(57)【要約】  本発明は、N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、に関し、前記N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、N-(ホスホノメチル)-グリシン又はN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンを除いて、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在する。又、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在するN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体と、哺乳動物対象体に対する局所投与又は全身投与用の美容的又は薬学的に許容可能なビヒクルとを含む組成物、更に、神経系、血管系、筋骨格系や皮膚系の少なくとも1つに関連する状態、障害、症状、又は症候群を軽減又は改善するためにそのような化合物を有効量投与する方法も含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在する、N-(ホスホノメチル)-グリシン又はN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンを除く、N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体。
【請求項２】
下記の式
R1CH(NR2R3)(CH2)mCOR4
を有する化合物又は誘導体とから成るグループから選択され、
前記N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は前記化合物がN-(ホスホノメチル)-グリシン又はN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンでないことを条件に、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在する請求項１に記載の化合物。
ここで、R1はH、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基であり、そしてR1は、又、-OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NR2R3, -COR4, -NHCONH2, -NHC(=NR2)NH2、イミダゾール、ピロリジン、又はその他の複素環基を担持可能であり、mは0〜5の整数、R2は(HO)2PO(CH2)n-の式を有するホスホノアルキル基、nは1〜9の整数、R4-は-NH2又は-OR5、R5はH、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基、そして任意の炭素原子に結合するHは、I, F, Cl, Br, OH又は、1〜9の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換可能である。
【請求項３】
前記化合物はN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体のホスホノアルキル基は、ホスホノメチル基、ホスホノエチル基、ホスホノプロピル基、ホスホノイソプロピル基、ホスホノブチル基、ホスホノイソブチル基、ホスホノペンチル基、ホスホノイソペンチル基、ホスホノオクチル基、ホスホノイソオクチル基から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体の前記ホスホノアルキル基は、ホスホノメチル基である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物はN-(ホスホノメチル)-アミノ酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態の前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸は、
N-(ホスホノアルキル)-アラニン、N-(ホスホノアルキル)-アルギニン、N-(ホスホノアルキル)-アスパラギン、N-(ホスホノアルキル)-アスパラギン酸、N-(ホスホノアルキル)-システイン、N-(ホスホノアルキル)-グリシン、N-(ホスホノアルキル)-グルタミン酸、N-(ホスホノアルキル)-グルタミン、N-(ホスホノアルキル)-ヒスチジン、N-(ホスホノアルキル)-イソロイシン、N-(ホスホノアルキル)-ロイシン、N-(ホスホノアルキル)-リシン、N-(ホスホノアルキル)-メチオニン、N-(ホスホノアルキル)-フェニルアラニン、N-(ホスホノアルキル)-プロリン、N-(ホスホノアルキル)-セリン、N-(ホスホノアルキル)-トレオニン、N-(ホスホノアルキル)-トリプトファン、N-(ホスホノアルキル)-チロシン、及びN-(ホスホノアルキル)-バリンから成るグループから選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態の前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、
N-(ホスホノアルキル)-β-アラニン、N-(ホスホノアルキル)-γ-アミノブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-β-アミノイソブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-アンセリン、N-(ホスホノアルキル)-アミノレブリン酸、N-(ホスホノアルキル)-カルノシン、N-(ホスホノアルキル)-カナリン、N-(ホスホノアルキル)-カナバニン、N-(ホスホノアルキル)-シトルリン、N-(ホスホノアルキル)-クレアチン、 N-(ホスホノアルキル)-クレアチニン、 N-(ホスホノアルキル)-システインスルフィン酸、N-(ホスホノアルキル)-シスチン、N-(ホスホノアルキル)-シクロセリン、 N-(ホスホノアルキル)-ドーパ[N-(ホスホノアルキル)-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン]、N-(ホスホノアルキル)-ドーパミン（ヒドロキシチラミン）、N-(ホスホノアルキル)-エチオニン、N-(ホスホノアルキル)-グルタチオン、N-(ホスホノアルキル)-グアニジノ酢酸、 N-(ホスホノアルキル)-グアニジノプロパン酸、N-(ホスホノアルキル)-グアニジノブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-ホモカルノシン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシステイン、N-(ホスホノアルキル)-ホモセリン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシフェニルグリシン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシグルタミン酸、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシンN-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシプロリン、 N-(ホスホノアルキル)-ヒプシン、N-(ホスホノアルキル)-ホモアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシトルリン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシスチン、N-(ホスホノアルキル)-ホモフェニルアラニン、N-(ホスホノアルキル)-ホモトリプトファン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシホモアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシシトルリン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシオルニチン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシバリン、(ホスホノアルキル)-イミノアセチック酸、 N-(ホスホノアルキル)-インドスピシン、N-(ホスホノアルキル)-メトキシニン、N-(ホスホノアルキル)-ノルバリン、N-(ホスホノアルキル)-オルニチン、N-(ホスホノアルキル)-オキサリシン、N-(ホスホノアルキル)-ペニシラミン(N-ホスホノアルキル-ジメチルシステイン)、N-(ホスホノアルキル)-フェニルグリシン、N-(ホスホノアルキル)-3-フェニルセリン、N-(ホスホノアルキル)-サルコシン、(N-ホスホノアルキル-N-メチル-グリシン）、N-(ホスホノアルキル)-セロトニン(N-ホスホノアルキル-ヒドロキシトリプタミン）、N-(ホスホノアルキル)-タウリン、N-(ホスホノアルキル)-トリプタミン、及びN-(ホスホノアルキル)-チラミンから成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
N-(ホスホノメチル)-アスパラギン、N-(ホスホノメチル)-アスパラギンアミド、N-(ホスホノメチル)-γ-アミノブタン酸、N-(ホスホノメチル)-アルギニン、N-(ホスホノメチル)-アルギニンアミド、N-(ホスホノメチル)-アルギニンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-クレアチン、N-(ホスホノメチル)-クレアチニン、N-(ホスホノメチル)-グルタミン酸、N-(ホスホノメチル)-グルタミン酸ジエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-グルタミン、N-(ホスホノメチル)-グルタミンアミド、N-(ホスホノメチル)-グルタミンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-グルタチオン、N-(ホスホノメチル)-4-ヒドロキシフェニルグリシン、N-(ホスホノメチル)-リシン、N-(ホスホノメチル)-リシンアミド、N-(ホスホノメチル)-リシンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-オルニチン、N-(ホスホノメチル)-プロリン、N-(ホスホノメチル)-プロリンアミド、N-(ホスホノメチル)-プロリンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-プロリンプロピルエステル、N-(ホスホノメチル)-プロリンイソプロピルエステル、N-(ホスホノメチル)-セリン、N-(ホスホノメチル)-チロシン、及びN-(ホスホノメチル)-チラミンから成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態のN-(ホスホノアルキル)アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体と、美容的又は薬学的に許容可能なビヒクルとを含む、哺乳動物対象体に対する局所投与又は全身投与用の組成物。
【請求項１１】
前記関連化合物又は誘導体は、N,N-ビス(ホスホノアルキル)-アミノ酸、又はN,N’-ビス(ホスホノアルキル)-アミノ酸である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記関連化合物又は誘導体は、N,N-ビス(ホスホノメチル)-アミノ酸、又はN,N’-ビス(ホスホノメチル)-アミノ酸である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態の前記N,N-ビス(ホスホノメチル)-アミノ酸、又はN,N’-ビス(ホスホノメチル)-アミノ酸は、
N, N-ビス (ホスホノメチル)-アラニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アルギニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アスパラギン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アスパラギン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-システイン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グルタミン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グルタミン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒスチジン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-イソロイシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ロイシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-リシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-セリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-トレオニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-トリプトファン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-チロシン、N, N-BIS(ホスホノメチル)-バリン、N, N’-ビス(ホスホノメチル)-ヒスチジン、N, N’-ビス(ホスホノメチル)-リシン、及びN, N’-ビス(ホスホノメチル)-トリプトファンから成るグループから選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態の前記関連化合物又は誘導体は、
N, N-ビス(ホスホノメチル)-β-アラニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-γ-アミノブタン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-β-アミノイソブタン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アンセリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アミノレブリン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-カルノシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-カナリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-カナバニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-シトルリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-クレアチン、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-クレアチニン、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-システインスルフィン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-シスチン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-シクロセリン、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-ドーパ[N, N-ビス(ホスホノメチル)-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン]、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ドーパミン（ヒドロキシチラミン）、N, N-ビス(ホスホノメチル)-エチオニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グルタチオン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グアニジノ酢酸、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-グアニジノプロパン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グアニジノブタン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモカルノシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモシステイン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモセリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシフェニルグリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシグルタミン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシリシンN, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシプロリン、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒプシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモアルギニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモシトルリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモシスチン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモフェニルアラニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモトリプトファン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシアルギニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシホモアルギニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシシトルリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシオルニチン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシバリン、(ホスホノアルキル)-イミノアセチック酸、 N, N-ビス(ホスホノアルキル)-インドスピシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-メトキシニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ノルバリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-オルニチン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-オキサリシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ペニシラミン(N, N-ビスホスホノアルキル-ジメチルシステイン)、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-フェニルグリシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-3-フェニルセリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-サルコシン、(N, N, ビスホスホノアルキル-N, N-ビスメチル-グリシン）、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-セロトニン(N, N-ビスホスホノアルキル-ヒドロキシトリプタミン）、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-タウリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-トリプタミン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-チラミン、及びN, N-ビス(ホスホノアルキル)-オルニチンから成るグループから選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、以下の式
R1CH(NR2R3)(CH2)mCOR4
を有し、
前記N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、前記化合物がN-(ホスホノメチル)-グリシン、又はN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンでないことを条件に、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在する請求項１０に記載の組成物。
ここで、R1はH、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基であり、そしてR1は、又、-OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NR2R3, -COR4, -NHCONH2, -NHC-(=N2)NH2、イミダゾール、ピロリジン、又はその他の複素環基を担持可能であり、mは0〜5の整数、R2は(HO)2PO(CH2)n-の式を有するホスホノアルキル基、nは1〜9の整数、R4-は-NH2又は-OR5、R5はH、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基、そして任意の炭素原子に結合するHは、I, F, Cl, Br, OH又は、1〜9の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換可能である。
【請求項１６】
前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体の前記ホスホノアルキル基は、
ホスホノメチル基、ホスホノエチル基、ホスホノプロピル基、ホスホノイソプロピル基、ホスホノブチル基、ホスホノイソブチル基、ホスホノペンチル基、ホスホノイソペンチル基、ホスホノオクチル基、ホスホノイソオクチル基から成るグループから選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物はN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
前期化合物はN-(ホスホノメチル)-アミノ酸である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態の前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸は、
N-(ホスホノアルキル)-アラニン、N-(ホスホノアルキル)-アルギニン、N-(ホスホノアルキル)-アスパラギン、N-(ホスホノアルキル)-アスパラギン酸、N-(ホスホノアルキル)-システイン、N-(ホスホノアルキル)-グリシン、N-(ホスホノアルキル)-グルタミン酸、N-(ホスホノアルキル)-グルタミン、N-(ホスホノアルキル)-ヒスチジン、N-(ホスホノアルキル)-イソロイシン、N-(ホスホノアルキル)-ロイシン、N-(ホスホノアルキル)-リシン、N-(ホスホノアルキル)-メチオニン、N-(ホスホノアルキル)-フェニルアラニン、N-(ホスホノアルキル)-プロリン、N-(ホスホノアルキル)-セリン、N-(ホスホノアルキル)-トレオニン、N-(ホスホノアルキル)-トリプトファン、N-(ホスホノアルキル)-チロシン、及びN-(ホスホノアルキル)-バリンから成るグループから選択される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態の前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、
N-(ホスホノアルキル)-β-アラニン、N-(ホスホノアルキル)-γ-アミノブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-β-アミノイソブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-アンセリン、N-(ホスホノアルキル)-アミノレブリン酸、N-(ホスホノアルキル)-カルノシン、N-(ホスホノアルキル)-カナリン、N-(ホスホノアルキル)-カナバニン、N-(ホスホノアルキル)-シトルリン、N-(ホスホノアルキル)-クレアチン、 N-(ホスホノアルキル)-クレアチニン、 N-(ホスホノアルキル)-システインスルフィン酸、N-(ホスホノアルキル)-シスチン、N-(ホスホノアルキル)-シクロセリン、 N-(ホスホノアルキル)-ドーパ[N-(ホスホノアルキル)-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン]、N-(ホスホノアルキル)-ドーパミン（ヒドロキシチラミン）、N-(ホスホノアルキル)-エチオニン、N-(ホスホノアルキル)-グルタチオン、N-(ホスホノアルキル)-グアニジノ酢酸、 N-(ホスホノアルキル)-グアニジノプロパン酸、N-(ホスホノアルキル)-グアニジノブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-ホモカルノシン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシステイン、N-(ホスホノアルキル)-ホモセリン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシフェニルグリシン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシグルタミン酸、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシンN-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシプロリン、 N-(ホスホノアルキル)-ヒプシン、N-(ホスホノアルキル)-ホモアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシトルリン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシスチン、N-(ホスホノアルキル)-ホモフェニルアラニン、N-(ホスホノアルキル)-ホモトリプトファン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシホモアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシシトルリン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシオルニチン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシバリン、(ホスホノアルキル)-イミノアセチック酸、 N-(ホスホノアルキル)-インドスピシン、N-(ホスホノアルキル)-メトキシニン、N-(ホスホノアルキル)-ノルバリン、N-(ホスホノアルキル)-オルニチン、N-(ホスホノアルキル)-オキサリシン、N-(ホスホノアルキル)-ペニシラミン(N-ホスホノアルキル-ジメチルシステイン)、N-(ホスホノアルキル)-フェニルグリシン、N-(ホスホノアルキル)-3-フェニルセリン、N-(ホスホノアルキル)-サルコシン、(N-ホスホノアルキル-N-メチル-グリシン）、N-(ホスホノアルキル)-セロトニン(N-ホスホノアルキル-ヒドロキシトリプタミン）、N-(ホスホノアルキル)-タウリン、N-(ホスホノアルキル)-トリプタミン、及びN-(ホスホノアルキル)-チラミンから成るグループから選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態の前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体は、  
N-(ホスホノメチル)-アスパラギン、N-(ホスホノメチル)-アスパラギンアミド、N-(ホスホノメチル)-γ-アミノブタン酸、N-(ホスホノメチル)-アルギニン、N-(ホスホノメチル)-アルギニンアミド、N-(ホスホノメチル)-アルギニンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-クレアチン、N-(ホスホノメチル)-クレアチニン、N-(ホスホノメチル)-グルタミン酸、N-(ホスホノメチル)-グルタミン酸ジエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-グルタミン、N-(ホスホノメチル)-グルタミンアミド、N-(ホスホノメチル)-グルタミンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-グルタチオン、N-(ホスホノメチル)-4-ヒドロキシフェニルグリシン、N-(ホスホノメチル)-リシン、N-(ホスホノメチル)-リシンアミド、N-(ホスホノメチル)-リシンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-オルニチン、N-(ホスホノメチル)-プロリン、N-(ホスホノメチル)-プロリンアミド、N-(ホスホノメチル)-プロリンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-プロリンプロピルエステル、N-(ホスホノメチル)-プロリンイソプロピルエステル、N-(ホスホノメチル)-セリン、N-(ホスホノメチル)-チロシン、及びN-(ホスホノメチル)-チラミンから成るグループから選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、更に、美容用、薬用又はその他の局所活性剤を含む請求項１０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記美容用、薬用又はその他の局所活性剤は、
ヒドロキシ酸、ケト酸、及びその関連化合物、フェニルアルファアシロキシアルカノ酸とその誘導体、Ｎ−アシルアルドサミン、Ｎ−アシルアミノ酸及びその関連Ｎ−アシル化合物、局所鎮痛薬と麻酔薬、抗にきび剤、抗菌剤、抗酵母剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗感染剤、抗ふけ剤、抗皮膚炎剤、抗湿疹剤、抗ヒスタミン剤、抗痒疹剤、鎮吐薬、抗乗り物酔い剤、抗炎症剤、抗角化症剤、制汗薬、抗乾癬剤、抗酒さ剤、抗脂漏症剤、ヘア・コンディショナーとヘアトリートメント剤、アンチエイジングとしわ取り剤、抗不安症剤、抗けいれん剤、抗うつ剤、日焼け止めと日焼け止め剤、美白剤、脱色剤、収斂剤、クレンジング剤、肌引き締め剤、マトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）抑制剤、局所心血管剤、外傷治療剤、歯肉疾患又はオーラルケア剤、アミノ酸、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、グルタチオンとその誘導体、オリゴペプチド、ポリペプチド、炭水化物、アミノ炭水化物、ビタミン、副腎皮質ホルモン、日焼け剤、ホルモン、及びレチノイドから成るグループから選択される請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
遊離塩基、遊離酸、エステル、ラクトン又は塩の形態の、前記美容用、薬用又はその他の局所活性剤は、
アバカビル、アブシキシマブ、アカンプロセート、アカルボース、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセタゾールアミド、酢酸、アセトヒドロキサム酸、Ｎ-アセチルシステイン及びそのエステル、Ｎ-アセチルグルタチオン及びそのエステル、アシトレチン、アクロメタゾンジプロピオネート、アクリバスチン、acthrel、actidose、アクチガル、アクティック、アシクロビル、アダリムマブ、アダパレン、アデフォビル・ジピボキシル、アデノシン、アガルシダーゼ、アルベンダゾール、アルブミン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレファセプト、アレムツズマブ、アレンドロネート、アルフゾシン、アリトレチノイン、アラントイン、アリウム、アロプリノール、アロキサンチン、アルモトリプタン、アロセトロン、αトコフェラール、αプロテイナーゼ、アルプラゾラム、アルプレノロール、アルプロスタジル、アルテプラーゼ、アルトレタミン、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロヒドロオキシド、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミホスチン、アミロリド、アミナクリン、アミノ酸、アミノ安息香酸塩、ｐ-アミノ安息香酸、アミノカプロン酸、aminobippurate、アミノレブリン酸、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモカージン、アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンピシリン、アンプレナビル、アナグレライド、アナストロゾール、アントラリン、抗血友病薬、抗トロンビン、抗胸腺細胞、抗毒素、アポモルヒネ、アプレピタント、アプロチニン、アルブチン、アルガトロバン、アリピプラゾール、アルニカ、アスコルビン酸及びそのエステル、パルミチン酸アスコルビル、アスピリン、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトロバスタチン、アトバクオン、アトロピン、アザチオプリン、アゼライン酸、アゼラスチン、アジスロマイシン、バクロフェン、バシトラシン、バルサラジド、バルサム、バシリキシマブ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベンゾフェノン、過酸化ベンゾイル、ベンズトロピン、ベプリジル、ベータカロチン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ベタキソロール、ベタネコール、ベバシツマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビマトプロスト、ビオフラボノイド、ビオチン、ビペリデン、ビサコジル、ビサプロロール、ビバリルジン、ボルテゾミブ、ボセンタン、ボツリヌス菌、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブロモクリプチン、ブロムフェニラミン、ブデソニド、ブメタニド、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブリマミド、ブスピロン、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタルビタル、ブテナフィン、ブトコナゾール、ビュトールファノール、アミノ安息香酸ブチル、カベルゴリン、カフェ酸、カフェイン、カルシポトリエン、サケカルシトニン、カルシトリオール、カルファクタント、カメリアシネンシス、樟脳、カンデサルタンシレキセチル、カペシタビン、カプレオマイシン、カプサイシン、カプトリル、カルバマゼピン、カルバミド過酸化物、カルビドパ、カルビノキサミン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフポドキシムプロキセチル、セレコキシブ、セチリシン、セビメリン、キトサン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロロキン、クロロチアジド、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、シクロピロクス、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセット、シプロフロキサシン、シタロプラム、クエン酸、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオキノール、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、コールタール、コールタール抽出物（ＬＣＤ）、コデイン、クロモリン、クロタミトン、シクリシン、シクロベンザプリン、シクロセリン、シタラビン、ダカルバジン、ダルホプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デクスラゾキサン、デクストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジシクロミン、ジダノシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジルチアゼム、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジピリダモール、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドーパエステル、ドーパミド、ドーパミン、ドルゾラミド、ドクセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシラミン、ドキシピン、デュロキセチン、ディクロニン、エコナゾール、エファリズマブ、エフロールニチン、エレトリプタン、エムトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エピニン、エピルビシン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスモロル、エソメプラゾール、エスタゾラム、エストラジオール、エタネルセプト、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エチドカイン、エトミデート、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェルラ酸、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、５−フルオロウウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、プロピオン酸フルチカゾン、フルボキサミン、フォルモテロール、フロセミド、ガラクタロラクトン、ガラクトン酸、ガラクトノラクトン、ガランタミド、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサシン、グルカロラクトン、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、グリコール酸、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアネチジン、Ｎ−グアニルヒスタミン、ハロペリドール、ハロプロジン、ヘキシルレソルシノール、ホマトロピン、ホモサレート、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、２１−酢酸ヒドロコルチゾン、１７−酪酸ヒドロコルチゾン、１７−吉草酸ヒドロコルチゾン、過酸化水素、ヒドロモルフォン、ハイドロキノン、ハイドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、ヒヨスチアミン、ヒポキサンチン、イブプロフェン、イクタモール、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、イミクイモド、インディナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、イルベサルタン、イリノテカン、
イソエタリン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、カナマイシン、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、コウジ酸、ラベタロール、乳酸、ラクトビオン酸、ラミブジン、ラモトリシン、ランソプラゾール、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レポフロキサシン、リドカイン、リネゾリド、ロベリン、ロラタジン、ロペラミド、ロサルタン、ロキサピン、リセルグジエチルアミド、マフェナイド、リンゴ酸、マルトビオン酸、マンデル酸、マプロチリン、メベンダゾール、メカミラミン、メクリシン、メクロシクリン、メマンチン、メントール、メペリシン、メピバカイン、 メクイノール、メルカプトプリン、メスカリン、メタネフリン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトホルミン、メタドン、メタンフェタミン、メトトレキサート、メトキサミン、メチルドーパエステル、メチルドーパミド、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、メチル乳酸、ニコチン酸メチル、メチルフェニダート、サルチル酸メチル、メチアミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグラスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミトキサントロン、モエキシプリラット、モリンドン、モノベンゾン、モルヒネ、モキシフロキサシン、モクソニジン、ムピロシン、ナドロール、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナプロキセン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ニスタチン、オクトパミン、オクトレオチド、オクチルメトキシシンナメート、サリチル酸オクチル、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシコナゾール、オキソトレモリン、オキシベンゾン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、パディメートＯ、パロノセトロン、パントテン酸、パントイルラクトン、パロキセチン、ペモリン、ペンシクロビル、ペニシラミン、ペニシリン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペルメトリン、フェンシクリシン、フェネルジン、フェニラミン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、フィソスチグミン、ピロカルピン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパマジン、ピペロニルブトキシド、ピレンゼピン、ポドフィロックス、ポビドンヨード、プラミペキソール、プラモキシン、プラゾシン、プレドニゾン、プレナルテロール、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロカルバジン、プロマジン、プロメタジン、プロピオン酸プロメタジン、プロパフェノン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、プロトリプチリン、偽エフェドリン、ピレトリン、ピリラミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナプリル、キネタゾン、キニジン、キヌプリスチン��ラベプラゾール、レセルピン、レゾルシノール、レチナール、１３−シスレチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、リバビリン、リボン酸、ロボノラクトン、リファムピン、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リマンタジン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リバスティグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロピバカイン、サリチルアミド、サリチル酸、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、硫化セレン、セロトニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、頁岩タール、シブトラミン、シルデナフィル、ソタロール、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルファセタミド、スルファベンズ、スルファベンザミド、スルファブロモメタジン、スルファセタミド（スルファセタミドナトリウム）、スルファクロロピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファピラジン、スルファピリシン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、硫黄、タクロリムス、タダラフィル、タムスロシン、酒石酸、タザロテン、テガセロッド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモゾロマイド、テノホビルジソプロキシル、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、サリドマイド、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チオクト酸（リポ酸）、チオリダジン、チオチキセン、チモール、チアガビン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルブタミド、トルナフテート、トルテロジン、トラマドール、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロサン、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリシン、トロメタミン、トロパ酸、チラミン、ウンデシレン酸、尿素、ウロカニン酸、ウルソジオール、バラシクロビル、バルデナフィル、ベンラファクシン、ベラパミル、ビタミンＥ酢酸、ボリコナゾール、ワルファリン、木タール、キサンチン、ザフィルルカスト、ザレプロン、亜鉛ピリチオン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、及びゾルピデムから成るグループから選択される請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
神経系、血管系、筋骨格系又は皮膚系の少なくとも一つに関連する状態、障害、症状又は症候群を、軽減又は改善する方法であって、
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在するN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体と、美容的又は薬学的に許容可能なビヒクルとを含む化合物を、前記状態、障害、症状、又は症候群を軽減又は改善するための有効量、哺乳動物対象体に対して局所投与又は全身投与する工程を有する方法。
【請求項２６】
前記哺乳動物対象体はヒトである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体は、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル形態のN-(ホスホノメチル)-アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体は、下記の式
R1CH(NR2R3)(CH2)mCOR4
を有し、
前記N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、は前記化合物がN-(ホスホノメチル)-グリシン又はN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンでないことを条件に、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在する請求項２５に記載の方法。
ここで、R1はH、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基であり、そしてR1は、又、-OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NR2R3, -COR4, -NHCONH2, -NHC-(=N2)NH2、イミダゾール、ピロリジン、又はその他の複素環基を担持可能であり、mは0〜5の整数、R2は(HO)2PO(CH2)n-の式を有するホスホノアルキル基、nは1〜9の整数、R4-は-NH2又は-OR5、R5はH、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基、そして任意の炭素原子に結合するHは、I, F, Cl, Br, OH又は、1〜9の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換可能である。
【請求項２９】
前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体の前記ホスホノアルキル基は、
ホスホノメチル基、ホスホノエチル基、ホスホノプロピル基、ホスホノイソプロピル基、ホスホノブチル基、ホスホノイソブチル基、ホスホノペンチル基、ホスホノイソペンチル基、ホスホノオクチル基、及びホスホノイソオクチル基から成るグループから選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物はN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸である請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物はN-(ホスホノメチル)-アミノ酸である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態の前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸は、
N-(ホスホノアルキル)-アラニン、N-(ホスホノアルキル)-アルギニン、N-(ホスホノアルキル)-アスパラギン、N-(ホスホノアルキル)-アスパラギン酸、N-(ホスホノアルキル)-システイン、N-(ホスホノアルキル)-グリシン、N-(ホスホノアルキル)-グルタミン酸、N-(ホスホノアルキル)-グルタミン、N-(ホスホノアルキル)-ヒスチジン、N-(ホスホノアルキル)-イソロイシン、N-(ホスホノアルキル)-ロイシン、N-(ホスホノアルキル)-リシン、N-(ホスホノアルキル)-メチオニン、N-(ホスホノアルキル)-フェニルアラニン、N-(ホスホノアルキル)-プロリン、N-(ホスホノアルキル)-セリン、N-(ホスホノアルキル)-トレオニン、N-(ホスホノアルキル)-トリプトファン、N-(ホスホノアルキル)-チロシン、及びN-(ホスホノアルキル)-バリンから成るグループから選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態の前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、
N-(ホスホノアルキル)-β-アラニン、N-(ホスホノアルキル)-γ-アミノブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-β-アミノイソブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-アンセリン、N-(ホスホノアルキル)-アミノレブリン酸、N-(ホスホノアルキル)-カルノシン、N-(ホスホノアルキル)-カナリン、N-(ホスホノアルキル)-カナバニン、N-(ホスホノアルキル)-シトルリン、N-(ホスホノアルキル)-クレアチン、 N-(ホスホノアルキル)-クレアチニン、 N-(ホスホノアルキル)-システインスルフィン酸、N-(ホスホノアルキル)-シスチン、N-(ホスホノアルキル)-シクロセリン、 N-(ホスホノアルキル)-ドーパ[N-(ホスホノアルキル)-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン]、N-(ホスホノアルキル)-ドーパミン（ヒドロキシチラミン）、N-(ホスホノアルキル)-エチオニン、N-(ホスホノアルキル)-グルタチオン、N-(ホスホノアルキル)-グアニジノ酢酸、 N-(ホスホノアルキル)-グアニジノプロパン酸、N-(ホスホノアルキル)-グアニジノブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-ホモカルノシン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシステイン、N-(ホスホノアルキル)-ホモセリン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシフェニルグリシン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシグルタミン酸、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシンN-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシプロリン、 N-(ホスホノアルキル)-ヒプシン、N-(ホスホノアルキル)-ホモアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシトルリン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシスチン、N-(ホスホノアルキル)-ホモフェニルアラニン、N-(ホスホノアルキル)-ホモトリプトファン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシホモアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシシトルリン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシオルニチン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシバリン、(ホスホノアルキル)-イミノアセチック酸、 N-(ホスホノアルキル)-インドスピシン、N-(ホスホノアルキル)-メトキシニン、N-(ホスホノアルキル)-ノルバリン、N-(ホスホノアルキル)-オルニチン、N-(ホスホノアルキル)-オキサリシン、N-(ホスホノアルキル)-ペニシラミン(N-ホスホノアルキル-ジメチルシステイン)、N-(ホスホノアルキル)-フェニルグリシン、N-(ホスホノアルキル)-3-フェニルセリン、N-(ホスホノアルキル)-サルコシン、(N-ホスホノアルキル-N-メチル-グリシン）、N-(ホスホノアルキル)-セロトニン(N-ホスホノアルキル-ヒドロキシトリプタミン）、N-(ホスホノアルキル)-タウリン、N-(ホスホノアルキル)-トリプタミン、及びN-(ホスホノアルキル)-チラミンから成るグループから選択される請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示内容全体をここに参考文献として合体させる、2006年1月10日出願の米国仮特許出願No. 60/757,614の35U.S.C.§119(e)に基づく権利を主張するものである。
【０００２】
本発明は、N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体に関し、前記N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、N-(ホスホノメチル)-グリシン又はN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンを除いて、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在する。本発明は、また、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態でのN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体と美容的又は薬学的に許容可能なビヒクルとを含む、哺乳動物対象体に対する局所投与又は全身投与用の組成物に関し、さらに、神経系、血管系、筋骨格系や皮膚系の少なくとも１つに関連する状態、障害、症状、又は症候群を軽減又は改善するためにそのような化合物を有効量投与する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
N-(ホスホノメチル)-グリシンは、The Merck Index 第13版、2001年、ページ803に、グリホサート、C3H8NO5P、分子量169としてリストされている。N-(ホスホノメチル)-グリシンのモノ(イソプロピルアミン)塩は、Roundup（登録商標）除草剤、の主要活性成分である。N-,N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンは、The Merck Index 第13版、2001年、ページ804に、グリホシン、C4H11NO8P2、分子量263としてリストされている。この化合物は、緑色植物においてクロロシス（白化）を引き起こすことが知られている植物成長調整剤としてリストされ、又、化学的な熟成剤としても使用される。「オルガノ-ホスホン酸の調製方法」と題する米国特許No. 3,288,846は、N-置換アミノメチレンホスホン酸の合成について記載している。「N-ホスホノメチル-グリシン植物有害(Phytotoxicant)組成物」と題する米国特許No. 3,799,758は、N-(ホスホノメチル)-グリシンとその誘導体とを植物有害物質及び除草剤として有用であるとして記載している。「N-ホスホノメチル-グリシンとその誘導体による植物の調節」と題する米国特許No. 3,853,530は、植物の自然成長と発育を調節するために有用なN-ホスホノメチル-グリシン及び誘導体の利用法について記載している。
【０００４】
【特許文献１】米国特許No. 3,288,846号公報
【特許文献２】米国特許No. 3,799,758号公報
【特許文献３】米国特許No. 3,853,530号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
N-(ホスホノメチル)-グリシン又は誘導体の、ヒトを含む哺乳動物への局所投与又は全身投与用の利用法についての教示、示唆、又は暗示はこれまで無かった。本発明者等は、そのような化合物が哺乳動物などの、ヒトを含む動物の種々の医学的及び美容的状態の治療に有用であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１つの態様は、N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、に関し、前記N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、N-(ホスホノメチル)-グリシン又はN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンを除いて、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在する。  
本発明の別の態様は、N-(ホスホノアルキル)アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体に関し、前記化合物は、N-(ホスホノアルキル)-プロリンと、下記の式を有するその化合物又は誘導体とから成るグループを含む。
R1CH(NR2R3)(CH2)mCOR4
ここで、R1はH、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基であり、そしてR1は、又、-OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NR2R3, -COR4, -NHCONH2, -NHC-(=NR2)NH2、イミダゾール、ピロリジン、又はその他の複素環基を担持可能でり、mは0〜5の整数、R2は(HO)2PO(CH2)n-の式を有するホスホノアルキル基、nは1〜9の整数、R4-は-NH2又は-OR5、R5はH、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基、そして任意の炭素原子に結合するHは、I, F, Cl, Br, OH又は、1〜9の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換可能であり、前記N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、は前記化合物がN-(ホスホノメチル)-グリシン又はN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンでないことを条件に、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在する。
【０００７】
本発明の更に別の態様は、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在するN-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体と、美容的又は薬学的に許容可能なビヒクルとを含む、哺乳動物対象体に対する局所投与又は全身投与用の組成物に関する。
【０００８】
本発明の更に別の態様は、神経系、血管系、筋骨格系や皮膚系の少なくとも1つに関連する状態、障害、症状、又は症候群を軽減又は改善するための方法に関し、前記方法は、障害、症状、又は症候群を有する哺乳動物対象体に対して、前記状態、障害、症状、又は症候群を軽減又は改善するために、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在するN-(ホスホノアルキル)アミノ酸化合物、その関連化合物又は誘導体と美容的又は薬学的に許容可能なビヒクルとを含む局所投与又は全身投与用の組成物を、有効量含む投与する工程を含む。
【０００９】
前記神経系、血管系、筋骨格系や皮膚系その他の少なくとも1つに関連する美容状態及び医学的障害、症状、又は症候群は、例えば、かゆみ、痛み、炎症、紅斑、湿疹、皮膚炎、皮膚病、関節炎、にきび、酒さ、乾燥肌、魚鱗癬、角化症、乾癬、皮膚の色素沈着、加齢に伴う肌の変化、を含むが、これらに限定される訳ではない。前記組成物は、更に、皮膚の美白のためにも利用可能である。
【００１０】
本明細書において、単数形は特に明記されない限り複数を含む。したがって、例えば「化合物」と言った場合には、複数のそのような化合物を含む。
【００１１】
上述したように、本発明は、N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体に関し、前記N-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、N-(ホスホノメチル)-グリシン又はN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンを除いて、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在する。
【００１２】
典型的には、ホスホノアルキル基は、ホスホノメチル基、ホスホノエチル基、ホスホノプロピル基、ホスホノイソプロピル基、ホスホノブチル基、ホスホノイソブチル基、ホスホノペンチル基、ホスホノイソペンチル基、ホスホノオクチル基、及びホスホノイソオクチル基を含む。但し、これらに限定される訳ではない。
【００１３】
本発明は、更に、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステルの形態で、或いは、立体異性又は非立体異性形態で存在するN-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体と、美容的又は薬学的に許容可能なビヒクルとを含む、哺乳動物対象体に対する局所投与又は全身投与用の組成物に関する。前記組成物は、N-(ホスホノアルキル)-グリシン、その関連化合物及び誘導体を含む。というのは、それらはヒトを含む哺乳動物の治療用には知られていないからである。
【００１４】
本発明は、更に、神経系、血管系、筋骨格系、皮膚系又はその他の少なくとも1つに関連する状態、障害、症状、又は症候群を軽減又は改善するためにそのような組成物を有効量投与する方法に関する。
【００１５】
前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、好ましくは、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、を含む組成物、それらの関連化合物又は誘導体、及びそれらのヒトを含む哺乳動物等の動物に対する局所投与又は全身投与は、神経系、血管系、筋骨格系、皮膚系又はその他に関連する美容状態及び医学的障害に対して、有用又は治療上有効であると考えられる。
【００１６】
ここで使用されるアミノ酸は、広い定義として、少なくとも1つのカルボキシル基と、アミノ基、イミノ基、又はグラニジノ基等の少なくとも1つのアルカリ基とを含む有機化合物を表す。共通アミノ酸は、炭素鎖のα位にアミノ基を有し、タンパク質中に存在する20種類のアミノ酸を表す。これらの共通アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン、である。これらの共通アミノ酸から、20種類のN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、好ましくは20種類のN-(ホスホノメチル)-アミノ酸が、D体、 L体及びDL体等の異なる立体異性体を含んで形成され得る。
【００１７】
いくつかのアミノ酸は、代謝産物であるか、又は、前記共通アミノ酸に関連し、或いはそれらから誘導される。他のアミノ酸は、β位又はγ位等の、炭素鎖の他の位置に一個又は複数個のアミノ基を有する。更に別のアミノ酸は、微生物や植物によって産生されて天然に見られる。タウリンなどのある種のアミノ酸は、カルボキシル基の代わりにスルホン酸基を有することができる。ペプチドはアミノ酸から生じ、これらペプチドが、関連アミノ酸又はアミノ酸誘導体と呼ばれる。少なくとも1つのカルボキシル基と、アミノ基、イミノ基、又はグラニジノ基等の少なくとも1つのアルカリ基とを含む有機化合物も、「関連」アミノ酸と呼ばれる。本明細書においては、これら全ての化合物を関連アミノ酸と称する。代表的な関連アミノ酸には、β-アラニン、γ-アミノブタン酸、β-アミノイソブタン酸、アンセリン、アミノレブリン酸、カルノシン、カナリン、カナバニン、シトルリン、クレアチン、クレアチニン、システインスルホン酸、システイン、シクロセリン、ドーパ(3, 4-ジヒドロキシフェニルアラニン)、ドーパミン(ヒドロキシチラミン)、エチオニン、グルタチオン、グアニジノ酢酸、ホモカルノシン、ホモシステイン、ホモセリン、 4-ヒドロキシフェニルグリシン、ヒドロキシグルタミン酸、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、ヒプシン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ホモシスチン、ホモフェニルアラニン、ホモトリプトファン、ヒドロキシリシン、 ヒドロキシアルギニン、ヒドロキシホモアルギニン、ヒドロキシシトルリン、ヒドロキシオルニチン、ヒドロキシアラニン、ヒドロキシバリン、インドスピシン、メトキシニン、メチルアルギニン、メチルヒスチジン、メチルリシン、メチルオルニチン、メチルセリン、ノルバリン、オルニチン、オキサリシン、ペニシラミン(ジメチルシステイン)、フェニルグリシン、 3-フェニルセリン、サルコシン（Ｎ-メチルグリシン）、セロトニン（ヒドロキシトリプタミン）、タウリン、トリプタミン、及びチラミンが含まれる。但し、これらに限定される訳ではない。
【００１８】
また、本明細書においては、段落００１６及び００１７に記載したアミノ酸のN-(ホスホノアルキル)化誘導体、好ましくはN-(ホスホノメチル) 化誘導体と、他の段落に記載されるある種の誘導体を、「N-(ホスホノアルキル)関連アミノ酸」、好ましくは「N-(ホスホノメチル)関連アミノ酸」と称し、或いは単に、「関連化合物」(又は、その他類似の文法的用語)と称する。また、「それらの誘導体」(又は、その他類似の文法的用語)は、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸及びN-(ホスホノアルキル)-関連アミノ酸、そして、好ましくは、N-(ホスホノメチル) -アミノ酸及びN-(ホスホノメチル)-関連アミノ酸から化学的に誘導される他の全ての化合物を表す。
【００１９】
本発明に係る組成物によって治療可能な、（Ａ）神経系、（Ｂ）血管系、（Ｃ）筋骨格系、（Ｄ）皮膚系その他に関連する状態、障害、症状、又は症候群は、以下に記載される通りである。
【００２０】
（Ａ）神経系
本明細書全体を通して、神経系に関連する前記状態、障害、症状、又は症候群は、上述したように、又はその他の状態で存在し得る下記の状態又は障害を含む。
（１）認知症やアルツハイマー病：進行性記憶喪失、大脳皮質の収縮と萎縮、神経細胞繊維のもつれ、老人性アミロイド斑、コリンアセチルトランスフェラーゼの減少、（２）手根管症候群：衰弱、痛み、うずき、しびれ、手のひらや指のひりひり感、（３）脳炎：脳の炎症、（４）頭痛：片頭痛、神経を圧迫する血管の膨張、又は血液供給を遮断する血管の収縮、炎症、顔、首又は頭皮へ筋収縮; （５）髄膜炎：脊髄液や髄膜の感染症、（６）神経痛：神経痛、末梢神経障害、坐骨神経痛、帯状疱疹、三叉神経痛; （７）パーキンソン病：四肢の震戦、筋硬直; （８）健忘：記憶喪失と新たな記憶形成不能、（９）その他、運動失調、ベル麻痺（顔面麻痺）、てんかん、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、麻痺や狂犬病等。
【００２１】
（Ｂ）血管系
本明細書全体を通して、本発明の組成物によって治療可能な血管系状態、障害、症状、又は症候群は、以下を含む。
黒色表皮症、肢端、光線口唇炎、光線性痒疹、皮膚炎、皮膚病、皮膚描記症、発汗異常、薬物性発疹、湿疹、紅斑、遊走性紅斑、皮膚紅色チアノーゼ症、肢端紅痛症、家族性出血、ヒスタミン反応、炎症性の丘疹と膿疱性病変、扁平苔癬、紅斑性狼瘡（エリテマトーデス）、菌状息肉腫、神経皮膚炎、神経ペプチドや神経血管の反応、類乾癬、凍傷、光アレルギー、光反応、光過敏症、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、多形日光疹、乾癬、鼻瘤、酒さ、硬化症、クモ状母斑、 T細胞疾患、毛細血管拡張症、じんましん、その他の血管反応。
【００２２】
（Ｃ）筋骨格系
本発明の組成物によって治療可能な筋骨格系に関連する前記状態、障害、症状、又は症候群は、上述したように又はその他の状態で存在し得る下記の状態又は障害を含む。
（１）骨粗鬆症：骨の薄化と骨折しやすい骨をもたらす、骨のカルシウム減少、（２）変形性関節症：腫れや痛みを引き起こす関節軟骨の炎症、（３）関節リウマチ：滑膜の炎症及び軟骨の破壊、心臓、肺、神経及び目の損傷、（４）強直性脊椎炎：炎症及び強直によって仙腸関節と脊椎に影響を及ぼす関節炎、（５）滑液包炎：滑液包の炎症（６）腱炎：腱の炎症、（７）痛風：尿酸の蓄積により生じる再発性急性関節炎、（８）その他、背中の痛み、腱膜瘤及びヘルニア等。
【００２３】
（Ｄ）皮膚系その他
本発明の組成物によって治療可能な美容、皮膚又はその他の状態、又は皮膚系の障害は、以下を含む。
皮膚、爪及び髪に関連する皮膚組織又は皮膚粘膜組織の異常又は障害、口腔、膣及び肛門の粘膜;角質化障害;炎症; 内因性及び外因性の加齢に伴う変化;皮膚系に関連しうる又は関連しないその他。
また、その兆候には、以下を含む。
にきび;酒さ;加齢斑；傷のある皮膚;斑点;セルライト;皮膚炎；皮膚病；皮膚、爪及び髪の感染症；ふけ；皮膚、爪及び髪の乾燥又はたるみ;乾皮症；湿疹；弾性繊維症；ヘルペス；過角化症；皮膚の色素増加；魚鱗癬；角化症；黒子；肝斑（黒皮症）；斑状皮膚;偽性毛嚢炎; 紫外線老化と紫外線障害;掻痒症;乾癬;皮膚線条;皮膚、爪及び髪の薄化;いぼ;しわ;口内又は歯肉疾患；ひりひりした、炎症を起こした、赤くなった、不健康な、損傷した又は異常な粘膜、皮膚、髪又は爪、鼻孔、耳道、肛門又は膣の状態；皮膚成分の機能停止、合成又は修復の欠陥;コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン及びエラスチンの合成の異常又は欠陥;更に皮膚におけるそのような化合物のレベル低下; 不均一な皮膚の色合い;不均一で荒れた皮膚、爪及び髪の表面;皮膚、爪及び髪の弾力性、反撥性の喪失又は減少;弛み；皮膚、爪及び髪の潤滑物質及び艶の欠如;爪と髪の脆弱性と割れ;皮膚の黄ばみ;反応性の、ひりひりする、又は毛細血管拡張性の皮膚;光沢が無く老齢化して見える皮膚、爪、髪。
更に、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸は、皮膚、爪及び髪の一般的なケアのため；皮膚のきめ及び毛穴、かさかさ感及び赤さを改善するため；皮膚をやわらかく、滑らかで、みずみずしく、バランスのとれた、はっきりとした、均一な色合いでより明るいものにするため；張りとつやを増大させるため；皮膚の漂白、美白、創傷治癒のため；にも使用することができる。
【００２４】
皮膚、爪及び毛髪の感染症は、バクテリア、真菌類、酵母、カビ、寄生虫、ウイルスを含む微生物によって引き起こされ得る。より具体的には、バクテリアの感染は、黄菌毛症、陥凹性角質溶解、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、せつ腫（腫れ物） 、カーバンクル（吹き出物）、熱傷様皮膚症候群、中毒性ショック症候群、丹毒、蜂巣炎、壊死性筋膜炎、類丹毒、猫引っかき病（Rochalimaea henselae） 、梅毒、ライム病（Borrelia burgdorferi）、皮膚炭疽（炭疽菌）、淋菌性敗血症、接種結核、皮膚腺病、tuberculides、硬結性紅斑、ハンセン病（Mycobacteriums leprae）、ミコバクテリウムウルセランス、及びリーシュマニア症及び急性爪囲炎を引き起こす可能性がある。ウイルスの感染は、ウイルス性イボ（ヒト乳頭腫ウイルス）、水痘、帯状疱疹（水痘帯状疱疹）、単純ヘルペス（ヘルペスウイルス）、伝染性軟属腫、伝染性膿疱性皮膚炎、エイズ（後天性免疫不全症候群、ヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶ）、ヘルパンギナ、粘膜皮膚リンパ節症候群（川崎病）、ジアノッティ・クロスティ症候群（B型肝炎ウイルス）、麻疹、風疹、伝染性紅斑、を引き起こす可能性がある。真菌の感染は、白癬、足白癬（水虫）、爪白癬、手白癬、鼠径部白癬、胴体部及び四肢の白癬、頭部白癬（頭皮）、口腔カンジダ症、間擦疹型カンジダ症、性器カンジダ症、慢性的な爪囲炎、慢性粘膜皮膚カンジダ症、癜風、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、ブラストミセス症、スポロトリクム症、放線菌症、及び菌腫（足菌腫）、を引き起こす可能性がある。
【００２５】
全身投与は、静脈又は動脈への注射又は注入、皮下注射、筋肉内注射、又はその他の非経口注射や、経口、経皮、及びその他の投与法を含む。好適な全身投与は、経口投与である。
【００２６】
ある種のN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、それらの関連化合物及び誘導体は、次の一般式によって表すことができる。
R1CH(NR2R3)(CH2)mCOR4
ここで、R1は、H、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基であり、R1は-OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NR2R3, -COR4, -NHCONH3, -NHC(=NR2)NH2, イミダゾール、ピロリジン、又はその他の複素環基も担持可能である。mは0〜5の整数である。R2は(HO)2PO(CH2)n-の式を有するホスホノアルキル基、R３はH又は(HO)2PO(CH2)n-の式を有するホスホノアルキル基であり、nは1〜9の整数である。R４は-NH2又は-OR5であり、R5はH、1〜19の炭素原子を有するアルキル基、6〜19の炭素原子を有するアリル基、又は7〜19の炭素原子を有するアラルキル基である。任意の炭素原子に結合しているHは、I, F, Cl, Br, OH又は1〜9の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換することができる。典型的なホスホノアルキル基は、ホスホノメチル基、ホスホノエチル基、ホスホノプロピル基、ホスホノイソプロピル基、ホスホノブチル基、ホスホノイソブチル基、ホスホノペンチル基、ホスホノイソペンチル基、ホスホノオクチル基、及びホスホノイソオクチル基を含む。但し、これらに限定される訳ではない。最も好適であるのは、ホスホノメチル基である。前記N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、それらの関連化合物及び誘導体は、遊離酸、有機又は無機のアルカリ、アミド、エステル又はラクトンとの塩又は部分塩、D体、L体又はDL体等の立体異性体、又はN-(ホスホノアルキル)-β-アラニン等の非立体異性体、の形態で存在し得る。N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸の内、N-(ホスホノアルキル)-プロリンは、そのα位のアミノ基がピロリジンの複素環の一部であるため、上記一般構造によって表すことができない。従って、N-(ホスホノアルキル)-プロリン、N-(ホスホノアルキル)-プロリンアミド、及びN-(ホスホノアルキル)-プロリンエステル等の、プロリンのN-(ホスホノアルキル)誘導体は、それらの化学名で表す。同様に、本発明の他の化合物が上記一般構造によってカバーすることができない場合には、化学名が使用される。
【００２７】
プロリンを除くアミノ酸の各アミノ基は、窒素原子に結合した二個の水素原子を有し、例えばN,N-ビス(ホスホノアルキル)-アラニンやN,N-ビス(ホスホノアルキル)-チロシン等のように、ビス置換又は二置換の（ホスホノアルキル）-アミノ酸を形成し得る。
【００２８】
大半のアミノ酸及び関連アミノ酸では、１つのアミノ基のみがα位又はその他の位置の炭素原子に結合している。また、N-(ホスホノアルキル)-セリン及びN, N-ビス(ホスホノアルキル)-セリンのように、一つ又は二つのホスホノアルキル基のみがアミノ基に結合し得る。リシン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン等の一部のアミノ酸及び関連アミノ酸は、α位のアミノ基に加えて追加のアミノ基、イミノ基、又はグアニジド基を有し、例えば以下に示すように、1〜4個のホスホノアルキル基を有することができる： N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、N’-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、N,N-ビス(ホスホノアルキル)-アミノ酸、N,N’-ビス(ホスホノアルキル)-アミノ酸、N’,N’-ビス(ホスホノアルキル)-アミノ酸、N,N, N’-トリス (ホスホノアルキル)-アミノ酸、N,N’, N’-トリス(ホスホノアルキル)-アミノ酸、そしてN,N, N’,N’-テトラ (ホスホノアルキル)-アミノ酸。具体例には例えば、N-(ホスホノアルキル)リシン、N’-(ホスホノアルキル)リシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)リシン、N, N’-ビス(ホスホノアルキル)リシン、N’, N’-ビス(ホスホノアルキル)リシン、N, N, N’-トリス(ホスホノアルキル)リシン、N, N’, N’-トリス(ホスホノアルキル)リシン、N, N, N’, N’-テトラ (ホスホノアルキル)リシン、である。但し、これらに限定される訳ではない。上述したもの全部が「関連化合物」又は「誘導体」に含まれる。
【００２９】
より好適なN-(ホスホノアルキル)化合物は、αN-(ホスホノアルキル)-リシンやN-(ホスホノアルキル)-γ-アミノブタン酸等の、アミノ酸又は関連アミノ酸に単一のホスホノアルキルラジカルが結合しているものである。
【００３０】
代表的な一置換共通アミノ酸は以下を含む。但し、これらに限定される訳ではない。
【００３１】
N-(ホスホノアルキル)-アラニン、N-(ホスホノアルキル)-アルギニン、N-(ホスホノアルキル)-アスパラギン、N-(ホスホノアルキル)-アスパラギン酸、N-(ホスホノアルキル)-システイン、N-(ホスホノアルキル)-グリシン、N-(ホスホノアルキル)-グルタミン酸、N-(ホスホノアルキル)-グルタミン、N-(ホスホノアルキル)-ヒスチジン、N-(ホスホノアルキル)-イソロイシン、N-(ホスホノアルキル)-ロイシン、N-(ホスホノアルキル)-リシン、N-(ホスホノアルキル)-メチオニン、N-(ホスホノアルキル)-フェニルアラニン、N-(ホスホノアルキル)-プロリン、N-(ホスホノアルキル)-セリン、N-(ホスホノアルキル)-トレオニン、N-(ホスホノアルキル)-トリプトファン、N-(ホスホノアルキル)-チロシン、及びN-(ホスホノアルキル)-バリン。
【００３２】
代表的な一置換関連アミノ酸は以下を含む。但し、これらに限定される訳ではない。
【００３３】
N-(ホスホノアルキル)-β-アラニン、N-(ホスホノアルキル)-γ-アミノブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-β-アミノイソブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-アンセリン、N-(ホスホノアルキル)-アミノレブリン酸、N-(ホスホノアルキル)-カルノシン、N-(ホスホノアルキル)-カナリン、N-(ホスホノアルキル)-カナバニン、N-(ホスホノアルキル)-シトルリン、N-(ホスホノアルキル)-クレアチン、 N-(ホスホノアルキル)-クレアチニン、 N-(ホスホノアルキル)-システインスルフィン酸、N-(ホスホノアルキル)-シスチン、N-(ホスホノアルキル)-シクロセリン、 N-(ホスホノアルキル)-ドーパ[N-(ホスホノアルキル)-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン]、N-(ホスホノアルキル)-ドーパミン（ヒドロキシチラミン）、N-(ホスホノアルキル)-エチオニン、N-(ホスホノアルキル)-グルタチオン、N-(ホスホノアルキル)-グアニジノ酢酸、 N-(ホスホノアルキル)-3-グアニジノプロパン酸、N-(ホスホノアルキル)-4-グアニジノブタン酸、N-(ホスホノアルキル)-ホモカルノシン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシステイン、N-(ホスホノアルキル)-ホモセリン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシフェニルグリシン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシグルタミン酸、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシプロリン、 N-(ホスホノアルキル)-ヒプシン、N-(ホスホノアルキル)-ホモアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシトルリン、N-(ホスホノアルキル)-ホモシスチン、N-(ホスホノアルキル)-ホモフェニルアラニン、N-(ホスホノアルキル)-ホモトリプトファン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシホモアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシシトルリン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシオルニチン、N-(ホスホノアルキル)-ヒドロキシバリン、N-(ホスホノアルキル)-イミノ二酢酸、 N-(ホスホノアルキル)-インドスピシン、N-(ホスホノアルキル)-メトキシニン、N-(ホスホノアルキル)-メチルアルギニン、N-(ホスホノアルキル)-メチルヒスチジン、N-(ホスホノアルキル)-メチルリシン、N-(ホスホノアルキル)- メチルオルニチン、N-(ホスホノアルキル)-メチルセリン、N-(ホスホノアルキル)-ノルバリン、N-(ホスホノアルキル)-オルニチン、N-(ホスホノアルキル)-オキサリシン、N-(ホスホノアルキル)-ペニシラミン(N-ホスホノアルキル-ジメチルシステイン)、N-(ホスホノアルキル)-フェニルグリシン、N-(ホスホノアルキル)-3-フェニルセリン、N-(ホスホノアルキル)-サルコシン、(N-ホスホノアルキル-N-メチル-グリシン）、N-(ホスホノアルキル)-セロトニン(N-ホスホノアルキル-ヒドロキシトリプタミン）、N-(ホスホノアルキル)-タウリン、N-(ホスホノアルキル)-トリプタミン及びN-(ホスホノアルキル)-チラミン。 
【００３４】
代表的な二置換又はビス置換アミノ酸は以下を含む。但し、これらに限定される訳ではない。
【００３５】
N, N-ビス (ホスホノアルキル)-アラニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-アルギニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-アスパラギン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-アスパラギン酸、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-システイン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-グリシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-グルタミン酸、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-グルタミン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒスチジン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-イソロイシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ロイシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-リシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-メチオニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-フェニルアラニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-セリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-トレオニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-トリプトファン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-チロシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-バリン、N, N’-ビス(ホスホノアルキル)-アルギニン、N, N’-ビス(ホスホノアルキル)-ヒスチジン、N, N’-ビス(ホスホノアルキル)-リシン、N, N’-ビス(ホスホノアルキル)-トリプトファン。これらの二置換又はビス置換アミノ酸が、アミノ酸の誘導体の範疇に含まれる。
【００３６】
代表的な二置換又はビス置換関連アミノ酸及び誘導体は以下を含む。但し、これらに限定される訳ではない。
【００３７】
N, N-ビス(ホスホノアルキル)-β-アラニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-γ-アミノブタン酸、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-β-アミノイソブタン酸、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-アンセリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-アミノレブリン酸、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-カルノシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-カナリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-カナバニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-シトルリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-クレアチン、 N, N-ビス(ホスホノアルキル)-クレアチニン、 N, N-ビス(ホスホノアルキル)-システインスルフィン酸、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-シスチン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-シクロセリン、 N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ドーパ[N, N-ビス(ホスホノアルキル)-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン]、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ドーパミン（ヒドロキシチラミン）、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-エチオニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-グルタチオン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-グアニジノ酢酸、 N, N-ビス(ホスホノアルキル)-3-グアニジノプロパン酸、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-4-グアニジノブタン酸、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ホモカルノシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ホモシステイン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ホモセリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-4-ヒドロキシフェニルグリシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒドロキシグルタミン酸、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒドロキシプロリン、 N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒプシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ホモアルギニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ホモシトルリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ホモシスチン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ホモフェニルアラニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ホモトリプトファン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒドロキシリシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒドロキシアルギニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒドロキシホモアルギニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒドロキシシトルリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒドロキシオルニチン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ヒドロキシバリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-インドスピシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-メトキシニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-メチルアルギニン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-メチルヒスチジン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-メチルリシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-メチルオルニチン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-メチルセリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ノルバリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-オルニチン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-オキサリシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-ペニシラミン(N-ホスホノアルキル-ジメチルシステイン)、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-フェニルグリシン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-3-フェニルセリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-セロトニン(N-ホスホノアルキル-ヒドロキシトリプタミン）、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-タウリン、N, N-ビス(ホスホノアルキル)-トリプタミン及びN, N-ビス(ホスホノアルキル)-チラミン。これらの二置換又はビス置換関連アミノ酸が、関連アミノ酸の誘導体として本発明に含まれる。
【００３８】
上記のいずれのホスホノアルキルアミノ酸、その関連化合物及び誘導体も、遊離酸、有機又は無機のアルカリ、ラクトン、アミド又はエステルとの塩又は部分塩、或いは、立体異性体又は非立体異性体、の形態で存在し得る。
【００３９】
一例として、例えばN-(ホスホノアルキル)-プロリンは、以下を含む。
N-(ホスホノアルキル)-L-プロリン、N-(ホスホノアルキル)-L-プロリンナトリウム塩、N-(ホスホノアルキル)-L-プロリンアミド、N-(ホスホノアルキル)-L-プロリンメチルエステル、N-(ホスホノアルキル)-L-プロリンエチルエステル、N-(ホスホノアルキル)-L-プロリンプロピルエステル、及びN-(ホスホノアルキル)-L-プロリンイソプロピルエステル。
【００４０】
好適なホスホノアルキル基は、ホスホノメチル基、ホスホノエチル基、ホスホノプロピル基、ホスホノイソプロピル基、ホスホノブチル基、ホスホノイソブチル基、ホスホノペンチル基、ホスホノイソペンチル基、ホスホノオクチル基、及びホスホノイソオクチル基である。従って、本発明の好適な化合物は、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、N-(ホスホノエチル)-アミノ酸、N-(ホスホノプロピル)-アミノ酸、N-(ホスホノイソプロピル)-アミノ酸、N-(ホスホノブチル)-アミノ酸、N-(ホスホノイソブチル)-アミノ酸、N-(ホスホノペンチル)-アミノ酸、N-(ホスホノイソペンチル)-アミノ酸、N-(ホスホノオクチル)-アミノ酸、及びN-(ホスホノイソオクチル)アミノ酸、並びにその関連アミノ酸化合物及び誘導体である。最も好適な化合物は、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物及びそれらの誘導体であり、これらにおいて、上記の一般構造中、R2は(HO)2PO(CH2)の式を有するホスホノメチル基であり、R3はH又は式(HO)2PO(CH2)の式を有するホスホノメチル基である。
【００４１】
N-(ホスホノメチル)-アミノ酸の内、N-(ホスホノメチル)-プロリンは、そのα位のアミノ基がピロリジンの複素環の一部であるため、上記一般構造によって表すことができない。従って、N-(ホスホノメチル)-プロリン、N-(ホスホノメチル)-プロリンアミド、及びN-(ホスホノメチル)-プロリンエステル等の、プロリンのN-(ホスホノメチル)誘導体は、それらの化学名で表す。同様に、本発明の他の化合物が上記一般構造によってカバーすることができない場合には、化学名が使用される。
【００４２】
上述したように、プロリンを除くアミノ酸の各アミノ基は、窒素原子に二つの水素原子が結合しており、N, N-ビス(ホスホノメチル)-システインやN, N-ビス(ホスホノメチル)-ロイシン等の、ビス(ホスホノメチル)-アミノ酸、或いは、ジ(ホスホノメチル)-アミノ酸を形成することができる。大半のアミノ酸及び関連アミノ酸では、１つのアミノ基のみがα位又はその他の位置の炭素原子に結合しており、また、N-(ホスホノメチル)-セリン及びN, N-ビス(ホスホノメチル)-セリンのように、一つ又は二つのホスホノメチル基のみがアミノ基に結合し得る。リシン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、及びトリプトファン等の一部のアミノ酸及び関連アミノ酸は、α位のアミノ基に加えて追加のアミノ基、イミノ基、又はグアニジド基を有し、例えば、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、N’-(ホスホノメチル)-アミノ酸、N,N-ビス(ホスホノメチル)-アミノ酸、N,N’-ビス(ホスホノメチル)-アミノ酸、N’,N’-ビス(ホスホノメチル)-アミノ酸、N,N, N’-トリス(ホスホノメチル)-アミノ酸、N,N’, N’-トリス(ホスホノメチル)-アミノ酸、及びN,N, N’,N’-テトラ (ホスホノメチル)-アミノ酸のように、1〜4個のホスホノメチル基を有することができる。具体的には、例えば、N-(ホスホノメチル)リシン、N’-(ホスホノメチル)リシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)リシン、N, N’-ビス(ホスホノメチル)リシン、N’, N’-ビス(ホスホノメチル)リシン、N, N, N’-トリス(ホスホノメチル)リシン、N, N’, N’-トリス(ホスホノメチル)リシン、N, N, N’, N’-テトラ (ホスホノメチル)リシンである。但し、これらに限定される訳ではない。現時点においてより好適なN-(ホスホノメチル)誘導体は、αN-(ホスホノメチル)-リシンやN-(ホスホノメチル)-γ-アミノブタン酸等、アミノ酸又は関連アミノ酸のアミノ基に単一のホスホノメチルラジカルが結合しているものである。
【００４３】
好適な一置換共通アミノ酸は以下を含む。
【００４４】
N-(ホスホノメチル)-アラニン、N-(ホスホノメチル)-アルギニン、N-(ホスホノメチル)-アスパラギン、N-(ホスホノメチル)-アスパラギン酸、N-(ホスホノメチル)-システイン、N-(ホスホノメチル)-グリシン、N-(ホスホノメチル)-グルタミン酸、N-(ホスホノメチル)-グルタミン、N-(ホスホノメチル)-ヒスチジン、N-(ホスホノメチル)-イソロイシン、N-(ホスホノメチル)-ロイシン、N-(ホスホノメチル)-リシン、N-(ホスホノメチル)-メチオニン、N-(ホスホノメチル)-フェニルアラニン、N-(ホスホノメチル)-プロリン、N-(ホスホノメチル)-セリン、N-(ホスホノメチル)-トレオニン、N-(ホスホノメチル)-トリプトファン、N-(ホスホノメチル)-チロシン、及びN-(ホスホノメチル)-バリン。これらがN-(ホスホノメチル)-アミノ酸の範疇に含まれる。
【００４５】
好適な一置換関連アミノ酸は以下を含む。
【００４６】
N-(ホスホノメチル)-β-アラニン、N-(ホスホノメチル)-γ-アミノブタン酸、N-(ホスホノメチル)-β-アミノイソブタン酸、N-(ホスホノメチル)-アンセリン、N-(ホスホノメチル)-アミノレブリン酸、N-(ホスホノメチル)-カルノシン、N-(ホスホノメチル)-カナリン、N-(ホスホノメチル)-カナバニン、N-(ホスホノメチル)-シトルリン、N-(ホスホノメチル)-クレアチン、 N-(ホスホノメチル)-クレアチニン、 N-(ホスホノメチル)-システインスルフィン酸、N-(ホスホノメチル)-シスチン、N-(ホスホノメチル)-シクロセリン、 N-(ホスホノメチル)-ドーパ[N-(ホスホノメチル)-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン]、N-(ホスホノメチル)-ドーパミン（ヒドロキシチラミン）、N-(ホスホノメチル)-エチオニン、N-(ホスホノメチル)-グルタチオン、N-(ホスホノメチル)-グアニジノ酢酸、 N-(ホスホノメチル)-3-グアニジノプロパン酸、N-(ホスホノメチル)-4-グアニジノブタン酸、N-(ホスホノメチル)-ホモカルノシン、N-(ホスホノメチル)-ホモシステイン、N-(ホスホノメチル)-ホモセリン、N-(ホスホノメチル)-4-ヒドロキシフェニルグリシン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシグルタミン酸、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシリシン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシプロリン、 N-(ホスホノメチル)-ヒプシン、N-(ホスホノメチル)-ホモアルギニン、N-(ホスホノメチル)-ホモシトルリン、N-(ホスホノメチル)-ホモシスチン、N-(ホスホノメチル)-ホモフェニルアラニン、N-(ホスホノメチル)-ホモトリプトファン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシリシン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシアルギニン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシホモアルギニン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシシトルリン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシオルニチン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシバリン、N-(ホスホノメチル)-イミノ二酢酸、 N-(ホスホノメチル)-インドスピシン、N-(ホスホノメチル)-メトキシニン、N-(ホスホノメチル)-メチルアルギニン、N-(ホスホノメチル)-メチルヒスチジン、N-(ホスホノメチル)-メチルリシン、N-(ホスホノメチル)-メチルオルニチン、N-(ホスホノメチル)-メチルセリン、N-(ホスホノメチル)-ノルバリン、N-(ホスホノメチル)-オルニチン、N-(ホスホノメチル)-オキサリシン、N-(ホスホノメチル)-ペニシラミン(N-ホスホノメチルジメチルシステイン)、N-(ホスホノメチル)-フェニルグリシン、N-(ホスホノメチル)-3-フェニルセリン、N-(ホスホノメチル)-サルコシン(N-ホスホノメチル-N-メチル-グリシン）、N-(ホスホノメチル)-セロトニン(N-ホスホノメチル-ヒドロキシトリプタミン）、N-(ホスホノメチル)-タウリン、N-(ホスホノメチル)-トリプタミン及びN-(ホスホノメチル)-チラミン。これらの化合物が、N-(ホスホノメチル)-関連アミノ酸、又は単に関連化合物、の範疇に含まれる。
【００４７】
好適な二置換又はビス置換共通アミノ酸は以下を含む。
【００４８】
N, N-ビス (ホスホノメチル)-アラニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アルギニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アスパラギン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アスパラギン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-システイン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グルタミン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グルタミン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒスチジン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-イソロイシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ロイシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-リシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-メチオニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-フェニルアラニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-セリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-トレオニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-トリプトファン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-チロシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-バリン、N, N’-ビス(ホスホノメチル)-アルギニン、N, N’-ビス(ホスホノメチル)-ヒスチジン、N, N’-ビス(ホスホノメチル)-リシン、N, N’-ビス(ホスホノメチル)-トリプトファン。これらの化合物が、誘導体の範疇に含まれる。
【００４９】
好適な二置換又はビス置換関連アミノ酸及び誘導体は以下を含む。
【００５０】
N, N-ビス(ホスホノメチル)-β-アラニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-γ-アミノブタン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-β-アミノイソブタン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アンセリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-アミノレブリン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-カルノシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-カナリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-カナバニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-シトルリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-クレアチン、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-クレアチニン、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-システインスルフィン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-シスチン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-シクロセリン、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-ドーパ[N, N-ビス(ホスホノメチル)-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン]、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ドーパミン（ヒドロキシチラミン）、N, N-ビス(ホスホノメチル)-エチオニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グルタチオン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-グアニジノ酢酸、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-3-グアニジノプロパン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-4-グアニジノブタン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモカルノシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモシステイン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモセリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-4-ヒドロキシフェニルグリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシグルタミン酸、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシプロリン、 N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒプシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモアルギニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモシトルリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモシスチン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモフェニルアラニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ホモトリプトファン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシアルギニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシホモアルギニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシシトルリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシオルニチン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ヒドロキシバリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-インドスピシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-メトキシニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-メチルアルギニン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-メチルヒスチジン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-メチルリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-メチルオルニチン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-メチルセリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ノルバリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-オルニチン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-オキサリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-ペニシラミン(N-ホスホノメチルジメチルシステイン)、N, N-ビス(ホスホノメチル)-フェニルグリシン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-3-フェニルセリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-サルコシン(N-ビスホスホノメチル-N-メチル-グリシン）、N, N-ビス(ホスホノメチル)-セロトニン(N-ホスホノメチル-ヒドロキシトリプタミン）、N, N-ビス(ホスホノメチル)-タウリン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-トリプタミン、N, N-ビス(ホスホノメチル)-チラミン、及びN, N’-ビス(ホスホノメチル)-オルニチン。これらの化合物が、誘導体の範疇に含まれる。
【００５１】
上記ホスホノメチル-アミノ酸、それらの関連化合物及び誘導体は、遊離酸、有機又は無機のアルカリ、ラクトン、アミド又はエステルとの塩又は部分塩として、或いは、立体異性体又は非立体異性体の形態で存在し得る。  
【００５２】
一例として、例えばN-(ホスホノメチル)-プロリンは以下を含む。
N-(ホスホノメチル)-L-プロリン、N-(ホスホノメチル)-L-プロリンナトリウム塩、N-(ホスホノメチル)-L-プロリンアミド、N-(ホスホノメチル)-L-プロリンメチルエステル、N-(ホスホノメチル)-L-プロリンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-L-プロリンプロピルエステル、及びN-(ホスホノメチル)-L-プロリンイソプロピルエステル。
【００５３】
N-(ホスホノメチル)-アミノ酸及びその関連化合物の合成
様々な合成法の中で、最も便利で最も単純な方法は、その開示をここに参考文献として組み込ませる米国特許No. 3,799,758に記載の例から改良された以下の方法である。
【００５４】
一般に、大半のN-(ホスホノメチル)-アミノ酸及びその関連化合物は、以下に示される典型的な方法によって合成され得る。但し、これに限定される訳ではない。
【００５５】
アミノ酸（1.1モル）とクロロメチルホスホン酸（1モル）を、8Nの水酸化ナトリウム（NaOH）300mL中で、100 ℃で24時間加熱した。反応混合物が室温にまで冷却された後、冷水浴で反応容器を外部から冷却しつつ、12Nの塩酸（HCl）250mLを攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物を濾過し、その濾液を氷水浴で冷却した。前記濾液から、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸を沈殿物として得、これを冷却した希塩酸と冷水で洗浄した。このようにして得られた生成物を、所定の化学的手法により同定した。
【００５６】
N-(ホスホノメチル)-アミノ酸のエステルを、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸を塩化水素(HCl)ガスを含有する無水アルコール中で加熱することを含む従来方法により合成した。上記の単純な方法により、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、及びイソプロピルエステルが容易に合成された。例えば、N-(ホスホノメチル)-L-プロリンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-L-チロシンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-D-4-ヒドロキシフェニルグリシンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-グリシンプロピルエステル、及びN-(ホスホノメチル)-グリシンイソプロピルエステルが、上記の方法により、それぞれ対応するN-(ホスホノメチル)-アミノ酸から合成された。
【００５７】
N-(ホスホノメチル)-アミノ酸のアミドを、無水アルコール中でのN-(ホスホノメチル)-アミノ酸メチルエステルとアンモニアガスとの反応を含む従来方法により合成した。例えば、N-(ホスホノメチル)-グリシンアミドが、上記の方法により、N-(ホスホノメチル)-グリシンメチルエステルから合成された。
【００５８】
N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸及び関連化合物は、クロロメチルスルホン酸をクロロアルキルスルホン酸に置き換えて、同様の方法で合成することができる。
【００５９】
上記方法を使用することによって、以下に示す具体的なN-(ホスホノメチル)-アミノ酸及び関連化合物が合成された。
【００６０】
N-(ホスホノメチル)-アスパラギン、N-(ホスホノメチル)-システイン、N-(ホスホノメチル)-グリシン、N-(ホスホノメチル)-グルタミン酸、N-(ホスホノメチル)-グルタミン、N-(ホスホノメチル)-プロリン、N-(ホスホノメチル)-セリン、N-(ホスホノメチル)-チロシン、N-(ホスホノメチル)-γ-アミノブタン酸、N-(ホスホノメチル)-クレアチン、N-(ホスホノメチル)-クレアチニン、N-(ホスホノメチル)-グルタチオン、N-(ホスホノメチル)-4-ヒドロキシフェニルグリシン、N-(ホスホノメチル)-オルニチン、及びN-(ホスホノメチル)-チラミン。
【００６１】
本発明に係る、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、好ましくは、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体を含む組成物は、美容上又は治療上有用若しくは有効であり、神経系、血管系、筋骨格系や皮膚系その他に関連する美容状態、皮膚疾患、又は病気の予防又は治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物対象体に、局所投与又は全身投与することができる。
【００６２】
局所投与のためには、本発明に係る、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸を含む化合物、その関連化合物又は誘導体、好ましくは、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体は、一日に１〜３回、好ましくは２回、その美容状態、医療障害又は症状に関連する損傷部位又は皮膚部位に局所投与することができる。前記局所投与は、前記症候群、美容状態、医療障害又は症状が除去され、又は実質的に改善されるまで続けられる。治療期間は、その障害又は症状の状態又は重症度に応じ、又、その個々の対象体に応じたものとされる。神経系、血管系、筋骨格系又は皮膚系に関連する状態、障害、症状の具体例としては、痛み、掻痒症、炎症、紅斑、皮膚炎、にきび、酒さ、湿疹、重度の乾燥肌、魚鱗癬、加齢斑  乾癬、しわ、紫外線により老化した皮膚、皮膚の色素沈着、及び浅黒い肌の美白化を含む。但し、これらに限定される訳ではない。
【００６３】
本明細書において、成分の量に関する「パーセント」又は「%」は、特に明記されない限り、成分の組成物全体に対する重量パーセント（重量百分率）を意味する。
【００６４】
例えば、重度の乾燥肌または魚鱗癬を有するヒト対象体に、2〜3週間、1%〜5%のN-(ホスホノメチル)-グリシンを含むクリームが損傷部に局所塗布された。2〜3週間の局所投与後、厚い鱗状の皮膚は消え、皮膚の外観は滑らかで正常になった。臨床評価したところ、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、90%〜100%の改善が見られた。
【００６５】
全身投与のためには、本発明に係る、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、好ましくは、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、を含む組成物は、注射、注入、又は経口摂取その他によって投与することができ、好適な経路は経口投与である。本発明に係る、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、好ましくは、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、を含む組成物は、一日に１〜３回、好ましくは２回、神経系、血管系、筋骨格系、又は皮膚系その他に関連する損傷及び疾患の予防又は治療のために経口投与することができる。経口投与は、症候群、美容状態、医療障害又は疾患が除去され、又は実質的に改善されるまで続けられる。症候群又は障害には、痛み、掻痒症、炎症、紅斑、皮膚炎、にきび、湿疹、認知症、アルツハイマー病、関節の痛みや腫れ、および関節炎が含まれる。但し、これらに限定される訳ではない。経口投与量は、一日に約50mg〜約500mgとすることができ、約25mg〜約250mgの等量に分割して、一日に二回投与するのが好ましい。
【００６６】
以下に記載の実施例において、有用で局所投与又は全身投与可能な、特に好適なN-(ホスホノメチル)-アミノ酸には、N-(ホスホノメチル) -アスパラギン、N-(ホスホノメチル) -アスパラギンアミド、N-(ホスホノメチル)-グリシン、N-(ホスホノメチル)-グリシンアミド、  N-(ホスホノメチル)-グリシンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-グリシンプロピルエステル、N-(ホスホノメチル)-グリシンイソプロピルエステル、N-(ホスホノメチル)-プロリン、N-(ホスホノメチル)-プロリンアミド、N-(ホスホノメチル)-プロリンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-プロリンプロピルエステル、N-(ホスホノメチル)-プロリンイソプロピルエステル、N-(ホスホノメチル)-グルタミン酸、N-(ホスホノメチル)-グルタミン酸ジエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-グルタミン、N-(ホスホノメチル)-グルタミンアミド、N-(ホスホノメチル)-グルタミンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-アルギニン、N-(ホスホノメチル)-アルギニンアミド、N-(ホスホノメチル)-アルギニンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-リシン、N-(ホスホノメチル)-リシンアミド、N-(ホスホノメチル)-リシンエチルエステル、N-(ホスホノメチル)-クレアチン、及びN-(ホスホノメチル)-クレアチニンが含まれる。 
【００６７】
本発明の好適な実施例によれば、神経系、血管系、筋骨格系や皮膚系に関連する障害の局所治療又は全身治療のため、遊離酸、エステル、アミド、ラクトン、又は塩(部分塩を含む)の形態で存在するN-(ホスホノアルキル)アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、好ましくは、N-(ホスホノメチル)- アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、から成るグループから選択される少なくとも１つの化合物を、治療上又は美容上の有効量、薬学的又は美容的に許容可能なビヒクル中に含む組成物が提供される。本発明の一実施例において、前記組成物は、更に、協働作用又は相乗作用のために、美容用、薬用その他の局所活性剤を含む。
【００６８】
これらの美容用、薬用その他の局所活性剤は、ヒドロキシ酸、ケト酸、及びその関連化合物、フェニルαアシロキシアルカン酸とその誘導体、Ｎ-アシル-アルドサミン、Ｎ-アシルアミノ酸及び関連するＮ-アシル化合物、局所鎮痛薬と麻酔薬、抗にきび剤、抗菌剤、抗酵母剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗感染剤、抗ふけ剤、抗皮膚炎剤、抗湿疹剤、抗ヒスタミン剤、抗痒疹剤、鎮吐薬、抗乗り物酔い剤、抗炎症剤、抗角化症剤、制汗薬、抗乾癬剤、抗酒さ剤、抗脂漏症剤、ヘアコンディショナーとヘアトリートメント剤、老化防止剤としわ取り剤、抗不安症剤、抗けいれん剤、抗うつ剤、日焼け止めと日焼け止め剤、美白剤、脱色剤、収斂剤、クレンジング剤、まめ、たこ及びいぼの除去剤、皮膚プランピング剤、皮膚ボリューマイジング剤、肌引き締め剤、マトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）抑制剤、局所心血管剤、外傷治療剤、歯肉疾患又はオーラルケア剤、アミノ酸、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、グルタチオンとその誘導体、オリゴペプチド、ポリペプチド、炭水化物、アミノ炭水化物、ビタミン、副腎皮質ホルモン、日焼け剤、ホルモン及びレチノイドから選択される単数又は複数を含む。
【００６９】
協働作用又は相乗作用のための、遊離塩基、遊離酸、エステル、ラクトン又は塩の形態の美容用、薬用及びその他の局所活性剤には、協働作用又は相乗作用のため、具体的には以下が含まれる。
アバカビル、アブシキシマブ、アカンプロセート、アカルボース、アセブトロール、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセタゾールアミド、酢酸、アセトヒドロキサム酸、Ｎ-アセチルシステイン及びそのエステル、Ｎ-アセチルグルタチオン及びそのエステル、アシトレチン、アクロメタゾンジプロピオネート、アクリバスチン、acthrel、actidose、アクチガル、アクティック、アシクロビル、アダリムマブ、アダパレン、アデフォビル・ジピボキシル、アデノシン、アガルシダーゼ、アルベンダゾール、アルブミン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレファセプト、アレムツズマブ、アレンドロネート、アルフゾシン、アリトレチノイン、アラントイン、アリウム、アロプリノール、アロキサンチン、アルモトリプタン、アロセトロン、αトコフェラール、αプロテイナーゼ、アルプラゾラム、アルプレノロール、アルプロスタジル、アルテプラーゼ、アルトレタミン、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロヒドロオキシド、水酸化アルミニウム、アマンタジン、アミホスチン、アミロリド、アミナクリン、アミノ酸、アミノ安息香酸塩、ｐ-アミノ安息香酸、アミノカプロン酸、aminobippurate、アミノレブリン酸、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモカージン、アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンピシリン、アンプレナビル、アナグレライド、アナストロゾール、アントラリン、抗血友病薬、抗トロンビン、抗胸腺細胞、抗毒素、アポモルヒネ、アプレピタント、アプロチニン、アルブチン、アルガトロバン、アリピプラゾール、アルニカ、アスコルビン酸及びそのエステル、パルミチン酸アスコルビル、アスピリン、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトロバスタチン、アトバクオン、アトロピン、アザチオプリン、アゼライン酸、アゼラスチン、アジスロマイシン、バクロフェン、バシトラシン、バルサラジド、バルサム、バシリキシマブ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンドロフルメチアジド、ベンゾカイン、ベンゾナテート、ベンゾフェノン、過酸化ベンゾイル、ベンズトロピン、ベプリジル、ベータカロチン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ベタキソロール、ベタネコール、ベバシツマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビマトプロスト、ビオフラボノイド、ビオチン、ビペリデン、ビサコジル、ビサプロロール、ビバリルジン、ボルテゾミブ、ボセンタン、ボツリヌス菌、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブロモクリプチン、ブロムフェニラミン、ブデソニド、ブメタニド、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブリマミド、ブスピロン、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタルビタル、ブテナフィン、ブトコナゾール、ビュトールファノール、アミノ安息香酸ブチル、カベルゴリン、カフェ酸、カフェイン、カルシポトリエン、サケカルシトニン、カルシトリオール、カルファクタント、カメリアシネンシス、樟脳、カンデサルタンシレキセチル、カペシタビン、カプレオマイシン、カプサイシン、カプトリル、カルバマゼピン、カルバミド過酸化物、カルビドパ、カルビノキサミン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフポドキシムプロキセチル、セレコキシブ、セチリシン、セビメリン、キトサン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジン、クロロキン、クロロチアジド、クロロキシレノール、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、シクロピロクス、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセット、シプロフロキサシン、シタロプラム、クエン酸、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレマスチン、クリンダマイシン、クリオキノール、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、コールタール、コールタール抽出物（ＬＣＤ）、コデイン、クロモリン、クロタミトン、シクリシン、シクロベンザプリン、シクロセリン、シタラビン、ダカルバジン、ダルホプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デシプラミン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デクスメデトミジン、デクスメチルフェニデート、デクスラゾキサン、デクストロアンフェタミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジシクロミン、ジダノシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジルチアゼム、６，８−ジメルカプトオクタン酸（ジヒドロリポ酸）、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジピリダモール、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドネペジル、ドーパエステル、ドーパミド、ドーパミン、ドルゾラミド、ドクセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、ドキシラミン、ドキシピン、デュロキセチン、ディクロニン、エコナゾール、エファリズマブ、エフロールニチン、エレトリプタン、エムトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エピニン、エピルビシン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エスモロル、エソメプラゾール、エスタゾラム、エストラジオール、エタネルセプト、エタクリン酸、エチニルエストラジオール、エチドカイン、エトミデート、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェルラ酸、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、５−フルオロウウラシル、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、プロピオン酸フルチカゾン、フルボキサミン、フォルモテロール、フロセミド、ガラクタロラクトン、ガラクトン酸、ガラクトノラクトン、ガランタミド、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲミフロキサシン、グルカロラクトン、グルコン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、グリコール酸、グリセオフルビン、グアイフェネシン、グアネチジン、Ｎ−グアニルヒスタミン、ハロペリドール、ハロプロジン、ヘキシルレソルシノール、ホマトロピン、ホモサレート、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、２１−酢酸ヒドロコルチゾン、１７−酪酸ヒドロコルチゾン、１７−吉草酸ヒドロコルチゾン、過酸化水素、ヒドロモルフォン、ハイドロキノン、ハイドロキノンモノエーテル、ヒドロキシジン、ヒヨスチアミン、ヒポキサンチン、イブプロフェン、イクタモール、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、イミクイモド、インディナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、イルベサルタン、イリノテカン、
イソエタリン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、カナマイシン、ケタミン、ケタンセリン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、コウジ酸、ラベタロール、乳酸、ラクトビオン酸、ラミブジン、ラモトリシン、ランソプラゾール、レトロゾール、ロイプロリド、レバルブテロール、レポフロキサシン、リドカイン、リネゾリド、ロベリン、ロラタジン、ロペラミド、ロサルタン、ロキサピン、リセルグジエチルアミド、マフェナイド、リンゴ酸、マルトビオン酸、マンデル酸、マプロチリン、メベンダゾール、メカミラミン、メクリシン、メクロシクリン、メマンチン、メントール、メペリシン、メピバカイン、 メクイノール、メルカプトプリン、メスカリン、メタネフリン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトホルミン、メタドン、メタンフェタミン、メトトレキサート、メトキサミン、メチルドーパエステル、メチルドーパミド、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、メチル乳酸、ニコチン酸メチル、メチルフェニダート、サルチル酸メチル、メチアミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、メキシレチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグラスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミトキサントロン、モエキシプリラット、モリンドン、モノベンゾン、モルヒネ、モキシフロキサシン、モクソニジン、ムピロシン、ナドロール、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナプロキセン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオマイシン、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトロフラントイン、ニザチジン、ノルエピネフリン、ニスタチン、オクトパミン、オクトレオチド、オクチルメトキシシンナメート、サリチル酸オクチル、オフロキサシン、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オキシコナゾール、オキソトレモリン、オキシベンゾン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシメタゾリン、パディメートＯ、パロノセトロン、パントテン酸、パントイルラクトン、パロキセチン、ペモリン、ペンシクロビル、ペニシラミン、ペニシリン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、ペリンドプリル、ペルメトリン、フェンシクリシン、フェネルジン、フェニラミン、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェノール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、フィソスチグミン、ピロカルピン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパマジン、ピペロニルブトキシド、ピレンゼピン、ポドフィロックス、ポビドンヨード、プラミペキソール、プラモキシン、プラゾシン、プレドニゾン、プレナルテロール、プリロカイン、プロカインアミド、プロカイン、プロカルバジン、プロマジン、プロメタジン、プロピオン酸プロメタジン、プロパフェノン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルチオウラシル、プロトリプチリン、偽エフェドリン、ピレトリン、ピリラミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナプリル、キネタゾン、キニジン、キヌプリスチン��ラベプラゾール、レセルピン、レゾルシノール、レチナール、１３−シスレチノイン酸、レチノイン酸、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、リバビリン、リボン酸、ロボノラクトン、リファムピン、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リマンタジン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リバスティグミン、リザトリプタン、ロピニロール、ロピバカイン、サリチルアミド、サリチル酸、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、硫化セレン、セロトニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、頁岩タール、シブトラミン、シルデナフィル、ソタロール、ストレプトマイシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、スルファセタミド、スルファベンズ、スルファベンザミド、スルファブロモメタジン、スルファセタミド（スルファセタミドナトリウム）、スルファクロロピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファピラジン、スルファピリシン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、硫黄、タクロリムス、タダラフィル、タムスロシン、酒石酸、タザロテン、テガセロッド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモゾロマイド、テノホビルジソプロキシル、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、サリドマイド、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チオクト酸（リポ酸）、チオリダジン、チオチキセン、チモール、チアガビン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルブタミド、トルナフテート、トルテロジン、トラマドール、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムテレン、トリアゾラム、トリクロサン、トリフルプロマジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリシン、トロメタミン、トロパ酸、チラミン、ウンデシレン酸、尿素、ウロカニン酸、ウルソジオール、バラシクロビル、バルデナフィル、ベンラファクシン、ベラパミル、ビタミンＥ酢酸、ボリコナゾール、ワルファリン、木タール、キサンチン、ザフィルルカスト、ザレプロン、亜鉛ピリチオン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、及びゾルピデムを含む。但し、これらに限定される訳ではない。
【００７０】
（一般的調製）
本発明に係る、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、好ましくは、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体を含む組成物は、注射可能又は注入可能な溶液又はその他の製剤として、或いは、局所溶液、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、シャンプー、スプレー、スティック、パッド、パウダー、マスク、マウスリンス又はウォッシュ、膣用ゲル又は調製物、その他、皮膚、爪、髪、口粘膜、膣又は肛門粘膜、口、歯茎における使用に対して許容可能な形態で調製することができる。
【００７１】
本発明に係る溶液組成物を調製するには、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、好ましくは、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体の少なくとも１つを、水、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、及び／又はその他の薬学的又は美容的に許容可能な溶液に溶解する。単一のN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、好ましくは、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体の濃度、或いは、前記組成物が一より多くのN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸を含む場合における全てのN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸の総濃度は、約0.01％〜約99.9％とすることができ、好適な濃度は約0.1％〜約50％であり、より好適な濃度は約0.5％〜約10％である。
【００７２】
ローション、クリーム、又は軟膏形態の局所用組成物を調製するには、本発明に係る、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、好ましくはN-(ホスホノメチル)-アミノ酸を、まず水、エタノール、プロピレングリコール、及び／又はその他の溶媒に溶解し、これによって得られた溶液を所望のベース又は薬用的に許容可能なビヒクルと混合する。典型的な軟膏は、米国特許の開示に鑑みて当業者に周知のように、親水性軟膏等の水中油型エマルジョン用いて容易に製造することができる。N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸の濃度は、上述した溶液のものと同じである。
【００７３】
本発明に係る局所用組成物は、ゲル又はシャンプーとして調製することができる。典型的なゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、グリチルリチン酸アンモニウム等のゲル化剤を、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸を含む溶液に添加することによって調整することができる。ゲル化剤の好適な濃度は、約0.1％〜4％である。シャンプーを調整する際には、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体を、まず水又はプロピレングリコールに溶解し、これによって得られた溶液をシャンプーベースと混合する。ゲル又はシャンプー形態で使用される、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体の濃度は、上述した溶液のものと同じである。
【００７４】
協働作用又は相乗作用のための組み合わせ組成物を調製するためには、美容用、薬用又はその他の薬剤を、前記製剤に溶解又は混合することによって、上述した組成物の１つに組み込む。本開示に鑑みて当業者は、本発明に係る、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、関連化合物又は誘導体、好ましくはN-(ホスホノメチル)-アミノ酸を送達するための他の形態の組成物を、容易に混合し調製することができる。全身投与用に、本発明に係る、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸、その関連化合物又は誘導体、好ましくは、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸を、経口投与、非経口注射又は非経口注入用に調製することができる。経口用製剤において、N-(ホスホノアルキル)-アミノ酸は、ゼラチン粉と混合して、又は混合せずに、錠剤又はゼラチンカプセルの形態で調製することができる。各錠剤又はカプセルは、約10mg〜約300mgの、遊離酸、塩、アミド、エステル又はラクトンの形態で存在するN-(ホスホノメチル)-アミノ酸を含有することができる。非経口注射又は非経口注入用には、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸は、滅菌状態で、通常は、水、ポリエチレングリコール及び／又は非水性の溶媒中で約1%〜約10%の濃度に調製される。
【実施例】
【００７５】
以下では、実施例を参照して、本発明についてより詳細に説明する。但し、本発明はこれらの実施例に限定されない。比較研究のための試験においては、対照としてビヒクルを常に含有させた。全てのビヒクルを用いた対照では、未処置皮膚部位と同じ結果をもたらすことが判明し、臨床評価では対照において検出可能な作用は見出されなかった。
【００７６】
痛み、痒み等の主観的な障害については、治療効果は、その対象者又は患者により、例えば、その痛みや痒みが数時間以内、又は数日間以内に消えたか否かが、評価又は判断された。その他の検出可能な兆候又は症候群については、医療の専門家により治療効果又は改善が評価又は判断された。
【００７７】
（実施例１）
エイジング(加齢)に伴う皮膚の変化に関連する研究のひとつにおいて、皮膚の厚みを、以下のようにしてマイクロメートル・キャリパーによって測定した。
【００７８】
皮膚を、スリップを防止するためにその内面をエメリー布によって被覆した2 x 6 cmの金属ヒンジによって掴み、これを対象体が不快と感じる閾値まで手動で締め付けた。二つのヒンジリーフの厚みを含む二つの全皮膚層の合計厚みをマイクロメートル・キャリパーによって測定した。二つのヒンジリーフの厚みを減算して二つの全皮膚層の実際の厚みを測定した。処理対象部位に対して三回の測定を行い、その平均を皮膚の厚みの計算に使用した。
【００７９】
（実施例２）
N-(ホスホノメチル)-グリシン(5g)を、水(30ml)とプロピレングリコール(10ml)との中に懸濁させ、濃縮水酸化アンモニウム(2ml)を攪拌しながら添加した。この懸濁液は透明な溶液になり、これに、親水性軟膏(水中油エマルジョン53g)を添加した。このようにして調製された白色のクリームは、pH3.8で、5%のN-(ホスホノメチル)-グリシンを含有していた。厚く粗い皮膚に外皮が付着した重度の乾燥肌を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った35歳の男子対象体に、一日二回、2週間にわたって、その疾患部位に上述した5% N-(ホスホノメチル)-グリシンのクリームを局所塗布した。一週間の局所塗布後、付着性の外皮は消え、皮膚は滑らかになり、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%の改善が認められた。二週間の局所投与後、処置された皮膚の外観は正常になり、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、100%の改善が認められた。上記の結果は、代表的なN-(ホスホノメチル)-アミノ酸が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【００８０】
（実施例３）
N-(ホスホノメチル)-イミノ二酢酸 (5g)を、水(15ml)とプロピレングリコール(10ml)との中に懸濁させ、濃縮水酸化アンモニウム(3ml)を攪拌しながら添加した。この懸濁液は透明な溶液になり、これに、親水性軟膏(水中油エマルジョン67g)を添加した。このようにして調製された白色のクリームは、pH3.5で、5%のN-(ホスホノメチル)-イミノ二酢酸を含有していた。
【００８１】
厚く粗い皮膚に外皮が付着した重度乾燥肌を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った35歳の男子対象体に、一日二回、2週間にわたって、その疾患部位に上述した5% N-(ホスホノメチル)-イミノ二酢酸のクリームを局所塗布した。一週間の局所塗布後、大半の付着性の外皮は消え、皮膚は臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%の改善が認められた。二週間の局所投与後、外皮は完全に消えて処置後の皮膚は滑らかになり、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、90%の改善が認められた。
【００８２】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【００８３】
（実施例４）
N-(ホスホノメチル)-グリシンエチルエステル (5g)を、水(20ml)とプロピレングリコール(20ml)との中に溶解させ、得られた溶液に、親水性軟膏(水中油エマルジョン55g)を添加した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.2で、5%のN-(ホスホノメチル)-グリシンエチルエステルを含有していた。
【００８４】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、二週間にわたって、その乾癬の病巣に上記5% N-(ホスホノメチル)-グリシンエチルエステルを含有する白色クリームを局所塗布した。その二週間の終わりには、紅斑と銀色の外皮は大幅に改善し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%の改善が認められた。
【００８５】
（実施例５）
N-(ホスホノメチル)-L-チロシン(5g)を、加温したプロピレングリコール(40ml)中に溶解させ、得られた溶液に、親水性軟膏(水中油エマルジョン55g)を添加した。このようにして調製された白色のクリームは、pH2.3で、5%のN-(ホスホノメチル)-L-チロシンを含有していた。
【００８６】
厚く粗い皮膚に外皮が付着した重度の乾燥肌を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った35歳の男子対象体に、一日二回、12日間にわたって、その疾患部位に上述した5% N-(ホスホノメチル)-L-チロシンクリームを局所塗布した。12日間の局所塗布後、大半の付着性外皮は消えて皮膚は滑らかになり、臨床評価で、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、75%の改善が認められた。
【００８７】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【００８８】
（実施例６）
N-(ホスホノメチル)-L-プロリン(5g)を、水(20ml)中に懸濁させ、濃縮水酸化アンモニウム(0.8ml)を添加した。得られた溶液に親水性軟膏(水中油エマルジョン74.2g)を添加した。このようにして調製された白色のクリームは、pH3.2で、5%のN-(ホスホノメチル)-L-プロリンを含有していた。同じ手順で、10%のN-(ホスホノメチル)-L-プロリンを含有する白色クリームを、N-(ホスホノメチル)-L-プロリン(10g)、水(20ml)、濃縮水酸化アンモニウム(1ml)、親水性軟膏(水中油エマルジョン69g)から調製した。
【００８９】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、二週間にわたって、その乾癬の病巣に上記10% N-(ホスホノメチル)-L-プロリンを含有する白色クリームを局所塗布した。その二週間の終わりには、紅斑と銀色の外皮は大幅に改善し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、75%の改善が認められた。
【００９０】
上記の結果は、更に別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、紅斑、湿疹、皮膚炎、皮膚病、かゆみ、乾癬、にきび、及び酒さを含む、角質化障害や炎症状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【００９１】
（実施例７）
N-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギン (6g)を、温水(30ml)及びプロピレングリコール(10ml)の中に溶解させ、得られた溶液に、親水性軟膏(水中油エマルジョン54g)を添加した。このようにして調製された白色のクリームは、pH2.2で、6%のN-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギンを含有していた。
【００９２】
N-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギン (5g)を、温水(30ml)及びプロピレングリコール(10ml)の中に溶解させ、得られた溶液に、親水性軟膏(水中油エマルジョン55g)を添加した。このようにして調製された白色のクリームは、pH2.2で、5%のN-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギンを含有していた。
【００９３】
外皮が付着した厚く粗い皮膚を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った36歳の男子対象体に、一日二回、3週間にわたって、その疾患部位に上述した5% N-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギンクリームを局所塗布した。一週間の局所塗布後、大半の付着性外皮は消え、治療された部位は滑らかになった。皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、75%の改善が認められた。三週間の局所投与後、外皮は完全に消え、治療された部位の外観は滑らかで正常になった。皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、100%の改善が認められた。
【００９４】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【００９５】
（実施例８）
過度に色素沈着した暗色皮膚を有する36歳の男性対象体に、一日二回、4週間にわたって、その疾患部位に実施例７で調製されたN-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギンのクリームを局所塗布した。2週間の局所塗布後、治療された部位は軽度に色素脱着され、未処置の皮膚部位と比較して、より明るい皮膚の色を示した。治療された部位は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、25%皮膚の色が薄かった。4週間の局所塗布後、治療された部位は大幅に皮膚への色素沈着が大幅に減少した。治療された部位は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%皮膚の色が薄かった。
【００９６】
上記の結果は、代表的なN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸が、過度に色素沈着した皮膚、加齢斑、肝斑（黒皮症）、ほくろ、斑状皮膚、加齢に伴う皮膚変化の局所治療のために有効であり、また、皮膚の美白化の局所治療のために有効であることを示している。
【００９７】
（実施例９）
N-(ホスホノメチル)-グリシンプロピルエステル(10g)を、温水(20ml)、プロピレングリコール(10ml)及び2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(5ml)中に溶解させた。これによって得られた透明な溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 55g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH5.1で、10%のN-(ホスホノメチル)-グリシンプロピルエステルを含有していた。同じ手順で、5%のN-(ホスホノメチル)-グリシンプロピルエステルを含有する白色クリームを、N-(ホスホノメチル)-グリシンプロピルエステル(5g)、温水(20ml)、プロピレングリコール(10ml)、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(2.5ml)、及び親水性軟膏(水中油エマルジョン, 62.5g)から調製した。
【００９８】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、二週間にわたって、その乾癬の病巣に上記5% N-(ホスホノメチル)-グリシンプロピルエステルを含有する白色クリームを局所塗布した。その二週間の終わりには、紅斑と銀色の外皮は大幅に改善し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、75%の改善が認められた。
【００９９】
上記の結果は、更に別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸誘導体が、紅斑、湿疹、皮膚炎、皮膚病、かゆみ、乾癬、にきび、及び酒さを含む、角質化障害や炎症状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１００】
（実施例１０）
N-(ホスホノメチル)-グリシンイソプロピルエステル(10g)を、水(10ml)、プロピレングリコール(20ml)及びメグルミン(N -メチル-D -グルカミン, 4g)中に溶解させた。これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 56g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.1で、10%のN-(ホスホノメチル)-グリシンイソプロピルエステルを含有していた。同じ手順で、5%のN-(ホスホノメチル)-グリシンイソプロピルエステルを含有する白色クリームを、N-(ホスホノメチル)-グリシンイソプロピルエステル(5g)、水(10ml)、プロピレングリコール(20ml)、メグルミン(2g)、及び親水性軟膏(63g)から調製した。
【０１０１】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、一週間にわたって、その乾癬の病巣に上記5% N-(ホスホノメチル)-グリシンイソプロピルエステルを含有する白色クリームを局所塗布した。その一週間の終わりには、紅斑と銀色の外皮は大幅に改善し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%の改善が認められた。
【０１０２】
（実施例１１）
N-(ホスホノメチル)-グリシンアミド (5g)を、水(10ml)及びプロピレングリコール(30ml)中に溶解させた。これによって得られた混合物を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 55g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH2.1で、5%のN-(ホスホノメチル)-グリシンアミドを含有していた。同じ手順で、8%のN-(ホスホノメチル)-グリシンアミドを含有する白色クリームを、N-(ホスホノメチル)-グリシンアミド (8g)、水(10ml)、プロピレングリコール(30ml)、及び親水性軟膏(52g)から調製した。
【０１０３】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、三週間にわたって、その乾癬の病巣に上記8% N-(ホスホノメチル)-グリシンアミドを含有する白色クリームを局所塗布した。その三週間の終わりには、紅斑と銀色の外皮はほぼ完全に消滅し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、90%の改善が認められた。
【０１０４】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸誘導体が、紅斑、湿疹、皮膚炎、皮膚病、かゆみ、乾癬、にきび、及び酒さを含む、角質化障害や炎症状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１０５】
（実施例１２）
N-(ホスホノメチル)-L-チロシンエチルエステル (5g)を、加温したプロピレングリコール(20ml)と水(10ml)との中に溶解させた。得られた溶液に、親水性軟膏(水中油エマルジョン65g)を添加した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.2で、5%のN-(ホスホノメチル)-L-チロシンエチルエステルを含有していた。
【０１０６】
外皮が付着した厚く粗い皮膚を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った36歳の男子対象体に、一日二回、1週間にわたって、その疾患部位に上述した5% N-(ホスホノメチル)-L-チロシンエチルエステルクリームを局所塗布した。一週間の局所塗布後、大半の付着性外皮は消え、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、25%の改善が認められた。
【０１０７】
上記の結果は、別のN-(ホスホノメチル) -アミノ酸誘導体が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１０８】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、二週間にわたって、その乾癬の病巣に上記5% N-(ホスホノメチル)-L-チロシンエチルエステルを含有する白色クリームを局所塗布した。その二週間の終わりには、紅斑と銀色の外皮は顕著に改善し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、25%の改善が認められた。
【０１０９】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸誘導体が、紅斑、湿疹、皮膚炎、皮膚病、かゆみ、乾癬、にきび、及び酒さを含む、角質化障害や炎症状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１１０】
（実施例１３）
N-(ホスホノメチル)-D-4-ヒドロキシフェニルグリシン (5g)を、水(10ml)及びプロピレングリコール(20ml)中に溶解させ、これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 65g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH2.4で5%のN-(ホスホノメチル)-D-4-ヒドロキシフェニルグリシンを含有していた。同じ手順で、10%のN-(ホスホノメチル)-D-4-ヒドロキシフェニルグリシンを含有する白色クリームを、N-(ホスホノメチル)-D-4-ヒドロキシフェニルグリシン(10g)、水(10ml)、プロピレングリコール(20ml)、及び親水性軟膏(60g)から調製した。
【０１１１】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、二週間にわたって、その乾癬の病巣に上記10% N-(ホスホノメチル)-D-4-ヒドロキシフェニルグリシンを含有する白色クリームを局所塗布した。その二週間の終わりには、紅斑と銀色の外皮は大幅に改善し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、70%の改善が認められた。
【０１１２】
（実施例１４）
N-(ホスホノメチル)-L-セリン (6g)を、加温したプロピレングリコール(10ml) 及び水(30ml)中に溶解させた。これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 54g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.7で、6%のN-(ホスホノメチル)-L-セリンを含有していた。
【０１１３】
（実施例１５）
N-(ホスホノメチル)-L-プロリンエチルエステル (8g)を、水(10ml)、プロピレングリコール(20ml)及びエチレンジアミン(4ml)中に溶解させた。これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 58g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH5.9で、8%のN-(ホスホノメチル)-L-プロリンエチルエステルを含有していた。
【０１１４】
右太腿に痒みのある湿疹を有する74歳の男性対象体に、上記8%N-(ホスホノメチル)-L-プロリンエチルエステルのクリームを局所塗布した。局所塗布後、数分以内に痒みは消えた。処置された皮膚は、その後8時間痒みがなかった。治療評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、痒みの即時軽減に関して100%有効であると判断された。
【０１１５】
上記の結果は、代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸誘導体が、紅斑、湿疹、皮膚炎、皮膚病、かゆみ、乾癬、にきび、及び酒さを含む、角質化障害や炎症状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１１６】
（実施例１６）
N-(ホスホノメチル)-L-セリンエチルエステル (6g)を、加温したプロピレングリコール(30ml)中に溶解させた。これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 64g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.3で、6%のN-(ホスホノメチル)-L-セリンエチルエステルを含有していた。
【０１１７】
（実施例１７）
N-(ホスホノメチル)-クレアチン (7g)を、水(30ml)及びプロピレングリコール(10ml)中に溶解させ、これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 53g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.8で、7%のN-(ホスホノメチル)-クレアチンを含有していた。同じ手順で、5%のN-(ホスホノメチル)-クレアチンを含有する白色クリームを、N-(ホスホノメチル)-クレアチン (5g)、水(30ml)、プロピレングリコール(10ml)、及び親水性軟膏又は水中油エマルジョン(55g)から調製した。同じ手順で、10%のN-(ホスホノメチル)-クレアチンを含有する白色クリームを、N-(ホスホノメチル)-クレアチン (10g)、水(30ml)、プロピレングリコール(10ml)、及び親水性軟膏 (水中油エマルジョン、50g)から調製した。
【０１１８】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、二週間にわたって、その乾癬の病巣に上記5% N-(ホスホノメチル)-クレアチンを含有する白色クリームを二週間局所塗布した。そのの終わりには、紅斑と銀色の外皮は大幅に改善し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%の改善が認められた。
【０１１９】
（実施例１８）
左足に痒みのある湿疹を有する74歳の男性対象体に、実施例１７の7% N-(ホスホノメチル)-クレアチンのクリームを局所塗布した。局所塗布後、数分以内に痒みは消えた。処置された皮膚は、その後8時間かゆみがなかった。治療評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、痒みの即時軽減に関して100%有効であると判断された。
【０１２０】
上記の結果は、代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、紅斑、湿疹、皮膚炎、皮膚病、かゆみ、乾癬、にきび、及び酒さを含む、角質化障害や炎症状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１２１】
（実施例１９）
N-(ホスホノメチル)-クレアチン(2g)を、水(40体積部)、エタノール(40体積部) 及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液(98ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH2.5で、溶液中に2%のN-(ホスホノメチル)-クレアチンを含有していた。
【０１２２】
N-(ホスホノメチル)-クレアチン (5g)を、水(40体積部)、エタノール(40体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液(95ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、溶液中に5%のN-(ホスホノメチル)-クレアチンを含有していた。
【０１２３】
外皮が付着した厚く粗い皮膚を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った35歳の男子対象体に、一日おきに一回、2週間にわたって、その疾患部位に上述した5% N-(ホスホノメチル)-クレアチン溶液を局所塗布した。10日間の局所塗布後、大半の付着性外皮は消え、皮膚は臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%の改善が認められた。二週間の局所投与後、外皮は完全に消え、処置された皮膚の外観は正常となり、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、100%の改善が認められた。
【０１２４】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１２５】
（実施例２０）
N-(ホスホノメチル)-チラミン (5g)を、加温したプロピレングリコール(30ml)及び水(5ml)中に懸濁させ、これによって得られた混合物を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 60g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH2.1で、5%のN-(ホスホノメチル)-チラミンを含有していた。
【０１２６】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、二週間にわたって、その乾癬の病巣に上記5% N-(ホスホノメチル)-チラミンを含有する白色クリームを二週間局所塗布した。そのの終わりには、紅斑と銀色の外皮は大幅に改善し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%の改善が認められた。
【０１２７】
（実施例２１）
N-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギン(5g)を、水(40体積部)、エタノール(40体積部)及びプロピレングリコール(20体積部10ml)から調製された溶液(95ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH2.7で、溶液中に5%のN-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギンを含有していた。
【０１２８】
過度に色素沈着した暗色皮膚を有する36歳の男性対象体に、一日おきに一回、10日間にわたって、その疾患部位に上述した5% N-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギン溶液を局所塗布した。7日間の局所塗布後、治療された部位は軽度に色素脱着され、未処置の皮膚部位と比較して、皮膚の色はより薄い色を示した。治療された部位は、臨床評価において、25%皮膚の色が薄かった。10日間の局所塗布後、治療された部位は大幅に色素脱着されていた。治療された部位は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%皮膚の色が薄かった。
【０１２９】
上記の結果は、代表的なN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸が、過度に色素沈着した皮膚、加齢斑、肝斑（黒皮症）、ほくろ、斑状皮膚、及び加齢に伴う皮膚変化の局所治療に有効であり、また、皮膚の美白化に局所的に有効であることを示している。
【０１３０】
（実施例２２）
外皮が付着した厚く粗い皮膚を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った36歳の男子対象体に、一日おきに一回、3週間にわたって、その疾患部位に実施例２１で調製された5% N-(ホスホノメチル)-DL-アスパラギン溶液を局所塗布した。一週間の局所塗布後、大半の付着性外皮は消え、処理された皮膚の外観は滑らかになった。皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、75%の改善が認められた。三週間の局所塗布後、処置された皮膚の外観は正常となり、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、100%の改善が認められた。
【０１３１】
上記の結果は、代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１３２】
（実施例２３）
N-(ホスホノメチル)-クレアチン (5g)を、水(40体積部)、エタノール(40体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液(95ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH2.5で、溶液中に5%のN-(ホスホノメチル)-クレアチンを含有していた。
【０１３３】
過度に色素沈着した暗色皮膚を有する36歳の男性対象体に、一日おきに一回、2週間にわたって、その疾患部位に上述した5% N-(ホスホノメチル)-クレアチン溶液を局所塗布した。7日間の局所塗布後、治療された部位は軽度に色素脱着され、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、25%皮膚の色が薄かった。2週間の局所塗布後、治療された部位では皮膚への色素沈着が大幅に減少した。治療された部位は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、75%皮膚の色が薄かった。
【０１３４】
上記の結果は、代表的なN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸が、過度に色素沈着した皮膚、加齢斑、肝斑（黒皮症）、ほくろ、斑状皮膚、及び加齢に伴う皮膚変化の局所治療に有効であり、また、皮膚の美白化に局所的に有効であることを示している。
【０１３５】
（実施例２４）
N-(ホスホノメチル)-グリシンアミド (5g)を、水(40体積部)、エタノール(40体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液(95ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH2.5で、溶液中に5%のN-(ホスホノメチル)- グリシンアミドを含有していた。
【０１３６】
過度に色素沈着した暗色皮膚を有する36歳の男性対象体に、一日おきに一回、2週間にわたって、その疾患部位に上記5% N-(ホスホノメチル)- グリシンアミド溶液を局所塗布した。7日間の局所塗布後、治療された部位は軽度に色素脱着され、未処置の皮膚部位と比較して、皮膚の色はより薄い色を示した。治療された部位は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、25%皮膚の色が薄かった。2週間の局所塗布後、治療された部位では皮膚への色素沈着が大幅に減少した。治療された部位は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%皮膚の色が薄かった。
【０１３７】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸誘導体が、過度に色素沈着した皮膚、加齢斑、肝斑（黒皮症）、ほくろ、斑状皮膚、及び加齢に伴う皮膚変化の局所治療のために有効であり、また、皮膚の美白化の局所治療のために有効であることを示している。
【０１３８】
（実施例２５）
外皮が付着した厚く粗い皮膚を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った36歳の男子対象体に、一日おきに一回、3週間にわたって、その疾患部位に実施例２４で調製された5% N-(ホスホノメチル)-グリシンアミド溶液を局所塗布した。1週間の局所塗布後、大半の付着性外皮は消え、処置された皮膚の外観は滑らかになった。皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、75%の改善が認められた。三週間の局所投与後、治療された皮膚部位の外観は正常になり、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、100%の改善が認められた。
【０１３９】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸誘導体が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１４０】
（実施例２６）
N-(ホスホノメチル)-L-グルタミン (5g)を、水(40体積部)、エタノール(40体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液(95ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH2.0で、溶液中に5%のN-(ホスホノメチル)-L-グルタミンを含有していた。
【０１４１】
過度に色素沈着した暗色皮膚を有する36歳の男性対象体に、一日おきに一回、2週間にわたって、その疾患部位に上記5% N-(ホスホノメチル)-L-グルタミン溶液を局所塗布した。2週間の局所塗布後、治療された部位では皮膚への色素沈着が大幅に減少した。治療された部位は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%皮膚の色が薄かった。
【０１４２】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノアルキル)-アミノ酸が、過度に色素沈着した皮膚、加齢斑、肝斑（黒皮症）、ほくろ、斑状皮膚、及び加齢に伴う皮膚変化の局所治療のために有効であり、また、皮膚の美白化の局所治療のために有効であることを示している。
【０１４３】
（実施例２７）
外皮が付着した厚く粗い皮膚を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った36歳の男子対象体に、一日おきに一回、3週間にわたって、その疾患部位に実施例２６で調製された5% N-(ホスホノメチル)-L-グルタミン溶液を局所塗布した。2週間の局所塗布後、大半の外皮は消え、治療された部位はほとんど滑らかになり、皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、75%の改善が認められた。三週間の局所塗布後、治療された部位の外観は正常になり、皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、100%の改善が認められた。
【０１４４】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１４５】
（実施例２８）
N-(ホスホノメチル)-チラミン(5g)と濃縮水酸化アンモニウム溶液(1ml)とを、水(40体積部)、エタノール(40体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液(94ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH7.1で溶液中に5%のN-(ホスホノメチル)-チラミンを含有していた。
【０１４６】
外皮が付着した厚く粗い皮膚を有するX連鎖性の魚鱗癬を患った36歳の男子対象体に、一日おきに一回、1週間にわたって、その疾患部位に上記5% N-(ホスホノメチル)-チラミン溶液を局所塗布した。1週間の局所塗布後、大半の付着性外皮は消え、治療された部位は滑らかになった。皮膚は臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、75%の改善が認められた。
【０１４７】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、乾燥肌、重度の乾燥肌、魚鱗癬、たこ、角化症、にきび、酒さ、傷のある皮膚、乾癬、加齢斑を含む、角質化障害や角化性状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１４８】
（実施例２９）
N-(ホスホノメチル)-L-グルタミン (3g)を、水(80体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液(97ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH2.0で、溶液中に3%のN-(ホスホノメチル)-L-グルタミンを含有していた。
【０１４９】
N-(ホスホノメチル)-グルタミン (10g)を、温水(20ml)及びプロピレングリコール(10ml)に溶解させ、これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 60g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.3で、10%のN-(ホスホノメチル)-L-グルタミンを含有していた。
【０１５０】
左太腿に痒みのある湿疹を有する74歳の男性対象体に、上記10%のN-(ホスホノメチル)-グルタミンを局所塗布した。局所塗布後、数分以内に痒みは消えた。処置された皮膚は、その後8時間痒みがなかった。治療評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、痒みの即時軽減に関して100%有効であると判断された。
【０１５１】
上記の結果は、代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸が、紅斑、湿疹、皮膚炎、皮膚病、かゆみ、乾癬、にきび、及び酒さを含む、角質化障害や炎症状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１５２】
（実施例３０）
N-(ホスホノメチル)-L-グルタミン (6g)を、温水(40ml)に溶解させ、これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 54g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.5で、6%のN-(ホスホノメチル)-L-グルタミンを含有していた。
【０１５３】
（実施例３１）
N-(ホスホノメチル)-L-グルタミン酸(8g)を、水(20ml)及びプロピレングリコール(10ml)に溶解させ、これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 62g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH2.4で、8%のN-(ホスホノメチル)-L-グルタミン酸を含有していた。
【０１５４】
86歳の男性対象体は、紅斑及び中程度の厚みの銀色の外皮を有する、慢性的な尋常性乾癬を患っていた。この対象体に、一日二回、二週間にわたって、その乾癬の病巣に上記8% N-(ホスホノメチル)-L-グルタミン酸を含有する白色クリームを局所塗布した。その二週間の終わりには、紅斑と銀色の外皮は大幅に改善し、処置された皮膚は、臨床評価において、未治療の対照試験又はビヒクルを用いた対照試験と比較して、50%の改善が認められた。
【０１５５】
上記の結果は、別の代表的なN-(ホスホノメチル) -アミノ酸誘導体が、紅斑、湿疹、皮膚炎、皮膚病、かゆみ、乾癬、にきび、及び酒さを含む、角質化障害や炎症状態の局所治療のために、治療上有効であることを示している。
【０１５６】
（実施例３２）
N-(ホスホノメチル)-γ-アミノブタン酸 (10g)を、水(20ml)及びプロピレングリコール(10ml)に溶解させ、これによって得られた溶液を、親水性軟膏(水中油エマルジョン, 60g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.9で、10%のN-(ホスホノメチル)- γ-アミノブタン酸を含有していた。
【０１５７】
（実施例３３）
N-(ホスホノメチル)-L-グルタチオン (5g)を、水(40体積部)、エタノール(40体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された加温溶液(95ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH2.3で、溶液中に5%のN-(ホスホノメチル)-L-グルタチオンを含有していた。
【０１５８】
（実施例３４）
N-(ホスホノメチル)-L-システイン (5g)を、水(40体積部)、エタノール(40体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された加温溶液(95ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH2.7で、溶液中に5%のN-(ホスホノメチル)-L-システインを含有していた。
【０１５９】
（実施例３５）
N-(ホスホノメチル)-グアニジノ酢酸 [N-(ホスホノメチル)-グリコシアミン, 1g]を、水(80体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液(99ml)中に溶解させた。このようにして得られた組成物は、pH2.1で、溶液中に1%のN-(ホスホノメチル)-グアニジノ酢酸を含有していた。
【０１６０】
（実施例３６）
経口投与用の、N-(ホスホノメチル)-アミノ酸、又はその誘導体を含む組成物を調製するための典型的な方法は以下の通りである。
【０１６１】
N-(ホスホノメチル)-グリシンの結晶を、乳鉢と乳棒ですりつぶして微粉にした。Lilly（登録商標）ゼラチンカプセルのサイズNo.1に、その頂部まで、N-(ホスホノメチル)-グリシンの粉をゼラチン粉と混合することなく充填した。このようにして調製された各カプセルは、300mgのN-(ホスホノメチル)-グリシンを含んでいた。
【０１６２】
対象体は、神経系、血管系、筋骨格系又は皮膚系に関連する、美容状態、医療障害、症状又は症候群を軽減・改善するため、全身投与用に、一日当たり一個又は二個のカプセルを経口摂取することができる。
【０１６３】
（実施例３７）
N-(ホスホノメチル)-L-チロシンの結晶を、乳鉢と乳棒ですりつぶして微粉にした。Lilly（登録商標）ゼラチンカプセルのサイズNo.1に、その頂部まで、N-(ホスホノメチル)-L-チロシンの粉をゼラチン粉と混合することなく充填した。このようにして調製された各カプセルは、120mgのN-(ホスホノメチル)-L-チロシンを含んでいた。
【０１６４】
対象体は、神経系、血管系、筋骨格系又は皮膚系に関連する、美容状態、医療障害、症状又は症候群を軽減・改善するため、全身投与用に、一日当たり一個又は二個のカプセルを経口摂取することができる。
【０１６５】
（実施例３８）
N-(ホスホノメチル)-L-セリンの結晶を、乳鉢と乳棒ですりつぶして微粉にした。Lilly（登録商標）ゼラチンカプセルのサイズNo.1に、その頂部まで、N-(ホスホノメチル)-L-セリンの粉をゼラチン粉と混合することなく充填した。このようにして調製された各カプセルは、130mgのN-(ホスホノメチル)-L-セリンを含んでいた。
【０１６６】
対象体は、神経系、血管系、筋骨格系又は皮膚系に関連する、美容状態、医療障害、症状又は症候群を軽減・改善するため、全身投与用に、一日当たり一個又は二個のカプセルを経口摂取することができる。
【０１６７】
（実施例３９）
N-(ホスホノメチル)-L-プロリンの結晶を、乳鉢と乳棒ですりつぶして微粉にした。Lilly（登録商標）ゼラチンカプセルのサイズNo.1に、その頂部まで、N-(ホスホノメチル)-L-プロリンの粉をゼラチン粉と混合することなく充填した。このようにして調製された各カプセルは、150mgのN-(ホスホノメチル)-L-プロリンを含んでいた。
【０１６８】
対象体は、神経系、血管系、筋骨格系又は皮膚系に関連する、美容状態、医療障害、症状又は症候群を軽減・改善するため、全身投与用に、一日当たり一個又は二個のカプセルを経口摂取することができる。
【０１６９】
（実施例４０）
N-(ホスホノメチル)-クレアチニン(5g)を、水(80体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液(95ml)中に溶解させた。このようにして得られた液体組成物は、pH4.8で、溶液中に5%のN-(ホスホノメチル)-クレアチニンを含有していた。この組成物は、神経系、血管系、筋骨格系又は皮膚系その他に関連する、美容状態、医療障害、症状又は症候群の治療若しくは予防のための局所投与用に有効である。
【０１７０】
（実施例４１）
N-(ホスホノメチル)-L-オルニチン (8g)を、水(80体積部)及びプロピレングリコール(20体積部)から調製された溶液92ml中に溶解させた。このようにして得られた液体組成物は、pH1.4で、8% のN-(ホスホノメチル)-L-オルニチンを含有していた。この組成物は、神経系、血管系、筋骨格系又は皮膚系その他に関連する、美容状態、医療障害、症状又は症候群の治療若しくは予防のための局所投与用に有効である。
【０１７１】
（実施例４２）
N, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシン (2.5g)を、水(10ml)に溶解させ、これによって得られた溶液を親水性軟膏(水中油エマルジョン, 87.5g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.3で、2.5%のN, N-ビス(ホスホノメチル)-グリシンを含有していた。
【０１７２】
（実施例４３）
N-(ホスホノメチル)-4-グアニジノブタン酸 (5g)を、水(20ml)に溶解させ、これによって得られた溶液を親水性軟膏(水中油エマルジョン, 75g)と混合した。このようにして調製された白色のクリームは、pH1.8で、5%のN-(ホスホノメチル)-4-グアニジノブタン酸を含有していた。
【０１７３】
当業者は、本発明の広い概念から逸脱することなく、上述した実施例に変更を加えることが可能であることを理解するであろう。従って、本発明は開示した特定の実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載によって定義される本発明の要旨及び範囲内での改変も含むものと理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月21日(2007.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物対象体に対して、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態のN-(ホスホノメチル)-アミノ酸を含む組成物を有効量局所投与する工程を含む、美容状態又は皮膚兆候を軽減又は改善する方法であって、
前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸は、N-(ホスホノメチル)-アラニン、N-(ホスホノメチル)-アルギニン、N-(ホスホノメチル)-アスパラギン、N-(ホスホノメチル)-アスパラギン酸、N-(ホスホノメチル)-システイン、N-(ホスホノメチル)-グルタミン酸、N-(ホスホノメチル)-グルタミン、N-(ホスホノメチル)-グリシン、N-(ホスホノメチル)-ヒスチジン、N-(ホスホノメチル)-イソロイシン、N-(ホスホノメチル)-ロイシン、N-(ホスホノメチル)-リシン、N-(ホスホノメチル)-メチオニン、N-(ホスホノメチル)-フェニルアラニン、N-(ホスホノメチル)-プロリン、N-(ホスホノメチル)-セリン、N-(ホスホノメチル)-トレオニン、N-(ホスホノメチル)-トリプトファン、N-(ホスホノメチル)-チロシン、及びN-(ホスホノメチル)-バリンから成るグループから選択される方法。
【請求項２】
前記美容状態又は皮膚兆候は、
にきび;酒さ;加齢斑；傷のある皮膚;斑点;セルライト;皮膚炎；皮膚病；皮膚、爪及び髪の感染症；ふけ；皮膚、爪及び髪の乾燥又はたるみ;乾皮症；湿疹；弾性繊維症；ヘルペス；過角化症；皮膚の色素増加；魚鱗癬；角化症；黒子；肝斑；斑状皮膚;偽性毛嚢炎;紫外線老化と紫外線障害;掻痒症;乾癬;皮膚線条;皮膚、爪及び髪の薄化;いぼ;しわ;口内又は歯肉の疾患；ひりひりした、炎症を起こした、赤くなった、不健康な、損傷した又は異常な、粘膜、皮膚、髪又は爪、鼻孔、耳道、肛門又は膣の状態；皮膚成分の機能停止、合成又は修復の欠陥;コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン及びエラスチンの合成の異常又は欠陥;更に皮膚におけるそのような化合物のレベル低下; 不均一な皮膚の色合い;不均一で荒れた皮膚、爪及び髪の表面;皮膚、爪及び髪の弾力性、反撥性の喪失又は減少;弛み；皮膚、爪及び髪の潤滑物質及び艶の欠如;爪と髪の脆弱性と割れ;皮膚の黄ばみ;反応性の、ひりひりする、又は毛細血管拡張性の皮膚;光沢が無く老齢化して見える皮膚、爪及び髪；皮膚、爪及び髪の一般的なケアのため；皮膚のきめ及び毛穴、かさかさ感及び赤さを改善するため；皮膚をやわらかく、滑らかで、みずみずしく、バランスのとれた、はっきりとした、均一な色合いでより明るいものにするため；張りとつやを増大させるため；皮膚の漂白、美白、創傷治癒のため；から成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記美容状態又は皮膚兆候は、
乾燥肌；魚鱗癬；角化症；いぼ；肝斑；斑状皮膚;偽性毛嚢炎;紫外線老化と紫外線障害;掻痒症;乾癬;皮膚線条;皮膚、爪及び髪の薄化;しわ；皮膚成分の機能停止、合成又は修復の欠陥；コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン及びエラスチンの合成の異常又は減少、更に、皮膚のそのような成分のレベル低下；不均一な皮膚の色合い；不均一で荒れた皮膚、爪及び髪の表面；皮膚、爪及び髪の弾力性、反撥性の喪失又は減少；弛み；皮膚、爪及び髪の潤滑物質及び艶の欠如；爪と髪の脆弱性と割れ；皮膚の黄ばみ；光沢が無く老齢化して見える皮膚、爪、髪；から成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記美容状態又は皮膚兆候は、乾燥肌、魚鱗癬、及び乾癬から成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸は、N-(ホスホノメチル)-グリシンである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記哺乳動物対象体はヒトである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物対象体に対して、遊離酸、塩、部分塩、ラクトン、アミド又はエステル、或いは、立体異性又は非立体異性形態のN-(ホスホノメチル)-アミノ酸を含む組成物を有効量局所投与する工程を有する、美容状態又は皮膚兆候を軽減又は改善する方法であって、
前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸は、N-(ホスホノメチル)-β-アラニン、N-(ホスホノメチル)-γ-アミノブタン酸、N-(ホスホノメチル)-β-アミノイソブタン酸、N-(ホスホノメチル)-アンセリン、N-(ホスホノメチル)-アミノレブリン酸、N-(ホスホノメチル)-カルノシン、N-(ホスホノメチル)-カナリン、N-(ホスホノメチル)-カナバニン、N-(ホスホノメチル)-シトルリン、N-(ホスホノメチル)-クレアチン、 N-(ホスホノメチル)-クレアチニン、 N-(ホスホノメチル)-システインスルフィン酸、N-(ホスホノメチル)-シスチン、N-(ホスホノメチル)-シクロセリン、 N-(ホスホノメチル)-ドーパ[N-(ホスホノメチル)-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン]、N-(ホスホノメチル)-ドーパミン（ヒドロキシチラミン）、N-(ホスホノメチル)-エチオニン、N-(ホスホノメチル)-グルタチオン、N-(ホスホノメチル)-グアニジノ酢酸、 N-(ホスホノメチル)-3-グアニジノプロパン酸、N-(ホスホノメチル)-4-グアニジノブタン酸、N-(ホスホノメチル)-ホモカルノシン、N-(ホスホノメチル)-ホモシステイン、N-(ホスホノメチル)-ホモセリン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシフェニルグリシン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシグルタミン酸、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシリシン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシプロリン、 N-(ホスホノメチル)-ヒプシン、N-(ホスホノメチル)-ホモアルギニン、N-(ホスホノメチル)-ホモシトルリン、N-(ホスホノメチル)-ホモシスチン、N-(ホスホノメチル)-ホモフェニルアラニン、N-(ホスホノメチル)-ホモトリプトファン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシリシン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシアルギニン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシホモアルギニン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシシトルリン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシオルニチン、N-(ホスホノメチル)-ヒドロキシバリン、N-(ホスホノメチル)-イミノ二酢酸、 N-(ホスホノメチル)-インドスピシン、N-(ホスホノメチル)-メトキシニン、N-(ホスホノメチル)-メチルアルギニン、N-(ホスホノメチル)-メチルヒスチジン、N-(ホスホノメチル)-メチルリシン、N-(ホスホノメチル)-メチルオルニチン、N-(ホスホノメチル)-メチルセリン、N-(ホスホノメチル)-ノルバリン、N-(ホスホノメチル)-オルニチン、N-(ホスホノメチル)-オキサリシン、N-(ホスホノメチル)-ペニシラミン、(N-ホスホノメチル-ジメチルシステイン)、N-(ホスホノメチル)-フェニルグリシン、N-(ホスホノメチル)-3-フェニルセリン、N-(ホスホノメチル)-サルコシン、及び(N-ホスホノメチル)-N-メチル-グリシンから成るグループから選択される方法。
【請求項８】
前記美容状態又は皮膚兆候は、
にきび;酒さ;加齢斑；傷のある皮膚;斑点;セルライト;皮膚炎；皮膚病；皮膚、爪及び髪の感染症；ふけ；皮膚、爪及び髪の乾燥又はたるみ;乾皮症；湿疹；弾性繊維症；ヘルペス；過角化症；皮膚の色素増加；魚鱗癬；角化症；黒子；肝斑；斑状皮膚;偽性毛嚢炎;紫外線老化と紫外線障害;掻痒症;乾癬;皮膚線条;皮膚、爪及び髪の薄化;いぼ;しわ;口内又は歯肉の疾患；ひりひりした、炎症を起こした、赤くなった、不健康な、損傷した又は異常な、粘膜、皮膚、髪又は爪、鼻孔、耳道、肛門又は膣の状態；皮膚成分の機能停止、合成又は修復の欠陥;コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン及びエラスチンの合成の異常又は欠陥;更に皮膚におけるそのような化合物のレベル低下; 不均一な皮膚の色合い;不均一で荒れた皮膚、爪及び髪の表面;皮膚、爪及び髪の弾力性、反撥性の喪失又は減少;弛み；皮膚、爪及び髪の潤滑物質及び艶の欠如;爪と髪の脆弱性と割れ;皮膚の黄ばみ;反応性の、ひりひりする、又は毛細血管拡張性の皮膚;光沢が無く老齢化して見える皮膚、爪及び髪；皮膚、爪及び髪の一般的なケアのため；皮膚のきめ及び毛穴、かさかさ感及び赤さを改善するため；皮膚をやわらかく、滑らかで、みずみずしく、バランスのとれた、はっきりとした、均一な色合いでより明るいものにするため；張りとつやを増大させるため；皮膚の漂白、美白、創傷治癒のため；から成るグループから選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記美容状態又は皮膚兆候は、
乾燥肌；魚鱗癬；角化症；いぼ；肝斑；斑状皮膚;偽性毛嚢炎;紫外線老化と紫外線障害;掻痒症;乾癬;皮膚線条;皮膚、爪及び髪の薄化;しわ；皮膚成分の機能停止、合成又は修復の欠陥；コラーゲン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン及びエラスチンの合成の異常又は減少、更に、皮膚のそのような成分のレベル低下；不均一な皮膚の色合い；不均一で荒れた皮膚、爪及び髪の表面；皮膚、爪及び髪の弾力性、反撥性の喪失又は減少；弛み；皮膚、爪及び髪の潤滑物質及び艶の欠如；爪と髪の脆弱性と割れ；皮膚の黄ばみ；光沢が無く老齢化して見える皮膚、爪、髪；から成るグループから選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記美容状態又は皮膚兆候は、乾燥肌、魚鱗癬、及び乾癬から成るグループから選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記N-(ホスホノメチル)-アミノ酸はN-(ホスホノメチル)-イミノ二酢酸である請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記哺乳動物対象体はヒトである請求項７に記載の方法。
【国際調査報告】
2009526755.tif 000002