(57)【要約】  シナカルセット、（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１−ナフタレンメタンアミン及びその中間体の調製法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シナカルセットの調製方法であって：
ａ）３−トリフルオロメチル経皮酸を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を得ること；
ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を以下の式ＩＩＩの化合物
【化１】
2009535349.tif 000012
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
に変換すること；
ｃ）式ＩＩＩの化合物と（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンとを塩基の存在下で混合して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得ること；そして
（ｄ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを還元してシナカルセットを得ること、
を含んで成る方法。
【請求項２】
３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製する方法であって、３−トリフルオロメチル経皮酸を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を得ること、を含んで成る方法。
【請求項３】
３−トリフルオロメチル経皮酸が触媒の存在下水素で還元される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ、二酸化白金、又はラネーニッケルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記還元が約５〜約２４時間実施される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
水素が約１気圧〜約１０００ｐｓｉの圧力で存在している、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
以下の式ＩＩＩの化合物
【化２】
2009535349.tif 000013
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
を調製する方法であって：
ａ）請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法により３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製すること；そして
ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を式ＩＩＩの化合物に変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項８】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって、
ａ）請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法により３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製すること；そして
ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸をＮ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項９】
シナカルセットを調製する方法であって：
ａ）請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法により３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製すること；そして
ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸をシナカルセットに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項１０】
以下の式ＩＩＩの化合物
【化３】
2009535349.tif 000014
を調製する方法であって：
ａ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒中に溶解して溶液を形成させること；そして
ｂ）
ｉ）Ｘがカルボキシである式ＩＩＩの化合物を得る場合、Ｃ1−Ｃ4カルボン酸；
ｉｉ）Ｘがアルコキシである式ＩＩＩの化合物を得る場合、酸、ジアゾメタン、又は硫酸ジメチルの存在下のＣ1−Ｃ4アルコール；
ｉｉｉ）Ｘがハロゲンである式ＩＩＩの化合物を得る場合、塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキサリル、五臭化リン、三臭化リン又は臭化オキサリル；及び
ｉｖ）Ｘがスルホニルである式ＩＩＩの化合物を得る場合、塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロリド、から成る群から選択される試薬と前記溶液とを混合すること、
を含んで成る方法。
【請求項１１】
前記混合が約０℃〜約５０℃の温度で実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物を約０．５時間〜約２４時間維持することにより式ＩＩＩの化合物を得る、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって：
ａ）請求項１０又は１１に記載の方法により式ＩＩＩの化合物を調製すること；そして
ｂ）式ＩＩＩの化合物をＮ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項１４】
シナカルセットを調製する方法であって：
ａ）請求項１０又は１１に記載の方法により式ＩＩＩの化合物を調製すること；そして
ｂ）式ＩＩＩの化合物をシナカルセットに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項１５】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって、以下の式ＩＩＩの化合物
【化４】
2009535349.tif 000015
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
と（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンとを塩基の存在下で混合することで、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得ること、を含んで成る方法。
【請求項１６】
式ＩＩＩの化合物、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン、及び塩基と溶媒とを混合することを更に含んで成る、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、アセトニトリル、トルエン、イソプロピルアルコール、エタノール、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、及びアセトンから成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基が有機塩基又は無機塩基である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基が炭酸塩又はトリ−（Ｃ2−Ｃ4アルキル）アミンである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記混合物を加熱することによりＮ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得る、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記混合物が溶媒の還流温度で加熱される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記混合物を約７〜約９０時間維持することで、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドが得られる、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【請求項２４】
シナカルセットを調製する方法であって：
ａ）請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の方法によりＮ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製すること；そして
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドをシナカルセットに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項２５】
シナカルセットを調製する方法であって、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを還元することでシナカルセットを得ること、を含んで成る方法。
【請求項２６】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドがＢＨ3で還元される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記還元が溶媒の存在下実施される、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記溶媒が、Ｃ1−Ｃ4脂肪族エーテル、分枝鎖エーテル及び環状エーテルから成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフランである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記還元が約０℃〜約５℃の温度で実施される、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記還元が約１６〜約２４時間実施される、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
医薬として許容されるシナカルセットの酸付加塩を調製する方法であって：
ａ）請求項１、９、１４、２４及び２５のいずれか１項に記載の方法によりシナカルセットを調製すること；そして
ｂ）シナカルセットを医薬として許容されるシナカルセットの酸付加塩に変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項３３】
医薬として許容されるシナカルセットの酸付加塩が塩酸塩である、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願についての相互参照
本出願は、本明細書で援用する２００６年４月２７日に出願された米国特許仮出願番号第６０／７９６，３１８号及び２００６年５月１０日に出願された米国特許仮出願番号第６０／７９９，５０４号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、シナカルセット、（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１−ナフタレンメタンアミン及びその中間体の調製方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１−ナフタレンメタンアミン（「ＣＮＣ−塩基」、「シナカルセット塩基」又は「シナカルセット」）は、以下の式：
【化１】
2009535349.tif 000002
を有し、ＣＡＳ登録番号は２２６２５６−５６−０である。この分子は、シナカルセット塩酸塩、Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ・ＨＣｌの遊離塩基型である。塩酸シナカルセット（「ＣＮＣ−ＨＣｌ」）は分子量が３９３．９であり、そしてＣＡＳ登録番号が３６４７８２−３４−３である。ＣＮＣ−ＨＣｌは、ＳＥＮＳＩＰＡＲ（登録商標）として市販されており、ＦＤＡによって認可されたカルシウムミメティクスとして知られた化合物群の最初の薬である。
【０００４】
カルシウムミメティクスは、カルシウム受容体を活性化することで副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）の分泌を軽減する経口活性小分子群である。ＰＴＨの分泌は、通常カルシウム感知受容体によって制御される。カルシウムミメティクス剤は、この受容体のカルシウムに対する感度を増大させて、副甲状腺ホルモンの放出を阻害し、そして副甲状腺ホルモン量を数時間内に低下させる。カルシウムミメティクスは、副甲状腺機能亢進症という、副甲状腺上のカルシウム受容体が血流中のカルシウムに適切に反応できない場合に生じるＰＴＨの過剰分泌を特徴とする症状を治療するために使用される。ＰＴＨ量の増大は、二次性副甲状腺機能亢進症の指標であり、カルシウム及びリンの代謝の変化、骨痛、骨折、及び心血管系死亡リスクの増大、と関連している。
【０００５】
ＣＮＣ−ＨＣｌは、慢性腎臓病で透析を受けている患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療に承認されている。ＣＮＣ−ＨＣｌによる治療は、ＰＴＨの血清レベル並びに、血中のカルシウム及びリンの量の尺度である、カルシウム／リンイオンの生成物の血清レベルを低下させる。
【０００６】
米国特許第６，０１１，０６８号は、カルシウム受容体−活性分子、例えば、シナカルセットの一般的構造を有するもの、を開示している。米国特許第６，２１１，２４４号（「２４４号特許」）は、シナカルセットに関連するカルシウム受容体−活性化合物及び当該化合物の調製方法を開示している。２４４号特許、並びにDRUGS OF THE FUTURE (2002) 27 (9):831で開示されている方法を用いて、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミンと１−アセチルナフタレンとをチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下反応させて、シナカルセットに相当するイミンを生成し、続いてエタノール又はメタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、そしてラセミ体のシナカルセット塩基を光学液体クロマトグラフィーにより分離することで所望のシナカルセット鏡像異性体が、以下のスキームのとおり生成され得る：
【化２】
2009535349.tif 000003
【０００７】
しかしながら、この方法は、可燃性で且つ高度に毒性のある試薬、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシド及びエタノール又はメタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用を伴っていた。
【０００８】
２４４号特許で開示されている別の方法では、シナカルセットは、以下のスキームに従い、３−トリフルオロメチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、続いて、中間体のアルミニウム−イミン錯体を（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンで処理し、そして中間体のイミンをエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、製造されうる：
【化３】
2009535349.tif 000004
【０００９】
しかしながら、この方法における３−トリフルオロメチルシンナモニトリル前駆体の合成は、Tetrahedron Letters (2004) 45:8335にのみ開示されている。
【００１０】
同様に、２４４号特許、並びにDRUGS OF THE FUTURE (2002) 27 (9):831で開示されている方法を用いて、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドとを、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で反応させて、続いてエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することで、所望のシナカルセット鏡像異性体が以下のスキームにより調製されうる：
【化４】
2009535349.tif 000005
【００１１】
しかしながら、上述した方法は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド及びエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような、極めて引火性があり、取り扱いが困難で、且つ毒性のある試薬の使用を必要とする。
【００１２】
更に、ＣＮＣ−塩基前駆体である、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドについて知られている唯一の合成経路は、Tetrahedron Letters (2004) 45:8335に開示されており、そして以下のスキーム：
【化５】
2009535349.tif 000006
において、相当の経皮酸誘導体の二重結合を還元し、続いて、カルボン酸部分を相当のアルコールへと還元し、これをＳｗｅｒｎ酸化によってアルデヒドに酸化することが説明しており、環境に優しくない試薬、例えば塩化オキサリル及びＤＭＳＯが使用されている。
【００１３】
従って、当業界では、ＣＮＣ−塩基及びその塩、好ましくはその塩酸塩の調製のための改良法についての要求が存在している。本発明はそのような代替案を提供するものである。
【００１４】
本発明の概要
１つの態様において、本発明は、シナカルセットの調製方法であって：（ａ）３−トリフルオロメチル経皮酸を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を得ること；（ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を以下の式ＩＩＩの化合物
【化６】
2009535349.tif 000007
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
に変換すること；
（ｃ）式ＩＩＩの化合物と（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンとを塩基の存在下で混合して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得ること；そして（ｄ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを還元してシナカルセットを得ること、
を含んで成る方法を包含している。
【００１５】
別の態様において、本発明は、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製する方法であって、３−トリフルオロメチル経皮酸を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を得ること、を含んで成る方法を包含している。
【００１６】
別の態様において、本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物
【化７】
2009535349.tif 000008
を調製する方法であって：（ａ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒中に溶解して溶液を形成させること；そして（ｂ）（ｉ）Ｘがカルボキシである式ＩＩＩの化合物を得る場合、Ｃ1−Ｃ4カルボン酸；（ｉｉ）Ｘがアルコキシである式ＩＩＩの化合物を得る場合、酸、ジアゾメタン、又は硫酸ジメチルの存在下のＣ1−Ｃ4アルコール；（ｉｉｉ）Ｘがハロゲンである式ＩＩＩの化合物を得る場合、塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキサリル、五臭化リン、三臭化リン又は臭化オキサリル；及び（ｉｖ）Ｘがスルホニルである式ＩＩＩの化合物を得る場合、塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロリド、から成る群から選択される試薬と前記溶液とを混合すること、
を含んで成る方法を包含する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって、以下の式ＩＩＩの化合物
【化８】
2009535349.tif 000009
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
と、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンとを混合して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得ること、
を含んで成る方法を包含する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを包含する。
【００１９】
別の態様において、本発明はシナカルセットを調製する方法であって、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを還元してシナカルセットを得ること、を含んで成る方法を包含する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、シナカルセットの医薬として許容される酸付加塩を調製する方法であって：（ａ）シナカルセットを上述の方法のいずれかにより調製すること、そして（ｂ）当該シナカルセットを医薬として許容されるシナカルセットの酸付加塩に変換すること、を含んで成る方法、を包含する。好ましくは、かかる医薬として許容される酸付加塩は塩酸塩である。
【００２１】
本発明の詳細な説明
本発明は、シナカルセットを調製するための改良法を提供することで、従来技術の上記欠点に対処するものである。本方法は、以下のスキーム１によって例示される：
【化９】
2009535349.tif 000010
【００２２】
本方法は、（ａ）３−トリフルオロメチル経皮酸（「化合物Ｉ」）を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸（「化合物ＩＩ」）を得ること；（ｂ）化合物ＩＩを以下の式ＩＩＩの化合物
【化１０】
2009535349.tif 000011
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
に変換すること；
（ｃ）式ＩＩＩの化合物と（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン（「Ｒ−ＮＥＡ」）とを塩基の存在下で混合して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（「化合物ＩＶ」）を得ること；そして（ｄ）化合物ＩＶを還元してシナカルセットを得ること、
を含んでる。
【００２３】
好ましくは、化合物Ｉを水素化によって還元することで式ＩＩの化合物が得られる。より好ましくは、化合物Ｉは、接触水素化によって（すなわち、触媒の存在下で水素を用いて）還元される。接触水素化は、当業者に知られた任意の方法によって実施してもよい。例えば、化合物Ｉは、低級アルコール、すなわち、Ｃ1−Ｃ4脂肪族、直鎖又は分枝鎖アルコール中で溶解してもよく、そしてＰｄ／Ｃ又はＰｔＯ2（アダム触媒）あるいはラネーニッケルのような触媒の存在下Ｈ2圧に曝露してもよい。Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ2が使用される場合、Ｈ2圧は通常１気圧である。ラネーニッケルが使用される場合、Ｈ2圧は中程度に高い（〜１０００ｐｓｉ）。好ましくは、水素化は、式ＩＩの化合物を得るために約５〜約２４時間、より好ましくは約５〜約１０時間の間実施される。続いて、化合物ＩＩは、当業者に知られた任意の方法で回収され得る。
【００２４】
このようにして調製した式ＩＩの化合物は、任意の下流の中間体（すなわち、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物）又はシナカルセット塩基を調製するために使用してもよい。続いて、シナカルセット塩基は、酸付加塩、好ましくはシナカルセット塩酸塩、その結晶型、及び溶媒和物に変換することができる。
【００２５】
好ましくは、化合物ＩＩは、（ａ）化合物ＩＩを、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、トルエン、アセトニトリル及びテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）から成る群から選択される溶媒中に溶解して溶液を形成させること；そして（ｂ）前記溶液と適当な試薬を混合して式ＩＩＩの化合物を形成すること、を含んで成る方法によって、式ＩＩＩの化合物へと変換される。
【００２６】
Ｘがカルボキシルである（すなわち、式ＩＩＩの化合物が酸無水物である）場合、前記試薬は好ましくはＣ1−Ｃ4カルボン酸である。
【００２７】
Ｘがアルコキシである（すなわち、式ＩＩＩの化合物がアルキルエステルである）場合、前記試薬は好ましくは酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4）、ジアゾメタン、又は硫酸ジメチルの存在下にあるＣ1−Ｃ4アルコールである。当該アルコールは、所望のアルキル基に基づき選択される。例えば、メチルエーテルの場合、当業者は、化合物ＩＩをメタノールに溶解し、一方、エチルエーテルの場合、当業者は化合物ＩＩをエタノールに溶解するであろう。
【００２８】
Ｘがハロゲンである（すなわち、式ＩＩＩの化合物が酸ハロゲン化物である）場合、前記試薬は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、臭化チオニル（ＳＯＢｒ2）、五塩化リン（ＰＣｌ5）、三塩化リン（ＰＣｌ3）、五臭化リン（ＰＢｒ5）、三臭化リン（ＰＢｒ3）、塩化オキサリル［（ＣＯＣｌ）2］及び臭化オキサリル［（ＣＯＢｒ）2］から成る群から選択される。塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）又は臭化チオニル（ＳＯＢｒ2）が試薬として使用される場合、触媒、例えばＤＭＦが存在している。
【００２９】
Ｘがスルホニルである（式ＩＩＩの化合物がスルホン酸エステルである）場合、前記試薬は、塩化メタンスルホニル（「ＭｓＣｌ」）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（「ＴｓＣｌ」）、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（塩化ノシル；「ＮｓＣｌ」）、及びベンゼンスルホニルクロリドから成る群から選択される。
【００３０】
好ましくは、化合物ＩＩから式ＩＩＩの化合物への変換は、約０℃〜約５０℃の温度で実施される。好ましくは、当該変換は、約０．５〜約２４時間で達成されるが、適切な時間及び温度は、他のパラメーター、例えば試薬の選択に基づいて変化する。式ＩＩＩの化合物は、当業者に知られた任意の方法で回収され得る。
【００３１】
このようにして調製された式ＩＩＩの化合物は、任意の下流の中間体（すなわち、式ＩＶの化合物）又はシナカルセット塩基を調製するために使用してもよい。続いて、シナカルセット塩基は、酸付加塩、好ましくはシナカルセット塩酸塩、その結晶型、及び溶媒和物に変換することができる。
【００３２】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物とＲ−ＮＥＡとを塩基の存在下で混合して化合物ＩＶを得ること、を含んで成る方法によって式ＩＶの化合物へと変換される。好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、溶媒の存在下でＲ−ＮＥＡと混合される。好ましくは、当該溶媒は、アセトニトリル、トルエン、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）、エタノール、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン（「ＭＩＢＫ」）、及びアセトンから成る群から選択され、より好ましくはアセトニトリル又はトルエンである。
【００３３】
前記塩基は、任意の有機塩基又は無機塩基でありうる。適当な塩基には、限定しないが、炭酸塩及びトリ−（Ｃ2−Ｃ4アルキル）アミンがある。
【００３４】
好ましくは、前記混合物を加熱することで化合物ＩＶが得られる。より好ましくは、前記混合物は、溶媒の還流温度、例えば約５６℃〜約１３０℃で加熱される。好ましくは、前記混合物を、使用する溶媒に依存して、約７〜約９０時間維持することで、化合物ＩＶが得られる。原則として、温度が高いほど反応時間が短くなる。続いて、化合物ＩＶは適当な有機溶媒、例えばＣ4−Ｃ8エーテル、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、トルエンを用いて抽出される。
【００３５】
このようにして調製した化合物ＩＶを使用して、シナカルセット塩基を調製してもよい。続いて、シナカルセット塩基は、酸付加塩、好ましくはシナカルセット塩酸塩、その結晶型、及び溶媒和物に変換することができる。
【００３６】
好ましくは、化合物ＩＶはＢＨ3で還元される。好ましくは、還元は溶媒の存在下で実施される。適当な溶媒には、限定しないが、Ｃ1−Ｃ4脂肪族エーテル、分枝鎖エーテル又は環状エーテル、例えば、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）及びテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）がある。好ましくは、前記溶媒はＴＨＦである。
【００３７】
化合物ＩＶの還元は、約０℃〜約５℃の温度で実施される。好ましくは、還元を約１６〜約２４時間実施することで、シナカルセット塩基が得られる。
【００３８】
このようにして調製されたシナカルセット塩基は、医薬として許容される酸付加塩、好ましくはシナカルセット塩酸塩、又は他の多型結晶形及び溶媒和物へと変換してもよい。
【００３９】
シナカルセット塩基は、当業者に知られた任意の方法で、シナカルセット塩酸塩へと変換してもよい。かかる方法には、限定しないが、シナカルセット塩基と塩化水素とを反応させることがある。好ましくは、シナカルセット塩基を有機溶媒中で溶解し、そして塩化水素の水溶液又はガスと混合することで、シナカルセット塩酸塩が得られる。好ましくは、当該有機溶媒は、脂肪族又は分枝低級アルコール（Ｃ1−Ｃ6）、ケトン、エステル、エーテル、Ｃ4−Ｃ8環状又は脂肪族エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ）、脂肪族又は分枝Ｃ1−Ｃ8アルカンから選択される。
【００４０】
このように、特定の好ましい態様及び代表例を参照して本発明を説明してきたが、当業者は、本願明細書に開示されているような本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、説明し、例示した発明に改良を加えるであろう。本発明の理解を助けるために実施例を記載するが、本実施例に限定されるものではなく、何らその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本実施例は、常用されている方法を詳細に説明していない。かかる方法は当業者にとって周知であり、多数の刊行物に記載のものである。本明細書で引用する全ての刊行物は、それらの全体が援用される。
【実施例】
【００４１】
実施例１
３−トリフルオロメチル経皮酸（Ｉ）のエタノール溶液を無水エタノール（３−トリフルオロメチル経皮酸１ｇにつき５倍量）中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（出発材料の１０％ｗ／ｗ）の存在下で１６時間室温で水素化する。続いて、触媒を濾過し、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、飽和カルボン酸（ＩＩ）が得られる。
【００４２】
実施例２
窒素を流したフラスコに、飽和カルボン酸（ＩＩ）、塩化チオニル（１．１当量）、トルエン［（ＩＩ）１ｇにつき６倍量］及び触媒量のＤＭＦ［（ＩＩ）に対して０．５％ｗ／ｗ］を充填する。反応混合物を４５℃〜５０℃で２時間加熱する。溶媒及び過剰な塩化チオニルを減圧下で乾燥するまで除去することで、酸塩化物（ＩＩＩ）が得られる。
【００４３】
実施例３
酸塩化物（ＩＩＩ）をアセトニトリル［（ＩＩＩ）１ｇにつき４倍量］中に溶解する。（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン（１．０当量）及び無水Ｋ2ＣＯ3（１．０当量）を添加し、そして反応混合物を還流温度で約２２時間加熱する。続いて、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣をトルエン（蒸発後の残渣１ｇにつき７倍量）及び３２％ＨＣｌ（蒸発後の残渣１ｇにつき２倍量）中に溶解することで、ｐＨを０〜１にする。有機相を続いて水（蒸発後の残渣１ｇにつき１．５倍量を２〜３回）で洗浄する。溶媒を減圧下で乾燥するまで蒸発させることで、アミド（ＩＶ）が生成する。
【００４４】
実施例４
アミド（ＩＶ）をＴＨＦ［アミド（ＩＶ）１ｇにつき３０倍量］中に溶解する。溶液を０℃に冷却し、そして１ＭのＢＨ3／ＴＨＦ（２．５当量）溶液を滴下する。反応混合物を室温に加温して、この温度で１６時間攪拌する。これを慎重に６．０ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチングし、そして加熱して１時間還流する。室温に冷却した後、混合物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化する。相分離をして水相をＥｔＯＡｃで抽出する。一まとめにした有機相をＭｇＳＯ4上で脱水し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去することで、シナカルセット塩基が得られ、これは、そのまま次のステップに使用することができるか、あるいは溶出液としてジクロロメタンから２．５〜５％メタノール／９７．５〜９５％ジクロロメタンのグラジエントを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって生成することができる。
【００４５】
実施例５
シナカルセット塩基を無水エタノール（シナカルセット塩基１ｇにつき４倍量）中に溶解する。続いて、１ＮのＨＣｌ（１．５当量）を滴下する。得られた混合物を室温で２０時間攪拌することで、沈殿物が得られる。この生成物を濾過により単離し、これを水で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥することで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
【００４６】
実施例６
シナカルセット塩基をＭＴＢＥ（シナカルセット塩基１ｇ当たり２０倍量）中に溶解する。続いて、ＨＣｌガス（２当量）で溶液を室温で泡立てる。得られたスラリーを２時間室温で攪拌する。生成物を濾過することで単離し、これをＭＴＢＥで洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させることで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月17日(2009.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シナカルセットの調製方法であって：
ａ）３−トリフルオロメチル経皮酸を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を得ること；
ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を以下の式ＩＩＩの化合物
【化１】
2009535349.tif 000016
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
に変換すること；
ｃ）式ＩＩＩの化合物と（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンとを塩基の存在下で混合して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得ること；そして
（ｄ）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを還元してシナカルセットを得ること、
を含んで成る方法。
【請求項２】
３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製する方法であって、３−トリフルオロメチル経皮酸を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を得ること、を含んで成る方法。
【請求項３】
３−トリフルオロメチル経皮酸が触媒の存在下水素で還元される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ、二酸化白金、又はラネーニッケルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記還元が約５〜約２４時間実施される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
水素が約１気圧〜約１０００ｐｓｉの圧力で存在している、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
以下の式ＩＩＩの化合物
【化２】
2009535349.tif 000017
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
を調製する方法であって：
ａ）請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法により３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製すること；そして
ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を式ＩＩＩの化合物に変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項８】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって、
ａ）請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法により３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製すること；そして
ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸をＮ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項９】
シナカルセットを調製する方法であって：
ａ）請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法により３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製すること；そして
ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸をシナカルセットに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項１０】
以下の式ＩＩＩの化合物
【化３】
2009535349.tif 000018
を調製する方法であって：
ａ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒中に溶解して溶液を形成させること；そして
ｂ）
ｉ）Ｘがカルボキシである式ＩＩＩの化合物を得る場合、Ｃ1−Ｃ4カルボン酸；
ｉｉ）Ｘがアルコキシである式ＩＩＩの化合物を得る場合、酸、ジアゾメタン、又は硫酸ジメチルの存在下のＣ1−Ｃ4アルコール；
ｉｉｉ）Ｘがハロゲンである式ＩＩＩの化合物を得る場合、塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキサリル、五臭化リン、三臭化リン又は臭化オキサリル；及び
ｉｖ）Ｘがスルホニルである式ＩＩＩの化合物を得る場合、塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロリド、から成る群から選択される試薬と前記溶液とを混合すること、
を含んで成る方法。
【請求項１１】
前記混合が約０℃〜約５０℃の温度で実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物を約０．５時間〜約２４時間維持することにより式ＩＩＩの化合物を得る、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって：
ａ）請求項１０又は１１に記載の方法により式ＩＩＩの化合物を調製すること；そして
ｂ）式ＩＩＩの化合物をＮ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項１４】
シナカルセットを調製する方法であって：
ａ）請求項１０又は１１に記載の方法により式ＩＩＩの化合物を調製すること；そして
ｂ）式ＩＩＩの化合物をシナカルセットに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項１５】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって、以下の式ＩＩＩの化合物
【化４】
2009535349.tif 000019
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
と（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンとを塩基の存在下で混合することで、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得ること、を含んで成る方法。
【請求項１６】
式ＩＩＩの化合物、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン、及び塩基と溶媒とを混合することを更に含んで成る、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、アセトニトリル、トルエン、イソプロピルアルコール、エタノール、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、及びアセトンから成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基が有機塩基又は無機塩基である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基が炭酸塩又はトリ−（Ｃ2−Ｃ4アルキル）アミンである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記混合物を加熱することによりＮ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得る、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記混合物が溶媒の還流温度で加熱される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記混合物を約７〜約９０時間維持することで、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドが得られる、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【請求項２４】
シナカルセットを調製する方法であって：
ａ）請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の方法によりＮ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製すること；そして
ｂ）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドをシナカルセットに変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項２５】
シナカルセットを調製する方法であって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを還元することでシナカルセットを得ること、を含んで成る方法。
【請求項２６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドがＢＨ3で還元される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記還元が溶媒の存在下実施される、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記溶媒が、Ｃ1−Ｃ4脂肪族エーテル、分枝鎖エーテル及び環状エーテルから成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフランである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記還元が約０℃〜約５℃の温度で実施される、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記還元が約１６〜約２４時間実施される、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
医薬として許容されるシナカルセットの酸付加塩を調製する方法であって：
ａ）請求項１、９、１４、２４及び２５のいずれか１項に記載の方法によりシナカルセットを調製すること；そして
ｂ）シナカルセットを医薬として許容されるシナカルセットの酸付加塩に変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項３３】
医薬として許容されるシナカルセットの酸付加塩が塩酸塩である、請求項３２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願についての相互参照
本出願は、本明細書で援用する２００６年４月２７日に出願された米国特許仮出願番号第６０／７９６，３１８号及び２００６年５月１０日に出願された米国特許仮出願番号第６０／７９９，５０４号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、シナカルセット、（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１−ナフタレンメタンアミン及びその中間体の調製方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１−ナフタレンメタンアミン（「ＣＮＣ−塩基」、「シナカルセット塩基」又は「シナカルセット」）は、以下の式：
【化１】
2009535349.tif 000020
を有し、ＣＡＳ登録番号は２２６２５６−５６−０である。この分子は、シナカルセット塩酸塩、Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ・ＨＣｌの遊離塩基型である。塩酸シナカルセット（「ＣＮＣ−ＨＣｌ」）は分子量が３９３．９であり、そしてＣＡＳ登録番号が３６４７８２−３４−３である。ＣＮＣ−ＨＣｌは、ＳＥＮＳＩＰＡＲ（登録商標）として市販されており、ＦＤＡによって認可されたカルシウムミメティクスとして知られた化合物群の最初の薬である。
【０００４】
カルシウムミメティクスは、カルシウム受容体を活性化することで副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）の分泌を軽減する経口活性小分子群である。ＰＴＨの分泌は、通常カルシウム感知受容体によって制御される。カルシウムミメティクス剤は、この受容体のカルシウムに対する感度を増大させて、副甲状腺ホルモンの放出を阻害し、そして副甲状腺ホルモン量を数時間内に低下させる。カルシウムミメティクスは、副甲状腺機能亢進症という、副甲状腺上のカルシウム受容体が血流中のカルシウムに適切に反応できない場合に生じるＰＴＨの過剰分泌を特徴とする症状を治療するために使用される。ＰＴＨ量の増大は、二次性副甲状腺機能亢進症の指標であり、カルシウム及びリンの代謝の変化、骨痛、骨折、及び心血管系死亡リスクの増大、と関連している。
【０００５】
ＣＮＣ−ＨＣｌは、慢性腎臓病で透析を受けている患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療に承認されている。ＣＮＣ−ＨＣｌによる治療は、ＰＴＨの血清レベル並びに、血中のカルシウム及びリンの量の尺度である、カルシウム／リンイオンの生成物の血清レベルを低下させる。
【０００６】
米国特許第６，０１１，０６８号は、カルシウム受容体−活性分子、例えば、シナカルセットの一般的構造を有するもの、を開示している。米国特許第６，２１１，２４４号（「２４４号特許」）は、シナカルセットに関連するカルシウム受容体−活性化合物及び当該化合物の調製方法を開示している。２４４号特許、並びにDRUGS OF THE FUTURE (2002) 27 (9):831で開示されている方法を用いて、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミンと１−アセチルナフタレンとをチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下反応させて、シナカルセットに相当するイミンを生成し、続いてエタノール又はメタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、そしてラセミ体のシナカルセット塩基を光学液体クロマトグラフィーにより分離することで所望のシナカルセット鏡像異性体が、以下のスキームのとおり生成され得る：
【化２】
2009535349.tif 000021
【０００７】
しかしながら、この方法は、可燃性で且つ高度に毒性のある試薬、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシド及びエタノール又はメタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用を伴っていた。
【０００８】
２４４号特許で開示されている別の方法では、シナカルセットは、以下のスキームに従い、３−トリフルオロメチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、続いて、中間体のアルミニウム−イミン錯体を（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンで処理し、そして中間体のイミンをエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、製造されうる：
【化３】
2009535349.tif 000022
【０００９】
しかしながら、この方法における３−トリフルオロメチルシンナモニトリル前駆体の合成は、Tetrahedron Letters (2004) 45:8335にのみ開示されている。
【００１０】
同様に、２４４号特許、並びにDRUGS OF THE FUTURE (2002) 27 (9):831で開示されている方法を用いて、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドとを、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で反応させて、続いてエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することで、所望のシナカルセット鏡像異性体が以下のスキームにより調製されうる：
【化４】
2009535349.tif 000023
【００１１】
しかしながら、上述した方法は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド及びエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような、極めて引火性があり、取り扱いが困難で、且つ毒性のある試薬の使用を必要とする。
【００１２】
更に、ＣＮＣ−塩基前駆体である、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドについて知られている唯一の合成経路は、Tetrahedron Letters (2004) 45:8335に開示されており、そして以下のスキーム：
【化５】
2009535349.tif 000024
において、相当の経皮酸誘導体の二重結合を還元し、続いて、カルボン酸部分を相当のアルコールへと還元し、これをＳｗｅｒｎ酸化によってアルデヒドに酸化することが説明しており、環境に優しくない試薬、例えば塩化オキサリル及びＤＭＳＯが使用されている。
【００１３】
従って、当業界では、ＣＮＣ−塩基及びその塩、好ましくはその塩酸塩の調製のための改良法についての要求が存在している。本発明はそのような代替案を提供するものである。
【００１４】
本発明の概要
１つの態様において、本発明は、シナカルセットの調製方法であって：（ａ）３−トリフルオロメチル経皮酸を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を得ること；（ｂ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を以下の式ＩＩＩの化合物
【化６】
2009535349.tif 000025
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
に変換すること；
（ｃ）式ＩＩＩの化合物と（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンとを塩基の存在下で混合して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得ること；そして（ｄ）Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを還元してシナカルセットを得ること、
を含んで成る方法を包含している。
【００１５】
別の態様において、本発明は、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を調製する方法であって、３−トリフルオロメチル経皮酸を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を得ること、を含んで成る方法を包含している。
【００１６】
別の態様において、本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物
【化７】
2009535349.tif 000026
を調製する方法であって：（ａ）３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸を、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒中に溶解して溶液を形成させること；そして（ｂ）（ｉ）Ｘがカルボキシである式ＩＩＩの化合物を得る場合、Ｃ1−Ｃ4カルボン酸；（ｉｉ）Ｘがアルコキシである式ＩＩＩの化合物を得る場合、酸、ジアゾメタン、又は硫酸ジメチルの存在下のＣ1−Ｃ4アルコール；（ｉｉｉ）Ｘがハロゲンである式ＩＩＩの化合物を得る場合、塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、塩化オキサリル、五臭化リン、三臭化リン又は臭化オキサリル；及び（ｉｖ）Ｘがスルホニルである式ＩＩＩの化合物を得る場合、塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロリド、から成る群から選択される試薬と前記溶液とを混合すること、
を含んで成る方法を包含する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって、以下の式ＩＩＩの化合物
【化８】
2009535349.tif 000027
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
と、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンとを混合して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得ること、
を含んで成る方法を包含する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを包含する。
【００１９】
別の態様において、本発明はシナカルセットを調製する方法であって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを還元してシナカルセットを得ること、を含んで成る方法を包含する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、シナカルセットの医薬として許容される酸付加塩を調製する方法であって：（ａ）シナカルセットを上述の方法のいずれかにより調製すること、そして（ｂ）当該シナカルセットを医薬として許容されるシナカルセットの酸付加塩に変換すること、を含んで成る方法、を包含する。好ましくは、かかる医薬として許容される酸付加塩は塩酸塩である。
【００２１】
本発明の詳細な説明
本発明は、シナカルセットを調製するための改良法を提供することで、従来技術の上記欠点に対処するものである。本方法は、以下のスキーム１によって例示される：
【化９】
2009535349.tif 000028
【００２２】
本方法は、（ａ）３−トリフルオロメチル経皮酸（「化合物Ｉ」）を還元して３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノン酸（「化合物ＩＩ」）を得ること；（ｂ）化合物ＩＩを以下の式ＩＩＩの化合物
【化１０】
2009535349.tif 000029
（式中、Ｘはカルボキシル、アルコキシ、ハロゲン、又はスルホニルである）
に変換すること；
（ｃ）式ＩＩＩの化合物と（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン（「Ｒ−ＮＥＡ」）とを塩基の存在下で混合して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（「化合物ＩＶ」）を得ること；そして（ｄ）化合物ＩＶを還元してシナカルセットを得ること、
を含んでる。
【００２３】
好ましくは、化合物Ｉを水素化によって還元することで式ＩＩの化合物が得られる。より好ましくは、化合物Ｉは、接触水素化によって（すなわち、触媒の存在下で水素を用いて）還元される。接触水素化は、当業者に知られた任意の方法によって実施してもよい。例えば、化合物Ｉは、低級アルコール、すなわち、Ｃ1−Ｃ4脂肪族、直鎖又は分枝鎖アルコール中で溶解してもよく、そしてＰｄ／Ｃ又はＰｔＯ2（アダム触媒）あるいはラネーニッケルのような触媒の存在下Ｈ2圧に曝露してもよい。Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ2が使用される場合、Ｈ2圧は通常１気圧である。ラネーニッケルが使用される場合、Ｈ2圧は中程度に高い（〜１０００ｐｓｉ）。好ましくは、水素化は、式ＩＩの化合物を得るために約５〜約２４時間、より好ましくは約５〜約１０時間の間実施される。続いて、化合物ＩＩは、当業者に知られた任意の方法で回収され得る。
【００２４】
このようにして調製した式ＩＩの化合物は、任意の下流の中間体（すなわち、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物）又はシナカルセット塩基を調製するために使用してもよい。続いて、シナカルセット塩基は、酸付加塩、好ましくはシナカルセット塩酸塩、その結晶型、及び溶媒和物に変換することができる。
【００２５】
好ましくは、化合物ＩＩは、（ａ）化合物ＩＩを、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、トルエン、アセトニトリル及びテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）から成る群から選択される溶媒中に溶解して溶液を形成させること；そして（ｂ）前記溶液と適当な試薬を混合して式ＩＩＩの化合物を形成すること、を含んで成る方法によって、式ＩＩＩの化合物へと変換される。
【００２６】
Ｘがカルボキシルである（すなわち、式ＩＩＩの化合物が酸無水物である）場合、前記試薬は好ましくはＣ1−Ｃ4カルボン酸である。
【００２７】
Ｘがアルコキシである（すなわち、式ＩＩＩの化合物がアルキルエステルである）場合、前記試薬は好ましくは酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4）、ジアゾメタン、又は硫酸ジメチルの存在下にあるＣ1−Ｃ4アルコールである。当該アルコールは、所望のアルキル基に基づき選択される。例えば、メチルエーテルの場合、当業者は、化合物ＩＩをメタノールに溶解し、一方、エチルエーテルの場合、当業者は化合物ＩＩをエタノールに溶解するであろう。
【００２８】
Ｘがハロゲンである（すなわち、式ＩＩＩの化合物が酸ハロゲン化物である）場合、前記試薬は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、臭化チオニル（ＳＯＢｒ2）、五塩化リン（ＰＣｌ5）、三塩化リン（ＰＣｌ3）、五臭化リン（ＰＢｒ5）、三臭化リン（ＰＢｒ3）、塩化オキサリル［（ＣＯＣｌ）2］及び臭化オキサリル［（ＣＯＢｒ）2］から成る群から選択される。塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）又は臭化チオニル（ＳＯＢｒ2）が試薬として使用される場合、触媒、例えばＤＭＦが存在している。
【００２９】
Ｘがスルホニルである（式ＩＩＩの化合物がスルホン酸エステルである）場合、前記試薬は、塩化メタンスルホニル（「ＭｓＣｌ」）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（「ＴｓＣｌ」）、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（塩化ノシル；「ＮｓＣｌ」）、及びベンゼンスルホニルクロリドから成る群から選択される。
【００３０】
好ましくは、化合物ＩＩから式ＩＩＩの化合物への変換は、約０℃〜約５０℃の温度で実施される。好ましくは、当該変換は、約０．５〜約２４時間で達成されるが、適切な時間及び温度は、他のパラメーター、例えば試薬の選択に基づいて変化する。式ＩＩＩの化合物は、当業者に知られた任意の方法で回収され得る。
【００３１】
このようにして調製された式ＩＩＩの化合物は、任意の下流の中間体（すなわち、式ＩＶの化合物）又はシナカルセット塩基を調製するために使用してもよい。続いて、シナカルセット塩基は、酸付加塩、好ましくはシナカルセット塩酸塩、その結晶型、及び溶媒和物に変換することができる。
【００３２】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物とＲ−ＮＥＡとを塩基の存在下で混合して化合物ＩＶを得ること、を含んで成る方法によって式ＩＶの化合物へと変換される。好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、溶媒の存在下でＲ−ＮＥＡと混合される。好ましくは、当該溶媒は、アセトニトリル、トルエン、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）、エタノール、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン（「ＭＩＢＫ」）、及びアセトンから成る群から選択され、より好ましくはアセトニトリル又はトルエンである。
【００３３】
前記塩基は、任意の有機塩基又は無機塩基でありうる。適当な塩基には、限定しないが、炭酸塩及びトリ−（Ｃ2−Ｃ4アルキル）アミンがある。
【００３４】
好ましくは、前記混合物を加熱することで化合物ＩＶが得られる。より好ましくは、前記混合物は、溶媒の還流温度、例えば約５６℃〜約１３０℃で加熱される。好ましくは、前記混合物を、使用する溶媒に依存して、約７〜約９０時間維持することで、化合物ＩＶが得られる。原則として、温度が高いほど反応時間が短くなる。続いて、化合物ＩＶは適当な有機溶媒、例えばＣ4−Ｃ8エーテル、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、トルエンを用いて抽出される。
【００３５】
このようにして調製した化合物ＩＶを使用して、シナカルセット塩基を調製してもよい。続いて、シナカルセット塩基は、酸付加塩、好ましくはシナカルセット塩酸塩、その結晶型、及び溶媒和物に変換することができる。
【００３６】
好ましくは、化合物ＩＶはＢＨ3で還元される。好ましくは、還元は溶媒の存在下で実施される。適当な溶媒には、限定しないが、Ｃ1−Ｃ4脂肪族エーテル、分枝鎖エーテル又は環状エーテル、例えば、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）及びテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）がある。好ましくは、前記溶媒はＴＨＦである。
【００３７】
化合物ＩＶの還元は、約０℃〜約５℃の温度で実施される。好ましくは、還元を約１６〜約２４時間実施することで、シナカルセット塩基が得られる。
【００３８】
このようにして調製されたシナカルセット塩基は、医薬として許容される酸付加塩、好ましくはシナカルセット塩酸塩、又は他の多型結晶形及び溶媒和物へと変換してもよい。
【００３９】
シナカルセット塩基は、当業者に知られた任意の方法で、シナカルセット塩酸塩へと変換してもよい。かかる方法には、限定しないが、シナカルセット塩基と塩化水素とを反応させることがある。好ましくは、シナカルセット塩基を有機溶媒中で溶解し、そして塩化水素の水溶液又はガスと混合することで、シナカルセット塩酸塩が得られる。好ましくは、当該有機溶媒は、脂肪族又は分枝低級アルコール（Ｃ1−Ｃ6）、ケトン、エステル、エーテル、Ｃ4−Ｃ8環状又は脂肪族エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ）、脂肪族又は分枝Ｃ1−Ｃ8アルカンから選択される。
【００４０】
このように、特定の好ましい態様及び代表例を参照して本発明を説明してきたが、当業者は、本願明細書に開示されているような本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、説明し、例示した発明に改良を加えるであろう。本発明の理解を助けるために実施例を記載するが、本実施例に限定されるものではなく、何らその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本実施例は、常用されている方法を詳細に説明していない。かかる方法は当業者にとって周知であり、多数の刊行物に記載のものである。本明細書で引用する全ての刊行物は、それらの全体が援用される。
【実施例】
【００４１】
実施例１
３−トリフルオロメチル経皮酸（Ｉ）のエタノール溶液を無水エタノール（３−トリフルオロメチル経皮酸１ｇにつき５倍量）中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（出発材料の１０％ｗ／ｗ）の存在下で１６時間室温で水素化する。続いて、触媒を濾過し、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、飽和カルボン酸（ＩＩ）が得られる。
【００４２】
実施例２
窒素を流したフラスコに、飽和カルボン酸（ＩＩ）、塩化チオニル（１．１当量）、トルエン［（ＩＩ）１ｇにつき６倍量］及び触媒量のＤＭＦ［（ＩＩ）に対して０．５％ｗ／ｗ］を充填する。反応混合物を４５℃〜５０℃で２時間加熱する。溶媒及び過剰な塩化チオニルを減圧下で乾燥するまで除去することで、酸塩化物（ＩＩＩ）が得られる。
【００４３】
実施例３
酸塩化物（ＩＩＩ）をアセトニトリル［（ＩＩＩ）１ｇにつき４倍量］中に溶解する。（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン（１．０当量）及び無水Ｋ2ＣＯ3（１．０当量）を添加し、そして反応混合物を還流温度で約２２時間加熱する。続いて、塩を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣をトルエン（蒸発後の残渣１ｇにつき７倍量）及び３２％ＨＣｌ（蒸発後の残渣１ｇにつき２倍量）中に溶解することで、ｐＨを０〜１にする。有機相を続いて水（蒸発後の残渣１ｇにつき１．５倍量を２〜３回）で洗浄する。溶媒を減圧下で乾燥するまで蒸発させることで、アミド（ＩＶ）が生成する。
【００４４】
実施例４
アミド（ＩＶ）をＴＨＦ［アミド（ＩＶ）１ｇにつき３０倍量］中に溶解する。溶液を０℃に冷却し、そして１ＭのＢＨ3／ＴＨＦ（２．５当量）溶液を滴下する。反応混合物を室温に加温して、この温度で１６時間攪拌する。これを慎重に６．０ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチングし、そして加熱して１時間還流する。室温に冷却した後、混合物を１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化する。相分離をして水相をＥｔＯＡｃで抽出する。一まとめにした有機相をＭｇＳＯ4上で脱水し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去することで、シナカルセット塩基が得られ、これは、そのまま次のステップに使用することができるか、あるいは溶出液としてジクロロメタンから２．５〜５％メタノール／９７．５〜９５％ジクロロメタンのグラジエントを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって生成することができる。
【００４５】
実施例５
シナカルセット塩基を無水エタノール（シナカルセット塩基１ｇにつき４倍量）中に溶解する。続いて、１ＮのＨＣｌ（１．５当量）を滴下する。得られた混合物を室温で２０時間攪拌することで、沈殿物が得られる。この生成物を濾過により単離し、これを水で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥することで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
【００４６】
実施例６
シナカルセット塩基をＭＴＢＥ（シナカルセット塩基１ｇ当たり２０倍量）中に溶解する。続いて、ＨＣｌガス（２当量）で溶液を室温で泡立てる。得られたスラリーを２時間室温で攪拌する。生成物を濾過することで単離し、これをＭＴＢＥで洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させることで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
【国際調査報告】
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