(57)【要約】混合物中に、治療上有効な量のイブプロフェンと治療上有効な量のファモチジンとを含む経口投薬形態を、１日に３回投与する、イブプロフェン治療を必要とする被験体に、イブプロフェンを投与する方法を提供する。一実施形態では、イブプロフェンおよびファモチジンは、それぞれ、約２４００ｍｇおよび約８０ｍｇという総１日用量で投与される。この方法のいくつかの実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンおよびファモチジンを、２９：１〜３２：１の範囲、例えば、３０：１〜３１：１の範囲の比で含む。一実施形態では、経口投薬形態は、７５０ｍｇ〜８５０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）のイブプロフェンと、２４ｍｇ〜２８ｍｇ（例えば、約２６．６ｍｇのファモチジン）とを含む。
2009501801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン治療を必要とする被験体へのイブプロフェンの投与方法であって、治療上有効な量のイブプロフェンと治療上有効な量のファモチジンとを含む経口投薬形態を投与することを含み、該イブプロフェンおよびファモチジンが、少なくとも１種の賦形剤とともに混合物に組み合わされており、該経口投薬形態が１日あたり３回（ＴＩＤ）投与される、方法。
【請求項２】
前記ファモチジンおよびイブプロフェンが、水性環境において前記投薬形態から迅速に放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投薬形態の前記ＴＩＤ投与が、イブプロフェンの同一１日量のＴＩＤ投与およびファモチジンの同一１日量の１日あたり２回の（ＢＩＤ）投与よりも、２４時間にわたって、より良好な胃の保護を提供する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記イブプロフェンの１日量が約２４００ｍｇであり、前記ファモチジンの１日量が約８０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
８００ｍｇのイブプロフェンと２６．６ｍｇのファモチジンとを含有する投薬形態のＴＩＤ投与が、８００ｍｇのイブプロフェンのＴＩＤ投与および４０ｍｇのファモチジンのＢＩＤ投与よりも、２４時間にわたって、より良好な胃の保護を提供する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記被験体の胃内ｐＨが、２４時間の投与サイクルのうち少なくとも１８時間、３．５より高い、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体の胃内ｐＨが、２４時間の投与サイクルのうち少なくとも２０時間、３．５より高い、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記経口投薬形態が、イブプロフェンとファモチジンを２９：１〜３２：１の範囲の比で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記経口投薬形態が、イブプロフェンとファモチジンを３０：１〜３１：１の範囲の比で含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記経口投薬形態が、約７５０ｍｇ〜８５０ｍｇのイブプロフェンと約２４ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンとを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記経口投薬形態が、約３７５ｍｇ〜約４２５ｍｇのイブプロフェンと、約１２ｍｇ〜１４ｍｇのファモチジンとを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記経口投薬形態が、イブプロフェンとファモチジンを２０：１〜２５：１の範囲の比で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記経口投薬形態が、イブプロフェンとファモチジンを２２：１〜２３：１の範囲の比で含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体が、慢性状態に対するイブプロフェン治療を必要としている、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記慢性症状が関節リウマチ、変形性関節症または慢性疼痛である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体が、急性疼痛、月経困難症または急性炎症に対するイブプロフェン治療を必要としている、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
各投薬形態が、約４００ｍｇのイブプロフェンと約１３．３ｍｇのファモチジンとを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１８】
各投薬形態が、約８００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンとを含む。請求項４に記載の方法。
【請求項１９】
各投薬形態が、約６００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
治療上有効量のイブプロフェンと治療上有効量のファモチジンとを含む固体経口投薬形態であって、該イブプロフェンおよびファモチジンが、少なくとも１種の賦形剤とともに混合物中に組み合わされており、水性環境で、該イブプロフェンとファモチジンが溶液中に迅速に放出され、そして該経口投薬形態は、２４ｍｇ〜２８ｍｇの範囲または１２ｍｇ〜１４ｍｇの範囲のファモチジンを含む、固体経口投薬形態。
【請求項２１】
約１３．３ｍｇのファモチジンまたは約２６．６ｍｇのファモチジンを含む、請求項２０に記載の経口投薬形態。
【請求項２２】
イブプロフェンおよびファモチジンを、２９：１〜３２：１または２２：１〜２３：１の範囲の比で含む、請求項２０に記載の経口投薬形態。
【請求項２３】
７５０ｍｇ〜８５０ｍｇのイブプロフェンと２４ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンまたは
５７５ｍｇ〜６２５ｍｇのイブプロフェンと２４ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンまたは
３７５ｍｇ〜４２５ｍｇのイブプロフェンと１２ｍｇ〜１４ｍｇのファモチジンまたは
１７５ｍｇ〜２２５ｍｇのイブプロフェンと６ｍｇ〜７ｍｇのファモチジンを含む、請求項１に記載の経口投薬形態。
【請求項２４】
約８００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンまたは
約６００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンまたは
約４００ｍｇのイブプロフェンと約１３．３ｍｇのファモチジンまたは
約２００ｍｇのイブプロフェンと約６．６ｍｇのファモチジンを含む、請求項２３に記載の経口投薬形態。
【請求項２５】
１分あたり５０回転で、５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．２中、３７℃で、米国薬局方に従うＩＩ型溶解装置（パドル）で測定された場合に、前記投薬形態中の、ファモチジンの少なくとも７５％およびイブプロフェンの少なくとも７５％が１５分以内に放出される、請求項２３に記載の経口投薬形態。
【請求項２６】
錠剤である、請求項２５に記載の経口投薬形態。
【請求項２７】
ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する危険が増大した、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法であって、請求項１に記載の経口投薬形態を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
ＮＳＡＩＤ投与に伴う消化不良の症状を経験している、ＮＳＡＩＤ治療を必要とする被験体において消化不良の症状を低減させる方法であって、該被験体に、有効量のファモチジンと組み合わせた有効量のＮＳＡＩＤを投与することを含み、該ファモチジンを１日あたり３回投与する、方法。
【請求項２９】
該ＮＳＡＩＤがイブプロフェンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
２５ｍｇ〜２７ｍｇのファモチジンを１日あたり３回投与する、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、２００５年７月１８日に出願された米国仮出願第６０／７００，４８１号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、イブプロフェンとファモチジンとを含有する薬剤組成物に関し、医薬の分野において用途がある。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
イブプロフェン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ヒトにおいて４０年近く用いられている。イブプロフェンおよびその他のＮＳＡＩＤは、概ね、安全と見なされているが、胃炎、消化不良ならびに胃および十二指腸の潰瘍形成を引き起こす場合もある。胃および十二指腸の潰瘍形成は、プロスタグランジン合成のイブプロフェン媒介性阻害に起因する粘膜構造の機能低下の結果である。この副作用は、イブプロフェンを長期間服用する個体、例えば、関節リウマチおよび変形性関節症を患っている患者にとって特に問題である。
【０００４】
胃および十二指腸の潰瘍形成が発生する危険は、薬物ファモチジンとの併用療法によって低減させることができる。ファモチジンは、ヒスタミン２型（Ｈ２）受容体の作用を遮断し、胃における酸分泌の減少をもたらす。特定の非ステロイド性抗炎症薬を用いる治療の間に、ファモチジンを用いて胃酸を減少させることは、胃腸潰瘍の罹患率を低下させると報告されている（非特許文献１および非特許文献２を参照のこと）。
【０００５】
ファモチジンは、１０ｍｇ〜８０ｍｇの１日用量で、胸やけ、潰瘍および食道炎の治療に用いられる。承認されたファモチジン投与スケジュールとして、１０または２０ｍｇ  ＱＤまたはＢＩＤ（胸やけの治療のための）、２０ｍｇまたは４０ｍｇ  ＱＤ（潰瘍治癒のための、例えば、十二指腸潰瘍治癒のための４〜８週間の４０ｍｇ  ＨＳ）、２０ｍｇ  ＨＳ（潰瘍の治癒後の維持量）、６週間の２０ｍｇ  ＢＩＤ（胃食道逆流症の治療のための）および２０または４０ｍｇ  ＢＩＤ（食道びらんの治療のための）が挙げられる。ゾリンジャー・エリソン症候群、胃酸の分泌過多を特徴とする疾患の治療には、最大８００ｍｇ／日という用量が用いられてきた。
【非特許文献１】Ｔａｈａら、「Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｄｕｏｄｅｎａｌ  ｕｌｃｅｒｓ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ」  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（１９９６）３３４：１４３５−９
【非特許文献２】Ｒｏｓｔｏｍら、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＳＡＩＤ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｕｌｃｅｒｓ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ（２００２）４：ＣＤ００２２９６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＮＳＡＩＤおよびファモチジン併用療法は、胃および十二指腸の潰瘍形成が発生する危険を低減させるが、この療法は広くは用いられていない。より有効な治療方法および薬剤組成物が必要とされている。本発明は、この必要性およびその他の必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
一実施形態では、イブプロフェンおよびファモチジンは、それぞれ、約２４００ｍｇおよび約８０ｍｇという総１日用量で投与される。この方法のいくつかの実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンおよびファモチジンを、２９：１〜３２：１の範囲、例えば、３０：１〜３１：１の範囲の比で含む。一実施形態では、経口投薬形態は、７５０ｍｇ〜８５０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）のイブプロフェンと、２４ｍｇ〜２８ｍｇ（例えば、約２６．６ｍｇのファモチジン）とを含む。もう１つの実施形態では、経口投薬形態は、３７５ｍｇ〜４２５ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）のイブプロフェンと、１２ｍｇ〜１４ｍｇ（例えば、約１３ｍｇ）のファモチジンとを含む。
【０００８】
一実施形態では、ファモチジンおよびイブプロフェンは、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ条件下で投薬形態から迅速に放出される。一実施形態では、ファモチジンおよびイブプロフェンは、低ｐＨ条件下で実質的に放出される。
【０００９】
一実施形態では、投薬形態のＴＩＤ投与は、２４時間にわたって、被験体に、イブプロフェンの同一１日量のＴＩＤ投与と、ファモチジンの同一１日量の１日あたり２回の（ＢＩＤ）投与よりも、より良好な胃の保護を提供する。例えば、イブプロフェンが本発明の経口投薬形態の形で投与される場合には、被験体の胃内ｐＨは、２４時間の投与サイクルのうち少なくとも１８時間の間、または少なくとも２０時間でさえも３．５よりも高い場合がある。一実施形態では、イブプロフェンの１日量は約２４００ｍｇであり、ファモチジンの１日量は約８０ｍｇである。したがって、特定の態様では、本発明は、８００ｍｇのイブプロフェンと２６．６ｍｇのファモチジンとを含有する投薬形態のＴＩＤ投与が、２４時間にわたって、８００ｍｇイブプロフェンのＴＩＤ投与および４０ｍｇのファモチジンのＢＩＤ投与よりも、より良好な胃の保護を提供する方法を提供する。同等に、４００ｍｇのイブプロフェンおよび１３ｍｇのファモチジンを含有する、２個の経口投薬形態のＴＩＤ投与は、２４時間にわたって、単回または分割用量での８００ｍｇイブプロフェンのＴＩＤ投与および単回または分割用量での４０ｍｇファモチジンのＢＩＤ投与よりも、より良好な胃の保護を提供する。
【００１０】
イブプロフェンは、本発明の単位剤形の形で、イブプロフェン治療を必要とする被験体に投与できる。種々の実施形態では、被験体は、慢性症状（例えば、関節リウマチ、変形性関節症もしくは慢性疼痛）または急性疼痛もしくは中程度の疼痛、月経困難症もしくは急性炎症などの状態のために、イブプロフェン治療を必要としている。
【００１１】
一態様では、本発明は、１種以上の非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）化合物またはその製薬上許容される塩と、ファモチジンとを、前記ＮＳＡＩＤ（単数および複数）および前記ファモチジンが生物学的に同等に放出されるような薬物動態学的に有効な比で、１種以上の賦形剤との混合物中に含む経口投与のための固体薬剤組成物を対象とする。
【００１２】
好ましい実施形態では、本発明は、イブプロフェンまたはその製薬上許容される塩の固体錠剤製剤を対象とし、この製剤は、薬物動態学的に有効な比、ひとたび、それを必要とする被験体に投与されると指定の薬物動態パラメータを可能にする割合で、治療上有効な量のファモチジンと、製薬上許容される賦形剤と組合せた、治療上有効な量のイブプロフェンを含む。
【００１３】
特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤおよびファモチジンは、前記製剤から、治療上有効で、非毒性の量で各々を提供する速度および比で同時に放出される。
【００１４】
一実施形態では、本発明の組成物は、１種以上のＮＳＡＩＤおよびファモチジンの他に、任意の治療上有効な成分を含まない。
【００１５】
特定な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アスピリン、ジクロフェナク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、テノキシカム、ジフルニサル、チアプロフェン酸、トルメチン、エトドラック、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシンおよびケトプロフェンからなる群から選択される。
【００１６】
もう１つの実施形態では、薬剤組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤またはゲルカップ剤などの単位剤形である。
【００１７】
本発明は、イブプロフェンと、ファモチジンと、製薬上許容される賦形剤とを含む経口投薬形態を、１日３回（ＴＩＤ）投与することによって、イブプロフェン治療を必要とする患者にイブプロフェンを投与する方法を提供する。一実施形態では、経口投薬形態は、約８００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンを含む。一実施形態では、経口投薬形態は、約６００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンを含む。一実施形態では、経口投薬形態は、約４００ｍｇのイブプロフェンと約１３．３ｍｇのファモチジンを含む。
【００１８】
一実施形態では、本発明は、１種以上の非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）化合物またはその製薬上許容される塩と、ファモチジンとを、前記ＮＳＡＩＤ（単数および複数）および前記ファモチジンが生物学的に同等に放出されるような薬物動態学的に有効な比で、１種以上の賦形剤との混合物中に含む経口投与のための固体単位剤形を提供する。
【００１９】
一実施形態では、イブプロフェンとファモチジンとを、その他の治療上有効な成分の不在下で含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【００２０】
一実施形態では、イブプロフェンとファモチジンが、前記製剤から、治療上有効で、非毒性の量で各々を提供する速度および比で同時に放出される。
【００２１】
一実施形態では、薬剤組成物は、２００〜８００ｍｇのイブプロフェンと、２０〜４０ｍｇのファモチジンとを含む。
【００２２】
一実施形態では、薬剤組成物は、１日あたり少なくとも３回の投与に適している。
【００２３】
一実施形態では、単独で投与された場合に前記ＮＳＡＩＤによって引き起こされる胃腸の副作用を減少させる請求項１に記載の薬剤組成物。
【００２４】
一態様では、本発明は、本明細書に記載される薬剤組成物の有効な量を、必要とする被験体に投与することを含む、慢性疼痛、炎症状態または慢性疼痛もしくは炎症状態と関連している状態を治療する方法を提供する。
【００２５】
一実施形態では、前記組成物が、慢性疼痛、圧痛、炎症、腫脹、発熱、頭痛または炎症状態、筋痛、月経痛、外傷、風邪、背痛によって引き起こされるこわばり感および手術もしくは歯科治療に関連する疼痛もしくは炎症からなる群から選択される状態を治療するために投与される請求項２４に記載の方法。
【００２６】
一実施形態では、炎症状態は、関節炎または通風である。
【００２７】
一態様では、本発明は、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）の胃腸の副作用を低減させる方法を提供し、この方法は、前記非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）化合物またはその製薬上許容される塩と、ファモチジンとを、その他の治療上有効な成分の不在下で、前記ＮＳＡＩＤ（単数および複数）および前記ファモチジンが生物学的に同等に放出されるような薬物動態学的に有効な比で、１種以上の賦形剤との混合物中に含む薬剤組成物の一部として前記ＮＳＡＩＤを投与することを含む。
【００２８】
一態様では、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンと、治療上有効な量のファモチジンとを含有する経口投薬形態を投与することによって、イブプロフェン治療を必要とする被験体にイブプロフェンを投与する方法を提供し、これでは、イブプロフェンおよびファモチジンは、少なくとも１種の賦形剤との混合物中に混合されており、経口投薬形態は１日あたり３回（ＴＩＤ）投与される。一実施形態では、ファモチジンおよびイブプロフェンは、水性環境において投薬形態から迅速に放出される。
【００２９】
一実施形態では、本発明の投薬形態のＴＩＤ投与は、２４時間にわたって、イブプロフェンの同一１日量のＴＩＤ投与と、ファモチジンの同一１日量の１日あたり２回の（ＢＩＤ）投与よりも、より良好な胃の保護を提供する。一実施形態では、イブプロフェンの１日量は、約２４００ｍｇであり、ファモチジンの１日量は約８０ｍｇである。一実施形態では、８００ｍｇのイブプロフェンと２６．６ｍｇのファモチジンとを含有する本発明の投薬形態のＴＩＤ投与は、２４時間にわたって、８００ｍｇのイブプロフェンのＴＩＤ投与と、４０ｍｇのファモチジンのＢＩＤ投与よりも、より良好な胃の保護を提供する。一実施形態では、被験体の胃内ｐＨは、２４時間の投与サイクルのうち少なくとも１８時間、３．５より高い。一実施形態では、被験体の胃内ｐＨは、２４時間の投与サイクルのうち少なくとも２０時間、３．５より高い。
【００３０】
一実施形態では、本方法に従って投与される経口投薬形態は、イブプロフェンとファモチジンを２９：１〜３２：１の範囲の比、例えば、３０：１〜３１：１の範囲の比で含む。一実施形態では、経口投薬形態は、約７５０ｍｇ〜８５０ｍｇのイブプロフェンと、約２４ｍｇ〜２８ｍｇのファモチジンとを含む。一実施形態では、経口投薬形態は、約３７５ｍｇ〜約４２５ｍｇのイブプロフェンと、約１２ｍｇ〜１４ｍｇのファモチジンとを含む。一実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンとファモチジンを、２０：１〜２５：１の範囲の比で含む。一実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンとファモチジンを、２２：１〜２３：１の範囲の比で含む。一実施形態では、各投薬形態は、約４００ｍｇのイブプロフェンと約１３．３ｍｇのファモチジンとを含む。一実施形態では、各投薬形態は、約８００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンとを含む。一実施形態では、各投薬形態は、約６００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンとを含む。被験体は、慢性症状、例えば、関節リウマチ、変形性関節症もしくは慢性疼痛または非慢性症状、例えば、急性疼痛、月経困難症もしくは急性炎症のために、イブプロフェン治療を必要とするものであり得る。
【００３１】
一態様では、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンと、治療上有効な量のファモチジンとを含む固体経口投薬形態を提供し、これでは、イブプロフェンおよびファモチジンは、少なくとも１種の賦形剤とともに混合物中に組み合わされ、水性環境では、イブプロフェンおよびファモチジンが溶液中に迅速に放出され、この経口投薬形態は、ファモチジンを、２４ｍｇ〜２８ｍｇの範囲で、または１２ｍｇ〜１４ｍｇの範囲で含む。一実施形態では、経口投薬形態は、約１３．３ｍｇのファモチジンまたは約２６．６ｍｇのファモチジンを含む。一実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンとファモチジンを、２９：１〜３２：１または２２：１〜２３：１の範囲の比で含む。一実施形態では、経口投薬形態は、約８００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンまたは約６００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンまたは約４００ｍｇのイブプロフェンと約１３．３ｍｇのファモチジンを含む。
【００３２】
いくつかの種類の経口投薬形態では、１分あたり５０回転で、５０ｍＭのリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．２中、３７℃で、米国薬局方ＸＸＩＸに従うＩＩ型溶解装置（パドル）で測定された場合に、投薬形態中の、ファモチジンの少なくとも７５％およびイブプロフェンの少なくとも７５％が１５分以内に放出される。
【００３３】
一実施形態では、経口投薬形態は錠剤である。
【００３４】
一実施形態では、本投薬形態は、６０〜８０％のイブプロフェンと、１．５〜３．０％のファモチジンと、９〜１１％の微結晶性セルロースと、２〜４％のケイ化微結晶性セルロースと、０．５〜２．５％のクロスカルメロースナトリウムとを含む。本製剤は、６０〜８０％のイブプロフェンと、１．５〜３．０％のファモチジンと、９〜１１％の微結晶性セルロースと、２〜４％のケイ化微結晶性セルロースと、１〜３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５〜２．５％のクロスカルメロースナトリウムとを含む場合もある。
【００３５】
一実施形態では、本製剤は、イブプロフェンと、ファモチジンと、微結晶性セルロースと、デンプンと、ヒドロキシプロピルセルロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、二酸化ケイ素と、ケイ化微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムとステアリン酸マグネシウムとを含む。
【００３６】
一実施形態では、本製剤は、６０〜８０％のイブプロフェンと、１．５〜３．０％のファモチジンと、９〜１１％の微結晶性セルロースと、０．５〜１．５％のアルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ１５００）と、０．２〜１％のヒドロキシプロピルセルロースと、１〜３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、０．２〜１％の二酸化ケイ素と、２〜４％のケイ化微結晶性セルロースと、０．５〜２．５％のクロスカルメロースナトリウムと、０．５〜２．９％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【００３７】
一実施形態では、本製剤は、７６〜７８％のイブプロフェンと、１．５〜２．５％ファモチジンと、９〜１１％の微結晶性セルロースと、０．５〜１．５％のアルファ化デンプンと、０．２〜１％のヒドロキシプロピルセルロースと、１〜３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、０．２〜１％の二酸化ケイ素と、２〜４％のケイ化微結晶性セルロースと、０．５〜２．５％のクロスカルメロースナトリウムと、０．５〜２．９％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【００３８】
特定の実施形態では、微結晶性セルロースは、中央値粒径が約５０ミクロンである第１集団の粒子（例えば、ＥＭＯＣＥＬ  ５０Ｍ）および中央値粒径が約９０ミクロンである第２集団の粒子（例えば、ＥＭＯＣＥＬ  ９０Ｍ）を含む。いくつかの実施形態では、５０ミクロンの粒子が、９０ミクロンの粒子を上回って、少なくとも１０倍過剰で、時には、少なくとも２０倍過剰で存在する。
【００３９】
特定の実施形態では、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）は、中央値粒径が約５０ミクロンである第１集団の粒子（例えば、Ｐｅｎｗｅｓｔ製のＰＲＯＳＯＬＶ  ５０）および中央値粒径が約９０ミクロンである第２集団の粒子（例えば、Ｐｅｎｗｅｓｔ製のＰＲＯＳＯＬＶ  ９０）を含む。一実施形態では、２つの集団は、ほぼ同量で存在する。
【００４０】
一実施形態では、経口投薬形態は、ファモチジン（１．５〜２．５％）と、微結晶性セルロース−中央値粒径５０ミクロン（９〜１０％）と、アルファ化デンプン（０．８〜１０％）と、ヒドロキシプロピルセルロース（０．４〜０．８％）と、イブプロフェン（７０〜８０％）と、コロイド状二酸化ケイ素（０．０５〜０．１０％）と、微結晶性セルロース−中央値粒径９０ミクロン（０．２〜０．６％）と、ケイ化微結晶性セルロース−中央値粒径５０ミクロン（１〜２％）と、ケイ化微結晶性セルロース−中央値粒径９０ミクロン（１〜２％）と、低置換度ＨＰＣ（１〜２％）と、クロスカルメロースナトリウム（１〜３％）と、ステアリン酸マグネシウム（２〜２．９％）とを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、経口投薬形態は、オーバーコーティング層を含む。一実施形態では、オーバーコーティング層はオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）を含む。
【００４２】
一態様では、本発明は、本明細書に記載される経口投薬形態を投与することを含む、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発生する危険が高い、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。
【００４３】
一態様では、本発明は、被験体に、有効量のＮＳＡＩＤを有効量のファモチジンと組み合わせて投与することを含む、ＮＳＡＩＤ投与に伴う消化不良の症状を経験している、ＮＳＡＩＤ治療を必要とする被験体において消化不良の症状を低減させる方法を提供し、これでは、ファモチジンを１日あたり３回投与する。一実施形態では、ＮＳＡＩＤはイブプロフェンである。一実施形態では、２５ｍｇ〜２７ｍｇのファモチジンを１日あたり３回投与する。
【００４４】
一態様では、本発明は、ａ）結合剤およびジスエンテグラント（ｄｉｓｅｎｔｅｇｒａｎｔ）の存在下でファモチジンを湿式造粒することと、生成物を微粉砕し、選別することとによってファモチジン顆粒を調製することと、ｂ）イブプロフェンをグリデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）と混合してイブプロフェン／グリデント混合物（中間体混合物Ｉ）を製造することと、ｃ）微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低置換度ＨＰＣおよびクロスカルメロースナトリウムを混合すること（中間体混合物ＩＩ）と、ｄ）ファモチジン顆粒を中間体混合物Ｉ（イブプロフェン／流動促進剤混合物）と組合せて中間体混合物ＩＩＩを製造することと、ｅ）中間体混合物ＩＩを中間体混合物ＩＩＩと組合せて中間体混合物ＩＶを製造することと、ｆ）ステアリン酸マグネシウムを中間体ＩＶと組合せ、それによって、イブプロフェン／ファモチジン固体製剤を製造することと、ｇ）イブプロフェン／ファモチジン固体製剤を打錠して錠剤を形成することとによってイブプロフェンおよびファモチジンを含有する錠剤を製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、（ａ）においてファモチジン顆粒を、ファモチジンと、微結晶性セルロースと、アルファ化デンプンとヒドロキシプロピルセルロースとを組合せ、ブレンドすることと、造粒液として水を加えることと、ファモチジンを乾燥することと、生成物を微粉砕し、選別することとによって調製し、かつ／または（ｉｉ）ステップ（ｂ）においてグリデントはコロイド状二酸化ケイ素である。
【００４５】
一態様では、本発明は、微結晶性セルロースと、ｓｔａｒｃｈ１５００とヒドロキシプロピルセルロースの存在下でファモチジンを湿式造粒することによってファモチジン顆粒を調製することと、（ｂ）微結晶性セルロースと、ケイ化微結晶性セルロースと、低置換度ＨＰＣと、クロスカルメロースナトリウムとを組み合わせ、得られた混合物をファモチジン顆粒に加えて中間体混合物Ｉを製造することと、（ｃ）イブプロフェンとコロイド状二酸化ケイ素を組み合わせて中間体混合物ＩＩを製造することと、（ｄ）中間体混合物ＩとＩＩを組み合わせて、イブプロフェンとファモチジンとを含有する固体製剤を形成することによって、イブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤を製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、固体製剤を打錠して錠剤を形成することを含んでいた。
【００４６】
一態様では、本発明は、本明細書に記載される方法にしたがって製造されたイブプロフェンとファモチジンとを含有する錠剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
（詳細な説明）
６．０定義
６．１「ファモチジン」は、３−［２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イルメチルチオ］−Ｎ−スルファモイルプロピオンアミジンであり、Ａ型およびＢ型と呼ばれる多形の形（例えば、米国特許第５，１２８，４７７号および同５，１２０，８５０号参照のこと）およびそれらの混合物ならびにその製薬上許容される塩を含む。ファモチジンは、当技術分野で公知の方法、例えば、米国特許第４，２８３，４０８号に記載される方法を用いて調製できる。ファモチジンの特性は医学文献に記載されている（例えば、Ｅｃｈｉｚｅｎら、１９９１、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  ２１：１７８−９４参照のこと）。
【００４８】
６．２  「イブプロフェン」とは、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２）であり、種々の結晶型および製薬上許容される塩を含む。イブプロフェンの２種のエナンチオマーが存在する。本明細書において、本発明の固体製剤の関連では、「イブプロフェン」とは、ラセミ混合物またはいずれかのエナンチオマー（例えば、Ｓ−エナンチオマーが豊富な混合物およびＲ−エナンチオマーを実質的に含まない組成物を含む）を指す。イブプロフェンは、市販されており、例えば、平均粒径が２５、３８、５０または９０ミクロンのイブプロフェン製剤を、ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  （Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）から入手できる。本発明の一実施形態では、コーティングされたイブプロフェン製品、例えば、米国特許第６，２５１，９４５号に記載されるものを用いる。１種の有用なイブプロフェン製品は、ＢＡＳＦから、イブプロフェンＤＣ８５（商標）という商標名で入手可能である。イブプロフェンの特性は、医学文献に記載されている（例えば、Ｄａｖｉｅｓ、１９９８、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ．  Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ３０  ｙｅａｒｓ」Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ３４：１０１−５４）。
【００４９】
６．３  「ＡＰＩ」とは、医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）である。本明細書において、「ＡＰＩ」とは、イブプロフェンおよび／またはファモチジンを指す。
【００５０】
６．４  「治療上有効な量」のイブプロフェンとは、それのために投与される症状を排除、緩和するか、またはその軽減を提供する、イブプロフェンまたはその製薬上許容される塩の量である。
【００５１】
６．５  「治療上有効な量」のファモチジンとは、胃酸分泌を抑制する、ファモチジンまたはその製薬上許容される塩の量である。
【００５２】
６．６  用語「固体経口投薬形態」、「経口投薬形態」、「単位剤形」、「経口投与のための投薬形態」などは、同じ意味で用いられ、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカップ剤、ゲルタブ剤、丸剤などの形の薬剤組成物を指す。
【００５３】
６．７  本明細書において「賦形剤」とは、ＡＰＩではない、経口投薬形態の任意の成分である。賦形剤としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、コーティング、流動促進剤およびその他の成分が挙げられる。賦形剤は、当技術分野では公知である（ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ，  ＦＩＦＴＨ  ＥＤＩＴＩＯＮ、Ｒｏｗｅら編、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ参照のこと）。賦形剤の中には複数の機能を果たすものもあり、これらは、いわゆる高機能賦形剤である。例えば、タルクは、滑沢剤および固結防止剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ）および流動促進剤として作用し得る。Ｐｉｆｆｅｒｉら、２００５、「Ｑｕａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」Ｆａｒｍａｃｏ．５４：１−１４ならびにＺｅｌｅｚｎｉｋおよびＲｅｎａｋ、Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｂｒｉｅｆｉｎｇ：Ｐｈａｒｍａｇｅｎｅｒｉｃｓ  ２００４参照のこと。
【００５４】
６．８「結合剤」とは、薬剤組成物の成分に凝集性を付与する賦形剤である。よく用いられる結合剤として、例えば、デンプン；糖類、例えば、スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトース；セルロース誘導体、例えば、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ならびにこれらおよび類似成分の混合物が挙げられる。
【００５５】
６．９  「滑沢剤」とは、固体製剤による、単位剤形の製造に用いられる装置、例えば、タブレットプレスのパンチなどへの付着を低減させるために添加される賦形剤である。滑沢剤の例として、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが挙げられる。その他の滑沢剤として、それだけには限らないが、ステアリン酸アルミニウム、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルク、安息香酸ナトリウム、モノ脂肪酸グリセリル（例えば、Ｄａｎｉｓｃｏ，  ＵＫ製のモノステアリン酸グリセリル）、グリセリルジベヘネート（例えば、ＣｏｍｐｒｉｔｏｌＡＴＯ８８８（商標）Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｆｒａｎｃｅ）、グリセリルパルミト−ステアリックエステル（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｆｒａｎｃｅ）、ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ、ＢＡＳＦ）、硬化綿実油またはヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ  Ｈ  Ｒ，  Ｈｅｎｋｅｌ）などが挙げられる。
【００５６】
６．１０  「希釈剤」とは、所望の重量を達成するために、製剤される、例えば、錠剤化される材料のバルク重量を増大させるために薬剤組成物に添加される賦形剤である。
【００５７】
６．１１  用語「崩壊剤」とは、組成物が使用環境において許容される崩壊速度を有することを確実にするために薬剤組成物に含まれる賦形剤を指す。崩壊剤の例として、デンプン誘導体（例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびアルファ化トウモロコシデンプン、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製のｓｔａｒｃｈ１５００）および）カルボキシメチルセルロースの塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、クロスポビドン（架橋ＰＶＰポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＩＳＰ製のＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）またはＢＡＳＦ製のＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標））が挙げられる。
【００５８】
６．１２  用語「流動促進剤」とは、塊の形成を防ぎ、錠剤が製造される際に、成分粉末流動を維持するために薬剤組成物に含まれる賦形剤を指すよう用いられる。流動促進剤の限定するものではない例として、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐ．）、ＳＹＬＯＩＤ（商標）、（Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．）、ＡＥＲＯＳＩＬ（商標）（Ｄｅｇｕｓｓａ）、タルクおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。
【００５９】
６．１３  用語「非イオン性界面活性剤」とは、例えば、それだけには限らないが、スクロースエステル；ポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートおよびモノオレエート；ポリエチレングリコール（２０）ソルビタントリステアレートおよびトリオレエート）；ポリエチレングリコール（４）ソルビタンモノラウレートおよびモノステアレート；ポリエチレングリコール（５）ソルビタンモノオレエート；ポリヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えば、ポリオキシエチレンセチルステアリルエーテルまたは対応するラウリルエーテル；ポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル；エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー；糖エーテルおよび糖エステル；リン脂質およびその誘導体；ならびにエトキシ化トリグリセリド、例えば、ヒマシ油の誘導体を指す。例として、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ４０；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ６０、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０が挙げられる。
【００６０】
６．１４  用語「オーバーコーティング」、「オーバーコーティング層」または「オーバーコート」とは、錠剤またはカプレット剤などの単位剤形の最も外側のコーティングまたはコーティング類を指し、これは、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、ゲルカップ剤などの外観、味、嚥下性またはその他の特徴を改良するために加えることができる。オーバーコーティング層はＡＰＩを含まない。本発明の目的上、適したオーバーコーティングは、水溶性であるか、または水中で迅速に分解し、腸溶コーティングではない。１つの例示的オーバーコーティング材料として、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔｐｏｉｎｔ  ペンシルバニア州から入手できるオパドライＩＩがある。オーバーコーティング層を作製するための材料は、当技術分野では周知であり、例えば、それだけには限らないが、参照により本明細書に組み込まれる特許第４，５４３，３７０号（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）に記載される材料が挙げられる。一実施形態では、オーバーコーティングは、非毒性の食用ポリマー、食用色素粒子、食用高分子可塑剤および界面活性剤を含む。好ましい材料、「オパドライＩＩ」は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ  米国  ペンシルバニア州）から入手可能であり、ＨＰＭＣ、二酸化チタン、可塑剤およびその他の成分を含む。
【００６１】
６．１５  「ＱＤ」、「ＢＩＤ」、「ＴＩＤ」、「ＱＩＤ」および「ＨＳ」は、それぞれ、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、１日あたり４回または就寝時の医薬の投与というその通常の意味を有する。１日あたり３回の投与とは、投与の間に少なくとも６時間、好ましくは少なくとも７時間、より好ましくは約８時間経過することを意味する。１日あたり３回の投与とは、およそ８時間毎の投与（例えば、７ａ．ｍ．、３ｐ．ｍ．および１１ｐ．ｍ．）を意味する場合もある。定量的測定を行う場合には、「ＴＩＤ投与」は８±０．２５時間毎の投与を意味する場合もある。
【００６２】
６．１６  本明細書において、用語「１日量」とは、指定の投与計画下で２４時間かけて投与されるＡＰＩ（イブプロフェンまたはファモチジン）の量を指す。
【００６３】
６．１７  「イブプロフェン治療を必要とする被験体」とは、イブプロフェンの投与から治療の利益を享受する個体である。イブプロフェンは、軽度から中程度の疼痛、月経困難症、炎症および関節炎の治療に適応される。一実施形態では、イブプロフェン治療を必要とする被験体は、慢性症状の治療下にある。例えば、制限するものではないが、イブプロフェン治療を必要とする被験体は、関節リウマチを患う個体、変形性関節症を患う個体、慢性疼痛（例えば、慢性腰痛、慢性局所疼痛症候群、慢性軟部組織疼痛）に苦しんでいる個体または慢性炎症状態に苦しんでいる個体であり得る。一般に、慢性症状の治療下の被験体は、長期間の、例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、または少なくとも１年のイブプロフェン治療を必要とする。もう１つの実施形態では、イブプロフェン治療を必要とする被験体は、慢性でない状態、例えば、急性疼痛、月経困難症または急性炎症の治療下にある。イブプロフェン治療を必要とする患者は、胃酸の分泌過多を特徴とする状態（例えば、ゾリンジャー・エリソン症候群）を患っていないことが好ましい。患者は、バレット潰瘍または活性で重篤な食道炎を患っていないことが好ましい。特定の実施形態では、被験体は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を患っていない。特定の実施形態では、被験体は潰瘍の治療を必要としていない。特定の実施形態では、被験体は消化不良を患っていない。特定の実施形態では、被験体はＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発生する危険が高い。
【００６４】
６．１８  「イブプロフェン応答状態」とは、症状がイブプロフェンの投与によって低減される状態、例えば、軽度〜中程度の疼痛、月経困難症、炎症、関節炎（例えば、関節リウマチおよび変形性関節症）、慢性疼痛、慢性炎症状態、慢性疼痛、急性疼痛および急性炎症である状態である。
【００６５】
６．１９  被験体は、ＮＳＡＩＤを用いる治療下にある際に、平均個体よりも、より潰瘍を発生しやすい場合に、「ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発生する危険が高い」。ＮＳＡＩＤ関連潰瘍合併症の発生の危険について高いオッズ比が、過去の合併潰瘍を患った個体（オッズ比１３．５）、複数のＮＳＡＩＤ類またはＮＳＡＩＤ類およびアスピリンを服用している個体（オッズ比９．０）、高用量のＮＳＡＩＤ類を服用している個体（オッズ比７．０）、抗凝固療法、例えば、低用量アスピリン下にある個体（オッズ比６．４）、過去に非合併潰瘍を患った個体（オッズ比６．１）および７０歳を超える個体（オッズ比５．６）において見られる。例えば、Ｇａｂｒｉｅｌら、１９９１、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１１５：７８７；Ｇａｒｃｉａ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら１９９４、Ｌａｎｃｅｔ３４３：７６９；Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら１９９５、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１２３：２４１およびＳｏｒｅｎｓｅｎら、２０００、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９５：２２１８参照のこと。ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発生する危険の高い被験体は、これらの危険因子のうち１以上を有し得る。「ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発生する危険の高い」被験体は、８０歳を超える個体およびＮＳＡＩＤ関連の重篤な胃腸合併症（潰瘍の穿孔、潰瘍による胃排出障害、胃腸出血）の病歴を有する被験体である。
【００６６】
６．２０  「混合物」とは、２種以上の薬物と１種以上の賦形剤とを、単位投薬形態の同一コンパートメントにおいて、組み合わせ、混合することによって製造された薬剤組成物を指す。
【００６７】
６．２１  本明細書において、単位投薬形態に関連して「腸溶」は、その通常の意味を有し、胃を無傷で通過し、腸で崩壊する医薬調製物を指す。「腸溶コーティング」は、胃ｐＨで不溶性のままであり、次いで、約５．０より高いｐＨ、例えば、５．５、６．０、６．５または７．０で、コーティングされた粒子またはコーティングされた投薬形態からの有効成分の放出が可能となる。
【００６８】
６．２２  本明細書において、「消化不良」とは、Ｒｏｍｅ  ＩＩ判定基準（Ｔａｌｌｅｙら、１９９９、Ｇｕｔ  ４５（付録ＩＩ）：１１３７−４２）またはその任意のその後の改定に従って診断されるような、上腹部痛または食事の早期に満腹になるという症状を伴うか伴わない不快感、悪心または限定できる器質的原因のない嘔吐を指す。Ｒｏｍｅ  ＩＩ判定基準によれば、機能的消化不良という診断には、以下が必要である：（１）上腹部を中心とする持続性または再発性腹痛または不快感、（２）前の１２ヶ月内の、継続している必要はない、少なくとも１２週間の症状期間、（３）症状に説明がつく可能性がある器質性疾患の証拠がないこと（例えば、上部内視鏡検査で）、（４）消化不良がもっぱら排便によって軽減されるか、便の頻度または便の形の変化の開始と関連しているという証拠がない（すなわち、過敏性腸症候群ではない）こと。これに関連して、「不快感」とは、不快な感覚と定義され、膨満、腫脹、食事の早期に満腹になることおよび悪心を含み得る。この定義は、それだけには限らないが、潰瘍のような、運動障害のような、および非特異的消化不良を含む。消化不良の症状としては、悪心、逆流、嘔吐、胸やけ、食後長期の腹部膨満または腫脹、胃の不快感または疼痛および早期の膨満が挙げられる。
【００６９】
６．２４  単位剤形は、ｉｎ  ｖｉｖｏで（例えば、胃中で）またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで水ベースの溶液中にある場合に「水性環境」にある。１種のｉｎ  ｖｉｔｒｏ水性環境として、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．２がある。もう１つのｉｎ  ｖｉｔｒｏ水性環境として、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ４．５がある。
【００７０】
６．２５  「薬物動態学的に有効な比」とは、固体製剤が、この製剤を必要とする患者に投与した際に、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）およびファモチジンが、これらの成分の各々が、承認された製剤として投与された場合のその成分に対して生物学的に同等であるような方法で血液に入る速度および方法で溶解するような、相互に関連した各賦形剤の量を意味する。
【００７１】
６．２６  「生物学的同等性」とは、提案される薬物製剤（本発明の製剤）の、承認された製剤のものに対する薬物動態（ＰＫ）の比較として定義される。提案される薬物製剤は、本発明の薬物製剤として投与された場合のものに対する承認された製剤として投与された場合の薬物ＰＫの比をコンピュータで計算した場合に、８０〜１２５％（．８〜１．２５）の範囲に入る薬物の薬物動態を示さなくてはならない。この比較に用いられるＰＫパラメータは、血液において達成される最大濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）である。ＡＵＣは、血中の有効成分の濃度を経時的にプロットすることによって求める。提案される薬物製剤（本発明の製剤）ＰＫが、承認された薬物製剤ＰＫと比較して８０〜１２５％の範囲内に入る場合には、提案される薬物製剤は承認された薬物の安全性および有効性のすべてを有すると認められる。ＣｍａｘおよびＡＵＣにより、薬物の活性および副作用が決まる。
【００７２】
６．２７  「薬物動態学的に有効な比」とは、固体製剤が、この製剤を必要とする患者に投与した際に、ＮＳＡＩＤおよびファモチジンが、これらの成分の各々が、承認された製剤として投与された場合のその成分に対して生物学的に同等であるような方法で血液に入る速度および方法で溶解するような、相互に関連した各賦形剤の量を意味する。
【００７３】
６．２８  「非ステロイド抗炎症薬」すなわちＮＳＡＩＤおよび種々の製薬上許容される塩は、公開された文献に記載されており、いくつかの開示内容は参照により組み込まれる。ＮＳＡＩＤの例として、アスピリン、ジクロフェナク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、テノキシカム、ジフルニサル、チアプロフェン酸、トルメチン、エトドラック、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシンおよびケトプロフェンが挙げられる。
【００７４】
６．２９  ＮＳＡＩＤの「治療上有効量」とは、ＮＳＡＩＤがそのために投与される症状を排除、緩和するか、またはその軽減を提供する、ＮＳＡＩＤまたはその製薬上許容される塩の量を意味する。薬物（例えば、ファモチジン、イブプロフェンまたはその他のＮＳＡＩＤ）の治療上有効な量は、当業者によって、種々の検討材料、例えば、被験体の年齢または体重、患者の状態、投与計画、治療される状態（類）の重篤度、所望の結果などを考慮しながら決定される。
【００７５】
６．３０  すべてのパーセンテージは、特に断りのない限り、％ｗ／ｗである。特に断りのない限り、「％重量」は、任意のオーバーコーティング層を除いた単位投与量（例えば、錠剤）の総重量と比較した指定の成分のパーセント重量である。場合により、％重量は、オーバーコーティング層を含む単位投薬形態の総重量に基づいて算出する場合もある。「米国薬局方」および「ＵＳＰ」とは、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２９ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（１２６０１、Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ  Ｐａｒｋｗａｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、メリーランド州２０８５２−１７９０、米国から入手可能）を意味する。当然のことながら、定量的測定に関するラウンドまたは実用限界のために、投薬形態中のＡＰＩまたは賦形剤の量への言及は、いくらかの変動、例えば、±１０％、好ましくは±５％、より好ましくは±１％を含み得る。当然のことながら、例えば、８０ｍｇのファモチジンという総量は、用量あたり２６．６ｍｇのファモチジンの３用量で投与できる。
【００７６】
７．０  イブプロフェン−ファモチジン経口投薬形態のＴＩＤ投与
一態様では、本発明は、イブプロフェン治療を必要とする患者への、イブプロフェンと、ファモチジンと、１種以上の製薬上許容される賦形剤とを含む経口投薬形態の投与に関する。特定の実施形態では、本発明の薬剤組成物は、１日あたり少なくとも３回の投与に適している。
【００７７】
ファモチジンは、軽度の胃の不快感の予防のために現在承認されており、通常、１日に１回または２回のスケジュールで用いられる。ファモチジンは、長期のＮＳＡＩＤ治療の潰瘍発生作用を避けるか、または緩和するために投与される場合には、４０ｍｇＢＩＤで投与される（Ｔｅｈａら、１９９６、前掲、参照のこと）。しかし、今、薬物動態モデリング（実施例１参照のこと）を用いて、驚くべきことに、ファモチジンのＴＩＤ投与が、ＢＩＤ投与によって達成されるものに優る保護効果を提供するということを見出した。例えば、ファモチジンのＴＩＤ投与は、従来のＢＩＤ投与よりも、投与サイクルの大きな割合の間、３．５より高い胃内ｐＨをもたらした。
【００７８】
さらに、以下の実施例３に記載されるヒト臨床研究は、即時創出型のイブプロフェンおよびファモチジン同時投与の薬物動態パラメータは、２種のＡＰＩの分離投与の薬物動態パラメータと大きくは違わないということを示した。イブプロフェンおよびファモチジンは同時に投与される場合には、双方とも、迅速な吸収および最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）の迅速な達成という即時放出特徴を保持する。
【００７９】
これらのデータは、イブプロフェンおよびファモチジンを単位剤形としてＴＩＤ（１日あたり３回）スケジュールで投与するという治療パラダイムは、イブプロフェンの従来のＴＩＤ投与のものと生物学的に同等なイブプロフェンを送達し、一方で、イブプロフェン関連副作用、例えば、潰瘍発達および消化不良の可能性の増大からの相当な、優れた保護を提供するということを示す。イブプロフェン−ファモチジンＴＩＤの投与は、優れた保護を提供すると、ファモチジンＱＤおよびイブプロフェンＴＩＤを用いる併用療法と比較した胃ｐＨによって測定される。
【００８０】
したがって、一態様では、本発明は、治療上有効な量のイブプロフェンと、治療上有効な量のファモチジンとを含む経口投薬形態を投与し、経口投薬形態が１日３回投与される（ＴＩＤ）ことによる、イブプロフェン治療を必要とする患者へのイブプロフェンの投与方法を提供する。本発明はまた、本方法に使用するよう適応させた経口単位投薬形態を提供する。
【００８１】
８．０  イブプロフェンおよびファモチジンの不適合性
ストレスアッセイの強制分解を用いて薬剤組成物の安定性を評価する。強制分解条件とは、化学分解プロセスを促進するよう意図される、高温または高温および湿度という条件を指す。一定期間の強制分解条件を用いて、より長期の間のより温和な条件（例えば、室温）下での保存の効果を予測する。
【００８２】
「強制分解」条件下では、混合物中のイブプロフェンおよびファモチジンは製薬上不適合であるということを見い出した。以下の実施例４に示されるように、ファモチジン単独は、６０℃で２週間保存した場合に安定であるが、イブプロフェンとの混合物として６０℃で２週間または４０℃および７５％相対湿度で１ヶ月保存した場合には分解される。同様に、錠剤の形のファモチジン−イブプロフェン混合物を６０℃で１ヶ月保存する場合にも、ファモチジン分解が見られる（実施例５参照のこと）。しかし、驚くべきことに、錠剤の形は、室温で少なくとも４ヶ月安定である。このことは、従来のストレス試験から導かれる結果に反して、本発明のイブプロフェン−ファモチジン錠剤は、正常な保存条件下で長期間安定であるということを示唆する。
【００８３】
９．０  イブプロフェン−ファモチジン経口投薬形態：ＡＰＩ含量、溶解特性および保護特性
本発明の実施において使用できる例示的製剤を以下に記載する。
【００８４】
９．１  ＡＰＩ含量
本発明の投薬形態は、１日に３回投与された場合に、治療効力を提供するのに十分な量のイブプロフェンおよびファモチジンを含む。各投与時間で、単一の単位投薬形態（例えば、錠剤）を投与してもよいし、または適当な量の薬物を分割用量として投与することもできる（すなわち、一緒に服用される２つの錠剤として投与される同量の薬物）。例えば、８００ｍｇのイブプロフェンと２６．６ｍｇのファモチジンのＴＩＤ投与は、８００ｍｇのイブプロフェンと約２６．６ｍｇのファモチジンを含有する単一の単位投薬形態、４００ｍｇのイブプロフェンと約１３．３ｍｇのファモチジンを含有する２つの単位投薬形態、または２００ｍｇのイブプロフェンと約７ｍｇのファモチジンを含有する４つの単位投薬形態の形であってもよい。治療上有効な用量が１つまたは２つの錠剤として投与されることが好ましい。
【００８５】
治療上有効な量のイブプロフェンまたはその塩が、約２００ｍｇ／日〜約３２００ｍｇ／日の範囲であることが好ましく、約１２００ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日であることがより好ましい。固体錠剤製剤は、約２０ｍｇ／錠剤〜約１６００ｍｇ／錠剤の範囲の量のイブプロフェンまたはその製薬上許容される塩を含むことが好ましく、約２００ｍｇ／錠剤〜約８００ｍｇ／錠剤がより好ましく、約４００ｍｇ／錠剤〜約８００ｍｇ／錠剤が最も好ましい。そのように投与される治療上有効な量のイブプロフェンは、通常、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。頭痛または軽度の疼痛にとって治療上有効な用量は、２００ｍｇまたは４００ｍｇＴＩＤであり得る。関節炎にとって治療上有効な量は、通常、８００ｍｇＴＩＤである。
【００８６】
一般に、本発明の単位投薬形態は、約５０〜１０００ｍｇ、例えば、５０〜８００ｍｇという量のイブプロフェンを含む。特定の実施形態では、単位投薬形態は、約２００〜８００ｍｇ、約２００〜４００ｍｇ、約３００〜５００ｍｇ、約７００〜８００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約８００ｍｇのイブプロフェンという量のイブプロフェンを含む。
【００８７】
多数の適用にとって、単位剤形中のイブプロフェンの量は、１個の錠剤のＴＩＤ投与を用いて２４００ｍｇ／日の投与が可能となる約８００ｍｇ（例えば、７５０ｍｇ〜８５０ｍｇの範囲）であるか、またはイブプロフェンの量は、２個の錠剤のＴＩＤ投与を用いて２４００ｍｇ／日の投与が可能となる約４００ｍｇ（例えば、３７５ｍｇ〜４２５ｍｇの範囲）である。
【００８８】
固体錠剤製剤は、約５ｍｇ／錠剤〜約８０ｍｇ／ｍｌの範囲の量のファモチジンを含むことが好ましく、約１０ｍｇ／錠剤〜約４０ｍｇ／錠剤がより好ましく、約１０ｍｇ／錠剤〜約２０ｍｇ／錠剤が最も好ましい。
【００８９】
このように投与されるファモチジンの治療上有効な量は、通常、７ｍｇ〜３０ｍｇの範囲である。一般に、本発明の単位投薬形態は、１２ｍｇ〜２８ｍｇの範囲のファモチジンを含む。多数の適用にとって、単位剤形中のファモチジンの量は、１個の錠剤のＴＩＤ投与を用いて８０ｍｇ／日の投与が可能となる約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇ〜２８ｍｇの範囲）であるか、またはファモチジンの量は、２個の錠剤のＴＩＤ投与を用いて８０ｍｇ／日の投与が可能となる約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇ〜１４ｍｇの範囲）である。もう１つの実施形態では、薬剤組成物は、５〜４０ｍｇのファモチジンまたは１０〜４０ｍｇのファモチジンまたは２０〜４０ｍｇのファモチジンまたは約１０ｍｇのファモチジンまたは約２０ｍｇのファモチジンを含む。
【００９０】
１つの好ましい実施形態では、経口単位投薬形態を、約２４００ｍｇのイブプロフェンと約８０ｍｇのファモチジンという１日用量を、１日あたり３回の投与で送達するよう製剤する。多数の適用にとって、イブプロフェンの量は約８００ｍｇ（例えば、７５０ｍｇ〜８５０ｍｇの範囲）であり、ファモチジンの量は約２６．６ｍｇ（例えば、２４ｍｇ〜２８ｍｇの範囲）である。これにより、１個の錠剤のＴＩＤ投与で、２４００ｍｇ／日のイブプロフェンおよび８０ｍｇ／日のファモチジンの投与が可能となる。関連実施形態では、イブプロフェンの量は約４００ｍｇ（例えば、３７５ｍｇ〜４２５ｍｇの範囲）であり、ファモチジンの量は約１３ｍｇ（例えば、１２ｍｇ〜１４ｍｇの範囲）である。これにより、２個の錠剤のＴＩＤ投与で、２４００ｍｇ／日のイブプロフェンおよび８０ｍｇ／日のファモチジンの投与が可能となる。関連実施形態では、イブプロフェンの量は約２００ｍｇ（例えば、１７５ｍｇ〜２２５ｍｇの範囲）であり、ファモチジンの量は約６．６ｍｇ（例えば、６ｍｇ〜７ｍｇの範囲）である。さらにもう１つの実施形態では、本発明は、約４００ｍｇのイブプロフェンと約１０ｍｇのファモチジンとを含む薬剤組成物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、約８００ｍｇのイブプロフェンと約２０ｍｇのファモチジンとを含む薬剤組成物に関する。
【００９１】
その他の実施形態では、多かれ少なかれ、ＡＰＩを投与できる。例えば、イブプロフェンの１日用量が２４００ｍｇより多い（例えば、３２００ｍｇ）場合もある。この量は、例えば、特に、賦形剤をほとんど含まずに錠剤化され得るイブプロフェン製剤（例えば、ＢＡＳＦイブプロフェンＤＣ８５（登録商標））を用いて１日あたり３個または６個の錠剤として容易に投与できる。イブプロフェンの活性なＳ−エナンチオマーしか含まない製剤を用いる場合には、上記の約半量など、より少量を投与すればよい場合もある。
【００９２】
特定の実施形態では、本発明の投薬形態中のイブプロフェン対ファモチジンの比は、１５：１〜４０：１の範囲であり、２０：１〜４０：１であることがより多く、２５：１〜３５：１であることが最も多い。いくつかの実施形態では、本発明の投薬形態中のイブプロフェン対ファモチジンの比は、２９：１〜３２：１の範囲、例えば、３０：１〜３１：１である。一実施形態では、イブプロフェン対ファモチジンの比は、約３０：１である。イブプロフェンおよびファモチジンの例示的量として、８００±１０％ｍｇのイブプロフェンおよび２６．６±１０％ｍｇのファモチジン、６００±１０％ｍｇのイブプロフェンおよび１９．９５±１０％ｍｇのファモチジン、４００±１０％ｍｇのイブプロフェンおよび１３．３±１０％ｍｇのファモチジンならびに２００±１０％ｍｇのイブプロフェンおよび６．６５±１０％ｍｇのファモチジンが挙げられる。
【００９３】
特定の実施形態では、本発明の投薬形態中のイブプロフェン対ファモチジンの比は、２０：１〜２５：１の範囲、例えば、２２：１〜２３：１の範囲である。一実施形態では、イブプロフェン対ファモチジンの比は、約２２．５：１である。イブプロフェンおよびファモチジンの例示的量として、６００±１０％ｍｇのイブプロフェンおよび２６．６±１０％ｍｇのファモチジンが挙げられる。
【００９４】
好ましい実施形態では、経口投薬形態は、イブプロフェンおよびファモチジン以外の製薬上活性な化合物（すなわち、薬物化合物）を含まない。特定の実施形態では、経口投薬形態はイブプロフェン以外の任意のＮＳＡＩＤを含まず、かつ／またはファモチジン以外の任意のＨ２−受容体アンタゴニストを含まない。特定の実施形態では、ファモチジンの量は、投薬形態あたり、５ｍｇ以外、１０ｍｇ以外、２０ｍｇ以外または４０ｍｇ以外である。
【００９５】
９．２  ファモチジンおよびイブプロフェンの迅速な放出
特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤおよびファモチジンは、治療上有効で、非毒性の量で各々を提供する速度および比で製剤から同時に放出される。したがって、本発明の経口投薬形態は、両ＡＰＩの放出がほぼ同時に生じる（または生じ始める）ように製剤する。すなわち、投薬形態は、ＡＰＩのうちの一方が、もう一方のＡＰＩよりも大幅に遅く放出されるようには設計されない。
【００９６】
一実施形態では、単位投薬形態は、ファモチジンおよびイブプロフェンが中性ｐＨ条件（例えば、約ｐＨ６．８〜約ｐＨ７．４の水性溶液）下で迅速に放出されるように製剤される。これに関連して「迅速に」とは、両ＡＰＩがｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ条件下で２０分内に溶液中に相当放出されることを意味する。いくつかの実施形態では、両ＡＰＩがｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ条件下で１５分以内に溶液中に相当放出される。これに関連して「相当放出される」とは、単位投薬形態中のＡＰＩの少なくとも約６０重量％、好ましくは、少なくとも約７５％、より好ましくは、少なくとも約８０％、しばしば、少なくとも９０％、時には、少なくとも約９５％が溶解することを意味する。
【００９７】
溶解速度は、既知の方法を用いて求めることができる。通常、ファモチジン−イブプロフェン単位投薬形態（単数または複数）（例えば、錠剤（単数または複数））を、適した撹拌装置を備えた容器に入れた既知容積の溶解媒体中に入れることによって、ｉｎ  ｖｉｔｒ溶解アッセイを実施する。種々の時間で媒体のサンプルを採取し、溶解した活性物質について分析し、溶解速度を求める。溶解は、ＵＳＰにおいてイブプロフェンについて記載されるように測定してもよいし、あるいは、ＵＳＰにおいてファモチジンについて記載されるように測定してもよい。１つのアプローチを実施例６に例示する。手短には、単位投薬形態（例えば、錠剤）を、３７℃の９００ｍｌの溶解媒体を含む米国薬局方溶解装置ＩＩ（パドル）という容器中に入れる。パドルスピードは５０ＲＰＭとする。少なくとも３錠剤について単独測定を行う。１つの適したｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、概ね、以下の実施例６に記載されるように、中性の溶解媒体、例えば、５０ｍＭ  リン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．２（「中性条件」）を用いて溶解を測定する。
【００９８】
例示のために、制限するものではないが、以下の実施例６は、本発明に従って調製した錠剤を用いて実施した溶解アッセイを示す。
【００９９】
９．３  低ｐＨ条件下でのファモチジンおよびイブプロフェンの相当な放出
一実施形態では、単位投薬形態を、ファモチジンおよびイブプロフェンが両方とも低ｐＨ条件下で迅速に放出されるように製剤する。低ｐＨ条件下での放出は、上記および実施例５に記載されるアッセイを用い、ただし、溶解媒体として５０ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ４．５を用いて測定する。これに関連して、相当な量の両ＡＰＩが、低ｐＨアッセイ条件下で６０分以内に溶液中に放出される場合に、ＡＰＩは低ｐＨで迅速に放出される。いくつかの実施形態では、相当な量の両ＡＰＩが低ｐＨアッセイ条件下で４０分以内に溶液中に放出される。いくつかの実施形態では、両ＡＰＩの相当な量が低ｐＨアッセイ条件下で２０分以内に溶液中に放出される。いくつかの実施形態では、両ＡＰＩの相当な量が低ｐＨアッセイ条件下で１０分以内に溶液中に放出される。これに関連して「相当な量」とは、イブプロフェンの少なくとも１５％、好ましくは、少なくとも２０％、最も好ましくは、少なくとも２５％が溶解し、ファモチジンの少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも８５％、最も好ましくは、少なくとも９０％が溶解することを意味する。
【０１００】
例示のために、制限するものではないが、以下の実施例６は、本発明に従って調製した錠剤を用いて実施した溶解アッセイを示す。
【０１０１】
９．４  胃の保護
実施例１に例示されるように、被験体へのファモチジンのＴＩＤ投与は、従来のファモチジンのＢＩＤ投与に起因する胃内ｐＨと比較して上昇している胃内ｐＨをもたらし、これがより良好な胃の保護をもたらす。本明細書において、薬剤組成物または組成物類の投与は、薬剤組成物の投与が胃ｐＨをより塩基性レベルで維持する場合に、参照組成物または組成物類の投与と比較して「より良好な胃の保護を提供する」。ファモチジンのＴＩＤ投与は、薬物の同一１日用量の従来のＢＩＤ投与よりも、より良好な胃の保護を提供するということがわかった。
【０１０２】
胃の保護の１つの尺度は、その時間の間ｐＨが指定された値（例えば、ｐＨ３．０、時には、ｐＨ３．５、時には、ｐＨ４．０、時には、ｐＨ４．５）を上回って維持される、２４時間の投与サイクルのうちの画分である。例えば、より良好な胃の保護は、参照組成物（類）の投与よりも、より長時間（例えば、２４時間の期間中２０時間対２４時間の期間中１５時間）指定された値を上回るｐＨと特徴づけることができる。一実施形態では、ファモチジン（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態）のＴＩＤ投与は、３．５またはそれより高い胃ｐＨを、２４時間の投与サイクルのうち少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２または少なくとも２３時間維持する。一実施形態では、ファモチジン（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態）のＴＩＤ投与は、３．０またはそれより高い胃内ｐＨを、２４時間の投与サイクルのうちの少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２または少なくとも２３時間維持する。一実施形態では、ファモチジン（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態）のＴＩＤ投与は、３．５またはそれより高い胃内ｐＨを、２４時間の投与サイクルのうち少なくとも１６時間、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２または少なくとも２３時間維持する。一実施形態では、ファモチジン（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態）のＴＩＤ投与は、４．０またはそれより高い胃ｐＨを、２４時間の投与サイクルのうち少なくとも１６時間、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２または少なくとも２３時間維持する。ファモチジン（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態）のＴＩＤ投与は、４．５またはそれより高い胃ｐＨを、２４時間の投与サイクルのうち少なくとも１６時間、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２または少なくとも２３時間維持する。本発明の一実施形態では、ファモチジンのＴＩＤ投与（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態をＴＩＤ投与すること）は、指定の値（例えば、少なくとも３．０、少なくとも３．５、少なくとも４．０または少なくとも４．５）を上回る胃ｐＨを、ファモチジンの同一１日用量のＢＩＤ投与（あるいは、ファモチジンの同一１日用量のＢＩＤ投与およびイブプロフェンの同一１日用量のＴＩＤ投与）よりも、２４時間の投与サイクルのうちより長い時間もたらし、これでは、時間の差は少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４または少なくとも５である。
【０１０３】
胃の保護のもう１つの尺度は、２４時間の投与サイクルの間の最低持続胃ｐＨである。「持続ｐＨ」とは、少なくとも１０分間持続した胃ｐＨ（またはｐＨ範囲）を指す。より良好な胃の保護は、２４時間の投与期間にかけて測定した場合の、より高い最低持続ｐＨと特徴付けることができる。本発明の一実施形態では、ファモチジンのＴＩＤ投与（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態のＴＩＤ投与）は、少なくとも２．０、好ましくは、少なくとも２．３、より好ましくは、少なくとも２．５および時には、少なくとも３．０という最低持続ｐＨをもたらす。本発明の一実施形態では、ファモチジン（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態）のＴＩＤ投与は、ファモチジンの同一１日用量のＢＩＤ投与（あるいは、ファモチジンの同一１日用量のＢＩＤ投与およびイブプロフェンの同一１日用量のＴＩＤ投与））よりも高い最低持続ｐＨをもたらし、これでは、ｐＨの差は、少なくとも０．２、少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６または少なくとも０．７ｐＨ単位である。
【０１０４】
胃の保護のもう１つの尺度は、２４時間の投与サイクルの間の平均または中央値胃ｐＨである。より良好な胃保護は、２４時間の投与期間にわたる、より高い平均または中央値胃ｐＨとして特徴付けることができる。本発明の一実施形態では、ファモチジン（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態）のＴＩＤ投与は、少なくとも６．０、好ましくは、少なくとも６．１、より好ましくは、少なくとも６．２、さらにより好ましくは、少なくとも６．３、時には、少なくとも６．４という平均または中央値胃ｐＨをもたらす。本発明の一実施形態では、ファモチジンのＴＩＤ投与（あるいは、ファモチジンおよびイブプロフェンを含有する本発明の単位投薬形態をＴＩＤ投与すること）は、ファモチジンの同一１日用量のＢＩＤ投与（あるいは、ファモチジンの同一１日用量のＢＩＤ投与およびイブプロフェンの同一１日用量のＴＩＤ投与）よりも高い平均または中央値胃ｐＨをもたらし、これでは、ｐＨの差は、少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４、少なくとも０．６、少なくとも０．７または少なくとも０．８ｐＨ単位である。
【０１０５】
例示として、８００ｍｇのイブプロフェンおよび２６．６ｍｇのファモチジンを含有する単位投薬形態のＴＩＤ投与は、８００ｍｇのイブプロフェンを含有する単位投薬形態のＴＩＤ投与および４０ｍｇのファモチジンを含有する単位投薬形態のＢＩＤ投与が成すよりも優れた胃保護を提供する。
【０１０６】
胃内ｐＨは、例えば、経鼻胃ｐＨプローブを用いて当技術分野で公知の方法によって調べることができる。１種の有用なプローブとして、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  （Ｓｈｏｒｅｖｉｅｗ，  ＭＮ）製のＤｉｇｉｔｒａｐｐｅｒ（商標）ｐＨ４００携帯型ｐＨレコーダーがある。測定は、被験体が、達成されるべき薬物の定常状態レベルを可能にする、３日間の適当な投与計画を受けた後に行うことができる。
【０１０７】
１０．０  例示的単位剤形
本発明の単位剤形は、ファモチジンおよび少なくとも１種の賦形剤との混合物中にイブプロフェン（またはその他のＮＳＡＩＤ）を含む。単位剤形は錠剤、カプレット剤、ゲルカップ剤またはその他の形であり得る。いくつかの実施形態では、投薬形態は、イブプロフェンおよびファモチジンを含むコアを含み、このコアが、投薬形態の外観、味、嚥下性またはその他の特徴を改良するために加えることができるオーバーコーティングによって囲まれている。本発明の固体製剤は、通常の外部操作に対して耐久性があるが、許容される速度で溶解し得ることが好ましい。
【０１０８】
１つの好ましい実施形態では、固体錠剤担体は、以下の成分のうち少なくとも１種、好ましくは、少なくとも２種を含む：微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンおよびタルク。例えば、単位剤形は、以下の賦形剤のうち１種以上を含み得る：５〜１５％微結晶性セルロース、０．５〜５％クロスカルメロースナトリウム、１０〜８５％ラクトース、０．５〜５％ステアリン酸マグネシウム、２〜６％ヒドロキシプロピルセルロース、３〜１５％アルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ１５００）および／または１〜１０％タルク。一実施形態では、単位剤形は、すべての上記賦形剤のうちすべてを含む。この実施形態では、錠剤製剤が治療上有効な量のイブプロフェンまたはその製薬上許容される塩を、薬物動態学的に有効な比で、ファモチジンと、製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含むことが最も好ましい。一実施形態では、賦形剤は、微結晶性セルロース５〜１５重量％と、クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量％と、ラクトース１０〜８５重量％と、ステアリン酸マグネシウム０．５〜５重量％と、ヒドロキシプロピルセルロース２〜６重量％と、アルファ化デンプン３〜１５重量％と、タルク１〜１０重量％とを含む。
【０１０９】
本発明の製剤では、賦形剤は、治療効果が、単独で投与されたイブプロフェンのものおよび単独で投与されたファモチジンのものに匹敵するような時間および濃度での血中への吸収を可能にする方法で、この治療用組成物を必要とする被験体に投与した後の錠剤からのイブプロフェンおよびファモチジンの放出を可能にするのに十分な量で存在する。実施例３に記載されるように、ヒト臨床研究において、組み合わせた投与と比較して、単独で投与された場合のイブプロフェンまたはファモチジンいずれかの薬物動態パラメータの間に有意な差はないということが実証された。分離投与と比較して、組み合わせて投与された場合のイブプロフェンおよびファモチジンは双方とも生物学的に同等と考えられ得るということが結論付けられた。
【０１１０】
異なる実施形態では、薬剤組成物は、微結晶性セルロース５〜１０重量％と、クロスカルメロースナトリウム１〜４重量％と、ラクトース２０〜７５重量％と、ステアリン酸マグネシウム１〜３重量％と、ヒドロキシプロピルセルロース３〜５重量％と、アルファ化デンプン５〜１０重量％と、タルク２〜６重量％とを含む。
【０１１１】
もう１つの実施形態では、投薬形態は、６０〜８０％のイブプロフェンと、１．５〜３．０％のファモチジンと、９〜１１％の微結晶性セルロースと、２〜４％のケイ化微結晶性セルロースと、０．５〜２．５％のクロスカルメロースナトリウムとを含む。
【０１１２】
本製剤は、６０〜８０％のイブプロフェンと、１．５〜３．０％のファモチジンと、９〜１１％の微結晶性セルロースと、２〜４％のケイ化微結晶性セルロースと、１〜３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、０．５〜２．５％のクロスカルメロースナトリウムとを含むことが好ましい。
【０１１３】
一実施形態では、本製剤は、イブプロフェンと、ファモチジンと、微結晶性セルロースと、アルファ化デンプンと、ヒドロキシプロピルセルロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、二酸化ケイ素と、ケイ化微結晶性セルロースと、クロスカルメロースナトリウムとステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０１１４】
一実施形態では、本製剤は、６０〜８０％のイブプロフェンと、１．５〜３．０％のファモチジンと、９〜１１％の微結晶性セルロースと、０．５〜１．５％のアルファ化デンプンと、０．２〜１％のヒドロキシプロピルセルロースと、１〜３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、０．２〜１％の二酸化ケイ素と、２〜４％のケイ化微結晶性セルロースと、０．５〜２．５％のクロスカルメロースナトリウムと、０．５〜２．９％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０１１５】
一実施形態では、本製剤は、７６〜７８％のイブプロフェンと、１．５〜２．５％のファモチジンと、９〜１１％の微結晶性セルロースと、０．５〜１．５％のアルファ化デンプンと、０．２〜１％のヒドロキシプロピルセルロースと、１〜３％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、０．２〜１％の二酸化ケイ素と、２〜４％のケイ化微結晶性セルロースと、０．５〜２．５％のクロスカルメロースナトリウムと、０．５〜２．９％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０１１６】
特定の実施形態では、微結晶性セルロースは、中央値粒径が約５０ミクロンである第１集団の粒子（例えば、ＥＭＯＣＥＬ  ５０Ｍ）および中央値粒径が約９０ミクロンである第２集団の粒子（例えば、ＥＭＯＣＥＬ  ９０Ｍ）を含む。いくつかの実施形態では、５０ミクロンの粒径が、９０ミクロンの粒子を上回って、少なくとも１０倍過剰で、時には、少なくとも２０倍過剰で存在する。
【０１１７】
特定の実施形態では、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）は、中央値粒径が約５０ミクロンである第１集団の粒子（例えば、Ｐｅｎｗｅｓｔ製のＰＲＯＳＯＬＶ  ５０）および中央値粒径が約９０ミクロンである第２集団の粒子（例えば、Ｐｅｎｗｅｓｔ製のＰＲＯＳＯＬＶ  ９０）を含む。一実施形態では、２つの集団は、ほぼ同量で存在する。
【０１１８】
実施例８−４に示されるように、製剤中にＳＭＣＣおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことによって、より良好な圧縮性を有する錠剤が得られる。
【０１１９】
一実施形態では、単位剤形は以下の組成物を有する：
ファモチジン                                      １．５〜２．５％
微結晶性セルロース（中央値粒径５０ミクロン）          ９〜１０％
デンプン（アルファ化）                            ０．８〜１０％
ヒドロキシプロピルセルロース                      ０．４〜０．８％
イブプロフェン                                      ７０〜８０％
コロイド状二酸化ケイ素                        ０．０５％〜０．１０％
微結晶性セルロース（中央値粒径９０ミクロン）      ０．２〜０．６％
ケイ化微結晶性セルロース（中央値粒径５０ミクロン）    １〜２％
ケイ化微結晶性セルロース（中央値粒径９０ミクロン）    １〜２％
低置換度ＨＰＣ                                        １〜２％
クロスカルメロースナトリウム                          １〜３％
ステアリン酸マグネシウム                              ２〜２．９％。
【０１２０】
一実施形態では、単位剤形は以下の組成物を有する：
ファモチジン                                              １．９％
微結晶性セルロース（中央値粒径５０ミクロン）              ９．６％
デンプン（アルファ化）                                  ０．９６％
ヒドロキシプロピルセルロース                            ０．５８％
イブプロフェン                                          ７６．９％
コロイド状二酸化ケイ素                                  ０．０８％
微結晶性セルロース（中央値粒径９０ミクロン）            ０．４２％
ケイ化微結晶性セルロース（中央値粒径５０ミクロン）      １．７３％
ケイ化微結晶性セルロース（中央値粒径９０ミクロン）      １．７３％
低置換度ＨＰＣ                                          １．５４％
クロスカルメロースナトリウム                            ２．０％
ステアリン酸マグネシウム                                ２．５％。
【０１２１】
一実施形態では、単位剤形は以下の組成物を有する：
ファモチジン                                          １３．３ｍｇ
微結晶性セルロース（中央値粒径５０ミクロン）          ５０．７ｍｇ
アルファ化デンプン                                          ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                ３ｍｇ
イブプロフェン                                      ４００．０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素                                  ０．４ｍｇ
微結晶性セルロース（中央値粒径９０ミクロン）            ２．２ｍｇ
ケイ化微結晶性セルロース（中央値粒径５０ミクロン）      ９．０ｍｇ
ケイ化微結晶性セルロース（中央値粒径９０ミクロン）      ９．０ｍｇ
低置換度ＨＰＣ                                          ８．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                          １０．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              １３．０ｍｇ
合計                                                ５２４．０ｍｇ。
【０１２２】
一実施形態では、単位剤形は以下の組成物を有する：
成分                                                        ％
ファモチジン                                          ２．５
微結晶性セルロース（例えば、Ｅｍｏｃｏｃｅｌ（登録商標）５０Ｍ）
９．７
アルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ１５００）    ０．９５
ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ  Ｐｈａｒｍ）
０．５７
イブプロフェン９０                                    ７６．３
コロイド状二酸化ケイ素                                ０．０８
微結晶性セルロース（例えば、Ｅｍｏｃｅｌ（登録商標）９０Ｍ）
０．４２
ケイ化微結晶性セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ  ＳＭＣＣ（登録商標）５０）
１．７２
ケイ化微結晶性セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ  ＳＭＣＣ（登録商標）９０）
１．７２
低置換度ＨＰＣ（例えば、ＬＨ−１１）                  １．５３
クロスカルメロースナトリウム                          ２．０
ステアリン酸マグネシウム                              ２．５。
【０１２３】
１１．０  ファモチジン−ＮＳＡＩＤ製剤を含有する経口投薬形態
もう１つの態様では、本発明は、アスピリン、ジクロフェナク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、テノキシカム、ジフルニサル、チアプロフェン酸、トルメチン、エトドラック、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびケトプロフェンまたはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される１種以上の非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）化合物を、ファモチジンおよび１種以上の賦形剤との混合物中に、前記ＮＳＡＩＤ（類）および前記ファモチジンが生物学的に同等に放出されるような薬物動態学的に有効な比で含む経口投与用の固体薬剤組成物を対象とする。
【０１２４】
特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤおよびファモチジンは、治療上有効で、非毒性である量で各々を提供する速度および比で前記製剤から同時に放出される。もう１つの実施形態では、薬剤組成物は単位剤形のものである。さらにもう１つの実施形態では、薬剤組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤またはゲルカップ剤の形である。
【０１２５】
一実施形態では、本発明の組成物は、１種以上のＮＳＡＩＤおよびファモチジンの他に、任意の治療上有効な成分を含まない。
【０１２６】
なおさらなる実施形態では、薬剤組成物は、微結晶性セルロース５〜１５％と、クロスカルメロースナトリウム０．５〜５重量％と、ラクトース１０〜８５重量％と、ステアリン酸マグネシウム０．５〜５重量％と、ヒドロキシプロピルセルロース２〜６重量％と、アルファ化デンプン３〜１５重量％と、タルク１〜１０重量％とを含む。
【０１２７】
異なる実施形態では、薬剤組成物は、微結晶性セルロース５〜１０重量％と、クロスカルメロースナトリウム１〜４重量％と、ラクトース２０〜７５重量％と、ステアリン酸マグネシウム１〜３重量％と、ヒドロキシプロピルセルロース３〜５重量％と、アルファ化デンプン５〜１０重量％と、タルク２〜６重量％とを含む。
【０１２８】
その他の実施形態では、アスピリン、ジクロフェナク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、テノキシカム、ジフルニサル、チアプロフェン酸、トルメチン、エトドラック、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびケトプロフェンからなる群から選択されるとの混合物中にファモチジンを含有する経口投薬形態は、イブプロフェン−ファモチジンの形について本明細書に記載されるように製剤できる。
【０１２９】
１２．０  イブプロフェンおよびファモチジンを含有する錠剤の製造方法
本発明者らは、実施例に記載されるように、適した特性を有する錠剤は、湿式造粒プロセスを用いて製造でき、成分としてイブプロフェン、ファモチジン、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含むということを発見した。
【０１３０】
関連態様では、本発明は、上記の内容物および特性を有するイブプロフェン／ファモチジン錠剤の製造方法を提供する。一般に、経口投与用錠剤は、重量および内容物に関して高度の均一性を有すること、投与されるＡＰＩ（類）に適した溶解特性を有すること、および化学的に安定であることが望ましい。
【０１３１】
固体製剤から錠剤を調製する方法は、当技術分野では周知である。手短には、通常、タブレットプレスで、錠剤化される材料にかけられる圧力によって錠剤を形成する。タブレットプレスは、底面から金型に適合する下部パンチおよび対応する形および寸法を有する上部パンチを含み、錠剤化している材料を金型に充填した後に上部パンチが頂部から金型に入る。錠剤は、下部および上部パンチにかけられる圧力によって形成される。１種以上の有効成分を含有する錠剤を調製するためには、投薬形態に打錠される混合物は、加工のための特定の物理的特徴を有さなくてはならない。とりわけ、打錠される混合物は、自由流動でなくてはならず、滑らかでなくてはならず、固体投薬形態が打錠後に無傷のままであることを確実にするために十分な凝集性を有さなくてはならない。金型に自由に流れ入る材料の能力は、金型の均一な充填および材料の供給源、例えば、フィードホッパからの材料の連続した動きを提供するために重要である。材料の滑沢性は、打錠された材料がパンチ面から容易に取り出されなければならない固体投薬形態の調製において重要である。
【０１３２】
したがって、圧縮性および均一性は、錠剤化される固体投薬形態製剤の重要な特性である。
【０１３３】
打錠前の固体投薬形態に含まれる材料の、３つの一般的な調製法がある：（１）直接打錠、（２）乾式造粒および（３）湿式造粒（ハイシアーミキサー造粒および流動層造粒を含む）。
【０１３４】
直接打錠手順では、固体投薬形態に含まれる材料が、材料自体の物理的性質を改変することなく直接打錠される。薬物自体が固体投薬形態の総重量の相当部分を構成する固体投薬形態については、直接打錠の使用は、薬物自体が、薬物を残りの成分とともの直接打錠の良好な候補にする物理的特徴、例えば、凝集性を示すはずである状況に制限される。ファモチジンを単独の有効成分として含有する錠剤は、直接打錠によって製造できる。しかし、このアプローチは、主に、イブプロフェンの難溶性および低凝集性のためにイブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤の製造にとって理想ではない。
【０１３５】
乾式造粒（「直接乾式混合」とも呼ばれる）手順では、錠剤成分を混合し、次いで、スラッギング、乾式選別、滑沢化および錠剤への打錠を続ける。乾式造粒は、成分の１種、薬物または賦形剤のいずれかが、錠剤化されるのに十分な凝集特性を有する場合に使用できる。イブプロフェン／ファモチジン錠剤を調製するための乾式造粒アプローチは、実施例８−１に記載されている。この方法によって製造された錠剤は、ファモチジンについて低い含量均一性（８４〜８７％）、ファモチジンについて低い溶解速度（溶解試験において、３０分後に９２〜９５％のファモチジンが放出された）を示した。
【０１３６】
湿式造粒手順は、適当なブレンダー（例えば、Ｖ形ブレンダーまたはダブルコード（ｄｏｕｂｌｅ−ｃｏｄｅ）ブレンダー）において固体投薬形態に組み込まれる粉末を混合することと、次いで、混合した粉末に結合剤の溶液を添加して造粒物を得ることとを含む。その後、湿った塊を（例えば、６、８、１５、２５メッシュの篩で）選別し、（例えば、流動層乾燥機、噴霧乾燥機、電子レンジ、真空または赤外乾燥機を用いる棚型乾燥によって）乾燥させる。イブプロフェン／ファモチジン錠剤を調製するための湿式造粒アプローチは、実施例３〜５に記載されており、優れていることがわかった。湿式造粒は、より良好な湿潤性を有する打錠前の材料を提供し、崩壊および溶解が容易になった。さらに、調製された錠剤の含量均一性が改善された。
【０１３７】
図３および４は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン組成物を含有する錠剤の製造プロセスを示す。一態様では、本発明は、
ａ）液体として水を用いて、１０部のファモチジン、５０部の微結晶性セルロース、５部のアルファ化デンプンおよび３部のヒドロキシプロピルセルロースを湿式造粒によってファモチジン顆粒を調製することと、生成物を微粉砕することと選別することと、
ｂ）４００部のイブプロフェンおよび０．４部のコロイド状二酸化ケイ素を混合して中間体混合物Ｉを製造することと、
ｃ）２．２部の微結晶性セルロース、９部のＳＭＣＣ５０、９部のＳＭＣＣ９０、８部の低置換度ＨＰＣおよび１０．４部のクロスカルメロースナトリウムを混合して中間体混合物ＩＩを製造することと、
ｄ）中間体混合物Ｉの第１の部分を、ファモチジン顆粒と組み合わせ、混合し、中間体混合物Ｉの第２の部分を加え、混合し、中間体混合物Ｉの第３の部分を加え、混合し、場合によりさらなる部分を組み合わせることによって、中間体混合物Ｉとファモチジン顆粒を徐々に組み合わせ、それによって中間体混合物ＩＩＩを製造することと、
ｅ）中間体混合物ＩＩおよび中間体混合物ＩＩＩを組み合わせて中間体混合物ＩＶを製造することと、
ｆ）中間体ＩＶに１３部のステアリン酸マグネシウムを加え、それによって、イブプロフェン／ファモチジン固体製剤を製造することと、
ｇ）イブプロフェン／ファモチジン固体製剤を打錠して錠剤形成することと
による、イブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤の製造方法を提供する。
【０１３８】
本明細書に記載される方法を用いて、本発明の固体薬剤組成物を、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％の含量均一性を有する錠剤に形成できる。
【０１３９】
図５は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン組成物を含有する錠剤の製造プロセスを示す。一態様では、本発明は、
ａ）結合剤および崩壊剤の存在下でファモチジンを湿式造粒することと、生成物を微粉砕することと、選別することによってファモチジン顆粒を調製することと、
ｂ）イブプロフェンおよびグリデントを混合してイブプロフェン／グリデント混合物（中間体混合物Ｉ）を製造することと、
ｃ）微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、低置換度ＨＰＣおよびクロスカルメロースナトリウムを混合することと（中間体混合物ＩＩ）、
ｄ）ファモチジン顆粒を、中間体混合物ＩＩと組み合わせて中間体混合物ＩＩＩを製造することと、
ｅ）中間体混合物Ｉと中間体混合物ＩＩＩを組み合わせて中間体混合物ＩＶを製造することと、
ｆ）中間体ＩＶにステアリン酸マグネシウムを組み合わせることによって、イブプロフェン／ファモチジン固体製剤を製造することと、
ｇ）イブプロフェン／ファモチジン固体製剤を打錠して、錠剤を形成することと
によるイブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤の製造方法を提供する。
【０１４０】
一実施形態では、ａ）におけるファモチジン顆粒は、ファモチジン、微結晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせ、ブレンドすることと、造粒液として水を加えることと、ファモチジンを乾燥させることと、生成物を微粉砕し、選別することとによって調製される。
【０１４１】
一実施形態では、ステップ（ｂ）におけるグリデントはコロイド状二酸化ケイ素である。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は、
ａ）液体として水を用い、１０部のファモチジン、５０部の微結晶性セルロース、５部のアルファ化デンプン、３部のヒドロキシプロピルセルロースの湿式造粒し、生成物を微粉砕し、選別することによってファモチジン顆粒を調製することと、
ｂ）４００部のイブプロフェンおよび０．４部のコロイド状二酸化ケイ素を混合して、中間体混合物Ｉを製造することと、
ｅ）２．２部の微結晶性セルロース、９部のＳＭＣＣ５０、９部のＳＭＣＣ９０、８部の低置換度ＨＰＣおよび１０．４部のクロスカルメロースナトリウムを混合して、中間体混合物ＩＩを製造することと、
ｄ）中間体混合物Ｉの第１の部分を、ファモチジン顆粒と組み合わせ、混合し、中間体混合物Ｉの第２の部分を加え、混合し、中間体混合物Ｉの第３の部分を加え、混合し、場合によりさらなる部分を組み合わせることによって、中間体混合物Ｉとファモチジン顆粒を徐々に組み合わせ、それによって中間体混合物ＩＩＩを製造することと、
ｅ）中間体混合物ＩＩおよび中間体混合物ＩＩＩを組み合わせて中間体混合物ＩＶを製造することと、
ｆ）中間体ＩＶに１３部のステアリン酸マグネシウムを添加し、それによって、イブプロフェン／ファモチジン固体製剤を製造することと、
ｇ）イブプロフェン／ファモチジン固体製剤を打錠して錠剤を形成することと
によるイブプロフェンおよびファモチジンを含む錠剤の製造方法を提供する。
【０１４３】
本明細書に記載される方法を用いて、本発明の固体薬剤組成物を、以下に示される含量均一性（ｎ＝１０）を有する錠剤に形成できる。
【０１４４】
平均（％クレーム）  ＲＳＤ
イブプロフェン                １０２．３        ２．６％
ファモチジン                  １０１．４        １．９％。
【０１４５】
溶解結果は、１０分後にイブプロフェンまたはファモチジンの少なくとも９５％が放出された（中性溶解条件下で測定された）ことを示した。
【０１４６】
１３．０  パッケージング
一態様では、本発明は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン錠剤の１ヶ月の供給量を含む容器、例えば、バイアルを提供し、これでは、容器中の錠剤の数は、８９〜９４個の錠剤（例えば、８９、９０、９１、９２、９３または９４個の錠剤）であり、１日に医薬を３×服用するための使用説明書が容器に添付されているか、または容器とともにパッケージングされている。
【０１４７】
また、本発明のイブプロフェン／ファモチジン錠剤の２ヶ月の供給量を含む容器を提供し、これでは、容器中の錠剤の数は、１７８〜１８８個の錠剤であり、１日に医薬を３×服用するための使用説明書が容器に添付されているか、または容器とともにパッケージングされている。
【０１４８】
１４．０  治療方法
もう１つの態様では、本発明は、本発明のイブプロフェン／ファモチジン単位剤形（錠剤）を処方または投与することを含む、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。一実施形態では、患者は薬物錠剤を１日に３回服用するよう指示される。一実施形態では、患者は連続した用量の投与の間に確実に少なくとも６時間の間隔があるよう指示される。
【０１４９】
一態様では、本発明は、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発症する危険が増大した、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。一態様では、本発明は、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍を発生する危険が高い、イブプロフェン治療を必要とする患者を治療する方法を提供する。
【０１５０】
一態様では、本発明は、イブプロフェン治療を必要とする患者において、イブプロフェン誘発性症状または状態、例えば、それだけには限らないが、潰瘍またはＧＥＲＤを発生する危険を低減させる方法を提供する。この方法は、被験体に、有効量のファモチジンとの混合物中の有効量のイブプロフェンを投与することを含み、ファモチジンは１日あたり３回投与される。一実施形態では、イブプロフェン−誘発性状態は消化不良である。
【０１５１】
異なる態様では、本発明は、有効量の前記の薬剤組成物を必要とする被験体に投与することを含む、慢性疼痛、炎症状態または慢性疼痛もしくは炎症状態と関連している状態を治療する方法に関する。
【０１５２】
被験体はヒト患者であり、治療される状態は、例えば、慢性疼痛、圧痛、炎症、腫脹、発熱、頭痛または炎症状態、筋痛、月経痛、外傷、風邪、背痛によって引き起こされるこわばり感および手術もしくは歯科治療に関連する疼痛もしくは炎症からなる群から選択され得ることが好ましい。特定の実施形態では、炎症状態は関節炎または通風である。
【０１５３】
なおさらなる態様では、本発明は、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）化合物またはその製薬上許容される塩と、ファモチジンとを、その他の非ＮＳＡＩＤの治療上活性な成分の不在下で、前記ＮＳＡＩＤおよび前記ファモチジンが生物学的に同等に放出されるような薬物動態学的に有効な比で、１種以上の賦形剤との混合物中に含む薬剤組成物の一部として前記ＮＳＡＩＤを投与することを含む、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）の胃腸の副作用を低減させる方法に関する。
【０１５４】
本発明はまた、ＮＳＡＩＤの使用に伴う胃腸毒性の出現を予防する方法を対象とする。もう１つの実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤ使用に伴う毒性を予防する方法を対象とし、このような毒性としては、胃腸の潰瘍形成、消化不良または胃のむかつきが挙げられる。もう１つの実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤ使用に伴う毒性を予防する方法を対象とし、このような毒性としては、特別に、このような毒性の発生の危険にある患者における胃腸の潰瘍形成、消化不良または胃のむかつきが挙げられる。
【０１５５】
１５．０  医学的用途
関連態様では、本発明は、イブプロフェン応答状態の治療のための医薬の製造のための、イブプロフェンとの混合物中のファモチジンの使用を提供し、これでは、前記医薬は、１日あたり３回の投与のための単位投薬形態での経口投与に適応している。好ましい実施形態では、単位投薬形態は、ＴＩＤ投与が１日あたり約８０ｍｇのファモチジンを送達するようなファモチジンの量（例えば、単位剤形あたり約１３ｍｇまたは約２６ｍｇ）を有する。
【０１５６】
１６．０  ビジネス方法
また、本発明のイブプロフェン−ファモチジン経口投薬形態の製造、マーケティング、使用、流通、販売または技術供与を含むビジネス方法を提供する。例えば、本発明は、（１）本発明のイブプロフェン−ファモチジン錠剤を製造することまたは製造された前記錠剤を有することと、（ｉｉ）イブプロフェン／ファモチジン錠剤を薬局または病院に販売することとを含む、投薬ビジネスの方法を提供する。
【０１５７】
本発明はまた、本発明の固体経口単位投薬形態を、ＴＩＤスケジュールで投薬形態を服用するための使用説明書とともに宣伝または販売することによる投薬ビジネスの方法を提供する。
【実施例】
【０１５８】
１７．０  実施例
１７．１  実施例１：ファモチジン−イブプロフェンＴＩＤの投与は、ファモチジンＱＤおよびイブプロフェンＴＩＤの投与によって提供されるものに優る保護を提供する。
【０１５９】
薬物動態モデリングは、本発明の方法によるファモチジンおよびイブプロフェンのＴＩＤ投与が、従来の併用療法によって達成されるものに優る保護を提供することを示す。図１Ａは、２６．６ｍｇのファモチジンＴＩＤという投与の胃内ｐＨに対する予測効果を示す。図１Ｂは、４０ｍｇのファモチジンＢＩＤという投与の胃内ｐＨに対する予測効果を示す。モデリングは、２４時間間隔にわたって、従来のＢＩＤ投与と比較して、ファモチジンのＴＩＤ投与を用いて達成される胃内ｐＨが、１日あたりさらに数時間の間３．５より高いことを示す。図１では、ＴＩＤ投与を用いる８０ｍｇ／日ファモチジンの投与は、３．５より高いｐＨを２４時間の時間間隔のうち約２１時間維持するとわかり、一方で、ＢＩＤ投与で投与された同一１日量は、ｐＨを、２４時間の時間間隔あたり約１７時間３．５より高く維持する。ｐＨ上昇の正確な期間は、臨床試験で確認することができるが、（ＴＩＤ投与がＢＩＤ投与よりもより有効でありながら）予測値からいくらか逸脱することもあり得る。
【０１６０】
方法論：４０ｍｇのＰｅｐｃｉｄとジェネリックファモチジン（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍ）を比較する、単一用量生物学的同等性試験から得た平均血漿濃度対時間データ（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｆｏｉ／ａｎｄａ／２００１／７５−３１１＿Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ＿Ｂｉｏｅｑｒ．ｐｄｆ，ｎ＝３０）は、非線形最小二乗回帰プログラム、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標））を用いて、ラグタイムを含む１コンパートメント経口吸収モデルに最良に適合した。以下のＰｅｐｃｉｄの薬物動態パラメータが得られた：
パラメータ          単位              推定値
Ｖ／Ｆ                Ｌ            ２４１．８
ｋａ                  ｈ−１          ０．８１３３
ｋｅｌ                ｈ−１          ０．２６４３
Ｔｌａｇ                ｈ            ０．３６７７
ここで、ｖ／Ｆは見掛けの分布容積であり、ｋａは吸収速度定数であり、ｋｅｌは消失速度定数であり、Ｔｌａｇは吸収ラグタイムである。
【０１６１】
一患者におけるＰｅｐｃｉｄの血漿濃度と胃内ｐＨの間の関係を、ＥｃｈｉｚｅｎおよびＩｓｈｉｚａｋｉ、前掲、１８９頁の図４からデジタル化した。デジタル化血漿濃度対胃内ｐＨは、非線形最小二乗回帰プログラム、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用い、以下の方程式を用いてシグモイドＥｍａｘモデルに適合させた：
【０１６２】
【化１】
2009501801.tif 000003
式中、ＥはＣでの胃内ｐＨであり、Ｅ０はゼロ時点での胃内ｐＨであり、Ｅｍａｘは最大胃内ｐＨであり、ＥＣ５０はＥｍａｘでの１／２のＰｅｐｃｉｄ濃度であり、ＣはＰｅｐｃｉｄの血漿濃度であり、γは形状係数である。推定薬物動態パラメータを以下に列挙する：
パラメータ          単位              推定値
Ｅｍａｘ            −−              ７．８０
ＥＣ５０              ｎｇ／ｍＬ            ３２．６
Ｅ０                  ＿＿                １．８８
γ                    ＿＿                ４．８０。
【０１６３】
上記で得られた薬物動態パラメータを、上記の薬物動態パラメータと一緒に用いて、血漿濃度ならびに胃内ｐＨを、種々の用量計画について、時間の関数としてシミュレートした。
【０１６４】
１７．２  実施例２：ファモチジンＴＩＤの投与は、ファモチジンＱＤの投与と比較して優れた胃保護を提供する。
【０１６５】
無作為化、非盲検、二期間、クロスオーバー試験を実施して、毎日、２分割対３分割された用量で、５連続日間投与される場合の、ファモチジンの１日あたり８０ｍｇの投与の胃ｐＨに対する効果を比較する。
【０１６６】
健常な男性または女性被験体、年齢１８〜４５歳以内を、少なくとも１２人の被験体が研究参加を完了することを確実にするために、治療に対して無作為化する。被験体を、２つ、すなわち、以下の二期間の治療シークエンスのうちの一方に、ほぼ１：１の比に無作為に割り当てる：
・治療シークエンス１：４０ｍｇのファモチジンＢＩＤ×５日と、それに続く、２６．６ｍｇのファモチジンＴＩＤ×５日。
【０１６７】
・治療シークエンス２：２６．６ｍｇのファモチジンＴＩＤ×５日と、それに続く、４０ｍｇのファモチジンＢＩＤ×５日間。
【０１６８】
治療期間１の最後の用量の投与と、治療期間２の最初の用量の投与の間には、少なくとも１週間の休薬期間をとる。
【０１６９】
Ｏｒａｌ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，４０ｍｇ／５ｍＬ）のためのＰＥＰＣＩＤ（登録商標）（ファモチジン）は水とともに投与する。ファモチジンをＴＩＤ投与する治療期間の間は、医薬を、投薬の各日、ほぼ０８００、１６００および２４００に投与する。ファモチジンをＢＩＤ投与する治療期間の間は、医薬を、投薬の各日、ほぼ０８００および２０００に投与する。
【０１７０】
胃ｐＨは、研究１日目に研究医薬の最初の用量を投与した後２４時間の間、および研究５日目に研究医薬の最初の用量を投与した後２４時間の間、両治療期間の間、経鼻胃ｐＨプローブを用いて連続的に測定する。トラフ血漿ファモチジン濃度を調べるために、投薬の開始に先立って、研究１日目および研究５日目、両治療期間の間、に研究医薬の第２の用量の投与に先立って血液サンプルを採取する。
【０１７１】
各用量計画の効果および２つの投与計画の間の差を、８０ｍｇ用量のファモチジンを、各日、２分割対３分割した用量で５連続日間投与する場合の、変量（ｉ）各治療期間の最後の２４時間の測定期間の間の平均および中央値ｐＨおよび（ｉｉ）ｐＨが４を下回る、各治療期間の最後の２４時間の測定期間の間の時間のパーセンテージについて、９５％の信頼区間によって推定する。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施して、各用量計画の効果を推定し、２種の投与計画を、両有効性変量について比較する。
【０１７２】
ファモチジンＴＩＤの投与は、ファモチジンＢＩＤを用いる治療と比較して、胃ｐＨによって測定されるように優れた保護を提供することが予想される。ファモチジンのＴＩＤ投与は、３．０より高い胃ｐＨを、用量ＢＩＤ投与よりも、２４時間の投与サイクルあたり１時間より長く維持する。ファモチジンのＴＩＤ投与は、ＢＩＤ投与よりも少なくとも０．２ｐＨ単位高い最小持続ｐＨをもたらす。ファモチジンのＴＩＤ投与は、ＢＩＤ投与よりも少なくとも０．２ｐＨ単位高い平均胃ｐＨをもたらす。
【０１７３】
１７．３  実施例３：健常男性被験体における、イブプロフェンとファモチジンの薬物動態学的薬物−薬物相互作用研究
この実施例は、イブプロフェンおよびファモチジンの同時投与の薬物動態パラメータは（本発明の単位剤形中として）、２種のＡＰＩの分離投与と、生物学的に同等であることを実証する。非盲検、無作為化、単回用量、経口投与、二期間クロスオーバー試験を実施した。６人の男性被験体を、シークエンス１またはシークエンス２に無作為に割り当てた：
シークエンス１
期間１：８００ｍｇのイブプロフェン［Ｍｏｒｔｉｎ（登録商標）］と、その２４時間後の、４０ｍｇのファモチジン［Ｐｅｐｃｉｄ（登録商標）］
期間２：８００ｍｇのイブプロフェンおよび４０ｍｇのファモチジンの同時投与。
【０１７４】
シークエンス２
期間１：８００ｍｇのイブプロフェンおよび４０ｍｇのファモチジンの同時投与
期間２：８００ｍｇのイブプロフェンと、その２４時間後の４０ｍｇのファモチジン。
【０１７５】
イブプロフェンおよびファモチジンの投与後に、投与前およびイブプロフェンおよび／またはファモチジンの投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１８および２４時間に採取したサンプル中の血漿イブプロフェンおよび／またはファモチジン濃度を調べ、イブプロフェンおよびファモチジン血漿濃度およびコンピュータで計算した薬物動態パラメータを列挙し、投与によってまとめた（平均、標準偏差、９５％信頼区間、最小、最大）。片対数メモリにプロットした、各治療についての、個々および平均（時間による）濃度対時間曲線を調べた。期間１および期間２の間で被験体内比較を行った。
【０１７６】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン２．１を用いて、非コンパートメントモデルに基づいて濃度対時間データから薬物動態パラメータを分析した。次いで、表および図を作成するために、および統計的検定を行うために、平均、ＳＤ、信頼区間などを算出するために薬物動態値をＭＳ  ＥｘｃｅｌまたはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍに移した。
【０１７７】
コンピュータで計算したパラメータ、例えば、シークエンスの期間、シークエンス内の被験体、製剤および期間に関して、二期間クロスオーバー設計に適した分散分析を実施した。分析は、濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）および最大測定血漿濃度（Ｃｍａｘ）についての、測定データで、また自然対数変換データで実施した。治療方法の差について、９５％の信頼区間をコンピュータで計算した。
【０１７８】
薬物動態パラメータの期間効果がないことを確認した後に、生物学的同等性試験のために、各治療の個々のＡＵＣおよびＣｍａｘデータをプールした（すなわち、単独および組み合わせて投与された、イブプロフェンおよびファモチジンの双方について）。次いで、個々のデータを対数変換し（自然対数）、各被験体について単独投与対併用投与間の各薬物の差を調べた。これらの対数変換された差の平均および９５％信頼区間を算出し、対数変換された範囲の上限および下限を正規化し、次いで、生物学的同等性について試験した。これらの区間は、対数変換されたデータの８０％〜１２５％という基準同等性区間に関して評価した。表１〜３は、分析の結果を示す：
表１：単独投与した場合対併用投与した場合の、イブプロフェンおよびファモチジンの薬物動態パラメータ（平均±ＳＤ、９５％ＣＩ）
【０１７９】
【表１】
2009501801.tif 000004
表２：単独投与した場合対併用投与した場合の、イブプロフェンおよびファモチジンのＡＵＣ（対数変換した値）の生物学的同等性試験結果
【０１８０】
【表２】
2009501801.tif 000005
試験基準：０．８〜１．２５内のＣＩ。
【０１８１】
表３：単独投与した場合対併用投与した場合の、イブプロフェンおよびファモチジンのＣｍａｘ（対数変換した値）の生物学的同等性試験結果
【０１８２】
【表３】
2009501801.tif 000006
試験基準：０．８〜１．２５内のＣＩ。
【０１８３】
単独投与した場合対併用投与した場合の、イブプロフェンまたはファモチジンいずれかの薬物動態パラメータについて治療方法間に有意差はなかった。イブプロフェンおよびファモチジンは双方とも、分離投与と比較して、併用投与された場合に生物学的に同等と考えられ得ると結論付けられた。
【０１８４】
１７．４  実施例４：イブプロフェン−ファモチジン適合性研究
表４に示されるように、イブプロフェンの存在下、ストレス条件下でファモチジン−イブプロフェン混合物（１：２９比）において、ファモチジンの相当な分解が観察された。イブプロフェンの不在下では、ファモチジンは安定である。
【０１８５】
表４：ストレス条件下でのファモチジン／イブプロフェン安定性
【０１８６】
【表４】
2009501801.tif 000007
＊ファモチジン含量は、分析用ＨＰＬＣによって調べ、標的含量のパーセントとして表した。
【０１８７】
同様に、表５に示されるように、ストレス条件下で、錠剤製剤中にイブプロフェンを含有する錠剤投薬形態においてファモチジンの相当な分解が観察された。
【０１８８】
表５：ストレス条件下での錠剤中のファモチジンの安定性
【０１８９】
【表５】
2009501801.tif 000008
＊ファモチジン含量は、分析用ＨＰＬＣによって調べ、標的含量のパーセントとして表した。
【０１９０】
同様に、表６に示されるように、ストレス条件下で、錠剤製剤中にイブプロフェンを含有する錠剤投薬形態においてファモチジンの相当な分解が観察された。しかし、錠剤形で室温で保存される場合は、ファモチジンは安定である。
【０１９１】
表６：ストレス条件下でのファモチジン／イブプロフェン安定性
【０１９２】
【表６】
2009501801.tif 000009
「ファモチジンの量」とは、保存期間の最後に残存するファモチジンの量（最初の含量の％として）を指す。ファモチジン含量は分析用ＨＰＬＣによって調べた。
【０１９３】
１７．５  実施例５：さらなるイブプロフェン−ファモチジン適合性研究
約０．５ｇのファモチジンＡＰＩを、１４．５ｇのイブプロフェンと混合した。製粉した後、ＡＰＩ混合物を、示される条件下、ガラスバイアル中で保存した。表７に示されるように、ファモチジンの相当な分解が観察された。
【０１９４】
表７：ストレス条件下でのファモチジン／イブプロフェン安定性
【０１９５】
【表７】
2009501801.tif 000010
１７．６  実施例６：溶解の測定
溶解の速度および程度を測定するために、以下の条件下で、米国薬局方および国民医薬品集２９改訂版に記載される方法を用いて１つの方法を実施できる：
溶解装置：          Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（パドル）
溶解媒体：          ５０．０ｍＭ  リン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．２
溶解培地容積：      ９００ｍＬ
容器内の温度：      ３７．０℃±０．５℃
速度：              ５０ＲＰＭ
サンプリング時間：  １０分、２０分、３０分、４５分、６０分および２５０ｒｐｍ、１５分間で無限大
サンプリング容積：  １ｍＬ
おもり：            なし。
【０１９６】
所望の場合、溶解媒体またはその他のパラメータは変えてもよい。通常、単位剤形を容器に添加し、溶解を開始する。指定の時間で、媒体の一部（例えば、２ｍｌ）を回収し、通常の分析法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて溶液中のＡＰＩの量を調べる。
【０１９７】
１７．７  実施例７：錠剤の溶解特性
イブプロフェン（４００ｍｇ）およびファモチジン（１０ｍｇ）を含有する錠剤を、実施例８．３において先に記載されるように調製した。溶解を本質的には、実施例６に記載されるように測定した。溶解特性を表８（リン酸バッファー、ｐＨ７．２）および表９（リン酸バッファー、ｐＨ４．５）に示す。
【０１９８】
表８：中性ｐＨでの溶解特性
【０１９９】
【表８】
2009501801.tif 000011
＊Ｉｎｆ．１：２５０ｒｐｍで１５分
＊＊Ｉｎｆ．２：２５０ｒｐｍで一晩。
【０２００】
表９：低ｐＨでの溶解特性
【０２０１】
【表９】
2009501801.tif 000012
＊Ｉｎｆ．１：２５０ｒｐｍで１５分
＊＊Ｉｎｆ．２：２５０ｒｐｍで一晩。
【０２０２】
１７．８  実施例８：イブプロフェン／ファモチジン単位剤形の製造
実施例８−１：直接ブレンドによるイブプロフェン／ファモチジン製剤の調製
【０２０３】
【表１０】
2009501801.tif 000013
表１０に列挙される成分を用い、乾式混合と、それに続く以下に列挙されるステップとによってイブプロフェン／ファモチジン製剤を調製した。
【０２０４】
（１）項目１（イブプロフェン）を、２５メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグに入れる。
【０２０５】
（２）ポリエチレンバッグに項目３（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、次いで、これを３０回手作業で振った。
【０２０６】
（３）次いで、ステップ（２）から得た材料を２５メッシュの篩に通して別のポリエチレンバッグに入れ、３０回手作業で振った。
【０２０７】
（４）項目２（ファモチジン）を２５メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグに入れた。
【０２０８】
（５）項目４（微結晶性セルロース）を、２５メッシュの篩に通して塊を除き、ポリエチレンバッグに入れた。
【０２０９】
（６）１０ｇの、ステップ（５）から得た塊を除いた微結晶性セルロースを、ステップ（４）の選別したファモチジンバッグ中に移し、今混合物を３０回振った。
【０２１０】
（７）１０ｇの、ステップ（５）から得た塊を除いた微結晶性セルロースを、ステップ（６）のバッグに移し、３０回振った。
【０２１１】
（８）残りのすべての、ステップ（５）から得た塊を除いた微結晶性セルロースを、ステップ（７）のバッグ中に加え、その後、３０回振った。
【０２１２】
（９）ステップ（８）のブレンドを２５メッシュの篩に通し、３０回混合した。
【０２１３】
（１０）６０ｇのステップ（３）のブレンドを、ステップ（９）のバッグ中に移し、続いて、３０回混合し、２５メッシュの篩に通して一塊にした。
【０２１４】
（１１）１２０ｇのステップ（３）のブレンドを、ステップ（１０）のバッグ中に移し、３０回混合し、２５メッシュの篩に通した。
【０２１５】
（１２）項目５（クロスカルメロースナトリウム）を、２５メッシュの篩に通して塊を除き、ステップ（１１）のブレンド中に入れた。
【０２１６】
（１３）ステップ（３）のブレンドのすべてを、ステップ（１２）のバッグ中に移し、３０回混合した。
【０２１７】
（１４）項目６（ステアリン酸マグネシウム）を、３５メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグ中に選別した。ステップ（１３）から得た等量のブレンドを、バッグに加え、手作業で２５回振った。次いで、混合物を、ステップ（１３）のバッグ中に加え、得られた混合物を手作業で３０回振った。
【０２１８】
（１５）Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｄ３Ｂロータリータブレットプレスを用いて混合物を錠剤に打錠した。得られた錠剤の平均重量は、４８０．６であった（４５６．６〜５０４．６ｍｇ）。この方法によって製造された錠剤は、ファモチジン含量についての低い含量均一性（８４〜８７％）およびファモチジンについての低い溶解速度（３０分後に９２〜９５％ファモチジンが放出されると、ＵＳＰ溶解試験を用いて測定される）を示した。
【０２１９】
実施例８−２：湿式造粒を用いる、イブプロフェン／ファモチジン製剤の調製
以下の成分を、以下に記載される、湿式造粒、オーブン乾燥およびＣｏｍｉｌ微粉砕を含む製造手順によって処理した。
【０２２０】
【表１１】
2009501801.tif 000014
以下の手順によって錠剤を調製した：
（１）項目１〜４（ファモチジン、微結晶性セルロース、ｓｔａｒｃｈ１５００、ヒドロキシプロピルセルロース）を２５メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグに入れた。次いで、これらの成分をＶ−ブレンダーに入れ、５分間混合した。
【０２２１】
（２）ステップ（１）から得たブレンドを、ローシアー造粒機（Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄ）中に移した。
【０２２２】
（３）造粒機を、低速でスイッチを入れ、ブレンド中に、項目５（精製水）を終わるまでゆっくりと加えた。
【０２２３】
（４）造粒機を停止させ、湿った顆粒をチェックした。さらなる水を、湿式造粒が終点に達するまで加えた。加えた精製水の総量は２６５ｍｌであった。
【０２２４】
（５）オーブンを５０℃に設定する。
【０２２５】
（６）オーブン乾燥トレイをアルミニウムホイルで覆い、湿った顆粒をアルミニウムホイル上に均一に広げ、５０℃で乾燥した。含水量が３％未満となって、乾燥を停止した。
【０２２６】
（７）乾燥した顆粒を、０３２Ｒ篩を備え付けたＣｏｍｉｌに通し、ポリエチレンバッグ中に入れた。微粉砕の最後に、残ったものを、乳鉢と乳棒で挽いて粉末にし、次いで、手作業で０３２Ｒ篩を通した。
【０２２７】
（８）項目６（イブプロフェン９０）を、２５メッシュの篩に通してポリエチレンバッグ中に入れ
た。
【０２２８】
（９）ステップ（１）のバッグ中に、項目７（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、手作業で３０回振った。
【０２２９】
（１０）ステップ（９）の材料を、２５メッシュの篩に通してＶ−ブレンダー中に入れ、２０分間混合した。
【０２３０】
（１１）６８ｇの、ステップ（７）から得た微粉砕した顆粒を秤量し、ポリエチレンバッグ中に入れた。
【０２３１】
（１２）約６０ｇの、ステップ（１０）から得たブレンドを、ステップ（１１）のバッグ中に移し、混合物をＶ−ブレンダー中で５分間混合した。
【０２３２】
（１３）約１１０ｇの、ステップ（１０）から得たブレンドを、ステップ（１２）のブレンド中に移し、Ｖ−ブレンダー中で５分間混合した。
【０２３３】
（１４）ステップ（１０）のブレンドの残りを、ステップ（１３）のブレンド中に移し、Ｖ−ブレンダー中で５分間混合した。次いで、ブレンドをポリエチレンバッグ中に集めた。
【０２３４】
（１５）項目８および９（微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム）を、２５メッシュの篩を通すことによって塊を除き、ポリエチレンバッグ中に入れた。混合物を手作業で３０回振った。
【０２３５】
上記の方法を用いて調製した錠剤は、含量均一性および溶解（３０分後に１００％近く）に関して改良された特徴を有していた。
【０２３６】
実施例８−３：湿式造粒を用いる、イブプロフェン／ファモチジン製剤の調製
実施例８−２に記載されるものと同様の手順を用いて、以下の組成を有する錠剤を調製した：
【０２３７】
【表１２】
2009501801.tif 000015
この製剤の組成は、２種のケイ化微結晶性セルロースおよび低置換度ＨＰＣが加えられ、ステアリン酸マグネシウムの量が減っている点で、実施例３の製剤とは異なっている。
【０２３８】
圧縮性：この製剤を用いて製造された錠剤は、大幅に改良された圧縮性を有していた。
【０２３９】
均一性：錠剤の平均および個々の含量は双方とも、１００±１５％というＵＳＰの仕様を満たした。均一性試験に付したところ、個別に秤量した錠剤は、９５．５８％という平均含量および多くとも６％というＵＳＰの仕様を満たさない６．２％という相対標準偏差（ＲＳＤ）を有していた。
【０２４０】
実施例８−４：湿式造粒を用いる、イブプロフェン／ファモチジン製剤の調製
より良好な含量均一性を達成するために、実施例８−３に記載される手順を混合効率を改良するよう改変した。実施例８−２に記載されるステップ１〜７に続いて、製造プロセスの最終ブレンド段階を以下のように実施した：
（１）項目１〜４（ファモチジン、微結晶性セルロース、ｓｔａｒｃｈ１５００、ヒドロキシプロピルセルロース）を、２５メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグ中に入れた。次いで、これらの成分をＶ−ブレンダー中に入れ、５分間混合した。
【０２４１】
（２）ステップ（１）から得たブレンドを、ローシアー造粒機（Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄ）中に移した。
【０２４２】
（３）造粒機を、低速でスイッチを入れ、ブレンド中に、項目５（精製水）を終わるまでゆっくりと加えた。
【０２４３】
（４）造粒機を停止させ、湿った顆粒をチェックした。さらなる水を、湿式造粒が終点に達するまで加えた。加えた精製水の総量は２６５ｍｌであった。
【０２４４】
（５）オーブンを５０℃に設定する。
【０２４５】
（６）オーブン乾燥トレイをアルミニウムホイルで覆い、湿った顆粒をアルミニウムホイル上に均一に広げ、５０℃で乾燥した。含水量が３％未満となって、乾燥を停止した。
【０２４６】
（７）乾燥した顆粒を、０３２Ｒ篩を備え付けたＣｏｍｉｌに通し、ポリエチレンバッグ中に入れた。微粉砕の最後に、残ったものを、乳鉢と乳棒で挽いて粉末にし、次いで、手作業で０３２Ｒ篩を通した。
【０２４７】
（８）項目７（コロイド状二酸化ケイ素）を、２５メッシュの篩に通してポリエチレンバッグ中に入れた。
【０２４８】
（９）ステップ（１）のバッグ中に、項目８（微結晶性セルロース）を加え、手作業で３０回振った。
【０２４９】
（１０）ステップ（９）の材料を、２５メッシュの篩に通してポリエチレンバッグ中に入れ、２クォートのＶ−ブレンダー中に移した。内容物を３０分間混合した。
【０２５０】
（１１）６８ｇの、ファモチジン顆粒を秤量し、ポリエチレンバッグ中に入れた。
【０２５１】
（１２）約６０ｇの、ステップ（１０）のブレンドおよびステップ（１１）の顆粒を、ステップ（１２）のブレンダー中に移し、５分間混合した。
【０２５２】
（１３）約１１０ｇの、ステップ（１０）のブレンドを、ステップ（１２）のＶ−ブレンダー中に移し、５分間混合した。
【０２５３】
（１４）ステップ（１０）のブレンドの残りを、ステップ（１３）のＶ−ブレンド中に移し、５分間混合した。
【０２５４】
（１５）項目９〜１２（Ｅｍｏｃｏｃｅｌ（登録商標）９０Ｍ、ＰｒｏＳｏｌｖ  ＳＭＣＣ５０、ＰｒｏＳｏｌｖ  ＳＭＣＣ９０、ＬＨ−１１、ＶｉｖａＳｏｌ）を、２５メッシュの篩に通すことによって塊を除き、ポリエチレンバッグ中に入れ、手作業で３０回振った。
【０２５５】
（１６）３５ｇのステップ（１４）のブレンドを、ステップ（１５）のバッグ中に移し、手作業で３０回振った。
【０２５６】
（１７）６０ｇのステップ（１４）のブレンドをステップ（１６）のバッグ中に移し、手作業で３０回振った。
【０２５７】
（１８）１２０ｇのステップ（１４）のブレンドおよびステップ（１７）のブレンドを、２クォートのＶ−ブレンダー中に移し、５分間混合した。
【０２５８】
（１９）ステップ（１４）のブレンドの残りを、ステップ（１８）のＶ−ブレンダー中に移し、続いて、５分間混合した。
【０２５９】
（２０）項目１３（ステアリン酸マグネシウム）を、３５メッシュの篩を通してポリエチレンバッグ中に入れた。等量（１３ｇ）の、ステップ（１９）から得たブレンドを、このバッグ中に加え、手作業で２５回振った。さらに等量の（２６ｇ）の、ステップ（１９）から得たブレンドを、このバッグに加え、手作業で２５回振った。次いで、ステップ（１９）のブレンダー中にそれを加え、続いて５分間混合した。
【０２６０】
実施例８−５：湿式造粒を用いる、イブプロフェン／ファモチジン製剤の調製。
【０２６１】
より良好な含量均一性を達成するために、実施例８−４に記載される手順を改変し、中間体混合物Ｉ（イブプロフェンおよびコロイド状二酸化ケイ素）との混合に先立って中間体混合物ＩＩを加えた。ファモチジン含量は、１３．３ｍｇ／錠剤に増大した。このプロセスは図５に要約されている。
【０２６２】
【表１３】
2009501801.tif 000016
（１）項目１〜４（ファモチジン、微結晶性セルロース、ｓｔａｒｃｈ１５００、ヒドロキシプロピルセルロース）を２５メッシュの篩に通し、ポリエチレンバッグに入れた。次いで、これらの成分をＶ−ブレンダーに入れ、５分間混合した。
【０２６３】
（２）ステップ（１）から得たブレンドを、ローシアー造粒機（Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄ）中に移した。
【０２６４】
（３）造粒機を、低速でスイッチを入れ、ブレンド中に、項目５（精製水）を終わるまでゆっくりと加えた。
【０２６５】
（４）造粒機を停止させ、湿った顆粒をチェックした。さらなる水を、湿式造粒が終点に達するまで加えた。加えた精製水の総量は２６５ｍｌであった。
【０２６６】
（５）オーブンを５０℃に設定する。
【０２６７】
（６）オーブン乾燥トレイをアルミニウムホイルで覆い、湿った顆粒をアルミニウムホイル上に均一に広げ、５０℃で乾燥した。含水量が３％未満となって、乾燥を停止した。
【０２６８】
（７）乾燥した顆粒を、３０メッシュ篩を備え付けたＣｏｍｉｌに通し、ポリエチレンバッグ中に入れた。微粉砕の最後に、残ったものを、乳鉢と乳棒で挽いて粉末にし、次いで、手作業で３０メッシュ篩に通した。
【０２６９】
（８）項目８〜１２（Ｅｍｃｏｃｅｌ、ＰｒｏＳｏｌｖ５０、ＰｒｏＳｏｌｖ９０、ＬＨ−１１、ＶｉｖａＳｏｌ）を、２５メッシュの篩に通して塊を除き、ポリエチレンバッグ中に入れ、手作業で３０回振り、ファモチジン顆粒に加え、８クォートのＶ−ブレンダー中で５分間混合した。これによって混合物１が生成した。
【０２７０】
（９）項目６および７（イブプロフェンおよびコロイド状二酸化ケイ素）を混合し、２５メッシュの篩に通してポリエチレンバッグ中に入れた。これによって混合物２が生成した。
【０２７１】
（１０）混合物１および等量の混合物２を組み合わせ、８クォートのＶ−ブレンダー中で１０分間混合した。
【０２７２】
（１１）残りの混合物２を加え、組み合わされた材料（「混合物３」）を、１立方フィートのＶ−ブレンダー中で１０分間混合した。
【０２７３】
（１２）項目１３を加え、得られた混合物を１立方フィートのＶ−ブレンダー中で３分間混合した。
【０２７４】
（１３）製剤を錠剤に打錠した。
【０２７５】
この製剤および方法で製造された錠剤は、以下の特性を有していた：含量均一性（ｎ＝１０）：ＵＳＰ必要条件を満たす、平均（イブプロフェン１０２．３％、ファモチジン１０１．４％）、ＲＳＤ（イブプロフェン２．６％、ファモチジン１．９％）。溶解：３０分後に両薬物について少なくとも９５％放出された（中性アッセイ条件下で測定された）。
【０２７６】
本明細書において引用された、すべての刊行物および特許文献（特許、公開特許出願および未公開特許出願）は、このような刊行物または文書の各々が参照により本明細書に組み込まれることが具体的に、個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文献の引用は、任意のこのような文書が適切な先行技術であるということの承認として意図されるものではなく、内容または内容の日付に関して任意の承認を構成するものでもない。本発明は、記載される説明および実施例として記載されているが、当業者ならば、本発明は種々の実施形態で実施できるということおよび前記の説明および実施例は例示目的であって、特許請求の範囲の制限ではないということは認識されよう。
【０２７７】
本願は、「Ｕｎｉｔ  Ｄｏｓｅ  Ｆｏｒｍ  Ｗｉｔｈ  Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ−Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ  Ａｄｍｉｘｔｕｒｅ」と題され、２００６年７月１８日に出願された、米国特許出願第１１／    号［代理人整理番号０２６０５７−０００８００］と関連しており、あらゆる目的上、その内容は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２７８】
【図１】２６．６ｍｇのファモチジンＴＩＤの投与の、胃内ｐＨに対する予測される効果を示す図である。図１Ａ（上部パネル）は、ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＴＩＤ投与の間の予測される胃内ｐＨを示す。図１Ｂ（下部パネル）は、ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＴＩＤ投与の間の予測される血漿ファモチジン濃度ファモチジンを示す。
【図２】４０ｍｇのファモチジンＢＩＤの投与の、胃内ｐＨに対する予測される効果を示す図である。図２Ａ（上部パネル）は、ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＢＩＤ投与の間の、予測される胃内ｐＨを示す。図２Ｂ（下部パネル）は、ファモチジン（８０ｍｇ／日）のＢＩＤ投与の間の予測される血漿ファモチジン濃度を示す。
【図３】本発明の単位用量錠剤の製造を示すフローチャートである。
【図４】本発明の単位用量錠剤の製造を示すフローチャートである。
【図５】本発明の単位用量錠剤の製造を示すフローチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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