(57)【要約】  本発明は、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常などの治療に有用な式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。医薬組成物及び使用法もまた包含する。【化１】2009533436.tif 000046
2009533436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009533436.tif 000039
［式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つは、硫黄原子を表し、その他の２つは炭素又は窒素原子を表し；
環Ａは、６−１０員のアリールであるか、又は５−１３員のヘテロアリール若しくは部分芳香族へテロ環基であり、前記ヘテロアリール及び部分芳香族ヘテロ環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、そして、Ｏ及びＳから選択される１つの別のヘテロ原子を含有してもよく、１−３個の付加的なＮ原子を含有してもよく、５個までのヘテロ原子が存在し；
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
ｎは、２から４までの整数を表し；
各Ｒ４は、Ｈであるか、又は独立して、ハロ、ＳＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択され；
そして、各Ｒ１は、Ｈであるか、又は独立して、以下の：
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、及びＣＯ２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、各々は１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ又はＣ１−３アルキルであり、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＨＣ１−３アルキルから選択され；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルであって、前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択され；
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ”は、（ａ）１−４個の基で置換されてもよいＣ１−８アルキルを表し、その０−４個は、ハロであり、その０−１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群より選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基でさらに置換されていてもよく；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲであって、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群より選択される１−３個の基で置換されていてもよく；
そして、Ｒ”’は、Ｈ又はＲ”を表し；
ｆ）任意の利用可能な環原子に結合した、フェニルであるか、又は５−６員のヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基であって、各々が、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、かつその０−１個は、以下の群より選択され：
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは上記記載の通りであり；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２であって、これらのアルキル部分は、１−３個の基で置換されてもよく、その１−３個はハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択され；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、上記記載の通りである；
からなる群より選択される］により表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが、フェニル若しくはナフチル基か、又は５−６員の単環式ヘテロアリール基か、又は９−１３員の二環式若しくは三環式のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、ナフチル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、又は以下の：
【化２】
2009533436.tif 000040
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、フェニル、ナフチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、フェニル、ナフチル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つがＳであり、１つがＣであり、そして１つがＣ又はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つがＳであり、そして他の２つがＣである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１が、Ｈであるか、又は以下の：
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、及びＣＯ２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、各々は１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ又はＣ１−３アルキルであり、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＨＣ１−３アルキルから選択され；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルであって、前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択され；及び
ｃ）任意の利用可能な環原子に結合した、フェニルであるか、又は５−６員のヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基であって、各々が、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個が、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、その１−２個が、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、その０−１個が、以下の群より選択され：
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは上記記載の通りであり；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２であって、これらのアルキル部分は、１−３個の基で置換されてもよく、その１−３個はハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択され；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、式Ｉについて上記記載の通りである；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１がＨであるか、又は以下の；
ａ）ハロ又はＯＨ；
ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキルであって、各々が１−３個のハロ基により置換されてもよい；
ｃ）フェニル又は５−６員のヘテロアリール基であって、１−３個の基で置換されてもよく、その１−３個が、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、その１−２個が、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、その０−１個がＯＨである；
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ１がＨであるか、又は以下の；
ａ）ハロ又はＯＨ；
ｂ）Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキル；
ｃ）フェニル又はピリジルであって、各々が１−３個の基で置換されてよく、その１−３個がハロから選択され、その１−２個が、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキルから選択され、その０−１個が、ＯＨである；
からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、整数２又は４を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが４である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ４がＨであるか、又は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ及びＳＣ１−４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ４がＨであるか、又は独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、ＣＮ及びＳＣ１−２アルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａが、フェニル若しくはナフチル基であるか、又は５−６員の単環式のヘテロアリール基であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つはＳであり、１つはＣであり、かつ１つはＣ又はＮであり；
各Ｒ１は、Ｈであるか、又は以下の：
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、及びＣＯ２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、各々は１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ又はＣ１−３アルキルであり、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルから選択され；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルであって、前記Ｃ１−６アルキル、及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択され；
ｃ）任意の利用可能な環原子に結合した、フェニルであるか、又は５−６員のヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基であって、各々が、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個が、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、その１−２個が、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、かつその０−１個が、以下の群より選択され：
ｉ）ＯＨ、ＣＮ及びＮＨ２；
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；及び
ｉｉｉ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、式Ｉについて上記記載の通りであり；
からなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；
ｎは、整数２又は４を表し；そして
Ｒ４は、Ｈであるか、又は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ及びＳＣ１−４アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の表：
【表１−１】
2009533436.tif 000041
【表１−２】
2009533436.tif 000042
【表１−３】
2009533436.tif 000043
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組合せて含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
治療の必要な患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を、ヒト患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
治療の必要な患者において脂質代謝異常を治療する方法であって、脂質代謝異常を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を、ヒト患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
治療の必要な患者において糖尿病を治療する方法であって、糖尿病を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を、ヒト患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
治療の必要な患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法であって、メタボリックシンドロームを治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を、ヒト患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２５】
治療の必要な患者においてアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物及びＤＰ受容体アゴニストを、ヒト患者へ投与することを含み、前記化合物が、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を、実質的な潮紅なしに治療するために有効な量において投与される方法。
【請求項２６】
ＤＰ受容体アンタゴニストが、化合物ＡからＡＪまで：
【化３】
2009533436.tif 000044
【化４】
2009533436.tif 000045
からなる群より選択される化合物であるか、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環式酸化合物、それらの誘導体、かかる化合物を含有する組成物、及び、哺乳類における脂質代謝異常に関連した治療又は予防の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質代謝異常は、血清脂質が異常である症状である。上昇したコレステロールレベル、及び低いレベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症の独立したリスク因子であり、正常よりも高いアテローム性動脈硬化症及び心臓血管疾患のリスクに関連づけられる。血清コレステロールに影響を及ぼすことが知られている因子は、遺伝的素因、食事、体重、身体活動度、年齢及び性別を包含する。正常な量のコレステロールは、細胞膜、及びステロイド及び胆汁酸のような本質的な有機分子にとって、生命維持に不可欠な構成要素であるが、過剰なコレステロールは、心臓血管疾患の一因となることが知られている。例えば、コレステロールは、泡沫細胞との相互関係を介して、冠動脈内に集まるプラークの主成分であり、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる心臓血管疾患を生じる結果となる。
【０００３】
コレステロールを低減するための伝統的な療法には、スタチン（これは身体によるコレステロールの産生を低減する）のような医薬品を包含する。より最近では、血中コレステロールの低減において栄養及び栄養サプリメントの価値が、大いに注目されてきている。例えば、可溶性線維、ビタミンＥ、ダイズ、ニンニク、オメガ−３脂肪酸及びナイアシンといった食事性化合物は、全て、かなりの注目及び研究基金を受けてきた。
【０００４】
ナイアシン又はニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、臨床試験では冠動脈事象を低減する薬物である。それは一般に、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベルを上げるその効果について知られている。重要なことに、ナイアシンはまた、他の脂質プロファイルに対しても薬効がある。それは特に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及びトリグリセリド（ＴＧ）を低減する。しかしながら、ニコチン酸の臨床使用は、時として潮紅と呼ばれる皮膚血管拡張を含む多くの不都合な副作用により制限されている。
【０００５】
血清コレステロール、血清トリグリセリドなどを制御するための従来の及び代替の手段に焦点が向けられているにもかかわらず、人口のかなりの割合が、約２００ｍｇ／ｄＬより高いコレステロールレベルを有しており、したがって脂質異常療法の候補である。それ故、当該技術分野では、総コレステロール、血清トリグリセリドなどを低減し、かつＨＤＬを上昇させる化合物、組成物及び代替方法の必要性が残されたままである。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、血清脂質レベルの修正に効果をもつことが見出されてきた化合物に関する。
【０００７】
したがって本発明は、総コレステロール及びトリグリセリド濃度の低減、及びＨＤＬの上昇に作用する組成物を、記載の方法によって提供する。
【０００８】
したがって、本発明の１つの目的は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム及び関連症状を治療するために使用可能であり、ナイアシン治療に付随する副作用を最小化する、ニコチン酸受容体アゴニストを提供することである。
【０００９】
もう１つの目的は、経口使用のための医薬組成物を提供することである。
【００１０】
これらの及び他の目的は、本明細書に提供した記載から明らかであろう。
【００１１】
発明の要旨
式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2009533436.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つは、硫黄原子を表し、その他の２つは炭素又は窒素原子を表し；
環Ａは、６−１０員のアリールであるか、又は５−１３員のヘテロアリール若しくは部分芳香族ヘテロ環基であり、前記ヘテロアリール及び部分芳香族ヘテロ環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、そして、Ｏ及びＳから選択される１つの別のヘテロ原子を含有してもよく、１−３個の付加的なＮ原子を含有してもよく、５個までのヘテロ原子が存在し；
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
ｎは、２から４までの整数を表し；
各Ｒ４は、Ｈであるか、又は独立して、ハロ、ＳＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択され；
そして各Ｒ１は、Ｈであるか、又は独立して、以下の：
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、及びＣＯ２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、各々は１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ又はＣ１−３アルキルであり、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＨＣ１−３アルキルから選択され；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルであって、前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択され；
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ”は、（ａ）１−４個の基で置換されてもよいＣ１−８アルキルを表し、その０−４個は、ハロであり、その０−１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群より選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基でさらに置換されていてもよく；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲであって、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群より選択される１−３個の基で置換されていてもよく；
そして、Ｒ”’は、Ｈ又はＲ”を表し；
ｆ）任意の利用可能な環原子に結合した、フェニルであるか、又は５−６員のヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基であって、各々が、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、その０−１個は、以下の群より選択され：
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは上記記載の通りであり；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２であって、これらのアルキル部分は、１−３個の基で置換されてもよく、その１−３個はハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択され；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、上記記載の通りである；
からなる群より選択される］により表わされる化合物、及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を開示する。
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明は、他に特定されない限り、本明細書において、以下に定義した用語を用いて詳細に記載される。
【００１５】
「アルキル」、並びに接頭語「ａｌｋ」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルなどは、指示された数の炭素原子を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭素鎖であるか、又はそれらの組合せを意味する。もし数が特定されていなければ、直鎖アルキル基には１−６個の炭素原子が、分枝アルキル基には３−７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。シクロアルキルは、アルキルのサブセットである；もし原子数が特定されていなければ、３−７個の炭素原子が意図され、縮合した１−３個の炭素環を形成する。「シクロアルキル」はまた、アリール基へ縮合した単環も包含し、これにおいて結合点は、非芳香部分上である。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを包含する。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖又は分枝鎖か、又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを包含する。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖又は分枝鎖か、又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを包含する。
【００１８】
「アリール」（Ａｒ）は、６−１０個の炭素原子を含有する、単環及び二環式の芳香環を意味する。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インデニルなどを包含する。
【００１９】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、他に特定されない限り、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、各環が５−６原子を含有する、単環、二環及び三環式の芳香環系を意味する。ＨＡＲ基は、５−１４個、好ましくは５−１３個の原子を含有してもよい。例は、制限されることはないが、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルなどを包含する。ヘテロアリールはまた、非芳香族又は部分芳香族でありかつカルボニルを含有してもよい、ヘテロ環へ縮合された芳香族炭素環又はヘテロ環基も包含する。更なるヘテロアリール基の例は、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、及び、シクロアルキル環へ縮合した芳香族ヘテロ環基を包含する。例はまた、以下：
【００２０】
【化２】
2009533436.tif 000004
【００２１】
を包含する。ヘテロアリールはまた、荷電型の基、例えばピリジニウムも包含する。
【００２２】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、他に特定されない限り、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環及び二環式の飽和環、及び環系を意味し、前記環の各々は３−１０個の原子を有し、その結合点は炭素又は窒素でよい。「ヘテロシクリル」の例は、制限されることはないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどを包含する。ヘテロサイクルはまた、互変異性体型、例えば２−及び４−ピリドン、で存在してもよい。ヘテロサイクルはさらに、荷電型の基、例えばピペリジニウムを包含する。
【００２３】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２４】
語句「実質的な潮紅なしに」は、治療用の量でニコチン酸を投与した場合に、しばしば見られる副作用を指す。ニコチン酸の潮紅作用は、通常、患者が治療用量での薬物に対し、耐性が起こるに従って頻度が減り、かつ重篤さも減っていくが、潮紅作用はなお、ある程度は発生し、かつ一過性であり得る。したがって、「実質的な潮紅なしに」は、潮紅が発生した場合の、その低減された重篤さ、又は、発生したであろう潮紅事象よりも少ない潮紅を指す。好ましくは、潮紅の発生率（ナイアシンに対する）は少なくとも約三分の一まで低減され、さらに好ましくは、該発生率は半分まで低減され、かつ最も好ましくは、潮紅発生率は約三分の二又はそれ以上まで低減される。同様に、重篤さ（ナイアシンに対する）は、好ましくは少なくとも約三分の一まで低減され、さらに好ましくは少なくとも半分まで、かつ最も好ましくは少なくとも約三分の二まで低減される。明らかに、１００パーセントの潮紅発生率及び重篤さの低減が最も好ましいが、必要ではない。
【００２５】
本発明の１つの観点は、式Ｉ：
【００２６】
【化３】
2009533436.tif 000005
【００２７】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つは、硫黄原子を表し、その他の２つは炭素又は窒素原子を表し；
環Ａは、６−１０員のアリールであるか、又は５−１３員のヘテロアリール若しくは部分芳香族ヘテロ環基であり、前記ヘテロアリール又は部分芳香族ヘテロ環基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、そして、Ｏ及びＳから選択される１つの別のヘテロ原子を含有してもよく、１−３個の付加的なＮ原子を含有してもよく、５個までのヘテロ原子が存在し；
各Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ，Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
ｎは、２から４までの整数を表し；
各Ｒ４は、Ｈであるか、又は独立して、ハロ、ＳＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択され；
そして各Ｒ１は、Ｈであるか、又は独立して以下の：
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、及びＣＯ２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、各々は１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ又はＣ１−３アルキルであり、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＨＣ１−３アルキルから選択され；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルであって、前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択され；
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；
ｅ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ”は、（ａ）１−４個の基で置換されてもよいＣ１−８アルキルを表し、その０−４個は、ハロであり、その０−１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群より選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１−３個のハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基でさらに置換されていてもよく；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲであって、各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群より選択される１−３個の基で置換されていてもよく；
そして、Ｒ”’は、Ｈ又はＲ”を表し；
ｆ）任意の利用可能な環原子に結合した、フェニルであるか、又は５−６員のヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基であって、各々が、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、かつその０−１個は、以下の群より選択され：
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは上記記載の通りであり；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２であって、これらのアルキル部分は、１−３個の基で置換されてもよく、その１−３個はハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択され；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、ここで、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、上記記載の通りである；
からなる群より選択される］によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
【００２８】
興味のある化合物の１つのサブセットは、環Ａが、フェニル若しくはナフチル基、５−６員の単環ヘテロアリール基、又は９−１３員の二環若しくは三環式のヘテロアリール基である、式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００２９】
さらに詳細には、興味のある化合物の１つのサブセットは、環Ａが、フェニル、ナフチル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チエニル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、又は以下の群より選択される基：
【００３０】
【化４】
2009533436.tif 000006
【００３１】
からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００３２】
さらに詳細には、興味のある化合物の１つのサブセットは、環Ａが、フェニル、ナフチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００３３】
なおさらに詳細には、興味のある化合物のサブセットは、環Ａが、フェニル、ナフチル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００３４】
もう１つの興味のある化合物のサブセットは、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つがＳであり、１つがＣであり、そして１つがＣ又はＮである式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００３５】
さらに詳細には、興味のある化合物の１つのサブセットは、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つがＳであり、そして他の２つがＣである式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００３６】
もう１つの興味のある化合物のサブセットは、各Ｒ１はＨであるか、又は以下の；
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、及びＣＯ２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、各々は１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ又はＣ１−３アルキルであり、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルから選択され；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルであって、前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択され；及び
ｃ）任意の利用可能な環原子に結合した、フェニルであるか、又は５−６員のヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基であって、各々が、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個が、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、その１−２個が、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、その０−１個が、以下の群より選択され：
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅであって、Ｒｅは上記記載の通りであり；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２であって、これらのアルキル部分は、１−３個の基で置換されてもよく、その１−３個はハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択され；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；及び
ｉｖ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、式Ｉについて上記記載の通りである；
からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００３７】
とりわけ、興味のある化合物のもう１つのサブセットは、各Ｒ１はＨであるか、又は；
ａ）ハロ又はＯＨ；
ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＯＣ１−４アルキルであって、各々が１−３個のハロ基により置換されてもよい；
ｃ）フェニル又は５−６員のヘテロアリール基であって、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個が、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、その１−２個が、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、かつその０−１個がＯＨである；
からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００３８】
なおさらに詳細には、興味のある本発明の１つの観点は、各Ｒ１が、Ｈであるか、又は；
ａ）ハロ又はＯＨ；
ｂ）Ｃ１−３アルキル及びＯＣ１−３アルキル；
ｃ）フェニル又はピリジルであって、各々が１−３個の基で置換されてよく、その１−３個はハロから選択され、その１−２個は、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキルであり、その０−１個は、ＯＨである；
からなる群より選択される式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００３９】
興味のある化合物のもう１つのサブセットは、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルである式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００４０】
さらに詳細には、興味のある化合物の１つのサブセットは、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ又はメチルである式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００４１】
興味のある化合物のもう１つのサブセットは、ｎが２（から）又は４の整数を表わす式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００４２】
さらに詳細には、興味のある化合物の１つのサブセットは、ｎが２である式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００４３】
さらに詳細には、興味のある化合物の１つのサブセットは、ｎが４である式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００４４】
興味のある化合物のもう１つのサブセットは、各Ｒ４がＨであるか、又は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ及びＳＣ１−４アルキルから選択される式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００４５】
さらに詳細には、興味のある化合物の１つのサブセットは、各Ｒ４がＨであるか、又は独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、ＣＮ及びＳＣ１−２アルキルから選択される式Ｉの化合物に関する。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００４６】
興味のある本発明の１つのサブセットは、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関し、ここで：
環Ａは、フェニル若しくはナフチル基であるか、又は５−６員の単環式のヘテロアリール基であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１つはＳであり、１つはＣであり、そして１つはＣ又はＮであり；
各Ｒ１は、Ｈであるか、又は以下の：
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、及びＣＯ２Ｒｅであって、ここで、Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルであり、各々は１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロ又はＣ１−３アルキルであり、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルから選択され；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルであって、前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個は、ハロであり、その１−２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択され；及び
ｃ）任意の利用可能な環原子に結合した、フェニルであるか、又は５−６員のヘテロアリール若しくはＨｅｔｃｙ基であって、各々が、１−３個の基で置換されていてもよく、その１−３個が、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、その１−２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、かつその０−１個が、以下の群より選択され：
ｉ）ＯＨ；ＣＮ；及びＮＨ２；
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）であって、これらのアルキル部分は、上記（ｂ）に示したように置換されてもよく；及び
ｉｉｉ）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、及び、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’であって、ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、式Ｉについて上記記載の通りである；からなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；
ｎは、整数２又は４を表し；そして
Ｒ４は、Ｈであるか、又は独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ及びＳＣ１−４アルキル、から選択される。このサブセットの化合物の中では、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されたとおりである。
【００４７】
興味のある種の代表的な例を、以下の表に示す。
【００４８】
【表１−１】
2009533436.tif 000007
【００４９】
【表１−２】
2009533436.tif 000008
【００５０】
【表１−３】
2009533436.tif 000009
【００５１】
薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物も、同様に包含される。
【００５２】
式Ｉの化合物の多くは、不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じてよい。かかる全ての異性体が包含される。
【００５３】
さらに、一般式Ｉの、１つの立体中心を有するキラル化合物は、キラルな環境の存在下に、当業者に周知の方法を用いて、それぞれのエナンチオマーへ分割され得る。２つ以上の立体中心体をもつキラル化合物は、アキラルな環境下に、それらの物理的性質に基づき、当業者に周知の方法を用いて、それらのジアステレオマーへ分離され得る。ラセミ型で得られる単一のジアステレオマーは、上記記載のように、それらのエナンチオマーへ分割され得る。
【００５４】
所望であれば、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように分離してもよい。分離は、当該技術分野における周知の方法により行ってよく、例えば、式Ｉの化合物のラセミ混合物を、エナンチオマーとして純粋な化合物へカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、それを次に、分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーへ分離する。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマーとして純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は次に、付加したキラル残基をジアステレオマー化合物から切断することにより、実質的に純粋なエナンチオマーへ転換し得る。
【００５５】
式Ｉの化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により、直接分離してもよく、この方法は、当該技術分野において周知である。
【００５６】
別法として、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを、光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いた立体選択的合成により取得してもよい。
【００５７】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、互変異性体として存在しており、これは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。或いは例として、２−ヒドロキシキノリンは、互変異性体型の２−キノリンとして存在し得る。個々の互変異性体、並びにそれらの混合物が包含される。
【００５８】
用量情報
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の投薬量は、広い範囲の中で変動する。任意の特定の患者のための、具体的な投薬量レジメ及びレベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排せつ連度、薬物の組合せ及び患者の症状の重とく度を含む、多様な因子に依存するであろう。これらの因子を考慮することは、症状を予防するか、対抗するか、又はその進行を止めるために必要な、治療上有効な、又は予防上有効な投薬量を決定するための、通常の技術の臨床家の権限の範囲内にある。一般に、該化合物は、約０．０１ｍｇ／日程度の低さから、約２０００ｍｇ／日程度の高さまでの範囲の量で単回又は分割して投与され得る。代表的な投薬量は、約０．１ｍｇ／日から、約１ｇ／日までである。初期には低い投薬量を使用し、その後投薬量を増して任意の有害作用を最小化するまで増加してよい。本明細書に記載の化合物を、数か月、数年又は患者の生涯の間を含め、患者に関連のある医学的症状を治療又は予防するために適当な期間にわたり、毎日投与されることが期待される。
【００５９】
併用療法
１つ以上の追加的な活性薬剤を、本明細書に記載の化合物と一緒に投与してもよい。追加的な活性薬剤又は複数の薬剤は、脂質修飾化合物、又は他の薬学的活性をもつ薬剤か、或いは、脂質修飾作用及び他の薬学的活性の双方をもつ薬剤でよい。使用してもよい追加的な活性薬剤の例は、制限されることはないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、これは、ラクトン化又はジヒドロキシオープン酸型のスタチン、及びその薬学的に許容される塩及びエステルを包含し、制限されることはないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム又はカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９７／２３２００参照）、及び、クレストール（登録商標、米国特許第５，２６０，４４０号参照）としても知られるロスバスタチン；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；スクワレンシンセターゼ阻害剤（スクワレンシンターゼ阻害剤としても知られる）、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（これは、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、並びにＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤を包含する）；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤、例えば、糖たんぱく質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒトペルオキシソームプロリフェレーター活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト（これは、グリタゾン、例えば一般的にピオグリタゾン及びロシグリタゾンと呼ばれる化合物を包含し、かつ、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に包含される化合物、並びに、チアゾリジンジオン構造クラス以外のＰＰＡＲガンマアゴニストを包含する）；ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、例えばクロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、及びジェムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重アルファ／ガンマアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）、及びその薬学的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸、又はその薬学的に許容される塩又はエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；酸化防止剤ビタミン類、例えばビタミンＣ及びＥ、及びベータカロテン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン；アンギオテンシン転換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル；レニン阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、二フェジピン及びジルチアゼム；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ���阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド（これは、アンタゴニスト及びアゴニストの双方を包含する）；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−アルファリガンド、ＬＸＲ−ベータリガンド、ビスホスホナート化合物、例えばアレンドロネートナトリウム；シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ；及び血管炎症を減じる化合物を包含する。
【００６０】
コレステロール吸収阻害剤もまた、本発明において使用し得る。かかる化合物は、腸管腔から小腸壁の腸細胞内へのコレステロールの移動を阻止し、したがって、血清コレステロールレベルを低減する。コレステロール吸収阻害剤の例は、米国特許第５，８４６，９６６、５，６３１，３６５、５，７６７，１１５、６，１３３，００１、５，８８６，１７１、５，８５６，４７３、５，７５６，４７０、５，７３９，３２１、５，９１９，６７２、及びＰＣＴ出願ＷＯ  ００／６３７０３、ＷＯ  ００／６０１０７、ＷＯ  ００／３８７２５、ＷＯ  ００／３４２４０、ＷＯ  ００／２０６２３、ＷＯ  ９７／４５４０６、ＷＯ  ９７／１６４２４、ＷＯ  ９７／１６４５５、ＷＯ  ９５／０８５３２に記載されている。最も注目すべきコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミベであり、米国特許第５，７６７，１１５及び５，８４６，９６６号に記載の、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られる。
【００６１】
治療上有効な量のコレステロール吸収阻害剤は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ体重の、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの投薬量を包含する。
【００６２】
糖尿病患者用には、本発明で使用される化合物は、通常の糖尿病用の薬剤と一緒に投与し得る。例えば、本明細書に記載の治療を受けている糖尿病患者は、インスリン又は経口用の抗糖尿病の投薬を受けていてもよい。本明細書において有用な経口用の抗糖尿病薬剤の１つの例は、メトホルミンである。
【００６３】
これらのナイアシン受容体アゴニストが、ある程度の血管拡張を誘導する事象においては、式Ｉの化合物を血管拡張抑制剤と同時投与してもよいことが理解される。結果として、本明細書に記載の方法の１つの観点は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を潮紅を低減する化合物と組合せた使用に関する。アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤などの通常の化合物が、この点に関し通常の用量において有用である。別法として、ＤＰアンタゴニストが同様に有用である。ＤＰ受容体アンタゴニストの用量及び選択性は、ＤＰアンタゴニストが実質的にＣＲＴＨ２受容体を調節することなく、ＤＰ受容体を選択的に調節するような程度である。特に、ＤＰ受容体アンタゴニストは、理想的には、ＣＲＴＨ２受容体における親和性よりも少なくとも約１０倍高い（数値的には低いＫｉ値）ＤＰ受容体における親和性（すなわち、Ｋｉ）を有する。これらのガイドラインに従って、ＤＰと選択的に相互作用する任意の化合物は、「ＤＰ選択的」であると考えられる。このことは、参２００４年１１月１８日出願の米国特許出願第２００４／０２２９８４４Ａ１号に従っており、ここに参照することにより組み込まれる。
【００６４】
哺乳類患者、特にヒトにおける潮紅作用を低減又は予防するために有用な本明細書に記載のＤＰアンタゴニストの投薬量は、単回で又は分割された日用量で投与される、約０．０１ｍｇ／日程度の低さから、約１００ｍｇ／日程度の高さまでの範囲の投薬量を包含する。好ましくは、投薬量は、単回又は分割された日用量の、約０．１ｍｇ／日から、約１．０ｇ／日程度である。
【００６５】
ＤＰ受容体を選択的に拮抗し、かつ潮紅作用を抑制するために特に有用な化合物の例は、以下の：
【００６６】
【化５】
2009533436.tif 000010
【００６７】
【化６】
2009533436.tif 000011
【００６８】
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
【００６９】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及びＤＰアンタゴニストは、同時に又は連続的に、単回又は多数回の日用量、例えば１日２回、１日３回又は１日４回で、本発明から離れることなく投与してもよい。もし持続放出が所望であれば、例えば２４時間を超えて延長する放出プロファイルを示す持続放出製品なら、投薬量を１日おきに投与してもよい。しかしながら、毎日１回の投与が好ましい。同様に、朝又は夕に投薬してもよい。
【００７０】
塩及び溶媒和物
式Ｉの化合物の塩及び溶媒和物もまた、本発明に包含され、ニコチン酸の多数の薬学的に許容される塩及び溶媒和物が、この点に関し有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウム及びカリウムは、本明細書に記載の有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特にカルシウム及びマグネシウムは、本明細書に記載の有用な塩を形成する。アミンの種々の塩、例えばアンモニウム及び置換アンモニウム化合物もまた、本明細書に記載の有用な塩を形成する。同様に、式Ｉの化合物の溶媒和物もまた、本発明の範囲内において有用である。例として、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物及びセスキ水和物を包含する。
【００７１】
本発明のヘテロ環式酸化合物はまた、式Ｉのエステルであって、薬学的に許容されるもの、並びに代謝的に不安定なものも包含する。代謝的に不安定なエステルには、Ｃ１−４アルキルエステル、好ましくはエチルエステルを包含する。多くのプロドラッグ戦略が、当業者に知られている。かかる戦略の１つは、リジンのようなペンダント求核性残基、これはそれ自体環化して遊離酸を放出することが可能であるが、エンジニアされたアミノ酸無水物を包含する。同様に、アセトン、酸及び活性酸に分解可能なアセトン−ケタールジエステルを使用してもよい。
【００７２】
本発明において使用される化合物は、任意の通常の投与経路により投与可能である。好ましい投与経路は、経口である。
【００７３】
医薬組成物
本明細書に記載の医薬組成物は、一般に、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される担体と組合せて含んでなる。
【００７４】
適当な経口用組成物の例には、タブレット、カプセル、トローチ、ロゼンジ、懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、シロップ及びエリキシルを包含する。担体成分の例には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤、保存剤などを包含する。希釈剤の例には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムを包含する。造粒及び崩壊剤の例には、コーンスターチ及びアルギン酸を包含する。結合剤の例には、デンプン、ゼラチン及びアラビアゴムを包含する。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及びタルクを包含する。タブレットは、コートされないか、又は既知の技術によりコートされてもよい。かかるコーティングは、崩壊を及び、したがって胃腸管内での吸収を遅延させ、それにより、より長期間にわたる持続性の作用を提供する。
【００７５】
本発明の１つの実施態様においては、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物は、別の治療薬及び担体と組合されて、固定した配合製品を形成する。固定した配合製品は、経口使用用のタブレット又はカプセルであり得る。
【００７６】
さらに詳細には、本発明のもう１つの実施態様においては、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物（約１−約１０００ｍｇ）、及び第２の治療薬（約１−約５００ｍｇ）を、薬学的に許容される担体と組合せて、経口使用用のタブレット又はカプセルを提供する。
【００７７】
長時間にわたる持続放出は、製剤において特に重要である。モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延素材を使用してもよい。剤形はまた、米国特許第４，２５６，１０８、４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４号に記載の技術によりコートされ、制御放出法の浸透療法用タブレットを形成してもよい。
【００７８】
他の制御放出技術もまた利用可能であり、本明細書に包含される。持続放出タブレットにおいてニコチン酸の放出を遅くするために有用な典型的な成分には、種々のセルロース化合物、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、デンプンなどを包含する。種々の天然及び合成素材もまた、持続放出製剤において使用される。例としては、アルギン酸及び種々のアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、グアーゴム、ゼラチン、種々の長鎖アルコール、例えばセチルアルコール及び蜜蝋を包含する。
【００７９】
任意であり、かつさらに興味深いのは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含んでなり、さらにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチン又はアトルバスタチンを含有する上述のタブレットである。この特別な実施態様は、ＤＰアンタゴニストも同様に含有してもよい。
【００８０】
本発明による持続放出錠剤の典型的な放出時間は、約１から約４８時間、好ましくは約４−約２４時間、及びさらに好ましくは約８−約１６時間の範囲である。
【００８１】
硬ゼラチンカプセルは、経口用のもう１つの固形剤形を構成する。かかるカプセルは、同様に、上記記載の担体と混合された活性成分を包含する。軟ゼラチンカプセルは、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールのような水混和性の溶媒、又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油と混合された活性成分を包含する。
【００８２】
水性懸濁液もまた、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有するものとして考えられる。かかる賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；例えばレシチンのような分散剤又は湿潤剤；例えば、エチル又はｎ−プロピルパラ−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤、着色剤、着香剤、甘味剤などを包含する。
【００８３】
水の添加により水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上記にすでに言及したものに代表される。
【００８４】
シロップ及びエリキシルもまた製剤されてよい。
【００８５】
さらに詳細には、興味のある医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、ＡからＡＪまでの化合物からなる群より選択されるＤＰ受容体アンタゴニストとを、薬学的に許容される担体と組合せて含んでなる持続放出タブレットである。
【００８６】
さらに興味深いもう１つの医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪの化合物からなる群より選択されるＤＰアンタゴニスト化合物とを、薬学的に許容される担体と組合せて含んでなる。
【００８７】
さらに特別興味深いなおもう１つの医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪの化合物からなる群より選択されるＤＰ受容体アンタゴニスト、及びシンバスタチン又はアトルバスタチンとを、薬学的に許容される担体と組合せて含んでなる、持続放出タブレットに関する。
【００８８】
用語「組成物」は、上記記載の医薬組成物を包含することに加えて、任意の２つ以上の成分、活性又は賦形剤の結合、錯化又は会合から、又は１つ以上の成分の解離から、或いは、１つ以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から、結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物も包含する。したがって、本発明の医薬組成物は、この化合物と、任意の追加的な活性成分及び薬学的に許容される賦形剤を、混合するか又は他の方法で混ぜ合せることにより作成される任意の組成物を包含する。
【００８９】
本発明のもう１つの観点は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物とＤＰアンタゴニストとの医薬品製造における使用に関する。この医薬品は、本明細書に記載の用途がある。
【００９０】
さらに詳細には、本発明のもう１つの観点は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、ＤＰアンタゴニスト及びシンバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の医薬品製造における使用に関する。この医薬品は、本明細書に記載の用途がある。
【００９１】
本発明化合物は、抗高脂血症活性を有しており、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質及び総コレステロールの低減を引き起し、かつＨＤＬ−Ｃを増加する。結果として、本発明化合物は、脂質代謝異常の治療において有用である。本発明はしたがって、アテローム性動脈硬化症及び本明細書に記載の他の疾患及び症状の、治療、予防、又は後退であって、前記症状の治療、予防、又は後退のために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を投与することによる、該治療、予防、又は後退に関する。このことは、ヒトにおいて、前記症状の治療又は予防のために有効であると共に、潮紅作用を、頻度及び／又は重篤さの面で予防、低減又は最小化する量の、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を投与することにより達成される。
【００９２】
本発明の興味のある１つの観点は、アテローム性動脈硬化症を、治療の必要なヒト患者において治療する方法であって、実質的な潮紅作用なしに、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を該患者へ投与することを含んでなる。
【００９３】
本発明の興味のあるもう１つの観点は、血清ＨＤＬレベルを、治療の必要なヒト患者において上昇させる方法であって、血清ＨＤＬレベルを上昇させるために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を該患者へ投与することを含んでなる。
【００９４】
本発明の興味のあるもう１つの観点は、脂質代謝異常を、治療の必要なヒト患者において治療する方法であって、脂質代謝異常を治療するために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を該患者へ投与することを含んでなる。
【００９５】
本発明の興味のあるもう１つの観点は、血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを、治療の必要なヒト患者において低減する方法であって、実質的な潮紅作用なしに、血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを低減させるために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を該患者へ投与することを含んでなる。
【００９６】
本発明の興味のあるもう１つの観点は、血清トリグリセリドレベルを、治療の必要なヒト患者において低減する方法であって、血清トリグリセリドレベルを低減させるために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を該患者へ投与することを含んでなる。
【００９７】
本発明の興味のあるもう１つの観点は、血清Ｌｐ（ａ）レベルを、治療の必要なヒト患者において低減する方法であって、血清Ｌｐ（ａ）レベルを低減させるために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を該患者へ投与することを含んでなる。本明細書で用いる場合、Ｌｐ（ａ）はリポタンパク質（ａ）を指す。
【００９８】
本発明の興味のあるもう１つの観点は、糖尿病特に２型糖尿病を、治療の必要なヒト患者において治療する方法であって、糖尿病を治療するために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を該患者へ投与することを含んでなる。
【００９９】
本発明の興味のあるもう１つの観点は、メタボリックシンドロームを、治療の必要なヒト患者において治療する方法であって、メタボリックシンドロームを治療するために有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を該患者へ投与することを含んでなる。
【０１００】
本発明の特に興味深いもう１つの観点は、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状を、治療の必要なヒト患者において治療する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、ＤＰ受容体アンタゴニストとを該患者へ投与することを含んでなり、前記の組合せが、実質的な潮紅作用なしに、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を治療するために有効な量で投与される。
【０１０１】
本発明の特に興味深いもう１つの観点は、ＤＰ受容体アンタゴニストが、ＡからＡＪまでの化合物及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物からなる群より選択される、上記記載の方法に関する。
【０１０２】
式Ｉの化合物の合成法
式Ｉの化合物は、以下の代表的な反応スキームにより調製された。これらの構造クラスと同様の試薬、条件又は他の合成アプローチが、有機合成の当業者に考えられることが理解される。それ故、これらの反応スキームは、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。全ての置換基は、他に示さない限り、上記に定義の通りである。
【０１０３】
【化７】
2009533436.tif 000012
【０１０４】
式Ｉの化合物は、スキーム１に例示したように調製され、１のようなエン酸の還元と、それに続くチオフェンアミノエステルのアシル化、及びその後の鹸化により、ナフチルチオフェン酸２のような化合物を生成する。
【０１０５】
【化８】
2009533436.tif 000013
【０１０６】
式Ｉの化合物はまた、スキーム２に例示したように調製されてもよく、３のような適当なアルデヒドの同族体化で始まる。得られたエノアート４は、還元、塩素化、そしてラセミ混合物を分割して、５のような中間体を生成し得る。チオフェンアミノエステルの酸加水分解及びアシル化は、６のようなエステル中間体を与え得る。その後の、エステル又はエーテルのいずれかの脱メチル化のような転換により、各々７及び８のようなカルボン酸化合物を与え得る。
【０１０７】
【化９】
2009533436.tif 000014
【０１０８】
式Ｉの化合物はまた、スキーム３に例示したように調製してもよく、メトキシナフチル前駆体の塩素化を経て、９のような中間体を得る。この臭化物９は、パラジウムカップリングを受けて、１０のようなエノアート中間体を生成し得る。水素化、鹸化及びアミノチオフェンのアシル化は、ヒドロキシル及び酸官能基の遊離化の後、１１のような所望の化合物を提供できる。
【０１０９】
【化１０】
2009533436.tif 000015
【０１１０】
式Ｉの化合物は、別法として、スキーム４に例示されたように調製してもよく、１４のような高度な同族誘導体を入手する。１２のようなエン酸は、その飽和アルデヒドへ転換され、それは次に安定イリドを用いて同族体化され、水素化及び鹸化により、１３のような酸中間体を与え得る。１３のアミノチオフェンとのアシル化は、鹸化の後、１４のような所望の化合物を与える。
【０１１１】
【化１１】
2009533436.tif 000016
【０１１２】
式Ｉの化合物は、別法として、スキーム５に例示されたように調製してもよく、１６のようなビアリール誘導体を入手する。１５のような中間体は、適当なボロン酸を用いたパラジウム触媒による標準的なアリールカップリング反応を経て生成し得る。
【０１１３】
【化１２】
2009533436.tif 000017
【０１１４】
式Ｉの化合物はまた、スキーム６に例示されたように調製してもよく、ヘテロ環式ビアリール誘導体を入手する。ヒドロキシアミジン１７のようなピリジル中間体は、オキサジアゾール１８へ向けて生成されてもよい。１９を与える脱保護は、チオフェンアミノエステルをアシル化して２０を与え、それに続く２１のような生成物へ向けた鹸化を可能にする。
【０１１５】
【化１３】
2009533436.tif 000018
【０１１６】
式Ｉの化合物は、別途スキーム７に例示されたように調製してもよく、置換チオフェン誘導体を入手する。チオフェンアミノエステルの塩素化は、２２のような誘導体をもたらし得る。かかる塩化物中間体のシアン化は、２３に例示されるニトリル誘導体生成を可能にする。
【０１１７】
【化１４】
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【０１１８】
式Ｉの化合物はまた、更にスキーム８に例示されたように調製されてもよく、チアゾール誘導体を入手する。２４を合成するための文献の方法は、当業者に周知の典型的なアシル化、エーテル脱メチル化及び鹸化反応の後、２５のような化合物の入手を可能にする。
【０１１９】
【化１５】
2009533436.tif 000020
【０１２０】
式Ｉの化合物はまた、スキーム９に例示されたように調製してもよく、２６のような鎖置換されたビヘテロアリール誘導体を入手する。
【０１２１】
本明細書で利用した種々の有機基の変換及び保護基は、上記記載のもの以外の多くの方法により実行してもよい。本明細書に開示した中間体及び化合物の調製に利用できる他の合成法への参照は、例えば、スミス（Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ）、マーチ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ）著、「最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第５版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、２００１年；ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、「総合有機転換、官能基調製へのガイド（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」、第２版、ＶＣＨ出版社（ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．）、１９９９年；ギルクリスト（Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ）著、「ヘテロ環化学（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第３版、アディソン・ウェズレー・ロングマン社（Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｌｔｄ．）、１９９７年；ジュール（Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ）、ミル（Ｋ．Ｍｉｌｌｓ）、スミス（Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ）著、「ヘテロ環化学（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第３版、スタンレー・ソーンズ社（Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｔｈｏｒｎｅｓ  Ｌｔｄ．）、１９９８年；ニューコム（Ｇ．Ｒ．Ｎｅｗｋｏｍｅ）、パウドラー（Ｗ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ）著、「Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒｙヘテロ環化学（Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒｙ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）、１９８２年；又はウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９９年に見出すことができ、これら６つ全部を、参考することによりその全てが本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
代表的な実施例
以下の実施例は、本発明をさらに完全に説明するために提供され、他に指定しない限りいかなる方法においても、その範囲を制限するものと解釈されるべきものではない。：
（ｉ）全ての操作は、室温又は周囲温度において、すなわち１８−２５℃の範囲の温度において行なった；
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、５０℃までの浴温度にて、減圧下（４．５−３０ｍｍＨｇ）、ロータリーエバポレーターを用いて行なった；
（ｉｉｉ）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、及び／又は、タンデム型高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びそれに続く質量分析装置（ＭＳ）（本明細書ではＬＣＭＳと呼ばれる）により追跡し、かついずれの反応時間も例示のためのみに示されている；
（ｉｖ）収率は、示されている場合、例示用に過ぎない；
（Ｖ）全ての最終化合物の構造は、以下の技術：ＭＳ（質量分析法）又はプロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）分光法、の少なくとも１つにより確認し、その純度は以下の技術：ＴＬＣ又はＨＰＬＣ、の少なくとも１つにより確認した；
（ｖｉ）１ＨＮＭＲスペクトルは、バリアン・ユニティ（Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ）又はバリアン・イノバ（Ｉｎｏｖａ）装置のいずれかで、５００又は６００ＭＨｚにおいて、指定の溶媒を用いて記録した；ラインリストした場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形であり、残留溶媒ピーク（多重度及び水素数）に対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で示される；シグナル形に使用される通常の略号は、ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット（見かけ上）；ｔ．トリプレット（見かけ上）；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード、などである；
（ｖｉｉ）ＭＳデータは、ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）（アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００）ＨＰＬＣ装置へ接続され、かつマスリンクス／オープンリンクス（ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘ）ソフトウェアで操作する、ウォーターズ・マイクロマス（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ユニットで記録した；エレクトロスプレーイオン化法を、陽（ＥＳ＋）又は陰イオン（ＥＳ−）検出により使用した；ＬＣＭＳ  ＥＳ＋のための方法は、１−２ｍＬ／分、５．５分間にわたる１０−９５％Ｂの直線勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、ＬＣＭＳ  ＥＳ−のための方法は、１−２ｍＬ／分、５．５分間にわたる１０−９５％Ｂの直線勾配（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）、ウォーターズＸＴｅｒｒａＣ１８−３．５ｕｍ−５０ｘ３．０ｍｍ（内径）、及びダイオードアレイ検出であった；
（ｖｉｉｉ）分取用逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による化合物の精製は、ウォーターズ・シンメトリーＰｒｅｐ  Ｃ１８−５ｕｍ−３０ｘ１００ｍｍＩＤ、又は、ウォーターズ・アトランティス  Ｐｒｅｐ  ｄＣ１８−５ｕｍ−２０ｘ１００ｍｍＩＤ；２０ｍＬ／分、１５分間にわたる１０−１００％Ｂの直線勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）、及びダイオードアレイ検出で行なった；
（ｉｘ）分取用逆相ＨＰＬＣによる化合物の自動精製は、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）システムにおいて、ＹＭＣ−パックプロ（ＰａｃｋＰｒｏ）Ｃ１８カラム（１５０ｘ２０ｍｍｉ．ｄ．）を用いて、０−５０％の水中アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）により、２０ｍＬ／分で溶出して行なった；
（ｘ）分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）から市販の、シリカゲルをコートした２０ｘ２０ｃｍのガラスｐｒｅｐプレート上で行なった；
（ｘｉ）カラムクロマトグラフィーは、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジシステムにおいて行なった；
（ｘｉｉ）化学記号は、通常の意味をもつ；以下の略号もまた使用されてきた  ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ又はｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（最大可能な阻害の５０％を生じるモル濃度）、ＥＣ５０（最大可能効力の５０％を生じるモル濃度）、ｕＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）；
（ｘｉｉｉ）頭辞語の定義は、以下の通りである：
ＴＥＭＰＯは、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基であり；
ＮＣＳは、Ｎ−クロロスクシンイミドであり；
ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドであり；
ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
【０１２３】
ＰＭＢＯＨは、ｐ−メトキシベンジルアルコールであり、ＰＭＢＯは、パラメトキシベンジルオキシである。
【０１２４】
実施例１
【０１２５】
【化１６】
2009533436.tif 000021
【０１２６】
３−（２−ナフチル）アクリル酸（１．５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の１：１のエタノール−酢酸エチル（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加し、得られた混合物を、Ｈ２バルーン下に１８時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、所望のプロピオン酸を白色固体として生じた。この酸（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．７ｍＬ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を、４時間還流加熱し、冷却し、真空中で濃縮し、さらに、トルエン（３ｘ３ｍＬ）との共沸により過剰の塩化チオニルを除去した。黄色の油をトルエン（３ｍＬ）中に希釈し、スキーム１に示したように、必要なチオフェンアミノエステル（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。反応混合物を、１５０℃で１０分間加熱し（マイクロ波、３００Ｗ）、冷却し、真空中で濃縮し、残渣を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製した。メチルエステル（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、（３：１：１）ＴＨＦ−メタノール−水中、過剰の１Ｎ水酸化リチウム水溶液を用いて室温で鹸化した。反応混合物を真空中で濃縮し、揮発性物質を除去し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７まで酸性化し、分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ），７．８３（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．４６（３Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ），２．９１（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３２６（Ｍ＋１）。
【０１２７】
実施例２−６
以下の化合物を、上記実施例１に記載し、かつスキーム１に例示したものと同様の条件下に調製した。
【０１２８】
【化１７】
2009533436.tif 000022
【０１２９】
選択した実施例についてのＮＭＲデータ：
実施例２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．８５−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
実施例３
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），７．８２（４Ｈ，ｍ），７．４５（３Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ）。
【０１３１】
実施例４
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．１（１Ｈ，ｓ），７．８５（４Ｈ，ｍ），７．４８（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），３．２５（２Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ）。
【０１３２】
実施例５
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０１３３】
実施例６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．８３−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
実施例７
【０１３５】
【化１８】
2009533436.tif 000023
【０１３６】
６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（０．８５５ｇ、４．５８５ｍｍｏｌ）のキシレン溶液に、スキーム２に示した安定イリド（２．１６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加した。溶液を、４時間還流加熱した。溶媒を真空下に除去し、残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（４対１）を用いてクロマトグラフィーを行ない、エチルエノアート中間体を得た。この中間体（５．７３ｇ）のメタノール溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加し、混合物をＨ２ガスのバルーン雰囲気下に、室温で１６時間水素化した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して、飽和エステルを得た。メトキシナフチルエステル（５．７３ｇ）を、ＤＭＦ溶媒中、ＮＣＳ（０．８２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）で、室温において処理し、溶液を１６時間攪拌した。真空中でＤＭＦを除去し残渣を与え、それをメタノール／塩化メチレンから再結晶して、塩素化された中間体を得た。この塩化物のラセミ混合物（１．５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムによるキラルＨＰＬＣを用い、及び３５％イソプロパノール−ヘプタンによるアイソクラチック溶出を用いて、その単一のエナンチオマーへ分離した。エチルエステル中間体（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、（１：１）酢酸−ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、１１０℃で１０分間加熱した。５ｍＬの水を添加し、溶液を０℃に冷却し、濾過の後、酸中間体を得た。この酸中間体（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．３ｍｍｏｌ）を添加し、１滴のＤＭＦを０℃で添加した。溶液を室温で１時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、３−アミノ−２−カルボキシルチオフェン（０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ、０℃において添加した。純粋なチオフェンメチルエステル中間体を、ＨＰＬＣ精製の後に得た。このメチルエステル中間体（０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（４当量、０．４ｍｍｏｌ）を、０℃において添加した。溶液を、室温で２時間攪拌し、分取用ＲＰＨＰＬＣ精製により所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ−１）。
【０１３７】
実施例８
【０１３８】
【化１９】
2009533436.tif 000024
【０１３９】
三臭化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．３ｍＬ）を、０℃において実施例７のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０５ｍｍｏｌ）へ添加し、溶液を３時間攪拌した、反応混合物を２０分間にわたり徐々に室温に温め、再び０℃に冷却した。５滴のメタノールを添加し、続いて５ｍＬの水を添加した。分取用ＲＰＨＰＬＣ精製の後、純粋な所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ−１）。
【０１４０】
実施例９−１０
以下の化合物を、上記実施例７−８に記載し、かつスキーム２に例示したものと同様の条件下に調製した。
【０１４１】
【化２０】
2009533436.tif 000025
【０１４２】
選択した実施例についてのＮＭＲデータ：
実施例９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）。
【０１４３】
実施例１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）。
【０１４４】
実施例１１
【０１４５】
【化２１】
2009533436.tif 000026
【０１４６】
ＮＣＳによる２−ブロモ−６−メトキシナフタレンの塩素化は、実施例７に記述され、かつ文献：ヴャース（Ｖｙａｓ，Ｐ．Ｖ．）；バート（Ｂｈａｔｔ，Ａ．Ｋ．）；ラマチャンダライア（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｉａｈ，Ｇ．）；ベデカー（Ｂｅｄｅｋａｒ、Ａ．Ｖ．）著、「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００３年、第４４巻、第２１号、ｐ．４０８５−４０８８．に記載されている類似の方法に従った。スキーム３に示したように、この臭化物中間体（６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、メチルアクリレート（５．９ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍＬ）、トリス（Ｏ−トリル）リン（ＩＩＩ）リガンド（１２０ｍｇ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２６ｍｇ）と混ぜ合わせた。反応混合物を、封管内でアルゴン雰囲気下に、１００℃で１５時間加熱し、次いで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配し、沈澱物を収集し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−ヘキサン）により精製した。上記実施例と同様に、このエノアート中間体を、Ｈ２ガスのバルーン下に水素化し、その後に水酸化リチウムで鹸化し、飽和酸を塩化オキサリル媒介活性化のもとでチオフェンアミド生成物へ転換した。生成物を、上記実施例と同様に、エーテルのＢＢｒ３媒介する脱メチル化の後に得て、分取用ＲＰＨＰＬＣにより該生成物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１）。
【０１４７】
実施例１２
【０１４８】
【化２２】
2009533436.tif 000027
【０１４９】
市販の３（２−ナフチル）アクリル酸（５ｇ）を、５０ｍＬの（１：１）メタノール−塩化メチレン中、触媒パラジウムカーボンで処理し、水素を充満したバルーンを用いて、１気圧下に１２時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、透明な粗酸を与えた。この中間体（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中、水素化アルミニウムリチウム（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の溶液中へ、窒素雰囲気下に滴下添加した。反応混合物を１２時間エージングし、ロッシェル塩水溶液でクエンチし、さらに２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジエチルエーテルとの間に分配し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで減圧下に蒸発して、粗アルコール生成物を与えた。このアルコール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン溶媒（３０ｍＬ）中、ヨードベンゼンジアセタート（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び触媒ＴＥＭＰＯ（１０％）を用いて直接酸化した。２時間後、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで分配し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を真空中で濃縮して、透明なアルデヒド生成物を油として与えた。この粗アルデヒド中間体（２４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中、メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセタート（６５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、反応混合物を２時間還流加熱した。混合物を真空中で濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望のメチルエノアートを与えた。この中間体を次に、メタノール（１０ｍＬ）中、触媒パラジウムカーボンで処理し、水素を充満したバルーンを用いて、１気圧下に４時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、透明な粗エステルを与え、これを（３：１：１）ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．６ｍＬ）で処理し、６時間エージングし、混合物を酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、透明な酸を与え、これをスキーム４の化合物１３と定義した。この中間体酸を、上記実施例と同様の方法で、実施例１２へ転換した。化合物を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５４（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例１３−１５
以下の化合物を、上記実施例に記載し、かつスキーム４に例示したものと同様の条件下に調製した。
【０１５１】
【化２３】
2009533436.tif 000028
【０１５２】
選択した実施例についてのＮＭＲデータ：
実施例１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１５３】
実施例１４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０１５４】
実施例１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．８４ｄ（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）。
【０１５５】
実施例１６
【０１５６】
【化２４】
2009533436.tif 000029
【０１５７】
市販の３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、（１：１）ジオキサン−エタノール（５ｍＬ）中、フェニルボロン酸（１７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、触媒テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製して、ビアリールプロピオン酸中間体を与え、これをスキーム５の化合物１５と定義した。この中間体酸を、上記実施例と同様の方法で、実施例１６へ転換した。化合物を分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．６８−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｑ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ−１）。
【０１５８】
実施例１７−２０
以下の化合物を、上記実施例に記載し、かつスキーム５に例示したものと同様の条件下に調製した。
【０１５９】
【化２５】
2009533436.tif 000030
【０１６０】
選択した実施例についてのＮＭＲデータ：
実施例１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ）。
実施例１８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１９
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
実施例２１
【０１６２】
【化２６】
2009533436.tif 000031
【０１６３】
ＮａＨ（７．２ｇ、６０％）に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を、続いて４−メトキシベンジルアルコール（１８．７ｍＬ）を０℃において添加した。０℃で２５分後、混合物を室温に温め、さらに３０分間攪拌した。得られた溶液に、５−ブロモ−２−シアノピリジン（２２．９ｇ）を一括添加した。反応は発熱性であり、室温への冷却に先立ち、１０分間攪拌した。混合物を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（５００ｍＬｘ３）。最初の２つの水性層を、ジクロロメタンで抽出した（５００ｍＬｘ２）。合わせたジクロロメタン層を、水で洗浄した（５００ｍＬｘ３）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−シアノピリジン（２２．６ｇ）を、白色固体として与えた。４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−シアノピリジン（２４．６ｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（８．５５ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＯＨ（水中、５０ｍＬ、４．９２ｇ）を滴下添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過により収集し、４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアミジニルピリジン１７を白色固体として与えた。
【０１６４】
この中間体（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の８ｍＬのピリジン中の溶液に、モノアシルクロリド（１９９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１３０℃で３０分間加熱した。殆どの溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンで希釈し、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）クロマトグラフィー（ヘキサン中、１０−５０％酢酸エチル）により精製し、オキサジアゾール中間体を白色固体として与えた。このオキサジアゾール中間体（１２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン（１：１）混合物を２３℃において添加した。３０分後、紫色の反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、さらに精製することなしに次の段階で使用した。この粗ヒドロキシピリジンメチルエステルの２０ｍＬのＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）中の混合物に、水酸化リチウム（５ｍＬ、１Ｎ）の溶液を添加した。１時間後、殆どの揮発性物質を真空中で除去した。残渣に、１５ｍＬの水を添加し、混合物をクロロホルム中の３０％イソプロパノール（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製し、酸中間体を無色の油として与えた。この酸（６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン中の混合物に、トリエチルアミン（１０２ｍｇ、０．１４ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１０９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。３時間後、混合物を水でクエンチし、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、ビス−ＴＢＳ保護された生成物を褐色の油として与え、これを、そのまま次の段階で使用した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中、この中間体に、氷浴中で、１滴のＤＭＦを、次いで塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、ジクロロメタン中、２Ｎ）の溶液を添加した。１．５時間後、混合物を２３℃に温め、さらに１．５時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に、次に、メチル−２−アミノチオフェンカルボキシラート（８８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、溶媒を次に除去し、粗残渣を、１０ｍＬのＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）中に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム（６ｍＬ、１Ｎ）の水溶液を添加した。１時間後、殆どの揮発性物質を真空中で除去した。残渣に、５ｍＬの水を添加し、混合物をクロロホルム中の３０％イソプロパノール（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を淡褐色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），３．４２（２Ｈ，ｔ），３．２９（２Ｈ，ｔ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６１（Ｍ＋１）。
【０１６５】
実施例２２−２３
以下の化合物を、上記実施例に記載し、かつスキーム６に例示したものと同様の条件下に調製した。
【０１６６】
【化２７】
2009533436.tif 000032
【０１６７】
選択した実施例についてのＮＭＲデータ：
実施例２２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．６（１Ｈ，ｂｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．０７（２Ｈ，ｔ）。
実施例２３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．６（１Ｈ，ｂｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），８．２７（２Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．０２（２Ｈ，ｔ）。
【０１６８】
実施例２４
【０１６９】
【化２８】
2009533436.tif 000033
【０１７０】
スキーム７に示したように、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０５ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、市販のチオフェンアミノエステル（２０４ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）へ添加した。反応混合物を一晩攪拌し、溶媒を除去した。塩化物中間体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。このクロロアミノエステルを、上記実施例に記載の条件下、アシル化及び鹸化し、実施例２４を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．８６−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ−１）。
【０１７１】
実施例２５
【０１７２】
【化２９】
2009533436.tif 000034
【０１７３】
スキーム７に示したように、クロロアミドエステル（１２０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中、シアン化亜鉛（３０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、溶液を脱気した。触媒、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（５９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を再度脱気した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で、６０Ｗ及び１７０℃において１時間加熱した。反応混合物を、ＮＨ４ＯＨ：水の溶液（１：５）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。このシアノアミドエステルを、上記実施例に記載の条件下に鹸化して、実施例２５を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）７．８０−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５０（Ｍ−１）。
【０１７４】
実施例２６
【０１７５】
【化３０】
2009533436.tif 000035
【０１７６】
実施例２６を、上記実施例に記載し、かつスキーム７に例示したものと同様の条件下に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５０（Ｍ−１）。
【０１７７】
実施例２７
【０１７８】
【化３１】
2009533436.tif 000036
【０１７９】
スキーム８に示したように、アセトアミドシアノエステルを、必要なチアゾールアミノエステルへ、文献の方法：ゴランキエビッツ・ボゼンナ（Ｇｏｌａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｂｏｚｅｎｎａ）；ヤヌーシュチク・ピョートル（Ｊａｎｕｓｚｃｚｙｋ，Ｐｉｏｔｒ）；グダニエク・マリア（Ｇｄａｎｉｅｃ，Ｍａｒｉａ）；コスターキエビッツ・ゾフィア（Ｋｏｓｔｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｚｏｆｉａ）著、「テトラヘドロン増刊（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ＥＮ）」、１９８５年、第４１巻、第２４号、ｐ．５９８９、に従って転換した。このチアゾールアミノエステル中間体を、上記実施例に記載と類似の条件下で、それ自体もまた上記実施例に記載の類似のスズキ条件下に調製されたスキーム８に示したメトキシクロロビフェニル酸クロリド、とカップリングした。得られたアミドビアリールメチルエーテルを、上記記載の類似の条件下に、ＢＢｒ３で脱メチル化し、生成物を鹸化し、分取用ＲＰＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．２９（ｓ，４Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４１５（Ｍ−１）。
【０１８０】
実施例２８−３４
以下の化合物を、上記実施例に記載したものと同様の条件下に調製した。
【０１８１】
【化３２】
2009533436.tif 000037
【０１８２】
選択した実施例についてのＮＭＲデータ：
実施例２８
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８３】
実施例２９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．８７−７．８３（ｍ，１２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
実施例３０
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例３１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｓ，４Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ）。
【０１８６】
実施例３２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．１８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（４Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．０６（２Ｈ，ｔ），２．７６（２Ｈ，ｔ）。
【０１８７】
実施例３３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．２８（４Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ）。
【０１８８】
実施例３４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．０１（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（４Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），３．０６（２Ｈ，ｔ），２．７９（２Ｈ，ｔ）。
【０１８９】
実施例３５
【０１９０】
【化３３】
2009533436.tif 000038
【０１９１】
エチル２−メチル−４−ペンテノアート（３．１ｇ）及びＮＭＯ（６．４ｇ）の２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、ＯｓＯ４（２．７ｍＬ、水中４％）を添加した。１２時間後、この混合物に、水（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及びクロロホルム（１００ｍＬ）中の３０％イソプロパノールを添加した。有機層を濃縮した。残渣に、アセトン及び、５０ｍＬの水中の過ヨウ素酸ナトリウム（９．３ｇ）を添加した。白色沈澱が形成され、スラリーを３０分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をバイオタージにより精製し、アルデヒドを無色の油として与えた。この油に、１５ｍＬのｔ−ブタノール、２−メチルブテン（１０ｍＬ）、及びリン酸二水素ナトリウム（１２ｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（９ｇ、８０％）の５０ｍＬの水中の溶液を添加した。１．５時間後、混合物をＮａＯＨで塩基性化した。有機層を除去し、水性層をＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、一塩基酸をダーク油として与えた。４５ｍＬのジクロロメタン中、この一塩基酸（７．２ｇ）に、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）及び塩化オキサリル（４５ｍＬ、ジクロロメタン中、２Ｎ）を、０℃において添加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を、１７（１２．３ｇ）及び６０ｍＬのピリジンで処理した。得られた混合物を、１３０℃で一晩加熱し、真空中でピリジンを除去した。残渣を、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を濃縮し、バイオタージ（ヘキサン中、２０−４０％酢酸エチル）により精製して、オキサジアゾールを褐色の油として与えた。このエチルエステル（１５５ｍｇ）に、１０ｍＬの、ＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）、及び１Ｎの水酸化リチウム溶液（４ｍＬ）を添加した。２時間後、混合物を濃縮した。この水溶性残渣に、ＨＣｌをｐＨ＝４まで添加した。この混合物を、クロロホルム中（２０ｍＬ）の３０％イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、酸を褐色の油として与えた。この酸中間体を、上記実施例に記載の条件を用いて、実施例３５へ仕上げた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｑ），１．４７（３Ｈ，ｄ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）。
【０１９２】
生物学的アッセイ
本発明化合物のナイアシン受容体の親和性及び機能に関する活性は、以下のアッセイを用いて評価できる：
３Ｈ−ナイアシン結合アッセイ：
１．膜：  膜標品を：
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ
中で、液体窒素中に貯蔵する。
【０１９３】
受容体膜を素早く、氷上に置く。上下の激しいピペッティングにより再懸濁し、全てのチューブにため、充分に混合する。清浄なヒト標品を１５μｇ／ウエルで、清浄なマウス標品を１０ｕｇ／ウエルで、清浄でない標品を３０ｕｇ／ウエルで使用する。
【０１９４】
１ａ．（ヒト）：結合緩衝液中に希釈する。
【０１９５】
１ｂ．（ヒト＋４％血清）：５．７％の、１００％ヒト血清ストック（−２０℃で貯蔵）を、最終濃度４％に添加する。結合緩衝液中に希釈する。
【０１９６】
１ｃ．（マウス）：結合緩衝液中に希釈する。
【０１９７】
２．洗浄緩衝液及び希釈緩衝液：１０リットルの氷冷した結合緩衝液を作成する：
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０．０１％  ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
分子グレード又はｄｄＨ２Ｏ水を使用する。
【０１９８】
３．［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ・インク（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）（カタログ番号ＡＲＴ−６８９）。ストックは、〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ、エタノール中全量１ｍｌ→２０μＭ
７．５％ＥｔＯＨ及び０．２５μＭトレーサーを含有する、中間体３Ｈ−ナイアシンワーキング溶液を作成する。この４０μＬを、各ウエルにおいて、全量２００μＬに希釈→最終濃度１．５％ＥｔＯＨ、５０ｎＭトレーサーとする。
【０１９９】
４．未標識ニコチン酸：
１００ｍＭ、１０ｍＭ、及び８０μＭのストックを作成；−２０℃で貯蔵する。ＤＭＳＯ中に希釈する。
【０２００】
５．プレートの調製：
１）手動によりプレートへ分注する。化合物は全て二重に試験する。１０ｍＭの未標識ニコチン酸を、試料化合物として各実験に必ず含むようにする。
【０２０１】
２）１０ｍＭの化合物を、プレート全体にわたり１：５希釈する（８μｌ：４０μｌ）。
【０２０２】
３）１９５μＬの結合緩衝液を、中間体プレートの全てのウエルに加え、ワーキング溶液を作成する（２５０μＭ→０）。各薬物プレートにつき１つの中間体プレートとする。
【０２０３】
４）薬物プレートから５μＬを中間体プレートへ移す。４−５回攪拌する。
【０２０４】
６．方法：
１）１４０μＬの適当に希釈した１９ＣＤ膜を、全てのウエルに添加する。各薬物プレートにつき３つのプレート：１つはヒト、１つはヒト＋血清、１つはマウス、とする。
【０２０５】
２）２０μＬの適当な中間体プレートからの化合物を添加する。
【０２０６】
３）４０μＬの０．２５μＭ３Ｈ−ニコチン酸を、全てのウエルへ添加する。
【０２０７】
４）プレートをシールし、アルミホイルで覆い、室温で３−４時間、タイタープレートシェーカーで、スピード２で振とうする。
【０２０８】
５）フィルターを通して濾過し、８ｘ２００μＬの氷冷した結合緩衝液で洗浄する。最後のプレートの後、１リットルを超える水で装置を確実に洗浄すること。
【０２０９】
６）フード内で一晩空気乾燥する（空気の流れを通せるようにプレートを支える）。
【０２１０】
７）プレート裏面をシールする。
【０２１１】
８）４０μＬのマイクロシンチ（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）−２０を各ウエルへ添加する。
【０２１２】
９）シーラーで上部をシールする。
【０２１３】
１０）パッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーションカウンターでカウントする。
【０２１４】
１１）データを計算プログラムへアップロードし、また生カウントをプリズム（Ｐｒｉｓｍ）にプロットして、生成されたグラフとＩＣ５０値が合致することを判定する。
【０２１５】
本発明化合物は一般に、３Ｈ−ニコチン酸競合結合アッセイにおいて、１ｎＭ−約２５μＭの範囲内のＩＣ５０値を有する。
【０２１６】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ナイアシン受容体又はコントロールベクター（７μｇ／アッセイ）を安定に発現するチャイニーズ・ハムスター・オバリー（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から調製した膜を、ワラック・シンチストリップ（Ｗａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐ）プレート中で、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中に希釈し、０．３ｎＭまでの３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加に先立ち、４０μＭ  ＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］は１０μＭであった）を含有するアッセイ緩衝液中に希釈した試験化合物と、〜１０分間プレインキュベートした。起こり得る化合物の沈澱を避けるため、全ての化合物をまず、１００％ＤＭＳＯ中に調製し、次いでアッセイ緩衝液で希釈して、結果としてアッセイ中に３％ＤＭＳＯの最終濃度を生じるようにした。結合は、プレートを４０００ｒｐｍで１５分間室温で遠心分離した後にトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）シンチレーションカウンターでカウントするに先立ち、１時間にわたり進行させた。結合曲線の非線形回帰分析を、グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で行なった。
【０２１７】
膜の調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培地：１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＦ−１２カイン（Ｋａｉｇｈｎ’ｓ）変法細胞培地
膜スクレープ用緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄用緩衝液：      ２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害剤カクテル：  Ｐ−８３４０（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、ミズーリ州セントルイス）
【０２１８】
方法：
（調製全体を通じ、全てを氷上に保持する；緩衝液及び細胞のプレート）
・１５ｃｍ２プレートから細胞培養培地を吸引し、５ｍＬの冷ＰＢＳで洗浄し、吸引する。
【０２１９】
・５ｍｌの膜スクレープ緩衝液を添加し、細胞を掻き取る。スクレープを５０ｍＬの遠心管へ移す。５０ｕＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルを加える。
【０２２０】
・２０，０００ｒｐｍで、４℃において１７分間回転する。
【０２２１】
・上清を吸引し、ペレットを３０ｍＬの膜洗浄緩衝液中に再懸濁する。５０μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルを加える。
【０２２２】
・２０，０００ｒｐｍで、４℃において１７分間回転する。
【０２２３】
・膜ペレットから上清を吸引する。ペレットは、後の使用に向けて−８０℃で凍結してもよく、又は直ちに使用してもよい。
【０２２４】
アッセイ
材料：
グアノシン５’−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオ三リン酸、トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、アマシャム・バイオサイエンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カタログ番号ＳＪ１３２０、〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６穴シンチプレート（パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、カタログ番号１４５０−５０１）
結合緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
ＧＤＰ緩衝液：  結合緩衝液プラスＧＤＰ（０．４から４０μＭの範囲にわたる）、アッセイ前に新たに作成する。
【０２２５】
方法；
（全アッセイ体積＝１００μウエル）
２５μＬの、化合物を含むか又は含まないＧＤＰ緩衝液（最終ＧＤＰは１０μＭ−故に４０μＭのストック溶液を使用）
５０μＬの結合緩衝液中の膜（０．４ｍｇタンパク質／ｍＬ）
２５μＬの結合緩衝液中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ。これは、５μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳストックを１０ｍＬの結合緩衝液（この緩衝液はＧＤＰを含まない）へ添加することにより作成した。
【０２２６】
・スクリーンするべき化合物プレートを融解する（５μＬの化合物（＠１００％ＤＭＳＯ中に２ｍＭ）入りのドータープレート）。
【０２２７】
・２ｍＭの化合物を、２４５μＬのＧＤＰ緩衝液を用いて１：５０希釈し、２％ＤＭＳＯ中４０μＭとする。（注意：ＧＤＰ緩衝液中のＧＤＰ濃度は、受容体に依存し、最大のシグナル対ノイズ比を得るように最適化するべきである；４０μＭ）。
【０２２８】
・凍結した膜ペレットを、氷上で融解する。（注意：それらは実際にその時点で膜であり、細胞は、膜調製を通じ、何ら塩を含まない低張の緩衝液中で破壊され、殆どの細胞タンパク質は洗い流されている）
・ポリトロン（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）ＰＴ３１００（プローブ  ＰＴ−ＤＡ３００７／２、７０００ｒｐｍにセット）を用いて、懸濁状態になるまで膜を短時間ホモジナイズする（数秒間−膜を温めないようにするため、ホモジナイゼーションのバーストの間に、氷上に保持する）。膜タンパク質濃度を、ブラッドフォードアッセイにより測定する。結合緩衝液中で、０．４０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度まで膜を希釈する。（注意：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ウエルである）。
【０２２９】
・ウエル当たりＧＤＰ緩衝液中の２５μＬの化合物をシンチプレートへ添加する。
【０２３０】
・ウエル当たり５０μＬの膜を、シンチプレートへ添加する。
【０２３１】
・室温で５−１０分間プレインキュベートする。（化合物が光感受性であり得ることから、プレートをホイルで覆う）
・２５μＬの希釈された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加する。シェーカー（ラブライン（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ）モデル番号１３１４、４に設定して振とう）上で、室温で６０分間インキュベートする。いくつかの化合物は光感受性であり得ることから、プレートをホイルで覆う。
【０２３２】
・プレートカバーでシールしたプレートを、２５００ｒｐｍで、２２℃で２０分間回転することにより、アッセイを停止する。
【０２３３】
・トップカウントＮＸＴシンチレーションカウンターで、３５Ｓプロトコールで読み取る。
【０２３４】
本発明化合物は一般に、実用のインビトロのＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、約１μＭ未満から約１００μＭまでの範囲内のＥＣ５０を有する。
【０２３５】
レーザードップラーによる潮紅
雄のＣ５７Ｂ１６マウス（〜２５ｇ）を、１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネンブタールナトリウムを用いて麻酔する。アンタゴニストを投与する場合、それらをネンブタール麻酔と同時に注射する。１０分後、動物をレーザー下に置き、耳を折り返して腹面を露出する。レーザーを耳の中央に位置を定め、８．４−９．０Ｖの強度にフォーカスする（一般に、耳の〜４．５ｃｍ上である）。データ収集は、１５ｘ１５のイメージフォーマット、オートインターバル、６０イメージ、及び２０秒間のタイムディレーにより、中程度の解像力を用いて開始する。試験化合物は、１０番目のイメージの後に、腹腔内への注射により投与する。イメージ１−１０を動物のベースラインとみなし、データをベースラインの平均強度の平均値に対し標準化する。
材料及び方法−レーザードップラー（Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ）Ｐｉｒｉｍｅｄ  ＰｉｍＩＩ；ナイアシン（シグマ）；ネンブタール（アボット・ラボ）。
【０２３６】
本明細書に引用した全ての特許、特許出願及び出版物は、その全てを参照することにより本明細書に組み込まれる。いくつかの好適な実施態様を本明細書において詳細に記載してきたが、多くの代替の実施態様が本発明の範囲内に入るものと理解される。
【国際調査報告】
2009533436.tif 000047
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