(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）【化１】2009500307.tif 000174  ［式中、ｍは１を表し、ｎは１を表し、ＺはＮもしくはＣ、特にＮを表し；−Ｘ１−はＣ１〜４アルキル、特にメチルを表し；−Ｘ２−は−Ｃ１〜４アルキル−もしくは−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７−、特にプロピル、−エチル−ＮＲ７−もしくは−プロピル−ＮＲ７−を表し；−Ｙ−は−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−もしくは−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、そしてこここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−の−Ｃ１〜６アルキル−リンカーは場合によりヒドロキシ、ハロおよびフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１は水素、クロロ、フルオロもしくはブロモを表し；Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキル−、特にエチルもしくはメチルを表し；Ｒ７は水素を表し；Ｒ８は水素を表し；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素を表し；Ｈｅｔ１はピペラジニルもしくはピペリジニル、特にピペラジニルから選択され；Ｈｅｔ２はピロリジニルもしくはピペリジニル、特にピロリジニルから選択され、ここで、該ピロリジニルは場合によりヒドロキシで置換されていてもよい］の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。
2009500307.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009500307.tif 000172
［式中：
ｍは１〜４の整数を表し；ｎは１〜４の整数を表し；
ＺはＮもしくはＣを表し；
Ｙは−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ９−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−、−Ｈｅｔ１１−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１２−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｈｅｔ１３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−もしくは−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、ここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−における−Ｃ１〜６アルキル−リンカーは、場合によりヒドロキシ、メトキシ、アミノカルボニル、ハロ、フェニル、インドリル、メチルスルフィド、チオール、ヒドロキシフェニル、シアノフェニル、アミノおよびヒドロキシカルボニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ３−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルは場合により１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｘ２は直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルは場合により１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ８は各々独立して水素、Ｈｅｔ１４、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−カルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル、ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−を表すか、またはＲ１はヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ５−Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−カルボニル−または場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ８−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜
４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−または場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は各々独立して水素または場合によりヒドロキシ、Ｈｅｔ９もしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３およびＨｅｔ６は各々独立してピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ３およびＨｅｔ６は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１およびＨｅｔ１３は各々独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１およびＨｅｔ１３は場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、アミノ−カルボニル−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１２はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１２は場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニルで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル；ピロリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；ピロリル；２，３，４−トリアザピロリル；１，２，３−トリアゾリル；ピラゾリル；もしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【請求項２】
ｍが１を表し；ｎが１を表し；ＺがＮもしくはＣ、特にＮを表し；
Ｙが−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ９−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−、−Ｈｅｔ１１−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１２−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｈｅｔ１３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−、−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、ここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−における−Ｃ１〜６アルキル−リンカーが場合によりヒドロキシ、メトキシ、アミノカルボニル、ハロ、シアノフェニルおよびフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１が直接結合、−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ３を表し；
Ｘ２が直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、該Ｃ２〜４アルケニルは場合により１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１が水素、Ｈｅｔ１４もしくはハロを表し；
Ｒ２が水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルもしくはＨｅｔ４−Ｃ１〜４アルキル−を表し；
Ｒ３およびＲ７が各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８が水素を表し；
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ９が水素、メチル、エチルもしくはイソプロピル；さらに特に水素、メチルもしくはエチルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０が各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が各々独立してピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２が場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；特にＨｅｔ１がピロリジニルもしくはピペラジニルを表し、そしてＨｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該ピロリジニルは場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表し；
Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３が各々独立してピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３は場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；特にＨｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３がピペラジニルを表し；
Ｈｅｔ１４がモルホリニル；ピロリジニル；ピロリル；１，２，３−トリアゾリル；２，３，４−トリアザピロリル；ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１４が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１を表し；ｎが１を表し；ＺがＮもしくはＣ、特にＮを表し；
Ｙが−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｈｅｔ１１−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｈｅｔ１３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−もしくは−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、ここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−における−Ｃ１〜６アルキル−リンカーは場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｘ１が−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ３−を表し；
Ｘ２が直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し；
Ｒ１が水素もしくはハロを表し；
Ｒ８が水素もしくはハロを表し；
Ｒ２が水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＨｅｔ４−Ｃ１〜４アルキル−を表し；
Ｒ３およびＲ７が各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０が各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が各々独立してピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２は場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表し；
Ｈｅｔ１１がピペリジニルもしくはピペラジニル；特にピペラジニルを表し；
Ｈｅｔ１３がピペリジニルもしくはピペラジニル；特にピペラジニルを表す
請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１を表し；ｎが１を表し；ＺがＮもしくはＣを表し；
Ｙが−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ９−Ｃ１〜４アルキル−、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−もしくはＨｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、ここで、−Ｙ−におけるＣ１〜６アルキルリンカーは場合によりヒドロキシ、ハロもしくはフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１がＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−；特にエチルもしくはエトキシを表し；
Ｘ２がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくは−ＮＲ７−Ｃ１〜４アルキル；特にプロピル、−ＮＲ７−エチル−もしくはＮＲ７−プロピル−を表し；
Ｒ１が水素、クロロ、フルオロもしくはブロモを表し；
Ｒ２が水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ４が水素を表し；Ｒ５が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；Ｒ７が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８が水素、クロロ、フルオロもしくはブロモを表し；
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１がピペラジニルもしくはピペリジニルを表し；
Ｈｅｔ２がピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシで置換されていてもよい
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
該化合物が、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的活性形態を包含する；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１９−イン−１６−オン；
（１９Ｚ）−１９−クロロ−１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，１９，２１，２３−デカエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１，８，１０，１２，１７，２２，２６，３２−オクタアザペンタシクロ［２４．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］トリトリアコンタ−３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４（３１），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
１，８，１０，１２，１７，２２，２５，３１−オクタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４（３０），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
１７−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１５−オン；
１８−メチル−３，５，７，１５，１８，２３，２８−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２０，２２，２７−オクタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２１，２３，２８−オクタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
１８−エチル−３，５，７，１５，１８，２３，２８−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
５−クロロ−１，８，１０，１２，１７，２２，３０−ヘプタアザペンタシクロ［２２．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ヘントリアコンタ−３（３１），４，６，９（３０），１０，１２，１４（２９），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
５−クロロ−１，８，１０，１２，１７，２２，２５，３１−オクタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜１．〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４（３０），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
１０−クロロ−１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１０−クロロ−１４−エチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
該化合物が；
１８−エチル−３，５，７，１５，１８，２３，２８−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２１，２３，２８−オクタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
１，８，１０，１２，１７，２２，２５，３１−オクタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４（３０），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２０，２２，２７−オクタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ペプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；もしくは
１，８，１０，１２，１７，２２，２６，３２−オクタアザペンタシクロ［２４．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］トリトリアコンタ−３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４（３１），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
のトリフルオロ酢酸塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
ＧＳＫ−３活性を介して媒介される疾患の予防もしくは処置のための薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
式（ＸＩ）
【化２】
2009500307.tif 000173
［式中、
ｎは１〜４の整数を表し；ｍは１〜４の整数を表し；
ＺはＮもしくはＣを表し；
Ｐ１およびＰ２は各々独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−もしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−を表し；
Ｘ３はＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキル−ＮＲ２０を表し；
Ｘ４はＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキル−ＮＲ２１を表し；
Ｒ１およびＲ８は各々独立して水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−カルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル、ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−を表すか、またはＲ１はヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ２０、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ２２−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−または水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｈｅｔ２０はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２０は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２１はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２１は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２２は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよい］
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【請求項１１】
ｎが１を表し；ｍが１を表し；ＺがＮもしくはＣ、特にＮを表し；
Ｐ１およびＰ２が各々独立してヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−を表し；
Ｘ３が−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ２０−を表し；
Ｘ４が−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ２１−を表し；
Ｒ１が水素もしくはハロを表し；
Ｒ８が水素を表し；
Ｒ２０およびＲ２１が各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す
請求項１０に記載の中間体。
【請求項１２】
薬剤としての使用のための請求項１０もしくは１１に記載の中間体。
【請求項１３】
ＧＳＫ−３活性を介して媒介される疾患の予防もしくは処置のための薬剤の製造における請求項１０もしくは１１に記載の中間体の使用。
【請求項１４】
請求項１０〜１１のいずれか１つに記載の中間体を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ−３）は、哺乳類におけるグリコーゲン合成の調節酵素、グリコーゲン合成酵素をリン酸化しそして不活性化することができる多数のキナーゼの１つとして最初に発見されたセリン／トレオニンプロテインキナーゼである（非特許文献１）。ＧＳＫ−３は、２つのアイソフォーム、ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βで存在して、インビトロにおいて多種多様なタンパク質をリン酸化する。これらのタンパク質の多様性は、細胞の代謝、増殖および発生の制御におけるＧＳＫ−３の役割を示唆する。
【０００２】
Ｉ型糖尿病は、膵臓におけるインシュリン生産細胞の破壊に起因するインシュリンの欠如を特徴とする。ＩＩ型糖尿病は、欠陥のあるインシュリン分泌および作用を特徴とする。インシュリンのその受容体への結合は、ＧＳＫ−３のリン酸化および阻害をもたらす一連の事象を開始し、グリコーゲンおよびタンパク質合成のインシュリン誘導刺激に寄与する。ＧＳＫ−３の阻害剤は、インビボで血糖値を下げる能力を包含する（非特許文献２）、インシュリンの作用に似ていることが示されている（非特許文献３）。これらの最近の発見は、ＧＳＫ−３の阻害剤が糖尿病の処置において潜在能力を有することを示唆する。
【０００３】
アルツハイマー病は、異常に過リン酸化された状態で存在する微小管関連タンパク質タウを特徴とする（非特許文献４）。ＧＳＫ−３はインビトロでタウ上の過リン酸化部位の多くをリン酸化し、それが微小管に結合するのを妨げ、アルツハイマー病および他の神経障害において認められるニューロン分解を引き起こし得る異常な線維集合をそれが受けることができるようにする。
【０００４】
インシュリンおよびリチウムイオンのようなＧＳＫ−３の阻害剤は、ニューロン細胞においてタウの部分的脱リン酸化を誘導することが示されている（非特許文献５）。これらの発見は、ＧＳＫ−３の阻害剤がアルツハイマー病のような神経変性疾患の処置において潜在的役割を有することを示唆する。
【０００５】
髪の成長は、Ｗｎｔシグナル伝達経路、特にＷｎｔ−３により制御される。皮膚の組織培養モデル系において、β−カテニンの非分解性突然変異体の発現は、より大きい増殖能を有する推定幹細胞の集団の劇的な増加をもたらす。幹細胞のこの集団は、それらのより高い増殖能に寄与し得る、より高いレベルの非カドヘリン結合β−カテニンを発現する。さらに、皮膚においてトランケーションしたβ−カテニンを過剰発現するトランスジェニックマウスは、通常は胚発生中にのみ認められるデノボ毛包形態形成を受ける。β−カテニンについて、それはＧＳＫ−３によりリン酸化されることが既知であリ、従って、ＧＳＫ−３阻害剤の異所性適用はそれ故に禿頭症の処置においてそして化学療法により誘発される脱毛の後に髪の成長を回復させることにおいて治療的に有用であり得る。
【０００６】
ＧＳＫ−３βリン酸化により調節される他のタンパク質の１つは、シグナル伝達タンパク質ＮＦ−κＢである。ＧＳＫ−３βノックアウトマウスからの線維芽細胞に関する研究は、ＧＳＫ−３の阻害がＮＦ−κＢ活性の負の調節を介して炎症性障害もしくは疾患を処置することにおいて有用であり得ることを示唆する。これらの疾患には、自己免疫性疾患ならびにアレルギーおよび喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、動脈硬化症、関節炎もしくは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のような炎症性疾患が包含される。
【０００７】
ＧＳＫ−３はグリコーゲン合成酵素をリン酸化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼとして最初は同定されたが、現在、ＧＳＫ−３はｃＡＭＰ依存性プロテインキナ
ーゼのタイプ１１サブユニット、ホスファターゼ−１のＧサブユニット、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ、アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ、ミエリン塩基性タンパク質、微小管関連タンパク質、ニューロフィラメントタンパク質、Ｎ−ＣＡＭ細胞接着分子、神経成長因子受容体、ｃ−Ｊｕｎ転写因子、ＪｕｎＤ転写因子、ｃ−Ｍｙｂ転写因子、ｃ−Ｍｙｃ転写因子、Ｌ−Ｍｙｃ転写因子、タウタンパク質およびβ−カテニンのような多数のタンパク質をインビトロでリン酸化することが示されている。ＧＳＫ−３によりリン酸化され得るタンパク質のこの多様性は、ＧＳＫ−３が細胞における多数の代謝および調節過程に関与していることを意味する。
【０００８】
従って、ＧＳＫ−３阻害剤は、双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病と関連する前頭側頭型認知症）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ型、拳闘家認知症、もつれのみを有する認知症、もつれおよび石灰化を有する認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアムのパーキンソン認知症症候群、エイズ関連認知症、脳炎後パーキンソン症候群、もつれを有するプリオン病、亜急性硬化性全汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、嗜銀性顆粒認知症、亜急性硬化性全汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、鬱病、癌、禿頭症のような皮膚科的疾患、神経防護、統合失調症、疼痛、特に神経障害性疼痛のようなＧＳＫ−３活性を介して媒介される疾患の予防もしくは処置において有用であり得る。ＧＳＫ３阻害剤はまた精子の運動性を抑制するために用いることもでき、従って、男性避妊薬として使用することができる。
【０００９】
特に、本発明の化合物はアルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）；双極性障害；癌；疼痛、特に神経障害性疼痛；鬱病；アレルギーおよび喘息、ＭＳ、ＲＡ、動脈硬化症、関節炎もしくはＩＢＤを包含する炎症性疾患の予防もしくは処置において有用である。さらに特に、本発明の化合物は糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）；疼痛、特に神経障害性疼痛；鬱病；ＭＳ、ＲＡもしくはＩＢＤを包含する炎症性疾患の予防もしくは処置において有用である。
【００１０】
本発明は、キナーゼ阻害活性を有することが見出されておりそして例えば癌、乾癬、前立腺肥大症、動脈硬化症および再狭窄を包含する細胞増殖関連疾患の処置において有益である式（Ｉ）のアニリノ−（ピリジノ）トリアジン由来の大員環に関する。特に、本発明の化合物はＧＳＫ３阻害活性を有することが見出され、従って、人体もしくは動物体の処置の方法において、例えば上記のＧＳＫ−３活性を介して媒介される疾患の予防もしくは処置における使用のための薬剤の製造において有用である。本発明はまた、該アニリノ−（ピリジノ）トリアジン誘導体の製造の方法に、それらを含有する製薬学的組成物に、そしてＧＳＫ−３活性を介して媒介される疾患の予防もしくは処置において有用な薬剤の製造におけるそれらの使用にも関する。
【非特許文献１】Ｅｍｂｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７，５１９−５２７（１９８０）
【非特許文献２】Ｎｏｒｍａｎ，Ｄｒｕｇ  ＮｅｗｓＰｅｒｓｐｅｃｔ．，１４，２４２−２４７（２００１）
【非特許文献３】Ｃｏｇｈｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７，７９３−８０３（２０００）
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ  ａｎｄ  Ｆｒａｍｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２，７６９−７７６（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００１）
【非特許文献５】Ｃｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７，９４−１０２（２００１）
【発明の開示】
【００１１】
本発明は式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2009500307.tif 000003
【００１３】
［式中、
ｍは１〜４の整数を表し；ｎは１〜４の整数を表し；
ＺはＮもしくはＣを表し；
Ｙは−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ９−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−、−Ｈｅｔ１１−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１２−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｈｅｔ１３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−もしくは−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、ここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−における−Ｃ１〜６アルキル−リンカーは、場合によりヒドロキシ、メトキシ、アミノカルボニル、ハロ、フェニル、インドリル、メチルスルフィド、チオール、ヒドロキシフェニル、シアノフェニル、アミノおよびヒドロキシカルボニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ３−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルは場合により１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｘ２は直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルは場合により１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ８は各々独立して水素、Ｈｅｔ１４、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−カルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル、ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−を表すか、またはＲ１はヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２およびＲ９は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ５−Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−カルボニル−または場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ８−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されて
いてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−または場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は各々独立して水素または場合によりヒドロキシ、Ｈｅｔ９もしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３およびＨｅｔ６は各々独立してピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ３およびＨｅｔ６は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ７およびＨｅｔ９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１およびＨｅｔ１３は各々独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１およびＨｅｔ１３は場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、アミノ−カルボニル−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１２はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１２は場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニルで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル；ピロリジニル；ピペラジニル；イミダゾリル；ピロリル；２，３，４−トリアザピロリル；１，２，３−トリアゾリル；ピラゾリル；もしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；特にＨｅｔ１４はモルホリニル；ピロリジニル；ピロリル；２，３，４−トリアザピロリル；ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−
、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらに特にＨｅｔ１４はモルホリニル；ピロリジニル；ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。
【００１４】
前述の定義および以下において用いる場合、
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
−Ｃ１〜４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜６アルキルには、Ｃ１〜５アルキルおよび例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどのような６個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし；
−Ｃ２〜４アルケニルは、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニルなどのような１個の二重結合を含有しそして２〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し；
−Ｃ２〜６アルキニルは、例えばエチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどのような１個の三重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し；
−Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり；
−Ｃ１〜４アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜６アルキルオキシには、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのようなＣ１〜４アルキルオキシおよび高級同族体が包含されるものとし；
−ポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルは、例えばトリヒドロキシメチルのような、２個、３個もしくは可能な場合にはそれ以上のヒドロキシ置換基を有する上記に定義したとおりのＣ１〜４アルキルの総称であり；
−ポリハロ−Ｃ１〜４アルキルは、例えばトリフルオロメチルのような、２個、３個もしくは可能な場合にはそれ以上のハロ置換基を有する上記に定義したとおりのＣ１〜４アルキルの総称である。
【００１５】
上記の定義および以下において記載する場合に複素環にはその全ての可能な異性体が包含されるものとし、例えば、ピロリルには２Ｈ−ピロリルも包含され；トリアゾリルには１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルが包含され；オキサジアゾリルには１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが包含され；チアジアゾリルには１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルが包含され；ピラニルには２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルが包含される。
【００１６】
さらに、上記の定義および以下に記載する場合に複素環は、必要に応じて任意の環炭素
もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合していることができる。従って、例えば複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであることができ；それがチアゾリルである場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであることができ；それがトリアゾリルである場合、それは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イルであることができ；それがベンゾチアゾリルである場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルおよび７−ベンゾチアゾリルであることができる。
【００１７】
上記に記載する場合に製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。後者は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；もしくは例えば酢酸；プロパン酸；ヒドロキシ酢酸；トリフルオロ酢酸；乳酸；ピルビン酸；シュウ酸；マロン酸；コハク酸（すなわち、ブタンニ酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
【００１８】
上記に記載する場合に製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態を含んでなるものとする。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、そしてまた例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンのような製薬学的に許容しうるアミンとの塩である。
【００１９】
逆に、該塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離の酸もしくは塩基形態に転化することができる。
【００２０】
上記において用いる場合に付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２１】
上記において用いる場合に立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る可能な異なる異性体ならびに立体配座形態を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学名称は全ての可能な立体化学的および立体配座的異性体の混合物を示し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体および／もしくは配座異性体を含有する。純粋形態もしくは相互との混合物の両方における式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態においても存在し得る。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００２４】
本発明の化合物の第一の群は、以下の制限；
ｍは１〜４の整数を表し；ｎは１〜４の整数を表し；
ＺはＮもしくはＣを表し；
Ｙは−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−もしくは−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、ここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−における−Ｃ１〜６アルキル−リンカーは、場合によりヒドロキシ、ハロ、フェニル、インドリル、メチルスルフィド、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノおよびヒドロキシカルボニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ３−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルは場合により１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｘ２は直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、該Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルは場合により１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ８は各々独立して水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−カルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル、ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−を表すか、またはＲ１はヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ５−Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−カルボニル−または場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ８−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−または場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素または場合によりヒドロキシ、Ｈｅｔ９もしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ６およびＨｅｔ９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ６およびＨｅｔ９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４およびＨｅｔ７は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ４およびＨｅｔ７は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル
−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２５】
本発明の化合物の第二の群は、以下の制限；
ｍは１を表し；ｎは１を表し；ＺはＮもしくはＣ、特にＮを表し；
Ｙは−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ９−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１０−、−Ｈｅｔ１１−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１２−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｈｅｔ１３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−、−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、ここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−における−Ｃ１〜６アルキル−リンカーは、場合によりヒドロキシ、メトキシ、アミノカルボニル、ハロ、シアノフェニルおよびフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は直接結合、−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ３を表し；
Ｘ２は直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ−、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、該Ｃ２〜４アルケニルは場合により１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｈｅｔ１４もしくはハロを表し；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルもしくはＨｅｔ４−Ｃ１〜４アルキル−を表し；
Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８は水素を表し；
Ｒ９は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ９は水素、メチル、エチルもしくはイソプロピル；さらに特に水素、メチルもしくはエチルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立してピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２は場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；特にＨｅｔ１はピロリジニルもしくはピペラジニルを表し、そしてＨｅｔ２はピペリジニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルを表し、ここで、該ピロリジニルは場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表し；
Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３は各々独立してピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３は場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；特にＨｅｔ１０、Ｈｅｔ１１、Ｈｅｔ１２およびＨｅｔ１３はピペラジニルを表し；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル；ピロリジニル；ピロリル；１，２，３−トリアゾリル；２，３，４−トリアザピロリル；ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１４は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；特にＨｅｔ１４はモルホリニル；ピロリジニル；ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し；さらに特にＨｅｔ１４はモルホリニルを表す
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２６】
本発明の化合物の第三の群は、以下の制限；
ｍは１を表し；ｎは１を表し；ＺはＮもしくはＣ、特にＮを表し；
Ｙは−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−、−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、ここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−における−Ｃ１〜６アルキル−リンカーは、場合によりヒドロキシ、ハロおよびフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ３を表し；
Ｘ２はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、該Ｃ２〜４アルケニルは場合により１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素もしくはハロを表し；
Ｒ８は水素を表し；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＨｅｔ４−Ｃ１〜４アルキル−を表し；
Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立してピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２は場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表す
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２７】
本発明の化合物のさらなる群は、以下の制限；
−Ｘ１−はＣ１〜４アルキル，特にメチルを表し；
−Ｘ２−はＣ１〜４アルキルもしくは−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７−、特にプロピル、−エチル−ＮＲ７−もしくは−プロピル−ＮＲ７−を表し；
−Ｙ−は−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−もしくは−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、そしてここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−の−Ｃ１〜６アルキル−リンカーは、場合によりヒドロキシ、ハロおよびフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、クロロ、フルオロもしくはブロモを表し；
Ｒ２は−Ｃ１〜４アルキル、特にエチルもしくはメチルを表し；
Ｒ７は水素を表し；
Ｒ８は水素を表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素を表し；
Ｈｅｔ１はピペラジニルもしくはピペリジニル、特にピペラジニルから選択され；
Ｈｅｔ２はピロリジニルもしくはピペリジニル、特にピロリジニルから選択され、ここで、該ピロリジニルは場合によりヒドロキシで置換されていてもよい
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２８】
本発明の化合物の第四の群は、以下の制限；
ｍは１を表し；ｎは１を表し；ＺはＮもしくはＣ、特にＮを表し；
Ｙは−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｈｅｔ１１−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｈｅｔ１３−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−ＮＲ１０−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−もしくは−Ｈｅｔ２−ＣＯ−Ｎ
Ｒ６−を表し、ここで、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−もしくは−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−における−Ｃ１〜６アルキル−リンカーは、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよく；
Ｘ１は−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ３を表し；
Ｘ２は直接結合、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し；
Ｒ１は水素もしくはハロを表し；
Ｒ８は水素もしくはハロを表し；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＨｅｔ４−Ｃ１〜４アルキル−を表し；
Ｒ３およびＲ７は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立してピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２は場合によりヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいピペラジニルを表し；
Ｈｅｔ１１はピペリジニルもしくはピペラジニル；特にピペラジニルを表し；
Ｈｅｔ１３はピペリジニルもしくはピペラジニル；特にピペラジニルを表す
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２９】
以下の制限；
ｍは１を表し；ｎは１を表し；ＺはＮもしくはＣを表し；
Ｙは−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ９−Ｃ１〜４アルキル−、−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−もしくは−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、ここで、−Ｙ−におけるＣ１〜６アルキルリンカーは、場合によりヒドロキシ、ハロもしくはフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１はＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−；特にエチルもしくはエトキシを表し；
Ｘ２はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくは−ＮＲ７−Ｃ１〜４アルキル；特にプロピル、−ＮＲ７−エチル−もしくはＮＲ７−プロピル−を表し；
Ｒ１は水素、クロロ、フルオロもしくはブロモを表し；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ４は水素を表し；Ｒ５は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；Ｒ７は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８は水素、クロロ、フルオロもしくはブロモを表し；
Ｒ９は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１はピペラジニルもしくはピペリジニルを表し；
Ｈｅｔ２はピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシで置換されていてもよい
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物を提供することもまた本発明の目的である。
【００３０】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物はそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的活性形態を包含する；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１９−イン−１６−オン；
（１９Ｚ）−１９−クロロ−１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘ
プタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，１９，２１，２３−デカエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１，８，１０，１２，１７，２２，２６，３２−オクタアザペンタシクロ［２４．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］トリトリアコンタ−３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４（３１），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
１，８，１０，１２，１７，２２，２５，３１−オクタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４（３０），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
１７−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１５−オン；
１８−メチル−３，５，７，１５，１８，２３，２８−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２０，２２，２７−オクタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２１，２３，２８−オクタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
１８−エチル−３，５，７，１５，１８，２３，２８−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
５−クロロ−１，８，１０，１２，１７，２２，３０−ヘプタアザペンタシクロ［２２．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ヘントリアコンタ−３（３１），４，６，９（３０），１０，１２，１４（２９），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
５−クロロ−１，８，１０，１２，１７，２２，２５，３１−オクタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜１．〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４（３０），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
１０−クロロ−１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１０−クロロ−１４−エチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
２２−オキサ−３，５，７，１４，１９，３１−ヘキサアザペンタシクロ［２１．２．２．２〜１４，１７〜．１〜２，６〜．１〜８，１２］ヘントリアコンタ−２，４，６（３１），８，１０，１２（３０），２３，２５，２６−ノナエン−１８−オン；
１３−オキサ−３，５，７，１６，２１，２６−ヘキサアザテトラシクロ［１８．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２］ヘキサコサ−１（２４），２，４，６（２６），８，１０，１２（２５），２０，２２−ノナエン−１５−オン；
１３−オキサ−３，５，７，１６，１９，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１７−オン，１９−メチル−；
１，５，１０，１２，１４，２１，２４，３０−オクタアザペンタシクロ［２２．２．２．１〜４，８〜．１〜９，１３〜１．〜１５，１９〜］ヘントリアコンタ−４，６，８（３１），９，１１，１３（３０），１５，１７，１９（２９）−ノナエン−２３−オン，２１−メチル−；
２１−オキサ−１，６，１１，１３，１５，２４，３０−ヘプタアザペンタシクロ［２２．２．２．１〜５，９〜．１〜１０，１４〜．１〜１６，２０〜］ヘントリアコンタ−５，７，９（３１），１０，１２，１４（３０），１６，１８，２０（２９）−ノナエン−２３−オン；
１３，９−メテノ−１９，１５−ニトリロ−１４Ｈ−ピリド［３，２−ｇ］［１，３，５，９，１２，１５］ヘキサアザシクロヘネイコシン−５（６Ｈ）−オン，１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−プロペニル）−；
１，８，１０，１２，２２，２５，３１−ヘプタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３，５，７（３２），９，１１，１３（３１），１４，１６，１８（３０）−ノナエン−２３−オン，１７−フルオロ−；
３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン，１４−（１−メチルエチル）−；
３，５，７，１４，１７，２７−ヘキサアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１５−オン，２２−フルオロ−１７−メチル−；
３，５，７，１４，１７，２７−ヘキサアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン，１０−クロロ−２２−フルオロ−１５−（ヒドロキシメチル）−，（１５Ｓ）−；
３，５，７，１４，１７，２１，２８−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２，４，６（２８），８，１０，１２（２７），２２，２４−ノナエン−１６−オン，１５−（フェニルメチル）−，（１５Ｓ）−；
１１，７−メテノ−６，２−ニトリロ−１Ｈ−１，３，５，１５，１８−ベンゾペンタアザシクロヘネイコシン−１７（１２Ｈ）−オン，１３，１４，１５，１６，１８，１９−ヘキサヒドロ−１６−メチル−，（１６Ｒ）−；
３，５，７，１４，１７，２３，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１，８，１０，１２，１６，２２，２５，３１−オクタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３，５，７（３２），９，１１，１３（３１），１４，１６，１８（３０）−ノナエン−２３−オン；
３，５，７，１４，１７，２３，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン，１５−（ヒドロキシメチル）−，（１５Ｓ）−；
３，５，７，１４，１８，２１，２６−ヘプタアザテトラシクロ［１８．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘキサコサ−１（２４），２，４，６（２６），８，１０，１２（２５），２０，２２−ノナエン−１７−オン，１４−メチル−；
３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン，１４，１７−ジメチル−；
３，５，７，１４，１８，２４，２９−ヘプタアザテトラシクロ［２１．３．１．１〜
２，６〜．１〜８，１２〜］ノナコサ−１（２７），２，４，６（２９），８，１０，１２（２８），２３，２５−ノナエン−１７−オン，１４−メチル−（ＨＣｌ塩）；
３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン，１５−（ヒドロキシメチル）−，（１５Ｓ）−；
よりなる群から選択される。
【００３１】
なおさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は；
１８−エチル−３，５，７，１５，１８，２３，２８−ヘプタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２１，２３，２８−オクタアザテトラシクロ［２０．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］オクタコサ−１（２６），２（２８），３，５，８（２７），９，１１，２２，２４−ノナエン−１６−オン；
１，８，１０，１２，１７，２２，２５，３１−オクタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３（３２），４，６，９（３１），１０，１２，１４（３０），１５，１７−ノナエン−２３−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２０，２２，２７−オクタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ペプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１４−メチル−３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２（２７），３，５，８（２６），９，１１，２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１，８，１０，１２，２２，２５，３１−ヘプタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３，５，７（３２），９，１１，１３（３１），１４，１６，１８（３０）−ノナエン−２３−オン，１７−フルオロ−；
３，５，７，１４，１７，２２，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン，１４−（１−メチルエチル）−；
３，５，７，１４，１７，２７−ヘキサアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１５−オン，２２−フルオロ−１７−メチル−；
３，５，７，１４，１７，２７−ヘキサアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン，１０−クロロ−２２−フルオロ−１５−（ヒドロキシメチル）−，（１５Ｓ）−；
３，５，７，１４，１７，２３，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン；
１，８，１０，１２，１６，２２，２５，３１−オクタアザペンタシクロ［２３．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］ドトリアコンタ−３，５，７（３２），９，１１，１３（３１），１４，１６，１８（３０）−ノナエン−２３−オン；
３，５，７，１４，１７，２３，２７−ヘプタアザテトラシクロ［１９．３．１．１〜２，６〜．１〜８，１２〜］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），２１，２３−ノナエン−１６−オン，１５−（ヒドロキシメチル）−，（１５Ｓ）−；もしくは
１，８，１０，１２，１７，２２，２６，３２−オクタアザペンタシクロ［２４．２．２．１〜３，７〜．１〜９，１３〜．１〜１４，１８〜］トリトリアコンタ−３（３３），４，６，９（３２），１０，１２，１４（３１），１５，１７−ノナエン−２３−オンのトリフルオロ酢酸塩から選択される。
【００３２】
化合物の他の特定の群は下記のとおりである：
−−Ｘ１−がＣ１〜４アルキル、特にメチルを表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ１−がＣ１〜４アルキルオキシ−、特にエトキシもしくはプロピルオキシを表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ２−がＣ１〜４アルキル−、特にプロピルを表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ２−がＣ１〜４アルキルオキシ−、特にエトキシもしくはプロピルオキシを表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ２−が−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７−、特に−エチル−ＮＲ７−および−プロピル−ＮＲ７−を表す式（Ｉ）の化合物；
−ＹがＣ１〜４アルキル−ＮＲ９−Ｃ１〜４アルキル−を表し、そしてＲ９が水素もしくはエチルを表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｙ−が−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−を表し、ここで、該Ｃ１〜６アルキルリンカーが場合によりヒドロキシ、ハロおよびフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物；特に―Ｙ−が−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−を表し；ここで、Ｒ２が水素、エチル、イソプロピル、２−プロペニルもしくはメチルを表し、そしてここで、Ｒ４が水素もしくはメチルを表す式（Ｉ）の化合物；さらに特に―Ｙ−が−ＮＲ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ４−を表し；Ｒ２が水素、エチルもしくはメチルを表し、そしてここで、Ｒ４が水素もしくはメチルを表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｙ−がピペラジニルもしくはピペリジニルから選択されるＨｅｔ１で−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ５−を表し；Ｒ５が水素もしくはメチルを表し、そしてここで、Ｃ１〜６アルキルリンカーが場合によりヒドロキシ、ハロおよびフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；特にＹが−ピペラジニル−エチル−ＣＯ−ＮＲ５−を表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｙ−がピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択されるＨｅｔ２および水素もしくはメチルからのＲ６で−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ６−を表し、特にＨｅｔ２がピロリジニルを表し、ここで、該ピロリジニルが場合によりヒドロキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ１がピペラジニルもしくはピペリジニルを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ２がピロリジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１が水素、クロロ、フルオロもしくはブロモを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ８が水素、クロロ、フルオロもしくはブロモを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２が水素、−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ２〜４アルケニル、特に水素、エチル、メチルもしくは２−プロペニルを表すか、またはＲ２が水素もしくは−Ｃ１〜４アルキル、さらに特に水素、エチルもしくはメチルを表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｙ−における−Ｃ１〜６アルキル−リンカーが、場合によりヒドロキシおよびフェニルから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物。
【００３３】
本発明のさらなる態様において、Ｘ１置換基は３位にあり、Ｒ１置換基は水素もしくはハロを表しそして５位にあり、トリアジン環は４’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２置換基は式（Ｉ）の構造の２’位にある。なおさらなる態様において、ＺがＣを表す式（Ｉ）の化合物について、Ｘ１置換基は３位にあり、Ｒ１置換基は水素もしくはハロを表しそして５位にあり、トリアジン環は４’位でＺを含んでなる環に結合しており、Ｘ２置換基は２’位にあり、そしてＲ８置換基は１’位にある。
【００３４】
本発明の別の態様において、Ｘ１置換基は３位にあり、Ｒ１置換基は水素もしくはハロを表しそして５位にあり、トリアジン環は５’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２置換基は式（Ｉ）の構造の３’位にある。なおさらなる態様において、ＺがＣを表す式（Ｉ）の化合物について、Ｘ１置換基は３位にあり、Ｒ１置換基は水素もしくはハロを表しそして５位にあり、トリアジン環は５’位でＺを含んでなる環に結合しており、Ｘ２置換基は３’位にあり、そしてＲ８置換基は１’位にある。
【００３５】
本発明の化合物は、有機化学の当業者により一般に用いられるいくつかの標準的な合成方法のいずれかにより製造することができ、そして溶液相および固相化学技術の両方を含む。以下の例となる部分にさらに詳細に例示されるように、本発明の化合物は下記のものを含んでなる３段階反応において式ＩＩもしくはＩＩＩのアニリン−４−ピリジルトリアジンから一般に製造される；
【００３６】
【化２】
2009500307.tif 000004
【００３７】
［ここで、Ｚ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は上記の式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義される］。
【００３８】
ｉ）第一段階における、式ＩＶおよびＶの対応するメシレートを生成せしめるための例えばＭｅＳＯ２Ｃｌ（ＭｓＣｌ）でのメシル化によるような、より優れた脱離基におけるアルコールの転化。このメシル化反応は、反応混合物を室温で５〜３０分、特に５〜１５分間攪拌することにより、ピリジンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような塩基の存在下で例えばＣＨ３ＣＮもしくはＤＭＦのような適切な反応不活性溶媒において典型的に行われる；
ｉｉ）このようにして得られるメシレートを一般式（Ｖ）の適切なアミノ酸エステルでアミノ化して一般式ＶＩもしくはＶＩＩの中間体を生成せしめる。このアミノ化反応は、ジメチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような塩
基の存在下で例えばＣＨ３ＣＮもしくはＤＭＦのような反応不活性溶媒において典型的に行われ、そして該反応混合物を５０〜７０℃、典型的には６０〜６５℃の範囲において高温で一晩攪拌する。過剰のアミンは、ポリマー担持イソシアネート（ＰＳ−ＮＣＯ）もしくはポリマー担持メチルイサト酸無水物（ｍｅｔｈｙｌｉｓａｔｏｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（ＰＭ−ＭＩＡ）のようなポリマー担持アミンスカベンジャーを用いて反応混合物から最終的に除かれる；
【００３９】
【化３】
2009500307.tif 000005
【００４０】
［ここで、ｎ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は上記の式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義され、そしてここで、ｘは０、１、２もしくは３を表し；Ｐは例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基を表し；Ｒは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりのＲ２を表すかまたはそれが結合している窒素原子と一緒になって式（Ｉ）の化合物について定義したとおりの複素環Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２を形成する］。
【００４１】
ｉｉｉ）式ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの中間体の脱保護および閉環により最終的に本発明の化合物がもたらされる。脱保護反応は、場合によりトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）、例えばＤＣＭ中１ＭのＴＭＳＯＴｆ／１，５Ｍの２，６−ルチジンを用いて、当該技術分野で既知の条件下でＴＦＡを用いて、例えばＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（４９：４９：２）において通常行われる。最後の閉環もしくはマクロラクタム化反応は、例えばペプチドカップリング試薬Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）を含んでなる反応混合物に開いた前駆体をゆっくりと加えそして該反応混合物を室温で少なくとも１時間攪拌することによるような当該技術分野で既知の条件を用いて行われる。
【００４２】
【化４】
2009500307.tif 000006
【００４３】
［ここで、ｎ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は上記の式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義され、そしてここで、ｘは０、１、２もしくは３を表し；Ｐは例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基を表し；Ｒは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりのＲ２を表すかまたはそれが結合している窒素原子と一緒になって式（Ｉ）の化合物について定義したとおりの複素環Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ２を形成する］。
【００４４】
本明細書において使用する場合のアニリン−トリアジンは；
−ＺがＮを表し、そしてトリアジン環が４’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２置換基が式（Ｉ）の構造の２’位にある化合物については、前述の２−クロロ−４−（２−クロロ−４−ピリジニル）１，３，５−トリアジン［３３３７３７−０６−７］から、そして
−ＺがＮを表し、そしてトリアジン環が４’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２置換基が式（Ｉ）の構造の２’位にある化合物については、以下の実施例Ａ１８において提供されるように市販されている４−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから得られる４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから、そして
−ＺがＮを表し、そしてトリアジン環が３’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２置換基が式（Ｉ）の構造の２’位にある化合物については、前述の２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン［３３３７３６−９５−１］から、そして
−ＺがＮを表し、そしてトリアジン環が５’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２置換基が式（Ｉ）の構造の３’位にある化合物については、以下の実施例Ａ２６において提供されるように市販されている５−ブロモニコチノニトリルから得られる２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ［１，３，５］トリアジンから、そして−ＺがＣを表し、Ｘ２がＣ１〜４アルキル−を表し、そしてトリアジン環が４’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２置換基が式（Ｉ）の構造の２’位にある化合物については、以下の実施例Ａ９もしくはＡ２２においてそれぞれ提供されるように市販されている３−ブロモベンゾニトリルもしくは３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルから得られる２−クロロ−４−（２−ブロモフェニル）１，３，５−トリアジンもしくは２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−クロロ−［１，３，５］トリアジンから、そして
−ＺがＣを表し、Ｘ２がトリアジン環に直接結合したＮＨを有するＣ１〜４アルキル−ＮＨ−を表し、そしてトリアジン環が４’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２が式（Ｉ）の構造の２’位にある化合物については、以下の実施例Ａ１２においてそれぞれ提供されるように市販されている１−シアノ−３−ニトロベンゼンから得られる２−クロロ−４−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジンから、そして
−ＺがＣを表し、Ｘ２がトリアジン環に直接結合したＯを有するＣ１〜４アルキルオキシ−を表し、そしてトリアジン環が４’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２が式（Ｉ）の構造の１’位にある化合物については、以下の実施例Ａ１６においてそれぞれ提供されるように市販されている４−ヒドロキシベンゾニトリルから得られる｛２−［４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、そして当該技術分野で既知の条件下で、例えば２ｅｑ．ＤＩＰＥＡの存在下でＣＨＣｌ３において攪拌することにより一般式（Ｘ）の適切なアニリンをトリアジン上の非常に反応性のクロロに導入することによって製造され、式（３）のアニリノ−アリールトリアジンを生成せしめる。
【００４５】
【化５】
2009500307.tif 000007
【００４６】
【表１】
2009500307.tif 000008
【００４７】
Ｗがハロゲンである化合物３については、Ｘ２がＣ３〜４アルキルである式ＩＩもしくはＩＩＩの中間体の合成にソノガシラ反応を用いた。ソノガシラ反応は、式（４）のアルキニルアレーンを生成せしめるためのアリール−ハロゲン化物への適切なアルキニルのパラジウム触媒によるカップリングからなる。この反応は、例えばＮ２雰囲気下で６０℃で２４時間Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰＰｈ３、ＣｕＩおよびＥｔ２ＮＨの存在下で適切なアルキニルを加熱することによるような当該技術分野で既知の条件下で行われる。
【００４８】
【化６】
2009500307.tif 000009
【００４９】
それに従って製造される特定の中間体を以下の表２に要約する。
【００５０】
【表２】
2009500307.tif 000010
【００５１】
Ｘ２がＣ３〜４アルキルにさらに限定される化合物については、このようにして得られる一般式（４）の化合物を当該技術分野で既知の条件下で典型的にはＭｅＯＨ／ＮＥｔ３もしくはＴＨＦ／ＮＥｔ３のようなアルカリ溶媒において１０％Ｐｄ／Ｃもしくは５％Ｐｔ／Ｃを触媒として水素化分解を用いて一般式（５）の化合物に還元した。
【００５２】
【化７】
2009500307.tif 000011
【００５３】
それに従って製造される特定の中間体を表３に要約する。
【００５４】
【表３】
2009500307.tif 000012
【００５５】
トリアジン環が４’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２が２’位で−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７である式ＩＩの化合物のアミン置換は、例えば、１００〜１８０℃で１時間〜一晩のような、還流条件下で溶媒として適切なアミン（６ａ）において２−
クロロピリジル（３ａ）を攪拌することにより得ることができ、さらに特定の反応条件を以下の実施例において提供する。
【００５６】
【化８】
2009500307.tif 000013
【００５７】
同様に、トリアジン環が３’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてＸ２が２’位で−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７である式ＩＩの化合物は、例えば、１００〜１４０℃で１〜３時間ないし一晩のような、マイクロ波照射条件下で溶媒として適切なアミン（６ｂ）において２−クロロピリジル（３ｋ）を攪拌することにより得ることができ、さらに特定の反応条件を以下の実施例において提供する。
【００５８】
【化９】
2009500307.tif 000014
【００５９】
あるいはまた、ＺがＣを表し、そしてＸ２が−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７である式（Ｉ）の化合物については、アニリン−トリアジン誘導体（１０）は、ニトロ−誘導体（８）から当該技術分野で既知の条件下での、例えばＭｅＯＨ／ＮＥｔ３もしくはＴＨＦ／ＮＥｔ３のようなアルカリ溶媒において１０％Ｐｄ／Ｃもしくは５％Ｐｔ／Ｃを触媒とする水素化分解を用いる水素化、および当該技術分野で既知の条件下での、例えば溶媒としてエタノールもしくは１，２−ジクロロエタンにおいて還元剤としてＮａＢＨ４およびチタン（ｉｖ）イソプロポキシドを使用する適切なアルデヒド（９）を用いた還元的アルキル化の後に製造される。
【００６０】
【化１０】
2009500307.tif 000015
【００６１】
スキーム８に従って製造される特定の中間体は、以下の実施例Ａ１４およびＡ１５において提供される。
【００６２】
Ｘ２がＣ２アルキルに限定される式ＩＩの化合物は、スキーム９において示されそして以下のＡ１９下で例示されるように、化合物１１への３ａのスティル反応、続いて適当なアミン、例えばモノ−Ｂｏｃ保護されたジアミンのマイケル型付加により製造され、１２を生成せしめた。
【００６３】
【化１１】
2009500307.tif 000016
【００６４】
Ｘ２がメチレンに限定される式ＩＩの化合物は、スキーム１０において示されそして以下のＡ３０下で例示されるように、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｄｐｐｆ、ＺｎおよびＺｎ（ＣＮ）２の存在下で８０℃に２ｈ加熱することのような当該技術分野で既知の条件下での化合物３ａに対するシアノ化、続いてラネーニッケル触媒の存在下での水素化のような当該技術分野で既知の条件下でのニトリルの還元、そして次にＢｏｃ基での保護によって製造され、１４を生成せしめた。
【００６５】
【化１２】
2009500307.tif 000017
【００６６】
Ｘ２がメチレンに限定される式ＩＩＩの化合物は、スキーム１１において示されそして以下のＡ１８下で例示されるように、対応するアルコール１５への化合物３ｉの還元によって製造した。
【００６７】
【化１３】
2009500307.tif 000018
【００６８】
必要もしくは所望に応じて、任意の順序の以下のさらなる段階の任意の１つもしくはそれ以上を行うことができる：
（ｉ）任意の残留保護基（１つもしくは複数）を取り除く段階；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化する段階；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態に転化する段階；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られる場合に、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割する段階。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、当該技術分野において既知である方法を用いて本発明のさらなる化合物に転化することができる。
【００７０】
上記の方法において中間体化合物の官能基は、保護基によりブロックされることが必要
であり得ることが当業者により理解される。
【００７１】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が包含される。ヒドロキシの適当な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが包含される。アミノの適当な保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルが包含される。カルボン酸の適当な保護基には、Ｃ（１〜６）アルキルもしくはベンジルエステルが包含される。
【００７２】
官能基の保護および脱保護は、反応段階の前もしくは後に行われることができる。保護基の使用は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’第３版，Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記述される。
【００７３】
さらに、式（Ｉ）の化合物におけるＮ原子は、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒においてＣＨ３−Ｉを用いて当該技術分野で既知の方法によりメチル化することができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物はまた、官能基変換の当該技術分野で既知の方法に従って相互に転化することもでき、そのうちのいくつかの例を以下に記載する。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物はまた、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−酸化反応は、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンとまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより一般に実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００７６】
本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、介在する反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。
【００７８】
上記の反応方法において使用する場合の中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるかもしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の合成において、本発明は下記のものをさらに提供する；
ａ）式（Ｘ）
【００７９】
【化１４】
2009500307.tif 000019
【００８０】
［式中、
ｎは１〜４の整数を表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−カルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル、ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−を表すか、またはＲ１はヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１０は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−もしくはヒドロキシおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の残基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜４アルキル−を表す］
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【００８１】
特に、以下の制限；
ｉ）ｎは１を表し；
ｉｉ）Ｒ１は水素もしくはハロ、特に水素もしくはクロロを表し；
ｉｉｉ）Ｒ１０はヒドロキシおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の残基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
ｉｖ）Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜４アルキル−を表すの１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｘ）の中間体。
【００８２】
ｂ）式（ＸＩ）
【００８３】
【化１５】
2009500307.tif 000020
【００８４】
［式中、
ｎは１〜４の整数を表し；ｍは１〜４の整数を表し；
ＺはＮもしくはＣを表し；
Ｐ１およびＰ２は各々独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、ハロカルボニル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−もしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−を表し；
Ｘ３はＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキル−ＮＲ２０を表し；
Ｘ４はＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキル−ＮＲ２１を表し；
Ｒ１およびＲ８は各々独立して水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−カルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル、ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−を表すか、またはＲ１はヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ２０、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ２２−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−または場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｈｅｔ２０はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２０は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２１はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２１は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２２はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２２は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよい］
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【００８５】
別の態様において、本発明は以下の制限；
ｎは１を表し；ｍは１を表し；ＺはＮもしくはＣ、特にＮを表し；
Ｐ１およびＰ２は各々独立してヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−を表し；
Ｘ３は−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ２０−を表し；
Ｘ４は−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−ＮＲ２１−を表し；
Ｒ１は水素、ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはハロ；特に水素、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロもしくはヨードを表し；
Ｒ８は水素、ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはハロ；さらに特に水素を表し；
Ｒ２０およびＲ２１は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（ＸＩ）の中間体を提供する。
【００８６】
特定の中間体の他の群は下記のとおりである：
−ＺがＮを表す式（ＸＩ）の中間体；
−Ｘ３がメチル、エチル−ＮＲ２０もしくはメチル−ＮＲ２０を表す式（ＸＩ）の中間体；
−Ｘ４がメチル、エチル−ＮＲ２１もしくはメチル−ＮＲ２１を表す式（ＸＩ）の中間体；
−Ｐ１がヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、特にヒドロキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル−を表す式（ＸＩ）の中間体；
−Ｐ２がヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、特にヒドロキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル−を表す式（ＸＩ）の中間体；
−Ｒ２０が水素もしくはメチルを表す式（ＸＩ）の中間体；
−Ｒ２１が水素もしくはメチルを表す式（ＸＩ）の中間体；
−Ｒ１が水素、クロロ、フルオロもしくはブロモを表す式（ＸＩ）の中間体；
−Ｒ８が水素を表す式（ＸＩ）の中間体。
【００８７】
特に興味深いのは、Ｘ３置換基が３位にあり、Ｒ１置換基が水素もしくはハロを表しそして５位にあり、トリアジン環が４’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてアルキニルが式（ＸＩ）の中間体の２’位にある式（ＸＩ）の中間体である。ＺがＣを表す式（ＸＩ）の中間体について、Ｒ８置換基は１’位にあり、Ｘ３置換基は３位にあり、Ｒ１置換基は水素もしくはハロを表しそして５位にあり、トリアジン環は４’位でＺを含んでなる環に結合しており、そしてアルキニルは式（ＸＩ）の中間体の２’位にある。
【００８８】
式（ＸＩ）の中間体はＧＳＫ−３阻害効果を有することが見出され、従って、特に上記のＧＳＫ−３活性を介して媒介される疾患の予防もしくは処置において、薬剤としての使用のために提供される。
【００８９】
また、式（Ｉ）の化合物のような大員環キナーゼ阻害剤の合成における式（Ｘ）、（ＸＩ）の中間体の使用を提供することも本発明の目的である。
【００９０】
以下の実験部分において記述されるように、本発明の化合物のキナーゼ阻害効果およびＧＳＫ−３阻害効果は、以下の実施例Ｃ１およびＣ３においてさらに詳細に提供されるように適切なペプチド基質および放射性標識したＡＴＰを用いてリン酸化アッセイにおいて、インビトロで示されている。酵素アッセイに加えて、肝細胞におけるグリコーゲン合成酵素を不活性化することにおけるＧＳＫ−３の能力に基づくアッセイにおいて本発明の化合物の細胞活性が示された。このアッセイ、以下の実施例Ｃ２において、本発明の化合物はＣｈａｎｇ細胞のグリコーゲンへの１４Ｃ−Ｄグルコースの取り込みを増加することが示された。
【００９１】
従って、本発明は治療における使用のために式（Ｉ）の化合物、式（ＶＩ）の中間体ならびにそれらの製薬学的に許容しうるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を提供する。さらに特にセリン／チロシンキナーゼに媒介される疾患の処置もしくは予防において。式（Ｉ）の化合物、式（ＶＩ）の中間体ならびにそれらの製薬学的に許容しうるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、以下において本発明の化合物と呼ばれることができる。
【００９２】
本発明の化合物が特に有用である疾患は、上記の細胞増殖性疾患、糖尿病性合併症、アルツハイマー病、自己免疫性疾患ならびにアレルギーおよび喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、動脈硬化症、関節炎もしくは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する炎症性疾患である。
【００９３】
本発明の化合物の有用性を考慮して、細胞増殖性疾患、糖尿病性合併症、アルツハイマー病、自己免疫性疾患ならびにアレルギーおよび喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、動脈硬化症、関節炎もしくは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する炎症性疾患を処置する方法が提供され、該方法は本発明の化合物の治療的に有効な量をそのような処置を必要とする動物、例えばヒトを包含する哺乳類に投与することを含んでなる。
【００９４】
該方法は、ヒトを包含する動物への本発明の化合物の有効量の全身もしくは局所投与を含んでなる。本発明のキナーゼ阻害剤の治療的に有効な量はキナーゼ阻害効果を誘導するために十分な量であること、そしてこの量はとりわけ治療用製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、動脈硬化症（ａｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置するための治療薬として投与するキナーゼ阻害剤の量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
【００９５】
一般に、適当な用量は０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてさらに通常は５ｎＭ〜１０μＭの範囲における処置部位でのキナーゼ阻害剤の濃度をもたらすものである。これらの濃度を得るために、おそらく処置を必要とする患者は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の間、特に１０ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与される。上記のように、上記の量はケースバイケースで異なり得る。処置のこれらの方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書において記述されるように、適当な製薬学的製剤は、周知でありそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【００９６】
なおさらなる態様において、本発明は上記の細胞増殖性疾患もしくは適応症のいずれかを処置するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００９７】
治療効果を得るために必要とされる、本明細書において呼有効成分ともばれる本発明の化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の障害もしくは疾患で異なる。適当な毎日用量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１０ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。処置の方法はまた、１日当たり１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを包含することもできる。
【００９８】
有効成分は単独で投与することが可能であるが、それを製薬学的組成物として与えることが好ましい。従って、本発明はさらに、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【００９９】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の当該技術分野において周知である任意の方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されるもののような方法を用いて製造することができる。有効成分として、塩基形態もしくは付加塩形態の、特定の化合物の治療的に有効な量を投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれか：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、担体は通常少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿予防剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚にいかなる重大な悪影響ももたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
【０１００】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することが特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような投与単位形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、大さじ一杯分など、およびその分離した倍量である。
【０１０１】
実験部分
以下、「Ｐ」という用語は生成物を意味し、「ＭＰ−ＮＣＯ」はマクロ多孔性イソシアネート樹脂を意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＴＩＳ」はトリス（１−メチルエチル）シランを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシドを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＮａＢＨ４」はテトラヒドロホウ酸ナトリウム（−１）を意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＮａＯＣＨ３」はメタノール、ナトリウム塩を意味し、「Ｈ２Ｎ−ＣＮ」はメタンジイミンを意味し、「ＣａＣｌ２」は塩化カルシウムを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（２＋）塩を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸１ナトリウム塩を意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸２ナトリウム塩を意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味する。
【０１０２】
Ａ．中間体の製造
［実施例Ａ１］
ａ）中間体１の製造
【０１０３】
【化１６】
2009500307.tif 000021
【０１０４】
トリクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン（０．０２ｍｏｌ）および３−アミノ−ベンゼンメタノール（０．０２ｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を６０℃で５時間攪拌した（黄色の沈殿物が生じた）。ＤＩＰＥＡ（１００ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥＡで、次にヘキサンで洗浄し、次に乾燥させ（真空、６５℃）、４．７７ｇ（７６％；Ｍ．Ｐ．：１５７．４〜１５９．６℃）の中間体１を生成せしめた。
【０１０５】
ｂ）中間体２の製造
【０１０６】
【化１７】
2009500307.tif 000022
【０１０７】
チューブ中の中間体１（０．００１ｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチルエステル２−プロピニルカルバミン酸（０．００１１ｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（１．５ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００００５ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０００２ｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を通してＮ２ガスを５分間泡立てた。チューブを密封し、そして混合物をＮ２雰囲気下で６０℃で２４時間攪拌した。冷却すると、水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でショートパッドカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、０．３５５４ｇ（８２％；Ｍ．Ｐ．：１５４．４〜１５６．２℃）の中間体２を生成せしめた。
【０１０８】
ｃ）中間体３の製造
【０１０９】
【化１８】
2009500307.tif 000023
【０１１０】
乾式ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体２（０．０００７５ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０．０００９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００４５ｍｏｌ）を加えた。完全なメシル化をもたらすために追加量の塩化メタンスルホニル（０．０００２ｍｏｌ）を加えた。５分後に、Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．００１５ｍｏｌ）を加え、そして混合物を６５℃で３．５時間攪拌した。１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）ベンゼン、エテニルベンゼンとのポリマー（０．００１５ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で５時間振盪させた。混合物を濾過し、そしてフィルター残留物をＣＨ２Ｃｌ２で、次にＭｅＯＨで、そして次に再びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、中間体３を生成せしめた（さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１１１】
ｄ）中間体４ａおよび４ｂの製造
【０１１２】
【化１９】
2009500307.tif 000024
【０１１３】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（１５ｍｌ）中の中間体３（０．０００７５ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、中間体４をＴＦＡ塩（．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）として生成せしめた（定量的；ＬＣＭＳ  ４ａ：７０％、４ｂ：３０％；さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１１４】
［実施例Ａ２］
ａ）中間体５の製造
【０１１５】
【化２０】
2009500307.tif 000025
【０１１６】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体２（０．００９２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｌ）の混合物をチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ（１０％）（１ｇ）を触媒として一晩水素化した。Ｈ２（２当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０、次に９４／６）。所望の生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、３．７４０６ｇ（９３％、黄色の固体；Ｍ．Ｐ．：１６１．５〜１６２．３℃）の中間体５を生成せしめた。
【０１１７】
ｂ）中間体６の製造
【０１１８】
【化２１】
2009500307.tif 000026
【０１１９】
乾式ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の中間体５（０．０００２５ｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（６当量）を加えた。次に、塩化メタンスルホニル（１．２当量）を加えた。５〜１５分後に、Ｎ−メチル−β−アラニン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（１：１）（３当量）を加え、そして得られる溶液を６５℃で一晩攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）、続いてＭＰ−ＮＣＯ（４当量）を加えた。一晩振盪させると、樹脂を濾過して分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、そして再びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で洗浄した。次に、混合物を濃縮し、粗中間体６を生成せしめた（さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１２０】
中間体６ａは、１，１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸２塩酸塩を用いて中間体８０から同様にして製造した。
【０１２１】
中間体６ｂは、Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩を用いて中間体１１２から同様にして製造した。
【０１２２】
中間体６ｃは、Ｎ−メチル−β−アラニン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩を用いて中間体１１４から同様にして製造した。
【０１２３】
ｃ）中間体７の製造
【０１２４】
【化２２】
2009500307.tif 000027
【０１２５】
中間体６をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（５ｍｌ）に溶解し、室温で５時間振盪させた。次に溶媒を蒸発させ、中間体７を生成せしめた（ＴＦＡ塩、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１２６】
中間体７ａは、中間体６ａから同様にして製造した。
【０１２７】
中間体７ｂは、中間体６ｂから同様にして製造した。
【０１２８】
中間体７ｃは、中間体６ｃから同様にして製造した。
【０１２９】
［実施例Ａ３］
ａ）中間体８の製造
【０１３０】
【化２３】
2009500307.tif 000028
【０１３１】
中間体１（０．００７５ｍｏｌ）を１，２−エタンジアミン（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を還流（１１７〜１１８℃）で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。キシレンを残留物に加え、次に再び２回共蒸発させ（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）、中間体８を生成せしめ、それを次の反応段階にそのようなものとして使用した。
【０１３２】
ｂ）中間体９および１０の製造
【０１３３】
【化２４】
2009500307.tif 000029
【０１３４】
粗中間体８（０．００７５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルニ炭酸（０．０１１２５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で攪拌した。完全な溶解を得るためにＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。追加のビス（１，１−ジメチルエチル）エステルニ炭酸（０．０１１２５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で週末にかけて攪拌した。７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上でシリカゲルのパッド上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をさらに逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製し、０．６２ｇの中間体９（１９％、Ｍ．Ｐ．＞３１５℃（分解））および０．４９ｇの中間体１０（１４％、Ｍ．Ｐ．：１８４．６〜１８４．８℃）を生成せしめた。
【０１３５】
ｃ）中間体１１の製造
【０１３６】
【化２５】
2009500307.tif 000030
【０１３７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体９（０．０００１２５ｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（６当量）を加えた。次に、塩化メタンスルホニル（１．２当量）を加えた。５〜１５分後に、Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（３当量）を加え、そして得られる溶液を６５℃で一晩攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、そしてＭＰ−ＮＣＯ（６当量）を加えた。一晩振盪させると、樹脂を濾過して分離し、そしてＤＭＦ（４ｘ５ｍｌ）で洗浄した。次に混合物を濃縮し、粗中間体１１を生成せしめた（さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１３８】
ｄ）中間体１２の製造
【０１３９】
【化２６】
2009500307.tif 000031
【０１４０】
中間体１１（粗化合物）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（５ｍｌ）に溶解し、そして４０℃で１時間振盪させた。次に溶媒を蒸発させ、粗中間体１２を生成せしめた（ＴＦＡ塩、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１４１】
［実施例Ａ４］
ａ）中間体１３の製造
【０１４２】
【化２７】
2009500307.tif 000032
【０１４３】
中間体１（０．００７６８ｍｏｌ）を１，２−プロパンジアミン（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を１６０℃で２時間攪拌し、次に室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。キシレンを残留物に加え、次に再び共蒸発させ、中間体１３を生成せしめ、それを次の反応段階にそのようなものとして使用した。
【０１４４】
ｂ）中間体１４の製造
【０１４５】
【化２８】
2009500307.tif 000033
【０１４６】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ／１００ｍｌ）に溶解した中間体１３（０．００７６８ｍｏｌ）にビス（１，１−ジメチルエチル）エステルニ炭酸（０．０２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。追加のビス（１，１−ジメチルエチル）エステルニ炭酸（０．０２３ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過により取り除いた。濾液をガラスフィルター上でシリカゲルのパッド上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をさらに逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製した。生成物が溶離剤の水性成分から沈殿した。沈殿物を濾過して分離し、蒸留水で洗浄し、そして乾燥させ、０．５８ｇの中間体１４（１７％；Ｍ．Ｐ．１８３．５〜１８４．５℃）を生成せしめた。
【０１４７】
ｃ）中間体１５の製造
【０１４８】
【化２９】
2009500307.tif 000034
【０１４９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体１４（０．０００１２５ｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（６当量）を加えた。次に、塩化メタンスルホニル（１．２当量）を加えた。５〜１５分後に、Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（３当量）を加え、そして得られる溶液を６５℃で一晩攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、そしてＭＰ−ＮＣＯ（６当量）を加えた。一晩振盪させると、樹脂を濾過して分離し、そしてＤＭＦ（４ｘ５ｍｌ）で洗浄した。次に、混合物を濃縮し、粗中間体１５を生成せしめた（さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１５０】
ｄ）中間体１６の製造
【０１５１】
【化３０】
2009500307.tif 000035
【０１５２】
中間体１５（粗化合物）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（５ｍｌ）に溶解し、そして４０℃で１時間振盪させた。次に溶媒を蒸発させ、粗中間体１６を生成せしめた（ＴＦＡ塩、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１５３】
［実施例Ａ５］
ａ）中間体１７の製造
【０１５４】
【化３１】
2009500307.tif 000036
【０１５５】
トリクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン（０．０１ｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチルエステル［２−（３−アミノフェニル）エチル］カルバミン酸（０．０１ｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＤＩＰＥＡ（９０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、ヘキサンで洗浄し、次に乾燥させ（真空、６５℃）、４．４６ｇ（１００％；Ｍ．Ｐ．：１４４．１〜１４７．０℃）の中間体１７を生成せしめた。
【０１５６】
ｂ）中間体１８の製造
【０１５７】
【化３２】
2009500307.tif 000037
【０１５８】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体１７（０．００９５ｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（１５ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００４８ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０００４８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００１９０ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。混合物を通してＮ２ガスを１０分間泡立てた。２−プロピン−１−オール（０．０１４２５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ２雰囲気下で６０℃（窒素雰囲気）で２０時間攪拌した。冷却すると、水（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。溶液をシリカゲル上で精製した（溶離剤：最初にＣＨ２Ｃｌ２、次にＥｔＯＡｃ）。所望の生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、そして０℃で一晩保ち、褐色の結晶の沈殿をもたらした。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、２．６４ｇ（６２％；Ｍ．Ｐ．：１５５．５〜１５８．０℃）の中間体１８を生成せしめた。
【０１５９】
ｃ）中間体１９の製造
【０１６０】
【化３３】
2009500307.tif 000038
【０１６１】
中間体１８（０．０００２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．００１５ｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．０００３７５ｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．０００７５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で４．５時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、そしてＭＰ−ＮＣＯ（６当量）を加えた。一晩振盪させると、樹脂を濾過して分離し、そしてＤＭＦ（４ｘ５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させると、粗中間体１９（ＬＣＭＳ：９３％Ｐ）が得られた（さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１６２】
ｄ）中間体２０の製造
【０１６３】
【化３４】
2009500307.tif 000039
【０１６４】
ＤＭＦ（適量）中の中間体１９（０．０００２５ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（適量）を触媒として室温（大気圧）で４時間水素化した。Ｈ２（２当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、粗中間体２０を生成せしめた（さらに精製せずに次の反応段階において用いる）。
【０１６５】
ｅ）中間体２１の製造
【０１６６】
【化３５】
2009500307.tif 000040
【０１６７】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（１０ｍｌ）中の中間体２０（０．０００２５ｍｏｌ）の溶液を４５℃で４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＭＦに再溶解し、粗中間体２１を生成せしめた（ＴＦＡ塩、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１６８】
［実施例Ａ６］
ａ）中間体２２の製造
【０１６９】
【化３６】
2009500307.tif 000041
【０１７０】
トリクロロメタン（４０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン（０．０１ｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチルエステル［（３−アミノフェニル）メチル］カルバミン酸（０．０１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍｏｌ）の溶液を６０℃で攪拌した。追加のＤＩＰＥＡ（１２０ｍｌ）を加え、そして得られる反応混合物を室温で７５分間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥＡで、次にヘキサンで洗浄し、次に乾燥させ（真空、６５℃）、４．０５ｇ（９８％；黄色の結晶；Ｍ．Ｐ．：１４４．０〜１４５．６℃）の中間体２２を生成せしめた。
【０１７１】
ｂ）中間体２３の製造
【０１７２】
【化３７】
2009500307.tif 000042
【０１７３】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体２２（０．００９５ｍｏｌ）、２−プロピン−１−オール（０．０１４２５ｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（１．４６８ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００４８ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０００４８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００１９０ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。混合物を通してＮ２ガスを１５分間泡立てた。反応混合物を６０℃（窒素雰囲気）で２４時間攪拌した。追加の２−プロピン−１−オール（０．０１４２５ｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００４８ｍｏｌ）を加えた。追加のＮ−エチルエタンアミン（１５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。冷却すると、水（１５ｍｌ）を加え、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製し（溶離剤：１００／０〜９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）、次にさらにシリカゲルのパッド上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）９８／２）。所望の生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨから結晶化させ、濾過して分離し、そして乾燥させ、２．２２ｇ（５４％；Ｍ．Ｐ．：１２９．１〜１３０．５℃）の中間体２３を生成せしめた。
【０１７４】
ｃ）中間体２４の製造
【０１７５】
【化３８】
2009500307.tif 000043
【０１７６】
中間体２３（０．０００２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（０．０００３７５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．０００７５０ｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。ＤＩＰＥＡ（０．００１５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で２２時間攪拌した。所望の生成物が得られた。１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）ベンゼン、エテニルベンゼンとのポリマー（０．００１ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２４時間振盪させた。樹脂を濾過して分離し、ＤＭＦ（２０ｍｌ）で洗浄し、そして粗中間体２４を含有する濾液を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０１７７】
中間体２４ａは、Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩を用いて中間体８２から同様にして製造した。
【０１７８】
ｄ）中間体２５の製造
【０１７９】
【化３９】
2009500307.tif 000044
【０１８０】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体２４（０．０００２５ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ（１０％）（０．１ｇ）を触媒として一晩水素化した。Ｈ２（２当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、粗中間体２５を生成せしめた（さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１８１】
中間体２５ａは、中間体２４ａから同様にして製造した。
【０１８２】
ｅ）中間体２６の製造
【０１８３】
【化４０】
2009500307.tif 000045
【０１８４】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（１０ｍｌ）中の中間体２５（０．０００２５ｍｏｌ）の溶液を室温で６０分間、次に５０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、中間体２６を生成せしめた（ＴＦＡ塩、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０１８５】
中間体２６ａは、中間体２５ａから同様にして製造した。
【０１８６】
［実施例Ａ７］
ａ）中間体２７の製造
【０１８７】
【化４１】
2009500307.tif 000046
【０１８８】
中間体５（０．００２２９ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０１３７４ｍｏｌ）、次に塩化メタンスルホニル（０．００２７５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．００４５８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却した。ＭＰ−ＮＣＯ（０．００４５８ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で週末にかけて振盪させた。樹脂を濾過して分離し、ＤＭＦ（４ｘ５ｍｌ）で洗浄し、そして濾液の溶媒を蒸発させ、中間体２７を生成せしめた。
【０１８９】
ｂ）中間体２８の製造
【０１９０】
【化４２】
2009500307.tif 000047
【０１９１】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（２０ｍｌ）中の中間体２７（０．００２２９ｍｏｌ）の溶液を４０℃で６０分間振盪させた。追加のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を４０℃でさらに１時間振盪させた。溶媒を蒸発させ、粗中間体２８をＴＦＡ塩として生成せしめた（次の反応段階においてそのようなものとして使用する）。
【０１９２】
［実施例Ａ９］
ａ）中間体３１の製造
【０１９３】
【化４３】
2009500307.tif 000048
【０１９４】
メタノール（５５ｍｌ）中の１−ブロモ−３−シアノベンゼン（１０．００ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（０．３０ｇ、０．００５５ｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を室温で４時間攪拌した。次に、シアナミド（３．４６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。次にジクロロメタン（２００ｍｌ）を加え、そして得られる溶液をブライン（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させて１０．６２ｇの中間体３１（白色の固体、収率：８６％）を生成せしめた。
【０１９５】
ｂ）中間体３２の製造
【０１９６】
【化４４】
2009500307.tif 000049
【０１９７】
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）中の中間体３１（２．６３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に２．２５ｇ（０．０１８ｍｏｌ）のＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリドをゆっくりと加えた。室温で５分の攪拌後に、混合物は均質になり、そして３０分後に沈殿物が生じた。反応物をさらに１時間攪拌し、そして次に飽和水性重炭酸ナトリウムを加えることによりクエンチした。水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により２．９８ｇの中間体３２（黄色の固体、収率：９４％）を生成せしめ、それを次の反応段階にそのようなものとして使用した。
【０１９８】
［実施例Ａ１０］
ａ）中間体３３の製造
【０１９９】
【化４５】
2009500307.tif 000050
【０２００】
１，４−ジオキサン（９ｍｌ）中の中間体３２（０．４９ｇ、０．００１８ｍｏｌ）の溶液に３−アミノベンジルアルコール（０．２７ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を加えた。次にＤＩＰＥＡ（０．２４ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間攪拌した。次に、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および２０ｍｌの水を加え、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により０．５３ｇの中間体３３（白色の固体、収率：８２％）を生成せしめ、それを次の反応段階にそのようなものとして使用した。
【０２０１】
ｂ）中間体３４の製造
【０２０２】
【化４６】
2009500307.tif 000051
【０２０３】
中間体３３（２．３２ｇ、０．００６５ｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチルエステル２−プロピニルカルバミン酸［９２１３６−３９−５］（２．５２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４５６ｇ、０．０００６ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２４ｇ、０．０００６ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６８１ｇ、０．００２６ｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解した。混合物を通してＮ２ガスを１０分間泡立て、その後にＮ−エチルエタンアミン（１０．２ｍｌ、０．０９７ｍｏｌ）を加えた。次に、反応物をＮ２雰囲気下で６０℃で１８時間攪拌した。室温に冷却した後に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を加え、そして有機層を３ｘ２０ｍｌのブラインで洗浄し、そして次にＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いて残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分の蒸発により２．２４ｇの中間体３４（黄色の固体、８０％）を生成せしめた。
【０２０４】
［実施例Ａ１１］
ａ）中間体３５の製造
【０２０５】
【化４７】
2009500307.tif 000052
【０２０６】
ＭｅＯＨ（１９０ｍｌ）中の中間体３４（５．４４ｇ，０．０１３ｍｏｌ）およびＥｔ
３Ｎ（２．５ｍｌ、０．０１８ｍｏｌ）の混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５４４ｇ）を触媒として１５時間水素化した（１ａｔｍ  Ｈ２）。Ｈ２（２当量）の取り込み後に、反応物をセライト上で濾過し、そして濾液を濃縮した。ジイソプロピルエーテルでの研和後に濾過により中間体３５が得られた（淡黄色の固体、５．００ｇ、収率：９１％）。
【０２０７】
ｂ）中間体３６の製造
【０２０８】
【化４８】
2009500307.tif 000053
【０２０９】
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体３５（１．８５ｇ、０．００４２５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．３３ｍｌ、０．０２５５ｍｏｌ）の溶液に０．４９３ｍｌ（０．００６３８ｍｏｌ）の塩化メシルを加えた。この混合物を３０分間攪拌した。次に、５ｍｌ（０．０００２５ｍｏｌ）のこの溶液をアミノ酸エステル、この場合にはグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．００１２５ｍｏｌ）に加え、そして得られる混合物を６５℃で一晩攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、そして４−ホルミルフェノキシポリスチレン樹脂（１．００ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を加えた。週末にかけて振盪させると、樹脂を濾過して分離し、そしてＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で交互に洗浄した（５ｍｌずつ）。溶媒の蒸発により中間体３６を生成せしめ、それを次の反応段階にそのようなものとして使用した。
【０２１０】
中間体３６ａは、２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いて中間体８５から同様にして製造した。
【０２１１】
ｃ）中間体３７の製造
【０２１２】
【化４９】
2009500307.tif 000054
【０２１３】
中間体３６（粗化合物）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（５ｍｌ）に溶解し、そしてｒｔで一晩振盪させた。次に溶媒を蒸発させ、中間体３７（ＴＦＡ塩）を生成せしめ、それを次の反応段階にそのようなものとして使用した。
【０２１４】
中間体３７ａは、中間体３６ａから同様にして製造した。
【０２１５】
［実施例Ａ１２］
ａ）中間体３８の製造
【０２１６】
【化５０】
2009500307.tif 000055
【０２１７】
メタノール（６４ｍｌ）中の１−シアノ−３−ニトロベンゼン（９．４８ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（０．３５ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物をｒｔで４時間攪拌した。次にシアナミド（４．００ｇ、０．０９６ｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。次にジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加えた。得られる沈殿物を濾過して分離し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させ、１１．５３ｇの中間体３８（白色の固体、収率：９５％）を生成せしめた。
【０２１８】
ｂ）中間体３９の製造
【０２１９】
【化５１】
2009500307.tif 000056
【０２２０】
ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍｌ）中の中間体３８（１１．５３ｇ、０．０６１ｍｏｌ）の溶液に１１．６０ｇ（０．０９１ｍｏｌ）のＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリドをゆっくりと加えた。室温で５分の攪拌後に、混合物は均質になり、そして３０分後に沈殿物が生じた。反応物をさらに１時間攪拌し、そして次に飽和水性重炭酸ナトリウムを加えることによりクエンチした。水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により１２．６０ｇの中間体３９（淡黄色の固体、収率：８８％）を生成せしめた。
【０２２１】
［実施例Ａ１３］
ａ）中間体４０の製造
【０２２２】
【化５２】
2009500307.tif 000057
【０２２３】
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の中間体３９（１．９０ｇ、０．００８０ｍｏｌ）の溶液に３−アミノベンジルアルコール（１．１９ｇ、０．００９６ｍｏｌ）を加えた。次にＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、０．００８１ｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで５時間攪拌した。次に混合物を氷水に注ぎ込み、そして得られる沈殿物を水（５０ｍｌ）で、そして次に冷ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。真空中で乾燥させることにより２．３６ｇの中間体４０（淡黄色の固体、収率：８９％）を生成せしめた。
【０２２４】
ｂ）中間体４１の製造
【０２２５】
【化５３】
2009500307.tif 000058
【０２２６】
ＭｅＯＨ（８５ｍｌ）中の中間体４０（４．５２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ３Ｎ（１．９ｍｌ、０．０１４ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）を触媒として４８時間水素化した（１ａｔｍ  Ｈ２）。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、１００ｍｌの１，４−ジオキサン／ＭｅＯＨ（４：１）を加え、そして得られる溶液をセライトのベッド上で濾過した。溶媒の蒸発により中間体４１を淡黄色の固体（３．０７ｇ、収率：７５％）として生成せしめた。
【０２２７】
［実施例Ａ１４］
ａ）中間体４２の製造
【０２２８】
【化５４】
2009500307.tif 000059
【０２２９】
１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）中の中間体４１（５．００ｇ，０．０１７ｍｏｌ）、（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２６ｇ、０．０２０ｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７．２６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の混合物を室温で３．５時間攪拌した。次に酢酸（３．０７ｇ、０．０５１ｍｏｌ）、続いて７．９５ｇ（０．０３７５ｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして得られる混合物をｒｔで１５時間攪拌した。次に、反応を水性飽和炭酸カリウムでクエンチした。有機層を分離し、そして水相をＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、勾配９９：０：１〜９８：１：１）を用いて精製を実施した。合わせた生成物画分の蒸発により粗中間体４２を生成せしめ、それをジイソプロピルエーテルで研和した。濾過および得られる固体の乾燥により３．００ｇの中間体４２（淡黄色の固体、収率：４０％）を生成せしめた。
【０２３０】
ｂ）中間体４３の製造
【０２３１】
【化５５】
2009500307.tif 000060
【０２３２】
ＤＭＦ（４２ｍｌ）中の中間体４２（０．９８２ｇ、０．００２２５ｍｏｌ）およびＤ
ＩＰＥＡ（２．３０ｍｌ、０．０１３５ｍｏｌ）の溶液に０．２０９ｍｌ（０．００２７０ｍｏｌ）の塩化メシルを加えた。この混合物を３０分間攪拌した。次に、５ｍｌ（０．０００２５ｍｏｌ）のこの溶液をアミノ酸エステル、この場合にはＮ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．０００７５ｍｏｌ）に加え、そして得られる混合物を６５℃で一晩攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、そしＭＰ−ＮＣＯ（６当量）を加えた。一晩振盪させると、樹脂を濾過して分離し、そしてＤＭＦ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。溶媒の蒸発により中間体４３を生成せしめ、それを次の反応段階にそのようなものとして使用した。
【０２３３】
中間体４３ａは、２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いて中間体４５から同様にして製造した。
【０２３４】
ｃ）中間体４４の製造
【０２３５】
【化５６】
2009500307.tif 000061
【０２３６】
中間体４３（粗化合物）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２）（５ｍｌ）に溶解し、そしてｒｔで一晩振盪させた。次に溶媒を蒸発させ、中間体４４をＴＦＡ塩として生成せしめ、それを次の反応段階にそのようなものとして使用した。
【０２３７】
中間体４４ａは、中間体４３ａから同様にして製造した。
【０２３８】
［実施例Ａ１５］
ａ）中間体４５の製造
【０２３９】
【化５７】
2009500307.tif 000062
【０２４０】
１，２−ジクロロエタン（８２ｍｌ）中の中間体４１（１．６０ｇ，０．００５５ｍｏｌ）、（３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．２１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の混合物を室温で３．５時間攪拌した。次に酢酸（１．１５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、続いて３．１４ｇ（０．０１５ｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして得られる混合物をｒｔで１５時間攪拌した。次に、反応を水性飽和炭酸カリウムでクエンチした。沈殿物を有する得られるエマルジョンを濾過した。濾液の有機層を分離し、そしてフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、勾配９９：０：１〜９８．８：０．２：１）を用いて精製を実施した。合わせた生成物画分の蒸発により粗中間体４５を生成せしめ、それをジイソプロピルエーテルで研和した。濾過および得られる固体の乾燥により０．６７ｇの中間体４５（淡黄色の固体、収率：２７％）を生成せしめた。
【０２４１】
［実施例Ａ１６］
ａ）中間体４６の製造
【０２４２】
【化５８】
2009500307.tif 000063
【０２４３】
室温で攪拌した、ＤＭＦ（３８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１２５ｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．２５０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。（２−ブロモエチル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．１８７ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして次にＥｔＯＡｃとブラインの混合物を加えた。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０／１〜６／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、２３．４４ｇ（収率：７３％；白色の固体）の中間体４６を生成せしめた。
【０２４４】
ｂ）中間体４７の製造
【０２４５】
【化５９】
2009500307.tif 000064
【０２４６】
ＭｅＯＨ（８３ｍｌ）中の中間体４６（０．０２７６ｍｏｌ）の溶液にＮａＯＣＨ３（０．０５５３ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。シアナミド（０．０５５３ｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。７日の期間中、毎日、追加のシアナミド（６当量）と同様に追加のＮａＯＣＨ３（１当量）を加えた。得られる沈殿物を濾過して分離し、次にメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０／１０から（ｏｖｅｒ）２０／１０〜１０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を室温で真空中で乾燥させ、２．８ｇ（収率３３％；白色の固体）の中間体４７を生成せしめた。
【０２４７】
ｃ）中間体４８の製造
【０２４８】
【化６０】
2009500307.tif 000065
【０２４９】
中間体４７（０．００９２ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチル−メタンアミニウムクロリド（０．０１３８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。水を加えることにより反応をクエンチし
た。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を室温で真空中で乾燥させ、１．５ｇ（黄色の固体、さらに精製せずに、次の反応段階において使用する）の中間体４８を生成せしめた。
【０２５０】
ｄ）中間体４９の製造
【０２５１】
【化６１】
2009500307.tif 000066
【０２５２】
中間体４８（０．００４３ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。３−アミノ−ベンゼンメタノール（０．００５１ｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．００８６ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／１〜１／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を室温で真空中で乾燥させ、１．５ｇ（３８％）の中間体４９を生成せしめた。
【０２５３】
ｅ）中間体５０の製造
【０２５４】
【化６２】
2009500307.tif 000067
【０２５５】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体４９（０．００２６５ｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（２．７ｍｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．３４９ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。追加の塩化メタンスルホニル（０．１０３ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌し、さらに精製せずに次の反応段階において使用するような中間体５０を含有する粗反応溶液を生成せしめた。
【０２５６】
ｆ）中間体５１の製造
【０２５７】
【化６３】
2009500307.tif 000068
【０２５８】
１，１−ジメチルエチルエステル４−ピペリジンカルボン酸（０．０００５ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７ｍｌ）中の中間体５０の粗反応溶液の一部（５ｍｌ）に加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。マクロ多孔性イソシアン酸ベンジルスカベンジャー（０．０００７５ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂を濾過して分離し、メタノールで、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １／１０で洗浄し、そして濾液の溶媒を蒸発させ、中間体５１を生成せしめ、それを次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０２５９】
ｇ）中間体５２の製造
【０２６０】
【化６４】
2009500307.tif 000069
【０２６１】
粗中間体５１（ｍａｘ．０．０００２５０ｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ  ４９／４９／２（５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で５時間振盪させた。溶媒を蒸発させ、粗中間体５２を生成せしめた（ＴＦＡ塩、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０２６２】
［実施例Ａ１７］
ａ）中間体５３の製造
【０２６３】
【化６５】
2009500307.tif 000070
【０２６４】
ＣＨＣｌ３（５００ｍｌ）中の２−クロロ−４−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン（０．０５ｍｏｌ）、（３−アミノフェノキシ）−１，１−ジメチルエチルエステル酢酸（０．０５ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ；蒸留水）で２回洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから再結晶化させ、１５．３０ｇ（７４％；Ｍ．Ｐ．：１２１．５℃〜１２２．７℃；ＭＭＲは構造を裏付けた）の中間体５３を生成せしめた。
【０２６５】
ｂ）中間体５４の製造
【０２６６】
【化６６】
2009500307.tif 000071
【０２６７】
中間体５３（０．００５ｍｏｌ）、２−プロピニル−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．００６ｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０７５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００２５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０００２５ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そしてＮ２を反応混合物において５分間泡立てた。反応混合物を６０℃（窒素雰囲気）で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから再結晶化させ、１．８０３４ｇ（６８％；Ｍ．Ｐ．：１６１．２℃〜１６２．５℃）の中間体５４を生成せしめた。
【０２６８】
ｃ）中間体５５の製造
【０２６９】
【化６７】
2009500307.tif 000072
【０２７０】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体５４（０．００２８ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（触媒量）を触媒として水素化した。２０時間およびＨ２（２当量；１４０ｍｌ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから再結晶化させ、１．３１６１ｇ（８８％；Ｍ．Ｐ．：１４６．５℃〜１４８．４℃）の中間体５５を生成せしめた。
【０２７１】
ｄ）中間体５６の製造
【０２７２】
【化６８】
2009500307.tif 000073
【０２７３】
中間体５５（０．００２ｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２、２０ｍｌ）に溶解し、そして室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてＣＨ３ＣＮで３回共蒸発させ、（ＬＣＭＳ：９４％；次の反応段階においてそのまた使用する粗物質（ｃｒｕｄｅ））の中間体５６をＴＦＡ塩（．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）として生成せしめた。
【０２７４】
［実施例Ａ１８］
ａ）中間体５７の製造
【０２７５】
【化６９】
2009500307.tif 000074
【０２７６】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の４−シアノ−２−ピリジンカルボン酸エチルエステル（０．０９０ｍｏｌ）を攪拌した。ＮａＯＣＨ３（０．００９０５ｍｏｌ）を室温で１時間攪拌し、そして混合物は均質になった。Ｈ２Ｎ−ＣＮ（０．１３５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で５時間攪拌した。追加のＮａＯＣＨ３（０．５当量）およびＨ２Ｎ−ＣＮ（０．７５当量）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過した。濾液に、追加のＮａＯＣＨ３（０．０５当量）を加え、そしてその混合物を３時間攪拌し、そして得られる沈殿物を再び濾過して分離した。濾液をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、９ｇの中間体５７（４９％）を生成せしめた。
【０２７７】
ｂ）中間体５８の製造
【０２７８】
【化７０】
2009500307.tif 000075
【０２７９】
中間体５７（０．０４４ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に懸濁した。Ｎ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチル−メタンアミニウムクロリド（０．０６６ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、１０．４２ｇ（９５％）の中間体５８を生成せしめた。
【０２８０】
ｃ）中間体５９の製造
【０２８１】
【化７１】
2009500307.tif 000076
【０２８２】
中間体５８（０．０２１ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。［２−（３−アミノフェノキシ）エチル］−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０２４ｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１〜０／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、８．５０ｇ（８７％）の中間体５９を生成せしめた。
【０２８３】
ｄ）中間体６０の製造
【０２８４】
【化７２】
2009500307.tif 000077
【０２８５】
ＣａＣｌ２（０．０１２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８０ｍｌ）に加えた。混合物を攪拌し、そしてＮ２雰囲気下で−１０℃で冷却した。ＮａＢＨ４（０．０１８ｍｏｌ）を加え、そして攪拌を２０分間続けた。ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）中の中間体５９（０．０１８ｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、次に−１０℃でＣａＣｌ２／ＮａＢＨ４／ＭｅＯＨに加えた。得られる反応混合物を攪拌し、温度を室温まで上昇させた。２−プロパノンを加えた。溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｍ  ＮａＯＨにおいて洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０／１〜２０／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、５．２０５ｇ（６６％）の中間体６０を生成せしめた。
【０２８６】
ｅ）中間体６１の製造
【０２８７】
【化７３】
2009500307.tif 000078
【０２８８】
ＤＩＰＥＡ（４．５９ｍｌ）中の中間体６０（０．００４５０ｍｏｌ）にＤＭＦ（９０ｍｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．５２ｍｌ）を加え、そして反応混合物を１時間攪拌し、さらに精製せずに次の反応段階において使用する中間体６１を含有する粗反応溶液を生成せしめた。
【０２８９】
ｆ）中間体６２の製造
【０２９０】
【化７４】
2009500307.tif 000079
【０２９１】
５ｍＬのＤＭＦ（０．０００２５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５９ｍｌ）中の粗中間体６１をＮ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．０００５ｍｏｌ）に加えた。反応混合物を６５℃で一晩攪拌した。過剰のマクロ多孔性イソシアン酸ベンジルスカベンジャーを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂を濾過して分離し、メタノールで、次にメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２  １／４で洗浄し、そして濾液の溶媒を蒸発させ、中間体６２を生成せしめ、それを次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０２９２】
ｇ）中間体６３の製造
【０２９３】
【化７５】
2009500307.tif 000080
【０２９４】
粗中間体６２（ｍａｘ．０．０００２５０ｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ  ４９／４９／２（５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で一晩振盪させた。溶媒を蒸発させ、粗中間体６３を生成せしめた（ＴＦＡ塩、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
【０２９５】
［実施例Ａ１９］
ａ）中間体６４の製造
【０２９６】
【化７６】
2009500307.tif 000081
【０２９７】
余分の乾式ＤＭＦ（２４０ｍｌ）中の中間体１（０．０１６ｍｏｌ）の混合物に、最初にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００１６ｍｏｌ）、そして次にトリブチルエテニルスタンナン（０．０２４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次にＣＨ２Ｃｌ２および水を加えた。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮに溶解し、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（真空）、３．４５ｇ（７１％）の中間体６４を生成せしめた。
【０２９８】
ｂ）中間体６５の製造
【０２９９】
【化７７】
2009500307.tif 000082
【０３００】
中間体６４（０．００９８４ｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸（０．０７４ｍｏｌ）の混合物を１００℃（融解）で１８時間加熱した。次に、生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：勾配０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＨ２Ｏで数回洗浄した（合計３Ｌ）。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した（溶離剤：勾配ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＭＰ−ＮＣＯ（０．０１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。スカベンジャーを濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させ、１ｇ（２０％）の中間体６５を生成せしめた。
【０３０１】
ｃ）中間体６６の製造
【０３０２】
【化７８】
2009500307.tif 000083
【０３０３】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体６５（０．００１０ｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍｏｌ）を加えた。次に塩化メタンスルホニル（０．００３１ｍｏｌ）を室温で３時間にわたって少しずつ加えた。Ｎ−メチル−１，１−ジメチルエチルエステルグリシン（０．００３ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして最後にマクロ多孔性イソシアン酸ベンジルスカベンジャー（０．００６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。スカベンジャーを濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配し、そしてＮａ２ＣＯ３を加えた。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．６３０ｇ（１００％）の中間体６６を生成せしめた。
【０３０４】
ｄ）中間体６７の製造
【０３０５】
【化７９】
2009500307.tif 000084
【０３０６】
ＣＨ２Ｃｌ２における５０％ＴＦＡ溶液（２０ｍｌ）中の中間体６６（０．００１０２ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２ｘ再蒸発させ、中間体６７をＴＦＡ塩として生成せしめた（．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２、生成物をさらに精製せずに使用した）。
【０３０７】
［実施例Ａ２０］
ａ）中間体６８の製造
【０３０８】
【化８０】
2009500307.tif 000085
【０３０９】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体５３（０．０１０ｍｏｌ）、２−プロピン−１−オール（０．０１５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００２ｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０１５ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０００５ｍｏｌ）の混合物においてＮ２を５分間泡立てた。反応混合物を６０℃（窒素雰囲気）で２０時間攪拌した。追加の２−プロピン−１−オール（０．０１５ｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして６０℃（窒素雰囲気）で２４時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、そしてブラインで２回洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ（６０℃）および活性炭において攪拌し、次にジカライト上で濾過した。濾液の溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから再結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、１．０３３ｇ（２４％；Ｍ．Ｐ．：１４１．１〜１４２．９℃）の中間体６８を生成せしめた。
【０３１０】
ｂ）中間体６９の製造
【０３１１】
【化８１】
2009500307.tif 000086
【０３１２】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体６８（０．００１ｍｏｌ）の溶液に最初にＤＩＰＥＡ（０．００６ｍｏｌ）、次に塩化メタンスルホニル（０．００１５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、そして次に１，１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン塩（０．００１５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＰＳ−ＮＣＯ樹脂（０．００１ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、そしてＤＭＦ（５ｍｌ）で４回洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、（次の反応段階においてそのようなものとして使用する粗物質）中間体６９を生成せしめた。
【０３１３】
ｃ）中間体７０の製造
【０３１４】
【化８２】
2009500307.tif 000087
【０３１５】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の粗中間体６９（０．００１ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（触媒量）を触媒として水素化した。Ｈ２（２当量；５０ｍｌ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．３２０ｇ（５３％）の中間体７０を生成せしめた。
【０３１６】
ｄ）中間体７１の製造
【０３１７】
【化８３】
2009500307.tif 000088
【０３１８】
中間体７０（０．０００５３ｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２、２０ｍｌ）の混合物に溶解し、そして室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、（次の反応段階においてそのようなものとして使用する粗物質）中間体７１をＴＦＡ塩（．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）として生成せしめた。
【０３１９】
［実施例Ａ２１］
ａ）中間体７２の製造
【０３２０】
【化８４】
2009500307.tif 000089
【０３２１】
ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）中の２−クロロ−４−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１，３，５−トリアジン（０．０１４２ｍｏｌ）および３−アミノベンゼンメタノール（０．０１４２ｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）を室温で加え、そして室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、そしてフィルター残留物を乾燥させ、２．５４ｇ（５８％）の中間体７２を生成せしめた。
【０３２２】
ｂ）中間体７３の製造
【０３２３】
【化８５】
2009500307.tif 000090
【０３２４】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の中間体７２（０．０１５９ｍｏｌ）、（２−アミノエチル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０４７ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）の混合物を電子レンジにおいて１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）の間で分配した。分離した有機層をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、そして次にブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を４５℃でＣＨ３ＣＮに溶解した。次に、混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（真空）、３．９ｇ（５６％）の中間体７３を生成せしめた。
【０３２５】
ｃ）中間体７４の製造
【０３２６】
【化８６】
2009500307.tif 000091
【０３２７】
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の中間体７３（０．０００５７ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００３４２ｍｏｌ）の混合物に塩化メタンスルホニル（０．０００８６ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。次に、Ｎ−２−プロペニル−１，１−ジメチルエチルエステルグリシン（０．００１４ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。マクロ多孔性イソシアン酸ベンジルスカベンジャー（０．００２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一晩振盪させた。反応混合物を濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させ（真空）、（次の段階においてそのようなものとして使用する粗物質）中間体７４を生成せしめた。
【０３２８】
ｄ）中間体７５の製造
【０３２９】
【化８７】
2009500307.tif 000092
【０３３０】
粗中間体７４（０．０００５７ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ／ＴＩＳ（４９／４９／２、５０ｍｌ）に室温で溶解した。全ての中間体７４が消費されるまで反応混合物を攪拌した。溶媒を蒸発させ（真空）、（次の反応段階においてそのようなものとして使用する粗物質）中間体７５をＴＦＡ塩（．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）として生成せしめた。
【０３３１】
［実施例Ａ２２］
ａ）中間体７６の製造
【０３３２】
【化８８】
2009500307.tif 000093
【０３３３】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（０．０５０ｍｏｌ）の溶液にＮａＯＣＨ３（０．１当量、０．００５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。シアナミド（１．５当量、０．０７５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、１０．５１ｇ（８７％；白色の固体）の中間体７６を生成せしめた。
【０３３４】
ｂ）中間体７７の製造
【０３３５】
【化８９】
2009500307.tif 000094
【０３３６】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の中間体７６（０．０２３７ｍｏｌ）の溶液にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチル−メタンアミニウムクロリド（０．０３３５ｍｏｌ）を加えた。５分の攪拌後に、混合物は均質になり、そして３０分で沈殿物が生じた。反応混合物をさらに１時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより反応をクエンチした。層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、６．２５ｇ（９１％、白色の固体）の中間体７７を生成せしめた。
【０３３７】
ｃ）中間体７８の製造
【０３３８】
【化９０】
2009500307.tif 000095
【０３３９】
１，４−ジオキサン（６５ｍｌ）中の中間体７７（０．０１２８ｍｏｌ）の溶液に３−アミノ−ベンゼンメタノール（０．０１５４ｍｏｌ）を一度に加えた。ＤＩＰＥＡ（０．０１５４ｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、（次の段階においてそのようなものとして使用する）中間体７８を生成せしめた。
【０３４０】
ｄ）中間体７９の製造
【０３４１】
【化９１】
2009500307.tif 000096
【０３４２】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＤＭＦ（３８５ｍｌ）中の中間体７８（０．０３２ｍｏｌ）、２−プロピニル−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０８０ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００３２ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０１２７ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そしてＮ２ガスを１０分間泡立たせた。ジエチルアミン（０．４８０ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を６０℃（窒素雰囲気）で１８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を加えた。混合物をブラインで洗浄した。ブライン相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、４．１ｇ（２８％）の中間体７９を生成せしめた。
【０３４３】
ｃ）中間体８０の製造
【０３４４】
【化９２】
2009500307.tif 000097
【０３４５】
ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の中間体７９（０．００９１ｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．０１２７ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物をＰｔ／Ｃ  １０％（２ｇ）を触媒として室温で４８時間水素化した。Ｈ２の取り込みが終了した後に、触媒をセライトのベッド上で濾過して分離した。濾液の溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾燥させた。完全な還元をもたらすために上記の方法を２回繰り返した。このようにして得られる残留物をＤＩＰＥで研和し、得られる沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥させ、１．８８ｇ（４６％）の中間体８０を生成せしめた。
【０３４６】
［実施例Ａ２３］
ａ）中間体８１の製造
【０３４７】
【化９３】
2009500307.tif 000098
【０３４８】
１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）中の中間体７７（０．０２３８ｍｏｌ）の溶液に［（３−アミノフェニル）メチル］−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０２８６ｍｏｌ）を一度に加えた。ＤＩＰＥＡ（０．０２８６ｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびブラインを加えた。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ、中間体８１を生成せしめた（４７％）。
【０３４９】
ｂ）中間体８２の製造
【０３５０】
【化９４】
2009500307.tif 000099
【０３５１】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＤＭＦ（１３５ｍｌ）中の中間体８１（０．０１１１ｍｏｌ）、２−プロピン−１−オール（０．０２８ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００１１１ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０００１１１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００４４７ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そしてＮ２ガスを１０分間泡立たせた。ジエチルアミン（０．１６８ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を６０℃（窒素雰囲気）で１８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。ブライン（５０ｍｌ）を加えた。有機相をブライン（５ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５／１〜１／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで研和し、得られる沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥させ（真空、室温）、１．３６ｇ（２７％）の中間体８２を生成せしめた。
【０３５２】
［実施例Ａ２４］
ａ）中間体８３の製造
【０３５３】
【化９５】
2009500307.tif 000100
【０３５４】
１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中の中間体７７（０．０１６２ｍｏｌ）の溶液に３−アミノ−５−クロロ−ベンゼンメタノール（０．０１９４ｍｏｌ）を一度に加えた。ＤＩＰＥＡ（０．０１９４ｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）を加えた。層を分離した。有機層をブライン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、６ｇ（９０％）の中間体８３を生成せしめた。
【０３５５】
ｂ）中間体８４の製造
【０３５６】
【化９６】
2009500307.tif 000101
【０３５７】
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中の中間体８３（０．０１０７ｍｏｌ）、２−プロピニル−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０２６７ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００１０７ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００１０７ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００４２８ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そしてＮ２ガスを１０分間泡立たせた。ジエチルアミン（０．１６０ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を６０℃（窒素雰囲気）で１５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加え、そしてこの溶液をブライン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５／１〜１／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、４．１６ｇ（８０％）の中間体８４を生成せしめた。
【０３５８】
ｃ）中間体８５の製造
【０３５９】
【化９７】
2009500307.tif 000102
【０３６０】
ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の中間体８４（０．００８６ｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．０１２ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物をＰｔ／Ｃ  ５％（０．８３２ｇ）を触媒として室温で１２時間水素化した。触媒をセライトのベッド上で濾過して分離した。セライトをＴＨＦで洗浄し、そして濾液の溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾燥させた。この方法を繰り返した（同じ量の全ての製品）。Ｈ２の取り込みが終了した後に、触媒をセライトのベッド上で濾過して分離した。セライトをＴＨＦで洗浄し、そして濾液の溶媒を減圧下で蒸発させた。該方法を再度（３ｘ）繰り返した。残留物をＤＩＰＥ下で研和し、濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥させ、３．２６ｇ（７８％）の中間体８５を生成せしめた。
【０３６１】
［実施例Ａ２５］
ａ）中間体８６の製造
【０３６２】
【化９８】
2009500307.tif 000103
【０３６３】
１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中の中間体３２（０．０２６ｍｏｌ）の混合物に［（２−アミノフェニル）メチル］−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０３１ｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、１１．８６ｇの中間体８６を生成せしめた。
【０３６４】
ｂ）中間体８７の製造
【０３６５】
【化９９】
2009500307.tif 000104
【０３６６】
中間体８６（０．０２６ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００２６ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００２６ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００５２ｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（２００ｍｌ）を加え、そして混合物を攪拌した。次に、２−プロピン−１−オール（０．０６５ｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．３９ｍｏｌ）を加えた。混合物を通してＮ２を泡立てた。反応混合物を６０℃（窒素雰囲気）で一晩攪拌した。追加の２−プロピン−１−オール（０．５当量）、ジエチルアミン（５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加え、そして反応混合物を６０℃（窒素雰囲気）で一晩攪拌した。水（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた。。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１０．２ｇ（９１％）の中間体８７を生成せしめた。
【０３６７】
ｃ）中間体８８の製造
【０３６８】
【化１００】
2009500307.tif 000105
【０３６９】
中間体８７（０．００７４８ｍｏｌ）をＮ２下でＥｔ３Ｎ（０．０７４８５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７０ｍｌ）に溶解した。Ｐｔ／Ｃ  ５％（２．９２ｇ）を加え、そして反応混合物を室温で２４時間水素化した（１ａｔｍ  Ｈ２）。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＮ２雰囲気下でＥｔ３Ｎ（１０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７０ｍｌ）に溶解した。追加のＰｔ／Ｃ  ５％（２．９２ｇ）を加え、そして反応混合物を室温でさらに２４時間水素化した（１ａｔｍ  Ｈ２）。反応混合物をセライトのパッド上で濾過した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、２．１１ｇ（６５％）の中間体８８を生成せしめた。
【０３７０】
ｄ）中間体８９の製造
【０３７１】
【化１０１】
2009500307.tif 000106
【０３７２】
中間体８８（０．００２２９ｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に懸濁した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（０．００６８８ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。混合物を１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．８７０ｇ（７５％）の中間体８９を生成せしめた。
【０３７３】
ｅ）中間体９０の製造
【０３７４】
【化１０２】
2009500307.tif 000107
【０３７５】
中間体８９（０．０００２１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして５ｍＬのＤＭＦ中の１，１−ジメチルエチルエステルＤ−アラニンおよびＤＩＰＥＡ（０．００１５ｍｏｌ）に加えた。得られる反応混合物を６５℃で一晩攪拌した。冷却した後に、ＰＳ−ＣＨＯ（２．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。樹脂を濾過に
より除き、次にＭｅＯＨで、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４／１で洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、中間体９０を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応段階において使用した。
【０３７６】
ｆ）中間体９１の製造
【０３７７】
【化１０３】
2009500307.tif 000108
【０３７８】
中間体９０（０．０００２５ｍｏｌ；粗残留物）をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ；４９／４９／２）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗中間体９１（ＴＦＡ塩、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）を生成せしめた。
【０３７９】
［実施例Ａ２６］
ａ）中間体９２の製造
【０３８０】
【化１０４】
2009500307.tif 000109
【０３８１】
５−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリル（０．００２７３２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に懸濁した。ＮａＯＣＨ３（０．０００２７３２ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌し、そして混合物は均質になった。Ｈ２Ｎ−ＣＮ（０．００４０９８ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を室温で一晩攪拌した（１時間後に、沈殿が始まった）。得られる沈殿物を濾過して分離し、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させ、０．５１３ｇ（８３％、白色の固体）の中間体９２を生成せしめた。
【０３８２】
ｂ）中間体９３の製造
【０３８３】
【化１０５】
2009500307.tif 000110
【０３８４】
ＣＨ３ＣＮ中の中間体９２（０．０２８ｍｏｌ）の混合物にＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチル−メタンアミニウムクロリド（０．０４３ｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌した。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および１５０ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ２溶液。相を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（適量）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥させ、７．１５３ｇ（９４％）の中間体９３を生成せしめた。
【０３８５】
ｄ）中間体９４の製造
【０３８６】
【化１０６】
2009500307.tif 000111
【０３８７】
ＣＨＣｌ３（１０００ｍｌ）中の中間体９３（０．２ｍｏｌ）および３−アミノベンゼンメタノール（０．２ｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．４ｍｏｌ）を加え、そして６０℃で３時間攪拌した。攪拌反応混合物にＤＩＰＥ（１０００ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２００ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温に冷却し、そして週末にかけて室温で攪拌したままにした。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）およびＮａ２ＣＯ３  １０％水溶液（５００ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ（蒸留水）で洗浄した。フィルター残留物をＥｔＯＨから結晶化させ、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、２０．１４ｇ（２８％）の中間体９４を生成せしめた。
【０３８８】
ｄ）中間体９５の製造
【０３８９】
【化１０７】
2009500307.tif 000112
【０３９０】
Ｎ２をトリフェニルホスフィン（０．０００３ｍｏｌ）中の中間体９４（０．０１５ｍｏｌ）、２−プロピニル−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０１５ｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０１５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００７５ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２００ｍｌ）の混合物を通して２分間泡立てた。反応混合物を７５℃で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、１１．２５ｇ（５８％）の中間体９５を生成せしめた。
【０３９１】
ｃ）中間体９６の製造
【０３９２】
【化１０８】
2009500307.tif 000113
【０３９３】
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体９５（０．０３２ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケルを触媒として水素化した。Ｈ２（適量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の残留物、塩化メタンスルホニル（０．０３８４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９２ｍｏｌ）を残留物が消費されるまで攪拌した。次に［５１５３７−２１−４］（０．０６４ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を次の反応段階においてそのようなものとして使用し、中間体９６としてラセミ混合物を生成せしめた。
【０３９４】
ｆ）中間体９７の製造
【０３９５】
【化１０９】
2009500307.tif 000114
【０３９６】
中間体９６をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２、５００ｍｌ）に加え、そして次に粗物質が消費されるまで４０℃で攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗物質を次の反応段階においてそのようなものとして使用し、中間体９７（ＴＦＡ塩）としてラセミ混合物を生成せしめた。
【０３９７】
［実施例Ａ２７］
ａ）中間体９８の製造
【０３９８】
【化１１０】
2009500307.tif 000115
【０３９９】
ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）に溶解したブロモ−１，１−ジメチルエチルエステル酢酸（１ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０００ｍｌ）中の２−プロペン−１−アミン（３ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｏｌ）のよく冷えた溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温まで温めておき、そして２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃに再溶解した。混合物を１Ｎクエン酸水溶液（５００ｍｌ）で２回再抽出した。合わせた分離した水層にｐＨ＝１０までＮａ２ＣＯ３を少しずつ加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。この残留物をヘキサンに溶解し、沈殿物を濾過して分離し、そしてヘキサンで洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、そして氷浴上で冷却しながら２−プロパノール中１ＮのＨＣｌ（５００ｍｌ）を加えた。溶媒を部分的に蒸発させ、そして氷浴上で冷却しながら再び２−プロパノール中１ＮのＨＣｌ（１２００ｍｌ）を加えた。ＤＩＰＥ（１５００ｍｌ）を混合物に加えた。沈殿物を濾過して分離し、そしてＤＩＰＥで洗浄し、１５２．３８ｇ（７３％）の中間体９８を塩酸塩（．ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０４００】
［実施例Ａ２８］
ａ）中間体９９の製造
【０４０１】
【化１１１】
2009500307.tif 000116
【０４０２】
ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１／１、７５ｍｌ）中の中間体９５（０．０１５ｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（０．１５２ｍｏｌ）を加えた。Ｐｔ／Ｃ  ５％（３ｇ）をＮ２フロー下で加えた。混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で週末の間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（適量）およびＤＭＦ（適量）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして上記の方法を繰り返した。このようにして得られる残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、５．０５ｇ（７５％）の中間体９９を生成せしめた。
【０４０３】
ｂ）中間体１００の製造
【０４０４】
【化１１２】
2009500307.tif 000117
【０４０５】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体９９（０．００２０６ｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍｏｌ）そして次に塩化メタンスルホニル（０．００３０９ｍｏｌ）を加え、そして５分間攪拌した。中間体９８（０．００６１９ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で３回、そして次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、中間体１００を生成せしめた（次の反応段階においてそのようなものとして使用する）。
【０４０６】
ｃ）中間体１０１の製造
【０４０７】
【化１１３】
2009500307.tif 000118
【０４０８】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（４９／４９／２、２０ｍｌ）中の粗中間体１００（０．００２０６ｍｏｌ）の溶液を加え、３０℃で３時間振盪させた。溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（ＮＨ４ＨＣＯ３バッファーでの標準勾配溶出）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、そしてＭｅＯＨで共蒸発させ、１．５７ｇ（次の反応段階においてそのようなものとして使用する）の中間体１０１を生成せしめた。
【０４０９】
ｄ）中間体１０２の製造
【０４１０】
【化１１４】
2009500307.tif 000119
【０４１１】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した粗中間体１０１（０．００２０６ｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解したＨＢＴＵ（０．００８２４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４１２ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。ＭｅＯＨ中のＮＨ３  ７Ｎ（２０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ、１０／９０）に溶解した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＨ２Ｏを混合物に加え、そして室温で週末にかけて攪拌した。水層をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ、１０／９０）で３回抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（無水Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３）／ＭｅＯＨ）９０／５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨから結晶化させ、沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（真空、８０℃）、０．３２３４ｇ（３８％、Ｍ．Ｐ．：２３３．９℃〜２３４．１℃）の中間体１０２を生成せしめた。
【０４１２】
［実施例Ａ２９］
ａ）中間体１０３の製造
【０４１３】
【化１１５】
2009500307.tif 000120
【０４１４】
中間体９９（０．００４２５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）において混合した。塩化メタンスルホニル（０．００６７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０分間攪拌した。得られる溶液をさらに精製せずに中間体１０３として次の反応段階において使用した。
【０４１５】
ｂ）中間体１０４の製造
【０４１６】
【化１１６】
2009500307.tif 000121
【０４１７】
ＤＩＰＥＡ（ｍａｘ．０．２５５ｍｌ）およびＤＭＦ（４．７ｍｌ）中の粗中間体１０３（ｍａｘ．０．０００２５０ｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジン酢酸（０．０００５ｍｏｌ）に加えた。反応溶液を６５℃で２４時間振盪した。溶媒を蒸発させ、粗中間体１０４を生成せしめた（さらに精製せずに、次の反応段階において使用する）。
【０４１８】
ｃ）中間体１０５の製造
【０４１９】
【化１１７】
2009500307.tif 000122
【０４２０】
中間体１０４（ｍａｘ．０．０００２５ｍｏｌ；粗残留物）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（５ｍｌ；４９／４９／２）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で２４時間振盪させた。溶媒を蒸発させ、粗中間体１０５（ＴＦＡ塩、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）を生成せしめた。
【０４２１】
［実施例Ａ３０］
ａ）中間体１０６の製造
【０４２２】
【化１１８】
2009500307.tif 000123
【０４２３】
ＤＭＡ中の中間体１（０．０１５ｍｏｌ）、トリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジ−パラジウム（０．０１５ｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０１５ｍｏｌ）、Ｚｎ（触媒量）およびＺｎ（ＣＮ）２（２００ｍｌ）の混合物を電子レンジにおいて８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込んだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させ（真空、５０℃）、６．２ｇ（５４％；Ｍ．Ｐ．：１７１℃〜１７４℃）の中間体１０６を生成せしめた。
【０４２４】
ｂ）中間体１０７の製造
【０４２５】
【化１１９】
2009500307.tif 000124
【０４２６】
ＭｅＯＨ中のＮＨ３（１００ｍｌ）における中間体１０６（０．００３２ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（０．０５０ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（２当量）の取り込み後に、触媒をジカライト上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、０．９７０ｇ（９８％、粗物質をさらに精製せずに次の反応段階においてそのようなものとして使用した）の中間体１０７を生成せしめた。
【０４２７】
ｃ）中間体１０８の製造
【０４２８】
【化１２０】
2009500307.tif 000125
【０４２９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の中間体１０７（０．００３２ｍｏｌ）の混合物にＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、そして次に１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）エステル２炭酸（０．００４２ｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、そして室温で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを反応混合物に加えた。抽出後に、分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．７４ｇ（５７％；Ｍ．Ｐ．：１６７℃〜１６９℃）の中間体１０８を生成せしめた。
【０４３０】
ｄ）中間体１０９の製造
【０４３１】
【化１２１】
2009500307.tif 000126
【０４３２】
余分の乾式ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体１０８（０．０００８６ｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．００８６ｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（０．００３２５ｍｏｌ）を反応混合物に３時間にわたって少しずつ加えた。Ｎ−メチル−１，１−ジメチルエチルエステルβ−アラニン塩酸塩（０．００２５８ｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして６０℃で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。濃縮物をＨ２Ｏで洗浄し、そして次にＮａ２ＣＯ３  ５％水溶液で２回洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．４９０ｇ（粗物質をさらに精製せずに次の反応段階においてそのようなものとして使用した）の中間体１０９を生成せしめた。
【０４３３】
ｅ）中間体１１０の製造
【０４３４】
【化１２２】
2009500307.tif 000127
【０４３５】
ＣＨ２Ｃｌ２溶液における５０％のＴＦＡ（４０ｍｌ）中の中間体１０９（０．０００８６ｍｏｌ、粗物質）を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてＣＨ３ＣＮで２回共蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（ＮＨ４ＨＣＯ３バッファーでの標準勾配溶出）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、そしてＤＭＦで共蒸発させ、０．１５０ｇ（４４％）の中間体１１０を生成せしめた。
【０４３６】
［実施例Ａ３１］
ａ）中間体１１１の製造
【０４３７】
【化１２３】
2009500307.tif 000128
【０４３８】
ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の中間体１（０．０１２５ｍｏｌ）、メチル−２−プロピニル−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０１８７５ｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．１８７５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００６２５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０００６２５ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００２５ｍｏｌ）の溶液を調製した。攪拌しながら溶液を通してＮ２ガスを５分間泡立て、そして次に溶液を６０℃（窒素雰囲気）で一晩間攪拌した。次にＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、そして溶液を週末の間攪拌した（黄色の沈殿物）。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させ、４．２５ｇ（７６％）の中間体１１１を生成せしめた。
【０４３９】
ｂ）中間体１１２の製造
【０４４０】
【化１２４】
2009500307.tif 000129
【０４４１】
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体１１１（０．００９５１ｍｏｌ）の混合物をＰｔ／
Ｃ  ５％（０．５ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。２日（２当量のＨ２の取り込み）後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をヘキサンで洗浄し、そして乾燥させた（真空）。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、そして溶液を０℃まで一晩冷却した。得られる黄色の沈殿物を濾過して分離し、３．９１５４ｇ（９１％；Ｍ．Ｐ．：８９．３〜９１．７℃）の中間体１１２を生成せしめた。
【０４４２】
［実施例Ａ３２］
ａ）中間体１１３の製造
【０４４３】
【化１２５】
2009500307.tif 000130
【０４４４】
ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の中間体１（０．０１２５ｍｏｌ）、３−ブチニル−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．０１８７５ｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．１８７５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００６２５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０００６２５ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．００２５ｍｏｌ）の溶液を調製した。攪拌しながら溶液を通してＮ２ガスを５分間泡立て、そして次に溶液を６０℃（窒素雰囲気）で一晩攪拌した。次に追加の３−ブチニル−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．００１８７５ｍｏｌ）を加え、そして溶液を６０℃（窒素雰囲気）で攪拌し続けた。次にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨで週末にかけて研和した。沈殿物を濾過して分離し（黄色の粉末）、２．１９ｇ（ＬＣＭＳ：９４％Ｐ）の中間体１１３を生成せしめた。濾液の溶媒もまた蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物にＣＨ３ＣＮを加え、そして混合物を一晩研和した（黄色の沈殿物）。沈殿物を濾過して分離し、さらに３．３５ｇの中間体１１３を生成せしめた（全収率：９９％、Ｍ．Ｐ．１５９．４〜１６０．３℃）。
【０４４５】
ｂ）中間体１１４の製造
【０４４６】
【化１２６】
2009500307.tif 000131
【０４４７】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体１１３（０．００７５ｍｏｌ）の混合物をＨ２（３７５ｍｌ）の存在下でＰｔ／Ｃ  ５％（１ｇ）を触媒として水素化した。２日後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを加え、そしてこの溶液を室温で攪拌した。２４時間後に白色の沈殿物を濾過して分離し、乾燥させ、２．７１２２ｇ（８０％；白色の固体；Ｍ．Ｐ．：１３７．３〜１３８．７℃）の中間体１１４を生成せしめた。
【０４４８】
Ｂ．化合物の製造
【０４４９】
［実施例Ｂ１］
化合物１および２の製造
【０４５０】
【化１２７】
2009500307.tif 000132
【０４５１】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の粗中間体４ａおよび４ｂ（ＬＣＭＳによると比率７０：３０、合計０．０００７５ｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍｏｌ）を加えた。この溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００２２５ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。溶媒を蒸発させた。水と飽和水性炭酸ナトリウム溶液（５０／５０）の混合物を加えた。混合物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／９０）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（無水炭酸カリウム）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製して０．００３８ｇの化合物１（ＬＣＭＳ：９９％Ｐ；Ｍ．Ｐ．：２６７．５〜２６９．３℃）および０．００３１ｇの化合物２（ＬＣＭＳ：９９％Ｐ；ＮＭＲ：（Ｚ）−配置が裏付けられた）を生成せしめた。
【０４５２】
［実施例Ｂ２］
化合物３の製造
【０４５３】
【化１２８】
2009500307.tif 000133
【０４５４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体７（０．０００２５ｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１０〜３０当量）を加えた。溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（３当量）に滴下して加えた。次に溶媒を蒸発させ、そして残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製し、そしてＴＦＡバッファーで脱塩し、０．０１１ｇの化合物３をＴＦＡ塩（．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）として生成せしめた。
【０４５５】
表Ｆ−２は、上記の実施例に従って製造した化合物を記載する。以下の略語を表において使用した：．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２はトリフルオロ酢酸塩を表し、．ＨＣｌは塩酸塩を表す。
【０４５６】
【表４】
2009500307.tif 000134
【０４５７】
［実施例Ｂ３］
化合物４の製造
【０４５８】
【化１２９】
2009500307.tif 000135
【０４５９】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１２（０．０００１２５ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（３当量）およびＤＩＰＥＡ（３０当量）の溶液に滴下して加えた。次に溶媒を蒸発させ、そして残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製し、そしてＴＦＡバッファーで脱塩し、０．０００３ｇの大員環（化合物４）をＴＦＡ塩（．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）として生成せしめた。
【０４６０】
表Ｆ−３は、上記の実施例に従って製造した化合物を記載する。以下の略語を表において使用した：．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２はトリフルオロ酢酸塩を表す。
【０４６１】
【表５】
2009500307.tif 000136
【０４６２】
［実施例Ｂ４］
化合物５の製造
【０４６３】
【化１３０】
2009500307.tif 000137
【０４６４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１６（０．０００１２５ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（３当量）およびＤＩＰＥＡ（３０当量）の溶液に滴下して加えた。次に溶媒を蒸発させ、そして残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製し、そしてＴＦＡバッファーで脱塩し、０．０００４ｇの大員環（化合物５）をＴＦＡ塩（．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）として生成せしめた。
【０４６５】
表Ｆ−４は、上記の実施例に従って製造した化合物を記載する。以下の略語を表において使用した：．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２はトリフルオロ酢酸塩を表す。
【０４６６】
【表６】
2009500307.tif 000138
【０４６７】
［実施例Ｂ５］
化合物６の製造
【０４６８】
【化１３１】
2009500307.tif 000139
【０４６９】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．０００２５ｍｏｌ）の粗溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００７５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１００ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。溶媒を蒸発させ、次にこの画分を逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製し、そしてＴＦＡバッファーで脱塩した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０１４９ｇの化合物６を生成せしめた（１５％；Ｍ．Ｐ．：２６３．１〜２６４．３℃）。
【０４７０】
表Ｆ−５は、上記の実施例に従って製造した化合物を記載する。以下の略語を表において使用した：．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２はトリフルオロ酢酸塩を表す。
【０４７１】
【表７】
2009500307.tif 000140
【０４７２】
［実施例Ｂ６］
化合物７の製造
【０４７３】
【化１３２】
2009500307.tif 000141
【０４７４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体２６（０．０００２５ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００７５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００２５ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製した。生成物画分を集め、そして化合物を遊離塩基として抽出し、０．０２７６ｇの化合物７を生成せしめた（２８％；Ｍ．Ｐ．：２０１．９〜２０３．３℃）。
【０４７５】
【表８】
2009500307.tif 000142
【０４７６】
［実施例Ｂ７］
化合物８の製造
【０４７７】
【化１３３】
2009500307.tif 000143
【０４７８】
強く攪拌しながら、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００４５８ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体２８（０．００２２９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）でクエンチし、そして室温で３０分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製し、そして次にＣＨ３ＣＮから結晶化させ、０．３２８ｇ（３７％；ＬＣＭＳ：９９％Ｐ；Ｍ．Ｐ．：２５７．３〜２５８．９℃）の化合物８を生成せしめた。
【０４７９】
表Ｆ−６は、上記の実施例に従って製造した化合物を記載する。
【０４８０】
【表９】
2009500307.tif 000144
【０４８１】
［実施例Ｂ８］
化合物９の製造
【０４８２】
【化１３４】
2009500307.tif 000145
【０４８３】
強く攪拌しながら、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００４５８ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体３０（０．００２２９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）でクエンチし、そして室温で３０分間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（酢酸アンモニウムバッファー）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物の溶媒を蒸発させ、０．２９６ｇ（２９％；黄色の結晶；ＬＣＭＳ：９８％Ｐ；Ｍ．Ｐ．：２５０．４〜２５２．１℃）の化合物９を生成せしめた。
【０４８４】
表Ｆ−７は、上記の実施例に従って製造した化合物を記載する。以下の略語を表において使用した：．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２はトリフルオロ酢酸塩を表す。
【０４８５】
【表１０】
2009500307.tif 000146
【０４８６】
［実施例Ｂ９］
化合物４２の合成
【０４８７】
【化１３５】
2009500307.tif 000147
【０４８８】
１０ｍＬのＤＭＦ中の中間体３７（粗化合物）およびＤＩＰＥＡ（２．００ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬのＤＭＦ中のＨＢＴＵ（０．２８４ｇ、０．０００７５ｍｏｌ）に滴下して加えた。添加後に、溶媒を蒸発させ、そして残留物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）に再溶解した。酸性成分を除去するためにＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２６樹脂（５．５ｇ）を加え、そして混合物を２４時間振盪させた。濾過により粗生成物を生成せしめ、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１５：１〜５０：１）により精製し、０．０１８ｇの化合物４２を生成せしめた（中間体３５から１９％、ＬＣＭＳ：９１％Ｐ）。
【０４８９】
表Ｆ−８は、上記の実施例に従って製造した化合物を記載する。
【０４９０】
【表１１】
2009500307.tif 000148
【０４９１】
【表１２】
2009500307.tif 000149
【０４９２】
［実施例Ｂ１０］
化合物４３の製造
【０４９３】
【化１３６】
2009500307.tif 000150
【０４９４】
１０ｍＬのＤＭＦ中の中間体４４（粗化合物）およびＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、０．００７５ｍｏｌ）の混合物を２０ｍＬのＤＭＦ中のＨＢＴＵ（０．２８４ｇ、０．０００７５ｍｏｌ）に滴下して加えた。添加後に、溶媒を蒸発させ、そして残留物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。酸性成分を除去するためにＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２６樹脂（５．５ｇ）を加え、そして混合物を週末にかけて振盪させた。濾過により粗生成物を生成せしめ、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１５：１〜２０：１）により精製し、０．０２１ｇの化合物４３を生成せしめた（中間体４２から２１％、ＬＣＭＳ：９０％Ｐ）。
【０４９５】
表Ｆ−９は、上記の実施例に従って製造した化合物を記載する。
【０４９６】
【表１３】
2009500307.tif 000151
【０４９７】
［実施例Ｂ１１］
化合物７３の製造
【０４９８】
【化１３７】
2009500307.tif 000152
【０４９９】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体（ｍａｘ．０．０００２５ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００７５０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００７５ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加すると、反応混合物を室温で１時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３を加え、そして混合物を室温で２時間攪拌し、次に濾過した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ  Ａ２６  ＯＨ（７ｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩にわたって攪拌した。樹脂を濾過して分離し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０／１の混合物で洗浄し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．００７７ｇ（ＬＣＭＳにより９９％）の化合物７３を生成せしめた。
【０５００】
［実施例Ｂ１２］
化合物７４および７５の製造
【０５０１】
【化１３８】
2009500307.tif 000153
【０５０２】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した中間体（０．００２ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。溶媒およびＤＩＰＥＡを蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）下で研和した。沈殿物を濾過して分離し、そしてＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏそして次に再びＭｅＯＨで洗浄した。このフィルター残留物をＮａＨＣＯ３  １０％水溶液下で一晩研和した。沈殿物を濾過して分離し、そしてＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏそして次に再びＭｅＯＨで洗浄した。この残留物を乾燥させ（真空、６５℃）、０．７３４３ｇ（１００％；ＬＣＭＳ：９６％；ＭＰ：＞３５０℃）の化合物７４を生成せしめた。化合物の一部（０．０５０ｇ）を２−プロパノール中６ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）に溶解した。混合物を１時間超音波処理し、そして次に冷蔵庫において一晩保存した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（真空、６５℃）、０．０５１８ｇ（８５％、ＬＣＭＳ：９５％）の化合物７５を塩酸塩（．０．８５ＨＣｌ）として生成せしめた。
【０５０３】
［実施例Ｂ１３］
化合物７６の製造
【０５０４】
【化１３９】
2009500307.tif 000154
【０５０５】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体（ｍａｘ．０．０００２５ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００７５０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１１７６ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加すると、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２ｇ）を加え、そして混合物を室温で２時間攪拌し、次に濾過した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １０／１に溶解した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２６  ＯＨ樹脂を加え、そして混合物を室温で２４時間攪拌した。樹脂を濾過して分離し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０３１ｇの化合物７６を生成せしめた。
【０５０６】
［実施例Ｂ１４］
化合物７７の製造
【０５０７】
【化１４０】
2009500307.tif 000155
【０５０８】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体（ｍａｘ．０．００１０２ｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００３０６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３０６ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｎａ２ＣＯ３溶液間で分配した（２ｘ）。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（バッファーＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、０．０６０ｇ（１３％；Ｍ．Ｐ．：２４６〜２４９℃；ＬＣＭＳ：９９％）の化合物７７を生成せしめた。
【０５０９】
［実施例Ｂ１５］
化合物７８の製造
【０５１０】
【化１４１】
2009500307.tif 000156
【０５１１】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した粗中間体（０．０００５３ｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００１０６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００５３ｍｏｌ）の
混合物に滴下して加えた。ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、そして１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、そして次に室温で一晩攪拌した。有機層を分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３  ９５／２．５／２．５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、０．１５１３ｇ（６６％；ＬＣＭＳ：１００％；Ｍ．Ｐ．：２６６．９℃〜２６８．１℃；ＮＭＲは構造を裏付けた）の化合物７８を生成せしめた。
【０５１２】
［実施例Ｂ１６］
化合物７９の製造
【０５１３】
【化１４２】
2009500307.tif 000157
【０５１４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した粗中間体７５（０．０００５７ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００１７０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。全ての中間体が消費されると、反応混合物をＮＨ３／ＭｅＯＨ飽和溶液（５ｍｌ）でクエンチした。溶媒を蒸発させた（真空）。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、０．０３０ｇ（ＮＭＲは構造を裏付けた）の化合物７９を生成せしめた。
【０５１５】
［実施例Ｂ１７］
化合物８０の製造
【０５１６】
【化１４３】
2009500307.tif 000158
【０５１７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体（ｍａｘ．０．０００２５ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００７５０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１１７６ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加すると、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２ｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌し、次に濾過した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ９／１（１０〜１５ｍｌ）に溶解した。ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ  Ａ２６  ＯＨ（６〜７ｇ）を加え、そして混合物を室温で２４時間攪拌した。樹脂を濾過して分離し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、化合物８０（８ｍｇ；ＬＣＭＳ：９３％）を生成せしめた。
【０５１８】
［実施例Ｂ１８］
化合物８１および８２の製造
【０５１９】
【化１４４】
2009500307.tif 000159
【０５２０】
混合物としての中間体（０．０１１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液をＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０４７２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物をＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３でクエンチした。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨ２Ｏに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、そしてフィルター残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解した。シリカを溶液に加え、そして次に溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、次に残留物をキラル逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。２つの生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．５６０ｇの化合物８１（Ｓ立体配置）および０．２５０ｇの化合物８２（Ｒ立体配置）を生成せしめた。
【０５２１】
［実施例Ｂ１９］
化合物８３の製造
【０５２２】
【化１４５】
2009500307.tif 000160
【０５２３】
中間体（０．０００６ｍｏｌ）を余分の乾式ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に加えて溶解し、そしてＮ２で５分間脱気した。１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（０．００１８ｍｏｌ）、そして次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ）を反応混合物に加え、そして室温（Ｎ２雰囲気）で２４時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３  １０％水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）を反応混合物に加えた。得られる２相性混合物を濾過し、そして沈殿物を保持した。２相性濾液の有機層を分離し、そして水層を３ｘ５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）で抽出した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ３ＣＮで８０℃で２時間研和した。沈殿物を濾過して分離し、上記で得られた沈殿物と合わせ、そして乾燥させ、０．１５９３ｇ（７０％；ＬＣＭＳ：９６％；Ｍ．Ｐ．：３０６．１℃〜３０７．７℃；ＮＭＲは構造を裏付けた）の化合物８３を生成せしめた。
【０５２４】
［実施例Ｂ２０］
化合物８４の製造
【０５２５】
【化１４６】
2009500307.tif 000161
【０５２６】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体（ｍａｘ．０．０００２５ｍｏｌ）の溶液を攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０１１ｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００７５０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１１７６ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。１時間後に、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１に溶解した。ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＴＭ  Ａ２６  ＯＨ（６〜７ｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂を濾過して分離し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、０．０３０ｇ（全ての段階を通して２７％）の化合物８４を生成せしめた。
【０５２７】
［実施例Ｂ２１］
化合物８５の製造
【０５２８】
【化１４７】
2009500307.tif 000162
【０５２９】
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体（０．０００３８ｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００１１４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００１９ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３（５０ｍｌ）を反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＡｃバッファーでの標準勾配溶出）により精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａ２ＣＯ３  １０％水溶液の間で分配した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、そしてＣＨ３ＣＮで共蒸発させた。残留物を乾燥させ、０．０３３ｇ（２３％；ＬＣＭＳ：９９％；Ｍ．Ｐ．：２４０℃〜２４１℃；ＮＭＲは構造を裏付けた）の化合物８５を生成せしめた。
【０５３０】
化合物同定
ＬＣＭＳ方法：
ＨＰＬＣ勾配は、デガッサーを有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、４０℃に設定したカラムヒーターおよびＤＡＤ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
ＨＴ２７９０システムにより供給した。カラムからの流れは、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器とポジティブおよびネガティブイオン化モードで作動させるエレクトロスプレーイオン化源を備えたＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分けられた。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を用いて１ｓで１００から１０００までスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０５３１】
方法１：
逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ  ９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１分間１００％Ｂの勾配条件を行い、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μＬの注入容量を用いた。
【０５３２】
方法２：
逆相ＨＰＬＣを３ｍｌ／分の流速でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて０．９分で９６％Ａ、２％Ｂおよび２％Ｃから４９％Ｂおよび４９％Ｃまで、０．３分で１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．２分間保持した。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０５３３】
方法３：
逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ  メタノール／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ  ０．１％ギ酸）を用いて１００％Ｂから５％まで１２分の勾配条件を行った。１０μＬの注入容量を用いた。
【０５３４】
方法４：
逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。６．８０分で９５％の水および５％のアセトニトリルから９５％のアセトニトリルまで勾配実行を用いた。
【０５３５】
方法５：
逆相ＨＰＬＣを５ｍｌ／分の流速でＳＢ−Ｃ１８  Ｃｒｔカラム（２．１ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ）上で実施した。２分で９５％の水および５％のアセトニトリルから９５％のアセトニトリルまで勾配実行を用いた。
【０５３６】
【表１４】
2009500307.tif 000163
【０５３７】
【表１５】
2009500307.tif 000164
【０５３８】
【表１６】
2009500307.tif 000165
【０５３９】
旋光度：
旋光度は、偏光計を用いて測定した。［α］Ｄ２０は、２０℃の温度でナトリウムのＤ線（５８９ｎｍ）の波長の光で測定した旋光度を示す。実測値の後に旋光度を測定するために使用した溶液の濃度および溶媒を記載する。
【０５４０】
【表１７】
2009500307.tif 000166
【０５４１】
ＳＦＣ−ＭＳ方法：
Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，ＵＳＡ）からの分析ＳＦＣシステムは、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイアの送達のためのデュアルポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、１〜１５０℃の範囲の温度制御を有するカラム加熱用の熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）および６つの異なるカラム用のカラム選択弁（Ｖａｌｃｏ，ＶＩＣＩ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）からなる。フォトダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は高圧フローセル（４００ｂａｒまで）を備え、そしてＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）とともに構成される。直交Ｚ−エレクトロスプレーインターフェースを有するＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）をＳＦＣシステムと連結する。計器制御、データ収集および処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアからなる統合プラットフォームで行った。
【０５４２】
方法１：
ＳＦＣ−ＭＳを３ｍｌ／分の流速でＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（５００ｘ４．６ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２  移動相Ｂ：０．２％の２−プロピルアミンを含有する２−プロパノール）を用いて１８分で１０％Ｂから４０％Ｂまで、２分で５０％Ｂまでの勾配条件を行い、そして２分間Ｂを保持した。カラム温度を５０℃に設定した。背圧を１１０ｂａｒで維持した。
【０５４３】
方法２：
ＳＦＣ−ＭＳを３ｍｌ／分の流速でＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（５００ｘ４．６ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２  移動相Ｂ：０．２％の２−プロピルアミンを含有するメタノール）を用いて１８分で１０％Ｂから４０％Ｂまで、２分で５０％Ｂまでの勾配条件を行い、そして２分間Ｂを保持した。カラム温度を５０℃に設定した。背圧を１１０ｂａｒで維持した。
【０５４４】
【表１８】
2009500307.tif 000167
【０５４５】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ１．ＧＳＫ−３キナーゼアッセイ
インビトロＧＳＫ−３アッセイを１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５％グリセロール、５．７ｎｇ／μｌ  ＧＳＫ−３βもしくは０．２５ｎｇ／μｌ  ＧＳＫ−３α、５μＭビオチニル化ＣＲＥＢペプチド、１μＭ  ＡＴＰ、０．８５μＣｉ／ｍｌ  ３３Ｐ−ＡＴＰおよび適当な量の試験化合物を含有する２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）の１００μｌの反応容量において室温で行った。１時間後に、７０μｌのＳｔｏｐミックス（０．１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ、ｐＨ１１．０）を加えることにより反応を停止させた。ビーズを一晩沈降させ、そしてビーズに結合した放射能をマイクロタイタープレートシンチレーションカウンターにおいて計数し、そしてＧＳＫ−３阻害のパーセンテージを決定するためにコントロール実験（試験化合物の存在なしに）において得られる結果と比較した。異なる量の試験化合物の存在下で上記のＧＳＫ−３アッセイを行うことにより得られる用量反応曲線からＩＣ５０値、すなわち、５０％のＧＳＫ−３が阻害される試験化合物の濃度（Ｍ）を計算した。スコア１＝ｐＩＣ５０値＜６、スコア２＝６〜７からのｐＩＣ５０値、スコア３＝７〜８からのｐＩＣ５０値、スコア４＝ｐＩＣ５０値＞８。
【０５４６】
Ｃ２．ＧＳＫ−３細胞アッセイ
試験化合物を生細胞におけるグリコーゲンへの１４Ｃ−Ｄ−グルコースの取り込みを増加するそれらの能力について試験した。これを行うために、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｌ−グルタミンおよび２％炭酸ナトリウムを補充した０．５ｍｌのＭＥＭ  Ｒｅｇａ３倍地においてＣｈａｎｇ細胞（３６０，０００細胞／ウェル）を培養した。３日後に、細胞を０．５ｍｌのリン酸緩衝食塩水で洗浄し、そして１ｍｌの血清およびグルコースを含まないＤＭＥＭ培地で覆った。次に、２μｌのＤＭＳＯ中化合物および５０μｌの基質（３ｍＭグルコースおよび０．５μＣｉ  １４Ｃ−Ｄ−グルコース）を加え、そして培養物を９０分間インキュベーションした。次に、細胞を０．５ｍｌの２０％ＫＯＨで３７℃で６０分間抽出し、そしてキャリアタンパク質として３００μｌの１ｍｇ／ｍｌグリコーゲンを含有する１０ｍｌのチューブに細胞溶解物を移した。２ｍｌのエタノールの添加後に、全グリコーゲンを−２０℃で一晩沈殿させ、そして沈殿物を遠心分離により回収した。次に、沈殿物を１ｍｌの水に再懸濁し、そしてシンチレーションカウンターバイアルに移し、そしてグリコーゲンへの１４Ｃ−Ｄ−グルコース取り込みの量をシンチレーション計数により測定した。本発明の化合物のスコアは、１０−６Ｍの試験濃度で得られた。スコア１＝Ｄ−グルコース取り込みの１０〜３０％の増加、スコア２＝３０〜６０％の増加、スコア３＝６０〜８０％の増加およびスコア４＝＞８０％の増加。
【０５４７】
以下の表は、上記のＧＳＫ−３アッセイにおいて得られる本発明の化合物のスコアを提供する。
【０５４８】
【表１９】
2009500307.tif 000168
【０５４９】
【表２０】
2009500307.tif 000169
【０５５０】
Ｃ３キナーゼプロファイリング
一団のキナーゼのインビトロ阻害をＤａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（２０００），３５１；ｐ．９５〜１０５により記述されたようなガラス繊維フィルター技術を用いて評価した。ガラス繊維フィルター技術において、興味のあるキナーゼの活性は、（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で上記のキナーゼタンパク質とともにインキュベーションされる適切な基質を用いて測定される。次に、基質の（３３Ｐ）リン酸化をガラス繊維フィルター上に結合した放射能として測定する。
【０５５１】
詳細な記述
全てのキナーゼは、アッセイへの添加の前に１０ｘ作用濃度に事前に希釈される。各キナーゼの希釈バッファーの組成を以下に詳述する。
【０５５２】
【表２１】
2009500307.tif 000170
【０５５３】
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４において１０ｘ作用ストックで保存するヒストンＨ１は別として、全ての基質を脱イオン水において溶解しそして作用ストックに希釈する。
【０５５４】
Ｃ３．１  Ａｕｒｏｒａ−Ａヒト
２５μｌの最終反応容量において、Ａｕｒｏｒａ−Ａ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ
ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＬＲＲＡＳＬＧ（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に５０ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５５５】
Ｃ３．２  ＣＤＫ１／サイクリンＢヒト
２５μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に７５ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５５６】
Ｃ３．３  ＣＤＫ２／サイクリンＡヒト
２５μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ２／サイクリンＡ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に７５ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５５７】
Ｃ３．４  ＣＤＫ２／サイクリンＥヒト
２５μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ２／サイクリンＥ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に７５ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５５８】
Ｃ３．５  ＣＤＫ３／サイクリンＥヒト
２５μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ３／サイクリンＥ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に７５ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５５９】
Ｃ３．６  ＣＤＫ５／ｐ３５ヒト
２５μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ５／ｐ３５ヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に７５ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５６０】
Ｃ３．７  ＣＤＫ６／サイクリンＤ３ヒト
２５μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３ヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に７５ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５６１】
Ｃ３．８  ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１ヒト
２５μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００μＭのペプチド、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に７５ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５６２】
Ｃ３．９  ｃＳＲＣヒト
２５μｌの最終反応容量において、ｃＳＲＣ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に７５ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５６３】
Ｃ３．１０  Ｙｅｓヒト
２５μｌの最終反応容量において、Ｙｅｓ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ
ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）とインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始する。室温で４０分間のインキュベーション後に、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次に、１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポットし、そして乾燥およびシンチレーション計数の前に７５ｍＭリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて１回洗浄する。
【０５６４】
以下の表は、上記のキナーゼアッセイを用いて１０−６Ｍの試験濃度で得られる本発明の化合物のスコアを提供する。
【０５６５】
スコア１＝１０〜３０％の阻害、スコア２＝３０〜６０％の阻害、スコア３＝６０〜８０％の阻害およびスコア４＝＞８０％の阻害。
【０５６６】
【表２２】
2009500307.tif 000171
【０５６７】
Ｄ．組成物実施例
以下の製剤は、本発明に従った動物およびヒト患者への全身投与に適当な典型的な製薬学的組成物を例示する。
【０５６８】
「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、これらの実施例を通して使用する場合、式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩に関する。
【０５６９】
［実施例Ｄ．１］
フィルムコート錠
錠剤コアの製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らした。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（１００ｇ）および水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を生成せしめた。
【０５７０】
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液にＤＣＭ（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次に、ＤＣＭ（７５ｍＬ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解させ、そしてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）および濃縮色懸濁液（３０ｍｌ）を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングした。
【国際調査報告】
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