(57)【要約】本発明は、式Ｉの２−アミノ−５−ヘテロアリール−５−フェニルイミダゾロン化合物を提供する。本発明はまた、β−セレクターゼ（ＢＡＣＥ）を阻害し、そしてβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を処置するために、式Ｉの２−アミノ−５−ヘテロアリール−５−フェニルイミダゾロン化合物の使用のための方法を提供する。本発明はまた、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の処置のための式Ｉのアミノ−５−ヘテロアリール−イミダゾロン化合物の使用に関する。本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害を処置するために有用である。2009500327.tif 000170
2009500327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009500327.tif 000169
の化合物、あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ１０であり；
Ｚは、Ｃ、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍ、Ｏ、ＣＲ１１またはＣＲ１１Ｒ１２であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍまたはＯでなければならず；
ｍは、１または２であり；
Ｒは、Ｈまたは各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｐＮＲ１９Ｒ２０または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ６およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｒ２６または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、Ｈまたは各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアリール基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ３４、ＳＯｐＲ３５または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１７、Ｒ１８；またはＲ１９、Ｒ２０；またはＲ２２、Ｒ２３；またはＲ２５、Ｒ２６；またはＲ３０、Ｒ３１；またはＲ３２、Ｒ３３は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
Ｒ３４は、Ｈ、または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；そして
Ｒ３５は、各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
化合物。
【請求項２】
Ｗは、ＣＯであり；Ｘは、ＣＲ９であり；Ｙは、ＣＲ１０であり、そしてＺは、ＮＲまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗは、ＣＯであり；Ｘは、Ｎであり；Ｙは、ＮＲであり、そしてＺは、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、ＣＮまたはＣＯＲ１６である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７は、フェニルまたはヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２は、Ｈである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下：
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−チエン−２−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−チエン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−チエン−２−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−チエン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（５−ブチルチエン−２−イル）−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［（４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［（４Ｒ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
イソプロピル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−｛２−アミノ−４−［４−エトキシ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
イソプロピル  ４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ブチルアミド；
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−［３−（ペンチルオキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブトキシフェニル）−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（３−イソブトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝ブタンニトリル；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［１−（３−メチルブチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−（３−フルオロプロピル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（５−アセチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ，１−ジエチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
２−アミノ−５−［１−エチル−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−エチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
（５Ｓ）−５−（５−アセチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−エチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（３’−シアノビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（５’−シアノ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（５−アセチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
２−アミノ−５−［５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛１−（２−フルオロエチル）−５−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−（２−フルオロエチル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド  Ｏ−メチルオキシムヒドロクロリド；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３’−｛２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ビフェニル−３−カルボニトリル；
２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
それらの互変異性体；
それらの立体異性体；および
それらの薬学的に受容可能な塩；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患または障害の処置が必要な患者において、過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患または障害を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記疾患または障害は、アルツハイマー病；認知障害；ダウン症候群；ＨＣＨＷＡ−Ｄ；認知低下；老年痴呆；脳アミロイド血管症；および神経変性障害からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患または障害は、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の産生によって特徴付けられる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＢＡＣＥの活性を調節するための方法であって、ＢＡＣＥのレセプターと、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１４】
アルツハイマー病の処置が必要な患者においてアルツハイマー病を処置するための方法であって、該患者に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、２−アミノ−５−ヘテロアリール−５−フェニルイミダゾロン化合物およびβ−セレクターゼ（ＢＡＣＥ）を調節（そして好ましくは、阻害）するため、そしてβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を処置するためにそれらを使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
β−アミロイド沈着および神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連した２つの主要な病理学的特徴である。臨床的に、ＡＤは、記憶、認識、理論、判断および見当識の喪失によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認識機能の全般的な障害が起こるまで、運動能力、知覚能力、および言語能力もまた影響される。これらの認識の喪失は徐々に生じるが、代表的には４〜１２年の間に深刻な障害が起こり結果として死に至る。
【０００３】
アミロイド生成（ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）斑および脈管アミロイド脈管障害はまた、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を有する患者の脳を特徴付ける。神経原線維変化は、他の痴呆を誘導する障害においても生じる。神経原線維変化は、他の痴呆を誘導する障害を含む他の神経変性障害においても生じる（非特許文献１）。
【０００４】
β−アミロイド沈着は、主に、Ａβペプチド（換言するとアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の産物である）の凝集である。より具体的には、Ａβペプチドは、１つ以上のβ−セレクターゼによるＣ末端におけるＡＰＰの切断、およびβ−セレクターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によるＮ末端におけるＡＰＰの切断から生じ、そのβ−セレクターゼはまた、β−アミロイド生成経路の一部としてのアスパルチルプロテアーゼとして公知である。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの産生に直接的に相関し（非特許文献２）、そして研究は、ますます、ＢＡＣＥの阻害がＡβペプチドの産生を阻害することを示す（非特許文献３）。
【非特許文献１】Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第４６巻、ｐ．４６２５−４６３０
【非特許文献２】Ｓｉｎｈａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、第４０２巻、ｐ．５３７−５４０
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００１年、第１０巻、ｐ．１３１７−１３２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、β−セレクターゼのインヒビターであり、そして患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルによって特徴付けられる疾患または障害の処置、予防または改善において治療剤として有用である化合物を提供することが、本発明の目的である。
【０００７】
患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルによって特徴付けられる疾患または障害の処置、予防または改善に有用な治療方法および薬学的組成物を提供することが、本発明の別の目的である。
【０００８】
提供される化合物がまた、β−セレクターゼ酵素をさらに研究し、そしてそれを解明するのに有用であり得ることは、本発明の特徴である。
【０００９】
本発明のこれらの目的および他の目的は、以下に示される詳細な説明によってさらに明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2009500327.tif 000003
の化合物、あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ１０であり；
Ｚは、Ｃ、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍ、Ｏ、ＣＲ１１またはＣＲ１１Ｒ１２であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍまたはＯでなければならず；
ｍは、１または２であり；
Ｒは、Ｈまたは各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｐＮＲ１９Ｒ２０または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ６およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｒ２６または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、Ｈまたは各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル（ｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）基もしくはアリール基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ３４、ＳＯｐＲ３５または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１７、Ｒ１８；またはＲ１９、Ｒ２０；またはＲ２２、Ｒ２３；またはＲ２５、Ｒ２６；またはＲ３０、Ｒ３１；またはＲ３２、Ｒ３３は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
Ｒ３４は、Ｈ、または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；そして
Ｒ３５は、各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
化合物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の処置のための式Ｉのアミノ−５−ヘテロアリール−イミダゾロン化合物の使用に関する。本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害を処置するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、脳の重大な変性疾患であり、これは、臨床的に、記憶、認知、推理、判断および情動安定性の進行的な喪失を示し、徐々に、深い痴呆および死に至る。ＡＤの正確な原因は知られていないが、この疾患の病因において、アミロイドベータペプチド（Ａ−ベータ）が中心的な役割を果たすという証拠が増えている（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤに罹患した患者は、特徴的な神経病理学的マーカー（例えば、神経突起プラーク）（およびβ−アミロイド血管症においては、脳血管における沈着）だけでなく、解剖において脳で検出される神経原線維のもつれを示す。Ａ−ベータは、ＡＤの脳における神経突起プラークの主成分である。それに加えて、β−アミロイド沈着および血管β−アミロイド血管症はまた、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、ならびに他の神経変性および痴呆誘発障害に罹患した患者の特徴である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡＰＰのＡ−ベータへの変化した開裂または患者の脳からのＡ−ベータのクリアランスの減少は、脳における可溶形状または繊維形状のＡ−ベータのレベルを高め得る。β−部位ＡＰＰ開裂酵素ＢＡＣＥ１（これはまた、メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれる）は、１９９９に確認された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼであり、これは、β−セクレターゼの全ての公知の特性および特徴を備えている。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量である非ペプチドの非基質関連インヒビターは、β−セクレターゼ酵素の研究を助けるものおよび潜在的な治療剤の両方として、熱心に探求されている。
【００１４】
驚くべきことに、現在、式Ｉのアミノ−５−ヘテロアリールイミダゾロン化合物がβ−セレクターゼの阻害およびＢＡＣＥ１の選択的阻害を示すことが見出された。有利なことに、上記ヘテロアリールイミダゾロン化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルに特徴がある疾患または障害を処置、予防または改善するのに有効な治療剤として、使用され得る。従って、本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化３】
2009500327.tif 000004
のアミノ−５−ヘテロ−アリールイミダゾロン化合物あるいはその互変異性体、その立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｗは、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ９であり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍ、ＯまたはＣＲ１０であり；
Ｚは、Ｃ、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍ、Ｏ、ＣＲ１１またはＣＲ１１Ｒ１２であるが、但し、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲ、ＮＯ、Ｓ、ＳＯｍまたはＯでなければならず；
ｍは、１または２であり；
Ｒは、Ｈまたは各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｐＮＲ１９Ｒ２０または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ６およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ２４、ＮＲ２５Ｒ２６または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、Ｈまたは各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアリール基であり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ３４、ＳＯｐＲ３５または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１７、Ｒ１８；またはＲ１９、Ｒ２０；またはＲ２２、Ｒ２３；またはＲ２５、Ｒ２６；またはＲ３０、Ｒ３１；またはＲ３２、Ｒ３３は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換されている５員〜７員の環を形成し得；
Ｒ３４は、Ｈ、または各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；そして
Ｒ３５は、各々必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
化合物を提供する。
【００１６】
特許請求の範囲は全ての可能な立体異性体およびプロドラッグを包含することが、理解される。さらに、特にに示されない限り、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていることが企図される。
【００１７】
必要に応じて置換されている部分は、１種以上の置換基によって置換され得る。必要に応じて存在する置換基は、それらの構造／活性、存続、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を及ぼすために、薬学的化合物の開発またはこのような化合物の改変において通例使用される１種以上の置換基であり得る。このような置換基の具体的な例としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル（ｓｕｐｈｉｎｙｌ）基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール）基またはシクロアルキル基が挙げられ、それは、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基または低級アルコキシ基である。特に指定されない限り、代表的に、０〜４個の置換基が、存在し得る。任意の上述の置換基がアルキル置換基を示すかまたは含む場合、これは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、そして１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を含み得る。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）直鎖である一価の飽和した炭化水素部分および（Ｃ３〜Ｃ１２）分枝鎖（特に規定されない限り）である一価の飽和した炭化水素部分の両方を含む。飽和した炭化水素アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級ホモログ（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）などのような化学基が挙げられるがこれらに限定されない。特に、必要に応じて置換されているアルキル基は、「アルキル」の定義内に含まれる。適切なアルキル置換としては、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、同じであっても異なっていてもよい１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含む（Ｃ２〜Ｃ８）直鎖または（Ｃ３〜Ｃ１０）分枝鎖のいずれかである一価の炭化水素部分をいう。このような炭化水素アルケニル部分は、一不飽和であっても多価不飽和であってもよく、そしてＥ立体配置またはＺ立体配置で存在し得る。本発明の化合物は、全ての可能なＥ立体配置およびＺ立体配置を含むことが意味される。一不飽和炭化水素アルケニル部分または多価不飽和炭化水素アルケニル部分の例としては、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）のような化学基、および高級ホモログ、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、特に指定されない限り、３個〜１０個の炭素原子の単環、二環、三環、縮合、架橋、またはスピロの一価飽和炭化水素部分をいい、その炭素原子は、その環系の内部または外部に位置する。シクロアルキル部分の任意の適切な環位置は、規定された化学構造に共有結合され得る。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルのような化学基、およびホモログ、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同じであっても異なっていてもよい１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして必要に応じて、１つの二重結合を含む５員〜７員の環系をいう。本明細書中で指定される用語に含まれる例示のヘテロシクロアルキル環系は、以下の環であり、Ｘ１は、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、そしてＲは、Ｈまたは本明細書中で以下に定義されるような任意の置換基である。
【００２３】
【化４】
2009500327.tif 000005
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」とは、２０個までの炭素原子（例えば、６個〜２０個の炭素原子）の芳香族炭素環式部分をいい、それは、単一の環（単環式）であっても、一緒に縮合されているかまたは共有結合されている複数の環（二環式、３個までの環）であってもよい。アリール部分の任意の適切な環位置は、規定された化学構造に共有結合され得る。アリール部分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどのような化学基が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」は、未置換の炭素環式基および１〜５個の置換を含む炭素環式基の両方をさらに含む。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式環系を意味し、それは、それは、単一の環（単環式）であっても、一緒に縮合されているかまたは共有結合されている複数の環（二環式、３個までの環）であってもよい。好ましくは、ヘテロアリールは、５員〜６員の環である。その環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含み得、その窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されるか、あるいは窒素原子は、必要に応じて四級化される。ヘテロアリール部分の任意の適切な環位置は、規定された化学構造に共有結合され得る。ヘテロアリール部分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール  １，３，４−トリアゾール、１−メチル−１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、α−カルボリンなどのような複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。
【００２６】
本発明の化合物は、当該分野で認識された手順を使用して塩（特に、薬学的に受容可能な塩）に変換され得る。塩基を用いた適切な塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン）、あるいはモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミン））を用いた塩であり、低級は、１個〜６個の炭素原子を示す。内部塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）が、さらに形成され得る。薬学的使用に不適切であるが、使用（例えば、遊離の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の単離または精製のため）され得る塩も、含まれる。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物が塩基性部分を含むとき、無機酸および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））から誘導される塩、ならびに類似の公知の受容可能な塩をいう。塩はまた、本発明の化合物がカルボン酸部分またはフェノール部分を含む場合、有機塩基および無機塩基から形成され得る（好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム））か、あるいは塩基付加塩を形成し得る類似の部分から形成され得る。
【００２７】
本発明の化合物は、１種以上の互変異性体として存在し得る。当業者は、式Ｉの化合物もまた下に示されるような互変異性体として存在し得ることを認識する。
【００２８】
【化５】
2009500327.tif 000006
互変異性である式Ｉの化合物はまた、Ｉｔａ、ＩｔｂおよびＩｔｃとして下に示される化合物を含む。
【００２９】
【化６】
2009500327.tif 000007
互変異性体は、しばしば、互いに平衡で存在する。これらの互変異性体は環境条件下および生理学的条件下で相互変換するので、それらは、同じ有用な生物学的効果を提供する。本発明は、このような互変異性体の混合物、および例えば、式Ｉ、式Ｉｔ、式Ｉｔａ、式Ｉｔｂの化合物などの個々の互変異性体を含む。
【００３０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含み得、そして本発明の化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。式Ｉにおいて立体化学を考慮しないで示される一方で、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体ならびに分離された、鏡像異性的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体；ならびにＲ立体異性体とＳ立体異性体との他の混合物およびにそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。立体異性体が好ましい場合、それは、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供され得る。したがって、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体とは、分離技術によって単離または分離されるか、あるいは対応する鏡像異性体を含まずに調製される化合物をいう。本明細書中で使用される場合、「実質的に含まない」は、化合物が著しく大きい割合（好ましくは、約５０％未満、より好ましくは、約７５％未満、およびさらにより好ましくは、約９０％未満）の１つの立体異性体から構成されることを意味する。
【００３１】
Ｘ、ＹおよびＺの例は、それぞれ、以下であり、それらの環は、Ｒ４およびＲ５によって必要に応じて置換されている：
ＣＨ、ＣＨおよびＮＲ；（例えば、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルおよびＮ−置換されたこのような基）；
Ｓ、ＣＨおよびＣＨ；（例えば、チエン−２−イルまたはチエン−３−イル）；
Ｎ、ＮＲおよびＣ（例えば、この基は、Ｚを介して結合される（例えば、Ｎ−アルキルピラゾール−４−イル））；
ＣＨ、ＳおよびＮ（例えば、チアゾリル）。
【００３２】
式Ｉの好ましい化合物は、ＷがＣＯであり、そしてＸがＣＲ９であり；ＹがＣＲ１０であり、そしてＺがＮＲまたはＳである化合物である。好ましい化合物の別の群は、ＷがＣＯであり；ＸがＮであり；ＹがＮＲであり、そしてＺがＣである式Ｉの化合物である。Ｒ７がフェニルまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物もまた、好ましい。Ｒ７の例は、本明細書中に規定されるような必要に応じて置換されているフェニル基およびヘテロアリール基であり、それらとしては、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジ（ｐｙｒｉｄ）−３−イル）が挙げられる。
【００３３】
本発明のより好ましい化合物は、ＷがＣＯであり；ＸがＣＲ９であり；ＹがＣＲ１０であり；ＺがＮＲまたはＳであり；ＲがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ４がＣＮまたはＣＯＲ１６である式Ｉの化合物である。本発明のより好ましい化合物の別の群は、ＷがＣＯであり；ＸがＮであり；ＹがＮＲであり、そしてＺがＣであり；そしてＲ７がフェニルまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物である。本発明のより好ましい化合物のさらなる群は、ＷがＣＯであり；ＸがＣＲ９であり；ＹがＣＲ１０であり；ＺがＮＲであり；ＲがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４がＣＯＲ１６であり；Ｒ７がフェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２がＨであり；そしてＲ３がメチルである式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明の好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−チエン−２−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−チエン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−チエン−２−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−チエン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（５−ブチルチエン−２−イル）−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［（４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［（４Ｒ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
イソプロピル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−｛２−アミノ−４−［４−エトキシ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
イソプロピル  ４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ブチルアミド；
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−［３−（ペンチルオキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブトキシフェニル）−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（３−イソブトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノキシ｝ブタンニトリル；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［１−（３−メチルブチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−（３−フルオロプロピル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（５−アセチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ，１−ジエチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
２−アミノ−５−［１−エチル−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−エチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
（５Ｓ）−５−（５−アセチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−エチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
メチル  ４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［３−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（３’−シアノビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（５’−シアノ−２’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−［３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−［２−アミノ−４−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（５−アセチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド；
２−アミノ−５−［５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛１−（２−フルオロエチル）−５−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−（２−フルオロエチル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド  Ｏ−メチルオキシムヒドロクロリド；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３’−｛２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ビフェニル−３−カルボニトリル；
２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
あるいはそれらの互変異性体、それらの立体異性体またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【００３５】
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬および出発物質を利用する従来の方法を使用して調製され得る。本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に得られ得るか、または文献に記載される標準的な手順によって調製され得るかのいずれかである。本発明の代表的な化合物は、以下の合成スキームを使用して調製され得る。当業者は、それ自体が当該分野において周知であるこれらの反応順序の改変を使用する方法を理解する。例えば、ＷがＣＯである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、所望の式Ｉａの化合物を与える塩基（例えば、金属炭酸塩）の存在下で式ＩＩのジケトンと式ＩＩＩのアミノグアニジン誘導体とを反応させることによって調製され得る。その反応は、流れ図Ｉに示される。
【００３６】
（流れ図Ｉ）
【００３７】
【化７】
2009500327.tif 000008
式ＩＩのジケトン化合物は、式ＩＶのアルキンと、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ／ＤＭＳＯ、Ｎ−ブロモスクシニミド／ＤＭＳＯ、オゾン、ルテニウム（ＩＶ）オキシド水和物を含む過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化硫黄、ＫＭｎＯ４、Ｉ２／ＤＭＳＯ、またはそれらの組み合せ（好ましくは、ＫＭｎＯ４およびＩ２／ＤＭＳＯ）などの酸化剤とを反応させることによって調製され得る。その反応は、流れ図ＩＩに示される。
【００３８】
（流れ図ＩＩ）
【００３９】
【化８】
2009500327.tif 000009
式ＩＶのアルキン化合物は、式Ｖのアリール化合物（Ｌは、Ｂｒ、Ｉまたはトリフルオロメタンスルホン酸などの脱離基である）と、式ＶＩの保護されたアセチレン化合物（Ｐは、式ＶＩＩの保護されたアリールアルキンを与えるトリアリール（アルキル）シリルまたはヒドロキシジアルキル（アリール）シリルなどの保護基である）とを反応させ；金属フッ化物またはフッ化アンモニウム、金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）あるいは金属水酸化物などの脱保護試薬を使用して式ＶＩＩＩの化合物を与えるために式ＶＩＩ化合物を脱保護し；そして式ＶＩＩＩのアルキンと式ＩＸ（Ｌは、所望の式ＩＶのアルキン化合物を与えるために本明細書中で上に記載されるような脱離基を示す）のヘテロアリール化合物とを反応させることによって調製され得る。同様に、式ＩＶの化合物は、アリール基およびヘテロアリール基のカップリングの順序を逆転させることによって調製され得る。その反応は、流れ図ＩＩＩに示される。
【００４０】
（流れ図ＩＩＩ）
【００４１】
【化９】
2009500327.tif 000010
あるいは、式Ｉの化合物（Ｉｂ）（Ｒ７は、アリールまたはヘテロアリールである）は、所望の式Ｉｂの化合物を与える、式Ｘの適切なヒダントイン化合物と、式ＸＩのアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とをカップリングすることによるヒダントイン環の形成後に調製され得る。その反応は、流れ図ＩＶに示され、Ｌは、本明細書中で上に記載されるような脱離基を示す。
【００４２】
（流れ図ＩＶ）
【００４３】
【化１０】
2009500327.tif 000011
式Ｉの化合物（Ｉｃ）（Ｗは、ＣＳである）は、所望の式Ｉｃの化合物を得るために溶媒の存在下で式Ｉの化合物とＣＳ２とを反応させることのような従来の手順を使用して容易に調製され得る。同様に、式Ｉの化合物（Ｗは、ＣＨ２（Ｉｄ）である）は、所望の式Ｉｄの化合物を得るために式Ｉａの化合物と適切な還元剤（例えば、ＳｎＣｌ２）とを反応させることによって調製され得る。その反応は、流れ図Ｖに示される。
【００４４】
（流れ図Ｖ）
【００４５】
【化１１】
2009500327.tif 000012
有利には、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、２１トミソリー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害などの疾患に関連したβ−アミロイド沈着および神経原線維変化の処置のためにＢＡＣＥインヒビターとして作用する。したがって、本発明は、ＢＡＣＥを調節するための方法ならびにアルツハイマー病、２１トミソリー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスによる遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害などの疾患および障害に関連したβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を処置、予防、または改善するための方法を提供する。このような方法は、一般に、上記疾患または障害に罹患していると推定されるかあるいは上記疾患または障害に陥り易い患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する。また、本発明に従って、ヒトまたは他の哺乳動物においてアルツハイマー病および関連する老年痴呆を処置する方法が、提供され、その方法は、ヒトまたは他の哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。
【００４６】
本発明はまた、過剰なＢＡＣＥ活性に関連した障害の処置が必要な患者において過剰なＢＡＣＥ活性に関連した障害を処置するための方法を提供し、その方法は、その患者に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を提供すること包含する。代表的な障害としては、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害が挙げられる。特定のこれらの障害は、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の産生によって特徴付けられる。
【００４７】
本発明はまた、ＢＡＣＥの活性を調節する（および、好ましくは、阻害する）ための方法を提供し、この方法は、患者に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することおよび／またはそのレセプターと有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物とを接触させることを包含する。特定の方法は、上記接触させる工程の前または後のいずれかに、ＢＡＣＥ活性を決定することをさらに包含する。
【００４８】
本発明はまた、哺乳動物においてβ−アミロイド沈着を改善する方法を提供し、その方法は、その哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。さらなる方法は、哺乳動物において神経原線維変化を改善し、そしてその方法は、その哺乳動物に有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物を投与することを包含する。
【００４９】
また、哺乳動物においてアルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害の症状を改善する方法を提供し、その哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００５０】
さらなる方法は、このような疾患に罹患していることが分かっているか、またはこのような疾患に罹患する危険性があると推定される哺乳動物において、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害を予防する。これらの方法は、その哺乳動物に、このような疾患を予防するのに有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００５１】
本発明に従って使用される場合、本発明によって網羅される化合物または物質の提供に関して、用語「提供すること」は、このような化合物または物質を直接投与すること、あるいは身体内で有効量の化合物もしくは物質を形成するプロドラッグ、誘導体、またはアナログを投与することのいずれかを意味する。本発明はまた、本明細書中に開示された疾患状態を処置するために本発明の化合物を提供すること網羅し、その化合物は、処置するために有用である。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、哺乳動物（好ましくは、ヒト）をいう。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」とは、患者に化合物または組成物を直接投与すること、あるいは患者の身体内で対応量の活性化合物または活性物質を形成するその化合物のプロドラッグ誘導体またはアナログを投与することのいずれかをいう。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」、「治療有効量」および「有効投薬量」は、患者に投与される場合に、患者が罹患していると推定される状態を少なくとも部分的に改善（および、好ましい実施形態において、治癒）するのに有効である、化合物の量をいう。
【００５５】
本発明の活性化合物の有効投薬量は利用される特定の化合物、投与様式、処置される状態の状態およびその重篤度、ならびに処置される個体に関連した種々の身体的因子に依存して変動し得ることが、理解される。アルツハイマー病および他の関連する老年痴呆を処置するために、一般に、満足な結果は、本発明の化合物が体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの日用量で必要がある個体に投与される（好ましくは、１日あたり２回〜６回の分割用量または徐放形態で投与される）場合に得られ得る。ほとんどの大型哺乳動物に対して、総日用量は、約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは、約３．５ｍｇ〜約５ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合において、総日用量は、一般に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであり、そして最適な治療結果を提供するように調整され得る。このレジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。
【００５６】
１つの局面において、本発明は、１種以上の式Ｉの化合物と１種以上の薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物に関する。
【００５７】
本発明はまた、上記の式Ｉの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を含む。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、用語「キャリア」は、キャリア、賦形剤、および希釈剤を包含する。キャリアの例は、当業者に周知であり、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）（それは、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるもののような受容可能な薬学的手順に従って調製される。薬学的に受容可能なキャリアは、処方中の他の成分と適合性であり、そして生物学的に受容可能であるキャリアである。
【００５９】
本発明の化合物は、従来の薬学的キャリアを含まない（ｎｅａｔ）かまたは従来の薬学的キャリアと組み合せて、経口的または非経口的に投与され得る。受容可能な固体キャリアは、１種以上の物質を含み得、その物質はまた、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄ）、結合剤または錠剤崩壊剤、あるいは封入材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）として作用し得る。それらは、従来の様式（例えば、公知の抗高血圧剤、利尿剤およびβ遮断剤のために使用されるものと同様の様式）で処方される。本発明の活性化合物を含む経口処方物は、任意の便宜的に使用される経口形態を含み得、その経口形態としては、錠剤、カプセル剤、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）形態、トローチ剤、ロゼンジおよび経口用の液剤、懸濁液または溶液が挙げられる。散剤において、キャリアは、微細に分割された活性成分との混合物である微細に分割された固体である。錠剤において、活性成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適切な比率で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含む。
【００６０】
カプセル剤は、活性化合物と、薬学的に受容可能なデンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶セルロースおよび微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどのような不活性なフィラーおよび／または希釈剤との混合物を含み得る。
【００６１】
有用な錠剤処方物は、従来の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製され得、そして薬学的に受容可能な希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤を利用し、それらとしては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい表面改変剤としては、非イオン性表面改変剤およびアニオン性表面改変剤が挙げられる。表面改変剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。経口処方物は、本明細書中で、活性化合物の吸収を変化させるために、標準的な遅延処方物または時間放出処方物を利用し得る。経口処方物はまた、適切な可溶化剤または必要な場合に乳化剤を含む水または果汁中の活性成分を投与することからなり得る。
【００６２】
液体キャリアは、溶液、懸濁液、乳剤、シロップおよびエリキシルを調製するのに使用され得る。本発明の活性成分は、薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、その両方の混合物、あるいは薬学的に受容可能な油または脂肪）に溶解または懸濁され得る。液体キャリアは、他の適切な薬学的添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香料、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤または浸透圧調整剤）を含み得る。経口投与および非経口投与のための液体キャリアの適切な例としては、水（特に、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体（好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液））を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与ために、キャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）であり得る。無菌の液体キャリアは、非経口投与のための無菌の液体形態組成物において使用される。加圧した組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に受容可能な噴霧剤であり得る。
【００６３】
無菌の溶液または懸濁液である液体薬学的組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって利用され得る。無菌の溶液はまた、静脈内に投与され得る。経口投与のための組成物は、液体形態または固体形態のいずれかにあり得る。
【００６４】
好ましくは、上記薬学的組成物は、単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒剤、または坐剤）にある。このような形態において、その組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分され；その単位投薬形態は、パッケージ化された組成物（例えば、パケット単位に区切られた（ｐａｃｋｅｔｅｄ）散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器または液体を含む小袋）であり得る。上記単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であり得るか、あるいはそれは、パッケージ形態にある適切な数の任意のこのような組成物であり得る。このような単位投薬形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含み得、そして単一用量または２つ以上の分割用量で与えられ得る。このような用量は、本明細書中の活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用な任意の様式で投与され得、その様式としては、経口、移植物によるもの、非経口（静脈内注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、直腸、膣、および経皮が挙げられる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）において、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用して行われ得る。
【００６５】
特定の疾患状態または障害の処置または阻害のために投与される場合、有効投薬量は利用される特定の化合物、投与様式、処置される状態の状態およびその重篤度、ならびに処置される個体に関連した種々の身体的因子に依存して変動し得ることが、理解される。治療用途において、本発明の化合物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒するかあるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供される。これを達成するのに適切な量は、「治療有効量」として定義される。特定の症例の処置において使用される投薬量は、担当医によって主観的に決定されなければならない。関与する変数としては、特定の状態ならびに患者のサイズ、年齢、および応答パターンが挙げられる。
【００６６】
いくつかの場合において、上記化合物をエーロゾルの形態で気道に直接投与することが、望まれ得る。鼻腔内噴霧または気管支内噴霧による投与のために、本発明の化合物は、水性かまたは部分的に水性の溶液中に処方され得る。
【００６７】
本発明の化合物は、非経口的か、または腹腔内に投与され得る。遊離塩基または薬学的に受容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤（たとえば、ヒドロキシル−プロピルセルロース）と適切に混合された水において調製され得る。分散物もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物において調製され得る。保存および使用の通常条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を阻害するために、保存剤を含む。
【００６８】
注射用途に適した薬学的形態としては、無菌の溶液または分散物および無菌の注射可能な溶液または分散物の即時調製のための無菌の粉末が挙げられる。全ての場合において、上記形態は、無菌でなければならず、そして容易な注入可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動性であるべきである。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
【００６９】
本発明の化合物は、経皮パッチの使用によって経皮的に投与され得る。この開示の目的のために、経皮投与は、上皮組織および粘膜組織を含む身体の表面および身体的通路の内層を横切る全ての投与を含むと理解される。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）において、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用して行われ得る。
【００７０】
経皮投与は、活性化合物および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、そして皮膚を介した血流中への全身吸収のための薬剤の送達を可能にするキャリアを含む経皮パッチの使用によって達成され得る。そのキャリアは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに密封デバイス（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｅｖｉｃｅ）などの多数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかである粘性の液体または半固体の乳剤であり得る。活性成分を含む鉱油または親水性の鉱油に分散した吸収性の粉末から構成されるペーストもまた、適切であり得る。種々の密封デバイス（例えば、キャリアを伴うかまたはキャリアを伴わずに活性成分を含むレザバを覆う半透膜、あるいは活性成分を含むマトリックス）は、血流中に活性成分を放出するために使用され得る。他の密封デバイスは、文献において公知である。
【００７１】
本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で、直腸または膣に投与され得る。坐剤処方物は、伝統的な材料から作製され得、その材料としては、カカオ脂（坐剤の融点を変えるためのワックスの添加を伴うかまたは伴わない）、およびグリセリンが挙げられる。水溶性の坐薬基剤（例えば、種々の分子量のポリエチレングリコール）もまた、使用され得る。
【００７２】
特定の実施形態において、本発明は、プロドラッグに関する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３−１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）（これらの各々は、その全体が参考として援用される）において考察されるように、当該分野において公知である。
【００７３】
これらの化合物の投薬量、レジメンおよび投与様式は、処置される疾病および個体に従って変動し、そして関与する医師の判断に従うことが、理解される。本明細書中の化合物の１種以上の投与は、低用量で始まり、そして所望の効果が達成されるまで増加されることが、好ましい。
【００７４】
より明確な理解のため、そして本発明をより明確に例示するために、その特定の実施例が、本明細書中で以下に示される。以下の実施例は、単なる例示であり、そして決して本発明の範囲および基本原理を限定するものとして理解されるべきではない。
【００７５】
特に明記されない限り、全ての部は、重量部である。用語「ＴＥＡ」、「ＤＭＳＯ」および「ＤＭＦ」は、それぞれ、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。用語「ＤＭＥ」および「ＴＨＦ」は、それぞれ、エチレングリコールジメチルエーテルおよびテトラヒドロフランを示す。用語「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを示す。用語「ＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴を示し、そして用語「ＭＳ」は、一般にはＭ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収（Ｍ＝分子量である）を与えるポジティブモードに関する（＋）を伴う質量分析を示す。全ての化合物は、少なくともＭＳおよびＮＭＲによって分析される。
【００７６】
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００分光計で３００ＭＨｚにおいてか、またはＶＡＲＩＡＮ  ４００分光計で４００ＭＨｚにおいて得られた。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられ、そして結合定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告される。テトラメチルシランは、内部参照基準として使用された。赤外スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ４７０（ＡＴＲ）分光計において得られた。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  １００において得られた。
【実施例】
【００７７】
（実施例１）
（２−アミノ−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４−イミダゾール−４−オンの調製）
【００７８】
【化１２】
2009500327.tif 000013
工程ａ）化合物２の調製：
アセトニトリル（４００ｍＬ）中の、ピラゾール（３．００ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）とヨウ素（６．７１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）と硝酸セリウムアンモニウム（１４．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて２．５時間にわたって撹拌した。その反応を、濃縮し、そして酢酸エチル（２５０ｍＬ）と５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）との間に分配した。水（１５０ｍＬ）を添加し、そして有機層を、分離し、そしてブライン（２５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２（７．８０ｇ、９１％）を白色の固体として得た：融点１０５〜１０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｓ，２Ｈ）。
【００７９】
工程ｂ）化合物３の調製：
水酸化ナトリウム（０．６８０ｇの油中の６０％分散物、１７．０ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（２ｍＬ）によって洗浄し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）によって希釈し、そしてＴＨＦ（３ｍＬ）中の２（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液によって１０分間の間にわたって処理した。４時間にわたって室温にて撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヨウ化メチル（４．３９ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間の間にわたって滴下し、そしてその混合物を、室温にて２．５時間にわたって撹拌した。その混合物を、エーテル（１００ｍＬ）によって希釈し、次いで水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３（２．９５ｇ、９２％）をくすんだ白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９［Ｃ４Ｈ５ＩＮ２＋Ｈ］＋。
【００８０】
工程ｃ）化合物４の調製：
ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の、３（０．４００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と３−ブロモフェニルアセチレン４（０．３８０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．００７ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９７ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて４．５時間にわたって撹拌した。その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）によって希釈し、水（５０ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、０．５８ｇの琥珀色のシロップを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５（０．２７ｇ、５４％）を琥珀色のシロップとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１［Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ２＋Ｈ］＋。
【００８１】
工程ｄ）化合物６の調製：
アセトン（４ｍＬ）中の５（０．１００ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（０．０６９ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）との溶液を添加し、次いで、過マンガン酸カリウム（０．１３３ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応混合物を、２０分間にわたって室温にて撹拌した。この時間の後、その反応を、１：１のヘキサン／酢酸エチル（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）によって希釈し、そして固体を、濾過によって除去した。水層を、分離し、次いで酢酸エチル（２×１０ｍＬ）によって抽出し、そして合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、６（０．０９４ｇ、８５％）をくすんだ白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３［Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋。
【００８２】
工程ｅ）化合物７の調製：
ジオキサン（１８ｍＬ）およびエタノール（１２ｍＬ）中の、６（０．４００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と１−メチルグアニジン塩酸塩（０．６７０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて５分間にわたって撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．６５０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてその混合物を、８５℃の油浴に浸漬し、そして１時間にわたって撹拌した。その混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、そして残留物を、塩化メチレン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を、分離し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、７（０．３３ｇ、７０％）を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４８［Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ＋Ｈ］＋。
【００８３】
工程ｆ）２−アミノ−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４−イミダゾール−４−オンの調製
５：１のジオキサン／水（１．８ｍＬ）中の、７（０．１００ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）と５−ピリミジンボロン酸（０．０４３ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０９９ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃にて４時間にわたって加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、そしてその粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（０．０６０ｇ、６０％）を白色の固体として得た：Ｒｆ  ０．３６（９２：８：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．４２（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＡＴＲ）１６６３，１４６８，１４１３，１４００ｃｍ−１；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８［Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７Ｏ＋Ｈ］＋；
（実施例２〜１１）
（２−アミノ−３−メチル−５−（置換ピラゾリル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
本質的に実施例１に記載した同一の手順を用い、そして適切なヨードピラゾール誘導体および適したアルキン中間体を使用して、以下に示した化合物を、調製し、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【００８４】
（実施例２）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【００８５】
【化１３】
2009500327.tif 000014
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ２．０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），５．０（ｑ，２Ｈ），６．６（ｂ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋  ４４７；融点２３５〜２３８℃。
【００８６】
（実施例３）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【００８７】
【化１４】
2009500327.tif 000015
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．８（ｄ，６Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），６．６（ｂ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋  ４０７；融点＝９４〜９８℃。
【００８８】
（実施例４）
（２−アミノ−５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【００８９】
【化１５】
2009500327.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．８（ｔ，３Ｈ），１．２（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ）６．７（ｂ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋  ４０７；融点＝８８〜９２℃。
【００９０】
（実施例５）
（２−アミノ−５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【００９１】
【化１６】
2009500327.tif 000017
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．８（ｄ，６Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），６．８（ｂ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋  ３９０；融点＝１１８〜１２２℃。
【００９２】
（実施例６）
（２−アミノ−５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【００９３】
【化１７】
2009500327.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．８（ｔ，３Ｈ），１．２（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），６．６（ｂ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋  ３９０；融点＝９４〜９８℃。
【００９４】
（実施例７）
２−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【００９５】
【化１８】
2009500327.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１０（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，２Ｈ）；融点＞２２５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
（実施例８）
（２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【００９７】
【化１９】
2009500327.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９２（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）；融点１１５〜１１７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３４。
【００９８】
（実施例９）
（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【００９９】
【化２０】
2009500327.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）；融点１２０〜１２１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８０。
【０１００】
（実施例１０）
（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【０１０１】
【化２１】
2009500327.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．９０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）；融点８４〜８５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９７。
【０１０２】
（実施例１１）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）
【０１０３】
【化２２】
2009500327.tif 000023
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋  ４４７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｑ，２Ｈ），６．６（ｂ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ）。融点＝１２８〜１３２℃。
【０１０４】
（実施例１２〜２５）
（２−アミノ−３−メチル−５−チエニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾロン化合物の調製）
【０１０５】
【化２３】
2009500327.tif 000024
本質的に実施例１、工程ｂ〜ｆに記載した同一の手順を用い、そして出発物質として適切なヨードチオフェンおよび適した３−ブロモフェニルアルキンを使用して、表Ｉに示した化合物を、得て、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０１０６】
【表１−１】
2009500327.tif 000025
【０１０７】
【表１−２】
2009500327.tif 000026
（実施例２６）
（２−アミノ−５−（５−クロロ−２−メチルチエン−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１０８】
【化２４】
2009500327.tif 000027
工程ａ）化合物１４の調製：
ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の、１３（３．１７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と３−ブロモフェニルアセチレン（２．４４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ；ＭＥＣ００７７５；２００３年８月１５日付を参照のこと）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５８ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．０４６ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．７０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて１．５時間にわたって撹拌した。その混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）によって希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）によって精製して、１４を生成物と未同定の副生成物（以下の工程における精製の間に除去した）との混合物であった黄色の油状物として得た：ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１［Ｃ１３Ｈ８ＢｒＣｌＳ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
工程ｂ）化合物１５の調製：
アセトン（２００ｍＬ）中の１４（２．６０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（６０ｍＬ）中の、炭酸水素ナトリウム（０．４１８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（２．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）との溶液を添加し、次いで、過マンガン酸カリウム（３．３０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応混合物を、１時間にわたって室温にて撹拌した。この時間の後、その反応を、１：１のヘキサン／酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）によって希釈し、そして固体を、濾過によって除去した。水層を、分離し、次いで、ヘキサン（２×７５ｍＬ）によって抽出し、そして合わせた有機層を、水（２×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１５（１．６１ｇ、２工程にわたって３８％）を黄色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
工程ｃ）化合物１６の調製：
ジオキサン（５０ｍＬ）およびエタノール（６０ｍＬ）中の、１５（１．５８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と１−メチルグアニジン塩酸塩（２．２７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて５分間にわたって撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２．１９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてその混合物を、８５℃の油浴に浸漬し、そして４５分間にわたって撹拌した。その混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、そしてその残留物を、塩化メチレン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を、分離し、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、粘性の油状物を得た。この油状物を、最小量の塩化メチレンに溶解し、ヘキサンによって処理し、次いで濃縮して、１６（０．９６ｇ、５２％）を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３ＯＳ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
工程ｄ）２−アミノ−５−（５−クロロ−２−メチルチエン−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
エチレングリコールジメチルエーテル（１２ｍＬ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０３４ｇ、３７．３μｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．０１９ｇ、７２．５μｍｏｌ）とを含む窒素パージした円底フラスコに添加し、そしてその混合物を、５分間にわたって撹拌した。次いで、１６（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（０．１１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２３８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を、添加した。その混合物を、１．５時間にわたって還流にて加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製し、次いで分取クロマトグラフィー（方法３）によって精製して、粘性の油状物を得た。油状物を、塩化メチレン（２０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）との間に分配することによって遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅｄ）にした。その層を分離し、そして有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題生成物（０．０３２ｇ、１１％）を白色の固体として得た：融点１４１〜１４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＡＴＲ）３３４２，３０４０，２９５３，２９１８，１７３２，１６６３，１６０１，１５８３，１５５３，１４６７ｃｍ−１；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８［Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ５ＯＳ＋Ｈ］＋；
実施例２７
（２−アミノ−５−（２−メチルチエン−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１１１】
【化２５】
2009500327.tif 000028
工程ａ）化合物１９の調製：
−２０℃のＴＨＦ（１９０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８．２８ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（５２ｍＬのヘキサン中の１．６Ｍ溶液、８３．２ｍｍｏｌ）によって２０分間の間にわたって処理し、次いで、３０分間にわたって撹拌しながら０℃までゆっくりと温めた。この溶液を、−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（４０ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（４．９９ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間の間にわたって滴下して処理した。その混合物を、−７８℃にてさらに１０分間にわたって撹拌し、ついで、ヨードメタン（６．１６ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）によって処理し、そして１時間にわたって撹拌し、その溶液を室温までゆっくりと温めた。水（２００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加することによって酸性にした。その層を分離し、そして水層を、エーテル（３×７５ｍＬ）によって抽出し、次いで、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０：５０：１の酢酸エチル／ヘキサン／酢酸）によって精製して、１９（１．１２ｇ、２０％）を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
工程ｂ）化合物２２の調製：
ベンゼン（７ｍＬ）中の、１９（０．９０８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（４．５９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）との溶液を、加熱して１時間にわたって還流した。その混合物を、濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）によって希釈し、そして再び濃縮して、２０の酸塩化物（１．１０ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。トルエン（３０ｍＬ）中の２１（３．２７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｎ−ブチルリチウム（５．５ｍＬのヘキサン中の１．１６Ｍ溶液、６．３８ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて１５分間にわたって撹拌した。トルエン（８ｍＬ）中の２０の酸塩化物（１．１０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、添加し、そしてその混合物を、室温にて２時間にわたって撹拌した。その反応を、濃縮して、２２（未精製の４．９０ｇ、＞１００％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５［Ｃ３１Ｈ２４ＢｒＯＰＳ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
工程ｃ）化合物２３の調製：
アセトン（２０ｍＬ）中の２２（４．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を、水（１０ｍＬ）中の、炭酸水素ナトリウム（０．３２３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１．５４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）との溶液によって処理し、そしてその混合物を、室温にて５分間にわたって撹拌した。過マンガン酸カリウム（２．０２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてその混合物を、５０℃にて１６時間にわたって加熱した。その反応を、室温まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）によって希釈し、そして不溶性物質を、濾過によって除去した。濾液層を分離し、そして水層をエーテル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲ分析によって決定したところ２３と２２との２：１混合物であった２．１９ｇの黄色の油状物を得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１１４】
工程ｄ）化合物２４の調製：
２３（０．１１３ｇ、約６７％の純度）と１−メチルグアニジン塩酸塩との反応を、方法Ｅに記載した通りに行って、２４（０．０６５５ｇ）をくすんだ白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４［Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３ＯＳ  ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
工程ｅ）２−アミノ−５−（２−メチルチエン−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製：
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、２４（０．０６０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）と５−ピリミジンボロン酸（０．０２８ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、９２．６μｍｏｌ）との混合物を、水（０．３ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．０７４ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の溶液によって処理し、次いで、５５分間にわたって還流にて加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、そして残留物を、塩化メチレン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。その層を分離し、そして水層を、塩化メチレン（２×２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９６：４：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物（０．０４６ｇ、７６％）を白色の固体として得た：融点１５４〜１５９℃：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４［Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５ＯＳ  ＋Ｈ。
【０１１６】
（実施例２８〜３７）
（２−アミノ−３−メチル−５−（３−ヘテロアリールフェニル）−５−チエン−３イルイミダゾロン化合物の調製）
【０１１７】
【化２６】
2009500327.tif 000029
本質的に実施例２７に記載した同一の手順を用い、そして出発物質として適切なチエン−３−イル  カルボン酸を使用して、表ＩＩに示した化合物を、得て、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０１１８】
【表２】
2009500327.tif 000030
（実施例３８〜４０）
（２−アミノ−３−メチル−５−（４−フルオロ−３−ピリジン−３−イルフェニル）−５−チエン−３−イルイミダゾロン化合物の調製）
【０１１９】
【化２７】
2009500327.tif 000031
本質的に実施例２７に記載した同一の手順を用い、そして出発物質としてチエン−３−イル  カルボン酸および３−ブロモ−４−フルオロフェニルアルキンを使用して、表ＩＩＩに示した化合物を、得て、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０１２０】
【表３】
2009500327.tif 000032
（実施例４１）
（２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１２１】
【化２８】
2009500327.tif 000033
工程ａ）化合物２の調製：
２，４−チアゾリジンジオン１（２．２８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（２５．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃にて３０分間にわたって加熱し、次いで室温まで冷却した。その反応を、氷水（３００ｍＬ）によって希釈し、そして固体の炭酸ナトリウムを少しずつ添加することによって慎重に中和した。中和した時点で、その混合物を、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０：１００〜５：９５の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２（３．３４ｇ、７１％）を淡黄色の結晶として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
工程ｂ）化合物３の調製：
ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の２（１．１０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬのヘキサン中の２．５Ｍ溶液、５．３ｍｍｏｌ）に−７８℃にて２５分間にわたって滴下した。その混合物を、１時間にわたって−７８℃にて撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（０．５８５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたって滴下した。その混合物を、さらに３０分間にわたって−７８℃にて撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。室温まで温めた後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（５０ｍｌ）を、添加し、その層を分離し、そして水層を、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３（０．９５ｇ、８８％）を赤色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），０．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１２３】
工程ｃ）化合物４の調製：
ジエチルエーテル（８ｍＬ）中の３（０．９５０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（３．８ｍＬのヘキサン中の１．６Ｍ溶液、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にて２０分間にわたって滴下した。その混合物を、４０分間にわたって−７８℃にて撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のヨウ素（１．５８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたって滴下した。その混合物を、さらに３０分間にわたって−７８℃にて撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。室温まで温めた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を、添加し、その層を分離し、水層を、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５（１．２８ｇ、＞１００％）を赤色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２４】
工程ｄ）化合物６の調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、粗製の４（１．２７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）と３−ブロモフェニルアセチレン５（１．１０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．１１５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．０２４８ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．１９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて一晩撹拌した。次いで、その反応を、酢酸エチル（５００ｍＬ）によって希釈し、そして水（２×１５０ｍＬ）、２％塩化リチウム水溶液（１５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１９〜１：９の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６（０．３７６ｇ、３５％）を黄色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４［Ｃ１１Ｈ６ＢｒＮＳ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
工程ｅ）化合物７の調製：
６（０．２３６ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）と過マンガン酸カリウムとの反応を、上に記載した通りに行って、７（０．１３４ｇ、５０％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６［Ｃ１１Ｈ６ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
工程ｆ）化合物８の調製：
７とメチルグアニジン塩酸塩との反応を、上に記載した通りに行って、８（０．０９６５ｇ、６３％）をくすんだ白色の固体として得た：Ｒｆ  ０．２２（シリカ、９０：１０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１，３５３［Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ４ＯＳ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
工程ｇ）２−アミノ−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５−（１，３−チアゾール−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製：
８と５−ピリミジンボロン酸との反応を、上に記載した通りに行って、表題生成物（０．０２９ｇ、２７％）を白色の固体として得た：融点２３４〜２３７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１［Ｃ１７Ｈ１４Ｎ６ＯＳ＋Ｈ］＋；
（実施例４２）
（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１２８】
【化２９】
2009500327.tif 000034
工程ａ）化合物１０の調製：
水酸化ナトリウム（０．１１ｇの油中の６０％分散物、２．８４ｍｍｏｌ）を、ヘキサンによって洗浄し、ＴＨＦ（２ｍＬ）によって希釈し、そしてＴＨＦ（１ｍＬ）中の９（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液によって５分間の間にわたって処理した。３５分間にわたって室温にて撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．５２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間の間にわたって滴下し、そしてその混合物を、室温にて４．５時間にわたって撹拌した。その混合物を、エーテル（２０ｍＬ）によって希釈し、次いで、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１０（０．８５ｇ、１００％）を琥珀色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５［Ｃ９Ｈ１７ＩＮ２  ＯＳｉ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
工程ｂ）化合物１１の調製：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、１０（０．２１４ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）と３−ブロモフェニルアセチレン（０．１４４ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）と塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、３２．９μｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．００４ｇ、２０．０μｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３７２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃にて３０分間にわたって加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、そしてその溶液を、水（１００ｍＬ）および２％塩化リチウム水溶液（２×７５ｍＬ）によって洗浄した。次いで、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５：９５の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１１（０．１４９ｇ、６０％）を赤色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ２ＯＳｉ  ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
工程ｃ）化合物１２の調製：
１１（０．３９３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と過マンガン酸カリウムとの反応を、実施例２７、工程ｃに記載した通りに行って、１２（０．２２８ｇ、５３％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９［Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓｉ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
工程ｄ）化合物１３の調製
１２（０．２２６ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）と１−メチルグアニジン塩酸塩との反応を、実施例２７、工程ｄに記載した通りに行って、１３（０．２０７ｇ、８０％）をくすんだ白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），−０．０１（ｓ，９Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６［Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２Ｓｉ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
工程ｅ）化合物１４の調製
１３と５−ピリミジンボロン酸との反応を、実施例２７、工程ｅに記載した通りに行って、１４（０．０３９ｇ、８１％）を淡黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４［Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓｉ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
工程ｆ）化合物１５の調製
メタノール（５ｍＬ）中の１４（０．０９７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を、塩酸（５ｍＬの４Ｎ溶液、２０ｍｍｏｌ）によって処理し、そして加熱して２４時間にわたって還流した。その混合物を、濃縮し、残留物を、トルエン（５ｍＬ）に再度溶解し、そして再び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して１５（０．０３３ｇ、４７％）をくすんだ白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４［Ｃ１７Ｈ１５Ｎ７Ｏ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
工程ｇ）２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製：
ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．００４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５（０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液によって処理し、そしてその混合物を、２０分間わたって撹拌した。ヨードエタン（０．０１６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、室温にて９０分間にわたって撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および２％塩化リチウム水溶液（２０ｍＬ）を、添加し、そしてその層を、分離した。水層を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）によって抽出し、そして合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物（０．００９ｇ、２８％）をくすんだ白色の固体として得た：融点１４３〜１４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２［Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ＋Ｈ］＋；
（実施例４３）
（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１３５】
【化３０】
2009500327.tif 000035
工程ａ）化合物１８の調製
水酸化ナトリウム（０．４７６ｇの油中の６０％分散物、２．８４ｍｍｏｌ）を、ヘキサンによって洗浄し、ＴＨＦ（７ｍＬ）によって希釈し、そしてＴＨＦ（４ｍＬ）中の１７（１．９９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液によって１５分間の間にわたって処理した。４時間にわたって室温にて撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヨードエタン（３．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間の間にわたって滴下し、そしてその混合物を、室温にて３時間にわたって撹拌した。その混合物を、エーテル（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）によって希釈し、その層を、分離し、そして水層を、エーテル（２×５０ｍＬ）よってに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：９０〜２０：８０の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１８（１．３６ｇ、５９％）をくすんだ白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３［Ｃ５Ｈ７ＩＮ２＋Ｈ］＋。
【０１３６】
工程ｂ）化合物１９の調製
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の、１８（１．３６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と３−ブロモフェニルアセチレン（１．４０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）と塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．１３２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．０２５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．２１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて９０分間にわたって撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を、添加し、そしてその溶液を、水（１５０ｍＬ）および２％塩化リチウム水溶液（２×１００ｍＬ）って洗浄した。次いで、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：９０〜２０：８０の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１９（１．０９ｇ、６４％）を赤褐色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５［Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２＋Ｈ］＋。
【０１３７】
工程ｃ）化合物２０の調製：
アセトン（１００ｍＬ）中の１９（１．０８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４０ｍＬ）中の、炭酸水素ナトリウム（０．２１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（０．９４２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）との溶液を添加し、次いで、過マンガン酸カリウム（１．２５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応混合物を、４５分間にわたって撹拌し、１：１のヘキサン／酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）によって希釈し、そして固体を、濾過によって除去した。水層を、分離し、そして１：１のヘキサン／酢酸エチル（２×７５ｍＬ）によって抽出した。次いで、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８５：１５〜７５：２５のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２０（０．９２８ｇ、７７％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７［Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０１３８】
工程ｄ）化合物２１の調製
ジオキサン（４０ｍＬ）およびエタノール（３５ｍＬ）中の、２０（０．９２６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と１−メチルグアニジン塩酸塩（１．４９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて５分間にわたって撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、添加し、そしてその混合物を、８５℃の油浴に浸漬し、そして２５分間にわたって撹拌した。その混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、そして残留物を、塩化メチレン（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間に分配した。有機層を、分離し、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９６：４：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、粘性の油状物を得た。この油状物を、最小量の塩化メチレンに溶解し、ヘキサンによって処理し、次いで濃縮して、２１（０．７６３ｇ、７０％）をくすんだ白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２［Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
工程ｅ）化合物２２の調製
ジオキサン（４．２ｍＬ）中の、２１（０．１５２ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）と２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０７２ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、２２．２μｍｏｌ）との混合物を、水（０．８ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．１８５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液によって処理し、次いで、３５分間にわたって還流にて加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、そして残留物を、塩化メチレン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。その層を分離し、そして水層を、塩化メチレン（２×２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９６：４：０．５〜９３：７：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、２２（０．１０９ｇ、６８％）を白色の固体として得た：Ｒｆ  ０．４０（９０：１０：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）；融点１２２〜１２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ＡＴＲ）３３４４，３０６６，１６６５，１４６６，１４３３，１３９９，１３３０ｃｍ−１；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ＋Ｈ］＋；
（実施例４４）
（（５Ｒ）−２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０１４０】
【化３１】
2009500327.tif 000036
２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：Ａ（５Ｒ）−２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．１（ｔ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．３５−６．４５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７９およびＢ（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  １．１（ｔ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），６．３５−６．４５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７９。
【０１４１】
（実施例４５）
（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１４２】
【化３２】
2009500327.tif 000037
ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の、２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−ブロモフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．１５３ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）と２３（０．２５６ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）と塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ、２７．２μｍｏｌ）との混合物を、封管中で１５０℃にて７０分間にわたって加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）によって希釈し、そして水（７５ｍＬ）および２％塩化リチウム（２×５０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物（０．０６７ｇ、４２％）をくすんだ白色の固体として得た：融点２１６〜２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝９．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ＡＴＲ）３１２０，１７３２，１６８３，１４７４，１４３１，１３８７，１３２０ｃｍ−１；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ＋Ｈ］＋；
（実施例４６）
（２−アミノ−５−［３−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１４３】
【化３３】
2009500327.tif 000038
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、２−アミノ−５−［３−ブロモフェニル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．１４３ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）と２５（０．２３９ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）と塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ、２５．５μｍｏｌ）との混合物を、封管中で１５０℃にて７０分間にわたって加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）によって希釈し、そして水（７５ｍＬ）および２％塩化リチウム（２×５０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物（０．０６４ｇ、４１％）をくすんだ白色の固体として得た：融点２０５〜２１０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ＡＴＲ）３２７５，３０４８，１７３２，１６６９，１４７０，１３９２，１３２５ｃｍ−１；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ＋Ｈ］＋；
（実施例４７）
（１−（３−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１，２−ジオンの調製）
【０１４４】
【化３４】
2009500327.tif 000039
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｌ）中の、Ｎ−トリイソプロピルシリルピロール（３．４９ｇ、１ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−１−エチニルベンゼン（１．８１ｇ、１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（８００ｍｇ）とＣｕＩ（１８５ｍｇ）との溶液を、５時間にわたって還流する。その反応混合物を、室温まで冷却し、そして溶媒を、ロータリーエバポレーターでエバポレートする。その粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン）を行って精製して、３−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（２．７ｇ、８５％）を透明な油状物として得る。
【０１４５】
アセトン（１００ｍｍｌ）中の３−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍｌ）中の、ＭｇＳＯ４（１．５３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（３１６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）との溶液を添加し、次いで、室温にてＫＭｎＯ４（２．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を一度に添加する。５時間にわたって還流した後、その反応混合物を、室温まで冷却し、そしてエーテル（２×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥する。その粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０〜５０／５０）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（４２％）。融点：１１１〜１１３℃。ＭＳ（−）ＥＳ：２７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４６】
（実施例４８）
（１−（３−ブロモフェニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１，２−ジオンの調製）
【０１４７】
【化３５】
2009500327.tif 000040
表題化合物を、本質的に実施例１、工程ｂと同じ手順を使用することによって調製し、油状物を得た（５６％）。ＭＳ（＋）ＥＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
（実施例４９）
（１−（３−ブロモフェニル）−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタン−１，２−ジオンの調製）
【０１４９】
【化３６】
2009500327.tif 000041
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１，２−ジオン（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ４ＮＣｌ（５．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。８０℃にて３日間にわたって加熱した後、その反応混合物を、冷却し、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃによって希釈する。その２つの層を、分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃによって抽出する。合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインによって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、６５％）を固体として得る。融点：１０５〜１０６℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：４１８（Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ）−。
【０１５０】
（実施例５０）
（２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１５１】
【化３７】
2009500327.tif 000042
表題化合物を、本質的に実施例２１、工程ｃに記載した同一の手順を使用して調製して、表題生成物を固体として得た（８２％）、融点１３８〜１４０℃、ＭＳ（＋）ＥＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（実施例５１）
（２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１５３】
【化３８】
2009500327.tif 000043
表題化合物を、本質的に実施例２１、工程ｃに記載した同一の手順を使用して調製して、表題生成物を固体として得た（７０％）。融点：７４〜７６℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例５２）
（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１５５】
【化３９】
2009500327.tif 000044
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、ピリミジン−５−イルボロン酸（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）溶液を室温にて添加する。その反応混合物を、１時間にわたって還流し、そして冷却する。溶媒のエバポレーション後、その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２ＭエタノールＮＨ３溶液：９２／８）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、７５％）を固体として得る。融点：１００〜１０２℃；ＭＳ（＋）ＥＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例５３〜５５）
（２−アミノ−５−（１−置換−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（３−置換−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１５７】
【化４０】
2009500327.tif 000045
本質的に実施例５２に記載した同一の手順を用い、そして適切な５−（３−ブロモフェニル）ヒダントインおよび適切なボロン酸試薬を使用して、表ＩＶに示した化合物を、得て、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０１５８】
【表４】
2009500327.tif 000046
（実施例５６）
（３−ベンジルオキシ−１−エチニルベンゼンの調製）
【０１５９】
【化４１】
2009500327.tif 000047
アセトニトリル（ａｃｅｔａｎｉｔｒｉｌｅ）（５０ｍｌ）中の、３−ヒドロキシ−１−エチニルベンゼン（４．３６ｇ、３７ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（６．９５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１０．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて２４時間にわたって撹拌する。不溶性物質を、濾過によって除去し、濾液を、濃縮する。その粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９５／５）によって精製して、表題化合物を５．２ｇ（６８％）の透明な油状物として得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．０５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ）７．００−７．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０１６０】
（実施例５７）
（１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エタン−１，２−ジオンの調製）
【０１６１】
【化４２】
2009500327.tif 000048
表題化合物を、本質的に実施例４７に記載した同一の手順を使用して調製して、表題生成物を固体として得た（２９％）、融点１２４〜１２５℃、ＭＳ（＋）ＥＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（実施例５８）
（２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１６３】
【化４３】
2009500327.tif 000049
表題化合物を、本質的に実施例２１、工程ｃに記載した同一の手順を使用して調製して、表題生成物を固体として得た（３８％）、融点９８〜１００℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例５９）
（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１６５】
【化４４】
2009500327.tif 000050
エタノール（１０ｍｌ）中の、２−アミノ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（８ｍｇ）との混合物を、４５ｐｓｉにて一晩水素化する。触媒を、濾過によって除去し、そして濾液を、濃縮する。その粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２．０ＭエタノールＮＨ３溶液：９０／１０〜８０／２０）によって精製して、表題化合物を４９ｍｇ（９３％）の固体として得る、融点１４２〜１４５℃、ＭＳ（＋）ＥＳ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（実施例６０）
（３−（３−エチニルフェニル）−２−フルオロピリジンの調製）
【０１６７】
【化４５】
2009500327.tif 000051
ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の［（３−ブロモフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（２．２８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。３時間にわたって還流した後、その反応混合物を、冷却し、飽和炭酸ナトリウムによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって希釈する。その２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃによって抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインによって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。その粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／９５）によって精製して、２−フルオロ−３−｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝ピリジン（２．２５ｇ、９１％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＡＰＰＩ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１、６０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝ピリジン（２．２０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。１時間にわたって撹拌した後、その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、そしてシリカゲルの薄層に通す。その溶液を、濃縮し、そしてその粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０）によって精製して、表題化合物（１．２３ｇ、７７％）を固体として得る。ｍｐ：４５〜４７℃。ＭＳ（＋）ＥＩ：１９８  Ｍ＋。
【０１６９】
（実施例６１）
（１−（シクロプロピルメトキシ）−３−エチニルベンゼンの調製）
【０１７０】
【化４６】
2009500327.tif 000052
アセトン（３０ｍＬ）中の３−エチニルフェノール（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．０２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。一晩還流した後、その反応混合物を、冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）によって希釈し、そしてシリカゲルの薄層に通す。その溶液を、濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／９９）によって精製して、表題化合物（１．４５ｇ、８４％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＡＰＰＩ：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（実施例６２）
（１−（２−フルオロエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールの調製）
【０１７２】
【化４７】
2009500327.tif 000053
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．１０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（０．２３ｇ、鉱油中に６０％、５．７ｍｍｏｌ）によって処理する。２０分間にわたって室温にて撹拌した後、その反応混合物を、１−ヨード−２−フルオロエタン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて一晩撹拌する。その反応を、Ｈ２Ｏによってクエンチし、ＥｔＯＡｃによって希釈する。その２つの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃによって抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインによって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５／８５）によって精製して、表題化合物（１．０８ｇ、７９％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＥＳ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例６３）
（４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製）
【０１７４】
【化４８】
2009500327.tif 000054
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（９６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）とヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル（３．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩撹拌しながら６０℃にて加熱する。冷却した後、その反応混合物を、水（５０ｍｌ）とエーテル（２０ｍｌ）との間に分配する。有機層を、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物を静置の際に凝固する１．０ｇ（７２％）の油状物として得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．７０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
（実施例６４）
（２−フルオロ−３−（３−｛［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝フェニル）ピリジンの調製）
【０１７６】
【化４９】
2009500327.tif 000055
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１−（２−フルオロエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）および３−（３−エチニルフェニル）−２−フルオロピリジン（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を、６５℃にて３時間にわたって加熱し、冷却し、そしてＨ２Ｏによってクエンチする。水層を、ＥｔＯＡｃによって抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインによって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０）によって精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、７６％）を油状物として得る．ＭＳ（＋）ＥＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
（実施例６５）
（２−フルオロ−３−（３−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝フェニル）ピリジンの調製）
【０１７８】
【化５０】
2009500327.tif 000056
表題化合物を、本質的に実施例６４に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を油状物として得た（５９％）。ＭＳ（＋）ＥＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（実施例６６）
（４−｛［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチニル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製）
【０１８０】
【化５１】
2009500327.tif 000057
表題化合物を、本質的に実施例６４に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を油状物として得た（７２％）。ＭＳ（＋）ＥＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
（実施例６７）
（４−｛［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］エチニル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製）
【０１８２】
【化５２】
2009500327.tif 000058
表題化合物を、本質的に実施例６４に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を固体として得た（８１％）。融点：６３〜６５℃、ＭＳ（＋）ＥＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
（実施例６８）
（２−アミノ−５−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１８４】
【化５３】
2009500327.tif 000059
アセトン（７ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（３−｛［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチニル｝フェニル）ピリジン（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中の、ＮａＨＣＯ３（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＭｇＳＯ４（８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）との温溶液（約４０℃）を添加し、次いで固体の過マンガン酸カリウム（１５６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を一度に添加する。室温にて３０分間にわたって撹拌した後、その反応混合物を、水層中に生成物が存在しなくなるまでＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１／１）によって抽出する。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥状態まで濃縮して、１−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジオン（９５ｍｇ、６２％）を油状物として得る。ＭＳ（＋）ＥＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の１−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］エタン−１，２−ジオン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加しする。２時間にわたって還流した後、溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去する。その粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２．０ＭメタノールＮＨ３溶液：９０／１０）によって精製して、表題化合物（７４ｍｇ、７２％）を固体として得る。融点：１９５〜１９７℃。ＭＳ（−）ＥＳ：３９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８６】
（実施例６９）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１８７】
【化５４】
2009500327.tif 000060
表題化合物を、本質的に実施例６８に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を油状物として得た（７７％）。融点：１０４〜１０６℃、ＭＳ（−）ＥＳ：４３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８８】
（実施例７０）
（２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１８９】
【化５５】
2009500327.tif 000061
表題化合物を、本質的に実施例６８に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を油状物として得た（７８％）。融点：７０〜７２℃。ＭＳ（−）ＥＳ：３７０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９０】
（実施例７１）
（２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０１９１】
【化５６】
2009500327.tif 000062
表題化合物を、本質的に実施例６８に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を油状物として得た（７３％）。融点７８〜８０℃、ＭＳ（＋）ＥＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（実施例７２）
（１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼンの調製）
【０１９３】
【化５７】
2009500327.tif 000063
トリエチルアミン（１７５ｍＬ）中の１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９２５ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル中のエチニル（トリメチル）シラン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液によって室温にて処理し、１時間にわたって６０℃にて撹拌し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、Ｅｔ２Ｏに溶解し、濾過し、そして濾液を、真空中で濃縮した。この残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／９５）によって精製して、｛［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］エチニル｝（トリメチル）シラン（１１．５ｇ、９６％）を油状物として得た。
【０１９４】
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１）中の｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝（トリメチル）シラン（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）によって室温にて処理し、１．５時間にわたって撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を、乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（６．８ｇ、９７％）を油状物として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。ＭＳ（＋）ＥＩ：１６８。
【０１９５】
（実施例７３〜７８）
（２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−ヘテロアリール−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０１９６】
【化５８】
2009500327.tif 000064
本質的に実施例６８に記載した同一の手順を用い、そして１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼンおよび所望のヨードヘテロアリール試薬を使用して、表Ｖに示した化合物を、得て、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０１９７】
【表５】
2009500327.tif 000065
（実施例７９）
（４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製）
【０１９８】
【化５９】
2009500327.tif 000066
トリエチルアミン（５３ｍＬ）中の４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．１４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−エチニルベンゼン（２．７８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。１時間にわたって８０℃にて加熱した後、その反応混合物を、冷却し、そして濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／９５）によって精製して、表題化合物を固体として得る（４．９１ｇ、９９％）。融点：１０７〜１０９℃。ＭＳ（＋）ＥＩ：３２８  Ｍ＋。
【０１９９】
（実施例８０）
（１−（３−ブロモフェニル）−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオンの調製）
【０２００】
【化６０】
2009500327.tif 000067
アセトン（１５０ｍＬ）中の４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．９０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の、ＮａＨＣＯ３（０．７５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とＭｇＳＯ４（２．７０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）との温溶液（約４０℃）を添加し、次いで固体の過マンガン酸カリウム（５．２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を一度に添加する。４０分間にわたって室温にて撹拌した後、その反応混合物を、水層に生成物が存在しなくなるまでＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１／１）の溶液によって抽出する。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥状態まで濃縮して、表題化合物（４．４ｇ、８２％）を固体として得る。融点：６６〜６７℃。ＭＳ（−）ＥＳ：３５９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０１】
（実施例８１）
（２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２０２】
【化６１】
2009500327.tif 000068
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオン（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（０．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．４１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１時間にわたって還流した後、その反応混合物を、濃縮する。その粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２．０ＭメタノールＮＨ３溶液：９０／１０）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、７９％）を固体として得る。融点：８０〜８２℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例８２〜８９）
（２−アミノ−３−メチル−５−（３−アリールフェニル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２０４】
【化６２】
2009500327.tif 000069
エチレングリコールジメチルエーテル中の２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、適切なボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）によって室温にて処理した。その反応混合物を、３時間にわたって還流し、そして冷却した。溶媒のエバポレーション後、その粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２．０ＭエタノールＮＨ３溶液：９２／８）によって精製して、表ＶＩに示した化合物を得た。これらの化合物を、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０２０５】
【表６】
2009500327.tif 000070
（実施例９０）
（４−（３−ベンジルオキシフェニルエチニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製）
【０２０６】
【化６３】
2009500327.tif 000071
表題化合物を、本質的に実施例７９に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を黄色の固体として得る（７０％）、融点：８４〜８６℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．６７（ｑ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．００−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）。
【０２０７】
（実施例９１）
（１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタン−１，２−ジオンの調製）
【０２０８】
【化６４】
2009500327.tif 000072
表題化合物を、本質的に実施例８０に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を固体として得る（９２％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｑ，２Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，９Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
（実施例９２）
（２−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２１０】
【化６５】
2009500327.tif 000073
表題化合物を、本質的に実施例８１に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を固体として得る（６８％）、融点：８５〜８７℃、ＭＳ（＋）ＥＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（実施例９３）
（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２１２】
【化６６】
2009500327.tif 000074
エタノール（１０ｍｌ）中の、２−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（３３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３３ｍｇ）との混合物を、４５ｐｓｉにて一晩水素化する。濾過によって触媒を除去した後、濾液を、濃縮する。その粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２．０ＭエタノールＮＨ３溶液：９０／１０〜８０／２０）によって精製して、表題化合物を２５０ｍｇ（９５％）の固体として得る。融点：１１８〜１２０℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例９４）
（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニルエチニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの調製）
【０２１４】
【化６７】
2009500327.tif 000075
表題化合物を、本質的に実施例６４に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を固体として得る（５５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．３６（ｄ，６Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
（実施例９５）
（２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２１６】
【化６８】
2009500327.tif 000076
表題化合物を、本質的に実施例６８に記載した同一の手順を使用して調製して、表題化合物を固体として得る（８０％）、融点：８０〜８２℃、ＭＳ（＋）ＥＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
（実施例９６〜９８）
（２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−置換−フェニル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０２１８】
【化６９】
2009500327.tif 000077
本質的に実施例８２に記載した同一の手順を用い、そして適切なボロン酸試薬を使用して、表ＶＩＩに示した化合物を、得て、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０２１９】
【表７】
2009500327.tif 000078
（実施例９９〜１０８）
（２−アミノ−５−（３−ヘテロアリールフェニル）−５−（１−置換−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０２２０】
【化７０】
2009500327.tif 000079
本質的に実施例１および実施例６２〜７５に記載した同一の手順を用い、そして適切な５−ピラゾール−４−イル  ヒダントイン基質およびボロン酸試薬を使用して、表ＶＩＩＩに示した化合物を、得て、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０２２１】
【表８】
2009500327.tif 000080
（実施例１０９）
（２−アミノ−５−（５−ブチルチエン−２−イル）−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２２２】
【化７１】
2009500327.tif 000081
工程ａ）（５−ブチル−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸  エチルエステル
ベンゼン（９０ｍＬ）に溶解した２−ブチル−チオフェン（５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（５．１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解したＴｉＣｌ４（６．７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し（滴下）した。その反応を、５℃にて１時間にわたって撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）にに注ぎ、そしてエーテルによって抽出した。有機層を、分離し、ブラインによって洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして揮散させた。残留物を、２０：１のヘキサン／酢酸エチルにおけるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。黄色の油状物（４ｇ、収率４６％）を、回収した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４１（Ｍ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ０．９（ｔ，３Ｈ），１．４（ｍ，５Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２３】
工程ｂ）（５−ブチル−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸
エタノール（１０ｍＬ）に溶解した（５−ブチル−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸  エチルエステル（工程ａ、１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｋ２ＣＯ３  ２Ｎ（１０ｍＬ）を添加した。その反応を、室温にて６時間撹拌した。そのエタノールを、減圧下で除去し、そして残留物を、水（５０ｍＬ）中に採取し、次いでエーテルによって洗浄した。水層を、分離し、そして濃ＨＣｌによって酸性にし、次いでＣＨＣｌ３（２回）によって抽出した。有機層を、分離し、合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、そして揮散させた。白色の固体（０．６ｇ、収率６７％）を、回収した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１１（Ｍ）−；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ０．９（ｔ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），４．３（ｂ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２４】
工程ｃ）１−（５−ブチル−チオフェン−２−イル）−２−フェニル−エタン−１，２−ジオン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）を含むフラスコに、臭化銅（ＩＩ）（５．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで臭化リチウム（６．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を、０℃まで冷却し、そしてエーテル（４８ｍｍｏｌ）中の臭化４−メチル−フェニルマグネシウム（１Ｎ）の溶液を滴下した。その反応を、１０分間撹拌し、そして塩化（５−ブチル−チオフェン−２−イル）−オキソ−アセチルを含む溶液を２０分間にわたって０℃にて滴下した。その反応を、ＨＣｌ  １Ｎ（水溶液）に注ぎ、エーテルによって抽出した。有機層を、分離し、そしてＮａＯＨ  ２．５Ｎ（水溶液）によって洗浄し、次いでブラインによって洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして揮散させた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７３（Ｍ）−；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ０．９（ｔ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．６（ｔ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２２５】
工程ｄ）２−アミノ−５−（５−ブチルチエン−２−イル）−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−（５−ブチル−チオフェン−２−イル）−２−フェニル−エタン−１，２−ジオンを、エタノール（１５ｍＬ）と水（３ｍＬ）とを含む溶液に溶解した。この混合物に、１−メチルグアニジン塩酸塩（０．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を、３時間還流させ、次いで室温まで冷却し、そしてそのエタノールを、減圧下で除去した。その粗生成物を、水（５０ｍＬ）中に採取し、そしてＣＨＣｌ３（３回）によって抽出した。有機層を、分離し、合わせ、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして揮散させた。その粗生成物を、１０％メタノール／酢酸エチルにおけるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。白色の固体を、得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２８（Ｍ）＋；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ０．９（ｍ，３Ｈ），１．２（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｂ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
（実施例１１０）
（２−アミノ−５−［５−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２２７】
【化７２】
2009500327.tif 000082
工程ａ）１−［５−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
１当量の塩化４−メトキシ−３−メチル−ベンジル−トリフェニル−ホスホニウムを、５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸塩化物（３ｍｍｏｌ）と反応させて、１−［５−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンを黄色の固体として（０．２６ｇ、収率２５％、融点１６５℃）を得た；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−３５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０２２８】
工程ｂ）２−アミノ−５−［５−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実質的に実施例１、工程ｄに記載した同一の手順を用い、そして１−［５−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンおよび１−メチルグアニジン塩酸塩を使用して、表題化合物を、白色の固体として得た；融点１１０℃；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４０８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
（実施例１１１）
（２−アミノ−５−［４−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２３０】
【化７３】
2009500327.tif 000083
工程ａ）４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−ベンジルクロリド
４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、１滴のＤＭＦを含む１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでこれに、塩化オキサリル（１．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を、室温にて１６時間にわたって撹拌し、次いで減圧下で溶媒を揮散させた。生成物を、さらなる精製を全く行わずに次の工程に用いた。
【０２３１】
工程ｂ）１−［４−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
実質的に実施例９３、工程ａに記載した同一の手順を用い、そして４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−ベンジルクロリドおよび３−メチル、４−メトキシ−ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドを使用して、１−［４−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンを、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ２．２（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ），７．８（ｍ，４Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
工程ｃ）２−アミノ−５−［４−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実質的に実施例９３、工程ｂに記載した同一の手順を用い、そして１−［４−（４−フルオロフェニル）チエン−２−イル］−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンおよびメチルグアニジンを使用して、表題生成物を、黄褐色の固体として得た、ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）−４０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ２．１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），６．８（ｂ，２Ｈ），６．６（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ）。
【０２３３】
（実施例１１２）
（２−アミノ−５−（３ブロモフェニル）−５−［５−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−３−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２３４】
【化７４】
2009500327.tif 000084
工程ａ）
室温のクロロホルム中のアンモニウムトリクロリド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６．２７ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、２−（１−プロピオニル）チオフェン（３．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および臭素（３．６０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）によって連続して処理し、１７時間にわたって撹拌し、氷水に注ぎ、そして塩化メチレンによって希釈した。その相を分離し、そして水相を塩化メチレンによって抽出した。その抽出物および有機相を、合わせ、水およびブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２（５．５１ｇ、１１７％）を濃い橙色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９［Ｃ７Ｈ７ＢｒＯＳ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程ｂ）
ベンゼン中の、２（５．５１ｇ、約８５％の純度、２１．４ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（２．０２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．４０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下において２２時間にわたって加熱した。次いで、その反応を、室温まで冷却し、そして溶媒を、エバポレートした。得られた濃縮物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、３（４．９６ｇ、８８％）を橙色の液体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３６】
工程ｃ）
−７８℃のエーテル中の３（２．００ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（４．２０ｍＬのヘキサン中の１．９８Ｍ溶液、８．３０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、３０分間にわたって撹拌し、エーテル中にヨウ素（２．１０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、−６０℃にてさらに３０分間にわたって撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液によって処理し、そして酢酸エチルによって希釈した。その相を分離した。有機相を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインによって連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、４（１．６２ｇ、６８％）を３：１（生成物  対  出発物質）の混合物である橙色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３７】
工程ｄ）
ジメチルホルムアミド中の、４（１．６２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）と３−ブロモフェニルエチン（１．０４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）とジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．６３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて３０分間にわたって撹拌し、そして水および酢酸エチルによって希釈した。その相を分離した。有機相を、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５〜９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、６（１．０７ｇ、５７％）を無色の液体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３［Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＯ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程ｅ）
アセトン中の６（１．０５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水中の、炭酸水素ナトリウム（０．１４５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（０．６９０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）との溶液によって処理し、次いで過マンガン酸カリウム（１．１４ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加して処理した。その反応混合物を、１時間にわたって撹拌し、過マンガン酸カリウム（０．４５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をさらに添加して処理し、さらに２．２５時間にわたって撹拌し、１：１のヘキサン／酢酸エチルおよび水によって希釈し、そして濾過した。濾液を分離し、水層を酢酸エチルによって抽出した。その抽出物を、濾液の有機層と合わせ、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０〜８０：２０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、７（０．６３ｇ、５５％）を黄色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＯ４Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程ｆ）
ジオキサンおよびエタノール中の、７（０．６３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と１−メチルグアニジン塩酸塩（０．７８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて５分間にわたって撹拌し、水中の炭酸ナトリウム（０．７５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液によって処理し、撹拌し、そして８０℃にて１時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレンと水との間に分配した。有機層を、分離し、そして水およびブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、粘性の油状物を得た。その油状物を、塩化メチレンおよびヘキサンから同時にエバポレートして、表題化合物（０．５５ｇ、７７％）を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０［Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
（実施例１１３および実施例１１４）
（２−アミノ−５−［５−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−３−イル］−５−（３−ヘテロアリールフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０２４１】
【化７５】
2009500327.tif 000085
本質的に実施例７５に記載した同一の手順を用い、そして適切なヘテロアリールボロン酸を使用して、表ＩＸに示した化合物を、得て、そしてＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０２４２】
【表９】
2009500327.tif 000086
（実施例１１５）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−チオフェン−３−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２４３】
【化７６】
2009500327.tif 000087
ジエチルエーテル中の２−アミノ−５−［５−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−３−イル］−５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と１Ｎ  ＨＣｌとの混合物を、還流温度にて１時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、塩化メチレンによって希釈し、そして２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨ９まで塩基性化した。その相を分離した。有機相を、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた濃縮物を、１：１のアセトニトリル／水（４ｍＬ）から凍結乾燥して、表題化合物を０．０６９ｇ（収率７１％）の白色の固体として得た、融点９８〜１１２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ］。
【０２４４】
（実施例１１６）
（２−アミノ−３−メチル−５−（５−プロピオニル−チオフェン−３−イル）−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２４５】
【化７７】
2009500327.tif 000088
本質的に実施例１１５に記載した同一の手順を用い、そして出発物質として２−アミノ−５−［５−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−３−イル］−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンを使用して、表題生成物を、白色の固体として得た、融点１６７〜１７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６［Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋；
（実施例１１７）
（２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−（５−プロピオニル−３−チエニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２４６】
【化７８】
2009500327.tif 000089
本質的に実施例１１５に記載した同一の手順を用い、そして出発物質として２−アミノ−５−［５−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チオフェン−３−イル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンを使用して、表題生成物を、得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２８。
【０２４７】
（実施例１１８）
（メチル  ４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジニル−５−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの調製）
【０２４８】
【化７９】
2009500327.tif 000090
工程ａ）４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステル
３００ｍＬの乾燥メタノールの溶液に、０．５２ｇｍ（０．０２３ｍｏｌ）のナトリウムを添加し、そしてその溶液を、全てのナトリウムが反応するまで撹拌した。その溶液を、０℃まで冷却し、そして１９．５ｇｍ（０．０５７ｍｏｌ）の２，２，２−トリクロロ−１−（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノンを固体として１５分間にわたって添加した。０℃にて１５分後に、その溶液を、室温まで温め、そしてさらに２時間にわたって撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして残留物を、ジエチルエーテルに溶解した。エーテル層を、Ｈ２Ｏ、飽和したブラインによって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を、減圧下で除去した。固体を、熱ヘキサン−微量ＥｔＯＡｃから再結晶して、１３．７ｇｍ（収率９５％）の薄茶色の固体を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０２４９】
工程ｂ）１−（２−フルオロ−エチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステル
５０ｍＬのＤＭＦ中の２．８７ｇｍのトルエン−４−スルホン酸  ２−フルオロ−エチルエステル（０．０１３ｍｏｌ）の溶液に、１．８１ｇｍ（０．０１３ｍｏｌ）の炭酸カリウム、０．２ｇｍ（１．２ｍｍｏｌ）の塩化テトラエチルアンモニウムおよび３．０ｇｍ（０．０１２ｍｏｌ）の４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステルを添加した。その反応混合物を、７０℃まで１８時間にわたって加熱した。その反応混合物を、冷却し、そして３５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）によって３回洗浄し、飽和したブラインによって１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を、減圧下で除去した。ヘキサンから２％〜３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーは、３．２ｇｍ（収率９０％）の白色固体（融点４９〜５０．５℃）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ，），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
工程ｃ）４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルエチニル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステル
２５ｍＬのＤＭＦ中の、０．８８ｇｍ（４．４４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４−エチニル−１−フルオロ−ベンゼンと０．１２９ｇｍ（０．１８５ｍｍｏｌ）の二塩化ビス−トリフェニルホスフィン−パラジウムと０．０２１ｇｍ（０．１１ｍｍｏｌ）、２．８ｍＬ（０．０２ｍｏｌ）のトリエチルアミンとの溶液に、１．１０ｇｍ（３．７０ｍｍｏｌ）の１−（２−フルオロ−エチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステルを添加した。その混合物を、室温にて２時間にわたって撹拌した。その混合物を、３００ｍＬのＥｔＯＡｃに添加し、そしてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）によって２回洗浄し、飽和したブラインによって１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で溶媒を除去した。２％〜４％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーは、０．９６ｇｍ（収率７１％）の黄色の油状物をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ，），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９７，６．６１Ｈｚ）。
【０２５１】
工程ｄ）４−［２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステル
２０ｍＬのアセトン中の０．９５ｇｍ（２．６ｍｍｏｌ）の４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルエチニル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステルの溶液に、０．４６（３．８５ｍｍｏｌ）のＭｇＳＯ４を添加した。室温にて撹拌しながら、１２ｍＬの蒸留水中の０．１３ｇｍ（１．５４ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を、添加し、次いで固体の０．８９ｇｍ（５．６５ｍｍｏｌ）のＫＭｎＯ４を、５分間にわたって添加した。その混合物を、室温にて３時間にわたって撹拌した。１５０ｍＬの１：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを、添加し、そしてその混合物を、セライトを通して濾過した。有機層を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃによって希釈し、そしてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）によって２回洗浄し、飽和したブラインによって洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を、減圧下で除去した。これを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ，），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，６．７２Ｈｚ）。
【０２５２】
工程ｅ）４−［２−アミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステル
圧力チューブ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｕｂｅ）中の１８ｍＬのＭｅＯＨおよび２１ｍＬのジオキサン中の、０．７４２ｇｍ（１．８５ｍｍｏｌ）の４−［２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステルの溶液に、０．４０ｇｍ（３．７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルグアニジン塩酸塩を添加した。室温にて１５分間にわたって撹拌した後、５．２ｍＬのＨ２Ｏ中の０．４１ｇｍ（３．９ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３を、添加し、そしてその反応混合物を、密封し、そして８５℃まで４時間にわたって加熱した。その混合物を、冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に採取し、そしてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和したブラインによって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を、減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃから３％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーは、０．６４ｇｍ（収率７６％）の白色のフォームをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ，），４．７１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ），７．５０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，４．４１Ｈｚ）。
【０２５３】
工程ｆ）４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステル
圧力チューブに、２ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのトルエンをおいた。その溶液を、アルゴンによって脱気し、そしてアルゴン雰囲気下において７．５ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のＰｄ２（ｄｂａ）３および８．６ｍｇのトリフェニルホスフィンを添加した。室温にて１５分間撹拌した後、４７．０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の５−ピリミジル−ボロン酸、８３ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３、および１２５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の４−［２−アミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステルを、添加し、そしてその反応を、密封し、１１０℃まで１８時間にわたって加熱した。その反応混合物を、冷却し、１００ｍＬのＣＨＣｌ３によって希釈し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を、減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃから２％〜８％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーは、０．０８ｇｍ（収率６４％）の白色の固体（融点８８〜９０℃）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５．１（［Ｍ＋Ｈ］）＋；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．１（［Ｍ−Ｈ］）−。
【０２５４】
（実施例１１９）
（メチル  ４−［（４Ｓ）２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジニル−５−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ａ）およびメチル  ４−［（４Ｒ）２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジニル−５−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｂ）の調製）
【０２５５】
【化８０】
2009500327.tif 000091
メチル  ４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジニル−５−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：Ａ：メチル  ４−［（４Ｓ）２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジニル−５−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；融点１８６〜１８８℃；［α］Ｄ  −８３．２（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．１５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）；およびＢ：メチル  ４−［（４Ｒ）２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジニル−５−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；融点１８６〜１８８℃；［α］Ｄ  ＋７２．８（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４５５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．１５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
（実施例１２０〜１２８）
（アルキル  ４−［２−アミノ−４−（３−ヘテロアリールフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（置換）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート化合物の調製）
【０２５７】
【化８１】
2009500327.tif 000092
本質的に実施例１１８に記載した同一の手順を用い、そして適切なジオンおよび適したヘテロアリールボロン酸を使用して、表Ｘに示した化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定する。
【０２５８】
【表１０−１】
2009500327.tif 000093
【０２５９】
【表１０−２】
2009500327.tif 000094
（実施例１２９）
（Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ブチルアミドの調製）
【０２６０】
【化８２】
2009500327.tif 000095
工程ａ）化合物３の調製
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の、１（Ｇａｎｇ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、４２３２−４２３５に記載される手順によって調製した；４．０８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と２（５．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．０６４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて１．５時間にわたって撹拌し、次いで４０℃にてさらに１時間にわたって撹拌した。この時間の後、その反応を、室温まで冷却し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）によって希釈した。有機層を、分離し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０：２０〜５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２（４．８０ｇ、７０％）を暗赤色の油状物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６１】
工程ｂ）化合物４の調製
テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中の３（４．２０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。臭化エチルマグネシウム（７．８ｍＬのジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液、２３．３ｍｍｏｌ）を、添加し、そしてその混合物を、０℃にて５分間にわたって撹拌し、次いで室温にて１．５時間にわたって撹拌した。次いで、その反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）によって希釈した。有機層を、分離し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０：２０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、４（２．１８ｇ、５６％）を淡黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６２】
工程ｃ）化合物５の調製
アセトン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の、硫酸マグネシウム（０．３２７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）と４（０．５００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と過マンガン酸カリウム（０．５３７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０．０６８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）との混合物を、周囲温度にて１．５時間にわたって撹拌した。その混合物を、４０℃にてさらに２．５時間加熱した。その反応を、室温まで冷却し、１：１の酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）によって希釈し、そして濾過した。次いで、濾液を分離し、そして有機層をブライン（３×４０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５（０．４５０ｇ、８３％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
工程ｄ）化合物６の調製
ジオキサン（７ｍＬ）中の、５（０．４５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．２５ｍＬ）との混合物を、室温にて３時間にわたって撹拌し、次いで、５０℃まで１時間にわたって加熱した。この時間の後、さらなる４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．２５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を、添加し、そしてその混合物を、室温にてさらに１７時間にわたって撹拌した。次いで、その反応混合物を、半分の容量まで濃縮して、次いで、エーテル（５０ｍＬ）によって希釈した。得られた沈殿物を、濾過し、そしてエーテルによって洗浄して、６（０．１６４ｇ、５６％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０２６４】
工程ｅ）化合物７の調製
塩化メチレン中の、６（０．１６４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃まで冷却し、次いで、ブチリルクロリド（０．５６ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、室温にて１時間にわたって撹拌した。この時間の後、その混合物を、塩化メチレン（５０ｍＬ）によって希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７（０．１５４ｇ、８５％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程ｆ）Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−ブチルアミドの調製
ジオキサン（４．０ｍＬ）およびエタノール（１．６ｍＬ）中の、７（０．１５４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と１−メチルグアニジン塩酸塩（０．２０６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて５分間にわたって撹拌した。次いで、水（４．０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．１９９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、添加し、そのフラスコを、油浴に８５℃にて浸漬し、そしてその内容物を、２時間にわたって撹拌した。この時間の後、その反応混合物を、室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）によって希釈した。有機層を、分離し、そして水（２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物をガラス質の物質（ｇｌａｓｓ）（０．１２０ｇ、６７％）。ガラス質の物質（０．０５０ｇ）の一部を、塩化メチレンおよびヘキサンによって粉砕して、表題生成物（０．０２７ｇ）を白色の固体として得た：融点２０１〜２０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（実施例１３０）
（Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−プロピオンアミドの調製）
【０２６７】
【化８３】
2009500327.tif 000096
工程ａ）化合物２の調製
塩化メチレン中の、１（０．２５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２４３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃まで冷却し、次いでプロピオニルクロリド（０．０７６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、室温にて１時間にわたって撹拌した。この時間の後、その混合物を、塩化メチレン（５０ｍＬ）によって希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２（０．２３８ｇ、８９％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程ｂ）Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−プロピオンアミドの調製
ジオキサン（２．０ｍＬ）およびエタノール（０．８ｍＬ）中の、２（０．０７９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と１−メチルグアニジン塩酸塩（０．１１０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて５分間にわたって撹拌した。次いで、水（２．０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．１０７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加し、そのフラスコを、油浴の８５℃に浸漬し、そして８５℃にて２時間にわたって撹拌した。この時間の後、その反応混合物を、室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）によって希釈した。有機層を、分離し、そして水（２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物（０．０５５ｇ、６１％）を無色の油状物として得た。その油状物を、塩化メチレンおよびヘキサンから凝固して表題生成物（０．０３３ｇ）を白色の固体として得た：融点１２０〜１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０［Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０２６９】
（実施例１３１）
（Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミドの調製）
【０２７０】
【化８４】
2009500327.tif 000097
工程ａ）化合物２の調製
塩化メチレン中の、１（０．２５０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２４３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃まで冷却し、次いで、塩化メトキシアセチル（０．０８９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、室温にて１時間にわたって撹拌した。この時間の後、その混合物を、塩化メチレン（５０ｍＬ）によって希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：４の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２（０．２６０ｇ、９４％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程ｂ）Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミドの調製
ジオキサン（２．０ｍＬ）およびエタノール（０．８ｍＬ）中の、２（０．０８７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と１−メチルグアニジン塩酸塩（０．１１６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて５分間にわたって撹拌した。次いで、水（２．０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そのフラスコを、８５℃の油浴に浸漬し、そして８５℃にて２時間にわたって撹拌した。この時間の後、その反応混合物を、室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）によって希釈した。有機層を、分離し、そして水（２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５の塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）によって精製して、表題生成物（０．０６５ｇ、６６％）を無色の油状物として得た。その油状物を、塩化メチレンおよびヘキサンから凝固させて表題生成物（０．０４２ｇ）を白色の固体として得た：融点９５〜１１５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６［Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０２７２】
（実施例１３２）
（２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２７３】
【化８５】
2009500327.tif 000098
工程ａ）２，２，２−トリクロロ−１（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノンの調製
窒素雰囲気下で、エーテル中の塩化トリクロロアセチル（４５ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のピロール（１５．６ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の溶液を３時間にわたって滴下した。その反応を加熱して、その添加の間にその混合物を還流させた。添加の後、その混合物を、１時間にわたって撹拌した。冷却下（５℃）で、水中の炭酸カリウム（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加した。その層を分離し、そして有機相を、ブラインによって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、木炭によって処理し、そして濾過した。溶媒を、真空中で除去し、そして残留物を、ヘキサンに溶解した。暗色の溶液を、冷蔵庫において冷却し、そしてその生成物を結晶化した（３８ｇ、収率７７％、黄褐色の固体）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  ６．３１−６．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−２０９．９。
【０２７４】
工程ｂ）２，２，２−トリクロロ−１（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノンの調製
窒素雰囲気下で、クロロホルム中の、２，２，２−トリクロロ−１（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（２１．１ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸銀（２３．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の冷懸濁液（０℃）に、ヨウ素（２５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間にわたって添加した。その混合物を、放置して室温まで温め、そして２時間にわたって撹拌した。これを、セライトを通して濾過し、そしてクロロホルムによって洗浄した。有機相を、５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、水、ブラインによって連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。エバポレーションおよび８０％ヘキサン／エーテル（８０ｍＬ）による粉砕によって、表題化合物を白色の固体として得た（２５．５ｇ、収率７８％）、融点１４０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、（９．５（ｂｓ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３９。
【０２７５】
工程ｃ）エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステルの調製
窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．４ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間にわたって撹拌した。次いで、これに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヨードエタン（８．７２ｇ、５５．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その新規混合物を、室温にて２０時間にわたって撹拌した。ワークアップ（ｗｏｒｋ  ｕｐ）したＴＬＣサンプルは、その反応が完了したことを示した。ＤＭＦを、真空中で除去し、そして残留物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液：Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）の混合物中に採取し、エーテルによって抽出した。合わせたエーテル抽出物を、５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ５によって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。エバポレーションおよびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９．７／０．３）による精製によって、淡黄色の油状物（７ｇ、収率８９％）を得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），４．２２（ｑ  ２Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋  ２９３。
【０２７６】
工程ｄ）１−エチル−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステルの調製：
アルゴンを、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の、エチル−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステル（４．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４０ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｓｐｈｉｎｅ））パラジウム（０）（０．６４ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）との混合物に５分間にわたって穏やかにバブリングした。ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１−エチニル−３−メトキシ−ベンゼン（２．０３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の調製溶液を、それに添加し、そしてその新規混合物を、窒素下で３時間にわたって還流した。得られた褐色の反応混合物を、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。その濃縮物を、水によって希釈し、そしてエーテルによって抽出した。合わせたエーテル抽出物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、ブラインによって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。エバポレーションおよびシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９．７／０．３）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を黄褐色がかった油状物（３．６ｇ、収率８４％）として得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１−１．３４（ｔ，３Ｈ），１．３８−１．４０（ｔ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．２７（ｑ，２Ｈ），４．３０−４．３３（ｑ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２９８．１。
【０２７７】
工程ｅ）１−エチル−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルアミドの調製：
ジオキサン（７０ｍＬ）中の１−エチル−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  エチルエステル（３．５ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、３５ｍＬ）を添加し。その反応混合物を、室温にて３日間にわたって撹拌し、そして次いで、真空中で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）に溶解し、そしてエーテルによって抽出した。冷却下で、水溶液を、ＨＣｌ（３Ｎ）によって酸性化し、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレーションおよびエーテルおよびヘキサンからの再結晶化によって、１−エチル−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸中間体を淡黄色の固体（２．５５ｇ、収率７９％）として得た、融点１２９℃，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（ｔ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．２８（ｑ，２Ｈ），６．９６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），１２．４６（ｂｓ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−２６８．１。
【０２７８】
この中間体（２．５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（７０ｍＬ）中のＤＭＦ（２滴）を含む塩化オキサリル（４．１ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）によって処理し、そして室温にて２時間にわたって撹拌して、通常のワークアップ後に１−エチル−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸クロリド（２．７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を得た。１−エチル−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸クロリド（２．７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３５ｍＬ）によって希釈し、そして塩化メチレン（３５ｍＬ）中の、塩酸Ｎ，Ｏ，ジメチル−ヒドロキシルアミン（４．６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピル−エチルアミン（１３ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）との調製溶液に５分間にわたって添加した。その反応を、４時間後に終了した。溶媒を、真空中で除去し、そして残留物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液：Ｈ２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）溶液の混合物中に採取し、そしてエーテルによって抽出した。合わせたエーテル抽出物を、ブラインによって洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。エバポレーションおよびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９／１）による精製によって、表題化合物を淡黄色の油状物（２．４８ｇｇ、収率８２％）として得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５−１．３７（ｔ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．３０（ｑ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３１３．１。
【０２７９】
工程ｆ）１−［１−エチル−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン−１−オンの調製：
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−エチル−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルアミド（２．４８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に、ＥｔＭｇＢｒ溶液（ＴＨＦ中に１モル、１６ｍＬ）を１０分間にわたって添加した。その混合物を、放置して室温まで温め、そして１８時間にわたって撹拌し、次いで、氷／１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、そしてエーテルによって抽出した。合わせたエーテル抽出物を、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態までエバポレートした。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９．５／０．５）によって精製して、表題化合物をくすんだ白色の固体（１．８ｇ、収率８０％）として得た、融点６４℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ  ２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８２．１。
【０２８０】
工程ｇ）１−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３イル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジオンの調製：
アセトン中の１−［１−エチル−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン−１−オン（１．８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＳＯ４（１ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３（０．３２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の水溶液およびＫＭｎＯ４（２ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を、２０時間にわたって撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏおよびエーテルによって希釈し、そしてｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃのパッドを通して濾過した。有機相を、分離し、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態までエバポレートして、表題化合物を淡黄色の固体（１．５ｇ、収率７５％）として得た、融点９７℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３１４．１。
【０２８１】
工程ｈ）２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１−Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製：
本質的に実施例１０７、工程ｂに記載した同一の手順を用い、そして１−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３イル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（１．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を使用して、表題生成物を、白色の固体（１．３７ｇ、収率７７％）として得た、融点７９℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），６．５５（ｂｓ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６９．２。
【０２８２】
工程ｉ）２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１−Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製：
ボロントリブロミド（ジクロロメタン中に１Ｍ、２１ｍＬ、２１．１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１−Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（１．３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の冷懸濁液（−７８℃）に滴下した。その混合物を、放置して室温まで温め、２０時間にわたって撹拌し、そして冷エチルエーテル（０℃）にゆっくりと注ぎ、メタノールによって１０分間にわたってゆっくりと処理し、までＮａＨＣＯ３飽和水溶液によって０℃にてｐＨ８まで塩基性化し、そしてＣＨＣｌ３によって抽出した。合わせたＣＨＣｌ３抽出物を、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態までエバポレートした。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／塩化メチレン／メチルアルコール／トリエチルアミン、５／４．４／０．５／０．１）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．９５ｇ、収率７２％）として得た、融点１０１℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９９（ｔ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），２．６６−２．６８（ｑ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．４．１９−４．２１（ｑ，２Ｈ），６．５（ｂｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），９．２１（ｂｓ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−３５３．１。
【０２８３】
工程ｊ）２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製：
窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１−Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．０８ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（０．０４６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）によって処理した。その反応混合物を、密封し、そして室温にて２０時間にわたって撹拌した。溶媒を、真空中で除去し、そして残留物を、ＣＨＣｌ３に溶解し、そして濾過した。濾液を、エバポレートした。得られた残留物を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（酢酸エチル／塩化メチレン／メチルアルコール／トリエチルアミン、５／４．４／０．５／０．１）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．０４ｇ、収率４５％）として得た、融点９５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８９−０．９９（ｄｔ，６Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，２Ｈ），６．７２−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９７。
【０２８４】
（実施例１３３〜１４０）
（２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２８５】
【化８６】
2009500327.tif 000099
本質的に実施例１３２、工程ｊに記載した同一の手順を用い、そして適切なヨウ化アルキルを使用して、表ＸＩに示した化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０２８６】
【表１１】
2009500327.tif 000100
（実施例１４１）
（２−アミノ−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−５−チエン−２−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２８７】
【化８７】
2009500327.tif 000101
本質的に実施例１３２に記載した同一の手順を用い、そして出発物質として３−メトキシフェニル）−２−チエン−２−イルエタン−１，２−ジオンを使用して、表題生成物を、白色の固体（融点７９〜８１℃）として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９（ｔ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｑ、２Ｈ）、６．８（ｂ、３Ｈ）７．０（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋  ３３０。
【０２８８】
（実施例１４２〜１４８）
（２−アミノ−３−メチル−５−（３−アルコキシフェニル）−５−チエン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０２８９】
【化８８】
2009500327.tif 000102
本質的に実施例１０９に記載した同一の手順を用い、そして出発物質として１−（３−メトキシフェニル）−２−チエン−３−イルエタン−１，２−ジオンおよび所望のアルキルハライドＲ’Ｘ（Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を使用して、表ＸＩＩに示した化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０２９０】
【表１２】
2009500327.tif 000103
（実施例１４９）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２９１】
【化８９】
2009500327.tif 000104
工程ａ）２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−５−（３−ブロモ−フェニル）−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（０．１２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、密封し、そして室温にて２０時間にわたって撹拌した。ＤＭＦを、真空中で除去し、残留物を、ＣＨＣｌ３に回収し、そして濾過した。エバポレーションおよびコンビフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メチルアルコール／トリエチルアミン、９．５／０．４／０．１）による精製によって、表題化合物を白色の固体（０．１６ｇ、収率７２％）として得た、融点２６０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７３（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｑ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），６．６（ｂｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４２９．１。
【０２９２】
工程ｂ）２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
本質的に実施例４３、工程ｅに記載した同一の手順を用い、そして反応物として２−フルオロ−ピリジン−３−イル  ボロン酸および２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンを使用して、表題生成物を、白色の固体として得た、融点１１８℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７３（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１９，（ｍ，１Ｈ），ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４４６．２。
【０２９３】
（実施例１５０）
（２−アミノ−５−［３−ブロモフェニル］−５−［１−（２−フルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２９４】
【化９０】
2009500327.tif 000105
本質的に実施例１４９、工程ａに記載した同一の手順を用い、そして２−フルオロ−１−ヨードエタンを使用して、表題化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３５。
【０２９５】
（実施例１５１）
（２−アミノ−５−［３−（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−［１−（２−フルオロ−エチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０２９６】
【化９１】
2009500327.tif 000106
本質的に実施例１４９、工程ｂに記載した同一の手順を用い、そして２，５−ジフルオロピリジン−３−イルボロン酸を使用して、表題化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７０。
【０２９７】
（実施例１５２〜１８２）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−カルボニル−１−置換−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０２９８】
【化９２】
2009500327.tif 000107
本質的に上で実施例１３２および１４９に記載した同一の手順を用い、表ＸＩＩＩに示した化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０２９９】
【表１３−１】
2009500327.tif 000108
【０３００】
【表１３−２】
2009500327.tif 000109
（実施例１８３）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３０１】
【化９３】
2009500327.tif 000110
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２×２５ｃｍカラムをヘキサン中の２０％  ＥｔＯＨと共に使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：（Ａ）（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，融点１１４〜１１６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］および（Ｂ）（５Ｒ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，融点１１４〜１１７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０２】
（実施例１８４）
（メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ａ）およびメチル  ４−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｂ）の調製）
【０３０３】
【化９４】
2009500327.tif 000111
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２×２５ｃｍカラムをヘキサン中の１５％  ＥｔＯＨと共に使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：（Ａ）メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート、融点１１１〜１１３℃；［α］Ｄ２５＝−６５．６°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋および（Ｂ）メチル  ４−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート、融点１１０〜１１４℃；［α］Ｄ２５＝＋６８．２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
（実施例１８５）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３０５】
【化９５】
2009500327.tif 000112
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２×２５ｃｍカラムをヘキサン中の２０％  ＥｔＯＨと共に使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た、融点９４〜９７℃；［α］Ｄ２５＝−６８．８５°（ｃ＝５．４７ＭＧ／．７ＭＬ、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
（実施例１８６）
（メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの調製）
【０３０７】
【化９６】
2009500327.tif 000113
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２×２５ｃｍカラムをヘキサン中の２０％  ＥｔＯＨと共に使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た、融点１１４〜１１７℃；［α］Ｄ２５＝−６３．２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
（実施例１８７）
（（５Ｓ）−５−（５−アセチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３０９】
【化９７】
2009500327.tif 000114
５−（５−アセチル−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２×２５ｃｍカラムをヘキサン中の２０％  ＥｔＯＨと共に使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た、融点１０９〜１１１℃；［α］Ｄ２５＝−６０．６°、（ｃ＝８．８５ＭＧ／．８８５ＭＬ、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
（実施例１８８）
（２−アミノ−５−［１−エチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３１１】
【化９８】
2009500327.tif 000115
工程１：４−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール
−１０℃のＤＭＦ中の２−（メチルスルホニル）ピロール（０．３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．４９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）によって処理し、−１０℃にて３．５にわたって撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、２０％  Ｎａ２ＣＯ３およびブラインによって連続して洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。得られた残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤として５％〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は、０．１４ｇｍ（収率２５％）の白色の固体をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，２．５Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，２．８Ｈｚ）。
【０３１２】
工程２：１−エチル−４−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール
ＤＭＦ中の４−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール（０．１４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．１６１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）によって処理した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃによって希釈し、そして水およびブラインによって連続して洗浄した。有機相を、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。得られた残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤として１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は、油状物をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０９（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１３】
工程３：４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルエチニル）−１−エチル−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール
ＤＭＦ中の１−エチル−４−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール（０．２８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００５４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）によって処理し、ＤＭＦ中の２−ブロモ−４−エチニル−１−フルオロベンゼン（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、室温にて１８時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水およびブラインによって連続して洗浄した。有機相を、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮する。得られた残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤として２％〜２０％のＥｔＯＡＣ−ヘキサン）は、油状物をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，６．６Ｈｚ）。
【０３１４】
工程４：１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−エチル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン
アセトン中の４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルエチニル）−１−エチル−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨＣＯ３（０．０４７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）によって処理し、ＫＭｎＯ４（０．３２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および水によって処理し、室温にて２時間にわたって撹拌し、そして濾過した。フィルターケークを、ＥｔＯＡＣによって洗浄し、一晩乾燥し、そしてＥｔＯＡｃによって２回洗浄した。合わせた濾液を、Ｈ２Ｏおよびブラインによって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、０．３２ｇｍ（収率８６％）の油状物を得た。これを、工程５にある通りに使用した。
【０３１５】
工程５：２−アミノ−５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−（１−エチル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
ジオキサンおよびＥｔＯＨ中の、１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−エチル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．３２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）によって処理し、１０５℃まで１８時間にわたって加熱し、そして真空中で濃縮した。残留物を、ＣＨＣｌ３に溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインによって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥状態までエバポレートした。この残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤としてＥｔＯＡｃおよび１％〜２％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）は、固体をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，６．６Ｈｚ）。
【０３１６】
工程６：２−アミノ−５−［１−エチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
２．０ｍＬの５０：５０  ＥｔＯＨ−トルエン中の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．０１２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）との脱気した溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０９７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１ｍＬの脱気した５０：５０  ＥｔＯＨ−トルエン中の２−アミノ−５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−（１−エチル−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液によって処理し、１００℃にて１８時間にわたって撹拌し、そして真空中で濃縮した。残留物を、ＣＨＣｌ３に溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインによって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥状態までエバポレートした。得られた残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤としてＥｔＯＡｃおよび１％〜４％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）は、０．１６ｇｍ（収率７４％）の表題生成物を淡黄色の固体としてもたらした、融点１９３〜１９５０Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４．１（［Ｍ＋Ｈ］）＋；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．１（［Ｍ−Ｈ］）−。
【０３１７】
（実施例１８９〜１９９）
（メチル  ４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ヘテロアリールフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート化合物の調製）
【０３１８】
【化９９】
2009500327.tif 000116
本質的に実施例１８８、工程６に記載した同一の手順を用い、基質として４−［２−アミノ−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸  メチルエステル、そして適切なヘテロアリールボロン酸を使用して、表ＸＩＶに示した化合物を、得て、ＨＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３１９】
【表１４】
2009500327.tif 000117
（実施例２００）
（２−アミノ−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３２０】
【化１００】
2009500327.tif 000118
工程ａ）１−［４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製：
２０ｍｌ  ＤＭＦ中の、１−（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロパン−１−オン（３．８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（３．８３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（５．９６ｇ、１８３ｍｍｏｌ）との混合物を、その反応が終了する（ＴＬＣ）まで撹拌しながら６０℃にて加熱する。次いで、その混合物は、室温まで冷却し、そして水（２００ｍｌ）とエーテル（１００ｍｌ）との間に分配し、エーテル相を、分離し、そしてＭｇＳＯ４によって乾燥する。その生成物を、溶媒ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／９０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、静置の際に凝固する１．８ｇ（３５％）の油状物として生成物を得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．００（ｔ，３Ｈ），２．７９（ｑ，２Ｈ），５．２９（ｑ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０３２１】
工程ｂ）１−（３−ブロモ−フェニル）−２−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタン−１，２−ジオンの調製：
トリエチルアミン（５０ｍｌ）とアセトニトリル（２０ｍｌ）との混合物中の、１−［４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロパン−１−オン（４．８ｇ、０．１４５ｍｏｌ）と１−ブロモ−３−エチニル−ベンゼン（２．６２ｇ、０．１４５ｍｏｌ）とＣｕＩ（１３７ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（６７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との混合物を、加熱して２時間にわたって還流し、その後、室温まで冷却する。揮発性溶媒を、減圧下で除去し、そして残留物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間に分配する。有機相を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、そして溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／９０〜２０／８０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アルキン生成物を４．６ｇ（８２％）の黄色の固体として得る。この固体を、アセトン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合物中で、ＫＭｎＯ４（４．７３ｇ、２．５ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６０４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（２．１６ｇ、１８ｍｍｏｌ）と一緒に、室温にて２時間にわたって撹拌する。その混合物を、エーテル（２×５０ｍｌ）によって抽出して、生成物を４．５ｇ（９０％）のを黄色の油状物として得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．０３（ｔ，３Ｈ），２．９２（ｑ，２Ｈ），５．３８（ｑ，２Ｈ）７．５６（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
工程ｃ）２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製：
１００ｍｌエタノール中の、１−（３−ブロモ−フェニル）−２−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタン−１，２−ジオン（４．５ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）とメチルグアニジン（２．３６ｇ、０．０２１６ｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２．２８ｇ、０．０２１６ｍｏｌ）との混合物を、加熱して３時間にわたって還流する。溶媒を、乾燥状態までエバポレートし、そして残留物を、シリカゲルでの溶出剤ＥｔＯＡｃ／エタノール（２ｍｏｌのアンモニアを含む）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて、生成物を３．８グラム（７５％）のくすんだ白色の固体として得る、融点１００〜１０２℃、ＭＳ（＋）ＥＳ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
工程ｄ）２−アミノ−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製：
トルエン／エタノール（５０／５０）（３０ｍｌ）の混合物中の、２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（４７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（２６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（３１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃まで３時間にわたって加熱する。冷却した混合物を、塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）との間に分配し、有機相を、分離し、そしてＭｇＳＯ４によって乾燥する。その生成物を、溶媒ＥｔＯＡｃ／エタノール（２．０Ｍアンモニアを含む）（９０／１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を４３０ｍｇ（収率８９％）の白色の固体として得る、融点１０８〜１１０℃、ＭＳ（＋）ＥＳ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
（実施例２０１〜２０８）
（２−アミノ−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（ヘテロアリール）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０３２５】
【化１０１】
2009500327.tif 000119
本質的に実施例２００に記載した同一の手順を用い、そして適切に置換されたブロモエチニルベンゼンおよび適したヘテロアリールボロン酸またはアリールボロン酸を使用して、表ＸＶに示した化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３２６】
【表１５】
2009500327.tif 000120
（実施例２０９〜２１２）
（２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−カルボニル−１−置換−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０３２７】
【化１０２】
2009500327.tif 000121
本質的に実施例２００に記載した同一の手順を用い、そして適切に置換されたヨードピロールを使用して、表ＸＶＩに示した化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３２８】
【表１６】
2009500327.tif 000122
（実施例２１３）
（５−［５−アセチル−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３２９】
【化１０３】
2009500327.tif 000123
本質的に実施例２００に記載した同一の手順を用い、そして適切に置換されたヨードピロールおよび３−ヒドロキシフェニルエチンを使用して、表題化合物を、黄色の固体として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３３０】
（実施例２１４）
（３−［（３−｛４−［５−アセチル−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）メチル］ベンズアミドの調製）
【０３３１】
【化１０４】
2009500327.tif 000124
ジメチルホルムアミド中の、５−［５−アセチル−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと３−（クロロメチル）ベンズアミドとヨウ化ナトリウムと炭酸セシウムとの混合物を、４５℃まで１６時間にわたって加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルに注ぎ、そして水によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。得られた残留物を、ＣＮ結合相（ＣＮ  ｂｏｎｄｅｄ  ｐｈａｓｅ）分取カラムを使用したＨＰＬＣおよびヘキサンからの析出によって精製して、表題生成物を白色の固体として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３３２】
（実施例２１５）
（５−［５−アセチル−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−アミノ−３−メチル−５−［３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３３３】
【化１０５】
2009500327.tif 000125
本質的に実施例Ｔ’に記載した同一の手順を用い、そして２−クロロ−１−モルホリノエタノンを使用して、表題化合物を、を白色の固体として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３３４】
（実施例２１６）
（４−｛２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−［３−（フェニルエチニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの調製）
【０３３５】
【化１０６】
2009500327.tif 000126
本質的に実施例２００に記載した同一の手順を用い、そして４−｛２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドおよびフェニルエチンボロン酸を使用して、表題化合物を、白色の固体（融点８５〜９０℃）として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３３６】
（実施例２１７）
（２−アミノ−５−［１−エチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３３７】
【化１０７】
2009500327.tif 000127
乾燥エタノール中の４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの溶液を、２当量の水素化ホウ素ナトリウムによって０℃にて処理し、放置して室温にし、水によってクエンチし、そして減圧下で乾燥状態までエバポレートした。得られた残留物を、水中に分散させ、そして酢酸エチルによって抽出する。その抽出物を、合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮する。得られた残留物を、０．５ＭメタノールＨＣｌ溶液に溶解し、一晩撹拌し、そして減圧下で乾燥状態までエバポレートした。この残留物を、クロロホルムに溶解し、希炭酸水素ナトリウム液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、そして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を固体（融点１５４〜１５７℃）として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３３８】
（実施例２１８〜２２１）
（２−アミノ−５−［１−エチル−５−（アルコキシメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３３９】
【化１０８】
2009500327.tif 000128
本質的に実施例２１７に記載した同一の手順を用い、そして所望のアルコールＲ’’ＯＨ）を使用して、表ＸＶｉｉに示した化合物を得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３４０】
【表１７】
2009500327.tif 000129
（実施例２２２）
（４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドオキシムの調製）
【０３４１】
【化１０９】
2009500327.tif 000130
乾燥テトラヒドロフラン中の４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの溶液を、１．１当量の塩酸ヒドロキシルアミンによって処理し、４５℃まで２時間にわたって温め、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、クロロホルムに溶解し、水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。この残留物を、ＨＰＬＣ（ＣＮ結合型固定相、３０％〜６０％の勾配（２０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）およびヘキサンによって精製して、表題化合物を非晶質固体（融点１１９〜１２３℃）として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３４２】
（実施例２２３）
（２−アミノ−５−［１−エチル−５−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３４３】
【化１１０】
2009500327.tif 000131
本質的に実施例２１７に記載した同一の手順を用い、そして工程２においてフェノールＨＣｌ溶液を使用して、表題化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３４４】
（実施例２２４）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３４５】
【化１１１】
2009500327.tif 000132
２−アミノ−５−（１−エチル−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、５０×５ｃｍ（移動相として１００％エタノール）でキラルに分離し、［α］２５＝−７５（１％  ＤＭＳＯ）のＳ鏡像異性体の表題生成物Ａを、白色の固体（融点１０８〜１１０℃、ＭＳ（＋）ＥＳ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋）として得、そして（移動相として１００％エタノールを使用して）［α］２５＝＋７１．８（１％  ＤＭＳＯ）のＲ鏡像異性体の表題生成物Ｂを、白色の固体（融点１０８〜１１０℃、ＭＳ（＋）ＥＳ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋）として得る。
【０３４６】
（実施例２２５）
（４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製）
【０３４７】
【化１１２】
2009500327.tif 000133
工程ａ−１）４−（３−ブロモ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
ジメチルホルムアミドを、この反応において使用する前に窒素ガスによって激しく脱酸素化した。ジメチルホルムアミド中の２−シアノ−４−ヨードピロール（２．３０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロパラジウム（ＩＩ）ビストリフェニルホスフィン（１８５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）、そして最後に、トリエチルアミン（３．８５ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、１−ブロモ−３−エチニル−ベンゼン（２．３８ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を、添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。その反応混合物を、酢酸エチルによって希釈し、そして２％塩化リチウム水溶液および５％塩化ナトリウム水溶液によって洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−（３−ブロモ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを黄色の固体として得た（２．８４ｇ、収率９９％）。
【０３４８】
工程ａ−２）４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
アセトン中の４−（３−ブロモ−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．８５ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、水中の、硫酸マグネシウム（１．９０ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０．５３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）との４５℃溶液によって処理し、直ちにＫＭｎＯ４（３．７４ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）によって処理し、１５分間（ＴＬＣ（シリカゲル、２５％の酢酸エチル／ヘキサン）が完全な変換の完了を示した）にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃによって希釈し、そして洗浄液が無色になるまで水によって洗浄した。有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。得られた残留物を、純粋になるまで温かい酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを黄色の結晶性固体として得た（２．６８ｇ、収率８４％）。
【０３４９】
工程ｂ）４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
ジオキサン／エタノール（４０ｍＬ／２０ｍＬ）中の、４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．７３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）とメチルグアニジン塩酸塩（１．９７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）との混合物を、水中の炭酸ナトリウム（１．９１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液によって処理した。その反応混合物を、８０℃まで１０時間（ＴＬＣが、１つのより極性を有する物質への変換の完了を示した）にわたって加熱し、真空中で濃縮し、５％メタノール／クロロホルムに再度溶解した。この溶液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤として５％メタノール／クロロホルム）によって精製して、４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルをベージュ色のガラス質の物質して得た（２．４０ｇ（収率７４．５％））。
【０３５０】
工程ｃ−１）４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
ジメチルホルムアミド中の４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．６３９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（９６μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）添加した。その反応混合物を、湿気から保護しながら室温にて一晩撹拌し、クロロホルムによって希釈し、そして水によって十分に洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルの短いカラムを通して濾過し、そしてエバポレートして、所望の化合物を黄褐色の固体として得た（０．５２４ｇ（定量的な収量））。
【０３５１】
工程ｃ−２）４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
トルエン／エタノール（１／１）溶媒混合物を、この反応において使用する前に、窒素ガスによって激しく脱酸素化した。トルエン／エタノール（１／１）溶媒混合物（１０ｍＬ）中の、４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１７３ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）とピリミジン−５−ボロン酸（８６．４ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃の油浴中で８時間にわたって加熱した。ＴＬＣ（５％メタノール／クロロホルム）は、新規物質への完全な変換を示す。溶媒を、エバポレーションによって除去し、そして残留物を、クロロホルムに溶解し、そして水によって洗浄した。有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。得られた残留物を、ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  ＣＮカラム、通常の移動相）によって精製した。温かい酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、表題生成物を純粋な結晶性物質として得た、融点２１４〜２２５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７０．１。
【０３５２】
（実施例２２６〜２３２）
（４−［２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−（３−ヘテロアリールフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル化合物の調製）
【０３５３】
【化１１３】
2009500327.tif 000134
本質的に実施例２２５に記載した同一の手順を用い、そして適切なヨウ化アルキルおよび適したヘテロアリールボロン酸を使用して、表ＸＶＩＩＩに示した化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３５４】
【表１８】
2009500327.tif 000135
（実施例２３３）
（４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの調製）
【０３５５】
【化１１４】
2009500327.tif 000136
工程ａ）４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ；窒素によって３０分間にわたって脱気した）中の、４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（０．５０ｇ；２．２６２ｍｍｏｌ）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（ＩＩ）（０．０７９ｇ；０．１１３ｍｍｏｌ）との溶液を、周囲温度にて１５分間にわたって撹拌した。次いで、以下を、添加した：１−ブロモ−３−エチニルベンゼン（０．６１ｇ；３．３９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４３ｍｇ；０．２２６）、およびトリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）。その反応の過程を、ＴＬＣ（４：１、ヘキサン：酢酸エチル）によって追跡した。２時間後、その反応混合物を、水によって希釈し、そして有機物質を、ジクロロメタン中に抽出した。その有機抽出物を、水およびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残留物を、３：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、０．５８ｇ（９３％）の表題化合物を黄色の結晶性固体として得た、融点１５２〜１５６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７２．０、［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５６】
工程ｂ）４−［（３−ブロモフェニル）（オキソ）アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの調製
ＤＭＳＯに、４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１．５０ｇ；５．４７ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（９７ｍｇ；０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液は、１４０℃にて１時間にわたって撹拌した。その混合物を、周囲温度まで冷却し、そして水によって希釈した。生成物を、クロロホルム中に抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた固体を、７：３のヘキサン：酢酸エチルを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、１．２１ｇの表題化合物を緑色がかった結晶性固体（収率７２％）として得た、融点２０２〜２０３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０４．０，［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５７】
工程ｃ）４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの調製
エタノール（５ｍＬ）中の、４−［（３−ブロモフェニル）（オキソ）アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（０．１０ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．０３８ｇ；０．３５９ｍｍｏｌ）との溶液に、１−メチルグアニジン塩酸塩（０．０３９ｇ；０．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、８５℃にて４時間にわたって撹拌した。そのエタノールを、エバポレートし、そして残留物を、クロロホルム中に採取し、そして水によって２回洗浄した。その溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物を、熱い酢酸エチル飽和溶液を冷却することによって結晶化して、表題化合物（０．０８５ｇ（収率７２％））を得た、融点１４２〜１５１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６１．０、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
工程ｄ）４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの調製
ＤＭＦ（７ｍＬ）中に、４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１．５０ｇ；４．１５ｍｍｏｌ）を溶解する。この溶液に、炭酸セシウム（１．３５ｇ；４．１５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．４３ｍＬ；５．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、２０時間にわたって室温にて撹拌する。その混合物を、クロロホルムによって５０ｍＬまで希釈し、水によって２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。残留物を、酢酸エチル中で結晶化して、表題生成物を１．１８ｇ（収率７３％）の淡褐色の結晶を得た、融点１９４〜１９５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８７．０，［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５９】
工程ｅ）４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの調製
トルエンとエタノールとの１：１混合物を、窒素によって３０分間にわたってパージした。溶媒に、４−［２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（１．１０ｇ；３．０４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（０．６９ｇ；４．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０３ｇ；９．７５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス［トリフェニルホスフィン］−パラジウム（０）（０．５３ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、還流温度にて３時間にわたって加熱した。溶媒を、エバポレートし、そして残留物を、ＣＨＣｌ３および水において結晶化して、表題化合物を０．９１ｇ（収率７４％）の灰色の結晶として得た、融点１９８〜２０１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４０６．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
（実施例２３４）
（４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの調製）
【０３６１】
【化１１５】
2009500327.tif 000137
本質的に実施例２３３に記載した同一の手順を用い、そして試薬として２−フルオロヨウ化エチルを使用して、表題化合物を得た、融点２１８〜２２１℃；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４２４，［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
（実施例２３５）
（２−アミノ−５−［５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３６３】
【化１１６】
2009500327.tif 000138
ガラスチューブに、メタノール（０．５ｍＬ）、４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（０．０５ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（４３μＬ；０．４１ｍｍｏｌ）、ならびに１．８ｍＬのＺｎＣｌ２（０．１Ｍ）とＮａＢＨ３ＣＮ（０．２Ｍ）とのメタノール溶液を添加した。その混合物を、室温にて２４時間撹拌した。溶媒を、エバポレートし、そして残留物を、クロロホルムに溶解し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、表題化合物を０．０２１ｇ（収率３７％）の白色の非晶質固体として得た、融点１２１〜１４０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７９．２，［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６４】
（実施例２３６〜２３８）
（２−アミノ−５−［５−［（置換アミノ）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製）
【０３６５】
【化１１７】
2009500327.tif 000139
本質的に実施例２３５に記載した同一の手順を用い、そして適切なアミンを使用して、表ＸＩＸに示した化合物を、得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３６６】
【表１９】
2009500327.tif 000140
（実施例２３９）
（２−アミノ−５−［１−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３６７】
【化１１８】
2009500327.tif 000141
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の、４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（０．０７１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、過剰のＮａＢＨ４（０．０７１ｇ；１．８８ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度にて撹拌した。１時間後、溶媒を、エバポレートし、そして残留物を、ジクロロメタン中に採取し、そして水によって洗浄した。ジクロロメタン相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。得られた残留物を、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して、表題生成物を白色の固体として得た、融点１７０〜１７２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４０６．１；［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６８】
（実施例２４０）
（２−アミノ−５−［１−エチル−５−（１−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３６９】
【化１１９】
2009500327.tif 000142
ＴＨＦ（５ｍＬ；無水）中の４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（０．１０ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、そして−１５℃まで冷却した。これに、過剰のＥｔＭｇＢｒ（３．１当量；０．２５ｍＬのヘキサン中の３．０Ｍ溶液）を滴下した。その混合物を、−１５℃にて１時間にわたって撹拌した。その反応を、１．０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を慎重に添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）によって希釈し、そして水によって洗浄することによってワークアップした。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。２つの生成物を、その粗混合物からシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離した。カラムを、勾配（９：１〜７：３）においてクロロホルム／メタノール混合物を用いて溶出させた。より極性を有する生成物を、単離し、そして酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して表題生成物を０．０５ｇ（収率４６％）の白色の結晶として得た、融点１１５〜１２１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３４．２；［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７０】
（実施例２４１）
（４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド  Ｏ−メチルオキシムヒドロクロリドの調製）
【０３７１】
【化１２０】
2009500327.tif 000143
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（０．１０ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、塩酸メトキシルアミン（０．０２１ｇ；０．２５当量）添加した。その混合物を、還流温度にて２時間にわたって撹拌した。その混合物を、冷却し、そして溶媒を、エバポレートした。残留物を、ジクロロメタンに溶解し、そして水によって洗浄した。そのジクロロメタン溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。得られた残留物を、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して、０．０６９ｇ（収率６４％）の表題化合物を得た、融点１９０〜１９３℃、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３３．１；［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７２】
（実施例２４２）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−［１−（２−フルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−［１−（２−フルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３７３】
【化１２１】
2009500327.tif 000144
２−アミノ−５−［３−（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル］−５−［１−（２−フルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、移動相として８：２のヘキサン：イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、０．４６×２５ｃｍ（カラム）を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７０；［α］＝−７２．２（ＭｅＯＨ中の１％溶液）およびＢ（５Ｒ）異性体，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７０；［α］＝＋７７．２（ＭｅＯＨ中の１％溶液）。
【０３７４】
（実施例２４３）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［５−（シクロプロピルカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［５−（シクロプロピルカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３７５】
【化１２２】
2009500327.tif 000145
２−アミノ−５−［５−（シクロプロピルカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、移動相としてヘキサン中の２２％  ＥｔＯＨを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、５×２５ｃｍ（カラム）を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），１．１（ｍ．１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４６；［α］＝−７３（ＭｅＯＨ中の１％溶液）；およびＢ（５Ｒ）異性体，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），１．１（ｍ．  １Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４６；［α］＝＋７０．４（ＭｅＯＨ中の１％溶液）。
【０３７６】
（実施例２４４）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−３−チエニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−３−チエニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３７７】
【化１２３】
2009500327.tif 000146
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−３−チエニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、移動相として１００％  ＥｔＯＨと０．１％  ＤＥＡとを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、０．４６×１０ｃｍ（カラム）を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３；［α］＝−７８．６（ＭｅＯＨ中の１％溶液）；およびＢ（５Ｒ）異性体，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３；［α］＝＋７１．８（ＭｅＯＨ中の１％溶液）。
【０３７８】
（実施例２４５）
（（５Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−（５−プロピオニル−３−チエニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−（５−プロピオニル−３−チエニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３７９】
【化１２４】
2009500327.tif 000147
２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−（５−プロピオニル−３−チエニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、ＣＯ２中で移動相として１２％  ＩＰＡとＤＥＡとを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、０．４６×１０ｃｍ（カラム）を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｒ）異性体，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２８；［α］＝＋７４．８（ＭｅＯＨ中の１％溶液）；およびＢ（５Ｓ）異性体，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６  ３００ＭＨｚ）δ  ０．９８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２８；［α］＝−７６（ＭｅＯＨ中の１％溶液）。
【０３８０】
（実施例２４６）
（（５Ｓ）−５−［５−アセチル−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−５−［５−アセチル−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３８１】
【化１２５】
2009500327.tif 000148
５−［５−アセチル−１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体，［α］Ｄ２５＝−６４．２０°（ｃ＝５．３ＭＧ／．７ＭＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４５２；およびＢ（５Ｒ）異性体，［α］Ｄ２５＝＋６２．８７°（ｃ＝５．５ＭＧ／．７ＭＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４５２。
【０３８２】
（実施例２４７）
（４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドの調製）
【０３８３】
【化１２６】
2009500327.tif 000149
４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。［α］Ｄ２５＝−７３．０（ＤＭＳＯ中の１％溶液）。
【０３８４】
（実施例２４８）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［１−（３−フルオロプロピル）−５−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製）
【０３８５】
【化１２７】
2009500327.tif 000150
２−アミノ−５−［１−（３−フルオロプロピル）−５−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を黄色の固体（融点１４７〜１５０℃）として得て、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。［α］Ｄ２５＝−７８．０（ＤＭＳＯ中の１％溶液）。
【０３８６】
（実施例２４９）
（（５Ｓ）−５−（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−５−（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３８７】
【化１２８】
2009500327.tif 000151
５−（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムを使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体，［α］Ｄ２５＝−１００．０（ＤＭＳＯ中の１％溶液）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ３１１；およびＢ（５Ｒ）異性体，［α］Ｄ２５＝＋９０．０（ＤＭＳＯ中の１％溶液）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ３１１。
【０３８８】
（実施例２５０）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［１−（４−フルオロブチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［１−（４−フルオロブチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３８９】
【化１２９】
2009500327.tif 000152
２−アミノ−５−［１−（４−フルオロブチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムを使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体、［α］Ｄ２５＝−７２．２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；およびＢ（５Ｒ）異性体、［α］Ｄ２５＝＋７４．０（ＤＭＳＯ中の１％溶液）。両方の異性体を、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３９０】
（実施例２５１）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［１−（シクロプロピルメチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［１−（シクロプロピルメチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３９１】
【化１３０】
2009500327.tif 000153
２−アミノ−５−［１−（シクロプロピルメチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムを使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体、［α］Ｄ２５＝−７２．２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；およびＢ（５Ｒ）異性体、［α］Ｄ２５＝＋７９．０（ＤＭＳＯ中の１％溶液）。両方の異性体を、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３９２】
（実施例２５２）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３９３】
【化１３１】
2009500327.tif 000154
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−５−［５−プロピオニル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムを使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体、［α］Ｄ２５＝−６２．５０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；およびＢ（５Ｒ）異性体、［α］Ｄ２５＝＋６７．０（ＤＭＳＯ中の１％溶液）。両方の異性体を、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３９４】
（実施例２５３）
（（５Ｓ）−２−アミノ−５−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３９５】
【化１３２】
2009500327.tif 000155
２−アミノ−５−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムを使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体、［α］Ｄ２５＝−７８．０（ＤＭＳＯ中の１％溶液）；およびＢ（５Ｒ）異性体、［α］Ｄ２５＝＋６６．０（ＤＭＳＯ中の１％溶液）。両方の異性体を、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０３９６】
（実施例２５４）
（（Ａ）（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３９７】
【化１３３】
2009500327.tif 000156
２−アミノ−５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−５−（５−プロピオニル−１−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、０．４６×２５ｃｍ；７／３のヘキサン／イソプロパノールと０．１％  ＤＥＡとの移動相および１．０ｍＬ／分の流速を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体，融点９９℃；［α］Ｄ＝−７８．４（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４４６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７３（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１９，（ｍ，１Ｈ）およびＢ：（５Ｒ）異性体，融点９９℃；［α］Ｄ＝＋７７．１（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４４６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７３（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１９，（ｍ，１Ｈ）。
【０３９８】
（実施例２５５）
（（５Ｓ）２−アミノ−５−［１−（３−フルオロプロピル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）２−アミノ−５−［１−（３−フルオロプロピル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０３９９】
【化１３４】
2009500327.tif 000157
２−アミノ−５−［１−（３−フルオロプロピル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、０．４６×２５ｃｍカラム；７／３のヘキサン／イソプロパノールと０．１％  ＤＥＡとの移動相および１．０ｍＬ／分の流速を使用したＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体，融点１０２℃，［α］Ｄ＝−６３．０（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４６４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（ｔ，３Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｂｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２，（ｍ，１Ｈ）およびＢ（５Ｒ）異性体，融点１０２℃；［α］Ｄ＝＋７６．０（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４６４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（ｔ，３Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｂｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１２，（ｍ，１Ｈ）。
【０４００】
（実施例２５６）
（（５Ｓ）２−アミノ−５−［１−（２−フルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）２−アミノ−５−［１−（２−フルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製）
【０４０１】
【化１３５】
2009500327.tif 000158
２−アミノ−５−［１−（２−フルオロエチル）−５−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、０．４６×２５ｃｍカラム、７／３のヘキサン／イソプロパノールと０．１％  ＤＥＡとの移動相および１．０ｍＬ／分の流速を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体，融点１１０℃；［α］Ｄ＝−６９．６（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４５０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９７（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２０，（ｍ，１Ｈ）およびＢ（５Ｒ）異性体，融点１０５℃，［α］Ｄ＝＋８２．６（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４５０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９７（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．２０，（ｍ，１Ｈ）。
【０４０２】
（実施例２５７）
（メチル  ４−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ａ）およびメチル  ４−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｂ）の調製）
【０４０３】
【化１３６】
2009500327.tif 000159
メチル  ４−｛２−アミノ−４−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体、融点１７４〜１７６℃；［α］Ｄ＝−６８．００（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）；およびＢ（５Ｒ）異性体、融点１７４〜１７６℃、［α］Ｄ＝＋６０．２（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）。両方の異性体を、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０４０４】
（実施例２５８）
（メチル  ４−［（４Ｓ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ａ）およびメチル  ４−［（４Ｒ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｂ）の調製）
【０４０５】
【化１３７】
2009500327.tif 000160
メチル  ４−［２−アミノ−４−（４−フルオロ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離して、表題の鏡像異性生成物を得た：Ａ（５Ｓ）異性体，融点１２８〜１３１℃；［α］Ｄ＝−６５．００（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；およびＢ（５Ｒ）異性体，融点１２８〜１３１℃，［α］Ｄ＝＋７３．２０（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。両方の異性体を、ＮＭＲ分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０４０６】
（実施例２５９）
（試験化合物のＢＡＣＥ−１結合親和性の評価）
（蛍光動力学的アッセイ）
最終的なアッセイ条件：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６、ＭＷ  １５４９．６、ＡｎａＳｐｅｃ製）、緩衝液：５０ｍＭ酢酸Ｎａ（ｐＨ４．５）、０．０５％  ＣＨＡＰＳ、２５％  ＰＢＳ、室温。酢酸Ｎａは、Ａｌｄｒｉｃｈ製、カタログ番号２４，１２４−５であり、ＣＨＡＰＳは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製、カタログ番号１３０４Ｃ  １Ｘであり、ＰＢＳは、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）製、カタログ番号２１−０３１−ＣＶであり、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａは、ＡｎａＳｐｅｃ製、ペプチド名：ＷＡＢＣ−６であった。
【０４０７】
ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度の決定：約２５ｍＭストック溶液を、ペプチドの重量およびＭＷを使用してＤＭＳＯにおいて調製し、そして１×ＰＢＳにおいて約２５μＭ（１：１０００）に希釈する。濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の吸光係数εを使用して３５４ｎｍにおける吸光度によって決定し、ストック基質の濃度を、補正し、そして基質ストックを、−８０℃において少量のアリコートで保存した。
［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ  ＊  １０６／１８１７２（ｍＭにおいて）
吸光係数ε３５４ｎｍを、同じ消光剤−フルオロフォア対を有するＴＡＣＥペプチド基質から適合した。
【０４０８】
ストック酵素濃度の決定：各酵素のストック濃度を、６Ｍ塩酸グアニジン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ約６）において、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１については６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２については６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを使用して２８０ｎｍにおける吸光度によって決定した。各酵素についての吸光係数ε２８０ｎｍを、公知のアミノ酸組成ならびにＴｒｐ（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）残基およびＴｙｒ（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）残基についての公開された吸光係数（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２、３１９−３２６）に基づいて算出した。
【０４０９】
希釈工程および混合工程：総反応容量：１００μＬ
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、０．０６６７％  ＣＨＡＰＳ）中の２×インヒビター希釈物を調製し、
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、０．０６６７％  ＣＨＡＰＳ）中の４×酵素希釈物を調製し、
１×ＰＢＳ中の１００μＭ基質希釈物を調製し、そして
５０μＬの２×インヒビター、２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製、ＶＷＲ  ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、その直後に、２５μＬの４×酵素を添加し（インヒビターと基質との混合物に添加した）、そして蛍光の読み取りを、開始する。
【０４１０】
蛍光の読み取り：λｅｘ  ３２０ｎｍおよびλｅｍ  ４２０ｎｍにおける読み取りを、３０分間にわたって室温にて４０秒毎に行い、そして基質切断速度（ｖｉ）についての線形の勾配を決定した。
【０４１１】
％阻害の算出：
％阻害＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ：インヒビターの存在下における基質切断速度
ｖ０：インヒビターの非存在下における基質切断速度
ＩＣ５０の決定：
％阻害＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ））／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）
（ＥｘｃｅｌにおけるＬＳＷ  Ｔｏｏｌ  ＢａｒからのＭｏｄｅｌ  ＃  ３９（Ｂは、酵素コントロール由来の％阻害であり、それは、０に接近するべきである））。％阻害は、対インヒビター濃度（Ｉ０）でプロットされ、そしてデータは、各化合物についてのＩＣ５０値およびＨｉｌｌ数（ｎ）を得るために上記方程式に適合する。少なくとも１０種の異なるインヒビター濃度を試験することが、好ましい。
【０４１２】
得られたデータを、以下で、表ＸＸにおいて示す。
【０４１３】
（表ＸＸについて）
Ａ＝０．０１μＭ〜０．１０μＭ
Ｂ＝０．１１μＭ〜１．００μＭ
Ｃ＝＞１．００μＭ
【０４１４】
【表２０−１】
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【０４１５】
【表２０−２】
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【０４１６】
【表２０−３】
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【０４１７】
【表２０−４】
2009500327.tif 000164
【０４１８】
【表２０−５】
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【０４１９】
【表２０−６】
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【０４２０】
【表２０−７】
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【０４２１】
【表２０−８】
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【国際調査報告】
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