(57)【要約】本発明は、一般的に、原子団に共有結合で連結された規制薬物のような共有結合した化合物と、オピオイド拮抗薬又は共有結合したオピオイド拮抗薬とを用いる組成物及び方法であって、該組成物及び方法は、鎮痛作用を増強し、及び／又は、前記共有結合した化合物の１種類又は２種類以上のヒトでの副作用を減衰し、該副作用は吐き気、嘔吐、めまい、頭痛、静状態（眠気）、身体依存性、かゆみのような有害な副作用を含む、組成物及び方法を提供する。本発明は、共有結合した化合物の鎮痛作用を選択的に増強し、同時に、共有結合した化合物の投与に伴う、抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果を減衰する、組成物及び方法に関する。本発明の方法は、共有結合した化合物と、ナルトレキソン及びナルメフェンのような興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを患者に投与するステップを含み、前記共有結合した化合物は鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬は共有結合した化合物の前記鎮痛作用を増強し、該共有結合した化合物の抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量である、方法を提供する。本発明は、共有結合した化合物を含む組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は共有結合した化合物の陶酔効果を有効に減衰又は除去しつつ放出されるように前記組成物に共有結合したオピオイド拮抗薬を付加することに関する。【選択図】図１１
2009533459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に経口投与するための組成物であって、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の陶酔効果を阻害するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬とを含み、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は放出されるが、前記オピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は放出されないことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
患者に経口投与するための組成物であって、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の陶酔効果を阻害するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬とを含み、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は放出されるが、前記オピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬と、前記共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬との両方が放出されることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
患者に経口投与するための組成物であって、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の前記鎮痛作用と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果とを増強するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬とを含み、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬との両方が放出され、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬とはいずれも放出されないことを特徴とする、組成物。
【請求項４】
患者に経口投与するための組成物であって、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の前記鎮痛作用と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果とを増強するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬とを含み、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬との両方が放出され、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は放出されないことを特徴とする、組成物。
【請求項５】
前記オピオイド拮抗薬は、ナルトレキソン、ナロキソン又はナルメフェンであることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記オピオイド拮抗薬はナルトレキソンであることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記オピオイド拮抗薬はナルメフェンであることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記共有結合した化合物は規制薬物を含み、該規制薬物は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、バルビツル酸塩類、ベンゾジアゼピン類、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルヒネ、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロモルホドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプロバメート、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルジヒドロモルヒノン、メトポン、メチルフェニデート、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナロブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、阿片、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、プレゴリック、ペモリン、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、スフェンタニール、チリジン、トラマドールか、これらの薬学的に許容可能な塩か、これらの混合物かであることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は、原子団に共有結合した、モルヒネ、コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、ブプレノルフィン又はメタドンであることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬。
【請求項１０】
前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は、原子団に共有結合した、エンケファリンか、ダイノルフィンか、エンドルフィンか、これらと同様に作用する、原子団に共有結合したオピオイドアルカロイド又はオピオイドペプチドかであることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬。
【請求項１１】
前記オピオイド作動薬は、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、コデイン、モルヒネ、ブトルファノール、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルホン、エチルモルヒネ又はメチルジヒドロモルヒネであることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは単体アミノ酸に共有結合で連結されることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記単体アミノ酸は、セリン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン又はアルファアミノイソ酪酸であることを特徴とする、請求項１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、ジペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記ジペプチドは、アラニン−プロリン、ピログルタミン酸−グルタミン酸又はグルタミン酸−グルタミン酸であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、トリペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
トリペプチドは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−アルファアミノイソ酪酸、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ、Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ又はＩｌｅ−Ｔｙｒ−Ｖａｌであることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、トリペプチド、ヘキサペプチド又はヘプタペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、ペンタペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記ペンタペプチドは、Ｇｌｕ５、Ｇｌｙ４−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ４−Ｉｌｅ、Ｇｌｙ４−Ａｉｂ、Ｇｌｙ４−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ２−Ｇｌｕ３、Ｇｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ａｉｂ、Ｇｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｌｅｕ、Ｇｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ又はＴｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅであることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ、Ｖａｌ−Ｖａｌ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）２又は［（ｌ）−Ｌｙｓ−（ｄ）−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ］２から選択された単体アミノ酸又はペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物を患者に経口投与することを含むことを特徴とする、オピオイド組成物の乱用の可能性の予防方法。
【請求項２３】
請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物を患者に経口投与することを含むことを特徴とする、患者における痛みの治療方法。
【請求項２４】
Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を標的とする共有結合した作動薬と、共有結合したミューオピオイド受容体作動薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は、前記ＧＰＣＲのエンドサイトーシスを促進する投与量であり、前記薬物は前記標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、ミューオピオイド受容体を含むＧＰＣＲｓを標的とする特定の薬物に対する耐性及び／又は身体依存性の発生を前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬が、減少、予防又は遅延することを特徴とする、組成物。
【請求項２５】
前記ミューオピオイド受容体作動薬は、メタドン、フェンタニル、スルフェンタニル、レミ−フェンタニル、エトニタゼン又はエトルフィンであることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を標的とする共有結合したオピオイド作動薬と、共有結合したメタドンラセミ体とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合したオピオイド作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したメタドンラセミ体は、低投与量であり、前記薬物は前記標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、前記メタドンは便秘を軽減又は予防することを特徴とする、組成物。
【請求項２７】
前記オピオイド作動薬はモルヒネであることを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を標的とする共有結合した作動薬と、共有結合したミューオピオイド受容体作動薬と、共有結合したオピオイド拮抗薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は、前記ＧＰＣＲのエンドサイトーシスを促進する投与量であり、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬の陶酔効果を阻害するのに有効な投与量であり、前記薬物は前記標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、ミューオピオイド受容体を含むＧＰＣＲｓを標的とする特定の薬物に対する耐性及び／又は身体依存性の発生を、前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は減少、予防又は遅延し、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は放出されるが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は放出されないことを特徴とする、組成物。
【請求項２９】
Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を標的とする共有結合した作動薬と、共有結合したメタドンラセミ体と、共有結合したオピオイド拮抗薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したメタドンラセミ体は低投与量であり、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は、前記共有結合したオピオイド作動薬及び前記メタドンの陶酔効果を阻害するのに有効な投与量であり、前記薬物は前記標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、前記メタドンは便秘を軽減又は予防し、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したメタドンは放出されるが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したメタドンは放出されないことを特徴とする、組成物。
【請求項３０】
Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を標的とする共有結合したオピオイド作動薬と、共有結合したメタドンラセミ体とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合したオピオイド作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記メタドンラセミ体は低投与量であり、前記薬物は前記標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、前記メタドンは便秘を軽減又は予防することを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を標的とする共有結合した作動薬と、
共有結合したミューオピオイド受容体作動薬と、共有結合したオピオイド拮抗薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は前記ＧＰＣＲのエンドサイトーシスを促進する投与量であり、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬の陶酔効果を阻害するのに有効な投与量であり、前記薬物は前記標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、ミューオピオイド受容体を含むＧＰＣＲｓを標的とする特定の薬物に対する耐性及び／又は身体依存性の発生を前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は、減少、予防又は遅延し、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は放出されるが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は放出されることを特徴とする、組成物。
【請求項３２】
Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を標的とする共有結合したオピオイド作動薬と、共有結合したメタドンラセミ体と、共有結合したオピオイド拮抗薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したメタドンラセミ体は低投与量であり、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は、前記共有結合したオピオイド作動薬及び前記メタドンの陶酔効果を阻害するのに有効な投与量であり、前記薬物は前記標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、前記メタドンは便秘を軽減又は予防し、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したメタドンは放出されるが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したメタドンが放出されることを特徴とする、組成物。
【請求項３３】
表２に列挙する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛作用を選択的に増強し、同時に、規制薬物（例えば、二様式的に（ｂｉｍｏｄａｌｌｙ）作用するオピオイド作動薬）の投与に関連する、抗鎮痛性（ａｎｔｉ−ａｎａｌｇｅｓｉａ）、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果を減衰する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
出願に関する相互参照
本出願は、２００６年５月１日に出願された米国仮出願第６０／７９６，３５２号と、２００６年１０月６日に出願された米国仮出願第６０／８４９，７７６号と、２００６年１０月６日に出願された米国仮出願第６０／８４９，７７５号と、２００６年１０月６日に出願された米国仮出願第６０／８４９，７７４号と、２００６年４月１４日に出願された米国仮出願第６０／７９１，８９２号とにもとづく米国特許法第１１９条（ｅ）による優先権を主張し、引用により全体として本明細書に取り込まれる。
【０００３】
モルヒネその他の二様式的に作用するオピオイド作動薬は、侵害受容性ニューロン上の抑制性オピオイド受容体を活性化することによって仲介される鎮痛作用を有するという事実を根拠として激痛を軽減するために投与される（非特許文献１及び２を参照せよ。）。しかし、モルヒネその他の二様式的に作用するオピオイド作動薬は侵害受容性ニューロン上のオピオイド興奮性受容体を活性化するが、該オピオイド興奮性受容体はオピオイドの鎮痛作用を減衰し、身体依存性の発生と、耐性の増大と（非特許文献３を参照せよ。）、過剰興奮、知覚過敏その他の好ましくない（興奮性の）副作用とを発生させることにつながる。その結果、二様式的に作用するオピオイド作動薬の鎮痛（抑制）作用を増強し、かつ、かかるオピオイド作動薬によって引起こされる好ましくない（興奮性の）副作用を阻害又は予防する方法を開発する必要性が長期間存在してきた。
【非特許文献１】Ｎｏｒｔｈ、Ｔｒｅｎｄｓ.  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.  、９：  １１４−１１７（１９８６）．
【非特許文献２】Ｃｒａｉｎら、Ｔｒｅｎｄｓ.  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ.  、１１：  ７７−８１（１９９０）．
【非特許文献３】Ｓｈｅｎら、Ｂｒａｉｎ.  Ｒｅｓ．  、５９７：  ７４−８３（１９９２）．  以下に列挙された特許文献１ないし８はすべて、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない（ｓｕｂ−ａｎａｌｇｅｓｉｃ）投与量のオピオイド作動薬と、鎮痛作用を増強し、抗鎮痛性、痛覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量の興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを教示する。しかしこれらの文献のいずれも、共有結合しうる興奮性オピオイド受容体拮抗薬に共有結合で連結される規制薬物の存在を教示又は示唆してしない。
【特許文献１】米国特許第５，４７２，９４３号公報明細書
【特許文献２】米国特許第５，５１２，５７８号公報明細書
【特許文献３】米国特許第５，５８０，８７６号公報明細書
【特許文献４】米国特許第５，７６７，１２５号公報明細書
【特許文献５】米国特許第６，０９６，７５６号公報明細書
【特許文献６】米国特許第６，３６２，１９４号公報明細書
【特許文献７】米国出願公開第２００２／００９４９４７  Ａ１号公報
【特許文献８】米国出願公開第２００１／０００６９６７  Ａ１号公報  さらに、処方医薬品から規制薬物の精製物を得る抽出方法を教示して規制薬物の乱用につながる重要な情報であって、個人が容易に入手できる情報が存在する。これらの技術は単純で、複数のウェブサイトで上手に説明されている。これらの手順の多くは冷水を利用するが、温水、ｐＨ変化及び他の溶媒が説明される。これらの手順の例は以下に説明される。
【０００４】
前記手順の説明は、ウェブ（ｈｔｔｐ：／／ｃｏｄｅｉｎｅ．５０ｇ．ｃｏｍ／ｉｎｆｏ／ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ．ｈｔｍＬ＃ｅｘ．ｃｏｌｄｗ）上に２００３年２月に存在し、以下に説明される。冷水抽出が、配合錠からオピエート／オピオイド物質を抽出するのに用いられる。本方法は、パラセタモール、アスピリン及びイブプロフェンはほんのわずかしか溶解しない一方で、オピエートは一般的に冷水中で非常に溶けやすいという事実を覆す。これらの技術は、プソイドエフェドリン及びカフェインが水溶性で、水溶液に保持されるということ、及び、分散可能な錠剤は二次的薬物を抽出するのを困難にしているということを十分に理解する程度に洗練されている。必要な設備の説明から、これらの手順が乱用を容易にすることが明らかである。前記設備は、最低２個のグラス又はカップと、濾紙（無漂白のコーヒーフィルターでよい。）と、計量グラスとを含む。前記手順の一部は以下に示される。
１．  錠剤を粉砕し、冷水（２０°Ｃ）に溶かす。
２．  時々攪拌しながら前記溶液を約５°Ｃまで冷却する。
３．  前記溶液を約２０分間冷所に静置する。
４．  前記溶液の吸収を防ぐために非常に冷たい水でフィルターを湿らせ、該フィルターをグラス内に入れる。前記フィルターを保持するために容器の周りに弾性体/ゴムのバンドをとりつける。
５．  前記溶液を前記フィルターに注ぎ、コデインから二次的薬物を濾過し、除去する。
６．  二次的薬物の固形物が残った使用済みフィルターを廃棄する。
【０００５】
しかし、これらの手順が十分な収率を提供しないと考えられたとき、クロロホルムか、メチレンクロライドのような類似の溶媒かの添加だけを必要とする改良方法がコデインを抽出するために設計された。この技術は、抽出を改善するために溶液のｐＨの局面を変える方法を利用し、さらに生産物の再塩化（ｒｅ−ｓａｌｔ）する方法の指示も提供する。前記手順の一部は以下に説明される。
１．  粉砕されていないＴ３その他のＡＰＡＰ／コデイン製品を小さなグラス又はビーカーに入れ、丸薬が薄いペースト状に溶けるのに十分な蒸留水を加える。
２．  リン酸コデインをコデイン塩基に還元させるために固形の炭酸ナトリウムを加える。混合物のｐＨは、約１１又はそれ以上のｐＨにすべきである。
３．  混合物をパイレックスの平なべに注ぎ、数ｍＬの蒸留水でビーカーをすすぎ、平なべ内の混合物に前記ビーカーをすすいだ水を加える。
４．  乾燥した薬物をコーヒーフィルターで包み、該薬物を細かく砕く。
５．  粉砕された固形の混合物をネジ蓋付きのガラス瓶に入れ、十分なクロロホルムを注いで完全に浸す。
６．  振とうして濾過する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
乱用に対する耐性を有する規制薬物を提供するために相当の努力が払われてきたが、現行製品は乱用を予防するのに必要な安定性を達成することができない。本発明は、現行の乱用方法又は代替方法に供されるとき安定性を保持し、前記規制薬物が前述の手順に供されるとき前記規制薬物の陶酔効果を阻害するのに有効なオピオイド拮抗薬を放出する方法及び組成物を提供し、非常に必要とされており、かつ、より常習性が低い及び／又は乱用の可能性が低い製品を提供する。
【０００７】
非常に有効な鎮痛活性に加えて、モルヒネのようなオピオイドは、ミューオピオイド受容体によってその作動薬活性が仲介され、不必要で時には邪魔な、副作用を生じることが一般的である。これらは、過剰投与の場合に致死的な呼吸速度の低下と、消化管の運動機能の低下とを含む。ミューその他のサブタイプのオピオイド受容体における、さまざまな親和性及び内在的活性を有するモルヒネ類似体の多年の研究開発は、これらの問題を解決することができなかった。さらに、癌のような慢性痛の症状を治療するのに用いられる永続的なオピオイド投与は、薬物依存、常用及び耐性を併発する場合がある。後者の効果は前記薬物の投与量の増加が必要となる結果となり、前記投与量の増加は多くの有害事象の頻度増加と同時に起こる傾向がある。
【０００８】
引用により全体として本明細書に取り込まれる以下に列挙された特許文献９が開示する組成物では、ミューオピオイド受容体を含むＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）を標的とする特定の作動薬に対する耐性及び/又は身体依存性の発生を、減少、予防又は遅延するために、鎮痛効果を奏する投与量より少ない（ｓｕｂ−ａｎａｌｇｅｓｉｃ）投与量の鎮痛薬が存在する。前記組成物は、前記ＧＰＣＲを標的とし、該標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進しない作動薬と、前記ＧＰＣＲのエンドサイトーシスを促進する作動薬との組み合わせであって、後者の作動薬は、エンドサイトーシスと標的ＧＰＣＲの再感作とを促進するのに十分な量で前記組成物中に存在する、組み合わせを含む。前記組成物は、モルヒネのようなオピオイド作動薬と、メタドン、フェンタニル、スルフェンタニル、レミ−フェンタニル、エトニタゼン及びエトルフィンを含むミューオピオイド受容体作動薬とを含む。
【特許文献９】米国出願公開第２００４／００２４００５  Ａ１号公報  規制薬物（例えば、オピオイド）の使用に関して報告されるさまざまな有害事象のうち、便秘は、最もしつこくて、衰弱させるものの１つとして特色がある。規制薬物（例えば、オピオイド）の便秘作用を阻害しつつ、規制薬物（例えば、オピオイド）の鎮痛作用を保持することが望ましい。例えば便秘の軽減は、モルヒネのような規制薬物（例えば、オピオイド）に少量のメタドンラセミ体を添加することによって達成される場合がある。モルヒネは、メタドン及びフェンタニルのような他の作動薬と異なり、受容体に結合して痛覚消失に導く細胞応答を開始するが、他の作動薬のようにエンドサイトーシスを誘導しないことが明らかになった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、規制薬物、拮抗薬又は作動薬のうちの少なくとも１つを共有結合で連結することを通じて、規制薬物の持続的な放出を提供すること、規制薬物の乱用の可能性を減少すること、及び／又は、規制薬物の有害な効果な影響、特に、ヒトにおける有害な副作用を減衰すること（例えば、減少、阻害、抑制又は予防）によって規制薬物の鎮痛作用を増強する組成物及び方法に関する。作動薬の累積的な１日あたりの投与量を増加又は減少することなしに１種類又は２種類以上の副作用を減衰しながら、前記作動薬の鎮痛作用が維持される場合がある。したがって本発明の組成物及び方法は、共有結合した化合物のヒトへの投与に伴う、要望を満たさない鎮痛作用及び／又は有害な副作用という課題を解決する。さらに、前記共有結合した化合物が不法な化学者によって用いられる技術に供されるとき、該共有結合した化合物と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬との放出を妨げることによって前記共有結合した化合物の乱用の可能性が減少する。
【００１０】
違法使用でしばしば用いられる、非経口経路、特に、静注（「シューティング」）、経鼻投与（「スノーティング」）及び／又は吸入（「スモーキング」）経路で投与されるとき、オピオイドプロドラッグ組成物は、前記オピオイド拮抗薬の影響のために生物学的利用能の低下を示すことによって乱用を予防する場合がある。したがって、前記オピオイドプロドラッグが製造者の意図に反するやり方で用いられるとき、該オピオイドプロドラッグはオピオイドの乱用に関係がある陶酔効果を軽減させる場合がある。
【００１１】
本発明は、鎮痛作用を選択的に増強し、同時に、規制薬物（例えば、二様式的に作用するオピオイド作動薬）の投与に関連する、抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果を減衰する組成物に関する。前記組成物は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、該共有結合した化合物の前記鎮痛作用を増強し、前記共有結合した化合物の抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量の興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを含み、前記拮抗薬は、共有結合で連結されていてもよく、連結されなくてもかまわない。
【００１２】
本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、ある投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者に経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物は放出されるが、前記オピオイド拮抗薬は放出されない、組成物を提供する。しかし、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、ある投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した化合物は放出されない。
【００１３】
本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、ある投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者に経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物は放出されるが、前記オピオイド拮抗薬は放出されない、組成物を提供する。しかし、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、ある投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合した化合物と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬との両方が放出される。
【００１４】
さらに本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、前記共有結合した化合物の有害な副作用を減衰するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者に経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物と、前記オピオイド拮抗薬との両方が放出される、組成物を提供する。しかし前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合したオピオイド拮抗薬のみが放出される。
【００１５】
本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、前記共有結合した化合物の有害な副作用を減衰するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者に経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物と、前記オピオイド拮抗薬との両方が放出される、組成物を提供する。しかし前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合した化合物と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬とはどちらも放出されない。
【００１６】
本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、前記共有結合した化合物の有害な副作用を減衰するのに有効な投与量のオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者に経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物と、前記オピオイド拮抗薬との両方が放出される、組成物を提供する。しかし前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合した化合物は放出されないが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出される。
【００１７】
本発明は、ＧＰＣＲを標的とし、該標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進しない共有結合した作動薬と、前記ＧＰＣＲのエンドサイトーシスを促進する共有結合した作動薬とを含む新規組成物であって、後者の作動薬は、エンドサイトーシスと標的ＧＰＣＲ（ミューオピオイド受容体作動薬）の再感作とを促進するのに十分な量で前記組成物中に存在する、新規組成物に関する。ＧＰＣＲを標的とし、該標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進しない共有結合した作動薬はモルヒネのようなオピオイド薬物を含む。前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は、メタドン、フェンタニル、スルフェンタニル、レミ−フェンタニル、エトニタゼン及びエトルフィンを含む。
【００１８】
本発明は、ＧＰＣＲを標的とし、該標的ＧＰＣＲの再感作とエンドサイトーシスとを促進しない共有結合した作動薬と、前記ＧＰＣＲのエンドサイトーシスを促進する共有結合した作動薬とを含む新規組成物であって、後者の作動薬は、共有結合したオピオイド拮抗薬との組み合わせにおいて、エンドサイトーシスと標的ＧＰＣＲ（ミューオピオイド受容体作動薬）の再感作とを促進するのに十分な量で前記組成物中に存在する、新規組成物に関する。
【００１９】
本発明は、ミューオピオイド受容体（ＭＯＲ）のエンドサイトーシスを促進し、前記作動薬が永続的に単独で投与されるとき通常高い頻度で起こる便秘を軽減するために、（モルヒネのような）共有結合したオピオイド作動薬に加えて、共有結合した又は非共有結合した少量のメタドンラセミ体を含む組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、前記組成物のいずれかをヒト被験者に経口投与することによって痛みを治療する方法を提供する。前記組成物が不法な化学者によって用いられる技術に供されるときに、前記共有結合した化合物の陶酔効果を阻害するのに有効な拮抗薬を含む、前記組成物によって乱用の可能性が軽減される。
【００２１】
本明細書で用いられるところの「共有結合した化合物」という用語は、原子団と共有結合で連結される規制薬物をいう。共有結合した化合物の例は、２００２年５月２９日出願の米国出願公開第１０／１５６,５２７号公報と、２００４年８月２３日出願の米国出願公開第１０／９２３,２５７号公報と、２００４年８月２３日出願の米国出願公開第１０／９２３,０８８号公報と、２００４年９月３０日の出願の米国出願公開第１０／９５３,１１９号公報と、２００４年９月３０日出願の米国出願公開第１０／９５３,１１０号公報とに説明される化合物を含み、これらの文献は全ては引用により全体として本明細書に取り込まれる。
【００２２】
本明細書で用いられるところの「規制薬物」という用語は、アルフェンタニルと、アリルプロジンと、アルファプロジンと、アニレリジンと、ベンジルモルヒネと、ベジトラミドと、ブプレノルヒネと、ブトルファノールと、クロニタゼンと、コデインと、デソモルヒネと、デキストロモラミドと、デゾシンと、ジアンプロミドと、ジアモルホンと、ジヒドロコデインと、ジヒドロモルヒネと、ジメノキサドールと、ジメフェプタノールと、ジメチルチアムブテンと、ジオキサフェチルブチレートと、ジピパノンと、エプタゾシンと、エトヘプタジンと、エチルメチルチアムブテンと、エチルモルヒネと、エトニタゼンと、エトルフィンと、ジヒドロエトルフィンと、フェンタニルと、ヒドロコドンと、ヒドロモルホンと、ヒドロモルホドンと、ヒドロキシペチジンと、イソメタドンと、ケトベミドンと、レボルファノールと、レボフェナシルモルファンと、ロフェンタニルと、メペリジンと、メプタジノールと、メタゾシンと、メタドンと、メチルジヒドロモルヒノンと、メトポンと、モルヒネと、ミロフィンと、ナルセインと、ニコモルヒネと、ノルレボルファノールと、ノルメタドンと、ナロルフィンと、ナロブフェンと、ノルモルヒネと、ノルピパノンと、阿片と、オキシコドンと、オキシモルホンと、パパベレタムと、プレゴリックと、ペンタゾシンと、フェナドキソンと、フェンジメトラジンと、フェンジメトラゾンと、フェノモルファンと、フェナゾシンと、フェノペリジンと、ピミノジンと、ピリトラミドと、プロフェプタジンと、プロメドールと、プロペリジンと、プロポキシフェンと、プロピルヘキセドリンと、スフェンタニルと、スフェンタニールと、チリジンと、トラマドールを含む鎮痛薬と、これらの薬学的に許容可能な塩と、これらの混合物と、メチルフェニデートと、バルビツル酸塩類と、ベンゾジアゼピン類と、例えばメプロバメートのような筋弛緩薬類と、メチルフェニデート、ペモリン等を含む興奮剤類とをいう。
【００２３】
本明細書で用いられるところの「ＧＰＣＲを標的とする作動薬」という文言は、薬物が、エンドサイトーシスと、モルヒネのようなオピオイドを含む標的とするＧＰＣＲの再感作とを促進しないことを意味する。
【００２４】
本明細書で用いられるところの「前記ＧＰＣＲのエンドサイトーシスを促進する作動薬」という文言は、薬物が、エンドサイトーシスと、標的とするＧＰＣＲ（ミューオピオイド受容体作動薬）の再感作とを促進するのに十分な量で存在することを意味する。好ましい薬物は、メタドン、フェンタニル、スルフェンタニル、レミーフェンタニル、エトニタゼン及びエトルフィンを含む。
【００２５】
本明細書で用いられるところの「原子団」という用語は、化学元素から構成され、明確な分子組成によって特徴付けられる薬物をいう。原子団は、前記薬物コンジュゲートの一部として存在する場合があり、前記コンジュゲートから離散可能である。具体例は、アミノ酸、オリゴペプチド又はポリペプチドを含むが、他のいかなる物質でもかまわない。
【００２６】
本明細書で用いられるところの「オピオイド」という用語は、特異的なオピオイド受容体に結合し、前記受容体において作動薬効果（活性化）又は拮抗薬効果（不活性化）を有する化合物であって、該化合物は、前記作動薬であるモルヒネと、前記拮抗薬であるナロキソンとを含むオピオイドアルカロイドと、エンケファリン、ダイノルフィン及びエンドルフィンを含むオピオイドペプチドとのような化合物をいう。
【００２７】
「共有結合したオピオイド」とは、原子団に共有結合で連結される「オピオイド」をいう。
【００２８】
「オピエート」という用語は、阿片又はこれに関連する類似体由来の薬物をいう。
【００２９】
本明細書で用いられるところの「二様式的に作用するオピオイド作動薬」という用語は、痛覚を仲介する侵害受容性ニューロン上の抑制性及び興奮性オピオイド受容体の両方に結合して活性化するオピオイド作動薬をいう。前記作動薬による抑制性受容体の活性化は痛覚消失を引き起こす。前記作動薬による興奮性受容体の活性化は、抗鎮痛性と、過剰興奮性と、痛覚過敏性と、身体依存性、耐性その他の好ましくない副作用の発生とを引き起こす。
【００３０】
「共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬」という用語は、原子団に共有結合で連結される「二様式的に作用するオピオイド作動薬」をいう。
【００３１】
本明細書で用いられるところの「有害な副作用」という用語は、めまい、吐き気、便秘、頭痛、眠気（静状態）、嘔吐、かゆみ、中枢神経系の興奮、発作、無気力、消化不良、下痢、身体依存性、口腔の乾燥及び／又は発汗を含むが、これらに限られない。
【００３２】
「興奮性オピオイド受容体拮抗薬」は、痛覚を仲介する侵害受容性ニューロン上の興奮性オピオイド受容体に結合し、該受容体に対する拮抗薬として作用するが、抑制性オピオイド受容体には結合せず、該受容体に対する拮抗薬として作用しないオピオイドである。すなわち、興奮性オピオイド受容体拮抗薬は興奮性オピオイド受容体に結合する化合物であり、該化合物はＤＲＧニューロンにおいて抑制性オピオイド受容体機能を阻害するのに必要な濃度より１，０００倍ないし１０，０００倍低い濃度で前記ニューロンの侵害受容性型の興奮性オピオイド受容体機能を選択的に阻害する。
【００３３】
「共有結合したオピオイド受容体拮抗薬」という用語は、原子団に共有結合で連結される「オピオイド受容体拮抗薬」をいう。
【００３４】
本明細書で用いられるところの「鎮痛効果を奏する」投与量とは、共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）を単独で投与された被験者に痛覚消失を引き起こす共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）の投与量をいい、痛覚消失を引き起こすために投与されるのが典型的な、前記化合物又は作動薬の標準的な投与量（例えば、ｍｇ単位の投与量）を含む。
【００３５】
「鎮痛効果を奏する投与量より少ない」投与量とは、前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）を単独で投与された被験者に痛覚消失を引き起こさない投与量であって、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬との組み合わせで用いられるとき、痛覚消失を生じる投与量をいう。
【００３６】
本明細書を通じて用いられるところの「原子団」（ときどき「コンジュゲート」又は「担体」として言及される）とは、薬理活性のある分子が放出されるまで該薬理活性を低減する、天然又は合成のいずれかの化学物質を含むことを意味し、該化学物質は、ペプチド担体、グリコペプチド、炭水化物、脂質、核酸、ヌクレオシド又はビタミンを少なくとも含む。前記原子団は、一般的に安全であると認識されることが好ましい「ＧＲＡＳ（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  ｓａｆｅ、米国食品医薬品局合格証）」。
【００３７】
本明細書を通じて用いられるところの「ペプチド担体」は、天然アミノ酸、合成アミノ酸及びその組み合わせを含むことを意味する。特にペプチド担体は、少なくとも単体アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド又は核酸−アミノ酸ペプチドを含む意味である。前記ペプチド担体は、天然又は合成アミノ酸のホモポリマー又はヘテロポリマーを含む場合がある。
【００３８】
「直鎖ペプチド担体」として使用される用語は、「ペプチド結合」として本明細書に言及される−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−結合を介して連結されるアミノ酸を含むことを意味し、前記ペプチド担体の側鎖に沿って置換される場合がある。ペプチド結合を介して連結されていないか、あるいはペプチド結合のみを介して連結されていないアミノ酸は、直鎖ペプチド担体の前記定義の範囲内にあてはまらない。
【００３９】
「置換されていないペプチド担体」として使用される用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−結合を介して連結するが、ペプチド担体の側鎖に沿って置換されていないアミノ酸を含むことを意味する。ペプチド結合を介して連結されていないか、あるいはペプチド結合のみを介して連結されていないアミノ酸は、置換されていないペプチド担体の前記定義の範囲内にあてはまらない。
【００４０】
「オリゴペプチド」は２種類のアミノ酸から１０種類のアミノ酸までを含むことを意味する。「ポリペプチド」は１１種類から５０種類までのアミノ酸を含むことを意味する。
【００４１】
「炭水化物」は、砂糖、デンプン、セルロース及びこれらに関連する化合物を含む。より具体的な例は、例えば、フルクトース、グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、エリトロース、リボース、リブロース、キシルロース、ガラクトース、マンノース、セドヘプツロース、ノイラミン酸、デキストリン及びグリコゲンを含む。
【００４２】
「糖タンパク質」は、タンパク質に共有結合で連結される炭水化物（又はグリカン）を含む化合物である。前記炭水化物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類又はこれらの誘導体（例えば、硫酸基又はリン酸基で置換された物）の形態となる場合がある。
【００４３】
「糖ペプチド」はＬ体及び／又はＤ体のアミノ酸で構成されるオリゴペプチドに連結される炭水化物からなる化合物である。糖アミノ酸はいずれかの種類の共有結合によって単体アミノ酸に結合する糖である。グリコシルアミノ酸はアミノ酸にグリコシル結合（Ｏ−、Ｎ−又はＳ−）を介して結合する糖からなる化合物である。
【００４４】
「担体の範囲」又は「担体のサイズ」は要求される効果にもとづいて決定される。１個ないし１２個の原子団であることが好ましく、１個ないし８個の原子団であることがより好ましい。別の実施態様では、結合する原子団の数は、特定の数、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個等である。代替的には、前記原子団はその分子量にもとづいて説明される場合がある。前記コンジュゲートの質量は、約２，５００ｋＤ未満であることが好ましく、約１，５００ｋＤ未満であることがより好ましい。
【００４５】
本明細書で用いられる「組成物」とは、コンジュゲートを含むいずれかの組成物を広く指す。「医薬品組成物」とは、薬学的な使用のための許容可能な成分のみを含む、コンジュゲートを含むいずれかの組成物を指し、例えば免疫学的用途のためのコンジュゲートを含まない。
【００４６】
「減衰」、「減少」、「軽減」又は「低下」のような文言の使用は、少なくともＡＤＭＥの指標の１つか、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ及びｔ１／２のうちの少なくとも１つかに関する薬理活性における少なくとも１０％の変化を含み、乱用の可能性及び過剰投与の可能性の減少については、１０％を超える変化が好ましい。例えば前記変化は、２５％、３５％、４５％、５５％、６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はその他の増分より大きい場合がある。
【００４７】
「類似の薬理活性」という文言の使用は、２つの化合物が、実質上同一のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ及び/又はｔ１／２のパラメーターを有する曲線を示すことを意味し、前記パラメーターは各々の約３０％の範囲内であることが好ましく、約２５％、約２０％、約１０％、約５％、約２％、約１％又はその他の増分（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）の範囲内であることがより好ましい。
【００４８】
「Ｃｍａｘ」は投与間隔の間に得られる体内における遊離の活性分子の最高濃度として定義される。
【００４９】
「Ｔｍａｘ」は最高濃度に達するまでの時間として定義される。
【００５０】
「Ｃｍｉｎ」は投与後の体内における活性分子の最低濃度として定義される。
【００５１】
「ｔ１／２」は体内における活性分子の量をその数値の半分に低減するのに必要な時間として定義される。
【００５２】
本明細書を通じて「増分」という用語は、ある数値を例えば最も近い、１０、１、０．１、０．０１等の異なる精度で定義するのに用いられる。増分は、いずれかの測定可能な精度に丸められる場合がある。例えば、１ないし１００の範囲かあるいはこれらの増分とは、２０ないし８０、５ないし５０、０．４ないし９８及び０．０４ないし９８．０５のような範囲を含む。
【００５３】
「急性痛」は、短期間継続する、鋭いあるいは烈しい痛み又は不快として定義される。短期間とは、侵害受容性又は神経性の痛みについては３ヶ月未満であることが好ましく、心因性疼痛については６ヶ月未満であることが好ましい。
【００５４】
「慢性痛」は長期間継続する、中程度ないし烈しいものとして定義される。長期間とは、侵害受容性又は神経性の痛みについては３ヶ月より長いことが好ましく、心因性疼痛については６ヶ月より長いことが好ましい。
【００５５】
本明細書で用いられるところの「患者」とは、治療を必要とするいずれかの動物を広く指し、痛みを感じているいずれかの動物であることが最も好ましい。前記患者は、ヒトのような臨床患者か、ペット、飼育動物、家畜（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）、外来動物又は動物園にいる動物のような獣医学上の患者かの場合がある。動物は、哺乳類、爬虫類、鳥類、両生類又は無脊椎動物の場合がある。
【００５６】
本明細書で用いられるところの「哺乳類」とは、ヒト、ヒト以外の霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、ヒツジ等を含む哺乳類綱の恒温脊椎動物のいずれか及びすべてを広く指す。
【００５７】
本明細書で用いられるところの「前処置」とは、ヒドロモルホン化合物又は本発明の組成物を投与する前に行なわれる、準備、処置又はプロトコルのいずれか及びすべてを広く指す。
【００５８】
本明細書で用いられるところの「治療すること」又は「治療」とは、疾患の予防、抑制及び／又は軽減を広く指し、前記疾患の予防とは、例えば、前記疾患に曝されるか、あるいは前記疾患になりやすい状態に置かれるかもしれないが、前記疾患の自覚症状を経験するか示していない患者に対して前記臨床症状を発生しないようにすることをいい、前記疾患の抑制とは、例えば、前記疾患又はその臨床症状の発生を停止又は減少することをいい、前記疾患の軽減とは、例えば、前記疾患又はその臨床症状を退行させることをいう。治療は、徴候及び／又は症状の緩和を含む。
【００５９】
本明細書で用いられるところの「治療用有効量」とは、痛みを治療するのに患者に投与されるとき、かかる痛みの治療を達成するのに十分な化合物の量を広く指す。前記「治療用有効量」は、前記化合物と、前記疾患及びその重篤性と、治療を要する患者の年齢、体重等とに依存して変わるであろう。活性化合物又は組成物の「有効投与量」又は「有効量」とは、治療か、あるいは予防方法の提供かに必要な量をいう。
【００６０】
本明細書で用いられるところの「患者の選別」及び「患者のスクリーニング」とは、本明細書で説明する前記治療を受けるのに適切な患者を選別する行為を広く指す。年齢と、体重と、病歴（ｈｅａｔｈ  ｈｉｓｔｏｒｙ）と、服用薬と、手術と、障害と、症状と、持病と、疾患と、感染症と、性と、民族性と、遺伝的マーカーと、多型性と、肌の色と、ヒドロモルホン処置に対する感受性とを含むが、これらに限られない、さまざまな要素がある。さらに他の要素は、患者が本明細書で説明する前記治療を受けるのに適切かどうかを決定するのに内科医によって用いられる要素を含む。
【００６１】
本明細書で用いられるところの「診断」とは、患者が痛みを感じているか否かを試験、評価、検定及び決定する行為を広く指す。
【００６２】
したがって、本発明の共有結合で連結したオピオイドと、共有結合で連結したオピオイド拮抗薬とを含む組成物は、表１に示された実施態様を含む。別の作動薬を含む追加の実施態様は、本明細書で列挙された説明に従って調合される場合がある。
【００６３】
【表１】
2009533459.tif 000003
【００６４】
本発明の代表的な組成物は以下の表２において示す。
【００６５】
【表２−１】
2009533459.tif 000004
【００６６】
【表２−２】
2009533459.tif 000005
【００６７】
本発明は、共有結合した規制薬物と、オピオイド拮抗薬とを用いる新規組成物及び方法に関する。共有結合した規制薬物と、ナルトレキソンのようなオピオイド拮抗薬との組み合わせは、共有結合した規制薬物の鎮痛作用の増強及び／又はヒトにおける副作用の減衰に有効な場合がある。例えば鎮痛作用は、共有結合で連結した化合物と、オピオイド拮抗薬との組み合わせによって少なくとも約２倍に増強される場合があり、低投与量（例えば０．０１ｍｇ）の拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）が添加された投与量５０ｍｇの共有結合した化合物の活性は、投与量１００ｍｇの共有結合した化合物単独の活性と比肩できるであろう。
【００６８】
本発明に含まれる原子団は、薬学的に不活性化にするやり方で規制薬物に連結できるいかなる化学物質でもかまわない。鎮痛薬は、特異的な受容体又は取り込みタンパク質への結合を通じて前記薬学的効果を奏する。したがって、ある種の原子団の連結は、前記受容体又は前記取り込みタンパク質上の認識部位に活性物質が結合するのを妨げる。さらに理論に拘泥するわけではないが、共有結合修飾は薬物が血液−脳関門を通過するのを妨げることによって薬理効果を阻害すると考えられている。特に、化合物が経口投与以外の投与経路によって送達されるとき、規制薬物への原子団の連結は、前記化合物の吸収を妨げるか、あるいは実質的に遅延することが好ましい。
【００６９】
前記共有結合した規制薬物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）と、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬（すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬）とは、薬学的に許容可能な担体との組成物として調製される場合がある。前記担体は製剤の他の成分と併用されるという意味で「許容可能」であり、これらの服用者に有害であってはならない。前記製剤は単位投与量で提供されることが便利であり、懸濁液又は溶液のような担体又は希釈剤と、任意的には、例えば、緩衝剤、芳香剤、界面活性剤等の１種類又は２種類以上の追加の成分とを前記活性化合物に混合させることにより薬学分野において周知の方法で調製される。前記担体の選択は投与経路に依存する。
【００７０】
別の実施態様では本発明は、互いに連結していること以外は構造上の修飾がない担体及び規制薬物を提供する。さらに本実施態様は、規制薬物に連結している部位以外に遊離のカルボキシ末端及び／又はアミノ末端及び／又は側鎖を有する担体として説明される場合がある。より好ましい実施態様では、前記担体は、単体アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド又はポリペプチドにかかわらず天然アミノ酸のみを含む。
【００７１】
前記連結された原子団は、他の天然又は合成物質を含む場合がある。規制薬物は、例えば、脂質、炭水化物、核酸又はビタミンに結合する場合がある。これらの原子団は、消化管での緩慢な放出及び／又は規制薬物の急速な吸収の阻害のようなペプチド担体と同じ機能を果たすことが期待される。
【００７２】
本発明は、ペプチドと、該ペプチドに共有結合で連結した規制薬物とを含む組成物を提供する。別の実施態様では本発明は、ペプチドと、該ペプチドに共有結合で連結した拮抗薬とを含む組成物を提供する。
【００７３】
本明細書で説明する前記実施態様のそれぞれについて、前記ペプチド担体は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、トレオニン、チロシン及びバリンのような天然（Ｌ体）アミノ酸を１種類又は２種類以上含む場合がある。他の好ましいアミノ酸は、ベータ−アラニン、ベータ−ロイシン及び第３（ｔｅｒｔｉａｒｙ）ロイシンを含む。別の実施態様では、前記アミノ酸又はペプチドは、前記天然アミノ酸のＤ体の１種類又は２種類以上を含む。別の実施態様では、前記アミノ酸又はペプチドは、アミノヘキサン酸、ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、２，３−ジアミノプロプリオ酸、ホモフェニルアラニン、ホモセリン、ホモトリプシン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン（４−フルオロ）、フェニルアラニン（２，３，４，５，６ペンタフルオロ）、フェニルアラニン（４−ニトロ）、フェニルグリシン、ピペコリン酸、サルコシン、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及び第３ロイシンのような１種類又は２種類以上の非天然、非標準又は合成アミノ酸を含む。別の実施態様では、前記アミノ酸又はペプチドは１種類又は２種類以上のアミノ酸アルコールを含む。別の実施態様では、前記アミノ酸又はペプチドは１種類又は２種類以上のＮ−メチルアミノ酸を含む。
【００７４】
別の実施態様では、表に列挙される具体的な担体は、２０種類の天然アミノ酸のうちの１種類で置換された１つ又は２つ以上の前記アミノ酸を有する場合がある。もとの配列内における前記アミノ酸と比較して構造又は荷電が類似するアミノ酸で置換することが好ましい。例えば、イソロイシン（Ｉｌｅ，Ｉ）はロイシン（Ｌｅｕ，Ｌ）と構造的に非常に類似しており、一方チロシンは（Ｔｙｒ，Ｙ）はフェニルアラニン（Ｐｈｅ，Ｆ）に類似しており、一方セリンは（Ｓｅｒ，Ｓ）はトレオニン（Ｔｈｒ，Ｔ）に類似しており、一方システイン（Ｃｙｓ，Ｃ）はメチオニン（Ｍｅｔ，Ｍ）に類似しており、一方アラニン（Ａｌａ，Ａ）はバリン（Ｖａｌ，Ｖ）に類似しており、一方リジン（Ｌｙｓ，Ｋ）はアルギニン（Ａｒｇ，Ｒ）に類似しており、一方アスパラギン（Ａｓｎ，Ｎ）はグルタミン（Ｇｌｎ，Ｑ）に類似しており、一方アスパラギン酸（Ａｓｐ，Ｄ）はグルタミン酸（Ｇｌｕ，Ｅ）に類似しており、一方ヒスチジン（Ｈｉｓ，Ｈ）はプロリン（Ｐｒｏ，Ｐ）に類似しており、かつ、グリシン（Ｇｌｙ，Ｇ）はトリプトファン（Ｔｒｐ，Ｗ）に類似している。代替的な実施態様では、好ましいアミノ酸置換は、親水性（例えば、極性）その他の前記２０種類の必須アミノ酸について共通の特徴に従って選択される場合がある。好ましい実施態様はＧＲＡＳ特性のために前記２０種類の天然アミノ酸を利用するが、前記アミノ酸の基本的な特性に影響を与えないアミノ酸鎖に沿った小規模な置換も意図されることが認識される。
【００７５】
規制薬物への原子団の共有結合による連結は、ヒドロコドンの吸収速度、吸収量、代謝、分布及び除去（ＡＤＭＥ薬物動態特性）のうちの１種類又は２種類以上を変化させる場合がある。したがって、それらの特性の１種類又は２種類以上の変化は、慢性痛に使うか急性痛に使うかに応じて、即効性か遅効性かを提供するために設計される場合がある。さらに、これらの特性の１種類又は２種類以上の変化は、規制薬物に伴う副作用を軽減する場合がある。
【００７６】
本発明の１つの局面は、正常な治療用投与量で投与されたとき、前記規制薬物の生物学的利用能（ＡＵＣ、時間に対する濃度曲線の下の面積）が親の活性分子の薬学的な有効量を提供するコンジュゲートを含む。しかし、前記投与量を増加するとき、共有結合で修飾された前記親の活性分子に対する規制薬物の生物学的利用能は、特に、経口投与形態で低下し始める。薬理学的に過剰な投与量において、前記規制薬物コンジュゲートの生物学的利用能は実質的に前記親の活性分子より低下する。前記規制薬物の投与量が意図される処方量より多く投与されるとき、より多い投与量における生物学的利用能の相対的な低下は、陶酔の獲得を減少又は軽減する。意図するか否かにかかわらず、これは乱用の可能性を減少させる。
【００７７】
本発明の組成物及び方法は活性分子を提供し、該活性分子は原子団に結合されるとき、特に、治療的レベル以上の投与量で摂取される乱用薬物について生物学的利用能曲線の改善及び／又はより安全なＣｍａｘ及び／又は生物学的利用能曲線の下の面積減少を通じて活性分子についてのより安全な及び／又はより有効な投与量を提供する。その結果、本発明の組成物及び方法は、痛覚消失のための改善された治療方法を提供する場合がある。
【００７８】
プロドラッグは、結合していない規制薬物、例えば、活性分子と比較して、少なくとものＡＵＣの約６０％（曲線の下の面積）の規制薬物の経口生物学的利用能を示すことが好ましく、少なくとも約７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％を示すことがより好ましい。前記規制薬物のプロドラッグは、結合していない規制薬物と比較して、ＡＵＣの約７０％未満の親の生物学的利用能、例えば経鼻の生物学的利用能を示すことが好ましく、約５０％、３０％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％未満の生物学的利用能を示すことがより好ましい。
【００７９】
ある実施態様では、前記規制薬物のプロドラッグは、薬学的パラメーター（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ及び/又はｔ１／２）を提供し、前記パラメーターは、結合していないヒドロコドンの８０％ないし１２５％、８０％ないし１２０％、８５％ないし１２５％、９０％ないし１１０％又はこれらの増分の範囲内である。前記範囲は、例えば、８５％ないし１０５％のように対称となる必要はないと認識されるべきであろう。
【００８０】
別の実施態様では、前記規制薬物のプロドラッグの毒性は共有結合していない規制薬物の毒性より実質的に低い。例えば好ましい実施態様では、急性毒性は、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍未満又はこれらの間の増分であり、共有結合していない規制薬物の経口投与より致死濃度が低い。
【００８１】
本明細書に説明される実施態様のそれぞれについて、本明細書を通じて説明される１種類又は２種類以上の特性が実現される場合がある。本明細書を通じて説明される化合物及び組成物は、治療、乱用の可能性の減少、毒性の低下、徐放性プロフィールの改善等の複数の新規な方法のために利用される場合があると認識されるべきであろう。１つの実施態様が、共有結合していない規制薬物の毒性より実質的に低い毒性を有するコンジュゲート、共有結合した原子団が経口投与による過剰投与の可能性を減少又は除去するコンジュゲート、共有結合した原子団が経鼻投与による過剰投与の可能性を減少又は除去するコンジュゲート及び／又は共有結合した原子団が注射による過剰投与の可能性を減少又は除去するコンジュゲートのうち１種類又は２種類以上を実現する場合がある。
【００８２】
前記コンジュゲートは塩の形状の場合もある。例えば、無毒な、無機及び有機酸付加塩のような薬学的に許容可能な塩が当業者に知られている。代表的な塩は、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、４，４′−ジアミノスチルベン−２，２′−ジスルホン酸（ａｍｓｏｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、２′−プロピオン酸ドデシル硫酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、フィナル酸塩（ｆｉｎｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、リン酸塩、ホスホテルジリン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ピルビン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、スクシニル酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含むがこれらに限られない。
【００８３】
本発明において、規制薬物は、ケトン基及びリンカーを介してペプチドと共有結合で連結される場合がある。前記リンカーは、１個又は２個以上のヘテロ原子（酸素、硫黄、窒素のような原子）と、１個又は２個以上の官能基（アミン基、アミド基、アルコール又は酸）とを有する、２ないし６個の原子を含む低分子直鎖又は環状分子の場合か、あるいはアミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖からなる場合かがある。例えば、グルコースはリンカーとして適切である。前記リンカーは、ペプチド担体に共有結合で連結したカルボキシル基、アルコール基、チオール基、オキシム基、ヒドラクソン基、ヒドラジド基又はアミノ基のようなペンダント官能基を有するはずである。
【００８４】
本発明は、ペプチドへの規制薬物又は拮抗薬の共有結合による連結を提供する。ヒドロコドンへのペプチド担体の連結を除いて、いずれもさらなる置換基も保護基も有しないことが好ましい。１つの実施態様では原子団は、ヒドロコドンへの連結部位以外に、１個又は２個以上の遊離のカルボキシル末端及び／又はアミノ末端及び／又は他の側鎖基を有する。原子団は、遊離状態か、あるいはエステル又はこれらの塩の場合がある。
【００８５】
本発明の別の実施態様では、鎮痛薬又は拮抗薬は、オリゴペプチド、好ましくは、１種類ないし５種類のアミノ酸からなるオリゴペプチドに連結されることが好ましい。本発明のさらなる実施態様では、前記アミノ酸は２０種類の天然アミノ酸のうち２種類以上から選択される。親水性アミノ酸は、鼻粘膜を通じて鎮痛効果を奏するペプチドコンジュゲートの受動吸引を妨げる傾向がある。したがって、前記オリゴペプチドに親水性アミノ酸が含まれることは、本発明の好ましい実施態様である。安定性の最適化のために前記鎮痛薬の近傍に親油性のアミノ酸が連結することは本発明のより好ましい実施態様である。親油性及び親水性の両方の特性（すなわち、両親媒性）は、３種類ないし５種類のアミノ酸で充足される場合がある。したがって、前記鎮痛薬又は拮抗薬に連結するオリゴペプチドが両親媒性のトリペプチドであることは、本発明のより好ましい実施態様である。
【００８６】
両親媒性のアミノ酸／オリゴペプチドは、（i）安定性の増大を提供するために前記規制薬物に隣接して配置することが好ましい疎水性アミノ酸か、（ii）生物学的利用能の増大を提供するために腸内酵素（例えば、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼＡ及びＢ等）によって開裂されるように設計されるアミノ酸配列か、（iii）安定性の増加と、例えば膜浸透性の低下による抗乱用性の増加と、例えば主要腸内酵素標的タンパク質及びポリペプチドのような腸内消化の効率化のためのアミノ酸３種類より長いペプチドか、（iv）これらの混合物かから選択される場合がある。１つの実施態様では、前記コンジュゲートの担体部分は腸内開裂のために設計される。
【００８７】
共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の適切なものは、モルヒネ、コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、メタドン、エンケファリン、ダイノルフィン及びエンドルフィンと、原子団に共有結合で連結した類似の作用を有するオピオイドアルカロイド及びオピオイドペプチドとを含むが、これらに限られない。原子団に共有結合で連結した、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、メタドン、フェンタニル、モルヒネ及びコデインは、痛みを治療するのに好ましい。
【００８８】
本発明の興奮性オピオイド受容体拮抗薬の適切なものは、ナルメフェン、ナルトレキソン、ナロキソン、エトルフィン及びジヒドロエトルフィンと、類似の作用を有するオピオイドアルカロイド、オピオイドペプチド及びこれらの混合物とを含むが、これらに限られない。興奮性オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン及びナルトレキソンであることが好ましいが、その理由はナロキソンと比較してより長時間作用が持続し、経口投与後の生物学的利用能が高いからである。前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬は、前記共有結合で連結したオピオイド受容体拮抗薬に含まれる拮抗薬として適している。
【００８９】
本発明で用いられるところの共有結合した規制薬物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）と、興奮性オピオイド受容体拮抗薬（すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬）とは、遊離の塩基の形状であってもよく、その薬学的に利用可能な酸付加塩の形状であってもよい。塩の形状に適切な酸の例は、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、グルクロン酸、リン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸等を含むが、これらに限られない。
【００９０】
前記共有結合したオピオイド受容体拮抗薬は、抑制性オピオイド受容体の機能と、前記共有結合した化合物の陶酔効果とを阻害するのに用いられるとき、従来の投与量がこの目的に適用されるが、該投与量は当業者に知られている。例えば、１日あたり５０ｍｇの等価量がこの目的を達成するのに十分である。
【００９１】
前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬（すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬）単独か、前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）との組み合わせかが、例えば、舌下投与、経口投与又は経皮投与のような既知の手順によってヒト又は動物の被験者に投与されてもよい。前記化合物の組み合わせが投与されるとき、前記化合物は同一の組成物として一緒に投与されてもよく、別々の組成物として投与されてもよい。前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）と、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬（すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬）とが別々の組成物として投与されるとき、これらの組成物は、類似又は異なる投与様式によって投与される場合があり、同時に投与されるか、あるいは前後して投与される場合がある。
【００９２】
前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬（すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬）が、前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）との組み合わせで用いられるとき、投与される前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）の投与量は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量になる場合がある。前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬（すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬）の投与量は、前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）の鎮痛作用を増強し、前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）の抗鎮痛性、痛覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量である。前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド拮抗薬）の投与量は、前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）投与量の約１，０００ないし約１０，０００，０００分の１の場合があり、約１０，０００ないし約１，０００，０００分の１となることが好ましい。前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）と、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬（すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬）との最適投与量は、使用される具体的な作動薬及び拮抗薬と、選択される担体と、投与経路と、治療される被験者の薬物動態特性とに依存する。
【００９３】
前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬（すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬）が単独で（例えばオピオイド乱用者の治療用）投与されるとき、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬の投与量は、（原子団に結合した）モルヒネのような共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）によって生じる身体依存性を減衰し、前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）の鎮痛作用を増強するのに有効な投与量である。すなわち、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬の投与量は、前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）の抑制効果（例えば鎮痛効果）を阻害することなく、前記共有結合した化合物（すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬）の興奮効果（例えば身体依存性）を阻害する投与量である。本投与量は、当業者によって容易に決定される。
【００９４】
ＧＰＣＲを標的とし、該標的ＧＰＣＲのエンドサイトーシスと再感作とを促進しない共有結合した作動薬と、前記ＧＰＣＲのエンドサイトーシスを促進し、エンドサイトーシスと標的ＧＰＣＲ（ミューオピオイド受容体作動薬）の再感作とを促進するのに十分な量で前記組成物中に存在する共有結合した作動薬とが存在するとき、ミューオピオイド受容体作動薬は、前記受容体のエンドサイトーシスを促進する以外に前記ミューオピオイド受容体作動薬自身の生理学的又は薬理学的効果を奏するのに十分な量で前記組成物中に存在する必要はない。この方向で、同時に投与される作動薬の量は、受容体エンドサイトーシスを促進するのに十分な作動薬の量でありながら、前記作動薬の活性に起因するいずれの副作用も最小にするようにできるだけ少量であることが望ましい。一般的に、前記薬物及び前記作動薬の両方について、適切な投与計画の決定は医学の分野の当業者の能力の範囲内であり、製造者又は供給者の指示書か、あるいは医師用卓上参考書（Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を参照にすることによって理解される場合がある。
【００９５】
メタドンが便秘を軽減するために共有結合したオピオイドと連結して用いられるとき、投与されるメタドンの投与量は本目的を達成するための有効量である。この投与量は、前記共有結合したオピオイドの量の１０ないし１０８分の１となることが典型的である。前記メタドンの投与量は、前記共有結合したオピオイドの量の１０２ないし１０６分の１の量となることが好ましい。前記メタドンの投与量は、前記共有結合したオピオイドの量の１０３ないし１０５分の１の量となることがさらに好ましい。
【００９６】
１つの実施態様では、規制薬物が酸に不安定な結合を通じて連結される場合に、前記共有結合で連結された原子団は胃の酸性内容物によって除去される。前記共有結合で連結された原子団は、胃及び／又は消化管内で化合物と遭遇する酵素活性によって除去されることがさらに好ましい。前記胃及び消化管は消化酵素で満たされている。例えば膵臓は、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ及びヌクレアーゼのような多数の加水分解酵素を小腸内に放出する。さらに消化管の表面を裏打ちする腸管上皮細胞は、さまざまな表面結合型及び細胞内型消化酵素（例えば、刷子体ペプチダーゼ、エステラーゼ）を産生する。これらの酵素は、摂取された食物に含まれる、タンパク質、脂質、炭水化物及び核酸を消化する。したがって、前記適切な酵素が消化管で遭遇するとき、前記規制薬物は前記結合した原子団から放出されると期待される。
【００９７】
本発明の別の実施態様では、前記原子団は、口腔（唾液）、鼻腔、肺表面又は血清中に存在する条件によっては容易に放出されないやり方で規制薬物（又は作動薬）又はオピオイド受容体拮抗薬に連結される。胃中の強酸性条件は人体の他のどこにも存在しない。したがって、いずれかの酸依存性放出機構が経口投与後にのみ起動する。消化酵素は上記の環境に存在するが、消化管内のような高濃度は存在しないのが一般的である。したがって、酵素的開裂による規制薬物の放出は、新規化合物が経口投与以外の経路で送達されるとき、迅速には起こらない。
【００９８】
本発明の別の実施態様では、鎮痛薬（例えば、オキシコドン、ヒドロコドン等）又は拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）は、側鎖の水酸基を介してセリン（又は他の水酸基側鎖を含むアミノ酸例えば、トレオニン、チロシン等）のポリマーに連結される。代替的な実施態様では、グルタミン酸のデルタ炭素のカルボキシル基を通じてグルタミン酸のポリマーに連結される。得られたエステル（炭酸）結合は、小腸内で遭遇するリパーゼ（エステラーゼ）によって加水分解される場合がある。エステラーゼは、唾液中か、あるいは鼻腔、肺又は口腔の粘膜表面上には高濃度で存在しない。したがって、この方法によってポリグルタミン酸と結合した規制薬物又は拮抗薬は、唾液か、鼻腔内に送達されたときか、吸入かによって容易に放出されることはない。
【００９９】
別の実施態様では、本発明は、規制薬物をヒト又はヒト以外の動物である患者に対して送達するための方法を提供し、該方法はペプチドと、該ペプチドに共有結合で連結される規制薬物とを含む組成物を前記患者に投与することを含む。好ましい実施態様では、前記規制薬物又は拮抗薬は、酵素触媒によって前記組成物から放出される。別の好ましい実施態様では、前記規制薬物又は拮抗薬は、前記酵素に触媒される放出の薬物動態にもとづく経時的なやり方で放出される。
【０１００】
本発明の１つの実施態様は、乱用の可能性が著しく軽減した持続性の規制薬物に関する。前記規制薬物は、ペプチド／オリゴペプチド又はアミノ酸に共有結合で連結され、経口投与後に放出されるまで薬学的に不活性である。前記放出機構は酵素活性によることが好ましい。前記規制薬物の放出に必要な酵素的及び／又は化学的条件は、薬物−ペプチドコンジュゲートが吸入又は注射によって導入されるときには存在しないか、最小限の活性しかない。したがって、薬物−ペプチドコンジュゲートが吸入又は注射されるときに、陶酔効果は生じないことが予想される。さらに、前記規制薬物の放出を遅延させることは、陶酔を低減させるか完全になくしつつ、望ましい鎮痛効果を提供する薬物レベルの急増を妨げる。これらの新規な特性を有する規制薬物は、修飾された規制薬物の「ラッシュ」効果を低減させるために乱用の可能性がより低い。したがって、前記鎮痛効果の持続時間を増大させる一方で、陶酔効果を軽減させること、及び、前記乱用の可能性を低下させることが、これらの医薬品の治療的意義（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｌｕｅ）を増大させる。さらに本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の薬物−ペプチドコンジュゲートと、該薬物−ペプチドコンジュゲートの前記鎮痛作用を増強し、前記共有結合した化合物の抗鎮痛性、痛覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び／又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量の興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを被験者に投与する方法を提供する。本発明は、規制薬物について乱用がなく、さまざまな化学的条件下で安定で、陶酔効果が低下し、かつ、血流への吸収が持続する、組成物の再現可能な方法を提供する。
【０１０１】
本発明の医薬品組成物は、プロドラッグに加えて、さらに１種類又は２種類以上の医薬品添加物を含む場合がある。医薬品添加物は、希釈剤及び膨張剤と、結合剤及び接着剤と、滑剤と、流動促進剤と、可塑剤と、崩壊剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、着色料と、香料と、甘味料と、防腐剤及び安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限られない、広範囲の物質を含む。
【０１０２】
滑剤は、ステアリン酸マグネシウムと、ステアリン酸カルシウムと、ステアリン酸亜鉛と、ステアリン酸粉末と、モノステアリン酸グリセリルと、パルミチン酸ステアリン酸グリセリルと、べへン酸グリセリルと、無水ケイ酸と、ケイ酸マグネシウムと、コロイド二酸化ケイ素と、二酸化チタンと、安息香酸ナトリウムと、ラウリル硫酸ナトリウムと、ステアリルフマル酸ナトリウムと、硬化植物油と、トルクと、ポリエチレングリコールと、鉱物油とを含むがこれらに限られない。
【０１０３】
製剤用の界面剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポルオキサルコル（ｐｏｌｏｘａｌｋｏｌ）及び第４アンモニウム塩と、ラクトース、マンニトール、グルコース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、スクロース、マルトース、キシリトール及びソルビトールと、カリウム、ナトリウム及びマグネシウムの塩化物、硫酸塩及びリン酸塩のような添加物と、コロイド粘土のようなゲル化剤と、トラガントゴム又はアルギン酸ナトリウム、発泡性混合物のような増粘剤と、レシチン、ポリソルビン酸又はラウリル硫酸塩のような湿潤剤とを含むが、これらに限られない。
【０１０４】
着色料は、外観を改善するためか、あるいは医薬品組成物の同定を助けるために用いられる場合がある。連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）第２１章第７４部を参照せよ。代表的な着色料は、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２８、Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．１０、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  ＃３、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６及び食用インクを含む。
【０１０５】
前記医薬品組成物が、例えば、錠剤のような固形投与形状に圧縮される実施態様では、結合剤は成分を一体化するのに役立つ。結合剤は、スクロース、ラクトース及びグルコースのような糖と、コーンシロップと、大豆多糖類と、ゼラチンと、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））と、プルランと、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロースと、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びメチルセルロースのようなセルロース誘導体と、アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマーと、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、ポリビニルポリピロリジン及びポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標））と、医薬品光沢剤と、アルギニン酸及びアルギニン酸ナトリウムのようなアルギニン酸塩と、アカシア、グアガム（ｇｕａｒ  ｇｕｍ）及びアラビアゴムのようなガムと、トラガントゴムと、デキストリン及びマルトデキストリンと、乳清のような牛乳派生品と、アルファー化デンプン及びデンプン糊のようなデンプンと、硬化植物油と、ケイ酸アルミニウムマグネシウムと、当業者に知られている従来の他の結合剤とを含むが、これらに限られない。代表的な膨張剤は、砂糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン及び二酸化ケイ素を含むが、これらに限られない。
【０１０６】
流動促進剤は、非圧縮固形投与剤形の流動性を向上し、投与の精度を向上させる。流動促進剤は、コロイド二酸化ケイ素と、乾式二酸化ケイ素と、シリカゲルと、トルクと、三ケイ酸マグネシウムと、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウムと、セルロース粉末と、デンプンと、リン酸三カルシウムとを含むが、これらに限られない。
【０１０７】
可塑剤は、フタル酸ジエチル、フタル酸ブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クロノ酸（ｃｒｏｎｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピレングリコ−ル、ヒマシ油、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ−ル、グリセリン及びソルビトールのような疎水性及び／又は親水性可塑剤を含むが、これらに限られない。可塑剤は、ポリマーを含む医薬品組成物と、軟性カプセル剤及びフィルム被覆錠剤とにおいて特に有用である。
【０１０８】
香料は風味を改善し、チュアブル錠剤又は液体投与形状において特に有用な場合がある。香料は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を含むが、これらに限られない。甘味料は、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖を含むが、これらに限られない。
【０１０９】
保存性を改善する防腐剤及び／又は安定化剤は、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸を含むが、これらに限られない。
【０１１０】
崩壊剤は、医薬品組成物の崩壊速度を増大させることができる。崩壊剤は、アルギニン酸及びアルギニン酸ナトリウムのようなアルギニン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、ポリビニルポリピロリジン（Ｐｌａｓｏｎｅ−ＸＬ（登録商標））、グアガム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、セルロース粉末、デンプン、デンプン糊、カルボキシメチルスターチナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標））を含むが、これらに限られない。
【０１１１】
希釈剤は投与剤形の量を増大し、投与剤形の取り扱いを容易にする場合がある。代表的な希釈剤は、固体投与形状、例えば錠剤及びカプセルについては、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、デンプン及びリン酸カルシウムを、軟性カプセル剤については、オリーブ油及びオレイン酸エチルを、液体投与剤形、例えば、懸濁液及び乳濁剤については、水及び植物油を含むが、これらに限られない。追加の適切な希釈剤は、サッカロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、マルトデキストリン、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、マイクロファインセルロース、セルロース粉末、デンプン糊（例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００（登録商標））、リン酸カルシウム二水和物、大豆ポリサッカライド（例えば、Ｅｍｃｏｓｏｙ（登録商標））、ゼラチン、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ソルビトール、マンニトール、カオリン、ポリメタクリル酸塩（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、塩化ナトリウム及びトルクを含むが、これらに限られない。
【０１１２】
医薬品組成物が液体投与剤形用に調合される実施態様では、該医薬品組成物は１種類又は２種類以上の溶媒を含む場合がある。適切な溶媒は、水、エタノール及びイソプロパノールのようなアルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ポリピレングリコール及びグリセリンか、あるいはこれらの混合物及び組み合わせかを含むが、これらに限られない。
【０１１３】
前記医薬品組成物は緩衝剤を含む場合がある。緩衝剤は、乳酸、クエン酸、酢酸、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムを含むが、これらに限られない。
【０１１４】
親水性の重合体は、アカシア、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアガム又はカラヤガムのような１種類又は２種類以上の天然か、あるいは部分的又は完全に合成の親水性ゴムと、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｏｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのような修飾されたセルロース物質と、寒天、ペクチン、トチャカ及びアルギニン酸塩のようなタンパク質性物質と、カルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、ポリサッカライド、修飾されたデンプン誘導体のようなその他の親水性重合体と、当業者に知られた他の親水性重合体又はかかる重合体の組み合わせとを含む、徐放性製剤における使用に適している。
【０１１５】
当業者は、ビーズ状構造及びコーティングのようなさまざまな構造が、特別な放出プロフィールを達成するのに有用であると認識するであろう。前記投与剤形は、当業者に知られたいずれかの放出剤形と組み合わせることができる。それらは、即効型、遅延型、パルス型、可変型、制御型、時間型、持続型、遅延型、長期活性型及びこれらの組み合わせを含む。即効型、遅延型、パルス型、可変型、制御型、時間型、持続型、遅延型、長期活性型及びこれらの組み合わせを得る能力は当業者に知られている。例えば、米国特許第６，９１３，７６８号公報明細書を参照せよ。
【０１１６】
しかしオピオイドコンジュゲートは、長期間にわたり消化管へのオピオイドの放出を制御し、即効型放出の組み合わせと比較したとき、プロフィールの改善をもたらし、前記の添加物の添加なしに乱用を減少及び／又は妨げることに留意すべきである。好ましい実施態様では、さらなる徐放性添加物は、オピオイド放出の治療的な有効量を達成するしつつ、薬物動態曲線（例えば、鎮痛効果の減少）を平坦にする、あるいは低下させるのに全く必要ない。
【０１１７】
ヒト成人用投与量の範囲は、年齢、体重、患者の症状及び投与経路を含む多くの要因に依存する。離散した単位で提供される錠剤その他の投与形状は、オピオイドコンジュゲートの一日当りの投与量又はこれらの適切な部分を含むのが便利である。前記投与形状は、約２．５ｍｇないし約５００ｍｇ、約１０ｍｇないし約２５０ｍｇ、約１０ｍｇないし約１００ｍｇ、約２５ｍｇないし７５ｍｇ又はこれらの増分の投与量を含む場合がある。好ましい実施態様では、前記剤形は、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２４ｍｇ、３０ｍｇ又は５０ｍｇのオピオイドプロドラッグを含む。
【０１１８】
錠剤その他の離散した単位で提供される投与剤形は、１種類又は２種類以上のオピオイドプロドラッグの一日当りの投与量又はこれらの適切な分画を含む場合がある。
【０１１９】
本発明の組成物は、２４時間の間に１回又は２回以上の投与量か、２４時間の間に１回の投与量か、２４時間の間に２倍投与量か、２４時間の間に２倍以上の投与量かを部分的すなわち分画的投与量で投与される場合がある。分画的、２倍又はそれ以上の倍数の投与量は、前記２４時間の間に１回に又は複数回投与される場合がある。前記投与量は、異なる投与時に個別の成分に関して不均一な投与量となる場合がある。１日に１回の単回投与が好ましい。
【０１２０】
同様に本発明の前記組成物は、透明包装又はその他の医薬品包装で提供される場合がある。さらに本発明の組成物は、処方された治療用製品として前記組成物を同定することが可能なような表示を含むか伴うかの場合がある。前記表示は、前記組成物を投与するための特定された投与間隔の表示を含む場合がある。例えば前記表示は、前記組成物を服用する具体的な又は一般的な時間的表示の場合か、あるいは前記組成物を投与する１週の曜日表示の場合かがある。前記透明包装その他の組み合わせ包装は、二次的な医薬品を含む場合がある。
【０１２１】
本発明の化合物はさまざまな投与剤形で投与される場合がある。当業者に知られたいずれかの生物学的に許容可能な投与形状と、そのこれらの組み合わせとが意図される。かかる投与剤形の例は、チュワブル錠剤、即時溶解錠剤、発泡錠剤、再構成可能な散剤、エリキシル剤、液体、溶液、水溶液又は非水溶液における懸濁、乳濁剤、錠剤、注射、多層錠剤、二層錠剤、カプセル剤、軟性ゼラチンカプセル剤、硬性ゼラチンカプセル剤、キャプレット剤、菓子錠剤、チュワブル菓子錠剤、ビーズ、粉末、顆粒剤、粒子、微小粒子、水和性顆粒剤、カプセル剤及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限られない。前記組成物は、既知のさまざなな錠剤（例えば、チュワブル錠剤、従来型の錠剤、フィルム被覆錠剤、圧縮錠剤）、カプセル剤、経口投与用液体分散剤（例えば、シロップ剤、乳濁剤、溶液又は懸濁剤）のいずれかの剤形となることが好ましい。
【０１２２】
しかし、本発明の抗乱用オピオイド化合物を送達するための最も有効な手段は経口投与であり、乱用耐性を維持しつつ、治療的効果及び／又は徐放性を提供するために最大限のオピオイドの放出を可能にする。経口経路によって送達されるとき、オピオイドは活性分子単独の場合と比較して長期間にわたり血流に放出されることが好ましい。
【０１２３】
コンジュゲートは全体的な投与サイズを減少させることを可能にするのに十分に圧縮されることが好ましい。プロドラッグの投与剤形のサイズが小さいほど、服用が容易になる。
【０１２４】
経口投与のためには、希釈剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含む微粉末又は顆粒が、水又はシロップか、乾燥したカプセル剤又は薬袋か、懸濁液を含む非水溶性懸濁液か、あるいは水又はシロップの懸濁液かで提供される場合がある。所望の場合又は必要な場合には、香料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤又は乳濁剤が含まれる場合がある。
【０１２５】
したがって本発明は、プロドラッグを提供し、投与し、処方し、あるいは消費することを含む方法も提供する。本発明はプロドラッグを含む医薬品組成物を提供する。かかる医薬品組成物の製剤は、任意的に、望ましい放出プロフィールを増強するか、あるいは達成する場合がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２６】
実施例
実施例は、徐放性及び／又は副作用の低減を提供することを含む治療的意義を保持しつつ、過剰投与の可能性を低減するための規制薬物にコンジュゲート化された原子団の使用及び有効性を示す。さらにこれらの化合物は、前記規制薬物が、拮抗薬、二次的作動薬（規制薬物）又はこれらの組み合わせと併用される、上記の組成物及び方法に用いられる場合がある。しかし、以下の実施例は例示のみを目的とし、本明細書を通じて説明される本発明の望ましい結果を達成するために、他の規制薬物又は拮抗薬が使用されてもかまわないと認識されるべきである。本発明に有用なヒドロコドンコンジュゲートの追加の実施例は、例えば、引用により全体として本明細書に取り込まれる米国出願公開第ＵＳ２００５／０２６６０７０  Ａ１号公報に見られる場合がある。本発明に有用なオキシコドンコンジュゲートの追加の実施例は、例えば、引用により全体として本明細書に取り込まれる米国出願公開第ＵＳ２００５／０１７６６４４  Ａ１号公報に見られる場合がある。
【０１２７】
【表３−１】
2009533459.tif 000006
【０１２８】
【表３−２】
2009533459.tif 000007
【０１２９】
【表３−３】
2009533459.tif 000008
【０１３０】
【表３−４】
2009533459.tif 000009
【０１３１】
ヒドロコドンの実施例
ヒドロコドンは、Ｘ及びＺで表される１種類又は２種類以上の原子団と結合する場合がある。原子団は、該原子団に結合するとき、結合していない（遊離の）ヒドロコドンと比較して、ヒドロコドンの薬理活性を低下するものであればいかなる原子団であってもよい。連結された原子団は、天然又は合成のいずれかの場合がある。１つの実施態様では、本発明は式ＩＡ又はＩＢのヒドロコドンプロドラッグを提供する。
【０１３２】
Ｈ−Ｘｎ−Ｚｍ  （式ＩＡ）
Ｈ−Ｚｍ−Ｘｎ  （式ＩＢ）
上記式において、Ｈはヒドロコドンであり、
それぞれのＸは独立した原子団であり、
それぞれのＺは、アジュバンドとして機能する独立した原子団であり、少なくとも１つのＸとは異なり、
ｎは１から５０までの増分であり、１ないし１０が好ましく、
ｍは０から５０までの増分であり、０であることが好ましい。
【０１３３】
ｍが０であるとき、ヒドロコドンプロドラッグは（式ＩＩ）の化合物である。
【０１３４】
Ｈ−Ｘｎ  （式ＩＩ）
上記式において、それぞれのＸは独立した原子団である。
【０１３５】
（式ＩＩ）は、ヒドロコドンに物理的に連結された原子団を示するように記載される場合がある。
【０１３６】
Ｈ−Ｘ１−（Ｘ）ｎ−１  （式ＩＩＩ）
上記式において、Ｈはヒドロコドンであり、Ｘ１は原子団であって、単体アミノ酸が好ましく、それぞれのＸは、Ｘ１と同じか、あるいは異なる独立した原子団であり、ｎは１から５０までの増分である。
【０１３７】
Ｈはヒドロコドンであり、以下の構造を有し、以下の化学式ではヒドロコンの６位で置換され、ＡはＸの連結部位を示す。
【０１３８】
【化１】
2009533459.tif 000010
【０１３９】
代替的な実施態様では、ヒドロコドンの３位及び／又は窒素原子の位置が、リンカーの存在下又は非存在下で原子団に置換される場合がある。これらの位置でオピオイドを置換する方法について、米国特許第５，６１０，２８３号公報明細書を参照せよ。原子団は、表３に列挙されたいずれかのペプチド担体を含むが、これらに限られない。
【０１４０】
図２を参照して、本図はヒドロコドンの可能な連結部位を示す。具体的には、ヒドロコドンは６位で原子団と連結する場合がある。
【０１４１】
以下の表は、本発明に従って製造される好ましいヒドロコドンコンジュゲートを列挙する。
【０１４２】
【表４−１】
2009533459.tif 000011
【０１４３】
【表４−２】
2009533459.tif 000012
【０１４４】
本実施例は、治療的意義を保持しつつ、過剰投与の可能性を低下させるためにヒドロコドンに連結している、さまざまな原子団の適用可能性を示す。本発明は、さまざまなペプチドオピオイド（例えば、ヒドロコドン）のコンジュゲートを用いた薬物動態の検討によって示される。ペプチド−オピオイドコンジュゲート又は親の薬物を等モル量経口投与、静注又は経鼻投与した場合の親のオピオイド（例えば、ヒドロコドン）と、主要な活性分子の代謝物（例えば、ヒドロモルホン及びオキシモルホン）との薬物動態がラットで決定された。
【０１４５】
ヒドロコドン及びヒドロコドンコンジュゲートの経口、経鼻及び静注の生物学的利用能の検討は、オスのスプラーグ−ドーリーラットで実施された。ヒドロコドン等価量を含む、ヒドロコドン重酒石酸塩及びヒドロコドンコンジュゲートは脱イオン水溶液で投与された。０．５ｍＬの経口投与は、（ゼラチンカプセル剤で固形として送達されたＹＹＩ−ＨＣを除いて）給飼針によって行なわれた。経鼻投与は、イソフルラン麻酔されたラットの鼻孔開口部に２０マイクロリットル滴下することによって行なわれた。０．１ｍＬの静注投与は、尾の静注への注射によって行なわれた。血漿は、イソフルラン麻酔下で逆眼窩血脈洞穿刺によって採取された。ヒドロコドン及びヒドロモルホン（主要な活性分子代謝物）の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定された。
【０１４６】
以下の実施例は例示のためだけであり、ヒドロコドンに連結された以下のアミノ酸配列に限定するためではない。したがって、ヒドロコドンの合成及び連結は、以下の具体例の方法で達成される場合がある。
【０１４７】
ペプチドコンジュゲートは、以下に説明される一般的な方法によって合成された。
【０１４８】
ヒドロコドンの遊離塩基は、塩基（ＬＨＭＴＳ、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ、Ｌｉ−ｔ−ＢｕＯ）で処理され、さらにＮが保護された活性化アミノ酸を付加された。その際に得られた産物は、窒素が脱保護されてアミノ酸と連結されたヒドロコドンであった。
【０１４９】
単体アミノ酸コンジュゲートを合成及び試験して、１度に１個のアミノ酸ずつ伸長してジペプチド及びトリペプチドコンジュゲート等を産生することによる反復的なアプローチが好ましいコンジュゲートを同定するのに用いられる場合がある。親の単体アミノ酸のプロドラッグ候補は、そのジペプチド又はトリペプチドの子孫の候補より多少望ましい特性を示す場合がある。
【実施例１】
【０１５０】
１回置換されたヒドロコドンコンジュゲート
単体アミノ酸ヒドロコドンコンジュゲート
実施例１  Ｌｅｕ−ヒドロコドン
【０１５１】
【表５】
2009533459.tif 000013
【０１５２】
ヒドロコドンのＴＨＦ溶液に、ＴＨＦに溶解したＬｉＮ（ＴＭＳ）２が注射器を通して添加された。前記溶液は、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｏｓｕを添加して常温で５分間攪拌された。得られた反応混合物は、常温で１８時間攪拌された。反応は、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に中和された。溶媒は除去された。粗製物はＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解され、飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｘ１００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、溶媒が除去された。固形物が黄色の粉末として回収された（１．９８ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d  ０．８６（ｄｄ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄｔ，１Ｈ）、２．０７（ｄｔ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｄｔ，１Ｈ）、４．０３（ｄｔ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンに、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液２５ｍＬが添加された。得られた混合物は常温で１８時間攪拌された。溶媒が除去され、最終生産物は減圧乾燥された。固形物はわずかに黄色の固体として回収された（１．９６ｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d  ０．９４（ｄ，６Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｄｔ，１Ｈ）、２．３４（ｄｔ，１Ｈ）、２．６４（ｑ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９５−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、８．７３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０１５４】
ジペプチドヒドロコドンコンジュゲート
実施例２  ２個の異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドン
【０１５５】
【表６】
2009533459.tif 000014
【０１５６】
Ｐｒｏ−ヒドロコドンのＤＭＦ溶液に、ＮＭＭが添加され、さらにＢｏｃ−Ａｌａ−Ｏｓｕが添加された。前記溶液は常温で１８時間攪拌された。溶媒は除去された。粗製物は、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、３０Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ、１００オングストローム；勾配：１００水／０  ０．１％  ＴＦＡ−ＭｅＣＮから０／１００へ；３０ｍＬ／分）を用いて精製された。固形物は、わずかに黄色の粉末として回収された（０．３０７ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d  １．１６（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８６−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドン（０．１００ｇ）に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液１０ｍＬが添加された。得られた混合物は、常温で１８時間攪拌された。溶媒が除去され、最終産物が減圧乾燥された。固形物が、わずかに黄色の固体として回収された（０．５６ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d  １．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，１Ｈ）、１．８０−２．２９（ｍ，８Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０１５８】
実施例３  ２個の同一アミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドン
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕで、コンジュゲートの開始材料がＧｌｕ−ヒドロコドンであることを除いて、実施例２と同様の方法によって調製された。
【実施例４】
【０１５９】
トリペプチドヒドロコドンコンジュゲート
実施例４  異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
【０１６０】
【表７】
2009533459.tif 000015
【０１６１】
Ｌｅｕ−ヒドロコドンのＤＭＦ溶液に、ＮＭＭが添加され、さらにＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕが添加された。前記溶液は常温で１８時間攪拌された。溶媒は除去された。粗製物は、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、３０Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ、１００オングストローム；勾配：９０水／１０  ０．１％  ＴＦＡ−ＭｅＣＮから０／１００へ；３０ｍＬ／分）を用いて精製された。固形物が、わずかに黄色の粉末として回収された（２．０８ｇ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d  ０．８９（ｄｄ，６Ｈ）、１．５０−１．８７（ｍ，５Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．９７（ｍ，５Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｍ，５Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン（２．０８ｇ）に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液５０ｍＬが添加された。得られた混合物は、常温で１８時間攪拌された。溶媒が除去され、最終産物が減圧乾燥された。固形物は、わずかに黄色の固体として回収された（１．７２ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d  ０．８９（ｄｄ，６Ｈ）、１．５０−１．８７（ｍ，５Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．９７（ｍ，５Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｍ，５Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１６３】
実施例５  ３個の同一アミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドン
Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕで、コンジュゲートの開始材料がＧｌｕ−ヒドロコドンであることを除いて、実施例４と同様の方法によって調製された。
【実施例６】
【０１６４】
ペンタペプチドヒドロコドンコンジュゲート
実施例６  異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
【０１６５】
【表８】
2009533459.tif 000016
【０１６６】
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンのＤＭＦ溶液に、ＮＭＭが添加され、さらにＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｏｓｕが添加された。前記溶液は常温で１８時間攪拌された。溶媒が除去された。粗製物は、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、３０Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ、１００オングストローム；勾配：８５水／１５  ０．１％  ＴＦＡ−ＭｅＣＮから５０／５０へ；３０ｍＬ／分）を用いて精製された。固形物が、わずかに黄色の粉末として回収された（０．３０４ｇ、収率３７％）。
【０１６７】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン（０．３０４ｇ）に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液２５ｍＬが添加された。得られた混合物は、常温で１８時間攪拌された。溶媒が除去され、最終産物は減圧乾燥された。固形物は、わずかに黄色の固体として回収された（０．２４７ｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d  ０．８７（ｍ，６Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）、１．５１−１．８６（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．８４（ｍ，１０Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，２Ｈ）、８．１６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１６８】
実施例７  異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ｇｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
Ｇｌｕ２−Ｇｌｙ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕで、コンジュゲートの開始材料がＧｌｙ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンであることを除いて、実施例６と同様の方法によって調製された。
【実施例８】
【０１６９】
実施例８  異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ｇｌｕ４−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
Ｇｌｕ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕで、コンジュゲートの開始材料がＧｌｙ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンであることを除いて、実施例６と同様の方法によって調製された。
【実施例９】
【０１７０】
実施例９  異なる２個のアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ３−ヒドロコドン
Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ３−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕで、コンジュゲートの開始材料がＰｈｅ３−ヒドロコドンであることを除いて、実施例６と同様の方法によって調製された。
【実施例１０】
【０１７１】
実施例１０  異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ｔｙｒ２−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
Ｔｙｒ２−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がＢｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＳｕで、コンジュゲートの開始材料がＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ヒドロコドンであることを除いて、実施例６と同様の方法によって調製された。
【実施例１１】
【０１７２】
実施例１１  ５個の同一アミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ｇｌｕ５−ヒドロコドン
Ｇｌｕ５−ヒドロコドンは、アミノ酸の原材料がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕで、コンジュゲートの開始材料がＧｌｕ３−ヒドロコドンであることを除いて、実施例６と同様の方法によって調製された。
【０１７３】
【表９】
2009533459.tif 000017
【実施例１２】
【０１７４】
１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースのクロロギ酸塩
不活性雰囲気下において攪拌中の２０％  ホスゲンのトルエン溶液に、注射針を通して１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノースが添加された。得られた無色透明な溶液は、常温で３０分間攪拌された。攪拌後、Ａｒ（ｇ）は前記溶液を通して少しでも余分なホスゲンを取り除くために約２０分間泡立てられた。溶媒が除去され、産物は１８時間減圧乾燥された。産物は、さらなる精製又は特徴付けなしに使用された。
【実施例１３】
【０１７５】
実施例１３  ガラクトース−ＣＯ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
ガラクトース（１．５ｅｑ）のクロロギ酸塩のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、Ｌｅｕ−ヒドロコドン（１ｅｑ）及び４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（６ｅｑ）が添加された。反応は常温で１８時間攪拌された。反応は水で停止され、溶媒が除去され、粗製物は逆相ＨＰＬＣで精製によって単離された。
【０１７６】
産物は、１Ｍ  ＨＣｌ及びＴＨＦ（１ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ）の１対１溶液を３時間用いることで脱保護された。産物は、逆相ＨＰＬＣによって再精製された。
【実施例１４】
【０１７７】
実施例１４  ガラクトース−ＣＯ−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
ガラクトース−ＣＯ−Ｐｒｏ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンは、コンジュゲートの開始材料がＰｒｏ２−Ｉｌｅ−ヒドロコドンであることを除いて、実施例１３と同様のやり方で調製された。
【実施例１５】
【０１７８】
実施例１５  グロン酸−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
グロン酸−Ｉｌｅ−ヒドロコドンは、コンジュゲートの開始材料がＩｌｅ−ヒドロコドンで、炭水化物の開始材料がグロン酸−Ｏｓｕであることを除いて、実施例１３と同様のやり方で調製された。
【実施例１６】
【０１７９】
実施例１６  Ｄ−アミノ酸ヒドロコドンコンジュゲート
（ｄ）−Ｌｙｓ−（ｌ）−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−ヒドロコドン
Ｉｌｅ−ヒドロコドンのＤＭＦ溶液に、ＮＭＭが添加され、さらにＢｏｃ−（ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−（ｌ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｏｓｕが添加された。前記溶液は常温で１８時間攪拌された。溶媒が除去された。粗製物は、調製用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、３０Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ、１００オングストローム；勾配：９０水／１０  ０．１％  ＴＦＡ−ＭｅＣＮから０／１００へ；３０ｍＬ／分）を用いて精製された。固形物は、わずかに黄色の粉末として回収された。Ｂｏｃ−（ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−（ｌ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ヒドロコドンに、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液が添加された。得られた混合物は、常温で１８時間攪拌された。溶媒が除去され、最終産物は減圧乾燥された。固形物は、わずかに黄色の粉末として回収された。
【０１８０】
治療用ヒト投与量と近似する投与量（１ｍｇ／ｋｇ）と、これより多い投与量とにおけるペプチド−ヒドロコドンコンジュゲートの経口生物学的利用能
前記ペプチドが活性分子のヒドロコドンにコンジュゲート化されるとき、経口生物学的利用能は、１ｍｇ／ｋｇとして投与されるときのヒドロコドンの等価量が維持されるか、あるいはこれを上回る。この投与量は、Ｃｈｏｕらによれば、体重７０ｋｇ（１４８ｌｂｓ）の人に１０ないし１４ｍｇの等価量に相当する。しかし、５ｍｇ／ｋｇで経口投与されるとき、ピークレベル及び生物学的利用能は実質的に低下する。ラットでの５ｍｇ／ｋｇの投与量はヒドロコドン重酒石酸塩のヒト等価量（ＨＥＤ）８０ｍｇにほぼ等しいが、この等価量は、即効型放出剤形の経験がない患者にとって有害で致死的な過剰投与の可能がある。ヒト等価量は、動物モデルの体表面積で調製された６０ｋｇのヒトの等価量として定義される。塩内容物として適合されたとき、ラットに対する調製係数は６．２である。例えば、５ｍｇ／ｋｇ  ヒドロコドン塩基のラット投与量についてのＨＥＤは、４８．３９ｍｇ（５／６．２ｘ６０）のヒドロコドン塩基に相当し、７９．９８ｍｇ（４８．３９／．６０５）のヒドロコドン重酒石酸塩に相当する。
【０１８１】
したがってペプチド−ヒドロコドンコンジュゲートは、低投与量（１ｍｇ／ｋｇ）でこれらの治療的意義を保持するが、安全なレベル（５ｍｇ／ｋｇ）より高い投与量で投与されるとき、ヒドロコドンと比較して生物学的利用能が低下するので、経口摂取による過剰投与の可能性が低下する。ヒドロコドンに対するペプチドヒドロコドンコンジュゲート由来のヒドロコドンの生物学的利用能の低下は、９から７０％まで及んでいる。
【実施例１７】
【０１８２】
実施例１７  経鼻経路によるペプチド−ＨＣコンジュゲートの生物学的利用能
ペプチドが活性分子薬物ヒドロコドンにコンジュゲート化されるとき、経鼻経路による生物学的利用能は実質的に低下し、これによって、薬物がスノーティングによって投与されるときに過剰投与の可能性が低減する。
【実施例１８】
【０１８３】
実施例１８  ヒドロコドンコンジュゲート
ヒドロコドン重酒石酸塩の生物学的コンジュゲートに対するさまざまなペプチド−ヒドロコドンコンジュゲートの生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）が検討された。１及び２ｍｇ／ｋｇの比較的低い投与量（１６ないし３２ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩のヒト等価量（ＨＥＤｓ））では、ヒドロコドンコンジュゲートは、ヒドロコドン重酒石酸塩の生物学的利用能に比肩する生物学的利用能を示す。５ないし３２ｍｇ／ｋｇの高い投与量において、ヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能は、ヒドロコドンの生物学的利用能と比較して十分に低下する。これらの等価量（８０ないし４００ｍｇのヒドロコドン重酒石酸塩のＨＥＤ）は、２．５から１０ｍｇまでの範囲のヒドロコドン重酒石酸塩の利用可能な処方投与量よりもかなり多い量に相当する。静注及び経鼻投与の非経口経路によって送達されるとき、ヒドロコドン重酒石酸塩と比較して、ヒドロコドンコンジュゲート由来のヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能の実質的な低下が観察された。これらの例は、ペプチドの連結を介するオピオイドの共有結合修飾が、通常の処方投与量と近似する投与量で投与されるとき、生物学的に等価の投与量を送達する方法を提供することを確立する。非経口経路か、経口投与で意図された処方量よりも過剰な投与量かで投与されるとき、生物学的利用能は実質的に低下する。以上の実施例を合わせると、オピオイドの乱用可能性を低下するための本発明の有用性を明白に示す。
【０１８４】
抗乱用ヒドロコドンコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ試験の要約
ヒドロコドンコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、例えば、ヒドロコドンコンジュゲートの経鼻鎮痛応答の低下、静脈鎮痛応答の低下、皮下鎮痛応答の低下、経口投与におけるＣｍａｘの低下、経鼻生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下及び静注生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下を示し、以下にさらに詳細に説明される。
【実施例１９】
【０１８５】
ヒドロコドンコンジュゲートの経鼻鎮痛応答の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む０．０２ｍＬの水を鼻孔開口部に滴下することによって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。足舐潜時（秒）が鎮痛効果の測定に使用された。ラットは基線応答を決定するために習慣付けされた。ホットプレート試験は５５°Ｃで実施された。４５秒の制限が、全ての試験において組織障害を回避するために用いられた。全ての動物は、試験終了後に人道的に屠殺された。図６１及び６３で示す足舐潜時（鎮痛効果）−時間曲線は、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル（ヒドロコドン塩基）投与量と比較して、前記ヒドロコドンコンジュゲートよって生じる鎮痛の低下を示す。前記ホットプレート試験によって決定される鎮痛応答は、ヒドロコドンの薬理効果の薬力学的な測定値である。本実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、ヒドロコドン重酒石酸塩と比較して経鼻経路の投与による鎮痛効果を低下させることを示す。
【実施例２０】
【０１８６】
ヒドロコドンコンジュゲートの静注鎮痛応答の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む水を０．１ｍＬの尾静注によって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。足舐潜時（秒）が鎮痛効果の測定値として用いられた。ラットは基線応答を決定するために習慣付けられた。ホットプレート試験は５５°Ｃで実施された。４５秒の制限が、全ての試験において組織障害を回避するために用いられた。全ての動物は、試験終了後に人道的に屠殺された。図１６で示す足舐潜時（鎮痛効果）−時間曲線は、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル（ヒドロコドン塩基）投与量と比較して、ヒドロコドンコンジュゲートよって生じる鎮痛の低下を示す。前記ホットプレート試験によって決定されるような鎮痛応答は、ヒドロコドンの薬理効果の薬力学的な測定値である。本実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、ヒドロコドン重酒石酸塩と比較して、静注経路の投与による鎮痛効果を低下させることを示す。
【実施例２１】
【０１８７】
ヒドロコドンコンジュゲートの皮下鎮痛応答の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む水を０．１ｍＬ皮下注射することによって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。足舐潜時（秒）が鎮痛効果の測定に使用された。ラットは基線応答を決定するために習慣付けられた。ホットプレート試験は５５°Ｃで実施された。４５秒の制限が、組織障害を回避するために全ての試験において用いられた。全ての動物は、試験終了後に人道的に屠殺された。足舐潜時（鎮痛効果）−時間曲線は、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル（ヒドロコドン塩基）投与量と比較して、ヒドロコドンコンジュゲートよって生じる鎮痛の低下を示す。前記ホットプレート試験によって決定される鎮痛応答は、ヒドロコドンの薬理効果の薬力学的な測定値である。これらの例は、ヒドロコドンコンジュゲートがヒドロコドン重酒石酸塩と比較して、皮下経路の投与によって鎮痛効果を低下させることを示す。
【実施例２２】
【０１８８】
ヒドロコドンコンジュゲートの経口Ｃｍａｘの低下
オスのスプラーグ―ドーリーラットは水が自由に提供され、終夜絶食させられ、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を強制給飼により経口投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ＥＬＩＳＡ（ヒドロモルホン，１０６６１９−１，Ｎｅｏｇｅｎ社，ケンタッキー州，レキシントン）及び／又はＬＣ／ＭＳによって測定された。アッセイ法は、ヒドロモルホン（ヒドロコドンの主要な代謝中間体、１００％反応性）及びヒドロコドン（６２．５％反応性）に特異的である。これらの実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、経口経路の投与によって投与されるとき、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル（ヒドロコドン塩基）によって生じるピークレベル（Ｃｍａｘ）と比較して、ヒドロコドン及びヒドロモルホンを低下させることを示す。
【実施例２３】
【０１８９】
ヒドロコドンコンジュゲートの経鼻生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、投与は、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む０．０２ｍＬの水を鼻孔開口部に滴下することによって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ＥＬＩＳＡ（ヒドロモルホン，１０６６１９−１，Ｎｅｏｇｅｎ社，ケンタッキー州，レキシントン）及び／又はＬＣ／ＭＳによって測定された。アッセイ法は、ヒドロモルホン（ヒドロコドンの主要な代謝中間体、１００％反応性）及びヒドロコドン（６２．５％反応性）に特異的である。これらの実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、経鼻経路の投与によって投与されるとき、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル（ヒドロコドン塩基）のピークレベル（Ｃｍａｘ）及び全吸収（ＡＵＣ）と比較して、ヒドロコドン及びヒドロモルホンを低下させることを示す。
【実施例２４】
【０１９０】
ヒドロコドンコンジュゲートの静注生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、投与は、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む０．０２ｍＬの水を尾静注することによって投与された。全ての投与は、ｄ−アンフェタミン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ＥＬＩＳＡ（ヒドロモルホン，１０６６１９−１，Ｎｅｏｇｅｎ社，ケンタッキー州，レキシントン）及び／又はＬＣ／ＭＳによって測定された。アッセイ法は、ヒドロモルホン（ヒドロコドンの主要な代謝物、１００％反応性）及びヒドロコドン（６２．５％反応性）に特異的である。本実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、静注経路の投与によって投与されるとき、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル（ヒドロコドン塩基）によって生じるピークレベル（Ｃｍａｘ）及び全吸収（ＡＵＣ）と比較して、ヒドロコドン及びヒドロモルホンを低下させることを示す。
【０１９１】
【表１０−１】
2009533459.tif 000018
【０１９２】
【表１０−２】
2009533459.tif 000019
【０１９３】
前記実施例を合わせると、ヒドロコドンの過剰投与の可能性を低下させるための本発明の応用を示す。これらの実施例は、ヒドロコドンが、ヒドロコドンの経口、経鼻又は静注投与による過剰投与の可能性を、除去できないまでも実質的に低下させつつ、正常の投与量範囲にわたって治療的意義を保持するやり方で、原子団の連結による共有結合で修飾され得ることを確立する。
【０１９４】
ヒドロモルホンの実施例
ヒドロモルホンは、Ｘ及びＺで示される１種類又は２種類以上の原子団と連結される場合がある。原子団は、該原子団に結合するとき、結合していない（遊離の）ヒドロコドンと比較して、ヒドロコドンの薬理活性を低下するものであればいかなる原子団であってもよい。連結された原子団は、天然又は合成のいずれかの場合がある。１つの実施態様では、本発明は式ＩＡ又はＩＢのヒドロコドンプロドラッグを提供する。
【０１９５】
Ｈ−Ｘｎ−Ｚｍ  （式ＩＡ）
Ｈ−Ｚｍ−Ｘｎ  （式ＩＢ）
上記式において、Ｈはヒドロモルホンであり、
それぞれのＸは独立した原子団であり、
それぞれのＺは、アジュバンドとして機能する独立した原子団であり、少なくとも１つのＸとは異なり、
ｎは１から５０までの増分であり、１ないし１０が好ましく、
ｍは０から５０までの増分であり、０であることが好ましい。
ｍが０であるとき、前記ヒドロモルホンプロドラッグは（式ＩＩ）の化合物である。
【０１９６】
Ｈ−Ｘｎ  （式ＩＩ）
上記式において、それぞれのＸは独立した原子団である。
【０１９７】
（式ＩＩ）は、ヒドロモルホンに物理的に連結された原子団を示すように記載される場合がある。
【０１９８】
Ｈ−Ｘ１−（Ｘ）ｎ−１  （式ＩＩＩ）
上記式において、Ｈはヒドロモルホンであり、Ｘ１は原子団であって、単体アミノ酸が好ましく、それぞれのＸは、Ｘ１と同じか、あるいは異なる独立した原子団であり、ｎは１から５０までの増分である。
【０１９９】
Ｈはヒドロモルホンであり、（式ＩＶ）、（式Ｖ）又は（式ＶＩ）の構造を有し、Ａ及びＢはＸの連結部位を示す。
【０２００】
【化２】
2009533459.tif 000020
【０２０１】
代替的な実施態様では、ヒドロモルホンの窒素原子の位置が、リンカーの存在下又は非存在下で原子団に置換される場合がある。前記窒素原子の位置でのオピオイドを置換する方法について、米国特許第５，６１０，２８３号公報明細書を参照せよ。原子団は、表３に列挙されるいずれかのペプチド担体を含むが、これらに限られない。
【０２０２】
以下の表は、本発明に従って製造される好ましいヒドロコドンコンジュゲートを列挙する。本発明のアミノ酸のＣ末端に６位を介して連結されるヒドロモルホン（ＨＭ）コンジュゲートのリスト（明確にするため−ＨＭに隣接するアミノ酸が、ＨＭに連結されるアミノ酸である）
【０２０３】
【表１１】
2009533459.tif 000021
【０２０４】
ヒドロモルホンコンジュゲートは、前記コンジュゲートの（３位で連結される）ＯＡｃ及びＯＥｔ誘導体を含む。
【０２０５】
ペプチドヒドロホルモンコンジュゲートの一般的な合成法
ペプチドコンジュゲートは、β−アラニンコンジュゲートに関して以下に説明される一般的な方法によって合成された。
【０２０６】
単体アミノ酸コンジュゲートを合成及び試験して、１度に１個のアミノ酸ずつ伸長してジペプチド及びトリペプチドコンジュゲート等を産生することによる反復的なアプローチが好ましいコンジュゲートを同定するのに用いられる場合がある。親の単体アミノ酸のプロドラッグ候補は、そのジペプチド又はトリペプチドの子孫の候補より多少望ましい特性を示す場合がある。
【０２０７】
単体アミノ酸ヒドロモルホンコンジュゲートの一般的な合成法
β−アラニン−ヒドロモルホン二塩酸塩の合成手順
ヒドロモルホン遊離塩基ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の攪拌中の溶液に、イミダゾール及び第３ブチルジメチルシリル塩化物が常温アルゴン存在下で添加された。前記溶液は６時間攪拌され、反応は水で停止された。溶媒は減圧下で除去され、粗製物は酢酸エチルに溶解され、苦汁（ｂｒｉｎｅ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されてＨＭ−ＴＢＤＭＳを得た。
【０２０８】
ヒドロモルホン第３ブチルジメチルシリルエーテルはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に常温アルゴン存在下で溶解された。前記溶液は０°Ｃに冷却され、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２が添加され、溶液は１０分間攪拌された。その後、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−Ｏｓｕは前記溶液に添加され、反応がＨＰＬＣによって監視された。前記反応はＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって停止された。溶媒は減圧下で除去され、酢酸エチルに溶解され、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。前記溶媒は減圧下で除去され、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＨＭ−ＴＢＤＭＳが得られた。粗製物は調製用ＨＰＬＣによって精製された。
【０２０９】
前記ＴＢＤＭＳ保護基を除去するために、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＨＭ−ＴＢＤＭＳは０．２Ｍ  ＮＨ４Ｆメタノール溶液中に溶解され、常温アルゴン存在下で８時間攪拌された。溶媒は減圧下で除去され、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＨＭが得られた。前記物質は、メタノール及び第３ブチルジメチルエーテル中で結晶化され、精製された。
【０２１０】
Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−ＨＭは４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液中に溶解され、０°Ｃアルゴン存在下で２時間攪拌された。溶媒は減圧下で除去され、β−Ａｌａ−ＨＭを得た。
【０２１１】
６位の合成は、同様に３位にも応用可能であると認識されるべきである。
【０２１２】
前記実施例は、さらにヒドロモルホンに対するペプチド担体の連結にもとづいくカテゴリーに分けられる。具体的に、実施例に関する最初のカテゴリーは、１回置換されたコンジュゲートに関する。
【０２１３】
１回置換されたヒドロモルホン
最初のカテゴリーの範囲内において、上記に加えて、トリペプチド及びペンタペプチドでヒドロモルホンの６位で置換されることを示す実施例が提供される。原子団によりヒドロモルホンの３位で再度置換可能であるが、これは好ましい部位での置換ではない。
【実施例２５】
【０２１４】
ヒドロモルホンの６位での連結
実施例１  ６位でトリペプチドに連結されたヒドロモルホンの合成法
Ｘ−Ｏ６−ヒドロモルホン・２ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＮＭＭ（１０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｚ−Ｙ−ＯＳｕ（１．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温で終夜攪拌された。溶媒が気化させられた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液が添加され、１時間攪拌された。沈殿物は濾過され、水で完全に洗浄され、乾燥され、題名と同じ化合物が得られた。
【０２１５】
Ｂｏｃ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−ヒドロモルホンの脱保護
脱保護は、Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−ヒドロモルホン・２ＨＣｌを得るために上記の一般的な方法と同一のやり方で実施される。
【実施例２６】
【０２１６】
実施例２  ６位でペンタペプチドに連結されたヒドロモルホンの合成
Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ３−ヒドロモルホン−二塩酸塩の合成手順
ヒドロモルホン遊離塩基のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の攪拌中の溶液に、イミダゾール及び第３−ブチルジメチルシリル塩化物が常温アルゴン存在下で添加された。前記溶液は６時間攪拌され、反応は水で停止され、溶媒は減圧下で除去された。粗製物は酢酸エチルに溶解され、苦汁溶液で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮され、ＨＭ−ＴＢＤＭＳが得られた。
【０２１７】
ヒドロモルホン第３−ブチルジメチルシリルエーテルは、常温アルゴン存在下でＴＨＦに溶解された。前記溶液は０°Ｃに冷却され、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２が添加され、溶液は１０分間攪拌された。その後、Ｂｏｃ−β−Ａｌａ−Ｏｓｕが前記溶液に添加され、反応がＨＰＬＣによって監視された。前記反応はＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって停止された。溶媒は減圧下で除去され、酢酸エチルに溶解され、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、前記溶媒は減圧下で除去され、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＨＭ−ＴＢＤＭＳが得られた。粗製物は調製用ＨＰＬＣによって精製された。
【０２１８】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＨＭ−ＴＢＤＭＳは４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液中に溶解され、０°Ｃアルゴン存在下で２時間攪拌された。溶媒は減圧下で除去され、Ｐｈｅ−ＨＭ−ＴＢＤＭＳが得られた。
【０２１９】
Ｈ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅ  ＨＣｌはＴＨＦに溶解され、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）及びＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｏｓｕが添加され、前記溶液は常温アルゴン存在下で１８時間攪拌された。前記溶媒は減圧下で除去され、産物は酢酸エチルに溶解され、３％  ＡｃＯＨ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。前記溶媒は減圧下で除去され、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＭｅが得られた。
【０２２０】
Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＭｅは、０°ＣでＴＨＦに溶解された。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２Ｈ２Ｏの水溶液が添加され、３時間攪拌された。反応は３％  酢酸（ｐＨ５．５）の添加によって停止された。産物は、酢酸イソプロピル中で抽出され、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、前記溶媒は減圧下で除去され、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＨが得られた。
【０２２１】
上記の物質を精製するために、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＨは、加熱しながらアセトニトリルに溶解された。ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）が前記溶液に添加され、常温で冷却された。沈殿物は濾過され、アセトニトリルで洗浄され、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＨ  ＤＣＨＡが得られた。
【０２２２】
Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＨ  ＤＣＨＡが酢酸エチルに溶解され、５％  ＫＨＳＯ４溶液が添加され、常温で２０分間攪拌された。有機層が分離され、産物は酢酸エチルで水層から再度抽出された。有機抽出物は集められ、前記溶媒が減圧下で除去され、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＨが得られた。
【０２２３】
Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＨがＴＨＦに溶解され、溶液がアルゴン存在下で０°Ｃに冷却された。ＮＨＳが添加され、前記溶液は１０分間攪拌された。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）が添加され、前記溶液は常温に温められ、１８時間攪拌された。固形物（ＤＯＣ）が濾過され、ＴＨＦで洗浄され、濾液は減圧下で濃縮され、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＳｕが得られた。
【０２２４】
Ｈ−Ｐｈｅ２＿ＯＭｅのＴＨＦ溶液にＮ−メチルモルホリンが添加され、前記溶液は１０°Ｃアルゴン存在下で３０分間で攪拌された。Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−ＯＳｕのＴＨＦ溶液が添加され、前記溶液は１０°Ｃアルゴン存在下で４時間攪拌された。反応は５％  ＮａＨＣＯ３溶液で停止された。産物は酢酸イソプロピルで抽出され、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、前記溶媒は減圧下で除去され、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−Ｐｈｅ２−ＯＭｅが得られた。
【０２２５】
Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−Ｐｈｅ２−ＯＭｅは、０°ＣでＴＨＦに溶解された。ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏの水溶液が添加され、３時間攪拌された。反応は３％  酢酸（ｐＨ５．５）の添加によって停止された。産物は、酢酸イソプロピル中で抽出され、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、前記溶媒は減圧下で除去され、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−Ｐｈｅ２−ＯＨが得られた。
【０２２６】
Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−Ｐｈｅ２＿ＯＨ及びＰｈｅ−ＨＭ−ＴＢＤＭＳのカップリングは、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−Ｐｈｅ２＿ＯＨのＴＨＦ溶液に溶解し、該溶液にＮＨＳ及びＤＣＣに添加することによって実施された。前記溶液は、常温で１８時間された。固形物は（ＤＣＵ）濾過され、ＴＨＦで洗浄され、濾液がＰｈｅ−ＨＭ−ＴＢＤＭＳのＴＨＦ及びＮＭＭ冷却溶液に添加された。反応はＨＰＬＣ分析によって監視され、５時間後に反応は０．５％  ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって停止された。前記溶液は１０分間攪拌され、水が混合物に添加された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、乾燥され、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−Ｐｈｅ３−ＨＭ−ＴＢＤＭＳが得られた。産物は調製用ＨＰＬＣによって精製された。
【０２２７】
ＴＢＤＭＳ保護基を除去するために、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−Ｐｈｅ３−ＨＭ−ＴＢＤＭＳが０．２Ｍ  ＮＨ４Ｆメタノール溶液中に常温アルゴン存在下で溶解された。一旦反応が完了されると、溶媒は減圧下で除去され、Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−Ｐｈｅ３−ＨＭが得られた。前記物質は、メタノール及び第３ブチルジメチルエーテル中で結晶化され、精製された。
【０２２８】
Ｂｏｃ−（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））２−Ｐｈｅ３−ＨＭは４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解され、０°Ｃアルゴン存在下で２時間攪拌された。前記溶媒は減圧下で除去され、Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ３−ＨＭが得られた。
【０２２９】
２回置換されたヒドロモルホンコンジュゲート
実施例の第２のカテゴリーは、３位及び６位で２回置換されたヒドロモルホンコンジュゲートに関する。原子団は、例えば、長さ及び構成の両方が異なる２個のペプチド担体であってもよく、あるいは、同一となる場合がある。
【実施例２７】
【０２３０】
ヒドロモルホンの３位及び６位での連結
実施例３  ３位及び６位でアミノ酸に連結されたヒドロホルモンの一般的な合成法
［Ｂｏｃ−Ｘ］２−ヒドロモルホン
ヒドロモルホン遊離塩基（２．０４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（〜３５ｍＬ）溶液にＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１９．４１ｍＬ、１９．４１ｍｍｏｌ）が添加され、３０分間攪拌された。前記溶液に固体Ｂｏｃ−Ｘ−ＯＳｕ（Ｘはアミノ酸、２１ｍｍｏｌ）が一度に添加され、前記反応混合物は室温で終夜攪拌された。前記溶液は１Ｎ  ＨＣｌで中和され、ＴＨＦは減圧下で除去された。産物はＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）が添加され、１時間攪拌された。ＥｔＯＡｃ部分は、ＮａＨＣＯ３及び苦汁で洗浄された。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、蒸発乾固された。化合物はシリカゲルカラムで精製されることにより得られた（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２３１】
［Ｂｏｃ−Ｘ］２−ヒドロモルホンの脱保護化
脱保護化の一般的な方法
前記化合物は４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ／ｇｍ）と室温で４時間反応された。溶媒は気化され、減圧乾燥され、Ｘ２−ヒドロモルホン・３ＨＣｌが得られた。
【０２３２】
ヒドロモルホンコンジュゲートの薬物動態データ
本発明は、トリ及びペンタペプチドを含む特異的な短鎖アミノ酸配列のようなさまざまな原子団に連結することにより共有結合で修飾されたヒドロコドンを用いて薬物動態の検討によって示される。検討は、経口及び経鼻経路によって投与されたさまざまな薬物コンジュゲートの薬物動態評価を含む。活性分子はさまざまな共有結合での連結によって修飾される場合があり、経口投与による過剰投与の可能性と、経鼻投与を通しての乱用とを防ぎつつ、正常の投与量範囲での治療的意義を保持することを前記化合物は証明する。
【０２３３】
実施例は、治療的意義を保持しつつ、過剰投与の可能性を低減するためにヒドロモルホンと結合しているさまざまな原子団の適用可能性を示す。本発明は、さまざまなペプチドヒドロホルモンコンジュゲートを用いる薬物動態の検討によって示される。前記実施例は、活性分子のヒドロモルホン（ＨＭ）は原子団に共有結合で連結され、治療的意義を保持しつつ、過剰投与及び乱用の可能性を低減する化合物及び組成物を示す。
【０２３４】
ヒドロモルホン及びヒドロモルホンコンジュゲートの経口及び経鼻生物学的利用能の検討は、オスのスプラーグ−ドーリーラットで行なわれた。ヒドロモルホンの等価量を含む、ヒドロモルホン塩酸塩及びヒドロモルホンコンジュゲートが脱イオン水で投与された。給飼針で０．５ｍＬ経口投与された。経鼻投与は、イソフルラン麻酔されたラットの鼻孔開口部に２０マイクロリットル滴下することによって行なわれた。血漿は、イソフルラン麻酔下で逆眼窩血脈洞穿刺によって採取された。ヒドロモルホンは、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定された。
【実施例２８】
【０２３５】
実施例４  ヒドロモルホンコンジュゲートの経口Ｃｍａｘの低減
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、終夜絶食させられ、オキシコドンコンジュゲート又はオキシコドンＨＣｌを強制給飼により経口投与された。全ての投与は、ヒドロモルホン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ＥＬＩＳＡ（１０２９１９，Ｎｅｏｇｅｎ社，ケンタッキー州，レキシントン）及び／又はＬＣ／ＭＳによって測定された。これらの実施例は、ヒドロモルホンコンジュゲートが、経口経路の投与によって投与されるとき、ヒドロモルホンＨＣｌの等モル（ヒドロモルホン塩基）によって生じる投与量と比較して、ヒドロモルホンのピークレベル（Ｃｍａｘ）を低下させることを示す。
【実施例２９】
【０２３６】
実施例５  ヒドロモルホンコンジュゲートの経鼻生物学的利用能（AUC及びＣｍａｘ）の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、投与は、ヒドロモルホンコンジュゲート又はヒドロモルホン重酒石酸塩を含む０．０２ｍＬの水を鼻孔開口部に滴下することによって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ＥＬＩＳＡ（ヒドロモルホン，１０２９１９，Ｎｅｏｇｅｎ社，ケンタッキー州，レキシントン）及び／又はＬＣ／ＭＳによって測定された。アッセイ法は、ヒドロモルホンに特異的である。これらの実施例は、ヒドロモルホンコンジュゲートが、経鼻経路の投与によって投与されるとき、ヒドロコドンＨＣｌの等モル（ヒドロモルホン塩基）の投与量と比較して、ヒドロモルホンのピークレベル（Ｃｍａｘ）及び全吸収（ＡＵＣ）を低下させることを示す。
【０２３７】
以下の表は、合成及び試験されたヒドロモルホンのアミノ酸及びペプチド塩酸塩コンジュゲートを含む。経口及び経鼻生物学的利用能の両方が測定された。太字の値は「補正された値」であり、対照（ＨＭ）の生物学的利用能にもとづいて計算された。
【０２３８】
【表１２】
2009533459.tif 000022
【０２３９】
【表１３】
2009533459.tif 000023
【０２４０】
【表１４】
2009533459.tif 000024
【０２４１】
【表１５】
2009533459.tif 000025
【０２４２】
【表１６】
2009533459.tif 000026
【０２４３】
前記実施例は、ヒドロモルホンの過剰投与の可能性を低下させるための本発明の応用を示す。これらの実施例は、ヒドロモルホンの経口又は経鼻投与による過剰投与の可能性を、除去できないまでも実質的に低下させつつ、正常の投与量範囲にわたって治療的意義を保持するやり方で、ヒドロモルホンが原子団の連結による共有結合で修飾され得ることを確立する。
【０２４４】
オキシコドンの実施例
オキシコドンは、Ｘ及びＺで表される１種類又は２種類以上の原子団と結合する場合がある。原子団は、該原子団に結合するとき、結合していない（遊離の）オキシコドンと比較して、オキシコドンの薬理活性を低下するものであればいかなる原子団であってもよい。連結された原子団は、天然又は合成のいずれかの場合がある。１つの実施態様では、本発明は式ＩＡ又はＩＢのオキシコドンプロドラッグを提供する。
【０２４５】
Ｏ−Ｘｎ−Ｚｍ  （式ＩＡ）
Ｏ−Ｚｍ−Ｘｎ  （式ＩＢ）
上記式において、Ｏはオキシコドンであり、
それぞれのＸは独立した原子団であり、
それぞれのＺは、アジュバンドとして機能する、独立した原子団であり、少なくとも１つのＸとは異なり、
ｎは１から５０までの増分であり、１ないし１０が好ましく、
ｍは０から５０までの増分であり、０であることが好ましい。
【０２４６】
ｍが０であるとき、オキシコドンプロドラッグは（式ＩＩ）の化合物である。
【０２４７】
Ｏ−Ｘｎ  （式ＩＩ）
上記式において、それぞれのＸは独立した原子団である。
【０２４８】
（式ＩＩ）は、オキシコドンに物理的に連結された原子団を示するように記載される場合がある。
【０２４９】
Ｏ−Ｘ１−（Ｘ）ｎ−１  （式ＩＩＩ）
上記式において、Ｏはオキシコドンであり、Ｘ１は原子団であって、単体アミノ酸が好ましく、それぞれのＸは、Ｘ１と同じか、あるいは異なる独立した原子団であり、ｎは１から５０までの増分である。
【０２５０】
Ｏはオキシコドンであり、Ｘで置換され、以下の構造（式ＩＶ）、（式Ｖ）又は（式ＶＩ）を有し、以下の化学式では、Ａ及びＢはＸと連結可能な部位を示す。
【０２５１】
【化３】
2009533459.tif 000027
【０２５２】
代替的な実施態様では、オキシコドンの３位及び／又は窒素原子の位置が、リンカーの存在下又は非存在下で原子団に置換される場合がある。これらの位置でオピオイドを置換する方法について、米国特許第５，６１０，２８３号公報明細書を参照せよ。
【０２５３】
２回置換されたコンジュゲートについて以上に列挙されたそれぞれの配列は、２回置換されたコンジュゲートを製造するのにいずれかの他の配列とともに存在する場合があることに留意する。さらに、２回置換されたオキシコドンコンジュゲートは前記配列のいずれかの１つで２つの位置に２回置換されることで製造される場合がある。
【０２５４】
以下の表は、本発明にしたがって製造される好ましいオキシコドンコンジュゲートを列挙する。［ペプチド］２−ＯＣという表記は、構造（式Ｖ）の２回置換されたオキシコドンコンジュゲートを指す。さらに［ペプチド］−ＯＣ−［ペプチド］という表記は、ＯＣの前のペプチドがオキシコドンの６位に結合し、ＯＣの後のペプチドがオキシコドンの１４位に結合する、２回置換されたオキシコドンコンジュゲートを指す。
【０２５５】
【表１７−１】
2009533459.tif 000028
【０２５６】
【表１７−２】
2009533459.tif 000029
【０２５７】
【表１７−３】
2009533459.tif 000030
【０２５８】
オキシコドンコンジュゲートは、（モノ−コンジュゲートの場合）前記コンジュゲートのＯＡｃ及びＯＥｔ誘導体を含む。
【０２５９】
ペプチドコンジュゲートは以下に説明する一般的な方法によって合成された。
【０２６０】
上記一般的な合成の手順は、表３に列挙されたオキシコドン及び生物学的利用能を有する、以下の好ましいアミノ酸配列を得るのに応用された。
【０２６１】
【表１８−１】
2009533459.tif 000031
【０２６２】
【表１８−２】
2009533459.tif 000032
【０２６３】
単体アミノ酸コンジュゲートを合成及び試験して、１度に１個のアミノ酸ずつ伸長してジペプチド及びトリペプチドコンジュゲート等を産生することによる反復的なアプローチが好ましいコンジュゲートを同定するのに用いられる場合がある。親の単体アミノ酸のプロドラッグ候補は、そのジペプチド又はトリペプチドの子孫の候補より多少望ましい特性を示す場合がある。
【実施例３０】
【０２６４】
Ｉ  １回置換されたオキシコドンコンジュゲート
単体アミノ酸
実施例１  ６位でのＰｈｅ−オキシコドン−置換
オキシコドン−遊離塩基（１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ−Ｏ−ｔ−ブトキシド（１．１ｅｑ）又はＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１．１ｅｑ）が添加された。５分後、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ（１．１ｅｑ）が添加された。反応は常温で１８時間攪拌され、ＮＨ４Ｃｌで停止され、ＥｔＯＡｃで希釈され、溶媒は除去された。粗製物は、クロマトグラフィーを用いて精製された。脱保護は４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で実施され、Ｐｈｅ−オキシコドンが得られた。
【０２６５】
以下のコンジュゲートは、以上の方法によって製造される場合がある。
【０２６６】
例  β−Ｌｅｕ−ＯＣ
【実施例３１】
【０２６７】
トリペプチド
実施例２  １回置換されたトリペプチドオキシコドンコンジュゲートの一般的な合成法
Ｂｏｃ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン
Ｘ−Ｏ６−オキシコドン・２ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＮＭＭ（１０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｚ−Ｙ−ＯＳｕ（１．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温で終夜攪拌された。溶媒が気化させられた。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液が添加され、１時間攪拌された。沈殿物は濾過され、水で完全に洗浄され、乾燥され、標記の化合物が得られた。
【０２６８】
Ｂｏｃ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドンの脱保護
脱保護は上記の一般的な方法と同様のやり方で実施され、Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン・２ＨＣｌが得られた。
【０２６９】
以下のトリペプチドコンジュゲートは、上記の方法で製造される場合がある。
【０２７０】
例  Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−ＯＣ
Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−ＯＣ
【実施例３２】
【０２７１】
ＩＩ  ２回置換されたオキシコドンコンジュゲート
２回置換された単体アミノ酸オキシコドンコンジュゲート
実施例３  同一アミノ酸を含む２回置換されたオキシコドンコンジュゲートの一般的な合成法
［Ｂｏｃ−Ｘ］２−オキシコドン
オキシコドン遊離塩基（２．０４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（〜３５  ｍＬ）溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１９．４１ｍＬ、１９．４１ｍｍｏｌ）が添加され、３０分間攪拌された。これに、１度に固体Ｂｏｃ−Ｘ−ＯＳｕ（Ｘはアミノ酸、２１ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は常温で終夜攪拌された。前記溶液は１Ｎ  ＨＣｌで中和され、前記ＴＨＦは減圧下で除去された。残留物はＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）が添加され、１時間攪拌された。ＥｔＯＡｃ部分はＮａＨＣＯ３及び苦汁で洗浄された。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、蒸発乾固された。化合物はシリカゲルカラム（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって得られた。
【０２７２】
［Ｂｏｃ−Ｘ］２−オキシコドンの脱保護
脱保護の一般的な方法
前記化合物は、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ／ｇｍ）と室温で４時間反応された。溶媒は気化され、減圧乾燥され、Ｘ２−オキシコドン・３ＨＣｌが得られた。
【実施例３３】
【０２７３】
実施例４  異なるアミノ酸を含む２回置換されたオキシコドンコンジュゲートの一般的な合成法
Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚ
Ｂｏｃ−Ｘ−オキシコドン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、０°ＣでＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１．１ｍｍｏｌ）が添加され、前記溶液は３０分間攪拌され、その際にＣｂｚ−Ｙ−ＯＳｕ（１．２５ｍｍｏｌ）が添加された。前記混合物は、室温で終夜攪拌された。前記溶液は０°Ｃに冷却され、１Ｎ  ＨＣｌで中和され、有機層は気化された。残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）が添加され、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）が添加され、１時間攪拌された。有機層は水、苦汁で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、蒸発乾固された。残留物はシリカゲルで精製され、題名の化合物が得られた。
【実施例３４】
【０２７４】
Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚ・２ＨＣｌの脱保護化
Ｂｏｃ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚは、上記脱保護のために以下の一般的な方法で脱保護され、Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚ・２ＨＣｌが得られた。
【０２７５】
２回置換されたトリペプチドオキシコドンコンジュゲート
実施例５  同一のアミノ酸配列を有するそれぞれ２個のトリペプチドを含むトリペプチド−ＯＣ−トリペプチドコンジュゲートの合成法
［Ｂｏｃ−Ｖａｌ］２−ＯＣの合成法
ＯＣ（２．０４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（〜３５ｍＬ）にＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１９．４１ｍＬ、１９．４１ｍｍｏｌ）が添加され、３０分間攪拌された。これに、固体Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（６．７２ｇ、２１ｍｍｏｌ）が一度に添加され、反応混合物は室温で終夜攪拌された。溶液は１Ｎ  ＨＣｌで中和され、ＴＨＦが減圧下で除去された。残留物は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）が添加され、１時間攪拌された。ＥｔＯＡｃ部分はＮａＨＣＯ３及び苦汁で洗浄された。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、蒸発乾固された。粗製物はいずれかのシリカゲルカラム（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製された。
【０２７６】
脱保護
脱保護のために、［Ｂｏｃ−Ｖａｌ］２−ＯＣ  ２．５ｇ、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン  ７５−８０ｍＬが用いられた。反応は３−４時間以内に完了された。ジオキサンは気化され、減圧乾燥された。
【０２７７】
カップリング
Ｖａｌ２−ＯＣ・３ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０−１２ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（１０−１２ｅｑｖ）及びＢｏｃ−Ｘ−Ｙ−ＯＳｕ（２．６ｅｑｖ）が添加された。反応混合物は、室温で終夜攪拌された。溶媒は減圧下で気化された。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３（〜３０ｍＬ）が添加され、１時間攪拌された。白色／淡い黄色の残留物は濾過され、完全に水で洗浄され、室温で減圧乾燥された。
【０２７８】
脱保護
脱保護は、上記の方法と同じであった。１００−２００ｍｇ  トリペプチド誘導体に１０−１５ｍＬ  ４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンが用いられた。
【０２７９】
トレオニン及びセリンを含むトリペプチド誘導体の脱保護
トリペプチド誘導体は９５％  ＴＦＡ（５％  水）に溶解され、室温で４時間攪拌された。溶媒は気化され、残留物は２回トルエンでともに気化され、減圧乾燥された。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンが添加され、終夜攪拌された。産物は蒸発乾固され、減圧乾燥された。
【実施例３５】
【０２８０】
実施例６  それぞれに異なるアミノ酸配列を有するそれぞれ２個のトリペプチドを含むトリペプチド−ＯＣ−トリペプチドコンジュゲートの合成法
［Ｂｏｃ−Ｚ−Ｙ−Ｘ］２−オキシコドン（Ｘ、Ｙ及びＺはアミノ酸）の合成法
Ｘ２−オキシコドン・３ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５−２０ｍＬ）に、ＮＭＭ（１０−１２ｅｑｖ）及びＢｏｃ−Ｚ−Ｙ−ＯＳｕ（２．６ｅｑｖ）が添加された。反応混合物は室温で終夜攪拌された。溶媒は減圧下で気化された。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３（〜３０ｍＬ）が添加され、１時間攪拌された。白色／淡い黄色の残留物は濾過され、完全に水で洗浄され、室温で減圧乾燥された。
【０２８１】
［Ｂｏｃ−Ｘ−Ｙ−Ｚ］２−オキシコドンの脱保護
脱保護は上記の一般的な方法と同じである。１００−２００ｍｇ  トリペプチド誘導体に１０−１５ｍＬ  ４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンが用いられた。脱保護は終夜行なわれ、［Ｘ−Ｙ−Ｚ］２−オキシコドン・３ＨＣｌが得られた。
【０２８２】
トレオニン及びセリンを含むトリペプチド誘導体の脱保護
まずトリペプチド誘導体が、９５％  ＴＦＡ（５％  水）に溶解され、室温で４時間攪拌された。溶媒は気化され、残留物は２回トルエンでともに気化され、減圧乾燥された。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンが添加され、終夜攪拌された。残留物は蒸発乾固され、減圧乾燥された。
【０２８３】
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｂ−Ａ−Ｂｏｃ（Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙはアミノ酸）の合成法
Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ・３ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−ＯＳｕ（２．５ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は室温で終夜攪拌された。溶媒は減圧下で気化され、残留物に飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）が添加され、１時間攪拌された。沈殿物は濾過され、残留物は水で完全に洗浄され、乾燥された。
【０２８４】
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｂ−Ａ−Ｂｏｃの脱保護
脱保護は上述の一般的な方法と同じである。脱保護は終夜行なわれ、Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｂ−Ａ・３ＨＣｌが得られた。
【０２８５】
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃ−Ｄ−Ｂｏｃ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｙはアミノ酸）の合成法
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−ＮＨ２（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｄ−Ｃ−ＯＳｕ（１．１ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は室温で終夜攪拌された。溶媒は減圧下で気化され、残留物に飽和ＮａＨＣＯ３が添加され、１時間攪拌された。白色の沈殿物は濾過され、洗浄され、乾燥された。
【０２８６】
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃ−Ｄ−Ｂｏｃの脱保護
脱保護は上記の一般的な方法と同じである。脱保護は終夜行なわれ、Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃ−Ｄ・３ＨＣｌが得られた。
【実施例３６】
【０２８７】
２回置換されたトリペプチド−オキシコドン−単体アミノ酸コンジュゲート
実施例７  異なるアミノ酸配列を有するトリペプチドを含むトリペプチド−ＯＣ−単体アミノ酸コンジュゲートの合成法
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚの合成法
Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚ・２ＨＣｌ（１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−ＯＳｕ（１．１ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は室温で終夜攪拌された。溶媒は減圧下で気化され、残留物に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）が添加され、２−３時間激しく攪拌された。沈殿物は濾過され、残留物は水で完全に洗浄され、乾燥された。
【０２８８】
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−ＮＨ２の合成法
Ｂｏｃ−Ａ−Ｂ−Ｘ−Ｏ６−オキシコドン−Ｏ１４−Ｙ−Ｃｂｚ及びＰｄ／Ｃ（２５重量％）が溶解されたＥｔＯＨ（２０ｍＬ／ｇｍ）及びシクロヘキセン（１０ｍＬ／ｇｍ）懸濁液は３０分間還流下で加熱された。反応混合物は室温で冷却され、濾過された。濾液は蒸発乾固され、題名の化合物が得られた。
【実施例３７】
【０２８９】
２回置換されたペンタペプチドオキシコドンコンジュゲート
実施例８  異なるアミノ酸配列を有するそれぞれ２個のペンタペプチドを含むペンタペプチド−ＯＣ−ペンタペプチドコンジュゲートの合成法
［Ｇｌｙ２−Ｌｙｓ（−Ｇｌｙ２）{配列番号３６}］２−オキシコドンの合成法
（Ｇｌｙ）２−オキシコドン（１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、４−メチルモルホリン（５．５ｅｑ）が添加され、さらにＢｏｃ−Ｇｌｙ２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ{配列番号３７}（４．１）が添加された。反応は常温で２４時間攪拌された。溶媒は除去され、粗製物は逆相ＨＰＬＣによって精製され、さらにＨＣｌで脱保護され、標記の化合物が得られた。
【０２９０】
［（ｌ）−Ｌｙｓ−（ｄ）−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ］２−オキシコドン
（Ｌｅｕ）２−オキシコドン（１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、４−メチルモルホリン（１０ｅｑ）が添加され、さらにＢｏｃ−（ｌ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−（ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（３ｅｑ）が添加された。反応は常温で２４時間攪拌された。溶媒は除去され、粗製物は逆相ＨＰＬＣによって精製された。
【０２９１】
オキシコドンコンジュゲートの生物学利用能の検討
本発明は、それぞれのアミノ酸のようなさまざまな原子団か、ジ、トリ及びペンタペプチドのような特異的な短鎖アミノ酸配列か、あるいはリボースのような炭水化合物等に連結することにより共有結合で修飾されたオキシコドンを用いる薬物動態の検討によって示される。検討は、経口、経鼻及び静注経路によって投与されたさまざまな薬物コンジュゲートの薬物動態評価を含む。活性分子はさまざまな原子団に共有結合によって修飾される場合があり、経口投与による過剰投与の可能性と、経鼻及び静注投与を通しての乱用とを防ぎつつ、正常の投与量範囲での治療的意義を保持することを前記化合物は証明する。
【０２９２】
実施例は治療的意義を保持しつつ、過剰投与の可能性を低減するためにオキシコドンと結合しているさまざまな原子団の適用可能性を示す。本発明は、さまざまなペプチドオピオイドコンジュゲートを用いる薬物動態の検討によって示される。前記実施例は、活性分子のオキシコドン（ＯＣ）が原子団に共有結合で連結され、治療的意義を保持しつつ、過剰投与及び乱用の可能性を低減する化合物及び組成物を示す。オキシコドンの６位及び１４位で２回置換された前記化合物は［ＰＰＬ］２−ＯＣと呼ばれる。
【０２９３】
オキシコドン及びオキシコドンコンジュゲートの経口、経鼻及び静注の生物学的利用能の検討は、オスのスプラーグ−ドーリーラットで実施された。オキシコドンの等価量を含む、オキシコドン塩酸塩及びオキシコドンコンジュゲートは脱イオン水で投与された。給飼針で０．５ｍＬ経口投与された。経鼻投与は、イソフルラン麻酔されたラットの鼻孔開口部に２０マイクロリットル滴下することによって行なわれた。０．１ｍＬの静注投与は、尾静注によって行なわれた。血漿は、イソフルラン麻酔下で逆眼窩血脈洞穿刺によって採取された。オキシコドン（主要な活性分子代謝物）濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定された。
【実施例３８】
【０２９４】
オキシコドンコンジュゲートの経口Ｃｍａｘの低下
オスのスプラーグ―ドーリーラットは水が自由に提供され、終夜絶食させられ、オキシコドンコンジュゲート又はオキシコドンＨＣｌを強制給飼により経口投与された。全ての投与は、オキシコドン塩基の等価量を含んだ。血漿中のオキシコドン濃度は、ＥＬＩＳＡ（オキシモルホン，１０２９１９，Ｎｅｏｇｅｎ社，ケンタッキー州，レキシントン）及び／又はＬＣ／ＭＳによって測定された。アッセイ法は、オキシモルホン（ヒドロコドンの主要な代謝中間体）及びオキシコドンに特異的である。これらの実施例は、オキシコドンコンジュゲートの投与量が、経口経路の投与によって投与されるとき、オキシコドンＨＣｌの等モル（オキシコドン塩基）投与量によって生じるピークレベル（Ｃｍａｘ）と比較して、オキシコドン及びオキシモルホンを低下させることを示す。
【実施例３９】
【０２９５】
実施例１０  治療用ヒト投与量と近似する投与量（２．５ｍｇ／ｋｇ）におけるペプチド−オキシコドンコンジュゲートの経口生物学的利用能
本実施例は、ペプチドＰＰＬが活性分子のオキシコドンにコンジュゲート化され（６位及び１４位で２回置換された）、投与量が１ｍｇ／ｋｇで投与されたとき、等モルのオキシコドン投与量と比較して経口生物学的利用能が維持されることを示す。この投与量は、Ｃｈｏｕらによれば、体重７０ｋｇ（１４８ｌｂｓ）の人に２５ないし３５ｍｇのヒト投与量に相当する。
【０２９６】
【表１９】
2009533459.tif 000033
【実施例４０】
【０２９７】
実施例１１  経鼻経路による［ＰＰＬ］２−オキシコドンの生物学的利用能
本実施例は、［ＰＰＬ］２が活性分子のオキシコドンにコンジュゲート化され、過剰投与の可能性が低減されるとき、経鼻経路による生物学的利用能が実質的に低下されることを示す。
【実施例４１】
【０２９８】
実施例１２  静注経路による［ＰＰＬ］２−オキシコドンの生物学的利用能
本実施例は、［ＰＰＬ］２が活性分子のオキシコドンにコンジュゲート化され、過剰投与の可能性が低減されるとき、静注経路による生物学的利用能が実質的に低下されることを示す。
【０２９９】
抗乱用オキシコドンコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ試験の要約
オキシコドンコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、例えば、経口Ｃｍａｘの低下、経鼻生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下及び静注生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下を示し、さらに以下に詳細に説明される。
【実施例４２】
【０３００】
実施例１３  オキシコドンコンジュゲートの経鼻生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、投与は、オキシコドンコンジュゲート又はオキシコドン重酒石酸塩を含む０．０２ｍＬの水を鼻孔開口部に滴下することによって投与された。全ての投与は、オキシコドン塩基の等価量を含んだ。血漿中のオキシコドン濃度は、ＥＬＩＳＡ（オキシモルホン，１０２９１９，Ｎｅｏｇｅｎ社，ケンタッキー州，レキシントン）及び／又はＬＣ／ＭＳによって測定された。アッセイ法は、オキシモルホン（オキシコドンの主要な代謝中間体）及びオキシコドンに特異的である。これらの実施例は、オキシコドンコンジュゲートが、経鼻経路の投与によって投与されるとき、オキシコドンＨＣｌの等モル（オキシコドン塩基）のピークレベル（Ｃｍａｘ）及び全吸収（ＡＵＣ）と比較して、オキシコドン及びオキシモルホンを低下させることを示す。
【実施例４３】
【０３０１】
実施例１４  オキシコドンコンジュゲートの静注生物学的利用能（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、投与は、オキシコドンコンジュゲート又はオキシコドンＨＣｌを含む０．１ｍＬの水を尾静注することによって投与された。全ての投与は、オキシコドン塩基の等価量を含んだ。血漿中のオキシコドン濃度は、ＥＬＩＳＡ（オキシモルホン，１０２９１９，Ｎｅｏｇｅｎ社，ケンタッキー州，レキシントン）及び／又はＬＣ／ＭＳによって測定された。アッセイ法は、オキシモルホン（オキシコドンの主要な代謝中間体）及びヒドロコドンに特異的である。本実施例は、オキシコドンコンジュゲートが、静注経路の投与によって投与されるとき、オキシコドンＨＣｌの等モル（オキシコドン塩基）によって生じるピークレベル（Ｃｍａｘ）及び全吸収（ＡＵＣ）と比較して、ヒドロコドン及びヒドロモルホンを低下させることを示す。
【０３０２】
追加の生物学的利用能のデータは、いくつかの代表的な化合物について表Ｇ−Ｉで提供される。
【０３０３】
【表２０】
2009533459.tif 000034
【０３０４】
【表２１】
2009533459.tif 000035
【０３０５】
【表２２】
2009533459.tif 000036
【０３０６】
前記実施例は、麻薬性鎮痛薬の過剰投与の可能性を低下させるための本発明の応用を示す。これらの実施例は、活性分子の経口、経鼻又は静注投与による過剰投与の可能性を、除去できないまでも実質的に低下させつつ、正常の投与量範囲にわたって治療的意義を保持するやり方で、活性分子が原子団の連結による共有結合で修飾され得ることを確立する。
【実施例４４】
【０３０７】
ナルトレキソンの実施例
実施例１  Ｓｅｒｎを付加するナルトレキソン−ＣＤＩの反応
【０３０８】
【化４】
2009533459.tif 000037
【０３０９】
ステップ１からの固体は無水Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で溶解され、固体Ｓｅｒｎ（０．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）が溶液に添加された。反応混合物は６０°Ｃアルゴン存在下で加熱され、５０°Ｃから６０°Ｃまでの温度で終夜アルゴン存在下で攪拌された。有機溶液は水で１００ｍＬに希釈された。沈殿はすぐに形成され、固体（Ａ）が遠心により回収され、ペレットは真空槽で終夜乾燥された。上清中の水は回転式気化によって除去され、残された前記ＮＭＰ溶液はエーテル（１００ｍＬ）中に希釈された。再度、沈殿物がすぐに形成された。固体（Ｂ）は濾過により回収され、真空槽で終夜乾燥された。両方の固体は吸湿性であり、ＴＬＣ（３：１  ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ）によって類似の組成にみえた。したがって、固体Ａ及びＢは混合され、〜５０ｍＬの水に溶解／懸濁された。限外濾過（カットオフ分子量１０００）は、未反応のナルトレキソン及びイミダゾールのような不純物を除去するために用いられて、Ｓｅｒｎと、ナルトレキソンコンジュゲートのＳｅｒｎ−ｍ［Ｓｅｒ（Ｎａｌ）］ｍとが残った。懸濁された物質は水で５回（それぞれ１０ｍＬ）洗浄され、遠心によりペレット化された。重合体コンジュゲートは真空槽で終夜乾燥された。これは推定装架（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｌｏａｄｉｎｇ）が１：１９  ナルトレキソン／セリンの８０ｍｇ（〜５％  収率）の物質を供給した（１Ｈ−ＮＭＲにもとづいて）。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：d  ５．０３（ｂｓ，〜１９Ｈ，α−Ｓｅｒ）；０．５９（ｂｓ，２Ｈ，ナルトレキソン−シクロプロピル）及び０．３４（ｂｓ，２Ｈ，ナルトレキソン−シクロプロピル）。
【実施例４５】
【０３１１】
実施例２  ポリセリン−ナルトレキソン
オピオイド拮抗薬であるナルトレキソンは、オピオイド薬物のコンジュゲートが、乱用の可能性を低下させつつ、徐放性を提供できるという仮説についての試験用コンジュゲートのモデル化合物として選択された。ナルトレキソンは、オキシコドン及びヒドロモルホンのような経口送達鎮痛薬に化学的に類似し、したがって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの性能試験用コンジュゲートの合成に供することができる。
【０３１２】
合成法
ポリセリン−ナルトレキソン（炭酸結合された）コンジュゲートは以下の方法によって合成される。
【０３１３】
１  重合体の活性化
Ｎ−アセチル化ポリセリン−メチルエーテル（０．６９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）はＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）に溶解され、常温アルゴン存在下で攪拌された。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．９３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）が添加され、反応はアルゴン存在下で終夜攪拌された。その際に、アセトニトリル  １００ｍＬが添加され、混合物は４°Ｃで２時間静置された。形成された沈殿物は遠心で回収され、得られたペレットはアセトニトリル中に再懸濁された。この懸濁液は遠心され、ペレットは減圧下で終夜乾燥された。
【０３１４】
２  ナルトレキソンのテトラブチルアンモニウム塩
ナルトレキソン塩酸塩（１．５ｇ、３．９７９ｍｍｏｌ）は水（〜５０ｍｌ）に溶解され、この溶液は１Ｎ  ＬｉＯＨでｐＨ〜１１−１２に滴定された。テトラブチルアンモニウム塩化物（２．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）が添加された。水溶性水溶液はクロロホルムで３回（それぞれ２０ｍＬ）抽出された。有機溶液は集められ、硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒は回転式気化機を用いて除去され、得られた固体は高真空下で乾燥された。
【０３１５】
３  コンジュゲート化反応
ステップ１由来の固体物質は１５ｍＬのＮ−メチルピロリジノンに溶解／懸濁され、得られた溶液はアルゴン存在下に置かれた。ステップ２由来のナルトレキソン塩が添加され、反応は〜５０−６０°Ｃに加熱された。反応はこれらの条件下で２日間攪拌され、この条件で水（〜２００ｍＬ）が添加された。前記水溶性溶液は限外濾過（カットオフ分子量１０００）によって濃縮された。濃縮溶液（〜５ｍＬ）は５０ｍＬの水で希釈された。水溶性溶液は１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に滴定され、限外濾過によって濃縮された。この過程はさらに２回繰り返された。最終濃縮により、水溶性溶液（〜５ｍＬ）は回転式気化機及び高真空を用いて溶媒が除去された。得られた固体は高真空下で終夜保管された。これは５０ｍｇの褐色固体が供給された。約１：６（ＢＢ２７２）及び１：１０（ＢＢ３０１）のセリン：ナルトレキソンの比率が、核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって推定された。合成の手順は図１に示される。
【実施例４６】
【０３１６】
実施例３  Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ＣＯ−メチルナルトレキソン）−ＯｔＢｕ
−７８°Ｃでメチルナルトレキソン（１．００ｇ、２．８２  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．９２ｍｍｏｌ）が注射器を通じて滴下して添加された。この溶液は−７８°Ｃで１時間攪拌された。分離反応では、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯｔＢｕ（０．２２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）は、ＮＭＭ（０．１０ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．２５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）が添加されたＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解された。この反応は−７８°Ｃで３０分間攪拌された。第１の反応液は−７８°Ｃでゆっくりと第２の反応液に添加された。混合された反応液は常温まで温められ、１８時間攪拌された。その後水（１０ｍＬ）が添加された。溶媒は除去され、残留物はＣＨＣｌ３／水（各５０ｍＬ）の間に分配され、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で２回抽出された。有機溶液の混合液は苦汁（５０ｍＬ）、ｐＨ８の水（５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、溶媒が除去された。調製用ＴＬＣが行なわれた（１００％  ＣＨＣｌ３）。ＴＬＣ物質のＮＭＲは産物の存在を証明した。
【０３１７】
前記実施例の結果は、セリンの重合体に炭酸結合を介して連結されたナルトレキソンのコンジュゲートが、薬物の急増を妨げ（Ｃｍａｘを低下させ）、持続的な放出を提供する（ほぼ等量のＡＵＣを維持しつつ、Ｔｍａｘを増加させ）ことを示す。
【図面の簡単な説明】
【０３１８】
【図１】配位番号を付したヒドロコドンの構造式。
【図２】６位の位置でコンジュゲート化したヒドロコドンの構造式。
【図３】配位番号を付したヒドロモルホンの構造式。
【図４】３位の位置でコンジュゲート化したヒドロモルホンの構造式。
【図５】３位及び６位の位置でコンジュゲート化したヒドロモルホンの構造式。
【図６】６位の位置でコンジュゲート化したヒドロモルホンの構造式。
【図７】配位番号を付したオキシコドンの構造式。
【図８】６位の位置でコンジュゲート化したオキシコドンの構造式。
【図９】６位及び１４位の位置でコンジュゲート化したオキシコドンの構造式。
【図１０】１４位の位置でコンジュゲート化したオキシコドンの構造式。
【図１１】２回置換されたペプチドオキシコドン化合物の経口生物学的利用能を示すグラフ。
【図１２】１回置換されたペプチドオキシコドン化合物の経口生物学的利用能を示すグラフ。
【図１３】非天然単体アミノ酸オキシコドン化合物の経口生物学的利用能を示すグラフ。
【図１４】２回置換されたペプチドオキシコドン化合物の経鼻生物学的利用能を示すグラフ。
【図１５】２回置換されたペプチドオキシコドン化合物の経鼻生物学的利用能を示すグラフ。
【図１６】２回置換されたペプチドオキシコドン化合物の経鼻生物学的利用能を示すグラフ。
【図１７】２回置換されたペプチドオキシコドン化合物の静注生物学的利用能を示すグラフ。
【図１】
2009533459.tif 000038
【図２】
2009533459.tif 000039
【図３】
2009533459.tif 000040
【図４】
2009533459.tif 000041
【図５】
2009533459.tif 000042
【図６】
2009533459.tif 000043
【図７】
2009533459.tif 000044
【図８】
2009533459.tif 000045
【図９】
2009533459.tif 000046
【図１０】
2009533459.tif 000047
【図１１】
2009533459.tif 000048
【図１２】
2009533459.tif 000049
【図１３】
2009533459.tif 000050
【図１４】
2009533459.tif 000051
【図１５】
2009533459.tif 000052
【図１６】
2009533459.tif 000053
【図１７】
2009533459.tif 000054
【配列表】
2009533459000001.app
【国際調査報告】
2009533459.tif 000055