(57)【要約】  本発明はガン治療のための併用療法に関する。薬剤の併用はオリゴヌクレオチドおよび1種またはそれ以上の化学療法剤を含む。【選択図】図１
2009515896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
NSCLCの治療の必要のある患者に、NSCLCを治療するまたは予防する方法であって、その方法は、同時に、ほぼ同時に、別々に、または連続して治療的に有効な量のCpG ODNを治療的に有効な量の（ａ）5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、ペメトレキセド、マイトマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、TLK−286、セツキシマブ、ベバシズマブ、エトポシド、ブレオマイシン、5−FU、メルファラン、ZD6474、ZD2171、UFT、S1、イフォスファミド、チオテパ、テモゾロマイド、タラボスタット、インターフェロンからなる群より選択される第1の化学療法剤；および（ｂ）5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、ペメトレキセド、マイトマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、TLK−286、セツキシマブ、ベバシズマブ、エトポシド、ブレオマイシン、5−FU、メルファラン、ZD6474、ZD2171、UFT、S1、イフォスファミド、チオテパ、テモゾロマイド、タラボスタット、インターフェロンからなる群より選択される第2の化学療法剤と併用して投与することを含む治療レジメンを含み；ここで第1および第2化学療法剤は異なり；さらに場合により（ｃ）維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを患者に投与することを含むが；但し、前記第1化学療法剤がシスプラチンまたはカルボプラチンから選択される場合、第2化学療法剤はパクリタキセルまたはドセタキセルではない上記方法。
【請求項２】
CpG ODNはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
CpG ODNはPF3512676である請求項２記載の方法。
【請求項４】
CpG ODNの治療的に有効な量は約0.01〜5.0mg/kgの治療量である請求項１記載の方法。
【請求項５】
CpG ODNの治療的に有効な量は約0.01〜2.5mg/kgの治療量である請求項４記載の方法。
【請求項６】
CpG ODNの治療的に有効な量は約0.05〜1.0mg/kgの治療量である請求項５記載の方法。
【請求項７】
CpG ODNの治療的に有効な量は約0.2mg/kgの治療量である請求項６記載の方法。
【請求項８】
治療量は化学療法剤の投与前に投与される請求項１記載の方法。
【請求項９】
治療量は化学療法剤の投与後に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
治療量は患者に化学療法剤投与の約1週〜3週間前に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
治療量は患者に化学療法剤投与の約1週間前に投与される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
治療量は患者に化学療法剤投与の約1週〜3週間後に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
治療量は患者に化学療法剤投与の約1週間後に投与される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
さらに手術、放射線療法またはそれらの組合せからなる群より選択される療法を含む治療レジメンを包含する請求項１記載の方法。
【請求項１５】
CpG ODNの維持量は約0.01〜5.0mg/kgである請求項１記載の方法。
【請求項１６】
CpG ODNの維持量は約0.01〜2.5mg/kgである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
CpG ODNの維持量は約0.05〜1.0mg/kgである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
CpG ODNの維持量は約0.2mg/kgである請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳動物、特にヒトの異常な細胞増殖、例えばガンを治療する併用療法に関する。特に、本発明は免疫調節性オリゴデオキシヌクレオチドを使用するガン治療のための併用療法および治療レジメンを提供する。
【背景技術】
【０００２】
ガンを治療する伝統的なアプローチは治療でその腫瘍を標的にすることである。ガン療法の別のアプローチはその腫瘍を標的にすることよりむしろ、そして/またはそれに加えて免疫系を標的にすること("免疫療法")である。免疫療法の潜在的利益は正常な細胞に対する悪影響を最小限にしながら患者の腫瘍に対する自己免疫反応を高めることにより改善された効力をもたらすことである。
【０００３】
細菌DNAはB細胞およびナチュラルキラー細胞を活性化する免疫刺激作用を有する(Tokunaga, T.らのJpn. J. Cancer Res. 79, 682〜686(1988年)；Tokunaga, T.らのJNCI 72,  955〜962(1984年)；Messina, J.P.らのJ. Immunol. 147, 1759〜1764(1991年)、さらにKriegの概説Applied Oligonucleotide Technology, C.A. SteinおよびA.M. Krieg編, John Wiley＆Sons社, ニューヨーク州, NY, 第431〜448頁(1998年))。細菌DNAの免疫刺激作用は特定の塩基配列(CpGモチーフ)に非メチル化CpGジヌクレオチドが存在するためであり、それは細菌DNAでは一般的であるが、脊椎動物DNAではメチル化され、少ない(KriegらのNature 374, 546〜549(1995年)；KriegのBiochim. Biophys. Acta 93321, 1〜10(1999年))。細菌DNAの免疫刺激作用はこれらのCpGモチーフを含有する合成オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)(以後、"CpG ODNs"または"免疫刺激ODN"と交互に呼ぶ)と似ている。このようなCpG ODNはヒトおよびマウス白血球に対して高い刺激作用を示し、B細胞増殖、サイトカインおよび免疫グロブリン分泌、ナチュラルキラー(NK)細胞溶解活性、IFN−[ガンマ]分泌、並びに樹枝状細胞(DC)や副刺激分子を発現してサイトカイン、特にTh1様T細胞反応の進行を促進するのに重要なTh1様サイトカインを分泌する他の抗原提示細胞の活性化を誘発する。天然ホスホジエステル骨格CpG ODNの免疫刺激作用はCpGモチーフがメチル化されてGpCに変化すると、あるいは逆に除去または変更されると、その作用が劇的に減少するという点で非常にCpG特異的である(KriegらのNature 374, 546〜549(1995年)；HartmannらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 9305〜10(1999年))。
【０００４】
これまでプリン−プリン−CpG−ピリミジン−ピリミジン配列に関して免疫刺激作用はCpGモチーフを必要とすると考えられていた(KriegらのNature 374, 546〜549(1995年)；PisetskyのJ. Immunol. 156, 421〜423(1996年)；HackerらのEMBO J. 17, 6230〜6240(1998年)；LipfordらのTrends in Microbiol. 6, 496〜500(1998年))。しかしながら、現在ではマウスリンパ球がこれに関してではないがホスホジエステルCpGモチーフにかなり良く反応することが明らかになっており(YiらのJ. Immunol. 160, 5898〜5906(1998年))、ヒトB細胞および樹枝状細胞についても同様である(HartmannらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 96,  9305〜10(1999年)；LiangのJ. Clin. Invest. 98, 1119〜1129(1996年))。
【０００５】
あるクラスのCpG ODNはB細胞を活性化するのに強力であるが、IFN−アルファおよびNK細胞の活性化を誘発するのは比較的弱い；このクラスはBクラスと呼ばれている。BクラスのCpGオリゴヌクレオチドは典型的に十分安定化され、特定の好ましい塩基配列の中に非メチル化CpGジヌクレオチドを含む。例えば、米国特許No. 6,194,388；6,207,646；6,214,806；6,218,371；6,239,116；および6,339,068を参照。
【０００６】
抗腫瘍反応を誘発するCpG ODNの個々の使用はガンの治療にかなり有望であるが、腫瘍、特に充実性腫瘍をそのような免疫療法によるアプローチで治療する新規な療法を開発する必要性がまだある。
【０００７】
毎年、世界中で120万人超が肺ガンと診断されている。その死亡率は非常に高く、これらの疾患は毎年約110万人の死亡を引き起こす。米国では、肺ガンは男性および女性の両方のガン死亡率の原因の第1位である。2005年には172,570人超の新症例の肺ガンが診断され、163,000人以上の患者が肺ガンで死亡し、すべてのガンに関連する死亡のほぼ30%の割合を占めると見積もられている。
【０００８】
約80%の肺ガンは組織学的に非小細胞ガンとして、また残りの20%は小細胞ガンとして定義される。非小細胞肺ガン(NSCLC)患者の大多数は利用できる治癒的療法がない手術不可能な局所進行性(IIIB期)または転移性(IV期)病変を示す。これらの患者において、白金製剤を含む化学療法は個々の試験のメタ分析で最良の対症療法単独と比較して生存期間の中央値が穏やかな増加を示すことがわかっている。その後、多数の白金製剤を含む2剤(すなわち2種の化学療法剤が組合せて使用される)併用療法レジメンが白金製剤単独または他の非白金製剤の単剤による治療と比較して改善された生存期間を示す試験に基づく治療の臨床上の規制基準になっている。世界中の一般に処方される2剤化学療法レジメンはパクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンまたはビノレルビンと組合せたシスプラチンまたはカルボプラチンからなる。選択に関して地理的パターンが存在する；パクリタキセル＋カルボプラチンは米国で最も一般に処方されるレジメンであるが、欧州ではシスプラチンまたはカルボプラチンと組合せたゲムシタビンまたはビノレルビンが最も一般に処方される。幾つかの大規模無作為化フェーズ3試験は異なる白金製剤を含むレジメンを比較しているが、反応率、無増悪生存期間または全生存期間に関して明らかな優位性を示したレジメンはない。これらの試験における異なる治療法の治療群の生存期間の中央値は7.4〜9.9ヶ月の範囲であった。種々の2剤併用療法について毒性プロファイルに相違があるが、他のものより著しく低い毒性であると考えられる単剤レジメンはない。結果として、白金製剤を含む2剤レジメンはすべて進行性NSCLCの一次治療の適当な標準治療と考えられ、レジメンの選択は主に個々の医師および患者の希望に基づく。
【０００９】
多くの無作為化臨床試験はこれらの標準的な白金製剤を含む併用療法に第3の細胞毒性剤を加えることを調べている。幾つかの3剤(すなわち組合せて使用される3種の化学療法剤)併用療法は目的の反応率を改善できたが、全生存期間は改善できなかった。最近になって、上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブ(ゲフィチニブ(登録商標))およびエルロチニブ(タルセバ(登録商標))、並びに血管内皮成長因子(VEGF)を標的にしたモノクローナル抗体ベバシズマブ(Avastin(登録商標))のような新しい標的薬剤もまた、NSCLC患者で試験されている。ゲフィチニブおよびエルロチニブは共に難治性NSCLCで臨床活性を示したが、標準的な白金製剤を含む一次化学療法に加えても臨床転帰を改善することはできなかった。最近、一次パクリタキセル＋カルボプラチン化学療法にベバシズマブを加えることを調べる無作為化フェーズ3試験が行なわれた。先行するフェーズ2試験でベバシズマブが関連する肺出血が観察されたため、扁平上皮細胞組織、中枢性腫瘍、大量の喀血のある患者、あるいはクマジン、アスピリンを服用している、または抗血小板療法療法を受けている患者をこのフェーズ3試験から除外した。最近の試験の中間結果はパクリタキセル／カルボプラチン＋ベバシズマブによる治療の治療群(12.5ヶ月vs.10.2ヶ月−p＝0.007)についての全生存期間の中央値が23%改善されたことを報告している。注目すべきなのは、サブグループの予備分析が反応率および無増悪生存期間について治療効果があるにも関らず女性患者に対する延命効果を示さなかったことである。適格性に制限があるにも関らず、パクリタキセル／カルボプラチン＋ベバシズマブによる治療群では喀血と関連する5例の死亡を含む4.5%の患者でCTCグレード3/4/5の出血が起こり、対比してパクリタキセル／カルボプラチン単独による治療群では僅か0.7%の患者であった。これらのデータがどのように一次NSCLCでのベバシズマブ使用に影響を与えるかまだ分かってい
ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
新たに進行性NSCLCと診断された患者のための新しい治療の選択肢が明らかに必要とされている。最近のデータはワクチンを含む免疫療法が進行性NSCLCの治療において臨床的に有用であることを示唆している。他の免疫療法によるアプローチは潜在的に進行性NSCLCの安全で有効な治療法を提供することができるため、魅力的な選択肢を残している。さらに、大方の場合、NSCLCの治療において満たされていない医学的必要性はSCLC、乳ガン、黒色腫、皮膚のT−細胞リンパ腫および他の形態の非ホジキンリンパ腫を含むがこれらに限定されない他のタイプのガンを反映している。したがって、様々な形態のガンを有する患者のための新しい治療の選択肢もまた明らかに必要である。
【００１１】
特に現在の化学療法剤の副作用である細胞毒性を軽減しながら患者の免疫系の抗腫瘍活性を増大または増強させることができる新規な治療レジメンの開発が必要である。本発明はそのようなレジメンを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は(a) そのような治療の必要のある患者に同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して治療的に有効な量のCpG ODNを5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、エピルビシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、ペメトレキセド、マイトマイシン、ビンクリスチン、カペシタビン、シクロホスファミド、メトトレキサート、ロイコボリン、トラスツズマブ、ラパチニブ、ビンブラスチン、ビンデシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、TLK−286、セツキシマブ、ベバシズマブ、エトポシド、ブレオマイシン、5−FU、メルファラン、ZD 6474、ZD 2171、UFT、S1、イフォスファミド、チオテパ、テモゾロマイド、タラボスタット、インターフェロン、タモキシフェン、ラロキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ゾラデックス、レトロゾール、メゲース、アブラキサン、ビスホスホネート、テモゾロマイド、フラグミン、ファスロデックス、イリノテカン、オキサリプラチン、DTIC、インターフェロン、インターロイキン、ソラフェニブ、IL−2およびこれらの組合せからなる群より選択される治療的に有効な量の化学療法剤と併用して投与することを含む治療レジメン；および場合により(b) 患者に維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを投与することを含む患者のガンを治療または予防する方法を提供する。
【００１３】
好ましくは、本発明の方法は約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、最も好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、さらにより好ましくは約0.2mg/kgの治療量を含む治療的に有効な量のCpG ODNを提供する。
【００１４】
本発明は治療量が(a) 化学療法剤の投与前に投与され、(b) 化学療法剤の投与後に投与され、(c) 患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間前に投与され、(d) 患者に化学療法剤投与の約1週間前に投与され、(e) 患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間後に投与され、(f) 患者に化学療法剤投与の約1週間後に投与され、そして／または(g) 当該方法はさらに手術、放射線療法またはその併用療法からなる群より選択される療法を含む治療レジメンを含む治療または予防する方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のCpG ODNを投与することを意図する。
【００１６】
本発明はまた、(a) そのような治療の必要のある患者に同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して治療的に有効な量のCpG ODNを5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、ペメトレキセド、マイトマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、TLK−286、セツキシマブ、ベバシズマブ、エトポシド、ブレオマイシン、5−FU、メルファラン、ZD 6474、ZD 2171、UFT、S1、イフォスファミド、チオテパ、テモゾロマイド、タラボスタット、インターフェロンおよびこれらの組合せからなる群より選択される治療的に有効な量の化学療法剤と併用して投与することを含む治療レジメン；および場合により(b) 患者に維持量のCpG ODNからなる維持レジメンを投与することを含む患者の非小細胞肺ガン(NSCLC)を治療または予防する方法を提供する。
【００１７】
好ましい態様において、本発明は同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して治療的に有効な量のCpG ODNと治療的に有効な量の(a) 5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、ペメトレキセド、マイトマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、TLK−286、セツキシマブ、ベバシズマブ、エトポシド、ブレオマイシン、5−FU、メルファラン、ZD 6474、ZD 2171、UFT、S1、イフォスファミド、チオテパ、テモゾロマイド、タラボスタット、インターフェロンからなる群より選択される第1化学療法剤；および(b) 5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、ペメトレキセド、マイトマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、TLK−286、セツキシマブ、ベバシズマブ、エトポシド、ブレオマイシン、5−FU、メルファラン、ZD 6474、ZD 2171、UFT、S1、イフォスファミド、チオテパ、テモゾロマイド、タラボスタット、インターフェロンからなる群より選択される第2化学療法剤を投与することを含み；ここで前記第1および第2化学療法剤は異なり；場合により(c) 維持量である維持投与量のCpG ODNを含む維持レジメンを患者に投与するが；但し第1化学療法剤がシスプラチンまたはカルボプラチンから選択される場合、第2化学療法剤はパクリタキセルまたはドセタキセルではない上記のようなNSCLCを治療する方法を提供する。
【００１８】
好ましい態様において、CpG ODNはPF3512676、1018ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択され、好ましくはCpG ODNはPF3512676である。
【００１９】
本発明の一態様において、本法は5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ、カルボプラチン、エルロチニブおよびこれらの組合せからなる群より選択される化学療法剤の投与を意図し、前記治療レジメンはさらにシスプラチンを投与することを含む。
【００２０】
さらに、本発明はCpG ODNの治療的に有効な量が約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量であるNSCLCを治療または予防する方法を提供する。
【００２１】
その上、本発明は治療量が(a) 化学療法剤の投与前に投与され、(b) 化学療法剤の投与後に投与され、(c) 患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間前に投与され、(d) 患者に化学療法剤投与の約1週間前に投与され、(e) 患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間後に投与され、(f) 患者に化学療法剤投与の約1週間後に投与され、そして／または(g) 当該方法はさらに手術、放射線療法またはその併用療法からなる群より選択される療法を含む治療レジメンを含むNSCLCを治療または予防する方法を意図する。
【００２２】
本発明はまた、約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは、約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のCpG ODNを投与することを意図する。
【００２３】
本発明はまた、(a) 乳ガンの治療の必要のある患者に同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して治療的に有効な量のCpG ODNを5−(5−フルオロ−2−オキソ−1 ,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、エピルビシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、5−FU、シクロホスファミド、メトトレキサート、ロイコボリン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ラパチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、ラロキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ゾラデックス、レトロゾール、メゲース、アブラキサン、ビスホスホネート、テモゾロマイド、フラグミン、ファスロデックス、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組合せからなる群より選択される治療的に有効な量の化学療法剤と併用して投与することを含む治療レジメン；および場合により(b) 患者に維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを投与することを含む患者の乳ガンを治療または予防する方法を提供する。好ましい態様において、CpG ODNはPF3512676、1018ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択され、そして好ましくはCpG ODNはPF3512676である。
【００２４】
さらに、本発明はCpG ODNの治療的に有効な量が約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量である乳ガンを治療または予防する方法を提供する。
【００２５】
さらに、本発明は治療量が(a) 化学療法剤の投与前に投与され、(b) 化学療法剤の投与後に投与され、(c)患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間前に投与され、(d) 患者に化学療法剤投与の約1週間前に投与され、(e) 患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間後に投与され、(f) 患者に化学療法剤投与の約1週間後に投与され、そして／または(g) 当該方法はさらに手術、放射線療法またはその併用療法からなる群より選択される療法からなる治療レジメンを含む乳ガンを治療または予防する方法を意図する。
【００２６】
本発明はまた、約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは、約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のCpG ODNを投与することを意図する。
【００２７】
さらに、本発明は(a) 黒色腫の治療の必要のある患者に同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して治療的に有効な量のCpG ODNをDTIC、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テモゾロマイド、インターフェロン、インターロイキンおよびこれらの組合せからなる群より選択される治療的に有効な量の化学療法剤と併用して投与することを含む治療レジメン；および場合により(b) 患者に維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを投与することを含む患者の黒色腫を治療または予防する方法を提供する。好ましい態様において、CpG ODNはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択され、そして好ましくはCpG ODNはPF3512676である。
【００２８】
さらに、本発明はCpG ODNの治療的に有効な量が約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量である黒色腫を治療する方法を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は治療量が(a) 化学療法剤の投与前に投与され、(b) 化学療法剤の投与後に投与され、(c)患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間前に投与され、(d) 患者に化学療法剤投与の約1週間前に投与され、(e) 患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間後に投与され、(f) 患者に化学療法剤投与の約1週間後に投与され、そして／または(g) 当該方法はさらに手術、放射線療法またはその併用療法からなる群より選択される療法を含む治療レジメンを含む黒色腫を治療する方法を意図する。
【００３０】
本発明はまた、約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のCpG ODNを投与することを意図する。
【００３１】
さらに、本発明は(a) 腎細胞ガンの治療の必要のある患者に同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して治療的に有効な量のCpG ODNを5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、ソラフェニブ、IL−2、イマチニブ、ベバシズマブ、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびこれらの組合せからなる群より選択される治療的に有効な量の化学療法剤と併用して投与することを含む治療レジメン；および場合により(b) 患者に維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを投与することを含む患者の腎細胞ガンを治療または予防する方法を提供する。好ましい態様において、CpG ODNはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択され、そして好ましくはCpG ODNはPF3512676である。
【００３２】
さらに、本発明はCpG ODNの治療的に有効な量は約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量であるRCCを治療または予防する方法を提供する。
【００３３】
さらに、本発明は治療量が(a) 化学療法剤の投与前に投与され、(b) 化学療法剤の投与後に投与され、(c)患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間前に投与され、(d) 患者に化学療法剤投与の約1週間前に投与され、(e) 患者に化学療法剤投与の約1週間〜3週間後に投与され、(f) 患者に化学療法剤投与の約1週間後に投与され、そして／または(g) 当該方法はさらに手術、放射線療法またはその併用療法からなる群より選択される療法を含む治療レジメンを含むRCCを治療または予防する方法を意図する。
【００３４】
本発明はまた、約0.01〜5.0mg/kg、好ましくは、約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のCpG ODNを投与することを意図する。
【００３５】
これらのおよび本発明の他の態様を本明細書でより詳細に説明する。
本発明の限定はそれぞれ本発明の様々な態様を包含する。したがって、一要素または要素の組合せを含む本発明の限定はそれぞれ本発明の各態様に包含されると考えられる。本発明はその適用が下記の説明で挙げられる、または図面に例示される構成の詳細および成分の設定に限定されない。本発明は他の態様が可能であり、様々な方法で実施する、または行なうことができる。
【００３６】
本明細書で使用される表現および用語は説明するためのものであり、制限するものとみなしてはならない。本明細書において「含む(including)」、「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」または「伴なう(involving)」およびこれらの変形の使用はその後に列挙される項目およびその等価物、並びに追加項目を包含することを意味する。
【００３７】
詳細な説明
Ｉ：定義
本明細書で特に定義しない限りは、本発明に関して使用される科学および技術用語は当業者に一般に当業者に理解されている意味を有する。さらに、特に文脈上必要でなければ、単数形の用語は複数形の用語を含むものとし、複数形の用語は単数形の用語を含むものとする。
【００３８】
一般に、本明細書に記載された細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学；タンパク質および核酸化学、並びにハイブリッド形成に関連して使用される命名法およびそれらの技術は当該技術分野で周知であり、普通に使用されるものである。
【００３９】
特に断りがなければ、本発明の方法および技術は一般に当該技術分野で周知の方法に従って、また本明細書全体を通して引用され、検討された種々の一般的および具体的な文献に記載のようにして行なわれる。そのような文献には例えばSambrookおよびRussellのMolecular Cloning, A Laboratory Approach, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2001年)；AusubelらのCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (2002年)；並びにHarlowおよびLaneのAntibodies：A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY(1990年)があり、これらは参照により本明細書に加入される。酵素反応および精製技術は当該技術分野で一般に行なわれているように、または本明細書に記載されたように、製造業者の使用説明書に従って行なわれる。本明細書に記載された分析化学、合成有機化学、医薬化学および薬化学に関連して使用される命名法、並びにそれらの実験手順および技術は当該技術分野で周知であり、普通に使用されるものである。化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤化およびデリバリー、並びに患者の治療において標準的な技術が使用される。本明細書で使用される次の用語はそれぞれ、この節でそれと関連する意味を有する。本明細書で使用される冠詞"a"および"an"はその冠詞の文法上の対象が1種またはそれ以上(すなわち少なくとも1種)であることを意味する。例えば、「一要素(an element)」は1種またはそれ以上の要素を意味する。
【００４０】
「医薬組成物」は本明細書で開示された1種またはそれ以上の化合物、またはその生理学的に／薬学的に許容しうる塩、溶媒、水和物またはプロドラッグと他の成分、例えば生理学的に／薬学的に許容しうる担体および賦形剤の混合物を意味する。医薬組成物の目的は生物への化合物の投与を容易にすることである。
【００４１】
本明細書で使用される「生理学的に／薬学的に許容しうる担体」は生物に対して重大な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物活性および性質を無効にしない担体または希釈剤を意味する。
【００４２】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は化合物投与をさらに容易にするために医薬組成物に加えられる不活性物質を意味する。賦形剤の例には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および数種のスターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールがあるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」なる用語は親化合物の生物学的効果および性質を維持する塩を意味し、このような塩には親化合物の遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などのような無機酸、あるいは酢酸、シュウ酸、(D)または(L)−リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などのような有機酸と反応させることにより得られる酸付加塩がある。
【００４４】
本明細書で使用される「有効な量」または「治療的に有効な量」なる用語は哺乳動物、好ましくはヒトに投与された時に化合物なしで検出される反応と比較して検出可能な治療反応を引き起こす量を意味する。全生存期間の増加、腫瘍成長(腫瘍の大きさの停滞を含む)、腫瘍の大きさ、転移などの阻害および／または縮小を含むがこれらに限定されない治療反応は例えば本明細書で開示された方法を含む当該技術分野で認められている多数の方法により容易に評価することができる。
【００４５】
当業者ならば、本発明で投与される有効な量のCpG ODN、化合物または組成物は多くの治療される疾患または症状、疾患の段階、治療される哺乳動物の年齢および健康状態、疾患の重症度、投与される特定のCpG ODN化合物などのような要因に基づいて変動し、容易に決定できることは理解されよう。「治療的に有効な量」または「有効な量」は所定の腫瘍型または腫瘍性疾患の標準治療で観察されるものと比較して(1) ガン細胞の数を減少させる；(2) 腫瘍の大きさを縮小させる；(3) ガン細胞の末梢器官への浸潤を抑制する(すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは停止させる)；(4) 腫瘍転移を抑制する(すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは停止させる)；(5) 腫瘍成長をある程度抑制する；(6) 当該疾患に関連する1種またはそれ以上の症状をある程度緩和または軽減する；(7) 抗ガン剤の投与に伴なう副作用を緩和または軽減する；そして／または(8) 患者の全生存期間をある程度増加させることを含むがこれらに限定されない腫瘍性疾患の1種またはそれ以上の症状を検出可能にある程度軽減するのに必要な薬剤の量を限定することを意図している。
【００４６】
「維持的に有効な量」は(1) ガン細胞の数の増加を抑制する；(2) 腫瘍の大きさの増加を抑制する；(3) ガン細胞の末梢器官への浸潤を抑制する；(4) 腫瘍転移を抑制する；(5) 当該疾患に関連する1種またはそれ以上の症状をある程度緩和または軽減する；そして／または(6) 当該疾患に関連する1種またはそれ以上の症状の再発または発現を抑制することを含むがこれらに限定されない治療レジメン中に達成される治療効果を検出可能に維持するのに必要な薬剤の量を限定することを意図している。
【００４７】
本明細書で提供される教示と相まって、多くの活性化合物並びに重要な要因、例えば効力、生体利用効率、患者の体重、有害な副作用および好ましい投与方法から選択することによって、実質的に毒性を生じなく、さらに特定の被験者を治療するのに完全に有効である予防若しくは治療の処置レジメンまたは維持期を計画することができる。任意の特定の適用についての治療的に有効な量または維持的に有効な量は、治療すべき疾患または症状、疾患または症状の重篤度、並びに被験者の健康および大きさ（size）のような要因に依存して変化し得る。当業者は過度の実験を行うことなく経験的に治療的に有効な量の免疫刺激性のODN、例えばCpG ODN 1018 ISSもしくはIMOxine(R)、化学療法剤および／または他の治療薬を決定することができる。
【００４８】
本明細書で使用される「治療する」は患者が経験する疾患の症状(すなわち、腫瘍の成長および／または転移、あるいは免疫細胞の数および／または活性が関与する他の効果など)の頻度を減少させることを意味する。本用語は本発明のCpG ODN、化合物もしくは薬剤を投与して症状、合併症もしくは疾患の生物学的兆候(例えば前立腺ガンのPSAレベルの上昇)の発現を予防する、または遅らせること、症状を緩和すること、または疾患、症状もしくは障害の進行を阻止または抑制することを包含する。治療は予防的(疾患の発症を予防するもしくは遅延させる、またはその臨床的もしくは亜臨床的症状の発現を予防する)
であるか、または疾患の発症後は症状の治療的抑制もしくは緩和である。
【００４９】
本明細書で使用される「予防する」は患者が経験する疾患の症状(すなわち、腫瘍の成長および／または転移、あるいは免疫細胞の数および／または活性が関与する他の効果など)の発現または進行を抑制することを意味する。本用語は本発明のCpG ODN、化合物または薬剤を投与して症状、合併症または疾患の生物学的兆候(例えば前立腺ガンのPSAレベルの上昇)の発現を抑制する、または遅らせることを包含する。
【００５０】
免疫刺激性ODNおよび／または化学療法剤を単独でまたは併用して使用する場合の治療的に有効な量または維持的に有効な量は最初に動物モデルから決定することができる。治療的または維持的に有効な量はまた、特定の免疫刺激性ODNおよび／または化学療法剤、あるいは同様の薬理活性を示すことが知られている他の化合物についてのヒトでのデータから決定することもできる。非経口投与のために高めの投与量が必要な場合もある。適用される投与量は投与される化合物の相対的な生体利用効率および効力に基づいて調節することができる。上記方法および当該技術分野で周知の他の方法に基づいて最大の効果を達成するために投与量を調節することは十分に当業者の能力の範囲内である。
【００５１】
本明細書で使用される「取扱説明書」は本明細書で挙げた様々な疾患または障害に作用する、緩和する、または治療するためのキットにおいて本発明の化合物、併用療法および／または組成物の有用性を伝えるために使用することができる出版物、記録、図表または他の表現媒体を包含する。場合により、または交互に、取扱説明書は本明細書の他の場所で開示されたものを含む細胞、組織または哺乳動物の疾患または障害を緩和する1種またはそれ以上の方法を記載することができる。
【００５２】
キットの取扱説明書は例えば本発明のCpG ODN、化合物および／または組成物を含有する容器に貼ることができ、あるいは化合物および／または組成物を含有する容器と一緒に出荷することができる。別法として、取扱説明書は受容者が化合物を取扱説明書と共に使用することを意図して容器と別に出荷することができる。
【００５３】
本発明のCpG ODNおよび／または化学療法剤は薬用ディスペンサーで提供することができる。薬用ディスペンサーは多数の薬剤を収納するための仕切りがあるパッケージであり、それぞれの仕切りは個々の単位の薬剤を収容する。治療コースの全薬剤は多数の薬剤を収納するための仕切りに収容される。
【００５４】
多数の薬剤を収納するための仕切りがあるパッケージは薬剤を個々の仕切りに保持する何れかのタイプの使い捨て薬用パッケージまたはカードであってよい。例えば、パッケージはカードで構成されるブリスターパッケージであり、それは堅い紙材、ブリスターシートおよび裏シートから製造することができる。そのようなカードは当業者に周知である。
【００５５】
例として、薬用ディスペンサーは治療コースの全薬剤を収容することができる。ディスペンサーはどの日に個々の単位の薬剤を服用するかを指示するその日の指示を含むことができる。これらは薬用パッケージの第1側面にマークすることができる。投与指示についても例えば薬用パッケージの第1側面と垂直な薬用パッケージの第2側面にマークすることができ、それにより個々の単位の薬剤を服用する時間を指示する。投与単位をブリスターパックのディスペンサーに含有させることができる。
【００５６】
特に断りがなければ、「患者」または「被験者」なる用語は交換可能に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類のような哺乳動物、並びにウサギ、ラット、マウスおよび他の動物のような動物の被験者を意味する。好ましくは、患者はヒトを意味する。
【００５７】
「併用療法」は場合により維持期を含む特定の治療レジメンの一部としての 免疫刺激性ODN、例えばCpG ODN、PF3512676、1018 ISS、IMOxine(登録商標)および化学療法剤の投与を包含し、これらの治療剤の相乗作用から有益な効果を得ることを目的とする。併用の有益な効果には治療剤の併用により得られる薬物動態学的または薬力学的相互作用があるが、これらに限定されない。これらの治療剤の併用投与は典型的に所定の期間(通常は選択された併用療法に応じて分、時間、日または週)行なわれる。「併用療法」は一般に、偶然かつ任意に本発明の併用をもたらす別々の単剤療法レジメンの一部としてのこれらの治療剤の2種またはそれ以上の投与を包含することを意図していない。
【００５８】
「併用療法」はこれらの治療剤を連続的に投与する、すなわち各治療剤を異なる時間に投与すること、並びにこれらの治療剤または少なくとも2種の治療剤を実質的に同時に投与することを包含する。実質的な同時投与は例えば被験者に各治療剤を一定の比率で有する単一カプセルを、または各治療剤の単一カプセルを多重に投与することにより行なうことができる。各治療剤の連続または実質的な同時投与は何れかの適当な経路により行なうことができ、例えば経口経路、静脈内経路、筋肉内、皮下経路、および粘膜組織を通しての直接吸収があるが、これらに限定されない。治療剤は同じ経路または異なる経路により投与することができる。例えば、第1治療剤(例えばCpG ODN)は皮下注射により投与することができ、そして第2治療剤(例えば化学療法剤)は静脈内に投与することができる。さらに、選択された併用療法の第1治療剤は静脈内注射により投与することができ、もう一方の併用治療剤は経口的投与することができる。別法として、例えば、両方の治療剤は共に経口的に投与することができ、あるいは両方の治療剤は静脈内または皮下注射により投与することができる。
【００５９】
本明細書において、特に断りがなければ「連続」なる用語は通常の順序または順番を特徴とすることを意味し、例えば投与レジメンがCpG ODNおよび化学療法剤の投与を含む場合、連続投与レジメンは化学療法剤の投与の前、それと同時、実質的に同時、またはその後にCpG ODNを投与することを含むことができるが、両方の薬剤は通常の順序または順番で投与される。特に断りがなければ、「別々に」なる用語は他方が一方を切り離すことを意味する。特に断りがなければ、「同時に」なる用語は同じ時間に起こる、または行なわれることを意味し、すなわち本発明の化合物は同じ時間に投与される。「実質的に同時に」なる用語は化合物が互いに数分の間隔(例えば10分以内の間隔)で投与されることを意味し、連続投与だけでなく同時投与もまた包含することを意図するが、投与が連続である場合、それはほんの短い間(例えば医師が2種の化合物を別々に投与するのに要する時間)だけ時間的な隔たりがある。本明細書において、同時投与および実質的な同時投与は交換可能に使用される。連続投与は時間的に離れているODNおよび化学療法剤の投与を意味する。
【００６０】
「併用療法」はまた、上記のような治療剤をさらに他の生物学的に活性な成分(例えば第2の異なる抗腫瘍剤、樹状細胞ワクチンまたは他の腫瘍ワクチンであるがこれらに限定されない)および非薬物療法(例えば手術、放射線治療または両方であるがこれらに限定されない)と併用して投与することを包含する。併用療法がさらに放射線治療を含む場合、その放射線治療は治療剤と放射線治療の併用による相互作用から有益な効果が得られさえすれば適当な時間に行なうことができる。例えば、適切な場合には有益な効果は放射線治療が治療剤の投与と時間的に恐らく数日間、いや数週間離れている時でさえ達成される。
【００６１】
本明細書で使用される「アジュバント療法」なる用語は一次治療の後に行なわれる治療を意味し、放射線、化学療法、ホルモン療法などを含むがこれらに限定されない。アジュバント療法の目的は患者の寛解または治癒の機会を増加させること、患者の全生存期間を増加させること、および再発のリスクを減少させる手助けをすることである。したがって、CpG ODNを補助剤として投与する場合、それは患者に一次治療の後に投与され、例えば患者は放射線および／または化学療法のレジメン、次にCpG ODNのコースが投与されることは理解されよう。これに関して、CpG ODNの投与量はアジュバント療法の目的に応じて治療量または維持量と考えられる。「ネオアジュバント療法」なる用語は一次治療の前に行なわれる治療を意味し、放射線、化学療法などを含むがこれらに限定されない。ネオアジュバント療法の設定において、CpG ODNの投与量は治療量である。
【００６２】
「一次療法」なる用語は症状または疾患に対して行なわれる最初のタイプの療法、または特定のタイプのガンの治療において選択される最初の療法を意味する。したがって、必ずその後に続く「二次療法」なる用語は初期または一次療法が上手くいかない時に行なわれる治療を意味し、そして「三次療法」は初期治療およびその後の治療が共に上手くいかない時に行なわれる治療または治療レジメンを意味する。
【００６３】
「転移」または「転移性ガン」は体のある部分から他の部分へのガンの拡大を意味する。拡大した細胞により形成した腫瘍は「転移性腫瘍」または「転移」と呼ばれる。転移性腫瘍は元の(一次)腫瘍と似たような細胞を含有する。
【００６４】
「寛解」はガンの兆候および症状の減少または消失を意味する。一部ではあるが全部ではない部分寛解において、ガンの兆候および症状は検出できない。完全寛解において、ガン細胞が体内に残っているがガンの兆候および症状はすべて消失している。
【００６５】
「全生存期間」は所定の期間生存した患者の割合を意味する。本用語は通常、診断または治療後の時間として示され、「残存率」と同じ意味である。
【００６６】
Ｉ. 治療の方法
本発明は様々なタイプの腫瘍を治療する方法を意図する。好ましい態様において、本発明は特に肺ガン、乳ガン、黒色腫、皮膚のT−細胞リンパ腫および非ホジキンリンパ腫を治療する方法に関する。これらのガンの1つであると診断された患者のための現在の治療の選択肢を下記で簡単に要約する。
【００６７】
(a) 肺ガン
上記で説明したように、当業者ならば肺ガンが大きく2つのタイプ、非小細胞肺ガン(NSCLC)および小細胞肺ガン(SCLC)に分類されることは理解されよう。それぞれのタイプの肺ガンは違った形で成長および拡大し、別々の方法で治療することができる。3つのサブタイプのNSCLC：扁平上皮細胞ガン、腺ガン(細気管支肺胞上皮ガンを含む)および未分化大細胞ガンがある。しかしながら、サブタイプのNSCLCは治療の選択肢に影響を与えない。あるいは、SCLCは大抵、燕麦細胞ガン、未分化小細胞ガンおよび低分化の神経内分泌ガンを意味する。
【００６８】
NSCLCは大抵、1種またはそれ以上の化学療法剤を併用することにより治療され、化学療法は大抵、治療期間の後に回復期間があるサイクルで行なわれる。化学療法サイクルは一般に約21〜28日間続き、初期治療は典型的に4〜6サイクルを含む。回復期間は大抵、サイクルで行なわれる療法のタイプや患者の症状に応じて変動する。NSCLCの一次化学療法で最も頻繁に使用される薬剤併用はシスプラチンまたはカルボプラチンと次の薬剤：パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イルリノテカン(ilrinotecan)、エトポシドまたはビンブラスチンのうちの1つとの併用である。NSCLCの二次治療で使用される化学療法または標的療法にはドセタキセル単剤またはゲフィチニブがある。
【００６９】
SCLCの初期化学療法で最も頻繁に使用される薬剤併用はシスプラチンおよびエトポシドまたはカルボプラチンおよびエトポシド(限局期の場合)、シスプラチンおよびエトポシド、カルボプラチンおよびエトポシド、あるいはシスプラチンまたはイリノテカン(拡張期の場合)である。SCLCが再発した場合に使用される化学療法剤には：(a) 2〜3ヶ月以内に再発した場合はイフォスファミド、パクリタキセル、ドセタキセルまたはゲムシタビン；(b) 2〜3ヶ月〜6ヶ月で再発した場合はトポテカン、イリノテカン、シクロホスファミド／ドキソルビシン／ビンクリスチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、経口エトポシド、メトトレキサートまたはビノレルビン；(c) 6ヶ月後に再発した場合は元の化学療法を繰り返すことができる。
【００７０】
(b) 乳ガン
乳ガンの治療で最も一般に使用される併用は：(a) シクロホスファミド(シトキサン)、メトトレキサート(アメトプテリン、メキサート(Mexate)、フォレックス)およびフルオロウラシル(フルオロウラシル、5−FU、アドルシル)；(b) シクロホスファミド、ドキソルビシン(アドリアマイシン)およびフルオロウラシル；(c) ドキソルビシン(アドリアマイシン)およびシクロホスファミド；(d) パクリタキセルと一緒にドキソルビシン(アドリアマイシン)およびシクロホスファミド；(e) ドキソルビシン(アドリアマイシン)、次にCMF；(f) シクロホスファミド、エピルビシンおよびフルオロウラシルである。乳ガンの女性を治療するために使用される他の化学療法剤にはドセタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、カペシタビンおよびトラスツズマブがある。
【００７１】
さらに、エストロゲンの作用をブロックする、またはエストロゲンレベルを低下させる幾つかのアプローチが乳ガンを治療するために使用される。エストロゲンは主に閉経までは女性の卵巣により、その後は脂肪組織により産生し、そしてエストロゲンは約2/3の乳ガン(エストロゲンまたはエストロゲン受容体を含有するもの)の成長を促進し、そのため乳ガン治療の重要な標的である。
【００７２】
最も頻繁に使用される坑エストロゲン剤はタモキシフェンである。それは毎日、錠剤で服用される。ガンがエストロゲンまたはエストロゲン受容体を含んでいた場合、手術後、通常は5年間タモキシフェンを服用することはガンが再発する機会を減少させることができる。タモキシフェンはまた、転移性乳ガンを治療するために使用される。同様に、それはハイリスクな女性の乳ガンの進行を予防するために使用される。ラロキシフェン(エビスタ)、トレミフェン(フェアストン)またはフルベストラント(ファスロデックス)もまた乳ガンの治療で使用することを意図されている。
【００７３】
さらに、アロマターゼ阻害剤は閉経後の女性のエストロゲン産生を阻止し、乳ガン治療での使用が認められている。これらの薬剤はレトロゾール(フェマーラ)、アナストロゾール(アリミデックス)およびエキセメスタン(アロマシン)である。これらは閉経後の女性で少量のエストロゲンの産生に関与する酵素をブロックする働きをする。
【００７４】
(c) 黒色腫
黒色腫を治療するために使用されることが多い化学療法剤には次のものがある：(a) ダカルバジン(DTICとも呼ばれる)は単独で、またはカルムスチン(BCNUとしても知られている)およびシスプラチンのような他の化学療法剤と併用して使用される。これらの3種の化学療法剤とタモキシフェン(乳ガンを治療するために最も頻繁に使用されるホルモン療法剤)との併用は「Dartmouthレジメン」と呼ばれる；(b) シスプラチン、ビンブラスチンおよびDTICは黒色腫を治療するための他の併用化学療法剤である；(c) テモゾロマイド(テモダール)はDTICと似た働きをする薬剤であるが、錠剤で投与することができる。
【００７５】
免疫療法は患者の免疫系を高めてガン細胞をより効果的に認識し、破壊するよう促す。進行性黒色腫の患者を治療するのに使用される幾つかのタイプの免疫療法がある。サイトカインは免疫系を一般的な方法で活性化するタンパク質である。2種のサイトカイン、インターフェロン−αおよびインターロイキン−2は黒色腫患者の免疫力を高める手助けをすることができる。両方の薬剤は約10%〜20%の患者の転移性(III期およびIV期)黒色腫を縮小させる手助けをすることができる。深刻な黒色腫の患者は大抵、一次黒色腫から離れて体の他の部分に移動するガン細胞を持っている。インターフェロンは感染症に反応して体内で産生する免疫物質である。インターフェロン−α2bは離れた細胞が増殖するのを予防するために(加えられる)アジュバント療法剤として使用することができる。
【００７６】
(d) 非ホジキンリンパ腫
皮膚のT−細胞非ホジキンリンパ腫は非ホジキンリンパ腫(NHL)の１種であり、リンパ系ガンである。CTCLはNHLの全症例の約5%を占める珍しい症状である。それはT−リンパ球のガンであり、40〜60歳の人達に最も多く発症する。他の形態の非ホジキンリンパ腫と違って、CTCLは主に皮膚を冒す。それは一種の皮膚のT−細胞の制御されない増殖により引き起こされ、その原因は知られていない。最も一般的なタイプのCTCLは菌状息肉腫またはセザリー症候群である。セザリー症候群は皮膚またはリンパ腺の大部分が冒されており、異常なT−リンパ球が血液中にも存在する特定のタイプのCTCLである。菌状息肉腫は血液が冒されていない他のタイプのCTCLに与えられる一般名である。CTCLは多くの方法により、単独でまたは併用して治療することができる。疾患のどの段階でも殆んどの治療法を使用することができる。治療法の選択は大抵、皮膚がどの程度冒されているかに応じて行なわれる。PUVA治療は皮膚の大部分が冒されている場合に適している。プソラレンを使用すると、それは紫外線の有益な作用に対して皮膚を過敏にする。薬剤が患者の皮膚に集まるのを待ってから、患者は紫外線を含有する密閉された空調室に入る。治療は週に数回行なうことができる。
【００７７】
通常、PUVAコースを時折行ないながらのスキンクリーム、例えばステロイドおよび保湿効果のある軟膏による治療はリンパ腫が初期段階だと、それを管理下に保つ。放射線療法は皮膚の小部分が1または2ヶ所しか冒されていない初期段階の疾患に使用することができる。必要に応じて、放射線療法はプラークおよび腫瘍により冒された皮膚領域に対して行なうことができる。低線量放射線療法による治療を患部に対して2または3回行なうことができる。放射線療法はリンパ腫がより広がった場合に皮膚の表面全体を治療するために使用することができるが、皮膚の表面下に浸透してはいない。これは全身皮膚電子線治療と呼ばれる。
【００７８】
化学療法は軟膏剤の形態で全体の皮膚表面に直接適用することができ、また症状が進行している場合、静脈内化学療法は一つの治療法の選択肢である。インターフェロンは皮下投与することもできる。
【００７９】
非ホジキンリンパ腫は大抵、低悪性度のリンパ腫に対してはクロラムブシルまたはフルダラビンで治療され、そして高悪性度のリンパ腫に対してはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンを単独でまたはリツキシマブと併用して使用される。
【００８０】
II. 免疫刺激性ODN 
免疫刺激性ODNまたはCpG ODNは免疫反応を引き出すことがわかっている特定の配列を含有する。これらの特定の配列は「免疫刺激性モチーフ」と呼ばれ、そして免疫刺激性モチーフを含有するオリゴヌクレオチドは「免疫刺激性オリゴヌクレオチド分子」、同等に「免疫刺激性オリゴヌクレオチド」と呼ばれる。免疫刺激性オリゴヌクレオチドは少なくとも1個の免疫刺激性モチーフを含み、好ましくはそのモチーフは内部モチーフを含む。「内部免疫刺激性モチーフ」なる用語は(5'および3'末端の両方で)モチーフ配列より少なくとも1個のヌクレオチドが長いオリゴヌクレオチド配列の中にモチーフ配列が位置することを意味する。
【００８１】
CpGオリゴヌクレオチドは少なくとも1個の非メチル化CpGジヌクレオチドを含む。少なくとも1個の非メチル化CpGジヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチドはシトシン−グアニンジヌクレオチド配列(すなわち「CpG DNA」またはリン酸結合により3'グアニンに結合した5'シトシンを含有するDNA)を含有するオリゴヌクレオチド分子であり、免疫系を活性化する。全CpGオリゴヌクレオチドは非メチル化であるか、または一部が非メチル化であるが、少なくとも5'CG 3'のCは非メチル化でなければならない。
【００８２】
ＢクラスのCpGオリゴヌクレオチドは少なくとも式：
5'X1X2CGX3X43'
(式中、X1、X2、X3およびX4はヌクレオチドである)により表される。X2はアデニン、グアニンまたはチミンである。X3はシトシン、アデニンまたはチミンである。
【００８３】
ＢクラスのCpGオリゴヌクレオチドは少なくとも式：
5'N1X1X2CGX3X4N23'
(式中、X1、X2、X3およびX4はヌクレオチドであり、Nは何れかのヌクレオチドであり、そしてN1およびN2はそれぞれ約0〜25個のNで構成されるオリゴヌクレオチド配列である)により表されるオリゴヌクレオチドを含む。X1X2はGpT、GpG、GpA、ApA、ApT、ApG、CpT、CpA、CpG、TpA、TpTおよびTpGからなる群より選択されるジヌクレオチドであり；そしてX3X4はTpT、ApT、TpG、ApG、CpG、TpC、ApC、CpC、TpA、ApAおよびCpAからなる群より選択されるジヌクレオチドである。
【００８４】
ＢクラスのCpGオリゴヌクレオチドは公開されたPCT特許出願PCT/US95/01570およびPCT/US97/19791、並びにそれぞれ2001年2月27日および2001年5月29日に発行されたUSP 6,194,388 B1およびUSP 6,239,116 B1に開示されている。
【００８５】
免疫刺激性オリゴヌクレオチド分子は均一骨格(例えばホスホジエステル全体またはホスホロチオエート全体)またはキメラ骨格を有する。本発明において、キメラ骨格とは少なくとも1個のインターヌクレオチド結合がホスホジエステルまたはホスホジエステル様結合であり、少なくとも1個の他のインターヌクレオチド結合が安定化されたインターヌクレオチド結合であり、少なくとも1個のホスホジエステルまたはホスホジエステル様結合および少なくとも1個の安定化された結合が異なる部分的に安定化された骨格を意味する。ボラノホスホネート結合は骨格のキメラ性によりホスホジエステル結合と比べて安定していることが報告されているため、ボラノホスホネート結合を状況に応じてホスホジエステル様または安定型に分類することができる。例えば、一態様において本発明のキメラ骨格は少なくとも1個のホスホジエステル(ホスホジエステルまたはホスホジエステル様)結合および少なくとも1個のボラノホスホネート(安定型)結合を含む。他の態様において、本発明のキメラ骨格はボラノホスホネート(ホスホジエステルまたはホスホジエステル様)およびホスホロチオエート(安定型)結合を含むことができる。「安定化されたインターヌクレオチド結合」とはホスホジエステルのインターヌクレオチド結合と比べて(例えばエキソ−またはエンド−ヌクレアーゼによる)生体内での分解に対して比較的耐性があるインターヌクレオチド結合を意味する。好ましい安定化されたインターヌクレオチド結合にはホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネートおよびメチルホスホロチオエートがあるが、これらに限定されない。他の安定化されたインターヌクレオチド結合にはペプチド、 アルキル、脱リン酸化型結合および上記のような他の結合があるが、これらに限定されない。
【００８６】
ホスホロチオエートのような修飾骨格はホスホラミデートまたはH−ホスホネート化学法により自動化技術を使用して合成することができる。アリール−およびアルキル−ホスホネートは例えば米国特許No. 4,469,863に記載のようにして製造することができ；そしてアルキルホスホトリエステル(帯電した酸素部分がアルキル化される)は例えば米国特許No. 5,023,243および欧州特許No. 092,574に記載のようにして自動固相合成により商業的に入手できる試薬を使用して製造することができる。他のDNA骨格の修飾および置換を行なうための方法は開示されている。Uhlmann EらのChem Rev 90, 544(1990年)；Goodchild J Bioconjugate Chem 1, 165(1990年)。キメラ性オリゴヌクレオチドの製造法もまた知られている。例えば、Uhlmannらに発行された特許はそのような技術を開示している。
【００８７】
混合した骨格の修飾ODNは商業的に入手できるDNA合成器および標準的なホスホラミダイト化学法(F. E. Ecksteinの"Oligonucleotides and Analogues−A Practical Approach",
IRL出版社, 英国オックスフォード(1991年)、並びにM. D. MatteucciおよびM. H. CaruthersのTetrahedron Lett. 21, 719(1980年))を使用して合成することができる。カップリング後、PS結合はBeaucage試薬(R. P. Iyer, W. Egan, J. B. ReganおよびS. L. BeaucageのJ. Am. Chem. Soc., 112, 1253(1990年))(0.075M、アセトニトリル中)またはフェニルアセチルジスルフィド(PADS)を使用して硫化し、次にテトラヒドロフラン(1：1：8；v：v：v)およびN−メチルイミダゾール(16%、テトラヒドロフラン中)中の無水酢酸、2,6−ルチジンでキャッピングすることにより導入される。このキャッピング工程はホスホロチオエート結合が存在するべき位置における望ましくないホスホジエステル(PO)結合の生成を最小限にするために硫化反応の後に行なわれる。例えばCpGジヌクレオチドにホスホジエステル結合を導入する場合、中間体のリン−IIIは水／ピリジン中における沃素の溶液で処理することにより酸化される。固体支持体から開裂し、最後に濃アンモニアで処理(15時間、50℃)して脱保護した後、ODNはGen−Pak Fax カラム(Millipore−Waters)上においてNaCl−グラジエント(例えば緩衝液A：10mMのNaH2PO4(アセトニトリル／水中)＝1：4/v：v, pH6.8；緩衝液B：10mMのNaH2PO4、1.5MのNaCl(アセトニトリル／水中)＝1：4/v：v；5〜60%のBを1ml/分で30分)を使用してHPLCにより、またはキャピラリーゲル電気泳動により分析される。ODNはHPLC、またはSource High Performanceカラム(Amersham Pharmacia)上におけるFPLCにより精製することができる。均一なHPLCフラクションを合一し、C18カラムまたは超ろ過により脱塩する。ODNを MALDI−TOF質量分析法により分析して計算された質量を確認した。
【００８８】
本発明のオリゴヌクレオチドは他の修飾体を含むこともできる。これらには非イオン性DNA類似体、例えばアルキル−およびアリール−ホスフェート(帯電したホスホネート酸素がアルキルまたはアリール基により置換される)、ホスホジエステルおよびアルキルホスホトリエステル(帯電した酸素部分がアルキル化される)がある。何れかまたは両方の末端にジオール、例えばテトラエチレングリコールまたはヘキサエチレングリコールを含有するオリゴヌクレオチドもまた、ヌクレアーゼ分解に対して実質的に耐性を示すことがわかっている。
【００８９】
幾つかの態様において、オリゴヌクレオチドはソフト(soft)またはセミソフト(semi−soft)オリゴヌクレオチドである。ソフトオリゴヌクレオチドはホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合が少なくとも1個の内部ピリミジン−プリンジヌクレオチド(YZ)の中にだけ、且つそれに直接隣接して存在する部分的に安定化された骨格を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。好ましくはYZはYG、ピリミジン−グアノシン(YG)ジヌクレオチドである。少なくとも1個の内部YZジヌクレオチドそれ自体はホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合を有する。少なくとも1個の内部YZジヌクレオチドに直接隣接して存在するホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合は少なくとも1個の内部YZジヌクレオチドの5'位、3'位、または5'位および3'位の両方に存在する。
【００９０】
特に、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合は「内部ジヌクレオチド」を含む。内部ジヌクレオチドは一般にヌクレオチド対のどちらのヌクレオチドも末端ヌクレオチドではない、すなわちヌクレオチド対のどちらのヌクレオチドもオリゴヌクレオチドの5'または3'末端を示すヌクレオチドではないインターヌクレオチド結合により連結される隣接したヌクレオチド対を意味する。したがって、nヌクレオチド長である線状オリゴヌクレオチドは全部でn−1個のジヌクレオチドおよび僅かn−3個の内部ジヌクレオチドを有する。内部ジヌクレオチドの各インターヌクレオチド結合は内部インターヌクレオチド結合である。すなわち、nヌクレオチド長である線状オリゴヌクレオ
チドは全部でn−1個のインターヌクレオチド結合および僅かn−3個の内部インターヌクレオチド結合を有する。したがって、戦略的に配置されたホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合はオリゴヌクレオチド配列の何れかのヌクレオチド対の間に存在するホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合を意味する。幾つかの態様において、ホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合は5'または3'末端に最も近いヌクレオチド対の間に存在しない。
【００９１】
好ましくは、少なくとも1個の内部YZジヌクレオチドに直接隣接して存在するホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合はそれ自体が内部インターヌクレオチド結合である。すなわち、N1およびN2がそれぞれ互いに独立して単ヌクレオチドであるN1 YZ N2配列の場合、YZジヌクレオチドはホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合を有し、さらに(a) N1が内部ヌクレオチドである場合、N1およびYはホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合により結合し、(b) N2が内部ヌクレオチドである場合、ZおよびN2はホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合により結合し、または(c) N1が内部ヌクレオチドである場合、N1およびYはホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合により結合し、そしてN2が内部ヌクレオチドである場合、ZおよびN2はホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合により結合する。本発明のソフトオリゴヌクレオチドは完全に安定化されたオリゴヌクレオチドと比べてヌクレアーゼ開裂に対して比較的感受性があると考えられている。特定の理論または機構に拘束されることは意図しないが、本発明のソフトオリゴヌクレオチドは全長ソフトオリゴヌクレオチドと比べて免疫刺激活性が減少した、または全くないフラグメントをもたらす開裂に対して感受性があると考えられる。少なくとも1個のヌクレアーゼ感受性インターヌクレオチド結合を特にオリゴヌクレオチドの中心近くに組み込むことはオリゴヌクレオチドの薬物動態を変える「オフスイッチ」をもたらし、オリゴヌクレオチドの最大免疫刺激活性の持続時間を減少させると考えられる。これは例えば腎臓の慢性局所炎症または免疫刺激が関連する損傷を回避することが望ましい組織および臨床応用で特に有用である。
【００９２】
セミソフトオリゴヌクレオチドはホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合が少なくとも1個の内部ピリミジン−プリン(YZ)ジヌクレオチドの中にだけ存在する部分的に安定化された骨格を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。セミソフトオリゴヌクレオチドは一般に相当する完全に安定化された免疫刺激性オリゴヌクレオチドと比べて高い免疫刺激的効力を有する。セミソフトオリゴヌクレオチドの大きな効力のため、セミソフトオリゴヌクレオチドは場合により低い有効濃度で使用することができ、また所望の生物学的効果を達成するのに慣用の完全に安定化された免疫刺激性オリゴヌクレオチドよりも低い有効投与量ですむ。
【００９３】
セミソフトオリゴヌクレオチドの前記特性は一般にホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合を含む内部YZジヌクレオチドの「投与量」が増加するにつれて増加すると考えられる。すなわち、例えば一般に4個の内部YZジヌクレオチドがある所定のオリゴヌクレオチド配列の場合、4個の内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様YZインターヌクレオチド結合があるオリゴヌクレオチドは3個の内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様YZインターヌクレオチド結合があるオリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激性であり、後者は2個の内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様YZインターヌクレオチド結合があるオリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激性であり、後者は1個の内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様YZインターヌクレオチド結合があるオリゴヌクレオチドよりも高い免疫刺激性であると考えられる。重要なことには、内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様YZインターヌクレオチド結合を1個だけでも含むことは内部ホスホジエステルまたはホスホジエステル様YZインターヌクレオチド結合を全く含まないものより有利であると考えられる。ホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合の数の他に、オリゴヌクレオチドの長さに沿った位置もまた効力に影響を及ぼすことがある。
【００９４】
ソフトおよびセミソフトオリゴヌクレオチドは一般に好ましい内部位置のホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合の他に、分解に対して耐性がある5'および3'末端を含む。このような分解に対して耐性がある末端は相当する未修飾末端よりもエキソヌクレアーゼ消化に対する耐性の増加をもたらす如何なる適当な修飾をも含むことができる。例えば、5'および3'末端は骨格に少なくとも1個のホスフェート修飾体を含ませることにより安定化することができる。好ましい態様において、各末端にある骨格の少なくとも1個のホスフェート修飾体は独立してホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネートまたはメチルホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。他の態様において、分解に対して耐性がある末端は3'末端でペプチドまたはアミド結合により連結される1個またはそれ以上のヌクレオチド単位を含む。
【００９５】
ホスホジエステルインターヌクレオチド結合は天然に存在するオリゴヌクレオチドの特徴であるタイプの結合である。ホスホジエステルインターヌクレオチド結合は横に2個の架橋酸素原子が存在し、さらに一方が帯電しており、他方が帯電していない2個の酸素原子が結合している硫黄原子を含有する。ホスホジエステルインターヌクレオチド結合は特にオリゴヌクレオチドの組織半減期を短縮することが重要な場合に好ましい。
【００９６】
ホスホジエステル様インターヌクレオチド結合は化学的および／またはジアステレオマー的にホスホジエステルに似ているリン含有架橋基である。ホスホジエステルとの類似性評価にはヌクレアーゼ消化に対する感受性およびRNase Hを活性化する能力がある。すなわち、例えばホスホロチオエートではないがホスホジエステルオリゴヌクレオチドはヌクレアーゼ消化に対して感受性であり、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートオリゴヌクレオチドは共にRNAse Hを活性化する。好ましい態様において、ホスホジエステル様インターヌクレオチド結合はボラノホスフェート(または等価物、ボラノホスホネート)結合である。米国特許No. 5,177,198；米国特許No. 5,859,231；米国特許 No. 6,160,109；米国特許 No. 6,207,819；SergueevらのJ Am Chem Soc 120, 9417〜27(1998年)。他の好ましい態様において、ホスホジエステル様インターヌクレオチド結合はジアステレオマー的に純粋なRpホスホロチオエートである。ジアステレオマー的に純粋なRp ホスホロチオエートはヌクレアーゼ消化に対してより感受性であると考えられ、混合またはジアステレオマー的に純粋なSpホスホロチオエートよりもRNAse Hにおいてベターであると考えられる。CpGオリゴヌクレオチドの立体異性体は公開されたPCT出願PCT/US99/17100 (WO 00/06588)の主題である。本発明において「ホスホジエステル様インターヌクレオチド結合」なる用語は特にホスホロジチオエートおよびメチルホスホネートインターヌクレオチド結合を除外することは留意すべきである。
【００９７】
上記したように、本発明のソフトおよびセミソフトオリゴヌクレオチドはCとGの間にホスホジエステル様結合を有する。ホスホジエステル様結合の1例はRp配座のホスホロチオエート結合である。オリゴヌクレオチドのp−キラリティは活性が測定される時点に応じてCpGオリゴヌクレオチドの免疫活性に対して明らかに逆効果を示す。初めの40分時では、ホスホロチオエートCpGオリゴヌクレオチドのSpではなくRp異性体がマウス脾臓細胞においてJNKリン酸化を引き起こす。対比して、後の44時間時でアッセイすると、RpではなくSp異性体が脾臓細胞の増殖を刺激するのに活性である。RpおよびSp立体異性体の反応速度論および生物活性のこの違いは細胞吸収の違いから起こるのではなく、恐らく2つの相反するp−キラリティの生物学的役割によるものと考えられる。最初に、免疫細胞を初めの時点で刺激するのにSpよりRp立体異性体の活性が高いのはRpがCpG受容体、TLR9と相互作用するのに、または下流のシグナル伝達経路を誘発するのにより有効であることを示唆している。他方で、Spと比べてRp PS−オリゴヌクレオチドの速い分解はシグナル伝達のかなり短い持続時間をもたらし、その結果、後の時点で試験するとSp PS−オリゴヌクレオチドはより生物学的に活性であることがわかる。
【００９８】
驚くほど強い効果はCpGジヌクレオチドそれ自体のp−キラリティにより達成される。立体的にランダムなCpGオリゴヌクレオチドと比較して、脾臓細胞の増殖を誘発するのに単CpG ジヌクレオチドがRpで結合した同族体は僅かにより活性であるが、Sp結合を含有する同族体は殆んど不活性であった。
【００９９】
すなわち、オリゴヌクレオチドは骨格組成物中で不均一であり、互いに結合したポリマー単位の如何なる可能な組合せをも含有する。
【０１００】
「オリゴヌクレオチド」なる用語はまた、糖のように置換または修飾を含むオリゴヌクレオチドを包含する。例えば、これらは2'位ではヒドロキシル基以外の、また5'位ではホスフェート基またはヒドロキシ基以外の低分子量の有機基と共有結合した骨格糖を有するオリゴヌクレオチドを含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは2'−O−アルキル化リボース基を含有することができる。さらに、修飾オリゴヌクレオチドはリボースの代りにアラビノースまたは2'−フルオロアラビノースのような糖を含有することができる。
【０１０１】
本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドはホスホジエステルインターヌクレオチド架橋またはβ−D−リボース単位を含む天然のRNAおよびDNAと比較して様々な化学的修飾および置換を包含する。化学的修飾の例は当業者に公知であり、例えばUhlmann EらのChem Rev 90, 543(1990年)；“Protocols for Oligonucleotides and Analogs”, Synthesis and Properties & Synthesis and Analytical Techniques, S. Agrawal編, Humana Press, 米国トトワ(1993年)；Crooke STらのAnnu Rev Pharmacol Toxicol 36, 107〜129(1996年)；およびHunziker JらのMod Synth Methods 7, 331〜417(1995年)に記載されている。本発明のオリゴヌクレオチドは天然のDNAまたはRNAで構成される同じ配列のオリゴヌクレオチドと比較して1個またはそれ以上の修飾を有することができ、それぞれの修飾は特定のホスホジエステルインターヌクレオチド架橋および／または特定のβ−D−リボース単位に位置する。
【０１０２】
例えば、本発明は1個またはそれ以上の修飾を有し、それぞれの修飾は独立して(a) ヌクレオチドの3'および／または5'末端に位置するホスホジエステルインターヌクレオチド架橋の修飾インターヌクレオチド架橋による置換；(b) ヌクレオチドの3'および／または5'末端に位置するホスホジエステル架橋のデホスホ架橋による置換；(c) 糖ホスフェート骨格の糖ホスフェート単位の他の単位による置換；および(d) β−D−リボース単位の修飾糖単位による置換から選択されるオリゴヌクレオチドに関する。オリゴヌクレオチドの化学的修飾の詳細な例は次の通りである：
ヌクレオチドの3'および／または5'末端に位置するホスホジエステルインターヌクレオチド架橋は修飾インターヌクレオチド架橋により置換することができ、その修飾インターヌクレオチド架橋は例えばホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、NR1R2−ホスホラミデート、ボラノホスフェート、α−ヒドロキシベンジルホスホネート、ホスフェート−(C1−C21)−O−アルキルエステル、ホスフェート−[(C6−C12)アリール−(C1−C21)−O−アルキル]エステル、 (C1−C8)アルキルホスホネートおよび／または(C6−C12)アリールホスホネート架橋、(C7−C12)−□−ヒドロキシメチル−アリール(例えばWO 95/01363に開示されている)から選択され、ここで(C6−C12)アリール、(C6−C20)アリールおよび(C6−C14)アリールは場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノで置換され、そしてR1およびR2は互いに独立して水素、(C1−C18)−アルキル、(C6−C20)−アリール、(C6−C14)−アリール−(C1−C8)−アルキル、好ましくは水素、(C1−C8)−アルキル、好ましくは(C1−C4)−アルキルおよび／またはメトキシエチルであり、あるいはR1およびR2はそれらを有する窒素原子と一緒になって5〜6員の複素環を形成し、それはさらにO、SおよびN基から選択されるヘテロ原子を含有することができる。
【０１０３】
ヌクレオチドの3'および／または5'末端に位置するホスホジエステル架橋のデホスホ架橋による置換(デホスホ架橋は例えばUhlmann EおよびPeyman Aの“Methods in Molecular Biology”, 第20巻, “Protocols for Oligonucleotides and Analogs”, S. Agrawal編, Humana a Press, トトワ, 第16章, 第355頁以下(1993年)に記載されている)において、デホスホ架橋は例えばデホスホ架橋ホルムアセタール、3'−チオホルムアセタール、メチルヒドロキシルアミン、オキシム、メチレンジメチル−ヒドラゾ、ジメチレンスルホンおよび／またはシリル基から選択される。
【０１０４】
糖ホスフェート骨格(すなわち糖ホスフェート骨格は糖ホスフェート単位で構成される)の糖ホスフェート単位(すなわちβ−D−リボースおよびホスホジエステルインターヌクレオチド架橋が一緒になって糖ホスフェート単位を形成する)は他の単位により置換することができ、その他の単位は例えば「モルホリノ−誘導体」オリゴマー(例えばStirchak EPらのOligonucleotides Res 17, 6129〜41(1989年)に記載されている)を構築するのに、すなわち例えばモルホリノ−誘導体単位による置換；またはポリアミドオリゴヌクレオチド("PNA"；例えばNielsen PEらのBioconjug Chem 5, 3〜7(1994年)に記載されている)を構築するのに、すなわち例えばPNA骨格単位、例えば2−アミノエチルグリシンによる置換に適している。
【０１０５】
β−リボース単位またはβ−D−2'−デオキシリボース単位は修飾糖単位により置換することができ、その修飾糖単位は例えばβ−D−リボース、α−D−2'−デオキシリボース、L−2'−デオキシリボース、2'−F−2'−デオキシリボース、2'−F−アラビノース、2'−O−(C1−C6)アルキル−リボース(好ましくは2'−O−(C1−C6)アルキル−リボースは2'−O−メチルリボースである)、2'−O−(C2−C6)アルケニル−リボース、2'−[O−(C1−C6)アルキル−O− (C1−C6)アルキル]−リボース、2'−NH2−2'−デオキシリボース、β−D−キシロ−フラノース、α−アラビノフラノース、2,4−ジデオキシ−β−D−エリスロ−ヘキソ−ピラノース、並びに炭素環(例えばFroehler JのAm Chem Soc 114, 8320(1992年)に記載されている)および／または開鎖糖類似体(例えばVandendriesscheらのTetrahedron 49, 7223(1993年)に記載されている)および／またはビシクロ糖類似体(例えばTarkov MらのHeIv Chim Acta 76, 481(1993年)に記載されている)から選択される。
【０１０６】
幾つかの態様において、糖は特にホスホジエステルまたはホスホジエステル様インターヌクレオチド結合により結合される一方または両方のヌクレオチドに関して2'−O−メチルリボースである。
【０１０７】
本明細書で開示した特定の配列において、一連の修飾塩基が定義される。例えば、文字Yはシトシンまたは修飾シトシンを含有するヌクレオチドを示すために使用される。本明細書で使用される修飾シトシンはオリゴヌクレオチドの免疫刺激活性を損なうことなくこの塩基を置換することができるシトシンの天然に存在する、または天然に存在しないピリミジン塩基類似体である。修飾シトシンには5−置換シトシン(例えば5−メチル−シトシン、5−フルオロ−シトシン、5−クロロ−シトシン、5−ブロモ−シトシン、5−ヨード−シトシン、5−ヒドロキシ−シトシン、5−ヒドロキシメチル−シトシン、5−ジフルオロメチル−シトシン、および未置換または置換5−アルキニル−シトシン)、6−置換シトシン、N4−置換シトシン(例えばN4−エチル−シトシン)、5−アザ−シトシン、2−メルカプト−シトシン、イソシトシン、プソイド−イソシトシン、縮合環系を有するシトシン類似体(例えばN,N'−プロピレンシトシンまたはフェノキサジン)、並びにウラシルおよびその誘導体(例えば5−フルオロ−ウラシル、5−ブロモ−ウラシル、5−ブロモビニル−ウラシル、4−チオ−ウラシル、5−ヒドロキシ−ウラシル、5−プロピニル−ウラシル)があるが、これらに限定されない。幾つかの好ましいシトシンには5−メチル−シトシン、5−フルオロ−シトシン、5−ヒドロキシ−シトシン、5−ヒドロキシメチル−シトシンおよびN4−エチル−シトシンがある。本発明の他の態様において、シトシン塩基は一般的な塩基(例えば3−ニトロピロール、P−塩基)、芳香環系(例えばフルオロベンゼンまたはジフルオロベンゼン)、または水素原子(dスペーサー)により置換される。
【０１０８】
文字Zはグアニンまたは修飾グアニン塩基を示すために使用される。本明細書で使用される修飾グアニンはオリゴヌクレオチドの免疫刺激活性を損なうことなくこの塩基を置換することができるグアニンの天然に存在する、または天然に存在しないプリン塩基類似体である。修飾グアニンには7−デアザグアニン、7−デアザ−7−置換グアニン(例えば7−デアザ−7−(C2−C6)アルキニルグアニン)、7−デアザ−8−置換グアニン、ヒポキサンチン、N2−置換グアニン(例えばN2−メチル−グアニン)、5−アミノ−3−メチル−3H,6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン、2,6−ジアミノプリン、2−アミノプリン、プリン、インドール、アデニン、置換アデニン(例えばN6−メチル−アデニン、8−オキソ−アデニン)、8−置換グアニン(例えば8−ヒドロキシグアニンおよび8−ブロモグアニン)および6−チオグアニンがあるが、これらに限定されない。本発明の他の態様において、グアニン塩基は一般的な塩基(例えば4−メチル−インドール、5−ニトロ−インドールおよびK−塩基)、芳香環系(例えばベンゾイミダゾールまたはジクロロ−ベンゾイミダゾール、1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸アミド)、または水素原子(dスペーサー)により置換される。
【０１０９】
オリゴヌクレオチドは1個またはそれ以上の接近可能な5'末端を有することができる。2個のこのような5'末端を有する修飾オリゴヌクレオチドを形成することができる。これは例えば2個のオリゴヌクレオチドを3'−3'結合により結合させて1個または2個の接近可能な5'末端を有するオリゴヌクレオチドを生成することにより達成することができる。3'3'−結合はホスホジエステル、ホスホロチオエートまたは如何なる他の修飾インターヌクレオチド架橋であってもよい。 このような結合を達成するための方法は当該技術分野で公知である。例えば、このような結合はSeliger, H.らの「ウイルス遺伝子発現のアンチセンス阻害剤としての3'−3'および5'−5'末端インターヌクレオチド結合を有するオリゴヌクレオチド類似体」, Nucleotides & Nucleotides, 10(1〜3), 469〜77(1991年)およびJiangらの「プソイド−環状オリゴヌクレオチド：試験管内および生体内での特性」, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7(12), 2727−2735(1999年)に記載されている。
【０１１０】
さらに、3'−末端ヌクレオチド間の結合がホスホジエステル、ホスホロチオエートまたは他の修飾架橋ではない3'3'−結合オリゴヌクレオチドは追加のスペーサー、例えばトリ−またはテトラ−エチレングリコールホスフェート部分(Durand, M.らの「2個のヘキサエチレングリコール鎖により架橋された1個の(dA)12および2個の(dT)12配列を含有するオリゴヌクレオチドによる3重らせん形成」, Biochemistry, 31(38), 9197〜204(1992年)、米国特許No. 5658738および米国特許No. 5668265)を使用して製造することができる。別法として、非ヌクレオチドリンカーはエタンジオール、プロパンジオール、または脱塩基デオキシリボース(dスペーサー)単位(Fontanel, Marie Laurenceらの「オリゴヌクレオチドに5'−結合した非ヌクレオシド部分のT4ポリヌクレオチドキナーゼによる立体認識」, Oligonucleotides Research, 22(11), 2022〜7(1994年))から標準的なホスホラミダイト化学法を使用して誘導することができる。非ヌクレオチドリンカーは1回または多数回組み込むことができ、あるいは互いに組合せて結合する2個のODNの3'−末端間の如何なる望ましい距離をも可能にすることができる。
【０１１１】
オリゴヌクレオチドは分解に対して部分的に耐性がある(例えば安定化される)。「安定化されたオリゴヌクレオチド分子」は(例えばエキソ−またはエンド−ヌクレアーゼによる)生体内分解に対して比較的耐性があるオリゴヌクレオチドを意味する。オリゴヌクレオチドの安定化は骨格修飾により行なうことができる。ホスホロチオエート結合を有するオリゴヌクレオチドは最大の活性をもたらし、細胞内のエキソ−およびエンド−ヌクレアーゼによる分解からオリゴヌクレオチドを保護する。他の修飾オリゴヌクレオチドにはホスホジエステル修飾オリゴヌクレオチド、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートの組合せを有するオリゴヌクレオチド、メチルホスホネート、メチルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、p−エトキシ、並びにこれらの組合せがある。末端の一方または両方にジオールを含有するオリゴヌクレオチド、例えばテトラエチレングリコールまたはヘキサエチレングリコールもまた、ヌクレアーゼ分解に対して実質的に耐性があることがわかっている。
【０１１２】
免疫刺激性オリゴヌクレオチドはまた、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似部分の間に1個またはそれ以上の異常な結合を含有することができる。通常のインターヌクレオシ
ド結合は3'5'−結合である。2'5'−、5'5'−、3'3'−、2'2'−、2'3'−結合のような他の結合はすべて異常な インターヌクレオシド結合であると考えられている。2'〜5'の命名はリボースの炭素原子に従って選択される。しかしながら、非天然糖部分、例えば環が拡大された糖類似体(例えばヘキサノース、シクロヘキセンまたはピラノース)または二もしくは三環状糖類似体が使用される場合、この命名はモノマーの命名に従って変る。3'−デオキシ−β−D−リボピラノース類似体(p−DNAとも呼ばれる)において、モノヌクレオチドは例えば4'2'−結合により結合する。
【０１１３】
オリゴヌクレオチドが1個の3'3'−結合を含有する場合、このオリゴヌクレオチドは2個の非結合5'−末端を有することができる。同様に、オリゴヌクレオチドが1個の5'5'−結合を含有する場合、このオリゴヌクレオチドは2個の非結合3'−末端を有することができる。ヌクレオチドの非結合末端の近接性はそれらの受容体によりさらに近接可能になる。両方のタイプの異常な結合(3'3'−および5'5')はRamalho OrtigaoらのAntisense Research and Development, 2, 129〜46(1992年)に記載されており、そこで3'3'−結合を有するオリゴヌクレオチドがヌクレアーゼによる分解に対して高い安定性を示すことが報告されている。
【０１１４】
異なるタイプの結合が1つの分子中で組合されてオリゴマーの分枝をもたらすこともある。オリゴヌクレオチドの一部分が3'−末端で3'3'−結合により第2オリゴヌクレオチド部分に、また2'−末端で2'3'−結合により分子の第3部分に連結すると、例えば3個の5'−末端(3'3'−、2'3'−分枝)を有する分枝状オリゴヌクレオチドが得られる。結合の態様には次のものがあるが、これらに限定されない：
【０１１５】
【化１】
2009515896.tif 000003
(式中、Xには
【化２】
2009515896.tif 000004
があるが、これらに限定されない)。
【０１１６】
別法として、次の態様もまた包含される：
【化３】
2009515896.tif 000005
(式中、Xには
【化４】
2009515896.tif 000006
があるが、これらに限定されず、そしてYには
【化５】
2009515896.tif 000007
があるが、これらに限定されない)。
【０１１７】
PF−3512676は形質細胞様樹枝状細胞およびB−リンパ球の活性化により抗ガン療法として潜在的な利用性がある標的および特定のモダリティの免疫療法を提供するToll様受容体−9(TLR−9)アゴニストである。PF−3512676は先天的および適応的免疫反応の強力な活性化をもたらすTLR−9との特異的結合のために最適化されたオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)である。PF−3512676は遺伝子療法のアンチセンスODNではなく、遺伝毒性がない。
【０１１８】
PF−3512676は生体内で分解に対して耐性をもたらすヌクレアーゼ耐性のホスホロチオエート骨格において天然DNA塩基および糖を有する24個のヌクレオチドの長さの合成一本鎖オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)分子である。PF−3512676はシトシンおよびグアニンの繰り返し配列(CpGモチーフ)を特徴とするODN群に属する。これらのCpGモチーフは免疫活性化を誘発することが知られており、PF−3512676は強力な免疫調節のために最適化されたヌクレオチド配列を有する。
【０１１９】
免疫系は病原体関連分子パターンを検出および認識し、初めは先天的、その後は適応的な(抗原特異的)免疫活性化を有する適当なTh1またはTh2免疫反応を誘発するまで進化している。 Toll様受容体(TLR)ファミリーのメンバーは先天的および適応的な免疫反応の両方の重要な調節物質として出現している。TLR−9により病原体が関連すると認識される分子パターンは特定の配列コンテキストの非メチル化CpGジヌクレオチド(CpGモチーフ)である。これらのCpGモチーフは細菌またはウイルスDNAに共通しているが、脊椎動物のDNAでは低く見積もられ、メチル化される。TLR−9は形質細胞様樹枝状細胞(pDC)およびB−リンパ球で発現し、CpGモチーフを有するDNAは強力なTLR−9が介在する先天的および適応的なTh1と、それほどではないにせよTh2の免疫反応を誘発する。
【０１２０】
選択的なTLR−9が介在する免疫活性化はCpGモチーフを含有する合成ODNにより模倣することができ、PF−3512676はヒトTLR−9のリガンド作用のために最適化されたヌクレオチド配列を有する。したがって、PF−3512676は形質細胞様樹枝状細胞(pDC)およびB−リンパ球の活性化、その後のリンパ球、マクロファージ、単球、ナチュラルキラー(NK)およびT細胞集団の刺激により免疫反応を誘発する標的および特定のモダリティの免疫療法を提供する。
【０１２１】
先天的および適応的な免疫反応のPF−3512676を含むガン免疫療法への正確な寄与はまだ研究中である。しかしながら、前臨床試験は(a) 腫瘍細胞を標的にするNK細胞および単球のような先天的免疫細胞の活性化；(b) 直接的な抗腫瘍作用を有するIP−10のようなインターフェロン(INF)およびインターフェロン誘導性遺伝子産物の誘発；(c) 腫瘍に関する細胞毒性Tリンパ球の進行を刺激するT−細胞への腫瘍特異的抗原提示の改善；および／または(d) 腫瘍特異的抗原に対する免疫耐性を壊し、そして腫瘍特異的未感作T細胞の成熟を誘発することを含む多くの異なる免疫系抗腫瘍機構が引き出されることを示唆している。作用機構および対症的な前臨床薬理データに基づいて、PF−3512676は単独で、または抗ガン併用療法の一部として投与することができる標的および特定のモダリティの免疫療法を提供する。
【０１２２】
ガン治療のための注射剤としてのHYB2055はマサチューセッツ州ケンブリッジのIdera社(以前はHybridon社)により製造され、IMOxine(登録商標)と呼ばれる。IMOxine(登録商標)はCpR(登録商標)ジヌクレオチドモチーフ(ここでRは7−アザ−グアノシンを示す)および新規なDNA構造を含有するTLR9の第2世代のIMO(登録商標)アゴニストである。ヒト細胞に基くアッセイにおいて、IMOxine(登録商標)はB細胞および樹枝状細胞の活性化を示し、Th1型サイトカインプロファイルを誘発した。前臨床動物モデルにおいて、IMOxine(登録商標)はガン治療に適した次の免疫刺激性プロファイルを示した：(a) Th1免疫反応の刺激；(b) 治療的サイトカインIL−12、IFN−α/γの産生；(c) NK細胞の活性化(d) CTL反応の誘発；(e) 腫瘍特異的記憶反応の促進；および/または(f) 選択された化学療法剤、モノクローナル抗体、ワクチンおよび抗原の抗腫瘍活性の増強。
【０１２３】
IMOxine(登録商標)に関しては、1998年11月5日に公開されたAgrawalらのWO 98/49288；2001年2月22日に公開されたWO 01/12804；2001年8月2日に公開されたWO 01/55370；2001年4月30日に出願されたPCT/US01 /13682；2001年9月26日に出願されたPCT/US01/30137；および2004年5月14日に出願されたUS2005/0009773を参照。次の米国出願および発行された米国特許もまた参照できる。それらの開示は参照により本明細書に加入される：US20050130918、US20050054600、US20050009773、US20040198685、US20040156825、US6815429、US20040106570、US20040097719、US20040033980、US 6667293、US 6649596、US 6645943、US 6624293、US 6608035、US 6605708、US20030191078、US20030186911、US20030125287、US20030109479、US20030032612、US 6531589、US 6509459、US 6509149、US 6489464、US 6489304、US 6485973、US 6476000、US 6458940、US 6440660、US 6426334、US 6399586、US 6383752、US 6372427、US 6346614、US 6335436およびUS 6306829。
【０１２４】
したがって、好ましい態様において、CpG ODNはIMOxine(登録商標)であり、それは1種またはそれ以上の化学療法剤(複数可)と併用して約0.001mg/kg〜約10mg/kgの投与量で投与される。好ましい態様において、IMOxine(登録商標)は約0.01mg/kg〜約1mg/kgの投与量で投与され、そしてIMOxine(登録商標)は好ましくは皮下投与される。
【０１２５】
1018 ISS (Dynavax Technologies Corporationカリフォルニア州バークレーによる提供は標準的な固相化学法により製造された約7150 ダルトンの分子量を有する一本鎖で22塩基の免疫刺激性ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド(配列5' TGACTGTGAACGTTCGAGATGA 3'(SEQ ID NO：2))である。1018 ISSに関しては、米国特許No. 5,589,940およびU.S. 6,225,292を参照。それらはそれぞれ参照により本明細書に加入される。次の米国特許出願および発行された米国特許もまた参照できる。それらの開示は参照により本明細書に加入される：US 6426336、US 6174872、US 5849719、US 5679647、US 6498148、US 6514948、US 6534062、US 6552006、US 6562798、US 6589940、US6610661、US6613751、US20030027782、US20020086839、US20030092663、US20030078223、US20030119773、US20030143213、US20030147870、US20020142977、US20030212028、US20040092468、US20040006034、US20020086839、US20040006010、US20030232780、US20020042387、US20030130217、US20030176389、US20030203861、US20030109469、US20030186921、US20030064064、US20020028784、US20020098199、US20030216340、US20010046967、US20040009942、US20020107212、US20020055477、US20030022852、US20030059773、US20030125284、US20030129251、US20030176373、US20020142978、US20030049266、US20030078223、US20030092663、US20030133988、US20030175731、US20030225016、US20030199466およびUS20040132677。
【０１２６】
幾つかの態様において、CpG ODNは1018 ISSであり、それは1種またはそれ以上の化学療法剤(複数可)と併用して約0.001mg/kg〜約10mg/kgの投与量で投与される。好ましい態様において、1018 ISSは約0.01mg/kg〜約1mg/kgの投与量で投与され、そして最も好ましい態様において、1018 ISSは約0.01mg/kg〜約0.5mg/kgの投与量で投与される。最後に、1018 ISSは好ましくは皮下投与される。
【０１２７】
TLR9受容体を調節するCpG ODNの開発における他のアプローチはdSLIMと呼ばれるDNAに基づく免疫調節剤、またはダブルステムループ免疫調節剤の開発である。このような分子は中央にある二本鎖の20塩基対および各両端にある2個の一本鎖ループの30ヌクレオチドからなるダンベル型構造を有する。このような分子はCpGモチーフを含有し、種々の免疫調節剤、例えばインターフェロンα、γ、IL−6およびIL−12を誘発するが、分子は共有結合しているため、ホスホロチオエート基などによって安定化する必要はなく、一本鎖DNA結合およびエキソヌクレアーゼ消化に対して保護される。米国特許No. 6,849,725はdSLIM技術を開示しており、この特許の開示は参照により本明細書に加入される。
【０１２８】
最後に、ゲナセンス(登録商標)はニュージャージー州バークリーハイツのGenta社により製造される、Bcl−2として知られているタンパク質の産生を阻害する薬剤である。ゲナセンス治療はガン細胞のBcl−2産生を減少させることにより基本的な生物学的プロセスの回復を求めることであり、それにより抗ガン療法の現在の方法による治療でガン細胞を容易に殺すことができる。このプロセスはプログラム細胞死またはアポトーシスとして知られている。ゲナセンスは典型的に治療のガン細胞を殺す効果を高めるために抗ガン療法を行なう前に投与される。Bcl−2は多くのタイプのガンで幅広く発現し、そのためゲナセンスは潜在的に黒色腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、前立腺ガンおよび肺ガンを含むがこれらに限定されない一連の腫瘍タイプの治療に適用できる。それはまたガンを治療するための種々の化学療法剤および治療法、例えば化学療法、放射線、モノクローナル抗体および免疫療法と相乗的に作用する可能性を有する。前臨床データに基づいて、ゲナセンスはパクリタキセル、イリノテカン、イマチニブ、リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、Mylotarg(登録商標)(ゲムツズマブオゾガマイシン；Wyeth−Ayerst社)、シトシンアラビノシド、デキサメタゾン、さらに潜在的にこれらの組合せと併用して使用することができる。米国特許No. 6262036、6060545、5986083、5854410および5783683を参照。それらの開示は参照により本明細書に加入される。
【０１２９】
III. 化学療法剤
下記の化学療法剤はそれぞれ次の治療ガイドラインに従ってCpG ODNと併用して使用されることを意図する：
CpG ODNは化学療法剤または化学療法剤の組合せの投与の前、それと同時、実質的に同時、またはその後に(またはこれらの何れかの組合せで)投与することができる。CpG ODNは治療レジメンまたは維持期間中に毎日(1日に1回またはそれ以上の投与を含む)、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または毎週、毎月、2ヶ月毎、3ヶ月毎、4ヶ月毎、5ヶ月毎、6ヶ月毎、または毎年投与することができる。単回投与または多数回投与により化学療法剤または化学療法剤の組合せを投与することができる。別法として、少なくとも1回の投与、あるいは少なくとも3、6または12回の投与により投与することができる。ODNおよび化学療法剤または化学療法剤の組合せの投与は交互に行なうことができる。
【０１３０】
一態様において、化学療法剤または化学療法剤の組合せはCpG ODNの効力を制限する阻害作用をブロックするために最初に投与される。この態様において、化学療法剤または化学療法剤の組合せは好ましくはCpG ODNの1ヶ月〜1日前に投与される。好ましい態様において、化学療法剤または化学療法剤の組合せはCpG ODN投与の少なくとも1週間以上3週間以下前に投与され、そして最も好ましくは化学療法剤または化学療法併用剤はCpG ODN投与の約1週間前に投与される。他の態様において、CpG ODNは免疫系で準備し、化学療法剤または化学療法剤の組合せ、あるいはこれと併用して行なわれる他の療法(例えば腫瘍ワクチン、手術、放射線、これらの併用など)に対してより良い免疫活性化反応にするために最初に投与される。この態様において、CpG ODNは好ましくは化学療法剤または化学療法剤の組合せの1ヶ月〜1日前に投与される。好ましい態様において、CpG ODNは化学療法剤または化学療法剤の組合せの少なくとも1週間以上3週間以下前に投与され、そして最も好ましくはCpG ODNは化学療法剤または化学療法剤の組合せの投与の約1週間前に投与される。
【０１３１】
化学療法剤または化学療法剤の組合せはCpG ODNと一緒に複数の日または複数の週のサイクルまたは治療レジメンで投与することができる。複数の日のサイクルは2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上の日のサイクル、あるいは2、3、4またはそれ以上の週のサイクルである。化学療法剤または化学療法剤の組合せをこのようなサイクルの第1日に投与し、その後CpG ODNを複数の週のサイクルの各週の第1日に投与することができる。例えば、CpG ODNは3週サイクルの第1、7および14日に投与することができる。3週サイクルを1回、2回、3回またはそれ以上の回数繰り返すことができる。ODNまたは化学療法剤、あるいは化学療法剤だけの投与を例えば免疫系を準備する、または患者をその後の療法に対してより反応性になるようにするために全治療より先に行なうことができる。
【０１３２】
(a) 式1により表される化合物5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1 H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド
【化６】
2009515896.tif 000008
は種々の充実性腫瘍タイプで効力を示すことがわかっている新規な経口ガン治療剤である。カリフォルニア州ラ・ホーヤのPfizer社により供給される化合物1はPDGFR、キットおよびVEGFRを含む多数のチロシンキナーゼ受容体阻害剤を標的にし、強力で選択的な抗血管形成剤である。化合物1またはそのL−リンゴ酸塩はSU11248、SU011248、リンゴ酸スニチニブ(USAN/WHO表示)またはSUTENT(登録商標)(L−リンゴ酸塩)とも呼ばれる。
【０１３３】
化合物、その合成および特定の多形体は米国特許No. 6,573,293、米国特許公開No. 2003−0229229、2003−0069298および2005−0059824、並びにJ. M. Manley, MJ. Kalman, B.G. Conway, CC. Ball, J. L. HavensおよびR. Vaidyanathanの「3−[(4−アミド)ピロール−2−イル]−2−インドリノン」への初期アミド化法」, J. Org. Chem. 68, 6447〜6450(2003年)に開示されている。化合物1およびそのL−リンゴ酸塩の好ましい製剤はPCT公開No. WO 2004/024127に開示されている。好ましい投与レジメンは2004年11月17日に出願された「インドリノン化合物を使用する異常な細胞増殖の治療法」という名称の米国特許公開No. 10/991,244に開示されている。これらの文献の開示は全体として参照により本明細書に加入される。幾つかの文献は化合物1と他の薬剤の併用を開示しており、例えば米国特許公報No. 2003−0216410、米国特許公報No. 2004−0152759、および2005年3月11日に出願された米国特許仮出願番号No. 60/660,624である。これらの文献の開示は全体として参照により本明細書に加入される。
【０１３４】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「化合物1」なる用語は5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミドとも称される遊離塩基形態の構造式1の化合物およびその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物(水和物を含む)を意味する。特に好ましい塩はリンゴ酸塩、より好ましくはL−リンゴ酸塩である。化合物1の量に言及される場合、それは遊離塩基等価物の量を意味する。化合物1は好都合には経口投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤として12.5、25または50mgの遊離塩基等価物の投与量で提供される。これらの投与量は12.5mgずつ増量して投与を容易に調節することができる。他の投与量でも可能だが、典型的な投与量の範囲は1日あたり12.5〜75mg、より典型的には1日あたり25、37.5、50または62.5mgの遊離塩基等価物である。1日の投与量は一般に食事に関係なく、すなわち摂食または絶食状態で1日に1回の頻度で服用される。化合物1は治療期間中毎日投与される連続投与レジメン、すなわち治療期間中毎日投与投与されるか、または間欠投与レジメン、すなわち治療期間中毎日投与されるが、その後化合物１を投与しない休止または非治療期間がある、で投与することができる。間欠投与レジメンにおいて、治療期間は典型的に10〜30日間、例えば2、3または4週間であり、そして休止期間は典型的に3〜15日間、例えば1または2週間である。10〜30日間の任意の治療期間と3〜15日間の任意の休止期間の組合せも考えられる。今のところ、幾つかの間欠レジメンが好ましい；治療期間の週数/休止期間の週数として表され、好ましいレジメンには4/2、4/1、3/2、3/1および2/1がある。さらに、投与レジメンはそのような調整が治療的に許容可能ならば、化合物1および追加の治療剤からなる投与レジメンの調整をより好都合に適合させるように当業者により調整されることは理解されるべきである。
【０１３５】
特定の態様において、本発明は患者に化合物1を約75mg以下、例えば約25〜75mg、好ましくは37.5、50または62.5mgの量で毎日、皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して投与することにより患者、例えばヒトの上記で挙げた任意のガンを治療または予防する方法を提供する。好ましい態様において、化合物1は連続的(すなわち間欠ではない)投与スケジュールで投与される。さらに好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。特に好ましい態様において、CpG ODNはPF−3512676である。当業者は腫瘍反応および有害な事象プロファイルに基づいて特定の患者の最適な投与量を容易に決定することができる。
【０１３６】
(b) ペメトレキセド(ALIMTA(登録商標))、すなわちインディアナ州インディアナポリスのEIi Lilly社により供給される注射用ペメトレキセドは細胞複製に不可欠な葉酸依存性代謝プロセスを崩壊させることによりその抗腫瘍作用を発揮する抗葉酸抗腫瘍剤である。ペメトレキセド二ナトリウム5水和物の化学名はN−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1 H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−L−グルタミン酸二ナトリウム塩5水和物である。ペメトレキセドは細胞複製に不可欠な葉酸依存性代謝プロセスを崩壊させることによりその抗腫瘍作用を発揮するピロロピリミジン系核を含有する抗葉酸剤である。
【０１３７】
本明細書に記載のようなガンの患者を治療する場合、ペメトレキセドの推奨投与量は皮下投与される約5mg/m2以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)と併用して約1000mg/m2以下、好ましくは約750mg/m2以下、最も好ましくは約500mg/m2以下である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１３８】
一般にペメトレキセド治療に伴なう特定の副作用を軽減するために前投薬レジメンを使用することができる。例えば、皮膚発疹がコルチコステロイドで前処置していない患者でより頻繁に起こることが報告されている。したがって、デキサメタゾン(または等価物)での前処置は皮膚反応の発生および重症度を軽減する。臨床試験において、デキサメタゾン4mgをペメトレキセド投与の前日、当日および翌日に1日に2回経口投与した。さらに、毒性を軽減するために、ペメトレキセドで処置した患者は低い投与量の経口葉酸製剤、または葉酸を含むマルチビタミン剤を毎日服用するように指示される必要がある。ペメトレキセドの最初の投与に先行して7日間、葉酸投与は1日に少なくとも5回行なわれ、その投与は治療の全コースおよびペメトレキセドの最後の投与の後21日間継続される。患者はまた、ペメトレキセドの最初の投与に先行して1週間とその後3サイクル毎に1種のビタミンB12筋肉内注射を受ける。続いて、ビタミンB12注射はペメトレキセドと同じ日に投与される。臨床試験において、試験した葉酸の投与量は350〜1000μgの範囲であり、ビタミンB12の投与量は1000μgである。臨床試験で最も一般に使用される経口葉酸の投与量は400μgである。
【０１３９】
(c) シスプラチン(PLATINOL(登録商標)−AQ)はニュージャージー州プリンストンのBristol Myers Squibb社により供給される。活性成分のシスプラチンは分子式PtCl2H6N2および分子量300.1を有する黄色からオレンジ色の結晶性粉末である。シスプラチンはシス位で2個の塩素原子および2個のアンモニア分子により取り囲まれた中心原子の白金を含有する重金属錯体である。CpG ODNと併用して使用される場合、約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)、そして最も好ましくはPF−3512676が約120mg/m2以下、好ましくは約100mg/m2以下のシスプラチンが投与される。この併用の限定されない使用例として、NSCLC1の一次治療において、シスプラチンは治療レジメンで約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)、最も好ましくはPF−3512676、およびパクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよび/またはビノレイビン(vinoreibine)と併用して投与される。このような治療レジメンにおいて、治療投与量は約100mg/m2以下、例えば50〜100mg/m2、好ましくは75mg/m2のシスプラチンが約5mg/kg以下、好ましくは約0.1〜5.0mg/kgのCpG ODN、場合により1種またはそれ以上の次の薬剤：(a) 約250mg/m2以下、好ましくは約225mg/m2以下のパクリタキセル、(b) 約100mg/m2以下、好ましくは約75mg/m2以下のドセタキセル、(c) 約1500mg/m2以下、好ましくは1250mg/m2のゲムシタビンおよび/または(d) 約50mg/m2以下、好ましくは約30mg/m2以下のビノレイビンと併用して静脈内に投与される。シスプラチンと1種またはそれ以上の上記薬剤の投与は週単位の治療サイクル、例えば3〜4週の治療サイクルで、任意の順番、例えばCpG ODN、次に化学療法剤の順またはその逆に行なわれ、場合により治療レジメンの後に維持量のCpG ODNを含む維持期がある。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１４０】
シスプラチン投与の8〜12時間前に注入される1〜2リットルの液体による治療前の水分補給が推奨される。次に、薬剤を37.5gのマンニトールを含有する1/2または1/3規定の生理食塩水中の5%デキストロース(2リットル)で希釈し、6〜8時間にわたって注入する。十分な水分補給および排尿を次の24時間維持しなければならない。シスプラチン投与は血清クレアチニンが1.5mg/100ml未満、そして/またはBUNが25mg/100mL未満になるまで繰り返し行なうべきではない。繰り返しの投与は循環血液成分が許容しうるレベル(血小板≧100,000/mm3、WBC≧4,000/mm3)になるまで行なうべきではない。引き続くシスプラチン投与は聴力検査の結果が正常範囲内の聴力を示すまで行なうべきではない。
【０１４１】
(d) ゲムシタビン(Gemzar(登録商標)HCl)はインディアナ州インディアナポリスのEIi Lilly & Co.により供給され抗腫瘍活性を示すヌクレオシド類似体である。ゲムシタビンは2'−デオキシ−2',2'−ジフルオロシチジン一塩酸塩(β−異性体)である。ゲムシタビンは細胞の位相特異性を示し、主にDNA合成を行なう細胞(S期)を殺し、また細胞のG1/S期境界を通しての進行をブロックする。ゲムシタビンは細胞内でヌクレオシドキナーゼにより活性なジホスフェート(dFdCDP)およびトリホスフェート(dFdCTP)ヌクレオシドに代謝される。ゲムシタビンの細胞毒性効果はDNA合成の阻害をもたらすジホスフェートおよびトリホスフェートヌクレオシドの2つの作用の組合せが原因である。第一に、ゲムシタビンジホスフェートはDNA合成のためのデオキシヌクレオシドトリホスフェートを生成する反応を触媒するのに関与するリボヌクレオチドレダクターゼを阻害する。この酵素のジホスフェートヌクレオシドによる阻害はdCTPを含むデオキシヌクレオチドの濃度の低下を引き起こす。第二に、ゲムシタビントリホスフェートはDNAへの取り込みに関してdCTPと競合する。dCTPの細胞内濃度の(ジホスフェートの作用による)低下はゲムシタビントリホスフェートのDNAへの取り込みを高める(自己活性化)。ゲムシタビンヌクレオチドがDNAに取り込まれた後、追加のヌクレオチドだけが成長するDNA鎖に加えられる。この添加の後、さらにDNA合成が阻害される。DNAポリメラーゼεはゲムシタビンヌクレオチドを除去し、成長するDNA鎖を修復することができない(連鎖停止のマスキング)。CEM Tリンパ芽球様細胞において、ゲムシタビンはプログラム細胞死の特徴の1つであるヌクレオソーム間のDNA断片化を誘発する。
【０１４２】
ゲムシタビンは試験管内でシスプラチンと用量依存的な相乗作用を示した。ゲムシタビントリホスフェートの蓄積またはDNA二重鎖の破壊に対するシスプラチンの効果は観察されなかった。生体内では、ゲムシタビンはシスプラチンと併用してLX−1およびCALU−6のヒト肺異種移植に対して活性を示したが、NCI−H460またはNCI−H520の異種移植で観察された活性は最小であった。ゲムシタビンはLewis肺のマウスへの異種移植においてシスプラチンと相乗作用を示した。シスプラチン投与の4時間前にゲムシタビンに連続暴露すると最大の相互作用が達成された。
【０１４３】
好ましい態様において、ゲムシタビンはCpG ODNと併用して約1500mg/m2以下、好ましくは約1250mg/m2以下の投与量で投与される。CpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)、最も好ましくはPF−3512676はゲムシタビンと併用して約5mg/kg以下の投与量のCpG ODNを皮下投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１４４】
限定されない態様において、NSCLCを治療するために、ゲムシタビンはシスプラチンおよびCpG ODNと併用して投与することができる。この3剤療法は上記でゲムシタビンおよびCpG ODNの2剤レジメンに関して説明した何れかの治療レジメンに従って投与することができる。好ましい態様において、ゲムシタビン、シスプラチンおよびCpG ODNの3剤レジメンは次の限定されない治療レジメン(複数可)に従って投与される：4週スケジュールにおいて、ゲムシタビンは治療レジメン全体を通して数回、例えば3〜4週レジメンの各週に1回、好ましくは各28日サイクルの第1、8、および15日に約1250mg/m2以下を約1時間、好ましくは約30分間、静脈内に投与される。シスプラチンはゲムシタビンの注入後に、好ましくはゲムシタビンの投与後第1日に約100mg/m2以下を静脈内に投与されるべきである。CpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスおよびIMOxine(登録商標)、最も好ましくはPF−3512676はゲムシタビンおよびシスプラチンと併用して約5mg/kg以下の投与量のCpG ODNを皮下投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。別法として、3週スケジュールにおいて、ゲムシタビンは治療レジメン全体を通して数回、例えば3〜4週レジメンの各週に1回、好ましくは各21日サイクルの第1および8日に約1250mg/m2以下を約1時間以下、好ましくは約30分間以下、静脈内に投与される。シスプラチンはゲムシタビンの注入後に、好ましくはゲムシタビンの注入後第1日に約100mg/m2以下の投与量で静脈内に投与されるべきである。CpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)、最も好ましくはPF−3512676はゲムシタビンおよびシスプラチンと併用して約5mg/kg以下の投与量のCpG ODNを皮下投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１４５】
血液毒性についての投与量調整がゲムシタビンおよびシスプラチンに関して必要である。血液毒性についてのゲムシタビン投与量の調整は治療当日の顆粒球数および血小板数に基づいて行なわれる。ゲムシタビンを服用する患者は各投与の前に白血球数および血小板数を含む全血球数(CBC)について測定されるべきである。
【０１４６】
(e) ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))はデラウェア州ウィルミントンのAstraZeneca社
により供給され、化学名が4−キナゾリンアミン、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[3−4−モルホリン)プロポキシ]であるアニリノキナゾリンである。ゲフィチニブの臨床的な抗腫瘍作用機構は完全に特徴付けられていない。ゲフィチニブは上皮成長因子受容体(EGFR−TK)と関係があるチロシンキナーゼを含む、膜貫通細胞表面受容体と関係がある多くのチロシンキナーゼの細胞内リン酸化を阻害する。EGFRは多くの正常細胞およびガン細胞の細胞表面上で発現する。EGFR受容体の発現とゲフィチニブに対する反応の相関関係を証明する臨床試験は行なわれていない。
【０１４７】
ゲフィチニブの推奨される日用量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)、好ましくはPF−3512676と併用して約1000mg以下、好ましくは500mg以下、最も好ましくは約250mg以下である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１４８】
(f) パクリタキセル(タキソール(登録商標))注射剤はニュージャージー州プリンストンのBristol Myers Squibb社により供給される。パクリタキセルは抗腫瘍活性を有する天然産物である。パクリタキセルはヨーロッパイチイ(Taxus baccata)から半合成法により得られる。パクリタキセルの化学名は(2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンとの5β,20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタクス−11−エン−9−オン 4,10−ジアセテート 2−ベンゾエート 13−エステルである。パクリタキセルはチューブリン二量体からの微小管の重合を促進し、解重合を防止することにより微小管を安定化する新規な抗微小管剤である。この安定化は生体の間期および有糸分裂の細胞機能にとって不可欠な微小管ネットワークの正常な動的再構成の阻害をもたらす。さらに、パクリタキセルは細胞サイクルを通して微小管の異常な配列または"束"および有糸分裂における微小管の多数の星状体を誘導する。
【０１４９】
パクリタキセルは約5mg/kg以下のCpG ODN、例えばPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約250mg/m2以下、好ましくは約225mg/m2以下のパクリタキセルを投与することができる。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１５０】
NSCLCの患者において、3週毎に投与される治療レジメンの制限されない例としてパクリタキセルは約135mg/m2以下の投与量で24時間にわたって静脈内に投与され、次に約100mg/m2以下のシスプラチンが約5mg/kg以下のCpG ODNと併用してパクリタキセル投与の前、それと同時、実質的に同時、またはその後に投与され、そしてCpG ODNは好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)であり、皮下投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１５１】
(g) ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))はカリフォルニア州サウスサンフランシスコのGenentech社により供給され、試験管内および生体内アッセイ系でヒト血管内皮成長因子(VEGF)に結合し、その生物活性を阻害する遺伝子組換え型ヒト化モノクローナルIgG1抗体である。ベバシズマブはVEGF(1)に結合するヒト由来のフレームワーク領域およびマウス抗体の相補性決定領域を含有する。ベバシズマブは抗生物質のゲンタマイシンを含有する栄養培地においてチャイニーズハムスター卵巣由来の哺乳動物細胞発現系で産生され、約149キロダルトンの分子量を有する。ベバシズマブはVEGFに結合し、内皮細胞の表面上でVEGFとその受容体(FIt-1およびKDR)の相互作用を防止する。VEGFとその受容体の相互作用は血管形成の試験管内モデルにおいて内皮細胞増殖および新血管形成をもたらす。ヌード(無胸腺)マウスにおいて、結腸ガンの異種移植モデルへのベバシズマブ投与は微小血管の成長を軽減し、転移性疾患の進行を阻害した。
【０１５２】
ベバシズマブの推奨投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約15mg/kg以下である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１５３】
(h) カルボプラチン(パラプラチン(登録商標)水溶液)注射剤はニュージャージー州プリンストンのBristol Myers Squibb社により供給される。カルボプラチンは白金配位化合物である。カルボプラチンの化学名は白金、ジアミン[1,1−シクロブタン−ジカルボキシラート(2−)−0,0']−,(SP−4−2)である。カルボプラチンはC6H12N2O4Ptの分子式および371.25の分子量を有する結晶性粉末である。シスプラチンのようなカルボプラチンはDNA−タンパク架橋よりもむしろ鎖間DNA架橋を主に産生する。この効果は明らかに細胞サイクル非特異的である。活性種を産生すると考えられるカルボプラチンの水和反応はシスプラチンの場合よりも遅い速度で起こる。この違いにも関らず、カルボプラチンおよびシスプラチンは共に同じくらいの数の薬剤−DNA架橋を誘導し、同等の損傷および生物学的効果を引き起こすようである。カルボプラチンおよびシスプラチンの効力の違いは水和反応速度の違いと直接関係があると思われる。患者の糸球体ろ過率(GFR；mL/分)およびカルボプラチンの標的の血中濃度対時間曲線下面積(AUC；mg/mL・分)に基づいてカルボプラチンの投与量を計算するための簡単な式がCalvertにより提唱されている。これらの試験において、GFRは51Cr−EDTAクリアランスにより測定されたが、計算上のクレアチニンクリアランスもまた一般に実際の臨床で使用される。Calvert式によれば、カルボプラチンの全投与量(mg)＝(標的AUC)×(GFR＋25)である。標的 AUCは約8以下、好ましくは約6以下である。このカルボプラチンの投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して使用することができる。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１５４】
限定されない例において、カルボプラチン(登録商標)(カルボプラチン水溶液)注射剤はCalvert式(上記参照)により決定されるような投与量で治療レジメンの開始時に、好ましくは治療レジメンの第1週中に、そして最も好ましくは4週毎の第1日にパクリタキセルおよび皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法の後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１５５】
(i) エルロチニブ(タルセバ)はニューヨーク州メルビルのOSI Pharmaceuticals社により供給され、ヒト上皮成長因子受容体1型/上皮成長因子受容体(HER1/EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤である。エルロチニブは化学名がN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンであるキナゾリンアミンである。タルセバは塩酸塩としてのエルロチニブを含有する。エルロチニブの臨床上の抗腫瘍作用機構は完全に特性化されていない。エルロチニブは上皮成長因子受容体(EGFR)と関係があるチロシンキナーゼの細胞内リン酸化を阻害する。他のチロシンキナーゼ受容体に関する阻害の特異性は完全に特性化されていない。EGFRは正常な細胞およびガン細胞の細胞表面上で発現する。
【０１５６】
エルロチニブの推奨される日用量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約200mg以下、好ましくは150mg以下である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１５７】
(j) イマチニブ(グリベック(登録商標))はニュージャージー州イーストハノーバーのNovartis社から100または400mgの遊離塩基等価物でメシル酸イマチニブを含有する錠剤として得られる化合物であり、メシル酸イマチニブは化学的に4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミド)メタンスルホネートとして称される。メシル酸イマチニブは慢性骨髄性白血病(CML)のフィラデルフィア染色体異常により産生する構成的に異常なチロシンキナーゼであるbcr−ablチロシンキナーゼを阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である。それは増殖を阻害し、bcr−abl陽性細胞株およびフィラデルフィア染色体陽性の慢性骨髄性白血病由来の新しい白血病細胞のアポトーシスを誘発する。生体外末梢血および骨髄試料を使用する結腸生成アッセイにおいて、イマチニブはCML患者のbcr−abl陽性コロニーの阻害を示す。生体内で、それはbcr−ablをトランスフェクトしたマウス骨髄細胞および急性転化のCML患者由来のbcr−abl陽性白血病細胞株の腫瘍増殖を阻害する。イマチニブは血小板由来増殖因子(PDGF)および幹細胞因子(SCF)、c−キットの受容体チロシンキナーゼの阻害剤でもあり、PDGRおよびSCFが関与する細胞事象を阻害する。試験管内で、イマチニブは活性化c−キット突然変異を発現する消化管間質腫瘍(GIST)細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘発する。
【０１５８】
イマチニブの推奨される投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約1000mg以下、好ましくは約800mg以下、例えば600mg/日、例えば400mg/日または600mg/日である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１５９】
(k) ソラフェニブ(BAY43−9006；N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−[4−[2−(N−メチルカルバモイル)−4−ピリジルオキシ]フェニル]尿素)、カリフォルニア州エメリービルのOnyx Pharmaceuticals社およびコネチカット州ウェストヘーブンのBayer Pharmaceuticals社から得られる治験薬候補は腫瘍細胞および腫瘍血管系の両方でセリン/トレオニンおよび受容体チロシンキナーゼを標的にする最初の経口マルチキナーゼ阻害剤である。前臨床モデルにおいて、ソラフェニブは腫瘍細胞増殖(腫瘍成長)および腫瘍血管形成(腫瘍血液供給)−2つの重要なガン増殖活性に関与することが知られている2種のキナーゼ類の構成員を標的にした。これらのキナーゼにはRAFキナーゼ、VEGFR−2、VEGFR−3、PDGFR−β、キット、FLT−3およびRETが含まれていた。
【０１６０】
ソラフェニブの推奨投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約1500mg以下、好ましくは約1000mg以下、また好ましくは400mgを1日に2回である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１６１】
(l) ドセタキセル(タキソテール(登録商標))はSanofi−Aventis社により供給される。ドセタキセルはタキソイドファミリーに属する抗腫瘍剤である。それはイチイ植物の再生可能な針葉バイオマスから抽出された前駆体で開始する半合成により製造される。ドセタキセルの化学名は5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4−アセテート2−ベンゾエートとの(2R,3S)−N−カルボキシ−3−フェニルイソセリン，N−t−ブチルエステル，13−エステル三水和物である。ドセタキセルは有糸分裂および間期の細胞機能にとって不可欠な細胞の微小管ネットワークを破壊することにより作用する抗腫瘍剤である。ドセタキセルは遊離のチューブリンに結合し、チューブリンの重合を促進して安定な微小管を形成しながら同時にそれらの脱重合を抑制する。これは細胞内で正常な機能なしに微小管束の形成および微小管の安定化をもたらし、有糸分裂を阻害する。微小管と結合するドセタキセルは現在臨床で使用されている殆んどの紡錘体毒と異なる特徴である、結合した微小管のプロトフィラメントの数を変えない。
【０１６２】
乳ガンの治療において、ドセタキセルの推奨投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約120mg/m2以下、好ましくは約100mg/m2以下、例えば60〜100mg/m2である。この投与量は治療設定に従って変えることができ、例えば手術可能な節陽性乳ガンのアジュバント療法において、ドセタキセルの推奨投与量は約75mg/m2以下であり、6コースで3週毎に約50mg/m2以下のドキソルビシンおよび約500mg/m2以下のシクロホスファミドの1時間後、皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して投与される。予防的G−CSFを使用して血液毒性のリスクを軽減することができる。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１６３】
例えば、NSCLCの治療において、ドセタキセルの推奨投与量は約100mg/m2以下、好ましくは約75mg/m2以下であり、皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して3週毎1時間にわたって静脈内に投与される。化学療法を受けたことがない患者の場合、ドセタキセルの推奨投与量は約75mg/m2以下であり、皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して１時間にわたって静脈内投与され、その直後３週毎30〜60分にわたって約100mg/m2以下、好ましくは約75mg/m2以下のシスプラチンが投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１６４】
(m) 酒石酸ビノレルビン(ナベルビン；以後ビノレルビンと称される)はノースキャロライナ州リサーチトライアングルパークのGlaxoSmithkline社により供給される。酒石酸ビノレルビンは抗腫瘍活性を有する半合成ビンカアルカロイドである。化学名は3',4'−ジデヒドロ−4'−デオキシ−C'−ノルビンカロイコブラスチン[R−(R*,R*)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1：2)(塩)]である。ビノレルビンは微小管重合を妨害するビンカアルカロイドである。ビンカアルカロイドは2個の多重環単位、ビンドリンおよびカサランチンからなる構造的に類似の化合物である。他のビンカアルカロイドとは違って、カサランチン単位はビノレルビンの構造的修飾部位である。ビノレルビンの抗腫瘍活性は主にそのチューブリンとの相互作用を通して中期の有糸分裂の阻害によるものと考えられる。他のビンカアルカロイドのように、ビノレルビンはまた、1) アミノ酸、環状AMPおよびグルタチオンの代謝、2) カルモジュリン依存性Ca2+−輸送ATPase活性、3) 細胞呼吸、並びに4) 核酸および脂質の生合成を妨げることができる。マウス胚由来の無傷蓋プレートにおいて、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンブラスチンは同じ濃度(2μM)で有糸分裂の微小管形成を阻害し、中期細胞の遮断を誘発した。ビンクリスチンは5μMで軸索微小管の解重合を引き起こしたが、ビンブラスチンおよびビノレルビンはそれぞれ30μMおよび40μMの濃度になるまでこの効果を示さなかった。これらのデータはビノレルビン
の有糸分裂微小管に対する相対的選択性を示唆している。
【０１６５】
ビノレルビン単剤の通常の初期投与量は約50mg/m2以下、好ましくは約30mg/m2以下であり、皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して週に1回投与される。ビノレルビンは何れかの適当な方法により単回ボーラス投与で、または所定の期間にわたって投与することができる。例えば、ビノレルビンは静脈内注射により一定の期間、例えば1時間以内、好ましくは30分以内、最も好ましくは10分以内にわたって投与される。対照臨床試験において、ビノレルビン単剤は進行または用量規定毒性が認められるまで週に1回投与した。別法として、ビノレルビンは週に1回約25mg/m2以下の投与量で、4週毎に約100mg/m2以下の投与量で投与されるシスプラチンおよび皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISSまたはIMOxine(登録商標)と併用して投与することができる。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１６６】
(n) イリノテカン(カンプト(登録商標)；塩酸イリノテカン)はニューヨーク州ニューヨークのPfizer社から供給される。塩酸イリノテカン注射剤はトポイソメラーゼI阻害剤類の抗腫瘍剤である。塩酸イリノテカンはCPT−11として臨床的に試験された。塩酸イリノテカンはカンレンボク(Camptotheca acuminata)のような植物のアルカロイド抽出物、カンプトテシンの半合成誘導体である。化学名は(S)−4,11−ジエチル−3,4,12,14−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−3,14−ジオキソ1H−ピラノ[3',4'：6,7]−インドリジノ[1,2−b]キノリン−9−イル−[1,4'ビピペリジン]−1'−カルボキシレート、一塩酸塩、三水和物である。イリノテカンはカンプトテシンの誘導体である。カンプトテシンは特に可逆性の一本鎖切断を誘発することによりDNAのねじれ歪みを軽減する酵素トポイソメラーゼIと相互作用する。イリノテカンおよびその活性代謝物SN−38はトポイソメラーゼI−DNA錯体に結合し、これらの一本鎖切断の再連結を防止する。最近の研究では、イリノテカンの細胞毒性は複製酵素がトポイソメラーゼI、DNAとイリノテカンまたはSN−38の何れかにより形成された三重錯体と相互作用した時にDNA合成中に生じた二本鎖DNA損傷によるものであると示唆されている。哺乳動物細胞はこれらの二本鎖切断を効果的に修復することができない。イリノテカンは親油性代謝物SN−38の水溶性前駆体として働く。SN−38はイリノテカンからカンプトテシン部分およびジピペリジノ側鎖の間のカルバメート結合のカルボキシルエステラーゼが関与する開裂により生成する。SN−38はヒトおよびげっ歯動物の腫瘍細胞株から精製したトポイソメラーゼIの阻害剤としてイリノテカンの約1000倍の効力を持つ。試験管内の細胞毒性アッセイはイリノテカンに対するSN−38の効力が2〜2000倍に変わることを示している。しかしながら、SN−38の血漿中濃度対時間曲線下面積(AUC)値はイリノテカンの2%〜8%であり、約50%が血漿タンパクに結合するイリノテカンに対するSN−38は95%が血漿タンパクに結合する(薬物動態を参照)。このように、SN−38のイリノテカン(登録商標)の活性への明確な関与は知られていない。イリノテカンおよびSN−38は共に活性なラクトン形態および不活性なヒドロキシ酸アニオン形態で存在する。酸性のpHがラクトンの生成を促進し、より塩基性のpHがヒドロキシ酸アニオン形態を支持するように2つの形態のpH依存性平衡が存在する。イリノテカンは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約500mg/m2以下、好ましくは約375mg/m2以下の投与量で患者に投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１６７】
(o) エトポシド(一般にVP−16としても知られている)は特定の腫瘍性疾患の治療において使用されるポドフィロトキシンの半合成誘導体である。それは4'−デメチルエピポドフィロトキシン9−[4,6−0−(R)−エチリデン−β−D−グルコピラノシド]である。エトポシドはカリフォルニア州アービンのGensia Sicor Pharmaceuticals社から供給される。エトポシドはニワトリ線維芽細胞の中期停止を引き起こすことがわかっている。しかしながら、その主要な副作用は哺乳動物細胞の細胞サイクルのG2部分で起こるようである。2つの異なる用量依存性反応が認められる。高濃度(10mcg/mLまたはそれ以上)、有糸分裂に入る細胞溶解が観察される。低濃度(0.3〜10mcg/mL)で、細胞が前期に入るのが阻害される。それは微小管重合を妨害しない。エトポシドの主要な高分子効果はDNA合成の阻害のようである。
【０１６８】
エトポシド注射剤の投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはP
F−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約250mg/m2以下、好ましくは約100mg/m2以下である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１６９】
(p) ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン、VLB、ベルバン(硫酸塩)はカリフォルニア州サンディエゴのEton Biomedical社から供給される。ビンブラスチンはニチニチソウ(Madagascar periwinkle)、カサランツスロセウス(Catharanthus roseus)に存在するアルカロイドである。それはチューブリンに結合し、細胞が紡錘体を作るのを妨げる。それは有糸分裂の中期で分割するため、その染色体をあちこちに動かすことができる必要がある。それはまた細胞のDNAおよびRNAを合成する能力を妨害すると思われる
【０１７０】
ビンブラスチンは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約10mg/m2以下、好ましくは約5mg/m2以下、最も好ましくは約3mg/m2以下の投与量で投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１７１】
(q) イフォスファミド(IFEX(登録商標)、イフォスファミド注射剤)はニュージャージー州プリンストンのBristol Myers Squibb社により供給される。イフォスファミドはナイトロジェンマスタードと化学的に関連する化学療法剤であり、シクロホスファミドの合成類似体である。イフォスファミドは3−(2−クロロエチル)−2−[(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサザホスホリン2−オキシドである。イフォスファミドは生物学的に活性な代謝物を産生するミクロソーム肝酵素による代謝活性化を必要とすることがわかっている。活性化は環炭素原子4のヒドロキシル化により行なわれ、不安定な中間体4−ヒドロキシイフォスファミドを生成する。この代謝物はすぐに分解して安定な尿代謝物4−ケトイフォスファミドを与える。開環は安定な尿代謝物4−カルボキシイフォスファミドの生成をもたらす。これらの尿代謝物は細胞毒性であることがわかっていない。N,N−ビス(2−クロロエチル)−リン酸ジアミド(イフォスホラミド)およびアクロレインもまた存在する。クロロエチル側鎖の酵素的酸化およびその後の脱アルキル化は主要な尿代謝物、デクロロエチルイフォスファミドおよびデクロロエチルシクロホスファミドを産生する。イフォスファミドのアルキル化代謝物はDNAと相互作用することがわかっている。DNAと活性化イフォスファミドの試験管内インキュベーションはホスホトリエステルを産生した。無傷の細胞核の処置はDNA−DNA架橋結合の生成をもたらすこともある。DNA修復はたいがいG−1およびG−2期の細胞で行なわれる。
【０１７２】
IFEXは皮下投与されるCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約3g/m2以下、好ましくは約1.2g/m2以下の投与量で静脈内に投与されるべきである。限定されない例において、IFEXは例えば連続して3〜7日間、好ましくは5日間の治療レジメンで毎日投与され、治療は場合により3週毎または血液毒性からの回復後に繰り返される(血小板≧100,000/μL、WBC≧4,000/μL)。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１７３】
(r) トポテカン(ハイカムチン(登録商標)；塩酸トポテカン)はノースキャロライナ州リサーチトライアングルパークのGlaxosmithKline社により供給される。トポテカンは東洋イチイ(Oriental yew tree)、カンレンボク(Camptothecan accuminata)から誘導される物質、カンプトテシンの半合成類似体である。カンプトテシンの細胞毒性効果は核DNAの複製および修復に関与する酵素、トポイソメラーゼIの阻害剤としての活性に関連すると考えられる。分割する細胞でDNAが複製されると、トポイソメラーゼIはスーパーコイルDNAに結合し、そのDNAで一本鎖切断を引き起こすことにより作用する。結果として、トポイソメラーゼIは複製錯体の前または複製フォークの移動時にDNAに加えられるねじれ応力を軽減することができる。トポテカンは触媒機構の中間体である酵素およびストランド開裂DNAの共有結合錯体を安定化することによりトポイソメラーゼI を阻害し、それによりタンパク質に結合したDNA一本鎖の切断を誘発し、細胞死をもたらす。
【０１７４】
トポテカンの推奨投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約5mg/m2以下、好ましくは約3mg/m2以下、最も好ましくは約1.5mg/m2以下である。初回のトポテカン投与の前に、患者のベースラインの好中球数は＞1,500細胞/mm3であり、血小板数は＞100,000細胞/mm3である必要があり；そしてトポテカンの投与量は例えば21日間コースの治療レジメンの例えば第1日にから開始して、連続して約5日間まで毎日、所定期間、例えば3時間以下、好ましくは1時間以下、最も好ましくは約30分以下、静脈内注入により投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１７５】
(s) シクロホスファミド(シトキサン(登録商標)；注射用シクロホスファミド錠剤)はニュージャージー州プリンストンのBristol Myers Squibb社により供給される。シクロホスファミドはナイトロジェンマスタードと化学的に関連する合成抗腫瘍剤である。シクロホスファミドの化学名は2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサザホスホリン2−オキシド一水和物である。シクロホスファミドは主として肝臓で混合機能ミクロソームオキシダーゼ系により活性なアルキル化代謝物に生体内変換される。これらの代謝物は急速に増殖する感受性の悪性細胞の成長を妨害する。作用機構は腫瘍細胞DNAの架橋に関与すると考えられる。
【０１７６】
シクロホスファミドは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約7g/m2以下、例えば約750mg/m2以下を含む静脈内レジメンで7〜10日毎に投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１７７】
(t) ビンクリスチン(オンコビン(登録商標))はAM Pharm Partners社により供給される。ビンクリスチンは植物(ビンカ)アルカロイドとして知られている一般グループの化学療法剤に属する。ビンクリスチンは細胞分割を停止し、細胞死をもたらす。
【０１７８】
ビンクリスチンは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約30mg/kg以下、例えば10〜30mg/kgまたは約2mg/m2の投与量で投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１７９】
(u) メトトレキサート(以前はアメトプテリン)は特定の腫瘍性疾患、重症の乾癬および成人関節リウマチの治療において使用される代謝拮抗剤である。メトトレキサートはオハイオ州ベッドフォードのBen Venue Laboratories社により供給される。メトトレキサートの化学名はN−[4−[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸である。メトトレキサートはジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害する。ジヒドロ葉酸塩はp.r.n.ヌクレオチドおよびチミジル酸の合成において一炭素基の担体として利用される前に、この酵素によりテトラヒドロ葉酸塩に還元されなければならない。したがって、メトトレキサートはDNAの合成、修復および細胞複製を妨害する。悪性細胞、骨髄、胎児細胞、口腔および腸粘膜のような活発に増殖する組織、並びに膀胱の細胞は一般にメトトレキサートのこの作用に対してより感受性である。悪性組織の細胞増殖が殆んどの正常組織よりも大きい場合、メトトレキサートは正常組織に不可逆的な損傷を与えることなく悪性腫瘍を軽減することができる。
【０１８０】
メトトレキサートは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約12g/m2以下、好ましくは約50mg/m2以下、好ましくは約30mg/m2以下の投与量で投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１８１】
(v) フルオロウラシル(5−フルオロウラシルまたは5−FU)は全身または局所投与用として利用可能な代謝拮抗剤である。フルオロウラシルは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約2600mg/m2以下、好ましくは約500mg/m2以下の投与量で投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１８２】
(w) カペシタビン(ゼローダ(登録商標))はニュージャージー州ナットレーのHoffman LaRoche社により供給される。カペシタビンは抗腫瘍活性を有するフルオロピリミジンカルバメートである。それは5−フルオロウラシルに変換される5'−デオキシ−5−フルオロウリジン(5'−DFUR)の経口的に投与される全身性プロドラッグである。カペシタビンの化学名は5'−デオキシ−5−フルオロ−N−[(ペンチルオキシ)カルボニル]−シチジンである。正常および腫瘍細胞は共に5−FUを5−フルオロ−2'−デオキシウリジンモノホスフェート(FdUMP)および5−フルオロウリジントリホスフェート(FUTP)に代謝する。これらの代謝物は2つの異なる機構により細胞損傷を引き起こす。第１に、FdUMPおよび葉酸補因子、N5-10−メチレンテトラヒドロフォレートはチミジル酸シンターゼ(TS)に結合して共有結合した三重錯体を生成する。この結合は2'−デオキシウリジレートからのチミジレートの生成を阻害する。チミジレートはDNA合成において不可欠なチミジントリホスフェートの必要な前駆体であり、この化合物の欠乏は細胞分割を阻害することができる。第2に、核転写酵素はRNA合成中に間違ってFUTPをウリジントリホスフェート(UTP)の代りに組み込むことができる。この代謝エラーはRNAプロセシングおよびタンパク質合成を妨害することができる。
【０１８３】
カペシタビンの推奨投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約2500mg/m2以下、好ましくは約1250mg/m2以下である。限定されない例において、カペシタビンは2週間、次に1週間の休止期間がある3週サイクルで1日に2回(朝および晩；約2500mg/m2以下の全日用量に相当する)経口的に投与される。ドセタキセルと併用する場合、カペシタビンの推奨投与量は約75mg/m2以下のドセタキセルを3週毎に1時間静脈内注入し、皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISSまたはIMOxine(登録商標)と併用して約1500mg/m2以下、好ましくは約1250mg/m2以下であり、2週間、次に1週間の休止期間として1日に2回投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１８４】
(x) ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)；ヒドロキシルダウノルビシン)はPharmacia & Upjohn社により供給される。ダウノルビシンおよびその14−ヒドロキシ誘導体、ドキソルビシンは放線菌ストレプトミセス・ペウセティウス(streptomyces peucetius)により産生されるアントラサイクリン系抗生物質である。ドキソルビシンはアントラサイクリン部分の挿入、金属イオンキレート化、またはフリーラジカルの生成によりDNAを損傷する。ドキソルビシンはまた、DNA機能にとって欠かせないDNAトポイソメラーゼIIを阻害することがわかっている。細胞毒性活性は細胞サイクル期非特異的である。
【０１８５】
ドキソルビシンは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約75mg/m2以下、好ましくは約50mg/m2以下の投与量で投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１８６】
(y) エピルビシン(エレンス(登録商標)；塩酸エピルビシン注射剤)はPharmacia & Upjohn社により供給される。塩酸エピルビシンはドキソルビシンの4−エピマーであり、ダウノルビシンの半合成誘導体である。化学名は(8S−シス)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−a−L−アラビノ−ヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−8−(ヒドロキシアセチル)−1−メトキシ−5,12−ナフタセンジオン塩酸塩である。
【０１８７】
エピルビシンは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約150mg/m2以下、好ましくは約135mg/m2以下または約120mg/m2以下の投与量で投与される。エピルビシンは場合により3〜4週のサイクルを繰り返して静脈内注入により患者に投与される。エピルビシンの全投与量は各サイクルの第1日に、または均等に分割してそして各サイクルの第1および8日に投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１８８】
(z) トラスツズマブ(ハーセプチン)はGenentech社により供給される。トラスツズマブ(トラスツズマブ)は細胞系アッセイにおいてヒト上皮成長因子受容体2タンパク質、HER2の細胞外ドメインに細胞系アッセイにおける高い親和性(Kd＝5nM)で選択的に結合する組み換えDNA由来のヒト化モノクロナール抗体である。抗体はヒトフレームワーク領域をHER2に結合するマウス抗体(4D5)の相補性決定領域と共に含有するIgG1κである。HER2(またはc−erbB2)プロトオンコジーンは上皮成長因子受容体と構造的に関連する185kDaの膜貫通受容体タンパク質をコードする。HER2タンパク質の過剰発現が25%〜30%の原発性乳ガンで観察される。
【０１８９】
トラスツズマブの推奨投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約8mg/kg以下である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１９０】
(aa) タモキシフェン(ノルバデックス(登録商標)；クエン酸タモキシフェン錠剤)はデラウェア州ウィルミントンのAstraZeneca Pharmaceuticals, LP社により供給される。タモキシフェンは非ステロイド性抗エストロゲン剤である。化学名は(Z)2−[4−(1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ]−N,Nジメチルエタンアミン2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート(1：1)である。ノルバデックス(登録商標)は動物試験系で強力な抗エストロゲン性を示した非ステロイド剤である。抗エストロゲン効果は胸部のような標的組織部位との結合に対してエストロゲンと競合する能力と関連する。タモキシフェンはジメチルベンズアントラセン(DMBA)により誘発されるラット乳ガンの誘発を阻害し、すでに確立したDMBA誘発腫瘍の退縮を引き起こす。このラットモデルにおいて、タモキシフェンはその抗腫瘍効果をエストロゲン受容体に結合することにより発揮すると思われる。ヒト乳腺腺ガン由来のサイトゾルにおいて、 タモキシフェンはエストロゲン受容体タンパク質に対してエストラジオールと競合する。
【０１９１】
乳ガンの患者に対して、推奨される日用量は約80mg以下、例えば20〜40mgである。1日につき20mgを超える投与量は分割して投与すべきである(朝および晩)。タモキシフェンは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して投与することができる。好ましい態様において、 PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１９２】
(bb) レトロゾール(フェマーラ(登録商標)；レトロゾール錠剤)はニュージャージー州イーストハノーバーのNovartis社により供給される。レトロゾールは化学的に4,4'−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチレン)ジベンゾニトリルと記載される非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である。
【０１９３】
レトロゾールは食事に関係なく、皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して5mg以下が投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１９４】
(cc) アナストロゾール(アリミデックス(登録商標)；アナストロゾール錠剤)はデラウェア州ウィルミントンのAstraZeneca Pharmaceuticals, LP社により供給される。アナストロゾールは 化学的に1,3−ベンゼンジアセトニトリル、α,α,α',α'−テトラメチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)として知られている非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である。
【０１９５】
アナストロゾールの投与量は1日に1回、2mg以下である。アナストロゾールは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して使用することができる。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１９６】
(dd) エキセメスタン(アロマシン(登録商標)；エキセメスタン錠剤)はニューヨーク州ニューヨークのPfizer社により供給される。エキセメスタンは化学的に6−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンとして記載される不可逆的なステロイド性アロマターゼ不活性化剤である。エキセメスタンは天然基質アンドロステンジオンと構造的に関連する不可逆的なステロイド性アロマターゼ不活性化剤である。それはアロマターゼ酵素に対して偽の基質として作用し、酵素の活性部位と不可逆的に結合する中間体にされ、その不活性化、すなわち"自殺阻害"としても知られている効果を引き起こす。エキセメスタンは閉経後の女性の循環エストロゲン濃度を著しく低下させるが、コルチコステロイドまたはアルドステロンの副腎生合成に対する検出可能な効果はない。エキセメスタンはアロマターゼ酵素を阻害する濃度よりも少なくとも600倍高い濃度までのステロイド産生経路に関与する他の酵素に対して全く効果を示さない。
【０１９７】
エキセメスタンの推奨投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約50mg以下である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０１９８】
(dd) BiCNU(登録商標)(注射用カルムスチン)はニュージャージー州プリンストンのBristol Myers Squibb社により供給される。それは1,3−ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソ尿素である。一般にカルムスチンはDNAおよびRNAをアルキル化すると考えられているが、それは他のアルキル化剤に交差耐性を示さない。他のニトロソ尿素と同様に、それはタンパク質中のアミノ酸のカルバモイル化により幾つかの重要な酵素的プロセスを阻害することもできる。
【０１９９】
BiCNU(登録商標)の推奨投与量は約200mg/m2以下、例えば150〜200mg/m2である。BiCNU(登録商標)は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して投与することができる。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０２００】
(ee) テモゾロマイド(テモダール(登録商標))はニュージャージー州ケニルワースのSchering社により供給される。それは3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソイミダゾ[5,1−d]−as−テトラジン−8−カルボキサミドである。
【０２０１】
テモゾロマイドは直接的に活性ではないが、生理的pHで反応性化合物MTICへの迅速な非酵素的変換を行なう。MTICの細胞毒性は主にDNAのアルキル化によるものと考えられる。アルキル化(メチル化)は主にグアニンのO6およびN7位で起こる。
【０２０２】
テモゾロマイドは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して単独で、または皮下投与される5MU/m2のα−インターフェロンと共に約200mg/m2以下の投与量で投与される。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０２０３】
(ff) リューケラン(クロラムブシル)はノースキャロライナ州リサーチトライアングルパークのGlaxoSmithKline社により供給される。それは選択されたヒト腫瘍性疾患に対して活性であることがわかっているナイトロジェンマスタード型の二官能性アルキル化剤である。クロラムブシルは化学的に4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸として知られている。
【０２０４】
クロラムブシルの通常の経口投与量は約0.2mg/kg以下、例えば0.1〜0.2mg/kgである。これは通常、平均的患者に対して1日あたり約4〜10mgになる。全日用量は一度に投与することができる。これらの投与量は治療開始または短期間治療のために使用される。投与量は患者の反応に従って注意して調整しなければならず、また白血球細胞の数が急激に減少したらすぐに減らす必要がある。ホジキン病の患者は通常、1日に約0.2mg/kgを必要とするが、他のリンパ腫または慢性のリンパ球性白血病の患者は通常、1日に0.1mg/kgしか
必要としない。クロラムブシルは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して使用することができる。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０２０５】
(gg) フルダラビン(フルダラ；フルダラビンホスフェート)はBerlex Laboratories社から入手できる。フルダラビンは抗ウイルス剤ビダラビンのフッ素化ヌクレオシド類似体である。フルダラビンホスフェートの化学名は9H−プリン−6−アミン，2−フルオロ−9−(5−O−ホスホノ− −D−アラビノフラノシル)である。フルダラビンホスフェートは迅速に脱リン酸化されて2−フルオロ−ara−Aになり、次に細胞内でデオキシシチジンキナーゼによりリン酸化されて活性なトリホスフェート、2−フルオロ−ara−ATPになる。この代謝物はDNAポリメラーゼα、リボヌクレオチドレダクターゼおよびDNAプライマーゼを阻害する、すなわちDNA合成を阻害することにより作用すると考えられる。この代謝拮抗剤の作用機構は完全に特徴付けられておらず、多くの側面がある。
【０２０６】
フルダラビンの成人の推奨投与量は皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して約25mg/m2以下である。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０２０７】
(hh) リツキシマブ(リツキサン)はカリフォルニア州サウスサンフランシスコのGenentech社から入手できる。リツキサンはB細胞を標的にするモノクロナール抗体である。最初の3回以下の投与でB細胞は迅速に枯渇し、一般に治療終了後5〜12ヶ月以内で治療前のレベルに回復する。
【０２０８】
リツキシマブは皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)と併用して使用することができる。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用治療レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０２０９】
(ii) セツキシマブ(エルビタックス(登録商標))はニュージャージー州プリンストンのBristol Myers Squibb社により供給される。セツキシマブはヒト上皮成長因子受容体(EGFR)の細胞外ドメインに特異的に結合する遺伝子組換え型ヒト/マウスキメラ化モノクロナール抗体である。セツキシマブはマウス抗−EGFR抗体のFv領域とヒトIgG1の重鎖およびκ型軽鎖不変領域から構成され、約152kDaの分子量を有する。セツキシマブは哺乳動物(マウス骨髄腫)細胞培養で産生される。セツキシマブは正常および腫瘍細胞の両方で上皮成長因子受容体(EGFR、HER1、c−ErbB−1)に特異的に結合し、上皮成長因子(EGF)および他のリガンド、例えば形質転換成長因子αの結合を競合的に阻害する。セツキシマブとEGFRの結合は受容体と関係があるキナーゼのリン酸化および活性化をブロックし、細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘発、並びにマトリックスメタロプロテイナーゼおよび血管内皮成長因子の産生の減少をもたらす。EGFRはEGFR(HER1)、HER2、HER3およびHER4を含むI型受容体チロシンキナーゼのサブファミリーの一員である膜貫通糖タンパク質である。EGFRは皮膚および毛包を含む多くの正常な上皮組織で構成的に発現される。EGFRの過剰発現は結腸および直腸のガンを含むヒトの多くのガンでも検出される。試験管内アッセイおよび生体内の動物試験はセツキシマブがEGFRを過剰発現する腫瘍細胞の成長および生存を阻害することを示している。EGFR発現のないヒト腫瘍異種移植ではセツキシマブの抗腫瘍効果が観察されなかった。動物試験において、セツキシマブとイリノテカンまたはイリノテカン＋5−フルオロウラシルの併用は化学療法単独と比べて抗腫瘍効果の増大をもたらした。
【０２１０】
セツキシマブは単独で、またはイリノテカンと併用して使用することができ、イリノテカンの投与量は上記の通りであり、そしてセツキシマブの投与量は約400mg/m2以下である。皮下投与される約5mg/kg以下のCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、ゲナセンスまたはIMOxine(登録商標)がセツキシマブ単剤療法またはイリノテカンとの併用療法に加えられる。好ましい態様において、PF3512676は約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの治療量で投与され、場合により上記の併用療法レジメンの後に約5mg/kg以下、好ましくは約0.01〜2.5mg/kg、より好ましくは約0.05〜1.0mg/kg、そして最も好ましくは約0.2mg/kgの維持量のPF3512676が投与される。
【０２１１】
ガンの治療において、好ましい態様ではSCLCを治療するために、単独でまたは化学療法併用レジメンの一部として投与される次の化学療法剤の何れかと併用してCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、オブリメルセン(ゲナセンス(登録商標))またはIMOxine(
登録商標)を単独でまたは治療レジメンの一部として投与することができる：
【０２１２】
【表１】
2009515896.tif 000009
【０２１３】
ガンの治療において、好ましい態様では黒色腫を治療するために、単独でまたは化学療法併用レジメンの一部として投与される次の化学療法剤の何れかと併用してCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、オブリメルセン(ゲナセンス(登録商標))またはIMOxine(登録商標)を単独でまたは治療レジメンの一部として投与することができる：
【０２１４】
【表２】
2009515896.tif 000010
【０２１５】
ガンの治療において、好ましい態様ではNSCLCを治療するために、単独でまたは化学療法併用レジメンの一部として投与される次の化学療法剤の何れかと併用してCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、オブリメルセン(ゲナセンス(登録商標))またはIMOxine(登録商標)を単独でまたは治療レジメンの一部として投与することができる：
【０２１６】
【表３】
2009515896.tif 000011
【０２１７】
ガンの治療において、好ましい態様では乳ガンを治療するために、単独でまたは化学療法併用レジメンの一部として投与される次の化学療法剤の何れかと併用してCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、オブリメルセン(ゲナセンス(登録商標))またはIMOxine(登録商標)を単独でまたは治療レジメンの一部として投与することができる：
【０２１８】
【表４】
2009515896.tif 000012
【０２１９】
ガンの治療において、好ましくは経腸ガンを治療するために、単独でまたは化学療法併用レジメンの一部として投与される次の化学療法剤の何れかと併用してCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、オブリメルセン(ゲナセンス(登録商標))またはIMOxine(登録商標)を単独でまたは治療レジメンの一部として投与することができる：
【０２２０】
【表５】
2009515896.tif 000013
【０２２１】
ガン、好ましくはNHLの治療において、単独でまたは化学療法併用レジメンの一部として投与される次の化学療法剤の何れかと併用してCpG ODN、好ましくはPF−3512676、1018 ISS、オブリメルセン(ゲナセンス(登録商標))またはIMOxine(登録商標)を単独でまたは
治療レジメンの一部として投与することができる：
【０２２２】
【表６】
2009515896.tif 000014
【０２２３】
他の化学療法剤：
一般に、本発明のCpG ODN、特にPF3512676、1018 ISSまたはIMOxine(登録商標)は種々のガンの治療において任意の多数の化学療法剤と併用して使用することができる。上記の何れかの薬剤をCpG ODN、場合により1種またはそれ以上の追加の化学療法剤と併用して投与することができる。よく似た作用機構に従って分類された化学療法剤の限定されないリストを下記に示す：
【０２２４】
(1) 抗血管形成剤にはEGF阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、TIE2阻害剤、IGF1R阻害剤、COX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤、MMP−2(マトリックスメタロプロテイナーゼ2)阻害剤およびMMP−9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)阻害剤のような薬剤があるが、これらに限定されない。抗血管形成剤、例えばMMP−2 (マトリックスメタロプロテイナーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)阻害剤およびCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤は本明細書で開示した方法および医薬組成物において免疫刺激性ODNと共に使用することができる。有用なCOX−II阻害剤の例はCELEBREX(登録商標)(セレコキシブ)、ベクストラ(バルデコキシブ)、パラコキシブ、バイオックス(ロフェコキシブ)およびアルコキシア(エトリコキシブ)である。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例はWO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、欧州特許出願No.97304971.1(1997年7月8日出願)、欧州特許出願No.99308617.2(1999年10月29日出願)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516 (1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、欧州特許公開606,046(1994年7月13日公開)、欧州特許公開931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889 (1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT国際出願No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日出願)、欧州特許出願No.99302232.1(1999年3月25日出願)、英国特許出願No.9912961.1(1999年6月3日出願)、米国仮出願No.60/148,46 (1999年8月12日出願)、米国特許5,863,94 (1999年1月26日発行)、米国特許5,861,510(1999年1月19日発行)および欧州特許公開780,386(1997年6月25日公開)に記載されており、それらはすべて全体として参照により本明細書に加入される。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤はMMP−1を阻害する活性が殆んどまたは全くないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(すなわちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)と比べてMMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害するものである。本発明のCpG ODNとの併用において有用なMMP阻害剤の幾つかの具体例はAG−3340、RO 32−3555、RS 13−0830、および次のリストで挙げられる化合物：3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸；3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド；4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸；4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロ��シアミド；(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸；3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸；3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；および3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；並びに前記化合物の薬学的に許容しうる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【０２２５】
他のVEGF阻害剤にはCP−547、632 (Pfizer社、米国ニューヨーク州)、AG13736 (Pfizer社)、ZD−6474(AstraZeneca)、AEE788 (Novartis)、AZD−2171)、VEGF Trap (Regeneron/Aventis)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584としても知られている：Novartis & Schering AG)、マクゲン(ペガプタニブオクタナトリウム、NX−1838、EYE−001、Pfizer社/Gilead/Eyetech)、IM862(Cytran社、米国ワシントン州カークランド)；並びにアンギオザイム、リボザイム(コロラド州、ボールダー)からの合成リボザイムおよびカイロン(カリフォルニア州、エメリービル)およびそれらの組合せがある。本発明の実施において有用なVEGF阻害剤は米国特許No. 6,534,524および6,235,764に開示されており、それらは共にすべての目的のために全体として本明細書に加入される。特に好ましいVEGF阻害剤にはCP−547,632、AG13736、バタラニブ、マクゲンおよびそれらの組合せがある。他のVEGF阻害剤は例えばWO 99/24440(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797(1999年5月3日出願)、WO 95/21613(1995年8月17日公開)、WO 99/61422(1999年12月2日公開)、米国特許6,534,524(AG13736を開示している)、米国特許5,834,504(1998年11月10日発行)、WO 98/50356(1998年11月12日公開)、米国特許5,883,113(1999年3月16日発行)、米国特許5,886,020(1999年3月23日発行)、米国特許5,792,783(1998年8月11日発行)、米国特許番号US 6,653,308(2003年11月25日発行)、WO 99/10349(1999年3月4日公開)、WO 97/32856(1997年9月12日公開)、WO 97/22596(1997年6月26日公開)、WO 98/54093(1998年12月3日公開)、WO 98/02438 (1998年1月22日公開)、WO 99/16755(1999年4月8日公開)およびWO 98/02437(1998年1月22日公開)に記載されており、それらはすべて全体として参照により本明細書に加入される。
【０２２６】
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には次の米国特許出願：
09/221946(1998年12月28日出願)；09/454058(1999年12月2日出願)；09/501163(2000年2月9日出願)；09/539930(2000年3月31日出願)；09/202796(1997年5月22日出願)；09/384339 (1999年8月26日出願)；および09/383755 (1999年8月26日出願)で開示および特許請求された化合物；並びに次の米国仮特許出願：60/168207(1999年11月30日出願)；60/170119(1999年12月10日出願)；60/177718(2000年1月21日出願)；60/168217(1999年11月30日出願)；および60/200834(2000年5月1日出願)で開示および特許請求された化合物を含む酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤がある。前記特許出願および仮特許出願はそれぞれ全体として参照により本明細書に加入される。
【０２２７】
PDGRr阻害剤には限定されないが2001年7月7日に公開された国際特許出願公開番号WO01/40217および2004年3月11日に公開された国際特許出願公開番号WO2004/020431に開示されているものが含まれ、それらの内容はすべての目的のために全体として本明細書に加入される。好ましいPDGFr阻害剤にはPfizerのCP−673,451およびCP−868,596およびその薬学的に許容しうる塩がある。好ましいGARF阻害剤にはPfizerのAG−2037(ペリトレキソールおよびその薬学的に許容しうる塩)がある。本発明の実施において有用なGARF阻害剤は米国特許番号5,608,082に開示されており、それはすべての目的のために全体として本明細書に加入される。
【０２２８】
(2) 本明細書で開示されたCpG ODNおよび医薬組成物と共に使用される標的剤を含むチロシンキナーゼ阻害剤にはEGFr阻害剤、例えばイレッサ(登録商標)(ゲフィチニブ、AstraZeneca)、タルセバ(エルロチニブまたはOSI−774、OSI Pharmaceuticals社)、エルビタックス(セツキシマブ、Imclone Pharmaceuticals社)、EMD−7200(Merck AG)、ABX−EGF(Amgen社およびAbgenix社)、HR3(Cuban Government)、IgA抗体(エアランゲン・ニュルンベルク大学)、TP−38(IVAX)、EGFR融合タンパク質、EGF−ワクチン、抗EGFr免疫リポゾーム(Hermes Biosciences社)およびそれらの組合せがある。好ましいEGFr阻害剤にはゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブおよびこれらの組合せがある。
【０２２９】
本発明はまた、pan erb受容体阻害剤またはErbB2受容体阻害剤から選択される抗腫瘍剤、例えばCP−724,714(Pfizer社)、CI−1033(カネルチニブ、Pfizer社)、ハーセプチン(トラスツズマブ、Genentech社)、オミタルグ(Omitarg)(2C4、ペルツズマブ、Genentech社)、TAK−165(Takeda)、GW−572016(ロナファルニブ、GlaxoSmithKline)、GW−282974(GlaxoSmithKline)、EKB−569 (Wyeth)、PKI−166(Novartis)、dHER2(HER2ワクチン、CorixaおよびGlaxoSmithKline)、APC8024(HER2ワクチン、Dendreon)、抗HER2/neu2剤特異性抗体 (Decof Cancer Center)、B7.her2.IgG3(Agensys)、AS HER2(Research Institute for Rad Biology & Medicine)、三官能性の2剤特異性抗体(ミュンヘン大学)、mAB AR−209(Aronex Pharmaceuticals社)、mAB 2B−1(Chiron)およびそれらの組合せを含む併用に関する。好ましいerb選択性抗腫瘍剤にはトラスツズマブ、TAK−165、CP−724,714、ABX−EGF、HER3およびそれらの組合せがある。好ましいpan erbb受容体阻害剤にはGW572016、CI−1033、PF−299804、EKB−569、オミタルグおよびそれらの組合せがある。他のerbB2阻害剤にはWO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 99/35146(1999年7月15日公開)、WO 99/35132(1999年7月15日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)、WO 97/13760(1997年4月17日公開)、WO 95/19970(1995年7月27日公開)、米国特許5,587,458(1996年12月24日発行)および米国特許5,877,305(1999年3月2日発行)に記載されているものが含まれ、それらはそれぞれ全体として参照により本明細書に加入される。本発明において有用なErbB2受容体阻害剤はまた、米国特許No.6,465,449および6,284,764、並びに国際出願No. WO 2001/98277に記載されており、それらはそれぞれ全体として参照により本明細書に加入される。
【０２３０】
GW−282974(Glaxo Wellcome plc)、並びにモノクロナール抗体AR−209(米国テキサス州ウッドランドのAronex Pharmaceuticals社)および2B−1(Chiron)のようなErbB2受容体阻害剤もまたチロシンキナーゼ阻害剤のカテゴリーの中に含まれ、CpG ODNと併用して投与することができる。このようなerbB2阻害剤には2C4およびペルツズマブがある。このようなerbB2阻害剤にはWO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 99/35146(1999年7月15日公開)、WO 99/35132(1999年7月15日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)、WO 97/13760(1997年4月17日公開)、WO 95/19970(1995年7月27日公開)、米国特許5,587,458(1996年12月24日発行)および米国特許5,877,305(1999年3月2日発行)に記載されているものが含まれ、それらはそれぞれ全体として参照により本明細書に加入される。本発明において有用なErbB2受容体阻害剤はまた、1999年1月27日に出願された米国仮出願No.60/117,341および1999年1月27日に出願された米国仮出願No.60/117,346に記載されており、それらは共に全体として参照により本明細書に加入される。他のerbb2受容体阻害剤にはTAK−165(Takeda)およびGW−572016(Glaxo−Wellcome)がある。
【０２３１】
スチレン誘導体のような様々な他の化合物もまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有することがわかっており、幾つかのチロシンキナーゼ阻害剤はerbB2受容体阻害剤として識別されている。ごく最近、5つの欧州特許公報、すなわちEP 0 566 226 A1(1993年10月20日公開)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公開)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公開)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公開)およびEP 0 520 722 A1(1992年12月30日公開)はそれらのチロシンキナーゼ阻害特性に由来する抗ガン特性を有するものとして特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体を開示している。また、国際特許出願WO 92/20642(1992年11月26日公開)は異常な細胞増殖を阻害するのに有用なチロシンキナーゼ阻害剤として特定のビス−単環式並びに二環式アリールおよびヘテロアリール化合物を開示している。国際特許出願WO96/16960 (1996年6月6日公開)、WO 96/09294(1996年3月6日公開)、WO 97/30034(1997年8月21日公開)、WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)およびWO 98/02438(1998年1月22日公開)もまた、同じ目的において有用なチロシンキナーゼ阻害剤として置換された二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗ガン化合物に関する他の特許出願は国際特許出願WO00/44728(2000年8月 3日公開)、EP 1029853A1(2000年8月23日公開)およびWO01 /98277(2001年12月12日公開)であり、それらはすべて全体として参照により本明細書に加入される。
【０２３２】
本発明のCpG ODNと共に使用することができる他の抗増殖剤には次の米国特許出願：09/221946(1998年12月28日出願)；09/454058(1999年12月2日出願)；09/501163(2000年2月9日出願)；09/539930(2000年3月31日出願)；09/202796(1997年5月22日出願)；09/384339 (1999年8月26日出願)；および09/383755 (1999年8月26日出願)で開示および特許請求された化合物；並びに次の米国仮特許出願：60/168207(1999年11月30日出願)；60/170119(1999年12月10日出願)；60/177718(2000年1月21日出願)；60/168217(1999年11月30日出願)；および60/200834(2000年5月1日出願)で開示および特許請求された化合物を含む酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤がある。前記特許出願および仮特許出願はそれぞれ全体として参照により本明細書に加入される。
【０２３３】
CpG ODNは例えばカンプトテシン、イリノテカンHCl(カンプトサー)、エドテカリン、エピルビシン(エレンス)、ドセタキセル(ドセタキセル)、リツキシマブ(リツキサン)、セツキシマブおよびそれらの組合せからなる群より選択される1種またはそれ以上の細胞毒性剤と併用して使用することもできる。
【０２３４】
(3) アルキル化剤にはナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イフォスファミド、KW−2170、マフォスファミドおよびミトラクトールがあるが、これらに限定されない；白金配位アルキル化化合物にはシスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサタプラチン(satrplatin)があるが、これらに限定されない。
【０２３５】
(4) 代謝拮抗剤にはメトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)単独またはロイコボリンとの併用、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラピン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；あるいは例えばN−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸のような欧州特許出願No. 239362に開示されている好ましい代謝拮抗剤の一つがあるが、これらに限定されない。
【０２３６】
(5) 抗生物質にはアクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アンナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミツルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンがあるが、これらに限定されない。
【０２３７】
(6) ホルモン療法剤、例えばエキセメスタン(アロマシン)、リュープリン、アナストロゾール(アリミデックス)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、抗エストロゲン剤、例えばクエン酸タモキシフェン(ノルバデックス)およびフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(フェマーラ)または抗アンドロゲン剤、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス(登録商標)(4'−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3'−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)、リュープロレイン(リュープロン)、ゴスレリン、ドキセルカルシフェロール、アブラエリクス、トレルスターおよびそれらの組合せ。
【０２３８】
(7) 植物由来の抗腫瘍物質には例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(ドセタキセル)およびパクリタキセル(登録商標)から選択されるものがある。
【０２３９】
(8) 細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤にはアクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンHCl (カンプトサー)、エドテカリン、エピルビシン(エレンス)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、トポテカン、オラテシン(スーパージェン)、エキサテカン(Daiichi)、BN−80915(Roche)およびそれらの組合せからなる群より選択される1種またはそれ以上の薬剤がある。
【０２４０】
(9) 免疫剤にはインターフェロンや数多くの他の免疫増強剤がある。インターフェロンにはインターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aまたはインターフェロンγ−n1がある。他の薬剤にはフィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、WF−10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビルリジン、Z−100、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、プロベンジおよびそれらの組合せがある。
【０２４１】
(10) 生物学的応答調節物質は生体または生物学的応答の防御機構、例えば生存、成長または、抗腫瘍活性を持つように方向づける組織細胞の分化を調節する物質である。このような物質にはクレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールまたはウベニメクスがある。
【０２４２】
(11) 他の抗腫瘍剤にはアリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン・ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトン(tazarotne)、TLK−286、ベルケイドまたはトレチノインがある。さらに、他の抗腫瘍剤は次の薬剤、BAY−43−9006(Onyx Pharmaceuticals社)、ゲナセンス(アウグメロセン(augmerosen)、Genta)、パニツムマブ(Abgenix/Amgen)、ゼバリン(Schering)、ベキサール(Corixa/GlaxoSmithKline)、アバレリクス、ペメトレキセド、EPO 906(Novartis)、ディスコデルモライド(XAA−296)、ABT−510(Abbott)、ネオバスタット(Aeterna)、エンザスタウリン(EIi Lilly)、コンブレスタチンA4P(Oxigene)、ZD−6126(AstraZeneca)、フラボピリドール(Aventis)、CYC−202(Cyclacel)、AVE−8062(Aventis)、DMXAA(Roche/Antisoma)、チミタック(Thymitaq；Eximias)、テモダール(テモゾロマイド、Schering Plough)、レビリムド(Revilimd；Celegene)およびそれらの組合せから選択することができる。
【０２４３】
他の抗腫瘍剤は次の薬剤、CyPat(酢酸シプロテロン)、ヒステレリン(Histerelin)(酢酸ヒストレリン)、プレナイキス(アバレリクス・デポー)、アトラセンタン(ABT−627)、サトラプラチン(JM−216)、サロミド(サリドマイド)、テラトープ、テミリフェン(DPPE)、ABI−007(パクリタキセル(登録商標))、エビスタ(ラロキシフェン)、オペリア(ラソファキシフェン)、アタメスタン(Biomed−777)、キシオタックス(ポリグルタメート・パクリタキセル(登録商標))、タルゲチン(ベキサロチン)およびそれらの組合せから選択することができる。さらに他の抗腫瘍剤は次の薬剤、トリザオン(チラパザミン)、アポシン(エクシスリンド)、ネバスタット(AE−941)、セプリーン(ヒスタミン二塩酸塩)、オラテシン(ルビテカン)、ビルリジン、ガストリムン(Gastrimmune)(G17DT)、DX−8951f(エキサテカン・メシレート)、オンコナーゼ(ランピルナーゼ)、BEC2(ミツモアブ(mitumoab))、キシトリン(Xcytrin)(モテキサフィン・ガドリニウム)およびそれらの組合せから選択することができる。さらに抗腫瘍剤は次の薬剤、CeaVac(CEA)、NeuTrexin(グルクロン酸トリメトレセート)およびそれらの組合せから選択することができる。他に抗腫瘍剤は次の薬剤、OvaRex(オレゴボマブ)、オシデム(IDM−1)およびそれらの組合せから選択することができる。他に抗腫瘍剤は次の薬剤、アドベキシン(ING 201)、チラゾン(チラパザミン)およびそれらの組合せから選択することができる。他に、抗腫瘍剤は次の薬剤、RSR13(エファプロキシラル)、コターラ(1311 chTNT 1/b)、NBI−3001(IL−4)およびそれらの組合せから選択することができる。他に抗腫瘍剤は次の薬剤、カンバキシン、GMKワクチン、オンコファージ(HSPPC−96)、PEGインテロンA、タキソプレキシン(DHA/パシルタキセル)およびそれらの組合せから選択することができる。他の好ましい抗腫瘍剤にはPfizerのMEK1/2阻害剤PD325901、Array BiopharmのMEK阻害剤ARRY−142886、Bristol MyersのCDK2阻害剤BMS−387,032、PfizerのCDK阻害剤PD0332991、AstraZenecaのAXD−5438およびそれらの組合せがある。さらに、CCI−779(Wyeth)およびラパマイシン誘導体RAD001(Novartis)およびAP−23573(Ariad)のようなmTOR阻害剤、HDAC阻害剤SAHA(Merck Inc/Aton Pharmaceuticals)およびそれらの組合せを使用することもできる。他の抗腫瘍剤にはオーロラ2阻害剤VX−680(Vertex)、Chk1/2阻害剤XL844(Exilixis)がある。
【０２４４】
(12) 他の抗血管形成化合物にはアシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、スクアラミン、ウクレインおよびビタキシンがある。
【０２４５】
(13) 白金配位化合物にはシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンがあるが、これらに限定されない。
【０２４６】
(14) カンプトテシン誘導体にはカンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリンおよびトポテカンがあるが、これらに限定されない。
【０２４７】
(15) 抗体にはトラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ(登録商標)、ペルツズマブまたはリツキシマブがある。本発明において使用することができる特定のIGF1R抗体には国際特許出願No.WO 2002/053596に記載されているものが含まれ、それは全体として参照により本明細書に加入される。本発明において使用することができる特定のCD40抗体には国際特許出願No.WO 2003/040170に記載されているものが含まれ、それは全体として参照により本明細書に加入される。
【０２４８】
(16) 放射線療法に対する反応でTNFαを発現するTNFerade(GeneVec)のような遺伝子治療剤を抗腫瘍剤として使用することもできる。
【０２４９】
(17) 他の抗腫瘍剤にはミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンまたはトレチノインがある。
【０２５０】
(18) 苦痛緩和剤：本発明はまた、一次および二次成分の他に別の治療剤を1種またはそれ以上のこれらの成分と同時に、または連続して投与することを包含する。このような治療剤には鎮痛剤、ガンワクチン、抗血管形成剤、抗増殖剤、抗吐剤および抗下痢剤がある。好ましい抗吐剤には塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロンおよびメトクロプラミドがある。好ましい抗下痢剤にはジフェノキシレートおよびアトロピン(LOMOTIL)、ロペラミド(IMODIUM)およびオクトレオチド(SANDOSTATIN)がある。さらに、本発明は本発明のCpG ODN単独、あるいは1種またはそれ以上の補助療法剤、例えばフィルグラスチム(ニューポジェン)、オンダンセトロン(ゾフラン)、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンドまたはそれらの組合せからなる群より選択される製剤との併用を提供する。このような併用療法は個々の治療成分の同時、連続または個別投与により行なうことができる。
【０２５１】
１種またはそれ以上の上記化学療法剤をCpG ODN、例えばPF3512676、1018 ISSまたはIMOxine(登録商標)と併用して、さらに1種またはそれ以上の追加の治療レジメン、例えば放射線療法または幹細胞系療法と併用して使用することができる。
【０２５２】
放射線療法はCpG ODN/化学療法剤併用療法と併用投与することができる。放射線療法の投与量およびレジメンは疾患の段階や当該技術分野で周知の他の要因に基づいて当業者により容易に決定することができる。放射線は様々なやり方で投与することができる。例えば、放射線は本来電磁気的または微粒子状である。本発明の実施において有用な電磁放射線にはX線およびγ線があるが、これらに限定されない。好ましい態様において、超高圧X線(X線≧4MeV)を本発明の実施において使用することができる。本発明の実施において有用な微粒子状の放射線には電子ビーム、陽子ビーム、中性子ビーム、α粒子および負パイ中間子があるが、これらに限定されない。放射線は慣用の放射線治療の装置および方法を使用し、また術中および定位固定の方法により照射することができる。本発明の実施において使用するのに適した放射線治療に関する他の考察はSteven A. LeibelらのTextbook of Radiation Oncology(1998年)(W. B. Saunders社出版)、特に第13章および第14章に記載されている。放射線はまた、標的照射のような他の方法により、例えば放射性"シード"により、または標的化した放射性錯体の全身照射により照射することができる。 J. Padawer らの「マウスC3HBA乳腺ガンにおける放射性エストラジオール・ルカントン、およびエストロゲンバイオアッセイにおけるエストラジオール・ルカントンによる併用療法」, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 7, 347〜357(1981年)。他の放射線照射方法を本発明の実施において使用することができる。
【０２５３】
所望の治療容積に照射される放射線の量は変動する。好ましい態様において、放射線は本明細書で開示された式1の化合物および医薬組成物と併用してガンの進行停止または退縮を引き起こすのに有効な量で投与することができる。より好ましい態様において、放射線は少なくとも1日おきに1回、少なくとも約1グレイ(Gy)のフラクションで治療容積に投与され、より好ましくは放射線は少なくとも1日に1回、少なくとも約2グレイ(Gy)のフラクションで治療容積に投与され、さらにより好ましくは放射線は1週間に5日間連続して少なくとも1日に1回、少なくとも約2グレイ(Gy)のフラクションで治療容積に投与される。より好ましい態様において、放射線は1週間に3回、1日おきに3Gyのフラクションで治療容積に投与される。さらに他のより好ましい態様において、その必要のある宿主に全部で少なくとも約20Gy、さらにより好ましくは少なくとも約30Gy、最も好ましくは少なくとも約60Gyの放射線が投与される。本発明の1つのより好ましい態様において、14GYの放射線が投与される。本発明の他のより好ましい態様において、10GYの放射線が投与される。本発明の他のより好ましい態様において、7GYの放射線が投与される。
【０２５４】
本明細書で開示された化学療法剤−CpG ODNの併用療法はガン患者に治療上の効果を与えるために幹細胞移植と併用することができる。幹細胞移植は当該技術分野で公知の方法に従って行なうことができる。このような方法の幾つかはAppelbaum in Harrison's Principles of Internal Medicine, 第14章, Braunwaldら編, 第15版, McGraw−Hill Professional(2001年)に記載されており、それは参照により本明細書に加入される。したがって、本発明の方法は幹細胞移植を受けた哺乳動物のガン治療に関し、前記方法は哺乳動物に所定量のヒト化学療法剤をCpG ODNと併用して投与することを含み、この化学療法剤−CpG ODNの併用療法はさらに幹細胞移植と併用してガンを治療するのに有効である。
【０２５５】
方法が幹細胞移植を含む場合、化学療法剤−CpG ODN治療剤を併用する初回投与は哺乳動物の免疫系が移植から回復した後、例えば移植後1ヶ月〜12ヶ月の間に投与することができる。特定の態様において、初回投与は移植後1ヶ月〜3ヶ月、または1ヶ月〜4ヶ月の間に投与される。患者は幹細胞移植および予備処置(複数可)を受けることができる。
【０２５６】
本発明はまた、哺乳動物のガン治療において(i) 哺乳動物の幹細胞移植を行なう処置および(ii) 有効量のヒト化学療法剤を有効量のCpG ODNと併用して投与する処置を含む方法に関する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。幹細胞移植は同種異系または自家幹細胞移植である。さらに、細胞移植は同じ患者および/またはHLA−適合ドナーからのリンパ球の適合移植を包含する。さらに、本発明の方法は放射線療法および幹細胞移植、並びに当該技術分野で公知の、または将来的に開発されうる本明細書に記載した何れかの治療の併用療法を併用することができる。
【０２５７】
ガンの種類
化学療法剤およびCpG ODNの併用は原発性および続発性(すなわち転移性)ガンの治療において有用である。さらに詳しくは、多くの潜在的な治療選択肢の中で、CpG ODNおよび化学療法剤の併用療法を使用して特に腎細胞ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、黒色腫、皮膚のT−細胞リンパ腫およびNHL(緩慢性および進行性を含む)を治療することができる。これらのガンは好適であるが、さらに本発明はガン腫および肉腫を含むがこれらに限定されない多種多様の悪性細胞増殖疾患の治療に関する。他の例はカポジ肉腫、赤芽球腫、中皮腫、肝胆道ガン(肝管および胆管)、原発性または続発性の脳腫瘍、肺ガン(NSCLCおよびSCLC)、骨ガン、皮膚ガン、頭部または頸部のガン、皮膚または眼内黒色腫、骨ガン、肛門部のガン、胃ガン、胃腸(胃、結腸直腸および十二指腸)ガン、結腸ガン、子宮ガン、卵管ガン、子宮内膜ガン、子宮頸部ガン、膣ガン、外陰ガン、ホジキン病、食道ガン、小腸ガン、内分泌系ガン、甲状腺ガン、副甲状腺ガン、副腎ガン、軟部組織ガン、尿道ガン、前立腺ガン、陰茎ガン、精巣ガン、慢性または急性の骨髄性白血病、慢性または急性のリンパ性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱ガン、腎臓または尿管のガン、腎盂ガン、膵臓ガン、原発性または続発性のCNS腫瘍を含む中枢神経系(CNS)の腫瘍、原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、グリア芽腫、髄膜腫、筋芽細胞腫、星状細胞腫、下垂体腺腫、副腎皮質ガン、胆嚢ガン、多発性骨髄腫、胆管ガン、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、あるいは1種またはそれ以上の前記ガンの組合せである。
【０２５８】
好ましい態様において、本発明の併用療法はNSCLC、SCLC、黒色腫、NHL、CTCLおよび乳ガンから選択されるガンの治療において使用される。
【０２５９】
さらに好ましい態様において、本発明は(a) そのような必要のある患者に治療的に有効な量のCpG ODNを治療的に有効な量の5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、パクリタキセル、ベバシズマブ、カルボプラチン、エルロチニブおよびそれらの組合せからなる群より選択される化学療法剤と併用して同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して投与し；場合により(b) 維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを患者に投与することを含むNSCLC、SCLC、黒色腫、NHL、CTCLおよび乳ガンを含むがこれらに限定されないガンを治療または予防する方法を提供する。好ましい態様において、CpG ODNはPF3512676、1018 ISSおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択され、そして最も好ましくはCpG ODNはPF3512676である。さらに、本発明はまた、化学療法剤は5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1 H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ(登録商標)、カルボプラチン、エルロチニブおよびそれらの組合せからなる群より選択され、そして前記治療レジメンはさらにシスプラチンを投与することを含む、本明細書で開示されたようなガンを治療または予防する方法を提供する。本発明はまた、特に上記のようなCpG ODNを使用する化学療法および免疫療法を含む治療法を意図し、当該治療法はさらに1種またはそれ以上の手術、放射線療法またはそれらの組合せを含む。
【０２６０】
特に、本発明は(a) そのような必要のある患者に治療的に有効な量のCpG ODNを治療的に有効な量の5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1 H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、ペメトレキセド、マイトマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、TLK−286、セツキシマブ、ベバシズマブ、エトポシド、ブレオマイシン、5−FU、メルファラン、ZD 6474、ZD 2171、UFT、S1、イフォスファミド、チオテパ、テモゾロマイド、タラボスタット、インターフェロンおよびそれらの組合せからなる群より選択される化学療法剤と併用して同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して投与することを含む治療レジメンを含み；場合により(b) 患者に維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを投与する、患者の非小細胞肺ガン(NSCLC)を治療または予防する方法を提供する。好ましい態様において、CpG ODNはPF3512676、1018 ISSおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択され、そして最も好ましくはCpG ODNはPF3512676である。
【０２６１】
好ましくは、本発明は化学療法剤が5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1 H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ベバシズマブ(登録商標)、カルボプラチン、エルロチニブおよびそれらの組合せからなる群より選択され、そして前記治療レジメンはさらにシスプラチンを投与することを含む、NSCLCを治療する方法を提供する。本発明はまた、特に上記のようなCpG ODNを使用する化学療法および免疫療法を含む治療法を意図し、当該治療法はさらに1種またはそれ以上の手術、放射線療法またはそれらの組合せを含む。
【０２６２】
さらに、本発明は(a) そのような必要のある患者に治療的に有効な量のCpG ODNを治療的に有効な量の5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1 H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)
−アミド、エピルビシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、5−FU、シクロホスファミド、メトトレキサート、ロイコボリン、 トラスツズマブ、ベバシズマブ、ラパチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、ラロキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ゾラデックス、レトロゾール、メゲース、アブラキサン、ビスホスホネート、テモゾロマイド、フラグミン、ファスロデックス、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびそれらの組合せからなる群より選択される化学療法剤と併用して同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して投与することを含む治療レジメンを含み；場合により(b) 患者に維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを投与する、患者の乳ガンを治療または予防する方法を提供する。好ましくは、CpG ODNはPF3512676、1018
ISSおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択され、そして最も好ましくはCpG ODNはPF3512676である。本発明はまた、特に上記のようなCpG ODNを使用する化学療法および免疫療法を含む治療法を意図し、当該治療法はさらに1種またはそれ以上の手術、放射線療法またはそれらの組合せを含む。
【０２６３】
さらに、本発明は(a) そのような必要のある患者に治療的に有効な量のCpG ODNを治療的に有効な量のDTIC、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、テモゾロマイド、インターフェロン、インターロイキンおよびそれらの組合せからなる群より選択される化学療法剤と併用して同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して投与することを含む治
療レジメンを含み；場合により(b) 患者に維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを投与する、患者の黒色腫を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、CpG ODNはPF3512676、1018 ISSおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択され、そして最も好ましくはCpG ODNはPF3512676である。本発明はまた、特に上記のようなCpG ODNを使用する化学療法および免疫療法を含む治療法を意図し、当該治療法はさらに1種またはそれ以上の手術、放射線療法またはそれらの組合せを含む。
【０２６４】
最後に、本発明は(a) そのような必要のある患者に治療的に有効な量のCpG ODNを治療的に有効な量の5−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル)−2,4−ジメチル−1 H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジエチルアミノエチル)−アミド、 ソラフェニブ、IL−2、イマチニブ、ベバシズマブ、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびそれらの組合せからなる群より選択される化学療法剤と併用して同時に、ほぼ同時に、別々にまたは連続して投与することを含む治療レジメンを含み；場合により(b) 患者に維持量のCpG ODNを含む維持レジメンを投与する、患者の腎細胞ガンを治療または予防する方法を提供する。好ましくは、CpG ODNはPF3512676、1018 ISSおよびIMOxine(登録商標)からなる群より選択され、そして最も好ましくはCpG ODNはPF3512676である。本発明はまた、特に上記のようなCpG ODNを使用する化学療法および免疫療法を含む治療法を意図し、当該治療法はさらに1種またはそれ以上の手術、放射線療法またはそれらの組合せを含む。
【０２６５】
治療されるガンは難治性ガンである。本発明で使用される難治性ガンは普通に処方される標準治療に対して耐性があるガンである。これらのガンは最初に治療に対して反応性を示す(その後再発する)か、または完全に治療に対して非反応性である。通常の標準治療はガンの種類や患者の進行度に応じて変わる。それは化学療法、免疫療法、手術、放射線またはそれらの組合せである。当業者はこのような標準治療を知っている。したがって、本発明に従って治療される難治性ガンの患者はそれらのガンに対する他の治療をすでに受けている。あるいは、ガンが難治性らしい場合(例えばガン細胞検査または患者の病歴から)、患者はまだ他の治療を受けていないかもしれない。
【０２６６】
難治性ガンの例は白血病、黒色腫、腎細胞ガン、結腸ガン、肝臓ガン、膵臓ガン、非ホジキンリンパ腫および肺ガンであるが、これらに限定されない。
【０２６７】
治療の種類
当業者ならば、本明細書で開示された教示を提示されれば、本発明がガンを治療するために化学療法剤とCpG ODNの併用療法を手術、放射線療法、または両方と一緒に、あるいは連続して(先にまたは後に)行なうことを包含することは理解されよう。すなわち、本明細書で提示された教示を把握した当業者により理解されるように、様々な治療法を化学療法剤−CpG ODNの併用療法と併用することができる。
【０２６８】
特定の場合において本発明の方法は既存の外科手術または薬物療法の代りに有用であるが、他の場合において本発明はこのような症状を治療するための既存の治療法の効力を改善するのに有用である。したがって、併用療法はとりわけガンの治療を受けている、または受ける予定の患者を治療するために使用することができる。例えば、薬剤を他の抗増殖(例えば抗ガン)療法と併用して患者に投与することができる。適当な抗ガン療法には腫瘍の塊を取り除くための外科手術、化学療法または限局照射がある。他の抗増殖療法は本発明のCpG ODN/化学療法剤の併用による治療の前、それと同時、またはその後に投与することができる。CpG ODN/化学療法剤の併用療法を他の治療の前後に投与できるように、異なる治療の投与間隔は数時間、数日、場合によっては数週間あってもよい。本発明はさらに手術、放射線または化学療法の前および後にガン患者にCpG ODN/化学療法剤の併用療法を使用することを意図する。
【０２６９】
したがって、本発明はガンの寛解誘導または維持療法において化学療法剤をCpG ODNと併用してネオアジュバント、アジュバント、一次治療、二次および/または三次療法として使用することを包含する。すなわち、一態様において、化学療法剤−CpG ODNの併用療法はネオアジュバント療法として例えば腫瘍(例えば前立腺ガン、乳ガンおよび肺ガン)の外科的切除の前に併用投与することができる。他の態様において、化学療法剤−CpG ODNの併用療法はネオアジュバント療法(すなわち手術前)、さらに手術後にアジュバント療法として投与することができる。この併用療法は他の薬剤(例えばインターフェロン−α)の代りに一次治療として使用することができる。
【０２７０】
本発明の方法および組成物は未処置の患者に有用なだけでなく、限定されないがCpG ODNの単独投与または化学療法剤の単独投与のような他の抗ガン療法に部分的または完全に非反応性である患者の治療においても有用である。様々な態様において、本発明は難治性、あるいは化学療法剤および/またはCpG ODNの何れかまたは両方の投与を含む療法に対して難治性もしくは非反応性であることがわかった、またはそうかもしれない患者の疾患または障害の治療において有用であり、前記治療は免疫反応の増強により改善される方法および組成物を提供する。一態様において、本法はCpG ODNおよび化学療法剤の併用を含む。
【０２７１】
CpG ODNは寛解誘導のために(上記のような)化学療法剤と一緒に使用することができ、その後CpG ODNを維持療法として単独で使用することができる。すなわち、寛解誘導療法は CpG ODN/化学療法剤の併用療法サイクルを1回またはそれ以上繰り返す必要がある。しかしながら、(医師にとって明らかなように)寛解が観察されたら、患者を維持療法に置くことができる。このような維持療法はCpG ODNによる単剤療法であってよい。維持療法として、CpG ODNを1週間または2週間に1回または2回、好ましくは皮下投与することができる。
【０２７２】
本発明をCpG ODNおよび化学療法剤の併用投与を含む併用療法を投与することを含むアジュバント、一次、二次および/または三次療法に関する方法により例示するが、本明細書で提示された教示を把握した当業者ならば、本発明が特定の療法に限定されないことを理解されよう。むしろ、CpG ODNおよび化学療法剤の併用療法を含む方法は疾患および治療の全範囲に沿う併用療法の使用を包含する。
【０２７３】
したがって、本発明はネオアジュバント療法のためだけの本発明の併用療法の使用に限定されない；代りに、本発明はガンのためのアジュバント、一次、二次および/または三次療法を含むがこれらに限定されない全治療スペクトルを包含する。これは本明細書で開示されたデータが化学療法剤を含む免疫療法は治療の間のどの時点でも単独で、または少なくとも1種の追加薬剤と併用して治療的利益を与えることができることを示唆しているからである。すなわち、腫瘍特異的抗原の放出に関与する方法、例えばこのような抗原が免疫系に暴露される細胞毒性療法(例えば放射線、化学療法剤など)の効力は本発明の化学療法剤の投与により増強することができる。実際、本明細書で開示されたデータはさらにガン、特に多くのガンの中でも前立腺ガン、乳ガン、CRC、黒色腫、膵臓ガン、肺ガン、NSCLC、NHL、RCCの治療において化学療法剤とCpG ODNの併用投与が相乗作用に関与することを示唆している。 したがって、 本発明は患者の免疫系が高められて抗腫瘍効果をもたらすガン治療のための重要な新規治療剤を提供する。
【０２７４】
他の態様において、CpG ODNおよび化学療法剤の組合せは腫瘍に対する免疫反応を増強および/または持続させるために併用投与される。これはとりわけTLR9アゴニストとしてのCpG ODNの抗腫瘍効果と細胞シグナル伝達の遮断に関与する本発明の化学療法剤の間の相互作用が各薬剤単独よりも有効な抗腫瘍効果をもたらすからである。したがって、CpG ODNと化学療法剤の併用は潜在的な相加的または相乗的効果をもたらし、それによりガンのための重要な新規治療法を提供する。
【０２７５】
一態様において、本発明はCpG ODNが単独で使用した時に同じレベルの抗腫瘍反応を誘発するには最適ではない量の化学療法剤により抗腫瘍反応を高める化学療法剤−CpG ODNの併用療法を使用して抗腫瘍反応を引き起こすまたは増大させる組成物および方法を提供する。特定の態様において、抗腫瘍反応を引き出すためにCpG ODNが化学療法剤と共に使用されない場合、CpG ODNの単独投与は抗腫瘍反応を引き起こさないし、または増大させない。代替態様において、CpG ODNおよび化学療法剤は共に単独で、そして/または併用して投与した時に抗腫瘍反応を引き出すことができる。
【０２７６】
特定の態様において、CpG ODNは化学療法剤の効果(または逆に)を相加的に高めることができる。好ましい態様において、CpG ODNは化学療法剤の効果(または逆に)を相乗的に高めることができる。他の態様において、化学療法剤はCpG ODNの効果を相加的に高める。好ましくは、その効果は相乗的に高められる。すなわち、特定の態様において、本発明はCpG ODN単剤および化学療法剤単剤の投与よりも良い治療プロファイルをもたらす疾患を治療または予防する方法を包含する。
【０２７７】
望ましくないまたは有害な作用を軽減または回避しながら相加的な効力または相加的な治療効果を示す併用療法は本発明に包含される。本発明はまた、望ましくないまたは有害な作用が軽減または回避されながら治療の効力が相加的なものより大きい相乗的な併用を包含する。特定の態様において、本発明の方法は治療の効力を維持または増強しながら、好ましくは患者の服薬順守を高め、治療法を改善し、そして/または望ましくないもしくは有害な作用を軽減しながら、化学療法剤および/またはCpG ODNの単独投与により引き起こされる望ましくないまたは有害な作用の発生を軽減する低い投与量および/または少ない投与回数で化学療法剤および/またはCpG ODNを使用して高められた抗腫瘍反応により治療が改善される、疾患および障害の治療または予防を可能にする。
【０２７８】
投与レジメン
投与レジメンは最適な所望の反応をもたらすように調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与することができ、所定の時間にわたって幾つかの分割投与量を投与することができ、または投与量を治療状況の必要に応じて比例的に減少または増加させることができる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態の非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態とは治療される哺乳動物の患者への単一投与形態として適した物理的に別個の単位を意味する；それぞれの単位は所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を必要な薬用担体と一緒に含有する。本発明の投与単位形態の詳細は、(a) 化学療法剤の独特な性質および達成される特定の治療的または予防的効果、並びに(b) 個体の感受性を治療するための活性化合物を配合する技術分野に固有の制限により決定され、それらに直接的に依存する。
【０２７９】
したがって、当業者ならば、本明細書で提示された開示に基づいて、投与量および投与レジメンが治療分野で周知の方法に従って調整されることは理解されよう。すなわち、患者に検出可能な治療利益をもたらす各薬剤を投与するための一時的な要求に応じて最大耐量は容易に確立し、患者に検出可能な治療利益をもたらす有効な量もまた決定される。したがって、本明細書で特定の投与量および投与レジメンを例示するが、これらの例は本発明の実施例において患者に与えられる投与量および投与レジメンを決して制限するものではない。さらに、本明細書で提示された教示を把握した当業者ならば、限定されないが多くの他のパラメーターの中でも腫瘍サイズおよび/または転移の検出可能な減少や再発までの時間の増加のような治療的利益を当該技術分野で公知のガン治療の有効性を評価するための様々な方法により評価することができ、またこれらの方法および将来的に開発されうる方法が本明細書に包含されることは理解されよう。
【０２８０】
投与量は軽減される症状の種類および重症度に応じて変動し、単回または多数回投与を含むことに留意すべきである。さらに、特定の患者に対して特定の投与レジメンは所定の期間、個々の必要性および組成物を投与するまたはその投与を管理する人の専門的な判断に従って調整されるべきであり、本明細書に記載した投与量範囲は単なる例示であり、特許請求した組成物の範囲または実施を限定するものではないことは理解されよう。例えば、投与量は毒性作用および／または臨床検査値のような臨床効果を含む薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。したがって、本発明は当業者により決定されるような患者内の投与量増加を包含する。化学療法剤の投与について適当な投与量およびレジメンを決定することは関連する分野で周知であり、本明細書で開示された教示を読んだ当業者により把握されることは理解されよう。
【０２８１】
CpG ODNは本明細書において治療量および維持量と呼ばれる2種の投与量の何れかで投与することができる。治療量とは療法サイクル中に患者に投与されるCpG ODNの投与量を意味し、さらに1種またはそれ以上の化学療法剤が療法サイクル中に投与される。例えば、患者が1サイクルはCpG ODN、化学療法剤またはこれらの組合せを週に数回投与することを含む6サイクルの化学療法("治療レジメン"と呼ばれる)で開始する場合、この治療レジメンの間に患者に投与されるCpG ODNの投与量は治療量と呼ばれる。対比して、維持量とは治療レジメンの終了後に患者に投与されるCpG ODNの投与量を意味する。維持量は治療レジメンと時間的に離れており、目的が異なる"維持期"の間に投与される。
【０２８２】
治療量および維持量は一連の治療のどの時点でも同じであるか、または違っていてもよい。例えば、患者の初期維持量は治療量と同じであるが、特定の時間間隔後に治療レジメンの終了前後の疾患の段階、治療レジメンの終了後の患者の全体的な健康状態、合併症の症状などを含むがこれらに限定されない様々な要因に応じて、維持量を治療量より増加または減少させることができる。
【０２８３】
CpG ODNは当該技術分野で周知の標準的な投与レジメンに従って投与することができる。患者に粘膜または局所的に投与されるCpG ODNの治療量または維持量は典型的に1回の投与あたり約1μg〜100mgの範囲であり、用途に応じて1日、1週間または1ヶ月に1回、またそれらの間に他の量で投与することができる。より典型的には、粘膜もしくは局所用治療量または維持量は1回の投与あたり約100μg〜50mgの範囲であり、最も典型的には約1〜10mgであり、2〜4回の投与が数日または数週間の間隔で行なわれる。
【０２８４】
全身の免疫反応を誘発するための非経口デリバリー用の本明細書で開示された化合物の治療量および維持量は典型的に有効な粘膜投与量よりも2〜1,000倍高く、より典型的には2〜100倍高く、最も典型的には5〜50倍高い。
【０２８５】
好ましい態様において、CpG ODNが他の治療剤、例えば本発明の化学療法剤と併用して、または特殊なデリバリービヒクル中で投与される場合、免疫反応を誘発するための非経口(皮下を含む)デリバリー用のCpG ODNの治療量および維持量は1回の投与あたり典型的には約10μg〜1000mgの範囲であり、用途に応じて1日、1週間または1ヶ月に1回、またそれらの間に他の量で投与することができる。より典型的には、これらの目的のための非経口投与量は1回の投与あたり約1〜500mgの範囲であり、最も典型的には約5〜100mg、好ましくは約5〜50mgであり、2〜4回の投与が数日または数週間の間隔で行なわれる。しかしながら、幾つかの態様において、これらの目的のための非経口投与量は上記の典型的な投与量よりも5〜10,000倍高い範囲で使用することができる。
【０２８６】
幾つかの態様において、CpG ODNは治療量または維持量として週に1回、全部で10〜40mgの範囲の量で投与される。一般に、CpG ODNはそれぞれ5または10mgの投与量で投与することができ、投与される全量に応じて多数回のボーラスまたは注射となる。例えば、投与される全量が10mgである場合、これは例えば2×5mgの注射量で同じまたは異なる注射部位に投与することができる。他の例として、投与される全量が40mgである場合、これは例えば4×10mgの注射量で投与することができる。
【０２８７】
さらに、維持量は患者の健康、疾患の段階および合併症の状態を含むがこれらに限定されない多くの要因に応じて単独で、あるいは化学療法剤および/または苦痛緩和剤を含むがこれらに限定されない1種またはそれ以上の追加の薬剤と併用して投与することができることは理解されよう。維持期において、CpG ODNの維持量は1種またはそれ以上の追加の薬剤と実質的に同時にまたは連続して投与することができる。実質的に同時または連続投与の場合、CpG ODNおよび1種またはそれ以上の追加の薬剤は同一または別個の製剤、あるいはキットである。
【０２８８】
CpG ODNは治療レジメンまたは維持期の間に本発明の化学療法剤(複数可)と実質的に同時にまたは連続して投与することができる。一連の治療の段階に関係なく、投与が同時である場合、ODNおよび化学療法剤は同時に投与されるが同一または別個の製剤であってよい。「実質的に同時に」なる用語は化合物が数分の間隔(例えば10分以内の間隔)で投与されることを意味し、連続投与だけでなく同時投与もまた包含することを意図するが、投与が連続である場合、それはほんの短い間(例えば医師が2種の化合物を別々に投与するのに要する時間)だけ時間的な隔たりがある。本明細書において、同時投与および実質的な同時投与は交換可能に使用される。連続投与は時間的に離れているODNおよび化学療法剤の投与を意味する。これらの化合物の投与の時間的な隔たりは意図的な遅れなしに2種の薬剤を別々に次々と投与するのに要する時間よりも意図的に長い。したがって、併用投与は一方の薬剤が他方の薬剤なしに投与された場合よりも検出的に大きい患者への治療的利益に2種の薬剤投与が関与するような化学療法剤およびCpG ODNの投与の一時的な併用を包含する。
【０２８９】
CpG ODNは化学療法剤投与の前、それと同時に、またはその後に(またはこれらの何れかの組合せで)投与することができ、また逆の場合も同様である。CpG ODNは毎日(1日あたり1回またはそれ以上の投与を含む)、1日おき、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、または毎週、毎月、2ヶ月毎、3ヶ月毎、4ヶ月毎、5ヶ月毎、6ヶ月毎、または毎年投与することができる。化学療法剤は毎日、1日おき、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、2週毎、毎月、または20日毎、25日毎、28日毎、30日毎、40日毎、50日毎、2ヶ月毎、70日毎、80日毎、3ヶ月毎、6ヶ月毎、または毎年投与することができる。単回投与量または多数回投与量の化学療法剤を投与することができる。別法として、少なくとも1回の投与、あるいは少なくとも3回、6回または12回の投与により投与することができる。例えば、全投与量を投与することができる。ODNおよび化学療法剤の投与を交互にすることもできる。
【０２９０】
一態様において、CpG ODNおよび化学療法剤はCpG ODNが本明細書に記載された投与量で好ましくは非経口的に(例えば皮下または静脈内経路により)投与されるように併用投与される。他の態様において、化学療法剤は最初にCpG ODNの効力を制限する阻害効果をブロックするために投与される。この態様において、化学療法剤は好ましくはCpG ODNの1ヶ月〜1日前に投与される。好ましい態様において、化学療法剤はCpG ODNの少なくとも1週間以上3週間以下前に投与され、そして最も好ましくは化学療法剤はCpG ODN投与の約1週間前に投与される。
【０２９１】
他の態様において、CpG ODNは免疫系に準備をさせ、化学療法剤およびこれと併用して行なわれる任意の他の免疫療法または他の療法(例えば腫瘍ワクチンなど)に対してより良い免疫活性化反応にするために最初に投与される。この態様において、CpG ODNは好ましくは化学療法剤の1ヶ月〜1日前に投与される。好ましい態様において、CpG ODNは化学療法剤の少なくとも1週間以上3週間以下前に投与され、そして最も好ましくはCpG ODNは化学療法剤の投与の約1週間前に投与される。
【０２９２】
CpG ODNおよび化学療法剤の投与の間に適当な休止期間を設定できるが、本発明は待機期間を必要とせず、化学療法剤およびCpG ODNを実質的に同時に併用投与することができる。すなわち、一態様において、化学療法剤は単回注射として投与され、そしてCpG ODNは化学療法剤の約1〜7日前または後に投与される。
【０２９３】
化学療法剤はCpG ODNと一緒に複数の日もしくは複数の週のサイクルまたは治療レジメンで投与することができる。複数の日のサイクルは2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上の日のサイクル、あるいは2、3、4またはそれ以上の週のサイクルである。化学療法剤をこのようなサイクルの第1日に投与し、その後CpG ODNを複数の週のサイクルの各週の第1日に投与することができる。例えば、CpG ODNは3週サイクルの第1、7および14日に投与することができる。3週サイクルを1回、2回、3回またはそれ以上の回数繰り返すことができる。ODNまたは化学療法剤だけの投与を例えば免疫系に準備をさせる、または患者がその後の療法に対してより反応性になるようにするために全治療より先に行なうことができる。
【０２９４】
当該技術分野で認められている方法により決定されるような他の化学療法剤およびCpG ODNのサイクルを提供することができる。しかしながら、本発明はCpG ODNを化学療法剤と併用して投与するための、これらもしくは任意の特定の投与量または投与レジメンに限定されない。むしろ、化学療法剤およびCpG ODNを投与するための最適な投与量、経路およびレジメンは周知の方法を使用して関連する分野の当業者により容易に決定される。
【０２９５】
化学療法剤−CpG ODNの併用療法は腫瘍細胞を感作する、そうでなければ患者への治療的利益を与えるために手術、放射線療法または他の治療の前にネオアジュバント療法として投与することができる。さらに、併用療法は局所治療(例えば手術、放射線または両方)の後にネオアジュバント療法として併用投与することができる。
【０２９６】
さらに、併用療法は例えば限定されないが一次療法が失敗した時点で二次療法として投与することができる。別法として、併用療法は一次療法と同時に、そして/または一次療法の何れかの時点で投与することができ、それは初期治療の後に投与することができる。これは一次療法が失敗した時、全身のアジュバント療法が失敗した時などに化学療法剤およびCpG ODNの併用が治療的利益をもたらすからである。したがって、本明細書の開示に基づいて当業者により理解されるように、本発明はホルモン療法(例えば抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤など)、放射線療法を含むがこれらに限定されない追加の療法および追加の治療剤(とりわけ化学療法、シグナル伝達阻害剤療法)などのと併用して、または併用せず化学療法剤およびCpG ODNの併用投与を包含する。
【０２９７】
医薬組成物
本発明はまた、ガンを治療するのに有効な量(例えば少なくとも1mg/kg、少なくとも3mg/kg、少なくとも5mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも15mg/kgまたは少なくとも20mg/kg)のヒト用化学療法剤および治療的に有効な量のCpG ODNを含有する製造品(例えば静脈内投与に適した投与形態)に関する。特定の態様において、製造品はガンを治療するために使用されるヒト用化学療法剤、CpG ODN、ラベルおよび/または使用説明書を含む容器(複数可)を含む。
【０２９８】
本発明は活性成分として本発明のヒト用化学療法剤を場合によりCpG ODNと一緒に含有する医薬組成物の製造および使用を包含する。このような医薬組成物は患者に投与するのに適した形態で少なくとも1種の活性成分の組合せ(例えば有効量の化学療法剤、有効量のCpG ODN)として各活性成分単独で構成することができ、あるいは医薬組成物は活性成分および1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体、1種またはそれ以上の追加の(活性および/または不活性な)成分、またはこれらの幾つかの組合せを含有することができる。
【０２９９】
CpG ODNは患者に直接投与することができ、または核酸デリバリー錯体と共に投与することができる。核酸デリバリー錯体とは標的化手段(例えば標的細胞との高い親和性結合をもたらす分子)と結合した(例えばそれとイオン結合または共有結合した；またはその中に封入された)核酸分子を意味する。核酸デリバリー錯体の例はステロール(例えばコレステロール)、脂質(例えば陽イオン性脂質、ビロソームまたはリポソーム)、または標的細胞特異的結合剤(例えば標的細胞特異的受容体により認識されるリガンド)と結合したオリゴヌクレオチドである。好ましい錯体は標的細胞による内部化の前に有意な非結合を防止するために生体内で十分に安定である。しかしながら、錯体は細胞内で適当な条件下で開裂性であるため、核酸が機能性形態で放出される。
【０３００】
抗原およびオリゴヌクレオチドを表面に送達するためのデリバリービヒクルまたはデリバリー装置が記載されている。CpG ODNおよび／もしくは抗原ならびに／または他の治療剤は単独で(例えば生理食塩水または緩衝液中)、または当該技術分野で公知のデリバリービヒクルを使用して投与することができる。例えば、次のデリバリービヒクルが開示されている： コクリエート(Cochleate)；エマルソーム(Emulsome)、ISCOM；リポソーム；生細菌ベクター(例えばサルモネラ菌(Salmonella)、大腸菌(Escherichia coli)、カルメット・ゲラン菌(Bacillus calmatte−guerin)、赤痢菌(Shigella)、乳酸菌(Lactobacillus))；生ウイルスベクター(例えばワクチン、アデノウイルス、単純ヘルペス)；ミクロスフェア；オリゴヌクレオチドワクチン；ポリマー；ポリマー環；プロテオソーム(Proteosome)；フッ化ナトリウム；トランスジェニック植物；ビロソーム；ウイルス様粒子、陽イオン性脂質、ペプチド、またはポリアニオン系オリゴヌクレオチドと電荷相互作用をする他の担体。 他のデリバリービヒクルは当該技術分野で公知であり、幾つかの追加の例は下記のベクターの説明で挙げられる。
【０３０１】
一態様において、化学療法剤は水溶液として非経口的(例えば静脈内)に投与されるが、CpG ODNは皮下注射により投与される。CpG ODNの好ましい製剤および投与形態は米国特許出願公報No. US2004/0198680に記載されており、その開示は全体として参照により本明細書に加入される。しかしながら、当業者は本明細書の開示に基づいて、本発明がこれらまたは如何なる他の製剤、投与量、投与経路などに限定されないことは理解されよう。むしろ、本発明は各薬剤を別々に異なる製剤で違う投与経路により投与する(例えば特に化学療法剤を静脈内に投与しながら、CpG ODNを皮下的に併用投与する)ことを含むがこれらに限定されない、化学療法剤をCpG ODNと併用して投与するための製剤または方法を包含する。すなわち、次の考察によりCpG ODNと併用する任意の化学療法剤の投与を含む本発明の方法を実施するための様々な製剤を説明するが、本発明はこれらの製剤に限定されず、本発明の方法で使用するために本明細書で提示された教示を把握した当業者により容易に決定されるような任意の製剤を包含する。
【０３０２】
本発明で使用される抗体は患者に投与するのに適した医薬組成物に加えることができる。典型的には、医薬組成物は化学療法剤および薬学的に許容しうる担体を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容しうる担体」は生理学的に相溶性であるすべての溶剤、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に許容しうる担体の例は1種またはそれ以上の水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、トレハロース、グリセロール、エタノールなど、さらにそれらの組合せである。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。湿潤剤のような薬学的に許容しうる物質、あるいは湿潤剤、乳化剤、保存剤または緩衝剤のような少量
の補助物質は化学療法剤の保存期間または有効性を高める。
【０３０３】
抗体は様々な形態であってよい。これらには例えば液体、半固体および固体の投与形態、例えば溶液(例えば注射液および注入液)、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソームおよび座剤がある。好ましい形態は意図する投与方法および治療用途に依存する。典型的な好ましい組成物は注射液または注入液の形態であり、例えば他の抗体によるヒトの受動的な免疫付与で使用されるものと類似の組成物である。好ましい投与方法は非経口(例えば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内)である。好ましい態様において、化学療法剤は静脈内注入または注射により投与される。他の好ましい態様において、化学療法剤は筋肉内または皮下注射により投与される。
【０３０４】
治療組成物は典型的に無菌であり、製造および保存の条件下で安定でなければならない。組成物は液剤、マイクロエマルジョン、分散剤、リポソーム、または高濃度の薬剤に適した他の秩序構造として製剤化することができる。無菌の注射液は必要量の化学療法剤を必要に応じて上記で挙げた成分の1種またはそれらの組合せと一緒に適当な溶剤中に加え、その後ろ過滅菌することにより製造することができる。一般に、分散剤は塩基性の分散媒質および上記で挙げたものから必要な他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を加えることにより製造される。無菌注射液を製造するための無菌粉末の場合、好ましい製造法は真空乾燥および凍結乾燥であり、それにより予め滅菌ろ過した溶液から活性成分の粉末と他の所望成分が得られる。溶液の適切な流動性は例えばレシチンのようなコーチング剤の使用により、分散剤の場合は必要な粒度の維持により、また界面活性剤の使用により維持することができる。注射組成物の長時間吸収は組成物中に吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを含ませることにより行なうことができる。
【０３０５】
化学療法剤および/またはCpG ODNは経口、非経口、粘膜、吸入、局所、口腔、鼻内および経腸を含むがこれらに限定されない当該技術分野で知られている様々な方法により投与することができる。多くの治療用途において、投与の好ましい経路および/または態様は皮下、筋肉内、静脈内または注入投与である。必要に応じて、無針注射を使用することもできる。当業者により理解されるように、投与の経路および/または形態は所望の結果に応じて変わる。
【０３０６】
投与レジメンは所望の最適な所望の反応を提供するために調整することができる。例えば、単回ボーラス投与することができ、所定の期間にわたって幾つかの分割量は投与されることができ、または治療状況の要求に応じて比例的に減少または増加させることができる。 投与方法を簡単にし、均一な投与とするために、非経口組成物を投与単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態とは治療される哺乳動物の患者への単一投与形態として適した物理的に別個の単位を意味する；それぞれの単位は所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を必要な薬用担体と一緒に含有する。本発明の投与単位形態の内容は(a) 化学療法剤の独特な性質および達成される特定の治療的または予防的効果、並びに(b) 個体の感受性を治療するための活性化合物を配合する技術分野に固有の制限により決定され、それらに直接的に依存する。
【０３０７】
投与量は軽減される症状の種類および重症度に応じて変動し、単回または多数回投与を含むことに留意すべきである。さらに、特定の患者に対して特定の投与レジメンは所定の期間、個々の必要性および組成物を投与するまたはその投与を管理する人の専門的な判断に従って調整されるべきであり、本明細書に記載した投与量範囲は単なる例示であり、特許請求した組成物の範囲または実施を限定するものではないことは理解されよう。
【０３０８】
一態様において、化学療法剤は5または10mg/mlの化学療法剤を酢酸ナトリウム、ポリソルベート80および塩化ナトリウムと一緒に含有するpH約5〜6の滅菌水溶液として静脈内製剤で投与される。好ましくは、静脈内製剤は5または10mg/mlの化学療法剤を20mMの酢酸ナトリウム、0.2mg/mlのポリソルベート80および140mMの塩化ナトリウムと一緒に含有するpH5.5の滅菌水溶液である。
【０３０９】
一態様において、投与量の一部は静脈内ボーラスにより、残りは化学療法剤の注入により投与される。例えば、0.01mg/kgの化学療法剤の静脈内注射はボーラスとして、所定投与量の化学療法剤の残りは静脈内注射により投与することができる。所定投与量の化学療法剤は例えば1.5〜2時間から5時間にわたって投与することができる。
【０３１０】
本明細書に記載した医薬組成物の製剤は薬理学分野で知られている、または今後開発される何れかの方法により製造することができる。一般に、このような製造方法は活性成分を担体、あるいは1種またはそれ以上の他の補助成分と混合し、次に必要または所望ならば、製品を所望の単回または複数回投与単位に成形または包装する工程を包含する。
【０３１１】
本発明の医薬組成物は1個の単一単位用量または複数の単一単位用量として製造、包装またはバルク販売することができる。本明細書で使用される「単位用量」は所定量の活性成分を含有する医薬組成物の個別量である。活性成分の量は一般に患者に投与される活性成分の投与量、あるいはこのような投与量の好都合な一部分、例えばこのような投与量の半分または3分の1に等しい。
【０３１２】
本発明の医薬組成物中における活性成分、薬学的に許容しうる担体および追加成分の相対量は治療される患者のアイデンティティー、サイズおよび症状、さらに組成物が投与される経路に応じて変動する。例えば、組成物は0.1%〜100%(w/w)の活性成分を含有する。
【０３１３】
活性成分の他に、本発明の医薬組成物はさらに1種またはそれ以上の追加の薬学的に活性な薬剤を含有することができる。特に検討される追加の薬剤には抗吐剤、抗下痢剤、化学療法剤、サイトカインなどがある。
【０３１４】
本発明の医薬組成物の制御または持続放出製剤は慣用の技術を使用して製造することができる。
【０３１５】
本明細書で使用される医薬組成物の「非経口投与」は患者の組織の身体的侵襲を特徴とする何れかの投与経路および組織への侵襲による医薬組成物の投与を包含する。したがって、非経口投与には組成物の注射による医薬組成物の投与、外科的切開による組成物の適用、組織に浸透する非外科的傷害による組成物の適用などが含まれるが、これらに限定されない。特に、非経口投与は皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射および腎臓透析注入法を包含するが、これらに限定されない。
【０３１６】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は活性成分を薬学的に許容しうる担体、例えば滅菌水または無菌等張食塩水と一緒に含有する。このような製剤はボーラス投与または連続投与に適した形態で製造、包装または販売することができる。注射製剤は保存剤を含有するアンプルまたは多数回投与容器のような単位投与形態で製造、包装または販売することができる。非経口投与用製剤には油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、乳剤；ペースト剤および下記で説明されるような移植可能な持続放出または生分解性製剤が含まれるが、これらに限定されない。このような製剤は懸濁化剤、安定剤または分散剤を含むがこれらに限定されない1種またはそれ以上の追加成分をさらに含有することができる。非経口投与用製剤の一態様において、活性成分は再構成組成物の非経口投与前に適当なビヒクル(例えば発熱物質を含まない滅菌水)で再構成される乾燥(すなわち粉末または顆粒)形態で提供される。本発明の組成物は当該技術分野で公知の様々な方法により投与することができる。投与の経路および/または形態は所望の結果に応じて変わる。活性化合物は移植錠、経皮パッチおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む放出制御製剤のように、迅速な放出に対して化合物を保護する担体を使用して製造することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸のような生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を製造するための多くの方法は例えばSustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson編, Marcel Dekker社, ニューヨーク(1978年)に記載されている。医薬組成物は好ましくはGMP条件下で製造される。
【０３１７】
医薬組成物は無菌の注射可能な水性もしくは油性の懸濁液または溶液の形態で製造、包装または販売することができる。この懸濁液または溶液は公知の方法に従って製剤化することができ、活性成分の他に本明細書に記載された分散剤、湿潤剤または懸濁化剤のような追加の成分を含有することができる。このような無菌の注射製剤は例えば水または1,3−ブタンジオールのような非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤を使用して製造することができる。他の許容しうる希釈剤および溶剤にはRinger溶液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノまたはジグリセリドのような不揮発油があるが、これらに限定されない。他の有用な非経口的に投与できる製剤には微結晶性形態、リポソーム製剤、または生分解性ポリマー系の成分として活性成分を含有するものがある。持続放出または移植用組成物はエマルション、イオン交換樹脂、難溶性ポリマーまたは難溶性塩のような薬学的に許容しうるポリマーまたは疎水性物質を含有することができる。
【０３１８】
本発明の化学療法剤/CpG ODN活性成分併用剤は動物、好ましくはヒトに併用投与することができる。各活性成分の正確な投与量は治療される動物の種類および治療される疾患状態、動物の年齢および投与経路(複数可)を含むがこれらに限定されない幾つかの要因に応じて変動する。
【０３１９】
本発明の化学療法剤−CpG ODNの併用療法は多くの他の化合物(とりわけ抗ホルモン療法剤、サイトカイン、化学療法および/または抗ウイルス剤)と併用投与することができる。別法として、化合物(複数可)は化学療法剤−CpG ODN併用療法の1時間、1日、1週間、1ヶ月またはそれ以上前に投与することができ、その置き換えも可能である。さらに、化合物(複数可)は放射線投与、幹細胞移植、または何れかの治療剤(例えばサイトカイン、化学療法化合物など)の投与1時間、1日、1週間またはそれ以上後に投与することができ、その置き換えも可能である。頻度および投与レジメンは当業者に容易に明らかであり、治療される疾患の種類および重症度、動物の年齢および健康状態、投与される化合物(複数可)のアイデンティティー、様々な化合物の投与経路などを含む幾つかの要因に依存するが、これらに限定されない。ガンを治療するために化学療法剤−CpG ODNを併用投与する方法を示す幾つかの有益な例が提供されるが、本発明はこれらの例に決して限定されず、これらは単に本発明に包含される方法を説明するためのものである。
【０３２０】
キット
本発明はガンを治療するための様々なキットを包含する。キットは治療的に有効な量の本発明のヒト用化学療法剤および治療的に有効な量のCpG ODNをアプリケーターおよび本発明の方法を実施するための併用の仕方についての記載がある使用説明書と一緒に含有する。典型的なキットを下記に示すが、他の有用なキットの内容は本発明の開示を踏まえて当業者に明らかである。これらのキットはそれぞれ本発明の範囲に包含される。
【０３２１】
本発明はその必要がある患者の腎細胞ガンを治療するためのキットを包含する。キットは本発明のヒト用化学療法剤およびCpG ODNを含有する。キットはさらにキットの成分を患者に投与するためのシリンジを含む（これに限定されないが）アプリケーターを含有する。さらに、 キットは患者の乳ガンを治療するためのキットの使用に関する関連情報を記載している使用説明書を含有する。
【０３２２】
本発明は何れかの組合せの化学療法剤およびCpG ODNを含有するキットを包含する。このようなキットが好ましいが、本発明はこの特定の組合せに限定されない。さらに、キットはガンを治療するための多種多様の追加薬剤を含有することができる。このような薬剤は前記で挙げた通りであり、とりわけ化学療法化合物、ガンワクチン、CpG ODN以外のTLRアゴニスト、他のCpG ODN、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばSU11248であるが、これに限定されない)、異常な細胞増殖またはガンを治療するのに有用な薬剤、IGF−1Rに結合することにより腫瘍増殖を阻害する抗体または他のリガンド、化学療法剤(とりわけタキサン、ビンカアルカロイド、白金化合物、挿入抗生物質)、およびサイトカイン、並びに限定されないが抗下痢剤、抗吐剤などのような例えば治療中に生じる毒性を処置するための緩和剤がある。
【０３２３】
次の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。特に断りがなければ、これらの実施例は単に説明のために提供され、本発明を制限するものではない。したがって、本発明は決して次の実施例に制限されるものと解釈すべきではなく、むしろ本明細書で提示された教示の結果として明らかになる変形態様をすべて包含すると解釈すべきである。
【実施例】
【０３２４】
実施例１：パクリタキセル(登録商標)/カルボプラチン/PF3512676
臨床試験は局所進行性(胸水があるIIIB期)または転移性(IV期)のNSCLC患者の一次治療としてパクリタキセル(登録商標)/カルボプラチン化学療法と併用して投与されるPF−3512676の有効性および安全性を評価し、それをパクリタキセル(登録商標)/カルボプラチン化学療法単独の有効性および安全性と比較するために行なわれる。この臨床試験の第1の目的はパクリタキセル(登録商標)/カルボプラチン＋PF−3512676(治験中の治療法の治療群)に対する無作為化された患者の全生存期間(OS)をパクリタキセル(登録商標)/カルボプラチン単独(対照治療法の治療群)に対する無作為化された患者のそれと比較することである。臨床試験の第2の目的はパクリタキセル(登録商標)/カルボプラチン＋PF−3512676に対する無作為化された患者の他の指標：有効性、安全性および健康関連の生活の質や疾患/治療が関連する症状をパクリタキセル(登録商標)/カルボプラチン単独に対する無作為化された患者のそれと比較することである。試験はまた、(a) パクリタキセルおよびカルボプラチンの薬物動態に対するPF−3512676の効果を評価し；そして(b) パクリタキセル/カルボプラチンと併用して投与された時のPF−3512676の薬物動態を評価する。
【０３２５】
試験の主要評価項目は無作為化から何れかの原因による死亡の日までの時間として定義される全生存期間である。副次的評価項目は完全寛解(CR)または部分寛解(PR)( RECISTガイドラインに従って定義される標的病変および腫瘍反応)と特徴付けられる確定された最良効果の患者の割合として定義される確定された全客観的奏効率(ORR)を含む。確定された反応は初期の反応の客観的ドキュメントの後にフォローアップ画像診断で4週間以上持続するものである。他の副次的評価項目には：(a) 反応の最初のドキュメントから進行または進行性疾患による死亡の何れか最初に起こる方の日までの時間として定義される奏功期間(DR)；(b) 無作為化から進行または進行性疾患による死亡の何れか最初に起こる方の日までの時間として定義される腫瘍の無増悪期間(TTP)；(c) タイプ、頻度、重症度[NCI(米国立ガン研究所)の有害事象共通用語基準v3.0(CTCAE)を使用して評価される]や有害事象および検査所見の異常と試験療法との関係により特徴付けられる全体の安全性；(d) EORTC QLQ−C30およびQLQ−LC−13による健康関連の生活の質や疾患/治療が関連する症状についての患者報告に基づくアウトカム(PRO)の変化；(e) パクリタキセル、カルボプラチンおよびPF−3512676についてのCmaxおよびAUCを含むが必ずしもこれらに限定されない薬物動態パラメーターがある。
【０３２６】
試験に登録された患者は治験中の治療法の治療群(治療群A)または対照治療法の治療群(治療群B)に無作為化(1：1)される。治療群Aに無作為化された患者には：パクリタキセルおよびカルボプラチン＋PF−3512676からなる標準的な白金製剤を含む2剤化学療法が3週サイクルで行なわれる。化学療法による治療は最大6サイクル継続される。疾患の進行以外の理由で化学療法を終了または中止した後、患者は週に1回、PF−3512676単剤による維持療法を受け続ける。治療群Bに無作為化された患者には：パクリタキセルおよびカルボプラチンからなる標準的な白金製剤を含む2剤化学療法が3週サイクルで行なわれる。化学療法による治療は最大6サイクル継続される。化学療法および/またはPF−3512676は疾患の進行、治療が関連する許容できない毒性、または試験治療法を継続することに対する患者の拒否により中止される。それぞれの治療群の患者は6サイクルまで化学療法を受ける。各治療サイクルにおいて、試験治療法の投与量は患者の実重量(体表面積を計算するために基準身長と共に使用される)および腎機能(非修正Cockcroft & Gault式を使用して血清クレアチニンからGFRを推定する)に基づいている。
【０３２７】
治療群Ａ(治験中の治療法の治療群)：パクリタキセル＋カルボプラチン＋PF−3512676
試験治療法は3週サイクルで行なわれる。各サイクルの第1日に、患者に次の薬剤が投与される： パクリタキセル−200mg/m2、第1日に3時間の静脈内投与；カルボプラチン−AUC 6、第1日にパクリタキセル注入の終了後に15〜30分間の静脈内投与。各治療サイクルにおいて、カルボプラチンの投与量は6mg/ml×分の標的AUCを用いてCalvert式に従って計算される。
【０３２８】
前投薬：(a) 過敏性反応の予防：クレモフォールが関連する過敏性反応のリスクを最小限にするために、パクリタキセルの各投与の前に標準的なコルチコステロイド製剤を含む前投薬が次の推奨される前処置レジメンに従って行なわれる。デキサメタゾン20mgはパクリタキセル投与の約12および6時間前に経口投与される；経口投薬が行なわれない場合、パクリタキセル投与の1時間より前に20mgのデキサメタゾンを患者に静脈内投与することができる；ジフェンヒドラミン50mg(または等量の抗ヒスタミン剤)はパクリタキセル投与の30〜60分前に静脈内投与される；シメチジン300mgまたはラニチジン50mg(または等量のH2ブロッカー)はパクリタキセル投与の30〜60分前に静脈内投与される；(b) 制吐予防：5−HT3アンタゴニスト(例えばグラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン)による予防的治療を化学療法の投与前および投与後4日まで、または患者の必要性に応じて行なうことが推奨される。同時にメトクロプラミドまたはアプレピタントを使用することは化学療法後の代替法とみなされる。吐き気と嘔吐のためにコルチコステロイドの使用が必要な場合、それは地域の医療機関の慣例に従って投与されるが、ステロイド使用を化学療法の投与後3日までに制限することが推奨される。
【０３２９】
各サイクルの第8日および第15日に、患者に0.20mg/kgのPF−3512676が皮下投与される。PF−3512676の投与量は各治療サイクルの開始時の患者の実重量に基づいている。治療群への注射の部位は大腿部、臀部、背部または腹壁であるが、上体部が好ましい。注射部位は局部注射の反応衝撃を制限するためにそれぞれの投与で変えるべきである。全投与量が1.0ml(15mg)を超える場合、注射は2ヶ所に分けられる(例えば各治療群で注射される投与量の半分)。最大投与量は30mg(2.0mL)であり、2ヶ所の注射部位に分けられる。PF−3512676の皮下注射では、サイズが27ゲージ以下の注射針が推奨される。皮内または筋肉内注射の事故を回避するために、注射針の長さは患者の体重および注射の部位に従って調整されるべきである。前投薬：インフルエンザに似た症状がPF−3512676の投与後に生じる場合、PF−3512676が関連するインフルエンザに似た症状を最小限に抑えるためにPF−3512676投与の前およびその後にアセトアミノフェン/パラセタモールを予防的投与することが考えられる。
【０３３０】
PF−3512676単剤による維持療法：6サイクルの化学療法を終了した、または疾患の進行以外の理由で早期に化学療法を中止した患者は週に1回、PF−351267単剤による維持療法を受け続ける。PF−3512676単剤による維持療法は4週サイクルで行なわれ、そして疾患の進行、PF−3512676が関連する許容できない毒性、または試験治療法を継続することに対する患者の拒否により中止されるまで継続される。PF−3512676の投与量は各治療サイクルの開始時の患者の実重量に基づいている。
【０３３１】
治療群Ｂ(対照治療法の治療群)：パクリタキセル＋カルボプラチン
試験治療法は3週サイクルで行なわれる。各サイクルの第1日に、患者に次の薬剤が投与される：パクリタキセル−200mg/m2、第1日に3時間の静脈内投与；カルボプラチン−AUC 6、第1日にパクリタキセル注入の終了後に15〜30分間の静脈内投与。各治療サイクルにおいて、カルボプラチンの投与量は6mg/ml×分の標的AUCを用いてCalvert式に従って計算される。上記の治療群Aと同様にパクリタキセルの各投与の前に標準的なコルチコステロイド製剤を含む前投薬が行なわれる。
【０３３２】
実施例２：ゲムシタビン(登録商標)/シスプラチン/PF3512676
臨床試験は局所進行性(胸水があるIIIB期)または転移性(IV期)のNSCLC患者の一次治療としてゲムシタビン(登録商標)/シスプラチン化学療法と併用して投与されるPF−3512676の有効性および安全性を評価し、それをゲムシタビン(登録商標)/シスプラチン化学療法単独の有効性および安全性と比較するために行なわれる。この臨床試験の第1の目的はゲムシタビン(登録商標)/シスプラチン＋PF−3512676(治験中の治療法の治療群)に対する無作為化された患者の全生存期間(OS)をムシタビン(登録商標)/シスプラチン単独(対照治療法の治療群)に対する無作為化された患者のそれと比較することである。臨床試験の第2の目的はゲムシタビン(登録商標)/シスプラチン＋PF−3512676に対する無作為化された患者の他の指標：有効性、安全性および健康関連の生活の質や疾患/治療が関連する症状をゲ
ムシタビン(登録商標)/シスプラチン単独に対する無作為化された患者のそれと比較することである。
【０３３３】
第2の目的には他に：(a) ゲムシタビン(登録商標)およびシスプラチンの薬物動態に対するPF−3512676の効果を評価し；そして(b) ゲムシタビン(登録商標)およびシスプラチンと併用して投与された時のPF−3512676の薬物動態を評価することがある。
【０３３４】
試験の主要評価項目は無作為化から何れかの原因による死亡の日までの時間として定義される全生存期間である。副次的評価項目には(a) 完全寛解(CR)または部分寛解(PR)(RECISTガイドラインに従って定義される標的病変および腫瘍反応)と特徴付けられる確定された最良効果の患者の割合として定義される確定された全客観的奏効率(ORR)がある。確定された反応は初期の反応の客観的ドキュメントの後にフォローアップ画像診断で4週間以上持続するものである。(b) 反応の最初のドキュメントから進行または進行性疾患による死亡の何れか最初に起こる方の日までの時間として定義される奏功期間(DR)。(c) 無作為化から進行または進行性疾患による死亡の何れか最初に起こる方の日までの時間として定義される腫瘍の無増悪期間(TTP)。(d) タイプ、頻度、重症度[NCI(米国立ガン研究所)の有害事象共通用語基準v3.0(CTCAE)を使用して評価される]や有害事象および検査所見の異常と試験療法との関係により特徴付けられる全体の安全性。(e) EORTC QLQ−C30およびQLQ−LC−13による健康関連の生活の質や疾患/治療が関連する症状についての患者報告に基づくアウトカム(PRO)の変化。(f) ゲムシタビン(登録商標)、シスプラチンおよびPF−3512676についてのCmaxおよびAUCを含むが必ずしもこれらに限定されない薬物動態パラメーター。
【０３３５】
試験に登録された患者は治験中の治療法の治療群(治療群A)または対照治療法の治療群(治療群B)に無作為化(1：1)される。治療群Aに無作為化された患者には：ゲムシタビン(登録商標)およびシスプラチン＋PF−3512676からなる標準的な白金製剤を含む2剤化学療法が3週サイクルで行なわれる。化学療法による治療は最大6サイクル継続される。疾患の進行以外の理由で化学療法を終了または中止した後、患者は週に1回、PF−3512676単剤による維持療法を受け続ける。治療群Bに無作為化された患者には：ゲムシタビン(登録商標)およびシスプラチンからなる標準的な白金製剤を含む2剤化学療法が3週サイクルで行なわれる。化学療法による治療は最大6サイクル継続される。化学療法および/またはPF−3512676は疾患の進行、治療が関連する許容できない毒性、医師の決定、または試験治療法を継続することに対する患者の拒否により中止される。
【０３３６】
治療群Ａ(治験中の治療法の治療群)：ゲムシタビン(登録商標)＋シスプラチン＋PF−3512676
試験治療法は3週サイクルで行なわれる。各サイクルの第1日に、必要に応じて前投薬が行なわれ、次にゲムシタビン(登録商標)、1250mg/m2、約30分間の静脈内投与；シスプラチン、75mg/m2、ゲムシタビン(登録商標)注入の終了後に1〜2時間の静脈内投与からなる試験治療法が行なわれる。各サイクルの第8日に、必要に応じて前投薬が行なわれ、次にゲムシタビン(登録商標)：1250mg/m2、約30分間の静脈内投与、その後PF−3512676：0.20mg/kg、皮下投与からなる試験治療法が行なわれる。治療群への注射の部位は大腿部、臀部、背部または腹壁であるが、上体部が好ましい。注射部位は局部注射の反応衝撃を制限するためにそれぞれの投与で変えるべきである。全投与量が1.0ml(15mg)を超える場合、注射は2ヶ所に分けられる(例えば各治療群で注射される投与量の半分)。最大投与量は30mg(2.0mL)であり、2ヶ所の注射部位に分けられる。PF−3512676の皮下注射では、サイズが27ゲージ以下の注射針が推奨される。皮内または筋肉内注射の事故を回避するために、注射針の長さは患者の体重および注射の部位に従って調整されるべきである。インフルエンザに似た症状がPF−3512676の投与後に生じる場合、PF−3512676が関連するインフルエンザに似た症状を最小限に抑えるためにPF−3512676投与の前およびその後にアセトアミノフェン/パラセタモールを予防的投与することが考えられる。患者はPF−3512676投与後の少なくとも1時間、臨床試験部位が観察される。各サイクルの第15日に、必要に応じて前投薬が行なわれ、次にPF−3512676：0.20mg/kg、皮下投与からなる試験治療法が行なわれる。
【０３３７】
PF−3512676単剤による維持療法：
化学療法を終了した、または疾患の進行以外の理由で化学療法を早期に中止した患者は週に1回、PF−351267単剤による維持療法を受け続ける；最初のサイクルは化学療法の最終サイクル第1日の3週間後に開始する。PF−3512676単剤による維持療法は4週サイクルで行なわれ、そして疾患の進行、PF−3512676が関連する許容できない毒性、または試験治療法を継続することに対する患者の拒否により中止されるまで継続される。PF−3512676の投与量は各治療サイクルの開始時の患者の実重量に基づいている。
【０３３８】
治療群Ｂ(対照治療法の治療群)：ゲムシタビン(登録商標)＋シスプラチン
試験治療法は3週サイクルで行なわれる。各サイクルの第1日に、必要に応じて前投薬が行なわれ、次にゲムシタビン(登録商標)、1250mg/m2、約30分間の静脈内投与；シスプラチン、75mg/m2、ゲムシタビン(登録商標)注入の終了後に1〜2時間の静脈内投与からなる試験治療法が行なわれる。各サイクルの第8日に、必要に応じて前投薬が行なわれ、次にゲムシタビン(登録商標)：1250mg/m2、約30分間の静脈内投与からなる試験治療法が行なわれる。
【０３３９】
シスプラチンが関連する嘔吐の制吐予防を含むがこれに限定されない前投薬は、次の治療スケジュールにより処置される：第1日(急性嘔吐)：5HT3アンタゴニスト(下記の5HT3アンタゴニストのリストを参照)＋デキサメタゾン20mg(経口または静脈内、5〜15分間)が化学療法の1時間以内に投与される。
ドラステロン：100mg(経口または静脈内)
グラニセトロン：1または2mg(経口)、あるいは0.1mg/kgまたは1mg(静脈内)
オンダンセトロン：24mg(経口)、または0.15mg/kg(静脈内)、または8mg(静脈内)
アプレピタント：125mg(経口)もまた使用することができる。
【０３４０】
第2〜4日(遅発性嘔吐)：遅発性嘔吐の投薬治療は第2日の朝に開始し、1日に2回(bid)、3日間継続すべきである。8mgのデキサメタゾン(経口、bid)＋30〜40mgのメトクロプラミド(経口、bid)の3日間投与が推奨される。5HT3アンタゴニストまたはアプレピタント(80mg、経口)をメトクロプラミドの代りに使用することもできる。第8日：制吐予防は治験責任医師の判断で標準的な地域慣例に従って行なうことができる。インフルエンザに似た症状がPF−3512676の投与後に生じる場合、PF−3512676が関連するインフルエンザに似た症状を最小限に抑えるためにPF−3512676投与の前およびその後にアセトアミノフェン/パラセタモールを予防的投与することが考えられる。シスプラチン投与の前後の補液はシスプラチン腎毒性を最小限に抑えるために必須である。補液は標準的な地域慣例または次のスケジュールに従って行なうべきである：シスプラチン投与前の補液：2L以上の何れかの液体を化学療法の前日に経口投与し、そして化学療法当日の朝に1L以上を経口投与し、最小量の500mlの静脈内輸液をシスプラチン治療当日の朝に投与する(500mLの静脈内液はゲムシタビン(登録商標)注入の一部であってもよい)。シスプラチン投与後の補液：シスプラチン投与の直後に200〜250mL/時の静脈内注入で1/2正常生理食塩水(D51/2NS)中の5%デキストロース、正常生理食塩水(D5NS)中の5%デキストロース、または正常生理食塩水(NS)および30meqKCL/Lを4〜6時間投与する。
【０３４１】
実施例3〜4および5〜6はそれぞれ上記の実施例1および2のような併用試験におけるCpG ODNとしての1018 ISSおよびIMOxineの使用に関する。したがって、試験は上記の実施例1および2とほぼ同様にして、また次の表に要約したように行なわれる。
【０３４２】
【表７】
2009515896.tif 000015
【０３４３】
【表８】
2009515896.tif 000016
【０３４４】
【表９】
2009515896.tif 000017
【０３４５】
【表１０】
2009515896.tif 000018
【０３４６】
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【０３４７】
本発明は本明細書にに記載された特定の態様の範囲内に限定されない。すなわち、本明細書に記載されたものの他に本発明の様々な変更が前記説明および添付図面から当業者に明らかになる。このような変更は添付した特許請求の範囲内であることが意図される。
本明細書で引用されたすべての特許、出願、刊行物、試験方法、文献および他の資料は全体として参照により本明細書に加入される。
【図面の簡単な説明】
【０３４８】
【図１】本発明で使用されるPF3512676、好ましいCpG ODNの構造を示す。
【図１】
2009515896.tif 000019
【配列表】
2009515896000001.app
【国際調査報告】
2009515896.tif 000020