(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の複素環式置換Ｎ−オキシド、１種または複数のキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、および前記医薬組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
2009533362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩのＮ−オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、塩、溶媒和物および互変異性体：
【化１】
2009533362.tif 000115
（式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は、相互に独立に、５から１４個の炭素原子を含む不飽和または芳香族環状炭化水素、ならびに２から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１種または複数のヘテロ原子、好ましくは１から５個のヘテロ原子とを含有する不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ4は、式（Ｘ−Ａｒ3）α−（Ｒ10）rの残基から独立に選択され、ここで、
Ａｒ3は、Ａｒ1および／またはＡｒ2に関して示した意味から独立に選択され、
αは、０、１または２であり、
Ｒ10は、Ｒ8およびＲ9に関して示した意味から独立に選択され、
ｒは、０、１、２、３、４または５であり；
ｚは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ7は、窒素原子を介してＡｒ1に直接結合している窒素含有複素環部分であり、前記窒素含有複素環部分は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3から独立に選択され、ここで、
Ｈｅｔ1は、１から４個の窒素原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個または２個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい５、６または７個の環原子を含む不飽和または芳香族複素環残基であり、この場合、前記不飽和または芳香族複素環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｈｅｔ2は、３から１０個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和、不飽和または芳香族二環残基であり、この場合、前記二環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｈｅｔ3は、２から６個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環残基であり、この場合、前記単環残基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、Ａ、Ｒ13、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8およびＲ9は、独立に、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮ（ＣＨ2）nＮＣＯ、Ｈｅｔ9、ＯＨｅｔ9、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ9、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ9、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ9、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ9、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13からなる群から選択され、ここで、
Ｒ5、Ｒ6は、いずれの場合もそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択され、
Ｒ11、Ｒ12は、独立に、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ7および（ＣＨ2）mＨｅｔ9からなる群から選択されるか、あるいはＮＲ11Ｒ12では、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有していてもよく、この場合、前記複素環残基は、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ14から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ13、Ｒ14は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ8および（ＣＨ2）mＨｅｔ9からなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ7、Ａｒ8は、相互に独立に、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、これは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ9は、好ましくは１から３個のヘテロ原子、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロ原子は好ましくはＮ、ＯおよびＳから、さらに好ましくはＮおよびＯから選択される飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、この場合、前記複素環残基は、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ15、Ｒ16は、独立に、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５または６員環の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、相互に独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を表すか、（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは、相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ここで、
Ｒ21は、独立に、Ｒ13、Ｒ14に関して示した意味から選択され、
Ｒ22は、独立に、Ｒ11、Ｒ12に関して示した意味から選択され、
ａは、１、２または３であり、
ｇは、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４であり、
ｕは、０、１、２または３であり、
Ｈａｌは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される）。
【請求項２】
Ａｒ1は、独立に、５から１２個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３から８個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子とを含有する不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ａｒ2は、独立に、５から１２個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに２から８個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子とを含有する不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ4は、式（Ａｒ3）α−（Ｒ10）rの残基から独立に選択され、ここで、
Ａｒ3は、Ａｒ1および／またはＡｒ2に関して示した意味から独立に選択され、さらに好ましくは５から１４個の炭素原子を含有する非置換または置換の不飽和または芳香族環炭化水素；ならびに２から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または複数のヘテロ原子とを含有する非置換または置換の不飽和または芳香族複素環残基から独立に選択され、
αは、０、１または２であり、
Ｒ10は、Ｒ8およびＲ9に関して示した意味から独立に選択され、さらに好ましくは、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13からなる群から選択され、
ｒは、０、１、２、３、４または５であり；
ｚは、０、１、２、３、４または５、ｓ０、１、２、３、４または５、さらに好ましくは０、１、２または３、特に１、２または３であり；
Ｒ7は、窒素原子を介してＡｒ1に直接結合している窒素含有複素環部分であり、前記窒素含有複素環部分は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3から独立に選択され、ここで、
Ｈｅｔ1は、１から４個の窒素原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい、５または６個の環原子を含む不飽和または芳香族複素環残基であり、この場合、前記不飽和または芳香族複素環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｈｅｔ2は、４から９個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和、不飽和または芳香族二環残基であり、この場合、前記二環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ13、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ14、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｈｅｔ3は、２から６個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環残基であり、この場合、前記単環残基は、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ14からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、Ａ、Ｒ13、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16およびＳ（Ｏ）uＡから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8およびＲ9は、独立に、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14からなる群から選択され、かつ／またはＨｅｔ9、ＯＨｅｔ9、Ｎ（Ｒ11）Ｈｅｔ9、（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ9、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ9、Ｎ（Ｒ11）（ＣＲ5Ｒ6）kＨｅｔ9、（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＲ13、Ｏ（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13、ＮＲ11（ＣＲ5Ｒ6）kＯＲ13からなる群から選択され、ここで、Ｒ5およびＲ6は、上記／下記で定義した通りであり、ここで、
ｎおよび／またはｋは、独立に、０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３、さらに好ましくは０または２であり；
Ｘは、結合を表すか、（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは、相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｑは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｇは、１または２、好ましくは１であり、
ｐは、１、２または３、好ましくは１または２である、
請求項１に記載のＮ−オキシド、ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項３】
Ｈｅｔ1が、
【化２】
2009533362.tif 000116
ならびに、Ａ、Ｒ13、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16およびＳ（Ｏ）uＡから選択される１から４個の置換基を含むこれらの誘導体から選択され、
Ｈｅｔ2が、
【化３】
2009533362.tif 000117
ならびに、Ａ、Ｒ13、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16およびＳ（Ｏ）uＡから選択される１から４個の置換基を含むこれらの誘導体から選択され、
Ｈｅｔ3が、
【化４】
2009533362.tif 000118
ならびに、Ａ、Ｒ13、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16およびＳ（Ｏ）uＡから選択される１から４個の置換基を含むこれらの誘導体から選択される、
請求項１または２に記載のＮ−オキシド。
【請求項４】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、ＩＬ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、Ｉｙ、ＩｚおよびＩａａからＩｓｓの化合物
【化５−１】
2009533362.tif 000119
【化５−２】
2009533362.tif 000120
【化５−３】
2009533362.tif 000121
【化５−４】
2009533362.tif 000122
【化５−５】
2009533362.tif 000123
【化５−６】
2009533362.tif 000124
【化５−７】
2009533362.tif 000125
【化５−８】
2009533362.tif 000126
【化５−９】
2009533362.tif 000127
【化５−１０】
2009533362.tif 000128
（式中、ｂは、０、１または２であり、またＲ7、Ｒ8、Ａｒ1、Ａｒ3、Ｙ、Ｘ、Ｒ9、ａ、ｇ、ｐ、ｑおよびｒは、請求項１から３の一項で定義した通りであり、Ｒ10はＨであるか、請求項１から３の一項で定義した通りであり；Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱは、ＮおよびＣＲ30から相互に独立に選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱのうちの１個または複数は窒素原子以外である）
から選択される、請求項１から３の一項に記載のＮ−オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、塩、溶媒和物および互変異性体。
【請求項５】
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチルフェニル）−尿素；
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチルフェニル）−尿素；
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−｛４−［３−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−｛４−［３−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−（４−｛３−［２−（２，４−ジブロモ−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−（４−｛３−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−（４−｛３−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−（４−｛３−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−オキシ−４−（４−｛３−［４−（３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−尿素；
４−｛４−［３−（４−クロロ−５−メチル−２−ピロール−１−イル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［４−（４−アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
５−アミノ−３−オキシ−１−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−オキシ−１−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−オキシ−１−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
１−［４−（１−オキシ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（３−オキシ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（１−オキシ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（３−オキシ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
から選択される、請求項１から４の一項に記載のＮ−オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容できる誘導体、塩、溶媒和物および互変異性体。
【請求項６】
次式の化合物
【化６】
2009533362.tif 000129
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ4、Ｙ、Ａｒ1、Ａｒ2、ｇ、ｐ、ｑおよびｚは、請求項１、２または３の一項または複数項で定義した通りである）
を約２５℃において、３−クロロ過安息香酸、Ｈ2Ｏ2から選択される酸化剤の存在下で、酢酸およびＨ2Ｏ2を含むギ酸中で酸化させることにより得ることができるＮ−オキシド。
【請求項７】
医薬品としての請求項１から６の一項に記載のＮ−オキシド。
【請求項８】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から６の一項に記載のＮ−オキシド。
【請求項９】
前記キナーゼが、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されることを特徴とする、請求項８に記載のＮ−オキシド。
【請求項１０】
請求項１から６の一項に記載の１種または複数の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
生理学的に許容できる賦形剤、補助剤、助剤、担体および請求項１から６の一項に記載の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される１種または複数の追加化合物を含有することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から６の一項に記載の１種または複数の化合物、ならびに担体、賦形剤、補助剤および請求項１から６の一項に記載の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を機械的な手段で加工して、患者に適用および／または投与する剤形として適当な医薬組成物にすることを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
医薬製剤としての請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患の治療および／または予防における請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患を治療および／または予防する医薬組成物を製造するための、請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択される１種または複数のキナーゼにより誘発、媒介および／または伝播されることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が癌であることを特徴とする、請求項１４、１５、１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が非癌性であることを特徴とする、請求項１４、１５、１６または１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、ヘリコバクターピロリ感染、Ａ型インフルエンザ、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４、１５、１６、１７または１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、黒色腫、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科系癌、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌（ｏｖａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４から１８の一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、関節炎、再狭窄；線維症；メサンギウム細胞増殖疾患、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、炎症、固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４から１９の一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患が、慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、心臓血管疾患、炎症、腎疾患および血管新生障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４から１７の一項に記載の使用。
【請求項２４】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記ｒａｆキナーゼが、ｒａｆキナーゼ、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼおよびｐ３８−キナーゼからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１から６の一項に記載の１種または複数の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、障害の治療および／または予防方法。
【請求項２７】
前記請求項１から６の一項に記載の１種または複数の化合物が請求項１０または１１に記載の医薬組成物として投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が請求項１６から２３の一項に定義した通りであることを特徴とする、請求項２７に記載の疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２９】
前記疾患が、Ｔｉｅキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼおよび／またはＶＥＧＦＲキナーゼにより媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする、請求項２８に記載の治療方法。
【請求項３０】
固形腫瘍を治療する医薬品を調製するための請求項１から６の一項に記載のＮ−オキシドの使用であって、治療有効量の前記複素環式置換ビスアリール尿素誘導体を、放射線療法、ならびに／あるいは、１）エストロゲン受容体調整剤、２）アンドロゲン受容体調整剤、３）レチノイド受容体調整剤、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）他の血管新生阻害剤からなる群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項３１】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
【化７】
2009533362.tif 000130
（式中、Ｌ1およびＬ2は、相互に独立に脱離基を表すか、一緒になって脱離基を表し、Ｙは上記／下記で定義した通りである）を、
ｂ）式ＩＩＩの化合物
【化８】
2009533362.tif 000131
（式中、Ｌ3およびＬ4は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、ここで、Ｒ7、Ｒ8、ｇ、ｐおよびＡｒ1は、請求項１で定義した通りである）、および
ｃ）式ＩＶの化合物
【化９】
2009533362.tif 000132
（式中、Ｌ5およびＬ6は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ9、ｑ、Ａｒ2、Ｒ4およびｚは、請求項１で定義した通りである）と反応させ、
ｄ）前記反応により得られた化合物を酸化剤により処理して式ＩのＮ−オキシドを得、場合により、
ｅ）前記反応により得られた式ＩのＮ−オキシドを酸で単離および／または処理してその塩を得る
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式置換ビスアリール尿素のＮ−オキシド（以下、Ｎ−オキシドという）、薬剤としての前記Ｎ−オキシド、１種または複数のキナーゼ阻害剤としての前記Ｎ−オキシド、医薬品を製造するための本発明によるＮ−オキシドの使用、前記Ｎ−オキシドを含有する医薬組成物を製造する方法、前記方法により得られる医薬組成物、および前記医薬組成物を投与することを含む治療方法に関する。
【０００２】
本発明は、好ましくはキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼのシグナル伝達と相互作用し、阻害し、制御し、かつ／または調整することができる化合物、前記化合物を含む医薬製剤、ならびにキナーゼにより誘発、媒介および／または伝播される疾患を治療するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ｈａｌｌｍａｒｋｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ［Ｈａｎａｈａｎ＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  Ｃｅｌｌ  ２０  １００、５７〜７０（２０００）］のメカニズムの部にあるように、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）が細胞のシグナル伝達において重要なリン酸化酵素である。細胞周期、生存、増殖および細胞死は、組織を成長させ、再生させ、ホメオスタシスにあるようにするための基本的な細胞プロセスであって、細胞シグナル伝達によって制御されている。それ故、一部のキナーゼは哺乳動物の治療において極めて適切な標的である［Ｄｕｍａｓ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃＤｅｖ４、３７８〜３８９（２００１）、Ｆａｂｂｒｏ＆Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃＤｅｖ．５、７０１〜７１２（２００２）、Ｇｒｏｓｉｏｓ＆Ｔｒａｘｌｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２８、６７９〜６９７（２００３）、Ｓｈａｗｖｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １、１１７〜１２３（２００２）、Ｋｒａｕｓｅ  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３、１７２〜１８７（２００５）］。
【０００４】
タンパク質リン酸化は細胞機能を制御する基本的プロセスである。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ双方の協調的作用がリン酸化レベルを調節し、それにより特定の標的タンパク質の活性を調節する。タンパク質リン酸化の主な役割の１つはシグナル伝達であって、そこで細胞外シグナルが、例えばｒａｓ／ｒａｆ経路におけるタンパク質リン酸化現象および脱リン酸化現象のカスケードにより増幅され、伝播される。
【０００５】
Ｒａｓプロト癌遺伝子は、高等真核生物における受容体タイプおよび非受容体タイプのチロシンキナーゼにより惹起された増殖および分化シグナルを変換するために、機能的に損なわれていないＣ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を必要とする。Ｃ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を活性化するためには活性化したＲａｓが必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ/Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在かなり明らかにされている。Ｒａｆキナーゼのシグナル伝達を、非活性化抗体をＲａｆキナーゼに投与することによるか、またはＲａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫの同時発現により阻害することで活性なＲａｓの効果を阻害することによって、形質転換した細胞の正常な増殖表現型への復帰がもたらされることが示されている。Ｄａｕｍら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２６９，３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら、(１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)および総説は、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ.＆Ｔｈｅｒａｐ.(２０００),８８,２２９〜２７９を参照されたい。
【０００６】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、さまざまなヒト腫瘍タイプの増殖の阻害とインビトロおよびインビボにおいて相関している：Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６,２,６６８〜７５；Ｇｅｉｇｅｒら、(１９９７)、Ｃｌｉｎ.Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.３(７)：１１７９〜８５；Ｌａｕら、(２００２)、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ.Ａｃｉｄ.Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ.１２(１)：１１〜２０；ＭｃＰｈｉｌｌｉｐｓら、(２００１)、Ｂｒ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ８５(１１)：１７５３〜８)。
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ ＯｎｃｏｇｅｎｅＨａｎｄｂｏｏｋにおいて；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ,Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者)Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ,ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ(編者），Ｂｅｒｌｉｎ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【０００７】
３つのアイソザイム：
Ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１、ｃ−ｒａｆ−１またはｃ−ｒａｆ１としても知られている)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ.ら、(１９８６)ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５)、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ.ら、(１９８７)ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ.ら、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５)が明らかである。これらの酵素はさまざまな組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ泌尿生殖器組織および脳組織に発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１)。
【０００８】
Ｒａｆ遺伝子はプロト癌遺伝子であり、それらは、特別に改変された形態で発現するとき、細胞の悪性転換を惹起することができる。発癌活性化をもたらす遺伝的障害は、タンパク質のＮ−末端の負の制御ドメインの除去またはそれとの干渉により、構造的に活性なタンパク質キナーゼを発生する(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京）。大腸菌発現ベクターにより用意された発癌作用があるが野生型ではないＲａｆタンパク質の異形をＮＩＨ３Ｔ３中に微量注入することにより、形態変換が生じ、ＤＮＡの合成が促進される(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。Ｂ−Ｒａｆの活性化変異体は、広範囲のヒトの癌、例えば大腸癌、卵巣癌、黒色腫および肉腫において確認されている(Ｄａｖｉｅｓ,Ｈ.ら、(２００２)、Ｎａｔｕｒｅ  ４１７  ９４９〜９４５。２００２年６月９日オンラインで公開、１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ  ００７６６）。その優性変異は、構成的キナーゼ活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換をもたらす、キナーゼ活性化ドメイン(Ｖ５９９Ｅ)における単一疑似リン酸化(phosphomimetic)置換である。
【０００９】
そのような訳で、活性化されたＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子、細胞突然変異(Ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗Ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞Ｒａｓ活性の妨害に起因する成長停止に打ち勝つため、分裂促進因子のシグナル伝達の下流のエフェクターの候補である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ ＯｎｃｏｇｅｎｅＨａｎｄｂｏｏｋにおいて、Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者), Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、ｐｐ.２１３〜２５３；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。
【００１０】
Ｃ−Ｒａｆ機能は、さまざまな膜結合型腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含まれる分裂促進因子による増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、分裂促進因子によりリン酸化反応を介して制御され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８９)Ｃｅｌｌ５８：６４８〜６５７）、それは、また、細胞内分布にも影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７)およびインターロイキン−３、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７)などが挙げられる。
【００１１】
Ｒａｆ−１を細胞外の分裂促進因子によって活性化するには、少なくとも２つの独立した経路、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ）を含有する１つおよびタンパク質チロシンキナーゼにより惹起される２番目が存在する(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ８８：１２２７）。いずれの場合においても活性化にはＲａｆ−１タンパク質のリン酸化反応を必要とする。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であり得る、または、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１制御ドメインへの結合により惹起される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
【００１２】
血管新生のプロセスは、既存の血管構造からの新たな血管の発生(一般的には毛細血管)である。血管新生とは、(ｉ)内皮細胞の活性化；（ｉｉ）血管浸透性の増大；(ｉｉｉ)その後の基底膜の溶解および血漿成分の血管外遊走と、それにより生じるフィブリンゲル細胞外基質の形成；(ｉｖ)内皮細胞の増殖と移動化；(ｖ)移動した内皮細胞の再編成と、それによる機能的毛細血管の形成；(ｖｉ)毛細血管ループ形成；および(ｖｉｉ)基底膜の付着および血管周囲細胞の新形成血管への供給を含むものとして定義される。
【００１３】
正常な血管新生は、胚発生から成熟期までの組織成長期間中に活性化され、次いで成人期中の相対的静止期間に入る。
【００１４】
また、正常な血管新生は、創傷治癒の間および女性の生殖周期の一定の段階においても活性化される。不適切または病的な血管新生はいくつかの病態と関連があるとされてきており、それらの病態としては、各種網膜症；虚血性疾患；アテローム性動脈硬化症；慢性炎症性疾患；関節リウマチおよび癌が挙げられる。疾患における血管新生の役割は、例えば、Ｆａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１６：５４  ６６；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＯＴ  第２巻、第２号、１９９７年２月；Ｆｏｌｋｍａｎ、１９９５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７〜３１で検討されている。
【００１５】
さまざまな受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を間接的に促進するかもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている(Ｍｕｓｔｏｎｅｎ およびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ヒトのＦＬＫ−１の類似体は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結合するために、血管内皮細胞増殖因子受容体２(vascular endothelial cell growth factor receptor ２)またはＶＥＧＦＲ−２としても知られるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体(kinaseinsert domain-containing receptor)ＫＤＲである。最後に、この受容体のネズミのバージョンはまた、ＮＹＫとも呼ばれている(Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８(１)：１１〜１５,１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖と血管の形成および出芽に極めて重要な役割を果たすリガンド受容体のペアであり、それぞれ血管形成および血管新生と呼ばれる。
【００１６】
血管新生は血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは実はリガンドのファミリーからなる(ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０,１９９６）。ＶＥＧＦは、高い親和力の膜貫通のチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる同類のｆｍｓチロシンキナーゼ−１とを結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、各受容体は血管新生の異なる態様の一因となっていることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方Ｆｉｔ−１は細胞癒着と関連するもの等の非分裂促進機能を調節するようである。ＫＤＲの抑制はしたがって分裂を促進するＶＥＧＦの活動のレベルを調節する。実際に、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果により影響されやすいことが示されている(Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２,ｐｐ.８４１〜８４４,１９９３）。
【００１７】
固形腫瘍は、それ故、これらの腫瘍がその増殖を支えるために必要な血管の形成のための血管新生に依存するため、チロシンキナーゼ阻害薬により治療することができる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌腫が挙げられ、肺腺癌および小細胞腺癌を含む。さらなる例として、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子(例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ)の過剰発現または活性化が見られる癌腫が挙げられる。これらの癌腫としては膵臓癌および乳癌が挙げられる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、これらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症における網膜内またはその付近に生ずる血管新生作用の主な原因となる。
【００１８】
網膜内のこの血管増殖は視覚退化を最高にして失明に導く。眼のＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、霊長類における網膜静脈閉鎖症およびマウスにおける減少したｐＯ２レベル等の新血管新生をもたらす条件により上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼球内注射は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方における眼の新血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因とは関係なく、眼のＶＥＧＦを阻害することは、この疾患の治療に対して適切である。
【００１９】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子のＲａｓ、Ｒａｆ、Ｓｒｃおよび変異体ｐ５３(それらはすべて癌との闘いにおいて重要である）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でＶＥＧＦを発現し続けるものの、その抗体はそれらの分裂速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたＶＥＧＦは自己分泌分裂促進因子としては機能しない。ＶＥＧＦは、それ故そのパラ分泌血管内皮細胞の走化活性および分裂促進活性を通して血管新生を促進することによりインビボの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて、一般的にはよく血管新生されていないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から起こる腫瘍の数を減少する。
【００２０】
細胞質のチロシンキナーゼドメインを取り除くために切断されているが膜アンカーを保持しているマウスＫＤＲ受容体のホモログである、Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合コンストラクトのウイルス中の発現は、おそらく膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体との異種二量体形成の優勢な負のメカニズムによって、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。
【００２１】
ヌードマウスにおける固形腫瘍として通常は増殖する胚性幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合は検知される腫瘍を生じない。総合すれば、これらのデータは固形腫瘍の増殖におけるＶＤＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍の増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が全体的な病変の一部である疾患、例えば、炎症、糖尿病網膜血管新生、ならびにさまざまな形態の癌の治療に適している(Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.,３２４,ｐｐ.１〜８,１９９１）。
【００２２】
癌において固形腫瘍の増殖は血管新生に依存していることが明らかになっている。(Ｆｏｌｋｍａｎ,Ｊ.、Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、１９９０、８２、４〜６を参照)。したがって、前血管新生経路を標的とすることは、これらの領域の未だ対処されていない最大の医学的ニーズにおいて新たな治療方法を提供するために広く取り組まれている戦略である。
【００２３】
Ｒａｆは血管新生プロセスに関与している。内皮増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子ｂＦＧＦ）は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを介して受容体チロシンキナーゼ（例えばＶＥＧＦＲ−２）およびシグナルを活性化し、シグナルを送り、内皮細胞をアポトーシスから保護する（Ａｌａｖｉら、（２００３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ３０１、９４〜９６；Ｈｏｏｄ,Ｊ.Ｄ.ら、（２００２）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６、２４０４；Ｍｉｋｕｌａ,Ｍ.ら、（２００１）、ＥＭＢＯ  Ｊ.２０、１９５２；Ｈａｕｓｅｒ,Ｍ.ら、（２００１）、ＥＭＢＯ  Ｊ.２０、１９４０；Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら、（１９９７）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ.１６、２９３）。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞にとって本質的であり、一定の刺激に応答して上方制御され得る。そのような刺激の１つは低酸素状態であり、その場合、ＶＥＧＦ発現は腫瘍および関連する宿主組織の両方において上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２をその細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによって活性化する。これにより、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化とＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化が起こる。そのキナーゼドメインは、リン酸をＡＴＰからチロシン残基に移すように働き、その結果、血管新生の開始を最終的に引き起こすＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質に結合部位を提供する（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇ．、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、第５巻、第９０００１号、３〜１０、２０００年４月）。
【００２４】
癌において固形腫瘍の増殖は血管新生に依存していることが明らかになっている。(Ｆｏｌｋｍａｎ,Ｊ.、Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、１９９０、８２、４〜６を参照)。したがって、前血管新生経路を標的とすることは、これらの領域の未だ対処されていない最大の医学的ニーズにおいて新たな治療方法を提供するために広く取り組まれている戦略である。固形腫瘍の血管新生および血管形成に関与するチロシンキナーゼの役割に関心がもたれてきた。最近まで、この分野における最大の関心は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と、例えば血管内皮増殖因子受容体(群)（ＶＥＧＦＲ）と呼ばれるその受容体などの増殖因子に注目が集まっていた。ポリペプチドであるＶＥＧＦは、インビトロにおいては内皮細胞のためのマイトジェン因子であり、インビボにおいては血管新生応答を刺激する。また、ＶＥＧＦは不適切または病的な血管新生にも関係がある（Ｐｉｎｅｄｏ,Ｈ.Ｍ.ら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、第５巻、第９０００１号、１〜２、２０００年４月）。ＶＥＧＦＲ(群)はタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞増殖および分化の制御に関与しているタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する（Ａ.Ｆ.Ｗｉｌｋｓ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９０、２、９７〜１１１；Ｓ.Ａ.Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ、Ｄｅｖ.Ｓｕｐｐ.Ｉ、１９９３、５７〜６４；Ｊ.Ａ.Ｃｏｏｐｅｒ、Ｓｅｍｉｎ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ。、１９９４、５（６）３７７〜３８７；Ｒ.Ｆ.Ｐａｕｌｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎ.Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９５、７（４）、２６７〜２７７；Ａ.Ｃ.Ｃｈａｎ、Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９６、８（３）、３９４〜４０１）。
【００２５】
ＶＥＧＦに関する３種類のＰＴＫ受容体が同定されている：ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）；ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）。これらの受容体は血管新生に関与しており、シグナル伝達に関係している（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ，Ｔら、Ｊ.Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ.１９９５：１２９：８９５〜８９８）。
【００２６】
内皮細胞で主に発現される膜貫通受容体ＰＴＫであるＶＥＧＦＲ−２が特に重要である。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞にとって本質的であり、一定の刺激に応答して上方制御され得る。そのような刺激の１つは低酸素状態であり、その場合、ＶＥＧＦ発現は腫瘍および関連する宿主組織の両方において上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２をその細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによって活性化する。これにより、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化とＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化が起こる。そのキナーゼドメインは、リン酸をＡＴＰからチロシン残基に移すように働き、その結果、血管新生の開始を最終的に引き起こすＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質に結合部位を提供する（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇ．、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、第５巻、第９０００１号、３〜１０、２０００年４月）。
【００２７】
内皮特異的受容体チロシンキナーゼＴｉｅ−２（またはＴＩＥ−２）のリガンドであるアンジオポイエチン１（Ａｎｇ１）は、新規血管新生因子である（Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ、１９９６、８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.、１２：１６９８〜１７０７（１９９２）；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。その頭文字のＴｉｅ（ＴＩＥ）は、「ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを含有するチロシンキナーゼ」を表す。Ｔｉｅは、もっぱら血管内皮細胞および初期造血細胞中で発現する受容体のチロシンキナーゼの種類を同定するために用いられる。典型的には、Ｔｉｅ受容体キナーゼは、鎖間のジスルフィド結合により安定化されている細胞外の折り畳み単位からなるＥＧＦ様のドメインおよび免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインが存在することを特徴とする（Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、２３７：１５９〜１７２）。血管発生の初期段階に機能するＶＥＧＦとは異なり、Ａｎｇ１およびその受容体Ｔｉｅ−２は血管発生の後期に、即ち血管リモデリング（リモデリングとは、既存の血管系の退縮と新たな血管の形成を意味する）中に、および成熟中に機能する（Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ．Ｇ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９８、８３（３）：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ  ８７、１１７１〜１１８０（１９９６））。
【００２８】
内皮細胞（ＥＣ）および周皮細胞（ＰＣ）は、既存の血管からの成熟、新芽形成、架橋および成長と相互作用し、関与する（Ｊａｉｎ、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００３年６月；９（６）：６８５〜９３）。
【００２９】
Ａｎｇ１はＴｉｅ−２のアゴニストであるので、内皮細胞およびその形成を安定化または促進する。一方、Ａｎｇ２はＴｉｅ−２のアンタゴニストであるので、内皮細胞およびその形成を不安定にする。Ｔｉｅ−２はＶＥＧＦ制御によるＥＣ増殖をアンタゴナイズする。さもなければ、周皮細胞と相互作用するＥＣは安定化され、それ以上ＶＥＧＦに応答しない。
【００３０】
ＶＥＧＦレベルが低く（刺激に十分でない）、ＶＥＧＦＲ−２が活性でなければ、Ｔｉｅ−２阻害剤により血管退縮が起こるはずである。
【００３１】
それ故、Ｔｉｅ−２の阻害は、血管新生によって開始される周皮細胞との相互作用および新しい血管系の成熟を阻止する役目を果たし、それにより血管新生プロセスが阻止されることが予測される。さらに、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害はチロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を阻止する働きをするであろう。したがって、Ｔｉｅ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は腫瘍血管新生を妨げ、腫瘍増殖を遅延または根絶する働きをするはずである。
【００３２】
受容体チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有する多数の膜貫通受容体を含む。２０種類を上回る受容体チロシンキナーゼの異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと命名されているチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが属している。ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒが含まれるインスリンサブファミリーは、受容体チロシンキナーゼの別のサブファミリーである。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ、ならびにＦＬＫ−ＩＩが含まれる。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ−チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミリーは、その類似性により、両群が通常一緒に検討される。受容体チロシンキナーゼに関するより詳細な議論については、Ｐｌｏｗｍａｎらによる論文、ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４〜３３９、１９９４（その開示は引用により本明細書に援用するものとする）を参照されたい。
【００３３】
細胞質チロシンキナーゼも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫなどの多数のサブファミリーからなる。これらのサブファミリーはそれぞれ、種々の受容体にさらに分類される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最も大きなファミリーの１つである。これには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。Ｓｒｃ酵素サブファミリーは腫瘍形成と関連付けて議論されている。細胞質チロシンキナーゼのより詳細な議論については、Ｂｏｌｅｎによる論文、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５〜２０３１（１９９３）（その開示は引用により本明細書に援用するものとする）を参照されたい。
【００３４】
受容体チロシンキナーゼおよび細胞質チロシンキナーゼは、細胞の観点からシグナル伝達経路に関与しており、癌、乾癬、過剰免疫応答および自己免疫疾患などの様々な疾患に関連している。
【００３５】
ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）；ＶＥＧＲＦ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）が同定されているＶＥＧＦＲのこれら３種類のＰＴＫ（タンパク質チロシンキナーゼ）受容体のうち、ＶＥＧＦＲ−２が特に重要である。
【００３６】
よって、ヒトのキノーム（ｋｉｎｏｍｅ）［Ｍａｎｎｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９８、１９１２〜１９３４（２００２）］の一部である、キナーゼの種々のファミリーのうち、受容体チロシンキナーゼＫＤＲ（ＶＥＧＦ受容体２とも呼ばれる）は、ＶＥＧＦにより細胞外でライゲートされた場合に、内皮細胞の生存および増殖の刺激が可能となる。次いで、リガンド結合が細胞内のリン酸化現象、シグナル伝達カスケードを誘導し、最終的には増殖を誘導する［Ｚａｃｈａｒｙ  ＩＤｒｕｇｓ  ６、２２４〜２３１（２００３）］。このＫＤＲシグナル伝達の阻害が各種治療において試みられている［Ｒｏｓｅｎ  Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １０、３８２〜３９１（２００５）、Ｈｉｃｋｌｉｎ＆Ｅｌｌｉｓ、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｏｎｃ.２３、１０１１〜１０２７（２００５）、ＭｃＭａｈｏｎ、Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ５（ｓｕｐｐｌ  ５）３〜１０（２０００）］。内皮細胞の機能にとって重要な他のキナーゼおよびリガンドは、ＴＩＥ２キナーゼおよびアンジオポイエチン、ＰＤＧＦ受容体およびＰＤＧＦとＰＩＧＦ、エフリン受容体キナーゼおよびエフリン、とりわけＥｐｈＢ４およびエフリン−Ｂ２である。［Ｐｅｔｅｒｓ、Ｃｉｒｃ.Ｒｅｓ.８３、３４２〜３４３（１９９８）、Ｇａｌｅ＆Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ  Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３、１０５５〜１０６６（１９９９）、Ｐｉｅｔｒａｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３、４３９〜４４３（２００３）］。
【００３７】
腫瘍形成における血管形成および血管新生スイッチの分子メカニズムは、ＨａｎａｈａｎおよびＦｏｌｋｍａｎ  Ｃｅｌｌ  ８６、３５３〜３６４（１９９６）、Ｒｉｓａｕ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３８６、６７１〜６７４（１９９７）、Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏら、ＴＩＢＳ  ２２、２５１〜２５６（１９９７）、Ａｕｇｕｓｔｉｎ  Ｃｉｒｃ.Ｒｅｓ.８９、６４５〜６４７（２００１）、ＢｅｒｇｅｒｓおよびＢｅｎｊａｍｉｎ  Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｃａｎｃｅｒ  ３、４０１〜４１０（２００３）、Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  Ｎａｔｕｒｅ  ４３８、９３２〜９３６（２００５）により詳細に論じられている。血管パターン形成は、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼおよびエフリンリガンドにより、例えば、Ｅｐｈ  Ｂ４およびＥｐｈ  Ｂ１を介したエフリン−Ｂ２シグナル伝達により制御されている。ＥｐｈＢ４は、生後の血管新生期間に血管形態形成を調節する。［Ａｄａｍｓ  Ｓｅｍ．、Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｂｉｏ  １３、５５〜６０（２００２）、Ｅｒｂｅｒ  ＥＭＢＯ  Ｊ.２５、６２８〜６４１（２００６）］。
【００３８】
血管新生または血管形成によって形成される新生血管構造の成熟には、壁細胞（周細胞、平滑筋細胞）、細胞間マトリックスの生成、構造支持体用の血管壁の分化および血管機能の制御が必要である。それらのプロセスの制御、ならびに、内皮細胞とその壁細胞との相互作用にはいくつかのリガンドキナーゼのペア（例えば、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ１、Ｒ２、エフリンＢ２／ＥｐｈＢ４、ＰＤＧＦＲ／ＰＤＧＦＲβ、アンジオポイエチン／ＴＩＥ２、ＴＧＦβ／ＴＧＦβＲ−Ａｌｋ１／Ａｌｋ５）が関与している。血管構築、毛細管形成、新芽形成、安定化および不安定化、退行さえもこれらのキナーゼとリガンドの機能的バランスによって制御されている［Ｊａｉｎ、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.９、６８５〜６９３（２００３）、Ｓａｈａｒｉｎｅｎ、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ  １１１、１２７７〜１２８０（２００３）、ＲａｍｓａｕｅｒおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ  １１０、１６１５〜１６１７（２００２）］。
【００３９】
リンパ管形成は、ＶＥＧＦ受容体３およびそのリガンドのＶＥＧＦ  ＣとＤ、ならびにＴＩＥ２およびそのリガンドのアンジオポイエチン１、２によって制御される。ＶＥＧＦＲ３および／またはＴＩＥ２のシグナル伝達の阻害、その結果としてのリンパ管形成の阻害は、腫瘍細胞の転移を阻止する手段となり得る［Ｊｏｎｅｓ、Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.２、２５７〜２６７（２００１）］。
【００４０】
［ＦｅｒｒａｒａおよびＫｅｒｂｅｌ、Ｎａｔｕｒｅ  ４３８、９６７〜９７４（２００５）］に加えて、病的血管形成に関する情報全体からは、血管新生の阻害が癌および他の疾患の治療における有望な戦略であることが推測される。
適応症および病理、腫瘍の直接ターゲティング、抗血管新生による間接ターゲティング：
腫瘍増殖は、突然変異または他の遺伝的改変によるＲＴＫシグナル伝達の乱れによる無秩序な、即ち、自律的細胞増殖を特徴とし得る。シグナル伝達に関与する３２０００種のヒトコード遺伝子のうち、５２０種を超えるプロテインキナーゼと１３０種のプロテインホスファターゼがタンパク質リン酸化に対して統制的かつ可逆的な調節を示す。チロシンリン酸化およびセリン／トレオニンリン酸化について、選択性が確認されている。ヒトゲノムには９０種を超える公知のＰＴＫ遺伝子があり、５０種以上は２０種類のサブファミリーに分類されている膜貫通ＲＰＴＫをコードしており、３２種は１０種類のサブファミリーの細胞質非受容体ＰＴＫをコードしている。例えば、Ｔｒｋ  Ａは甲状腺癌および神経芽細胞腫において重要な役割を果たしており、ＥｐｈＢ２およびＢ４は癌で過剰表現され、ＡｘＩおよびＬｃｋは白血病で過剰表現される［Ｂｌｕｍｅ−ＪｅｎｓｅｎおよびＨｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  ４１１、３５５〜３６４（２００１）］。
【００４１】
血管新生（既存の血管からの新しい血管の発生）は、胚発生、器官形成および創傷治癒における血管発生で重要である。［Ｂｒｅｉｅｒ、Ｐｌａｃｅｎｔａ  ２１、Ｓｕｐｐｌ.Ａ、Ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｒ  Ｒｅｓ.１４、Ｓ１１〜Ｓ１５（２０００）。］
これら生理学的プロセスに加えて、血管新生は腫瘍増殖、転移および炎症にとっても重要であり、胸部、子宮頚部、子宮体（子宮内膜）、卵巣、肺、気管支、肝臓、腎臓、皮膚、口腔および咽頭、前立腺、膵臓、膀胱、血液細胞、結腸、直腸、骨、脳、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍のような疾患、乳癌、結腸直腸癌、神経膠腫、リンパ腫などが例として挙げられる疾患、ならびに慢性関節リウマチおよび乾癬などの炎症性疾患、または黄斑変性および糖尿病性網膜症などの眼科疾患のような疾患が生じる。
【００４２】
したがって、本発明の好ましい態様は、ＶＥＧＦＲ−２の活性の無秩序または混乱に関連のある疾患を予防および／または治療するためのＶＥＧＦＲ−２の制御、調整および／または阻害方法に関する。
【００４３】
さらに、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）経路もまたかなり重要である。ＳＡＰＫ（「ｊｕｎＮ末端キナーゼ」または「ＪＮＫ」とも呼ばれる）は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより制御される遺伝子の発現をもたらす、シグナル伝達経路において最後から２番目のステップを意味するタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝毒性損傷により損傷を受けたＤＮＡの修復に関与しているタンパク質をコードする遺伝子の転写に関係している。本願明細書に記載のように、細胞においてＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤は、ＤＮＡ修復を妨げ、電離放射線；シス−白金、ならびにＮ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソ−グアニジン（ＭＮＮＧ）およびメチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）などのアルキル化剤をはじめとする、ＤＮＡと架橋するか、さもなければＤＮＡを直接的に損傷する化学的薬剤；１−β−アラビノフラノシルシトシン（ＡｒａＣ）などのＤＮＡ鎖停止剤、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ならびにメトトレキセート（ＭＴＸ）および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのヌクレオシド類似体またはそのような類似体の前駆体をはじめとする、ＤＮＡ合成を妨害する薬剤など、ＤＮＡ損傷を誘発することにより作用する癌治療手段に対して細胞を感作させる。
【００４４】
好ましくは、ＳＡＰＫ経路もまた癌細胞をはじめとする特定細胞の分裂応答に関与している。例えば、その細胞表面にＥＧＦ受容体を発現するヒトＡ５４９腫瘍細胞は、ＥＧＦに対して分裂によって応答する。しかし、ＳＡＰＫ経路が細胞内でのドミナントネガティブｃ−ｊｕｎ突然変異体の発現により阻害されると、分裂応答（但し基礎増殖でないもの）は阻害される。したがって、癌治療手段に対する腫瘍細胞の感作に加えて、ＳＡＰＫ経路の阻害もまた、例えば、自己分泌増殖因子への応答における腫瘍細胞の有糸分裂誘発も遮断することができ、それにより、癌治療手段で治療を受けている個人に治療上の恩恵がもたらされる。さらに、ＳＡＰＫ経路は、様々な転写因子を活性化させることができ、そのうちの数種は、細胞成長および増殖に関与している。
【００４５】
ＳＡＰＫ経路は、遺伝毒性薬剤、例えば、紫外線照射および様々な癌治療手段に応答して活性化される（例えば、Ｄｅｒｉｊａｒｄｅｔら、Ｃｅｌｌ  ７６：１０２５〜１０３７（１９９４）；Ａｄｌｅｒら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７０：２６０７１〜２６０７７（１９９５）；ｖａｎ  Ｄａｍら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１４：１７９８〜１８１１（１９９５）；Ｋｈａｒａｂａｎｄａら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.、ＵＳＡ  ９３：６８９８〜６９０１（１９９６）を参照されたい）。ＳＡＰＫ（ＪＮＫ）は、セリン残基６３および７３でｃ−ｊｕｎをリン酸化する（Ｓｍｅａｌら、Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：４９４〜４９６（１９９１））。次いで、ＳＡＰＫ経路におけるｃ−ｊｕｎ活性化から逆に作用して、ＳＡＰＫはＳＡＰＫキナーゼ（ＳＡＰＫＫ；ＪＮＫＫ）のリン酸化により活性化されるが、ＳＡＰＫキナーゼはそれ自体、ＳＡＰＫＫキナーゼ（ＳＡＰＫＫＫ；ＪＮＫＫＫ；ＭＥＫＫ１とも呼ばれ、本明細書では「ＭＥＫＫ１」と称する；ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ２９６７１（これは、引用により本明細書に援用するものとする）、米国特許第５４０５９４１号明細書（これは、引用により本明細書に援用するものとする）を参照されたい）のリン酸化により活性化される。この経路のさらなるステップによりＭＥＫＫ１の活性化が先行し（Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ  ８７：５６５〜５７６（１９９６））、下記で述べるように、ＭＥＫＫ１も第２の経路のための分岐点として働く。
【００４６】
ＳＡＰＫ１（ＪＮＫ；ＳＡＰＫ１α１；ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．２２６３１８；また、米国特許第５５３４４２６号明細書（これは引用により本明細書に援用するものとする）も参照）、ＳＡＰＫ２（ＳＡＰＫ２α１；Ｕ３４８２１）およびＳＡＰＫ３（ＳＡＰＫ３α１；Ｕ３４８２０）、ならびに関連のアイソザイム、ＳＡＰＫ１α２（Ｕ３４８２２）、ＳＡＰＫ１β１（Ｕ３５００４）、ＳＡＰＫ１β２（Ｕ３５００５）、ＳＡＰＫ２β１（Ｕ３５００２）、ＳＡＰＫ２β２（Ｕ３５００３）およびＳＡＰＫ３α２（Ｕ３４８１９）（これらはそれぞれ、引用により本明細書に援用するものとする）をはじめとする、様々なＳＡＰＫが記載されている（Ｇｕｐｔａら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：２７６０〜２７７０（１９９６）を参照；さらにＣｕｅｎｄａら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１６：２９５〜３０５（１９９７）も参照）。細胞での１種または複数のＳＡＰＫの活性化は、ストレス後のＤＮＡ修復および細胞生存に関与している様々な遺伝子の発現の誘発に関連しており、これらには、ｃ−ｊｕｎ（Ｃｈｕら、Ｍｏｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.８：５９（１９９４））、ｐ２１（Ｗａｆ１／Ｃｉｐ１）（Ｅｌ−Ｄｅｉｒｙら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：２９１０（１９９５））、ＡＴＦ２、ＡＴＦ３（Ｇａｔｅｌｙら、Ｂｒｉｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ７０：１１０２（１９９４））、ＰＣＮＡ（Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１４：４２３３（１９９４））、サイクリン−Ａ、サイクリン−Ｄ１（Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ９：１２９５（１９９４））、サイクリン−ＧおよびＧＡＤＤ１５３（ＬｕｅｔｈｙおよびＨｏｌｂｒｏｏｋ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、５４：１９０２Ｓ（１９９４）：Ｇａｔｅｌｙら、上掲、１９９４）をコードする遺伝子が含まれる。
【００４７】
したがって、本明細書に記載したＳＡＰＫ経路を阻害する組成物は、癌細胞における増殖、成長またはＤＮＡ修復を阻害し、それによってそのような損傷を含む癌細胞を死滅させる可能性を高めるのに有用であり得る。
【００４８】
ｐ３８（またはＰ３８）（ＣＳＢＰまたはＲＫともいう）は、セリン／トレオニンマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）であり、これは前炎症性サイトカインを制御することが判明している。ｐ３８はリポ多糖類（ＬＰＳ）で処理した後にマウス単球内でチロシンリン酸化されるキナーゼとして初めて同定された。ｐ３８とサイトカインに対する細胞応答との結びつきは、Ｓａｋｌａｔｖａｌａ  Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、７８：１０３９〜１０４９（１９９４）によって初めて証明されたが、著者らはＩＬ−１がタンパク質キナーゼカスケードを活性化し、それが結果的に、おそらくはマイトジェン活性化タンパク質活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２）により小型の熱ショックタンパク質であるＨｓｐ２７のリン酸化を引き起こすことを示した。精製キナーゼに由来するペプチド配列の分析から、これはマウス単球でＬＰＳにより活性化されたｐ３８ＭＡＰＫに関連していることが示唆された、Ｈａｎ，Ｊら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５：８０８〜８１１（１９９４）。同時に、ｐ３８ＭＡＰＫは、それ自体が紫外線への曝露および浸透圧衝撃をはじめとする様々な細胞ストレスに応答して上流キナーゼにより活性化されることが判明し、Ｈｓｐ２７を直接的にリン酸化するキナーゼのアイデンティティは、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２と確認された、Ｒｏｕｓｅ，Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、７８：１０２７〜１０３７（１９９４）。次いで、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍの研究者らが、ｐ３８ＭＡＰＫは、ＬＰＳ攻撃されたヒト単球からのＴＮＦ産生を阻害する一連のピリジニルイミダゾール化合物の分子標的であることを示した、Ｌｅｅ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３７２：７３９〜７４６。これは鍵となる重要な発見であり、ｐ３８ＭＡＰＫの多数の選択的阻害剤の開発とサイトカインシグナル伝達におけるその役割の解明につながった。
【００４９】
現在、それぞれ個別の遺伝子によりコードされている複数の形態のｐ３８ＭＡＰＫ（α、β、γ、δ）が、浸透圧ストレス、紫外線およびサイトカイン媒介性現象をはじめとする様々な刺激に対する細胞応答に関与しているキナーゼカスケードの一部を形成することが知られている。これら４種類のｐ３８のアイソフォームは、細胞内シグナル伝達の異なる態様を制御していると考えられる。その活性化は、他のキナーゼおよび転写因子を含む下流基質をリン酸化することによりＴＮＦ−α  ｐ３８機能のような前炎症サイトカインを合成および産生させるシグナル伝達現象のカスケードの一部である。ｐ３８キナーゼを阻害する薬剤は、インビトロおよびインビボモデルにおいて、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１βをはじめとする（但し、これらに限定されるものではない）サイトカインの産生を遮断することが明らかになっている；Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８：１〜６０（２００１）。
【００５０】
末梢血単球（ＰＢＭＣ）は、インビトロでリポ多糖類（ＬＰＳ）により刺激されると、前炎症性サイトカインを発現および分泌することが判明している。ＬＰＳで刺激する前にＰＢＭＣをそのような化合物で予め処理すると、ｐ３８阻害剤はこの作用を有効に遮断する、Ｌｅｅ，Ｊ.Ｃ.ら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０：８３５〜８４３（１９８８）。炎症性疾患の動物モデルにおけるｐ３８阻害剤の効力は、これらの阻害剤の作用を説明することができる、基礎機序の研究を促している。ＩＬ−１およびＴＮＦに対する細胞応答におけるｐ３８の役割が、ピリジニルイミダゾール阻害剤を用いて炎症性応答に関する多数の細胞系で研究されている：内皮細胞およびＩＬ−８（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ,Ｓ.ら、Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.、２９３：３７０〜３７５（２００１））、線維芽細胞およびＩＬ−６／ＧＭ−ＣＳＦ／ＰＧＥ２（Ｂｅｙａｅｒｔ,Ｒ.ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１５：１９１４〜１９２３（１９９６））、好中球およびＩＬ−８（Ａｌｂａｎｙａｎ,Ｅ.Ａ.ら、Ｉｎｆｅｃｔ.Ｉｍｍｕｎ.、６８：２０５３〜２０６０（２０００））、マクロファージおよびＩＬ−１（Ｃａｉｖａｎｏ,Ｍ.およびＣｏｈｅｎ,Ｐ.、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.、１６４：３０１８〜３０２５（２０００））、ならびに平滑筋細胞およびＲＡＮＴＥＳ（Ｍａｒｕｏｋａ,Ｓ.ら、Ａｍ.Ｊ.Ｒｅｓｐｉｒ.Ｃｒｉｔ.ＣａｒｅＭｅｄ。、１６１：６５９〜６６８（１９９９））。多くの疾患の破壊作用は、前炎症性サイトカインの過剰産生により引き起こされる。ｐ３８阻害剤は、この過剰産生を制御するの能力により疾患調整剤の優れた候補となっている。したがって、ｐ３８阻害剤は、好ましくは、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌、自己免疫疾患の治療に、さらに他のサイトカイン媒介性疾患の治療に有用である。
【００５１】
Ｂｒａｆ遺伝子に標的破壊のあるマウスは、成長中に血管欠損により死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ,Ｌ.ら、１９９７、Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １６、２９３〜２９６頁）。これらのマウスは、血管系の形成において欠損を示し、血管新生においては、例えば、血管拡張および分化内皮細胞のアポトーシス死の増大を示す。
【００５２】
シグナル伝達経路を同定し、他のシグナル伝達経路とのクロストークを検出するための適切なモデルまたはモデル系は多くの科学者により開発されている。例えば、細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３）およびトランスジェニック動物モデル（例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２）である。シグナル伝達カスケードにおける特定のステップを試験するには、妨害化合物をシグナル調整に用いることができる（例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．、２０００、３５１、９５〜１０５）。また本発明による化合物は、動物および／または細胞培養モデルで、または本出願に挙げられている臨床的障害のいずれかにおいて、キナーゼ依存性シグナル伝達経路の試験用試薬として使用することもできる。
【００５３】
キナーゼ活性の測定は、当業者が実施可能な周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６、３９９、３、３３３〜８頁）またはミエリン塩基性タンパク質を使用するキナーゼ活性検出の一般的試験系は、文献に詳しく記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．およびＧｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ.、Ｊ.Ｒ.１９９２  Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁）。
【００５４】
キナーゼ阻害剤の同定には、様々なアッセイ系を利用することができる（例えば、Ｗａｌｔｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３、２；２５９〜２６６頁を参照されたい）。例えば、シンチレーション近接アッセイ（例えば、Ｓｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９）またはフラッシュプレートアッセイでは、基質としてのタンパク質またはペプチドとγＡＴＰとの放射性リン酸化反応を測定することができる。阻害剤化合物の存在下では、シグナルは検出されないか、低い放射性シグナルが検出される。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）技術および蛍光偏光（ＦＰ）技術がアッセイ法に有用である（例えば、Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。
【００５５】
他の非放射性ＥＬＩＳＡベースのアッセイ法は、特異的ホスホ抗体（ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢはリン酸化基質にのみ結合する。この結合は、二次的ペルオキシダーゼ複合抗体を用いて検出することができ、例えば化学発光により測定される（例えば、Ｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、２００２、３６６、９７７〜９８１）。
【００５６】
国際公開第０２／４４１５６号には、Ｔｉｅ−２および／またはＶＥＧＦＲ２阻害剤としてベンズイミダゾール誘導体が記載されている。国際公開第９９／３２４３６号には、Ｒａｆ−キナーゼ阻害剤として置換フェニル尿素誘導体が記載されている。国際公開第０２／０６２７６３号および国際公開第０２／０８５８５７号には、ｒａｆキナーゼ阻害剤としてのキノリン−、イソキノリン−およびピリジルまたはフェニル尿素誘導体が記載されている。国際公開第０２／８５８５９号には、ヘテロアリール尿素がｐ３８キナーゼ阻害剤として記載されている。国際公開第００／４２０１２号および国際公開第００／４１６９８号には、それぞれ、ｒａｆキナーゼ阻害剤およびｐ３８キナーゼ阻害剤としてω−カルボキシアリール−ジフェニル−尿素が記載されている。さらに、アリールおよびヘテロアリール置換されている尿素がｒａｆキナーゼ阻害剤として国際公開第９９／３２４５５号に、ｐ３８キナーゼ阻害剤として国際公開第９９／３２１１０号にそれぞれ記載されている。さらに、ジフェニル尿素誘導体が国際公開第９９／３２４６３号および国際公開第９９／３２１１１号により公知である。
【発明の開示】
【００５７】
本発明は、好ましくはキナーゼ阻害剤であり、さらに好ましくは本明細書で定義した１種または複数のキナーゼの阻害剤である、アリールおよび／またはヘテロアリール誘導体を含む、通常、Ｎ−オキシドと記載されている化合物を提供する。この阻害剤は、好ましくは、１種または複数のキナーゼ経路の阻害が、例えば１種または複数のキナーゼが媒介している腫瘍および／または癌細胞増殖の治療に適応とされる、ヒトまたは家畜に使用するための医薬組成物において有用である。特に、本化合物は、好ましくは、ヒトまたは動物の固形腫瘍（例えばマウスの癌）の治療で有用である。というのは、これらの癌の進行がそれぞれのシグナル伝達カスケードに依存しているため、前記１種または複数のカスケードを中断することによる、即ち、前記１種または複数のキナーゼを阻害することによる治療を受けやすい。したがって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、１種または複数のキナーゼ経路の媒介による疾患、特に癌、好ましくは固形癌、例えば、癌腫（例えば肺癌、膵癌、甲状腺癌、膀胱癌または結腸癌）、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）、病的血管新生および転移性細胞遊走を治療するために投与することができる。さらに、本化合物は、好ましくは、とりわけ補体活性依存性慢性炎症（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、（２００２）、Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｓ．、２４：１９１：１９９）およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全症ウイルス１型）誘発免疫不全症（Ｐｏｐｉｋら、（１９９８）、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７２：６４０６〜６４１３）および感染症、Ａ型インフルエンザウイルス（Ｐｌｅｓｃｈｋａ，Ｓ．ら、（２００１）、Ｎａｔ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ、３（３）：３０１〜５）およびヘリコバクターピロリ感染（Ｗｅｓｓｌｅｒ,Ｓ.ら、（２００２）、ＦＡＳＥＢ  Ｊ。、１６（３）：４１７〜９）の治療で有用である。
【００５８】
したがって、本発明の主題は式ＩのＮ−オキシドならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩およびあらゆる比の混合物を含む互変異性体および立体異性体、より好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である：
【００５９】
【化１】
2009533362.tif 000003
【００６０】
（式中、
Ａｒ１、Ａｒ２は、相互に独立に、５から１４個の炭素原子を含む不飽和または芳香族環状炭化水素、ならびに２から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１種または複数のヘテロ原子、好ましくは１から５個のヘテロ原子とを含有する不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ４は、式（Ｘ−Ａｒ３）α−（Ｒ１０）ｒの残基から独立に選択され、ここで、
Ａｒ３は、Ａｒ１および／またはＡｒ２に関して示した意味から独立に選択され、
αは、０、１または２であり、
Ｒ１０は、Ｒ８およびＲ９に関して示した意味から独立に選択され、
ｒは、０、１、２、３、４または５であり；
ｚは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ７は、窒素原子を介してＡｒ１に直接結合している窒素含有複素環部分であり、前記窒素含有複素環部分は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３から独立に選択され、ここで、
Ｈｅｔ１は、１から４個の窒素原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１個または２個の追加ヘテロ原子を含有していてもよい５、６または７個の環原子を含む不飽和または芳香族複素環残基であり、この場合、前記不飽和または芳香族複素環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｈｅｔ２は、３から１０個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和、不飽和または芳香族二環残基であり、この場合、前記二環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｈｅｔ３は、２から６個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環残基であり、この場合、前記単環残基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６１】
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−Ｒ１１、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ１３、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＨ２ＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＯＣＮ（ＣＨ２）ｎＮＣＯ、Ｈｅｔ９、ＯＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群から選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６は、いずれの場合もそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ７および（ＣＨ２）ｍＨｅｔ９からなる群から選択されるか、あるいはＮＲ１１Ｒ１２では、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有していてもよく、この場合、前記複素環残基は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３、Ｒ１４は、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ８および（ＣＨ２）ｍＨｅｔ９からなる群から選択される。
【００６２】
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ７、Ａｒ８は、相互に独立に、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、これは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ９は、好ましくは１から３個のヘテロ原子、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有し、ここで、ヘテロ原子は好ましくはＮ、ＯおよびＳから、さらに好ましくはＮおよびＯから選択される飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、この場合、前記複素環残基は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６は、独立に、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ２）ｍＡｒ６からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ６は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５または６員環の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、相互に独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは、相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２１、Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）２から選択され、ここで、
Ｒ２１は、独立に、Ｒ１３、Ｒ１４に関して示した意味から選択され、
Ｒ２２は、独立に、Ｒ１１、Ｒ１２に関して示した意味から選択され、
ａは、１、２または３、好ましくは１または２であり、
ｇは、１、２または３、好ましくは１または２であり、
ｐは、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される）。
【００６３】
好ましくは、本発明はまた、本発明によるＮ−オキシドのプロドラッグおよび／または代謝産物に関する。
【００６４】
本発明によるＮ−オキシドは、好ましくは、１個または複数の、とりわけ１、２または３個の窒素原子、例えば、尿素基の１個または複数の窒素原子、Ａｒ１中に含有されていてもよい１個もしくは複数の窒素原子、Ａｒ２中に含有されていてもよい１個もしくは複数の窒素原子、および／または残基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ４中に含有されていてもよい１個もしくは複数の窒素原子は、それぞれのＮ−オキシド基に酸化される、式Ｉの角括弧中に示したビスアリール尿素化合物である。
【００６５】
したがって、構造の周囲の用語「［  ］（＋）ａ（Ｏ−）ａ」とは、角括弧内の構造が１回Ｎ−オキシド化されるか（ａ＝１の場合）、２回Ｎ−オキシド化されるか（ａ＝２の場合）、あるいは３回Ｎ−オキシド化される（ａ＝３の場合）ことを意味する。よって、角括弧内の構造の特定部位に既にＮ−オキシド部分を含む構造の周囲の用語「［  ］（＋）ｂ（Ｏ−）ｂ」とは、それぞれのＮ−オキシドが、特定の部位の１個以外にさらなるＮ−オキシド基を含まない（ｂ＝０の場合）ことを意味するか、あるいは、特定の部位の１個以外にもう１つのＮ−オキシド基を含んでいる（ｂ＝１の場合）ことを意味するか、あるいは、特定の部位の１個以外に２個以上のＮ−オキシド基を含んでいる（ｂ＝２の場合）ことを意味する。またｂ＝０の場合、用語「（＋）ｂ（Ｏ−）ｂ」は実際的意味を有さないため、角括弧の周囲の用語には意味がないか、あるいは機能のないことを表す。したがって、ｂ＝０の場合、本発明による化合物は、構造または式を単独で、その周囲に角括弧／用語を記載しないで十分に特徴付けるのが好ましい。
【００６６】
さらに好ましくは、本発明によるＮ−オキシドは、それぞれのＮ−オキシド基へ酸化される１個または複数の窒素原子が第二級アミノ基、さらに好ましくは第三級アミノ基、例えば脂肪族第三級アミノ基、オレフィン族第三級アミノ基および芳香族第三級アミノ基などである、上で定義したＮ−オキシドである。
【００６７】
したがって、本発明による好ましいＮ−オキシドは、そのような脂肪族第三級アミノ基、オレフィン族第三級アミノ基および／または芳香族第三級アミノ基から誘導され得る少なくとも１個の第四級Ｎ−オキシド基を有する、上で定義したＮ−オキシドである。
【００６８】
しかし、用語「Ｎ−オキシド」には、対応する互変体構造体、例えばヒドロキシルアミンなどを含むことを意味すると理解されたい。したがって、例えば、Ｎ−オキシド化基「ピリジン−１−オキシド」（本発明による第四級Ｎ−オキシド基の一例）は、当技術分野で１−オキソ−ピリジンおよび１−ヒドロキシ−ピリジンなどと呼ばれるそれらの構造体を含むことを意味する。好ましくは、同様に、本発明によるすべてのＮ−オキシド基またはＮ−オキシド化基にそれぞれ同様の原則が当てはまる。−ＮＨ−基のＮ−オキシド（例えば尿素部分の−ＮＨ−基の１つ）は、それぞれのＮ−オキシド形態（−ＨＮ＋（Ｏ−）−）、またはヒドロキシルアミン（即ち、−Ｎ（ＯＨ）−）形態のいずれかで記載することができ、これらは相互に互変異性型である。第一級アミンおよび第二級アミンのＮ−オキシドの場合、ヒドロキシルアミン形態は一様に安定性の高い互変異性型である。しかし、これらのすべての形態は、好ましくは本発明の範囲内である。
【００６９】
好ましくは、本発明による化合物は、４−（４−｛３−［４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド以外であり、好ましくはその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体以外である。
【００７０】
本発明による化合物では、Ｈｅｔ３は、好ましくは非置換および／または置換スクシンイミジル以外である。
【００７１】
本発明による化合物では、Ｈｅｔ３は、さらに好ましくは非置換スクシンイミジル以外である。
【００７２】
本発明による化合物では、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９は、好ましくは非置換および／または置換スクシンイミジル以外である。
【００７３】
本発明による化合物では、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９は、好ましくは非置換スクシンイミジル以外である。
【００７４】
本発明による化合物では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＨｅｔ９は、さらに好ましくは非置換および／または置換スクシンイミジル以外である。
【００７５】
本発明による化合物では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＨｅｔ９は、さらに好ましくは非置換スクシンイミジル以外である。
【００７６】
これに関連して、スクシンイミジルという用語は、好ましくは、スクシンイミドイル、２，５−ジオキソ−ピロリジニルおよび／または２，５−ピロリジンジオニルを意味し、さらに好ましくは、スクシンイミドイル、スクシンイミド−１−イル、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルおよび／または２，５−ピロリジンジオン−１−イルを意味する。これに関連して、スクシンイミド−１−イル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ−１−ｙｌ）、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル（２，５−Ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）および／または２，５−ピロリジンジオン−１−イル（２，５−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｄｉｏｎ−１−ｙｌ）という用語は、好ましくはそれぞれ、スクシンイミド−１−イル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ−１−ｙｌ）、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル（２，５−Ｄｉｏｘｏ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）および／または２，５−ピロリジンジオン−１−イル（２，５−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｄｉｏｎｅ−１−ｙｌ）という用語と同等と見なされる。さらにこれに関連して、スクシンイミドイル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｏｙｌ）およびスクシンイミド−１−イル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｏ−１−ｙｌ）という用語は、好ましくはそれぞれ、スクシンイミジル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）およびスクシンイミド−１−イル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ−１−ｙｌ）という用語と同等と見なされる。
【００７７】
本明細書で使用される用語の「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、用語の「治療有効量」とは、そのような量を投与されていない対応する被験者と比較した場合、疾患、障害、または副作用の改良された治療、回復、予防または改善、あるいは疾患または障害の進行程度の低下をもたらす任意の量を意味する。その用語はまた、正常な生理機能を高めるのに有効な量もその範囲に含める。
【００７８】
本明細書で使用される用語の「アルキル」とは、好ましくは、１個から１２個の炭素原子を有しており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、多重置換が可能な直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用される用語の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、好ましくは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を意味する。本発明で有用な分岐鎖または直鎖の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用される用語の「アルキレン」とは、好ましくは、１個から１０個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、多重置換が可能な直鎖または分岐鎖二価炭化水素基を意味する。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、これらに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用される用語の「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」とは、好ましくは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子をそれぞれ含有する、上で定義したアルキレン基を意味する。本発明で有用な「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンが挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される用語の「ハロゲン」または「ｈａｌ」とは、好ましくは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される用語の「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」とは、好ましくは、少なくとも１個のハロゲン（ハロゲンは、本明細書で定義した通りである）で置換されている、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する、上で定義したアルキル基を意味する。本発明で有用な分岐鎖または直鎖の「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基の例としては、これらに限定されるものではないが、１個または複数のハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素で独立に置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、好ましくは、３から７個の炭素原子を有している非芳香族環状炭化水素であって、それは、結合の媒体となり得るＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーを含んでいてもよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、上で定義した通りである。例示的な「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」基としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。また、本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」には、好ましくは、１または２個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されており、アルキル、＝Ｏ、＝Ｓおよび置換もしくは非置換イミノ基から好ましくは選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい、上で定義したシクロアルキル基から好ましくは選択される飽和複素環基も含まれる。
【００８５】
本明細書で使用される用語の「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン」とは、３から７個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたは低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、多重置換が可能な非芳香族脂環式二価炭化水素基を好ましくは意味する。本明細書で使用される「シクロアルキレン」の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル−１,１−ジイル、シクロプロピル−１,２−ジイル、シクロブチル−１,２−ジイル、シクロペンチル−１,３−ジイル、シクロヘキシル−１,４−ジイル、シクロヘプチル−１,４−ジイル、またはシクロオクチル−１,５−ジイルなどが挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用される用語の「複素環（式）」または「ヘテロシクリル」とは、好ましくは、不飽和度が１またはそれ以上であり、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子置換を含有しており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、多重置換が可能な、３から１２員の複素環を意味する。そのような環は、１個または複数の他の「複素環」環（群）またはシクロアルキル環（群）に縮合されていてもよい。「複素環」部分の例としては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される用語の「ヘテロシクリレン」とは、好ましくは、不飽和度が１またはそれ以上であり、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される１個または複数のヘテロ原子置換を含有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたは低級ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、多重置換が可能な、３から１２員の複素環二端遊離基を意味する。そのような環は、１個または複数のベンゼン環に、または１個または複数の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環に縮合されていてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン−２,５−ジイル、モルホリン−２,３−ジイル、ピラン−２,４−ジイル、１,４−ジオキサン−２,３−ジイル、１,３−ジオキサン−２,４−ジイル、ピペラジン−２,４−ジイル、ピペリジン−１,４−ジイル、ピロリジン−１,３−ジイル、モルホリン−２,４−ジイルなどが挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用される用語の「アリール」とは、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環を意味するか、あるいは１個または複数の置換されていてもよいベンゼン環に縮合し、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を形成する、置換されていてもよいベンゼン環系を意味する。例示的な任意の置換基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールが挙げられ、多重置換が可能である。「アリール」基の例としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにこれらの置換誘導体が挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用される用語の「アリーレン」とは、好ましくは、ベンゼン環二端遊離基を意味するか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択される置換基によって置換されていてもよい、多重置換が可能な、１個または複数の置換されていてもよいベンゼン環に縮合されているベンゼン環系二端遊離基を意味する。「アリーレン」の例としては、これらに限定されるものではないが、ベンゼン−１,４−ジイル、ナフタレン−１,８−ジイル、アントラセン−１,４−ジイルなどが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される用語の「アラルキル」とは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカー（ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書で定義した通りである）を介して結合している、本明細書で定義したアリール基またはヘテロアリール基を意味する。「アラルキル」の例としては、これらに限定されるものではないが、ベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソオキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルエチルが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリール」とは、好ましくは、単環式で５から７員の芳香環を意味するか、あるいは２個のそのような単環式の５から７員の芳香環を含む縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、１個または複数の窒素、硫黄および／または酸素のへテロ原子を含有し、この場合、Ｎ−オキシドおよび硫黄酸化物および二酸化物が許容可能なヘテロ原子置換であって、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される最大３個のメンバーで置換されていてもよく、多重置換が可能である。本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびこれらの置換型が挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリーレン」とは、好ましくは、５から７員の芳香環二端遊離基を意味するか、あるいは１個または複数の窒素、酸素、または硫黄のへテロ原子を含有し、この場合、Ｎ−オキシドおよび一酸化硫黄および二酸化硫黄が許容可能なヘテロ原子置換であって、かつ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルによって置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルによって置換されていてもよいカルバモイル、アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、多重置換が可能な、多環式複素環芳香環二端遊離基を意味する。多環式芳香族環系二端遊離基では、１個または複数の環が１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい。本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２,５−ジイル、チオフェン−２,４−ジイル、１,３,４−オキサジアゾール−２,５−ジイル、１,３,４−チアジアゾール−２,５−ジイル、１,３−チアゾール−２,５−ジイル、ピリジン−２,４−ジイル、ピリジン−２,３−ジイル、ピリジン−２,５−ジイル、ピリミジン−２,４−ジイル、キノリン−２,３−ジイルなどである。
【００９３】
本明細書で使用される用語の「アルコキシ」は、好ましくは、基ＲａＯ−（式中、Ｒａは上で定義したアルキルである）を意味し、用語の「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、好ましくは、アルキル部分が、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。本発明で有用な例示的なＣ１〜Ｃ６アルコキシ基としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用される用語の「ハロアルコキシ」は、好ましくは、基ＲａＯ−（式中、Ｒａは上で定義したハロアルキルである）を意味し、用語の「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」とは、好ましくは、ハロアルキル部分が、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したハロアルコキシ基を意味する。本発明で有用な例示的なＣ１〜Ｃ６アハロアルコキシ基としては、これらに限定されるものではないが、１個または複数のハロ基によって置換されているメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ、例えばトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００９５】
本明細書で使用される用語の「アラルコキシ」とは、好ましくは、基ＲＣＲＢＯ−（式中、ＲＢは上で定義したアルキルであり、ＲＣは上で定義したアリールである）を意味する。
【００９６】
本明細書で使用される用語の「アリールオキシ」とは、好ましくは、基ＲＣＯ−（式中、ＲＣは上で定義したアリールである）を意味する。
【００９７】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルファニル」とは、好ましくは、基ＲＡＳ−（式中、ＲＡは上で定義したアルキルである）を意味し、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル」とは、好ましくは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルファニル基を意味する。
【００９８】
本明細書で使用される用語の「ハロアルキルスルファニル」とは、好ましくは、基ＲＤＳ−（式中、ＲＤは上で定義したハロアルキルである）を意味し、用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルファニル」とは、好ましくは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したハロアルキルスルファニル基を意味する。
【００９９】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルフェニル」とは、好ましくは、基ＲＡＳ（Ｏ）−（式中、ＲＡは上で定義したアルキルである）を意味し、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェニル」とは、好ましくは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルフェニル基を意味する。
【０１００】
本明細書で使用される用語の「アルキルスルホニル」とは、好ましくは、基ＲＡＳＯ２−（式中、ＲＡは上で定義したアルキルである）を意味し、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」とは、好ましくは、アルキル部分が少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含有する本明細書で定義したアルキルスルホニル基を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される用語の「オキソ」とは、好ましくは、基＝Ｏを意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される用語の「メルカプト」とは、好ましくは、基−ＳＨを意味する。
【０１０３】
本明細書で使用される用語の「カルボキシ」とは、好ましくは、基−ＣＯＯＨを意味する。
【０１０４】
本明細書で使用される用語の「シアノ」とは、好ましくは、基−ＣＮを意味する。
【０１０５】
本明細書で使用される用語の「シアノアルキル」とは、好ましくは、基−ＲＢＣＮ（式中、ＲＢは上で定義したアルキレンである）を意味する。本発明で有用な例示的な「シアノアルキル」基としては、これらに限定されるものではないが、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。
【０１０６】
本明細書で使用される用語の「アミノスルホニル」とは、好ましくは、基−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される用語の「カルバモイル」とは、好ましくは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用される用語の「スルファニル」とは、基−Ｓ−を意味するものとする。
【０１０９】
本明細書で使用される用語の「スルフェニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）−を意味するものとする。
【０１１０】
本明細書で使用される用語の「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２−または−ＳＯ２−を意味するものとする。
【０１１１】
本明細書で使用される用語の「アシル」とは、好ましくは、基ＲＦＣＯ−（式中、ＲＦは本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を意味する。
【０１１２】
本明細書で使用される用語の「アロイル」とは、好ましくは、基ＲＣＣ（Ｏ）−（式中、ＲＣは本明細書で定義したアリールである）を意味する。
【０１１３】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイル」とは、好ましくは、基ＲＥＣ（Ｏ）−（式中、ＲＥは本明細書で定義したヘテロアリールである）を意味する。
【０１１４】
本明細書で使用される用語の「アルコキシカルボニル」とは、好ましくは、基ＲＡＯＣ（Ｏ）−（式中、ＲＡは本明細書で定義したアルキルである）を意味する。
【０１１５】
本明細書で使用される用語の「アシルオキシ」とは、好ましくは、基ＲＦＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、ＲＦは本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）を意味する。
【０１１６】
本明細書で使用される用語の「アロイルオキシ」とは、好ましくは、基ＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、ＲＣは本明細書で定義したアリールである）を意味する。
【０１１７】
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイルオキシ」とは、好ましくは、基ＲＥＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、ＲＥは本明細書で定義したヘテロアリールである）を意味する。
【０１１８】
本明細書で使用される用語の「カルボニル」または「カルボニル部分」とは、好ましくは、基Ｃ＝Ｏを意味する。
【０１１９】
本明細書で使用される用語の「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」とは、好ましくは、基Ｃ＝Ｓを意味する。
【０１２０】
本明細書で使用される用語の「アミノ」または「アミノ基」または「アミノ部分」とは、好ましくは、基ＮＲＧＲＧ’を意味し、ここでＲＧおよびＲＧ’は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲＧおよびＲＧ’の両方が水素である場合、ＮＲＧＲＧ’はまた、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」を意味する。ＲＧおよび／またはＲＧ’が水素以外である場合、ＮＲＧＲＧ’はまた、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」を意味する。
【０１２１】
本明細書で使用される用語の「イミノ」または「イミノ部分」とは、基Ｃ＝ＮＲＧを好ましくは意味し、ここでＲＧは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。ＲＧが水素である場合、Ｃ＝ＮＲＧはまた「非置換イミノ部分」を意味する。ＲＧが水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲＧはまた「置換イミノ部分」を意味する。
【０１２２】
本明細書で使用される用語の「不飽和」は、好ましくはエチレン性不飽和を意味する。
【０１２３】
本明細書で使用される用語の「基」、「残基」および「ラジカル」または「基群」、「残基群」および「ラジカル群」は、当技術分野で慣用となっているように、それぞれ、通常同義語として用いられる。
【０１２４】
本明細書で使用される用語の「〜されていてもよい」とは、続いて記されている１つまたは複数の内容が起こっても起こらなくてもよく、起こる内容および起こらない内容の両方が含まれることを意味する。
【０１２５】
本明細書で使用される用語の「生理学的に機能する誘導体」とは、本発明の化合物の医薬品として許容される任意の誘導体、例えば、哺乳動物に投与された場合、本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接的または間接的に）提供することができるエステルまたはアミドを好ましくは意味する。そのような誘導体は、必要以上の実験を行わなくとも、それが生理学的に機能する誘導体について教示する範囲内において、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（本明細書に引用により援用するものとする）の教示を参照することにより当業者には明らかである。
【０１２６】
本明細書で使用される用語の
本明細書で使用される用語の「溶媒和物」とは、溶質（本発明においては、式Ｉの化合物またはその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）および溶媒により形成される各種の化学量論組成の複合体である。本発明の目的におけるそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げることはないであろう。適当な溶媒の例としては、これらに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適当な薬学的に許容される溶媒としては、これらに限定されるものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【０１２７】
本明細書で使用される用語の「置換（された）」とは、示した１個または複数の置換基による置換を意味し、特に明記しない限り多重置換が可能である。
【０１２８】
本明細書に記載されている特定の化合物は、１個または複数のキラル原子を含んでいてもよく、さもなければ、通常は鏡像異性体および／またはジアステレオマーである２種以上の立体異性体として存在してもよい。
【０１２９】
したがって、本発明の化合物としては、立体異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、ならびに精製した立体異性体、特に精製した鏡像異性体または立体異性体の濃厚な混合物、特に鏡像異性体の濃厚な混合物を含む。また、本発明の範囲に含まれるものとしては、上の式Ｉによって表される化合物の個々の異性体ならびにその完全なまたは部分的な平衡混合物がある。本発明はまた、１個または複数のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての、上の式により表される化合物の個々の異性体も対象とする。また、式Ｉの化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物が、式Ｉの化合物、好ましくはそれに相当する式およびサブ式の化合物の範囲に含まれるものと理解されたい。
【０１３０】
得られたラセミ化合物は、それ自体は公知の方法によって機械的または化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によりラセミ混合物から好ましくは形成する。適当な分割剤の例は、光学活性酸、例えば酒石酸のＤ型およびＬ型、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、乳酸など、または各種の光学活性カンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸などである。また、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる鏡像異性体分割が有利であり、適当な溶離液の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【０１３１】
また、ジアステレオマーの分割は、標準的な精製方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出などにより行うことができる。
【０１３２】
式Ｉの光学活性化合物を、上記の方法により、既に光学活性である出発材料を用いて得ることも勿論可能である。
【０１３３】
他に明示しない限り、式Ｉの化合物への言及は、好ましくは、式Ｉ’、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、および／またはＩ’’’’の化合物への言及も含むものと理解されたい。他に明示しない限り、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’およびＩ’’’’の化合物への言及は、好ましくは、それに対応するサブ式、例えばサブ式Ｉ.１からＩ.２０、好ましくは式ＩａからＩｚへの言及も含むものと理解されたい。また、使用および組成物をはじめとする以下の実施形態は、式Ｉに関連して記載されているが、好ましくは、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’および／またはＩ’’’’ならびに／あるいはサブ式Ｉ.１からＩ.２０、好ましくは式ＩａからＩｚにも適用できることを理解されたい。
【０１３４】
他に明示しない限り、式Ｉの化合物への言及は、好ましくは、式Ｉ’’’’’の化合物への言及も含むものと理解されたい。他に明示しない限り、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、Ｉ’’’’、および／またはＩ’’’’’の化合物への言及は、好ましくは、それに対応するサブ式、例えばサブ式Ｉ.１からＩ.２０、好ましくは１つまたは複数の式ＩａからＩｚおよび／または式ＩａａからＩｓｓへの言及も含むものと理解されたい。また、使用および組成物をはじめとする以下の実施形態は、式Ｉに関連して記載されているが、好ましくは、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、Ｉ’’’’および／またはＩ’’’’’、好ましくはサブ式Ｉ.１からＩ.２０、また好ましくは式ＩａからＩｚ、および／または式ＩａａからＩｓｓにも適用できることを理解されたい。
【０１３５】
さらに好ましいのは、
Ａｒ１は、独立に、５から１２個、好ましくは６から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３から８個、特に４から６個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子、好ましくは１または２個のヘテロ原子とを含有する不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ａｒ２は、独立に、５から１２個、好ましくは６から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに２から８個、特に３から６個の炭素原子、特に４または５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子、好ましくは１または２個のヘテロ原子とを含有する不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ４は、独立に、式（Ａｒ３）α−（Ｒ１０）ｒの残基から選択され、ここで、
Ａｒ３は、Ａｒ１および／またはＡｒ２に関して示した意味から独立に選択され、さらに好ましくは５から１４個の炭素原子、好ましくは６から１０個の炭素原子を含有する非置換または置換、好ましくは置換不飽和または芳香族環炭化水素；ならびに２から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから、さらに好ましくはＮおよびＯから独立に選択される、１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子、さらに好ましくは１、２または３個のヘテロ原子とを含有する非置換または置換、好ましくは置換不飽和または芳香族複素環残基から独立に選択され、
αは、０、１または２、好ましくは０または１、特に１であり、
Ｒ１０は、Ｒ８およびＲ９に関して示した意味から独立に選択され、さらに好ましくは、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択されるか、かつ／またはＨｅｔ９、ＯＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群から選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６は、いずれの場合もそれぞれ相互に独立に、ＨおよびＡから選択される。
【０１３６】
ｒは、０、１、２、３、４または５、さらに好ましくは０、１、２または３、特に１、２または３であり；
ｚは、０、１、２、３、４または５、好ましくは０、１、２、３、４または５、さらに好ましくは０、１、２または３、さらに一層好ましくは１、２または３、特に１であり；
Ｒ７は、窒素原子を介してＡｒ１に直接結合している窒素含有複素環部分であり、前記窒素含有複素環部分は、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３から独立に選択され、ここで、
Ｈｅｔ１は、１から４個の窒素原子を含有し、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含有していてもよいが、好ましくは追加ヘテロ原子を含有しない、５または６個の環原子を含む不飽和または芳香族複素環残基であり、この場合、前記不飽和または芳香族複素環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５から選択されるか、さらに好ましくは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｈｅｔ２は、４から９個の炭素原子、さらに好ましくは５から８個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和、不飽和または芳香族二環残基であり、この場合、前記二環残基は、非置換であるか、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているか、好ましくは１から６個の置換基で置換されており、
Ｈｅｔ３は、２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環残基であり、この場合、前記単環残基は、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４からなる群から選択される１個または複数の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されており、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３７】
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＳＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３）ＨＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１３）ＣＯＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＲ１４、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＯＯＲ１４および（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１３ＣＨ２ＯＲ１４からなる群から選択され、かつ／またはＨｅｔ９、ＯＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）Ｈｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、Ｎ（Ｒ１１）（ＣＲ５Ｒ６）ｋＨｅｔ９、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＲ１３、Ｏ（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３、ＮＲ１１（ＣＲ５Ｒ６）ｋＯＲ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、上記／下記で定義した通りであり、ここで、
ｎおよび／またはｋは、独立に、０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３、さらに好ましくは０または２であり；
Ｘは、結合を表すか、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）、Ｃ（ＯＲ１５）（ＯＲ２０）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ１５、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１５およびＮＲ１５ＳＯ２からなる群から選択され、ここで、
ｈ、ｉは、相互に独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｑは、０、１または２、好ましくは０または１であり、
ｇは、１または２、好ましくは１であり、
ｐは、１、２または３、好ましくは１または２である、
式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、あらゆる比の混合物を含む互変異性体および立体異性体、より好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０１３８】
式Ｉの化合物としてさらに好ましいのは、式Ｉ’の化合物である：
【０１３９】
【化２】
2009533362.tif 000004
【０１４０】
（式中、Ａｒ１、Ｒ７、ｇ、Ｒ８、ｐ、Ｙ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ３、Ｘ、Ｒ１０、ｒおよびａは、上記／下記で定義した通りであり、好ましくは、Ｘは、結合であるか、ＣＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｊ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨＨａｌ）ｊ、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、ＣＲ１８＝ＣＲ１９、（Ｏ−ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９）ｊ、（ＣＨＲ１８ＣＨＲ１９−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）から選択され、特にＸは、結合であるか、ＣＲ１１Ｒ１２、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１５、（ＣＨＨａｌ）ｊ、（ＣＨａｌ２）ｊ、（Ｏ−ＣＨＲ１８）ｊ、（ＣＨＲ１８−Ｏ）ｊ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１５、ＣＨ（ＯＲ１５）から選択され、ｊは、好ましくは１または２である）。
【０１４１】
式Ｉの化合物としてさらに好ましいのは、式Ｉ’’の化合物：
【０１４２】
【化３】
2009533362.tif 000005
【０１４３】
特に、式Ｉ’’’の化合物である
【０１４４】
【化４】
2009533362.tif 000006
【０１４５】
（式中、Ａｒ１、Ｒ７、ｇ、Ｒ８、ｐ、Ｙ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ３、Ｘ、Ｒ１０、ｒおよびａは、上記／下記で定義した通りであり、
また式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、それぞれ、相互に独立に、炭素原子および窒素原子から選択されるが、但し、各Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する６員環のそれぞれでは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの１個または複数が炭素原子であり、さらに、Ｘならびに好ましくは置換基（Ｒ７）ｇおよび（Ｒ８）ｐは、それぞれ炭素原子に結合している）。さらに好ましくは、Ｒ７で１回または複数回置換されているＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する６員環では、ＵはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は上記／下記で定義した通りである。
【０１４６】
したがって、式Ｉの化合物として、式Ｉ’’’’の化合物が特に好ましい：
【０１４７】
【化５】
2009533362.tif 000007
【０１４８】
（式中、各残基Ｒ７は、独立に、上記／下記で示した意味から選択される）。式中、ｇは、好ましくは１または２、特に１である。
【０１４９】
したがって、式Ｉの化合物として、式Ｉ’’’’’の化合物が特に好ましい：
【０１５０】
【化６】
2009533362.tif 000008
【０１５１】
（式中、残基Ｒ７は、それぞれ、上記／下記で示した意味から独立に選択される）。この式中、ｇは、好ましくは１または２、特に１である。
【０１５２】
好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、６員の二価芳香環または窒素含有複素芳香環を構成する。好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１個または複数、さらに好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの２個以上、特にＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの３個以上は炭素原子である。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵはどれもが窒素原子でないか、１個が窒素原子である。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、フェニレン、ピリジニレンおよびピリミジレンからなる群から選択される６員の芳香環または窒素含有複素芳香環を構成し、ここで、Ｘは好ましくは炭素原子に結合している。置換基Ｒ９は、好ましくは炭素原子に結合している。
【０１５３】
式Ｉの化合物において、用語のアルキルは、非分岐または分岐のアルキル残基、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは１、２、３、４、５または６個、より好ましくは１、２、３または４個、特に１または２個の炭素原子を含む非分岐アルキル残基、または３、４、５、６、７、８、９または１０個、好ましくは３、４、５または６個、より好ましくは３または４個の炭素原子を含む分岐アルキル残基を好ましくは意味する。そのアルキル残基は、特に１個または複数のハロゲン原子により例えば過ハロアルキルまで、１個または複数のヒドロキシ基により、または１個または複数のアミノ基で置換されていてもよく、そのすべてが、アルキルで置換されていてもよい。アルキル残基がハロゲンで置換されている場合、それは、通常、アルキル残基の炭素原子の数に応じて、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含む。例えば、メチル基は、１、２または３個のハロゲン原子を含み、エチル基（２個の炭素原子を含むアルキル残基）は、１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル残基がヒドロキシ基によって置換されている場合は、それは、通常、１または２個、好ましくは１個のヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基がアルキルによって置換されている場合、アルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは、非置換であるか、ハロゲンで置換されているが、より好ましいのは非置換である。アルキル残基がアミノ基によって置換されている場合、それは、通常、１または２個、好ましくは１個のアミノ基を含む。アミノ基が、アルキルによって置換されている場合、アルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるか、ハロゲンによって置換されているが、より好ましいのは非置換である。式Ｉの化合物によれば、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルからなる群から選択され、さらに好ましくは２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルからなる群から選択され、より好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。
【０１５４】
式Ｉの化合物において、アルケニルは、好ましくは、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、さらに好ましくは、４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルからなる群から選択される。
【０１５５】
式Ｉの化合物において、アルキレンは、好ましくは非分岐であり、より好ましくはメチレンまたはエチレンであり、さらにより好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【０１５６】
式Ｉの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、好ましくは５から１０個の炭素原子を有しており、好ましくは、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくは、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、さらにまた、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
【０１５７】
式Ｉの化合物において、用語の「アルコキシ」は、式Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは上で定義したアルキル基である）の基を好ましくは含む。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびそれらのハロゲン化誘導体、特に過ハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましい過ハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−Ｃ２Ｃｌ５、Ｏ−Ｃ２Ｆ５、Ｏ−Ｃ（ＣＣｌ３）３およびＯ−Ｃ（ＣＦ３）３からなる群から選択される。
【０１５８】
式Ｉの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、分岐残基および非分岐残基、より好ましいのは、式ＣｕＨ２ｕ＋１−Ｏ−（ＣＨ２）ｖの非分岐残基を好ましくは含む。前記式中、ｕおよびｖは、互いに独立に１から６である。特に好ましくはｕ＝１であり、ｖは１から４である。
【０１５９】
式Ｉの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲンにより、例えば過ハロアルコキシアルキルにより置換されている、上で定義したアルコキシアルキル基を含む。
【０１６０】
式Ｉの化合物において、シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の炭素原子を有しており、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチルであり、特に好ましくはシクロペンチルである。用語の「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくはまた、１または２個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡおよびＳ（ここで、Ａは、上記／下記で定義した通りである）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている飽和複素環基を含む。本明細書で定義したシクロアルキル残基は置換されていてもよく、その置換基は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される。
【０１６１】
式Ｉの化合物において、Ａｒ６からＡｒ８は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１５からなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチルおよびビフェニルから好ましくは選択される。
【０１６２】
式Ｉの化合物において、Ｈｅｔ９は、好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環残基、さらにより好ましくは、置換されていてもよい飽和複素環残基である。置換飽和複素環残基において、その置換基は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される。さらにより好ましくは、Ｈｅｔ９は、１−ピペリジル、４−ピペリジル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−（４−（２−ヒドロキシエチル））−ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−（２−メチル）−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−（３−メチル）−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルからなる群から選択される。さらに好ましくは、上で定義したＨｅｔ９は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。より好ましくは、Ｈｅｔ９は、非置換であるか、＝Ｏによって１回もしくは２回置換されているかのいずれかである。
【０１６３】
式Ｉの化合物において、飽和複素環は、Ｈｅｔ９の定義において上で示した飽和基から好ましくは選択される、好ましくは置換または非置換の飽和複素環残基、より好ましくは非置換飽和複素環残基である。さらに好ましくは、上で定義した飽和複素環は、Ａ、Ｒ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１４、ＣＮおよびｈａｌから好ましくは選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。より好ましくは、飽和複素環は、非置換であるか、＝Ｏによって１回もしくは２回置換されているかのいずれかである。
【０１６４】
式Ｉの化合物において、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに３から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子とを含有する不飽和残基または芳香族複素環残基は、アリール、ヘテロアリールおよび／またはＨｅｔ９に関して本明細書で示した定義から好ましくは選択される。ヘテロアリールは、より好ましくは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、さらにより好ましくは、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよび／またはイミダゾリルである。アリールは、より好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環を意味するか、または１個または複数の置換されていてもよいベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成している、置換されていてもよいベンゼン環系を意味する。さらにより好ましくは、アリールは、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルからなる群から選択される。
【０１６５】
式Ｉの化合物において、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、特に、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から好ましくは選択される。特に好ましくは、Ａｒ１はフェニルまたはピリジニルである。式Ｉの化合物では、またＡｒ１は、＝Ｏ、＝Ｓ、および／または＝Ｎ−Ｒ１４で置換されたそれらの誘導体から好ましくは選択される。
【０１６６】
式Ｉの化合物では、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、さらに好ましくはフェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルから好ましくは選択される。式Ｉの化合物では、またＡｒ２は、＝Ｏ、＝Ｓ、および／または＝Ｎ−Ｒ１４で置換されたそれらの誘導体から好ましくは選択される。
【０１６７】
式Ｉの化合物では、Ａｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルならびにこれらの炭素縮環されている誘導体およびヘテロ縮環されている誘導体からなる群から、さらに一層好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルならびにその炭素縮環されている誘導体およびヘテロ縮環されている誘導体から、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルならびにそのその炭素縮環されている誘導体およびヘテロ縮環されている誘導体から好ましくは選択される。これに関連して、炭素縮環されている誘導体とは、上で示した不飽和または芳香族炭素環または複素環部分が、不飽和または芳香族炭素環、好ましくは５または６員の不飽和または芳香族炭素環と縮合している縮環または縮合環系を意味しており、例えば、シクロペンタジエニル縮合誘導体およびベンゾ縮合誘導体ならびに前記シクロペンタジエニル縮合誘導体およびベンゾ縮合誘導体のジヒドロ誘導体およびテトラヒドロ誘導体である。式Ｉの化合物では、Ａｒ３はまた、＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４で置換された誘導体から好ましくは選択される。
【０１６８】
式Ｉの化合物では、Ａｒ３は、さらに好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから、さらに一層好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。式Ｉの化合物では、またＡｒ３は、＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４で置換されたそれらの誘導体から好ましくは選択される。
【０１６９】
式Ｉの化合物では、Ａｒ７は、さらに好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、さらに一層好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルから選択される。式Ｉの化合物では、またＡｒ７は、＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４で置換されたそれらの誘導体から好ましくは選択される。
【０１７０】
式Ｉの化合物では、Ａｒ８は、好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、さらに一層好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルから、特に好ましくはフェニルおよびピリジニルから選択される。式Ｉの化合物では、またＡｒ８は、＝Ｏ、＝Ｓおよび／または＝Ｎ−Ｒ１４で置換された誘導体から好ましくは選択される。
【０１７１】
Ｒ５および／またはＲ６がＡである場合、Ａは、いずれの場合にも相互に独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和複素環からなる群から、さらに好ましくはアルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルから好ましくは選択され、特にはアルキルである。
【０１７２】
好ましくは、１個の残基中のｈおよびｉの和は０を上回る。
【０１７３】
好ましくは、１個の残基中のｎおよびｋの和は０を上回る。
【０１７４】
Ｒ７では、Ｈｅｔ１は、好ましくは、１から４個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよいが、好ましくは追加ヘテロ原子は含まない、５または６個の環原子を含む不飽和または芳香族複素環残基である。
【０１７５】
Ｈｅｔ１が非置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これは好ましくは、１から４個の窒素原子を含み、好ましくは他のヘテロ原子を含まない、５員の不飽和または芳香族複素環残基から選択され、さらに好ましくはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、さらに一層好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、特にイミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される。Ｈｅｔ１が非置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これはさらに一層好ましくは、
【０１７６】
【化７】
2009533362.tif 000009
【０１７７】
から選択される：
（式中、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＵは、相互に独立に、窒素原子および炭素原子から、特にＮおよびＣＨから選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＵのうちの１個または複数は、窒素原子以外、特にＮ以外である）。
【０１７８】
Ｈｅｔ１が非置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これはさらに一層好ましくは、
【０１７９】
【化８】
2009533362.tif 000010
【０１８０】
から選択される。
【０１８１】
Ｈｅｔ１が置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これは好ましくは、１から４個の窒素原子を含み、好ましくは他のヘテロ原子を含まず、群＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択される、かつ／または群Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択される、１個または複数、好ましくは１から４個の置換基を含む、５または６員の不飽和または芳香族複素環残基から選択される。
【０１８２】
Ｈｅｔ１が置換の不飽和または芳香族複素環残基である場合、これはさらに一層好ましくは、下記に示すａ）、ａ１）、ｂ）、ｂ１）、ｂ２）、ｂ３）、ｃ）、ｃ１）およびｄ）から選択される：
【０１８３】
【化９】
2009533362.tif 000011
【０１８４】
（式中、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＵは、相互に独立に、窒素原子および炭素原子から、特にＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＵのうちの１個または複数は窒素原子以外、特にＮ以外であり、さらに但し、残基Ｒ３０および／またはＲ３１のうちの１個または複数は、Ｈ以外である）、
【０１８５】
【化１０】
2009533362.tif 000012
【０１８６】
（式中、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、残基Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３のうちの１個または複数は、Ｈ以外である）；
【０１８７】
【化１１】
2009533362.tif 000013
【０１８８】
（式中、ＥおよびＧは、相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、
またＱおよびＵは、相互に独立に、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記で定義した通りであり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＵのうちの１個または複数は窒素原子以外であり、さらに残基Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のうちの１個または複数は、Ｈ以外である）、
【０１８９】
【化１２】
2009533362.tif 000014
【０１９０】
（ｂ１）、ｂ２）およびｂ３）では、式中、置換基Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、残基Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９のうちの１個または複数はＨ以外であり、Ｙ’は、独立に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記で定義した通りである）；
【０１９１】
【化１３】
2009533362.tif 000015
【０１９２】
（式中、Ｅ、Ｇ、ＭおよびＱは、相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、またＵは、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記で定義した通りであり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの１個または複数、好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの２個以上は窒素原子以外であり、さらに但し、残基Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のうちの１個または複数は、Ｈ以外である）、
【０１９３】
【化１４】
2009533362.tif 000016
【０１９４】
（ｃ１）では、式中、置換基Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６のうちの１個または複数はＨ以外であり、Ｙ’は、独立に、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記で定義した通りである）；
【０１９５】
【化１５】
2009533362.tif 000017
【０１９６】
（式中、ＥおよびＧは、相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここでＲ３０は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、またＭ、ＱおよびＵは、相互に独立に、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記で定義した通りであり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの１個または複数、好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのうちの２個以上は窒素原子以外であり、さらに残基Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２のうちの１個または複数は、Ｈ以外である）。
【０１９７】
Ｒ７では、Ｈｅｔ２は、好ましくは、４から１０個、好ましくは５から９個の炭素原子、１から４個、好ましくは１から３個の窒素原子を含み、好ましくは他のヘテロ原子を含まない飽和、不飽和または芳香族二環残基であって、これは、群＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から相互に独立に選択されるか、かつ／または群Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択される、１個または複数、好ましくは１から４個の置換基を含む。飽和二環残基は、好ましくは、ビシクロ［３.１.０］ヘキサン、ビシクロ［３.２.０］ヘプタン、ビシクロ［４.１.０］ヘプタン、ビシクロ［３.３.０］オクタン、ビシクロ［４.３.０］ノナンおよびビシクロ［４.４.０］デカンの非置換および置換モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−およびテトラアザ誘導体から選択される。
【０１９８】
不飽和または芳香族二環残基は、好ましくは、ビシクロ［３.１.０］ヘキセン、ビシクロ［３.２.０］ヘプテン、ビシクロ［４.１.０］ヘプテン、ビシクロ［３.３.０］オクテン、ビシクロ［４.３.０］ノネンおよびビシクロ［４.４.０］デセン、ビシクロ［３.２.０］ヘプタジエン、ビシクロ［４.１.０］ヘプタジエン、ビシクロ［３.３.０］オクタジエン、ビシクロ［４.３.０］ノナジエンおよびビシクロ［４.４.０］デカジエン、ビシクロ［４.３.０］ノナトリエンおよびビシクロ［４.４.０］デカトリエンおよびビシクロ［４.４.０］デカテトラエンの非置換および置換モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−およびテトラアザ誘導体から選択される。不飽和または芳香族二環二環残基は、さらに好ましくは、非置換および置換キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニルならびにそれらのジヒドロ−、テトラヒドロ−、ヘキサヒドロ−およびオクタヒドロ誘導体；インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルならびにそれらのジヒドロ−、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロ誘導体；ならびにそれらのオキソ−およびジオキソ誘導体から選択される。アザビシクロ［４.３.０］ノナトリエンのジオキソ誘導体またはジヒドロ−イソインドールのジオキソ誘導体の好ましい例は、フタルイミドイル残基である。
【０１９９】
Ｈｅｔ２が飽和または不飽和二環残基である場合、これはまた好ましくは、ビシクロ［２.２.２］オクタン、ビシクロ［２.２.２］オクテンおよびビシクロ［２.２.２］オクタジエンの非置換および置換モノアザ−、ジアザ−およびトリアザ誘導体から選択され、これらは、群＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から相互に独立に選択され、かつ／または群Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから選択される、１個または複数、好ましくは１から４個の置換基を含む。前記ビシクロ［２.２.２］オクタンの非置換誘導体の好ましい例は、３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−２−イル残基である。
【０２００】
Ｈｅｔ２は、さらに好ましくは、
【０２０１】
【化１６−１】
2009533362.tif 000018
【０２０２】
【化１６−２】
2009533362.tif 000019
【０２０３】
から選択される
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、ＵおよびＵ’は、相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、またＴおよびＴ’は、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２から選択され、Ｙ’は、相互に独立に、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は、上記／下記で定義した通りであり、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｕ’、ＴおよびＴ’のうちの１個または複数、２個以上、特に３個以上は窒素原子以外であり、さらに但し、残基Ｈｅｔ２は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、Ｈｅｔ２は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む）。
【０２０４】
Ｈｅｔ２は、さらに好ましくは
【０２０５】
【化１７−１】
2009533362.tif 000020
【０２０６】
【化１７−２】
2009533362.tif 000021
【０２０７】
から選択される
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、ＵおよびＵ’は、相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、またＴおよびＴ’は、ＮＲ３０、ＣＲ３１Ｒ３２から選択され、Ｙ’は、相互に独立に、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記で定義した通りであり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｕ’、ＴおよびＴ’のうちの１個または複数、２個以上、特に３個以上は窒素原子以外であり、さらに但し、残基Ｈｅｔ２は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、Ｈｅｔ２は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む）。
【０２０８】
Ｒ７では、Ｈｅｔ３は、好ましくは、１から３個、好ましくは１または２個の窒素原子を含み、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和５、６または７員の単環残基であり、これは＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４からなる群から選択される１または２個、好ましくは２個の置換基で置換されている。Ｈｅｔ３は、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡおよびＨａｌから選択される１から６個、好ましくは１から４個の追加置換基を含んでいてもよい。
【０２０９】
さらに好ましくは、Ｈｅｔ３は、
【０２１０】
【化１８−１】
2009533362.tif 000022
【０２１１】
および
【０２１２】
【化１８−２】
2009533362.tif 000023
【０２１３】
から選択される
（式中、Ｅ、ＧおよびＱは、相互に独立に、ＮＲ３０およびＣＲ３１Ｒ３２から選択され、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｙ’は、相互に独立に、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここで、Ｒ１４は上記／下記で定義した通りであり、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、Ｅ、ＧおよびＱのうちの１個または複数、好ましくは２個以上は窒素原子以外であり、さらに但し、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）に記載の残基Ｈｅｔ３は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）に記載のＨｅｔ３は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む）。
【０２１４】
さらに一層好ましくは、Ｈｅｔ３は、
【０２１５】
【化１９−１】
2009533362.tif 000024
【０２１６】
とくに、
【０２１７】
【化１９−２】
2009533362.tif 000025
【０２１８】
とりわけ
【０２１９】
【化１９−３】
2009533362.tif 000026
【０２２０】
および
【０２２１】
【化１９−４】
2009533362.tif 000027
【０２２２】
から選択される
（式中、ＥおよびＧは、相互に独立に、ＮＲ３０およびＣＲ３１Ｒ３２から選択され、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択され、Ｙ’は、相互に独立に、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−Ｒ１４から選択され、ここでＲ１４は上記／下記で定義した通りであり、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、独立に、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択されるが、但し、ＥおよびＧのうちの１個または複数は窒素原子以外であり、さらに但し、ｆ）、ｆ１）およびｆ２）に記載の残基Ｈｅｔ３は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）に記載のＨｅｔ３は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む）。
【０２２３】
好ましくは、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）に記載の残基Ｈｅｔ３は、４個を上回る、好ましくは３個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、ｅ）、ｅ１）およびｅ２）に記載のＨｅｔ３は、全部で１、２または３個、特に１または２個の窒素原子を含む。
【０２２４】
好ましくは、ｆ）、ｆ１）およびｆ２）に記載の残基Ｈｅｔ３は、３個を上回る、好ましくは２個を上回る窒素原子を含まない。さらに一層好ましくは、ｆ）、ｆ１）およびｆ２）に記載のＨｅｔ３は、全部で１または２個、特に１個の窒素原子を含む。
【０２２５】
特に好ましくは、Ｈｅｔ１は、
【０２２６】
【化２０−１】
2009533362.tif 000028
【０２２７】
および／または
【０２２８】
【化２０−２】
2009533362.tif 000029
【０２２９】
および／または
【０２３０】
【化２０−３】
2009533362.tif 000030
【０２３１】
および／または、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む、それらの誘導体から選択される。
【０２３２】
特に好ましくは、Ｈｅｔ２は、
【０２３３】
【化２１】
2009533362.tif 000031
【０２３４】
および／または、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む、それらの誘導体から選択される。
【０２３５】
さらに一層好ましくは、Ｈｅｔ２は、
【０２３６】
【化２２】
2009533362.tif 000032
【０２３７】
および／または、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む、それらの誘導体から選択される。
【０２３８】
特に好ましくは、Ｈｅｔ３は、
【０２３９】
【化２３】
2009533362.tif 000033
【０２４０】
および／または、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む、それらの誘導体から選択される。
【０２４１】
特に好ましくは、Ｈｅｔ３は、
【０２４２】
【化２４】
2009533362.tif 000034
【０２４３】
および／または、Ａ、Ｒ１３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびＳ（Ｏ）ｕＡから、特にＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＯＲ１５およびＣＯＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から４個、好ましくは１から３個、特に１または２個の置換基を含む、それらの誘導体から選択される。
【０２４４】
本発明によれば、Ｘ−Ａｒ３は、好ましくは、
【０２４５】
【化２５】
2009533362.tif 000035
【０２４６】
からなる群、さらに好ましくは、
【０２４７】
【化２６】
2009533362.tif 000036
【０２４８】
からなる群から選択される
（式中、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、上記／下記で定義した通りであり；Ｅは、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は上記／下記で定義した通りであり、特にＨまたはＡであり；ＧはＮＲ３０およびＣＲ３１Ｒ３２から選択され、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は上記／下記で定義した通りであり；Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、相互に独立に、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０に関して示した意味から選択される。さらに好ましくは、Ｘは結合またはＯであり；Ｒ１０はＨであるか、好ましくはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２から、特にＣＯＮＲ１１Ｒ１２から選択され；ｒは０、１または２、特に１または２であり；Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４３は、相互に独立に、Ｈ、ＡおよびＲ１３から選択され；Ｒ１０およびＲ４２は、相互に独立に、Ｈ、Ｒ１３、Ａ、Ｈａｌおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２から、特にＨ、Ａ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＡおよびＣＯＮＨＭｅから選択され；Ｒ４４は、好ましくは、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３から、特にＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＯＲ１３およびＮＲ１１ＣＯＯＡから選択され；Ｒ４５は、好ましくは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３およびＮＲ１１Ｒ１２から、特にＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＡおよびＮＨ２から選択される）。
【０２４９】
本発明によれば、Ｘ−Ａｒ３は、好ましくは、
【０２５０】
【化２７】
2009533362.tif 000037
【０２５１】
からなる群、さらに好ましくは、
【０２５２】
【化２８】
2009533362.tif 000038
【０２５３】
からなる群から選択される
（式中、Ｘ、Ｒ１０およびｒは、上記／下記で定義した通りであり；Ｅは、ＮおよびＣＲ３０から選択され、ここで、Ｒ３０は上記／下記で定義した通りであり、特にＨまたはＡであり；ＧはＮＲ３０およびＣＲ３１Ｒ３２から選択され、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は上記／下記で定義した通りであり；Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、相互に独立に、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０に関して示した意味から選択される。さらに好ましくは、Ｘは結合またはＯであり；Ｒ１０はＨであるか、好ましくはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２から、特にＣＯＮＲ１１Ｒ１２から選択され；ｒは０、１または２、特に１または２であり；Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４３は、相互に独立に、Ｈ、ＡおよびＲ１３から選択され；Ｒ１０およびＲ４２は、相互に独立に、Ｈ、Ｒ１３、Ａ、Ｈａｌおよび（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２から、特にＨ、Ａ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＡおよびＣＯＮＨＭｅから選択され；Ｒ４４は、好ましくは、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３から、特にＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＯＲ１３およびＮＲ１１ＣＯＯＡから選択され；Ｒ４５は、好ましくは、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯＯＲ１３およびＮＲ１１Ｒ１２から、特にＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＡおよびＮＨ２から選択される）。
【０２５４】
好ましくは、（ＣＲ５Ｒ６）ｎおよび／または（ＣＲ５Ｒ６）ｋは、直鎖または分枝鎖アルキレン、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、これは、上記／下記のように置換されていてもよいが、好ましくは非置換である。
【０２５５】
本発明の他の好ましい態様は、残基Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０中で、特にＲ１０中でｎが０である、式Ｉの化合物に関する。
【０２５６】
本発明の他の好ましい態様は、残基Ｒ８中でｎが１、２または３、特に２である、式Ｉの化合物に関する。
【０２５７】
本発明の他の好ましい態様は、好ましくは、Ａｒ１が結合している尿素部分に対してオルト、メタまたはパラ位でＡｒ１に結合している１または２個、好ましくは１個の残基Ｒ７を含む、式Ｉの化合物に関する。さらに好ましくは、残基Ｒ７は、Ａｒ１が結合している尿素部分に対してオルトまたはパラ位で、特にオルト位でＡｒ１に結合している。
【０２５８】
本発明の他の好ましい態様は、パラ位でＡｒ１に結合している１個の残基Ｒ７を含む、式Ｉの化合物に関する。
【０２５９】
本発明の他の好ましい態様は、Ｘが、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｈまたは（ＣＨＲ１１）ｈ−Ｑ−（ＣＨＲ１２）ｉから選択される架橋基を表す、式Ｉの化合物に関する。
【０２６０】
本発明は特に、前記基の少なくとも１個が前記好ましい意味のものを有する、式Ｉの化合物に関する。
【０２６１】
化合物のいくつかのさらに好ましい群は、式Ｉに対応する以下のサブ式Ｉ．１）からＩ．２０）により表すことができるが、その場合、詳細に記載されていない基は式Ｉで定義した通りである。式中、
Ｉ．１）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；。
【０２６２】
Ｉ．２）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；。
【０２６３】
Ｉ．３）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；。
【０２６４】
Ｉ．４）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；。
【０２６５】
Ｉ．５）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０または１であり；。
【０２６６】
Ｉ．６）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；。
【０２６７】
Ｉ．７）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；。
【０２６８】
Ｉ．８）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；。
【０２６９】
Ｉ．９）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；。
【０２７０】
Ｉ．１０）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２７１】
Ｉ．１１）
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらに好ましくはフェニルまたはピリジニルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２７２】
Ｉ．１２）
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２７３】
Ｉ．１３）
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０または１であり；
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２７４】
Ｉ．１４）
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｕは、０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２７５】
Ｉ．１５）
Ｒ８は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３からなる群から選択され；ここで、
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２７６】
Ｉ．１６）
ｑは、０または１であり；
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２７７】
Ｉ．１７）
Ｘは、結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、ＣＨＯＲ１１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＣＨ２、特に、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を有するアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２７８】
Ｉ．１８）
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１０は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２７９】
Ｉ．１９）
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１であり；。
【０２８０】
Ｉ．２０）
Ｒ１０は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、１から４個の炭素原子を含むペルハロアルキル、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｋＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１３、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０２８１】
本発明の１つの好ましい実施形態は、ｐが１、２または３であり、Ｒ８が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ（ＣＦ３）３、ＳＯ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペルフルオロｔｅｒｔ−ブトキシ（ＯＣ（ＣＦ３）３）、メチルスルファニル（ＳＣＨ３）、エチルスルファニル（ＳＣＨ２ＣＨ３）、アセチル（ＣＯＣＨ３）、プロピオニル（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、ブチリル（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される、式Ｉの化合物、好ましくはサブ式Ｉ．１）からＩ．２０）の１種または複数の化合物に関する。ｐが、２または３である場合、すべての置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０２８２】
本発明の他の好ましい実施形態は、ＸがＳ、Ｎ−Ｒ２１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２およびＣＨ２Ｏからなる群から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２８３】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｘが結合であり、即ち、Ａｒ３がＡｒ２に直接的に結合している、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２８４】
本発明の他の好ましい実施形態は、ＸがＳ、ＣＨ２からなる群から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２８５】
別の本発明のさらに好ましい実施形態は、ＸがＯである、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２８６】
別の本発明の好ましい実施形態は、ＹがＣ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）２からなる群から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物に関する。
【０２８７】
別の本発明のさらに好ましい実施形態は、ＹがＯ、ＳおよびＮＲ２１からなる群から選択される式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２８８】
別の本発明のさらに好ましい実施形態は、ＹがＯおよびＳからなる群から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２８９】
別の本発明のさらに好ましい実施形態は、ＹがＯである、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２９０】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ３がピリジニルである、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２９１】
別の本発明の好ましい実施形態は、ｒが０または１である、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。ｒが１である場合、Ｒ１０は好ましくは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２、特に（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、ｎは０である。この実施形態では、Ｒ１１は、好ましくは、ＨおよびＡからなる群から、さらに好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択され、Ｒ１２は、好ましくは、ＨおよびＡからなる群から、さらに好ましくはＨおよびアルキルからなる群から選択される。残基Ｒ１０として特に好ましいのは、カルバモイル、さらに好ましくはアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル、さらに好ましくはメチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル、特に好ましくはメチルカルバモイル（−ＣＯＮＨＣＨ３）である。この実施形態はＡｒ２がピリジニルである場合に特に好ましい。Ａｒ２がピリジニルである場合、Ｒ１０は、好ましくは、ピリジニル基の窒素原子に近接した位置で、即ち、ピリジニル残基の２位および／または６位に結合している。
【０２９２】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ１がフェニルである、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２９３】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ１が、好ましくはＡｒ１が結合している尿素部分に対して３位および／または５位で１個または複数、好ましくは１個の残基ＣＦ３で置換されている６員のアリールまたはヘテロアリール部分である、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２９４】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ２がフェニルである、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２９５】
別の本発明の好ましい実施形態は、ｑが０であり、即ち、尿素部分に結合しているＡｒ２または６員の芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基が非置換である、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２９６】
別の本発明の好ましい実施形態は、残基Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０の定義がＨを含まない、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。この実施形態は、好ましくは、サブ式ＩａからＩｚには当てはまらず、特にサブ式ＩａからＩｚ中のＲ１０の定義には当てはまらない。というのも、前記サブ式中の定義がＨを明らかに包含しているためである。
【０２９７】
別の本発明の好ましい実施形態は、ｑが１であり、即ち、尿素部分に結合しているＡｒ２または６員の芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基が１個の置換基、好ましくは前で定義した置換基、さらに好ましくはアルキルおよびｈａｌから、特にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびｈａｌから選択される置換基で置換されている、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２９８】
別の本発明の好ましい実施形態は、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が５−トリフルオロメチル−フェニル−、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−５−クロロ−フェニル、４−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−アセチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２,３−ジクロロ−フェニル、２,４−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,５−ジクロロ−フェニル、２,４,５−トリクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２,５−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、ｏ−トリル（２−メチル−フェニル）、ｍ−トリル（３−メチル−フェニル）、ｐ−トリル（４−メチル−フェニル）、２,３−ジメチル−フェニル、２,３−ジメチル−フェニル、２,５−ジメチル−フェニル、３,４−ジメチル−フェニル、３,５−ジメチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルからなる群から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０２９９】
さらに好ましいのは、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が上で示した残基から選択され、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７、特に、本明細書で好ましい、さらに好ましい、または特に好ましいと記載されている１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．２０）の化合物である。
【０３００】
別の本発明のさらに好ましい実施形態は、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が５−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−５−クロロ−フェニル、４−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−５−メチル−フェニルおよび４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。加えて、さらに好ましいのは、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が上で示した残基から選択され、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７、特に本明細書で好ましい、さらに好ましい、または特に好ましいと記載されている１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む、式Ｉの化合物、好ましくは１個または複数の式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物である。
【０３０１】
別の本発明の特に好ましい実施形態は、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が５−トリフルオロメチル−フェニルおよび３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。加えて、特に好ましいのは、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が上で示した残基から選択され、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７、特に、本明細書で好ましい、さらに好ましい、または特に好ましいと記載されている１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ７を含む、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数の式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物である。
【０３０２】
別の本発明の好ましい実施形態は、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が上で定義した通りであるが、１個または複数の追加残基、好ましくは１個の追加残基を含む、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。追加残基は、好ましくは、Ｒ７に関して示した意味から選択され、さらに好ましくは、
【０３０３】
【化２９】
2009533362.tif 000039
【０３０４】
から選択される。
【０３０５】
別の本発明の好ましい実施形態は、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が上で定義した通りであるが、１個または複数の追加残基、好ましくは１個の追加残基を含む、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。追加残基は、好ましくは、Ｒ７に関して示した意味からされ、さらに好ましくは、
【０３０６】
【化３０−１】
2009533362.tif 000040
【０３０７】
および／または
【０３０８】
【化３０−２】
2009533362.tif 000041
【０３０９】
から選択される。
【０３１０】
別の本発明の好ましい実施形態は、（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１が上で定義した通りであるが、１個または複数の追加残基、好ましくは１個の追加残基を含む、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。その追加残基は、好ましくは、Ｒ７に関して示した意味から選択され、さらに好ましくは、
【０３１１】
【化３１】
2009533362.tif 000042
【０３１２】
から選択される。
【０３１３】
別の本発明の好ましい実施形態は、残基Ａｒ３−（Ｒ１０）ｒが次式
【０３１４】
【化３２】
2009533362.tif 000043
【０３１５】
および／またはＲ１０に関して示した意味から独立に選択される１または２個、好ましくは１個の追加置換基を含む前記構造の残基からなる群から選択される、式Ｉの化合物およびその関連するサブ式の化合物、好ましくは１種または複数の式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０３１６】
別の本発明の好ましい実施形態は、残基（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇが次式
【０３１７】
【化３３】
2009533362.tif 000044
【０３１８】
ならびに／あるいはＲ７および／またはＲ８に関して示した意味から独立に選択される１または２個、好ましくは１個の追加置換基を含む前記構造の残基から選択される、式Ｉの化合物およびその関連するサブ式の化合物、好ましくは１種または複数の式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０３１９】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａが、これに関連する前記パラグラフで定義された（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇの意味から選択され、Ｂが次式
【０３２０】
【化３４】
2009533362.tif 000045
【０３２１】
から選択される、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの化合物に関する。
【０３２２】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａが、これに関連する前記パラグラフで定義された（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇの意味から選択され、Ｂが次式
【０３２３】
【化３５】
2009533362.tif 000046
【０３２４】
から選択される、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの化合物に関する。
【０３２５】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｂが、これに関する前記２つのパラグラフのうちの１種または複数から選択され、Ａが、好ましくは、
【０３２６】
【化３６】
2009533362.tif 000047
【０３２７】
から選択され、特に、
【０３２８】
【化３７】
2009533362.tif 000048
【０３２９】
から選択される式（Ｒ８）ｐ−Ａｒ１−（Ｒ７）ｇの基である、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの化合物に関する。
【０３３０】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｘが、パラ−（ｐ−）位またはメタ−（ｍ−）位で尿素部分に直接結合している６員の芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基に結合している、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０３３１】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ３がピリジニル残基であり、前記ピリジニル残基が、ピリジニル残基の窒素原子に対して３位または４位で、好ましくは４位でＸに結合している、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０３３２】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ１が１個または複数の置換基Ｒ８を含み、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ８がＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および４−モルホリン−４−スルホニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０３３３】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ３が２個以上の縮合６員環系を含まない（即ち、相互に縮合（または縮環）している２個以上の６員環系を含まない）、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３３４】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ３が相互に縮合（または縮環）している６員および５員の環系を含まない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３３５】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ３が縮合または縮環している環系を含まない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３３６】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ３が１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０が非置換または置換カルバモイル部分から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ２３またはＣＯＮＲ２３Ｒ２４、好ましくはＣＯＮＨＲ２３から選択され、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に、Ｒ８に関して示した定義から選択され、より好ましくはアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＯＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは上で定義した通りである。この実施形態では、ｎは好ましくは０ではなく、さらに好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、メチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０３３７】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ３が１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０が置換カルバモイル部分から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ２３から選択され、ここで、Ｒ２３は好ましくは非置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、特にメチルである。
【０３３８】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ３が１個または複数の置換基Ｒ１０を含み、１または２個、好ましくは１個の置換基Ｒ１０が置換カルバモイル部分から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。置換カルバモイル部分は、好ましくはＣＯＮＨＲ２３から選択され、ここでＲ２３は、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｎＯＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは上で定義した通りである。この実施形態では、ｎは好ましくは０ではなく、さらに好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０３３９】
別の本発明の好ましい実施形態は、−Ａｒ３−（Ｒ１０）が次式
【０３４０】
【化３８】
2009533362.tif 000049
【０３４１】
（式中、Ｒ１０、Ｒ２３およびＲ２４は、前記および下記で定義した通りである）
から選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）の化合物に関する。
【０３４２】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｒ７が３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクト−２−イルである、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３４３】
別の本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ７が３−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルである、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３４４】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｒ９がＦであり、ｑが上記/下記で定義した通りであり、好ましくは１である、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３４５】
別の本発明の好ましい実施形態は、残基Ｒ７がＯＨ、ＮＨおよび／またはＮＨ２基を含まない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３４６】
別の本発明の好ましい実施形態は、残基Ｒ８がＯＨ、ＮＨおよび／またはＮＨ２基を含まない、式Ｉの化合物、およびそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３４７】
別の本発明の好ましい実施形態は、残基Ｒ９がＯＨ、ＮＨおよび／またはＮＨ２基を含まない、式Ｉの化合物、およびそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３４８】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ１および／またはＡｒ２（および、それぞれＡｒ２の好ましい意味である、６員芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基または尿素部分に結合しているフェニル基）が、尿素部分に対してオルト位でＯＨ基を含まない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３４９】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ１および／またはＡｒ２（および、それぞれＡｒ２の好ましい意味である、６員芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基または尿素部分に結合しているフェニル基）が、尿素部分に対してオルト位で−ＮＨＳＯ２−部分を含まない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３５０】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ａｒ１および／またはＡｒ２(および、それぞれＡｒ２の好ましい意味である、６員芳香族Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵ含有基または尿素部分に結合しているフェニル基)が、イオン化水素および１０以下のｐＫａを有する尿素部分に対してオルト位である部分を含まない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３５１】
別の本発明の好ましい実施形態は、尿素部分に直接結合している芳香族基が両方とも、ＯＨ、−ＮＨＳＯ２−部分を含む置換基、イオン化水素および１０以下のｐＫａを有する部分を含む置換基から選択される、尿素部分に対するオルト位で置換基を含まない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３５２】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｒ７が、Ａｒ１が結合している尿素部分に対してオルト位で結合している２,５−ジメチルピロール−１−イル部分ではない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３５３】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＨｅｔ９が、２,５−ジメチルピロール−１−イルではない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３５４】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＨｅｔ９が置換および／または非置換ピロール−１−イル部分ではない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３５５】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｒ７が２,５−ジメチルピロール−１−イルではない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３５６】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｒ７が置換および／または非置換ピロール−１−イル部分ではない、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式の化合物に関する。
【０３５７】
別の本発明の特に好ましい実施形態は、前記および下記に記載した実施形態の１種または複数の特徴が１種の化合物中で組み合わされている、式Ｉの化合物、好ましくはそれに関連のサブ式、さらに好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）および／またはＩａからＩｚの化合物に関する。
【０３５８】
したがって、本発明の主題は、好ましくは、１種または複数の式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃによる式Ｉの化合物
【０３５９】
【化３９】
2009533362.tif 000050
【０３６０】
（式Ｉｃでは、式中、ｂは、０、１または２、好ましくは０または１であり、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃでは、式中、Ａｒ１、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、ｇ、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ３、Ｒ１０、ａおよびｒは上記および下記で定義した通りであり、好ましくはサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）および／またはそれに関連の実施形態で定義した通りである）
ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩およびあらゆる比の混合物を含むその互変異性体および立体異性体、より好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０３６１】
したがって、本発明の主題は、特に好ましくは、１種または２種以上の式Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆによる式Ｉの化合物：
【０３６２】
【化４０】
2009533362.tif 000051
【０３６３】
（式中、Ｒ７、ｇ、Ｒ８、ｐ、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｑ、Ａｒ３、Ｒ１０およびａは、上記および後記で定義した通りであり、好ましくは、Ｒ１０はサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）および／またはそれに関連の実施形態で定義した通りである）；
および／または１種または複数の式ＩｇからＩｚによる式Ｉの化合物：
【０３６４】
【化４１−１】
2009533362.tif 000052
【０３６５】
【化４１−２】
2009533362.tif 000053
【０３６６】
【化４１−３】
2009533362.tif 000054
【０３６７】
【化４１−４】
2009533362.tif 000055
【０３６８】
【化４１−５】
2009533362.tif 000056
【０３６９】
（式中、ｂは、０、１または２、好ましくは０または１であり、またＲ７、Ｒ８、Ａｒ３、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｐ、ａ、ｑおよびＲ１０は、上記および後記で定義した通りであり、さらに好ましくは、Ｒ１０はＨであるか、上記／下記で定義した通りであり、好ましくは、サブ式Ｉ.１）からＩ.２０）および／またはそれに関連の実施形態で定義した通りであり、またＥ、Ｇ、ＭおよびＱは、相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から、特にＮおよびＣＨから選択されるが；但し、１個または複数、好ましくは２個以上、特に２個または３個のＥ、Ｇ、ＭおよびＱは窒素原子以外である）
ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、あらゆる比のその混合物を含む互変異性体および立体異性体、より好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０３７０】
したがって、本発明の主題は、１種または複数の式ＩａａからＩｓｓによる特に好ましい式Ｉの化合物：
【０３７１】
【化４２−１】
2009533362.tif 000057
【０３７２】
【化４２−２】
2009533362.tif 000058
【０３７３】
【化４２−３】
2009533362.tif 000059
【０３７４】
【化４２−４】
2009533362.tif 000060
【０３７５】
（式中、ｂは、０、１または２、好ましくは０または１であり、またＲ７、Ｒ８、Ａｒ３、Ｙ、Ｘ、Ｒ９、ｐ、ａ、ｑおよびＲ１０は、上記および後記で定義した通りであり、さらに好ましくは、Ｒ１０はＨであるか、上記／下記で定義した通りであり、好ましくは、サブ式Ｉ．１）からＩ．２０）および／またはそれに関連の実施形態で定義した通りであり、またＥ、Ｇ、ＭおよびＱは、相互に独立に、ＮおよびＣＲ３０から、特にＮおよびＣＨから選択されるが；但し、１個または複数、好ましくは２個以上、特に２個または３個のＥ、Ｇ、ＭおよびＱは窒素原子以外である）
ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、あらゆる比のその混合物を含む互変異性体および立体異性体、より好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０３７６】
好ましくは、ｂは０または１であり、特に０である。
【０３７７】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｒ１０が置換カルバモイル部分ＣＯＮＨＲ２３またはＣＯＮＲ２３Ｒ２４、好ましくはＣＯＮＨＲ２３であり、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に、Ｒ８に関して示した定義から選択され、さらに好ましくはＣＨ３および（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは上で定義した通りである、式Ｉの化合物に、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）ならびにＩｂ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、ＩｙおよびＩｚの化合物に関する。この実施形態では、ｎは好ましくは０ではなく、さらに好ましくは１から３、特に１または２である。Ｒ２３の好ましい例は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。好ましくは、この実施形態はまた、１種または複数のサブ式Ｉａａ、Ｉｂｂ、ＩｃｃおよびＩｇｇからＩｓｓに関する。
【０３７８】
別の本発明の好ましい実施形態は、Ｒ７が［１,２,３］トリアゾール−２−イル、［１,２,４］トリアゾール−４−イル、［１,２,４］トリアゾール−１−イル、［１,２,３］トリアゾール−１−イル、２−イミダゾール−１−イル、２−ピラゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、スクシンイミド−１−イル、マレインイミド−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−４−オン−１−イル、ピロリジン−２,５−ジオン−１−イル、３,３',４,４'−テトラメチル−ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、５−メチル−ピロリジン−２−オン−１−イル、５,５’−ジメチル−ピロリジン−２−オン−１−イルおよびイミアゾリジン−２−オン−１−イルから選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ．１）からＩ．２０）およびＩａからＩｎ、ＩｙおよびＩｚの化合物に関する。好ましくは、この実施形態はさらに、１種または複数のサブ式ＩａａからＩｇｇ、ＩｒｒおよびＩｓｓに関する。
【０３７９】
別の本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ７が［１,２,３］トリアゾール−２−イル、［１,２,４］トリアゾール−４−イル、［１,２,４］トリアゾール−１−イル、［１,２,３］トリアゾール−１−イル、２−イミダゾール−１−イル、２−ピラゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、マレインイミド−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−４−オン−１−イル、ピロリジン−２,５−ジオン−１−イル、３,３',４,４'−テトラメチル−ピロリジン−２,５−ジオン−１−イル、５−メチル−ピロリジン−２−オン−１−イル、５,５’−ジメチル−ピロリジン−２−オン−１−イルおよびイミアゾリジン−２−オン−１−イルから選択される、式Ｉの化合物、好ましくは１種または複数のサブ式Ｉ.１）からＩ.２０）およびＩａからＩｎ、ＩｙおよびＩｚの化合物に関する。好ましくは、この実施形態はさらに、１種または複数のサブ式ＩａａからＩｇｇ、ＩｒｒおよびＩｓｓに関する。
【０３８０】
別の本発明の好ましい実施形態は、いずれの場合にもＲ１０が独立にＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＨ２から選択される、サブ式Ｉｍ、ＩｎおよびＩｐの化合物に関する。好ましくは、この実施形態はさらに、１種または複数のサブ式Ｉｆｆ、Ｉｇｇ、ＩｉｉおよびＩｋｋに関する。
【０３８１】
本発明の別の好ましい実施形態は、
Ｒ７がアゾール、好ましくは［１,２,３］−トリアゾール、［１,２,４］−トリアゾール、［１,３,４］−トリアゾールまたは［１,３］−イミダゾールであり、
Ｒ８が独立にＣＦ３、ＯＣＦ３、Ａ、ＯＡおよびＳＯ２Ａから選択され、ここで、Ａは好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する非分岐または分枝のアルキル残基であり、さらに好ましくは、独立にＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３およびＯＣ（ＣＨ３）３から選択され、
ｐが１または２、好ましくは１であり；
Ｒ９がＨａｌ、好ましくはＦであり、
ｑが０または１であり、
Ｒ１０がＨ、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１１またはＣＯＮＲ１１Ｒ１２、好ましくはＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２である、
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、ＩＬ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ、Ｉｗ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉｚ、Ｉａａ、Ｉｂｂ、Ｉｃｃ、Ｉｄｄ、Ｉｅｅ、Ｉｆｆ、Ｉｇｇ、Ｉｈｈ、Ｉｉｉ、Ｉｊｊ、Ｉｋｋ、ＩＬＬ、Ｉｍｍ、Ｉｎｎ、Ｉｏｏ、Ｉｐｐ、Ｉｑｑ、ＩｒｒおよびＩｓｓから選択される１種または複数の式による化合物、ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、あらゆる比でのそれらの混合物を含むその互変異性体および立体異性体、より好ましくは、その塩および／または溶媒和物、特に好ましくはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物に関する。
【０３８２】
別の本発明の好ましい実施形態は、次式の化合物：
【０３８３】
【化４３】
2009533362.tif 000061
【０３８４】
（式中、
Ｒ７がアゾール、好ましくは［１,２,３］−トリアゾール、［１,２,４］−トリアゾール、［１,３,４］−トリアゾールまたは［１,３］−イミダゾールであり、
Ｒ８が独立にＣＦ３、ＯＣＦ３、Ａ、ＯＡおよびＳＯ２Ａから選択され、ここで、Ａは好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する非分岐または分枝のアルキル残基であり、さらに好ましくは、独立にＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３およびＯＣ（ＣＨ３）３から選択され、
ｐが１または２、好ましくは１であり；
Ｒ９がＨａｌ、好ましくはＦであり、
ｑが０または１であり、
Ｒ１０がＨ、ＣＯＯＲ１１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１１またはＣＯＮＲ１１Ｒ１２、好ましくはＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２である）
ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、あらゆる比でのそれらの混合物を含むその互変異性体および立体異性体、より好ましくは、その塩および／または溶媒和物、特に好ましくはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物に関する。
【０３８５】
残基、例えばＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４またはＲ２３が１種または複数の式Ｉおよびそれに対応するサブ式中に２回以上含まれている場合、これは、いずれの場合にも、それぞれ相互に独立に、個々の基に関して示した意味から選択されることを理解されたい。例えば、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ７および（ＣＨ２）ｍＨｅｔ９からなる群から独立に選択されると定義される。このため、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｍＮＲ１２Ｒ１２は、（ＣＨ２）ｎＮＡ（ＣＨ２）ｍＮＡ２（Ｒ１１＝Ａ、Ｒ１２＝ＡおよびＲ１２＝Ａの場合）、ならびに（ＣＨ２）ｎＮＡ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ（Ｒ１１＝Ａ、Ｒ１２＝ＨおよびＲ１２＝Ｈの場合）、または（ＣＨ２）ｎＮＡ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ）２ｍＨｅｔ９（Ｒ１１＝Ａ、Ｒ１２＝ＨおよびＲ１２＝（ＣＨ２）ｍＨｅｔ９の場合）が可能である。したがって、式Ｉの化合物が１個の残基Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を含む場合、例えば、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はすべて（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３であってよく、ここで、残基Ｒ１３は同じであるか（例えばＣＨ２Ｈａｌ、式中、ＨａｌはＣｌである；したがって、残基Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はすべて同じである）、異なっているか（例えばＣＨ２Ｈａｌ、式中、Ｒ８では、ＨａｌはＣｌであり；Ｒ９では、ＨａｌはＦであり；Ｒ１０では、ＨａｌはＢｒである；したがって、残基Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はすべて異なる）；あるいは、例えば、Ｒ８は（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１３であり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ１０は（ＣＨ２）ｎＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１３は同じであるか（例えば、両方ともＨであるか、両方ともメチルであるＡである）、異なっている（例えば、Ｒ１１はＨ、Ｒ１３はメチルであるＡであってよい）。
【０３８６】
他に記載がない場合、式Ｉの化合物に関する言及は、好ましくは、それに関連のサブ式、特にサブ式Ｉ．１）からＩ．２０）およびＩａからＩｚも含む。
【０３８７】
他に記載がない場合、式Ｉの化合物に関する言及は、好ましくは、それに関連のサブ式、特にサブ式ＩａａからＩｓｓも含む。
【０３８８】
本発明の主題は特に、前記式中に記載した残基の少なくとも１個が、上記および下記で示した好ましい意味、または特に好ましい意味の１つを有する、それらの式Ｉの化合物、好ましくはさらにそれに関連のサブ式の化合物である。
【０３８９】
本発明による化合物として特に好ましいのは、下記に示した化合物、ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩、あらゆる比でのそれらの混合物を含むその互変異性体および立体異性体、より好ましいのは、その塩および／または溶媒和物、特に好ましいのはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である：
【０３９０】
【化４４】
2009533362.tif 000062
【０３９１】
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０３９２】
【化４５】
2009533362.tif 000063
【０３９３】
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０３９４】
【化４６】
2009533362.tif 000064
【０３９５】
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０３９６】
【化４７】
2009533362.tif 000065
【０３９７】
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０３９８】
【化４８】
2009533362.tif 000066
【０３９９】
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４００】
【化４９】
2009533362.tif 000067
【０４０１】
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０４０２】
【化５０】
2009533362.tif 000068
【０４０３】
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０４０４】
【化５１】
2009533362.tif 000069
【０４０５】
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０４０６】
【化５２】
2009533362.tif 000070
【０４０７】
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０４０８】
【化５３】
2009533362.tif 000071
【０４０９】
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
【０４１０】
【化５４】
2009533362.tif 000072
【０４１１】
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
【０４１２】
【化５５】
2009533362.tif 000073
【０４１３】
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４１４】
【化５６】
2009533362.tif 000074
【０４１５】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４１６】
【化５７】
2009533362.tif 000075
【０４１７】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４１８】
【化５８】
2009533362.tif 000076
【０４１９】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４２０】
【化５９】
2009533362.tif 000077
【０４２１】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４２２】
【化６０】
2009533362.tif 000078
【０４２３】
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４２４】
【化６１】
2009533362.tif 000079
【０４２５】
１−オキシ−４−｛４−［３−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４２６】
【化６２】
2009533362.tif 000080
【０４２７】
１−オキシ−４−｛４−［３−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０４２８】
本発明によるさらに特に好ましい化合物は、下記に示す化合物、ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩およびあらゆる比の混合物を含む互変異性体および立体異性体、より好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物から選択される：
【０４２９】
【化６３】
2009533362.tif 000081
【０４３０】
１−オキシ−４−（４−｛３−［２−（２，４−ジブロモ−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
【０４３１】
【化６４】
2009533362.tif 000082
【０４３２】
１−オキシ−４−（４−｛３−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４３３】
【化６５】
2009533362.tif 000083
【０４３４】
１−オキシ−４−（４−｛３−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０４３５】
【化６６】
2009533362.tif 000084
【０４３６】
１−オキシ−４−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４３７】
【化６７】
2009533362.tif 000085
【０４３８】
４−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４３９】
【化６８】
2009533362.tif 000086
【０４４０】
１−オキシ−４−（４−｛３−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４４１】
【化６９】
2009533362.tif 000087
【０４４２】
１−オキシ−４−（４−｛３−［４−（３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
【０４４３】
【化７０】
2009533362.tif 000088
【０４４４】
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−ピロール−１−イル−フェニル）尿素；
【０４４５】
【化７１】
2009533362.tif 000089
【０４４６】
４−｛４−［３−（４−クロロ−５−メチル−２−ピロール−１−イル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【０４４７】
本発明によるさらに特に好ましい化合物は下記に示した化合物：
１−［４−（４−アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
５−アミノ−３−オキシ−１−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−オキシ−１−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
５−アミノ−３−オキシ−１−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
１−［４−（１−オキシ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；。
【０４４８】
１−［４−（３−オキシ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（１−オキシ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（３−オキシ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−３−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−１−オキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；。
【０４４９】
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−５−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３−オキシ−６−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩およびあらゆる比の混合物を含む互変異性体および立体異性体、より好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物から選択される。
【０４５０】
さらに本発明による特に好ましい化合物は、次式の化合物
【０４５１】
【化７２】
2009533362.tif 000090
【０４５２】
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ４、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２、ｇ、ｐ、ｑおよびｚは、本明細書に記載の定義の通りである）
を２５℃において、３−クロロ過安息香酸およびＨ２Ｏ２から選択される酸化剤（酸化剤は、式に記載の酸化される化合物のモル重量に対して、好ましくは１．２〜５当量、より好ましくは２〜４当量、特に好ましくは２．２〜３当量のモル比で用いる）の存在下で酸化させることにより得ることができるＮ−オキシド、ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩およびあらゆる比の混合物を含むその互変異性体および立体異性体、好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０４５３】
さらに、本発明による特に好ましい化合物は、下記から選択される化合物：
４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
５−アミノ−１−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；。
【０４５４】
５−アミノ−１−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
５−アミノ−１−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド；
１−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素；
１−［４−（５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（４−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；。
【０４５５】
（５−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−ピラゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；。
【０４５６】
４−｛４−［３−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−｛４−［３−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−｛３−［４−（３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−尿素；
４−｛４−［３−（４−クロロ−５−メチル−２−ピロール−１−イル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
を、３−クロロ過安息香酸およびＨ２Ｏ２から選択される酸化剤（酸化剤は、式に記載の酸化される化合物のモル重量に対して、好ましくは１．２〜５当量、より好ましくは２〜４当量、特に好ましくは２．２〜３当量のモル比で用いる）の存在下で酸化させることにより得ることができるＮ−オキシド、ならびにその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、塩およびあらゆる比の混合物を含むその互変異性体および立体異性体、より好ましくはその塩および／または溶媒和物、特に好ましくは、その生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物である。
【０４５７】
さらに好ましくは、前記Ｎ−オキシドは、約２５℃において３〜１０日、好ましくは４〜９日、さらに好ましくは６〜８日の範囲の、特に約７日の反応時間で、好ましくはジクロロメタンおよび／または酢酸などの好適な溶媒を用いて、３−クロロ過安息香酸（好ましくはその２．３、２．６または２．８当量を用いる）との酸化により得ることができる。
【０４５８】
特に好ましくは、前記Ｎ−オキシドは、（好ましくは酸化される化合物のモル重量に対して）２．３当量の３−クロロ過安息香酸をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ／ｇ）および酢酸（４ｍｌ／ｇ）中で７日間、周囲温度（例えば、実施例の節で記載した温度）で用いて酸化することにより得ることができる。
【０４５９】
本発明によるＮ−オキシドへ酸化を有利にすすめることができるさらなる化合物は、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１０７４４（その開示は引用により本明細書に援用するものとする）に記載されている。
【０４６０】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書で使用している命名法は、一般に、化学化合物、特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣ機関の規則に基づいている。
【０４６１】
本発明の別の態様は、
ａ）式ＩＩの化合物
【０４６２】
【化７３】
2009533362.tif 000091
【０４６３】
（式中、Ｌ１およびＬ２は、相互に独立に脱離基を表すか、一緒になって脱離基を表し、Ｙは上記／下記で定義した通りである）を、
ｂ）式ＩＩＩの化合物
【０４６４】
【化７４】
2009533362.tif 000092
【０４６５】
（式中、Ｌ３およびＬ４は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８、ｇ、ｐおよびＡｒ１は、上記および下記で定義した通りである）
および、
ｃ）式ＩＶの化合物
【０４６６】
【化７５】
2009533362.tif 000093
【０４６７】
より好ましくは、式ＩＶ’の化合物
【０４６８】
【化７６】
2009533362.tif 000094
【０４６９】
（式中、Ｌ５およびＬ６は、相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ９、ｑ、Ａｒ２、Ｒ４およびｚ、より好ましくはＲ９、ｑ、Ａｒ２、Ｘ、Ａｒ３、Ｒ１０およびｒは、上記および下記で定義した通りである）
と反応させ、
ｄ）前記反応により得られた化合物を酸化剤により処理して式ＩのＮ−オキシドを得、場合により、
ｅ）前記反応により得られた式ＩのＮ−オキシドを酸で単離および／または処理してその塩を得ることを特徴とする、
式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【０４７０】
式Ｉの化合物およびそれらを調製するための出発材料も、それ自体は公知である方法により、即ち、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に記載されている方法により、正確には前記反応に関して公知であって、かつ適した反応条件下で調製することができる。それ自体は公知の変法を本発明で使用することもできるが、本明細書ではこれ以上詳しく記載することはしない。
【０４７１】
ステップｄ）の処理に関し、酸化剤および反応条件および試薬（例えば溶媒）は当技術分野で公知である。好ましい酸化剤としては、これらに限定されるものではないが、ペルオキシカルボン酸、例えば過安息香酸、好ましくは３−クロロ過安息香酸、および過酸化物、例えばＨ２Ｏ２などが挙げられる。好適な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、有機溶媒、例えば塩素化炭化水素、アルコール、アセトニトリルおよびＤＭＳＯ、ならびに有機酸、例えば酢酸およびギ酸、ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンと、酢酸およびギ酸から選択される１種の有機酸との混合物を、酸化剤としての３−クロロ過安息香酸と一緒に用いる。
【０４７２】
しかし、各種の好適な酸化条件および酸化剤が当技術分野で公知である。いくつかの例を下に記す。ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの塩素化溶剤に溶解したメタクロロ過安息香酸などの過酸（Ｍａｒｋｇｒａｆら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１、４７、１８３）。ジクロロメタンなどの塩素化溶剤に溶解した触媒量の過レニウム酸の存在下における（Ｍｅ３ＳｉＯ）２（Ｃｏｐｅｒｅｔら、Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、７６  １）。ハロゲン化溶媒のいくつかの組合せに溶解したペルフルオロ−シス−２−ブチル−３−プロピルオキサジリジン（Ａｍｏｎｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８、５４、７８３  １）。クロロホルム中の次亜フッ素酸（Ｈｙｐｏｆｌｕｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）−アセトニトリル複合体（Ｄａｙａｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９９、１４２７）。水に溶解した、ＫＯＨなどの塩基の存在下のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（Ｒｏｂｋｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、Ｓｙｎｏｐ．１９９３、ＩＯ、４１２）。氷酢酸の存在下のマグネシウムモノペルオキシフタレート（Ｋｌｅｍｍら、Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍ.１９９０、６、１５３７）。水および酢酸の存在下の過酸化水素（Ｌｉｎ  Ａ．Ｊ．、Ｏｒｇ.Ｐｒｅｐ.Ｐｒｏｃｅｄ.Ｉｎｔ.１９９１、２３（１）、１  １１４）。アセトンに溶解したジメチルジオキシラン（Ｂｏｙｄら、Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ,  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ.１９９１、９、２  １５９）。
【０４７３】
上記の酸化に関する出発物質は、好ましくは、本明細書に記載され、かつ／またはＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１０７４４号（この開示は、引用により本明細書に援用するものとする）の中に記載されている、Ｎ−オキシド化されていない複素環式置換ビスアリール尿素である。
【０４７４】
必要に応じて、出発材料はまた、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに式Ｉの化合物にさらに転化するようにｉｎ  ｓｉｔｕで形成させることもできる。他方では、反応を段階的に実施することができる。
【０４７５】
本発明による化合物は、本明細書に記載されている製造方法によって、有利な方法で製造または生成させることができる。
【０４７６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物を製造するための反応は、アミンのカルボニル化反応、あるいはアミンの二酸化炭素、二硫化炭素またはそれらの誘導体もしくは類似体との反応として特徴付けることができる。
【０４７７】
本発明による方法の一態様によれば、式ＩＩの化合物において、Ｌ１およびＬ２は、好ましくは、相互に独立に適当な脱離基から選択される。このタイプの反応に対する適当な脱離基Ｌ１およびＬ２は、例えば上で引用した文献から当技術分野で公知である。より好ましくは、Ｌ１およびＬ２は、独立に、ハロゲン、ＯＲ２５およびＯ−ＳＯ２−ＯＲ２５から選択される。残基Ｒ２５は、置換または非置換アルキル基、および置換または非置換アリール基、好ましくは置換アルキル基および置換アリール基から好ましくは選択される。この点でアルキル基として好ましいのはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。この点でアリール基として好ましいのはフェニルである。置換アルキル基の適当な置換基は、電気陰性基および／または電子求引性基から好ましくは選択される。置換アルキル基の電気陰性基および／または電子求引性基の例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、特にＣｌおよび／またはＦ、シアノ基ならびにニトロ基が挙げられる。置換アリール基の適当な置換基は、アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基、ならびに電気陰性基および／または電子求引性基から好ましくは選択される。置換アリール基の電気陰性基および／または電子求引性基の例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、特にＣｌおよび／またはＦ、シアノ基ならびにニトロ基が挙げられる。Ｒ２５が非置換アルキル基の場合、それは好ましくはメチルである。Ｒ２５が置換アルキル基の場合、それは好ましくはＣＦ３またはＣＣｌ３である。Ｒ２５が非置換アリール基の場合、それは好ましくはフェニルである。Ｒ２５が置換アリール基の場合、それはパラ−トリル−（即ち、ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４）およびパラ−ニトロ−フェニル（即ち、ｐ−Ｏ２Ｎ−Ｃ６Ｈ４）から好ましくは選択される。
【０４７８】
さらにより好ましくは、脱離基ＯＲ２５は、パラ−トシル−（即ち、ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３−）基、パラ−ニトロ−フェノレート−（即ち、ｐ−Ｏ２Ｎ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−）基およびトリフレート−（即ち、Ｆ３Ｃ−ＳＯ３−）基から選択される。
【０４７９】
好ましくは、Ｌ１およびＬ２が相互に独立に適当な脱離基から選択される式ＩＩの化合物は、化合物ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ
【０４８０】
【化７７】
2009533362.tif 000095
【０４８１】
（式中、Ｙ、ＨａｌおよびＯＲ２５は、上記／下記で定義した通りである）
から選択される。
【０４８２】
本発明による方法の別の態様によれば、式ＩＩの化合物において、Ｌ１およびＬ２は、一緒になって脱離基を表す。この態様において、Ｌ１およびＬ２は、一緒になって脱離基としてのＹを好ましくは表し、ここで、脱離基Ｙは上記／下記で定義した通りであり、より好ましくはＯまたはＳである。
【０４８３】
本発明による方法のこの態様によれば、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ’の化合物
【０４８４】
【化７８】
2009533362.tif 000096
【０４８５】
であり、式中、各Ｙは、独立に上記／下記で示した意味から選択され、特に独立にＯおよびＳから選択される。
【０４８６】
本発明による方法のこの態様によれば、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｄ、式ＩＩｅおよび式ＩＩｆの化合物
【０４８７】
【化７９】
2009533362.tif 000097
【０４８８】
から好ましくは選択され、より好ましくは式ＩＩｄおよび式ＩＩｅから選択される。この態様では、式ＩＩａの化合物が特に好ましい。
【０４８９】
式ＩＩの化合物において、Ｙは、好ましくはＯおよびＳから選択され、より好ましくはＯである。
【０４９０】
しかしながら、ＹがＯ以外である式ＩＩの化合物を所望の場合は、ＹがＯである式ＩＩの化合物を選択する本発明による反応を行い、式Ｉの化合物中の対応するＣ＝Ｏ基（即ち、ＹがＯであるＣ＝Ｙ基）を、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどにより当技術分野で公知の方法に従って、Ｃ＝ＮＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）−ＮＯ２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２２）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）２基に変化または転化させるのが有利である。
【０４９１】
本発明による製造方法において、式ＩＩの化合物は、さらにより好ましくは、式ＩＩｇの化合物
【０４９２】
【化８０】
2009533362.tif 000098
【０４９３】
（式中、Ｒ２５は、上記／下記で定義されている通りである）、特に式ＩＩｈの化合物
【０４９４】
【化８１】
2009533362.tif 000099
【０４９５】
である。
【０４９６】
式ＩＶの化合物において、Ｌ１、Ｌ２および／またはＬ３は、Ｈまたは結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。適当な金属イオンは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンはアルカリ金属イオンであり、Ｌｉ、ＮａおよびＫのものが特に好ましい。多価金属イオンの場合、その金属イオンおよび式ＩＶの化合物は、１種または複数の式ＩＶの化合物および１種または複数の金属イオンを含有する錯体を形成し、この場合、式ＩＶの化合物と金属イオンの間の比率は、化学量論および／または電気的中性の規則に従って、金属イオン（群）のイオン価によって決まる。好ましくは、少なくとも１個のＬ１、Ｌ２およびＬ３の少なくとも１個、より好ましくはＬ１、Ｌ２およびＬ３のうちの少なくとも２個、より好ましくはＬ１、Ｌ２およびＬ３は水素である。
【０４９７】
詳細には、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物の反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または不存在下で、約−２０℃から約２００℃、好ましくは−１０℃から１５０℃、特に０℃または室温（２５℃）から１２０℃の温度で行う。多くの場合、１種の式ＩＩＩの化合物を１種の式ＩＶの化合物と、示した温度範囲の低い方、好ましくは−２０℃から７５℃、より好ましくは０℃から６０℃、特に１０℃から４０℃、例えばほぼ室温で混合し、その混合物を、示した温度範囲の高い方、好ましくは６５℃から１８０℃、より好ましくは７５℃から１５０℃、特に８０℃から１２０℃、例えば約８０℃、約９０℃または約１００℃の温度まで加熱して混合することが有利である。式ＩＩの化合物が式ＩＩ'の化合物の場合にはこのような方法を行うのが有利である。式ＩＩの化合物が式ＩＩ'の化合物ではない場合、その反応は、通常、高い温度への加熱を長く続けることなく行うことができる。例えば、それは、−１０℃から６０℃、より好ましくは−５℃から４０℃、さらにより好ましくは約０℃またはほぼ室温で好ましくは行うことができる。この示した温度範囲は、式ＩＩの化合物が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃの化合物から選択され、特に式ＩＩｇまたはＩＩｈの化合物である場合に特に有利である。
【０４９８】
本発明による製造法は、酸結合手段の存在下で、例えば１個または複数の塩基の存在下で好ましくは実施される。これは、式ＩＩの化合物が式ＩＩａ〜ＩＩｃの化合物から選択される場合、さらに好ましくはその化合物が式ＩＩｇまたは式ＩＩｈの化合物から選択される場合に特に有利である。
【０４９９】
適当な酸結合手段は当技術分野で公知である。酸結合手段として好ましいのは、無機塩基、および特に有機塩基である。無機塩基の例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリおよびアルカリ土類重炭酸塩または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属の他の塩であり、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのものである。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に用いられる最高反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのは、ピリジンおよびＤＩＰＥＡである。多くの場合、２種類の異なる有機塩基を用いること、特にピリジンとＤＩＰＥＡを使用するのが有利である。
【０５００】
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に応じて、一般に数分から数日間の範囲である。適当な反応時間は、当技術分野で公知の方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定することができる。上で示した反応温度に基づき、適当な反応時間は、一般に１０分から３６時間、好ましくは３０分から２４時間、特に４５分から１８時間の範囲にあり、例えば約１時間、約２時間、約４時間、約６時間または約１８時間である。
【０５０１】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物とＩＶの化合物の反応は、好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で、それぞれの反応条件下にて行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエタン、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、塩素化炭化水素類、特にジクロロメタンおよびアミド類、特にＤＭＦである。
【０５０２】
一般に、式ＩＩＩの化合物および／または式ＩＶの化合物は新規である。いずれの場合も、それらは当技術分野の公知の方法によって調製することができる。
【０５０３】
式ＩＩＩの化合物は、当技術分野の公知の方法によって得ることができる。有利な方法において、それらの化合物は１種または複数の下記の反応経路によって容易に得ることができる。
【０５０４】
式ＩＩＩの化合物は、下記で示した合成順序により容易に得ることができる。
【０５０５】
式（Ａ）の誘導体
【０５０６】
【化８２】
2009533362.tif 000100
【０５０７】
（式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＦ、特にＦであり、またｇ、Ｒ８、ｐおよびＡｒ１は上記／下記で定義した通りである）の式（Ｂ）のｐ化合物
【０５０８】
【化８３】
2009533362.tif 000101
【０５０９】
（式中、Ｒ７は上記／下記で定義した通りであり、Ｌ７は好ましくは、Ｌ７がＲ７の酸素原子に、またはＲ７の窒素原子に結合している場合には、Ｈまたは金属イオンから選択され、Ｌ７がＲ７の炭素原子に結合している場合には、炭素原子活性化基から選択される）とを反応させると、式（Ｃ）の化合物
【０５１０】
【化８４】
2009533362.tif 000102
【０５１１】
が生じる。
【０５１２】
このタイプの反応に適した炭素原子活性化基は当技術分野で公知である。適当な金属イオンは、好ましくは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される。好ましい金属イオンはアルカリ金属イオンであり、このうちＬｉ、Ｎａおよび／またはＫが特に好ましい。Ｌ７としてＨがより好ましい。
【０５１３】
したがって、本発明による製造方法で好ましい式（Ｂ）の化合物は、ヒドロキシ基、第１級アミノ基または第２級アミノ基を含む化合物である。したがって、ＨＯ−、Ｈ２Ｎ−基、ＨＮＲ１１−基またはＨＮＲ１２−基を含む式（Ｂ）の化合物、特に末端ＨＯ−、Ｈ２Ｎ−基、ＨＮＲ１１−基またはＨＮＲ１２−基を含む化合物が特に好ましく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記／下記で定義した通りである。
【０５１４】
このタイプの反応は、通常、芳香族置換として知られている。式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応に適した反応条件は、当技術分野で公知である。
【０５１５】
次いで、式（Ｃ）の化合物を当技術分野で公知の方法により式ＩＩＩの化合物に変換することができる。
【０５１６】
有利には、次いで、式（Ｃ）の化合物をニトロ化反応により式（Ｄ）の化合物
【０５１７】
【化８５】
2009533362.tif 000103
【０５１８】
に変換することができる。ニトロ化反応に適した方法および反応条件は、当技術分野で公知である。有利には、式（Ｄ）の化合物は、式（Ｃ）の化合物をニトロ化酸と、または濃硫酸および硝酸カリウムの組合せと反応させることにより得ることができる。濃硫酸と硝酸カリウムとの組合せを使用する場合、相対的に低い温度、例えば−２０℃から＋５０℃、好ましくは−１０℃から室温、さらに好ましくは−５℃から０℃で反応を行うことが有利である。
【０５１９】
次いで、好ましくは還元反応または水素化反応、好ましくは水素化反応により、式（Ｄ）の化合物を式中のＬ３およびＬ４が水素である式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。ＮＯ２部分をＮＨ２部分に水素化する方法および反応条件は、当技術分野で公知である。通常、適当な触媒、例えばＰｄ／Ｃまたはラネーニッケル、好ましくはラネーニッケルの存在下で、水素雰囲気中で水素化反応を実施することが有利である。通常、そのような水素化反応は適当な溶剤中で実施する。水素化反応に適当な溶剤は、当技術分野で公知である。適当な溶剤は、例えば、アルコール、特にメタノールおよびエタノール、ならびにエーテル、特にＴＨＦ、ならびにこれらの混合物である。溶媒として好ましいのは、ＴＨＦ／メタノールの混合物であり、好ましくはほぼ等量で存在するものである。通常、水素化反応は、ほぼ標準圧またはやや高い圧力で、例えば標準圧力から３バール圧力（約３００ｋＰａ）の圧力で実施する。水素化反応は、通常、−２０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の温度範囲で実施する。式中のＬ３およびＬ４が水素である得られた式ＩＩＩの化合物は、単離および／または精製してもよく、次いで、例えば本明細書に記載の方法および反応条件に従い、式中のＬ３およびＬ４が水素以外である式ＩＩＩの化合物に変換してもよい。
【０５２０】
式Ｖおよび／または式ＶＩの出発原料の一部は知られており、好ましくは市販されている。これらが知られていない場合には、それ自体は公知の方法によりこれらを調製することができる。
【０５２１】
通常、式ＩＶおよび／またはＩＶ’の化合物は当技術分野で公知の方法に従い得ることができる。例えば、これらは、Ｊｅｒｃｈｅｌら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５６、２９２１〜２９２８、国際公開第０２／０４４１５６号、国際公開第０３／０９９７７１号、国際公開第００／４２０１２号、Ｃｕｒｔｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（近刊）に記載されている方法に従い、または同様の方法で調製することができる。本発明による化合物の合成に用いることができるさらなる合成方法および手法は、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１０７４４号および国際公開第０３／０６８２２９号に記載されている。前記開示は引用により本明細書に援用するものとする。
【０５２２】
選択した反応経路とは無関係に、多くの場合には、残基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を上記の１種または複数の化合物に導入するか、あるいは化合物が既に１種または複数の残基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を含む場合には、追加残基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を前記化合物に導入することが可能であるか、または適してさえいる。追加残基の導入は、当技術分野で公知の方法により、特に芳香族置換、例えば求核性芳香族置換または求電子芳香族置換により容易に行うことができる。例えば、Ａｒ１を含み、このＡｒ１が１種または複数のハロゲン、好ましくはフッ素置換基を含む化合物においては、１個または複数のハロゲン／フッ素置換基を、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換炭化水素、および／または化合物Ｈ−Ｒ７ならびにそれらの金属塩で容易に置換することができる。
【０５２３】
一方、多くの場合に、１個または複数の残基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０を元々存在するもの以外の残基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０に修飾または誘導体化することが可能であるか、適してさえいる。例えば、ＣＨ３基を酸化させてアルデヒド基またはカルボン酸基、チオ原子含有基にすることができ、例えば、Ｓ−アルキルまたはＳ−アリール基をそれぞれ酸化させてＳＯ２−アルキルまたはＳＯ２−アリール基にすることができ、カルボン酸基を誘導体化してカルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基にすることができ、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基を加水分解して対応するカルボン酸基にすることができる。そのような修飾または誘導体化を行う方法は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどから当技術分野で公知である。
【０５２４】
本明細書に記載のすべての反応ステップの後に、１種または複数の後処理手順および／または単離手順を続けてもよい。適切なそのような手順は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）などの標準的な研究から当技術分野で公知である。そのような手順の例としては、これらに限定されるものではないが、溶剤の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出手順、洗浄手順、温浸手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および／または高温での乾燥手順が挙げられる。
【０５２５】
式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えば、当量の塩基および酸を好ましくはエタノールなどの不活性溶剤中で反応させ、続いて蒸発させることにより、関連の酸付加塩に変換することができる。この反応に適した酸は、特に、生理学的に許容できる塩が得られるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸またはラウリルスルホン酸を使用することができる。
【０５２６】
生理学的に許容されない酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を、式Ｉの化合物の単離および／または精製に使用することもできる。一方、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、式Ｉの化合物を対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアンモニウム塩に変換することができる。適当な塩はさらに、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えば、アルギニンまたはリシンとの塩である。
【０５２７】
一方、所望により、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して、式Ｉの遊離塩基をその塩から遊離させることができる。
【０５２８】
本発明は、医薬品としての式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。
【０５２９】
また本発明は、キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容できる塩および溶媒和物に関する。
【０５３０】
さらに本発明は、医薬組成物および／または医薬製剤を特に非化学的方法で調製するために、式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容できる塩および溶媒和物を使用することに関する。この場合、本発明による１種または複数の化合物を、少なくとも１種の固体、液体および／または半固体賦形剤または補助剤を用いて、所望により、１種または複数のさらなる活性成分と組み合わせて適切な剤形に変換することができる。
【０５３１】
さらに本発明は、医薬組成物および／または医薬製剤を、特に非化学的経路により製造するために、遊離塩基としての式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の溶媒和物、式Ｉの化合物の塩からなる群から選択される、１種または複数の本発明による化合物を使用することに関する。通常、医薬組成物および／または医薬製剤を製造するための非化学的経路は、１種または複数の本発明による化合物をそのような治療を必要とする患者への投与に適した剤形に変換する当技術分野で公知の適切な機械的手段での処理ステップを含む。通常、１種または複数の本発明による化合物をそのような剤形に変換することは、担体、賦形剤、補助剤および本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物を加えることを含む。適切な処理ステップとしては、これらに限定されるものではないが、個々の活性成分と非活性成分の組合せ、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、成形および／または圧縮が挙げられる。これに関して、活性成分は、好ましくは少なくとも１種の本発明による化合物、ならびに有効な医薬特性を示す本発明による化合物以外の１種または複数の追加化合物、好ましくは本明細書に記載の本発明による化合物以外の医薬活性剤である。
【０５３２】
医薬組成物および／または医薬製剤の調製方法は、好ましくは、組合せ、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化および圧縮からなる群から選択される、１種または複数の処理ステップを含む。１種または複数の処理ステップは、好ましくは本発明による医薬組成物および／または医薬製剤を形成するための１種または複数の成分で好ましくは行う。より好ましくは、前記処理ステップは、本発明による医薬組成物および／または医薬製剤を形成するための２種以上の成分で行うが、この場合、前記成分は、本発明による１種または複数の化合物と、追加的に好ましくは本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、補助剤、助剤および担体からなる群から選択される１種または複数の化合物を含む。前記処理ステップを行う機械的手段は、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版などにより当技術分野で公知である。
【０５３３】
親化合物の特性を高めるためにプロドラッグの形成は、当技術分野で公知である。そのような特性としては、溶解度、吸光度、バイオスタビリティーおよび放出時間が挙げられる（「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」（第６版）、Ａｎｓｅｌら編、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ発行、２７〜２９頁、（１９９５）を参照。これは引用により本明細書に援用するものとする。）本発明によるＮ−オキシドの通常用いられるプロドラッグは、主要な薬剤生体内変換反応を利用するように設計されており、これはまた本発明の範囲内と考えるものとする。主要な薬剤生体内変換反応としては、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ、加水分解反応、グルクロニド化、硫酸化およびアセチル化が挙げられる（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、Ｍｏｌｉｎｏｆｆら編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行、１１〜１３頁、（１９９６）（これは引用により本明細書に援用するものとする）を参照）。
【０５３４】
好ましくは、１種または複数の本発明による化合物は、賦形剤、補助剤、助剤および担体、特に固体、液体および／または半液体の賦形剤、補助剤、助剤および担体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と共に、また所望により、１種または複数のさらなる成分と組み合わせて適切な剤形に変換する。
【０５３５】
適切な剤形としては、これらに限定されるものではないが、例えば下記のような、当技術分野で公知の方法により製造することができる錠剤、カプセル剤、半固体剤、坐剤、エアロゾル剤が挙げられる。
【０５３６】
錠剤：活性成分（群）と補助剤を混合し、前記混合物を圧縮して錠剤にする（直接圧縮）、混合物を一部顆粒化した後圧縮してもよい。
【０５３７】
カプセル剤：活性成分（群）と補助剤を混合し、フロアブル粉末を得、場合により粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開口カプセルに充填し、カプセルに蓋をする。
【０５３８】
半固体剤（軟膏、ジェル、クリーム）：水性または脂肪担体中で活性成分（群）を溶解／分散させる。その後、水相／脂肪相を補足的脂肪質のそれぞれの水相と混合し、均質化する（クリームのみ）。
【０５３９】
坐剤（直腸用および膣用）：加熱して液化した担体材料中に活性成分（群）を溶解／分散させ（直腸用：担体の材料は通常ワックス；膣用：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物を坐剤の型に注ぎ込み、アニールして型から坐剤を取り出す。
【０５４０】
エアロゾル剤：噴射剤中に活性成分（群）を分散／溶解させ、前記混合物をアトマイザ中に詰める。
【０５４１】
したがって、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物および／または医薬品製剤に関する。
【０５４２】
好ましくは、本発明による医薬組成物および／または医薬品製剤は、治療的に有効な量の本発明による１種または複数の化合物を含有する。前記治療的に有効な量の本発明による１種または複数の化合物は、当業者に公知であるか、当技術分野で公知の標準的方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物は、ｒａｆキナーゼ阻害剤として有効な他の化合物と同様の方法で、特に国際公開第００／４２０１２号（Ｂａｙｅｒ）に記載の化合物と同様の方法により患者に投与することができる。通常、治療的に有効な適当な投与量は、１単位容量当たり０．０００５ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇから５００ｍｇ、特に０．５から１００ｍｇの範囲にある。日用量は、好ましくは０．００１ｍｇを超え、より好ましくは０．０１ｍｇを超え、さらにより好ましくは０．１ｍｇを超え、特に１．０ｍｇを超え、例えば２．０ｍｇを超え、５ｍｇを超え、１０ｍｇを超え、２０ｍｇを超え、５０ｍｇを超え、または１００ｍｇを超え、好ましくは１５００ｍｇ未満であり、より好ましくは７５０ｍｇ未満、さらにより好ましくは５００ｍｇ未満、例えば４００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満または１０ｍｇ未満である。
【０５４３】
しかし、個々の患者に対する特定の投与量は、多数の要因、例えば使用する特定の化合物の効能に、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事の種類に、投与の時間および経路に、排泄率、投与および投与する剤形の種類、医薬品の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。個々の患者に対する特定の治療的に有効な投与量は、日常的な実験により、例えばその治療処置に助言または参加する医師または内科医により容易に決定され得る。
【０５４４】
しかし、個々の患者に対する特定の投与量は、多数の要因、例えば使用する特定の化合物の効能に、年齢、体重、全身の健康状態、性別に、食事に、投与の時間および方法に、排泄率、医薬品の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。非経口投与は好ましい。経口投与は特に好ましい。
【０５４５】
これらの組成物および／または製剤は、ヒト用の薬剤または動物薬として使用することができる。適当な賦形剤は、経腸（例えば、経口）、非経口または局所投与に適し、かつ本新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースもしくはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。特に経口投与に適する適当な剤形の例は、とりわけ、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたは点滴剤である。さらに直腸投与に特に適する適当な剤形の例は座薬であり、さらに非経口的投与に特に適する適当な剤形の例は溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、局所適用に適するのは軟膏、クリームまたは粉剤である。また本新規化合物は、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製剤の調製に使用することもできる。示した組成物および／または製剤は、滅菌され、かつ／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝物質、着色剤および着香料、ならびに／あるいは１種または複数のさらなる活性成分、例えば１種または複数のビタミンなどの補助物質（ａｓｓｉｓｔａｎｔｓ）を含んでもよい。
【０５４６】
吸入スプレーとして投与するためには、活性成分を噴霧ガスまたは噴霧ガス混合物（例えば、ＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）中に溶解または懸濁させたスプレーを使用することができる。活性成分は、ここでは微細化した形態で使用するのが有利であり、この場合、１種または複数のさらなる生理学的に許容できる溶媒、例えばエタノールを存在させてもよい。吸入溶液は、慣用の吸入器を用いて投与することができる。
【０５４７】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物は、１種または複数の疾患、例えば、アレルギー性疾患、乾癬および他の皮膚疾患、特に黒色腫、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、真性糖尿病または潰瘍性大腸炎などの治療に使用することができる。
【０５４８】
一般に、本発明による物質は、好ましくは単位用量当たり１から５００ｍｇ、特に５から１００ｍｇの化合物ロリプラムに対応する投与量で投与される。１日の投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２から１０ｍｇである。しかし、各患者に対する特定の投与量は、多数の要因、例えば使用する特定の化合物の効能に、年齢、体重、全身の健康状態、性別に、食事に、投与の時間と方法に、排泄率、薬剤の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【０５４９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩はまた、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性疾患または関節リウマチにおける血管新生により維持または伝播される病理過程においても使用される。
【０５５０】
当業者であれば容易に理解することであるが、用量レベルは、特定の化合物、症状の重症度および対象の副作用に対する感受性に応じて変動し得る。ある特定の化合物は、他のものよりも一層効能がある。示した化合物に関する好ましい投与量は、当業者により種々の手段によって簡単に決定することができる。好ましい手段は、示した化合物の生理学的効能を測定することである。
【０５５１】
主題の方法における使用に対して、主題の化合物は、本発明による化合物以外の医薬活性剤、特に他の転移抑制剤、制癌剤または抗血管新生剤と共に製剤化することができる。該当する血管新生阻害化合物としては、アンギオスタチン、エンクロスタチン、コラーゲンαのカルボキシ末端ペプチド（ＸＶ）などが含まれる。該当する細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤としては、アドリアマイシン、アレラン（ａｌｅｒａｎ）、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５−ＦＵ、ハイドレア、イフォスファミクル、イホスファミド、メトトレキセート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン（ｖｅｌｂａｎ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカンなどが挙げられる。
【０５５２】
本発明の化合物は、インビボでの異種移植片腫瘍モデルにおいて増殖抑制効果を有することが示されている。本主題の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍成長を阻害するため、リンパ増殖性障害を伴う炎症を減少するため、組織修復などによる移植片拒絶または神経障害を抑制するために投与される。本化合物は、予防または治療目的で有用である。本明細書で使用する用語の「治療」とは、疾患の予防および既存症状の治療の両方を意味する。増殖の阻止は、明らかな疾患の進行の前に、例えば、腫瘍の再生を防止し、転移性増殖を防止し、心臓血管手術に随伴する再狭窄を軽減するために、主題の化合物を投与することにより達成される。あるいは、本化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を治療するために用いられる。
【０５５３】
宿主、即ち患者は、任意の哺乳動物の種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ；などであってもよい。動物モデルは、ヒトの疾患の治療用モデルを提供する実験研究において重要である。
【０５５４】
主題の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養物を主題の化合物と各種濃度で、活性剤が細胞死の誘発または遊走の阻止を可能にする十分な時間、通常、約１時間から１週間にわたって組み合わせる。インビトロ試験においては、バイオプシー試料からの培養細胞を使用することができる。次いで、処理後に残った生存細胞を数える。
【０５５５】
投与量は、利用する特定の化合物、特定の障害、患者の状態等によって変わる。一般的に、薬用量は、患者の生存を維持しながら、標的組織中の望ましくない細胞集団を実質的に減少させるのに十分なものである。治療は、通常、細胞負荷に実質的な減少、例えば少なくとも５０％の減少があるまで継続し、体内で検出される望ましくない細胞が基本的になくなるまで続けることができる。
【０５５６】
本発明による化合物は、好ましくはヒトまたはヒト以外の動物に、より好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与される。
【０５５７】
本化合物にはまた、タンパク質キナーゼが媒介するシグナル伝達経路の特異的阻害における使用も見出される。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントへの応答といった重要なそのような細胞活性に対するシグナル伝達経路に関与する。特定のタンパク質キナーゼの阻害は、例えば、細胞外シグナルの影響を遮断すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出することなど、これらのシグナル伝達経路中に介入する手段を提供した。タンパク質キナーゼの活性の欠失は、タンパク質キナーゼが媒介するシグナル伝達に異常がある各種の病理症状または臨床症状を伴う。そのような症状としては、細胞周期の制御または細胞外シグナルに対する応答における異常と関係するもの、例えば、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症；乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌などをはじめとする過剰増殖性疾患が挙げられる。本発明の化合物は、精製キナーゼタンパク質、好ましくは本明細書中で検討しているキナーゼ、特にｒａｆ−キナーゼ、Ｔｉｅ−キナーゼ、ＰＤＧＦＲ−キナーゼおよびＶＥＧＦＲ−キナーゼから選択されるキナーゼを阻害する活性を示し、例えば、本化合物の存在下では特定基質のリン酸化に減少がみられる。本発明の化合物はまた、シグナル伝達または本出願書類全体に挙げたいずれかの臨床疾患を研究するための試薬としても有用であり得る。
【０５５８】
細胞増殖の制御不全を伴う多くの障害が存在する。重要な症状としては、これらに限定されるものではないが、下記の症状が挙げられる。本主題の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管内膜層中への増殖および／または遊走があり、それによって血管中の血液の流れが抑制される様々な症状、例えば新生内膜閉塞性障害の治療に有用である。重要な閉塞性血管症状としては、アテローム性動脈硬化症、移植後の移植片冠動脈血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲補綴移植片狭窄、血管形成術またはステント留置術後の再狭窄などが挙げられる。
【０５５９】
生殖組織における過剰増殖および組織のリモデリングまたは修復のある疾患、例えば、子宮癌、精巣癌および卵巣癌、子宮内膜症、扁平上皮癌および子宮頚部の腺上皮癌などは、主題の化合物を投与することによって細胞数が減少する。神経系細胞の成長および増殖もまた対象である。
【０５６０】
腫瘍細胞は、無制御化増殖、周囲組織への浸潤および遠隔部位への転移性伝播を特徴とする。増殖と拡大には、急増だけでなく、細胞死（アポトーシス）を下方調整し、血管新生を活性化して腫瘍新生血管系を形成する能力が必要である。
【０５６１】
治療の対象となる腫瘍としては、癌、例えば、結腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、腺管癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胃癌、異型口腔粘膜癌、ポリープ症、浸潤性口腔癌、非小細胞肺癌、移行上皮および扁平上皮尿路癌等；神経悪性腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経膠腫など；血液悪性腫瘍、例えば、小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞増大皮膚リンパ球腫、水疱性類天疱瘡、円板状紅斑性狼瘡、扁平苔癬などが挙げられる。
【０５６２】
神経組織の腫瘍で特に重要なのは、例えば神経膠腫、神経腫などである。特に重要ないくつかの癌としては、本来腺癌の亜型である乳癌などが挙げられる。ｉｎ  ｓｉｔｕの腺管癌は非浸潤性乳癌の最も一般的なタイプである。ＤＣＩＳでは、悪性細胞は管壁を通って胸部の脂肪組織中に転移していない。浸潤（または侵襲性）腺管癌（ＩＤＣ）は、管壁を通って転移し、胸部の脂肪組織中に侵入している。浸潤（または侵襲性）小葉癌（ＩＬＣ）はＩＤＣと似ており、その場合、それは体内の他所に転移する可能性がある。侵襲性乳癌の約１０％から１５％が侵襲性小葉癌である。
【０５６３】
また重要なのは非小細胞肺癌である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は肺癌の一般的な３種類のサブタイプにより構成されている。類表皮癌（扁平上皮癌とも呼ばれる）は、通常、より大きい気管支の１つで始まり、比較的ゆっくり増殖する。これらの腫瘍の大きさは、ごく小さいものからかなり大きいものまで変わり得る。腺癌は肺の外層近くで増殖を開始し、大きさおよび増殖速度は共に変わり得る。ゆっくり増殖する一部の腺癌は、肺胞細胞癌として記載されている。大細胞癌は肺の表面近くで始まり、急速に増殖し、その増殖は、診断の時点で通常はかなり大きくなっている。それほど一般的ではない他の肺癌の種類は、カルチノイド、円柱腫、粘表皮癌および悪性中皮腫である。
【０５６４】
黒色腫はメラニン細胞の悪性腫瘍である。殆どの黒色腫は皮膚で起こるが、それらはまた粘膜表面または神経堤細胞が遊走する他の部位においても起こり得る。黒色腫は主に成人で発生し、半数を超える症例で皮膚の明らかな正常域に起こる。予後は、臨床要因および組織学的要因ならびに病変の解剖学的位置により影響を受ける。黒色腫の浸潤の厚さおよび／または程度、分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球および原発部位における潰瘍形成または出血が予後に影響を及ぼす。臨床病期は、腫瘍が局所リンパ節または遠隔部位まで広がったかどうかに基づく。臨床的に原発部位に限定された疾患については、黒色腫の局所湿潤の厚さおよび深さが大きいほどリンパ節転移の機会は高く、予後は悪い。黒色腫は（リンパ管を介する）局所拡大および／または遠隔部位への血行経路により広がることがあり得る。いずれの臓器も転移に関係し得るが、肺および肝臓がよく起こる部位である。
【０５６５】
他の重要な過剰増殖性疾患は、表皮性の過剰増殖、組織、リモデリングおよび修復に関する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎は、増殖性の表皮性ケラチノサイトならびにＣＤ４＋記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージをはじめとする、浸潤性単核細胞と関連がある。
【０５６６】
免疫細胞の増殖は、多数の自己免疫性およびリンパ増殖性疾患を随伴する。重要な疾患としては、多発性硬化症、関節リウマチおよびインスリン依存性糖尿病が挙げられる。証拠から、アポトーシスの異常が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の発病の一翼を担っていることが明らかとなっている。他のリンパ増殖性疾患は、自己免疫リンパ増殖性症候群であるリンパ球アポトーシスの遺伝性疾患、ならびに多数の白血病およびリンパ腫がある。環境要因および食品要因に対するアレルギー症候群、ならびに炎症性腸疾患もまた、本発明の化合物により緩和され得る。
【０５６７】
意外にも、本発明によるＮ−オキシドは、シグナル伝達経路、特に本明細書に記載のシグナル伝達経路、好ましくはＴｉｅ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはｒａｆキナーゼシグナル伝達経路と相互に作用し得ることがわかった。本発明によるＮ−オキシドは、当技術分野で公知の方法により、例えば酵素系のアッセイにより容易に証明することができる有利な生物活性を好ましくは示す。適当なアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参考文献により当技術分野で公知であるか、それらと同様の方法で展開し、かつ／または実施することができる。そのような酵素系のアッセイにおいて、本発明によるＮ−オキシドは、適当な範囲の、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲のＩＣ５０値により通常は記録される効果、好ましくは調整効果、特に阻害効果を示す。
【０５６８】
一般に、本発明による化合物は、それらが１種または複数のキナーゼ、好ましくは１種または複数のｒａｆキナーゼに対して、ＩＣ５０値として測定して１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下、より好ましくは３μｍｏｌ以下、さらにより好ましくは１μｍｏｌ以下、最も好ましくはナノモルの範囲にある効果または活性を示す場合に、本発明による適当なキナーゼ調整物質、特に適当なキナーゼ阻害剤と見なされる。本発明による使用について特に好ましいのは、１種または複数のキナーゼ、好ましくは本明細書で検討したキナーゼ、より好ましくはＴｉｅ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはｒａｆキナーゼをはじめとする、またはそれらからなる１種または複数のキナーゼに対して、ＩＣ５０値として測定した活性を０．５μｍｏｌ以下、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲で示す上記／下記で定義したキナーゼ阻害剤である。多くの場合、示した範囲の下限でのＩＣ５０値が有利であり、場合によっては、１種のＩＣ５０値が可能な限り小さいか、または複数のＩＣ５０値が可能な限り小さいことが特に望ましいが、通常、所望の薬剤活性を示すためには、前記上限と下限との間にあるＩＣ５０値が０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたは０．１μｍｏｌの範囲にあるのが十分である。しかし、測定する活性は、選択したそれぞれの試験系またはアッセイによって変わり得る。
【０５６９】
あるいは、本発明による化合物の有利な生物活性は、インビトロ増殖アッセイまたはインビトロ成長アッセイ等のインビトロアッセイで容易に証明することができる。適当なインビトロアッセイは、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参考文献により当技術分野で公知であるか、以下に記載のように実施することができるか、またはそれらと同様の方法で展開し、かつ／または実施することができる。
【０５７０】
インビトロ成長アッセイの例として、ヒト腫瘍細胞系、例えば、変異Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を含有するＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、例えばプラスチック上の足場依存性成長または軟寒天中の足場非依存性成長の標準的な増殖アッセイで使用することができる。
【０５７１】
ヒト腫瘍細胞系は、例えばＡＴＣＣ（ロックビル、米国メリーランド州）から市販されており、また当技術分野で公知の方法により、例えば、１０％の加熱非活性化ウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンを含むＲＰＭＩ中で培養することができる。細胞培養培地、ウシ胎仔血清および添加剤は、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ（カルルスルーエ、ドイツ）および／またはＱＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（レネクサ、米国カンザス州）から市販されている。足場依存性成長に対する標準的な増殖アッセイにおいては、３×１０３個の細胞を９６ウェルの組織培養プレート中に播種し、例えば５％ＣＯ２インキュベーター中に３７℃で一晩置いたままにすることができる。化合物は、希釈系列の培地中に滴下し、９６ウェルの細胞培養物に加えることができる。細胞は、例えば１日から５日間成長させ、一般的には、新鮮な化合物含有培地を成長期間の約半分の時間に、例えば細胞を５日間成長させる場合には３日目に供給する。増殖は、当技術分野で公知の方法、例えば、１μＣｕの３Ｈ−チミジンによる８時間培養後のＤＮＡ中への３Ｈ−チミジンの取込み、細胞をセルハーベスター使用によりガラス繊維マット上に回収、液体シンチレーション計測またはクリスタルヴァイオレット染色等の染色法で測定によって、ＯＤ４９０／５６０の標準的ＥＬＩＳＡプレートリーダーにより測定する、標準的なＸＴＴ比色アッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で代謝活性を測定するなどしてモニターすることができる。他の適当な細胞アッセイ系も当技術分野で公知である。
【０５７２】
あるいは、足場非依存性細胞成長に関しては、例えば、２４ウェルの組織培養プレート内のＲＰＭＩ完全培地中にわずか０．６４％の寒天を含有する底層を覆っている０．４％Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロース含有ＲＰＭＩ完全培地中に、細胞を１×１０３個から３×１０３個で播種することができる。希釈した一連の化合物を加えた完全培地をウェルに加え、例えば５％ＣＯ２インキュベーター中に３７℃で十分な時間、例えば１０〜１４日間、好ましくは、新鮮な化合物含有培地の供給を一般的には３〜４日の間隔で繰り返しながらインキュベートすることができる。コロニー形成および全細胞量はモニター可能であって、当技術分野で公知の方法、例えば、画像取込技術および画像分析ソフトウェアを用いて平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数を定量化することができる。画像取込技術および画像分析ソフトウェアは、例えばイメージプロプラス（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ）またはメディアサイバネティクス（ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）である。
【０５７３】
本発明による化合物の有利な特性は、他の適切なアッセイ系、例えば下記のアッセイ系で追加的に明らかにすることもできる。好ましくは、本発明による化合物は、１種または複数のアッセイ系で阻害活性を示す。適切なアッセイは文献から公知であり、当業者は容易に実施することができる（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８〜５４９を参照されたい）。
【０５７４】
実施例に記載の本発明による化合物は、下記のアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することがわかる。他のアッセイは文献から公知であり、当業者は容易に実施することができる（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８〜５４９を参照されたい）。
【０５７５】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質（ｐＥＹ）に放射性標識リン酸を取込むことにより、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。そのリン酸化ｐＥＹ生成物は、濾過膜上に取り集め、放射性標識リン酸の取込みをシンチレーションカウントによって定量する。
【０５７６】
材料：
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ.Ｉ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９１)Ｖｏｌ.６，ｐｐ.１６７７〜１６８３.)およびＦｌｔ−１(Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９０)Ｖｏｌ.５，ｐｐ.５１９〜５２４)は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型ＧＳＴキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
【０５７７】
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社）。
【０５７８】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
【０５７９】
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、１.０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン[ＢＳＡ](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.４）、０.１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０５８０】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ(グルタミン酸／チロシン；４：１)（Sigma社）
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher社）
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ  ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー  ９６−ウェルプレート。
【０５８１】
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養した。
【０５８２】
２．すべてのステップを４℃で実施した。感染した細胞は、1000×ｇで遠心分離することにより収集し、１/１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて100.000×ｇで１時間の遠心分離をした。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム(Pharmacia社)に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄した。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させた。
【０５８３】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ  ＡＴＰ／１０μＣｉ[３３Ｐ]ＡＴＰ（Amersham社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ(２５ｎＭ)を添加することにより反応を開始させる
４．混合し、室温で１５分間培養する
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる
６．４℃で１５分間培養する
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃｅ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
【０５８４】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)の添加２時間前に、媒体または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する細胞分裂の応答は、[３Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
【０５８５】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣを、クロネティクス社(CloneticsCorp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(ＥＧＭ；クロネティクス社)で得られ、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
【０５８６】
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ  ９６ウェルポリスチレン組織培養皿(ＮＵＮＣ ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌのグルコース(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech社)と１０％(Ｖ/Ｖ)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに希釈する。１倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
【０５８７】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Systems社)およびｂＦＧＦ(１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
１０×［３Ｈ］チミジン
［メチル−３Ｈ］チミジン(２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN社)を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０５８８】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank’s balanced saltsolution）
細胞溶解液
１Ｎ  ＮａＯＨ、２％(ｗ/ｖ）のＮａ２ＣＯ３。
【０５８９】
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣ単層を、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ２を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
【０５９０】
方法２
増殖阻止培地を、媒体(０.２５％[ｖ/ｖ]のＤＭＳＯ)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ２で２時間培養する。
【０５９１】
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ２で培養する。
【０５９２】
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×[３Ｈ]チミジン(１０μｌ／ウェル)を加える。
【０５９３】
方法５
［３Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する(４００μｌ/ウェルに続いて２００μｌ/ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(１００μｌ/ウェル)を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(５ｍｌ/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０５９４】
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０.０１〜５.０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ, Ｖｏｌ.４, ｐｐ.９１５〜９２４, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９参照）。
【０５９５】
ＴＩＥ−２酵素アッセイ（ＴＩＥ２−Ｅ）
ＴＩＥ−２酵素アッセイは、ＬＡＮＣＥ法（Ｗａｌｌａｃ）およびＧＳＴ−ＴＩＥ２（ＧＳＴにより標識されているヒトＴＩＥ２の細胞内ドメインのバキュロウイルス発現組換え構築物（アミノ酸７６２〜１１０４、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃Ｌ０６１３９））を使用する。この方法により、ＡＴＰからビオチン化合成ペプチドのＤ１〜１５（ビオチン−Ｃ６−ＬＥＡＲＬＶＡＹＥＧＷＶＡＧＫＫＫアミド）内のチロシン残基へのγ−リン酸の移動を触媒する精製酵素の能力を測定する。このペプチドリン酸化は次の手順を使用して検出する：酵素の予備活性化に関しては、ＧＳＴ−ＴＩＥ２を室温で３０分間、２ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１２．５ｍＭのＤＴＴと共に、２２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中でインキュベーションする。予備活性化されたＧＳＴ−ＴＩＥ２を室温で３０分間、９６ウェルプレート中、１μＭのＤ１〜１５ペプチド、８０μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストックから希釈、最終ＤＭＳＯ濃度は２．４％）と共に、１ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中でインキュベーションする。ＥＤＴＡの添加（最終濃度４５ｍＭ）により反応を停止する。次いで、ストレプトアビジン結合−ＡＰＣ（アロフィコシアニン、分子プローブ）およびユーロピウム標識−抗リン酸化チロシン抗体（Ｗａｌｌａｃ）をそれぞれ最終濃度１７μｇ／ウェルおよび２．１μｇ／ウェルで加える。ＡＲＶＯマルチラベルカウンタ（例えばＷａｌｌａｃ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、日本）を使用してＡＰＣシグナルを測定する。活性の阻害パーセントを、ブランクの対照ウェルに対して算出する。非線形回帰（Ｌｅｖｅｒｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）および式ｙ＝Ｖｍａｘ（１−ｘ／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２（ここで「Ｋ」はＩＣ５０である）を使用して、活性の５０％を阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を補間する。次いで、ＩＣ５０値を好ましくはｐＩＣ５０値に、即ちモル濃度で−ｌｏｇＩＣ５０に変換する。
【０５９６】
本明細書で検討されているように、これらのシグナル伝達経路は様々な障害に関連している。したがって、１種または複数の前記シグナル伝達経路との相互作用により、本発明によるＮ−オキシドは、前記シグナル伝達経路に依存している疾患の予防および／または治療に使用することができる。
【０５９７】
本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ調整剤、さらに好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明による化合物は、さらに好ましくは、キナーゼ、好ましくはセリン／トレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼからなる群から選択されるキナーゼの調整剤、特に阻害剤である。
【０５９８】
本発明では、受容体チロシンキナーゼは、好ましくはＴｉｅ−キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−キナーゼおよびＰＤＧＦＲ−キナーゼから選択される。
【０５９９】
本発明では、セリン／トレオニンキナーゼは、好ましくはｒａｆ−キナーゼ、ＳＡＰＫ−キナーゼおよびｐ３８−キナーゼから選択される。
【０６００】
本発明では、キナーゼとしては、これらに限定されるものではないが、１種または複数のＲａｆキナーゼ、１種または複数のＴｉｅキナーゼ、１種または複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１種または複数のＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが挙げられる。
【０６０１】
これに関連するＲａｆキナーゼには、好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１が含まれるか、それらからなる。
【０６０２】
これに関連するＴｉｅキナーゼには、好ましくは、Ｔｉｅ−２キナーゼが含まれるか、それからなる。
【０６０３】
これに関連するＶＥＧＦＲキナーゼには、好ましくは、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼが含まれるか、それからなる。
【０６０４】
したがって、本発明による化合物は、好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ１、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、Ｔｉｅ−３、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ｐ３８−キナーゼおよびＬｔｋ−キナーゼからなる群から選択される１種または複数のキナーゼの調整剤、さらに好ましくは阻害剤である。
【０６０５】
さらに好ましくは、本発明による化合物は、二重特異性またはオリゴ特異性調整剤であり、さらに好ましくは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ１、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、Ｔｉｅ−３、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ｐ３８−キナーゼおよびＬｔｋ−キナーゼからなる群から選択されるか、さらに好ましくはＴｉｅ−２、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２およびｐ３８−キナーゼから選択されるか、特にはＴｉｅ−２、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲ−２から選択される２種以上のキナーゼ、好ましくは２種、３種または４種のキナーゼの阻害剤である。
【０６０６】
さらに一層好ましくは、本発明による化合物は、Ｔｉｅ−２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＰＤＧＦＲキナーゼの極めて強力かつ／または特異的な阻害剤である。
【０６０７】
特に好ましくは、本発明による化合物は、Ｔｉｅ−２およびＶＥＧＦＲ−２の極めて強力かつ／または特異的な阻害剤である。
【０６０８】
特に好ましくは、本発明による化合物は、Ｔｉｅ−２およびＫＤＲの極めて強力かつ／または特異的な阻害剤である。
【０６０９】
本発明による化合物のキナーゼ調整特性または阻害特性により、本発明による化合物は、好ましくは細胞シグナル伝達経路である１種または複数のシグナル伝達経路と、好ましくはシグナル伝達経路を下方制御するか阻害することにより相互作用する。このようなシグナル伝達経路の例としては、これらに限定されるものではないが、ｒａｆ−キナーゼ経路、Ｔｉｅキナーゼ経路、ＶＥＧＦＲキナーゼ経路、ＰＤＧＦＲキナーゼ経路、ｐ３８−キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２α経路および／またはＲａｓ−経路が挙げられる。
【０６１０】
ｒａｆキナーゼ経路の調整は、様々な癌および非癌疾患、好ましくは皮膚腫瘍、血液腫瘍、肉腫、扁平上皮癌、胃癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮癌および／または前立腺癌などの癌疾患において重要な役割を果たす。ｒａｆキナーゼ経路の調整は、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、膵臓癌、乳癌、婦人科系癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌などのｒａｆキナーゼ依存性シグナル伝達の構成的活性化を示す様々な癌の種類においてさらに重要な役割を果たす。ｒａｆキナーゼ経路の調整はさらに、感染疾患、好ましくは上記／下記の感染疾患、特に消化性潰瘍疾患中のヘリコバクターピロリ感染などのヘリコバクターピロリ感染で重要な役割を果たす。
【０６１１】
Ｔｉｅ−２−キナーゼ経路の調整は、様々な癌性および非癌性疾患、好ましくは癌性疾患、特に新生血管形成および／または血管透過性を伴う疾患の領域での細胞増殖を特徴とする疾患において重要な役割を果たす。そのような疾患としては、好ましくは、関節炎および再狭窄をはじめとする血管増殖疾患；肝硬変およびアテローム硬化症をはじめとする線維症；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶および糸球体症をはじめとするメサンギウム細胞増殖疾患；ならびに乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患をはじめとする代謝性疾患が挙げられる。
【０６１２】
１種または複数の上記／下記のシグナル伝達経路、特にＶＥＧＦＲキナーゼ経路は、血管新生において重要な役割を果たす。したがって、本発明による化合物のキナーゼ調整特性または阻害特性の結果、本発明による化合物は、例えば抗血管新生を誘導することにより、血管新生が誘発し、媒介し、かつ／または伝播させる病理学的プロセスまたは疾患の障害を予防および／または治療するのに適している。血管新生が誘発し、媒介し、かつ／または伝播させる病理学的プロセスまたは疾患としては、これらに限定されるものではないが、腫瘍、特に、固形腫瘍、関節炎、特に関節リウマチまたは慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄；線維症；メサンギウム細胞増殖疾患、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、炎症および神経変性疾患、特に固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および乾癬が挙げられる。
【０６１３】
ｐ３８−シグナル伝達経路の調整は、様々な癌疾患で、さらに線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、心臓血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生などの様々な非癌疾患で、特に、慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患などの非癌疾患で重要な役割を果たす。
【０６１４】
ＰＤＧＦシグナル伝達経路の調整は、様々な癌疾患で、さらに慢性関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患などの様々な非癌疾患で、特に、線維症、アテローム硬化症、再狭窄、血管疾患、心臓血管疾患、炎症、腎疾患および／または血管新生などの非癌疾患で重要な役割を果たす。
【０６１５】
本発明のさらに好ましい主題は、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１からなる群から選択される１種または複数のｒａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明によるＮ−オキシドである。本発明の特に好ましい主題は、ｃ−ｒａｆ１またはＢ−ｒａｆの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明によるＮ−オキシドである。
【０６１６】
したがって、本発明の主題は、医薬品としての本発明によるＮ−オキシドである。本発明の主題は、医薬品活性成分としての本発明によるＮ−オキシドである。本発明のさらなる主題は、製剤としての１種または複数の本発明によるＮ−オキシドの使用である。さらなる本発明の主題は、障害、好ましくは本明細書に記載の障害、さらに好ましくは本明細書で検討したシグナル経路により誘発、媒介および／または伝播される障害、さらに一層好ましくは、セリン／トレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼから好ましくは選択される１種または複数のキナーゼにより誘発、媒介および／または伝播される障害、特に、ｒａｆ−キナーゼ、特にＢ−ｒａｆおよび／またはｃ−ｒａｆ１、Ｔｉｅ−キナーゼ、特にＴｉｅ−２および／またはＶＥＧＦＲ−キナーゼ、特にＶＥＧＦＲ−２により誘発、媒介および／または伝播される障害の治療および／または予防における本発明による１種または複数のＮ−オキシドの使用である。
【０６１７】
通常、本明細書で検討した疾患は、２つの群、即ち過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患に分けられる。これに関連して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は非癌疾患と見なすことができ、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は通常、非過剰増殖性疾患と見なされる。これに関連して、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科系癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は癌疾患と見なすことができ、これらはすべて、通常、過剰増殖性疾患と見なされる。特に、癌細胞増殖、特にｒａｆキナーゼが媒介する癌細胞増殖は、本発明の標的とする疾患である。したがって、本発明の主題は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明によるＮ−オキシド、ならびに前記疾患を治療および／または予防する製剤を製造するための本発明によるＮ−オキシドの使用、さらに、本発明による１種または複数のＮ−オキシドをそのような投与を必要とする患者に投与することを含む、前記疾患の治療方法である。
【０６１８】
したがって、本発明の主題は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明によるＮ−オキシド、ならびに前記疾患を治療および／または予防する製剤を製造するための本発明によるＮ−オキシドの使用、さらに、本発明による１種または複数のＮ−オキシドをそのような投与を必要とする患者に投与することを含む、前記疾患の治療方法である。
【０６１９】
本発明の主題は、好ましくは、Ｎ−オキシドを含み、場合により生理学上許容可能なビヒクル（担体）を含む、受容体チロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼファミリーの１種または複数のプロテインキナーゼによって制御されているヒトまたは他の哺乳動物の疾患を治療するための医薬組成物であって、その結果、それらのキナーゼの調整により改善され得る。
【０６２０】
本発明の主題は、好ましくは、Ｎ−オキシドを含み、場合により担体を含む、プロテインキナーゼＴＩＥ２、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２ｂ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ３、Ｌｃｋ、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、ＲａｆＣ、Ｍｅｔの１種または複数によって制御されているヒトまたは他の哺乳動物の疾患を治療するための医薬組成物である。
【０６２１】
本発明の主題は、好ましくは、制御異常のキナーゼシグナル伝達を本発明による化合物または製剤で標的とすることによる、癌、炎症、心臓血管系、末梢および中枢神経系の領域の疾患を治療する方法である。
【０６２２】
本発明の主題は、好ましくは、制御異常のキナーゼシグナル伝達を本発明による化合物または製剤で標的とすることによる、ヒトまたは他の哺乳動物の器官および組織、例えば、皮膚、血液、胸部、子宮頚部、子宮体（子宮内膜）、卵巣、肺、気管支、胃、腸、肝臓胆嚢、腎臓、皮膚、口腔および咽頭、前立腺、膵臓、膀胱、血液細胞、結腸、直腸、骨、脳、眼部、中枢神経系および末梢神経系の疾患、例えば乳癌、結腸直腸癌、神経膠腫、リンパ腫などの疾患、ならびに慢性関節リウマチおよび乾癬などの炎症性疾患、または黄斑変性および糖尿病性網膜症などの眼科疾患を治療する方法である。
【０６２３】
本発明の主題は、好ましくは、腫瘍細胞のキナーゼを直接標的とし、または脈管系のキナーゼを標的とし、また間質細胞のキナーゼを標的とし、それによって過剰増殖性疾患、炎症性疾患および／または血管新生障害を治療または予防することによる、癌の治療方法である。
【０６２４】
本発明の主題は、好ましくは、本発明による化合物または製剤をヒトまたは他の哺乳動物に投与することによる、キナーゼシグナル伝達を調整する方法である。
【０６２５】
本発明の主題は、好ましくは、本発明による化合物および製剤を投与し、それによってキナーゼシグナル伝達を調整することによる、ヒトまたは他の哺乳動物の疾患を診断、治療または予防する方法である。
【０６２６】
本発明の主題は、好ましくは、本発明による化合物または製剤を、高分子量の他の化合物（ＮＢＥ、タンパク質、抗体、融合タンパク質、免疫サイトカイン）、または低分子量の他の化合物（ＮＣＥ）、例えば抗癌剤、抗血管新生剤、心血管作動薬、ＰＮＳ剤、ＣＮＳ剤、免疫調節剤（抗炎症剤、免疫刺激剤、免疫鎮静効力剤など）、または光線力学的治療、または非薬物療法、例えば切除、放射療法もしくは放射免疫療法と組み合わせて投与する前記方法である。
【０６２７】
本発明による化合物は、それらのキナーゼ調整特性が有利であること、とりわけＴｉｅ−２およびＫＤＲ調整特性に関して有利であることから、上記の主題において特に有利である。
【０６２８】
したがって、本発明の主題は、本発明による１種または複数のＮ−オキシドを含む医薬組成物である。本発明の主題は、特に、本発明による１種または複数のＮ−オキシドと、好ましくは、生理学的に許容できる賦形剤、補助剤、助剤、担体および本発明による化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択される１種または複数の追加化合物（本発明による化合物以外）とを含有する医薬組成物である。
【０６２９】
したがって、本発明の主題は、本発明による１種または複数のＮ−オキシドと、好ましくは、担体、賦形剤、補助剤、助剤および本発明による化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択される１種または複数の化合物（本発明による化合物以外）とを含有する医薬組成物を製造する方法である。
【０６３０】
したがって、過剰増殖性疾患の治療における本発明による化合物の使用が本発明の主題である。
【０６３１】
したがって、過剰増殖性疾患を治療する医薬品を製造するために本発明による化合物の使用が本発明の主題である。
【０６３２】
本発明による化合物は、好ましくは、有利な方法で、公知の抗癌剤と組み合わせることもできる。そのような公知の抗癌剤としては、エストロゲン受容体調整剤、アンドロゲン受容体調整剤、レチノイド受容体調整剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、別の血管新生阻害剤が挙げられる。好ましくは、本発明による化合物は、放射線療法と組み合わせて投与するのに特に適している。
【０６３３】
「エストロゲン受容体調整剤」との用語は、好ましくは、個々の作用機序にかかわらず、エストロゲンと個々の受容体との結合を調整するか、好ましくは阻害する化合物を意味する。これに関して、エストロゲン受容体調整剤の例としては、これらに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２,２−ジメチル−プロパノエート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０６３４】
「アンドロゲン受容体調節剤」との用語は、好ましくは、個々の作用機序にかかわらず、アンドロゲンと個々の受容体との結合を調整するか、好ましくは阻害する化合物を意味する。これに関して、アンドロゲン受容体調整剤としては、これらに限定されるものではないが、５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０６３５】
「レチノイド受容体調整剤」との用語は、好ましくは、個々の作用機序にかかわらず、レチノイドと個々の受容体との結合を調整するか、好ましくは阻害する化合物を意味する。これに関して、レチノイド受容体調整剤としては、これらに限定されるものではないが、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０６３６】
「細胞毒性剤」との用語は、好ましくは、細胞機能との好ましくは直接作用によって細胞死（アポトーシス）を引き起こすか、あるいは細胞有系分裂を調整、もしくは好ましくは阻害する化合物を意味する。これに関して、細胞毒性剤としては、これらに限定されるものではないが、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、マイクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０６３７】
これに関して、細胞毒性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス，トランス，トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II))ビス[ジアミン(クロロ)白金(II))テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−ｌ０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−13−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０６３８】
これに関して、マイクロチューブリン阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０６３９】
これに関して、トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されるものではないが、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](２０Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３’，４’：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０６４０】
「抗増殖剤」との用語としては、好ましくは、これらに限定されるものではないが、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。好ましくは、「抗増殖剤」としてはさらに、トラスツズマブなど「血管新生阻害剤」に関して挙げた抗体以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、ならびに組換えウイルス媒介遺伝子導入を介して投与し得るｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子（例えば米国特許第６０６９１３４号を参照）が挙げられる。
【０６４１】
本発明による化合物は、好ましくは、有利な方法で、放射線療法および／または公知の抗癌剤、好ましくは本明細書に記載の公知の抗癌剤と組み合わせることができる。
【０６４２】
放射線療法との用語の意味は、当技術分野では公知である。本発明では、放射線療法との用語としては、好ましくは、これらに限定されるものではないが、外照射療法、放射性同位元素放射性核種などの放射性物質の投与および／または放射免疫療法（ＲＩＴ）が挙げられる。
【０６４３】
したがって、本発明の化合物を既存の癌化学療法との相加作用、好ましくは相乗作用を得るため使用可能であり、かつ／または既存の癌化学療法および放射線の効力を回復させるために使用することができる。
【０６４４】
上記および下記において、温度はすべて℃で示す。下記の実施例において、「慣用の後処理」とは、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、所望により水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、分取ＨＰＬＣにより、かつ／または結晶化により生成物を精製することを意味する。
【０６４５】
本発明は、式ＩのＮ−オキシド、１種または複数のキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、医薬組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用、前記医薬組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
【０６４６】
以下の実施例は、例示することで当業者が本発明をより深く理解できるようにするために記載する。これらの実施例は、請求項によって付与される保護の範囲を限定することを意図するものではない。実施例で定義した化合物および用途に関して例示した特徴、特性および利点は、実施例で具体的に記載および／または定義されていないが、請求項で定義されているものの範囲下に入る他の化合物および使用に帰属され得る。
【実施例】
【０６４７】
実施例
ｉ）ピリジン単位の合成
【０６４８】
【化８６】
2009533362.tif 000104
【０６４９】
ａ）塩化チオニル７５０ｍｌをＮ２雰囲気下で４５℃に加熱し、ＤＭＦ２３ｍｌを滴加する。次いで、ピリジン−２−カルボン酸２５０ｇ（２．０３１ｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を４５℃でさらに１５分間、８０℃で２４時間攪拌する。黄色懸濁液を蒸発させ、残留物をトルエンと複数回混ぜ合わせる。この油性残留物をトルエン１８０ｍｌに溶解し、溶液を０℃に冷却し、メタノール１１０ｍｌを滴加する。懸濁液をさらに１時間攪拌し、沈殿した固体を吸引濾過し、トルエンでリンスする。得られた粗製生成物をアセトンから複数回再結晶させ、真空乾燥キャビネット中で乾燥させる。
収量：１４０ｇ（３３％）の１、淡色の結晶。
【０６５０】
ｂ）１４０ｇ（０．６７３ｍｏｌ）の上記１を塩化マグネシウム３２ｇ（０．３３６ｍｏｌ）および２ＬのＴＨＦと共に室温で攪拌する。５分後、メチルアミン１．３６Ｌ（２．３６９ｍｏｌ）を２０分かけて滴加する。懸濁液を室温でさらに１６時間攪拌する。水１．３Ｌおよび１ＮのＨＣｌ溶液６８０ｍｌを反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出する（３×１Ｌ）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗製生成物を酢酸エチル３００ｍｌに入れ、１ＮのＨＣｌ溶液２００ｍｌで抽出する。２５％ＮＨ４ＯＨ溶液を使用して、水性相をｐＨ９に調節し、酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出する。硫酸ナトリウムを使用して有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：９３ｇ（８１％）の２、茶色油状物。
【０６５１】
ｃ）５０ｇ（０．２９３ｍｏｌ）の上記２および３２．６ｇ（０．２９３ｍｏｌ）の４−アミノフェノールをＤＭＳＯに溶解し、水酸化ナトリウム２９．３ｇ（０．７３３ｍｏｌ）を徐々に加える。次いで、溶液を１００℃に一晩加熱する。水酸化ナトリウム２９．３ｇ（０．７３３ｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を再び１００℃で一晩攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、氷水を加え、混合物をジエチルエーテルで複数回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
収量：３６ｇ（５１％）の３、茶色油状物。
【０６５２】
ｉｉ）アニリンの合成
【０６５３】
【化８７】
2009533362.tif 000105
【０６５４】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドをＤＭＳＯ（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、個々のアゾール１当量で処理し、５０℃で４〜２４時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水（５〜１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸エチル（１０〜２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で２回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。残留物は、さらにシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０６５５】
こうして得られたニトロ化合物を、Ｈ２および炭素上のＰｄ（５％、水で加湿）を用いて、ＴＨＦ中室温で、完全な変換が達成されるまで水素化する。濾過により触媒を除去し、メタノールでリンスし、濾液を蒸発乾固させる。得られた残留物は、さらに精製することなく次のステップで使用することができる。
【０６５６】
【表１】
2009533362.tif 000106
【０６５７】
【化８８】
2009533362.tif 000107
【０６５８】
４−フルオロ−２−ニトロアニリン６（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍｌに溶解し、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（６４７μｌ、５ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、還流のため６０分間加熱した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で蒸留により除去する。残留物を酢酸エチル５０ｍｌに入れ、得られた溶液を半濃縮ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍｌおよびブライン３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、蒸発乾固させる。
収率：１．１２ｇ、茶色油状物、ＨＰＬＣ：２．８５（方法Ｂ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
こうして得られたニトロ化合物を、Ｈ２および炭素上のＰｄ（５％、水で加湿）を用いて、ＴＨＦ中室温で、完全な変換が達成されるまで水素化する。濾過により触媒を除去し、メタノールでリンスし、濾液を蒸発乾固させる。
収率：１．０ｇ、茶色油状物、ＨＰＬＣ：２．８１（方法Ｂ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
尿素の合成
【０６６１】
【化８９】
2009533362.tif 000108
【０６６２】
２００μｍｏｌの個々のアニリン５ａ〜ｅまたは上記７をクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル２２０μｍｏｌと共にジクロロメタンに溶解し、ピリジン２２０μｍｏｌで室温にて処理し、２０〜３５分攪拌する。反応終了後、２００μｍｏｌの上記３およびＤＩＰＥＡ４００μｍｏｌを加え、完全な変換が達成されるまで（３０分〜１７時間）、反応混合物を室温で攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、１ＮのＮａＯＨで２回、水で１回、ブラインで１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。こうして得られた粗製生成物は、下記の態様に従い精製する：
態様Ａ：残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する
態様Ｂ：残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．０１％ＨＣＯＯＨ）により精製する。
【０６６３】
【表２】
2009533362.tif 000109
【０６６４】
【化９０】
2009533362.tif 000110
【０６６５】
個々のアニリン５ａ〜ｅまたは上記７をＴＨＦ（１０〜２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）および２．５当量のＤＩＰＥＡに溶解し、０．３３当量のトリホスゲンのＴＨＦ溶液（１０〜２０ｍｌ／ｍｍｏｌ  アニリン）に徐々に滴加する。攪拌を−７０℃で１５分継続し、次いで、上記９のＴＨＦ溶液（１０〜２０ｍｌ／ｍｍｏｌ、塩を用いる場合、化合物９を１．２５当量のＤＩＰＥＡで中和する）を滴加する。攪拌を−７０℃で１時間継続する。続いて、冷却浴を外し、反応混合物を攪拌しながら、徐々に室温まで加温する。２０時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび５％ＫＨＳＯ４溶液に入れ、５％のＫＨＳＯ４溶液および５％のＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。
【０６６６】
【表３】
2009533362.tif 000111
【０６６７】
本明細書に記載の保持時間（Ｒｔ）は、他に記載のない限り、下記の方法により得られるＨＰＬＣ保持時間（分）である：
ＨＰＬＣ法：
方法Ａ：流速：３ｍｌ／分；０．０〜０．５分：９９：１：（水＋０．１容量％ＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ）；０．５〜３．５分：９９：１から０：１００への勾配（水＋０．１容量％ＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ）；３．５〜４．５分：アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６；波長：２２０ｎｍ。
【０６６８】
方法Ｂ：流速：３ｍｌ／分；０．０〜３．５分：９０：１０から０：１００への勾配（水＋０．１容量％ＴＦＡ）：（アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ）；３．５から４．３分：アセトニトリル＋０．１容量％ＴＦＡ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６；波長：２２０ｎｍ。
【０６６９】
方法Ｃ：流速：２ｍｌ／分；０．０〜３．５分：８０：２００から０：１００への勾配（水＋０．１容量％ＴＦＡ）：（アセトニトリル／水  ９：１＋０．１容量％ＴＦＡ）；３．５から５分：アセトニトリル／水  ９：１＋０．１容量％ＴＦＡ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ  ５０−４．６；波長：２２０ｎｍ。
【０６７０】
Ｎ−オキシドの合成：
【０６７１】
【化９１】
2009533362.tif 000112
【０６７２】
４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド５００ｍｇを２．３当量の３−クロロ過安息香酸によりＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ／ｇ）および酢酸（４ｍｌ／ｇ）の溶液中で７日間、周囲温度で処理することによって、１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドＮ−オキシドの合成を行い、ピリジンＮ−オキシドが得られ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。同じ方法を用いて、４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、および本発明によるさらなる各種化合物を製造した。
【０６７３】
あるいは、当業者は、好適な溶媒（例えば酢酸またはギ酸などの酸）中で、Ｈ２Ｏ２などの他の酸化剤を用いてＮ−オキシド化を行うことができる。
【０６７４】
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの代替製造は、ＴＨＦ５００ｍｌに溶解した４−アミノ−フェノキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド１０ｇを２当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）と周囲温度で５日間処理することで４−ＢＯＣ−アミノ−フェノキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ／ｇ）に溶解した２．６当量の３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ）を用いて周囲温度で５日間酸化し、１−オキシ−４−ＢＯＣ−アミノ−フェノキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドＮ−オキシドを得ることにより行うことができる。周囲温度で２時間、４ｍのＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍｌ／ｇ）で処理した後に、１−オキシ−４−アミノ−フェノキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを単離することができる。これを触媒量のＮ−メチルピロリジン（５０ｕｌ／ｇ）の存在下で４５℃にて１０日間、ＴＨＦ（２０ｍｌ／ｇ）に溶解した１当量の１−オキシ−４−イソプロピリデン−オキシカルボニル−アミノ−フェノキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドで処理することにより、対応する尿素と反応させた。
【０６７５】
実施例８
空気中の酸素に対する安定性
化合物：
４−｛４−［３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、
４−｛４−［３−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、５２５９４６、
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、および、
１−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
をそれぞれ、ＤＭＳＯ／水、または酢酸／水中のいずれかに溶解し、１週間よりも長い期間、空気と攪拌した。Ｎ−オキシドの形成は検出されなかった。
【０６７６】
化合物は下記の方法により分析した。
【０６７７】
方法Ｄ）
Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４６ｍｍカラム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ製）使用のＨＰＬＣ／ＭＳ。２．４ｍｌ／分における、Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮの系が２．６分間に５〜１００％Ｂの勾配とする。モニタリングは、２２０ｎｍのＵＶと質量５０〜１０００ｇ／ｍｏｌの化合物に対するＭＳサンプリングによる。
【０６７８】
方法Ｅ）
Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ  １００−４６ｍｍカラム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ製）によるＨＰＬＣ。３ｍｌ／分における、Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／水（９０／１０（ｖｏｌ））の系が１０分間に１〜９９％Ｂの勾配とする。モニタリングは２１５ｎｍのＵＶにより実施。
【０６７９】
ピリジンＮ−オキシドの生物活性：
本発明によるＮ−オキシド化合物の生物活性は、当技術分野で既述のような１種または複数の標準キナーゼアッセイ系で試験する。好ましくは、本発明による化合物は、下記のキナーゼアッセイ、またはそれに類似の方法で試験する。
【０６８０】
このアッセイでは、ＶＧＦＲ２（ＫＤＲ）による基質ビオチン−ポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）のリン酸化、またはＴｉｅ−２による基質ポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）のリン酸化に対する本発明による化合物の阻害作用をそれぞれ試験する。ストレプトアビジンをコーティングしたマイクロタイターフラッシュプレート、ＶＥＧＦＲ２、またはマイクロタイターフラッシュプレート、Ｔｉｅ−２のウェルにおいて、それぞれ、ＡＴＰｙＳと少量の放射性３３Ｐ−ＡＴＰの存在下でその基質をリン酸化する。リン酸化された基質は、酵素反応中にウェルの壁に結合する。停止試薬を添加することによりリン酸化反応を停止させ、ウェルから液体を除去し、ウェルをリンスする。次いで、ウェルに結合している基質に組み込まれた放射能の量を測定する。この反応は、種々の濃度の化合物の存在下で、また化合物の不在下で実施する。本発明による化合物の阻害作用は、本発明による化合物の不在下での酵素反応で確認された放射能に対する、本発明による化合物の存在下で確認された放射能の比率に基づいて決定する。対応するチロシンキナーゼの触媒部分は、好ましくはＧＳＴ融合タンパク質として発現される。
【０６８１】
下記の材料および量を用いる：
１ウェル当たりの最終濃度（アッセイ容量＝１００μＬ）：
【０６８２】
【表４】
2009533362.tif 000113
【０６８３】
ＩＣ５０測定：
被験化合物１００μＬをウェルにアプライする（開始濃度：１００％ＤＭＳＯ中に１Ｅ−３ｍｏｌ／Ｌ）；ＩＣ５０値を測定するための希釈は、１０ステップでＢｉｏｍｅｋＦＸロボットで行う（濃度範囲は、本アッセイにおいて１Ｅ−５〜１Ｅ−１０ｍｏｌ／Ｌであって、即ち、１Ｅ−５、１Ｅ−６、３Ｅ−７、１Ｅ−７、３Ｅ−８、１Ｅ−８、３Ｅ−９、１Ｅ−９、３Ｅ−１０、１Ｅ−１０ｍｏｌ／Ｌ）。
【０６８４】
試験した化合物について、ＴＩＥ２および／またはＫＤＲキナーゼに対するＩＣ５０値は１μＭ未満を示す（例えば、表４を参照）。
【０６８５】
【表５】
2009533362.tif 000114
【０６８６】
化合物１１：
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
化合物１２：
１−オキシ−４−｛４−［３−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
化合物１３：
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−１−オキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
化合物１４：
１−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素。
【０６８７】
あるいは、本発明による化合物は、好ましくは下記のチロシンキナーゼアッセイ法によって、またはそれに類似の方法で試験する。
【０６８８】
対応するチロシンキナーゼの触媒部分はＧＳＴ融合タンパク質として発現される。このアッセイは、４℃で１６時間、１ウェル当たりＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、Ｇｉｂｃｏ製）１２５μＬに溶解した１２．５μｇのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ製）をコーティングした白色９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。コーティング溶液は除去し、ＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で２回プレートを洗浄する。キナーゼ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ）中でキナーゼを希釈し、緩衝液５０μＬ中２０ｎｇタンパク質で加える。試験化合物の原液をＤＭＳＯで調製し、水で５％ＤＭＳＯの最終濃度に希釈する（作業溶液）。各ウェルに２５マイクロリットルの作業溶液を加える。多チャンネルピペットを用いて、２５μＬのＡＴＰ（４０ｍＭ  ＭｎＣｌ２中１００μＭ）を添加してキナーゼ反応を開始する。ネガティブ対照には、ＡＴＰを含まない４０ｍＭのＭｎＣｌ２を加える。９０分間室温でプレートをインキュベートする。ＰＢＳＴでマイクロタイタープレートを３回洗浄する。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）に結合させた抗ホスホチロシン抗体（ＰＹ２０、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）１００マイクロリットルをＰＢＳＴ＋０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）中に１：５０００の希釈で加え、１時間室温でインキュベートする。ＰＢＳＴでプレートを５回洗浄する。検出にあたって、ＰＯＤ化学発光基質（Ｒｏｃｈｅ製）１００μＬを加える。オリオン（Ｏｒｉｏｎ）ルミネセンスリーダーを用いて、生じた発光を検出する。
【０６８９】
本明細書に記載の化合物は、好ましくは、本明細書に記載の手順に従い、またはそれに類似の方法で製造することができる。
【０６９０】
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、二回蒸留の水３Ｌ中で、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに分取し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌密封する。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有する。
【０６９１】
実施例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１４００ｇと共に溶融し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【０６９２】
実施例Ｃ：溶剤
式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを二回蒸留の水９４０ｍｌに溶解した溶液を調製する。これをｐＨ６．８に調製し、１Ｌにし、放射線により滅菌する。この液剤は点眼剤の形態で使用することができる。
【０６９３】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０６９４】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように慣用の方法で錠剤を得る。
【０６９５】
実施例Ｆ：コーティング錠剤
実施例Ｅと同様に、錠剤を圧縮し、次いで、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤を含むコーティング剤を使用して、慣用の方法でコーティングする。
【０６９６】
実施例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに分取する。
【０６９７】
実施例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇを二回蒸留の水６０Ｌに溶解した溶液を滅菌濾過し、アンプルに分取し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌密封する。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
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