(57)【要約】  本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有し、従ってそれらの抗癌活性のために有用であり、それ故にヒトまたは動物の身体の治療方法に有用な、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。本発明はまた、前記化合物の製造方法と、それを含有する医薬組成物と、ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際に使用される医薬の製造におけるその使用とに関する。2009533405.tif 000117
2009533405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたは式ＩＢ：
【化１】
2009533405.tif 000102
（式中、
【化２】
2009533405.tif 000103
は、３〜１０員の窒素結合の複素環またはヘテロアリールであり、ここで該複素環またはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、カルボシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはオキソであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、カルボシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、ホルミル、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよく；または
隣接する炭素上の２つのＲ３基は、Ｓ、ＯまたはＮＲａ（式中Ｒａは存在しないか、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から選択される０、１または２個のヘテロ原子を任意に含む５員または６員の飽和、部分的に不飽和、不飽和および／または芳香族の環を形成してもよく；
Ｒ４は水素またはハロであり；
ｍは０〜３であって、Ｒ３の意味は同一または異なってよく；
ｎは０〜３であって、Ｒ１の意味は同一または異なってよく；
ｐは各存在において独立して１または２であり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して、Ｈ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されていてもよいアリールであるか、または、それらが結合する窒素と共に、ＮＲａから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の置換されていてもよい３〜６員環を形成するものであり、ここで該任意の置換基は、１個以上のＲ６から選択でき；
Ｒ６は、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＯＲｘまたは−ＣＯＮＲｘＲｙであり；そして
ＲｘおよびＲｙは、互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで
各Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、炭素上で１個以上のホルミル、−ＳＨ、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよい）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＡの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式ＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
【化３】
2009533405.tif 000104
は、５〜７員の窒素結合の複素環であり、ここで該複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；そして
各Ｒ５は、炭素上で１個以上のシアノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよく；ここで
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１は、各存在においてヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ”またはオキソであり；ここでＲ’およびＲ”は、各存在において独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
ｎは０または１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ２は、炭素上で１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ３は、各存在において独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ３は、炭素上でハロにより置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
ｍは１〜３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ４は、水素またはフルオロである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
式ＩＡまたは式ＩＢ
【化４】
2009533405.tif 000105
（式中、
【化５】
2009533405.tif 000106
は、ピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−シクロプロピルホモピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルであり；
Ｒ１は、各存在においてヒドロキシ、−ＮＭｅ２またはオキソであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシ、２−（メトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立してフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
ｍは１〜３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよく；
Ｒ４は、水素またはフルオロである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；および
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボキサミド、から選択される、式ＩＡまたは式ＩＢ：
【化６】
2009533405.tif 000107
の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造する方法（ここで、可変基は、特に明記しない限り請求項１に記載ものである）であって、
方法ａ）式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【化７】
2009533405.tif 000108
（式中Ｌは、置換可能な原子または基である）の化合物を、式ＩＩＩ：
【化８】
2009533405.tif 000109
の化合物と反応させること、
または、
方法ｂ）式ＩＶＡまたは式ＩＶＢ：
【化９】
2009533405.tif 000110
（式中Ｌは、置換可能な原子または基である）の化合物を、式Ｖ：
【化１０】
2009533405.tif 000111
の化合物と反応させること、
または、
方法ｃ）式ＶＩＡまたは式ＶＩＢ：
【化１１】
2009533405.tif 000112
の化合物またはその活性化誘導体をアンモニアと反応させること、
または、
方法ｄ）式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢ：
【化１２】
2009533405.tif 000113
（式中Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特にメチルおよびエチルである）の化合物をホルムアミドおよび塩基と反応させること、
または
方法ｅ）式ＶＩＩＩＡまたは式ＶＩＩＩＢ：
【化１３】
2009533405.tif 000114
の化合物の加水分解、
およびその後必要に応じて、
ｉ）式ＩＡまたはＩＢの化合物を式ＩＡまたはＩＢの別の化合物に変換すること、
ｉｉ）いずれの保護基も除去すること、
ｉｉｉ）医薬的に許容し得る塩を形成すること、
を含んでなる方法。
【請求項１４】
医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
ヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる際に使用するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１７】
ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際に使用するための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫：ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍、の治療に使用される医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１９】
乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療に使用される医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２０】
腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患、およびランゲルハンス細胞組織球症の治療に使用される医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２１】
ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる治療を必要とするヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
抗癌効果を生じさせる治療を必要とするヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍、の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２５】
腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患、およびランゲルハンス細胞組織球症の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２６】
ヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる際に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
ヒト等の温血動物における黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２９】
ヒト等の温血動物における乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項３０】
ヒト等の温血動物における腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患、およびランゲルハンス細胞組織球症の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項３１】
ヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる際における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項３２】
ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項３３】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項３４】
乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項３５】
腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患、およびランゲルハンス細胞組織球症の治療における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項３６】
式ＶＩＩＡおよび式ＶＩＩＢ：
【化１４】
2009533405.tif 000115
（式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１〜Ｒ４、ｎおよびｍは請求項１〜１２のいずれか１項に定義した通りである）の化合物。
【請求項３７】
式ＶＩＡおよび式ＶＩＢ：
【化１５】
2009533405.tif 000116
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｎおよびｍは、請求項１〜１２のいずれか１項に定義した通りである）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）キナーゼ阻害活性を有し、従ってそれらの抗癌活性のために有用であり、それ故にヒトまたは動物の身体の治療方法に有用な化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。本発明はまた、前記化合物の製造方法と、それを含有する医薬組成物と、ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際に使用される医薬の製造におけるその使用とに関する。
【０００２】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞シグナル伝達に重要な役割を果たし、かつ細胞の増殖、生存、血管新生、浸潤、転移等の種々の癌関連の過程に関与するタンパク質キナーゼのサブファミリーである。ＣＳＦ−１Ｒを含む少なくとも９６種の異なるＲＴＫが存在すると考えられている。
【０００３】
ＣＳＦ−１Ｒまたはｃ−ｆｍｓは、もともとネコ肉腫ウイルス由来の腫瘍遺伝子ｖ−ｆｍｓとして同定されたものである。ＣＳＦ−１Ｒは、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）ならびに血小板由来増殖因子受容体αおよびβ（ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ）と同様にクラスＩＩＩ  ＲＴＫのメンバーである。これらのキナーゼのすべては、腫瘍形成の過程に関与している。ＣＳＦ−１Ｒは、未成熟の１３０ｋＤａの膜貫通タンパク質として通常は発現し、最終的には成熟した１４５〜１６０ｋＤａの細胞表面Ｎ結合型グルコシル化タンパク質となる。マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦまたはＣＳＦ−１）、すなわちＣＳＦ−１Ｒに対するリガンドは前記受容体に結合し、それにより、前記受容体の二量体化や自己リン酸化、その後の下流のシグナル伝達カスケードの活性化が生じる（C.J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948:225-243）。
【０００４】
ＣＳＦ−１Ｒは、単核性食細胞系の骨髄性細胞およびその骨髄前駆細胞、ならびに泌乳中（通常の休止時を除く）の乳房組織内の乳管および乳腺小葉の上皮細胞中に通常発現する。ＣＳＦ−１Ｒの活性化により、単球／マクロファージ系の細胞の増殖、生存、運動性および分化が刺激される。成熟したマクロファージは、正常な組織の発育および免疫防御に主要な役割を果たす（F.L. Pixley and E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11):628-638）。例えば、骨芽細胞はＣＳＦ−１を分泌し、破骨前駆細胞上の受容体を活性化し、それにより成熟破骨細胞への分化が生じる（S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508）。ＣＳＦ−１Ｒの軸は、胎盤発育、胚着床、乳腺管および小葉腺胞（lobuloalveolar）の発育ならびに泌乳に重要な役割を果たす（E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11）。
【０００５】
ＣＳＦ−１の有無にかかわらず、ＣＳＦ−１Ｒのトランスフェクションは、ＮＩＨ３Ｔ３、Ｒａｔ２および卵巣顆粒膜細胞の形質転換およびインビボでの腫瘍形成能を誘導する。自己分泌シグナル伝達機構および／または傍分泌シグナル伝達機構は、上皮系腫瘍および腫瘍関連マクロファージにおけるＣＳＦ−１Ｒの活性化に関与しているとみなされてきた。ＣＳＦ−１Ｒおよび／またはそのリガンドの異常な発現および活性化は、ヒト骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌および種々の他の癌で明らかにされている。多くの研究により、ＣＳＦ−１Ｒの過剰発現は、これらの癌のいくつかにおいては予後不良に関連していることが実証されている。さらに、ＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１Ｒの軸は、腫瘍関連マクロファージの調節に主要な役割を果たすが、その腫瘍関連マクロファージは、腫瘍の血管新生、浸潤および進行において重大な役割を果たすとみなされてきたものである（E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11）。
【０００６】
発明の要旨および発明の詳細な説明
従って、本発明は、式ＩＡまたは式ＩＢ：
【０００７】
【化１】
2009533405.tif 000003
【０００８】
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供するものであって、式中、
【０００９】
【化２】
2009533405.tif 000004
【００１０】
は、３〜１０員の窒素結合の複素環またはヘテロアリールであり、ここで該複素環またはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、カルボシクリル（carbocyclyl）、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはオキソであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、カルボシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、ホルミル、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよく；または
隣接する炭素上の２つのＲ３基は、Ｓ、ＯまたはＮＲａ（式中Ｒａは存在しないか、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から選択される０、１または２個のヘテロ原子を任意に含む５員または６員の飽和、部分的に不飽和、不飽和および／または芳香族の環を形成してもよく；
Ｒ４は水素またはハロであり；
ｍは０〜３であって、Ｒ３の意味は同一または異なってよく；
ｎは０〜３であって、Ｒ１の意味は同一または異なってよく；
ｐは各存在において独立して１または２であり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して、Ｈ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または、置換されていてもよいアリールであるか、または、それらが結合する窒素と共に、ＮＲａから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の置換されていてもよい３〜６員環を形成するものであり、ここで該任意の置換基は、１個以上のＲ６から選択でき；
Ｒ６は、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＯＲｘまたは−ＣＯＮＲｘＲｙであり；かつ
ＲｘおよびＲｙは、互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで
各Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、炭素上で１個以上のホルミル、−ＳＨ、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよい。
【００１１】
本発明のさらなる側面において、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、
【００１２】
【化３】
2009533405.tif 000005
【００１３】
は、３〜８員の複素環またはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”またはオキソであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＨ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよく；かつ
２つのＲ３基が隣接する炭素上に存在する場合、それらは、Ｓ、ＯまたはＮＲａ（式中ＲａはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳあるいはＯである）から選択される０、１または２個のヘテロ原子を任意に含む５員または６員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環を形成してもよく；
Ｒ４は水素またはハロであり；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜３であり；
ｐは各存在において独立して１または２であり；かつ
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであるか、または、それらが結合する窒素と共に、ＮＲａから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の置換されていてもよい３〜６員環を形成するものであり；かつ
各Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭素上でアジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＲ’Ｒ”、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよい。
【００１４】
本発明のさらなる側面において、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供され、式中、
【００１５】
【化４】
2009533405.tif 000006
【００１６】
は、３〜８員の窒素結合の複素環またはヘテロアリールであり、ここで該複素環またはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素がＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、カルボシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはオキソであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、カルボシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、ホルミル、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよく；または
隣接する炭素上の２つのＲ３基は、Ｓ、ＯまたはＮＲａ（式中Ｒａは存在しないか、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から選択される０、１または２個のヘテロ原子を任意に含む５員または６員の飽和、部分的に不飽和、不飽和および／または芳香族の環を形成してもよく；
Ｒ４は水素またはハロであり；
ｍは０〜３であって、Ｒ３の意味は同一または異なってよく；
ｎは０〜３であって、Ｒ１の意味は同一または異なってよく；
ｐは各存在において独立して１または２であり；かつ
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して、Ｈ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されていてもよいアリールであるか、または、それらが結合する窒素と共に、ＮＲａから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の置換されていてもよい３〜６員環を形成するものであり、ここで該任意の置換基は、１個以上のＲ６から選択することが可能であり；
Ｒ６は、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＯＲｘまたは−ＣＯＮＲｘＲｙであり；かつ
ＲｘおよびＲｙは、互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで
各Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、炭素上で１個以上のホルミル、−ＳＨ、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよい。
【００１７】
式ＩＡ−１：
【００１８】
【化５】
2009533405.tif 000007
【００１９】
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩も提供される。
式ＩＡ−２：
【００２０】
【化６】
2009533405.tif 000008
【００２１】
（式中、各存在のＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここで各Ｒｂは、炭素上で、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐＮＲ’Ｒ”、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよく、ここでＲ’、Ｒ”およびｐは、上記で定義されるものである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩も提供される。
【００２２】
式ＩＡ−３：
【００２３】
【化７】
2009533405.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｒ１およびＲｂは上記に定義されたものであり；かつ
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃであり、ここでＲｃは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”または−ＳＯｐＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ここでＲｃは、炭素上で、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐＮＲ’Ｒ”、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよく、ここでＲ’、Ｒ”およびｐは、上記で定義される）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩も提供される。
【００２５】
また式ＩＡ−３
（式中、Ｒ１およびＲｂは上記に定義されたものであり；かつ
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃであり、ここでＲｃは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”または−ＳＯｐＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ここでＲｃは、炭素上で、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯｐＮＲ’Ｒ”、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよく、ここでＲ’、Ｒ”およびｐは、上記で定義される）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩も提供される。
【００２６】
可変基の具体的な例は、以下の通りである。そのような例は、必要に応じて、上または下に規定される定義、請求項または態様のいずれかで用いることができる。
式ＩＡの化合物。
【００２７】
式ＩＢの化合物。
【００２８】
【化８】
2009533405.tif 000010
【００２９】
は、５〜７員の窒素結合の複素環でり、ここで該複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合その窒素はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；かつ
各Ｒ５は、炭素上で１個以上のシアノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３０】
【化９】
2009533405.tif 000011
【００３１】
は、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルであり；ここで該ピペラジン−１−イルまたはホモピペラジン−１−イルは、窒素上でＲ５から選択される基により置換されていてもよく；ここで
Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチル、プロピオニルおよびｔ−ブトキシカルボニルから選択され；かつ
各Ｒ５は、炭素上で１個以上のシアノ、ヒドロキシ、アセトキシ、−ＮＲ’Ｒ”、シクロプロピルまたはメトキシにより置換されていてもよく；ここで
Ｒ’およびＲ”はメチルである。
【００３２】
【化１０】
2009533405.tif 000012
【００３３】
は、ピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−シクロプロピルホモピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルである。
【００３４】
【化１１】
2009533405.tif 000013
【００３５】
は、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルである。
Ｒ１はヒドロキシである。
Ｒ１は、各存在においてヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ”またはオキソであり；ここでＲ’およびＲ”は、各存在において独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３６】
Ｒ１は、各存在においてヒドロキシ、−ＮＭｅ２またはオキソである。
ｎは０または１である。
ｎは０である。
【００３７】
ｎは１である。
ｎは０または１であり、かつＲ１はヒドロキシである。
ｎは０または１であり、かつＲ１はヒドロキシ、−ＮＭｅ２またはオキソである。
【００３８】
Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ２は、炭素上で１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ２は、炭素上で１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい。
【００３９】
Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
Ｒ２は、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシであり；ここでＲ２は、炭素上で１個以上のメトキシにより置換されていてもよい。
【００４０】
Ｒ２は、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシであり；ここでＲ２は、炭素上で１個以上のメトキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい。
Ｒ２は、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシである。
【００４１】
Ｒ２は、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシ、２−（メトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたはイソプロポキシである。
Ｒ２は水素である。
【００４２】
Ｒ２はフルオロである。
Ｒ２はメトキシである。
Ｒ２はエトキシである。
【００４３】
Ｒ２はイソプロポキシである。
Ｒ２は２−（メトキシ）エトキシである。
Ｒ２は２−ヒドロキシエトキシである。
【００４４】
Ｒ３は、各存在において独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ３は、炭素上でハロにより置換されていてもよい。
Ｒ３は、各存在において独立してフルオロ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシであり；ここでＲ３は、炭素上でフルオロにより置換されていてもよい。
【００４５】
Ｒ３は、各存在において独立してフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。
ｍは１〜３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよい。
【００４６】
ｍは１である。
ｍは２であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよい。
ｍは３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよい。
【００４７】
（Ｒ３）ｍおよびそれが結合するフェニルは、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニルまたは２−フルオロ−４−メチルフェニルを形成する。
Ｒ４は、水素またはフルオロである。
【００４８】
Ｒ４は水素である。
Ｒ４はフルオロである。
それ故、本発明のさらなる側面において、式ＩＡまたはＩＢ（上記に記載）
（式中、
【００４９】
【化１２】
2009533405.tif 000014
【００５０】
は、５〜７員の窒素結合の複素環であり、ここで該複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素がＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１はヒドロキシであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ３は、炭素上でハロにより置換されていてもよく；
ｍは１〜３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよく；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここでＲ５は、炭素上で１個以上のシアノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよく；かつ
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。
【００５１】
それ故、本発明のさらなる側面において、式ＩＡまたはＩＢ（上記に記載）
（式中、
【００５２】
【化１３】
2009533405.tif 000015
【００５３】
は、５〜７員の窒素結合の複素環であり、ここで該複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素がＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、各存在においてヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ”またはオキソであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ２は、炭素上で１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、各存在において独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ３は、炭素上でハロにより置換されていてもよく；
ｍは１〜３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよく；
Ｒ４は、水素またはフルオロであり；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここでＲ５は、炭素上で１個以上のシアノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよく；かつ
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。
【００５４】
それ故、本発明のさらなる側面において、式ＩＡまたはＩＢ（上記に記載）
（式中、
【００５５】
【化１４】
2009533405.tif 000016
【００５６】
は、ピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−シクロプロピルホモピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルであり；
Ｒ１はヒドロキシであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立してフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
ｍは１〜３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよく；
Ｒ４は、水素またはフルオロである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。
【００５７】
それ故、本発明のさらなる側面において、式ＩＡまたはＩＢ（上記に記載）
（式中、
【００５８】
【化１５】
2009533405.tif 000017
【００５９】
は、ピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−シクロプロピルホモピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルであり；
Ｒ１は、各存在においてヒドロキシ、−ＮＭｅ２またはオキソであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシ、２−（メトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立してフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
ｍは１〜３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよく；
Ｒ４は、水素またはフルオロである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。
【００６０】
本発明の別の側面においては、本発明の好ましい化合物は、実施例の化合物のいずれか１つまたはその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の別の側面においては、本発明の好ましい化合物は、実施例１１、１２、４８、７０、８３、８８、１６５、１６６、１６８または１７２の化合物のいずれか１つまたはその医薬的に許容し得る塩である。
【００６１】
また、提供されるのは、実施例の化合物の１つの化合物である。
また、提供されるのは、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物である。
【００６２】
また、提供されるのは、医薬として使用するための式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。
また、提供されるのは、ヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる際に使用される医薬の製造における、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用である。
【００６３】
また、提供されるのは、ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際に使用される医薬の製造における、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用である。
【００６４】
また、提供されるのは、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療に使用される医薬の製造における、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用である。
【００６５】
また、提供されるのは、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療に使用される医薬の製造における、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用である。また、提供されるのは、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球症の治療に使用される医薬の製造における、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用である。
【００６６】
また、提供されるのは、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患の治療に使用される医薬の製造における、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用である。
【００６７】
また、提供されるのは、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる治療を必要とするヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる方法であって、有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法である。
【００６８】
また、提供されるのは、抗癌効果を生じさせる治療を必要とするヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる方法であって、有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法である。
【００６９】
また、提供されるのは、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法である。
【００７０】
また、提供されるのは、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法である。
【００７１】
また、提供されるのは、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球症の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法である。
【００７２】
また、提供されるのは、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法である。
【００７３】
また、提供されるのは、ヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる際に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物である。
【００７４】
また、提供されるのは、ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物である。
【００７５】
また、提供されるのは、ヒト等の温血動物における黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物である。
【００７６】
また、提供されるのは、ヒト等の温血動物における乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物である。
【００７７】
また、提供されるのは、ヒト等の温血動物における腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球症の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物である。
【００７８】
また、提供されるのは、ヒト等の温血動物における慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物である。
【００７９】
また、提供されるのは、下記のスキーム１および２に示す式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造する方法である。
定義
「アルキル」は、特に明記しない限り１〜６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基、または特に明記しない限り３〜６個の炭素原子の分枝状飽和１価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチル等を意味する。「プロピル」等の個々のアルキル基を述べる場合は直鎖状のもののみを述べており、「イソプロピル」等の個々の分枝鎖状アルキル基を述べる場合は分枝鎖のもののみを述べている。例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」としては、メチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００８０】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「アルケニル」は、特に明記しない限り、少なくとも１個の二重結合を含有する２〜６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基、または特に明記しない限り少なくとも１個の二重結合を含有する３〜６個の炭素原子の分枝状１価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル等を意味する。「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」の例としては、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが挙げられる。
【００８１】
上記定義の通り、「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基、例えばエチニルを意味する。「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」の例としては、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。
【００８２】
「シクロアルキル」は、特に明記しない限り３〜６個の環炭素の飽和１価環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロヘキシル等を意味する。「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」の例としては、シクロプロピルやシクロヘキシルが挙げられる。
【００８３】
「アリール」は、６〜１０個の環原子の１価の単環式または二環式の芳香族または完全に不飽和の炭化水素基を意味する。
「複素環」または「ヘテロシクロ」は、１または２個の環原子がＮＲａ（Ｒａは上記で定義された通り）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子である３〜８個の環原子の飽和または部分的に不飽和の環状の基であって、それは、特に明記しない限り炭素または窒素で連結することができる。
【００８４】
「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである５または６個の環原子の完全に不飽和および／または芳香族の環であり、それは炭素または窒素で連結することができる。ヘテロアリールという用語には、ピリジル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリルおよびその誘導体が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式の炭素環であって、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい。特に「カルボシクリル」は、５または６個の原子を含む単環式の環または９または１０個の原子を含む二環式の環である。「カルボシクリル」の適切な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが挙げられる。「カルボシクリル」の特定の例としては、フェニルが挙げられる。
【００８６】
「隣接する炭素上の２つのＲ３基は、Ｓ、ＯまたはＮＲａ（式中Ｒａは存在しないか、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から選択される０、１または２個のヘテロ原子を任意に含む５員または６員の飽和、部分的に不飽和、不飽和および／または芳香族の環を形成してもよく」、該環は、二環式の環をそれが結合するフェニルと共に形成する。疑いを回避するために、該環の５員または６員は、それが結合するフェニル環からの２つを含む。それらが結合するフェニルと共に５員環または６員環を形成する隣接する炭素上の２つのＲ３基の適切な例としては、ナフチル、インドール−６−イル、イソインドール−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、キノリン−８−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イルが挙げられる。
【００８７】
Ｒ’およびＲ”は、「それらが結合する窒素と共に、ＮＲａから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の３〜６員環を形成する」。この環の適切な例としては、アゼチジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルが挙げられる。
【００８８】
【化１６】
2009533405.tif 000018
【００８９】
は、３〜１０員の、窒素結合の、複素環またはヘテロアリールである。該環は、単環式または二環式および／または架橋環であってもよい。この環の適切な例としては、アゼチジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、チオモルホリノ、ホモピペラジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イルおよびトリアゾル−１−イルが挙げられる。さらなる例としては、
【００９０】
【化１７】
2009533405.tif 000019
【００９１】
が二環式の環である場合、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルや３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルが挙げられる。さらなる例としては、
【００９２】
【化１８】
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【００９３】
が架橋環である場合、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルが挙げられる。特に、
【００９４】
【化１９】
2009533405.tif 000021
【００９５】
は、３〜８員の、窒素結合の、複素環またはヘテロアリールである。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。「−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、アセトキシが挙げられる。「−ＣＯ２Ｈ」はカルボキシである。「−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、プロピオニルやアセチルが挙げられる。Ｒ’およびＲ”が上記で定義された「−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”」の例としては、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルおよびＮ−フェニル−Ｎ−エチルカルバモイルが挙げられる。「−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。Ｒ’およびＲ”が上記で定義された「−ＮＲ’Ｒ”」の例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノが挙げられる。Ｒ’が上記で定義された「−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオニルアミノおよびＮ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノが挙げられる。Ｒ’が上記で定義された「−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、メトキシカルボニルアミノおよびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルアミノが挙げられる。Ｒ’およびＲ”が上記で定義された「−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”」の例としては、ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−プロピルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド、Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピルウレイド、Ｎ−（メチル）−Ｎ’−エチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドおよびＮ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイドが挙げられる。Ｒ’が上記で定義された「−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、メシルアミノ、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノが挙げられる。Ｒ’およびＲ”が上記で定義された「−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”」の例としては、スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（イソプロピル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（フェニル）スルファモイルが挙げられる。ｐが上記で定義された「−ＳＯｐ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、メシル、エチルスルフィニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられる。ｐ、Ｒ’およびＲ” が上記で定義された「−ＳＯｐＮＲ’Ｒ”」の例としては、アミノ（オキシド）スルファニル、スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、Ｎ−（イソプロピル）スルファモイル、Ｎ−（イソプロピル）アミノ（オキシド）スルファニル、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニル）スルファモイルが挙げられる。「−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、メシル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルが挙げられる。「−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオが挙げられる。「ａが０〜２である（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−」の例としては、メチルチオ、エチルチオ��メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニルが挙げられる。「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の例としては、トリフルオロメチル、１−クロロプロピル、３−ブロモ−３−メチルブチルが挙げられる。「−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」の例としては、シクロプロピルオキシやシクロヘキシルオキシが挙げられる。−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の例としては、カルバモイルオキシ、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシおよびＮ−フェニル−Ｎ−エチルカルバモイルオキシが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物の適切な医薬的に許容し得る塩としては、例えば十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性の本発明の化合物の適切な医薬的に許容し得る塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩やマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または生理的に許容し得るカチオンを与える有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）がある。
【００９７】
式ＩＡまたはＩＢのいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ異性体およびＺ異性体）を有することが可能であり、本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有するすべてのかかる光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含するものであることが理解されなければならない。本発明は、さらに、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有する式ＩＡまたはＩＢの化合物のいずれかおよびすべての互変異性型に関する。
【００９８】
また、式ＩＡまたはＩＢのある種の化合物は、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態、例えば水和形態、で存在し得るということが理解されなければならない。本発明は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性を有するすべてのかかる溶媒和形態を包含するものであることが理解されなければならない。
【００９９】
本発明の別の側面は、式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造する方法を提供するものであって、その方法（可変基は、特に明記しない限り、式ＩＡまたはＩＢにおいて定義される通りのものである）は：
方法ａ）式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【０１００】
【化２０】
2009533405.tif 000022
【０１０１】
（式中Ｌは、置換可能な原子または基である）の化合物を、式ＩＩＩ：
【０１０２】
【化２１】
2009533405.tif 000023
【０１０３】
の化合物と反応させること、
または、
方法ｂ）式ＩＶＡまたは式ＩＶＢ：
【０１０４】
【化２２】
2009533405.tif 000024
【０１０５】
（式中Ｌは、置換可能な原子または基である）の化合物を、式Ｖ：
【０１０６】
【化２３】
2009533405.tif 000025
【０１０７】
の化合物と反応させること、
または、
方法ｃ）式ＶＩＡまたは式ＶＩＢ：
【０１０８】
【化２４】
2009533405.tif 000026
【０１０９】
の化合物またはその活性化誘導体をアンモニアと反応させること、
または、
方法ｄ）式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢ：
【０１１０】
【化２５】
2009533405.tif 000027
【０１１１】
（式中Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特にメチルおよびエチル、である）の化合物をホルムアミドおよび塩基と反応させること、
または、
方法ｅ）式ＶＩＩＩＡまたは式ＶＩＩＩＢ：
【０１１２】
【化２６】
2009533405.tif 000028
【０１１３】
の化合物を加水分解すること、
およびその後必要に応じて、
ｉ）式ＩＡまたはＩＢの化合物を式ＩＡまたはＩＢの別の化合物に変化させること、
ｉｉ）いかなる保護基も除去すること、
ｉｉｉ）医薬的に許容し得る塩を形成すること、を含んでなる。
【０１１４】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適切な例としては、クロロ、ブロモ、トシルおよびトリフルオロメチルスルホニルオキシが挙げられる。
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下の通りである。
【０１１５】
方法ａ）式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物を、適切な触媒およびリガンド（例えば、それぞれＰｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰ）および適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドや炭酸セシウム）を利用してカップリング化学によって式ＩＩＩの化合物と反応させることができる。通常、該反応には、多くの場合８０℃〜１００℃の範囲の熱条件が必要である。
【０１１６】
式ＩＩＡの化合物は、スキーム１：
【０１１７】
【化２７】
2009533405.tif 000029
【０１１８】
の条件に従って製造することが可能である。
式ＩＩＢの化合物は、スキーム１に一部修正を加えて製造することができる。
式ＩＩＡａ、ＩＩＡｂおよびＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、もしくは文献の化合物であるか、もしくは当業者に知られている方法により容易に製造される。
【０１１９】
方法ｂ）式ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物は、通常、多くの場合７０℃〜１００℃の範囲の熱条件下でエタノールやジメチルホルムアミド等の溶媒中で式Ｖの化合物と反応させることができ、場合によっては酢酸の付加により触媒され得る。
【０１２０】
あるいは、式ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物は、適切な触媒およびリガンド（例えば、それぞれＰｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰ）および適切な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム）を利用したカップリング化学によって式Ｖの化合物と反応させることができる。通常、該反応には、多くの場合８０℃〜１００℃の範囲の熱条件が必要である。
【０１２１】
式ＩＶＡまたはＩＶＢの化合物は、スキーム１に一部修正を加えて製造することができる。
式Ｖの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、もしくは文献の化合物であるか、もしくは当業者に知られている方法により容易に製造される。
【０１２２】
方法ｃ）式ＶＩＡまたはＶＩＢの酸およびアンモニアは、適切なカップリング試薬の存在下で共に結合し得る。本技術分野で知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適切なカップリング試薬として使用することが可能であり、任意のジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジン等の触媒の存在下、任意のトリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキル−ピリジン（例えば、２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン）等の塩基の存在下で、例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドを使用することができる。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度で都合よく行うことが可能である。
【０１２３】
適切な活性化酸誘導体としては、酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）および活性エステル（例えばペンタフルオロフェニルエステル）が挙げられる。アミンとのこの種の化合物の反応は、当技術分野でよく知られており、例えば、それらの化合物は、上記のような塩基の存在下、および上記のような適切な溶媒の存在下で反応し得る。該反応は、−４０℃〜４０℃の範囲の温度で都合よく行うことが可能である。
【０１２４】
式ＶＩＡまたはＶＩＢの化合物は、スキーム１の一部修正、例えば、加水分解ステップと方法ａ）で概説される手順とを加えることにより調製することができる。
方法ｄ）式ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢのエステルは、ホルムアミドおよび塩基と共に反応させることが可能である。好ましくは、この反応は、まずホルムアミドを添加し、その後塩基を添加して連続的に生じる。適切な塩基は、アルコキシド塩基、例えば、メトキシド塩基およびエトキシド塩基（例えばナトリウムメトキシド）である。通常は、該反応は、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で１００℃の温度で行われる。式ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの化合物は、スキーム１に一部修正を加えて調製することができる。
【０１２５】
方法ｅ）式ＶＩＩＩＡまたはＶＩＩＩＢの化合物は、標準的な酸性または塩基性の条件下で加水分解することができる。
式ＶＩＩＩＡまたはＶＩＩＩＢの化合物は、スキーム１に一部修正を加えて調製することができる。
【０１２６】
いうまでもなく、本発明の化合物の各種環置換基の内のいくつかは、前述の方法の前またはその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入することができるか、もしくは慣用的な官能基修飾により生成することができ、従って、本発明の方法の側面に含まれる。そのような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化が挙げられる。そのような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用したニトロ基の導入や、フリーデル・クラフツ条件の下で例えばハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を使用したアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件の下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を使用したアルキル基の導入；ハロ基の導入が挙げられる。修飾の特定の例としては、例えばニッケル触媒による接触水素化や加熱による塩酸の存在下での鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元や、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへのアルキルチオの酸化が挙げられる。
【０１２７】
また、いうまでもなく、本明細書において言及される反応の一部において、化合物内のいずれの感受性が高い基も保護することが必要と／望ましくなり得る。保護が必要であるかまたは望ましい場合、および保護に適切な方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基が、標準作業方法に従って使用することができる（例示としては、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照）。従って、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書に言及される反応の一部において該基を保護することは望ましい場合もある。
【０１２８】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適切な保護基としては、例えば、アシル基、例えばアセチル基等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（例えばベンゾイル基）がある。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の選択により異なる。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムや水酸化ナトリウム）等の適切な塩基による加水分解により除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸等の適切な酸による処理により除去することが可能であり、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、触媒（例えばパラジウム担持炭素）による水素化、またはルイス酸（例えばボロントリス（トリフルオロアセタート））による処理により除去することができる。１級アミノ基に適切な代替的な保護基としては例えばフタロイル基があり、フタロイル基は、アルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）またはヒドラジンによる処理により除去することができる。
【０１２９】
ヒドロキシ基に適切な保護基としては、例えばアシル基、アルカノイル基（例えばアセチル）、アロイル基（例えばベンゾイル）またはアリールメチル基（例えばベンジル）が挙げられる。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に異なる。従って、例えば、アルカノイル基やアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムや水酸化ナトリウム）等の適切な塩基による加水分解により除去することができる。あるいは、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば触媒（例えばパラジウム担持炭素）上での水素化により除去することができる。
【０１３０】
カルボキシ基に適している保護基としては、例えば水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解により除去することができる、例えばエステル化する基（例えばメチル基やエチル基）、例えば酸（例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸）による処理により除去することができる、例えばｔ−ブチル基、または例えば触媒（例えばパラジウム担持炭素）上での水素化により除去することができる、例えばベンジル基がある。
【０１３１】
該保護基は、当化学技術分野でよく知られた慣用的手法を使用する合成における任意の都合のよい時期に除去することができる。
本明細書に記載される特定の中間体は、新規のものであり、従って本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式ＶＩＩＡおよび式ＶＩＩＢ：
【０１３２】
【化２８】
2009533405.tif 000030
【０１３３】
（式中、可変基は、本明細書において上記で定義される通りのものである）の化合物は、本発明のさらなる特徴として提供される。
同様に、式ＶＩＡおよび式ＶＩＢ：
【０１３４】
【化２９】
2009533405.tif 000031
【０１３５】
（式中、可変基は、本明細書において上記で定義される通りのものである）の化合物は、本発明のさらなる特徴として提供される。
同様に、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＩＩＩＡおよびＶＩＩＩＢの新規な化合物は、さらなる本発明の特徴であると考えられる。
【０１３６】
先に記載した通り、本発明で定義する化合物は、該化合物のＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害活性に起因すると考えられる抗癌活性を有する。これらの性質は、例えば下記に記載する手順を使用して評価することができる。
【０１３７】
生物学的活性
ＣＳＦ−１ＲインビトロAlphaScreenアッセイ
精製されたＣＳＦ−１Ｒの活性は、下記のように、ＣＳＦ−１Ｒ基質（ビオチン化されたポリ−グルタミン−チロシンペプチド（pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD））のリン酸化を測定するAmplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (ALPHA)（Perkin Elmer）を使用してインビトロで決定した。ＣＳＦ−１ＲのＨｉｓタグが付けられたキナーゼドメイン（すなわち、アミノ酸５６８〜９１２、ＧｅｎｅＢａｎｋ  ＩＤ  ＮＭ００５２１１；（配列表については、ＷＯ２００６／０６７４４５の２５ページ１３〜１９行目を参照のこと））は、バキュロウィルスに感染させたSF+Express昆虫細胞（１．４×１０６細胞／ｍＬ）から精製され、次のQiagen Ni-NTA、Superflow Mono Q HR 10/10およびSuperdex 200 SECカラムを用いてフレンチプレスおよびクロマトグラフィーが行われた。一般的な収量は、９５％超の純度で２４５μｇ／Ｌの細胞ペレットであった。
【０１３８】
対象の化合物の存在下および非存在下でＣＳＦ−１Ｒ基質のリン酸化を決定した。概略説明すると、０．５７ｎＭの精製ＣＳＦ−１Ｒ、５ｎＭのｐＥＹ基質および化合物は、２５℃で３０分間、１倍の緩衝液でプレインキュベーションした。反応は、１倍の緩衝液における９０μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の添加により開始し、２５℃で６０分間インキュベーションを行い、次いで１３６ｍＭのＮａＣｌ、１０２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、４０μｇ／ｍＬのStreptavidinドナービーズ（Perkin Elmer 6760002）、４０μｇ／ｍＬのｐＴｙｒ１００アクセプタービーズ（Perkin Elmer 6760620）からなる５μＬの検出混合物の添加により反応を停止させた。プレートは、暗所で１８時間、２５℃でインキュベーションした。リン酸化基質は、６８０ｎｍの励起（５２０〜６２０ｎｍの発光）でEnVisionプレートリーダー（Perkin Elmer）を用いて検出した。データはグラフで示し、ＩＣ５０はExcel Fit（Microsoft）を使用して算出した。
【０１３９】
上記のインビトロアッセイにおいてテストした際に、本発明の化合物は、３０μＭ未満の活性を示した。例えば、以下の結果が得られた。
【０１４０】
【表１】
2009533405.tif 000032
【０１４１】
医薬製剤
本発明のさらなる一側面によれば、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、本明細書で定義される通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４２】
該組成物は、例えば錠剤やカプセル剤等の経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液または乳液等の非経口的注射（静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、血管内注射または注入を含む）に適した形態、軟膏またはクリーム等の局所投与に適した形態、あるいは坐剤等の直腸投与に適した形態であり得る。
【０１４３】
一般に、上記組成物は、従来の賦形剤を使用して従来の方法で調製することができる。
通常、式ＩＡまたはＩＢの化合物は、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量で温血動物に投与されるものであり、これにより、通常、治療的に有効な用量が提供される。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量が用いられる。しかしながら、１日量は、治療される宿主、具体的な投与経路および治療される疾患の重症度に応じて必然的に異なる。従って、最適な投与量は、任意の特定の患者を治療している医師により決定することができる。
【０１４４】
使用
本発明のさらなる一側面によれば、治療によりヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用される先に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物あるいはその医薬的に許容し得る塩が提供される。
【０１４５】
我々は、本発明において定義された化合物またはその医薬的に許容し得る塩が有効な抗癌剤であることを見出したが、その性質は、そのＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害性に起因するものと考えられている。従って、本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼにより単独または部分的に媒介された疾患または病状の治療に有用であると考えられる。すなわち、本発明の化合物は、そのような治療を必要とする温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせるために使用することができる。
【０１４６】
従って、本発明の化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害を特徴とする癌を治療する方法を提供するものである。すなわち、該化合物は、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害により単独または部分的に媒介された抗癌効果を生じるために使用することができる。
【０１４７】
本発明のそのような化合物は、ＣＳＦ１Ｒおよび／またはＣＳＦ１の異常発現が複数のヒト癌および派生細胞株（乳房腫瘍、卵巣腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍が含まれるが、これらに限定されない）ならびに血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫および慢性リンパ性白血病が含まれるが、これらに限定されない）に認められるので、広範囲にわたる抗癌性質を有すると考えられる。また、活性化突然変異は、造血性およびリンパ系の組織ならびに肺癌において報告されている。さらに、腫瘍関連マクロファージは、複数の腫瘍型における予後不良に関連しているが、その腫瘍型としては、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、腫瘍に対する直接の効果および／または腫瘍関連マクロファージに対する間接的な効果により、これらの癌に対する抗癌作用を有するものと考えられる。あるいは、特定の癌としては、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍が挙げられる。
【０１４８】
本発明のさらなる一側面においては、式ＩＡまたはＩＢの化合物はまた、特定のさらなる適応症の治療において有効である。これらの適応症としては、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病およびランゲルハンス細胞組織球症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。それ故、本発明のさらなる一側面は、これらの疾患の１つ以上、特に関節リウマチや骨関節炎等の関節炎の治療を含む。これらの適応症としては、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患も挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
従って、本発明の本側面によれば、医薬としての使用のための、先に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩が提供される。
本発明のさらなる一側面によれば、ヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる際に使用するための医薬の製造における、先に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１５０】
本発明の本側面によれば、ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際に使用するための医薬の製造における、先に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１５１】
本発明のさらなる特徴によれば、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療に使用される医薬の製造における、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１５２】
本発明のさらなる特徴においては、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療に使用される医薬の製造における、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１５３】
本発明のさらなる特徴によれば、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患、およびランゲルハンス細胞組織球症の治療に使用される医薬の製造における、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１５４】
本発明の本側面のさらなる特徴によれば、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる治療を必要とするヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる方法であって、前に定義した通りの有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５５】
本発明の本側面のさらなる特徴においては、抗癌効果を生じさせる治療を必要とするヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる方法であって、前に定義した通りの有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５６】
本発明の本側面のさらなる特徴によれば、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、本明細書において前に定義した通りの有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５７】
本発明の本側面のさらなる特徴によれば、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、本明細書において前に定義した通りの有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５８】
本発明の本側面のさらなる特徴によれば、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチ等の関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患、およびランゲルハンス細胞組織球症の治療を、そのような治療を必要とするヒト等の温血動物において行う方法であって、本明細書において前に定義した通りの有効量の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１５９】
本発明のさらなる一側面においては、ヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる際に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６０】
本発明のさらなる一側面においては、ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６１】
本発明のさらなる一側面においては、ヒト等の温血動物における黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６２】
本発明のさらなる一側面においては、ヒト等の温血動物における乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６３】
本発明のさらなる一側面においては、ヒト等の温血動物における腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含む関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患、およびランゲルハンス細胞組織球症の治療に使用される、医薬的に許容し得る希釈剤または担体といっしょに、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１６４】
本発明のさらなる一側面においては、ヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる際における、先に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１６５】
本発明の本側面においては、ヒト等の温血動物において抗癌効果を生じさせる際の、先に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１６６】
本発明のさらなる特徴においては、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療における、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１６７】
本発明のさらなる特徴によれば、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膀胱腫瘍、子宮頚部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍および膵腫瘍；血液悪性疾患（骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病を含む）；ならびに神経膠腫、食道の扁平上皮癌、ブドウ膜悪性黒色腫および濾胞性リンパ腫の治療における、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１６８】
本発明のさらなる特徴によれば、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘除誘発性骨喪失を含む骨粗鬆症、整形外科移植不成功、全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、関節リウマチを含むの関節炎、骨関節炎、腎臓の炎症および糸球体腎炎；炎症性腸疾患；腎臓および骨髄の同種移植ならびに皮膚異種移植を含む移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、肥満、アルツハイマー病、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、および乾癬を含む慢性皮膚疾患、およびランゲルハンス細胞組織球症の治療において、本明細書において前に定義した通りの式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用が提供される。
【０１６９】
先に定義したＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物のほかに従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つ以上が含まれ得る。
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルやテガフール等のフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素））；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン等のアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等）やタキソイド（タキソールやタキソテール等））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシドやテニポシド等）、アムサクリン、トポテカン、カンプトセシン）等の、内科的腫瘍学に使用されるような抗増殖薬／抗新生物薬およびそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作用薬（例えば、ゴセレリン、リュープリン、ブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、５αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド））；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤阻害剤（例えば、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害剤やウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能阻害剤（例えばそのような阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））］や抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）等のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が挙げられる）；
（ｖ）血管新生阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））］や、国際特許出願第ＷＯ９７／２２５９６号、同第ＷＯ９７／３００３５号、同第ＷＯ９７／３２８５６号および同第ＷＯ９８／１３３５４号に開示されているような化合物）や、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン））；
（ｖｉ）血管傷害剤（例えば、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４や、国際特許出願第ＷＯ９９／０２１６６号、同第ＷＯ００／４０５２９号、同第ＷＯ００／４１６６９号、同第ＷＯ０１／９２２２４号、同第ＷＯ０２／０４４３４号および同第ＷＯ０２／０８２１３号に開示されている化合物）；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法（例えば、抗ｒａｓアンチセンス薬であるＩＳＩＳ２５０３等、上記の標的に向けられるもの）
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ（例えば、異常ｐ５３や、異常ＢＲＣＡ１、異常ＢＲＣＡ２等の異常遺伝子を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（gene-directed enzyme pro-drug therapy:遺伝子標的酵素プロドラッグ療法）アプローチ（例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの）、多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者または罹患動物の耐容性を増大するアプローチ）；
（ｉｘ）免疫療法アプローチ（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、顆粒マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインのトランスフェクション等、患者または罹患動物の腫瘍細胞の免疫原性を増大するエクスビボおよびインビボのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低減するアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた樹状細胞等のトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ）；
（ｘ）細胞周期阻害剤（例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えばフラボピリドール）や他の細胞周期チェックポイント（例えばチェックポイントキナーゼ）阻害剤；有糸分裂および細胞質分裂の調節（例えば有糸分裂キネシン）に関与するオーロラキナーゼや他のキナーゼの阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤）；および
（ｘｉ）エンドセリン拮抗剤（例えば、エンドセリンＡ拮抗剤、エンドセリンＢ拮抗剤、エンドセリンＡおよびＢ拮抗剤（ＺＤ４０５４およびＺＤ１６１１（ＷＯ９６４０６８１号）、アトラセンタン、ＹＭ５９８等））。
【０１７０】
そのような併用治療は、該治療の個々の成分を、同時、連続的または別々に投与することにより達成することができる。そのような併用薬としては、先に記載された用量範囲内の本発明の化合物、および承認された用量範囲内の他の薬学的活性剤を使用する。
【０１７１】
治療用薬物におけるそれらの使用に加えて、式ＩＡまたはＩＢの化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩はまた、新規な治療剤の探索の一部としての実験動物（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウス）におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の作用の評価のためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【０１７２】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の特徴においては、本明細書に記載する本発明の化合物の代替態様および好ましい態様も適用することができる。
製造方法
式ＩＡの化合物は、スキーム１および２に示すように製造することができる。スキームに示す経路は、出発材料の選択により式ＩＢの化合物の製造に容易に応用ことが可能である。すなわち、式ＩＢの化合物は、スキーム１の出発材料として
【０１７３】
【化３０】
2009533405.tif 000033
【０１７４】
を使用し、またはスキーム２の出発材料として
【０１７５】
【化３１】
2009533405.tif 000034
【０１７６】
を使用して得ることができる。
【０１７７】
【化３２】
2009533405.tif 000035
【０１７８】
実施例
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例により示す。その実施例は、特に明記しない限り、以下に基づく。
（ｉ）温度は、摂氏温度（℃）で示し；作業は、特に明記しない限り室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施し；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムで乾燥し；溶剤の蒸発は、最高６０℃の浴温で減圧下（６００〜４０００のパスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを使用して実施し；
（ｉｉｉ）一般に、反応の経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は例示目的のためのみに示し；
（ｉｖ）最終生成物は十分なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを示し；
（ｖ）収量は例示目的のためのみに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得られ得るものではなく；より多くの材料が必要とされる場合に製造を繰り返し；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、記載されている場合、主要な構造決定に用いるプロトンについてのデルタ値の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準とした１００万分の一（ｐｐｍ）で示し、特に明記しない限り溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して４００ＭＨｚで測定し；
（ｖｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有し；ＳＩ単位およびＳＩ記号を使用し；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）で示し；かつ
（ｉｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用して化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルトの電子エネルギーを用いて測定し；その際、所望のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行い；ｍ／ｚ値で与えられ；一般に、イオンは、親の質量を示すものだけを報告し；特に明記しない限り、質量イオンは（ＭＨ）＋で表される；
（ｘ）合成がそれより前の実施例に記載したものとの同様であると記載されている場合、その使用する量は、前の実施例において使用したものに対するミリモル比当量であり；
（ｘｉ）以下の略語を使用し：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＭＰ−カーボネート：マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
（ｘｉｉ）「ＩＳＣＯ」は、ＩＳＣＯ，Ｉｎｃ（米国ネブラスカ州リンカーン４７００  ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｓｔｒｅｅｔ）から得られる製造業者の説明書に従って使用される１２ｇおよび４０ｇのシリカゲルを予め充填したカートリッジを使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィを指し、
（ｘｉｉｉ）「Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ」は、移動相として０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮを使用する寸法２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０のＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを指す。
【０１７９】
実施例１
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド
エチル ４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート（中間体１；１１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（４７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（０．５Ｍ、１．４４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）溶液をＮ２下、１００℃で１０分間かけて滴下した。１００℃で２時間後、反応混合物を冷却し、水に注いだ。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮して３８ｍｇの固体を得た。1H NMR (CD3OD): 8.92 (s, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.39 (m, 3 H), 7.01 (s, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.73 (m, 2 H); m/z:460。
【０１８０】
実施例２〜１７３
適切な出発材料を使用して実施例１と同様の方法により以下の実施例を調製し、場合によっては中間体および最終的化合物の精製を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィまたはＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムを使用して行った。
【０１８１】
【表２】
2009533405.tif 000036
【０１８２】
【表３】
2009533405.tif 000037
【０１８３】
【表４】
2009533405.tif 000038
【０１８４】
【表５】
2009533405.tif 000039
【０１８５】
【表６】
2009533405.tif 000040
【０１８６】
【表７】
2009533405.tif 000041
【０１８７】
【表８】
2009533405.tif 000042
【０１８８】
【表９】
2009533405.tif 000043
【０１８９】
【表１０】
2009533405.tif 000044
【０１９０】
【表１１】
2009533405.tif 000045
【０１９１】
【表１２】
2009533405.tif 000046
【０１９２】
【表１３】
2009533405.tif 000047
【０１９３】
【表１４】
2009533405.tif 000048
【０１９４】
【表１５】
2009533405.tif 000049
【０１９５】
【表１６】
2009533405.tif 000050
【０１９６】
【表１７】
2009533405.tif 000051
【０１９７】
【表１８】
2009533405.tif 000052
【０１９８】
【表１９】
2009533405.tif 000053
【０１９９】
【表２０】
2009533405.tif 000054
【０２００】
【表２１】
2009533405.tif 000055
【０２０１】
【表２２】
2009533405.tif 000056
【０２０２】
【表２３】
2009533405.tif 000057
【０２０３】
【表２４】
2009533405.tif 000058
【０２０４】
【表２５】
2009533405.tif 000059
【０２０５】
【表２６】
2009533405.tif 000060
【０２０６】
【表２７】
2009533405.tif 000061
【０２０７】
【表２８】
2009533405.tif 000062
【０２０８】
【表２９】
2009533405.tif 000063
【０２０９】
【表３０】
2009533405.tif 000064
【０２１０】
【表３１】
2009533405.tif 000065
【０２１１】
【表３２】
2009533405.tif 000066
【０２１２】
【表３３】
2009533405.tif 000067
【０２１３】
【表３４】
2009533405.tif 000068
【０２１４】
実施例１７４
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−ピペラジン−１−イルキノリン−３−カルボキサミドジヒドロクロリド
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１０ｍＬ、１：１）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−６−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１５、２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に取り、エーテル性ＨＣｌで酸性化した。その結果生じる結晶を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して固体（１６０ｍｇ）を得た。1H NMR: 11.95 (s, 1 H), 9.28 (s, 2 H), 9.00 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.17 (m, 4 H), 3.07 (m, 4 H); m/z: 445。
【０２１５】
実施例１７５〜１８５
適切な出発材料を使用して、実施例１７４と同様の方法により、以下の化合物を製造した。いくつかの実施例では、化合物を塩酸塩として単離した。
【０２１６】
【表３５】
2009533405.tif 000069
【０２１７】
【表３６】
2009533405.tif 000070
【０２１８】
実施例１８６
２−（４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−ピペラジン−１−イルキノリン−３−カルボキサミドジヒドロクロリド（実施例１７４、１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（３０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ２下、−１０℃で１０分間かけて滴下した。−１０℃で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃから結晶化して１００ｍｇの固体を得た。NMR: 8.98 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.44 (m, 4 H), 2.78 (m, 4 H), 2.07 (s, 3 H); m/z: 545。
【０２１９】
実施例１８７〜１９０
適切な出発材料を使用して、実施例１８６と同様の方法により、以下の化合物を製造した。
【０２２０】
【表３７】
2009533405.tif 000071
【０２２１】
実施例１９１
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−６−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）−７−メトキシキノリン−３−カルボキサミド
２−（４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−６−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（実施例１８６、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、１時間激しく撹拌した。減圧下でほとんどの溶媒を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間で分配した。所望の生成物を分液漏斗中で沈殿させ、濾過により回収した。ＥｔＯＡｃを用いてさらに水層を抽出し、一緒にした有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳにより前の材料と同一の固体を得た。あわせて２５ｍｇの固体を得た。NMR: 10.85 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.63 (t, 1 H), 4.14 (d, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.82 (m, 4 H); m/z: 503。
【０２２２】
実施例１９２
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］キノリン−３−カルボキサミド
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−ピペラジン−１−イルキノリン−３−カルボキサミド（実施例１７５、６７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびグリコールアルデヒド（２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン：ＭｅＯＨ（５：１）混合溶媒（６ｍＬ）中で１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を１時間加熱還流した。水を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。混合した有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して３６ｍｇの黄色の固体を得た。NMR: 10.50 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 3.20 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 1.43 (t, 3 H); m/z: 503。
【０２２３】
実施例１９３〜２００
適切な出発材料を使用して、実施例１９２の手順により以下の化合物を調製した。
【０２２４】
【表３８】
2009533405.tif 000072
【０２２５】
【表３９】
2009533405.tif 000073
【０２２６】
実施例２０１
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−ピペラジン−１−イルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例１７５、８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、グリコール酸（３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中で、室温で５時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣで粗製混合物を精製して３０ｍｇの黄色の固体を得た。NMR: 12.10 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.60 (m, 4 H), 2.80 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H); m/z: 518。
【０２２７】
実施例２０２〜２０６
適切な出発材料を使用して、実施例２０１と同様の方法により、以下の化合物を製造した。
【０２２８】
【表４０】
2009533405.tif 000074
【０２２９】
【表４１】
2009533405.tif 000075
【０２３０】
実施例２０７
６−（４−シクロプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシキノリン−３−カルボキサミド
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシキノリン−３−カルボキサミド（実施例１８３、１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２３７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、酢酸（１３６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）およびシアノ水素化ほう素ナトリウム（２９１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じる反応混合物を、終夜還流させながら撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で混合物を抽出し、次いで混合した有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いでＩＳＣＯクロマトグラフィシステムにより残留物を精製して１００ｍｇの淡黄色の固体を得た。NMR: 10.66 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 3.03 (m, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.42 (t, 3 H), 0.41 (m, 2 H), 0.27 (m, 2 H); m/z: 482。
【０２３１】
実施例２０８〜２１５
適切な出発材料を使用して、実施例２０７と同様の方法により、以下の化合物を製造した。
【０２３２】
【表４２】
2009533405.tif 000076
【０２３３】
【表４３】
2009533405.tif 000077
【０２３４】
実施例２１６
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド
１００℃で３０分間加熱したエチル ７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート（中間体１６２、０．２００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（０．１３２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（０．５Ｍ、０．８５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１６時間後、反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で反応混合物を抽出した。一緒にした有機抽出液を濃縮し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間静置した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。一緒にした有機抽出液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製した。生成物を再結晶化（ヘキサン／アセトン）し、８５ｍｇ（５６％）の黄色の固体を得た。1H NMR: 10.73 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 2.76 (s, 4 H), 2.37 (s, 4 H), 2.18 (s, 3 H); m/z: 458。
【０２３５】
実施例２１７
適切な出発材料を使用して、実施例２１６と同様の方法により、以下の化合物を製造した。
【０２３６】
【表４４】
2009533405.tif 000078
【０２３７】
出発材料の製造
中間体１
エチル ４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート
エチル ６−ブロモ−４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（中間体１５５；４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（１２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２２７μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を無水トルエン中でＮ２下、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより粗油を精製して１１７ｍｇの固体を得た；m/z: 489。
【０２３８】
中間体２〜１５４
適切な出発材料を使用して、中間体１と同様の方法により、以下の化合物を製造した。
【０２３９】
【表４５】
2009533405.tif 000079
【０２４０】
【表４６】
2009533405.tif 000080
【０２４１】
【表４７】
2009533405.tif 000081
【０２４２】
【表４８】
2009533405.tif 000082
【０２４３】
【表４９】
2009533405.tif 000083
【０２４４】
【表５０】
2009533405.tif 000084
【０２４５】
【表５１】
2009533405.tif 000085
【０２４６】
【表５２】
2009533405.tif 000086
【０２４７】
【表５３】
2009533405.tif 000087
【０２４８】
【表５４】
2009533405.tif 000088
【０２４９】
【表５５】
2009533405.tif 000089
【０２５０】
【表５６】
2009533405.tif 000090
【０２５１】
【表５７】
2009533405.tif 000091
【０２５２】
【表５８】
2009533405.tif 000092
【０２５３】
中間体１５５
エチル ６−ブロモ−４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
エチル ６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（中間体２３３；１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロアニリン（５３５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、酢酸（９００μＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水中に入れ、０．１ＮのＮａＯＨでｐＨを９に調整し、その結果生じる沈殿物を濾過して９００ｍｇの固体を得た；m/z: 471。
【０２５４】
中間体１５６〜２３２
適切な出発材料を使用して、中間体１５５と同様の方法により、以下の化合物を製造した。
【０２５５】
【表５９】
2009533405.tif 000093
【０２５６】
【表６０】
2009533405.tif 000094
【０２５７】
【表６１】
2009533405.tif 000095
【０２５８】
【表６２】
2009533405.tif 000096
【０２５９】
【表６３】
2009533405.tif 000097
【０２６０】
【表６４】
2009533405.tif 000098
【０２６１】
【表６５】
2009533405.tif 000099
【０２６２】
【表６６】
2009533405.tif 000100
【０２６３】
中間体２３３
エチル ６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
この化合物はＷＯ２００２０９２５７１号に記載されたものであり、Burke T.R.ら、J. Med. Chem., 36 (1993) 425-432に記載の手順に従って製造した。
【０２６４】
エチル ６−ブロモ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体２３４；８．０ｇ、０．０２５）のオキシ塩化リン（１００ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。冷却後、溶液を約４００ｍＬの氷水に撹拌しながら慎重に入れた。その結果生じる混合物を、２ＮのＮａＯＨを用いて少しだけ塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して８．０ｇ（９３％）の白色の固体を得た。1H NMR: 9.14 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 4.42 (d, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 1.38 (t, 3 H); m/z: 344。
【０２６５】
中間体２３４
エチル ６−ブロモ−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
還流下のジフェニルエーテル（１８０ｍＬ）にジエチル ｛［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート（中間体２３５；１１ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の温ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。３時間後、溶液を冷却し、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、その結果生じた沈殿物を回収して８．９ｇ（９３％）の白色の固体を得た。
【０２６６】
中間体２３５
ジエチル ｛［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液にジエチルエトキシメチレンマロネート（２７ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を添加した。２０時間後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。ヘキサンを添加し、その結果生じた沈殿物を回収して３７ｇ（８０％）のオフホワイトの固体を得た。1H NMR: 10.68 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 4.11 (q, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.23 (m, 6 H); m/z: 372。
【０２６７】
中間体２３６
エチル ７−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
エチル ７−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体２３７；４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（８０ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱還流した。溶液を冷却し、撹拌しながら氷（８００ｇ）上に慎重に移した。２ＮのＮａＯＨで混合物を慎重に中和し、その結果生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して３．８ｇの白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 4.43 (q, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 1.39 (t, 3 H)。
【０２６８】
中間体２３７
エチル ７−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
還流下のジフェニルエーテル（１００ｍＬ）にジエチル ｛［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート（中間体２３８；１０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の温ジフェニルエーテル（１００ｍＬ）溶液を１５分間にわたって滴下した。３時間後、反応混合物を冷却し、石油エーテル（１２０ｍＬ）を固形分に加えし、それを濾過し、次いでヘキサンで洗浄して８ｇの白色の固体を得た。1H NMR: 8.54 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H)。
【０２６９】
中間体２３８
ジエチル ｛［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート
３−ブロモ−４−メトキシアニリン（中間体２３９；８．３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（８．８５ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサンからの残留物の再結晶化により１１ｇの白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3): 10.98 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 4.29 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 1.37 (m, 6 H)。
【０２７０】
中間体２３９
３−ブロモ−４−メトキシアニリン
標記化合物を、Liu Y.-Y.およびMunich, M., J. Label Compd Radiopharm., 18 (1981), 791-797の中の手順に従って製造した。
【０２７１】
中間体２４０
エチル ６−ブロモ−４−クロロ−７−エトキシキノリン−３−カルボキシレート
製造ａ）
エチル ６−ブロモ−７−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体２４１；１６．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４０ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流した。溶液を冷却し、撹拌しながら慎重に氷水（約５００ｍＬ）に入れた。その結果生じた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して１７．１ｇの薄茶色の固体を得た。1H NMR: 9.13 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 4.39 (m, 4 H), 1.46 (t, 3 H), 1.38 (t, 3 H)。
【０２７２】
代替的製造ｂ）
ジエチル ｛［（４−ブロモ−３−エトキシフェニル）アミノ］メチル｝マロネートのトルエン（１２５ｍＬ）溶液（中間体２４２；５２．９ｇ、０．１３７ｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（２０９．９ｇ、１２５ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌し、冷却後減圧下で濃縮を行った。ガスが全く放出されなくなるまで残留物を慎重に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、その結果生じる固体を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、次いで熱ＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）中でスラリー化し、冷却および濾過を行って４２ｇの橙色の固体を得た。
【０２７３】
代替的製造ｃ）
トリエチルアミン（１２．８ｋｇ、１２６ｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−エトキシアニリン塩酸塩（２９．９４ｋｇ、１１８ｍｏｌ）のトルエン（１１９Ｌ）および水（６０Ｌ）懸濁液に周囲温度で添加した。溶液が得られるまで懸濁液を撹拌した。二相混合物を珪藻土（４ｋｇ）で濾過し、濾塊をトルエン（１０Ｌ）で洗浄し、水層を分離して廃棄した。トルエンを蒸留（１３Ｌ）して混合物を乾燥した。緩やかな還流を維持する速度で７０〜８０℃でトルエン溶液にジエチルエトキシメチレンマロネート（２５．６０ｋｇ、１１８ｍｏｌ）を徐々に添加した。減圧下（４００ｍｂａｒ、８５℃）でトルエンおよびエタノール（７０Ｌ）を蒸留した。反応温度を６０℃に低下させ、ＨＰＬＣにより反応を解析した。オキシ塩化リン（４５．６ｋｇ、２９７ｍｏｌ）を４５分間かけて添加した。反応物を２時間以上１１０℃に加熱し、次いで少なくとも５時間保持した。反応物を７０℃に冷却し、ＨＰＬＣにより解析した。オキシ塩化リンおよびトルエン（５０Ｌ）を減圧（１００〜１５０ｍｂａｒ、５０〜６７℃）で留去した。トルエン（４０Ｌ）を添加し、混合物を再蒸留した（４０Ｌの留出液が回収された）。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３６Ｌ）を添加し、その結果生じる混合物を２０〜２５℃に冷却した。その結果生じる赤い溶液を、周囲温度で炭酸水素カリウム（９９ｋｇ、９８９ｍｏｌ）の水（２９６Ｌ）溶液に徐々に（ガス放出を制御するため約５０分間かけて）添加した。反応混合物を、さらなるＴＨＦ（３．６Ｌ）で洗浄した。その結果生じる懸濁液を１時間撹拌し、その後遠心機で単離した。湿性の生成物をエタノール（１１９Ｌ）中でスラリー化し、次いで７０℃まで加熱した。スラリーを周囲温度に冷却し、生成物を遠心機にかけて回収し、エタノール（４０Ｌ）で洗浄し、次いで減圧下（２ｍｂａｒで３０℃）で乾燥して標記化合物（３０．８ｋｇ、８６ｍｏｌ、７３％）を得た。
【０２７４】
中間体２４１
エチル ６−ブロモ−７−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
ジエチル ｛［（４−ブロモ−３−エトキシフェニル）アミノ］メチル｝マロネート（中間体２４２；２５ｇ、６４ｍｍｏｌ）の温ジフェニルエーテル（１５０ｍＬ）溶液を、還流下のジフェニルエーテル（約２５０ｍＬ）に１５分間かけて滴下した。３時間後、反応混合物を冷却し、その固体にヘキサン（約２５０ｍＬ）を添加し、それを濾過して１６．８ｇの白色の結晶質固体を得て、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２７５】
中間体２４２
ジエチル ｛［（４−ブロモ−３−エトキシフェニル）アミノ］メチル｝マロネート
４−ブロモ−３−エトキシアニリン（２１ｇ、０．１ｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（１９ｍＬ、０．１ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液を２時間撹拌し、次いで７５℃で１６時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、ヘキサンから残留物を再結晶化して２５ｇの白色の固体を得て、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２７６】
中間体２４３
エチル ６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボキシレートおよびエチル ６−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロキノリン−３−カルボキシレート
エチル ６−ブロモ−７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレートおよびエチル ６−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート（中間体２４４；３．２ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下のオキシ塩化リン（４．６ｍｌ、５０．９６ｍｍｏｌ）中で３時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、次いでＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液に徐々に注ぎ、その結果生じるスラリーをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで残留物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、０．１５ｇ（４．７％）のエチル ６−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロキノリン−３−カルボキシレート（1H NMR: 9.17 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 4.48 (q, 2 H), 1.40 (t, 3 H); m/z: 334）および１．４ｇ（４４％）のエチル ６−ブロモ−７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート（1H NMR: 9.11 (s, 1 H), 8.22 (t, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 4.48 (q, 2 H), 1.40 (t, 3 H); m/z: 334）を得た。
【０２７７】
中間体２４４
エチル ６−ブロモ−７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレートおよびエチル ６−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレート
ジエチル ｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート（中間体２４５；６．００ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（１０ｍＬ）の溶液を２５０℃で４０分間加熱した。冷却後、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、その結果生じた沈殿物を濾過し、次いでアセトン（２０ｍＬ）で洗浄して３．２ｇ（６１％）の薄茶色の固体（異性体の不溶性混合物）を得た。
【０２７８】
中間体２４５
ジエチル ｛［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート
４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（５．７ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を６日間撹拌した。反応混合物を濾過して６．２グラム（６５％）の白色の固体を得た。1H NMR: 10.65 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 4.18 (m, 4 H), 1.29 (m, 6 H)。
【０２７９】
中間体２４６
エチル ７−ブロモ−４−クロロ−６−エトキシキノリン−３−カルボキシレート
エチル ７−ブロモ−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体２４７；２１ｇ、０．０６ｍｏｌ）のオキシ塩化リン懸濁液を２．５時間還流加熱した。冷却後、反応混合物を慎重に２Ｌの氷水に入れ、次いで濃アンモニア水を用いて中和した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥し、次いでＥｔＯＡｃから再結晶して１７ｇのオフホワイトの固体を得た。1H NMR: 9.01 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 4.43 (q, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 1.48 (t, 3 H), 1.38 (t, 3 H); m/z: 359。
【０２８０】
中間体２４７
エチル ７−ブロモ−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
還流下のジフェニルエーテル（４００ｍＬ）に、ジエチル ｛［（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート（中間体２４８；３３ｇ、０．０８５ｍｏｌ）の温ジフェニルエーテル（２００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。還流させて３時間後に反応物を冷却した。その結果生じるゲル状の固体に、ヘキサン、シクロヘキサンおよび石油エーテル（各々約１５０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を濾過した。その粗製物質を、熱ヘキサンを用いて２０分間摩砕して２１ｇの固体を得た。1H NMR: 12.26 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.21 (m, 4 H), 1.41 (t, 3 H), 1.28 (t, 3 H); m/z: 342。
【０２８１】
中間体２４８
ジエチル ｛［（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート
（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）アミン（中間体２４９；２２ｇ、０．１ｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（２３ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。沈殿物を回収し、ヘキサンを用いて再結晶化／摩砕して、３３ｇの固体を得て、さらなる精製を行わずに使用した。1H NMR (MeOD): 8.42 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.29 (q, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 4.11 (q, 2 H), 1.44 (t, 3 H), 1.34 (m, 6 H); m/z: 384。
【０２８２】
中間体２４９
（３−ブロモ−４−エトキシフェニル）アミン
２−ブロモ−１−エトキシ−４−ニトロベンゼン（中間体２５０；２７ｇ、０．１１ｍｏｌ）、鉄粉末（５０ｇ、０．８９ｍｏｌ）および５０％水性エタノール（２００ｍＬ）の撹拌懸濁液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の５０％水性エタノール（２０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。その酸性溶液の半分を添加して反応を開始させた後、加熱を行った。その後、酸の添加速度を調整することにより、反応混合物の還流を続けた。還流は、外部加熱マントルを介して、酸添加後１．５時間維持した。反応混合物を、珪藻土の層を通して高温で濾過した。冷却後、濾過水溶液をクロロホルム（２×３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を混合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮して２２ｇの固体を得た。1H NMR: 6.82 (m, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.91 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H); m/z: 216。
【０２８３】
中間体２５０
２−ブロモ−１−エトキシ−４−ニトロベンゼン
ヨードエタン（２２．２ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）、２−ブロモ−４−ニトロフェノール（中間体２５１；２４ｇ、０．１１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．６ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２００ｍＬ）中で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮して２７．１ｇの固体を得て、さらなる精製を行わずに使用した。1H NMR: 8.42 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 4.28 (q, 2 H), 1.41 (t, 3 H)。
【０２８４】
中間体２５１
２−ブロモ−４−ニトロフェノール
４−ニトロフェノール（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）、酢酸（４００ｍＬ）および臭素（２７ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）の混合物を１８時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して６０ｇの固体を得て、さらなる精製を行わずに使用した。1H NMR (MeOD): 8.40 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H); m/z: 216。
【０２８５】
中間体２５２
１−エチル−１，４−ジアゼパン
ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（中間体２５３；７００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と２ＭのＨＣｌを含むエーテル（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。白色の固体を濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。その固体を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、その溶液に約２ｇのＭＰ−カーボネート（３．１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。その結果生じる混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでその濾過液を濃縮して３９０ｍｇの淡黄色の油を得た。1H NMR (CD2Cl2): 3.00 (m, 6 H), 2.75 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.10 (t, 3 H); m/z: 128。
【０２８６】
中間体２５３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３．５１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（１５ｍｌ）中で２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却して濾過し、次いでジクロロメタンで洗浄した。濾過液を濃縮し、残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィシステムにより精製して７００ｍｇの油を得た。1H NMR (CD2Cl2): 3.60 (m, 4 H), 2.70 (m, 6 H), 1.95 (m, 2 H), 1.61 (s, 9 H), 1.20 (t, 3 H); m/z: 228。
【０２８７】
中間体２５４
エチル ４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−イソプロポキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート
エチル ４−クロロ−７−イソプロポキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート（中間体２６６；０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２，４―ジフルオロアニリン（０．２２ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を７７℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を濃縮し、次いで残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して８０ｍｇ（５３％）の黄色の固体を得た。1H NMR: 9.69 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.39 (q, 2 H), 2.75 (s, 4 H), 2.37 (s, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.34 (d, 6 H), 1.28 (t, 3 H); m/z: 485。
【０２８８】
中間体２５５〜２６５
以下の化合物を、中間体２５４と同様の方法により製造した。
【０２８９】
【表６７】
2009533405.tif 000101
【０２９０】
中間体２６６
エチル ４−クロロ−７−イソプロポキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート
ジエチル （｛［３−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート（中間体２６７；５．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１２．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１０８℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。その結果生じた暗色の油をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の撹拌溶液に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。ヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、１５分間の超音波処理の後、混合物を濾過して３．１ｇ（５８％）の茶色の固体を得た。1H NMR: 8.89 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.39 (q, 2 H), 3.16 (s, 4 H), 2.50 (s, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 1.37 (m, 9 H); m/z: 392。
【０２９１】
中間体２６７
ジエチル （｛［３−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート
［３−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン（中間体２６８；５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（４．６５ｍＬ、２３．２４ｍＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して６．７ｇ（７４％）の暗色の粘稠性オイルを得た。1H NMR: 10.68 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 4.65 (m, 1 H), 4.21-4.00 (m, 4 H), 2.93 (s, 4 H), 2.42 (s, 4 H), 1.27-1.16 (m, 12 H)。
【０２９２】
中間体２６８
［３−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン
１−（２−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（中間体２６９；６．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（０．６ｇ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で水素ガス（５０ｐｓｉ）下で１時間撹拌し、次いで珪藻土のパッドを通して濾過した。濾過液を減圧下で濃縮して５．０１ｇ（９４％）の茶色の油を得た。1H NMR: 6.59 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.08 (dd, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 2.79 (s, 4 H), 2.39 (s, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.21 (d, 6 H)。
【０２９３】
中間体２６９
１−（２−イソプロポキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン
１−クロロ−２−イソプロポキシ−４−ニトロベンゼン（中間体２７０；５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３．０９ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９９ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮して６．０グラム（９３％）の赤色の固体を得た。1H NMR: 7.80 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 3.20 (m, 4 H), 2.44 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.32 (d, 6 H); m/z: 280。
【０２９４】
中間体２７０
１−クロロ−２−イソプロポキシ−４−ニトロベンゼン
２−クロロ−５−ニトロフェノール（１０．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（６．７９ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．９３ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で３５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮して１２．１グラム（９７％）の赤い固体を得た。1H NMR: 7.88 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 1.32 (d, 6 H)。
【０２９５】
中間体２７１
エチル ４−クロロ−６−モルホリノキノリン−３−カルボキシレート
エチル ４−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イルキノリン−３−カルボキシレート（中間体２７２；２．２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を還流下のオキシ塩化リン（６．６ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）中で３時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、次いでＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を徐々にＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、その結果生じるスラリーをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで残留物をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して１．８ｇ（７７％）の白色の固体を得た。1H NMR: 8.86 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.82 (s, 4 H), 3.38 (s, 4 H), 1.38 (t, 3 H); m/z: 321。
【０２９６】
中間体２７２
エチル ４−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イルキノリン−３−カルボキシレート
ジエチル ｛［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート（中間体２７３；５．００ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（３０ｍＬ）溶液を２５０℃に２時間加熱した。冷却後、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、その結果生じた沈殿物を濾過し、アセトン（２０ｍＬ）で洗浄して２．４ｇ（５５％）の薄茶色の固体を得た。1H NMR: 12.21 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 4.21 (m, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 3.17 (s, 4 H), 1.27 (t, 3 H); m/z: 303。
【０２９７】
中間体２７３
ジエチル ｛［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］メチレン｝マロネート
４−（４−アミノフェニル）モルホリン（５．００ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（６．１ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に添加し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）を残留物に添加し、３０分の超音波処理の後、その結果生じたスラリーを濾過して７．２ｇ（７４％）の茶色の固体を得た。1H NMR: 10.75 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.98 (d, 2 H), 4.22 (m, 4 H), 3.73 (s, 4 H), 3.08 (s, 4 H), 1.25 (m, 6 H)。
【０２９８】
中間体２７４
エチル ４−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート
エチル ４−ヒドロキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート（中間体２７５；０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、還流下のオキシ塩化リン（１．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）中で３時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を徐々にＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、その結果生じたスラリーをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで残留物をヘキサン中に取り、濾過して０．４ｇ（７６％）の黒色の固体を得た。1H NMR: 8.84 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.40 (m, 4 H), 2.47 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 1.38 (t, 3 H); m/z: 334。
【０２９９】
中間体２７５
エチル ４−ヒドロキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート
ジエチル （｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート（中間体２７６；５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（３０ｍＬ）溶液を２５０℃に２時間加熱した。冷却後、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、その結果生じた沈殿物を濾過し、次いでアセトン（２０ｍＬ）で洗浄して０．５２ｇ（１０％）の薄茶色の固体を得た。1H NMR: 12.19 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 4.23 (m, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 2.47 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)。
【０３００】
中間体２７６
ジエチル （｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート
４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（３．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、その結果生じたスラリーを濾過して５．０ｇ（８８％）の茶色の固体を得た。1H NMR: 10.74 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 4.14 (m, 4 H), 3.11 (m, 4 H), 2.44 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.25 (m, 6 H)。
【０３０１】
中間体２７７
エチル ４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート
ジエチル （｛［３−（２−メトキシエトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート（中間体２７８；６．６ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２３．２４ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。その結果生じた暗色の油をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の撹拌溶液に添加した。その結果生じた混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。その結果生じた油をシリカクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）により精製して１．２５ｇ（２０％）の淡黄色の粉末を得た。1H NMR: 8.92 (s, 1 H), 7.48 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.39 (q, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.22 (m, 4 H), 2.53 (s, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 1.37 (t, 3 H); m/z: 408。
【０３０２】
中間体２７８
ジエチル （｛［３−（２−メトキシエトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート
１−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン（中間体２７９；７．０ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持炭素（０．７ｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で混合した。窒素雰囲気を除去し、反応容器を振盪しながら５０ｐｓｉの水素ガスを１時間、適用した。水素ガスを除去し、窒素ガスに置き換えた。ジエチルエトキシメチレンマロネート（４．８４ｍＬ、２４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた混合物を１６時間静置した。その結果生じた黒色のスラリーを珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで濾過液を減圧下で濃縮した。その結果生じた油をシリカクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）により精製して６．６グラム（６４％）の黄色の油を得た。1H NMR: 6.59 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.08 (dd, 1 H), 4.65 (s, 2 H), (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 2.79 (s, 4 H), 2.39 (s, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H); m/z: 436。
【０３０３】
中間体２７９
１−［２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン
１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（中間体２８０；５．０ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（３．０９ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ）を６０℃で添加した。１３０℃で２６時間加熱後、反応混合物を冷却し、次いでＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮して６．１グラム（９２．６％）の赤色の固体を得た。1H NMR: 7.80 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.24 (m, 4 H), 2.44 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H); m/z: 296。
【０３０４】
中間体２８０
１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン
２−クロロ−５−ニトロフェノール（１０．０ｇ、５７．６２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（８．４ｍＬ、６９．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．９２ｇ、６９．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加した。その結果生じた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮して赤色の固体を得た。その赤色の固体をシリカゲルのパッドを通して濾過し、９：１の比率のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した。濾過液を濃縮して１０．３ｇ（７７％）の赤橙色の結晶質固体を得た。1H NMR: 7.92 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H)。
【０３０５】
中間体２８１
エチル ４，６−ジクロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボキシレート
エチル ６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボキシレート（中間体２８２；６．７ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（４．５ｍＬ、６１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、徐々にＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に添加した。その結果生じたスラリーをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機抽出液を混合し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）による残留物の精製により５．５ｇ（７８％）の白色の固体を得た。1H NMR: 9.10 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 4.44 (m, 4 H), 3.81 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 1.38 (t, 3 H)。
【０３０６】
中間体２８２
エチル ６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボキシレート
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（２５ｍＬ）の溶液に、ジエチル （｛［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート（中間体２８３；１２．７ｇ、３４．１６ｍｍｏｌ）を２５０℃で添加し、加熱を１時間継続した。反応容器を冷却し、ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、その結果生じたスラリーを濾過し、次いで乾燥して１０．５ｇ（９４％）の不溶性の灰色の固体を得た。
【０３０７】
中間体２８３
ジエチル （｛［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート
窒素下の１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（中間体２８０；１０．３ｇ、４４．４７ｍｍｏｌ）、５％白金担持炭素（１．０ｇ）、およびヨウ化亜鉛（ＩＩ）（２．８４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を水素（１気圧）に置き換え、２４時間撹拌した。水素を窒素で置き換え、ジエチルエトキシメチレンマロネート（９．０７ｍＬ、２４．１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（１ｇ）を添加した。１６時間後、その結果生じた黒色のスラリーを珪藻土のパッドを通し濾過し、次いで濾過液を減圧下で濃縮した。その結果生じた油をシリカクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して１２．７グラム（７７％）のオフホワイトの粉末を得た。1H NMR: 10.70 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4.24 (m, 6 H), 3.72 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.28 (m, 6 H); m/z: 372。
【０３０８】
中間体２８４
エチル ７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−４−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキシレート
ジエチル （｛［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート（中間体２８５；２．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．０５ｇ、８９．５９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．１４ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、その結果生じた混合物をＮａＨＣＯ３溶液に添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。その結果生じた油をシリカクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）により精製して０．５４５ｇ（２９％）の淡黄色の固体を得た。1H NMR: 8.84 (s, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 4.32 (q, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.16 (s, 4 H), 2.45 (s, 4 H), 1.28 (t, 3 H), 0.79 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H); m/z: 508。
【０３０９】
中間体２８５
ジエチル （｛［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝メチレン）マロネート
窒素下の１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−４−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン（中間体２８６；１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（０．４ｇ）の混合物のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を水素（１気圧）に置換し、１６時間撹拌した。水素ガスを除去し、窒素ガスで置き換えた。ジエチルエトキシメチレンマロネート（０．７７４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌した後、その結果生じた黒色のスラリーを珪藻土のパッドを通して濾過した。濾過液を減圧下で濃縮して２．０ｇ（９９％）の白色の固体を得た。1H NMR: 10.72 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 4.23-4.10 (m, 6 H), 3.92 (m, 2 H), 2.97 (m, 4 H), 2.43 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 1.25 (m, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H); m/z: 536。
【０３１０】
中間体２８６
１−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−４−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ］ジメチルシラン（中間体２８７；６．０ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（４．４１ｍＬ、３９．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１００℃で３日間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで残留物をシリカクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して５．０ｇ（７０％）の黄色の固体を得た。1H NMR: 7.84 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 3.26 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H); m/z: 396。
【０３１１】
中間体２８７
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ］ジメチルシラン
２−クロロ−５−ニトロフェノール（６．０ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（８．６ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．１５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で４０℃で４日間加熱した。反応混合物を濾過した。塩水（２００ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出液を濃縮し、次いで残留物をシリカクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して６．５ｇ（５７％）の白色の固体を得た。1H NMR: 7.94 (s, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 4.325 (m, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 0.82 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H)。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月13日(2009.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたは式ＩＢ：
【化１】
2009533405.tif 000118
（式中、
【化２】
2009533405.tif 000119
は、３〜１０員の窒素結合の複素環またはヘテロアリールであり、ここで該複素環またはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、カルボシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはオキソであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、カルボシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立して、ハロ、ニトロ、ホルミル、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ａ−（式中ａは０〜２）、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより置換されていてもよく；または
隣接する炭素上の２つのＲ３基は、Ｓ、ＯまたはＮＲａ（式中Ｒａは存在しないか、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から選択される０、１または２個のヘテロ原子を任意に含む５員または６員の飽和、部分的に不飽和、不飽和および／または芳香族の環を形成してもよく；
Ｒ４は水素またはハロであり；
ｍは０〜３であって、Ｒ３の意味は同一または異なってよく；
ｎは０〜３であって、Ｒ１の意味は同一または異なってよく；
ｐは各存在において独立して１または２であり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して、Ｈ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換されていてもよいアリールであるか、または、それらが結合する窒素と共に、ＮＲａから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の置換されていてもよい３〜６員環を形成するものであり、ここで該任意の置換基は、１個以上のＲ６から選択でき；
Ｒ６は、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＯＲｘまたは−ＣＯＮＲｘＲｙであり；そして
ＲｘおよびＲｙは、互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで
各Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、炭素上で１個以上のホルミル、−ＳＨ、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯｐＮＲ’Ｒ”、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよい）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＡの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式ＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
【化３】
2009533405.tif 000120
は、５〜７員の窒素結合の複素環であり、ここで該複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素はＲ５から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；そして
各Ｒ５は、炭素上で１個以上のシアノ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてもよく；ここで
Ｒ’およびＲ”は、各存在において独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１は、各存在においてヒドロキシ、−ＮＲ’Ｒ”またはオキソであり；ここでＲ’およびＲ”は、各存在において独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
ｎは０または１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ２は、水素、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ２は、炭素上で１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ３は、各存在において独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；ここでＲ３は、炭素上でハロにより置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
ｍは１〜３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ４は、水素またはフルオロである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
式ＩＡまたは式ＩＢ
【化４】
2009533405.tif 000121
（式中、
【化５】
2009533405.tif 000122
は、ピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（シクロプロピル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、Ｎ−（アセトキシアセチル）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−エチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−アセチルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−イソプロピルホモピペラジン−１−イル、Ｎ−シクロプロピルホモピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルであり；
Ｒ１は、各存在においてヒドロキシ、−ＮＭｅ２またはオキソであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、メトキシ、エトキシ、２−（メトキシ）エトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ３は、各存在において独立してフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
ｍは１〜３であり；ここでＲ３の意味は同一または異なってよく；
Ｒ４は、水素またはフルオロである）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−エトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
７−エトキシ−４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；
４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミド；および
４−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボキサミド、から選択される、式ＩＡまたは式ＩＢ：
【化６】
2009533405.tif 000123
の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を製造する方法（ここで、可変基は、特に明記しない限り請求項１に記載ものである）であって、
方法ａ）式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【化７】
2009533405.tif 000124
（式中Ｌは、置換可能な原子または基である）の化合物を、式ＩＩＩ：
【化８】
2009533405.tif 000125
の化合物と反応させること、
または、
方法ｂ）式ＩＶＡまたは式ＩＶＢ：
【化９】
2009533405.tif 000126
（式中Ｌは、置換可能な原子または基である）の化合物を、式Ｖ：
【化１０】
2009533405.tif 000127
の化合物と反応させること、
または、
方法ｃ）式ＶＩＡまたは式ＶＩＢ：
【化１１】
2009533405.tif 000128
の化合物またはその活性化誘導体をアンモニアと反応させること、
または、
方法ｄ）式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢ：
【化１２】
2009533405.tif 000129
（式中Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特にメチルおよびエチルである）の化合物をホルムアミドおよび塩基と反応させること、
または
方法ｅ）式ＶＩＩＩＡまたは式ＶＩＩＩＢ：
【化１３】
2009533405.tif 000130
の化合物の加水分解、
およびその後必要に応じて、
ｉ）式ＩＡまたはＩＢの化合物を式ＩＡまたはＩＢの別の化合物に変換すること、
ｉｉ）いずれの保護基も除去すること、
ｉｉｉ）医薬的に許容し得る塩を形成すること、
を含んでなる方法。
【請求項１４】
医薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる治療を必要とするヒト等の温血動物においてＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害作用を生じさせる方法であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式ＩＡまたはＩＢの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を該動物に投与することを含んでなる方法。
【国際調査報告】
2009533405.tif 000131
2009533405.tif 000132
2009533405.tif 000133
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