(57)【要約】本発明は、トロンボポエチン活性を調節する化合物を合成する種々の方法を開示する。また、本発明は、これらの化合物の製造に有用な中間体を開示する。
2009530297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
2009530297.tif 000063
［式中、R4は、水素、F、Cl、Br、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R5は、水素、OR10、SR10、NHR11およびCO2Hから選ばれる；
R7は、水素、任意に置換されたC1−C8脂肪族、任意に置換されたC1−C8ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロハロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる；
R10は、水素、保護基、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる；
R11は、水素、SO2R15、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R14は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
R15は、水素、C1−C3脂肪族、C1−C3ハロ脂肪族および環から選ばれる；
Yは、任意に置換されたC1−C6脂肪族、任意に置換されたC1−C6ヘテロ脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−C5ヘテロ環および任意に置換された脂環式から選ばれる1つ以上の基を含む1−4原子のスペーサーである；
Wは、ハロゲン、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3（ここで、RAは、任意に置換されたC1−C6脂肪族から選ばれる；または2つのORA基が一緒になって、任意に置換された環を形成する；およびRBは、任意に置換されたC1−C6脂肪族または任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
mは、O、1または2である］
を有する化合物。
【請求項２】
Yが、
任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニルおよび任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニルの少なくとも１つ；および
任意に置換されたフェニル 任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−C5ヘテロ環、任意に置換されたシクロアルキル；および 任意に置換されたシクロアルケニルの少なくとも１つ；
を含む1−4原子スペーサーである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Yが、
2009530297.tif 000064
および
2009530297.tif 000065
から選ばれる；
Qが、OおよびSから選ばれる；
Aが、O、S、NR10およびCR10R10から選ばれる；および
R8およびR9がそれぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族、C1−C4ヘテロハロ脂肪族および環から選ばれる；
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、
2009530297.tif 000066
であり、R8またはR9の少なくとも１つが、C1−C4ハロ脂肪族である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R4が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R5が、OR10である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R10が、水素、C1−C4アルキルまたはC1−C4ヘテロアルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R7が(CH2)mR14であり、mが0であり、R14が任意に置換されたアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R14が、任意に置換されたフェニルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式：
2009530297.tif 000067
［式中、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族、C1−C4ヘテロハロ脂肪族および環から選ばれる］
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式：
2009530297.tif 000068
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R4が、水素である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が、ヒドロキシまたはアルコキシである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
R7が、任意に置換されたフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
構造式：
2009530297.tif 000069
を有する化合物を得る方法であって、構造式：
2009530297.tif 000070
を有する化合物を、亜硝酸塩および構造式：
2009530297.tif 000071
を有する化合物と反応させることを含む方法：
［式中、R4は、水素、F、Cl、Br、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R5は、水素、OR10、SR10、NHR11およびCO2Hから選ばれる；
R7は、水素、任意に置換されたC1−C8脂肪族、任意に置換されたC1−C8ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロハロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる；
R10は、水素、保護基、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる；
R11は、水素、SO2R15、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R14は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
R15は、水素、C1−C3脂肪族、C1−C3ハロ脂肪族および環から選ばれる；
Yは、任意に置換されたC1−C6脂肪族、任意に置換されたC1−C6ヘテロ脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−C5ヘテロ環および任意に置換された脂環式から選ばれる1つ以上の基を含む1−4原子のスペーサーである；
Wは、ハロゲン、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3（ここで、RAは、任意に置換されたC1−C6脂肪族から選ばれる；または2つのORA基が一緒になって、任意に置換された環を形成する；およびRBは、任意に置換されたC1−C6脂肪族または任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
mは、O、1または2である］。
【請求項１６】
Yが、
2009530297.tif 000072
および
2009530297.tif 000073
から選ばれる；
Qが、OおよびSから選ばれる；
Aが、O、S、NR10およびCR10R10から選ばれる；および
R8およびR9がそれぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族、C1−C4ヘテロハロ脂肪族および環から選ばれる；
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Yが、
2009530297.tif 000074
であり、R8またはR9の少なくとも１つが、C1−C4ハロ脂肪族である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
R4が、水素である請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
R5が、OR10である請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
R10が、水素またはC1−C4ヘテロアルキルである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
R7が(CH2)mR14であり、mが0であり、R14が任意に置換されたアリールである請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
R14が、任意に置換されたフェニルである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
構造式：
2009530297.tif 000075
を有する化合物と、構造式：
2009530297.tif 000076
を有する化合物を反応させることを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウムである請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
亜硝酸ナトリウムを酸性溶液に溶解する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
酸性溶液が、HCl溶液である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
構造式：
2009530297.tif 000077
(VII)
を有する化合物を得る方法であって、構造式：
2009530297.tif 000078
(VI)
を有する化合物を、構造式：
2009530297.tif 000079
を有する化合物と反応させることを含む方法：
［式中、R1は、CO2R10、CONR10R11、SO3R10およびカルボン酸バイオアイソスターから選ばれる；
R4は、水素、F、Cl、Br、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R5は、水素、OR10、SR10、NHR11およびCO2Hから選ばれる；
R6は、水素OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヘテロアルキルおよび環から選ばれる；
R7は、水素、任意に置換されたC1−C8脂肪族、任意に置換されたC1−C8ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロハロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる；
R10は、水素、保護基、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる；
R11は、水素、SO2R15、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる；またはor one of R12およびR13の一方は、任意に置換されたC1−C6脂肪族または任意に置換された環であり、R12およびR13の他方は、無い；またはR12およびR13は結合して、任意に置換されたC3−C8環を形成する；
R14は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
R15は、水素、C1−C3脂肪族、C1−C3ハロ脂肪族および環から選ばれる；
Yは、任意に置換されたC1−C6脂肪族、任意に置換されたC1−C6ヘテロ脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−C5ヘテロ環および任意に置換された脂環式から選ばれる1つ以上の基を含む1−4原子のスペーサーである；
Wは、ハロゲン、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3（ここで、RAは、任意に置換されたC1−C6脂肪族から選ばれる；または2つのORA基が一緒になって、任意に置換された環を形成する；およびRBは、任意に置換されたC1−C6脂肪族または任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
mは、O、1または2である］。
【請求項２８】
Yが、
2009530297.tif 000080
および
2009530297.tif 000081
から選ばれる；
Qが、OおよびSから選ばれる；
Aが、O、S、NR10およびCR10R10から選ばれる；および
R8およびR9がそれぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族、C1−C4ヘテロハロ脂肪族および環から選ばれる；
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
R4が、水素である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Yが、
2009530297.tif 000082
であり、R8またはR9の少なくとも１つが、C1−C4ハロ脂肪族である請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
R5が、OR10である請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
R10が、水素またはC1−C4ヘテロアルキルである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
R7が(CH2)mR14であり、mが0であり、R14が任意に置換されたアリールである請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
R14が、任意に置換されたフェニルである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
構造式：
2009530297.tif 000083
を有する化合物を、構造式：
2009530297.tif 000084
［式中、R10は、水素、保護基、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族または任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族である］
を有する化合物と反応させることを含む請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
反応をパラジウム触媒の存在下で行う請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロンボポエチン活性を調節する、および／またはトロンボポエチン受容体に結合する化合物ならびに該化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
c-Mplリガンド、mplリガンド、メガポエチンおよび巨核球増殖発達因子とも称されるトロンボポエチン(TPO)は、血小板の産生に関与することが明らかにされている糖タンパク質である。Wendling、F.ら、Biotherapy 10(4):269-77(1998)；Kuter D.J.ら、The Oncologist、1:98-106(1996)；および Metcalf、Nature 369: 519-520(1994)を参照のこと。TPOは、クローニングされ、そのアミノ酸配列およびそれをコードするcDNA配列が記載されている。U.S. 5,766,581；Kuter、DJ.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、91:11104-11108(1994)；de Sauvage F.V.ら、Nature、369: 533-538(1994)；Lok、S.ら、Nature 369:565-568(1994)；およびWending、F.ら、Nature、369: 571-574(1994)を参照のこと。
【０００３】
場合によっては、TPO活性は、TPO受容体（MPLとも呼ばれる）へのTPOの結合によって生じる。TPO受容体は、クローニングされ、そのアミノ酸配列が記載されている。Vigonら、Proc. Natl. Acad. Sci.、89:5640-5644(1992)を参照のこと。
【０００４】
場合によっては、TPOモジュレーターは、血小板減少症など（これに限定されるものではない）の種々の造血疾患の治療に有用である。Baserら、Blood 89:3118-3128(1997)；Fanucchiら、New Engl. J. Med. 336:404- 409(1997) を参照のこと。たとえば、がんの治療のための化学療法および／または放射線療法（これに限定されるものではない）などのある化学療法を受けている患者は、血小板レベルが低下するかもしれなかった。場合によっては、選択的TPOモジュレーターでこのような患者を治療することが、血小板レベルを増加させる。場合によっては、選択的TPOモジュレーターは、グリア細胞の産生を刺激し、損傷を受けた神経細胞の回復をもたらす。
【０００５】
あるTPO模倣体が、これまでに記載されている。October 21、2005出願の“THROMBOPOIETIN ACTIVITY MODULATING COMPOUNDS AND METHODS”と題する米国出願No. 11/256,572；June 6、2003出願の“THROMBOPOIETIN MIMETICS”と題するWO 03/103686A1；およびSpetember 22、2000出願の“THROMBOPOIETIN MIMETICS”と題するWO 01/21180を参照のこと（これらは、全体として参照することにより本発明に援用される）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の概要）
特定の実施態様において、本発明は、式(I)、(II)および／または(III)：
2009530297.tif 000003
(I)
2009530297.tif 000004
(II)
2009530297.tif 000005
(III)
［式中、R1−R9は、本明細書に記載の通りである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの製造方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、式(I)、(II)および／または(III)で示される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供する。
【０００７】
特定の実施態様において、本発明は、構造式：
2009530297.tif 000006
(IV)
［式中、R4は、水素、F、Cl、Br、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R5は、水素、OR10、SR10、NHR11およびCO2Hから選ばれる；
R7は、水素、任意に置換されたC1−C8脂肪族、任意に置換されたC1−C8ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロハロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる；
R10は、水素、保護基、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる；
R11は、水素、SO2R15、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R14は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
R15は、水素、C1−C3脂肪族、C1−C3ハロ脂肪族および環から選ばれる；
Yは、任意に置換されたC1−C6脂肪族、任意に置換されたC1−C6ヘテロ脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−C5ヘテロ環および任意に置換された脂環式から選ばれる1つ以上の基を含む1−4原子のスペーサーである；
Wは、ハロゲン、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3（ここで、RAは、任意に置換されたC1−C6脂肪族から選ばれる；または2つのORA基が一緒になって、任意に置換された環を形成する；およびRBは、任意に置換されたC1−C6脂肪族または任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
mは、O、1または2である］
を有する化合物を提供する。
【０００８】
特定の実施態様において、本発明は、式(IV)［式中、Yは、
2009530297.tif 000007
および
2009530297.tif 000008
から選ばれる；
Qは、OおよびSから選ばれる；
Aは、O、S、NR10およびCR10R10から選ばれる；および
R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族、C1−C4ヘテロハロ脂肪族および環から選ばれる（ここで、R10およびR14は、前記と同意義である）］で示される化合物を提供する。
【０００９】
特定の実施態様において、本発明は、構造式：
2009530297.tif 000009
(V)
［式中、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族、C1−C4ヘテロハロ脂肪族および環から選ばれる（ここで、R10およびR14は、前記と同意義である）］
を有する化合物を提供する。
【００１０】
特定の実施態様において、本発明は、構造式：
2009530297.tif 000010
(VI)
［式中、R10は、水素、保護基、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族または任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族である］
を有する化合物を提供する。
【００１１】
特定の実施態様において、本発明は、構造式：
2009530297.tif 000011
(IV)
を有する化合物を得る方法であって、構造式：
2009530297.tif 000012
を有する化合物を、亜硝酸塩および構造式：
2009530297.tif 000013
を有する化合物と反応させることを含む方法を提供する。
［式中、R4は、水素、F、Cl、Br、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R5は、水素、OR10、SR10、NHR11およびCO2Hから選ばれる；
R7は、水素、任意に置換されたC1−C8脂肪族、任意に置換されたC1−C8ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロハロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる；
R10は、水素、保護基、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる；
R11は、水素、SO2R15、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R14は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
R15は、水素、C1−C3脂肪族、C1−C3ハロ脂肪族および環から選ばれる；
Yは、任意に置換されたC1−C6脂肪族、任意に置換されたC1−C6ヘテロ脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−C5ヘテロ環および任意に置換された脂環式から選ばれる1つ以上の基を含む1−4原子のスペーサーである；
Wは、ハロゲン、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3（ここで、RAは、任意に置換されたC1−C6脂肪族から選ばれる；または2つのORA基が一緒になって、任意に置換された環を形成する；およびRBは、任意に置換されたC1−C6脂肪族または任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
mは、O、1または2である］
【００１２】
特定の実施態様において、Yは、
2009530297.tif 000014
および
2009530297.tif 000015
から選ばれる；
Qは、OおよびSから選ばれる；
Aは、O、S、NR10およびCR10R10から選ばれる；および
R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族、C1−C4ヘテロハロ脂肪族および環から選ばれる（ここで、R10およびR14は、前記と同意義である）。
【００１３】
特定の実施態様において、本発明は、構造式：
2009530297.tif 000016
(VII)
を有する化合物を得る方法であって、構造式：
2009530297.tif 000017
(VI)
を有する化合物を、構造式：
2009530297.tif 000018
を有する化合物と反応させることを含む方法を提供する。
［式中、R1は、CO2R10、CONR10R11、SO3R10およびカルボン酸バイオアイソスターから選ばれる；
R4は、水素、F、Cl、Br、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R5は、水素、OR10、SR10、NHR11およびCO2Hから選ばれる；
R6は、水素OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヘテロアルキルおよび環から選ばれる；
R7は、水素、任意に置換されたC1−C8脂肪族、任意に置換されたC1−C8ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロハロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる；
R10は、水素、保護基、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる；
R11は、水素、SO2R15、C1−C4脂肪族、C1−C4ハロ脂肪族、C1−C4ヘテロ脂肪族および環から選ばれる；
R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる；またはor one of R12およびR13の一方は、任意に置換されたC1−C6脂肪族または任意に置換された環であり、R12およびR13の他方は、無い；またはR12およびR13は結合して、任意に置換されたC3−C8環を形成する；
R14は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
R15は、水素、C1−C3脂肪族、C1−C3ハロ脂肪族および環から選ばれる；
Yは、任意に置換されたC1−C6脂肪族、任意に置換されたC1−C6ヘテロ脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−C5ヘテロ環および任意に置換された脂環式から選ばれる1つ以上の基を含む1−4原子のスペーサーである；
Wは、ハロゲン、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3（ここで、RAは、任意に置換されたC1−C6脂肪族から選ばれる；または2つのORA基が一緒になって、任意に置換された環を形成する；およびRBは、任意に置換されたC1−C6脂肪族または任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる；
mは、O、1または2である］
【００１４】
特定の実施態様において、本発明は、選択的TPOモジュレーター；選択的TPO受容体アゴニスト；選択的TPO受容体アンタゴニスト；選択的TPO部分アゴニスト；選択的TPO受容体結合化合物；TPO模倣体；および／または組織選択的な選択的TPOモジュレーターである化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
特定の実施態様において、本発明は、選択的TPOモジュレーター；選択的TPO受容体アゴニスト；選択的TPO受容体アンタゴニスト；選択的TPO部分アゴニスト；選択的TPO受容体結合化合物；TPO模倣体；および／または組織選択的な選択的TPOモジュレーターの製造に有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（好ましい実施態様の詳細な記載）
前述の一般的記載および後述の詳細な記載は、両方とも例示的および説明的なものにすぎず、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書において、単数形の使用は、他に特記しない限り、複数形も包含する。本明細書において、「または」の使用は、他に特記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「包含している」ならびに「包含する」および「包含される」などのその他の形体の使用は、限定的なものではない。
【００１７】
本明細書に用いる項の標題は、系統立てることを目的とするにすぎず、記載される主題を限定するものとみなしてはならない。特許、特許出願、論説、書籍、使用説明書および論文（これらに限定されるものではない）などの本願に引用する文献または文献の部分のすべては、いかなる目的に対しても、全体として参照することにより本発明に援用される
【００１８】
（定義）
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学ならびに医薬品化学および薬化学に関連して利用する命名法、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学ならびに医薬品化学および薬化学の実験手順および技術は、当業界で周知のものである。標準的化学記号は、このような記号によって表される正式名称と同じ意味で用いられる。したがって、たとえば、用語「水素」と「Ｈ」は同じ意味をもつと理解される。化学合成、化学分析、医薬製造、製材およびデリバリーならびに患者の処置のための標準的技術を用いることができる。組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成および組織培養ならびに形質転換（たとえば、電気穿孔、リポフェクションなど）のための標準的技術を用いることができる。反応および精製法は、たとえば、取り扱い説明書にしたがってキットを用いて、あるいは当業界で通例行われるかまたは本明細書で記載の通りにして、行うことができる。前述の技術および手順は、当業界で周知の慣例的方法にしたがって、および種々の一般的および本明細書に引用され、議論される、より専門的参考書に記載の通りにして、一般に行うことができる。たとえば、いかなる目的に対しても全体として参照することにより本発明に援用される、Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed.、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N. Y.(1989))を参照のこと。
【００１９】
本明細書において次の用語は、他に特記しない限り、以下の意味で定義される。
用語「選択的結合化合物」は、1つ以上の標的のいずれかの部分に選択的に結合する化合物を意味する。
用語「選択的TPO受容体結合化合物」は、TPO受容体のいずれかの部分に選択的に結合する化合物を意味する。
用語「選択的に結合する」は、非標的受容体に結合するよりも大きい親和性をもって標的受容体に結合する選択的結合化合物の能力を意味する。特定の実施態様において、特異的結合は、非標的に対する親和性よりも少なくとも10、50、100、250、500または1000倍大きい親和性を有する標的への結合を意味する
用語「標的受容体」は、選択的結合化合物によって結合されうる受容体または受容体の部分を意味する。特定の実施態様において、標的受容体は、TPO受容体である。
【００２０】
用語「モジュレーター」は、活性を変更または誘発する化合物を意味する。たとえば、モジュレーターの存在は、モジュレーターの不在下における活性の大きさと比べた活性の大きさを増加または減少させる。特定の実施態様において、モジュレーターは、1つ以上の活性の大きさを減少させるインヒビターである。特定の実施態様において、インヒビターは、1つ以上の生物学的活性を完全に阻止する。特定の実施態様において、モジュレーターは、少なくとも1つの活性の大きさを増加させるアクチベーターである。特定の実施態様において、モジュレーターの存在は、モジュレーターの不在下において生じない活性をもたらす。
【００２１】
用語「選択的モジュレーター」は、標的の活性を選択的に調節する化合物を意味する。
用語「選択的TPOモジュレーター」は、少なくとも1つのTPO活性を選択的に調節する化合物を意味する。用語「選択的TPOモジュレーター」は、その存在が少なくとも1つのTPO活性をもたらす化合物を意味する、「TPO模倣体」を包含するが、これに限定されるものではない。
用語「選択的に調節する」は、非標的活性を調節するよりも大きい程度で標的活性を調節する選択的モジュレーターの能力を意味する
【００２２】
用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによって調節されうる生物学的活性を意味する。特定の例示的標的活性は、結合親和性；シグナルトランスダクション；酵素活性；1つ以上の遺伝子の転写；前駆細胞など（これに限定されるものではない）の細胞の増殖および／または分化；血小板の生成；および疾患または病気の症状の緩和を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
用語「TPO活性」は、TPOの存在によって直接的または間接的に生じる生物学的活性を意味する。例示的TPO活性は、血小板を産生する前駆細胞の増殖および／または分化；造血；グリア細胞の増殖および／または発生；神経細胞の修復；および血小板減少症の緩和を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
用語「血小板減少症」は、患者の血液中の血小板の濃度が、健康な患者にとって正常であるとみなされるよりも低い状態を意味する。特定の実施態様において、血小板減少症は、450,000、400,00O5 350,000、300,000、250,000、200,000、150,000、140,000、130,000、120,000、110,000、100,000、75,000または50,000個／血液１μlよりも低い血小板数である。
【００２５】
用語「受容体媒介活性」は、受容体へのリガンドの結合によって直接的または間接的にもたらされる生物学的活性を意味する。
用語「アゴニスト」は、その存在が、受容体の天然に存在するリガンドの存在によってもたらされる生物学的活性と同様の受容体の生物学的活性をもたらす化合物を意味する。
用語「部分アゴニスト」は、その存在が、受容体の天然に存在するリガンドの存在によってもたらされる生物学的活性と同じタイプであるが大きさが低い受容体の生物学的活性をもたらす化合物を意味する。
【００２６】
用語「アンタゴニスト」は、その存在が、受容体の生物学的活性の大きさを減少させる化合物を意味する。特定の実施態様において、アンタゴニストの存在は、受容体の生物学的活性の完全な阻止をもたらす。
【００２７】
用語「脂肪族」は、単独または組み合わせて、少なくとも1つの炭素原子を含む直鎖または分枝鎖を意味する。脂肪族は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを包含する。特定の実施態様において、脂肪族は、任意に置換される。脂肪族は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、ブチニル、プロピニルなどを包含し、それぞれ任意に置換されてよいが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いる脂肪族は、環式化合物を包含することを意図するものではない。
【００２８】
用語「アルキル」は、単独または組み合わせて、完全飽和脂肪族を意味する。特定の実施態様において、アルキルは、任意に置換される。特定の実施態様において、アルキルは、１−２０個の炭素原子を含む(本明細書においては、「1-20」または「C1−C20」などの数値域は、当該範囲内のそれぞれの整数を意味する；たとえば、「C1−C20アルキル」は、アルキル基が、ただ1つの炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから、20個の炭素原子までを含むことを意味する)。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
用語「アルケニル」は、単独または組み合わせて、1つ以上の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは、任意に置換される。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、1,4−ブタジエニルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
用語「アルキニル」は、単独または組み合わせて、1つ以上の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族を意味する。特定の実施態様において、アルキニルは、任意に置換される。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
用語「ハロ脂肪族」は、単独または組み合わせて、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子で置換される脂肪族を意味する。2つ以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられる特定の実施態様において、ハロゲン原子はすべて互いに同じである。特定のこのような実施態様において、ハロゲン原子はすべて互いに同じとは限らない。ハロ脂肪族は、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルを包含する。特定の実施態様において、ハロ脂肪族は、水素／ハロゲン置換に加えて、任意に置換される。
用語「ハロ脂肪族」は、脂肪族のすべての水素原子がハロゲン原子で置換されるパーハロ脂肪族も包含する。パーハロ脂肪族の例は、トリクロロメチル、ペンタクロロエチルなどを包含する。
【００３２】
用語「ヘテロ脂肪族」は、単独または組み合わせて、脂肪族および1つ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。特定のヘテロ脂肪族は、1つ以上のヘテロ原子が、脂肪族鎖内でないアシル脂肪族である。ヘテロ脂肪族は、アシルアルキルなど（これに限定されない）のヘテロアルキル；アシルアルケニルなど（これに限定されない）のヘテロアルケニル；およびアシルアルキニルなど（これに限定されない）のヘテロアルキニルを包含する。ヘテロ脂肪族の例は、CH3C(＝O)CH2−、CH3C(＝O)CH2CH2−、CH3CH2C(＝O)CH2CH2−、CH3C(＝O)CH2CH2CH2−、CH3OCH2CH2−、CH3NHCH2−などを包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、ヘテロ脂肪族は、任意に置換される。
【００３３】
用語「ヘテロハロ脂肪族」は、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子で置換されるヘテロ脂肪族を意味する。ヘテロハロ脂肪族は、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロアルケニルおよびヘテロハロアルキニルを包含する。特定の実施態様において、ヘテロハロ脂肪族は、任意に置換される。
【００３４】
用語「オレフィン」は、C＝C結合を意味する。用語「一緒になってオレフィンを形成する」は、2つの基が同じ炭素原子に結合し、その2つの基の一方が、＝Cであり、他方が、無い場合を意味する。たとえば、もし、下記構造中のR'およびR”が一緒になってオレフィンを形成するならば：
2009530297.tif 000019
得られる構造は：
2009530297.tif 000020
である。
ここで、R'"およびR""は、水素を表す。オレフィンは、任意に置換されてよく、その場合、上記R'"およびR""は独立して、水素および任意の置換基から選ばれる。
【００３５】
用語「炭素環」は、環を形成する各原子が炭素原子である共有結合した環を含む基を意味する。炭素環式環は、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上の炭素原子によって形成されうる。炭素環は、任意に置換されてよい。
【００３６】
用語「ヘテロ環」は、環を形成する少なくとも1つの原子が炭素原子であり、環を形成する少なくとも1つの原子がヘテロ原子である共有結合した環を含む基を意味する。ヘテロ環式環は、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上の原子によって形成されうる。このような原子のいくつかは、ヘテロ原子でありうる(すなわち、ヘテロ環式環は、1、2、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上のヘテロ原子を含むことができる)。本明細書において、ヘテロ環中の炭素原子の数が示される場合(たとえば、C1−C6ヘテロ環など)は必ず、少なくとも1つの他の原子(ヘテロ原子)が環内に存在しなければならない。C1−C6ヘテロ環などの名称は、環内の炭素原子の数のみを意味し、環内の原子の総数を意味するのではない。ヘテロ環式環は、環内に追加のヘテロ原子を有することが理解される。2つ以上のヘテロ原子を含むヘテロ環において、それらの2つ以上のヘテロ原子は、互いに同一であっても相違してもよい。ヘテロ環は、任意に置換されてよい。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子にて、または炭素原子を介して、でありうる。ヘテロ環の例は、以下のものを包含するが、これらに限定されるものではない：
2009530297.tif 000021
2009530297.tif 000022
ここで、D、E、FおよびGは独立して、ヘテロ原子を表す。各D、E、FおよびGは、互いに同一であっても相違してもよい。
【００３７】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子を意味する。典型的に、ヘテロ原子は独立して、酸素、イオウ、窒素およびリンから選ばれるが、これらの原子に限定されるものではない。2つ以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、2つ以上のヘテロ原子は、互いに同一であっても相違してもよく、あるいは2つ以上のヘテロ原子のいくつかまたはすべては、その他とそれぞれ相違してもよい。
【００３８】
用語「芳香族」は、4n+2 π電子(ここで、nは整数である)を含む非局在化したπ電子系を有する共有結合した平面環を含む基を意味する。芳香族環は、5、6、7、8、9個またはそれ以上の原子によって形成されうる。芳香族は、任意に置換されうる。芳香族基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルを包含するが、これらに限定されるものではない。用語「芳香族」は、たとえば、環形成炭素原子の1つを介して結合し、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、非芳香族ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選ばれる1つ以上の置換基を任意に有するベンゼノイド基を包含する。特定の実施態様において、芳香族基は、1つ以上のパラ、メタおよび／またはオルト位で置換される。置換を含む芳香族基の例は、フェニル、3−ハロフェニル、4−ハロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−アミノフェニル、4−アミノフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、アルコキシフェニル、4−モルホリン−4−イルフェニル、4−ピロリジン−1−イルフェニル、4−ピラゾリルフェニル、4−トリアゾリルフェニルおよび4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
用語「アリール」は、環を形成する各原子が炭素原子である芳香族環を意味する。アリール環は、5、6、7、8、9個またはそれ以上の炭素原子によって形成されうる。アリール基は、任意に置換されてよい。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリール環は、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上の原子によって形成されうる。ヘテロアリールは、任意に置換されてよい。ヘテロアリール基の例は、たとえば、環形成炭素原子の1つを介して結合した、1つの酸素もしくはイオウ原子、または4つまでの窒素原子、あるいは1つの酸素もしくはイオウ原子と2つまでの窒素原子の組み合わせ、およびそれらの置換ならびにベンゾおよびピリド縮合誘導体を含む芳香族C3−8ヘテロ環式基を包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アミノアルキル、C1−6−アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される。ヘテロアリール基の例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの非置換およびモノ−またはジ−置換誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様において、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、O−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキルおよびアミノ−C1−6−アルキルである。
【００４１】
用語「非芳香族環」は、芳香族でない共有結合した環を含む基を意味する。
【００４２】
用語「脂環式」は、環を形成する各原子が炭素原子である非芳香族環を含む基を意味する。脂環式環は、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上の炭素原子によって形成されうる。特定の実施態様において、脂環式は、任意に置換される。特定の実施態様において、脂環式は、1つ以上の不飽和結合を含む。脂環式は、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを包含する。脂環式の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1,3−シクロヘキサジエン、1,4−シクロヘキサジエン、シクロヘプタンおよびシクロヘプテンを包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、脂環式環は、任意に置換される。
【００４３】
用語「非芳香族ヘテロ環」は、環を形成する1つ以上の原子がヘテロ原子である非芳香族環を含む基を意味する。非芳香族ヘテロ環式環は、3、4、5、6、7、8、9個またはそれ以上の原子によって形成されうる。非芳香族ヘテロ環は、任意に置換されてよい。特定の実施態様において、非芳香族ヘテロ環は、1つ以上のたとえば、オキソ−およびチオ−含有基などのカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。非芳香族ヘテロ環の例は、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、カンシキカルバメート、テトラヒロドチオピラン、4H−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3−ジオキシン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキシン、1,4−ジオキサン、ピペラジン、1,3−オキサチアン、1,4−オキサチイン、1,4−オキサチアン、テトラヒドロ−1,4−チアジン、2H−1,2−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3−ジオキソール、1,3−ジオキソラン、1,3−ジチオール、1,3−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジンおよび1,3−オキサチオランを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基に結合したアリール基を含む基を意味する。
【００４５】
用語「環」は、いずれかの共有結合構造を意味する。環は、たとえば、炭素環(たとえば、アリールおよび脂環式など)、ヘテロ環(たとえば、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロ環など)、芳香族(たとえば、アリールおよびヘテロアリールなど)および非芳香族(たとえば、脂環式および非芳香族ヘテロ環など)などを包含する。環は、任意に置換されてよい。環は、環系の一部を形成してよい。
【００４６】
用語「環系」は、2つ以上の環が縮合する2つ以上の環を意味する。
用語「縮合する」は、2つ以上の環が1つ以上の結合を共有する構造を意味する。
【００４７】
用語「無い(null)」は、構造が不在である基を意味する。たとえば、構造：
2009530297.tif 000023
において、XがNである場合に、もしXがNならば、R'またはR”は無いものであり、このことは、3つの基のみがNに結合することを意味する。
【００４８】
用語「カルボン酸バイオアイソスター」は、カルボン酸に生物学的に等価である基を意味する。たとえば、カルボン酸バイオアイソスターは、テトラゾール、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオンおよび1−オキサ−2,4−ジアゾリジン−3,5−ジオンを包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、カルボン酸バイオアイソスターは、以下の構造：
2009530297.tif 000024
［ここで、A、BおよびCはそれぞれ独立して、O、SおよびNから選ばれる］
を含む。
【００４９】
用語「スペーサー」は、所望の数の原子によって、2つ以上の基を相互に分離する原子または原子団を意味する。たとえば、特定の実施態様において、1、2、3、4、5、6個またはそれ以上の原子によって2つ以上の基を分離するのが望ましい。このような実施態様において、いずれかの原子または原子団を用いて、所望の数の原子によってこのような基を分離することができる。特定の実施態様において、スペーサーは、任意に置換される。特定の実施態様において、スペーサーは、脂肪族を含む。特定の実施態様において、スペーサーは、環の一部である原子を含む。
【００５０】
説明を目的とするにすぎず、上記定義を限定するものではないが、スペーサーのいくつかの例を提供する。1−原子スペーサーの例は、以下の：
2009530297.tif 000025
2009530297.tif 000026
2009530297.tif 000027
［ここで、AおよびBは、所望の数の原子によって分離される基を表す］
を包含するが、これらに限定されるものではない。2−原子スペーサーの例は、以下の：
2009530297.tif 000028
2009530297.tif 000029
2009530297.tif 000030
2009530297.tif 000031
［ここで、AおよびBは、所望の数の原子によって分離される基を表す］
を包含するが、これらに限定されるものではない。3−原子スペーサーの例は、以下の：
2009530297.tif 000032
2009530297.tif 000033
2009530297.tif 000034
2009530297.tif 000035
2009530297.tif 000036
2009530297.tif 000037
［ここで、AおよびBは、所望の数の原子によって分離される基を表す］
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
特定の実施態様において、スペーサーは、環において原子を分離する。たとえば、構造：
2009530297.tif 000038
［ここで、Qは、1−原子スペーサーである］
において、得られる環は、A、BおよびQ(ここで、Qは任意に置換されてよい)を含む三員環である。このような構造の例は、
2009530297.tif 000039
を包含するが、これに限定されるものではない。Qが2−原子スペーサーならば、四員環が得られる；Qが3−原子スペーサーならば、五員環が得られる；Qが4−原子スペーサーならば、六員環が得られる；Qが5−原子スペーサーならば、七員環が得られる；Qが6−原子スペーサーならば、八員環が得られる、などである。特定の実施態様において、環におけるスペーサーは、スペーサーによって形成された環とスペーサーによって形成された環が縮合するような環を含む。たとえば、Qが、縮合環を含む3−原子スペーサーである上記構造は、
2009530297.tif 000040
［ここで、縮合環はスペーサーのいずれかの結合において縮合することができる］
のような構造を包含するが、これに限定されるものではない。このような縮合環は、任意に置換されてよく、ヘテロ環式であっても、または炭素環式であってもよい。
【００５２】
上記例から明らかなように、所望の分離を創成するスペーサーの原子は、それ自体が基の一部であってよい。たとえば、その基は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、ヘテロハロ脂肪族、脂環式、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環または置換アルキルであってよく、すべてが、任意に置換される。したがって、用語「1−5原子スペーサー」は、1、2、3、4または5個の原子によって2つの基を分離するスペーサーを意味し、スペーサーを構成する基の全体の大きさを示すものではない。
【００５３】
用語「連結して環を形成する」は、単一の原子またはそれ自体最終的に結合する原子のいずれかに結合する2つの原子が、得られる構造が環を形成するように、それぞれ連結基に結合する状況を意味する。その得られる環は、2つの原子、それらの原子を予め連結した1つの原子(または複数の原子)およびリンカーを含む。たとえば、下記：
2009530297.tif 000041
のAおよびBが「連結して環を形成する」ならば、得られる環は、A、B、AとBの両方が結合する炭素原子および連結基を包含する。他に特記しない限り、その連結基は、どのような長さであってもよく、任意に置換されてよい。上記例に関して、得られる構造は、
2009530297.tif 000042
などを包含するが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、連結して環を形成する2つの原子は、同じ原子に結合しない。たとえば、下記：
2009530297.tif 000043
AおよびBが連結して環を形成するならば、得られる環は、A、B、予めAとBを連結する3個の炭素原子および連結基を含む。得られる構造の例は、
2009530297.tif 000044
などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
単独で、および数字表示なしで現れる置換基「R」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)および非芳香族ヘテロ環(環炭素を介して結合)から選ばれる置換基を意味する。
【００５５】
用語「O−カルボキシ」は、式：RC(＝O)O−で示される基を意味する。
用語「C−カルボキシ」は、式：−C(＝O)ORで示される基を意味する。
用語「アセチル」は、式：−C(＝O)CH3で示される基を意味する。
用語「トリハロメタンスルホニル」は、式：X3CS(＝O)2−(ここで、Xはハロゲンである)で示される基を意味する。
用語「シアノ」は、式：−CNで示される基を意味する。
用語「イソシアナト」は、式：−NCOで示される基を意味する。
用語「チオシアナト」は、式：−CNSで示される基を意味する。
用語「イソチオシアナト」は、式：−NCSで示される基を意味する。
用語「スルホニル」は、式：−S(＝O)−Rで示される基を意味する。
用語「S−スルホンアミド」は、式：−S(＝O)2NRで示される基を意味する。
用語「N−スルホンアミド」は、式：RS(＝O)2NH−で示される基を意味する。
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、式：X3CS(＝O)2NR−で示される基を意味する。
用語「O−カルバミル」は、式：−OC(＝O)−NRで示される基を意味する。
用語「N−カルバミル」は、式：ROC(＝O)NH−で示される基を意味する。
用語「O−チオカルバミル」は、式：−OC(＝S)−NRで示される基を意味する。
用語「N−チオカルバミル」は、式：ROC(＝S)NH−で示される基を意味する。
用語「C−アミド」は、式：−C(＝O)−NR2で示される基を意味する。
用語「N−アミド」は、式：RC(＝O)NH−で示される基を意味する。
【００５６】
用語「エステル」は、式：−(R)n−COOR'(ここで、RおよびR'は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)および非芳香族ヘテロ環(環炭素を介して結合)(ここで、nは0または1である)から選ばれる)で示される化学的部分を意味する。
【００５７】
用語「アミド」は、式：−(R)n−C(O)NHR'または−(R)n−NHC(O)R'(ここで、RおよびR'は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)(ここで、nは0または1である)から選ばれる)で示される化学的部分を意味する。特定の実施態様において、アミドは、アミノ酸またはペプチドであってよい。
【００５８】
用語「アミン」、「ヒドロキシ」および「カルボキシル」は、エステル化またはアミド化されたといったような基を包含する。エステル化およびアミド化を達成するための手順および特定の基は、当業者に周知であり、Greene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.、John Wiley & Sons、New York、NY、1999(これは、全体として参照することにより本発明に援用される)などの参考文献に容易に見出すことができる。
【００５９】
他に特記しない限り、用語「任意に置換される」は、0、1または1個以上の水素原子が、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニルならびにモノ−およびジ−置換アミノ基およびアミノ基の保護誘導体などのアミノから選ばれる1個以上の基で置換された基を意味する。このような保護誘導体(およびこのような保護誘導体を形成しうる保護基)は、当業者に周知であり、前述のGreene and Wutsなどの参考文献に見出すことができる。2個以上の水素原子が置換された実施態様において、置換基は、連結して環を形成してもよい。
【００６０】
用語「実質的に純粋な」は、目的の化学種(たとえば、化合物)が、主な存在する化学種である(すなわち、モル基準で、組成物中の他の個別の化学種のどれよりも豊富である)ことを意味する。特定の実施態様において、実質的に純粋なフラクションは、目的の化学種が、存在する化学種全体の少なくとも約50％(モル基準)を占める組成物である。特定の実施態様において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての化学種の約80%、85%、90%、95%または99%以上を占める。特定の実施態様において、目的の化学種は、組成物が本質的に単一の化学種からなる本質的に均質である(慣例の検出方法によって汚染物質化学種を組成物中に検出することができない)ように精製される。
【００６１】
用語「組織選択的」は、1つの組織における生物学的活性を、別の組織における生物学的活性を調節するよりも大きいかまたは小さい程度で調節する化合物の能力を意味する。異なる組織における生物学的活性は、同一であっても相違してもよい。異なる組成物組織における生物学的活性は、同じタイプの標的受容体によって媒介されうる。たとえば、特定の実施態様において、組織選択的化合物は、1つの組織における受容体媒介性生物学的活性を調節することができ、別の組織型における受容体媒介性生物学的活性を調節しないか、または小さい程度で調節することができる。
【００６２】
用語「モニタリング」は、1つの効果を観察、またはいずれかの効果の不在を観察することを意味する。特定の実施態様において、本発明化合物に接触した後の細胞をモニターする。モニターされる効果の例は、細胞表現型の変化、細胞増殖、受容体活性または受容体と該受容体に結合することがわかっている化合物との間の相互作用を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
用語「細胞表現型」は、細胞の物理的または生物学的特徴を意味する。表現型を構成する特徴の例は、細胞のサイズ、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス(細胞死)または代謝栄養の利用(たとえば、グルコース取り込み)を包含するが、これらに限定されるものではない。細胞表現型における特定の変化または変化の不在は、当業界で周知の技術を用いて容易にモニターされる。
【００６４】
用語「細胞増殖」は、細胞が分割する速度を意味する。特定の実施態様において、細胞は、インシトゥまたは有機組織体である。特定の実施態様において、細胞は、インビトロまたは容器内で成長する。容器内で成長する細胞の数は、当業界によって定量することができる(たとえば、顕微鏡を用いて限定された領域内の細胞を数えること、または適当な培地内の細胞密度を測定する実験装置を用いることによって)。当業者は、2回以上細胞の数を測定することによって細胞増殖を計数することができる。
【００６５】
用語「接触す」は、2つ以上の物質をそれらが相互作用しうるのに十分な近さに接近させることを意味する。特定の実施態様において、接触は、試験管、ペトリ皿などの容器において成し遂げることができる。特定の実施態様において、接触は、さらなる物質の存在下で行ってもよい。特定の実施態様において、接触は、細胞の存在下で行ってもよい。このような実施態様の1つでは、接触される物質の1つ以上が細胞内にあってよい。細胞は、生存していてもよく、または死亡していてもよい。細胞は無傷であってもなくてもよい。
【００６６】
特定のTPO化合物
1つ以上のTPO活性を調節する、および／またはTPO受容体に結合する特定の化合物は、健康において役割を演じる。特定のこのような化合物は、種々の疾患または身体状態のいずれかの治療に有用である。
【００６７】
特定の実施態様において、本発明は、選択的TPOモジュレーターおよび／または選択的TPO受容体結合剤の製造方法を提供する。特定の実施態様において、選択的TPOモジュレーターは、TPO受容体に対するアゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本明細書またはOctober 21、2005出願の“THROMBOPOIETIN ACTIVITY MODULATING COMPOUNDS AND METHODS”と題する米国出願No. 11/256,572；June 6、2003出願の“THROMBOPOIETIN MIMETICS”と題するWO 03/103686A1；およびSpetember 22、2000出願の“THROMBOPOIETIN MIMETICS”と題するWO 01/21180［これらは、全体として参照することにより本発明に援用される］に記載の化合物が記載される。
【００６８】
特定の実施態様において、本発明は、選択的TPOモジュレーターおよび／または選択的TPO受容体結合剤の製造に有用な化合物を提供する。特定の実施態様において、選択的TPOモジュレーターは、TPO受容体に対するアゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストである。特定の実施態様において、選択的TPOモジュレーターおよび／または選択的TPO受容体結合剤の製造に有用な化合物は、合成経路における中間体である。
【００６９】
特定の実施態様において、本発明は、式(I)、(II)または(III)：
2009530297.tif 000045
(I)
2009530297.tif 000046
(II)
2009530297.tif 000047
(III)
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの製造方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、式(I)、(II)および／または(III)で示される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供する。
【００７０】
特定の実施態様において、R1は、水素、CO2R10、CONR10R11、SO3R10およびカルボン酸バイオアイソスターから選ばれる。R1がカルボン酸バイオアイソスターである特定の実施態様において、R1は、テトラゾール、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオンおよび1−オキサ−2,4−ジアゾリジン−3,5−ジオンから選ばれる。
【００７１】
特定の実施態様において、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、OR12、NR12R13、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族、(CH2)mR14、任意に置換された環および無しから選ばれる。特定のこのような実施態様において、R2およびR3はそれぞれ独立して、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC1−C4ハロアルキル、任意に置換されたC1−C4ヘテロアルキルから選ばれる。特定の実施態様において、R2およびR3は一緒になって、任意に置換されたオレフィンを形成する。特定の実施態様において、R2およびR3は連結して、任意に置換されたC3−C8環を形成する。特定のこのような実施態様において、R2およびR3は連結して、任意に置換された炭素環、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換された芳香族または任意に置換された非芳香族環を形成する。特定のこのような実施態様において、R2およびR3は連結して、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された脂環式または任意に置換された非芳香族ヘテロ環式を形成する。特定の実施態様において、R2およびR3は連結して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成する。特定の実施態様において、R2およびR3は連結して、任意に置換されたアリールを形成する。特定の実施態様において、R2およびR3は連結して、アリールを形成する。
【００７２】
特定の実施態様において、R4は、水素、F、Cl、Br、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R4は、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC1−C4ハロアルキルおよび任意に置換されたC1−C4ヘテロアルキルから選ばれる。
【００７３】
特定の実施態様において、R5は、水素、OR10、SR10、NHR11およびCO2Hから選ばれる。
【００７４】
特定の実施態様において、R6は、水素、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R6は、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC1−C4ハロアルキルおよび任意に置換されたC1−C4ヘテロアルキルから選ばれる。特定の実施態様において、R6は、任意に置換された炭素環、任意に置換されたヘテロ環および任意に置換された芳香族および任意に置換された非芳香族環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された脂環式および任意に置換された非芳香族ヘテロ環式から選ばれる。特定の実施態様において、R6は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R6は、任意に置換されたアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R6は、アリールである。
【００７５】
特定の実施態様において、R7は、水素、任意に置換されたC1−C8脂肪族、任意に置換されたC1−C8ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C8ヘテロハロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R7は、任意に置換されたC1−C8アルキル、任意に置換されたC1−C8ハロアルキル、任意に置換されたC1−C8ヘテロアルキルおよび任意に置換されたC1−C8ヘテロハロアルキルから選ばれる。特定の実施態様において、R7は、任意に置換された炭素環、任意に置換されたヘテロ環、ならびに任意に置換された芳香族および任意に置換された非芳香族環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R7は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された脂環式および任意に置換された非芳香族ヘテロ環式から選ばれる。特定の実施態様において、R7は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R7は、任意に置換されたアリールから選ばれる。特定のこのような実施態様において、R7は、1つ以上の付加的環に任意に縮合したアリール環から選ばれる。特定の実施態様において、R7は、アリールである。特定の実施態様において、R7は、任意に置換されたフェニル環である。
【００７６】
特定の実施態様において、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロハロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R8および／またはR9は独立して、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC1−C4ハロアルキル、任意に置換されたC1−C4ヘテロアルキルおよび任意に置換されたC1−C4ヘテロハロアルキルから選ばれる。特定の実施態様において、R8および／またはR9は、任意に置換された炭素環、任意に置換されたヘテロ環および任意に置換された芳香族および任意に置換された非芳香族環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R8および／またはR9は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された脂環式および任意に置換された非芳香族ヘテロ環式から選ばれる。特定の実施態様において、R8および／またはR9は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R8および／またはR9は、任意に置換されたアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R8および／またはR9は、アリールである。
【００７７】
特定の実施態様において、R10は、水素、保護基、任意に置換されたC1−C4脂肪族(たとえば、メチル)、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族(たとえば、−CH2OCH3)、任意に置換されたC1−C4ヘテロハロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R10は、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC1−C4ハロアルキル、任意に置換されたC1−C4ヘテロアルキルおよび任意に置換されたC1−C4ヘテロハロアルキルから選ばれる。特定の実施態様において、R10は、任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R10は、任意に置換された炭素環、任意に置換されたヘテロ環および任意に置換された芳香族および任意に置換された非芳香族環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R10は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された脂環式および任意に置換された非芳香族ヘテロ環式から選ばれる。特定の実施態様において、R10は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R10は、任意に置換されたアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R10は、アリールである。
【００７８】
特定の実施態様において、R11は、水素、SO2R15、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロハロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R11は、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC1−C4ハロアルキル、任意に置換されたC1−C4ヘテロアルキルおよび任意に置換されたC1−C4ヘテロハロアルキルから選ばれる。特定の実施態様において、R11は、任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R11は、任意に置換された炭素環、任意に置換されたヘテロ環および任意に置換された芳香族および任意に置換された非芳香族環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R11は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された脂環式および任意に置換された非芳香族ヘテロ環式から選ばれる。特定の実施態様において、R11は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R11は、任意に置換されたアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R11は、アリールである。
【００７９】
いくつかの実施態様において、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロハロ脂肪族、任意に置換された環および(CH2)mR14から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R12および／またはR13は独立して、任意に置換されたC1−C4アルキル、任意に置換されたC1−C4ハロアルキル、任意に置換されたC1−C4ヘテロアルキルおよび任意に置換されたC1−C4ヘテロハロアルキルから選ばれる。特定の実施態様において、R12および／またはR13は、任意に置換された炭素環、任意に置換されたヘテロ環および任意に置換された芳香族および任意に置換された非芳香族環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R12および／またはR13は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された脂環式および任意に置換された非芳香族ヘテロ環式から選ばれる。特定の実施態様において、R12および／またはR13は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R12および／またはR13は、任意に置換されたアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R12および／またはR13は、アリールである。特定の実施態様において、R12またはR13の一方は、環であり、R12およびR13の他方は、水素である。
【００８０】
特定の実施態様において、R12およびR13は連結して、任意に置換されたC2−C8ヘテロ環を形成する。特定の実施態様において、R12およびR13は連結して、任意に置換されたC2−C8ヘテロアリールを形成する。特定の実施態様において、R12およびR13は連結して、任意に置換されたC2−C8非芳香族ヘテロ環を形成する。
【００８１】
特定の実施態様において、R14は、任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R14は、任意に置換された炭素環、任意に置換されたヘテロ環および任意に置換された芳香族および任意に置換された非芳香族環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R14は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された脂環式および任意に置換された非芳香族ヘテロ環式から選ばれる。特定の実施態様において、R14は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R14は、任意に置換されたアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R14は、アリールである。
【００８２】
特定の実施態様において、R15は、水素、任意に置換されたC1−C3脂肪族、任意に置換されたC1−C3ハロ脂肪族および任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R15は、任意に置換されたC1−C3アルキルおよび任意に置換されたC1−C3ハロアルキルから選ばれる。特定の実施態様において、R15は、任意に置換されたアリールである。特定の実施態様において、R15は、アルキル、ハロアルキル、脂環式およびアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R15は、任意に置換された環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R15は、任意に置換された炭素環、任意に置換されたヘテロ環および任意に置換された芳香族および任意に置換された非芳香族環から選ばれる。特定のこのような実施態様において、R15は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された脂環式および任意に置換された非芳香族ヘテロ環式から選ばれる。特定の実施態様において、R15は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R15は、任意に置換されたアリールから選ばれる。特定の実施態様において、R15は、アリールである。
【００８３】
特定の実施態様において、Yは、1、2、3、4、5、7または8原子スペーサーである。特定の実施態様において、Yは、任意に置換されたC1−C6脂肪族および任意に置換されたC1−C6ヘテロ脂肪族から選ばれる1−4原子スペーサーである。特定のこのような実施態様において、Yは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニルおよび任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニルから選ばれる1−4原子スペーサーである。
【００８４】
特定の実施態様において、Yは、環を含む1−4原子スペーサーである。特定のこのような実施態様において、Yは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたモノ環式ヘテロアリール、任意に置換されたC3−C5ヘテロ環および任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたシクロアルケニルなど(これらに限定されるものではない)の任意に置換された脂環式から選ばれる。
【００８５】
特定の実施態様において、Yは、(1)任意に置換されたフェニル、任意に置換されたモノ環式ヘテロアリール、任意に置換されたC3−C5ヘテロ環および任意に置換された脂環式から選ばれる環、ならびに(2)任意に置換されたC1−C6脂肪族および任意に置換されたC1−C6ヘテロ脂肪族から選ばれる1−4原子の両方を含む2−6原子スペーサーである。
【００８６】
特定の実施態様において、Yは、ジヒドロピラゾールを形成するように指向する−N＝CR6−ではない。したがって、このような実施態様において、Yを包含する環は：
2009530297.tif 000048
でありえない。
【００８７】
特定の実施態様において、Yは：
2009530297.tif 000049
および
2009530297.tif 000050
から選ばれる。
【００８８】
特定の実施態様において、Qは、OおよびSから選ばれる。
【００８９】
特定の実施態様において、Xは、O、S、NR10およびCR10R10から選ばれる。
【００９０】
特定の実施態様において、Zは、1−5原子スペーサーである。特定の実施態様において、Zは、任意に置換されたC6−C10アリールおよび任意に置換されたC1−C8ヘテロアリールから選ばれる2−5原子スペーサーである。特定の実施態様において、Zは、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC2−C6アルケニル、任意に置換されたC2−C6ヘテロアルケニル、任意に置換されたC2−C6ハロアルケニル、任意に置換されたC2−C6アルキニルおよび任意に置換されたC2−C6ヘテロアルキルから選ばれる1−5原子スペーサーである。
【００９１】
特定の実施態様において、mは、0、1または2である。
【００９２】
特定の実施態様において、nは、0または1である。必要に応じて、nが0である実施態様において、R1はZに直接結合し、R2および／またはR3は無しである。たとえば、Zがフェニル環であり、nが0である場合、R1はフェニル環に直接結合し、R1およびR2の両方が無しである。
【００９３】
2つ以上の特定の基が存在する実施態様において、それらの2つ以上の特定の基の独自性は、独立して選ばれ、したがって、互いに同一または異なってもよい。たとえば、本発明の特定濃縮かは、2つ以上のR14基を含む。このような2つ以上のR14基は、それぞれ独立して選ばれる。したがって、特定の実施態様において、それらのR14基はすべて互いに同一であり；特定の実施態様において、それらのR14基はすべて互いに異なり；および特定の実施態様において、それらのR14基のいくつかは、互いに同一であり、いくつかは互いに異なる。これらの独立した選択は、化合物に存在するいずれかの基に1回以上適用される。
【００９４】
当業者であれば、上記の基（R基のすべて、Y、Q、Z、mおよびn）のそれぞれに対する可能な独自性の完全なリストが、可能な独自性のリストを狭くすることを認めるであろう。たとえば、特定の実施態様において、R1は、水素、CO2R10、CONR10R11、SO3R10およびカルボン酸バイオアイソスターから選ばれるので、特定の実施態様において、それらの可能な独自性のそれぞれは可能な独自性のより長いリストに包含されるので、R1が、CO2R10、CONR10R11およびSO3R10から選ばれてもよいことが理解されるべきである。当業者は、より広い用語が、より狭い用語の組み合わせを包含し、置換されても、選択されてもよいことも認めるであろう。
For example、特定の実施態様において、R2は、から選ばれる任意に置換されたC1−C4脂肪族。
Because脂肪族 は、を包含するが、これらに限定されるものではない、アルキルおよびalkenes、特定の実施態様において、R2 may be selected from 任意に置換されたC1−C4アルキルおよび任意に置換されたC1−C4アルケニル。同様に、特定の実施態様において、アルキルおよびアルケニルは、C1−C4脂肪族の定義に包含されるので、R2は、任意に置換されたC2−C3アルキルおよび任意に置換されたC2−C4アルケニルから選ばれる。
【００９５】
当業者は、上記にリストされた基がいずれかの組み合わせにおいて選ばれてもよいことも理解するであろう。たとえば、特定の実施態様において、R1は、水素、CO2R10、CONR10R11、SO3R10およびカルボン酸バイオアイソスターから選ばれ；およびR2は、水素、OR12、NR12R13、任意に置換されたC1−C4脂肪族、任意に置換されたC1−C4ハロ脂肪族、任意に置換されたC1−C4ヘテロ脂肪族、(CH2)mR14、任意に置換された環および無しから選ばれる。したがって、可能な独自性のリストは可能な独自性の先のリスト内に含まれるので、特定の実施態様において、R1は、水素およびCO2R10から選ばれてもよく；および同時にR2は、水素、OR12、NR12R13および任意に置換されたC1−C4脂肪族から選ばれてもよい。組み合わせのこのような選択は、本明細書中の全ての基に対して包含される。
【００９６】
特定の実施態様において、式：I、IIまたはIIIで示される化合物は、選択的TPOモジュレーターである。特定の実施態様において、式：I、IIまたはIIIで示される化合物は、選択的TPO受容体アゴニストである。特定の実施態様において、式：I、IIまたはIIIで示される化合物は、選択的TPO受容体アンタゴニストである。特定の実施態様において、式：I、IIまたはIIIで示される化合物は、選択的TPO受容体部分アゴニストである。特定の実施態様において、式：I、IIまたはIIIで示される化合物は、組織特異的選択的TPOモジュレーターである。特定の実施態様において、式：I、IIまたはIIIで示される化合物は、選択的TPO受容体結合化合物である。特定の実施態様において、式：I、IIまたはIIIで示される化合物は、TPO模倣体。
【００９７】
特定の実施態様において、本発明は、以下の化合物(これらに限定されるものではない)の製造方法を提供する：
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物101)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物102)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−エチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物103)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物104)；
3'−{N'−[1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物105)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物106)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物107)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−エチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物108)；
3'−{N'−[1−(4−tert−ブチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物109)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物110)；
3'−[N'−(1−ベンジル−5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物111)；
3'−[N'−(1−ベンジル−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物112)；
3'−[N'−(1−ベンジル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物113)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物114)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物115)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[1−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物116)；
3'−{N'−[1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物117)；
3'−{N'−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物118)；
3'−{N'−[3−(3,4−ジメチル−フェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−5−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物119)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物120)；
3'−{N'−[1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物121)；
3'−{N'−[1−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物122)；
3'−{N'−[1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物123)；
3'−{N'−[1−(4−ブチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物124)；
3'−{N'−[1−(3−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物125)；
2'−ヒドロキシ−3'−[N'−(2−オキソ−1−m−トルイル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物126)；
3'−{N'−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物127)；
3'−[N'−(1−ベンジル−5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物128)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物129)；
3'−{N'−[5−クロロ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物130)；
3'−{N'−[6−クロロ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物131)；
3'−{N'−[5−フルオロ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物132)；
3'−{N'−[5−メトキシ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物133)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物134) ；
3'−{N'−[1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物135) ；
3'−{N'−[1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物136) ；
3'−{N'−[1−(4−プロピル−フェニル)−6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物137)；
(±)−2'−ヒドロキシ−3'−(N'−{2−オキソ−1−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン}−ヒドラジノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物138)；
(±)−2'−ヒドロキシ−3'−(N'−{2−オキソ−1−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−エチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン}−ヒドラジノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物139)；
2'−ヒドロキシ−3'−(N'−{2−オキソ−1−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン}−ヒドラジノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物140)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−4,5−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物141)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−フルオロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物142)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−フルオロ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物143)；
5−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物144)；
5−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物145)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−4−フルオロ−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物146)；
3'−{N'−[4−クロロ−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物147)；
5−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−4−フルオロ−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物148)；
5−(4−{N'−[4−クロロ−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物149)；
3−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸(化合物150)；
1−(3,4−ジメチル−フェニル)−3−{[2−ヒドロキシ−4−(4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−フェニル]−ヒドラジノ}−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(化合物151)；
1−(3,4−ジメチル−フェニル)−4−フルオロ−3−{[2−ヒドロキシ−4−(4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−フェニル]−ヒドラジノ}−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(化合物152)；
5−(3−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物153)；
3'−{N'−[5−クロロ−2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物154)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物155)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[1−(4−メトキシメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物156)；
(±)−2'−ヒドロキシ−3'−(N'−{2−オキソ−1−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン}−ヒドラジノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物157)；
3'−{N'−[5−フルオロ−1−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物158)；
2'−ヒドロキシ−3'−(N'−{2−オキソ−1−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン}−ヒドラジノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物159)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物160)；
3'−{N'−[6−フルオロ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物161)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−5−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物162)；
3'−{N'−[6−フルオロ−2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物163)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物164)；
3'−{N'−[4,5−ジフルオロ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物165)；
2'−ヒドロキシ−3'−[N'−(2−オキソ−1−ピペリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物166)；
3'−{N'−[5−フルオロ−1−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物167)；
2'−ヒドロキシ−3'−[N'−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物168)；
3'−[N'−(1−シクロペンチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物169)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物170)；
2'−ヒドロキシ−3'−[N'−(2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物171)；
3'−[N'−(6−フルオロ−2−オキソ−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−ヒドラジノ]−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物172)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−6−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物173)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−4−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物174)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−4−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物175)；
5'−クロロ−3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−4−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物176)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−6−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物177)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−4,5−ジフルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物178)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−3−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物179)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−ヒドラジノ}−2−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物180)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−4−フルオロ−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−ヒドラジノ}−4−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物181)；
5'−クロロ−3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−4−フルオロ−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−4−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物182)；
3−[(3'−カルボキシ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−ヒドラジノ]−1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(化合物183)；
3−[(3'−カルボキシ−4'−フルオロ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−ヒドラジノ]−1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(化合物184)；
3−[(3'−カルボキシ−4'−フルオロ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−ヒドラジノ]−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(化合物185)；
3−[(3'−カルボキシ−5−クロロ−4'−フルオロ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−ヒドラジノ]−1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(化合物186)；
3'−{N'−[1−(2−シアノ−チオフェン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物187)；
2'−ヒドロキシ−3'−[N'−(2−オキソ−1−チオフェン−3−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物188)；
3−[(3'−カルボキシ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−ヒドラジノ]−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(化合物189)；
3'−{N'−[1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物190)；
5'−クロロ−3'−{N'−[6−シアノ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−4−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物191)；
3'−{N'−[6−シアノ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−4−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物192)；
(±)−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−3−{[2−ヒドロキシ−3'−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−3−イル]−ヒドラジノ}−6−メタンスルホニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(化合物193)；
3'−{N'−[6−シアノ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物194)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−ニトロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物195)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−6−メタンスルホニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物196)；
3'−{N'−[6−シアノ−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物197)；
3'−{N'−[1−(5−シアノ−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物198)；
3'−[N'−(1−フラン−3−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物199)；
3'−[N'−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物200)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[1−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物201)；
2'−ヒドロキシ−3'−[N'−(2−オキソ−1−チオフェン−2−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物202)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物203)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物204)；
3'−{N'−[1−(4−エチル−フェニル)−5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物205)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物206)；
3'−{N'−[5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物207)；
3'−{N'−[5,7−ジフルオロ−1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物208)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物209)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−6−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物210)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物211)；
3'−{N'−[5−クロロ−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物212)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−6,7−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物213)；
2−(3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−プロピオン酸(化合物214)；
(−)−2−(3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物215)および(+)−2−(3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物215a)；
(±)−(3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−5'−メチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物216)；
(±)−2−(3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−5'−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(化合物217)；
5−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物218)；
5−(4−{N'−[1−(4−エチル−フェニル)−5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物219)；
5−(4−{N'−[5,7−ジフルオロ−2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物220)；
5−(3−ヒドロキシ−4−{N'−[1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物221)；
5−(3−ヒドロキシ−4−{N'−[1−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−5,7−ジフルオロ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物222)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−5'−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物223)；
5'−クロロ−3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物224)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−5'−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物225)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物226)；
3'−{N'−[1−(4−エチル−3−メチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物227)；
3'−{N'−[1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物228)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−5'−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物229)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−4,5'−ジフルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物230)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−4,5'−ジフルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物231)；
4,5'−ジフルオロ−2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物232)；
3'−{N'−[1−(4−フルオロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物233)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[1−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物234)；
3'−{N'−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物235)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物236)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物237)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物238)；
5'−フルオロ−3'−{N'−[1−(4−フルオロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物239)；
4,5'−ジフルオロ−3'−{N'−[1−(4−フルオロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物240)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[1−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物241)；
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物242)；
3'−{N'−[1−(4−シクロヘキシル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物243)；
2'−ヒドロキシ−3'−[N'−(2−オキソ−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物244)；
2'−ヒドロキシ−3'−[N'−(2−オキソ−1−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物245)；
3'−{N'−[1−(4−エチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物246)；
3'−{N'−[1−(4−エチル−フェニル)−4−フルオロ−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物247)；
3−[(3'−カルボキシ−2−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−ヒドラジノ]−1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(化合物248)；
3'−{N'−[1−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物249)；
5−(4−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物250)；
2'−ヒドロキシ−3'−(N'−{2−オキソ−1−[4−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−フェニル]−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン}−ヒドラジノ)−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物251)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−4−フルオロ−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物252)；
3'−{N'−[1−(4−tert−ブチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物253)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物254)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−ブロモ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物255)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−フルオロ−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−4−カルボン酸(化合物256)；
3'−{N'−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物257)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物258)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物259)；
3−(4−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸(化合物260)；
3−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−3−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸(化合物261)；
2'−ヒドロキシ−3'−[N'−(2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン)−ヒドラジノ]−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物262)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメトキシ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物263)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物264)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物265)；
3'−{N'−[1−(4−イソプロピル−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物266)；
3'−{N'−[1−(3,4−ジメチル−フェニル)−6−フェニル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物267)；
3'−{N'−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物268)；
3'−{N'−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5−トリフルオロメトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物269)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物270)；
3'−{N'−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物271)；
3'−{N'−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物272)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−5'−クロロ−4−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物273)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−4−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物274)；
3'−{N'−[6−クロロ−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物275)；
3'−{N'−[5−フルオロ−2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物276)；
3'−{N'−[5−シアノ−1−(3,4−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物277)；
3'−{N'−[6−クロロ−1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物278)；
4−フルオロ−3'−{N'−[1−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物279)；
3'−{N'−[1−(4−クロロ−3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸(化合物280)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−4−フルオロ−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−4−フルオロ−3−カルボン酸(化合物281)；
3'−{N'−[1−ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イル−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物282)；
3'−{N'−[1−ベンゾ[1,3]ジオキソ−5−イル−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−2−フルオロ−3−カルボン酸(化合物283)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−2−ヒドロキシ−3−カルボン酸(化合物284)；
3'−{N'−[1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物285)；
3'−{N'−[1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物286)；
3'−{N'−[7−アザ−1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物287)；
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−6−トリフルオロメチル−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−(2−メチル−2−プロピオン酸)(化合物288)；
3'−{N'−[1,3−N,N−ジメチルバルビツール−5−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物289)；
3'−{N'−[1−N−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2,8−ジオキソ−1,2,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物290)；
3'−{N'−[1−N−(4−メチルベンジル)−2,8−ジオキソ−1,2,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物291)；
3'−{N'−[1−N−ベンジル−2,8−ジオキソ−1,2,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物292)；
3'−{N'−[1−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2,8−ジオキソ−1,2,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物293)；
3'−{N'−[1−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2,8−ジオキソ−1,2,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物294)；
3'−{N'−[1−N−(3,5−ジメチルフェニル)−2,8−ジオキソ−1,2,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物295)；
3'−{N'−[1−N−フェニル−2,8−ジオキソ−1,2,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物296)；
3'−{N'−[1−N−(3,4−ジメチルフェニル)−2,8−ジオキソ−1,2,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−イリデン]ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸(化合物297)；
3'−{N'−[1−N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2'−フルオロビフェニル−3−カルボン酸(化合物298)；
3−(3−{N'−[1−N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシフェニル)−2(Z)−プロペン酸(化合物299)；
3−(3−{N'−[1−N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−4−フルオロ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシフェニル)−2(Z)−プロペン酸(化合物300)；
5−(3−{N'−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−4−フルオロ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン(化合物301)；
2−クロロ−3−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−3−ヒドロキシフェニル)−2−プロペン酸(化合物302)；
2−エチル−3−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−3−ヒドロキシフェニル)−2−プロペン酸(化合物303)；
1−N−メチル−5−(4−{N'−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−3−ヒドロキシベンジリデン)−1,3−ジアゾリジン−2,4−ジオン(化合物304)；
5−(4−{N'−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−3−ヒドロキシベンジリデン)−1,3−ジアゾリジン−2,4−ジオン(化合物305)；
2−フルオロ−3−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−3−ヒドロキシフェニル)−2−プロペン酸(化合物306)；
(±)−2−メトキシ−3−(4−{N'−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−3−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(化合物307)；
4−(3−{N'−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシフェニル)ブタン酸(化合物308)；
3−(2−{N'−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−3−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸(化合物309)；
4−(4−{N'−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデン]ヒドラジノ}−3−ヒドロキシフェニル)ブタン酸(化合物310)；および
これらの化合物のいずれかの医薬的に許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。これらの化合物の構造およびNMRデータは、USSN 11/256,572に見出すことができる。
【００９８】
本発明の特定の化合物は、光学異性体などの立体異性体として存在する。本明細書の開示は、すべての立体異性体およびこのような立体異性体のラセミ混合物、ならびに当業界で周知の方法によって分離されうるか、または一方のエナンチオマーに対してもう一方のエナンチオマーを優勢的に得るように設計された当業界で周知の合成反応工程式によって排除されうる個々のエナンチオマーを包含することを意図する。
【００９９】
特定の合成方法
反応工程式I
2009530297.tif 000051
【０１００】
反応工程式Iの特定の実施態様において、Wは、ハロゲンである。特定のこのような実施態様において、反応工程式Iの工程は、たとえば、6−ブロモ−4−アミノフェノールなどのハロ置換アミノフェニル(1)を、HCl中の亜硝酸ナトリウムで処理し、次いで、オキシインドール(たとえば、6−(トリフルオロメチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)オキシインドール)などのオキソ・窒素含有ヘテロ環(2)で処理することによって始まる。次いで、金属触媒条件下、得られる化合物(IV)を、たとえば、3−カルボキシフェニルボロン酸などのカルボキシフェニルボロン酸誘導体(3)で処理して、最終生成物(VII)を得る。
【０１０１】
特定の実施態様において、Wは、たとえば、ボロン酸またはトリアルキルスタンナンなどの金属である。Wが金属である場合、化合物(1)を、HCl中の亜硝酸ナトリウムなどの酸化剤で処理し、次いで、オキシインドールなどのオキソ・窒素含有ヘテロ環(2)で処理することができる。次いで、金属触媒条件下、得られる化合物(IV)を、たとえば、3−ブロモ安息香酸などの3−ハロ安息香酸(3)で処理して、最終生成物(VII)を得る。
【０１０２】
反応工程式Iの特定の実施態様において、R5は、メチル、酢酸または−CH2OCH3 などの保護基で保護されたヒドロキシである。保護基は、構造式(1)で示される化合物上に任意に導入することができる。別法として、構造式(VII)の保護バージョンに変換する前に、構造式(IV)で示される化合物上に保護基を導入してもよく、その後、ヒドロキシの脱保護によって構造式(VII)の非保護バージョンを形成してもよい。ヒドロキシである場合のR5の保護は、当業界で周知の方法によって(たとえば、CH3OCH2Clとの反応によって)達成されうる。
【０１０３】
当業者であれば、類似の反応工程式を用いて、類似の化合物を合成することｇできることを認識するであろう。特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物のいずれかに対応する塩を提供する。
【０１０４】
特定の実施態様において、本発明は、選択的TPOモジュレーターに対応する塩を提供する。特定の実施態様において、本発明は、選択的TPO受容体結合剤に対応する塩を提供する。特定の実施態様において、塩は、化合物を塩酸、蓚酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と反応させることによって得られる。特定の実施態様において、塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、コリン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、エタノールアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成することによって得られる。特定の実施態様において、塩は、選択的TPOモジュレーターまたは選択的TPO結合剤の遊離酸体を、多モル当量のビス−ナトリウム、ビス−エタノールアミンなどの塩基と反応させることによって得られる。
【０１０５】
特定の実施態様において、本発明の化合物に対応する塩は、酢酸塩、アンモニウム塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、コリン酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアニサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバニン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミン、蓚酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、スバセアテート、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、トロメタミン、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩から選ばれる。
【０１０６】
特定の中間体
特定の実施態様は、上記合成工程において得られる中間体を包含する。1つの実施態様において、下記構造式：
2009530297.tif 000052
(IV)
［式中、Wは、ハロゲン、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3から選ばれる（ここで、各RAは、任意に置換されたC1−C6脂肪族から選ばれる；または2つのORA基芽一緒になって、任意に置換された環を形成する；およびRBは、任意に置換されたC1−C6脂肪族または任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリールから選ばれる）］；
2009530297.tif 000053
(V)
［式中、R8およびR9は、前記と同意義である］
を有する中間体が提供される。1つのこのような実施態様において、本発明は、構造式：
2009530297.tif 000054
を有する化合物を提供する。
【０１０７】
特定の実施態様において、このような化合物は、TPOモジュレーターの製造用中間体として有用である。特定の実施態様において、このような化合物はそれ自体、TPOモジュレーター、TPO模倣体および/またはTPO結合剤として有用である。
【０１０８】
特定の実施態様において、本発明化合物の1つ以上の炭素原子は、ケイ素で置換される。たとえば、WO 03/037905A1；TackeおよびZilch、Endeavour、New Series、10、191−197(1986)；およびBainsおよびTacke、Curr. Opin. Drug Discov Devel. Jul：6(4)：526−43(2003)を参照。特定の実施態様において、1つ以上のケイ素原子を含む本発明化合物は、炭素原子がケイ素原子で置換されていない同じ化合物と比べて、患者における、より大きい安定性および／またはより長い半減期など（これらに限定されるものではない）の特定の所望の特性を有する。
【０１０９】
特定のアッセイ
特定の実施態様において、本発明化合物および本発明方法を用いて製造される化合物は、種々のアッセイのいずれかに用いることができる。たとえば、Lambら、Nucleic Acids Research、23：3283−3289(1995)および／またはSeidelら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA；92：3041−3045(1995)に記載されているように、本発明化合物は、ルシフェラーゼアッセイにおける選択的TPOモジュレーターとしての抗力を試験される。
【０１１０】
本発明の特定の化合物は、Bartleyら、Cell、77： 1117−1124(1994)および／またはCwirlaら、Science、276： 1696−1699(1997)に記載されているような、インビトロ増殖および／または分化アッセイにおいて用いることができる。
【実施例】
【０１１１】
実験および達成された結果を含む以下の実施例は、説明の目的のみに提供されるものであり、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【０１１２】
実施例1
6−トリフルオロメチルオキシインドールの合成
2009530297.tif 000055
2009530297.tif 000056
（上記反応工程式中、dimethylmalonate:ジメチルマロネート）
【０１１３】
6−トリフルオロメチルオキシインドールを製造するために、まず、撹拌子を入れた2Lのフラスコに、45.8 ml(400 mmol)のマロン酸ジメチルおよび500 mlの無水DMSOを入れる。次に、15.6 g (391 mmol)のNaHを、窒素雰囲気下で激しく撹拌している溶液に、10分間にわたって少しずつ加える。その溶液を100℃に加熱し、1時間撹拌し、次いで、放置して周囲温度に冷却する。次いで、26 ml(186 mmol)の4−フルオロ−3−ニトロベンゾトリフルオリド(CAS# 367−86−2)をシリンジにて一度に加えると、無色の溶液が、暗褐/赤色になる。この着色した溶液を再度100℃に加熱し、1時間加熱し、放置して周囲温度に冷却する。次いで、溶液を1.3 Lの飽和NH4Cl溶液に注ぎ入れる。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、赤/橙色油状物を得、一夜静置して結晶化させる。過剰のマロン酸ジメチルの一部を傾冩によって結晶化固体生成物から除去する。次いで、結晶化固体生成物を乳鉢と乳棒で砕き、ヘキサンに懸濁させ、濾過して残留マロン酸ジメチルを除去する。
【０１１４】
得られる2−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−マロン酸ジメチルエステル(56.1 g)を200 mlの6N HClに懸濁し、一夜還流撹拌する。その溶液を冷却し、500 mlの水で希釈し、濾過する。濾過した固体を乳鉢と乳棒で砕き、水に懸濁させ、再度濾過し、大量の水で洗浄して、痕跡量のHClを除去する。減圧乾燥後、得られる固体(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸を200 mlのAcOHに溶解し、次いで、5.4 gのパラジウム(10%)/炭素を加える。得られる懸濁液を水素雰囲気下(60 psi、Parr器)で4時間置く。懸濁液をセライトで濾過し、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄し、減圧濃縮する。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、第一クロップから27.19 gおよび第二クロップから1.1 gを得、合計収量28.29 g(76%、3ステップ)の6−トリフルオロメチルオキシインドール(CAS# 1735−89−3)を白色角柱で得る。
【０１１５】
実施例2
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの合成
2009530297.tif 000057
2009530297.tif 000058
（上記反応工程式中、N,N'-Dimetylethlenediamine:N,N'-ジメチルエチレンジアミン、Acetonitrile:アセトニトリル）
【０１１６】
1−(3,5−ジメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを製造するために、還流冷却器およびオーバーヘッドスターラーを備えたオーブン乾燥した三口、5 L 丸底フラスコに窒素を充填する。次いで、窒素雰囲気下、フラスコに6−トリフルオロメチルオキシインドール(実施例1より)、アセトニトリル、5−ヨード−m−キシレン(CAS# 22445−41−6)、ヨウ化銅、ジアミンおよび炭酸カリウムをこの順序で充填する。還流冷却器およびフラスコの適合していない口をゴム隔膜で適合させ、全系を注意深く脱気する。液体が冷却器の口を越えないように脱気を監視する。真空下で約10−20秒後、次いで、系を窒素で再充填する。この脱気および窒素再充填の工程を2回以上繰り返す。次いで、溶液を緩やかに還流加熱し薄層クロマトグラフィーによって綿密に監視する。4時間後、加熱マントルから液体を外し、室温まで放冷する。次いで、500 mlの1 M HClを加え、得られる溶液を800 mlの酢酸エチルで希釈する。
【０１１７】
次いで、希釈した溶液を4Lの分液ロートに注ぎ入れる。層を分離した時点で、液層を除去し、次いで、有機層を酢酸エチルで2回抽出する。抽出した有機層を合わせ、次いで、約80 %まで濃縮し、0℃にて一夜静置する。次いで、溶液をブフナー濾過器で濾過して、固体沈澱を得る。固体沈澱を200 mlの10 %酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、次いで、ビーカーに移し、200 mLの10 %酢酸エチル/ヘキサンに懸濁させ、ブフナー濾過器で再度濾過して、最終生成物をベージュ色固体で得る(48 g、1クロップ、80 %)。HPLCおよび1H NMRにより純粋；Rf(TLC、20 % EtOAc/ヘキサン)：0.46。
【０１１８】
実施例3
3−[(3−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ヒドラジノ]−1−(3,5−ジメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの合成
2009530297.tif 000059
【０１１９】
3−[(3−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ヒドラジノ]−1−(3,5−ジメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを製造するために、まず、撹拌子を備えた25 mLの丸底フラスコに、230 mg(1.2 mmol)の2−アミノ−6−ブロモフェノール(CAS# 28165−50−6)、5 mlのエタノールおよび2.4 mlの1M塩酸水溶液を入れる。99 mg(1.4 mmol)の亜硝酸ナトリウムを含む水溶液1 mlをゆっくりと加えながら溶液を撹拌する。10分後、撹拌溶液に、エタノール/テトラヒドロフラン(5 ml/3 ml)中の374 mg(1.2 mmol)の1−(3,5−ジメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(実施例2より)を一度に加える。混合物のpHが約10になるまで過剰の炭酸カリウムを加える。次いで、混合物を30分間撹拌し、次いで、氷冷希塩酸に注ぎ入れる。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、さらなる精製を必要としない所望生成物を得る(486 mg、96 %)。NMRを行い、以下のデータを得た：
1H NMR(500 MHz、アセトン−d6) δ 13.24(s、NH)、8.80(s、OH)、7.93(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.80(dd、J＝8.2、1.3 Hz、1H)、7.52(dd、J＝7.8、0.7 Hz、1H)、7.28(dd、J＝8.1、1.2 Hz、1H)、7.19(dd、J＝8.2、0.6 Hz、3H)、7.11(d、J＝0.7 Hz、1H)、6.99(t、J＝8.1 Hz、1H)、2.41(d、J＝0.7 Hz、6H)。
【０１２０】
実施例4
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸の合成
2009530297.tif 000060
【０１２１】
3'−{N'−[1−(3,5−ジメチル−フェニル)−2−オキソ−6−トリフルオロメチル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−2'−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸を製造するために、まず、撹拌子を備えた35 mLの密封可能なネジブタ管に、120 mg(0.24 mmol)の3−[(3−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ヒドラジノ]−1−(3,5−ジメチル−フェニル)−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(実施例3より)、8 mg(0.0306mmol、15 mol%)の酢酸パラジウム、34 mg(0.072 mmol)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(Strem Chemicals、Inc.、ニューベリーポート、マサチューセッツ)；118 mg(0.71 mmol)の3−カルボキシルフェニルボロン酸(CAS# 14047−29−1)および41 mg(0.71 mmol)のフッ化カリウムを入れる。充填した管を脱気し、窒素で再充填することを3回繰り返し、次いで、2 mlのジオキサンを加える。管を密封し、混合物を130 ℃にて18時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、10mlのジエチルエーテルで希釈し、5 mlの1M塩酸水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配：10%酢酸エチル/90%ヘキサン〜40%酢酸エチル/60%ヘキサン、1 %酢酸を含む)により精製して、所望生成物を収率30%で得る(出発物質60%を回収)。NMRを行い、以下のデータを得た：
1H NMR(500 MHz、DMSO−d6) δ13.24(s、1H)、13.05(s、1H)、9.43(s、1H)、8.12(t、J＝1.7 Hz、1H)、7.95(ddd、J＝7.7、1.7、1.2 Hz、1H)、7.93(d、J＝7.8 Hz、1H)、7.80(ddd、J＝7.7、1.7、1.2 Hz、1H)、7.78(dd、J＝7.7、1.7 Hz、1H)、7.61(t、J＝7.7 Hz、1H)、7.54(dq、J＝7.8、0.8 Hz、1H)、7.18−7.16(m、3H)、7.14(t、J＝7.7 Hz、1H)、7.07(dd、J＝7.7、1.7 Hz、1H)、6.98(m、1H)、2.37(s、3H)、2.37(s、3H)；13C NMR(100 MHz、DMSO−d6) δ167.4、161.3、141.8、141.1、139.7、138.4、133.9、133.6、133.3、131.4、130.8、130.6、130.4、129.3、128.6、128.0(J＝31.8 Hz)、125.8、124.9、124.8、123.6(J＝272.3 Hz)、122.4、120.1(J＝3.3 Hz)、119.4、113.5、106.0(J＝3.8 Hz)、21.3。
【０１２２】
実施例5
3−[(3−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ヒドラジノ]−1−(4−プロピル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンの合成
2009530297.tif 000061
【０１２３】
3−[(3−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ヒドラジノ]−1−(4−プロピル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを製造するために、撹拌子を備えた25 mLの丸底フラスコに、5 mlのエタノールおよび2.5 mlの1M塩酸水溶液とともに120 mgの2−アミノ−6−ブロモフェノール(CAS# 28165−50−6)を加える。100 mの亜硝酸ナトリウムを含む水溶液1 mlをゆっくりと加えながら溶液を撹拌する。10分後、撹拌溶液に、エタノール/テトラヒドロフラン中の302 mgの1−(4−プロピル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを一度に加える。混合物のpHが約10になるまで過剰の炭酸カリウムを加える。次いで、混合物を30分間撹拌し、氷冷希塩酸に注ぎ入れる。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望生成物を得る。
【０１２４】
実施例6
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−4−カルボン酸の合成
2009530297.tif 000062
【０１２５】
2'−ヒドロキシ−3'−{N'−[2−オキソ−1−(4−プロピル−フェニル)−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデン]−ヒドラジノ}−ビフェニル−4−カルボン酸を製造するために、撹拌子を備えた35 mLの密封可能なネジブタ管に、8 mg(0.0306mmol、15 mol%)の酢酸パラジウム、33 mgの2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル(Strem Chemicals、Inc.、ニューベリーポート、マサチューセッツ)、114 mgの4−カルボキシルフェニルボロン酸および38 mgのフッ化カリウムとともに約112 mgの3−[(3−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ヒドラジノ]−1−(4−プロピル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(実施例5より)を加える。充填した管を脱気し、窒素で再充填することを3回繰り返し、次いで、2 mlのジオキサンを加える。管を密封し、混合物を130 ℃にて18時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、10mlのジエチルエーテルで希釈し、5 mlの1M塩酸水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配：10%酢酸エチル/90%ヘキサン〜40%酢酸エチル/60%ヘキサン、1 %酢酸を含む)により精製して、所望生成物を得る。
【０１２６】
本発明を実施態様および実施例に関して記載したが、本発明の精神から逸脱することなく多数および種々の変更をなしうることを理解すべきである。したがって、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2009530297.tif 000085
2009530297.tif 000086
2009530297.tif 000087
2009530297.tif 000088
2009530297.tif 000089