(57)【要約】  本出願は、ヒト疾患の処置、予防および／または改善のために有用である有機化合物を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009533463.tif 000268
〔式中、
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、水素またはアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは、さらに独立して１回またはそれ以上Ｘ１およびＸ２で置換されていてもよく；ここで、Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、独立して１個またはそれ以上の、同じかまたは異なっていてもよく、そして独立して選択されるＸ２分子で置換されていてもよく；ここで、Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシおよびアリールに選択されるＸ２残基は、非置換であるか、または所望により独立して１個またはそれ以上の、同じかまたは異なっており、そして独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｗは、またＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は置換されているか、または非置換であり、ａは０または１であり、ここで、それぞれのＲ２４は、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｖは、また、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって式ＩＩＩ：
【化２】
2009533463.tif 000269
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ５、Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよく；そして、
Ｒ２３は、独立してそれぞれの存在で水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、これらそれぞれは、０−２個の独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されている｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成する〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２】
Ｒ１５およびＲ１６が一体となって式ＩＶ：
【化３】
2009533463.tif 000270
〔式中、
破線は、一または二重結合を示す〕
で示される環を形成し、ここで、式ＩＶは、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１５およびＲ１６が一体となって式Ｖ：
【化４】
2009533463.tif 000271
〔式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、ｎおよびｇの合計が５未満であるように０、１、２または３であり；
ｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ５、Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、独立してそれぞれの存在で水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、これらそれぞれは、０−２個の独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されているか；
またはＲ１５およびＲ１６は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成し、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
またはＲ１およびＲ２は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成し、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい〕
で示される環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ２２が、Ｈ、アルキル−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１３が、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｙが、０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｗが、またＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上アリール、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく、ａは０または１であり、それぞれのＲ２４は、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７が、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６が、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そして、Ｑ２は、Ｈであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｖが、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６が、一体となって式ＩＩＩ’：
【化５】
2009533463.tif 000272
〔式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ５、Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、独立してそれぞれの存在で水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、これらそれぞれは、０−２個の独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されており；
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上でハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって式ＩＩＩが縮合環系であるようなシクロアルキルもしくはフェニル環（これらいずれかは、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい）またはジメチルシクロプロピル環を形成できる〕
で示される５もしくは６員環を形成できるか；
または、Ｒ１５およびＲ１６が一体となって式ＩＶ：
【化６】
2009533463.tif 000273
〔式中、
破線は、一または二重結合を示す〕
で示される環を形成し得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上アリール、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく、ａは０または１であり；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、Ｈであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そしてＱ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、およびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
いずれかのＣ３−６−シクロアルキル基が、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１７がＨであり、そしてＲ１５およびＲ１６が一体となって式ＩＶの環を形成し、ここで、破線は二重結合を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１７およびＲ１６が一体となって式ＩＩＩで示される５もしくは６員環を形成し、ここで、式ＩＩＩは、
【化７】
2009533463.tif 000274
〔式中、Ｒ５は、（ＣＨ２）０−３−アリールまたは（ＣＨ２）０−３−ヘテロ環であり、ここで、アリールおよびヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；そして、それぞれのＲ１８は、独立して水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される置換基により示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ：
【化８】
2009533463.tif 000275
〔式中、
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２４）２およびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は、置換されているか、または非置換であり、ａは０または１であり、それぞれのＲ２４は独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシレート、アミド、アミノ、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換または非置換−Ｃ１−４−アルカノイル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルカノイルオキシ、置換または非置換モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、置換または非置換−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、置換または非置換アリール−Ｃ０−４アルキルおよび置換または非置換ヘテロ環−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２２およびＲ７は、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１回またはそれ以上で置換されていてもよく；
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、Ｏ−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立して置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立して置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｑ２は、Ｈであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｑ２は、Ｈであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、一体となって縮合環系を形成するようにフェニル環（これは、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい）またはジメチルシクロプロピル環を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｇおよびｎの１つが０である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上アリール、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく、ａは０または１であり、Ｒ２４が水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４ａが、それぞれ独立して、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５が、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ６がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そしてＱ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって縮合環系を形成するようにフェニル環（これは、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい）またはジメチルシクロプロピル環を形成し得る、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がＨであり、そしてＲ５が、（ＣＨ２）０−３−アリール、−Ｏ−ヘテロ環または（ＣＨ２）０−３−ヘテロ環であり、ここで、アリールおよびヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１であり、そしてＲ４およびＲ５が一体となって下記縮合環系：
【化９】
2009533463.tif 000276
〔式中、それぞれのＲ１８は、独立して水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉが式ＶＩ：
【化１０】
2009533463.tif 000277
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、それぞれのＲ２４は、水素であるか、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２またはＲ２６は、一体となって３員環を形成し、これは置換されているか、または非置換である〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項１７】
Ｒ２５がＨであり、そしてＲ２６がアミン、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換ベンジルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉが式ＶＩＩ：
【化１１】
2009533463.tif 000278
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１７、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されている〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項１９】
式ＶＩＩが式：
【化１２】
2009533463.tif 000279
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１７、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２８は、水素であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されている〕
で示される化合物により示される請求項１８に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２０】
Ｒ２８がキノリン、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキルまたはＯ−キノリンであり、ここで、キノリンおよびＯ−キノリン置換基は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン、アミノ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換Ｏ−アリールおよび置換または非置換ヘテロ環で置換されていてもよい、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉが式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2009533463.tif 000280
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２９およびＲ３０は、水素であるか、または、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されている〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩが式ＩＸ：
【化１４】
2009533463.tif 000281
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ２２、Ｒ２９、ＶおよびＷは、請求項２１に対して説明する意味を有する〕
で示される化合物により示される請求項２１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２３】
Ｒ２９がＯ−フェニルおよびＯ−ベンジルからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉが式Ｘ：
【化１５】
2009533463.tif 000282
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ３１およびＲ３１ａは、水素であるか、または、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されているか；
またはＲ３１およびＲ３１ａは、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２５】
式Ｘが式ＸＩ：
【化１６】
2009533463.tif 000283
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項１９に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシであり、これらそれぞれは、０から５個の独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される残基で置換されている〕
で示される化合物により示される請求項２４に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２６】
式Ｘが式ＸＩＩ：
【化１７】
2009533463.tif 000284
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項２４に対して説明する意味を有する〕
で示される化合物により示される請求項２４に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２７】
式Ｉが式ＸＩＩＩ：
【化１８】
2009533463.tif 000285
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有する〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２８】
式Ｉが式ＸＩＶ：
【化１９】
2009533463.tif 000286
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ３５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシであり、これらそれぞれは、０から５個の独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される残基で置換されている〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２９】
Ｒ２５が所望によりクロロで置換されているフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化２０】
2009533463.tif 000287
〔式中、Ｒ３３は、Ｈ、フェニル、メチル、ＣＦ３、ｔＢｕ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨＰｈ、ＯＰｈ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＰｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＰｈおよびＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択されるか、または、Ｒ３３は、フェニル環と縮合してナフチル環を形成し得る〕
で示される置換基を形成する、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が式：
【化２１】
2009533463.tif 000288
【化２２】
2009533463.tif 000289
【化２３】
2009533463.tif 000290
からなる群から選択される置換基を形成する、請求項１から３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
いずれかのヘテロ環基が、独立してアクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキシドからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＮＨ２である、請求項１から３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｖが、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４およびＣ（Ｏ）ＯＲ２４からなる群から選択され、それぞれのＲ２４が水素であるか、または独立してハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され、それぞれのＲ２４残基がさらに０から５個のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される基で置換されている、請求項１から３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｖが、ベンジル、置換ベンジル、ナフチル、Ｃ１−４−アルキルおよび
【化２４】
2009533463.tif 000291
部分からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
いずれかのＣ３−６−シクロアルキル基が独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい、請求項１から３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、ピペリジン、フェニル、−Ｏ−ピリジニルおよびＣＨ２−ピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が５−クロロ−ピリジン−２−イルまたは５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２からなる群から選択され、ここで、Ｒ２３は水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）−ベンゾチアゾール、Ｃ（Ｏ）−ベンゾイミダゾール、Ｃ（Ｏ）−オキサゾール、Ｃ（Ｏ）−イミダゾールおよびＣ（Ｏ）−オキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾール基は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい、請求項１から３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが、
【化２５】
2009533463.tif 000292
〔式中、Ｒ１９は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が２，２−ジフルオロエチル、プロピル、ＣＨ２−シクロブチルおよび（ＣＨ２）２−シクロブチルからなる群から選択される、請求項１から４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである、請求項１から４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１２がシクロヘキシルである、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルからなる群から選択される、請求項１から４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１から４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は、
【化２６】
2009533463.tif 000293
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される、請求項１から４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は、
【化２７】
2009533463.tif 000294
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される、請求項１から４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい、請求項１から４８のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｖが、
【化２８】
2009533463.tif 000295
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される、請求項１から４９のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｖが、
【化２９】
2009533463.tif 000296
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される、請求項１から５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５が、
【化３０】
2009533463.tif 000297
〔式中、Ｒ２１は、独立してＣ１−４−アルキルおよびアリールからなる群から選択される〕
からなる群から選択される、請求項１から５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミノである、請求項１から５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１７およびＲ１６が一体となって、ｎおよびｇがそれぞれ独立して、０または１である式ＩＩＩの環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１３がＨであり、そしてＶがＣ＝Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１から５４のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
ＷがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４であり、Ｒ２４が水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい、請求項１から５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
ＷがＣＯＯＨであり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がプロピル、２，２−ジフルオロエチルおよびＣＨ２−シクロブチルからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２が一体となってシクロプロピル基（これは、さらにビニル基で置換されていてもよい）を形成する、請求項１から５６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５、Ｒ４およびＲ４ａが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル−オキシ、アラルキルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ１−４アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ２４が水素もしくはハロゲンであるか、または独立してＣ１−４−アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され、それぞれのＲ２４残基がさらに０から５個のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される基で置換されている、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１およびＲ２が下記式の置換基：
【化３１】
2009533463.tif 000298
を形成する、請求項１から５８のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式の置換基：
【化３２】
2009533463.tif 000299
を形成する、請求項１から５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式の置換基：
【化３３】
2009533463.tif 000300
〔式中、それぞれのＲ２４は、独立してＨ、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択される〕
を形成する、請求項１から６０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２４が、
【化３４】
2009533463.tif 000301
からなる群から選択される、請求項１から６１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が、置換基：
【化３５】
2009533463.tif 000302
からなる群から選択される、請求項１から６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｖが、アシル、ＳＯ２−Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２４）２およびＮ（Ｈ）Ｒ２４からなる群から選択され、それぞれのＲ２４が、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシおよびヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、０−５個の独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される基で置換されている、請求項１から６３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に許容される量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法。
【請求項６６】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
ＨＣＶ感染の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法。
【請求項６８】
対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶ化合物を投与することを含む方法。
【請求項６９】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと請求項６８に記載の化合物を接触させる工程を含む方法。
【請求項７０】
ＮＳ２プロテアーゼの活性を阻害する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
ＮＳ３プロテアーゼの活性を阻害する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
ＮＳ３ヘリカーゼの活性を阻害する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
ＮＳ５ａタンパク質の活性を阻害する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
ＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａ補助因子の相互作用を崩壊させる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
ＨＣＶの１個またはそれ以上のＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合の切断を防止または変更する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７７】
ＨＣＶ関連障害をそれを必要とする対象において処置する、請求項６５−７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、対象に薬学的に許容される量のＨＣＶライフサイクルの何らかの標的と相互作用をする式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶ化合物を投与することを含む方法。
【請求項８０】
標的がＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼからなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させる方法であって、対象に対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷が減少するような薬学的に許容される量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法。
【請求項８２】
式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物である、ＨＣＶプロテアーゼ活性を阻害する化合物。
【請求項８３】
化合物がＨＣＶのＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
対象におけるＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法。
【請求項８５】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物と薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ−調節化合物を組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項８６】
さらなるＨＣＶ−調節化合物がＳｃｈ５０３０３４およびＶＸ−９５０からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
さらなるＨＣＶ−調節化合物がインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、リンパ芽球インターフェロンおよびインターフェロンτからなる群から選択され；そして、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する該化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増加する化合物、二重鎖ＲＮＡ、トブラマイシンとの二重鎖ＲＮＡ錯体、イミキモド、リバビリン、イノシン５’一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
さらなるＨＣＶ−調節化合物がサイトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
サイトクロームＰ４５０阻害剤が、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールからなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ＨＣＶ関連障害が、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項９２】
細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞を式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物と接触させることを含む方法。
【請求項９３】
ＨＣＶ関連障害処置用パッケージングであって、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのＨＣＶ−調節化合物、ＨＣＶ関連障害を処置するための有効量のＨＣＶ−調節化合物を使用するための指示書と一体となって含むパッケージング。
【請求項９４】
ＨＣＶ関連障害が、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制の処置法であって、対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物を投与することを含む方法。
【請求項９６】
ＨＣＶが何らかのＨＣＶ遺伝子型から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項９７】
ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される、請求項９６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ、非Ｂ肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主な原因因子として関連している（＋）−センス１本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、δ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス誘導肝臓疾患の他の型、ならびにアルコール依存性および原発性胆汁性肝硬変のような肝臓疾患の他の型と区別されるべきである。
【背景技術】
【０００２】
最近、ポリペプチド処理およびウイルス複製のために必要なＨＣＶプロテアーゼが、同定され、クローニングされ、そして発現された（例えば、米国特許第５，７１２，１４５号参照）。この約３０００アミノ酸ポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端に、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）およびいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされる約６８ｋｄａのタンパク質であり、そして２個の異なるドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端でのＲＮＡ依存ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の三次元構造および触媒作用のメカニズムの類似性のため、キモトリプシンファミリーメンバーと考えられる。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ結合でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解に関与し、したがってウイルス複製中の４つのウイルスタンパク質の生産に関与する。これがＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼを抗ウイルス化学療法に対する魅力ある対象にさせている。
【０００３】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性に対する共因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ結合の自己切断が分子内（すなわち、シス）で起こるが、一方、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）で処理される。
【０００４】
ＨＣＶは肝硬変および肝細胞癌の誘発に関与している。現在、ＨＣＶ感染に罹患している患者の予後は乏しい。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または回復の欠如のため、他の型の肝炎よりも治療がより困難である。最近のデータで肝硬変と診断後４年で生存率は５０％未満であることを示された。局所的な切除可能な肝細胞癌と診断された患者は１０−３０％の５年生存率を有するが、一方、局所的な切除できない肝細胞癌と診断された患者は１％未満の５年生存率を有する。
【０００５】
Ｃ型肝炎に対する現在の治療は、インターフェロン−α（ＩＮＦα）ならびにリバビリンおよびインターフェロンの組合せ治療を含む。例えば、Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. 医師s 110(2):98-112参照。これらの治療は低い持続応答率および頻繁な副作用を伴う。例えば、Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現在、ＨＣＶ感染に対して利用できるワクチンはない。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の要旨
ＨＣＶ感染、ならびにＨＣＶ関連障害に対する新規処置および治療の必要性が残っている。１種またはそれ以上のＨＣＶの症状の処置または予防または改善における有用な化合物の必要性、ならびに１種またはそれ以上のＨＣＶの症状を処置または予防または改善する方法の必要性もある。さらに、本明細書で提供される化合物を使用して、ＨＣＶ−セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法の必要性がある。
【０００７】
ある局面において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2009533463.tif 000002
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。
【０００８】
他の局面において、本発明は式ＩＩ：
【化２】
2009533463.tif 000003
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。
【０００９】
ある態様において、本発明は、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含むＨＣＶ関連障害の処置法を提供する。
他の態様において、本発明は、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含むＨＣＶ感染の処置法を提供する。
【００１０】
さらに他の態様において、本発明は、対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、対象におけるＨＣＶの活性を処置、阻害または防止する方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する。他の態様において、ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａ補助因子の相互作用を崩壊させる。さらに他の態様において、本発明の化合物は、１個またはそれ以上のＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合の切断を防止または変更する。他の態様において、本発明は、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと本発明の化合物を接触させる工程を含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、対象に薬学的に許容される量のＨＣＶライフサイクルの何らかの標的と相互作用をする化合物を投与することを含む方法を提供する。ある態様において、ＨＣＶライフサイクルの標的は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼからなる群から選択される。
【００１１】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させる方法であって、対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において、本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ活性を示す。ある態様において、該化合物はＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に許容される量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
さらに他の態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に有効量の本発明の化合物と薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ−調節化合物、例えば、インターフェロンもしくは誘導体化インターフェロン、またはサイトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて投与する方法を提供する。ある態様において、さらなるＨＣＶ−調節化合物は、Ｓｃｈ５０３０３４およびＶＸ−９５０からなる群から選択される。
他の態様において、本発明は細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞と本発明の化合物を接触することを含む方法を提供する。
【００１３】
さらに他の態様において、本発明はＨＣＶ関連障害処置用パッケージングであって、本発明のＨＣＶ−調節化合物、ＨＣＶ関連障害を処置するための有効量のＨＣＶ−調節化合物を使用するための指示書と共に含むパッケージングを提供する。
ある態様において、ＨＣＶ関連障害は、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される。
【００１４】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制を処置する方法であって、対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
ある態様において、処置されるＨＣＶは、何らかのＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、ＨＣＶは、ＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えば、ペプチド化合物、およびそれらの中間体、ならびにＨＣＶ感染の処置において使用するための化合物を含む医薬組成物を対象にする。本発明は、また、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤、さらに特にＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤としての本発明の化合物または組成物を対象にする。該化合物は特にＣ型肝炎ウイルスのライフサイクルの妨害およびＨＣＶ感染またはそれらに関連した生理学的状態の処置または予防に有用である。本発明は、また、本発明の化合物または医薬組成物またはそのキットを使用する、細胞におけるＨＣＶ複製を阻害、または患者におけるＨＣＶ感染を処置もしくは予防するための組合せ治療の方法を対象にする。
【００１６】
ある局面において、本発明は式Ｉ：
【化３】
2009533463.tif 000004
〔式中、
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、水素またはアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは、さらに独立して１回またはそれ以上Ｘ１およびＸ２で置換されていてもよく；ここで、Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、独立して１個またはそれ以上の、同じかまたは異なっていてもよく、そして独立して選択されるＸ２分子で置換されていてもよく；ここで、Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシおよびアリールに選択されるＸ２残基は、非置換であるか、または所望により独立して１個またはそれ以上の、同じかまたは異なっており、そして独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｗは、またＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は置換されているか、または非置換であり、ａは０または１であり、それぞれのＲ２４は、独立して、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｖは、また、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
【００１７】
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって式ＩＩＩ：
【化４】
2009533463.tif 000005
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ５、Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよく；そして、
Ｒ２３は、独立してそれぞれの存在で水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、これらそれぞれは、０−２個の独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されている｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成する〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供する。
【００１８】
式Ｉのある態様において、Ｒ１５およびＲ１６が一体となって式ＩＶ：
【化５】
2009533463.tif 000006
〔式中、
破線は、一または二重結合を示す〕
で示される環（ここで、式ＩＶは、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい）を形成する。
【００１９】
式Ｉの他の態様において、Ｒ１５およびＲ１６が一体となって式Ｖ：
【化６】
2009533463.tif 000007
〔式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、ｎおよびｇの合計が５未満であるように０、１、２または３であり；
ｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ５、Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、独立してそれぞれの存在で水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、これらそれぞれは、０−２個の独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されているか；
またはＲ１５およびＲ１６は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成し、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
またはＲ１およびＲ２は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成し、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい〕
で示される環を形成する。
【００２０】
式Ｉの他の態様において、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ２２が、Ｈ、アルキル−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１３が、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そして、Ｑ２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００２１】
式Ｉのさらに他の態様において、ｙが、０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｗが、またＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上アリール、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく、ａは０または１であり、それぞれのＲ２４は、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい｝；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６が、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そして、Ｑ２は、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｖが、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そしてＱ２は水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６が、一体となって式ＩＩＩ’：
【化７】
2009533463.tif 000008
｛式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ５、Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよく；
Ｒ２３は、独立してそれぞれの存在で水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、０−２個の独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されており；
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上でハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって式ＩＩＩが縮合環系であるようなシクロアルキルもしくはフェニル環（これらいずれかは、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい）またはジメチルシクロプロピル環を形成し得るか；
または、Ｒ１５およびＲ１６が一体となって式ＩＶ：
【化８】
2009533463.tif 000009
〔式中、
破線は、一または二重結合を示す〕
で示される環を形成する。
【００２２】
式Ｉの他の態様において、Ｒ１が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上アリール、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく、ａは０または１であり；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、Ｈであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そしてＱ２は、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、およびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００２３】
式Ｉのさらなる態様において、いずれかのＣ３−６−シクロアルキル基が、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい。
式Ｉのさらなる態様において、Ｒ１７がＨであり、そしてＲ１５およびＲ１６が一体となって式ＩＶの環を形成し、ここで、破線は二重結合を示す。
【００２４】
式Ｉの他の態様において、Ｒ１７およびＲ１６が一体となって式ＩＩＩで示される５もしくは６員環を形成し、ここで、式ＩＩＩは、
【化９】
2009533463.tif 000010
〔式中、Ｒ５は、（ＣＨ２）０−３−アリールまたは（ＣＨ２）０−３−ヘテロ環であり、ここで、アリールおよびヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；そして、それぞれのＲ１８は、独立して水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される置換基により示される。
【００２５】
他の態様において、式Ｉは、式ＩＩ：
【化１０】
2009533463.tif 000011
〔式中、
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２４）２およびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は、置換されているか、または非置換であり、ａは０または１であり、それぞれのＲ２４は水素またはハロゲンであるか、またはヒドロキシル、ホルミル、カルボキシレート、アミド、アミノ、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換または非置換−Ｃ１−４−アルカノイル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルカノイルオキシ、置換または非置換モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、置換または非置換−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、置換または非置換アリール−Ｃ０−４アルキルおよび置換または非置換ヘテロ環−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２２およびＲ７は、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１回またはそれ以上で置換されていてもよく；
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、Ｏ−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立して置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立して置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｑ２は、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｑ２は、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である。
【００２６】
式Ｉの他の態様において、Ｒ４およびＲ５が、一体となって縮合環系を形成するようにフェニル環（これは、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい）またはジメチルシクロプロピル環を形成する。
式Ｉのさらなる態様において、ｇおよびｎの１つが０である。
【００２７】
Ｒ１が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−４−アルキルおよび（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上アリール、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく、ａは０または１であり、Ｒ２４が水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４ａが、それぞれ独立して、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５が、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ６がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；そして、
Ｖが、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そしてＱ２は、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ４およびＲ５は、一体となって縮合環系を形成するようにフェニル環（これは、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい）またはジメチルシクロプロピル環を形成できる。
【００２８】
式ＩＩのある態様において、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５が、（ＣＨ２）０−３−アリール、−Ｏ−ヘテロ環または（ＣＨ２）０−３−ヘテロ環（ここで、アリールおよびヘテロ環は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい）である。
【００２９】
式ＩＩのさらなる態様において、ｎが１であり、そしてＲ４およびＲ５が一体となって下記縮合環系：
【化１１】
2009533463.tif 000012
〔式中、それぞれのＲ１８は、独立して水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕を形成する。
【００３０】
さらに他の態様において、式Ｉは式ＶＩ：
【化１２】
2009533463.tif 000013
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、それぞれのＲ２４は、独立して、水素もしくはハロゲンであるか、またはヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２またはＲ２６は、一体となって３員環を形成し、これは置換されているか、または非置換である〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００３１】
式ＶＩの他の態様において、Ｒ２５がＨであり、そしてＲ２６がアミン、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換ベンジルである。
【００３２】
他の態様において、式Ｉが式ＶＩＩ：
【化１３】
2009533463.tif 000014
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１７、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されている〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００３３】
他の態様において、式ＶＩＩは式：
【化１４】
2009533463.tif 000015
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１７、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２８は、水素であるか、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されている〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００３４】
式ＩＩＩの他の態様において、Ｒ２８がキノリン、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキルまたはＯ−キノリンであり、ここで、キノリンおよびＯ−キノリン置換基は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン、アミノ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換Ｏ−アリールおよび置換または非置換ヘテロ環で置換されていてもよい。
【００３５】
他の態様において、式Ｉは式ＶＩＩＩ：
【化１５】
2009533463.tif 000016
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２９およびＲ３０は、水素であるか、または、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は独立して水素であるか、または、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されている〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００３６】
ある態様において、式ＶＩＩが式ＩＸ：
【化１６】
2009533463.tif 000017
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ２２、Ｒ２９、ＶおよびＷは、請求項２１に対して説明する意味を有する〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００３７】
式ＩＸのある態様において、Ｒ２９がＯ−フェニルおよびＯ−ベンジルからなる群から選択される。
【００３８】
他の態様において、式Ｉが式Ｘ：
【化１７】
2009533463.tif 000018
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ３１およびＲ３１ａは、水素であるか、または、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されているか；
またはＲ３１およびＲ３１ａは、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００３９】
他の態様において、式Ｘは式ＸＩ：
【化１８】
2009533463.tif 000019
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項１９に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ３２は、Ｈもしくはハロゲンであるか、またはヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５個の独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される残基で置換されている〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００４０】
他の態様において、式Ｘは式ＸＩＩ：
【化１９】
2009533463.tif 000020
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項２４に対して説明する意味を有する〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００４１】
他の態様において、式Ｉは式ＸＩＩＩ：
【化２０】
2009533463.tif 000021
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有する〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００４２】
さらに他の態様において、式Ｉが式ＸＩＶ：
【化２１】
2009533463.tif 000022
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ３５は、水素もしくはハロゲンであるか、またはヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシからなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５個の独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される残基で置換されている〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体により示される。
【００４３】
式ＸＩＶのある態様において、Ｒ２５が所望によりクロロで置換されているフェニルである。
【００４４】
本発明の他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化２２】
2009533463.tif 000023
〔式中、Ｒ３３は、Ｈ、フェニル、メチル、ＣＦ３、ｔＢｕ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨＰｈ、ＯＰｈ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＰｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＰｈおよびＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択されるか、または、Ｒ３３は、フェニル環と縮合してナフチル環を形成し得る〕
で示される置換基を形成する。
【００４５】
本発明のさらに他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が式：
【化２３】
2009533463.tif 000024
【化２４】
2009533463.tif 000025
【化２５】
2009533463.tif 000026
からなる群から選択される置換基を形成する。
【００４６】
本発明の他の態様において、いずれかのヘテロ環基が、独立してアクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキシドからなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４７】
本発明の他の態様において、Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピルである。
本発明のさらに他の態様において、Ｖが、Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４およびＣ（Ｏ）ＯＲ２４からなる群から選択され、それぞれのＲ２４が、独立して、水素もしくはハロゲンであるか、または、Ｃ１−４−アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され、それぞれのＲ２４残基がさらに０から５個のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される基で置換されている。
【００４８】
本発明のさらに他の態様において、Ｖが、ベンジル、置換ベンジル、ナフチル、Ｃ１−４−アルキルおよび
【化２６】
2009533463.tif 000027
部分からなる群から選択される。
【００４９】
本発明の他の態様において、いずれかのＣ３−６−シクロアルキル基が独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい。
本発明のさらなる態様において、Ｒ５が、ピペリジン、フェニル、−Ｏ−ピリジニルおよびＣＨ２−ピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよびピリジニル基は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい。他の態様において、Ｒ５が５−クロロ−ピリジン−２−イルまたは５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシである。
【００５０】
本発明の他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２からなる群から選択され、ここで、Ｒ２３は水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい。
本発明のさらなる態様において、Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）−ベンゾチアゾール、Ｃ（Ｏ）−ベンゾイミダゾール、Ｃ（Ｏ）−オキサゾール、Ｃ（Ｏ）−イミダゾールおよびＣ（Ｏ）−オキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾール基は、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい。
【００５１】
本発明のさらに他の態様において、Ｗは、
【化２７】
2009533463.tif 000028
〔式中、Ｒ１９は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００５２】
本発明の他の態様において、Ｒ２がプロピル、ＣＨ２−シクロブチルおよび（ＣＨ２）２−シクロブチルからなる群から選択される。本発明の他の態様において、Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである。他の態様において、Ｒ１２がシクロヘキシルである。
【００５３】
本発明の他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルからなる群から選択される。本発明のさらに他の態様において、Ｒ２０は、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００５４】
本発明のさらに他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は、
【化２８】
2009533463.tif 000029
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００５５】
本発明の他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は、
【化２９】
2009533463.tif 000030
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００５６】
本発明の他の態様において、ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリンからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立してハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよい。
【００５７】
本発明のさらに他の態様において、Ｖが、
【化３０】
2009533463.tif 000031
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００５８】
本発明の他の態様において、Ｖが、
【化３１】
2009533463.tif 000032
〔式中、Ｒ１８は、水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００５９】
本発明の他の態様において、Ｒ５が、
【化３２】
2009533463.tif 000033
〔式中、Ｒ２１は、独立してＣ１−４−アルキルおよびアリールからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００６０】
本発明の他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミノである。他の態様において、Ｒ１７およびＲ１６が一体となって、ｎおよびｇがそれぞれ独立して、０または１である式ＩＩＩの環を形成する。本発明の他の態様において、Ｒ１３がＨであり、そしてＶがＣ＝Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。
【００６１】
本発明のさらに他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４であり、Ｒ２４が水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよい。
【００６２】
本発明の他の態様において、ＷがＣＯＯＨであり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がプロピル、２，２−ジフルオロエチルおよびＣＨ２−シクロブチルからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２が一体となってシクロプロピル基を形成し、これは、さらにビニル基で置換されていてもよい。
【００６３】
本発明の他の態様において、Ｒ５、Ｒ４およびＲ４ａが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル−オキシ、アラルキルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ１−４アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ２４が水素もしくはハロゲンであるか、または独立してＣ１−４−アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれはさらに０から５個のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される基で置換されている。
【００６４】
本発明の他の態様において、Ｒ１およびＲ２が下記式の置換基：
【化３３】
2009533463.tif 000034
を形成する。
【００６５】
本発明のさらに他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式の置換基：
【化３４】
2009533463.tif 000035
を形成する。
【００６６】
本発明の他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式の置換基：
【化３５】
2009533463.tif 000036
〔式中、それぞれのＲ２４は、独立してＨ、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択される〕
を形成する。
【００６７】
本発明のさらに他の態様において、Ｒ２４が、
【化３６】
2009533463.tif 000037
からなる群から選択される。
【００６８】
本発明の他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が、置換基：
【化３７】
2009533463.tif 000038
からなる群から選択される。
【００６９】
本発明のさらに他の態様において、Ｖが、アシル、ＳＯ２−Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２４）２およびＮ（Ｈ）Ｒ２４からなる群から選択され、それぞれのＲ２４が、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシおよびヘテロ環Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、０−５個の独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される基で置換されている。
【００７０】
（それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）の好ましい態様は、下記表ＡおよびＢに示されており、また、“本発明の化合物”と見なす。
【００７１】
表Ａ
【表１】
2009533463.tif 000039
【表２】
2009533463.tif 000040
【００７２】
【表３】
2009533463.tif 000041
【表４】
2009533463.tif 000042
【００７３】
【表５】
2009533463.tif 000043
【表６】
2009533463.tif 000044
【００７４】
【表７】
2009533463.tif 000045
【表８】
2009533463.tif 000046
【００７５】
【表９】
2009533463.tif 000047
【表１０】
2009533463.tif 000048
【００７６】
【表１１】
2009533463.tif 000049
【表１２】
2009533463.tif 000050
【００７７】
【表１３】
2009533463.tif 000051
【表１４】
2009533463.tif 000052
【００７８】
【表１５】
2009533463.tif 000053
【表１６】
2009533463.tif 000054
【００７９】
【表１７】
2009533463.tif 000055
【表１８】
2009533463.tif 000056
【００８０】
【表１９】
2009533463.tif 000057
【表２０】
2009533463.tif 000058
【００８１】
【表２１】
2009533463.tif 000059
【表２２】
2009533463.tif 000060
【００８２】
【表２３】
2009533463.tif 000061
【表２４】
2009533463.tif 000062
【００８３】
【表２５】
2009533463.tif 000063
【表２６】
2009533463.tif 000064
【００８４】
【表２７】
2009533463.tif 000065
【表２８】
2009533463.tif 000066
【００８５】
【表２９】
2009533463.tif 000067
【表３０】
2009533463.tif 000068
【００８６】
【表３１】
2009533463.tif 000069
【表３２】
2009533463.tif 000070
【００８７】
【表３３】
2009533463.tif 000071
【表３４】
2009533463.tif 000072
【００８８】
【表３５】
2009533463.tif 000073
【表３６】
2009533463.tif 000074
【００８９】
【表３７】
2009533463.tif 000075
【表３８】
2009533463.tif 000076
【００９０】
【表３９】
2009533463.tif 000077
【表４０】
2009533463.tif 000078
【００９１】
表Ｂ
【表４１】
2009533463.tif 000079
【表４２】
2009533463.tif 000080
【表４３】
2009533463.tif 000081
【００９２】
【表４４】
2009533463.tif 000082
【表４５】
2009533463.tif 000083
【００９３】
【表４６】
2009533463.tif 000084
【表４７】
2009533463.tif 000085
【００９４】
【表４８】
2009533463.tif 000086
【表４９】
2009533463.tif 000087
【００９５】
【表５０】
2009533463.tif 000088
【表５１】
2009533463.tif 000089
【００９６】
【表５２】
2009533463.tif 000090
【表５３】
2009533463.tif 000091
【００９７】
【表５４】
2009533463.tif 000092
【表５５】
2009533463.tif 000093
【００９８】
【表５６】
2009533463.tif 000094
【表５７】
2009533463.tif 000095
【００９９】
【表５８】
2009533463.tif 000096
【表５９】
2009533463.tif 000097
【０１００】
【表６０】
2009533463.tif 000098
【表６１】
2009533463.tif 000099
【０１０１】
【表６２】
2009533463.tif 000100
【表６３】
2009533463.tif 000101
【０１０２】
【表６４】
2009533463.tif 000102
【表６５】
2009533463.tif 000103
【０１０３】
【表６６】
2009533463.tif 000104
【表６７】
2009533463.tif 000105
【０１０４】
【表６８】
2009533463.tif 000106
【表６９】
2009533463.tif 000107
【０１０５】
【表７０】
2009533463.tif 000108
【表７１】
2009533463.tif 000109
【０１０６】
【表７２】
2009533463.tif 000110
【表７３】
2009533463.tif 000111
【０１０７】
【表７４】
2009533463.tif 000112
【表７５】
2009533463.tif 000113
【０１０８】
【表７６】
2009533463.tif 000114
【０１０９】
下記実施例の部に記載されているＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼおよびルシフェラーゼ−ＨＣＶレプリコンアッセイを使用して、本発明の化合物（上記表Ａの化合物を含む）が、１０から１００μＭ以上、または、例えば、０．５から１０μＭ未満を含む０．５から３０μＭの範囲のＨＣＶ阻害に対するＩＣ５０値を示すことが見いだされる。
【０１１０】
ある態様において、本発明の化合物は、さらに哺乳動物ＨＣＶ、およびとりわけヒトＨＣＶを含むＨＣＶの調節剤として特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物はＨＣＶ阻害剤である。
【０１１１】
ある態様において、本発明の化合物は、ＶＸ−９５０またはＳｃｈ５０３０３４ではない（例えば、Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2317-2342;およびAntimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):1013-20参照、これら両方を出典明示により完全に本明細書に包含させる）。
【０１１２】
他の態様において、本発明の化合物は、国際特許出願ＷＯ２００５／０５８８２１、ＷＯ／２００５／０２１５８４、ＷＯ／０１／１８３６９、ＷＯ／０３／０６２２６５、ＷＯ／０２／１８３６９、ＷＯ／２００３／０８７０９２および米国特許第２００２／００３２１７５号に記載されている種類ではない。
【０１１３】
“ＨＣＶ関連疾患”または“ＨＣＶ関連障害”なる用語は、対象におけるＨＣＶの活性、例えば、ＨＣＶの感染と関連する障害および状態（例えば、疾患状態）を含む。ＨＣＶ関連状態は、ＨＣＶ−感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制を含む。
【０１１４】
ＨＣＶ関連状態は、しばしばＨＣＶポリタンパク質のより小さい機能タンパク質への処理のいくつかの工程の原因である、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼと関連する。ＮＳ３プロテアーゼは酵素活性を増強する必須補助因子であるＮＳ４Ａタンパク質とヘテロ二量体複合体を形成し、そしてＨＣＶの小胞体への固定を補助すると信じられている。ＮＳ３は最初にＮＳ３−ＮＳ４Ａ結合の加水分解を自己触媒し、次にＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ交差部分でＨＣＶポリタンパク質分子間を開裂させる。この処理は対象におけるＨＣＶの複製と関連する。１種またはそれ以上のＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の活性を阻害または調節することは、対象におけるＨＣＶの複製を阻害または調節し、したがってＨＣＶ−関連状態を予防または処置できる。特定の態様において、ＨＣＶ−関連状態はＮＳ３プロテアーゼの活性と関連する。他の特定の態様において、ＨＣＶ−関連状態は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａヘテロ二量体複合体の活性と関連する。
【０１１５】
ある態様において、本発明の化合物はＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤である。他の態様において、本発明の化合物はＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【０１１６】
理論にとらわれずに、本発明の化合物による上記タンパク質−タンパク質相互作用の崩壊はＮＳ３プロテアーゼによるウイルスポリタンパク質処理、したがってウイルス複製を妨害することができると考えられる。
【０１１７】
ＨＣＶ関連障害は、またＨＣＶ依存疾患を含む。ＨＶＣ依存疾患は、例えば、少なくとも１種のＨＣＶの活性または脱制御に依存しているか、または関連している全ての疾患または障害である。
【０１１８】
本発明は、上記のとおりのＨＣＶ関連障害の処置を含むが、本発明は化合物が疾患の処置の意図された機能を実行する態様には限定されない。本発明は、ここに記載された疾患、例えば、ＨＣＶ感染症の処置を行なうのに許容されるすべての態様を含む。
【０１１９】
関連の態様において、本発明の化合物はＨＩＶ、ならびにＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）に関連する疾患を処置するために有用であり得る。
【０１２０】
ある態様において、本発明はいずれかの本発明の化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明はいずれかの本発明の化合物およびこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は新規化学物質としての化合物を含む。
【０１２１】
ある態様において、本発明はＨＣＶ関連障害処置用パッケージを含む。パッケージされた処置は、本発明の化合物および意図された用途に対して有効量の本発明の化合物を使用するための指示書とを含む。
【０１２２】
本発明の化合物は、特にＨＣＶ関連障害を処置するために有効である医薬組成物における活性剤として適当である。多くの態様において、該医薬組成物は、薬学的に有効量の本活性剤を他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤などとともに含む。本明細書で使用される“薬学的に有効量”なる用語は、宿主、または細胞、組織または宿主の臓器に投与し、治療効果、とりわけ抗ＨＣＶ効果、例えば、ＨＣＶウイルスの増殖のまたはなんらかの他のＨＣＶ関連疾患の抑制を達成するために必要な量を示す。
【０１２３】
ある態様において、本発明の化合物により処置される疾患は、例えば、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制を含む。
【０１２４】
他の態様において、本発明は、ＨＣＶの活性を阻害するための方法を提供する。該方法は細胞といずれかの本発明の化合物を接触させることを含む。関連の態様において、該方法は、さらに、化合物が１種またはそれ以上のＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の活性を選択的に阻害するために有効な量で存在することを提供する。他の関連態様において、該方法は、化合物が対象におけるＨＣＶのＲＮＡ負荷を減少させるために有効な量で存在することを提供する。
【０１２５】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染を処置するための薬剤の製造のためにいずれかの本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２６】
他の態様において、本発明は、対象の処置のためにいずれかの本発明の化合物を製剤することを含む、薬剤の製造の方法を提供する。
【０１２７】
定義
“処置”、“処置する”、“処置される”または“処置の”なる用語は、処置される状態、障害または疾患に関連する、または引き起こされる少なくとも１種の症状の軽減または緩解を含む。ある態様において、処置はＨＣＶ阻害状態の誘導、次いでＨＣＶ調節化合物の活性化を含み、その結果、処置されるＨＣＶ関連状態、障害または疾患に関連する、または引き起こされる少なくとも１種の症状が軽減または緩和される。例えば、処置は１つのまたはいくつかの障害の症状を軽減し、または障害の完治をもたらし得る。
【０１２８】
“対象”なる用語は、ＨＣＶ関連障害に罹患するか、または罹患の可能性のある生物、例えば、原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例は、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよび遺伝子組み換え非ヒト動物を含む。ある態様において、対象はヒト、例えば、ＨＣＶ関連障害および上記疾患または状態、例えば、ＨＣＶ感染に罹患しているか、罹患する危険性があるか、罹患し得る可能性があるヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【０１２９】
“ＨＣＶ調節化合物”、“ＨＣＶの調節剤”または“ＨＣＶ阻害剤”なる用語は、ＨＣＶの活性を調節する、例えば、阻害する、その他変化させる化合物を意味する。同様に、“ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤”または“ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤”は、これらのプロテアーゼの相互作用を調節する、例えば、阻害する、その他変化させる化合物を意味する。ＨＣＶ調節化合物の例は、式ＩおよびＩＩ、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃの化合物（それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む）を含む。
【０１３０】
さらに、該方法は対象に有効量の本発明のＨＣＶ−調節化合物、例えば、式ＩおよびＩＩ、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃの化合物（それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む）のＨＣＶ−調節化合物を投与することを含む。
【０１３１】
“アルキル”なる用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環状）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。“アルキル”なる用語は、またアルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、ｘが１−５であり、そしてｙが２−１０である“Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル”なる表現は、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分岐鎖）を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルなる表現は、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルを含む。さらに、Ｃ３−６−シクロアルキルなる用語は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。下記のとおり、これらのアルキル基ならびにシクロアルキル基はさらに置換されていてもよい。
【０１３２】
アルキルなる用語は、さらに炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素に置き換わってさらに酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むことができるアルキル基を含む。１つの態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格において１０個またはそれ以下の炭素原子（例えば、直鎖でＣ１−Ｃ１０、分岐鎖でＣ３−Ｃ１０）、そしてさらに好ましくは６個またはそれ以下の炭素を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造において４−７個の炭素原子、そしてさらに好ましくはそれらの環構造において５または６個の炭素を有する。
【０１３３】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）は“非置換アルキル”および“置換アルキル”の両方を含み、この後記は炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素に置き換わって置換基を有するアルキル部分を意味し、これで分子がその意図する機能を行うことができる。
【０１３４】
“置換”なる用語は分子の水素を１個またはそれ以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮで置き換わっている置換基を有する部分を記載することを意図する。このような置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジンまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【０１３５】
制限することを意図しない、本発明の置換基のさらなる例は、直鎖または分岐鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のこのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、ＣＮ）、ＮＯ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基または何らかの天然アミノ酸の側鎖から選択される部分を含み；ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたはアリール基である。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリルまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。特定の態様において、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）は、オキシム部分でさらに誘導体化され得、例えば、アルデヒド部分は、そのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）類似体として誘導体化され得る。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適当なときそれ自体が置換されていてもよいことは、当業者に理解されよう。シクロアルキルはさらに、例えば、上記置換基で置換することができる。“アラルキル”部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））である。
【０１３６】
“アルケニル”なる用語は、上記アルキルに対する長さおよび可能である置換において類似している不飽和脂肪族基であるが、少なくとも１個の二重結合を含む。
【０１３７】
例えば、“アルケニル”なる用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環状）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルなる用語は、さらに炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素に置き換わって酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基はその骨格において６個またはそれ以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖でＣ２−Ｃ６、分岐鎖でＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、環構造において３−８個の炭素原子、そしてさらに好ましくは環構造において５または６個の炭素を有し得る。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【０１３８】
さらに、アルケニルなる用語は、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の両方を含み、後記は炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素に置き換わって置換基を有するアルケニル部分を意味する。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【０１３９】
“アルキニル”なる用語は、上記アルキルに対する長さおよび可能である置換において類似している不飽和脂肪族基であるが、少なくとも１個の三重結合を含む。
【０１４０】
例えば、“アルキニル”なる用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分岐鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルなる用語は、さらに炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素に置き換わって酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基を含む。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基はその骨格において６個またはそれ以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖でＣ２−Ｃ６、分岐鎖でＣ３−Ｃ６）。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２から６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【０１４１】
さらに、アルキニルなる用語は、“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の両方を含み、後記は炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素に置き換わって置換基を有するアルキニル部分を意味する。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【０１４２】
“アミン”または“アミノ”なる用語は、一般に当分野で理解されるとおり、広く分子、または部分もしくは官能基の両方に適用されると理解すべきであり、そして一級、二級または三級または四級であり得る。“アミン”または“アミノ”なる用語は、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。該用語は、例えば、限定はしないが、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”、“ジアリールアミノ”、“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”、“アリールアミノアルキル”、“アルカミノアルキル”、“アミド”、“アミド”および“アミノカルボニル”を含む。“アルキルアミノ”なる用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む。“ジアルキルアミノ”なる用語は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合している基を含む。“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”なる用語は、窒素が少なくとも１または２個のアリール基、各々に結合している基を含む。“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”なる用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合しているアミノ基を意味する。“アルカミノアルキル”なる用語は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【０１４３】
“アミド（amide）”、“アミド（amido）”または“アミノカルボニル”なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。該用語はカルボニル基に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む“アルカミノカルボニル”または“アルキルアミノカルボニル”基を含む。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”なる用語は、“アミド”なる用語に含まれる。アミドは、またウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。
【０１４４】
“アリール”なる用語は、０から４個のヘテロ原子、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含み得る５−および６−員単環芳香族性基を含む基を含む。さらに、“アリール”なる用語は、多環状アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環構造においてヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、また“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族性”と称される。芳香環は、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分のような、上記置換基で１個またはそれ以上の環の位置で置換されていてもよい。アリール基は、また、多環（例えば、テトラリン）を形成するような芳香族性でない、脂環状またはヘテロ環式環と縮合または架橋していてもよい。
【０１４５】
本明細書で使用されるヘテロアリールなる用語は、それぞれの環において７個までの原子の安定な単環式または二環式環であり、少なくとも１個の環が芳香族性であり、そして１から４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含むことを意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定はしないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含む。下記ヘテロ環の定義のように、“ヘテロアリール”は、また何らかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解する。ヘテロアリール置換基が二環式であり、そして１個の環が非芳香族性であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香環またはヘテロ原子含有環、各々を介してであると理解される。
【０１４６】
本明細書で使用される“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”なる用語は、１から４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む、５−から１０−員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味することを意図し、そして二環式基を含む。したがって、“ヘテロシクリル”は、上記ヘテロアリール、ならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。“ヘテロシクリル”のさらなる例は、限定はしないが、下記を含む：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して起こり得る。
【０１４７】
“アシル”なる用語は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。“置換アシル”なる用語は、１個またはそれ以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分により置換されているアシル基を含む。
【０１４８】
“アシルアミノ”なる用語は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えば、該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【０１４９】
“アルコキシ”なる用語は、酸素原子に共有結合している置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含み、そしてシクロペントキシのような環状基を含んでいてもよい。置換アルコキシ基の例はハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基はアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分のような、置換基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、限定はしないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含む。
【０１５０】
“カルボニル”または“カルボキシ”なる用語は、酸素原子に二重結合で接続した炭素を含む化合物および部分ならびにそれらの互変異性体型を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。“カルボキシ部分”または“カルボニル部分”なる用語は、アルキル基がカルボニル基に共有結合している“アルキルカルボニル”基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合している“アルケニルカルボニル”基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合している“アルキニルカルボニル”基、アリール基がカルボニル基に共有結合している“アリールカルボニル”基のような基を意味する。さらに、該用語は、また、１個またはそれ以上のヘテロ原子はカルボニル部分に共有結合している基を意味する。例えば、該用語は、例えば、アミノカルボニル部分（窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している、例えば、アミド）、アミノカルボニルオキシ部分（酸素および窒素原子がカルボニル基の炭素に両方結合する、例えば、“カルバメート”とも称される）のような部分を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基（例えば、ウレア）は、また、ならびにヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄など）ならびに炭素原子に結合しているカルボニル基の他の組合せを含む。さらに、ヘテロ原子は、さらに１個またはそれ以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシルなどの部分で置換されていてもよい。
【０１５１】
“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”なる用語は、硫黄原子に二重結合で接続した炭素を含む化合物および部分を含む。“チオカルボニル部分”なる用語は、カルボニル部分に類似している部分を含む。例えば、“チオカルボニル”部分は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子に結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル部分は、オキシチオカルボニル（炭素原子に結合している酸素）、アミノチオカルボニルアミノ基などを含む。
【０１５２】
“エーテル”なる用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合している酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、該用語は、“アルコキシアルキル”を含み、他のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【０１５３】
“エステル”なる用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。“エステル”なる用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボキシ基を含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上記定義のとおりである。
【０１５４】
“チオエーテル”なる用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子に結合している硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテルの例は、限定はしないが、アルキチオアルキル、アルキチオアルケニルおよびアルキチオアルキニルを含む。“アルキチオアルキル”なる用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、“アルキチオアルケニル”および“アルキチオアルキニル”なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している化合物または部分を意味する。
【０１５５】
“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”なる用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
“ハロゲン”なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。“ペルハロゲン化”なる用語は、一般に全ての水素がハロゲン原子により置換されている部分を意味する。
【０１５６】
“多環”または“多環状ラジカル”なる用語は、２個またはそれ以上の炭素が２個の隣接環に共通である、例えば、環は“縮合環”である、２個またはそれ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する部分を含む。非隣接原子を介して結合している環は“架橋”環と称される。多環のそれぞれの環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族性もしくはヘテロ芳香族性部分のような、上記置換基で置換されていてもよい。
【０１５７】
“ヘテロ原子”なる用語は、炭素または水素以外の何らかの元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
さらに、“それらのいずれかの組合せ”なるフレーズは、あらゆる記載の官能基および分子がより大きな分子構造を創るために組み合わさり得ることを意味する。例えば、“フェニル”、“カルボニル”（または“＝Ｏ”）、“−Ｏ−”、“−ＯＨ”およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）なる用語は、組み合わさって、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成する。大きな分子構造を創るために官能基および分子が結合するとき、それぞれの原子価が満足する必要のため水素が除去されるか、または加わり得ることが理解されるべきである。
【０１５８】
上記すべての本発明の化合物は、それぞれの原子価が満足する必要のため、さらに隣接する原子および／または水素間の結合を含み得ることが理解されるべきである。すなわち、二重結合および／または水素原子は下記それぞれの原子の種類に下記全結合数を提供するために加わる：炭素：４個の結合；窒素：３個の結合；酸素：２個の結合；および硫黄：２個の結合。
【０１５９】
本明細書に記載の様々な一般式（例えば、式ＩおよびＩＩ）に与えられている定義は標準有機化学定義および知識、例えば、結合価の役割に一致する分子構造をもたらすことが、また、理解される。
【０１６０】
本発明のいくつかの化合物の構造が不斉炭素原子を含むことを指摘する。したがって、このような不斉原子から生じる異性体（例えば、すべてのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）は本発明の範囲内であることは理解されよう。このような異性体は慣用の分離技術および立体化学制御合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願に記載されている構造および他の化合物および部分は、また、それらの全ての互変異性体を含む。本明細書に記載されている化合物は当分野で認知されている合成戦略で得ることができる。
【０１６１】
本発明のいくつかの化合物の置換基が異性体環状構造を含むことも指摘する。したがって、他に記載のない限り、特定の置換基の構造異性体が本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。例えば、“テトラゾール”なる用語はテトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
【０１６２】
ＨＣＶ関連障害における使用
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。特定の態様において、本発明の化合物は、例えば、ＨＣＶ感染を処置するための薬剤として、ＨＣＶ関連障害の処置において有用である。
【０１６３】
“使用”なる用語は、他に記載のない限り、適当および便利なとき、１つまたはそれ以上の本発明の下記のそれぞれの態様を含む：ＨＣＶ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置において、使用するための医薬組成物の製造のための、例えば、薬剤の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬；および、これらの疾患の処置において使用するための本発明の化合物。特に、処置される疾患、したがって本発明の化合物の使用に対して好ましい疾患は、ＨＣＶ−感染に対応する疾患を含むＨＣＶ関連障害、ならびに１種またはそれ以上のＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質またはＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡもしくはＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ複合体の活性に依存する疾患から選択される。“使用”なる用語は、さらに、フッ素またはタグに結合するか、または放射性であるとき、試験試薬としてか、または診断または造影剤として使用できるように、十分にＨＣＶタンパク質に結合し、トレーサーおよびラベルとして使用する、本明細書の組成物の態様を含む。
【０１６４】
特定の態様において、本発明の化合物は、１種またはそれ以上のなんらかのＨＣＶの阻害剤としての本発明の化合物を使用して、ＨＣＶ関連疾患を処置するために使用される。使用が１種またはそれ以上のＨＣＶの系統を阻害し処置できることが想定される。
【０１６５】
アッセイ
ＨＣＶ活性の阻害は当分野で利用できる多くのアッセイを使用して測定できる。このようなアッセイの例はAnal Biochem. 1996 240(1): 60-7に見いだすことができる；その内容を出典明示により包含させる。ＨＣＶ活性の測定のためのアッセイは、また下記実施例部に記載されている。
【０１６６】
医薬組成物
化合物の“有効量”なる用語は、ＨＣＶ関連障害を処置または予防、例えばＨＣＶ関連障害および／または本明細書に記載されている疾患または状態の様々な組織および身体症状を予防するために必要または十分な量である。例えば、有効量のＨＣＶ調節化合物は、対象におけるＨＣＶ感染を処置するために十分な量である。他の例において、有効量のＨＣＶ調節化合物は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制を処置するために十分な量である。有効量は対象のサイズおよび体重、病気の型または本発明の特定の化合物のような因子に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は“有効量”を構成することに影響し得る。当業者は本明細書に包含されている因子を試験し、過度の実験なしに本発明の化合物の有効量に関して決定することができる。
【０１６７】
投与レジメンは有効量が何であるかに影響し得る。本発明の化合物はＨＣＶ関連状態の発症前後のいずれかを対象に投与できる。さらに、いくつかの分割投与、ならびに時間差投与で、毎日または連続して投与するか、または連続的に注入するか、またはボーラス注入し得る。さらに、本発明の化合物（複数も含む）の用量は、治療または予防状況の緊急性で示されるとおりに比例的に増加または減少できる。
【０１６８】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態、障害または疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のために使用できる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用法、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬に使用できる。
【０１６９】
“医薬組成物”なる用語は哺乳動物、例えば、ヒトに投与するために適当である製剤を含む。本発明の化合物を哺乳動物、例えば、ヒトに製剤を投与するとき、それらは、例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分をそれ自体、または薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物で与え得る。
【０１７０】
“薬学的に許容される担体”なるフレーズは、当分野で認知されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するために適当な薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを含む。担体は、対象の薬剤をある臓器または身体の一部から他の臓器または身体の一部へ輸送または送達することに関与する、液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を含む。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合性があるという意味における“許容される”ものでなければならず、患者に有害なものであってはならない。薬学的に許容される担体として使用できる物質のいくつかの例は下記のものを含む：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンデンプンおよびポテトデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐薬ロウ；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、べにばら油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；ホスフェート緩衝溶液；および医薬において使用される他の非毒性適合性物質。
【０１７１】
湿潤剤、乳化剤および滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も組成物内に存在できる。
【０１７２】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、二硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェノールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１７３】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所、経皮、経口内、舌下、経直腸、膣内および／または非経腸投与に対して適応な製剤を含む。製剤は便利には単位用量形とすることができ、薬学の分野で既知の方法により製造できる。単回用量形を製造するための担体物質と組合せられ得る活性成分の量は、一般に治療効果を生じる化合物の量である。この量は、一般に、１００％の中から、活性成分の約１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、もっとも好ましくは約１０％から約３０％の範囲である。
【０１７４】
これらの製剤または組成物の製造法は、本発明の化合物と担体および、所望により、１種またはそれ以上の補助的な成分を結合する工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体担体または微細に分割された固体担体もしくはその両方を結合し、次に、必要なとき、生成物を形作ることにより製造される。
【０１７５】
経口投与に適当な本発明の製剤は、活性成分としてあらかじめ決定された量の本発明の化合物をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（香味の主成分、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、粉末、顆粒剤の形態、または水性または非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水液体として、またはエリキシルまたはシロップ、または芳香錠（不活性塩基、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用する）、および／または、洗口溶液などであり得る。本発明の化合物は、また、ボーラス、舐剤またはペーストで投与され得る。
【０１７６】
経口投与用の本発明の固体投与形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒剤など）において、活性成分は、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または下記のいずれか：増量剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩、および炭酸ナトリウム；緩染剤溶液、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；および着色剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、医薬組成物は、また緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物は、またラクトースまたは乳糖のようなこのような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬被覆ゼラチンカプセル中で増量剤として使用され得る。
【０１７７】
錠剤は、所望により１個またはそれ以上の補助的な成分と圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠剤は結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム塩または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して製造され得る。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械中で成形することにより製造し得る。
【０１７８】
本発明の化合物の錠剤および他の固体投与形態、例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤は、所望によりコーティングおよびシェル、例えば、医薬製剤分野で既知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングで得るまたは製造できる。それらは、また、所望の放出プロフィール、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを提供するために、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して本明細書に活性成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤できる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により無菌にするか、または、滅菌水または使用直前にいくつかの他の滅菌注射媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態において滅菌剤を組み入れることにより滅菌できる。これらの組成物は、また、所望により乳白剤を含み得、または特異的に、胃腸管の特定の部分、所望により、遅延様式で活性成分のみを放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例は、重合物質およびロウを含む。活性成分はまた、適当なとき、１種またはそれ以上の上記賦形剤とのマイクロカプセル剤であり得る。
【０１７９】
本発明の化合物の経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体投与形態は一般に当分野で使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、麦芽、オリーブ、ひましおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含み得る。
【０１８０】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤を含むことができる。
【０１８１】
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキサミド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１８２】
経直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、１種またはそれ以上の本発明の化合物と１種またはそれ以上の、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ロウまたはサリチラートを混合することにより製造できる坐薬として存在し得る。
【０１８３】
膣投与に対して適当である本発明の製剤は、また、当分野で既知であるこのような担体を適当なときに含む、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状またはスプレー状製剤を含む。
【０１８４】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸引剤を含む。活性化合物は、必要なとき、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および何らかの防腐剤、緩衝剤または高圧ガスと混合し得る。
【０１８５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物または植物脂、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含み得る。
【０１８６】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは、さらに慣用の高圧ガス、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンを含むことができる。
【０１８７】
経皮パッチは、本発明の化合物を身体に制御送達することを提供する利点を有する。このような投与形態は適当な媒体中に化合物を溶解または分散させることにより作られる。吸収促進剤は、また、皮膚を通過する化合物の流量を増加するために使用できる。このような流量の速度は速度制御膜を提供することか、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に活性化合物を分散することのいずれかにより制御することができる。
【０１８８】
眼用製剤、眼用軟膏、粉末、溶液などは、また本発明の範囲内であることを意図する。
【０１８９】
非経腸投与用の本発明の医薬組成物は、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、１種またはそれ以上の、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤をレシピエント予定者の血液と等張にする溶質または懸濁もしくは増粘剤を含み得る、薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散媒、懸濁液またはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液または分散媒に再構成できる滅菌粉末と組み合わせて含む。
【０１９０】
本発明の医薬組成物において使用できる適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適当な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、および注入有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えば、コーティング物質、例えば、ルシチンの使用、分散媒の場合の必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により維持できる。
【０１９１】
これらの組成物は、また、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。微生物活性の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを包含することにより保証できる。また、組成物に等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。加えて、注入医薬形態の持続吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの包含によりもたらすことができる。
【０１９２】
いくつかの場合において、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または不定形物質の液体懸濁液の使用により達成できる。薬剤の吸収速度は、溶解の速度に依存し、同様に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与用薬剤形態の吸収の遅延は油ビヒクル中に溶解するか、または懸濁することにより達成される。
【０１９３】
注入可能デポー形態は生物分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドにおいて対象化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作る。薬剤とポリマーの比率に依存して、使用される特定のポリマーの性質、薬剤放出の速度が制御される。他の生物分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注入可能製剤は、また身体組織で適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンにおいて薬剤を取り込むことにより製造する。
【０１９４】
本発明の製剤は、経口的、非経腸的、局所的または経直腸的に投与することができる。それらは、もちろん、それぞれの投与形路に対して適当な形態で投与することができる。例えば、それらは注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐薬などにより錠剤またはカプセル形態、注射、吸引または吸入で；ローションまたは軟膏により局所で；および坐薬により経直腸で投与される。経口投与が好ましい。
【０１９５】
本明細書で使用される“非経腸投与”および“非経腸的に投与”なるフレーズは、通常注入による経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、限定はしないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注入および注射を含む。
【０１９６】
本明細書で使用される“全身投与”、“全身的に投与”、“末梢投与”および“末梢的に投与”なるフレーズは、患者の体系に入り、したがって、代謝など処理されるような、化合物、薬剤または他の物質の中枢神経系への直接以外の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１９７】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、粉末、軟膏または滴剤による、経口的に、経鼻的に、例えば、スプレー、経直腸、膣内、非経腸、槽内および局所による投与、経口内および舌下投与を含む適当な経路による治療のために投与できる。
【０１９８】
選択される投与形路にかかわらず、適当な水和物形態で使用され得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の慣用の方法により薬学的に許容される投与形態に製剤される。
【０１９９】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者に対して所望の治療応答、組成物および投与方法を達成するように活性成分の有効量を変化できる。
【０２００】
選択される用量レベルは、使用される特定の本発明の化合物またはそれのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与方法、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、処置期間、使用される特定の本発明の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般健康状態および以前の病歴、ならびに医学分野で既知の要因などを含む、様々な要因に依存し得る。
【０２０１】
当分野における通常の能力を有する医師または獣医は、容易に必要な医薬組成物有効量を決定し、処方できる。例えば、医師および獣医は、所望の治療効果を達成するために必要である量より低いレベルで医薬組成物において使用される本発明の化合物の用量で開始し、所望の効果が達成するまで徐々に増加することができる。
【０２０２】
一般的に、本発明の化合物の適当な１日用量は治療効果を得るために有効な最も低い用量である化合物の量である。このような有効量は、一般に上記要因に依存する。一般的に、指示される鎮痛作用のために使用するとき、患者に対する本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、１日あたり約０．０００１から約１００ｍｇ／キログラム体重、より好ましくは１日あたり約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１日あたり約１．０から約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。有効量はＨＣＶ関連障害を処置する量である。
【０２０３】
所望のとき、活性化合物の有効な１日用量は、所望により、単位投与形態において２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量として、１日を通して適当な間隔で投与できる。
【０２０４】
本発明の化合物のみを投与することは可能であるが、医薬組成物として化合物を投与することが好ましい。
【０２０５】
合成法
本発明の化合物は、限定はしないが１つまたはそれ以上の何らかの下記条件を含む、当業者に既知の製造法を使用して一般に利用できる化合物から製造する：
【０２０６】
他に記載がない限り、本明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの開裂反応は、例えば標準参考資料、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes));J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis alternatively, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち望まない二次反応の発生なしに）例えば加溶媒分解、還元反応、光分解、または別法として生理学的条件下（例えば酵素的切断による）により除去できることである。
【０２０７】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して処理することにより、形成され得る。本発明の化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得ることができる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
【０２０８】
塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。
【０２０９】
それ自体既知の方法で本発明で得られた異性体の混合物を個々の異性体に分離することができる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物、再結晶および／または、例えばシリカゲルの、クロマトグラフィー分離で分配するか、または例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は例えば、光学的に純粋な塩を形成する試薬での塩の形成により分離でき、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物の分離は、例えば分別結晶、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーにより分離できる。
【０２１０】
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する、標準方法にしたがって、後処理および／または精製できる。
【０２１１】
一般的な反応条件
下記のものは本明細書中のすべてのプロセスに一般的に適用する：
【０２１２】
本発明の化合物を合成するためのプロセス段階は、それ自体既知の反応条件下、ここに具体的に記載の条件下、慣用的に、例えば溶媒または希釈剤、使用する試薬およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の存在下、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温、または高温、例えば約−１００℃から約１９０℃の温度範囲、例えば約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または、適当なとき圧力下、密封容器中、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０２１３】
例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載されている方法に準じて、反応の前段階で、形成される異性体の混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーに、または何らかの所望の異性体の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に分離できる。
【０２１４】
特定の反応に適当である溶媒は、具体的に記載のものを含み、または、例えばプロセスの記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば水性溶液から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離法による後処理に使用し得る。
【０２１５】
これらの塩を含む該化合物は、また、水和物または、例えば、結晶化のために使用する溶媒を含むそれらの結晶の形態で得ることができる。異なる結晶形態が存在し得る。
【０２１６】
本発明はまた、プロセスの任意の段階での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りのプロセス段階を行う、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用するか、または本発明のプロセスにより得られる化合物を該プロセス条件下で製造し、さらに、その場で処理する、プロセスの形態に関する。本発明のプロセスにおいて、とりわけ価値あるものとして最初に記載されている式（Ｉ）の新規化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。
【０２１７】
プロドラッグ
本発明は、またインビボで本明細書に記載のとおりの本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、本発明の化合物への言及は、適当および便利なとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグにも言及すると理解すべきである。
【０２１８】
組合せ
本発明の化合物は、また、対象におけるＨＣＶ関連障害の処置のために、他の薬剤、例えば、さらなる式Ｉの化合物であるか、または式Ｉの化合物でないＨＣＶ−調節化合物と組み合わせて使用できる
【０２１９】
“組合せ”なる用語は、１つの投与単位形態の固定された組合せ、または本発明の化合物および組合せパートナーが、独立して、同時に、またはとりわけ組合せパートナーが共同、例えば、相乗効果を示すことが可能である時間間隔内に別々に投与できる、組合せ投与のための複数パーツのキットのいずれか、またはそれらの組合せを意味する。
【０２２０】
例えば、ＷＯ２００５／０４２０２０（その内容を出典明示により本明細書に包含させる）は、様々なＨＣＶ阻害剤とサイトクロームＰ４５０（“ＣＹＰ”）阻害剤の組合せを記載している。関連のあるＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動力学を改良するすべてのＣＹＰ阻害剤は本発明の化合物を組み合わせて使用できる。これらのＣＹＰ阻害剤は、限定はしないが、リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６、その内容を出典明示により本明細書に包含させる）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７を含む。好ましいＣＹＰ阻害剤は、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールを含む。
【０２２１】
化合物のＣＹＰ活性を阻害する能力を測定するための方法は既知である（例えば、ＵＳ６，０３７，１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照；出典明示により本明細書に包含させる）。例えば、評価される化合物を０．１、０．５および１．０ｍｇのタンパク質／ｍｌまたは他の適当な濃度のヒト肝臓ミクロソーム（例えば、市販の、保存された、特性化した肝臓ミクロソーム）と０、５、１０、２０および３０分または他の適当な時間、ＮＡＤＰＨ生産系の存在下でインキュベートできる。対照のインキュベーションは肝臓ミクロソームの非存在下で０および３０分（トリプレート）で実施できる。サンプルを化合物の存在に対して分析できる。化合物代謝の直線速度を生じるインキュベーション条件はさらなる試験のための基準として使用できる。当分野で既知の実験を使用して、化合物代謝の動力学を測定できる（ＫｍおよびＶｍａｘ）。化合物の消失速度を測定し、データをラインウェーバーバーク、イーディーホフスティーまたは非線形回帰分析を使用することによりミカエリスメンテン動力学にしたがって分析できる。
【０２２２】
次に代謝阻害の実験を実施できる。例えば、化合物（１つの濃度、＜Ｋｍ）を保存されたヒト肝臓ミクロソームとＣＹＰ阻害剤（例えばリトナビル）の非存在または存在下で上記決定された条件下でインキュベートできる。理解されるとおり、対照のインキュベーションはＣＹＰ阻害剤とインキュベーションするときと同じ濃度の有機溶媒を含む。サンプルの化合物濃度を定量し、親化合物の消失速度を対照活性の割合として表される速度で決定できる。
【０２２３】
対象における本発明の化合物およびＣＹＰ阻害剤の共投与の影響を評価するための方法が、また既知である（例えば、ＵＳ２００４／００２８７５５、参照；出典明示により本明細書に包含する）。このようなすべての方法は組合せの薬物動力学影響を決定するために本発明に関連して使用できる。次に本発明の処置から利益を得る対象を選択できる。
【０２２４】
したがって、本発明の１つの態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および本発明の化合物を投与するための方法を提供する。本発明のさらなる態様は、アイソザイム３Ａ４（“ＣＹＰ３Ａ４”）、アイソザイム２Ｃ１９（“ＣＹＰ２Ｃ１９”）、アイソザイム２Ｄ６（“ＣＹＰ２Ｄ６”）、アイソザイム１Ａ２（“ＣＹＰ１Ａ２”）、アイソザイム２Ｃ９（“ＣＹＰ２Ｃ９”）、またはアイソザイム２Ｅ１（“ＣＹＰ２Ｅ１”）の阻害剤を投与するための方法を提供する。プロテアーゼ阻害剤がＶＸ−９５０（またはその立体異性体）である態様において、ＣＹＰ阻害剤は、好ましくはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。
【０２２５】
理解されるとおり、ＣＹＰ３Ａ４活性はヒトにおいて広く観察される。したがって、アイソザイム３Ａ４の阻害を包含する本発明の態様は、患者の広い範囲に適用できることが期待できる。
【０２２６】
したがって、本発明は、ＣＹＰ阻害剤を同じ投与形態または別々の投与形態において本発明の化合物と一体となって投与する方法を提供する。
【０２２７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）を単一の成分として、または他の抗ウイルス剤、とりわけＨＣＶに対する活性剤と組合せてもしくは交互で投与できる。組合せ治療において、有効用量の２種またはそれ以上が同時に投与される一方、交互または連続工程治療において、有効量のそれぞれの薬剤を一続きでまたは連続して投与する。一般的に、ウイルスに対して複数同時のストレスを引き起こすため、組合せ治療が典型的に交互治療より好ましい。投与する用量は薬剤の吸収、不活性化および排出速度ならびに他の要因に依存する。用量は緩解させる状態の重症度でも変化することも注意すべきである。さらに、すべての特定の対象に対する特定の投与レジメンおよびスケデュールを個々の必要性および組成物を投与するか、または投与を管理する者の専門の判断にしたがって時間とともに調節すべきであることは理解されるべきである。ウイルス感染に対する薬剤効果を、薬剤耐性ウイルスにおいて主薬剤により引き起こされるのとは異なる遺伝子突然変異体を誘導する第２、あるいは、第３の抗ウイルス化合物と組合せまたは交互で投与することにより、長期化、増強、または回復をさせ得る。あるいは、薬剤の薬物動力学、生体内分布または他のパラメーターはこのような組合せまたは交互治療により変更できる。
【０２２８】
本発明の方法の実施に際し必要な一日投与量は、例えば、使用される本発明の化合物、宿主、投与経路、処置すべき状態の重症度に依存して変化する。好ましい一日投与量範囲は、１回投与量または分割投与量として、約１から５０mg／kg／日である。患者への適当な一日投与量は、例えば１から２０ｍｇ／ｋ（経口または静脈注射）程度である。経口投与用の適当な単位投与形は、約０．２５から１０ｍｇ／ｋｇ活性成分、例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。投与形態の共薬剤の量は、例えば、０．００００１から１０００ｍｇ／ｋｇ活性成分と際だって変化し得る。
【０２２９】
使用する共薬剤の一日投与量は、例えば、使用される本発明の化合物、宿主、投与経路、処置すべき状態の重症度に依存して変化する。例えば、ラミブジンは１００mgの一日量で投与し得る。ペグ化インターフェロンは、非経腸で週に１回から３回、好ましくは週に１回、１週間の総量が２００から１０００万ＩＵ、より好ましい５００から１０００万ＩＵ、最も好ましくは、８００から１０００万ＩＵで投与する。使用され得る共薬剤が様々な型のため、量は、例えば、１日あたり．０００１から５，０００ｍｇ／ｋｇと際だって変化し得る。
【０２３０】
Ｃ型肝炎を処置するための現在の標準ケアは、推奨される用量が、１．５μｇ／ｋｇ／ｗｋのペグインターフェロンα−２ｂまたは１８０μｇ／ｗｋのペグインターフェロンα−２ａ、プラス、遺伝子型Ｉ患者に対して４８時間で１日あたり１，０００から１，２００ｍｇのリバビリン、または遺伝子型２／３患者に対して２４時間で１日あたり８００ｍｇのリバビリンである、ペグ化インターフェロンαとリバビリンの組合せである。
【０２３１】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）および本発明の共薬剤は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば飲用液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与し得る。特定の好ましい医薬組成物は、例えばＵＫ２，２２２，７７０Ａに記載のようなマイクロエマルジョンを利用したものであり得る。
【０２３２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）を、唯一の成分として、または、他の薬剤（共薬剤）、例えば抗ウイルス活性、とりわけ抗−フラビ・ウイルス活性、さらにとりわけ抗ＨＣＶ活性を有する薬剤、例えばインターフェロン、例えばインターフェロン−α−２ａまたはインターフェロン−α−２ｂ、例えばＩｎｔｒｏｎＲＡ、ＲｏｆｅｒｏｎＲ、ＡｖｏｎｅｘＲ、ＲｅｂｉｆＲまたはＢｅｔａｆｅｒｏｎＲ、または水溶性ポリマーに、またはヒトアルブミンと結合したインターフェロン、例えばアルブフェロン、抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ラミブジン、ＵＳ特許第６，８１２，２１９号およびＷＯ２００４／００２４２２Ａ２（これらの内容を出典明示により本明細書の内容に包含させる）に記載されている化合物、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ、ヘリカーゼまたはＲＮＡポリメラーゼのようなＨＣＶまたは他のフラビウイルスコード化因子の阻害剤またはこのような阻害剤のプロドラッグ、抗繊維形成剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、免疫調節剤、例えばミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０または、例えばＥＰ６２７４０６Ａ１、ＥＰ７７８２６３Ａ１、ＥＰ１００２７９２Ａ１、ＷＯ０２／１８３９５、ＷＯ０２／７６９９５、ＷＯ０２／０６２６８、ＪＰ２００２３１６９８５、ＷＯ０３／２９１８４、ＷＯ０３／２９２０５、ＷＯ０３／６２２５２およびＷＯ０３／６２２４８（これらの内容を出典明示により本明細書の内容に包含させる）に記載のような、所望によりリン酸化されているそれらの類似体と共に投与する。
【０２３３】
水溶性ポリマーへのインターフェロンの結合は、とりわけポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはポリプロピレングリコールのようなポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーへの結合を含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーの代わりに、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物−ベースのポリマーなどを使用できる。このようなインターフェロン−ポリマー複合体は、米国特許４,７６６,１０６、４,９１７,８８８、欧州特許出願０２３６９８７、欧州特許出願０５１０３５６および国際出願公開ＷＯ９５／１３０９０（これらの内容を出典明示により本明細書の内容に包含させる）に記載されている。重合化修飾が抗原性応答の減少に十分であるため、外来インターフェロンは、完全に自己由来である必要はない。ポリマー結合体の製造に使用するインターフェロンは、ヒト、反芻動物またはウシインターフェロンのような哺乳類抽出物由来、または組み換えにより製造したものであってよい。好ましいのは、ペグ化インターフェロンとしても既知の、ポリエチレングリコールに結合したインターフェロンである。
【０２３４】
とりわけ好ましいインターフェロンの結合体は、α−インターフェロン、例えばペグ化インターフェロン−α−２ａ、ペグ化インターフェロン−α−２ｂ；ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α産物である。ペグ化インターフェロン−α−２ａは、例えば欧州特許５９３，８６８（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されており、例えば商品名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）として商業的に入手可能である。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許９７５，３６９（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されており、例えば商品名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標）(Schering Plough)として商業的に入手可能である。ペグ化コンセンサスインターフェロンはＷＯ９６／１１９５３（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されている。好ましいペグ化α−インターフェロンは、ペグ化インターフェロン−α−２ａおよびペグ化インターフェロン−α−２ｂである。また好ましいのは、ペグ化コンセンサスインターフェロンである。
【０２３５】
他の好ましい共薬剤は、インターフェロンの融合タンパク質、例えばインターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂの融合タンパク質；コンセンサスインターフェロンまたは精製インターフェロン−α生成物（これらそれぞれは他のタンパク質で融合されている）である。特定の好ましい融合タンパク質は、米国特許第６，９７３，３２２号および国際公開ＷＯ０２／６００７１、ＷＯ０５／００３２９６およびＷＯ０５／０７７０４２（Human Genome Sciences）に記載されているとおりのインターフェロン（例えば、インターフェロン−α−２ｂ）およびアルブミンを含む。ヒトアルブミンへ結合する好ましいインターフェロンは、アルブフェロン（Human Genome Sciences）である。
【０２３６】
シクロフィリンと強く結合するが、免疫抑制性ではないシクロスポリンは、米国特許第５，７６７，０６９および５，９８１，４７９号に記載されているシクロスポリンを含む（出典明示により本明細書に包含させる）。ＭｅＩｌｅ４−シクロスポリンが好ましい非免疫抑制性シクロスポリンである。特定の他のシクロスポリン誘導体が、ＷＯ２００６０３９６６８（Scynexis）およびＷＯ２００６０３８０８８（Debiopharm SA）に記載されている（出典明示により本明細書に包含させる）。シクロスポリンは、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）において、シクロスポリンＡの５％を超えない、好ましくは２％を超えない活性を有するとき、非免疫抑制性であると見なされる。混合リンパ球反応は、T. Meo in “Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979)により記載されている。Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、８−１０週齢）の脾臓細胞（０．５×１０６）を、５日間、０．５×１０６の照射した（２０００ラド）またはマイトマイシンＣ処置したＣＢＡマウス（雌、８−１０週齢）由来の脾臓細胞と共インキュベートする。照射した同種細胞は、Ｂａｌｂ／ｃ脾臓細胞の増殖性応答を誘発し、これは、ＤＮＡへの標識前駆体の取り込みにより測定でできる。刺激細胞が照射（またはマイトマイシンＣ処理）されているため、それらはＢａｌｂ／ｃ細胞に増殖では応答しないが、それらの抗原性は維持している。ＭＬＲで判明した試験化合物のＩＣ５０は、並行実験で判明したシクロスポリンＡのそれと同等である。加えて、非免疫抑制性シクロスポリンは、ＣＮおよび下流ＮＦ−ＡＴ経路を阻害する能力が欠失している。［ＭｅＩｌｅ］４−シクロスポリンが、本明細書により使用するための好ましい非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリンである。
【０２３７】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、商標名Ｖｉｒａｚｏｌｅの下に販売されている合成、非−インターフェロン−誘導、広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である（The Merk Index, 11th edition, Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989）。米国特許第３，７９８，２０９号およびＲＥ２９，８３５（内容を出典明示により本明細書に包含させる）は、リバビリンを記載し、特許請求の範囲で記載している。リバビリンは構造的にグアノシンに類似であり、インビトロでＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅを含むいくつかのウイルスのＤＮＡおよびＲＮＡに対して活性を有する（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。
【０２３８】
リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常値に減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを減少させない（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。したがって、リバビリン単独はウイルスＲＮＡレベルの減少において有効ではない。さらに、リバビリンは有意な毒性であり、貧血を引き起こすことは既知である。リバビリンはＨＣＶに対する単剤療法に対して承認されていない；ＨＣＶの処置におけるインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂとの組合せにおいて承認された。
【０２３９】
さらに好ましい組合せは、本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその部分式の化合物）と非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリンの、ミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグの、および／またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の組合せである。
【０２４０】
組合せまたは交互処置において使用できるさらなる化合物の例は下記を含む：
（１）インターフェロンα２ａまたは２ｂおよびペグ化（ＰＥＧ）インターフェロンα２ａまたは２ｂを含むインターフェロン、例えば：
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンα−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｂ）ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｃ）Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組み換えインターフェロンα−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｄ）Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグインターフェロンα−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｅ）Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、利用できるインターフェロンα２（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT）；
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、精製された天然αインターフェロンの混合物（Sumitomo, Japan）
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球インターフェロンαｎ１（GlaxoSmithKline）；
（ｈ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスαインターフェロン（InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA）；
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然αインターフェロンの混合物（Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT）；
（ｊ）Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ）コンセンサスαインターフェロン（Amgen, Inc., Newbury Park, CA）
【０２４１】
他の形態のインターフェロンを含む：インターフェロンβ、γ、τおよびω、例えば、SeronoのＲｅｂｉｆ（インターフェロンβ１ａ）、ViragenのＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然インターフェロン）、Ares-SeronoのＲＥＢＩＦ（インターフェロンβ−１ａ）、BioMedicinesのＯｍｅｇａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ；Amarillo Biosciencesの経口インターフェロンα；水溶性ポリマーまたはヒトアルブミン、例えば、アルブフェロンに結合したインターフェロン（Human Genome Sciences）、抗ウイルス剤、コンセンサスインターフェロン、ヒツジまたはウシインターフェロン−τ。
【０２４２】
インターフェロンの水溶性ポリマーへの結合は、とりわけポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらの共ポリマーおよびそれらのブロック共ポリマーへの結合を含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドベースポリマーの代わりとして、有効な非抗原物質、例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースポリマーなどを使用できる。ポリマー修飾は十分に抗原応答を減少させるため、外来インターフェロンは完全に自己である必要はない。ポリマー複合体を製造するために使用されるインターフェロンは、哺乳動物抽出物、例えばヒト、反芻動物またはウシインターフェロンから製造するか、または組み換えで製造できる。好ましくは、ペグ化インターフェロンとしても既知である、インターフェロンとポリエチレングリコールの結合物である。
【０２４３】
（２）リバビリン、例えば、Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAのリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）；Schering Corporation, Kenilworth, NJのＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、およびHoffmann-La Roche, Nutley, NJのＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）；および例えばＶａｌｅａｎｔによるＬｅｖｏｖｉｒｉｎおよびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅの開発における新規リバビリン類似体。
【０２４４】
（３）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質での逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて適当な阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、とりわけ長アルキル鎖で置換されている縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３；
【０２４５】
（４）Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246において特定されるチアゾリジンおよびベンズアニリド；
【０２４６】
（５）ストレプトミセス種の発酵培養ブロスから単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナンスレンキノン、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すペニシリウム・グリセオフルバム菌から単離されたＳｃｈ  ６８６３１（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232）およびＳｃｈ  ３５１６３３（Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
【０２４７】
（６）プロテアーゼ阻害剤
例は、αケトアミドおよびヒドラジノウレアを含む基質ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２２４９６、１９９８；Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease；ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９）を含み、求電子剤、例えば、ボロン酸またはホスホン酸で終了する阻害剤（Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analogues、ＰＣＴ  ＷＯ９９／０７７３４）が研究されている。
【０２４８】
ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（１４個の炭素鎖を有するアミドで置換されている前記はおよびパラフェノキシフェニル基を有する後記は、また、研究されている）を含む非基質ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Sudo K. et al., Biochemiscal and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）。
【０２４９】
Ｓｃｈ  ６８６３１のフェナントレンキノンは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）である。同じ著者による他の例において、ペニシリウム・グリセオフルバム種から単離されたＳｃｈ  ３５１６３３がプロテアーゼ阻害剤として特定された（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモル効力は、高分子ｅｇｌｉｎ  ｃに基づく選択的な阻害剤の設計により達成された。ヒルから単離されたＥｇｌｉｎ  ｃは、いくつかのセリンプロテアーゼ、例えば、ストレプトマイシン生産菌のプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である。Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997。
【０２５０】
ＨＣＶの処置のためのプロテアーゼ阻害剤を記載している米国特許は、例えば、ＨＣＶのエンドペプチダーゼ２を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤のクラスを記載しているSpruce et alによる米国特許第６，００４，９３３号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）；Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を記載しているZhang et alによる米国特許第５，９９０，２７６号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）；Reyes et alによる米国特許第５，５３８，８６５号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）を含む。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、Corvas International，Inc.によるＷＯ０２／００８２５１ならびにSchering CorporationによるＷＯ０２／０８１８７およびＷＯ０２／００８２５６（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されている。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Boehringer Ingelheimによる米国特許第６，５３４，５２３、６，４１０，５３１および６，４２０，３８０号ならびにBristol Myers SquibbによるＷＯ０２／０６０９２６（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering CorporationによるＷＯ０２／４８１７２に記載されている（出典明示により本明細書に包含させる）。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering CorporationによるＷＯ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbによるＷＯ０２／４８１５７に記載されている（出典明示により内容を本明細書に包含させる）。Vertex PharmaceuticalsによるＷＯ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbによるＷＯ０２／４８１１６は、また、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を記載している（出典明示により内容を本明細書に包含させる）。
【０２５１】
Boehringer IngelheimによるＢＩＬＮ  ２０６１、VertexによるＶＸ−９５０、Schering-PloughによるＳＣＨ  ６／７および現在、前臨床開発の他の化合物を含むＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤；
【０２５２】
αケトアミドおよびヒドラジノウレア、および求電子剤、例えば、ボロン酸またはホスホン酸で終了する阻害剤を含む基質ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前記は１４個の炭素鎖を有するアミドで置換されており、後記はパラフェノキシフェニル基を有する）を含む、非基質−ベースＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体；およびＳｃｈ６８６３１、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤。
【０２５３】
ペニシリウム・グリセオフルバム種から単離されたＳｃｈ  ３５１６３３がプロテアーゼ阻害剤として特定された。ヒルから単離されたＥｇｌｉｎ  ｃは、いくつかのセリンプロテアーゼ、例えば、ストレプトマイシン生産菌のプロテアーゼＡおよびＢ、ａ−キモトリプシン、キマーゼおよびスブチリシンの強力な阻害剤である。
【０２５４】
米国特許第６００４９３３号（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラス；ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ（pat）の合成阻害剤、ＨＣＶ阻害剤トリペプチド（pat）、ジアリールペプチド、例えば、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（pat）、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノン（pat）を記載している。
【０２５５】
チアゾリジンおよびベンズアニリド（ref）。ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質で逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて適当な阻害を示すチアゾリジン誘導体、とりわけ長鎖アルキルで置換されている縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１６２５０、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３。
【０２５６】
ストレプトミセス種の発酵培養ブロスから単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナンスレンキノン、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すペニシリウム・グリセオフルバム菌から単離されたＳｃｈ６８６３１およびＳｃｈ３５１６３３。
【０２５７】
（７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ＷＯ２００４／００２４２２Ａ２（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）に記載されているとおりの２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン（Idenix）、Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３（Japan Tabacco）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）および前臨床開発の他の化合物；
グリオトキシン（ref）および天然産物セルレニン；
２’−フルオロヌクレオシド；
ＷＯ０２／０５７２８７Ａ２、ＷＯ０２／０５７４２５Ａ２、ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２および米国特許第６，８１２，２１９号（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている他のヌクレオシド類似体。
【０２５８】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、国際公開ＷＯ０１／９０１２１およびＷＯ０１／９２２８２（出典明示により内容を本明細書に包含させる）におけるフラビ・ウイルス（ＨＣＶを含む）およびペスチウイルスの処置における分岐ヌクレオシドの使用を記載している。具体的に、ヒトおよび他の宿主動物におけるＣ型肝炎感染（およびフラビ・ウイルスおよびペスチウイルス）の処置法は、有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’もしくは４’−分岐Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドまたはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを単独でまたは所望により薬学的に許容される担体中で他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含むＩｄｅｎｉｘ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓにおいて記載されている。テルビブジンを含む特定の好ましい生物学的に活性な１’、２’、３’もしくは４’分岐Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドは、米国特許第６，３９５，７１６および６，８７５，７５１号に記載されている（これらそれぞれは出典明示により本明細書に包含させる）。
【０２５９】
Ｃ型肝炎ウイルスを処置するための特定のヌクレオシド類似体の使用を記載している他の特許出願は下記を含む：ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃ．（now Shire Biochem, Inc.）によるＰＣＴＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．によるＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）、ＲｏｃｈｅによるＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、およびＰＣＴ出願ＷＯ０１／７９２４６（２００１年４月１３日出願）、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ、ＬｔｄによるＷＯ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびＷＯ０２／４８１６５（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）。
【０２６０】
“２’−フルオロヌクレオシド”の表題であるEmory UniversityによるＰＣＴ出願ＷＯ９９／４３６９１（出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）は、ＨＣＶを処置するための特定の２’−フルオロヌクレオシドの使用を記載している。
【０２６１】
Eldrup et al.（Oral Session V, C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)）は、ＨＣＶの阻害のための２’−修飾ヌクレオシドの構造活性関連を記載している。
【０２６２】
Bhat et al.（Oral Session V, C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, C Virus, Flaviviridae; 16th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga); p A75）は、ＨＣＶのＲＮＡ複製の可能である阻害剤としてのヌクレオシド類似体の合成および薬物動力学特性を記載している。著者は２’−修飾ヌクレオシドが細胞ベースレプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すことを記載している。
【０２６３】
Olsen et al.（Oral Session V, C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga)p A76）は、またＨＣＶのＲＮＡ複製における２’−修飾ヌクレオシドの効果を記載している。
【０２６４】
（８）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン（Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), and the natural product cerulenin (Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118）；
【０２６５】
（９）ＨＣＶのＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、例えば、ViroPhamaによるVP_50406およびVertexによる化合物。他のヘリカーゼ阻害剤（Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Patent No. 5,633,358 （出典明示によりその内容を本明細書に包含させる）； Diana G.D. et al., piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554）；
【０２６６】
（１０）ウイルスの５’非翻訳領域（ＮＣＲ）における配列範囲（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド  ３２６−３４８およびＨＣＶのＲＮＡの核コーディング領域に位置するヌクレオチド  ３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257）に対する相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）；例えば、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍ／ＥｌａｎによるＩＳＩＳ  １４８０３、Ｈｙｂｒｉｄｏｎによるアンチセンス、ＡＶＩ  ｂｉｏＰｈａｒｍａによるアンチセンス、
【０２６７】
（１１）ＩＲＥＳ依存翻訳の阻害剤（Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pub. JP-10101591）；例えば、Pharm/ElanによるＩＳＩＳ  １４８０３、AnadysによるＩＲＥＳ阻害剤、ImmusolによるＩＲＥＳ阻害剤、PTC Therapeuticsによる標的ＲＮＡ化学
【０２６８】
（１２）リボザイム、例えば、ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）およびBarber et al.による米国特許第６，０４３，０７７号、およびDraper et alによる米国特許第５，８６９，２５３および５，６１０，０５４号（出典明示により内容を本明細書に包含させる）に記載されているもの、例えば、RPIによるＨＥＰＴＡＺＹＭＥ
【０２６９】
（１３）ＨＣＶゲノムに対して指向するｓｉＲＮＡ
（１４）何らかの他のメカニズムのＨＣＶ複製阻害剤、例えば、VP50406ViroPharama/Wyeth, Achillion, Arrowによる阻害剤
（１５）ウイルスの侵入、構築および成熟を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤
【０２７０】
（１６）免疫調節剤、例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、またはＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ（ＶＸ−４９７）；チモシンα−１（Ｚａｄａｘｉｎ、ｂｙ  ＳｃｉＣｌｏｎｅ）；またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えば、ＦＴＹ７２０または所望によりリン酸化されたその類似体。
【０２７１】
（１７）抗線維症剤、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ（Gleevac）、IndevusによるＩＰ−５０１およびInterMuneによるインターフェロンγ１ｂ
（１８）Intercell，Epimmune/Genecor，Merix，Tripep(Chron-VacC)による治療ワクチン、Ａｖａｎｔによる免疫療法（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、CellExSysによるＴ細胞治療、STLによるモノクローナル抗体ＸＴＬ−００２、AnadysによるＡＮＡ２４６およびＡＮＡ２４６、
【０２７２】
（１９）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（米国特許第６，０３４，１３４号  Gold et al.）、アルキル脂質（米国特許第５，９２２，７５７号  Chojkier et al.）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（米国特許第５，９２２，７５７号  Chojkier et al.）、アマンタジン、胆汁酸（米国特許第５，８４６，９９９６４号  Ozeki et al.）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、）米国特許第５，８３０，９０５号  Diana et al.）、ベンゼンジカルボキサミド（米国特許第５，６３３，３８８号  Diane et al.）、ポリアデニル酸誘導体（米国特許第５，４９６，５４６号  Wang et al.）、２’３’−ジデオキシイノシン（米国特許第５，０２６，６８７号  Yarchoan et al.）、ベンゾイミダゾール（米国特許第５，８９１，８７４号  Colacino et al.）、植物抽出物（米国特許第５，８３７，２５７号  Tsai et al.、米国特許第５，７２５，８５９号  Omer et al.、および米国特許第６，０５６，９６１号）およびピペリジン（米国特許第５，８３０，９０５号  Diana et al.）（これらの内容を出典明示により本明細書に包含させる）を含む他の様々な化合物。また、スクアレン、テルビブジン、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド、ポリアデニル酸誘導体、グリコシル化阻害剤、およびウイルス感染により引き起こされる細胞損傷をブロックする非特定の細胞保護剤。
【０２７３】
（２０）インターロイキン−１０（Schering-Plough）、Endo Labs Solvayによるアマンタジン（Symmetrel）、Idun Pharmaによるカスパーゼ阻害剤ＩＤＮ−６５５６、ChironによるＨＣＶ／ＭＦ５９、NABIによるＣＩＶＡＣＩＲ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、MaximによるＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミンジクロライド）、Idun PHARMによるＩＤＮ−６５５６、Ｔ６７、Tularikによるβ−チューブリン阻害剤、InnogeneticsによるＥ２に指向する治療ワクチン、Fujisawa HelathcareによるＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（シリフォス、経口シリビン−ホスファチジルコリンファイトザム）、Trimerisによる融合阻害剤、ImmtechによるＤｉｃａｔｉｏｎ、Aethlon Medicalによるヘモピューリファイヤー、United TherapeuticsによるＵＴ２３１Ｂを含む、ＨＣＶの処置のための現在、前臨床または臨床開発におけるすべての他の化合物。
【０２７４】
（２１）Anadysにより開発されたＴｌＲ７（トール様受容体）のプリンヌクレオシド類似体アンタゴニスト、例えば、Ｉｓｏｔｏｒａｂｉｎｅ（ＡＮＡ２４５）およびそのプロドラッグ（ＡＮＡ９７５）、これらは欧州特許出願ＥＰ３４８４４６およびＥＰ６３６３７２、国際公開ＷＯ０３／０４５９６８、ＷＯ０５／１２１１６２およびＷＯ０５／２５５８３、ならびに米国特許第６／９７３３２２号（これらそれぞれは出典明示により包含させる）に記載されている。
【０２７５】
（２１）Genelabsにより開発された、および国際公開ＷＯ２００４／１０８６８７、ＷＯ２００５／１２２８８およびＷＯ２００６／０７６５２９（これらそれぞれは出典明示により包含させる）に記載されている非ヌクレオシド阻害剤。
【０２７６】
（２２）本発明の化合物と組み合わせて使用し得る他の共薬剤（例えば、非免疫調節または免疫調節化合物）は、限定はしないが、ＷＯ０２／１８３６９（これは出典明示により本明細書に包含させる）で特定されるものを含む。
【０２７７】
本発明の方法は、また、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；ＣＹＰ阻害剤；またはそれらの組合せから選択されるさらなる薬剤を含む他の成分の投与を含み得る。
【０２７８】
したがって、他の態様において、本発明は本発明の化合物および他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む方法を提供する。このような抗ウイルス剤は、限定はしないが、免疫調節剤、例えば、α、βおよびδインターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−化合物およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼ、ポリメラーゼおよび金属プロテアーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広域スペクトルウイルス阻害剤、例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７、８７６，６、４９８，１７８、６，３４４、４６５，６、０５４，４７２号、ＷＯ９７／４００２８、ＷＯ９８／４０３８１、ＷＯ００／５６３３１の化合物、およびそのミコフェノール酸および誘導体、および、限定はしないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含む）；または上記いずれかの組合せを含む。
【０２７９】
前記によって、本発明は、さらに別の局面において、下記を提供する：
・ａ）本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその部分式の化合物である第一薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば上記定義の第二薬剤を含む、医薬組み合わせ。
・治療有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその部分式の化合物、および共薬剤、例えば例えば上記定義の第二薬剤を、同時にまたは連続して共投与することを含む、上記定義の方法。
【０２８０】
本明細書で使用される“共投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した治療剤を、単独の患者に投与することを包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。固定された組合せも、本発明の範囲内である。本発明の医薬組み合わせの投与は、その薬学的活性成分の一方のみを投与する単剤療法と比較して、優れた効果、例えば、相乗的治療効果をもたらす。
【０２８１】
本発明の組合せのそれぞれの成分は、別々に、同時に、またはそれらの任意の組合せで投与できる。当業者に認識されるとおり、インターフェロンの用量は一般的にＩＵで測定される（例えば、約４００万ＩＵから約１２００万ＩＵ）。
【０２８２】
さらなる薬剤が他のＣＹＰ阻害剤から選択されるとき、したがって、本方法は２種またはそれ以上のＣＹＰ阻害剤を使用できる。それぞれの成分は１種またはそれ以上の投与形態で投与できる。それぞれの投与形態はあらゆる順序で患者に投与できる。
【０２８３】
本発明の化合物および何らかのさらなる薬剤は別々の投与形態で製剤され得る。あるいは、患者に投与される投与形態の数を減少させるために、本発明の化合物および何らかのさらなる薬剤は任意の組合せで一体として製剤され得る。例えば、本発明阻害剤の化合物は１つの投与形態で製剤され得るし、さらなる薬剤は他の投与形態で一体として製剤され得る。すべての別々の投与形態は同時にまたは異なる時間に投与できる。
【０２８４】
あるいは、本発明の組成物は本明細書に記載されているさらなる薬剤を含む。それぞれの成分は、個々の組成物、組合せ組成物または１つの組成物で存在し得る。
【実施例】
【０２８５】
本発明の実施例
本発明をさらに下記実施例により説明するが、さらに限定すると解釈すべきでない。実施例中で使用されるアッセイは受け入れられる。これらのアッセイにおける効力の証明は対象における効力を予測する。
【０２８６】
一般的な合成法
【化３８】
2009533463.tif 000115
本発明の化合物を合成するために使用される、すべての出発物質、構成材料、反応剤、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により製造できる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952，Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、下記実施例で示されるとおりに当業者に既知の有機合成法により製造できる。
【０２８７】
略語の表
【表７７】
2009533463.tif 000116
【表７８】
2009533463.tif 000117
【０２８８】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ  ＭＳ検出を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ。Ａ（５％のアセトニトリルおよび０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水）およびＢ（０．０４５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）からなる２成分勾配を、固定相としてＷａｔｅｒｓ  Ｘ  ＴｅｒｒａＴＭ  Ｃ−１８カラム（３０×３ｍｍ、２．５μｍ  粒子サイズ）の移動相として使用する。
下記溶出プロフィールを適用する：流速０．６ｍｌ／分で５％のＢから９５％のＢの３．５分の直線勾配、次に流速０．７ｍｌ／分で９５％のＢの０．５分の定組成溶離、次に流速０．８ｍｌ／分で９５％のＢの０．５分の定組成溶離、次に流速０．８ｍｌ／分で９５％のＢから５％のＢの０．２分の直線勾配、次に流速０．７ｍｌ／分で５％のＢの０．２分の定組成溶離。
【０２８９】
方法Ｂ：
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ  ＭＳ検出を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ  クロマトグラフィー系。Ａ（５％のアセトニトリルおよび０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水）およびＢ（０．０４５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）からなる２成分勾配を、固定相としてＷａｔｅｒｓ  Ｘ  ＴｅｒｒａＴＭ  Ｃ−１８カラム（３０×３ｍｍ、２．５μｍ  粒子サイズ）の移動相として使用する。
下記溶出プロフィールを適用する：流速０．６ｍｌ／分で１０％のＢから９５％のＢの３．５分の直線勾配、次に流速０．７ｍｌ／分で９５％のＢの０．５分の定組成溶離、次に流速０．８ｍｌ／分で９５％のＢの０．５分の定組成溶離、次に流速０．８ｍｌ／分で９５％のＢから１０％のＢの０．２分の直線勾配、次に流速０．７ｍｌ／分で１０％のＢの０．２分の定組成溶離。
【０２９０】
方法Ｃ：
ＬＣ−ＭＳ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ、３．５μｍ、５０×２．１ｍｍ、５分、２０％から９５％のＣＨ３ＣＮ
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＨＣＯ２Ｈ）
勾配：０−３．５分：２０−９５％のＣＨ３ＣＮ、３．５−５分：９５％のＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５分、９５％から２０％のＣＨ３ＣＮ
【０２９１】
方法Ｄ：
ＨＰＬＣ
装置：Ｋｏｎｔｒｏｎ、Ｋｒｏｍａ−Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ  １００−５  ＲＰ  １８
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−５分：１０−１００％のＣＨ３ＣＮ；５−７．５分：１００％のＣＨ３ＣＮ（流速１．５ｍｌ／分）
【０２９２】
方法Ｅ：
ＨＰＬＣ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、  ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−３．５分：２０−９５％のＣＨ３ＣＮ、３．５−５分：９５％のＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５分、９５％から２０％のＣＨ３ＣＮ
【０２９３】
方法Ｆ：
ＭＳ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ
検出：ＡＰＩ−ＥＳ、正／負
【０２９４】
方法Ｇ：
ＨＰＬＣ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８  ＨＤ、粒子サイズ３．５μｍ、核サイズ  １００Å、長さ７０ｍｍ、内径４ｍｍ、流速１．０ｍｌ／分
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−６分：２０−１００％のＣＨ３ＣＮ、１．５分：１００％のＣＨ３ＣＮ、０．５分の１００−２０％のＣＨ３ＣＮ
【０２９５】
方法Ｈ：
分取ＨＰＬＣ
装置：Ｇｉｌｓｏｎ
カラム：Ｓｕｎ−Ｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、カラム１９×５０ｍｍ（流速２０ｍｌ／分）またはカラム３０×１００ｍｍ（流速４０ｍｌ／分）
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）およびＨ２Ｏ（０．１％のＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
勾配：０−２０分：５−１００％のＣＨ３ＣＮ
【０２９６】
実施例１−１６
【化３９】
2009533463.tif 000118
ガラスチューブのアレーに１６個のカルボン酸（０．１２１ｍｍｏｌ）（対応する酸（ＲＣＯ２Ｈ）の製造のために、下記参照）の１つを加え、それぞれのチューブにＤＭＦ（０．２５ｍｌ）を加える。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（０．１３３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）をそれぞれのチューブに加える。得られる反応混合物を２５℃で４５分撹拌し、ＤＭＦ（２．６３ｍｌ）中のＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２９）（１．９３６ｍｍｏｌ）の溶液（０．１６５ｍｌ）をそれぞれのチューブに加え、次にＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を５０℃で１７時間撹拌する。メタノール（１．０ｍｌ）をそれぞれのチューブに加え、それぞれの反応混合物を０．４５μｍのＰＴＦＡ膜で濾過する。次に濾液を個々に分取ＬＣ−ＭＳ製造法により精製する。
【０２９７】
この一般的な製造法を下記化合物を製造するために使用する：
【表７９】
2009533463.tif 000119
【表８０】
2009533463.tif 000120
【０２９８】
【表８１】
2009533463.tif 000121
【０２９９】
実施例１７−１８
【化４０】
2009533463.tif 000122
ガラスチューブのアレーに２個のカルボン酸（０．１２１ｍｍｏｌ）（対応する酸の製造のために、下記参照）の１つを加え、それぞれのチューブにＤＭＦ（０．２５ｍｌ）を加える。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（０．１３３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）をそれぞれのチューブに加える。得られる反応混合物を２５℃で４５分撹拌し、ＤＭＦ（０．３３ｍｌ）中のＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２８）（０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液（０．１６５ｍｌ）をそれぞれのチューブに加え、次にＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１８２ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を５０℃で１７時間撹拌する。メタノール（１．０ｍｌ）をそれぞれのチューブに加え、それぞれの反応混合物を０．４５μｍのＰＴＦＡ膜で濾過する。次に濾液を個々に分取ＬＣ−ＭＳ製造法により精製する。
【０３００】
この一般的な製造法を下記化合物を製造するために使用する：
【表８２】
2009533463.tif 000123
【０３０１】
実施例１９−２７
【化４１】
2009533463.tif 000124
ガラスチューブのアレーに９個のカルボン酸（０．１３０ｍｍｏｌ）の１つを加え、それぞれのチューブにＤＭＦ（０．２５ｍｌ）を加える。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（０．１４３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１９５ｍｍｏｌ）をそれぞれのチューブに加える。得られる反応混合物を２５℃で４５分撹拌し、ＤＭＦ（１．３１ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−アミド（ＢＢ２７）（１．１７０ｍｍｏｌ）の溶液（０．１４５ｍｌ）をそれぞれのチューブに加え、次にＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１９５ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を５０℃で１７時間撹拌する。メタノール（１．０ｍｌ）をそれぞれのチューブに加え、それぞれの反応混合物を０．４５μｍのＰＴＦＡ膜で濾過する。次に濾液を個々に分取ＬＣ−ＭＳ製造法により精製する。
【０３０２】
この一般的な製造法を下記化合物を製造するために使用する：
【表８３】
2009533463.tif 000125
【０３０３】
実施例２８
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2009533463.tif 000126
０℃で、３９４ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを８９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェネチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１６）、１１４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の塩酸１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミド（ＢＢ２７）および１４６μｌ（０．８４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に加え、反応物を室温で７２時間撹拌する。反応物を蒸発乾燥させ、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに取る。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＨＣＯ２Ｈ）によるクロマトグラフィーに付し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．０２５分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｎａ＝６２９．２、Ｍ−Ｈ＝６０５．２。
【０３０４】
実施例２９
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2009533463.tif 000127
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１７）および２００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の塩酸１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミド（ＢＢ２７）から出発して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして類似体型で製造する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．２２８分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝５５７．２、Ｍ−Ｈ＝６５５．２。
【０３０５】
実施例３０
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2009533463.tif 000128
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３２０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１８）および３５５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の塩酸１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミド（ＢＢ２７）から出発して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−フェネチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして類似体型で製造する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．２７９分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｎａ＝６７９．３、Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝５５７．２、Ｍ−Ｈ＝６５５．３。
【０３０６】
実施例３１および３２
下記２個の化合物は、ラセミ体のジアステレオ的に純粋な（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１９）から、例えば３０に記載のとおりの類似体型で製造した。得られる２個のジアステレオマーを分取ＨＰＬＣにより分離し、プロリンにおける絶対立体化学を割り当てなかった。
【０３０７】
トランス−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体１
【化４５】
2009533463.tif 000129
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝６．０８分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ−Ｈ＝７１３。
【０３０８】
トランス−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体２
【化４６】
2009533463.tif 000130
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝６．０２分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ−Ｈ＝７１３。
【０３０９】
実施例３３および３４
下記２個の化合物は、ラセミ体のジアステレオ的に純粋な（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例えば３０に記載のとおりの類似体型で製造した。得られる２個のジアステレオマーを分取ＨＰＬＣにより分離し、プロリンにおける絶対立体化学を割り当てなかった。
【０３１０】
トランス−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体１
【化４７】
2009533463.tif 000131
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．８２分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ−Ｈ＝６４５。
【０３１１】
トランス−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、異性体２
【化４８】
2009533463.tif 000132
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．８２分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ−Ｈ＝６４５。
【０３１２】
実施例３５および３６
下記２個の化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造法、ＵＳ２００５／０１７６７７２およびＷＯ２００５／０４０１０９参照）から、例えば３０に記載のとおりの類似体型で製造した。
【０３１３】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2009533463.tif 000133
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．８１分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ−Ｈ＝６１２。
【０３１４】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2009533463.tif 000134
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝６．１５分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ−１＝６７９。
【０３１５】
実施例３７
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2009533463.tif 000135
０℃で、１７１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを１８０ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（ＢＢ２０）、１９５ｍｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）のＮ−（（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート（ＢＢ２９）および１９７μｌ（０．４５１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を蒸発乾燥させ、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに取る。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＨＣＯ２Ｈ）によりクロマトグラフィーに付し、［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．６４５分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝８３１．０。
【０３１６】
実施例３８
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2009533463.tif 000136
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（ＢＢ２０）、７５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−アミド（ＢＢ２７）および８２□ｌ（０．４７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に７１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加え、反応物をを一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．８５分；ＭＳ（方法Ｆ）：７６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１７】
実施例３９
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセチルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化５３】
2009533463.tif 000137
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５５ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２１）、１３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨおよび６４μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に７０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加え、反応物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．３７分；ＭＳ（方法Ｆ）：７０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１８】
実施例４０
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセチルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化５４】
2009533463.tif 000138
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２２）、１６□Ｌ（０．２７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨおよび８０μｌ（０．４６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に８８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加え、反応物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．６５分；ＭＳ（方法Ｆ）：７７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１９】
実施例４１
［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2009533463.tif 000139
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（ＢＢ２３）、２７ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）のＮ−（（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（ＴＦＡ−塩、ＢＢ２９）および２７μｌ（０．１６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に２１ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加え、反応物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝６．１５分；ＭＳ（方法Ｆ）：８３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
実施例４２
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化５６】
2009533463.tif 000140
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１７ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２４）、１．９□Ｌ（０．０３３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨおよび１２μｌ（０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に１１ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加え、反応物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．７１分；ＭＳ（方法Ｆ）：７７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２１】
実施例４３
（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化５７】
2009533463.tif 000141
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２５）、４６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−ナフタレンの溶液に８３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、混合物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ（方法Ｆ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２２】
実施例４４
（Ｓ）−１−ビフェニル−３−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化５８】
2009533463.tif 000142
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２５）、４８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の３−フェニル臭化ベンジルの溶液に７９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、混合物を６時間ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．８５分；ＭＳ（方法Ｆ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２３】
実施例４５
（Ｓ）−１−ビフェニル−２−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化５９】
2009533463.tif 000143
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２５）、４３□Ｌ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−フェニル臭化ベンジルの溶液に８３ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、混合物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．９２分；ＭＳ（方法Ｆ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２４】
実施例４６
（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化６０】
2009533463.tif 000144
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２５）、５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の１−クロロメチル−６−メトキシ−ナフタレンの溶液に８３ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、混合物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．８７分；ＭＳ（方法Ｆ）：６４０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２５】
実施例４７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化６１】
2009533463.tif 000145
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１２５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸（ＢＢ１３）、１７５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２９）および１４４μｌ（０．８２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に１４８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加え、反応物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝６．８７分；ＭＳ（方法Ｆ）：７３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２６】
実施例４８
｛（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2009533463.tif 000146
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸（ＢＢ２６）、５６９ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２９）および５６６μｌ（３．２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に４３８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加え、反応物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝６．３０分；ＭＳ（方法Ｆ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２７】
実施例１−４８で使用される構成要素の合成：
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＢＢ１）
工程１
（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化６３】
2009533463.tif 000147
０℃で、０．４７ｍｌ（３．６８ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゾイルクロライドを１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の７５０ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル、０．６４ｍｌ（４．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰの溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。１５ｍｌの１ＮのＨＣｌを加え、相を分離する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をＳｉＯ２（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝４．０４０分、Ｍ＋Ｎａ＝４０５．０。
【０３２８】
工程２
（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルトリフルオロアセテート
【化６４】
2009533463.tif 000148
１．０２ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル、６．２ｍｌのトリフルオロ酢酸および１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液を室温で４時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルトリフルオロアセテートを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝０．４８５分、Ｍ＋１＝２８３．１。
【０３２９】
工程３
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６５】
2009533463.tif 000149
４．０ｍｌのＤＭＦ中の３５３ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルトリフルオロアセテート、１５４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸および０．６２ｍｌ（３．５６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に４０４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。１０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、有機相を１ＮのＨＣｌで１回および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．０９１分、Ｍ＋Ｎａ＝５０４．０、Ｍ＋Ｈ＝４８２．１。
【０３３０】
工程４
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸
【化６６】
2009533463.tif 000150
３１５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを３ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ−混合物（２：１：１）中の３６ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏの溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌで中和し、真空濃縮し、１０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１０ｍｌのＨ２Ｏに取る。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸を白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝３．７６０分、Ｍ＋Ｎａ＝４９０．１、Ｍ＋Ｈ＝４６８．０、Ｍ−Ｈ＝４６６．１。
【０３３１】
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＢＢ２）
工程１
（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
【化６７】
2009533463.tif 000151
６７９ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルおよび３９１ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒドを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、混合物を３０分撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌する。Ｈ２Ｏを加え、相を分離する。水性相を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。ＣＨ２Ｃｌ２−溶液を３０ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する。４時間後、反応混合物を真空濃縮し、（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテートを無色油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝０．９０９分、Ｍ＋Ｈ＝２６９．０。
【０３３２】
工程２
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６８】
2009533463.tif 000152
５ｍｌのＤＭＦ中の３９５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、１７９ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸および０．７２ｍｌ（４．１３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に４７０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。１０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、有機相をＨ２Ｏで１回および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝４．６０１分、Ｍ＋Ｈ＝４６８．０。
【０３３３】
工程３
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸
【化６９】
2009533463.tif 000153
２４０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを２ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ−混合物（２：１：１）中の２６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏの溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌで中和し、真空濃縮し、１０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１０ｍｌのＨ２Ｏに取る。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸を白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝３．２６７分、Ｍ＋Ｈ＝４５４．１、Ｍ−Ｈ＝４５２．２。
【０３３４】
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＢＢ３）
工程１
（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化７０】
2009533463.tif 000154
１．３３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１．７１ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルボロン酸を１７ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で混合し、次に０．９９ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の酢酸銅、０．４ｇの４Åの分子篩および０．８８ｍｌ（１０．９ｍｍｏｌ）のピリジンを加える。混合物を室温で５０時間撹拌し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに取る。セライト濾過後、反応混合物を真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝４．４８６分、Ｍ＋Ｈ＝３５５．１。
【０３３５】
工程２
（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
【化７１】
2009533463.tif 000155
１．０２ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル、１３ｍｌのトリフルオロ酢酸および３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液を室温で４時間撹拌する。反応物を真空濃縮し、（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテートを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝０．７４８分、Ｍ＋１＝２５５．１。
【０３３６】
工程３
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７２】
2009533463.tif 000156
７ｍｌのＤＭＦ中の４６８ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、２２０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸および０．８９ｍｌ（５．０８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に５７８ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌する。１０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、有機相をＨ２Ｏで１回および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝４．４８２分、Ｍ＋Ｎａ＝４７６．０、Ｍ＋Ｈ＝４５４．１。
【０３３７】
工程４
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸
【化７３】
2009533463.tif 000157
４６８ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを４ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ−混合物（２：１：１）中の５７ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏの溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌで中和し、真空濃縮し、１０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１０ｍｌのＨ２Ｏに取る。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸を白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝４．０２２分、Ｍ＋Ｈ＝４４０．１、Ｍ−Ｈ＝４３８．１。
【０３３８】
（Ｓ）−４−アセチル−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＢＢ４）
工程１
（Ｓ）−４−アセチル−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７４】
2009533463.tif 000158
０℃で、６１μｌ（０．８６ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２０２ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルトリフルオロアセテート（（Ｓ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルから出発して、（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルトリフルオロアセテートとして類似体型で製造される）および０．２２ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍｌの１ＮのＨＣｌを加え、相を分離する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーに付し、（Ｓ）−４−アセチル−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝２．７３５分、Ｍ＋Ｎａ＝３４７．０、Ｍ＋Ｈ＝３２５．１。
【０３３９】
工程２
（Ｓ）−４−アセチル−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸
【化７５】
2009533463.tif 000159
２２０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−アセチル−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを３ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ−混合物（２：１：１）中の３７ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏの溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌで中和し、真空濃縮し、１０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌの塩水に取る。相を分離し、水性相をＴＨＦで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、（Ｓ）−４−アセチル−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸を白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝１．９５６分、Ｍ＋Ｈ＝３１１．０、Ｍ−Ｈ＝３０９．１。
【０３４０】
下記化合物はエナンチオマーである（Ｒ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの代わりに（Ｓ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルから出発して、上記類似体化合物と同様の方法で製造する：
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＢＢ５）
【化７６】
2009533463.tif 000160
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝３．７１０分、Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝３６８．０、Ｍ−Ｈ＝４６６．１。
【０３４１】
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＢＢ６）
【化７７】
2009533463.tif 000161
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝３．１６７分、Ｍ＋Ｈ＝４５４．１、Ｍ−Ｈ＝４５２．２。
【０３４２】
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（ＢＢ７）
【化７８】
2009533463.tif 000162
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝４．０１９分、Ｍ＋Ｈ＝４４０．１、Ｍ−Ｈ＝４３８．３。
【０３４３】
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−デカヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（ＢＢ８）
【化７９】
2009533463.tif 000163
製造のために、M. Banziger et al., Tetrahedron Asym. 2003, 14, 3469参照。
【０３４４】
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ９）
【化８０】
2009533463.tif 000164
製造のために、M. Banziger et al., Tetrahedron Asym. 2003, 14, 3469参照。
【０３４５】
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（ＢＢ１０）
工程１
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化８１】
2009533463.tif 000165
５０ｍＬのメタノール中の３ｇ（１０．６６ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（製造のために、R.Achini, Hel.Chim.Acta1981, 64, 2203参照）の溶液を０．５ｍＬの濃硫酸で処理し、還流温度にまで一晩加熱する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、真空濃縮し、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得る。ＴＬＣ（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ）Ｒｆ＝０．５０；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝２９６。
【０３４６】
工程２
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化８２】
2009533463.tif 000166
５０ｍＬのメタノール中の２．８４ｇ（９．６１５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液を０．６ｇのＰｄ（１０％の炭素）とＨ２（１ａｔｍ）雰囲気下で、ＲＴで反応が完了するまで振盪する。触媒をセライト濾過により除去し、メタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、粗物質を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルをそのＴＦＡ塩として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．７８分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝２０６。
【０３４７】
工程３
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化８３】
2009533463.tif 000167
１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．３４ｇ（１．５６６ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−Ｌ−バリンの混合物を０．５５３ｇ（１．７２３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、次に０．３ｍＬのＤＩＰＥＡで処理する。１５分後、得られた溶液を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．６ｍＬのＤＩＰＥＡ中の０．５ｇ（１．５６６ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液で処理し、一晩ＲＴで撹拌する。反応混合物を連続して０．０５ＮのＨＣｌ、水、および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを油状物として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．５０分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝４０５。
【０３４８】
工程４
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸
【化８４】
2009533463.tif 000168
１０ｍＬのＴＨＦ中の０．６ｇ（１．４８３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液をメタノール／水（５ｍＬ＋５ｍＬ）および０．２４９ｇ（５．９３２ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨで処理し、ＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、０．１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸を白色泡状物として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝３９１。
【０３４９】
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ベンジル−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＢＢ１１）
【化８５】
2009533463.tif 000169
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ベンジル−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−３−カルボン酸を（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１，４−ジベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸（製造のために  ＷＯ２００６／０６６８９６参照）から出発して、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸に関して記載されている方法にしたがって得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．１３分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋１＝４０５。
【０３５０】
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＢＢ１２）
工程１
３−｛［（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリル
【化８６】
2009533463.tif 000170
２０ＬのＤＣＭ中の０．８４ｋｇ（１０ｍｏｌ）の３−メチルアミノ−プロピオニトリル、０．１８ｋｇ（０．５ｍｏｌ）のベンジル−トリ−（ｎ−ブチル）アンモニウムブロマイドおよび１０Ｌの２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の混合物に１０ＬのＤＣＭ中の２．３２ｋｇ（１０ｍｏｌ）の１−（（Ｅ）−３−ブロモ−プロペニル）−４−クロロ−ベンゼン（製造のために、例えば：M. Mori, S. Watanuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 15, 1082-1084参照）の溶液を加え、得られた混合物をｒｔで一晩撹拌する。有機層を分離し、１０Ｌの水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
ＴＬＣ（トルエン／エタノール／アンモニア  ８４：１５：１）Ｒｆ＝０．５。
【０３５１】
工程２
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボニトリル
【化８７】
2009533463.tif 000171
０．２１ｋｇ（７ｍｏｌ）のＮａＨ（８０％鉱油中）にＮ２雰囲気下で６ＬのＨＭＰＡを加え、混合物を０℃に冷却する。６ＬのＨＭＰＡ中の１．５ｋｇ（６．４ｍｏｌ）の３−｛［（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−メチル−アミノ｝−プロピオニトリルの混合物を加え、混合物をｒｔに一晩温め、０．５１ｋｇのＡｃＯＨを加える（発熱！）。１０Ｌの水および１５Ｌのトルエンを加え、水性層を７Ｌのトルエンで２回抽出する。合わせた有機層を５Ｌの水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得る。この残渣を３ＬのＭｅＯＨに取り、１．５ＬのＭｅＯＨ中の０．７７ｋｇ（６ｍｏｌ）のシュウ酸二水和物の溶液を５０℃で加え、得られた混合物を３５℃に冷却する。６ＬのＥｔ２Ｏを加え、混合物を一晩で−５℃に冷却し、遠心し、濾過し、乾燥させ、表題化合物をシュウ酸塩として得る。この塩を水およびトルエンの混合物に溶解し、ｐＨをＮＨ４ＯＨ（２５％）を使用して１０に調節し、層を分離する。水性層をトルエンで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得る。
ＴＬＣ（トルエン／エタノール／アンモニア  ８４：１５：１）Ｒｆ＝０．３
【０３５２】
工程３
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸
【化８８】
2009533463.tif 000172
０．９３ｋｇ（４モル）の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボニトリル、１．２Ｌの濃ＨＣｌ、１．２Ｌの水および３．６Ｌの酢酸の混合物を２０時間撹拌する。溶液に、炭を７０℃の温度で加え、得られた混合物をさらに７０℃で撹拌し、セライトパッドで濾過する。濾液を減圧下濃縮し、残渣を８Ｌの水に５０℃で溶解し、ｒｔに冷却し、ｐＨ９に調節する。混合物を１．５ＬのＤＣＭで３回抽出し、水性層を今回、ｐＨ６に調節し、それを減圧下濃縮する。残渣を１Ｌのトルエン／ＥｔＯＨ  １／１で２回トリチュレートし、再び濃縮する。この残渣に１Ｌのトルエン／ＥｔＯＨ  １／１を２回加え、得られた混合物を再び濃縮する。残渣を８ＬのＥｔＯＨで５０℃でトリチュレートし、濾過し、さらなる１．５ＬのＥｔＯＨで洗浄する。濾液を２Ｌの容量に濃縮し、再び濾過し、最後に減圧下濃縮し、１ＬのＥｔＯＨに溶解する油状物を得る。この混合物に１．５ＬのＥｔ２Ｏを滴下し、得られた混合物を１５分還流し、表題化合物を沈殿させる。混合物を０℃に冷却し、濾過し、固体生成物を乾燥させ、表題化合物を得る。
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／アンモニア  ５０：４５：５）Ｒｆ＝０．３５
【０３５３】
工程４
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化８９】
2009533463.tif 000173
この工程は（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸の合成において記載されているとおりに実施する。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９５：５）Ｒｆ＝０．１７；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝２６８。
【０３５４】
工程５
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化９０】
2009533463.tif 000174
５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の２．６７ｇ（９．９７２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液を１．０６９ｇ（４．９８６ｍｍｏｌ）のＰｒｏｔｏｎＳｐｏｎｇｅで処理し、０℃に冷却し、２．８５１ｇ（１９．９４４ｍｍｏｌ）の１−クロロギ酸クロロエチルで処理し、ＲＴまで温める。反応混合物を還流温度まで３０分加熱し、１／３容量に濃縮し、５０ｍＬのメタノールで処理し、還流温度まで１５分加熱し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶離剤  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５：５（０．５％のＮＨ４ＯＨを有する））に付し、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを油状物として得る。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５：５（０．５％のＮＨ４ＯＨを有する））Ｒｆ＝０．１０；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝２５４。
【０３５５】
工程６
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化９１】
2009533463.tif 000175
この工程は（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸の合成において記載されているとおりに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．７８分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝４５３。
【０３５６】
工程７
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸
【化９２】
2009533463.tif 000176
この工程は（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸の合成において記載されているとおりに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．３３分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝４３９。
【０３５７】
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸（ＢＢ１３）
工程１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化９３】
2009533463.tif 000177
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２８０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび２９２ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の１−クロロメチル−ナフタレンの溶液に４６２ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、混合物を３時間ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１−＞ヘキサン／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．８９分；ＭＳ（方法Ｆ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５８】
工程２
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸
【化９４】
2009533463.tif 000178
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、２：１：１）中の２５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に１０８ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨをＲＴで加え、反応物を一晩撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をさらなる精製なしで使用する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．５１分；ＭＳ（方法Ｆ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５９】
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−アセチル−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＢＢ１４）
工程１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−アセチル−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化９５】
2009533463.tif 000179
１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．６ｇ（２．３６５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液を１．２１５ｍＬ（７．０９５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡで処理し、０℃に冷却し、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．２５２ｍＬ（３．５４７ｍｍｏｌ）の塩化アセチルの溶液で処理する。反応混合物を０℃で５分、ＲＴで１時間撹拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−アセチル−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを油状物として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．６４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝２９６。
【０３６０】
工程２
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−アセチル−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−カルボン酸
【化９６】
2009533463.tif 000180
この工程は記されているとおりに実施する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．６２分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝２８２。
【０３６１】
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ベンジル−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＢＢ１５）
【化９７】
2009533463.tif 000181
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−ベンジル−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−３−カルボン酸を上記方法にしたがって（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（製造のため、ＷＯ２００１／０２９０３２参照）から得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．２３分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝４２３。
【０３６２】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェネチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１６）
工程１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
2009533463.tif 000182
２７４ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のＴＥＭＰＯを８０ｍｌのＭｅＣＮおよび６０ｍｌのリン酸バッファー（ｐＨ６．７、０．６７Ｍ）中の７．６ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、ＷＯ２００６／１０００３６に記載されている類似体方法で合成される）の混合物に加える。混合物を３５℃に加熱し、同時に、２３ｍｌのＨ２Ｏ中の５．２２ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）のＮａＣｌＯ２の溶液および１４ｍｌのＨ２Ｏ中の４２７μｌ（０．６６ｍｍｏｌ）のＮａＯＣｌ（Ｈ２Ｏ中の１１．５％）の溶液を３０分にわたって加える。反応物を３５℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、反応物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（溶離剤  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝４．５７４分；Ｍ＋Ｎａ＝３８２．１、Ｍ−Ｈ＝３５８．１．
【０３６３】
工程２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化９９】
2009533463.tif 000183
１３ｍｌの（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ）を２６ｍｌのＭｅＯＨおよび２６ｍｌのベンゼン中の４．８ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に滴下する。反応物を１時間室温で撹拌し、次に蒸発乾燥させ、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得、これをさらなる精製なしで使用する。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝５．０７５分；Ｍ＋Ｎａ＝３９６．２。
【０３６４】
工程３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１００】
2009533463.tif 000184
５０ｍｌのピリジン中の４．３２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの溶液にピリジン中の７．０ｍｌのＨＦ（７０％のＨＦ、３０％のピリジン）を加え、混合物を一晩撹拌する。Ｈ２Ｏを加え、反応物をＥｔＯＡｃに２回抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（溶離剤  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを黄色がかった油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝２．８２２分；Ｍ＋Ｎａ＝２８２．２。
【０３６５】
工程４
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ホルミル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１０１】
2009533463.tif 000185
３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および０．２３ｍｌのＨ２Ｏ中の２．９８ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルのよく撹拌された溶液に５．５３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のデスマーチン−ペルヨージナンを加える。混合物を激しく２時間撹拌し、次にＥｔ２Ｏで希釈する。次に濃縮し、Ｅｔ２Ｏに取る、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液／飽和水性ＮａＨＣＯ３（１：１  ｖ／ｖ）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄する。エーテル相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ホルミル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを黄色がかった油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．６４０分；Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝１５８．０。
【０３６６】
工程５
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｚ）−スチリル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１０２】
2009533463.tif 000186
１３ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．８８ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイドに１．２８ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ）を０℃で滴下し、混合物をその温度で３０分撹拌する。３ｍｌのＴＨＦ中の０．５ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ホルミル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを滴下し、溶液を３０分０℃でおよび３時間室温で撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次にＥｔＯＡｃを加え、相を分離する。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０）に付し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（スチリル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルをＥ／Ｚ−異性体の混合物として黄色油状物として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．９２７分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｎａ＝３５４．０）。
【０３６７】
工程６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェネチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１０３】
2009533463.tif 000187
５ｍｌのＥｔＯＨ中の１３０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（スチリル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｅ／Ｚ−異性体の混合物）、２．１ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ）の混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌する。Ｎ２でパージ後、反応物をセライトを介して濾過し、蒸発乾燥させ、（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェネチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを黄色油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．９４５分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｎａ＝３５６．１。
【０３６８】
工程７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェネチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2009533463.tif 000188
１．８ｍｌの１ＮのＫＯＨおよび３．６ｍｌのＥｔＯＨ中の１１０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェネチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの混合物を５０℃で１時間撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３にし、ＣＨ２Ｃｌ２へ２回抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェネチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをさらなる精製なしで使用する．ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．０２０分；Ｍ−Ｈ＝３１８．１。
【０３６９】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１７）
工程１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｅ）−２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｚ）−２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１０５】
2009533463.tif 000189
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｅ／Ｚ−異性体の混合物）は、８００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ホルミル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルおよび１．４２ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のナフタレン−１−イルメチル−トリフェニル−ホスホニウムクロライドから出発して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（スチリル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｅ／Ｚ−異性体の混合物）の類似方法で製造する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．６６２分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝２８２．０）
【０３７０】
工程２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１０６】
2009533463.tif 000190
３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の７６０ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−ビニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｅ／Ｚ−異性体の混合物）、４．６４ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）カリウムジアゾジカルボキシレートの混合物を還流温度に加熱し、２０ｍｌのＡｃＯＨ（１０ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５Ｍ）を加える。反応物を７２時間還流し、１ＮのＨＣｌで抽出する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＨＣＯ２Ｈ）に付し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを無色油状物として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．２８１分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝２８２．０。
【０３７１】
工程３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
2009533463.tif 000191
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、３７０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルから出発して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェネチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルと類似方法で製造する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．８３３分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ−Ｈ＝３６８．２。
【０３７２】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１８）
工程１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｅ）−２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｚ）−２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１０８】
2009533463.tif 000192
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｅ／Ｚ−異性体の混合物）は、５００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ホルミル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルおよび０．９７ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のナフタレン−２−イルメチル−トリフェニル−ホスホニウムクロライドから出発して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（スチリル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｅ／Ｚ−異性体の混合物）と類似方法で製造する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．３０７分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｎａ＝４０４．１。
【０３７３】
工程２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１０９】
2009533463.tif 000193
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルは、３８０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−２−イル−ビニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（Ｅ／Ｚ−異性体の混合物）および４．６４ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）のカリウムジアゾジカルボキシレートから出発して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−１−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルと類似方法で製造する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．２９７分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｎａ＝４０６．１、Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝２８４．１。
【０３７４】
工程３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】
2009533463.tif 000194
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、３３５ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルから出発して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェネチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルと類似方法で製造する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．８４４分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝２７０．０、Ｍ−Ｈ＝３６８．２。
【０３７５】
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１９）
【化１１１】
2009533463.tif 000195
３ｍＬのＴＨＦ中の０．３３３ｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に１．５ｍＬの水および０．４ｍＬの１０％のＮａＯＨ、次に０．２２４ｇ（１．０２５ｍｍｏｌ）のＢＯＣ２Ｏを加える。ＲＴで３時間後、反応混合物を水に取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５．６２分；ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ−Ｈ＝４２６。
【０３７６】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（ＢＢ２０）
工程１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸
【化１１２】
2009533463.tif 000196
２０ｍｌのジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１  ｖ／ｖ）中の０．７９ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸（製造のために、J. Mittendorf et al., Synthesis 2003, 136、参照）および１．９５ｍｌ（１４．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に１．２２ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを加える。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾燥させ、粗（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸を薄い黄色油状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．８８分、Ｍ＋Ｎａ＝２６４．２、Ｍ−Ｈ＝２４０．１。
【０３７７】
工程２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロペンタンカルボン酸
【化１１３】
2009533463.tif 000197
オゾンで５０ｍｌのＭｅＯＨ中の１．３２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチレン−シクロペンタンカルボン酸の溶液を−７８℃で青色が持続するまでバブリングする。次にアルゴンで溶液を無色になるまでバブリングする。２．０１ｍｌ（２７．４ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルをゆっくり−７８℃で加え、反応物をその温度で１時間撹拌し、次に室温に一晩温める。反応物を蒸発乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＮａＯＨに取る。相を分離し、水性相を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロペンタンカルボン酸を白色泡状物として得、これをさらなる精製なしで使用する。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９９２分、Ｍ＋Ｎａ＝２６６．１、Ｍ−Ｈ＝２４２．２。
【０３７８】
工程３
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸
【化１１４】
2009533463.tif 000198
３０ｍｌのＭｅＯＨ中の１．３４ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロペンタンカルボン酸の溶液にゆっくり、３２６ｍｇ（８．２６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、反応混合物を一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌを加え、相を分離する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸を白色泡状物を得、これをさらなる精製なしで使用する。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０９２分、Ｍ＋Ｎａ＝２６８．１、Ｍ−Ｈ＝２４４．１。
【０３７９】
工程４
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化１１５】
2009533463.tif 000199
１．６ｍｌのＭｅＯＨおよび１．６ｍｌのベンゼン中の２００ｍｇ（０．８１５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸の溶液に０．８２ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ）を滴下し、反応物を１時間室温で撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥させ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを白色固体として得、これをさらなる精製なしで使用する。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．４６８分、Ｍ＋Ｎａ＝２８２．０。
【０３８０】
工程５
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【化１１６】
2009533463.tif 000200
６０ｍｌの無水ＴＨＦ中の８１６ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル、１．１９ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−オール（製造のために： N. Goudreau et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 6185、参照）および２．１２ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液に１．６２ｍｌ（７．８７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを０℃で滴下する。反応混合物をゆっくり室温にし、次に７２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、相を分離する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＨＣＯ２Ｈ）に付し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．０２３分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝４９３．１、Ｍ−Ｈ＝４９１．１。
【０３８１】
工程６
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸
【化１１７】
2009533463.tif 000201
４１ｍｇ（０．９７４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏを３０ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１ｖ／ｖ／ｖ）中の４００ｍｇ（０．８１２ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの溶液に０℃で加える。反応混合物をゆっくり室温にし、撹拌を一晩続ける。１ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加え、相を分離する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＨＣＯ２Ｈ）に付し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸を白色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．２４５分、ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝４７９．２、Ｍ−Ｈ＝４７７．０。
【０３８２】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２１）
【化１１８】
2009533463.tif 000202
０．５ｍＬのジオキサン中の５６ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３８参照）の溶液にＲＴで３ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ）を加える。ＲＴで２時間後、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製なしで使用する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．２３分；ＭＳ（方法Ｆ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８３】
塩酸（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２２）
【化１１９】
2009533463.tif 000203
２ｍｌのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）および４ｍｌのジオキサン中の４２ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３７参照）の混合物を２時間室温で撹拌する。蒸発乾燥させ、塩酸（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミドをオフホワイト色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．７３４分、Ｍ−Ｈ＝７３０．９。
【０３８４】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（ＢＢ２３）
【化１２０】
2009533463.tif 000204
４ｍＬのＤＭＳＯ中の１８２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸の溶液に２２９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加え、混合物を９０分ＲＴで撹拌する。２００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニル−キノリン（製造のため、ＷＯ２００３／９９３１６参照）を４５分にわたって３回に分けて加え、撹拌をＲＴで一晩続ける。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をＳｉＯ２のＦＣ（溶離剤  ＤＣＭ−＞ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１−＞１：１）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．１９分；ＭＳ（方法Ｆ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８５】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２４）
【化１２１】
2009533463.tif 000205
０．５ｍＬのジオキサン中の１９ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にＲＴで３ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ）を加える。ＲＴで２時間後、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製なしで使用する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．４５分；ＭＳ（方法Ｆ）：７３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８６】
（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（ＢＢ２５）
工程１
（Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２２】
2009533463.tif 000206
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３５０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６６５ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドおよび０．８５ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの溶液に６２７ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加え、反応物を一晩ＲＴで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび０．１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．７９分；ＭＳ（方法Ｆ）：５６８［Ｍ−Ｈ］。
【０３８７】
工程２
（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化１２３】
2009533463.tif 000207
２０ｍＬのジオキサン中の６６９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にＲＴで５ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ）を加える。ＲＴで３時間後、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製なしで使用する。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝５．１４分；ＭＳ（方法Ｆ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８８】
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸（ＢＢ２６）
工程１
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸モノメチルエステル
【化１２４】
2009533463.tif 000208
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１２．０ｇ（９０ｍｍｏｌ）のモノメチルフマレートおよび２６．６ｇ（１０７ｍｍｏｌ）のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）−ベンジルアミンの懸濁液にＴＦＡ（１５０ｍＬ）を加え、反応物をＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製なしで使用する。ＭＳ（方法Ｆ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８９】
工程２
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１２５】
2009533463.tif 000209
トルエン（１５０ｍＬ）中の２７ｇ（８９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸モノメチルエステルおよび１２．４ｍＬ（８９ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３の溶液に１９．３ｍＬ（８９ｍｍｏｌ）のＤＰＰＡを１０分以内に加える。反応物をゆっくり９０℃に加熱し、ガス放出停止後（〜１５分）、３０ｍＬ（３９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノールを加え、反応物を９０℃で６時間撹拌する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製し、表題化合物を得る。ＭＳ（方法Ｆ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９０】
工程３
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１２６】
2009533463.tif 000210
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび１０％のＰｄ炭（２５０ｍｇ）の懸濁液をＨ２雰囲気下で２時間ＲＴで撹拌する。反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用する。ＭＳ（方法Ｆ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９１】
工程４
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１２７】
2009533463.tif 000211
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１．３７ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび２．１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の１−クロロメチル−ナフタレンの溶液に１．２ｍＬ（１６．８ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、混合物をＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ＝３．９４分；ＭＳ（方法Ｆ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９２】
工程５
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸
【化１２８】
2009533463.tif 000212
３７％のＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中の９５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの溶液を１時間ＲＴおよび２時間８０℃で撹拌する。ＲＴに冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をさらなる精製なしで使用する。ＭＳ（方法Ｆ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９３】
工程６
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸
【化１２９】
2009533463.tif 000213
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、３：１）中の９９０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸、５９６ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の（ＢＯＣ）２Ｏおよび１．０４ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３の溶液を一晩ＲＴで撹拌する。反応物を０．１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をさらなる精製なしで使用する．ＭＳ（方法Ｆ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９４】
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（塩酸塩）（ＢＢ２７）
工程１
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３０】
2009533463.tif 000214
２００ｍＬのＴＨＦ中の８．３ｇ（３７ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸および９．０ｇ（５５ｍｍｏｌ）のＣＤＩの混合物を１時間還流し、ＲＴに冷却し、８．６ｇ（４４ｍｍｏｌ）の１Ｈ−インドール−７−スルホン酸アミド（ＵＳ４６８３００、１９８７年７月に記載されているとおりに製造された）および８．３ｍＬ（５５ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄する。合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をＦＣ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１）により精製し、表題化合物を得る。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）：Ｒｆ＝０．５２；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．８０３、Ｍ＋Ｈ＝４０４．２。
【０３９５】
工程２
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（塩酸塩）
【化１３１】
2009533463.tif 000215
３８ｍＬのジオキサン中の８．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３８ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）の混合物をＲＴで１．５時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０２５、Ｍ＋Ｈ＝３０４．１。
【０３９６】
塩酸Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２８）
工程１
（２−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１３２】
2009533463.tif 000216
１５０ｍＬのジオキサンおよび１５０ｍＬのＨ２Ｏの混合物中の２７．０ｇ（０．１５７ｍｏｌ）の２−アミノベンゼンスルホンアミドおよび１７．０ｇ（０．１６０ｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３の溶液に５０ｍＬのジオキサン中の２８．９ｇ（０．１６０ｍｏｌ）のＴｅｏｃ−Ｃｌの溶液を０℃で加え、得られた混合物を１８時間ＲＴで撹拌する。２００ｍＬの１ＮのＨＣｌおよび３００ｍＬのエーテルを加える。有機相を分離し、水性相を３００ｍＬのＥｔ２Ｏそれぞれで２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１からヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）に付し、（２−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．１３分；Ｍ＋Ｎａ＝３３９．０、Ｍ−１＝３１５．１。
【０３９７】
工程２
［２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１３３】
2009533463.tif 000217
１２０ｍＬのＴＨＦ中の８．６ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸の溶液に９．６９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、混合物を７０℃で２時間撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、１２．８ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）の（２−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルおよび８．６ｍＬ（５６．８ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌する。４００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物を１５０ｍＬの０．５ＮのＨＣｌそれぞれで２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６：１からＥｔＯＡｃ）に付し、［２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルを無色油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．９７分；Ｍ＋Ｎａ＝５４８．２、Ｍ−１＝５２４．２。
【０３９８】
工程３
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３４】
2009533463.tif 000218
１５０ｍＬのアセトニトリル中の１０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の［２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−スルファモイル］−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルおよび８．５ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）のフッ化テトラエチルアンモニウムの混合物を９０℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２から９：１）に付し、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝３．７５分；Ｍ＋Ｎａ＝４０４．０、Ｍ−１＝３８０．０。
【０３９９】
工程４
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３５】
2009533463.tif 000219
１７８μｌ（２．８３ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルを３０ｍｌのＤＭＦ中の１．０８ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４３５ｍｇのＫ２ＣＯ３（３．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加える。１時間撹拌後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＨＣＯ２Ｈ）に付し、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝４．０２５；Ｍ＋Ｈ＝３９６．０。
【０４００】
工程５
塩酸Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
【化１３６】
2009533463.tif 000220
３．５ｍｌのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）および３．５ｍｌのジオキサン中の５５８ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、塩酸Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを黄色がかった固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝０．９５２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒｔ＝０．８７０；Ｍ＋Ｈ＝２９６．０。
【０４０１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２９）
工程１
１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゼン
【化１３７】
2009533463.tif 000221
３−ブロモフェノール（１９ｇ）およびアセトン（２００ｍｌ）中の臭化ベンジル（１５．７ｍｌ）を炭酸カリウム（６０．１ｇ）で処理し、反応混合物をＲＴで７２時間処理する。反応物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／酢酸エチル  ９６：４）を介して精製し、１−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゼンを白色固体として得る。
【０４０２】
工程２
３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
2009533463.tif 000222
Ｅｔ２Ｏ（３７５ｍｌ）中の１−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゼン（２８．３ｇ）の溶液を−７０℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（１９．２ｍｌ）およびヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、７９ｍｌ）で処理した。溶液を−７０℃で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（３７５ｍｌ）中のＳＯ２（５４．４ｇ）の冷却した溶液（−７０℃）に移す。混合物を−７０℃で１５分保持し、次に室温に１時間にわたって温める。溶媒を蒸発させ、残渣をリン酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、７５０ｍｌ、ｐＨ６）に懸濁する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却する。Ｎ−クロロスクシンイミド（４３．５ｇ）をゆっくり加え、ｐＨをＮａ３ＰＯ４の添加によりｐＨ６に再調節する。反応混合物を激しく１時間撹拌する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、黄色がかった油状物として得る。残渣をジオキサン（４００ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ中のＮＨ３（２８％、２００ｍｌ）を加える。反応混合物を１２時間撹拌し、次に濃縮し、乾燥させる。残渣をＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１から３：７）に付し、１９．５ｇの３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得る。ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ−Ｈ＝２６２。
【０４０３】
工程３
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３９】
2009533463.tif 000223
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（７００ｍｇ）の溶液をカルボニルジイミダゾール（７８９ｍｇ）で処理し、反応混合物を６５℃で３０分処理する。混合物をＲＴに冷却し、３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ）およびＤＢＵ（０．６９７ｍｌ）を加える。溶液をＲＴで１２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、０．１ＭのＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３からＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付し、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝４７３。
【０４０４】
工程４
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１４０】
2009533463.tif 000224
ジオキサン（５ｍｌ）中の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ）の溶液をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍｌ）で処理し、ＲＴで４時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、塩酸Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。ＭＳ（方法Ｆ）：Ｍ＋Ｈ＝３７３。
【０４０５】
実施例４９：
ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−シクロヘキシル−メチル）−アミド
【化１４１】
2009533463.tif 000225
【０４０６】
工程Ａ：（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１４２】
2009533463.tif 000226
Ｒ−４Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン２−カルボン酸メチルエステル（６７９．４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（３９０．９４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に３０分で混合する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間処理する。水を加える。水性層をジクロロメタンで２回（３０ｍＬ×２）で抽出する。ジクロロメタン溶液をトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）で処理する。４時間後、溶媒を蒸発させ、水に再溶解する。水溶液をＫ２ＣＯ３（固体）を加えることにより塩基性化する。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層をＮａＳＯ４で乾燥させる。生成物は無色油状物（７４８ｍｇ、１００％）であり、溶媒除去後、乾燥させる。実測値ｍ／ｚＥＳ＋＝２６９
【０４０７】
工程Ｂ：（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１４３】
2009533463.tif 000227
（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−酪酸（２６８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および７−アザ−１−ヒドロキシ（９６．９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理する。３０分撹拌後、反応混合物を（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）で処理する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。白色固体を濾過により除去する。濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製する。生成物を無色油状物（３６９ｍｇ）として得る。測定値ｍ／ｚＥＳ＋＝６２７
【０４０８】
工程Ｃ：（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−２−カルボン酸
【化１４４】
2009533463.tif 000228
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ／４ｍｌ）中の化合物（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３６９ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムヒドロキシド（hydroxy）（５３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶液を１ＮのＨＣｌにより酸性化する。水性層をＥｔＯＡｃにより抽出する。ＮａＳＯ４で乾燥させる。生成物を白色固体（３９０ｍｇ）として得、溶媒を除去後、乾燥させる。測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝６１３
【０４０９】
工程Ｄ：ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−シクロヘキシル−メチル）−アミド
【化１４５】
2009533463.tif 000229
（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−４−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペラジン−２−カルボン酸（６２．７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３’−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（２８．６５、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（３ｍＬ／３ｍＬ）中で混合する。Ｎ−メチルモルホリン（０．０４ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１６時間撹拌する。Ｂｉｏｔａｇｅ  ２％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２％−１０％  ＭｅＯＨ／ヘキサンにより精製する。生成物を無色油状物として５０ｍｇ得る。測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝７６６
【０４１０】
工程Ｅ：ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−シクロヘキシル−メチル）−アミド
【化１４６】
2009533463.tif 000230
ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−シクロヘキシル−メチル）−アミド（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にデスマーチンペルヨージナン（４９．９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１時間撹拌し、１０％のＮａＳＯ３（１０ｍｌ）で２０分でクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ２％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２％−２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにより精製する。生成物を白色固体（２５．９ｍｇ）として得る。測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝７６４
【０４１１】
実施例５０
ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−シクロヘキシル−メチル）−アミド
【化１４７】
2009533463.tif 000231
表題化合物を下記（トリフルオロ酢酸での処理および炭酸ナトリウムでの塩基性化後）で製造されるとおりの（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルを（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用する、実施例４９の処理により製造する。
【化１４８】
2009533463.tif 000232
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｒ−４Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン２−カルボン酸メチルエステル（４．０ｇｍｓ、１６．４ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（５．０ｇｍｓ、３２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中で混合し、次に酢酸銅（３．０ｇｍｓ、１６．４ｍｍｏｌ）、４Åの分子篩（１ｇｍ）およびピリジン（３．２８ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で５０時間撹拌する。反応混合物をすぐに真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過する。有機濾液を濃縮し、残った残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８６０ｍｇを白色固体として得る。
【０４１２】
実施例５１
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド
【化１４９】
2009533463.tif 000233
【０４１３】
工程Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチルアミノメチル−酪酸メチルエステル
【化１５０】
2009533463.tif 000234
２ＭのＴＭＳジアゾメタン溶液（３７０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンおよび１ｍｌのメタノール中の１（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。透明な溶液を観察する。反応物をＬＣＭＳ分析により出発物質の完全な変換を確認するまで撹拌する。反応物を真空濃縮し、所望の生成物を無色油状物として得る。粗生成物にジオキサン中の５ｍｌの４ＭのＨＣｌを加え、４時間室温で密封反応バイアル中で撹拌する。出発物質の完全な変換を観察し、反応物を真空濃縮し、１３９ｍｇの所望の２を白色固体として得る。測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２４０．２
【０４１４】
工程Ｂ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸
【化１５１】
2009533463.tif 000235
Ｂｏｃ無水物（１．８４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の１ａ（１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。出発物質の懸濁液を観察する。３０分後、５ｍｌの無水ＴＨＦを反応混合物に加え、反応物が透明な溶液となる。反応物を室温で一晩撹拌する。出発物質の完全な変換をＬＣＭＳにより観察する。反応物を真空濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．３２ｇの所望の２ａを白色結晶として得る。測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２３２．３、ｍ／ｚ  ＥＳ−＝２３０．３
【０４１５】
工程Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１５２】
2009533463.tif 000236
ＢＯＰ試薬（２１０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、２（１３１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、２ａ（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１４３μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２および１ｍｌの無水ＤＭＦに０℃でＮ２雰囲気下で加える。透明な溶液を撹拌５分後に得る。反応物を４時間撹拌し続ける。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１１８ｍｇの所望の３を無色油状物として得る。測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４５３．０、ｍ／ｚ  ＥＳ−＝４５１．０
【０４１６】
工程Ｄ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１５３】
2009533463.tif 000237
ジオキサン中の５ｍｌの４ＭのＨＣｌを２ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の３（１１８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、密封反応バイアル中で４時間室温で撹拌する。出発物質の完全な変換を観察し、反応物を真空濃縮する。３ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の粗生成物にｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２８．５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２９．０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、一晩撹拌する。反応物を真空濃縮し、１００ｍｇの所望の４を無色油状物として得る。測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４５２．０
【０４１７】
工程Ｅ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
【化１５４】
2009533463.tif 000238
ＬｉＯＨ（１２．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌのＨ２Ｏ中の４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、３時間撹拌する。出発物質の完全な変換を観察する。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５０．２ｍｇの所望の５を無色油状物として得る。測定値ｍ／ｚ
ＥＳ＋＝４３８．３、ｍ／ｚｉｎＥＳ−＝４３６．４
【０４１８】
工程Ｆ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１５５】
2009533463.tif 000239
ＥＤＣ．ＨＣｌ（３３．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、５（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、５ａ（２３．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５０．５μｌ、０．４５７ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２および２ｍＬの無水ＤＭＦに０℃でＮ２雰囲気下で加える。透明な溶液を撹拌５分後に得る。反応物を一晩撹拌し続ける。反応を水でクエンチし、抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、５０．７ｍｇの所望の６を無色油状物として得る。測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝５９２．５、ｍ／ｚ  ＥＳ−＝５９１
【０４１９】
工程Ｇ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド
【化１５６】
2009533463.tif 000240
ＤＭＰ試薬（５４．６ｍｇ、０．１３１７ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の６（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、１時間撹拌する。反応を１０％の硫酸ナトリウムでクエンチし、抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２０ｍｇの所望の７を白色固体として得る。測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝５９０．５７、ｍ／ｚ  ＥＳ−＝５８８．６２。
【０４２０】
実施例５３：本発明のケトスルホンアミド化合物の製造のための一般法
【化１５７】
2009533463.tif 000241
【０４２１】
実施例５４：
（Ｓ）−１−キノリン−４−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化１５８】
2009533463.tif 000242
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド（０．１ｇ）およびキノリン−４−カルボキシアルデヒド（０．０３３ｇ）をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７１ｇ）で処理し、一晩ＲＴで撹拌する。ＴＨＦ中のさらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７１ｇ）を２滴の酢酸と一体となって加える。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、水性ＮａＨＣＯ３で抽出し、油状物にまで濃縮する。残渣をＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５から９：１）に付し、（Ｓ）−１−キノリン−４−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミドを白色粉末として得る。ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６１１。
【０４２２】
実施例５５：
（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
【化１５９】
2009533463.tif 000243
１ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミドヒドロクロライド（０．０８ｇ）、１−（クロロメチル）−ナフタレン（０．０３３ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６６ｇ）の溶液をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ）に付し、（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミドを白色粉末として得る。ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６１０。
【０４２３】
実施例５６：
塩酸（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミド
工程Ａ：（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミドを下記のとおりに製造する：
【化１６０】
2009533463.tif 000244
アセトン（２００ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（１９ｇ）および臭化ベンジル（１５．７ｍＬ）を炭酸カリウム（６０．１ｇ）で処理し、反応混合物をＲＴで７２時間撹拌する。反応物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９６：４）を介して精製し、１−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゼンを白色固体として得る。
【０４２４】
工程Ｂ：
【化１６１】
2009533463.tif 000245
Ｅｔ２Ｏ（３７５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゼン（２８．３ｇ）の溶液を−７０℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（１９．２ｍＬ）およびヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、７９ｍＬ）で処理する。溶液を−７０℃で１時間撹拌し、冷却したＥｔ２Ｏ（３７５ｍＬ）中のＳＯ２（５４．４ｇ）の溶液（−７０℃）に移す。混合物を−７０℃で１５分維持し、次にＲＴに１時間温める。溶媒を蒸発させ、残渣を水性ナトリウムホスフェート（１Ｍ、７５０ｍＬ、ｐＨ６）に懸濁する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、溶液を０℃に冷却する。Ｎ−クロロスクシンイミド（４３．５ｇ）をゆっくり加え、ｐＨをＮａ３ＰＯ４を加えることによりｐＨ６に調節する。反応混合物を１時間激しく撹拌する。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、黄色がかった油状物を得る。残渣をジオキサン（４００ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏ中のＮＨ３（２８％、２００ｍＬ）を加える。反応混合物を１２時間撹拌し、次に濃縮し、乾燥させる。残渣をＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１から３：７）に付し、３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得る。ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ−１＝２６２。
【０４２５】
工程Ｃ：
【化１６２】
2009533463.tif 000246
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０．７ｇの（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（Journal of Organic Chemistry, 2005, 5869-5879に記載されているとおりに製造された）の溶液をカルボニルジイミダゾール（０．７８９ｇ）で処理し、反応混合物を６５℃で３０分撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ）およびＤＢＵ（０．６９７ｍｌ）を加える。溶液をＲＴで１２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、０．１Ｎの水性ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３からＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付し、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４７３。
【０４２６】
工程Ｄ：
【化１６３】
2009533463.tif 000247
ジオキサン（５ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ）の溶液をジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）中のＨＣｌで処理し、ＲＴで４時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、塩酸Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝３７３。
【０４２７】
工程Ｅ：
【化１６４】
2009533463.tif 000248
４ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ）、Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．６６５ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．８５２ｍＬ）の溶液をＴＢＴＵ（０．６２７ｇ）で処理し、ＲＴ一晩撹拌する。反応混合物を０．１ＮのＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、真空濃縮する。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ）に付し、（Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ−１＝５６８。
【０４２８】
工程Ｆ：
【化１６５】
2009533463.tif 000249
２０ｍＬのジオキサン中の（Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６９ｇ）およびジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）の懸濁液をＲＴで３時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、再び濃縮し、塩酸（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−アミドを得る。ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４７０
【０４２９】
実施例５７：
【化１６６】
2009533463.tif 000250
工程５７Ａ
【化１６７】
2009533463.tif 000251
Ｓ−（−）−メチルベンジルアミン（３ｍＬ、２．８２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．３３ｍＬ、１．３９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４５ｍＬ）中の５７ａ（３．０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌する。水素化シアノホウ素ナトリウム（２．９３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を撹拌し、７５℃で一晩加熱する。混合物を真空濃縮し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）の混合物で溶離するシリカ栓に通す。溶離剤を蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、３．１ｍＬ）で処理する。混合物を０℃に冷却し、３時間放置する。得られた沈殿を濾過により回収し、冷酢酸エチルで洗浄し、生成物３ｃを白色固体として得る（１．１７ｇ）。
測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３６３。
【０４３０】
工程５７Ｂ
【化１６８】
2009533463.tif 000252
パラジウム炭素（１０％、１ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）中の５７ｃ（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を水素バルーン下で２４時間水素化する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、生成物５７ｄを白色泡状物（９６５ｍｇ）として得る。
測定値ｍ／ｚＥＳ＋＝２５９。
【０４３１】
工程５７Ｃ
【化１６９】
2009533463.tif 000253
トリエチルアミン（３．６６ｍＬ、２．６６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をトルエン（４６ｍＬ）中の５７ｅの懸濁液（１．２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で５分撹拌する。トルエン（４ｍＬ）中のトリホスゲン（２．８６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、粗生成物５７ｆを得、これをさらなる精製なしで直接使用する。
【０４３２】
工程５７Ｄ
【化１７０】
2009533463.tif 000254
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５７ｆ（６５４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の５７ｄ（９６５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９９３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾燥させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、水性クエン酸溶液（１０％）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する、濾液を蒸発乾燥させる。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン次に酢酸エチルおよびシクロヘキサン  １：１の混合物）により精製し、生成物５７ｇを白色泡状物（６２０ｍｇ）として得る。
測定値ｍ／ｚＥＳ＋＝４２２。
【０４３３】
工程５７Ｅ
【化１７１】
2009533463.tif 000255
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中の５７ｇ（６１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。溶液を最初にジクロロメタン、次にメタノールで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラムに通し、すべての副産物を除去し、最後にメタノール中のアンモニア溶液（２Ｍ）に通し、生成物５７ｈを無色油状物（３１０ｍｇ）として得る。
測定値ｍ／ｚＥＳ＋＝３２２。
【０４３４】
工程５７Ｆ
【化１７２】
2009533463.tif 000256
ＨＡＴＵ（５１４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、５７ｈ（３１０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４２４ｍＬ、３９０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物中の３ｉ（２６８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌する。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性クエン酸溶液（１０％）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾燥させ、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチルおよびシクロヘキサン  １：４から２：３）により精製し、生成物５７ｊを無色泡状物（５００ｍｇ）として得る。
測定値ｍ／ｚＥＳ＋＝５５６（＋Ｎａ）。
【０４３５】
工程５７Ｇ
【化１７３】
2009533463.tif 000257
水酸化リチウムの水性溶液（１．３Ｍ、０．９４ｍＬ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）の混合物中の５７ｊ（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。得られた混合物を室温に温め、２時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水性層を塩酸（１Ｍ）を加えることによりｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾燥させ、生成物５７ｋを白色固体（４００ｍｇ）として得る。
測定値ｍ／ｚＥＳ＋５０６、ＥＳ−５０４。
【０４３６】
工程５７Ｈ
【化１７４】
2009533463.tif 000258
ＨＡＴＵ（３６１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、５７ｋ（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３４８ｍＬ、３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物中の５７ｌ（１９９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で窒素雰囲気下で加える。得られた混合物を室温に温め、６時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性クエン酸溶液（１０％）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾燥させ、シリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチルおよびシクロヘキサン  １：１から１００％の酢酸エチル、次にメタノールおよび酢酸エチル  １：９９から３：７）により精製し、生成物画分を回収する。これをシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア  ２０：１：０．５）により精製し、生成物５７ｍを白色固体（２７４ｍｇ）として得た。
測定値ｍ／ｚＥＳ＋６６０。
【０４３７】
工程５７Ｉ
【化１７５】
2009533463.tif 000259
乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の硫黄トリオキシド−ピリジン複合体（１４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５７ｍ（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．１９ｍＬ、１４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加える。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。水性塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾燥させ、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン、次にアセトンおよびジクロロメタン  ２：３の混合物）により精製し、生成物５７ｎを白色固体（２８ｍｇ）として得る。
測定値ｍ／ｚＥＳ＋＝６５８。
【０４３８】
実施例５８：
【化１７６】
2009533463.tif 000260
工程５８−Ａ
【化１７７】
2009533463.tif 000261
トルエン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（３．３４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（６０ｍＬ）中の５８ａ（２．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１．１４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で窒素雰囲気下で加える。得られた混合物を室温に温め、４時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、生成物５８ｂを無色油状物（２．７４ｇ）として得る。
1H NMR (CDCl3) δ 4.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.1 (br m, 2H), 3.7 (2s, 3H) 3.6 and 3.4 (2 br s, 1H), 3.15 (br m, 1H), 2.95 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０４３９】
工程５８−Ｂ
【化１７８】
2009533463.tif 000262
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５８ｂ（２．７４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５７ｅ（１．５５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７３ｍＬ、２．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。得られた混合物を室温で３日間撹拌する。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾燥させる。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサンから酢酸エチルおよびシクロヘキサン  ２：３）により精製し、生成物５８ｃを無色油状物（２．９４ｇ）として得る。
測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４０８。
【０４４０】
工程５８−Ｃ
【化１７９】
2009533463.tif 000263
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５８ｃ（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を最初にジクロロメタン、次にメタノールで溶離するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラムに通して副産物を除去し、最後にメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で生成物５８ｄを橙色の油状物（６３１ｍｇ）として得る。
1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.85 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.85 (m, 1H).
【０４４１】
工程５８−Ｄ
【化１８０】
2009533463.tif 000264
５８ｅは５７ｊの製造のために使用される同様の方法にしたがって処理することにより（工程５７Ｆ）、５８ｄおよび５７ｉから製造する。
測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝５２０。
【０４４２】
工程５８−Ｅ
【化１８１】
2009533463.tif 000265
５８ｇは５７ｋの製造のために使用される同様の方法にしたがって処理することにより（工程５７Ｇ）、５８ｆから製造する。
測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝５０６。
【０４４３】
工程５８−Ｆ
【化１８２】
2009533463.tif 000266
５８ｈは５７ｍの製造のために使用される同様の方法にしたがって処理することにより（工程５７Ｈ）、５８ｇおよび５７ｌから製造する。
測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝６６０。
【０４４４】
工程５８−Ｇ
【化１８３】
2009533463.tif 000267
５８ｉは５７ｎの製造のために使用される同様の方法にしたがって処理することにより（工程  ５７Ｉ）、５８ｈから製造する。
測定値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝６５８。
【０４４５】
生物学的活性
実施例５９：ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼアッセイ
ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼに対する表Ａの特定の化合物の阻害活性を、全長ＮＳ３−４Ａタンパク質（遺伝子型１ａ、ＨＣＶ−１種）およびTaliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67（出典明示によりその内容を包含させる）に記載されている市販の内部で−消失している蛍光ペプチド基質を使用して、ホモジニアスアッセイにおいて測定する。
【０４４６】
実施例６０：ルシフェラーゼ−ベースＨＣＶレプリコンアッセイ
表Ａの特定の化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、ＲＮＡ複製および翻訳の制御下で発現するルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型１ｂ  ＨＣＶレプリコン細胞系（Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ）を使用して測定する。簡潔には、５，０００レプリコン細胞を９６−ウェル組織培養プレートのそれぞれのウェルにまき、一晩でＧ４１８なしの培養培地に完全に付着させる。次の日、培養培地を１０％のＦＢＳおよび０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈した表Ａの化合物を含む培地と置き換える。４８時間、表Ａの化合物で処理後、細胞中の残っているルシフェラーゼ活性を、ＬＭａｘＩＩプレートリーダー（Molecular Probe, Invitrogen）で、ＢｒｉｔｅＬｉｔｅ試薬（Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts）を使用して測定する。それぞれのデータ点は細胞培養で４回再現した平均を示す。ＩＣ５０はレプリコン細胞におけるルシフェラーゼ活性が５０％減少する濃度である。表Ａの化合物の細胞毒性は、ＭＴＳベース細胞の生存力アッセイを使用して評価する。
【０４４７】
上記表Ａの化合物を少なくとも１つの実施例５９のプロテアーゼアッセイまたは実施例６０のレプリコンアッセイで試験し、少なくとも１つの実施例５９および６０で引用されるアッセイにおいて約１０μＭまたは未満のＩＣ５０を示した。
【０４４８】
均等
当業者であれば、常套的実験以上の実験を要せず、本明細書に記載されている特定の態様および方法に対する多数の均等物（または方法）を認識しまたは確認できる。このような均等物（または方法）は特許請求の範囲により包含されることを意図する。
【０４４９】
出典明示により包含
全ての特許、公開特許出願および他の本明細書に引用された他の参考文献の全体の内容を出典明示により、明白に本明細書に包含させる。継続中の特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６０／７９１，５７８、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６０／７９１，３１８およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６０／７９１，３２０（これらそれぞれは、２００６年４月１１日出願）およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ６０／８６６，８７４（２００６年１１月２２日出願）および、それらの利益を主張している非継続中特許出願の全内容は、本発明の化合物に対して適用されるように明白に本明細書に包含させる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月9日(2008.12.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009533463.tif 000303
〔式中、
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ２２、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、水素またはアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノからなる群から選択され；これらそれぞれは、さらに独立して１回またはそれ以上Ｘ１およびＸ２で置換されていてもよく；ここで、Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、Ｘ１は、独立して１個またはそれ以上の、同じかまたは異なっていてもよく、そして独立して選択されるＸ２分子で置換されていてもよく；ここで、Ｘ２は、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシおよびアリールに選択されるＸ２残基は、非置換であるか、または所望により独立して１個またはそれ以上の、同じかまたは異なっており、そして独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される部分で置換されており；
Ｗは、またＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は置換されているか、または非置換であり、ａは０または１であり、ここで、それぞれのＲ２４は、水素であるか、または独立してＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで置換されていてもよく；
Ｖは、また、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２およびＲ１６は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ１５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１７は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１７およびＲ１６は、一体となって式ＩＩＩ：
【化２】
2009533463.tif 000304
｛式中、
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ５、Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯＲ２３、ＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＮＨＲ２３、ＯＣＯＮＲ２３Ｒ２３、ＮＲ２３ＣＯＯＲ２３、ＯＣＯＲ２３、ＣＯＯＲ２３、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、トリハロメチル、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよく；そして、
Ｒ２３は、独立してそれぞれの存在で水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、これらそれぞれは、０−２個の独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基で置換されている｝
で示される４、５、６、７または８員環を形成する〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ：
【化３】
2009533463.tif 000305
〔式中、
ｘは、０または１であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ２４）２およびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、ヘテロ環は、置換されているか、または非置換であり、ａは０または１であり、それぞれのＲ２４は独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシレート、アミド、アミノ、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルコキシ、置換または非置換−Ｃ１−４−アルカノイル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、置換または非置換−Ｃ１−４−アルカノイルオキシ、置換または非置換モノ−およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、置換または非置換−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、置換または非置換アリール−Ｃ０−４アルキルおよび置換または非置換ヘテロ環−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２２およびＲ７は、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１回またはそれ以上で置換されていてもよく；
ｎおよびｇは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣであり；
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素であるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、Ｏ−アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立して置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素もしくはオキソであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール−Ｃ０−４−アルキル、ヘテロ環−Ｃ０−４−アルキルからなる群から選択され、これらそれぞれは、さらに独立して置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｑ２は、Ｈであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２からなる群から選択され、ここで、Ｑ１は、非存在、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであり、そして、Ｑ２は、Ｈであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
またはＲ４およびＲ５は、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項３】
式Ｉが式ＶＩ：
【化４】
2009533463.tif 000306
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロ環からなる群から選択され、それぞれのＲ２４は、水素であるか、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、独立して１回またはそれ以上ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されていてもよいか；
または、Ｒ２２またはＲ２６は、一体となって３員環を形成し、これは置換されているか、または非置換である〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項４】
式Ｉが式ＶＩＩ：
【化５】
2009533463.tif 000307
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１７、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されている〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項５】
式Ｉが式ＶＩＩＩ：
【化６】
2009533463.tif 000308
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ２９およびＲ３０は、水素であるか、または、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されている〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項６】
式Ｉが式Ｘ：
【化７】
2009533463.tif 000309
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ３１およびＲ３１ａは、水素であるか、または、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されており、Ｒ２４は水素であるか、または独立して、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換または非置換−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環からなる群から選択され、これらそれぞれは、０から５回ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで置換されているか；
またはＲ３１およびＲ３１ａは、一体となって芳香族性または非芳香族性であり、そして１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６または７員環を形成でき、ここで、該環は、さらに１回またはそれ以上で置換されていてもよい〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項７】
式Ｉが式ＸＩＩＩ：
【化８】
2009533463.tif 000310
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有する〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項８】
式Ｉが式ＸＩＶ：
【化９】
2009533463.tif 000311
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ２２、ＶおよびＷは、請求項１に対して説明する意味を有し；そして、
Ｒ３５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシであり、これらそれぞれは、０から５個の独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびヘテロ環から選択される残基で置換されている〕
で示される化合物により示される請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項９】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に許容される量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＨＣＶ感染の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
対象におけるＨＣＶの活性を処理、阻害または防止する方法であって、対象に薬学的に許容される量のＨＣＶライフサイクルの何らかの標的と相互作用をする式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶ化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象にＨＣＶ関連障害が処置されるような薬学的に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物と薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ−調節化合物を組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１４】
さらなるＨＣＶ−調節化合物がＳｃｈ５０３０３４およびＶＸ−９５０からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
さらなるＨＣＶ−調節化合物がインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、リンパ芽球インターフェロンおよびインターフェロンτからなる群から選択され；そして、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する該化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増加する化合物、二重鎖ＲＮＡ、トブラマイシンとの二重鎖ＲＮＡ錯体、イミキモド、リバビリン、イノシン５’一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制の処置法であって、対象に薬学的に許容される量の式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物を投与することを含む方法。
【国際調査報告】
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