(57)【要約】本明細書中に開示される本発明に係る化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、レセプターチロシンキナーゼを阻害するのに有用であり、そしてレセプターチロシンキナーゼが媒介する障害を治療するのに有用である。本明細書は特に、哺乳類の細胞内でのそのような障害または関連する病的症状の、インビトロで、その場で、およびインビボでの診断、予防または治療のために、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩を使用する方法を開示する。2009526761.tif 000519
2009526761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526761.tif 000475
およびその医薬的に許容し得る塩から選択される化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり；
Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、ここで、Ｚ２およびＺ３の１個のみがＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または
Ｒ１は、単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ３は、単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、オキソ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、または単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０炭素環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；または
Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、場合によって、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロ環であって、場合によってＮ、ＯまたはＳから選択される追加の環原子を１個以上含む環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロ環は、場合によって、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎシクロアルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＯＲ１０、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）−Ｒ１１であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたは（ＣＲＩ４Ｒ１５）ｔ−アリールであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２炭素環を形成し；または
Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和のＣ１−Ｃ２０ヘテロシクロ環であって、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換される環を形成し、ここで、前記アルキルおよびアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１個以上の基で置換され、または
Ｒ１４は存在せず、かつＲ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、１個以上のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール環を形成し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、１個以上のアルキルまたはハロゲン基で置換され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールであり、ここで、前記アルキルおよびアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
ｔは、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり；
ただし、式Ｉの化合物は、
【化２】
2009526761.tif 000476
から選択される化合物ではない。）
【請求項２】
Ｒ３は、単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、あるいはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、１個以上のアルキル基で置換される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉが、式Ｉｂ：
【化３】
2009526761.tif 000477
およびその医薬的に許容し得る塩から選択される請求項１または２記載の化合物：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
Ｒ１は、単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；かつ
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、オキソ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換される。）
【請求項４】
Ｒ１は、場合によって置換されたアルキニルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、−Ｃ≡Ｃ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ≡Ｃ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１または、場合によってＣ５−Ｃ８ヘテロ環で置換されたアルキニルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、構造式：
【化４】
2009526761.tif 000478
【化５】
2009526761.tif 000479
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合を示す）から選択される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、構造式：
【化６】
2009526761.tif 000480
【化７】
2009526761.tif 000481
【化８】
2009526761.tif 000482
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合点を示す）から選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、（ａ）フェニルであって、場合によってハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリールまたはＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、２または３個の環窒素原子を有する５または６員環であって、場合によってＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている）で置換され、ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（ここで、ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環へテロ原子を有する５または６員環であって、場合によって、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている）、ＮＲｈＣ（＝Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたはＮＲｈＲｉ（ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６炭素環、または５〜８員ヘテロ環（ここで、前記Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、炭素環またはヘテロ環は、場合によって、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび５または６員ヘテロ環から選択される１個以上の基で置換されている））であり；（ｂ）６、７または８員アザ環状環に縮合するフェニル基であって、場合によって、オキソで置換され；または（ｃ）ＮおよびＯから選択される１または２個の環へテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールであって、場合によって、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ（ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６炭素環である）、ｈｅｔＣｙｃまたはＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（ここで、ｈｅｔＣｙｃは、場合によって、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている５または６員アザ環である）である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、構造式：
【化９】
2009526761.tif 000483
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合点を示す）から選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、場合によって置換された炭素環またはヘテロ環である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、構造式：
【化１０】
2009526761.tif 000484
から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、構造式：
【化１１】
2009526761.tif 000485
（式中、波線は、Ｏへの結合点を示し；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、独立して、ＣＲ４またはＮであり、かつ０、１または２個のＺ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７がＮであるが、ここでＺ４およびＺ５またはＺ６およびＺ７がＣＲ４である場合、Ｚ４およびＺ５またはＺ６およびＺ７は、場合によって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の炭素環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、オキソ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換される）で表される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は、構造式：
【化１２】
2009526761.tif 000486
（式中、波線は、Ｘへの結合を示し、各Ｒ４は、他のものとは独立している）で表される請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３は、構造式：
【化１３】
2009526761.tif 000487
から選択される請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３は、構造式：
【化１４】
2009526761.tif 000488
（式中、波線は、Ｘへの結合点を示す）から選択される請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３は、構造式：
【化１５】
2009526761.tif 000489
から選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７がそれぞれＣＲ４であり、かつＲ１がＨ、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または構造式：
【化１６】
2009526761.tif 000490
【化１７】
2009526761.tif 000491
（式中、Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択される）から選択されるヘテロアリール以外のＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールではなく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５は、構造式：
【化１８】
2009526761.tif 000492
から選択される請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１は、アリール基であって、場合によって、ハロゲンで置換される請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によって置換された炭素環を形成する請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１５およびＲ１０は、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換５、６または７員単環式または二環式複素環を形成する請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５は、構造式：
【化１９】
2009526761.tif 000493
【化２０】
2009526761.tif 000494
から選択される請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１４は存在せず、かつＲ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、環窒素原子および場合によってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を有する、場合によって置換されたヘテロアリール環を形成する請求項２１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５は、構造式：
【化２１】
2009526761.tif 000495
から選択される請求項１５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５は、構造式：
【化２２】
2009526761.tif 000496
【化２３】
2009526761.tif 000497
から選択され、ここで、フェニル基は、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒｃ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上のＲｄ基で置換されている請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５は、構造式：
【化２４】
2009526761.tif 000498
で表される請求項１６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１０は、場合によって置換されたアリールまたはＣＨ２−アリールである請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１４およびＲ１５は、場合によって置換された炭素環を形成する請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５は、構造式：
【化２５】
2009526761.tif 000499
から選択される請求項２８記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５は、構造式：
【化２６】
2009526761.tif 000500
で表される請求項１６記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１１は、場合によって置換されたアリールである請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５は、構造式：
【化２７】
2009526761.tif 000501
から選択される請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５は、構造式：
【化２８】
2009526761.tif 000502
で表される請求項１６記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１３は、アルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）Ｒ１１、または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環部分は、場合によって、置換されている請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１３は、アルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｒ１１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−アリールであり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環部分は、場合によって、置換されている請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５は、構造式：
【化２９】
2009526761.tif 000503
【化３０】
2009526761.tif 000504
【化３１】
2009526761.tif 000505
から選択される請求項３５記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５は、構造式：
【化３２】
2009526761.tif 000506
で表される請求項１６記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１１は、場合によって、置換されたアリールまたはヘテロアリールである請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５は、構造式：
【化３３】
2009526761.tif 000507
から選択される請求項３９記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５は、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０である請求項１６記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１０は、場合によって、置換されたアリールである請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５は、構造式：
【化３４】
2009526761.tif 000508
から選択される請求項４２記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５は、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である請求項１６記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５は、構造式：
【化３５】
2009526761.tif 000509
から選択される請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５は、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである請求項１６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５は、構造式：
【化３６】
2009526761.tif 000510
から選択される請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５は、場合によって、置換されたヘテロアリールである請求項１６記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５は、構造式：
【化３７】
2009526761.tif 000511
（式中、Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される）から選択される請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５は、構造式：
【化３８】
2009526761.tif 000512
から選択される請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１である請求項１６記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１１は、ｈｅｔＡｒであり、該ｈｅｔＡｒは、少なくとも１個の環窒素原子および場合によってＮおよびＯから選択される第二の環ヘテロ原子を有する、置換されたまたは置換されていない５−６員ヘテロアリール基である請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５は、構造式：
【化３９】
2009526761.tif 000513
から選択される請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５は、構造式：
【化４０】
2009526761.tif 000514
である請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３は、
【化４１】
2009526761.tif 000515
である請求項１７記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５は、Ｃｌである請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５は、場合によって置換されたアリールである請求項５６記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５は、構造式：
【化４２】
2009526761.tif 000516
から選択される請求項５６記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５は、構造式：
【化４３】
2009526761.tif 000517
から選択される請求項５６記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５は、構造式：
【化４４】
2009526761.tif 000518
から選択される請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
請求項１で定義され、実施例１〜１７９で命名されている、式１の化合物。
【請求項６３】
請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項６４】
さらに、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、向神経性因子、循環器疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウィルス剤、血液障害治療剤、糖尿病治療剤または免疫不全障害治療剤から選択される追加の治療剤を含む請求項６３記載の組成物。
【請求項６５】
Ｍｅｔキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたは媒介物を含む組成物。
【請求項６６】
患者の癌、卒中、糖尿病、肝臓肥大、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再発狭窄症、乾せん症、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に伴う状態、トロンビンに誘導された血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞の活性化に関与する病的な免疫状態およびＣＮＳ障害からなる群から選択される疾患または状態を治療または重篤度を軽減する方法であって、前記患者に請求項６３記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項６７】
前記疾患が癌である請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
哺乳類の過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物の用途。
【請求項６９】
治療に使用するための請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害または調整する方法であって、前記キナーゼを、阻害に有効な量の請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項７１】
前記レセプターチロシンキナーゼがｃ−Ｍｅｔである請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
ｃＭｅｔが媒介する状態を治療するキットであって、ａ）請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物を含む第一医薬組成物と、ｂ）使用に関する指示書とを含むキット。
【請求項７３】
さらに、（ｃ）第二医薬組成物を含むキットであって、該第二医薬組成物は、抗増殖性活性を有する第二化合物を含む請求項７２記載のキット。
【請求項７４】
さらに、必要とする患者のために、第一および第二医薬組成物の同時、連続的または別個に投与するための指示書を含む請求項７３記載のキット。
【請求項７５】
前記第一および第二医薬組成物が、別の容器に含まれている請求項７３記載のキット。
【請求項７６】
前記第一および第二医薬組成物が、同じ容器に含まれている請求項７３記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、チロシンキナーゼ活性を有するヘテロ二環式チオフェン化合物に関する。ヘテロ二環式チオフェン化合物は、哺乳類の癌のような過剰増殖性障害治療に有用である。また、本発明は、医薬組成物および処方剤、合成方法、および過剰増殖性障害の治療のような使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｍｅｔチロシンキナーゼは、肝細胞成長因子の高親和性膜貫通レセプターである（非特許文献１）。Ｍｅｔは癌遺伝子としてクローン化され、命名され（Ｃｏｏｐｅｒら（１９８４）３１１：２９−３３）、同定された（非特許文献２）。Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼは、過剰発現または突然変異により調節が失われると、腫瘍増殖および腫瘍浸潤を起こす（非特許文献３）。散乱因子としても知られているリガンドＨＧＦによるＭｅｔの刺激は、数多くの生理学的プロセス、たとえば、細胞増殖、散乱、形態形成の分化（ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）、血管新生、傷の治癒、組織再生および胎生発育を開始する（ｅｍｂｒｙｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。レセプターｃ−Ｍｅｔは、クラスリン被覆小胞を介して素早く内部移行し、肝細胞成長因子刺激の後、初期エンドソームコンパートメント（ｅａｒｌｙ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）を通って行き来する。ｃ−Ｍｅｔは、核周辺のコンパートメントに漸進的に蓄積し、その一部は、ゴルジ体を含む（非特許文献８）。
【０００３】
Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦの脱調整または異常調整；Ｍｅｔ過剰発現；およびＭｅｔ突然変異の現象は、コントロールできない細胞増殖および細胞生存に関与し、初期段階の腫瘍発現、癌細胞の浸潤性増殖および転移に重要な役割を果たし（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８）、Ｍｅｔを抗がん剤開発の重要な標的とする（非特許文献１９）。ＭｅｔおよびＨＧＦの過剰発現は、予後不良に関与する。
【０００４】
ＨＧＦへのＭｅｔの結合およびＭｅｔレセプターの二量化の阻害の際の癌細胞増殖、生存および浸潤の抑制を示す最新のデータ（非特許文献２０；非特許文献２１）によって、新生組織形成におけるＭｅｔの関与が確認され、たとえば、多発性骨髄腫に対するような抗腫瘍療法用の小分子化合物の開発のためのさらなる概念の実証が提供される（非特許文献２２）。Ｍｅｔの阻害は、腫瘍異種移植マウスモデルにおいてゆっくりした腫瘍増殖を起こす。ｃ−Ｍｅｔに特異的な抗体は、ＨＧＦのｃ−Ｍｅｔへの結合のブロックを発現している（特許文献１；特許文献２）。
【０００５】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰからの末端（ガンマ）リン酸塩の移行によるタンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニン残基上で、水酸基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路によって、これらの酵素は、細胞成長、分化および増殖を調整し、すなわち、細胞の生命のほとんど全ての面は、何らかの形で、ＰＫ活性に依存する。さらに、異常なＰＫ活性は、乾せん症のような比較的非致死性の疾患から神経膠芽細胞腫（脳腫瘍）のような非常に毒性のある疾患にわたる範囲の障害のホストと関連している。タンパク質キナーゼは、２つのクラス、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を含む。
【０００６】
ＰＴＫ活性の主な態様の１つは、それらが、細胞表面タンパク質である成長因子レセプターと関連することである。成長因子レセプターは、成長因子リガンドにより結合されると、細胞膜の内部表面上のタンパク質と相互作用する活性型に変換される。これにより、レセプターおよび他のタンパク質のチロシン残基のリン酸化および種々の細胞質情報伝達分子との複合体の細胞内部における形成が起き、次いで、細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞成長、細胞外微小環境への代謝的効果の発現などの数多くの細胞応答をもたらす。より完全な検討は、非特許文献２３を参照のこと。
【０００７】
ＰＴＫ活性を有する成長因子レセプターは、レセプターチロシンキナーゼとして知られ（ＲＴＫ，非特許文献２４）、多種多様の生化学的活性を有する膜貫通型レセプターの大きなファミリーを含む。現在、少なくとも１９のＲＴＫの異なるサブファミリーが識別されている。これらの例として、「ＨＥＲ」ＲＴＫに指定されているサブファミリーがあり、ＥＧＦＲ（上皮成長因子レセプター）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４が挙げられる。これらのＲＴＫは、細胞外グリコシル化リガンド結合ドメインと、膜貫通ドメインと、タンパク質上のチロシン残基をリン酸化することができる細胞内細胞質触媒性ドメインとで構成されている。別のＲＴＫサブファミリーは、インシュリンレセプター（ＩＲ）と、インシュリン様成長因子Ｉレセプター（ＩＧＦ−１Ｒ）と、インシュリンレセプター関連レセプター（ＩＲＲ）とで構成されている。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒは、インシュリン、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩと相互作用し、２個の完全な細胞外グリコシル化アルファサブユニットと、２個の細胞膜を横切り、チロシンキナーゼドメインを含むベータサブユニットとのヘテロ四量体を形成する。第三のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）グループと言われ、ＰＤＧＦＲ−アルファ、ＰＤＧＦＲ−ベータ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓが挙げられる。これらのレセプターは、種々の数のイムノグロビン様ループを含むグリコシル化細胞外ドメインと、チロシンキナーゼドメインが無関係のアミノ酸配列によって分断されている細胞内ドメインとで構成されている。ＰＤＧＦＲサブファミリーに類似しているので、後者のグループに入れられることもある別のグループは、胎児肝臓キナーゼ（ｆｌｋ）レセプターサブファミリーである。このグループは、キナーゼ挿入ドメイン−レセプター胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１）、ｆｌｋ−ｌＲ、ｆｌｋ−４およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）で構成されていると考えられている。チロシンキナーゼ成長因子レセプターファミリーの他のメンバーは、線維芽細胞成長因子（「ＦＧＦ」）レセプターサブグループである。このグループは、４個のレセプター、ＦＧＦＲｌ〜４と、７個のリガンド、ＦＧＦｌ〜７とから構成されている。まだ十分規定されていないが、これらのレセプターは、種々の数のイムノグロビン様ループを含むグリコシル化細胞外ドメインと、チロシンキナーゼ配列が、無関係のアミノ酸配列の領域によって分断されている細胞内ドメインとで構成されているようである。チロシンキナーゼ成長因子レセプターファミリーのさらに別のメンバーは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）レセプターサブグループである。ＶＥＧＦは、ＰＤＧＦに類似する二量体糖タンパク質であるが、インビボで異なる生物的機能および標的細胞特異性を有する。特に、ＶＥＧＦは、血管脈管形成および血管新生において、重要な役割を果たすと考えられている。
【０００８】
Ｍｅｔも、チロシンキナーゼ成長因子レセプターファミリーの他のメンバーであり、しばしば、ｃ−Ｍｅｔまたはヒト肝細胞成長因子レセプターチロシンキナーゼ（ｈＨＧＦＲ）と言われる。ｃ−Ｍｅｔの発現が、原発腫瘍成長および腫瘍転移においてある役割を果たすと考えられている（非特許文献２５）。
【０００９】
ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ情報伝達経路の調整は、ＨＧＦベータ鎖のｃＭｅｔへの結合を調整することによってもたらされているのかもしれない。特定の実施形態では、ＨＧＦベータ突然変異種のチモーゲン様形態が、野生型セリンプロテアーゼ様形態より１４倍も低い親和性で、Ｍｅｔと結合することが示された。これは、単一鎖形態の開裂の際、構造転換に起因する最適な相互作用を示唆する（特許文献１）。セリンプロテアーゼの活性部位および活性化ドメインに対応するＨＧＦベータ領域の大規模な突然変異誘発により、３８個の精製された２本鎖ＨＧＦ変異体のうちの１７個で、細胞移動またはＭｅｔリン酸化が阻害されたが、Ｍｅｔ結合においては、損失はなかったことが示された。しかし、優勢なアルファ鎖結合の影響を取り除いたアッセイでは、生物的活性の減少は、ＨＧＦベータ自身の対応する変異種のＭｅｔ結合の減少によく相関していた。
【００１０】
タンパク質−チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖および分化をコントロールする情報伝達経路の不可欠な成分である。ＰＴＫは、２つの大きなファミリー、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と非レセプターチロシンキナーゼ（ＮＲＴＫ）とに細分される。ＲＴＫは、原形質膜を張り、リガンドに結合する細胞外ドメインと、触媒活性および調節配列を持つ細胞内部分とを含む。肝細胞成長因子レセプターｃ−ｍｅｔのようなほとんどのＲＴＫは、単一ポリペプチド鎖を有し、リガンドの不存在下では単量体である。ＲＴＫの細胞外部分に結合するリガンドは、単量体レセプターを二量化し、細胞質部分中にある特異的チロシン残基の自己リン酸化を起こす（再考のために、非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８参照）。一般的に、チロシン自己リン酸化は、レセプターの固有の触媒キナーゼ活性を刺激するか、あるいはＳｒｃ同族体２（ＳＨ２）ドメインまたはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインのようなホスホチロシン認識ドメインを含む下流のシグナルタンパク質のための動員部位（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｓｉｔｅ）を生成する。
【００１１】
ＰＴＫは、癌細胞増殖、転移および血管新生をブロックし、アポトーシスを促進する新規設計治療の開発のための第一標的となり始めている。臨床開発において最も進んでいる戦略は、成長因子レセプターチロシンキナーゼを標的とするためにモノクローナル抗体を使用することである。しかし、小分子チロシンキナーゼ阻害剤を使用することは、モノクローナル抗体を超える重大な理論的利点を有する可能性がある。小分子阻害剤は、より優れた組織浸透性を有し、細胞内標的および変異標的に対し活性を有し、経口バイオアベイラビリティーを持つように設計できる可能性がある。数種の先導する化合物に、ＥＧＦＲ、血管内皮細胞成長因子レセプターおよびｂｃｒ−ａｂｌのような標的に対する活性が期待されることが示されている。肝細胞成長因子レセプターｃ−Ｍｅｔは、最初、ＮＩＨ  ３Ｔ３マウス線維芽細胞を転換する能力によって、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロソグアニジン処理されたヒト骨肉腫細胞株（ＭＵＮＧ−ＨＯＳ）中で、活性化された癌遺伝子として同定された。ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子によりエンコードされたレセプター（染色体７に位置する）は、１９０ｋＤａのアルファ−ベータ複合体中の１４５ｋＤａ（ベータ）鎖に結合する５０ｋＤａ（アルファ）鎖ジスルフィドで構成される２本鎖タンパク質である。アルファ鎖は、細胞表面に露出し、一方ベータ鎖は、細胞膜を張り、細胞内チロシンキナーゼドメインを持つ。この細胞内チロシンキナーゼドメインの存在により、ｃ−Ｍｅｔは、細胞表面分子のレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーとして分類される。
【００１２】
発癌現象、癌浸潤および転移の調整剤としてのＨＧＦの役割は、多くの証拠により裏付けられる（参考のために、非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３参照）。ＨＧＦは、結合し、成熟したｃ−ｍｅｔレセプターベータ鎖のチロシンリン酸化を誘発する。そのような現象により、ＰＬＣ−ガンマ、Ｒａｓ−ＧＡＰ、ＰＩ−３  キナーゼｐｐ６Ｏｃ−ｓｒｃおよびＧＲＢ−２Ｓｏｃｓ複合体のようなｓｒｃ同族体（ＳＨ）領域を含む細胞内シグナルタンパク質の活性化されたレセプターへの結合が促進されると考えられる。各ＳＨ２含有タンパク質は、シグナルホスホペプチドの異なるサブセットを活性化し、そのため細胞内の異なる応答を顕在化するようである。ｃ−Ｍｅｔ突然変異は、遺伝性および散発性ヒト乳頭状腎細胞癌において正確に記載され、卵巣癌、小児肝細胞癌、転移性頭頸部扁平上皮細胞癌および胃癌で報告されている。また、ｃ−Ｍｅｔは、非小細胞肺癌および小細胞肺癌細胞の両方、肺、胸、結腸および前立腺腫瘍で過剰発現する（非特許文献３４；非特許文献３５）。ｃ−Ｍｅｔは、種々の腫瘍の腫瘍形成において重要な役割を果たすようなので、このレセプターチロシンキナーゼを治療的に標的化するために種々の阻害戦略を用いている。腫瘍増殖および浸潤を阻害するためにタンパク質−チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔを阻害することが有用であることは、多くの十分裏付けのある前臨床実験において示されている（非特許文献３６；非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９）。
【００１３】
ｃＭｅｔ阻害剤は、報告されてきている（特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３；特許文献２４；特許文献２５；特許文献２６）。ＰＨＡ−６６５７５２は、小分子であり、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性のＡＴＰ−競合活性部位阻害剤であると同時に種々の腫瘍細胞の、細胞成長、細胞移動、浸潤および形態のような表現型である（非特許文献４０；非特許文献４１）。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００３７４３１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０１６６５４４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０２４２６０３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０１１０７５８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０００９８４５号明細書
【特許文献６】国際公開第２００３／０００６６０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／００７６９５号パンフレット
【特許文献８】米国特許第５，７９２，７８３号明細書
【特許文献９】米国特許第５，８３４，５０４号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，８８０，１４１号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００３／０１２５３７０号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，５９９，９０２号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００５／０３０１４０号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０７０８９１号パンフレット
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００４／０１９８７５０号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，７９０，８５２号明細書
【特許文献１７】国際公開第２００３／０８７０２６号パンフレット
【特許文献１８】米国特許第６，７９０，８５２号明細書
【特許文献１９】国際公開第２００３／０９７６４１号パンフレット
【特許文献２０】米国特許第６，２９７，２３８号明細書
【特許文献２１】国際公開第２００５／００５３７８号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００４／０７６４１２号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００５／００４８０８号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００５／０１０００５号パンフレット
【特許文献２５】米国特許出願公開第２００５／０００９８４０号明細書
【特許文献２６】国際公開第２００５／１２１１２５号パンフレット
【非特許文献１】ＨＧＦ，Ｂｏｔｔａｒｏら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１：８０２−８０４
【非特許文献２】Ｐａｒｋら（１９８６）Ｃｅｌｌ４５：８９５−９０４
【非特許文献３】Ｃｒｉｓｔｉａｎｉら（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．４４：１４１１０−１４１１９
【非特許文献４】Ｐａｒｒら（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１，Ｐｔ．１）２０２−２１１
【非特許文献５】Ｃｏｍｏｇｌｉｏら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：８５７−８６２
【非特許文献６】Ｍａｕｌｉｋら（２００２）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １３：４１−５９
【非特許文献７】Ｈｅｃｈｔら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４（１７）：６１０９−６１１８
【非特許文献８】Ｋｅｒｍｏｒｇａｎｔら（２００３）Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３１）：２８９２１−２８９２９
【非特許文献９】Ｄａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ−Ｍｉａｇｋｏｖａら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９（７）：８６３−８６７
【非特許文献１０】Ｄｉ  Ｒｅｎｚｏら（１９９４）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ５８：６５８−６６２
【非特許文献１１】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：３１８０７−３１８１３
【非特許文献１２】Ｔｕｓｏｌｉｎｏら（１９９８）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４２：１１４５−１１５６
【非特許文献１３】Ｊｅｆｆｅｒｓら（１９９６）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：１１１５−１１２５
【非特許文献１４】Ｗｏｎｇら（２００４）Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２９９（ｌ）：２４８−２５６
【非特許文献１５】Ｋｏｎｄａら（２００４）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  １７１（６），Ｐｔ．１：２１６６−２１７０
【非特許文献１６】Ｈｅｉｄｅｍａｎら（２００４）Ｊ．Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ．６（３）：３１７−３２７
【非特許文献１７】Ｍａら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（１９）：６２７２−６２８１
【非特許文献１８】Ｍａｕｌｉｋら（２００２）  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：６２０−６２７
【非特許文献１９】Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．（２００２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：３０９−３１５
【非特許文献２０】Ｆｕｒｇｅら（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：１０７２２−１０７２７
【非特許文献２１】Ｍｉｃｈｉｅｌｉら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ６：６１−７３
【非特許文献２２】Ｈｏｖら（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１９）：６６８６−６６９４
【非特許文献２３】ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈ，（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ９：３０３−３９１
【非特許文献２４】Ｐｌｏｗｍａｎら（１９９４）ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９
【非特許文献２５】ＫｉｍらＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００３）９（１４）：５１６１−５１７０
【非特許文献２６】Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ，Ｐ．，およびＨｕｎｔｅｒ，Ｔ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１１：３５５−３６５
【非特許文献２７】Ｈｕｂｂａｒｄ，Ｓ．Ｒ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８）１１９８７−１１９９０
【非特許文献２８】Ｚｗｉｃｋ，Ｅ．，ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２００２）８：１７−２３
【非特許文献２９】Ｈｅｒｙｎｋ，Ｍ．Ｈ．，およびＲａｄｉｎｓｋｙ，Ｒ．（２０００）Ｉｎ  ｖｉｖｏ１４：５８７−５９６
【非特許文献３０】Ｊｉａｎｇら（１９９９）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２９：２０９−２４８
【非特許文献３１】Ｌｏｎｇａｔｉ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ２：４１−５５
【非特許文献３２】Ｍａｕｌｉｋら，（２００２）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．１３：４１−５９
【非特許文献３３】Ｐａｒｒ，Ｃ，およびＪｉａｎｇ，Ｗ．Ｇ．，（２００１）Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１６：２５１−２６８
【非特許文献３４】Ｈｅｒｙｎｋら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（１１）：２９９０−２９９６
【非特許文献３５】Ｍａｕｌｉｋら（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：６２０−６２７
【非特許文献３６】Ａｂｏｕｎａｄｅｒら（１９９９）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９１：１５４８−１５５６
【非特許文献３７】Ｌａｔｅｒｒａら（１９９７）Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７６：５６５−５７７
【非特許文献３８】Ｔｏｍｉｏｋａ，Ｄ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：７５１８−７５２４
【非特許文献３９】Ｗａｎｇら（２００１）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １５３：１０２３−１０３３
【非特許文献４０】Ｍａら（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：２３１２−２３１９
【非特許文献４１】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７３４５−７３５５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
一態様では、本発明は、ｃ−Ｍｅｔを含むレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤である、ヘテロ二環式チオフェン化合物に関する。ある過剰増殖性障害は、たとえば、タンパク質の突然変異または過剰発現によるｃＭｅｔキナーゼ機能の過剰活性化を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌のような過剰増殖性障害の治療に有用である。
【００１５】
本発明の別の態様は、式Ｉ：
【００１６】
【化４５】
2009526761.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２およびＺ３は、本明細書に定義する通りである）のヘテロ二環式チオフェン化合物、およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物および医薬的に許容し得る塩、並びにプロドラッグを提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、構造式：
【００１８】
【化４６】
2009526761.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、本明細書に定義する通りである）で表される
式Ｉの化合物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、式Ｉのヘテロ二環式チオフェン化合物と、医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物である。該医薬組成物は、さらに、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、向神経性因子、循環器疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウィルス剤、血液障害の治療剤、糖尿病の治療剤および免疫不全障害の治療剤から選択される１種以上の追加の治療剤を含んでもよい。
【００２０】
本発明の別の態様は、レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害または調整する方法であって、キナーゼを、阻害に有効な量の式Ｉの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、ｃＭｅｔキナーゼ活性を阻害する方法であって、ｃＭｅｔキナーゼを、阻害に有効な量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物または医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグに接触させることを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、ｃＭｅｔキナーゼが介在する疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。そのような疾患、状態および障害の例として、過剰増殖性障害（たとえば、メラノーマおよび他の皮膚の癌を含む癌）、神経変性、心臓肥大症、疼痛、片頭痛、神経外傷性疾患、卒中、糖尿病、肝臓肥大、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再発狭窄症、乾せん症、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に伴う状態、トロンビンに誘導された血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞の活性化に関与する病的な免疫状態およびＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の別の態様は、過剰増殖性障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグを単独で、または１種以上の抗増殖性特性を有する付加的な化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、哺乳類のｃ−Ｍｅｔによって変えられた疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【００２５】
本発明の追加の態様は、哺乳類のｃ−Ｍｅｔによって変えられた疾患または状態を治療または予防するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用である。
【００２６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグと、容器と、場合によって、治療を指示する添付文書またはラベルとを含むキットを含む。
【００２７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法、分離する方法および生成する方法を含む。
【００２８】
本発明の更なる利点および新規な特徴は、部分的に明細書の以下に記載され、および部分的には、以下の明細を試す時に当業者に明らかになり、あるいは本発明の実施によって確認されるであろう。本発明の利点は、特に添付の請求項に指摘されている手段、組合せ、組成物および方法によって認識され、達成されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（詳細な説明）
本発明の或る実施形態について、今から、詳細に説明するが、その例示を、添付の構造および式に記載する。本発明は、列挙する実施形態とともに説明するが、本発明がそれらの実施形態に限定されるものではないことは理解されたい。
反対に、本発明は、請求項で定義される本発明の範囲内に含まれる代替例、変更および均等物の全てを網羅するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載された方法および物質に類似または均等の多くの方法および物質を理解するであろう。本発明は、記載された方法および物質に決して限定されるものではない。１つ以上の組み込まれた文献、特許および類似の書物が、限定しないが定義した用語、用語の使用法および記載された技術などを含み、本願と異なるまたは矛盾する場合は、本願の規定に従う。
【００３０】
定義
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルであって、アルキルラジカルは、場合によって、以下に記載する置換基の１個以上によって独立して置換されてもよい炭化水素ラジカルを言う。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ，ｓ−ブチル，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカル（たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、アルキルラジカルは、場合によっては、以下に記載する置換基の１個以上によって独立して置換されてもよい炭化水素ラジカルも含む。
【００３２】
用語「Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル」は、フルオロ基で置換された１〜６個の炭素アルキル基を含む。フルオロ基は、アルキル基上の任意の場所で置換し得る。例示として、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素残基であって、アルケニルラジカルは、場合によって、本明細書に記載された１個以上の置換基で独立して置換されてもよく、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む炭化水素ラジカルを言う。例示として、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐状の１価の炭化水素ラジカルであって、アルキニルラジカルは、場合によって、本明細書に記載された１個以上の置換基で独立して置換されてもよい炭化水素ラジカルを言う。例示として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル，−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「炭素環」、「炭素環」、「炭素環状環」および「シクロアルキル」は、単環式の環として３〜１２個の炭素原子、二環式の環として７〜１２個の炭素原子を有する、１価の非芳香族飽和または部分的に不飽和の環を言う。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］構造として配置することができ、および９または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］構造として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋構造として配置することができる。単環式炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンテ−１−エニル、１−シクロペンテ−２−エニル、１−シクロペンテ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセ−１−エニル、１−シクロヘキセ−２−エニル、１−シクロヘキセ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アリール」は、親芳香族環構造の１個の炭素原子から１個の水素原子が脱離して誘導される、６〜２０個の炭素原子の１価の芳香族炭化水素残基を意味する。アリール基の中には、例示の構造中、「Ａｒ」と表されているものもある。アリールは、飽和、部分的に不飽和の環、あるいは芳香族炭素環、ヘテロシクロ環に縮合する芳香族環を含む二環式ラジカルも含む。代表的なアリール基として、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「複素環」、「ヘテロ環」および「ヘテロシクロ環」は、本明細書では相互互換的に使用され、３〜２０個の環原子飽和または部分的に不飽和（すなわち、環内に二重結合および／または三重結合を１つ以上有する）の炭素環ラジカルであって、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素、リンおよびイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、ここで、１個以上の環原子は、場合によっては、以下に記載する置換基の１個以上によって独立して置換されている炭素環ラジカルを言う。複素環は、３〜７個の環構成要素（２〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環であっても、または６〜１０個の環構成要素（４〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］構造のような二環であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、第１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に、第１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。ヘテロ環は、炭素ラジカルであっても、ヘテロ原子ラジカルであってもよい。用語「複素環」は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロ環」も、複素環ラジカルが、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環、ヘテロシクロ環と縮合するラジカルも含む。ヘテロシクロ環の例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジルウレアが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されているヘテロ環基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、非置換、または種々の基で１個以上の置換可能な位置が置換されている。
【００３８】
用語「複素環」、「ヘテロ環」および「ヘテロシクロ環」は、３〜２０個の環原子の飽和または部分的に不飽和（すなわち、環内に二重結合および／または三重結合を１つ以上有する）炭素環ラジカルであって、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、ここで、１個以上の環原子は、場合によって、以下に記載する置換基の１個以上によって独立して置換されている炭素環ラジカルを含む。複素環は、３〜７個の環構成要素（２〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環であっても、または７〜１０個の環構成要素（４〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］構造のような二環であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、第１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に、第１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。ヘテロ環は、炭素ラジカルであっても、ヘテロ原子ラジカルであってもよい。用語「複素環」は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロ環」も、複素環ラジカルが、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環、ヘテロシクロ環と縮合するラジカルも含む。ヘテロシクロ環の例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジルウレアが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されているヘテロ環基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、非置換、または種々の基で１個以上の置換可能な位置が置換されている。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は、５、６または７員環の１価の芳香族ラジカルを言い、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５〜２０個の原子の縮合環構造（少なくとも１つの環構造が芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル（たとえば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（たとえば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合によって、本明細書に記載された１個以上の置換基で独立して置換されている。
【００４０】
複素環またはヘテロアリールは、可能な場合は、Ｃ結合またはＮ結合されている。例示であって限定ではないが、炭素結合複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５または６位で、ピリダジン３、４、５または６位で、ピリミジンの２、４、５または６位で、ピラジンの２、３、５または６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位で、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位で、アジリジンの２または３位で、アゼチジンの２、３または４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位で、またはイソキノリン１、３、４、５、６、７または８位（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル）結合する。
【００４１】
例示であって限定ではないが、窒素結合複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドールまたはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合する。
【００４２】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロ環」および「置換シクロアルキル」は、それぞれ、１個以上の水素原子がそれぞれ独立して置換基で置き換えられた、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびシクロアルキルを意味する。代表的な置換基として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝Ｎ＋（Ｏ）（Ｒ）、＝Ｎ（ＯＲ）、＝Ｎ＋（Ｏ）（ＯＲ）、＝Ｎ−ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、＝Ｏおよび−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ２−Ｃ２０ヘテロ環から選択される）が挙げられるが、これらに限定されない。また、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環アリールおよびヘテロアリールラジカルとの組合せ、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジルおよびＮ−エチルモルホリノ、ならびにこれらの置換された形態であってもよい。
【００４３】
用語「治療する」および「治療」は、治療の処置、および予防または再発防止を言い、その目的は、望ましくない生理的変化または障害、たとえば癌の発現または拡散を予防するまたは衰えさせる（軽減する）ことである。本発明の目的のため、利益のあるまたは望ましい臨床結果としては、検出できてもできなくても、症状の軽減、疾患の拡大の減少、疾患の安定した（すなわち、悪くならない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の回復または緩和、および回復（部分的であっても、全体であっても）が挙げられるが、これらに限定されない。また、「治療」は、治療を受けない場合に予期される生存期間と比べて、生存期間が延長されることを意味することもできる。治療を必要とするものとして、すでにそのような状態または障害にあるもの、および該状態または障害をもつ傾向があるもの、または該状態または障害を予防すべきものも挙げられる。用語「治療すること」、「治療する」または「治療」は、再発防止、すなわち予防的治療および緩和的治療の両方を包含する。
【００４４】
語句「治療的に有効な量」は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療しまたは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状を減弱し、改善しまたは除く、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態または障害の１以上の症状の発症を予防または遅らせる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療的に有効な量の薬により、癌細胞の数を減らされ；腫瘍のサイズを縮小され；癌細胞の末梢器官への浸潤が阻害され（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍の転移が阻害され（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは止める）；腫瘍増殖がある程度阻害され；および／または癌に伴う症状の１以上がある程度軽減される。薬が存在する癌細胞の増殖を予防するおよび／または殺す範囲で、それは細胞増殖抑制がありおよび／または細胞毒性がある。癌療法に関し、有効性は、たとえば、疾患進行時間（ＴＴＰ）を分析および／または応答速度（ＲＲ）を測定することにより、測定することができる。
【００４５】
用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与された薬の所与の量の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿濃度）を言う。バイオアベイラビリティは、投与された投薬形態から全身循環に到達した薬の時間（速度）および総量（程度）の両方の測定を示す絶対値である。
【００４６】
用語「癌」および「癌性」は、普通調整されていない細胞増殖を特徴とする哺乳類における生理的状態を言い、あるいは説明する。「腫瘍」は、１以上の癌性細胞を含む。癌の例として、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のさらに具体的な例として、扁平細胞癌（たとえば、上皮細胞型扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓または腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、および頭頚部癌が挙げられる。
【００４７】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学的な化合物である。化学療法剤の例として、エルロチニブ（タルセバ（ＴＡＲＣＥＶＡ）（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（ＶＥＬＣＡＤＥ）（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ファスロデックス（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾ−ル（フェマーラ（ＦＥＭＡＲＡ）（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グレベック（ＧＬＥＥＶＥＣ）（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパミューン（ＲＡＰＡＭＵＮＥ）（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）およびゲフィチニブ（イレッサ（ＩＲＥＳＳＡ）（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、たとえば、チオテパおよびシトキサン（ＣＹＴＯＸＡＮ）（登録商標）シクロホスホアミド；アルキルスルホネート、たとえば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、たとえば、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ；エチレンイミン類およびメチルアメラミン類、たとえば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミン；アセトゲニン類（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類縁体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類縁体を含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類縁体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エルーテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；窒素マスタード、たとえば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード；ニトロソウレア類、たとえば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、たとえば、エンジイン抗生物質（たとえば、カリチュアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１��およびカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン、ビスホスホネート、たとえば、クロドロネート；エスペラマイシン；およびネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、たとえばマイトマイシンＣ、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン；代謝拮抗剤、たとえばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、たとえばデノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）；プリン類似体、たとえばフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、たとえばアンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン（ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）；アンドロゲン類、たとえばカルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）；抗副腎剤、たとえばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、たとえばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダニン（ｌｏｎｉｄａｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）類、たとえばメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｅ）；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テニュアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカーバジン；マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ミトブロニトール；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、たとえばタキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、アブラキサン（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）（登録商標）（クレモホルなし）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびタキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）（登録商標）（ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ジュムザール（ＧＥＭＺＡＲ）（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金配位錯体、たとえばシスプラチン、およびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ（ｘｅｌｏｄａ）；イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなレチノイド類；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；および上述した任意のものの医薬的に許容し得る塩、酸、および誘導体が挙げられる。
【００４８】
また、「化学療法剤」の定義に含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は抑制するように作用する抗ホルモン剤、たとえば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプター調節因子（ＳＥＲＭ）、たとえば、タモキシフェン（ノルバデックス（ＮＯＬＶＡＤＥＸ）（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびフェアストン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ）（登録商標）（クエン酸トレミフェン）、（ｉｉ）副腎中でのエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、たとえば４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）（登録商標）（エキセメスタンＰｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（ＦＥＭＡＲＡ）（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびアリミデックス（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、たとえばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に付着細胞の増殖に関連する情報伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、たとえばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、たとえば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（たとえば、アンギオザイム（ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ）（登録商標）およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンのようなワクチン、たとえば、アロベクチン（ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ）（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；プロリュウキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ）（登録商標）ｒＩＬ−２；トモイソメラーゼ１阻害剤、たとえば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；アバレリックス（ＡＢＡＲＥＬＩＸ）（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）反脈管形成物質、たとえば、ベバスズマブ（アバスチン（ＡＶＡＳＴＩＮ）（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；および（ｘ）上述した任意のものの医薬的に許容し得る塩、酸および誘導体である。
【００４９】
この出願で用いられる用語「プロドラッグ」は、親化合物または薬剤と比較して腫瘍細胞に対する細胞毒性が低く、酵素的に、または加水分解的に活性化又はより活性な親形態に変換される薬学的に活性な物質の本発明による化合物の前駆体又は誘導体形態を意味する。たとえば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５−３８２頁，第６１５回Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｂｅｌｆａｓｔ  （１９８６），およびＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編），２４７−２６７頁，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）参照。本発明のプロドラッグとして、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム含有プロドラッグ、場合によって置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、場合によって置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグであって、より活性な細胞毒性のない薬物に変換し得るプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用されるプロドラッグ形態に誘導体化可能な細胞毒性薬の例には、本発明による化合物、および前記の化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
「代謝産物」は、特定された化合物またはその塩が体内で代謝されることによって産生される生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で公知の日常の技術を使用して同定でき、それらの活性は、本明細書で記載するような試験を使用して測定することができる。そのような生成物は、たとえば、投与された化合物を、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などにより得ることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間哺乳類接触させることを含む方法によって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【００５１】
「リポソーム」は、薬物（たとえば、本明細書に開示のｃＭｅｔ阻害剤および、場合によって、化学療法剤）の哺乳類への送達に有用な種々の種類の脂質、リン脂質および／または界面活性剤で構成された小胞である。リポソームの成分は、普通、生物膜の脂質配置と同じように、２層編成で配置される。
【００５２】
「添付文書」は、治療用製品の市販パッケージ中に慣習的に含まれる指示書を言うために使用され、治療用製品の使用に関する適用、使い方、投与量、投与法、禁忌および／または警告に関する情報を含む。
【００５３】
「キラル」は、鏡像体の相手側と重なり合わない特性を有する分子を言い、一方用語「アキラル」は、鏡像体の相手側と重なりあう分子を言う。
【００５４】
用語「立体異性体」は、同じ化学組成を有するが、原子または基の空間における配置が異なる化合物を言う。
【００５５】
「ジアステレオマー」は、キラリティーの中心を複数もち、その分子はもう一方の鏡像体ではない立体異性体を言う。ジアステレオマーは、異なる物性、たとえば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーのような高分解能分析操作の下、分離できる。
【００５６】
「エナンチオマー」は、もう一方の鏡像体と重なり合わない化合物の２種の立体異性体を言う。
【００５７】
本明細書で使用される立体化学の定義および表記は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，編ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ社，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，社，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に倣う。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含んでもよく、したがって異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体およびラセミ混合物のようなこれらの混合物を含む（これらに限定されない）本発明の化合物の全ての立体異性体の形態が、本発明の一部を形成するものである。多くの有機化合物は、光学的に活性な型で存在し、すなわち、それらは平面偏光板を回転する能力がある。光学活性化合物の記載において、接頭語ＤおよびＬ、あるいはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数を含む）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを指定するために使用され、（−）またはｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄが付いた化合物は右旋性である。ある化学構造に関し、これらの立体異性体は、もう一方の鏡像体であることを除いて同じである。また、特定の立体異性体は、エナンチオマーとも言われ、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と言われ、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に起こる。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を持たない２種のエナンチオマー種の等モル混合物を言う。
【００５８】
用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、異なるエネルギーの構造的異性体を言い、これらは低いエネルギー障壁を介し相互変換可能である。たとえば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、プロトンの移行を介する相互変換、たとえば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかが再編成されることによる相互変換を含む。
【００５９】
本明細書で使用される語句「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の医薬的に許容し得る有機または無機塩を言う。代表的な塩として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、スクシン酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容し得る塩は、他の分子、たとえば、アセテートイオン、スクシネートイオンまたは他の対イオンの包接にも関与する。対イオンは、親化合物における変化を安定化する任意の有機または無機部分である。さらに、医薬的に許容し得る塩は、その構造体内に複数の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が医薬的に許容し得る塩の一部である場合は、複数の対イオンが存在し得る。したがって、医薬的に許容し得る塩は、１個以上の荷電原子および／または１個以上の対イオンを持つことができる。
【００６０】
また、式Ｉの化合物は、該化合物の他の塩であって、必ずしも医薬的に許容し得る塩ではないが、式Ｉの化合物を製造および／または精製するためにおよび／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用な塩も含む。
【００６１】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬的に許容し得る塩は、当該分野で知られた任意の適切な方法、たとえば、遊離の塩基を、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、その他、あるいは有機酸、たとえば、酢酸、マレイン酸、スクシン酸、マンデリル酸、フマール酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸およびガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸及び酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸およびケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸のようなスルホン酸などで処理することによって生成することができる。
【００６２】
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容し得る塩は、任意の適切な方法、たとえば、遊離の酸を、無機または有機塩基、たとえば、アミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土塁金属水酸化物などで処理することによって生成することができる。適切な塩の具体例として、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級および第３級アミン類、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環状アミンに由来する有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
語句「医薬的に許容し得る」は、物質または組成物が、処方剤を構成する他の成分および／またはそれによって治療される哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合性がなければならないことを示す。
【００６４】
「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子と本発明の化合物との集合体または複合体を言う。溶媒和物を形成する溶媒の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を言う。
【００６５】
用語「保護基」または「Ｐｇ」は、通常、化合物の他の官能基が反応している間、特定の官能性をブロックまたは保護するために使用される置換基を言う。たとえば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロックまたは保護しているアミノ基に結合する置換基である。適切なアミノ保護基として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）がある。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、水酸官能性をブロックまたは保護する水酸基の置換基を言う。適切な保護基として、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を言う。通常のカルボキシ保護基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびそれらの使用に関する一般的説明に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００６６】
用語「この発明の化合物」、「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグを含む。
【００６７】
用語「哺乳類」としては、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、およびトリが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
Ｃ−ＭＥＴ阻害剤化合物
本発明は、ｃ−Ｍｅｔによって変えられた疾患、状態および／または障害の治療において有用であることが期待される、ヘテロ二環式チオフェン化合物およびその医薬処方剤を提供する。より具体的には、本発明は、式Ｉ：
【００６９】
【化４７】
2009526761.tif 000005
の化合物、ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、および医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグを提供し、ここで、上記式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり；
Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、ここで、Ｚ２およびＺ３の１個のみがＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または
Ｒ１は、単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１０およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ３は、単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アルキル、オキソ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、または単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０炭素環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、または
Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、場合によって、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のＣ３−Ｃ２０ヘテロシクロ環であって、場合によってＮ、ＯまたはＳから選択される追加の環状原子を１個以上含む環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロ環は、場合によって、オキソ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎシクロアルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＯＲ１０、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）−Ｒ１１であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたは（ＣＲＩ４Ｒ１５）ｔ−アリールであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２炭素環を形成し、または
Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和のＣ１−Ｃ２０ヘテロシクロ環であって、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換される環を形成し、ここで、前記アルキルおよびアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１個以上の基で置換され、または
Ｒ１４は存在せず、かつＲ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、１個以上のヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ２０ヘテロアリール環を形成し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、１個以上のアルキルまたはハロゲン基で置換され；
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ６−Ｃ２０アリールであり、ここで、前記アルキルおよびアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｙ、Ｙ１およびＹ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
ｔは、１、２、３、４、５または６であり；
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である。
【００７０】
式Ｉの化合物は、
Ｒ３は、単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニル、または単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、あるいはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、１個以上のアルキル基で置換される化合物も含む。
【００７１】
さらに、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【００７２】
【化４８】
2009526761.tif 000006
の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩も含み、前記式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
Ｒ１は、単環式または二環式Ｃ３−Ｃ１２炭素環、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され；かつ
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環およびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、オキソ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換される。
【００７３】
式Ｉｂの代表的な実施形態として、Ｒ３が、構造式：
【００７４】
【化４９】
2009526761.tif 000007
（式中、
波線は、Ｏへの結合点を示し；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、独立して、ＣＲ４またはＮであり、０、１または２個のＺ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＮであり、ここで、Ｚ４およびＺ５、またはＺ６およびＺ７がＣＲ４である場合、Ｚ４およびＺ５、またはＺ６およびＺ７は、場合によって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の炭素環またはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環またはＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、オキソ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換される）で表されるものが挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物は、式Ｉｂを含み、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７がそれぞれＣＲ４であり、かつＲ１がＨ、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または構造式：
【００７６】
【化５０】
2009526761.tif 000008
（式中、Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択される）から選択されるヘテロアリール以外のＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールではなく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される化合物も含む。
【００７７】
ある実施形態では、式ＩおよびＩｂの化合物は、以下の化合物を含まない。
【００７８】
【化５１】
2009526761.tif 000009
本発明の化合物は、構造式：
【００７９】
【化５２】
2009526761.tif 000010
で表される化合物を含み、
ここで式中、Ｒ１およびＺ３は先に定義した通りであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ４であり、かつＲ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アルキル、オキソ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換される。
【００８０】
本発明の化合物は、構造式：
【００８１】
【化５３】
2009526761.tif 000011
で表される化合物を含み、
ここで式中、Ｚ３がＮまたはＣＨであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７がそれぞれＣＲ４であり、かつＲ１がＨ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲＩ０Ｒ１１の場合、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または構造式：
【００８２】
【化５４−１】
2009526761.tif 000012
（式中、Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択される）から選択されるヘテロアリール以外のＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールではなく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される。
【００８３】
ある実施形態では、ＸはＯである。
【００８４】
ある実施形態では、ＸはＳである。
【００８５】
ある実施形態では、ＸはＮＲ１０である。ある実施形態では、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、ＸはＮＨである。
【００８６】
ある実施形態では、Ｚ２は、ＣＨ、ＣＣｌまたはＣＦである。
【００８７】
ある実施形態では、Ｚ３は、ＣＨ、ＣＣｌまたはＣＦである。
【００８８】
式Ｉ化合物は、
【００８９】
【化５４−２】
2009526761.tif 000013
の実施形態を含む。
【００９０】
式Ｉの化合物の代表的な実施形態として、Ｒ１が、場合によって置換されているアルキニルである化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ≡Ｃ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｃ≡Ｃ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍおよびｎは、本明細書で定義する通りである）である。たとえば、ある実施形態では、Ｒ１は、以下の構造式を含む。
【００９１】
【化５５】
2009526761.tif 000014
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合を示す。）
ある実施形態では、Ｒ１は、場合によって置換されたアルキニルである。
【００９２】
ある実施形態では、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ５−Ｃ８ヘテロ環で置換されているアルキニルである。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ≡Ｃ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１または−Ｃ≡Ｃ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１である。
【００９４】
ある実施形態では、ｎは０または１である。
【００９５】
ある実施形態では、ｍは０または１である。
【００９６】
ある実施形態では、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９７】
ある実施形態では、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９８】
ある実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和の５〜８員ヘテロシクロ環であって、場合によって、Ｎ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される第二環へテロ原子を有し、および場合によって、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されているヘテロシクロ環を形成し、ここで、前記アルキルは、場合によって、ＦまたはＣｌから独立して選択される１個以上の基で置換されている。
【００９９】
ある実施形態では、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１００】
ある実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣＨ３である。
【０１０１】
また、追加の実施形態は、Ｒ１が、場合によって置換されたアルキニル、たとえば、
【０１０２】
【化５６】
2009526761.tif 000015
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合点を示す）である化合物を含む。
【０１０３】
そのようなＲ１基を有する式Ｉの化合物の代表的な実施形態として、構造式
【０１０４】
【化５７】
2009526761.tif 000016
【０１０５】
【化５８】
2009526761.tif 000017
が挙げられる。
【０１０６】
また、式Ｉの化合物の代表的な実施形態として、Ｒ１が、場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールである化合物も挙げられる。たとえば、ある実施形態では、Ｒ１として、構造式：
【０１０７】
【化５９】
2009526761.tif 000018
【０１０８】
【化６０】
2009526761.tif 000019
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合点を示す）およびこれらの置換形態が挙げられる。そのようなＲ１基を有する式Ｉの化合物の代表的な実施形態として、構造式：
【０１０９】
【化６１】
2009526761.tif 000020
【０１１０】
【化６２】
2009526761.tif 000021
が挙げられる。
【０１１１】
ある実施形態では、Ｒ１は、場合によってハロゲン（たとえば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリールまたはＣＨ２−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、２または３個の環窒素原子を有する５または６員環であって、場合によってＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている）で置換されたフェニル、ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（ここで、ｈｅｔＣｙｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環へテロ原子を有する５または６員環であって、場合によって、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている）、ＮＲｈＣ（＝Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたはＮＲｈＲｉ（ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６炭素環、または５〜８員ヘテロ環（ここで、前記Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキル、炭素環またはヘテロ環は、場合によって、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび５または６員ヘテロ環から選択される１個以上の基で置換されている）である。
【０１１２】
ある実施形態では、Ｒ１は、６、７または８員アザ環状環（たとえば、ピペリジニル環）に縮合するフェニル基であって、場合によって、オキソで置換されているフェニル基である。
【０１１３】
ある実施形態では、Ｒ１は、ＮおよびＯから選択される１または２個の環へテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールであって、場合によってＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ（ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６炭素環である）、ｈｅｔＣｙｃまたはＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃ（ここで、ｈｅｔＣｙｃは、場合によってＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている５または６員アザ環（たとえば、ピペラジニル基）である。
【０１１４】
また、追加の実施形態は、Ｒ１が、場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリール、たとえば：
【０１１５】
【化６３】
2009526761.tif 000022
【０１１６】
【化６４】
2009526761.tif 000023
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合点を示す）である化合物も含む。
【０１１７】
式Ｉの化合物の代表的な実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１である化合物も含む。たとえば、ある実施形態では、Ｒ１は、構造式：
【０１１８】
【化６５】
2009526761.tif 000024
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合点を示す）およびその置換形態から選択される。
【０１１９】
ある実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５はＨである。
【０１２０】
ある実施形態では、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２１】
ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
【０１２２】
ある実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によってＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている、ＮおよびＯから選択される第二環へテロ原子を場合によって有する６員環を形成する。
【０１２３】
追加の実施形態では、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、たとえば、
【０１２４】
【化６６】
2009526761.tif 000025
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合点を示す）である化合物も含まれる。
【０１２５】
また、式Ｉの化合物の代表的な実施形態として、Ｒ１が場合によって置換されている炭素環またはヘテロ環である化合物が挙げられる。たとえば、ある実施形態では、Ｒ１は、構造式：
【０１２６】
【化６７】
2009526761.tif 000026
（式中、波線は、チオフェン環の２位炭素への結合点を示す）から選択される。
【０１２７】
ある実施形態では、Ｒ１は、５または６員炭素環またはヘテロ環（１個または２個のヘテロ原子を有する）であって、場合によって、オキソまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されているものである。
【０１２８】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＦまたはＣｌである。そのようなＲ２およびＲ４基を有する式Ｉの化合物の代表的な実施形態として、
【０１２９】
【化６８】
2009526761.tif 000027
（式中、Ｒ１およびＲ３は、本明細書で定義する通りである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
式Ｉの化合物の代表的な実施形態として、Ｒ３が構造式：
【０１３１】
【化６９】
2009526761.tif 000028
で表される化合物が挙げられ、式中、
波線は、Ｘへの結合点を示し；
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、独立して、ＣＲ４またはＮであり、かつ０、１または２個のＺ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＮであるが、Ｚ４およびＺ５またはＺ６およびＺ７がＣＲ４である場合、Ｚ４およびＺ５またはＺ６およびＺ７は、場合によって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の炭素環またはヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換されている。
【０１３２】
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ１）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ２）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−ＯＰ（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロ環、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールを含み、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１および（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−アリールから独立して選択される１個以上の基で置換されている。
【０１３３】
先に定義したＲ３のある実施形態では、Ｒ４は、ＣＨまたはＮである。
【０１３４】
たとえば、式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ３は、構造式：
【０１３５】
【化７０】
2009526761.tif 000029
（式中、波線はＸへの結合点を示し、Ｒ５は本明細書で定義する通りである）およびその置換形態から選択される。たとえば、ある実施形態では、Ｒ３は、構造式：
【０１３６】
【化７１】
2009526761.tif 000030
から選択される。
【０１３７】
Ｒ３の追加の実施形態として、構造式：
【０１３８】
【化７２】
2009526761.tif 000031
（式中、波線はＸへの結合点を示し、Ｒ５は本明細書で定義する通りである）およびその置換形態が挙げられる。たとえば、ある実施形態では、Ｒ３は、構造式：
【０１３９】
【化７３】
2009526761.tif 000032
から選択される。
【０１４０】
さらに、式Ｉの化合物の代表的な実施形態として、Ｒ３が、構造式：
【０１４１】
【化７４】
2009526761.tif 000033
（式中、波線はＸへの結合点を示し、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義する通りであり、各Ｒ４は、他のものとは独立している）で表される化合物が挙げられる。たとえば、ある実施形態では、Ｒ３は、構造式：
【０１４２】
【化７５】
2009526761.tif 000034
（式中、波線はＸへの結合点を示し、Ｒ５は本明細書で定義する通りである）から選択される。
【０１４３】
ある実施形態では、各Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮから独立して選択される。
【０１４４】
また、追加の実施形態として、Ｒ３が、構造式：
【０１４５】
【化７６】
2009526761.tif 000035
（式中、波線はＸへの結合点を示し、Ｒ５は本明細書で定義する通りである）で表される化合物も含まれる。
【０１４６】
さらに、式Ｉの化合物の代表的な実施形態として、Ｒ３が、
【０１４７】
【化７７】
2009526761.tif 000036
（式中、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義する通りであり、かつ該Ｒ４基のうちの２個が、これらが結合する原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の炭素環またはヘテロシクロ環を形成する）である化合物も含まれる。たとえば、ある実施形態では、Ｒ３は、構造式：
【０１４８】
【化７８】
2009526761.tif 000037
から選択される。
【０１４９】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は構造式：
【０１５０】
【化７９】
2009526761.tif 000038
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ１およびＹ２は、本明細書で定義する通りである）で表される。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は
【０１５１】
【化８０】
2009526761.tif 000039
である。
【０１５２】
ある実施形態では、Ｙ１はＯである。
【０１５３】
ある実施形態では、Ｙ２はＯである。
【０１５４】
ある実施形態では、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５５】
ある実施形態では、Ｒ１４はＨである。
【０１５６】
ある実施形態では、Ｒ１５はＨである。
【０１５７】
ある実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｒ１１は、場合によってハロゲン基で置換されているアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は、場合によってフッ素で置換されているフェニル基である。
【０１５９】
他の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素環を形成する。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は
【０１６０】
【化８１】
2009526761.tif 000040
である。
【０１６１】
他の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１０は、場合によって置換されているヘテロシクロ環を形成する。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０１６２】
【化８２】
2009526761.tif 000041
から選択される。
【０１６３】
たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０１６４】
【化８３】
2009526761.tif 000042
【０１６５】
【化８４】
2009526761.tif 000043
から選択される。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ−置換５、６または７員アザシクロ環を形成する。
【０１６７】
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０１６８】
ある実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、メチル、ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）またはベンジルである。
【０１６９】
ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または場合によって、ＦおよびＣｌから独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルである。
【０１７０】
さらなる代表的な実施形態では、Ｒ１５およびＲ１０は、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換二環式アザシクロ、たとえば、アザビシクロ［３．１．０］へキサン基のようなオキソ置換６員二環式アザシクロ環を形成する。Ｒ５の代表的な実施形態として、構造式：
【０１７１】
【化８５】
2009526761.tif 000044
が挙げられる。
【０１７２】
ある実施形態では、Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する、オキソ置換６員ヘテロアリール環を形成する。
【０１７３】
他の実施形態では、Ｒ１４は存在せず、Ｒ１０およびＲ１５は、これらが結合する原子と一緒になって、環窒素原子を有し、場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を１個以上有する、場合によって置換されているヘテロアリール環を形成する。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０１７４】
【化８６】
2009526761.tif 000045
およびその置換形態から選択される。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０１７５】
【化８７】
2009526761.tif 000046
（式中、フェニル基は、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上のＲｄ基で置換されている）から選択される。Ｒ５の代表的な実施形態として、構造式：
【０１７６】
【化８８】
2009526761.tif 000047
が挙げられる。
【０１７７】
Ｒ５の追加の実施形態として、構造式：
【０１７８】
【化８９】
2009526761.tif 000048
が挙げられる。
【０１７９】
Ｒ５の追加の代表的な実施形態として、構造式：
【０１８０】
【化９０】
2009526761.tif 000049
が挙げられる。
【０１８１】
ある実施形態では、Ｙ１はＯである。
【０１８２】
ある実施形態では、Ｙ２はＯである。
【０１８３】
ある実施形態では、Ｒ１１は、場合によってＦで置換されているフェニルである。
【０１８４】
ある実施形態では、Ｒ１１は、ベンジルである。
【０１８５】
ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８６】
ある実施形態では、フェニルおよびシクロヘキシル基は、場合によって、１個のＲｄ基で置換されている。ある実施形態では、ＲｄはＦである。
【０１８７】
他の実施形態では、Ｒ１１はアルキルである。
【０１８８】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０１８９】
【化９１】
2009526761.tif 000050
（式中、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｙ１およびＹ２は、本明細書で定義する通りである）で表される。ある実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、場合によって置換されている炭素環を形成する。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０１９０】
【化９２】
2009526761.tif 000051
から選択される。
【０１９１】
ある実施形態では、Ｙ１はＯである。
【０１９２】
ある実施形態では、Ｙ２はＯである。
【０１９３】
ある実施形態では、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９４】
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ５−Ｃ８アリールであり、ここで該アルキルおよびアリールは、場合によって、ハロゲンまたはアルキルで置換されている。
【０１９５】
ある実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６炭素環である。
【０１９６】
ある実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６炭素環である。
【０１９７】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０１９８】
【化９３】
2009526761.tif 000052
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、本明細書で定義する通りである）で表される。ある実施形態では、Ｒ１１は、場合によって置換されているアリールである。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、
【０１９９】
【化９４】
2009526761.tif 000053
である。
【０２００】
ある実施形態では、Ｙ１はＯである。
【０２０１】
ある実施形態では、Ｙ２はＯである。
【０２０２】
ある実施形態では、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０３】
ある実施形態では、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０４】
ある実施形態では、Ｒ１４はＨである。
【０２０５】
ある実施形態では、Ｒ１５はＨである。
【０２０６】
ある実施形態では、Ｒ１１は、場合によって、ハロゲン、たとえば、フルオロ基で置換されているフェニルである。
【０２０７】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０２０８】
【化９５】
2009526761.tif 000054
（式中、Ｙ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書で定義する通りである）で表される。ある実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４ＲＩ５）ｎ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲ１０（ＳＯ２Ｍｅ）Ｒ１１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−ＮＲｌ０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であって、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環部分は、場合によって置換されている。
【０２０９】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０２１０】
【化９６】
2009526761.tif 000055
（式中、Ｙ、Ｒ１０およびＲ１３は、本明細書で定義する通りである）で表される。ある実施形態では、Ｒ１３は、アルキル、（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍ−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−アリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロアリール、（ＣＲ１４Ｒ１５）−ヘテロ環、（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｒ１１または（ＣＲ１４Ｒ１５）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−アリールであり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環部分は、場合によって、置換されている。
【０２１１】
ある実施形態では、ＹはＯである。
【０２１２】
ある実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【０２１３】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、ＣＲ１４Ｒ１５Ｏ（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、フェニルは、場合によって、ハロゲン（たとえば、Ｃｌ）で置換され、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたはメチルであり、ｍは０または１である）である。
【０２１４】
特定の実施形態では、Ｒ１３はＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである）である。
【０２１５】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−フェニルである。
【０２１６】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ｈｅｔＡｒ（式中、ｈｅｔＡｒは、１個または２個の環窒素原子を有する、６〜９員ヘテロアリール単環式または二環式環である）である。Ｒ１３の特定の例は、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ピリジルである。
【０２１７】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜２個の環原子を有し、かつ場合によって、ＮＨ−フェニル、モルホリニル、フェニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている、５〜６員ヘテロアリール環である。
【０２１８】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、場合によって、ＣＮ、Ｆ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２およびＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１個または２個の基で置換されているフェニルである。
【０２１９】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＲａまたはＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）ＳＯ２Ｒａである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、かつ場合によって、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている５員ヘテロアリール環である。
【０２２０】
ある実施形態では、Ｒ１３は、（ＣＨ２）ｎ−ｈｅｔＣｙｃ（式中、ｎは０または１であり、ｈｅｔＣｙｃは、環窒素原子を有し、かつ場合によって、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２−フェニルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されている飽和または部分的に飽和の６員ヘテロシクロ環である。
【０２２１】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、場合によって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されている。
【０２２２】
特定の実施形態では、Ｒ１３は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）フェニルである。
【０２２３】
たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０２２４】
【化９７】
2009526761.tif 000056
【０２２５】
【化９８】
2009526761.tif 000057
から選択される。
【０２２６】
Ｒ５の追加の実施形態として、構造式：
【０２２７】
【化９９】
2009526761.tif 000058
【０２２８】
【化１００】
2009526761.tif 000059
が挙げられる。
【０２２９】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０２３０】
【化１０１】
2009526761.tif 000060
で表される。
【０２３１】
ある実施形態では、Ｒ１１は、場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールである。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０２３２】
【化１０２】
2009526761.tif 000061
から選択される。
【０２３３】
また、追加の実施形態として、Ｒ５が構造式：
【０２３４】
【化１０３】
2009526761.tif 000062
から選択される化合物が挙げられる。
【０２３５】
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈまたはメチルである。
【０２３６】
ある実施形態では、Ｒ１１は、環窒素原子を有し、かつ場合によって、ＮおよびＯから選択される第二ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、場合によって、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。
【０２３７】
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０２３８】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０およびＲ１２は、本明細書で定義する通りである）である。ある実施形態では、Ｒ１０は、場合によって置換されているアリールである。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０２３９】
【化１０４】
2009526761.tif 000063
から選択される。
【０２４０】
ある実施形態では、Ｒ１０は、場合によって、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されているフェニルである。
【０２４１】
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０２４２】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書で定義する通りである）である。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、構造式：
【０２４３】
【化１０５】
2009526761.tif 000064
から選択される。
【０２４４】
ある実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合によってハロゲンで置換されている（ＣＨ２）０−２−フェニル、または環窒素原子を有し、かつ場合によって、ＮおよびＯから選択される第二ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロシクロ環である。
【０２４５】
ある実施形態では、Ｒ１１はＨである。
【０２４６】
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０２４７】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒ１２およびＲａは、本明細書で定義する通りである）である。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は、
【０２４８】
【化１０６】
2009526761.tif 000065
である。
【０２４９】
ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【０２５０】
ある実施形態では、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２５１】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、場合によって置換されているヘテロアリールである。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は構造式：
【０２５２】
【化１０７】
2009526761.tif 000066
（式中、Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈまたはアルキルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合によって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびアルキルから独立して選択される１個以上の基で置換される）から選択される。Ｒ５の代表的な実施形態として、構造式：
【０２５３】
【化１０８】
2009526761.tif 000067
（式中、Ｒｄは本明細書で定義する通りであり、Ｒｅは、Ｈまたは場合によって置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである）が挙げられる。
【０２５４】
ある実施形態では、フェニル基は、１個のＲｄ基で置換されている。
【０２５５】
ある実施形態では、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２ＲＣ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである。
【０２５６】
ある実施形態では、Ｒｅは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２５７】
追加の実施形態では、Ｒ５は、場合によって置換されたヘテロアリールであり、構造式：
【０２５８】
【化１０９】
2009526761.tif 000068
（式中、Ｒｄは、本明細書で定義する通りであり、Ｒｅは、Ｈまたは場合によって置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである）から選択される。
【０２５９】
Ｒ５のさらなる実施形態として、構造式：
【０２６０】
【化１１０】
2009526761.tif 000069
が挙げられる。
【０２６１】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、場合によって置換されているヘテロアリールである。たとえば、ある実施形態では、Ｒ５は構造式：
【０２６２】
【化１１１】
2009526761.tif 000070
（式中、Ｒ２０は、本明細書で定義する通りである）から選択される。Ｒ５の代表的な実施形態として、構造式：
【０２６３】
【化１１２】
2009526761.tif 000071
が挙げられ、ここで、Ｒ５は、場合によって、１個以上のＲｄで置換されている。
【０２６４】
Ｒ５のさらなる実施形態として、構造式：
【０２６５】
【化１１３】
2009526761.tif 000072
が挙げられる。
【０２６６】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書で定義する通りである）である。ある実施形態では、Ｒ１０はＨである。ある実施形態では、Ｒ１１は、ｈｅｔＡｒ（式中、ｈｅｔＡｒは、少なくとも１個の環窒素原子を有し、かつ場合によってＮおよびＯから選択される第二環ヘテロ原子を有する置換または非置換５〜６員ヘテロアリール基である）である。ｈｅｔＡｒの例として、ピリジル、イソキサゾリルおよびピリダジニル基が挙げられる。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある実施形態では、ＲａはＨである。ある実施形態では、Ｒｂは、場合によってハロゲン基で置換されているフェニルである。ある実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、たとえば、メチル、エチルまたはイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、Ｒｂは、少なくとも１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール、たとえば、ピリジルである。
【０２６７】
Ｒ５の代表的な実施形態として、構造式：
【０２６８】
【化１１４】
2009526761.tif 000073
が挙げられる。
【０２６９】
Ｒ５の特定の実施形態として、構造式：
【０２７０】
【化１１５】
2009526761.tif 000074
が挙げられる。
【０２７１】
本発明の他の実施形態は、先に定義した通りの式１の化合物であり、実施例１〜１７９で命名されている化合物を提供する。
【０２７２】
本発明のヘテロ二環式チオフェン化合物は、非対称性またはキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体の形態が存在する。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体およびラセミ混合物のようなこれらの混合物を含む（これらに限定されない）本発明の化合物の全ての立体異性体の形態が、本発明の一部を形成するものである。
【０２７３】
さらに、本発明は、幾何学異性体および位置異性体の全てを包含する。たとえば、本発明のヘテロ二環式チオフェン化合物が、二重結合または縮合環を含む場合、シス−およびトランス形態、およびその混合物も本発明の範囲内に包含される。たとえば、ピリミジンおよびピラジン環のＮ−酸化に起因する位置異性体の単独およびその混合物の両方も、本発明の範囲内である。
【０２７４】
本明細書で示す構造式において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として意図され、含まれる。立体化学が、特定の配置を表す楔形の線または点線によって特定されている場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。
【０２７５】
本発明の化合物は、非溶媒和物の形としても、および水、エタノールなどのような医薬的に許容し得る溶媒とともに溶媒和物の形として存在してもよく、本発明は、溶媒和物および非溶媒和物の両方の形態を包含するものである。
【０２７６】
また、本発明の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在してもよく、そのような形態は全て、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造的異性体を言う。たとえば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、プロトンの移行を介する相互変換、たとえば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかが再編成されることによる相互変換を含む。
【０２７７】
また、本発明は、本発明の化合物であって、同位元素によりラベルされた化合物、すなわち、１個以上の原子が、通常自然界で発見される原子質量または原子数と異なる原子質量または原子数を有する原子によって置き換えられているという事実以外、本明細書に挙げられた化合物と同じである化合物も包含する。特定されたような、任意の特定の原子または元素の同位体は全て、本発明の化合物およびそれらの用途の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる代表的な同位体として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本発明のある同位元素によりラベルされた化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃでラベルされたもの）は、化合物および／または基質組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、製造および検出能を容易にするために有用である。さらに、より重い同位体、たとえば、重水素（すなわち、２Ｈ）による置換により、より大きな代謝安定性に起因するある治療的利点（たとえば、インビボでの半減期の増加、必要とされる用量の減少）が得られ、従って、ある状況下では好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆのようなポジトロン放出同位体は、基質レセプター占有率を試験するポジトロン放射形断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。本発明の同位体的にラベルされた化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に記載する手順に類似する手順に倣い、同位体的にラベルされていない試薬を同位体的にラベルされた試薬に置換することにより製造することができる。
【０２７８】
ｃＭＥＴ阻害剤化合物の合成
本発明の式Ｉのヘテロ二環式チオフェン化合物は、化学分野で周知のプロセスに類似するプロセスが含まれる合成経路、特に本明細書に含まれる説明に沿って合成できる。出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）のような市販のソースから一般的に入手可能であり、あるいは当業者に周知の方法を使用して簡単に生成できる（たとえば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，付録を含む（また、ｔｈｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能）に一般的に記載されている方法によって生成）。
【０２７９】
ある実施形態では、７−アミノ置換チエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物、（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５（２１）：４６８１−４６８４；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８（１１）：３８９１−３９０２；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら（２００４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２７）：６６６６−６６６８；米国特許公開公報第２００４／０２４２８８３号；米国特許公開公報第２００４／０１３８２５１号；国際公開公報第２００４／０４８３８６号；Ｍｕｎｃｈｈｏｆら（２００４）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（１）：２１−２４；米国特許第６，８３３，４５６号；Ｒａｇａｎら（２００３）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ７（５）：６７６−６８３；米国特許第６，４９２，３８３号；米国特許公開公報第２００２／０００４５１１号；米国特許第６，９６４，９６１号）；７−オキシ置換チエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物、（国際公開公報第２００５／１２１１２５号；国際公開公報第２００５／０８０３７７号；米国特許公開公報第２００５／００９０５０９号；米国特許公開公報第２００５／００７０５０８号；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら（２００４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２７）：６６６６−６６６８；米国特許第６，８６９，９６２号；米国特許第６，８３３，４５６号；米国特許公開公報第２００４／０１７１５９０号）；７−チオ置換チエノ［３，２−ｂ］ピリジン化合物、（米国特許第６，２３２，３２０号；国際公開公報第２０００／０７５１４５；国際公開公報第９９／６２９０８）；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  ＫａｔｒｉｚｋｙおよびＲｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４；Ｋｌｅｍｍら（１９７０）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．７（２）：３７３−３７９；Ｋｌｅｍｍら（１９７４）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１１（３）：３５５−３６１；Ｋｌｅｍｍら（１９７６）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１３：２７３−２７５；Ｋｌｅｍｍら（１９８５）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．２２（５）：１３９５−１３９６；Ｂｉｓａｇｎｉら（１９７４）Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（３−４，Ｐｔ．２）：５１５−５１８；Ｆｒｅｈｅｌら（１９８４）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２２（５）：１２３５−１２４７；国際公開公報第９３／１３６６４号；国際公開公報第２００４／０１２６７１号；国際公開公報第２００５／０６１４７６号；米国特許公開公報第２００３／００４５５４０号，第２００３／０１０５０８９号および２００４／００２４２１０号；ならびに米国特許第５，２５２，５８１号、第６，２３２，３２０号および第６，５７９，８８２号に記載の他の複素環を生成する周知の手順を使用して、式Ｉの化合物を簡単に生成することができる。
【０２８０】
式Ｉの化合物は、単独で、あるいは少なくとも２個、たとえば、５〜１，０００個の化合物、または１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリとして製造することができる。式Ｉの化合物のライブラリは、組合せ「分割および混合」アプローチ、溶液相または固体相化学を使用した複数の並列合成によって、当業者に公知の手順で製造することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２個の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む化合物ライブラリが提供される。
【０２８１】
説明の目的のため、スキーム１〜１４に、本発明の化合物および主要な中間体を製造する一般的方法を示す。個々の反応ステップのより詳しい説明は、以下の実施例の項を参照のこと。当業者であれば、他の合成経路も本発明の化合物を合成するために使用できることを理解するであろう。具体的な出発物質および試薬をスキームに示し、以下に検討するが、他の出発物質および試薬に容易に置き換え、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載する方法により製造された化合物の多くは、当業者に周知の従来からの化学を使用し、この開示に沿ってさらに変性することができる。
【０２８２】
式Ｉの化合物の製造において、中間体の別種の官能性の保護（たとえば第１級または第２級アミン）は必要である。そのような保護の必要性は、別種の官能性の性質、製造方法の条件により種々変わる。適切なアミノ−保護基（ＮＨ−Ｐｇ）として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって簡単に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【０２８３】
【化１１６】
2009526761.tif 000075
スキーム１は、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体化合物５の合成の一般的スキームを示す。チエノ［３，２−ｂ］ピリジン類の合成は、先に国際公開公報第９９／２４４４０号；国際公開公報第０３／０００１９４Ａ２号；国際公開公報第０３／０７４５２９Ａ２号；およびＲａｇａｎ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．２００３，７，６７６；およびＫｌｅｍｍ，Ｌ．Ｈ．，らＪ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２１，７８５に報告されている。スキーム１に示されるように、置換３−アミノチオフェン１（Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲンである；米国特許第６，４９２，３８３号；Ｍｕｎｃｈｈｏｆ，Ｍ．Ｊ．，らＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４（１），２１−２４；Ｃｉｏｆｆｉ，Ｃ．Ｌ．，らＳｙｎｌｅｔｔ２００４，５，８４１−８４５参照）と、メルドラム酸のビニルエーテル２（Ｒ＝アルキル、たとえば、メチルまたはエチル）との加熱反応により、３−アミノチオフェンのメルドラム酸エナミン（図示せず）が得られる。該エナミンは加熱により環化することができ、フェノール３（ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールなどである）を得る。フェノール３のアリールハライド４（Ｘ１＝ハロゲンまたは他の脱離基、たとえば、トリフラート他）への変換は、適正な求電子試薬（たとえば、ＰＯＣｌ３、塩化オキサリル、ＮＣＳ／ＰＰｈ３、ＰＯＢｒ３、ＮＢＳ／ＰＰｈ３、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ／２，６−ルチジン、他）との反応により達成することができる。アリールハライド４の式：ＨＸ−Ａｒ−ＮＨ２（式中、Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、Ａｒは、場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリール環である）の化合物による求核置換は、適切な塩基（たとえば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＤＭＡＰなど）を使用して行うことができ、中間体５を得る。
【０２８４】
【化１１７】
2009526761.tif 000076
スキーム２は、電子吸引基（ＥＷＧ）を含む中間体９であって、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体の合成の一般的スキームを示す。スキーム２によれば、６−置換チエノピリジン９は、３−アミノチオフェン１を、適正な電子吸引基ＥＷＧ（ここで、ＥＷＧは、たとえば、カルボキシル、カルボニル、シアノ、スルホニルなど）を含むマロネート同配体のビニルエーテル６（たとえば、マロン酸ジエチル、エチル２−シアノアセテート、エチル３−オキソブタノエートなど）と反応させることによって得ることができ、化合物７を得る。類似の方法論が、国際公開公報第９９／３０７１０号に記載されている。化合物７は、さらに、スキーム１で記載された方法と類似の方法により処理し、中間体９（ここで、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、スキーム１に記載した通りである）を得る。
【０２８５】
【化１１８】
2009526761.tif 000077
スキーム３は、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体１２の合成の一般的スキームを示す。スキーム３に示されるように、チエノピリジン核の６位の置換は、化合物３の適正なハロゲン化試薬（たとえば、セレクトフルオル、臭素、塩素など）によるハロゲン化により実施され、化合物１０（ここで、Ｘ１は、ハロゲンである）を得る。化合物１０は、さらに、スキーム１で記載された方法と類似の方法により処理し、中間体１２（ここで、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、スキーム１で定義した通りである）を得る。
【０２８６】
【化１１９】
2009526761.tif 000078
スキーム４は、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体１４の合成の一般的スキームを示す。スキーム４に示されるように、チエノピリジン核の２位の置換は、ｎ−ＢｕＬｉのような強塩基を使用して、中間体４（Ｘ１＝ハロゲン；Ｒ１＝Ｈ；およびＲ２＝アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンまたはアルコキシ）のメタレーションにより達成し、次いで適正なハロゲン源（たとえば、Ｉ２、Ｂｒ２、テトラクロロエタンなど）でクエンチすることにより達成でき、１３を得る。中間体１３は、さらに、スキーム１に記載の方法に類似の方法で処理し、中間体１４（ここで、Ｘ、ＡｒおよびＲ２は、スキーム１で定義した通りである）を得る。
【０２８７】
【化１２０】
2009526761.tif 000079
スキーム５は、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体１５の合成の一般的スキームを示す。中間体１４（Ｘ２＝ブロモまたはヨード）を、さらに、遷移金属介在カップリング反応（たとえば、ソノガシラ、スティール、スズキ、ネギシ、ヘック、または当業者に公知の類似のカップリング反応）により、２位を変化させ、中間体１５（ここで、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、または関連する遷移金属介在カップリングによって中間体１４に導入できる官能基であり、Ｘ、ＡｒおよびＲ２は、スキーム１で定義した通りである）を得る。
【０２８８】
【化１２１】
2009526761.tif 000080
スキーム６は、アミド類およびスルホンアミド類１６の合成の一般的スキームを示す。アミド類１６は、必要であれば、適正な塩基（たとえば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＭＡＰなど）の存在下、アミノ含有中間体５（スキーム１で製造）を、活性化カルボキシルまたはスルホニル含有試薬（たとえば、酸塩化物、塩化スルホニル、ポリスチレン−２，３，５，６−テトラフルオロ４−（メチルカルバモイル）フェノール（ＰＳ−ＴＦＰ）−カルボキシレート、ＰＳ−ＴＦＰ−スルホネート、塩化カルバモイル、イソシアネート、イソチオシアネート、無水物、クロロホルメート、ＨＯＢｔエステル、カルボジイミド誘導Ｏ−アシル尿素など）と反応させることにより製造することができる。たとえば、アミド類１６（ここで、Ｒ１０は、アシル、チオカルボニル、カルバモイル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルである）は、この方法で製造されている。あるいは、中間体５を、還元性アルキル化方法により、置換アミン１６（ここで、Ｒ１０＝アルキル）に変換することもできる。また、ブーフバルトおよびハルトビヒの手順に従って、中間体５をアリールまたはヘテロアリールハライドとカップリングさせることもでき、置換アミン１６（ここで、Ｒ１０＝アリールまたはヘテロアリールである）を得る。
【０２８９】
中間体化合物９、１２、１４および１５は、中間体５に関し記載した上記方法の任意の方法によって同じように変換し、対応する置換アミンとすることもできる。
【０２９０】
【化１２２】
2009526761.tif 000081
スキーム７は、２段階プロセスにより、中間体１４（Ｘ２＝ブロモ  ブロモまたはヨード）からアミド類およびスルホンアミド類を製造する代わりの方法を示す。スキーム６で記載したような類似の活性化カルボキシルまたはスルホニル含有試薬を使用して中間体１４のアミノ基の変換により、アミド１９（ここで、Ｒ１０はスキーム６で記載した通りである）を得る。化合物１９は、スキーム５で記載したプロトコルを使用し、Ｐｄ介在カップリング（または当業者に公知の他の遷移金属介在カップリング条件）によって処理することができ、アミド類１６（ここで、Ｒ１＝アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは、または関連する遷移金属介在カップリングによって中間体１９に導入できる官能基であり、Ｘ、ＡｒおよびＲ２は、スキーム１で定義した通りである）を得る。
【０２９１】
【化１２３】
2009526761.tif 000082
スキーム８は、オキサルアミド類１８の合成の一般的方法を示す。オキサルアミド類１８は、中間体化合物５（スキーム１により製造）から２段階プロセスで製造することができる。化合物５のアミノ基を、アルキル２−クロロ−２−オキソアセテート（Ｒ＝メチル、エチルまたは他のアルキル基）と適正な塩基（たとえば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡなど）の存在下で反応させることにより、オキサレート１７を得る。化合物１７を、式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、あるいはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロ環を形成する）で表されるアミンとともに加熱し、オキサルアミド類１８（ここで、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、スキーム１で定義した通りである）を得る。
【０２９２】
中間体化合物９、１２、１４および１５は、中間体５に関して記載した上記の方法により、同様に、対応するオキサルアミド類に変換することができる。
【０２９３】
【化１２４】
2009526761.tif 000083
スキーム９は、化合物１４および１９のアルキニル化誘導体を製造するために使用することができるアルキン類２１の合成の一般的方法を示す。プロパルギルアミン類２１は、適正な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下、臭化プロパルギル２０を、式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロ環を形成する）のアミンと反応させることによって製造できる。アルキニルアミンよび関連合成の検討には、Ｂｏｏｋｅｒ−Ｍｉｌｂｕｒｎ，Ｋ．Ｉ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  １９９５，２，１０３９−１０７４；およびＶｉｅｈｅ，Ｈ．Ｇ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９６７，６（９），７６７−７７８を参照のこと。次いで、スキーム５および７で記載した説明に従って、アルキン類２１を中間体１４または１９と反応させ（ソノガシラカップリングによって）、それぞれ、化合物２６Ａおよび２６Ｂ（ここで、Ｘ、ＡｒおよびＲ２は、スキーム１で定義した通りである）を得る。
【０２９４】
【化１２５】
2009526761.tif 000084
スキーム１０は、化合物１４および１９のアルキニル化誘導体を製造するために使用することができるアルキン類２３の合成の一般的方法を示す。Ｇｅｍ−ジアルキルプロパルギルアミン類２３は、Ｚａｒａｇｏｚａ，Ｆ．，らＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２８３３が記載する方法を使用して製造できる。スキーム１０により、塩化ｇｅｍ−ジアルキル２２（Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、メチル、エチルまたは他のアルキル基）を、ＣｕＣｌおよび適正な塩基（たとえば、ＴＥＡなど）の存在下、式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロ環を形成する）のアミンと反応させることができ、アルキン２３を得る。アルキン２３を、スキーム５および７に記載した説明に従って、中間体１４または１９と反応させることができ（ソノガシラカップリングによる）、それぞれ、化合物２６Ｃおよび２６Ｄ（ここで、Ｘ、ＡｒおよびＲ２は、スキーム１で定義した通りである）を得る。
【０２９５】
【化１２６】
2009526761.tif 000085
スキーム１１は、化合物１４および１９のアルキニル化誘導体を製造するために使用することができる、アルキン類２５の合成の一般的スキームを示す。ブチ−３−イン−１−アミン類２５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環またはヘテロシクロ環を形成する）を、Ｏｌｏｍｕｃｋｉ，Ｍ．，ら，Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．１９６０，５，８４５に記載されたプロトコルを使用して、アルキン類２４（ＬＧ＝トシレートまたは他の脱離基）と、式：Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロ環を形成する）のアミンとの反応によって製造することができる。次いで、スキーム５および７に記載された説明に従って、アルキン類２５を、中間体１４または１９と反応させることができ（ソノガシラカップリングによる）、それぞれ、化合物２６Ｅおよび２６Ｆ（ここで、Ｘ、ＡｒおよびＲ２は、スキーム１で定義した通りである）を得る。
【０２９６】
【化１２７】
2009526761.tif 000086
スキーム１２は、スキーム９に記載のプロトコルに従ってアルキン２１を得るための臭化プロパルギルとのカップリングに有用なＳ−オキソ−４−チアピペリジン３１Ａの合成の一般的方法を示す。Ｓ−オキソ−４−チアピペリジン類３１は、ＮａＩＯ４または類似の酸化剤を使用して、保護されたチオモルホリン類２９（ＰＧ＝ＢＯＣまたは他の適正な保護基であり；各Ｒ１６は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクロ環またはスピロ環状環である）の酸化によって製造でき、化合物３０を得る。化合物３０のＨＣｌまたはＴＦＡによるＢＯＣ脱保護により、アミン３１Ａを得る。
【０２９７】
【化１２８】
2009526761.tif 000087
スキーム１３は、スキーム９に記載されたプロトコルに従ってアルキン２１を得るための臭化プロパルギルとのカップリングに有用な４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール類３１Ｂの合成の一般的方法を示す。４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール類３１Ｂは、トリメチル（トリフルオロメチル）シランを使用して、保護されたピペリジン−４−オン類３２（ＰＧ＝ＣＢＺまたは他の適正な保護基であり；各Ｒ１６は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクロ環、またはスピロ環状環である）を、ＴＢＡＦ−触媒トリフルオロメチル化を行うことによって製造でき、化合物３３を得る。Ｐｄ触媒化加水分解によって合物３３を脱保護し、アミン３１Ｂを得る。
【０２９８】
【化１２９】
2009526761.tif 000088
スキーム１４は、２−アルキルチエノピリジン類２７および対応するアミド類２８の合成に関する数種の経路を示す。それぞれ、中間体１５または２６の二重結合または三重結合のＰｄまたはＮｉ触媒水素化により、アルキル置換チエノピリジン２７（ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０Ｒ１１Ｎ）を得る。次いで、スキーム６で記載された方法を使用して中間体２７をアミド類２８に変えることができる。
【０２９９】
あるいは、アルキル基によるチエノピリジン核の２位の置換は、スキーム５および７に記載されている説明に従って、適正なアルキル亜鉛試薬Ｒ２Ｚｎを使用する中間体１４または１９のネギシカップリングによって達成できる。
【０３００】
前記反応における中間体１４の使用により、スキーム６で記載された方法を使用するアミド類２８に変化することができる中間体２７を得る。
【０３０１】
【化１３０】
2009526761.tif 000089
スキーム１５は、酸中間体３７の製造のための経路を示す。このタイプの酸は、対応する市販のカルボキシピロンエステル３４と適正なアミンとの反応により、または市販のカルボキシピリドンエステル３５から、適正な活性化求電子剤との反応、次いでメチルエステル３６の加水分解により製造でき、どちらの場合も酸３７を得る。これらの酸は、次いで、スキーム６、７または１４における適正なアニリン中間体にカップリングできる。
【０３０２】
【化１３１】
2009526761.tif 000090
スキーム１６は、ＭｃＮａｂ  Ｈ．，ら．Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８２，１８４５によって記載された一般的な方法に従って、酸中間体４１の製造に関する経路を示す。置換ヒドラジン３８を、酢酸の存在下室温のような標準的な脱水条件によって、ヒドラゾノアセトアルデヒド３９に変換できる。アルデヒド／メルドラム酸縮合生成物４０を、適切な有機溶媒、たとえば、トエルエン、ベンゼンまたはジオキサン中、室温で、ピペリジニウムアセテートを触媒として使用することにより製造する。カルボン酸ピリダジノン４１は、ヒドラゾノエチリデン４０から、塩基性条件下（メタノール中ナトリウムメトキシド）７０℃で環化することにより、製造する。
【０３０３】
【化１３２】
2009526761.tif 000091
スキーム１７は、フェノール中間体４６の製造に関する経路を示す。市販の２−クロロ−４−メトキシピリミジン４２を、適正な亜鉛試薬およびパラジウム触媒と反応させ、２−置換４−メトキシピリミジン４３を得る。メトキシピリミジンを酢酸中ＨＢｒで脱保護し、２−置換ピリミジノン４４を得る。５位の臭素化により、ピリミジノン中間体４５を得る。４５の適正なボロン酸とのスズキカップリングにより二環式中間体を得、フェノールの最終脱保護の後、中間体４６を得た。これは、スキーム１、２、３および４のように、フェノキシアニリン誘導体に置換し、適正な核中間体と反応させることができる。
【０３０４】
【化１３３】
2009526761.tif 000092
スキーム１８は、ピラジノン酸中間体５２（ここで、Ｒｈは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールから独立して選択される）の、Ｍ．Ｔｕｔｏｎｄａ，らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９０，４６，５７１５によって記載された一般的方法に従って製造することができる主要な中間体５１からの製造の経路を示す。室温で酢酸中ＫＣＮおよびホルムアルデヒドのような標準的な条件を使用して、置換アニリン４７をアミノアセトニトリル化合物４８に変換することができる。血漿生成物４９を、適切な有機溶剤、たとえばジクロロベンゼン中、高温（１００℃）で塩化オキサリルを用いて製造する。ピラジノン５０は、２段階で製造することができる。最初のステップでは、３，５−ジクロロピラジノン４９を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物のような適切な有機溶剤中、０℃から還流温度までの範囲の温度で、ナトリウムメトキシドで処理する。室温でナトリウムメトキシドをジクロロピラジノン４９のＭｅＯＨ溶液に加えるのが好ましい。次いで、この混合物を６時間還流し、所望のメトキシピラジノンを生成する。第二ステップで、５−クロロピラジノンのパラジウム触媒水素化により、５−Ｈピラジノン５０を得る。パラジウム介在クロスカップリング条件を使用して、５−クロロピラジノン中間体の化合物５０（ここで、Ｒｈは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールである）への他の変換も行うことができる。ニトリル５１は、メトキシピラジノン５０から、塩素化次いでニトリル化によって、合成することができる。塩素化は、ＰＯＣｌ３、チオニル、塩化物、塩化オキサリルまたはＰＣｌ５を使用して達成することができる。この変換は、ＰＯＣｌ３を用い、溶剤としてＤＭＦ下、高温（約９０℃）で達成するのが好ましい。ニトリル化は、標準的な条件により、Ｚｎ（ＣＮ）２で、Ｐｄ介在クロスカップリング条件を使用して、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような適切な有機溶剤中、高温（１２０℃）で達成することができる。カルボン酸ピラジノン５２は、ワンポット反応において３段階で生成することができる。第一ステップで、ニトリル化合物５１を、室温でニートの濃Ｈ２ＳＯ４を用い処理する。得られたアミドをＭｅＯＨで処理する。次いで、この混合物を還流し、メチルエステルピラジノン中間体を生成する。次いで、所望のカルボン酸ピラジノン５２を、標準的な混合物水／有機溶剤システム中で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨのどちらかを使用して、標準的な条件下での基本的加水分解によって製造することができる。次いで、スキーム６、７または１４のように、酸５２を結合させ、適正なアニリン中間体とすることができる。
【０３０５】
【化１３４】
2009526761.tif 000093
スキーム１９は、アニリン１４（スキーム４に記載のように製造）からチエノピリジン５６を製造するための経路を示す。アニリン５３は、ＤＭＦのような適切な有機溶剤中、高温（１６０℃）で１４をＣｕＣＮで処理することによって、製造することができる。アミド５４（ここで、Ｙ＝ＣＨおよびＺ＝Ｎ）は、ＤＭＦ、ＴＨＦまたは塩化メチレンのような適切な有機溶剤中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔまたはＰｙＢＯＰおよび酸を含む（これらに限定されない）標準的なカップリング手段を使用して製造することができる。カルボン酸５５は、ワンポット反応において３段階で生成することができる。第一ステップで、ニトリル化合物５４を、室温で、ニートの濃Ｈ２ＳＯ４を用い処理する。得られたアミドをＭｅＯＨで処理する。次いで、この混合物を３時間還流し、メチルエステルピラジノン中間体を生成する。次いで、所望のカルボン酸５５を、標準的な混合物水／有機溶剤システム中で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨのどちらかを使用する、標準的な条件下での基本的加水分解によって製造することができる。カルボン酸５５は、５４の合成で先に記載したように、適正なアミンを用い、標準的な方法によってアミド５６に変換することができる。５６（ここで、Ｙ＝ＮおよびＺ＝ＣＨ、またはＹ＝ＣＨおよびＺ＝Ｎ）も、５３から、三段階プロセスで製造することができる。カルボン酸５７は、先に記載したような加水分解によって、ニトリル５３から製造することができる。第一のアミド５８は、適正なアミンを用い、標準的な条件を使用して製造することができ、次いで第二のアミド５６は、先に記載したように、カルボン酸を用い、標準的なカップリング手順によって製造することができる。
【０３０６】
【化１３５】
2009526761.tif 000094
スキーム２０は、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体６１の合成の一般的スキームを示す。スキーム２０に示されるように、チエノピリジンの４−位フェノキシ基のアミン結合ヘテロ環アミドへの処理は、任意の経路を介して進む。アミノ基を持つ中間体１４を、通常遷移金属触媒または熱条件下、脱離基Ｘ３を持つヘテロ環エステル（５９）と反応させ、中間体６０を得る。次いで、６０を、標準的なエステル加水分解条件、次いで標準的なアミド結合形成条件を使用して変換し、中間体６１を得る。あるいは、１４を、通常遷移金属触媒または熱条件下、脱離基Ｘ３を持つヘテロ環アミド（６２）と反応させ、中間体６１を直接得てもよい。Ｘ２が適正な置換基である場合、中間体６１は、式Ｉの最終の化合物と考えてよい。Ｘ２がさらなる処理のための手がかりである場合、中間体６１を、たとえばスキーム７、９、１０、１１および１４のようなさらなる処理に供し、式Ｉの化合物を得てもよい。
【０３０７】
分離方法
代表的なスキームのそれぞれにおいて、反応生成物を他のものからおよび／または出発物質から分離することは有利である。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、分離および／または精製（以下分離と言う）し、当該分野で慣習的な技術によって所望の均一性とする。そのような代表的な分離として、多相抽出、溶剤または溶剤混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが関与する。クロマトグラフィーは、たとえば、逆相および順層；サイズ排除；イオン交換；高、中、低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小スケール分析；擬似移動床式（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、および小スケール薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む様々な方法が関与し得る。
【０３０８】
分離方法の他の分類は、所望の生成物、未反応の出発物質、副生物などに接着する、または他の分離し得るものにする、選択された試薬を持つ混合物の処理が関与する。そのような試薬として、活性炭素のような吸着剤または吸収剤、分子篩、イオン交換剤などが挙げられる。あるいは、該試薬は、塩基性材料の場合は酸、酸性材料の場合は塩基、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルのような選択的キレート、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであってもよい。
【０３０９】
分離の適正な方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。たとえば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不存在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中での物質の安定性などがある。当業者であれば、所望の分離を達成するのに最もふさわしい技術を適用するであろう。
【０３１０】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような当業者に周知の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適正な光学活性化合物（たとえば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば加水分解）することによって、分離することができる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（たとえば、置換されたビアリール類）であってもよく、これらも本発明の一部であると考える。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用することにより分離することもできる。
【０３１１】
その立体異性体には実質的に存在しない単一の立体異性体、たとえば、エナンチオマーは、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分割によって得てもよい（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，社，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化その他の方法による分離、（２）キラル誘導化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋なまたは豊富な立体異性体のキラル条件下での直接分離を始めとする任意の適切な方法で分離し、単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）参照。
【０３１２】
方法（１）下では、ジアステレオマー塩を鏡像異性的に純粋なキラル塩基、たとえば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などを、酸性官能基を持つ非対称性化合物、たとえば、カルボン酸およびスルホン酸で反応することにより形成することができる。分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するために、ジアステレオマー塩を生じさせてもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離に関し、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸のようなキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０３１３】
あるいは、方法（２）によれば、分析すべき基質をキラル化合物のエナンチオマーの１種と反応させ、ジアステレオマーペアを形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称性化合物を、メンチル誘導体のような鏡像異性的に純粋なキラル誘導化試薬と反応させ、次いでジアステレオマーの分離および加水分解により形成することができ、純粋なまたは豊富なエナンチオマーを得る。光学純度の測定法は、塩基の存在下メンチルエステル、たとえば、（−）メンチルクロロホルメートのようなキラルエステルを生成、またはラセミ混合物のモッシャーエステル、α−メトキシα−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）を生成することと、２つのアトロプ異性体エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に関し１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリン類の分離方法（国際公開公報第９６／１５１１１号）に倣い、順相および逆相クロマトグラフィーにより分離、単離することができる。方法（３）によれば、２種のエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル静止相を使用するクロマトグラフィーにより分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。豊富なまたは精製されたエナンチオマーを、他のキラル分子を非対称性炭素原子で識別するために使用される方法、たとえば、施光性および円二色性で識別することができる。
【０３１４】
生物学的評価
式Ｉの化合物のｃＭｅｔキナーゼ活性の活性は、数多くの直接および間接検出方法により測定することができる。ｃＭｅｔキナーゼ活性の測定に使用されるアッセイの一例は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）に基づく。該アッセイは、実施例１０６に記載するように、式Ｉの化合物、ｃＭｅｔ（Ｈｉｓ−標識組換えヒトＭｅｔ（アミノ酸９７４−末端）、バキュロウィルスにより発現）およびＡＴＰをアッセイ緩衝液中に含む。
【０３１５】
ＭＫＮ４５細胞において、式ＩのｃＭｅｔ阻害剤の活性は、実施例１０７に記載するように、インビトロでの蛍光アッセイによって測定された。
【０３１６】
本明細書に記載された代表的な化合物を、それらのｃＭｅｔ結合活性およびインビトロでの腫瘍細胞に対する活性に関し、製造し、特徴づけ、分析した。ｃＭｅｔ結合活性は、１ｎＭ未満から約１０μＭの範囲である。本発明のある代表的な化合物は、ｃＭｅｔ結合活性のＩＣ５０値が、１０ｎＭ未満であった。本発明のある化合物は、ＭＫＮ４５細胞基準活性のＩＣ５０値が、１００ｎＭ未満であった。
【０３１７】
式Ｉの化合物投与
本発明の化合物は、治療すべき状態に適正な任意の経路で投与することができる。
適切な経路として、経口、非経口（経皮的、筋肉内、静脈内、動脈内、真皮内、くも膜下および硬膜外を含む）、経皮的、直腸、鼻、局所的（バッカルおよび舌下を含む）、経膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所的免疫抑制治療に関しては、化合物を、灌流を含む病巣内投与によって、あるいは移植前に移植組織片を阻害剤で接触させることにより、投与してもよい。好ましい経路は、たとえば被投与者の状態により種々変化することは理解されるであろう。化合物を経口的に投与する場合、医薬的に許容し得る担体または賦形剤とともに、ピル、カプセル、錠剤などとして処方されてもよい。化合物を非経口的に投与する場合、以下に詳述するように、医薬的に許容し得る非経口用媒介物とともに、単位用量の注射可能な形態で処方してもよい。
【０３１８】
式Ｉの化合物を使用する治療方法
本発明の化合物は、たとえば、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、たとえば、ｃＭｅｔキナーゼの過剰発現を特徴とする（これに限定されない）疾患、状態および／または障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の別の態様は、ｃ−Ｍｅｔを始めとするレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を阻害することによって治療または予防することができる疾患または状態を治療または予防する方法を含む。一実施形態では、該方法は、それを必要とする哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを投与することを含む。
【０３１９】
本発明の方法に従って治療し得る疾患および状態として、患者の癌、卒中、糖尿病、肝臓肥大、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再発狭窄症、乾せん症、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に伴う状態、トロンビンに誘導された血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞の活性化に関与する病的な免疫状態およびＣＮＳ障害が挙げられる、これらに限定されない。一実施形態では、ヒト患者は、式Ｉの化合物および医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたは媒介物で治療され、該式Ｉの化合物は、ｃＭｅｔキナーゼ活性の阻害が検出できる量で存在する。
【０３２０】
本発明の方法に従って治療することができる癌として、乳、卵巣、子宮頚部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、こう頭、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化アカントーマ、肺、表皮カルシノーマ、大細胞カルシノーマ、非小細胞肺カルシノーマ（ＮＳＣＬＣ）、小細胞カルシノーマ、肺腺癌、骨、大腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、小胞カルシノーマ、未分化カルシノーマ、乳頭カルシノーマ、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱カルシノーマ、肝臓カルシノーマおよび胆管、腎臓カルシノーマ、骨髄性障害、リンパ系障害、線毛細胞、口腔前庭および咽頭（口頭）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２１】
本発明の方法に従って治療することができる循環器疾患としては、再発狭窄症、心臓肥大、アテローム性硬化症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２２】
本発明の方法に従って治療することができる神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、大脳虚血、外傷性損傷によって起こる神経変性疾患、グルタミン酸神経毒および低酸素症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２３】
本発明の方法に従って治療することができる炎症性疾患としては、リウマチ関節炎、乾せん症、接触性皮膚炎、および遅延型過敏反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２４】
本発明の別の態様は、そのような疾患または状態を患っている哺乳類、たとえば、ヒトの、本明細書に記載された疾患または状態の治療に使用される本発明の化合物を提供する。また、そのような障害を患っている温血動物、たとえば哺乳類、たとえばヒトの、本明細書に記載された疾患および状態の治療用の医薬品の製造における、本発明の化合物の使用も提供される。
【０３２５】
医薬処方剤
ヒトを含む哺乳類の治療的処置（予防治療を含む）用に本発明の化合物を使用するために、通常、医薬組成物としての標準の医薬慣行に従って処方される。本発明のこの態様によれば、医薬的に許容し得る希釈剤または担体とともにこの発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０３２６】
代表的な処方剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤または賦形剤とを混合することにより製造される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス類、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油類、溶剤、水などの物質が含まれる。使用される具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される方法および目的に依存する。溶剤は、一般的に、哺乳類に投与するのに、当業者が安全であると認識される溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般的に、安全な溶剤は、水のような毒性のない水性溶剤、および水に溶解または混和性のある毒性のない溶剤である。適切な水性溶剤として、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。また、処方剤は、１種以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、白濁剤、滑走剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えのよさを提供するための、または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造において補助するための他の公知の助剤を含んでもよい。
【０３２７】
処方剤は、従来の溶解および混合手順を用いて製造してもよい。たとえば、バルク薬剤物質（すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化された形態（たとえば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の複合体系製剤との複合体）を、１種以上の前記賦形剤の存在下、適切な溶剤に溶解する。本発明の化合物は、通常、医薬的投与形態に処方され、簡単にコントロールすることができる薬物の投与量を提供し、患者に処方されたレジメンの順守を可能にする。
【０３２８】
適用される医薬組成物（または処方剤）は、薬剤を投与するために使用される方法に依って種々の方法で包装される。一般的に、配布用の製品として、適正な形態で入れられている医薬処方剤を有する容器が挙げられる。適切な容器は、当業者に周知であり、ビン（プラスティックおよびガラス）、分包剤、アンプル、プラスティックバック、金属円筒などが挙げられる。また容器は、包装体の中身への無分別なアクセスを防止するためのタンパー防止組立品を含んでもよい。さらに、容器は、容器の中身を記載したラベルが貼られていてもよい。ラベルには、適正な警告が含まれてもよい。
【０３２９】
本発明の化合物の医薬処方剤は、種々の投与経路およびタイプのために製造されてもよい。たとえば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、場合によって、医薬的に許容し得る希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）第１６編，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）を、凍結乾燥処方剤、微粉末または水溶液の形で混合してもよい。処方は、周辺温度、適正なｐＨ、および所望の純度で、生理的に許容し得る担体、すなわち、使用される投与量および濃度で被投与者に対し毒性のない担体と、混合を行ってもよい。処方剤のｐＨは、主に、具体的な用途および化合物の濃度に依存するが、約３〜約８の範囲でよい。ｐＨ５のアセテート緩衝液中の処方剤は、適切な実施形態である。
【０３３０】
ここで使用される阻害化合物は、滅菌されていることが好ましい。具体的には、インビボ投与に使用される処方剤は、滅菌されていなければならない。そのような滅菌処理は、滅菌ろ過膜によるろ過により簡単に行うことができる。
【０３３１】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥処方剤または水溶液として保存することができる。
【０３３２】
本発明の医薬組成物は、良好な医療にふさわしい形、すなわち、量、濃度、スケジュール、経過、媒介物および投与経路で、処方され、服用され、投与される。この件に関し考えられる要因として、治療される具体的な障害、治療される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に公知の他の要因が挙げられる。投与すべき化合物の「治療的に有効な量」は、そのような考慮によって管理され、凝固因子媒介障害を予防、改善または治療するために必要な最少量である。そのような量は、受容者に毒性である、あるいは受容者を大きく、より出血しやすくする量未満であることが望ましい。
【０３３３】
一般的な提案として、非経口的に投与される阻害剤の１用量当たりの初期の医薬的に有効な量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／患者の体重／日の範囲であり、使用される化合物の代表的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３３４】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、使用される用量および濃度で被投与者に毒性がなく、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸のような緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（たとえば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；塩化ヘキサメトニウム；ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたはイムノグロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンのようなアミノ酸；単糖類、二糖類およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを始めとする他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成対イオン；金属複合体（たとえば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／またはツウィーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プロロニックス（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤が挙げられる。また、活性医薬成分を、たとえばコアセルベーション技術または界面重合によって、具体的には、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルと、ポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルとを、それぞれ、コロイド薬物送達システム（たとえば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）によって、またはマクロエマルジョンによって、生成されたマイクロカプセル中に入り込ませてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６編，Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に記載されている。
【０３３５】
式Ｉの化合物の徐放性製剤を製造してもよい。徐放性製剤の適切な例として、式Ｉの化合物を含む固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスであって、該マトリックスは、たとえば、フィルムまたはマイクロカプセルの成型品の形であるものが上げられる。徐放性物質の例として、ポリエステル類、ヒドロゲル（たとえば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ルプロンデポ（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ）（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体と酢酸ロイプロリドで構成される注射可能な微小球）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸のような分解性乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられる。
【０３３６】
処方剤として、本明細書に詳述した投与経路に適切なものが含まれる。処方剤は、都合よく、単位用量形態で存在させてもよく、製薬の分野で周知の任意の方法によって製造されてもよい。技術および処方は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出すことができる。そのような方法として、活性成分を１種以上の補助成分を構成する担体と集合させるステップを含む。一般的に、処方剤は、均一および密接な活性成分と、液体担体、または微細化された固体担体、またはその両方との集合体を作り、必要であれば、製品を成形することにより製造される。
【０３３７】
経口投与に適切な式Ｉの化合物の処方剤は、個別の単位、たとえば、それぞれ所定の量の式Ｉの化合物を含むピル、カプセル、カシェ剤または錠剤として製造してもよい。
【０３３８】
圧縮錠剤は、適切な機械を用い、活性成分を自由流体形態、たとえば、粉末または顆粒の形で、場合によって、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合し、圧縮することによって製造してもよい。成形錠剤は、適切な機械を用い、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を成形することによって製造してもよい。錠剤は、場合によって、被覆または分割線が入っていてもよく、場合によって、該錠剤からの活性成分の放出が緩効性であるまたはコントロールされるように、処方されてもよい。
【０３３９】
錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性または油懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳化液、硬または軟カプセル、たとえば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシル剤を、経口用途のために製造してもよい。経口用途が意図される式Ｉの化合物処方剤は、医薬組成物の製造のために、当該分野で公知の任意の方法に従って製造してもよく、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、香味剤、着色剤、および保存剤を含む１種以上の剤を含んでもよい。錠剤の製造に適切な、非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合して活性成分を含む錠剤は、許容し得る。これらの賦形剤として、不活性希釈剤、たとえば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム；造粒剤および崩解剤、たとえば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクがある。錠剤は、被覆されていなくてもよく、あるいは崩解および胃腸管内での吸収を遅らせ、それによって、長時間にわたる持続した活性を提供するために、マイクロカプセル化を始めとする公知の技術で被覆されてもよい。たとえば、徐放化物質、たとえば、グリセリルモノステアリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独であるいはワックスとともに使用してもよい。
【０３４０】
眼または他の外側の組織、たとえば、口および皮膚の治療のためには、処方剤は、活性成分（複数を含む）を含む局所軟膏剤またはクリームとして、たとえば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で塗布されるのが好ましい。軟膏剤として処方される場合は、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏剤基材とともに使用されてもよい。あるいは、活性成分を水中油のクリーム基材とともにクリームの形で処方してもよい。
【０３４１】
望ましい場合は、クリーム基材の水性相に、多価アルコール、すなわち、２個以上の水酸基を有するアルコール、たとえば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにこれらの混合物が含まれる。局所処方剤は、皮膚または他の接触する部分を通り、活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが望ましい。そのような皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連する類縁体が挙げられる。
【０３４２】
本発明の乳化液の油性相は、公知の成分から公知の方法で構成してもよい。該層は、乳化剤のみを含んでもよいが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪、油、またはその両方との混合物を含むのが望ましい。親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれるのが好ましい。また、油と脂肪の両方を含むのが好ましい。
同時に、安定化剤（複数を含む）を持つまたは持たない乳化剤（複数を含む）は、いわゆる乳化ワックスを形成し、油脂と一緒のワックスは、クリーム処方剤の油性分散相を形成する、いわゆる、乳化軟膏剤基材を形成する。本発明の処方剤における使用に適切な乳化剤および乳液安定化剤として、ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）６０、スパン（Ｓｐａｎ）（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびナトリウムラウリルスルフェートが挙げられる。
【０３４３】
式Ｉの化合物の水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液を製造するのに有用な賦形剤と混合して含む。そのような賦形剤として、懸濁剤、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガントおよびガムアカシア、分散剤または湿潤剤、たとえば、天然のリン脂質（たとえば、レシチン）、アルキレンオキサイドと、脂肪酸（たとえば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキサイドと、長鎖脂肪族アルコール（たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステル（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物が挙げられる。また、水性懸濁液は、１種以上のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルのような防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤および１種以上のサッカロースまたはサッカリンのような甘味剤を含んでもよい。
【０３４４】
式Ｉの化合物の医薬組成物は、滅菌された注射可能な製剤形態、たとえば、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、先に記載した、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って処方してもよい。また、滅菌された注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶剤、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液であってもよく、凍結乾燥粉末として製造されてもよい。許容し得る媒介物および溶剤の中でも、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液を使用してもよい。さらに、滅菌された不揮発油類も、従来から、溶剤または懸濁媒体として使用してもよい。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意のブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も、同じように、注射用の製剤に使用することができる。
【０３４５】
単一の投与形態を造るために担体物質と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療される受容者および具体的な投与形式により変化する。たとえば、ヒトに対して経口投与を意図する徐放処方剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化する適正で都合のよい量の担体物質と配合されて、約１〜１０００ｍｇの活性物質を含む。医薬組成物を、投与のために簡単に測定できる量を提供するために、調製することができる。たとえば、静脈注射を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の注入ができるように、溶液１ミリリットルに対して約３〜５００μｇの活性成分を含むことができる。
【０３４６】
非経口投与に適切な処方剤として、水性および非水性滅菌注射溶液が挙げられ、これは、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤および意図された受容者の血液で処方剤を等張にする溶質を含んでもよく、また、水性および非水性滅菌懸濁液も挙げられ、これは懸濁剤および増粘剤を含んでもよい。
【０３４７】
眼の局所投与に適切な処方剤として、目薬が挙げられ、これには、活性成分が適切な担体、とりわけ活性成分用の水性溶剤中に溶解または懸濁されている。活性成分は、該処方剤中に約０．５〜２０％ｗ／ｗ、たとえば０．５〜１０％ｗ／ｗ、たとえば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在するのが好ましい。
【０３４８】
口における局所投与に適切な処方剤として、味を付けた基剤、普通、サッカロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはサッカロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適切な液状担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０３４９】
経直腸投与用の処方剤は、たとえばココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤で座薬として提供されてもよい。
【０３５０】
肺内投与または鼻腔投与に適切な処方剤は、たとえば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（粒径が０．１と５００ミクロンの間の範囲で０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのように増加する場合を含む）を有し、これは、肺胞嚢に到達するように、鼻腔を通る急速吸入によって、または口を通る吸入によって投与される。適切な処方剤として、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアゾールまたは乾燥粉末投与に適切な処方剤は、従来の方法に従って製造し、以下に記載する、障害の治療または予防において今まで使用してきた化合物のような他の治療剤とともに送達してもよい。
【０３５１】
経膣投与に適切な処方剤は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野で公知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡、またはスプレー処方剤として提供されてもよい。
【０３５２】
処方剤は、単位投薬用または複数投薬用の容器、たとえば、密閉アンプルおよびバイアルに包装されてもよく、あるいは使用直前の注射のために、滅菌液体担体、たとえば水だけを添加することが必要な凍結乾燥状態で保存されてもよい。即時調製注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造される。単位投薬処方剤は、本明細書で先に挙げたような、活性成分を、毎日の用量として、毎日の単位サブ用量として、またはその適正な部分として含む処方剤が好ましい。
【０３５３】
本発明は、さらに、先に定義した少なくとも１種の活性成分と、そのための獣医学的担体とを含む獣医学的組成物も提供する。獣医学的担体は、該組成物を投与する目的に有用な物質であり、固形、液体または気体状の物質でもよく、他に、不活性で、獣医学分野で許容でき、活性成分と相溶性のあるものである。これらの獣医学的組成物は、非経口的に、経口的にあるいは任意の他の所望の経路で投与してもよい。
【０３５４】
また、Ｍｅｔキナーゼ活性の阻害が検出可能な程度の量の式Ｉの化合物と、医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたは媒介物とを含む組成物も提供される。
【０３５５】
併用療法
式Ｉの化合物は、単独で、あるいは過剰増殖性障害（たとえば癌）の治療のための他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。ある実施形態では、式Ｉの化合物を、医薬的併用処方剤として、または併用療法の投与レジメンとして、抗高増殖性特性を有する、あるいは過剰増殖性障害（たとえば癌）を治療するのに有用な第二化合物と組み合わせる。医薬的併用処方剤または投与レジメンの第二化合物は、それらが互いに悪影響を与えないように、式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有することが好ましい。そのような分子を、意図する目的のために効果のある量で組み合わせて存在させるのが適切である。一実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグと、本明細書に記載されたような化学療法剤とを組み合わせて含む。
【０３５６】
併用療法は、同時レジメンまたは順次レジメンとして投与してもよい。順次投与する場合、該組合せは、２回以上の投与であってもよい。組合せ投与として、別々の処方剤または単一医薬処方剤を使用する同時投与、および順番におこなう連続投与が挙げられ、両方（または全て）の活性剤が同時にそれらの生物的活性を発揮する時間があるのが好ましい。
【０３５７】
任意の前記同時投与剤の適切な投与量は、現在使用されている量であり、新しく識別された薬剤、および他の化学療法剤または治療の総合作用（相乗作用）のため、減らしてもよい。
【０３５８】
併用療法は、「相乗作用」を提供し、「相乗作用的」、すなわち、一緒に使用された時の活性成分の効果が化合物を別々に使用した時に得られる効果の合計より大きいことを証明するかもしれない。相乗効果は、活性成分が、（１）組み合わせた単位投与量処方剤で同時に共処方されて投与されあるいは送達される場合；（２）別々の処方剤として交互にまたは並行して送達される場合；または（３）他のあるレジメンによって獲得されるかもしれない。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が順番に、たとえば別々のシリンジで異なる注射によって投与または送達される時、達成されるかもしれない。一般的に、交互療法の間、各活性成分の有効投与量は、順番に、すなわち連続して投与され、一方併用療法では、２種以上の活性成分の有効投与量は一緒に投与される。
【０３５９】
具体的な実施形態に関し、抗癌療法では、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを、本明細書で記載したような他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤と組合わせてもよく、さらに外科的療法および放射線療法と組合わせてもよい。したがって、本発明による組合わせ療法は、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグの少なくとも１種の投与と、他の癌治療方法の少なくとも１つの使用とを含む。ある実施形態では、本発明による組合わせ療法は、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグの少なくとも１種と、他の医薬的に活性な化学療法剤の少なくとも１種との投与を含む。式Ｉの化合物（複数を含む）と、他の医薬的に活性な化学療法剤（複数を含む）とは、単位医薬組成物中で一緒に投与してもよいし、別々に投与してもよく、別々に投与する場合、同時にまたはどの順番で連続的に投与を行ってもよい。そのような順次投与は、時間的に近づいていても、離れていてもよい。式Ｉの化合物（複数を含む）および他の医薬的に活性な化学療法剤（複数を含む）の量、および投与の相対的タイミングは、所望の組合わせ治療効果を達成するために選択される。
【０３６０】
また、式Ｉの化合物を、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、向神経性因子、循環器疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウィルス剤、血液障害治療剤、糖尿病治療剤および免疫不全障害治療剤から選択される追加の治療剤と組合わせて含む組成物も提供される。
【０３６１】
式Ｉの化合物の代謝産物
また、本明細書で記載される式Ｉのヘテロ二環式チオフェン化合物のインビボでの代謝産物も、本発明の範囲内に包含される。そのような生成物は、たとえば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素開裂などの結果得られる。したがって、本発明は、この発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間哺乳類と接触させることを含む方法により産生される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０３６２】
代謝産物は、普通、放射性標識化（たとえば、１４Ｃまたは３Ｈ）された、本発明の化合物の同位体を生成し、それの検出可能な用量（たとえば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）を、ラット、マウス、ギニアピッグ、サルのような動物またはヒトに、非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間（通常約３０秒〜３０時間）放置し、尿、血液または他の生物サンプルから変換生成物を単離することにより同定する。これらの生成物は、標識化されている（他のものは、代謝産物中で生き残ったエピトープに結合することができる抗体を使用して単離する）ので、簡単に単離される。代謝産物の構造は、従来の様式、たとえば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定する。一般的に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、他にインビボで発見されない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイに有用である。
【０３６３】
式Ｉの化合物のプロドラッグ
式Ｉの化合物に加え、本発明は、そのような化合物の医薬的に許容し得るプロドラッグも含む。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２個以上（たとえば、２、３または４個）のアミノ酸残基のペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、普通３つの文字記号によって称される２０個の天然のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも挙げられる。
【０３６４】
追加のタイプのプロドラッグも包含される。たとえば、式Ｉの化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。他の例として、遊離水酸基を含む本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９６）１９：１１５に記載されているように、水酸基を、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテートまたはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の（これらに限定されない）基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化できる。また、水酸基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよび硫酸エステルである水酸基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、場合によってエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）のような基で置換されているアルキルエステル、またはアシル基が先に記載したようなアミノ酸エステルである、水酸基の（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル類である誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例として、アルコール基の水酸原子を、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型の水酸基の脱離によって得られるラジカル）から独立して選択される）のような基により置き換えることが挙げられる。
【０３６５】
また、式Ｉの化合物の遊離アミン類は、アミド類、スルホンアミド類またはホスホナミド類として誘導体化することもできる。これらの部分の全ては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（これらに限定されない）を含む基を導入してもよい。たとえば、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基で置き換えることによって形成することができ、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはベンジルであり、あるいはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、あるいはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、または−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、Ｙ２はＨまたはメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである。
【０３６６】
プロドラッグ誘導体の追加の例示は、たとえば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第４２巻，ｐ３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、ｐ１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照のこと。これらの各文献は、特別に参照により本明細書に組み入れられる。
【０３６７】
製造製品
本発明の他の実施形態では、前記障害の治療に有用な物質を含む製造製品、または「キット」が提供される。一実施形態では、キットは、式Ｉのヘテロ二環式チオフェン化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを含む容器を含む。該キットは、さらに、容器の上にまたは添付された、ラベルまたは添付文書を含む。用語「添付文書」は、治療用製品の使用に関する適用、使い方、投与量、投与法、禁忌および／または警告に関する情報を含む、治療用製品の市販包装品に慣例として含まれている指示書を言うために使用される。適切な容器として、たとえば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、種々の材料、たとえば、ガラスやプラスティックで作られてもよい。容器は、状態を治療するのに効果的な式Ｉの化合物またはその処方剤を保持でき、滅菌されたアクセス口を有してもよい（たとえば、該容器は、静注液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。粗製物中の少なくとも１種の活性剤は、式Ｉの化合物である。ラベルまたは添付文書には、該組成物が、選択された疾患、たとえば癌を治療するために使用されることが示されている。さらに、ラベルまたは添付文書には、治療されるべき患者は、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大症、疼痛、片頭痛または神経外傷性疾患または事象のような障害を持つものであることが示されている。一実施形態では、ラベルまたは添付文書には、式Ｉの化合物を含む組成物は、異常な細胞増殖により起こる障害を治療するために使用することができることが示されている。また、ラベルまたは添付文書には、組成物は、他の障害を治療するために使用されることが示されている場合もある。あるいは、またはそれに加えて、製造製品は、さらに、医薬的に許容し得る緩衝液、たとえば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸塩緩衝生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液を含む第二容器を含んでもよい。さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針およびシリンジのような商業的にまたは使用者の立場に立って望ましい他の物質を含んでもよい。
【０３６８】
キットは、さらに、式Ｉの化合物の投与のための指示書、およびもし存在すれば、第二医薬処方剤を含んでもよい。たとえば、もしキットが式Ｉの化合物を含む第一組成物と、第二医薬処方剤とを含む場合、該キットは、さらに、それを必要とする患者のために、第一および第二医薬組成物を同時に、連続してまたは分けて投与するための指示書を含んでもよい。
【０３６９】
他の実施形態では、キットは、錠剤またはカプセルのように、式Ｉの化合物の固形経口形態の送達に適切である。そのようなキットは、数多くの単位投与量を含むのが好ましい。該キットは、それらの意図する用途の順番で配置された投薬量を持つカードを含むことができる。そのようなキットの例として、「ブリスターパック」がある。ブリスターパックは、包装業界でよく知られ、医薬的単位投与量形態を包装するために広く使用されている。望ましい場合は、たとえば、数字、文字または他の印の形で、あるいは投与量が投与され得る治療スケジュールの日が示されたカレンダー挿入物のような記憶補助を提供することができる。
【０３７０】
一実施形態によれば、製造製品は、（ａ）その中に、式Ｉの化合物を有する第一容器、および場合によって、（ｂ）その中に、抗高増殖性活性を有する第二化合物を含む第二医薬処方剤を有する第二容器を含んでもよい。あるいは、またはそれに加えて、製造製品は、さらに、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸塩緩衝生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液のような医薬的に許容し得る緩衝液を含む第三容器を含んでもよい。さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針およびシリンジのような、商業的にまたは使用者の立場に立って望ましい他の物質を含んでもよい。
【０３７１】
キットが式Ｉおよび第二治療剤の組成物を含むある他の実施形態では、キットは、分割されたビンまたは分割されたフォイルパケットのような、組成物を別々に含む容器を含んでもよいが、別々の組成物は、単一の分割されていない容器に含まれていてもよい。通常、キットは、別々の成分の投与に関する指示書を含む。キットの形態は、別々の成分が、異なる投与形態（たとえば、経口および非経口）で投与されるのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、処方医師による組合わせの個々の成分の点滴が望ましい場合、特に利点がある。
【実施例】
【０３７２】
本発明を説明するために、以下の実施例を挙げる。しかし、これらの実施例は、当然、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示すためだけにあるものである。記載された化学反応は、本発明の数多くの他のｃＭｅｔ阻害剤を製造するために簡単に適用でき、本発明の化合物を製造するための代わりの方法も本発明の範囲内であると推測されることを、当業者は理解するであろう。たとえば、例示されていない本発明の化合物の合成は、当業者に明白な変更によって、たとえば、妨害基を適正に保護することによって、記載されたもの以外の当該分野で公知の他の適切な試薬を利用することによって、および／または反応条件の通常の変更を行うことによって、効果的に行うことができる。あるいは、個々に開示された反応および当該分野で公知の反応以外の反応を、本発明の他の化合物を製造するために適用できることが認識されるであろう。
【０３７３】
代表的な実施例は、本発明の化合物を製造するために使用することができる代表的な化学を説明するためだけに示される。
【０３７４】
以下に記載する実施例において、他に記載がない限り、全ての温度は摂氏で記載されている。試薬は、たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅのような供給業者から購入し、他に記載がない限り、さらに精製することなく使用した。
【０３７５】
以下に記載する反応は、一般的に、窒素またはアルゴンの陽圧下で行い、あるいは無水溶剤中で乾燥管（他に記載がない限り）を用いて行い、シリンジを介して基質および試薬を導入するために、反応フラスコは、通常、ゴムの隔膜が付けられていた。ガラス容器は、オーブンで乾燥および／または熱で乾燥させた。
【０３７６】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するバイオタージシステム（製造業者：Ｄｙａｘ社）上で、またはシリカＳＥＰ  ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（水）上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、クロロホルムを基準値（７．２５ｐｐｍ）として使用し、ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶液で得た（ｐｐｍで報告）。ピーク重複度が報告される場合、以下の略語が使用される。ｓ（一重線）ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（広がり）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三十線）。カップリング定数がある場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告した。
【０３７７】
実施例１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミドの製造
【０３７８】
【化１３６】
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ステップＡ：７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジンの製造：攪拌したＰＯＣｌ３（２８．６ｍＬ，３１３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に、市販のチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（９４．７ｇ，６２６ｍｍｏｌ）を粉末として一度に加えた。反応系を２時間還流でＮ２下攪拌した。混合物を濃縮し、トルエン（３×１００ｍＬ）を使用して、共沸した。暗色残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中で再び懸濁し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ｍＬ）を注意深く加えた。混合物を泡立ちが収まるまで３０分攪拌した。２相に分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、褐色油状物を得、これを放置し結晶化した（３８．４ｇ，７１％）。また、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジンを、塩化オキサリルを使用して製造した（国際公開公報第９９／２４４４０号）。
【０３７９】
【化１３７】
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ステップＢ：３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリンの製造：攪拌したＮａＨ（０．４３２ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）懸濁液に、４−アミノ−２−フルオロフェノール（１．９１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ加えた。反応系をＮ２下１５分攪拌した。７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２．５４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応系を１００℃で２時間加熱した。反応系を室温まで放冷し、水（４０ｍＬ）を注意深く加えた。懸濁液をろ過した。褐色の固体を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で回転蒸発によってトルエン共沸（５×２０ｍＬ）で乾燥した。固体を熱トルエン（１０ｍＬ）から再結晶し、褐色の結晶性固体（２．６４ｇ，６８％）を得た。
【０３８０】
【化１３８】
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ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミドの製造：攪拌した３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（０．１０５ｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（０．２５７ｇ，１．４５ｍｍｏｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に記載された手順によって製造）を加えた。反応系を室温で４時間攪拌した。反応混合物を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するバイオタージフラッシュ４０シリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製した。生成物をさらに、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）により精製した。収量：１８ｍｇ（９％）
【０３８１】
【化１３９】
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実施例２
エチル２−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテートの製造
【０３８２】
【化１４０】
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３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１、ステップＢで製造；０．７８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の攪拌した溶液に、室温で、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．４５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下した。１５分間攪拌し続けた。混合物を、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージフラッシュ４０シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を白色粉末（６５６ｍｇ，６１％）として得た。
【０３８３】
【化１４１】
2009526761.tif 000100
実施例３
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）オキサルアミドの製造
【０３８４】
【化１４２】
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エチル２−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（実施例２で製造；３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（６５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を６０℃で１８時間加熱した。混合物をジエチルエーテル（１ｍＬ）で希釈し、ろ過した。白色固体をジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空で乾燥した。生成物を白色粉末（１７ｍｇ，３８％）として得た。
【０３８５】
【化１４３】
2009526761.tif 000102
実施例４
Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミドの製造
【０３８６】
【化１４４】
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エチル２−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（実施例２；３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）から、実施例３の手順に従って製造した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで純粋ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する包装済みＩｓｏｅｌｕｔｅシリカゲルカラム（１０ｇシリカ）で、生成物を精製した。生成物を白色粉末（３３ｍｇ，８６％）として得た。
【０３８７】
【化１４５】
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実施例５
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ２−（３−フルオロフェニル）オキサルアミドの製造
【０３８８】
【化１４６】
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エチル２−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（実施例２；３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（１３９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）から、反応系を１００℃で１８時間加熱したこと以外は実施例３の手順に従って製造した。生成物を、分取ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物を白色粉末（７ｍｇ，６％）として得た。
【０３８９】
【化１４７】
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実施例６
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミド
【０３９０】
【化１４８】
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ステップＡ：３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリンの製造：激しく攪拌した７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５．００ｇ，１４．４ｍｍｏｌ；実施例１，ステップＡの７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジンからＲａｇａｎ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．２００３，７，６７６）で記載された手順に従って得た）、４−アミノ−２−フルオロフェノール（２．０１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物をＮ２下、１３５℃で３時間攪拌した。反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、粗製物を、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージ４０Ｍシリカゲルクロマトグラフィーシステムで精製した。生成物を１：１ＣＨ３ＣＮ／水（７０ｍＬ）の熱混合物から再結晶によりさらに精製した。ろ液から、最初の一群と純度がマッチする追加の生成物の一群をさらに２回得た。得られた一群を合わせると、２．３５ｇ（４０％）であった。
【０３９１】
【化１４９】
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ステップＢ：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリンの製造：３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（９６５ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピ−２−イン−１−アミン（４１７ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．７ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の攪拌した混合物をＮ２で５分間拡散し、次いでテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１４４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した反応系を４０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ次いでＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで溶出するバイオタージフラッシュ４ＯＭシリカゲルクロマトグラフィー系で精製した。生成物をワックス状固体（７８３ｍｇ，８０％）として得た。
【０３９２】
【化１５０】
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ステップＣ：Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミドの製造：攪拌した４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３６９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の１：１トルエン／エタノール（５ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ（０．３７５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）ジオキサン溶液を加えた。次いで、２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（８８６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に従って製造）を、トルエン（１ｍＬ）の溶液として一度に加えた。室温で３０分攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉砕し、得られた懸濁液を１時間攪拌し、大きな塊を崩壊した。黄色の懸濁液をろ過した。黄色固体を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、逆相Ｃ１８カラム（Ｍ２５サイズ）を使用するバイオタージホリゾンシステムで精製した。以下の勾配を利用した。［溶剤Ａ＝水，溶剤Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ］：１５−３０％Ｂ（１００ｍＬ），３０−７０％Ｂ（３００ｍＬ），７０−９５％Ｂ（１００ｍＬ），９５−１００％Ｂ（１００ｍＬ），９６×９ｍＬテューブで集めた。残留水／ＣＨ３ＣＮを、無水ＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）で共沸する。生成物を白色粉末（１７０ｍｇ，３１％）として得た。
【０３９３】
【化１５１】
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実施例７
１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０３９４】
【化１５２】
2009526761.tif 000111
ステップＡ：Ｎ−（３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミドの製造：３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；７２ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）およびＮ−（プロピ−２−イニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド（３４ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ；国際公開公報第０４／０７６４１２Ａ号に記載の方法に従って製造）から、反応を室温で３時間行ったこと以外は、実施例６、ステップＢに記載の手順に従って製造した。生成物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物をワックス状固体（６９ｍｇ，６５％）として得た。
【０３９５】
【化１５３】
2009526761.tif 000112
ステップＢ：１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：Ｎ−（３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド（６９ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）から、粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製したこと以外、実施例６、ステップＣに記載された手順を使用して製造した。生成物をワックス状固体（２ｍｇ，１％）として得た。
【０３９６】
【化１５４】
2009526761.tif 000113
実施例８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロピ−１−イニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
【０３９７】
【化１５５】
2009526761.tif 000114
実施例６、ステップＣに記載された手順を使用して、Ｎ−（３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド（実施例７，ステップＡ；６９ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）と、２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（３２ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に従って製造）との反応から、標題化合物を副生物として得た。粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物をワックス状固体（３ｍｇ，４％）として得た。
【０３９８】
【化１５６】
2009526761.tif 000115
実施例９
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−フェニルアセトアミドの製造
【０３９９】
【化１５７】
2009526761.tif 000116
実施例６、ステップＣに記載の手順を使用して、４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（実施例６，ステップＢ；５４ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）と、２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（２９ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ；Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に従って製造）との反応により、標題化合物を副生物として得た。粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物をワックス状固体（３ｍｇ，４％）として得た。
【０４００】
【化１５８】
2009526761.tif 000117
実施例１０
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）マロンアミドの製造
【０４０１】
【化１５９】
2009526761.tif 000118
攪拌した３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例１−Ｂ；２６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ；マロン酸および４−フルオロアニリンから、国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６によって記載された方法を使用して製造）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで純粋なＥｔＯＡｃの勾配で溶出する包装済みＩｓｏｅｌｕｔｅシリカゲルカラム（１０ｇシリカ）で精製した。生成物をワックス状固体（５ｍｇ，１１％）として得た。
【０４０２】
【化１６０】
2009526761.tif 000119
実施例１１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０４０３】
【化１６１】
2009526761.tif 000120
３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例１、ステップＢ；１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（１２３ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６によって記載された方法を使用して製造）から、実施例１０に記載の手順に従って製造した。粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。生成物をワックス状固体（６０ｍｇ，２５％）として得た。
【０４０４】
【化１６２】
2009526761.tif 000121
実施例１２
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０４０５】
【化１６３】
2009526761.tif 000122
ステップＡ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：攪拌した１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（８６７ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンに、国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６）によって記載された方法を使用して製造）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）の混合物に、シュウ酸ジクロリド（０．３３ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分攪拌した後、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；６００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応系を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。生成物を、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージ４０Ｓシリカゲルカラムによって精製した。生成物を綿毛状の白色固体（７４５ｍｇ，６７％）として得た。
【０４０６】
【化１６４】
2009526761.tif 000123
ステップＢ：Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：反応系を５０℃で１時間加熱したこと以外は、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（５００ｍｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルプロピ−２−イン−１−アミン（１１８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載された手順に従って製造した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを使用する２連続バイオタージ４０Ｍシリカゲルカラム、次いでＣＨＣｌ３中に５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）を持つ第２カラムで精製した。収量：１１５ｍｇ（２４％）。
【０４０７】
【化１６５】
2009526761.tif 000124
実施例１３
１−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）−３−メチルブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４０８】
【化１６６】
2009526761.tif 000125
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルブチ−３−イン−２−アミンの製造：Ｚａｒａｇｏｚａ，Ｆ．ら，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２８３３に記載の方法を使用して製造した。攪拌したジエチルアミン（１０．３ｍＬ，９９．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−３−メチルブチ−１−イン（１０．２ｇ，９９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．７ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に０℃で塩化銅（Ｉ）（０．９８６ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温まで放置して温め、攪拌を４時間続けた。反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。褐色油状物を、Ｎ２下、大気圧で蒸留（１０５〜１１０℃）した。生成物を油状物（１．８５ｇ，９％）として得た。
【０４０９】
【化１６７】
2009526761.tif 000126
ステップＢ：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）−３−メチルブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの製造：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルブチ−３−イン−２−アミン（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で２４時間加熱したこと以外、実施例６、ステップＢに記載された手順を使用して製造した。粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。生成物をワックス状固体（１３ｍｇ，３１％）として得た。
【０４１０】
【化１６８】
2009526761.tif 000127
ステップＣ：１−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）−３−メチルブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）−３−メチルブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＣに記載の手順に従って製造した。粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物をワックス状固体（８ｍｇ，４０％）として得た。
【０４１１】
【化１６９】
2009526761.tif 000128
実施例１４
１−（４−（２−（４−（ジエチルアミノ）ブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４１２】
【化１７０】
2009526761.tif 000129
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジエチルブチ−３−イン−１−アミンの製造：Ｏｌｏｍｕｃｋｉ，Ｍ．，らＡｎｎ．Ｃｈｉｍ．１９６０，５，８４５に記載の方法を使用して製造した。攪拌したブチ−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２１．２ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（６．９１ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（１００ｍＬ）の混合物を、８０℃でＮ２下６時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を褐色油状物に濃縮した。粗製物を中程度真空（１０〜５０トール）下、ｐ−ジオキサンで、再び蒸留（５５−６５℃）した。生成物を油状物（７．６ｇ，２７％）として得、ｐ−ジオキサンを含む４２：５８における１Ｈ  ＮＭＲに基づく。
【０４１３】
【化１７１】
2009526761.tif 000130
ステップＢ：４−（２−（４−（ジエチルアミノ）ブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの製造：Ｎ，Ｎ−ジエチルブチ−３−イン−１−アミン（３０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；２００ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で７時間加熱したこと以外は、実施例６、ステップＢに記載の手順に従って製造した。粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物をワックス状固体（１２ｍｇ，６％）として得た。
【０４１４】
【化１７２】
2009526761.tif 000131
ステップＣ：１−（４−（２−（４−（ジエチルアミノ）ブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：４−（２−（４−（ジエチルアミノ）ブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＣに記載の手順に従って製造した。反応が完了した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。準備された生成物をワックス状固体（５ｍｇ，２８％）として得た。
【０４１５】
【化１７３】
2009526761.tif 000132
実施例１５
１−（３−フルオロ−４−（２−プロピルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４１６】
【化１７４】
2009526761.tif 000133
ステップＡ：３−フルオロ−４−（２−プロピルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（実施例６，ステップＢ）のアルキンの水素化の間で副生物として得た。Ｎ−４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（実施例６，ステップＢ；１０６ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（７２μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、炭素上のパラジウム（６１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ；デグサタイプ，１０ｗｔ％Ｐｄ，５０％水）および１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２（３×）でパージし、次いでパールシェーカーを用い、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下室温で１８時間振盪した。混合物をろ過し、Ｐｄ／ＣをＭｅＯＨで濯いだ。得られたろ液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＭｅＯＨ）で精製した。生成物をワックス状固体（８ｍｇ，８％）として得た。
【０４１７】
【化１７５】
2009526761.tif 000134
ステップＢ：１−（３−フルオロ−４−（２−プロピルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：３−フルオロ−４−（２−プロピルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に従って製造）の混合物を１：１トルエン／エタノール（０．５ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物をワックス状固体（８ｍｇ，５８％）として得た。
【０４１８】
【化１７６】
2009526761.tif 000135
実施例１６
１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４１９】
【化１７７】
2009526761.tif 000136
ステップＡ：１−（プロピ−２−イニル）ピペリジンの製造：米国特許公開公報第２００５／００２６９４４号に記載の方法を使用して製造した。攪拌したピペリジン（８５１ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍＬ）の混合物に、３−ブロモプロピ−１−イン（１．４９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ；トルエン中８０％）を室温で加えた。白色懸濁液を室温で１８時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、ろ液を濃縮して、生成物を油状物（０．７０ｇ，５６％）として得た。
【０４２０】
【化１７８】
2009526761.tif 000137
ステップＢ：３−フルオロ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：１−（プロピ−２−イニル）ピペリジン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で５時間加熱したこと以外は、実施例６、ステップＢに記載の手順に従って製造した。粗製物を分取ＴＬＣ［ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含有）］により精製した。生成物をワックス状固体（４１ｍｇ，７１％）として得た。
【０４２１】
【化１７９】
2009526761.tif 000138
ステップＣ：１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：３−フルオロ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（４１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から、４：１ＥｔＯＨ／トルエン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）を溶剤として使用し、攪拌を室温で２時間続けたこと以外は、実施例６、ステップＣに記載の手順に従って製造した。処理および精製を、実施例１４、ステップＣに記載のように行った。生成物をワックス状固体（１５ｍｇ，２２％）として得た。
【０４２２】
【化１８０】
2009526761.tif 000139
実施例１７
１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４２３】
【化１８１】
2009526761.tif 000140
ステップＡ：１−メチル−４−（プロピ−２−イニル）ピペラジンの製造：１−メチルピペラジン（１．００ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）から、実施例１６、ステップＡに記載の手順を使用して製造した。粗生成物を油状物（０．９２ｇ，５０％；７５％の純度１Ｈ  ＮＭＲによる）として得た。
【０４２４】
【化１８２】
2009526761.tif 000141
ステップＢ：３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：１−メチル−４−（プロピ−２−イニル）ピペラジン（２６．８ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で７時間加熱したこと以外、実施例６、ステップＢに記載の手順に従って製造した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含有する）で溶出する分取ＴＬＣで精製した。生成物をワックス状固体（４０ｍｇ，７５％）として得た。
【０４２５】
【化１８３】
2009526761.tif 000142
ステップＣ：１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（６ｍＬ）を１：１トルエン／エタノール（２ｍＬ）に加えて共溶剤として使用し、激しい攪拌を室温で２時間続けたこと以外は、実施例６、ステップＣに記載の手順に従って製造した。処理および精製を、実施例１４、ステップＣ［（１−（４−（２−（４−（ジエチルアミノ）ブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素］に記載の方法のように行い、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨを使用して、分取ＴＬＣプレートを展開した。生成物をベージュ色粉末（３ｍｇ，５％）として得た。
【０４２６】
【化１８４】
2009526761.tif 000143
実施例１８
１−（４−（２−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４２７】
【化１８５】
2009526761.tif 000144
ステップＡ：１−エチル−４−（プロピ−２−イニル）ピペラジンの製造：１−エチルピペラジン（１．１４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、実施例１６、ステップＡに記載される手順を使用して製造した。粗生成物を油状物（１．１５ｇ，７３％）として得た。
【０４２８】
【化１８６】
2009526761.tif 000145
ステップＢ：４−（２−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの製造：１−エチル−４−（プロピ−２−イニル）ピペラジン（５９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で７時間加熱したこと以外は、実施例６、ステップＢに記載した手順に従って製造した。粗製物を分取ＴＬＣ［ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含有する）］で精製した。生成物をワックス状固体（４８ｍｇ，４０％）として得た。
【０４２９】
【化１８７】
2009526761.tif 000146
ステップＣ：１−（４−（２−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：４−（２−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（４４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（２ｍＬ）を１：１トルエン／エタノール（２ｍＬ）に加え共溶剤として使用し、攪拌を室温で２時間続けたこと以外は、実施例６、ステップＣに記載された手順に従って製造した。処理および精製を、実施例１４、ステップＣに記載のように行い、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨを使用して、分取ＴＬＣプレートを展開した。生成物をベージュ色粉末（５ｍｇ，８％）として得た。
【０４３０】
【化１８８】
2009526761.tif 000147
実施例１９
１−（３−フルオロ−４−（２−（３−モルホリノプロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４３１】
【化１８９】
2009526761.tif 000148
ステップＡ：４−（プロピ−２−イニル）モルホリンの製造：モルホリン（０．８７１ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）から、実施例１６、ステップＡに記載の手順を使用して製造した。粗生成物を油状物（１．１３ｇ，８４％）として得た。
【０４３２】
【化１９０】
2009526761.tif 000149
ステップＢ：３−フルオロ−４−（２−（３−モルホリノプロピ−ｌ−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：４−（プロピ−２−イニル）モルホリン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で７時間加熱したこと以外は、実施例６、ステップＢに記載の手順に従って製造した。粗製物を分取ＴＬＣ［ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含有する）］により精製した。生成物をワックス状固体（３９ｍｇ，７７％）として得た。
【０４３３】
【化１９１】
2009526761.tif 000150
ステップＣ：１−（３−フルオロ−４−（２−（３−モルホリノプロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：３−フルオロ−４−（２−（３−モルホリノプロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から、３：１エタノール／トルエン（４ｍＬ）に加えて、ＤＭＦ（４ｍＬ）を共溶剤として使用し、攪拌を室温で２時間続けたこと以外は、実施例６、ステップＣに記載されて手順に従って製造した。処理および精製を実施例１４、ステップＣに記載されたように行った。生成物を白色粉末（１５ｍｇ，２６％）として得た。
【０４３４】
【化１９２】
2009526761.tif 000151
実施例２０
１−（４−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４３５】
【化１９３】
2009526761.tif 000152
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（プロピ−２−イニル）ピペリジン−４−アミンの製造：Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１．２８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、実施例１６、ステップＡに記載されて手順を使用して製造した。粗生成物を油状物（１．６０ｇ，６５％；１Ｈ  ＮＭＲによる純度：６７％）として得た。
【０４３６】
【化１９４】
2009526761.tif 000153
ステップＢ：１−（３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの製造：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（プロピ−２−イニル）ピペリジン−４−アミン（３２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で７時間加熱したこと以外は、実施例６、ステップＢに記載の手順に従って製造した。粗製物を部分的に分取ＴＬＣ［ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）］で精製した。生成物をワックス状固体（３４ｍｇ，３１％；１Ｈ  ＮＭＲによる純度：５０％）として得、それをさらに精製することなく次に用いた。
【０４３７】
【化１９５】
2009526761.tif 000154
ステップＣ：１−（４−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：１−（３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３４ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）から、３：１エタノール／トルエン（４ｍＬ）に加えて、ＤＭＦ（２ｍＬ）を共溶剤として使用し、攪拌を室温で２時間続けたこと以外は、実施例６、ステップＣに記載された手順に従って製造した。２連続分取ＴＬＣプレートによる精製が必要であった（第一プレートではＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨで、次いで第二プレートでは３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）こと以外は、処理および精製を実施例１４、ステップＣに記載のように行った。生成物をベージュ色粉末（２ｍｇ，４％）として得た。
【０４３８】
【化１９６】
2009526761.tif 000155
実施例２１
１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−チアピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４３９】
【化１９７】
2009526761.tif 000156
ステップＡ：４−（２−（３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−チアピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミンの製造：３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；５０ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）および市販のＮ−プロパルギル−Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−チアピペリジン（３４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で５時間加熱したこと以外は、実施例６，ステップＢに記載された手順に従って製造した。粗製物を分取ＴＬＣ［ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）］によって精製した。生成物を白色粉末（４５ｍｇ，６７％）として得た。
【０４４０】
【化１９８】
2009526761.tif 000157
ステップＢ：１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−チアピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：４−（２−（３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−チアピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、４：１エタノール／トルエン（５ｍＬ）に加えて、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を共溶剤として使用し、攪拌を室温で２時間続けたこと以外は、実施例６、ステップＣに記載する手順に従って製造した。処理および精製を実施例１４、ステップＣに記載するように行った。生成物をベージュ色粉末（１４ｍｇ，１６％）として得た。
【０４４１】
【化１９９】
2009526761.tif 000158
実施例２２
１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（Ｓ−オキソ−４−チアピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４４２】
【化２００】
2009526761.tif 000159
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルチオモルホリン−４−カルボキシレートの製造：攪拌したチオモルホリン（１９４ｇ，１．８７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）溶液をＮ２下０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８９ｇ，１．７８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）溶液を添加ロートを介して４時間かけて加えた。反応系を室温まで温め、攪拌を１８時間継続した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２×５００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗製物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）とともに１８時間攪拌し、次いでろ過し、白色粉末（２４３ｇ，６７％）を得た。
【０４４３】
ステップＢ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−オキソ−４−チアピペリジンの製造：機械的に攪拌したｔｅｒｔ−ブチルチオモルホリン−４−カルボキシレート（２４３ｇ，１．１９ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）およびＨ２Ｏ（１．５Ｌ）の混合物を０℃に冷却した。固形ＮａＩＯ４（２８０ｇ，１．３ｍｏｌ）を少しずつ２時間にわたって加えた。便宜上、懸濁液を室温で３日間攪拌した。固体をろ過し、ＭｅＯＨ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮した。残った水を固形ＮａＣｌで飽和にし、水相をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、生成物（２５５ｇ，９７％）を得た。
【０４４４】
ステップＣ：Ｓ−オキソ−４−チアピペリジン塩酸塩の製造：ジエチルエーテル（１．３Ｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−オキソ−４−チアピペリジン（０２ｇ，０．９１８ｍｏｌ）および２ＮのＨＣｌの混合物を、室温で１８時間機械的に攪拌した。懸濁液をろ過した。固体を熱イソプロパノール（３００ｍＬ）で粉砕し、室温に冷却し、ろ過し、イソプロパノール（２×５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。高真空下で乾燥した後、生成物をベージュ色粉末（１００ｇ，７０％）として得た。
【０４４５】
【化２０１】
2009526761.tif 000160
ステップＤ：Ｎ−プロパルギルＳ−オキソ−４−チアピペリジンの製造：Ｓ−オキソ−４−チアピペリジン塩酸塩（１．２８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、実施例１６、ステップＡに記載された手順を使用して製造した。粗生成物をワックス状固体（２４２ｍｇ，５１％）として得た。
【０４４６】
【化２０２】
2009526761.tif 000161
ステップＥ：１−（３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）−Ｓ−オキソ−４−チアピペリジンの製造：Ｎ−プロパルギルＳ−オキソ−４−チアピペリジン（３０．５ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；５０ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で７時間加熱したこと以外は、実施例６、ステップＢに記載された手順に従って製造した。粗製物を分取ＴＬＣ［ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）］で精製した。生成物をワックス状固体（４５ｍｇ，７４％）として得た。
【０４４７】
【化２０３】
2009526761.tif 000162
ステップＦ：１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（Ｓ−オキソ−４−チアピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：１−（３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）−Ｓ−オキソ−４−チアピペリジン（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から、１：１エタノール／トルエン（２ｍＬ）に加えてＤＭＦ（２ｍＬ）を共溶剤として使用し、攪拌を室温で２時間続けたこと以外は、実施例６、ステップＣに記載された手順に従って製造した。処理および精製を、ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨを使用して、分取ＴＬＣプレートを展開したこと以外は、実施例１４、ステップＣに記載するように行った。生成物をベージュ色粉末（１０ｍｇ，１５％）として得た。
【０４４８】
【化２０４】
2009526761.tif 000163
実施例２３
１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４４９】
【化２０５】
2009526761.tif 000164
ステップＡ：ベンジル４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：攪拌し、氷浴で冷却したベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３０８ｇ，１．３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、トリメチル（トルフルオロメチル）シラン（２２９ｇ，１．６１ｍｏｌ）を、添加ロートを介して１５分かけて加えた。１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１３．２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を該混合物にゆっくりと滴下した。１６時間周囲温度で攪拌した後、混合物に追加のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２５．０ｇ，１７６ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。混合物を容積５００ｍＬに濃縮し、ＭｅＯＨ（３Ｌ）で希釈し、氷浴で冷却し、濃ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を氷浴から取り出し、１時間攪拌し、真空濃縮した。得られた水性懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ，次いで２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗物質をトルエンから結晶化し、３５７ｇ（８９％）の生成物を白色固体として得た。
【０４５０】
ステップＢ：４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールの製造：攪拌したベンジル４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４７ｇ，１．１５ｍｏｌｅ）のＥｔＯＨ（１．２Ｌ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（デグサタイプ，１０ｗｔ％Ｐｄ，５０％Ｈ２Ｏ，２６．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（８５０ｍＬ，８．３９ｍｏｌ）を加えた。混合物を穏やかな還流で１時間加熱すると、僅かに発熱し、ガスが激しく蒸発した。周囲温度に冷却し、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、オレンジ色の固体を得た。粗製物質をＭＴＢＥから結晶化し、１６０ｇ（８３％）の生成物をオフホワイト固体として得た。
【０４５１】
【化２０６】
2009526761.tif 000165
ステップＣ：１−（プロピ−２−イニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールの製造：４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（１６９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）から、実施例１６、ステップＡに記載された手順を使用して製造した。粗生成物をワックス状固体（１４０ｍｇ，６６％）として得た。
【０４５２】
【化２０７】
2009526761.tif 000166
ステップＤ：１−（３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オールの製造：１−（プロピ−２−イニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、反応系を５０℃で７時間加熱したこと以外は、実施例６、ステップＢに記載した手順に従って製造した。粗製物を分取ＴＬＣ［ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）］により部分的に精製した。生成物をワックス状固体（２４ｍｇ）として得、さらに精製することなく次を行った。
【０４５３】
ステップＥ：１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：１−（３−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（２４ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）から、攪拌を室温で２時間続けたこと以外は、実施例６、ステップＣに記載の手順に従って製造した。処理および精製は、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを使用して分取ＴＬＣプレートを展開したこと以外は、実施例１４、ステップＣに記載する通りであった。生成物をベージュ色粉末（１ｍｇ，３％）として得た。
【０４５４】
【化２０８】
2009526761.tif 000167
実施例２４〜７１は、構造式：
【０４５５】
【化２０９】
2009526761.tif 000168
で表される化合物の製造を記載した。
【０４５６】
これらの化合物は、４−（２−（３−（ジエチルアミノ）−プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（（実施例６，ステップＢ）と、異なるカルボン酸およびスルホン酸（表１）を持つ、ポリスチレン−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェノール（ＰＳ−ＴＦＰ）樹脂との反応により製造した。ＰＳ−ＴＦＰ樹脂は、Ｓａｌｖｉｎｏ，Ｊ．Ｗ．らＪ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２０００，２，６９１−６９７に記載された条件を使用して、表１に載せたカルボン酸およびスルホン酸を入れた。
【０４５７】
実施例２４
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造
【０４５８】
【化２１０】
2009526761.tif 000169
ステップＡ：ポリスチレン−２，３，５，６−テトラフルオロ４−（メチルカルバモイル）フェニルアセテートの製造：これは、表１に挙げられたＰＳ−ＴＦＰ樹脂の製造の代表的な手順である。この実施例では、樹脂は、構造式：
【０４５９】
【化２１１】
2009526761.tif 000170
で表される。
【０４６０】
２００ｍｇのＰＳ−ＴＦＰ樹脂（１．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に、０．５ｍＬの０．６０Ｍ酢酸の乾燥ＤＭＦ溶液（０．３０ｍｍｏｌ）および１．５ｍＬの０．０８ＭのＤＭＡＰのＣＨ２Ｃｌ２（０．１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を１０分間振盪／攪拌した。これに続いて０．５ｍＬの１．７６ＭのＤＩＣのＣＨ２Ｃｌ２（０．８８ｍｍｏｌ）溶液を加え、溶液を室温で３時間混合した。混合物をろ過し、樹脂を、ＤＭＦ（３×３ｍＬ）、ＴＨＦ（３×３ｍＬ）、ＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、精製された樹脂結合ＴＦＰ活性エステルを得た。
【０４６１】
ステップＢ：Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）アセトアミドの製造：これは、実施例２４〜７１における標題化合物の合成の代表的な実施例である。
【０４６２】
２０ｍＬ容シンチレーションバイアルに、ポリスチレン−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアセテート（０．１７９ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４−（２−（３−（ジエチルアミノ）−プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（実施例６，ステップＢ，０．０２２ｇ，０．０５９５ｍｍｏｌ）を、前記樹脂に加え、混合物を、９６時間振盪しながら１００℃で加熱した。反応系を室温に冷却し、真空マスターおよびジョーンズ管を使用してろ過した。ろ液を、１３ｍｍ試験管に集めた。樹脂をＤＭＡ（２ｍＬ）で洗浄し、合計容量を４ｍＬとした。粗物質をチャンバーまたはバイアル保持器のために、ＧｅｎｅＶａｃ  ＤＤ−４のセットを使用して５０℃で乾燥した。真空は、水速で設定され、７ｍｍＨｇの圧力に達した。粗油状物を逆相クロマトグラフィー（以下の精製方法Ａを参照）で精製した。最終生成物は、ＴＦＡ塩であり、黄色油状物（６．９ｍｇ，１６％）を得た。最終純度：９７％，ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ４１２．１（Ｍ＋１）。
精製方法Ａ（実施例２４−７１に使用）：
カラム：
分取：ＹＭＣ  Ｂａｓｉｃ２５０×２０ｍｍＳ−１０ｕｍ  Ｓ／Ｎ＃２０９４６１
分析ＵＶ：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ５０×４．６ｍｍＳ−３ｕｍ  Ｓ／Ｎ＃０４０５０７２２７
分析ＭＳ：（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ−Ｓｏｕｔｈｐａｒｋ）Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍＳ−３．５ｕｍ  Ｓ／Ｎ＃ＵＳＩＡ００１４９１
溶剤：
ポンプＡ：０．１０％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ
ポンプＢ：０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル
検出器：
分取：ＵＶ＠２５４ｎｍ
分析：ＵＶ＠２２０および２５４ｎｍ；Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ
２ｍＬの５０／５０Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡを含む２．２ｍＬのアセトニトリルに溶解させたサンプル
移動相勾配：２５−９５％Ｂ、合計操作時間２５分、注射容量４２００μＬ
表１：実施例２４〜７１において、化合物を製造するために使用されたＰＳ−ＴＦＰ活性化された薬剤（カルボン酸およびスルホン酸）（順不同）
【０４６３】
【表１−１】
2009526761.tif 000171
【０４６４】
【表１−２】
2009526761.tif 000172
【０４６５】
【表１−３】
2009526761.tif 000173
【０４６６】
【表１−４】
2009526761.tif 000174
【０４６７】
【表１−５】
2009526761.tif 000175
表２は、代表的な実施例２４、ステップＡおよびＢに従って製造した実施例２４〜７１の化合物をまとめたものである。
【０４６８】
【表２−１】
2009526761.tif 000176
【０４６９】
【表２−２】
2009526761.tif 000177
【０４７０】
【表２−３】
2009526761.tif 000178
【０４７１】
【表２−４】
2009526761.tif 000179
【０４７２】
【表２−５】
2009526761.tif 000180
【０４７３】
【表２−６】
2009526761.tif 000181
【０４７４】
【表２−７】
2009526761.tif 000182
【０４７５】
【表２−８】
2009526761.tif 000183
【０４７６】
【表２−９】
2009526761.tif 000184
【０４７７】
【表２−１０】
2009526761.tif 000185
実施例７２
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０４７８】
【化２１２】
2009526761.tif 000186
ステップＡ：４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：２−フルオロ−４−アミノフェノールを４−アミノフェノールに代えたこと以外は、実施例６、ステップＡと同じ方法で製造した。油状物を１：１ＡＣＮ／水で粉砕し、薄いオレンジ色の固体（３５０ｍｇ，３１％）を得た。
【０４７９】
【化２１３】
2009526761.tif 000187
ステップＢ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：１００ｍＬ容の単一口丸底フラスコに、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６）によって記載された方法を使用して製造した１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．２７７３ｇ，１．２４３ｍｍｏｌと、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とを充填した。触媒ＤＭＦ（１０マイクロリットル）を反応混合物に加えた。攪拌しながら、オキサリルジクロリド（０．１０６７ｍＬ，１．２４３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３０分攪拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例７２，ステップＡ，０．５００ｇ，０．８２８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌し、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、バイオタージ４０Ｓカラム（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物をベージュ色の固体（１５５ｍｇ，２９％）として得た。
【０４８０】
【化２１４】
2009526761.tif 000188
ステップＣ：Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１５５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルプロピ−２−イン−１−アミン（２４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢの手順に従って製造した。粗生成物をバイオタージ１２Ｍ  Ｃ１８カラムを使用するＨｏｒｉｚｏｎ逆相で精製した。粗製物を、ＥｔＯＡｃを持つサンプレット（ｓａｍｐｌｅｔ）に載せ、真空乾燥した。生成物を５５〜７５％アセトニトリルで溶出し、白色粉末（３２ｍｇ，２４％）として得た。
【０４８１】
【化２１５】
2009526761.tif 000189
実施例７３
イソブチル４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバメートの製造
【０４８２】
【化２１６】
2009526761.tif 000190
２５ｍＬ容の単一口丸底フラスコに、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（４２ｍｇ，０．１６９４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を窒素下で充填し、ドライアイス浴で−７８℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（０．０３７ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．０１９ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩温めた。反応混合物を濃縮し、残渣をバイオタージ１５Ｍカラム（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物は、白色のワックス状固体（０．８ｍｇ，２％）であった。
【０４８３】
【化２１７】
2009526761.tif 000191
実施例７４
１−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４８４】
【化２１８】
2009526761.tif 000192
ステップＡ：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例７２，ステップＡ；１３０ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルプロピ−２−イン−１−アミン（５８．９ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢの手順に従って製造した。生成物をバイオタージ４０Ｓカラム（ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物は、オレンジ色の油状物であり、これは放置すると結晶化した（４０ｍｇ，３１％）。
【０４８５】
【化２１９】
2009526761.tif 000193
ステップＢ：１−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＣの手順に従って製造した。生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣで精製した。生成物をオレンジ色の油状物（０．５ｍｇ，２％）として得た。
【０４８６】
【化２２０】
2009526761.tif 000194
実施例７５
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミドの製造
【０４８７】
【化２２１】
2009526761.tif 000195
標題化合物は、４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例７４，ステップＡ；２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＣに記載の手順を使用した場合の副生物であった。生成物をＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣで精製した。生成物を透明油状物（０．６ｍｇ，２％）として得た。
【０４８８】
【化２２２】
2009526761.tif 000196
実施例７６
１−（３−フルオロ−４−（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０４８９】
【化２２３】
2009526761.tif 000197
ステップＡ：３−フルオロ−４−（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：激しく攪拌した炭酸セシウム（１９０ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；１５０ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）、フェニルホウ素酸（５９．２ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、窒素下で１０分間脱ガスし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．４ｍｇ，０．０１９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をバイオタージ４０Ｓ（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物は、薄オレンジ色の固体（７５ｍｇ，５３％）であった。
【０４９０】
【化２２４】
2009526761.tif 000198
ステップＢ：１−（３−フルオロ−４−（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：３−フルオロ−４−（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＣの手順に従って製造した。ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣによって精製した。オレンジ色の油状物として生成物を単離し、これは放置すると固化した（１．０ｍｇ，１．７％）。
【０４９１】
【化２２５】
2009526761.tif 000199
実施例７７
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−フェニルチエノ［３．２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０４９２】
【化２２６】
2009526761.tif 000200
１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（３４．８４ｍｇ，０．１５６１ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６）によって記載された方法を使用して製造）および３−フルオロ−４−（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例７６，ステップＡ；３５ｍｇ，０．１０４０ｍｍｏｌ）から、実施例７３の手順に従って製造した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する分取ＴＬＣで精製した。生成物を薄黄色油状物として単離し、これを放置すると固化した（４．３ｍｇ，８％）。
【０４９３】
【化２２７】
2009526761.tif 000201
実施例７８
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０４９４】
【化２２８】
2009526761.tif 000202
ステップＡ：４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゼンアミンの製造：２−フルオロ−４−アミノフェノールを４−アミノ−３−メチルフェノールに代えたこと以外は実施例６、ステップＡと同じ方法で製造した。粗製物を、バイオタージ４０Ｓ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた油状物を熱ヘキサンで粉砕し、生成物を褐色の固体（２７０ｍｇ，１７％）として得た。
【０４９５】
【化２２９】
2009526761.tif 000203
ステップＢ：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゼンアミンの製造：４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゼンアミン（０．２５０ｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルプロピ−２−イン−１−アミン（０．０６８０ｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢの手順に従って製造した。粗製物をバイオタージ４０Ｓ（ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物はオレンジ色の油状物（１１６ｍｇ，３９％）であった。
【０４９６】
【化２３０】
2009526761.tif 000204
ステップＣ：Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゼンアミン（０．０７０ｇ，０．１３２２ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．０４４２４ｇ，０．１９８２ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６）によって記載された方法を使用して製造）から、実施例７３の手順に従って製造した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製した。生成物は、薄黄色の油状物（３．９ｍｇ，５％）であった。
【０４９７】
【化２３１】
2009526761.tif 000205
実施例７９
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０４９８】
【化２３２】
2009526761.tif 000206
ステップＡ：４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３，５−ジメチルベンゼンアミンの製造：２−フルオロ−４−アミノフェノールを４−アミノ−２，６−ジメチルフェノールに代えたこと以外は、実施例６、ステップＡと同じ方法で製造した。粗製物を、バイオタージ４０Ｓ（ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた油状物を熱ヘキサンで粉砕し、生成物を褐色の固体（２００ｍｇ，１１％）として得た。
【０４９９】
【化２３３】
2009526761.tif 000207
ステップＢ：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３，５−ジメチルベンゼンアミンの製造：４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゼンアミン（０．２００ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルプロピ−２−イン−１−アミン（０．０４０ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢの手順に従って製造した。粗製物をバイオタージ４０Ｓ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物は、褐色油状物（１１０ｍｇ，３３％）であった。
【０５００】
【化２３４】
2009526761.tif 000208
ステップＣ：Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−ｌ−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゼンアミン（０．０７０ｇ，０．１３２２ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６）によって記載された方法を使用して製造）から、実施例７３の手順に従って製造した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する分取ＴＬＣで精製した。生成物は、薄黄色の油状物（１．０ｍｇ，１％）であった。
【０５０１】
【化２３５】
2009526761.tif 000209
実施例８０
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０５０２】
【化２３６】
2009526761.tif 000210
ステップＡ：４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの製造：２−フルオロ−４−アミノフェノールを４−アミノ−２−メチルフェノールに代えたこと以外は、実施例６、ステップＡと同じ方法で製造した。粗製物を、バイオタージ４０Ｓ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた油状物を熱ヘキサンで粉砕し、生成物をヘキサンに溶解した。ろ過および濃縮後の生成物は、褐色の固体（６０ｍｇ，４％）であった。
【０５０３】
【化２３７】
2009526761.tif 000211
ステップＢ：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミンの製造：４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゼンアミン（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルプロピ−２−イン−１−アミン（１６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢの手順に従って製造した。粗製物をバイオタージ４０Ｓ（ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物は褐色油状物（５１ｍｇ，６７％）であった。
【０５０４】
【化２３８】
2009526761.tif 000212
ステップＣ：Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゼンアミン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（４６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから、国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６によって記載された方法を使用して製造）から、実施例７４の手順に従って製造した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する分取ＴＬＣによって精製した。生成物は、薄黄色の油状物（０．８ｍｇ，１％）であった。
【０５０５】
【化２３９】
2009526761.tif 000213
実施例８１
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０５０６】
【化２４０】
2009526761.tif 000214
ステップＡ：３−クロロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：４−アミノ−２−フルオロフェノールを４−アミノ−２−クロロフェノールに代えたこと以外は、実施例６、ステップＡと同じ方法で製造した。粗製物をバイオタージ４０Ｓ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた油状物を熱ヘキサンで粉砕し、生成物をヘキサンに溶解した。ろ過および濃縮後、生成物は褐色油状物（９００ｍｇ，１５％）であった。
【０５０７】
【化２４１】
2009526761.tif 000215
ステップＢ：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：３−クロロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．３００ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．１６７ｇ，０．７４９ｍｍｏｌ；シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリンから国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６によって記載された方法を使用して製造）から、実施例７２、ステップＢの手順に従って製造した。粗製物をバイオタージ４０Ｓ（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。濃縮後、生成物は褐色油状物（１６０ｍｇ，２６％）であった。
【０５０８】
【化２４２】
2009526761.tif 000216
ステップＣ：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．１６０ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルプロピ−２−イン−１−アミン（０．０１３２ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢの手順に従って製造した。生成物をバイオタージ１２Ｍ  Ｃ１８カラムを使用するＨｏｒｉｚｏｎ逆相で精製した。粗製物をＥｔＯＡｃを持つサンプレットに載せ、真空乾燥した。生成物を水中５５〜７５％アセトニトリルで溶出し、白色粉末（２０ｍｇ，２６％）として得た。
【０５０９】
【化２４３】
2009526761.tif 000217
実施例８２
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アセトアミドの製造
【０５１０】
【化２４４】
2009526761.tif 000218
攪拌した３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１−Ｂ；６７ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温で窒素下、ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ，０．３８７ｍｍｏｌ）、次いで２−（ベンジルオキシ）アセチルクロライド（４１μＬ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応系をＣＨ２Ｃｌ２で３０ｍＬに希釈し、１０％のクエン酸（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を２／３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを有するバイオタージ１２Ｓカラムに載せ、溶出した。生成物を含む画分をプールし、濃縮し、黄色の油状物（６８ｍｇ，６４％）を得た。
【０５１１】
【化２４５】
2009526761.tif 000219
実施例８３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルブタンアミドの製造
【０５１２】
【化２４６】
2009526761.tif 000220
攪拌した４−フェニル酪酸（４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＴＨＦ溶液に、−７８℃で窒素下、Ｎ−メチルモルホリン（６６μＬ，０．６ｍｍｏｌ）、次いでイソブチルクロロホルメート（３４μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１，ステップＢ）の１ｍＬのＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を還流温度に温めた。一晩還流した後、反応系を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と１０％クエン酸（３０ｍＬ）との間で分配した。有機物を単離し、１０％クエン酸（１×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、２／３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを有するバイオタージ１２Ｓカラムに載せ、溶出した。生成物を含む画分をプールし、濃縮し、白色泡状物（６３ｍｇ，７７％）を得た。
【０５１３】
【化２４７】
2009526761.tif 000221
実施例８４
２−（４−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アセトアミドの製造
【０５１４】
【化２４８】
2009526761.tif 000222
４−フェニル酪酸を２−（４−クロロベンジルオキシ）酢酸に代え、実施例８３の方法に従って製造した。生成物を透明油状物（９０ｍｇ，１００％）として単離した。
【０５１５】
【化２４９】
2009526761.tif 000223
実施例８５
２−（３−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アセトアミドの製造
【０５１６】
【化２５０】
2009526761.tif 000224
４−フェニル酪酸を２−（３−クロロベンジルオキシ）酢酸に代え、実施例８３の方法に従って製造した。生成物を黄色固体（７１ｍｇ，８０％）として単離した。
【０５１７】
【化２５１】
2009526761.tif 000225
実施例８６
２−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アセトアミドの製造
【０５１８】
【化２５２】
2009526761.tif 000226
４−フェニル酪酸を２−（２−クロロベンジルオキシ）酢酸に代え、実施例８３の方法に従って製造した。生成物を透明油状物（７４ｍｇ，８４％）として単離した。
【０５１９】
【化２５３】
2009526761.tif 000227
実施例８７
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）プロパンアミドの製造
【０５２０】
【化２５４】
2009526761.tif 000228
４−フェニル酪酸を２−（ベンジルオキシ）プロパン酸に代え、実施例８３の方法に従って製造した。２−（ベンジルオキシ）プロパン酸は、Ｋａｔｏ，Ｄ．；ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３  ６８（１９），７２３４の方法に従って製造した。生成物を黄色の油状物（１００ｍｇ，９４％）として単離した。
【０５２１】
【化２５５】
2009526761.tif 000229
実施例８８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボキサミドの製造
【０５２２】
【化２５６】
2009526761.tif 000230
４−フェニル酪酸を２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボン酸に代え、実施例８３の方法に従って製造した。生成物を黄色の油状物（７０ｍｇ，７８％）として単離した。
【０５２３】
【化２５７】
2009526761.tif 000231
実施例８９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造
【０５２４】
【化２５８】
2009526761.tif 000232
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（３８ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８８ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６２ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１，ステップＢ；４０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．０６４ｍＬ，０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１＝Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ〜１：３＝Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、３８ｍｇ（５３％）の目的生成物を得た。
【０５２５】
【化２５９】
2009526761.tif 000233
実施例９０
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造
【０５２６】
【化２６０】
2009526761.tif 000234
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸に代え、実施例８９の手順に従って製造した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１＝Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ〜１：３＝Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、１５ｍｇ（２０％）の目的生成物を得た。
【０５２７】
【化２６１】
2009526761.tif 000235
ＬＲＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｅ４８２．０，４８４．０（Ｍ＋１，Ｃｌパターン）検出。
【０５２８】
実施例９１
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造
【０５２９】
【化２６２】
2009526761.tif 000236
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸に代え、実施例８９の手順に従って製造した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１＝Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ〜１：３＝Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、２１．１ｍｇ（２８％）の目的生成物を得た。
【０５３０】
【化２６３】
2009526761.tif 000237
ＬＲＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｅ５００．０，５０２．０（Ｍ＋１，Ｃｌパターン）検出。
【０５３１】
実施例９２
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造
【０５３２】
【化２６４】
2009526761.tif 000238
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸を４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（実施例６，ステップＢ）に代えて、実施例８９の手順に従って製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）で精製して、４．５ｍｇ（５８％）の目的生成物を得た。
【０５３３】
【化２６５】
2009526761.tif 000239
実施例９３
Ｎ−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３．２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の製造
【０５３４】
【化２６６】
2009526761.tif 000240
攪拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（２−（３−（ジエチルアミノ）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３５；２ｍｇ，０．００３３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．８３ｍｇ，０．０３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、生成物を透明油状物として得た。収量：１．２ｍｇ（４７％）
【０５３５】
【化２６７】
2009526761.tif 000241
実施例９４
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペリジニル）メチル）フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０５３６】
【化２６８】
2009526761.tif 000242
ステップＡ：４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの製造：密閉可能な管に、炭酸セシウム（０．３８０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルホウ素酸（０．１４６ｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）から得た３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；０．３００ｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、窒素下、１０分間脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４４９ｇ，０．０３８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージ４０Ｓで精製し、３５０ｍｇ（９８％）の目的生成物を黄色固体として得た。
【０５３７】
【化２６９】
2009526761.tif 000243
ステップＢ：３−フルオロ−４−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリンの製造：２０ｍＬバイアルに、１−メチルピペラジン（０．０４５７ｍＬ，０．４１２ｍｍｏｌ）、４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（実施例９４，ステップＡ；０．１５０ｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を３０分攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０９７７ｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり加え、次いで反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムでろ過し、濃縮し、生成物（１０３ｍｇ，６４％）を褐色の固体として得た。
【０５３８】
【化２７０】
2009526761.tif 000244
ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペリジニル）メチル）フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（３７．３２ｍｇ，０．１６７２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（５０ｍｇ，０．１１１５ｍｍｏｌ）から、実施例７２、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。生成物を、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージ４０Ｓカラムで精製した。生成物（１．１ｍｇ，１．５％）を白色固体として得た。
【０５３９】
【化２７１】
2009526761.tif 000245
実施例９５
１−（３−フルオロ−４−（２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０５４０】
【化２７２】
2009526761.tif 000246
ステップＡ：４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造：３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；０．３００ｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）および４−（メチルカルバモイル）フェニルホウ素酸（０．１７４ｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）から、実施例９４、ステップＡに記載する手順に従い製造した。熱ＭｅＯＨからの粉砕によって精製し、生成物（２１０ｍｇ，９６％）を褐色の固体として得た。
【０５４１】
【化２７３】
2009526761.tif 000247
ステップＢ：１−（３−フルオロ−４−（２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：丸底フラスコに、４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ｌ００ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）および１：１トルエン／エタノール（１ｍＬ）を充填し、２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（９０．１ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に記載の手順に従って製造）をトルエン（０．５ｍＬ）溶液として加えた。粗反応混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、生成物（２６ｍｇ，１７％）を集め、白色析出物をろ過により白色ワックス状固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）９６％５７１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出；
【０５４２】
【化２７４】
2009526761.tif 000248
実施例９６
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）−メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミドの製造
【０５４３】
【化２７５】
2009526761.tif 000249
ステップＡ：１−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジンの製造：丸底フラスコに、１−メチルピペラジン（２．０２ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモフラン−２−カルバルデヒド（３．０３ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を充填した。反応混合物を３０分攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．７７ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いでＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、生成物（２．３５ｇ，５０％）をオレンジ色の固体として得た。
【０５４４】
【化２７６】
2009526761.tif 000250
ステップＢ：１−メチル−４−（（５−（トリブチルスタンニル）フラン−２−イル）メチル）ピペラジンの製造：丸底フラスコに、１−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（１．２９ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。溶液を、ドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（６．５６ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ；ペンタン中１．６Ｍ）を加え、反応混合物を３０分攪拌した。トリブチルクロロスタンナン（１．１２ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分攪拌した。反応混合物をｐＨ７のリン酸緩衝液（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄（２×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。バイオタージ４０Ｓ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物（１．２０ｇ，５２％）を緑色油状物として単離した。
【０５４５】
【化２７７】
2009526761.tif 000251
ステップＣ：３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：丸底フラスコを、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；０．６００ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（（５−（トリブチルスタンニル）フラン−２−イル）メチル）ピペラジン（０．８０２ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５０ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素下９０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ飽和ＮＨ３（９５：５）で溶出するバイオタージ４０Ｓで精製し、４３０ｍｇ（６０％）の生成物を薄い緑色固体として得た。
【０５４６】
【化２７８】
2009526761.tif 000252
ステップＤ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−イル）メチル）フラン−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミドの製造：５ｍＬ容丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（３２ｍｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）および１：１トルエン／エタノール（１ｍＬ）を加えた。２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（２５．３ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に記載の手順に従って製造）を、トルエン（０．５ｍＬ）溶液として加えた。３０分室温で攪拌した後、粗製物を真空濃縮した。粗製物をＭｅＯＨに溶解し、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣで精製した。生成物を、Ｒｆ０．３での未反応出発物質の真上のＲｆ０．４で集め、生成物（５ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ６２６（Ｍ＋ｌ）検出；
【０５４７】
【化２７９】
2009526761.tif 000253
実施例９７
１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（１−（４−メチルピペリジニル）メチル）フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０５４８】
【化２８０】
2009526761.tif 000254
ステップＡ：１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（１−（４−メチルピペリジニル）メチル）フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：３−フルオロ−４−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例９４，ステップＢ；３２ｍｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）および２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（８５．１ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に記載の手順に従って製造）から、実施例９６、ステップＤに記載の手順を使用して製造した。粗生成物を、分取ＴＬＣ９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を、白色固体（４．８ｍｇ，１１％）として得た。
【０５４９】
【化２８１】
2009526761.tif 000255
ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）ｍ／ｅ６２６（Ｍ＋１）検出。
【０５５０】
実施例９８
１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（１−ピラゾロ）メチル）フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０５５１】
【化２８２】
2009526761.tif 000256
ステップＡ：４−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１００ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）：３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；０．３００ｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）および４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニルホウ素酸（０．１９６ｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）から、実施例９４、ステップＡに記載の手順を使用して製造し、生成物（２１０ｍｇ，３６％）を褐色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋１）検出。
【０５５２】
ステップＢ：１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（１−ピラゾロ）メチル）フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：４−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１００ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）および２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（８５．１ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に記載の手順に従って製造）から、実施例９６、ステップＤに記載の手順を使用して製造し、生成物（５５ｍｇ，３８％）を白色固体として得た。
【０５５３】
【化２８３】
2009526761.tif 000257
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ５９４（Ｍ＋１）検出。
【０５５４】
実施例９９（代表的な実施例）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０５５５】
【化２８４】
2009526761.tif 000258
ステップＡ：４−（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンの製造：この化合物は、４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例７２，ステップＡ）およびフェニルホウ素酸から、実施例９４、ステップＡに記載の手順を使用して製造することができる。
【０５５６】
ステップＢ：Ｎ−（４−（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：標題化合物は、４−（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミンおよび１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸および４−フルオロアニリン（国際公開公報第２００５／０３０１４０号に、ならびにＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９６，２６（４），８３３−８３６）によって記載された方法を使用して製造）から、実施例７３に記載の手順を使用して製造することができる。
【０５５７】
実施例１００
１−（３−フルオロ−４−（２−（２−フリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０５５８】
【化２８５】
2009526761.tif 000259
ステップＡ：３−フルオロ−４−（２−（フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン：１００ｍＬ容の単一口丸底フラスコに、実施例６、ステップＡの３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．３００ｇ，０．７７６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２７２６ｇ，０．０３８８４ｍｍｏｌ）、トリブチル（フラン−２−イル）スタンナン（０．２９３１ｍｌ，０．９３２２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）を充填した。窒素下９０℃で６時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。反応混合物を熱ＭｅＯＨで粉砕することによって精製した。生成物（１７０ｍｇ，５７％）を褐色の固体として単離した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ３２７（Ｍ＋１）検出。
【０５５９】
ステップＢ：ステップＡで得た１−（３−フルオロ−４−（２−（２−フリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：３−フルオロ−４−（２−（フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（１００ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）および２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（１０９ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に記載の手順に従って製造）から、実施例９６、ステップＤに記載の手順を使用して製造した。生成物（６ｍｇ，４％）を白色固体として集めた。
【０５６０】
【化２８６】
2009526761.tif 000260
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）検出。
【０５６１】
実施例１０１
１−（３−フルオロ−４−（２−（４−カルボエトキシ）フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造
【０５６２】
【化２８７】
2009526761.tif 000261
ステップＡ：エチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート：３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ；０．３００ｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）および４−（メトキシカルボニル）フェニルホウ素酸（０．１７５ｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）から、実施例９４、ステップＡに記載の手順を使用して製造した。生成物（１７８ｍｇ，４７％）を褐色の固体として単離した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋１）検出。
【０５６３】
ステップＢ：１−（３−フルオロ−４−（２−（２−フリル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素の製造：エチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）および２−フェニルエタノイルイソチオシアネート（１７ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，１１１５−１１１９に記載の手順に従って製造）から、実施例９６、ステップＤに記載の手順を使用して製造した。生成物（２ｍｇ，６％）をオレンジ色の固体として集めた。
【０５６４】
【化２８８】
2009526761.tif 000262
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ５８６（Ｍ＋１）検出。
【０５６５】
実施例１０２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造
【０５６６】
【化２８９】
2009526761.tif 000263
ステップＡ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造：標題化合物を、３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１７，ステップＢ）および１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸から、実施例８９に記載の手順に従って製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、４．７ｍｇ（３１％）の目的生成物を得た。
【０５６７】
【化２９０】
2009526761.tif 000264
実施例１０３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０５６８】
【化２９１】
2009526761.tif 000265
ステップＡ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造：標題化合物を、３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１７，ステップＢ）および１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（米国特許公開公報第２００５／０２３９８２０号に記載の方法を使用して、メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートおよび４−フルオロアニリンから製造し、次いで加水分解した）から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、３ｍｇ（１９％）の目的生成物を得た。
【０５６９】
【化２９２】
2009526761.tif 000266
実施例１０４
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造
【０５７０】
【化２９３】
2009526761.tif 000267
ステップＡ：（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドの製造：１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ，３０．７５ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）の混合物を、攪拌しながら、グリオキサルの４０％水溶液（１７．６ｍＬ，１５３．８ｍｍｏｌ）に２０分かけて加えた。攪拌を２時間続け、次いで混合物をろ過した。析出物を水洗し、乾燥し、５．０ｇ（９８％）の目的生成物を得た。
【０５７１】
【化２９４】
2009526761.tif 000268
ステップＢ：（Ｅ）−５−（２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの製造：ジオキサン−ジオン（１．４４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒド（１．６６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）懸濁液を、酢酸（５滴）およびピペリジン（５滴）で処理した。次いで、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。析出した縮合生成物をろ過し、石油エーテルで完全に洗浄し、２．８７ｇ（９８％）の目的生成物を得た。
【０５７２】
【化２９５】
2009526761.tif 000269
ステップＣ：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の製造：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．６０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．１３３ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間還流加熱した。塩を１Ｎの冷ＨＣｌ溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、０．４２ｇ（８７％）の目的生成物を得た。
【０５７３】
【化２９６】
2009526761.tif 000270
ステップＤ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：標題化合物を、実施例１７、ステップＢで得られた３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン、および２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、６．１ｍｇ（１８％）の目的生成物を得た。
【０５７４】
【化２９７】
2009526761.tif 000271
実施例１０５
２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０５７５】
【化２９８】
2009526761.tif 000272
ステップＡ：２−ベンジル−４−メトキシピリミジンの製造：２−クロロ−４−メトキシピリミジン（０．５００ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１２１ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で拡散した。ベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロマイド（８．３０ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ；０．５ＭのＴＨＦ溶液）を加え、反応混合物を還元温度で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗暗色褐色油状物を得た。粗生成物を、２０：１ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物（０．６７６ｇ，９８％）を暗色黄色の油状物として得た。
【０５７６】
【化２９９】
2009526761.tif 000273
ステップＢ：２−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：２−ベンジル−４−メトキシピリミジン（０．６７５ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（２．２８ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中４８ｗｔ％）を加えた。反応混合物を９５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。反応混合物のｐＨを６ＭのＮａＯＨ水溶液で５〜６に調整し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗黄色固体を得た。ジクロロメタンおよびジエチルエーテルを用いて粉砕することにより粗生成物を精製した。得られた個体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、集めて、真空乾燥し、目的生成物（０．５３１ｇ，８５％）をホフホワイト固体として得た。
【０５７７】
【化３００】
2009526761.tif 000274
ステップＣ：２−ベンジル−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：２−ベンジルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５３１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液に、臭素（０．１４６ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１０％  亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗黄色固体を得た。ジクロロメタンを用いて粉砕することにより粗生成物を精製した。得られた個体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、集め、真空乾燥して、目的生成物（０．３０２ｇ，４０％）をオフホワイト固体として得た。
【０５７８】
【化３０１】
2009526761.tif 000275
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２６５，２６７（Ｍ＋１，Ｂｒパターン）
ステップＤ：２−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：２−ベンジル−５−ブロモピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３００ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルホウ素酸（０．３３４ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．２４０ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗暗色黄色固体を得た。ジクロロメタンを用いて粉砕することにより粗生成物を精製した。得られた個体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、集め、真空乾燥した。ろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いた粉砕処理を繰り返した（２×）。固体を合わせ、目的生成物（０．２８４ｇ，６５％）を淡黄色固体として得た。
【０５７９】
【化３０２】
2009526761.tif 000276
ステップＥ：２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：２−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２８４ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）懸濁液を４０℃で２時間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、２０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物（０．１７７ｇ，８１％）を白色固体として得た。
【０５８０】
【化３０３】
2009526761.tif 000277
ステップＦ：２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ；Ｒａｇａｎ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３，７，６７６に記載の手順に従って製造）および２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０３３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗暗色黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：１ジクロロメタン／メタノール）、次いでジクロロメタンを用いた粉砕により粗生成物を精製した。得られた個体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、集め、真空乾燥し、目的生成物（０．００８ｇ，１７％）を淡黄色固体として得た。
【０５８１】
【化３０４】
2009526761.tif 000278
ステップＧ：２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（プロピ−２−イニル）ピペラジン（実施例１７，ステップＡ；５．０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｍｇ，０．０００７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２０ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間拡散し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｍｇ，０．０００７ｍｍｏｌ）を加えた。密閉した反応系を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を、１０：１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで直接精製した。目的生成物（６．６ｍｇ，８１％）を淡黄色固体として得た。
【０５８２】
【化３０５】
2009526761.tif 000279
実施例１０６
ｃ−Ｍｅｔ酵素アッセイ
ｃＭｅｔキナーゼ活性を測定するためのアッセイは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）に基づく。アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭのＭｇＣｌ２，０．５ｍＭのＭｎＣｌ２，１００μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム，０．０１％のトリトンＸ−１００，１ｍＭのＤＴＴ，最終ＤＭＳＯ濃度：１％（ｖ／ｖ））中の式Ｉの化合物、５０ｐＭのｃＭｅｔ（Ｈｉｓ標識組換えヒトＭｅｔ（アミノ酸９７４−末端）、バキュロウィルスによって発現）および５μＭのＡＴＰを、０．２５ｍｇ／ｍＬのＰＧＴが被覆されたプレート上で２０分、室温で培養する。反応混合物を洗浄によって除去し、リン酸化ポリマー基質を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に共役している０．２μｇ／ｍＬのホスホチロシン特異性モノクローナル抗体（ＰＹ２０）で検出する。１Ｍのリン酸を加え発現を止めた後、発色性基質（ＴＭＢ）の色を、分光分析計によって４５０ｎｍで定量する。
【０５８３】
実施例１０７
本発明の化合物の細胞活性は、以下の手順で測定できる。ＭＫＮ４５細胞を、１５０００細胞／ウェルの密度で、成長培地（ＲＰＭＩ，１０％ＦＢＳ）中のＣｏｓｔａｒ３９０４  ９６−ウェルプレートに平板種付けし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。次の日、１０倍濃度の化合物を１／１０体積、１１点希釈系列のウェルに加えた。希釈系列は、最初ＤＭＳＯ中１：３希釈、次いでＨＢＳＳ中１：２０希釈、細胞上の最終ＤＭＳＯ濃度０．５％で構成されていた。コントロールウェルを、０．５％ＤＭＳＯで処理した。希釈の代表的範囲は、５μＭ〜０．３ｎＭであり、これは、化合物の強度に依って２５μＭまで広げた。一度化合物を細胞に加えると、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間培養した。次いでプレートをＰＢＳで洗浄し、４％ホルムアルデヒド中に固定し、１０％メタノール溶液で再水和した。次いでプレートをＬｉｃｏｒブロッキング緩衝液でブロックした。リン酸化ｃＭｅｔの総濃度を、リン酸化ｃＭｅｔに対するウサギポリクロナール抗体、次いでＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０に共役する抗ウサギ抗体で培養することにより測定した。ハウスキーピングタンパク質ＧＡＰＤＨの濃度を参考にして、シグナルを細胞数における違いに関して標準化した。細胞を、ＧＡＰＤＨに対するマウスモノクローナル抗体、次いでＩＲｄｙｅ８００で標識化された抗マウス抗体で培養した。シグナルをＬｉｃｏｒで測定した。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０からの全体の蛍光シグナルは、その値をＩＲｄｙｅ８００シグナルの蛍光値で割ることによって標準化する。コントロールウェルの蛍光シグナルを１００％と規定し、リン酸化ｃＭｅｔの阻害のパーセントを、コントロールに対するパーセントとして表した。ＩＣ５Ｏ値は、標準４−パラメーターロジスティックモデルを使用し、コントロールデータのパーセントから決定した。
【０５８４】
実施例１０８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０５８５】
【化３０６】
2009526761.tif 000280
１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．０７６３５ｇ，０．３４２１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例９６，ステップＣ，０．１００ｇ，０．２２８０ｍｍｏｌ）から、実施例７２、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。生成物を、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージ４０Ｓカラムで精製した。生成物（３ｍｇ，２％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）６４２ｍ／ｚ（Ｍ−Ｉ）検出。
【０５８６】
【化３０７】
2009526761.tif 000281
実施例１０９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０５８７】
【化３０８】
2009526761.tif 000282
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，５０ｍｇ，０．０８４５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（プロピ−２−イニル）ピペラジン（実施例１７，ステップＡ，２９．２ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。粗製物を、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）で溶出する分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．５６）で精製した。生成物をワックス状固体（３６ｍｇ，６９％）として得た。ＨＰＬＣ：１００％の純度（２２０ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１００％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋１）検出；
【０５８８】
【化３０９】
2009526761.tif 000283
実施例１１０
Ｎ−（４−（２−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０５８９】
【化３１０】
2009526761.tif 000284
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，５０ｍｇ，０．０８４５ｍｍｏｌ）および１−エチル−４−（プロピ−２−イニル）ピペラジン（実施例１８，ステップＡ，３２．２ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。粗製物を、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）で溶出する分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．６７）で精製した。生成物を、ワックス状固体（５ｍｇ，１０％）として得た。ＨＰＬＣ：１００％の純度（２２０ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）：１００％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ６１４（Ｍ−１）検出；
【０５９０】
【化３１１】
2009526761.tif 000285
実施例１１１
Ｎ−（４−（２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０５９１】
【化３１２】
2009526761.tif 000286
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，５０ｍｇ，０．０８４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（プロピ−２−イニル）ピペリジン−４−アミン（実施例２０，ステップＡ，３５．１ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。粗製物を、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）で溶出する分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．３２）で精製した。生成物をさらに、３：１ペンタン／ＤＣＭ（５ｍＬ）を用いる粉砕によりさらに精製し、ろ過した。生成物をワックス状固体（４ｍｇ，７％）として得た。ＨＰＬＣ：１００％の純度（２２０ｎｍ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１００％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ６３０（Ｍ＋１）検出；
【０５９２】
【化３１３】
2009526761.tif 000287
実施例１１２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０５９３】
【化３１４】
2009526761.tif 000288
ステップＡ：１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリドの製造：丸底フラスコに、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（２．６６ｍｌ，１９．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を充填した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２．２０ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７９７ｍｌ，９．８６ｍｍｏｌ）（Ｒｙａｎ，Ｋ．；らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５６（２０００）３３０９−３３１８の手順に倣い製造）を窒素下で加えた。２時間攪拌した後、白色析出物が形成された。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機をろ過し、濃縮し、酸フッ化物を白色固体（１．８ｇ，８０％）として得た。
【０５９４】
【化３１５】
2009526761.tif 000289
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：２０ｍＬ容の密閉可能な管に、４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例９５、ステップＡ、０．２４０ｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリド（０．１７２ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を充填した。混合物を、窒素下５０℃で１２時間加熱した。次いで反応系を室温に冷却し、濃縮乾固した。粗残渣を、熱アセトニトリルを用いる粉砕を３回行い、精製し、生成物（２０２ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５９９ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出
【０５９５】
【化３１６】
2009526761.tif 000290
実施例１１３
Ｎ−（４−（２−（４−カルバモイルフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０５９６】
【化３１７】
2009526761.tif 000291
密閉可能なバイアルに、４−カルバモイルフェニルホウ素酸（０．０３１２ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，０．１００ｇ，０．０９４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０３０９ｇ，０．０９４７ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を充填した。窒素下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００５４７ｇ，０．００４７３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、組生成物を得た。該粗生成物を逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（６．９ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５８５ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出
【０５９７】
【化３１８】
2009526761.tif 000292
実施例１１４
Ｎ−（４−（２−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０５９８】
【化３１９】
2009526761.tif 000293
４−カルバモイルフェニルホウ素酸を４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルホウ素酸（０．０３８８ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１１３の手順に従って製造した。生成物を逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（１３．５ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６２５ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０５９９】
【化３２０】
2009526761.tif 000294
実施例１１５
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０６００】
【化３２１】
2009526761.tif 000295
４−カルバモイルフェニルホウ素酸を３−（メチルカルバモイル）フェニルホウ素酸（０．０３３９ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１１３の手順に従って製造した。生成物を逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーで精製した。画分を含む生成物をプールし、濃縮し、生成物（７．３ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６２５ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６０１】
【化３２２】
2009526761.tif 000296
実施例１１６
１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【０６０２】
【化３２３】
2009526761.tif 000297
ステップＡ：３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン：丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，２００ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（プロピ−２−イニル）ピペラジン（実施例１７，ステップＡ，２０５．８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５．１ｍｇ，０．０４７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．０７４ｍｇ，０．０４７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．４９ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、出発物質が消費されるまで（４時間）６０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（０．１５９ｇ，８４．２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋１）。
【０６０３】
【化３２４】
2009526761.tif 000298
ステップＢ：１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素の製造：丸底フラスコに、アジド（ピリジン−２−イル）メタノン（１８．７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，４６１５のｐｒｅｐ，ａｎｄ  ｕｓｅを参照）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、出発物質が消費されるまで（４時間）、８０℃で攪拌した。次いで、３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１０．０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、出発物質が消費されるまで（４時間）８０℃で攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た、該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１０．２ｍｇ，７８．３％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋１）。
【０６０４】
【化３２５】
2009526761.tif 000299
実施例１１７
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０６０５】
【化３２６】
2009526761.tif 000300
ステップＡ：（１−（プロピ−２−イニル）ピペリジン−４−イル）メタノールの製造：ピペリジン−４−イルメタノール（１．１５ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）から、実施例１６、ステップＡに記載された手順を使用して製造した。生成物を油状物（１．５１ｇ，８６％）として得た。
【０６０６】
【化３２７】
2009526761.tif 000301
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，２０ｍｇ，０．０３３８ｍｍｏｌ）および（１−（プロピ−２−イニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１０．４ｍｇ，０．０６７６ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。粗製物を、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．７２）で精製した。生成物をベージュ色粉末（６．７ｍｇ，３２％）として得た。ＨＰＬＣ：１００％の純度（２２０ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１００％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ６１７（Ｍ＋１）検出；
【０６０７】
【化３２８】
2009526761.tif 000302
実施例１１８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０６０８】
【化３２９】
2009526761.tif 000303
ステップＡ：１−（２−メチルブチ−３−イン−２−イル）ピペリジンの製造：ピペリジン（０．４２６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）から、実施例１３、ステップＡに記載された手順に従って製造した。
【０６０９】
【化３３０】
2009526761.tif 000304
収量：５８０ｍｇ（７１％）
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，２０ｍｇ，０．０３３８ｍｍｏｌ）および１−（２−メチルブチ−３−イン−２−イル）ピペリジン（１０．２ｍｇ，０．０６７６ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．３４）で精製した。適正な純度の生成物を得るために、ＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．４９）による第二精製を行った。生成物をベージュ色粉末（８ｍｇ，３８％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％の純度（２５４ｎｍ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）：１００％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ６１３（Ｍ−１）検出；
【０６１０】
【化３３１】
2009526761.tif 000305
実施例１１９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０６１１】
【化３３２】
2009526761.tif 000306
ステップＡ：（１−（２−メチルブチ−３−イン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの製造：ピペリジン−４−イルメタノール（０．５７６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）から、実施例１３、ステップＡに記載された手順に従って製造した。生成物をベージュ色固体（６４０ｍｇ，４７％）として得た。
【０６１２】
【化３３３】
2009526761.tif 000307
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，２０ｍｇ，０．０３３８ｍｍｏｌ）および（１−（２−メチルブチ−３−イン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１２．３ｍｇ，０．０６７６ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。粗製物を、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．６３）で精製した。化合物は、適正な純度の生成物を得るために、ＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣ（０．５厚，Ｒｆ＝０．１１）による第二精製を必要とした。生成物をベージュ色粉末（５ｍｇ，２３％）として得た。ＨＰＬＣ：９９％の純度（２５４ｎｍ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）：１００％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ６４３（Ｍ−１）検出；
【０６１３】
【化３３４】
2009526761.tif 000308
実施例１２０
Ｎ−（４−（２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチルブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０６１４】
【化３３５】
2009526761.tif 000309
ステップＡ：１−（プロピ−２−イニル）−１Ｈ−イミダゾールの製造：１Ｈ−イミダゾール（０．６８１ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）から、実施例１６、ステップＡに記載の手順に従って製造した。得られた粗製物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に再懸濁し、再ろ過し、油状不純物を除去した。ろ液を油状物（９０４ｍｇ，７８％）に濃縮した。
【０６１５】
【化３３６】
2009526761.tif 000310
ステップＢ：Ｎ−（４−（２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチルブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，２０ｍｇ，０．０３３８ｍｍｏｌ）および１−（プロピ−２−イニル）−１Ｈ−イミダゾール（７．１８ｍｇ，０．０６７６ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。粗製物を、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．６５）で精製した。生成物を、ＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨで溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．０６）再精製し、適正な純度の生成物を得た。生成物をベージュ色粉末（４ｍｇ，１８％）として得た。ＨＰＬＣ：８８％の純度（２２０ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）：１００％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ５６８（Ｍ−１）検出；
【０６１６】
【化３３７】
2009526761.tif 000311
実施例１２１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチ−１−イニル）チエノ［３．２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０６１７】
【化３３８】
2009526761.tif 000312
ステップＡ：１−メチル−４−（２−メチルブチ−３−イン−２−イル）ピペラジンの製造：１−メチルピペラジン（２．００ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から、実施例１３、ステップＡに記載された手順に従って製造した。生成物をベージュ色の固体（２．３ｇ，６９％）として得た。
【０６１８】
【化３３９】
2009526761.tif 000313
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，２０ｍｇ，０．０３３８ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（２−メチルブチ−３−イン−２−イル）ピペラジン（１１．２ｍｇ，０．０６７６ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．１６）で精製した。化合物を、ＣＨＣｌ３中１５％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）で溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．８４）で再精製し、適正な純度の生成物を得た。該生成物を、ベージュ色粉末（４ｍｇ，１８％）として得た。ＨＰＬＣ：９５％の純度（２２０ｎｍｎ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）：１００％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ６２９（Ｍ−１）検出；
【０６１９】
【化３４０】
2009526761.tif 000314
実施例１２２
１−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【０６２０】
【化３４１】
2009526761.tif 000315
３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１７，ステップＢ）および１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、１６．７ｍｇ（５２％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６４２．１，６４４．１（Ｍ＋１，Ｃｌパターン）
【０６２１】
【化３４２】
2009526761.tif 000316
実施例１２３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０６２２】
【化３４３】
2009526761.tif 000317
ステップＡ：（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパナールの製造：（４−フルオロフェニル）ヒドラジンＨＣｌ塩（２．０ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、攪拌しながら、２−オキソプロパナールの４０％水溶液（９．４１ｍＬ，６１．５ｍｍｏｌ）に２０分かけて加えた。攪拌を４時間続け、次いで混合物をろ過した。析出物を水洗し、乾燥し、目的生成物を得た。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：５０〜１：１０＝ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、副生物とともに２．０５ｇ（９３％）を得た。
【０６２３】
【化３４４】
2009526761.tif 000318
ステップＢ：２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の製造：２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．７１ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパナール（０．８８９ｇ，４．９３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液を、酢酸（５滴）およびピペリジン（５滴）で処理した。次いで、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。析出した縮合／環化物をろ取し、石油エーテルで十分に洗浄し、０．７０９ｇ（５８％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２４９．１（Ｍ＋１）
【０６２４】
【化３４５】
2009526761.tif 000319
ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１７，ステップＢ）および２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、４．５ｍｇ（１４％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６２７．３（Ｍ＋１）。
【０６２５】
【化３４６】
2009526761.tif 000320
実施例１２４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−（４−（１−（カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０６２６】
【化３４７】
2009526761.tif 000321
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレートの製造：攪拌したｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（０．４２７ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５３ｇ，４．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の懸濁液に、ベストマン−オオヒラ（Ｂｅｓｔｍａｎ−Ｏｈｉｒａ）試薬、ジメチル２−オキソ−１−ジアゾ−プロピルホスホネート（０．４６１ｇ，２．４０ｍｍｏｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００４，１，５９−６２参照）を全て一度に加えた。攪拌を窒素下で２０時間続けた。反応系をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の２：１混合物で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空濃縮した。収量：２５３ｍｇ（５５％）
【０６２７】
【化３４８】
2009526761.tif 000322
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−（４−（１−（カルバモイル）シクロプロパン−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，３５０ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ｍＬ）、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）、次いで２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．５Ｌ）で溶出するバイオタージフラッシュ４０Ｍで精製した。生成物をワックス（２９３ｍｇ，６８％）として単離した。ＨＰＬＣ：９２％の純度（２５４ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ６７３，５７３（ＢＯＣなし）（Ｍ＋１）検出；
【０６２８】
【化３４９】
2009526761.tif 000323
実施例１２５
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（２−（ピペリジン−４−イル）エチニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０６２９】
【化３５０】
2009526761.tif 000324
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−（４−（１−（カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１２４，ステップＢ，２０ｍｇ，０．０２９７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（３３９ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分攪拌した。反応系を真空濃縮し、トルエンを使用し共沸（３×５ｍＬ）した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と１：１水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空濃縮した。生成物を、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）で溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．２２）で精製した。生成物を、ベージュ色粉末（１０ｍｇ，５５％）として得た。ＨＰＬＣ：９３％の純度（２２０ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：９４％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋１）検出；
【０６３０】
【化３５１】
2009526761.tif 000325
実施例１２６
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０６３１】
【化３５２】
2009526761.tif 000326
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（プロピ−２−イニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）から、実施例１２４、ステップＡに記載の手順に従って製造した。生成物を油状物（２２３ｍｇ，４５％）として得た。
【０６３２】
【化３５３】
2009526761.tif 000327
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−（４−（１−（カルバモイル）シクロプロパン−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（実施例１２，ステップＡ，５０ｍｇ，０．０８４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（プロピ−２−イニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７．８ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）から、実施例６、ステップＢに記載の手順を使用して製造した。反応系を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣ（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．５２）で精製した。生成物を、１：１ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出する第二分取ＴＬＣ精製（０．５ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．０９）に供した。生成物をベージュ色粉末（２５ｍｇ，３１％）として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）：ｍ／ｚ６８５（Ｍ−１）検出。
【０６３３】
ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−（４−（１−（カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピ−２−イニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ，０．０３６４ｍｍｏｌ）から、実施例１２４、ステップＣに記載の手順に従って生成した。生成物を、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ（７ＮのＮＨ３を含む）で溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．１９）で精製した。生成物をベージュ色の粉末（１１ｍｇ，４４％）として得た。ＨＰＬＣ：８６％の純度（２２０ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：１００％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋１）検出；
【０６３４】
【化３５４】
2009526761.tif 000328
実施例１２７
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
【０６３５】
【化３５５】
2009526761.tif 000329
ステップＡ：メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの製造：１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．２０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６ｍＬ），ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）混合溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１．１ｍＬ，２．０Ｍ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分攪拌し、ＡｃＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３溶液（２×）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、目的生成物（０．２０６ｇ，９８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２３８．０（Ｍ＋１）。
【０６３６】
ステップＢ：メチル１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの製造：ＬｉＨ（１３．８ｍｇ，１．７３７ｍｍｏｌ）を、０℃でメチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．２０６ｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。３０分攪拌した後、ヨードメタン（０．１６ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に加え、次いで反応系を室温に温めた。反応混合物を１７時間攪拌し、４０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃで処理し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１９：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ０Ａｃ）で精製し、０．１４９ｇ（６８％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２５２．１（Ｍ＋ｌ）。
【０６３７】
【化３５６】
2009526761.tif 000330
ステップＣ：１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の製造：ＬｉＯＨ（１．２ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ）を、メチル１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（０．１４９ｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）混合物溶液に、室温で１時間で加えた。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１．４ｍＬ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、目的生成物（０．１３ｇ，９２％）を得た。
【０６３８】
【化３５７】
2009526761.tif 000331
ステップＤ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造：３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１７，ステップＢ）および１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、２６ｍｇ（８４％）の目的生成物を得た。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、６６ｍｇ（６２％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６１６．１（Ｍ＋１）。
【０６３９】
【化３５８】
2009526761.tif 000332
実施例１２８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０６４０】
【化３５９】
2009526761.tif 000333
４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例９５，ステップＡ）および２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１０４，ステップＣ）から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）で精製し、１２．５ｍｇ（４０％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６１０．２（Ｍ＋１）。
【０６４１】
【化３６０】
2009526761.tif 000334
実施例１２９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０６４２】
【化３６１】
2009526761.tif 000335
（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（実施例１２９，ステップＡ）および２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１０４，ステップＣ）から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）で精製し、５．４ｍｇ（２４％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６６６．３（Ｍ＋１）。
【０６４３】
【化３６２】
2009526761.tif 000336
実施例１３０
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０６４４】
【化３６３】
2009526761.tif 000337
ステップＡ：（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノンの製造：密閉可能な管に、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，０．２００ｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２５３ｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルホウ素酸（０．１８３ｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）を充填した。混合物を窒素下１０分脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９９ｇ，０．０２５９ｍｍｏｌ）を固体で加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱した。粗製物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１．２×３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで有機物を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する分取ＴＬＣ（２．０ｍｍ厚）で精製し、生成物（３１ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４５０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６４５】
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエン［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエン［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１１２、ステップＢの手順に従って製造した。生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣ（１．０ｍｍ厚）で精製し、Ｒｆ０．８でオフホワイトの固体として単離した（４．４ｍｇ，２１％）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６５５ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出
【０６４６】
【化３６４】
2009526761.tif 000338
実施例１３１
４−（７−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
【０６４７】
【化３６５】
2009526761.tif 000339
ステップＡ：７−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジンの製造：関連する方法が、国際公開公報第２００５／１２１１２５号に記載されている。還流冷却器を取り付けて、攪拌した７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１．４８ｇ，５．００ｍｍｏｌ，Ｒａｇａｎ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．２００３，７，６７６に従って製造）、炭酸セシウム（２．４４ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、窒素下１３５℃で加熱した。次に、６−クロロピリジン−３−オール（０．９７２ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をシリンジによって滴下（５０分の間にわたって約５分毎に２ｍＬ）した。添加が完了した後、反応系をさらに４時間加熱した。反応系を便宜のために室温で１８時間攪拌した。暗色混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分離した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を、水（３×２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空濃縮した。粗製物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）、次いで１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）で溶出するバイオタージフラッシュ４ＯＭで精製した。生成物をベージュ色の固体（６２８ｍｇ，３２％）として得た。
【０６４８】
【化３６６】
2009526761.tif 000340
ステップＢ：４−（７−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造：攪拌した４−（メチルカルバモイル）フェニルホウ素酸（０．１１２ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）、７−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１９４ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４４ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、窒素で５分間拡散し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３４７ｇ，０．０３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を密閉容器内で５時間８５℃に加熱した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、真空濃縮した。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する分取ＴＬＣ（２ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．３６）で精製した。生成物を、固体（１２９ｍｇ，５９％）として得た。ＨＰＬＣ：９８％の純度（２２０ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：９７％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）検出；
【０６４９】
【化３６７】
2009526761.tif 000341
実施例１３２
４−（７−（６−（４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル）ピリジン−３−イルオキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造
【０６５０】
【化３６８】
2009526761.tif 000342
この化合物を、７−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（実施例１３０，ステップＡ，０．１９４ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）から、実施例１３０、ステップＢで製造し、以下の精製の間に分離した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する分取ＴＬＣ（２ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．３２）で、粗製物を部分的に精製した。生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．１３）による第二精製に供した。生成物を、固体（５ｍｇ，２％）として得た。ＨＰＬＣ：９６％の純度（２５４ｎｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：９０％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋１）検出；
【０６５１】
【化３６９】
2009526761.tif 000343
実施例１３３
２−メトキシエチル４−（７−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
【０６５２】
【化３７０】
2009526761.tif 000344
ステップＡ：２−メトキシエチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエートの製造：丸底フラスコに、４−（メトキシカルボニル）フェニルホウ素酸（０．４７２ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，０．７５０ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９４９ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）を充填した。混合物を、窒素で１０分パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３５ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、８５℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた析出物をろ過により集めた。高真空乾燥後、生成物をオフホワイト固体として単離した（０．２６ｍｇ，２５％）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）４３９ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６５３】
ステップＢ：２−メトキシエチル４−（７−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエートの製造：４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを、２−メトキシエチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．２５７ｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１１２、ステップＢの手順に従って製造した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣ（２．０ｍｍ厚）で精製した。生成物をＲｆ０．８でオフホワイト固体として単離した（３５０ｍｇ，８７％）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６４４ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６５４】
【化３７１】
2009526761.tif 000345
実施例１３４
４−（７−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸
【０６５５】
【化３７２】
2009526761.tif 000346
フラスコを、２−メトキシエチル４−（７−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（実施例１３２，ステップＢ，０．３５０ｇ，０．５４３８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．１３０２ｇ，５．４３８ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）で充填した。室温で１８時間攪拌した後、混合物をＨＣｌ（１Ｎ水溶液）でｐＨ１の酸性とした。析出物をろ過し、生成物を真空乾燥し、薄灰色固体（２００ｍｇ，６０％）を得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５８６ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６５６】
【化３７３】
2009526761.tif 000347
実施例１３５
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３．２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【０６５７】
【化３７４】
2009526761.tif 000348
ステップＡ：４−（７−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造：攪拌した４−（７−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１３０，ステップＢ，７８ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ，０．４３３ｍＬ，０．４３３ｍｍｏｌ，ヘキサン中１Ｍ）およびＰｄ２（ｄｂａ３）（９．０２ｍｇ，０．００９８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐ，Ｐ−ジシクロヘキシル（３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−フェニル）ホスフィン（７．７５ｍｇ，０．０１９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素で２分間拡散し、次いで８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌を続けた。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）と１：１飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水（５ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する分取ＴＬＣプレート（１ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．４５）で精製した。生成物を、ベージュ色のワックス状固体（１１ｍｇ，１２％）として得た。
【０６５８】
【化３７５】
2009526761.tif 000349
ステップＢ：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリドの製造：Ｒｙａｎ，Ｋ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２０００，５６，３３０９−３３１８の手順に基づく。丸底フラスコに、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（２．６６ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を充填した。次に、窒素下でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２．２０ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７９７ｍｌ，９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌すると、白色析出物を形成した。反応系を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機物を分離した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、酸フッ化物を白色固体として得た。
【０６５９】
【化３７６】
2009526761.tif 000350
ステップＣ：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造：攪拌したＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の４−（７−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）および１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリド（９．９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と１：１飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水（５ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚，Ｒｆ＝０．３０）で精製した。生成物をベージュ色固体（２ｍｇ，１１％）として得た。ＨＰＬＣ：１００％の純度（２２０ｎｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：９４％の純度，２２０ｎｍ，ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋ｌ）検出；
【０６６０】
【化３７７】
2009526761.tif 000351
実施例１３６
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０６６１】
【化３７８】
2009526761.tif 000352
スクリューが付いたバイアルに、４−（７−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（実施例１３３，１１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（５．８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（３．７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７．２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。混合物を４０℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１で溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚）で精製し、生成物（５．０ｍｇ，４０％）をＲｆ０．４で得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）６２９ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６６２】
【化３７９】
2009526761.tif 000353
実施例１３７
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（キヌクリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０６６３】
【化３８０】
2009526761.tif 000354
Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩を、キヌクリジン−３−アミン（４．７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１３５の手順に従って製造した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１で溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚）で精製した。生成物（４．３ｍｇ，３２％）をＲｆ０．４で単離した。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６９４ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６６４】
【化３８１】
2009526761.tif 000355
実施例１３８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【０６６５】
【化３８２】
2009526761.tif 000356
ステップＡ：メチル１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造：ＬｉＨ（１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、０℃でメチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。３０分攪拌した後、ヨードメタン（０．０８ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を同温度で反応混合物に加え、反応系を室温に温めた。３日間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、目的生成物を得た。
【０６６６】
【化３８３】
2009526761.tif 000357
ステップＢ：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造：ＬｉＯＨ（１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）を、室温でメチル１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１１ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ混合物（比：３：１，８ｍＬ）溶液に加えた。２時間攪拌した後、１ＮのＨＣｌ（１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、目的生成物（０．０４４ｇ，２ステップ法で４４％）を得た。
【０６６７】
【化３８４】
2009526761.tif 000358
ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造：４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例９５，ステップＡ）および１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）で精製し、１１．１ｍｇ（３０％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５２９．２（Ｍ＋１）
【０６６８】
【化３８５】
2009526761.tif 000359
実施例１３９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０６６９】
【化３８６】
2009526761.tif 000360
Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩を１−メチルピペラジン（１．９ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１３５の手順に従って製造した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。生成物（１．０ｍｇ，７％）を単離した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）６６８ｍ／ｚ（Ｍ＋ｌ）検出。
【０６７０】
実施例１４０
Ｎ−（４−（２−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０６７１】
【化３８７】
2009526761.tif 000361
Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩を２−アミノプロパン−１，３−ジオール（３．４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１３５の手順に従って製造した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１で溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚）によって精製した。生成物（０．８ｍｇ，６％）をＲｆ０．３で単離した。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６５９ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６７２】
実施例１４１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０６７３】
【化３８８】
2009526761.tif 000362
Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩を２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（４．８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１３５の手順に従って製造した。逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。生成物（０．６ｍｇ，４％）を単離した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）６９６ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６７４】
実施例１４２
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
【０６７５】
【化３８９】
2009526761.tif 000363
Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩を（Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３．４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１３５の手順に従って製造した。逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。生成物（０．７ｍｇ，５％）を単離した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）６８５ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０６７６】
実施例１４３
４−（７−（２−フルオロ−４−（１−メチル−６−オキソ−２−（フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６７７】
【化３９０】
2009526761.tif 000364
ステップＡ：５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１０．００ｇ，４３．８８ｍｍｏｌ）から、欧州特許第１５０６９６７号に記載のように製造した。最終生成物（４．５９ｇ，５０％）。
【０６７８】
ステップＢ：５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、ＬｉＨ（０．０４４ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．５８９ｍＬ，９．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分、次いで６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、黄色の粗油状物を得た。粗生成物を、２５：１ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物（０．７６４ｇ，７２％）を黄色の結晶性固体として得た。
【０６７９】
【化３９１】
2009526761.tif 000365
ステップＣ：５−ブロモ−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５１０ｇ，２．２８２ｍｍｏｌ）、アニリン（０．２７１ｍｌ，２．９６７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．７６７ｇ，９．１２９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、目的生成物（０．６３６ｇ，９９％）を淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０６８０】
【化３９２】
2009526761.tif 000366
ステップＤ：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：５−ブロモ−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１４５ｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルホウ素酸（０．１５３ｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１１０ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）懸濁液を、１００℃で２０分攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、黒色の粗固体を得た。該粗生成物を、１０：１ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物（０．１３３ｇ，６４％）をオフホワイトワックス状固体として得た。
【０６８１】
【化３９３】
2009526761.tif 000367
ステップＥ：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１３３ｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）溶液を、４０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで２０：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物（０．１０３ｇ，１００％）を泡状白色固体として得た。
【０６８２】
【化３９４】
2009526761.tif 000368
ステップＦ：５−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１１３ｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）、７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０７５ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ；Ｒａｇａｎ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．２００３，７，６７６の手順に従って製造）およびＤＭＡＰ（０．００３ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（３ｍＬ）懸濁液を、窒素下で攪拌した。反応混合物を、１５０℃で７日間、次いで室温で２日間攪拌した。反応系を真空濃縮し、できるだけブロモベンゼンを除去した。得られたゴム状の褐色残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでＥｔＯＡｃを加え、暗色褐色の固体状析出物を得、これをろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。目的生成物を含むろ液を濃縮し、１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を含む生成物をプールし、濃縮し、目的生成物を得た（０．０２０ｍｇ）。不純物画分をプールし、濃縮し、２０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで再精製した。２回の精製から単離した生成物を合わせ、目的生成物（３９ｍｇ；２７％）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５７１（Ｍ＋１）。
【０６８３】
ステップＧ：４−（７−（２−フルオロ−４−（１−メチル−６−オキソ−２−（フェニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造：５−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０１８ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、４−（メチルカルバモイル）フェニルホウ素酸（０．００７ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（０．００５ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）懸濁液を、１００℃で３０分攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡黄色固体として得た（９．５ｍｇ；５２％）。
【０６８４】
【化３９５】
2009526761.tif 000369
実施例１４４
５−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０６８５】
【化３９６】
2009526761.tif 000370
５−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４３，ステップＦ，０．０１８ｇ，０．０３１６ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルホウ素酸（０．００９ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．００５ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）懸濁液を、１００℃で３０分攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡黄色固体として得た（１２．９ｍｇ；６５％）。
【０６８６】
【化３９７】
2009526761.tif 000371
実施例１４５
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−フェノキシベンズアミド
【０６８７】
【化３９８】
2009526761.tif 000372
３−フルオロ−４−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ−１−イニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例１７，ステップＢ）および２−フェノキシ安息香酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、２５ｍｇ（６７％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５９３．３（Ｍ＋１）。
【０６８８】
【化３９９】
2009526761.tif 000373
実施例１４６
４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０６８９】
【化４００】
2009526761.tif 000374
ステップＡ：メチル４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートの製造：ＬｉＨ（７．７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、０℃でメチル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。３０分攪拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１８ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を該温度で反応混合物に加え、反応系を５０℃に温めた。５０℃で３日間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）で精製し、８７ｍｇ（６４％）の目的生成物を得た。
【０６９０】
ステップＢ：４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸の製造：ＬｉＯＨ（０．８４ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）を、室温でメチル４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（８７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ混合物（比：３：１，２ｍＬ）溶液に加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液（０．１４ｍＬ）でｐＨ１の酸性とし、次いで濃縮し、目的生成物の塩を得た。
【０６９１】
【化４０１】
2009526761.tif 000375
ステップＣ：４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの製造：４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例９５，ステップＡ）および４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、８ｍｇ（２２％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５７０．２（Ｍ＋１）。
【０６９２】
【化４０２】
2009526761.tif 000376
実施例１４７
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
【０６９３】
【化４０３】
2009526761.tif 000377
ステップＡ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，２００．０ｍｇ，０．５１７９ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１４８．３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２９７．８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２０９．９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３３４．７ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、反応系をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ジクロロメタン／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（２１３ｍｇ，８０．４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋１）。
【０６９４】
【化４０４】
2009526761.tif 000378
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（２０．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、４−（メチルカルバモイル）フェニルホウ素酸（２１．０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．０４ｍｇ，０．００７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０９８ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を６０℃で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（５．３ｍｇ，収量は２６．１％である）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５１７（Ｍ−１）。
【０６９５】
【化４０５】
2009526761.tif 000379
実施例１４８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
【０６９６】
【化４０６】
2009526761.tif 000380
ステップＡ：２−オキソピロリジン−３−カルボン酸の製造：フラスコに、メチル２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）、カリウムトリメチルシラノレート（１３４４ｍｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、ＨＣｌ（２０ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を加え、混合物を３０分攪拌した。次いで、混合物をろ過して固体を除去し、溶剤を減圧除去し、粗生成物（１８８．７ｍｇ，４１．８４％）を得た。これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０６９７】
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造：フラスコに、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，１５０．０ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）、２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１００．３ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２３．４ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１５７．５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３４７ｍｌ，１．９４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４〜４／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（８５．０ｍｇ，４４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９７％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ４９８（Ｍ＋１）。
【０６９８】
ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（１５．０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、４−（メチルカルバモイル）フェニルホウ素酸（１６．２ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．９７ｍｇ，０．００６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７５４ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、１００℃で出発物質が消費されるまで（４時間）攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（３．６ｍｇ，２３．７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋１）。
【０６９９】
【化４０７】
2009526761.tif 000381
実施例１４９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７００】
【化４０８】
2009526761.tif 000382
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造：丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，２００．０ｍｇ，０．５１８）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１６０．１ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１９．７ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３０ｍｌ，２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、窒素下１００℃で出発物質が消費されるまで（４時間）攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１８３．４ｍｇ，８０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋１）。
【０７０１】
【化４０９】
2009526761.tif 000383
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの製造：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１０４，ステップＣ，３１．８ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３９．１ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２７．５ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６１ｍｌ，０．３４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、反応系をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（２７．３ｍｇ，６１．１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６５８（Ｍ＋ｌ）。
【０７０２】
【化４１０】
2009526761.tif 000384
ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：単一口の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２７．３ｍｇ，０．０４１５ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（４時間）攪拌した。次いで溶剤を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１６．７ｍｇ，７２．２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５５８（Ｍ＋１）。
【０７０３】
【化４１１】
2009526761.tif 000385
実施例１５０
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３．２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミド
【０７０４】
【化４１２】
2009526761.tif 000386
ステップＡ：Ｎ−アリル−４−フルオロベンゼンアミンの製造：４−フルオロベンゼンアミン（２５ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロ−１−エン（１９．０ｍｌ，２２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．１ｇ，２２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（１Ｌ）中で２日間攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を反応混合物に加えた。有機物を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（１６ｇ，４７．０％の収率）をオレンジ褐色油状物として得た。
【０７０５】
【化４１３】
2009526761.tif 000387
ステップＢ：メチル３−（アリル（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエートの製造：メチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（９．４ｍｌ，８７  ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下、Ｎ−アリル−４−フルオロベンゼンアミン（１２ｇ，７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５ｍｌ，８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９７ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に加えた。反応系を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（１８．３ｇ，９２％の収率）を褐色油状物として得た。
【０７０６】
【化４１４】
2009526761.tif 000388
ステップＣ：メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレートの製造：メチル３−（アリル（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（１０ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を、酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水塩（２１ｇ，７９．７ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）一水塩（７．９ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）懸濁液に加えた。反応系を、室温で３日間攪拌した。反応系を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（１．２ｇ，１２％の収率）を褐色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２５０．１（Ｍ＋１）。
【０７０７】
【化４１５】
2009526761.tif 000389
ステップＤ：３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸の製造：ＬｉＯＨ（０．２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を、メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレート（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の懸濁液に加えた。反応系を１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、１ＭのＨＣｌで中性として。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物（１ｇ，７９％の収率）を薄褐色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２３５．９（Ｍ＋１）。
【０７０８】
【化４１６】
2009526761.tif 000390
ステップＥ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキサミドの製造：攪拌した３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（２０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の５００ｕＬジクロロメタン溶液に、室温で窒素下、ＨＯＢｔ（１９．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５ｕＬ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（実施例１２９，ステップＡ，３４ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）の５００ｕＬジクロロメタン溶液をピペットで加えた。一晩攪拌した後、反応系をＣＨ２Ｃｌ２で３０ｍＬに希釈し、１０％炭酸ナトリウム溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をバイオタージ１２Ｓカラム上に載せ、最初ジクロロメタンで、次いで約１００ｍＬの溶出液を２／９８ＭｅＯＨ／ジクロロメタンに代えて溶出した。画分を含む純粋な生成物をプールし、濃縮し、白色ガラス状物（１２ｍｇ，２１％収率）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６６７．４（Ｍ＋１）。
【０７０９】
【化４１７】
2009526761.tif 000391
実施例１５１
４−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０７１０】
【化４１８】
2009526761.tif 000392
ステップＡ：メチル４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートの製造：ＬｉＨ（７．８ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）を、０℃でメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。３０分攪拌した後、（クロロメチル）ベンゼン（０．１５ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に加え、次いで反応系を室温に温めた。４時間攪拌した後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）で精製し、０．１０２ｇ（６４％）の目的生成物を得た。
【０７１１】
【化４１９】
2009526761.tif 000393
ステップＢ：４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸の製造：ＬｉＯＨ（０．８２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ，Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ）を、室温で４時間かけメチル４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）混合物溶液に加えた。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１の酸性とし、水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、７７ｍｇ（８２％）の目的生成物を得た。
【０７１２】
【化４２０】
2009526761.tif 000394
ステップＣ：４−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの製造：（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（実施例１２９，ステップＡ）および４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）で精製し、１２ｍｇ（４５％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６６２．２（Ｍ＋１）。
【０７１３】
【化４２１】
2009526761.tif 000395
実施例１５２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０７１４】
【化４２２】
2009526761.tif 000396
（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（実施例１２９，ステップＡのように製造）および４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸（メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートとヨードメタンから製造し、次いで実施例１４９、ステップＡおよびＢに記載の方法を使用して加水分解）から実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、６．６ｍｇ（２５％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５８６．２（Ｍ＋１）。
【０７１５】
【化４２３】
2009526761.tif 000397
実施例１５３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７１６】
【化４２４】
2009526761.tif 000398
ステップＡ：３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリンの製造：丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，２００．０ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１７２ｍｌ，１．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９．５９ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１７．８９ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５７．９ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を充填した。反応混合物を１００℃で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１５８．５ｍｇ，８５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９５％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ３５９．３（Ｍ＋１）。
【０７１７】
【化４２５】
2009526761.tif 000399
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（４０．０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（３９．２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６４．２ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４５．２ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９９６ｍｌ，０．５５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、反応系をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（４８．３ｍｇ，７５．３％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５７５（Ｍ＋１）。
【０７１８】
【化４２６】
2009526761.tif 000400
実施例１５４
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７１９】
【化４２７】
2009526761.tif 000401
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（実施例１４９，ステップＡ，１４６．３ｍｇ，０．３３１４ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１１７．７ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，１０％）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。空気を窒素と３回交換し、次いで、水素とさらに３回交換した。次いで反応混合物を、水素下室温で出発物質が消費されるまで（２時間）攪拌した。混合物をろ過して炭素上パラジウムを除去し、次いで溶剤を減圧除去し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ジクロロメタン／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１４４．５ｍｇ，９８．３％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９５％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋１）。
【０７２０】
【化４２８】
2009526761.tif 000402
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４４．５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２２８．９ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３１２．３ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２２０．１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４２１．１ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで反応系をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（８７．３ｍｇ，４０．６２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９５％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ６６０（Ｍ＋１）。
【０７２１】
【化４２９】
2009526761.tif 000403
ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８７．３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（１時間）攪拌した。次いで、溶剤を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ジクロロメタン／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（３８．５ｍｇ，５２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５６０（Ｍ＋１）。
【０７２２】
【化４３０】
2009526761.tif 000404
実施例１５５
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７２３】
【化４３１】
2009526761.tif 000405
丸底フラスコに、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１５４，ステップＣ，２０．０ｍｇ，０．０３５７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（８．６８ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，３７％）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７．９ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、反応系をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ジクロロメタン／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１９．１ｍｇ，９３．２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５７３（Ｍ）。
【０７２４】
【化４３２】
2009526761.tif 000406
実施例１５６
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７２５】
【化４３３】
2009526761.tif 000407
ステップＡ：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルフルオリドの製造：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸を２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２．００ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１１２、ステップＡの手順に従って製造した。生成物（１．７６ｇ，７０％）を黄色固体として得た。
【０７２６】
【化４３４】
2009526761.tif 000408
ステップＢ：４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸の製造：丸底フラスコに、４−（メトキシカルボニル）フェニルホウ素酸（４．９５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，７．０８ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．９６ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１．４０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）（１００ｍＬ）を充填した。混合物を窒素で１０分パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２７ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を固体として加えた。混合物を窒素下、９０℃で４８時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＮａＯＨ（１０ｍＬ，５Ｎ）を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ７の酸性とした。形成した析出物をろ過により集め、水洗し、生成物（７．６ｇ，１０９％，残留水分を含む）をベージュ色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）３８１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０７２７】
ステップＣ：４−（７−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸の製造：４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１．２５ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）に代え、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルフルオリドを２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルフルオリド（１．７０ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）に代えて、実施例１１２、ステップＢの手順に従って製造した。反応が完了した時、水（２０ｍＬ）を加え、生成物（１．５９ｇ，８０％）をろ過により集め、褐色の固体を得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５９７ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０７２８】
ステップＤ：（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：キャップの付いたバイアルに、４−（７−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（０．１００ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．１０３ｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１２９ｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。４５分攪拌した後、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０５８４ｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１７５ｍｌ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加えた。形成した析出物をろ過により単離した。乾燥した後、（６２ｍｇ，５５％）の生成物をオレンジ色の固体として単離した。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６６６ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０７２９】
【化４３５】
2009526761.tif 000409
実施例１５７
Ｎ−（４−（２−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７３０】
【化４３６】
2009526761.tif 000410
（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを２−アミノプロパン−１，３−ジオール（０．０６１１ｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）に代え、実施例１５６、ステップＤの手順に従って製造した。反応系を１８時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を反応の最後に加え、析出物を形成させた。析出物をろ過し、高真空で乾燥し、生成物（１６ｍｇ，１３％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６７０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０７３１】
【化４３７】
2009526761.tif 000411
実施例１５８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７３２】
【化４３８】
2009526761.tif 000412
（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを１−メチルピペリジン−４−アミン（０．０７６ｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）に代え、実施例１５６、ステップＤの手順に従って製造した。生成物をろ過によりオレンジ色の固体として単離した（１５６ｍｇ，４８％）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６９３ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０７３３】
【化４３９】
2009526761.tif 000413
実施例１５９
４−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０７３４】
【化４４０】
2009526761.tif 000414
４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例９５，ステップＡ）および４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸（実施例１４９，ステップＢ）から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、７．３ｍｇ（３２％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６０６．２（Ｍ＋１）。
【０７３５】
【化４４１】
2009526761.tif 000415
実施例１６０
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７３６】
【化４４２】
2009526761.tif 000416
丸底フラスコに、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１５４，ステップＣ，３５．０ｍｇ，０．０６２５ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オン（３６．３ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６．３ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、反応系をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、粗生成物を得た。該粗生成物をさらに分取逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物（５．８ｍｇ，１５．４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ６０２（Ｍ＋１）。
【０７３７】
【化４４３】
2009526761.tif 000417
実施例１６１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−オキソシクロヘキセ−１−エニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７３８】
【化４４４】
2009526761.tif 000418
ステップＡ：４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−７−エン−８−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリンの製造：丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，０．４６１ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−７−エン−８−イルホウ素酸（０．６５９ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７６ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．９８ｍｌ，５．９７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、１００℃で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（０．４１８ｇ，８７．９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９７％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ３９９（Ｍ＋１）。
【０７３９】
【化４４５】
2009526761.tif 000419
ステップＢ：Ｎ−（４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−７−エン−８−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−７−エン−８−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１００．０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１０４，ステップＣ，７０．５３ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１４４．３ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１０１．７ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６２．２ｍｇ，１．２５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温でＬＣ−ＭＳが、出発物質が消費されたことを示すまで（一晩）攪拌した。次いで、反応系をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１０３ｍｇ，６６．８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ６１５（Ｍ＋１）。
【０７４０】
【化４４６】
2009526761.tif 000420
ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−オキソシクロヘキセ−１−エニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、Ｎ−（４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−７−エン−８−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（１５３ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、溶剤を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ジクロロメタン／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（４０．８ｍｇ，２８．７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５７１（Ｍ＋１）。
【０７４１】
【化４４７】
2009526761.tif 000421
実施例１６２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−オキソシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７４２】
【化４４８】
2009526761.tif 000422
ステップＡ：４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリンの製造：丸底フラスコに、４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−７−エン−８−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（実施例１６１，ステップＡ，５０．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（４４．６ｍｇ，０．０３７６ｍｍｏｌ，１０％）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。空気を窒素で３回置き換え、次いで水素でさらに３回置き換えた。次いで反応混合物を、水素下、室温で、出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。混合物をろ過して
炭素上パラジウムを除去し、次いで溶剤を減圧除去し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１２．８ｍｇ，２５．５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋１）。
【０７４３】
【化４４９】
2009526761.tif 000423
ステップＢ：Ｎ−（４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：１００ｍＬ容の単一口丸底フラスコに、４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１２．８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１０４，ステップＣ，２２．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３０．６ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２１．６ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４１．３ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、ＬＣ−ＭＳが、出発物質が消費されたことを示すまで（一晩）室温で攪拌した。次いで、反応系をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１３．３ｍｇ，６７．５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ６１７（Ｍ＋１）。
【０７４４】
ステップＣ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−オキソシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、Ｎ−（４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（１３．３ｍｇ，０．０２１６ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（１時間）攪拌した。次いで、溶剤を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（５．３ｍｇ，４２．９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５７３（Ｍ＋１）。
【０７４５】
【化４５０】
2009526761.tif 000424
実施例１６３
Ｎ−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７４６】
【化４５１】
2009526761.tif 000425
丸底フラスコに、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−オキソシクロヘキシル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１６２，ステップＣ，３．２ｍｇ，０．００５６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１．３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、反応系をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（２．１ｍｇ，６２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：ｍ／ｅ６０２（Ｍ＋１）。
【０７４７】
【化４５２】
2009526761.tif 000426
実施例１６４
５−（２，５−ジフルオロ４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７４８】
【化４５３】
2009526761.tif 000427
ステップＡ：５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：５−ブロモ−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４３，ステップＣ，０．１００ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ４−メトキシフェニルホウ素酸（０．０８１ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２１ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０７６ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）懸濁液を、１００℃で１５分攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、５：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物（７７ｍｇ；６３％）を灰色−白色固体として得た。
【０７４９】
【化４５４】
2009526761.tif 000428
ステップＢ：５−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０６６ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＢｒ（１．０８７ｍｌ，９．６１２ｍｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中４８ｗｔ％）を加えた。混合物を１２５℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＨ２Ｏで希釈した。反応混合物のｐＨを、６ＭのＮａＯＨ水溶液により約ｐＨ５に調整するとオフホワイトの析出物が形成し、これをろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を直接フリットロートで真空下一晩乾燥し、次いでＭｅＯＨ／ＴＨＦに溶解し、濃縮した。生成物をオフホワイト固体として得た（５８ｍｇ；９２％）。
【０７５０】
【化４５５】
2009526761.tif 000429
ステップＣ：５−（２，５−ジフルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：ブロモベンゼン（１．５ｍＬ）中の５−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０３１ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０２５ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ；Ｒａｇａｎ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．２００３，７，６７６の手順に従って製造）およびＤＭＡＰ（０．０１０ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下１５０℃で６日間攪拌した。反応系を真空濃縮してブロモベンゼンをできるだけ除去し、次いで、２０：１ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製した。生成物を、黄色固体として得た（１０．５ｍｇ；２１％）ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５８９（Ｍ＋１）。
【０７５１】
ステップＤ：５−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：５−（２，５−ジフルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０１０５ｇ，０．０１７８ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルホウ素酸（０．００５ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００１ｇ，０．００１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．００３ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）懸濁液を、１００℃で３０分攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、２０：１ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡黄色固体として得た（４．５ｍｇ；３９％）。
【０７５２】
【化４５６】
2009526761.tif 000430
実施例１６５
２−（ベンジルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０７５３】
【化４５７】
2009526761.tif 000431
ステップＡ：２−（ベンジルアミノ）−５−ブロモ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４３，ステップＢ，０．１００ｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（０．０６４ｍｌ，０．５８２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５０ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。あわせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、目的生成物（０．１３０ｇ，９９％）を淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０７５４】
【化４５８】
2009526761.tif 000432
ステップＢ：２−（ベンジルアミノ）−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：２−（ベンジルアミノ）−５−ブロモ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１３０ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルホウ素酸（０．１３０ｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０７５ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）懸濁液を、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をオフホワイト泡状固体として得た（１４６ｍｇ；８０％）。
【０７５５】
【化４５９】
2009526761.tif 000433
ステップＣ：２−（ベンジルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：２−（ベンジルアミノ）−５−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１４５ｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を、４０℃で５時間攪拌した。反応系を濃縮乾固し、次いで真空乾燥し、粗残渣を得、これを２０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を白色泡状固体として得た（１０５ｍｇ；９３％）。
【０７５６】
【化４６０】
2009526761.tif 000434
ステップＤ：２−（ベンジルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：ブロモベンゼン（１．５ｍＬ）中の２−（ベンジルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０３６ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０３０ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ；Ｒａｇａｎ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．２００３，７，６７６の手順に従って製造）およびＤＭＡＰ（０．０２５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下１５０℃で３日間攪拌した。反応系を真空濃縮し、ブロモベンゼンをできるだけ除去した。ＭｅＯＨを残渣に加え、褐色の固体析出物をろ過し、廃棄した。ろ液を濃縮し、次いで２０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を黄色固体として得た（１５．７ｍｇ；２７％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５８５（Ｍ＋１）。
【０７５７】
ステップＥ：２−（ベンジルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：２−（ベンジルアミノ）−５−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０１５７ｇ，０．０２６９ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルホウ素酸（０．００８ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．００５ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）懸濁液を、１００℃で３０分攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、２０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、淡黄色固体として得た（１１．４ｍｇ；６６％）。
【０７５８】
【化４６１】
2009526761.tif 000435
実施例１６６
６−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【０７５９】
【化４６２】
2009526761.tif 000436
ステップＡ：４−メトキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンの製造：密閉管に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．００ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を充填する。アニリン（０．７５７ｍｌ，８．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４５ｍｌ，８．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完了するまで１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却した。得られた濃厚な懸濁液をろ過し、エタノールで洗浄し、集め、真空乾燥し、目的生成物（０．１６４ｇ）を白色固体として得た。ろ液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、黄色固体を得た。粗生成物を、２５：１ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物（０．５４８ｇ）を、白色固体として得、これをろ過した生成物を合わせ、合計０．７１２ｇ（５１％）の目的性生物を得た。
【０７６０】
【化４６３】
2009526761.tif 000437
ステップＢ：２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：４−メトキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（０．６３２ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（２．１３２ｍｌ，１８．８４ｍｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中４８ｗｔ％）を加えた。反応混合物を約９０℃〜約９５℃の範囲の温度で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。反応混合物のｐＨを、６ＭのＮａＯＨ水溶液で約５〜約６に調整すると、固形析出物を形成した。固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、集め、真空乾燥し、目的生成物（０．５５３ｇ，９４％）を白色固体として得た。
【０７６１】
【化４６４】
2009526761.tif 000438
ステップＣ：５−ブロモ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造：２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２００ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）懸濁液および少量のＭｅＯＨに、Ｏ℃で臭素（０．０５４７ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を４０分攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、次いで１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を白色固体として得た（０．２８４ｇ；１００％）。
【０７６２】
【化４６５】
2009526761.tif 000439
ステップＤ：６−ブロモ−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造：５−ブロモ−２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０８２ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０４３ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．０２９ｍｌ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる粉砕により精製した。得られた個体を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ろ液を廃棄した。次いで、固体をＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈに溶解し、濃縮し、真空乾燥した。生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ；８３％）。
【０７６３】
【化４６６】
2009526761.tif 000440
ステップＥ：６−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造：６−ブロモ−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．０７５ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルホウ素酸（０．０７６ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０４４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３懸濁液を、１００℃で３０分攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡黄褐色固体として得た（８４ｍｇ；７９％）。
【０７６４】
【化４６７】
2009526761.tif 000441
ステップＦ：６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造：６−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．０８４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、４０℃で３時間攪拌した。反応系を濃縮乾固し、次いで真空乾燥して粗残渣を得、これを２５：１ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を白色固体のＴＦＡ塩として得た（８０ｍｇ；９４％）。
【０７６５】
【化４６８】
2009526761.tif 000442
ステップＧ：６−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造：ブロモベンゼン（１．５ｍＬ）中の６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．０７８ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０５０ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ；Ｒａｇａｎ，Ｊ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．２００３，７，６７６の手順に従って製造）およびＤＭＡＰ（０．０２１ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下１５０℃で２日間攪拌した。反応系を真空濃縮してブロモベンゼンをできるだけ除去し、次いで３０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製した。生成物を黄色固体として得た（３５ｍｇ；３６％）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５８３（Ｍ＋１）。
【０７６６】
ステップＨ：６−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造：６−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．０３５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルホウ素酸（０．０１７ｇ，０．０７２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００３ｇ，０．００３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０１０ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）懸濁液を、１００℃で５０分攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、２０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を淡黄色固体として得た（２３ｍｇ；５９％）。
【０７６７】
【化４６９】
2009526761.tif 000443
実施例１６７
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）アセトアミド
【０７６８】
【化４７０】
2009526761.tif 000444
（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（実施例１２９，ステップＡ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）酢酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物（１．９ｍｇ，６％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６０７．９（Ｍ＋１）。
【０７６９】
【化４７１】
2009526761.tif 000445
実施例１６８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３．２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７７０】
【化４７２】
2009526761.tif 000446
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３６６ｇ，０．０９７１ｍｍｏｌ，国際公開公報第２００６／０２１８８６号に従って製造）、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ，０．０２５ｇ，０．０６４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１３４ｇ，０．０９７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を充填した。混合物中に窒素をバブリングすることにより反応系を脱ガスし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００３７４ｇ，０．００３２４ｍｍｏｌ）を固体として加えた。混合物をＣＥＭ電子レンジを使用して１００℃で３０分加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮し、３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚）で精製することにより、生成物（１４ｍｇ，４２％）をＲｆ０．２で透明油状物として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５１０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０７７１】
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１０４，ステップＣ，１２．９ｍｇ，０．０５４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．５ｍｇ，０．０５４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（８．４１ｍｇ，０．０５４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．０ｍｇ，０．０２７５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（７．１０ｍｇ，０．０５４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を充填した。１８時間攪拌した後、反応系を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚）９：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨでの精製により、Ｒｆ０．７でバンドが得られ、これを単離し、シリカから９：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、油状物を得た。ＨＣｌ（４ｍＬ，４Ｎのジオキサン）を加え、１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、形成した析出物をろ過し、オフホワイト固体として得た（４．２ｍｇ，２３％）。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６２６ｍ／ｚ  Ｍ＋１）検出。
【０７７２】
実施例１６９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０７７３】
【化４７３】
2009526761.tif 000447
ステップＡ：５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシピラジン−２（１Ｈ）−オンの製造：無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解した３，５−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１３．０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ；Ｍ．Ｔｕｔｏｎｄａ，らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９０，４６，５７１５に記載の一般的方法に従って製造）を、ＮａＯＭｅ（６．７８ｇ，１２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、２ＮのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ溶液）で中性とし、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、０．５ＮＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、目的生成物（１２．８ｇ，１００％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２５４．９，２５６．９（Ｍ＋１，Ｃｌパターン）。
【０７７４】
【化４７４】
2009526761.tif 000448
ステップＢ：１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシピラジン−２（１Ｈ）−オンの製造：Ｋ２ＣＯ３（１．０９ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシピラジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）に、室温で加えた。反応混合物を水素ガスのバルーンで処理した。６時間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＨとともにろ過し、減圧濃縮した。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、目的生成物（１．５５ｇ，９０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２２１．０（Ｍ＋１）。
【０７７５】
【化４７５】
2009526761.tif 000449
ステップＣ：３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オンの製造：ＰＯＣｌ３（５．６ｍＬ，６１．３ｍｍｏｌ）を、０℃で１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシピラジン−２（１Ｈ）−オンのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に攪拌しながら滴下し、次いで９０℃で１．５時間加熱した。残渣を０℃に冷却し、飽和酢酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．７％ＭｅＯＨ）で精製し、３．５２ｇ（６４％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２２４．９，２２７．０（Ｍ＋１，Ｃｌパターン）。
【０７７６】
【化４７６】
2009526761.tif 000450
ステップＤ：４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボニトリルの製造：Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ），ｄｐｐｆ（０．２５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ３）（０．２０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．３１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉バイアル中、１２０℃で１５時間加熱した。残渣を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、濃ＮＨ４ＯＨおよび水の溶液（７２ｍＬ，４：１：４の比）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、０．７７ｇ（８０％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２１６．０（Ｍ＋１）。
【０７７７】
【化４７７】
2009526761.tif 000451
ステップＥ：４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸の製造：４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボニトリル（０．４２ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（４．１６ｍＬ，７８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間攪拌した。次いで、反応混合物（アミド中間体）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、次いで反応系を７０℃で２．５時間加熱した。反応混合物（メチルエステル化合物）を氷水でクエンチし、０℃で２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて処理（加水分解のため）した。混合物を１ＮＨＣｌの水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、０．３１５ｇ（ワンポット反応の３ステップ法で６９％）の目的生成物を得、これをＥｔ２Ｏで濯いだ。
【０７７８】
【化４７８】
2009526761.tif 000452
ステップＦ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの製造：（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（実施例１２９，ステップＡ）および４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、４７ｍｇ（７２％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６６６．２（Ｍ＋１）。
【０７７９】
【化４７９】
2009526761.tif 000453
実施例１７０
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０７８０】
【化４８０】
2009526761.tif 000454
４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例９５，ステップＡのように製造）および４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸（実施例１６９，ステップＥのように製造）から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）で精製し、１２ｍｇ（２６％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６１０．１（Ｍ＋１）。
【０７８１】
【化４８１】
2009526761.tif 000455
実施例１７１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０７８２】
【化４８２】
2009526761.tif 000456
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸（４９．７ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）に代え、実施例１５４、ステップＢの手段に従って製造した。３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳｉカラムクロマトグラフィー（バイオタージ１２Ｍ）で精製し、目的生成物を黄色固体としてえた。収量：１５．６ｍｇ，２２．３％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８３】
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの製造：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ，０．０２２７ｍｍｏｌ）に代え、実施例１５４、ステップＣの手順に従って製造した。収量：１１．４ｍｇ，９０％。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８４】
実施例１７２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０７８５】
【化４８３】
2009526761.tif 000457
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドをＮ−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド（９．４ｍｇ，０．０１６８ｍｍｏｌ）に代え、実施例１５５の手順に従って製造した。ＨＣｌ塩を２ＮのＨＣｌ／エーテルで調製し、目的生成物を黄色固体として得た。収量：５．６ｍｇ，５７％。
【０７８６】
【化４８４】
2009526761.tif 000458
実施例１７３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７８７】
【化４８５】
2009526761.tif 000459
ステップＡ：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルの製造：３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（実施例６，ステップＡ；０．５０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（０．１４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で９０分還流した。残渣を２５％ＮａＣＮ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％ＭｅＯＨ）で精製し、０．１７９ｇ（４９％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ２８６．２（Ｍ＋１）。
【０７８８】
【化４８６】
2009526761.tif 000460
ステップＢ：Ｎ−（４−（２−シアノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルおよび２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（実施例１０４，ステップＣ）から、実施例８９の手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、７３ｍｇ（８３％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５０２．２（Ｍ＋１）。
【０７８９】
【化４８７】
2009526761.tif 000461
ステップＣ：７−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の製造：Ｎ−（４−（２−シアノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドから、実施例１６９、ステップＥの手順に従って製造した。粗製物をＥｔ２Ｏで濯ぎ、１２ｍｇ（２３％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５２１．２（Ｍ＋１）。
【０７９０】
ステップＤ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３．３ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９．４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分攪拌した。１−メチルピペラジン（６．９ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（７ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、１１ｍｇ（７９％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６０３．３（Ｍ＋１）。
【０７９１】
【化４８８】
2009526761.tif 000462
実施例１７４
７−（２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０７９２】
【化４８９】
2009526761.tif 000463
Ｎ−（４−（２−シアノチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１７３，ステップＢ，１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．５３ｍＬ，９．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を氷でクエンチした。混合物を２ＮのＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、目的生成物を得、これをＥｔ２Ｏで濯いだ。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ５２０．３（Ｍ＋１）。
【０７９３】
【化４９０】
2009526761.tif 000464
実施例１７５
Ｎ−（４−（２−（１−エチルピペリジン−４−イル）チエノ［３．２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７９４】
【化４９１】
2009526761.tif 000465
丸底フラスコに、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１５４，ステップＣ，４３．４ｍｇ，０．０７７６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（１７．１ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。次いで、反応系をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（１．３ｍｇ，２．１４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｎｅｇ）：＞９７％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５８７（Ｍ）。
【０７９５】
【化４９２】
2009526761.tif 000466
実施例１７６
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７９６】
【化４９３】
2009526761.tif 000467
ステップＡ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（実施例６，ステップＡ，１．００ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（０．７２８ｇ，３．１１ｍｍｏｌ，実施例１０４，ステップＣ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．５９６ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（０．４２０ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６６９ｇ，５．１７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、室温で出発物質が消費されるまで（一晩）攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、１００／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１．３４ｇ，８５．８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ６０３（Ｍ＋１）。
【０７９７】
【化４９４】
2009526761.tif 000468
ステップＢ：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドの製造：丸底フラスコに、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２３０ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（８５０．３ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８８．２５ｍｇ，０．０７６４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）を充填した。ＬＣ−ＭＳが出発物質が消費されたことを示すまで（４時間）、反応混合物を１００℃で攪拌した。次いで、反応系を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／７ＭのＮＨ３、５０／１〜１０／１，ｖ／ｖ）で精製し、生成物（１５９．８ｍｇ，７５．２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）：＞９９％の純度，２５４ｎｍ，ｍ／ｅ５５７（Ｍ＋１）。
【０７９８】
【化４９５】
2009526761.tif 000469
実施例１７７
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【０７９９】
【化４９６】
2009526761.tif 000470
ステップＡ：エチル２−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）ニコチネートの製造：マイクロ波バイアルに、エチル２−クロロニコチネート（０．２０９ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３３１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１５４，ステップＡ，０．２００ｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１０１ｇ，０．０４５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ（０．０１８５ｇ，０．０２２５ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を充填した。混合物を１１０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ろ過および濃縮後、粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣ（２．０ｍｍ厚）で精製した。生成物（１７５ｍｇ，５９％）を黄色固体として単離した。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５９３ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０８００】
ステップＢ：２−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸の製造：丸底フラスコに、エチル２−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）ニコチネート（０．１００ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を充填した。ＮａＯＨ（３．０ｍＬ，１Ｎ）を加え、混合物を１時間攪拌した。次いで、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ６の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、生成物を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５６５ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０８０１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を２−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に代え、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを４−フルオロベンゼンアミン（８９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）に代え、実施例１６８、ステップＢの手順に従って製造した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（５５ｍｇ，５５％）を薄オレンジ色の固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）６５８ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０８０２】
ステップＤ：２−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミドの製造：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を充填した。室温で４時間攪拌した後、混合物を高真空下濃縮し、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を攪拌しながら加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機物を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、生成物（４９ｍｇ，９６％）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５５８ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０８０３】
実施例１７８
２−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド
【０８０４】
【化４９７】
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丸底フラスコに、２−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド（実施例１７７，ステップＤ，４７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、水中３３％のホルムアルデヒド（７．７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。混合物を３０分攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに３０分攪拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ，１ｍＬ）を加えた。酸をＮａ２ＣＯ３で中性とし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、生成物を遊離の塩基として得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．１ｍＬ，４Ｎジオキサン）を加えた。混合物を高真空下濃縮し、生成物（３４ｍｇ，６７％）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ｅｓｉ＋）５７２ｍ／ｚ（Ｍ＋１）検出。
【０８０５】
【化４９８】
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実施例１７９
Ｎ−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド
【０８０６】
【化４９９】
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ステップＡ：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の製造：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１７３，ステップＡ）から、実施例１６９、ステップＥの手順に従い製造した。粗製物をＥｔ２Ｏで濯ぎ、目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ３０５．２（Ｍ＋１）
ステップＢ：Ｎ−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの製造：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸から、実施例１７３、ステップＤの手順に従い製造した。粗製物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、３５ｍｇ（２段階プロセスで３５％）の目的生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｅ６１７．３（Ｍ＋１）。
【０８０７】
【化５００】
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以上の記載は、本発明の原理の説明のためだけにあると考えられる。さらに、数多くの改良および変更は当業者には簡単に明らかになるので、本発明が、先に記載した構造および方法の範囲に限定されるのは望まれないところである。したがって、全ての適切な改良および均等物は、以下に続く請求項によって規定される発明の範囲に包含されると考えられる。
【０８０８】
用語「含む」、「含まれること」、「包含する」および「包含すること」は、
本明細書および以下の請求項で使用される場合、記載した特長、整数、成分またはステップの存在を特定するものであるが、１以上のほかの特徴、整数、成分、ステップまたはそのグループの存在または追加を妨げるものではない。
【国際調査報告】
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