(57)【要約】  本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供し、ここでR1、R2、R3、A、B、D、m、n、x、およびyは、本明細書中にて定義した通りである。本発明はさらに、式(I)の化合物を含む医薬的に許容しうる組成物、および神経障害と精神障害を治療もしくは予防するために前記組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物は、mGluR2受容体媒介による障害の治療もしくは予防に関連した治療法において有用である。
2009503069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2009503069.tif 000134
〔式中、
Aは、CR8R9、NR5、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
Bは、CHとNからなる群から選択され;
Dは、NH、NC1-6アルキル、および-(CR5R6)z-からなる群から選択され、ここでCR5R6-基の1つが、-C(O)-、NH、またはNC1-6アルキルで置き換えられてもよく;
Lは、直接結合と-(CR5R6)w-からなる群から選択され、ここでLが-(CR5R6)w-であるとき、
(i)  B-Lが不飽和であってもよく、あるいは2つの隣接炭素原子がシクロプロピル環の一部を形成してもよく;または
(ii)  1つ又は2つのCR5R6基が、O、S、もしくはNR5で置き換えられてもよく;
【化２】
2009503069.tif 000135
は、不飽和であってもよい5〜7員環とアゼチジンからなる群から選択される環を表わしていて、ここで前記環は、1つ以上のR4で置換されてもよく;
R1は、それぞれの場合において、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキルハロ、OC1-6アルキルハロ、C2-6アルケニル、OC2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキレン-C3-8シクロアルキル、OC0-6アルキレン-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンヘテロアリール、OC1-6アルキレンアリール、OC1-6アルキレンヘテロアリール、C1-6アルキレンヘテロシクロアルキル、(CO)R5、(CO)OR5、C1-6アルキレンOR5、OC2-6アルキレンOR5、C1-6アルキレン(CO)R5、OC1-6アルキレン(CO)R5、C1-6アルキレンシアノ、OC2-6アルキレンシアノ、C0-6アルキレンNR6R7、OC2-6アルキレンNR6R7、C1-6アルキレン(CO)NR6R7、OC1-6アルキレン(CO)NR6R7、C0-6アルキレンNR6(CO)R7、OC2-6アルキレンNR6(CO)R7、C0-6アルキレンNR6(CO)NR6R7、C0-6アルキレンSO2R5、OC2-6アルキレンSO2R5、C0-6アルキレン(SO2)NR6R7、OC2-6アルキレン(SO2)NR6R7、C0-6アルキレンNR6(SO2)R7、OC2-6アルキレンNR6(SO2)R7、C0-6アルキレンNR6(SO2)NR6R7、OC2-6アルキレンNR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、およびSO3R5からなる群から選択され、ここでいずれの環状基も、1つ以上のR2基でさらに置換されてもよく;
R2とR4は、それぞれの場合において、H、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキルハロ、OC1-6アルキルハロ、およびC0-6アルキレンNR5R6からなる群から独立に選択され;
R3は、最高3つまでのR1基で置換されていてもよい5〜12員の環系であって、ここで前記環系は、N、O、およびSからなる群から独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有してもよく;
R5は、H、C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンアリール、およびC1-6アルキレン-C3-8シクロアルキルからなる群から選択され、ここでいずれの環状基も、1つ以上の独立に選択されるR2基でさらに置換されてもよく;
R6とR7は、HとC1-6アルキルからなる群から独立に選択され;
R8とR9は、H、-O-(CH2)2-O-、および-O-(CH2)3-O-からなる群から独立に選択され;
mとnは、同時に0とはならないという条件にて、0、1、2、3、および4からなる群から独立に選択される整数であり;
xとyは、1、2、および3からなる群から独立に選択される整数であり;そして
wとzは、1、2、3、4、5、および6からなる群から独立に選択される整数である〕で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、イソ形、互変異性体、光学異性体、もしくはこれら物質の組み合わせ。
【請求項２】
mが0であって、nが2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
AがCH2とOからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Dが-(CR5R6)z-である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
zが1である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R5とR6のそれぞれがHである、請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
【化３】
2009503069.tif 000136
がピペリジンを表わしている、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R3が、1〜3個のR1基で置換されていてもよい5〜7員環であって、ここで前記環が、N、O、およびSからなる群から独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有してよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R3が、1〜3個のR1基で置換されていてもよいフェニルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
mが0であって、nが2であり;
AがCH2またはOであり;
R1が、H、F、Cl、Br、I、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルハロ、C1-6アルキルハロ、OC1-6アルキルハロ、アリール、C1-6アルキレンアリール、およびOC1-6アルキレンアリールからなる群から選択され;そして
R2が、HとC1-6アルキルから選択される;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
8-フルオロ-4-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン;
2-{4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-1-イルメチル}-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de]ベンゾオキサジン;
2-{4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン;
2-{4-[3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル)プロピル]ピペリジン-1-イルメチル}-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン;
2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-{4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-{4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メトキシ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-{4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-{4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-{4-[3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル)プロピル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-{[4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-{[4-(4-シアノフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-{[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-[(4-フェノキシピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-メチル-2-{[4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(4-フルオロフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(4-ブロモフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(4-シアノフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(4-メチルフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(2-メチルフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-[(4-ベンジルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-[(4-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-{[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-{[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-{4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-{[4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-{[4-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(4-クロロフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(3-クロロフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル）-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(ベンジルフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(3-メトキシフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(3-メチルフェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(2-クロロフェノキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-フェノキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[3-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(4-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-[(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-[(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-[(4-(4-フルオロフェニルピペリジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン;
2-[(4-(4-トリフルオロメチルフェニルピペリジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン;
[4R]-8-フルオロ-4-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
[4S]-8-フルオロ-4-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(2-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(3-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-[(4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(2-トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{[4-(2-トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-{4-[2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン;
8-クロロ-2-{4-[2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-4-メチル-2-{4-[2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{4-[2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-{4-[2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン;
8-クロロ-2-{4-[2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-クロロ-2-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-1-イルメチル}-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン;
8-フルオロ-2-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-[(4-2,4-ジフルオロフェニルピペリジン-1-イル)メチル]-4,5-ジヒドロイミダゾ[1,5,4-de][1,4]ベンゾオキサジン;
7-クロロ-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
7,8-ジフルオロ-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザ-アセナフチレン-7-カルボン酸メチルエステル;
2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザ-アセナフチレン-7-カルボン酸メチルエステル;
2-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザ-アセナフチレン-7-カルボン酸メチルエステル;
7-クロロ-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザ-アセナフチレン;
7-クロロ-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザ-アセナフチレン;
7-クロロ-2-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザ-アセナフチレン;
7-クロロ-2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザ-アセナフチレン;
7-クロロ-2-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピル]-ピペリジン-1-イルメチル}-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザ-アセナフチレン;
7-クロロ-2-{4-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン-1-イルメチル}-3,4-ジヒドロ-5-オキサ-1,2a-ジアザ-アセナフチレン;
8-フルオロ-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6,6-ジメトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
8-フルオロ-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4,5,9a,9b-テトラヒドロイミダゾ[4,5,1-ij]キノリン-6-オン;
4-フルオロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-8,9-ジヒドロ-7H-2,7,9a-トリアザ-ベンゾ[cd]アズレン-6-オン;
[4R]-8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;および
[4S]-8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン;
からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項1に記載の化合物と医薬的に許容しうる担体もしくは賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
グルタミン酸塩の機能異常に関連した神経障害と精神障害の治療もしくは予防を必要とする動物における前記障害を治療もしくは予防するための方法であって、請求項1に記載の化合物の治療学的に有効な量を前記動物に投与する措置を含む前記方法。
【請求項１４】
グルタミン酸塩の機能異常に関連した神経障害と精神障害の治療もしくは予防を必要とする動物における前記障害を治療もしくは予防するための方法であって、式Iに記載の化合物の治療学的に有効な量を、請求項12に記載の医薬組成物の形で前記動物に投与する措置を含む前記方法。
【請求項１５】
神経障害と精神障害が、心臓バイパス手術や心臓移植の後の脳欠損、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭蓋骨損傷、周産期低酸素症、心拍停止、低血糖性ニューロン損傷、痴呆、エイズ誘発痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認識力障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、震えを含む筋痙直に関連した筋肉痙攣と筋肉障害、癲癇、痙攣、片頭痛、尿失禁、耐薬性症状、物質禁断症状、精神病、精神分裂病、不安、気分障害、サーカディアンリズム障害、三叉神経痛、聴力低下、耳鳴り、目の黄斑変性、嘔吐、脳水腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意力欠損/活動過剰障害、ならびに行為障害からなる群から選択される、請求項13または14に記載の方法。
【請求項１６】
mGluR2受容体媒介性障害の予防および/または治療において使用するための、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療において使用するための、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
mGluR2受容体媒介性障害の予防および/または治療において使用するための、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
mGluR2受容体媒介性障害の予防および/または治療において使用するための医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
式(i)
【化４】
2009503069.tif 000137
の前駆体化合物と、
式(ii)
【化５】
2009503069.tif 000138
の前駆体化合物とを反応させて、式I
【化６】
2009503069.tif 000139
の化合物を得る工程を含み、ここでR1、R2、R3、A、D、L、m、n、x、およびyは請求項1において規定した通りであり、LGは離脱基である、請求項1に記載の式Iの化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸塩受容体のモジュレータとして機能する新規化合物、前記化合物の製造法、前記化合物を含有する医薬組成物、および治療において前記化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝性（metabotropic）グルタミン酸塩受容体(mGluR)は、グルタミン酸塩によって活性化され、中枢神経系でのシナプス活性(神経可塑性、神経発生、および神経退化を含む)において重要な役割を果たす、一群のGTP結合タンパク質(G-タンパク質)共役受容体を構成する。
【０００３】
無傷の哺乳類ニューロンにおいてmGluRが活性化すると、下記の応答の1つ以上が誘発される:ホスホリパーゼCの活性化;ホスホイノシチド(PI)加水分解の増大;細胞内カルシウムの放出;ホスホリパーゼDの活性化;アデニルシクラーゼの活性化もしくは阻害;環状アデノシン一リン酸(cAMP)の形成の増大もしくは減少;グアニリルシクラーゼの活性化;環状グアノシン一リン酸(cGMP)の形成増大;ホスホリパーゼA2の活性化;アラキドン酸の放出増大;および電圧依存性イオンチャンネルとリガンド依存性イオンチャンネルの活性の増大もしくは減少(Schoepp et al., 1993, Trends Phqrmacol.Sci., 14:13; Schoepp,1994, Neurochem.Int., 24:439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1;  Bordi & Ugolini, 1999, Prog.Neurobiol. 59:55)。
【０００４】
8つのmGluRサブタイプが確認されており、これらは、一次配列の類似性、シグナル変換連鎖、および薬理学的プロフィールに基づいて3つのグループに分類される。グループIはmGluR1とmGluR5を含み、これらは、ホスホリパーゼCと細胞内カルシウムシグナルの生成を活性化する。グループII(mGluR2とmGluR3)とグループIII(mGluR4、mGluR6、mGluR7、およびmGluR8)mGluRsは、アデニリルシクラーゼ活性の阻害と環状AMPレベルの媒介をする。レビューを行うには、「Pin et al.,1999,Eur.J.Pharmacol.,375:277-294」を参照のこと。
【０００５】
mGluR系列の受容体のメンバーは、哺乳類CNSにおける多くの正常プロセスに関与しており、種々の神経障害や精神障害を治療するための化合物に対する重要なターゲットとなっている。海馬長期増強と小脳長期抑圧を誘発するにはmGluRの活性化が必要とされる(Bashir et al.,1993,Nature,363:347;Bortolotto et al.,Nature,368:740;Aiba et al.,1994,Cell,79:365;Aiba et al.,1994,Cell,79:377)。痛覚と無痛覚にmGluRの活性化が果たす役割も実証されている(Meller et al.,1993,Neuroreport,4:879;Bordi & Ugolini,1999,Brain Res.,871:223)。mGluRの活性化はさらに、シナプス伝達、神経発生、アポトーシス神経細胞死、シナプス可塑、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の集中制御、覚醒、運動制御、および前庭動眼反射の制御を含めた、他の種々の正常プロセスにおいて調節的な役割を果たすことが示されている(Nakanishi,1994,Neuron,13:1031;Pin et al.,1995,Neuropharmacology,supra;Knopfel et al.,1995,J.Med.Chem.,38:1417)。
【０００６】
mGluRの神経生理学的な役割に関する解明の最近の進歩により、これらの受容体が、急性および慢性の神経障害や精神障害、ならびに急性および慢性の疼痛障害の治療における有望な薬物ターゲットとして確立されてきた。mGluRの生理学的および病態生理学的な重要性のために、mGluRの機能を調節する新たな薬物と化合物が求められている。
（発明の要約）
本発明の1つの実施態様は、式(I)
【０００７】
【化１】
2009503069.tif 000003
【０００８】
〔式中、
Aは、CR8R9、NR5、O、S、SO、およびSO2からなる群から選択され;
Bは、CHとNからなる群から選択され;
Dは、NH、NC1-6アルキル、および-(CR5R6)z-からなる群から選択され、ここでCR5R6-基の1つが、-C(O)-、NH、またはNC1-6アルキルで置き換えられてもよく;
Lは、直接結合と-(CR5R6)w-からなる群から選択され、ここでLが-(CR5R6)w-であるとき、
(i)  B-Lが不飽和であってもよく、あるいは2つの隣接炭素原子がシクロプロピル環の一部を形成してもよく;または
(ii)  1つ又は2つのCR5R6基が、O、S、もしくはNR5で置き換えられてもよく;
【０００９】
【化２】
2009503069.tif 000004
【００１０】
は、不飽和であってもよい5〜7員環とアゼチジンからなる群から選択される環を表わしていて、ここで前記環は、1つ以上のR4で置換されてもよく;
R1は、それぞれの場合において、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキルハロ、OC1-6アルキルハロ、C2-6アルケニル、OC2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキレン-C3-8シクロアルキル、OC0-6アルキレン-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキレンアリール、C1-6アルキレンヘテロアリール、OC1-6アルキレンアリール、OC1-6アルキレンヘテロアリール、C1-6アルキレンヘテロシクロアルキル、(CO)R5、(CO)OR5、C1-6アルキレンOR5、OC2-6アルキレンOR5、C1-6アルキレン(CO)R5、OC1-6アルキレン(CO)R5、C1-6アルキレンシアノ、OC2-6アルキレンシアノ、C0-6アルキレンNR6R7、OC2-6アルキレンNR6R7、C1-6アルキレン(CO)NR6R7、OC1-6アルキレン(CO)NR6R7、C0-6アルキレンNR6(CO)R7、OC2-6アルキレンNR6(CO)R7、C0-6アルキレンNR6(CO)NR6R7、C0-6アルキレンSO2R5、OC2-6アルキレンSO2R5、C0-6アルキレン(SO2)NR6R7、OC2-6アルキレン(SO2)NR6R7、C0-6アルキレンNR6(SO2)R7、OC2-6アルキレンNR6(SO2)R7、C0-6アルキレンNR6(SO2)NR6R7、OC2-6アルキレンNR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、およびSO3R5からなる群から選択され、ここでいずれの環状基も、1つ以上のR2基でさらに置換されてもよく;
R2とR4は、それぞれの場合において、H、F、Cl、Br、I、CN、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキルハロ、OC1-6アルキルハロ、およびC0-6アルキレンNR5R6からなる群から独立に選択され;
R3は、最高3つまでのR1基で置換されていてもよい5〜12員の環系であって、ここで前記環系は、N、O、およびSからなる群から独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有してもよく;
R5は、H、C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキレンアリール、およびC1-6アルキレン-C3-8シクロアルキルからなる群から選択され、ここでいずれの環状基も、1つ以上の独立に選択されるR2基でさらに置換されてもよく;
R6とR7は、HとC1-6アルキルからなる群から独立に選択され;
R8とR9は、H、-O-(CH2)2-O-、および-O-(CH2)3-O-からなる群から独立に選択され;
mとnは、同時に0とはならないという条件にて、0、1、2、3、および4からなる群から独立に選択される整数であり;
xとyは、1、2、および3からなる群から独立に選択される整数であり;そして
wとzは、1、2、3、4、5、および6からなる群から独立に選択される整数である〕で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、イソ形、互変異性体、光学異性体、もしくはその組み合わせに関する。
【００１１】
本発明はさらに、式Iの化合物のほかに、式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、またはその組み合わせを提供する。
本発明の他の実施態様は、式Iの化合物を、医薬的に許容しうる担体（キャリヤー）または賦形剤と共に含んだ医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに他の実施態様は、グルタミン酸塩の機能異常に関連した神経障害と精神障害を治療もしくは予防するための方法である。本方法は、処置を必要とする患者に式Iの化合物の治療学的に有効な量を(典型的には、該化合物の医薬組成物の形で)投与するステップ（措置）を含む。
【００１３】
本発明のさらに他の実施態様は、本明細書に記載の疾病のいずれかを処置するための医薬を製造するために、式Iの化合物または式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を使用することである。
【００１４】
本発明のさらに他の実施態様では、治療に使用するための式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はさらに、式Iの化合物の製造法を提供する。一般的な製造法と特定の製造法をより詳細に後述する。
【００１５】
(好ましい実施態様の詳細な説明)
本発明は、医薬としての(特に、代謝性グルタミン酸塩受容体のモジュレータとしての)活性を示す化合物の発見に関する。さらに詳細には、本発明の化合物は、mGluR2受容体のポテンシエイター(potentiator)としての(より詳細に言えばポジティブ・アロステリックモジュレータとしての)活性を示し、治療において(特に、グルタミン酸塩の機能異常に関連した神経障害と精神障害の処置に対して)有用である。
【００１６】
用語の意味
本明細書内で特に明記しない限り、本明細書において使用されている命名法は一般に、「Nomenclature of Organic Chemistry(Pergamon Press,1979),Sections A,B,C,D,E,F,およびH」に記載の例と規則に従っている。必要に応じて、化合物の名称は、「ケミカル・ネーミング・プログラム:ACD/ChemSketch,Versions5.09/September2001,Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto,Canada」を使用して作成することができる。
【００１７】
本明細書で使用している“C1-6アルキル”とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を意味しており、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびt-ブチルなどがある。
【００１８】
本明細書で使用している“C2-6アルケニル”とは、2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル基を意味しており、エテニル、1-プロペニル、および1-ブテニルなどを含む。
【００１９】
本明細書で使用している“C2-6アルキニル”とは、2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル基を意味しており、1-プロピニル(プロパルギル)や1-ブチニルなどがある。
【００２０】
本明細書で使用している“C3-8シクロアルキル”とは、3〜8個の炭素原子を有する環状基(不飽和であってもよい)を意味しており、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルなどがある。
【００２１】
本明細書で使用している“ヘテロシクロアルキル”とは、N、S、およびOからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する3〜8員の環状基(不飽和であってもよい)を意味しており、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニルなどがある。
【００２２】
本明細書で使用している“アルコキシ”とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を意味しており、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、およびt-ブトキシなどがある。
【００２３】
本明細書で使用している“ハロ”とは、ハロゲンを意味しており、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどがある(放射性形態と非放射性形態を含む)。
本明細書で使用している“アルキレン”とは、1〜6個の炭素原子を有する、分岐もしくは非分岐の二官能性飽和炭化水素基を意味しており、メチレン、エチレン、n-プロピレン、およびn-ブチレンなどがある。
【００２４】
本明細書で使用している“アルケニレン”とは、2〜6個の炭素原子と少なくとも1つの二重結合を有する、分岐もしくは非分岐の二官能性炭化水素基を意味しており、エテニレン、n-プロペニレン、およびn-ブテニレンなどがある。
【００２５】
本明細書で使用している“アルキニレン”とは、2〜6個の炭素原子と少なくとも1つの三重結合を有する、分岐もしくは非分岐の二官能性炭化水素基を意味しており、エチニレン、n-プロピニレン、およびn-ブチニレンなどがある。
【００２６】
本明細書で使用している“アリール”とは、5〜12個の原子を有する芳香族基を意味しており、フェニルやナフチルなどがある。
“ヘテロアリール”とは、N、S、およびOからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む芳香族基を意味しており、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、およびオキサゾリルなどがある。
【００２７】
“アルキルアリール”、“アルキルヘテロアリール”、および“アルキルシクロアルキル”とは、アリール基、ヘテロアリール基、またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基を表わしており、2-フェネチルや3-シクロヘキシルプロピルなどがある。
【００２８】
“N、O、またはSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有してもよいという場合の5〜12員の環系”は、芳香環やヘテロ芳香環だけでなく、飽和であっても、不飽和であっても、そして単環式であっても、二環式であっても、あるいは三環式であってもよい炭素環式環やヘテロ環式環を含み、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキサニル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ノルボルニル、アザビシクロオクチル、およびアダマンチルなどがある。
【００２９】
“医薬的に許容しうる塩”とは、患者に対する処置に適合した酸付加塩または塩基付加塩を意味している。
“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、式Iの化合物もしくはその種々の中間体のいずれかによって示される塩基化合物の、無毒性のあらゆる有機酸付加塩または無機酸付加塩である。適切な塩を形成する無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに酸性金属塩(例えば、オルトリン酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウム等)がある。適切な塩を形成する有機酸としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸がある。このような酸の例としては、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸、および他のスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸や2-ヒドロキシエタンスルホン酸)がある。一酸塩を形成することも、あるいは二酸塩を形成することもでき、このような塩は、水和形でも、溶媒和形でも、あるいは実質的に無水形でも存在することができる。これら化合物の酸付加塩は一般に、水や種々の親水性有機溶媒に対する溶解性がより高く、通常はそれらの遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。適切な塩に対する選択基準は、当業者には公知である。他の医薬的に許容しえない塩(例えばシュウ酸塩)は、例えば、実験室的に使用する上での式Iの化合物の単離に対して、あるいは医薬的に許容しうる酸付加塩への引き続く転化に対して使用することができる。
【００３０】
“医薬的に許容しうる塩基付加塩”は、式Iの化合物もしくはその種々の中間体のいずれかによって示される酸化合物の、無毒性のあらゆる有機塩基付加塩または無機塩基付加塩である。適切な塩を形成する無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および水酸化バリウムがある。適切な塩を形成する有機塩基としては、脂肪族アミン、脂環式アミン、または芳香族アミン(例えばメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリン)、あるいはアンモニアがある。分子中のほかの部位のエステル官能価(存在する場合)が加水分解されないように、適切な塩を選択することが重要である。適切な塩に対する選択基準は、当業者には公知である。
【００３１】
“溶媒和物”とは、適切な溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれている場合の、式Iの化合物または式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩を意味している。適切な溶媒は、溶媒和物として投与される投与量(dosage)にて生理学的に許容しうる溶媒である。適切な溶媒の例は、エタノールや水などである。水が溶媒であるときに、該分子は水和物と呼ばれる。
【００３２】
“立体異性体”は、空間における原子の配向だけが異なる個々の分子の全異性体に対する総括的な用語である。立体異性体は、鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何(シス/トランス)異性体、および2つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体であって、互いの鏡像ではない異性体(ジアステレオマー)を含む。
【００３３】
“処置する(treat)”または“処置すること(treating)”とは、症状を緩和すること、一時的または永続的な基準に基づいて症状の原因を取り除くこと、あるいは特定の障害もしくは疾病の症状の現出を防止もしくは遅延させること、を意味している。
【００３４】
“治療学的に有効な量”とは、特定の障害もしくは疾病を処置する上で有効である化合物の量を意味している。
“医薬的に許容しうる担体（キャリヤー）”とは、医薬組成物(すなわち、患者に投与することができる剤形)の形成を可能にするために活性成分と混合される、無毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、または他の物質を意味している。このようなキャリヤーの1つの例が、非経口投与に対して一般的に使用される医薬的に許容しうるオイルである。
【００３５】
本発明の化合物は、式I
【００３６】
【化３】
2009503069.tif 000005
【００３７】
(式中、R1、R2、R3、A、D、B、m、n、x、およびyは、前記にて定義した通りである)で示される。1つの実施態様においては、変数mが0であって、変数nが2である。さらなる実施態様においては、Aが、CH2とOからなる群から選択される。
【００３８】
他の実施態様においては、Dが-(CR5R6)z-である。さらに他の実施態様においては、zが1であるのが好ましい。さらに他の実施態様においては、R5とR6のそれぞれがHである。
さらに他の実施態様においては、
【００３９】
【化４】
2009503069.tif 000006
【００４０】
がピペリジン環を表わしている。
さらに他の実施態様においては、R3が、1〜3個のR1基で置換されていてもよい5〜7員環である。この環は、N、O、およびSからなる群から独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有してよい。特定の実施態様においては、R3は、1〜3個のR1で置換されていてもよいフェニルである。
【００４１】
さらなる実施態様は、mが0であって、nが2であって、AがCH2またはOである場合の式Iの化合物を提供する。これらの実施態様においては、R1が、H、F、Cl、Br、I、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルハロ、C1-6アルキルハロ、OC1-6アルキルハロ、アリール、C1-6アルキレンアリール、およびOC1-6アルキレンアリールからなる群から選択され、R2が、HとC1-6アルキルから選択される。
【００４２】
本発明の化合物が1つ以上のキラル中心を含有しているとき、それらの化合物は、エナンチオマー形またはジアステレオマー形として、またはラセミ混合物として存在することがあり、エナンチオマー形もしくはジアステレオマー形として単離することもできるし、またはラセミ混合物として単離することもできる。本発明は、式Iの化合物の、全ての可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形は、例えば、ラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離によって、光学活性出発物質からの合成によって、あるいは後述する方法に基づいた不斉合成によって製造することができる。
【００４３】
本発明の特定の化合物は、幾何異性体(例えば、アルケンのE異性体やZ異性体)として存在することがある。本発明は、式Iの化合物の全ての幾何異性体を含む。同様に、本発明は、式Iの化合物の互変異性体を包含する。
【００４４】
さらに、本発明の特定の化合物は、溶媒和形(例えば水和形)でも、非溶媒和形でも存在することがある。したがって本発明は、式Iの化合物のこうした全ての溶媒和形を包含する。
【００４５】
式Iの化合物の塩も、本発明の範囲内に含まれる。一般には、本発明の化合物の医薬的に許容しうる塩は、当業界によく知られている標準的な方法〔例えば、十分に塩基性の化合物(例えばアルキルアミン)と適切な酸(例えば、HClや酢酸)とを反応させて生理学的に許容しうるアニオンを得ることによって〕使用して得られる。同様に、水性媒体中にて、適度に酸性のプロトンを有する本発明の化合物(例えば、カルボン酸やフェノール)を、1当量のアルカリ金属水酸化物もしくはアルコキシドまたはアルカリ土類金属水酸化物もしくはアルコキシド（例えば、エトキシドやメトキシド）で、あるいは適度に塩基性の有機アミン(例えば、コリンやメグルミン)で処理し、次いで従来の精製法に従って処理することによって、対応するアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、もしくはリチウム塩)またはアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩)を作製することもできる。
【００４６】
本発明の1つの実施態様においては、式Iの化合物を、式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物(具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはp-トルエンスルホン酸塩)に転化することができる。
【００４７】
本発明の特定の実施例は、下記の化合物、これら化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、およびこれらの物質の組み合わせを含む。
【００４８】
【表１】
2009503069.tif 000007
【００４９】
【表２】
2009503069.tif 000008
【００５０】
【表３】
2009503069.tif 000009
【００５１】
【表４】
2009503069.tif 000010
【００５２】
【表５】
2009503069.tif 000011
【００５３】
【表６】
2009503069.tif 000012
【００５４】
【表７】
2009503069.tif 000013
【００５５】
【表８】
2009503069.tif 000014
【００５６】
【表９】
2009503069.tif 000015
【００５７】
【表１０】
2009503069.tif 000016
【００５８】
【表１１】
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【００５９】
【表１２】
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【００６０】
【表１３】
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【００６１】
【表１４】
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【００６２】
【表１５】
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【００６３】
化合物の製造
本発明の化合物は、種々の合成プロセスによって製造することができる。所定の化合物を製造するための特定のプロセスの選択は当業者の権限範囲に含まれる。したがって、特定の構造的特徴および/または置換基の選択は、他のプロセスに対してあるプロセスを選択するのに影響を及ぼすことがある。
【００６４】
本発明の化合物を製造するための幾つかの出発物質は、工業的な化学物質供給源から入手可能である。他の出発化合物(後述)は、当業界によく知られている直接的な変換を使用して、入手可能な前駆体から容易に製造される。
【００６５】
これらの一般的なガイドラインのもとで、式Iの化合物は通常、スキーム1記載のプロセスに従って製造することができる。スキーム1中の変数は、特に明記しない限り、前述にて式Iに関して定義した通りである。
【００６６】
【化５】
2009503069.tif 000022
【００６７】
上記スキーム1中のLGは、前駆体(ii)で置き換えることができる離脱基を表わしている。適切な離脱基は当業界によく知られており、クロライド、ブロマイド、およびサルフェートエステル(例えば、メシラートやトシラート)などがあるが、これらに限定されない。前駆体(i)は、種々のプロセス(詳細については後述)によって製造することができる。与えられた前駆体(i)の特定の構造的特徴に従って、代表的なプロセスを選択および/または適合させることができる。スキーム2は、前駆体(i)を製造するための1つの代表的なプロセスを示している。ギ酸と無水酢酸との混合物を使用して、6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンをホルミル化した。次いでこのアミドを、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムで部位選択的にニトロ化した。塩基性加水分解条件下にてホルミル基を除去し、水素ガスと炭素担持パラジウムを使用して、ニトロ基をアニリンに還元した。最後に、無機酸触媒の存在下にて、クロロ酢酸もしくは同等物を使用して、ベンゾイミダゾール環系を形成させた。
【００６８】
【化６】
2009503069.tif 000023
【００６９】
スキーム3は、前駆体(i)を合成するための他の方法を示している。Boc-保護基を使用して、4-フルオロアニリンをN-保護した。次いでこの基を使用してオルトリチウム化反応を起こさせ、引き続き3-クロロ-1-ヨードプロパンによるトラッピングにより、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。Boc基をホルミル基で置き換え、スキーム2の場合と類似の仕方で合成を行った。
【００７０】
【化７】
2009503069.tif 000024
【００７１】
スキーム4は、前駆体(i)を合成するための他の方法を示している。アミノ-3-ニトロフェノールと1,2-ジブロモエタンとを塩基性条件下で反応させて、5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを得た。次いでスキーム2に記載のように合成を進行させた。
【００７２】
【化８】
2009503069.tif 000025
【００７３】
スキーム5は、前駆体(i)を合成するための他の方法を示している。水素ガスと酸化白金触媒を使用して8-ニトロキノロンを還元した。得られた生成物を、無機酸触媒の存在下にて、クロロ酢酸もしくは同等物を使用してベンゾイミダゾールに環化した。
【００７４】
【化９】
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【００７５】
スキーム6は、前駆体(i)を合成するための他の方法を示している。このスキームは、スキーム2に類似している。
【００７６】
【化１０】
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【００７７】
スキーム1における前駆体(ii)は、市販の供給源から得ることもできるし、さもなければよく知られている合成法を使用することによって合成することもできる。前駆体(ii)は一般に、必要であれば、下記のスキーム7に記載の経路によって製造することができる。Bocで保護された4-ピペリドンをビニルトリフラートに変換し、次いでこのビニルトリフラートを、標準的な条件を使用して環状ボロネートエステルに転化させることができた。この中間体を、パラジウム触媒の存在下において、種々のハロゲン化アリールによるスズキ(Suzuki)反応条件にて処理して、脱保護の後に最終化合物を得た。
【００７８】
【化１１】
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【００７９】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Iの化合物または式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容しうるキャリヤーもしくは賦形剤と関連させて含む従来の医薬組成物に配合することができる。医薬的に許容しうるキャリヤーは、固体であっても、液体であってもよい。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤などがあるが、これらに限定されない。固体キャリヤーは、1種以上の物質であってよく、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用してもよい。固体キャリヤーはさらに、カプセル封入物質であってもよい。
【００８０】
粉末の場合、キャリヤーは微粉固体であり、本発明の微細化合物(または活性成分)との混合物の形態をとっている。錠剤の場合は、活性成分を、必要な結合特性を有するキャリヤーと適切な割合で混合し、所望する形状とサイズに圧縮する。
【００８１】
坐剤組成物を作製する場合は、先ず低融点ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物)を溶融させ、その中に、例えば攪拌によって活性成分を分散させる。次いでこの溶融均一混合物を適切なサイズの金型中に注入し、冷却し、固化させる。適切なキャリヤーとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、シュガー、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオ脂などがあるが、これらに限定されない。
【００８２】
“組成物”という用語はさらに、活性成分とキャリャーとしてのカプセル封入物質との配合物を含むよう意図されており、これにより活性成分(他のキャリヤーを含む場合と、含まない場合がある)が、関連しているキャリヤーによって取り囲まれている形のカプセルがもたらされる。同様に、カシェ剤の場合も含まれる。
【００８３】
錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態の組成物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンがある。例えば、活性化合物の滅菌水溶液または水/プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であってよい。液体組成物はさらに、水性ポリエチレングリコール溶液中に溶解して製剤することもできる。
【００８４】
経口投与用の水溶液は、活性成分を水中に溶解し、必要に応じて適切な着色剤、風味剤、安定剤、および増粘剤を加えることによって作製することができる。経口用途のための水性懸濁液は、微細活性成分を、粘稠な物質(例えば、天然ガム、合成ガム、天然樹脂、合成樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および医薬製剤業界に公知の他の懸濁剤)と共に水中に分散させることによって作製することができる。経口用途が意図されている代表的な組成物は、1種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、および/または保存剤を含有してよい。
【００８５】
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物を約0.05重量%〜約99重量%、特に約0.10重量%〜約50重量%含む(重量%は全て、組成物の総重量を基準としている)。
本発明を実施する上での治療学的に有効な量は、個々の患者の年齢、体重、および応答を含めた公知の基準を使用して当業者が決定することができ、治療されつつあるか、又は予防されつつある疾患という文脈の中で解釈することができる。
【００８６】
医療用途
本発明の化合物は、医薬としての〔特に、代謝性(metabotropic)グルタミン酸塩受容体のモジュレータとしての〕活性を示すということを我々は見出した。さらに詳細には、本発明の化合物は、mGluR2受容体のポテンシエイターとしての(より詳細に言えばポジティブ・アロステリックモジュレータとしての)活性を示し、治療において(特に、動物におけるグルタミン酸塩の機能異常に関連した神経障害と精神障害の処置に対して)有用である。
【００８７】
より具体的に言えば、神経障害および精神障害としては、心臓バイパス手術や心臓移植の後の脳欠損(cerebral deficit)、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭蓋骨損傷、周産期低酸素症、心拍停止、低血糖性ニューロン損傷、痴呆(エイズ誘発痴呆を含む)、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認識力障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、震えを含む筋痙直に関連した筋肉痙攣と筋肉障害、癲癇、痙攣、持続性癲癇重積症の次に起こる脳欠損、片頭痛(migraine)〔片頭痛(migraine headache)を含む〕、尿失禁、耐薬性症状（substance tolerance）、物質禁断症状〔substance withdrawal(アヘン剤、ニコチン、タバコ生成物、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および睡眠薬等を含む)〕、精神病、精神分裂病、不安(全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、および外傷後ストレス障害(PTSD)を含む)、気分障害(鬱病、躁病、および双極性障害を含む)、サーカディアンリズム障害(時差ぼけと交代勤務睡眠障害を含む)、三叉神経痛、聴力低下、耳鳴り、目の黄斑変性、嘔吐、脳水腫、疼痛(急性疼痛状態、慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、および外傷後疼痛を含む)、遅発性ジスキネジー、睡眠障害(ナルコレプシーを含む)、注意力欠損/活動過剰障害、ならびに行為障害（conduct disorder）等の障害があるが、これらに限定されない。したがって本発明は、上記した疾病のいずれかを治療するための医薬の製造に際して、式Iの化合物または式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩のいずれかを使用することを提供する。
【００８８】
本発明はさらに、上記疾病のいずれかに罹患している患者を治療するための方法を提供し、ここで式Iの化合物または式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の有効量が、こうした処置を必要としている患者に投与される。本発明はさらに、治療において使用するための、式Iの化合物または式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８９】
本明細書の文脈において、“治療(therapy)”という用語はさらに、特に明記しない限り“予防”を含む。“治療の(therapeutic)”や“治療学的に(therapeutically)”という用語は、それに沿って解釈すべきである。本発明の文脈内での“治療”という用語はさらに、前から存在する病状(急性であろうと慢性であろうと)を緩和するために、あるいは再発性の疾病を緩和するために本発明の化合物の有効量を投与することを含む。この定義はさらに、再発性の疾病を予防するための予防治療、および慢性障害に対する継続治療を含む。温血動物(例えばヒト)での治療に対して使用する場合、本発明の化合物は、経口投与、筋内投与、皮下投与、局所投与、鼻腔内投与、腹膜内投与、胸郭内投与、静脈内投与、硬膜外投与、くも膜下投与、脳室内投与、および関節への注射による投与を含めた任意の経路によって、従来の医薬組成物の形で投与することができる。本発明の特に好ましい実施態様においては、投与経路は、経口、静脈内、または筋内である。
【００９０】
投与量は、投与経路、疾患の深刻度、患者の年齢と体重、および主治医(個別の患者に対する個々の治療計画や投与量レベルを決定する)によって標準的に考察される他のファクターに依存する。
【００９１】
前述したように、本発明の化合物は、経口用途に適した形態(例えば、錠剤、トローチ剤、硬質カプセルと軟質カプセル、水溶液、油性溶液、エマルジョン、および懸濁液)にて提供もしくは供給することができる。これとは別に、本発明の化合物は、局所投与物(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、水溶液、油性溶液、エマルジョン、または懸濁液)に製剤することができる。本発明の化合物はさらに、経鼻投与に適した形態(例えば、鼻腔用スプレー、点鼻薬、または乾燥粉末)にて提供することができる。本発明の化合物は、坐剤の形態で膣または直腸に投与することができる。本発明の化合物はさらに、非経口的に投与することができる(例えば、静脈内投与、膀胱内投与（intravesicular）、皮下投与、または筋内注射もしくは筋内輸液)。本発明の化合物は、吸入によって投与することができる(例えば微粉末として)。本発明の化合物はさらに、経皮投与することも、舌下投与することもできる。
【００９２】
式Iの化合物または式Iの化合物の塩は、治療薬として使用することのほかに、新たな治療薬の探究の一部として、実験動物におけるmGluRに関係した活動に及ぼす阻害剤の影響を評価するための、インビトロとインビボの試験システムの開発と標準化における薬理学的なツールとしても有用である。そのような動物には、例えば、ネコ、イヌ、ラビット、サル、ラット及びマウスが含まれる。
【００９３】
下記に実施態様を挙げて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の幾つかの実施態様を詳述すべく意図されている。これらの実施態様は、本発明の範囲を限定すべく意図されておらず、また本発明の範囲を限定すると解釈するべきではない。明らかなのは、本発明は、本明細書に記載されているのとは別の方法でも実施することができるということである。本明細書の開示内容を考慮して本発明の多くの変更態様やバリエーションが可能であり、したがってこれらの変更態様やバリエーションも本発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
一般的な方法
出発物質はいずれも、市販されているか、あるいは文献中に既に記載されている。1H-NMRスペクトルと13C-NMRスペクトルは、特に明記しない限り溶媒としての重水素化クロロホルム中にて、TMSのシグナルまたは残留溶媒のシグナルを基準として使用して、それぞれ1H-NMRに対して300MHz、400MHz、および400MHzで作動するブルカー(Bruker)300スペクトロメータ、ブルカーDPX400スペクトロメータ、またはバリアン+400スペクトロメータを使用して記録した。記録された化学シフトは全て、デルタスケールでのppmで示されており、記録中にシグナルの細かい分割が認められる(s:一重項,br s:ブロードな一重項,d:二重項,t:三重項,q:四重項,m:多重項)。
【００９５】
インラインの液体クロマトグラフィー分離とその後の質量スペクトル検出の分析は、アリアンス(Alliance)2795(LC)とZQ single quadropole質量分析計からなるウォーターズ(Waters)LCMSを使用して記録した。質量分析計に、陽イオンモードおよび/または陰イオンモードにて操作されるエレクトロスプレーイオン源を取り付けた。イオンスプレー電圧は±3kVであり、質量分析計を、0.8秒のスキャン時間にて100m/z〜700m/zまでスキャンした。カラム(X-Terra MS,ウォーターズ,C8,2.1×50mm,3.5mm)に対し、10mM酢酸アンモニウム水溶液または0.1%TFA水溶液中にて、5%から100%までのアセトニトリルの線形勾配を加えた。
【００９６】
分取逆相クロマトグラフィーは、XTerra MS C8,19×300mm,7mmをカラムとして使用して、ダイオードアレー検出器を装備したギルソン(Gilson)自動分取HPLCにより行った。クロマトトロンによる精製は、TCリサーチ7924Tクロマトトロンを使用して、シリカゲル/石膏(メルク、60PF-254、硫酸カルシウムを含む)をコーティングしたガラスシート(コーティング層の厚さは、1mm、2mm、または4mm)を回転させることにより行った。
【００９７】
生成物の精製は、ケム・エルート・エクストラクション・カラム(Chem Elut Extraction Column)(バリアン、cat#1219-8002)やメガ(Mega)BE-SI(ボンド・エルート・シリカ)SPEカラム(バリアン、cat#12256018;12256026;12256034)を使用して、またはシリカ充填ガラスカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって行った。マイクロ波加熱は、2450MHzでの連続的な照射をもたらすスミス・シンセサイザー(Smith Synthesizer)単一モードマイクロ波キャビティ(パーソナルケミストリーAB、スウェーデン、ウプサラ)中にて行った。
【００９８】
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性に対する標準的なアッセイを使用して調べることができる。グルタミン酸塩受容体のアッセイは、例えば、Aramori et al.,1992,Neuron,8:757;Tanabe et al.,1992,Neuron,8:169;Miller et al.,1995,J.Neuroscience,15:6103;Balazs et al.,1997,J.Neurochemistry,1997,69:151;に記載のように、当業界によく知られている。これらの文献に記載の方法を参照により本明細書に含める。本発明の化合物は、mGluR2を発現する細胞中での細胞内カルシウム([Ca2+]i)の可動化を測定するアッセイによって簡便な形で調べることができる。
【００９９】
蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)による分析を利用して、カルシウムの可動化によるmGluR2のアロステリック活性化剤を検出した。ヒトmGluR2の細胞外ドメインと膜貫通ドメインおよびヒトカルシウム受容体の細胞内ドメイン(これらが融合して不規則なキメラタンパク質Gαqi５となる)を含んだ、キメラmGluR2/CaR構築体を発現するクローナルHEK293細胞株を使用した。アゴニストまたはアロステリック活性化剤によってこの構築体を活性化することで、PLC経路の刺激とそれに引き続く細胞内Ca2+の可動化(FLIPR分析によって測定した)が得られた。分析の24時間前に細胞をトリプシン化し、側面が黒くて底面が透明なコラーゲンI被覆の96ウェルプレートにおいて、100,000細胞/ウェルの割合にてDMEM中に培養した。これらのプレートを、5%CO2の雰囲気下にて37℃で一晩インキュベートした。細胞に6μMのfluo-3アセトキシメチルエステル(モレキュラープローブ社、オレゴン州ユージーン)を室温で60分組み込んだ。アッセイは全て、126mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、1mMのCaCl2、20mMのHepes、および0.06μMのDCG-IV(グループIIのmGluR選択性アゴニスト)を含有する緩衝液〔1.0mg/mlのD-グルコースと1.0mg/mlのBSAフラクションIV(pH7.4)を補足〕中にて行った。
【０１００】
0.8Wのレーザーセッティングと0.4秒のCCDカメラシャッター速度を使用して、FLIPR実験を行った。細胞外fluo-3を洗浄し、細胞を160μlの緩衝液中に保持してFLIPR中に配置した。10秒間のベースライン蛍光読み取りがFLIPRによって記録された後に、試験化合物(0.01μM〜30μMにて2回)を添加した。蛍光シグナルをさらに75秒間にわたって記録し、この時点でDCG-IV(0.2μM)の第2の添加を行い、蛍光シグナルをさらに65秒間にわたって記録した。蛍光シグナルをサンプル周期(sample period)内での応答のピーク高さとして測定した。データはアッセイ・エクスプローラ(Assay Explorer)を使用して解析し、EC50値とEmax値(最大のDCG-IV効果と比較して)を、4パラメーターの論理式を使用して算出した。
【０１０１】
[35S]-GTPγS結合アッセイを使用して、mGluR2受容体活性化を機能的にアッセイした。ヒトmGluR2受容体における化合物のアロステリック活性化剤活性を、ヒトmGluR2を安定して発現するCHO細胞から作製される膜を用いる[35S]-GTPγS結合アッセイを使用して測定した。このアッセイは、アゴニストがGタンパク質結合受容体に結びついて、Gタンパク質におけるGDP-GTP交換を刺激する、という原理に基づいている。[35S]-GTPγSは非加水分解性のGTP類縁体であるので、GDP-GTP交換の(したがって受容体活性化の)指標を得るのに使用することができる。したがってGTPγS結合アッセイは、受容体活性化の定量的な尺度をもたらす。
【０１０２】
膜は、ヒトmGluR2が安定してトランスフェクトされるCHO細胞から作製した。これらの膜(30μgのタンパク質)を、試験化合物(3nM〜300μM)と共に室温で15分インキュベートしてから1μMのグルタミン酸塩を加え、30μMのGDPと0.1nMの[35S]-GTPγS(1250Ci/ミリモル)を含有する500μlのアッセイ緩衝液(20mMのHEPES、100mMのNaCl、10mMのMgCl2)中にて30℃で30分インキュベートした。反応を、2mMのポリプロピレン製96ウェルプレート中にて3回行った。パッカード96ウェルハーベスターとユニフィルター96(GF/Bフィルターマイクロプレート)を使用する減圧濾過によって反応を終結させた。フィルタープレートを、1.5mlの氷冷した洗浄用緩衝液(10mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.4)で4回洗浄した。フィルタープレートを乾燥し、35μlのシンチレーション液(Microscint 20)を各ウェルに加えた。結合した放射能の量を、パッカード・トップカウント(Packard TopCount)によりプレートをカウントすることによって決定した。グラフパッド・プリズム(GraphPad Prism)を使用してデータを解析し、非線形回帰法を使用してEC50値とEmax値(最大のグルタミン酸塩効果と比較して)を算出した。
【０１０３】
実施例においては下記の略語が使用されている。
BOC  tert-ブトキシカルボニル
BSA  ウシ血清アルブミン
CCD  電荷結合素子
CRC  濃度応答曲線
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン
DCM  ジクロロメタン
DHPG  3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン
DIBAL  水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDTA  エチレンジアミン四酢酸
Et3N  トリエチルアミン
EtOAc  酢酸エチル
FLIPR  蛍光イメージングプレートリーダー
GC/MS  ガスクロマトグラフ質量分析法
GHEK  グルタミン酸輸送体(transporter)を発現するヒト胚腎臓
HEPES  4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(緩衝剤)
IP3  三リン酸イノシトール
MCPBA  3-クロロ過安息香酸
MeOH  メタノール
NMP  N-メチルピロリジノン
NMR  核磁気共鳴
PCC  クロロクロム酸ピリジニウム
ppm  パーツ・パー・ミリオン
RT  室温
SPE  固相抽出
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
【０１０４】
一般には、本発明の化合物は、10μM未満の濃度にて(あるいはEC50値にて)、本明細書に記載のアッセイにおいて活性であった。本発明の好ましい化合物は、1μM未満のEC50値を有し;さらに好ましい化合物は約100nM未満のEC50値を有する。例えば、実施例26.55、26.56、26.65、26.69、および28.1の化合物は、それぞれ0.37、1.58、0.08、0.23、および1.11μMのEC50値を有する。
【０１０５】
中間体化合物の製造
前駆体(i)の製造
実施例1.1:  tert-ブチル(4-フルオロフェニル)カルバメート
【０１０６】
【化１２】
2009503069.tif 000029
【０１０７】
(4-フルオロフェニル)-アミン(5g,45ミリモル)をTHF(200ml)中に溶解して得た溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(10.8g,50ミリモル)を加えた。得られた混合物を3時間還流した。溶媒を除去した後、残留物をEtOAc中に溶解し、10%クエン酸水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。この褐色固体をヘキサンで洗浄して、白色固体を得た(8.5g,89%)。
【０１０８】
【化１３】
2009503069.tif 000030
【０１０９】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１１０】
実施例2.1:  tert-ブチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート
【０１１１】
【化１４】
2009503069.tif 000031
【０１１２】
tert-ブチル(4-フルオロフェニル)カルバメート(5g,23.67ミリモル)を無水THF(200ml,アルゴン雰囲気)中に溶解して得た溶液に、tert-ブチルリチウムのペンタン中1.6M溶液(37ml,59.17ミリモル)を−78℃にて滴下した。−78℃にて15分後、反応混合物を−20℃に加温し、この温度で3時間保持した。次いで、こうして得られたオルトリチウム化(ortho lithiated)化合物の溶液を、1-クロロ-3-ヨードプロパン(2.8ml,26.3ミリモル)の無水THF(20ml)溶液で−20℃にてクエンチし、さらに20分攪拌し、それから一晩還流した。反応混合物を水でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%〜10%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配溶離)により精製して、黄色油状物を得た(2.85g,48%)。
【０１１３】
【化１５】
2009503069.tif 000032
【０１１４】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１１５】
【表１６】
2009503069.tif 000033
【０１１６】
実施例3.1:  6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボアルデヒド
【０１１７】
【化１６】
2009503069.tif 000034
【０１１８】
ギ酸(28ml,726.3ミリモル)と無水酢酸(23ml,242ミリモル)との混合物を、6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(4g,24.2ミリモル)に滴下した。得られた混合物を60℃で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を3N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧にて溶媒を除去して赤色油状物を得た(4.8g,収率103%)。
【０１１９】
【化１７】
2009503069.tif 000035
【０１２０】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１２１】
【表１７】
2009503069.tif 000036
【０１２２】
実施例4.1:  6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボアルデヒド
【０１２３】
【化１８】
2009503069.tif 000037
【０１２４】
TFAとDCMとの混合物(10ml,v/v=1:1)中にtert-ブチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(2.8g,11.16ミリモル)を溶解し、一晩攪拌した。溶媒を除去した後、ギ酸(10.5ml,278.9ミリモル)と無水酢酸(8.4ml,89.3ミリモル)との混合物を残留物に滴下した。得られた混合物を60℃で1時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を3N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧にて溶媒を除去して赤色油状物を得た(1.4g,収率70%)。
【０１２５】
【化１９】
2009503069.tif 000038
【０１２６】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１２７】
【表１８】
2009503069.tif 000039
【０１２８】
実施例5.1:  6-フルオロ-2-メチル-8-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボアルデヒド
【０１２９】
【化２０】
2009503069.tif 000040
【０１３０】
テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(8.2g,58.7ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中に混合して得た懸濁液に、6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボアルデヒド(4.8g,24.84ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液を0℃にて滴下した。反応混合物を0℃で2時間攪拌してから、氷水(40ml)中に注ぎ込み、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧にて溶媒を除去して黄色固体を得た(5.8g,97%)。GC/MSによって確認した。
【０１３１】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１３２】
【表１９】
2009503069.tif 000041
【０１３３】
実施例6.1:  6-フルオロ-2-メチル-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
【０１３４】
【化２１】
2009503069.tif 000042
【０１３５】
エタノールと10%NaOH水溶液との混合物(100ml,v/v=1:1)中に6-フルオロ-2-メチル-8-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボアルデヒド(5.8g,24.3ミリモル)を混合して得た懸濁液を一晩還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水(200ml)で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。減圧にて溶媒を除去して赤色固体を得た(5.0g,98%)。GC/MSによって確認した。
【０１３６】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１３７】
【表２０】
2009503069.tif 000043
【０１３８】
前駆体の製造
【０１３９】
【化２２】
2009503069.tif 000044
【０１４０】
実施例7.1:  4-クロロ-3,5-ジニトロ-安息香酸メチルエステル
【０１４１】
【化２３】
2009503069.tif 000045
【０１４２】
4-クロロ-3,5-ジニトロ-安息香酸(2g,7.8ミリモル)をメタノール(10ml)中に溶解して得た溶液に、濃硫酸(1ml)を滴下した。反応混合物を5時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、0℃の浴中に30分保持した。濾過後に、生成物がオフホワイト色の固体として得られた(2.10g,定量的な収率)。
【０１４３】
【化２４】
2009503069.tif 000046
【０１４４】
実施例8.1:  3,3-ジメチル-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルボン酸メチルエステル
【０１４５】
【化２５】
2009503069.tif 000047
【０１４６】
2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オール(1.44g,16.16ミリモル)をメタノール(15ml)中に溶解して得た溶液に、4-クロロ-3,5-ジニトロ-安息香酸メチルエステル(2.1g,8.08ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を45分還流した。反応混合物を室温に冷却した後、ナトリウムメトキシド(1.22g,22.58ミリモル)を徐々に加え、次いで反応混合物を45分還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷水を加えた。濾過によって得られた沈殿物を、ヘキサン中10〜20%酢酸エチルで溶離するシリカゲルにより精製して、生成物を黄色固体として得た(900mg,42%)。
【０１４７】
【化２６】
2009503069.tif 000048
【０１４８】
前駆体の製造
【０１４９】
【化２７】
2009503069.tif 000049
【０１５０】
実施例9.1:  2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-フェノール
【０１５１】
【化２８】
2009503069.tif 000050
【０１５２】
2-アミノ-3-ニトロ-フェノール(3g,19.46ミリモル)とN-クロロスクシンイミド(3.12g,23.35ミリモル)をアセトニトリル(100ml)中に溶解して得た溶液を3時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。混合物を水とブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮して、生成物を赤色固体として得た(3.7g,定量的な収率)。
【０１５３】
【化２９】
2009503069.tif 000051
【０１５４】
実施例10.1:  7-クロロ-5-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１５５】
【化３０】
2009503069.tif 000052
【０１５６】
2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロ-フェノール(3.7g,19.46ミリモル)をアセトニトリル(100ml)中に溶解した。塩化ブロモアセチル(3.37g,21.40ミリモル)を加え、次いで炭酸カリウム(6.72g,48.65ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した(2回)。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン中20〜50%酢酸エチルで溶離するシリカゲルにより精製して、生成物を褐色固体として得た(2.4g,54%)。
【０１５７】
【化３１】
2009503069.tif 000053
【０１５８】
実施例11.1:  5-アミノ-7-クロロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１５９】
【化３２】
2009503069.tif 000054
【０１６０】
7-クロロ-5-ニトロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(1.2g,5.3ミリモル)をTHF(30ml)中に混合して得た懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム(1.07g,22.4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン中60%酢酸エチルと酢酸エチル中2%メタノールで溶離するシリカゲルにより精製して、生成物を赤色固体として得た(460mg,47%)。
【０１６１】
【化３３】
2009503069.tif 000055
【０１６２】
実施例12.1:  6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-アミン
【０１６３】
【化３４】
2009503069.tif 000056
【０１６４】
6-フルオロ-2-メチル-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(4.5g,21.43ミリモル)をエタノール(100ml)中に溶解して得た溶液に10%Pd/炭素(600mg)を加え、次いでフラスコの頂部に水素充填バルーンを装入した。反応混合物を室温で36時間攪拌した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮して無色の油状物を得た(3.7g,96%)。GC/MSによって確認した。
【０１６５】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１６６】
【表２１】
2009503069.tif 000057
【０１６７】
実施例13.1:  1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-アミン
【０１６８】
【化３５】
2009503069.tif 000058
【０１６９】
8-ニトロキノリン(500mg,2.87ミリモル)とPtO2(16mg,0.072ミリモル)を氷酢酸(5ml)中に混合して得た懸濁液を、頂部のH2バルーンと共に3日間攪拌した。酢酸を除去した後、残留物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。水性層をDCMで逆抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/DCMで溶離)により精製して赤色油状物を得た(120mg,24%)。GC/MSによって確認した。GC/MSによって確認した。
【０１７０】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１７１】
【表２２】
2009503069.tif 000059
【０１７２】
実施例14.1:  2-(クロロメチル)-8-フルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン
【０１７３】
【化３６】
2009503069.tif 000060
【０１７４】
6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-アミン(3.7g,20.6ミリモル)を2-クロロ-1,1,1-トリメトキシエタン(25ml)中に混合して得た懸濁液に、濃塩酸(3ml)を加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性にした。水性層をジクロロメタンで逆抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル、60%酢酸エチル/ヘキサン〜メタノール中5%2M NH3/(60%酢酸エチル/ヘキサン)で溶離〕により精製して黄色固体を得た(2.8g,56%)。
【０１７５】
【化３７】
2009503069.tif 000061
【０１７６】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１７７】
【表２３】
2009503069.tif 000062
【０１７８】
【表２４】
2009503069.tif 000063
【０１７９】
前駆体(ii)の製造
【０１８０】
【化３８】
2009503069.tif 000064
【０１８１】
実施例15.1:  tert-ブチル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロキシピリジン-1(2H)-カルボキシレート
【０１８２】
【化３９】
2009503069.tif 000065
【０１８３】
N,N-ジイソプロピルアミン(4.2ml,30ミリモル)を無水THF(130ml)中に溶解して得た溶液に、n-BuLiのペンタン溶液(15ml,30ミリモル)を0℃にて滴下した。15分後に、反応混合物に、tert-ブチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(4.98g,25ミリモル)を無水(60ml)中に溶解して得た溶液を−78℃にて滴下した。30分後に、反応混合物に、2,2,2-トリフルオロ-N-フェニル-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]エタンスルホンアミド(9.8g,27.5ミリモル)の溶液を加えた。1時間後、反応混合物を室温に加温し、3時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%〜10%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶離)により精製してオフホワイト色の固体を得た(5.88g,75%)。
【０１８４】
【化４０】
2009503069.tif 000066
【０１８５】
実施例16.1:  tert-ブチル-4-[(1,1,2,2-テトラメチル)-ボロネートエステル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
【０１８６】
【化４１】
2009503069.tif 000067
【０１８７】
tert-ブチル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(5.88g,18.65ミリモル)をジオキサン(60ml)中に溶解して得た溶液に、ビス(ピナコレート)ジボロン(5.16g,20.51ミリモル)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(910mg,1.12ミリモル)、および酢酸ナトリウム(4.6g,55.95ミリモル)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残留物をEtOAcと水とに分配した。有機層を水とブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜20%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶離)により精製してオフホワイト色の固体を得た(1.75g,35%)。
【０１８８】
【化４２】
2009503069.tif 000068
【０１８９】
実施例17:1  tert-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
【０１９０】
【化４３】
2009503069.tif 000069
【０１９１】
1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(463.2mg,0.74ミリモル)をDMF(15ml)中に溶解して得た溶液を脱気し、アルゴンを充填した。この溶液に、tert-ブチル-4-[(1,1,2,2-テトラメチル)-ボロネートエステル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(250mg,0.81ミリモル)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(60mg,0.074ミリモル)、および炭酸カリウム(305mg,2.2ミリモル)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩攪拌し、水中に注ぎ込み、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせてブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜20%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶離)により精製して暗緑色の油状物を得た(153mg,75%)。
【０１９２】
【化４４】
2009503069.tif 000070
【０１９３】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０１９４】
【表２５】
2009503069.tif 000071
【０１９５】
【表２６】
2009503069.tif 000072
【０１９６】
実施例18.1:  4-(2,5-ジフルオロフェニル)-ピペリジン
【０１９７】
【化４５】
2009503069.tif 000073
【０１９８】
tert-ブチル4-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(53mg,0.179ミリモル)の溶液に酸化パラジウム(20mg)を加え、次いでフラスコの頂部に水素充填バルーンを装入した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮して無色油状物を得た。この油状物をさらにTFA/DCM(2ml,v/v=1:1)中にて一晩攪拌した。溶媒を除去して黄色ガム状物を得た(40mg,81%)。GC/MSにより確認した。
【０１９９】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０２００】
【表２７】
2009503069.tif 000074
【０２０１】
【化４６】
2009503069.tif 000075
【０２０２】
実施例19:1  tert-ブチル-4-アリルピペリジン-1-カルボキシレート
【０２０３】
【化４７】
2009503069.tif 000076
【０２０４】
tert-ブチル-4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.13g,9.37ミリモル)をアセトニトリル(30ml)中に溶解して得た溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン(2.85g,18.74ミリモル)と臭化メチルトリフェニルホスホニウム(6.69g,18.74ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩還流し、EtOAcで希釈し、水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜20%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶離)により精製して黄色油状物を得た(1.91g,91%)。
【０２０５】
【化４８】
2009503069.tif 000077
【０２０６】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０２０７】
【表２８】
2009503069.tif 000078
【０２０８】
実施例20:1  tert-ブチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２０９】
【化４９】
2009503069.tif 000079
【０２１０】
tert-ブチル-4-アリルピペリジン-1-カルボキシレート(500mg,2.22ミリモル)を脱気し、アルゴンを充填した。シリンジを使用して9-BBN(THF中0.5N,4.44ml,2.66ミリモル)を加えた。混合物を60℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後に、この混合物を、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(466mg,2.66ミリモル)、炭酸カリウム(460mg,3.33ミリモル)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(54mg,0.067ミリモル)をDMF(10ml)と水(0.1ml)中に混合して得た混合物に加えた。得られた混合物を85℃で40時間攪拌した。室温に冷却した後、水で希釈し、生成物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜20%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶離)により精製して黄色油状物を得た(520mg,73%)。
【０２１１】
【化５０】
2009503069.tif 000080
【０２１２】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０２１３】
【表２９】
2009503069.tif 000081
【０２１４】
【化５１】
2009503069.tif 000082
【０２１５】
実施例21:1  tert-ブチル-4-(2-ブロモエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１６】
【化５２】
2009503069.tif 000083
【０２１７】
tert-ブチル-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5g,6.54ミリモル)と四臭化炭素(3.25g,9.81ミリモル)をDCM(20ml)中に溶解して得た溶液に、トリフェニルホスフィン(1.72g,6.54ミリモル)の溶液を徐々に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ヘキサン(50ml)で希釈し、水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%〜30%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶離)により精製して黄色油状物を得た(1.67g,88%)。
【０２１８】
【化５３】
2009503069.tif 000084
【０２１９】
実施例22:1  tert-ブチル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２０】
【化５４】
2009503069.tif 000085
【０２２１】
tert-ブチル-4-(2-ブロモエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(600mg,2.05ミリモル)をアセトン(30ml)中に溶解して得た溶液に、4-フルオロフェノール(230mg,2.05ミリモル)、炭酸カリウム(1.12g,8.2ミリモル)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(45mg,0.123ミリモル)を加えた。得られた混合物を一晩還流した。アセトンを除去した後、残留物を水と水とに分配した。有機層を、1NのNaOH水溶液で3回、水、およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して黄色油状物を得た(700mg,98%)。
【０２２２】
【化５５】
2009503069.tif 000086
【０２２３】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０２２４】
【表３０】
2009503069.tif 000087
【０２２５】
実施例23:1  6-フルオロ-8-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
【０２２６】
【化５６】
2009503069.tif 000088
【０２２７】
(i)  3-[(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]プロパンニトリル
(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミン(10g,64.1ミリモル)を1,4-ジオキサン中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら、アクリロニトリル(6.23ml,96.1ミリモル)と40%トリトン(Triton)B水溶液(0.5ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。得られた黒色固体を3時間減圧乾燥し、エーテル中に懸濁し、さらに4時間激しく攪拌した。懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して8.47g(63%)の表記化合物を褐色固体として得た。
【０２２８】
【化５７】
2009503069.tif 000089
【０２２９】
(ii)  3-[(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]プロパン酸
3-[(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]プロパンニトリル(5.72g,27.3ミリモル)をメタノール(50ml)中に懸濁し、10%水酸化ナトリウム溶液(50ml)を加えた。混合物を2時間還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。得られたスラリーを水(100ml)で希釈し、10%塩酸(100ml)で酸性にした(pH〜1)。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。得られた水性洗浄液を合わせ、再び酸性にし、濾過し、水で洗浄した。沈殿物を合わせ、減圧乾燥して、表記化合物をオレンジ色の固体として得た(4.90g,79%)。
【０２３０】
【化５８】
2009503069.tif 000090
【０２３１】
(iii)  6-フルオロ-8-ニトロ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン
イートン試薬(11ml)を入れたフラスコに、3-[(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]プロパン酸(0.65g,2.85ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で3.5時間攪拌してから室温に冷却した。氷片を加え、混合物を水中に注ぎ込んだ。懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄し、減圧乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%〜25%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶離)により精製して表記化合物をオレンジ色の固体として得た(0.342g,57%)。
【０２３２】
【化５９】
2009503069.tif 000091
【０２３３】
実施例24:1  8-アミノ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
【０２３４】
【化６０】
2009503069.tif 000092
【０２３５】
6-フルオロ-8-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オンを酢酸エチル(25ml)と酢酸(10ml)中に溶解して得た溶液にアルゴンをパージし、炭素担持10%パラジウム(200mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下にて室温で18時間攪拌し、珪藻土を通して濾過し、そして減圧にて濃縮した。得られた粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０２３６】
【化６１】
2009503069.tif 000093
【０２３７】
実施例25:1  2-クロロメチル-8-フルオロ-6,6-ジメトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン
【０２３８】
【化６２】
2009503069.tif 000094
【０２３９】
8-アミノ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オンに、2-クロロ-1,1,1-トリエトキシエタン(10ml)と濃塩酸(0.5ml)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌し、ジクロロメタン(25ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。有機（層）を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%〜60%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶離)により精製し、ヘキサン中にてすりつぶして黄色固体を得た(0.722g,2工程に対して53%)。
【０２４０】
【化６３】
2009503069.tif 000095
【０２４１】
最終化合物の製造
【０２４２】
【化６４】
2009503069.tif 000096
【０２４３】
実施例26.1:  8-フルオロ-4-メチル-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン
【０２４４】
【化６５】
2009503069.tif 000097
【０２４５】
2-(クロロメチル)-8-フルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン(23.8mg,0.114ミリモル)をアセトニトリル(5ml)中に溶解して得た溶液に、4-フェニルピペリジン(27.6mg,0.17ミリモル)と炭酸カリウム(79mg,0.57ミリモル)を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。水性層をEtOAcで逆抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル、80%酢酸エチル/ヘキサン〜メタノール中5%2M NH3/(80%酢酸エチル/ヘキサン)で勾配溶離〕により精製して褐色泡状物を得た(34.7mg,84%)。
【０２４６】
【化６６】
2009503069.tif 000098
【０２４７】
同様の手順で下記の化合物を製造した。
【０２４８】
【表３１】
2009503069.tif 000099
【０２４９】
【表３２】
2009503069.tif 000100
【０２５０】
【表３３】
2009503069.tif 000101
【０２５１】
【表３４】
2009503069.tif 000102
【０２５２】
【表３５】
2009503069.tif 000103
【０２５３】
【表３６】
2009503069.tif 000104
【０２５４】
【表３７】
2009503069.tif 000105
【０２５５】
【表３８】
2009503069.tif 000106
【０２５６】
【表３９】
2009503069.tif 000107
【０２５７】
【表４０】
2009503069.tif 000108
【０２５８】
【表４１】
2009503069.tif 000109
【０２５９】
【表４２】
2009503069.tif 000110
【０２６０】
【表４３】
2009503069.tif 000111
【０２６１】
【表４４】
2009503069.tif 000112
【０２６２】
【表４５】
2009503069.tif 000113
【０２６３】
【表４６】
2009503069.tif 000114
【０２６４】
【表４７】
2009503069.tif 000115
【０２６５】
【表４８】
2009503069.tif 000116
【０２６６】
【表４９】
2009503069.tif 000117
【０２６７】
【表５０】
2009503069.tif 000118
【０２６８】
【表５１】
2009503069.tif 000119
【０２６９】
【表５２】
2009503069.tif 000120
【０２７０】
【表５３】
2009503069.tif 000121
【０２７１】
【表５４】
2009503069.tif 000122
【０２７２】
【表５５】
2009503069.tif 000123
【０２７３】
【表５６】
2009503069.tif 000124
【０２７４】
【表５７】
2009503069.tif 000125
【０２７５】
【表５８】
2009503069.tif 000126
【０２７６】
実施例27.1:  8-フルオロ-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6,6-ジメトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン
【０２７７】
【化６７】
2009503069.tif 000127
【０２７８】
2-クロロメチル-8-フルオロ-6,6-ジメトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン(0.100g,0.351ミリモル)、4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン(0.091g,0.421ミリモル)、および炭酸カリウム(0.145g,1.05ミリモル)をアセトニトリル中に溶解して得た溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、90%酢酸エチル/ヘキサン〜ジクロロメタン中3%2Mアンモニア/メタノールで勾配溶離)により精製して淡黄色固体を得た(0.124g,83%)。
【０２７９】
【化６８】
2009503069.tif 000128
【０２８０】
実施例28.1:  8-フルオロ-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4,5,9a,9b-テトラヒドロイミダゾ[4,5,1-ij]キノリン-6-オン
【０２８１】
【化６９】
2009503069.tif 000129
【０２８２】
8-フルオロ-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-6,6-ジメトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリンを4mlのTFA(ジクロロメタン中20%)中に溶解し、室温で1時間攪拌した。減圧にて溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン〜ジクロロメタン中2%2Mアンモニア/メタノールで勾配溶離)により精製して白色固体を得た(0.078g,88%)。
【０２８３】
【化７０】
2009503069.tif 000130
【０２８４】
実施例29.1:  4-フルオロ-1-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-8,9-ジヒドロ-7H-2,7,9a-トリアザ-ベンゾ[cd]アズレン-6-オン
【０２８５】
【化７１】
2009503069.tif 000131
【０２８６】
メタンスルホン酸(2ml)を仕込んだフラスコを冷水浴中に入れ、攪拌しながら、8-フルオロ-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-4,5,9a,9b-テトラヒドロイミダゾ[4,5,1-ij]キノリン-6-オン(0.050g,0.131ミリモル)とアジ化ナトリウム(0.011g,0.170ミリモル)を徐々に加えた。室温で3時間攪拌した後、氷片を加えることによって混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2%2Mアンモニア/メタノールで溶離)により精製し、ジクロロメタン中にてすりつぶして黄色固体を得た(0.020g,38%)。
【０２８７】
【化７２】
2009503069.tif 000132
【０２８８】
実施例30.1:  (i)[4R]-および(ii)[4S]-8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン
【０２８９】
【化７３】
2009503069.tif 000133
【０２９０】
ラセミ化合物である8-フルオロ-4-メチル-2-{[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)ピペリジン-1-イル]メチル}-5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリンを、21.4mm×250mmのキラルセル(Chiralcel)OJカラムによるHPLCを使用して、その成分エナンチオマーに分離した。溶離は、石油エーテル中25%EtOHを使用して15ml/分にて行った。
【国際調査報告】
2009503069.tif 000140
2009503069.tif 000141
2009503069.tif 000142