(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＸは、本明細書で定義する通りである）の化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物またはエステルを提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患、ｐ５３の変異体の活性に関連する障害を治療するのに、または癌細胞のアポトーシスを引き起こすのに有用である、これらの化合物を含む組成物も提供する。さらに、一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、テモゾロミドとの組合せの治療有効量を含む製薬組成物を提供する。2009501232.tif 000353
2009501232.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009501232.tif 000292
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、ここで、
（ｉ）Ｘは、ＯＲ４、ＳＲ５またはＮ（Ｒ６）２であり；
（ｉｉ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、および−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−から成る群より選択されるリンカーであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから成る群より選択され；
（ｉｖ）Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから成る置換基の群より選択され；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基それぞれが場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれは場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分のそれぞれが該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
（ｖ）Ｒ４、Ｒ５、および各Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで該Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール置換基のそれぞれが該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し、炭素環または複素環は場合により、アリール環に縮合でき；
ここで該Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６置換基の該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれは場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１つまたは２つのラジカルによって置換でき；
ここでＸがＮ（Ｒ６）２であるとき、２個の該Ｒ６基は場合により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し得、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール置換基のそれぞれが該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここで該Ｒ６アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル置換基のそれぞれは場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より選択される１または２個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール部分のそれぞれが該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
（ｖｉｉ）各Ｒ７は、水素、アルキル、およびベンジルから成る群より独立して選択され；
ただし、Ｌが−Ｎ（Ｒ８）−であり、式中、Ｒ８が非置換アルキルであるとき、Ｒ３は非置換アルキルであり、ＸがＮ（Ｒ６）２であり、式中、一方のＲ６が非置換アルキルであり、他方のＲ６がアルコキシ置換アリールである、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
ＸがＮ（Ｒ６）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がどちらも水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、アルキルおよびアルケニルから成る置換基の群より選択され；
ここで該アルキルおよびアルケニル置換基が場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基のそれぞれが該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分のそれぞれが該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記アルキルおよびアルケニル置換基が場合により、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−、フルオレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−から成る群より独立して選択される１または２個の部分によって独立して置換でき；
ここで該アリール部分が場合により、ハロ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキル−Ｓ−、アリール、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、およびＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換でき；
ここで該シクロアルキル部分が場合により、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ラジカルによって置換でき；
ここで該アリールおよびシクロアルキル部分が隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここで該へテロアリール部分が場合により、アルキル、ヘテロアリール、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換でき；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個の基によって置換できる；
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記シクロアルキル部分がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記シクロシクリル部分がピペリジニル、およびジヒドロピラニルから成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記ヘテロアリール部分がフラニル、チオフェニル、ピロリル、
【化２】
2009501232.tif 000293
から成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
前記アリール部分が、隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するアリール部分であって、該ラジカルが結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するアリール部分を含めて、フェニル、ナフチル、
【化３】
2009501232.tif 000294
から成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基から成る置換基の群より選択され、
ここで該シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分が該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる；
請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
前記シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が場合により、シアノ、アルキル、アリール、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここで該シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が同じ炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得る、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
前記シクロアルキル置換基が、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するシクロアルキル置換基であって、該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成する部分を含有するシクロアルキル置換基を含めて、そして同じ炭素上に部分を含有するシクロアルキル置換基であって該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成する部分を含有するシクロアルキル置換基を含めて、多環式環系、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ポリシクロアルキル、
【化４】
2009501232.tif 000295
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ヘテロシクリル置換基が、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するヘテロシクリル置換基であって、該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するヘテロシクリル置換基を含めて、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、
【化５】
2009501232.tif 000296
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、アリールおよびヘテロアリールから成る置換基の群より選択され；
ここで該アリールおよびヘテロアリール置換基が場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分が場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分のそれぞれが該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる；
請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記アリールおよびヘテロアリール置換基が、シアノ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル−Ｓ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、アラルキル、およびシアノアルキルから成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；
ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換でき；
ここで該アリールおよびヘテロアリール置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得る；
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アリール置換基が、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するアリール置換基であって、該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するアリール置換基を含めて、フェニル、ナフチル、
【化６】
2009501232.tif 000297
から成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロアリール置換基が、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するヘテロアリール置換基であって、該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するヘテロアリール置換基を含めて、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、
【化７】
2009501232.tif 000298
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
一方のＲ６が、水素またはアルキルから成る置換基の群より選択され、他方のＲ６が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから成る置換基の群より選択され；ここで該他方のＲ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール置換基のそれぞれが場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換できる；請求項２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
一方のＲ６が水素であり、他方のＲ６が、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）、および（アルキル）２−アミノから成る群より選択される１または２個の部分により置換されるアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ（Ｒ６）２が、
【化８】
2009501232.tif 000299
から成る群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が
【化９−１】
2009501232.tif 000300
【化９−２】
2009501232.tif 000301
【化１０】
2009501232.tif 000302
【化１１】
2009501232.tif 000303
【化１２】
2009501232.tif 000304
【化１３】
2009501232.tif 000305
【化１４】
2009501232.tif 000306
【化１５】
2009501232.tif 000307
【化１６】
2009501232.tif 000308
【化１７】
2009501232.tif 000309
【化１８】
2009501232.tif 000310
【化１９】
2009501232.tif 000311
【化２０】
2009501232.tif 000312
【化２１】
2009501232.tif 000313
【化２２】
2009501232.tif 000314
【化２３】
2009501232.tif 000315
【化２４】
2009501232.tif 000316
【化２５】
2009501232.tif 000317
【化２６】
2009501232.tif 000318
【化２７】
2009501232.tif 000319
【化２８】
2009501232.tif 000320
【化２９】
2009501232.tif 000321
【化３０】
2009501232.tif 000322
【化３１】
2009501232.tif 000323
【化３２】
2009501232.tif 000324
【化３３】
2009501232.tif 000325
【化３４】
2009501232.tif 000326
【化３５】
2009501232.tif 000327
【化３６】
2009501232.tif 000328
【化３７】
2009501232.tif 000329
【化３８】
2009501232.tif 000330
【化３９】
2009501232.tif 000331
【化４０】
2009501232.tif 000332
【化４１】
2009501232.tif 000333
【化４２】
2009501232.tif 000334
【化４３】
2009501232.tif 000335
【化４４】
2009501232.tif 000336
【化４５】
2009501232.tif 000337
【化４６】
2009501232.tif 000338
【化４７】
2009501232.tif 000339
【化４８】
2009501232.tif 000340
【化４９】
2009501232.tif 000341
【化５０】
2009501232.tif 000342
【化５１】
2009501232.tif 000343
【化５２】
2009501232.tif 000344
から成る群あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルから選択される、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が
【化５３】
2009501232.tif 000345
【化５４】
2009501232.tif 000346
【化５５】
2009501232.tif 000347
【化５６】
2009501232.tif 000348
【化５７】
2009501232.tif 000349
から成る群あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が
【化５８】
2009501232.tif 000350
【化５９】
2009501232.tif 000351
から成る群あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化６０】
2009501232.tif 000352
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の単離または精製された形態。
【請求項２６】
薬学的に受容可能な担体と組合せて、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を含む、製薬組成物。
【請求項２７】
抗癌剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性のインヒビター、制吐剤、および免疫増強薬から成る群より選択される１つ以上の化合物をさらに含む、請求項２６に記載の製薬組成物。
【請求項２８】
前記抗癌剤がエストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドレセプター調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、血管新生インヒビター、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントを妨害する因子、およびアポトーシス誘発剤から成る群より選択される、請求項２７に記載の製薬組成物。
【請求項２９】
前記細胞毒性剤がテモゾラミドである、請求項２８に記載の製薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、テモゾラミドとの組合せの治療有効量を含む、製薬組成物。
【請求項３１】
細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼインヒビター、代謝拮抗薬、アルキル化剤、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、シグナル伝達インヒビター、ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター、ホルモン療法の組み合わせ、およびアロマターゼの組み合わせから成る群より選択される１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２７に記載の製薬組成物。
【請求項３２】
ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス、およびその混合物から成る群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項３１に記載の製薬組成物。
【請求項３３】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該被験体に少なくとも１つの請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項３４】
前記細胞増殖性疾患が癌、過形成、心肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医療処置後の細胞増殖である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が脳、尿生殖路、心臓、消化管、肝臓、骨、神経系、および肺の癌から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、および乳癌から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が膵臓癌および脳腫瘍から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
放射線治療をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体に抗癌剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性のインヒビター、制吐剤、および免疫増強薬から成る群より選択される少なくとも１つの化合物を投与するステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
放射線治療をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗癌剤がエストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドレセプター調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、血管新生インヒビター、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントを妨害する因子、およびアポトーシス誘発剤から成る群より選択される、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記細胞毒性剤がテモゾラミドである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする該被験体に請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、テモゾラミドとの組合せの治療有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項４５】
細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼインヒビター、代謝拮抗薬、アルキル化剤、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、シグナル伝達インヒビター、ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター、ホルモン療法の組み合わせ、およびアロマターゼの組み合わせから成る群より選択される１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス、およびその混合物から成る群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
癌細胞におけるテモロゾミドの増殖抑制活性を増強するためのプロセスであって、該細胞に請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、テモゾラミドとの組合せの治療有効量を投与するステップを含む、プロセス。
【請求項４８】
前記癌細胞が膵臓細胞および神経膠腫細胞から成る群より選択される、請求項４７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、細胞増殖性疾患、ｐ５３の変異体の活性に関連する障害を治療するのに、または癌細胞のアポトーシスを引き起こすのに有用である、化合物および組成物に関する。本発明の化合物は、変異体ｐ５３の生化学的および生物的活性を回復し、そして癌細胞のアポトーシスを引き起こすことができる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
癌は、米国および世界中で主要な死亡原因である。癌細胞は、構成的増殖シグナル、細胞周期チェックポイントにおける欠陥ならびにアポトーシス経路における欠陥によっても特徴付けられることが多い。細胞増殖を阻止して、腫瘍細胞のアポトーシスを向上させうる新しい化学療法薬の開発に対して多大な要求がある。
【０００３】
ｐ５３腫瘍サプレッサタンパク質は、そのホモログｐ６３およびｐ７３を含む転写因子のスーパーファミリに属する。ｐ５３は、ゲノムの安定性の確保を補助する広範囲の細胞活性に関与するのに対して、ｐ６３およびｐ７３は、外胚葉性形態形成、四肢形成形態、神経形成、および恒常性制御に関与し、腫瘍サプレッサ遺伝子とは見なされない（１）。ｐ５３は、これらの活性に関与する、または他のタンパク質との直接相互作用によるＤＮＡ損傷修復、細胞周期停止、および遺伝子の転写調節を介したアポトーシスに関与する（２〜４）。ｐ５３を不活性化する変異は、すべての癌の５０％超に存在し、化学療法または電離放射線によって治療することが困難である侵襲性の強い癌を示す（２、５）。
【０００４】
不活性化変異の大部分は、ｐ５３の中心コアＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に存する（２、５）。これらの変異は、２つの主要なクラス、変異がＤＮＡとの接触に関与する残基を変化させる、Ｒ２７３ＨなどのＤＮＡ接触変異と、ｐ５３コアドメインの構造変化を生じる、Ｒ２４９Ｓなどの構造変異に分けられ得る（６〜８）。これらの変異は、構造を歪ませて、タンパク質の熱安定性を低下させることによって、ｐ５３の機能に影響を及ぼす（６〜８）。これは各種の遺伝子内の各種のｐ５３応答エレメントに結合するｐ５３の能力を変化させることがあり、その転写調節を妨害する（９）。加えてこれらの変異はｐ５３構造を変化させうるので、ｐ５３はもはや、ＢｃＩＸＬに結合して、それによりその抗アポトーシス機能を阻害することによって、アポトーシスを誘発しない（１０）。
【０００５】
癌に対する１つの潜在的な治療手法は、変異体ｐ５３に対する増殖抑制活性の回復である。モノクローナル抗体４２１、ｐ５３のＣ末端ペプチドおよび小分子の微量注入に及ぶ、複数の手法が試みられてきた（１１〜１６）。最近、小分子およびペプチド、たとえばＣＰ−３１３９８、ＰＲＩＭＡ１、およびＣＤＢ３ペプチドは、ｐ５３機能を回復させるのに有効であることが示されている（１７〜２５）。ＰＲＩＭＡ１およびＣＤＢ３はどちらも試験管内でｐ５３  ＤＮＡ結合活性を回復することが示されているが（１８〜２１）、ＣＰ−３１３９８の効果は細胞ベースアッセイで主に示されている（１７、２２〜２５）。ＣＰ−３１３９８およびＰＲＩＭＡ１の両方は、動物モデルにおいて腫瘍サイズを縮小することが示されている（１７、１８）。２つの分子が異なる機構によってであるが、同様のタスクを実行することが仮定される。ＰＲＩＭＡ１は、ｐ５３  ＤＮＡ結合活性を回復するためにより広範に作用することが示唆されているが、具体的な機構は知られていない（１８）。他方、ＣＰ−３１３９８は、熱変性に対する保護剤としてｐ５３を安定化して、新たに合成されたｐ５３でモノクローナル抗体１６２０エピトープ高次構造を維持することが示唆されている（１７）。最近、ＣＰ−３１３９８は、Ｍｄｍ２媒介ユビキチン化および分解を阻害することによって、細胞内で野生種ｐ５３を安定化することも示されている（２３）。他の研究による報告は、ＣＰ−３１３９８は試験管内でＤＮＡと相互作用するが、ｐ５３と相互作用せず、ＤＮＡ損傷剤として作用することが提唱されている（２６）。
【０００６】
上記のように、ｐ５３腫瘍サプレッサタンパク質は多くのヒトの癌で変異され、造腫瘍性は野生種遺伝子の再導入によって阻害されうる。中央のＤＢＤにマッピングされるこれらの変異の多くは、ＤＮＡ結合および配列特異的転写調節機能を失ったドメイン内での高次構造変化を引き起こすように思われる。したがって変異体ｐ５３に転写調節機能を回復することは、新規な化学療法剤を開発するための魅力的な目標となる。本発明のキナゾリン誘導体は、変異体ｐ５３の生化学的および生物的活性を回復することが、そして癌細胞のアポトーシスを引き起こすことができる抗癌剤である。
【０００７】
２００５年１月１３日に公開された特許文献１は、カスパーゼの活性化物質およびアポトーシスの誘発物質としての４−アリールアミノキナゾリンおよびアナログに言及している。
【０００８】
２００４年２月１９日に公開された特許文献２は、固有の血液凝固経路を阻害するための第ＩＸ因子のアンタゴニストとしての、置換（２Ｓ）−（アリールアミノ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオン酸に言及している。
【０００９】
参考文献：
【化６１】
2009501232.tif 000003
【００１０】
【化６２】
2009501232.tif 000004
【００１１】
【化６３】
2009501232.tif 000005
【特許文献１】国際公開第０５／００３１００号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０１４８４４号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、構造式Ｉ：
【００１３】
【化６４】
2009501232.tif 000006
によって表される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを提供し、式中
（ｉ）Ｘは、ＯＲ４、ＳＲ５、またはＮ（Ｒ６）２であり；
（ｉｉ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、および−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−から成る群より選択されるリンカーであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから成る群より選択され；
（ｉｖ）Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから成る置換基の群より選択され；ここで前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基それぞれが場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各上記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が前記置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれは場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分のそれぞれが前記部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する上記ラジカルのそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
（ｖ）Ｒ４、Ｒ５、および各Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６置換基アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール置換基のそれぞれが前記置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し、炭素環または複素環は場合により、アリール環に縮合でき；
前記Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６置換基の前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；ここでアリール代替物を含有する前記部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択でき；
ここでＸがＮ（Ｒ６）２であるとき、２個のＲ６基は場合により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって独立して置換でき；ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール置換基のそれぞれが前記置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここで上記Ｒ６アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル置換基のそれぞれは場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より選択される１または２個の部分によって独立して置換でき；ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール部分のそれぞれが前記部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
（ｖｉｉ）各Ｒ７は、水素、アルキル、およびベンジルから成る群より独立して選択され；
ただし、Ｌが−Ｎ（Ｒ８）−であり、式中、Ｒ８が非置換アルキルであるとき、Ｒ３は非置換アルキルであり、ＸがＮ（Ｒ６）２であり、式中、一方のＲ６が非置換アルキルであり、他方のＲ６がアルコキシ置換アリールである。
【００１４】
細胞増殖性疾患の治療のための、変異体ｐ５３の活性に関連する障害のための、変異体ｐ５３の生物的または生化学的活性を回復するための、および／または被験体における癌細胞のアポトーシスを引き起こすための、本発明の化合物の少なくとも１つの治療有効量および薬学的に受容可能な担体を被験体に投与するステップを含む、製薬製剤および組成物も提供される。
【００１５】
細胞増殖性疾患、変異体ｐ５３活性に関連する障害を治療するための、変異体ｐ５３の生物的または生化学的活性を回復するための、および／またはそのような治療を必要とする被験体における癌細胞のアポトーシスを引き起こすための方法であって、本発明の化合物の少なくとも１つの有効量を投与するステップを含む方法も提供される。
【００１６】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスも提供される。
操作実施例以外、または別途指摘する場合以外、明細書および請求項で使用された成分の量、反応条件などを表すすべての数は、「約」という用語によりすべての例において変更されるとして解釈されるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、式中、各種の部分は上で記載される通りである、構造式Ｉによって表される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを開示する。
【００１８】
別の実施形態において、上の式ＩのＸは、Ｎ（Ｒ６）２である：
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ１およびＲ２はどちらも水素である。
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３は、アルキルおよびアルケニルから成る置換基の群より選択され；
ここで前記アルキルおよびアルケニル置換基は場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各上記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が前記置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれは場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分のそれぞれが前記部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する上記ラジカルのそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる。
【００１９】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３アルキルおよびアルケニル置換基は場合により、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−、フルオレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−から成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって独立して置換でき；
ここで前記アリール部分が場合により、ハロ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキル−Ｓ−、アリール、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、およびＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換でき；
ここで前記シクロアルキル部分は場合により、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ラジカルによって置換でき；
ここで前記アリールおよびシクロアルキル部分が隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここで前記へテロアリール部分は場合により、アルキル、ヘテロアリール、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換でき；
ここでアリール代替物を含有する上記ラジカルのそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個の基によって置換できる。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ３アルキルおよびアルケニル置換基のシクロアルキル部分は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ３アルキルおよびアルケニル置換基のヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、およびジヒドロピラニルから成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ３アルキルおよびアルケニル置換基のヘテロアリール部分は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、
【００２３】
【化６５】
2009501232.tif 000007
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３アルキルおよびアルケニル置換基のアリール部分は、隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するアリール部分であって、前記ラジカルが結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するアリール部分を含めて、フェニル、ナフチル、
【００２５】
【化６６】
2009501232.tif 000008
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる。
【００２６】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３は、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基から成る置換基の群より選択され；
ここで前記シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基は場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各上記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が前記置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分のそれぞれが前記部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する上記ラジカルのそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる。
【００２７】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基は、シアノ、アルキル、アリール、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで前記シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が前記置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が同じ炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成する。
【００２８】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３シクロアルキル置換基は、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するシクロアルキル置換基であって、前記部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成する部分を含有するシクロアルキル置換基を含めて、そして同じ炭素上に部分を含有するシクロアルキル置換基であって前記部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成する部分を含有するシクロアルキル置換基を含めて、多環式環系、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ポリシクロアルキル、
【００２９】
【化６７】
2009501232.tif 000009
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３ヘテロシクリル置換基は、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するヘテロシクリル置換基であって、前記部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するヘテロシクリル置換基を含めて、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、
【００３１】
【化６８】
2009501232.tif 000010
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる。
【００３２】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る置換基の群より選択され；
ここで前記アリールおよびヘテロアリール置換基は場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各上記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が前記置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分が前記部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する上記ラジカルのそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる。
【００３３】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３アリールおよびヘテロアリール置換基は、シアノ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル−Ｓ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、アラルキル、およびシアノアルキルから成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここでアリール代替物を含有する前記部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換でき；
ここで前記アリールおよびヘテロアリール置換基が前記置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成する。
【００３４】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３アリール置換基は、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するアリール置換基であって、前記部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するアリール置換基を含めて、フェニル、ナフチル、
【００３５】
【化６９】
2009501232.tif 000011
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｒ３ヘテロアリール置換基は、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するヘテロアリール置換基であって、前記部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するヘテロアリール置換基を含めて、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、
【００３７】
【化７０】
2009501232.tif 000012
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる。
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｘは、Ｎ（Ｒ６）２であり；一方のＲ６は、水素またはアルキルから成る置換基の群より選択され、他方のＲ６は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから成る置換基の群より選択され；ここで上記他方のＲ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール置換基のそれぞれは場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分が隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここで前記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；ここでアリール代替物を含有する前記部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換できる。
【００３９】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｘは、Ｎ（Ｒ６）２であり；一方のＲ６は水素であり、他方のＲ６は、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）、および（アルキル）２−アミノから成る群より選択される１または２個の部分により置換されるアルキルである。
【００４０】
別の実施形態において、式Ｉでは、Ｘは、Ｎ（Ｒ６）２であり；ここで前記Ｎ（Ｒ６）２は、
【００４１】
【化７１】
2009501232.tif 000013
から成る群より選択される。
【００４２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００４３】
【化７２】
2009501232.tif 000014
【００４４】
【化７３】
2009501232.tif 000015
【００４５】
【化７４】
2009501232.tif 000016
【００４６】
【化７５】
2009501232.tif 000017
【００４７】
【化７６】
2009501232.tif 000018
【００４８】
【化７７】
2009501232.tif 000019
【００４９】
【化７８】
2009501232.tif 000020
【００５０】
【化７９】
2009501232.tif 000021
【００５１】
【化８０】
2009501232.tif 000022
【００５２】
【化８１】
2009501232.tif 000023
【００５３】
【化８２】
2009501232.tif 000024
【００５４】
【化８３】
2009501232.tif 000025
【００５５】
【化８４】
2009501232.tif 000026
【００５６】
【化８５】
2009501232.tif 000027
【００５７】
【化８６】
2009501232.tif 000028
【００５８】
【化８７】
2009501232.tif 000029
【００５９】
【化８８】
2009501232.tif 000030
【００６０】
【化８９】
2009501232.tif 000031
【００６１】
【化９０】
2009501232.tif 000032
【００６２】
【化９１】
2009501232.tif 000033
【００６３】
【化９２】
2009501232.tif 000034
【００６４】
【化９３】
2009501232.tif 000035
【００６５】
【化９４】
2009501232.tif 000036
【００６６】
【化９５】
2009501232.tif 000037
【００６７】
【化９６】
2009501232.tif 000038
【００６８】
【化９７】
2009501232.tif 000039
【００６９】
【化９８】
2009501232.tif 000040
【００７０】
【化９９】
2009501232.tif 000041
【００７１】
【化１００】
2009501232.tif 000042
【００７２】
【化１０１】
2009501232.tif 000043
【００７３】
【化１０２】
2009501232.tif 000044
【００７４】
【化１０３】
2009501232.tif 000045
【００７５】
【化１０４】
2009501232.tif 000046
【００７６】
【化１０５】
2009501232.tif 000047
【００７７】
【化１０６】
2009501232.tif 000048
【００７８】
【化１０７】
2009501232.tif 000049
【００７９】
【化１０８】
2009501232.tif 000050
【００８０】
【化１０９】
2009501232.tif 000051
【００８１】
【化１１０】
2009501232.tif 000052
【００８２】
【化１１１】
2009501232.tif 000053
【００８３】
【化１１２】
2009501232.tif 000054
【００８４】
【化１１３】
2009501232.tif 000055
【００８５】
【化１１４】
2009501232.tif 000056
【００８６】
【化１１５】
2009501232.tif 000057
あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。
【００８７】
化合物の上の表で、化合物＃は、そのような化合物が示されている下の「実施例」部で示す特定の実施例＃に相当する。化合物がダッシュ（−）で区切られた２個の数字を有する場合、第１の数字は化合物の調製が示される実施例＃を示し、第２の番号は特定の化合物の任意の番号を示す。それゆえ化合物＃３２−１は、これがその調製が実施例１１に示されている化合物であることを示す。同様に＃３２−２は、その調製が実施例１１にも示されている別の化合物を示す。化合物＃の前の表記「ＰＥ」は、「調製実施例」を指す。それゆえ化合物「ＰＥ−２０」は、その調製が「実施例」部の「調製実施例２０」に示されている化合物を指す。
【００８８】
別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００８９】
【化１１６】
2009501232.tif 000058
【００９０】
【化１１７】
2009501232.tif 000059
【００９１】
【化１１８】
2009501232.tif 000060
【００９２】
【化１１９】
2009501232.tif 000061
【００９３】
【化１２０】
2009501232.tif 000062
あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。
【００９４】
別のさらに好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００９５】
【化１２１】
2009501232.tif 000063
【００９６】
【化１２２】
2009501232.tif 000064
【００９７】
【化１２３】
2009501232.tif 000065
あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、式
【００９９】
【化１２４】
2009501232.tif 000066
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを提供する。
【０１００】
式
【０１０１】
【化１２５】
2009501232.tif 000067
あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【０１０２】
他の実施形態において、本発明は、下で詳細に議論するような、そのような化合物、そのような化合物の１つ以上を含む製薬製剤または組成物、およびｐ５３変異体活性に関連する１つ以上の状態または疾患を治療または予防する方法を提供する
上で、そして明細書を通じて使用するように、次に用語は別途指摘しない限り、次の意味を有すると理解されるものとする：
「被験体」は、哺乳類および非哺乳類動物の両方を含む。
【０１０３】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む。
【０１０４】
「置換された」という用語は、指定された原子の既存状況の下での通常の価数を超えないという条件で、そして置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指定された原子上の１個以上の水素が指示された群からの選択により置換されることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物、および製剤から有用な純度での有効な治療剤への単離に耐え抜くために十分頑強である化合物を意味する。
【０１０５】
「場合により置換された」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。本明細書での本文、スキーム、実施例および表における満足されていない価数を持ついずれの原子も、価数を満足するための水素原子を有することが仮定されることに注意すべきである。
【０１０６】
「置換基」、「部分」および「ラジカル」という用語は、本明細書で使用するような特定で明確な意味を有し、そのような用語の使用での階層を表す。一般に使用される階層は、「置換基」で始まって「ラジカル」で終わる「置換基」→「部分」→「ラジカル」であり、各種の基からの分岐を説明している。それゆえたとえば特定のＲ基は、指定された置換基の群より選択されるとして説明されるであろう。置換基は次に、ある「部分」を有するとして説明され、これらの部分はある「ラジカル」を有するとして説明されるであろう。それゆえ本明細書で使用される「アルキル置換基」は「アルキル部分」から区別され、「アルキル部分」は次に「アルキルラジカル」から区別される。用語のそのような使用は一般に、適正な根拠の保全のために明細書を通して一貫して順守される。
【０１０７】
「アリール代替物」という用語は、ある「部分」または「ラジカル」を指し、前記「部分」または「ラジカル」はより大きな基の一部としてアリール基を含有する。たとえば「．．アルキル、アルコキシ、パーフルオロアルキル、アリールオキシ、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、およびアリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏから選択される１〜４個の部分によって置換され、ここでアリール代替物を含有する上記部分が場合により、ハロ、アルキルおよびシアノから選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる」という句において、「アリール代替物を含有する上記部分」という用語は、アリールオキシ、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、およびアリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ部分を指し、これらのアリールオキシ、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、およびアリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ部分のうちで、ハロ、アルキルおよびシアノラジカルによって置換されうるのはアリール基である。
【０１０８】
次の定義は、用語が単独でまたは他の用語と組合されて使用されるかどうかにかかわらず、別途指摘しない限り適用される。したがって「アルキル」の定義は、「アルキル」はもちろんのこと、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などにも適用される。
【０１０９】
本明細書で使用するように「アルキル」という用語は、直鎖または分岐であり、鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分岐でありうる鎖内に約１〜約６個の原子を有する基を意味する。アルキル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）から成る群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換でき、ここで前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換である。適切なアルキル基の非制限的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。適用可能な場合にはいつでも、「アルキル」という用語は、アルキル基からの水素原子の除去によって得られる、２価アルキル、すなわち「アルキレン」基も含む。アルキレン基の例としては、適用可能な場合には直鎖および分岐構造の両方を含む、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−Ｃ３Ｈ６−）などが挙げられる。
【０１１０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有し、直鎖または分岐鎖であり、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子；さらに好ましくは鎖内に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分岐でありうる鎖内の約２〜約６個の炭素原子を意味する。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）から成る群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換でき、ここで前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換である。適切なアルケニル基の非制限的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１１１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素間三重結合を含有し、直鎖または分岐であり、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖内に約２〜約１２個の炭素原子；さらに好ましくは鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分岐でありうる鎖内の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非制限的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換でき、ここで前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換である。
【０１１２】
「アルコキシ」は、アルキル基が前に説明した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。有用なアルコキシ基は、１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含みうる。適切なアルコキシ基の非制限的な例としては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。アルコキシのアルキル基はエーテル酸素を介して隣接する部分に結合される。
【０１１３】
「パーハロアルキル」という用語は、別途指摘しない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子によって置換されたアルキルを意味し、ここでｍ’はアルキル基内の炭素原子の総数である。たとえば「パーハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含む。
【０１１４】
「パーハロアルコキシ」という用語は、別途指摘しない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子によって置換されたアルキルオキシ（すなわちアルコキシ）を意味し、ここでｍ’はアルキル基内の炭素原子の総数である。たとえば「パーハロアルコキシ」という用語は、トリフルオロメトキシ、ペンタクロロエトキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエトキシなどを含む。
【０１１５】
「アリール」は、約５〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じまたは異なり、本明細書で定義するような１個以上の「環系置換基」によって置換されうる。適切なアリール基の非制限的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」という用語の範囲内には、本明細書で使用するように、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルにおけるように、芳香族炭化水素環が１個以上の非芳香族炭素環またはヘテロ原子含有環に縮合される基も含まれ、ここでラジカルまたは結合点は芳香族炭化水素環上にある。
【０１１６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上述した通りであるアリール基によって置換されたアルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非制限的な例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチレニルメチルが挙げられる。アラルキルは、アルキレン基を介して隣接する部分に結合される。
【０１１７】
「シクロアルキル」は、約３〜約１２個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の原子を含有する。シクロアルキル基は、同じまたは異なり、下で定義するような１個以上の「環系置換基」によって置換されうる。適切な単環式シクロアルキルの非制限的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非制限的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルは完全飽和でありうるか、または１個以上の不飽和単位を含有しうるが、芳香族ではない。「シクロアルキル」という用語は、ラジカルまたは結合点が非芳香族環にない１個以上の芳香族に縮合される炭化水素環も含む。
【０１１８】
「ハロ」すなわちハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを指す。好ましいのはフッ素、塩素および臭素である。
【０１１９】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子の、好ましくは約５〜約１０個の環原子の単環式また多環式芳香族環系を意味し、そこでは環系の原子の１個以上が炭素以外の原子、たとえば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリール環は、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は場合により、同じまたは異なり、本明細書で定義するような１個以上の「環系置換基」によって置換されうる。ヘテロアリールのルート名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、酸化されて対応するＮオキシドを形成しうる。すべての位置異性体、たとえば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが考慮される。有用な６員へテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどおよびそのＮオキシドが挙げられる。有用な５員へテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。有用な２環式基は、上で挙げたヘテロアリール基に由来するベンゾ縮合環系、たとえばキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリルである。「ヘテロアリール」という用語の範囲内には、ヘテロ芳香族環であって、その上にラジカルまたは結合点があるヘテロ芳香族環が１個以上の芳香族または非芳香族環に縮合される基も含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和へテロアリール部分、たとえばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども指す。
【０１２０】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが、上述した通りであるヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の非制限的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを通じてである。「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上述した通りであるヘテロアリール−アルキル−Ｏ−基を意味する。
【０１２１】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１２個の環原子の、好ましくは約５〜約１０個の環原子の非芳香族単環式また多環式環系を意味し、そこでは環系の原子の１個以上が炭素以外の原子、たとえば窒素、酸素または硫黄、あるいはその組合せである。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルのルート名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは場合により、同じまたは異なり、本明細書で定義するような１個以上の「環系置換基」によって置換されうる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は場合により、対応するＮオキシド、ＳオキシドまたはＳジオキシドに酸化されうる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非制限的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。複素環は完全飽和でありうるか、または１個以上の不飽和単位を含有しうるが、芳香族でない。
【０１２２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルおよびアルキル基が、上述した通りであるヘテロシクリル基によって置換されたアルキル基を意味する。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキル基を含有する。親部分への結合はアルキルを通じてである。
【０１２３】
「環系置換基」は、たとえば環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は同じまたは異なり、それぞれアリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群より独立して選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なり、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群より独立して選択される。「環系置換基」は、環系の２個の隣接する炭素原子の２個の利用可能な水素（各炭素の１個のＨ）を同時に置換する単一の部分も意味しうる。そのような部分の例は、たとえば
【０１２４】
【化１２６】
2009501232.tif 000068
を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０１２５】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上で定義した通りであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非制限的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１２６】
「アルキルアミノ」は、窒素上の水素原子の１個以上が上で定義したようなアルキル基によって置換される−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【０１２７】
「ハロアルキル」は、アルキルが上で定義した通りであるハロ−アルキル基を意味する。好ましいハロアルキルは低級アルキルを含有する。
【０１２８】
「アルコキシアルキル」は、アルキルが上で定義した通りであるアルコキシ−アルキル基を意味する。好ましいアルコキシアルキルは低級アルキルを含有する。
【０１２９】
本発明の範囲には、本発明の化合物に存在するヘテロ原子（たとえば窒素および硫黄）の酸化形態も含まれる。そのような酸化形態としては、Ｎ（Ｏ）［Ｎ＋−Ｏ−］、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２が挙げられる。
【０１３０】
化合物について「単離された」または「単離された形態」という用語は、合成プロセスまたは天然源またはその組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。化合物について「精製された」または「精製された形態」という用語は、本明細書で説明されるまたは当業者に周知である標準分析技法によって特徴付けされるのに十分な純度の、精製プロセスまたは本明細書で説明されるまたは当業者に周知であるプロセスから得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１３１】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれるとき、これは化合物が反応を受けるときに基が保護部位での望ましくない副反応を防止するための修飾形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってはもちろんのこと、標準的な教科書、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋへの参照によっても認識されるであろう。
【０１３２】
本明細書で使用するように、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物を、指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に生じるいずれかの生成物と同様に含むものとする。
【０１３３】
鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含む、式Ｉの化合物の異性体（それらが存在する場合）も、本発明の一部として考慮される。本発明は、ｄおよびｌ異性体を純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物の両方で含む。異性体は、従来の技法を使用して、光学的に純粋な、または光学的に濃縮された開始物質を反応させることによって、あるいは式Ｉの化合物の異性体を分離することによって調製されうる。異性体は、たとえば二重結合が存在するときに幾何異性体も含みうる。式Ｉの化合物の多形は、結晶またはアモルファスにかかわらず、本発明の一部として考慮される。本化合物の（＋）異性体は、本発明の好ましい化合物である。
【０１３４】
別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、１個以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。たとえば二重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−標識炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０１３５】
本発明のある化合物が代替的な互変異性形で存在しうることは当業者に明らかとなるであろう。本化合物のそのような互変異性形はすべて本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、どちらの互変異性体の表現も他方を含むものとする。たとえば両方の異性体（１）および（２）が考慮される：
【０１３６】
【化１２７】
2009501232.tif 000069
式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−６非置換アルキルである。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で考慮される。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で利用するように、被験体への投与時に代謝または化学プロセスによって化学変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩、エステルおよび／または溶媒和物を生じる薬物前駆体（たとえば生理学的ｐＨにされたときに、または酵素作用を通じてプロドラッグが所望の薬物形に変換される）である物質を示す。プロドラッグの議論はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに与えられており、その両方はそれへの参照により本明細書に組み入れられている。
【０１３７】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の１個以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、異なる程度の、水素結合を含むイオンおよび共有結合を含む。ある例において、溶媒和物はたとえば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に包含されているときに単離が可能であろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非制限的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３８】
本発明の１つ以上の化合物はまた、溶媒和物として存在しうるか、または場合により溶媒和物に変換されうる。溶媒和物の調製は一般に既知である。それゆえたとえばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水からはもちろんのこと、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半水和物、水和物などの同様の調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。代表的で非制限的なプロセスは、周囲温度より高温の所望の溶媒（有機または水あるいはその混合物）の所望の量に化合物を溶解させるステップと、次に標準方法によって単離される結晶を形成するのに十分な速度で溶媒を冷却するステップとを含む。分析技法、たとえばＩＲ分光法は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０１３９】
「有効量」または「治療有効量」は、有糸分裂キネシン、特にＫＳＰキネシン活性を阻害するのに、それゆえ適切な被験体での所望の治療、寛解、阻害または予防効果を産生するのに、有効な本発明の化合物または組成物の量を説明するものである。
【０１４０】
式Ｉの化合物は、また本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書での式Ｉの化合物への参照は、別途指摘しない限り、その塩、エステルおよび溶媒和物への参照を含むとして理解される。「（複数の）塩」という用語は、無機および／または有機塩基によって形成された塩基性塩はもちろんのこと、無機および／または有機酸によって形成された酸性塩を示す。加えて式Ｉの化合物は塩基性部分、たとえばこれに限定されるわけではないがピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、たとえばこれに限定されるわけではないがカルボン酸を含有する場合、双性イオン（内塩）が形成でき、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩はたとえば、式Ｉの化合物に酸または塩基の量、たとえば等量を塩が沈殿する溶媒などの溶媒中または水性溶媒中で反応させることと、それに続く凍結乾燥によって形成されうる。塩基性（または酸性）製薬化合物からの製薬的に有用な塩の形成に適切であると一般に見なされる酸（および塩）は、たとえばＳ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，およびＵｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論される。これらの開示はそれへの参照により本明細書に組み入れられる。
【０１４１】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギナート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビサルフェート、ボラート、ブチラート、シトレート、カンファレート、カンファースルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルフェート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクテート、マレアート、メタンスルホナート、メチルサルフェート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトレート、オキサラート、パモアート、ペクチナート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオナート、ホスフェート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サリチラート、スクシナート、サルフェート、（たとえば本明細書で挙げたような）スルホナート、タートラート、チオシアナート、トルエンスルホナート（トシラートとしても既知）、ウンデカノアートなどが挙げられる。
【０１４２】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルキル金属塩、たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（たとえば有機アミン）との塩、たとえばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）およびその他などの薬剤によって４級化されうる。
【０１４３】
そのような酸性塩および塩基性塩基はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であるものとする。すべての酸性および塩基性塩は、エステルおよび溶媒和物と同様に、本発明の目的では対応する化合物の遊離形と同等と見なされる。
【０１４４】
本化合物の薬学的に受容可能なエステルは、次の群を含む：（１）エステルグルーピング（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖アルキル（たとえばアセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえばメトキシメチル）、アラルキル（たとえばベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえばフェノキシメチル）、アリール（たとえば場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノによって置換されるフェニル）から選択される、ヒドロキシル基のエステル化によって得たカルボン酸エステル；（２）スルホナートエステル、たとえばアルキル−またはアラルキルスルホニル（たとえばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（たとえばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホナートエステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルは、たとえばＣ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されうる。
【０１４５】
そのようなエステルにおいて、別途規定しない限り、存在するいずれのアルキル部分も好ましくは１〜１８個の炭素原子、詳細には１〜６個の炭素原子、さらに詳細には１〜４個の炭素原子を含有する。そのようなエステルに存在するいずれのシクロアルキル部分も好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する。そのようなエステルに存在するいずれのアリール部分も好ましくは、フェニル基を含む。
【０１４６】
一般に式Ｉの化合物は、下の実施例で開示するような各種の方法によって調製されうる。
【０１４７】
本発明の一実施形態は、上述したような、しかし式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−から成る群より選択されるリンカーであり、ここでＲ７は、アルキルおよびベンジルから成る群より選択される、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供し、該プロセスは、式ＩＩ
【０１４８】
【化１２８】
2009501232.tif 000070
の化合物をＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、またはＲ３ＮＣＯと反応させるステップを含み、式中、式ＩＩにおける、Ｒ３は独立して、およびＸ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、上の式Ｉで示す通りであり；ここで式ＩＩをＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｒ３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、またはＲ３ＮＣＯと反応させることは、Ｌがそれぞれ−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−である式Ｉを持つ化合物を産生する。
【０１４９】
本発明の別の実施形態は、ＸがＮ（Ｒ６）２である式Ｉの化合物を調製する方法に言及する。
【０１５０】
本発明の別の実施形態は、式中、Ｌが、−Ｎ（Ｒ７）であるリンカーであり；ここでＲ７がアルキルおよびベンジルから成る群より選択される、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関し、該プロセスは、式ＩＩＩ
【０１５１】
【化１２９】
2009501232.tif 000071
の化合物をＲ４ＯＨ、Ｒ５ＳＨおよびＨＮ（Ｒ６）２と反応させるステップを含み；式中、式ＩＩＩのＹはハロゲンであり；式ＩＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、式Ｉで示した通りであり；式ＩＩＩのＬは、−Ｎ（Ｒ７）−であり；Ｒ４ＯＨ、Ｒ５ＳＨおよびＨＮ（Ｒ６）２のＲ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式Ｉで示した通りであり；ここで式ＩＩＩの化合物をＲ４ＯＨ、Ｒ５ＳＨおよびＨＮ（Ｒ６）２と反応させることは、ＸがそれぞれＯＲ４、ＳＲ５およびＮ（Ｒ６）２である式Ｉを持つ化合物を産生する。
【０１５２】
本発明の別の実施形態は、ＸがＮ（Ｒ６）２であり、式ＩＩＩの化合物がＨＮ（Ｒ６）２と反応される、式ＩＩＩの化合物を利用して式Ｉの化合物を調製する上記プロセスに言及する。
【０１５３】
本発明の別の実施形態は、ＸがＮ（Ｒ６）２であり、Ｒ１およびＲ２が式Ｉおよび式ＩＩＩにおいてどちらも水素である、式ＩＩＩの化合物を利用して式Ｉの化合物を調製する上記プロセスに言及する。
【０１５４】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＶ
【０１５５】
【化１３０】
2009501232.tif 000072
の化合物を、ＹがハロゲンであるＰ（Ｏ）Ｙ３と反応させることによって生成される、式ＩＩＩの化合物を利用して式Ｉの化合物を調製する上記プロセスに言及する。
【０１５６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶの化合物と、Ｙが塩素であるＰ（Ｏ）Ｙ３とを利用して式ＩＩＩの化合物を調製する上記プロセスに言及する。
【０１５７】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用されうる。本明細書で提供される化合物、組成物および方法によって治療されうるそのような疾患状態としては、これに限定されるわけではないが、癌（下でさらに議論される）、過形成、心肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、これに限定されるわけではないが、外科手術、血管形成などを含む医療処置後の細胞増殖が挙げられる。処置は、細胞増殖を阻害することを含む。ある症例では、細胞が過剰増殖または低増殖状態（異常状態）になく、なお処置を必要とすることが認識されうる。たとえば創傷治癒中に、細胞は「正常に」増殖しうるが、増殖の向上が所望でありうる。それゆえ一実施形態において、本発明は本明細書で、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患した細胞または被験体あるいはそれに罹患しそうな被験体への利用を含む。
【０１５８】
本明細書で提供される化合物、組成物および方法は、固形腫瘍、たとえば皮膚、乳房、脳、結腸、胆嚢、甲状腺、子宮癌、精巣癌などを含む癌の治療に特に有用である。さらに詳細には、本発明の化合物、組成物および方法によって治療されうる癌は、これに限定されるわけではないが：
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；
肺：気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大型細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨腫ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；
神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、胎児性横紋筋肉腫）、ファロピオ管（癌腫）；
血液：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、急性および慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫、前骨髄球白血病；
皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎：神経芽細胞腫；および
他の腫瘍：色素性乾皮症、角化棘細胞腫および甲状腺濾胞癌を含む；を含む。
【０１５９】
本明細書で使用するように、癌の治療は、上で識別された状態のいずれか１つに罹患した癌性細胞の治療を含む。
【０１６０】
本発明の化合物は、癌の化学的予防でも有用でありうる。化学的予防は、開始変異原性イベントを遮断すること、すでに侵襲に罹患した前癌細胞の進行を遮断することまたは腫瘍再発を阻害することのどちらかによって、浸潤癌の発症を阻害することとして定義される。
【０１６１】
本発明の化合物は、腫瘍血管新生および転移を阻害することにも有用でありうる。
【０１６２】
本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用でありうる。
【０１６３】
本発明は、１つ以上の他の既知の治療剤および抗癌剤との組合せでも有用である。本化合物と他の抗癌剤または化学治療剤との組合せは、本発明の範囲内である。そのような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出されうる。当業者は、薬物および癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるかを認識できるであろう。そのような抗癌剤としては、これに限定されるわけではないが、次の：エストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドレセプター調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび他の血管新生インヒビター、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する因子が挙げられる。本化合物は、放射線療法と同時投与されるときにも有用である。
【０１６４】
「エストロゲンレセプター調節因子」という句は、機構とは無関係に、エストロゲンのレセプターへの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプター調節因子の例としては、これに限定されるわけではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−イドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１６５】
「アンドロゲンレセプター調節因子」という句は、機構とは無関係に、アンドロゲンのレセプターへの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプター調節因子の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセテートが挙げられる。
【０１６６】
「レチノイドレセプター調節因子」という句は、機構とは無関係に、レチノイドのレセプターへの結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイドレセプター調節因子の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、ジフルオロメチルオレニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０１６７】
「細胞毒性／細胞増殖抑制剤」という句は、細胞の機能を直接妨害することによって細胞死を引き起こす、または細胞増殖を阻害する、あるいは細胞真菌症を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インタカレータ、低酸素活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンのインヒビター、細胞分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、モノクローナル抗体治療薬、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビターおよびユビキチンリガーゼインヒビターを含む。
【０１６８】
細胞毒性剤の例としては、これに限定されるわけではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＴＥＭＯＤＡＲ（商標）、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、シクロホスファミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、ドキソルビシン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアンシノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノムビシン（ＷＯ  ００／５００３２を参照）、メトックストレキサート、ゲムシタビン、およびその混合物が挙げられる。
【０１６９】
低酸素活性化化合物の例は、チラパザミンである。
【０１７０】
プロテアソームインヒビターの例としては、これに限定されるわけではないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられる。
【０１７１】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、ビンデシンサルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８−’ノルビンカロイコブラスチン、ドデタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（たとえば、米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号を参照）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１７２】
トポイソメラーゼインヒビターのある例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソグイノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ジメンサ、およびカンプトスターである。
【０１７３】
本化合物と組合せて使用されうる他の有用な抗癌剤としては、チミジレートシンターゼインヒビター、たとえば５−フルオロウラシルが挙げられる。
【０１７４】
一実施形態において、有糸分裂キネシンのインヒビターとしては、これに限定されるわけではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビター、およびＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターが挙げられる。
【０１７５】
「細胞分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター」という句は、これに限定されるわけではないが、オーロラキナーゼのインヒビター、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（特にＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビターおよびｂｕｂ−Ｒ１のインヒビターを含む。
【０１７６】
「抗増殖剤」という句は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、たとえばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルイジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホシスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキシド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラクロロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【０１７７】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例としては、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例としては、ベキサールが挙げられる。
【０１７８】
癌を治療するのに有用なモノクローナル抗体治療薬の例としては、エルビタックス（セツキシマブ）が挙げられる。
【０１７９】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」という句は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼのインヒビターを指す。使用されうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの例としては、これに限定されるわけではないが、ロバスタチン（メバコール（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ゾコール（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（プラバコール（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（レスコール（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号を参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号を参照）が挙げられる。本方法で使用されうるこれらのおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”の８７ページ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターという用語は本明細書で使用されるように、すべての薬学的に受容可能なラクトンおよび開酸形態（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ  ｆｏｒｍ）（すなわち遊離酸を形成するためにラクトン環が開環される場合）はもちろんのこと、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形も含み、したがってそのような塩、エステル、開酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【０１８０】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」という句は、プレニル−トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはいずれかの組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む。
【０１８１】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、次の公報および特許に見出されうる；ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ  ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、同第５，５２３，４３０号、同第５，５３２，３５９号、同第５，５１０，５１０号、同第５，５８９，４８５号、同第５，６０２，０９８号、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．０  ６１８  ２２１、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．０  ６７５  １１２、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．０  ６０４１８１、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌ．０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６６１，１５２、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例としては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照。
【０１８２】
ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例としては、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによる、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによるファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによるファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター）が挙げられる。
【０１８３】
「血管新生インヒビター」という句は、機構とは無関係に、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生インヒビターの例としては、これに限定されるわけではないが、チロシンキナーゼインヒビター、たとえばチロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロンα（たとえばイントロンおよびＰｅｇ−イントロン）、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はもちろんのこと、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択性シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターを含む、シクロオキシゲナーゼインヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベータメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７；およびＷＯ  ００／６１１８６）が挙げられる。
【０１８４】
血管新生を調節または抑制する、および本発明の化合物と組合せても使用されうる他の治療剤としては、凝固および線維素溶解系を調節または阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照）凝固および線維素溶解経路を調節または阻害するそのような薬剤の例としては、これに限定されるわけではないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビン活性化線維素溶解インヒビターのインヒビターとしても既知［ＴＡＦＩａ］）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が挙げられる。ＴＡＦＩａインヒビターの例は、ＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ  ０３／０１３，５２６に記載されている。
【０１８５】
「細胞周期チェックポイントを妨害する因子」という句は、細胞周期チェックポイントシグナルを導入して、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に感作させる化合物を指す。そのような薬剤の例としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼインヒビターが挙げられ、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例証される。
【０１８６】
「細胞増殖および生存シグナル伝達経路のインヒビター」という句は、細胞表面レセプターおよびこれらの表面レセプター下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を指す。そのような薬剤としては、ＥＧＦＲのインヒビター（たとえばゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体（たとえばＣ２２５）、ＥＲＢ−２のインヒビター（たとえばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター、サイトカインレセプターのインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、ＰＩ３Ｋのインヒビター（たとえばＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（これに限定されるわけではないが、ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０およびＷＯ  ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔのインヒビターを含む）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（たとえばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＥＫのインヒビター（たとえばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（たとえばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）、およびＣ−ａｂｌキナーゼのインヒビター（たとえばＧＬＥＥＶＥＣ（商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。そのような薬剤としては、小分子インヒビター化合物および抗体アンタゴニストが挙げられる。
【０１８７】
「アポトーシス誘発剤」という句は、ＴＮＦレセプターファミリメンバ（ＴＲＡＩＬレセプターを含む）のアクチベータを含む。
【０１８８】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、テモゾロミドとの組合せの治療有効量を含む製薬組成物を提供する。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする前記被験体に少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルとテモゾロミドとの組合せの治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、癌細胞におけるテモロザミドの成長活性抑制活性を増強するプロセスであって、前記細胞に少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルとテモゾロミドとの組合せの治療有効量を投与するステップを含む。
【０１９１】
別の実施形態において、テモロゾラミドの成長活性抑制活性を強化する上のプロセスで有用な癌細胞は、膵臓および神経膠腫細胞から成る群より選択される。
【０１９２】
本発明は、選択性ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合せも含む。本明細書の目的では、ＣＯＸ−２の選択性インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定されるように、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を持つＮＳＡＩＤである。本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２のインヒビターは：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５ピリジニル）ピリジン；またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１９３】
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されている、したがって本発明で有用である化合物としては、これに限定されるわけではないが、パレコキシブ、ＣＥＬＩＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【０１９４】
血管新生インヒビターの他の例としては、これに限定されるわけではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１９５】
上で使用したように、「インテグリンブロッカー」は、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または中和する化合物を、生理学的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または中和する化合物を、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または中和する化合物を、毛細管内皮細胞で発現された特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または中和する化合物を指す。該用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。該用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずれかの組合せのアンタゴニストも指す。
【０１９６】
チロシンキナーゼインヒビターのある例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１９７】
抗癌化合物以外の化合物との組合せも本方法に含まれる。たとえば本化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわちＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは、ある悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターγおよびδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管新生へのその関与は、文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７を参照）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは試験管内でＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレアートはどちらもマウスの網膜血管新生の発症を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、これに限定されるわけではないが、チアゾリジンジオン（たとえばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ  １８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸が挙げられる。
【０１９８】
一実施形態において、本化合物と組合せて使用されうる有用な抗癌（抗新生物）剤としては、これに限定されるわけではないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅによるエロキサチン（商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド（シトキサン）、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス、およびその混合物が挙げられる。
【０１９９】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための遺伝子療法と組合された本化合物の使用である。癌治療の遺伝的方法の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ  ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照。遺伝子治療は、いずれかの腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用されうる。そのような遺伝子の例は、これに限定されるわけではないが、組換えウィルス媒介遺伝子移入によって送達されうるｐ５３（たとえば米国特許第６，０６９，１３４号を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７−２２２）が挙げられる。
【０２００】
本化合物はまた、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特にトランスポータタンパク質の高レベルの発現と関連するＭＤＲの１つ以上のインヒビターと組合せて投与されうる。そのようなＭＤＲインヒビターとしては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、たとえばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）が挙げられる。
【０２０１】
本化合物はまた、単独の、または放射線治療を伴う本発明の化合物の使用から生じうる、急性、遅延、晩期、および予測的嘔吐を含む、悪心または嘔吐を治療する１つ以上の制吐剤と組合せて利用されうる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物は、１つ以上の他の制吐剤、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、たとえばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト、たとえばバクロフェン、コルチコステロイド、たとえばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベンコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）または米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号に記載されているもの、抗ドーパミン作用薬、たとえばフェノチアジン（たとえばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと併せて使用されうる。一実施形態において、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、およびコルチコステロイドから選択される制吐剤は、本化合物の投与時に生じうる嘔吐の処置または予防のためのアジュバントとして投与される。
【０２０２】
本化合物と併せて使用されうるニューロキニン−１レセプターアンタゴニストの例は、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、および同第５，７１９，１４７号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられている。実施形態において、本発明の化合物と併せて使用するためのニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０２０３】
本発明の化合物はまた、１つ以上と免疫増強薬、たとえばレバミゾール、イソプリノシンおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）と共に投与されうる。
【０２０４】
それゆえ本発明は：エストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドンレセプター調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性のインヒビター、制吐剤、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター細胞周期チェックポイントを妨害する因子、およびアポトーシス誘発剤から選択される第２の化合物と組合せた、本化合物の使用（たとえば細胞増殖性疾患を治療または予防するための）を含む。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は：細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チューブリン相互作用剤（ｔｕｂｕｌｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ホルモン剤、チミジレートシンターゼインヒビター、代謝拮抗薬、アルキル化剤、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、シグナル伝達インヒビター、ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター、ホルモン療法の組み合わせ、およびアロマターゼの組み合わせから選択される第２の化合物と組合された、本化合物の組成物および使用を含む。
【０２０６】
「癌を治療する」または「癌の治療」という用語は、癌性状態に罹患した哺乳類への投与を、そして癌性細胞を死滅させることによって癌性状態を軽減する効果を、しかし癌の成長および／または転移の阻害をもたらす効果も指す。
【０２０７】
一実施形態において、第２の化合物として使用される血管新生インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、表皮由来成長因子のインヒビター、線維芽細胞由来のインヒビター、血小板由来成長因子のインヒビター、ＭＷ（マトリクスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−σ、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼインヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレスタチンＡ−４、スクアラミン、６−（Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。実施形態において、エストロゲンレセプター調節因子はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０２０８】
本発明には、放射線治療および：エストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドンレセプター調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性のインヒビター、制吐剤、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター細胞周期チェックポイントを妨害する因子、およびアポトーシス誘発剤から選択される第２の化合物と組合せて、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量を投与するステップを含む、癌を治療する方法も含まれる。
【０２０９】
本発明のなお別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組合せて、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量を投与するステップを含む、癌を治療する方法である。
【０２１０】
本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量と、エストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドンレセプター調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントを妨害する因子、およびアポトーシス誘発剤から選択される少なくとも１つの化合物を含む、細胞増殖性疾患（たとえば癌、過形成、心肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症および医療処置後の細胞増殖）を治療または予防するのに有用な製薬組成物も含む。
【０２１１】
好ましい投薬量は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはエステル約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい投薬量は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはエステル約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０２１２】
「有効量」および「治療有効量」という句は、治療される状態または疾患の症状の軽減および１つ以上の細胞増殖性疾患の進行の予防、緩徐化または停止を含む、投与者（たとえば研究者、医師または獣医師）によって求められる組織、系、または被験体（たとえば動物またはヒト）の生物的および医学的応答を誘発するであろう、式Ｉの化合物、ならびに本明細書で記載する他の薬理学的薬剤および治療剤の量を意味する。本発明の製剤または組成物、組合せおよび治療は、これらの化合物の、たとえば哺乳類またはヒトの体内での作用部位との接触を生じるいずれの適切な手段によっても投与されうる。
【０２１３】
上の化合物の薬学的に受容可能な塩の投与では、上記重量は、塩に由来する治療化合物の酸当量および塩基当量の重量を指す。
【０２１４】
上記のように、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルの量と、上に挙げた１つ以上の追加の治療剤の量を含む組合せ（共にまたは連続して投与される）を含み、ここで化合物／治療の量は所望の治療効果をもたらす。
【０２１５】
併用療法をそのような投与を必要とする患者に投与するとき、組合せの治療剤、あるいは治療剤を含む１つまたは複数の製薬組成物は、いずれかの方法で、たとえば連続して、並行して、共に、同時になどで投与されうる。そのような併用療法の各種の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）または同じ量（同じ投薬量）でありうる。それゆえ例証目的で、式Ｉの化合物および追加の治療剤は、１回投薬単位（たとえばカプセル、錠剤など）中に固定量（投薬量）で存在しうる。２つの異なる活性化合物の固定量を含有する、そのような１回の投薬単位の市販例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより入手可能）。
【０２１６】
固定用量として製剤される場合、そのような組合せ製品は、本明細書に記載する投薬量範囲内の本発明の化合物ならびにその投薬量範囲内の製薬的活性剤および治療を利用する。式Ｉの化合物はまた、併用製剤が不適切なときは既知の治療剤と連続して投与されうる。本発明は、投与順序が限定されない；式Ｉの化合物は、既知の治療剤の投与の前または後のどちらかに投与されうる。そのような技法は、担当医と同様に、当業者の技能の範囲内である。
【０２１７】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認されうる。本発明の化合物の抗腫瘍活性（成長抑制活性はもちろんのこと、接着の非存在下で発癌性細胞が成長する能力の妨害を含む）は、当分野で既知の方法によって、たとえば実施例に記載されるような方法を使用することによってアッセイされうる（たとえば実施例の増殖アッセイおよび軟寒天アッセイを参照）。
【０２１８】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分を製薬組成物として与えることが好ましい。本発明の組成物は上で定義したように、その１つ以上の許容される担体、アジュバントまたはビヒクルおよび場合により他の治療剤と共に、少なくとも１つの活性成分を含む。各担体、アジュバントまたはビヒクルは、組成物の他の成分と適合性であり、治療の必要がある哺乳類に対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。
【０２１９】
したがって本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルおよび少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む製薬組成物にも関する。
【０２２０】
本発明によって記載される化合物から製薬組成物を調製するには、不活性の薬学的に受容可能な担体が固体または液体のどちらかでありうる。固体形調製物としては、粉剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分より成りうる。適切な固体担体、たとえばマグネシウムカーボネート、マグネシウムステアレート、タルク、糖またはラクトースが当分野で既知である。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形として使用されうる。薬学的に受容可能な担体および各種の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出されうる。
【０２２１】
製薬組成物という用語はまた、バルク組成物およびいずれかの製薬的に不活性の賦形剤と共に１つを超える（たとえば２つの）製薬活性剤、たとえば本発明の化合物および本明細書に記載した追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤から成る個々の投薬単位の両方を含むものとする。バルク組成物および個々の投薬単位は、上記「１つを超える製薬活性剤」の固定量を含有しうる。バルク組成物は、個々の投薬単位にまだ形成されていない物質である。実例となる投薬単位は、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に本発明の製薬組成物を投与することにより被験体を治療する本明細書に記載した方法はまた、上記バルク組成物および個々の投薬単位の投与を含むものとする。
【０２２２】
加えて本発明の組成物は、成分または活性成分のいずれか１つ以上の速度制御放出を供給して治療効果を最適化するために、持続放出形で製剤されうる。持続放出に適切な投薬形としては、活性成分に含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリクスを含有し、錠剤形に成形された層状錠剤あるいはそのような含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリクスを含有するカプセルが挙げられる。
【０２２３】
液体形調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液および経口液剤、懸濁剤および乳剤用のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられうる。液体形調製物は、鼻腔内投与用の溶液も含みうる。
【０２２４】
吸入に適したエアゾール調製物としては、液剤および粉末形の固体が挙げられ、薬学的に受容可能な担体、たとえば不活性圧縮ガス、たとえば窒素と組合せされうる。
使用直前に経口または非経口投与のどちらかのために液体形調製物に変換される固体形調製物も含まれる。そのような液体形としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０２２５】
本発明の化合物は、経皮送達も可能である。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形を取ることができ、本目的のために当分野で在来であるマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれうる。
【０２２６】
本発明の化合物は、皮下送達も可能である。
【０２２７】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０２２８】
好ましくは、製薬調製物は単位投薬形である。そのような形では、調製物は活性成分の適切な量、たとえば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切にサイズ決定された単位用量に再分割される。
【０２２９】
調製物の単位用量での活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変更または調整されうる。
【０２３０】
利用される実際の投薬量は、患者の要求および治療される状態の重症度に応じて変更されうる。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当業者の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は分割され、必要に応じてその日に数回に分けて投与されうる。
【０２３１】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩またはエステルの投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズはもちろんのこと、治療される症状の重症度などの因子を考慮して、担当医の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための代表的な推奨される１日投薬計画は、２〜４回の分割用量で約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲でありうる。
【０２３２】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルの治療有効量および少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含むキットである。
【０２３３】
本発明のなお別の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルの量と、上に挙げた少なくとも１つの追加の治療剤の量を含むキットであり、ここで２つ以上の成分の量は所望の治療効果をもたらす。
【０２３４】
本明細書で開示する発明は、開示の範囲を限定するとして解釈すべきではない次の調製および実施例によって例示される。代わりの機構経路および類似構造は、当業者に明らかとなるであろう。
【０２３５】
次の溶媒および試薬は、その省略形でカッコ内に言及されうる：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μＬ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
【実施例】
【０２３６】
次の実施例は本明細書を例証しているが、本明細書をその詳細まで制限するとして解釈されるものではない。別途指摘しない限り、次の実施例におけるすべての部およびパーセンテージは、明細書全体と同様に重量による。
【０２３７】
（調製実施例２）
５−ブロモ−２−［クロロ−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ピリジン
【０２３８】
【化１３１】
2009501232.tif 000073
Ａ．２，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２３９】
【化１３２】
2009501232.tif 000074
２，４−ジクロロベンゾイルクロライド（１１．５９ｇ、７．７６ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（４．９１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５５０ｍＬ）に溶解させて、混合物をアルゴン下で０℃まで冷却した。無水ピリジン（８．７６ｇ、８．９６ｍＬ、１１０．６ｍｍｏｌ）を０℃の撹拌溶液に添加して、混合物を０℃で６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジエチルエーテル−ジクロロメタン（１：１）およびブラインで分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は、１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色の油状物（１１．７８ｇ、１００％）として得た：
【０２４０】
【化１３３】
2009501232.tif 000075
Ｂ．（５−ブロモピリジン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノン
【０２４１】
【化１３４】
2009501232.tif 000076
２，５−ジブロモピリジン（１０．２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５１０ｍＬ）に溶解させて、混合物をアルゴン下で−７８℃にて撹拌した。ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２０．３ｍＬ、５１．７２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて３０分間にわたって滴下し、混合物を−７８℃にて２時間撹拌した。２，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．０４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）溶液を撹拌溶液に滴下し、混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。混合物を−１０℃まで加温させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０２ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌して、２５℃まで加温させた。トルエン層を分離および乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の２％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、表題化合物をクリーム状の固体（９．４２ｇ、６８％）として得た：
【０２４２】
【化１３５】
2009501232.tif 000077
調製実施例３Ａの表題化合物と同様（３８０．９ｍｇ、３％）：
【０２４３】
【化１３６】
2009501232.tif 000078
およびビス−（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（４１２．６ｍｇ、３％）：
【０２４４】
【化１３７】
2009501232.tif 000079
Ｃ．（５−ブロモピリジン−２−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノール
【０２４５】
【化１３８】
2009501232.tif 000080
上のステップＡからの表題化合物（８．３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させて、０℃まで冷却した。ナトリウムボロヒドリド（１．３８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃にて２．５時間撹拌し、次に１時間の期間にわたって２５℃まで加温させた。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の３〜５％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（６．９３ｇ、８３％）を得た：
【０２４６】
【化１３９】
2009501232.tif 000081
Ｄ．５−ブロモ−２−［クロロ−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ピリジン
【０２４７】
【化１４０】
2009501232.tif 000082
上のステップＤからの表題化合物（２．８３ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５８ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を無水シクロヘキサン（５０ｍＬ）に添加して、物質のすべてが溶解するまで混合物を２５℃にて１５分間撹拌した。チオニルクロライド（４．３８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃にて２．５時間撹拌して、次に乾燥するまで蒸発させ、残渣は、ヘキサン中の２％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、５−ブロモ−２−［クロロ−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ピリジン（２．９４ｇ、９８％）を得た。
【０２４８】
（調製実施例３）
Ａ．（６−ブロモピリジン−３−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノン
【０２４９】
【化１４１】
2009501232.tif 000083
２，５−ジブロモピリジン（１０．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（５４１ｍＬ）に溶解させて、混合物を−７８℃にてアルゴン下で撹拌した。ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２１．５ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて１０分間にわたって滴下し、混合物を−７８℃にて４０分間撹拌した。２，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．６４ｇ、４５．６１ｍｍｏｌ）（上の調製実施例２、ステップＡに記載したように調製）の無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）溶液を１０分間にわたって撹拌溶液に滴下し、混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。混合物を−１０℃まで加温させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０８ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌して、２５℃まで加温させた。エーテル相を分離および乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の２％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、表題化合物をクリーム状の固体（１０．１１ｇ、６７％）として得た：
【０２５０】
【化１４２】
2009501232.tif 000084
Ｂ．（６−ブロモピリジン−３−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタノール
【０２５１】
【化１４３】
2009501232.tif 000085
上のステップＡからの表題化合物（７．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させて、０℃まで冷却した。ナトリウムボロヒドリド（１．１８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃にて２．５時間撹拌し、次に１時間の期間にわたって２５℃まで加温させた。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（６．８８ｇ、９６％）を得た：
【０２５２】
【化１４４】
2009501232.tif 000086
Ｃ．６−ブロモ−３−［クロロ−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ピリジン
【０２５３】
【化１４５】
2009501232.tif 000087
上のステップＢからの表題化合物（３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７６ｇ、３．８ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水シクロヘキサン（７０ｍＬ）に溶解させた。チオニルクロライド（７．５６ｇ、４．６４ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を窒素下で４時間にわたって８１℃で加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り、ヘキサン中の３％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、６−ブロモ−３−［クロロ−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］ピリジンを赤色の油状物（２．９７ｇ、９６％）として得た：
【０２５４】
【化１４６】
2009501232.tif 000088
（調製実施例４）
５−ブロモ−２−［クロロ−（３，５−ジクロロフェニル）メチル］ピリジン
【０２５５】
【化１４７】
2009501232.tif 000089
Ａ．３，５−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２５６】
【化１４８】
2009501232.tif 000090
３，５−ジクロロベンゾイルクロライド（１０．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（４．２３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４７５ｍＬ）に溶解させて、混合物をアルゴン下で０℃まで冷却した。無水ピリジン（７．５５ｇ、７．７９ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）を０℃の撹拌溶液に添加して、混合物を０℃で５時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジエチルエーテル−ジクロロメタン（１：１）およびブラインで分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は、０．７５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、３，５−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを無色の油状物（９．６６ｇ、９５％）として得た：
【０２５７】
【化１４９】
2009501232.tif 000091
Ｂ．（５−ブロモピリジン−２−イル）−（３，５−ジクロロフェニル）メタノン
【０２５８】
【化１５０】
2009501232.tif 000092
２，５−ジブロモピリジン（９．２１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４６２ｍＬ）に溶解させて、混合物をアルゴン下で−７８℃にて撹拌した。ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１８．６６ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて３０分間にわたって滴下し、混合物を−７８℃にて２時間撹拌した。上のステップＡからの３，５−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を撹拌溶液に滴下し、混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。混合物を−１０℃まで加温させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９２ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌して、２５℃まで加温させた。トルエン相を分離および乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の１％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（４５×８ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、（５−ブロモピリジン−２−イル）−（３，５−ジクロロフェニル）メタノンをクリーム状の固体（８．８８ｇ、６９％）として得た：
【０２５９】
【化１５１】
2009501232.tif 000093
Ｃ．（５−ブロモピリジン−２−イル）−（３，５−ジクロロフェニル）メタノール
【０２６０】
【化１５２】
2009501232.tif 000094
上のステップＢからの表題化合物（８．１８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させて、０℃まで冷却した。ナトリウムボロヒドリド（１．３５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃にて２．５時間撹拌し、次に１時間の期間にわたって２５℃まで加温させた。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の４％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、（５−ブロモピリジン−２−イル）−（３，５−ジクロロフェニル）メタノール（８．０６ｇ、９９％）を得た：
【０２６１】
【化１５３】
2009501232.tif 000095
Ｄ．５−ブロモ−２−［クロロ−（３，５−ジクロロフェニル）メチル］ピリジン
【０２６２】
【化１５４】
2009501232.tif 000096
上のステップＣからの表題化合物（０．３０３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７６ｇ、０．３８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を無水シクロヘキサン（１２ｍＬ）に溶解させた。チオニルクロライド（０．７６４ｇ、０．４６５ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を窒素下で２５℃にて３．５時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り、ヘキサン中の２％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、５−ブロモ−２−［クロロ−（３，５−ジクロロフェニル）メチル］ピリジンを油（０．３１４ｇ、９８％）として得た：
【０２６３】
【化１５５−１】
2009501232.tif 000097
【０２６４】
【化１５５−２】
2009501232.tif 000098
（調製実施例５）
４−トリフルオロメトキシベンズヒドリルクロライド
【０２６５】
【化１５６】
2009501232.tif 000099
フェニル−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノール（４６３．５ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）［フェニル−（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノンの還元により、調製実施例４、ステップＣに記載したのと実質的に同じ手順によって調製。後者はＪ．Ｒ．Ｄｅｓｍｕｒｓ，Ｍ．Ｌａｂｒｏｕｉｌｌｅｒｅ，Ｃ．Ｌｅ  Ｒｏｕｘ，Ｈ．Ｇａｓｐａｒｄ，Ａ．Ｌａｐｏｒｔｅｒｉｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄｕｂａｃ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８（１５），８８７１−８８７４（１９９７）に記載されているように調製されうる］を０℃の無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。チオニルクロライド（０．８８２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間の期間にわたって２５℃まで加温させた。溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られた物質を無水トルエンと共に共沸させて４−トリフルオロメトキシベンズヒドリルクロライドを得て、これをさらに精製せずに実施例１０で使用した。
【０２６６】
（調製実施例６）
２−（クロロメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２６７】
【化１５７】
2009501232.tif 000100
エチル２−アミノベンゾアート（５０ｇ、４４．７６ｍＬ、３０２．７ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（６８．５６ｇ、５７．５ｍＬ、９０８．１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１Ｌ）に溶解させ、無水ＨＣｌガスを２５℃の撹拌溶液に５時間通過させた。反応は４時間にわたって軽度に発熱性であり、約３０分後に最初の濃い白色沈殿が溶解した。約１時間後に、混合物は混濁して、沈殿が再度形成された。反応混合物を氷／水（２Ｌ）に注入して、濃アンモニウムヒドロキシドによってｐＨ７．０に達するまで中和した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させ、固体を蒸留水によって粉砕して、濾過して、蒸留水ですすぎ、次に真空中で５０℃にて１８時間乾燥させた。物質を１，４−ジオキサンに溶解させて、シリカゲルを添加した。混合物を次に乾燥するまで蒸発させて、得られた固体をシリカゲルカラム（６５ｘ８．５ｃｍ）上に導入し、ジクロロメタン中の３％−５％−１０％メタノールによって溶離させて、２−（クロロメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４７．６ｇ、８１％）を得た：
【０２６８】
【化１５８】
2009501232.tif 000101
（調製実施例９）
２（Ｓ）−（＋）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル
【０２６９】
【化１５９】
2009501232.tif 000102
４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（２０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ｊ．Ｓｈｉｓｈｏｏ，Ｍ．Ｂ．Ｄｅｖａｎｉ，Ｖ．Ｓ．Ｂｈａｄｔｉ，Ｋ．Ｓ．Ｊａｉｎ  ａｎｄ  Ｓ．  Ａｎａｔｈａｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２７，１１９−１２６（１９９０）によって記載されているように調製］、Ｌ−（＋）−バリンメチルエステルヒドロクロライド（１５．７４ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネート（１４．２８ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（７００ｍＬ）に添加して、混合物を還流および窒素下で８０℃にて１８時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は２％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×８．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（＋）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル（２３．５４ｇ、８１％）を得た：
【０２７０】
【化１６０】
2009501232.tif 000103
（調製実施例１０）
２（Ｓ）−（−）−｛２−［（ジベンジルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−３−メチル酪酸メチルエステル
【０２７１】
【化１６１】
2009501232.tif 000104
２（Ｓ）−（＋）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル（１．７９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）（調製実施例９に記載したように調製）、ジベンジルアミン（１．１５ｇ、１．１２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）および無水カリウムカーボネート（８８４ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）に添加して、混合物を還流および窒素下で８０℃にて１８時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は１％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（−）−｛２−［（ジベンジルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−３−メチル酪酸メチルエステル（２．７ｇ、９９％）を得た：
【０２７２】
【化１６２】
2009501232.tif 000105
（調製実施例１１）
２（Ｓ）−（−）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル
【０２７３】
【化１６３】
2009501232.tif 000106
２（Ｓ）−（−）−｛２−［（ジベンジルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−３−メチル酪酸メチルエステル（２０ｇ、４２．６９ｍｍｏｌ）（調製実施例１０に記載したように調製）、ギ酸アンモニウム（１３．４６ｇ、２１３．４ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（水により５０％湿潤）（２０ｇ乾燥重量に相当する４０ｇ湿潤）を窒素下でメタノール（１Ｌ）に添加して、混合物を還流下で８７℃にて３時間加熱した。触媒をセライト（登録商標）で濾過して、後者をメタノールで洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、残渣は３％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（−）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル（７．１６ｇ、５８％）を得た：
【０２７４】
【化１６４】
2009501232.tif 000107
（調製実施例１２）
２（Ｓ）−（−）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミド
【０２７５】
【化１６５】
2009501232.tif 000108
４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（３０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ｊ．Ｓｈｉｓｈｏｏ，Ｍ．Ｂ．Ｄｅｖａｎｉ，Ｖ．Ｓ．Ｂｈａｄｔｉ，Ｋ．Ｓ．Ｊａｉｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ａｎａｔｈａｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２７，１１９−１２６（１９９０）によって記載されているように調製、Ｌ−（＋）−バリンアミドヒドロクロライド（２１．５ｇ、１４０．９ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネート（４２．８ｇ、３０９．７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５００ｍＬ）に添加して、混合物を還流および窒素下で８０℃にて２４時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣をジクロロメタンおよび水で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は２％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×８．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（−）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミド（２２．３４ｇ、７８％）を得た：
【０２７６】
【化１６６】
2009501232.tif 000109
（調製実施例１３）
２（Ｓ）−（−）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３（Ｒ）−メチルペンタンアミドおよび２−クロロメチル−４−エトキシキナゾリン
【０２７７】
【化１６７】
2009501232.tif 000110
４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（６．３９ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ｊ．Ｓｈｉｓｈｏｏ，Ｍ．Ｂ．Ｄｅｖａｎｉ，Ｖ．Ｓ．Ｂｈａｄｔｉ，Ｋ．Ｓ．Ｊａｉｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ａｎａｔｈａｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２７，１１９−１２６（１９９０）によって記載されているように調製、Ｌ−（＋）−イソロイシンアミドヒドロクロライド（５ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネート（４．５６ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）に添加して、混合物を還流およびアルゴン下で８０℃にて２５時間加熱した。追加のカリウムカーボネート（４．５６ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）と共に添加して、スラリを８０℃にて合計４６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は２％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２−クロロメチル−４−エトキシキナゾリン（４５２．３ｍｇ、７％）を得た：
【０２７８】
【化１６８】
2009501232.tif 000111
および２（Ｓ）−（−）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３（Ｒ）−メチルペンタンアミド（５．３３ｇ、５８％）：
【０２７９】
【化１６９−１】
2009501232.tif 000112
【０２８０】
【化１６９−２】
2009501232.tif 000113
（調製実施例１４）
２（Ｓ）−（＋）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド
【０２８１】
【化１７０】
2009501232.tif 000114
４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ｊ．Ｓｈｉｓｈｏｏ，Ｍ．Ｂ．Ｄｅｖａｎｉ，Ｖ．Ｓ．Ｂｈａｄｔｉ，Ｋ．Ｓ．Ｊａｉｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ａｎａｔｈａｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２７，１１９−１２６（１９９０）によって記載されているように調製、Ｌ−（＋）−ロイシンアミドヒドロクロライド（１．５６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびカリウムカーボネート（１．４３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に添加して、混合物を還流およびアルゴン下で８０℃にて１８時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣をジクロロメタンおよび水で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は２％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（＋）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（１．６９ｇ、５９％）を得た：
【０２８２】
【化１７１−１】
2009501232.tif 000115
【０２８３】
【化１７１−２】
2009501232.tif 000116
（調製実施例１５）
２（Ｓ）−（−）−｛２−［（ジベンジルアミノ）メチル］キナゾリン−４−イルアミノ｝−３−メチルブチルアミド
【０２８４】
【化１７２】
2009501232.tif 000117
２（Ｓ）−（−）−（２−クロロメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミド（１６．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）（調製実施例１２に記載したように調製）、ジベンジルアミン（１５．１２ｇ、１４．７４ｍＬ、７６．４ｍｍｏｌ）および無水カリウムカーボネート（１１．６３ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（７００ｍＬ）に添加して、混合物を還流および窒素下で８０℃にて１８時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は３％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（−）−｛２−［（ジベンジルアミノ）メチル］キナゾリン−４−イルアミノ｝−３−メチルブチルアミド（２０．６５ｇ、８２％）を得た：
【０２８５】
【化１７３−１】
2009501232.tif 000118
【０２８６】
【化１７３−２】
2009501232.tif 000119
（調製実施例１６）
２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミド
【０２８７】
【化１７４】
2009501232.tif 000120
２（Ｓ）−（−）−｛２−［（ジベンジルアミノ）メチル］キナゾリン−４−イルアミノ｝−３−メチルブチルアミド（１８ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）（調製実施例１５に記載したように調製）、ギ酸アンモニウム（１２．５ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ−Ｃ（水により５０％湿潤）（１８ｇ乾燥重量に相当する３６ｇ湿潤）をアルゴン下でメタノール（５００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）に添加して、混合物を還流下で８７℃にて３時間加熱した。触媒をセライト（登録商標）で濾過して、後者をメタノールで洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、残渣は１０％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミド（６．８４ｇ、６２％）を得た：
【０２８８】
【化１７５−１】
2009501232.tif 000121
【０２８９】
【化１７５−２】
2009501232.tif 000122
（調製実施例１７）
２−［（ベンジルメチルアミノ）メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０２９０】
【化１７６−１】
2009501232.tif 000123
２−（クロロメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）（調製実施例６に記載したように調製）、Ｎ−メチルベンジルアミン（４．３８ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）および無水カリウムカーボネート（１．７２ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を２００プルーフエタノール（４０ｍＬ）に添加して、混合物を２５℃にて２３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣をヘキサンで粉砕して、濾過した。不溶性固体は１．５％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×９ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２−［（ベンジルメチルアミノ）メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．５８ｇ、５０％）を得た：
【０２９１】
【化１７６−２】
2009501232.tif 000124
化合物は「Ｂ」のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって２μｇ／ｍＬにおける％残存Ｔを有することが見出された（下のアッセイの説明を参照）。
【０２９２】
（調製実施例１８）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４−クロロキナゾリン−２−イル）メチル］メチルアミン
【０２９３】
【化１７７】
2009501232.tif 000125
２−［（ベンジルメチルアミノ）メチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）（調製実施例１７に記載したように調製）をリンオキシクロライド（１．６７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）に溶解させて、混合物を還流下で１１０℃にて２時間加熱し、１時間にわたって２５℃まで冷却した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×２．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４−クロロキナゾリン−２−イル）メチル］メチルアミン（２３０．８ｍｇ、４３％）を得た：
【０２９４】
【化１７８】
2009501232.tif 000126
（調製実施例１９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−｛（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）メチル｝キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０２９５】
【化１７９】
2009501232.tif 000127
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４−クロロキナゾリン−２−イル）メチル］メチルアミン（１４．５５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）（調製実施例１８に記載したように調製）および３−ジメチルアミノプロピルアミン（１２．３ｍＬ、９７．７ｍｍｏｌ）を２００プルーフエタノール（５００ｍＬ）に溶解させて、混合物を還流下で８０℃にて１８時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣は６％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（４５×８ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−｛（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）メチル｝キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（１７．４６ｇ、９８％）を得た：
【０２９６】
【化１８０】
2009501232.tif 000128
化合物は「Ｂ」のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって２μｇ／ｍＬにおける％残存Ｔを有することが見出された（下のアッセイの説明を参照）。
【０２９７】
（調製実施例２０）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０２９８】
【化１８１】
2009501232.tif 000129
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−｛（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）メチル｝キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）（調製実施例１９に記載したように調製）およびギ酸アンモニウム（６．９４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をメタノール（５２０ｍＬ）に溶解させた。１０％  Ｐｄ−Ｃ触媒（８．４ｇ）をアルゴン下で添加して、混合物を還流下で８７℃にて１．２５時間加熱した。触媒をセライト（登録商標）で濾過して、後者をメタノールで洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、残渣は８％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（５０×８ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（５．０２ｇ、８３％）を得た：
【０２９９】
【化１８２】
2009501232.tif 000130
化合物は「Ｃ」のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって２μｇ／ｍＬにおける％残存Ｔを有することが見出された（下のアッセイの説明を参照）。
【０３００】
（調製実施例２７）
２−アミノ−Ｎ−メトキシ−３−メチルブチルアミド
【０３０１】
【化１８３】
2009501232.tif 000131
Ａ．［１（Ｓ）−（−）−メトキシカルバモイル−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０２】
【化１８４】
2009501232.tif 000132
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ（−）−バリン（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、メトキシルアミンヒドロクロライド（４９９．７ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１．１５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０８．５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２１ｇ、１．３１６ｍＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させて、混合物を２５℃にて８９時間撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、残渣をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は０．３〜３％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×２．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、［１（Ｓ）−（−）−メトキシカルバモイル−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５７．７ｍｇ、７６％）を得た：
【０３０３】
【化１８５】
2009501232.tif 000133
Ｂ．２（Ｓ）−（＋）−アミノ−Ｎ−メトキシ−３−メチルブチルアミド
【０３０４】
【化１８６】
2009501232.tif 000134
［１（Ｓ）−（−）−メトキシカルバモイル−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）（上の調製実施例２７、ステップＡに記載したように調製）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中の１０％濃硫酸（ｖ／ｖ）（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃にて４時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈して、ｐＨが１０に達するまで、ＢｉｏＲａｄ（登録商標）ＡＧ１Ｘ８（ＯＨ−）樹脂を添加した。樹脂を濾過して、メタノールで洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、残渣は５％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−（＋）−アミノ−Ｎ−メトキシ−３−メチルブチルアミド（１７２．７ｍｇ、４８％）を得た：
【０３０５】
【化１８７】
2009501232.tif 000135
（調製実施例２８）
２（Ｓ）−（＋）−アミノ−Ｎ−エトキシ−３−メチルブチルアミド
【０３０６】
【化１８８】
2009501232.tif 000136
Ａ．（１−エトキシカルバモイル−２（Ｓ）−（−）−メチルプロピル）カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０７】
【化１８９】
2009501232.tif 000137
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ（−）−バリン（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、エトキシルアミンヒドロクロライド（５８３．７ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１．１５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０８．５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２１ｇ、１．３１６ｍＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させて、混合物を２５℃にて８９時間撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、残渣をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は０．３〜３％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（６０×２．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、［１（Ｓ）−（−）−エトキシカルバモイル−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３４．１ｍｇ、７８％）を得た：
【０３０８】
【化１９０】
2009501232.tif 000138
Ｂ．２（Ｓ）−（＋）−アミノ−Ｎ−エトキシ−３−メチルブチルアミド
【０３０９】
【化１９１】
2009501232.tif 000139
［１（Ｓ）−（−）−エトキシカルバモイル−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）（上の調製実施例２８ステップＡに記載したように調製）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中の１０％濃硫酸（ｖ／ｖ）（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈して、ｐＨが１０に達するまで、ＢｉｏＲａｄ（登録商標）ＡＧ１Ｘ８（ＯＨ−）樹脂を添加した。樹脂を濾過して、メタノールで洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、残渣は１０％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−（＋）−アミノ−Ｎ−エトキシ−３−メチルブチルアミド（３５２ｍｇ、６４％）を得た：
【０３１０】
【化１９２】
2009501232.tif 000140
（調製実施例２９）
２（Ｓ）−（−）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸
【０３１１】
【化１９３】
2009501232.tif 000141
Ａ．４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−（−）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸
【０３１２】
【化１９４−１】
2009501232.tif 000142
ラセミ２，４−ジアミノ酪酸のラセミ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸への変換について文献に記載された手順を使用して［Ａ．Ｄ．Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ，Ｓ．Ｊ．Ａｎｇｉｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｃｒａｍｅ，Ａ．Ｍ．Ｅｘａｌｌ，Ｔ．Ｍ．Ｈａｌｅｙ，Ｇ．Ｊ．Ｈａｒｔ，Ａ．Ｍ．Ｍａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．Ｋ．Ｐｅｎｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ｇ．Ｇ．Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３（２３），４４５２−４４６４（２０００）］、２（Ｓ）−（−）−２，４−ジアミノ酪酸（２０．７８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を４−ベンジルオキシカルボニルアミノ２（Ｓ）−（−）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸（１７．０７ｇ、６９％）に変換した。
【０３１３】
【化１９４−２】
2009501232.tif 000143
（Ｓ）−（−）−異性体は、代わりの手順［Ｋ．Ｖｏｇｌｅｒ，Ｒ．Ｏ．Ｓｔｕｄｅｒ，Ｐ．Ｌａｎｚ，Ｗ．Ｌｅｒｇｉｅｒ  ａｎｄ  Ｅ．Ｂｏｈｎｉ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４８（５），１１６１−１１７７（１９６５）］によっても調製されている。
Ｂ．２（Ｓ）−（−）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸
【０３１４】
【化１９５】
2009501232.tif 000144
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸（１７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（９．０３ｍＬ、１１５．８ｍｍｏｌ）をメタノール−蒸留水（１：１）（２６０ｍＬ）に溶解させた。１０％  Ｐｄ−Ｃ（湿潤；〜７ｇ）をアルゴン下で添加して、混合物をＰａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒで２５℃および５０ｐｓｉにて７４時間にわたって水素添加した。触媒をセライト（登録商標）で濾過して、後者をメタノール−蒸留水（１：１）で洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、２（Ｓ）−（−）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸（１０．８９ｇ、９２％）を得た
【０３１５】
【化１９６】
2009501232.tif 000145
（調製実施例３０）
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸イソブチルエステル
【０３１６】
【化１９７】
2009501232.tif 000146
２（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸（５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）（上の調製実施例２９、ステップＢに記載したように調製）、Ｎ−メチルモルホリン（２．２６ｇ、２．４６ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（３．０５ｇ、２．９ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させて、混合物を０℃にて１．５時間撹拌した。濃アンモニウムヒドロキシド（３０％）（１０ｍＬ）を添加して、混合物を０℃にて３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣は１％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸イソブチルエステル（３．５６ｇ、５８％）を得た：
【０３１７】
【化１９８】
2009501232.tif 000147
（調製実施例３１）
２（Ｓ）−（＋）−アミノ−４−ジメチルアミノ酪酸イソブチルエステル
【０３１８】
【化１９９】
2009501232.tif 000148
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸イソブチルエステル（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）（上の調製実施例３０に記載したように調製）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させて、溶液を窒素下で撹拌しながら０℃まで冷却した。スズ（ＩＩ）トリフレート（２．２１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃の撹拌溶液に添加した。次に混合物を２５℃にて４８時間撹拌した。粘性ゴム質を分離すると、最終的に固化した。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）によって２回抽出して、合せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は３％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸イソブチルエステル（４１０．５ｍｇ、２６％）および２（Ｓ）−（＋）−アミノ−４−ジメチルアミノ酪酸イソブチルエステル（７７．１ｍｇ、７％）を得た。
【０３１９】
未反応２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸イソブチルエステル（４１０．５ｍｇ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸に取り、混合物を２５℃にて２時間撹拌した。ｐＨが８に達するまで、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１Ｘ８（ＯＨ−）樹脂を添加し、次に樹脂を濾過して、メタノールで洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、残渣は５％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０ｘ１．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（＋）−アミノ−４−ジメチルアミノ酪酸イソブチルエステル（１６６．３ｍｇ、１６％）を得た（全収率：２４３．４ｍｇ、２３％）：
【０３２０】
【化２００】
2009501232.tif 000149
（調製実施例３２）
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル
【０３２１】
【化２０１】
2009501232.tif 000150
２（Ｓ）−（−）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸（上の調製実施例２９、ステップＢに記載したように調製）をＴＨＦなどの適切な不活性溶媒中のジアゾメタン、またはトリメチルシリルジアゾメタンと、当業者に周知の方法を使用して反応させて、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステルを得る。
【０３２２】
（調製実施例３３）
２（Ｓ）−アミノ−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル
【０３２３】
【化２０２】
2009501232.tif 000151
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステル（上の調製実施例３２に記載したように調製）を、調製実施例２７、ステップＢに記載したように脱保護して、２（Ｓ）−アミノ−４−ジメチルアミノ酪酸メチルエステルを得る。
【０３２４】
（調製実施例３４）
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノブチルアミド
【０３２５】
【化２０３】
2009501232.tif 000152
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノ酪酸イソブチルエステル（１．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ（上の調製実施例３０に記載したように調製）を無水メタノール（１４ｍＬ）に溶解させて、溶液を撹拌し、０℃まで冷却して、次に無水アンモニアによって１５分間にわたって飽和した。容器を密閉して、２５℃にて２４３時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣は１０％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノブチルアミド（５９９．５ｍｇ、４９％）を得た：
【０３２６】
【化２０４】
2009501232.tif 000153
（調製実施例３５）
２（Ｓ）−アミノ−４−ジメチルアミノブチルアミド
【０３２７】
【化２０５】
2009501232.tif 000154
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノブチルアミド（５７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）（上の調製実施例３４に記載したように調製）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させて、溶液を窒素下で撹拌しながら０℃まで冷却した。スズ（ＩＩ）トリフレート（９６９．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加して、混合物を２５℃で６６時間撹拌し、その間に粘着性固体を分離した。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）によって２回抽出して、後者を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノール（２ｍＬ）に取り、ジオキサン中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸（１０ｍＬ）を添加して、混合物を２５℃にて３時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈して、ｐＨが８に達するまで、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１Ｘ８（ＯＨ−）樹脂を添加した。樹脂を濾過して、メタノールで洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、２（Ｓ）−アミノ−４−ジメチルアミノブチルアミド（３８．７ｍｇ、１１％）を得た：
【０３２８】
【化２０６】
2009501232.tif 000155
（調製実施例３６）
２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ジメチルアミノペンタン酸
【０３２９】
【化２０７】
2009501232.tif 000156
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸（２０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１３．１ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）をメタノール−蒸留水（１：１）（３００ｍＬ）に溶解させた。１０％  Ｐｄ−Ｃ（湿潤；〜７ｇ）をアルゴン下で添加して、混合物をＰａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒで２５℃および５０ｐｓｉにて４日間にわたって水素添加した。触媒をセライト（登録商標）で濾過して、後者をメタノール−蒸留水（１：１）で洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ジメチルアミノペンタン酸（１４．２１ｇ、１００％）を得た：
【０３３０】
【化２０８】
2009501232.tif 000157
（調製実施例３７）
２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ジメチルアミノペンタン酸イソブチルエステル
【０３３１】
【化２０９】
2009501232.tif 000158
２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノペンタン酸（７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）（上の調製実施例３６に記載したように調製）、Ｎ−メチルモルホリン（２．９９ｇ、３．２５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（４．０４ｇ、３．８４ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２７０ｍＬ）に溶解させて、混合物を−２０℃にて３０分間撹拌した。濃アンモニウムヒドロキシド（３０％）（１３．５ｍＬ）を添加して、混合物を０℃にて３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣は５％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノペンタン酸イソブチルエステル（６．４８ｇ、７６％）を得た：
【０３３２】
【化２１０】
2009501232.tif 000159
（調製実施例３８）
２（Ｓ）−アミノ−５−ジメチルアミノペンタン酸イソブチルエステル
【０３３３】
【化２１１】
2009501232.tif 000160
２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ジメチルアミノペンタン酸イソブチルエステル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）（上の調製実施例３７に記載したように調製）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させて、溶液を窒素下で撹拌しながら０℃まで冷却した。スズ（ＩＩ）トリフレート（１．３１７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加して、混合物を２５℃で２３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。ジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣は１０％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（＋）−アミノ−５−ジメチルアミノペンタン酸イソブチルエステル（１４２．８ｍｇ、２１％）を得た。
【０３３４】
【化２１２】
2009501232.tif 000161
（調製実施例３９）
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ジメチルアミノペンタン酸メチルエステル
【０３３５】
【化２１３】
2009501232.tif 000162
２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノペンタン酸（上の調製実施例３８に記載したように調製）をＴＨＦなどの適切な不活性溶媒中のジアゾメタン、またはトリメチルシリルジアゾメタンと、当業者に周知の方法を使用して反応させて、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノペンタン酸メチルエステルを得る。
【０３３６】
（調製実施例４０）
２（Ｓ）−アミノ−５−ジメチルアミノペンタン酸メチルエステル
【０３３７】
【化２１４】
2009501232.tif 000163
２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ジメチルアミノペンタン酸メチルエステル（上の調製実施例３９に記載したように調製）を、調製実施例２７、ステップＢに記載したように脱保護して、２（Ｓ）−アミノ−４−ジメチルアミノペンタン酸メチルエステルを得る。
【０３３８】
（調製実施例４１）
［１−カルバモイル−４（Ｓ）−（＋）−ジメチルアミノブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３９】
【化２１５】
2009501232.tif 000164
Ａ．［４（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルバモイルブチル］カルバミン酸ベンジルエステル
【０３４０】
【化２１６】
2009501232.tif 000165
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸（１０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．０４ｇ、３．３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（４．１ｇ、３．８９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させて、混合物を−２０℃から０℃にて１５分間撹拌した。濃アンモニウムヒドロキシド（３０％）（２０ｍＬ）を添加して、混合物を−２０℃にて３時間撹拌して、次に乾燥するまで蒸発させた。残渣は５％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、［４（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルバモイルブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（９．９３ｇ、１００％）を得た。
【０３４１】
【化２１７−１】
2009501232.tif 000166
【０３４２】
【化２１７−２】
2009501232.tif 000167
Ｂ．［１−カルバモイル−４（Ｓ）−（＋）−ジメチルアミノブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［４−ジメチルアミノ−１（Ｓ）−（−）−（ヒドロキシメチルカルバモイル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４３】
【化２１８】
2009501232.tif 000168
［４（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルバモイルブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）（上の調製実施例４１、ステップＡに記載したように調製）をメタノール（１５０ｍＬ）および蒸留水（５０ｍＬ）に溶解させて、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３．１９ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０％  Ｐｄ−Ｃ（湿潤、〜３．５ｇ）をアルゴン下で添加して、混合物をＰａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒで２５℃および５０ｐｓｉにて２４時間にわたって水素添加した。触媒をセライト（登録商標）で濾過して、後者をメタノール−蒸留水（１：１）で洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣は７％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、［１−カルバモイル−４（Ｓ）−（＋）−ジメチルアミノブチル］カルバミンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３３ｇ、７８％）を得た：
【０３４４】
【化２１９】
2009501232.tif 000169
および［４−ジメチルアミノ−１（Ｓ）−（−）−（ヒドロキシメチルカルバモイル）ブチルカルバミンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６６．５ｍｇ、１０％）：
【０３４５】
【化２２０】
2009501232.tif 000170
（調製実施例４２）
２（Ｓ）−（＋）−アミノ−５−ジメチルアミノペンタンアミド
【０３４６】
【化２２１】
2009501232.tif 000171
［１−カルバモイル−４（Ｓ）−（＋）−ジメチルアミノブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）（上の調製実施例４１、ステップＢに記載したように調製）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の１０％濃硫酸（ｖ／ｖ）（５０ｍＬ）を添加した。次に混合物を２５℃にて３時間撹拌して、次にメタノールで希釈した。ｐＨが８に達するまで、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１Ｘ８（ＯＨ−）樹脂を添加した。樹脂を濾過して、メタノールで洗浄し、合せた濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣は１０％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、２（Ｓ）−（＋）−アミノ−５−ジメチルアミノペンタンアミド（５９２ｍｇ、３１％）を得た：
【０３４７】
【化２２２】
2009501232.tif 000172
化合物は「Ｄ」のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって２μｇ／ｍＬにおける％残存Ｔを有することが見出された（下のアッセイの説明を参照）。
【０３４８】
（調製実施例４３）
２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノへキサン酸
【０３４９】
【化２２３】
2009501232.tif 000173
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−（＋）−リジン（２０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を蒸留水（３００ｍＬ）に溶解させた。１０％  Ｐｄ−Ｃ（湿潤；〜７ｇ）をアルゴン下で添加して、混合物をＰａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒで２５℃および５０ｐｓｉにて４日間にわたって水素添加した。触媒をセライト（登録商標）で濾過して、後者をメタノール−蒸留水（１：１）で洗浄した。合せた濾液を乾燥するまで蒸発させて、２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノへキサン酸（２２．５３ｇ、１００％）を得た：
【０３５０】
【化２２４】
2009501232.tif 000174
（調製実施例４４）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノへキサン酸メチルエステル
【０３５１】
【化２２５】
2009501232.tif 000175
２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノへキサン酸（上の調製実施例４３に記載したように調製）をＴＨＦなどの適切な不活性溶媒中のジアゾメタン、またはトリメチルシリルジアゾメタンと、当業者に周知の方法を使用して反応させて、２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノへキサン酸メチルエステルを得る。
【０３５２】
（調製実施例４５）
２−アミノ−６−ジメチルアミノへキサン酸メチルエステル
【０３５３】
【化２２６】
2009501232.tif 000176
２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノへキサン酸メチルエステル（上の調製実施例４５に記載したように調製）を、調製実施例２７、ステップＢに記載したように脱保護して、２（Ｓ）−アミノ−６−ジメチルアミノへキサン酸メチルエステルを得る。
【０３５４】
（調製実施例４６）
［１（Ｓ）−（＋）−カルバモイル−５−ジメチルアミノペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５５】
【化２２７】
2009501232.tif 000177
２（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノへキサン酸（１０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）（上の調製実施例４３に記載したように調製）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０６ｇ、４．４１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（５．４８ｇ、５．２ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３７０ｍＬ）に溶解させて、混合物を−２０℃にて３０分間撹拌した。濃アンモニウムヒドロキシド（３０％）（１８．５ｍＬ）を添加して、混合物を０℃にて３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、残渣は７％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、［１（Ｓ）−（＋）−カルバモイル−５−ジメチルアミノペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．８１ｇ、８８％）を得た：
【０３５６】
【化２２８】
2009501232.tif 000178
（調製実施例４７）
２（Ｓ）−アミノ−５−ジメチルアミノヘキサン酸アミド
【０３５７】
【化２２９】
2009501232.tif 000179
［１（Ｓ）−（＋）−カルバモイル−５−ジメチルアミノペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上の調製実施例４６に記載したように調製）を、調製実施例２７、ステップＢに記載したように脱保護して、２（Ｓ）−アミノ−５−ジメチルアミノヘキサン酸アミドを得る。
【０３５８】
（実施例３２）
２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステルと酸ライブラリとの反応
【０３５９】
【化２３０】
2009501232.tif 000180
ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（５７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの９６ウェルに添加して、続いて２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル（０．０２９１ｍｍｏｌ）（上の調製実施例１１に記載したように調製）およびＨＯＢＴ（０．０４３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３：２）ストック溶液（１ｍＬ）を添加した。個々の酸（Ｒ４ＣＯＯＨ）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０３５ｍＬ、０．０３４８ｍｍｏｌ）をウェルに添加して、次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって、ＰＳ−イソシアナート樹脂（３当量、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有する第２のマイクロタイタープレート内へ濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）によって洗浄した後、プレートを取り外して、下部マイクロタイタープレートを密閉して、次に２５℃にて１６時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。次に上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄して、プレートを取り外した。収集プレート内の得られた溶液をバイアルに移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０３６０】
（実施例３２−１〜３２−９６）
【０３６１】
【化２３１】
2009501232.tif 000181
【０３６２】
【化２３２】
2009501232.tif 000182
【０３６３】
【化２３３】
2009501232.tif 000183
【０３６４】
【化２３４】
2009501232.tif 000184
【０３６５】
【化２３５】
2009501232.tif 000185
【０３６６】
【化２３６】
2009501232.tif 000186
【０３６７】
【化２３７】
2009501232.tif 000187
【０３６８】
【化２３８】
2009501232.tif 000188
【０３６９】
【化２３９】
2009501232.tif 000189
【０３７０】
【化２４０】
2009501232.tif 000190
【０３７１】
【化２４１】
2009501232.tif 000191
【０３７２】
【化２４２】
2009501232.tif 000192
【０３７３】
【化２４３】
2009501232.tif 000193
【０３７４】
【化２４４】
2009501232.tif 000194
（実施例３３）
２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステルとスルホニルクロライドライブラリとの反応
【０３７５】
【化２４５】
2009501232.tif 000195
ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（３１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの７２ウェルに添加して、続いて２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステル（０．０２９１ｍｍｏｌ）（上の調製実施例１１に記載したように調製）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３：２）ストック溶液（１ｍＬ）を添加した。個々のスルホニルクロライド（Ｒ５ＳＯ２Ｃｌ）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０４３ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）をウェルに添加して、次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって、ＰＳ−イソシアナート樹脂（３当量、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有する第２のマイクロタイタープレート内へ濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）によって洗浄した後、プレートを取り外して、下部プレートを密閉して、次に２５℃にて１６時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。次に上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄して、プレートを取り外した。次に収集プレート内の得られた溶液をバイアルに移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０３７６】
（実施例３３−１〜３３−３６）
【０３７７】
【化２４６】
2009501232.tif 000196
【０３７８】
【化２４７】
2009501232.tif 000197
【０３７９】
【化２４８】
2009501232.tif 000198
【０３８０】
【化２４９】
2009501232.tif 000199
【０３８１】
【化２５０】
2009501232.tif 000200
【０３８２】
【化２５１】
2009501232.tif 000201
（実施例３４）
２（Ｓ）−（−）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酪酸メチルエステルとイソシアナートライブラリとの反応
【０３８３】
【化２５２】
2009501232.tif 000202
２（Ｓ）−（−）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチル酢酸メチルエステルのＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３：２）ストック溶液（１ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）（上の調製実施例１１に記載したように調製）をディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの４８ウェルに添加した。ジクロロメタン中のイソシアナート（Ｒ６ＮＣＯ）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０６ｍＬ、２当量、０．０５８ｍｍｏｌ）をウェルに添加して、次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。次に溶液をポリプロピレンフリットによって、ＰＳ−イソシアナート樹脂（３当量、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有する第２のマイクロタイタープレート内へ濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）によって洗浄した後、プレートを取り外して、下部プレートを密閉して、次に２５℃にて１６時間振とうした。次に溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。次にプレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄して、上部プレートを取り外した。次に収集プレート内の得られた溶液をバイアルに移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０３８４】
（実施例３４−１〜３４−４８）
【０３８５】
【化２５３】
2009501232.tif 000203
【０３８６】
【化２５４】
2009501232.tif 000204
【０３８７】
【化２５５】
2009501232.tif 000205
【０３８８】
【化２５６】
2009501232.tif 000206
【０３８９】
【化２５７】
2009501232.tif 000207
【０３９０】
【化２５８】
2009501232.tif 000208
【０３９１】
【化２５９】
2009501232.tif 000209
【０３９２】
【化２６０】
2009501232.tif 000210
（実施例３５）
２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミドと酸ライブラリとの反応
【０３９３】
【化２６１】
2009501232.tif 000211
ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（５７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの９６ウェルに添加して、続いて２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミド（１ｍＬ、０．０２３３ｍｍｏｌ）（上の調製実施例１６に記載したように調製）およびＨＯＢＴ（０．０４３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３：２）ストック溶液（１ｍＬ）を添加した。個々の酸（Ｒ４ＣＯＯＨ）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０３５ｍＬ、０．０３４８ｍｍｏｌ）をウェルに添加して、次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって、ＰＳ−イソシアナート樹脂（３当量、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有する第２のマイクロタイタープレート内へ濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）によって洗浄した後、プレートを取り外して、下部マイクロタイタープレートを密閉して、次に２５℃にて１６時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。次に上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄して、プレートを取り外した。収集プレート内の得られた溶液をバイアルに移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０３９４】
（実施例３５−１〜３５−９２）
【０３９５】
【化２６２】
2009501232.tif 000212
【０３９６】
【化２６３】
2009501232.tif 000213
【０３９７】
【化２６４】
2009501232.tif 000214
【０３９８】
【化２６５】
2009501232.tif 000215
【０３９９】
【化２６６】
2009501232.tif 000216
【０４００】
【化２６７】
2009501232.tif 000217
【０４０１】
【化２６８】
2009501232.tif 000218
【０４０２】
【化２６９】
2009501232.tif 000219
【０４０３】
【化２７０】
2009501232.tif 000220
【０４０４】
【化２７１】
2009501232.tif 000221
【０４０５】
【化２７２】
2009501232.tif 000222
【０４０６】
【化２７３】
2009501232.tif 000223
【０４０７】
【化２７４】
2009501232.tif 000224
【０４０８】
【化２７５】
2009501232.tif 000225
（実施例３６）
２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミドとスルホニルクロライドライブラリとの反応
【０４０９】
【化２７６】
2009501232.tif 000226
ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（３１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの７２ウェルに添加して、続いて２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミド（１ｍＬ、０．０２３３ｍｍｏｌ）（上の調製実施例１６に記載したように調製）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３：２）ストック溶液（１ｍＬ）を添加した。個々のスルホニルクロライド（Ｒ５ＳＯ２Ｃｌ）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０４３ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）をウェルに添加して、次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって、ＰＳ−イソシアナート樹脂（３当量、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有する第２のマイクロタイタープレート内へ濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）によって洗浄した後、プレートを取り外して、下部プレートを密閉して、次に２５℃にて１６時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。次に上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄して、プレートを取り外した。次に収集プレート内の得られた溶液をバイアルに移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０４１０】
（実施例３６−１〜３６−３２）
【０４１１】
【化２７７】
2009501232.tif 000227
【０４１２】
【化２７８】
2009501232.tif 000228
【０４１３】
【化２７９】
2009501232.tif 000229
【０４１４】
【化２８０】
2009501232.tif 000230
【０４１５】
【化２８１】
2009501232.tif 000231
【０４１６】
【化２８２】
2009501232.tif 000232
（実施例３７）
２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミドとイソシアナートライブラリとの反応
【０４１７】
【化２８３】
2009501232.tif 000233
２（Ｓ）−（＋）−（２−アミノメチルキナゾリン−４−イルアミノ）−３−メチルブチルアミドのＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３：２）ストック溶液（１ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）（上の調製実施例１６に記載したように調製）をディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの４８ウェルに添加した。ジクロロメタン中のイソシアナート（Ｒ６ＮＣＯ）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０６ｍＬ、２当量、０．０５８モル）をウェルに添加して、次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。次に溶液をポリプロピレンフリットによって、ＰＳ−イソシアナート樹脂（３当量、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有する第２のマイクロタイタープレート内へ濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）によって洗浄した後、プレートを取り外して、下部プレートを密閉して、次に２５℃にて１６時間振とうした。次に溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄して、上部プレートを取り外した。次に収集プレート内の得られた溶液をバイアルに移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０４１８】
（実施例３７−１〜３７−３９）
【０４１９】
【化２８４】
2009501232.tif 000234
【０４２０】
【化２８５】
2009501232.tif 000235
【０４２１】
【化２８６】
2009501232.tif 000236
【０４２２】
【化２８７】
2009501232.tif 000237
【０４２３】
【化２８８】
2009501232.tif 000238
【０４２４】
【化２８９】
2009501232.tif 000239
（実施例３８）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミンとアルデヒド／ケトンライブラリとの反応
【０４２５】
【化２９０】
2009501232.tif 000240
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（１ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）（上の調製実施例２０に記載したように調製）のＭｅＣＮ（１％  ＡｃＯＨ）によるストック溶液を、ディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの９６ウェルに添加した。次に個々のアルデヒド（Ｒ１ＣＨＯ）およびケトン（Ｒ２ＣＯＲ３）のそれぞれの、ＴＨＦ（０．１１７ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）による１Ｍストック溶液を添加して、テトラメチルアンモニウム−トリアセトキシボロヒドリド（１８ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液を続けて添加した。次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。次に各ウェルに個々のアルデヒドまたはケトンをさらに２当量添加して、ウェルを密閉し、２５℃にて３日間振とうした。ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（〜０．１５ｇ）を次に各ウェルに添加して、マイクロタイタープレートを２５℃にて３時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。上部プレートのウェルをジクロロメタン、次にメタノールでそれぞれ３回洗浄して、毎回５分間振とうして未反応試薬を除去し、濾液を廃棄した。メタノール中のアンモニア（２Ｎ、２ｍＬ）を次に上部マイクロタイタープレートの各ウェルに添加して、後者を２５℃にて２０分間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。上部マイクロタイタープレートをメタノール中のアンモニア（２Ｎ、２ｍＬ）と共に再び、２５℃にて２０分間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットを通じて９６ウェル収集プレート内へ濾過して、各ウェルからの合せた濾液をバイアル内に移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０４２６】
（実施例３８−１〜３８−９５）
【０４２７】
【化２９１】
2009501232.tif 000241
【０４２８】
【化２９２】
2009501232.tif 000242
【０４２９】
【化２９３】
2009501232.tif 000243
【０４３０】
【化２９４】
2009501232.tif 000244
【０４３１】
【化２９５】
2009501232.tif 000245
【０４３２】
【化２９６】
2009501232.tif 000246
【０４３３】
【化２９７】
2009501232.tif 000247
【０４３４】
【化２９８】
2009501232.tif 000248
【０４３５】
【化２９９】
2009501232.tif 000249
【０４３６】
【化３００】
2009501232.tif 000250
【０４３７】
【化３０１】
2009501232.tif 000251
【０４３８】
【化３０２】
2009501232.tif 000252
【０４３９】
【化３０３】
2009501232.tif 000253
【０４４０】
【化３０４】
2009501232.tif 000254
【０４４１】
【化３０５】
2009501232.tif 000255
（実施例３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミンと酸ライブラリとの反応
【０４４２】
【化３０６】
2009501232.tif 000256
ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（５７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの９６ウェルに添加して、続いてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（１ｍＬ、０．０２３３ｍｍｏｌ）（上の調製実施例２０に記載したように調製）およびＨＯＢＴ（０．０４３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３：２）ストック溶液（１ｍＬ）を添加した。個々の酸（Ｒ４ＣＯＯＨ）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０３５ｍＬ、０．０３４８ｍｍｏｌ）をウェルに添加して、次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって、ＰＳ−イソシアナート樹脂（３当量、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有する第２のマイクロタイタープレート内へ濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）によって洗浄した後、プレートを取り外して、下部マイクロタイタープレートを密閉して、次に２５℃にて１６時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。次に上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄して、プレートを取り外した。収集プレート内の得られた溶液をバイアルに移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０４４３】
（実施例３９−１〜３９−９０）
【０４４４】
【化３０７】
2009501232.tif 000257
【０４４５】
【化３０８】
2009501232.tif 000258
【０４４６】
【化３０９】
2009501232.tif 000259
【０４４７】
【化３１０】
2009501232.tif 000260
【０４４８】
【化３１１】
2009501232.tif 000261
【０４４９】
【化３１２】
2009501232.tif 000262
【０４５０】
【化３１３】
2009501232.tif 000263
【０４５１】
【化３１４】
2009501232.tif 000264
【０４５２】
【化３１５】
2009501232.tif 000265
【０４５３】
【化３１６】
2009501232.tif 000266
【０４５４】
【化３１７】
2009501232.tif 000267
【０４５５】
【化３１８】
2009501232.tif 000268
【０４５６】
【化３１９】
2009501232.tif 000269
【０４５７】
【化３２０】
2009501232.tif 000270
（実施例４０）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミンとスルホニルクロライドライブラリとの反応
【０４５８】
【化３２１】
2009501232.tif 000271
ＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（３１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの７２ウェルに添加して、続いてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（１ｍＬ、０．０２３３ｍｍｏｌ）（上の調製実施例２０に記載したように調製）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３：２）ストック溶液（１ｍＬ）を添加した。個々のスルホニルクロライド（Ｒ５ＳＯ２Ｃｌ）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０４３ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）をウェルに添加して、次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって、ＰＳ−イソシアナート樹脂（３当量、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有する第２のマイクロタイタープレート内へ濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）によって洗浄した後、プレートを取り外して、下部プレートを密閉して、次に２５℃にて１６時間振とうした。溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。次に上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄して、プレートを取り外した。次に収集プレート内の得られた溶液をバイアルに移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０４５９】
（実施例４０−１〜４０−３４）
【０４６０】
【化３２２】
2009501232.tif 000272
【０４６１】
【化３２３】
2009501232.tif 000273
【０４６２】
【化３２４】
2009501232.tif 000274
【０４６３】
【化３２５】
2009501232.tif 000275
【０４６４】
【化３２６】
2009501232.tif 000276
【０４６５】
【化３２７】
2009501232.tif 000277
（実施例４１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミンとイソシアナートライブラリとの反応
【０４６６】
【化３２８】
2009501232.tif 000278
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（メチルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミンのＭｅＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ（５：３：２）ストック溶液（１ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）（上の調製実施例２０に記載したように調製）をディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの４８ウェルに添加した。ジクロロメタン中のイソシアナート（Ｒ６ＮＣＯ）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０６ｍＬ、２当量、０．０５８モル）をウェルに添加して、次にウェルを密閉して、２５℃にて２０時間振とうした。次に溶液をポリプロピレンフリットによって、ＰＳ−イソシアナート樹脂（３当量、０．０８７３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１７５ｍｍｏｌ）を含有する第２のマイクロタイタープレート内へ濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）によって洗浄した後、プレートを取り外して、下部プレートを密閉して、次に２５℃にて１６時間振とうした。次に溶液をポリプロピレンフリットによって９６ウェル収集プレート内へ濾過した。プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄して、上部プレートを取り外した。次に収集プレート内の得られた溶液をバイアルに移して、ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して溶媒を真空中で除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価して、＞７０％純粋であるサンプルを下の表に挙げる。
【０４６７】
（実施例４１−１〜４１−３９）
【０４６８】
【化３２９】
2009501232.tif 000279
【０４６９】
【化３３０】
2009501232.tif 000280
【０４７０】
【化３３１】
2009501232.tif 000281
【０４７１】
【化３３２】
2009501232.tif 000282
【０４７２】
【化３３３】
2009501232.tif 000283
【０４７３】
【化３３４】
2009501232.tif 000284
【０４７４】
【化３３５】
2009501232.tif 000285
（実施例４２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０４７５】
【化３３６】
2009501232.tif 000286
４−クロロ−２（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル）キナゾリン（１４．３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）（上の調製実施例４９に記載したように調製）および３−ジメチルアミノプロピルアミン（９．６３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を２００プルーフエタノール（９００ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃にて２０時間加熱した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、残渣は３．５％（メタノール中１０％濃アンモニウムヒドロキシド）−ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカゲルカラム（４０ｘ９ｃｍ）によるクロマトグラフィーにかけて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノメチル）キナゾリン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン（１６．３２ｇ、９７％）を得た：
【０４７６】
【化３３７−１】
2009501232.tif 000287
【０４７７】
【化３３７−２】
2009501232.tif 000288
増殖アッセイ
本アッセイは、変異体ｐ５３対ｐ５３ヌルバックグラウンドを有する細胞中の小分子の増殖抑制効果を測定する。これは細胞生存性を測定するために、Calcein  ＡＭを使用する。細胞（ｐ５３ヌルおよび変異体）を収集して、９６ウェル組織培養プレートにウェルあたり５０００個の細胞で播種した。成長培地中の細胞の容積は１００μＬである。次に化合物の連続希釈物（２×濃度）を作り、細胞のプレートに移す。成長培地中の化合物の容積は１００μＬである。細胞を含む化合物のこの希釈物は、化合物の１×最終希釈物を与える（２００μＬ全容積）。次にプレートを３７℃で７２時間インキュベートする。次に培地を流出させ、カルセインＡＭを適切な濃度で添加して、プレートを暗所で１５分間インキュベートして、蛍光を読取る。本アッセイによるＥＣ５０値（ｕＭ；ＭＢ４６８）に対応する文字の評価は次のように割り当てられた：２ｕＭ未満のＥＣ５０値を有する化合物は、文字「Ａ」が割り当てられた。２ｕＭから４ｕＭ未満のＥＣ５０値を有する化合物は、文字「Ｂ」が割り当てられた。４ｕＭから６ｕＭ未満のＥＣ５０値を有する化合物は、文字「Ｃ」が割り当てられた。６ｕＭ以上のＥＣ５０値を有する化合物は、文字「Ｄ」が割り当てられた。
【０４７８】
軟寒天アッセイ
本方法は、腫瘍形成性細胞株の特徴である付着の非存在下で増殖する細胞の能力を評価する。本アッセイで小分子をその抗腫瘍活性について評価して、結果を表３に与える。
【０４７９】
変異体ｐ５３を含有するヒト腫瘍ＤＬＤ１細胞は、０．３％アガロースおよび指示された濃度の小分子を含有する成長培地で懸濁させる。上層と同じ小分子の濃度を含有する０．６％アガロースで固化させた成長培地に、この溶液を重層する。上層が固化した後に、プレートを５％  ＣＯ２下で３７℃にて１０〜１６日間インキュベートして、コロニーを増殖させた。インキュベーションの後、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド；チアゾリルブルー；９１ｍｇ／ｍＬ）をこの寒天に重ねることによって、コロニーを染色する。コロニーをカウントして、本発明の化合物の増殖および有効性を測定する。
【０４８０】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
腫瘍サプレッサタンパク質ｐ５３の腫瘍形成性変異体の大半は、ＤＮＡ結合ドメインにおける高次構造上の変化のために、生理的温度において配列特異的ＤＮＡ結合活性を欠いている。ｐ５３  ＤＮＡ結合ドメインに結合する小分子およびペプチドは高次構造を安定化させて、変異体ｐ５３タンパク質へのＤＮＡ結合活性を回復させる（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６，２５０７−２５１０，１９９９；ＰＮＡＳ，９９，９３７−９４２，２００２）。３Ｈ標準化合物（下に示す構造；＊のついた炭素原子は標識された原子である）
【０４８１】
【化３３８】
2009501232.tif 000289
、ｐ５３に結合する放射性標識小分子、およびＧＳＴ−ｐ５３  ＤＮＡ結合ドメイン（ａａ９２−ａａ３１２）を使用して、本発明者らは定量的スクリーニングアッセイを開発した。該アッセイは、分子相互作用を測定するためにＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによって開発されたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術に基づく。簡潔には、ＧＳＴ−ｐ５３、３Ｈ標準およびグルタチオン−ＳＰＡビーズの複合体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、スクリーニングされる新規化合物の存在下で室温にて、混合しながら１時間インキュベートする。信号はＭｉｃｒｏｂｅｔａで読取る。３Ｈ標準化合物を置換する能力を有する化合物を選択する。このような分子は高次構造を安定化させ、変異体ｐ５３タンパク質のＤＮＡ結合活性を回復させる。
【０４８２】
上のアッセイを使用して、本発明の化合物がｐ５３コアに直接結合して、変異体ｐ５３のＤＮＡ結合活性を回復する能力を決定して、選択された化合物についての結果を上記の種々の表に与えている。より低い「薬物２μｇ／ｍＬにおける％残存総結合（residual total binding）（Ｔ）」は、より優れた性能を示す。
【０４８３】
本アッセイによる薬物（すなわち本発明の化合物）２μｇ／ｍＬにおける％残存総結合に対応する文字の評価は、次のように割り当てられている：０％から２０％未満の％残存Ｔ値を有する化合物は、文字「Ａ」が割り当てられている。２０％から４０％未満の％残存Ｔ値を有する化合物は、文字「Ｂ」が割り当てられている。４０％から８０％未満の％残存Ｔ値を有する化合物は、文字「Ｃ」が割り当てられている。８０％以上の％残存Ｔ値を有する化合物は、文字「Ｄ」が割り当てられた。数個の例示的な化合物の２μｇ／ｍＬにおける正確な％残存Ｔ値を下に示す：
【０４８４】
【化３３９】
2009501232.tif 000290
【０４８５】
【化３４０】
2009501232.tif 000291
生体内抗腫瘍研究
未病期分類モデル：
本モデルでは、腫瘍細胞が接種された直後に治療を開始する。
【０４８６】
５〜６週齢メスのヌードマウスに、第１日に５×１０６個のＤＬＤ−１ヒト結腸腺癌細胞を接種し、第３日にランダム化する。これらのマウスの投薬を第４日に開始する。各群に１０匹のマウスを有する群１〜４には１２時間ごとに、ビヒクル、本発明の化合物１０ｍｐｋ、３０ｍｐｋ、および５０ｍｐｋをそれぞれ３１日間にわたって経口投薬する。すべての動物は少なくとも毎日慎重に監視して、各腫瘍を週２回測定する。
【０４８７】
病期分類モデル：
本モデルでは、治療の開始を腫瘍が特定の体積になるまで遅らせる。
【０４８８】
５〜６週齢メスのヌードマウスに、第１日に５×１０６個のＤＬＤ−１ヒト結腸腺癌細胞を接種し、第１０日にランダム化する。これらのマウスの投薬を第１０日に開始する。各群に１０匹のマウスを有する群１〜５に、１２時間ごとに、処置なし、ビヒクル、本発明の化合物１０ｍｐｋ、３０ｍｐｋ、および５０ｍｐｋをそれぞれ２６日間にわたって経口投薬する。すべての動物は少なくとも毎日慎重に監視して、各腫瘍を週２回測定する。
【０４８９】
テモゾロミドによる増殖抑制の増強
上記のように、本発明の化合物は、テモゾロミド（ＴＭＺ）の増殖抑制活性を増強する。このことは、化合物が各種の細胞株においてＴＭＺ  ＩＣ５０を低下させることを示すことにより例証されうる。本アッセイに使用されうる増殖アッセイは上記アッセイと類似しており、次の一般ステップを含む。
・ＴＭＺを完全培地で２倍に希釈する。
・細胞を収集して、希釈ＴＭＺを含む各ウェルに入れる。細胞濃度は、完全培地中に各ウェル当たり５０００細胞である。
・本発明の化合物の適切な濃度を次に各ウェルに、希釈ＴＭＺと併せて添加する。
・プレートを３７℃にて７２時間インキュベートする。
・培地を流出させて、カルセインＡＭ（１０ｕＭ）をウェル当たり５０μＬ添加する。次にプレートを蛍光プレートリーダで読取る。
【０４９０】
上記実施形態に、その広範な発明の概念から逸脱せずに変更を行えることが当業者によって認識されるであろう。したがって本発明は開示された特定の実施形態に限定されないが、添付請求項によって定義されるように、本発明の精神および範囲内である実施形態を含むものとすることが理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月14日(2008.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009501232.tif 000354
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、ここで、
（ｉ）Ｘは、ＯＲ４、ＳＲ５またはＮ（Ｒ６）２であり；
（ｉｉ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−、および−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−から成る群より選択されるリンカーであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素およびアルキルから成る群より選択され；
（ｉｖ）Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから成る置換基の群より選択され；ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基それぞれが場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれは場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分のそれぞれが該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
（ｖ）Ｒ４、Ｒ５、および各Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで該Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール置換基のそれぞれが該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し、炭素環または複素環は場合により、アリール環に縮合でき；
ここで該Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６置換基の該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれは場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１つまたは２つのラジカルによって置換でき；
ここでＸがＮ（Ｒ６）２であるとき、２個の該Ｒ６基は場合により、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し得、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個の置換基によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール置換基のそれぞれが該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここで該Ｒ６アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル置換基のそれぞれは場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より選択される１または２個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール部分のそれぞれが該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
（ｖｉｉ）各Ｒ７は、水素、アルキル、およびベンジルから成る群より独立して選択され；
ただし、Ｌが−Ｎ（Ｒ８）−であり、式中、Ｒ８が非置換アルキルであるとき、Ｒ３は非置換アルキルであり、ＸがＮ（Ｒ６）２であり、式中、一方のＲ６が非置換アルキルであり、他方のＲ６がアルコキシ置換アリールである、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
ＸがＮ（Ｒ６）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がどちらも水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、アルキルおよびアルケニルから成る置換基の群より選択され；
ここで該アルキルおよびアルケニル置換基が場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基のそれぞれが該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分のそれぞれが該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記アルキルおよびアルケニル置換基が場合により、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−、フルオレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｓ−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−から成る群より独立して選択される１または２個の部分によって独立して置換でき；
ここで該アリール部分が場合により、ハロ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキル−Ｓ−、アリール、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、およびＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換でき；
ここで該シクロアルキル部分が場合により、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ラジカルによって置換でき；
ここで該アリールおよびシクロアルキル部分が隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここで該へテロアリール部分が場合により、アルキル、ヘテロアリール、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換でき；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個の基によって置換できる；
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記シクロアルキル部分がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記シクロシクリル部分がピペリジニル、およびジヒドロピラニルから成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記ヘテロアリール部分がフラニル、チオフェニル、ピロリル、
【化２】
2009501232.tif 000355
から成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
前記アリール部分が、隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するアリール部分であって、該ラジカルが結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するアリール部分を含めて、フェニル、ナフチル、
【化３】
2009501232.tif 000356
から成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基から成る置換基の群より選択され、
ここで該シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分が該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれは場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる；
請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
前記シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が場合により、シアノ、アルキル、アリール、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここで該シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル置換基が同じ炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得る、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
前記シクロアルキル置換基が、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するシクロアルキル置換基であって、該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成する部分を含有するシクロアルキル置換基を含めて、そして同じ炭素上に部分を含有するシクロアルキル置換基であって該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成する部分を含有するシクロアルキル置換基を含めて、多環式環系、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ポリシクロアルキル、
【化４】
2009501232.tif 000357
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ヘテロシクリル置換基が、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するヘテロシクリル置換基であって、該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するヘテロシクリル置換基を含めて、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、
【化５】
2009501232.tif 000358
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、アリールおよびヘテロアリールから成る置換基の群より選択され；
ここで該アリールおよびヘテロアリール置換基が場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ−、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで各該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分が場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；
ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル部分のそれぞれが該部分内のどこかで隣接する炭素原子上に２個のラジカルを含有するとき、そのようなラジカルは場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここでアリール代替物を含有する該ラジカルのそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換できる；
請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記アリールおよびヘテロアリール置換基が、シアノ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル−Ｓ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、アラルキル、およびシアノアルキルから成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；
ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換でき；
ここで該アリールおよびヘテロアリール置換基が該置換基内のどこかで隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、各出現で独立して、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得る；
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アリール置換基が、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するアリール置換基であって、該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するアリール置換基を含めて、フェニル、ナフチル、
【化６】
2009501232.tif 000359
から成る群より選択され、そのそれぞれが場合により置換されうる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロアリール置換基が、隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するヘテロアリール置換基であって、該部分が結合する炭素原子と一緒になって５〜６員炭素環または複素環を形成するヘテロアリール置換基を含めて、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、
【化７】
2009501232.tif 000360
から成る群より選択され、そのそれぞれは場合により置換されうる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
一方のＲ６が、水素またはアルキルから成る置換基の群より選択され、他方のＲ６が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから成る置換基の群より選択され；ここで該他方のＲ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール置換基のそれぞれが場合により、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ−、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１〜４個の部分によって独立して置換でき；ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基が隣接する炭素原子上に２個の部分を含有するとき、そのような部分は場合により、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員炭素環または複素環を形成し得；
ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが場合により、メチレンジオキシ、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、アリール−アルキニル−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル−Ｏ−、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）２−アミノ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、フルオレニル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、アリール−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（アリール）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって独立して置換でき；ここでアリール代替物を含有する該部分のそれぞれが場合により、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、パーハロアルキルおよびパーハロアルコキシから成る群より独立して選択される１または２個のラジカルによって置換できる；請求項２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
一方のＲ６が水素であり、他方のＲ６が、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）、および（アルキル）２−アミノから成る群より選択される１または２個の部分により置換されるアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ（Ｒ６）２が、
【化８】
2009501232.tif 000361
から成る群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が
【化９−１】
2009501232.tif 000362
【化９−２】
2009501232.tif 000363
【化１０】
2009501232.tif 000364
【化１１】
2009501232.tif 000365
【化１２】
2009501232.tif 000366
【化１３】
2009501232.tif 000367
【化１４】
2009501232.tif 000368
【化１５】
2009501232.tif 000369
【化１６】
2009501232.tif 000370
【化１７】
2009501232.tif 000371
【化１８】
2009501232.tif 000372
【化１９】
2009501232.tif 000373
【化２０】
2009501232.tif 000374
【化２１】
2009501232.tif 000375
【化２２】
2009501232.tif 000376
【化２３】
2009501232.tif 000377
【化２４】
2009501232.tif 000378
【化２５】
2009501232.tif 000379
【化２６】
2009501232.tif 000380
【化２７】
2009501232.tif 000381
【化２８】
2009501232.tif 000382
【化２９】
2009501232.tif 000383
【化３０】
2009501232.tif 000384
【化３１】
2009501232.tif 000385
【化３２】
2009501232.tif 000386
【化３３】
2009501232.tif 000387
【化３４】
2009501232.tif 000388
【化３５】
2009501232.tif 000389
【化３６】
2009501232.tif 000390
【化３７】
2009501232.tif 000391
【化３８】
2009501232.tif 000392
【化３９】
2009501232.tif 000393
【化４０】
2009501232.tif 000394
【化４１】
2009501232.tif 000395
【化４２】
2009501232.tif 000396
【化４３】
2009501232.tif 000397
【化４４】
2009501232.tif 000398
【化４５】
2009501232.tif 000399
【化４６】
2009501232.tif 000400
【化４７】
2009501232.tif 000401
【化４８】
2009501232.tif 000402
【化４９】
2009501232.tif 000403
【化５０】
2009501232.tif 000404
【化５１】
2009501232.tif 000405
【化５２】
2009501232.tif 000406
から成る群あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルから選択される、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が
【化５３】
2009501232.tif 000407
【化５４】
2009501232.tif 000408
【化５５】
2009501232.tif 000409
【化５６】
2009501232.tif 000410
【化５７】
2009501232.tif 000411
から成る群あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が
【化５８】
2009501232.tif 000412
【化５９】
2009501232.tif 000413
から成る群あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化６０】
2009501232.tif 000414
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の単離または精製された形態。
【請求項２６】
薬学的に受容可能な担体と組合せて、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を含む、製薬組成物。
【請求項２７】
抗癌剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性のインヒビター、制吐剤、および免疫増強薬から成る群より選択される１つ以上の化合物をさらに含む、請求項２６に記載の製薬組成物。
【請求項２８】
前記抗癌剤がエストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドレセプター調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、血管新生インヒビター、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントを妨害する因子、およびアポトーシス誘発剤から成る群より選択される、請求項２７に記載の製薬組成物。
【請求項２９】
前記細胞毒性剤がテモゾラミドである、請求項２８に記載の製薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、テモゾラミドとの組合せの治療有効量を含む、製薬組成物。
【請求項３１】
細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼインヒビター、代謝拮抗薬、アルキル化剤、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、シグナル伝達インヒビター、ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター、ホルモン療法の組み合わせ、およびアロマターゼの組み合わせから成る群より選択される１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２７に記載の製薬組成物。
【請求項３２】
ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス、およびその混合物から成る群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項３１に記載の製薬組成物。
【請求項３３】
被験体における細胞増殖性疾患を治療するための組成物であって、少なくとも１つの請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量を含む、組成物。
【請求項３４】
前記細胞増殖性疾患が癌、過形成、心肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医療処置後の細胞増殖である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記癌が脳、尿生殖路、心臓、消化管、肝臓、骨、神経系、および肺の癌から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記癌が肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、および乳癌から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記癌が膵臓癌および脳腫瘍から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
放射線治療に適している、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
抗癌剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性のインヒビター、制吐剤、および免疫増強薬から成る群より選択される少なくとも１つの化合物をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
放射線治療に適している、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記抗癌剤がエストロゲンレセプター調節因子、アンドロゲンレセプター調節因子、レチノイドレセプター調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、血管新生インヒビター、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントを妨害する因子、およびアポトーシス誘発剤から成る群より選択される、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記細胞毒性剤がテモゾラミドである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
被験体における細胞増殖性疾患を治療するための組成物であって、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、テモゾラミドとの組合せの治療有効量を含む、組成物。
【請求項４５】
細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼインヒビター、代謝拮抗薬、アルキル化剤、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、シグナル伝達インヒビター、ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター、ホルモン療法の組み合わせ、およびアロマターゼの組み合わせから成る群より選択される１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス、およびその混合物から成る群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
癌細胞におけるテモロゾミドの増殖抑制活性を増強するためのプロセスであって、該細胞に請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、テモゾラミドとの組合せの治療有効量を投与するステップを含む、プロセス。
【請求項４８】
前記癌細胞が膵臓細胞および神経膠腫細胞から成る群より選択される、請求項４７に記載のプロセス。
【国際調査報告】
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