(57)【要約】強力なキナーゼ阻害活性を示す縮合複素環誘導体およびその用途を提供すること。式2009500295.tif 000207（式中、Ａ環は置換されていてもよいピロール環を、Ｘは置換されていてもよいＣＨを、Ｙは置換されていてもよいＣＨまたは窒素原子を、Ｚは置換されていてもよい２価の炭化水素基または置換されていてもよい２価の複素環基を、Ｔは単結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｕは置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいスルホンアミド基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいチオウレイド基を示す。）で表される化合物またはその塩、ならびに、キナーゼ（ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ、ＴＩＥ２）阻害剤、血管新生阻害剤、がんの予防・治療剤、がんの増殖阻害剤またはがんの転移抑制剤である、当該化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。【選択図】なし
2009500295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009500295.tif 000204
（式中、Ａ環は置換されていてもよいピロール環を、Ｘは置換されていてもよいＣＨを、Ｙは置換されていてもよいＣＨまたは窒素原子を、Ｚは置換されていてもよい２価の炭化水素基または置換されていてもよい２価の複素環基を、Ｔは単結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｕは置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいスルホンアミド基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいチオウレイド基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
ＸがＣＨである請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｙが窒素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｕが置換されていてもよいウレイド基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｔが単結合である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａ環が無置換のまたは環窒素原子上に置換基を有するピロール環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式
【化２】
2009500295.tif 000205
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を、Ｚは置換されていてもよい２価の炭化水素基または置換されていてもよい２価の複素環基を、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。）で表される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｚが置換されていてもよいＣ６−１４アリーレン基または置換されていてもよい２価の複素環基である請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｚがハロゲン原子で置換されたＣ６−１４アリーレン基である請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基である請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式
【化３】
2009500295.tif 000206
（式中、Ｒ１’は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２’は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。）で表される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ４がハロゲン原子であり、かつＲ１’が置換されていてもよい炭化水素基である請求項１２記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
（ｉ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（ｉｉ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア、
（ｉｉｉ）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（ｉｖ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア、
（ｖ）Ｎ−［２−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（ｖｉ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（ｖｉｉ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、またはそれらの何れかの塩。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１７】
キナーゼ阻害剤である請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
キナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）である請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
キナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）２である請求項１７記載の医薬。
【請求項２０】
キナーゼが血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）である請求項１７記載の医薬。
【請求項２１】
キナーゼがＩｇおよびＥＧＦ相同ドメイン２を有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）である請求項１７記載の医薬。
【請求項２２】
血管新生阻害剤である請求項１７記載の医薬。
【請求項２３】
がんの予防・治療剤である請求項１６記載の医薬。
【請求項２４】
がんの増殖阻害剤である請求項１６記載の医薬。
【請求項２５】
がんの転移抑制剤である請求項１６記載の医薬。
【請求項２６】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
【請求項２７】
がんの予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療に有用なピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体、ならびにその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形癌がある一定の大きさ以上に増殖するためには、癌細胞に十分な栄養と酸素を供給するための血管が新しくできてくることが必要である（例えば、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９７１年，第２８５巻，第２１号，１１８２−１１８６頁参照）。腫瘍への血管新生を引き起こす重要な因子の一つとして、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が知られており、ＶＥＧＦは血管内皮細胞上に発現する血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に結合して、細胞増殖のシグナルを伝達する（例えば、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７年，第１８巻，第１号，４−２５頁参照）。従って、ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲシグナル伝達系を阻害することで血管新生を抑制し、腫瘍の増殖を抑えることができると考えられている（例えば、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２００１年，第６巻，第１９号，１００５−１０２４頁参照）。また腫瘍血管は癌の血行性転移にも関与していることから、血管新生阻害は癌の転移抑制にも有効であると考えられている。
【０００３】
ＶＥＧＦＲをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、フタラジン誘導体（例えば、ＷＯ９８／３５９５８号明細書参照）、ピロール置換２−インドリノン誘導体（例えば、ＷＯ０１／６０８１４号明細書参照）、キナゾリン誘導体（例えば、ＷＯ０１／３２６５１号明細書参照）、ω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素誘導体（例えば、ＷＯ００／４２０１２号明細書参照）、キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体（例えば、ＷＯ００／４３３６６号明細書参照）、含窒素芳香環誘導体（例えば、ＷＯ０２／３２８７２号明細書参照）などが知られているが、現在までにＶＥＧＦＲ阻害物質が癌の治療薬として上市された例はない。
一方、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体としては、ＷＯ９８／０８８４７号明細書に式
【０００４】
【化１】
2009500295.tif 000003
【０００５】
で表される化合物が記載されている。
また、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体としては、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２年，第６７巻，第７号，２３４５−２３４７頁に式
【０００６】
【化２】
2009500295.tif 000004
【０００７】
で表される化合物が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたキナーゼ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、優れたキナーゼ阻害活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。従って、本発明の目的は、優れたキナーゼ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）と称する場合がある。）が優れたキナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）式
【００１１】
【化３】
2009500295.tif 000005
【００１２】
（式中、Ａ環は置換されていてもよいピロール環を、Ｘは置換されていてもよいＣＨを、Ｙは置換されていてもよいＣＨまたは窒素原子を、Ｚは置換されていてもよい２価の炭化水素基または置換されていてもよい２価の複素環基を、Ｔは単結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｕは置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいスルホンアミド基、置換されていてもよいウレイド基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいチオウレイド基を示す。）で表される化合物またはその塩。
（２）ＸがＣＨである上記（１）記載の化合物またはその塩。
（３）Ｙが窒素原子である上記（１）記載の化合物またはその塩。
（４）Ｕが置換されていてもよいウレイド基である上記（１）記載の化合物またはその塩。
（５）Ｔが単結合である上記（１）記載の化合物またはその塩。
（６）Ａ環が無置換のまたは環窒素原子上に置換基を有するピロール環である上記（１）記載の化合物またはその塩。
（７）式
【００１３】
【化４】
2009500295.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を、Ｚは置換されていてもよい２価の炭化水素基または置換されていてもよい２価の複素環基を、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。）で表される上記（１）記載の化合物またはその塩。
（８）Ｒ１が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である上記（７）記載の化合物またはその塩。
（９）Ｚが置換されていてもよいＣ６−１４アリーレン基または置換されていてもよい２価の複素環基である上記（７）記載の化合物またはその塩。
（１０）Ｚがハロゲン原子で置換されたＣ６−１４アリーレン基である上記（７）記載の化合物またはその塩。
（１１）Ｒ２が置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記（７）記載の化合物またはその塩。
（１２）式
【００１５】
【化５】
2009500295.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ１’は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２’は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。）で表される上記（１）記載の化合物またはその塩。
（１３）Ｒ４がハロゲン原子であり、かつＲ１’が置換されていてもよい炭化水素基である上記（１２）記載の化合物またはその塩。
（１４）（ｉ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（ｉｉ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア、
（ｉｉｉ）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（ｉｖ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア、
（ｖ）Ｎ−［２−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（ｖｉ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（ｖｉｉ）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、またはそれらの何れかの塩。
（１５）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ。
（１６）上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
（１７）キナーゼ阻害剤である上記（１６）記載の医薬。
（１８）キナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）である上記（１７）記載の医薬。
（１９）キナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）２である上記（１７）記載の医薬。
（２０）キナーゼが血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）である上記（１７）記載の医薬。
（２１）キナーゼがＩｇおよびＥＧＦ相同ドメイン２を有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）である上記（１７）記載の医薬。
（２２）血管新生阻害剤である上記（１６）記載の医薬。
（２３）がんの予防・治療剤である上記（１６）記載の医薬。
（２４）がんの増殖阻害剤である上記（１６）記載の医薬。
（２５）がんの転移抑制剤である上記（１６）記載の医薬。
（２６）哺乳動物に対して、上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
（２７）がんの予防・治療剤を製造するための上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
（２８）（１）Ｒ１’が、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（好ましくはＱがヒドロキシまたは−ＣＯＮＨ２であり、ｍが０であり、Ｚ１が−ＮＨ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ２−であり、または、Ｚ１およびＺ２が−Ｏ−である）で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、特にメチルまたはエチル）であり、
（２）Ｒ２’が、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルキニル基、−ＣＯ−（置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基）、Ｃ６−１８アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基（特にメチルおよびプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキル基（特にシクロプロピル）、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（特にベンジルまたはフェニルエチル）、Ｃ６−１４アリール基（特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル）、芳香族単環式複素環基（特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル）、非芳香族（脂肪族）複素環基（特にピペリジニル）、芳香族縮合複素環基（特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル）、または脂肪族縮合複素環基（特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル）であり、かつ、
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して水素原子またはハロゲン原子である（好ましくはＲ４がハロゲン原子である）、上記（１２）記載の化合物またはその塩。
（２９）（１）Ｒ１’が、ヒドロキシ、−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヒドロキシおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、特にメチルまたはエチル）であり、
（２）Ｒ２’が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族単環式複素環基（特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル）または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の脂肪族縮合複素環基（特に、ベンゾジオキシニル）であり、かつ、
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、全て水素原子であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つがハロゲン原子であり、残りが水素原子である（好ましくはＲ４がハロゲン原子で、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素原子である）、上記（１２）記載の化合物またはその塩。
（３０）（１）Ｒ１’が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２−メトキシエトキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、
（２）Ｒ２’が、メチル、ｎ−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルであり、かつ、
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全て水素原子であるか、あるいは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つがフッ素原子または塩素原子であり、残りが水素原子である、上記（１２）記載の化合物またはその塩。
（３１）式
【００１７】
【化６】
2009500295.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｌは脱離基を示し、他の記号は上記（１）と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と、
式
【００１９】
【化７】
2009500295.tif 000009
【００２０】
（式中、各記号は上記（１）と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、
式
【００２１】
【化８】
2009500295.tif 000010
【００２２】
（式中、各記号は上記（１）と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
（３２）式
【００２３】
【化９】
2009500295.tif 000011
【００２４】
（式中、ＲＳ７は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記（１）と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と、
式：ＲＳ２ＮＣＯ（式中、ＲＳ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す）で表されるイソシアナート誘導体とを反応させることを特徴とする、
式
【００２５】
【化１０】
2009500295.tif 000012
【００２６】
（式中、ＲＳ８は水素原子を示し、その他の記号は上記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
（３３）式
【００２７】
【化１１】
2009500295.tif 000013
【００２８】
（式中、ＲＳ７は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記（１）と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と、
式：ＲＳ２ＲＳ８ＮＣ（Ｏ）Ｌ１（式中、ＲＳ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示し、ＲＳ８は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｌ１は脱離基を示す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、
式
【００２９】
【化１２】
2009500295.tif 000014
【００３０】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
（３４）式
【００３１】
【化１３】
2009500295.tif 000015
【００３２】
（式中、ＲＳ７は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記（１）と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と、
式：Ｌ１Ｃ（Ｏ）Ｌ２（式中、Ｌ１およびＬ2は脱離基を示す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、
式
【００３３】
【化１４】
2009500295.tif 000016
【００３４】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
（３５）式
【００３５】
【化１５】
2009500295.tif 000017
【００３６】
（式中、ＲＳ７は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｌ2は脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩と、
式：ＲＳ２ＲＳ８ＮＨ（式中、ＲＳ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示し、ＲＳ８は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とする、
式
【００３７】
【化１６】
2009500295.tif 000018
【００３８】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
（３６）式
【００３９】
【化１７】
2009500295.tif 000019
【００４０】
（式中、ＲＳ７は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上記（１）と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と、
式：Ｌ１Ｃ（Ｏ）Ｌ２（式中、Ｌ１およびＬ2は脱離基を示す。）で表される化合物とを反応させ、次いで、得られる
式
【００４１】
【化１８】
2009500295.tif 000020
【００４２】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と、
式：ＲＳ２ＲＳ８ＮＨ（式中、ＲＳ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示し、ＲＳ８は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とする、
式
【００４３】
【化１９】
2009500295.tif 000021
【００４４】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００４５】
本発明はまた、以下を含む。
（３７）式
【００４６】
【化２０】
2009500295.tif 000022
【００４７】
（式中、Ａ環は置換されていてもよいピロール環を、Ｘは置換されていてもよいＣＨを、Ｙは置換されていてもよいＣＨまたは窒素原子を、Ｚは置換されていてもよい２価の炭化水素基または置換されていてもよい２価の複素環基を、Ｔは単結合または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を、Ｕは置換されていてもよいアミド基、置換されていてもよいスルホンアミド基または置換されていてもよいウレイド基を示す。）で表される化合物またはその塩。
（３８）ＸがＣＨである上記（３７）記載の化合物またはその塩。
（３９）Ｙが窒素原子である上記（３７）記載の化合物またはその塩。
（４０）Ｕが置換されていてもよいウレイド基である上記（３７）記載の化合物またはその塩。
（４１）Ｔが単結合である上記（３７）記載の化合物またはその塩。
（４２）式
【００４８】
【化２１】
2009500295.tif 000023
【００４９】
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基を、Ｚは置換されていてもよい２価の炭化水素基または置換されていてもよい２価の複素環基を、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。）で表される上記（３７）記載の化合物またはその塩。
（４３）Ｚが置換されていてもよいＣ６−１４アリーレン基または置換されていてもよい２価の複素環基である上記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４４）Ｚがハロゲン原子で置換されたＣ６−１４アリーレン基である上記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４５）Ｒ２が置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４６）式
【００５０】
【化２２】
2009500295.tif 000024
【００５１】
（式中、Ｒ１’は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２’は置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基を示す。）で表される上記（３７）記載の化合物またはその塩。
（４７）Ｒ４がハロゲン原子である上記（４６）記載の化合物またはその塩。
（４８）上記（３７）記載の化合物のプロドラッグ。
（４９）上記（３７）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
（５０）キナーゼ（リン酸化酵素）阻害剤である上記（４９）記載の医薬。
（５１）キナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）である上記（５０）記載の医薬。
（５２）キナーゼが血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）２である上記（５０）記載の医薬。
（５３）キナーゼが血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）である上記（５０）記載の医薬。
（５４）血管新生阻害剤である上記（４９）記載の医薬。
（５５）がんの予防・治療剤である上記（４９）記載の医薬。
（５６）がんの増殖阻害剤である上記（４９）記載の医薬。
（５７）がんの転移抑制剤である上記（４９）記載の医薬。
（５８）哺乳動物に対して、上記（３７）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
（５９）がんの予防・治療剤を製造するための上記（３７）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
（６０）上記（１）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
（６１）哺乳動物に対して、上記（１）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするがんの予防・治療方法。
（６２）がんの予防・治療剤を製造するための上記（１）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
【発明の効果】
【００５２】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体などのキナーゼに対して優れた阻害作用を示すので、生体内における血管内皮増殖因子の作用と関連した疾患（例えば、がんなど）の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体、血小板由来増殖因子受容体、アンジオポエチン受容体などのキナーゼに対する阻害作用が強く、また、血管新生阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。さらに、本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、慢性関節リューマチ、糖尿病性網膜症などの癌以外の適用においても臨床上有用な予防・治療剤を提供することができ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
以下に、本発明を詳細に説明する。
化合物（Ｉ）において、Ａ環で示される「置換されていてもよいピロール環」のピロール環は、その置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、例えば、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）シアノ基、
（iii）ニトロ基、
（iv）置換されていてもよい炭化水素基
（Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基など）、
（ｖ）ヒドロキシ基、
（vi）置換されていてもよい炭化水素−オキシ基
（Ｃ１−８アルキル−オキシ基、Ｃ２−８アルケニル−オキシ基、Ｃ２−８アルキニル−オキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−オキシ基など）、
（vii）置換されていてもよい複素環−オキシ基、
（viii）置換されていてもよいカルバモイル基、
（ix）アシル基
（置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−スルホニル基、置換されていてもよい複素環−カルボニル基、置換されていてもよい複素環スルホニル基など）、
（ｘ）置換されていてもよいアミノ基、
（xi）置換されていてもよいスルファニル基、
（xii）置換されていてもよい複素環基
など（以下、置換基群（１）という）が挙げられる。
【００５４】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００５５】
「Ｃ１−８アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどが挙げられ、なかでも好ましくはＣ１−６アルキル基である。また、「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルが挙げられる。
【００５６】
「Ｃ２−８アルケニル基」としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニルなどが挙げられ、なかでも好ましくはＣ２−４アルケニル基である。
【００５７】
「Ｃ２−８アルキニル基」としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられ、なかでも好ましくはＣ２−４アルキニル基である。
【００５８】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられ、なかでも好ましくはＣ３−６シクロアルキル基である。
【００５９】
「Ｃ３−８シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられ、なかでも好ましくはＣ３−６シクロアルケニル基である。
【００６０】
「Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。
【００６１】
「Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキセニルプロピル、シクロヘプテニルメチル、シクロヘプテニルエチル等が挙げられる。
【００６２】
「Ｃ６−１８アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられる。
【００６３】
「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル（フェネチル）等が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ１−８アルキル−オキシ基」としては、例えば、メチルオキシ（メトキシ）、エチルオキシ（エトキシ）、プロピルオキシ（プロポキシ）、イソプロピルオキシ（イソプロポキシ）、ブチルオキシ（ブトキシ）、イソブチルオキシ（イソブトキシ）、ペンチルオキシ（ペントキシ）、ヘキシルオキシ（ヘキソキシ）等が挙げられる。
【００６５】
「Ｃ２−８アルケニル−オキシ基」としては、例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシなどが挙げられる。
【００６６】
「Ｃ２−８アルキニル−オキシ基」としては、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシなどが挙げられる。
【００６７】
「Ｃ３−８シクロアルキル−オキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。
【００６８】
「Ｃ６−１８アリール−オキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ（フェノキシ）、ナフチルオキシ（ナフトキシ）等が挙げられる。
【００６９】
「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−オキシ基」としては、例えば、フェニルメチルオキシ（ベンジルオキシ）、フェニルエチルオキシ（フェネチルオキシ）等が挙げられる。
【００７０】
「Ｃ１−８アルキル−カルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル（プロピオニル）、プロピルカルボニル（ブチリル）、ブチルカルボニル（ペンタノイル）、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニルなどが挙げられる。
【００７１】
「Ｃ６−１８アリール−カルボニル基」としては、例えば、フェニルカルボニル（ベンゾイル）、ナフチルカルボニル（ナフトイル）、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アセナフチレニルカルボニル等が挙げられる。
【００７２】
「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル（ベンジルカルボニル）、フェニルプロピオニル（フェネチルカルボニル）、フェニルブチリル、フェニルペンタノイル等が挙げられる。
【００７３】
「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニルなどが挙げられる。
【００７４】
「Ｃ６−１８アリール−スルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００７５】
「複素環基」または、複素環−オキシ基、複素環−カルボニル基もしくは複素環スルホニル基の「複素環」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等）から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を１個以上（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１または２個）有する５ないし１２員の、「芳香族複素環基」（芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基等）または「飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基」が挙げられ、具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環基）、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル、ジオキシニル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。これら非芳香族複素環基は、オキソ置換されていてもよく、例えば、２−オキソアゼチジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソアゾカニル、２−オキソテトラヒドロフリル、２−オキソテトラヒドロピラニル、２−オキソチオラニル、２−オキソチアニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソオキセパニル、２−オキソオキサゼパニル、２−オキソチエパニル、２−オキソチアゼパニル、２−オキソオキソカニル、２−オキソチオカニル、２−オキソオキサゾカニル、２−オキソチアゾカニル、２−オキソジオキシニル等が挙げられる。また、これら脂肪族複素環基は、ベンゼン環あるいは上記芳香族単環式複素環基と縮合して脂肪族縮合複素環基を形成していてもよい。脂肪族複素環基とベンゼン環とが縮合した脂肪族縮合複素環基としては、例えば、ベンゾジオキシニル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
【００７６】
これら炭化水素基（Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基など）、炭化水素−オキシ基（Ｃ１−８アルキル−オキシ基、Ｃ２−８アルケニル−オキシ基、Ｃ２−８アルキニル−オキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−オキシ基など）、複素環−オキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ６−１８アリール−スルホニル基、複素環−カルボニル基、複素環スルホニル基、アミノ基、スルファニル基、複素環基は、その任意の置換可能な位置に１個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、例えば、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）オキソ、
（iii）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（iv）置換されていてもよい複素環基
（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基であり、置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどが用いられる）、
（ｖ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、
（vi）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ１−４アルキル
（置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどが用いられる）、
（vii）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル
（置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどが用いられる）、
（viii）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ６−1８アリール
（置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどが用いられる）、
（ix）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ、
（ｘ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（xi）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル
（置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどが用いられる）、
（xii）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ６−1８アリール
（置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどが用いられる）、
（xiii）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよい複素環基
（該複素環基としては、好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基であり、置換基としては、ハロゲン原子、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、アミノ、モノ又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノなどが用いられる）、
（xiv）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
（xv）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル
（ｍは０から４の整数を、ｎは１から４の整数を、Ｑはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＮＨ２または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８を、Ｚ１は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ９）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１０）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ９−、−ＮＲ９−ＣＯ−、−ＮＲ９−ＣＯ２−、−ＮＲ９−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ９−ＳＯ２−または−ＮＲ９−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−を、Ｚ２は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ９）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ９−、−Ｎ（ＣＯＲ９）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１０）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ９−、−ＮＲ９−ＣＯ−、−ＮＲ９−ＣＯ２−、−ＮＲ９−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ９−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ９−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ９−を示す。（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｎはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、ｍあるいはｎが２以上のとき、（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｎの一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−Ｃ≡Ｃ−と置き換わっていてもよい。Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基を示すか、あるいはＲ７とＲ８が結合し、窒素原子とともに３ないし８員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。Ｒ９は水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒ１０はＣ１−４アルキル基を示す。）等（以下、置換基群（２）という）が挙げられる。
【００７７】
化合物（Ｉ）において、ＸおよびＹで示される「置換されていてもよいＣＨ」のＣＨが有し得る置換基としては、上記置換基群（１）から選択される置換基が挙げられ、この置換基群（１）から選択される置換基が２個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【００７８】
化合物（Ｉ）において、Ｚで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の「炭化水素」としては、例えば、飽和または不飽和の鎖状（直鎖状および分枝状）の脂肪族炭化水素、飽和または不飽和の環状の脂肪族炭化水素（脂環式炭化水素）、単環式および縮合多環式の芳香族炭化水素等が挙げられる。鎖状の脂肪族炭化水素としては、例えば、Ｃ１−８アルカン、Ｃ２−８アルケン、Ｃ２−８アルキンが挙げられ、環状の脂肪族炭化水素としては、例えば、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケンが挙げられ、単環式および縮合多環式の芳香族炭化水素としては、例えば、Ｃ６−１８アレーンが挙げられる。なお、「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の「炭化水素」からの２本の結合手の位置は、可能な位置であれば特に限定されるものではない。
【００７９】
Ｚで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の「Ｃ１−８アルカン」としては、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等が挙げられる。
【００８０】
Ｚで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の「Ｃ２−８アルケン」としては、例えば、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、ヘプテン、オクテン等が挙げられる。
【００８１】
Ｚで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の「Ｃ２−８アルキン」としては、例えば、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、ヘプチン、オクチン等が挙げられる。
【００８２】
Ｚで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の「Ｃ３−８シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００８３】
Ｚで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の「Ｃ３−８シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。
【００８４】
Ｚで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の「Ｃ６−１８アレーン」としては、例えば、ベンゼン、ビフェニル、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレン、メチルベンゼン等が挙げられる。
【００８５】
化合物（Ｉ）において、Ｚで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の炭化水素基は、その置換可能な位置に１個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、上記置換基群（１）から選択される置換基が挙げられ、なかでもハロゲン原子が好ましい。
【００８６】
化合物（Ｉ）において、Ｚで示される「置換されていてもよい２価の複素環基」の「複素環」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等）から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を１個以上（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１または２個）有する５ないし１２員の、「芳香族複素環」または「飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環」が挙げられる。「芳香族複素環」としては、芳香族単環式複素環または芳香族縮合複素環等が挙げられる。なお、「置換されていてもよい２価の複素環基」の「複素環」からの２本の結合手の位置は、可能な位置であれば特に限定されるものではない。
【００８７】
該「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。
【００８８】
該「芳香族縮合複素環」としては、例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１２員の芳香族縮合複素環等が挙げられる。当該芳香族縮合複素環としては、前記した５または６員の芳香族単環式複素環がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した５または６員の芳香族単環式複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環が好ましい。
【００８９】
「飽和または不飽和の脂肪族複素環」としては、例えば、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環（非芳香族複素環）などが挙げられる。これらは、オキソ置換されていてもよく、例えば、２−オキソアゼチジン、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソアゼパン、２−オキソアゾカン、２−オキソテトラヒドロフラン、２−オキソテトラヒドロピラン、２−オキソテトラヒドロチオフェン、２−オキソチアン、２−オキソピペラジン、２−オキソオキセパン、２−オキソオキサゼパン、２−オキソチエパン、２−オキソチアゼパン、２−オキソオキソカン、２−オキソチオカン、２−オキソオキサゾカン、２−オキソチアゾカン等でもよい。また、これら脂肪族複素環は、ベンゼン環あるいは上記芳香族単環式複素環と縮合して脂肪族縮合複素環を形成していてもよい。
【００９０】
化合物（Ｉ）において、Ｚで示される「置換されていてもよい２価の複素環基」の複素環基は、その置換可能な位置に１個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、上記置換基群（１）から選択される置換基が挙げられる。
【００９１】
化合物（Ｉ）において、Ｔで示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」のＣ１−３アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基が挙げられる。これらＣ１−３アルキレン基は、その置換可能な位置に１個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、上記置換基群（１）から選択される置換基が挙げられる。
【００９２】
化合物（Ｉ）において、Ｕで示される「置換されていてもよいアミド基」のアミド基、「置換されていてもよいスルホンアミド基」のスルホンアミド基、「置換されていてもよいウレイド基」のウレイド基、「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイル基、および「置換されていてもよいチオウレイド基」のチオウレイド基は、それらの置換可能な位置に１個〜許容される最大個数の置換基を有していてもよく、複数の置換基を有している場合、これら置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、上記置換基群（１）から選択される置換基が挙げられる。
【００９３】
化合物（Ｉ）において、Ａ環は、好ましくは、無置換であるかまたは環窒素原子上に置換基を有するピロール環である。環窒素原子上の置換基は、好ましくは、置換基群（１）の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはアシル基であり、より好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、好ましくはメチルおよびエチルである）である。環窒素原子上の置換基（特にＣ１−８アルキル基）の置換基は、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルであり、より好ましくはＱがヒドロキシまたは−ＣＯＮＨ２であり、ｍが０であり、Ｚ１が−ＮＨ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ２−であり、または、Ｚ１およびＺ２が−Ｏ−である。具体的な環窒素原子上の置換基としては、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２−メトキシエトキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルボニルアミノメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルボニルアミノエチル、１−メチルスルホニル−１−メチルエチルカルボニルアミノエチル、カルバモイルメチル等が挙げられる。
【００９４】
化合物（Ｉ）において、Ｘは好ましくはＣＨである。また、Ｙは好ましくは窒素原子である。また、Ｔは好ましくは単結合である。
【００９５】
化合物（Ｉ）において、Ｚは、好ましくは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルカンジイル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリーレン基または置換されていてもよい２価の複素環基であり、より好ましくは置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基、置換されていてもよいフェニレン基、フェニレンメチレン基またはナフタレンジイル基、あるいは置換されていてもよい２価の芳香族縮合複素環基（２価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイルである）である。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、上記置換基群（１）で例示したハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基であり、より好ましくはハロゲン原子である。具体的なＺとしては、シクロヘキサンジイル、フェニレン、メチルフェニレン、メトキシフェニレン、ヒドロキシメチルフェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイル、キノリンジイル、フェニレンメチレン等が挙げられる。
【００９６】
化合物（Ｉ）において、Ｕは、好ましくは、上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基から選択される置換基で、「置換されていてもよいアミド基」、「置換されていてもよいスルホンアミド基」、「置換されていてもよいウレイド基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」または「置換されていてもよいチオウレイド基」である。
【００９７】
より好ましくは、Ｕは、上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基から選択される置換基で「置換されていてもよいウレイド基」であり、さらに好ましくは、上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基および上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい複素環基から選択される置換基で「置換されていてもよいウレイド基」であり、さらにより好ましくは、上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいフェニル基および上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい複素環基から選択される置換基で「置換されていてもよいウレイド基」である。
【００９８】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ−１）
Ｕが置換されていてもよい（置換基ＲＳ２、ＲＳ７およびＲＳ８を有する）ウレイド基である化合物（Ｉ）
【００９９】
【化２３】
2009500295.tif 000025
【０１００】
（式中、ＲＳ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基であり、ＲＳ７およびＲＳ８は、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。）
【０１０１】
化合物（Ｉ−１）において、好適なＡ環、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは、上記で説明した通りである。
化合物（Ｉ−１）において、ＲＳ２で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基と同様のものが用いられる。
ＲＳ７およびＲＳ８で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
【０１０２】
ＲＳ７およびＲＳ８は、好ましくはそれぞれ水素原子である。
ＲＳ２は、好ましくは上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、好ましくはメチルおよびプロピルである）、上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（Ｃ３−８シクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピルである）、上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基としては、好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである）、上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（Ｃ６−１４アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルである）または上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよい複素環基（より好ましくは、置換されていてもよい芳香族単環式複素環基（芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルである）、置換されていてもよい非芳香族（脂肪族）複素環基（非芳香族複素環基としては、好ましくはピペリジニルである）、置換されていてもよい芳香族縮合複素環基（芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリルである）、または置換されていてもよい脂肪族縮合複素環基（脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリルである））である。
上記置換基群（２）で例示した置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルキニル基、−ＣＯ−（置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基）、Ｃ６−１８アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子またはＱで置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子またはＱで置換されていてもよいＣ１−４アルキル−オキシ基、ハロゲン原子またはＱで置換されていてもよいＣ６−１８アリール−オキシ基、置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基、複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）である。
具体的なＲＳ２としては、メチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、トリフルオロプロピル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、エチニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、メチル（トリフルオロメチル）フェニル、ヒドロキシ（トリフルオロメチル）フェニル、｛トリフルオロ（ヒドロキシ）エチル｝フェニル、｛トリフルオロ（メチル）（ヒドロキシ）エチル｝フェニル、フルオロ｛トリフルオロ（メチル）（ヒドロキシ）エチル｝フェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル、シアノ（トリフルオロメチル）フェニル、｛トリフルオロ（メトキシ）エチル｝フェニル、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメチル（メトキシカルボニル）フェニル、トリフルオロメチル（ベンジルオキシ）フェニル、トリフルオロメチル（モルホリノカルボニル）フェニル、トリフルオロメチル（モルホリノメチル）フェニル、トリフルオロメチル（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル）フェニル、トリフルオロメチル（Ｎ−メチルピペリジニルオキシ）フェニル、クロロトリフルオロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメチルスルフィニルフェニル、トリフルオロメチル（イミダゾリル）フェニル、トリフルオロメチル（モルホリノ）フェニル、トリフルオロメチル（メチルカルバモイル）フェニル、トリフルオロメチル（Ｎ−メチルピペラジニルメチル）フェニル、トリフルオロメチル（ヒドロキシピペラジニルメチル）フェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、メチル（フェニル）イソオキサゾリル、ｔ−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル（Ｎ−オキシド）、クロロピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−メチル−テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−テトラヒドロイソキノリル、メトキシピリミジニル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、Ｎ−メチル−ｔ−ブチルピラゾリル、Ｎ−トリフルオロエチルピラゾリル、Ｎ−メチル−｛トリフルオロ（ヒドロキシ）エチル｝ピラゾリル、ヒドロキシ（トリフルオロメチル）テトラヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
【０１０３】
化合物（Ｉ−２）
Ｕが置換されていてもよい（置換基ＲＳ７およびＲＳ９を有する）アミド基である化合物（Ｉ）
【０１０４】
【化２４】
2009500295.tif 000026
【０１０５】
（式中、ＲＳ９は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、ＲＳ７は上記で定義した通りである。）
【０１０６】
化合物（Ｉ−２）において、好適なＡ環、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは、上記で説明した通りである。
ＲＳ９で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
【０１０７】
ＲＳ７は、好ましくは水素原子である。
具体的なＲＳ９としては、水素原子、フェニル、ベンジル等が挙げられる。
【０１０８】
化合物（Ｉ−３）
Ｕが置換されていてもよい（置換基ＲＳ１１およびＲＳ１２を有する）カルバモイル基である化合物（Ｉ）
【０１０９】
【化２５】
2009500295.tif 000027
【０１１０】
（式中、ＲＳ１１およびＲＳ１２は、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基である。）
【０１１１】
化合物（Ｉ−３）において、好適なＡ環、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは、上記で説明した通りである。
ＲＳ１１およびＲＳ１２で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基と同様のものが用いられる。
【０１１２】
好ましくは、ＲＳ１１およびＲＳ１２のいずれか一方は水素原子である。
具体的なＲＳ１１およびＲＳ１２としては、水素原子、メチル、フェニル等が挙げられる。
【０１１３】
化合物（Ｉ−４）
Ｕが置換されていてもよい（置換基ＲＳ７およびＲＳ１３を有する）スルホンアミド基である化合物（Ｉ）
【０１１４】
【化２６】
2009500295.tif 000028
【０１１５】
（式中、ＲＳ１３はヒドロキシ基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、ＲＳ７は上記で定義した通りである。）
【０１１６】
化合物（Ｉ−４）において、好適なＡ環、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは、上記で説明した通りである。
ＲＳ１３で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
【０１１７】
化合物（Ｉ−５）
Ｕが置換されていてもよい（置換基ＲＳ１４、ＲＳ１５およびＲＳ１６を有する）チオウレイド基である化合物（Ｉ）
【０１１８】
【化２７】
2009500295.tif 000029
【０１１９】
（式中、ＲＳ１４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基であり、ＲＳ１５およびＲＳ１６は、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。）
【０１２０】
化合物（Ｉ−５）において、好適なＡ環、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは、上記で説明した通りである。
化合物（Ｉ−５）において、ＲＳ１４で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基およびアシル基と同様のものが用いられる。
ＲＳ１５およびＲＳ１６で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、それぞれ上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
【０１２１】
ＲＳ１５およびＲＳ１６は、好ましくはそれぞれ水素原子である。
ＲＳ１４は、好ましくは上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、好ましくはメチルおよびプロピルである）、上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（Ｃ３−８シクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピルである）、上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基としては、好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである）、上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（Ｃ６−１４アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルである）または上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよい複素環基（より好ましくは、置換されていてもよい芳香族単環式複素環基（芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルである）、置換されていてもよい非芳香族（脂肪族）複素環基（非芳香族複素環基としては、好ましくはピペリジニルである）、置換されていてもよい芳香族縮合複素環基（芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリルである）、または置換されていてもよい脂肪族縮合複素環基（脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリルである））である。
上記置換基群（２）で例示した置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルキニル基、−ＣＯ−（置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基）、Ｃ６−１８アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子またはＱで置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子またはＱで置換されていてもよいＣ１−４アルキル−オキシ基、ハロゲン原子またはＱで置換されていてもよいＣ６−１８アリール−オキシ基、置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基、複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）である。
具体的なＲＳ１４としては、フェニル等が挙げられる。
【０１２２】
化合物（Ｉ）のより好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ａ環が、環窒素原子上に、−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（好ましくはＱがヒドロキシまたは−ＣＯＮＨ２であり、ｍが０であり、Ｚ１が−ＮＨ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ２−であり、または、Ｚ１およびＺ２が−Ｏ−である）から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、特にメチルまたはエチル）を有するピロール環であり、
（２）ＸがＣＨであり、
（３）Ｙが窒素原子であり、
（４）Ｚが、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルカンジイル基（好ましくは置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基）、置換されていてもよいＣ６−１４アリーレン基（好ましくは置換されていてもよいフェニレン基またはナフタレンジイル基）または置換されていてもよい２価の複素環基（好ましくは置換されていてもよい２価の芳香族縮合複素環基（２価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイル））であり、
（５）Ｔが単結合であり、
（６）Ｕが、Ｃ１−８アルキル基（特にメチルおよびプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキル基（特にシクロプロピル）、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（特にベンジルまたはフェニルエチル）、Ｃ６−１４アリール基（特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル）、芳香族単環式複素環基（特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル）、非芳香族（脂肪族）複素環基（特にピペリジニル）、芳香族縮合複素環基（特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル）、または脂肪族縮合複素環基（特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル）
（これらは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルキニル基、−ＣＯ−（置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基）、Ｃ６−１８アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい）で置換されたウレイド基である、化合物（Ｉ）。
【０１２３】
化合物（Ｉ）のさらに好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ａ環が、環窒素原子上に、ヒドロキシ、−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヒドロキシおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、特にメチルまたはエチル）を有するピロール環であり、
（２）ＸがＣＨであり、
（３）Ｙが窒素原子であり、
（４）Ｚが、ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリーレン基（特に、フェニレン基、ナフタレンジイル基）または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし１２員の２価の複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の２価の芳香族縮合複素環基、特に、キノリンジイル）、好ましくはハロゲン原子で置換されたＣ６−１４アリーレン基（特に、フェニレン基）であり、
（５）Ｔが単結合であり、
（６）Ｕが、Ｃ１−８アルキル基（特に、メチルまたはプロピル）、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（特に、ベンジル）、Ｃ６−１４アリール基（特に、フェニル）、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族単環式複素環基（特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル）または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の脂肪族縮合複素環基（特に、ベンゾジオキシニル）
（これらは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい）で置換されたウレイド基である、化合物（Ｉ）。
【０１２４】
化合物（Ｉ）の特に好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ａ環が、環窒素原子上に、メチル、エチル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２−メトキシエトキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルを有するピロール環であり、
（２）ＸがＣＨであり、
（３）Ｙが窒素原子であり、
（４）Ｚが、フェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイルまたはキノリンジイルであり、
（５）Ｔが単結合であり、
（６）Ｕが、メチル、ｎ−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルで置換されたウレイド基である、化合物（Ｉ）。
【０１２５】
本発明における化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の好ましい化合物であり、化合物（Ｉ）において、Ａ環が置換されていてもよい（環窒素原子上に置換基Ｒ１を有する）ピロール環であり、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素原子であり、Ｔが単結合であり、Ｕが置換基Ｒ２を有するウレイド基である、化合物に対応する。
【０１２６】
化合物（ＩＩ）において、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「アシル基」としては、上記置換基群（１）で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
化合物（ＩＩ）において、Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」としては、上記置換基群（１）で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
【０１２７】
化合物（ＩＩ）において、Ｒ１は、好ましくは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは上記置換基群（２）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、好ましくはメチルおよびエチルである）である。
置換されている場合、その置換基は、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルであり、より好ましくはＱがヒドロキシまたは−ＣＯＮＨ２であり、ｍが０であり、Ｚ１が−ＮＨ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ２−であり、または、Ｚ１およびＺ２が−Ｏ−である。具体的なＲ１としては、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２−メトキシエトキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルボニルアミノメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルボニルアミノエチル、１−メチルスルホニル−１−メチルエチルカルボニルアミノエチル、カルバモイルメチル等が挙げられる。
【０１２８】
化合物（ＩＩ）において、Ｚは、好ましくは上記置換基群（１）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルカンジイル基、上記置換基群（１）で例示した置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリーレン基または上記置換基群（１）で例示した置換基で置換されていてもよい、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個有する５ないし１２員の２価の複素環基であり、より好ましくは上記置換基群（１）で例示した置換基で置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基、上記置換基群（１）で例示した置換基で置換されていてもよいフェニレン基、フェニレンメチレン基またはナフタレンジイル基、あるいは上記置換基群（１）で例示した置換基で置換されていてもよい、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種を１ないし４個有する８ないし１２員の２価の芳香族縮合複素環基（２価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイルである）である。
置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基またはアシル基であり、より好ましくはハロゲン原子である。具体的なＺとしては、シクロヘキサンジイル、フェニレン、メチルフェニレン、メトキシフェニレン、ヒドロキシメチルフェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイル、キノリンジイル、フェニレンメチレン等が挙げられる。
【０１２９】
化合物（ＩＩ）において、Ｒ２は、好ましくは置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、好ましくはメチルおよびプロピルである）、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（Ｃ３−８シクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピルである）、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基としては、好ましくはベンジルまたはフェニルエチルである）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（Ｃ６−１４アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルである）または置換されていてもよい複素環基（より好ましくは、置換されていてもよい芳香族単環式複素環基（芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルである）、置換されていてもよい非芳香族（脂肪族）複素環基（非芳香族複素環基としては、好ましくはピペリジニルである）、置換されていてもよい芳香族縮合複素環基（芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリルである）、または置換されていてもよい脂肪族縮合複素環基（脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリルである））である。
置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルキニル基、−ＣＯ−（置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基）、Ｃ６−１８アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−オキシ基、置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基、複素環基である。
具体的なＲ２としては、メチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、トリフルオロプロピル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、エチニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、メチル（トリフルオロメチル）フェニル、ヒドロキシ（トリフルオロメチル）フェニル、｛トリフルオロ（ヒドロキシ）エチル｝フェニル、｛トリフルオロ（メチル）（ヒドロキシ）エチル｝フェニル、フルオロ｛トリフルオロ（メチル）（ヒドロキシ）エチル｝フェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル、シアノ（トリフルオロメチル）フェニル、｛トリフルオロ（メトキシ）エチル｝フェニル、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメチル（メトキシカルボニル）フェニル、トリフルオロメチル（ベンジルオキシ）フェニル、トリフルオロメチル（モルホリノカルボニル）フェニル、トリフルオロメチル（モルホリノメチル）フェニル、トリフルオロメチル（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル）フェニル、トリフルオロメチル（Ｎ−メチルピペリジニルオキシ）フェニル、クロロトリフルオロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメチルスルフィニルフェニル、トリフルオロメチル（イミダゾリル）フェニル、トリフルオロメチル（モルホリノ）フェニル、トリフルオロメチル（メチルカルバモイル）フェニル、トリフルオロメチル（Ｎ−メチルピペラジニルメチル）フェニル、トリフルオロメチル（ヒドロキシピペラジニルメチル）フェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、メチル（フェニル）イソオキサゾリル、ｔ−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル（Ｎ−オキシド）、クロロピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−メチル−テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−テトラヒドロイソキノリル、メトキシピリミジニル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、Ｎ−メチル−ｔ−ブチルピラゾリル、Ｎ−トリフルオロエチルピラゾリル、Ｎ−メチル−｛トリフルオロ（ヒドロキシ）エチル｝ピラゾリル、ヒドロキシ（トリフルオロメチル）テトラヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
【０１３０】
化合物（ＩＩ）の好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（好ましくはＱがヒドロキシまたは−ＣＯＮＨ２であり、ｍが０であり、Ｚ１が−ＮＨ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ２−であり、または、Ｚ１およびＺ２が−Ｏ−である）で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、特にメチルまたはエチル）であり、
（２）Ｚが、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルカンジイル基（好ましくは置換されていてもよいシクロヘキサンジイル基）、置換されていてもよいＣ６−１４アリーレン基（好ましくは置換されていてもよいフェニレン基またはナフタレンジイル基）または置換されていてもよい２価の複素環基（好ましくは置換されていてもよい２価の芳香族縮合複素環基（２価の芳香族縮合複素環基としては、好ましくはキノリンジイル））であり、
（３）Ｒ２が、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルキニル基、−ＣＯ−（置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基）、Ｃ６−１８アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基（特にメチルおよびプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキル基（特にシクロプロピル）、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（特にベンジルまたはフェニルエチル）、Ｃ６−１４アリール基（特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル）、芳香族単環式複素環基（特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル）、非芳香族（脂肪族）複素環基（特にピペリジニル）、芳香族縮合複素環基（特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル）、または脂肪族縮合複素環基（特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル）である、化合物（ＩＩ）。
【０１３１】
化合物（ＩＩ）のより好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ｒ１が、ヒドロキシ、−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヒドロキシまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、特にメチルまたはエチル）であり、
（２）Ｚが、ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリーレン基（特に、フェニレン基およびナフタレンジイル基）または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし１２員の２価の複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の２価の芳香族縮合複素環基（特に、キノリンジイル）、好ましくはハロゲン原子で置換されたＣ６−１４アリーレン基（特に、フェニレン基）であり、
（３）Ｒ２が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基（特に、メチルまたはプロピル）、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（特に、ベンジル）、Ｃ６−１４アリール基（特に、フェニル）、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族単環式複素環基（特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル）または脂肪族縮合複素環基（特に、ベンゾジオキシニル）である、化合物（ＩＩ）。
【０１３２】
化合物（ＩＩ）の特に好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ｒ１が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２−メトキシエトキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、
（２）Ｚが、フェニレン、フルオロフェニレン、クロロフェニレン、ナフタレンジイルまたはキノリンジイルであり、
（３）Ｒ２が、メチル、ｎ−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルである、化合物（ＩＩ）。
【０１３３】
化合物（ＩＩ）の具体的な例としては、例えば、実施例１〜１５０、１５３、１５６、１５９および１６３の化合物が挙げられる。
【０１３４】
本発明における化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）の好ましい化合物であり、化合物（ＩＩ）において、Ｒ１が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｚが置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を有する１，４−フェニレン基であり、Ｒ２が置換されていてもよい炭化水素基（具体的には、置換されていてもよいフェニル基）または置換されていてもよい複素環基である、化合物に対応する。
【０１３５】
すなわち、本発明における化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ）のより好ましい化合物であり、化合物（Ｉ）において、Ａ環が置換されていてもよい（環窒素原子上に水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である置換基Ｒ１を有する）ピロール環であり、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素原子であり、Ｚが置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６を有する１，４−フェニレン基であり、Ｔが単結合であり、Ｕが置換された（置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環基である置換基Ｒ２’を有する）ウレイド基である、化合物に対応する。
【０１３６】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ２’で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、上記置換基群（２）で例示したものが用いられる。
【０１３７】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ２’で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、化合物（ＩＩ）においてＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」について上記で説明した通りである。
【０１３８】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」は、それぞれ上記置換基群（１）で例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」および「アシル基」と同様のものが用いられる。
【０１３９】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ１’は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、好ましくはメチルおよびエチルである）である。置換されている場合、その置換基は、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルであり、より好ましくはＱがヒドロキシまたは−ＣＯＮＨ２であり、ｍが０であり、Ｚ１が−ＮＨ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ２−であり、または、Ｚ１およびＺ２が−Ｏ−である。具体的なＲ１としては、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２−メトキシエトキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルボニルアミノメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルボニルアミノエチル、１−メチルスルホニル−１−メチルエチルカルボニルアミノエチル、カルバモイルメチル等が挙げられる。
【０１４０】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ２’は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−オキシ基および置換されていてもよい複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基（好ましくはメチルおよびプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（好ましくはベンジルまたはフェニルエチル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル）または複素環基（より好ましくは、芳香族単環式複素環基（好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル）、非芳香族（脂肪族）複素環基（好ましくはピペリジニル）、芳香族縮合複素環基（好ましくはキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル）、または脂肪族縮合複素環基（好ましくはベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル））であり、より好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−オキシ基および置換されていてもよい複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基または複素環基である。さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基および複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基、芳香族単環式複素環基（芳香族単環式複素環基としては、好ましくはピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリルである）または脂肪族縮合複素環基（脂肪族縮合複素環基としては、好ましくはベンゾジオキシニルである）である。
具体的なＲ２’としては、メチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルエチル、トリフルオロプロピル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、エチニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、メチル（トリフルオロメチル）フェニル、ヒドロキシ（トリフルオロメチル）フェニル、｛トリフルオロ（ヒドロキシ）エチル｝フェニル、｛トリフルオロ（メチル）（ヒドロキシ）エチル｝フェニル、フルオロ｛トリフルオロ（メチル）（ヒドロキシ）エチル｝フェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル、シアノ（トリフルオロメチル）フェニル、｛トリフルオロ（メトキシ）エチル｝フェニル、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメチル（メトキシカルボニル）フェニル、トリフルオロメチル（ベンジルオキシ）フェニル、トリフルオロメチル（モルホリノカルボニル）フェニル、トリフルオロメチル（モルホリノメチル）フェニル、トリフルオロメチル（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル）フェニル、トリフルオロメチル（Ｎ−メチルピペリジニルオキシ）フェニル、クロロトリフルオロフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメチルスルフィニルフェニル、トリフルオロメチル（イミダゾリル）フェニル、トリフルオロメチル（モルホリノ）フェニル、トリフルオロメチル（メチルカルバモイル）フェニル、トリフルオロメチル（Ｎ−メチルピペラジニルメチル）フェニル、トリフルオロメチル（ヒドロキシピペラジニルメチル）フェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、ピリジル、メチルイソオキサゾリル、メチル（フェニル）イソオキサゾリル、ｔ−ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリル、トリフルオロメチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル（Ｎ−オキシド）、クロロピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−メチル−テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル−テトラヒドロイソキノリル、メトキシピリミジニル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、Ｎ−メチル−ｔ−ブチルピラゾリル、Ｎ−トリフルオロエチルピラゾリル、Ｎ−メチル−｛トリフルオロ（ヒドロキシ）エチル｝ピラゾリル、ヒドロキシ（トリフルオロメチル）テトラヒドロナフチル、ベンゾチアゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル、ｔ−ブチルピラゾリル等が挙げられる。
【０１４１】
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは独立して水素原子またはハロゲン原子である。より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は全て水素原子であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つはハロゲン原子であり、残りは水素原子である。
【０１４２】
化合物（ＩＩＩ）の好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ｒ１’が、（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（好ましくはＱがヒドロキシまたは−ＣＯＮＨ２であり、ｍが０であり、Ｚ１が−ＮＨ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ２−であり、または、Ｚ１およびＺ２が−Ｏ−である）で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、特にメチルまたはエチル）であり、
（２）Ｒ２’が、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−オキシ基、置換されていてもよい複素環−オキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−８アルキニル基、−ＣＯ−（置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基）、Ｃ６−１８アリール基、複素環基、置換されていてもよいアルキルチオ基、および置換されていてもよいアルキルスルフィニル基から選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基（特にメチルおよびプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキル基（特にシクロプロピル）、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基（特にベンジルまたはフェニルエチル）、Ｃ６−１４アリール基（特にフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル）、芳香族単環式複素環基（特にピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル）、非芳香族（脂肪族）複素環基（特にピペリジニル）、芳香族縮合複素環基（特にキノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリル）、または脂肪族縮合複素環基（特にベンゾジオキシニルおよびテトラヒドロイソキノリル）であり、
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して水素原子またはハロゲン原子である（好ましくはＲ４がハロゲン原子である）、化合物。
【０１４３】
化合物（ＩＩＩ）のより好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ｒ１’が、ヒドロキシ、−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ヒドロキシおよび−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（Ｃ１−８アルキル基としては、特にメチルまたはエチル）であり、
（２）Ｒ２’が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル−オキシ基、Ｃ６−１８アリール−オキシ基および窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基から選択される置換基で置換されていてもよい、フェニル基、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族単環式複素環基（特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアジアゾリル）または窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する８ないし１２員の脂肪族縮合複素環基（特に、ベンゾジオキシニル）であり、
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、全て水素原子であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つがハロゲン原子であり、残りが水素原子である（好ましくはＲ４がハロゲン原子で、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素原子である）、化合物。
【０１４４】
化合物（ＩＩＩ）の特に好適な例としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
（１）Ｒ１’が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２−メトキシエトキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、
（２）Ｒ２’が、メチル、ｎ−プロピル、ベンジル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシフェニル、ｔ−ブチルフェニル、クロロトリフルオロフェニル、テトラフルオロエトキシフェニル、イミダゾリルフェニル、テトラフルオロベンゾジオキシニル、メチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、トリフルオロメチルオキサゾリルまたはトリフルオロメチルピリジルであり、
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全て水素原子であるか、あるいは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの１つがフッ素原子または塩素原子であり、残りが水素原子である、化合物。
【０１４５】
化合物（ＩＩＩ）の具体的な例としては、例えば、実施例２〜９、１１、１２、１４〜３３、３６〜１０４、１０６、１０９〜１５０および１５６の化合物が挙げられる。
【０１４６】
化合物（Ｉ）（化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）を含む）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１４７】
次に、本発明の化合物（Ｉ）の製造方法について述べる。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【０１４８】
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
［製造法１］
（反応式１）
【０１４９】
【化２８】
2009500295.tif 000030
【０１５０】
（式中、Ｌは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基などが用いられる。
【０１５１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが用いられる。
アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基などが用いられる。
アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基などが用いられる。
アリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニルスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基などが用いられる。
アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、ニトロ基などが用いられる。
【０１５２】
化合物（Ｉ）は、化合物（１）と化合物（２）を反応させることにより製造することができる。化合物（１）に対して化合物（２）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられる。これら塩基を、化合物（１）に対し１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などを単独またはそれらを混合して用いることができる。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。化合物（２）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１５３】
［製造法２］
化合物（Ｉ）において、Ｕが置換されていてもよいウレイド基の場合、例えば、反応式２に示す方法によっても製造することができる。
（反応式２）
【０１５４】
【化２９】
2009500295.tif 000031
【０１５５】
（式中、Ｌ１およびＬ2は脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。）
【０１５６】
Ｌ１およびＬ2で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアルキルオキシ基、１−イミダゾリル基などが用いられる。
アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシなどのＣ６−１４アリールオキシ基などが用いられる。
アルキルオキシ基としては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシなどのＣ１−６アルキルオキシ基などが用いられる。
アリールオキシ基またはアルキルオキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、ニトロ基などが用いられる。
【０１５７】
方法Ａでは、化合物（３）とイソシアナート誘導体（ＲＳ２ＮＣＯ）を反応させることにより化合物（Ｉ−１）を製造する。化合物（３）に対してイソシアナート誘導体（ＲＳ２ＮＣＯ）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。また塩基を、化合物（３）に対し０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。イソシアナート誘導体（ＲＳ２ＮＣＯ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１５８】
方法Ｂでは、化合物（３）と式ＲＳ２ＲＳ８ＮＣ（Ｏ）Ｌ１で表される化合物を反応させることにより化合物（Ｉ−１）を製造する。化合物（３）に対して式ＲＳ２ＲＳ８ＮＣ（Ｏ）Ｌ１で表される化合物を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。また塩基を、化合物（３）に対し０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。ＲＳ２ＲＳ８ＮＣ（Ｏ）Ｌ１で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１５９】
方法Ｃでは、はじめに化合物（３）と式Ｌ１Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を反応させて化合物（４）を製造し、次いで化合物（４）とアミン誘導体（ＲＳ２ＲＳ８ＮＨ）を反応させることにより化合物（Ｉ−１）を製造する。化合物（３）に対して式Ｌ１Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。また塩基を、化合物（３）に対し０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。Ｌ１Ｃ（Ｏ）Ｌ２で表される化合物は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。得られた化合物（４）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離精製して次の反応に用いてもよい。化合物（４）に対してアミン誘導体（ＲＳ２ＲＳ８ＮＨ）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。また塩基を、化合物（４）に対し０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。アミン誘導体（ＲＳ２ＲＳ８ＮＨ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１６０】
反応式２で示した化合物（３）は、例えば、次式に示す方法によって製造することができる。なお、化合物（３−ａ）は化合物（３）に包含される。
（反応式３）
【０１６１】
【化３０】
2009500295.tif 000032
【０１６２】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
方法Ｄでは、化合物（１）と化合物（５）を反応させることにより化合物（３−ａ）を製造する。化合物（１）に対して化合物（５）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基を、化合物（１）に対し１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。化合物（５）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１６３】
方法Ｅでは、はじめに化合物（１）と化合物（６）を反応させることにより化合物（７）を製造し、次いで化合物（７）のニトロ基を還元して化合物（３−ａ）を製造する。化合物（１）に対して化合物（６）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。また塩基を、化合物（３）に対し１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。化合物（６）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物（７）のニトロ基の還元は、自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。例えば、亜鉛、鉄、スズなどの金属、塩化第一スズなどの金属塩、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物などの還元剤を用いる方法、またはパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどの触媒を用いる接触水素化法などが用いられる。還元剤を用いる方法において、還元剤の使用量は化合物（７）に対して１〜５００当量、好ましくは１〜１００当量であり、必要に応じて酸性物質（塩酸、酢酸、塩化アンモニウムなど）または塩基性物質（水酸化ナトリウムなど）を加えてもよい。接触水素化法において、触媒の使用量は化合物（７）に対して５〜１０００重量％、好ましくは１０〜５００重量％であり、水素の圧力は通常１〜１００気圧である。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１６４】
方法Ｆでは、化合物（３−ａ）に対してアルデヒド誘導体またはケトン誘導体を用いて還元的アルキル化を行うことによって、化合物（３）を製造する。還元的アルキル化は、自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。
【０１６５】
方法Ｇでは、化合物（３−ａ）をアシル化してアミド体へと変換した後、アミド基を還元することによって、化合物（３）を製造する。アシル化およびアミド基の還元は、自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。
【０１６６】
［製造法３］
化合物（Ｉ）において、Ｕが置換されていてもよいアミド基の場合、例えば、反応式４に示す方法によっても製造することができる。
（反応式４）
【０１６７】
【化３１】
2009500295.tif 000033
【０１６８】
（式中の各記号は前記と同意義を示す。）
ＲＳ９で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基としては、前記したＲ２で示される置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよい複素環基と同様のものが用いられる。
【０１６９】
本法では、化合物（３）とカルボン酸（ＲＳ９ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させることにより、あるいは化合物（３）とカルボン酸の反応性誘導体（ＲＳ９ＣＯＬ１）を反応させることにより化合物（Ｉ−２）を製造する。
化合物（３）とカルボン酸（ＲＳ９ＣＯ２Ｈ）を縮合剤存在下、反応させる場合、化合物（３）に対してカルボン酸（ＲＳ９ＣＯ２Ｈ）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩などを用いることができる。これら縮合剤は、化合物（３）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いる。必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなど）を用いることができる。これら縮合促進剤は、化合物（３）に対して０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物（３）に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。カルボン酸（ＲＳ９ＣＯ２Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１７０】
化合物（３）とカルボン酸の反応性誘導体（ＲＳ９ＣＯＬ１）を反応させる場合、化合物（３）に対してカルボン酸の反応性誘導体（ＲＳ９ＣＯＬ１）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。本法では通常、塩基の存在下、反応を行うが、必ずしも必須ではない。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物（３）に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。カルボン酸の反応性誘導体（ＲＳ９ＣＯＬ１）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１７１】
［製造法４］
化合物（Ｉ）において、Ｕが置換されていてもよいカルバモイル基の場合、例えば、反応式５に示す方法によっても製造することができる。
（反応式５）
【０１７２】
【化３２】
2009500295.tif 000034
【０１７３】
（式中、ＲＳ１０はアルキル基を、他の記号は前記と同意義を示す。）
【０１７４】
ＲＳ１０で示されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基などが用いられる。
【０１７５】
化合物（９）は、化合物（１）と化合物（８）を反応させることにより製造できる。化合物（１）対して化合物（８）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物（１）に対し１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。化合物（８）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１７６】
化合物（１０）は、化合物（９）を加水分解反応に付すことにより製造できる。本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。酸または塩基の使用量は、化合物（９）に対し１〜５０当量、好ましくは１〜１０当量用いる。含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどから選ばれる１種類以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。また、酸を用いて加水分解反応を行う場合、過剰の酸を溶媒として用いてもよい。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１７７】
化合物（Ｉ−３）は、化合物（１０）とアミン誘導体（ＲＳ１１ＲＳ１２ＮＨ）を縮合剤存在下、反応させることにより、あるいは化合物（１０）の反応性誘導体（１１）とアミン誘導体（ＲＳ１１ＲＳ１２ＮＨ）を反応させることにより製造できる。縮合剤を用いる場合、化合物（１０）に対してアミン誘導体（ＲＳ１１ＲＳ１２ＮＨ）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。縮合剤としては、反応式４で例示した縮合剤と同様のものが用いられる。これら縮合剤は、化合物（１０）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いる。必要に応じて反応式４で例示した縮合促進剤を用いることができる。これら縮合促進剤は、化合物（１０）に対して０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物（１０）に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。アミン誘導体（ＲＳ１１ＲＳ１２ＮＨ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。反応性誘導体（１１）とアミン誘導体（ＲＳ１１ＲＳ１２ＮＨ）を反応させる場合、反応性誘導体（１１）に対してアミン誘導体（ＲＳ１１ＲＳ１２ＮＨ）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。本反応は通常、塩基の存在下、反応を行うが、必ずしも必須ではない。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、反応性誘導体（１１）に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応性誘導体（１１）は、化合物（１０）より自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１７８】
［製造法５］
化合物（Ｉ）において、Ｕが置換されていてもよいスルホンアミド基の場合、例えば、反応式６に示す方法によっても製造することができる。
（反応式６）
【０１７９】
【化３３】
2009500295.tif 000035
【０１８０】
（式中の各記号は前記と同意義を示す。）
【０１８１】
化合物（Ｉ−４）は、化合物（３）とスルホン酸の反応性誘導体（ＲＳ１３ＳＯ２Ｌ１）を反応させることによって製造することができる。化合物（３）に対してスルホン酸の反応性誘導体（ＲＳ１３ＳＯ２Ｌ１）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。本法では通常、塩基の存在下、反応を行うが、必ずしも必須ではない。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基は、化合物（３）に対して０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。スルホン酸の反応性誘導体（ＲＳ１３ＳＯ２Ｌ１）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１８２】
［製造法６］
化合物（Ｉ）において、Ｕが置換されていてもよいチオウレイド基の場合、例えば、反応式７に示す方法によっても製造することができる。
（反応式７）
【０１８３】
【化３４】
2009500295.tif 000036
【０１８４】
（式中の各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ−５）は、化合物（３）とチオイソシアナート誘導体（ＲＳ１４ＮＣＳ）とを反応させることによって製造することができる。化合物（３）に対してチオイソシアナート誘導体（ＲＳ１４ＮＣＳ）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。また塩基を、化合物（３）に対し０．０１〜１０当量、好ましくは０．０３〜５当量使用してもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。チオイソシアナート誘導体（ＲＳ１４ＮＣＳ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１８５】
前記の化合物（１）は自体公知の方法、例えば、「Journal of Medicinal Chemistry, 43巻, 4288-4312頁（2000）」、「Journal of Organic Chemistry, 67巻, 2345-2347頁（2002）」などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１８６】
前記化合物（１）は、例えば、反応式８に示す方法によっても製造することができる。ここで化合物（１−ａ）および化合物（１−ｂ）は、化合物（１）に包含される。化合物（１２）は、例えば、「Journal of Organic Chemistry, 64巻, 8411-8412頁（1999）」などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
（反応式８）
【０１８７】
【化３５】
2009500295.tif 000037
【０１８８】
（式中、ＲＳ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよいアシル基を、Ｌ３はハロゲン原子を、Ｌ４は脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。）
ＲＳ１で示される置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基およびアシル基としては、それぞれ上記置換基群（１）で例示した置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基およびアシル基と同様のものが用いられる。
Ｌ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが用いられる。
Ｌ４で示される脱離基としては、前記したＬで示される脱離基と同様のものが用いられる。
【０１８９】
化合物（１−ａ）は、化合物（１２）にハロゲン化剤を反応させることによって製造することができる。ハロゲン化剤としては、例えば、化合物（１２）に対し１〜５００当量のオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。必要に応じてＮ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行ってもよい。無溶媒でもよいが、反応溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを用いてもよい。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０１９０】
化合物（１−ｂ）は、化合物（１−ａ）と化合物（ＲＳ１−Ｌ４）を反応させることにより製造できる。化合物（１−ａ）に対して化合物（ＲＳ１−Ｌ４）を０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜３当量用いる。必要に応じて塩基を加えてもよい。塩基としては、反応式１で例示した塩基と同様のものが用いられる。これら塩基の使用量は、化合物（５）に対し１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応式１で例示した溶媒と同様のものが用いられる。反応時間は、通常１０分〜１００時間、好ましくは３０分〜５０時間である。反応温度は、通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。化合物（ＲＳ１−Ｌ４）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１９１】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法などに準じて行えばよい。
【０１９２】
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（Ｉ）は製造できる。
【０１９３】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０１９４】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１９５】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１９６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店、１９９０年刊、「医薬品の開発」、第７巻、分子設計、１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１９７】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１９８】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０１９９】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、例えば、キナーゼ阻害作用を有する。キナーゼとしては、例えば、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメイン２を有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）などが挙げられる。血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）としては、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ−１）、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）、血管内皮増殖因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３、Ｆｌｔ−４）などが挙げられ、なかでも血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）が好ましい。血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）としては、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＤＧＦＲα）、血小板由来増殖因子受容体β（ＰＤＧＦＲβ）などが挙げられる。特に、キナーゼとしては、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメイン２を有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）が好ましい。その他、キナーゼとしては、繊維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）、繊維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、繊維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、繊維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、幹細胞因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、ＣＤＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ａｋｔ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、Ｓｒｃ、ＭＥＴ、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ヒト上皮細胞増殖因子受容体４（ＨＥＲ４）なども挙げられる。
【０２００】
例えば、本発明化合物の血管内皮増殖因子受容体２阻害活性は、試験例１に準じて、血小板由来増殖因子受容体阻害活性は、試験例２または試験例３に準じて、Ｔｉｅ２阻害活性は、試験例４に準じて、血管内皮細胞の増殖阻害活性は、試験例５に準じて、抗腫瘍活性は試験例６に準じて、測定することができる。
【０２０１】
本発明化合物は、特に血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に対し強い阻害活性を示し、なかでも血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）に対する選択性が高く、さらに、ＶＥＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲおよびＴＩＥ２に対しても強いキナーゼ阻害活性を示す。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）の点でも優れているので、医薬として有用である。
【０２０２】
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、キナーゼ阻害剤、好ましくは血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメイン２を有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）阻害剤、さらに好ましくは血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）阻害剤として有用である。本発明の化合物は、血管新生阻害剤、血管内皮細胞増殖阻害剤、血管内皮増殖因子により影響される可能性のある疾患、例えば、がん（例えば、大腸がん、肺がん、中皮腫、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、子宮がん、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱がん、多発性骨髄腫を含む血液がんなど）、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ、痛み、喘息、子宮内膜症、腎炎、変形性関節症などの炎症、高血圧の予防・治療剤、がんの増殖阻害剤、がんの転移抑制剤、アポトーシス誘導剤などの医薬として用いられる。特に、本発明化合物は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）および／または血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）および／またはＴｉｅ２を発現ないしは高発現しているがん（例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱がん、血液がんなど）患者に対して有効である。なかでも、本発明化合物は、例えば、大腸がん、卵巣がん、前立腺がん、腎臓がんの患者に対して有効である。
【０２０３】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤などが挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
【０２０４】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などの添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。
【０２０５】
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤などを、シロップ剤に製する場合には甘味剤などを、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤などを含有させて製造することができる。
【０２０６】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンなどが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなどが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップなどが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０などが挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトなどが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０などが挙げられる。
【０２０７】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤などを適宜、適量添加することができる。
【０２０８】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。
【０２０９】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などが挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０２１０】
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。
【０２１１】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
【０２１２】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
【０２１３】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。
【０２１４】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【０２１５】
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）などが用いられる。
【０２１６】
該「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが用いられる。
【０２１７】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤などが用いられる。
【０２１８】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤などが用いられる。
【０２１９】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤などが用いられる。
【０２２０】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤などが用いられる。
【０２２１】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体などが用いられる。
【０２２２】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；上皮細胞増殖因子）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ハーレギュリンなど〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；インシュリン様増殖因子）−１、ＩＧＦ−２など〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；線維芽細胞増殖因子）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；ケラチノサイト増殖因子）、ＦＧＦ−１０など〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ；コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ；エリスロポイエチン）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２；インターロイキン−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；神経成長因子）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；血小板由来増殖因子）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β；形質転換増殖因子β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；肝細胞増殖因子）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；血管内皮細胞増殖因子）など〕、アンジオポエチンなどが用いられる。
【０２２３】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２、インシュリン受容体−１、インシュリン受容体−２、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦ受容体などが用いられる。
【０２２４】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体−１阻害剤、インシュリン受容体−２阻害剤、ＩＧＦ受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤などが用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（ベバシズマブ(Bevacizumab)等）、抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ(Trastuzumab)、ペルツズマブ(Pertuzumab)等）、抗ＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ(Cetuximab)、パニツムマブ(Panitumumab)、マツズマブ(Matuzumab)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、イマチニブ(Imatinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、ゲフィチニブ(Gefitinib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、スニチニブ(Sunitinib)、ダサチニブ(Dasatinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、バタラニブ(Vatalanib)、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、レスタウルチニブ(Lestaurtinib)、パゾパニブ(Pazopanib)、カネルチニブ(Canertinib)、タンヅチニブ(Tandutinib)、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、アキシチニブ(Axitinib)、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、ニロチニブ(Nilotinib)、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、バンデタニブ(Vandetanib)、テムシロリムス(Temsirolimus)、エベロリムス(Everolimus)、エンザスタウリン(Enzastaurin)、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸  2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル  エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸  2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244���、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）などが用いられる。
【０２２５】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類など）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬など）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシンなど）、ビスホスホン酸（パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗ＣＤ２０抗体などの抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体なども用いることができる。
【０２２６】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
【０２２７】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０２２８】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０２２９】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【０２３０】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものがあげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加剤を適宜、適量用いることもできる。
【０２３１】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０２３２】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（例、グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【０２３３】
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタンなど）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【０２３４】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【０２３５】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
【０２３６】
本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０２３７】
以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
【０２３８】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
【０２３９】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機塩基との塩などが挙げられる。
【０２４０】
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。
【０２４１】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（例、グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸など）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
【０２４２】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２〜１２好ましくはｐＨ２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
【０２４３】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００〜１２１℃の条件で５〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【０２４４】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
【０２４５】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【０２４６】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２など、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【０２４７】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【０２４８】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノールなどの低級アルコールなど）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０２４９】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
【０２５０】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
【０２５１】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
【０２５２】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニック  Ｆ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【０２５３】
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）などの適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
【０２５４】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質などが用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
【０２５５】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【０２５６】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。
【０２５７】
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
【０２５８】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
【０２５９】
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
【０２６０】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
【０２６１】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１〜約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。
【０２６２】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【０２６３】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
【０２６４】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
【０２６５】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）などを用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
【０２６６】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセルなど）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセルなどに充填して経口投与用製剤としてもよい。
【０２６７】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
【０２６８】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【０２６９】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０２７０】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０２７１】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
【０２７２】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
【０２７３】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
【０２７４】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０２７５】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
【０２７６】
製剤は、通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【０２７７】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じて含有していてもよい。
【０２７８】
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、がん患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０２７９】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０２８０】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０２８１】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【０２８２】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩなどを用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法などの非薬剤療法と組み合わせることもできる。
【０２８３】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命などの効果が得られる。
【０２８４】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリンなどのβ−ラクタム系、クラリスロマイシンなどのマクロライド系など）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱などのような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与など〕を組み合わせることもできる。
【０２８５】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む）、皮下および筋注（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
【０２８６】
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
【０２８７】
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば、数週間〜３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【０２８８】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその塩あるいはプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体などのキナーゼに対して優れた阻害活性を示すので、生体内における血管内皮増殖因子の作用と関連した疾患（例えば、がんなど）の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその塩あるいはプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
【実施例】
【０２８９】
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（singlet）、ｄ：ダブレット（doublet）、ｔ：トリプレット（triplet）、ｑ：カルテット（quartet）、ｍ：マルチプレット（multiplet）、ｂｒ：ブロード（broad）、Ｊ：カップリング定数（coupling constant）
以下の実施例において、ラクトース、コーンスターチ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムなどの種々の添加剤として、日本薬局方第１４版または日本医薬品添加剤２００３を満足する製品を使用した。
【０２９０】
参考例１  ４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５．０１ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸メチル（３．０７ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．２ｇ，６５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１溶液で洗浄し、表題化合物（４．３６ｇ，８０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.67 - 6.68 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.57 (1H, s).
【０２９１】
参考例２  ４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４．００ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（２．８６ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．９１ｇ，７１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（６０ｍＬ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→１００／０）で精製し、表題化合物（３．４７ｇ，６０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.06 (3H, s), 5.04 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, s).
【０２９２】
参考例３  ２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１６８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（２１５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→０／１００）で精製し、表題化合物（１００ｍｇ，３６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.05 (2H, br s), 4.13 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45 (1H, s).
【０２９３】
参考例４  ４−クロロ−５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０７５ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）とブロモエタン（９１５ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４２１ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、表題化合物（８０６ｍｇ，６３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.62 (1H, s).
【０２９４】
参考例５  ２−クロロ−４−［（５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−クロロ−５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７２６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（８６１ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１０ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→０／１００）で精製し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物（８９４ｍｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.34 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (1H, s).
【０２９５】
参考例６  ２−［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エトキシ］エチル  ベンゾアート
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．１３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）エチル  ベンゾアート（４．１９ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．０２ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→１００／０）で精製し、表題化合物（３．７３ｇ，７８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.66 - 3.69 (2H, m), 3.82 - 3.86 (2H, m), 4.27 - 4.30 (2H, m), 4.65 - 4.68 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 - 7.51 (2H, m), 7.61 - 7.66 (1H, m), 7.80 - 7.84 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.56 (1H, s).
【０２９６】
参考例７  ２−｛２−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エトキシ｝エチル  ベンゾアート
２−［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エトキシ］エチル  ベンゾアート（３６４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（１５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、表題化合物（４３１ｍｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.68 - 3.71 (2H, m), 3.86 - 3.89 (2H, m), 4.29 - 4.32 (2H, m), 4.55 - 4.59 (2H, m), 5.30 (2H, br s), 6.48 (1H, d, J =3.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 - 7.99 (2H, m), 7.60 - 7.66 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 - 7.83 (2H, m), 8.23 (1H, s).
【０２９７】
参考例８  ４−クロロ−５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７６８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（９０％，１０００ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１１８ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→０／１００）で精製し、表題化合物（１１７３ｍｇ，９３％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.31 (3H, s), 3.40 - 3.50 (2H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.74 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.76 (1H, s).
【０２９８】
参考例９  ２−クロロ−４−（｛５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アニリン
４−クロロ−５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１１３５ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（９５６ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３３９ｍｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→１０／９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝０／１００→８５／１５）で精製し、表題化合物（９７１ｍｇ，６０％）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.15 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.33 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.28 (1H, s).
【０２９９】
参考例１０  ３−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロフェノール（２８３ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４４ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を用い、参考例３と同様にして、表題化合物（１６０ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 5.35 (2H, br s), 6.56 - 6.58 (2H, m), 6.69 - 6.70 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, s).
【０３００】
参考例１１  ４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（９２３ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（８７７ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１溶液で洗浄し、表題化合物（１．２１ｇ，９６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.19 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.65 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.71 - 6.72 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.60 (1H, s).
【０３０１】
参考例１２  ２−クロロ−４−｛［５−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン
４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０６ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（７９１ｍｇ，５．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、表題化合物（９０１ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.19 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.31 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 0.6 Hz).
【０３０２】
参考例１３  ２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチル  ベンゾアート（４．７０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．５３ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を原料として用い、参考例１１と同様にして、表題化合物（５．５０ｇ，９３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.65 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.78 - 7.81 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 3.3 Hz) 8.60 (1H, s).
【０３０３】
参考例１４  ２−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル  ベンゾアート
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（２．００ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（１．０５ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０２ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を原料として用い、参考例１２と同様にして、表題化合物（２．１５ｇ，７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.69 - 4.70 (2H, m), 4.78 - 4.80 (2H, m), 5.31 (2H, br s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 - 7.65 (1H, m), 7.76 - 7.79 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, s).
【０３０４】
参考例１５  ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２３６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で二日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（２６０ｍｇ，７２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.64 - 6.65 (1H, m), 7.81 - 7.86 (2H, m), 8.20 - 8.24 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.36 - 8.41 (1H, m).
【０３０５】
参考例１６  ３−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，０．８６７ｍｍｏｌ）、亜鉛（５６７ｍｇ，８．６７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１８６ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合物を還流条件下１時間撹拌した。セライトろ過後、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１５０ｍｇ，６７％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.06 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.37 - 6.49 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 3.0, 1.2 Hz), 7.00 - 7.06 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０３０６】
参考例１７  ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５５０ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（６１９ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレン（２０ｍＬ）を原料として用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（７２５ｍｇ，７７％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.46 - 7.50 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 12.5, 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J= 3.2Hz), 8.31 (1H, t, J=8.9 Hz), 8.38 (1H, s).
【０３０７】
参考例１８  ２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７１５ｍｇ，０．８６７ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．６２ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５３１ｍｇ，９．９２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を原料として用い、参考例１６と同様にして、表題化合物（２５６ｍｇ，４０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.77 - 6.89 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, s).
【０３０８】
参考例１９  ４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ナフタレン−１−アミン
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０．０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ナフトール（１００ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を原料として用い、参考例２と同様にして、表題化合物（２９．０ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.56 - 6.57 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.91 - 7.94 (1H, m), 7.98 - 8.01 (1H, m), 8.07 (1H, s).
【０３０９】
参考例２０  ８−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］キノリン−５−アミン
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−８−ヒドロキシキノリン（３００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７７ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を原料として用い、参考例２と同様にして、表題化合物（２０２ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.15 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.55 - 6.57 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 - 7.40 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.54 - 8.62 (2H, m).
【０３１０】
参考例２１  １−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
水素化ナトリウム（１．４２ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液中に、イミダゾール（２．００ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（４．１５ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加え１００℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０）で精製し、表題化合物（３．０５ｇ，５５％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.14 (1H, s), 7.79 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, s), 8.13 - 8.19 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 2.1 Hz).
【０３１１】
参考例２２  ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン
１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２．００ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、２００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．５０ｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.36 (2H, br s), 6.50 - 6.54 (1H, m), 6.65 - 6.70 (2H, m), 7.03 - 7.04 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, m), 8.03 (1H, s).
【０３１２】
参考例２３  ２−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）アニリン
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．０７ｇ，２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（３．４４ｇ，２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（２．３１ｇ，４４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.33 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.30 (1H, s), 12.26 (1H, br s).
【０３１３】
参考例２４  ２−メチル−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メチルフェノール（１．４８ｇ，１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を用いて、参考例２３と同様の方法により、表題化合物（１．２４ｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.23 (1H, s).
【０３１４】
参考例２５  ４−クロロ−５−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．３０ｇ，１５ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２．８１ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．７７ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→０／１００）で精製して表題化合物（２．２０ｇ，７５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.53 (6H, d, J = 6.7 Hz), 5.41 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.62 (1H, s).
【０３１５】
参考例２６  ２−クロロ−４−［（５−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−クロロ−５−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（９７８ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（８６１ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７３ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を用いて、参考例３と同様の方法で表題化合物（１００６ｍｇ，６６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.53 (6H, d, J = 6.8 Hz), 5.17 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 5.34 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.27 (1H, s).
【０３１６】
参考例２７  １−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
水素化ナトリウム（１．４２ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液中に、イミダゾール（２．００ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．７３ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ過後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．２５ｇ，１７％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.15 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.90 - 7.93 (2H, m), 8.63 - 8.66 (2H, m).
【０３１７】
参考例２８  フェニル  ｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバマート
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（５２２ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４６０μＬ，５．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル（２５２μＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ過後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（５３６ｍｇ，７１％）を茶色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.73 - 6.76 (1H, m), 7.13 - 7.18 (1H, m), 7.23 - 7.29 (2H, m), 7.35 - 7.47 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.31 (1H, s), 9.83 (1H, s).
【０３１８】
参考例２９−１  Ｎ−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９７８ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７８１ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７７ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２．５５ｍＬ，５．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄して表題化合物（７６０ｍｇ，７２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 8.60 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.05 (1H, d, J = 4.4 Hz).
【０３１９】
参考例２９−２  ３−アミノ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７５０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、７５ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１８０ｍｇ，２８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz), 5.76 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.26 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 4.5 Hz).
【０３２０】
参考例３０−１  ３−モルホリン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２９ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液にモルホリン（５．９４ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物（１．２３ｇ，７０％）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.28 - 3.31 (4H, m), 3.71 - 3.74 (4H, m), 7.48 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.66 (1H, s).
【０３２１】
参考例３０−２  ３−モルホリン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−モルホリン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、還流条件下５時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却後、６Ｎ塩酸を加えて反応溶液をｐＨ３とした。析出固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（１．１０ｇ，９９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.24 - 3.27 (4H, m), 3.73 - 3.76 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, s), 13.40 (1H, br s).
【０３２２】
参考例３１−１  メチル  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．００ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．２９ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．１９ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（２．９０ｇ，９２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.95 (3H, s), 8.55 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.81 (1H, s).
【０３２３】
参考例３１−２  メチル  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
メチル  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１．５０ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、１５ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物（１．２７ｇ，９６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.85 (3H, s), 5.94 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.42 (1H, s).
【０３２４】
参考例３２  ４−モルホリン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）アニリン
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５６４ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液にモルホリン（２．３５ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％含水品、１５ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物（６６８ｍｇ，９９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.69 - 2.72 (4H, m), 3.62 - 3.65 (4H, m), 5.37 (2H, br s), 6.75 - 6.81 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０３２５】
参考例３３  ３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．３５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（４．３０ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応溶媒及び塩化オキサリルを減圧留去後、残さをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でモルホリン（２．６０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えて５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物（１．６８ｇ，６１％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.30 - 3.70 (8H, m), 5.80 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.80 (1H, s).
【０３２６】
参考例３４  ３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．００ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に、０℃で１．９ｍｏｌ／ｌ硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（５．７６ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間室温で撹拌後、還流条件下３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌後、還流条件下２時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却後、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物（６８５ｍｇ，７２％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.40 (4H, m), 3.36 (2H, s), 3.50 - 3.60 (4H, m), 5.54 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.77 (1H, s).
【０３２７】
参考例３５  ３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．３５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）、塩化オキサリル（４．３０ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３．３０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）およびパラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を原料として用い、参考例３３と同様にして、表題化合物（２．１５ｇ，７５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.21 (3H, s), 2.25 - 2.40 (4H, m), 3.25 - 3.40 (4H, m), 5.80 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.89 (1H, s).
【０３２８】
参考例３６  ４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）アニリン
水素化ナトリウム（３９８ｍｇ，９．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液中に、１−メチルピペリジン−４−オール（１．２６ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．９１ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％含水品、１０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物（９９８ｍｇ，６０％）を黒色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 1.99 - 2.20 (5H, m), 2.50 - 2.60 (2H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０３２９】
参考例３７−１  ４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン
４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．００ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）、塩化オキサリル（３．６５ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３．２０ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）およびパラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を原料として用い、参考例３３と同様にして、表題化合物（２．０５ｇ，８４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.10 - 2.40 (7H, m), 3.05 - 3.20 (2H, m), 3.50 - 3.65 (2H, m), 5.78 (2H, s), 6.75 - 6.79 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz).
【０３３０】
参考例３７−２  ４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．００ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、１．９ｍｏｌ／ｌ硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（９．１６ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を原料として用い、参考例３４と同様にして、表題化合物（１．２６ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.25 (3H, s), 2.50 - 2.65 (4H, m), 2.90 - 3.05 (4H, m), 3.45 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz).
【０３３１】
参考例３８−１  ４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．００ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）、塩化オキサリル（３．６５ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．５０ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）およびパラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を原料として用い、参考例３３と同様にして、表題化合物（１．６８ｇ，７２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.40 - 3.70 (6H, m), 5.80 (2H, s), 6.76 - 6.80 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz).
【０３３２】
参考例３８−２  ４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．００ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、１．９ｍｏｌ／ｌ硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（９．６０ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を原料として用い、参考例３４と同様にして、表題化合物（１．８８ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.40 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.50 - 3.60 (4H, m), 5.45 (2H, s), 6.72 - 6.75 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０３３３】
参考例３９  ３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（７６２ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、１．９ｍｏｌ／ｌ硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（４．４０ｍＬ，８．３６ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を原料として用い、参考例３４と同様にして、表題化合物（３８０ｍｇ，５０％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (3H, s), 2.60 - 2.70 (4H, m), 2.95 - 3.05 (4H, m), 3.43 (2H, s), 5.56 (2H, s), 6.66 - 6.76 (3H, m).
【０３３４】
参考例４０−１  ３−メトキシ−４−ニトロフェノール
５−フルオロ−２−ニトロアニソール（１１．０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）／水（５ｍＬ）混合溶液に水酸化ナトリウム（５．３６ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ７とした。析出固体をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→５０／５０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（３．０５ｇ，２８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.90 (1H, s).
【０３３５】
参考例４０−２  ２−メトキシ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
３−メトキシ−４−ニトロフェノール（１．５０ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、１５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮、乾燥後、残さをＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．５０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（９９０ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（９７０ｍｇ，６１％）を紫色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.74 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.55 - 6.67 (3H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, s).
【０３３６】
参考例４１  １−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
メチル  ３−ニトロベンゾアート（５．００ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（５．１０ｍＬ，３４．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１８０ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（３．０２ｇ，３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.80 - 4.95 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.50 - 6.59 (3H, m), 6.68 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.0 Hz).
【０３３７】
参考例４２−１  １−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−オール
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（４．６９ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応溶媒及び塩化オキサリルを減圧留去後、残さをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で４−アミノシクロヘキサノール（５．５３ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）を加えて５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．６５ｇ，５２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 - 1.40 (2H, m), 1.60 - 1.80 (2H, m), 3.05 - 3.25 (2H, m), 3.40 - 4.10 (3H, m), 4.80 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.79 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.87 (1H, s).
【０３３８】
参考例４２−２  １−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−オール
１−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−オール（１．５０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１．９ｍｏｌ／ｌ硫化ジメチル−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（８．２５ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１５ｍＬ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を原料として用い、参考例３４と同様にして、表題化合物（１．２０ｇ，８４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.33 - 1.43 (2H, m), 1.68 - 1.71 (2H, m), 1.97 - 2.04 (2H, m), 2.51 - 2.65 (2H, m), 3.33 - 3.45 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.53 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s).
【０３３９】
参考例４３  Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（２．００ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２３ｍＬ，５２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２．９１ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（３．８０ｇ，７２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.12 - 1.29 (4H, m), 1.76 - 1.93 (4H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 4.54 - 4.56 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.67 (1H, s).
【０３４０】
参考例４４  ２−（３−アミノフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
３−ニトロアセトフェノン（５．２５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（７．０５ｍＬ，４７．７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（８３．０ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液に６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（５．３８ｇ，８２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.50 - 6.53 (1H, m), 6.67 - 6.69 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 7.8 Hz).
【０３４１】
参考例４５  ７−アミノ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．１４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．９９ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１８２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．１５ｇ，４５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.68 - 2.10 (4H, m), 2.49 - 2.64 (2H, m), 4.93 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, s).
【０３４２】
参考例４６  １−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
メチル  １−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．００ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（９５８μＬ，６．４８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４２．０ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（３８８ｍｇ，３８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.48 (3H, s), 4.66 - 4.78 (1H, m), 5.21 (2H, s), 5.35 (1H, s), 6.41 (1H, br s). 
【０３４３】
参考例４７−１  フェニル  ［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバマート
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（６００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）とピリジン（１１９７μＬ，１４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、クロロギ酸フェニル（４６４μＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６０／４０）で精製して表題化合物（８４２ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 - 7.33 (4H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.83 (1H, br s).
【０３４４】
参考例４７−２  フェニル  ［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバマート
フェニル  ［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバマート（８１５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７０％，７８３ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄後、有機層を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製して表題化合物（８３０ｍｇ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19 - 7.34 (4H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.77 (1H, br s).
【０３４５】
参考例４８  フェニル  ［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバマート
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（７８０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５５７μＬ，１９．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびクロロギ酸フェニル（６６４μＬ，５．３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４７−１と同様の方法で表題化合物（７１２ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17 - 7.23 (3H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.39 - 7.47 (2H, m), 8.39 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０３４６】
参考例４９  フェニル  ［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］カルバマート
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６３０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびクロロギ酸フェニル（１．３９ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４７−１と同様の方法で表題化合物（１３０３ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.26 - 7.33 (1H, m), 7.33 (1H, br s), 7.39 - 7.47 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 5.7 Hz).
【０３４７】
参考例５０  フェニル  ［１−オキシド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバマート
フェニル  ［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバマート（４２７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびｍ−クロロ過安息香酸（７０％，４１０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４７−２と同様の方法で表題化合物（３４０ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.14 - 7.19 (2H, m), 7.26 - 7.33 (1H, m), 7.39 - 7.46 (2H, m), 8.05 (1H, br s), 8.27 (1H, s), 8.76 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.99 (1H, br s).
【０３４８】
参考例５１  フェニル  ［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバマート
３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．２４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６．４７ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびクロロギ酸フェニル（２．７６ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例４７−１と同様の方法で表題化合物（３．１１ｇ，５５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.17 - 7.32 (4H, m), 7.39 - 7.47 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０３４９】
参考例５２−１  ４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール
４−ニトロピラゾール（１．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（３．４８ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６０／４０）で精製して表題化合物（１．８７ｇ，９６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.77 (2H, q, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.29 (1H, s).
【０３５０】
参考例５２−２  ４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール
４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール（１．８５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，７４２ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製して表題化合物（１．４０ｇ，８９％）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.98 (2H, br s), 4.57 (2H, q, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.25 (1H, s).
【０３５１】
参考例５３−１  ４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−シアノ−１−（２−フリル）ビニル
３−（２−フリル）−３−オキソプロパンニトリル（５．２９ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．００ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合物に、氷冷下トリエチルアミン（５．９９ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下にて１．５時間撹拌後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→２５／７５）で精製し、表題化合物（１０．４８ｇ，９３％）を（Ｅ）−体と（Ｚ）−体の３：１の混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.47 (3/4H, s), 2.49 (9/4H, s), 5.27 (1/4H, s), 5.63 (3/4H, s), 6.47 (1/4H, m), 6.53 (3/4H, m), 6.86 (1/4H, d, J = 3.6 Hz), 6.95 (3/4H, d, J = 3.6 Hz), 7.38 (1/2H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (3/2H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (3/4H, m), 7.55 (1/4H, m), 7.83 (1/2H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (3/2H, d, J = 7.8 Hz).
【０３５２】
参考例５３−２  ３−アミノ−５−（２−フリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−シアノ−１−（２−フリル）ビニル（１０．４８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）とアミノマロン酸ジエチル  塩酸塩（７．６７ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（６４ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、氷冷下２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（３６．９ｍＬ）を滴下した。室温で１２時間撹拌後、反応液を氷水（３５０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ  塩酸でｐＨを７に調整した。有機溶媒を減圧留去後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２５／７５→５０／５０）で精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、表題化合物（２．６６ｇ，３３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, br s), 5.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35 (1H, br s).
【０３５３】
参考例５３−３  ６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−アミノ−５−（２−フリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２．５８ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液にホルムアミジン  酢酸塩（１．８３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出している固体を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧下６０℃で乾燥することにより表題化合物（２．２６ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.5, 2.1 Hz), 7.08 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.5 Hz), 11.91 (1H, br s), 12.50 (1H, br s).
【０３５４】
参考例５３−４  ４−クロロ−６−（２−フリル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
６−（２−フリル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．２０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（１０．７ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０分間撹拌後、ジオキサン（３０ｍＬ）を加えて１００℃で３時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−アセトン（１５５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−エチルエーテルで洗浄し、減圧下６０℃で乾燥することにより、表題化合物（２．１９ｇ，９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.74 (1H, dd, J = 3.6, 2.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.1, 0.6 Hz), 8.60 (1H, s), 12.71 (1H, br s).
【０３５５】
参考例５３−５  ４−クロロ−６−（２−フリル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−６−（２−フリル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４４０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に氷冷下６０％水素化ナトリウム（１６０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５７０ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間撹拌した。塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→６０／４０）で精製し、表題化合物（３１８ｍｇ，６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.29 (3H, s), 6.62 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.94 (1H, s), 7.67 (1H, m), 8.68 (1H, s).
【０３５６】
参考例５３−６  ２−クロロ−４−｛［６−（２−フリル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン
４−クロロ−６−（２−フリル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３１３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（２５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５．４ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→１００／０）で精製し、得られた残渣を酢酸エチル−エーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物（２６７ｍｇ，５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.05 (2H, br s), 4.28 (3H, s), 6.59 (1H, m), 6.80 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H,s), 7.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.44 (1H, s).
【０３５７】
参考例５４  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７００ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−クロロフェノール（２９０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（４２８ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.37 (9H, s), 3.55 - 3.61 (2H, m), 4.07 (2H, br s), 4.48 - 4.57 (2H, m), 4.75 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45 (1H, s).
【０３５８】
参考例５５  ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−ヨードピリミジン−５−アミン
４，６−ジヨードピリミジン−５−アミン（２５ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３．９ｇ，１７３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−クロロフェノール（１１．４ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２５．１ｇ，９６％）を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.32 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.70 (1H, s).
【０３５９】
参考例５６  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［５−アミノ−６−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバマート
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−ヨードピリミジン−５−アミン（９．０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６０ｍＬ）／トリエチルアミン（２７０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  プロパ−２−イン−１−イルカルバマート（４．２５ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８７０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２８５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７．６ｇ，７９％）を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.42 (9H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.31 (2H, s), 5.73 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, br s), 7.84 (1H, s).
【０３６０】
参考例５７  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［５−アミノ−６−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバマート（７．６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５２ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．３７ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２．９７ｇ，３９％）を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.42 (9H, s), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.32 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.43 (1H, br s), 8.24 (1H, s), 12.10 (1H, s).
【０３６１】
参考例５８−１  ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−ヨード−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン
４，６−ジヨード−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン（９．６ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８．４ｇ，１３３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−クロロフェノール（８．８ｇ，６１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９．６ｇ，４６％）を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.02 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.34 (3H, s), 4.80 (1H, q, J = 5.3 Hz), 5.31 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H, s).
【０３６２】
参考例５８−２  ２−クロロ−４−［（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−ヨード−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン（３．０ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）／トリエチルアミン（６０ｍＬ）溶液に、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（２．３６ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（２８０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１．０２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃にて３６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．２１ｇ，５２％）を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.47 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, s).
【０３６３】
参考例５９  ２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
４−フルオロ−３−ニトロアセトフェノン（１．１０ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（９７６μＬ，６．６１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（９．００ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残さをろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．２８ｇ，９６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.65 - 6.70 (1H, m), 6.92 - 7.05 (2H, m).
【０３６４】
参考例６０−１  １−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ベンゼン
３−ニトロベンズアルデヒド（１．９３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（２．０７ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１９．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５０８ｍｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液中に０℃で滴下後、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（９０２μＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物（２．８３ｇ，９５％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.41 (3H, s), 5.37 - 5.43 (1H, m), 7.77 - 7.82 (1H,m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 - 8.35 (2H, m).
【０３６５】
参考例６０−２  ３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン
１−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ベンゼン（２．８０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、乾燥し、表題化合物（１．２３ｇ，５０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.29 (3H, s), 4.74 - 4.81 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.52 - 6.62 (3H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.7 Hz).
【０３６６】
参考例６１−１  ４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル  ジイソプロピルアミン（１５１８ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，８．１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で３０分間撹拌後、−７８℃に冷却した。反応混合物に４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１６７６ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌後、ｐ−トルエンスルホニルシアニド（３６２４ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃から−２０℃まで昇温しながら１時間撹拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（７０ｍＬ，４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→５０／５０）で精製後、ジイソプロピルエーテルより結晶化して表題化合物（８８１ｍｇ，４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.31 (3H, s), 7.34 (1H, s), 8.83 (1H, s).
【０３６７】
参考例６１−２  ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（８２８ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（７４１ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７８３ｍｇ，１２．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（５０ｍＬ，３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０→９０／１０）で精製し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物（７７４ｍｇ，６０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.18 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.61 (1H, s), 8.45 (1H, s).
【０３６８】
参考例６２−１  ２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセタミド（１．５１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）の混合物を室温で６９時間撹拌した。炭酸セシウム（１．３０ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を追加後、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×７）で抽出後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（１．８１ｇ，８６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.14 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.30 (1H, br s) 7.68 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.61 (1H, s).
【０３６９】
参考例６２−２  ２−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］アセトアミド
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１．８１ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロフェノール（１．３６ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３７ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、得られた固体を酢酸エチル−エーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物（５７２ｍｇ，２１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.04 (2H, s), 5.32 (2H, br s), 6.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.58 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.28 (1H, s).
【０３７０】
参考例６３−１  ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタ−１−イン−１−イル｝ピリミジン−５−アミン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−ヨード−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン（１．５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）／トリエチルアミン（３０ｍＬ）の溶液に、３−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−１−ブチン（０．９３ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．６５ｇ，定量的）を茶褐色液体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.20 (9H, s), 1.54 (6H, s), 3.16 (3H, d, J = 5.4 Hz), 5.31 (2H, s), 5.83 (1H, q, J = 5.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 (1H, s).
【０３７１】
参考例６３−２  ２−クロロ−４−［（５−メチル−６−｛１−メチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタ−１−イン−１−イル｝ピリミジン−５−アミン（１．６５ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．９６ｇ，６０％）を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.07 (9H, s), 1.76 (6H, s), 4.05 (2H, s), 4.31 (3H, s), 6.56 (1H, br), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (1H, br).
【０３７２】
参考例６４  ３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（４．１５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（５．１０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５３ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７５／２５）で精製し、酢酸エチルを含む１−（ベンジルオキシ）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．１６ｇ）を得た。このようにして得られた１−（ベンジルオキシ）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．１６ｇ）、塩化カルシウム（１．１１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で５分間撹拌後、還元鉄（６．７０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で９．５時間撹拌した。室温まで冷却後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→７０／３０）で精製し、表題化合物（４．７３ｇ，８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.82 (2H, br s), 5.04 (2H, s), 6.42 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.30 - 7.43 (5H, m).
【０３７３】
参考例６５  Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール（２４１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１５μＬ，３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１４０μＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（２８３ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, s), 9.17 (1H, s), 9.39 (1H, s).
【０３７４】
参考例６６−１  ４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール
１−メトキシ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．２９ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５．９２ｇ，１４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６．５ｍＬ）の混合物を６．５時間加熱還流した。室温まで冷却後１０％水酸化ナトリウム水溶液（２３０ｍＬ）を加え、エチルエーテル（×２）で洗浄した。水溶液を１０％塩酸で酸性にした後、エーテル（×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物（６．２０ｇ，６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０３７５】
参考例６６−２  ４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（６．２０ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（７．６８ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．２６ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７５／２５）で精製し、１−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．４４ｇ）を得た。このようにして得られた１−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．４４ｇ）、塩化カルシウム（１．５８ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２８０ｍＬ）および水（２８ｍＬ）の混合物を９０℃で５分間撹拌後、還元鉄（９．５２ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で６．５時間撹拌した。室温まで冷却後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル希釈後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→７０／３０）で精製し、表題化合物（４．８０ｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.54 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.25 - 7.44 (5H, m).
【０３７６】
参考例６７−１  ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパ−１−イン−１−イル］ピリミジン−５−アミン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−ヨード−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン（３．０ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍＬ）／トリエチルアミン（９０ｍＬ）の溶液に、テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（１．３４ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３０分撹拌した後、６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．１１ｇ，６８％）を茶褐色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 - 1.86 (6H, m), 3.27 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 3.85 - 3.94 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.42 - 4.49 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.87 - 4.90 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H, s).
【０３７７】
参考例６７−２  ２−クロロ−４−（｛５−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アニリン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−６−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパ−１−イン−１−イル］ピリミジン−５−アミン（２．１ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（１０３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．３５ｇ，６４％）を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 - 1.86 (6H, m), 3.56 - 3.64 (1H, m), 3.85 - 3.97 (1H, m), 4.06 (2H, s), 4.13 (3H, s), 4.71 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.73 - 4.76 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.66 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.43 (1H, s).
【０３７８】
参考例６８−１  ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−ヨード−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン（３．０ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍＬ）／トリエチルアミン（９０ｍＬ）の溶液に、メチルプロパギニルエーテル（０．７９ｍＬ，９．５６ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３０分撹拌した後、６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．４９ｇ，５９％）を茶褐色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.28 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.47 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.40 (2H, s), 4.37 - 4.46 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, s).
【０３７９】
参考例６８−２  ２−クロロ−４−｛［６−（メトキシメチル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−アミン（１．４９ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．９ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（８９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７２５ｍｇ，４９％）を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25 (1H, s).
【０３８０】
参考例６９  エチル  ｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アセタート
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（６７０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、エチル  （４−ヒドロキシフェニル）アセタート（９３７ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０６ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（８ｍＬ）の混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→１０／９０）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、表題化合物（１０９５ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, s), 4.14 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, s).
【０３８１】
参考例７０  ｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
エチル  ｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アセタート（９９０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（８．００ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、沈殿物をろ取し、水で洗浄した。沈殿物をメタノールから再結晶化させて表題化合物（６６９ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.62 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, s), 12.37 (1H, br s).
【０３８２】
参考例７１  ３−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．０８ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（１．２９ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２６ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．４６ｇ，６２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 5.28 (2H, br s), 6.34 - 6.50 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, s).
【０３８３】
参考例７２  １−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
４−ニトロピラゾール（１．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−２−メチルプロパン（１７．８１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２１．５６ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６０／４０）で精製して表題化合物（１．１３ｇ，６７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.63 (9H, s), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, s).
【０３８４】
参考例７３  １−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，４４２ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製して表題化合物（８３８ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.53 (9H, s), 2.86 (2H, br s), 7.15 (1H, s), 7.19 (1H, s).
【０３８５】
参考例７４  ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−プロパ−１−イン−１−イルピリミジン−５−アミン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−ヨードピリミジン−５−アミン（２．５４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．５７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０ｍＬ）およびアセトニトリル（７０ｍＬ）の混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）とフッ化カリウム（８９５ｍｇ，１５．４ｍｍｏｌ）とを加えて、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、表題化合物（１．１４ｇ，５９％）を褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.15 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, s).
【０３８６】
参考例７５  ２−クロロ−４−［（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−６−プロパ−１−イン−１−イルピリミジン−５−アミン（９４０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、カリウム  ｔ−ブトキシド（５７６ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、酢酸エチルで再結晶化し、表題化合物（６１７ｍｇ，６６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.46 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (1H, s), 12.04 (1H, s).
【０３８７】
参考例７６  ３−｛［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝アニリン
水素化ナトリウム（７９２ｍｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液中に、（３−アミノフェニル）メタノール（４．１９ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．６９ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ取後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（３．９０ｇ，６１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.01 (3H, s), 5.13 (2H, br s), 5.44 (2H, s), 6.49 - 6.52 (2H, m), 6.52 - 6.69 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.36 (1H, s).
【０３８８】
参考例７７  ４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］安息香酸
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．０８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸（１．８８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．１ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて反応溶液をｐＨ＝４とし、析出固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（３．０８ｇ，７２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, s), 13.02 (1H, br s).
【０３８９】
参考例７８  ３−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］安息香酸
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．２３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸（２．０２ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．０ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を原料として用い、参考例７７と同様にして、表題化合物（３．４８ｇ，７６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.80 - 7.91 (3H, m), 8.30 (1H, s), 13.21 (1H, br s).
【０３９０】
参考例７９  ５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．３０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）と６Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）との混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７とした。析出固体をろ取後、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物（２．６０ｇ，８８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.99 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 11.81 (1H, br s).
【０３９１】
参考例８０  ５−メチル−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（４８９ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．０６ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９８．３ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製し、表題化合物（４８９ｍｇ，５２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.98 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.35 - 6.36 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (1H, s).
【０３９２】
参考例８１  ４−｛［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝アニリン
５−メチル−４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４８９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残留物をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（３１５ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.99 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.17 (1H, s).
【０３９３】
参考例８２  ６−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−ナフトエ酸
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．６３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（３．２５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．３ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）を原料として用い、参考例７７と同様にして、表題化合物（５．２２ｇ，９９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.17 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.61 - 7.66 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.34 (1H, br s), 8.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.29 (1H, br s).
【０３９４】
実施例１  Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０３９５】
【化３６】
2009500295.tif 000038
【０３９６】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ−メチルアミンテトラヒドロフラン溶液（３３０μＬ，０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製後、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（４７．５ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2.59 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 5.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, s), 8.54 (1H, br s).
【０３９７】
実施例２  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−フェニルウレア
【０３９８】
【化３７】
2009500295.tif 000039
【０３９９】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にアニリン（６１．０ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（７５．１ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.14 - 7.26 (4H, m), 7.39 - 7.49 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.21 (1H, s), 8.68 (1H, br s), 8.75 (1H, br s).
【０４００】
実施例３  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４０１】
【化３８】
2009500295.tif 000040
【０４０２】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０５ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２と同様にして、表題化合物（３６．０ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15 - 7.27 (3H, m), 7.41 - 7.51 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.98 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.94 (1H, br s), 9.14 (1H, br s).
【０４０３】
実施例４  Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４０４】
【化３９】
2009500295.tif 000041
【０４０５】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（８３．６ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２と同様にして、表題化合物（３４．８ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。融点１８４−１８６℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 - 6.98 (1H, m), 7.15 - 7.25 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.78 (1H, br s), 8.85 (1H, br s).
【０４０６】
実施例５  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４０７】
【化４０】
2009500295.tif 000042
【０４０８】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（８３．６ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２と同様にして、表題化合物（４５．１ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.04 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 - 7.48 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.21 (1H, s), 8.73 (1H, br s), 8.78 (1H, br s).
【０４０９】
実施例６  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４１０】
【化４１】
2009500295.tif 000043
【０４１１】
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−フェノール（１１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を水洗後減圧濃縮して、４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１２０ｍｇ，定量的）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３２４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（６５０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。これに氷冷下で４−メトキシアニリン（１２３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、表題化合物（１００ｍｇ，５１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.82 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.33 (1H, br s), 6.49 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, s).
【０４１２】
実施例７  Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４１３】
【化４２】
2009500295.tif 000044
【０４１４】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（６１．２ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物（４３．１ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2.30 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.94 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, s), 9.12 (1H, br s), 9.64 (1H, br s).
【０４１５】
実施例８  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレア
【０４１６】
【化４３】
2009500295.tif 000045
【０４１７】
３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（６５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）とピリジン（２１０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル（８３μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（９１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル（２０ｍＬ，１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物（７１ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.38 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.51 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.77 (1H, br s), 10.17 (1H, br s).
【０４１８】
実施例９  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレア
【０４１９】
【化４４】
2009500295.tif 000046
【０４２０】
３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（１９６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）とピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２８９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例８と同様の方法で表題化合物（２８６ｍｇ，６９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.54 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.04 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.48 (1H, br s).
【０４２１】
実施例１０  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア
【０４２２】
【化４５】
2009500295.tif 000047
【０４２３】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（３８．７ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２と同様にして、表題化合物（３４．５ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.37 - 1.46 (2H, m), 2.99 - 3.06 (2H, m), 4.07 (3H, s), 6.15 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.48 (1H, br s).
【０４２４】
実施例１１  Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４２５】
【化４６】
2009500295.tif 000048
【０４２６】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、２−クロロアニリン（６３．６ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２と同様にして、表題化合物（１６．５ｍｇ，７．０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.05 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.94 - 7.01 (1H, m), 7.16 - 7.28 (3H, m), 7.38 - 7.50 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.09 - 8.13 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 9.56 (1H, br s).
【０４２７】
実施例１２  Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４２８】
【化４７】
2009500295.tif 000049
【０４２９】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニリン（１１３ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２と同様にして、表題化合物（４２．６ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 - 7.24 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.25 (1H, s), 8.88 (1H, br s), 8.95 (1H, br s).
【０４３０】
実施例１３  Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４３１】
【化４８】
2009500295.tif 000050
【０４３２】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（７０．２ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２と同様にして、表題化合物（３４．３ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 - 7.35 (5H, m), 7.45 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.65 (1H, br s).
【０４３３】
実施例１４  Ｎ−［２−クロロ−４−（｛５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４３４】
【化４９】
2009500295.tif 000051
【０４３５】
２−｛２−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エトキシ｝エチル  ベンゾアート（２６０ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（８３．０μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル（６５．０μＬ，０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に３−（トリフルオロメチル）アニリン（８９．７ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物を０．５Ｎ−水酸化ナトリウムメタノール溶液（２ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１００／０）で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物（４１．７ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。融点１７０−１７４℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.40 - 3.41 (4H, m), 3.81 - 3.85 (2H, m), 4.56 - 4.59 (3H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.27 - 7.34 (2H, m), 7.49 - 7.56 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.44 (1H, s), 9.71 (1H, br s).
【０４３６】
実施例１５  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４３７】
【化５０】
2009500295.tif 000052
【０４３８】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５４μＬ，３．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２０４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２０６ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。融点１９２−１９４℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.52 - 7.58 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, br s), 9.73 (1H, br s).
【０４３９】
実施例１６  Ｎ−［２−クロロ−４−（｛５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレア
【０４４０】
【化５１】
2009500295.tif 000053
【０４４１】
３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（１９６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）とピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル（０．２５１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に２−クロロ−４−（｛５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アニリン（２９０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ，１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物（１９０ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.38 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.52 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.74 (1H, br s), 10.14 (1H, br s).
【０４４２】
実施例１７  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４４３】
【化５２】
2009500295.tif 000054
【０４４４】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８８μＬ，２．０８ｍｍｏｌ）、イソシアン酸３−フルオロフェニル（６９．０ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（９２．１ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.56 - 6.57 (1H, m), 6.73 - 6.57 (1H, m), 7.10 - 7.13 (1H, m), 7.20 - 7.32 (3H, m), 7.46 - 7.52 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.25 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.91 (1H, br s).
【０４４５】
実施例１８  Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４４６】
【化５３】
2009500295.tif 000055
【０４４７】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８８μＬ，２．０８ｍｍｏｌ）、イソシアン酸３−トリル（６５．２ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして表題化合物（１１８ｍｇ，７６％）を白色化合物として得た。融点１７４−１７６℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.26 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 - 7.29 (5H, m), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.25 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.71 (1H, br s).
【０４４８】
実施例１９  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア
【０４４９】
【化５４】
2009500295.tif 000056
【０４５０】
３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１１０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５１μＬ，１．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル（８３．０μＬ，０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（７４．６ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.01 (1H, br s).
【０４５１】
実施例２０  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア
【０４５２】
【化５５】
2009500295.tif 000057
【０４５３】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７０μＬ，２．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル（１３３μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１８６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２６５ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。融点１７１−１７４℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 - 6.97 (1H, m), 7.25 - 7.31 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.41 (1H, s), 9.66 (1H, br s).
【０４５４】
実施例２１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）ウレア
【０４５５】
【化５６】
2009500295.tif 000058
【０４５６】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ，０．３６４）、トリエチルアミン（２５２μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）、２，２，４，４−テトラフルオロ−６−イソシアナト−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン（９５．０ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（７８．５ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.11 - 8.14 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.75 (1H, br s).
【０４５７】
実施例２２  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４５８】
【化５７】
2009500295.tif 000059
【０４５９】
３−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０４μＬ，３．６４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（８８．４ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（１４４ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.59 - 6.60 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.43 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.84 - 7.85 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.25 (1H, s), 9.06 (1H, s), 9.16 (1H, br s).
【０４６０】
実施例２３  Ｎ−（２−クロロ−４−｛［５−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４６１】
【化５８】
2009500295.tif 000060
【０４６２】
２−クロロ−４−｛［５−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン（１００ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９９８μＬ，７．２１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１２７ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（７４．５ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.22 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.57 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.27 - 7.34 (2H, m), 7.49 - 7.55 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, s), 9.71 (1H, br s).
【０４６３】
実施例２４  Ｎ−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４６４】
【化５９】
2009500295.tif 000061
【０４６５】
２−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル  ベンゾアート（３００ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１３０ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を０．５Ｎ−水酸化ナトリウムメタノール溶液（２ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→１００／０）で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物（９３．４ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.76 - 3.81 (2H, m), 4.45 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.59 - 6.60 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.32 - 7.33 (1H, m), 7.49 - 7.57 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, s), 8.43 (1H, s), 9.71 (1H, br s).
【０４６６】
実施例２５  Ｎ−［２−クロロ−４−（｛５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４６７】
【化６０】
2009500295.tif 000062
【０４６８】
２−クロロ−４−（｛５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アニリン（１８１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に撹拌下、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（０．０８３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより再結晶化し、表題化合物（１５９ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.15 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 6.9 Hz), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 9.74 (1H, br s).
【０４６９】
実施例２６  Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４７０】
【化６１】
2009500295.tif 000063
【０４７１】
３−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１３０ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４８μＬ，２．５２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１１３ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（９０．０ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.59 - 6.61 (1H, m), 7.22 - 7.41 (3H, m), 7.48 - 7.68 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.15 (1H, s).
【０４７２】
実施例２７  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
【０４７３】
【化６２】
2009500295.tif 000064
【０４７４】
５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１２７ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５１μＬ，１．８７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（９７．０μＬ，０．７７２ｍｍｏｌ）、４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（１３０ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.32 (1H, s), 11.82 (1H, br s). 
【０４７５】
実施例２８  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ウレア
【０４７６】
【化６３】
2009500295.tif 000065
【０４７７】
４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−アミン（１１４ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５１μＬ，１．８７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（９７．０μＬ，０．７７２ｍｍｏｌ）、４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（７５．０ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 - 7.77 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.61 (1H, s), 9.57 (1H, s), 10.94 (1H, br s).
【０４７８】
実施例２９  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４７９】
【化６４】
2009500295.tif 000066
【０４８０】
２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６８μＬ，１．９４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１３４ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（１５０ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。融点１９６−１９８℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.12 - 7.19 (1H, m), 7.30 - 7.44 (2H, m), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.79 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.41 (1H, s).
【０４８１】
実施例３０  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア
【０４８２】
【化６５】
2009500295.tif 000067
【０４８３】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１３０ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１３８μＬ，１．７０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（７５．０μＬ，０．５９６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（９２．２ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（４５．０ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。融点２５９−２６０℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 7.31 - 7.38 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.77 - 7.80 (2H, m), 8.28 - 8.31 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.36 (1H, s), 10.61 (1H, br s).
【０４８４】
実施例３１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）ウレア
【０４８５】
【化６６】
2009500295.tif 000068
【０４８６】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５２μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）、３−フェノキシフェニルイソシアナート（９２．４ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（１５４ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 6.62 - 6.65 (1H, m), 7.02 - 7.05 (2H, m), 7.12 - 7.16 (2H, m), 7.22 - 7.31 (3H, m), 7.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.46 (1H, s).
【０４８７】
実施例３２  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０４８８】
【化６７】
2009500295.tif 000069
【０４８９】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１３２μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（７５２μＬ，０．５７３ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（９８．０ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（１５２ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (9H, s), 4.08 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.33 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.28 - 8.31 (2H, m), 9.36 (1H, s).
【０４９０】
実施例３３  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４９１】
【化６８】
2009500295.tif 000070
【０４９２】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５２μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（９７．４ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（１０７ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.07 (3H, s), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.54 - 7.61 (3H, m), 7.76 - 7.78 (1H, m), 8.10 - 8.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.45 (1H, s), 9.79 (1H, s).
【０４９３】
実施例３４  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−ナフチル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４９４】
【化６９】
2009500295.tif 000071
【０４９５】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ナフタレン−１−アミン（２９．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２．２μＬ，０．３００ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２２．４ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（１１．０ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.21 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.60 - 7.66 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.90 - 7.95 (2H, m), 8.07 (1H, br s), 8.15 - 8.17 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.40 (1H, s). 
【０４９６】
実施例３５  Ｎ−｛８−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］キノリン−５−イル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０４９７】
【化７０】
2009500295.tif 000072
【０４９８】
８−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］キノリン−５−アミン（１００ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５２μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（９７．４ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（１０７ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.18 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 - 7.63 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 - 8.07 (2H, m), 8.50 - 8.53 (1H, m), 8.75 - 8.76 (1H, m), 9.02 (1H, s), 9.37 (1H, s).
【０４９９】
実施例３６  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ウレア
【０５００】
【化７１】
2009500295.tif 000073
【０５０１】
３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）アニリン（１２９ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（８１．０μＬ，０．６４８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５０μＬ，１．８５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１４１ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（１１０ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 6.78 - 6.80 (1H, m), 6.86 - 6.89 (1H, m), 7.22 - 7.24 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.55 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.62 (1H, s).
【０５０２】
実施例３７  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア
【０５０３】
【化７２】
2009500295.tif 000074
【０５０４】
２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（７１．０ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（５８．０μＬ，０．４５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０６μＬ，１．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（７４．０ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.09 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.58 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.78 (1H, br s), 10.45 (1H, s).
【０５０５】
実施例３８  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ウレア
【０５０６】
【化７３】
2009500295.tif 000075
【０５０７】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１５０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４７μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（８０．０μＬ，０．６３６ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（１４４ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（９０．０ｍｇ，３３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.08 (3H, s), 6.58 - 6.59 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.23 - 7.31 (2H, m), 7.37 - 7.46 (2H, m), 7.54 - 7.55 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.74 - 7.78 (2H, m), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.45 (1H, s), 9.59 (1H, s).
【０５０８】
実施例３９  Ｎ−［２−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５０９】
【化７４】
2009500295.tif 000076
【０５１０】
２−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）アニリン（１０４３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２０μＬ，２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（６６１μＬ，４．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／４０→０／１００）で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（１１９０ｍｇ，６６％）を得た。融点３１６−３１９℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 6.6 Hz), 7.52 - 7.60 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 9.75 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
【０５１１】
実施例４０  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５１２】
【化７５】
2009500295.tif 000077
【０５１３】
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２６０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ピリジン（３６３μＬ，４．５０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１９３μＬ，１．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（１９５ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。融点１９３−１９７℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.38 - 7.46 (1H, m), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.62 - 8.68 (1H, m), 8.98 (1H, br s), 9.66 (1H, br s).
【０５１４】
実施例４１  Ｎ−｛２−メチル−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５１５】
【化７６】
2009500295.tif 000078
【０５１６】
２−メチル−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μＬ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１６５μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（３２３ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。融点２１３−２１５℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.28 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.31 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, br s), 8.11 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 9.37 (1H, br s).
【０５１７】
実施例４２  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ウレア
【０５１８】
【化７７】
2009500295.tif 000079
【０５１９】
３−（ジフルオロメトキシ）アニリン（３１８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）溶液に氷冷下、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物に２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製後、ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（２２９ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, br s), 9.60 (1H, br s).
【０５２０】
実施例４３  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  塩酸塩
【０５２１】
【化７８】
2009500295.tif 000080
【０５２２】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２．７６ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を７０℃で酢酸エチル（５５ｍＬ）とエタノール（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（６．０ｍＬ）を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをメタノールより再結晶化し、表題化合物（１．６４ｇ，５５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.18 (3H, s), 6.77 - 6.79 (1H, m), 7.32 - 7.39 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 - 7.64 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.70 - 8.80 (2H, m), 10.37 (1H, br s).
【０５２３】
実施例４４  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  ｐ−トルエンスルホン酸塩
【０５２４】
【化７９】
2009500295.tif 000081
【０５２５】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を７０℃で酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ｐ−トルエンスルホン酸アセトン溶液（２．１６ｍＬ）を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをメタノールより再結晶化し、表題化合物（４４５ｍｇ，６５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 4.17 (3H, s), 6.75 - 6.76 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 - 7.39 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 - 8.07 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, s), 8.68 (1H, br s), 9.76 (1H, br s).
【０５２６】
実施例４５  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５２７】
【化８０】
2009500295.tif 000082
【０５２８】
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１８３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２４７μＬ，３．０６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１３５μＬ，１．０７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２８０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（１９５ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.42 - 7.51 (1H, m), 7.56 - 7.69 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 9.71 (1H, br s).
【０５２９】
実施例４６  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ウレア
【０５３０】
【化８１】
2009500295.tif 000083
【０５３１】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（７１２ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニルイソシアナート（５００μＬ，３．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（８０３ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 - 7.57 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 9.68 (1H, br s).
【０５３２】
実施例４７  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５３３】
【化８２】
2009500295.tif 000084
【０５３４】
２−クロロ−４−［（５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２８９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μＬ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１６５μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（３５４ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。融点１７２−１７６℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.16 - 7.60 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 9.75 (1H, br s).
【０５３５】
実施例４８  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５３６】
【化８３】
2009500295.tif 000085
【０５３７】
２−クロロ−４−［（５−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０μＬ，０．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１６５μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４７と同様の方法で表題化合物（３６８ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, d, J = 6.7 Hz), 5.19 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 9.75 (1H, br s).
【０５３８】
実施例４９  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５３９】
【化８４】
2009500295.tif 000086
【０５４０】
２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３７．５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０．２ｍＬ，４３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（３２．６ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物（４２．３ｇ，６６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12 - 7.18 (1H, m), 7.30 - 7.44 (2H, m), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.42 (1H, s).
【０５４１】
実施例５０  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア
【０５４２】
【化８５】
2009500295.tif 000087
【０５４３】
２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７５ｍＬ）のクロロホルム（１４ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（４２２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１９９μＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（１６４ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 - 6.99 (1H, m), 7.13 - 7.16 (1H, m), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.36 - 7.45 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.12 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.65 (1H, br s), 9.37 (1H, s).
【０５４４】
実施例５１  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５４５】
【化８６】
2009500295.tif 000088
【０５４６】
２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１０μＬ，６．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２３５μＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（３１４ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 - 7.19 (1H, m), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.21 (1H, br s), 9.38 (1H, br s).
【０５４７】
実施例５２  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア
【０５４８】
【化８７】
2009500295.tif 000089
【０５４９】
２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７５ｍＬ）のクロロホルム（１０．５ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（４２２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分撹拌した。２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン（２４２μＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（×２）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、メタノールより再結晶化し、表題化合物（１０５ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.36 - 7.46 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.97 (1H, br s), 10.10 (1H, s).
【０５５０】
実施例５３  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ウレア
【０５５１】
【化８８】
2009500295.tif 000090
【０５５２】
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（３３０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３４６μＬ，４．３０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１８１μＬ，２．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（２６５ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.82 - 2.89 (2H, m), 3.76 - 3.83 (2H, m), 4.10 (3H, m), 4.73 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12 - 7.15 (1H, m), 7.26 - 7.35 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.37 (1H, s).
【０５５３】
実施例５４  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ウレア
【０５５４】
【化８９】
2009500295.tif 000091
【０５５５】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ウレア（２５０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（１００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をろ過後、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１２５ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.60 - 2.73 (2H, m), 2.90 - 2.94 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 - 8.34 (2H, m), 9.27 (1H, s).
【０５５６】
実施例５５  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ウレア
【０５５７】
【化９０】
2009500295.tif 000092
【０５５８】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ウレア（１００ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１８ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸メチル（２１．０μＬ，０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→９０／１０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（７．０ｍｇ，７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.09 (3H, s), 2.50 - 2.60 (2H, m), 2.70 - 2.80 (2H, m), 3.43 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 - 7.31 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.26 (1H, s).
【０５５９】
実施例５６  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５６０】
【化９１】
2009500295.tif 000093
【０５６１】
１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（１４７ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、１５ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮、乾燥後、残さをＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解し、ピリジン（９２．０μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）、フェニル  ｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバマート（１５０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（６３．０ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 - 7.59 (1H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.79 - 7.82 (2H, m), 8.12 - 8.20 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.96 (1H, s).
【０５６２】
実施例５７  ３−｛［（｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５６３】
【化９２】
2009500295.tif 000094
【０５６４】
３−アミノ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解し、ピリジン（９２．０μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）、フェニル  ｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバマート（１５０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（１９．０ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 - 7.80 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.89 (1H, s).
【０５６５】
実施例５８  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチルピリジン−２−イル）ウレア
【０５６６】
【化９３】
2009500295.tif 000095
【０５６７】
２−アミノ−４−メチルピリジン（４９．３ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）、ピリジン（９２．０μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）、フェニル  ｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバマート（１５０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例５７と同様にして、表題化合物（２３．０ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.89 - 6.90 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.96 (1H, s), 12.04 (1H, br s).
【０５６８】
実施例５９  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ウレア
【０５６９】
【化９４】
2009500295.tif 000096
【０５７０】
４−アミノ−６−メトキシピリミジン（２３７ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９２．０μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）、フェニル  ｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバマート（１５０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例５７と同様にして、表題化合物（２０．０ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.91 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.08 (1H, s).
【０５７１】
実施例６０  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア  メタンスルホン酸塩
【０５７２】
【化９５】
2009500295.tif 000097
【０５７３】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア（３００ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の混合溶液中に、メタンスルホン酸（４２．０μＬ，０．６４８ｍｍｏｌ）を加え、３日間放置した。析出した結晶をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１２９ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。融点２２２−２３０℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.40 (3H, s), 4.15 (3H, s), 6.70 - 6.71 (1H, m), 7.36 - 7.41 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.54 - 8.61 (2H, m), 10.64 (1H, s), 10.67 (1H, br s).
【０５７４】
実施例６１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）ウレア
【０５７５】
【化９６】
2009500295.tif 000098
【０５７６】
２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン（１１７ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３３μＬ，２．８９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１２７μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（４ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（１２１ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.26 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.58 - 6.62 (1H, m), 6.74 - 6.78 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.93 (1H, s), 11.99 (1H, br s).
【０５７７】
実施例６２  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジメトキシフェニル）ウレア
【０５７８】
【化９７】
2009500295.tif 000099
【０５７９】
３，４−ジメトキシアニリン（６４．７ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（８５．２μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）、フェニル  ｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバマート（１３９ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例５７と同様にして、表題化合物（１３０ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.71 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.86 - 6.93 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, s), 8.29 (1H, s), 9.25 (1H, s).
【０５８０】
実施例６３  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−モルホリン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５８１】
【化９８】
2009500295.tif 000100
【０５８２】
３−モルホリン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５０ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にジフェニルホスホリル  アジド（８６０μＬ，３．９９ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（９０７ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（５７２ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.16 - 3.19 (4H, m), 3.74 - 3.77 (4H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.60 (1H, s).
【０５８３】
実施例６４  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  ベンゼンスルホン酸塩
【０５８４】
【化９９】
2009500295.tif 000101
【０５８５】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を７０℃で酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ベンゼンスルホン酸酢酸エチル溶液（２．１６ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをアセトンより再結晶化し、表題化合物（４２３ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.16 (3H, s), 6.73 - 6.74 (1H, m), 7.29 - 7.38 (5H, m), 7.55 - 7.63 (5H, m), 8.02 - 8.06 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.75 (1H, s).
【０５８６】
実施例６５  メチル  ３−｛［（｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０５８７】
【化１００】
2009500295.tif 000102
【０５８８】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１．３５ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２０ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（６５２μＬ，５．１６ｍｍｏｌ）、メチル  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１．１８ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（１．０２ｇ，４０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.91 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 - 7.81 (2H, m), 8.13 - 8.17 (2H, m), 8.29 - 8.31 (2H, m), 8.46 (1H, s), 9.48 (1H, s).
【０５８９】
実施例６６  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５９０】
【化１０１】
2009500295.tif 000103
【０５９１】
４−モルホリン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２０４ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２００μＬ，２．４８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１０５μＬ，０．８２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１９０ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（１２７ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.80 - 2.83 (4H, s), 3.68 - 3.71 (4H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.54 - 7.63 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, J = 2.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.29 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.67 (1H, s).
【０５９２】
実施例６７  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５９３】
【化１０２】
2009500295.tif 000104
【０５９４】
３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５８９ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５１８μＬ，６．４２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２７３μＬ，２．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（５８８ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（１０１ｍｇ，８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.45 - 3.75 (8H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.85 (1H, s).
【０５９５】
実施例６８  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５９６】
【化１０３】
2009500295.tif 000105
【０５９７】
３−（モルホリン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２２８ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１２μＬ，２．６３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１１１μＬ，０．８７７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２４０ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（１０９ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.45 (4H, m), 3.30 - 3.61 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.74 (1H, s).
【０５９８】
実施例６９  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０５９９】
【化１０４】
2009500295.tif 000106
【０６００】
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６３５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン（５３５μＬ，６．６３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２７９μＬ，２．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（６０７ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（４９．０ｍｇ，４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 2.21 - 2.40 (6H, m), 3.50 - 3.70 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.84 (1H, s).
【０６０１】
実施例７０  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６０２】
【化１０５】
2009500295.tif 000107
【０６０３】
４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３１４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８０μＬ，３．４５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１４７μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３１６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（７５．０ｍｇ，１１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.65 - 1.75 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.19 - 2.35 (5H, m), 2.50 - 2.60 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.45 - 4.51 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.26 - 7.31 (2H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.47 (1H, s).
【０６０４】
実施例７１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６０５】
【化１０６】
2009500295.tif 000108
【０６０６】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２８４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５０μＬ，３．０９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１３７μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３３８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（１３３ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.16 (3H,s), 2.20 - 2.45 (8H, m), 3.54 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.56 - 7.67 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.00 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, s), 9.70 (1H, s).
【０６０７】
実施例７２  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６０８】
【化１０７】
2009500295.tif 000109
【０６０９】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２８４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５０μＬ，３．０９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１３７μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３２２ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（１７３ｍｇ，２９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.30 - 2.40 (4H, m), 3.55 - 3.60 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.56 - 7.59 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.70 (1H, s).
【０６１０】
実施例７３  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６１１】
【化１０８】
2009500295.tif 000110
【０６１２】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（２４２μＬ，３．００ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１３２μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３４５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（１５８ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 - 2.45 (7H, m), 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.50 - 3.70 (2H, m), 4.11 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.30 - 7.38 (2H, m), 7.57 - 7.65 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.84 (1H, s).
【０６１３】
実施例７４  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６１４】
【化１０９】
2009500295.tif 000111
【０６１５】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２４５μＬ，３．０３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１３４μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３３２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（１８１ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.05 - 3.25 (2H, m), 3.40 - 3.75 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.84 (1H, s).
【０６１６】
実施例７５  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６１７】
【化１１０】
2009500295.tif 000112
【０６１８】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（４０４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５７μＬ，４．４２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１９５μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）、３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４０２ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（５８．０ｍｇ，７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.15 (3H, s), 2.20 - 2.50 (8H, m), 3.52 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.75 (1H, s).
【０６１９】
実施例７６  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６２０】
【化１１１】
2009500295.tif 000113
【０６２１】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、ピリジン（４４１μＬ，５．４６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２４１μＬ，１．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（４３７ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（５４２ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 - 1.50 (13H, m), 1.60 - 1.70 (1H, m), 1.75 - 1.85 (1H, m), 3.20 - 3.40 (2H, m), 3.50 - 3.70 (1H, m), 4.09 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, s).
【０６２２】
実施例７７  Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６２３】
【化１１２】
2009500295.tif 000114
【０６２４】
２−メトキシ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２６８ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１２μＬ，２．９８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１６６μＬ，１．１９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例１５と同様にして、表題化合物（２４５ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.38 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.52 - 7.54 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.06 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.67 (1H, s).
【０６２５】
実施例７８  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレア
【０６２６】
【化１１３】
2009500295.tif 000115
【０６２７】
１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（６８７ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（８８０μＬ，１０．９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（４８１μＬ，３．８１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（９９７ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を原料として用い、実施例１９と同様にして、表題化合物（１６１ｍｇ，９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 5.12 - 5.16 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29 - 7.36 (2H, m), 7.50 - 7.56 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.34 (1H, s), 9.51 (1H, s).
【０６２８】
実施例７９  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６２９】
【化１１４】
2009500295.tif 000116
【０６３０】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３０７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２７１μＬ，３．３６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１４８μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）、１−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−オール（３３８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（１４３ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.37 - 1.52 (2H, m), 1.77 - 1.92 (2H, m), 2.05 - 2.11 (2H, m), 2.62 - 2.77 (2H, m), 3.40 - 3.51 (3H, m), 4.11 (3H, s), 4.56 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.75 (1H, s).
【０６３１】
実施例８０  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６３２】
【化１１５】
2009500295.tif 000117
【０６３３】
水素化ナトリウム（７０．０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液中に、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（５００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２９１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（３４３ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 - 1.51 (2H, m), 1.62 - 1.74 (2H, m), 1.98 - 2.02 (2H, m), 2.12 - 2.20 (2H, m), 3.55 - 3.70 (1H, m), 4.00 (3H, s), 5.26 - 5.32 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.48 - 6.49 (1H, m), 7.22 - 7.23 (1H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.73 (1H, s).
【０６３４】
実施例８１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ウレア
【０６３５】
【化１１６】
2009500295.tif 000118
【０６３６】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３１０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２７５μＬ，３．３９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１５０μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２７８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（６ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（１９２ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.68 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.58 - 6.61 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.52 (1H, s).
【０６３７】
実施例８２  Ｎ−［２−メトキシ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６３８】
【化１１７】
2009500295.tif 000119
【０６３９】
３−メトキシ−４−ニトロフェノール（２５０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、２５ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮、乾燥後、残さをＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６１３ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２１６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→１００／０）で精製後、残さをテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７７．０μＬ，０．５５５ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（３１．０μＬ，０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（１１．０ｍｇ，２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28 - 7.37 (1H, m), 7.50 - 7.58 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 - 8.34 (2H, m), 9.67 (1H, s), 12.29 (1H, s).
【０６４０】
実施例８３  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−｛３−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］フェニル｝ウレア
【０６４１】
【化１１８】
2009500295.tif 000120
【０６４２】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（４４２ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、ピリジン（３９０μＬ，４．８３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２１３μＬ，１．６９ｍｍｏｌ）、３−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］アニリン（３８０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（３０７ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.46 - 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.86 (1H, s).
【０６４３】
実施例８４  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０６４４】
【化１１９】
2009500295.tif 000121
【０６４５】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２６８ｍｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３６μＬ，２．９３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１２９μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７９ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（２７．０ｍｇ，６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.22 (9H, s), 3.65 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.61 (1H, br s), 9.22 (1H, br s).
【０６４６】
実施例８５  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［８−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ウレア
【０６４７】
【化１２０】
2009500295.tif 000122
【０６４８】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２８３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５０μＬ，３．０９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１３７μＬ，１．０８ｍｍｏｌ）、７−アミノ−１−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（２６２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（９７．０ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.75 - 2.20 (4H, m), 2.65 - 2.75 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.49 - 7.55 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.19 - 8.30 (3H, m), 9.46 (1H, s).
【０６４９】
実施例８６  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア
【０６５０】
【化１２１】
2009500295.tif 000123
【０６５１】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３０２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２６６μＬ，３．３０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１４６μＬ，１．１５ｍｍｏｌ）、１−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２５８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（６６．４ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 3.72 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.87 - 4.95 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.60 - 6.67 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.40 (1H, s).
【０６５２】
実施例８７  Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０６５３】
【化１２２】
2009500295.tif 000124
【０６５４】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０４μＬ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、３−アセチルフェニルイソシアナート（１２０μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２０５ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.58 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.62 (1H, m), 7.30 - 8.45 (10H, m), 9.62 (1H, s).
【０６５５】
実施例８８  メチル  ３−｛［（｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート
【０６５６】
【化１２３】
2009500295.tif 000125
【０６５７】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０４μＬ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、３−イソシアナト安息香酸メチル（１５５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２５８ｍｇ，７８％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.90 (6H, m), 8.10 - 8.50 (4H, m), 9.65 (1H, s).
【０６５８】
実施例８９  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  メタンスルホン酸塩
【０６５９】
【化１２４】
2009500295.tif 000126
【０６６０】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１０．４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（２２μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥して、表題化合物（８．１ｍｇ，６４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.31 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.40 (2H, m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 - 8.55 (2H, m), 9.75 (1H, s).
【０６６１】
実施例９０  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−イソキノリン−３−イルウレア
【０６６２】
【化１２５】
2009500295.tif 000127
【０６６３】
３−アミノイソキノリン（２１０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３６μＬ，２．９ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸４−ニトロフェニル（２９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（５３ｍｇ，１６％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 8.40 (10H, m), 9.19 (1H, s), 10.08 (1H, s).
【０６６４】
実施例９１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−フェニルエチル）ウレア
【０６６５】
【化１２６】
2009500295.tif 000128
【０６６６】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０４μＬ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、フェネチルイソシアナート（１２１μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（１０１ｍｇ，３３％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.38 (2H, dt, 7.2, 7.2 Hz), 4.09 (3H, s), 6.55 - 6.65 (1H, m), 6.90 - 7.05 (1H, m), 7.15 - 7.40 (6H, m), 7.40 - 7.50 (1H, m), 7.70 - 7.85 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s).
【０６６７】
実施例９２  Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０６６８】
【化１２７】
2009500295.tif 000129
【０６６９】
６−アミノベンゾチアゾール（２１８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３６μＬ，２．９ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸４−ニトロフェニル（２９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（３１ｍｇ，９％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.55 - 6.65 (1H, m), 7.30 - 7.65 (3H, m), 7.75 - 7.85 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.66 (1H, s).
【０６７０】
実施例９３  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−２−ナフチルウレア
【０６７１】
【化１２８】
2009500295.tif 000130
【０６７２】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０４μＬ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、２−ナフチルイソシアナート（１４８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２２ｍｇ，７％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 - 6.65 (1H, m), 7.30 - 8.40 (12H, m), 8.47 (1H, s), 9.62 (1H, s).
【０６７３】
実施例９４  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ウレア
【０６７４】
【化１２９】
2009500295.tif 000131
【０６７５】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０４μＬ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルイソシアナート（１７５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝６７：３３〜１００：０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（１０６ｍｇ，３１％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.40 - 8.60 (11H, m).
【０６７６】
実施例９５  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−キノリン−３−イルウレア
【０６７７】
【化１３０】
2009500295.tif 000132
【０６７８】
３−アミノキノリン（２１０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３６μＬ，２．９ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸４−ニトロフェニル（２９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（４４ｍｇ，７％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.50 - 7.70 (3H, m), 7.80 - 8.00 (3H, m), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.55 - 8.65 (2H, m), 8.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.85 (1H, s).
【０６７９】
実施例９６  Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０６８０】
【化１３１】
2009500295.tif 000133
【０６８１】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０４μＬ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、２−ビフェニルイソシアナート（１５０μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２５４ｍｇ，７４％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.55 - 6.65 (1H, m), 7.15 - 7.60 (10H, m), 7.75 - 7.85 (2H, m), 8.05 - 8.20 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.46 (1H, s), 8.60 (1H, s).
【０６８２】
実施例９７  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６８３】
【化１３２】
2009500295.tif 000134
【０６８４】
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３８２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）溶液に氷冷下、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物に２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製後、酢酸エチル／メタノールより再結晶化して表題化合物（３５０ｍｇ，７１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.99 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.23 (1H, br d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.35 (1H, br dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.55 (1H, br d, J = 1.9 Hz), 9.14 (1H, br s), 9.25 (1H, br s).
【０６８５】
実施例９８  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６８６】
【化１３３】
2009500295.tif 000135
【０６８７】
４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３８２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７と同様の方法により、表題化合物（１６２ｍｇ，３３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.86 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.37 (1H, br s), 9.51 (1H, br s).
【０６８８】
実施例９９  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６８９】
【化１３４】
2009500295.tif 000136
【０６９０】
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３７２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７と同様の方法により、表題化合物（１７９ｍｇ，３７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 - 7.80 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 10.22 (1H, br s).
【０６９１】
実施例１００  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０６９２】
【化１３５】
2009500295.tif 000137
【０６９３】
３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３８２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７と同様の方法により、表題化合物（１０３ｍｇ，２１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.83 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, br s), 7.26 (1H, br s), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.51 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 9.76 (1H, br s).
【０６９４】
実施例１０１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−ピリジン−２−イルウレア
【０６９５】
【化１３６】
2009500295.tif 000138
【０６９６】
２−アミノピリジン（１８８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７と同様の方法により、表題化合物（２９９ｍｇ，７６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.03 - 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 - 7.82 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.31 - 8.34 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.03 (1H, s), 11.83 (1H, br s).
【０６９７】
実施例１０２  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−ピリジン−３−イルウレア
【０６９８】
【化１３７】
2009500295.tif 000139
【０６９９】
３−アミノピリジン（１８８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７と同様の方法により、表題化合物（９０ｍｇ，２３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.32 - 7.37 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98 (1H, ddd, J = 8.2, 2.5, 1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.49 (1H, br s), 8.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.56 (1H, br s).
【０７００】
実施例１０３  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−ピリジン−４−イルウレア
【０７０１】
【化１３８】
2009500295.tif 000140
【０７０２】
４−アミノピリジン（１８８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７と同様の方法により、表題化合物（８８ｍｇ，２２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.39 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.56 (1H, br s), 9.78 (1H, br s).
【０７０３】
実施例１０４  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２−クロロピリジン−４−イル）ウレア
【０７０４】
【化１３９】
2009500295.tif 000141
【０７０５】
４−アミノ−２−クロロピリジン（２５７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７と同様の方法により、表題化合物（３４８ｍｇ，８１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.99 (1H, br s).
【０７０６】
実施例１０５  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（シクロプロピルメチル）ウレア
【０７０７】
【化１４０】
2009500295.tif 000142
【０７０８】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリホスゲン（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１５分間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルメチルアミン（２６０μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）で精製後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（２１４ｍｇ，５８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.17 - 0.22 (2H, m), 0.43 - 0.49 (2H, m), 0.89 - 1.02 (1H, m), 3.00 (2H, dd, J = 6.6, 5.5 Hz), 4.09 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.08 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.08 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.29 (1H, s).
【０７０９】
実施例１０６  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア
【０７１０】
【化１４１】
2009500295.tif 000143
【０７１１】
フェニル  ［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバマート（４２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）の混合物を９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０→７０／３０）で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（２６３ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 6.7, 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.80 (1H, br s), 10.94 (1H, br s).
【０７１２】
実施例１０７  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア
【０７１３】
【化１４２】
2009500295.tif 000144
【０７１４】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリホスゲン（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩（４４９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０５と同様の方法により、表題化合物（２３６ｍｇ，５７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.41 - 2.57 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.09 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, br t, J = 5.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.29 (1H, s).
【０７１５】
実施例１０８  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−シクロプロピルウレア
【０７１６】
【化１４３】
2009500295.tif 000145
【０７１７】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリホスゲン（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２０８μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０５と同様の方法により、表題化合物（１８３ｍｇ，５１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.41 - 0.46 (2H, m), 0.64 - 0.70 (2H, m), 2.54 - 2.62 (1H, m), 4.09 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.16 (1H, br d, J = 2.7 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s).
【０７１８】
実施例１０９  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ウレア
【０７１９】
【化１４４】
2009500295.tif 000146
【０７２０】
フェニル  ［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバマート（２８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）を用いて、実施例１０６と同様の方法で表題化合物（２２８ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.48 (1H, m), 8.60 (1H, m), 8.65 (1H, br s), 8.77 (1H, m), 9.94 (1H, br s).
【０７２１】
実施例１１０  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ウレア
【０７２２】
【化１４５】
2009500295.tif 000147
【０７２３】
フェニル  ［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］カルバマート（２８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）を用いて、実施例１０６と同様の方法で表題化合物（２５１ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 5.7, 1.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.68 (1H, br s), 10.16 (1H, br s).
【０７２４】
実施例１１１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ウレア
【０７２５】
【化１４６】
2009500295.tif 000148
【０７２６】
フェニル  ［１−オキシド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバマート（２９８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）を用いて、実施例１０６と同様の方法で表題化合物（２６９ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.43 (1H, br s), 8.68 (1H, br s), 8.71 (1H, br s), 9.93 (1H, br s).
【０７２７】
実施例１１２  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−エチニルフェニル）ウレア
【０７２８】
【化１４７】
2009500295.tif 000149
【０７２９】
３−エチニルアニリン（２３４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９７と同様の方法により、表題化合物（８７ｍｇ，２１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 4.18 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.42 (1H, br s), 9.51 (1H, br s).
【０７３０】
実施例１１３  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０７３１】
【化１４８】
2009500295.tif 000150
【０７３２】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリホスゲン（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノイソオキサゾール（２８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（１５９ｍｇ，３６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.30 (9H, s), 4.10 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.74 (1H, br s), 10.21 (1H, br s).
【０７３３】
実施例１１４  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ウレア
【０７３４】
【化１４９】
2009500295.tif 000151
【０７３５】
フェニル  ［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバマート（２８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３３ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）を用いて、実施例１０６と同様の方法で表題化合物（２４８ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.31 (1H, s), 8.65 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.99 (1H, br s).
【０７３６】
実施例１１５  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ウレア
【０７３７】
【化１５０】
2009500295.tif 000152
【０７３８】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリホスゲン（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール（３３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１３と同様の方法により、表題化合物（２２７ｍｇ，４９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 5.09 (2H, q, J = 9.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.97 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 9.25 (1H, br s).
【０７３９】
実施例１１６  Ｎ−［２−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  ｐ−トルエンスルホン酸塩
【０７４０】
【化１５１】
2009500295.tif 000153
【０７４１】
Ｎ−［２−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２２４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を７０℃でエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。エタノールを減圧留去後、残留物を７０℃でエタノール（５ｍＬ）に溶解した。室温まで冷却し、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧下９０℃で乾燥して、表題化合物（１７９ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.8, 2.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 - 7.37 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 - 8.07 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, br s), 8.66 (1H, s), 9.76 (1H, br s), 13.01 (1H, br s).
【０７４２】
実施例１１７  Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−（２−フリル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０７４３】
【化１５２】
2009500295.tif 000154
【０７４４】
２−クロロ−４−｛［６−（２−フリル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン（２６５ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６２μＬ，１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（６５５ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→９０／１０）で精製後、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→６０／４０）で再精製した。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、さらにエタノールから再結晶化して、表題化合物（１５．７ｍｇ，４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.25 (3H, s), 6.78 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.51 - 7.61 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 9.73 (1H, br s).
【０７４５】
実施例１１８  ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛３−クロロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート
【０７４６】
【化１５３】
2009500295.tif 000155
【０７４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝カルバマート（４２０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２３μＬ，３．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．６ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１７５μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２１６ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.25 (9H, s), 3.34 - 3.46 (2H, m), 4.38 - 4.52 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.88 - 6.98 (1H, m), 7.29 - 7.37 (2H, m), 7.52 - 7.58 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.72 (1H, s).
【０７４８】
実施例１１９  Ｎ−［２−（４−｛３−クロロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【０７４９】
【化１５４】
2009500295.tif 000156
【０７５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛３−クロロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（３．６５ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．６ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２９．２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル／ジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取し、Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア二塩酸塩（３．４ｇ，定量的）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.34 - 3.48 (2H, m), 4.77 - 4.86 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.51 - 7.57 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.20 - 8.24 (2H, m), 8.32 - 8.46 (2H, m), 8.78 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.57 (1H, s).
【０７５１】
Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア二塩酸塩（５００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１５７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６１８μＬ，４．４３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／エタノール）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２８６ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.06 (6H, s), 2.13 (2H, s), 3.54 - 3.64 (2H, m), 4.45 - 4.56 (2H, m), 4.70 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 - 7.35 (2H, m), 7.54 - 7.58 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 - 7.97 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 9.73 (1H, br s).
【０７５２】
実施例１２０  Ｎ−［２−（４−｛３−クロロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
【０７５３】
【化１５５】
2009500295.tif 000157
【０７５４】
２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸（２２１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）および塩化チオニル（９７μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア二塩酸塩（５００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９９０μＬ，７．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に、上記混合物を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／エタノール）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２５８ｍｇ，４６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.60 - 3.69 (2H, m), 4.46 - 4.53 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.54 - 7.59 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.73 (1H, s).
【０７５５】
実施例１２１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０７５６】
【化１５６】
2009500295.tif 000158
【０７５７】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（５６７ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。２−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３５１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（１５３ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.37 (3H, s), 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.28 - 7.33 (2H, m), 7.41 - 7.45 (1H, m), 7.57 (1H, d, J =2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.95 (1H, s).
【０７５８】
実施例１２２  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４−｛３−クロロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］カルバマート
【０７５９】
【化１５７】
2009500295.tif 000159
【０７６０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル｝カルバマート（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１５μＬ，５．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２１５μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（１０５ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.42 (9H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.42 - 7.49 (1H, m), 7.53 - 7.57 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.73 (1H, s), 12.20 (1H, br s).
【０７６１】
実施例１２３  Ｎ−［（４−｛３−クロロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【０７６２】
【化１５８】
2009500295.tif 000160
【０７６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４−｛３−クロロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル］カルバマート（２．１５ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（８．６ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１７．２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル／ヘキサンを加え、沈殿物をろ取し、Ｎ−（４−｛［６−（アミノメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア二塩酸塩（２．０５ｇ，定量的）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.38 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.49 - 7.58 (1H, m), 7.61 - 7.66 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.78 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.90 (2H, br s), 10.42 (1H, s), 13.44 (1H, s).
【０７６４】
Ｎ−（４−｛［６−（アミノメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア二塩酸塩（５００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１６１ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６３４μＬ，４．５５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／エタノール）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２４５ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 (6H, s), 2.33 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.81 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.53 - 7.57 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.40 - 8.47 (2H, m), 9.74 (1H, s), 12.23 (1H, s).
【０７６５】
実施例１２４  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０７６６】
【化１５９】
2009500295.tif 000161
【０７６７】
２−クロロ−４−［（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（４００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，５．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２３２μＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２０２ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。融点１９０−１９２℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.50 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.45 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.33 - 7.37 (1H, m), 7.53 - 7.57 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.74 (1H, s).
【０７６８】
実施例１２５  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ウレア
【０７６９】
【化１６０】
2009500295.tif 000162
【０７７０】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３６２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２６６μＬ，３．３０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１４６μＬ，１．１５ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２４５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（１３７ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1.67 (3H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, s), 7.22 - 7.32 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 - 8.50 (1H, m), 8.88 (1H, s), 9.39 (1H, s).
【０７７１】
実施例１２６  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル］ウレア
【０７７２】
【化１６１】
2009500295.tif 000163
【０７７３】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（３２３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８３μＬ，３．５１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１７８μＬ，１．４１ｍｍｏｌ）、３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）アニリン（２４０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例２０と同様にして、表題化合物（２１７ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 3.35 (3H, s), 4.10 (3H, s), 5.01 - 5.08 (1H, m), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 - 7.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.58 (1H, s).
【０７７４】
実施例１２７  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０７７５】
【化１６２】
2009500295.tif 000164
【０７７６】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３４４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２６μＬ，５．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、クロロギ酸フェニル（２３３μＬ，１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３８３μＬ，４．７５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２７２ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.30 - 9.35 (2H, m).
【０７７７】
実施例１２８  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６−シアノ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０７７８】
【化１６３】
2009500295.tif 000165
【０７７９】
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μＬ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１７９μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→０／１００）に付した。目的画分を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→２０／８０）で精製し、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（１８４ｍｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.21 (3H, s), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65 (1H, s), 8.07 (1H, br s), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.51 (1H, br s), 9.78 (1H, br s).
【０７８０】
実施例１２９  ２−（４−｛３−クロロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【０７８１】
【化１６４】
2009500295.tif 000166
【０７８２】
２−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］アセトアミド（３１７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μＬ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（３７４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製後、分取用ＨＰＬＣで再精製した。得られた固体をエーテルで洗浄後乾燥して、表題化合物（４５．８ｍｇ，９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.08 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.49 - 7.59 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.41 (1H, br s), 9.70 (1H, br s).
【０７８３】
実施例１３０  Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０７８４】
【化１６５】
2009500295.tif 000167
【０７８５】
２−クロロ−４−［（５−メチル−６−｛１−メチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（０．９５ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３１ｍＬ，９．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９．０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（０．３９ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−６−｛１−メチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（０．８１ｇ，５８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.06 (9H, s), 1.75 (6H, s), 4.28 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.30 - 7.37 (2H, m), 7.54 - 7.60 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.74 (1H, s).
【０７８６】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−６−｛１−メチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（０．８１ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．３ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（２．４３ｍＬ）を加え、室温にて１５分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（５５０ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.64 (6H, s), 4.31 (3H, s), 5.55 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.53 - 7.56 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.73 (1H, s).
【０７８７】
実施例１３１  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０７８８】
【化１６６】
2009500295.tif 000168
【０７８９】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（８２４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６２ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）の混合物に氷冷下、トリホスゲン（４４５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）を滴下した。室温で３０分間撹拌後、氷冷下３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（９６２ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（８０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→０／１００）で精製し、さらにカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→０／１００）で精製し、Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア（７３ｍｇ，４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.86 (1H, m), 7.10 - 7.16 (2H, m), 7.23 - 7.41 (8H, m), 7.70 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 (1H, s), 8.93 (1H, br s).
【０７９０】
Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア（７３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（６７ｍｇ）、１，４−シクロヘキサジエン（４２１ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間、４０℃で１２時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝８０／２０／０→０／１００／０→０／９０／１０）で精製後、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（２８ｍｇ，４６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.65 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.88 (1H, br s), 10.30 (1H, br s).
【０７９１】
実施例１３２  Ｎ−｛２−（ヒドロキシメチル）−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０７９２】
【化１６７】
2009500295.tif 000169
【０７９３】
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１１５ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２７０ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→１００／０）で精製し、表題化合物（７５．０ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.57 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.68 (1H, s).
【０７９４】
実施例１３３  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  ベンゼンスルホン酸塩
【０７９５】
【化１６８】
2009500295.tif 000170
【０７９６】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２．０ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を７５℃で酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ベンゼンスルホン酸酢酸エチル溶液（９．４ｍＬ）を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをエタノールより再結晶化し、表題化合物（２．３３ｇ，８６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.17 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.27 - 7.38 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 11.7, 2.7 Hz), 7.50 - 7.65 (4H, m), 8.02 - 8.11 (2H, m), 8.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.45 (1H, s).
【０７９７】
実施例１３４  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  塩酸塩
【０７９８】
【化１６９】
2009500295.tif 000171
【０７９９】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５，６−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２０７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（６．２ｍＬ）に加熱溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１０９μＬ）を加え、室温にて１８時間静置した。析出した結晶をろ取し、エタノールにて洗浄した。減圧下、９０℃にて１０時間乾燥し、表題化合物（１４０ｍｇ，６３％）を無色結晶として得た。融点２２６−２２８℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.59 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.67 (1H, s), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 - 7.63 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.68 (1H, s), 8.70 (1H, s), 10.20 (1H, s).
【０８００】
実施例１３５  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  ｐ−トルエンスルホン酸塩
【０８０１】
【化１７０】
2009500295.tif 000172
【０８０２】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２０３ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）を７０℃で酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ｐ−トルエンスルホン酸酢酸エチル溶液（０．９１ｍＬ，０．４５５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶媒を減圧留去後、残さをエタノールより再結晶化し、表題化合物（２２５ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.43 - 7.58 (5H, m), 8.06 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.75 - 8.77 (2H, m), 9.46 (1H, s).
【０８０３】
実施例１３６  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  メタンスルホン酸塩
【０８０４】
【化１７１】
2009500295.tif 000173
【０８０５】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２．００ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、室温撹拌下、メタンスルホン酸（３６０μＬ，４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた均一溶液を室温で１５時間、０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール（５ｍＬ×２）で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（２．３６ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.35 (3H, s), 4.16 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.35 (1H, br d, J = 6.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 11.7, 2.4 Hz), 7.51 - 7.59 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.60 (1H, s), 8.74 (1H, br d, J = 1.8 Hz), 9.45 (1H, br s).
【０８０６】
実施例１３７  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  塩酸塩
【０８０７】
【化１７２】
2009500295.tif 000174
【０８０８】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（６０．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１３００ｍＬ）に加熱溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。析出固体をろ取後、固体をエタノール（１０００ｍＬ）に懸濁し、還流条件下１時間撹拌後、室温まで冷却した。固体をろ取後、エタノール及び酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（５６．３ｇ，８７％）を白色固体として得た。融点１９０−２１１℃。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.19 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 11.4, 2.7 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.80 (1H, s), 9.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.20 (1H, s).
【０８０９】
実施例１３８  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  臭化水素酸塩
【０８１０】
【化１７３】
2009500295.tif 000175
【０８１１】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２．５ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に加熱溶解し、２０％臭化水素−エタノール溶液（２．２７ｇ）を加え、室温にて３時間静置した。析出した結晶をろ取し、エタノールにて洗浄した。減圧下、９０℃にて８時間乾燥し、表題化合物（１．７８ｇ，６０％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.17 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.34 - 7.36 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 11.7, 2.7 Hz), 7.51 - 7.58 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.66 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.50 (1H, s).
【０８１２】
実施例１３９  Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０８１３】
【化１７４】
2009500295.tif 000176
【０８１４】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１３７４ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０３０ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、トリホスゲン（５９４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下した。室温で３０分間撹拌後、氷冷下４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１６００ｍｇ，５．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で７時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→０／１００）で精製し、さらにカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→２０／８０）で精製後、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（１１８０ｍｇ，４２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.26 - 7.46 (7H, m), 7.52 - 7.57 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, br s), 9.47 (1H, br s).
【０８１５】
実施例１４０  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０８１６】
【化１７５】
2009500295.tif 000177
【０８１７】
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア（１０５０ｍｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（８００ｍｇ）、１，４−シクロヘキサジエン（４．２１ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物を４０℃で３．５時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製後、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（５８３ｍｇ，６６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.76 - 7.78 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.29 (1H, s), 9.32 (1H, br s), 10.22 (1H, br s).
【０８１８】
実施例１４１  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  臭化水素酸塩
【０８１９】
【化１７６】
2009500295.tif 000178
【０８２０】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（０．４０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加熱溶解し、４８％臭化水素酸（１２１μＬ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。減圧下約５ｍＬまで濃縮し、沈殿物をろ取し、エタノールにて洗浄した。減圧下、９０℃にて４時間乾燥し、表題化合物（４３８ｍｇ，９３％）を無色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲは実施例１３８と同様のスペクトルを示した。
【０８２１】
実施例１４２  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  ０．５フマル酸塩
【０８２２】
【化１７７】
2009500295.tif 000179
【０８２３】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を７５℃でエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、フマル酸（２６１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄した。減圧下８０℃で乾燥し、表題化合物（１．８６ｇ、８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.31 - 7.40 (2H, m), 7.49 - 7.56 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.04 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.66 (1H, br s), 9.39 (1H, br s).
【０８２４】
実施例１４３  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  マレイン酸塩
【０８２５】
【化１７８】
2009500295.tif 000180
【０８２６】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（４４５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を７０℃でエタノール（５ｍＬ）に溶解し、マレイン酸（５８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら室温まで冷却後、マレイン酸（５８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を追加した。室温で７時間撹拌後、析出した固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄した。減圧下８０℃で乾燥し、表題化合物（４０６ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ4.12 (3H, s), 6.26 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, br s), 9.40 (1H, br s).
【０８２７】
実施例１４４  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  ０．５コハク酸塩
【０８２８】
【化１７９】
2009500295.tif 000181
【０８２９】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（４４５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を７０℃でエタノール（５ｍＬ）に溶解し、コハク酸（１１８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄した。減圧下８０℃で乾燥し、表題化合物（４１４ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.42 (2H, s), 4.11 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, s), 8.66 (1H, br s), 9.40 (1H, br s), 12.13 (1H, br s).
【０８３０】
実施例１４５  Ｎ−［２−クロロ−４−（｛５−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０８３１】
【化１８０】
2009500295.tif 000182
【０８３２】
２−クロロ−４−（｛５−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アニリン（１．３５ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４５ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（５４３μＬ，３．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（０．９１ｇ，４６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 - 1.86 (6H, m), 3.54 - 3.63 (1H, m), 3.86 - 3.96 (1H, m), 4.14 (3H, s), 4.72 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.73 - 4.77 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.68 (1H, s), 7.15 - 7.33 (4H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.56 (1H, m), 7.69 - 7.72 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, s).
【０８３３】
実施例１４６  Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０８３４】
【化１８１】
2009500295.tif 000183
【０８３５】
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛５−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（０．７０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２１ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５０９ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール）にて精製し、表題化合物（１０５ｍｇ，１８％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.05 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.57 (1H, s), 7.29 - 7.37 (2H, m), 7.51 - 7.58 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.75 (1H, s).
【０８３６】
実施例１４７  Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−（メトキシメチル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０８３７】
【化１８２】
2009500295.tif 000184
【０８３８】
２−クロロ−４−｛［６−（メトキシメチル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン（０．５０ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２５２μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２９６ｍｇ，３７％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.33 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.51 - 7.58 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.74 (1H, s).
【０８３９】
実施例１４８  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０８４０】
【化１８３】
2009500295.tif 000185
【０８４１】
２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１２９１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０３０ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、トリホスゲン（５９４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌後、氷冷下４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１６００ｍｇ，５．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３．５時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→０／１００）で精製し、さらにカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製後、残留物をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗った。減圧下乾燥し、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア（１１３０ｍｇ，４１％）を得た。このようにして得られたＮ−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア（１０２０ｍｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（８００ｍｇ）、１，４−シクロヘキサジエン（８４１ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を４０℃で１９．５時間撹拌した。セライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、さらに分取用ＨＰＬＣで精製後、エタノールから再結晶し、表題化合物（２５１ｍｇ，２９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.75 - 7.78 (2H, m), 8.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.51 (1H, br s), 8.99 (1H, br s), 10.18 (1H, br s).
【０８４２】
実施例１４９  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア  ０．５硫酸塩
【０８４３】
【化１８４】
2009500295.tif 000186
【０８４４】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（６．０ｍｌ）に加熱溶解し、９８％硫酸（４５ｍｇ）を加え、室温にて６時間静置した。析出した結晶をろ取し、エタノールにて洗浄した。減圧下、９０℃にて８時間乾燥し、表題化合物（１４０ｍｇ，５７％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.14 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.17-7.22 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 11.9, 2.9 Hz), 7.53-7.56 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.52 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.43 (1H, s).
【０８４５】
実施例１５０  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１−メチルピペリジン−３−イル）ウレア
【０８４６】
【化１８５】
2009500295.tif 000187
【０８４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）、３７％ぎ酸水溶液（０．３ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）の混合物を９５℃で３時間撹拌した。８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（４７．０ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 - 1.70 (4H, m), 2.05 - 2.35 (7H, m), 3.65 - 3.75 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.11 - 7.23 (2H, m), 7.44- 7.46 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.14 - 8.20 (2H, m), 8.27 (1H, s).
【０８４８】
実施例１５１  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド
【０８４９】
【化１８６】
2009500295.tif 000188
【０８５０】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（５１３ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８９μＬ，６．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、ベンゾイルクロリド（２９７μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７０／３０→１００／０）で精製後、酢酸エチルより再結晶化し、表題化合物（５６．０ｍｇ，７．６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.59 - 6.60 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 - 7.63 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.28 (1H, s), 10.36 (1H, s).
【０８５１】
実施例１５２  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
【０８５２】
【化１８７】
2009500295.tif 000189
【０８５３】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液に、フェニルアセチルクロリド（０．１３２ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製後、ジイソプロピルエーテルより再結晶化させて表題化合物（１５１ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.66 (2H, s), 4.09 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.22-7.38 (7H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.26 (1H, s), 10.26 (1H, br s).
【０８５４】
実施例１５３  Ｎ−｛３−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−フェニルウレア
【０８５５】
【化１８８】
2009500295.tif 000190
【０８５６】
３−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（５７９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ，７．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フェニルイソシアナート（３１４μＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→１００／０）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（６９０ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.10 (3H, s), 6.60 - 6.61 (1H, m), 6.88 - 6.98 (2H, m), 7.20 - 7.30 (3H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.86 (1H, s).
【０８５７】
実施例１５４  Ｎ−｛３−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド
【０８５８】
【化１８９】
2009500295.tif 000191
【０８５９】
３−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（４１５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１９μＬ，５．１９ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（２２１μＬ，１．９０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を原料として用い、実施例１５１と同様にして、表題化合物（２６２ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.68 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.84 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.93 - 7.97 (2H, m), 8.30 (1H, s), 10.41 (1H, s).
【０８６０】
実施例１５５  Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（６−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０８６１】
【化１９０】
2009500295.tif 000192
【０８６２】
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（４４５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に臭素（０．２０５ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて、室温で１５分間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）に付した。目的画分を集めて減圧濃縮後、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム、０．１％トリフルオロ酢酸含有水／０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル＝６０／４０→０／１００）に付した。目的画分を集めてアセトニトリルを減圧留去後、酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合溶媒より再結晶化して表題化合物（１６９ｍｇ，３７％）を得た。
【０８６３】
実施例１５６  Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ウレア
【０８６４】
【化１９１】
2009500295.tif 000193
【０８６５】
２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリホスゲン（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２７８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１３と同様の方法により、表題化合物（２２４ｍｇ，５１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 4.10 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.43 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.08 (1H, s).
【０８６６】
実施例１５７  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【０８６７】
【化１９２】
2009500295.tif 000194
【０８６８】
２−クロロ−４−［（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（１７９μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製後、メタノールより再結晶化し、表題化合物（１２４ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.48 (3H, s), 6.37 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.35 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 7.52-7.60 (3H, m), 8.06 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.26 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 9.75 (1H, br s), 12.12 (1H, br s).
【０８６９】
実施例１５８  Ｎ−（３−｛［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝フェニル）ベンズアミド塩酸塩
【０８７０】
【化１９３】
2009500295.tif 000195
【０８７１】
３−｛［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝アニリン（５４０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８１μＬ，６．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、ベンゾイルクロリド（２７１μＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７０／３０→１００／０）で精製後、残さをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（５１８μＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（６０３ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 5.75 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50 - 7.62 (3H, m), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.94 - 7.98 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.39 (1H, s).
【０８７２】
実施例１５９  Ｎ−（３−｛［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ’−フェニルウレア
【０８７３】
【化１９４】
2009500295.tif 000196
【０８７４】
３−｛［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝アニリン（５０９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３１μＬ，６．００ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアナート（２６１μＬ，２．４０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を原料として用い、実施例１５３と同様にして、表題化合物（４６６ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.04 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 - 6.99 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 - 7.33 (3H, m), 7.38 - 7.46 (3H, m), 7.65 - 7.67 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.73 (1H, s).
【０８７５】
実施例１６０  Ｎ−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−フェニルチオウレア
【０８７６】
【化１９５】
2009500295.tif 000197
【０８７７】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１．１０ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９０ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）、フェニルイソチオシアナート（６５７μＬ，５．４４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を原料として用い、実施例１５３と同様にして、表題化合物（１．２９ｇ，７５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.11 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10 - 7.16 (1H, m), 7.24 - 7.38 (4H, m), 7.47 - 7.58 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, s), 9.84 (2H, s).
【０８７８】
実施例１６１  ４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０８７９】
【化１９６】
2009500295.tif 000198
【０８８０】
４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］安息香酸（５６７ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０７ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（４２８ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、アニリン（１９２μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残さをろ取後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶化し、表題化合物（２０７ｍｇ，２８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.12 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.7 HZ), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 - 7.83 (3H, m), 8.06 (2H, d, J = 8.6 z), 8.31 (1H, s), 10.30 (1H, s).
【０８８１】
実施例１６２  ３−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−フェニルベンズアミド
【０８８２】
【化１９７】
2009500295.tif 000199
【０８８３】
３−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］安息香酸（５５２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８９ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（４１５ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、アニリン（１８７μＬ，２．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例１６１と同様にして、表題化合物（４９６ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.14 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.07 - 7.13 (1H, m), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.54 - 7.67 (2H, m), 7.75 - 7.82 (3H, m), 7.89 - 7.92 (2H, m), 8.30 (1H, s), 10.31(1H, s).
【０８８４】
実施例１６３  Ｎ−（４−｛［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｎ’−フェニルウレア
【０８８５】
【化１９８】
2009500295.tif 000200
【０８８６】
４−｛［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝アニリン（２０５ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３５μＬ，２．４１ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアナート（１０５μＬ，０．９６７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例１５３と同様にして、表題化合物（２３２ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.00 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.27 - 7.30 (4H, m), 7.37 - 7.46 (5H, m), 8.24 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.68 (1H, s).
【０８８７】
実施例１６４  Ｎ−メチル−６−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−ナフトアミド
【０８８８】
【化１９９】
2009500295.tif 000201
【０８８９】
６−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−ナフトエ酸（５００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２５４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、２Ｍメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（７１５μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例１６１と同様にして、表題化合物（３６１ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.87 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.16 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.54 - 7.63 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 8.28 - 8.32 (2H, m), 8.51 - 8.58 (1H, m).
【０８９０】
実施例１６５  ２−｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０８９１】
【化２００】
2009500295.tif 000202
【０８９２】
｛４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝酢酸（１４２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、アニリン（５６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（９２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０９ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、沈殿物をろ取し、水で洗浄した。沈殿物をメタノールから再結晶化させて表題化合物（１４６ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.69 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (1H, s), 10.18 (1H, br s).
【０８９３】
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                 ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース             ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム     １ｍｇ
１カプセル                     １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０８９４】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                 ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ             １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース         ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠                           １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０８９５】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０８９６】
実験例１  ヒトＶＥＧＦレセプター２（ＶＥＧＦＲ２）遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＶＥＧＦレセプター２（以下ＶＥＧＦＲ２と略する）遺伝子のクローニングは、ｃＤＮＡライブラリーヒト胎盤（ｃＤＮＡ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｌａｃｅｎｔａ）（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに使用したプライマーは、ＶＥＧＦＲ２遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＡＦ０３５１２１）情報より、ＶＥＧＦＲ２細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＡＦ０３５１２１における２６７１−４３７４）に、タンパクのＮ末にｆｌａｇタグが付加するように、ｆｌａｇペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
ＶＥＧＦＲ２−Ｕ：
5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAGGATGACGATGACAAGAAGCGGGCCAATGGAGGGGAACTGAAGACA-3’（配列番号：１）
および
ＶＥＧＦＲ２−Ｌ：
5'-AATTAAGCATGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAGTGTGGTCCC-3'（配列番号：２）
ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＶＥＧＦＲ２を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＶＥＧＦＲ２細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＡＦ０３５１２１における２６７１−４３７４）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣバキュロウイルス発現系（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＶＥＧＦＲ２を調製した。
【０８９７】
実験例２  ＶＥＧＦレセプター２（ＶＥＧＦＲ２）細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース）、５０ｍｇ／Ｌ  ゲンタマイシン（インビトロジェン）、０．１％  プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍｌで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＶＥＧＦＲ２を１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、コンプリートプロテアーゼインヒビター（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（ベーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  グリセロール、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ、３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液を抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アフィニティーゲル（Ａｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ）（シグマ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＮＡＰＴＭ  ２５  カラム（アマシャムバイオサイエンス）により緩衝液交換を行った。ＶＥＧＦＲ２細胞内ドメインタンパクを含むフラクションを集め、終濃度５０％になるようにグリセロールを添加し−８０℃で凍結保存した。
【０８９８】
試験例１  ＶＥＧＦレセプター２キナーゼ（ＶＥＧＦＲ２）阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）−２０）で希釈した。この化合物溶液５μｌに５０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦＲ２細胞内ドメインタンパクと２５０ｎｇ／ｍｌのビオチン標識ポリペプチドｂｉｏｔｉｎｙｌ−ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（ＣＩＳ  Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む緩衝液を１０μｌ加えた。得られた混合液に２５μＭ  ＡＴＰを含む緩衝液を１０μｌ添加し、２５℃で５分間反応させた後、２５μｌの停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  牛血清アルブミン、１０μｇ／ｍｌ  アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ）：パーキンエルマー、１０μｇ／ｍｌ  アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アクセプタービーズ（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ）：パーキンエルマー）を加え、反応を停止させた。反応溶液を２５℃で１６時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン（ＦｕｓｉｏｎＴＭ）（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＡＴＰを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
【０８９９】
実施例４、１４、１５、１８、２０、２９、３０、３９、４０、４１、４７、６０、７７、１１６および１３７の化合物の１μＭにおける阻害率は９０％以上であった。
【０９００】
試験例２  ＰＤＧＦＲａｌｐｈａレセプターキナーゼ（ＰＤＧＦＲａｌｐｈａ）阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）−２０）で希釈した。この化合物溶液５μｌに１２５ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＲａｌｐｈａ細胞内ドメインタンパク（ＵＰＳＴＡＴＥ社）と２５０ｎｇ／ｍｌのビオチン標識ポリペプチドｂｉｏｔｉｎｙｌ−ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（ＣＩＳ  Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む緩衝液を１０μｌ加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した５分後に、２５μＭ  ＡＴＰを含む緩衝液を１０μｌ添加し、２５℃で３０分間反応させた後、２５μｌの停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  牛血清アルブミン、１０μｇ／ｍｌ  アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ）：パーキンエルマー、１０μｇ／ｍｌ  アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−６６）アクセプタービーズ（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ−Ｔｙｒ−６６）Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ）：パーキンエルマー）を加え、反応を停止させた。反応溶液を２５℃で１６時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン（ＦｕｓｉｏｎＴＭ）（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＡＴＰを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
試験化合物濃度１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭでのキナーゼ阻害率（％）を計算後、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を使用して非線形回帰シグモイド用量−反応（勾配変化）（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ））解析方法で、酵素を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
実施例４、１４、１５、１８、２０、２９、３９、４１、４７、７７、１１６および１３７の化合物のＩＣ５０値は５００ｎＭ以下であった。
【０９０１】
試験例３  ＰＤＧＦＲｂｅｔａレセプターキナーゼ（ＰＤＧＦＲｂｅｔａ）阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）−２０）で希釈した。この化合物溶液５μｌに１２５ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＲｂｅｔａ細胞内ドメインタンパク（ＵＰＳＴＡＴＥ社）と２５０ｎｇ／ｍｌのビオチン標識ポリペプチドｂｉｏｔｉｎｙｌ−ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（ＣＩＳ  Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む緩衝液を１０μｌ加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した５分後に、２５μＭ  ＡＴＰを含む緩衝液を１０μｌ添加し、２５℃で３０分間反応させた後、２５μｌの停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  牛血清アルブミン、１０μｇ／ｍｌ  アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ）：パーキンエルマー、１０μｇ／ｍｌ  アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−６６）アクセプタービーズ（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ−Ｔｙｒ−６６）Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ）：パーキンエルマー）を加え、反応を停止させた。反応溶液を２５℃で１６時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン（ＦｕｓｉｏｎＴＭ）（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＡＴＰを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
試験化合物濃度１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭでのキナーゼ阻害率（％）を計算後、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を使用して非線形回帰シグモイド用量−反応（勾配変化）（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ））解析方法で、酵素を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
実施例４、１５、１８、２０、２９、４１、４７、７７および１３７の化合物のＩＣ５０値は５００ｎＭ以下であった。
【０９０２】
試験例４  ＴＩＥ２レセプターキナーゼ（ＴＩＥ２）阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）−２０）で希釈した。この化合物溶液５μｌに５０ｎｇ／ｍｌのＴＩＥ２細胞内ドメインタンパク（ＵＰＳＴＡＴＥ社）と２５０ｎｇ／ｍｌのビオチン標識ポリペプチドｂｉｏｔｉｎｙｌ−ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（ＣＩＳ  Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む緩衝液を１０μｌ加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した５分後に、５μＭ  ＡＴＰを含む緩衝液を１０μｌ添加し、２５℃で１０分間反応させた後、２５μｌの停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  牛血清アルブミン、１０μｇ／ｍｌ  アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ）：パーキンエルマー、１０μｇ／ｍｌ  アルファスクリーンアッセイ用抗ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−６６）アクセプタービーズ（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ−Ｔｙｒ−６６）Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ）：パーキンエルマー）を加え、反応を停止させた。反応溶液を２５℃で１６時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン（ＦｕｓｉｏｎＴＭ）（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＡＴＰを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
試験化合物濃度１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭでのキナーゼ阻害率（％）を計算後、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を使用して非線形回帰シグモイド用量−反応（勾配変化）（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ））解析方法で、酵素を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
実施例１４、１５、２０、２９、３０、３９、４０、４１、４７、６０、７７、１１６および１３７の化合物のＩＣ５０値は５００ｎＭ以下であった。
【０９０３】
試験例５  血管内皮細胞の増殖阻害試験
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、クラボウより購入）は３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において、５％ウシ胎仔血清および塩基性繊維芽細胞増殖因子（２．５ｎｇ／ｍＬ）を含む血管内皮細胞用培地（インビトロジェン）で培養した。詳細には、前記５％ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に懸濁したＨＵＶＥＣを、９６ウエル平底プレートに各ウエル５０μＬ（３０００個）播種した。一晩培養後、種々の濃度の被験物質ならびに最終濃度１２０ｎｇ／ｍＬの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を、５％ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に溶解し、各ウエル５０μＬ添加した。５日間培養後、ＸＴＴ試薬（和光純薬）を各ウエル１０μＬ添加し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において２−３時間反応させた。４５０ｎｍの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーにより測定し、細胞増殖阻害活性を測定した。被験物質各濃度添加時の吸光度値を用いてＳＡＳシステムＮＬＩＮ手順（ＳＡＳ  ｓｙｓｔｅｍ  ＮＬＩＮ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）のロジステイック曲線を用いた非線形最小二乗法により、被験物質無添加時の５０％を示す被験物質濃度（ＩＣ５０値）を算出した。その結果を以下の表１に示す。
【０９０４】
【表１】
2009500295.tif 000203
【０９０５】
試験例６  抗腫瘍試験
癌細胞は３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において、１０％ウシ胎仔血清を含む培養液で培養する。細胞をトリプシン処理して単離し、ＨＢＳＳ（ＨＡＮＫ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ；ハンクス平衡塩類溶液）で洗浄後、ＨＢＳＳで１ｘ１０８  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度に調整する。本細胞懸濁液０．１ｍＬ（１ｘ１０７  ｃｅｌｌｓ）を６週齢の雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕ，日本クレア）の腹部皮下に注射して移植する。腫瘍体積が１００−２００ｍｍ３に達した時点で群分けを行い、翌日より種々の用量の被験物質を経口で連日１４日間投与する。腫瘍体積は腫瘍の長径および短径を経時的に測定することにより、腫瘍体積＝長径×短径×短径×０．５により算出する。
【産業上の利用可能性】
【０９０６】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体などのキナーゼに対して優れた阻害作用を示すので、生体内における血管内皮増殖因子の作用と関連した疾患（例えば、がんなど）の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００５−１９６８６６および特願２００６−０５４１０２を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。
【配列表】
2009500295000001.app
【国際調査報告】
2009500295.tif 000208
2009500295.tif 000209
2009500295.tif 000210