(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つのβ３アドレナリン受容体作動薬（すなわちβ３作動薬）とモノアミン再取り込み阻害薬（ＭＡＲＩ）との会合に関係する。また本発明は、本発明の会合を含む薬剤組成物およびこの治療的使用に関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態のアリールエタノールジアミン、特に３’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］ビフェニル−３−カルボン酸またはこの塩酸塩および塩基または酸付加塩の形態のさらに水和物または溶媒和物形態の一般式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノテトラリン
【化１】
2009508829.tif 000005
［式中、
Ａは、Ｃ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。］、
から選択される少なくとも１つのβ３アドレナリン受容体作動薬とならびに少なくとも１つのＭＡＲＩとを組み合わせた組合せ。
【請求項２】
フェニルエタノールアミノテトラリンが、一般式（Ｉ）に相当することを特徴とする、請求項１に記載の組合せ。
【化２】
2009508829.tif 000006
［式中、
Ａは、メチレンまたはイソプロピリデン基を表し、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。］
【請求項３】
フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテートであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテートであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
フェニルエタノールアミノテトラリンが、Ｂ形態のエチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩であり、この赤外線スペクトルが、２７８０、２７３６、１７２２、１２１１ｃｍ−１の特性吸収ピークを示すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
ＭＡＲＩが、特に、フルオキセチン、塩酸フルオキセチン、シタロプラム、臭化水素酸シタプロラム、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、塩酸パロキセチン、セルトラリン、塩酸セルトラリン、ミルナシプラン、塩酸ミルナシプラン、エスシタロプラム（Ｓ−シタロプラム）、シュウ酸エスシタロプラム、デュロキセチン、塩酸デュロキセチン、ベンラファキシン、塩酸ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ラダファキシン、ブプロピオンおよび塩酸ブプロピオンさらにこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９】
ＭＡＲＩが、フルオキセチン（例えば塩酸フルオキセチン）およびエスシタロプラム（例えばシュウ酸エスシタロプラム）から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組合せ。
【請求項１０】
β３作動薬が、エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩であり、ＭＡＲＩがフルオキセチン（例えば塩酸フルオキセチン）であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１】
β３作動薬が、エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩であり、ＭＡＲＩがエスシタロプラム（例えばシュウ酸エスシタロプラム）であることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１２】
有効成分として、塩基または酸付加塩形態のさらに水和物または溶媒和物形態の一般式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノテトラリンから選択される少なくとも１つのβ３アドレナリン受容体作動薬、および少なくとも１つのＭＡＲＩ、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤も含む薬剤組成物。
【化３】
2009508829.tif 000007
［式中、
Ａは、Ｃ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。］
【請求項１３】
フェニルエタノールアミノテトラリンが一般式（Ｉ）に相当し、Ａはメチレンまたはイソプロピリデン基を表し、Ｒは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
フェニルエタノールアミノテトラリンが、エチル［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート、エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート、エチル［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩、エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩、またはＢ形態のエチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
ＭＡＲＩが、特に、フルオキセチン、塩酸フルオキセチン、シタロプラム、臭化水素酸シタプロラム、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、塩酸パロキセチン、セルトラリン、塩酸セルトラリン、ミルナシプラン、塩酸ミルナシプラン、エスシタロプラム（Ｓ−シタロプラム）、シュウ酸エスシタロプラム、デュロキセチン、塩酸デュロキセチン、ベンラファキシン、塩酸ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ラダファキシン、ブプロピオンおよび塩酸ブプロピオンさらにこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
ＭＡＲＩが、フルオキセチンまたはエスシタロプラムであることを特徴とする、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
同時に、別個にまたは時間の経過と共に逐次的に使用するための、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
一方で請求項１から７のいずれか一項に記載の少なくとも１つのβ３アドレナリン受容体作動薬を含み、他方で請求項８に記載の少なくとも１つのＭＡＲＩを含み、前記β３アドレナリン受容体作動薬および前記ＭＡＲＩが別個のコンパートメントに存在し、同時に、別個にまたは時間の経過と共に逐次的に投与すること（逐次投与）が意図されたキット。
【請求項１９】
うつ病または不安症を治療および／または予防するための医薬品を調製するための、塩基または酸付加塩形態のアリールエタノールジアミン、特に３’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］ビフェニル−３−カルボン酸またはこの塩酸塩、および塩基または酸付加塩形態のさらに水和物または溶媒和物形態の一般式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノテトラリン
【化４】
2009508829.tif 000008
［式中、
Ａは、Ｃ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。］、
から選択される少なくとも１つのβ３アドレナリン受容体作動薬とならびに少なくとも１つのＭＡＲＩとの組合せの使用。
【請求項２０】
組合せが、請求項２から１１のいずれか一項に記載の通りであることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つのβ３アドレナリン受容体作動薬（すなわちβ３作動薬）とモノアミン再取り込み阻害薬（ＭＡＲＩ）との組合せに関する。
【０００２】
また本発明は、本発明の組合せを含む薬剤組成物およびこの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
フェニルエタノールアミノテトラリンは、腸内に存在する非定型的β受容体（β１でもβ２でもない）の選択的シミュレーションの機序を介して作用する、脂肪分解薬および腸の鎮痙薬として知られている。これらの調製および特性付けは、特に文献ＥＰ−Ａ−２１１７２１、ＥＰ−Ａ−３０３５４５、ＥＰ−Ａ−３０３５４６およびＥＰ−Ａ−３８３６８６に記述されている。
【０００４】
フェニルエタノールアミノテトラリンなどのβ３アドレナリン受容体作動薬の使用は、文献ＥＰ−Ａ−４８９６４０においても記述されている。
【０００５】
モノアミン再取り込み阻害薬のうちで、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬は抗うつ剤として知られており、特に文献ＥＰ−Ａ−９５８８２４において記述されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
うつ病または不安症に罹患した患者の治療のためのより効果的な医薬品の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、β３受容体作動薬とモノアミン再取り込み阻害薬との組合せ、およびこの組合せが２つの有効成分を個別に摂取する作用に比べて改善された作用を有することを提案することによって、この目的を満足することを目指している。
【０００８】
それ故、本発明の第１の主題は、かかる組合せに関係する。
【０００９】
本発明の第２の主題は、かかる組合せを有効成分として含む薬剤組成物に関係する。
【００１０】
本発明の第３の主題は、うつ病または不安症の治療および／または予防のためのかかる組合せの使用に関する。
【００１１】
したがって、本発明の第１態様は、少なくとも１つのβ３アドレナリン受容体作動薬と少なくとも１つのＭＡＲＩとの組合せに関する。
【００１２】
本発明の目的に関し、一般用語「ＭＡＲＩ」は、モノアミン再取り込み阻害薬を意味する。特に言及することができる例には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ドーパミン再取り込み阻害薬、ドーパミンとノルアドレナリン再取り込み阻害薬、さらにセロトニンとノルアドレナリン再取り込み阻害薬が含まれる。
【００１３】
本発明の第１の実施形態によれば、β３アドレナリン受容体作動薬は、塩基または酸付加塩の形態の一般式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノテトラリンである。
【００１４】
【化５】
2009508829.tif 000002
式中、
Ａは、Ｃ１〜４アルキレン基を表し、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。
【００１５】
使用することができる塩は、医薬として許容できる酸を用いて調製することもできる。しかし例えば、式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノテトラリンの精製および単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【００１６】
一般式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノテトラリンは、水和物または溶媒和物形態、すなわち１つまたは複数の水分子との会合または組合せの形態で存在することもできる。かかる水和物または溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【００１７】
一般式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノテトラリンは、１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。これらは、光学異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することもできる。これら光学異性体およびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明の一部を形成する。
【００１８】
本発明の状況において、以下の定義を適用する。
【００１９】
ｔおよびｚが１〜４の値を取ることもできるＣｔ〜ｚ、場合によってｔ〜ｚ個の炭素原子を含む炭素をベースとする鎖、例えば場合によって１〜４個の炭素原子を含むＣ１〜４炭素基準鎖；
アルキレン基：直鎖状、分枝または環式、飽和二価アルキル基、例えばＣ１〜４アルキレン基は１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝の二価炭素基準鎖、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、イソプロピリデンまたはブチレンを表す；
アルキル基；直鎖状、分枝または環式、飽和脂肪族基；例えばＣ１〜４アルキル基は、場合によって１〜４個の炭素原子を含む炭素基準鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２０】
本発明により使用することができるフェニルエタノールアミノテトラリンの第１グループは、式（Ｉ）のフェニルエタノールアミノテトラリン（式中、Ａはメチレンまたはイソプロピリデン基を表し、Ｒは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。）である。
【００２１】
本発明の状況において使用することができるフェニルエタノールアミノテトラリンのうち、特にエチル［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテートを挙げることができる。
【００２２】
エチル［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテートのジアステレオ異性体のうち、特にエチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテートを挙げることができる。
【００２３】
本発明により使用することができるフェニルエタノールアミノテトラリン塩の例は、エチル［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩およびエチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩である。
【００２４】
上記化合物は、特に文献ＥＰ−Ａ−３０３５４６において記述されている。
【００２５】
エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩は、Ｂ形態として知られている（同様に形態２としても知られている）特定の結晶形態であることもできる。文献ＥＰ−Ａ−１４０４６４１に記述されているＢ形態は、特に以下の特性を有する。
【００２６】
特徴的ＩＲ吸収ピーク（ｃｍ−１）：２７８０、２７３６、１７２２、１２１１；
融点：１２９±２℃；
粉末Ｘ線回折図中の特徴的線（０．１（２θ）以内）：７．６９−９．８３−１３．９５−１６．５８−１８．７０−２０．４０−２１．５７−２３．４０−２４．１５−２５．６４。
【００２７】
エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩のＢ形態は、一般に、Ｂ形態の少なくとも９５重量％、より具体的には９９重量％を、他の多形形態と一緒に含む生成物に相当する。
【００２８】
エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩のＢ形態は、本発明の状況において使用することができるフェニルエタノールアミノテトラリンの別の例である。
【００２９】
本発明の別の実施形態によれば、β３アドレナリン受容体作動薬は、ＷＯ０２／０６６４１８に記述されているような、例えば３’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−エチル］アミノ］ビフェニル−３−カルボン酸またはこれの塩酸塩などの、塩基または酸付加塩の形態のアリールエタノールジアミンから選択される。
【００３０】
また本発明による組合せは、ＭＡＲＩを塩基または酸添加塩の形態において含む。
【００３１】
ＭＡＲＩは、特に、フルオキセチン、塩酸フルオキセチン、シタロプラム、臭化水素酸シタプロラム、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、塩酸パロキセチン、セルトラリン、塩酸セルトラリン、ミルナシプラン、塩酸ミルナシプラン、エスシタロプラム（Ｓ−シタロプラム）、シュウ酸エスシタロプラム、デュロキセチン、塩酸デュロキセチン、ベンラファキシン、塩酸ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ラダファキシン、ブプロピオンおよび塩酸ブプロピオン、さらにこれらの混合物から選択することもできる。
【００３２】
フルオキセチン、すなわちＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメトキシフェノキシ）−３−フェニルプロパラアミンは、２つのＲおよびＳ光学異性体のラセミ混合物として、塩酸塩の形態で販売されている。本発明の目的のために、用語「フルオキセチン」は、ラセミ混合物またはＲもしくはＳ光学異性体単独も含む、遊離塩基または酸付加塩形態の化合物を意味する。
【００３３】
デュロキセチン、すなわちＮ−メチル−３−（１−ナフタレンイルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンも同様に知られており、一般に（＋）光学異性体の塩酸塩の形態において投与される。
【００３４】
ベンラファキシンは文献において記述されている。この合成方法およびセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬としての活性度は、文献ＵＳ４７６１５０１において記述されている。
【００３５】
ミルナシプランすなわちＮ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニル−シクロプロパンカルボキサミドは、文献ＵＳ４４７８８３６において記述されている。ミルナシプランのセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬としての薬理学的活性は、Ｍｏｒｅｔ他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４、１２１１〜１９頁（１９８５年）によって記述されている。
【００３６】
シタロプラム、すなわち１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、文献ＵＳ４１３６１９３において記述されている。
【００３７】
エスシタロプラム（Ｓ−シタロプラム）、すなわち（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、文献ＥＰ０３４７０６６において記述されている。
【００３８】
フルボキサミン、すなわち５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムは、文献ＵＳ４０８５２２５において記述されている。
【００３９】
パロキセチン、すなわちトランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンは、文献ＵＳ３９１２７４３およびＵＳ４００７１９６において記述されている。
【００４０】
セルトラリン、塩酸（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンは、セロトニン再取り込み阻害薬であり、抗うつ剤として販売されている。この化合物は、文献ＵＳ４５３６５１８において記述されている。
【００４１】
デスベンラファキシン、すなわち４［（１ＲＳ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノール、さらにラダファキシンも文献において記述されている。
【００４２】
ブプロピオン、すなわち１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−エチル）アミノ］−１−プロパノンは、文献ＵＳ３８１９７０６において記述されている。
【００４３】
一実施形態の変形体によれば、本発明により使用することができるＭＡＲＩは、例えばフルオキセチンおよびエスシタプロラムなどのセロトニン再取り込み阻害薬である。
【００４４】
したがって、本発明による組合せの第１の例は、エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩と例えば塩酸フルオキセチンなどのフルオキセチンからなる組合せである。
【００４５】
本発明による組合せの別の例は、エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩と例えばシュウ酸エスシタロプラムなどのエスシタロプラムからなる組合せである。
【００４６】
本発明の第２の主題は、有効成分として上で定義した組合せおよび１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む薬剤組成物に関する。
【００４７】
薬剤組成物は、本発明による組合せに存在する各有効成分の有効投与量を含む。
【００４８】
賦形剤は、所望する薬剤形態および所望する投与方法により、当業者に周知の通常の賦形剤から選択される。
【００４９】
組成物は、経口的に、非経口的にまたは直腸的に投与することもできる。
【００５０】
適切な投与の単位形態には、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔、染色体内、眼球内および鼻腔内投与形態、吸入用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および移植が含まれる。局所的用途のために、本発明による有効成分は、クリーム、ジェル、ポマードまたはローションにおいて使用することができる。
【００５１】
本発明によれば、２つの有効成分は、同じ経路、例えば経口経路により投与されるか、または有効成分の１つが第１の経路、例えば経口経路により投与され、もう１つの有効成分が別の経路、例えば非経口経路により投与される。
【００５２】
組成物を錠剤の形態において調製する場合、有効成分は、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、アラビアゴム、マンニトール、微結晶セルロース、ヒプロメロースまたは類似品などの１つまたは複数の薬剤賦形剤と混合される。
【００５３】
錠剤は、スクロース、セルロース誘導体または被覆に適した他の材料でもって被覆することもできる。錠剤は、直接圧縮、湿式もしくは乾式造粒または熱溶融などのさまざまな技法により作成することもできる。
【００５４】
薬剤組成物は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゲルカプセルに注ぐことによって、ゲルカプセル形態で得ることもできる。
【００５５】
例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールなど、薬理学的に相容性の薬剤を含む、水性懸濁液、等張食塩水または無菌注射剤溶液が非経口投与に使用される。
【００５６】
通常のやり方により、それぞれの患者に適した投与量は、投与方法、患者の年齢、体重および患者の反応に従って医者により決定される。
【００５７】
投与量は、所望する効果、治療の期間および使用する投与経路に基づく。
【００５８】
例えば、経口経路によって、本発明による組合せの各有効成分の１日の投与量は以下の通りである。
【００５９】
β３受容体作動薬：１０〜２０００ｍｇ／日／人、特に５０〜１０００ｍｇ／日／人；
ＭＡＲＩ：５〜８００ｍｇ／日／人、特に１０〜５００ｍｇ／日／人。
【００６０】
より多いまたはより少ない投与量が適切である特別な事例も存在し得る。かかる投与量は、本発明の文脈から逸脱するものではない。
【００６１】
β３作動薬およびＭＡＲＩのそれぞれの投与量は、一般に互いに実質的に同一でも異なっていてもよい。
【００６２】
一例として挙げれば、錠剤形態におけるβ３受容体作動薬投与の単位形態は、以下の成分を含む。
エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩
５０ｍｇ
マンニトール                            １７４ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                ６ｍｇ
コーンスターチ                            １５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３ｍｇ
【００６３】
同じく例として、錠剤形態におけるエスシタロプラム投与の単位形態は、シュウ酸エスシタロプラムの１０ｍｇおよび例えば、微結晶セルロース、コロイド状シリカ、タルク、クロスカルメロースナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムなどの一般的な賦形剤を含むことができる。
【００６４】
有効成分のそれぞれの投与は、同時に行っても、別個にまたは時間の経過と共に逐次的に行っても（逐次投与）よい。
【００６５】
投与を同時に行う場合、２つの有効成分は、錠剤またはゲルカプセルなど、２つの有効成分を含む単一の薬剤組成物中に一緒にしてもよい。
【００６６】
２つの有効成分は、これらが同時に投与されてもされなくても、別個の薬剤組成物中に存在することができる。この目的を達成するために、本発明による組合せは、一方で上で定義した少なくとも１つのβ３作動薬を含み、他方で上で定義した少なくとも１つのＭＡＲＩを含み、Ｒ３受容体作動薬とＭＡＲＩが別個のコンパートメントに存在し、同時に、別個にまたは時間の経過と共に逐次的に投与すること（逐次投与）が意図されたキットの形態において存在することもできる。
【００６７】
本発明の別の主題は、うつ病または不安症の治療および／または予防のための医薬品調製のために、上で定義した組合せを使用することに関する。
【００６８】
本発明の主題はまた、うつ病または不安症の治療のための方法であり、これは上で定義した少なくとも１つのβ３作動薬の治療有効量と、上で定義した少なくとも１つのＭＡＲＩの少なくとも１つの治療有効量の患者への投与を含み、前記投与量は、従前に説明したように同時に、別個にまたは逐次的に投与される。
【００６９】
本発明による組合せの抗うつ効果は、中程度の慢性ストレス（ＭＣＳ）手順を使用してマウスにおいて評価した。この試験は、Ｗｉｌｌｎｅｒによってネズミについて開発されたもので（Ｐ．Ｗｉｌｌｎｅｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ、１９９２年、１６、５２５〜３４頁）、Ｋｏｐｐらによってマウスに適用された（Ｃ．Ｋｏｐｐ、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９年、１０、７３〜８３頁）。ヒトにおける抑うつ状態とマウスにおける中程度の慢性ストレスの影響との類似性が確立された。ＭＣＳによってストレスが加えられたマウスの情動性が、強制水泳試験において評価された。
【００７０】
ＭＣＳは、以下の方法で行われる。
生後８週間のオスのＢＡＬＢ／ｃ  ＢｙＪＩｃｏマウス（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ  Ｌｙｏｎｓ、フランス）を、餌と水を任意に与え、２２±１℃の温度に管理した個別の実験用ケージ（２６×２０×１４ｃｍ）内に置く。
【００７１】
手順の状況において、マウスに強制水浴、餌および／または水を与えない、湿ったおがくずを含むケージ中で飼育する、昼／夜のサイクルを逆転する、一定の照明の下または暗闇に置くなどの一連のストレスを加える（これらの各制限条件は、場合によって２時間〜２４時間継続する）。
【００７２】
対照動物の第１グループは、ＭＣＳを受けていない（グループ１−ストレス無し）。
【００７３】
ＭＣＳを受けた動物は、１５日目に４つのグループに分ける。
【００７４】
グループ２（塩分ストレス）は、１日１回生理水の腹腔内注射を受ける対照動物からなる。
【００７５】
グループ３（フルオキセチンストレス）は、３ｍｇ／ｋｇの割合で１日１回塩酸フルオキセチンの腹腔内注射を受ける。
【００７６】
グループ４（β３作動薬ストレス）は、１ｍｇ／ｋｇの割合で１日１回エチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩の腹腔内注射を受ける。
【００７７】
グループ５（フルオキセチン＋β３作動薬ストレス）は、１日１回塩酸フルオキセチン（３ｍｇ／ｋｇ）とエチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテート塩酸塩（１ｍｇ／ｋｇ）とを含む溶液の腹腔内注射を受ける。
【００７８】
注射は、１５日目から５０日目まで行う。
【００７９】
強制水泳試験中の情動性
５０日目に、各グループに強制水泳試験を加える。この試験は各動物を、水を含んでいるガラスシリンダー中で水浴させて、ストレスに対しマウスによって示される適合性の程度を評価するものである。５分間にわたって不動の時間を測定する。結果を以下の表１に示す。
【００８０】
【表１】
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【００８１】
またストレスを受けた動物のグループの、ストレスを受けていない動物に対する不動時間の百分率を計算し以下の表２に示す。
【００８２】
【表２】
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【００８３】
これらの結果は、ＭＣＳに曝された後にストレスを受けた動物の不動時間が、ストレスを受けていない動物に比較して増加していることを示している。β３作動薬単独またはフルオキセチン単独の反復投与は、このパラメータを著しくは変更しない。
【００８４】
さらに、フルオキセチンとエチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテートとの組合せの反復投与は、ストレスを受けた動物の他のグループ（グループ２〜４）に比較して、不動時間の顕著な減少を生み出している。
【００８５】
また表２は、フルオキセチンとエチル［（７Ｓ）−７（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］アセテートとの組合せでもって反復治療したマウスの性能は、ストレスを受けていないマウスの性能と同水準であることを示している。
【００８６】
したがって上記の実験は、本発明が、同じ投与量において個別に投与された各有効成分の効果よりも、有効性に関してより高い抗うつ剤型の効果を生み出すことを示している。
【国際調査報告】
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