄して、次いで、エタノールおよび０.８８０アンモニア溶液[４：１]の混合液(２×１５ｍＬ)で溶離した。合併した溶離フラクションを濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド(５ｍＬ)の中に溶解して、ジメチルホルムアミド(０.３ｍＬ)中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.４９ｇ)の溶液を加えた。反応混合液を１８時間室温で攪拌した。反応液を水の中に注入して、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で順次洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に溶解して、水(５ｍＬ)中の水酸化リチウム(２１６ｍｇ)の溶液を加えた。反応混合液を室温で１８時間、窒素下に、攪拌した。ｐＨを酢酸で約４に調節して、混合液を約２ｍＬに濃縮した。残渣を酢酸エチル(３×１０ｍＬ)で抽出し、有機物を合併し、食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、濃縮して、副標題化合物をガム(２０５ｍｇ)として得た。
m/z 437 (M-H)- (APCI)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.22 - 7.01 (m, 4H), 4.52 - 4.27 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.42 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。ＣＯ２Ｈは見られない。
【０１４３】
ｃ)７−{２−[２−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[３−({ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミノ}−メチル−フェニル]−酢酸(２０５ｍｇ)、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１２９ｍｇ)、４−ジメチルアミノピリジン(１４３ｍｇ)および塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(１０７ｍｇ)をジメチルホルムアミド(５ｍＬ)の中で合併した。生じた混合液を１８時間、窒素下に、攪拌した。反応液をメタノール(５ｍＬ)で希釈して、調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷した。カートリッジをメタノール(３×２０ｍＬ)で洗浄して、合併した洗浄液を濃縮した。残渣(１５０ｍｇ)の一部を乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に溶解して、加熱して、窒素下に、還流した。ボラン−テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中で１Ｍ、０.２８ｍＬ)を滴下して加えて、加熱を還流で１時間継続した。冷却して、数滴の０.８８０アンモニア溶液を加えて、反応混合液を濃縮した。残渣をジクロロメタン(２ｍＬ)の中に懸濁して、トリフルオロ酢酸(０.５ｍＬ)を加えた。反応混合液を２０分間攪拌して、濃縮した。ＨＰＬＣのＣ法による精製により、表題化合物を白色の固体(１７ｍｇ)として得た。
m/z 532 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.83 (s, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.53 - 6.49 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 3.19 - 2.91 (m, 6H)。
【実施例２】
【０１４４】
７−[２−(２−{３−[(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2009530272.tif 000044
ａ)(３−{[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル]−酢酸
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、２９０ｍｇ)および２,２−ジフェネチルアミン(２８０ｍｇ)から、実施例１(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(３１４ｍｇ)として得た。
m/z 444 (M-H)- (APCI)
【０１４５】
ｂ)２−{３−[(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチル]−アセタミド
塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(１６０ｍｇ)を、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１９０ｍｇ)、(３−{[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸(３１４ｍｇ)および４−ジメチルアミノピリジン(２１０ｍｇ)の溶液に加えて、１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノールの中に溶解して、調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ、Varian)に負荷した。カートリッジをメタノール(５０ｍＬ)で洗浄して、濃縮した。残渣をジクロロメタン(５ｍＬ)の中に溶解して、トリフルオロ酢酸(０.５ｍＬ)を加えて、生じた混合液を３０分間攪拌し、次いで、濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール(２.５％〜７.５％)のグラジエントで溶離するシリカでの精製により、副題化合物を微褐色の固体(１３０ｍｇ)として得た。
m/z 554 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.15 (t, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 11H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H)。
【０１４６】
ｃ)７−[２−(２−{３−[(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
ボラン−テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中で１Ｍ、１.２ｍＬ)を、乾燥テトラヒドロフラン(３ｍＬ)中の２−{３−[(２,２−ジフェニル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−Ｎ−[２Ｒ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチル]−アセタミド(１２０ｍｇ)の溶液に、５時間にわたり、５０℃で、加えた。反応液を室温に冷却し、水でクエンチして、濃縮した。残渣をプロパン−２−オールの中に再溶解して、調整されたTosic-65A樹脂(５ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル：プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール中の０.８８０アンモニア溶液[１：４](３０ｍＬ)で溶離した。溶離されたフラクションを蒸発して、ＨＰＬＣのＣ法により精製して、表題化合物を白色の固体(４.９ｍｇ)として得た。
m/z 540 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.99 - 8.71 (m, 4H), 7.44 - 7.20 (m, 12H), 7.14 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.44 - 2.81 (m, 6H)。
【実施例３】
【０１４７】
７−[２−(２−{３−[(２−クロロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４３】
2009530272.tif 000045
ａ)(２−クロロベンジル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロベンジルアミン(０.２８ｇ)を、エタノール(１０ｍＬ)中の(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程)(０.３８ｍｇ)および酢酸(１１４μＬ)の溶液に加えた。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.２７ｇ)を加えて、反応混合液を１８時間攪拌した。数滴の０.８８０アンモニア溶液を加えて、反応液を濃縮した。残渣をエタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷した。カートリッジをエタノール(３×２０ｍＬ)で洗浄して、エタノール／０.８８０アンモニア溶液[４：１](２×１５ｍＬ)で溶離した。合併した溶離フラクションを蒸発した。残渣をジメチルホルムアミド(５ｍＬ)の中に溶解して、ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.４８ｇ)の溶液を加えた。生じた混合液を１８時間攪拌し、次いで、蒸発した。残渣をエタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、塩化カルシウム(０.４４ｇ)に引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(０.３０ｍｇ)を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。２Ｍの炭酸カリウム水溶液(２０ｍＬ)を加えて、反応液を約２０ｍＬに濃縮した。水性の懸濁液を酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、濃縮した。イソ−ヘキサン／酢酸エチル[４：１]で溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を微黄色の油(３３０ｍｇ)として得た。
m/z 376 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 4H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.61 (td, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０１４８】
ｂ)７−[２−(２−{３−[(２−クロロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Dess-Martinペルイオジナン(４５０ｍｇ)を、乾燥ジクロロメタン(３０ｍＬ)中の(２−クロロベンジル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３３０ｍｇ)の溶液に加えて、窒素下に、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(３０ｍＬ)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)の混合液に注入して、１０分間激しく攪拌した。水相を分離して、酢酸エチル(３０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を、水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。粗製のアルデヒド(２２０ｍｇ)の一部をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)に引き続いて酢酸(２２μＬ)を加えて、窒素下に攪拌した。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(３６ｍｇ)を加えて、反応液を１８時間攪拌した。反応液を数滴の０.８８０アンモニア溶液でクエンチして、濃縮した。残渣をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中に溶解して、調整されたTosic-65A樹脂(２ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール／０.８８０アンモニア溶液[４：１](３０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを濃縮した。残渣をジクロロメタン(５ｍＬ)の中に溶解して、トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を加え、２０分間攪拌して、濃縮した。ＨＰＬＣ、Ａ法による精製、およびジエチルエーテルでの引き続く粉末化により、表題化合物(９８ｍｇ)を得た。
m/z 484 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 - 7.28 (m, 6H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 4H), 3.24 - 2.91 (m, 6H)。
【実施例４】
【０１４９】
７−{２−[２−(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４４】
2009530272.tif 000046
ａ)[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(２−フルオロフェニル)エチルアミン(０.２８ｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、０.３８ｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を微黄色の油(２７７ｍｇ)として得た。
m/z 374 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.29 - 6.99 (m, 8H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.36 (s, 9H)。ＯＨは見られない。
【０１５０】
ｂ)７−{２−[２−(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２７７ｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３、ｂ工程の方法を用いて製造して、標題化合物を白色の固体(７５ｍｇ)として得た。
m/z 482 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (500MHz, DMSO, 90℃) δ 11.67 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.23 - 8.77 (m, 4H), 7.49 - 7.01 (m, 8H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.23 - 2.91 (m, 10H)。
【実施例５】
【０１５１】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−１Ｒ−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩および４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−１Ｓ−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４５】
2009530272.tif 000047
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−メトキシ−１−メチル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−１−メトキシプロパン(１８０ｍｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３８０ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を微黄色の油(１５２ｍｇ)として得た。
m/z 324 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 4.31 (d, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.61 (dt, 2H), 3.39 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 1.36 (s, 9H) 1.03 (d, 3H)。
【０１５２】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−メトキシ−１−メチル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５２ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物を白色の固体(１２１ｍｇ)として得た。
m/z 432 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 1.27 (d, 3H)。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例６】
【０１５３】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2009530272.tif 000048
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−メチルトリプタミン(３５０ｍｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３８０ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造した。イソ−ヘキサン／酢酸エチル[１：１〜０：１]のグラジエントで溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を微褐色の油(４４０ｍｇ)として得た。
m/z 409 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 10.45 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 4H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
【０１５４】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物を黄褐色の固体(３７ｍｇ)として得た。
m/z 517 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 10.65 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.28 - 2.93 (m, 10H), 2.44 (s, 3H)。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例７】
【０１５５】
７−{２−[２−(３−{[２−(２−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４７】
2009530272.tif 000049
ａ)[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル]−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(２−クロロフェニル)エチルアミン(３１０ｍｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３８０ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を微黄色の油(１８０ｍｇ)として得た。
m/z 390 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.62 (td, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０１５６】
ｂ)７−{２−[２−(３−{[２−(２−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル]−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物を白色の固体(９０ｍｇ)として得た。
m/z 498 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.48 - 7.11 (m, 8H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 10H)。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例８】
【０１５７】
７−{２−[２−(３−{[２−(２−メトキシフェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４８】
2009530272.tif 000050
ａ)[２−(２−メトキシフェニル)−エチル]−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(２−メトキシフェニル)エチルアミン(３００ｍｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３８０ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を微黄色の油(２７７ｍｇ)として得た。
m/z 386 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (dt, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
【０１５８】
ｂ)７−{２−[２−(３−{[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[２−(２−メトキシフェニル)−エチル]−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７５ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物を白色の固体(８５ｍｇ)として得た。
m/z 494 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.49 - 7.23 (m, 5H), 7.19 (d, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.34 - 2.93 (m, 10H)。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例９】
【０１５９】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２Ｒ−フェニルシクロプロピ−１Ｓ−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化４９】
2009530272.tif 000051
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２Ｒ−フェニルシクロプロピ−１Ｓ−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｓ,２Ｒ−(２−フェニル)シクロプロピルアミン(−)−酒石酸塩[J.Med.Chem(1986), 29(10), 2044-7](２７０ｍｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３８０ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を微黄色の油(１００ｍｇ)として得た。
m/z 368 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.25 - 7.00 (m, 9H), 4.47 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.23 (t, 1H), 3.59 (td, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (dddd, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H)。
【０１６０】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２Ｒ−フェニルシクロプロピ−１Ｓ−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２Ｒ−フェニルシクロプロピ−１Ｓ−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(７０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物を白色の固体(６４ｍｇ)として得た。
m/z 476 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.39 - 7.14 (m, 7H), 7.08 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.90 (dd,1H), 4.22 (s, 2H), 3.22 - 2.90 (m, 6H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H)。７個のＨは、高温では見られない。
【実施例１０】
【０１６１】
７−{２−[２−(３−{[２Ｓ−(４−フルオロ−フェニル)−シクロプロピ−１Ｒ−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５０】
2009530272.tif 000052
ａ)(２Ｓ−(４−フルオロフェニル)−シクロプロピ−１Ｒ−イル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｒ,２Ｓ−[２−(４−フルオロフェニル)シクロプロピルアミン(＋)−酒石酸塩[ＷＯ  ２００００３４２８３](６００ｍｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３８０ｍｇ)から、(実施例３、ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を黄色の油(２２６ｍｇ)として得た。
m/z 386 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 7H), 4.47 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.24 (t, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。
【０１６２】
ｂ)７−{２−[２−(３−{[２Ｓ−(４−フルオロ−フェニル)−シクロプロピ−１Ｒ−イルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ−(４−フルオロフェニル)−シクロプロピ−１Ｒ−イル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２６ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、(実施例３、ｂ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物を白色の固体(１３１ｍｇ)として得た。
m/z 494 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 4H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 1H)。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例１１】
【０１６３】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ピリジン−２−イルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2009530272.tif 000053
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−ピリジン−２−イルエチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(２−アミノエチル)ピリジン(２４０ｍｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３８０ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を黄色の油(１００ｍｇ)として得た。
m/z 357 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.64 (td, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.62 (td, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０１６４】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ピリジン−２−イルエチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−ピリジン−２−イルエチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(５０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物を白色の固体(３６ｍｇ)として得た。
m/z 465 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 11.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.25 - 8.94 (m, 3H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 6H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 3.22 - 2.93 (m, 8H)。
【実施例１２】
【０１６５】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化５２】
2009530272.tif 000054
ａ)[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−[(２−メトキシ−２−メチル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メトキシ−２−プロピルアミンシュウ酸塩半水和物(６０７ｍｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３５６ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を水−白色の油(４５４ｍｇ)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 3H), 4.63 - 4.59 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 9H), 1.16 (s, 6H)。ＯＨは見られない。
【０１６６】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−[(２−メトキシ−２−メチル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５３ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。Ａ法を用いるＨＰＬＣによる精製。トリフルオロ酢酸塩を少量のアセトニトリルの中に取り入れ、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素で処理して、蒸発した。残渣をアセトニトリルの中に再び取り入れ、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素で処理して、蒸発した。残渣を少量のエーテルで粉末化して、ろ去して、標題化合物を白色の固体(８０ｍｇ)として得た。
m/z 446 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.99 (s, 3H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.03 - 5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 4H), 2.85 - 2.82 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)。
【実施例１３】
【０１６７】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化５３】
2009530272.tif 000055
ａ)[３−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジル]−(２−メトキシ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メトキシエチルアミン(０.１６ｍＬ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、１１０ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を微黄色の油(２００ｍｇ)として得た。
m/z 310 (M+H)+ (APCI)
【０１６８】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンジ−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−メトキシ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、ガムを得た。ジエチルエーテル溶液中の２Ｍ塩化水素での処理は、標題化合物を、白色の固体(８２ｍｇ)として、得た。
m/z 418 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 6H)。
【実施例１４】
【０１６９】
７−{２−[３−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−プロピルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５４】
2009530272.tif 000056
ａ)[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−(３−ヨード−ベンジル)−アミン
２−(２,６−ジクロロフェニル)エチルアミン(１.０ｇ)および３−ヨードベンズアルデヒド(１.２ｇ)をジクロロメタン(５０ｍＬ)の中で合併した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２.２ｇ)を加えた。３.５時間後に、反応混合液を１Ｍ水性水酸化ナトリウム(２００ｍＬ)に注入して、ジクロロメタンで二回抽出した。有機物を合併し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発して、副標題化合物を、油(２.０ｇ)として、得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.86 (t, 2H)。ＮＨは見られない。
【０１７０】
ｂ)[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−(３−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.５ｇ)を、ジクロロメタン(５０ｍＬ)中の[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−(３−ヨード−ベンジル)−アミン(２.０ｇ)の溶液に加えた。１８時間後に、反応混合液を蒸発した。イソ−ヘキサン／ジクロロメタン[１：１〜０：１]のグラジエントで溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を油(２.３ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.48 - 4.22 (m, 2H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０１７１】
ｃ)[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−[３−(３−オキソ−プロピル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−(３−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０６ｍｇ)、塩化テトラブチルアンモニウム(２８０ｍｇ)、重炭酸ナトリウム(２１０ｍｇ)、アリルアルコール(１００μＬ)およびトルエン(２０ｍＬ)、に引き続いて酢酸パラジウム(１０ｍｇ)を、フラスコに投入して、生じた混合液を８０℃に、窒素下に５時間、加熱した。冷却して、反応液をろ過し、ろ液をトルエンで希釈して、水で二回、食塩水で一回、順次抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。イソ−ヘキサン／酢酸エチル[４：１〜２：１]のグラジエントで溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を油(３００ｍｇ)として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.14 - 7.00 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０１７２】
ｄ)７−{２−[３−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−プロピルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−[３−(３−オキソ−プロピル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４６ｍｇ)、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)および酢酸(２５μＬ)をメタノール(１０ｍＬ)の中で合併した。１.５時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(４０ｍｇ)を加えた。２時間後に、０.８８０アンモニア溶液(０.３ｍＬ)を加えて、反応混合液を濃縮して、アセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中の調整されたTosic-65A樹脂(３.３ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール／０.８８０アンモニア溶液[４：１](５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発し、トリフルオロ酢酸／アセトニトリル[１：１](１０ｍＬ)で３０分間処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＡ法による精製、蒸発およびジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物(９８ｍｇ)を、白色の固体(７０ｍｇ)として、得た。
m/z 546 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.48 - 7.24 (m, 7H), 6.93 (d, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 6H), 2.69 (t, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H)。７Ｈ個の交換可能なプロトンは、高温では見られない。
【実施例１５】
【０１７３】
７−{２−[２−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−１−メチル−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５５】
2009530272.tif 000057
ａ)[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−[３−(２−オキソ−プロピル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−(３−ヨード−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１４、ｂ工程)(５００ｍｇ)、トリブチル鈴メトキシド(３５０μＬ)、酢酸イソプレニル(１７０μＬ)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(３０ｍｇ)およびトルエン(２０ｍＬ)をフラスコに投入して、溶液を窒素で５分間脱ガスした。酢酸パラジウム(１０ｍｇ)を加えて、生じた混合液を１００℃に、窒素下に、３時間加熱した。冷却して、水(３ｍＬ)中のフッ化カリウム(５８０ｍｇ)を加えて、室温で１８時間攪拌した。固体をろ去して、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を蒸発して、イソ−ヘキサン／酢酸エチル[４：１〜２：１]のグラジエントで溶離するシリカで精製して、副標題化合物を油(２３０ｍｇ)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3, 50℃) δ 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
【０１７４】
ｂ)７−{２−[２−(３−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−１−メチル−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−[３−(２−オキソ−プロピル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１０ｍｇ)、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)をＮ−メチルピロリジン−２−オン(５ｍＬ)の中で合併した。３０分後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２５０ｍｇ)を加えた。３時間後に、反応混合液をアセトニトリル(５ｍＬ)で希釈して、調整されたTosic-65A樹脂(４.０ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル(５０ｍＬ)で洗浄して、アセトニトリル／０.８８０アンモニア溶液[４：１](５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発し、トリフルオロ酢酸／アセトニトリル[１：１](１０ｍＬ)で３０分間処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＡ法による精製、蒸発およびジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を白色の固体(１２０ｍｇ)として得た。
m/z 546 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.48 - 7.37 (m, 5H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.95 (td, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 3H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.71 (dt, 1H), 1.15 (dd, 3H)。７Ｈ個の交換可能なプロトンは、高温では見られない。
【実施例１６】
【０１７５】
４−ヒドロキシ−７−(１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[４−(２−フェニルエチル)アミノメチル)フェニル]エチルアミノ}エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５６】
2009530272.tif 000058
ａ)(４−ホルミルフェニル)酢酸メチルエステル
塩化アセチル(５ｍＬ)を、メタノール(２００ｍＬ)中の(４−ヒドロキシメチルフェニル)酢酸(５.７８ｇ)の溶液に注意深く加え、１８時間攪拌して、蒸発した。残渣をジクロロメタン(１００ｍＬ)の中に溶解して、酸化マンガン(IV)(２９.４７ｇ)で処理し、１８時間攪拌して、セライトを通してろ過した。フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄して、合併したろ液を蒸発した。イソ−ヘキサン中の２０％ジエチルエーテルで溶離するシリカでの精製は、副標題化合物を白色の固体(３.６０ｇ)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 3.72 (s, 5H)。
【０１７６】
ｂ)[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(２−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(４−ホルミルフェニル)酢酸メチルエステル(３５６ｍｇ)、２−フェニルエチルアミン(３６４ｍｇ)および酢酸(１１４μＬ)をエタノール(１０ｍＬ)の中で合併した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(６３６ｍｇ)を加えて、１８時間攪拌した。反応混合液を調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷して、メタノール(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール／０.８８０アンモニア溶液[９：１](５０ｍＬ)で溶離して、溶離フラクションを蒸発した。残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)の中に溶解して、トリエチルアミン(４１８μＬ)に引き続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(６５５ｍｇ)を加えて、１８時間攪拌した。混合液を酢酸エチル希釈し、水で三回洗浄して、蒸発した。残渣をエタノール(２０ｍＬ)の中に溶解して、無水塩化カルシウム(４４４ｍｇ)で処理し、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(３０２ｍｇ)の部分的な添加を行って、終夜攪拌した。混合液を２Ｍ炭酸カリウム水溶液(２０ｍＬ)でクエンチして、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機物を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。イソ−ヘキサン中の４０％ジエチルエーテルで溶離するシリカでの精製は、副標題化合物を油(４７７ｍｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.11 (m, 9H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。ＯＨは見られない。
【０１７７】
ｃ)Ｎ−[４−(２−オキソエチル)ベンジル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(２−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３８ｍｇ)を、Dess-Martinペルイオジナン(３４１ｍｇ)で処理して、１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(１０ｍＬ)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(１０ｍＬ)および飽和水性重炭酸ナトリウム(１０ｍＬ)の混合液に加えて、混合液を激しく１０分間攪拌した。相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出して、合併した有機物を水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発して、副標題化合物を油(２３２ｍｇ)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.73 (t, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 9H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０１７８】
ｄ)４−ヒドロキシ−７−(１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[４−(２−フェニルエチル)アミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)、Ｎ−[４−(２−オキソエチル)ベンジル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６２ｍｇ)および酢酸(２２μＬ)をメタノール(１０ｍＬ)の中で合併した。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(３６ｍｇ)を加えて、１８時間攪拌した。反応混合液を数滴の０.８８０アンモニア溶液で処理して、蒸発した。残渣をアセトニトリル／イソ−プロパノール[１：１]の中に取り入れて、調整されたTosic-65A樹脂(５ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／イソプロパノール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、イソ−プロパノール／アセトニトリル／０.８８０アンモニア溶液[２：２：１](５０ｍＬ)で溶離して、溶離フラクションを蒸発した。残渣をトリフルオロ酢酸(５ｍＬ)の中に取り入れ、１０分間放置して、蒸発した。ＨＰＬＣのＡ法による精製、蒸発およびジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を白色の固体(９５ｍｇ)として得た。
m/z 464 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.00 - 8.82 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 7H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.62 - 6.40 (m, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 10H)。
【実施例１７】
【０１７９】
７−{２−[２−(４−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2009530272.tif 000059
ａ)[４−({ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−酢酸
(４−ホルミルフェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１６、ａ工程、０.４４ｇ)を、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の酢酸(０.１４ｍＬ)、オルトギ酸トリメチル(２.５３ｇ) および２−(２,６−ジクロロフェニル)エチルアミン(０.５４ｍＬ)の溶液に加えて、室温で、窒素下に、攪拌した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.７９ｇ)を加えて、生じた混合液を１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、調整されたTosic-65A樹脂(５ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をメタノール(３×２０ｍＬ)で洗浄して、次いで、３Ｍメタノール性アンモニア溶液(２×１５ｍＬ)で溶離した。合併した溶離フラクションを蒸発した。残渣をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に溶解して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.４２ｇ)を加えた。混合液を室温で、窒素下に、１８時間攪拌した。イソ−ヘキサン／酢酸エチル[１：０〜９：１]のグラジエントで溶離するシリカでの精製により、澄明な油を得た。油をテトラヒドロフラン(４ｍＬ)の中に溶解して、水(２ｍＬ)中の水酸化リチウム(２１ｍｇ)の溶液を加えて、１８時間、窒素下に、攪拌した。ｐＨを酢酸でｐＨ約４に調節して、混合液を約２ｍＬに濃縮した。水性の残渣を酢酸エチル(３×１０ｍＬ)で抽出し、有機物を合併し、食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発して、副表題化合物をガム(３５０ｍｇ)として得た。
m/z 437 (M-H)- (APCI)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.17 (m, 6H), 7.08 (t, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.39 - 3.12 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)。ＣＯ２Ｈは見られない。
【０１８０】
ｂ)[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−(４−{[２Ｒ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[４−({ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−酢酸(４４ｍｇ)、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(２６ｍｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１６ｍｇ)、ジ−イソプロピルエチルアミン(０.０４ｍＬ)および塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(２３ｍｇ)を、ジメチルホルムアミド(０.５ｍＬ)の中で合併して、１８時間、窒素下に、攪拌した。反応混合液を濃縮して、酢酸エチル(１０ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。有機相を分離して、水(１０ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０ｍＬ)、食塩水(２×１０ｍＬ)で順次洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、蒸発して、副標題化合物を淡褐色の固体(３３ｍｇ)として得た。
m/z 647 (M+H)+ APCI
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.06 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.45 - 3.05 (m, 8H), 1.38 - 1.24 (m, 9H)。
【０１８１】
ｃ)７−{２−[２−(４−{[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
ボラン−テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中で１Ｍ溶液、０.２８ｍＬ)を、乾燥テトラヒドロフラン(２ｍＬ)中の[２−(２,６−ジクロロ−フェニル)−エチル]−(４−{[２Ｒ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０ｍｇ)の溶液に７０℃で窒素下に加えた。１時間後に、数滴の０.８８０アンモニア溶液を加えて、反応混合液を濃縮した。残渣をジクロロメタン(２ｍＬ)の中に懸濁して、トリフルオロ酢酸(０.５ｍＬ)を加えた。生じた混合液を２０分間攪拌して、濃縮した。ＨＰＬＣのＣ法による精製により、表題化合物を黄褐色の固体(９.５ｍｇ)として得た。
m/z 532 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.28 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.02 (dd,1H), 4.28 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H)。
【実施例１８】
【０１８２】
７−{２−[２−(４−{[２−(２−フルオロフェニル)エチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシエチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５８】
2009530272.tif 000060
ａ)[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(２−フルオロフェニル)エチルアミン(２７８ｍｇ)および(４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１６、ａ工程)(３７４ｍｇ)から、実施例１６(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(２３７ｍｇ)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.15 (m, 6H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.45 (s, 9H)。ＯＨは見られない。
【０１８３】
ｂ)７−{２−[２−(４−{[２−(２−フルオロフェニル)エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(１ｍＬ)中の[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３７ｍｇ)を、ジクロロメタン(２ｍＬ)中のクロロクロム酸ピリジニウム(２０５ｍｇ)および無水酢酸ナトリウム(１５ｍｇ)の激しく攪拌した懸濁液に加えた。１.５時間後に、反応液をジエチルエーテル(１０ｍＬ)で希釈して、３０分間攪拌した。反応混合液をセライトを通してろ過し、パッドをジエチルエーテルで洗浄して、合併したろ液を蒸発した。残渣をメタノール(８ｍＬ)の中に溶解して、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１６６ｍｇ)に引き続いて酢酸(６４μＬ)を加えた。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(６０ｍｇ)を加えて、１８時間攪拌した。混合液を数滴の５Ｍメタノール性アンモニア溶液でクエンチして、蒸発した。残渣をジクロロメタンの中に取り入れて、水と共に振とうして、乳濁液を得た。乳濁液は、酢酸エチル、塩もしくはメタノールの添加により分離されることができなかったので、蒸発した。残渣をアセトニトリル／イソプロパノール[１：１]の中に取り入れて、調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷した。カートリッジをアセトニトリル／イソプロパノール[１：１]、アセトニトリル中の２０％水、アセトニトリルで順次洗浄して、イソプロパノール／アセトニトリル／０.８８０アンモニア溶液[２：２：１]で溶離した。分析は、望ましい化合物を洗浄液の中に示し、全てを合併して、蒸発した。残渣をトリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)の中に溶解し、１０分間放置して、蒸発した。ＨＰＬＣのＣ法に次いで、Ａ法による精製。蒸発およびジエチルエーテルでの引き続く粉末化により、表題化合物を白色の固体(２７ｍｇ)として得た。
m/z 482 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.13 - 8.85 (m, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.19 - 2.97 (m, 10H)。
【実施例１９】
【０１８４】
７−{２−[２−(４−{[２,２−ジフェニルエチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシエチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５９】
2009530272.tif 000061
ａ)Ｎ−[２,２−ジフェニルエチル]−[４−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２,２−ジフェニルエチルアミン(３９５ｍｇ)および(４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１６、ａ工程、３７４ｍｇ)から、実施例１６(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(４９６ｍｇ)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.03 (m, 14H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 1.43 (d, 9H)。ＯＨは見られない。
【０１８５】
ｂ)７−{２−[２−(４−{[２,２−ジフェニルエチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシエチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[２,２−ジフェニルエチル]−[４−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９６ｍｇ)を用いて、実施例１６(ｃ工程)の方法により製造した。。ＨＰＬＣのＢ法による精製により、表題化合物を白色の固体(９６ｍｇ)として得た。
m/z 540 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.93 - 8.80 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 10H), 7.29 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 3.20 - 2.87 (m, 6H)。
【実施例２０】
【０１８６】
４−ヒドロキシ−７−{２−[２−(４−{[２−(２−メトキシフェニル)エチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６０】
2009530272.tif 000062
ａ)Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−[２−(２−メトキシフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(２−メトキシフェニル)エチルアミン(３０２ｍｇ)および(４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１６、ａ工程)(３７４ｍｇ)から、実施例１６(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(３２７ｍｇ)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.03 (m, 6H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.84 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.47 (s, 9H)。ＯＨは見られない。
【０１８７】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{２−[２−(４−{[２−(２−メトキシフェニル)エチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−[２−(２−メトキシフェニル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２７ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例１６(ｃおよびｄ工程)の方法を用いて製造した。ＨＰＬＣのＢ法による精製により、表題化合物を白色の固体(７０ｍｇ)として得た。
m/z 494 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ11.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.94 - 8.80 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.20 - 2.89 (m, 10H)。
【実施例２１】
【０１８８】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−{[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ]メチル}フェニル)エチルアミノ]エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６１】
2009530272.tif 000063
ａ)Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−メチルトリタミン(３４８ｍｇ)および(４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１６、ａ工程、３７４ｍｇ)から、実施例１６(ｂ工程)の方法を用いて製造した。ジエチルエーテルを溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を油(２９３ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 7H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。ＯＨは見られない。
【０１８９】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−{[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニル)エチルアミノ]エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９３ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例１６(ｃおよびｄ工程)の方法を用いて製造した。ＨＰＬＣのＡ法による精製により、表題化合物を白色の固体(１８ｍｇ)として得た。
m/z 517 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.96 - 8.69 (m, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.49 - 6.47 (m, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 2H), 3.19 - 2.90 (m, 10H), 2.44 (s, 3H)。
【実施例２２】
【０１９０】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{４−[(２−(２−ピリジル)エチルアミノ]メチル)フェニル}−エチルアミノ]エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−トリフルオロ酢酸塩
【化６２】
2009530272.tif 000064
ａ)Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−[２−(２−(ピリジル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(２−アミノエチル)ピリジン(０.２４４ｇ)および(４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１６、ａ工程、３７４ｍｇ)から、実施例１６(ｂ工程)の方法を用いて製造した。酢酸エチル中の１％トリエチルアミンを溶離するシリカでの精製は、副標題化合物を微黄色の油(１９１ｍｇ)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.50 (m, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 6H), 4.36 - 4.31 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.45 (s, 9H)。ＯＨは見られない。
【０１９１】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−{[２−(２−(ピリジル)エチルアミノ]メチル}−フェニル)エチルアミノ]エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−[２−(２−(ピリジル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９１ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例１６(ｃおよびｄ工程)の方法を用いて製造した。ＨＰＬＣのＢ法による精製により、表題化合物を白色の固体(６１ｍｇ)として得た。
m/z 465 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.83 - 8.71 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 3.33 - 2.94 (m, 10H)。
【実施例２３】
【０１９２】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{４−[(２Ｓ−(４−フルオロフェニル−シクロプロピ−１Ｒ−イルアミノ)メチル]フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2009530272.tif 000065
ａ)Ｎ−[２Ｓ−(４−フルオロフェニル)−シクロプロピ−１Ｒ−イル]−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｒ,２Ｓ−[２−(４−フルオロフェニル)シクロプロピルアミン(＋)−酒石酸塩[ＷＯ  ２００００３４２８３](３０２ｍｇ)および(４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１６、ａ工程、３７４ｍｇ)から、実施例１６(ｂ工程)の方法を用いて製造した。酢酸エチル中の１％トリエチルアミンを溶離するシリカでの精製は、副標題化合物を微黄色の油(１１２ｍｇ)として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.16 (m, 4H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (t, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.60 (quin, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (t, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H)。ＯＨは見られない。
【０１９３】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{４−[(２Ｓ−(４−フルオロフェニル−シクロプロピ−１Ｒ−イルアミノ)メチル]フェニル}エチルアミノ)エチル]−−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[２Ｓ−(４−フルオロフェニル)−シクロプロピ−１Ｒ−イル]−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１２ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例１６(ｃおよびｄ工程)の方法を用いて製造した。ＨＰＬＣのＡ法による精製により、表題化合物を白色の固体(４４ｍｇ)として得た。
m/z 494 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.41 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.24 - 2.94 (m, 7H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.26 - 1.17 (m, 1H)。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例２４】
【０１９４】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{４−[(２Ｓ−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６４】
2009530272.tif 000066
ａ)Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−(２Ｓ−フェニルプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
副標題化合物を２Ｓ−フェニル−１−プロピルアミン(４０６ｍｇ)および(４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１６、ａ工程、３５６ｍｇ)から、実施例１６(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(３３８ｍｇ)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.03 (m, 9H), 4.45 - 4.02 (m, 1H), 3.84 (q, 2H), 3.51 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 3H), 2.84 (t, 2H), 1.46 - 1.42 (m, 9H), 1.24 (d, 3H)。ＯＨは見られない。
【０１９５】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{４−[(２Ｓ−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−Ｎ−(２Ｓ−フェニルプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６８ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例１６(ｃ＆ｄ工程)の方法を用いて製造した。ＨＰＬＣのＡ法による精製により、表題化合物を白色の固体(６９ｍｇ)として得た。
m/z 478 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.89 - 8.62 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 7H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 3.21 - 2.97 (m, 9H), 1.26 (d, 3H)。
【実施例２５】
【０１９６】
７−{２−[２−(２−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６５】
2009530272.tif 000067
ａ)２−(２−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノール
ボラン−テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中で１Ｍ溶液、１００ｍＬ)を、乾燥テトラヒドロフラン(１００ｍＬ)中の２−カルボキシメチル−安息香酸(６ｇ)の溶液に、０℃で、窒素下に、１０分間にわたり滴下して加えた。生じた混合液を０〜５℃で２０分間攪拌し、次いで、室温に１時間温めた。飽和クエン酸溶液(１５０ｍＬ)を加えて、反応液を約１５０ｍＬに濃縮した。水相を酢酸エチル(３×１５０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１５０ｍＬ)、水(１５０ｍＬ)、食塩水(１５０ｍＬ)で順次洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発して、副表題化合物を黄色の油(３.５ｍｇ)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.19 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.93 (t, 2H)。２つのＯＨは見られない。
【０１９７】
ｂ)イソ−クロマン−１−オール
酸化マンガン(IV)(１.４３ｇ)を、ジクロロメタン(２５ｍＬ)中の２−(２−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノール(０.５ｇ)の溶液に加えて、１８時間窒素下に攪拌した。反応液をセライトを通してろ過して、フィルターパッドをジクロロメタン(２×２０ｍＬ)で洗浄して、合併したろ液を蒸発した。イソ−ヘキサン：酢酸エチル[１：０〜４：１]のグラジエントで溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を黄色の油(２６３ｍｇ)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.10 (m, 4H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 4.22 (td, 1H), 3.95 (ddd, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.68 (dt, 1H)。
【０１９８】
ｃ)[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(０.３４ｍＬ)を、メタノール(５ｍＬ)中のイソ−クロマン−１−オール(０.２６ｇ)および酢酸(０.１ｍＬ)の溶液に加えた。１時間攪拌後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.１７ｇ)を加えて、１８時間攪拌した。数滴の０.８８０アンモニア溶液を加えて、生じた混合液を濃縮した。残渣をメタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷した。カートリッジをメタノール(３×２０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性アンモニア溶液(２×１５ｍＬ)で溶離して、合併した溶離フラクションを蒸発した。残渣をジメチルホルムアミド(５ｍＬ)の中に溶解して、トリエチルアミン(０.３７ｍＬ)に引き続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.５７ｇ)を加えて、生じた混合液を７２時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(５０ｍＬ)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)の間に分配した。有機相を分離して、水相を酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で順次洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、濃縮した。イソ−ヘキサン／酢酸エチル[１：０〜４：１]のグラジエントで溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を黄色の油(２５０ｍｇ)として得た。
m/z 374 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 7.29 - 7.00 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 3.59 (dd, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
【０１９９】
ｄ)７−{２−[２−(２−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、表題化合物を白色の固体(６４ｍｇ)として得た。
m/z 482 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90℃) δ 7.53 (d, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 5H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.32 - 3.02 (m, 10H)。
【実施例２６】
【０２００】
４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{２'−[(３−イソプロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−ビフェニル−４−イル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
2009530272.tif 000068
ａ)(２'−ホルミル−ビフェニル−４−イル)−酢酸メチルエステル
(４−ブロモフェニル)酢酸メチル(５.９ｇ)、(２−ホルミルフェニル)ボロン酸(５.０ｇ)および炭酸カリウム(１０.８ｇ)を、トルエンおよびメタノール[９：１](５０ｍＬ)の混合液の中で合併した。生じた混合液を、１時間窒素を泡立たせることにより脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１.５ｇ)を加えて、反応液を加熱して、１２時間、窒素下に、還流した。反応混合液をセライトのパッドを通してろ過して、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄して、合併したろ液を蒸発した。イソ−ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルのグラジエントで溶離するシリカの精製。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46-7.29 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 2H)。
【０２０１】
ｂ)[４'−(２−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イルメチル]−(３−イソプロポキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸(１１５μＬ)を、メタノール(７.５ｍＬ)中の(２'−ホルミル−ビフェニル−４−イル)−酢酸メチルエステル(０.５３０ｇ)および３−イソプロポキシプロピル−１−アミン(０.２３４ｇ)の混合液に室温で加えた。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.６４０ｇ)を加えて、混合液を１８時間室温で攪拌した。反応液を調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷した。カートリッジをメタノール(２×２０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール中のメタノール／７Ｎアンモニア溶液(４：１混合液、３×２０ｍＬ)の混合液で溶離して、合併した溶離フラクションを蒸発した。残渣をジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に溶解して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.５７ｇ) 、トリエチルアミン(０.６０ｍＬ)および４−ジメチルアミノピリジン(２ｍｇ)を加え、１８時間攪拌して、次いで、蒸発した。残渣を乾燥エタノール(３５ｍＬ)の中に溶解して、無水塩化カルシウム(５７５ｍｇ)を加えた。反応混合液を０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(３９０ｍｇ)を注意深く加えた。生じた混合液を室温に温めて、ＨＰＬＣによるエステルの消費まで攪拌した(約３時間)。反応混合液を２Ｍ炭酸カリウム水溶液でクエンチした。エタノールを蒸発して、生じた懸濁液を水(５０ｍＬ)で希釈して、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。イソ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を澄明な油(３６０ｍｇ)として得た。
m/z 428 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.14 (m, 8H), 4.50 - 4.29 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.43 (septet, 1H), 3.34 - 2.99 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.30 (m, 9H), 1.05 (d, 6H)。
【０２０２】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−(１Ｒ−ヒドロキシ−２−{[２−(２'−{[(３−イソプロポキシプロピルアミノ)]メチル}ビフェニル−４−イル)エチル]アミノ}エチル)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[４'−(２−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イルメチル]−(３−イソプロポキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３６０ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、表題化合物(８５ｍｇ)を得た。
m/z 536 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.69 (t, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 1.74 (quin, 2H), 1.08 (d, 6H)。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例２７】
【０２０３】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−({２−[２'−({[１Ｒ−フェニルエチル]アミノ}メチル)ビフェニル−４−イル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６７】
2009530272.tif 000069
ａ)[４'−(２−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イルメチル]−(１Ｒ−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２６(ｂ工程)に記述される手順に従い製造した。
m/z 432 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 13H), 4.50 - 4.22 (m, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (q, 2H), 2.91 (t, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.30 (m, 2H)。
【０２０４】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−({２−[２'−({[１Ｒ−フェニルエチル]アミノ}メチル)ビフェニル−４−イル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[４'−(２−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イルメチル]−(１Ｒ−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１８(ｂ工程)の方法を用いて製造して、表題化合物を得た。
m/z 540 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 4H), 1.47 (d, 3H) 。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例２８】
【０２０５】
７−(２−{２−[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６８】
2009530272.tif 000070
ａ)(４−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル
塩化アセチル(１０ｇ)を、メタノール(２５０ｍＬ)に５分間にわたり滴下して加えた。
５分後に、(４−ブロモ−フェニル)−酢酸(１５ｇ)を、加えた。生じた混合液を９６時間攪拌して、濃縮して、残渣をトルエン(×２)で共沸して、副表題化合物を黄色の油(１６ｇ)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)。
【０２０６】
ｂ)(３'−ホルミル−ビフェニル−４−イル)−酢酸メチルエステル
３−ホルミルフェニルボロン酸(２.２５ｇ)、炭酸カリウム(４.１５ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.５８ｇ)を、トルエンおよびメタノール[９：１](２０ｍＬ)の窒素で脱ガスした混合液の中の(４−ブロモフェニル)−酢酸メチルエステル(２.３ｇ)の溶液に加えて、加熱して、１８時間還流した。冷却して、反応液をセライトのパッドを通してろ過して、パッドを酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で洗浄して、合併したろ液を濃縮した。イソ−ヘキサン／酢酸エチル[１：０〜４：１]で溶離するシリカでの精製により、副表題化合物を黄色の油(２.４５ｇ)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)。
【０２０７】
ｃ)[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−酢酸メチルエステル
(３'−ホルミル−ビフェニル−４−イル)−酢酸メチルエステル(１.２２ｇ)、酢酸(０.２３ｍＬ)およびイソ−インドリン(０.４８ｇ)を、メタノール(１０ｍＬ)の中で合併した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.２７ｇ)を加えて、１８時間、室温で、窒素下に、攪拌した。反応液を０.８８０アンモニア溶液でクエンチして、濃縮した。残渣をメタノールの中に溶解して、調整されたＳＣＸカートリッジ(５０ｇ Varian)に負荷した。カートリッジをメタノール(３×５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性アンモニア溶液(２×５０ｍＬ)で溶離して、合併した溶離フラクションを蒸発した。トリエチルアミン／酢酸エチル／イソ−ヘキサン[１：１９：８０]で溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を暗褐色の油(４５０ｍｇ)として得た。
m/z 358 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.58 (dt, 2H), 7.50 (dt, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (s, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)。
【０２０８】
ｄ)[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−酢酸
水(５ｍＬ)中の水酸化リチウム(１２６ｍｇ)を、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−酢酸メチルエステル(０.４７ｇ)の溶液に加えて、室温で７２時間攪拌した。反応混合液を氷酢酸で酸性化して、蒸発した。残渣を酢酸エチル(２０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の間に分配した。水相を分離して、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、副標題化合物を褐色の油(４５０ｍｇ)として得た。
m/z 342 (M-H)- (APCI)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.95 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 7H), 4.44 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (s, 2H)。
【０２０９】
ｅ)２−[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−エタノール
ボラン−テトラヒドロフラン複合体(テトラヒドロフラン中で１Ｍ)(１.０ｍＬ)を、テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中の[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−酢酸(０.４４４ｇ)の溶液に、加えて、室温で、窒素下に、３時間攪拌し、次いで、蒸発した。残渣をメタノールの中に溶解して、調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷した。カートリッジをメタノール(３×２０ｍＬ)で洗浄して、次いで、メタノール性アンモニア溶液(２×２０ｍＬ)で溶離した。合併した溶離フラクションを濃縮して、副標題化合物を暗褐色の油(１６５ｍｇ)として得た。
m/z 330 (M+H)+ (APCI)
１H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.28 (m, 9H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.47 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 2.93 (t, 2H)。
【０２１０】
ｆ)７−(２−{２−[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
クロロクロム酸ピリジニウム(０.１６ｇ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の２−[３'−(１,３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イルメチル)−ビフェニル−４−イル]−エタノール(０.１６ｇ)および酢酸ナトリウム(１２ｍｇ)の溶液に加えて、窒素下に２時間攪拌した。反応液をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発した。残渣をメタノールの中に溶解して、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)に引き続いて酢酸(０.０３ｍＬ)を加えた。１時間攪拌後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(４１ｍｇ)を加えて、１８時間攪拌した。反応混合液を調整されたTosic-65A樹脂(２ｇ Argonaut)に負荷した。樹脂をメタノール(３×５０ｍＬ)で洗浄して、次いで、メタノール性アンモニア溶液(２×３０ｍＬ)で溶離した。合併した溶離フラクションを蒸発して、残渣をＨＰＬＣのＡ法により精製して、標題化合物を白色の固体(２３ｍｇ)として得た。
m/z 538 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO, 90°C) δ 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 3.30 - 2.80 (m, 12H)。
【実施例２９】
【０２１１】
７−(２−{２−[３'−(ベンジルアミノ−メチル)−ビフェニル−３−イル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2009530272.tif 000071
ａ)(３−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル
塩化アセチル(５ｍＬ)を、メタノール(２５０ｍＬ)中の(３−ブロモ−フェニル)−酢酸(１０ｇ)の溶液に加えた。２４時間後の蒸発により、副表題化合物を、油(１０.９ｇ)として、得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H)。
【０２１２】
ｂ)(３'−ホルミル−ビフェニル−３−イル)−酢酸メチルエステル
トルエン／メタノール[１０：１](３３ｍＬ)中の(３−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル(５ｇ)、３−ホルミルフェニルボロン酸(５ｇ)および炭酸カリウム(９ｇ)の混合液を窒素で１時間脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１.３ｇ)を、窒素下に、黄金色になるまで、エタノールで洗浄して、混合液に加えた。生じた混合液を加熱して、２４時間還流した。冷却して、反応液をイソ−ヘキサン／ジエチルエーテル[４：１](１００ｍＬ)で希釈して、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発して、残渣をイソ−ヘキサン／酢酸エチル[４：１]で溶離するシリカで精製して、副表題化合物を油(３.７ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.72 (s, 5H)。
【０２１３】
ｃ)ベンジル−[３'−(２−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−３−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジルアミン(２１４ｍｇ)、(３'−ホルミル−ビフェニル−３−イル)−酢酸メチルエステル(５１０ｍｇ)および酢酸(１１４μＬ)を、メタノール(５ｍＬ)の中で合併した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.３ｇ)、に引き続いてメタノール(５ｍＬ)を加えた。２４時間後に、反応混合液を飽和重炭酸水溶液でクエンチして、ジクロロメタンで二回抽出した。有機抽出液を合併して、蒸発した。生じた残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷して、メタノール(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール／０.８８０アンモニア溶液[９：１](５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に溶解した。テトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム(１.５ｍＬ)を加えて、加熱して、２時間還流した。メタノール(１０ｍＬ)を加えて、加熱をさらなる１時間継続した。濃塩酸(２ｍＬ)を加えて、加熱をさらなる１時間継続し、冷却して、濃縮した。残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)にメタノールの中で負荷して、メタノール(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール／０.８８０アンモニア溶液[９：１](５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をジクロロメタン／メタノール[９：１](２０ｍＬ)の中に溶解して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４００ｍｇ)を加えた。７２時間後に、反応混合液を蒸発して、残渣をジクロロメタン中のメタノール(０〜４％)のグラジエントで溶離するシリカで精製して、副標題化合物を、油(３４０ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 50℃) δ 7.51 - 7.15 (m, 13H), 4.44 (d, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。(ＯＨは見られない)。
【０２１４】
ｄ)７−(２−{２−[３'−(ベンジルアミノ−メチル)−ビフェニル−３−イル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Dess-Martinペルイオジナン(４１５ｍｇ)を、ジクロロメタン中のベンジル−[３'−(２−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−３−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３４０ｍｇ)の溶液に加えた。７５分後に、反応混合液を、チオ硫酸ナトリウム(１５ｇ)；水(１５ｍＬ)；飽和水性重炭酸ナトリウム(３５ｍＬ)および酢酸エチル(３５ｍＬ)：の混合液に注入した。３０分間激しく攪拌した。混合液を酢酸エチルで希釈して、食塩水で二回抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。残渣をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解し、次いで、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)および酢酸(２５μＬ)を加えた。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(５０ｍｇ)を加えた。１８時間後に、０.８８０アンモニア溶液(０.５ｍＬ)を加えて、反応混合液を濃縮した。残渣をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中の調整されたTosic-65A樹脂(３.３ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール／０.８８０アンモニア溶液[４：１](１００ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン[１：１](１０ｍＬ)で３０分間処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＡ法による精製、蒸発およびジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を、白色の固体(１５ｍｇ)として得た。
m/z 526 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 10H), 7.31 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.23 - 3.05 (m, 4H)。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例３０】
【０２１５】
７−{２−[２−(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７０】
2009530272.tif 000072
ａ)(３−ブロモメチル−４−メトキシ−フェニル)−酢酸
Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.０ｇ)および２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(２０ｍｇ)を、クロロホルム(２５ｍＬ)中の(４−メトキシ−３−メチル−フェニル)−酢酸(１.１ｇ)の溶液に加えて、加熱して、４時間還流した。冷却して、混合液を蒸発して、残渣を酢酸エチルの中に溶解し、２Ｍ水性塩酸(２×５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で順次洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、濃縮して、副表題化合物を油(１.４ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 2H)。ＣＯ２Ｈは見られない。
【０２１６】
ｂ)(３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル)−酢酸
硝酸銅(II)三水和物(３.３ｇ)を、水(５０ｍＬ)中の(３−ブロモメチル−４−メトキシ−フェニル)−酢酸(１.４ｇ)に加えて、加熱して、７５分間還流した。冷却して、反応混合液を２Ｍ水性塩酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して、２Ｍ水性塩酸(２×５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で順次洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、濃縮した。イソ−ヘキサン／酢酸エチル[４：１〜１：１〜０：１]を溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を固体(０.２６ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (s, 2H)。
【０２１７】
ｃ)(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−４−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の２−(２−フルオロ−フェニル)エチルアミン(１８０ｍｇ)を、(３−ホルミル−４−メトキシ−フェニル)−酢酸(２６０ｍｇ)に加えた。３０分間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.５ｇ)を加えた。さらなる２.５時間後に、反応混合液を蒸発して、残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷した。カートリッジをメタノール(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール／０.８８０アンモニア溶液[４：１](５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを濃縮し、残渣をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、トリ−メチルクロロシラン(２ｍＬ)を加えた。１８時間後に、反応混合液を蒸発して、残渣をイソ−ヘキサン／酢酸エチル[４：１〜１：１〜０：１]＋１％トリエチルアミンを溶離するシリカで精製して、副標題化合物を油(０.３０ｇ)として得た。
m/z 332(M+H)+ (APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.00 (m, 6H), 6.80 (d, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.90 (s, 6H)。ＮＨは見られない。
【０２１８】
ｄ)[３−({ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミノ}−メチル)−４−メトキシ−フェニル]−酢酸メチルエステル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.３０ｇ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−４−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(０.３０ｇ)の溶液に加えた。２時間後に、反応液を濃縮して、ジクロロメタン中のメタノール(０％〜１％)のグラジエントで溶離するシリカで精製して、副標題化合物を油(０.２５ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 6.95 (m, 6H), 6.80 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０２１９】
ｅ)[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−[５−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メトキシ−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム(１.５ｍＬ)を、テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中の[３−({ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミノ}−メチル)−４−メトキシ−フェニル]−酢酸メチルエステル(０.２５ｇ)の溶液に、０℃で窒素下に加えた。４時間後に、反応液を酢酸エチルの添加によりクエンチした。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次二回抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。ジクロロメタン中のメタノール(０％〜１％)のグラジエントで溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を油(０.２５ｇ)として得た。
m/z 404(M+H)+ (APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.00 (m, 6H), 6.79 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 5H), 3.50 - 3.30 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
【０２２０】
ｆ)７−{２−[２−(３−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−４−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−[５−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メトキシ−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２５ｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、表題化合物を白色の固体(５２ｍｇ)として得た。
m/z 512 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.90 (dd, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.23 - 2.88 (m, 10H) 。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例３１】
【０２２１】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７１】
2009530272.tif 000073
ａ)(３−{[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸メチルエステル
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２.０ｇ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の３−フェニル−プロピル−１−アミン(０.６ｇ)および(３−ホルミルフェニル)−酢酸メチルエステル(０.５２ｇ)の溶液に加えた。４時間後に、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入して、ジクロロメタン(２×５０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.０ｇ)をろ液に加えた。１８時間後に、反応混合液を蒸発して、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(１％)で溶離するシリカで精製して、副標題化合物を油(０.９３ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 7H), 4.42 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.15 (q, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
【０２２２】
ｂ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(３−フェニル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−{[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(３−フェニル−プロピル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(０.９３ｇ)から、実施例３０(ｅ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(６６６ｍｇ)として得た。
m/z 314(M+2H-tBu)+ (APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.01 (m, 7H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (q, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (t, 1H)。
【０２２３】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(３−フェニル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２０ｍｇ)および塩酸７−−４−ヒドロキシ３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３０(ｆ工程)の方法を用いて製造して、表題化合物を白色の固体(５９ｍｇ)として得た。
m/z 478 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.44 - 7.13 (m, 9H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.27 - 2.83 (m, 8H), 2.66 (t, 2H), 1.95 (quintet, 2H) 。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例３２】
【０２２４】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７２】
2009530272.tif 000074
ａ)１−ボラニル−１−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−ピペリジニウム
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(０.６４ｇ)、酢酸(０.１８ｍＬ)およびピペリジン(０.２９ｍＬ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中で合併した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.９５ｇ)を加えて、反応液を終夜攪拌した。２４時間後に、溶媒を蒸発した。生じた残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷して、メタノール(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性のアンモニア溶液(５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をエタノール(１０ｍＬ)の中に溶解した。無水塩化カルシウム(０.６７ｇ)に引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(０.４５ｇ)を加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、５０ｍＬ)を加えて、エタノールを蒸発した。水相を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出して、合併した有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、０℃に窒素下に、冷却した。ボラン−硫化メチル複合体(テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、２.２５ｍＬ)を加えて、生じた混合液を５分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発して、残渣を、ジエチルエーテル／イソ−ヘキサン[１：１〜１：０] で溶離するシリカで精製して、副標題化合物を、油(１３３ｍｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (q, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 4H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 1H)。
【０２２５】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Dess-Martinペルイオジナン(２９２ｍｇ)を、ジクロロメタン(４ｍＬ)中の１−ボラニル−１−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−ピペリジニウム(１３３ｍｇ)の溶液に加えた。７５分後に、反応混合液を、チオ硫酸ナトリウム(１０ｇ)；水(１０ｍＬ)；飽和水性重炭酸ナトリウム(１０ｍＬ)および酢酸エチル(２０ｍＬ)：の混合液に注入して、１０分間激しく攪拌した。混合液を分離して、水相を酢酸エチル(２０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を、水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。残渣をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、次いで、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)および酢酸(２４μＬ)を加えた。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(３６ｍｇ)を加えた。１８時間後に、０.８８０アンモニア溶液(０.５ｍＬ)を加えて、反応混合液を真空下に濃縮した。残渣を、アセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中の調整されたTosic-65A樹脂(３.３ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール／０.８８０アンモニア溶液[４：１](１００ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解した。エチレンジアミン(０.２５ｍＬ)を加えて、混合液を５分間還流して、蒸発した。残渣をトリフルオロ酢酸(１ｍＬ)で処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＡ法による精製、蒸発およびジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を、白色の固体(４８ｍｇ)として得た。
m/z 428 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.44 - 7.28 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.35 - 2.92 (m, 10H), 1.84 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 2H) 。交換可能な６個のＨは、高温では見られない。
【実施例３３】
【０２２６】
４−ヒドロキシ−７−(１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[３−(４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７３】
2009530272.tif 000075
ａ)１−ボラニル−１−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−４−フェニル−ピペリジニウム
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(０.６４ｇ)、酢酸(０.１８ｍＬ)および４−フェニル−ピペリジン(０.４８ｍＬ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中で合併した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.９５ｇ)を加えて、反応液を終夜攪拌した。２４時間後に、溶媒を蒸発した。生じた残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷して、メタノール(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性のアンモニア溶液(２Ｍ、５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をエタノール(１０ｍＬ)の中に溶解した。無水塩化カルシウム(０.６７ｇ)に引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(０.４５ｇ)を加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、５０ｍＬ)を加えて、エタノールを蒸発した。水相を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出して、合併した有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、０℃に、窒素下に、冷却した。ボラン−硫化メチル複合体(テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、２.２５ｍＬ)を加えて、生じた混合液を５分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発して、残渣を、ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン[１：１〜１：０]で溶離するシリカで精製して、副標題化合物を、油１９３ｍｇとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.14 (m, 9H), 4.09 (s, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H)。
【０２２７】
b)４−ヒドロキシ−７−(１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[３−(４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Dess-Martinペルイオジナン(３２０ｍｇ)を、ジクロロメタン(４ｍＬ)中の１−ボラニル−１−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−４−フェニル−ピペリジニウム(１９３ｍｇ)の溶液に加えた。７５分後に、反応混合液を、チオ硫酸ナトリウム(１０ｇ)；水(１０ｍＬ)；飽和水性重炭酸ナトリウム(１０ｍＬ)および酢酸エチル(２０ｍＬ)：の混合液に注入した。１０分間激しく攪拌した。混合液を分離して、水相を酢酸エチル(２０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。残渣をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解し、次いで、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)および酢酸(２４μＬ)を加えた。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(３６ｍｇ)を加えた。１８時間後に、０.８８０アンモニア溶液(０.５ｍＬ)を加えて、反応混合液を真空下に濃縮した。残渣をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中の調整されたTosic-65A樹脂(３.３ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール／０.８８０アンモニア溶液[４：１](１００ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、エチレンジアミン(０.２５ｍＬ)を加えて、混合液を５分間還流して、蒸発した。残渣をトリフルオロ酢酸で処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＡ法による精製、蒸発およびジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を、白色の固体(８２ｍｇ)として得た。
m/z 504 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.46 - 7.27 (m, 6H), 7.21 (t, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.16 - 2.97 (m, 6H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 4H))
。交換可能な６個のＨは、高温では見られない。
【実施例３４】
【０２２８】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(メチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７４】
2009530272.tif 000076
ａ)Ｎ−ボラニル−２−{３−[(メチル−フェネチル−アンモニウム)−メチル]−フェニル}−エタノール
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(０.６４ｇ)、酢酸(０.１８ｍＬ)およびメチル−フェネチル−アミン(０.４４ｍＬ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中で合併した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.９５ｇ)を加えて、反応液を終夜攪拌した。２４時間後に、溶媒を蒸発した。生じた残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ Varian)に負荷して、メタノール(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性のアンモニア溶液(２Ｍ、５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をエタノール(１０ｍＬ)の中に溶解した。無水塩化カルシウム(０.６７ｇ)に引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(０.４５ｇ)を加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、５０ｍＬ)を加えて、エタノールを蒸発した。水相を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出して、合併した有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、０℃にＮ２下で、冷却した。ボラン−硫化メチル複合体(ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、２.２５ｍＬ)を加えて、生じた混合液を５分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発して、残渣を、ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン[１：１〜１：０]で溶離するシリカで精製して、副標題化合物を、油(４４６ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.16 (m, 9H), 4.12 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 4H), 2.54 (s, 3H)。
【０２２９】
b)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(メチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
Dess-Martinペルイオジナン(４５５ｍｇ)を、ジクロロメタン(４ｍＬ)中のＮ−ボラニル−２−{３−[(メチル−フェネチル−アンモニウム)−メチル]−フェニル}−エタノール(２５３ｍｇ)の溶液に加えた。７５分後に、反応混合液を、チオ硫酸ナトリウム(１０ｇ)；水(１０ｍＬ)；飽和水性重炭酸ナトリウム(１０ｍＬ)および酢酸エチル(２０ｍＬ)：の混合液に注入した。１０分間激しく攪拌した。混合液を分離して、水相を酢酸エチル(２０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。残渣をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解し、次いで、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)および酢酸(２４μＬ)を加えた。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(３６ｍｇ)を加えた。１８時間後に、０.８８０アンモニア溶液(０.５ｍＬ)を加えて、反応混合液を濃縮した。残渣をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中の調整されたTosic-65A樹脂(３.３ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール／０.８８０アンモニア溶液[４：１](１００ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、エチレンジアミン(０.２５ｍＬ)を加えて、混合液を５分間還流して、蒸発した。残渣をトリフルオロ酢酸で処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＡ法による精製、蒸発およびジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を白色の固体(１６.３ｍｇ)として得た。
m/z 478 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 7.44 - 7.15 (m, 9H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.28 - 2.90 (m, 11H), 2.67 - 2.60 (m, 2H) 。交換可能な６個のＨは、高温では見られない。
【実施例３５】
【０２３０】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−({２−[３−({[１Ｓ−２−メトキシ−１−メチルエチル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンビス−塩酸塩
【化７５】
2009530272.tif 000077
ａ)[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(２−メトキシ−１Ｓ−メチルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｓ−メトキシ−２−プロピルアミン(０.２６７ｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３５６ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造した。６０％ジエチルエーテル／イソ−ヘキサンで溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を無色の油(２８０ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 3H), 4.51 - 4.28 (m, 3H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.85 (q, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 9H), 1.11 (d, 3H)。
【０２３１】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−({２−[３−({[１Ｓ−２−メトキシ−１−メチルエチル]アミノ}メチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(２−メトキシ−１Ｓ−メチルエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８０ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。残渣をＨＰＬＣのＢ法により精製した。精製された物質をアセトニトリル(２ｍＬ)の中に溶解して、過剰の２Ｍ塩化水素のエーテル溶液で処理して、蒸発した。残渣をアセトニトリルの中に再溶解して、過剰の２Ｍ塩化水素のエーテル溶液で二回目に処理して、蒸発した。残渣をジエチルエーテルで粉末化して、ろ過して、表題化合物を白色の固体(１００ｍｇ)として得た。
m/z 432 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 9.00 - 8.88 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 6H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 1.28 (d, 3H)。
【実施例３６】
【０２３２】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化７６】
2009530272.tif 000078
ａ)[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(２−メトキシベンジル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メトキシベンジルアミン(０.４１１ｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程)(３５６ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造した。６０％ジエチルエーテル／イソ−ヘキサンで溶離するシリカでの精製は、副標題化合物を微黄色の油(５０４ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.05 (m, 7H), 6.93 (t, 1H), 6.84 (d, , 1H), 4.49 - 4.38 (m, 4H), 3.84 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 1.47 - 1.47 (m, 9H)。
【０２３３】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシベンジルアミノ)メチル]フェニル}エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(２−メトキシベンジル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５２ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１ｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。粗製の生成物をＨＰＬＣのＢ法により精製した。精製された物質をアセトニトリル(２ｍＬ)の中に溶解して、トリフルオロ酢酸で処理し、蒸発して、残渣をジエチルエーテルで粉末化して、ろ過して、表題化合物を白色の固体(８１ｍｇ)として得た。
m/z 480 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.39 - 7.30 (m, 6H), 7.06 (d, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.25 - 3.00 (m, 6H)。交換可能な７個のＨは、高温では見られない。
【実施例３７】
【０２３４】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[３−(イソブチルアミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化７７】
2009530272.tif 000079
ａ)[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(イソ−ブチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イソ−ブチルアミン(１.１８２ｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３５６ｍｇ)から、実施例１６(ｂ工程)の方法を用いて製造した。ジエチルエーテル／イソ−ヘキサン[１：１]で溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を微黄色の油(４５１ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 3H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 3.86 (q, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 9H), 0.87 (d, 6H)。
【０２３５】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−{２−[３−(イソブチルアミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(イソ−ブチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２５ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。組成の生成物をＨＰＬＣのＡ法により精製した。精製された物質をアセトニトリル(２ｍＬ)の中に溶解して、１滴の濃塩酸で処理して、蒸発した。残渣をアセトニトリル／イソ−プロパノール[１：１]の中に溶解して、１滴の濃塩酸で処理して、蒸発した。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、ろ過して、乾燥して、表題化合物を白色の固体(２７ｍｇ)として得た。
m/z 416 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 5H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.04 (septet, 1H), 0.94 (d, 6H)。
【実施例３８】
【０２３６】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−イソ−ブトキシプロピルアミノ)メチル]フェニル}−エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化７８】
2009530272.tif 000080
ａ)[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(３−イソ−ブトキシプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−(イソ−ブトキシ)プロピルアミン(０.３９３ｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３５６ｍｇ)から、実施例１６(ｂ工程)の方法を用いて製造した。ジエチルエーテル／イソ−ヘキサン[３：２]で溶離するシリカでの精製により、副標題化合物を油(４６４ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 3H), 1.51 - 1.41 (m, 9H), 0.88 (d, 6H)。
【０２３７】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−イソ−ブトキシプロピルアミノ)メチル]フェニル}−エチルアミノ)エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−(３−イソ−ブトキシプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３２ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。粗製の生成物をＨＰＬＣのＢ法により精製した。精製された物質をアセトニトリル(２ｍＬ)の中に溶解して、１滴の濃塩酸で処理して、蒸発した。残渣をアセトニトリル／／イソ−プロパノール[１：１]の混合液の中に溶解して、１滴の濃塩酸で処理して、蒸発した。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、ろ過して、乾燥して、表題化合物を白色の固体(５４ｍｇ)として得た。
m/z 474 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.28 - 9.14 (m, 3H), 8.94 - 8.85 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.09 - 2.91 (m, 6H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 0.83 (d, 6H)。
【実施例３９】
【０２３８】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{２'−[(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−４−イル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−トリフルオロ酢酸塩
【化７９】
2009530272.tif 000081
ａ)[４'−(２−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イルメチル]−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２'−ホルミル−ビフェニル−４−イル)−酢酸メチルエステル(実施例２６、ａ工程、５３３ｍｇ)および２−(２−アミノエチル)ピリジン(２４４ｍｇ)から、実施例２６(ｂ工程)に記述される手順に従って製造した。ジクロロメタン中でメタノール(０〜１０％)のグラジエントで溶離するシリカでの精製は、副標題化合物を油(３００ｍｇ)として得た。
m/z 433 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H), 7.51 (td, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 9H), 7.05 (dd, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.93 (q, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
【０２３９】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{２'−[(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−メチル]−ビフェニル−４−イル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−トリフルオロ酢酸塩
[４'−(２−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−２−イルメチル]−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１０８ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、(乾燥剤として硫酸ナトリウム)、表題化合物を白色の固体(１０ｍｇ)として得た。
m/z 541 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO, 90℃) δ 8.44 (d, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.54 - 7.17 (m, 9H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 4H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 4H) 。交換可能な８個のＨは、９０℃では見られない。
【実施例４０】
【０２４０】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[２−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2009530272.tif 000082
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−２−[１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２７５ｍｇ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の２−{３−[(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エタノール(実施例１１、ａ工程、２６０ｍｇ)の溶液に加えた。１.５時間後に、３−クロロ過安息香酸(７０％級、３００ｍｇ)を加えた。さらなる１.５時間後に、反応混合液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理して、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して、飽和水性炭酸ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発して、副標題化合物を澄明な油(４５０ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 7H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.49 (s, 9H)、ＯＨは見られない。
【０２４１】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[２−(１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−２−[１−オキシ−ピリジン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１１０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、表題化合物を白色の固体(３５ｍｇ)として得た。
m/z 481 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 5H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.50 - 2.91 (m, 10H)。
【実施例４１】
【０２４２】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−ビス−トリフルオロ酢酸塩
【化８１】
2009530272.tif 000083
ａ)(３−{２−[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−酢酸エチルエステル
Dess-Martinペルイオジナン(１.５ｇ)を、乾燥ジクロロメタン(５０ｍＬ)中の[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(７００ｍｇ)[ＥＰ  １５７７２９１に従って製造された]の溶液に、０℃で、加えた。２時間後に、反応液を酢酸エチル(１００ｍＬ)、チオ硫酸ナトリウム(１３ｇ)、水(５０ｍＬ)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００ｍＬ)の混合液に注入して、１０分間激しく攪拌した。水相を分離して、酢酸エチル(３０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を、水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発した。粗製のアルデヒド(２２０ｍｇ)の一部をジクロロメタン(２ｍＬ)の中に溶解して、２−メトキシエチルアミン(１７０ｍｇ)、に引き続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(４３０ｍｇ)を加えた。２時間後に、反応混合液をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４５０ｍｇ)に加えた。２４時間後に、反応液をジクロロメタン中のエタノール(０〜２％)のグラジエントで溶離するシリカで精製して、副標題化合物を油(２４０ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 4H), 3.38 - 3.26 (m, 5H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, 3H)。
【０２４３】
ｂ){２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−(２−メトキシ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン溶液中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム(０.７ｍＬ)を、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)中の(３−{２−[ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−酢酸エチルエステル(２３０ｍｇ)の溶液に加えて、加熱して、１時間還流した。冷却して、反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸水溶液で二回、食塩水で一回、順次抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発して、副標題化合物を油(２００ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 3.85 (q, 2H), 3.52 - 3.22 (m, 9H), 2.89 - 2.77 (m, 4H), 1.45 (s, 1H), 1.42 (s, 9H)。
【０２４４】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
{２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−(２−メトキシ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１１０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、表題化合物を白色の固体(３５ｍｇ)として得た。
m/z 432 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (s, 8H), 2.93 (s, 4H)。
【実施例４２】
【０２４５】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−トリフルオロ酢酸塩
【化８２】
2009530272.tif 000084
ａ){３−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ)−エチル]−フェニル}−酢酸エチルエステル
２−アミノメチルピリジン(２２０ｍｇ)および[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(２２０ｍｇ)から、実施例４１(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(２８０ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (ddd, 1H), 7.64 (td, 1H), 7.25 - 7.01 (m, 6H), 4.51 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 1.44 (d, 9H), 1.24 (t, 3H)。溶液中で回転異性体。
【０２４６】
ｂ){２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{３−[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ)−エチル]−フェニル}−酢酸エチルエステル(０.２７ｇ)から、実施例４１(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(２８０ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, 0.5H), 8.53 (d, 0.5H), 7.89 (t, 0.5H), 7.64 (td, 0.5H), 7.44 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 6.95 (m, 4H), 4.70 (dd, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 2.97 - 2.73 (m, 4H), 1.42 (d, 9H) 。溶液中で回転異性体。
【０２４７】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−トリフルオロ酢酸塩
{２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１１０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造して、表題化合物を白色の固体(７５ｍｇ)として得た。
m/z 465 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.29 - 2.85 (m, 10H)。
【実施例４３】
【０２４８】
７−{２−[２−(３−{２−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化８３】
2009530272.tif 000085
ａ)[３−(２−{ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミノ}−エチル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
２−(２−フルオロフェニル)エチルアミン(２２２ｍｇ)および[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(２２０ｍｇ)から、実施例４１(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(１００ｍｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 6.95 (m, 8H), 4.14 (q, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.43 - 3.26 (m, 4H), 3.00 - 2.67 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H)。
【０２４９】
ｂ)[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−{２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[３−(２−{ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミノ}−エチル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(１００ｍｇ)から、実施例４１(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を油(９０ｍｇ)として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.42 - 6.95 (m, 8H), 4.31 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (q, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 4H), 2.56 (s, 9H)。
【０２５０】
ｃ)７−{２−[２−(３−{２−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−{２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(５５ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。ＨＰＬＣからの、トリフルオロ酢酸塩、をジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸(４ｍＬ)で処理して、蒸発して、標題化合物を白色の固体(２０ｍｇ)として得た。
m/z 496 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.30 (s, 3H), 8.90 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.09 (m, 5H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.00 (t, 1H), 3.24 - 2.91 (m, 14H)。
【実施例４４】
【０２５１】
７−(２−{２−[３−(２−シクロヘキシルアミノ−エチル)−フェニル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化８４】
2009530272.tif 000086
ａ)(３−シクロヘキシルカルバモイルメチル−フェニル)−酢酸
シクロヘキシルアミン(５１０ｍｇ)、(３−カルボキシメチル−フェニル)−酢酸(１.０ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(７００ｍｇ)およびヒュウニッヒの塩基(０.９ｍＬ)を丸底フラスコに加えて、ジクロロメタン(４０ｍＬ)の中に室温で溶解した。混合液を室温で５分間攪拌し、次いで、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(９９０ｍｇ)を加えた。混合液を室温で３時間攪拌した。混合液を、ジクロロメタン(４０ｍＬ)で希釈して、２Ｍ塩酸(２×４０ｍＬ)で洗浄した。有機層を単離して、２Ｍ水酸化ナトリウム(２×４０ｍＬ)で抽出した。塩基性の抽出液を単離し、２Ｍ塩酸で酸性化して、ジクロロメタン(２×４０ｍＬ)で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、副標題化合物６２６ｍｇを白色の固体として得た。
m/z 276 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 5.33 - 5.30 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H)。
【０２５２】
ｂ)２−[３−(２−シクロヘキシルアミノ−エチル)−フェニル]−エタノール
(３−シクロヘキシルカルバモイルメチル−フェニル)−酢酸(６２０ｍｇ)を乾燥ジクロロメタン(２５ｍＬ)の中に溶解して、ボラン−硫化メチル複合体(２Ｍ、１２ｍＬ)で室温で処理した。反応液を室温で１時間、および還流してさらに１時間、攪拌した。混合液を冷却し、メタノールでクエンチして、２Ｍ塩酸(２５ｍＬ)で処理した。酸性化した混合液を還流して１０分間加熱し、冷却して、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化した。塩基性の混合液をジクロロメタン(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機抽出液を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、副標題化合物５００ｍｇを、油として得た。
m/z 248 [M+H]+ (APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (t, 1H), 7.06 (d, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 4H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (quintet, 1H), 1.87 (d, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.60 (d, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 2H)。
【０２５３】
ｃ)シクロヘキシル−{２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−[３−(２−シクロヘキシルアミノ−エチル)−フェニル]−エタノール(３６０ｍｇ)をジクロロメタン(１８ｍＬ)の中に溶解して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３２０ｍｇ)で室温で処理した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、混合液を濃縮して、収集した残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル８：１で溶離するシリカで精製して、副標題化合物４６０ｍｇを油として得た。
m/z 248 [M+H]+ (APCI)
【０２５４】
ｄ)７−(２−{２−[３−(２−シクロヘキシルアミノ−エチル)−フェニル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
シクロヘキシル−{２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)を乾燥ジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に溶解して、Dess-Martinペルイオジナン(３００ｍｇ)で室温で処理した。生じた混合液を、窒素下に室温で１時間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチル(４０ｍＬ)で希釈して、飽和チオ硫酸ナトリウム(２０ｍL)および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。二相の混合液を１０分間攪拌して、有機層を分離した。残存する水層を酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。有機抽出液を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、油を得た。単離した油をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、メタノール(１０ｍＬ)および酢酸(４０ｍＬ)の中に溶解した、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１３０ｍｇ) の攪拌した溶液に、窒素下に、加えた。混合液を室温で５分間攪拌し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(４０ｍｇ)を加えて、反応液を室温でさらなる４時間攪拌した。反応混合液を０.８８０アンモニアでクエンチして、濃縮した。単離した残渣を、イソ−プロパノール：アセトニトリル(５：１、５ｍL)の中に溶解して、Tosic-65A樹脂に吸着した。樹脂をイソ−プロパノール：アセトニトリル(５：１)で洗浄して、イソ−プロパノール：０.８８０アンモニアで溶離した。塩基性の溶離液を濃縮して、単離した残渣を、トリフルオロ酢酸の中に溶解して、濃縮して、SymmetryPrep[登録商標]C8カラム５μｍ、１９×５０ｍｍを使用している、分取ＨＰＬＣにより精製して、油を得た。油をアセトニトリルの中に溶解して、ジエチルエーテル中の、２Ｍ塩酸で処理して、表題化合物７９ｍｇを白色の固体として得た。
m/z 456 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H), 9.04 (bs, 2H), 8.85 (bs, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.47 (bs, 1H), 4.99 (t, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 10H), 2.06 (d, 2H), 1.76 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.39 - 1.08 (m, 6H)。
【実施例４５】
【０２５５】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化８５】
2009530272.tif 000087
ａ){３−[(２−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−フェニル}−酢酸
２−メトキシ−ベンジルアミン(１.４ｇ)、(３−カルボキシメチル−フェニル)−酢酸(２ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１.４ｇ)、ヒュウニッヒの塩基(１.８ｍＬ)、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(２.０ｇ)から、実施例４４(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物９９０ｍｇを白色の固体として得た。
m/z 314 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (bs, 1H), 8.31 (t, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H)。
【０２５６】
ｂ)２−{３−[２−(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−フェニル}−エタノール
{３−[(２−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−フェニル}−酢酸(３.０ｇ) およびボラン−硫化メチル複合体(２Ｍ、４８ｍＬ)から、実施例４４(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物２.７ｇを油として得た。
m/z 286 (M+H)+ (APCI)
【０２５７】
ｃ){２−[３−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−(２−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−{３−(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−フェニル}−エタノール(２.７ｇ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.１ｇ)から、実施例４４(ｃ工程)の方法を用いて製造した。化合物をジクロロメタン：酢酸エチル５：１で溶離するシリカで精製して、副標題化合物３.５ｇを油として得た。
m/z 286 (M+H)+ (APCI)−質量分析計の中でＢｏｃ基は、ばらばらになる。
【０２５８】
ｄ) ４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
{２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−(２−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)、Dess-Martinペルイオジナン(２６０ｍｇ)、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１１０ｍｇ)および水素化シアノホウ素ナトリウム(３６ｍｇ)から、実施例４４(ｄ工程)の方法を用いて製造して、標題生成物１２６ｍｇを白色の固体として得た。
m/z 494 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 10.28 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 9.22 (bs, 2H), 8.92 (bs, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 10H)。
【実施例４６】
【０２５９】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化８６】
2009530272.tif 000088
ａ)(３−{[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル}−フェニル)−酢酸
(３−カルボキシメチル−フェニル)−酢酸(２.００ｇ)、２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(１.６０ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１.４０ｇ)、ヒュウニッヒの塩基(１.８ｍＬ)、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(２.００ｇ)から、実施例４４(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物１.０３ｇを白色の固体として得た。
m/z 328 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (t, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.81 (t, 2H), 5.65 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 2.74 (t, 2H)。
【０２６０】
ｂ)２−(３−{２−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エタノール
(３−{[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル}−フェニル)−酢酸(１.０３ｇ)およびボラン−硫化メチル複合体(２Ｍ、１５ｍＬ)から、実施例４４(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物８９０ｍｇを油として得た。
m/z 300 (M+H)+ (APCI)
【０２６１】
ｃ){２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−(３−{２−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エタノール(９００ｍｇ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(７００ｍｇ)から、実施例４４(ｃ工程)の方法を用いて製造した。化合物をジクロロメタン：酢酸エチル５：１で溶離するシリカで精製して、副標題化合物１.１３ｇを油として得た。
m/z 300 (M+H)+ (APCI)−質量分析計の中でＢｏｃ基は、ばらばらになる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 4H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 5H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 2.84 - 2.79 (m, 6H), 1.39 (s, 9H)。
【０２６２】
ｄ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
{２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)、Dess-Martinペルイオジナン(２５０ｍｇ)、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１１０ｍｇ)および水素化シアノホウ素ナトリウム(３４ｍｇ)から、実施例４４(ｄ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物１０６ｍｇを白色の固体として得た。
m/z 508 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H), 9.83 (bs, 1H), 9.23 (bs, 2H), 8.93 (bs, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (t, 4H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 14H)。
【実施例４７】
【０２６３】
７−(２−{２−[３−(２−アゼパン−１−イル−エチル)−フェニル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化８７】
2009530272.tif 000089
ａ)[３−(２−アゼパン−１−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−酢酸
(３−カルボキシメチル−フェニル)−酢酸(９９０ｍｇ)、アゼパン(５００ｍｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(６９０ｍｇ)、ヒュウニッヒの塩基(０.８９ｍＬ)、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(９８０ｍｇ)から、実施例４４(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物７００ｍｇを固体として得た。
m/z 276 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 1.70 (quintet, 2H), 1.60 (quintet, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H)。
【０２６４】
ｂ)２−[３−(２−アゼパン−１−イル−エチル)−フェニル]−エタノール
[３−(２−アゼパン−１−イル−２−オキソ−エチル)−フェニル]−酢酸(７００ｍｇ)およびボラン−硫化メチル複合体(２Ｍ、１４.５ｍＬ)から、実施例４４(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物５４０ｍｇを油として得た。
m/z 248 (M+H)+ (APCI)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.06 (t, 3H), 3.85 (t, H), 2.86 (t, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 8H), 1.74 - 1.52 (m, 8H)。
【０２６５】
ｃ)(２−{３−[２−(アゼパン−１−イル−κＮ)エチル]フェニル}−エタノール)(トリヒドリド)ボロン
２−[３−(２−アゼパン−１−イル−エチル)−フェニル]−エタノール(５４０ｍｇ)を乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)の中に溶解して、０℃に冷却した。ボラン−硫化メチル複合体(２Ｍ、１.７ｍＬ)を、冷却した溶液に、滴下して加えた。反応液を０℃で１０分間攪拌して、次いで、メタノールでクエンチした。反応混合液を濃縮して、単離した残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタン(１：７)で溶離するシリカで精製して、副標題化合物４６０ｍｇを白色の固体として得た。
m/z 248 (M+H)+ (APCI)−ボラン複合体は、質量分析計の中で分解する。
【０２６６】
ｄ)７−(２−{２−[３−(２−アゼパン−１−イル−エチル)−フェニル]−エチルアミノ}−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
(２−{３−[２−(アゼパン−１−イル−κＮ)エチル]フェニル}エタノール)(トリヒドリド)ボロン(２００ｍｇ)を乾燥ジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に溶解して、Dess-Martinペルイオジナン(３９００ｍｇ)で室温で処理した。生じた混合液を、窒素下に室温で１時間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチル(４０ｍＬ)で希釈して、飽和チオ硫酸ナトリウム(２０ｍL)および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。二相の混合液を、１０分間攪拌して、有機層を分離した。残存する水層を酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。有機抽出液を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、油を得た。単離した油をメタノール(１０ｍＬ)の中に溶解して、メタノール(１０ｍＬ)および酢酸(４０ｍＬ)の中に溶解した、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１６０ｍｇ)の攪拌した溶液に、窒素下に、加えた。混合液を室温で５分間攪拌し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(５３ｍｇ)を加えて、反応液を室温でさらなる４時間攪拌した。反応混合液を０.８８０アンモニアでクエンチして、濃縮した。単離した残渣を、イソ−プロパノール：アセトニトリル(５：１、５ｍL)の中に溶解して、Tosic-65A樹脂に吸着した。樹脂をイソ−プロパノール：アセトニトリル(５：１)で洗浄して、イソ−プロパノール：０.８８０アンモニアで溶離した。塩基性の溶離液を濃縮して、単離した残渣を、乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)の中に溶解して、エチレンジアミン(０.２ｍＬ)で処理した。混合液を還流で５分間攪拌し、次いで、室温に冷却して、濃縮した。収集した残渣をトリフルオロ酢酸の中に溶解して、濃縮して、SymmetryPrep[登録商標]C8カラム５μｍ、１９×５０ｍｍを使用している、分取ＨＰＬＣにより精製して、油を得た。油をアセトニトリルの中に溶解して、ジエチルエーテル中の、２Ｍ塩酸で処理して、表題化合物６１ｍｇを、白色の固体として得た。
m/z 456 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 10.64 (bs, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.13 (t, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (bs, 1H), 4.97 (t, 1H), 3.39 (bs, 2H), 3.23 - 2.95 (m, 12H), 1.82 (bs, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 4H)。
【実施例４８】
【０２６７】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化８８】
2009530272.tif 000090
ａ)１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミン
水素化ナトリウム(３８０ｍｇ)をヘキサンで洗浄して、乾燥テトラヒドロフラン(８ｍＬ)の中に窒素下に懸濁した。乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)の中に溶解した、(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール(１.０ｇ)を、攪拌した懸濁液に滴下して室温で加えた。生じた混合液を、室温で２時間攪拌し、次いで、ヨー化メチル(１.２ｇ)を滴下して加えて、反応液を室温でさらなる２時間攪拌した。混合液を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈して、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄した。有機層を単離して、残存する水層を酢酸エチル(２×２５ｍＬ)抽出した。有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して、副表題生成物７００ｍｇを、粗製の混合物として得た。
m/z 132 (M+H)+ (APCI)
【０２６８】
ｂ){３−[（(１Ｓ)−１−メトキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル)−メチル]−フェニル}−酢酸
(３−カルボキシメチル−フェニル)−酢酸(５６０ｍｇ)、１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミン(３８０ｍｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(３９０ｍｇ)、ヒュウニッヒの塩基(０.４５ｍＬ)、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(５６０ｍｇ)から、実施例４４(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物２７０ｍｇを油として得た。
m/z 294 (M+H)+ (APCI)
【０２６９】
ｃ)２−{３−[２−(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エタノール
{３−[（１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル)−メチル]−フェニル}−酢酸(２７０ｍｇ)およびボラン−硫化メチル複合体(２Ｍ、４.５ｍＬ)から、実施例４４(ｂ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物２１０ｍｇを油として得た。
m/z 280 (M+H)+ (APCI)
【０２７０】
ｄ){２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−（(１Ｓ)−１−メトキシメチル−３−メチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−{３−[２−(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エタノール(２１０ｍｇ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１６０ｍｇ)から、実施例４４(ｃ工程)の方法を用いて製造した。化合物をジクロロメタン：酢酸エチル６：１で溶離するシリカで精製して、副標題化合物０.１５ｇを油として得た。
m/z 280 (M+H)+ (APCI)−Ｂｏｃ基は、質量分析計の中でばらばらになる
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 4.11 (d, 2H), 3.45 - 3.22 (m, 6H), 2.96 (s, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 3H), 1.64 (s, 1H), 1.54 (d, 11H), 0.92 (q, 6H)。
【０２７１】
ｅ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[２−(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−エチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
{２−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチル}−(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０ｍｇ)、Dess-Martinペルイオジナン(２００ｍｇ)、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(８４ｍｇ)および水素化シアノホウ素ナトリウム(３０ｍｇ)から、実施例４４(ｄ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物４５ｍｇを白色の固体として得た。
m/z 488 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 10.29 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H), 9.12 - 8.97 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.15 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.03 (t, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 6H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.89 (q, 6H)。
【実施例４９】
【０２７２】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化８９】
2009530272.tif 000091
ａ)２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エタノール
３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒド(３５０ｍｇ)および１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミン(２５０ｍｇ)を、ジクロロエタン(１５ｍＬ)および酢酸(０.２５ｍＬ)の中に溶解して、室温で１０分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.２ｇ)を混合液に加えて、反応液を室温でさらなる３時間攪拌した。混合液を、飽和重炭酸ナトリウム(２５ｍＬ)およびジクロロメタン(２５ｍＬ)の間に分配して、有機層を単離した。残存する水層をジクロロメタン(２×１５ｍＬ)で抽出した。有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮した。単離した残渣をメタノールの中に溶解して、ＳＣＸカラムに吸着した。ＳＣＸをメタノールで洗浄して、粗製の生成物を、カラムからメタノール性のアンモニア(０.７Ｍ)で溶離した。塩基性の溶離液を濃縮して、副標題化合物１２０ｍｇを油(粗製の生成物)として得た。
m/z 266 (M+H)+
【０２７３】
ｂ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エタノール(１２０ｍｇ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１００ｍｇ)から、実施例４４(ｃ工程)の方法を用いて製造した。化合物をジクロロメタン：酢酸エチル４：１で溶離するシリカで精製して、副標題化合物１１０ｍｇを油として得た。
m/z 266 (M+H)+ (APCI)−Ｂｏｃ基は、質量分析計の中でばらばらになる。
【０２７４】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−{３−[((Ｓ)−１−メトキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(１Ｓ−メトキシメチル−３−メチル−ブチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１０ｍｇ)、Dess-Martinペルイオジナン(１５０ｍｇ)、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(６３ｍｇ)および水素化シアノホウ素ナトリウム(２０ｍｇ)から、実施例４４(ｄ工程)の方法を用いて製造して、標題化合物４５ｍｇを白色の固体として得た。
m/z 474 (M+H)+ (Agilent multimode+)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (bs, 1H), 10.24 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H), 9.22 (bs, 2H), 8.97 (bs, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 4.12 (bs, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 0.84 (d, 3H), 0.79 (d, 3H)。
【実施例５０】
【０２７５】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−マロン酸塩
【化９０】
2009530272.tif 000092
ａ)３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒド
無水テトラヒドロフラン(３００ｍＬ)中の２−[２−(３−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−テトラヒドロ−ピラン(２０ｇ)の溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中で２.５Ｍ、３３.６ｍｌ)を滴下して５分間にわたり加えた。暗黒色の溶液を−７８℃で３０分間保持し、次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１６.３５ｍｌ)を加えた。混合液を−７８℃で半時間攪拌し、次いで、水性酢酸アンモニウムでクエンチして、室温に温めた。生じた混合液を酢酸エチルで抽出して、有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮して、黄色／オレンジ色の油(１６.０ｇ)を得た。物質を、次の工程でさらなる精製無しで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (t,1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 3.84 (dt, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 4H)。
【０２７６】
ｂ)(２−メトキシ−ベンジル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−アミン
トルエン(１５０ｍＬ)中の３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒド(１０ｇ)および２−メトキシベンジルアミン(６ｇ)の溶液に、ＴｓＯＨ(１００ｍｇ)を加えた。混合液をDean-Stark器具の中で２,３時間還流して加熱した。約１ｍＬの水を追い出した。反応を、ＴＬＣ、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(４／１、Ｒｆ約０.５)によりチェックした。混合液を冷却して、水性重炭酸塩で洗浄し、次いで、真空で濃縮した。残渣をトルエンで二回共沸して、エタノール(１５０ｍＬ)の中に取り入れた。溶液を０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(１.６５ｇ)をゆっくりと加えた。反応液を室温に温め、終夜攪拌した。水を加えて(１５０ｍＬ)、エタノールを真空下に除去した。残渣を、水性重炭酸塩および酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮して、黄色の油（６.５ｇ）を得た。物質を、次の工程でさらなる精製無しで使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.33 (dd, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 4H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.50 (quintet, 1H), 1.75 - 1.29 (m, 4H)。
【０２７７】
ｃ)(２−メトキシ−ベンジル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン(２００ｍＬ)中の(２−メトキシ−ベンジル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−アミン(１５ｇ)の溶液に０℃で、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(３.７ｍＬ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４.２ｇ)を加えた。反応液を４時間攪拌して、室温に温めた。反応液をジクロロメタンおよび水性重炭酸塩の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、次いで、真空で濃縮して、黄色の油(１８.１ｇ)を得た。物質を、次の工程でさらなる精製無しで使用した。
[M+H-BOC] 356
【０２７８】
ｄ)(２−メトキシ−ベンジル)−{３−[２−(ヒドロキシ)−エチル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２−メトキシ−ベンジル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１ｇ)を、ＴＨＦ(２５０ｍＬ)、ＡｃＯＨ(２２５ｍＬ)および水(１５０ｍＬ)の混合液の中に溶解して、生じた混合液を合計１０時間の間還流した。テトラヒドロフランおよび酢酸の大部分を蒸発して、水相のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて、８に調節した。水相を酢酸エチル(３×２５０ｍＬ)で抽出して、合併した有機物を水(２５０ｍＬ)、食塩水(２５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発した。粗製の物質を、二つの部分で、ジクロロメタン：酢酸エチル(９５：５〜８０：２０のグラジエント)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油(合計１７.２ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.07 - 6.88 (m, 4H), 4.63 (t, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (td, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２７９】
ｅ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
(２−メトキシ−ベンジル)−{３−[２−(ヒドロキシ)−エチル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例３６(ｂ工程、５６ｍｇ)に記述されている手順に従って製造された、４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩の水(３ｍＬ)中の激しく攪拌した溶液を、１滴の濃水性アンモニアで滴下して処理した。２分間攪拌後に、生じた沈殿をろ去して、水で洗浄した後に、真空下に室温で乾燥した。収量２６ｍｇ。
m/z 480 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.23 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H)。５個の交換可能なプロトンは、高温では見られない。
【０２８０】
ｆ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−マロン酸塩
エタノール(２ｍＬ)およびアセトニトリル(１０ｍＬ)の混合液の中の４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)の溶液に還流で(約９０℃)、エタノール(０.５ｍＬ)中のマロン酸(６５ｍｇ)の溶液を滴下して加えた。沈殿が添加の間に生成したが、酸の完全な添加で再溶解した。アセトニトリルを、かすかな曇りが持続するまで、加え、次いで、混合液を、溶液が澄明になるまで還流した。溶液を約７０〜８０℃に冷却して、種晶を加えた(約１ｍｇ)。混合液を室温に冷却させて、ゆっくりと窒素下に終夜、攪拌した。溶液を、氷浴の中で２時間さらに冷却した。固体をろ過により収集し、アセトニトリル、次いで、エーテル(二回)で洗浄して、５０℃で高真空下に乾燥して、９３ｍｇ収量の標題化合物を得た。
[M+H]+ 480
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 4H), 2.80 (s, 4H)。７個の交換可能なプロトンは、観察されない。
【実施例５１】
【０２８１】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化９１】
2009530272.tif 000093
ａ)トリヒドリド(２−{３−[２−(ピロリジン−１−イル−κＮ)エチル]フェニル}エタノール)ボロン
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１、ａ工程、５４０ｍｇ)、酢酸(０.１８ｍＬ)およびピロリジン(２３０ｍｇ)を、メタノール(１０ｍＬ)の中で合併して、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(９５０ｍｇ)を加えた。２４時間後に、溶媒を蒸発した。生じた残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(５０ｇ、Varian)に負荷して、メタノール(２５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性のアンモニア溶液(２Ｍ、１５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をエタノール(１０ｍＬ)の中に溶解した。無水塩化カルシウム(１.０ｇ)に引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(６８０ｍｇ)を加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、５０ｍＬ)を加えて、混合液をろ過した。ろ液を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出して、合併した有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、０℃に、窒素下に、冷却した。ボラン−硫化メチル複合体(テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、４.５ｍＬ)を加えて、生じた混合液を５分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発して、残渣を、ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン[０：１〜１：１]で溶離するシリカで精製して、副標題化合物を、油４２０ｍｇとして得た。
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.20 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.88 (q, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 4H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H)。＋４個の交換可能なプロトンは見られない。
【０２８２】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
Dess-Martinペルイオジナン(１９４ｍｇ)を、ジクロロメタン(１５ｍＬ)中のトリヒドリド(２−{３−[２−(ピロリジン−１−イル−κＮ)エチル]フェニル}エタノール)ボロン(８４ｍｇ)の溶液に加えた。６０分後に、反応混合液を、チオ硫酸ナトリウム(１５ｇ)；水(１５ｍＬ)；飽和水性重炭酸ナトリウム(１５ｍＬ)および酢酸エチル(１５ｍＬ)：の混合液に注入した。１０分間激しく攪拌した。混合液を分離して、水相を酢酸エチル(２×１５ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を、水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発した。残渣をメタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、次いで、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)および酢酸(２０μＬ)を加えた。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(３６ｍｇ)を加えた。１８時間後に、反応混合液を真空下に濃縮した。残渣を、アセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中の調整されたTosic-65A樹脂(３.３ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール：０.８８０アンモニア溶液[４：１](１００ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解し、エチレンジアミン(０.２３ｍＬ)を加えて、混合液を５分間還流して、次いで、濃縮した。残渣を、トルエンで二回共沸し、トリフルオロ酢酸で処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＢ法による精製。精製した物質を、アセトニトリル(２ｍＬ)の中に溶解して、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素溶液で処理して、蒸発して、ジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を、白色の固体(４０ｍｇ)として、得た。
m/z 414 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO 25C) δ 11.67 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.98 (dd, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.05 - 3.80 (m, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 4H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H)。
【実施例５２】
【０２８３】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−ピペリジン−１−イルメチル}フェニル)エチルアミノ)−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化９２】
2009530272.tif 000094
ａ)２−(４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル)エタノール
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中のピペリジン(２０４ｍｇ)および(４−ホルミルフェニル)酢酸メチルエステル(実施例１６、ａ工程、３５６ｍｇ)の溶液を、１時間攪拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(６３６ｍｇ)で処理して、終夜攪拌した。生じた混合液を調整されたＳＣＸカートリッジ(１０ｇ、Varian)に負荷して、メタノール(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性のアンモニア溶液(５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をエタノール(２０ｍＬ)の中に溶解し、無水塩化カルシウム(４４４ｍｇ)に引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(３０３ｍｇ)で処理して、終夜攪拌した。混合液を炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、２０ｍＬ)でクエンチして、濃縮して、大部分のエタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出して、洗浄して乾燥した(硫酸ナトリウム)抽出液を蒸発した。残渣を、ジエチルエーテル中の５％トリエチルアミンで溶離するシリカで精製して、副標題化合物を、無色の油(２８７ｍｇ)として、得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 4H), 1.60 - 1.41 (m, 6H)、ＯＨは見られない。
【０２８４】
ｂ)メタンスルホン酸２−(４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル)エチルエステル
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の２−(４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル)エタノール(１２５ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１８ｍＬ)の攪拌した溶液を、塩化メタンスルホニル(７１.８ｍｇ、０.０５ｍＬ)で滴下して０℃で処理して、次いで、室温で３時間攪拌した。混合液を塩化メチレンで希釈して、水で洗浄した。乾燥した(硫酸ナトリウム)有機層を蒸発して、副標題化合物を水白色の油(１５０ｍｇ)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 1.61 - 1.40 (m, 6H)。
【０２８５】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−ピペリジン−１−イルメチル}フェニル)エチルアミノ)−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシエチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)、メタンスルホン酸２−(４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル)エチルエステル(１３８ｍｇ)および無水炭酸ナトリウム(２０２ｍｇ)の混合液を６０℃で終夜攪拌した。反応液を冷却させて、蒸発して、大部分のジメチルホルムアミドを除去した。残渣を、アセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]混合液の中に懸濁し、ろ過して、ろ液をTosic-65A樹脂のカートリッジに加えた。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]混合液で洗浄して、生成物を、イソ−プロパノール中の２０％０.８８０アンモニア−４０％アセトニトリルの溶液で溶離した。溶離液を蒸発して、残渣を、Ａ法を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリルの中に取り入れ、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素で処理して、蒸発した。残渣をアセトニトリルの中に再び取り入れ、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素で処理して、蒸発した。残渣をエーテルで粉末化して、ろ去して、表題化合物を白色の固体(７ｍｇ)として得た。
m/z 428 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 3.08 - 3.00 (m, 4H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 4H), 1.36 - 1.23 (m, 2H)。
【実施例５３】
【０２８６】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−イソプロピルアミノメチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９３】
2009530272.tif 000095
ａ)[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−[イソプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イソプロピルアミン(１.１８ｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３５６ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を無色の油(５２０ｍｇ)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.14 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.22 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 9H), 1.10 (d, 6H)。ＯＨは見られない。
【０２８７】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−イソプロピルアミノメチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−[イソプロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。Ｂ法を用いるＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を白色の固体(１２０ｍｇ)として得た。
m/z 402(M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.92 - 8.77 (m, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 3.32 - 2.91 (m, 7H), 1.27 (d, 6H)。
【実施例５４】
【０２８８】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−アミノメチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化９４】
2009530272.tif 000096
４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(G. Wayne et al, ＷＯ  ９４２２８３５、１８８ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。Ｂ法を用いるＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を白色の固体(９７ｍｇ)として得た。
m/z 360 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (500MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 8.25 (s, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.02 - 4.01 (m, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 6H)。
【実施例５５】
【０２８９】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−{２−メトキシ}エチルアミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化９５】
2009530272.tif 000097
ａ)[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−[(２−メトキシ)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メトキシエチルアミン(２２５ｍｇ)および(４−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１６、ａ工程、３５６ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を水白色の油(３６７ｍｇ)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.17 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (q, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 9H)。ＯＨは見られない。
【０２９０】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(４−{２−メトキシ}エチルアミノメチル)フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−[(２−メトキシ)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３２ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。Ａ法を用いるＨＰＬＣによる精製。トリフルオロ酢酸塩を少量のアセトニトリル／イソ−プロパノール混合液の中に取り入れ、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素で処理して、蒸発した。残渣をアセトニトリル／イソ−プロパノールの中に再び取り入れ、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素で処理して、蒸発した。残渣をエーテルで粉末化して、ろ去して、表題化合物を白色の固体(５２ｍｇ)として得た。
m/z 418 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.37 (s, 3H), 8.94 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.47 (br s, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.00 (m, 8H)。
【実施例５６】
【０２９１】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−ヒドロキシエチルアミノ}メチル)フェニル]エチルアミノ}エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化９６】
2009530272.tif 000098
ａ)[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−[(２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチルアミン(Matteucci, Mark et al ＷＯ  ９２０５１８６、４２１ｍｇ)および(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(実施例１、ａ工程、３５６ｍｇ)から、実施例３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物を無色の油(３１６ｍｇ)として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。ＯＨは見られない。
【０２９２】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{２−メトキシ}エチルアミノ}メチル)フェニル]エチルアミノ}−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシエチル)ベンジル]−[(２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０７ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。Ｂ法を用いるＨＰＬＣによる精製。トリフルオロ酢酸塩を少量のアセトニトリルの中に取り入れ、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素で処理して、蒸発した。残渣をアセトニトリルの中に再び取り入れ、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素で処理して、蒸発した。残渣を少量のエーテルで粉末化して、ろ去して、表題化合物を白色の固体(１００ｍｇ)として得た。
m/z 404 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.22 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.02 - 4.99 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 6H)。
【実施例５７】
【０２９３】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−ピリジン−２−イル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−塩酸塩
【化９７】
2009530272.tif 000099
ａ)[３−(ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(３−ピリジン−２−イル−プロピル)−カルバミン酸{ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−メチル−２−ピロリドン(５ｍＬ)中の二塩酸２−ピリジンプロパンアミン(９４０ｍｇ)の溶液を、実施例５０(ａ工程、５００ｍｇ)に記述されるように製造された３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒドで処理して、３０分間攪拌した。反応混合液を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.０ｇ)で処理して、室温で１８時間攪拌した。この時間の最後に、混合液を２Ｍ水性塩酸(５ｍＬ)で処理して、次いで、３時間攪拌した後に、調整されたTosic-65A樹脂(５ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル(１００ｍＬ)で洗浄して、トリエチルアミン：アセトニトリル[１：４](１００ｍＬ)で溶離した。溶離されたフラクションを蒸発して、残渣(８００ｍｇ)をジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に溶解した。この溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(６５０ｍｇ)を加えて、生じた混合液を１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発して、残渣を、シリカ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールのグラジエント溶離、で精製して、副表題化合物(９０ｍｇ)を得た。
m/z 371 (M+H)+ (APCI)
【０２９４】
ｂ)[３−(２−オキソ−エチル)−ベンジル]−(３−ピリジン−２−イル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ジクロロメタン(８ｍＬ)中の[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(３−ピリジン−２−イル−プロピル)−カルバミン酸{ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０ｍｇ)の溶液を窒素下に、Dess-Martinペルイオジナン(１２３ｍｇ)で処理して、混合液を９０分間攪拌した。酢酸エチル(８ｍＬ)に引き続いて飽和水性チオ硫酸ナトリウム(８ｍＬ)および飽和水性重炭酸ナトリウム(８ｍＬ)を加えて、生じた混合液を激しく１０分間攪拌した後で、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発して、副標題化合物(９０ｍｇ)を得た。
m/z 369 (M+H)+ (APCI)
【０２９５】
ｃ)(３−{２−[２Ｒ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ベンジル)−(３−ピリジン−２−イル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール(７ｍＬ)中の塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(６４ｍｇ)および[３−(２−オキソ−エチル)−ベンジル]−(３−ピリジン−２−イル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８１ｍｇ)の溶液を、酢酸(１０ｍｇ)に引き続いて水素化シアノホウ素ナトリウム(２３ｍｇ)で処理して、生じた混合液を４時間攪拌した。この時間の最後に、溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)、飽和水性食塩水(５０ｍＬ)および水性濃アンモニア(１ｍＬ)の混合液の間に分配した。有機層を分離し、乾燥して、減圧下に蒸発した。残渣を、ジクロロメタン中の１％水性アンモニアおよび９％メタノールで溶離するシリカで精製して、副標題化合物(５３ｍｇ)を得た。
m/z 579 (M+H)+ (APCI)
【０２９６】
ｄ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−ピリジン−２−イル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−塩酸塩
(３−{２−[２Ｒ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ベンジル)−(３−ピリジン−２−イル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５３ｍｇ)をトリフルオロ酢酸(２ｍＬ)の中に溶解して、溶液を室温で１０分間放置させた。溶媒を減圧下に蒸発して、残渣をアセトニトリルで共沸した。残渣を、アセトニトリル(１０ｍＬ)の中に溶解して、１,４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液(１ｍＬ)で処理した。溶媒を減圧下に蒸発して、残渣をジエチルエーテルで粉末化した。精製を、０.２％水性トリフルオロ酢酸中の５〜５０％アセトニトリルで溶離するHichrom ACEカラム(５０×２１.２ｍｍ)のＨＰＬＣによった。生成物をアセトニトリル(１０ｍＬ)の中に溶解して、１,４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液(１ｍＬ)で処理した。溶媒を減圧下に蒸発して、残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(２２ｍｇ)を得た。
m/z 479 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.53 (s, 2H), 9.40 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 6H), 2.94 (s, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H)。
【実施例５８】
【０２９７】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化９８】
2009530272.tif 000100
ａ)[３−({ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２−ヒドロキシ)−フェニル]−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
ジクロロメタン(１０ｍＬ)および１−メチル−２−ピロリドン(２ｍＬ)の中の２−ヒドロキシフェネチルアミン臭化水素塩(４８０ｍｇ)および実施例１(ａ工程、３７０ｍｇ)に記述されるように製造された(３−ホルミルフェニル)酢酸メチルエステルの混合液を、３０分間攪拌して、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.０２ｇ)で処理した。混合液を１８時間攪拌して、この時間の最後に、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの間に分配し、有機層を分離し、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に溶解して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４８０ｍｇ)で処理した。溶液を５時間攪拌しこの時間の最後に、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、イソヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、副表題化合物(５６０ｍｇ)を得た。
m/z 398 (M-H)- (APCI)
【０２９８】
ｂ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の[３−({ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[２−(２−ヒドロキシ)−フェニル]−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(５６０ｍｇ)の溶液を水素化ホウ素リチウム(６２ｍｇ)で処理して、混合液を６０℃で５時間窒素下に加熱した。反応混合液を室温に冷却して、酢酸エチルおよび飽和水性食塩水の間に分配し、有機層を分離し、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣を、イソヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、副表題化合物(５００ｍｇ)を得た。
m/z 370 (M-H) - (APCI)
【０２９９】
ｃ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−[２−(２−メトキシメトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中の[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２３ｍｇ)の溶液を水素化ナトリウム(６０％級試薬の１４ｍｇ)で処理して、混合液を窒素下に１０分間攪拌した。無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５ｍＬ)中のクロロメチルメチルエーテル(２９ｍｇ)の溶液を滴下して加えて、引き続いて室温で３０分間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチルおよび飽和水性食塩水の間に分配し、有機層を分離し、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発して、副表題化合物(１１０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.26-7.02 (m, 7H), 6.91 (t, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.57 (q, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
【０３００】
ｄ)(３−{２−[２Ｒ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ベンジル)−[２−(２−メトキシメトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ジクロロメタン(３ｍＬ)中の[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−[２−(２−メトキシメトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１０ｍｇ)の溶液を窒素下に、Dess-Martinペルイオジナン(１３５ｍｇ)で処理して、混合液を６０分間攪拌した。酢酸エチル(３ｍＬ)に引き続いて飽和水性チオ硫酸ナトリウム(３ｍL)および飽和水性重炭酸ナトリウム(３ｍＬ)を加えて、生じた混合液を１０分間激しく攪拌した後で、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。残渣(１００ｍｇ)をメタノール(１ｍＬ)の中に溶解して、メタノール(７ｍＬ)中の塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(７０ｍｇ)の溶液に加えて、反応混合液を酢酸(１０ｍｇ)に引き続いて水素化シアノホウ素ナトリウム(２５ｍｇ)で処理して、生じた混合液を４時間攪拌した。この時間の最後に、溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)、飽和水性食塩水(５０ｍＬ)および水性濃アンモニア(１ｍＬ)の混合液の間に分配した。有機層を分離し、乾燥して、減圧下に蒸発した。残渣を、ジクロロメタン中の１％水性アンモニアおよび９％メタノールで溶離するシリカで精製して、副標題化合物(５６ｍｇ)を得た。
m/z 622 (M-H)- (APCI)
【０３０１】
ｅ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[２−(２−ヒドロキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
標題化合物を(３−{２−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ベンジル)−[２−(２−メトキシメトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５６ｍｇ)から、実施例５８(ｄ工程)の方法を用いて製造した。収量(１９ｍｇ)。
m/z 480 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 5.00 (t, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.12-2.95 (m, 8H) 。交換可能な８個のＨは、高温では見られない。
【実施例５９】
【０３０２】
４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化９９】
2009530272.tif 000101
ａ){３−[(２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
ジクロロメタン(１０ｍＬ)および１−メチル−２−ピロリドン(１０ｍＬ)の中の２−ヒドロキシベンジルアミン(４０７ｍｇ)および(３−ホルミルフェニル)酢酸メチルエステル(５９４ｍｇ)の混合液を、酢酸(３３３ｍｇ)に引き続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.４１ｇ)で処理して、全体を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの間に分配して、有機層を飽和水性食塩水で二回洗浄した後に、分離し、乾燥して、減圧下に蒸発して、副標題化合物(０.８１ｇ)を得た。
m/z 286 (M+H)+ (APCI)
【０３０３】
ｂ)２−{[３−(２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ]−メチル}−フェノール
無水テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の{３−[(２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(０.８１ｇ)の溶液を水素化ホウ素リチウム(１８６ｍｇ)で処理して、全体を室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合液を６０℃で２時間窒素下に加熱した。室温に冷却した後に、混合液をジエチルエーテルおよび水性希塩酸の間に分配して、水層を分離して、過剰の固体の重炭酸ナトリウムで処理した。水層をジクロロメタンで三回抽出して、合併した有機洗浄液を乾燥し、ろ過して、減圧下に蒸発して、副表題化合物(４００ｍｇ)を得た。
m/z 258 (M+H)+ (APCI)
【０３０４】
ｃ)(２−ヒドロキシ−ベンジル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン(１５ｍＬ)中の２−{[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジルアミノ]−メチル}−フェノール(４００ｍｇ)の溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３７０ｍｇ)で処理して、溶液を室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣を、イソヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、副表題化合物(５００ｍｇ)を得た。
m/z 356 (M-H)- (APCI)
【０３０５】
ｄ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−メトキシメトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)中の(２−ヒドロキシ−ベンジル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ)の溶液を水素化ナトリウム(６０％級試薬の２９ｍｇ)で処理して、混合液を窒素下に１０分間攪拌した。無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５ｍＬ)中のクロロメチルメチルエーテル(６２ｍｇ)の溶液を滴下して加えて、引き続いて室温で３０分間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチルおよび飽和水性食塩水の間に分配して、有機層を水性食塩水で二回洗浄し、分離し、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣を、イソヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、副表題化合物(１４５ｍｇ)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 7.15-6.96 (m, 6H), 5.19 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.37-4.32 (m, 4H), 3.57 (q, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０３０６】
ｅ)(２−メトキシメトキシ−ベンジル)−[３−(２−オキソ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
副標題化合物を[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−２−メトキシメトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４５ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)に従って製造した。
収量(１１６ｍｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 4H), 7.12-6.97 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.55-4.35 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
【０３０７】
ｆ)４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
メタノール(１ｍＬ)中の(２−メトキシメトキシ−ベンジル)−[３−(２−オキソ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１６ｍｇ)の溶液を、メタノール(５ｍＬ)中の塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(７６ｍｇ)の溶液に加えて、反応混合液を酢酸(２０ｍｇ)に引き続いて水素化シアノホウ素ナトリウム(２７ｍｇ)で処理して、生じた混合液を５時間攪拌した。この時間の最後に、水性濃アンモニア(０.５ｍＬ)を加えて、次いで、溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和水性食塩水の間に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出して、合併した有機層を乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下に除去した。残渣をトリフルオロ酢酸(５ｍＬ)の中に溶解して、溶液を室温で１５分間放置させ、溶媒を減圧下に蒸発して、残渣をアセトニトリルで三回共沸した。精製を、０.２％水性トリフルオロ酢酸中の５〜５０％アセトニトリルで溶離するHichrom ACEカラム(５０×２１.２ｍｍ)のＨＰＬＣによった。生成物をアセトニトリル(１０ｍＬ)の中に溶解して、１,４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液(２ｍＬ)で処理した。溶媒を減圧下に蒸発して、残渣をジエチルエーテルで粉末化して、標題化合物(５０ｍｇ)を得た。
m/z 466 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.23 (d, 2H), 9.33 (s, 3H), 8.92 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.94 (t, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 4H)。
【実施例６０】
【０３０８】
７−[２−(２−{３−[(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１００】
2009530272.tif 000102
ａ)(２−フルオロ−ベンジル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール(５ｍＬ)中の(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(４００ｍｇ)、(２−フルオロ−ベンジル)アミン(４１０ｍｇ)および酢酸(１３０ｍｇ)の混合液を室温で攪拌した。１時間後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(７００ｍｇ)を加えた。５時間後に、反応混合液を水性アンモニア(０.８８０)で中和して、溶液を蒸発乾固した。残渣をトルエンで希釈して、混合液を蒸発した。生じたガムをメタノールの中に溶解して、ＳＣＸカートリッジ(７０ｇ、Varian)に加えた。カートリッジをメタノール(２５０ｍＬ)および次いで、メタノール中の２０％アンモニアで溶離して、還元アミノ化生成物を収集した。溶液を蒸発して、ガムをエタノールの中に溶解した。無水の塩化カルシウム(７３０ｍｇ)を加え、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(５００ｍｇ)の注意深い部分的な添加をした。１６時間後に、反応混合液を２Ｍ水性炭酸カリウム(２０ｍＬ)でクエンチした。固体をろ過により除去して、ろ液を蒸発して、残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間に分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発した。精製を、酢酸エチル：ジクロロメタン１：３、次いで、５％のトリエチルアミンを含有している酢酸エチル：ジクロロメタン１：３で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、２−{３−[(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エタノール(３２０ｍｇ)を得た。さらなる精製無しで、２−{３−[(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エタノールをジクロロメタン(５ｍＬ)の中に溶解して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３００ｍｇ)を加えた。３時間後に、溶液を酢酸エチル：ジクロロメタン１：９で溶離するシリカゲルカラムに加えて、副標題化合物(３００ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-6.95 (m, 8H), 4.50-4.30 (m, 4H), 3.81 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.46 (9H, s)。
【０３０９】
ｂ)７−[２−(２−{３−[(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二−塩酸塩
(２−フルオロ−ベンジル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによる精製は、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル(０.５ｍＬ)の中に溶解した。ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ(１ｍＬ)を加えて、表題化合物が、二塩酸塩として、沈殿した(３０ｍｇ)。
m/z 468 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.6-7.2 (m, 8H), 6.93 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.20-4.03 (m, 4H), 3.40-2.90 (m, 6H)。７個の交換可能なプロトンは、高温では見られない。
【実施例６１】
【０３１０】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１０１】
2009530272.tif 000103
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(２.０ｇ)および(２−アミノメチル)ピリジン(１.８ｇ)から、実施例６０(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物(５００ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.40 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.30-6.95 (m, 6H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.50-1.30 (m 9H)。
【０３１１】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−{[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(６０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによる精製は、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル(０.５ｍＬ)の中に溶解した。ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ(１ｍＬ)を加えて、表題化合物が二塩酸塩(２５ｍｇ)として沈殿した。
m/z 451 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.37 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 4H)。４個の交換可能なプロトンは、高温では見られない。
【実施例６２】
【０３１２】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１０２】
2009530272.tif 000104
ａ)[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(５３０ｍｇ)および(２−メトキシ−ベンジル)アミン(６１０ｍｇ)から、実施例６０(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物(５５０ｍｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.10 (m, 6H), 6.93 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.50-4.30 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０３１３】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{４−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２０ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１５０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによる精製は、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル(０.５ｍＬ)の中に溶解した。ジエチルエーテル中の２ＭＨＣｌ(１ｍＬ)を加えて、表題化合物が二塩酸塩(１１０ｍｇ)として沈殿した。
m/z 480 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.10-4.0 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.25-2.90 (m, 6H)。３個の交換可能なプロトンは見られない。
【実施例６３】
【０３１４】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−プロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１０３】
2009530272.tif 000105
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(３−プロポキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール(１５ｍＬ)中の(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(５３０ｍｇ)、(３−プロポキシプロピル)アミン(１.５ｇ)および酢酸(０.１７ｍＬ)の混合液を室温で１５分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(９５０ｍｇ)を加えた。５時間後に、反応混合液を水性アンモニア(０.８８０)で中和して、溶液を蒸発乾固した。残渣をトルエンで希釈して、混合液を蒸発した。生じたガムをメタノールの中に溶解して、ＳＣＸカートリッジ(７０ｇ、Varian)に加えた。カートリッジをメタノール(２５０ｍＬ)および次いで、メタノール中の２０％アンモニアで溶離して、還元アミノ化生成物を収集した。トルエンを加えて、溶液を蒸発した。粗製の生成物をジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に溶解して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.８ｇ)を加えた。１６時間後に、溶液を蒸発して、残渣をエタノール(３０ｍＬ)の中に溶解して、無水の塩化カルシウム(１.０ｇ)を加え、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(７００ｍｇ)の注意深い部分的な添加をした。１６時間後に、反応混合液を２Ｍ水性炭酸カリウム(２０ｍＬ)でクエンチし、ろ過して、蒸発した。残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間に分配した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発した。精製を、酢酸エチル：ジクロロメタン１：４で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、副標題化合物(３００ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 3H), 4.50-4.40 (m, 2H), 3.84 (q, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.50-1.40 (br s, 9H), 0.90 (t, 3H)。
【０３１５】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−プロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(３−プロポキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１５０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによる精製は、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル(０.５ｍＬ)の中に溶解した。ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ(１ｍＬ)を加えて、表題化合物が二塩酸塩(１１０ｍｇ)として沈殿した。
m/z 460 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H) 10.22 (br s, 1H), 9.40-9.20 (m, 2H), 9.0-8.9 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.05-3.60 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 4H), 3.0-2.95 (m, 2H), 2.0-1.90 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)。２個の交換可能なプロトンは見られない。
【実施例６４】
【０３１６】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−イソプロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１０４】
2009530272.tif 000106
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−３−イソプロポキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(５３０ｍｇ)および(３−イソプロポキシプロピル)アミン(１.５ｇ)から、実施例６３(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物(３００ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.22 (m, 2), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.51 (heptet, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.40-3.18 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 9H), 1.12 (d, 6H)。
【０３１７】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−イソプロポキシ−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(３−イソプロポキシ−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１５０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによる精製は、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル(０.５ｍＬ)の中に溶解した。ジエチルエーテル中の塩化水素(１ｍＬ、２Ｍ)を加えて、表題化合物がビス−塩酸塩(１１０ｍｇ)として沈殿した。
m/z 460 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (br s, 1H), 9.30-9.00 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.1 (br s, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 3.0-2.90 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.05 (d, 6H)。３個の交換可能なプロトンは見られない。
【実施例６５】
【０３１８】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１０５】
2009530272.tif 000107
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(３−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(５３０ｍｇ)および(３−メトキシベンジル)アミン(６１０ｍｇ)から、実施例６０(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物(５００ｍｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.00 (m, 5H), 6.90-6.70 (m, 3H), 4.50-4.30 (m, 4H), 3.84 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.84 (t ,2H), 1.49 (s, 9H)。
【０３１９】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(３−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(３−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２０ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１５０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによる精製は、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル(０.５ｍＬ)の中に溶解した。ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ(１ｍＬ)を加えて、表題化合物が二塩酸塩(５５ｍｇ)として沈殿した。
m/z 480 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.69 (br s, 2H), 9.28 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.0-6.90 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.46 (br s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 4H)。
【実施例６６】
【０３２０】
７−[２−(２−{３−[(２−エトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１０６】
2009530272.tif 000108
ａ)(２−エトキシ−ベンジル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸エチルエステル(５３０ｍｇ)および(２−エトキシベンジル)アミン(６１０ｍｇ)から、実施例６０(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物(５００ｍｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.00 (m, 6H), 6.92 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.60-4.30 (m, 4H), 3.99 (q, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (t, 3H)。
【０３２１】
ｂ)７−[２−(２−{３−[(２−エトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−１−Ｒ−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
(２−エトキシ−ベンジル)−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１５０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによる精製により、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル(０.５ｍＬ)の中に溶解した。ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ(１ｍＬ)を加えて、表題化合物が二塩酸塩(１３０ｍｇ)として沈殿した。
m/z 494 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 9.40-9.20 (br s, 2H), 9.0-8.95 (br s, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 6H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 4H), 1.29 (t, 3H)。
【実施例６７】
【０３２２】
４−ヒドロキシ−７−[１−Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１０７】
2009530272.tif 000109
ａ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(４−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール(７ｍＬ)中の３−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル]ベンズアルデヒド(実施例５０、ａ工程、４００ｍｇ)、(４−メトキシベンジル)アミン(３５０ｍｇ)、酢酸(１００ｍｇ)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(６００ｍｇ)の混合液を室温で攪拌した。１６時間後に、反応混合液を、メタノール(２５０ｍＬ)次いで、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離するＳＣＸカートリッジ(７０ｇ、Varian)に直接に加えて、２−(３−{[(４−メトキシ−ベンジル)アミノ]メチル}フェニル)エタノール(５３０ｍｇ)を収集した。溶液を蒸発して、生じたガムを乾燥ジクロロメタン(１０ｍＬ)の中に溶解して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４５０ｍｇ)を加えた。１時間後に、反応混合液を酢酸エチル：ジクロロメタン１：６で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに加えて、副標題化合物(３５０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.22-7.00 (m, 4H), 6.84 (d, 2H), 4.50-4.30 (m, 4H), 3.85 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０３２３】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(４−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１５０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。分取ＨＰＬＣによる精製は、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル(０.５ｍＬ)の中に溶解した。ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ(１ｍＬ)を加えて、表題化合物が二塩酸塩(５５ｍｇ)として沈殿した。
m/z 480 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 9.60 (br s, 2H), 9.34 (br s, 1H), 8.9 (br s, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 6.98 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.45 (br s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 4H)。
【実施例６８】
【０３２４】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−{[(２−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１０８】
2009530272.tif 000110
ａ)２−(３−{[(２−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エタノール
３−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エチル]ベンズアルデヒド(実施例５０、ａ工程、５３０ｍｇ)および(２−メトキシベンジル)メチルアミン(６１０ｍｇ)から、実施例６７(ａ工程)の方法を用いて製造して、副標題化合物(５００ｍｇ)を得て、次の工程にさらなる精製無しで直接に使用した。
m/z 286 (M+H)+
【０３２５】
ｂ)Ｎ−ボラニル−２−(３−{[(２−メトキシベンジル)(メチル)アンモニウム]メチル}フェニル)エタノール
２−(３−{[(２−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エタノール(５００ｍｇ)を乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)の中に溶解して、氷浴の中で冷却した。ボラン−硫化メチル複合体(テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液２.５ｍＬ)を滴下して加えた。１０分後に、反応液をメタノールで注意深くクエンチし、次いで、溶液を蒸発乾固した。精製を、酢酸エチル：イソ−ヘキサン１：２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、副標題化合物(３００ｍｇ)を得て、次の工程にさらなる精製無しで直接に使用した。
m/z 286 (M-BH3+H)+
【０３２６】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−{３−{[(２−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−メチル}−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
Ｎ−ボラニル−２−(３−{[(２−メトキシベンジル)(メチル)アンモニウム]メチル}フェニル)−エタノール(３００ｍｇ)および塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１５０ｍｇ)から、実施例３(ｂ工程)の方法を用いて製造した。反応が完了したときに、溶液を蒸発乾固し、テトラヒドロフラン(５ｍＬ)およびエチレンジアミン(０.４ｍＬ)の中に溶解した。混合液を７０℃に１分間加熱し、冷却して、蒸発した。ガムをイソ−プロパノールの中に溶解して、最初にイソ−プロパノール(２５０ｍＬ)次いで、イソ−プロパノール：２０％の０.８８０アンモニアで溶離するＳＣＸカートリッジ(７０ｇ、Varian)に加えて、生成物を収集した。分取ＨＰＬＣによる精製は、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た。トリフルオロ酢酸塩をアセトニトリル(０.５ｍＬ)の中に溶解した。ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ(１ｍＬ)を加えて、表題化合物が二塩酸塩(２５ｍｇ)として沈殿した。
m/z 494 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 7.55-7.40 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.46 (br s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 3H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.15-3.0 (m, 4H), 2.57 (d, 3H)。
【実施例６９】
【０３２７】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１０９】
2009530272.tif 000111
無水アセトニトリル(２ｍＬ)中の４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(実施例５０、ｅ工程)ビス−トリフルオロ酢酸塩(４０ｍｇ)の溶液を、ジエチルエーテル中の塩化水素の４モル溶液(２ｍＬ)で処理した。固体を粉砕して、上澄み溶液をパスツールピペットで除去して、固体をアセトニトリルに引き続いてジエチルエーテルで洗浄して、高真空下に乾燥して、白色の固体(４０ｍｇ)を得た。
m/z 480 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.48 (s, 3H), 8.97 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 4H)。
【実施例７０】
【０３２８】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン１−酒石酸塩
【化１１０】
2009530272.tif 000112
水(０.２５ｍＬ)およびエタノール(２ｍＬ)の中の４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(実施例５０、ｅ工程、５０ｍｇ)の溶液に１００℃で、水(０.２５ｍＬ)中の１−酒石酸(１６ｍｇ)の溶液を滴下して加えて、生じた混合液を、窒素下に遅い攪拌で室温にゆっくりと冷却させた。固体を収集して、エタノール、次いで、エーテルで二回洗浄した。固体を４０℃で高真空下に終夜乾燥して、表題化合物(４７ｍｇ)を得た。
m/z 480 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.79 (t, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 2H) 。９個の交換可能体は見られない。
【実施例７１】
【０３２９】
７−{２−[２−(３−アゼパン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１１１】
2009530272.tif 000113
ａ)(２−{３−[２−（アゼパン−１−イル−κＮ)エチル]フェニル}エタノール)(トリヒドリド)ボロン
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１、１工程、０.５４ｇ)、酢酸(０.１８ｍＬ)およびアゼパン(１ｍＬ)をメタノール(１０ｍＬ)の中で合併し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(９５０ｍｇ)を加えた。２４時間後に、溶媒を蒸発した。生じた残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(５０ｇ、Varian)に負荷して、メタノール(２５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性のアンモニア溶液(２Ｍ、１５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をエタノール(１０ｍＬ)の中に溶解した。無水塩化カルシウム(１.０ｇ)に引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(６８０ｍｇ)を加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、５０ｍＬ)を加えて、混合液をろ過した。ろ液を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出して、合併した有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、０℃に、窒素下に、冷却した。ボラン−硫化メチル複合体(テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、４.５ｍＬ)を加えて、生じた混合液を５分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発して、残渣を、ジエチルエーテル／イソ−ヘキサン[０：１〜１：１]で溶離するシリカで精製して、副標題化合物を、油５５０ｍｇとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.07 (dd, 2H), 2.96 (dd, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 6H)。＋１個の交換可能なプロトンは見られない。
【０３３０】
ｂ)７−{２−[２−(３−アゼパン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル}−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
Dess-Martinペルイオジナン(１９４ｍｇ)を、ジクロロメタン(１５ｍＬ)中の(２−{３−[２−（アゼパン−１−イル−κＮ)エチル]フェニル}エタノール)(トリヒドリド)ボロン(１４０ｍｇ)の溶液に加えた。６０分後に、反応混合液を、チオ硫酸ナトリウム(１５ｇ)；水(１５ｍＬ)；飽和水性重炭酸ナトリウム(１５ｍＬ)および酢酸エチル(１５ｍＬ)：の混合液に注入した。１０分間激しく攪拌した。混合液を分離して、水相を酢酸エチル(２×１５ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を、水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発した。残渣をメタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、次いで、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)および酢酸(２０μＬ)を加えた。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(３６ｍｇ)を加えた。１８時間後に、反応混合液を真空下に濃縮した。残渣を、アセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中の調整されたTosic-65A樹脂(３.３ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール：０.８８０アンモニア溶液[４：１](１００ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解し、エチレンジアミン(０.２３ｍＬ)を加えて、混合液を５分間還流して、次いで、濃縮した。残渣を、トルエンで二回共沸し、トリフルオロ酢酸で処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＢ法による精製。精製した物質を、アセトニトリル(２ｍＬ)の中に溶解して、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素溶液で処理して、蒸発して、ジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を、白色の固体(５１ｍｇ)として得た。
m/z 442 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.35 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.36 - 2.99 (m, 10H), 1.84 (s, 4H), 1.63 (s, 4H)。５個の交換可能なプロトンは、高温では見られない。
【実施例７２】
【０３３１】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１１２】
2009530272.tif 000114
ａ)トリヒドリド(２−{３−[２−（モルホリン−４−イル−κＮ)エチル]フェニル}エタノール)ボロン
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１、ａ工程、５４０ｍｇ)、酢酸(０.１８ｍＬ)およびモルホリン(０.２９ｍＬ)を、メタノール(１０ｍＬ)の中で合併し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(９５０ｍｇ)を加えた。２４時間後に、溶媒を蒸発した。生じた残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(５０ｇ、Varian)に負荷して、メタノール(２５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性のアンモニア溶液(２Ｍ、１５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をエタノール(１０ｍＬ)の中に溶解した。無水塩化カルシウム(１.０ｇ)に引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(６８０ｍｇ)を加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、５０ｍＬ)を加えて、混合液をろ過した。ろ液を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出して、合併した有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、０℃に、窒素下に、冷却した。ボラン−硫化メチル複合体(テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、２.２５ｍＬ)を加えて、生じた混合液を５分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発して、残渣を、酢酸エチル：イソ−ヘキサン[０：１〜１：１]で溶離するシリカで精製して、副標題化合物を、油３５０ｍｇとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.10 (m, 4H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 2.94 - 2.68 (m, 4H), 2.50 - 2.38 (m, 2H)。＋４個の交換可能なプロトンは見られない。
【０３３２】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
Dess-Martinペルイオジナン(１６８ｍｇ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中のトリヒドリド(２−{３−[２−（モルホリン−４−イル−κＮ)エチル]フェニル}エタノール)ボロン(９０ｍｇ)の溶液に加えた。６０分後に、反応混合液を、チオ硫酸ナトリウム(１０ｇ)；水(１０ｍＬ)；飽和水性重炭酸ナトリウム(１０ｍＬ)および酢酸エチル(２０ｍＬ)：の混合液に注入した。１０分間激しく攪拌した。混合液を分離して、水相を酢酸エチル(２０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を、水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、蒸発した。残渣をメタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、次いで、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１１０ｍｇ)および酢酸(２０μＬ)を加えた。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(３１ｍｇ)を加えた。１８時間後に、反応混合液を真空下に濃縮した。残渣を、アセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中の調整されたTosic-65A樹脂(３.３ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール：０.８８０アンモニア溶液[４：１](１００ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解し、エチレンジアミン(０.２３ｍＬ)を加えて、混合液を５分間還流し、次いで、濃縮した。残渣を、トルエンで二回共沸し、トリフルオロ酢酸で処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＢ法による精製。精製した物質を、アセトニトリル(２ｍＬ)の中に溶解して、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素溶液で処理して、蒸発して、ジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を、白色の固体(５１ｍｇ)として得た。
m/z 430 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (300 MHz, DMSO, 90℃) δ 7.57 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 11.33 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 4H), 3.32 - 2.98 (m, 10H)。＋５個の交換可能なプロトンは見られない。
【実施例７３】
【０３３３】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
【化１１３】
2009530272.tif 000115
乾燥ジクロロメタン(１５ｍＬ)中のボロン,トリヒドロ[３−[(１−ピペリジニル−κＮ)メチル]ベンゼンエタノール]−(実施例３２、ａ工程、０.２１ｇ)の溶液に、Dess-Martinペルイオジナン(０.４５ｇ)を加えて、生じた混合液を１時間窒素下に攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１５ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム(１５ｍＬ)および酢酸エチル(１５ｍＬ)を加えて、生じた混合液を１０分間攪拌した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(２×１５ｍＬ)で抽出した。合併した有機相を、水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発した。粗製のアルデヒドをメタノール(２０ｍＬ)の中に再溶解して、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.２０ｇ)に引き続いて酢酸(０.０４５ｍＬ)を加えた。生じた混合液を５分間攪拌し、次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０７２ｇ)を加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。反応を０.８８０アンモニア(数滴)でクエンチして、蒸発乾固した。残渣をイソ−プロピルアルコールの中に再溶解して、Tosic-65A樹脂(イソ−プロピルアルコールで予め湿らせた)に加えて、樹脂をイソ−プロピルアルコール(１００ｍＬ)で洗浄し、４：１イソ−プロピルアルコール：８８０アンモニア溶液で溶離して、溶離液を蒸発した。残渣をＴＨＦ(１０ｍＬ)の中に懸濁して、エチレンジアミン(０.５１ｍＬ)を加えた。混合液を５分間還流して、蒸発乾固した。残渣を、トルエン(×２)で共沸し、トリフルオロ酢酸(５ｍＬ)で処理した。混合液を蒸発乾固して、次いで、ＨＰＬＣのＢ法により精製した。フラクションを蒸発して、ＭｅＣＮ(１０ｍＬ)の中に再溶解して、エーテル溶液中の２Ｍ  ＨＣｌ(２ｍＬ)を加えて、溶媒を除去した。残渣をエーテルで粉末化して、表題化合物を白色の固体(１２３ｍｇ)として得た。
[M+H]+428
１H NMR (300 MHz, DMSO,) δ 11.70 (s, 1H), 10.63 - 10.48 (m, 1H), 10.31 - 10.16 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.22 (d, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.37 - 1.27 (m, 2H)。
【実施例７４】
【０３３４】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−塩酸塩
【化１１４】
2009530272.tif 000116
ａ)(２−ピリジン−２−イル−エチル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−アミン
トルエン(１５０ｍＬ)中の３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒド(実施例５０、Ａ工程、６.１ｇ)および２−(２−アミノエチル)ピリジン(３.１８ｇ、３.１ｍｌ)の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸(１００ｍｇ)を加えた。反応液をDean-Stark器具の中で１,２時間還流して加熱した。約２ｍＬの水を追い出した。混合液を冷却して、水性重炭酸塩で洗浄して、真空で濃縮した。残渣をエタノール(１００ｍＬ)の中に取り入れて、冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(１.０ｇ)をゆっくりと加えて、反応液を１時間室温に温めさした。水を加えて(１００ｍＬ)、エタノールを蒸留により除去した。反応液を、水性重炭酸塩および酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮して、黄色の油(６.５ｇ)を得た。物質を、次の工程でさらなる精製無しで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 - 8.43 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 6H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 6H), 1.73 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 4H)。ＮＨは見られない。
【０３３５】
ｂ)(２−ピリジン−２−イル−エチル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン(２００ｍＬ)中の(２−ピリジン−２−イル−エチル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−アミン(６.５ｇ)の溶液に０℃で、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(３.７ｍＬ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４.２ｇ)を加えた。反応液を４時間攪拌して、室温に温めた。反応液をジクロロメタンおよび水性重炭酸塩の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、次いで、真空で濃縮して、黄色の油(７ｇ)を得た。物質を、次の工程でさらなる精製無しで使用した。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.47 (d, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 6H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.64 - 3.28 (m, 3H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 1.71 - 1.48 (m, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 15H)。
【０３３６】
ｃ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン(１００ｍＬ)中の(２−ピリジン−２−イル−エチル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８ｇ)を酢酸(１０ｍＬ)および水(１０ｍＬ)で処理した。反応液を８時間還流した。さらなる酢酸１０ｍＬおよび水１０ｍＬを加えて、反応液を、さらなる２時間還流で加熱した。反応液を冷却して、揮発物を真空下に除去した。反応混合液を水性重炭酸塩および酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。黄色の残渣をエーテル次いで酢酸エチルで溶離するシリカのパッドを通して通過して、望ましい生成物(４.１ｇ)を溶離した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.64 - 3.42 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 1.45 (d, 9H)。ＯＨは見られない。
【０３３７】
ｄ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリス−塩酸塩
乾燥ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２４４ｇ)の溶液に、Dess-Martinペルイオジナン(０.３６３ｇ)を加えて、生じた混合液を１時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１０ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０ｍＬ)および酢酸エチル(２０ｍＬ)を加えて、生じた混合液を１０分間攪拌した。水相を分離して、酢酸エチル(２０ｍＬ)で抽出し、合併した有機物を、水(２０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、蒸発した。残渣をメタノール(１０ｍＬ)の中に再溶解して、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.１５０ｇ)に引き続いて酢酸(０.０３４ｇ、０.０３４ｍｌ)を加えて、生じた混合液を３０分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０５４ｇ)を加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。次いで、０.８８０アンモニア(数滴)を加えて、溶媒を蒸発した。残渣を水(２０ｍＬ)および酢酸エチル(２０ｍＬ)の間で分配した。相を分離して、水相を酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、溶媒を蒸発した。残渣を、メタノール溶液中の７Ｍアンモニア：ＤＣＭ２：９８〜５：９５のグラジエントで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。残渣を、トリフルオロ酢酸の中に再溶解して、５分間攪拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発して、残渣をＨＰＬＣのＢ法により精製した。フラクションを合併して、蒸発して、残渣をＭｅＣＮ(１０ｍＬ)の中に再溶解した。エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液(０.５ｍＬ)を加えて、溶媒を除去して、残渣をエーテルで粉末化して、白色の固体５４ｍｇを得た。
M/z 465 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400 MHz, DMSO, 90℃) δ 11.37 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.79 (td, , 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 3.14 - 3.00 (m, 4H)
。７個の交換可能体は、高温では見られない。
【実施例７５】
【０３３８】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二塩酸塩
【化１１５】
2009530272.tif 000117
ａ)塩酸(Ｒ)−１−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミン
無水テトラヒドロフラン(１５ｍＬ)中の(Ｄ)−バリノール(１.０ｇ)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(８ｍＬ)中の水素化ナトリウム(２８０ｍｇ)の攪拌した混合液に、１５分にわたり滴下して加えた。反応混合液を窒素下に室温で２時間攪拌した。無水テトラヒドロフラン(４ｍＬ)中のヨー化メチル(１.３８ｍｇ)の溶液を、１０分にわたり滴下して加えて、生じた混合液を室温で窒素下にさらなる２時間攪拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.３３ｇ)を一部分で加えて、攪拌を室温で窒素下に２時間継続した。混合液を酢酸エチルおよび水性食塩水の間に分配して、有機層を乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発した。ＢＯＣで保護した中間体を、イソ−ヘキサン中の１２％酢酸エチルで溶離するシリカで精製した。生じた物質をメタノール(２０ｍＬ)の中に溶解して、ジオキサン中の塩化水素の４モル溶液(８ｍＬ)で処理した。この溶液を室温で１８時間放置させて、次いで、溶媒を減圧下に除去して、残渣をジエチルエーテルで粉末化して、副標題化合物(０.４ｇ)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.97-0.91 (m, 6H)。
【０３３９】
ｂ)(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−アミン
ジクロロメタン(１０ｍＬ)および１−メチル−２−ピロリドン(２ｍＬ)の混合液中の３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒド(実施例５０のａ工程、０.５ｇ)の溶液を、塩酸１−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミン(３９６ｍｇ)に引き続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(９０６ｍｇ)で処理して、混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムの間に分配して、有機層を乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発して、副標題化合物(０.６ｇ)を得た。
m/z 336 (M+H)+ (APCI)
【０３４０】
ｃ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−アミン(０.６ｇ)をジクロロメタン(２０ｍＬ)の中に溶解して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.６ｇ)で処理し、生じた溶液を室温で１８時間放置させた。溶媒を減圧下に除去して、残渣を、イソ−ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、中間体０.３８ｇを得た。この物質を、テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)、水(１２.５ｍＬ)および酢酸(１２.５ｍＬ)の混合液の中に溶解して、生じた溶液を４.５時間還流した。溶媒を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムの間に分配し、有機層を乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発した。残渣をイソ−ヘキサン中の３３％酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、副標題化合物(０.２７ｇ)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO 90℃) δ 7.18-7.03 (m, 4H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.88 (d, 3H), 0.76 (d, 3H)。
【０３４１】
ｄ)(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル)−[３−(２−オキソ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Dess-Martinペルイオジナン(４５０ｍｇ)を、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中の[３−(２−ヒドロキシ−エチル) −ベンジル]−(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２７ｇ)の溶液に、窒素下に室温で加えた。１時間後に、酢酸エチル(１０ｍＬ)、飽和水性チオ硫酸ナトリウム(１０ｍＬ)および飽和重炭酸ナトリウム(１０ｍＬ)を加えた。１０分後に、水相を酢酸エチルで抽出した。合併した有機のフラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発した。収量２３９ｍｇ。
1H NMR (400MHz, DMSO 90℃) δ 9.67(s, 1H), 7.28-7.08 (m, 4H), 4.35 (q, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.89 (d, 3H), 0.76 (d, 3H)。
【０３４２】
ｅ)(３−{２Ｒ−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ベンジル)−(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール(２０ｍＬ)中の７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン酢酸塩(２６７ｍｇ)の溶液を、酢酸(４１ｍｇ)で処理して、次いで、氷水浴を用いて冷却した。次いで、反応混合液に、ジエチルエーテル中の塩化水素の１モル溶液(０.６９ｍＬ)に引き続いて一部分の水素化シアノホウ素ナトリウム(６５ｍｇ)を加えた。次いで、この混合液を、メタノール(２ｍＬ)中の(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル)−[３−(２−オキソ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３９ｍｇ)の溶液で処理した。反応混合液を室温で２.５時間攪拌した。この時間の最後に、メタノールの大部分を減圧下に除去して、次いで、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)および水性リン酸塩緩衝液(ｐＨ＝７.２，２０ｍＬ)の激しく攪拌した溶液に加えた。有機層を乾燥して、減圧下に蒸発した。精製を、ジクロロメタン中の１％水性アンモニアおよび９％メタノールで溶離するシリカによって、副標題化合物(１７０ｍｇ)を得た。
m/z 560.3 (M+H)+ (APCI)
【０３４３】
ｆ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二塩酸塩
無水ジクロロメタン(４ｍＬ)およびトリフルオロ酢酸(４ｍＬ)の混合液の中の３−{２Ｒ−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ベンジル)−(１Ｒ−メトキシメチル−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０ｍｇ)の溶液を室温で１５分間放置させた。次いで、反応混合液をトルエン(５０ｍＬ)で希釈して、溶媒を減圧下に除去し、残渣をアセトニトリルに引き続いて無水エタノールに引き続いてアセトニトリルで共沸した。精製を、０.２％水性トリフルオロ酢酸中の５〜５０％アセトニトリルで溶離するSunfireカラムのＨＰＬＣによった。生成物をアセトニトリル(５ｍＬ)の中に溶解して、ジエチルエーテル中の塩化水素の１モル溶液(２ｍＬ)で処理した。混合液を室温で５分間攪拌して、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、攪拌を１５分間継続した。この時間の最後に、生じた固体をろ去して、ジエチルエーテルで洗浄した。収量９０ｍｇ。
m/z 460 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 6H)。
【実施例７６】
【０３４４】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二塩酸塩
【化１１６】
2009530272.tif 000118
ａ)(１−メトキシメチル−２−メチル−プロピル)−[３−(２−オキソ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
副標題化合物を、(Ｌ)−バリノール(１ｇ)から、実施例７５のａ、ｂ、ｃおよびｄ工程の方法により製造した。収量０.２８ｇ。
1H NMR (400MHz, DMSO 90℃) δ 9.67(s,1H), 7.28-7.08 (m, 4H), 4.35 (q, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.89 (d, 3H), 0.76 (d, 3H)。
【０３４５】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二塩酸塩
標題化合物を、実施例７５のｅおよびｆ工程の方法により、ａ工程の生成物(０.２８ｇ)を用いて製造した。収量０.１１ｇ。
1H NMR (400MHz, DMSO) 11.70 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.50-9.40 (br m, 1H), 9.32-9.20 (br m, 1H), 9.04-8.88 (br m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.46 (br s, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.70-3.63 (dd, 1H), 3.62-3.58 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.91 (d, 3H)。
【実施例７７】
【０３４６】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二塩酸塩
【化１１７】
2009530272.tif 000119
ａ)塩酸(Ｒ)１−メトキシメチル−プロピルアミン
副標題化合物を、(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−ブタノール(１.０ｇ)から、実施例７５のａ工程の方法を用いて製造した。収量０.６５ｇ。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15-3-10 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 3H)。
【０３４７】
ｂ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
副標題化合物を、ａ工程の生成物(０.３６ｇ)から、実施例７５のｂおよびｃ工程の方法により、製造した。収量０.１８ｇ。
1H NMR (400MHz, DMSO 90℃) δ 7.19-7.04 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.78-0.74 (m, 3H)。
【０３４８】
ｃ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｒ−メトキシメチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二塩酸塩
標題化合物を、実施例７５のｄ、ｅおよびｆ工程の方法により、ｂ工程の生成物(０.１８ｇ)を用いて製造した。収量０.０２５ｇ。
1H NMR (400MHz, DMSO) 11.69 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.35-9.25 (br s, 1H), 9.15-9.05 (br s, 2H), 8.95-8.85 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.47 (br s, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.22-2.97 (m, 7H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.90 (t, 3H)。
【実施例７８】
【０３４９】
４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二塩酸塩
【化１１８】
2009530272.tif 000120
ａ)塩酸(Ｓ)−１−メトキシメチル−プロピルアミン
副標題化合物を、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−ブタノール(１.０ｇ)から、実施例７５、ａ工程の方法を用いて製造した。収量０.６５ｇ。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15-3-13 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。
【０３５０】
ｂ)(１−メトキシメチル−プロピル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−アミン
副標題化合物を、塩酸(Ｓ)−１−メトキシメチル−プロピルアミン(０.３６ｇ)および３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンズアルデヒド(実施例５０、ａ工程、０.５ｇ)から、実施例７５、ｂ工程の方法を用いて製造した。収量０.６ｇ。
m/z 322 (M+H)+ (APCI)
【０３５１】
ｃ)[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(１Ｓ−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
副標題化合物を、(１−メトキシメチル−プロピル)−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−ベンジル}−アミン(０.６ｇ)から、実施例７５、ｃ工程の方法を用いて、製造した。収量(０.２２ｇ)。
1H NMR (400MHz, DMSO 90℃) δ 7.19-7.04 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.78-0.74 (m, 3H)。
【０３５２】
ｄ)(１Ｓ−メトキシメチル−プロピル)−[３−(２−オキソ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
副標題化合物を、[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−(１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２２ｇ)から、実施例７５、ｄ工程の方法を用いて、製造した。収量０.１７ｇ。
1H NMR (400MHz) δ 9.65(s,1H), 7.31-7.09 (m, 4H), 4.40-4.19 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.33 (d, 9H), 0.80-0.72 (m, 3H)。
【０３５３】
ｅ)(３−{２−[２Ｒ−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ベンジル)−(１Ｓ−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
副標題化合物を、(１−メトキシメチル−プロピル)−[３−(２−オキソ−エチル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１７ｇ)および７−(２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン酢酸塩(２２５ｍｇ)から、実施例７５、ｅ工程の方法を用いて、製造した。収量０.１３ｇ。
m/z 546.3 (M+H)+ (APCI)
【０３５４】
ｆ)４−ヒドロキシ−７−[１Ｒ−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(１Ｓ−メトキシメチル−プロピルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二塩酸塩
標題化合物を、(３−{２−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−ベンジル)−(１−メトキシメチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３ｇ)から、実施例７５、ｆ工程の方法を用いて、製造した。収量７０ｍｇ。
m/z 446 (M+H)+ (Agilent multimode)
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.90 (t, 3H)。
【実施例７９】
【０３５５】
４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
【化１１９】
2009530272.tif 000121
ａ)トリヒドリド(４−κＮ−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル)ボロン
(３−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル(実施例１、１工程、０.５４ｇ)、酢酸(０.１８ｍＬ)およびＢｏｃ−ピペラジン(０.６２ｇ)を、メタノール(１０ｍＬ)の中で合併し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(９５０ｍｇ)を加えた。２４時間後に、溶媒を蒸発した。生じた残渣を調整されたＳＣＸカートリッジ(５０ｇ、Varian)に負荷して、メタノール(２５０ｍＬ)で洗浄し、次いで、メタノール性のアンモニア溶液(２Ｍ、１５０ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をエタノール(１０ｍＬ)の中に溶解した。無水塩化カルシウム(１.０ｇ)に引き続いて水素化ホウ素ナトリウム(６８０ｍｇ)を加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、５０ｍＬ)を加えて、混合液をろ過した。ろ液を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出して、合併した有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解して、０℃に、窒素下に、冷却した。ボラン−硫化メチル複合体(テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、４.５ｍＬ)を加えて、生じた混合液を５分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発して、残渣を、ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン[０：１〜１：１]で溶離するシリカで精製して、副標題化合物を、油５５０ｍｇとして得た。
１H NMR (299.946 MHz, CDCL3) δ 7.37 - 7.16 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.93 - 3.66 (m, 6H), 2.94 - 2.78 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)＋１個の交換可能なプロトンは見られない。
【０３５６】
ｂ)４−ヒドロキシ−７−{１Ｒ−ヒドロキシ−２−[２−(３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンビス−塩酸塩
Dess-Martinペルイオジナン(１９４ｍｇ)を、ジクロロメタン(１５ｍＬ)中のトリヒドリド(４−κＮ−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ベンジル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル)ボロン(１９１ｍｇ)の溶液に加えた。６０分後に、反応混合液を、チオ硫酸ナトリウム(１５ｇ)；水(１５ｍＬ)；飽和水性重炭酸ナトリウム(１５ｍＬ)および酢酸エチル(１５ｍＬ)：の混合液に注入した。１０分間激しく攪拌した。混合液を分離して、水相を酢酸エチル(２×１５ｍＬ)で抽出した。合併した有機物を、水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、蒸発した。残渣をメタノール(５ｍＬ)の中に溶解して、次いで、塩酸７−(２−アミノ−１Ｒ−ヒドロキシ−エチル)−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１００ｍｇ)および酢酸(２０μＬ)を加えた。１時間後に、水素化シアノホウ素ナトリウム(３６ｍｇ)を加えた。１８時間後に、反応混合液を真空下に濃縮した。残渣を、アセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１]の中の調整されたTosic-65A樹脂(３.３ｇ、Argonaut)に負荷した。樹脂をアセトニトリル／プロパン−２−オール[１：１](５０ｍＬ)で洗浄して、プロパン−２−オール：０.８８０アンモニア溶液[４：１](１００ｍＬ)で溶離した。溶離フラクションを蒸発して、残渣をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の中に再溶解し、エチレンジアミン(０.２３ｍＬ)を加えて、混合液を５分間還流して、次いで、濃縮した。残渣を、トルエンで二回共沸し、トリフルオロ酢酸で処理して、蒸発した。ＨＰＬＣのＢ法による精製。精製した物質を、アセトニトリル(２ｍＬ)の中に溶解して、過剰の２Ｍエーテル性塩化水素溶液で処理して、蒸発して、ジエチルエーテルでの粉末化により、表題化合物を、白色の固体(８０ｍｇ)として得た。
m/z 429 (M+H)+ (Agilent multimode)
１H NMR (299.947 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 7.51 - 7.22 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.46 - 2.98 (m, 14H)、６個の交換可能体は、高温では見られない。
【０３５７】
生物学的アッセイ−実験手順
アドレナリン性β２仲介性のｃＡＭＰ産生
細胞調製
Ｈ２９２細胞を、１０%(ｖ／ｖ)のＦＢＳ(牛胎児血清)および２ｍＭのＬ-グルタミン含有RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培地で生育した。細胞を、培地２５ｍＬを含む２２５ｃｍ２のフラスコの中で、加湿インキュベータの中で３７℃、５%ＣＯ２で生育した。細胞をフラスコから収穫して、週１回１０倍希釈で継代培養した。
【０３５８】
実験方法
Ｈ２９２細胞を含有しているフラスコから培地を除去し、ＰＢＳ(リン酸塩緩衝の生理的食塩水)１０ｍＬで洗い流して、Accutase[登録商標]細胞剥離液１０ｍＬで置き換えた。フラスコを加湿インキュベータの中で３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。細胞懸濁液を計数して、細胞を、RPMI培地(１０％(ｖ／ｖ)のＦＢＳおよび２ｍＭのＬ-グルタミン含有)中に０.０５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。１００μＬ中の５０００個の細胞を、組織培養処理した９６穴のプレートのそれぞれの穴に加えて、細胞を、加湿インキュベータで３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。培地を除去し、アッセイ緩衝液１００μＬで２回洗浄して、アッセイ緩衝液５０μＬで置き換えた。細胞を室温で２０分間静置して、その時間の後で、２５μＬのロリプラム(２.４%(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドを含有しているアッセイ緩衝液の中で製造した１.２ｍＭ)を加えた。細胞をロリプラムで１０分間インキュベートして、その後、被検化合物(４％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドを含有しているアッセイ緩衝液の中で４倍濃度の原液として製造した)を加えて、細胞を室温で１０分間インキュベートした。アッセイにおける最終のロリプラム濃度は３００μＭであって、最終のビークル濃度は１.６％(ｖ／ｖ)のジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液１００μＬで一回洗浄して、溶菌緩衝液５０μＬで置き換えることにより、反応を停止した。細胞単層を−８０℃で３０分間(もしくは終夜)冷凍した。
【０３５９】
AlphaScreen[登録商標]によるｃＡＭＰ検出
細胞溶菌物の中のｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)の濃度を、AlphaScreen[登録商標]方法論を用いて測定した。凍結細胞プレートをプレート浸とう機上で２０分間解凍し、次いで、細胞溶菌物１０μＬを９６穴の白色プレートに移した。混合AlphaScreen[登録商標]検出ビーズ(等容積のドナービーズ(暗所で３０分間ビオチニル化ｃＡＭＰとプレインキュベートした)およびアクセプタービーズを含有している)の４０μＬを、それぞれの穴に加えて、プレートを暗所室温で１０時間インキュベートした。EnVision分光光度計(Perkin-Elmer Inc.)を用い、メーカー推奨のセッティングでAlphaScreen[登録商標]シグナルを測定した。標準ｃＡＭＰの濃度(９６穴の組織培養液で処理したプレートの中で溶菌緩衝液で製造して、被検試料と一緒に凍結／融解した)を用いて、同一のプロトコールにより検出した、同一の実験で測定された検量曲線への参照により、ｃＡＭＰ濃度を測定した。アゴニストに対する濃度応答曲線を構築して、ｐＥＣ５０および固有活性の両方を測定した。固有活性は、それぞれの実験においてホルモテロールについて測定された最大活性に対する画分として表された。実施例の化合物の代表的な選択について得られた結果を下の表１に示す。
【０３６０】
選択性アッセイ
アドレナリン性α１Ｄ
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトα１Ｄ受容体を発現しているヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)の細胞から細胞膜を調製した。これらを、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ  HEPES、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.１％ゼラチン、ｐＨ 7.4)の中で希釈して、最大および最小の特異的結合の間に明らかなウィンドウを与えた細胞膜の最終濃度を提供した。
【０３６１】
実験方法
アッセイを、Ｕ底の９６穴のポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μＬの[３Ｈ]−プラゾシン(０.３ｎＭの最終濃度)および１０μＬの被検化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験穴に加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μＬのビークル(アッセイ緩衝液中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μＬのＢＭＹ７３７８(１０μＭの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在で、[３Ｈ]−プラゾシン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μＬの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで９６穴プレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂろ過プレートでろ過した。２５０μＬの洗浄緩衝液(５０ｍＭ  HEPES、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ7.4)での五回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いで、Packardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μＬ)をそれぞれの穴に加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０３６２】
平均最大結合量から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他の穴からの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０に対する百分率として表された。典型的には０.１ｎＭ〜１０μＭの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−プラゾシン結合の阻害)を測定した。データを四パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これをｐＩＣ５０([３Ｈ]−プラゾシン結合の５０％阻害を誘起する負の対数のモル濃度)として表した。
【０３６３】
アドレナリン性β１
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトアドレナリン性β１受容体を含有している細胞膜を、Euroscreenから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ  HEPES、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかなウィンドウを与えた細胞膜の最終濃度を提供した。
【０３６４】
実験方法
アッセイをＵ底の９６穴のポリプロピレンプレートの中で実施した。１０μＬの[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(０.０３６ｎＭの最終濃度)および１０μＬの被検化合物(１０倍の最終濃度)を、それぞれの試験穴に加えた。それぞれのアッセイプレートについて、１０μＬのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは１０μＬのプロプラノロール(１０μＭの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、１００μＬの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６穴のプレートのTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中で１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂろ過プレートでろ過した。２５０μＬの洗浄緩衝液(５０ｍＭ  HEPES、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での五回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μＬ)をそれぞれの穴に加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて測定した。
【０３６５】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他の穴からの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０の百分率として表された。典型的には０.１ｎＭ〜１０μＭの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を測定した。データを四パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。
【０３６６】
ドパミンＤ２
細胞膜の調製
遺伝子組換えヒトドパミンサブタイプＤ２受容体を含有している細胞膜を、Perkin Elmerから得た。これらを、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ  HEPES，１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１％ゼラチン、ｐＨ７.４)の中に希釈して、最大のおよび最小の特異的結合の間に明らかなウィンドウを与える細胞膜の最終濃度を提供した。
【０３６７】
実験方法
アッセイを、Ｕ底の９６穴のポリプロピレンプレートの中で実施した。３０μＬの[３Ｈ]−スピペロン(０.０１６ｎＭの最終濃度)および３０μＬの被検化合物(１０倍の最終濃度)をそれぞれの試験穴に加えた。それぞれのアッセイプレートについて、３０μＬのビークル(アッセイ緩衝液の中で１０％(ｖ／ｖ)のＤＭＳＯ；最大結合決定用)もしくは３０μＬのハロペリドール(１０μＭの最終濃度；非特異的結合(ＮＳＢ)決定用)の存在下で、[３Ｈ]−スピペロン結合のために８組のレプリケートを得た。次いで、細胞膜を加えて、３００μＬの最終容積を達成した。プレートを室温で２時間インキュベートして、次いで、９６穴のプレートTomtec細胞ハーベスターを用いて、アッセイ緩衝液の中に１時間予浸されたＰＥＩコーティングのＧＦ／Ｂろ過プレートでろ過した。２５０μＬの洗浄緩衝液(５０ｍＭ  HEPES、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４)での五回洗浄を４℃で実施して、非結合放射能を除去した。プレートを乾燥し、次いでPackardプレートシーラーを用いて下側からシールして、MicroScint-O(５０μＬ)をそれぞれの穴に加えた。プレートをシール(TopSeal A)して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で３分間の計測プロトコールを用いて、測定した。
【０３６８】
平均最大結合から平均ＮＳＢを差し引くことにより、総特異的結合(Ｂ０)を測定した。ＮＳＢ値を、全ての他の穴からの値からまた差し引いた。これらのデータは、Ｂ０の百分率として表された。典型的には０.１ｎＭ〜１０μＭの範囲の希釈系列を用いて、化合物濃度−作用曲線([３Ｈ]−スピペロン結合の阻害)を測定した。データを四パラメーターロジスティック方程式に当てはめて、化合物の力価を測定して、これを、ｐＩＣ５０([３Ｈ]−スピペロン結合の５０％阻害を誘起している負の対数のモル濃度)として表した。
【０３６９】
オンセットアッセイ
ダンキンハートレー系モルモット(納入時２００ｇ〜３００ｇ)は、指定の飼育会社より供給された。モルモットを頚椎脱臼により屠殺して、気管を除去した。付着している結合組織を除去して、それぞれの気管を四つのリングに切断した。次いで、組織リングをアイソメトリックトランスデューサーに取り付けた。組織を洗浄して、それぞれのリングに１ｇの力を加えた。全ての実験において、ペアードカーブデザインを用いた。１μＭのメタコリンのプライミング量を組織に加えた。次いで、組織を洗浄し(三回、洗浄間隔１分)、１ｇの静止張力を再び加えて、組織を１時間静置させて、平衡した。次いで、組織を１μＭのメタコリンで収縮させて、一旦安定な応答が得られると、イソプレナリン(１０−９ Ｍ〜１０−５Ｍ)に対する累積濃度応答曲線を構築した。次いで、組織を洗浄し(三回、洗浄間隔１分)て、１時間静置した。静置期間の最後に、組織を１μＭのメタコリンで収縮して、ｐ[Ａ]５０濃度の被検化合物を加えた。組織が最大弛緩に達すると、３０×ｐ[Ａ]５０濃度の被検化合物を加えた。組織応答がプラトーに達すると、１０μＭのソタロールを浴に加えて、弛緩がβ２の仲介であったことを確認した。
それぞれの濃度のアゴニストにおいて生じた最大張力を測定する、ADInstruments chart4forwindowsソフトウエアを用いてデータを収集した。
【０３７０】
イソプレナリン累積濃度曲線のそれぞれの濃度について、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として応答を算出した。メタコリンで誘導された収縮の阻害百分率に対してｌｏｇ１０[アゴニスト](Ｍ)の曲線をプロットした。次いで、これらのデータを非線形回帰曲線当てはめに当てはめた。それぞれの実験について、式：
【数１】
2009530272.tif 000122
の４パラメーターロジスティック方程式を用いてＥ/[Ａ]曲線のデータを当てはめた。Ｅおよび[Ａ]は、それぞれ、薬理学的作用(％弛緩)およびアゴニストの濃度である；α、β、[Ａ]５０およびｍは、それぞれ、漸近線、ベースライン、位置および勾配のパラメーターである。それぞれのイソプレナリン曲線のｐ[Ａ]５０およびＩＡを、この当てはめから測定して、組織が被検化合物についてオンセット時間を生成するために実行可能であるかを決定した。
【０３７１】
被検化合物のそれぞれのｐ[Ａ]５０濃度について、応答を、メタコリンで誘導された収縮の％弛緩として算出した。結果を％弛緩対時間でプロットして、９０％弛緩値に達するのに要した時間を算出して、記録した。
【０３７２】
３０×ｐ[Ａ]５０濃度の添加は、個別の組織内で最大の化合物の作用の測定を可能にした。この故に、ｐ[Ａ]５０濃度における最大の化合物作用の％を算出して、記録した。
【０３７３】
ラットにおける薬物動態
適当な投与ビークルを用いて、被検化合物の投与溶液を調製した。投与溶液中の化合物濃度を、アリコートを名目濃度の５０μｇ／ｍｌに希釈して、標準溶液およびこの濃度のＱＣ標準液のデュプリケートの注入に対して較正することにより、アッセイした。化合物を、三匹の２５０〜３５０ｇのラットの群に尾静脈の中にボーラス静脈投与した(およそ１ｍｌ／ｋｇ)。経口投与では、２もしくは３匹の動物の別個の群を強制経口投与した(３ｍｌ／ｋｇ)。投与量は、重量減少により推定された。必要であれば、この影響を検討したけれども、投与前に動物を絶食させることは通常しなかった。
【０３７４】
血液サンプル(０.２５ｍｌ)を、尾静脈から１ｍｌの注射器の中に採取して、ＥＤＴＡ入り試験管に移して、サンプル採取後すぐに遠心分離(１３０００ｒｐｍで５分間)して血漿を調製した後、−２０℃で保存した。典型的な試料採取時刻は、２、４、８、１５、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００(分)、もしくは終末半減期が正確に記述できるまでであった。
【０３７５】
アナライト(複数を含む)の濃度を、定量的質量分光測定により血漿の中で測定した。標準および品質管理の原液を、メタノールの中で１ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。段階希釈により製造された一定範囲の標準およびＱＣの原液を、対照ラットの血漿(５０μｌ)に加えた。濃度の範囲は、ラット試料の中に存在するアナライトのレベルの範囲をカバーした。標準液、ＱＣ、および試料は、有機溶媒５０μｌおよびアナライトに密接に似るように選ばれた、内部標準物質を含有している有機溶媒１００μｌを用いる液体抽出を受けた。次いで、試料を、繰り返しの反転により混合し、−２０℃で少なくとも１時間保存して、３５００ｒｐｍで遠心機の中で２０分間遠心分離した。それぞれの試料のアリコート(１２０μｌ)を、ＬＣ-ＭＳＭＳを用いる分析のために移した。被検試料の中に見い出された濃度の範囲をカバーしている標準および品質管理の試料は、名目濃度の２５％以内であった。
【０３７６】
薬物動態学的データ解析は、WinNonlinを用いて達成された。標準的な非コンパートメント解析を用いて、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｌａｍｂｄａ z、t１／２ Ｌａｍｂｄａ ｚ、ＡＵＣａｌｌ、ＡＵＣＩＮＦ(観測値)、Ｃｌ(観測値)、Ｖｓ(観測値)のようなパラメーターを評価した。
【０３７７】
【表１】
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【国際調査報告】
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