(57)【要約】医薬品として有効なアンフェタミン塩の複数回パルス用量薬物送達システムであり、前記薬物送達システムは即時放出コーティングで被覆された医薬品として有効なアンフェタミン塩と、腸溶性コーティングで被覆された医薬品として有効なアンフェタミン塩からなり、ここで、前記即時放出コーティングと前記腸溶性コーティングとは医薬品として有効なアンフェタミン塩の複数回パルス用量送達として提供される。前記製品は１つか多数のビーズからなることができ、投与形態には前記１つか多数のビーズを投与するためのカプセルか、錠剤か、サシェットかの方法を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む即時放出ビーズと；
（ｂ）少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む第１の遅延放出ビーズと；
（ｃ）少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む第２の遅延放出ビーズとからなる医薬品組成物において、
前記第１の遅延放出ビーズは少なくとも１種類のアンフェタミン塩をパルス放出させ、前記第２の遅延放出ビーズは少なくとも１種類のアンフェタミン塩を持続放出させることを特徴とする医薬品組成物。
【請求項２】
前記第１の遅延放出ビーズと前記第２の遅延放出ビーズとが１層の腸溶性コーティングを備えたことを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項３】
前記腸溶性コーティングがｐＨ依存性であることを特徴とする請求項２記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記第１の遅延放出ビーズと前記第２の遅延放出ビーズとが異なる腸溶性コーティングを備えたことを特徴とする請求項２記載の医薬品組成物。
【請求項５】
前記第１の遅延放出ビーズと前記第２の遅延放出ビーズとが同じ腸溶性コーティングを備えたことを特徴とする請求項２記載の医薬品組成物。
【請求項６】
前記医薬品組成物は、アデラル（登録商標）ＸＲとこれに続いて前記アデラル（登録商標）ＸＲの８時間後に投与される即時放出アンフェタミン剤形と生物学的に同等であり；
前記アデラル（登録商標）ＸＲと前記即時放出アンフェタミン剤形の総用量が前記医薬品組成物の用量と等しいことを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項７】
３７．５ｍｇの用量の前記医薬品組成物をヒト患者に投与することで、ｄ−アンフェタミンＣｍａｘが約５０ｎｇ／ｍｌとなることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項８】
３７．５ｍｇの用量の前記医薬品組成物をヒト患者に投与した後の前記ｄ−アンフェタミンの０時間から最終測定時間までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）が、約１０５８ｎｇ・ｈｒ／ｍｌであることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項９】
３７．５ｍｇの用量の前記医薬品組成物をヒト患者に投与した後の前記ｄ−アンフェタミンの０時間から無限時間までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）が、約１０８５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌであることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
前記ｄ−アンフェタミンのＴｍａｘが、３７．５ｍｇの用量の前記医薬品組成物をヒト患者に投与した後、約８．２時間であることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
３７．５ｍｇの用量の前記医薬品組成物をヒト患者に投与することで、ｌ−アンフェタミンＣｍａｘが約１５ｎｇ／ｍｌとなることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１２】
３７．５ｍｇの用量の前記医薬品組成物をヒト患者に投与した後の前記ｌ−アンフェタミンの０時間から最終測定時間までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）が、約３５４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌであることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
３７．５ｍｇの用量の前記医薬品組成物をヒト患者に投与した後の前記ｌ−アンフェタミンの０時間から無限時間までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）が、約３７３ｎｇ・ｈｒ／ｍｌであることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
前記ｌ−アンフェタミンのＴｍａｘが、３７．５ｍｇの用量の前記医薬品組成物をヒト患者に投与した後、約８．４時間であることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
前記即時放出ビーズと少なくとも１種類の遅延放出ビーズとが単一のコア上に存在することを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１６】
前記即時放出ビーズと少なくとも１種類の遅延放出ビーズとが異なるコア上に存在することを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩がコア上にコーティングされていることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩がコア内に組み込まれていることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項１９】
さらに、少なくとも１層の腸溶性コーティング上に保護層を備えたことを特徴とする請求項２記載の医薬品組成物。
【請求項２０】
さらに、アンフェタミン塩と少なくとも１層の腸溶性コーティングの間に保護層を備えたことを特徴とする請求項２記載の医薬品組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩が、硫酸デキストロアンフェタミンと、デキストロアンフェタミンサッカラートと、アスパラギン酸アンフェタミン一水和物と、硫酸アンフェタミンと、これらの混合物とからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩が、硫酸デキストロアンフェタミンと、デキストロアンフェタミンサッカラートと、アスパラギン酸アンフェタミン一水和物と、硫酸アンフェタミンとの混合物であることを特徴とする請求項２１記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
前記組成物が食物の影響を示さないことを特徴とする請求項１記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の量が約１２．５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の量が約１８．７５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の量が約２５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の量が約３１．２５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の量が約３７．５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の量が約４３．７５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の量が約５０ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項３１】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の量が約６２．５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の量が約７５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項３３】
少なくとも１種類のアンフェタミン塩と１種類の医薬品として許容可能なキャリアーとを含む医薬品組成物において、
アデラル（登録商標）の約８時間後に即時放出組成物を患者に投与した場合における、前記アデラル（登録商標）と前記即時放出アンフェタミン塩組成物とを合計したものに含まれる少なくとも１種類のアンフェタミン塩の相当量と比較して、前記組成物が患者に生物学的にほぼ同等なアンフェタミンの血漿中濃度を与えることを特徴とする医薬品組成物。
【請求項３４】
アデラル（登録商標）の約８時間後に即時放出組成物を患者に投与した場合における、前記アデラル（登録商標）と前記即時放出アンフェタミン塩組成物とを合計したものに含まれる少なくとも１種類のアンフェタミン塩の相当量と比較して、前記組成物が患者に生物学的にほぼ同等なｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を与えることを特徴とする請求項３３記載の医薬品組成物。
【請求項３５】
アデラル（登録商標）の約８時間後に即時放出組成物を患者に投与した場合における、前記アデラル（登録商標）と前記即時放出アンフェタミン塩組成物とを合計したものに含まれる少なくとも１種類のアンフェタミン塩の相当量と比較して、前記組成物が患者に生物学的にほぼ同等なｌ−アンフェタミンの血漿中濃度を与えることを特徴とする請求項３３記載の医薬品組成物。
【請求項３６】
請求項１記載の医薬品組成物をＡＤＨＤ患者に投与することを含むＡＤＨＤの治療方法。
【請求項３７】
（ａ）少なくとも１種類のアンフェタミン塩と、
（ｂ）１層の持続放出コーティングと、
（ｃ）１層の遅延放出コーティングとからなる持続放出医薬品組成物において、
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩は患者に経口投与した後約４時間から約６時間までに放出されることを特徴とする持続放出医薬品組成物。
【請求項３８】
前記持続放出コーティングが前記遅延放出コーティングの外側に位置することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項３９】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩の約５０％が、ｐＨ約７．５において約６時間で放出されることを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項４０】
（ａ）コア上に層状に被覆した少なくとも１種類のアンフェタミン塩と、
（ｂ）前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩上に層状に被覆した１層の遅延放出コーティングと、
（ｃ）前記遅延放出コーティング上に層状に被覆した１層の持続放出コーティングと、
（ｄ）前記持続放出コーティング上に層状に被覆した１層の保護コーティングとを備えたことを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項４１】
前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩が、硫酸デキストロアンフェタミンと、デキストロアンフェタミンサッカラートと、アスパラギン酸アンフェタミン一水和物と、硫酸アンフェタミンと、これらの混合物を含むことを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項４２】
前記遅延放出コーティングが酢酸フタル酸セルロースと、酢酸トリメリト酸セルロースと、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、酢酸フタル酸ポリビニルと、カルボキシメチルエチルセルロースと、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体と、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ、登録商標）Ｌ１２．５及びＬ１００と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５及びＳ１００と、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄとからなる群から選択されることを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項４３】
前記持続放出コーティングが、酢酸ポリビニルと、酢酸セルロースと、酢酸酪酸セルロースと、酢酸プロピオン酸セルロースと、エチルセルロースと、脂肪酸及びそれらのエステルと、アルキルアルコールと、ワックスと、ゼイン（トウモロコシ由来のプロラミン）と、オイドラギット（登録商標）ＲＳ及びＲＬ３０Ｄと、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄと、アクアコート（ＡＱＵＡＣＯＡＴ、登録商標）と、シュアリース（ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ、登録商標）と、コリコート（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ、登録商標）ＳＲ３０Ｄと、酢酸セルロースラテックスとからなる群から選択されることを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項４４】
前記遅延放出コーティングがオイドラギット（登録商標）ＦＳ−３０Ｄであることを特徴とする請求項４２記載の医薬品組成物。
【請求項４５】
前記持続放出コーティングがシュアリース（登録商標）であることを特徴とする請求項４３記載の医薬品組成物。
【請求項４６】
１２．５ｍｇの前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む医薬品組成物において、前記組成物は約３６７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのｄ−アンフェタミンＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を有することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項４７】
１２．５ｍｇの前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む医薬品組成物において、前記組成物は約１２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのｌ−アンフェタミンＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を有することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項４８】
１８．７５ｍｇか、２５ｍｇか、３１．２５ｍｇか、３７．５ｍｇか、５０ｍｇかの前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む前記組成物が、１２．５ｍｇの少なくとも１種類のアンフェタミン塩組成物に対するＡＵＣ（０−ｉｎｆ）と直線的に比例する前記ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を有することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項４９】
１２．５ｍｇの前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む医薬品組成物において、前記組成物は約１８．６７ｎｇ／ｍＬのｄ−アンフェタミンＣｍａｘを有することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項５０】
１２．５ｍｇの前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む医薬品組成物において、前記組成物は約５．６４ｎｇ／ｍＬのｌ−アンフェタミンＣｍａｘを有することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項５１】
１８．７５ｍｇか、２５ｍｇか、３７．５ｍｇか、５０ｍｇかの前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む前記組成物が、１２．５ｍｇの少なくとも１種類のアンフェタミン塩組成物に対する前記Ｃｍａｘと直線的に比例するＣｍａｘを有することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項５２】
１２．５ｍｇの前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む医薬品組成物において、前記組成物は約８．８３時間のｄ−アンフェタミンＴｍａｘを有することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項５３】
１２．５ｍｇの前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む医薬品組成物において、前記組成物は約９．３３時間のｌ−アンフェタミンＴｍａｘを有することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項５４】
１８．７５ｍｇか、２５ｍｇか、３７．５ｍｇか、５０ｍｇかの前記少なくとも１種類のアンフェタミン塩を含む前記組成物が、１２．５ｍｇの少なくとも１種類のアンフェタミン塩組成物に対する前記Ｔｍａｘと直線的に比例するＴｍａｘを有することを特徴とする請求項３７記載の医薬品組成物。
【請求項５５】
請求項３７記載の医薬品組成物を即時放出混合アンフェタミン塩組成物及び／又は長期放出混合アンフェタミン塩組成物と組み合わせて、ＡＤＨＤ治療を必要とする患者に投与することからなるＡＤＨＤの治療方法。
【請求項５６】
請求項３７記載の医薬品組成物、及び即時放出混合アンフェタミン塩組成物、及び／又は長期放出混合アンフェタミン塩組成物を同時に投与することを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記持続放出医薬品組成物が、前記即時放出混合アンフェタミン塩組成物のアンフェタミン用量、及び／又は長期放出混合アンフェタミン塩組成物のアンフェタミン用量の約１０％から約１５０％を含むことを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
前記即時放出混合アンフェタミン塩組成物、及び／又は長期放出混合アンフェタミン塩組成物がアデラル  ＸＲ（登録商標）であることを特徴とする請求項５５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
従来、薬物送達システムは薬物の効果を最適化し副作用を減らすために、体内での薬物濃度の山と谷を最小化することを目的として、一定の／持続性の薬物の放出に焦点をあててきた。即時放出製剤に比べて、投薬頻度を減らすことと患者のコンプライアンスを改善することも、一定の／持続性の薬物送達システムに期待されている。しかしながら、ある種の薬剤では、持続放出送達は下記の因子により適切でなく、影響を受ける。
【０００２】
初回通過代謝：β−ブロッカーと、β−エストラジオールと、サリチルアミドなどの数種類の薬剤は広範な初回通過代謝を受け、前全身的代謝を最小にするために代謝酵素を飽和する早い薬剤投与を必要とする。このように、送達の一定の／持続性の経口法は経口生体利用性の減少をもたらすであろう。
【０００３】
生物学的耐性：連続放出薬物血漿プロファイルは、例えば経皮ニトログリセリンの生物学的耐性などの薬物の薬物療法効果での減少を伴うことが多々ある。
【０００４】
時間薬理学と概日リズム：ある種の生理学的機能における概日リズムはすでに確証されている。例えば喘息の発作や狭心症の発作がしばしば朝の時間帯に起こるように、症状と疾病の発症は１日２４時間の特定の時間帯に起こることが確認されている（Lemmer, B, J Controlled Release. 1991; 16:63-74; Lemmer B, Pulsatile Drug Delivery: Current Applications and Future Trends (R Gurney, HE Junginger, NA Peppeas, eds.) 1993; 11-24）。
【０００５】
局所治療の必要性：炎症性腸疾患などの局所疾患の治療のためには、治療効果を達成し副作用を最小限にするために、小腸での吸収によりロスが起こらないように炎症部位への化合物を送達することがきわめて望ましい。
【０００６】
胃炎又は胃液内での薬物不安定性：胃炎又は胃液内での化学的不安定性を有する化合物では、持続放出製剤の使用は胃炎と胃液内での化学的不安定性を悪化させる場合もある。
【０００７】
様々な胃腸部での薬物吸収の差：一般に薬物吸収は胃ではやや遅く、小腸では速く、大腸では急激に低下する。胃腸管での吸収特性の変更の補償はある薬剤にとっては重要な場合がある。例えば、排泄物に薬剤が埋没することを避けるために、送達システムが前記腸の遠位部に達する時に薬剤をより速く送り出すことはこのシステムにとって合理的である。
【０００８】
持続放出製剤薬で前記の問題がある範囲に対処するために、単回の剤形か多数回の剤形かのいずれかで調合され、そして所定時間後に薬剤を放出できるパルス用量送達システム（ｐｕｌｓｅｄ  ｄｏｓｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ）が研究されてきた。上記と同様の因子がパルス用量剤形の開発に際しても問題となる。例えば、胃腸通過時間は患者ごとに変化するだけでなく、食物の摂取、ストレス、疾患の結果として患者内でも変化する。このように、単回パルス放出システムは多数回システムに比べてより大きな差異を示す場合がある。さらに多数回システムでは、薬剤塗布やコア作成は時間がかかり最適化し難い工程である。特に剤形科学者が取り組まなければならない問題は、遅延時間と急速な放出というパルス処方の開発のための２つの矛盾する課題を克服することである。
【０００９】
例えば、酢酸フタル酸セルロースと、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、酢酸フタル酸ポリビニルと、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ、登録商標）アクリルポリマーなどの各種の腸溶性材料が小腸での単回薬物パルス放出のための胃耐性腸溶性コーティングとして用いられてきた（Xu X and Lee P, PharmRes. 1993; 10(8):1144-1152）。高いｐＨ値で可溶である前記腸溶性材料が、しばしば結腸特異的送達システムとして使用されることがある。そのｐＨ依存性と胃停留時間の不確実性による生体内での性能の差異と、被験者間の差異及び被験者内の差異は、薬剤の時間制御放出として腸溶性コーティングシステムを使用する場合の主要な問題である。
【００１０】
遅延膨潤親水性コーティングが経口遅延放出システムに用いられてきた（Gazzaniga et al., EurJ Pharm Biopharm. 1994; 40(4):246-250; Gazzaniga et al., S.T.P. Pharma Sciences. 1996; 5(1):83-88）。遅延時間はコーティング重量の増加と直線的に相関し、薬物放出はｐＨとは無関係であることが実証された。
【００１１】
錠剤用量形態のための圧縮コーティング技術により形成された浸食及び／又はゲル特性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース障壁が、薬剤の時間プログラム放出を達成するために記載されている（Conte et al., Biomaterials. 1993; 14(13):1017-1023）。（ヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレード、水溶解性賦形剤及び水不溶性賦形剤などの）障壁剤形の可変のものが遅延時間と中心コアからの放出速度とを著しく変えた。
【００１２】
アスピリンと、イブプロフェンと、アジナゾラム（WO 87/00044）などのいくつかの薬剤のニモード薬物放出を達成するために、例えばメトローズ（ＭＥＴＯＬＯＳＥ、登録商標）６０ＳＨ、９０ＳＨ（信越化学、日本）と、メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ、登録商標）Ｆ４Ｍ（ダウ・ケミカル・カンパニー、米国）などのヒドロキシプロピルメチルセルロースの特殊グレードが親水性マトリックス材料として用いられてきた。ニモード放出は迅速な最初の放出と、続く一定期間の定常放出と、その後の第２の迅速な薬物放出とで特徴付けられる。
【００１３】
カルナウバろうと、みつろうと、ソルビタンと、モノオレイン酸ポリオキシエチレンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの分散水溶液から製造された親水性界面活性剤層で被覆された錠剤かカプセルかが、所定の遅延時間後の迅速な薬物放出に用いられている。しかしながら、たとえ２時間の遅延時間が高いコーティングレベル（６０％）のモデル薬剤テオフィンで達成されたとしても、テオフィリンの完全な放出には遅延時間後３時間が必要であった（Walia et al., PharmDev Tech. 1998; 3(1):103-113）。
【００１４】
持続放出薬物送達システムは米国特許第４，８７１，５４９号公報に記載されている。このシステムが溶解媒体又は胃腸管に入った場合、水の流入と膨張剤の量的拡大により水浸透膜の破裂が起こる。このように、薬剤は所定時間帯後に放出する。
【００１５】
オロス（ＯＲＯＳ、登録商標）プッシュプルシステム（アルザ・カンパニー）は、例えばオロス−ＣＴ（ＯＲＯＳ−ＣＴ、登録商標）システムなどの水溶解性薬剤と水不溶性薬剤のパルス送達のために開発され（Theeuwes, Drug Dev IndPharm. 1983; 9(7):1331-1357; Theeuwes F, Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application (LF Prescott and WS Nimmos eds.) 1989; 323-340）、これはｐＨとは無関係の時間制御薬物送達を提供する浸透コア部分の膨張性質に基づいている。
【００１６】
パルシンキャップ（ＰＵＬＳＩＮＣＡＰ、登録商標）用量形態は、その薬剤を所定時間かもしくは（例えば結腸など）胃腸管での特定部位のいずれかでその薬剤内容物を放出する（WO 90/09168）。前記薬剤処方は水不溶性カプセル本体に入れられ、ヒドロゲルプラグで封入される。経口投与の際に、カプセルキャップは胃液に溶解し、ヒドロゲルプラグは膨張する。制御され所定時間で、膨張プラグはパルシンキャップ（登録商標）用量形態から放出され、被包薬剤が放出される。カプトプリルを含み予定では５時間で放出されるパルスカプセルシステムが、溶解とガンマシンチグラフィー研究で再現性良く実行されることが発見された。しかしながら、大多数の被験者で血液中に薬物測定量が観察されず、これは遠位部の小腸での薬剤の不安定性に起因するものである（Wilding et al., PharmRes. 1992;9(5):654-657）。
【００１７】
アデラル（ＡＤＤＥＲＡＬＬ、登録商標）は、硫酸デキストロアンフェタミンと、デキストロアンフェタミンサッカラートと、アスパラギン酸アンフェタミン一水和物と、硫酸アンフェタミンの４種のアンフェタミン塩の混合物を含む即時放出組成物である。前記アンフェタミンの組み合わせは、３−１０歳の小児の注意欠陥多動性障害の治療に適応される。
【００１８】
小児の即時放出のみの治療の不利な点は、１種類は朝、もう１種類は約４−６時間後の家から離れて親の監督下にいない時と、２つの別々の用量が投与される点である。従って前記の治療形態は第２の治療を必要とし、それは時間がかかり、不便であり、錠剤剤形を嚥下するのが難しい子供にとっては問題である。アデラルＸＲ（登録商標）は、従来技術の薬物送達剤形を用いることが必要となる２回の経口投与ではなく１回の投与が可能であり、投与形態の需要を満たす。米国特許第６，３２２，８１９号公報と、米国特許第６，６０５，３００号公報と、同時係属再発行出願第１１／０９１，０１０号公報と、同時係属再発行出願第１１／０９１，０１１号公報を参照。
【００１９】
現在、成人のＡＤＨＤを治療するために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された２種類の薬剤（アデラルＸＲ（登録商標）とストラテラ（商標）（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ））がある。アデラルＸＲ（登録商標）は複数のアンフェタミン塩薬剤の混合物である。ストラテラ（商標）はアトモキセチン（ノルエピネフリン再摂取阻害剤）薬剤である。アデラルＸＲ（登録商標）やコンセルタ（ＣＯＮＣＥＲＴＡ、登録商標（メチルフェニデート）のような長時間作用型刺激製剤は、１２時間まで作用が持続するように設計されている。しかしながら、１日の治療効果を持続させるために、前記の剤形で治療された患者の一部は短時間作用型刺激剤によるさらなる治療を必要としていることに臨床医が着目した。１０−１２時間を越える臨床的有効性期間を必要とする長時間作用型刺激剤形を服用している患者には、臨床医は前記即時放出（ＩＲ）薬剤の投与と共に朝に一般的に服用後８−１０時間の長時間作用型剤形を増加する。通常、前記ＩＲ薬剤の用量は長時間作用型の用量よりも少量である。この増加方法は学齢期の患者や小児患者よりも成人や青年期の患者の「より長時間の持続性の要求」に最も適している。
【００２０】
このように、（例えば、１４−１６時間の起きている時間など）より長時間の要求がある患者のために、補充することなしにＡＤＨＤの治療に効果を発揮する長時間作用型の経口組成物の一日一回の投与が求められている。
【発明の開示】
【００２１】
本発明は、より長時間の持続を望むＡＤＨＤ患者の治療の必要性を満たすために、即時放出成分と、遅延パルス放出成分と、持続放出成分とを含む長時間作用型アンフェタミン医薬品組成物を提供する。本発明は、アデラルＸＲ（登録商標）と８時間後のＩＲアンフェタミン組成物の等量の用量と生物学的に同等であるアンフェタミン医薬品組成物を提供することにより、一日一回で長時間のＡＤＨＤ治療の必要性を満たす。
【００２２】
約８時間の遅延時間を有する第二の遅延パルス放出剤形をアデラルＸＲ（登録商標）に加えることは、予測できるように、患者の長時間持続の要求（すなわち、アデラルＸＲ（登録商標）と８時間後に投与される即時放出アンフェタミン組成物と生物学的に同等である一日一回のアンフェタミン組成物）に適う一日一回の長時間作用型アンフェタミン組成物の必要性の認識を満たすことはできない。前記の方法は胃腸管末端（結腸）で活性薬剤を放出し前記活性薬剤の吸収が減少するので、約８時間の遅延時間を有する遅延パルス剤形には不適である。
【００２３】
予想外に、アデラルＸＲ（登録商標）に含まれる成分と類似した即時放出
成分と遅延パルス放出成分とを組み合わせて投与される持続放出剤形により、アデラルＸＲ（登録商標）とその８時間後の即時放出アンフェタミン組成物により与えられるアンフェタミン投与量の合計と等しい生体利用性を再現できることが明らかになった。しかしながら、「通常の」又は「典型的な」持続放出剤形の構造は適当ではない。一般的には、持続放出剤形は、持続放出コーディングに遅延放出コーティングを塗布して構築される。このような通常の又は典型的な持続放出の構造では、Ｔｍａｘが患者へ投与後の早過ぎる時期であり、ＡＤＨＤの治療に必要な長時間持続の需要に見合う組成物にならないという結果となる。例えば、典型的な持続放出剤形（ＰＤ０１４９−１２４）と本発明の持続放出剤形（ＰＤ０１４９−１２０）での溶解プロファイルを図１に示す。ＰＤ０１４９−１２４は典型的な持続放出剤形構造を有し、ここで実施例１の即時放出ビーズは持続放出コーティング（シュアリース（ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ、登録商標））でコーティングされ（以下、実施例１と２を参照）、そして前記持続放出コーティングは遅延放出コーティング（オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０  Ｄ）でコーティングされ、そして前記遅延放出コーティングは保護層（オパドライ（ＯＰＡＤＲＹ、登録商標））でコーティングされている。ＰＤ０１４９−１２０は本発明の持続放出剤形の一実施態様である。実施例１の即時放出ビーズは遅延放出コーティング（オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０  Ｄ）でコーティングされ、前記遅延放出コーティングは保護コーティング（オパドライ（登録商標））でコーディングされ、前記保護コーティングは持続放出コーティング（シュアリース（登録商標））でコーティングされているという構造をＰＤ０１４９−１２０は有している。図１に示したように、ＰＤ０１４９−１２０は典型的な構造の持続放出剤形であるＰＤ０１４９−１２４に比べて、より遅いＴｍａｘを提供する。
【００２４】
本発明によると、即時放出剤形と遅延パルス放出剤形とを混合して投与した場合に、持続放出アンフェタミン剤形の特殊で単純でない構造はアデラルＸＲ（登録商標）とこれに続いて８時間後に投与される即時放出アンフェタミン剤形と生物学的に同等である。本発明の持続放出剤形は、コア上に層形成されるかコア内に組み込まれた少なくとも１種類のアンフェタミン塩と、前記アンフェタミンコア上に層状に被覆された遅延放出コーティングと、前記遅延放出コーティング上に層状に被覆された持続放出コーティングと、任意の保護コーティングとからなる。図２を参照。好ましい実施態様では、前記遅延放出成分はｐＨ依存性である。
【００２５】
本発明の持続放出医薬品剤形は、アンフェタミン塩組成物を混合した即時放出、及び／又はアンフェタミン塩組成物を混合した長期放出のアンフェタミン投与量の約１０％から約１５０％からなることができる。例えば、前記持続放出剤形をアデラルＸＲ（登録商標）の前記ＩＲ成分と前記遅延パルス放出成分と共に、（例えば、即時放出アンフェタミン１０ｍｇ、遅延パルス放出アンフェタミン１０ｍｇ、持続放出アンフェタミン１０ｍｇといった）アンフェタミン用量比１：１：１で同じ又は異なる投与形態で投与できる。このように、本実施例では、前記持続放出組成物は全アンフェタミン用量の約３３％からなる。その他の実施例では、ＡＤＨＤ患者と不眠症患者は、例えば即時放出アンフェタミン１０ｍｇと、遅延パルス放出アンフェタミン１０ｍｇと、持続放出アンフェタミン５ｍｇ（前記持続放出組成物は全アンフェタミン用量の２０％となる）のように前記持続放出組成物の量を減じて投与されることができる。このように、本発明によると、個々のＡＤＨＤ患者の需要を満たすように、臨床医は前記持続放出剤形の用量を調整することができる。
【００２６】
即時放出アンフェタミン成分と遅延パルス放出アンフェタミン成分と持続放出アンフェタミン成分からなる本発明の医薬品組成物は、現在入手可能な市販の長期放出組成物（すなわちアデラルＸＲ（登録商標））とアデラルＸＲ（登録商標）の約８時間後に投与される即時放出組成物とを用いた２回投与の治療と類似した薬物動態プロファイルで、単回投与で患者にアンフェタミン塩混合物を送達する。例として、図９を参照。本発明の組成物の前記遅延放出成分（すなわち、前記遅延パルス放出成分及び／又は前記持続放出成分）により送達される薬剤のある部分は結腸で浪費（すなわち吸収されない）してしまうと予測できるので、生物学的同等性の前記のような類似は驚くべきものである。アデラルＸＲ（登録商標）（シャイア・ＵＳ社）についてのＦＤＡ添付文書とラベリングは、言及されることによりその全体がここに援用される。
【００２７】
好ましいアンフェタミン塩は硫酸デキストロアンフェタミンと、デキストロアンフェタミンサッカラートと、アスパラギン酸アンフェタミン一水和物と、硫酸アンフェタミンとであり、アデラルＸＲ（登録商標）に含まれる。しかしながら、本発明はこれらの塩に限定されない。例えば、これらのアンフェタミン塩基と化学的誘導体とキラル誘導体と、その他のアンフェタミン塩と、前記の混合物などの他の種類のアンフェタミンとアンフェタミン塩を本発明の医薬品組成物に用いることができる。
【００２８】
本発明の前記長期放出アンフェタミン組成物を含む前記３種類の成分は、ＡＤＨＤのような症状の１日（すなわち約１４時間から約１６時間）にわたる治療を行うために、様々な所定の時間で活性成分の用量を放出する。単回投与での送達が可能なＡＤＨＤの治療は、一般的に子どもと比べて１日の起きている時間が長い成人と青年に対して特に有用である。
【００２９】
本発明の組成物は、即時放出成分と、遅延パルス放出成分と、持続放出成分とを含む。発明の実施態様では、遅延パルス放出及び／又は持続放出が腸溶性コーティングによって提供され得る。
【００３０】
ある実施態様では、即時放出成分と遅延パルス放出成分と持続放出成分とが、それぞれ等しい量の活性成分を含む。
【００３１】
一実施態様では、前記組成物の即時放出成分と遅延パルス放出成分と持続放出成分とが同じコア上に存在する。その他の実施態様では、前記即時放出成分と前記遅延パルス放出成分とが異なるコア上に存在する。さらにある実施態様では、前記遅延パルス放出成分と前記持続放出成分とが異なるコア上に存在する。より好ましい実施態様では、前記即時放出成分と前記遅延パルス放出成分と前記持続放出成分とが異なるコア上に存在する。図３を参照。
【００３２】
さらに異なる実施態様では、前記アンフェタミン塩がコア上にコーティングされている。さらにある実施態様では、前記アンフェタミン塩がコア内に組み込まれている。
【００３３】
本発明の組成物は、前に引用された複数のコア（３種類の成分を同じコア上に含む１個以上のコアと、前記３種類の成分のうち２種類の成分をコア上に含む１個以上のコアと、３種類の成分うち１種類の成分をコア上に含む１個以上のコア）の組み合わせを含むことができることを意図する。
【００３４】
本発明の一実施態様では、薬剤の即時放出と薬剤の遅延パルス放出と薬剤の持続放出があると共に、薬剤は１種類以上のアンフェタミン塩とこれらの混合物を含む医薬品組成物を提供する。好ましい実施態様では、薬剤の前記遅延パルス放出は絶食状態の患者へ前記組成物を経口投与した約１時間後に始まり、薬剤の前記持続放出は絶食状態の患者へ経口投与した約４時間後から約６時間後に開始する。
【００３５】
驚いたことに、本発明のアンフェタミン塩医薬品組成物は、絶食状態の患者に対しても摂食状態の患者に対しても、ほぼ生物学的に同等な薬剤レベルを送達する。このように、本発明に係るアンフェタミン塩組成物は食物の影響を示さない。遅延放出により送達された薬剤の一部は、食物（特に、高脂肪食）の摂取に付随して起こる胃内ｐＨの上昇により、食物が存在している早い時期に放出されることが予期できるので、これは驚くべきことである。
【００３６】
（ａ）１種類のアンフェタミン塩を含む即時放出ビーズと；
（ｂ）１種類のアンフェタミン塩を含む第１の遅延放出ビーズと；
（ｃ）１種類のアンフェタミン塩を含む第２の遅延放出ビーズとからなる医薬品組成物において、
前記第１の遅延放出ビーズは前記混合アンフェタミン塩をパルス放出させ、前記第２の遅延放出ビーズは前記混合アンフェタミン塩を持続放出させることを特徴とする医薬品組成物。
【００３７】
本発明の医薬品組成物は、少なくとも約１４時間から１６時間の有効な注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療を患者に提供する。
【００３８】
本発明の実施態様では、３７．５ｍｇのアンフェタミン医薬品組成物をヒト患者に投与した後の前記ｄ−アンフェタミンＣｍａｘが約５０ｎｇ／ｍｌである。
【００３９】
他の実施態様では、３７．５ｍｇのアンフェタミン医薬品組成物をヒト患者に投与した後の０時間から最終測定時間までの前記ｄ−アンフェタミンの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）が約１０５８ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである。
【００４０】
さらなる実施態様では、３７．５ｍｇのアンフェタミン医薬品組成物をヒト患者に投与した後の０時間から無限時間までの前記ｄ−アンフェタミンの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）が約１０８５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである。
【００４１】
一実施態様では、本発明は前記ｄ−アンフェタミンのＴｍａｘが、３７．５ｍｇのアンフェタミン医薬品組成物をヒト患者に投与した後約８．２時間である医薬品組成物を提供する。
【００４２】
一実施態様では、３７．５ｍｇのアンフェタミン医薬品組成物をヒト患者に投与した後の前記ｌ−アンフェタミンのＣｍａｘが約１５ｎｇ／ｍｌである。
【００４３】
さらなる実施態様では、３７．５ｍｇのアンフェタミン医薬品組成物をヒト患者に投与した後の０時間から最終測定時間までの前記ｌ−アンフェタミンの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）は約３５４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである。
【００４４】
さらなる実施態様では、３７．５ｍｇのアンフェタミン医薬品組成物をヒト患者に投与した後の０時間から無限時間までの前記ｌ−アンフェタミンの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）は約３７３ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである。
【００４５】
さらに、本発明の一実施態様では、前記ｌ−アンフェタミンのＴｍａｘが、３７．５ｍｇのアンフェタミン医薬品組成物をヒト患者に投与した後約８．４時間である。
【００４６】
さらなる実施態様では、保護層は少なくとも１種類の腸溶性コーティング上に提供される。他の実施態様では、保護層は前記アンフェタミン塩と前記少なくとも１種類の腸溶性コーティングとの間に与えられる。また、保護層は、本発明による前記持続放出コーティング上に与えられ得る。
【００４７】
一実施態様では、前記アンフェタミン塩は、硫酸デキストロアンフェタミンと、デキストロアンフェタミンサッカラートと、アスパラギン酸アンフェタミン一水和物と、硫酸アンフェタミンと、これらの混合物からなる群から選択される。
【００４８】
さらなる実施態様では、前記アンフェタミン塩は、硫酸デキストロアンフェタミンと、デキストロアンフェタミンサッカラートと、アスパラギン酸アンフェタミン一水和物と、硫酸アンフェタミンとの混合物である。
【００４９】
本発明の一形態において、前記医薬品組成物は食物の影響を示さない。
【００５０】
本発明は、本発明の前記アンフェタミン塩医薬品組成物をＡＤＨＤ患者に投与することからなるＡＤＨＤの治療方法を包含する。
【００５１】
遅延パルス放出成分と持続放出成分は、１種類又は複数の種類の医薬活性成分の放出を所定時間までの特定の時間（「遅延時間」）にわたり遅らせるか遅延させる。例えば、腸溶性コーティング層を有する遅延パルス放出成分が遅延時間の間医薬品有効成分又は薬剤の放出を遅らせるか遅延させ、その後、薬剤を急速かつ完全に、すなわちパルス放出で放出する。遅延パルス放出の一実施態様では、前記組成物を投与し遅延時間が経過した後、約３０−６０分以内に全用量が放出される。その他の実施例では、腸溶性放出コーティングを有する持続放出成分は、医薬品活性成分又は薬剤の放出を遅らせるか遅延させ、その後、薬剤の放出を持続させる（すなわち、全用量の放出には約６０分を超える時間を要する）。
【００５２】
遅延又は遅延時間は、胃腸管のｐＨを変え得る通過時間か、食物の影響か、炎症性大腸炎か、制酸薬やその他の薬剤の使用のような因子を考慮することになる。
【００５３】
本発明によると、前記遅延パルス放出成分の前記遅延時間はｐＨ依存性でもよく、ｐＨ非依存性であってもよい。発明の一実施態様では、前記遅延パルス放出成分の前記遅延時間は時間にのみ依存し、すなわちｐＨには依存しない。好ましい実施態様では、前記遅延時間はｐＨに依存する。
【００５４】
本発明によると、遅延時間を約１時間から約１４時間とすることができる。複数回投与剤形は１種類以上の遅延時間を有することができる。好ましい実施態様では、前記遅延パルス放出成分は約６０分の遅延時間を有し、前記持続放出成分は約４時間から約６時間の遅延時間を有する。
【００５５】
一形態において、本発明は少なくとも１種類の医薬品として有効なアンフェタミン塩の腸溶性放出を提供する組成物を対象とし、前記医薬品として有効なアンフェタミン塩が腸溶性コーティングでコーティングされ、ここで、（１）前記腸溶性放出コーティングは規定の最小の厚みを有し、及び／又は（２）前記少なくとも１種類の医薬品として有効なアンフェタミン塩と前記腸溶性放出コーティングとの間に保護層が設けられ、及び／又は前記腸溶性放出コーティングを覆う保護層が設けられる。
【００５６】
１種類のアンフェタミン塩の遅延パルス放出を提供する試みにおいて、一般的に従来技術で行われているような腸溶性放出コーティングの使用では、望ましい放出プロファイルが提供されなかったことを出願人は確認した。遅延パルス放出成分に腸溶性コーティングの典型的な量（１０から１５重量％）を使用した場合、送達システムから上部消化管内への薬剤の望ましくない早すぎる漏出が生じることとなり、胃腸管のより遠位部での望ましい時間での薬剤の送達は減少した。このように、前記コーティングは、望ましい時間に完全な有効な治療活性を提供する薬物放出プロファイルの必要性を満たさなかった。
【００５７】
前記遅延パルス放出成分の上の腸溶性コーティングをより厚く塗布して使用すると、前記遅延放出パルス用量のみが完全に、胃腸管の望ましい所定の区域すなわち腸で、適当な時間に放出されることを出願人は発見した。
【００５８】
前記最小厚みに約５から１０重量％の腸溶性コーティングを増加させても、一般的には前記のようなコーティング内からの薬剤の放出に著しい効果を与えないので、これは驚くべきことであった。典型的には（例えば、ｐＨ依存性コーティングを用いる場合）、（１５重量％超の）より厚いコーティングの適用により、（例えば、ｐＨ依存性コーティングに対する適当なｐＨのような）適当な環境条件での完全な放出の時間か服用後の適当な時間かがわずかに、すなわち（２０分ほどの）短い時間増加するだけである。典型的なコーティングを使用すると、出願人は望ましい遅延パルス放出を達成できず、むしろコーティングが不適当な環境で所定時間より前に漏出し、治療薬の著しい損失をもたらす。
【００５９】
従って、一形態において、前記腸溶性コーティングのある最小の厚み、すなわち、約２４から約３０重量％のコーティング重量パーセントを用いることにより、前記アンフェタミン塩のパルス腸溶性放出が達成される。
【００６０】
本発明の一実施態様では、前記パルス用量送達は複数の層状の組成物からなり、前記複数の層状の組成物は（１）１種類以上のアンフェタミン塩と、（２）前記１種類以上のアンフェタミン塩を覆う腸溶性コーティングと、（３）前記腸溶性コーティングを覆う持続放出コーティングと、（４）前記持続放出コーティングを覆うアンフェタミン塩の第２の塗布（層など）と、（５）前記の１種類以上の医薬品として有効なアンフェタミン塩を覆う第２の腸溶性コーティングと、（６）前記第２の腸溶性コーティングを覆う１種類以上のアンフェタミン塩の第３の塗布（層など）と、即時放出層コーティングとからなる。
【００６１】
一形態において、前記１種類以上のアンフェタミン塩を、持続放出腸溶性コーティングが適用されるコアシード（ｃｏｒｅ  ｓｅｅｄ）の内部かコアシードの一部として提供することができる。また、コアシードを、１種類以上のアンフェタミン塩の１つ以上の層でコーティングすることができる。
【００６２】
さらに、遅延パルス放出腸溶性コーティングを適用する前に保護層でまず薬剤をコーティングすることにより、遅延パルス放出薬物送達を達成できることが発見された。
【００６３】
このように、その他の実施態様では、薬剤と遅延パルス放出腸溶性コーティングとの間に保護層を設けることにより、遅延パルス腸溶性放出が達成される。その他の実施態様では、薬剤と持続放出腸溶性コーティングとの間に保護層を設けることにより、パルス腸溶性放出が達成される。保護コーティングを使用する場合は、遅延パルス放出腸溶性コーティングか持続放出腸溶性コーティングは、厚みを増加するか又は厚みを薄くするものである。
【００６４】
発明の一形態において、保護層は１種類以上の成分を含み、前記成分には即時放出層と修飾層とを含む。前記修飾層は、好ましくは水分半透性ポリマーを含む。腸溶性コーティング上に層を形成した時に、即時放出層コーティングと組み合せて用いられる半透性ポリマーコーティングは遅延パルス放出薬物送達プロファイルを提供することを出願人は発見した。
【００６５】
このように、本実施態様では、前記保護層は半透性ポリマーと即時放出コーティング層とからなる。さらなる実施態様では、前記修飾層は腸溶性コーティング層に隣接する半透性ポリマーの第一の層と、即時放出ポリマーコーティング層を含む前記半透性ポリマーコーティング層を覆う第二のコーティング層とからなる。
【００６６】
前記実施態様の一形態において、長期にわたる遅延放出時間を確保するために、水分低浸透性ｐＨ非感受性ポリマーを含む半透性ポリマーを腸溶層の外表面上に層状に被覆する。前記半透性ポリマーコーティングは、ｐＨ感受性ポリマーが急速に溶解するアルカリ性ｐＨ環境下でｐＨ感受性腸溶性ポリマーの浸食を制御する。他のｐＨ感受性層は放出時間をさらに遅延させるために水分低浸透性層の表面に適用される場合がある。
【００６７】
本発明のさらなる形態において、保護層に加えて、腸溶性ポリマー層周辺の環境のｐＨ値を下げるために、組成物は薬学的に活性な層に組み込まれた酸か、又は活性な層の表面上にコーティングされた酸を含む。また、前記酸性層はｐＨ感受性腸溶性ポリマー層の外層に適用され、次いで水分低浸透性ポリマーに適用されてもよい。このように、活性成分の放出が遅延され、アルカリ性環境下での溶解速度は増加する場合がある。
【００６８】
更なる実施態様では、前記保護コーティングは前記薬剤上と前記腸溶性コーティング上の両方で使用される場合がある。
【００６９】
本発明の前記実施態様に関連して、前記腸溶性コーティングが適用されるコアシード製造プロセスの間に、前記１種類以上のアンフェタミン塩をコアシード内又はコアシードの一部として提供できる。また、コアシードを１種類以上のアンフェタミン塩の１つ以上の層でコーティングできる。
【００７０】
本発明の組成物は、約１０ｍｇから約１００ｍｇの用量の混合アンフェタミン塩を包含する。本発明の一実施態様では、前記医薬品組成物は約１２．５ｍｇの用量の混合アンフェタミン塩を含む。本発明のさらなる実施態様では、前記医薬品組成物は約１８．７５ｍｇと、約２５ｍｇと、約３１．２５ｍｇと、約３７．５ｍｇと、約４３．７５ｍｇと、約５０ｍｇと、約６２．５ｍｇと、約７５ｍｇの用量の混合アンフェタミン塩を含む。１２．５ｍｇと、２５ｍｇと、３７．５ｍｇと、５０ｍｇの本発明の組成物の溶解プロファイルをそれぞれ図４から図７に示す。
【００７１】
本明細書に記載される本発明の薬物送達システムは１つ又は多くのビーズ又はビーズレットからなり、好ましくは、カプセルか、錠剤か、サシェットか、前記ビーズを経口投与するその他の方法かの投与形態である。本発明のある実施態様では、前記薬物送達システムは３つのビーズかビーズレットからなり、カプセルか、錠剤か、サシェットか、前記ビーズを経口投与するその他の方法かの投与形態である。好ましい実施態様では、前記即時放出ビーズと前記遅延パルス放出ビーズと前記持続放出ビーズとは、約１：１：１の比で組成物中に存在する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】典型的な持続放出剤形（ＰＤ０１４９−１２４）と本発明の持続放出剤形（ＰＤ０１４９−１２０）の溶解プロファイルを示すグラフである。ＨＦＳは下記実施例２の剤形の典型例であり、ＨＩＳは下記実施例１の剤形の典型例であり、ＦＳはオイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄである。
【図２】持続放出ビーズの構造を示す図である。
【図３】即時放出成分（ＩＲビーズ）と、遅延パルス放出成分（ＤＲ１ビーズ）と、持続放出成分（ＤＲ２ビーズ）とを含む本発明の３−ビーズ制御投与薬物送達システムを示す図である。
【図４】本発明による１２．５ｍｇの混合アンフェタミン塩３−ビーズ組成物の溶解プロファイルを示すグラフである。
【図５】本発明による２５ｍｇの混合アンフェタミン塩３−ビーズ組成物の溶解プロファイルを示すグラフである。０−２時間はｐＨ１．１、２−３時間はｐＨ６．０、３時間以上はｐＨ７．５のｐＨ条件を用いた。
【図６】本発明による３７．５ｍｇの混合アンフェタミン塩３−ビーズ組成物の溶解プロファイルを示すグラフである。０−２時間はｐＨ１．１、２−３時間はｐＨ６．０、３時間以上はｐＨ７．５のｐＨ条件を用いた。
【図７】本発明による５０ｍｇの混合アンフェタミン塩３−ビーズ組成物の溶解プロファイルを示すグラフである。０−２時間はｐＨ１．１、２−３時間はｐＨ６．０、３時間以上はｐＨ７．５のｐＨ条件を用いた。
【図８】ＳＰＤ４６５持続放出ビーズ（ＨＤＲ２）の溶解プロファイルを示すグラフである。０−２時間はｐＨ１．１、２−３時間はｐＨ６．０、３時間以上はｐＨ７．５のｐＨ条件を用いた。
【図９】３７．５ｍｇのＳＰＤ４６５の平均ｄ−アンフェタミン血漿中濃度を、２５ｍｇのアデラルＸＲ（登録商標）とその８時間後の１２．５ｍｇの即時放出混合アンフェタミン塩と比較して示したものである。
【図１０】３７．５ｍｇのＳＰＤ４６５の平均ｌ−アンフェタミン血漿中濃度を、２５ｍｇのアデラルＸＲ（登録商標）とその８時間後の１２．５ｍｇの即時放出混合アンフェタミン塩と比較して示したものである。
【図１１】健常人に１２．５ｍｇのＳＰＤ４６５を一日一回投与した後と、一日一回投与を７回した後の平均ｄ−アンフェタミン血漿中濃度の経時変化を示したものである。
【図１２】健常人にＳＰＤ４６５の一日一回投与を７回した後の平均ｄ−アンフェタミン血漿中濃度の経時変化を示したものである。
【図１３】投与によるｄ−アンフェタミンの第７日目の平均のＣｍａｘ値と個々のＣｍａｘ値のパワーモデル解析を示したものである。
【図１４】投与によるｄ−アンフェタミンの第７日目の平均のＡＵＣ０−２４値と個々のＡＵＣ０−２４値のパワーモデル解析を示したものである。
【図１５】健常人に１２．５ｍｇのＳＰＤ４６５を一日一回投与した後と、一日一回投与を７回した後の平均ｌ−アンフェタミン血漿中濃度の経時変化を示したものである。
【図１６】健常人にＳＰＤ４６５の一日一回投与を７回した後の平均ｄ−アンフェタミン血漿中濃度の経時変化を示したものである。
【図１７】投与によるｌ−アンフェタミンの第７日目の平均のＣｍａｘ値と個々のＣｍａｘ値のパワーモデル解析を示したものである。
【図１８】投与によるｌ−アンフェタミンの第７日目の平均のＡＵＣ０−２４値と個々のＡＵＣ０−２４値のパワーモデル解析を示したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
本発明により、様々な種類の制御薬物放出と放出プロファイルが検討される。
【００７４】
「ビーズ」と「ペレット」という用語は、投与形態の個々の構成物を指す。例えば、カプセル殻に複数のビーズかペレットを充填する。本明細書で用いるところのビーズとペレットは、あらゆる投与形態の個々の構成物を包含する。
【００７５】
「即時放出」と「遅延放出」は、薬剤の投与に関する放出の開始を指す。「即時」は薬剤の放出が、例えば数分以下といった投与後の比較的短時間内に、非常に迅速に開始することを意味している。「遅延」は薬剤の放出が遅らされ、概して例えば１時間以上といった比較的長時間である、投与後の特定の時間帯（例えば、遅延時間）に薬剤の放出が開始するか誘発されることを意味する。
【００７６】
「即効性」の放出と「徐放性」の放出は、発現後の放出の速度を指す。薬剤の送達が始まると、相対的に早いか相対的に遅いかで放出される。即効性放出は、発現後に、比較的短時間で最大の用量かピークに達することを示す。徐放性放出は、発現後に比較的長時間で最大の用量かピークに達することを示す。ピークに達した後は、前記の最大の用量は（急速か、緩やかか、一定かの）任意の速度で減少する。
【００７７】
「持続」又は「連続」は持続的な放出の期間を指し、用量放出プロファイルがどんな形であれ、最初の発現後に通常１時間を越えて長時間にわたり薬剤の送達が（連続して、又は持続して）続くことを意味する。例えば、ある比較的長時間にわたり、薬物放出が最大値と最小値（０より大きい）の間で持続する。前記放出は用量が一定であってもよく、又は用量が時間と共に減少してもよい。
【００７８】
「一定」放出は放出される用量を指し、長期間又は適度な期間にわたり比較的に一定の用量で薬剤が送達されることを意味する。これは、非常にはっきりしたピークと谷がなく、最初の発現後に比較的平らかほんのわずかに傾いている用量放出プロファイルによって表すことができる。このように、一定放出は一般的に持続するか連続するかであるが、持続放出又は連続放出は一定でない場合がある。
【００７９】
「パルス」放出は、ある時間にわたって最大の用量と最小の用量との間で変動する１種類以上の用量で薬剤が送達されることを意味する。これは、１種類以上のはっきりとした山と谷とを有する用量放出プロファイルによって表すことができる。しかしながら、２種類以上のパルス放出は、重なり合うか、全体的か、合成されるかで、一定のように見えるか又は事実上一定である放出プロファイルとなる。２種類以上のパルス放出が生じると、パルスの間に放出しない期間がある場合とない場合とがある。通常、パルス放出は約６０分間以内に薬剤の実質的に全量を放出することとなる。
【００８０】
「長期」放出は、例えば持続放出か、パルス放出か、一定放出かのような放出の特定の機構や特徴に関わらず、比較的長時間にわたり目標とする用量範囲内での薬剤の放出か、比較的長時間にわたり目標とする用量範囲内での薬剤の血漿濃度かを提供する剤形を指す。
【００８１】
本明細書で用いられるところの「有効な治療」又は「有効な処置」は、少なくとも１種類のＡＤＨＤの症状又は兆候を予防するか、軽減するか、進行を止めるか、抑制することを意味する。ＡＤＨＤの症状と兆候は、例えば、不注意と、多動性と、衝動性などを含む。
【００８２】
本明細書で用いられるところの「食物の影響」とは、摂食状態に比べて絶食状態で薬剤を投与する場合に、患者での薬剤の生体利用性に著しい差異があることを意味している。「食物の影響がない」とは、摂食状態に比べて絶食状態で薬剤を投与する場合に、患者での薬剤の生体利用性に著しい差異がないことを意味している。
【００８３】
「約」又は「およそ」という用語は、特定の値が測定の仕方や決定の仕方に部分的に依存する、当業者により決定される前記特定の値の許容可能な誤差の範囲内を意味しており、このような例としては、測定系の限界や、医薬品剤形のように特定の目的に求められる精度の度合いが含まれる。例えば、先行技術における方法によると、「約」は１以上の標準偏差であることを意味する。また、「約」はある値の２０％までの範囲を、好ましくはある値の１０％までの範囲を、より好ましくはある値の５％までの範囲を、さらに好ましくはある値の１％までの範囲を意味する。また、特に生物学的システム又は生物学的プロセスに関して、前記用語は１桁（１０倍）の範囲内、好ましくは５倍の範囲内、より好ましくは２倍の範囲内を意味する場合がある。
【００８４】
薬物放出と薬物放出プロファイルとは、投与したときに、剤形が放出するか、剤形が受容環境（例えば、胃や腸など）へ活性成分（薬剤）を送達することによる、方法とタイミングの測定量又は表示である。薬物放出を評価するためと放出プロファイルを求めるために、剤形の生体内での挙動のモデルとなる生体外試験を含む様々な方法が知られている。前記方法として、即時放出固体投与形態と制御放出固体投与形態のＵＳＰ溶出試験含む。
【００８５】
薬物放出プロファイルは血漿プロファイルとは明らかに異なるものである。血漿プロファイルは、薬剤剤形を服用した患者などの哺乳類の血中の活性成分（薬剤）の用量又はレベルの測定量又は表示である。剤形から薬剤が例えば、哺乳類の消化管などに放出された場合、時間の経過に伴い血中に存在する薬剤の量を測定できる。
【００８６】
薬物放出プロファイルは、望ましい血漿プロファイルか目的とする血漿プロファイルを実現するように意図される場合がある。必ずしもそうとは限らないが、多くの場合、血漿プロファイルは放出プロファイルと類似したものとなる。例えば、薬剤の持続放出は血漿中の持続用量を引き起こす傾向があるか、又はパルス放出はパルス（山と谷）血漿プロファイルを引き起こす傾向がある。しかしながら、必ずしもこのようになるとは限らない。例えば、持続血漿プロファイル又は連続血漿プロファイルがパルス送達プロファイルに起因するような血流中の薬剤の半減期（崩壊速度）となる場合がある。また、その他の因子も生体吸収と、生体利用性と、初回通過効果のような働きをする場合がある。また、ある放出プロファイルにより、もたらされる血漿プロファイルも患者によって様々である。
【００８７】
当業者に公知の生体利用性の測定は、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）と、最大濃度（Ｃｍａｘ）と、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）を含む。
【００８８】
ＡＵＣは血漿中濃度−時間曲線下面積の測定値であると共に、薬剤の単回経口投与に付随する薬剤の吸収量を表すものである（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Alfonso R. Gennaro ed. 2000), page 999）。
【００８９】
Ｃｍａｘは経口薬剤投与後に達っせられる最大血漿中濃度である（レミントン、９９９ページ）。経口薬剤投与で、あるＣｍａｘが得られるが、（例えば、パルス用量剤形の投与に付随する）「ピーク血漿濃度」又は「血漿濃度ピーク」を超える結果にはならない。
【００９０】
Ｔｍａｘは経口薬剤投与後にＣｍａｘに達するのに必要となる時間であり、薬剤の吸収速度に関連している（Remington, page 999）。
【００９１】
生物学的同等性は、同様の状況下で同じ用量を投与した場合に、活性成分の効用において著しく異なる吸収速度と著しく異なる吸収量が生じないことである。生物学的同等性は、例えばＡＵＣやＣｍａｘのような薬物動態パラメーターにより測定できる。
【００９２】
本発明の薬物送達システムは、典型的には薬剤で充填されているか充填されていないコアシードかマトリックス、及び薬剤を含む１層以上のコーティング層、及び／又は薬剤の発現特性と放出特性を制御する放出特性を有する層からなる場合がある。典型的なコアは糖コアである。典型的なマトリックスは親水性マトリックスを含む。親水性マトリックスを形成するために有用なポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）と、ポリ（エチレンオキサイド）と、ポリ（ビニルアルコール）と、キサンタンゴムと、カルボマーと、カラギーナンと、ズーグラン（ｚｏｏｇｌａｎ）とを含む。また、その他の類似の親水性ポリマーを用いてもよい。
【００９３】
コーティング層は即時放出か、遅延パルス放出か、持続放出を提供することができる。即時放出層からの薬剤の即時放出は、あらゆる当業者により公知の様々な方法により達成できる。第一の例では、薄いという利点により胃液が迅速に浸透し、薬剤の急速な溶出を可能にする非常に薄い層又は非常に薄いコーティングを使用する。その他の例では、胃液内で迅速に溶解する補助的な結合剤又はその他の不活性物質を含む、混合物中の薬剤に組み込むことにより、物質が溶解するにつれて薬剤を放出する。第三の例では、胃液と接触すると急速に崩壊する補助的な結合剤又はその他の不活性物質を、微小粒子として胃液中に急速に分散する物質と薬剤と共に使用する。急速に崩壊し分散する物質の例はラクトースと微結晶性セルロースである。懸濁化剤と結合剤の例はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００９４】
前記遅延パルス放出成分としての腸溶性コーティングはｐＨ依存性であっても、ｐＨ非依存性であってもよい。前記持続放出成分としての腸溶性コーティングはｐＨ依存性である。ｐＨ依存性コーティングは、典型的には遅延放出が望まれる環境の局所的なｐＨに適した公知のｐＨ範囲内で活性化して、薬剤を放出する。典型的なｐＨ依存性コーティングは、酢酸フタル酸セルロースか、酢酸トリメリト酸セルロースか、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースか、酢酸フタル酸ポリビニルか、カルボキシメチルエチルセルロースか、例えば商標名がオイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５かオイドラギット（登録商標）Ｌ１００又はオイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５かオイドラギット（登録商標）Ｓ１００かで公知の物質であるメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体か、腸溶性コーティングを得るために用いられる類似の化合物を含む。
【００９５】
また、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５と、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００と、オイドラギット（登録商標）ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ４１１０Ｄ（ローム ・ファーマ）；アクアテリック（ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ、登録商標）、アクアコート（ＡＱＵＡＣＯＡＴ、登録商標）ＣＰＤ３０（ＦＭＣ）；コリコート  ＭＡＥ（ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ  ＭＡＥ、登録商標）３０Ｄと３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；イーストアクリル（ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ、登録商標）３０Ｄ（イーストマン・ケミカル）などの水性コロイドポリマー分散か水性コロイドポリマー再分散を適用できる。
【００９６】
ｐＨ非依存性コーティングは腸内細菌（すなわちアゾポリマー）でのアゾレダクターゼによる酵素的活性化の影響を受けやすい物質か、結腸での多糖（天然多糖）による分解の影響を受けやすい物質を含む。アゾポリマーの例としては、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）とメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の共重合体を含むが、これらに限定されない。天然多糖の例としては、アミロースと、キトサンと、コンドロイチン（ｃｈｒｏｎｄｏｉｔｉｎ）と、デキストランと、キシランとを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
前記持続放出成分には、持続放出コーティングと、持続放出マトリックスと、持続放出浸透システムとを含むことができる。持続放出コーティングは、非水溶性ポリマーか、複数の非水溶性ポリマーの組み合わせか、非水溶性ポリマーと水溶性ポリマーの組み合わせかを用いて調製することができる。通常の当業者に公知の従来の持続放出ポリマーを持続放出マトリックスに用いることができる。
【００９８】
典型的な持続放出コーティングには、酢酸ポリビニルと、酢酸セルロースと、酢酸酪酸セルロースと、酢酸プロピオン酸セルロースと、エチルセルロースと、脂肪酸及びそれらのエステルと、アルキルアルコールと、ワックスと、ゼイン（トウモロコシ由来のプロラミン）と、そして、オイドラギット（登録商標）ＲＳ及びＲＬ３０Ｄと、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄと、アクアコート（登録商標）と、シュアリース（登録商標）と、コリコート（登録商標）ＳＲ３０Ｄと、酢酸セルロースラテックスのような水性重合体分散とを含むことができる。
【００９９】
本発明に適用できる持続放出剤形技術の原理の例は、例えば、R.K. Chang and J.R. Robinson, chapter 4: “Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating,” in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, volume 3, edited by H.A. Lieberman, L. Lachman, and J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., 1991と、R.J. Campbell and G.L. Sackett, chapter 3: “Film coating,” in Pharmaceutical Unit Operations: Coating, edited by K.E. Avis, A.J. Shukla, and R.K. Chang, Interpharm Press, Inc., 1999とに記載されている。
【０１００】
本発明は、調製されるか市販の入手可能な製品かいずれかのコアシード又は開始シードからなる。前記コアシード又は出発シードは、糖球体と、微結晶性セルロースから生成される球体と、いずれかの適当な薬剤の結晶であることができる。
【０１０１】
薬剤含有ペレットを作る際に使用できる物質は医薬品に一般に使用されるいずれかのものであり、活性薬剤とペレットの物理的化学的特性との適合性に基づき選択されなければならない。活性薬剤を除く添加物は下記の例から選択される。
【０１０２】
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体と、ポリビニルピロリドンと、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体と、これらに類するものなどの結合剤。
【０１０３】
コーンスターチと、アルファ化デンプンと、架橋カルボキシメチルセルロース（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））と、スターチグリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））と、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ（登録商標））と、錠剤調製に使用されるいずれかの崩壊剤などの崩壊剤。
【０１０４】
ラクトースと、炭酸カルシウムと、リン酸カルシウムと、硫酸カルシウムと、微晶質セルロースと、デキストランと、デンプンと、スクロースと、キシリトールと、ラクチトールと、マンニトールと、ソルビトールと、塩化ナトリウムと、ポリエチレングリコールと、これらに類するものなどの充填剤。
【０１０５】
ラウリル硫酸ナトリウムと、モノオレイン酸ソルビタンと、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートと、胆汁酸塩と、モノステアリン酸グリセリルと、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標））系（ＢＡＳＦ）と、これらに類するものなどの界面活性剤。
【０１０６】
クエン酸と、コハク酸と、フマル酸と、リンゴ酸と、酒石酸と、マレイン酸と、グルタル酸と、重炭酸ナトリウムと、炭酸ナトリウムと、これらに類するものなどの溶解剤。
【０１０７】
酸化防止剤と、緩衝剤と、酸と、これらに類するものなどの安定剤も同じく利用することができる。
【０１０８】
コアの製造方法は以下のものを含む。
【０１０９】
ａ．押出−球体化：１種類又は複数の種類の薬剤と他の添加剤とを、結合剤溶液を加えることにより粒状にする。その湿潤塊は、あるサイズのスクリーンを備えた押出機を通過させる。その押出成形物をマルメライザーで球体化する。得られたペレットを乾燥し、さらに使用するために篩いにかける。
【０１１０】
ｂ．高せん断粒状化：１種類又は複数の種類の薬剤と他の添加剤とを乾燥混合し、次いで高せん断粒状化機／混合機で結合剤溶液を追加して前記混合物を湿潤化する。その顆粒は混合処理と製粉処理とを組み合わせることにより、湿潤化した後、混練される。得られた顆粒又はペレットを乾燥し、さらに使用するために篩いにかける。
【０１１１】
ｃ．溶液層形成又は懸濁液層形成：結合剤を含むか含まない薬剤溶液又は薬剤分散液を、流動床処理機又は他の適当な装置で、ある粒子サイズで出発シードに噴霧する。こうして、前記薬剤を前記出発シードの表面にコーティングする。薬剤含有ペレットをさらに使用するために乾燥する。
【０１１２】
本発明の目的では、前記コア粒子は約５０−１５００マイクロメートル、好ましくは１００−８００マイクロメートルの範囲の直径を有する。
【０１１３】
その後、前記粒子を交互に連続するコーティング層を持つ流動床装置でコーティングすることができる。
【０１１４】
前記コアは少なくとも１種類の医薬品として有効なアンフェタミン塩の１つか複数の層で直接コーティングされる場合があり、及び／又は前記医薬品として有効なアンフェタミン塩は前記コア物質内に組み込まれる場合がある。本発明の範囲内として意図される医薬品として有効なアンフェタミン塩は、アンフェタミン塩基とこれらの塩とを含む。好ましい医薬品として有効なアンフェタミン塩は、硫酸デキストロアンフェタミンと、デキストロアンフェタミンサッカラートと、アスパラギン酸アンフェタミン 一水和物と、硫酸アンフェタミンとを含む。
【０１１５】
保護層は活性薬剤含有層の上に加えられてもよく、活性層の間に設けられてもよい。分離層又は保護層は前記活性含有コアの表面に加えられてもよく、次いで、その上に前記腸溶性遅延パルス層か腸溶性持続放出層かがコーティングされる。また、その他の活性層も初期の用量を送達するために前記腸溶性遅延パルス層か腸溶性持続層かに加えられてもよい。
【０１１６】
保護コーティング層は、水又は適切な有機溶媒中のポリマー溶液を使用する鍋式コーティング法（ｐａｎ  ｃｏａｔｉｎｇ）又は流動床式コーティング法のような従来のコーティング技術か、水性ポリマー分散液を使用することかにより、薬剤を含有するマトリックスのコア又は薬剤が層状になったコアのようなコアの外側に直接塗布される場合がある。前記保護層のための適当な材料は、ヒドロキシエチルセルロースと、ヒドロキシプロピルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ポリビニルピロリドンと、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体と、エチルセルロース水性分散液（アクアコート（登録商標）、シュアリース（登録商標））と、オイドラギット（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄと、オパドライ（登録商標）とこれらに類するものとのようなセルロース誘導体を含む。典型的なコーティングレベルは１％から６％であり、好ましくは２−４％（ｗ／ｗ）である。
【０１１７】
前記腸溶性遅延パルス層又は前記腸溶性持続放出層は、水又は適当な有機溶媒中にポリマーを含む溶液を使用する鍋式コーティング法（ｐａｎ  ｃｏａｔｉｎｇ）又は流動床式コーティング法のような従来のコーティング技術か、水性ポリマー分散液を使用することかにより、シールコーティングをしているかしていない前記コア上に層状に被覆されてもよい。適したコーティング剤は当業者に公知である。例えば、すべての入手可能な市販のｐＨ感受性ポリマーを用いることができる。前記ポリマーを使用すると、活性薬剤はｐＨが約４．５未満の胃の酸性環境下では放出されないが、前記の値に限定されない。ある遅れ時間の後、又は単位用量が胃を通過した後により高いｐＨでｐＨ感受性層が溶解したときに、薬理活性が得られるようになる。
【０１１８】
前記遅延パルス放出成分と前記持続放出成分として適した腸溶性ポリマーは、例えば、酢酸フタル酸セルロースか、酢酸トリメリト酸セルロースか、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースか、酢酸フタル酸ポリビニルか、カルボキシメチルエチルセルロースか、例えば商標名オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５かＬ１００、又はオイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５かＳ１００として知られている物質のようなメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体か、腸溶性コーティングを得るために用いられるこれらに類似した化合物かを含む。また、水性コロイド状ポリマー分散又は再分散は、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５と、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５と、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００と、オイドラギット（登録商標）プレパレーション（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏ）４１１０Ｄ（ローム・ファーマ）；及びアクアテリック（登録商標）と、アクアコート（登録商標）ＣＰＤ３０（ＦＭＣ）；及びコリコートＭＡＥ（登録商標）３０Ｄと、３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；及びイーストアクリル（登録商標）３０Ｄ（イーストマン・ケミカル）を適用できる。
【０１１９】
本発明に用いられる前記腸溶性遅延パルス放出ポリマーと前記腸溶性持続放出ポリマーは、ｐＨ感受性ではない他の既知のコーティング製品と混合することにより修飾されることができる。このようなコーティング製品の例としては、オイドラギット（登録商標）ＲＳ及びオイドラギット（登録商標）ＲＬの商標名で市販されている少量のメタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物を含む中性メタクリル酸エステルと、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄの商標名で市販されているいずれかの官能基を有しない中性エステル分散剤と、ｐＨ非依存性コーティング用品とを含む。
【０１２０】
前記腸溶性遅延パルス放出コーティング又は前記腸溶性持続放出コーティング上で使用される前記保護層の修飾用成分は、前記腸溶性コーティング層を通じた通水速度を低減することにより前記薬剤の放出の遅延時間を増加させるために、前記腸溶性コーティング剤の後に続けてコーティングされる場合がある透水障壁層（半透性ポリマー）を含むことができる。当業者に公知のコーティング剤はこの目的のために使用され、水か適当な有機溶媒中にポリマーを含む溶液を使用する鍋式コーティング法又は流動床式コーティング法のような従来のコーティング技術か、水性ポリマー分散液を使用することかにより適用される場合がある。例えば、酢酸セルロースと、酢酸酪酸セルロースと、酢酸プロピオン酸セルロースと、エチルセルロースと、脂肪酸及びそれらのエステル、ワックスと、ゼインと、例えばオイドラギット（登録商標）ＲＳとＲＬ３０Ｄとオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄとアクアコート（登録商標）とシュアリース（登録商標）と酢酸セルロースラテックスのような水性ポリマー分散液の材料とが使用される場合があるが、これらに限定されない。前記ポリマーと、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（ＫＬＵＣＥＬ、登録商標）、ヘラクレス社)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ、登録商標）、ダウ・ケミカル社）、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマーとの組み合せが使用される場合もある。
【０１２１】
オーバーコーティング層は、本発明の組成物にさらに任意に塗布される場合がある。ペレットが安っぽくなることを防ぐためと製品に着色するために、オパドライ（登録商標）と、オパドライＩＩ（登録商標）（カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ））と、カラコンから市販されている対応する有色及び無色の等級の製品とが使用される場合がある。保護コーティング又は着色コーティングの典型的なレベルは１％から６％であり、好ましくは２−３％（ｗ／ｗ）である。また、タルクも同様の目的に使用することができ、例えば２％ｗ／ｗのタルク処理を適用することができる。
【０１２２】
例えば、より迅速な放出を提供するために、クエン酸アセチルトリエチルと、クエン酸トリエチルと、クエン酸アセチルトリブチルと、セバシン酸ジブチルと、トリアセチンと、ポリエチレングリコールと、プロピレングリコールとその他のような可塑剤、及びタルクと、コロイド状二酸化ケイ素と、ステアリン酸マグネシウムと、ステアリン酸カルシウムと、二酸化チタンと、ケイ酸マグネシウムのような滑剤、及びこれらに類するもののような多くの成分を前記オーバーコーティング層の処方に組み込むことができる。
【０１２３】
単独あるいは賦形剤の添加を伴って、好ましくはビーズレット形態の前記組成物をハードゼラチンカプセル中に組み込むことができる。カプセル剤形に加えられる典型的な賦形剤は、微結晶性セルロースか、大豆多糖類か、リン酸カルシウム二水和物か、硫酸カルシウムか、ラクトースか、スクロースか、ソルビトールか、いずれかの不活性充填剤のような充填剤を含むが、これらに限定されない。さらに、ヒュームド二酸化ケイ素か、シリカゲルか、ステアリン酸マグネシウムか、ステアリン酸カルシウムか、粉末に流動性を与えるいずれかの他の物質のような流動性の酸を加えることができる。さらに、必要であれば、ポリエチレングリコールか、ロイシンか、ベヘン酸グリセリルか、ステアリン酸マグネシウムか、ステアリン酸カルシウムかを用いて、滑剤を加えることができる。
【０１２４】
組成物は具体的には錠剤マトリックスに組み込まれることにより錠剤に組み込まれる場合があり、前記錠剤マトリックスは服用後速やかに前記粒子を分散させる。これらの粒子を前記錠剤に組み込むために、充填剤／結合剤が前記粒子を許容可能である錠剤に添加されるが、打錠工程での前記粒子の破壊はない。この目的に適する材料は、微結晶性セルロース（アビセル（ＡＶＩＣＥＬ、登録商標））と、大豆多糖類（エムコソイ（ＥＭＣＯＳＯＹ、登録商標））と、アルファ化デンプン（スターチ（ＳＴＡＲＣＨ、登録商標）１５００、ナショナル（ＮＡＴＩＯＮＡＬ、登録商標）１５５１)と、ポリエチレングリコール（カルボワックス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ、登録商標））とを含むがこれらに限定されない。前記材料は５−７５％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し、好ましい範囲は２５−５０％（ｗ／ｗ）である。
【０１２５】
また、錠剤を服用するとすぐにビーズが分散するように、崩壊剤を加える。適する崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））と、デンプングリコール酸ナトリウム（エクスプロタブ（ＥＸＰＬＯＴＡＢ、登録商標）と、プリモジェル（ＰＲＩＭＯＪＥＬ、登録商標））と、架橋ポリビニルポリピロリドン（Ｐｌａｓｏｎｅ−ＸＬ）とを含むがこれらに限定されない。前記材料は３−１５％（ｗ／ｗ）の範囲で存在し、好ましい範囲は５−１０％（ｗ／ｗ）である。
【０１２６】
適切な錠剤化を確実にするために滑剤を加えることができ、前記滑剤はステアリン酸マグネシウムと、ステアリン酸カルシウムと、ステアリン酸と、ポリエチレングリコールと、ロイシンと、ベヘン酸グリセリルと、硬化植物油とを含むがこれらに限定されない。前記滑剤は０．１−１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し、好ましい範囲は０．３−３．０％（ｗ／ｗ）である。
【０１２７】
錠剤は、例えば、以下のように形成される。粒子をアビセル（登録商標）と、崩壊剤と、滑剤と共に混合機に入れ、一定の時間（分）混合し、均一な混合物を得て、次いで錠剤を圧縮する錠剤プレスのホッパーに前記混合物を入れる。使用される圧縮力は錠剤形成に適切なものであるが、ビーズ又はコーティングを破壊するほどのものではない。
【０１２８】
本発明による錠剤は３種類の層で形成されることができ、ここで、前記即時放出成分は乾燥混合物であり、前記遅延パルス放出成分と前記持続放出成分は湿った粒上のものである。次いで、錠剤は１種類の層又は３種類の層の圧縮で形成される。１種類の層又は３種類の層の錠剤中の層が溶解すると、各々の成分が放出され、（前記即時放出粒子は即時放出を示し、前記遅延パルス放出粒子は遅延パルス放出を示し、前記持続放出粒子は遅延時間後に持続放出を示すような）各々に独自の作用を示す。
【０１２９】
本発明の複数回投与形態が医薬品として有効なアンフェタミン塩の急速かつ完全な用量を送達でき、単回経口投与で服用者に約１４時間から約１６時間にわたる薬剤の望ましいレベルを達成できることは高く評価されるであろう。
【０１３０】
また、本発明はＡＤＨＤ以外の症状を治療するための、長時間（ｌｏｎｇｅｒ−ｄａｙ）アンフェタミン組成物の使用に関する。前記症状は、単独で又はＳＳＲＩと組み合わせてアルツハイマー病及び他の記憶障害、線維筋痛、慢性疲労、うつ病、強迫障害；グアンファシン又はブプロプライオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）の組成物か製剤と共に又は無しでＡＤＨＤを伴う又は伴わない反抗的行為障害(ＯＤＤ)；単独で又は不安緩解剤又はＳＳＲＩと組み合わせてＡＤＨＤを伴う又は伴わない不安；難治性うつ病；卒中リハビリテーション；パーキンソン病；気分障害；統合失調症；ハンチントン病；例えばＡＩＤＳ認知症及び前頭葉認知症などの認知症；運動障害；無感動；疲労；ピック病；例えば、ナルコレプシー、カタプレキシー、睡眠麻痺及び入眠時幻覚などの睡眠障害；などを含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
また、本発明は、本発明の長時間アンフェタミン組成物と他の治療薬との組み合せも意図している。前記薬剤は、本発明の長時間アンフェタミン組成物投与と同じ投与形態で製剤化するか、例えば前記薬剤を任意の順番で連続して、又は同時に投与するように別々に製剤できる。典型的には、用量は各薬剤を別々に使用する場合と同じ範囲であるか、又は相乗効果が起こる場合は組み合わせる薬剤の１種類以上をより低用量で使用することができる。
【０１３２】
前記他の治療薬は、例えば、アルツハイマー用：ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、メマンチン、ヒト成長ホルモン、塩酸セレギリン、エストロゲン、クリオキノール、イブプロフェン、及び銀杏；ＡＤＨＤ治療薬：（例えば、リタリン（ＲＩＴＡＬＩＮ、登録商標）、コンセルタ（ＣＯＮＣＥＲＴＡ、登録商標）などの)メチルフェニデート、アンフェタミン、ペモリン、クロニジン、グアンファシンなど；うつ病用：塩酸フルオキセチン、セルトラリンＨＣＬ、パロキセチンＨＣＬ、レボキセチン、ブプロピオンＨＣＬ、オランザピン、塩酸フルオキセチン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン、フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、トラゾドン、及びベンラファクシン；気分障害用：ソラジン、ハロペリドール、チオチキセン、チオリダジン、リスペラドン（ｒｉｓｐｅｒａｄｏｎｅ）、クロザピン、リスペリドン、及びオランザピン；疲労用：ベンゾジアゼピン、ナプロキセン、塩酸フルオキセチン、セルトラリンＨＣＬ、パロキセチンＨＣＬ、ベンラファクシン、及びトラゾドン；線維筋痛用：フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロエート、ダイバルプロエックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、デシプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）、ドクサピン、及び非ステロイド性抗炎症薬；反抗的行為障害（ＯＤＤ）用：クロニジン、リスペリドン、及びオランザピン：無気力用：アミスルプリド、オランザピン、ビスペリドン（ｖｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン、クロザピン、及びゾテピン；パーキンソン病用：レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、及びプラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）；統合失調症のために：クロザピン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、及びリスペリドン；ハンチントン病のために：ハロペリドール、及びクロナゼパム；認知症用：チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、タクリン、ドネペジル、及びリバスティグミン；ナルコレプシー用：モダフィニル、アンフェタミン、モダフィニル及びリタリン（登録商標）；カタプレキシー用：オキシバートナトリウム；幻覚用：クロザピン、リスペリドン、オランザピン、及びフマル酸クエチアピン；睡眠麻痺用：ペロセット（ＰＥＲＯＣＥＴ、登録商標）、ビコディン（ＶＩＣＯＤＩＮ、登録商標）、及びロルセット（ＬＯＲＣＥＴ、登録商標）；強迫神経症用：クロミプラミン、塩酸フルオキセチン、セルトラリンＨＣＬ、パロキセチンＨＣＬ、フルボキサミン；及び不安用：アミトリプチリン、アモキセピン（ａｍｏｘｅｐｉｎｅ）、ブプロピオンＨＣＬ、カルバマゼピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドクサピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ベンチル（ＶＥＮＴＹＬ、登録商標）、トリミプラミンなど；塩酸フルオキセチン、フルボキサミン、ネファゾドン、パロキセチンＨＣＬ、セルトラリンＨＣＬベンラファクシンなどを含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラムなどを含むベンゾジアゼピン、モクロベミド、フェネルジン��硫酸トラニルシプロミンなどを含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む。
【０１３３】
本発明は、ここに記載した実施態様による範囲に制限されるものではない。実際に、当業者は前述の説明と添付した図面から、ここに記載した内容に加えて本発明に様々な変更をなすことができる。このような変更は、添付した特許請求の範囲内である。
【０１３４】
以下の実施例は説明するために記載するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０１３５】
即時放出剤形（ＨＩＲ）  
糖球体シード（３０／３５メッシュ、ＮＦ）を、９−ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）カラムを設けたＦＬＭ−１５流動床式処理機内に載置し、６０℃で流動させた。アスパラギン酸アンフェタミンと硫酸アンフェタミン，ＵＳＰと、デキストロアンフェタミンサッカラートと、硫酸デキストロアンフェタミン，ＵＳＰと結合剤としてハイプロメローズ（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）２９１０，ＵＳＰ／ＮＦとを含む混合物の懸濁液を、適した条件下でシード上に噴霧した。乾燥後、オパドライ（登録商標）ベージュ，ＹＳ−１−１７２７４−Ａシールコーティングを被覆した。表１に、成分を重量で記載する。
【０１３６】
【表１】
2009536945.tif 000002
【実施例２】
【０１３７】
中間剤形（ＨＦＳ）  
オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（本明細書において、オイドラギット（登録商標）４１１０Ｄも指す)（ローム・ファーマ，ドイツ）コーティング分散液で、実施例１の即時放出混合アンフェタミン塩ペレットをコーティングするために、下記の処方を使用した。実施例１の即時放出ペレットを、還元ウルスターカラム（ＧＰＧＣ−１５，Ｇｌａｔｔ）を設けた流動床式処理機に入れた。前記コーティング分散液はクエン酸トリエチル、ＵＳＰ／ＮＦと；タルクと、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄを水に分散させ、少なくとも３０分間混合して調製した。適当な流動化条件下で、前記コーティング分散液を流動化混合アンフェタミン塩ペレットに噴霧した。前記噴霧は、２５−３０重量パーセント（ｗｔ％）の目的とするコーティングレベルに達するまで続けられた。処理を停止するまで、コーティングペレットを３０−３５℃で５分乾燥した。乾燥後、ペレットをオパドライ（登録商標）ベージュ，ＹＳ−１−１７２７４−Ａで被覆した。表２に、成分を重量で記載する。
【０１３８】
【表２】
2009536945.tif 000003
【実施例３】
【０１３９】
遅延放出剤形（ＨＤＲ）  
オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５コーティング分散液で実施例１の即時放出混合アンフェタミン塩ペレットをコーティングするために、下記の処方を使用した。実施例１の即時放出ペレットを、還元ウルスターカラム（ＧＰＧＣ−１５，Ｇｌａｔｔ）を設けた流動床式処理機に入れた。前記コーティング分散液はクエン酸トリエチル、ＵＳＰ／ＮＦと；タルクと、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を水に分散させ、少なくとも３０分間混合して調製した。適当な流動化条件下で、前記コーティング分散液を、流動化混合アンフェタミン塩ペレットに噴霧した。前記噴霧は、２７−３２重量パーセント（ｗｔ％）の目的とするコーティングレベルに達するまで続けられた。処理を停止するまで、コーティングペレットを３０−３５℃で５分間乾燥した。乾燥後、ペレットをオパドライ（登録商標）ベージュ，ＹＳ−１−１７２７４−Ａで被覆した。表３に、成分を重量で記載する。
【０１４０】
【表３】
2009536945.tif 000004
【実施例４】
【０１４１】
持続放出剤形（ＨＤＲ２）  
実施例２の中間剤形ペレットを、還元ウルスターカラム（ＧＰＧＣ−１５，Ｇｌａｔｔ）を設けた流動床式処理機に入れた。前記コーティング分散液はシュアリース（登録商標）と、タルク，ＵＳＰ／ＮＦと、水を噴霧前に少なくとも１５分間混合して調製した。適当な流動化条件下で、前記コーティング分散液を流動化ペレットに噴霧した。前記噴霧は、シュアリース（登録商標）固体が７−９重量パーセント（ｗｔ％）の目的とするコーティングレベルに達するまで続けられた。その後、コーティングペレットを床から送り出されるまで３５−４０℃で１０分間乾燥した。表４に、成分を重量で記載する。ＨＤＲ２持続放出ビーズの溶解プロファイルを図８に示す。
【０１４２】
【表４】
2009536945.tif 000005
【０１４３】
本実施例により製造された１２．５ｍｇの混合アンフェタミン塩持続放出ビーズ（ロットナンバーＢ０２０１３）を１８−５５歳の患者１２人に投与し、クロスオーバー研究においてアデラル（登録商標）１０ｍｇと比較した（臨床研究１０１）。２種類の異なる試作ビーズについても試験した。各々の剤形のＡＵＣと、Ｃｍａｘと、Ｔｍａｘと、ｔ１／２とを算出するために、パラメーター（標準理論）一般線形モデルを適用した。また、治療試験間での生物学的同等性を評価するために、ＡＵＣとＣｍａｘをログスケールで分析した。持続放出ビーズと参照のアデラル（登録商標）についての結果を表５に示した。
【０１４４】
【表５】
2009536945.tif 000006
【０１４５】
この薬物動態研究の結果は、持続放出剤形の単回投与がアデラル（登録商標）の単回投与より著しく長いＴｍａｘを有することを示す。また、持続放出剤形のＡＵＣは、ｄ−アンフェタミンでも、ｌ−アンフェタミンでも、用量を調整したアデラル（登録商標）のＡＵＣと同等であった。
【実施例５】
【０１４６】
制御放出カプセル（ＳＰＤ４６５  ２５ｍｇ/カプセル）  
実施例１の即時放出ペレットと、実施例３と実施例４の遅延放出ペレットとを組み合わせることで、制御放出カプセルを調製した。制御放出カプセルの成分の理論上のミリグラム／カプセル、２５ｍｇ／カプセルを、表５に記載する。各々のペレットの種類の理論上の有効性は、製造の出発成分に基づいて導いた。プロセスの消失の結果と共に、実際の製造過程に基づき、目的とする有効値は：実施例１の即時放出ペレットでは１７０ｍｇ／グラムであり、実施例３の遅延放出ペレットでは１０７．１ｍｇ／グラムであり、実施例４の遅延放出ペレットでは１００．２ｍｇ／グラムである。表６に、前記成分を理論上のミリグラム／カプセルで記載する。
【０１４７】
【表６】
2009536945.tif 000007
【０１４８】
２５ｍｇのＳＰＤ４６５（ロットナンバーＡ０３５４７Ａ)の溶解プロファイルを図５に示す。
【実施例６】
【０１４９】
制御放出カプセル（ＳＰＤ４６５  ３７．５ｍｇ/カプセル）  
実施例１の即時放出ペレットと、実施例３と実施例４の遅延放出ペレットとを組み合わせることで、制御放出カプセルを調製した。制御放出カプセルの成分の理論上のミリグラム／カプセル、３７．５ｍｇ／カプセルを、表７に記載する。各々のペレットの種類の理論上の有効性は、製造の出発成分に基づいて導いた。プロセスの消失の結果と共に、実際の製造過程に基づき、目的とする有効値は：実施例１の即時放出ペレットでは１７０ｍｇ／グラムであり、実施例３の遅延放出ペレットでは１０７．１ｍｇ／グラムであり、実施例４の遅延放出ペレットでは１００．２ｍｇ／グラムである。表７に、前記成分を理論上のミリグラム／カプセルで記載する。
【０１５０】
【表７】
2009536945.tif 000008
【０１５１】
３７．５ｍｇのＳＰＤ４６５（ロットナンバーＡ０３５４９Ｂ)の溶解プロファイルを図６に示す。
【実施例７】
【０１５２】
制御放出カプセル（ＳＰＤ４６５  ５０ｍｇ/カプセル）  
実施例１の即時放出ペレットと、実施例３と実施例４の遅延放出ペレットとを組み合わせることで、制御放出カプセルを調製した。制御放出カプセルの成分の理論上のミリグラム／カプセル、５０ｍｇ／カプセルを、表８に記載する。各々のペレットの種類の理論上の有効性は、製造の出発成分に基づいて導いた。プロセスの消失の結果と共に、実際の製造過程に基づき、目的とする有効値は：実施例１の即時放出ペレットでは１７０ｍｇ／グラムであり、実施例３の遅延放出ペレットでは１０７．１ｍｇ／グラムであり、実施例４の遅延放出ペレットでは１００．２ｍｇ／グラムである。表８に、前記成分を理論上のミリグラム／カプセルで記載する。
【０１５３】
【表８】
2009536945.tif 000009
【０１５４】
ＳＰＤ４６５  ５０ｍｇ（ロットナンバーＡ０３５３６Ｂ)の溶解プロファイルを図７に示す。
【実施例８】
【０１５５】
第Ｉ相  アデラルＸＲ（登録商標）２５ｍｇ＋混合アンフェタミン塩ＩＲ  １２．５ｍｇと比較して実施例６の制御放出組成物３７．５ｍｇの薬物動態プロファイルを評価するための健康な成人ボランティアでの薬物動態研究（臨床研究１０３）
本研究の目的は、アデラルＸＲ（登録商標）２５ｍｇに加えて８時間後に投与した実施例１に記載の混合アンフェタミン塩即時放出（ＩＲ）剤形の１２．５ｍｇ用量の対照的処理と比較して、実施例６の制御放出組成物３７．５ｍｇの薬物動態（ＰＫ）を評価することである。
【０１５６】
これは、各々の期間の間に少なくとも７日間ウォッシュアウトをした状態での、非盲検、無作為、単回投与、２種類のクロスオーバー、２期間、第Ｉ相の検討であった。第Ｉ相において、被験者は無作為に、２種類の検討剤形のうちの１種類の朝の単回投与を受けた。次の期間には、各被験者は交代して他の治療を受けた。治療Ａにおいて、被験者は実施例６の制御放出組成物３７．５ｍｇの単回投与を受けた。治療Ｂにおいて、被験者はアデラルＸＲ（登録商標）２５ｍｇに加えて８時間後に投与した実施例１に記載の混合アンフェタミン塩即時放出剤形の１２．５ｍｇ用量の単回投与を受けた。表９を参照。
【０１５７】
【表９】
2009536945.tif 000010
【０１５８】
スクリーニングでは、各被験者は病歴と薬歴を提出した。１２誘導心電図（ＥＣＧ）と、バイタルサインと、身長と、体重とが得られた。血液サンプルと尿サンプルとを所定の臨床検査分析と、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と、Ｂ型肝炎と、Ｃ型肝炎と、尿アルコール及び薬剤スクリーニングのために収集した。スクリーニングを通して、妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＰ）全員について妊娠血清検査を実施した。
【０１５９】
各治療期間の間、尿アルコール及び薬剤スクリーニングと、ＷＯＣＰに対する妊娠尿検査と、体重と、所定の臨床検査分析と、１２誘導ＥＣＧと、バイタルサインとにより継続する資格が確認されたことを、被験者は投与前の朝に病院に報告した。また、被験者は健康診断を受け、病歴と薬歴の概要をそろえた。
【０１６０】
ｄ−アンフェタミン血漿中濃度とｌ−アンフェタミン血漿中濃度を測定するための血液サンプルを、各治療期間の特定の期間に収集した。投与前と投与の２時間後と、４時間後と、８時間後と、１２時間後と、２４時間後と、６０時間後に、バイタルサインを得た。各治療期間にわたり、有害事象（ＡＥ）と併用薬とが報告された。投与前と投与の２時間後と、４時間後と、８時間後と、１２時間後と、２４時間後と、６０時間後に、１２誘導ＥＣＧ測定を収集した。
【０１６１】
各治療期間の終了時の終了評価は、健康診断と、１２誘導ＥＣＧと、所定の臨床検査測定と、バイタルサインと、ＡＥ評価とを含む。試験の終了／中止時に、ＷＯＣＰに対する妊娠血清検査を実施した。投薬試験の最後の暴露の３０±２日後に、ＡＥを評価するために被験者全員に追跡調査の電話をかけた。
【０１６２】
試験の期間：１１日（２つの治療期間は、各期間４日であり、薬剤投与試験の間に少なくとも７日ウォッシュアウトをする。）
薬物動態：以下の時間の時点で収集した血漿サンプルのｄ−アンフェタミン濃度とｌ−アンフェタミン濃度を測定した：各治療について、第１日目の投与３０分前（０時間）、投与の１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後。ｄ−アンフェタミン血漿中濃度とｌ−アンフェタミン血漿中濃度はタンデム質量分析計を設置した有効な液体クロマトグラフィ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法で測定した。
【０１６３】
統計的方法：  
固定効果として手順、期間、治療法を含む分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、そして、変量効果として連続内での多重の被験者を用いて、治療群の間で薬物動態パラメーターを比較した。ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤを用いて、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と、０時間から無限時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））と、０時間から最終測定時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ））の自然対数変換で、前記分析を実施した。
【０１６４】
Ｃｍａｘと、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）と、ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）について、ログスケールでＬＳ平均の真数を取ることにより、各治療の累乗の最小二乗（ＬＳ）平均を得た。試験治療（３７．５ｍｇのＳＰＤ４６５）の参照治療（２５ｍｇアデラルＸＲ（登録商標）と８時間後の１２．５ｍｇ混合アンフェタミン塩ＩＲ）に対する累乗のＬＳ平均の比と、前記比の９０％信頼区間（ＣＩ）を提供する。前記９０％ＣＩは、ログスケールでのＬＳ平均の間の差に対する９０％ＣＩの真数を取ることで得られた。
【０１６５】
Ｃｍａｘと、ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）と、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）と、終末半減期（ｔ１／２）と、終末期速度定数（λｚ）と、最大血漿中濃度の時間（ｔｍａｘ）とを、各治療に対してまとめて記載した。
【０１６６】
メディカル・ディクショナリー・フォア・レギュラトリー・アクティビティズ（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン７．１アドバース・イベント・ディクショナリーを用いて有害事象をコードした。治療により発現した有害事象の頻度（ＴＥＡＥ）を各治療の身体組織と望ましい期間で表にまとめた。さらに、ＡＥを重症度と、試験薬との関係と、性別と、民族性でまとめた。試験中断に至ったＡＥを体組織と、望ましい期間と、治療群とにより分類しまとめた。
【０１６７】
治療と診察により、臨床実験評価をまとめた。血液学と生理学は記述統計学を用いてまとめ、不連続の尿検査測定は度数とパーセントとを用いてまとめ、連続尿検査測定は記述統計学を用いてまとめた。正常な範囲外の検査データは、表の被験者のデータに印を付けた。
【０１６８】
記述統計学を用いた各測定時刻での治療により、脈と、収縮期血圧と、拡張期血圧と、呼吸数を含むバイタルサインをまとめた。また、各ベースライン時刻に対するベースラインからの変化を計算しまとめた。
【０１６９】
結果：  
被験者層：全体の性別の分布は、女性が６０％（１２／２０）であり、男性が４０％（８／２０）であった。全体の人種の分布は白人が９０％（１８／２０）であり、黒人／アフリカ系アメリカ人が１０％（２／２０）であった。検討対象の被験者は２１−５０歳の範囲であり、全体の平均年齢（ＳＤ）は３０．０歳（８．８３）であった。被験者の体重は６１ｋｇから９７ｋｇで、平均体重（ＳＤ）は７３．８ｋｇ（１０．１５）であり、身長は１５８ｃｍ−１８８ｃｍの範囲で平均身長（ＳＤ）は１７２．６ｃｍ（８．０５）であった。肥満度指数（Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ）は２０．１ｋｇ／ｍ２−２９．２ｋｇ／ｍ２であり、平均ＢＭＩ（ＳＤ）は２４．７５（２．２６７）であった。
【０１７０】
薬物動態結果  
図９は、３７．５ｍｇのＳＰＤ４６５の前記ｄ−アンフェタミン血漿中濃度プロファイルを、アデラルＸＲ（登録商標）（２５ｍｇ）と８時間後の即時放出混合アンフェタミン塩（１２．５ｍｇ）とに比較して示したものである。ＣｍａｘとＡＵＣ値で記載されるｄ−アンフェタミンへの暴露は、以下の治療Ａと治療Ｂとで同程度であった。試験対参照の比率の９０％ＣＩは、８０％−１２５％の生物学的同等性の範囲内であった。
【０１７１】
図１０は、３７．５ｍｇのＳＰＤ４６５のｌ−アンフェタミン血漿中濃度プロファイルを、アデラルＸＲ（登録商標）（２５ｍｇ）と８時間後の即時放出混合アンフェタミン塩（１２．５ｍｇ）と比較して示したものである。治療Ａの投与後のｌ−アンフェタミンのＣｍａｘとＡＵＣ値は、治療Ｂの投与後のｌ−アンフェタミンのＣｍａｘとＡＵＣ値と同程度であった。試験対参照の比率の９０％ＣＩは、８０％−１２５％の生物学的同等性の範囲内であった。
【０１７２】
ｄ−アンフェタミンとｌ−アンフェタミンの消失半減期は、両方の治療で同程度であった。表１０を参照。
【０１７３】
【表１０】
2009536945.tif 000011
【０１７４】
結論：  
ｄ−アンフェタミンのＣｍａｘとＡＵＣに関して、治療Ａと治療Ｂは生物学的に同等であった。全ての治療は耐容性が良好であると共に、報告された全てのＡＥは予測されたものであった。
【実施例９】
【０１７５】
第Ｉ相  健康な成人ボランティアに摂食状態と、絶食状態と、振りかけた状態で投与した５０ｍｇのＳＰＤ４６５の薬物動態プロファイルを評価するための検討（臨床研究１０５）
これは、各々の薬剤投与の間に少なくとも７日間ウォッシュアウトをした状態での、非盲検、無作為、単回投与、３種類のクロスオーバー、３期間の検討であった。１８歳から５５歳までの１６人の健康な男性と女性の被験者が試験に参加した。本検討は、（１）参照治療と比較した５０ｍｇのＳＰＤ４６５のＰＫへの高脂肪食の効果と、（２）参照治療と比較したアップルソースに振りかけた５０ｍｇのＳＰＤ４６５カプセルの効果とを評価することを意図した。
参照治療は、少なくとも１０時間の絶食後の５０ｍｇ用量のＳＰＤ４６５であった。表１１を参照。本検討の主な目的は、絶食状態に比べて、ＳＰＤ４６５の生体利用性への高脂肪食の効果を評価することである。
【０１７６】
【表１１】
2009536945.tif 000012
【０１７７】
前記検討は、試験薬の投与の間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間で区切った３回の単回投与期間を含む。無作為化した日程により、各期間の試験第１日目に、被験者に少なくとも１０時間の絶食後の５０ｍｇのＳＰＤ４６５か、標準的な高脂肪食後の５０ｍｇのＳＰＤ４６５か、アップルソースに振りかけた５０ｍｇのＳＰＤ４６５カプセルの含有量を単回投与した。
【０１７８】
ｄ−アンフェタミン血漿中濃度とｌ−アンフェタミン血漿中濃度を測定するための血液サンプルを、各治療期間での薬剤投与の３０分前（０時間）、投与の１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、及び６０時間後に収集した。
【０１７９】
結果：  
ｄ−アンフェタミン  
Ｃｍａｘと、ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）と、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）とにより記載される血漿中ｄ−アンフェタミン濃度は絶食被験者で高く、アップルソースに振りかけたＳＰＤ４６５を服用した被験者でわずかに低く、高脂肪食で前処理した被験者で最も低かった。表１２と表１３を参照。参照治療として絶食を用いた試験対参照の比率の９０％ＣＩは、８０％−１２５％の典型的な許容可能な生物学的同等性の範囲内であり、これは非摂食／摂食状態での著しい差異がないことを示している。高脂肪食を摂取した被験者と絶食の被験者の比率でのＣＩは１００％未満であった。
【０１８０】
最大ｄ−アンフェタミン血漿中濃度となる中央時間（Ｔｍａｘ）は、絶食被験者で７時間であり、アップルソースに振りかけたＳＰＤ４６５を服用した被験者で７．５時間であった。高脂肪食の後にＳＰＤ４６５を服用した被験者のＴｍａｘは約４から５時間遅延し、中央値は１２時間であった。
【０１８１】
【表１２】
2009536945.tif 000013
【０１８２】
【表１３】
2009536945.tif 000014
【０１８３】
ｌ−アンフェタミン  
Ｃｍａｘと、ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）と、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）とにより記載される血漿中ｌ−アンフェタミン濃度は、絶食被験者で高く、アップルソースに振りかけたＳＰＤ４６５を服用した被験者でわずかに低く、高脂肪食で前処理した被験者で最も低かった。表１４と表１５を参照。参照治療として絶食を用いた試験対参照の比率の９０％ＣＩは、８０％−１２５％の典型的な許容可能な生物学的同等性の範囲内であり、これは非摂食／摂食状態での著しい差異がないことを示している。高脂肪食を摂取した被験者と絶食の被験者の比率でのＣＩは１００％未満であった。
【０１８４】
最大ｌ−アンフェタミン血漿中濃度となる中央時間（Ｔｍａｘ）は、絶食被験者で７．５時間であり、アップルソースに振りかけたＳＰＤ４６５を服用した被験者で８時間であった。高脂肪食の後にＳＰＤ４６５を服用した被験者のＴｍａｘは約４．５時間遅延し、中央値は１２時間であった。
【０１８５】
【表１４】
2009536945.tif 000015
【０１８６】
【表１５】
2009536945.tif 000016
【０１８７】
結論
絶食後か、高脂肪食後かに５０ｍｇのＳＰＤ４６５を被験者に投与するか、アップルソースと共にＳＰＤ４６５を被験者に投与した場合、血漿中のｄ−アンフェタミン濃度か血漿中のｌ−アンフェタミン濃度において統計的な著しい差異はなかった。高脂肪食が存在する場合、ｄ−アンフェタミンとｌ−アンフェタミンの吸収速度が減少するが吸収の範囲は影響を受けないことを、薬物動態の結果は示している。このように、食物を伴うＳＰＤ４６５の投与は食物なしでのＳＰＤ４６５の投与と生物学的に同等であることを前記の結果は示している。
【実施例１０】
【０１８８】
非盲検、不完全ブロック無作為、３期間、４種類の治療、用量漸増で、健康な成人ボランティアに定常態で投与したＳＰＤ４６５の薬物動態の検討（臨床研究１１０）。
【０１８９】
本検討の主な目的は、１２．５ｍｇから７５ｍｇまでの用量の範囲で反復投与後のＳＰＤ４６５の薬物動態を調べることである。１８人全ての被験者は、第１期間では７日間、１日１２．５ｍｇの用量でＳＰＤ１２．５ｍｇを服用した。次の７日間、約半数の被験者が１日２５ｍｇ用量を、残りの被験者が１日５０ｍｇを服用するように、用量を増加させた（第２期間）。第３期間では、第２期間に続く７日間、被験者全員は１日７５ｍｇまで増加された。
【０１９０】
ｄ−アンフェタミン濃度とｌ−アンフェタミン濃度を測定するために、各期間での第１日目、第５日目、第６日目、及び第７日目に、各被験者から血液サンプルを収集した。
【０１９１】
表１６に記載したＳＰＤ４６５用量を被験者に投与した。
【０１９２】
【表１６】
2009536945.tif 000017
【０１９３】
以下の薬物動態パラメーターを算出した。
Ｃｍａｘ：最大血漿中濃度
Ｔｍａｘ：最大血漿中濃度の時間
ＡＵＣ０−２４：０時間から２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積。
Ｃｍｉｎ：最小血漿中濃度
ＣＬ／Ｆ：見かけの口腔クリアランス
ＣＬ／Ｆ／Ｗｔ：重量で調整したみかけの口腔クリアランス
Ｒ：蓄積比
ＡＵＣ０−２４／ＡＵＣ０−２４１２．５ｍｇ：１２．５ｍｇでの第７日目のＡＵＣ０−２４に対する２５ｍｇと、５０ｍｇと、７５ｍｇでの第７日目の０時間から２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積
ウィンノンリン（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、登録商標）プロフェッショナル・ヴァージョン４．１を用いて非コンパートメント技術により、薬物動態パラメーターを算出した。全ての計算は、実際のサンプリング時間に基づいた。タンデム質量分析計を設置した有効な液体クロマトグラフィ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を用いて測定した血漿濃度−時間データから、薬物動態パラメーターを決定した。
【０１９４】
薬物動態の結果を図１１−１２と図１５−１６に示すと共に、表１７に示した。
【０１９５】
【表１７】
2009536945.tif 000018
【０１９６】
推定のパワーモデル回帰直線を用いた用量に対する個々の被験者と平均の第７日目のＣｍａｘとＡＵＣ０−２４をプロットすることにより、パワーモデルと図を用いて、ＳＰＤ４６５のｄ−アンフェタミンとｌ−アンフェタミンのＣｍａｘとＡＵＣ０−２４の用量比例性を分析した。図１３−１４と図１７−１８を参照。
【０１９７】
ＳＰＤ４６５の反復投与が、化合物の半減期と化合物の用量と一致する血漿中のｄ−アンフェタミンとｌ−アンフェタミンの蓄積を導くことをこれらの結果は示している。さらに、ＣｍａｘとＡＵＣ０−２４とはＳＰＤ４６５の用量の増加に伴い直線的に増加した。ＳＰＤ４６５は即時放出ビーズと、遅延パルス放出ビーズと、持続放出ビーズとを１：１：１で含んでいるので、持続放出ビーズのみのＣｍａｘとＡＵＣ０−２４もＳＰＤ４６５の用量の増加に伴い直線的に増加する（例えば、２５ｍｇの持続放出ビーズのＣｍａｘは１２．５ｍｇの持続放出ビーズのＣｍａｘの２倍であり、３７．５ｍｇの持続放出ビーズのＣｍａｘは１２．５ｍｇの持続放出ビーズのＣｍａｘの３倍である。）。
【０１９８】
すべての特許と、公開された特許出願と、出版物と、製品に関する文書と、手順とを含むここに記載したすべての参考文献は、言及されることによりその全体がここに援用される。本発明の範囲は上記の特定の実施態様に限定されるものではないことが理解されるであろう。本発明は具体的に記載した以外の方法で実施できる場合があり、これは添付した特許請求の範囲内である。
【図１】
2009536945.tif 000019
【図２】
2009536945.tif 000020
【図３】
2009536945.tif 000021
【図４】
2009536945.tif 000022
【図５】
2009536945.tif 000023
【図６】
2009536945.tif 000024
【図７】
2009536945.tif 000025
【図８】
2009536945.tif 000026
【図９】
2009536945.tif 000027
【図１０】
2009536945.tif 000028
【図１１】
2009536945.tif 000029
【図１２】
2009536945.tif 000030
【図１３】
2009536945.tif 000031
【図１４】
2009536945.tif 000032
【図１５】
2009536945.tif 000033
【図１６】
2009536945.tif 000034
【図１７】
2009536945.tif 000035
【図１８】
2009536945.tif 000036
【国際調査報告】
2009536945.tif 000037