(57)【要約】  式Ｉ【化１】2009533369.tif 000049〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は本明細書に記載のとおりの意味を有する〕の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法。当該化合物はサブスタンスＰおよびニューロキニンに関連する様々な状態の処置に有用である。
2009533369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009533369.tif 000030
〔式中、
Ｒは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはＲ３はナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり；そして
Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【化２】
2009533369.tif 000031
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はこの請求項の上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を塩基と反応させて式ＩＩＩ
【化３】
2009533369.tif 000032
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はこの請求項の上記定義のとおりである〕
の化合物を形成させ；そして
（ｂ）式ＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５はこの請求項の上記定義のとおりである）を式ＩＶ
【化４】
2009533369.tif 000033
〔式中、Ｒは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、Ｘはハロである〕
の化合物と、塩基の存在下で反応させて式Ｉの化合物を形成させ；そして
（ｃ）所望により、その所望の溶媒和物または水和物を形成させる
工程を含んで成る方法。
【請求項２】
工程（ａ）で用いる塩基がナトリウムエトキシドである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＴは請求項１に定義のとおりである）を、
（ｉ）式Ｖ
【化５】
2009533369.tif 000034
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を、２．２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンと塩基の存在下で反応させて式ＶＩ
【化６】
2009533369.tif 000035
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を形成させ；
（ｉｉ）式ＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）をメタノールと反応させて式ＶＩＩ
【化７】
2009533369.tif 000036
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を得て；
（ｉｉｉ）式ＶＩＩ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）の化合物を還元して式ＶＩＩＩ
【化８】
2009533369.tif 000037
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を形成させ；
（ｉｖ）式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を加水分解して対応する式ＩＸ
【化９】
2009533369.tif 000038
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
のカルボン酸を得て；そして
（ｖ）式ＩＸの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を式Ｘ
【化１０】
2009533369.tif 000039
〔式中、Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物と反応させる；
工程によって製造する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物が（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド１／２水和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
【化１１】
2009533369.tif 000040
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を、２．２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンと塩基の存在下で反応させて式ＶＩ
【化１２】
2009533369.tif 000041
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を形成させ；
（ｉｉ）式ＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）をメタノールと反応させて式ＶＩＩ
【化１３】
2009533369.tif 000042
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を得て；
（ｉｉｉ）式ＶＩＩ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）の化合物を還元して式ＶＩＩＩ
【化１４】
2009533369.tif 000043
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を形成させ；
（ｉｖ）式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を加水分解して対応する式ＩＸ
【化１５】
2009533369.tif 000044
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
のカルボン酸を得て；
（ｖ）式ＩＸの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を式Ｘ
【化１６】
2009533369.tif 000045
〔式中、Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物と反応させて式ＩＩ
【化１７】
2009533369.tif 000046
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基であり、Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物を形成させ；
（ｖｉ）所望により、式ＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を精製し；
（ｖｉｉ）式ＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１に定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を塩基と反応させて式ＩＩＩ
【化１８】
2009533369.tif 000047
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１に定義のとおりである〕
の化合物を形成させ；
（ｖｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１に定義のとおりである）を式ＩＶ
【化１９】
2009533369.tif 000048
〔式中、Ｒは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、Ｘはハロである〕
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式Ｉの化合物（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１に定義のとおりである）の化合物を形成させ；そして
（ｉｘ）所望により、その所望の溶媒和物または水和物を形成させる
工程を含んで成る方法。
【請求項６】
実施例のいずれか１つに実質的に記載されている、式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項７】
実施例のいずれか１つに実質的に記載されている、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド１／２水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、とりわけアシルアミノアルキレンアミド誘導体サブスタンスＰアンタゴニストの製造に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、式Ｉ
式Ｉ
【化１】
2009533369.tif 000003
〔式中、
Ｒは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはＲ３はナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり；そして
Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式Ｉの化合物はサブスタンスＰおよびニューロキニンに関連する様々な状態の処置に有用である。
【０００４】
Ｎ−［（Ｅ）−（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−アリル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドがとりわけ好ましい式Ｉの化合物である。これはまた、Ｎ−［（Ｒ，Ｒ）−（Ｅ）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−オキソアゼパン−３−イル）−カルバモイル］−アリル−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンズアミドおよび（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドとしても知られており、式Ａ
【化２】
2009533369.tif 000004
の化学構造を有する。
【０００５】
式Ａの化合物、とりわけその１／２水和物は、内臓の機能的運動障害、例えば過敏性腸症候群または機能性消化不良、とりわけ下痢を主症状とする過敏性腸症候群に有用である。
【０００６】
式Ｉの化合物を、国際特許出願ＷＯ  ９８／０７６９４に記載の方法を用いて製造することができる（出典明示により本明細書の一部とする）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその溶媒和物および水和物、とりわけとりわけ（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３，５−ビストリフルオロ−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３，４−ジクロロベンジル）−ブト−２−エン酸Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミドの、高いレベルの安全性、衛生性、および取り扱いの容易性を有する、改良された製造方法に関する。生産スケールでの良好な収率の達成を容易にする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の局面において、本発明は、式Ｉ
【化３】
2009533369.tif 000005
〔式中、
Ｒは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはＲ３はナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり；そして
Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【化４】
2009533369.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を塩基と反応させて式ＩＩＩ
【化５】
2009533369.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物を形成させ；そして
【０００９】
（ｂ）式ＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである）を式ＩＶ
【化６】
2009533369.tif 000008
〔式中、Ｒは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、Ｘはハロである〕
の化合物と、塩基の存在下で反応させて式Ｉの化合物を形成させ；そして
（ｃ）所望により、その所望の溶媒和物または水和物を形成させる
工程を含んで成る方法を提供する。
【００１０】
第２の局面において、本発明は、式Ｉ
【化７】
2009533369.tif 000009
〔式中、
Ｒは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはＲ３はナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルもしくは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり；そして
Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、
【００１１】
（ｉ）式Ｖ
【化８】
2009533369.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を、２．２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンと塩基の存在下で反応させて式ＶＩ
【化９】
2009533369.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を形成させ；
【００１２】
（ｉｉ）式ＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）をメタノールと反応させて式ＶＩＩ
【化１０】
2009533369.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を得て；
【００１３】
（ｉｉｉ）式ＶＩＩ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）の化合物を還元して式ＶＩＩＩ
【化１１】
2009533369.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を形成させ；
【００１４】
（ｉｖ）式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を加水分解して対応する式ＩＸ
【化１２】
2009533369.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
のカルボン酸を得て；
【００１５】
（ｖ）式ＩＸの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を式Ｘ
【化１３】
2009533369.tif 000015
〔式中、Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物と反応させて式ＩＩ
【化１４】
2009533369.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基であり、Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物を形成させ；
【００１６】
（ｖｉ）所望により、式ＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を精製し；
（ｖｉｉ）式ＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を塩基と反応させて式ＩＩＩ
【化１５】
2009533369.tif 000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物を形成させ；
【００１７】
（ｖｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである）を式ＩＶ
【化１６】
2009533369.tif 000018
〔式中、Ｒは非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、Ｘはハロである〕
の化合物と塩基の存在下で反応させて、式Ｉの化合物（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである）の化合物を形成させ；そして
（ｉｘ）所望により、その所望の溶媒和物または水和物を形成させる
工程を含んで成る方法を提供する。
【００１８】
本明細書で使用される用語は下記意味を有する：
「ハロゲンまたは「ハロ」は、本明細書において使用するとき、元素周期表の１７族（以前のＶＩＩ族）に属する元素を意味し、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロゲンまたはハロは、塩素または臭素、とりわけ塩素である。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ７−アルキル」は、本明細書において使用するとき、１〜７個の炭素を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖ペンチル、直鎖もしくは分枝鎖ヘキシル、または直鎖もしくは分枝鎖ヘプチルであり得る。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ」は、本明細書において使用するとき、Ｏと結合している直鎖もしくは分枝鎖アルキル鎖を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖もしくは分枝鎖ペントキシ、直鎖もしくは分枝鎖ヘキシルオキシ、または直鎖もしくは分枝鎖ヘプチルオキシであり得る。
【００２１】
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、本明細書において使用するとき、３〜８個の環炭素原子を有する完全飽和炭素環式環、例えば単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル、または二環式基、例えばビシクロヘプチルもしくはビシクロオクチルを意味する。
【００２２】
本明細書および特許請求の範囲を通じて、文脈がそうでないことを求めない限り、「含む」なる単語、またはその変形、例えば「含んで」もしくは「含有」とは、記載の整数または工程、あるいは整数または工程の群を含むが、あらゆる他の整数または工程、あるいは整数または工程の群を排除しない。
【００２３】
式Ｉによると、下記好適な、好ましい、より好ましい、または最も好ましい本発明の局面は、独立して、集合的に、または任意の組合せで組み込まれる。
【００２４】
Ｒは好適には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルである。
ＲがＣ１−Ｃ７−アルキルで置換されたフェニルであるとき、好適にはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたフェニルである。しかしＲがＣ１−Ｃ７−アルコキシで置換されたフェニルであるとき、好適にはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されたフェニルである。
【００２５】
Ｒはより好適には、１または２個の位置、とりわけ２個の位置で、トリフルオロメチルで置換されたフェニルである。Ｒはとりわけ３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００２６】
Ｒ１は好適には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、より好適にはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけ好適にはメチルである。
Ｒ１は好適には水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルである。
Ｒ２は好適には水素である。
【００２７】
Ｒ３は好適には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニルである。
Ｒ３はより好適には、１または２個の位置、とりわけ２個の位置で、ハロ、とりわけクロロで置換されたフェニルである。Ｒ３はとりわけ好適には３，４−ジクロロ−フェニルである。
Ｒ５は好適には、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。
【００２８】
式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の製造に用いる中間体化合物は、それぞれ薬学的に許容される同位体標識された式Ｉの化合物または同位体標識された式Ｉの化合物の製造に用いる中間体化合物であって、原子が同じ原子番号を有するが原子質量または質量数が天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子で置換されている化合物であり得る。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓが含まれる。
【００２９】
ある同位体標識された式Ｉの化合物、例えば放射性同位体を含むものが、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）が、容易に取り込ませることができ、検出が容易である点で、とりわけ有用である。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）での置換は、代謝安定性の上昇、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少をもたらす治療有用性を有しており、したがってある状況では好ましい。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体結合を試験するためのポジトロンＣＴ（ＰＥＴ）に有用であり得る。
【００３０】
同位体標識された式Ｉの化合物または同位体標識された式Ｉの化合物の製造に用いる中間体化合物を、一般的に、当業者に既知の常套の技術によって、または用いていた非標識試薬に代えて適当な同位体標識試薬を用いて実施例に記載のものと同様の方法によって、得ることができる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されているもの例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯが含まれ得る。
【発明の効果】
【００３１】
式Ｉの化合物を、式Ｖ
【化１７】
2009533369.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物から、下記複数工程の方法を実施して製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
工程１および２において、上記定義の式Ｖの化合物を２個の炭素原子で伸長する。
【００３３】
これらの工程において第１に、式Ｖの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を２．２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）と塩基の存在下で、または類似の方法で、例えば下記実施例のとおりに、式ＶＩ
【化１８】
2009533369.tif 000020
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を形成させる。
【００３４】
この工程は好適には、塩基、例えばジメチル−ピリジン−４−イル−アミンの存在下で行う。これは簡便には、有機溶媒、例えばトルエン中で行う。反応温度は例えば、室温〜６０℃、好ましくは２５℃〜３５℃であり得る。
【００３５】
保護基Ｔは、官能基の性質に適した保護基から、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Second Edition, 1991に記載のとおりに選択することができる（当該文献は、水素による保護基の置換に適当な方法も記載している）。保護基は好適にはｔ−ブトキシカルボニルまたはＢＯＣである。
【００３６】
式Ｉの化合物を製造するためのＷＯ  ９８／０７６９４に記載の方法において、医薬物質は後段の中間体の２種のジアステレオマーを分離することによって得る。この方法は、半分以上の物質を失うことになる。本発明の方法は光学的に活性な化合物から出発することによってこの問題を回避しているため、収率の顕著な改善および廃棄物の削減を達成している。
【００３７】
工程２において、式ＶＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）をメタノールと、好ましくは水なしで反応させて、または類似の方法で、例えば下記実施例のとおりに、式ＶＩＩ
【化１９】
2009533369.tif 000021
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を得る。
【００３８】
工程３において、式ＶＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を還元して、対応する（Ｒ）−ヒドロキシ化合物、すなわち式ＶＩＩＩ
【化２０】
2009533369.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を得る。当該反応を、ケトンの還元について知られている方法を用いて、または類似の方法で、例えば下記実施例のとおりに行う。反応は簡便には、有機溶媒の混合物、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとメタノール、および水中で行われる。還元剤は好適には水素化ホウ素ナトリウムである。反応を、室温で、好適には１５℃〜２５℃で行うことができる。
【００３９】
得られた（Ｒ）−ヒドロキシ化合物は、その後のトランス二重結合の形成のための正しい立体配置を有する。
【００４０】
工程４において、式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を加水分解して対応するカルボン酸、すなわち式ＩＸ
【化２１】
2009533369.tif 000023
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である〕
の化合物を得る。反応を、エステルを加水分解してカルボン酸を形成させる既知の方法を用いて、または類似の方法で、例えば下記実施例のとおりに行う。反応は簡便には、有機溶媒の混合物、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとメタノール、および水中で行われる。加水分解剤は好適には強塩基、例えば水酸化リチウム１水和物である。反応を、室温で、好ましくは１５℃〜２５℃で行うことができる。
【００４１】
工程５において、式ＩＸの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を式Ｘ
【化２２】
2009533369.tif 000024
〔式中、Ｒ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物
【化２３】
2009533369.tif 000025
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基であり、そしてＲ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである〕
を形成させる。
【００４２】
反応を、カルボン酸をアミンと反応させてアミド誘導体を形成させる既知の方法を用いて、または類似の方法で、例えば下記実施例のとおりに行う。反応は簡便には、有機溶媒、例えばＮ−Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中で行われる。反応を、室温で、好ましくは１５℃〜２５℃で行うことができる。
【００４３】
工程６において、式ＩＩの化合物を精製する、すなわち望ましくない異性体を除去する。驚くべきことに、これは有機溶媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテル中で室温〜６０℃で、好適には４５℃〜５５℃で、とりわけ好適には約４５℃で攪拌することによって、簡単に達成され、高純度の生成物を得る。
【００４４】
工程７において、式ＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりであり、Ｔは保護基である）を塩基と反応させて、式ＩＩＩ
【化２４】
2009533369.tif 000026
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物を形成させる。通常、ベータ−ヒドロキシエステルまたはアミドにおいては、ヒドロキシル基が先ず脱離基に変換され、塩基誘導性脱離反応によってトランス二重結合が形成される。しかし驚くべきことに、工程７においては、（Ｒ）−ヒドロキシおよびＢＯＣ基の両方の１工程での塩基誘導性同時除去によってトランス二重結合が導入される。さらに、（Ｓ）立体配置のヒドロキシル基を有する対応する異性体化合物はこの反応を受けない。
【００４５】
反応は簡便には、有機溶媒、例えばテトロヒドロフラン中で行われる。反応温度は例えば、−１０℃〜１０℃、好適には−５℃〜５℃、とりわけ好適には−２℃〜２℃であり得る。使用する反応条件を最適化して副生成物の形成を低いレベルに保つ：例えばナトリウムエトキシドより強い塩基で、エタノール中で、より多くのシス結合形成、二重結合のシフトによるエナミンの形成、およびカプロラクタム基のエピマー化が観察される。より弱い塩基では、反応時間の長期化および一部のみの変換が達成される。
【００４６】
工程８において、式ＩＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである）を式ＩＶ
【化２５】
2009533369.tif 000027
〔式中、Ｒは非置換であるかまたは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり、Ｘはハロ、好適にはクロロである〕
の化合物と、塩基の存在下で反応させて式Ｉの化合物（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである）またはその塩を形成させる。
【００４７】
反応を、アミンをアシルハライドと反応させてアミド誘導体を形成させる既知の方法を用いて、または同様に、例えば下記実施例のとおりに行う。反応は簡便には有機溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で行い、塩基は例えばトリエチルアミンである。反応温度は例えば、−１０℃〜２０℃、好適には−５℃〜１５℃、とりわけ好適には０℃〜５℃であり得る。
【００４８】
任意の工程である工程９において、式Ｉの化合物（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである）を適当な溶媒中で結晶化して遊離化合物、溶媒和物または水和物を得る。
【００４９】
式Ｉの化合物を遊離化合物、水和物または結晶化に用いた溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。例えば、式Ｉの化合物が式Ａの化合物であるとき、これをメタノールと水から結晶化して安定な薬剤物質１／２水和物を得る。
【００５０】
本発明を下記実施例によって説明する。
【実施例】
【００５１】
実施例
Ｎ−［（Ｅ）−（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−アリル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド１／２水和物の製造
Ｎ−［（Ｅ）−（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−アリル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド１／２水和物を下記方法によって製造する。全ての反応を窒素雰囲気下で行う。
【００５２】
【化２６】
2009533369.tif 000028
【化２７】
2009533369.tif 000029
【００５３】
工程１＋２：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（４）
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．９０１１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液を、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（１、４．１７９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２．２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２、１．７８１５ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（２．０９４３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３２ｍｌ）攪拌混合物に、２９−３１℃で約１時間にわたって加える。トルエン（１ｍｌ）を用いてリンスする。２９−３１℃で攪拌を、約３時間続ける。約０℃に冷却した後、硫酸水素カリウム（約９ｍｌ）の２５％ｗ／ｗ溶液を懸濁液に、−２℃／２℃で、ｐＨ２−３に達するまで加える。攪拌を停止し、層を分離させる。混合物をゆっくりと攪拌し、冷温（０−５℃）で濾過し、濾過ケーキをトルエン（１２ｍｌ、０−５℃）でリンスする。濾液の層を約０−５℃で分離させる。底部の水層を分離する。中間体［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）を含む上部の有機層を無水硫酸ナトリウム（５ｇ）を充填したフィルターに０−５℃で通し、濾液をメタノール（１８ｍｌ、２０−２５℃）を含む反応器に加える。濾過ケーキをトルエン（５ｍｌ）でリンスし、濾液も反応器に加える。得られた溶液を加熱し（マントル温度、約６８℃）、約６４℃で約４時間攪拌し、その後マントル温度約５０℃で減圧下で濃縮して油状残渣を得て、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２４ｍｌ）に常圧で、マントル温度約５０℃で溶解させる。これを再び減圧下で濃縮して（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（４）を油状残渣として得る。残渣を再びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２４ｍｌ）に常圧、マントル温度５０℃で溶解させ、１８−２２℃に冷却し、これをそのまま次の工程に使用する。
【００５４】
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（５）
水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７ｇ、６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−メチル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（４）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル攪拌溶液に、１８−２２℃で加える。水（３ｍｌ）を約２０分間にわたって、１８−２２℃で加え、攪拌を約１５分続ける。メタノール（３ｍｌ）を約３０分間にわたって１８−２２℃で加え、攪拌を約３０分続けて（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（５）の溶液を得て、これをそのまま次の工程に使用する。
【００５５】
工程４：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（６）
水（３ｍｌ）を（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−メチル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（５）を含む攪拌反応混合物に１８−２２℃で加え、次に水酸化リチウム１水和物（０．７５５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加える。１８−２２℃で攪拌を約２時間続ける。塩酸（約１２．６ｍｌ、２Ｎ、２５．２ｍｍｏｌ）を約３０分間にわたって、ｐＨ１．７−２．２に達するまで加える。トルエン（１２ｍｌ）を攪拌混合物に加え、攪拌を１８−２２℃で、約１０分続ける。攪拌を停止し、層を分離させる。底部の水層を分離し、上部の有機層を水（１２ｍｌ）で抽出する。攪拌を停止し、底部の水層を分離する。有機層を、無水硫酸ナトリウム（３ｇ）を充填したフィルターで濾過して、残余の水および１，３−ジシクロヘキシルウレア（工程１に由来する）を除去する。濾過ケーキを（２ｍｌ）でリンスし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）を濾液に加える。得られた溶液を、マントル温度約５０℃で減圧下で、トルエンを蒸発させることによって、残渣の体積が約１４ｍｌとなるまで濃縮する。（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（６）を含む得られた溶液を、そのまま次の工程に使用する。
【００５６】
工程５：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）
トリエチルアミン（１．３９６ｇ＝１．９１ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−アミノ−アゼパン−２−オンヒドロクロライド（７）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）攪拌混合物に１８−２２℃で加え、攪拌を約１時間続ける。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．１１３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、次に（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（６）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド溶液を１８−２２℃で攪拌混合物に加える。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を用いてリンスする。混合物を０−５℃に冷却し、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．８４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）を用いてリンスする。攪拌を約０−５℃で約１時間続け、混合物を約１８−２２℃に温め、その温度で約２０時間攪拌する。沈殿固体を濾過によって除去し、濾過ケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）でリンスする。濾液を、マントル温度約６０℃で減圧下で、濃縮物が約１９．５ｇとなるまで濃縮する。得られた懸濁液を約２０−２５℃に冷却し、炭酸水素カリウム（１．９２ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）水溶液（３２ｍｌ）を約２０分間にわたって、二酸化炭素の発生下で加えて懸濁液を得る。沈殿固体を濾過によって単離し、水（２４ｍｌ）でリンスし、真空下で約６０℃で一定重量に乾燥させて、粗［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）（６．０１９ｇ、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル−プロピオン酸（１）に基づく理論値の９９．８％）を得る。
【００５７】
工程６：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）（６．０１９ｇ）を攪拌ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍｌ）に約２０−２５℃で加える。混合物を約５０−５２℃に加熱し、その温度で約１時間攪拌する。懸濁液を約０−５℃に冷却し、その温度で約１時間攪拌する。沈殿固体を濾過によって単離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２４ｍｌ）でリンスし、真空下で約７０℃で一定重量に乾燥させて、［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）（４．２６２５ｇ、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−メチル−アミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル−プロピオン酸（１）に基づく理論値の７０．７％）を得る。純度：９８．５％面積強度（ｈｐｌｃ）。生成物をジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化してさらに精製する：ｍ．ｐ．１８６．８−１８７．４℃、ＭＳ−ＥＳ＋：（ＭＮａ）＋＝５２４（３５Ｃｌ２）、［α］Ｄ２０＝＋１７．２４°（エタノール９４％）。
【００５８】
工程７：（Ｅ）−（Ｒ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ペント−２−エン酸（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド（１０）
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル−カルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）（１．００５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とテトラ−ヒドロフラン（１２ｍｌ）の攪拌混合物を−２℃／２℃に冷却し、ナトリウムエトキシドのエタノール（１．５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）２１重量％溶液を−２℃／２℃で約２０分間にわたって加える。得られた溶液を約０℃で約４．５時間攪拌し、炭酸水素カリウム（０．２５３ｇ、４．８１ｇの水中２．５３ｍｍｏｌ）の５重量％水溶液を約０℃で、約１０分間にわたって加える。温度を約２０℃に上昇させ、トルエン（１７ｍｌ）を加える。混合物を約１６時間、約２０℃で攪拌した後、攪拌を停止し、層を分離させる。底部の水層を分離し、有機層を水（３．５ｍｌ）で抽出する。有機層をマントル温度６０℃で減圧下で、約１０ｇの残渣が得られるまで濃縮する。６０℃で約１０分間攪拌した後、残渣約５ｇとなるまで蒸留を続ける。水（０．３６ｍｌ）を加え、６０℃で約３０分間攪拌を続ける。混合物を約０℃に、約３０分間にわたって冷却し、その温度で約２時間攪拌を続ける。沈殿固体を濾過によって単離し、濾過ケーキをトルエン（３ｍｌ）でリンスする。約６０℃で真空下で一定重量に乾燥させて、（Ｅ）−（Ｒ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ペント−２−エン酸（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド（１０）（０．５８０ｇ、（９）に基づく理論値７５．５％）を得る：ｍ．ｐ．１５３−１５８℃、ＭＳ−ＥＳ＋：（ＭＨ）＋＝３８４（３５Ｃｌ２）、［α］Ｄ２０＝−８０．４°（エタノール）。
【００５９】
工程８：Ｎ−［（Ｅ）−（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−アリル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１２）
Ｅ）−（Ｒ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ペント−２−エン酸（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド（１０）（１．１５２９ｇ、３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）攪拌混合物を、約０℃に冷却する。３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド（０．８７ｇ＝０．５７ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を０−５℃で約１５分間にわたって加え、次にトリエチルアミン（０．３１９ｇ＝０．４４ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を約０−５℃で約３０分間にわたって加える。０−５℃で約１０分間攪拌を続け、混合物を２０−２５℃に約３０分間にわたって加熱する。沈殿固体を濾過によって除去し、濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍｌ）でリンスする。濾液を攪拌し、メタノール（３ｍｌ）を加える。溶液を、マントル温度約５０℃で減圧下で蒸留して、残渣が約１０．５ｍｌとなるまで濃縮する。メタノール（８．５ｍｌ）を加え、溶液を、マントル温度約５０℃で減圧下で蒸留して、残渣が約１０．５ｍｌとなるまで再び濃縮する。再びメタノール（８．５ｍｌ）を加え、溶液を、マントル温度約５０℃で減圧下で蒸留して、残渣が約１０．５ｍｌとなるまで濃縮する。Ｎ−［（Ｅ）−（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−アリル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１２）を含む溶液を１８−２２℃に冷却し、そのまま次の工程に使用する。
【００６０】
工程９：Ｎ−［（Ｅ）−（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−アリル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド１／２水和物（１３）
水（２．６ｍｌ）をＮ−［（Ｅ）−（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−アリル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１２）のメタノール攪拌溶液（１０．５ｍｌ）に、約１８−２２℃で加えると、すぐに結晶化が始まる。約１０分間攪拌した後、水（１ｍｌ）を１８−２２℃で約２０分間にわたって加える。１８−２２℃で攪拌を２時間続ける。沈殿固体を濾過によって単離し、濾過ケーキをメタノールと水（２ｍｌ＋１ｍｌ）の混合物、次に水（３ｍｌ）でリンスする。固体を３０℃で真空下で一定重量に乾燥させて、Ｎ−［（Ｅ）−（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル）−アリル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズ−アミド１／２水和物（１３）を得る［１．６２４１ｇ＝（Ｅ）−（Ｒ）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ペント−２−エン酸（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド（１０）に基づく理論値の８５．５％］、ｍ．ｐ．１２７−１３１℃、焼結＞１２３℃、ＭＳ−ＥＳ＋：（ＭＨ）＋＝６２４（３５Ｃｌ２）、［α］Ｄ２０＝＋４０．６°（メタノール）。
【国際調査報告】
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