(57)【要約】  本発明は、フェノキシ-酢酸とこれを含む薬学的組成物並びにこれを使用する方法を記載する。フェノキシ-酢酸はＰＰＡＲ-δの活性化因子であり、これによって媒介される症状を治療するために有用である蓋然性が高い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2009501704.tif 000100
［上式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２、及びＳＣＨ２から選択され；
Ｘ１はＯ又はＳであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｂで置換されたＳ、０−１のＲ１ｂで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ１ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＳ、０−１のＲ１ｃで置換されたＯ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｄで置換されたＳ、０−１のＲ１ｄで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ１ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、-Ｃ≡Ｃ-Ｒ２ａ、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ２ａ、０−３のＲ２ａで置換されたアリール、及び０−３のＲ２ａで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＳ、０−１のＲ２ｂで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＳ、０−１のＲ２ｃで置換されたＯ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｄで置換されたＳ、０−１のＲ２ｄで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ２ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ３はハロゲン及び０−２のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
あるいは、
Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｄで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｅは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、０−２のＲ４ｆで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｆは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
化合物が式Ｉａ：
2009501704.tif 000101
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式ＩＩ：
2009501704.tif 000102
［上式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル；０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル；０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｄで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して、炭素原子及びＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される］
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が式ＩＩａ：
2009501704.tif 000103
［上式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−１のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル；０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル；０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール及び０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され、
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成する］
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキルで、各Ｒ１基が０−１のＲ１ａで置換されたものであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−４アルキル；０−１のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル；０−１のＲ１ｂで置換されたアリール，０−１のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−１のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−１のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、及び０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ及び複素環から選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び複素環から選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が０−１のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が式ＩＩｂ
2009501704.tif 000104
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａが複素環で置換されたＣ１−４アルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＣｌ及びＣＨ３から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳ及びＳＣＨ２から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＳである請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１がＯである請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-ピペリジン-１-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(４-モルホリン-４-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-ブト-２-イニルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(３-メトキシ-プロパ-１-イニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-ペンタ-１-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル６)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；及び
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[４-(３-シクロペンチルオキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{４-[３-(４-フルオロ-フェニルエチニル)-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[４-(３-シクロペンチルメトキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[４-(３-イソブトキシ-５-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；及び
{２-メチル-４-[３-フェニルエチニル-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が式ＩＩＩ：
2009501704.tif 000105
［上式中、
Ｒ１は１−２のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−１のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−１のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−１のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−１のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、
Ｒ３及びＲ５ｅは共同して、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；及び
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される］
のもの又はその薬学的に許容可能な塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が式ＩＩＩａ
2009501704.tif 000106
［上式中、
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ａは０−２のＲ２ｂで置換されたアリール及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；及び
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び複素環から選択される］
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
薬学的に許容可能な担体と請求項１から１４の一の化合物又は薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物を、一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する２型糖尿病の治療のための薬学的組成物。
【請求項１９】
脂質代謝異常、シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む)、循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾病で、死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作(ＴＩＡ)、及び脳卒中）、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、及び高インスリン血症を治療するための薬学的組成物において、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物を、一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する組成物。
【請求項２０】
薬学的組成物としての請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
２型糖尿病の治療のための薬学的組成物の製造のための、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
脂質代謝異常、シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む)、循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾病で、死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作(ＴＩＡ)、及び脳卒中）、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、及び高インスリン血症を治療するための薬学的組成物の製造のための、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む、２型糖尿病の治療方法。
【請求項２４】
請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む疾患の治療方法であって、疾患が脂質代謝異常、シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む)、循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾病で、死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作(ＴＩＡ)、及び脳卒中）、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、及び高インスリン血症から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は新規なフェノキシ-酢酸、これを含有する医薬、及びこれを使用する方法に関する。フェノキシ-酢酸はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ-δ)の活性化因子である。
【０００２】
（発明の背景）
冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は、２型糖尿病及びメタボリックシンドロームの患者（すなわち、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症及び／又は肥満症の「死の四重奏」のカテゴリーに入る患者）における主要な死因である。
【０００３】
脂質降下フィブラート及び抗糖尿病チアゾリジンジオン類は、２型糖尿病又はメタボリックシンドロームの患者においてしばしば観察される脂質異常症に対して選択される単独療法として有効でも効能があるものでもないが、適度に効果的なトリグリセリド低下活性を別個に示す。チアゾリジンジオン類はまた２型糖尿病の動物モデル及びヒトの循環血糖値を効果的に低下させる。しかしながら、フィブラートクラスの化合物は、血糖症に対して有益な効果はない。これら化合物の分子作用に関する研究では、チアゾリジンジオン類及びフィブラートが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの明確な転写因子を活性化させることによって、その作用を発揮し、その結果、共に血漿トリグリセリド値の調節の中心的存在である特定の酵素及びアポリポタンパク質の発現増加及び発現低下をそれぞれ生じることが示されている。
【０００４】
ＰＰＡＲ-δの活性化は、最初は血糖値又はトリグリセリド値の調節には関与していないと報告されていた（Berger等, J. Biol. Chem. 1999, 274, 6718-6725）。その後、ＰＰＡＲ-δの活性化はｄｂ／ｄｂマウスのＨＤＬコレステロール値を増加させることになることが示された（Leibowitz等, FEBS letters 2000, 473, 333-336）。更に、ＰＰＡＲ-δアゴニストは、インスリン抵抗性の中年の肥満アカゲザルに投与すると、血清ＨＤＬコレステロールを用量依存的に劇的に上昇させる一方、小型高密度ＬＤＬ、空腹時トリグリセリド及び空腹時インスリンの値を低下させた（Oliver等, PNAS 2001, 98, 5306-5311）。同論文には、ＰＰＡＲ-δの活性化が復帰コレステロールトランスポーターＡＴＰ結合カセットＡ１を増加させ、アポリポタンパク質Ａ１特異的コレステロール流出を誘導したことも示されている。筋肉での脂肪酸酸化におけるＰＰＡＲ-δの関与は、ＰＰＡＲ-αノックアウトマウスにおいて更に実証された。Muoio等（J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097）は、骨格筋中における高レベルのＰＰＡＲ-δが、ＰＰＡＲ-αの欠乏を補償し得ることを示した。コレステロール恒常性に対する効果に加えて、ＰＰＡＲ-δ処置が、糖尿病のｏｂ／ｏｂ及びｄｂ／ｄｂマウスと高脂肪食により誘導されたインスリン抵抗性マウスにおいて血漿グルコース及びインスリンを低下させ、インスリン感受性を改善することが知見された（PNAS 2003, 100, 15924-15929；PNAS 2006, 103, 3444-3449)。まとめると、これらの知見は、ＰＰＡＲ-δの活性化は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、及び混合性異脂肪血症を含む循環器疾患及び症状の治療並びに予防において有用であることを示唆している（国際公開第０１／００６０３号）。
【０００５】
多数のＰＰＡＲ-δ化合物が高血糖症、高脂血症及び高コレステロール血症の治療に有用であると報告されている（国際公開第０２／５９０９８号、同第０１／６０号、同第０１／２５１８１号、同第０２／１４２９１号、同第０１／７９１９７  号、同第９９／４８１５号、同第９７／２８１４９号、同第９８／２７９７４号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２７８５７号、同第９７／２８１３７号、及び同第９７／２７８４７）。国際公開第２００４０９３８７９号、同第２００４０９２１１７号、同第２００４０８０９４７号、同第２００４０８０９４３号、同第２００４０７３６０６号、同第２００４０６３１６６号、同第２００４０６３１６５号、同第２００３０７２１００号、同第２００４０６０８７１号、同第２００４００５２５３号、同第２００３０９７６０７号、同第２００３０３５６０３号、同第２００４０００３１５号、同第２００４０００７６２号、同第２００３０７４４９５号、同第２００２０７００１１号、同第２００３０８４９１６号、米国特許出願公開第２００４０２０９９３６号、国際公開第２００３０７４０５０号、同第２００３０７４０５１号、同第２００３０７４０５２号、特開２００３−１７１２７５号、国際公開第２００３０３３４９３号、同第２００３０１６２９１号、同第２００２０７６９５７号、同第２００２０４６１５４号、同第２００２０１４２９１号、同第２００１０７９１９７号、同第２００３０２４３９５号、同第２００２０５９０９８号、同第２００２０６２７７４号、同第２００２０５００４８号、同第２００２０２８４３４号、同第２００１０００６０３号、同第２００１０６０８０７号、同第９７２８１４９号、同第２００１０３４２００号、同第９９０４８１５号、同第２００１２５２２６号、同第２００５０９７０９８号、同第２００５０９７７６２号、同第２００５０９７７６３号。
【０００６】
単独のアプローチとしてのグルコース低下は、２型糖尿病及びメタボリックシンドロームに伴う大血管合併症を克服するものではない。従って、２型糖尿病及びメタボリックシンドロームの新規な治療法は、これらの症候群に伴う明白な高トリグリセリド血症を共に低下させ、並びに高血糖症を軽減することを目指さなければならない。これは、様々な程度のＰＰＡＲ-δ活性化を示す化合物の研究が、２型糖尿病、脂質異常症、シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、すなわち耐糖能障害、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症及び／又は肥満症を含む）、循環器疾患（アテローム性動脈硬化症を含む）及び高コレステロール血症のような疾患の治療において多大な可能性を持つ効果的なトリグリセリド及び／又はコレステロール及び／又はグルコース低下薬剤の発見に至るに違いないことを示している。
【０００７】
（発明の概要）
一態様では、本発明はＰＰＡＲ-δ活性化因子として有用な新規なフェノキシ-酢酸又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
他の態様では、本発明は薬学的に許容可能な担体と本発明の化合物の少なくとも一又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含有する新規な医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は本発明の少なくとも一の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む２型糖尿病の新規な治療方法を提供する。
他の態様では、本発明は本発明の少なくとも一の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む疾患の新規な治療方法を提供し、ここで疾患は、脂質代謝異常、シンドロームＸ(メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む)、循環器疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、及び心筋虚血）、高血糖症、高脂血症、及び高コレステロール血症から選択される。
【０００８】
他の態様では、本発明は本発明の少なくとも一の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む疾患の新規な治療方法を提供し、ここで疾患は、インスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病、哺乳動物細胞（例えばランゲルハンス島のβ細胞）におけるアポトーシスの減少、腎疾患（例えば、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、及び高血圧性腎硬化）、認知症における認知機能の改善、糖尿病性合併症の治療、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、骨量の減少（例えば骨粗鬆症）の予防と治療、及びアテローム性動脈硬化症のバイオマーカー（例えばＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦ-α、及びＩＬ-６）の低下から選択される。
他の態様では、本発明は治療に使用される新規化合物を提供する。
他の態様では、本発明は２型糖尿病の治療のための医薬の製造における新規化合物の使用を提供する。
【０００９】
これらの目的と次の詳細な説明において明らかになるその他の目的は、式Ｉ：
2009501704.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩がＰＰＡＲ-δ活性化因子であるという発明者等の発見によって達成された。
【００１０】
（発明の説明）
第一実施態様では、本発明は式Ｉ：
2009501704.tif 000003
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
ＸはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２、及びＳＣＨ２から選択され；
Ｘ１はＯ又はＳであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｂで置換されたＳ、０−１のＲ１ｂで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ１ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＳ、０−１のＲ１ｃで置換されたＯ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｄで置換されたＳ、０−１のＲ１ｄで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ１ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、-Ｃ≡Ｃ-Ｒ２ａ、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ２ａ、０−３のＲ２ａで置換されたアリール、及び０−３のＲ２ａで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＳ、０−１のＲ２ｂで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＳ、０−１のＲ２ｃで置換されたＯ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｄで置換されたＳ、０−１のＲ２ｄで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ２ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ３はハロゲン及び０−２のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｄで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｅは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、０−２のＲ４ｆで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｆは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；及び
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００１１】
他の実施態様では、本発明は式Ｉの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
ＸはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２、及びＳＣＨ２から選択され；
Ｘ１はＯ又はＳであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｂで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｄで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｄで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、-Ｃ≡Ｃ-Ｒ２ａ、０−２のＲ２ａで置換された-ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ２ａ、０−３のＲ２ａで置換されたアリール、及び０−３のＲ２ａで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｓ、０−１のＲ２ｃで置換されたＯ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｄで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｄで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ３はハロゲン及び０−２のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｄで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｅは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、０−２のＲ４ｆで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｆは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００１２】
他の実施態様では、本発明は式Ｉの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
ＸはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２、及びＳＣＨ２から選択され；
Ｘ１はＯ又はＳであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｂで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｄで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｄで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、-Ｃ≡Ｃ-Ｒ２ａ、０−２のＲ２ａで置換された-ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ２ａ、０−３のＲ２ａで置換されたアリール、及び０−３のＲ２ａで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｄで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｄで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ３はハロゲン及び０−２のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｄで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｅは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、０−２のＲ４ｆで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｆは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００１３】
一実施態様では、本発明は、式Ｉａ：
2009501704.tif 000004
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１４】
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩ：
2009501704.tif 000005
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル；０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル；０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｄで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して、炭素原子及びＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される。
【００１５】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される。
【００１６】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１はＨ又は１−４のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される。
【００１７】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩａ：
2009501704.tif 000006
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで各Ｒ１基は０−１のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル；０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル；０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して、炭素原子及びＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成する。
【００１８】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩａの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−１のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成する。
【００１９】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩａの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１はＨ又は１のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成する。
【００２０】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩａの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで、各Ｒ１基は０−１のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−４アルキル；０−１のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−１のＲ１ｂで置換されたアリール、０−１のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−１のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−１のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ及び複素環から選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び複素環から選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２１】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩａの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで、各Ｒ１基は０−１のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−４アルキル；０−１のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−１のＲ１ｂで置換されたアリール、０−１のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−１のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−１のＲ１ｂで置換された５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ及び炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、アリール、炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２２】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩｂ
2009501704.tif 000007
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキルである式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２ａが複素環で置換されたＣ１−６アルキルである式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２ａがモルホリニルで置換されたＣ１−４アルキルである式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ３がＣｌ及びＣＨ３から選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、ＸがＳ及びＳＣＨ２から選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、ＸがＳである式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、ＸがＳＣＨ２である式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｘ１がＯである式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｘ１がＳである式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
【００２４】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が０−１のＲ１ａで置換されたアリールであり；Ｒ１ａが、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が０−１のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ１ａが、０−１のＲ１ｂで置換されたアリールであり；Ｒ１ｂが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ａが、０−１のＲ１ｂで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ１ｂが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ａが、０−１のＲ１ｂで置換されたヘテロシクリルであり；Ｒ１ｂが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
【００２５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ａが、０−１のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキルであり；Ｒ１ｂが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２ａがＲ２ｂで置換されたアリールであり、Ｒ２ｂが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２ａがＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２ｂが、Ｒ２ｃで置換されたアリールから選択され；Ｒ２ｃが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２ａがＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２ｂが、Ｒ２ｃで置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒ２ｃが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される式ＩＩｂの新規化合物を提供する。
【００２６】
他の実施態様では、本発明は、次のものから選択される新規化合物を提供する：
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-ピペリジン-１-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(４-モルホリン-４-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-ブト-２-イニルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(３-メトキシ-プロパ-１-イニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-ペンタ-１-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-リニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；及び
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２７】
他の実施態様では、本発明は次のものから選択される新規化合物を提供する：
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[４-(３-シクロペンチルオキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{４-[３-(４-フルオロ-フェニルエチニル)-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[４-(３-シクロペンチルメトキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[４-(３-イソブトキシ-５-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；及び
{２-メチル-４-[３-フェニルエチニル-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２８】
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩ：
2009501704.tif 000008
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１は１−２のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｄで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される。
【００２９】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩＩの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１は１−２のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される。
【００３０】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩＩａ
2009501704.tif 000009
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び複素環から選択される。
【００３１】
他の実施態様では、本発明は式ＩＩＩａの新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択される。
【００３２】
他の実施態様では、本発明は式Ｉａの新規化合物を提供し、ここで、
Ｒ１は１−２のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２は、０−３のＲ２ａで置換されたアリール又は０−２のＲ２ａで置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される。
【００３３】
他の実施態様では、本発明は式Ｉａの新規化合物を提供し、ここで、
Ｒ１は１−２のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２は、０−３のＲ２ａで置換されたアリール又は０−２のＲ２ａで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される。
【００３４】
他の実施態様では、本発明は式Ｉｂ：
2009501704.tif 000010
の新規化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｒ１は１のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２は、０−２のＲ２ａで置換されたアリール又は０−２のＲ２ａで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択される。
【００３５】
他の実施態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、新規化合物の薬学的組成物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む２型糖尿病の新規な治療方法を提供する。
他の実施態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む疾患の治療方法を提供し、ここで、疾患は、脂質代謝異常、シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、例えば高血圧,耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む）、循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾患で、死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、及び脳卒中）、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、及び高インスリン血症から選択される。
【００３６】
他の実施態様では、本発明は、本発明の少なくとも一の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む疾患の治療方法を提供し、ここで、疾患は、インスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病、哺乳動物細胞（例えばランゲルハンス島のβ細胞）におけるアポトーシスの減少、腎疾患（例えば、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、及び高血圧性腎硬化）、認知症における認知機能の改善、糖尿病性合併症の治療、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、骨量の減少（例えば骨粗鬆症）の予防と治療、及びアテローム性動脈硬化症のバイオマーカー（例えばＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦ-α、及びＩＬ-６）の低下から選択される。
他の実施態様では、本発明は本発明の化合物又はその立体異性体又は薬学的に許容可能な塩の製造のための新規方法を提供する。
他の実施態様では、本化合物は、抗肥満薬、食欲調節薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、糖尿病の結果として生じるか又は糖尿病に付随する合併症の治療のための薬剤、及び肥満の結果として生じるか又は肥満に付随する合併症及び疾患の治療のための薬剤から選択される一又は複数の更なる薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される。
【００３７】
適切な更なる物質は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン制御転写物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン混合化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）修飾因子、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）修飾因子又はＴＲβアゴニストから選択されうる。
【００３８】
適切な抗肥満薬には、レプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デックスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、マジンドール、及びフェンテルミンが含まれる。
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、経口的に活性な血糖降下薬、及びＧＬＰ-１（グルカゴン様ペプチド-１誘導体）（国際公開第９８／０８８７１号参照）が含まれる。
経口的に活性な血糖降下薬には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト（国際公開第９９／０１４２３号参照）、ＧＬＰ-１アゴニスト、カリウムチャネルオープナー（国際公開第９７／２６２６５号及び同第９９／０３８６１号参照）、ＤＰＰ-ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節因子、脂質代謝を調節する化合物（例えば、抗高脂血薬及び抗脂血薬）、食物摂取を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、及びチアゾリジンジオン類（例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて投与される薬剤には、またスルホニル尿素類（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、及びグリカジド）、ビグアニド類（例えばメトホルミン）、メグリチニド類（例えばレパグリニド及びセナグリニド）、α-グルコシダーゼ阻害剤（例えばミグリトール及びアカルボース）、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤（例えば、上記スルホニル尿素類及びレパグリニド）、及びナテグリニドが含まれる。
【００３９】
抗高脂血薬又は抗脂血薬には、アポリポタンパク質Ａ-Ｉミラノ、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、テサグリタザル、ムラグリタザール、ＥＭＬ-４１５６、ＬＹ-５１８６７４、ＬＹ-５１９８１８、ＭＫ-７６７、トルセトラピブ、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、セリバスチン（cerivastin）、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アシピモックス、エゼチミブ、プロブコール、デキストロチロキシン及びニコチン酸が含まれる。
他の実施態様では、本化合物は、一を越える上述の化合物と組み合わせて（例えば、スルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、又はインスリン及びロバスタチンと組み合わせて）投与される。
降圧剤の例には、β-遮断薬（例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、及びメトプロロール）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル）、及びα-遮断薬（例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシン）が含まれる。
【００４０】
本発明に係る化合物と、上述の化合物の一又は複数、及び場合によっては薬理学的に活性のある更なる物質との任意の適切な組み合わせが、本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
本発明の化合物は２５℃、ｐＨ７．０で測定して少なくとも０．１ｍｇ／Ｌの水への溶解度を有することが好ましい。より好ましくは、溶解度は少なくとも０．５ｍｇ／Ｌである。更により好ましくは、溶解度は少なくとも１ｍｇ／Ｌである。更により好ましくは、溶解度は少なくとも２ｍｇ／Ｌである。更に好ましくは、溶解度は少なくとも１０ｍｇ／Ｌである。尚更に好ましくは、溶解度は少なくとも５０ｍｇ／Ｌである。尚更に好ましくは、溶解度は少なくとも２００ｍｇ／Ｌである。
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ一過性トランス活性化アッセイによって測定して５μｍ未満のＩＣ５０値を有するのが好ましい。より好ましくは、ＩＣ５０値は１μｍ未満である。更により好ましくは、ＩＣ５０値は５００ｎＭ未満である。更により好ましくは、ＩＣ５０値は１００ｎＭ未満である。更に好ましくは、ＩＣ５０値は５０ｎＭ未満である。尚更に好ましくは、ＩＣ５０値は２５ｎＭ未満である。尚更に好ましくは、ＩＣ５０値は１０ｎＭ未満である。また更に好ましくは、ＩＣ５０値は５ｎＭ未満である。
【００４１】
本発明の化合物は１０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するのが好ましい。より好ましくは、分子量は７５０ｇ／ｍｏｌ未満である。更により好ましくは、分子量は６００ｇ／ｍｏｌ未満である。更により好ましくは、分子量は５５０ｇ／ｍｏｌ未満である。更に好ましくは、分子量は５００ｇ／ｍｏｌ未満である。また更に好ましくは、分子量は４００ｇ／ｍｏｌ未満である。
本発明の化合物はｐＨ７．４でイオン化されるのが好ましい。
本発明の化合物は、５．５−９のｐＨで一つのみのイオン化カルボン酸基を有するのが好ましい。より好ましくは、化合物は６−８のｐＨで一つのみのイオン化カルボン酸基を有する。更により好ましくは、化合物は６．５−７．５のｐＨで一つのみのイオン化カルボン酸基を有する。更により好ましくは、化合物はｐＨ７．４で一つのみのイオン化カルボン酸基を有する。
本発明の化合物は、５．５−９のｐＨで一つのイオン化アミン基と一つのイオン化カルボン酸基を有する双性イオン性であるのが好ましい。より好ましくは、化合物は６−８のｐＨで一つのイオン化アミン基と一つのイオン化カルボン酸基を有する双性イオン性である。更により好ましくは、化合物は６．５−７．５のｐＨで一つのイオン化アミン基と一つのイオン化カルボン酸基を有する双性イオン性である。更により好ましくは、化合物はｐＨ７．４で一つのイオン化アミン基と一つのイオン化カルボン酸基を有する双性イオン性である。
【００４２】
薬学的組成物
本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせて、単回又は複数用量で投与されうる。本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤並びに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤と共に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されているもののような常套的技術に従って製剤化されうる。該組成物は、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液、及び局所的適用剤を含む一般的な剤形で提供されうる。
【００４３】
典型的な組成物は、担体もしくは希釈剤であってもよく又は担体によって希釈されてもよく、あるいはカプセル、包、紙、もしくは他の容器の形態でありうる担体中に封入された、薬学的に許容可能な賦形剤と共に、本発明の化合物又は又はその薬学的に許容可能なその酸付加塩を含む。該組成物の製造には、薬学的組成物の調製のための一般的な技術を使用することができる。例えば、活性化合物を、通常は、担体と混合するか、又は担体によって希釈するか、又はアンプル、カプセル、包、紙、もしくは他の容器の形態でありうる担体中に封入される。担体が希釈剤となる場合、それは、活性化合物に対するビヒクル、賦形剤、又は媒質として作用する固形、半固形、又は液体物質でありうる。活性化合物は、例えば包におけるような顆粒固形容器上に吸着され得る。適切な担体のある例は、水、食塩水溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。同様に、担体又は希釈剤には、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような当該分野において知られている任意の徐放物質が、単独で又はワックスと混合されて含まれてもよい。製剤にはまた湿潤剤、乳化及び懸濁剤、保存料、甘味料又は香味剤も含まれうる。本発明の製剤は、当該分野において周知の方法を用いることによって、患者に対して投与した後に、活性成分の速い、持続性の、又は遅延性の放出をもたらすように製剤化されうる。
【００４４】
薬学的組成物は、滅菌され、所望される場合には、活性化合物と有害には反応しない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液及び／又は着色物質等と混合することができる。
投与経路は、経口、経鼻、経肺、経皮、又は、例えば直腸、デポー剤、皮下、静脈内、尿管間、筋肉内、鼻腔内、点眼剤又は軟膏のように非経口的に、活性化合物を適切なもしくは所望の作用部位に効率的に輸送する任意の経路であり得、経口経路が好ましい。
経口投与に対して固形の担体が用いられる場合、製剤は打錠されるか、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れられるか、又はトローチもしくはドロップの形態でありうる。液体の担体が用いられる場合、調製剤は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル又は水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような無菌の注射用液の形態でありうる。
経鼻投与に対しては、エアロゾルの適用のために、調製剤は、液体の担体、特に水性担体中に溶解又は懸濁させて式Ｉ化合物を含みうる。担体は、例えばプロピレングリコールのような可溶化剤、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのような吸収促進薬、又はパラベンのような保存料のような添加剤を含みうる。
非経口投与の場合、特に適しているのは、注射用溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性化合物を含む水溶液である。
タルク及び／又は炭水化物の担体又は結合剤を含む錠剤、糖衣錠、又はカプセルは、特に経口的適用に適している。錠剤、糖衣錠、又はカプセルに対して好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ、及び／又はポテトスターチが含まれる。シロップ又はエリキシルは、加糖のビヒクルを用いることができる場合に用いることができる。
【００４５】
所望ならば、本発明の薬学的組成物は、上に記載したもののような更なる薬理学的に活性な物質と組み合わせて本発明の化合物を含有しうる。
本発明の化合物は、血糖の調節に関連した疾患の治療、予防、除去、軽減又は寛解を必要とする哺乳類、特にヒトに投与されうる。哺乳動物には、家畜、例えば家庭のペット、及び非家畜、例えば野生動物の双方の動物が含まれる。
本発明の化合物は、広範な用量範囲にわたって効果的であることが期待される。典型的な経口投与量は、１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、１〜３回の投薬のように一又は複数の用量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度及び方法、治療される患者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される症状及び治療されるべき任意の合併症の性質及び重症度、並びに当業者にとって明白な他の因子に依存する。
製剤は簡便には当業者に知られている方法によって単位投薬形態で提供されうる。１日当たり１から３回のような１日当たり一又は複数回の経口投与のための典型的な単位投薬形態は、０．０５から約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１から約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇを含みうる。
【００４６】
定義
ここに記載される全ての文献は出典明示により全体がここに援用される。
「置換された」とは、一又は複数の水素原子が指定の置換基で置き換えられることを意味する。薬学的に安定な化合物のみが含まれるものである。
定義の例が与えられる場合、定義は特定の例に限定されることを意味するものではない。
本発明は本化合物において生じる原子の全ての同位元素を含む。同位元素は、同じ原子数を持つが異なった質量数である原子を含む。一般的な例を限定することなく挙げると、水素の同位元素には三重水素及び重水素が含まれる。炭素の同位元素にはＣ-１３及びＣ-１４が含まれる。
Ｏ又はＳがそれぞれオキソ及びスルホと、置換基として挙げられている場合、炭素原子がＯ又はＳの何れかで置き換えられることを意味する。例えば、アルキルがＯで置換されている場合、エーテルが形成されるであろう。好ましくは、Ｏ-Ｏ、Ｏ-Ｓ、Ｏ-Ｎ、Ｓ-Ｓ、及びＳ-Ｎのようなヘテロ原子-ヘテロ原子結合は形成されない。
【００４７】
「アルキル」には、示された数（例えば１、２、３、４、５、６、７、又は８）の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の双方のアルキル基が含まれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、２-メチル-ブチル、及び２-エチル-ブチルが含まれる。
「アルケニル」には、示された数（例えば２、３、４、５、６、７、又は８）の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の双方のアルケニル基が含まれる。アルケニル基の例には、エテニル、１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、及び２-メチル-ブテニルが含まれる。
「アルキニル」には、示された数（例えば２、３、４、５、６、７、又は８）の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の双方のアルキニル基が含まれる。アルキニル基の例には、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、及び２-メチル-ブチニルが含まれる。
【００４８】
「アリール」には、フェニル、ナフチル、フルオレン、アントラセン、フェナントレニル、アズレニル及び部分的に飽和の二環式炭素環が含まれる。部分的に飽和の二環式炭素環は、８、９、１０、１１、又は１２の炭素原子、好ましくは８、９、又は１０の炭素原子からなる。部分的に飽和の二環式炭素環の例には、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、１,２,４α,５,８,８α-ヘキサヒドロナフチル、及び１,３α-ジヒドロペンタレンが含まれる。好ましいアリール基はフェニルである。
「シクロアルキル」は、示された炭素原子数を有し、炭素原子間に単結合のみを有する環を意味する。シクロアルキルの例には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基はシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
「ヘテロアリール」は、炭素原子と１から５のヘテロ原子からなり、ヘテロ原子が酸素、窒素、及び硫黄から選択される単環、二環、又は三環を意味する。硫黄が存在する場合、それは一酸化又は二酸化され得る。窒素が存在する場合、それはＮ、ＮＨ、又は置換Ｎでありうる。複素環は、窒素原子の結合が第四級窒素を生じないならば、炭素又は窒素原子を介して結合され得る。ヘテロアリールが二環式である場合、環の一方又は双方が存在するヘテロ原子を有しうる。ヘテロアリールが三環式である場合、環の一つ、二つ、又は全てが存在するヘテロ原子を有しうる。複素環が単環である場合、この環は芳香族（例えば完全に不飽和）である。ヘテロアリールが二環式又は三環式である場合、少なくとも一つの環が芳香族である。
【００４９】
「ヘテロアリール」の例は、ピロリル（例えばピロール-１-イル、ピロール-２-イル、ピロール-３-イル）、フラニル（例えばフラン-２-イル、フラン-３-イル）、チエニル（例えばチエン-２-イル、チエン-３-イル）、オキサゾリル（例えばオキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル）、チアゾリル（例えばチアゾール-２-イル、チアゾール-４-イル、チアゾール-５-イル）、イミダゾリル（例えばイミダゾール-２-イル、イミダゾール-４-イル、イミダゾール-５-イル）、ピラゾリル（例えばピラゾール-１-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-５-イル）、イソオキサゾリル（例えばイソオキサゾール-３-イル、イソオキサゾール-４-イル、イソオキサゾール-５-イル）、イソチアゾリル（例えばイソチアゾール-３-イル、イソチアゾール-４-イル、イソチアゾール-５-イル）、１,２,３-トリアゾリル（例えば１,２,３-トリアゾール-１-イル、１,２,３-トリアゾール-４-イル、１,２,３-トリアゾール-５-イル）、１,２,４-トリアゾリル（例えば１,２,４-トリアゾール-１-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル）、１,２,３-オキサジアゾリル（例えば１,２,３-オキサジアゾール-４-イル、１,２,３-オキサジアゾール-５-イル）、１,２,４-オキサジアゾリル（例えば１,２,４-オキサジアゾール-３-イル、１，２，４-オキサジアゾール-５-イル）、１,２,５-オキサジアゾリル（例えば１,２,５-オキサジアゾール-３-イル、１,２,５-オキサジアゾール-４-イル）、１,３,４-オキサジアゾリル（例えば１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル）、１,２,３-チアジアゾリル（例えば１,２,３-チアジアゾール-４-イル、１,２,３-チアジアゾール-５-イル）、１,２,４-チアジアゾリル（例えば１,２,４-チアジアゾール-３-イル、１,２,４-チアジアゾール-５-イル）、１,２,５-チアジアゾリル（例えば１,２,５-チアジアゾール-３-イル、１,２,５-チアジアゾール-４-イル）、１,３,４-チアジアゾリル（例えば１,３,４-チアジアゾール-２-イル、１,３,４-チアジアゾール-５-イル）、テトラゾリル（例えばテトラゾール-１-イル、テトラゾール-５-イル）、ピラニル（例えばピラン-２-イル）、ピリジニル（例えばピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル）、ピリダジニル（例えばピリダジン-２-イル、ピリダジン-３-イル）、ピリミジニル（例えばピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピリミジン-５-イル）、ピラジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,３,５-トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニル、インドリル（例えばインドール-１-イル、インドール-２-イル、インドール-３-イル、インドール-５-イル）、イソインドリル、ベンゾフラニル（例えばベンゾ[ｂ]フラン-２-イル、ベンゾ[ｂ]フラン-３-イル、ベンゾ[ｂ]フラン-５-イル、ベンゾ[ｃ]フラン-２-イル、ベンゾ[ｃ]フラン-３-イル、ベンゾ[ｃ]フラン-５-イル）、ベンゾチエニル（例えばベンゾ[ｂ]チエン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チエン-３-イル、ベンゾ[ｂ]チエン-５-イル、ベンゾ[ｃ]チエン-２-イル、ベンゾ[ｃ]チエン-３-イル、ベンゾ[ｃ]チエン-５-イル）、インダゾリル（例えばインダゾール-１-イル、インダゾール-３-イル、インダゾール-５-イル）、インドリジニル（例え���インドリジン-１-イル、インドリジン-３-イル）、ベンゾピラニル（例えばベンゾ[ｂ]ピラン-３-イル、ベンゾ[ｂ]ピラン-６-イル、ベンゾ[ｃ]ピラン-１-イル、ベンゾ[ｃ]ピラン-７-イル）、ベンズイミダゾリル（例えばベンズイミダゾール-１-イル、ベンズイミダゾール-２-イル、ベンズイミダゾール-５-イル）、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾチアゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-５-イル）、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル（例えば１,８-ナフチリジン-２-イル、１,７-ナフチリジン-２-イル、１,６-ナフチリジン-２-イル）、フタラジニル（例えばフタラジン-１-イル、フタラジン-５-イル）、プテリジニル、プリニル（例えばプリン-２-イル、プリン-６-イル、プリン-７-イル、プリン-８-イル、プリン-９-イル）、キナゾリニル（例えばキナゾリン-２-イル、キナゾリン-４-イル、キナゾリン-６-イル）、シンノリニル、キノリニル（例えばキノリン-２-イル、キノリン-３-イル、キノリン-４-イル、キノリン-６-イル）、イソキノリニル（例えばイソキノリン-１-イル、イソキノリン-３-イル、イソキノリン-４-イル）、キノキサリニル（例えばキノキサリン-２-イル、キノキサリン-５-イル）、ピロロピリジニル（例えばピロロ[２,３-ｂ]ピリジニル、ピロロ[２,３-ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２-ｃ]ピリジニル）、フロピリジニル（例えばフロ[２,３-ｂ]ピリジニル、フロ[２,３-ｃ]ピリジニル、フロ[３,２-ｃ]ピリジニル）、チエノピリジニル（例えばチエノ[２,３-ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３-ｃ]ピリジニル、チエノ[３,２-ｃ]ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ[４,５-ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５-ｃ]ピリジニル、イミダゾ[１,５-ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジニル）、イミダゾピリミジニル（例えばイミダゾ[１,２-ａ]ピリミジニル、イミダゾ[３,４-ａ]ピリミジニル）、ピラゾロピリジニル（例えばピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５-ａ]ピリジニル）、ピラゾロピリミジニル（例えばピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジニル、ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジニル）、チアゾロピリジニル（例えばチアゾロ[３,２-ｄ]ピリジニル）、チアゾロピリミジニル（例えばチアゾロ[５,４-ｄ]ピリミジニル）、イミダゾチアゾリル（例えばイミダゾ[２,１-ｂ]チアゾリル）、トリアゾロピリジニル（例えばトリアゾロ[４,５-ｂ]ピリジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば８-アザプリニル）、カルバゾリル（例えばカルバゾール-２-イル、カルバゾール-３-イル、カルバゾール-９-イル）、フェノキサジニル（例えばフェノキサジン-１０-イル）、フェナジニル（例えばフェナジン-５-イル）、アクリジニル（例えばアクリジン-９-イル、アクリジン-１０-イル）、フェノチアジニル（例えばフェノチアジン-１０-イル）、カルボリニル（例えばピリド[３,４-ｂ]インドール-１-イル、ピリド[３,４-ｂ]インドール-３-イル）、フェナントロリニル（例えばフェナントロリン-５-イル）、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル（例えば４,５-ジヒドロイミダゾール-２-イル、４,５-ジヒドロイミダゾール-１-イル）、インドリニル（例えば２,３-ジヒドロインドール-１-イル、２,３-ジヒドロイ��ドール-５-イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例えば２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン-２-イル、２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン-４-イル）、ジヒドロベンゾチエニル（例えば２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエン-２-イル、２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]チエン-５-イル）、４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]フラン-５-イル）、ジヒドロベンゾピラニル（例えば３,４-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラン-３-イル、３,４-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラン-６-イル、３,４-ジヒドロベンゾ[ｃ]ピラン-１-イル、ジヒドロベンゾ[ｃ]ピラン-７-イル）、オキサゾリニル（例えば４,５-ジヒドロオキサゾール-２-イル、４,５-ジヒドロオキサゾール-４-イル、４,５-ジヒドロオキサゾール-５-イル）、イソオキサゾリニル、オキサゼピニル、テトラヒドロインダゾリル（例えば４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-１-イル、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-３-イル、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-４-イル、４,５,６,７-テトラヒドロインダゾール-６-イル）、テトラヒドロベンズイミダゾリル（例えば４,５,６,７-テトラヒドロベンズイミダゾール-１-イル、４,５,６,７-テトラヒドロベンズイミダゾール-５-イル）、テトラヒドロイミダゾ[４,５-ｃ]ピリジル（例えば４,５,６,７-テトラヒドロイミダゾ[４,５-ｃ]ピリド-１-イル、４,５,６,７-テトラヒドロイミダゾ[４,５-ｃ]ピリド-５-イル、４,５,６,７-テトラヒドロイミダゾ[４,５-ｃ]ピリド-６-イル）、テトラヒドロキノリニル（例えば１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニル）、テトラヒドロキノキサリニル（例えば１,２,３,４-テトラヒドロキノキサリニル、５,６,７,８-テトラヒドロキノキサリニル）、スピロ[イソキノリン-３,１'-シクロヘキサン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,１'-ベンゾ[ｃ]チオフェン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,１'-ベンゾ[ｃ]フラン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,３’-ベンゾ[ｂ]フラン]-１-イル、スピロ[ピペリジン-４,３’-クマリン]-１-イルである。好ましいヘテロアリールはピリジニルである。
【００５０】
「ヘテロアリール」の他の例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プテリジニル及びプリニルである。
「ヘテロシクリル」又は「複素環」（複素環）は、炭素原子と１から４のヘテロ原子からなり、ヘテロ原子が酸素、窒素、及び硫黄から選択される単環、二環、又は三環を意味する。硫黄が存在する場合、それはＳ、Ｓ(Ｏ)、又はＳ(Ｏ)２でありうる。窒素が存在する場合、それはＮ、ＮＨ、置換Ｎ、又はＮ-オキシドでありうる。複素環は、飽和又は部分的に飽和した環である。複素環の０−２のＣＨ２基はＣ(Ｏ)によって置き換えられうる。複素環は、窒素原子の結合が第四級窒素を生じないならば、炭素又は窒素原子を介して結合され得る。複素環が二環式である場合、環の一方又は双方が存在するヘテロ原子を有しうる。複素環が三環式である場合、環の一つ、二つ、又は三つ全てが存在するヘテロ原子を有しうる。
【００５１】
「複素環」の例は、アジリジニル（例えばアジリジン-１-イル）、アゼチジニル（例えばアゼチジン-１-イル、アゼチジン-３-イル）、オキセタニル、ピロリジニル（例えばピロリジン-１-イル、ピロリジン-２-イル、ピロリジン-３-イル）、イミダゾリジニル（例えばイミダゾリジン-１-イル、イミダゾリジン-２-イル、イミダゾリジン-４-イル）、オキサゾリジニル（例えばオキサゾリジン-２-イル、オキサゾリジン-３-イル、オキサゾリジン-４-イル）、チアゾリジニル（例えばチアゾリジン-２-イル、チアゾリジン-３-イル、チアゾリジン-４-イル）、イソチアゾリジニル、ピペリジニル（例えばピペリジン-１-イル、ピペリジン-２-イル、ピペリジン-３-イル、ピペリジン-４-イル）、ホモピペリジニル（例えばホモピペリジン-１-イル、ホモピペリジン-２-イル、ホモピペリジン-３-イル、ホモピペリジン-４-イル）、ピペラジニル（例えばピペラジン-１-イル、ピペラジン-２-イル）、モルホリニル（例えばモルホリン-２-イル、モルホリン-３-イル、モルホリン-４-イル）、チオモルホリニル（例えばチオモルホリン-２-イル、チオモルホリン-３-イル、チオモルホリン-４-イル）、１-オキソ-チオモルホリニル、１,１-ジオキソ-チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル（例えばテトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-３-イル）、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-１,１-ジオキソチエニル、テトラヒドロピラニル（例えば２-テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例えば２-テトラヒドロチオピラニル）、１,４-ジオキサニル、１,３-ジオキサニル、オクタヒドロインドリル（例えばオクタヒドロインドール-１-イル、オクタヒドロインドール-２-イル、オクタヒドロインドール-３-イル、オクタヒドロインドール-５-イル）、デカヒドロキノリニル（例えばデカヒドロキノリン-１-イル、デカヒドロキノリン-２-イル、デカヒドロキノリン-３-イル、デカヒドロキノリン-４-イル、デカヒドロキノリン-６-イル）、デカヒドロキノキサリニル（例えばデカヒドロキノキサリン-１-イル、デカヒドロキノキサリン-２-イル、デカヒドロキノキサリン-６-イル）、３-アザビシクロ[３.２.２]ノニル、２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキシル、２,５-ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、アトロピニル、トロピニル、キヌクリジニル、１,４-ジアザビシクロ[２.２.１]オクタニル、１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカニル（例えば１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-２-イル、１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-７-イル）、１,４-ジオキサ-８-アザスピロ[４.５]デカニル（例えば１,４-ジオキサ-８-アザスピロ[４.５]デカン-２-イル、１,４-ジオキサ-８-アザスピロ[４.５]デカン-８-イル）、８-アザスピロ[４.５]デカニル（例えば８-アザスピロ[４.５]デカン-１-イル、８-アザスピロ[４.５]デカン-８-イル）、２-アザスピロ[５.５]ウンデカニル（例えば２-アザスピロ[５.５]ウンデカン-２-イル）、２,８-ジアザスピロ[４.５]デカニル（例えば２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-２-イル、２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-８-イル）、２,８-ジアザスピロ[５.５]ウンデカニル（例えば２,８-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-２-イル）、１,３,８-トリアザスピロ[４.５]デカニル（例えば１,３,８-トリアザスピロ[４.５]デカン-１-イル、１,３,８-トリアザスピロ[４.５]デカン-３-イル、及び１,３,８-トリアザスピロ[４.５]デカン-８-イル）である。
【００５２】
「複素環」の好ましい例は、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリン、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリン、チオオキサゾリジニル、チオオキサゾリン、イソチオオキサゾリジニル、イソチオオキサゾリン、トリアゾリジニル、トリアゾリニル、テトラゾリジニル、テトラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラン、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニルである。好ましい複素環基はピペリジニル及びモルホリニルである。
【００５３】
「治療的に有効な量」は、グルコキナーゼを活性化するために単独で又は併用して投与されたときに効果的である本発明の化合物の量を含むものである。
「治療する」又は「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療をカバーし、（ａ）哺乳動物において、特にそのような哺乳動物が疾患状態になりやすくなっているがそうであるとまだ診断されていない場合、疾患状態が生じるのを防止すること；（ｂ）疾患状態を抑制すること、例えばその進行を阻止又は遅延させること；及び／又は（ｃ）疾患状態を軽減すること、例えば疾患状態自体又は疾患状態のある徴候を後退させることを含む。
薬学的に許容可能なものには、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な塩基付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、及び硝酸が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、及びケトグルタル酸塩が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸付加塩の更なる例には、出典明示によりここに援用されるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に挙げられている薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、及びカルシウム塩が含まれる。アミン及び有機アミンの例には、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ-ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン、及びグアニジンが含まれる。カチオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン、及びヒスチジンが含まれる。
【００５４】
薬学的に許容可能な塩は、式Ｉの化合物を、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中で、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムのような塩基の１〜４当量と反応させることによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン及びそれらの誘導体等のような有機塩基を使用することもできる。あるいは、適用可能な場合、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等のような溶媒中において、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、及び酒石酸のような酸で処理することによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。
【００５５】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合、その過程においてその単一の鏡像異性体型である反応物を用いることにより、又は単一の鏡像異性体型で試薬又は触媒の存在下で反応を行うことにより、又は常法によって立体異性体の混合物を分離することにより調製されうる。好ましい方法の幾つかには、適用可能な場合、微生物分解、酵素分解、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、及び乳酸のようなキラル酸又はブルシン、(Ｒ)-もしくは(Ｓ)-フェニルエチルアミン、キナアルカロイド及びそれらの誘導体のようなキラル塩基を用いて、形成されたジアステレオマーの塩を分離することが含まれる。一般的に用いられる方法は、Jaques等によって「Enantiomers, Racemates and Resolution」(Wiley Interscience, 1981)にまとめられている。より詳細には、本発明の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来のアミノアルコールを用いて処理することにより、ジアステレオマーのアミドの１：１混合物に変換することができ；一般的な反応条件を用いて、酸をアミドに変換することができ；ジアステレオマーは分別結晶化又はクロマトグラフィーにより分離することができ、式Ｉの化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーのアミドを加水分解することによって調製することができる。
【００５６】
本発明は、本化合物のプロドラッグもまた包含し、これは、投与時に、活性のある薬理学的な物質になる前に代謝過程において化学的な変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、本化合物の機能的誘導体であり、これはインビボで本発明の化合物に直ぐに転化可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための一般的方法は、例えば「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985に記載されている。
本発明は、例示目的のものであって以下の特許請求の範囲に定められた発明を限定するものではない次の実施例から更によく理解されるであろう。
【実施例】
【００５７】
空気の影響を受ける試薬を含む全ての反応は、シリンジ-隔膜キャップ法を使用して窒素下で実施した。ガラス製品はヒートガンで加熱して乾燥させた。ＭｇＳＯ４を溶液の乾燥に用いた。溶媒はロータリーエバポレーターによって真空除去した。融点はＢｕｃｈｉ５３５で記録した。ＢｒｕｋｅｒＡＭＸ４００及びＢｒｕｋｅｒＤＲＸ３００機器を用い、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用してそれぞれ４００及び３００ＭＨｚで１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。結合定数（Ｊ）はＨｚで与える。
【００５８】
材料
試験化合物は合成するか、又は市販されている場合には、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｐｅｃｓ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、又はＢｉｏｎｅｔから購入した。合成化合物については、化合物の合成手順と測定した特性を実施例に記載する。合成手順が実施例に記載されていない化合物は全て市販のもので、購入するか、又は文献に記載されている標準的な方法によって調製した。
【００５９】
一般的手順は次の通りでありうる：
2009501704.tif 000011
2009501704.tif 000012
2009501704.tif 000013
【００６０】
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ及びカルボン酸エステル基の式Ｉの合成中間体、例えば[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテートは、古典的な光延反応を介して、又はフェノールとハロゲン化アルキル（又はアルキルメシレート、トリフラート、トシレート等）との間で反応を実施して、Ｘ１-Ｒ１がエーテル又はチオエーテル基を形成しＲ＝Ｂｒである式Ｉの新規中間体に転化させることができる。その新規中間体は、園頭、Ｈｅｃｋ又は鈴木カップリングプロトコルを介してＲ２が-Ｃ≡Ｃ-Ｒ２ａ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ２ａ又は置換もしくは未置換アリール又はヘテロアリールである新規中間体に転化させることができる。最初に園頭、Ｈｅｃｋ又は鈴木カップリングを実施した後に上述のエーテル形成反応を実施して、反応を反対方向に実施することもできる。請求項記載の化合物はまた[４-(３-ブロモ-５-シクロプロピルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルに対して記載したようにして、例えば１,３-ジブロモ-５-シクロプロピルメトキシ-ベンゼン又は他の置換ジブロモフェニルエーテルを(４-メルカプト-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル又は他の置換メルカプトベンゼンと縮合させることによって実施することもできる。形成された中間体は、Ｉの各エステルから古典的なエステル加水分解反応によって請求項記載の化合物に転化させることができる（スキーム１−３）。
【００６１】
一般的手順（Ａ）
ＨＰＬＣ系
ＨＰＬＣ方法Ａ
４０分以内、６０ｍＬ／分での、溶媒Ａ（水）中５％から１００％の溶媒Ｂ（アセトニトリル）の勾配溶出、検出２１０ｎｍ、室温でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＲＰ ｓｙｎｅｒｇｉ-ＭＡＸカラム（３μｍ、３０ｍｍ×２５０ｍｍ）を使用して、Ｇｉｌｓｏｎシステム（４基のＧｉｌｓｏｎ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ１５５ディテクター、Ｇｉｌｓｏｎレオダインマニュアル注入、Ｇｉｌｓｏｎ８１１Ｃミキサー及びＧｉｌｓｏｎ２０２フラクション収集器）でＲＰ精製を実施した。プールしたフラクションを真空で蒸発乾固させるか、又はＭｅＣＮが除去されるまで真空蒸発させ、ついで凍結させ、凍結乾燥させた。
ＨＰＬＣ方法Ｂ
１５分以内、４０ｍＬ／分での、溶媒Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）中５％から９５％の溶媒Ｂ（アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）の勾配溶出、検出２１０ｎｍ、室温でＷａｔｅｒｓＸ-ｔｅｒｒａＲＰ（１０μｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ）を使用して、Ｇｉｌｓｏｎシステム（３基のＧｉｌｓｏｎ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ１７５ＤＡＤディテクター及びＧｉｌｓｏｎ２１５液体ハンドラー）でＲＰ精製を実施した。プールしたフラクションを真空で蒸発乾固させるか、又はＭｅＣＮが除去されるまで真空蒸発させ、ついで凍結させ、凍結乾燥させた。
ＨＰＬＣ-ＭＳ（システム１）
３分以内、２．７ｍＬ／分での、溶媒Ａ（水中０．０５％ＴＦＡ）中５％から９５％の溶媒Ｂ（アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ）の勾配溶出でＷａｔｅｒｓＸ-ｔｅｒｒａＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ、３.０ｍｍ×５０ｍｍ）を使用して、ＡｇｉｌｅｎｔＭＳディテクターシステムモデルＶＬ（ＭＷ０−１０００）及びＳ.Ｅ.Ｄ.Ｅ.Ｒ.ＥモデルＳｅｄｅｘ５５ＥＬＳディテクターシステムを備えたＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣシステム（１１００脱気装置、１１００ポンプ、１１００インジェクター及び１１００ＤＡＤ）でＲＰ精製を実施した。
ＭｅｒｃｋＤＣ-Ａｌｕｆｏｌｉｅｎ，シリカゲル６０Ｆ２５４で薄層クロマトグラフィーを実施し、成分をＵＶ２５４によって可視化した。シリカゲルＭｅｒｃｋ６０サイズ０．０４−０−０６３ｍｍ及びＱｕａｄ１２／２５フラッシュシステムを使用してフラッシュクロマトグラフィーを実施した。
３,５-ジブロモフェノールを、Yang等, Synth Commun; 2003, 33, 19, 3317-3326に記載されているようにして調製した。
【００６２】
中間体
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000014
工程Ａ：ｔｅｒｔ-ブチル-(３,５-ジブロモ-フェノキシ)-ジメチル-シラン
2009501704.tif 000015
３,５-ジブロモフェノール（５９．６ｍｍｏｌ；１５ｇ）とイミダゾール（６５．５ｍｍｏｌ；４．５ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、tert-ブチル-ジメチルシリルクロライド（６５．５ｍｍｏｌ；９．９ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過した。有機溶液を、飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム、及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：２２ｇ。ＨＰＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ：３６６．９（Ｍ＋）；Ｒｔ：３．０９分。
【００６３】
工程Ｂ：３-ブロモ-５-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ベンズアルデヒド
2009501704.tif 000016
tert-ブチル-(３,５-ジブロモ-フェノキシ)-ジメチル-シラン（２２ｇ；６０．０８ｍｍｏｌ）を乾式反応フラスコ中において窒素雰囲気下でＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。混合物を−７８℃まで冷却し、温度を−６０から−７８℃の間に維持しながら、ｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎ；４１．２５ｍＬ；６６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分撹拌し、ＤＭＦ（４．８３ｇ；６６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）とついで飽和塩化アンモニウムを加えた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機相を水性相から分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ジクロロメタン（１：１））で精製した。収量：７ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３１７．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ：２．７分。
【００６４】
工程Ｃ：[３-ブロモ-５-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-メタノール
2009501704.tif 000017
３-ブロモ-５-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ベンズアルデヒド（７ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水を加え、反応混合物を部分的に蒸発させてＴＨＦを除去した。酢酸エチルを加え、相を分離させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：６．４ｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３１７．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．３７分。
【００６５】
工程Ｄ：{４-[３-ブロモ-５-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000018
[３-ブロモ-５-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-メタノール（６．４ｇ；２０．１７ｍｍｏｌ）及び(４-メルカプト-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（５．０２ｇ；２２．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。トリブチルホスフィン（８．１５ｇ；４０．３４ｍｍｏｌ）と１,１'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン（１０．１７ｇ；４０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。水と酢酸エチルを反応混合物に加えた。相を分離させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ジクロロメタン（１：１））で精製した。収量：８ｇ；８０％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５２７．０（Ｍ＋１）；Ｒｔ：３．１０分。
【００６６】
工程Ｅ：[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000019
{４-[３-ブロモ-５-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（７ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦに溶解させた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中フッ化テトラブチルアンモニウム１Ｎを加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウムと水を、酢酸エチルと共に加え、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：３．２ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４３５．４（Ｍ＋Ｎａ）；Ｒｔ：２．２２分。    
【００６７】
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-２-クロロ-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート
2009501704.tif 000020
(２-クロロ-４-メルカプト-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（３ｇ；１２．１６ｍｍｏｌ）、ジブロモフェノール（３．６７ｇ；１４．５９ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．４５ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）、及び１,１'-ビス-(ジフェニルホスフィネオ)フェロセン（０．４０ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコに加えた。トリエチルアミン（６．７４ｍＬ，４８．６４ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間、電子レンジ中で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を５％のクエン酸水溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ、真空蒸発させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロルメタン：酢酸エチル（１：１））で精製した。収量：１．８ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４４１．２（Ｍ＋Ｎａ）；Ｒｔ：２．３４分。
【００６８】
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート
2009501704.tif 000021
(２-メチル-４-メルカプト-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（６ｇ；２６．５１ｍｍｏｌ）、ジブロモフェノール（８．６８ｇ；３４．４７ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．９７ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）、及び１,１'-ビス-(ジフェニルホスフィネオ)フェロセン（０．８８ｇ；１．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコに加えた。トリエチルアミン（１０．７３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を電子レンジ中で１０５℃にて１時間撹拌した。反応混合物に５％のクエン酸水溶液（１５０ｍＬ）を加え、それを酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。プールした有機相を水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（１０：１→７：３）で精製した。収量：６．５ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３９７．３（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．３３分。
【００６９】
{４-[３-ブロモ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-２-クロロ-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000022
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-２-クロロ-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート（１．７ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ-(３-ヒドロキシプロピル)モルホリン（０．５９ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（１．８ｇ；７．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（１．８５ｇ；７．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）で精製した。収量：１．１ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５４４．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．７８分。
【００７０】
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000023
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-２-クロロ-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート（１．１ｇ；２．６３ｍｍｏｌ）、４-クロロフェニルアセチレン（１．０８ｇ；７．９ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)（０．１５ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０３ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（５ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１００℃で１時間、反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、５％クエン酸水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン  １：３）で精製した。収量：１．１ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４７３．３（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．７６分。
【００７１】
[４-(３-ヒドロキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000024
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート（３ｇ；７．５５ｍｍｏｌ）、３-フェニル-１-プロピン（２．６３ｇ；２２．６５ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（０．４２ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０８６ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（３ｍＬ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１００℃で１１時間、反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、５％クエン酸水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ方法Ａによって精製した。収量：１．４ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４３３．３（Ｍ＋）；Ｒｔ：分。
【００７２】
[４-(３-ヒドロキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000025
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート（２．３ｇ；５．７９ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１．９ｍＬ；１７．４ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（０．３３ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０７ｇ；０．３,５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（７ｍＬ）とＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１００℃で１時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、５％のクエン酸水溶液と酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン１：１０→１：３）によって精製した。収量：１．２ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．５２分。
【００７３】
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000026
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート（３ｇ；７．５５ｍｍｏｌ）、４-プロパ-２-イニル-モルホリン（２．８ｇ；２２．６５ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)（０．４２ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０９ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（７ｍＬ）とＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１００℃で１．５時間反応させた。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：１．４ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４４２．４（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．５４分。
【００７４】
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000027
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２．３ｇ；５．６ｍｍｏｌ）、４-プロパ-２-イニル-モルホリン（２．１ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（０．３１ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０６ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中で１００℃で１時間反応させた。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：０．９ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４５６．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．５３分。
【００７５】
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000028
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２ｇ；４．９ｍｍｏｌ）、３-フェニル-１-プロピン（１．７ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（０．２７ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０５６ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（５ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１００℃で１時間反応させた。更に３-フェニル-１-プロピン（１．７ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を電子レンジ中で１００℃で更に１時間反応させた。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ａ法）によって精製した。収量：０．８ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４３４．６（Ｍ＋１）；Ｒｔ：２．４３分。
【００７６】
{４-[３-ブロモ-５-シクロヘキシルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000029
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（０．２３ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシル-メタノール（８０μｌ；０．６４ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．２１ｍＬ；０．８７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．２２ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン：１：１）によって精製した。収量：１００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４９３．４（Ｍ）＋；Ｒｔ：３．１７分。
【００７７】
{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000030
１,３-ジブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-ベンゼン。
３,５-ジブロモフェノール（５．０ｇ；１９．８ｍｍｏｌ）、シクロペンタン-メタノール（２．０ｇ；１９．９ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（８．８ｍＬ；３,５．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中において無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解させた。無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（９．０１ｇ；３,５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：→酢酸エチル：ヘプタン：２：３）によって精製した。収量：５．６８ｇ；８６％。
【００７８】
[４-(３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
１,３-ジブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-ベンゼン（２．９ｇ；８．６ｍｍｏｌ）、(４-メルカプト-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（１．５ｇ；６．６ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(０)（０．１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン（０．２２ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式マイクロ波フラスコに加えた。反応フラスコを密封し、無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）とＴＥＡ（３．７ｍＬ；２６．５ｍｍｏｌ）を隔膜を介して添加した。反応フラスコを電子レンジ中で１４０℃で１時間反応させた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と５％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、相を分離した。水性相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、プールした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル（９：１1/2）によって精製した。収量：１．４５ｇ（４６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４７９．８（Ｍ）＋；Ｒｔ：３．１８分。
【００７９】
{４-[３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000031
{４-[３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルを、{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率：４５％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４５４．８(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：３．０７分。
【００８０】
(４-{３-ブロモ-５-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルスルファニル}-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000032
(４-{３-ブロモ-５-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルスルファニル}-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを、{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率：２５％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３７．１（Ｍ＋２）；Ｒｔ：３．１１分。
【００８１】
{４-[３-ブロモ-５-(２-エチル-ブトキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000033
{４-[３-ブロモ-５-(２-エチル-ブトキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを、{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率：６３％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８１．０（Ｍ）＋；Ｒｔ：３．２０分。
【００８２】
[４-(３-ブロモ-５-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000034
[４-(３-ブロモ-５-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルを、{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率：５１％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５６５．０（Ｍ）＋；Ｒｔ：３．０４分。
【００８３】
{４-[３-ブロモ-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000035
{４-[３-ブロモ-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを、{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率：９％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５６５．２（Ｍ）＋；Ｒｔ：２．５８分。
【００８４】
{４-[３-ブロモ-５-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000036
{４-[３-ブロモ-５-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを、{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。収率：５１％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５０８．８(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：３．３３分。
【００８５】
{４-[３-ブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000037
２-(３,５-ジブロモ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピリジン。
３,５-ジブロモフェノール（２．０ｇ；７．９ｍｍｏｌ）、２-クロロ-３-トリフルオロピリジン（１．４ｇ；７．９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．４５ｇ；７．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で反応フラスコに添加した。反応混合物を１１０℃で６時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（１２０ｍＬ）を添加した。有機相を水性相から分離し、水性相を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン→酢酸エチル：ヘプタン１：８）によって精製した。収量：２．２３ｇ；７１％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３９７．９（Ｍ）＋；Ｒｔ：２．５８分。
【００８６】
{４-[３-ブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、２-(３,５-ジブロモ-フェノキシ)-3-トリフルオロメチル-ピリジン（２．０５ｇ；５．１７ｍｍｏｌ）及び(４-メルカプト-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（０．９ｇ；４．０ｍｍｏｌ）を縮合させ、表題生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン→酢酸エチル：ヘプタン２：９）によって精製した。収量：１．２６ｇ（５８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５４４．３（Ｍ＋２）；Ｒｔ：２．７７分。
【００８７】
{４-[３-ブロモ-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000038
２-(３,５-ジブロモ-フェノキシ)-５-トリフルオロメチル-ピリジン。
表題生成物を、２-(３,５-ジブロモ-フェノキシ)-３-トリフルオロメチル-ピリジンについて記載したようにして調製した。収率：７０％；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３９７．７（Ｍ）＋；Ｒｔ２．６０分。
【００８８】
{４-[３-ブロモ-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、２-(３,５-ジブロモ-フェノキシ)-５-トリフルオロメチル-ピリジン（２．５ｇ；６．３ｍｍｏｌ）と(４-メルカプト-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（１．１ｇ；４．９ｍｍｏｌ）を縮合させ、表題生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン→酢酸エチル：ヘプタン２：９）によって精製した。収量：１．４ｇ（５３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５４４．３（Ｍ＋２）；Ｒｔ：２．８０分。
【００８９】
{４-[３-ブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000039
１,３-ジブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼン。
３,５-ジブロモフェノール（４．１ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）、３-(トリフルオロメチル)-フェニルボロン酸（６．２ｇ；３２．４ｍｍｏｌ）、酢酸Ｃｕ(ＩＩ)（２．９ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．６ｍＬ；４０．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び分子篩（２ｍｌ）を反応フラスコに添加し、反応混合物を７日間撹拌した。更に３-(トリフルオロメチル)-フェニルボロン酸（６．２ｇ；３２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１日撹拌した。更に、３-(トリフルオロメチル)-フェニルボロン酸（６．２ｇ；３２．４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５．６ｍＬ；４０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１日間撹拌した。５％のクエン酸水溶液（１５０ｍＬ）を加え、その二相を分離させた。水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相をプールし、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン→酢酸エチル：ヘプタン１：９）によって精製した。収量：１．８６ｇ；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３９７。(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．７８分。
【００９０】
{４-[３-ブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、１,３-ジブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼン（１３．５ｇ；３．４ｍｍｏｌ）及び(４-メルカプト-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（０．７ｇ；３．１ｍｍｏｌ）を縮合させ、表題生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ａ法）と続くフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘプタン３：７）によって精製した。収量：０．５ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５４１．３（Ｍ）＋；Ｒｔ：３．０３分。
【００９１】
[４-(３-ブロモ-５-シクロプロピルメトキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000040
[４-(３-ブロモ-５-ヒドロキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（１．０ｇ；２．４３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルビノール（１７５ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（１．０７ｍＬ；４．３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（１．１ｇ；４．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン１：９→２：３）によって精製した。収量：９８０ｍｇ；８６％；ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６５．０（Ｍ）＋；Ｒｔ：２．７４分。
【００９２】
[４-(３-ブロモ-５-シクロプロピルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000041
工程Ａ：１,３-ジブロモ-５-シクロプロピルメトキシ-ベンゼン
３,５-ジブロモ-フェノール（５ｇ；１９．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルビノール（１．４ｇ；１９．９ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（８．８ｍＬ；３５．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（９．０ｇ；３５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に溶解させ、これを室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を部分的に蒸発させ、濾過し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン０：１→１：１０）によって精製した。収量：５．４５ｇ；９０％。
【００９３】
工程Ｂ：[４-(３-ブロモ-５-シクロプロピルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
１,３-ジブロモ-５-シクロプロピルメトキシ-ベンゼン（５．２７ｇ；１７．２３ｍｍｏｌ）、(４-メルカプト-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（３ｇ；１３．２６ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．３６ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）、及び１,１'-ビス-(ジフェニルホスフィネオ)フェロセン（０．４４ｇ；０．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコに添加した。トリエチルアミン（７．４５ｍＬ）とＮＭＰ（８ｍＬ）を加え、反応混合物を電子レンジにおいて１４０℃で１時間撹拌した。５％のクエン酸水溶液（１５０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。プールした有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。粗反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（２０：１→７：３）で精製した。収量：２．８ｇ；４７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４５１．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．８５分。
【００９４】
[４-(３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェニルスルファニル)-２,５-ジメチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
2009501704.tif 000042
工程Ａ１：１,３-ジブロモ-５-イソブトキシ-ベンゼン
水酸化カリウム（１５．９ｇ；２８４ｍｍｏｌ）を水（３００ｍｌ）に溶解させ、３,５-ジブロモ-フェノール（４７ｇ；１８８．５ｍｍｏｌ）を加えた。ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド（１７．７ｇ；５６．８ｍｍｏｌ）とトルエン（２００ｍｌ）を加え、反応混合物を８５℃に加熱した。ブロモエチルプロパン（３２．３ｇ；３２５．７ｍｍｏｌ）を５時間かけて加え、反応混合物を８５℃で更に１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、相を分離させた。トルエン（１００ｍｌ）を有機相に加え、これを０．２Ｎの水性ＨＣｌ（２００ｍｌ×２）と水（２００ｍｌ×２）で洗浄した。有機相を蒸発させて粗生成物を得て、これを蒸留により精製した（０．７ｍｍＨｇ；Ｂｐ：９８℃）；収量：４３ｇ（無色の油）。
【００９５】
工程Ａ２：(４-メルカプト-２,５-ジメチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
(４-メルカプト-２,５-ジメチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを、(４-クロロスルホニル-２,５-ジメチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステルを８０℃で濃硫酸とエタノールの混合物中で４当量のｚｎ（粉末）で還元した点を除いて、Eur. J. Med. Chem, 1995, 30, 403 (Kawashima, M. S.)に２,６-ジフルオロ-４-メルカプト-フェノキシ)-酢酸メチルエステル（化合物２１）について記載されているようにして調製した。
【００９６】
工程Ｂ：[４-(３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェニルスルファニル)-２,５-ジメチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
１,３-ジブロモ-５-イソブトキシ-ベンゼン（１．６６ｇ；５．４ｍｍｏｌ）、(４-メルカプト-２,５-ジメチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（１．０ｇ；４．１ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．１１ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、及び１,１'-ビス-(ジフェニルホスフィネオ)フェロセン（０．１４ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコに添加した。トリエチルアミン（２．３ｍＬ）とＮＭＰ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を電子レンジにおいて１４０℃で１時間撹拌した。５％のクエン酸水溶液（１５０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。プールした有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（１０：１→１：１）で精製した。収量：１．３ｇ；６７％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：３．１０分。
【００９７】
[４-(３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェノキシ)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル
2009501704.tif 000043
工程Ａ：３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェニルボロン酸
１,３-ジブロモ-５-イソブトキシ-ベンゼン（１．ｇ；３．３ｍｍｏｌ）を撹拌下で乾式反応にて無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を−７０℃まで冷却し、ｎ-ＢｕＬｉ（２Ｍ；２．４４ｍｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、トリイソブチルボレート（１．５０ｍｌ；６．５ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。温度を−３０℃まであげ、１時間半撹拌した後、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約３ｍｌ）で急冷し、蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：４３０ｍｇ；４９％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２７２．９（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．０８分。
【００９８】
工程Ｂ：[４-(３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェノキシ)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル
(４-ヒドロキシ-２-メチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル（２１５ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）、３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェニルボロン酸（５２３．４；１．９ｍｍｏｌ）、酢酸銅(ＩＩ)（１９９ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）、粉砕モルシーブ(molsieves)（約１ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｍｌ；３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解させ、一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：３００ｍｇ；６５％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４２３．５（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．７１分。
【００９９】
実施例１
２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-ピペリジン-１-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000044
工程Ａ: {２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-ピペリジン-１-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（０．４ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）、３-ピペリジン-１-イル-プロパン-１-オール（０．１２ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．３７ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３８ｇ；１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、５％のクエン酸水溶液と酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：２７５ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５９８．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．３分。
【０１００】
工程Ｂ：{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-ピペリジン-１-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-ピペリジン-１-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２７５ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、５％のクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：２００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５７０．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．０７分。
【０１０１】
実施例２
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000045
工程Ａ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[４-(３-ヒドロキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（０．２５ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）、３-モルホリン-４-イル-プロパン-１-オール（０．１２ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．２７ｍＬ；１．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．２７ｇ；１．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、アセトニトリルを添加し、混合物を濾過した。その溶液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。収量：１５０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５４６．６(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：２．０８分。
【０１０２】
工程Ｂ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１１０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５１８．１(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：１．８６分。
【０１０３】
実施例３
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000046
工程Ａ：{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２９３ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコにおいてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。３-モルホリン-４-イル-プロパン-１-オール（７５ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．２３ｍＬ；０．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた１,１'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン（０．３８ｇ；１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：２００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６００．４（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．２分。
【０１０４】
工程Ｂ：{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：４６ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５７２．３（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．０３分。
【０１０５】
実施例４
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(４-モルホリン-４-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000047
工程Ａ：{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(４-モルホリン-４-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２７４ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。(４-モルホリン-４-イルメチル-フェニル)-メタノール（１００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．２１ｍＬ；０．８７ｍｍｏｌ）と、ついでＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．２２ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。収量：２５０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６６３．０(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：２．４７分。
【０１０６】
工程Ｂ：{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(４-モルホリン-４-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(４-モルホリン-４-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：３２ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６３４．５（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．２１分。
【０１０７】
実施例５
２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000048
工程Ａ：{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イル-メトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２７４ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。１-(メチル-ピペリジン-４-イル)-メタノール（１００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．２１ｍＬ；０．８７ｍｍｏｌ）と、ついでＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．２２ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：２５０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６６３．０(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：２．４７分。
【０１０８】
工程Ｂ：{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（６０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：２０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５６．５（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．１０分。
【０１０９】
実施例６
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000049
工程Ａ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）、３-モルホリン-４-イル-プロパン-１-オール（１０１ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．２８ｍＬ；１．３９ｍｍｏｌ）及び１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３５ｇ；１．３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。１時間の撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：２００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５６０．５(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：２．０７分。
【０１１０】
工程Ｂ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１５０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３２．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．８７分。
【０１１１】
実施例７
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000050
工程Ａ：{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、４-フルオロベンジルアルコール（８５．７ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．２７ｍＬ；１．３６ｍｍｏｌ）及び１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３４ｇ；１．３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。１時間の撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。収量：２００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５０．３(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：２．００分。
【０１１２】
工程Ｂ：{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１７０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５２２．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．７７分。
【０１１３】
実施例８
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000051
工程Ａ：{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタノール（７７．６ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．２７ｍＬ；１．３６ｍｍｏｌ）及び１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３４ｇ；１．３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。１時間の撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：２００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３８．１(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：２．２４分。
【０１１４】
工程Ｂ：{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１８０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５１０．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．９８分。
【０１１５】
実施例９
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000052
工程Ａ：{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、２-メチル-プロパン-１-オール（０．０７８ｍＬ；０．８５ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．３１ｍＬ；１．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３１ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に加えた。１６時間の撹拌後、反応混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：２００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４９８．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．０３分。
【０１１６】
工程Ｂ：{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１４０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１３０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．７６分。δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．００（ｄ，６Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３，５７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），３．９２−４．０９（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例１０
{４-[３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000053
工程Ａ：{４-[３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
４-[３-ヒドロキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、４-(クロロ-フェニル)-メタノール（０．１２ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．３１ｍＬ；１．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３１ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に加えた。１６時間の撹拌後、反応混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：２００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５６６．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．１３分。
【０１１８】
工程Ｂ：{４-[３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１４０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１８０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．８４分。δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），３．９９−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
実施例１１
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000054
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：３６ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４４５．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．４４分。
【０１２０】
実施例１２
{４-[３-ブト-２-イニルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000055
工程Ａ：{４-[３-ブト-２-イニルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
４-[３-ヒドロキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、２-ブチン-１-オール（０．０６４ｍＬ；０．８５ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．３１ｍＬ；１．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３１ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に加えた。１６時間の撹拌後、反応混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：１５０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４９４．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．８７分。
【０１２１】
工程Ｂ：{４-[３-ブト-２-イニルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-ブト-２-イニルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１４０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６６．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．６０分。
【０１２２】
実施例１３
{２-メチル-４-[３-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000056
工程Ａ：{２-メチル-４-[３-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[４-(３-ヒドロキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、２-モルホリン-４-イル-エタノール（０．２２ｇ；０．６７ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．２４ｍＬ；０．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．２４ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に加えた。１６時間の撹拌後、反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン（１：３→１：９）によって精製した。収量：１５０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３２．６(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：２．０７分。
【０１２３】
工程Ｂ：{２-メチル-４-[３-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-メチル-４-[３-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１４０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５０４．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．８０分。
【０１２４】
実施例１４
{２-クロロ-４-[３-(３-メトキシ-プロパ-１-イニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000057
工程Ａ：{２-クロロ-４-[３-(３-メトキシ-プロパ-１-イニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ブロモ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-２-クロロ-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（０．２ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）、３-メトキシ-プロピン（０．１０ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（２１ｍｇ；０．０２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（４．２ｍｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でトリエチルアミン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１５０℃で１時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、５％のクエン酸水溶液から酢酸エチルで抽出した。粗生成物を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：１６０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３４．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．７９分。
【０１２５】
工程Ｂ：{２-クロロ-４-[３-(３-メトキシ-プロパ-１-イニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-クロロ-４-[３-(３-メトキシ-プロパ-１-イニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：５０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５０６．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．５６分。δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３，５６（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），５．９１−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０１２６】
実施例１５
{２-クロロ-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-ペンタ-１-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000058
工程Ａ：{２-クロロ-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-ペンタ-１-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ブロモ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-２-クロロ-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（０．２ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）、１-ペンチン（０．１０ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（２１ｍｇ；０．０２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（４．２ｍｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でトリエチルアミン（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１５０℃で１時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、５％クエン酸水溶液から酢酸エチルで抽出した。粗生成物を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：１２０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３２．０（Ｍ＋）；Ｒｔ：２．０２分。
【０１２７】
工程Ｂ：{２-クロロ-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-ペンタ-１-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-クロロ-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-ペンタ-１-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：７０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５０４．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．８１分。
【０１２８】
実施例１６
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000059
工程Ａ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、３-モルホリン-４-イル-プロパン-１-オール（９７．６ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．２７ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）及び１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．３４ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。収量：２００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５７４．３(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：２．０７分。
【０１２９】
工程Ｂ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１９０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５４６．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．８５分。
【０１３０】
実施例１７
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロプ-１イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000060
工程Ａ：{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロプ-１イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロプ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）、１-フルオロ-４-メトキシメチル-ベンゼン（１０３．８ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．３３ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）及び１,１'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン（０．４１４ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１６時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：１６０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５６４．１(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：１．９９分。
【０１３１】
工程Ｂ：{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロプ-１イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロプ-１イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１９０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３６．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．７６分。
【０１３２】
実施例１８
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-(３-フェニル-プロプ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000061
工程Ａ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-(３-フェニル-プロプ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）、３-モルホリン-４-イル-プロパン-１-オール（１１０．１ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．３４ｍＬ；１．６８ｍｍｏｌ）及び１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．４２ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。２時間の撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：５０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５６０．２(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：２．０３分。
【０１３３】
工程Ｂ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（５０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：４５ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３２．１（Ｍ＋）；Ｒｔ：１．７９分。
【０１３４】
実施例１９
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000062
工程Ａ：{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[４-(３-ブロモ-５-シクロヘキシルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート（０．１ｇ；０．２０３ｍｍｏｌ）、１-エチニル-４-メタンスルホニル-ベンゼン（０．１０９ｇ；０．６１ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（１１．４ｍｇ；０．０１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（２．３ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でトリエチルアミン（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１２０℃で１時間反応させた。水とジクロロメタンを反応混合物に加え、相を分離させ、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：９０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５９３．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：３．０４分。
【０１３５】
工程Ｂ：{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１２０ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：９０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５６５．３(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．８１分。
【０１３６】
実施例２０
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000063
工程Ａ：{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
[４-(３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルアセテート（０．２４ｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、１-エチニル-４-メタンスルホニル-ベンゼン（０．２７１ｇ；１．５ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（２８．１１ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（５．７ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（５ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１２０℃で１時間反応させた。水とジクロロメタンを反応混合物に加え、相を分離させ、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：１８０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５７９．４(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：３．００分。
【０１３７】
工程Ｂ：{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１２０ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１００ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５１．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．６９分。
【０１３８】
実施例２１
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000064
工程Ａ：{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
表題生成物を、{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収率：５２％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５２．７（Ｍ）＋；Ｒｔ：２．８８分。
【０１３９】
工程Ｂ：{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１９０ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１１０ｍｇ（６１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５２５．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．５５分。
【０１４０】
実施例２２
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000065
工程Ａ：{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
表題生成物を、{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載したようにして調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収率：６４％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６３５．４(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．９２分。
【０１４１】
工程Ｂ：{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１９０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１６０ｍｇ（８９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６０７．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．８２分。
【０１４２】
実施例２３
４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000066
工程Ａ：{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
(４-{３-ブロモ-５-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルスルファニル}-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）、４-プロパ-２-イニル-モルホリン（２８０．４ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（３１．４ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（６．４ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でトリエチルアミン（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１１０℃で１時間半反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、５％のクエン酸水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。二相を分離し、水性相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：３００ｍｇ；９２％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５８０．７(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．１６分。
【０１４３】
工程Ｂ：{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１９０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解させ、蒸発乾固させた。収量：２５０ｍｇ（８７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５２．８(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．９０分。
【０１４４】
実施例２４
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000067
工程Ａ：{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
(４-{３-ブロモ-５-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-フェニルスルファニル}-２-メチル-フェノキシ)-酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）、(４-エチニル-フェニル)-メタノール（２９６ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（３１．４ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（６．４ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でトリエチルアミン（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応混合物を電子レンジ中において１１０℃で１時間半反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、５％のクエン酸水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。二相を分離し、水性相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：２７０ｍｇ（８３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５８７．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．９６分。
【０１４５】
工程Ｂ：{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：２１８ｍｇ（８５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５９．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．６１分。
【０１４６】
実施例２５
{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000068
工程Ａ：{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルに対して記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(２-エチル-ブトキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１７０ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１７０ｍｇ（８２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５０２．９（Ｍ）＋；Ｒｔ：３．３２分。
【０１４７】
工程Ｂ：{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１２８ｍｇ（８０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４７５．１(Ｍ＋Ｈ)；Ｒｔ：３．０６分。
【０１４８】
実施例２６
[４-(３-シクロペンチルオキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸
2009501704.tif 000069
工程Ａ：[４-(３-シクロペンチルオキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１１０ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１８６ｍｇ（７０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８７．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：３．１７分。
【０１４９】
工程Ｂ：[４-(３-シクロペンチルオキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸
{[４-(３-シクロペンチルオキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１２０ｍｇ（６９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４５９．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．８６分。
【０１５０】
実施例２７
{４-[３-(４-フルオロ-フェニルエチニル)-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000070
工程Ａ：{４-[３-(４-フルオロ-フェニルエチニル)-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（３３５ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）、１-エチニル-４-フルオロベンゼン（１４２．３ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１４０ｍｇ（３９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６０５．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．８０分。
【０１５１】
工程Ｂ：{４-[３-(４-フルオロ-フェニルエチニル)-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(４-フルオロ-フェニルエチニル)-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１１３ｍｇ（８５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５９９．４（Ｍ＋Ｎａ）；Ｒｔ：２．５０分。
【０１５２】
実施例２８
[４-(３-シクロペンチルメトキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸
2009501704.tif 000071
工程Ａ：[４-(３-シクロペンチルメトキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１９１．７ｍｇ；１．８８ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：２００ｍｇ（６４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５００．８（Ｍ）＋；Ｒｔ：３．３０分。
【０１５３】
工程Ｂ：[４-(３-シクロペンチルメトキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸
{[４-(３-シクロペンチルメトキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１４６ｍｇ（７８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４７２．９（Ｍ）＋；Ｒｔ：３．０３分。
【０１５４】
実施例２９
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000072
工程Ａ：{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１８１．１ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１１０ｍｇ（３３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５２９．６(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：３．３８分。
【０１５５】
工程Ｂ：{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１１０ｍｇ；０．２０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１０５ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ）＋；Ｒｔ：３．２０分。
【０１５６】
実施例３０
４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000073
工程Ａ：{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、４-(３-ブロモ-５-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）と４-プロパ-２-イニル-モルホリン（１５６．０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：２１０ｍｇ（９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５２６．２(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．２３分。
【０１５７】
工程Ｂ：{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２１０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１４４ｍｇ（７３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４９８．２(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．９７分。
【０１５８】
実施例３１
{４-[３-シクロペンチルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000074
工程Ａ：{４-[３-シクロペンチルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-シクロペンチルオキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）と４-プロパ-２-イニル-モルホリン（１３４．４８ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：２１０ｍｇ（９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５１０．２(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．０３分。
【０１５９】
工程Ｂ：{４-[３-シクロペンチルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-シクロペンチルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１６０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１０５ｍｇ（７０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８２．２(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．７７分。
【０１６０】
実施例３２
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000075
工程Ａ：{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）と４-プロパ-２-イニル-モルホリン（２２２．０ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：２００ｍｇ（３０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５１．８（Ｍ）＋；Ｒｔ：２．３５分。
【０１６１】
工程Ｂ：{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１０７ｍｇ（５７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５２３．９（Ｍ）＋；Ｒｔ：２．０６分。
【０１６２】
実施例３３
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000076
工程Ａ：{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-シクロペンチルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２６０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）及び４-プロパ-２-イニル-モルホリン（２０３．６ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：８０ｍｇ（２８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５２３．９（Ｍ）＋；Ｒｔ：２．１９分。
【０１６３】
工程Ｂ：{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（８０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：４３ｍｇ（５７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４９５．８（Ｍ）＋；Ｒｔ：１．９２分。
【０１６４】
実施例３４
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000077
工程Ａ：{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
表題生成物を、{４-[３-ヒドロキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（３５０ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタノール（１３１．６ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．４６５ｍｇ；２．３１ｍｍｏｌ）及び１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（０．５８１ｇ；２．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾式反応フラスコ中においてＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１６時間撹拌し、カラムクロマトグラフィー；酢酸エチル：ヘプタン（５：１）によって精製した。収量：１２０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５２．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．１９分。
【０１６５】
工程Ｂ：{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１２０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）とエタノール（８ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１１０ｍｇ（９０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５２４．２(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．９７分。
【０１６６】
実施例３５
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000078
工程Ａ：{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-イソブトキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）と４-プロパ-２-イニル-モルホリン（２２１ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１４０ｍｇ（４４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５１１．９（Ｍ）＋；Ｒｔ：２．００分。
【０１６７】
工程Ｂ：{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１４０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解し、蒸発乾固させた。収量：１１３ｍｇ（８６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８４．９(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．７０分。δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．０３（ｄ，６Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ）。
【０１６８】
実施例３６
[４-(３-イソブトキシ-５-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸
2009501704.tif 000079
工程Ａ：[４-(３-イソブトキシ-５-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載された手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-イソブトキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチレン（２６２ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１３０ｍｇ（４５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８９．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：３．０１分。
【０１６９】
工程Ｂ：[４-(３-イソブトキシ-５-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸
[４-(３-イソブトキシ-５-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（１３０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解させ、蒸発乾固させた。収量：１２０ｍｇ（９７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６１．７(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．８２分。
【０１７０】
実施例３７
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000080
工程Ａ：[{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-イソブトキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）及び１-エチニル-４-メタンスルホニル-ベンゼン（３４７．０ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：２６０ｍｇ（７２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５６７．６(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．７７分。
【０１７１】
工程Ｂ：{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸.
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１３０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解し、蒸発乾固させた。収量：２３０ｍｇ（％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３９．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．４９分。
【０１７２】
実施例３８
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000081
工程Ａ：{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及び１-エチニル-４-メタンスルホニル-ベンゼン（２４９．２ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：１６８ｍｇ（５７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６４２．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．７５分。
【０１７３】
工程Ｂ：{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１６８ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１２０ｍｇ（７５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６１４．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．４５分。
【０１７４】
実施例３９
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000082
工程Ａ：{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及び１-エチニル-４-メタンスルホニル-ベンゼン（２４９．２ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：１９７ｍｇ（６７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６４２．４(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．７３分。
【０１７５】
工程Ｂ：{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１９７ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１５０ｍｇ（８０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６１４．４(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．４２分。
【０１７６】
実施例４０
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000083
工程Ａ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）と４-プロパ-２-イニル-モルホリン（１７３．０９ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：２６２ｍｇ（９７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５８７．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．０３分。
【０１７７】
工程Ｂ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２６２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１７８ｍｇ（７２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５９．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．７８分。
【０１７８】
実施例４１
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000084
工程Ａ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及び４-プロパ-２-イニル-モルホリン（１７３．０９ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：２７０ｍｇ（１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５８７．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．０３分。
【０１７９】
工程Ｂ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２６２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１７４ｍｇ（６８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５９．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．８１分。
【０１８０】
実施例４２
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000085
工程Ａ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２３０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）及び４-プロパ-２-イニル-モルホリン（１５９．５ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。収量：１６０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５８６．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．１８分。
【０１８１】
工程Ｂ：{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１６０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１２８ｍｇ（８４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５５８．４(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．９１分。δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
実施例４３
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000086
工程Ａ：{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２３０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）及び１-エチニル-４-メタンスルホニル-ベンゼン（２２９．７ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。収量：１４０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６４１．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．８９分。
【０１８３】
工程Ｂ：{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１４０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。有機相を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１００ｍｇ（７５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６３５．１（Ｍ＋Ｎａ）；Ｒｔ：２．６２分。
【０１８４】
実施例４４
{２-メチル-４-[３-フェニルエチニル-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000087
工程Ａ：{２-メチル-４-[３-フェニルエチニル-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、{４-[３-ブロモ-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）とフェニルアセチレン（１１３ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。収量：１５０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５６４．５(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：３．００分。
【０１８５】
工程Ｂ：{２-メチル-４-[３-フェニルエチニル-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸
{２-メチル-４-[３-フェニルエチニル-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ；０．２６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を半時間撹拌し、５％のクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１００ｍｇ（７５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５３５．７（Ｍ）＋；Ｒｔ：２．７８分。
【０１８６】
実施例４５
{４-[３-シクロプロピルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000088
工程Ａ：{４-[３-シクロプロピルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-シクロプロピルメトキシ-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２００ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）及び４-プロパ-２-イニル-モルホリン（１６１ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：１７３ｍｇ；７９％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５１０．１（Ｍ）＋；Ｒｔ：１．９分。
【０１８７】
工程Ｂ：{４-[３-シクロプロピルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-シクロプロピルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（１７３ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１０７ｍｇ；６６％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８２．０(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．６２分。
【０１８８】
実施例４６
{４-[３-シクロプロピルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000089
工程Ａ：{４-[３-シクロプロピルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-シクロプロピルメトキシ-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）及び４-プロパ-２-イニル-モルホリン（２０８ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：２０５ｍｇ；７５％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４９６．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．０４分。
【０１８９】
工程Ｂ：{４-[３-シクロプロピルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-シクロプロピルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２０５ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量：１６０ｍｇ；８３％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６８．１(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．７８分。
【０１９０】
実施例４７
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２,５-ジメチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000090
工程Ａ：{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２,５-ジメチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェニルスルファニル)-２,５-ジメチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（４００ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）及び４-プロパ-２-イニル-モルホリン（３２１．３ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：３５０ｍｇ；８０％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５１２．２(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：２．０９分。
【０１９１】
工程Ｂ：{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２,５-ジメチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２,５-ジメチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（３５０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：２５０ｍｇ；７６％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４８４．６(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．８７分。
【０１９２】
実施例４８
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェノキシ]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
2009501704.tif 000091
工程Ａ：{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェノキシ]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルについて記載した手順を適用して、[４-(３-ブロモ-５-イソブトキシ-フェニルスルファニル)-２,５-ジメチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（３００ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）と４-プロパ-２-イニル-モルホリン（２６６．１ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）から表題生成物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。収量：２６０ｍｇ；７９％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６８．７(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．９４分。
【０１９３】
工程Ｂ：{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェノキシ]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェノキシ]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（２６０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、１Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収量：１８０ｍｇ；７２％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４５４．６(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｒｔ：１．７７分。δＨ（４００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．０１（ｄ，６Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３，５５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．９３−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ）。
【０１９４】
薬理学的方法
インビトロでのＰＰＡＲ-δ活性化活性
ＰＰＡＲの一過性のトランス活性化アッセイは、キメラ試験タンパク質及びレポータータンパク質をそれぞれコードする２つのプラスミドのヒトＨＥＫ２９３細胞への一過性のトランスフェクションに基づく。キメラ試験タンパク質は、ヒトＰＰＡＲタンパク質のリガンド結合性ドメイン(ＬＢＤ)に対する酵母ＧＡＬ４転写因子に由来するＤＮＡ結合ドメイン(ＤＢＤ)の融合体である。ＰＰＡＲ-ＬＢＤ部分は、リガンド結合ポケットに加えて、融合タンパク質をＰＰＡＲリガンド依存性転写因子として機能させる天然の活性化ドメイン(活性化機能２＝ＡＦ２)もまた含む。ＧＡＬ４ＤＢＤは、キメラのタンパク質をＧａｌ４エンハンサー（その何れもＨＥＫ２９３細胞には存在しない）のみに結合するようにするであろう。レポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼタンパク質の発現を推進するＧａｌ４エンハンサーを含んでいた。トランスフェクション後、ＨＥＫ２９３細胞は、ＧＡＬ４-ＤＢＤ-ＰＰＡＲ-ＬＢＤ融合タンパク質を発現した。その融合タンパク質は、次にルシフェラーゼの発現を調節するＧａｌ４エンハンサーに結合し、リガンドの不在下では何も起こらない。ＰＰＡＲリガンドの細胞への添加時に、ルシフェラーゼタンパク質が、ＰＰＡＲタンパク質の活性化に対応する量が産生される。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質の添加後に発光によって測定される。
【０１９５】
細胞培養とトランスフェクション
ＨＥＫ２９３細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳにおいて増殖させた。トランスフェクションにおいて５０−８０％の集密度をもたらすようにトランスフェクションの前日に、細胞を９６ウェルプレートに播種した。０．６４μｇのｐＭ１α／γＬＢＤ、０．１μｇのｐＣＭＶβＧａｌ、０．０８μｇのｐＧＬ２(Ｇａｌ４)５及び０．０２μｇのｐＡＤＶＡＮＴＡＧＥを含む合計で０．８μｇのＤＮＡを、製造者の指示（ロシュ）に従ってＦｕＧｅｎｅトランスフェクション試薬を用いて、ウェル毎に形質移入した。細胞は、４８時間タンパク質を発現させられ、続いて化合物を加えた。
プラスミド：  ヒトＰＰＡＲ-δを、ヒトの肝臓、脂肪組織及び胎盤にそれぞれ由来するｍＲＮＡの逆転写によって合成されたｃＤＮＡを用いてＰＣＲ増幅によって得た。増幅されたｃＤＮＡを、ｐＣＲ２．１にクローン化し、配列決定した。各ＰＰＡＲアイソフォームのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、ＰＣＲ（ＰＰＡＲδ：ａａ１２８−Ｃ末端）によって産生され、フレームを一致させて断片をプラスミドｐＭ１αＬＢＤ、ｐＭ１γＬＢＤ及びｐＭ１δを産生するベクターｐＭ１（Sadowski等(1992), Gene 118, 137）にサブクローニングすることによって、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合した。生じた融合体を配列決定によって確認した。レポーターは、ＧＡＬ４認識配列の５の繰り返し（５ｘＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧ（ＡＧ））（Webster等(1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192）をコードするオリゴヌクレオチドを、プラスミドｐＧＬ２(ＧＡＬ４)５を産生するベクターｐＧＬ２プロモーター（プロメガ）に挿入することによって構築した。ｐＣＭＶβＧａｌはクローンテックから購入し、ｐＡＤＶＡＮＴＡＧＥはプロメガから購入した。
【０１９６】
インビトロトランス活性化試験
化合物：  全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、細胞に加える際に１：１０００に希釈した。化合物は、四重で、０．００１〜３００μＭの濃度範囲で試験した。細胞を、２４時間化合物で処理され、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。各化合物は、少なくとも２回の別個の実験で試験した。
ルシフェラーゼ試験：  試験化合物を含む媒質を吸引し、１ｍＭのＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を含む１００μＬのＰＢＳを各ウェルに加えた。ルシフェラーゼアッセイは、製造者の指示（パッカード機器）に従ったＬｕｃＬｉｔｅキットを用いて実施した。発光は、パッカード・ルミカウンターでカウントすることによって定量した。β-ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクションライセートの上清２５μｌを新しいマイクロプレートへ移した。β-ガラクトシダーゼアッセイは、プロメガ製キットを用いてマイクロウェルプレート中で実施し、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ａｓｃｅｎｔマルチスキャンリーダーで読み取った。β-ガラクトシダーゼのデータは、ルシフェラーゼのデータを正規化（トランスフェクション効率、細胞増殖等）するために用いた。
【０１９７】
統計的手法
化合物の活性は、未処理試料と比較した折りたたみ誘導として算出する。各化合物に対して、効能（最大活性）は、ＰＰＡＲαに対するＷｙ１４６４３、ＰＰＡＲγに対するロシグリタゾン及びＰＰＡＲδに対するカルバサイクリンと比較した相対的な活性として与えられる。ＥＣ５０は、観察された最大活性の５０％を与える濃度である。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ３．０２（GraphPad Software, San Diego, Ca）を用いて非線形回帰によって算出した。
【０１９８】
所定の好ましい実施態様を参照して本発明を記載し例証したが、当業者であれば、本発明の要旨及び範囲から逸脱することなく様々な変化、改変、及び置換をそれに行うことができることを理解するであろう。例えば、ここに記載されたような好ましい投薬量以外の有効な投薬量が、ＰＰＡＲ-δ媒介疾患が治療される哺乳動物の反応性の変動の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理反応は選択される特定の活性化合物又は薬学的担体が存在しているかどうか、並びに製剤のタイプ及び用いられる投与態様に従ってもしくは依存して変わり得、そのような予想される変動又は結果の差が本発明の目的及び実施に従って考えられる。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって限定されることはない。
上記説明及び／又は特許請求の範囲に開示した特徴は、本発明をその多様な形で実施するために別個にまたその任意の組合せの双方で重要でありうる。
【０１９９】
発明の好ましい特徴：
１．  式Ｉ：
2009501704.tif 000092
［上式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２、及びＳＣＨ２から選択され；
Ｘ１はＯ又はＳであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｂで置換されたＳ、０−１のＲ１ｂで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ１ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＳ、０−１のＲ１ｃで置換されたＯ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｄで置換されたＳ、０−１のＲ１ｄで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ１ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、-Ｃ≡Ｃ-Ｒ２ａ、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ２ａ、０−３のＲ２ａで置換されたアリール、及び０−３のＲ２ａで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＳ、０−１のＲ２ｂで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＳ、０−１のＲ２ｃで置換されたＯ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｄで置換されたＳ、０−１のＲ２ｄで置換されたＯ、ハロゲン、０−２のＲ２ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ３はハロゲン及び０−２のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｄで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｅは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、０−２のＲ４ｆで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｆは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０２００】
２．  ＸはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２、及びＳＣＨ２から選択され；
Ｘ１はＯ又はＳであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｂで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｄで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｄで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、-Ｃ≡Ｃ-Ｒ２ａ、０−２のＲ２ａで置換された-ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ２ａ、０−３のＲ２ａで置換されたアリール、及び０−３のＲ２ａで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｓ、０−１のＲ２ｃで置換されたＯ、ハロゲン、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｄで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｄで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ３はハロゲン及び０−２のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｄで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｅは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、０−２のＲ４ｆで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｆは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される第１項の化合物。
【０２０１】
３．  ＸはＯ、Ｓ、ＯＣＨ２、及びＳＣＨ２から選択され；
Ｘ１はＯ又はＳであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｂで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｄで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｄで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ１ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ２は、-Ｃ≡Ｃ-Ｒ２ａ、０−２のＲ２ａで置換された-ＣＨ＝ＣＨ-Ｒ２ａ、０−３のＲ２ａで置換されたアリール、及び０−３のＲ２ａで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｄで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｄで置換されたＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、０−２のＲ２ｄで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｄで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ３はハロゲン及び０−２のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３ａは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｄで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、及び０−２のＲ４ｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｅは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、０−２のＲ４ｆで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４ｆは、それぞれの場合において、ＯＨ、Ｏ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ-Ｃ１−４アルキル、及びＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される第１項又は第２項の化合物。
【０２０２】
４．  化合物が式Ｉａ：
2009501704.tif 000093
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である前記第１項から第３項の何れかに記載の化合物。
【０２０３】
５．  化合物が式ＩＩ：
2009501704.tif 000094
［上式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル；０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル；０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｄで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して、炭素原子及びＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される］
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第１項の化合物。
【０２０４】
６．  Ｒ１はＨ、Ｃ１−８アルキル、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−４のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−３のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される第５項の化合物。
【０２０５】
７．  Ｒ１はＨ又は１−４のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される第５項又は第６項の化合物。
【０２０６】
８．  化合物が、式ＩＩａ：
2009501704.tif 000095
［上式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで各Ｒ１基は０−１のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル；０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル；０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して、炭素原子及びＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成する］
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第５項に記載の化合物。
【０２０７】
９．  Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、及びＣ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで各Ｒ１基は０−１のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、メタンスルホニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成する第８項に記載の化合物。
【０２０８】
１０．  Ｒ１はＨ又は１のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成する第８項又は第９項に記載の化合物。
【０２０９】
１１．  Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで、各Ｒ１基は０−１のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−４アルキル；０−１のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−１のＲ１ｂで置換されたアリール、０−１のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−１のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−１のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ及び複素環から選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び複素環から選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される第８項に記載の化合物。
【０２１０】
１２．  Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキルから選択され、ここで、各Ｒ１基は０−１のＲ１ａで置換され；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−３のＲ１ｂで置換されたＣ１−４アルキル；０−１のＲ１ｂで置換されたＣ２−６アルキニル、０−１のＲ１ｂで置換されたアリール、０−１のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−１のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−１のＲ１ｂで置換された５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、０−３のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、Ｃｌ、Ｆ及び炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、メタンスルホニル、アリール、炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び炭素原子とＯ及びＮから選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択される第１１項に記載の化合物。
【０２１１】
１３．  Ｒ１が、１のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルである第１２項の化合物。
【０２１２】
１４．  化合物が式ＩＩｂ
2009501704.tif 000096
のもの又は薬学的に許容可能な塩である第５項に記載の化合物。
【０２１３】
１５．  Ｒ２ａが、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、Ｏ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールから選択される第１４項に記載の化合物。
【０２１４】
１６．  Ｒ１がＣ１−６アルキルである第１４項に記載の化合物。
【０２１５】
１７．  Ｒ２ａが複素環で置換されたＣ１−４アルキルである第１４項に記載の化合物。
【０２１６】
１８．  Ｒ２ａがモルホリニルで置換されたＣ１−４アルキルである第１４項に記載の化合物。
【０２１７】
１９．  Ｒ３がＣｌ及びＣＨ３から選択される第１４項に記載の化合物。
【０２１８】
２０．  ＸがＳ及びＳＣＨ２から選択される第１４項に記載の化合物。
【０２１９】
２１．  ＸがＳである第１４項に記載の化合物。
【０２２０】
２２．  ＸがＯである第１４項に記載の化合物。
【０２２１】
２３．  ＸがＳＣＨ２である第１４項に記載の化合物。
【０２２２】
２４．  Ｘ１がＯである第１４項に記載の化合物。
【０２２３】
２５．  Ｒ１が０−１のＲ１ａで置換されたアリールであり；Ｒ１ａが、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される第１４項に記載の化合物。
【０２２４】
２６．  Ｒ１が０−１のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ１ａが、０−１のＲ１ｂで置換されたアリールであり；Ｒ１ｂが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される第１４項に記載の化合物。
【０２２５】
２７．  Ｒ１がＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ａが、０−１のＲ１ｂで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ１ｂが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される第１４項に記載の化合物。
【０２２６】
２８．  Ｒ１がＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ａが、０−１のＲ１ｂで置換されたヘテロシクリルであり；Ｒ１ｂが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される第１４項に記載の化合物。
【０２２７】
２９．  Ｒ１がＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ａが、０−１のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキルであり；Ｒ１ｂが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される第１４項に記載の化合物。
【０２２８】
３０．  Ｒ２ａがＲ２ｂで置換されたアリールであり、Ｒ２ａが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される第１４項に記載の化合物。
【０２２９】
３１．  Ｒ２ａがＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２ｂが、Ｒ２ｃで置換されたアリールから選択され；Ｒ２ｃが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される第１４項に記載の化合物。
【０２３０】
３２．  Ｒ２ａがＲ２ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｒ２ｂが、Ｒ２ｃで置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒ２ｃが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルから選択される第１４項に記載の化合物。
【０２３１】
３３．  化合物が、
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-ピペリジン-１-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(４-モルホリン-４-イルメチル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-(１-メチル-ピペリジン-４-イルメトキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-クロロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(４-クロロ-フェニルエチニル)-５-ヒドロキシ-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-ブト-２-イニルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(３-メトキシ-プロパ-１-イニル)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-クロロ-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-ペンタ-１-イニル-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-リニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；及び
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-エトキシ)-５-(３-フェニル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される第１項に記載の化合物。
【０２３２】
３４．  化合物が、
{４-[３-シクロヘキシルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エトキシ]-５-(４-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[４-(３-シクロペンチルオキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{４-[３-(４-フルオロ-フェニルエチニル)-５-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[４-(３-シクロペンチルメトキシ-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-フェニルエチニル-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(２-エチル-ブトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルオキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(２-シクロヘキシル-エトキシ)-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-シクロペンチルメトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
[４-(３-イソブトキシ-５-フェニルエチニル-ベンジルスルファニル)-２-メチル-フェノキシ]-酢酸；
{４-[３-イソブトキシ-５-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-ベンジルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{２-メチル-４-[３-(３-モルホリン-４-イル-プロパ-１-イニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
{４-[３-(４-メタンスルホニル-フェニルエチニル)-５-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニルスルファニル]-２-メチル-フェノキシ}-酢酸；及び
{２-メチル-４-[３-フェニルエチニル-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イルオキシ)-フェニルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸；
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される第１項に記載の化合物。
【０２３３】
３５．  化合物が式ＩＩＩ：
2009501704.tif 000097
［上式中、
Ｒ１は１−２のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｄで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される］
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第１項に記載の化合物。
【０２３４】
３６．    Ｒ１は１−２のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｃで置換されたアリール、０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、０−２のＲ２ｄで置換されたアリール、０−２のＲ２ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される第３５項に記載の化合物。
【０２３５】
３７．  化合物が式ＩＩＩａ
2009501704.tif 000098
［上式中、
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール及び０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び複素環から選択される］
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第３５項に記載の化合物。
【０２３６】
３８．  Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ａは、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリール、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、Ｃ５−６シクロアルキル、及び炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択される第３７項に記載の化合物。
【０２３７】
３９．  Ｒ１は１−２のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換された複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２は、０−３のＲ２ａで置換されたアリール又は０−２のＲ２ａで置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたヘテロアリール、及び０−２のＲ２ｂで置換された複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される第４項に記載の化合物。
【０２３８】
４０．  Ｒ１は１−２のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ３−１０シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−８員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、０−１のＲ１ｃで置換されたＯＨ、０−１のＲ１ｃで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ１ｃで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ２は、０−３のＲ２ａで置換されたアリール又は０−２のＲ２ａで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリールであり
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−１０員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５ｅは共同して炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される０−２のヘテロ原子からなり、Ｒ３及びＲ５ｅによって形成される架橋部分に０−２の環二重結合がある５、６、又は７員環を形成し；
Ｒ４ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ４ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ａは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｂは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｃは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｄは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ５ｅは、それぞれの場合において、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択される第３９項に記載の化合物。
【０２３９】
４１．  化合物が式Ｉｂ：
2009501704.tif 000099
［上式中、
Ｒ１は１のＲ１ａで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれの場合において、０−２のＲ１ｂで置換されたアリール、０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｂは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｃで置換されたアリール、０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｃで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｃで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択され；
Ｒ１ｃは、それぞれの場合において、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、及びＣ２−４アルケニル、０−２のＲ１ｄで置換されたアリール、０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ１ｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、及び０−２のＲ１ｄで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる３−６員の複素環から選択され；
Ｒ２は、０−２のＲ２ａで置換されたアリール又は０−２のＲ２ａで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、それぞれの場合において、０−１のＲ２ｂで置換されたＯＨ、０−１のＲ２ｂで置換されたＳＨ、Ｃｌ、Ｆ、０−２のＲ２ｂで置換されたＮＨ２、-ＣＮ、ＮＯ２、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ１−４アルキル、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、０−２のＲ２ｂで置換されたアリール、０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−４のヘテロ原子からなる５−６員のヘテロアリール、０−２のＲ２ｂで置換されたＣ５−６シクロアルキル、及び０−２のＲ２ｂで置換され、炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳ(Ｏ)０−２から選択される１−２のヘテロ原子からなる５−６員の複素環から選択される］
のもの又はその薬学的に許容可能な塩である第４０項に記載の化合物。
【０２４０】
４２．  薬学的に許容可能な担体と第１項から第４１項の一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物。
【０２４１】
４３．  第１項から第４１項の何れかに記載の化合物を一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する２型糖尿病の治療のための薬学的組成物。
【０２４２】
４４．  脂質代謝異常、シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む）、循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾患で死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、及び脳卒中）、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、及び高インスリン血症を治療するための薬学的組成物において、第１項から第４１項の何れかに記載の化合物を一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する組成物。
【０２４３】
４５．  第１項から第４１項の何れかに記載の化合物を一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する脂質代謝異常の治療のための薬学的組成物。
【０２４４】
４６．  シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む）を治療するための薬学的組成物において、第１項から第４１項の何れかに記載の化合物を一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する組成物。
【０２４５】
４７．  循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾患で死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、及び脳卒中）を治療するための薬学的組成物において、第１項から第４１項の何れかに記載の化合物を一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する組成物。
【０２４６】
４８．  第１項から第４１項の何れかに記載の化合物を一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する高血糖症の治療のための薬学的組成物。
【０２４７】
４９．  第１項から第４１項の何れかに記載の化合物を一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する高脂血症の治療のための薬学的組成物。
【０２４８】
５０．  第１項から第４１項の何れかに記載の化合物を一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する高コレステロール血症の治療のための薬学的組成物。
【０２４９】
５１．  第１項から第４１項の何れかに記載の化合物を一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含有する高インスリン血症の治療のための薬学的組成物。
【０２５０】
５２．  経口、経鼻、経皮、経肺又は非経口投与のための、第４２項から第５１項の何れか一項に記載の薬学的組成物。
【０２５１】
５３．  薬学的組成物としての第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２５２】
５４．  ２型糖尿病の治療のための薬学的組成物の製造における第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２５３】
５５．  脂質代謝異常、シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む）、循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾患で死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、及び脳卒中）、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、及び高インスリン血症を治療するための薬学的組成物の製造における第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２５４】
５６．  脂質代謝異常の治療のための薬学的組成物の製造における第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２５５】
５７．  シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む）を治療するための薬学的組成物の製造における第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２５６】
５８．  循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾患で死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、及び脳卒中）を治療するための薬学的組成物の製造における第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２５７】
５９．  高血糖症の治療のための薬学的組成物の製造における第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２５８】
６０．  高脂血症の治療のための薬学的組成物の製造における第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２５９】
６１．  高コレステロール血症の治療のための薬学的組成物の製造における第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２６０】
６２．  高インスリン血症の治療のための薬学的組成物の製造における第１項から第４１項の何れか一項に記載の化合物の使用。
【０２６１】
６３．  第１項から第４１項の一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を投与することを含む２型糖尿病の治療方法。
【０２６２】
６４．  第１項から第４１項の一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を投与することを含む疾患の治療方法であって、該疾患が、脂質代謝異常、シンドロームＸ（メタボリックシンドローム、例えば高血圧、耐糖能障害（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、及び肥満症を含む）、循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症及び関連疾患で死亡率低下を含むもの、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、心臓発作、心筋虚血、心筋梗塞、冠動脈梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、及び脳卒中）、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、及び高インスリン血症から選択される方法。
【０２６３】
６５．    第１項から第４１項の一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、２５℃、ｐＨ７．０で定量して少なくとも０．１ｍｇ／Ｌの水への溶解度を有している化合物。
【０２６４】
６６．  少なくとも０．５ｍｇ／Ｌの水への溶解度を有している第６５項に記載の化合物。
【０２６５】
６７．  少なくとも１ｍｇ／Ｌの水への溶解度を有している第６６項に記載の化合物。
【０２６６】
６８．  少なくとも２ｍｇ／Ｌの水への溶解度を有している第６７項に記載の化合物。
【０２６７】
６９．  少なくとも１０ｍｇ／Ｌの水への溶解度を有している第６８項に記載の化合物。
【０２６８】
７０．  少なくとも５０ｍｇ／Ｌの水への溶解度を有している第６９項に記載の化合物。
【０２６９】
７１．  少なくとも２００ｍｇ／Ｌの水への溶解度を有している第７０項に記載の化合物。
【０２７０】
７２．  第１項から第４１項の一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、ＰＰＡＲ一過性トランス活性化アッセイによって定量して１μｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物。
【０２７１】
７３．  ５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有している第７２項に記載の化合物。
【０２７２】
７４．  １００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有している第７３項に記載の化合物。
【０２７３】
７５．  ５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有している第７４項に記載の化合物。
【０２７４】
７６．  ２５ｎＭ未満のＩＣ５０値を有している第７５項に記載の化合物。
【０２７５】
７７．  １０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有している第７６項に記載の化合物。
【０２７６】
７８．  ５ｎＭ未満のＩＣ５０値を有している第７７項に記載の化合物。
【０２７７】
７９．  ７５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有している第１項から第４１項の一項に記載の化合物。
【０２７８】
８０．  ６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有している第７９項に記載の化合物。
【０２７９】
８１．  ５５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有している第８０項に記載の化合物。
【０２８０】
８２．  ５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有している第８１項に記載の化合物。
【０２８１】
８３．  ４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有している第８２項に記載の化合物。
【０２８２】
８４．  ５．５−９のｐＨでイオン化される第１項から第４１項の一項に記載の化合物。
【０２８３】
８５．  ６−８のｐＨでイオン化したカルボン酸基を一つだけ有する第８４項に記載の化合物。
【０２８４】
８６．  ６．５−７．５のｐＨでイオン化したカルボン酸基を一つだけ有する第８５項に記載の化合物。
【０２８５】
８７．  ｐＨ７．４でイオン化したカルボン酸基を一つだけ有する第８６項に記載の化合物。
【０２８６】
８８．  ５．５−９のｐＨでイオン化したアミン基を一つとイオン化したカルボン酸基を一つ有する双性イオンである第１項から第４１項の一項に記載の化合物。
【０２８７】
８９．  ６−８のｐＨでイオン化したアミン基を一つとイオン化したカルボン酸基を一つ有する双性イオンである第８８項に記載の化合物。
【０２８８】
９０．  ６．５−７．５のｐＨでイオン化したアミン基を一つとイオン化したカルボン酸基を一つ有する双性イオンである第８９項に記載の化合物。
【０２８９】
９１．  ｐＨ７．４でイオン化したアミン基を一つとイオン化したカルボン酸基を一つ有する双性イオンである第９０項に記載の化合物。
【国際調査報告】
2009501704.tif 000107
2009501704.tif 000108
2009501704.tif 000109
2009501704.tif 000110