(57)【要約】  本明細書に開示されるのは、ＲＡＲβ２受容体における活性を伴う新規化合物である。さらに開示されるのは、癌、記憶欠損および統合失調症などの神経障害、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性障害、乾癬および関節リウマチなどの炎症性障害、眼障害および鬱病の症状の処置のための、またはそれらを軽減するための、かかる化合物の使用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009501721.tif 000033
またはその単一異性体、異性体の混合物、異性体のラセミ混合物、溶媒和物、多形体、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグであって、
式中：
Ｒ１ａ  Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−５置換または非置換直鎖または分枝アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｃｙは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換複素環からなる群より選択され；
Ｔ１は、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または置換もしくは非置換分岐アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３ＯＲ２、−ＯＲ３ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）からなる群より選択され；
Ｔ２は、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アセチレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、−ＯＲ３−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）−からなる群より選択され；
Ｙは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ４ａは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環からなる群より独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ４ａは共に、場合により−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２と置換されるＣ３−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６置換または非置換直鎖または分枝アルキニレン、Ｃ３−Ｃ７置換または非置換シクロアルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨＣＨ２ＣＨ２）２、およびＣ５−Ｃ７置換または非置換シクロアルケニレンからなる群より選択され；および
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ２０置換または非置換の、直鎖または分枝アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換アリールより選択される、化合物。
【請求項２】
前記プロドラッグが、前記化合物のエステル誘導体、アミド誘導体、カルボヒドロキサム酸誘導体、イミダゾール誘導体、カルボヒドラジド誘導体、またはペプチド誘導体より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＯＲ９または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙが次式からなる群より選択され、
【化２】
2009501721.tif 000034
式中：
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルキニル、場合により置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸塩、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６、および−ＳＲ６からなる群より独立して選択され；および
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち２個およびそれらが結合する原子が共に複素環を形成してもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙが次式からなる群より選択され、
【化３】
2009501721.tif 000035
式中：
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルキニル、場合により置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸塩、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、および−ＣＮからなる群より選択され；および
Ｒ６およびＲ６ａは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち２個およびそれらが結合する原子が共に複素環を形成してもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
次式：
【化４】
2009501721.tif 000036
【化５】
2009501721.tif 000037
【化６】
2009501721.tif 000038
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
次式：
【化７】
2009501721.tif 000039
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次式：
【化８】
2009501721.tif 000040
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物がＲＡＲβ受容体サブタイプにおける活性を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物がレチノイン酸受容体サブタイプβアイソフォーム２（ＲＡＲβ２）における活性を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
癌の処置または癌症状の軽減のための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項１２】
化学療法剤または放射線療法の同時投与をさらに含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化学療法剤または放射線療法が悪性腫瘍を含んでなる癌の処置に有効である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、乳癌および頭部、頸部、肺、食道、乳腺、膵臓、または子宮頸部における腫瘍からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
神経障害の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項１６】
前記神経障害が、空間学習および記憶課題における能力欠陥および加齢性記憶欠損からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経障害が、認知が変化する障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経障害が統合失調症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
神経変性障害の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項２０】
前記神経変性障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経変性障害が運動ニューロン疾患である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記神経変性障害が脳卒中により引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記神経変性障害が神経細胞傷害により引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経変性障害が脊髄損傷に起因する神経細胞傷害により引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記神経変性障害が心筋障害に起因する神経細胞傷害により引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記神経変性障害が糖尿病における膵島細胞傷害により引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記神経変性障害が多発性硬化症により引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
過剰増殖性または炎症性障害の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項２９】
炎症性障害が慢性炎症性障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
炎症性障害が乾癬または関節リウマチである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、過剰増殖性または炎症性障害を処置するうえで有効な別の薬物と組み合わせて与えられる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記別の薬物が、ＴＮＦ調節因子、コルチコステロイド、またはＴ細胞活性化調節因子である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＴＮＦ調節因子またはＴ細胞活性化調節因子が、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびエファリズマブからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
眼障害または眼病態の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項３５】
鬱病の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項３６】
１つまたは複数のＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニスト、またはアンタゴニストである化合物を同定する方法であって、
ＲＡＲβ受容体を請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の試験化合物と接触させるステップ、および
前記１つまたは複数のＲＡＲβ受容体の活性レベルにおける任意の変化を測定することで試験化合物を１つまたは複数のＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニスト、またはアンタゴニストとして同定するステップを含んでなる、方法。
【請求項３７】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容可能なアジュバント、賦形剤または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項３８】
癌の処置において、または癌症状を軽減するために使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記癌の処置または癌症状の軽減が化学療法または放射線療法と組み合わされる、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
癌が悪性腫瘍を含んでなる、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
前記癌が、乳癌および頭部、頸部、肺、食道、乳腺、膵臓、または子宮頸部における腫瘍からなる群より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
神経障害の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記神経障害が空間学習および記憶課題における能力欠陥および／または加齢性記憶欠損である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記神経障害が、認知が変化する障害である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
前記神経障害が統合失調症である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
神経変性障害の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
神経変性障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
過剰増殖性または炎症性障害の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
炎症性障害が慢性炎症性障害である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
炎症性障害が乾癬または関節リウマチある、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
眼障害または眼病態の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
鬱病の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
関連出願
本出願は、２００５年７月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／６９８，６２２号明細書、および２００６年２月２１日に出願された同第６０／７７５，５２３号明細書の利益を主張し、これらの双方が当該明細書における全ての例、図、および付属書を含め全体として参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
以下に記載される本発明の態様は、概して、核内受容体ファミリーの受容体、およびより具体的にはレチノイン酸受容体サブタイプβアイソフォーム２（ＲＡＲβ２）における応答に影響を及ぼす化合物に関する。加えて、癌、統合失調症、鬱病、記憶欠損、パーキンソン病およびアルツハイマー病、乾癬および関節リウマチなどの炎症性障害の症状を軽減するため、および眼障害／病態における眼表面の発育および維持を改善するためのかかる化合物の使用が開示される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
レチノイドは、食事性ビタミンであるビタミンＡの代謝に由来する小さい脂溶性分子である。天然および合成レチノイド誘導体は、細胞の成長、分化、アポトーシス、恒常性および胚発生に対し多面発現効果を及ぼす。数々の非選択的レチノイドが現在、販売され、または皮膚科学および腫瘍学における使用に向け臨床治験を受けている。例えば、トレチノイン（オールトランスレチノイン酸）、イソトレチノイン（１３−シスレチノイン酸）およびエトレチナート（合成レチノイン酸類似体）が、ざ瘡、乾癬、光老化および扁平上皮癌の処置において使用され成功を収めている。しかしながら、急性および慢性中毒性副作用（骨格異常、皮膚毒性、トリグリセリド上昇、催奇形性）が一般的に所見され、これは処置の中断につながり得る。
【０００４】
レチノイドの生物学的作用は、２種のクラスの核ホルモン受容体、すなわちレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）により媒介される。ＲＡＲおよびＲＸＲはステロイド核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子であり、大部分の核内受容体と同様、レチノイド受容体は次のモジュール構造を示す：Ｎ末端リガンド非依存性活性化ドメイン（ＡＦ−１）、リガンド依存性ドメイン（ＬＢＤ）に隣接するＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびＬＢＤと連続するとともにＣ末端側終端に位置するリガンド依存性活性化ドメイン（ＡＦ−２）。ＲＡＲおよびＲＸＲの各々について、α、β、およびγとして分類される３種の受容体サブタイプが報告されている。報告によれば全６種のサブタイプは発生中の胚および成体において異なる発現パターンを有し、従って特異的かつ非重複性機能を呈すると考えられる。
【０００５】
さらに、各ＲＡＲおよびＲＸＲサブタイプについて数個のアイソフォームが記載されている。特に、ＲＡＲβは４個の既知のアイソフォームからなり、これらは２個のプロモーターＰ１（ＲＡＲβ１およびＲＡＲβ３）およびＰ２（ＲＡＲβ２およびＲＡＲβ４）を使用して生成される。アイソフォームは、Ｎ側最末端に位置するそれらのＡＦ−１転写活性化ドメインの性質が異なるに過ぎない。特に、ＲＡＲβ１およびＲＡＲβ３は非常に類似したＡＦ−１ドメインを有し、唯一の相違はＲＡＲβ３における追加的な２７アミノ酸挿入の存在である。他方、ＲＡＲβ２は固有のＡＦ−１ドメインを有するが、ＲＡＲβ４にはかかるドメインならびにそのＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）の部分が欠損している。文献データは、その切断されたＤＢＤドメインのため、ＲＡＲβ４がドミナントネガティブ変異体として働く可能性があるという知見を支持する。興味深いことに、アイソフォームは異なる空間的および時間的分布を有する。例えば、マウスにおいて、ＲＡＲβ１およびＲＡＲβ３は比較的制限されたパターンを示し、脳では高い出現率であるとともに、肺および皮膚においては限られた量である。ＲＡＲβ２は、特に脳および心臓においてより広範に、および肝臓、腎臓および骨格筋においてははるかに低い水準で、発現する。ヒトにおいては、ＲＡＲβ１、２および４アイソフォームのみが発現する。
【０００６】
ＲＡＲβ２調節化合物は癌を処置するために使用されてもよい。増加する一連の証拠は、ＲＡＲβ２遺伝子が腫瘍抑制遺伝子であるとともにレチノイドの化学的予防作用がＲＡβＰ２の誘導によるものであるという仮説を支持する。例えば、腫瘍抑制特性を伴う遺伝子を不活化させるために一般的に使用される方策である、ＲＡＲβ２遺伝子の過剰メチル化が、結腸直腸癌、小細胞肺癌および乳癌において確認される。さらに、より高いメチル化頻度もまた乳癌から生じる骨、脳、および肺転移において確認される。ＲＡＲβ２発現は、乳癌、頭頸癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、膵癌、および子宮頸癌を含む多くの悪性腫瘍において低減する。ＲＡＲβ、および特にＲＡＲβ２は、現在このように様々な癌の種々の臨床予防治験においてサロゲートエンドポイントバイオマーカーとして使用されている。ＲＡＲβ２リガンドは単独で、または既存の化学療法または放射線療法と組み合わせて使用され得るであろう。選択的レチノイドＲＡＲα／βリガンドのタキソール（パクリタキセル）との併用処置による相乗的な細胞毒性が既に実証済みである。
【０００７】
ＲＡＲβ２調節化合物は、様々な神経障害を処置するために使用されてもよい。例えばＲＡＲβヌルマウスは中脳辺縁系ドーパミンシグナル経路の機能不全に関連する運動性欠陥を呈する。さらにこれらの動物は、シナプス可塑性の広範に研究されている形態である、海馬長期増強（ＬＴＰ）および長期抑圧（ＬＴＤ）を欠損する。これは結果として空間学習および記憶課題における実質的な能力欠陥をもたらす。興味深いことに、ＲＡＲβ２の脳内発現はドーパミンＤ１およびＤ２受容体のそれと著しく重複する。他の動物試験は、レチノイドの前駆体であるビタミンＡの欠乏が結果として空間学習および記憶障害ならびに海馬の長期シナプス可塑性の消失をもたらすことを明らかにしている。さらに、マウスにおける加齢性関係性記憶欠損はＲＡＲβの発現の減少に関連する。パンＲＡＲアゴニストであるレチノイン酸の投与は、行動障害の完全な回復および関連するＲＡＲβ発現の増加を伴う。これらの作用はＲＡＲアンタゴニストの使用により拮抗され得る。最後に、増加する一連の証拠は、ＲＡＲβ２が末梢および中枢神経系からの神経突起伸長に関与することを示す。従って、ＲＡＲβ２調節化合物は治療上、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性障害の処置に関係するであろう。その認知機能への関与のため、認知が変化する神経障害、特に統合失調症もまた関係する。最後に、イソトレチノインの使用からの臨床データが鬱病および自殺との関連を示唆している。
【０００８】
ＲＡＲβ２調節化合物は様々な過剰増殖性および炎症性障害を処置するために使用されてもよい。ＲＡＲβ発現が皮膚における検出限界を下回ったとしても、ＲＡＲβ２調節化合物は、ＦｏｓおよびＪｕｎ関連タンパク質からなるヘテロ二量体転写因子である活性化タンパク質１（ＡＰ１）複合体の転写抑制を通じて、間接的に作用し得る。ＡＰ１は、メタロプロテアーゼ、サイトカイン、および乾癬、関節リウマチなどの疾患における細胞外基質の代謝回転、炎症および過剰増殖ならびに腫瘍転移において重要な役割を果たす他の因子の発現に関与する。レチノイドの転写抑制作用は転写活性化とは無関係の機序を通じて媒介され、転写因子のＲＡＲ依存性制御およびＡＰ１調節型プロモーター上の補因子構築に関与する。関連する治療適応症としては、ざ瘡、乾癬、光老化および他の皮膚科学的障害が挙げられる。ＲＡＲβ２調節化合物はまた慢性炎症性障害および特に関節リウマチに対し使用されてもよい。例えば、レチノイドはＡＰ−１複合体との相互作用を通じてコラゲナーゼ遺伝子発現を抑制する。コラーゲンを分解する線維芽細胞間質コラゲナーゼＭＭＰ−１は、関節炎における軟骨基質の分解において重要な役割を果たすと考えられる。関節炎の動物モデルにおいて、ＲＡＲアンタゴニストは関節炎の臨床および組織学的スコアを改善する。
【０００９】
ＲＡＲβ２調節化合物は眼障害／病態を処置するために使用されてもよい。天然レチノイドの前駆体であるビタミンＡは眼表面の正常な発育および維持に必須である。眼において、ＲＡＲβ−ｍＲＮＡ転写物は、角膜実質細胞、結膜線維芽細胞および角膜上皮細胞内で検出可能である。ＲＡＲβ発現は主に眼窩周囲の間充織および毛様体に限局されている。さらに、レチノイン酸はＲＡＲβの角膜および結膜線維芽細胞における発現をさらに誘導する。ＲＡＲβのノックアウトは、ＲＡＲβが網膜細胞集団の調節に関与する主要なＲＡＲサブタイプであることを示す。ニワトリにおいて、レチノイン酸はそのＲＡＲβに対する作用を通じて形態覚遮断近視に関連する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本明細書に開示される一実施形態は、式Ｉの化合物
【化１】
2009501721.tif 000002
またはその単一異性体、異性体の混合物、異性体のラセミ混合物、溶媒和物、多形体、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含み、
式中：
Ｒ１ａ  Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−５置換または非置換直鎖または分岐アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｃｙは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換複素環からなる群より選択され；
Ｔ１は、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルケニル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３ＯＲ２、−ＯＲ３ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）からなる群より選択され；
Ｔ２は、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アセチレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、−ＯＲ３−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）−からなる群より選択され；
Ｙは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９−からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ４ａは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環からなる群より独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ４ａは場合により−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２と置換されるＣ３−Ｃ８ヘテロアリールを共に形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６置換または非置換直鎖または分枝アルキニレン、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨＣＨ２ＣＨ２）２、および置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニレンからなる群より選択され；および
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ２０置換または非置換の、直鎖または分枝アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換アリールより選択される。
【００１１】
本発明の実施形態においてＣｙは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換複素環からなる群より選択される。
【００１２】
一実施形態において、式Ｉの化合物のプロドラッグは、該化合物のエステル誘導体、アミド誘導体、カルボヒドロキサム酸誘導体、イミダゾール誘導体、カルボヒドラジド誘導体、またはペプチド誘導体より選択される。
【００１３】
一実施形態において、Ｙは−ＯＲ９または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。
【００１４】
ある実施形態において、Ｃｙは次式からなる群より選択される：
【化２】
2009501721.tif 000003
式中：
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５Ｃは、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルキニル、場合により置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸塩、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｚ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６、および−ＳＲ６からなる群より独立して選択され；および
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち２個およびそれらが結合する原子が共に複素環を形成する。
【００１５】
一実施形態において、Ｃｙは次式からなる群より選択され、
【化３】
2009501721.tif 000004
式中：
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルキニル、場合により置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸塩、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、および−ＣＮからなる群より独立して選択され；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち２個およびそれらが結合する原子が共に複素環を形成する。
【００１６】
一実施形態において、式Ｉに従う化合物は次式からなる群より選択される。
【化４】
2009501721.tif 000005
【化５】
2009501721.tif 000006
【化６】
2009501721.tif 000007
【００１７】
本発明の実施形態において好ましいプロドラッグは式Ｉのエステルであり、次式からなる群より選択される。
【化７】
2009501721.tif 000008
【００１８】
一実施形態において、式Ｉの化合物はＲＡＲβ受容体サブタイプにおいて活性を有する。一実施形態において、化合物はレチノイン酸受容体サブタイプβアイソフォーム２（ＲＡＲβ２）において活性を有する。
【００１９】
本明細書に開示される別の実施形態は、癌の処置のための、または癌症状を軽減するための方法を含み、治療的に有効量の少なくとも１種の上述される化合物を対象に投与するステップを含んでなる。本実施形態の態様は、上述される化合物の少なくとも１種を少なくとも１種の化学療法剤および／または放射線療法と併用して投与するステップを含む。用語「と併用して」は、他の処置の前、それと同時、またはその後に与えられることを意味する。一実施形態において、癌は悪性腫瘍に関連する。一実施形態において、癌は、乳癌および頭部、頸部、肺、食道、乳腺、膵臓、または子宮頸部における腫瘍からなる群より選択される。
【００２０】
本明細書に開示される実施形態は、神経障害の症状を処置または軽減するための方法を含み、治療的に有効量の少なくとも１種の上述される化合物を対象に投与するステップを含んでなる。一実施形態において、神経障害は、空間学習および記憶課題における能力欠陥および加齢性記憶欠損からなる群より選択される。一実施形態において、神経障害は、認知が変化する障害である。一実施形態において、神経障害は統合失調症である。
【００２１】
本明細書に開示される実施形態は、神経変性障害の症状を処置または軽減するための方法を含み、治療的に有効量の少なくとも１種の上述される化合物を対象に投与するステップを含んでなる。一実施形態において、神経変性障害はパーキンソン病またはアルツハイマー病である。
【００２２】
本明細書に開示される別の実施形態は、神経変性障害の症状を処置または軽減するための方法を含み、治療的に有効量の少なくとも１種の上述される化合物を対象に投与するステップを含んでなる。一実施形態において、神経変性障害は、例えば脊髄損傷、脳卒中、心筋傷害、多発性硬化症によりミエリンに対し引き起こされる傷害および糖尿病における膵島細胞傷害後に神経再生が必要である場合の神経変性障害の処置方法が関係する。
【００２３】
本明細書に開示される別の実施形態は、過剰増殖性または炎症性障害の症状を処置または軽減するための方法を含み、治療的に有効量の少なくとも１種の上述される化合物を対象に投与するステップを含んでなる。一実施形態において、炎症性障害は慢性炎症性障害である。一実施形態において、炎症性障害は乾癬または関節リウマチである。一実施形態は、式Ｉの少なくとも１種の化合物を、皮質コルチコイド、ＴＮＦ調節因子、例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびエファリズマブなどのＴ細胞活性化調節因子などの炎症性障害向けの他の処置と組み合わせて投与するステップを含む。
【００２４】
本明細書に開示される別の実施形態は、眼障害または眼病態の症状を処置または軽減するための方法を含み、治療的に有効量の少なくとも１種の上述される化合物を対象に投与するステップを含んでなる。
【００２５】
本明細書に開示される別の実施形態は、鬱病の症状を処置または軽減するための方法を含み、治療的に有効量の少なくとも１種の上述される化合物を対象に投与するステップを含んでなる。
【００２６】
本明細書に開示される別の実施形態は、１つまたは複数のＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニスト、またはアンタゴニストである化合物を同定する方法を含み、ＲＡＲβ受容体を少なくとも１種の上述される試験化合物と接触させるステップおよび１つまたは複数のＲＡＲβ受容体の活性レベルにおける任意の変化を測定することで試験化合物を１つまたは複数のＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニスト、またはアンタゴニストとして同定するステップを含んでなる。
【００２７】
本明細書に開示される別の実施形態は、上述される化合物および少なくとも１種の薬学的に許容可能なアジュバント、賦形剤または担体を含んでなる医薬組成物を含む。
【００２８】
本明細書に開示される別の実施形態は、癌の処置において、または癌症状を軽減するために使用される上述の化合物を含む。一実施形態において、化合物は化学療法または放射線療法と組み合わせた使用向けである。一実施形態において、癌は悪性腫瘍に関連する。一実施形態において、癌は、乳癌および頭部、頸部、肺、食道、乳腺、膵臓、または子宮頸部における腫瘍からなる群より選択される。
【００２９】
本明細書に開示される別の実施形態は、神経障害の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される上述の化合物を含む。一実施形態において、神経障害は空間学習および記憶課題における能力欠陥および／または加齢性記憶欠損である。一実施形態において、神経障害は認知が変化する障害である。一実施形態において、神経障害は統合失調症である。
【００３０】
本明細書に開示される別の実施形態は、神経変性障害の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される上述の化合物を含む。一実施形態において、神経変性障害はパーキンソン病またはアルツハイマー病である。
【００３１】
本明細書に開示される別の実施形態は、過剰増殖性または炎症性障害の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される上述の化合物を含む。一実施形態において、炎症性障害は慢性炎症性障害である。一実施形態において、炎症性障害は乾癬または関節リウマチである。
【００３２】
本明細書に開示される別の実施形態は、眼障害または眼病態の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される上述の化合物を含む。
【００３３】
本明細書に開示される別の実施形態は、鬱病の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される上述の化合物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
特定の実施形態の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物
【化８】
2009501721.tif 000009
またはその単一異性体、異性体の混合物、異性体のラセミ混合物、溶媒和物、多形体、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグに関し、
式中：
Ｒ１ａ  Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−５置換または非置換直鎖または分枝アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｃｙは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換複素環からなる群より選択され；
Ｔ１は、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルケニル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３ＯＲ２、−ＯＲ３ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）からなる群より選択され；
Ｔ２は、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アセチレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、−ＯＲ３−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）−からなる群より選択され；
Ｙは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ４ａは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環からなる群より独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ４ａは共に、場合により−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２と置換されるＣ３−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６置換または非置換直鎖または分枝アルキニレン、Ｃ３−Ｃ７置換または非置換シクロアルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨＣＨ２ＣＨ２）２、およびＣ５−Ｃ７置換または非置換シクロアルケニレンからなる群より選択され；および
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ２０置換または非置換の、直鎖または分枝アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換アリールより選択される。
【００３５】
ある実施形態において、式Ｉの特定の化合物は、式Ｉに従う他の化合物へと容易に代謝するプロドラッグである。ある実施形態は、式Ｉの化合物の誘導体であるプロドラッグを含む。本発明のある実施形態においてプロドラッグは、式Ｉに従う化合物のエステル誘導体、アミド誘導体、カルボヒドロキサム酸誘導体、イミダゾール誘導体、カルボヒドラジド誘導体、またはペプチド誘導体である。好適なプロドラッグとしては、式Ｉの化合物および例えば生体内で加水分解性であるなど代謝的に不安定な式Ｉに従う化合物の誘導体が挙げられる。ある実施形態において、かかるプロドラッグとしては、式中、Ｙ１が−ＯＲ９および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９より選択される式Ｉの化合物が挙げられる。
【００３６】
本発明に従う化合物の好ましい実施形態においてＣｙは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換複素環からなる群より選択される。
【００３７】
上述の実施形態においてＣｙは好ましくは、次式からなる群より選択される：
【化９】
2009501721.tif 000010
式中：
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５Ｃは、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルキニル、場合により置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸塩、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、および−ＳＯ２Ｒ６および−ＳＲ６からなる群より独立して選択され；および
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち２個およびそれらが結合する原子が共に複素環を形成する。
【００３８】
本発明の化合物の好ましい実施形態においてＣｙは次式からなる群より選択される。
【化１０】
2009501721.tif 000011
【００３９】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は以下の化合物からなる群より選択される：
【化１１】
2009501721.tif 000012
【化１２】
2009501721.tif 000013
【化１３】
2009501721.tif 000014
【化１４】
2009501721.tif 000015
【００４０】
一態様において、本発明は、癌の処置のための、または癌症状を軽減するための方法に関し、対象に式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる。本方法は、単独で、または既存の化学療法または放射線療法と組み合わせて使用され得るであろう。
【００４１】
一態様において、本発明は、癌が、乳癌、頭頸癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、膵癌、および子宮頸癌を含む悪性腫瘍に関連する場合の癌の処置方法に関する。
【００４２】
一態様において、本発明は、限定はされないが、空間学習および記憶課題における能力欠陥および加齢性記憶欠損を含む、様々な神経障害の症状を処置または軽減するための方法に関し、対象に式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる。
【００４３】
一態様において、本発明は、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性障害の処置方法に関し、対象に式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる。
【００４４】
一態様において、本発明は、例えば脊髄損傷、脳卒中、心筋傷害、多発性硬化症においてミエリンに対し引き起こされる傷害および糖尿病における膵島細胞傷害後に神経再生が必要である場合の神経変性障害の処置方法に関し、対象に式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる。
【００４５】
一態様において、本発明は、認知が変化する場合など、例えば統合失調症の神経障害の症状を軽減するための方法に関し、ここで前記方法は対象に式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる。
【００４６】
一態様において、本発明は、様々な過剰増殖性および炎症性障害の処置方法に関し、対象に式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる。
【００４７】
一態様において、本発明は、慢性炎症性障害、例えば関節リウマチに関連する場合の炎症の処置方法に関する。
【００４８】
一態様において、本発明は、眼障害／病態を処置するための方法に関し、対象に式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含んでなる。
【００４９】
一態様において、本開示は、１つまたは複数のＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストである化合物を同定するための方法に関し、該方法は次のステップを含んでなる：ＲＡＲβ受容体を式Ｉの少なくとも１種の試験化合物と接触させるステップ；および１つまたは複数のＲＡＲβ受容体の活性レベルにおける任意の変化を測定することで、１つまたは複数のＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストである試験化合物を同定するステップ。
【００５０】
特定の実施形態において、種々の疾患および病態を軽減するための上記の方法はさらに、接触ステップに先立ち、癌、神経障害、神経変性障害、過剰増殖性および炎症性障害、眼障害／病態の症状の軽減を必要とする対象を同定するステップを含んでなる。
【００５１】
ある実施形態において、式Ｉの化合物はＲＡＲβ受容体サブタイプにおける活性を調節する。
【００５２】
本明細書に開示される化合物またはプロドラッグの１〜６８は、本明細書に開示される方法において使用されるうえで好ましい化合物またはプロドラッグを表す。
【００５３】
一態様において、本明細書に開示されるのは、ＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストである化合物の同定方法であり、該方法は、ＲＡＲβ受容体を発現する細胞を培養するステップ；細胞を本明細書に定義されるとおりの式Ｉの少なくとも１種の化合物を伴いインキュベートするステップ；およびＲＡＲβ受容体の活性における任意の増加または減少を測定することでＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストである式Ｉの化合物を同定するステップを含んでなる。
【００５４】
特定の実施形態において、培養細胞はＲＡＲβ受容体を過剰発現する。他の実施形態において、同定されたアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストはＲＡＲβ受容体に対し選択的である。化合物がＲＡＲβ受容体サブタイプにおける活性を有するか、またはレチノイン酸受容体サブタイプβアイソフォーム２（ＲＡＲβ２）における活性を有するかについて判定するために、下記実施例４０において開示される試験方法が使用されてもよい。この試験を使用する場合、ｐＥＣ５０が≧５．０および％Ｅｆｆが≧２５であれば化合物は該受容体における活性を有すると見なされる。
【００５５】
一態様において、本発明は、本明細書に記載されるとおりの式Ｉの化合物、および担体、希釈剤、または賦形剤などの生理学的に許容可能な構成成分、またはそれらの組み合わせを含んでなる医薬組成物に関する。
【００５６】
一実施形態において、本明細書に開示される化合物は神経細胞分化を誘導する。例えば、式６および６８の化合物はＮＴＥＲＡ−２細胞において神経細胞分化を誘導することが発見されている。
【００５７】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、それが投与される対象に対し有意な刺激作用を引き起こさないとともに化合物の生物活性および特性を抑止しない化合物の製剤を参照する。薬学的塩は、本明細書に開示される化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的塩はまた、本明細書に開示される化合物を、アンモニウム塩などの塩を形成するための塩基、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を伴う塩などと反応させることによっても得られ得る。
【００５８】
本発明に従えば用語「エステル」は、式−（Ｒ）ｎ−ＣＯＯＲ’を伴う化学的部分を参照し、式中、ＲおよびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素環を通じて結合される）および複素環式（炭素環を通じて結合される）からなる群より独立して選択されるとともに、式中、ｎは０または１である。
【００５９】
「アミド」は、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’を伴う化学的部分であり、式中、ＲおよびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素環を通じて結合される）および複素環式（炭素環を通じて結合される）からなる群より独立して選択されるとともに、式中、ｎは０または１である。アミドは、本明細書に開示される分子に結合するアミノ酸またはペプチド分子であってもよく、それによりプロドラッグを形成する。
【００６０】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はエステル化またはアミド化されてもよい。本目的を実現するために使用されるべき手順および特定の基は当業者に周知であるとともに、参照によりその全体が本明細書に援用される、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびワッツ（Ｗｕｔｓ）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９９９年などの参考文献に容易に見出され得る。
【００６１】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物上の任意のエステル、アミドまたは任意の他のカルボン酸誘導体が加水分解され得る。本目的を実現するために使用されるべき手順および特定の基は当業者に周知であるとともに、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびワッツ（Ｗｕｔｓ）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９９９年などの参考文献に容易に見出され得る。
【００６２】
「プロドラッグ」は、生体内で親薬物に変換される薬剤を参照する。プロドラッグは、ある状況において、例えば代謝的に不安定または加水分解性であり得る親薬物より容易に投与され得るためしばしば有用である。これらは、例えば、経口投与により生体利用可能であり得る一方、親薬物は生体利用可能ではない。プロドラッグはまた医薬組成物において親薬物を上回る改善された溶解度も有し得る。プロドラッグの限定のない例は本明細書に開示される化合物であり得るが、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されることで細胞膜を通る送達を促進し、ここでは水溶性は移動度に対し有害であるが次にはこれが代謝的にカルボン酸に加水分解され、該活性体は、細胞内部に入れば水溶性が有益となる。プロドラッグのさらなる例は酸性基に結合する短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよく、ここではペプチドが代謝され活性部分を曝露する。
【００６３】
用語「芳香族」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１個の環を有するとともに炭素環式アリール（例えば、フェニル）および複素環式アリール基（例えば、ピリジン）の双方を含む芳香族基を参照する。用語は、単環式または縮合多環式（すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環）基を含む。用語「炭素環式」は、１つまたは複数の共有結合的閉環構造を含有するとともに、環の骨格を形成する原子は全て炭素原子である化合物を参照する。用語「複素芳香族」または「ヘテロアリール」は、場合により置換され得る少なくとも１個の複素環を含有する芳香族基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００６４】
アリール環および縮合アリールの例としては、限定はされないが、ベンゼン、およびトルエン、アニリン、キシレンなどの置換ベンゼン、ナフタレンおよび置換ナフタレン、およびアズレンが挙げられる。
【００６５】
ヘテロアリール環の例としては、限定はされないが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、キノリン、インドール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００６６】
用語「複素環式」または「複素環」は、窒素、酸素、および硫黄より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、１〜２０個の炭素原子を伴う飽和または不飽和環を参照し、場合により別の芳香環または非芳香環と縮合される。環は場合により、同種または異種の、１個または複数の基により置換されてもよい。場合により環は二環式であってもよい。複素環の例は次のとおりである：ピロジジン（ｐｙｌｌｏｄｉｄｉｎｅ）、ピロリン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジヒドロピペリジン、ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアジンおよびインドリン。様々な実施形態においてこれらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００６７】
用語「シクロアルキル」は、環から水素原子が取り除かれた単環状炭化水素（側鎖を伴う、または伴わない）（例えばシクロブタン）に由来する一価基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００６８】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００６９】
用語「シクロアルケン」および「シクロアルキン」は、それぞれ１個の環内二重結合または１個の三重結合を有する不飽和単環状炭化水素を参照する。２個以上のかかる多重結合を有するものは、シクロアルカジエン、シクロアルカトリエン等である。任意の数のかかる多重結合を有する任意の環状炭化水素についての総称は、環状オレフィンまたは環状アセチレンである。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００７０】
本明細書において使用されるとき、用語「アルキル」は脂肪族炭化水素基を参照する。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、これはアルケンまたはアルキン部分を一切含有しないことを意味する。アルキル部分はまた「不飽和アルキル」部分であってもよく、これは少なくとも１個のアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する。アルキル部分は、飽和または不飽和にかかわらず、分岐、直鎖、または環状であり得る。「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる基を参照するとともに、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる基を参照する。「アルケニル」部分は、直鎖状または分岐アルケニル基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニルを参照する。「アルキニル」部分は、分岐または非分岐アルキニル基、例えばエチニル、プロパルギルを参照する。「アセチレン」部分は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する非環式（分岐または非分岐）および環式（側鎖を伴う、または伴わない）炭化水素を参照する。「アルキリデン」部分は、それらの自由価が＝ＣＲ’Ｒ”などの二重結合の一部である同じ炭素原子から２個の水素原子が取り除かれたアルカンから形成される二価基を参照する。アルキリデン基としては、限定はされないが、メチリデン（＝ＣＨ２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられる。
【００７１】
アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に記載されるかどうかにかかわらず、「１〜２０」などの数値範囲は所与の範囲における各整数を参照する；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大かつそれを含め２０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた数値範囲が何ら指定されない用語「アルキル」の出現も網羅する）。アルキル基はまた、１〜１０個の炭素原子を有する中型のアルキルでもあり得る。アルキル基はまた、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルである可能性もある。本明細書に開示される化合物のアルキル基は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」として指定されるか、または同様の指定であり得る。一例に過ぎないが、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子がある、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群より選択されることを示す。
【００７２】
アルキル基は置換されても、または置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、および一および二置換アミノ基を含むアミノ、およびそれらの保護誘導体より個々に、かつ独立して選択される１つまたは複数の基である。典型的なアルキル基としては、一切限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。置換基が「場合により置換される」ものとして記載される場合はどれも、置換基は上記の置換基の１個と置換され得る。
【００７３】
用語「アルキレン」は、本明細書で定義されるとおりのアルキル基を参照し、これは二価の基であるとともに２個の他の部分に連結される。従って、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）、およびイソブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）が、アルキレン基の限定のない例である。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００７４】
用語「アルケニレン」は、本明細書に定義されるとおりのアルキレン基を参照し、直鎖状または分岐炭化水素鎖および１個または複数の二重結合を含有する。基は、末端炭素原子の各々から水素原子を取り除くことによって得られる二価の基である。炭化水素鎖中に存在する二重結合が１個のみの場合、これは式−（ＣｎＨ２ｎ−２）−により表される。本発明のアルケニレン基は置換されても、または置換されなくてもよい。置換される場合、置換基は、アルキル基置換に関して上記に開示されるものと同じ群より選択される。アルケニレン基としては、限定はされないが、プロペニレン−ＨＣ＝Ｃ＝ＣＨ−およびビニレン（エテニレン）−ＨＣ＝ＣＨ−が挙げられる。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００７５】
用語「アルコキシ」および「アルキルチオ」は、ＲＯ−およびＲＳ−を参照し、ここでＲはアルキルである。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００７６】
単独で記載されるとともに数値指定のない置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（炭素環を通じて結合される）およびヘテロ脂環（炭素環を通じて結合される）からなる群より選択される置換基を参照する。
【００７７】
「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を参照し、式中、Ｒは本明細書に定義されるとおりである。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００７８】
「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を参照し、式中、Ｒは本明細書に定義されるとおりである。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００７９】
「アセチル」基は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を参照する。
【００８０】
「トリハロメタンスルホニル」基はＸ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基を参照し、式中、Ｘはハロゲンである。
【００８１】
「シアノ」基は−ＣＮ基を参照する。
【００８２】
「イソシアナート」基は−ＮＣＯ基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００８３】
「チオシアナート」基は−ＣＮＳ基を参照する。
【００８４】
「イソチオシアナート」基は−ＮＣＳ基を参照する。
【００８５】
「スルフィニル」基は、本明細書に定義されるとおりのＲを伴う−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００８６】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、本明細書に定義されるとおりのＲを伴う−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００８７】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、本明細書に定義されるとおりのＲを伴うＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００８８】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、本明細書に定義されるとおりのＸおよびＲを伴うＸ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ−基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００８９】
「Ｏ−カルバミル」基は、本明細書に定義されるとおりのＲを伴う−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００９０】
「Ｎ−カルバミル」基は、本明細書に定義されるとおりのＲを伴うＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００９１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、本明細書に定義されるとおりのＲを伴う−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００９２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、本明細書に定義されるとおりのＲを伴うＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００９３】
「Ｃ−アミド」基は、本明細書に定義されるとおりのＲを伴う−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００９４】
「Ｎ−アミド」基は、本明細書に定義されるとおりのＲを伴うＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を参照する。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００９５】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１個または複数がハロゲンにより置換されるアルキル基を参照する。かかる基としては、限定はされないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびｌ−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが挙げられる。様々な実施形態において、これらの基は置換されても、または置換されなくてもよい。
【００９６】
置換基の数が特定されない場合（例えばハロアルキル）、１個または複数の置換基が存在し得る。例えば「ハロアルキル」は同種または異種のハロゲンの１個または複数個を含み得る。別の例として「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１、２または３個の原子を含有する同種または異種のアルコキシ基の１個または複数を含み得る。
【００９７】
本明細書において使用されるとき、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物についての略称は、別段に指示がない限り、それらの一般的用法、認知された略称またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法に関する委員会（Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）（Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７２年、１１、９４２−９４４頁）に従うものとする。
【００９８】
本明細書において用いられるとき、以下の用語は、それらの化学文献において一般に認められる意味を有する：
ＡｃＯＨ      酢酸
ａｎｈｙｄｒ  無水
ＣＤＩ        １，ｌ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＡ      ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＤＯ      ジメチルジオキシラン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＧ          脱離基
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＷ          マイクロ波反応器
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリジン
ＮＨ４Ｏａｃ  酢酸アンモニウム
ｏ．ｎ．      一晩
Ｐｄ／Ｃ      活性炭上のパラジウム
ｒ．ｔ．      室温
ＴＢＡＩ      ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ        トリエチルアミン
Ｔｆｐ        トリ−２−フリルホスフィン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【００９９】
２個の置換基およびそれらが結合する原子が環を形成する場合、それは２個の置換基が結合されるとともに２個の置換基における原子の少なくとも一部が、該置換基が結合する原子と共に環状の原子を作ることを意味する。例えば、以下の構造についてである：
【化１５】
2009501721.tif 000016
【０１００】
Ｒ１およびＲ２は結合されて以下の構造などの環を形成する：
【化１６】
2009501721.tif 000017
【０１０１】
上記の例において、Ｒ１およびＲ２およびそれらが結合する炭素は六員芳香環を形成する。
【０１０２】
２個の置換基およびそれらが結合する窒素は、縮合ヘテロアリール、または複素環を形成する；これは以下の構造：
【化１７】
2009501721.tif 000018
【０１０３】
が、例えば、以下の構造の代表であることを意味する：
【化１８】
2009501721.tif 000019
【０１０４】
別段に指示されない限り、置換基が「場合により置換される」と見なされる場合、これは、置換基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびに一および二置換アミノ基を含むアミノ、およびそれらの保護誘導体より個々に、かつ独立して選択される１個または複数の基と置換され得る基であることを意味する。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は当業者に周知であるとともに、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびワッツ（Ｗｕｔｓ）、上記などの参考文献に見出され得る。
【０１０５】
本明細書に記載される任意の化合物が１個または複数のキラル中心を有するとともに、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心は独立して、Ｓ配置のＲ配置またはそれらの混合物のものであり得る。従って、本明細書に提供される化合物は鏡像異性的に純粋であるか、またはジアステレオマー混合物の立体異性体であり得る。加えて、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生成する１つまたは複数の二重結合を有する本発明の任意の化合物において、各二重結合は独立して、ＥもしくはＺまたはそれらの混合物であり得ることが理解される。同様に、全ての互変異性型もまた包含されることが意図される。
【０１０６】
本明細書に開示される特定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本開示の範囲は、全ての立体異性体および当業者に周知の方法に従い分離され得るかかる立体異性体のラセミ混合物ならびに個々の鏡像異性体の双方を含む。
【０１０７】
以下に記載されるスキームは、本明細書に開示される式Ｉの化合物の合成についての反応スキームの例を提供する。例えば式Ｉの化合物はスキーム１に描かれる方法に従い合成され得る。
スキーム１
【化１９】
2009501721.tif 000020
【０１０８】
ニトリルとカルボン酸誘導体との間の縮合に続くＯ−アルキル化により式Ｉの化合物が提供される。縮合反応は好ましくはマイクロ波反応器において、好ましくは約１５０〜１８０℃の温度で、および好ましくは５〜１５分間、実行される。アルキル化は好ましくはマイクロ波反応器において、約１５０〜１８０℃の温度で、および好ましくは１５〜２５分間、実行される。一実施形態において、反応はアセトニトリルを溶媒として伴い実行される。必要な場合にはＴ１Ｔ２Ｉのインサイチュー形成が、例えばＮａＩまたはＫＩを伴い実施され得る。最終産物は従来の手段により単離されるとともに、好ましくは再結晶により精製される。Ｙ、Ｔ１およびＴ２は本明細書に記載されるとおりの定義を有する。Ｒは、分岐または非分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキル、または場合により置換されるフェニルとして定義される。Ｐｈはフェニルであり、場合により任意の開環位置において追加的に置換される。ＬＧは脱離基、例えばハロゲン化物として定義される。
【０１０９】
あるいは一般式Ｉを有する化合物がスキーム２に描かれる方法に従い得られ得る。
スキーム２
【化２０】
2009501721.tif 000021
【０１１０】
アミンのアルキル化に続くニトリルの酸加水分解により式Ｉの化合物が提供される。アルキル化は好ましくはマイクロ波反応器において、約１５０〜１８０℃、好ましくは１６０℃の温度で、および約５〜１５分間、だが好ましくはｌ０分間、実行される。一実施形態において、反応はアセトニトリルを溶媒として伴い実行されるとともに必要な場合には、反応はヨウ化カリウムの存在下で実行され得る。塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在は好適である。ニトリルの加水分解は好ましくはマイクロ波反応器において、約１００〜１３０℃、好ましくは１２０℃の温度で、および約５〜１５分間、だが好ましくは５分間、実行される。Ｔ１およびＴ２は上述されるとおりの定義を有する。Ｐｈはフェニルであり、場合により任意の開鎖位置で追加的に置換される。ＬＧは脱離基、例えばハロゲン化物または反応に好適な別の脱離基として定義される。
【０１１１】
あるいは一般式Ｉを有する化合物はスキーム３に描かれる方法に従い得られ得る。
スキーム３
【化２１】
2009501721.tif 000022
【０１１２】
カルボン酸のアシル化により式Ｉの化合物が提供され得る。アシル化は好ましくは、ＥＤＣＩ．ＨＣｌなどのカップリング試薬の存在下で、および約２５〜１５０℃、好ましくは２５℃の温度で、および約５〜２４時間、だが好ましくは１６時間、実行される。一実施形態において、反応はアセトニトリルまたはＤＭＦを溶媒として伴い実行される。好適な場合には塩基が、好ましくはＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＤＩＰＡが使用される。Ｃｙ、Ｔ１、およびＴ２は本明細書に記載されるとおりの定義を有する。ｎは１〜２の整数である。Ｐｈはフェニルであり、場合により任意の開鎖位置で追加的に置換される。ＲＵは、限定はされないが、ＮＲ−ＮＲＲ、ＯＲおよびＮＲとして定義され得る。しかしながら、参照により本明細書に援用される、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）（３７３−４５１頁；グリーン（Ｇｒｅｅｎ）ら「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ：ニューヨーク、ＵＳＡ、１９９９年）により記載される条件下でアシル化反応を実行することもまた可能である。
【０１１３】
あるいは一般式Ｉを有する化合物はスキーム４に描かれる方法に従い得られ得る。
スキーム４
【化２２】
2009501721.tif 000023
【０１１４】
環状求電子剤と脂肪族求核剤との間のｓｐ２−ｓｐ３クロスカップリング反応または環状求電子剤と環状求核剤との間のｓｐ２−ｓｐ２カップリングにより式Ｉの化合物が提供され得る。クロスカップリング反応は、パラジウム触媒、好ましくはｔｆｐをリガンドとして伴うＰｄ（ＰｔＢｕ３）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下で実行される。反応は好ましくはＮＭＰ／ＴＨＦの１：２を溶媒として伴い実行される。温度は約２５〜１００℃であるとともに反応はｌ０分間〜１６時間後に完了するまで続けられている。生成物は従来の手段で単離されるとともに好ましくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ＬＧがトリフレートである場合、反応は好ましくはＴＢＡＩの存在下で実行される。ＬＧは脱離基、例えばハロゲン化物、ノナフレートまたはトリフレートとして定義される。Ｃｙ、Ｙ、Ｔ１およびＴ２は本明細書に記載されるとおり定義される。Ｐｈはフェニルであり、場合により任意の開鎖位置で追加的に置換される。
【０１１５】
あるいは一般式Ｉを有する化合物はスキーム５に描かれる方法に従い得られ得る。
スキーム５
【化２３】
2009501721.tif 000024
【０１１６】
式Ｉの化合物（式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）は、約−７８℃〜−２０℃、だが好ましくは−２０℃の温度で、ＴＨＦ中０．５〜２時間、好ましくは０．５時間の臭化物またはヨウ化物のリチオ化に続くＣＯ２（ｇ）の添加を通じて得られ得る。最終生成物は従来の手段により得られるとともにイオン交換カラムの使用により精製される。Ｃｙ、Ｔ１およびＴ２は本明細書に記載されるとおり定義される。Ｐｈはフェニルであり、場合により任意の開鎖位置で追加的に置換される。
【０１１７】
あるいは一般式Ｉを有する化合物はスキーム６に描かれる方法に従い得られ得る。
スキーム６
【化２４】
2009501721.tif 000025
式中、Ｃｙ、Ｔ１およびＴ２は本明細書に記載されるとおり定義される。Ｐｈはフェニルであり、場合により任意の開鎖位置で追加的に置換される。
【０１１８】
あるいは一般式Ｉを有する化合物は２つのステップで得ることができ、第１にシアノケトホスホラン（ハリー・Ｈ・ワッサーマン（Ｈａｒｒｙ  Ｈ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ），Ｈ．Ｈ．、ホット・Ｗ−Ｂ（Ｈｏｔ，Ｗ−Ｂ．）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５９、４３６４−４３６６頁）を生成し、次にＤＭＤＯによる酸化が実施される（ウォン・Ｍ−Ｋ（Ｗｏｎｇ，Ｍ−Ｋ．）ら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、６６、３６０６−３６０９頁）とともにαケト酸が生成される。Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は上述されるとおりの定義を有する。ＲＵは、限定はされないが、ＮＲ−ＮＲＲ、ＯＲおよびＮＲとして定義され得る。
【０１１９】
あるいは一般式Ｉを有する化合物はスキーム７に描かれる方法に従い得られ得る。
スキーム７
【化２５】
2009501721.tif 000026
【０１２０】
カルボン酸誘導体の加水分解により式Ｉの化合物が提供され得る。加水分解は好ましくは、マイクロ波反応器で実施される場合、水の存在下で、および約２５〜１８０℃、好ましくは１６０℃の温度で、および数分間、だが好ましくは５分間、実行される。しかしながら、反応はまた、還流温度におけるなどの従来の加熱条件下でも実施され得る。好ましくは、反応はＴＨＦを溶媒として伴い実行される。好適な場合には塩基、好ましくは、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨが使用される。Ｃｙ、Ｔ１およびＴ２は本明細書に記載されるとおり定義される。Ｐｈはフェニルであり、場合により任意の開鎖位置で追加的に置換される。ＲＵは、限定はされないが、ＮＲ−ＮＲＲ、ＯＲおよびＮＲと定義され得る。しかしながら、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）（グリーン（Ｇｒｅｅｎ）ら「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ：ニューヨーク、ＵＳＡ、１９９９年）により記載される条件下で加水分解を実行することもまた可能である。
【０１２１】
あるいは一般式Ｉを有する化合物はスキーム８に描かれる方法に従い得られ得る。
スキーム８
【化２６】
2009501721.tif 000027
【０１２２】
Ｏ−アルキル化により式Ｉの化合物が提供され得る。アルキル化は好ましくはマイクロ波反応器において、約１５０〜１８０℃の温度で、および好ましくは１５〜２５分間、実行される。一実施形態において、反応はアセトニトリルを溶媒として伴い実行される。塩基は好ましくはＣｓ２ＣＯ３だが、他の塩基もまたＫ２ＣＯ３として使用され得る。必要な場合にはＴ１Ｔ２Ｉのインサイチュー形成が例えばＮａＩまたはＫＩを伴い実施され得る。最終生成物は従来の手段により単離されるとともに、好ましくは再結晶により精製される。Ｙ、Ｔ１およびＴ２は本明細書に記載されるとおりの定義を有する。Ｒは、分岐または非分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは場合により置換されるハロ−アルキル、またはフェニルとして定義される。Ｐｈはフェニルであり、場合により任意の開鎖位置で追加的に置換される。ＬＧは脱離基、例えばハロゲン化物として定義される。
【０１２３】
本開示の文意において、「調節因子」は、１つまたは複数のＲＡＲβ受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストである化合物として定義される。本開示の文意において、「アゴニスト」は、受容体の基礎活性（すなわち、受容体により媒介されるシグナル伝達）を増加させる化合物として定義される。「アンタゴニスト」は、受容体上でのアゴニストの作用を遮断する化合物として定義される。「部分アゴニスト」は、制限された、または完全には達しない活性を呈するため受容体をインビトロで活性化できず、インビトロでアンタゴニストとして機能するアゴニストとして定義される。「インバースアゴニスト」は、受容体の基礎活性を減少させる化合物として定義される。
【０１２４】
用語「対象」は、処置、観察または実験の対象となる、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを参照する。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、サル、チンパンジー、および類人猿などの霊長類、およびヒトからなる群より選択される。
【０１２５】
用語「治療的に有効量」は、適応とされる生物学的または医薬的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を示すために使用される。この応答は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により探究される組織、系、動物またはヒトにおいて生じ得るとともに、処置されている疾患の症状の軽減を含む。
【０１２６】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示される化合物の、希釈剤または担体などの他の化学構成成分との混合物を参照する。医薬組成物は化合物の対象に対する投与を促進する。化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在し、限定はされないが、経口、注射、エアロゾル、非経口、および局所投与が挙げられる。医薬組成物はまた化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機または有機酸と反応させることによっても得られ得る。
【０１２７】
用語「担体」は化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化学的化合物を定義する。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織への多くの有機化合物の取り込みを促進するため一般的に利用される担体である。
【０１２８】
用語「希釈剤」は水中に希釈される化学的化合物を定義し、目的の化合物を溶解すると同時に化合物の活性型を生物学的に安定化させるものである。緩衝液中に溶解される塩が当該技術分野における希釈剤として利用される。一般的に使用される緩衝液の一つはリン酸緩衝生理食塩水であり、これはそれがヒト血液の塩分条件を模倣しているためである。緩衝塩は溶液のｐＨを低濃度で制御できるため、化合物の生物活性を改変することはほとんどない。
【０１２９】
用語「生理学的に許容可能な」は、化合物の生物活性および特性を抑止しない担体または希釈剤を定義する。
【０１３０】
本明細書に記載される医薬組成物は、それ自体として、または、併用療法におけるとおり他の活性成分と、または好適な担体または賦形剤と混合される場合の医薬組成物において、ヒト患者に投与され得る。本出願の化合物の製剤および投与の技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州、第１８版、１９９０年に見出され得る。
【０１３１】
投与の好適な経路としては、例えば、経口、経直腸、経粘膜、または経腸投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接に脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む、非経口送達が挙げられる。
【０１３２】
あるいは、化合物を全身的な方式よりむしろ、例えば、しばしばデポーまたは徐放製剤中の、疼痛の部位への直接的な化合物の注射を介して、局所的に投与してもよい。さらに、薬物を標的薬物送達系において、例えば、組織特異的抗体でコーティングされるリポソームにおいて投与してもよい。リポソームは器官を標的とするとともに器官に選択的に取り込まれる。
【０１３３】
本明細書に開示される医薬組成物は、それ自体既知の方式、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入または打錠処理で製造されてもよい。
【０１３４】
本開示に従う使用向け医薬組成物は従って、薬学的に使用され得る、活性化合物の調製物への処理を促進する、賦形剤および助剤を含んでなる１つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方式で調合されてもよい。適正な製剤は選択される投与経路に依存する。任意の周知の技法、担体、および賦形剤が、好適なとおり、かつ当該技術分野において理解されるとおり使用され得る；例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、上記。
【０１３５】
注射用に、本明細書に開示される薬剤が、水溶液中、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または緩衝生理食塩水などの生理学的に適合性を有する緩衝液中に調合されてもよい。経粘膜投与用に、透過を妨害するのに適した浸透剤が製剤中に使用される。かかる浸透剤は一般的に当該技術分野において周知である。
【０１３６】
経口投与用に、化合物は、活性化合物を当該技術分野において周知の薬学的に許容可能な担体と組み合わせることにより容易に調合され得る。かかる担体は、本明細書に開示される化合物が、処置されるべき患者による経口摂取用の錠剤、丸薬、ドラジェ、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして調合されることを可能にする。経口使用向け医薬調製物は、１つまたは複数の固形賦形剤を本明細書に開示される医薬的組み合わせで混合することにより、場合により結果として得られる混合物を粉砕すること、および所望であれば、錠剤またはドラジェ核を得るべく好適な助剤の添加後、顆粒の混合物を処理することにより得られ得る。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物などの賦形剤である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤が添加されてもよい。
【０１３７】
ドラジェ核には好適なコーティングが提供される。本目的上、濃縮糖液が使用されてもよく、これは場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。染料または色素が、識別用に、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるため、錠剤またはドラジェコーティングに添加されてもよい。
【０１３８】
経口的に使用され得る医薬調製物としては、ゼラチンで作製されるプッシュフィット型カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作製されるソフトなシールドカプセルが挙げられる。プッシュフィット型カプセルは、ラクトースなどの賦形剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および場合により安定剤との混合物中に活性成分を含有できる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁されてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。全ての経口投与用製剤はかかる投与に好適な投与量とされるべきである。
【０１３９】
口腔投与用に、組成物は従来の方式で調合される錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
【０１４０】
吸入による投与用に、本開示に従う使用向け化合物は好都合にも加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾル噴霧剤提供物の形態で、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体の使用を伴い送達される。加圧エアロゾルの場合、服用単位は定量を送達するためのバルブを設けることにより決定されてもよい。例えば、インへラーまたは吸入器における使用向けゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、化合物の混合粉体およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して調合されてもよい。
【０１４１】
化合物は、注射による、例えば、ボーラス投与または持続注入による非経口投与向けに調合されてもよい。注射用製剤は、例えば、アンプルまたは複回用量容器で、添加防腐剤を伴い、単位剤形で提供されてもよい。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳剤などの形態をとってもよいとともに、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。
【０１４２】
非経口投与用医薬製剤は、水溶性の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、然るべき油性注射懸濁液として調製されてもよい。好適な脂溶性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。場合により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させ高濃度の溶液の調製を可能にする好適な安定剤または薬剤を含有してもよい。
【０１４３】
あるいは、活性成分は、使用前に好適な媒体、例えば無菌パイロジェンフリー水を伴い構成するべく、粉末状であってもよい。
【０１４４】
化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物中に調合されてもよい。
【０１４５】
先述される製剤に加え、本化合物はデポー調製物として調合されてもよい。かかる長時間作用型製剤は、植え込みにより（例えば皮下または筋肉内に）、または筋肉内注射により投与されてもよい。従って、例えば、化合物は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば乳剤として許容可能な油）またはイオン交換樹脂を伴い、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として調合されてもよい。
【０１４６】
本明細書に開示される疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含んでなる共溶媒系である。一般的に使用される共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり、これは、無水エタノールにおける容量で作製される、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの無極性界面活性剤ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０（商標）、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液である。当然ながら、共溶媒系の比率はその溶解度および毒性特性を破壊することなく相当に変動し得る。さらに、共溶媒構成成分の同一性は変動し得る：例えば、ポリソルベート（ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ）８０（商標）の代わりに他の低毒性無極性界面活性剤が使用されてもよい；ポリエチレングリコールの画分サイズは変動し得る；他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールに代わってもよい；および他の糖類または多糖類が使用されてもよい。
【０１４７】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系が用いられてもよい。リポソームおよび乳剤は、疎水性薬物用の送達媒体または担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒もまた用いられ得るが、通常はより高い毒性という代償がある。加えて、化合物は、治療剤を含有する疎水性固体ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放系を使用して送達されてもよい。様々な徐放材料が確立されているとともに当業者に周知である。徐放カプセルは、それらの化学的性質に応じ、数週間から１００日間を超えるまで化合物を放出してもよい。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、安定化のための追加的な方策が用いられてもよい。
【０１４８】
本明細書に開示される薬剤の組み合わせで使用される化合物は、薬剤適合性を有する対イオンを伴う塩として提供されてもよい。薬剤適合性を有する塩は、限定はされないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含む、多くの酸を伴い形成されてもよい。塩は、対応する遊離酸または塩基性型より、水性または他のプロトン性溶媒中でより高い可溶性を有する傾向がある。
【０１４９】
本明細書に開示される方法において使用するのに好適な医薬組成物としては、活性成分がその意図された目的を達成するために有効な量で含有される組成物が挙げられる。より具体的には、治療上の有効量とは、疾患の症状を予防する、軽減する、または寛解させるために有効な、または処置されている対象の生存を延長させる化合物の量を意味する。治療上の有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らし合わせれば、十分に業者の能力の範囲内である。
【０１５０】
本明細書に開示される医薬組成物についての正確な製剤、投与経路および投薬量は、個々の医師により患者の病態を勘案して選択され得る。（例えば、フィングル（Ｆｉｎｇｌ）ら、１９７５年、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１章、１頁を参照）。典型的には、患者に投与される組成物についての用量は、約０．５〜１０００ｍｇ／患者の体重１ｋｇ、または１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または１０〜５００ｍｇ／ｋｇ、または５０〜１００ｍｇ／患者の体重１ｋｇであり得る。投薬量は、患者の必要に応じて、単回投薬量または１日以上の期間中に与えられる一連の複数回投薬量であり得る。本開示において言及される特定の化合物のほぼ全てについて、少なくともある病態の処置向けのヒト用投薬量が確立されていることに留意されたい。従って、多くの例において、本明細書に開示される方法はそれらと同じ投薬量、または約０．１％〜５００％の間、または約２５％〜２５０％の間、または５０％〜１００％の間の確立されたヒト用投薬量である投薬量を使用するであろう。新規に発見された医薬化合物の場合に該当するであろうような、確立されたヒト用投薬量がない場合、好適なヒト用投薬量はＥＤ５０またはＩＤ５０値、または動物における毒性試験および有効性試験により認定されるとおりの、インビトロまたはインビボ試験から導出される他の然るべき値から推定され得る。
【０１５１】
正確な投薬量は各薬物に基づき決定されるであろうが、多くの場合、投薬量に関するある一般化が行われ得る。成人ヒト患者向け１日投薬量レジメンは、例えば、遊離塩基として計算される本明細書に開示される医薬組成物またはその薬学的に許容可能な塩の各成分が０．１ｍｇ〜５００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇの間、例えば５〜２００ｍｇの経口用量、または各成分が０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇの間、例えば各成分が１〜４０ｍｇの静脈内、皮下、または筋肉内用量であってもよく、組成物は１日１〜４回投与される。あるいは本明細書に開示される組成物は持続静脈内注入により、好ましくは各成分の用量が１日最大４００ｍｇとして投与されてもよい。従って、各成分の経口投与による１日の総投薬量は典型的には１〜２０００ｍｇの範囲であろうとともに非経口投与による１日の総投薬量は典型的には０．１〜４００ｍｇの範囲であろう。好適には化合物は持続的治療期間、例えば１週間またはそれ以上、または数ヶ月間または数年間にわたり投与されるであろう。
【０１５２】
投薬の量および間隔が個々に調整され、調節作用を維持するために十分な活性部分の血漿濃度、または最小有効濃度（ＭＥＣ）が提供されてもよい。ＭＥＣは各化合物について変動するであろうがインビトロデータから推計され得る。ＭＥＣを実現するために必要な投薬量は、個々の特性および投与経路に依存するであろう。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイが使用されることで血漿濃度は決定され得る。
【０１５３】
投薬間隔はまた、ＭＥＣ値を使用しても決定され得る。組成物は、期間中の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％の間および最も好ましくは５０〜９０％の間についてＭＥＣを上回る血漿濃度を維持するレジメンを使用して投与されるべきである。
【０１５４】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関係しないこともある。
【０１５５】
投与される組成物の量は、当然ながら、処置されている患者、患者の体重、疾病の重篤度、投与様式および処方する医師の判断に依存する。
【０１５６】
組成物は、所望であれば、包装または分注装置で提供されてもよく、これは活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得る。包装は例えば、ブリスター包装などの金属またはプラスチック箔を含んでなってもよい。包装または分注装置は投与についての説明書を伴ってもよい。包装または分注装置はまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政当局により規定される形式での内容物に関連する通知も伴ってもよく、該通知はヒトまたは動物用投与向け薬物の形式文書の当局による認可を反映するものである。かかる通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により認可された貼付ラベル、または認可された製品の添付文書であってもよい。適合性を有する医薬担体中に調合される、本明細書に開示される化合物を含んでなる組成物はまた、調製され、然るべき容器に包入され、および適応とされる病態の処置についてラベル表示されてもよい。
【０１５７】
本開示の趣旨を逸脱することなく数々の、および様々な改変がなされ得ることは当業者により理解されるであろう。従って、本明細書に開示される形態は単に例示であるとともに本開示の範囲を限定することは意図されないことは明確に理解されるべきである。
【実施例】
【０１５８】
実施例
以下の例は本発明の説明として提供されるが、決して本明細書の範囲を限定するものとして考えられるべきではない。
【０１５９】
実施例１
２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−安息香酸エチルエステル（スキーム１）
４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（３８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−メルカプトプロピオン酸（１７８μｌ、２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５４μｌ、１．０ｍｍｏｌ）がＭＷバイアルに移された。混合物が渦流混合機（Ｗｈｉｒｌ  ｍｉｘｅｒ）上で完全に混合され、ＭＷ内で１５分間、１５０℃で加熱されたことにより、黄色固体が得られた。ピリジンが真空中で除去された。この手順が５回繰り返された。反応混合物が混和され、ＣＨ３ＣＮでの洗浄により１．９０ｇ（６７％）の表題化合物が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２−７．９８（ｍ、１Ｈ）；７．６３−７．５９（ｍ、２Ｈ）；４．４４（ｑ、Ｊ＝７．０４、２Ｈ）；２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０３、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６４．０；１６４．０；１６３．７；１６１．１；１５９．０；１５７．６；１３８．４；１３８．３；１３３．１；１３２．９；１３２．７；１２１．０；１２０．９；１１９．７；１１９．６；１１６．０；１１４．１；１１３．８；１１０．５；１０６．９；６１．７；１４．４；９．６。
【０１６０】
実施例２
４−［４−（２−ブトキシ−エトキシ）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−２−フルオロ−安息香酸（式３の化合物）（スキーム１）
２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−安息香酸エチルエステル（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）がＭＷバイアルに移され、臭化２−ブトキシエチル（３６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）が添加された。バイアルがＭＷ内で２５分間、１８０℃で加熱された。この手順が６回繰り返された。反応混合物が混和され、ろ過され、真空中で濃縮され、および低沸点不純物がクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌ−Ｒｏｈｒ）蒸留装置により除去された（蒸留は１６０℃、５×１０−２トルで停止された）。結果として得られたダーク油が３つのアリコートに分割され、３個のＭＷバイアルに移された。水酸化リチウム一水和物（２５２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ／ＴＨＦの１：２混合物（３ｍＬ）がバイアルに添加された。バイアルに蓋がされ、１６０℃まで５分間、ＭＷ内で加熱された。結果として得られた混合物が混和され、ＥｔＯＡｃを伴い分離漏斗に移された。有機相が２ＭのＮａＯＨおよび水で抽出された。水相が２ＭのＨＣｌで酸性化され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機相がＮａ２ＳＯ４により乾燥され、ろ過され、および真空中で濃縮されたことで、１．４５ｇ（６８％）の表題化合物が黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４−８．００（ｍ、１Ｈ）；７．６６−７．６１（ｍ、２Ｈ）；４．５３−４．５１（ｍ、２Ｈ）；３．８０−３．７８（ｍ、２Ｈ）；３．５７−３．５３（ｍ、２Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；１．６２−１．５６（ｍ、２Ｈ）；１．４１−１．３０（ｍ、２Ｈ）；０．９２（ｔ、Ｊ＝７．６０、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．６；１６４．４；１６１．８；１６０．７；１６０．６；１５９．６；１５６．０；１４０．９；１４０．８；１３３．６；１２０．７；１２０．７；１１７．７；１１３．７；１１３．４；１１０．３；７１．５；７０．０；６９．７；３２．０；１９．５；１４．１；９．７。
【０１６１】
実施例３
４−（５−ヘプチル−ピリミジン−２−イル）−安息香酸（スキーム２Ｂ）
４−（５−ヘプチルピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）が、水（０．４ｍＬ）、硫酸（１．０ｍＬ）および氷酢酸（１．０ｍＬ）と混合された。混合物が１２０℃まで加熱され、８時間後に該混合物は室温に冷却された。反応混合物がろ過され、固体は５０％ＮａＯＨおよび次に４ＭのＨＣｌで洗浄された。収量：９１ｍｇ（８５％）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１６７．０；１６０．４；１５７．３（２Ｃ）；１４１．１；１３４．１；１３２．３；１２９．７（２Ｃ）；１２７．５（２Ｃ）；３１．２；３０．１；２９．２；２８．５；２８．４；２２．０；１３．９。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９９／９８。
【０１６２】
実施例４
４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（スキーム３）
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（２．１５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、純ＥｔＯＨ（１．５９ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．２３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）が乾燥シュレンクフラスコに移され、該フラスコは脱気されたうえアルゴンで充填された。ＤＭＦ（７０ｍＬ）が添加され、混合物は氷浴上で０℃に冷却された後ＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温まで徐々に加温され、１４時間攪拌された。反応混合物がＥｔＯＡｃを伴い分離漏斗に移され、５％クエン酸、Ｈ２Ｏ、１ＭのＮａＯＨおよびブラインで洗浄された。有機相が収集されたうえＮａ２２ＳＯ４により乾燥され、ろ過され、および真空中で濃縮された。ＥｔＯＡｃおよびヘプタンによる再結晶により２．３４ｇ（９３％）の表題化合物が白色固形として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７−８．０３（ｍ、１Ｈ）；７．５３−７．５１（ｍ、１Ｈ）；７．４７−７．４４（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｑ、Ｊ＝７．０３、２Ｈ）；１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０４、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６３．１；１６３．１；１６２．７；１６０．１；１３３．３；１３３．３；１２７．９；１２７．８；１２３．９；１２３．８；１２１．２；１２０．９；１１７．６；１１６．９；１１６．９；６２．４；１４．４。
【０１６３】
実施例５
４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（スキーム３）
４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１０７１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、純エタノール（３．０ｍＬ）および濃硫酸（０．５ｍＬ）が５ｍＬのＭＷバイアルに移され、該バイアルに蓋がされた。混合物は１７０℃まで１分間、マイクロ波反応器内で加熱された。冷却後、混合物がＥｔＯＡｃ、含水ＮａＨＣＯ３およびブラインを伴い分離漏斗に移された。有機相が収集され、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されたうえ濃縮された。乳白色結晶（９２７ｍｇ、収率７７％）の表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２−８．０７（ｍ、２Ｈ）；７．６３−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）；６．９７−６．９２（ｍ、２Ｈ）；４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２４、２Ｈ）；１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０３、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．９；１５６．１；１４５．３；１３２．９；１３０．３（２Ｃ）；１２８．８（２Ｃ）；１２６．７（２Ｃ）；１１６．１（２Ｃ）；６１．２；１４．６。
【０１６４】
実施例６
４’−ノニル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（スキーム４）
シュレンクフラスコが乾燥され、アルゴンで洗い流された。亜鉛末（１０５９ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）がフラスコに移された後フラスコを再蒸発させ、およびアルゴンを伴いろ過された。０．４ｍＬのＴＨＦおよび１，２−ジブロモエタン（４６μｌ、１０１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）が添加された。混合物がヒートガンで徐々に加熱されＴＨＦを沸騰させた。約１分後、反応混合物が形成され、加熱が中断された。約１分後、加熱冷却プロセスがさらに２回繰り返された。０．０４ｍＬのトリメチルシリルクロリドが添加され、反応混合物が５分間攪拌された。次に３滴のｎ−デカンを伴う３ｍＬのＴＨＦ中のヨウ化ノニル（２２８７ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液が徐々に添加された。次に混合物が室温で１時間、次に５０℃で２時間、加熱された。反応混合物がＧＣ分析およびヨウ素分解により検査された。反応の完了後、亜鉛懸濁液を沈降させた。シュレンクフラスコが乾燥され、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（９２４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）がそれに移された。２ｍＬのＮＭＰに続き４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（９３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および予め作製された亜鉛試薬の溶液が添加された。混合物が６０℃まで１４時間加熱された。冷却後、混合物が含水ＮＨ４Ｃｌで急冷され、ＥｔＯＡｃを伴う水性ワークアップが実施された。有機相が混和されたうえセリット上で濃縮された。混合物がフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、ヘプタン中の０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製され、７４４ｍｇ（収率８４％）の表題化合物が白色結晶として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４−８．０８（ｍ、２Ｈ）；７．６９−７．６３（ｍ、２Ｈ）；７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）；７．３１−７．２６（ｍ、２Ｈ）；４．４０（ｑ、Ｊ＝７．０３、２Ｈ）；２．６６（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）；１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０４、３Ｈ）；１．３９−１．２０（ｍ、１２Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．８；１４５．７；１４３．４；１３７．６；１３０．２（２Ｃ）；１２９．２（２Ｃ）；１２７．３（２Ｃ）；１２７．０（２Ｃ）；６１．１；３５．９；３２．１；３１．６；２９．８；２９．７；２９．６；２９．５；２２．９；１４．６；１４．３。
【０１６５】
実施例７
４’−（トランス−４−ペンチル−シクロヘキシル）−ビフェニル−４−カルボン酸（スキーム２）
トランス−４−シアノ−４’−（４−Ｎ−ペンチルシクロヘキシル）ビフェニル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）が、水（０．２ｍＬ）、硫酸（０．５ｍＬ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）と混合された。混合物が１２０℃まで加熱され、８時間後、該混合物は室温に冷却された。反応混合物がろ過され、固体が５０％ＮａＯＨおよび次に４ＭのＨＣｌで洗浄された。収量：５１ｍｇ（９１％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：８５／９０。
【０１６６】
実施例８
４’−ノニル−ビフェニル−４−カルボン酸（式２の化合物）（スキーム８）
３５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４’−ノニル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステルおよび１２６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物が５ｍＬのマイクロ波加熱用バイアル中に入れられ、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦの１：２混合物が添加された。混合物に蓋がされ、１６０℃まで５分間加熱された。反応混合物が水で洗浄されたうえ有機相が混和され、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥され、ろ過され、および真空中で濃縮されたことで、２２１ｍｇ（６８％）の表題化合物が白色結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２−８．１４（ｍ、２Ｈ）；７．７２−７．６７（ｍ、２Ｈ）；７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）；７．３２−７．２７（ｍ、２Ｈ）；２．６６（ｔ、Ｊ＝７．６０、２Ｈ）；１．７２−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．４３−１．２２（ｍ、１２Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８０、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．０；１４３．６；１３７．４；１３０．９（２Ｃ）；１２９．３（２Ｃ）；１２７．８；１２７．４（２Ｃ）；１２７．１（２Ｃ）；３５．９；３２．１；３１．６；２９．８；２９．７；２９．５；２９．５；２２．９；１４．３。
【０１６７】
実施例９
基本手順１（ＧＰ１）（基本スキーム３に基づく）
４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル
ＰＳ−トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ  ＰＰｈ３／樹脂）（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）、続いて４−オクチルビフェニル−４’−カルボン酸（７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物が８０℃まで２２時間加熱された。混合物が５０℃まで冷却され、フルフリルアルコール（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）が添加され、および混合物が５０℃で６４時間加熱された。次に混合物が室温に冷却され、ガラス漏斗を通じてろ過された。反応混合物の半分はＤＣＭ（４ｍＬ）およびＰＳ−トリスアミン（１０６ｍｇ、約０．３ｍｍｏｌ）の混合物に注がれた。混合物が室温で１６時間攪拌された。混合物がろ過されたうえろ液が真空中で濃縮された。収量：１８ｍｇ（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２−８．０７（ｍ、２Ｈ）；７．６７−７．６１（ｍ、２Ｈ）；７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）；７．４７−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．４０−７．２４（ｍ、２Ｈ）；６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）；６．４１−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）；２．６５（ｑ、Ｊ＝７．６０、２Ｈ）；１．７０−１．５９（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．２０（ｍ、１２Ｈ）；０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８０、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．４；１４９．９；１４６．１；１４３．５；１４３．５；１３７．５；１３０．５（２Ｃ）；１２９．３（２Ｃ）；１２８．６；１２７．４（２Ｃ）；１２７．０（２Ｃ）；１１１．０；１１０．８；５８．７；３５．９；３２．１；３１．７；３０．３；２９．７；２９．６；２９．５；２２．９；１４．３。
【０１６８】
４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸フェネチル−アミド
ＰＳ−トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ  ＰＰｈ３／樹脂）（１８３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（２ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）、続いて４−オクチルビフェニル−４’−カルボン酸（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が添加された。最後にフェネチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）が添加され、混合物が５０℃で６４時間加熱された。次に混合物が室温まで冷却され、ガラス漏斗を通じろ過された後、収集された樹脂がＤＣＭで洗浄された。混和および洗浄されたろ液が０．１ＭのＨＣｌ、ブライン、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄された。有機層がＮａ２ＳＯ４により乾燥され、ろ過され、および真空中で濃縮された。収量：７４ｍｇ（７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６−７．７２（ｍ、２Ｈ）；７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）；７．５３−７．４９（ｍ、２Ｈ）；７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）；７．２９−７．２３（ｍ、５Ｈ）；６．１３（ｓ、１Ｈ）；３．７５（ｑ、Ｊ＝６．８３、２Ｈ）；２．９６（ｔ、Ｊ＝６．８４、２Ｈ）；２．６５（ｔ、Ｊ＝７．８１、２Ｈ）；１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．２０（ｍ、１０Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝６．２０、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６６．２；１４３．２；１４２．０；１３８．０；１３６．３；１３２．０；１２８．０（２Ｃ）；１２７．８（２Ｃ）；１２７．７（２Ｃ）；１２６．３（２Ｃ）；１２６．０（２Ｃ）；１２５．６；４０．１；３４．８；３４．６；３０．９；３０．４；２８．５；２８．３；２８．２；２１．７；１３．１。
【０１６９】
実施例１０
基本手順２（ＧＰ２）（基本スキーム３に基づく）
４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸ベンジルアミド
ＰＳ−トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏ１  ＰＰｈ３／樹脂）（１８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（２ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）、続いて４−オクチルビフェニル−４’−カルボン酸（９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が添加された。最後にベンジルアミン（０．０３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）が添加され、混合物が５０℃で６４時間加熱された。次に混合物が室温まで冷却され、ガラス漏斗を通じろ過された後、収集された樹脂が少量のＤＣＭで洗浄された。混和された洗浄液およびろ液にＰＳ−トリスアミン（５０ｍｇ、約０．３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物が室温で１６時間攪拌された。混合物がろ過され、ろ液は真空中で濃縮された。収量：１２３ｍｇ（定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ９．１９−９．２０（ｍ、１Ｈ）；８．００−７．９５（ｍ、２Ｈ）；７．７８−７．７３（ｍ、２Ｈ）；７．６７−７．６１（ｍ、２Ｈ）；７．３７−７．１８（ｍ、７Ｈ）；４．５３−４．４８（ｍ、２Ｈ）；２．６６−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．４６−１．１８（ｍ、１０Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝６．６５、３Ｈ）。
【０１７０】
４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド
表題化合物がＧＰ２に従い３−アミノプロピオニトリル（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−オクチルビフェニル−４’−カルボン酸（９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製された。収量：４９ｍｇ（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８−７．８３（ｍ、２Ｈ）；７．６８−７．６３（ｍ、２Ｈ）；７．５６−７．５０（ｍ、２Ｈ）；７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）；６．８２（ｓ、２Ｈ）；３．７３（ｑ、Ｊ＝６．２５、２Ｈ）；２．７６（ｔ、Ｊ＝６．２５、２Ｈ）；２．６５（ｔ、Ｊ＝７．６２、２Ｈ）；１．７３−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．４０−１．２０（ｍ、１０Ｈ）；０．８９（ｔ、Ｊ＝６．４５、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．９；１４５．０；１４３．３；１３７．２；１３２．０；１２９．２（２Ｃ）；１２７．７（２Ｃ）；１２７．３（２Ｃ）；１２７．２（２Ｃ）；１１８．４；３６．４；３５．８；３２．０；３１．６；２９．６；２９．５；２９．４；２２．８；１８．７；１４．２。
【０１７１】
４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル
表題化合物がＧＰ２に従いフルフリルアミン（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−オクチルビフェニル−４’−カルボン酸（９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製された。収量：６６ｍｇ（５０％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：３６／−。
【０１７２】
実施例１１
基本手順３（ＧＰ３）（基本スキーム３に基づく）
４’−ヘキシルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＰＳ−トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ  ＰＰｈ３／樹脂）（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（２ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）、続いて４’−ヒドロキシビフェニル−４’−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）が添加された。最後に、２−２−アミノエチルピリジン（０．０４ｍＬ、４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）が添加され、混合物が５０℃で６４時間加熱された。粗混合物はＰＳＡおよびＳＣＸイオン交換カラムに流過させた。ろ液が真空中で濃縮された。収量：１００ｍｇ（６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ：純度：＞９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０−８．５６（ｍ、１Ｈ）；７．８４−７．８０（ｍ、２Ｈ）；７．６７−７．５７（ｍ、３Ｈ）；７．５７−７．５０（ｍ、２Ｈ）；７．２４−７．１５（ｍ、２Ｈ）；７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｔ、Ｊ＝６．６４、２Ｈ）；３．９０（ｑ、Ｊ＝５．６７、２Ｈ）；３．１２（ｔ、Ｊ＝５．８６、２Ｈ）；１．８５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．２５（ｍ、８）；０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８４、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６０．１；１４９．３；１４３．９；１３６．９；１２８．４（２Ｃ）；１２７．６（２Ｃ）；１２７．７（２Ｃ）；１２３．７；１２１．８；１１５．１（２Ｃ）；６８．３；３９．３；３６．８；３１．９；２９．４；２９．２；２６．２；２２．６；１４．２。
【０１７３】
４’−ヘキシルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド
表題化合物がＧＰ３に従い３−アミノプロピオニトリル（２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４’−ヘキシルオキシビフェニル−４’−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：７５ｍｇ（６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ：純度：＞９０％。
【０１７４】
４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド
表題化合物がＧＰ３に従い３−アミノプロピオニトリル（２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルオキシビフェニル−４’−カルボン酸（１０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：５９ｍｇ（４６％）。ＬＣ／ＭＳ：
【０１７５】
４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
表題化合物がＧＰ３に従い４−フルフリルアミン（０．０３ｍＬ、３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルオキシビフェニル−４’−カルボン酸（１０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：１１６ｍｇ（８５％）。純度（ＵＶ／ＭＳ）：７６／−。
【０１７６】
４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド（式５４の化合物）
表題化合物がＧＰ３に従い２−２−アミノエチルピリジン（０．０４ｍＬ、４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４’−オクチルオキシビフェニル−４’−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：１４６ｍｇ（９７％）。
【０１７７】
４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド（式５１の化合物）
表題化合物がＧＰ３に従い３−アミノプロピオニトリル（２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４’−オクチルオキシビフェニル−４’−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：７０ｍｇ（５３％）。
【０１７８】
４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
表題化合物がＧＰ３に従い４−フルフリルアミン（０．０３ｍＬ、３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４’−オクチルオキシビフェニル−４’−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：１２１ｍｇ（８５％）。純度（ＵＶ／ＭＳ）：７３／９０。
【０１７９】
実施例１２
基本手順４（ＧＰ４）（基本スキーム３に基づく）
４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＰＳ−トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ  ＰＰｈ３／樹脂）（１６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（２ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）、続いて４’−ヘキシルビフェニルカルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）が添加された。最後に、２−（２’−アミノエチル）ピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）が添加され、混合物が５０℃で６４時間加熱された。粗混合物はＰＳＡイオン交換カラムおよびＳＣＸイオン交換体を流過させた。ろ液が真空中で濃縮された。粗固体に４ｍＬのＤＣＭおよびＰＳトリスアミン（５０ｍｇ、約０．３ｍｍｏｌ）が添加された。混合物が室温で１６時間攪拌された。混合物がろ過され、別のＰＳＡイオン交換カラムに流過され、続いて、ろ液が真空中で濃縮された。収量：４ｍｇ（６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ  ８．５１−８．４７（ｍ、１Ｈ）；７．８４−７．７４（ｍ、３Ｈ）；７．６７−７．６３（ｍ、２Ｈ）；７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）；７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）；７．３１−７．２２（ｍ、３Ｈ）；３．７５（ｔ、Ｊ＝７．０３、２Ｈ）；３．１２（ｔ、Ｊ＝７．２３、２Ｈ）；２．６３（ｔ、Ｊ＝７．６２、２Ｈ）；１．６８−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、６Ｈ）；０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６５、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．９；１６０．２；１４９．４；１４５．６；１４４．１；１３９．２；１３８．５；１３４．０；１３０．１（２Ｃ）；１２８．８（２Ｃ）；１２８．０（２Ｃ）；１２７．８；１２５．４；１２３．４；４０．９；３８．２；３６．５；３２．９；３２．６；３０．０；２３．６；１４．４。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９４／６８。
【０１８０】
４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
表題化合物がＧＰ４に従い４−フルフリルアミン（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４’−ヘキシルビフェニル−４’−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：４ｍｇ（６％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０１８１】
４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（式６３の化合物）（７１ＢＧ５３−１Ｄ）
表題化合物がＧＰ４に従い２−アミノ−５−メチルピリジン（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４’−ヘキシルビフェニル−４’−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：３３ｍｇ（５１％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９０／９７。
【０１８２】
４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド（式５９の化合物）
表題化合物がＧＰ４に従い２−（２’−アミノエチル）ピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルビフェニル−４’−カルボン酸（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：３０ｍｇ（４２％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９０／８１。
【０１８３】
４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド
表題化合物がＧＰ４に従い３−アミノプロピオニトリル（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルビフェニル−４’−カルボン酸（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：６ｍｇ（１０％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９９／９９。
【０１８４】
４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
表題化合物がＧＰ４に従いフルフリルアミン（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルビフェニル−４’−カルボン酸（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：１９ｍｇ（２８％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０１８５】
４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
表題化合物がＧＰ４に従い２−アミノ−５−メチルピリジン（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルビフェニル−４’−カルボン酸（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製された。収量：１７ｍｇ（２５％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９８／１００。
【０１８６】
実施例１３
基本手順５（ＧＰ５）（基本スキーム３に基づく）
４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル（式４８の化合物）
４ｍＬのスクリューキャップバイアル中にある４−オクチル−ビフェニル−４’−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１．０ｍＬ）が慎重に添加され、混合物が７９℃まで加熱された。２時間後、混合物が真空中で濃縮された。混合物が２．０ｍＬのピリジン中に溶解された。混合物が２つのアリコートに分割された（各１．１ｍＬ）。
【０１８７】
フルフリルアルコール（２２μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）が別の４ｍＬのスクリューキャップバイアルに移され、該バイアルがアルゴンで洗い流された。ピリジンアリコートのうちの１つ（０．５５ｍＬ）がアルコールに添加された。バイアルの蓋が閉められ、９０℃まで１５時間加熱された。反応混合物は室温に冷却され、ＰＳＡイオン交換カラムを流過させた後、真空中で蒸発させた。収量：９５ｍｇ（定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２０−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．５２−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．３７（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、１．７５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．１０（ｍ、１０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６６．４；１４９．９；１４６．０；１４３．５；１４３．４；１３７．４；１３０．４（２Ｃ）；１２９．２（２Ｃ）；１２８．５；１２７．３（２Ｃ）；１２７．０（２Ｃ）；１１０．９；１１０．８；５８．７；３５．８；３２．１；３１．６；２９．６；２９．５；２９．４；２２．８；１４．３。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９７／−。
【０１８８】
４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル（式３４の化合物）
表題化合物がＧＰ５に従い３−ヒドロキシプロピオニトリル（１８μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）および４’−オクチルビフェニル−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から調製された。収量：９２ｍｇ（９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２０−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ、１０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６６．１；１４６．５；１４３．６；１３７．３；１３０．５（２Ｃ）；１２９．３（２Ｃ）；１２７．７（２Ｃ）；１２７．３（２Ｃ）；１１７．０；５９．３；３５．９；３２．１；３１．６；２９．７；２９．６；２９．５；２２．９；１８．４；１４．３。
【０１８９】
４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
表題化合物がＧＰ５に従い４−アミノフェノール（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４’−オクチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製された。収量：２７ｍｇ（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ピリジン）：δ  ８．００−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ、２Ｈ）；６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）；６．４１−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）；４．００（ｑ、Ｊ＝７．０３、２Ｈ）；１．８５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．２０（ｍ、８Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９９／１００。
【０１９０】
実施例１４
基本手順６（ＧＰ６）（基本スキーム３に基づく）
４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル
４ｍＬのスクリューキャップバイアル中にある４−ヘキシル−ビフェニル−４’−カルボン酸（２３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１．５ｍＬ）が慎重に添加され、混合物が７９℃まで加熱された。２時間後、混合物が真空中で濃縮された。混合物は２．０ｍＬのピリジン中に溶解された。混合物が４つのアリコートに分割された（各０．５５ｍＬ）。３−ヒドロキシプロピオニトリル（１３μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）が別の４ｍＬのスクリューキャップバイアルに移され、該バイアルがアルゴンで洗い流された。ピリジンアリコートのうちの１つ（０．５５ｍＬ）がアルコールに添加された。バイアルの蓋が閉じられ、９０℃まで１５時間加熱された。反応混合物は室温に冷却され、ＰＳＡイオン交換カラムを流過させた後真空中で蒸発させた。収量：２３ｍｇ（３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２０−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ、１０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：５５／９８。
【０１９１】
４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル（式１９の化合物）
表題化合物がＧＰ６に従い３−ヒドロキシプロピオニトリル（１３μＬ、１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルビフェニル−４’−カルボン酸（２４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：２９ｍｇ（４５％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９４／９８。
【０１９２】
４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル（式２３の化合物）
表題化合物がＧＰ６に従い３−ヒドロキシプロピオニトリル（１３μＬ、１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４’−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：４２ｍｇ（６２％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９２／１００。
【０１９３】
４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル（式４２の化合物）
表題化合物がＧＰ６に従い３−ヒドロキシプロピオニトリル（１３μＬ、１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４’−カルボン酸（２７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：４７ｍｇ（６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．２０（ｍ、１０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６６．１；１５９．８；１４６．２；１３２．１；１３０．５（２Ｃ）；１２８．６（２Ｃ）；１２７．３（２Ｃ）；１２７．８（２Ｃ）；１１７．０；１１５．２；６８．４；５９．３；３２．０；２９．６；２９．５；２９．４；２６．３；２２．９；１８．４；１４．３。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９１／１００。
【０１９４】
４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル
表題化合物がＧＰ６に従いフルフリルアルコール（１６μＬ、１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘキシル−ビフェニル−４’−カルボン酸（２３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：３７ｍｇ（５５％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：５２／９７。
【０１９５】
４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル（式１７の化合物）
表題化合物がＧＰ６に従いフルフリルアルコール（１６μＬ、１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルビフェニル−４’−カルボン酸（２４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：４２ｍｇ（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１３−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．５２−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ、８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。
【０１９６】
４’−ヘキシルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル（式４１の化合物）
表題化合物がＧＰ６に従いフルフリルアルコール（１６μＬ、１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘキシルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：６７ｍｇ（９６％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９７／９９。
【０１９７】
４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸２−シアノ−エチルエステル（式３９の化合物）
表題化合物がＧＰ６に従い３−ヒドロキシプロピオニトリル（１３μＬ、１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：４７ｍｇ（６４％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝７．６３、２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．２０（ｍ、８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。
【０１９８】
４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル（式４３の化合物）
表題化合物がＧＰ６に従いフルフリルアルコール（１６μＬ、１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：３１ｍｇ（４１％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１２−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５３−６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６．６３、２Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．２３（ｍ、１０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．１４、３Ｈ）。
【０１９９】
４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸２−ピリジン−２−イル−エチルエステル（式３０の化合物）
表題化合物がＧＰ６に従い２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（２１μＬ、２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：１３ｍｇ（１７％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１３／５８。
【０２００】
４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル
表題化合物がＧＰ６に従いフルフリルアルコール（１６μＬ、１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４’−カルボン酸（２７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：３１ｍｇ（４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２−８．０６（ｍ、２Ｈ）；７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ、２Ｈ）；６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）；６．４１−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）；４．００（ｑ、Ｊ＝７．０３、２Ｈ）；１．８５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．２０（ｍ、８Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。
【０２０１】
４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
表題化合物がＧＰ６に従い４−アミノフェノール（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘキシル−ビフェニル−４−カルボン酸（２３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：３３ｍｇ（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ８．００−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ、２Ｈ）；６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）；６．４１−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）；４．００（ｑ、Ｊ＝７．０３、２Ｈ）；１．８５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．２０（ｍ、８Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９５／−。
【０２０２】
４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
表題化合物がＧＰ６に従い４−アミノフェノール（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルビフェニル−４’−カルボン酸（２４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：５０ｍｇ（７０％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９５／９９。
【０２０３】
４’−ヘキシルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
表題化合物がＧＰ６に従い４−アミノフェノール（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘキシルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：５３ｍｇ（７２％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９７／６８。
【０２０４】
４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
表題化合物がＧＰ６に従い４−アミノフェノール（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−ヘプチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：４５ｍｇ（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ピリジン）：δ  ８．００−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ、２Ｈ）；６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）；６．４１−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）；４．００（ｑ、Ｊ＝７．０３、２Ｈ）；１．８５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．２０（ｍ、８Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／−。
【０２０５】
４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
表題化合物がＧＰ６に従い４−アミノフェノール（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４’−オクチルオキシ−ビフェニル−４’−カルボン酸（２７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製された。収量：５８ｍｇ（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ピリジン）：δ  ８．００−７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）；７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）；７．０５−６．９５（ｍ、２Ｈ）；６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）；６．４１−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）；４．００（ｑ、Ｊ＝７．０３、２Ｈ）；１．８５−１．５５（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．４２−１．２０（ｍ、８Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６３、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９２／−。
【０２０６】
実施例１５
基本手順７（ＧＰ７）（基本スキーム８に基づく）
４’−［２−（ヘキシルアミノ）−２−オキソエトキシ］［１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ヘキシルアセトアミド（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）が０．５〜２．０ｍＬのＭＷバイアルに移され、１８０℃まで２５分間加熱された。混合物はコンビフラッシュ（５：１のＨｅｐ／ＥｔＯＡｃ）により精製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ピリジン）：δ  ８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．２７−８．２１（ｍ、２Ｈ）；７．７５−７．７１（ｍ、２Ｈ）；７．６７−７．６２（ｍ、２Ｈ）；７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）；４．８４（ｓ、２Ｈ）；４  ３５（ｔ、Ｊ＝６．８０、２Ｈ）；３  ４８（ｔ、Ｊ＝６．８０、２Ｈ）；１．６１−１．５２（ｍ、２Ｈ）；１．３９−１．１２（ｍ、９Ｈ）；０．７９（ｔ、Ｊ＝６．８０、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．５；１６６．７；１４５．４；１３３．６；１３０．８（２Ｃ）；１２９．７；１２９．２（２Ｃ）；１２７．２（２Ｃ）；１１６．１（２Ｃ）；６８．８；６１．４；３９．７；３２．０；３０．４；２７．２；２３．１；１４．７；１４．４。反応混合物が４ｍＬスクリューキャップバイアルに移され、水酸化リチウム一水和物（７ｍｇ、０．２およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）が添加された。混合物の蓋が閉じられ、６０℃まで加熱されたうえ一晩攪拌された。反応混合物がＤＣＭを伴い分離漏斗に移され、水で洗浄された。有機相が混和されたうえＰＳＡイオン交換カラムに移され、ＭｅＯＨで数回洗浄された。生成物はカラムをＭｅＯＨ中の１％ＴＦＡで処置することにより放出させた。ろ液が真空中で濃縮され、６ｍｇ（８％）の表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／−。
【０２０７】
４’−［（４，４−ジシクロプロピル−３−ブテニル）オキシ］［１、１’−ビフェニル−４−カルボン酸（２６）
表題化合物がＧＰ７に従い（４−クロロ−１−シクロプロピル−１−ブテニル）シクロプロパン（７０μＬ、６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製された。収量：３１ｍｇ（４４％）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９０／−。
【０２０８】
実施例１６
基本手順８（ＧＰ８）（基本スキーム３に基づく）
２−（２−ピリジニル）エチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート
乾燥し、アルゴンで洗い流された丸底フラスコにおいて４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４．５ｍｍｏｌ、９８６ｍｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（６．７５ｍｍｏｌ、８３１ｍｇ）、ＥＤＣＩ（６．７５ｍｍｏｌ、１．２９ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．７５ｍｍｏｌ、９１２ｍｇ）が乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に取り込まれ、反応混合物がアルゴン下で氷浴上０℃まで冷却された後、ＤＩＰＥＡ（６．７５ｍｍｏｌ、６８３ｍｇ）が添加された。反応混合物は室温で一晩加温させ、次にＥｔＯＡｃ中に取り込んだうえ５％クエン酸、ＮａＯＨ（１Ｍ）、水およびブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４により乾燥させたうえ真空中で濃縮させた。収量：１．１７ｇ（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．１０（ｍ、４Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０９】
２−（２−ピリジニル）エチル４−ブロモ−２−安息香酸メチル
表題化合物がＧＰ８に従い４−ブロモ−２−メチル安息香酸（４．５ｍｍｏｌ、９６８ｍｇ）および２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（６．７５ｍｍｏｌ、８３１ｍｇ）から調製された。抽出後収量：１．１４ｇ（７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．１３（ｍ、４Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０２１０】
２−シアノエチル４−ブロモ−３−安息香酸メチル
表題化合物がＧＰ８に従い４−ブロモ−３−メチル安息香酸（４．５ｍｍｏｌ、９６８ｍｇ）および３−ヒドロキシプロピオニトリル（６．７５ｍｍｏｌ、４８０ｍｇ）から調製された。抽出後収量：１．１０ｇ（９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．２および８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０２１１】
実施例１７
基本手順９（ＧＰ９）（基本スキーム４に基づく）
２−（２−ピリジニル）エチル４’−ヘプチル−２−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
乾燥し、かつアルゴンで洗い流されたバイアルにおいて１−ブロモ−４−ｎ−オクチルベンゼン（０．３０ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）が乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に取り込まれ、該バイアルは−２０℃まで冷却された後、ｔＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ、０．４０ｍＬ）が徐々に添加された。１時間後−２０℃でＺｎＢｒ２（１．５Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）が添加され、冷却が停止された。別の乾燥し、かつアルゴンで洗い流されたバイアルにおいてＰｄ２ｄｂａ３（０．０１５ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）およびｔｆｐ（０．２ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）が乾燥ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中に取り込まれ、活性触媒がシリンジを介して亜鉛試薬に添加された。最後に２−（２−ピリジニル）エチル４−ブロモ−３−安息香酸メチル（０．２ｍｍｏｌ、６４ｍｇ）が乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に取り込まれたうえ反応混合物に添加された。次に反応物が５０℃まで１６時間加熱された。室温に冷却後、反応物はＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で急冷されたうえハイドロマトリクス上に注がれ、次にＥｔＯＡｃで抽出されたうえ真空中で濃縮された。２０ｍｇの粗生成物がプレップにより精製された。ＬＣ／ＭＳ。収量：５．０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／９７。
【０２１２】
３−フルオロ−４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸２−ピリジン−２−イル−エチルエステル（式５の化合物）
表題化合物がＧＰ９に従い１−ブロモ−４−ｎ−オクチルベンゼン（０．３０ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）および４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸２−ピリジン−２−イル−エチルエステル（０．２ｍｍｏｌ、６５ｍｇ）から調製された。収量：１．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：８０／８０。
【０２１３】
３−フルオロ−４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸２−ピリジン−２−イル−エチルエステル（式７の化合物）
表題化合物がＧＰ９に従い１−ブロモ−４−ｎ−ヘプチルベンゼン（０．３０ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）および４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸２−ピリジン−２−イル−エチルエステル（０．２ｍｍｏｌ、６５ｍｇ）から調製された。収量：１．６ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６０−８．５４（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．１８（ｍ、８Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝５．３、３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：７０／７０。
【０２１４】
実施例２０
基本手順１２（ＧＰ１２）（基本スキーム７に基づく）
４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式３４の化合物）（式５３の化合物）
メチル４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）がＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に取り込まれ、次にＬｉＯＨ（０．６ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）が添加されたうえ反応物が振盪機上で８０℃まで一晩加熱された。冷却後、反応混合物がハイドロマトリクス上に注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出されたうえ真空中で濃縮された。２０ｍｇの粗生成物がプレップにより精製された。ＬＣ／ＭＳ。収量：２．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２１５】
４’−ヘプチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式１０の化合物）
表題化合物がＧＰ１２に従いメチル４’−ヘプチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：３．５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９２／９６。
【０２１６】
４’−（２−ブトキシエトキシ）−２’，５’−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式４４の化合物）
表題化合物がＧＰ１２に従いメチル４’−（２−ブトキシエトキシ）−２’，５’−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：４．０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９７／９９。
【０２１７】
４’−（ヘキシルオキシ）−２’，５’−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式１１の化合物）
表題化合物がＧＰ１２に従いメチル４’−（ヘキシルオキシ）−２’，５’−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：３．５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９６／９７。
【０２１８】
２−ニトロ−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
表題化合物がＧＰ１２に従いメチル２−ニトロ−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシリケート（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｔｅ）（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：２．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２１９】
４’−ヘプチル−２−ニトロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
表題化合物がＧＰ１２に従いメチル４’−ヘプチル−２−ニトロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシリケート（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｔｅ）（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：５．２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９５／９９。
【０２２０】
３−フルオロ−４’−ヘプチル［１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（式３６の化合物）（９１ａｅｊ５０−５ｄ）
表題化合物がＧＰ１２に従い２−ピリジンエタノール３−フルオロ−４’−ヘプチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：３．２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２２１】
３−メチル−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式５５の化合物）
表題化合物がＧＰ１２に従い２−ピリジンエタノール３−メチル−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：３．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２２２】
４’−ヘプチル−３−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式５２の化合物）
表題化合物がＧＰ１２に従い２−ピリジンエタノール４’−ヘプチル−３−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：４．１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９５／１００。
【０２２３】
２−メチル−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式１の化合物）
表題化合物がＧＰ１２に従い２−ピリジンエタノール２−メチル−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：５．７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９９／１００。
【０２２４】
４’−ヘプチル−２−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
表題化合物がＧＰ１２に従い２−ピリジンエタノール４’−ヘプチル−２−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：３．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２２５】
２−フルオロ−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式３８の化合物）
表題化合物がＧＰ１２に従い２−ピリジンエタノール２−フルオロ−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：４．１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／９４。
【０２２６】
３，５−ジメチル−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
表題化合物がＧＰ１２に従いメチル３，５−ジメチル−４’−オクチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：１．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／９３。
【０２２７】
２−フルオロ−４’−ヘプチル［１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（式２２の化合物）
表題化合物がＧＰ１２に従い２−ピリジンエタノール２−フルオロ−４’−ヘプチル［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ粗製物）から調製された。収量：２．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２２８】
実施例２１
基本手順１３（ＧＰ１３）（基本スキーム８に基づく）
４’−（２−ブトキシエトキシル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（式１８の化合物）
マイクロ波加熱用バイアル中でエチル４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ、２４２ｍｇ）、臭化２−ブトキシエチル（２ｍｍｏｌ、３６２ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ、２７６ｍｇ）、ＫＩ（２ｍｍｏｌ、３３２ｍｇ）が乾燥ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中に取り込まれた。バイアルの蓋が閉じられ、１８０℃まで２５分間加熱された。ろ過されたうえセリット上で濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製されるとエチル４’−（２−ブトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（２８０ｍｇ、８２％）が得られた。エステル（０．３８ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）がＧＰ１２に従い開裂され、反応混合物のＨＣｌ（ａｑ．）による酸性化後ろ過により精製されたことで、表題化合物が白色固体として得られた（１０５ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．１、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝４．７、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６９．２、１５９．４、１４５．６、１３２．９、１３０．６、１２８．９、１２８．６、１２６．７、１１５．４、７１．７、６９．４、６７．８、３１．９、１９．４、１３．９。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９８／−
【０２２９】
４’−［２−（ヘキシルアミノ）−２−オキソエトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
表題化合物がＧＰ１３に従いエチル４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ、２４２ｍｇ）および２−クロロ−Ｎ−ヘキシル−アセトアミド（２ｍｍｏｌ、３５４ｍｇ）から調製された。エステル中間体がフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製されることでエチル４’−［２−（ヘキシルアミノ）−２−オキソエトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（２５９ｇ、６８％）が得られた。エステル（５０ｍｇ）がＧＰ１２に従い開裂され、２０ｍｇの粗生成物がプレップにより精製された。ＬＣ／ＭＳ。収量６．３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／４３。
【０２３０】
実施例２２
基本手順１４（ＧＰ１４）（スキーム８に基づく）
１−（ヘキシルオキシ）−４−ヨード−２，５−ジメチルベンゼン
２，５−ジメチル−４−ヨードフェノール（３．１ｍｍｏｌ、７６５ｍｇ）がＭｅＣＮ（４ｍＬ）中に取り込まれたうえＫＯＨ（６．２ｍｍｏｌ、３６０ｍｇ）が添加され、反応混合物が６０℃で２時間静置され、次にＫＩ（３．１ｍｍｏｌ、５２０ｍｇ）および臭化２−ブトキシエチル（６．２ｍｍｏｌ、１．１２ｇ）が添加されたうえ反応物はさらに３時間静置された。反応混合物がＥｔＯＡｃ中に取り込まれ、水で洗浄されたうえＮａ２ＳＯ４により乾燥され、真空中で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製されると表題化合物（３５６ｍｇ、５４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ、６Ｈ）、０．９１（ｂｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１５７．８、１４０．２、１３９．６、１２６．９、１１３．１、８９．１、６８．３、３１．８、２９．５、２８．２、２６．０、２２．９、１５．５、１４．３。
【０２３１】
１−（２−ブトキシエトキシ）−４−ヨード−２，５−ジメチルベンゼン
表題化合物がＧＰ１４に従い２，５−ジメチル−４−ヨードフェノール（３．１ｍｍｏｌ、７６５ｍｇ）および１−ヨードヘキサン（６．２ｍｍｏｌ、１．３１ｇ）から調製された。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製されると表題化合物（２４２ｍｇ、３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１５７．６、１４０．２、１３９．６、１２７．１、１１３．５、８９．７、７１．６、６９．４、６８．２、３２．０、２８．２、１９．５、１５．５、１４．１。
【０２３２】
Ｎ−ブチル−２−（４−ヨード−２，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド
表題化合物がＧＰ１４に従い２，５−ジメチル−４−ヨードフェノール（４．０ｍｍｏｌ、９９２ｍｇ）および２−クロロ−Ｎ−ブチルアセトアミド（８．０ｍｍｏｌ、１．１９ｇ）から調製された。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製されると表題化合物（１７５ｍｇ、３７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．５４−１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３３】
実施例２３
基本手順１５（ＧＰ１５）（スキーム８に基づく）
４−（４−ヘキシルカルバモイルメトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−安息香酸（式１３の化合物）
メチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、２−クロロ−Ｎ−ヘキシルアセトアミド（０．４ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（０．２ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）がＭＷバイアルに移され、１ｍＬのＣＨ３ＣＮが添加された。バイアルの蓋が閉じられ、混合物が１５分間１８０℃で照射された。バイアルの蓋が開けられ、水酸化リチウム一水和物（０．５ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）および０．３ｍＬのＨ２Ｏが添加された。混合物は７０℃まで３日間加熱された。加水分解された反応混合物がＥｔＯＡｃにより抽出され、水、ａｑ．ＮａＨＣＯ３、４ＭのＨＣｌ、Ｈおよびブラインで洗浄された。有機層がイオン交換カラム（ＰＳＡ）に流過された。イオン交換カラムはＭｅＯＨで繰り返し洗浄された。洗浄後、イオン交換物が１０％ＴＦＡで処理された。ろ液が収集されたうえ真空中で濃縮されると、表題化合物（７１ｍｇ、９４％）が得られた。
【０２３４】
４−［４−（２−ブトキシ−エトキシ）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−安息香酸（式２７の化合物）
表題化合物がＧＰ１５に従いメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）および臭化２−ブトキシエチル（０．４ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）から調製され、表題化合物（６３ｍｇ、９４％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：８２／７４。
【０２３５】
４−［４−（２−エチル−ヘキシルオキシ）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−安息香酸（式４６の化合物）
表題化合物がＧＰ１５に従いメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）および臭化２−エチルヘキシル（０．４ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）から調製され、表題化合物（１ｍｇ、１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９５／９４。
【０２３６】
４’−（５−メチル−ヘキシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸（式２５の化合物）
表題化合物がＧＰ１５に従い４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）および１−ブロモ−５−メチルヘキサン（０．４ｍｍｏｌ、７２ｍｇ、０．０５ｍＬ）から調製され、表題化合物（１ｍｇ、２％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２３７】
４’−（４，４−ジシクロプロピル−ブト−３−エニルオキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸（式４７の化合物）
表題化合物がＧＰ１５に従い４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）および４−クロロ−１，１−ジシクロプロピルブト−１−エン（０．４ｍｍｏｌ、６８ｍｇ、０．０７ｍＬ）から調製され、表題化合物（３１ｍｇ、４４％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９０／３２。
【０２３８】
実施例２４−基本手順１６（ＧＰ１６）（基本スキーム７および８に基づく）
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−チアゾール−２−イル）−安息香酸
アルゴンで洗い流されたバイアルが塩化クロロアセチル（１．１ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）および１ｍＬのＤＣＭで充填された。溶液が０℃まで冷却され、１ｍＬのＤＣＭ中のシクロヘキシルメタンアミン（１．０ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）が添加された。温度が室温まで上げられ、反応物が１６時間攪拌された。次にＫ２ＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ、２７６ｍｇ）が添加され、混合物がさらに２時間攪拌された。反応混合物は水により急冷され、ＤＣＭ中に抽出された。混和された有機相が２ＭのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、２ＭのＮａＯＨおよびブラインで洗浄された。有機相は真空中で濃縮され、ＭＷバイアルに移された。メチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（０．２ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）が添加され、続いて１ｍＬのＣＨ３ＣＮが添加された。バイアルの蓋が閉じられ、混合物が１５分間、１８０℃で照射された。バイアルの蓋が開けられ、水酸化リチウム一水和物（０．５ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）および０．３ｍＬのＨ２Ｏが添加されたうえバイアルが７分間、１６０℃で照射された。反応混合物が水で前処理されたハイドロマトリクスに移され、ＥｔＯＡｃで抽出された。ろ液が収集されたうえ真空中で濃縮され、２０ｍｇの濃縮物がプレップＬＣ／ＭＳにより精製されることで表題化合物（１ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／８５。
【０２３９】
４−（４−シクロヘプチルカルバモイルメトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−安息香酸（式５６の化合物）
表題化合物がＧＰ１６に従い塩化クロロアセチル（１．１ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）、シクロヘプチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）およびメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）から調製された。プレップＬＣ／ＭＳにより精製されると、表題化合物（２ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／９４。
【０２４０】
４−（４−（（イソペンチルカルバモイル）メトキシ）−５−メチルチアゾール−２−イル）安息香酸
表題化合物がＧＰ１６に従い塩化クロロアセチル（１．１ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）、３−メチルブタン−１−アミン（１．０ｍｍｏｌ、８７ｍｇ）およびメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）から調製された。プレップＬＣ／ＭＳにより精製されると、表題化合物（１ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９８／９２。
【０２４１】
４−（４−（（シクロヘキシルカルバモイル）メトキシ）−５−メチルチアゾール−２−イル）安息香酸
表題化合物がＧＰ１６に従い塩化クロロアセチル（１．１ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）、シクロヘキシルアミン（１．０ｍｍｏｌ、９９ｍｇ）およびメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）から調製された。プレップＬＣ／ＭＳにより精製されると、表題化合物（１ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９９／７９。
【０２４２】
４−（４−シクロペンチルカルバモイルメトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−安息香酸（式６１の化合物）
表題化合物がＧＰ１６に従い塩化クロロアセチル（１．１ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）、シクロペンチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）およびメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）から調製された。プレップＬＣ／ＭＳにより精製されると、表題化合物（１ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９９／９２。
【０２４３】
４−［５−メチル−４−［２−［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−２−チアゾールイル］−安息香酸（式５８の化合物）
表題化合物がＧＰ１６に従い塩化クロロアセチル（１．１ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）、４−メチルシクロヘキシルアミン（１．０ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）およびメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）から調製された。プレップＬＣ／ＭＳにより精製されると、表題化合物（１ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９７／８８。
【０２４４】
４−［４−［２−［（１，４−ジメチルペンチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］−５−メチル−２−チアゾールイル］−安息香酸（式５７の化合物）
表題化合物がＧＰ１６に従い塩化クロロアセチル（１．１ｍｍｏｌ、１２４ｍｇ）、５−メチルヘキサン−２−アミン（１．０ｍｍｏｌ、１１５ｍｇ）およびメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）から調製された。プレップＬＣ／ＭＳにより精製されると、表題化合物（３ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／９８。
【０２４５】
実施例２５−基本手順１７（ＧＰ１７）（基本スキーム７および８に基づく）
４−｛４−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−安息香酸（式６４の化合物）
メチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、１−（２−ブロモエトキシ）−２−エトキシエタン（０．４ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（０．２ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）がＭＷバイアルに移され、１ｍＬのＣＨ３ＣＮが添加された。バイアルの蓋が閉じられ、混合物は１５分間、１８０℃で照射された。バイアルの蓋が開けられ、水酸化リチウム一水和物（０．５ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）および０．３ｍＬのＨ２Ｏが添加されたうえバイアルが７分間、１６０℃で照射された。反応混合物が水で処理されたハイドロマトリクスに移され、ＥｔＯＡｃで抽出された。ろ液が冷却されたうえ真空中で濃縮され、２０ｍｇの濃縮物がプレップＬＣ／ＭＳにより精製されると、表題化合物（２ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／９６。
【０２４６】
４−［５−メチル−４−（２−プロポキシ−エトキシ）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（式３３の化合物）
表題化合物がＧＰ１７に従いメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）および２−クロロエチルＮ−プロピルエーテル（０．４ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）から調製された。プレップＬＣ／ＭＳにより精製されると、表題化合物（２ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／９６。
【０２４７】
４−［４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−５−メチル−２−チアゾールイル］−安息香酸
表題化合物がＧＰ１７に従いメチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）および１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（０．４ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）から調製された。プレップＬＣ／ＭＳにより精製されると、表題化合物（８ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／９３。
【０２４８】
実施例２６（基本スキーム３に基づく）
イミダゾール−１−イル−（４’−オクチル−ビフェニル−４−イル）−メタノン（式８の化合物）
４’−オクチル−４−ビフェニルカルボン酸（０．５ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）に３ｍＬのＴＨＦおよび１，１−カルボニルジイミダゾール（２．５ｍｍｏｌ、４０５ｍｇ）が添加され、混合物が６６℃まで４日間加熱された。反応混合物は室温に冷却されたうえＤＣＭで抽出され、水およびブラインで洗浄された。混和された有機相がＮａ２ＳＯ４により乾燥され、ろ過されたうえ真空中で濃縮されると、表題化合物（１７５ｍｇ、９７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７−１３（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．１３（ｍ、１２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６６．１、１４６．７、１４４．０、１３８．３、１３６．７、１３１．０、１３０．６、１３０．２、１２９．３、１２７．４、１２７．３、１１８．２、３５．８、３２．０、３１．５、２９．６、２９．５、２９．４、２２．８、１４．２。
【０２４９】
実施例２７（基本スキーム３に基づく）
４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸ヒドロキシアミド（式３７の化合物）
４’−ヘプチル−４−ビフェニルカルボン酸（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）に１ｍＬの塩化チオニルが添加され、８０℃まで７２時間過熱された。結果として生じた酸塩化物が真空中で濃縮され、１ｍＬのピリジンが添加され、続いて塩酸ヒドロキシルアミン（０．２４ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）が添加された。反応混合物がｌ６時間、室温で攪拌された。混合物がＥｔＯＡｃを伴い分離漏斗に移され、２ＭのＮａＯＨおよびブラインで洗浄された。混和された有機相がＮａ２ＳＯ４により乾燥され、ろ過されたうえ真空中で濃縮されると、表題化合物（５ｍｇ、１０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：７．８８−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．５６（ｍ、１０Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５０】
実施例２８（基本スキーム３に基づく）
４’−ヘプチル−ビフェニル−４−カルボン酸ヒドラジド（式４５の化合物）
４’−ヘプチル−４−ビフェニルカルボン酸（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）に１ｍＬの塩化チオニルが添加され、８０℃まで７２時間過熱された。結果として生じた酸塩化物が真空中で濃縮され、１ｍＬのピリジンが添加され、続いてヒドラジン一水和物（１２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）が添加された。反応混合物が１６時間、室温で攪拌され、次に温度が８０℃まで上げられたうえ混合物がさらに１６時間攪拌された。混合物がＥｔＯＡｃを伴い分離漏斗に移され、２ＭのＮａＯＨおよびブラインで洗浄された。混和された有機相がＮａ２ＳＯ４により乾燥され、ろ過されたうえ真空中で濃縮されると、表題化合物（９ｍｇ、１７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．１８（ｍ、８Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５１】
実施例２９（基本スキーム３に基づく）
Ｎ−（４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボニル）−メタンスルホンアミド（式６０の化合物）
４’−オクチル−４−ビフェニルカルボン酸（０．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）に１ｍＬの塩化チオニルが添加され、８０℃まで７２時間加熱された。結果として生じた酸塩化物が真空中で濃縮され、１．０ｍＬのピリジンが添加された。当該混合物が０．５ｍＬのピリジン中のメタンスルホンアミド（０．１５ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）の溶液に添加された。反応混合物が１６時間、室温で攪拌された。混合物が真空中で濃縮され、ＥｔＯＡｃ中に取り込まれたうえＰＳＡイオン交換カラムに流過された。ろ液が真空中で濃縮されると、表題化合物（２３ｍｇ、３７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．１７（ｍ、１０Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．２、３Ｈ）。（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６５．４、１４６．８、１４３．９、１３６．７、１２９．３、１２９．３、１２８．６、１２７．５、１２７．４、４２．０、３５．８、３２．０、３１．５、２９．６、２９．５、２９．４、２２．８、１４．２。
【０２５２】
実施例３０
Ｎ−ブチル−２−クロロ−アセトアミド
アルゴンで洗い流されたバイアルが１０ｍＬのＤＣＭおよび塩化クロロアセチル（５．５ｍｍｏｌ、６２１ｍｇ）で充填された。溶液は０℃まで冷却され、ｎ−ブチルアミン（５．０ｍｍｏｌ、３６６ｍｇ）が徐々に添加された。次にＫ２ＣＯ３（５．５ｍｍｏｌ、７６０ｍｇ）が添加され、混合物が２時間攪拌された。反応混合物がろ過され、真空中で濃縮された。収量：５８４ｍｇ（８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．１６（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）。（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６５．８、４２．８、３９．７、３１．５、２０．１、１３．７。
【０２５３】
実施例３１（基本スキーム８に基づく）
４−（４−ブチルカルバモイルメトキシ−５−メチル−チアゾール−２−イル）−安息香酸（式６２の化合物）
ＭＷバイアルがＮ−ブチル−２−クロロ−アセトアミド（８３ＢＧ７３−２）（０．６ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）、メチル４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンカルボキシレート（０．３ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）、炭酸カリウム（０．７ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（０．３ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）で充填され、３ｍＬのＤＭＦが添加された。バイアルの蓋が閉じられ、混合物が１５分間、１８０℃で照射された。バイアルの蓋が開けられ、水酸化リチウム一水和物（０．９ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）および０．５ｍＬのＨ２Ｏが添加され、バイアルの蓋が閉じられ、７分間、１６０℃で照射された。反応混合物が分離漏斗に移されＥｔＯＡｃ中に抽出された。有機相が４％のＭｇＳＯ４、２ＭのＮａＯＨで洗浄された。水相にＥｔＯＡｃが添加されたうえ２ＭのＨＣｌで中和され、有機相がブラインで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥され、ろ過されたうえ真空中で濃縮されると、表題化合物（２２ｍｇ、２１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２５４】
実施例３２（基本スキーム２に基づく）
４−（４−オクチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（式５０の化合物）
１−（４−シアノフェニル）−塩酸ピペラジン（１．０ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）、１−ヨードオクタン（１．０ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）および１ｍＬのＣＨ３ＣＮがＭＷバイアルに移された。反応混合物が１０分間、１６０℃で照射された。冷却後、反応混合物が非緩衝のハイドロマトリクス上に注がれた。マトリクスがＥｔＯＡｃで洗浄され、ろ液が真空中で濃縮されたうえフラッシュクロマトグラフィーにより精製されると、１０２ｍｇ（７２％）が得られた。アルキル化生成物（０．１ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）が０．２ｍＬのＨ２Ｏ、０．５ｍＬの９５〜９７％硫酸および０．５ｍＬの酢酸と混合され、結果として生じた混合物が１２０℃まで１６時間加熱された。反応混合物がＥｔＯＡｃおよび水を伴い分離漏斗に移された。有機相が２ＭのＮａＯＨおよびブラインで洗浄された。混和された有機相がＮａ２ＳＯ４により乾燥され、ろ過されたうえ真空中で濃縮されると、表題化合物（１７ｍｇ、６４％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９９／７８。
【０２５５】
実施例３３（基本スキーム６に基づく）
シアノメチレントリフェニルホスフィン塩酸塩
トリフェニルホスフィン（１０５ｍｍｏｌ、２７．５ｇ）およびクロロアセトニトリル（１００ｍｍｏｌ、６．３ｍＬ）がトルエン中で４時間加熱還流された後、室温に冷却された。沈殿物がろ過され、１００ｍＬのヘプタンで洗浄された後、高真空下で一晩乾燥されると、表題化合物が白色粉末として得られた（１８．５ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０４−７．９６（ｍ、６Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、６Ｈ）、６．７９−６．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５６】
実施例３４（基本スキーム６に基づく）
３−（４’−オクチル−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−２−（トリフェニル−λ＊５＊−ホスファニリデン）−プロピオニトリル
シアノメチレントリフェニルホスフィン塩酸塩（３ｍｍｏｌ、１．０１ｇ）が２０ｍＬの水および２０ｍＬのＤＭＣ中に溶解され、次にＮａＯＨ（２Ｍ、４．５ｍＬ）が添加された。反応物が１分間攪拌され層に分離されたうえ水相がＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出された。これがＫ２ＣＯ３により乾燥され、ろ過された。４’−オクチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ、３１０ｍｇ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５ｍｍｏｌ、２８８ｍｇ）に続きＤＭＡＰ（２ｍｇ）が添加され、反応物が一晩、室温で攪拌された。２０ｍＬの水が添加され、生成物がＥｔＯＡｃ中に抽出された。生成物がＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄され、Ｋ２ＣＯ３により乾燥され、ろ過されたうえ真空中で濃縮されたことで濃厚な油が得られ、これがフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の５〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製されると、表題化合物（６１８ｍｇ、１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１２−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、６Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、５Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、８Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．１９（ｍ、１０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５７】
実施例３５（基本スキーム６に基づく）
（４’−オクチル−ビフェニル−４−イル）−オキソ−酢酸（式３１の化合物）
３−（４’−オクチル−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−２−（トリフェニル−λ＊５＊−ホスファニリデン）−プロピオニトリル（０．０３ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）が３ｍＬのＤＣＭ中に溶解された。室温かつ外気に触れている混合物にアセトン中の０．５ｍＬのＤＭＤＯが添加された。数滴後、反応物は鮮黄色となったが、これは数分間のうちに消えた。０．５ｍＬのＨ２Ｏが添加されたうえ反応物が室温で５分間攪拌され、次に真空中で濃縮された。混合物がフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製されると、表題化合物（５ｍｇ、５４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１１−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．１２（ｍ、１０Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５８】
実施例３６（基本スキーム８に基づく）
１−（２−ブトキシエトキシ）−４−ヨードベンゼン
４−ヨード−フェノール（３．０ｍｍｏｌ、６６０ｍｇ）および１−（２−ブロモエトキシ）ブタン（４．５ｍｍｏｌ、８１５ｍｇ）が２０ｍＬのＭＷバイアルに移された。１２の乾燥ＤＭＦの添加に続きＣｓ２ＣＯ３（４．５ｍｍｏｌ、１４６６ｍｇ）が添加された。バイアルの蓋が閉じられ、１８０℃まで２５分間マイクロ波照射により加熱された。反応混合物がＥｔＯＡｃ中に取り込まれ、セリットのプラグを通じろ過され、４％ＭｇＳＯ４およびブラインで洗浄された。有機相が収集され、ＭｇＳＯ４により乾燥され、ろ過されたうえフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｐ：ＥｔＯＡｃ  １０：１）により精製された。収量：９１５ｍｇ（９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｍｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１５８．７、１３８．１、１１７．１、８３．０、７１．５、６９．１、６７．７、３１．９、１９．５、１４．２。
【０２５９】
実施例３７（基本スキーム３に基づく）
２−（２−ピリジニル）エチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート
乾燥し、窒素で洗い流された丸底フラスコにおいて４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４．０ｍｍｏｌ、８７６ｍｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（６．０ｍｍｏｌ、７３９ｍｇ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６．０ｍｍｏｌ、１１５０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．０ｍｍｏｌ、８１１ｍｇ）が乾燥ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に取り込まれ、ＤＩＰＥＡ（６．７５ｍｍｏｌ、６８３ｍｇ）が添加された。反応混合物が室温まで一晩加温され、次にＥｔＯＡｃ中に取り込まれたうえ５％クエン酸、ＮａＯＨ（ｌＭ）、水およびブラインで洗浄され、次にＭｇＳＯ４により乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮されたうえフラッシュクロマトグラフィー（ｐ．エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜２：１）により精製された。収量：１２０９ｍｇ（９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５８−８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．１４（ｍ、４Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６３．５（ｄ、１ＪＣＦ＝２７８．９Ｈｚ）、１６３．３、１５９．８（ｄ、１ＪＣＦ＝２７８．９Ｈｚ）、１５７．７、１４９．４、１３６．５、１３３．１、１２７．９（ｄ、１ＪＣＦ＝９．５Ｈｚ）、１２７．８（ｄ、１ＪＣＦ＝９．５Ｈｚ）、１２７．５（ｄ、１ＪＣＦ＝３．７Ｈｚ）、１２７．５（ｄ、１ＪＣＦ＝３．７Ｈｚ）、１２３．６、１２１．８、１２０．８（ｄ、１ＪＣＦ＝２５．５Ｈｚ）、１２０．５（ｄ、１ＪＣＦ＝２５．５Ｈｚ）、１１７．８（ｄ、１ＪＣＦ＝９．８Ｈｚ）、１１７．７（ｄ、１ＪＣＦ＝９．８Ｈｚ）、６４．８、３７．４。
【０２６０】
実施例３８（基本スキーム４に基づく）
２−（２−ピリジニル）エチル４’−（２−ブトキシエトキシ）−３−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
乾燥し、かつアルゴンで洗い流されたバイアルにおいて１−（２−ブトキシエトキシ）−４−ヨードベンゼン（１．５０ｍｍｏｌ、４８０ｍｇ）が乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に取り込まれ、バイアルが−２０℃まで冷却された後、徐々にｔＢｕＬｉ（１．７Ｍ、３．０ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ）が添加された。１時間後、−２０℃で、ＺｎＢｒ２（１．５Ｍ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）が添加され、冷却が停止された。乾燥し、かつアルゴンで洗い流された別のバイアルにおいてＰｄ２ｄｂａ３（０．０５ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）およびｔｆｐ（０．２ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）が乾燥ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に取り込まれ、活性触媒がシリンジを介して亜鉛試薬に添加された。最後に２−（２−ピリジニル）エチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（１．０ｍｍｏｌ、３２４ｍｇ）が乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に取り込まれ、反応混合物に添加された。次に反応物が室温で１６時間攪拌された。反応物がＮＨ４Ｃ１（ａｑ．）で急冷され、ＥｔＯＡｃ中に取り込まれたうえセリットのプラグを通じてろ過された。ろ液がブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４により乾燥され、ろ過され、真空中で濃縮されたうえフラッシュクロマトグラフィー（ｐ．エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜３：１）により精製された。収量：３７０ｍｇ（８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６０−８．５４（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２６１】
実施例３９（基本スキーム７に基づく）
４’−（２−ブトキシエトキシ）−３−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
２−（２−ピリジニル）エチル４’−（２−ブトキシエトキシ）−３−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（０．３ｍｍｏｌ、１３１ｍｇ）がＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に取り込まれ、次にＬｉＯＨ一水和物（０．９ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）が添加されたうえ反応物がマイクロ波照射により１６０℃で５分間加熱された。冷却後、反応混合物がＥｔＯＡｃ中に取り込まれ、水、１ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄された。混和された有機相がＭｇＳＯ４により乾燥され、ろ過されたうえ真空中で濃縮された。収量：９５ｍｇ（９５％）。ＬＣ−ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：９７／１００。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度（ＵＶ／ＭＳ）：１００／１００。
【０２６２】
実施例４０：受容体選択および増幅技法アッセイ
機能的受容体アッセイである「受容体選択および増幅技法（Ｒ−ＳＡＴ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」が使用され、既知および新規のＲＡＲβアゴニストおよびアンタゴニストの薬理学的特性が調査された。Ｒ−ＳＡＴは、例えば、米国特許第５，７０７，７９８号明細書、同第５，９１２，１３２号明細書、および同第５，９５５，２８１号明細書、ピウ・Ｆ（Ｐｉｕ，Ｆ．）、ゴーティエ・Ｎ・Ｋ（Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｎ．Ｋ．）、およびワン・Ｆ（Ｗａｎｇ，Ｆ．）「Ｂｅｔａ  Ａｒｒｅｓｔｉｎ  ２  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＡＲ  ｂｅｔａ  ２  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＲＫ２  ｋｉｎａｓｅ」、Ｏｎｃｏｇｅｎ（２００６年）２５（２）：２１８−２９頁およびバーンスタイン・Ｅ・Ｓ（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｓ．）、ピウ・Ｆ（Ｐｉｕ，Ｆ．）、マ・Ｊ−Ｎ（Ｍａ，Ｊ−Ｎ．）、ワイスマン・Ｊ・Ｔ（Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｊ．Ｔ．）、クリエール・Ｅ・Ａ（Ｃｕｒｒｉｅｒ，Ｅ．Ａ．）、ナッシュ・Ｎ・Ｒ（Ｎａｓｈ，Ｎ．Ｒ．）、ワイナー・Ｄ・Ｍ（Ｗｅｉｎｅｒ，Ｄ．Ｍ．）、スパルディング・Ｔ・Ａ（Ｓｐａｌｄｉｎｇ，Ｔ．Ａ．）、シーファー・Ｈ・Ｈ（Ｓｃｈｉｆｆｅｒ，Ｈ．Ｈ．）、デル・トレディシ・Ａ・Ｌ（Ｄｅｌ  Ｔｒｅｄｉｃｉ，Ａ．Ｌ．）、ブラン・Ｍ・Ｒ（Ｂｒａｎｎ，Ｍ．Ｒ．）「Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓａｙｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：Ｈａｒｎｅｓｓｉｎｇ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｔｏ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ＨＴＳ  ｒｅａｄｏｕｔ」Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ（２００６年）１２（１４）：１７１７−２９頁に開示され、これらの全てが、任意の図を含め全体として参照により本明細書に援用される。
【０２６３】
これらの実験は、ヒトＲＡＲおよびＲＸＲ受容体におけるこれらの薬剤の各々について、分子特性、または明確な特徴を提供している。表１および表２において確認され得るとおり、これらの式Ｉの化合物はＲＡＲβ２受容体を調節する。
【０２６４】
【表１】
2009501721.tif 000028
【０２６５】
有効性は参照リガンドであるＡｍ−５８０の最大反応に対するものである。
【０２６６】
【表２】
2009501721.tif 000029
【０２６７】
実施例４１：化合物のライブラリ合成
化合物のライブラリが一連の求電子剤および求核剤をカップリングさせることにより以下のスキームを使用して合成された：
【化２７】
2009501721.tif 000030
式中、Ａｒは求核剤中の置換アリールまたはヘテロアリールであるとともにＡｒ１は求電子剤中のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒは場合によりヘテロアリールと置換されるアルキルであり、およびＸはハロゲンである。
【０２６８】
１５０個の併発反応が実行され、結果としてジアリールを得た。ライブラリ合成において使用された求核剤としては、以下の化合物が含まれた：
【化２８】
2009501721.tif 000031
【０２６９】
合成において使用された求電子剤としては、以下の化合物が含まれた：
【化２９】
2009501721.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月10日(2007.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009501721.tif 000041
またはその単一異性体、異性体の混合物、異性体のラセミ混合物、溶媒和物、多形体、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグであって、
式中：
Ｒ１ａ  Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−５置換または非置換直鎖または分枝アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｃｙは、
【化２】
2009501721.tif 000042
であり；
Ｔ１は、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０直鎖または置換もしくは非置換分岐アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３ＯＲ２、−ＯＲ３ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）からなる群より選択され；
Ｔ２は、Ｃ２−Ｃ１０非置換直鎖または分枝アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０置換直鎖アルキレン、Ｃ４−Ｃ１０置換分枝アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ２−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アセチレン、Ｃ３−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ１０置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、−ＯＲ３−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）−からなる群より選択され；
Ｙは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ４ａは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環からなる群より独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ４ａは共に、場合により−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２と置換されるＣ３−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
Ｒ５は、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ５直鎖アルキルまたは分枝アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルキニル、場合により置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸塩、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６、および−ＳＲ６からなる群より選択され；および
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち２個およびそれらが結合する原子が共に複素環を形成してもよく；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６置換または非置換直鎖または分枝アルキニレン、Ｃ３−Ｃ７置換または非置換シクロアルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨＣＨ２ＣＨ２）２、およびＣ５−Ｃ７置換または非置換シクロアルケニレンからなる群より選択され；および
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ２０置換または非置換の、直鎖または分枝アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換アリールより選択される、化合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物
【化３】
2009501721.tif 000043
またはその単一異性体、異性体の混合物、異性体のラセミ混合物、溶媒和物、多形体、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグであって、
式中：
Ｒ１ａ  Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−５置換または非置換直鎖または分枝アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｃｙは、
【化４】
2009501721.tif 000044
であり；
Ｔ１は、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０直鎖または置換もしくは非置換分岐アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３ＯＲ２、−ＯＲ３ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）からなる群より選択され；
Ｔ２は、Ｃ３−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルキレン、Ｃ２−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ２−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アセチレン、Ｃ３−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキレン、Ｃ３−Ｃ１０置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、−Ｏ−、−ＯＲ３−、−Ｎ（Ｒ２）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）−からなる群より選択され；
Ｙは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ４ａは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、非置換アリール、および置換または非置換複素環からなる群より独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ４ａは共に、場合により−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２と置換されるＣ３−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
Ｒ５は、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ５直鎖アルキルまたは分岐アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルキニル、場合により置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸塩、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６、および−ＳＲ６からなる群より選択され；および
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち２個およびそれらが結合する原子が共に複素環を形成してもよく；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６置換または非置換直鎖または分枝アルキニレン、Ｃ３−Ｃ７置換または非置換シクロアルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨＣＨ２ＣＨ２）２、およびＣ５−Ｃ７置換または非置換シクロアルケニレンからなる群より選択され；および
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ２０置換または非置換、直鎖または分枝アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換フェニル、非置換ナフタレン、および置換または非置換アズレンより選択される、化合物。
【請求項３】
前記プロドラッグが、前記化合物のエステル誘導体、アミド誘導体、カルボヒドロキサム酸誘導体、イミダゾール誘導体、カルボヒドラジド誘導体、またはペプチド誘導体より選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−ＯＲ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
次式：
【化５】
2009501721.tif 000045
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物がＲＡＲβ受容体サブタイプにおける活性を有する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物がレチノイン酸受容体サブタイプβアイソフォーム２（ＲＡＲβ２）における活性を有する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＡＲβ受容体サブタイプに関連する疾患または障害の症状を処置または軽減するための薬剤の調製用化合物の使用であって、前記化合物が次式Ｉの化合物であるか、
【化６】
2009501721.tif 000046
またはその単一異性体、異性体の混合物、異性体のラセミ混合物、溶媒和物、多形体、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグであり、
式中：
Ｒ１ａ  Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−５置換または非置換直鎖または分枝アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｃｙは、次式からなる群より選択され、
【化７】
2009501721.tif 000047
Ｔ１は、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または置換もしくは非置換分岐アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３ＯＲ２、−ＯＲ３ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）からなる群より選択され；
Ｔ２は、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アセチレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、−ＯＲ３−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）−からなる群より選択され；
Ｙは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ４ａは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環からなる群より独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ４ａは共に、場合により−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２と置換されるＣ３−Ｃ８ヘテロアリールを形成し；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルキニル、場合により置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸塩、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６、および−ＳＲ６からなる群より独立して選択され；および
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち２個およびそれらが結合する原子が共に複素環を形成してもよく；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６置換または非置換直鎖または分枝アルキニレン、Ｃ３−Ｃ７置換または非置換シクロアルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨＣＨ２ＣＨ２）２、およびＣ５−Ｃ７置換または非置換シクロアルケニレンからなる群より選択され；および
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ２０置換または非置換、直鎖または分枝アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換アリールより選択される、化合物の使用。
【請求項９】
Ｃｙが、
【化８】
2009501721.tif 000048
より選択される、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
Ｃｙが、
【化９】
2009501721.tif 000049
より選択される、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
化合物が、
【化１０】
2009501721.tif 000050
【化１１】
2009501721.tif 000051
より選択される、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
Ｃｙが、
【化１２】
2009501721.tif 000052
より選択される、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
化合物が、
【化１３】
2009501721.tif 000053
より選択される、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記ＲＡＲβ受容体サブタイプがアイソフォーム２より選択される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記症状、疾患または障害が、癌、神経障害、神経変性障害、炎症性障害より選択される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記癌が悪性腫瘍を含んでなる、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記癌が、乳癌および頭部、頸部、肺、食道、乳腺、膵臓、または子宮頸部における腫瘍からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記神経障害が、空間学習、記憶課題における能力欠陥および加齢性記憶欠損、認知が変化する障害、および統合失調症からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記神経変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、または運動ニューロン疾患である、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記神経変性障害が、脳卒中、神経細胞傷害、脊髄損傷に起因する神経細胞傷害、心筋障害に起因する神経細胞傷害、糖尿病における膵島細胞傷害、または多発性硬化症により引き起こされる、請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＲＡＲβ受容体を調節するための化合物の使用であって、前記化合物が次式Ｉの化合物
【化１４】
2009501721.tif 000054
またはその単一異性体、異性体の混合物、異性体のラセミ混合物、溶媒和物、多形体、代謝産物、または薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグであり、
式中：
Ｒ１ａ  Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−５置換または非置換直鎖または分枝アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｃｙは、
【化１５】
2009501721.tif 000055
からなる群より選択され；
Ｔ１は、水素、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または置換もしくは非置換分岐アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−Ｒ３ＯＲ２、−ＯＲ３ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ａ）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）（Ｒ２ａ）からなる群より選択され；
Ｔ２は、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換直鎖または分枝アセチレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換シクロアルキレン、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、−ＯＲ３−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、および−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ２）−からなる群より選択され；
Ｙは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９からなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ４ａは、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ１０置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環からなる群より独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ４ａが共に、場合により−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２と置換されるＣ３−Ｃ８ヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、場合により置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルキニル、場合により置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、スルホン酸塩、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６、および−ＳＲ６からなる群より独立して選択され；および
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ５直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ５直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ６直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ６シクロアルケニルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち２個およびそれらが結合する原子が共に複素環を形成してもよく；
Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、水素、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルケニル、場合によりアリールまたはヘテロアリールと置換されるＣ２−Ｃ１０直鎖または分枝アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０直鎖または分枝アルキレン、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６直鎖または分枝アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６置換または非置換直鎖または分枝アルキニレン、Ｃ３−Ｃ７置換または非置換シクロアルキレン、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨＣＨ２ＣＨ２）２、およびＣ５−Ｃ７置換または非置換シクロアルケニレンからなる群より選択され；および
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ２０置換または非置換、直鎖または分枝アルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換アリールより選択される、化合物の使用。
【請求項２２】
Ｃｙが、
【化１６】
2009501721.tif 000056
より選択される、請求項２１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
Ｃｙが、
【化１７】
2009501721.tif 000057
より選択される、請求項２２に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
化合物が、
【化１８】
2009501721.tif 000058
【化１９】
2009501721.tif 000059
より選択される、請求項２２に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
Ｃｙが、
【化２０】
2009501721.tif 000060
より選択される、請求項２１に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
化合物が、
【化２１】
2009501721.tif 000061
より選択される、請求項２５に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
癌の処置または癌症状の軽減のための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項２８】
化学療法剤または放射線療法の同時投与をさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
化学療法剤または放射線療法が悪性腫瘍を含んでなる癌の処置に有効である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、乳癌および頭部、頸部、肺、食道、乳腺、膵臓、または子宮頸部における腫瘍からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
神経障害の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項３２】
前記神経障害が、空間学習および記憶課題における能力欠陥および加齢性記憶欠損からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記神経障害が、認知が変化する障害である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経障害が統合失調症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
神経変性障害の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項３６】
前記神経変性障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記神経変性障害が運動ニューロン疾患である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記神経変性障害が脳卒中により引き起こされる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経変性障害が神経細胞傷害により引き起こされる、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記神経変性障害が脊髄損傷に起因する神経細胞傷害により引き起こされる、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経変性障害が心筋障害に起因する神経細胞傷害により引き起こされる、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記神経変性障害が糖尿病における膵島細胞傷害により引き起こされる、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
前記神経変性障害が多発性硬化症により引き起こされる、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
過剰増殖性または炎症性障害の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項４５】
炎症性障害が慢性炎症性障害である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
炎症性障害が乾癬または関節リウマチである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、過剰増殖性または炎症性障害を処置するうえで有効な別の薬物と組み合わせて与えられる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記別の薬物が、ＴＮＦ調節因子、コルチコステロイド、またはＴ細胞活性化調節因子である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＴＮＦ調節因子またはＴ細胞活性化調節因子が、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびエファリズマブからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
眼障害または眼病態の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項５１】
鬱病の症状を処置または軽減するための方法であって、治療的に有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を対象に投与するステップを含んでなる、方法。
【請求項５２】
１つまたは複数のＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニスト、またはアンタゴニストである化合物を同定する方法であって、
ＲＡＲβ受容体を請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の試験化合物と接触させるステップ、および
前記１つまたは複数のＲＡＲβ受容体の活性レベルにおける任意の変化を測定することで試験化合物を１つまたは複数のＲＡＲβ受容体のアゴニスト、インバースアゴニスト、またはアンタゴニストとして同定するステップを含んでなる、方法。
【請求項５３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容可能なアジュバント、賦形剤または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５４】
癌の処置において、または癌症状を軽減するために使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記癌の処置または癌症状の軽減が化学療法または放射線療法と組み合わされる、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
癌が悪性腫瘍を含んでなる、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
前記癌が、乳癌および頭部、頸部、肺、食道、乳腺、膵臓、または子宮頸部における腫瘍からなる群より選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５８】
神経障害の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
前記神経障害が空間学習および記憶課題における能力欠陥および／または加齢性記憶欠損である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
前記神経障害が、認知が変化する障害である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
前記神経障害が統合失調症である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６２】
神経変性障害の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
神経変性障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
過剰増殖性または炎症性障害の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
炎症性障害が慢性炎症性障害である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
炎症性障害が乾癬または関節リウマチある、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６７】
眼障害または眼病態の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
鬱病の症状の処置において、またはそれを軽減するために使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
ＲＡＲβ受容体サブタイプに関連する疾患または障害の症状を処置または軽減するための薬剤の調整用化合物の使用であって、前記化合物が請求項１〜７に記載の化合物である、化合物の使用。
【請求項７０】
ＲＡＲβ受容体を調節するための化合物の使用であって、前記化合物が請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物である、化合物の使用。
【国際調査報告】
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