(57)【要約】  本発明は一般式(I)【化１】2009526813.tif 000039（式中、Ｄ、Ｌ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｍ、R3、R4、R5及びR13は請求項１に定義されたとおりである）の新規置換プロリンアミド、それらの互変異性体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩、更に特別に有機又は無機の酸又は塩基とのそれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を示す）を提供する。
2009526813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2009526813.tif 000032
の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩。
［式中、
Ｄは式(II)
【化２】
2009526813.tif 000033
の置換二環式環系を表し、
式中、
K1及びK4は夫々互いに独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(=CH2)又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cは夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C3-5-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C3-5-シクロアルキル基又はC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除いて、その二つの基R7b/R7cは両方とも同時にヘテロ原子を介してその環炭素原子に結合されてはならず、又は
R7aはフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、アミノ又はニトロで置換されたフェニル基又は単環式ヘテロアリール基を表し、或いは
二つの基R7b/R7cは環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環式基又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、1,3-ジオキソラン環、1,4-ジオキサン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ピペラジン環、チオモルホリン環、モルホリン環、2-イミダゾリジノン環、2-オキサゾリジノン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環もしくは[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
これらのメチレン基は1-2個のC1-3-アルキル基もしくはCF3-基により置換されていてもよく、かつ／又は
これらのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合に、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子に隣接する-CH2基は-CO基により置換されていてもよく、かつ／又は
これらのイミノ基は夫々の場合にC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
硫黄原子はスルホキシド基もしくはスルホン基に酸化されてもよく、
K2及びK3は夫々互いに独立に-CH2基、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)基を表し、
R8a/R8b/R8cは夫々互いに独立にC3-5-シクロアルキル基又はC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、又は
二つの基R8b/R8cは環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環式基又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、ヘキサヒドロピリダジン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環、 [1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
これらのメチレン基は1-2個のC1-3-アルキル基もしくはCF3-基により置換されていてもよく、かつ／又は
これらのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合に、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子に隣接する-CH2基は-CO基により置換されていてもよく、かつ／又は
これらのイミノ基は夫々の場合にC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
硫黄原子はスルホキシド基もしくはスルホン基に酸化されてもよく、
但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式(I)中のＸから唯一の炭素原子だけ離れていてはならないことを条件とし、かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選ばれた合計で最大四つの基が式(II)中に存在してもよく、かつ
Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子、CF2基、スルフェン基、スルホン基又はNR1基を表し、
R1は水素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C2-5-アルケニル-CH2基、C2-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基、オキセタン-3-イル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、ベンジル基、C1-5-アルキル-カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、C3-6-シクロアルキル-カルボニル基、C1-5-アルキル-スルホニル基、C3-6-シクロアルキル-スルホニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基もしくはC1-5-アルコキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、但し、そのメチレン基又はメチル基がＯ、ＮもしくはＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接結合されていないことを条件とし、かつ／又は１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、但し、そのメチレン基又はメチル基がＯ、ＮもしくはＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接結合されていないことを条件とし、かつ
A1はＮ又はCR10を表し、
A2はＮ又はCR11を表し、
A3はＮ又はCR12を表し、
R10、R11及びR12は夫々互いに独立に
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル基、CF3基、C2-5-アルケニル基、C2-5-アルキニル基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表し、又は
Ｄは六つの基(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)又は(II-6)
【化３】
2009526813.tif 000034
の一つを表し、
式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は先に定義されたとおりであり、かつ
(II-4)中の陰イオンはフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、リン酸水素イオン、安息香酸イオン、サリチル酸イオン、コハク酸イオン、クエン酸イオン又は酒石酸イオンを表し、
R3は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
-L-E-G-J-は-C-C-C-C基又は-C-C=C-C基を表し、かつ
R4は水素原子又は
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基もしくはC2-6-アルキニル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、かつ／又は
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子は必要により夫々互いに独立にC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、又はモルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基から選ばれた１〜２個の置換基により置換されていてもよく、その環中の上記炭素環式基及び複素環基は夫々1-4個のC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルキルカルボニル基又は1-2-個のオキソ基により置換されていてもよく、かつ／又は
その直鎖又は分岐C2-6-アルケニル基のsp2混成炭素原子の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、又は
ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基（メチレン基は必要により酸素原子、硫黄原子又はC0-3-アルキル置換窒素原子により置換されていてもよい）、又は
フェニル基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又は単環式もしくは二環式ヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これらは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、並びにC1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキル-アミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）
を表し、かつ
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表す場合には、Ｅ又はＧにあるR4はまたフッ素原子又はヒドロキシ基、C2-5-アルケニルオキシ基、C2-5-アルキニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基、フェニル-C0-3-アルキルオキシ基、ヘテロアリール-C0-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-3-アシルアミノ基、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく、
上記アルキル基又はシクロアルキル基中に存在するメチル基又はメチレン基は夫々互いに独立にモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニル、C1-3-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ又はアミノの中から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されていること、かつ／又は
二つの原子が-O-O結合又は-S-O-結合を形成することが除かれることを条件とし、
R5は水素原子又はC1-5アルキル基、C2-5アルケニル基もしくはC2-5アルキニル基を表し、又はR5がＥもしくはＧに結合されている場合には、それはまたヒドロキシ基もしくはメトキシ基を表してもよく、又は
R4及びR5はそれらが同じ炭素原子に結合されている場合には-C(O)-基、もしくは-C(F2)-基を形成してもよく、又は
R4及びR5はそれらが同じ炭素原子もしくは２個の隣接炭素原子に結合されている場合にはC3-7-シクロアルキル基もしくはC5-7-シクロアルケニル基を形成してもよく、
このC4-7-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH基、-N(C1-5-アルキル)基、-N(C1-4-アルキルカルボニル)基又はカルボニル基、スルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
このC4-7-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は一緒に-C(O)NH基、-C(O)N(C1-5-アルキル)基、-S(O)2NH基、又は-S(O)2N(C1-5-アルキル)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C3-7-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子は夫々必要により互いに独立に１個もしくは２個のフッ素原子又は１個もしくは２個のC1-5-アルキル基或いはヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-7-シクロアルキル基
（酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
環中の二つの原子が-O-O結合又は-S-O-結合を形成する）
が除かれることを条件とし、
R13は水素原子又はC1-5アルキル基を表し、
Ｍは必要によりR2及びR6により置換されていてもよいフェニル環、チエニル環又はピリジル環を表し、
R2はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、メトキシ基、エチニル基、シアノ基又は-C(O)NH2基を表し、かつ
R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、必要によりフッ素置換されていてもよいC1-3-アルキル基、シアノ基、アミノ基、もしくはNH2C(O)基を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に１個もしくは２個の窒素原子、或いは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び３個の窒素原子
を含み、また
更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合がその複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子により行なわれ、また
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれる、２個より多い炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、直鎖又は分岐であってもよく、前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子は、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい］
【請求項２】
Ｄが式(II)
【化４】
2009526813.tif 000035
の置換二環式環系を表し、
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(=CH2)又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキル基を表し、
-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除いて、その二つの基R7b/R7cは両方とも同時にヘテロ原子を介してその環炭素原子に結合されてはならず、又は
二つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成してもよく、
K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)基を表し、
R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-5-アルキル基を表し、又は
二つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成してもよく、かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選ばれた合計で最大四つの基が式(II)中に存在してもよく、かつ
Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子、スルフェン基、スルホン基又はNR1基を表し、
R1が水素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C2-5-アルケニル-CH2基、C2-5-アルキニル-CH2基又はC3-6-シクロアルキル基を表し、かつ
A1がＮ又はCR10を表し、
A2がＮ又はCR11を表し、
A3がＮ又はCR12を表し、
R10、R11及びR12が夫々互いに独立に
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル基、CF3基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す、請求項１記載の一般式(I)の化合物。
【請求項３】
ＸがNR1基を表し、
R1が水素原子又はC1-5-アルキル基、アリル基もしくはシクロプロピル基を表し、かつ
A1がCR10を表し、
A2がCR11を表し、
A3がCR12を表し、
R10、R11及びR12が夫々互いに独立に
水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、又はメチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基を表す、請求項１又は２記載の一般式(I)の化合物。
【請求項４】
R4が水素原子又は
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、かつ／又は
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子は必要により夫々互いに独立にヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基から選ばれた置換基により置換されていてもよい）、又は
ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基（メチレン基は必要により酸素原子、硫黄原子又はC0-3-アルキル置換窒素原子により置換されていてもよい）
を表し、かつ
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表す場合には、Ｅ又はＧにあるR4がまたフッ素原子又はヒドロキシ基、メトキシ基、C2-5-アルケニルオキシ基、C2-5-アルキニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基、フェニル-C0-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-3-アシルアミノ基、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく、
上記アルキル基又はシクロアルキル基中に存在するメチル基又はメチレン基が夫々互いに独立にジメチルアミノカルボニル、C1-3-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ又はアミノの中から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されていること、かつ／又は
二つの原子が-O-O結合又は-S-O-結合を形成することが除かれることを条件とし、かつ
R5が水素原子、アリル基もしくはC1-5アルキル基を表し、又はR5がＥもしくはＧに結合されている場合には、それがまたヒドロキシ基もしくはメトキシ基を表してもよく、又は
R4及びR5は、それらが同じ炭素原子に結合されている場合には、-C(O)-基、もしくは-C(F2)-基を形成してもよく、又は
R4及びR5はそれらが同じ炭素原子もしくは２個の隣接炭素原子に結合されている場合にはC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、
このC4-7-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH基、-N(C1-5-アルキル)基、-N(C1-4-アルキルカルボニル)基又はカルボニル基、スルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
このC4-7-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)NH基、-C(O)N(C1-5-アルキル)基、-S(O)2NH基又は-S(O)2N(C1-5-アルキル)基により置換されていてもよい、請求項１、２又は３の１項に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項５】
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表す、請求項１、２、３又は４の１項に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項６】
Ｄが式(IIa)
【化５】
2009526813.tif 000036
の置換ベンズアゼピニル基を表し、
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、
R7aがC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルキルオキシ基を表し、かつ
R7b/R7cが夫々互いに独立にヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基又はC1-5-アルキル基を表し、
その二つの基R7b/R7cは両方とも同時に酸素原子を介してその環炭素原子に結合されてはならず、又は
二つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成してもよく、かつ
K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2基、-CHR8a基又は-CR8bR8c基を表し、
R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-3-アルキル基を表し、かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選ばれた合計で最大四つの基が式(II)中に存在してもよく、かつ
R1が水素原子又はC1-5-アルキル基、アリル基もしくはシクロプロピル基を表し、かつ
A1がCR10を表し、
A2がCR11を表し、
A3がCR12を表し、
R10、R11及びR12が夫々互いに独立に
水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、又はメチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基を表し、かつ
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表し、かつ
R3が水素原子を表し、かつ
R4が水素原子又は
直鎖又は分岐C1-3-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子が必要により互いに独立にヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた置換基により置換されていてもよい）、又は
CF3基、ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基
を表し、又は
R4がＥ又はＧに結合されている場合には、それがまたフッ素原子又はヒドロキシ基、メトキシ基、C2-5-アルケニル-オキシ基、C2-5-アルキル-オキシ基、メトキシエトキシ基、HOCH2CH(OH)CH2オキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基を表してもよく、
R5が水素原子もしくはC1-5アルキル基を表し、又はR5がＥもしくはＧに結合されている場合には、それがまたヒドロキシ基もしくはメトキシ基を表してもよく、又は
R4及びR5は、それらが同じ炭素原子に結合されている場合には、C=O基もしくは-CF2基を表してもよく、かつ
R13が水素原子を表し、
Ｍが置換フェニル環
【化６】
2009526813.tif 000037
又は置換ピリジル環
【化７】
2009526813.tif 000038
を表し、
式中、
R2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基又はエチニル基を表し、かつ
R6aが水素原子又はフッ素原子を表し、かつ
R6bが水素原子を表す、請求項１、２、３、４又は５の１項に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項８】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項７記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする、薬物。
【請求項９】
因子Xaに対する抑制効果及び／又は関連セリンプロテアーゼに対する抑制効果を有する薬物を調製するための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項７記載の生理学上許される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項７記載の生理学上許される塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項８記載の薬物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式(I)
【０００２】
【化１】
2009526813.tif 000003
【０００３】
の新規置換プロリンアミド、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に無機又は有機酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
上記一般式(I)の化合物だけでなく、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に無機又は有機酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、並びにこれらの立体異性体は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性及び因子Xa抑制活性を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本件出願は上記一般式(I)の新規化合物、これらの調製、これらの薬理学上有効な化合物を含む医薬組成物、これらの調製及び使用に関する。
本発明の第一の実施態様は一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及び塩を含む。
式中、
Ｄは式(II)
【０００５】
【化２】
2009526813.tif 000004
【０００６】
の置換二環式環系を表し、
式中、
K1及びK4は夫々互いに独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(=CH2)又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cは夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C3-5-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C3-5-シクロアルキル基又はC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除いて、その二つの基R7b/R7cは両方とも同時にヘテロ原子を介してその環炭素原子に結合されてはならず、又は
R7aはフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、アミノ又はニトロで置換されたフェニル基又は単環式ヘテロアリール基を表し、或いは
二つの基R7b/R7cは環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環式基又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、1,3-ジオキソラン環、1,4-ジオキサン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ピペラジン環、チオモルホリン環、モルホリン環、2-イミダゾリジノン環、2-オキサゾリジノン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環もしくは[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
これらのメチレン基は1-2個のC1-3-アルキル基もしくはCF3-基により置換されていてもよく、かつ／又は
これらのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合に、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子に隣接する-CH2基は-CO基により置換されていてもよく、かつ／又は
これらのイミノ基は夫々の場合にC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
硫黄原子はスルホキシド基もしくはスルホン基に酸化されてもよく、
【０００７】
K2及びK3は夫々互いに独立に-CH2基、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)基を表し、
R8a/R8b/R8cは夫々互いに独立にC3-5-シクロアルキル基又はC1-5-アルキル基（これは1-3個のフッ素原子により置換されていてもよい）、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、又は
二つの基R8b/R8cは環炭素原子と一緒になって３員、４員、５員、６員もしくは７員飽和炭素環式基又はシクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、ヘキサヒドロピリダジン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環、 [1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
これらのメチレン基は1-2個のC1-3-アルキル基もしくはCF3-基により置換されていてもよく、かつ／又は
これらのメチレン基は、それらがヘテロ原子に結合されていない場合に、1-2個のフッ素原子により置換されていてもよく、かつ／又は
Ｎ原子に隣接する-CH2基は-CO基により置換されていてもよく、かつ／又は
これらのイミノ基は夫々の場合にC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルキルカルボニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
硫黄原子はスルホキシド基もしくはスルホン基に酸化されてもよく、
但し、R8b又はR8cにより導入されたヘテロ原子が式(I)中のＸから唯一の炭素原子だけ離れていてはならないことを条件とし、かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選ばれた合計で最大四つの基が式(II)中に存在してもよく、かつ
【０００８】
Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子、CF2基、スルフェン基、スルホン基又はNR1基を表し、
R1は水素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C2-5-アルケニル-CH2基、C2-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基、オキセタン-3-イル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、ベンジル基、C1-5-アルキル-カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、C3-6-シクロアルキル-カルボニル基、C1-5-アルキル-スルホニル基、C3-6-シクロアルキル-スルホニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
前記基中に存在するメチレン基及びメチル基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ基もしくはC1-5-アルコキシカルボニル基、又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、但し、そのメチレン基又はメチル基がＯ、ＮもしくはＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接結合されていないことを条件とし、かつ／又は１〜３個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよく、但し、そのメチレン基又はメチル基がＯ、ＮもしくはＳの中から選ばれたヘテロ原子に直接結合されていないことを条件とし、かつ
【０００９】
A1はＮ又はCR10を表し、
A2はＮ又はCR11を表し、
A3はＮ又はCR12を表し、
R10、R11及びR12は夫々互いに独立に
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル基、CF3基、C2-5-アルケニル基、C2-5-アルキニル基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表し、又は
Ｄは六つの基(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)又は(II-6)
【００１０】
【化３】
2009526813.tif 000005
【００１１】
の一つを表し、
式中、基A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4は先に定義されたとおりであり、かつ
(II-4)中の陰イオンはフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、リン酸水素イオン、安息香酸イオン、サリチル酸イオン、コハク酸イオン、クエン酸イオン又は酒石酸イオンを表し、
R3は水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
-L-E-G-J-は-C-C-C-C基又は-C-C=C-C基（これらはR4及びR5により置換されていてもよい）を表し、かつ
R4は水素原子又は
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基もしくはC2-6-アルキニル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、かつ／又は
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子は必要により夫々互いに独立にC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基又はC1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、又はモルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基から選ばれた１〜２個の置換基により置換されていてもよく、その環中の上記炭素環式基及び複素環基は夫々1-4個のC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルキルカルボニル基又は1-2-個のオキソ基により置換されていてもよく、かつ／又は
その直鎖又は分岐C2-6-アルケニル基のsp2混成炭素原子の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、又は
【００１２】
ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基（メチレン基は必要により酸素原子、硫黄原子又はC0-3-アルキル置換窒素原子により置換されていてもよい）、又は
フェニル基、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又は単環式もしくは二環式ヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これらは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、並びにC1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキル-アミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた同じ又は異なる置換基により一置換〜三置換されていてもよい）
を表し、かつ
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表す場合には、Ｅ又はＧにあるR4はまたフッ素原子又はヒドロキシ基、C2-5-アルケニルオキシ基、C2-5-アルキニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基、フェニル-C0-3-アルキルオキシ基、ヘテロアリール-C0-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-3-アシルアミノ基、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく、
上記アルキル基又はシクロアルキル基中に存在するメチル基又はメチレン基は夫々互いに独立にモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニル、C1-3-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ又はアミノの中から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されていること、かつ／又は
二つの原子が-O-O結合又は-S-O-結合を形成することが除かれることを条件とし、
【００１３】
R5は水素原子又はC1-5アルキル基、C2-5アルケニル基もしくはC2-5アルキニル基を表し、又はR5がＥもしくはＧに結合されている場合には、それはまたヒドロキシ基もしくはメトキシ基を表してもよく、又は
R4及びR5はそれらが同じ炭素原子に結合されている場合には-C(O)-基、もしくは-C(F2)-基を形成してもよく、又は
R4及びR5はそれらが同じ炭素原子もしくは２個の隣接炭素原子に結合されている場合にはC3-7-シクロアルキル基もしくはC5-7-シクロアルケニル基を形成してもよく、
このC4-7-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH基、-N(C1-5-アルキル)基、-N(C1-4-アルキルカルボニル)基又はカルボニル基、スルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
このC4-7-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は一緒に-C(O)NH基、-C(O)N(C1-5-アルキル)基、-S(O)2NH基、又は-S(O)2N(C1-5-アルキル)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C3-7-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子は夫々必要により互いに独立に１個もしくは２個のフッ素原子又は１個もしくは２個のC1-5-アルキル基或いはヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成された、この種のC3-7-シクロアルキル基
（酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
環中の二つの原子が-O-O結合又は-S-O-結合を形成する）
が除かれることを条件とし、
【００１４】
R13は水素原子又はC1-5アルキル基を表し、
Ｍは必要によりR2及びR6により置換されていてもよいフェニル環、チエニル環又はピリジル環を表し、
R2はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、メトキシ基、エチニル基、シアノ基又は-C(O)NH2基を表し、かつ
R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、必要によりフッ素置換されていてもよいC1-3-アルキル基、シアノ基、アミノ基、もしくはNH2C(O)基を表し、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子、又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子及び更に１個もしくは２個の窒素原子、或いは
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び３個の窒素原子
を含み、また
更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合がその複素環部分又は縮合フェニル環の窒素原子又は炭素原子により行なわれ、また
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、また
特にことわらない限り、上記定義に含まれる、２個より多い炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、直鎖又は分岐であってもよく、前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子は、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
単環式ヘテロアリール基の例はピリジル基、N-オキシ-ピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、〔1,2,3〕トリアジニル基、〔1,3,5〕トリアジニル基、〔1,2,4〕トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、〔1,2,4〕トリアゾリル基、〔1,2,3〕トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、〔1,2,3〕オキサジアゾリル基、〔1,2,4〕オキサジアゾリル基、フラザニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、〔1,2,3〕チアジアゾリル基、〔1,2,4〕チアジアゾリル基又は〔1,2,5〕チアジアゾリル基である。
二環式ヘテロアリール基の例はベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾ〔c〕フラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾ〔c〕チオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ〔c〕イソチアゾリル基、ベンゾ〔d〕イソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ〔c〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔d〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕オキサジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,3〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジニル基、ベンゾ〔1,2,4〕トリアジニル基、ベンゾトリアゾリル基、シノリニル基、キノリニル基、N-オキシ-キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、N-オキシ-キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、インドリル基、イソインドリル基又は1-オキサ-2,3-ジアザ-インデニル基である。
【００１６】
定義に前記されたC1-6-アルキル基の例はメチル基、エチル基、1-プロピル基、2-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、ネオ-ペンチル基、3-メチル-2-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,2-ジメチル-3-ブチル基又は2,3-ジメチル-2-ブチル基である。
定義に前記されたC1-5-アルキルオキシ基の例はメチルオキシ基、エチルオキシ基、1-プロピルオキシ基、2-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基又はネオ-ペンチルオキシ基である。
定義に前記されたC2-5-アルケニル基の例はエテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基、3-ブテン-1-イル基、1-ペンテン-1-イル基、2-ペンテン-1-イル基、3-ペンテン-1-イル基、4-ペンテン-1-イル基、1-ヘキセン-1-イル基、2-ヘキセン-1-イル基、3-ヘキセン-1-イル基、4-ヘキセン-1-イル基、5-ヘキセン-1-イル基、ブト-1-エン-2-イル基、ブト-2-エン-2-イル基、ブト-1-エン-3-イル基、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル基、ペント-1-エン-2-イル基、ペント-2-エン-2-イル基、ペント-3-エン-2-イル基、ペント-4-エン-2-イル基、ペント-1-エン-3-イル基、ペント-2-エン-3-イル基、2-メチル-ブト-1-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-2-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-3-エン-1-イル基又は2-エチル-プロプ-2-エン-1-イル基である。
定義に前記されたC2-5-アルキニル基の例はエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-3-イル基、2-ブチン-1-イル基、3-ブチン-1-イル基、1-ペンチン-1-イル基、1-ペンチン-3-イル基、1-ペンチン-4-イル基、2-ペンチン-1-イル基、2-ペンチン-3-イル基、3-ペンチン-1-イル基、4-ペンチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-4-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基又は3-メチル-1-ブチン-3-イル基である。
本発明の第二の実施態様は、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、R3-R5及びR13が第一の実施態様に記載されたように定義され、かつ
Ｄが式(II)
【００１７】
【化４】
2009526813.tif 000006
【００１８】
の置換二環式環系を表し、
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(=CH2)又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cが夫々互いに独立にフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキル基を表し、
-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除いて、その二つの基R7b/R7cは両方とも同時にヘテロ原子を介してその環炭素原子に結合されてはならず、又は
二つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成してもよく、
K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)-基を表し、
R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-5-アルキル基を表し、又は
二つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成してもよく、かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選ばれた合計で最大四つの基が式(II)中に存在してもよく、かつ
Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子、スルフェン基、スルホン基又はNR1基を表し、
R1が水素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C2-5-アルケニル-CH2基、C2-5-アルキニル-CH2基又はC3-6-シクロアルキル基を表し、かつ
A1がＮ又はCR10を表し、
A2がＮ又はCR11を表し、
A3がＮ又はCR12を表し、
R10、R11及びR12が夫々互いに独立に
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル基、CF3基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す、一般式(I)のこれらの化合物を含む。
【００１９】
本発明の第三の実施態様は
ＸがNR1基を表し、
R1が水素原子又はC1-5-アルキル基、アリル基もしくはシクロプロピル基を表し、かつ
A1がCR10を表し、
A2がCR11を表し、
A3がCR12を表し、
R10、R11及びR12が夫々互いに独立に
水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、又はメチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基を表す、第一の実施態様又は第二の実施態様のこれらの化合物を含む。
【００２０】
本発明の第四の実施態様は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、R3及びR13が第一の実施態様、第二の実施態様又は第三の実施態様に記載されたように定義され、かつ
R4が水素原子又は
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、かつ／又は
その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子は必要により夫々互いに独立にヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基から選ばれた置換基により置換されていてもよい）、又は
ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基（メチレン基は必要により酸素原子、硫黄原子又はC0-3-アルキル置換窒素原子により置換されていてもよい）
を表し、かつ
【００２１】
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基を表す場合には、Ｅ又はＧにあるR4がまたフッ素原子又はヒドロキシ基、C2-5-アルケニルオキシ基、C2-5-アルキニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基、フェニル-C0-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-3-アシルアミノ基、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ基又はC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく、
上記アルキル基又はシクロアルキル基中に存在するメチル基又はメチレン基が夫々互いに独立にジメチルアミノカルボニル、C1-3-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ又はアミノの中から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選ばれた二つのヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されていること、かつ／又は
二つの原子が-O-O結合又は-S-O-結合を形成することが除かれることを条件とし、かつ
R5が水素原子、アリル基もしくはC1-5アルキル基を表し、又はR5がＥもしくはＧに結合されている場合には、それがまたヒドロキシ基もしくはメトキシ基を表してもよく、又は
R4及びR5は、それらが同じ炭素原子に結合されている場合には、-C(O)-基、もしくは-C(F2)-基を形成してもよく、又は
R4及びR5はそれらが同じ炭素原子もしくは２個の隣接炭素原子に結合されている場合にはC3-7-シクロアルキル基を形成してもよく、
このC4-7-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH基、-N(C1-5-アルキル)基、-N(C1-4-アルキルカルボニル)基又はカルボニル基、スルフィニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
このC4-7-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)NH基、-C(O)N(C1-5-アルキル)基、-S(O)2NH基又は-S(O)2N(C1-5-アルキル)基により置換されていてもよい、一般式(I)のこれらの化合物を含む。
本発明の第五の実施態様は
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基（これはR4及びR5（これらは前記第一の実施態様、第二の実施態様、第三の実施態様又は第四の実施態様に定義される）により置換されていてもよい）を表す、第一の実施態様、第二の実施態様、第三の実施態様又は第四の実施態様のこれらの化合物を含む。
本発明の第六の実施態様は
Ｄが式(IIa)
【００２２】
【化５】
2009526813.tif 000007
【００２３】
の置換ベンズアゼピニル基を表し、
式中、
K1及びK4が夫々互いに独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、
R7aがC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基又はC1-3-アルキルオキシ基を表し、かつ
R7b/R7cが夫々互いに独立にヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基又はC1-5-アルキル基を表し、
その二つの基R7b/R7cは両方とも同時に酸素原子を介してその環炭素原子に結合されてはならず、又は
二つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成してもよく、かつ
K2及びK3が夫々互いに独立に-CH2基、-CHR8a基又は-CR8bR8c基を表し、
R8a/R8b/R8cが夫々互いに独立にC1-3-アルキル基を表し、かつ
R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選ばれた合計で最大四つの基が式(II)中に存在してもよく、かつ
R1が水素原子又はC1-5-アルキル基、アリル基もしくはシクロプロピル基を表し、かつ
A1がCR10を表し、
A2がCR11を表し、
A3がCR12を表し、
【００２４】
R10、R11及びR12が夫々互いに独立に
水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、又はメチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基を表し、かつ
-L-E-G-J-が-C-C-C-C基（これはR4及びR5により置換されていてもよい）を表し、かつ
R3が水素原子を表し、かつ
R4が水素原子又は
直鎖又は分岐C1-3-アルキル基
（その直鎖又は分岐C1-6-アルキル基のメチレンフラグメント及び／又はメチルフラグメントの水素原子が必要により互いに独立にヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれた置換基により置換されていてもよい）、又は
CF3基、ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基
を表し、又は
R4がＥ又はＧに結合されている場合には、それがまたフッ素原子又はヒドロキシ基、メトキシ基、C2-5-アルケニル-オキシ基、C2-5-アルキル-オキシ基、メトキシエトキシ基、HOCH2CH(OH)CH2オキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基もしくはC4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基を表してもよく、
R5が水素原子もしくはC1-5アルキル基を表し、又はR5がＥもしくはＧに結合されている場合には、それがまたヒドロキシ基もしくはメトキシ基を表してもよく、又は
R4及びR5は、それらが同じ炭素原子に結合されている場合には、C=O基もしくは-CF2基を表してもよく、かつ
R13が水素原子を表し、
Ｍが置換フェニル環
【００２５】
【化６】
2009526813.tif 000008
【００２６】
又は置換ピリジル環
【００２７】
【化７】
2009526813.tif 000009
【００２８】
を表し、
式中、
R2がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基又はエチニル基を表し、かつ
R6aが水素原子又はフッ素原子を表し、かつ
R6bが水素原子を表す、第一の実施態様、第二の実施態様、第三の実施態様、第四の実施態様又は第五の実施態様のこれらの化合物を含む。
本発明によれば、一般式(I)の化合物はそれ自体知られている方法、例えば、下記の方法により得られる。
(a) 一般式(III)
【００２９】
【化８】
2009526813.tif 000010
【００３０】
（式中、A1〜A3、K1〜K4、Ｍ及びR1〜R6が第一の実施態様に記載されたように定義される）
の化合物（これは必要により普通の保護基、例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”, Wiley, 1991及び1999に記載された保護基及びその文献から知られている方法により開裂し得る保護基によりアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はチオール基にて保護されてもよい）の調製が実施例に記載され、或いは、例えば、下記の式のスキーム１及び２に従って、又はWO 2004/87695、WO 2004/87646もしくはWO 2003/45912に記載された合成の方法と同様にして行なわれてもよい。
スキーム１
【００３１】
【化９】
2009526813.tif 000011
【００３２】
スキーム２
【００３３】
【化１０】
2009526813.tif 000012
【００３４】
式中、
Q/Q1は脱離基又はin-situで脱離基に変換し得る基、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニルオキシ基、4-ニトロフェニルオキシ基、トリクロロメチル基又はアシルオキシ基を表し、かつ
PGは文献から知られているアミノ官能基の保護基、例えば、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はトリフルオロアセチル基を表す。
スキーム１及び２に示された反応工程i)-iv)は、実施例に記載されたように、又は文献から知られている条件に従って、例えば、以下のように行なわれてもよい。
i)必要により活性化されていてもよいカルボン酸(V)又は(VI)によるアミン(IV)のアシル化による
そのアシル化は相当するハライド又は酸無水物を用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホラン中で、必要により無機又は有機塩基の存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜100℃の温度で都合よく行なわれる。
しかしながら、そのアシル化はまた遊離酸を用いて、必要により酸活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、エチル-1-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン-1-カルボキシレート、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／ショウノウスルホン酸、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミドもしくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート／N-メチルモルホリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート／N-エチルジイソプロピルアミン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート／トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、必要により補助塩基、例えば、水酸化ナトリウム溶液、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム又は炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム或いはアミン塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミンを添加して、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行なわれてもよい。
アミドカップリングのその他の方法が、例えば、P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan著“包括的官能基相互変換”, 5巻, 257ff頁, Pergamon 1995、又はHouben-Weyl, 補遺22巻, Thiemeにより発行, 2003、及びこれらの中に引用された文献に記載されている。
【００３５】
ii)又はiii)保護基の開裂
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂されてもよい。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
しかしながら、保護基はまたT.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”, Wiley, 1991及び1999に記載された方法により開裂されてもよい。
iv)尿素の合成
誘導体VIIとイソシアネートVIII又は必要により活性化されていてもよいカルバミン酸IXの反応は溶媒、例えば、水、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはスルホラン又は上記溶媒の混合物中で、必要により補助塩基、例えば、水酸化ナトリウム溶液、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム又は炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム或いはアミン塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミンを添加して、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行なわれる。
(b)一般式
【００３６】
【化１１】
2009526813.tif 000013
【００３７】
（式中、A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4、Ｘ及びR3は第一の実施態様に定義される）
の成分（これらは必要により普通の保護基、例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”, Wiley, 1991及び1999に記載された保護基及び式(I)の化合物を生成するための合成順序の過程でその文献から知られている方法で開裂し得る保護基により存在するアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はチオール基にて保護されてもよい）は文献から知られており、又はそれらの合成が実施例に記載されており、又はそれらが、例えば、文献から知られている合成の方法を使用して、或いは、例えば、WO 2007/003536、DE4429079、米国特許第4490369号、DE3515864、米国特許第5175157号、DE1921861、WO85/00808もしくはG. Bobowskiら, J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979又はP.D. Johnsonら, Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197に記載されたように文献に知られている合成の方法と同様に調製されてもよい。
例えば、一般式(IV)の化合物（式中、R3は水素原子を表し、かつA1、A2、A3、K1、K2、K3、K4及びＸは第一の実施態様のように定義される）は、以下のように、一般式(X)
【００３８】
【化１２】
2009526813.tif 000014
【００３９】
（式中、A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4及びＸは第一の実施態様のように定義される）
の化合物のニトロ基の還元により調製されてもよい。
ニトロ基の還元は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、無水酢酸中で金属、例えば、鉄、亜鉛、スズ又は硫黄化合物、例えば、硫化アンモニウム、硫化ナトリウム又は亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、又は、例えば、0.5〜100バール、好ましくは１〜50バールの圧力下の、水素による接触水素化により、或いは、都合良くは触媒、例えば、ラネーニッケル、パラジウム木炭、酸化白金、白金／無機繊維又はロジウムの存在下で、ヒドラジンを還元剤として用いて、又は錯体水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、都合良くは溶媒もしくは溶媒の混合物、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
(c)一般式
【００４０】
【化１３】
2009526813.tif 000015
【００４１】
（式中、R4、R5、R6及びR2は第一の実施態様のように定義され、かつQ/Q1は、例えば、ヒドロキシ基もしくはC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子、アルキルオキシカルボニルオキシ基又はアシルオキシ基を表す）
の成分（これらは必要により普通の保護基、例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”, Wiley, 1991及び1999に記載された保護基、及び式(I)の化合物を生成するための合成順序の過程でその文献から知られている方法で開裂し得る保護基により存在するアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はチオール基にて保護されてもよい）は文献から知られており、又はそれらの合成が実施例に記載されており、又はそれらが、例えば、文献から知られている合成の方法を使用して、或いは、例えば、WO 2005/92849、WO 2004/87646又はWO 2003/45912に記載されたような文献で知られている合成の方法と同様にして調製されてもよい。
上記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の好適な保護基はメトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
カルボキシル基の好適な保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の好適な保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
エチニル基の好適な保護基はトリメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、tert.ブチルジメチルシリル基又は1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル基であってもよい。
使用し得るその他の保護基及びそれらの開裂がT.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”, Wiley, 1991及び1999に記載されている。
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂されてもよい。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
【００４２】
メトキシ基は三臭化ホウ素の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン中で-35〜-25℃の温度で適当に開裂される。
2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)で処理することにより、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。
更に、得られた一般式(I)の化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
【００４３】
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるクロマトグラフィーカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に前記したように、一般式Ｉの化合物だけでなく、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又は因子Xaに対する効果、例えば、トロンビン抑制活性又は因子Xa抑制活性、aPTT時間に関する延長効果並びに関連セリンプロテアーゼ、例えば、ウロキナーゼ、因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XIIに関する抑制効果に基づくことが好ましい。
実験部分にリストされた化合物は以下のように因子Xaの抑制に関するそれらの効果について調べられてもよい。
【００４４】
方法：
色素産生基質による酵素速度論的測定。ヒト因子Xaにより無色の色素産生基質から放出されたp-ニトロアニリン（pNA）の量を405nmで光度計で測定する。それは使用された酵素の活性に比例する。試験物質による酵素活性の抑制（溶媒対照に対する）を試験物質の種々の濃度で測定し、これからIC50を使用された因子Xaを50％抑制する濃度として計算する。
物質：
トリス（ヒドロキシメチル）-アミノメタン緩衝剤（100ミリモル）及び塩化ナトリウム（150ミリモル）、pH 8.0＋1mg/mlのヒトアルブミンフラクションＶ（無プロテアーゼ）
因子Xa（カルビオケム）、比活性：217IU/mg、最終濃度：夫々の反応混合物について7IU/ml
基質S2765（クロモゲニクス）、最終濃度：夫々の反応混合物について0.3mM/l（1KM）
試験物質：最終濃度100、30、10、３、１、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μモル/l
操作：
試験物質又は溶媒（対照）の23.5倍に濃縮した出発溶液10μl、TRIS/HSA緩衝液175μl及び65.8U/Lの因子Xa作用溶液25μlを37℃で10分間インキュベートする。S2765作用溶液（2.82ミリモル/l）25μlの添加後に、サンプルを光度計（スペクトラマックス250）中で405nmで37℃で600秒間にわたって測定する。
評価：
1.21測定点について最大増加（デルタOD/分）を測定する。
2.溶媒対照を基準として抑制％を測定する。
3.用量／活性曲線（抑制％vs物質濃度）をプロットする。
4.Y=50％抑制で用量／活性曲線のＸ値（物質濃度）を内挿することによりIC50を測定する。
試験した全ての化合物が100μモル/L以下のIC50値を有していた。
【００４５】
本発明に従って調製された化合物は一般に良く寛容される。
新規化合物及びこれらの生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症、血栓静脈炎の予防及び治療、バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患における閉塞の予防、また肺塞栓症、はん種性血管内凝固及び重度の敗血症の予防及び治療、悪化したCOPDを有する患者におけるDVTの予防及び治療、潰瘍性大腸炎の治療、冠血栓症の治療及び予防、卒中及びシャントの閉塞の予防に適している。
加えて、本発明の化合物は、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PT(C)A後の長期の再狭窄の予防、全ての形態の冠心臓疾患を有する患者の虚血イベントの予防及び治療、腫瘍の転移及び増殖並びに炎症プロセスの予防、例えば、肺繊維症の治療、慢性関節リウマチの予防及び治療、フィブリン依存性組織癒着及び／又は瘢痕組織の形成の予防及び治療、また創傷治癒プロセスの促進に適している。
明記された化合物はまた全血の調製、貯蔵、分別もしくは使用に関する血液凝固阻止薬として、又は非観血的治療で、例えば、人工器官、人工心臓弁及び血栓症のリスクを軽減するためのカテーテルを被覆するために使用し得る。
【００４６】
新規化合物及びこれらの生理学上許される塩はまた、それらの薬理学的性質に鑑みて、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療に適している。これについての一つの論理が、例えば、下記の知見に見られ、これらから、トロンビンインヒビター又は因子Xaインヒビターは、トロンビン形成又はトロンビン活性を抑制することにより、アルツハイマー病及びパーキンソン病を治療するのに有益な薬物であり得ると結論し得る。臨床研究及び実験研究は神経毒性メカニズム、例えば、凝固カスケードのプロテアーゼの活性化を伴う炎症が、脳損傷後のニューロンの死滅と関係していることを示す。種々の研究が、例えば、卒中、反復バイパス手術又はトラウマの脳損傷後の神経変性プロセスにおけるトロンビンの関与を示す。増大されたトロンビン活性が、例えば、末梢神経損傷の数日後に検出できた。また、トロンビンがニューロン及び神経芽細胞腫細胞の一次培養液中で神経突起後退及びグリア増殖、並びにアポトーシスを生じることが示されていた（大要につき、Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793を参照のこと）。加えて、アルツハイマー病の患者の脳に関する種々のin vitro研究はトロンビンがこの疾患の病因に役割を果たすことを示す（Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54）。免疫反応性トロンビンの蓄積がアルツハイマー患者の脳中の神経突起プラーク中で検出されていた。トロンビンがまたアミロイド前駆体タンパク質(APP)の生成の調節及び刺激だけでなく、断片へのAPPの開裂（これはアルツハイマー患者の脳中のアミロイドプラーク中で検出し得る）に役割を果たすことがin vitroで実証されていた。また、トロンビン誘発ミクログリア活性化がin vivoで黒質のドーパミン作用性ニューロンの変性をもたらすことが示されていた。これらの知見は一種以上の内因性物質、例えば、トロンビンにより誘発される、ミクログリアの活性化が、パーキンソン病の患者で生じるようなドーパミン作用性ニューロンの細胞死滅の神経病のプロセスに関係していると結論させる（J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86）。
【００４７】
新規化合物及びこれらの生理学上許される塩はまた脂質低下活性物質、例えば、HMG-CoA還元酵素インヒビター及び血管拡張薬、特にACEインヒビター、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、レニンインヒビター、β-受容体アンタゴニスト、α-受容体アンタゴニスト、利尿薬、Ca-チャンネルブロッカー、又は可溶性グアニレートシクラーゼの刺激物質との組み合わせ治療で動脈血管疾患の予防及び治療に使用し得る。
抗血栓活性を増大することにより、新規化合物及びこれらの生理学上許される塩はまたその他の血液凝固阻止薬、例えば、未分別ヘパリン、低分子ヘパリン、フォンダパリヌクス又は直接トロンビンインヒビター、例えば、組み換えヒルジンもしくは“活性部位”トロンビンインヒビターとの組み合わせ治療に使用し得る。
新規化合物及びこれらの生理学上許される塩はアセチルサリチル酸、血小板凝集のインヒビター、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン）、凝固系の生理学的アクチベーター及びインヒビター並びにこれらの組み換え類似体（例えば、プロテインＣ、TFPI、アンチトロンビン）、ADP誘発凝集のインヒビター（例えば、クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン）、P2T受容体アンタゴニスト（例えば、カングレロール）又は組み合わされたトロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンセターゼインヒビター（例えば、テルボグレル）と連係して治療上使用し得る。
【００４８】
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当に0.01〜3mg/kg、好ましくは0.03〜1.0mg/kgであり、経口経路によれば、0.03〜30mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。
この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質と一緒に、一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
実験部分
下記の実施例は本発明を説明することを目的とし、その範囲を限定しない。
【実施例】
【００４９】
原則として、融点及び／又はIR、UV、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60F254 TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.05714）を使用してRf値を測定した。チャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60F254 TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.05713）を使用して、名称Aloxの下に得られたRf値を測定した。チャンバー飽和を用いないで既製RP-8F254s TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.15684）を使用して、名称逆相-8（RP-8）の下に得られたRf値を測定した。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位を表す。クロマトグラフィー精製を、ミリポア社により供給されるシリカゲル（MATREXTM、35-70μm）を使用して行なった。配置が詳しく明記されない限り、当該化合物が純粋な立体異性体又は鏡像体及びジアステレオマーの混合物であるか否かは明らかではない。
HPLC-MSデータを下記の条件下で得た：
ウォーターズ・アライアンス2690、ウォーターズZQ2000質量スペクトロメーターとダイオードアレイ検出器996
使用した移動相は以下のとおりであった：
Ａ：0.10％のTFAを含む水
Ｂ：0.8％のTFAを含むアセトニトリル。
時間（分）    ％Ａ    ％Ｂ    流量（ml/分）
0.00          95      5       1.00
0.10          95      5       1.00
3.10          2       98      1.00
4.50          2       98      1.00
5.00          95      5       1.00
使用した静止相はX-Terra MS C18カラム、2.5μｍ、4.6mm x 30mmであった。
ダイオードアレイ検出を210-500nmの波長範囲で行なった。
下記の略号を試験の記載に使用する。
DCM      ジクロロメタン
DIPEA    N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
EtOH     エタノール
【００５０】
sat.     飽和
h        時間
HATU     O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
i. vac.  真空で
conc.    濃
min      分
NMM      N-メチル-モルホリン
Rf       保持係数
Rt       保持時間
TBTU     O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA      トリエチルアミン
TFA      トリフルオロ酢酸
THF      テトラヒドロフラン
実施例１
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-2-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)アミド
【００５１】
【化１４】
2009526813.tif 000016
【００５２】
(a) 1-tert.ブトキシ(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート2-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アミド
1-tert.ブトキシ(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート0.170g（0.693ミリモル）をTHF5.0mlに溶解し、NMM0.19ml（1.7ミリモル）及びTBTU0.234g（0.728ミリモル）と合わせ、15分間撹拌する。次いで7-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン0.122g（0.693ミリモル）を添加し、その混合物を16時間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル20mlと合わせ、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液及び水で連続して洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
収率: 0.210 g (75%)
Rf 値: 0.8 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 80:20:2) 
C22H33N3O4 (403.515)
質量スペクトル:(M+H)+ = 404
(b) (2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アミド
6M HCl 1.5mlを２時間にわたってTHF2.0ml中の1-tert.ブトキシ(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート2-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アミド0.210g（0.520ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を合計18時間にわたって撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させ、メタノールと数回合わせ、再度蒸発させる。
粗収量: 0.230 g (定量的)
Rf 値: 0.25 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 80:20:2) 
C17H25N3O2 (303.515) x 2 HCl
質量スペクトル:(M+H)+ = 304
(c) (2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-2-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)アミド
4-クロロフェニルイソシアネート40.8mg（0.266ミリモル）をジオキサン2.0ml及びDMF2.0ml中の(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アミド0.100g（0.266ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を18時間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、分取HPLC（方法Ａ）により精製する。
収量: 15 mg (11%)
Rf 値: 0.4 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 80:20:2) 
C24H29ClN4O3 (456.974) x HCOOH
質量スペクトル:(M+H)+ = 457/459 (塩素同位体)
下記の化合物を同様に調製し得る。
【００５３】
【化１５】
2009526813.tif 000017
【００５４】
【化１６】
2009526813.tif 000018
【００５５】
実施例11
2,5-ジヒドロ-ピロール-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-2-[(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アミド
【００５６】
【化１７】
2009526813.tif 000019
【００５７】
(a) 1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸
3,4-デヒドロ-DL-プロリン0.250g（2.21ミリモル）を５％のNaHCO3溶液15mlに溶解し、4-クロロ-フェニルイソシアネート0.678ml（4.42ミリモル）と合わせ、80℃で16時間撹拌する。次いでその混合物を冷却し、濾過し、残渣を水洗する。濾液を半濃HClでpH1に調節し、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。
収量: 0.640 g (定量的,わずかに不純)
C12H11N2O3 (266.680)
質量スペクトル:(M+H)+ = 265/267 塩素同位体
(b) 2,5-ジヒドロ-ピロール-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-2-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)アミド
1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボン酸0.200g（0.750ミリモル）を実施例1aと同様にして7-アミノ-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン、NMM及びTBTUと反応させて標題化合物を得る。
収量: 50 mg (14%)
Rf 値: 0.6 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 80:20:2) 
C23H25ClN4O2 (424.923) 
質量スペクトル:(M+H)+ = 425/427 (塩素同位体)
下記の化合物を同様に調製し得る。
【００５８】
【化１８】
2009526813.tif 000020
【００５９】
実施例13
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-2-((R)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-8-イル)アミド及び(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-2-((S)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-8-イル)アミド
【００６０】
【化１９】
2009526813.tif 000021
【００６１】
(a) 1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
2-クロロ-N-(2-フェニルエチル)-プロパンアミド8.0g（37ミリモル）及び三塩化アルミニウム15g（112ミリモル）を90℃で慎重に混合し、６時間にわたって150℃に加熱する。その混合物を水及びメタノールで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製する。
(b) 1-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン2.7g（15ミリモル）を1M BH3-THF錯体溶液46mlに添加し、周囲温度で16時間撹拌する。メタノール50mlを慎重に添加し、続いて2M HCl 30mlを添加する。その混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製する。
(c) 1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
ギ酸4.5ml中の1-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン2.5g（12ミリモル）を周囲温度で撹拌しながら水中のホルマリン溶液（37％）3.6mlと合わせ、70℃で３時間撹拌する。その反応混合物を氷浴で冷却しながらNaOH溶液（50％）でアルカリ性にし、tert.-ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
【００６２】
(d) 1,3-ジメチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン及び1,3-ジメチル-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン1.79g（10ミリモル）を-5℃で濃H2SO4 3.7ml及び65％のHNO3 0.71mlと混合し、-5℃〜０℃で１時間撹拌する。その混合物を氷水100mlに添加し、NaOH10mlをそれに添加する。その混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン:95％のエタノール/5％のアンモニア99:1〜95:5）により精製する。標題化合物の混合物を得る。
(d) 1,3-ジメチル-7-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン及び1,3-ジメチル-8-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
1,3-ジメチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン及び1,3-ジメチル-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンの混合物1.4g（6.3ミリモル）、メタノール20ml及び10％のパラジウム／木炭0.20gを5.5時間にわたって水素雰囲気（3.5kg/cm2（50psi））の下で水素化する。それを濾過し、濃縮し、その混合物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン:95％のエタノール/5％のアンモニア99:1〜80:20）により精製する。
1,3-ジメチル-7-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン0.45gを得、
Rf 値: 0.75 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 80:20:2) 
C12H18N2 (190.28)
質量スペクトル:(M+H)+ = 191 
また1,3-ジメチル-8-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン0.55gを得る。
Rf 値: 0.70 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 80:20:2) 
C12H18N2 (190.28)
質量スペクトル:(M+H)+ = 191.
【００６３】
(e) (2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-２-((R)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-8-イル)アミド及び(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-2-((S)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-8-イル)アミド
DMF5.0ml、(2R,4R)-1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸0.157g（0.53ミリモル）、NMM0.20ml、HATU0.21g（0.55ミリモル）及び1,3-ジメチル-8-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン0.10g（0.53ミリモル）の混合物を70℃に一夜加熱する。その反応混合物を濃縮し、EtOAcに吸収させ、飽和NaHCO3溶液及び水並びに飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をNaSO4で乾燥させ、蒸発させ、HPLC-MSにより精製する。２種のジアステレオマーの混合物を得る。
Rf 値: 0.8 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 80:20:2) 
C25H31ClN4O3 (470.99)
質量スペクトル:(M+H)+ = 471/473 (塩素同位体) 
実施例14
(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-2-((R)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)アミド及び(2R,4R)-4-メトキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸-1-(4-クロロ-フェニル)アミド-2-((S)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)アミド
【００６４】
【化２０】
2009526813.tif 000022
【００６５】
２種の標題化合物の混合物を実施例13eと同様にして(2R,4R)-1-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸及び1,3-ジメチル-7-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンから調製した。
Rf 値: 0.8 (シリカゲル; ジクロロメタン/エタノール/アンモニア = 80:20:2) 
C25H31ClN4O3 (470.99)
質量スペクトル:(M+H)+ = 471/473 (塩素同位体) 
下記の化合物を上記方法又は、例えば、WO 2007/3536、WO 2004/87646もしくはWO 2005/92849に記載されたような文献から知られている方法と同様にして調製し得る。
【００６６】
【化２１】
2009526813.tif 000023
【００６７】
【化２２】
2009526813.tif 000024
【００６８】
【化２３】
2009526813.tif 000025
【００６９】
【化２４】
2009526813.tif 000026
【００７０】
【化２５】
2009526813.tif 000027
【００７１】
【化２６】
2009526813.tif 000028
【００７２】
【化２７】
2009526813.tif 000029
【００７３】
【化２８】
2009526813.tif 000030
【００７４】
下記の化合物を同様に調製し得る。
【００７５】
【化２９】
2009526813.tif 000031
【００７６】
以下の実施例は活性物質として一般式Ｉのいずれかの所望の化合物を含む幾つかの医薬製剤の調製を記載する。
実施例Ａ
10ml当り活性物質75mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性物質              75.0mg
マンニトール          50.0mg
注射用の水            10.0ml添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後、その溶液を凍結乾燥する。注射用に供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
実施例Ｂ
2ml当り活性物質35mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性物質              35.0mg
マンニトール         100.0mg
注射用の水             2.0ml添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後、その溶液を凍結乾燥する。注射用に供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
【００７７】
実施例Ｃ
活性物質50mgを含む錠剤
組成：
(1)活性物質                  50.0mg
(2)ラクトース                98.0mg
(3)トウモロコシ澱粉          50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン      15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム   2.0mg
215.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液で造粒する。(5)を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスし、錠剤は両面で刻まれた２層(biplanar)であり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm
実施例Ｄ
活性物質350mgを含む錠剤
組成：
(1)活性物質                  350.0mg
(2)ラクトース                136.0mg
(3)トウモロコシ澱粉           80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン       30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム    4.0mg
600.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液で造粒する。(5)を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスし、錠剤は両面で刻まれた２層であり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm
【００７８】
実施例Ｅ
活性物質50mgを含むカプセル
組成：
(1)活性物質                  50.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉      58.0mg
(3)粉末ラクトース            50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム   2.0mg
160.0mg
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)と(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例Ｆ
活性物質350mgを含むカプセル
組成：
(1)活性物質                  350.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉       46.0mg
(3)粉末ラクトース             30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム    4.0mg
430.0mg
調製：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)と(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【００７９】
実施例Ｇ
活性物質100mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質                                100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.1500)        600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.6000)        460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート  840.0mg
2,000.0mg
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融する。40℃で、粉砕された活性物質をその溶融物に均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
【国際調査報告】
2009526813.tif 000040
2009526813.tif 000041
2009526813.tif 000042
2009526813.tif 000043