(57)【要約】  本発明は、カプセルを正確に穿刺するか又は切断開放するように、それ故、粉末薬剤、医薬製剤又は混合物の分配を最適化するように設計され、且つカプセルが最小限の努力によって穿刺され得るか又は切断開放され得る、少なくとも一つの特別に研磨されたニードル(6)を有する粉末吸入器に関する。
2009515624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルから粉末薬剤組成物、薬剤製剤又は薬剤混合物を吸入するための吸入器であって、カプセルが、少なくとも一つのニードルによって穿通されるか又は切断開放され、ニードルが、三角ポイント又は浮彫りに研磨されたポイントを有する中実ニードル又は中空ニードル又は切子面のあるポイントを有する中空ニードルであることを特徴とする、前記吸入器。
【請求項２】
ニードル径が、1.00-2.00mmであることを特徴とする、請求項1に記載の吸入器。
【請求項３】
ニードルのポイントが、ウルトラロング、ロング、ミディアム又はショートであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の吸入器。
【請求項４】
ニードル材料が、耐衝撃性プラスチック又は医薬的に許容され得るステンレス鋼であることを特徴とする、請求項1-3のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項５】
三角ニードルと浮彫りに研磨されたニードルのニードルの組合わせが用いられ、それらが中実ニードルの形であることを特徴とする、請求項1-4のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項６】
中実ニードルの形である二つの三角ニードルが用いられることを特徴とする、請求項1-4のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項７】
カプセルが、プラスチックカプセルであることを特徴とする、請求項1-6のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項８】
一つ又は複数のニードルが、消化できないプラスチックでできているカプセルを穿通するか又は切断開放するために用いられることを特徴とする、請求項1-7のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項９】
- 下方部分(1)
- 下方部分(1)にラッチ係合され得る、また、下方部分(1)が閉鎖され得るプレート(9)と、カプセルを収容するために下方部分(1)の中に下げられ得るカプセルホルダ(4)、
- プレート(9)にラッチ係合され得るマウスピース(12)、
- マウスピース(12)を閉鎖位置で覆い且つ閉鎖要素(14)によってラッチ係合するカバー(13)であって、下方部分(1)、プレート、マウスピース(12)及びカバー(13)が、単一接合部によって互いに接続される、前記カバー、及び
- 静止位置から移動させることができ、それによってカプセルホルダ(4)に押圧され得る少なくとも一つのニードル(6)と協動する作動部材(7)
を備える、カプセルから粉末薬剤組成物を吸入するための吸入器であって、ニードル(6)が、三角ポイント又は浮彫りに研磨されたポイントを有する中実ニードル又は中空ニードル又は切子面のあるポイントを有する中空ニードルであることを特徴とする、前記吸入器。
【請求項１０】
ニードル径が、1.00-2.00mmであることを特徴とする、請求項9に記載の吸入器。
【請求項１１】
ニードルポイントが、ウルトラロング、ロング、ミディアム又はショートであることを特徴とする、請求項9又は10に記載の吸入器。
【請求項１２】
ニードル材料が、耐衝撃性プラスチック又は医薬的に許容され得るステンレス鋼であることを特徴とする、請求項9-11のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項１３】
ニードルの組合わせが二つのニードルからなり、これらのニードルが中実ニードルの形の三角ニードルと浮彫りに研磨されたニードルの形であることを特徴とする、請求項9-12のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項１４】
中実ニードルの形である二つの三角ニードルが用いられることを特徴とする、請求項9-12のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項１５】
一つ又は複数のニードルが、消化できないプラスチックでできているカプセルを穿通するために用いられることを特徴とする、請求項9-14のいずれか1項に記載の吸入器。
【請求項１６】
薬剤組成物、薬剤製剤又は薬剤混合物を放出するために粉末吸入器においてカプセルを穿通するか又は切断開放するためのニードルであって、ニードルが、三角ポイント又は浮彫りに研磨されたポイントを有する中実ニードル又は中空ニードル又は切子面のあるポイントを有する中空ニードルであることを特徴とする、前記ニードル。
【請求項１７】
ニードルの直径が、1.00-2.00mmであることを特徴とする、請求項16に記載のニードル。
【請求項１８】
ニードルが、ウルトラロングポイント、ロングポイント、ミディアムポイント又はショートポイントを有することを特徴とする、請求項16又は17に記載のニードル。
【請求項１９】
ニードルが、耐衝撃性プラスチック又は医薬的に許容され得るステンレス鋼でできていることを特徴とする、請求項16-18のいずれか1項に記載のニードル。
【請求項２０】
ニードルが、粉末吸入器において消化できないプラスチックカプセルを穿通するために用いられることを特徴とする、請求項16-19のいずれか1項に記載のニードル。
【請求項２１】
薬剤組成物、薬剤製剤又は薬剤混合物を吸入するための、吸入器に含有するカプセルを穿通するか又は切断開放する請求項16-20のいずれか1項に記載のニードルの使用であって、薬剤が、抗コリン作用薬、β模倣薬、ステロイド、PDE-IV阻害剤、LTD4拮抗薬、EGFR-キナーゼ阻害剤、抗アレルギー物質、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP拮抗薬、及び/又はホスホジエステラーゼV阻害剤である、前記使用。
【請求項２２】
薬剤組成物、薬剤製剤又は薬剤混合物を吸入するための、吸入器に含有するカプセルを穿通するか又は切断開放する請求項16-21のいずれか1項に記載のニードルの使用であって、カプセルの穿通又は切断開放が一つを超えるニードルによって行われ、それぞれの場合におけるニードルが、三角ポイント又は浮彫りに研磨されたポイントを有する中実ニードル又は中空ニードル又は切子面のあるポイントを有する中空ニードルであることが可能である、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプセルを正確に穴抜きするか又は切断開放する、それ故、粉末薬剤組成物、薬剤製剤又は薬剤混合物を最適に分配する、少なくとも一つの特別に研削されたニードルを有する粉末吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
粉末吸入器は、従来技術から既知である。例えば、欧州特許第0 703 800 B1号又は同第0 911 047 A1号には、皿型の下方部分と同様の皿型のカバーからなる粉末吸入器が開示されている。カプセルをカプセルホルダに入れた後、患者は、静止位置から移動でき、それによりカプセルホルダに押圧され得る少なくとも一つのニードルと協動するアクチュエータを押圧し得る。カプセルは一つ又は複数のニードルによって穴抜きされ、薬剤が放出する。
他の吸入器も、商標名HandiHaler(登録商標)、Spinhaler(登録商標)、Rotahaler(登録商標)、Aerolizer(登録商標)、Flowcaps(登録商標)、Turbospin(登録商標)、AIR DPI(登録商標)、Orbital(登録商標)、Directhaler(登録商標)として既知であり、及び/又はドイツ特許第33 45 722号、欧州特許第0 591 136号、ドイツ特許第43 18 455号、国際出願公開第91/02558号、フランス特許出願第2 146 202号、米国特許出願第4 069 819号、欧州特許第666085号、同第869079号、米国特許第3,991,761号、国際特許公開第99/45987号、同第200051672号、Bell, J. Pharm. Sci. 60, 1559 (1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634 (1969)に記載されている。
薬剤におけるニードルは、診断(生検)にしても、治療(注射)にしても、吸入器に用いられるカプセルを穿通するか又は切断開放するにしても、あらゆる種類の適用に既知である。
カプセルを穿通するか又は切断開放する場合 - ヒト又は動物の皮膚を穿孔するのとは対照的に - できる限り完全にカプセルから粉末を放出する大きく正確な穿刺穴を生成させることがいつでも特に重要である。
カプセルにギザギザをつけ損傷するだけであることが経験からわかっいるように正確な穿刺穴又は切断は鈍いニードルを用いて得ることができない。その後、粉末、それ故、薬剤、薬剤製剤又は薬剤混合物を分配することが可能でない。
ニードルは、また、後にできる限り完全に粉末が放出されることを確実にするために、正確にカプセルを穿通又は切断開放するように特別に研削されなければならない。
ドイツ規格DIN 13097は、剛性及び半剛性材料から注射及び輸血のための医用カニューレの研削のタイプに対して基本原則を有する。研削のこれらのタイプは、単純な研削、切子面のある研削、浮彫りに研磨された研削である。更に、滅菌使い捨て注射カニューレのための欧州規格EN ISO 7864がある。
【０００３】
粉末吸入器に用いられる薬剤カプセルを穿刺するための特別なニードルは、例えば、ドイツのユーティリティモデルDE 20 2004 005 618から既知である。これらは、研削角度が特別に規定された斜めの基本ポイントと二つの正面切子面のあるポイントを有する固体物質ニードルである。
カプセルの仕事は、患者が製剤を吸入する前に、活性物質を含有する全体の吸入用製剤を化学的又は物理的変化から保護することである。
カプセルは、一般的には、二つの部分、カプセル本体(本体)とカプセルキャップ(キャップ)からなり、これらは入れ子状に共に取り付けられる。しかしながら、マルチパートカプセルも既知である。
カプセル材料は、ゼラチン、特に硬質ゼラチンである。ある特別な適用については、経口経路によって投与されるときに胃腸管のある部分で活性物質を放出するように、ヒトに用いられるカプセル材料として容易に消化される水溶性プラスチックが用いられる。
以下は、異なるカプセル材料の例である:
欧州特許第0460921号には、キトサンとデンプン、シリアルパルダー、オリゴ糖類、メタクリル酸アクリル酸メチル、メタクリル酸アクリル酸エチル、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルが記載されている。カプセル材料は、内容物が大腸においてのみ放出されることを特徴とする。
英国特許第938828号には、治療的に又は診断的に用いられる放射性物質のためのカプセルが開示されている。カプセルは、水溶性ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール又は水溶性非毒性熱可塑性プラスチックからなる。
国際出願公開第00/07572号には、消化されないプラスチックからなる吸入器のためのカプセルが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、粉末吸入器に用いられるカプセルから所定量の薬剤組成物、薬剤製剤又は混合物を放出するようにカプセルの正確な穿通又は切断開放のために特別に研削された少なくとも一つのニードルを有する粉末吸入器を提供することである。
この目的は、請求項1に記載の粉末吸入器によって達成される。有利な特徴は、更に、従属する請求項の主題である。
本発明の目的は、また、患者の側に必要とされる努力が減少した、粉末吸入器においてカプセルを正確に穿通するか又は切断開放することにより、特別に研削された形状によって薬剤組成物、薬剤製剤又は薬剤混合物の改善された放出を確実にするニードルを提供することである。
目的は、請求項14に記載のニードルによって達成される。有利な特徴は、更に、従属する請求項の主題である。
既に述べたように、数多くのニードルと研削のタイプは従来技術から既知である。
従来技術を本課題にあてはめることに不利に作用する一つの基本的条件は、カプセルを医薬製剤で充填することである。
他の基本的条件は、穿通されるか又は切断開放されるカプセルの寸法と壁厚、この場合には、特にこのようなカプセルの薄い壁である。このことは、カプセルが市販の標準吸入器に用いるのに適切でなければならないので必要である。そこでは、患者の側にいかなる大きな努力も含めずに容易に穴抜きされるか又は切断開放されることができなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、好ましくは、粉末薬剤組成物を吸入するための吸入器と二部カプセルを備えるセットであって、吸入器は、a)外壁に二つの対向する口(2)を備え且つ開口部の端に連結ピン(3)を有する第一ヒンジ要素を有する最上部で開放した杯状下方部分(1)、b)下方部分(1)の開口部を覆い且つ第二ヒンジ要素を備え、また、スクリーン(10)を有するスクリーンホルダ(11)を備えるプレート(9)、c)下方部分に対向するプレート(9)側のプレートの平面に垂直に形成され、スプリングに対して移動可能なカウンタであるヘッドを備え、ヘッドが一つ又は二つの研削したピン(6)を備える、カプセルを収容するために下げられ得るカプセルホルダ(4)、d)マウスチューブを有し、所望によりグリップ部(17)と第三ヒンジ素子を有してもよいマウスピース(12)、及びe)第四ヒンジ素子を備えるカバー(13)を備え、下方部分のヒンジ要素(1)と、プレートのヒンジ要素(2)と、上部のヒンジ要素(3)と、カバーのヒンジ要素(4)が一緒に接合されている、前記セットに関する。更に、吸入器は、カバー(13)を開放するのに役立つ作動部材(7)を有し、カバー(13)上の閉鎖要素(14)が、作動部材(7)が更に進むにつれて滑り面として作用し且つカバー(13)を解放する、凹部(8)の傾斜側壁(15)(所望によりライフル面(16)を備えてもよい)と接触している。一つ又は複数のニードルの誘導は、実質的に二つの横に取り付けられたガイドアーム(18)によって行われる。ガイドアームは、また、プレテンション下で作動部材(7)を保持する仕事を有する。このためにガイドアーム(18)は、主本体部から離れたそれらの端部で端止めを備え、作動部材(7)の静止位置においてカプセルホルダ(4)のガイドスリーブに接する。ガイドスリーブは、カプセルホルダ(4)の外側に位置する。ガイドアーム(18)の間に、一つ又は複数のニードル(6)と平行な軸方向に伸びるつる巻きバネ(5)が配置され、つる巻きバネ(5)は、作動部材(7)が静止位置にプレテンションをかけるようにガイドアーム(18)の長さに適合している。この種類の吸入器を図1に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
カプセルは、粉末吸入用薬剤組成物、薬剤製剤又は薬剤混合物で充填され、所望により、更に担体材料を含有してもよい。
以下に指定される化合物は、本発明の装置において単独で又は組合わせて用いられる。以下に挙げられる化合物において、Wは、薬理的活性物質であり、例えば、β模倣薬(betamimetics)、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、LTD4拮抗薬、EGFR阻害剤、ドーパミン作用薬、H1抗ヒスタミン剤、PAF拮抗薬及びPI3キナーゼ阻害剤より選ばれる。更に、Wの二重又は三重の組合わせを合わせることができ、本発明のデバイスに用いることができる。一例として挙げられるWの組合わせは、以下のものである:
- Wは、β模倣薬と、[一つの]抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、抗コリン作用薬と、[一つの]β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、コルチコステロイドと、[一つの]PDE4阻害剤、EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、PDE4阻害剤と、[一つの]EGFR阻害剤又はLTD4拮抗薬とを組合わせたものであり、
- Wは、EGFR阻害剤と、[一つの]LTD4拮抗薬とを組合わせたものである。
β模倣薬の例は、好ましくは、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及び
【０００７】
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- 4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
- 1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
- 1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
- 5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
- 1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(エチル4-フェノキシアセテート)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０００８】
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ酢酸)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)エチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピルフェニル)-1.1ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エチルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 8-{2-[2-(4-エトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェノキシ)酪酸
- 8-{2-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
- 1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
- 2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)ベンズアルデヒド
- N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド
- 8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシビフェニル-3-イルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)-1H-キノリン-2-オン
- 8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノヘキシルアミノ)エチル]-1H-キノリン-2-オン
- 5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチルプロポキシ)フェニルアミノ]フェニル}エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
- [3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)-5-メチルフェニル]ウレア
【０００９】
- 4-(2-{6-[2-(2.6-ジクロロベンジルオキシ)エトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- 3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
- 3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘプチルオキシ}プロピル)ベンジルスルホンアミド
- 4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニルフェニル)ブトキシ]ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
- N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド
より選ばれる化合物が挙げられ、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のβ模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンより選ばれる化合物である。上述の塩におけるカチオンは、薬理的に活性な成分である。アニオンとしての上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩を含有するのがよく、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩が対イオンとして好ましい。全ての塩の中で塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
同様に好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-1の塩より選ばれ、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
【００１０】
【化１】
2009515624.tif 000003
【００１１】
(式中、X - は一個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンより選ばれるアニオン、好ましくは一個の負電荷をもつアニオン、特に好ましくはフッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、メタンスルホン酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオン、特に好ましくは臭素イオンより選ばれるアニオンである)。
下記式AC-1-enのエナンチオマーを含有する薬剤併用が特に重要である
【００１２】
【化２】
2009515624.tif 000004
【００１３】
(式中、X - は上に示された意味を有するのがよい)。
他の好ましい抗コリン作用薬は、下記式AC-2の塩より選ばれる
【００１４】
【化３】
2009515624.tif 000005
【００１５】
(式中、Rはメチル又はエチルであり、X - は上述の意味を有するのがよい)。
代替的実施態様において、式AC-2の化合物は、また、遊離塩基AC-2塩基の形で存在するのがよい。
【００１６】
【化４】
2009515624.tif 000006
【００１７】
他の個々の化合物は以下の化合物である: 
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、
- スコピン2-フルオロ2,2-ジフェニルアセテートメトブロマイド、
- トロペノール2-フルオロ2,2-ジフェニルアセテートメトブロマイド;
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド; 
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド;
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド。
【００１８】
上述の化合物は、また、本発明の範囲内の塩として用いることができ、メトブロマイドの代わりに、メトX塩のが用いられてもよく、ここで、Xは、X - として上文に示された意味を有するのがよい。
コルチコステロイドとしては、ベクロメタソン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エピプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
- (S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
- (S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
- シアノメチル6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシレート
より選ばれる化合物を用いることが好ましく、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形でまた、所望によりそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で用いてもよい。ステロイドについて述べることは、存在することができるそれらの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物にもあてはまる。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、以下であるのがよい: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩。
【００１９】
用いることができるPDE4阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト(tofimilast)、プマフェントリン(pumafentrin)、リリミラスト(lirimilast)、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
- N-(3,5-ジクロロ1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシペンズアミド
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ8-メトキシ-2メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]−N,N-ジイソプロピルベンズアミド
- (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
- 3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-２-ピロリドン
- シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]
- 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
- シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
- (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
- (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
- 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のβ模倣薬の好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００２０】
用いられるLTD4拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び
- 1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、
- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
- [2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のβ模倣薬の好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。LTD4拮抗薬が所望により形成することができてもよい塩又は誘導体とは、例えば: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩を意味する。
【００２１】
用いることができるEGFR阻害剤は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62及び
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００２２】
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
- 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン
- 4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}フラン-2-イル)キナゾリン
- 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
【００２３】
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノエチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
【００２４】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
【００２５】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
【００２６】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシアセチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
【００２７】
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N−[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のβ模倣薬の好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
【００２８】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザン(viozan)より選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のβ模倣薬の好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
用いることができるH1抗ヒスタミン剤は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン(cexchlorpheniramine)、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)及びメクリジンより選ばれる化合物であり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形で、また、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で選ばれる化合物であってもよい。本発明のβ模倣薬の好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩より選ばれる。
更に、欧州特許第1 003 478号に開示される吸入用巨大分子を用いることもできる。
【００２９】
更に、化合物は、麦角アルカロイドの誘導体、トリプタン、CGRP阻害剤、ホスホジエステラーゼ-V阻害剤のグループに由来してもよく、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、所望によりそれらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で由来してもよい。
麦角アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミンやエルゴタミンである。
ニードルは、当業者に既知のいかなる材料からできていてもよい。特に、それは、以下の材料: 耐衝撃性プラスチック、例えば、POM(ポリオキシメチレン又はポリホルムアルデヒド)、ABS(アクリロニトリル-ブタジエン-スチレンコポリマー)、PEEK(ポリエーテルエーテルケトン)、医薬的に許容され得るステンレス鋼、例えば、組成X5CrNi18-10、材料番号1.4301からできていてもよい。代替物は、V2Aシリーズの他のA2 Cr-Ni鋼、例えば、材料番号1.4567又は1.4541、また、V4AシリーズのA4 Cr-Ni-Mo鋼、例えば、材料番号1.4404、1.4401又は1.4435である。
ニードルは、中実ニードル又は中空ニードル(カニューレ)であってもよい。
中実ニードル又は中空ニードルについての、本発明の吸入器における一つ又は複数のニードルのニードルの研削ポイントは、添付の図面に示すように、いわゆる三角ポイントであってもよい。
中実ニードル又は中空ニードルについての、本発明の吸入器における一つ又は複数のニードルのニードルの研削ポイントは、原理上は医用カニューレに関するドイツ規格DIN 13097、2002年9月から既知である、いわゆる浮彫りに研磨されたポイントであってもよい。
中空ニードルについての、本発明の吸入器における一つ又は複数のニードルのニードルの研削ポイントは、原理上は医用カニューレに関するドイツ規格DIN 13097、2002年9月から既知である、いわゆる切子面のあるポイントであってもよい。
以下は、全てのニードルにあてはまる:
ニードル径は、好ましくは1.00-2.00mmであり、ウルトラロングポイント、ロングポイント、ミディアムポイント又はショートポイントをもつ。ポイントの長さは、例えば: ショートポイント= 0.5 - 3 mm; ミディアムポイント= 4 - 7 mm; ロングポイント= 8 - 11 mm; ウルトラロングポイント= 12 - 15 mmである。
本発明の吸入器は、薬剤組成物、薬剤製剤又は薬剤混合物の吸入のために、吸入器に含有するカプセルを穿通するか又は切断開放する、好ましくは穿通する、少なくとも一つのニードル、好ましくは二つのニードルを含有し、二つのニードルは、それぞれ、三角ポイント又は浮彫りに研磨されたポイントをもつ中実ニードル又は中空ニードルの形を取ってもよく、切子面のあるポイントをもつ中空ニードルの形であってもよい。一例による実施態様を図2に示す。
中実ニードルの形であり且つ最も好ましくは消化できないプラスチックカプセルを穿通するために用いられる二つの三角ニードルを用いることが好ましい。三角ニードルと浮彫りに研磨されたニードルの組合わせを用いることが特に最も好ましい。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例から、カプセルにおける穴サイズと穿刺ポイントの精度と分配される投与量との間に明らかな相互関係が示される。用語“分配される投与量”は、また、当該技術において“分配量”としても既知であり、薬局方に従って投与量収集チューブにおいて測定される放出される活性物質の量を意味する。
詳細には、充填されたカプセルの質量を測定し且つ薬局方に準じて投与チューブに内容物を放出すことによって分配量を決定する。Eur., 4th edition (2002) p. 554 ff.(又は米国のUSP)。その後、差を量って放出されるカプセル質量と比較して充填するカプセル質量を決定する。
分配量と対照的に、用語“分配された質量”は、粉末、即ち、分配される配合材料を含む合計量を意味する。空になったカプセルと比較して満杯のカプセルを計量し且つ差を重量で算出することによって分配された質量を決定する。
図3は、異なるニードルを用いて見ることができる穿通の形状を示す図である。
ツァイス顕微鏡、Axioplan型によって穿刺位置を調べ、その後、商標DP10によって既知のオリンパスカメラで撮影した。SIS分析ソフトウェア、バージョン3.0を用いて画像、それ故、穴を分析した。
図4は、浮彫りに研磨されたニードル(中実ニードル)による分配量と穿通したカプセル表面との間の相関を示すグラフである。二つの異なるタイプのニードルを試験した(タイプ1とタイプ2)。
図5は、切子面のあるニードル(中実ニードル)による穿通したカプセル表面と分配量との間の相関を示すグラフである。引かれた線は、最小誤差二乗法によって求められた傾向である。
異なるタイプのポイントの比較:
第一試運転において各デバイスにおける10のカプセルを空にした後、それぞれ10のカプセルを有する4つのデバイスを測定した。分配された質量(%)は、質量の差(満杯のカプセル - 空にされたカプセル)/充填質量のパーセント比率である。
式:
分配された質量(%) = 100×(m(満杯) - m(空))/m(充填)
【００３１】
2009515624.tif 000007
【００３２】
三角ニードルの利点は、分配された質量が大きく且つ標準偏差が小さいことが明らかである。
試験結果は、カプセルの正確な穿通又は正確な切断開放を確実にする特別な形のニードルポイントによるカプセル材料の分配増加を示す。全ての実験においてカプセル充填材料としてラクトースが用いられる。カプセルとしてゼラチンカプセルとプラスチックカプセルを試験した。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明のニードルを持つ吸入器を示す図である。
【図２】本発明のニードルの実施態様を示す図である。
【図３】異なるニードルを用いて見ることができる穿通の形状を示す図である。
【図４】浮彫りに研磨されたニードル(中実ニードル)による分配量と穿通したカプセル表面との間の相関を示すグラフである。二つの異なるタイプのニードルを試験した(タイプ1とタイプ2)。
【図５】切子面のあるニードル(中実ニードル)による穿通したカプセル表面と分配量との間の相関を示すグラフである。引かれた線は、最小誤差二乗法によって求められた傾向である。
【図１】
2009515624.tif 000008
【図２】
2009515624.tif 000009
【図３】
2009515624.tif 000010
【図４】
2009515624.tif 000011
【図５】
2009515624.tif 000012
【国際調査報告】
2009515624.tif 000013
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