(57)【要約】本発明は、女性不妊症を処置するためのクロミフェンを含む組成物の使用に関する。本発明はまた、トランス−クロミフェン、シス−クロミフェンとトランス−クロミフェンとの混合物、ならびにシス−クロミフェンを用いる女性不妊症のための処置のレジメンに関する。本発明の方法は：（ａ）その処置を必要とする患者に、少なくとも約７０％のトランス−クロミフェンを含む第一の組成物のクロミフェンを、排卵の前に投与する工程；（ｂ）その処置を必要とする患者に、トランス−クロミフェンおよびシス−クロミフェンを含む第二の組成物のクロミフェンを、排卵と受精との間に投与する工程；ならびに、必要に応じて（ｃ）その処置を必要とする患者に、少なくとも約５０％のシス−クロミフェンを含む第三の組成物のクロミフェンを、受精の後に投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性不妊症を処置する方法であって、該方法は：
（ａ）該処置を必要とする患者に、クロミフェンを含む第一の組成物を、排卵の前に投与する工程であって、ここで該クロミフェンは、少なくとも約７０％のトランス−クロミフェンを含む、工程；
（ｂ）該患者に、クロミフェンを含む第二の組成物を、排卵と受精との間に投与する工程であって、ここで該クロミフェンは、トランス−クロミフェンおよびシス−クロミフェンを含む、工程；ならびに、必要に応じて
（ｃ）該患者に、クロミフェンを含む第三の組成物を、受精の後に投与する工程であって、ここで該クロミフェンは、少なくとも約５０％のシス−クロミフェンを含む、工程；
を包含する、方法。
【請求項２】
前記組成物が、単回または複数回の日用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記日用量の回数が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一の組成物が、前記患者の月経周期の約２日目〜約５日目に開始して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第一の組成物のクロミフェンが、本質的にトランス−クロミフェンからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第一の組成物が、トランス−クロミフェンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第一の組成物が、複数回用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記第一の組成物が、単回用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記第二の組成物のクロミフェンが、約５０％〜約８０％のシス−クロミフェンおよび約２０％〜約５０％のトランス−クロミフェンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第二の組成物が、複数回用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前の用量と比較して、少なくとも一つの次に続く用量が、その増加した百分率のシス−クロミフェンを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第二の組成物が、単回用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記第三の組成物のクロミフェンが、本質的にシス−クロミフェンからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第三の組成物のクロミフェンが、シス−クロミフェンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記第三の組成物のクロミフェンが、トランス−クロミフェンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第三の組成物が、プロゲステロンをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記第三の組成物が、単回用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記第三の組成物が、複数回用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記第三の組成物が、前記患者の最初のトリメスターの間にわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００５年８月５日に出願された米国仮特許出願第６０／７０６，０９４号の利益を請求する。米国仮特許出願第６０／７０６，０９４号は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は女性不妊症に関する。より具体的には、本発明は、クロミフェンを用いる女性不妊症のための処置レジメンに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
クエン酸クロミフェンは、女性無排卵の処置のために周知である。それは、無排卵性患者において受胎能の増強のために、シス−異性体およびトランス−異性体の双方の混合物として現在認可され、シス−異性体は、約３０％〜約５０％（Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ）で存在している。クロミフェンは、排卵前期のゴナドトロピンのサージおよびその後の卵胞破裂をもたらす一連の内分泌事象を開始することによって、排卵を改善すると考えられる。トランス−クロミフェンの抗エストロゲン様特性は、排卵に関連する黄体形成ホルモン（ＬＨ）のサージを早めると考えられている。
【０００４】
一周期当たり５日間の１００ｍｇまでのクエン酸クロミフェンの標準的な処置レジメンは、約７０％の患者において排卵と関連付けられている。それにもかかわらず、クエン酸クロミフェンで処置された約２５％〜約４０％の患者のみが、妊娠を達成する。非特許文献１。クエン酸クロミフェン処置の起こりえる負の効果は、子宮頚部への抗エストロゲン様効果、および／または顆粒膜細胞の発達の減損を含み得る。クエン酸クロミフェンの使用はまた、最適以下の子宮内膜の厚さと結びついており、それは、上昇した割合の症状発症前の流産（嚢の超音波観察の前に、ｈＣＧ≧２５ｍＩＵの妊娠の損失）と関連している。非特許文献２。
【０００５】
クエン酸クロミフェンの安全性および有効性は、無排卵性の患者における使用に関して、広範に評価されている。いくつかの研究は、クエン酸クロミフェンが、遺伝毒性効果および腫瘍増強効果の双方を有することを示唆したが、他の研究は、クロミフェン処置と癌または胎児奇形との間に、有意な関係を見出さなかった。クロミフェンは、副作用（視朦、腹痛、鼓脹、視朦または他の視覚の問題、のぼせ、胸部の不快、頭痛、めまい感または立ちくらみ（ｌｉｇｈｔｈｅａｄｅｄｎｅｓｓ）、耐え難い月経周期または周期間の出血、精神的憂鬱、吐き気、嘔吐、神経質、落ち着きのなさ、疲労、および不眠症があげられる）と関連付けられている。それにもかかわらず、クロミフェンは、単独で、またはゴナドトロピン（例えば、ＦＳＨまたはｈＣＧ）と組み合わせて、明らかにされていない不妊症および種々の同定された不妊症障害の処置のために、一般的に処方されている。
【非特許文献１】Ｌｏｎｄｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．７３（３）：６２０−６２６（１９９９）
【非特許文献２】Ｄｉｃｋｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１１（１２）：２６２３−２６２８（１９９６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
妊娠および分娩の割合を増加させる、無排卵性患者を処置する方法が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
女性不妊症は、クロミフェンを含む組成物を投与することによって処置され得、それは、（シス、−Ｚ−、トランス−クロミフェン）（本明細書中以下、「シス−クロミフェン」）（トランス、−Ｅ−、シス−クロミフェン）（本明細書中以下、「トランス−クロミフェン」）およびこれらの混合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩を含み得る。その組成物は、妊娠周期における異なる時点において投与され得る。その組成物は、単回または複数回の日用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の日用量）で投与され得る。
【０００８】
クロミフェンを含む第一の組成物は、排卵の前に投与され得る。第一の組成物は、月経周期のおよそ第２日目と第５日目との間に開始して、無月経患者の都合に応じて、または処置する医者の推薦で、投与され得る。第一の組成物のクロミフェンは、トランス−クロミフェンであり得るか、本質的にトランス−クロミフェンを含み得るか、または約７０％より多いトランス−クロミフェンを含み得る。第一の組成物のクロミフェンは、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与され得る。第一の組成物の用量はまた、クロミフェン約１２．５ｍｇ〜約５０ｍｇであり得る。第一の組成物の用量はまた、クロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。第一の組成物は、単回用量または複数回用量で投与され得る。第一の組成物は、約５日間投与され得る。
【０００９】
クロミフェンを含む第二の組成物は、排卵の開始から受精までに投与され得る。第二の組成物は、シス−クロミフェンとトランス−クロミフェンとの混合物を、約５０％〜約８０％のシス−クロミフェンおよび約２０％〜約５０％のトランス−クロミフェンの百分率で含み得る。第二の組成物のクロミフェンは、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与され得る。第二の組成物の用量はまた、クロミフェン約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇであり得る。第二の組成物の用量はまた、クロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。第二の組成物は、単回用量または複数回用量で投与され得る。第二の組成物の複数回の投与量が投与される場合、少なくとも一つの次に続く用量、またはすべての次に続く用量は、トランス−クロミフェンに対して増加した百分率の割合のシス−クロミフェンを有し得る。
【００１０】
クロミフェンを含む第三の組成物は、受精の後に投与され得る。第三の組成物のクロミフェンは、シス−クロミフェンであり得るか、本質的にシス−クロミフェンからなり得るか、または少なくとも約５０％のシス−クロミフェンを含み得る。第三の組成物のクロミフェンはまた、トランス−クロミフェンを含み得る。第三の組成物は、プロゲステロンと組み合わせて投与され得る。第三の組成物のクロミフェンは、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与され得る。第三の組成物の用量はまた、クロミフェン約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇであり得る。第三の組成物の用量はまた、クロミフェン１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、または５０ｍｇであり得る。第三の組成物は、最初のトリメスターの一部分またはすべてにわたって投与され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、クロミフェン含有組成物を投与することにより、女性不妊症を処置すること関する。上に記載されるように、クエン酸クロミフェン（３０％〜５０％シス、および５０％〜７０％トランス）は不妊症処置レジメンにおいて使用される。トランス−クロミフェンの抗エストロゲン様活性は、排卵の刺激に有用であり得るが、シス−クロミフェンのエストロゲン様活性は、受精された胚の維持を支持し、そして改善させ得る。
【００１２】
トランス−クロミフェン（図１）は、視床下部に対する通常のエストロゲン様フィードバックおよび続く下垂体に対する負のフィードバックを部分的にブロックすることによって、作用すると考えられる、タモキシフェンに関する抗エストロゲンである。このことは、視床下部によるＧｎＲＨの放出の増加をもたらし、このことは黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の増加につながる。女性において、これらのゴナドトロピンのレベルの増加は、成熟した卵胞の補強、発育、および結果的に起こる破裂（排卵）のために必要である。
【００１３】
Ｅｒｎｓｔらはまた、それ（トランス−異性体）は抗エストロゲン様（ＡＥ）であるが、一方、シス−異性体はより強力かつエストロゲン様の形態であり、また抗エストロゲン様活性を有すると報告されていることに言及した。その著者らは、排卵活性へのクエン酸クロミフェンの効果を、双方の形態に帰するとしており、混合物は、トランス−クロミフェン単独よりも有効であると述べている。そのトランス−異性体は、視床下部のレベルで排卵を促進する。エストロゲン様異性体、シス−クロミフェンは、排卵につながる生理学的経路内のいずれかで、排卵の増強に寄与する。その異性体はまた、異なるインビボでの半減期を有すると報告されている。そのシス形態はさらに、単回用量後の一ヶ月を超える間にわたって残留血中レベルを残すと報告されている。
【００１４】
上に記載されるように、クロミフェンは、多数の型の活性（下垂体、視床下部、および卵巣自体へのエストロゲン様効果および／または抗エストロゲン様効果が挙げられるが、それらに限定されない）を有する。したがって、クロミフェンは、患者において、種々の直接的な効果および間接的な効果を有し得る。例えば、クロミフェンの投与は、黄体の欠損もしくは不足（これは、異常なプロゲステロンのレベルが原因であり得る）を予防または治癒し得る。クロミフェンの投与は、子宮の血流を増進し得、このことは子宮内膜の発達を助け得る。シス−クロミフェンおよびトランス−クロミフェンの双方が、子宮の血流を高めることが示されている。シス−クロミフェンおよびトランス−クロミフェンはいずれも、ピークの血流を達成するためにエストラジオールよりも長い時間がかかるが、効果の持続期間は、エストラジオールよりも長い。トランス−クロミフェンは、エストラジオールまたはシス−クロミフェンよりも高いピークのレベルまで、子宮の血流を高め得るが、この効果を有するためにはずっと高い用量で投与されなければならない。子宮内膜の発達は、受精卵の着床が成功する可能性を増加させ得る。さらに、シス−クロミフェンのエストロゲン様活性は、トランス−クロミフェンの投与に起因する子宮頚部の粘液の濃縮を防止または改善し得る。子宮頚部の粘液の濃縮を和らげることは、クロミフェンの抗エストロゲン様効果にしばしば関連し、シス−クロミフェンは、子宮頚部の精子への環境（ｈｏｓｐｉｔａｂｉｌｉｔｙ）を改善し得、そして受精の見込みを向上させ得る。
【００１５】
（１．組成物および活性）
クロミフェンを含む第一の組成物は、排卵の前に投与され得る。第一の組成物のクロミフェンは、少なくとも約７０％のトランス−クロミフェンを含み得る。排卵の前の、トランス−クロミフェンの使用は、慣習的なクエン酸クロミフェン処置の間、患者によって罹患される副作用を潜在的に減少させ得るとともに、ＬＨを増加させる有効な方法であり得る。第一の組成物は、一回または一回より多い用量で投与され得る。
【００１６】
クロミフェンを含む第二の組成物は、排卵の開始から受精までの間に投与され得る。第二の組成物のクロミフェンは、シス−クロミフェンおよびトランス−クロミフェンを含み得る。第二の組成物は、一回または一回より多い用量で投与され得る。第二の組成物の複数回用量が投与される場合、少なくとも一つの、または次に続く用量はそれぞれ、トランス−クロミフェンと比較して、増加した割合のシス−クロミフェンを含み得る。第二の組成物は、精子への子宮頚部の改善された環境を提供し得、これは、受精の改善、および子宮の血流の増加につながり得、受精卵による着床に対する子宮内膜の感受性を改善させ得る。当該分野の臨床医は、例えば、患者のエストラジオールのレベル、および子宮内膜の厚さを検討し、適切な投与量を決定し得る。第二の組成物は、正常なエストラジオールのレベルよりも低いエストラジオールのレベルおよび／または不十分な子宮内膜の厚さを有する患者に有用であり得る。第二の組成物はまた、黄体の不足を処置し得る。
【００１７】
クロミフェンを含む第三の組成物は、受精時に開始して投与され得、それは、性交もしくは人工的な精液注入により、または患者の子宮中への胚の移動の際に投与され得る。第三の組成物のクロミフェンは、少なくとも約５０％のシス−クロミフェンを含み得る。
【００１８】
第三の組成物は、増加された子宮の血流を提供し得、これは、受精卵による着床に対する子宮内膜の感受性を改善させ得る。当該分野の臨床医は、例えば、患者のエストラジオールのレベル、および子宮内膜の厚さを検討し、適切な投与量を決定し得るが、第三の組成物は、正常なエストラジオールのレベルよりも低いエストラジオールのレベルおよび／または不十分な子宮内膜の厚さを有する患者に、特に有用であり得ることが意図される。
【００１９】
第三の組成物は、トランス−クロミフェンを含み得、それは、例えば、患者のプロゲステロンのレベルが不十分である場合、または以前の黄体の不足が完全に解消されていない場合に、有益であり得る。
【００２０】
（２．投薬および投与レジメン）
第一の組成物は、排卵誘発レジメンの一部として投与され得る。第一の組成物のクロミフェンは、トランス−クロミフェンからなり得るか、本質的にトランス−クロミフェンを含み得るか、または少なくとも約７０％のトランス−クロミフェンを含み得る。第一の組成物のクロミフェンが投与される投与量は、月経周期の２〜５日目、または約２日〜約５日目に開始して、無月経または過小月経患者の都合に応じて、あるいは処置する医師の推薦で、約５日間、約２５〜約２００ｍｇ／日であり得る。
【００２１】
第二の組成物は、排卵時に、または排卵後に開始して、投与され得、その排卵は、基礎体温、ＬＨサージにより、または他の方法により検出される。クロミフェンの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲または約１０ｍｇ／ｋｇより多い量であり得る。第二の組成物は、シス−クロミフェンおよびトランス−クロミフェンの双方を含み得、そして約５０％より多いトランス−クロミフェンを含み得る。第二の組成物は、処置レジメンにわたって、多数の処方物を含み得、次に続く処方物のそれぞれについての少なくとも一つは、増加した割合のシス−クロミフェンを有する。例えば、第二の組成物が、二つの処方物で投与される場合、一方の処方物は約５０％より少ないシス−クロミフェンを含み得、他方の処方物は約５０％より多いシス−クロミフェンを含み得る。別の例において、第二の組成物は、三つの処方物で投与され、一つの処方物は約５０％のシス−クロミフェンを含み得るが、一方、第二の組成物は約７５％のシス−クロミフェンを含み得、そして第三の組成物は約７５％のシス−クロミフェンを含み得る。他の処方物および投与レジメンもまた意図され、そして当業者により理解される。
【００２２】
第三の組成物は、精液注入時もしくは受精時に、または精液注入もしくは受精の後に開始して、投与され得、その受精はｈＣＧ≧２５ｍＩＵにより、または超音波により検出される。第三の組成物は、シス−クロミフェンを含み得るか、または本質的にシス−クロミフェンからなり得る。一部の患者において、第三の組成物は、一つまたは一つより多いさらなる成分をさらに含み得る。例えば、黄体が不十分な（すなわち、十分なプロゲステロンを生成しない）一部の患者にとって、胎盤が妊娠を支えるために十分なプロゲステロンを生成することができるまで、最初のトリメスターの一部またはすべての間、プロゲステロンを増進することは有益であり得る。そのような場合、シス−クロミフェンは単独で、少量のトランス−クロミフェンと組み合わせて、または、代わりにプロゲステロンと組み合わせて、投与され得る。投与量は約１０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲または約１０ｍｇ／ｋｇより多い量であり得る。処置の持続期間は、患者のホルモンレベル、病歴、および／または処置する医師の裁量に基づいて、決定され得る。
【００２３】
（３．処方）
適切な薬学的組成物または単位投与形態は、固形物の形態（例えば、錠剤、もしくは充填されたカプセル剤）、または液体（例えば、液体懸濁液、エマルジョン、エリキシル）、あるいはこれらのものが充填されたカプセル剤であり得、これらは全て経口での使用のためのものである。組成物はまた、非経口（皮下を含む）での使用のための、注射可能な滅菌溶液もしくはエマルジョンの形態であり得る。そのような薬学的組成物およびその単位投与形態は、慣習的な割合の成分を含み得る。
【００２４】
本発明にしたがう組成物は、静脈内経路、皮下経路、口内経路、経粘膜経路、鞘内経路、皮内経路、槽内経路、または他の投与経路により投与され得る。処置の経過の間、ホルモンレベルは、上に記載されるように測定され得、そして投与量は、ＦＳＨ、ＬＨ、エストロゲン、プロゲステロン、または他のホルモンにおいて十分な変化を達成するために変更され得、上に記載されるような妊娠と関連した所望の生理学的結果を達成し得る。その組成物は、毎日投与されてもよいし、毎日投与されなくてもよいし、または時たま投与されてもよい。例えば、その組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日の投与間隔の投与レジメンで投与され得る。
【００２５】
以下の実施例は、本発明の例示であることが意図され、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を制限することを意図されない。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
（不妊症処置レジメンにおけるクロミフェン組成物の使用）
精製されたトランス−クロミフェンを含む第一の組成物（５０ｍｇ）を、月経周期の第三日目に開始して、５日間無排卵性の成人女性に毎日投与する。第二の組成物を、基礎体温により検出される排卵時に開始して、一日当たり２回、０．５ｍｇの用量で投与する。第二の組成物の第一の投与量は、約５１％のシス−クロミフェンおよび約４９％のトランス−クロミフェンを含む。第二の組成物の第二の投与量は、約７５％のシス−クロミフェンおよび約２５％のトランス−クロミフェンを含む。患者のｈＣＧレベルが妊娠と関連したレベル（ｈＣＧ≧２５ｍＩＵ）に到達したときに、第三の組成物を単回投与量で投与する。
【００２７】
第一、第二、および第三のクロミフェンの組成物での処置の完了後、成人女性は妊娠の達成および持続に成功する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、クエン酸クロミフェンの化学構造を示す。
【図１】
2009503096.tif 000002
【国際調査報告】
2009503096.tif 000003