(57)【要約】  本発明の一態様によって、植込み可能または挿入可能な医療装置（１００）（内部医療装置とも称される）が提供される。これらの医療装置は、少なくとも１つの機械加工層（１１０）を含み、少なくともその一部が少なくとも１つの下層領域（１２０）（例えば治療薬剤包含領域、触媒領域など）の上に配置される。少なくとも１つの機械加工層は、機械加工層にわたって分子種の移送を促進させる複数の掘削領域を含む。本発明の利点は、医療装置内へ、医療装置の外へ、またはその双方が制御される医療装置を提供し、所望によりカスタマイズすることができる点である。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともその一部が下層領域の上に配置される機械加工層を備え、前記機械加工層が、前記機械加工層にわたって分子種の移送を促進させる複数の掘削領域を有する植込み可能または挿入可能な医療装置。
【請求項２】
前記機械加工層がポリマー層である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
前記機械加工層が非ポリマー層である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項４】
前記機械加工層が金属層、セラミック層および炭素層から選択される、請求項１に記載の医療装置。
【請求項５】
前記機械加工層が生体安定層である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項６】
前記機械加工層が生体再吸収層である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項７】
前記医療装置が複数の前記機械加工層を備える、請求項１に記載の医療装置。
【請求項８】
少なくとも１つの機械加工層が少なくとも部分的に別の機械加工層の上に重なる、請求項７に記載の医療装置。
【請求項９】
少なくとも１つの機械加工層が治療薬剤を有する別の機械加工層の上に少なくとも部分的に重なる、請求項７に記載の医療装置。
【請求項１０】
前記医療装置の固体組織接触領域上に設けられる第１機械加工層と、前記医療装置の流体接触領域上に設けられる第２機械加工層とを備える、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１１】
前記機械加工層が前記機械加工層を貫通して延在する複数の掘削領域を備える、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１２】
前記機械加工層が前記機械加工層の少なくとも中途に延在するが完全には貫通しない複数の掘削領域を備える、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１３】
前記掘削領域がレーザ掘削領域である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１４】
前記レーザ掘削領域が、レーザ穿孔穴、レーザ穿孔トレンチまたは両方の組み合わせを有する、請求項１３に記載の医療装置。
【請求項１５】
前記機械加工層が少なくとも部分的に付加的層に覆われる、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１６】
前記付加的層がヒドロゲル層である、請求項１５に記載の医療装置。
【請求項１７】
前記医療装置が治療薬剤を有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１８】
前記治療薬剤が、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症薬、抗移動剤、細胞外基質生成および組織化に作用する薬剤、抗腫瘍剤、抗分裂剤、麻酔薬、抗血液凝固剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長抑制剤、コレステロール低下剤、血管拡張剤および内因性血管作用機構から選択される、請求項１７に記載の医療装置。
【請求項１９】
前記機械加工層が治療薬剤を有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２０】
前記下層領域が治療薬剤を有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２１】
前記下層領域が治療薬剤を有するポリマー層である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２２】
前記機械加工層が第１治療薬剤を有し、前記下層が前記第１治療薬剤と同一でも異なってもよい第２治療薬剤を有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２３】
前記装置が複数の下層領域を備える、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２４】
前記装置が、第１治療薬剤を有する第１下層領域と、前記第１治療薬剤と同一でも異なってもよい第２治療薬剤を有する第２下層領域とを備える、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２５】
前記第１下層領域が少なくとも部分的に前記第２下層領域を覆う、請求項２４に記載の医療装置。
【請求項２６】
前記第１および第２下層領域のいずれも他の下層領域を少なくとも部分的に覆わない、請求項２４に記載の医療装置。
【請求項２７】
第１治療薬剤を有する第１下層領域の上に少なくとも部分的に配置される第１機械加工層と、前記第１治療薬剤と同一でも異なってもよい第２治療薬剤を有する第２下層領域の上に少なくとも部分的に配置される第２機械加工層とを備える、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２８】
前記第１および第２治療薬剤が異なっている、請求項２７に記載の医療装置。
【請求項２９】
前記第１機械加工層が少なくとも部分的に前記第１下層領域の上に配置され、前記第１下層領域が少なくとも部分的に前記第２機械加工層の上に配置され、前記第２機械加工層が前記第２下層領域の上に少なくとも部分的に配置される、請求項２７に記載の医療装置。
【請求項３０】
前記第１機械加工層および前記第１下層領域が基板の第１部分の上に配置され、前記第２機械加工層および前記第２下層領域が前記基板の第２部分の上に配置される、請求項２７に記載の医療装置。
【請求項３１】
前記第１および第２部分が前記基板の両側に位置する、請求項３０に記載の医療装置。
【請求項３２】
前記下層領域が下層基板の上に配置される、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３３】
前記下層基板が金属および金属合金基板から選択される、請求項３２に記載の医療装置。
【請求項３４】
前記下層領域が触媒領域である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３５】
前記触媒領域が金属または酸化金属領域である、請求項３４に記載の医療装置。
【請求項３６】
前記下層領域が生体安定性である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３７】
前記下層領域が生体再吸収性である、請求項１に記載の医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療装置の下層領域と外部環境との間での化学種の移送を規制することができる医療装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
患者の体内での生物活性薬剤の生体内送達は、現代医療の実施においては一般的である。生物活性薬剤の生体内送達は、体内の標的位置に一時的にまたは恒久的に配置され得る医療装置を使用して実行されることが多い。これらの医療装置をその標的位置に所望により短期間または長期間維持し、標的位置に生物活性薬剤を送達することができる。
【０００３】
例えば、体内に治療薬剤を送達するために多数のポリマーベース医療装置が開発されてきた。例として、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ＴＡＸＵＳ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ（ＣＹＰＨＥＲ）およびその他から商業的に入手可能な冠状動脈ステント溶離薬剤を含む。
【０００４】
特定の送達方法によって、治療薬剤は、医療装置に付随する生体安定性または生体再吸収性ポリマー層内またはその下に与えられる。医療装置が患者の所望の位置に配置されると、治療薬剤は、例えば治療薬剤の装填およびポリマー層の性質に左右されるプロフィールで医療装置から放出される。
【０００５】
治療薬剤の放出比率および全投与量の制御は、多くの場合適切な治療のためのキイパラメータである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の態様によって、植込み可能または挿入可能な医療装置（本明細書において内部医療装置とも称される）が提供される。これらの医療装置は、少なくとも１つの下層領域（例えば、治療薬剤包含領域、触媒領域など）の上に少なくともその一部が配置される少なくとも１つの機械加工層を含む。少なくとも１つの機械加工層は、機械加工層にわたって分子種の移送を促進する複数の掘削領域を含む。
【０００７】
本発明の利点は、医療装置内へ、医療装置から外へ、またはその両方への種の移送を制御し、所望によりカスタマイズすることができる医療装置が提供されることである。
【０００８】
本発明の上記のおよび多くの他の態様、実施形態および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲を検討することにより当業者に明確になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下の本発明の多数の態様および実施形態の詳細な記載を参照することにより、本発明をより完全に理解することが可能になる。以下の実施形態の詳細な記載は、例示の目的であり本発明を限定するものではない。
【００１０】
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、その以前であれ以後であれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１１】
本発明の態様によって、少なくとも１つの下層領域の上に配置され、１つまたは複数の掘削領域（一般には多くの例えば、１０から１００まで１０００まで１０、０００まで１００、０００まで１、０００、０００まで、またはこれを超える掘削領域）を含む少なくとも１つの機械加工層を含む植込み可能または挿入可能な医療装置（本明細書において内部医療装置とも称される）が提供される。
【００１２】
「掘削領域」は、製作者が掘削領域の位置および形状（すなわち長さ、幅および深さ）を調整することができる技術を利用して、物質の除去（すなわち掘削）によって形成される空隙（例えば、穴、スロットなど）である。掘削領域は、任意のサイズおよび形状であってよく、それらが形成される物質内に部分的にまたは完全に貫通して延在してよい。典型的には掘削領域を形成するのに使用される技術の公差は、概ね厳格である。例えば、掘削領域を形成するのにレーザ照射を使用する場合、典型的な公差はほぼレーザの波長に匹敵する。（レーザエネルギーを間接的に構造体の表面に使用するレーザ加工技術を使用することによって、さらにより精密な公差を実現することができる。例えば、以下により詳細に考察されるＹ．ＬｕおよびＳ．Ｃ．Ｃｈｅｎによる参考文献を参照のこと。）
本発明で使用する機械加工層を形成する技術の例は、ダイレクトライト技法ならびに掘削されない機械加工層の部分を保護するのにマスキングを使用するマスクベース技法を含める。
【００１３】
ダイレクトライト技法は、切削工具（例えば、微細穿孔、微細機械加工など高精度のフライス盤および旋盤など高精度の装置を使用する）と接触することによって掘削領域が形成されるもの、切削工具（ｓｏｌｉｄ  ｔｏｏｌｓ）（例えば、レーザ、電子およびイオンビームなど指向性エネルギービームに基づくもの）を必要とせずに掘削領域を形成するものを含める。後者の場合、所望のダイレクトライトパターンを生成するのに、回折光学素子（ＤＯＥ）、ホログラフィック回折、および／または偏光トレパニングとりわけビーム操作法に基づいた技術を採用することができる。これらの技術または他の技術を使用すると、多数の空隙は一度に材料層で除去されることが可能である。
【００１４】
マスクベース技法は、マスキング材料が機械加工される層に接触するもの、例えばマスクが光学、紫外線、深紫外線、電子ビームおよびＸ線リソグラフィを含む知られたリソグラフィ技術を使用して形成されるもの、およびマスキング材料が機械加工される層に接触せず、掘削エネルギーの指向源（ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｓｏｕｒｃｅ）と機械加工される物質（例えば中に形成される開口を有する不透明マスク、ならびに可変ビーム強度を実現することによって機械加工率を変えるグレイスケールマスクなどの半透明マスク）の間に提供されるものを含む。物理工程（例えば、除去される物質の熱昇華および／または気化）、化学工程（例えば、除去される物質の化学分解および／または化学反応）または両方の組み合わせを含めた工程のいずれかの範囲を使用して、上記のマスクによって保護されない領域内の物質が除去される。除去工程の具体例は、レーザ、電子およびイオンビームなどの指向性エネルギービームによるウエットおよびドライ（プラズマ）エッチング技術およびアブレーション技術を含む。
【００１５】
レーザアブレーションは、対象物質を機械加工するためにレーザ照射を使用する技術技法である。予想されるように、アブレーションに必要なユニット領域（フルエンス）当たりのエネルギーは物質に左右される。簡略化しすぎる恐れもあるが、アブレーション機構の２つのタイプは一般に、光分解工程および熱分解工程として考察される。熱分解工程では、レーザエネルギーが物質を加熱し温度を上昇させ、次に物質を溶解、昇華および／または気化させる。光分解工程では、光子エネルギーが光子誘発化学反応を引き起こし、これは機械加工される物質内の分子の化学結合エネルギーに打ち勝つものを含む（例えば他の分子および原子と同様に、ポリマーはより小さい、ガス状であることが多いモノマーに変換され得る）。特定の有益な実施形態において、掘削工程は本質的にほとんどまたは完全に光分解である。このような工程は「コールドアブレーション」と称されることもある。
【００１６】
本発明の特定のレーザアブレーション実施形態では、より短い波長の光が好ましい。これについてはいくつか理由がある。例えば、ＵＶおよび深ＵＶ光などのより短い波長の光は、波長のより長い光に比べてより小さいスポットサイズに投影することができる（例えば、最小形状サイズは回折によって限定されるため、これは波長と共に増大する）。このような波長のより短い光はまた、典型的にはより光分解的であり周辺の物質に対する熱的影響が低いことを示す。さらに多くの物質は紫外線領域において、高度の吸収率を有する。これは、侵入深度が小さく、各パルスが物質の薄い層のみを除去することによって、穿孔深度の精密な制御が可能になることを意味する。
【００１７】
レーザアブレーション用に種々のレーザを入手することができる。例えば、エキシマレーザはパルスレーザ系であり、紫外線領域のスペクトルで作動可能である。一般に、ハロゲンベースガス（例えば、フッ素、塩素、塩化水素など）および／または希ガス（例えば、クリプトン、アルゴン、キセノンなど）などのガスを使用して、これらの層内にレーザ発光が生成される。採用される特定のガスまたはガス混合物によって、出力波長が決まる。入手可能なエキシマレーザは、Ｆ２（１５７ｎｍ波長）、ＡｒＦ（１９３ｎｍ）、ＫｒＣｌ（２２２ｎｍ）、ＫｒＦ（２４８ｎｍ）、ＸｅＣｌ（３０８ｎｍ）およびＸｅＦ（３５１ｎｍ）レーザを含む。これらのレーザの平均パワーは共通に、１０Ｗから１ｋＷの範囲であり、パルス長は、例えば１０から２０ｎｓの範囲であり得る。たとえ1ミクロンの穴などの微細な掘削からでも大部分の部分の除去は、このようなレーザを使用して実証されてきた。
【００１８】
ソリッドステートレーザは、とりわけ結晶体のＮｄ：ＹＡＧおよびＮｄ：バナデートによるものを含める。Ｎｄ：ＹＡＧレーザは、例えば１０から１００ｎｓのパルス幅を生成することが可能であり、より高調波のＮｄ：ＹＡＧレーザは緑５３２ｎｍおよびＵＶ（３５５または２６６ｎｍ）ビームを生成することが可能である。したがって、このようなレーザは、エキシマレーザと同様の波長およびパルス長領域で作動することが可能である。これらのレーザの平均出力は、エキシマレーザのものより１から２次元低いが、パルス長が短くビーム質が高度であるため、ピークパワー強度が高い（１０７から１０８Ｗ／ｃｍ２）。
【００１９】
パルス持続時間２０から５０ｎｓで５１０．６ｎｍ（緑色）および５７８．２ｎｍ（黄色）波長を生成する銅蒸気レーザを含めた金属蒸気レーザが知られている。銅蒸気レーザの光はまた、２５５ｎｍ（第２調波緑色）または２８９ｎｍ（第２調波黄色）紫外線波長を倍にした周波数であり得る。このようなレーザも、エキシマレーザと同様のパルス長領域で作動可能である。これらのレーザは、パルスエネルギーはエキシマレーザのものより著しく低いが、優れた空間コヒーレンスおよび低い拡散性を有しているため、パルスエネルギーが低くても、機械加工に必要なフルエンスを容易に提供することが可能であることを示している。したがって、除去率はエキシマレーザによって得られるものと等しく、繰り返し周波数はより高度になり得る。ＵＶ銅蒸気レーザでの作業は一般に、比較的高価なＵＶ光学機器を必要とするため、衰退の傾向にある。
【００２０】
最近のパルスレーザの生成はいわゆるフェムト秒レーザであり、例えば１０−１２秒から１０−１３秒まで１０−１４秒まで１０−１５秒まで、またはそれより少ない、現在のところ一般には１から１０００ｆｓ（１ｘ１０−１５秒から１ｘ１０−１２秒まで）の間の極めて短いレーザパルスを生成することが可能である。このようなシステムの具体例は、例えば５から１５０ｆｓ（５ｘ１０−１５秒から５ｘ１０−１３秒まで）の領域のレーザパルスを生成することができ、例えば６５０から１１００ｎｍの波長を有し得るチャープパルス増幅（ＣＰＡ）Ｔｉ：サファイアレーザである。
【００２１】
ポリマーを含む種々の物質のアブレーションを行うのにフェムト秒レーザを使用することについては多様な利点がある。例えばフェムト秒レーザにより、紫外線感受性物質をエッチングするのに赤外線レーザを含む長波長レーザを使用することが可能になる。これは一般にフェムト秒レーザパルスが極めて強力であるため、２つ以上の光子が機械加工する物質内の電子と同時に相互干渉することができ、これらのレーザが紫外線光と同等のエネルギーを提供することができるという事実によるものと考えられている。さらに、このようなレーザによって熱拡散が強力に抑制され、その結果精度が高くなり物質内での熱影響が最小限となる。加えて、レーザエネルギーは極めて迅速に物質に送られるので、入射ビームをゆがめたり曲げたりする恐れのある、生じる気化物質のプルームの影響をほとんどまたは全く受けずに済む。さらにプラズマプルームは非常に迅速に表面を離れるため、一般には次のレーザパルスにはほとんどまたは全く干渉しないことが知られている。最後にパルスが非常に短いため、除去する物質内の原子は、パルス持続時間に対して空間内でほとんど静止していると考えられる。その結果、レーザパルスは、誘電物質および電気物質を含む種々のタイプの物質間で著しく異なる様式で反応することはなく、基本的に有機物、およびポリマー、ガラス、セラミック、半導体、および金属物質を含む無機物を含むいかなる物質も熱効果の結果として周辺領域を損傷することなく、高精度で除去することができる。
【００２２】
さらに、レーザアブレーションに関する情報は、参照によりそれぞれ本明細書に組み込まれるＬｉｐｐｅｒｔ ＴおよびＤｉｃｋｉｎｓｏｎ ＪＴの「Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒ ａｂｌａｔｉｏｎ: Ｓｐｅｃｉａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」 Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、１０３(２):４５３-４８５、２００３年２月、Ｍｅｉｊｅｒ Ｊ等の「Ｌａｓｅｒ Ｍａｃｈｉｎｉｎｇ ｂｙ ｓｈｏｒｔ ａｎｄ ｕｌｔｒａｓｈｏｒｔ ｐｕｌｓｅｓ、 ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｎｅｗ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ｐｈｏｔｏｎｓ」 Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＩＲＰ、５１(２)、５３１-５５０、２００２年、およびＷｅｂｅｒの米国特許第６、５１７、８８８号に見出すことができる。
【００２３】
最後に、Ｙ．ＬｕおよびＳ．Ｃ．Ｃｈｅｎの「Ｍｉｃｒｏ ａｎｄ ｎａｎｏ-ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」 Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５６ (２００４) １６２１-１６３３は、大量生産方式で固体面にパターン形成するのに、レーザビームを使用するナノメータサイズの球体アレイの照射を採用する技法を記載している。より詳細には、シリカ球体（直径６４０ｎｍ）の１％（ｗ／Ｖ）コロイドをポリ（ε−カプロラクトン）基板上に滴下し、次に制御湿度下で気化させた。溶液が気化すると、キャピラリ力がナノ球体を一緒に引き寄せ、基板上に密集した六角形のパターンでナノ球体自体が再編成された（ただし、当然のことながら堆積したナノ球体アレイは、結果として多分散性、位置の不規則性、点欠陥、線欠陥などとして生じる種々の欠陥を含むだろうが）。このサンプルにＮｄ：ＹＡＧレーザまたはＡｒＦエキシマレーザの第２および第３調波が照射され、ナノホールアレイを生成した。レーザエネルギーは、これより小さいとナノ構造体が観察されない最小閾値エネルギーから、これを超えるとポリマー表面がレーザパルスによって直接除去される最大エネルギーまで変動した。恐らく驚くべきことではないが、レーザ波長が減少すると形状はより完全になった。
【００２４】
上記およびその他の技法を使用することで、ほとんどいかなる所望の形状および深さの掘削領域も形成することができる。最終装置において、掘削領域は装置の外面まで延在する必要はないが、形成され次いで上層（例えばとりわけ中でもヒドロゲル層）によって覆われてよいことに留意されたい。上記に記載のように、掘削領域は機械加工層を完全に貫通して延在してよい、または機械加工層を部分的に貫通して延在してよい。例えば掘削領域は、機械加工層（例えばスルーホール）を完全に貫通して延在し、機械加工層にわたって多様な種を移送するために抵抗が低下した経路を形成する多数のオリフィスの形態であってよい。別の例として、掘削領域は機械加工層（例えばブラインドホール）を完全には貫通しないが、（ａ）機械加工層にわたって多様な種を移送するために抵抗を低下させることができ、および／または（ｂ）機械加工層を構築するのに生体再吸収可能物質が使用される場合、掘削領域が最終的に機械加工層を完全に貫通するように優先的に経時的に劣化することができる薄い領域を形成するオリフィスの形態であってよい。別の例として、掘削領域は表面に模様のある面を有する領域と一致してよい。
【００２５】
掘削領域の形状は広範に変化し、（ａ）長さと幅とが同程度（例えばブラインドホールおよびスルーホールを含めた穴）であり、外周部が不規則または規則的形状（例えば円形、楕円形、三角形、正方形、矩形、五角形など）であってよい掘削、（ｂ）長さが著しく幅を超え（例えばトレンチおよび谷）、例えば一定のまたは可変の幅であってよく、線形または非線形で（例えば蛇行、ジグザグなど）表面に沿って延在してよい掘削、および（ｃ）長さと幅とが同程度であり、外周部が不規則または規則的（例えばピラー、ドーム、円丘、メサなど）であってよい突起、および長さがその幅（例えば隆起）を著しく超え、一定または可変の幅であってよく、線形または非線形で表面に沿って延在してよい突起などを含めた突起を形成するように広域にわたる掘削を含める。したがって、掘削領域の断面領域は、ほぼ１平方ミクロン以下（例えば、多数のレーザ穿孔による穴が形成される）から装置面の大半が掘削される程に及ぶことができる（例えば、突起を形成するために機械加工層の大半の部分が掘削される）。
【００２６】
掘削領域を形成する際に創出され得る壁は、垂直壁、深さが増すにつれてその断面領域が減少するくぼみとなる非垂直壁、深さが増すにつれてその断面領域が増加するくぼみとなる非垂直壁、高さが増すにつれてその断面領域が減少する突起となる非垂直壁、高さが増すにつれてその断面領域が増加する突起となる非垂直壁などを含む。
【００２７】
上記およびその他の技法を使用して、多様な化学組成を有する層内に掘削領域を形成することができる。機械加工され得る物質は、生体安定性および生体再吸収性物質を含む。機械加工され得る物質は、（ａ）ポリマー物質（すなわち５０ｗｔ％以上のポリマーを包含する物質）などの有機物（すなわち５０ｗｔ％以上の有機種を包含する物質）、ならびに非ポリマー有機物（すなわち、例えば中でもリン脂質などの非ポリマー有機種を５０ｗｔ％以上包含する物質）、および（ｂ）金属物質（例えば金属および金属合金）および非金属物質（例えば炭素、半導体、ガラス、および中でも種々の金属および非金属酸化物、種々の金属および非金属窒化物、種々の金属および非金属炭化物、種々の金属および非金属ホウ化物、種々の金属および非金属リン酸塩、種々の金属および非金属硫化物を含むセラミックを含む）などの無機物（すなわち５０ｗｔ％以上の無機物種を包含する物質）を含んでよい。
【００２８】
非金属無機物の具体例は、例えば酸化アルミニウムおよび遷移金属酸化物（例えばチタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、レニウム、およびイリジウムの酸化物）を含む金属酸化物；シリコン；窒化ケイ素、炭化ケイ素および酸化ケイ素（ガラスセラミックと称される場合もある）を含むものなどシリコンベースセラミック；リン酸カルシウムセラミック（例えば ヒドロキシアパタイト)；炭素；および窒化炭素など炭素ベース、セラミック様物質の１つまたは複数を包含する物質から選択することができる。
【００２９】
金属物質の具体例は、例えばコバルトクロム合金、ニッケルチタン合金（例えば ニチノール)、コバルトクロム鉄合金(例えばエルジロイ合金)、ニッケルクロム合金(例えばインコネル合金)、および鉄クロム合金(例えば少なくとも５０％の鉄および少なくとも１１．５％のクロムを含有するステンレス鋼）、金、プラチナ、パラジウム、イリジウム、オスミウム、 ロジウム、チタン、タングステン、およびルテニウムなどの生体安定金属およびマグネシウムなどの生体再吸収金属から選択することができる。
【００３０】
ポリマーおよび他の高分子量有機物の具体例は、例えば以下の１つ以上を含有する物質から選択することができる。ポリアクリル酸を含めたポリカルボン酸ポリマーおよびコポリマー；アセタールポリマーおよびコポリマー；アクリル酸塩およびメタクリル酸塩ポリマーならびにコポリマー（例えば、ｎ−ブチルメタクリ酸塩）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、レーヨン、レーヨントリアセテート、およびカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルを含めたセルロースポリマーおよびコポリマー；ポリオキシメチレンポリマーおよびコポリマー；ポリエーテルブロックイミドおよびポリエーテルブロックアミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミドおよびポリエーテルイミドなどのポリイミドポリマーおよびコポリマー；ポリアリールスルホンおよびポリエーテルスルホンを含めたポリスルホンポリマーおよびコポリマー；ナイロン６、６、ナイロン１２、ポリカプロラクタム、ポリアクリルアミドを含めたポリアミドポリマーおよびコポリマー；アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂、およびエポキシド樹脂を含めた樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋および別の方法で）；ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルなどのポリハロゲン化ビニル、エチレンビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、スチレン−エチレン−ブチレンコポリマー（例えば、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｇシリーズポリマーとして入手可能なポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）、スチレン−イソプレンコポリマー（例えばポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびスチレン−イソブチレンコポリマー（例えばポリイソブチレン−ポリスチレン、およびＰｉｎｃｈｕｋの米国特許第６、５４５、０９７号に開示されるものなどポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロックコポリマー）を含むビニル芳香族オレフィンコポリマー、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、およびポリビニルアセテートなどのポリビニルエステルを含めたビニルモノマーのポリマーおよびコポリマー；ポリベンゾイミダゾール；いくつかの酸性基が亜鉛またはナトリウムイオンで中和され得るエチレン−メタクリル酸コポリマーおよびエチレンアクリル酸コポリマー（共通にイオノマーとして知られる）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含めたポリアルキルオキシドポリマーおよびコポリマー；ポリエチレンテレフタレート、およびラクチドのポリマーおよびコポリマー（乳酸およびｄ−、ｌ−、およびメソ−ラクチドを含む）など脂肪族ポリエステル、イプシロン−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸エステル、ヒドロキシ吉草酸エステル（hydroxyvalerate）、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（およびそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、および６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン（ポリ（乳酸）およびポリ（カプロラクトン）のコポリマーが１つの具体例である）を含むポリエステル；ポリフェニレンエーテルなどのポリアリールエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含めたポリエーテルポリマーおよびコポリマー；ポリフェニレン硫化物；ポリイソシアネート；ポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリエチレン（低密度および高密度、低分子量および高分子量）、ポリブチレン（ポリブト−１−エンおよびポリイソブチレンなど）、ポリオレフィンエラストマー（例えばサントプレーン（santoprene））、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−α−オレフィンコポリマー、エチレン−メチルメタクリレートコポリマーおよびエチレン−ビニルアセテートコポリマーを含めたポリオレフィンポリマーおよびコポリマー；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）、およびフッ化ビニリデンおよびヘキサフルオロプロピレンのエラストマーコポリマーを含むフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）を含めたフッ素化ポリマーおよびコポリマー；シリコンポリマーおよびコポリマー；熱可塑性ウレタン（ＴＰＵ）；エラストマーポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー（ポリエーテルベース、ポリエステルベース、ポリカーボネートベース、脂肪族ベース、芳香族ベースのブロックおよびランダムコポリマーおよびそれらの混合物を含み、例えば商業的に入手可能なポリウレタンコポリマーの例は、Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｌａｓｔ（登録商標）、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｃｈｒｏｎｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｃｈｒｏｎｏｆｌｅｘ（登録商標）がある）などのエラストマー；ｐ−キシリレンポリマー；ポリイミノカーボネート；ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸コポリマーなどのコポリ（エーテル−エステル）；ポリホスファジン；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル（アミンおよび／又はアミド基を含有するものを含める）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、デンプン、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを含めたポリペプチド、タンパク質、多糖類および脂肪酸（およびそれらのエステル）などのバイオポリマーならびに上記の混合物およびさらなるコポリマー。
【００３１】
掘削領域の１つの機能は、本発明の機械加工層にわたって種の移送を促進することであある。例えばこのような掘削領域は（ａ）機械加工層の下にある領域へ医療装置外にある種が侵入しやすくすること（例えば触媒作用が及ぼされるあるいは下層治療領域と相互作用する物質を含むことができる生体流体を提供し、機械加工層の下の領域により侵入しやすくする）、および／または（ｂ）機械加工層の下にある種を医療装置の外に移送しやすくすること（例えば、治療薬剤、触媒生物学的製剤、分解製剤など機械加工層の下の種の装置の外に出る能力を高める）を実現することができる。本発明によって例えば掘削領域の数、表面領域および／または深さを増加することによって、本発明の機械加工層にわたる種の移送を向上させることができる。したがって、本発明の掘削領域の数および／またはサイズを変更することにより、移送ならびに細胞成長などのその他の特性に影響を及ぼす場合がある。
【００３２】
例えば表面粗さは、細胞付着に関して著しい影響を有する場合がある。この点に関して掘削領域は、医療装置の表面で細胞成長を促進させるようなサイズおよび形状であってよい。所望であれば、機械加工層上、その中またはその下に１つまたは複数の成長促進剤を与えてもよい。
【００３３】
他の実施形態において、細胞成長は望まれない。これらの実施形態において、細胞成長阻害被覆を施してよい。例えば、細胞付着を妨げるものとしては炭素被覆が知られている。この点に関して、被覆の成長抑制特性に対してほとんど影響しないように極めて小さな掘削領域（例えばレーザ穿孔穴を形成する）形成し、同時に機械加工層にわたって種（例えば中でも成長抑制種）を移送することが可能であり得る。別の例として、掘削領域を医療装置の特定の面にのみ形成することができ、（例えば体内に治療薬剤を送達する目的で）、細胞成長を促進しないように他の面は掘削されないままにしておく。
【００３４】
「治療薬剤」、「薬物」、「生物活性剤」、「薬剤」、「薬学的活性剤」および他の関連用語は、本明細書で互換性をもって使用することができ、遺伝的および非遺伝的治療薬剤を含んでよい。治療薬剤は単独でまたは組み合わせて使用してよい
本発明の装置と共に広範囲の治療薬剤の装填を使用することができ、薬学的に有効な量は当業者によって容易に決定され、最終的には、例えば治療薬剤自体の性質、治療される者の状態、医療装置内の機械加工領域の性質など左右される。
【００３５】
治療薬剤は例えば以下の、アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制剤、アルコール抑止剤、アルドステロン拮抗薬、アミノ酸およびたんぱく質、アンモニア解毒剤、同化剤、蘇生剤、鎮痛剤、アンドロゲン剤、麻酔薬、食欲抑制物、食欲減退薬、拮抗薬、前方下垂体活性剤および抑制剤、駆虫薬、抗アドレナリン作動薬、抗アレルギー薬、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン薬、抗貧血薬、抗狭心症薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗菌剤、抗胆石薬、抗胆石形成薬、コリン抑制剤、抗血液凝固剤、抗球虫薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗利尿薬、解毒剤、抗運動障害剤、抗嘔吐薬、抗てんかん薬、抗エストロゲン薬、抗線維素溶解薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗血友病薬、抗血友病因子、抗出血剤、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、抗高リポたんぱく血症薬、血圧降下薬、抗低血圧剤、抗感染薬、抗炎症薬、抗角化剤、抗菌薬、抗偏頭痛薬、抗分裂剤、抗真菌薬、抗腫瘍剤、抗がん補助増強剤、抗好中球剤、抗強迫神経症剤、駆虫剤、抗パーキンソン病薬、抗肺細胞剤、抗増殖剤、抗前立腺肥大薬、抗原虫薬、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗精神病薬、抗リューマチ薬、抗住血吸虫薬、抗脂漏薬、抗痙攣薬、抗血栓剤 、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿路結石薬、抗ウイルス薬、良性前立腺過形成治療薬、血糖値調整薬、骨再吸収阻害薬、気管支拡張薬、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、心抑制剤、心臓抑止剤（cardioprotectant)、強心剤、心臓血管剤、利胆薬、コリン作動薬、コリン作動アゴニスト、コリンステラーゼ不活性剤、コクシジウム抑制薬、認知補助剤および認知エンハンサー、抑制剤、診断補助薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、外部寄生虫撲滅薬、催吐薬、酵素阻害剤、エストロゲン、線維素溶解活薬、フリーラジカル脱酸素剤、胃腸運動薬、グルココルチコイド、生殖腺刺激成分、止血剤、ヒスタミンＨ１２受容アンタゴニスト、ホルモン、コレステロー低下剤、血糖降下薬、脂質低下薬、血圧降下薬、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、予防薬、免疫調整剤、免疫調節薬、免疫応答調節剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、性交不能症治療アジュバント、角質溶解薬、ＬＨＲＨ アゴニスト、ルテオリジン剤、粘液溶解薬、粘膜保護剤、散瞳薬、鼻充血除去薬、神経弛緩薬、神経筋ブロック剤、神経保護薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、非ホルモンステロール誘導体、分娩促進薬、プラスミノゲン活性剤、血小板活性因子アンタゴニスト、血小板凝結阻害剤、脳卒中後および頭部損傷後の治療剤、プロゲスチン、プロスタグランジン、前立腺成長抑制剤、副甲状腺刺激ホルモン剤、向精神薬、放射性薬剤、再分配剤、疥癬虫駆除剤、硬化薬、鎮静剤、催眠鎮静剤、選択アデノシンＡｌアンタゴニスト、セレトニンアンタゴニスト、セレトニン抑制剤、セレトニン受容アンタゴニスト、ステロイド、刺激剤、甲状腺ホルモン、甲状腺抑制剤、甲状腺ホルモン剤、トランキライザー、非安定性アンギナ薬、尿酸排泄促進薬、血管収縮剤、血管拡張剤、創傷薬、外傷治療薬、キサンチンオキシダーゼ抑制剤などから選択されてよい。
【００３６】
その開示が参照により本明細書に組み込まれる同一出願人による米国特許出願公開第２００３／０２３６５１４号の段落（００４０）から（００４６）に記載されるものから、本発明の実施に有益な多数の付加的治療薬剤を選択することができる。例として中でも、抗血栓剤、抗増殖剤、 抗炎症薬、抗移動剤、細胞外基質生成 および組織化に作用する薬剤、抗腫瘍剤、抗分裂剤、 麻酔薬, 抗血液凝固剤、 血管細胞成長促進剤、 血管細胞成長抑制剤、コレステロール低下剤、 血管拡張剤  および内因性血管作用機構に干渉する薬剤を含む。
【００３７】
いくつかの特定の有益な治療薬剤には、中でも血管内皮増殖因子（例えばＶＥＧＦ−２）、抗血栓剤（例えばヘパリン）、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥアルブミン結合パクリタキセルナノ粒子などそれらの微粒子形態を含む）などの抗再狭窄剤、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Ｅｐｏ  Ｄ、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフギノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ 研究所）、トラピジル、リプロスチン、アクチノムシン（Ａｃｔｉｎｏｍｃｉｎ）Ｄ、レステン（Ｒｅｓｔｅｎ）−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキマブ、クロピドグレル、リドグレル（Ｒｉｄｏｇｒｅｌ）、ベータブロック剤、ｂＡＲＫｃｔ抑制剤、ホスホランバン抑制剤、およびＳｅｒｃａ２遺伝子／たんぱく質、レシキモド、イミキモド（ならびに他のイミダゾキノリン免疫応答調節剤）、ヒトアポリオプロテイン（例えばＡＩ、ＡＩＩ，ＡＩＩＩ，ＡＩＶ、ＡＶなど）ならびに上記の誘導体を含む。
【００３８】
例は、選択的にカルシウムに結合しカルシウム除去剤として使用することができるイオン交換またはキレート官能基を包含するポリマーおよび非ポリマー要素をさらに含む。イミノ２酢酸基および−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＰＯ３‐基（例えばＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ)などの官能基は、カルシウム抽出／除去用に商業的に入手可能な微孔質樹脂製品で使用される。例として、アメリカ合衆国、ニュージャージ州、バーミンガム、Ｓｙｂｒｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社より入手可能なＩｏｎａｃ  ＳＲ−５、およびオーストラリア、ビクトリア３１２４、カンバーウエル、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手可能なＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＣ７４７を含む。エチレンジアミンンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）および他の種々のアミノ酸オプションは、カルシウムの効果的なキレート剤として実証されてきた。
【００３９】
１つまたは複数の治療薬剤が施されるこれらの実施形態において、それらは、例えば本発明の機械加工層上、機械加工層内および／またはその下に配置されてよい。例えば１つまたは複数の治療薬剤は（ａ）機械加工層の上にある領域内に与えられる（ｂ）機械加工層の（例えば共有結合式または非共有結合式に付着した）表面に与えられる（ｃ）機械加工層内に与えられる（ｄ）機械加工層の下にある領域の（例えば共有結合式または非共有結合式に付着した）表面に与えられる（ｅ）機械加工層の下にある領域内に与えられるなどされてよい。
【００４０】
１つまたは複数の治療薬剤が機械加工層の下にある領域内に施される場合、治療薬剤包含領域は例えば下層基板の上に配置される治療薬剤包含層であってよく、この場合治療薬剤包含層は、ポリマーマトリックスなどのいくつかの形態のマトリックスと共にまたはそれらなしで付加されてよい。基板は、上記に記載のものなど有機および無機物質を含む種々の材料から形成されてよい。
【００４１】
所望であれば、例えば互いに対して横向きに、または互いの頂部に積み重ねて配置された複数治療薬剤包含領域を設けることができる。
【００４２】
本明細書で使用されるように、所与の物質の「層」は、その厚みがその長さと幅との両方よりも小さいその物質の領域である。本明細書で使用されるように、層は平坦である必要がなく、例えば下層基板の輪郭を呈する。層は非連続的（例えばパターン形成される）であってよい。「フィルム」「層」および「被覆」などの用語は、本明細書において相互交換可能である。
【００４３】
掘削領域配置は、種々の臨床の根本的な理由により管理することができる。例えばステントの場合、全身への影響を最小限にするために、ステントの血管壁に面する面にのみ掘削領域を設けることができる。掘削領域の数および／またはサイズも、装置の長さに沿って変化し得る。例えばステントを使用する場合、装置の端部に送達する薬物を増減させるために、ステントの端部の穴の数および／またはステントの端部の穴のサイズは変えることができる。分岐ステントの場合、送達する薬物を増減するようにステントの一方または特定の領域を設計することができる。つまり変形体には際限がない。
【００４４】
血液接触血管装置（例えば血管ステント）の場合、上記のような抗再狭窄剤および／またはＮ−モノメチルアルギニン（例えばＬ−ＮＭＭＡ、酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤、ＮＯＳ、内皮細胞によって生成され、アミノ酸Ｌ−アルギニンをＬ−シトルリンに変換し、工程中に酸化窒素を形成する）などの抗炎症薬の周辺組織への放出を助けるために、機械加工層を装置（例えばステントの外面上）の組織接触面に設けてよく、ならびに抗血栓薬、障害物消去剤（例えば慢性全閉塞など、ステントが閉塞部の上流に配置されるように適合される場合）および／またはニトログリセリンなどの血管拡張剤の放出を助けるために、装置の血液接触面（例えばステントの内側および側面）に設けてよい。
【００４５】
いくつかの実施形態において下層基板は生体再吸収可能であり、この場合機械加工層は基板の生体再吸収率を調整するように設計される。これらの特定の実施形態において、下層基板の特定の部分が他の部分より迅速に生体再吸収されるように、面の位置によって空隙の数および／またはサイズを変えることができる。生体再吸収を調整するための機械加工層を備えることができる医療装置の具体例は、少なくとも一連の摺動および固定放射状要素と、関節要素および複数の止め具を備える少なくとも１つのラチェット機構とから形成される生体再吸収可能ステントが記載されるＳｔｅｉｎｋｅ等の米国特許公開第２００１／００４４６５１号に記載されるものを含める。ラチェット機構によって、縮小した直径から拡張した直径に放射状要素の片道摺動が可能になるが、拡張した直径から半径方向に後退することは阻止される。例えば、生体再吸収工程がステントの一端で始まりステントの長さに沿って他端まで作用するように、ステントの長さに沿って掘削領域の数および／またはサイズを変えることができる。つまり、ステントは燃えるろうそくのように消えていく。その結果、残ったステントは複数の部分に入り込むのではなく、常に１つの部分内に留まる機会が高められる。
【００４６】
さらに、図面を参照して本発明の実施形態を以下に記載する。図１Ａに戻ると、医療装置１００（例えばステント）の一部の断面が概略的に示されており、掘削領域１１０ｏ（例えばレーザ穿孔穴）を有する機械加工層１１０が、医療装置基板１３０（例えばステント支柱）の上に配置される治療薬剤包含領域１２０（例えばポリマーマトリクス包含治療薬剤）の上に設けられている。掘削領域１１０ｏは、機械加工層１１０にわたっておよび装置１００の外に治療薬剤（点で示される）を移送するために、抵抗が低くなった経路を提供する。この層の組み合わせにより、経時的な所定の動的薬物放出（ＫＤＲ）が可能になる。層１１０、１２０の組成および厚さを特定し調整することによって、および掘削領域１１０ｏのサイズおよび数を調整することによって、ＫＤＲの性能および臨床結果が確実なものになる。
【００４７】
図１Ａのような装置１００は、以下の（ａ）薬物保持ポリマー層１２０を基板１３０上に堆積させるステップ、（ｂ）堆積した薬物の量を測定する、例えば白色光干渉法を利用して層１２０の厚さを測定し、次いでその結果に基づいて薬物の量を推定するステップ、（ｃ）層１２０の上に障壁層を堆積するステップ、および（ｄ）レーザーアブレーションを使用して障壁層内に穴をあけることで機械加工層１１０を形成するステップを使用して形成することができる。必要に応じて穴の数および／またはサイズは変更することで、堆積した薬物の量のいずれの誤差も補償することができる（基板上に堆積する薬物の量は、例えば堆積技法の制限によってある程度変更可能であってよく、補償作用が行われない場合、薬物放出プロフィールにおける全体の効果が変動する）。
【００４８】
図１Ｂは、掘削領域１１０ｏが機械加工層１１０を完全に貫通して延在しないことを除いて図１Ａと同様の装置である。しかしながら、機械加工層１１０にわたって治療薬剤を移送するための抵抗力は、掘削領域１１０ｏで低下している。
【００４９】
図１Ｃは、ヒドロゲル層などの付加的層１４０が機械加工層１１０上に設けられていることを除いて、図１Ａと同様の装置である。付加的層１４０用の材料は、層１１０用に選択された材料に対して、装置１００から治療薬剤を移送するためにごくわずかな抵抗を与えるように選択される。
【００５０】
図２は医療装置２００の一部を概略的に示しており、掘削領域２１０ｏを有する機械加工層２１０は、医療装置基板２３０の上に配置される一組の治療薬剤包含領域２２０ａ、２２０ｂの上に設けられている。図２の治療薬剤包含領域２２０ａ、２２０ｂは、異なる薬物を包含するため、それぞれ組成が異なる（言うまでもないが、このような層は異なる濃度の同一の薬物を包含する、異なるマトリクス物質の同一の薬物を包含するなどしてもよい）。掘削領域２１０ｏは、機械加工層２１０にわたっておよび装置２００の外に治療薬剤（これも点で示される）を移送するために抵抗が低下した経路を提供する。
【００５１】
図３は医療装置３００の一部を概略的に示しており、掘削領域３１０ａｏを有する第１機械加工層３１０ａが、医療装置基板３３０の上に配置される第一治療薬剤包含領域３２０ａの上に設けられている。装置３００はまた、掘削領域３１０ｂｏを有し、第１治療薬剤包含領域３２０ａと反対側の医療装置基板３３０の片面上に配置される第２治療薬剤包含領域３２０ｂの上に設けられる第２機械加工層３１０ｂを含む。図２のように、治療薬剤包含領域３２０ａ、３２０ｂは、異なる薬物を包含するために組成が異なる（このような層は異なる濃度の同一の薬物を包含する、異なるマトリクス物質の同一の薬物を包含するなどしてもよい）。掘削領域３１０ａｏ、３１０ｂｏは、機械加工層３１０ａ、３１０ｂにわたっておよび装置３００の外に治療薬剤（点で示される）を移送するために、抵抗が低下した経路を提供する。
【００５２】
具体例として領域３２０ａが抗再狭窄剤を包含する場合、機械加工層３１０ａに沿ってステント基板３００の外面に配置されてよく、領域３２０ｂが抗血栓剤を包含する場合、機械加工層３１０ｂに沿ってステント基板３００の内面に配置されてよい。
【００５３】
図４は医療装置４００（例えばステント）の一部を概略的に示しており、掘削領域４１０ｏを包含する治療薬剤包含機械加工層４１０が、医療装置基板４３０の上に配置される治療薬剤包含領域４２０の上に設けられている。上記の機械加工層４１０および領域４２０内の治療薬剤は、同一（例えば異なる濃度で）である、または異なってもよい（図示されるようにこれらは異なる）。図４において、機械加工層４１０は治療薬剤放出層として作用し、またその下にある治療薬剤包含領域４２０内の治療薬剤の移送を規制するように作用する。図４の機械加工層４１０が治療薬剤を包含し、図１Ａの機械加工層１１０は包含しない点を除いて、図４は図１Ａと類似であることに留意されたい。
【００５４】
図５は、治療薬剤を包含する第１機械加工層５１０ａ、および治療薬剤を包含しない第２機械加工層５１０ｂを有する医療装置５００（例えばステント）の一部を概略的に示している。掘削領域５１０ｏは、第１および第２機械加工層５１０ａ、５１０ｂを貫通して延在する。第１および第２機械加工層５１０ａ、５１０ｂは、医療装置基板５３０の上に配置される治療薬剤包含領域５２０の上に配置される。上記のように、第１機械加工層５１０ａ内の治療薬剤、および治療薬剤包含領域５２０内の治療薬剤は異なる、または同一でよい（図示されるようにこれらは異なる）。この実施形態において、第１機械加工層５１０ａは治療薬剤放出層として作用し、第２機械加工層５１０ｂは治療薬剤包含領域５２０内の治療薬剤の移送を規制するように作用する。
【００５５】
図６は、治療薬剤を包含する第２機械加工層６１０ｂ、および治療薬剤を包含しない第１および第３機械加工層６１０ａおよび６１０ｃを有する医療装置６００の一部を概略的に示している。掘削領域６１０ｏａは、第１機械加工層６１０ａ貫通して延在し、掘削領域６１０ｏｂは、第１、第２および第３機械加工層６１０ａ、６１０ｂ、６１０ｃを貫通して延在する。第１、第２および第３機械加工層６１０ａ、６１０ｂ、６１０ｃは、医療装置基板６３０の上に配置される治療薬剤包含領域６２０の上に配置される。上記のように、第２機械加工層６１０ｂ内の治療薬剤、および治療薬剤包含領域６２０内の治療薬剤は同一または異なってよい（図示されるようにこれらは異なる）。この実施形態において、第１機械加工層６１０ａは第２機械加工層６１０ｂからの治療薬剤の移送を規制するように作用し、第３機械加工層６１０ｃは治療薬剤領域６２０からの治療薬剤の移送を規制するように作用する。
【００５６】
本発明のいくつかの態様において、治療領域は治療薬剤を放出しないが、医療装置外に存在する種に対して影響を及ぼす。例えば上記に記載のように、機械加工層の下の治療領域は、周辺の生体液内に存在する種に対する触媒効果を有し、例えば有害種の除去、有益種の生成などが起こり得る。別の例として、機械加工層の下の治療領域は、周辺の生体液内に存在する有害種を遮断するように作用する場合がある。
【００５７】
本発明の一実施形態が図７に示され、包含領域７１０ｏを有する機械加工層７１０を含む医療装置７００が概略的に示されている。機械加工層７１０は、医療装置基板７３０の上に配置される触媒領域（例えば、装置の周辺環境中の有害であり得る過酸化水素化合物を除去するために、ペルオキシダーゼとして作用することが可能な酸化プラチナまたは酸化イリジウム層などの触媒金属または酸化金属層）などの治療領域７２０の上に設けられる。掘削領域７１０ｏは、（ａ）周辺環境から触媒層７２０の表面に種（例えば、黒点で示される過酸化水素種）を移送するために抵抗が低下した経路、および（ｂ）触媒層７２０の表面から周辺環境中へ触媒変換種（灰色の点で示される）を移送するために抵抗が低下した経路を提供する。
【００５８】
図面に関連する医療装置はステントとして示されることもあるが、本発明は、例えばカテーテル（例えば腎臓または血管カテーテル）、バルーン、カテーテルシャフト、ガイドワイヤ、フィルタ（例えば大動脈フィルタ）、ステント（例えば冠状血管ステント、大脳、尿道、尿管、胆管、気管、胃腸および食道ステントを含む）ステントグラフト、大脳動脈瑠塞栓コイル（Ｇｕｇｌｉｌｍｉ着脱式コイルまたは金属コイルを含む）、血管グラフト、心筋（層）プラグ、パッチ、ペースメーカーおよびペースメーカーリード、心臓弁、血管弁、バイオプシー装置、無傷の皮膚および損傷した骨（外傷を含む）に治療薬剤を送達するためのパッチ、軟骨、骨、皮膚および他の生体内組織の再生用組織設計足場、ならびに体内に植込まれるまたは挿入される種々の他の物質（例えばガラス、金属、ポリマー、セラミックおよびそれらの混合物を有することができる）などの広範な多くの植込み可能または挿入可能な医療装置およびその一部を含めた広範な多くの医療装置に適用可能なことが明らかである。
【００５９】
種々の実施形態を本明細書に詳細に例示し記載してきたが、本発明の修正物および変更物は上記の教示によって包含され、本発明の精神および目的とする範囲から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１Ａ】本発明の３つの態様による医療装置の表面の一部の概略的断面図である。
【図１Ｂ】本発明の３つの態様による医療装置の表面の一部の概略的断面図である。
【図１Ｃ】本発明の３つの態様による医療装置の表面の一部の概略的断面図である。
【図２】本発明の種々の付加的態様による医療装置表面の一部のそれぞれの概略的断面図である。
【図３】本発明の種々の付加的態様による医療装置表面の一部のそれぞれの概略的断面図である。
【図４】本発明の種々の付加的態様による医療装置表面の一部のそれぞれの概略的断面図である。
【図５】本発明の種々の付加的態様による医療装置表面の一部のそれぞれの概略的断面図である。
【図６】本発明の種々の付加的態様による医療装置表面の一部のそれぞれの概略的断面図である。
【図７】本発明の種々の付加的態様による医療装置表面の一部のそれぞれの概略的断面図である。
【図１Ａ】
2009500087.tif 000003
【図１Ｂ】
2009500087.tif 000004
【図１Ｃ】
2009500087.tif 000005
【図２】
2009500087.tif 000006
【図３】
2009500087.tif 000007
【図４】
2009500087.tif 000008
【図５】
2009500087.tif 000009
【図６】
2009500087.tif 000010
【図７】
2009500087.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月22日(2008.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともその一部が下層領域の上に配置される機械加工層を備え、前記機械加工層が、前記機械加工層にわたって分子種の移送を促進させる複数の掘削領域を有する植込み可能または挿入可能な医療装置。
【請求項２】
前記機械加工層が生体安定層、生体再吸収層、ポリマー層、非ポリマー層、金属層、セラミック層および炭素層から選択される、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
前記医療装置が複数の前記機械加工層を有する、前記装置が複数の前記下層領域を有する、または両方の組み合わせである、請求項１に記載の医療装置。
【請求項４】
前記機械加工層が前記機械加工層を貫通して延在する複数の掘削領域を有し、前記機械加工層が、前記機械加工層の少なくとも半分まで延在するが完全には貫通しない複数の掘削領域、または両方の組み合わせを有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項５】
前記掘削領域が、レーザ穿孔穴、レーザ穿孔トレンチまたは両方の組み合わせから選択されるレーザ掘削領域である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項６】
前記機械加工層が治療薬剤を有する、前記下層領域が治療薬剤を有する、または両方の組み合わせである、請求項１に記載の医療装置。
【請求項７】
前記機械加工層が第１治療薬剤を有し、前記下層領域が前記第１治療薬剤と同様のまたは異なってよい第２治療薬剤を有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項８】
前記装置が、第１治療薬剤を有する第１下層領域、および前記第１治療薬剤と同様のまたは異なってよい第２治療薬剤を有する第２下層領域を有し、第１下層領域が少なくとも部分的に第２下層領域を覆う、または第１および第２下層領域のいずれも他の下層領域を少なくとも部分的に覆わない、請求項１に記載の医療装置。
【請求項９】
前記装置が、第１治療薬剤を有する第１下層領域の上に少なくとも部分的に配置される第１機械加工層と、前記第１治療薬剤と同様のまたは異なってよい第２治療薬剤を有する第２下層領域の上に少なくとも部分的に配置される第２機械加工層とを有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１０】
前記第１機械加工層が、前記第１下層領域の上に少なくとも部分的に配置され、前記第１下層領域が前記第２機械加工層の上に少なくとも部分的に配置され、前記第２機械加工層が、前記第２下層領域の上に少なくとも部分的に配置される、請求項９に記載の医療装置。
【請求項１１】
前記第１機械加工層および前記第１下層領域が、基板の第１部分の上に配置され、前記第２機械加工層および前記第２下層領域が前記基板の第２部分の上に配置される、請求項９に記載の医療装置。
【請求項１２】
前記下層領域が触媒領域であり、前記触媒領域が金属または酸化金属領域である、請求項１に記載の医療装置。
【国際調査報告】
2009500087.tif 000012
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