(57)【要約】  ホットメルト押出しリザーバ層及びホットメルト押出しバッキング層を含む生体接着性ラミネートの調製方法が提供される。上記リザーバ層は、活性薬剤を含む熱可塑性生体接着性組成物を含む。活性薬剤を含む熱可塑性の生体接着性の親水性組成物を、疎水性組成物とホットメルト共押出しして、少なくとも二層化のラミネートを形成する。上記親水性組成物及び上記疎水性組成物は、少なくとも１種の共通ポリマーを有する。さらに、上記疎水性組成物のメルトフローインデックスは、上記のメルトフローインデックスの５０％以内である。結果として、上記ラミネートは、当該ラミネートの主要な長さの全体に均一な横断面及び／又は均一な縦断面を有する。さらに、上記ラミネートを、おおよそ同一のサイズの単位用量に分割すると、それらは、それらの中に存在する１種又は２種以上の活性薬剤に関して、高い含有率均一性を有する。
2009531452.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体接着性親水性リザーバ層及び疎水性低透過性バッキング層を含む生体接着性ホットメルト押出しラミネートの調製方法であって、下記；
ａ）ポリ（エチレンオキシド）、活性薬剤、及び所望による１種又は２種以上の抗酸化物質、１種又は２種以上の潤滑剤、１種又は２種以上の疎水性ポリマー、１種又は２種以上の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含む熱可塑性親水性第１組成物を準備するステップ；
ｂ）少なくとも１種の疎水性ポリマー、可塑剤、及び所望による１種又は２種以上の親水性ポリマー、１種又は２種以上の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含む熱可塑性疎水性第２組成物を準備するステップ；そして
ｃ）前記第１組成物及び前記第２組成物を共押出しして、それにより生体接着性二層化ホットメルト共押出しラミネートを形成するステップ；を含み、ここで
ｄ）前記第１及び第２組成物が、少なくとも１種の共通ポリマーを含む：
前記調製方法。
【請求項２】
前記第１及び第２組成物が、１〜３種の共通ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ラミネートが、その線軸に沿うその長さの大部分にわたって、均一な横断面を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ラミネートが、その横幅の大部分にわたって、均一な縦断面を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１組成物が、２種又は３種以上の水膨潤性、水溶性又は水侵食性の熱可塑性生体接着性ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２組成物が、２種又は３種以上の疎水性ポリマーを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、前記第２組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第２組成物のメルトフローインデックスが、前記第１組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、前記第２組成物のメルトフローインデックスに近似している、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１組成物及び第２組成物のそれぞれがＰＥＯを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＥＯが、少なくとも２種の異なるグレードのＰＥＯの組み合わせを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＥＯが、ＰＥＯグレード１、ＰＥＯグレード２及びＰＥＯグレード３から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＥＯグレード１が、５％溶液において、２５℃で、１２〜８８００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は１００，０００〜６００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；
ＰＥＯグレード２が、８８００ｍＰａ・ｓ（５％溶液、２５℃）〜４０００ｍＰａ・ｓ（２％溶液、２５℃）の範囲における溶液粘度か、又は９００，０００〜２，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；そして
ＰＥＯグレード３が、１％溶液において、２５℃で、１６５０〜１５，０００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は４，０００，０００〜８，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドである、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＥＯグレード３が、ＰＥＯグレード１よりも高粘度を有するＰＥＯグレード２よりも高粘度を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
積層するステップが、加熱触媒化ラミネーションである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記積層するステップが、前記リザーバ層及びバッキング層の間に水を置くステップ、続いて、当該２層を共にプレスするステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記１種又は２種以上の親水性ポリマーが、１種又は２種以上の生体接着性ポリマー、１種又は２種以上の熱可塑性ポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から、各存在において、独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ラミネートを単位用量に分割することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記単位用量が、活性薬剤に関するラベルクレームの８５％〜１１５％の含有率均一性を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記単位用量が、９０〜２５０ｍｍ2の間の平均露出面積を含むリザーバ層を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記単位用量が、前記リザーバ層の露出された表面に基づいて、５〜３５ｍｍ2／ｍｇの活性薬剤の、表面積／用量の比を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ラミネートを単位用量に分割するステップの前又は後に、剥離ライナー層を前記ラミネートに適用することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記リザーバ層が、前記ラミネートの４０〜９０重量％を構成する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記バッキング層が、前記ラミネートの１０〜６０重量％を構成する、請求項１に記載のラミネート。
【請求項２５】
生体接着性親水性リザーバ層及び疎水性低透過性バッキング層を含む生体接着性ホットメルト押出しラミネートの調製方法であって、下記；
ａ）ポリエチレンオキシド、活性薬剤、及び所望による１種又は２種以上の抗酸化物質、１種又は２種以上の潤滑剤、１種又は２種以上の疎水性ポリマー、１種又は２種以上の賦形剤、１種又は２種以上の親水性ポリマー、１種又は２種以上の生体接着性ポリマー、あるいはそれらの組み合わせを含む熱可塑性親水性第１組成物を準備するステップ；
ｂ）少なくとも１種の疎水性ポリマー、可塑剤、及び所望による１種又は２種以上の親水性ポリマー、１種又は２種以上の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含む熱可塑性疎水性第２組成物を準備するステップ；
ｃ）生体接着性親水性リザーバ層及び疎水性バッキング層を、それぞれ形成するために、前記第１組成物及び第２組成物を共押出しするステップ；そして
ｄ）生体接着性二層状ホットメルト共押出しラミネートを形成するために、前記リザーバ層及びバッキング層を積層するステップ；を含み、ここで
ｅ）前記第１及び第２組成物が、少なくとも１種の共通ポリマーを含み；そして
ｆ）前記ラミネートが、その線軸に沿うその長さの大部分にわたって、均一な横断面を有する：
前記調製方法。
【請求項２６】
前記ラミネートが、その横幅の大部分にわたって、均一な縦断面を有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１及び第２組成物が、１〜３種の共通ポリマーを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１組成物が、２種又は３種以上の熱可塑性生体接着性ポリマーを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２組成物が、２種又は３種以上の疎水性ポリマーを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、前記第２組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記第２組成物のメルトフローインデックスが、前記第１組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、０．１〜８０，０００の範囲にわたり、そして前記第２組成物のメルトフローインデックスが、１〜３０，０００の範囲にわたる、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、前記第２組成物のメルトフローインデックスに近い、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記熱可塑性親水性第１組成物が、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、セルロースポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される生体接着性ポリマーをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記第２組成物内の前記親水性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、セルロースポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ホットメルト押出し組成物が、制御放出、持続放出、スローリリース、除放、又は標的化放出の治療薬組成物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ホットメルト押出し組成物が、経皮、経粘膜的、直腸、肺、鼻、膣、眼若しくは耳のドラッグデリバリー用に適合された、又は埋め込むことができるドラッグデリバリーデバイスとして適合された剤形である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
前記熱可塑性疎水性第２組成物がＰＥＯを含み、そして前記少なくとも１種の共通ポリマーがＰＥＯである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＰＥＯが、ＰＥＯグレード１、ＰＥＯグレード２及びＰＥＯグレード３から成る群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＰＥＯグレード１が、５％溶液において、２５℃で、１２〜８８００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は１００，０００〜６００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；
ＰＥＯグレード２が、８８００ｍＰａ・ｓ（５％溶液、２５℃）〜４０００ｍＰａ・ｓ（２％溶液、２５℃）の範囲における溶液粘度か、又は９００，０００〜２，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；そして
ＰＥＯグレード３が、１％溶液において、２５℃で、１６５０〜１５，０００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は４，０００，０００〜８，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドである、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＥＯグレード３が、ＰＥＯグレード１よりも高粘度を有するＰＥＯグレード２よりも高粘度を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
積層するステップが、加熱触媒化ラミネーションである、請求項２５に記載の方法。
【請求項４３】
前記ラミネートを単位用量に分割することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４４】
前記単位用量が、明記された薬剤に関するラベルクレームの８５％〜１１５％の含有率均一性を有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ラミネートを単位用量に分割するステップの前又は後に、剥離ライナー層を前記ラミネートに適用することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記リザーバ層が、前記ラミネートの４０〜９０重量％を構成する、請求項２５に記載の方法。
【請求項４７】
前記バッキング層が、前記ラミネートの１０〜６０重量％を構成する、請求項２５に記載のラミネート。
【請求項４８】
前記活性薬剤が、テストステロン、オキシブチニン、モルフィン、フェンタニル、アスピリン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール及びナルトレキソンから成る群から選択される、請求項１又は２５に記載の方法。
【請求項４９】
前記熱可塑性親水性第１組成物が、ヒドロキシプロピルセルロースを所望により含み；そして
下記；
ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリ（ビニルアルコール）、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）、カラゲエネートアルギネート、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、天然ゴム、ガーゴム、アラビアゴム、トラガカントガム、キサンタンガム、ゼラチン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される親水性ポリマー；
ガントレッツ、ポリアクリレートポリマー、アルキルセルロース、エチルセルロース、ワックス、ポリエステル、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される疎水性ポリマー；
ポリエチレンオキシド、カルボマー、ポリカルボフィル、メチルビニルエーテル及びマレイン酸又は無水物のコポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、１種又は２種以上のアクリルポリマー、１種又は２種以上のポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される生体接着性ポリマー；
ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、アクリレート及びメタクリレートコポリマー、ポリエチレン、ポリカプロラクトン、ポリエチレン−ｃｏ−ポリプロピレン、アルキルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、でん粉、ペクチン、多糖類、トラガカントガム、アラビアゴム、グアールガム、サッカロースステアレート、キサンタンガム、脂質、ワックス、モノ−グリセリド、ジ−グリセリド、及びトリ−グリセリド、セチルアルコール、ステリルアルコール、パラフィルムワックス、水素化植物性油脂、ヒマシ油、グリセロールモノステアレート、ポリオール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、腸溶性ポリマー、セルロースアセテートフタレート、ＡＳ、シェラック、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるマトリックス形成材料；
グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、多水酸基アルコール、グリセリン、ソルビトール、グリセロールエステル、グリセロールトリアセテート、脂肪酸トリグリセリド、鉱物油、ジエチルフタレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物性油脂、ヒマシ油、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される可塑剤；
ビタミンＥ、ビタミンＥスクシネート、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される抗酸化物質；
二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される不透明化剤；及び
脂肪エステル、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、ワックス、カルナウバワックス、蜜ろう、ビタミンＥスクシネート、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される熱潤滑剤：
を少なくとも１種さらに含む、請求項１又は２５に記載の方法。
【請求項５０】
前記第１組成物を、当該第１組成物を共押出しする前に、造粒する又は均一にブレンドすることをさらに含む、請求項１又は２５に記載の方法。
【請求項５１】
前記第２組成物を、当該第２組成物を共押出しする前に、造粒する又は均一にブレンドすることをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記第２組成物を、当該第２組成物を共押出しする前に、造粒する又は均一にブレンドすることをさらに含む、請求項１又は２５に記載の方法。
【請求項５３】
１種又は２種以上の活性薬剤の経皮的デリバリーのために適合された生体接着性複層化ラミネートの複数の単位用量を製造するための方法であって、次のステップ；
ａ）疎水性ポリマーを含む不活性組成物を準備するステップ；
ｂ）熱可塑性生体接着性組成物内に分散された活性薬剤を含む活性薬剤含有組成物を準備するステップ；
ｃ）バッキング層を形成するために、前記不活性組成物をホットメルト押出しするステップ；
ｄ）活性薬剤リザーバ層を形成するために、前記活性薬剤含有組成物をホットメルト押出しするステップ；
ｅ）前記バッキング層及び活性薬剤リザーバ層を共に積層し、それにより前記複層化ラミネートを形成するステップ；そして
ｆ）前記ラミネートを複数の単位用量に分割するステップ；を含み、ここで
ｇ）前記不活性組成物及び活性薬剤含有組成物が、少なくとも２種の共通ポリマーを含み；
ｈ）前記不活性組成物のメルトフローインデックスが、前記活性薬剤含有組成物のメルトフローインデックスの５０％以内であり；
ｉ）前記ラミネートが、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有し；
ｊ）前記単位用量が、前記活性薬剤に関して、ラベルクレームの８５％〜１１５％の含有率均一性を有し；
ｋ）ラミネーションが、前記不活性組成物及び活性薬剤含有組成物をホットメルト共押出しするか、又は押出し後に、前記バッキング層及び活性薬剤リザーバ層を熱積層することにより実施される：
前記方法。
【請求項５４】
前記ラミネートを単位用量に分割するステップの前又は後に、剥離ライナー層を前記ラミネートに適用することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ラミネートが、その横幅にわたって且つその長さの大部分に沿って、均一な縦断面を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記不活性組成物及び活性薬剤含有組成物が、少なくとも１種の共通ポリマーの総計の少なくとも５重量％を構成する、請求項１，２５又は５３に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法に従って製造されたラミネート。
【請求項５８】
生体接着性リザーバ層及びバッキング層を含む生体接着性二層化ホットメルト共押出しラミネートであって、
ａ）前記層が、１〜３種の共通ポリマーを含み；
ｂ）前記ラミネートが、その線軸に沿うその長さの大部分にわたって、均一な横断面を有し；
ｃ）前記リザーバ層のメルトフローインデックスが、前記バッキング層のメルトフローインデックスの５０％以内である：
前記生体接着性二層化ホットメルト共押出しラミネート。
【請求項５９】
前記ラミネートが、その横幅の大部分にわたって、均一な縦断面を有する、請求項５８に記載のラミネート。
【請求項６０】
前記リザーバ層が、２種又は３種以上の水膨潤性、水溶性又は水侵食性の熱可塑性生体接着性ポリマーを含む、請求項５８に記載のラミネート。
【請求項６１】
前記バッキング層が、２種又は３種以上の疎水性ポリマーを含む、請求項６０に記載のラミネート。
【請求項６２】
前記リザーバ層のメルトフローインデックスが、前記バッキング層のメルトフローインデックスに近い、請求項５８に記載のラミネート。
【請求項６３】
前記リザーバ層及びバッキング層のそれぞれがＰＥＯを含む、請求項５８に記載のラミネート。
【請求項６４】
前記ＰＥＯが、各存在において、独立して選択される、少なくとも２種の異なるグレードのＰＥＯの組み合わせを含む、請求項６３に記載のラミネート。
【請求項６５】
ＰＥＯが、ＰＥＯグレード１、ＰＥＯグレード２及びＰＥＯグレード３から成る群から選択される、請求項６４に記載のラミネート。
【請求項６６】
ＰＥＯグレード１が、５％溶液において、２５℃で、１２〜８８００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は１００，０００〜６００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；
ＰＥＯグレード２が、８８００ｍＰａ・ｓ（５％溶液、２５℃）〜４０００ｍＰａ（２％溶液、２５℃）の範囲における溶液粘度か、又は９００，０００〜２，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；そして
ＰＥＯグレード３が、１％溶液において、２５℃で、１６５０〜１５，０００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は４，０００，０００〜８，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドである、
請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
ＰＥＯグレード３が、ＰＥＯグレード１よりも高粘度を有するＰＥＯグレード２よりも高粘度を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記リザーバ層に取り外し可能に貼られている剥離ライナー層をさらに含む、請求項５９に記載のラミネート。
【請求項６９】
前記リザーバ層が、前記ラミネートの４０〜９０重量％を構成する、請求項５８に記載のラミネート。
【請求項７０】
前記バッキング層が、前記ラミネートの１０〜６０重量％を構成する、請求項５８に記載のラミネート。
【請求項７１】
ａ）９０〜２５０ｍｍ2の平均露出面積を含むリザーバ層；
を含む請求項５８〜７０のいずれか一項に記載のラミネートを含む単位用量。
【請求項７２】
前記リザーバ層の露出表面に基づいて、５〜３５ｍｍ2／ｍｇ活性薬剤の、表面積／用量の比を含む、請求項７１に記載の単位用量。
【請求項７３】
請求項７１に記載の単位用量をそれぞれ含む複数の単位用量であって、
当該複数の単位用量が、活性薬剤のラベルクレームの８５％〜１１５％の含有率均一性を有する、
前記複数の単位用量。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホットメルト押出し（ｈｏｔ−ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｄｅｄ，ＨＭＥ）ラミネートの調製方法に関する。特に、本発明は、ラミネートを形成するために共押出しされた少なくとも２つのホットメルト押出し層を含む複層化（ｍｕｌｔｉ−ｌａｙｅｒｅｄ）ラミネートに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｍｏｒｏら（Ａｃｃｅｓｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の米国特許第６，５８５，９９７号明細書（米国特許出願公開第２００３／００４４４４６号明細書）；Ｌｕｏら（Ｄｅｒｍａｔｒｅｎｄｓ  Ｉｎｃ．）の米国特許第６，５６２，３６９号明細書；Ｗｏｌｆｆら（Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）の米国特許第６，５５５，１３１号明細書；Ｗｉｃｋら（Ｂｅｒｔｅｋ  Ｉｎｃ．）の米国特許第６，０１０，７１５号明細書、同第５，６７９，３７３号明細書、同第５，６６２，９２６号明細書、及び同第５，６７６，９６９号明細書；並びに国際公開第００／１９９７５号パンフレットを含む複数の特許が、テストステロンを含む経皮又は頬用剤形を開示し、そしてキャスト及び押出しフィルムを含む。
【０００３】
多くの研究者は、フィルムを含む種々の形態における医療調製物を製造するためにホットメルト押出し技法を利用している。Ａｉｔｋｅｎ−Ｎｉｃｈｏｌら（Ａｉｔｋｅｎ−Ｎｉｃｈｏｌ，Ｃ．，Ｆ．Ｚｈａｎｇ及びＪ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｈｏｔ  Ｍｅｌｔ  Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ｆｉｌｍｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６．１３（５）：ｐ．８０４−８０８）は、活性なリドカインＨＣｌを含むアクリルポリマーフィルムを製造するために、ホットメルト押出し法を用いた。Ｇｒａｂｏｗｓｋｉら（Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｓ．ら，Ｓｏｌｉｄ  ａｃｔｉｖｅ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｌｏｗ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ．１９９９：米国特許第５９３９０９９号明細書、国際公開第９６２５１５１号パンフレット、ドイツ国特許第１９５０４８３２号明細書、欧州特許第０８０９４８８号明細書）は、ホットメルト押出し技法を用いた置換度の少ないヒドロキシプロピルセルロースにおいて活性な固体医薬調製物を製造している。Ｒｅｐｋａ及びＭｃＧｉｎｉｔｙ（Ｒｅｐｋａ，Ｍ．Ａ．及びＪ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｈｏｔ−ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｄｅｄ  ｆｉｌｍｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ＆ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｕｒｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４．４（７）：ｐ．４０，４２，４４−４７）は、種々の粘膜部位への制御されたドラッグデリバリーに関する局所及び粘膜接着用途のための生体接着フィルムを製造するために、ホットメルト押出し法を用いた（Ｒｅｐｋａ，Ｍ．Ａ．，Ｓ．Ｌ．Ｒｅｐｋａ及びＪ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｈｏｔ−ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｄｅｄ  ｆｉｌｍ  ｆｏｒ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒｅｏｆ．Ａｐｒｉｌ  ２３，２００２：米国特許第６，３７５，９６３号明細書）。
【０００４】
固化された又は半固化された押出しフィルムのラミネーションが、ポリマー加工産業において知られている。ラミネーションは、２段階の方法とみなされるのが一般的であり、そこでは、２つの押出物が、最初に個々に調製され（同時又は連続的である）、それにより固化された又は半固化された（軟化されるが、溶融しない）押出物を形成する。次いで、一般的なラミネーション方法を用いて、上記押出物を積層する。上記方法は、概して、固体又は半固体層の間に接着剤を使用することを要求し、それらを合わせてプレス加工するか、そして／又は加熱されたローラーにそれらを同時に通過させることにより、上記層に熱及び圧力を適用することが続く（例えば、米国特許第５，７００，４７８号明細書、同第５，８５１，５５１号明細書、同第５，９９８，４３１号明細書）。上記ラミネーション方法を、押し出しの直後又はある期間の後に行うことができる。
【０００５】
共押出しは、２種又は３種以上の材料供給流（少なくとも１種は溶融されている）を一緒にし、そしてお互いに接して置いてから押出ダイにより排出する方法である。一つの方法では、両方の材料供給流を、それらがお互いに接して置かれる前に溶融させる。別の方法では、第１の材料供給流を溶融させ、そして第二の材料供給流は、予備生成された固体又は半固体押出物であり、当該押出物の上に、ダイにより押し出しの前に第１の材料が置かれる。共押出しは、種々の型のダイ；デュアルマニホルド（マルチマニホルド）ダイ又は供給ブロックダイアセンブリを用いて達成させることができ、それぞれは、以下に記載される。
【０００６】
欧州特許出願第１４９３５６１号明細書（米国特許第６，６３８，６３７号明細書）は、プロピレンコポリマーを含む第１の層を、プロピレンコポリマー又はホモポリマーを含む第２の層と共押出しすることによる二層化フィルムの調製が開示されている。当該２層の融点は異なる。
【０００７】
米国特許第６，７５３，３７０号明細書（特許第０９３２７８５１号明細書）は、ポリアミド（ＰＡ）樹脂を、けん化されたエチレン−ビニルアセテート（ＥＶＯＨ）コポリマー（当該ＰＡ樹脂の溶融粘度が、ＥＶＯＨコポリマーの溶融粘度よりも高い）と共押出しすることによる二層化フィルムの調製が開示する。
【０００８】
米国特許出願公開第２００３０００５０１号明細書は、複層化接着フィルムを調整するための方法を開示し、そこでは、規定のメルトインデックスを有する、アミン変性された、低酸度エチレン−メタクリル酸コポリマーを含む接着剤組成物が、脂肪族ポリケトンコポリマーと共押出しされた。
【０００９】
Ｂｌａｔｚ（ＰＡＰ．ＦＩＬＭ  ＦＯＩＬ  ＣＯＮＶＥＲＴＥＲ，ｖｏｌ  ５３  ｎｏ  １  Ｊａｎ  １９７９  ｐｐ  １０２−１０４）は、複層化フィルムを調製するためのフィルムのラミネーションのための層間接着剤を用いる方法を開示している。
【００１０】
Ｗｉｃｋら（Ｂｅｒｔｅｋ  Ｉｎｃ．）の米国特許第６，０１０，７１５号明細書、同第５，６７９，３７３号明細書、同第５，６６２，９２６号明細書及び同第５，６７６，９６９号明細書には、ホストの皮膚又は粘膜に活性薬剤を制御放出するための経皮パッチが開示されている。上記パッチは、バッキング層と、有効成分を熱可塑性マトリックスポリマーとブレンドした溶融体から形成されたモノリシックキャリア層とのラミネートである。
【００１１】
Ｒｅｐｋａらの米国特許第６，３７５，９６３号明細書には、所望により、有機酸、超崩壊剤、超吸収剤及び／又は抗酸化物質を含む水膨潤性又は水溶性熱可塑性ポリマー及び生体接着性ポリマーを含む生体接着性ホットメルト押出し単層化又は複層化フィルム組成物が開示されている。
【００１２】
Ｓｃｈｉｒａｌｄｉらの米国特許第ＲＥ３３，０９３号明細書には、口腔内ドラッグデリバリー及びそれらの加工のための生体接着性ホットメルト押出しフィルムが記載されている。上記フィルムは、４０〜９５重量％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、５〜６０％のエチレンオキシドのホモポリマー（ＰＥＯ）、０〜１０％の水不溶性ポリマー、薬剤及び２〜１０％の可塑剤から成る生体接着層を本質的に含む。上記フィルムは、ホットメルト押出法により製造される。複層化フィルムを製造することができる。
【００１３】
Ｍｏｏｎｅｙらの米国特許第６，０７２，１００号明細書には、「ヒドロキシプロピルセルロース及びポリエチレンオキシド；アクリル酸に由来する水溶性ポリマー；薬剤；及び可塑剤から成る群から選択される熱可塑性水溶性ポリマー」を含む押出された組成物が開示されている。
【００１４】
Ｍｏｏ−Ｙｏｕｎｇら（Ｔｈｅ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）の国際公開第９９／１３８１２号パンフレットには、皮膚又は口を経由してアンドロゲンをデリバリーするためのメルト押出経皮製剤が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかし、ホットメルト共押出しを経由して、加熱積層された複層化ラミネートを調製するための先行技術の方法は、不均一なラミネートを形成することが多い。上記フィルムは、上記ラミネートが共押出しにより製造されるので、上記ラミネートの横断面が上記ラミネートの縦軸に沿って変化することを意味する不均一な横断面を有する。不均一性は、医薬産業において非常に望ましくない。というのは、上記不均一性により、ある単位用量から別の単位用量に変化する用量効力がもたらされるからである。
これらの参考文献は、本明細書に記載されるような有利な特性を有する、ホットメルト共押出しラミネート及びそれらのための方法を開示していない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ラミネートの長さの大部分にわたって、均一な横断面を有する二層化（ｂｉ−ｌａｙｅｒｅｄ）ホットメルト共押出しラミネートを調製するための方法を提供する。本発明はまた、上記方法の製品を提供する。上記方法では、各層間に接着剤を要求することなく、層がお互いに接着する共押出しが要求される。第１の層は、熱可塑性水溶性膨潤性又は侵食性ポリマー、生体接着性ポリマー、テストステロン、潤滑剤／抗酸化物質及び所望による１種又は２種以上の他の賦形剤を含む親水性の生体接着性ドラッグリザーバホットメルト押出し層である。第２の層は、所望により活性薬剤を除外する、非生体接着性低透過性ホットメルト押出しバッキング層である。
【００１７】
上記方法は、次の段階を含む：
ａ）少なくとも１種の生体接着性ポリマー、少なくとも１種の水膨潤性又は水溶性熱可塑性ポリマー、活性薬剤、抗酸化物質（及び／又は潤滑剤）、並びに所望による１種又は２種以上の疎水性ポリマー、１種又は２種以上の他の賦形剤あるいはそれらの組み合わせを含む熱可塑性親水性第１組成物を準備する段階；
ｂ）少なくとも１種の疎水性ポリマー、可塑剤、所望による１種又は２種以上の親水性ポリマー、１種又は２種以上の他の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含む熱可塑性疎水性第２組成物を準備する段階；
ｃ）生体接着性の親水性のリザーバ層と、疎水性低透過性バッキング層とのそれぞれを形成させるために、上記第１組成物及び第２組成物を共押出しする段階；
ここで、上記第一及び第２組成物は、少なくとも１種の共通ポリマーを含む。
【００１８】
「少なくとも１種の共通ポリマーを含む」は、上記第１組成物及び第２組成物が、同一の親水性ポリマー及び／又は同一の疎水性ポリマーを含むことを意味する。上記少なくとも１種の共通ポリマーが、各存在において、正確な物理的性質の組み合わせを有する必要はない。上記少なくとも１種の共通ポリマーが各存在において異なる平均分子量を有することができるが、各存在において、当該ポリマーが実質的に同一又は実質的に同一の化学式を有するか、又は少なくとも上記リザーバ組成物及びバッキング組成物（ｂａｃｋｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が、ホットメルト押出し、加熱触媒されたラミネーションを経由して良好な層間接着を可能とするように十分に混和性であることのみが必要である。例えば、ＰＥＯが少なくとも１種の共通ポリマーである場合、上記リザーバ層内のＰＥＯは、上記バッキング層内のＰＥＯと異なる平均分子量（又は溶液粘度）を有することができる。言い換えれば、ＰＥＯは、上記２つの層内に異なるグレードで存在することができるが、当該ＰＥＯは、少なくとも共通の１つのポリマーとみなされるであろう。同様の様式において、ＰＥＯ及びポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、同一のモノマー（エチレンオキシド）に由来するので、非常に類似の化学構造を有する。上記ケースにおいて、ＰＥＯ及びＰＥＧは、共通ポリマーとみなすことができる。
【００１９】
上記第１組成物が疎水性ポリマーを含む場合、当該疎水性ポリマーは、上記リザーバ層が、使用時に生体接着性及び親水性の性質を保持する十分に少ない量（ｌｏｗ  ｅｎｏｕｇｈ  ａｍｏｕｎｔ）で存在する。同様に、上記第２組成物が親水性ポリマーを含む場合、当該親水性ポリマーは、上記リザーバ層が、使用時に生体接着性及び疎水性の性質を保持する十分に少ない量で存在する。本発明は、上記第１の及び第２組成物が、１種、２種、３種又は４種以上の共通ポリマーを含む実施形態を提供する。
【００２０】
上記ラミネートは、単位用量に分割された場合に、高度の含有率均一性を有する。いくつかの実施形態では、上記ラミネートは、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有する。いくつかの実施形態では、上記ラミネートは、その長さの大部分にわたって、均一な縦断面を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、上記層のそれぞれは、上記ラミネートが適用される患者の粘膜に手作業で配置され、そして手作業で適合させることを容易化するように十分柔軟である。上記方法のいくつかの実施形態では、上記層がおおよそ同一のメルトフローインデックスを有する（それらのメルトフローインデックスが、個々の事前に規定した範囲内にあることと、それらの範囲が、少なくともいくつかの事前に規定した範囲とオーバーラップすることが要求される）。例えば、上記リザーバ層のメルトフローインデックスが範囲Ｘにあり、そして上記バッキング層のメルトフローインデックスが範囲Ｙにあり、次いで、範囲Ｘが範囲Ｙとオーバーラップするか、又は範囲Ｙと同一である。本発明は、上記第１組成物のメルトフローインデックスが０．１〜６０，０００であり、そして上記第２組成物のメルトフローインデックスが０．８〜４０である実施形態を提供する。本発明はまた、上記第１組成物のメルトフローインデックスが上記第２組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である実施形態を含み、又はその逆の実施形態を含む。いくつかの実施形態では、上記第１組成物のメルトフローインデックスは、上記第２組成物のメルトフローインデックスの２００％、１００％、５０％又は１０％以内である。ある組成物の他の組成物に対するメルトフローインデックスの比に関して、当該比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、又は２：１〜１：２で変わりうる。本明細書に規定される溶融粘度範囲は、本明細書に記載される又は引用される方法に従って決定される。
【００２２】
メルトフローインデックスは、ＡＳＴＭ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄ１２３８を用いて測定される。メルトフローインデックスの値の比較は、両方の値が同一の機器パラメータを用いて得られた場合にのみ達成されうる。メルトフローインデックスの値は、試料充填量、用いられる重量、オリフィスの直径及び温度によって変わるであろう。
【００２３】
いくつかの実施形態に従うと、上記第１組成物は、２種又は３種以上の熱可塑性及び水膨潤性、水溶性若しくは水侵食性のポリマーを含み；並びに／又は上記第２組成物は、２種又は３種以上の異なる疎水性ポリマーを含む。
上記第２組成物は、所望による活性薬剤を含み（いくつかの実施形態が活性薬剤を除外する）、そして他の実施形態は、１種又は２種以上の活性薬剤を含む。
【００２４】
上記ラミネートは、当該ラミネート内に含まれる１種又は２種以上の活性薬剤に治療的に敏感な１種又は２種以上の疾患を治療するために用いられる。例えば、上記ラミネートがテストステロンを含む場合には、当該ラミネートは、テストステロン欠乏症、例えば、性機能低下症、ペーロニー病、持続勃起症、インポテンス、勃起不全、性欲減退、筋肉量の低下等に関連する１種又は２種以上の疾患を治療するために用いられうる。
【００２５】
使用の際、上記生体接着性層は、水、例えば、適用された水又は唾液若しくは他の体液からの水を吸収し、そして患者に経皮的に適用され、それにより上記ラミネートは、制御された様式で、活性薬剤を放出し始める。実施形態の一つでは、使用の方法では、制御放出形態において、テストステロンを含む二層化デバイスを頬に投与することが要求される。
【００２６】
本発明の別の態様は、下記を含む生体接着性ホットメルト共押出し化二層化ラミネートの調製方法を提供する；
ａ）少なくとも１種の生体接着性ポリマー、少なくとも１種の水膨潤性又は水溶性熱可塑性ポリマー、テストステロン、抗酸化物質（及び／又は潤滑剤）、及び所望による１種又は２種以上の疎水性ポリマー、１種又は２種以上の他の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含む熱可塑性親水性第１組成物を準備する段階；
ｂ）少なくとも１種の疎水性ポリマー、可塑剤、及び所望による１種又は２種以上の親水性ポリマー、１種又は２種以上の他の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含む熱可塑性疎水性第２組成物を準備する段階；
ｃ）生体接着性の親水性のリザーバ層と、疎水性低透過性バッキング層との、それぞれを含むラミネートを形成するように、上記第１組成物及び第２組成物を共押出しする段階；ここで
ｄ）上記リザーバ層及び上記バッキング層は、少なくとも１種の共通ポリマーを含む；そして
ｅ）上記第１組成物のメルトフローインデックスは、上記第２組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である。
【００２７】
本願発明者は、少なくとも２種の異なる熱可塑性ポリマーを含むドラッグリザーバ層が、実質的に改良された放出プロファイルを生じさせることができることを見出した。一般に、上記バッキング層は、上記ラミネートの約１０〜約６０重量％を構成することができ、そして／又は上記リザーバ層は、上記ラミネートの約４０〜約９０重量％を構成することができる。
【００２８】
医薬組成物を、それらの中のドラッグが、押出しの際に溶融することができるように、又は溶融することができないように処方する。いくつかの実施形態では、上記活性薬剤は、それらのホットメルト押出しの際に、上記リザーバ層内で可溶化する。
任意の微粒子製造技術により製造されたドラッグの微粒子を特許請求の範囲に記載の医薬組成物内に組み込むことができる。溶融加工を経由して、ドラッグ含有粒子を、マトリックス内に分散させる。
【００２９】
複層化ラミネート（又はそれに由来する単位用量）は、シート、ロッド、タブレット、ピル、カプセル、チューブ、ストランド、幾何学的形態、非幾何学的な形態又はシリンダーの形状であることができる。ラミネートは、少なくとも２層：生体接着性ドラッグリザーバ層及びバッキング層を含むことができる。実施形態の一つでは、上記ラミネートのバッキング層はまた、上記リザーバ層及びバッキング層の界面のところで生じうる界面劣化を最小とするように、酸性成分を含む。
本発明はまた、１種又は２種以上の活性薬剤を経皮的にデリバリーするために適合された生体接着性複層化ラミネートの複数の単位用量を製造するための方法を提供する。
【００３０】
個々の層のラミネーションを、上記層を合わせて押し付ける向かい合わせのローラー間に、複数の加熱された層を同時に通過させることにより実施することができる。上記加熱触媒されたラミネーション段階を、上記層が単層押出しされた後（上記層は加熱されているか又は上記押出し段階からまだ熱い）に実施する。
従って、二層化ラミネートを、次の段階を含む方法に従って製造することができる；
疎水性ポリマーを含む不活性組成物を準備する段階；
熱可塑性生体接着性組成物内に分散された活性薬剤を含む活性薬剤含有組成物を準備する段階；
固体又は半固体バッキング層を形成するように、不活性組成物をホットメルト押出しする段階；
固体又は半固体活性薬剤リザーバ層を形成するように、上記活性薬剤含有組成物をホットメルト押出しする段階；そして
上記バッキング層及び活性薬剤リザーバ層を合わせて積層し、それにより複層化ラミネートを形成する段階；ここで
上記不活性組成物及び上記活性薬剤含有組成物は、少なくとも２種の共通ポリマーを含み；活性薬剤含有組成物のメルトフローインデックスの５０％以内であり；上記ラミネートは、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有し；そして上記単位用量は、ラベルクレームの８５％〜１１５％、ラベルクレームの９０％〜１１０％、又はラベルクレームの９５％〜１０５％の含有率均一性を有する。
いくつかの実施形態では、同一群のラミネートから調製された個々の単位用量内のドラッグの実際の含有率は、同一のラミネートから得られた単位用量の全体のロットに関して測定されたドラッグの平均含有率の±１５％、±１０％、±５％、又は±２％以下で変化する。
【００３１】
ラミネーション又は共押出しに続いて、上記ラミネートを、上記活性薬剤に関して高い含有率均一性を有する複数の単位用量に分割することができる。
上記ラミネーション方法において、各フィルムを、個々に、又は別個の機会に他のフィルムから分離して押出すことができる。言い換えれば、上記フィルムを、同時又は連続的に押出し、続いて固化された又は半固化された形態で積層することができる。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態には、上記方法が上記ラミネートを複数の単位用量に分割する前に、剥離ライナー層を上記ラミネートに適用することをさらに含む形態が含まれる。
本発明は、本明細書に開示される２つ又は３つ以上の実施形態の組み合わせを含むことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は、ＨＭＥ活性薬剤含有リザーバ層及びホットメルト押出しバッキング層を含む共押出し化複層化ラミネートを提供する。上記リザーバ層は、制御放出の熱可塑性生体接着性マトリックスでありうる。上記バッキング層は、所望により不活性なバッキング層でありうる。「所望により不活性なバッキング層」は、上記バッキング層が、所望により不活性であることを意味する。従って、上記バッキング層は不活性であり、そして活性薬剤を除外することができるか、又は上記バッキング層は治療薬であり、そして活性薬剤を含むことができる。
【００３４】
上記ラミネートの単位用量により、治療有効量の活性薬剤が提供され、患者への経皮投与が続く。本明細書において、用語「経皮投与」は、患者の身体の皮膚又は粘膜表面に上記ラミネートを適用し、それにより上記ラミネート、特に上記リザーバ層の生体接着性の性質が、上記表面に取り外し可能に接着させる意味を採用する。従って、経皮は、用語「経粘膜」を包含する。本明細書において、用語「経粘膜投与」は、患者の身体の粘膜表面に上記ラミネートを適用し、それにより上記ラミネート、特に上記リザーバ層の生体接着性の性質が、上記ラミネートを上記表面に取り外し可能に接着させる意味を採用する。皮膚及び粘膜への投与の様式は、皮膚、頬、舌下、皮下、尿道、直腸、鼻、膣、眼、又は耳への投与を含み、又は埋め込むことができるドラッグデリバリーデバイスとして含む。
【００３５】
用語「ホットメルト押出し」又は「ホットメルト押出しされた」は、ブレンドされた組成物が、溶融された（又は軟化された）状態まで加熱及び／又は圧縮され、続いて押出された製品（押出物）が、その最終形状に形成される（それは、冷却の際に固化する）オリフィスにより押し付けられる方法を記載するために、本明細書で用いられる。上記混合された組成物を、典型的にはスクリュー機構により、加熱領域を通して輸送する。上記一又は複数のスクリューを、シリンダーバレル内の可変スピードモーターにより回転させ、そこでは、当該スクリューの外径及び上記バレルの内径の間に小さなギャップのみが存在する。この構造において、高シェアが、バレル壁のところ又はスクリューファイトの間で作り出され、それにより粉末ブレンドの種々の成分が良好に混合され、そして成分に分かれる。本明細書において、用語「押出物」は、ＨＭＥ組成物を指す。用語「共押出し」は、少なくとも２種の異なる溶融された組成物が、ラミネートのそれぞれの第１の及び第２の層を形成するようにデュアルコンファイニングオリフィス（ｃｏｎｆｉｎｉｎｇ  ｏｒｉｆｉｃｅ）を介して実質的に同時に押出され、それにより上記２層の総断面積が押出しダイのオリフィス出口の断面積に実質的に相当する押出し法を意味することを採用する。用語「ラミネーション」は、少なくとも２つの異なる層が、ホットメルト押出しされ、そして押出しオリフィスから排出された後に組み合わされ、そして一式の向かい合わせのローラーにより結合される押出し法を意味することを採用する。上記ラミネーションを、加熱、圧力、接着剤及び／又は溶媒を用いて実施することができる。
【００３６】
用語「ホットメルト押出し可能な」は、大きな熱劣化なく、例えば、５重量％未満又は１０重量％未満の劣化内でホットメルト押出しされうる材料又は組成物を指す。用語「熱的に加工可能な」は、大きな熱劣化なしで押出し加工温度において軟化若しくは溶融する材料又は組成物を意味することを採用する。
【００３７】
図１ａは、ドラッグリザーバ（３）及びバッキング層（２）を含む二層化ホットメルト押出しラミネート（１）の概念的な横断面の側面図（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）を描写する。共押出し及び又はラミネーションの後ではあるが、単位用量に分割される前に、上記ラミネートは、その長さの大部分にわたって、不均一な横断面を有する。用語「不均一な横断面」は、上記ラミネートの第１の部分の横断面が、上記ラミネートの第２の部分の横断面から実質的に変化するラミネートを指す。例えば、上記ラミネートの１種又は２種以上の層の横断面形状は、上記ラミネートの２つの異なる距離を置いた離れた直線部分と比較して変化する。図３ａは、上記ラミネート（１）の頂部の平面図を描写する。その長さの異なる部分に沿って、上記フィルムの横断面の多くの変化を生じさせる、上記ラミネートの線軸（又は長さ）に沿って考察した場合に、上記バッキング層（２）の形状が変化する。
【００３８】
不均一なラミネート（１）は、ＨＭＥ法の生成物であり、そこでは、上記２つの層のメルトフローインデックスが、必要な範囲内にない。この特定の例では、上記リザーバ層のメルトフローインデックスは、上記バッキング層のメルトフローインデックスよりも不適当に高い。この種の不均一なラミネートを、フィードブロック型ダイアセンブリを用いて調製することができる。
【００３９】
図１ｂ〜１ｃは、その長さに沿って不均一な横断面を有し且つドラッグリザーバ（７）及びバッキング層（６）を含む二層化ホットメルト押出しラミネート（５）の２つの異なる概念的な横断面側面図を描写する。図３ｂは、上記ラミネート（５）の底部の平面図を描写する図１ｂに描写される横断面は、図１ｃに描写される横断面と実質的に異なる。これは、ドラッグリザーバ層の形状が、上記ラミネートの線軸に沿って実質的に測定されるように変化するからである。この特定の例では、上記リザーバ層のメルトフローインデックスは、上記バッキング層のメルトフローインデックスよりも不適当に低い。
【００４０】
図１ｄは、バッキング層（１２）及びドラッグ−リザーバ層（１３）を含む半円柱形ラミネート（１１）の横断面を描写する。上記バッキング層は、上記ラミネートの長さに沿って測定されるような不均一な横断面を有する。
図１ｅは、バッキング層（１６）及びリザーバ層（１７）を含む二層化ロッド形状化ラミネート（１５）の横断面側面図を描写する。上記ラミネートは、その長さに沿って、２つ又は３つ以上の異なるポイントにおいて上記ラミネートの横断面を比較することにより測定されるように、その長さに沿って不均一な横断面を有する。
【００４１】
図２ａは、バッキング層（１９）及びリザーバ層（２０）を含む二層化ラミネート（１８）の横断面を描写する。このラミネートは均一な横断面を有する。というのは、当該ラミネートは、上記ラミネートの長さの大部分にわたって、実質的に変化しないからである。均一性は、上記ラミネートの第１の長さの横断面を、上記ラミネートの間隔をあけて離れた第２の長さの横断面と比較することにより決定される。上記バッキング層（１９）は、上記ラミネート（１８）の少ない部分を含み、そして上記リザーバ層（２０）は、上記ラミネートの主要部分を含む。
【００４２】
図２ｂはまた、均一な横断面を有するラミネート（２２）の横断面を描写する。上記ラミネートは、バッキング層（２３）及びリザーバ層（２４）を含み、当該バッキング層（２３）及びリザーバ層（２４）のそれぞれは、上記ラミネートのおおよそ等しい部分を含む。
図２ｃは、均一な横断面を有するラミネート（２６）の横断面を描写する。上記ラミネートは、バッキング層（２７）及びリザーバ層（２８）を含む。上記バッキング層は、上記ラミネートの主要部分を含み、そして上記リザーバ層は、上記ラミネートの少ない部分を含む。
【００４３】
図２ｄは、バッキング層（３２）、剥離ライナー層（３３）及びドラッグ−リザーバ層（３１）を含む半円柱形ラミネート（３０）の横断面を描写する。上記ラミネートは、上記ラミネートの長さに沿って測定されるような均一な横断面を有する。上記剥離ライナー層を、上記ラミネートの共押出しの後に、上記ラミネートに加えることができる。あるいは、上記剥離ライナー層を、上記ラミネートの上記リザーバ及びバッキング層と共に共押出しすることができる。
【００４４】
図２ｅは、バッキング層（３６）及びリザーバ層（３７）を含む二層化ロッド形状化ラミネート（３５）の横断面を描写する。このラミネートは、上記ラミネートの長さに沿って間隔をあけて離れた部分の２つ又は３つ以上の横断面を比較することにより決定されるように均一な横断面を有する。
【００４５】
図３ｃは、バッキング層（４１）及びリザーバ層（４２）を含むラミネート（４０）の頂部の平面図を描写する。上記ラミネートは、その長さに沿って不均一な横断面を有する。というのは、上記バッキング層の幅及び／又は深さは、上記ラミネートの長さに沿って変化するからである。
【００４６】
用いられる方法によっては、ラミネートは、均一又は不均一な縦断面を有することができる。図４ａは、不均一な縦断面を有するラミネート（５２）を描写する。上記バッキング層（５３）及び上記リザーバ層（５４）の縦断面の形状は、上記ラミネートの線軸（又は長さ）に沿って変化する。上記縦断面の均一性又は不均一性は、その横幅の異なる部分に沿ってラミネートの縦断面を比較することにより決定される。例えば、ラミネートの最も左の部分の縦断面を、ラミネートの中央又は最も右の縦断面と比較することができる。
【００４７】
図４ｂは、不均一な縦断面を有するラミネート（５５）を描写する。上記バッキング層（５６）及び上記リザーバ層（５７）の縦断面の形状は、上記ラミネートの横幅及び長さ（線軸）に沿って変化する。このラミネートでは、上記リザーバ層（５７）は、上記ラミネートの主要部分を含む。
図４ｃは、均一な縦断面を有するラミネート（５９）を描写する。上記バッキング層（５９）及び上記リザーバ層（６０）の縦断面は、上記ラミネートの横幅又は長さ（線軸）にわたり実質的に変化しない。
【００４８】
図５は、均一な横断面及び均一な縦断面を有する二層化ラミネート（７０）を描写する。上記ラミネートは平坦なシートであるが、その断面の均一性を保持しながら、上記ラミネートを、本明細書に記載されるようにさらに形作ることができる。
本明細書に詳述されるように調整された上記押出物は、熱可塑性ポリマー、生体接着性ポリマー、並びに／又は水溶性及び／若しくは侵食性ポリマーを含む熱可塑性生体接着性マトリックス内に分散された活性薬剤を提供する。上記熱可塑性ポリマーには、熱バインダー、圧力軟化性バインダー、又はそれらの組み合わせが考慮に入れられる。
【００４９】
例示的な熱バインダーには、ポリエチレンオキシド；ポリプロピレンオキシド；ポリビニルピロリドン；ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート；アクリレート及びメタクリレートコポリマー；ポリエチレン；ポリカプロラクトン；ポリエチレン−ｃｏ−ポリプロピレン；アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；でん粉、ペクチン；ＰＬＡ及びＰＬＧＡ、ポリエステル（シェラック）、ワックス、例えば、カルナウバワックス、蜜ろう；多糖類、例えば、セルロース、トラガカントガム、アラビアゴム、グアールガム、及びキサンタンガムが含まれる。
【００５０】
ＰＥＯを、マトリックス形成熱可塑性材料として用いることができる。上記バインダーの特定の実施形態は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）であり、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ及びＳｕｍｉｔｏｍｏ  Ｓｅｉｋａ等の企業から購入することができ、約１００，０００〜約８，０００，０００の平均分子量を有するＰＥＯの例示的なグレードが販売されている。本発明において用いるために好適なＰＥＯのグレードのいくつかが、以下の表に記載されており、それらは、それらのおおよその分子量及び溶液粘度にしたがってグレードを区別している。
【００５１】
【表１】
2009531452.tif 000003
【００５２】
【表２】
2009531452.tif 000004
【００５３】
一般に、本明細書に記載されるＰＥＯ材料又は本明細書に記載されるようなＰＥＯ材料の特徴を有する公知のＰＥＯを用いることができる。
実施形態の一つでは、用語「ＰＥＯグレード１」は、５％溶液において２５℃で１２〜８８００ｍＰａ・ｓの範囲の溶液粘度を有するか、又は１００，０００〜６００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドを意味するように選択される。グレード１ＰＥＯの例が上記表に列挙され、そしてＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１０，ＷＳＲ  Ｎ−８０，ＷＳＲ  Ｎ−７５０，ＷＳＲ  Ｎ−３０００，ＷＳＲ  Ｎ−２０５又はそれらの均等物を含む。
【００５４】
実施形態の一つでは、用語「ＰＥＯグレード２」は、５％溶液（２５℃）における８８００ｍＰａ・ｓから、２％溶液（２５℃）における４０００ｍＰａ・ｓの範囲の溶液温度を有するか、又は９００，０００〜２，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドを意味するように選択される。グレード２ＰＥＯの例が上記表に列挙され、そしてＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１１０５，ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ，ＷＳＲ  Ｎ−６０、又はそれらの均等物を含む。
【００５５】
実施形態の一つでは、用語「ＰＥＯグレード３」は、１％溶液において２５℃で１６５０〜１５，０００ｍＰａ・ｓの範囲の溶液粘度を有するか、又は４，０００，０００〜８，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドを意味するように選択される。グレード３のＰＥＯの例が上記表に列挙され、そしてＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  ３０１，ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ，ＷＳＲ  ３０３，ＷＳＲ  ３０８、又はそれらの均等物を含む。
【００５６】
ＰＥＯグレード１、ＰＥＯグレード２及び／又はＰＥＯグレード３が、上記ドラッグリザーバ層、不活性なバッキング層又は両方の層に生じうる。特定のグレードのＰＥＯが、上記リザーバ層及び不活性なバッキング層内に見出される実施形態では、ＰＥＯのグレードは、そのそれぞれの規定から各存在において独立して選択される。言い換えれば、ＰＥＯグレード１が、上記リザーバ層及びバッキング層に見出される場合には、当該ＰＥＯグレード１は、ＰＥＯグレード１に関する上述の規定の群から、各存在において選択されうる。ＰＥＯグレード２及びＰＥＯグレード３に関しても同様である。ＰＥＯの３種のグレードが同一の層に含まれる場合には、ＰＥＯグレード３は、ＰＥＯグレード１よりも高粘度を有するＰＥＯグレード２よりも高粘度を有する。
【００５７】
ＰＥＯの２種のグレードが同一の処方に含まれる場合には、いくつかの可能な組み合わせが存在する；ａ）ＰＥＯグレード３＋ＰＥＯグレード２、ここで、ＰＥＯグレード３は、ＰＥＯグレード２よりも高粘度を有する；ｂ）ＰＥＯグレード３＋ＰＥＯグレード１、ここで、ＰＥＯグレード３は、ＰＥＯグレード１よりも高粘度を有する；及びｃ）ＰＥＯグレード２＋ＰＥＯグレード１、ここで、ＰＥＯグレード２は、ＰＥＯグレード１よりも高粘度を有する。
【００５８】
３つの異なるグレードのＰＥＯが存在する場合には、その量は、上記層の０〜９９．５重量％の範囲にわたる。上記組成物の特定の実施形態では、ＰＥＯグレード１の量は、上記層の５〜５０重量％、例えば、上記層の５重量％、１０重量％、２６．８５重量％、２７．９重量％、２３．６７重量％、３２．９重量％、３６．０１重量％、３４重量％、３８．１６重量％、３３．８６重量％であることができ；ＰＥＯグレード２の量は、上記層の５〜５０重量％、例えば、上記層の５重量％、２２．１８重量％、２１．１６重量％、２６．１６重量％、２０．３６重量％、２８．６４重量％、２７重量％、３０．３５重量％、１４．９６重量％、１５．９１重量％、１８．３６重量％、１８．８６重量％、１９．３６重量％、７．５重量％であることができ；そしてＰＥＯグレード３の量は、上記層の５〜５０重量％、例えば、上記層の１３．７９重量％、１６．２９重量％、１６．７９重量％、１７．４４重量％、１９．１重量％、１８重量％、２０．２４重量％、２９．９３重量％、３１．８３重量％、３６．５重量％、４５重量％であることができる。
【００５９】
存在するＰＥＯの総量は、上記リザーバ層の約１０％〜約７０重量％及び上記バッキング層の０〜約６０重量％の範囲にわたりうる。
任意の型又は種類の材料が、上記リザーバ層及びバッキング層に存在する場合には、それは、本明細書に記載されるか、又は薬剤学の分野の研究者に公知の好適な材料の列挙から、各存在において独立して選択されるであろう。例えば、ＰＥＯが、上記リザーバ層及びバッキング層に存在する場合には、上記リザーバ層内で用いられるＰＥＯの一又は複数のグレードが、上記バッキング層内で用いられるＰＥＯの一又は複数のグレードと独立して、各存在において選択されるであろう。
【００６０】
可塑剤を要求することができるか、又は要求しないことができる好適な熱バインダーには、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ（ポリ（ビニルアセテート）−ｃｏ−ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー）、Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標）（エチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、セルロースアセテートブチレート、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（ＧＡ−ＭＭＡ）、Ｃ−５又は６０  ＳＨ−５０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリエステル（シェラック）、ワックス（カルナウバワックス、蜜ろう）、ポリ（ビニルアセテート）フタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＥＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＭＭＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：２）コポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００（ＭＡ−ＥＡ、１：１）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００−５５（ＭＡ−ＥＡ、１：１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（ＰＶＡＰ）、ポリカプロラクトン、でん粉、ペクチン；多糖類、例えば、セルロース、トラガカントガム、アラビアゴム、グアールガム、糖及びキサンタンガムが含まれる。
【００６１】
上記留意したバインダーのいくつかは、生体接着性アルカリ性熱可塑性ポリマーである。
ＰＥＯは、生体接着性ポリマーとみなされる。というのは、ＰＥＯは、生物の表面（例えば、皮膚、粘膜）に接着するからである。しかし、主要な熱可塑性マトリックス形成ポリマーとしてＰＥＯを用いて製造されたリザーバ層は、水を除いたそれ自体は、生体接着性を有しない。ＰＥＯは、上記表面に接着するために、湿気を用いて活性化することを要求する。使用の際、ＰＥＯ系リザーバ層を、投与の現場に存在する水（例えば、唾液又は粘膜表面からの水）又は他の水のどちらかを用いて湿らせる。この理由のため、ＰＥＯは、湿気活性化生体接着性ポリマーと称される。
【００６２】
実施形態の一つでは、酸性成分を用いて、ＰＥＯを中和するか、又は適度に酸性にする。上記ポリマーは、他の材料、例えば、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（商標）（上記マトリックスに含まれるべき）、及び酸性成分、例えば、クエン酸及び／又はＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）と共に、当該ポリマーを湿式造粒することにより中和される。湿式造粒は、水（又は緩衝剤）と共に、又は水性アルコール溶液を用いて実施される。この賦形剤混合物を調製した後、当該賦形剤混合物を所望により乾燥し、次いでテストステロンと混合し、混合物全体のホットメルト押出しが続く。
【００６３】
酸性成分を、液体又は固体として、ＰＥＯと混合することができる。例えば、上記酸性成分を、湿式造粒のために用いられる水性媒体に溶解させ、懸濁させ、又は湿潤させることができる。あるいは、固形の酸性成分を添加することができる。
【００６４】
実施形態の一つでは、上記酸性成分を、湿式造粒段階の際に溶解させることができる。別の実施形態では、上記酸性成分を、湿式造粒段階の際に溶解させなくともよい。例えば、上記酸性成分が酸性ポリマーである場合には、上記酸性成分は、湿式造粒の際に溶解してもよく、又は溶解しなくてもよい。上記酸性成分は、上記水性媒体と少なくとも水和する（又は湿潤する）ことができる。
上記マトリックスに含まれうる他のポリマー材料には、セルロースポリマー、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＨＥＣ、メチルセルロース；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート及び当業者に医薬用途に関して承認されている他のポリマーが含まれる。
【００６５】
上記生体接着性熱可塑性マトリックスは、他の材料、特に他のポリマー、例えば、ＫＬＵＣＥＬ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ、ポリカルボフィル、ＧＡＮＴＲＥＺ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、及びそれらの組み合わせをさらに含むことができる。ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）に関する製品の文献には、当該ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）を含む水性溶液は、２．５〜４．０の範囲のｐＨ（酸性ポリマーであることを意味する）を有し、当該ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）が生体接着性ポリマーであることが示されている。ＧＡＮＴＲＥＺ（商標）は、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマーであり、そしてその溶液ｐＨは、それが提供される形態によって変わる。ＧＡＮＴＲＥＺ（商標）ＭＳは、５．５〜７．０の溶液ｐＨを有する、上記ポリマーのカルシウム及びナトリウム塩の混合物である。ＧＡＮＴＲＥＺ（商標）は、生体接着性ポリマーであるが、熱可塑性ポリマーではない。ポリカルボフィル、高分子量、架橋された、アクリル酸系ポリマーに関する製品の文献には、当該ポリマーを含む水性溶液は、４．０未満のｐＨ（酸性ポリマーであることを意味する）を有し、そして当該ポリマーが、生体接着性ポリマーであることが示されている。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７は、エチレングリコール及びプロピレングリコールのブロックコポリマーであり、そして製品の文献に従うと、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７は、６．０〜７．４の溶液ｐＨを有する。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒは、生体接着性ポリマーであるとみなされない。
【００６６】
ＰＥＯ及びＰｏｌｏｘａｍｅｒから構成される押出物は、１００℃で溶融押出しすると、均一のポリマーマトリックスを形成することができる。ＨＰＭＣ、ＰＶＡ又はＳＬＳをさらに含む組成物を製造することができる。
単一ポリマー又は複数のポリマーの組み合わせが、上記マトリックスに熱可塑性及び生体接着性を付与するようにはたらくことができる。従って、本発明の熱可塑性生体接着性マトリックスは、材料の組み合わせを含むことができ、そのいくつかは水溶性であり、そして／若しくは侵食可能であり、生体接着性であり、又は熱可塑性であってもよく、あるいはそうでなくともよい。上記マトリックスが、ホットメルト押出しの前にその生体接着性の熱可塑性の性質を保持し、そしてホットメルト押出しの後にその生体接着性の性質を保持することのみが重要である。
【００６７】
上記マトリックスは、１種又は２種以上の生体接着性ポリマー、及び／あるいは１種又は２種以上の熱可塑性ポリマーを含むことができる。実施形態の一つでは、上記熱可塑性ポリマーはまた、生体接着性ポリマーである。
【００６８】
ホットメルト押出し機器は、シングル又はツインスクリュー装置であるのが典型的であるが、２つ超のスクリュー要素から構成されうる。典型的なホットメルト押出し装置は、最大でオリフィスまで連続する、混合／運搬領域、加熱／溶融領域、及びポンピング領域を含む。上記混合／運搬領域では、粉末ブレンドを混合し、そして凝集体を、上記スクリュー要素及びバレルの間のせん断力により一次粒子まで小さくする。上記加熱／溶融領域では、運搬する固体が当該領域を通過する際に当該固体が溶融し始めるように、温度は、ブレンド内の熱バインダー又はバインダーの融点又はガラス転移温度以上である。これに関連して、熱バインダーは、不活性な賦形剤、典型的には、室温で十分に固体であるが、高温又は高圧にさらされると、溶融するか、軟化するか又は半液体となるポリマーを記載する。上記熱バインダーは、上記マトリックス（その中に、一又は複数の活性薬剤又は他の機能性成分が分散される）、又は上記接着剤（連続的な複合材料が、アウトレットオリフィスのところで形成されるように、それらが接着される）としてはたらく。一度、溶融された状態に至ると、均一化されたブレンドが、当該ブレンドの溶融状態を維持する別の加熱領域を介して、オリフィスにポンピングされる。
【００６９】
上記オリフィスのところで、溶融されたブレンドが、ストランド、シリンダー又はフィルムに形成されうる。次いで、排出される押出物を、典型的には、空冷法により固化させる。上記押出物は単一層であることができ、又は上記押出物は、２つ又は３つ以上の層を合わせて積層させることにより形成された共押出しラミネート又は二層化、三層化若しくは他の複層化ラミネートであることができる。一度固化させたら、次いで、上記押出物を、ペレット、スフェア、微粉、タブレット等を形成するように、さらに加工することができる。上記記載と同様のシングルスクリュー装置の例は、Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ  Ｔａｓｋｍａｓｔｅｒ，ｍｏｄｅｌ  １  ｉｎｃｈ，３６：１である。
【００７０】
温度は、ホットメルト押出しの場合に、考慮に入れるための重要な工程変数でありうる。上記組成物は、上記組成物又はその任意の成分の過度の劣化を生じさせない条件で、所望の温度におけるＨＭＥでありうる。以下の例は、マルチステップエクストルーダーの種々の段階のバレル温度に関する好適な操作範囲を詳述する。
【００７１】
他の工程変数、例えば、供給速度及びスクリュースピードを、十分なせん断及び混合を提供するように最適化する。上記エクストルーダー内部のせん断及び混合の水準としての従属変数に対する供給速度及びスクリュースピードの効果は、機器の設計、すなわち上記スクリュー要素に大きく依存する。一般的に、上記スクリュースピードが速くなると、上記スクリュー要素及びバレル壁の間のせん断力が増加し、それにより、さらに激しい混合及びさらに大きな範囲の粒子解離が可能となる。供給速度が遅くなる（ノンフロード（ｎｏｎ−ｆｌｏｏｄ）供給）と、上記エクストルーダー内の材料の量の減少により、一般的には、さらに完全な混合及び粒子解離が可能となるであろう。材料の量を減らすと、同様に、せん断力が高くなるので、上記材料は、効果的なチャネル深さの減少にさらされる。
【００７２】
処方物の成分を上記エクストルーダーに供給する順序又は方式を、考慮に入れるべきである。一つの方法は、上記エクストルーダーに供給する前に、全ての成分を事前ブレンドすることである。これは、従来の混合又はブレンド化技法によりなされうる。あるいは、同時になされ、そして上記エクストルーダーの混合／運搬領域において処方成分が十分に混合される場合には、処方成分を個々に供給することができる。例えば、上記ドラッグを、賦形剤組成物の形成後に、賦形剤組成物と混合する。次いで、上記ブレンドをホットメルト押出しする。さらに、最終混合領域の前又はその間に上記処方成分が十分に混合される場合には、上記エクストルーダー内のベースポリマー以外の成分の滞留時間を減らすために、初期供給ポートのダウンストリームにベースポリマー以外の成分を供給することができる。例えば、熱暴露の時間を最小化するために、賦形剤ブレンドを、初期供給ポートのところに供給することができ、そして感熱性成分を最終領域の前に供給することができる。さらに、上記エクストルーダースクリューを回転させるために必要なエネルギーの量を減らすために、溶融粘度を顕著に上げる固体非溶融成分を、ダウンストリームに供給することができる。
【００７３】
別の好適な方法は、種々の方法により調製されうる、予備生成させた賦形剤混合物を用いることである。特定の方法の一つは、湿式造粒又は乾式造粒である。実施形態の一つでは、上記賦形剤混合物は、水性媒体の存在下で、生体接着性熱可塑性ポリマー及び１種又は２種以上の他の賦形剤を湿式造粒することにより調製される。上記賦形剤混合物は、湿式造粒後に所望により乾燥される。次いで、乾燥した又は湿潤した賦形剤混合物を、ドラッグ及び所望による１種又は２種以上の他の賦形剤と混合し、ブレンド体を形成させ、次いでホットメルト押出しする。上記水性媒体を、部分的又は全体に添加することができる。上記水性媒体は、水、緩衝剤又は水性アルコール溶液でありうる。予備生成した賦形剤混合物はまた、押出物を形成するために、上記生体接着性熱可塑性ポリマー、酸性成分及び所望による１種又は２種以上の他の賦形剤の物理的混合物をホットメルト押出しすることにより形成され、次いで、上記賦形剤混合物を形成するために、粉砕され、微粉砕され、ペレット化され、ビーズ化され、又は粉末化される。続いて、上記予備生成した賦形剤混合物を、上記テストステロン及び所望による１種又は２種以上の他の賦形剤と混合し、そしてホットメルト押出しして、ドラッグリザーバ層を形成させる。
【００７４】
本発明のＨＭＥ組成物を、本明細書に記載される方法に従って製造する。それらの調製に関する例示的な処方及び方法を、以下の例に列挙する。
上記複層化ラミネートのホットメルト押出しに関する一般的な方法が、本明細書及び以下の例に列挙される。
【００７５】
上記賦形剤混合物を調製するために湿式造粒を用いる場合には、水性媒体を用いる。例示的な水性媒体には、水、緩衝剤、又は有機溶媒含有水（又は緩衝剤）が含まれる。実施形態の一つでは、上記有機溶媒は、水混和性である。好適な水混和性溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、シクロメチコーン、グリセリン、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、シメチコン、及び当業者に公知のその他のものが含まれる。
【００７６】
湿式造粒技法（水添加速度、酸性化時間及び含水率）は、上記活性薬剤の安定性に影響を与えうる。水添加の速度は、「ボーラス（ＢＯＬＵＳ）」充填対「シリアル（ＳＥＲＩＡＬ）」添加（一部の順次添加）を用いることにより変わりうる。
【００７７】
上記賦形剤内の水の総量は、上記処方中の活性薬剤安定性に影響を与えうるより高い水充填率（例えば、５％の水の代わりに７．５％の水）を用いることにより、主要な不純物が減少することを観察することができる。上記エクストルーダーが高い含水率を有する供給混合物を用いて生成された大量の水蒸気を取り扱う設備を備えている場合には、最大９８％の水充填率を用いることができる。
水又は緩衝剤単独の代わりに、湿式造粒用の上記水性媒体は、水性アルコール造粒溶液であることができる。造粒溶液内の水：水混和性溶媒（特に、アルコール）の比は、５：９５〜９５：５の範囲にわたることができる。
【００７８】
例示的な単位用量（ＳＲ４、例３及び例９、図７）の重量は、平均１０９．５ｍｇである。例えば、ラミネートの単位用量は、平均長さ２０．７７ｍｍ、平均幅１１．６１ｍｍ及び平均厚さ０．４２ｍｍを有し、そのようにして、露出したリザーバ表面に関して平均表面積２４１ｍｍ2と、露出したリザーバ表面に基づいて１２．１ｍｍ／ｍｇテストステロンの、表面積／用量の比とを提供する。本明細書において、用語「露出したリザーバ表面」は、経皮投与の際、患者に接触するように適合された上記リザーバ層の表面を意味する。
【００７９】
例示的な単位用量（ＳＲ４、例３及び例９、図７）は、テストステロンの徐放を提供し、テストストロンが放出される総時間を、上記リザーバ層の組成物に従って変化させることができる。本発明のラミネートを、水性環境への初期暴露の後、それぞれ、４時間（ＳＲ４ラミネート）又は１２時間（ＳＲ１２ラミネート）にわたりドラッグを放出するように適合させることができる。言い換えれば、ＳＲ４ラミネートは、当該ラミネートが水性アッセイ媒体に一度置かれると、約４時間にわたり、活性薬剤、例えば、テストステロンを連続的に放出することができる。ＳＲ１２ラミネートは、当該ラミネートが水性アッセイ媒体に一度置かれると、約１２時間にわたり、活性薬剤、例えば、テストステロンを連続的に放出することができる。
【００８０】
ＳＲ４及びＳＲ１２処方のｉｎ  ｖｉｖｏ性能を、種々の患者の頬の粘膜に、各ラミネートを投与することにより評価することができる。例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏシングルセンター、３−ピリオドクロスオーバー検討を、所定の複数の健康な性機能の低下した（ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ）男性に実施することができる。各患者は、１種又は２種以上の頬用フィルム処方の単回投与を受けるであろう。各投与は、洗い流すために、少なくとも７日、他の投与から離されるであろう。次いで、上記検討における各参加者の薬物動力学データを得て、そして解析する。有用な薬物動力学データには、ＡＵＣ(0-24)（ｎｇ：ｈ／ｄＬとして測定される）、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｄＬとして測定される）、及びＴｍａｘ（投与の時間から、時間において評価される）が、例として、そして限定されず、含まれる。そこには、本発明のラミネート単位用量の比較のための基礎としてはたらくように、上記検討において対照として公知の医薬処方が含まれることが有用である。
【００８１】
水性環境への初期暴露の後、計約１２〜１８時間にわたりテストステロンを放出する上記ラミネート式Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが評価された。上記ラミネートは、一度当該ラミネートが上記水性アッセイ媒体内に置かれると、約１２〜１８時間の長期間にわたり、連続的にテストステロンを放出する。上記処方Ａ〜Ｄには、ＳＲ４及びＳＲ１２処方とは異なるバッキング層が含まれる。処方Ａ〜Ｄに関する上記バッキング層は、メルト押出しにより調製され、そして接着剤を用いて、ドラッグリザーバに適用された。用量の寸法及び表面積がまた異なった（例９）。
【００８２】
上記処方Ａ〜Ｄのｉｎ  ｖｉｖｏ性能を、種々の患者の頬の粘膜に各ラミネートを投与することにより評価した。ｉｎ  ｖｉｖｏ検討は、１２人の異なる健康な性機能の低下した男性における、シングルセンター、４ウェイクロスオーバー検討であった。各患者は、４種のテストステロン頬用フィルム処方（Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ）の単回投与を受けた。各投与は、洗い流すために、少なくとも７２時間、他の投与から離された。薬物動力学データを、次の表に提示する。
【００８３】
【表３】
2009531452.tif 000005
【００８４】
【表４】
2009531452.tif 000006
【００８５】
【表５】
2009531452.tif 000007
【００８６】
【表６】
2009531452.tif 000008
【００８７】
図８は、上記ラミネート処方Ａ〜Ｄを頬に投与した場合に得られる血しょうプロファイルを描写する。処方Ａ、Ｂ及びＤは、テストステロンに関して、２モード（二相）の血しょう濃度を提供した。これらの特定の処方では、テストストロンの血しょう濃度は、２回のピークを示した：１）処方Ａは、投与後２〜４時間における１２００〜１３００ｎｇ／ｄＬの第１の血しょう濃度ピークと、投与後８〜１２時間における６００〜８００ｎｇ／ｄＬの第２の血しょう濃度ピークとを示した；２）処方Ｃは、投与後３〜５時間における１２００〜１３００ｎｇ／ｄＬの第１の血しょう濃度ピークと、投与後６〜１０時間における６００〜８００ｎｇ／ｄＬの第２の血しょう濃度ピークとを示した；そして３）処方Ｄは、投与後２〜６時間における８００〜１０００ｎｇ／ｄＬの第１の血しょう濃度ピークと、投与後８〜１２時間における１０００〜１１００ｎｇ／ｄＬの第２の血しょう濃度ピークとを示した。一方、処方Ｂは、投与後約４〜８時間におけるテストステロンのピーク血しょう濃度９００〜１１００ｎｇ／ｄＬを有する単一モード（単相）の血しょう濃度プロファイルを提供した。
【００８８】
上記処方Ａ〜Ｄ対ＳＲ４及びＳＲ１２ラミネートの間のキーとなる差は、以下の通りである：処方Ａ〜Ｄは、ＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）の２〜３種の異なるグレードを含む；それらは、ポリカルボフィルを除外する；そして処方Ａ〜Ｄは、より高い温度で処理される。すべての配合に関する用量は、処方Ｄ（１５ｍｇ）を除いて、２０ｍｇであった。寸法、表面積及び厚さを、上述のように変化させた。
【００８９】
上記ラミネート処方Ｅ〜Ｊを、例３に従って調製し、そしてそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ（図９）及びｉｎ  ｖｉｖｏ（図１０）性能を、本明細書に記載されるように評価する。上記ラミネートは、テストステロンの徐放を提供し、そこでは、テストストロンが放出される総時間を、上記リザーバ層の組成物に従って変化させることができる。上記ラミネート式Ｅ〜Ｊは、水性環境への初期暴露の後、計約１２時間〜２４時間にわたり、テストストロンを放出する。上記処方Ｅ〜Ｊは、後述するように、含まれる各ＰＥＯグレードの量、上記テストステロン用量、及び上記フィルム寸法（長さ、幅、表面積、及び厚さ）が、それらの間で異なる。
【００９０】
上記処方Ｅ〜Ｊは、含まれる各ＰＥＯグレードの量において、そして処方Ｅ〜ＪのそれぞれのＣＡＲＢＯＰＯＬの存在において、処方Ａ〜Ｄと異なる。さらに、処方Ｅ〜Ｊは、処方Ａ〜Ｄよりも高温で押出される。また、上記処方Ｅ〜Ｊは、ＳＲ４及びＳＲ１２処方並びに上記処方Ａ〜Ｄと異なるバッキング層を含む。透過性を減らし、そして改良されたバリアを提供するために、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯの代わりにＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯを用いて、バッキングフィルムを改良した。このバッキングフィルムは、接着剤を用いて上記ドラッグリザーバに適用された。言い換えれば、各ラミネートは、一度ラミネートが上記水性アッセイ媒体内に置かれると、約２４時間の長期間にわたり、実質的に連続的にテストステロンを放出する。上記処方Ｅ〜Ｊのｉｎ  ｖｉｖｏ性能（図１０）を、本明細書に記載されるように、種々の患者の頬の粘膜に各ラミネートを投与することにより評価した。
【００９１】
上記処方Ｅ〜Ｊは、頬に投与した後、約４〜８時間のところでＴｍａｘを有する、９００ｎｇ／ｄＬ未満のＣｍａｘを提供することができる。これらの処方はまた、患者の頬に投与した後、約１〜１５時間、又は約１〜１２時間の期間の全体にわたり、約３００〜約９００ｎｇ／ｄＬのテストステロン血しょう水準を提供することができる。
【００９２】
図１０は、処方Ｅ〜Ｊを頬に投与した場合に得られる血しょうプロファイルを描写する。各処方は、テストステロンに関して、２モードの血しょう濃度プロファイルを提供した。これらの特定の処方では、テストステロンの血しょう濃度は、２回のピークを示した：１）処方Ｅは、投与後２〜６時間における７００〜９００ｎｇ／ｄＬの第１の血しょう濃度ピークと、投与後６〜１０時間における７００〜９００ｎｇ／ｄＬの第２の血しょう濃度ピークとを示した；２）処方Ｆは、投与後２〜５時間における６００〜８００ｎｇ／ｄＬの第１の血しょう濃度ピークと、投与後８〜１２時間における５００〜７００ｎｇ／ｄＬの第２の血しょう濃度ピークとを示した；３）処方Ｇは、投与後２〜６時間における６００〜８００ｎｇ／ｄＬの第１の血しょう濃度ピークと、投与後６〜１０時間における５００〜７００ｎｇ／ｄＬの第２の血しょう濃度ピークとを示した；４）処方Ｈは、投与後２〜４時間における８００〜１０００ｎｇ／ｄＬの第１の血しょう濃度ピークと、投与後６〜１１時間における８００〜１０００ｎｇ／ｄＬの第２の血しょう濃度ピークとを示した；５）処方Ｉは、投与後２〜６時間における９００〜１０００ｎｇ／ｄＬの第１の血しょう濃度ピークと、投与後６〜１１時間における７００〜９００ｎｇ／ｄＬの第２の血しょう濃度ピークとを示した；そして６）処方Ｊは、投与後２〜６時間における９００〜１１００ｎｇ／ｄＬの第１の血しょう濃度ピークと、投与後６〜１０時間における９００〜１１００ｎｇ／ｄＬの第２の血しょう濃度ピークとを示した。
【００９３】
上記処方Ｋは、頬に投与した後、約３〜９時間のところにＴｍａｘを有する、９００ｎｇ／ｄＬ未満のＣｍａｘを提供することができる。これらの処方はまた、患者の頬に投与した後、約０．５〜１５時間、又は約１〜１２時間の期間の全体にわたり、約３００〜約９００ｎｇ／ｄＬのテストステロン血しょう水準を提供することができる。
【００９４】
上記ラミネート処方Ｌ〜Ｐを、例１１に従って調製し、そしてそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ（図１１）及びｉｎ  ｖｉｖｏ（図１２）性能を本明細書に記載されるように評価した。二層化ラミネートには、ホットメルト押出しされたドラッグリザーバ層と、ホットメルト押出しされた不活性なバッキング層とが含まれる。上記ラミネートは、テストステロンの徐放を提供する。図１１は、水性環境への初期暴露の後、計約１８時間〜２４時間にわたりテストステロンを放出する、上記ラミネート処方Ｌ〜Ｐに関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを描写する。上記処方Ｌ〜Ｐは、含まれる各ＰＥＯグレードの量、上記処方Ｌ〜Ｐ中のＰｏｌｏｘａｍｅｒの存在、ポリカルボフィル（２重量％、処方ＳＲ４及びＳＲ１２）の存在とは対照的に、上記処方Ｌ〜Ｐ中にＣＡＲＢＯＰＯＬ（５重量％）が存在する点で処方ＳＲ４及びＳＲ１２と異なる。さらに、処方Ｌ〜Ｐは、ＳＲ４及びＳＲ１２よりも高温で押出される。また、処方Ｌ〜Ｐは、ＳＲ４及びＳＲ１２処方と異なるバッキング層を含む。
【００９５】
上記処方Ｌ〜Ｐは、含まれる各ＰＥＯグレードの量、処方Ａ〜Ｄ中にＰｏｌｏｘａｍｅｒがないのと対照的に上記処方Ｌ〜Ｐ中にＰｏｌｏｘａｍｅｒが存在すること、そして、処方Ａ〜Ｄ中にＣＡＲＢＯＰＯＬが存在しないのと対照的にＣＡＲＢＯＰＯＬ（５重量％）が存在する点で処方Ａ〜Ｄと異なる。また、処方Ｌ〜Ｐは、上記処方Ａ〜Ｄと異なるバッキング層を含む。処方Ｌ〜Ｐは、共押出し法を用いて調製され、そこでは、上記ドラッグリザーバ及びバッキング層が、２つの異なるエクストルーダー内で同時に調製され、そして共通のダイ（デュアルマニホルドフィルムダイ）の中で一緒にされ、それによりダイから排出される前に合わせて融着された。処方Ｌ〜Ｐはまた、以下に記載される異なる寸法を有していた。言い換えれば、各ラミネートは、一度当該ラミネートが上記水性アッセイ媒体内に置かれると、約２４時間の長期間にわたり、実質的に連続的にテストステロンを放出する。
【００９６】
上記処方Ｌ〜Ｐのｉｎ  ｖｉｖｏ性能を、種々の患者の頬の粘膜に上記ラミネートを投与することにより評価した。患者は、連続する７日間にわたり、処方Ｌ〜Ｐの用量を受けた。薬物動力学データを、次の表に提示する。
【００９７】
【表７】
2009531452.tif 000009
【００９８】
【表８】
2009531452.tif 000010
【００９９】
【表９】
2009531452.tif 000011
【０１００】
【表１０】
2009531452.tif 000012
【０１０１】
【表１１】
2009531452.tif 000013
【０１０２】
【表１２】
2009531452.tif 000014
【０１０３】
【表１３】
2009531452.tif 000015
【０１０４】
【表１４】
2009531452.tif 000016
【０１０５】
【表１５】
2009531452.tif 000017
【０１０６】
【表１６】
2009531452.tif 000018
【０１０７】
【表１７】
2009531452.tif 000019
【０１０８】
上記処方Ｍ及びＮは、頬に投与した後、約３〜１２時間のところにＴｍａｘを有する、９００ｎｇ／ｄＬ未満のＣｍａｘを提供することができる。これらの処方はまた、患者の頬に投与した後、約０．５〜１５時間、又は約１〜１２時間の期間の全体にわたり、約３００〜約９００ｎｇ／ｄＬのテストステロン血しょう水準を提供することができる。これらの処方はまた、患者の頬に投与した後、約２から１４〜１５時間の期間の全体にわたり、約６００〜約９００ｎｇ／ｄＬのテストステロン血しょう水準を提供することができる。上記処方Ｌ及びＰは、頬に投与した後、約７〜９時間のところにＴｍａｘを有する、約９００ｎｇ／ｄＬ超〜約１２００ｎｇ／ｄＬのＣｍａｘを提供する。これらの処方はまた、患者の頬に投与した後、約１〜１２時間の期間の全体にわたり、約３００〜約１２００ｎｇ／ｄＬのテストステロン血しょう水準を提供する。
【０１０９】
異なるＣＡＲＢＯＰＯＬ充填量を用いて、２種の処方を調製し、そこでは、ターゲット膜厚は、１．５０ｍｍであった。これらの処方を、水性アルコール湿式造粒技法により調製し、そこでは、ビタミンＥ及びビタミンＥスクシネートを、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒを用いて乳化した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶融プロファイルを、図１３ａ及び１３ｂに提示する。上記処方は、存在するＣＡＲＢＯＰＯＬポリマーの量が異なる：１２．５％（図１３ａ）；１５％（図１３ｂ）。上記処方中で用量及びＣＡＲＢＯＰＯＬ含有率が高くなると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出速度が遅くなると結論付けることができる。上記リザーバ層の厚さは、約０．０１〜約２０ｍｍの範囲にわたることができ、又は特定の用途に適合させたサイズに製造されうる。
【０１１０】
本発明のラミネートは、１日〜複数日の投与の際に再現可能な血しょうプロファイルを提供する。図１４ａは、本発明の徐放投与形態を投与した人間の患者内で、１３日のサイクルの投与の第３日のテストステロンに関する平均血しょう濃度を描写する。上記ラミネートを、毎日２回投与した。図１４ｂは、本発明の徐放投与形態を投与した人間の患者内で、１１日のサイクルの投与の第１日のテストステロンに関する平均血しょう濃度を描写する。上記ラミネートを、毎日２回投与した。
【０１１１】
図１４ａ及び１４ｂのラミネートにおいて、当該ラミネートを毎日２回投与したので、総合的な日々の血しょう濃度プロファイルは、２モードであった。言い換えれば、個々のラミネートは、１回（毎日１回）投与すると、単一モードの血しょうプロファイルを提供し、そして毎日２回投与すると、２モード（二相）の血しょうプロファイルを提供する。
【０１１２】
ＰＯＬＹＯＸ（ＰＥＯ）ポリマーには、合成の際、触媒に由来する残余のカルシウム塩が含まれる。ホットメルト押出しの前又はその際にこれらのアルカリ性材料を中和するために、酸性成分又は酸性化剤を、ＰＥＯポリマーに添加することができる。一例では、上記酸性成分を、液体で、造粒塊又は造粒液状媒体に添加した。すべての酸性成分は、上記マトリックスに存在するアルカリ性種を中和するために十分な量で存在する。言い換えれば、酸性成分の総モル濃度（又は総酸性基）は、上記組成物に存在する総アルカリ性基のモル濃度を上回る。酸性成分は、酸性成分１モルあたり、１，２又はそれ超の酸性基を有することができる。
【０１１３】
所望により、湿式造粒は要求されない。この実施形態では、処方物に添加されるべき全ての材料を混合し、次いでホットメルト押出しする。しかし、非水溶性酸性成分、例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）は、この方法において上記フィルムを安定化しないので、この方法は、水溶性酸性成分が用いられる場合にのみ好適である。これは、その酸性の特性を付与するために、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）は、水和のための水を要求するからである。この欠点を克服するための方式の一つは、生体接着性アルカリ性熱可塑性ポリマーを用いて、造粒の前に上記非水溶性酸性成分を湿潤させ、そして上記非水溶性酸性成分が生体接着性アルカリ性熱可塑性ポリマーと相互作用し、中性又は適度に酸性の賦形剤混合物を形成することができるように十分に造粒時間を長くすることである。
【０１１４】
本明細書において、用語「酸性成分」又は「酸性化剤」は、１種又は２種以上の酸性ポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）、ポリカルボフィル、ポリアクリル酸）、１種又は２種以上の無機酸（例えば、鉱酸（リン酸、ホウ酸、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸）、１種又は２種以上の有機酸（非高分子量カルボン酸、例えば、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、アミノ酸、α−ヒドロキシ酸（ａｌｐｈａ−ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸又はアジピン酸）、又はそれらの組み合わせを意味する。酸性成分はまた、酸の塩形態又は緩衝剤を含み、当該塩は、水に溶解すると、７未満又は６未満の溶液ｐＨを有する。上記列挙の酸性成分は、単に実例であり、そして非限定的である。７未満又は６未満のｐＫａを有する任意の酸性成分が、本発明で用いるために好適である。特定の実施形態には、上記酸性成分が、塩酸、リン酸、クエン酸、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるものが含まれる。酸性成分は、酸性ポリマー及び有機酸、酸性ポリマー及び無機酸、又は無機酸及び有機酸の組み合わせでありうる。酸性成分はまた、２種又は３種以上の酸性ポリマー、２種又は３種以上の無機酸、あるいは２種又は３種以上の有機酸の組み合わせでありうる。上記リザーバ層内で酸性成分を含む例示的な処方を、以下に列挙する。
【０１１５】
本発明の固体投薬剤形は、任意の形態又は医薬科学の業界に公知の形態を想定することができる。上記剤形は、スフェア、タブレット、バー、プレート、回転放物面、回転楕円面又は当業者に公知の他のものでありうる。上記固体剤形はまた、装飾、識別及び／又は他の目的のために、表面マーキング、カッティング、溝、文字及び／又は数字を含むことができる。
【０１１６】
上記マトリックス及び／又は追加の機能性賦形剤を、所定の条件の下で所定のおおよその放出プロファイルを提供するように処方することができる。上記ドラッグは、ドラッグの持続放出、制御放出、スローリリース、拍動性放出又は徐放のプロファイルに従って放出されうる。
【０１１７】
上記医薬組成物は、徐放様式において１種又は２種以上の活性薬剤を供給することができ、そして上記デリバリーのために用いられるメカニズムは、ｐＨ−独立型；拡散又は溶解制御型；侵食制御型；擬０次（おおよそ０次放出）、０次、擬１次（おおよそ１次放出）、又は１次；又はスロー、あるいは持続放出又はさもなければ制御放出である活性薬剤放出を含むことができる。上記活性薬剤に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルはまた、Ｓ字の形状であることができ、そこでは、放出プロファイルには、活性薬剤の初期のスローリリース速度、続く中間のより速い放出速度、及び最終のスローリリース速度が含まれる。
【０１１８】
本明細書において、用語「徐放」プロファイルは、医薬科学の業界に広く認められた定義を想定する。徐放投与形態は、長期間にわたり実質的に一定の速度でドラッグを放出するか、又は実質的に一定の量のドラッグを、長期間にわたり緩やかに増加して放出する。徐放タブレットは、一般的な剤形（例えば、溶液又は迅速に放出する一般的な固体剤形）に提示される上記ドラッグと比較して投薬頻度に少なくとも２倍の減少をもたらすのが一般的である。
【０１１９】
「制御放出」は、約８時間から最大約１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、１日、又は１日超の一定期間にわたって、環境に活性薬剤を放出することを意味する。「持続放出」は、デバイスが投与される患者の血液又はターゲット組織内の一定のドラッグ濃度を保持するために、活性薬剤を徐放することを意味する。ドラッグ放出に関する用語「制御放出」は、「徐放」、「持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、又は「スローリリース」の用語を、これらの用語が医薬科学で用いられるように含む。制御放出は、投与後、又は投与後の遅延時間（ラグタイム）の満了の後、数分内で開始しうる。
【０１２０】
スローリリース剤形は、ドラッグが、例えば、３時間、６時間、１２時間、１８時間、１日、２日又は３日以上、１週間、又は２週間又は３週間以上の一定期間にわたって、ゆっくり及びおおよそ連続的に放出されるように、ドラッグの遅い速度の放出を提供するものである。
擬１次放出プロファイルは、１次放出プロファイルに近似する。１次放出プロファイルは、単位時間当たりに初期ドラッグ充填量の一定のパーセンテージを放出する剤形の放出プロファイルを特徴とする。
【０１２１】
擬０次放出プロファイルは、０次放出プロファイルに近似する。０次放出プロファイルは、単位時間当たり、一定量のドラッグを放出する剤形の放出プロファイルを特徴とする。
【０１２２】
上記バッキング層の熱可塑性マトリックスを調製するために用いられうる好適な材料には、例として、そして限定されることなく、ＥＵＤＲＡＧＩＴ、エチルセルロース、ポリエチレン、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、ワックス、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート、ポリエステル、シェラック、同様の物理的性質を有する科学の当業者に認められた他の材料、又はそれらの組み合わせが含まれる。上記バッキング層を、本明細書に記載されるように押出すことができる。実施形態の一つでは、上記バッキング層は、水性媒体及びドラッグに不透過性を有する。この種のバッキング層に好適な非限定的な例示材料には、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ、ワックス、同様の物理的性質を有する科学の当業者に認められた他の材料、又はそれらの組み合わせが含まれる。別の実施形態では、上記材料は、ドラッグに不透過性を有し且つ水性媒体に透過性であることを意味する半透性である。この種のバッキング層に好適な非限定的な例示材料には、ＰＥＯ及びエチルセルロース、ＰＥＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ、セルロースアセテート及びその誘導体、同様の物理的性質を有する科学の当業者に認められた他の材料、又はそれらの組み合わせが含まれる。さらに別の実施形態では、上記材料は、水性媒体及びドラッグに透過性である。この種のバッキング層に好適な非限定的な例示材料には、ＰＥＯ及びＥＵＧＲＡＧＩＴ  Ｅ、同様の物理的性質を有する科学の当業者に認められた他の材料、又はそれらの組み合わせが含まれる。
【０１２３】
例示的なバッキング層を、以下の例に従って製造した。実施形態の一つでは、上記バッキング層の疎水性組成物を、上記リザーバ層の親水性組成物から分離して押出す。実施形態の一つでは、上記バッキング層の疎水性組成物を、上記リザーバ層の親水性組成物と共押出しする。実施形態の一つでは、上記バッキング層及びリザーバ層を、個々に押出し、そしてその後すぐに、製造の際に、共に加熱積層、溶媒積層、又は接着剤積層する。別の実施形態では、一方の層を予備生成された、例えば、押出された又は注入成形された他の層の上に押出す。別の実施形態では、上記バッキング層及びリザーバ層を、別個に押出し、続いて共に加熱積層、溶媒積層、又は接着剤積層する。
【０１２４】
加熱触媒化ラミネーションのステップを、向かい合う層に圧力及び所望による熱を適用するラミネータにより、上記バッキング層及びリザーバ層を、同時にお互いに接触させて通過させることにより実施する。ラミネーションの前に上記層が十分に熱い場合には、ラミネータに置く際に、それらをさらに加熱する必要はない。ラミネーションの前に、上記層が好適なラミネーションを可能とするように十分に熱くない場合には、ラミネーションの寸前及び／又はその際にそれらを加熱する。熱供給源を、ラミネータ内部又は外部に配置することができる。上記層を、ラミネーションの前及び／又はその際に、約１００〜１７０℃又は少なくとも約６０℃に加熱するのが一般的であろう。ラミネーションの温度は、層が分解する温度未満であろう。
【０１２５】
溶媒ラミネーションは、加圧下で組み合わせる前に早急に向かい合う層の一面又は両面に、水若しくは他の好適な溶媒又は可塑剤の微細な霧を適用することにより、加熱なしで達成されうる。この溶媒ラミネーション方法は、上記リザーバ層及びバッキング層のそれぞれが、溶媒により活性化される又は可塑剤により活性化される接着材料、例えば、ＰＥＯを含む場合に好適である。
【０１２６】
上記ラミネータは、１つ又は２つのモーターにより駆動される一式の向かい合わせのローラーでありうる。上記ラミネータは、上記ラミネーション段階の際に、両層に圧力を適用する。接触圧力は、インチ長さ（ｌｉｎｅａｒ  ｉｎｃｈ）あたり少なくとも４０ポンド、又はインチ長さ（ｌｉｎｅａｒ  ｉｎｃｈ）あたり約４０〜６００ポンドの範囲であるのが一般的であろう。上記ラミネータローラーは、十分に剛直である、すなわち、与えられる力に耐える。上記ローラーは、熱伝導流体の使用を可能とするように、中空であり且つ内部で流量が調節されうる。上記ローラーは、好適な硬度を提供する複数の金属及び／又は合金を含むことができ、そして加熱されたポリマーを十分に剥離することができる好適なコーティングを含むことができる。上記ローラーに関する好適なコーティングには、例えば、テフロン（登録商標）、窒化チタン、クロム、及び加熱ラミネータのコーティングに関するポリマー産業で用いられる一又は複数の他の材料が含まれる。
【０１２７】
本発明は、上記リザーバ層及びバッキング層が、加熱触媒化ラミネーション又は共押出しの目的で積層される工程及びラミネートを含むが、加熱ラミネーションの前に、接着剤を、上記リザーバ層及びバッキング層の間に置くことができる。上記接着剤は、２つの層を共に接着するために好適であるとして、ポリマーの分野に公知の材料である。特定の接着剤は、上記リザーバ層及びバッキング層の化学組成、化学的特性及び物理的性質によって変わることができる。非限定的な例示的な接着剤には、ＫＬＵＣＥＬ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ１００が含まれる。例えば、親水性のＨＭＥマトリックスを含む生体接着性リザーバ層を、疎水性のＨＭＥマトリックスを含む非生体接着性バッキング層に、２つの層の間の界面のところに接着材料を適用し、続いて当該２つの層を共にプレスすることにより接着することができる。重量又は圧力を上記層に適用し、溶媒が存在する場合には、所望により、上記接着剤から溶媒を除去するために乾燥することができる。
【０１２８】
上記リザーバ層の厚さ：上記バッキング層の厚さの比は、上記ラミネートに所望の性能によって、必要に応じて変化しうる。実施形態の一つでは、上記比は、約０．０５：１〜約５：１又は約２：１〜４：１又は約３：１の範囲にわたる。
【０１２９】
上記バッキング層及びリザーバ層を、ミネーション又は共押出しにより共に積層する場合には、上記バッキング層及びリザーバ層は、少なくとも１種の共通ポリマーを有することができる。例えば、上記リザーバ層がＰＥＯを含む場合には、上記バッキング層は、共通ポリマーとしてＰＥＯを含むことができる。上記バッキング層及びリザーバ層は、１種、２種、３種又はそれ超の共通ポリマーを有することができる。そのようにすることで、上記バッキング層及びリザーバ層の間の中間層の接着の強度が、上記層が共通ポリマーを有しない関連するラミネートと比較して高くなる。上記層が有するポリマーの量が増えると、一般的に、中間層の接着の強度が大きくなる。同様に、上記層が有するポリマーの多くなると、一般的に、中間層の接着の強度が大きくなる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、上記バッキング層及びリザーバ層のそれぞれは、少なくとも１０重量％、又は少なくとも９５重量％の、それらが共通して有する一又は複数のポリマーを有する。例えば、上記リザーバ層が５０重量％のＰＥＯを含み且つ上記バッキング層が２０重量％のＰＥＯを含む場合には、上記層のそれぞれは、少なくとも２０重量％の共通のＰＥＯを含む。
いくつかの実施形態では、上記リザーバ層及びバッキング層は、５５重量％以下又は１０重量％以下の共通ポリマーを有する。この方式では、上記リザーバ層は、その生体接着力を保持し、そして上記バッキング層は、その疎水性及び透過性の低さを保持する。
【０１３１】
上記ラミネートの個々の層において用いるため、並びに少なくとも１種の共通ポリマーとして用いるための上記ポリマーの選択を、上記層を製造するために用いられる組成物の個々の成分の溶解性パラメータを測定することにより行うことができる。溶解性パラメータ（δ）を用いて、固体分散物、例えば、インスタントラミネートのリザーバ層内の賦形剤及びポリマーとドラッグの混和性を予測することができる。Ｇｒｅｅｎｈａｌｇｈらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９９），８８（１１）：ｐ．１１８２−１１９０）を用いて、化合物の溶解性に大きな影響を与える極性（δp）及び水素結合基（δh）の間の相互作用を見積ることができる。それらの値を、上記処方における上記材料の分散力（δd）のみを説明するヒルデブランド溶解性パラメータを見積るために用いることができる。Ｈｏｆｔｙｚｅｒ及びｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎの方法（Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ：ｔｈｅｉｒ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｔｈｅｉｒ  ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ．３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄ．１９００，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．８７５）を用いて、以下の方程式に記載されるように値（δt）を用いてハンセン溶解性パラメータを見積ることができる。
【０１３２】
【数１】
2009531452.tif 000020
【０１３３】
δに関する類似の値を有する化合物は混和性である可能性がある。というのは、分子内相互作用に由来する混合のエネルギーが、分子間相互作用に由来する混合のエネルギーと釣り合うからである。２種の材料の溶解性パラメータ（Δδ）の間の差により、それらが混和性である可能性の評価が与えられる。Ｇｒｅｅｎｈａｌｇｈらは、Δδt＜７Ｍｐａ1/2を有する化合物は混和性の可能性があり、そしてΔδt＞１０Ｍｐａ1/2の化合物は混和性を有しない可能性があることを実証した。
次の表は、グアイフェネシン、ケトプロフェン及びポリエチレンオキシドに関して計算された溶解性パラメータを示す。
【０１３４】
【表１８】
2009531452.tif 000021
【０１３５】
グアイフェネシン及びＰＥＯに関するΔδt値は、７．５（ＧＦＮ−ＰＥＯ）＝７．５であり、そしてケトプロフェン及びＰＥＯに関するΔδt値は、０．２（ＫＴＰ−ＰＥＯ）である。この基準に基づいて、ケトプロフェンは、ＰＥＯに容易に溶解することが期待され、従って、ＰＥＯは、ケトプロフェンを含むリザーバ層内で用いるために好適なポリマーであろう。同一の種類の計算を、他のポリマー及びドラッグ又はポリマー及び賦形剤の組み合わせで実施して、上記リザーバ層内に処方するために好適な材料の選択を容易にすることができる。
【０１３６】
上記溶解性パラメータを、各層内の個々のポリマーに関して測定することができ、そして上記原理に従って、所望の特性を有する処方を開発するために用いることができる。
ポリマー及びポリマーブレンドは、それらの混和性の予測された可能性に基づいて選択される。ポリマーの混和性により、上記層間のポリマー鎖がからみ合って、ラミネーション及び共押出しの際に接着が促進される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、上記リザーバ層及びバッキング層は、少なくとも１種の共通ポリマーとしてＰＥＯを有する。ＰＥＯは、ポリマーの単一のグレードとして、又は２種，３種若しくはそれ超の異なるグレードのポリマーの組み合わせとして存在することができる。いくつかの実施形態では、上記リザーバ層は、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＧＡＮＴＲＥＺ、及び当業者に公知のその他のものを含む、２種の共通ポリマーを有する。
【０１３８】
ラミネート内の中間層の接着の強度は、上記リザーバ層及びバッキング層を手で引き剥がすことができないように十分に高い。２つの層の間の接着を、Ｉｎｓｔｒｏｎ（ＡＳＴＭ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄ８８２−０２）を用いて測定することができる。この技法では、各層にグリップが適用され、そして破断を生じさせるために必要な力を測定する。
【０１３９】
上記バッキング層及びリザーバ層が、十分な量の共通ポリマー又は十分な混和性を有しない場合には、中間層の接着の強度は許容できないほど低く、そして上記層は、それらの全体又はそれらの重要な部分で、手により引き裂かれうる。
【０１４０】
一般的に、上記リザーバ層及びバッキング層は、当該層が共押出しされる場合には、異なり過ぎないメルトフローインデックスを有する。これは、供給ブロックダイアセンブリが用いられる場合に特に確かである。これは、デュアルマニホルド押出しダイが上記層を共押出しするために用いられる場合には、必ずしも要求されるものではない場合がある。共押出しにおいて、それらのメルトフローインデックスは、個々の事前規定された範囲内にあるのが一般的であり、そしてそれらの範囲は、一部の事前規定された範囲まで少なくともオーバーラップする。例えば、上記リザーバ層のメルトフローインデックスは、上記バッキング層のメルトフローインデックスの７５％以下又は５０％以下でありうる。本明細書において、用語「メルトフローインデックス」は、所与の温度及び力において、１０分以内で、プラストメータ又はレオメータ（ＡＳＴＭ  Ｄ  １２３８に記載）により押し通されうる樹脂の量（ｇ）を意味するように選択される。
【０１４１】
一般的に、上記リザーバ層組成物のメルトフローインデックスは、０．１〜８０若しくは少なくとも０．５及び／又は２００以下若しくは約２〜約２０の範囲内であろう。上記バッキング層組成物のメルトフローインデックスは、上記リザーバ層と比較して、好ましくは１０：１又はさらに好ましくは５：１又は最も好ましくは１：１の範囲内であろう。お互いに一定のパーセンテージ内に個々の層のメルトフローインデックスを保つ結果として、上記ラミネートは、均一な横断面及び／又は均一な縦断面を有することができる。
【０１４２】
層のメルトフローインデックスを、当該層内の１種又は２種以上の材料の量を増減して調整することができる。上記メルトフローインデックスを、より多い量（又は高い相対的なパーセンテージ）の高粘度ポリマーを層に含ませることにより小さくすることができる。高分子量ポリマーは、低分子量ポリマーよりも高い粘度を有するのが一般的なので、上記層内で低分子量ポリマーの量（又は相対的なパーセンテージ）を増やすことによりそのメルトフローインデックスを大きくすることができる。例えば、層内のＰＥＯグレード３の量を増やすと、上記層のメルトフローインデックスを大きくすることができる。逆に、より高分子量のポリマーの量（又は相対的なパーセンテージ）を少なくすることにより、層のメルトフローインデックスを小さくすることができる。同様に、層内の分散された固体の量を増やすことにより、上記メルトフローインデックスを大きくすることができる。
【０１４３】
いくつかのポリマーは、非常に高粘度なので、当該ポリマーをホットメルト押出可能とするために、可塑剤と組み合わせて用いられる。従って、層のメルトフローインデックスをまた、上記層の可塑剤の量（又は相対的なパーセンテージ）を減らすことにより高くすることができる。逆に、層のメルトフローインデックスは、上記層の可塑剤の量（又は相対的なパーセンテージ）を少なくすることにより小さくされうる。
【０１４４】
本発明のホットメルト押出し法を、種々の型の押出しダイ及びアセンブリを用いて実施することができる。図１５は、デュアルマニホルド（マルチマニホルド）共押出しフィルム（又はシート）ダイアセンブリ（８０）の一部の断面図を描写する。上記アセンブリは、溶融された供給材料（溶融されたドラッグ組成物及びバッキング層組成物）が矢印（Ａ及びＢ、それぞれ）の方向に、上記アセンブリ内に押し込まれることを目的とする２つの供給ポート（８１及び８２）を含む。溶融された材料は上記アセンブリを横切るので、各組成物が、溶融された層内に形成され、その厚さは、それぞれの調整可能なチョッカーバー（ｃｈｏｃｋｅｒ  ｂａｒ）（８３及び８４）を用いて制御される。次いで、溶融された状態では、複数の上記層が、矢印（Ｄ）の方向にダイオリフィス（８５）を経由して押出しアセンブリから排出される前に、それらが共に押し通される共通の導管内でお互いに接触する。調整スクリュー（８６）は、ダイリップ（８７）の位置を制御することにより、上記ラミネートの最終厚さを制御するようにはたらく。上記ダイのバレル内の溶融された組成物は、二層化組成物として描写される。というのは、上記マニホルドは、ポート（８１）を介してドラッグ組成物を、そしてポート（８２）を介してバッキング組成物を受け入れるからである。
【０１４５】
図１６は、供給ブロック（９１）及び押出しダイ（９２）を含む供給ブロック型押出しアセンブリ（９０）の断面図を描写する。上記供給ブロックは、２又は３以上のポートを経由して、溶融された組成物を受け入れる（矢印Ａ〜Ｃの方向）。溶融された状態では、そして上記ダイにより形成される前に、複数の上記溶融された組成物を共に押し通し、溶融されたラミネートを形成させ、次いで、上記ダイを押し通して、矢印（Ｄ）の方向にダイオリフィス（９３）を経由して排出する。上記ダイのバレル内の溶融された組成物を、二層化組成物として描写する。というのは、上記供給ブロックが、ポートＡを介してドラッグ組成物を、そしてポートＢを介してバッキング組成物を受け入れるからである。
【０１４６】
本発明のラミネートは、概して、活性薬剤に関して、当該活性薬剤を医薬用途のために好適にする十分に高い含有率均一性を有する。上記ラミネートの含有率均一性は、ＨＰＬＣにより測定される。本発明のラミネートは、概して、ラベルクレームの１００±１５％以上の含有率均一性を有する。高度の含有率均一性は、単位用量サイズに依存しても又は依存しなくてもよい；しかし、本発明は、上記ラミネートの単位用量が、患者による手作業の操作及び投与を可能とするように十分に大きく、そして患者の目的とする面に経皮投与することができるように十分に小さい。
【０１４７】
本発明のラミネートが均一な横断面及び／又は均一な縦断面を有する場合、当該ラミネートを高度の含有率均一性を有する等しいサイズの単位用量に分割することができる。図６は、均一な横断面及び均一な縦断面を有するシート形状化ラミネート（７０）を描写する。上記ラミネートを、示されるように等しいサイズの単位用量にカットする。上記ラミネートが均一な横断面を有すると、単位用量（７３）の用量含有率は、単位用量（７６）の用量含有率におおよそ等しくなるであろう。上記ラミネートが、均一な縦断面を有すると、単位用量（７３）の用量含有率は、単位用量（７２）の用量含有率におおよそ等しくなるであろう。上記ラミネートが均一な横断面及び均一な縦断面を有すると、上記ラミネートの全体に分布する単位用量（７２〜７７）の用量含有率は実質的に等しくなるであろう；従って、上記ラミネートは高度の含有率均一性を有するであろう。「高度の含有率均一性」は、同一のラミネートから得られる個々の単位用量における活性薬剤の用量が単位用量あたりに存在する活性薬剤の平均量の±１５％を超えて変化しないことを意味する。
【０１４８】
単位用量を、供給すべき効果的な用量、良好な接着及びデリバリーの際の快適性を提供する寸法を有する所定の形態にカットすることができる。いくつかの実施形態では、上記単位用量は、５ｍｇ用量の場合には３２〜２５０ｍｍ2、例えば、３２〜１３７（又は３０〜１４０）ｍｍ2、７．５ｍｇ用量の場合には４０〜５５ｍｍ2、１０ｍｇ用量の場合には１３０〜１４５ｍｍ2、１２．５ｍｇ用量の場合には９９〜１２１（又は９５〜１２５）ｍｍ2、１５ｍｇ用量の場合には９１〜１４２（又は９０〜１４５）ｍｍ2、そして２０ｍｇ用量の場合には１０７〜２４１（又は１０５〜２４５）ｍｍ2の平均及び露出した表面積を有する。他の実施形態では、上記単位用量は、露出したリザーバ表面に基づいて５〜３５ｍｍ2／ｍｇテストステロン、例えば、５ｍｇ用量の場合には６〜３３（又は５〜３５）ｍｍ2／ｍｇ、７．５ｍｇ用量の場合には６〜８（又は５〜１０）ｍｍ2／ｍｇ、１０ｍｇ用量の場合には１３〜１５（又は１０〜１５）ｍｍ2／ｍｇ、１２．５ｍｇ容量の場合には８〜１０（又は５〜１０）ｍｍ2／ｍｇ、１５ｍｇ用量の場合には６〜１０（又は５〜１０）ｍｍ2／ｍｇ、そして２０ｍｇ用量の場合には７〜１２（又は５〜１５）ｍｍ2／ｍｇの、表面積／用量の比を有する。
【０１４９】
上記ラミネートのいくつかの実施形態では、上記単位用量は、上記ラミネート内に含まれる１種又は２種以上の活性薬剤に関する概日リズム型の血しょうプロファイルを提供する。概日リズム型の血しょうプロファイルは、各２４時間の期間にわたり実質的に同様の放出プロファイルを提供する単位用量として規定される。いくつかの実施形態では、上記概日リズムプロファイルは、活性薬剤の血しょう濃度が所定の血しょう濃度以上に維持される高い相と、活性薬剤の血しょう濃度が所定の血しょう濃度以下に維持される低い相との２つの相により特徴付けられる。例えば、上記ラミネートは、患者への投与に続く所定の期間、活性な所定の血しょう濃度以上の第１の第１の高い相と、患者への投与に続く所定の期間、活性な所定の血しょう濃度以下の次の低い相とを有する二相の血しょうプロファイルを提供することができる。例示的な実施形態では、２４時間の期間において、それぞれ、上記高い相を、約８〜１５時間、例えば、約１２時間保持することができ、残余の放出プロファイル、約１６〜９時間は、上記低い相内で保持される。
【０１５０】
例えば、テストステロンを含む単位用量は、２４時間において、それぞれ、投与後、０．５〜４時間の期間にわたり５００ｎｇ／ｄＬ超の第１の高い相と、投与後２０〜２３．５時間の期間にわたる５００ｎｇ／ｄＬ以下の次の低い相とを有する二相の血しょうプロファイルを提供することができる。上記ラミネートは、最大６回の毎日の投与に好適でありうる。いくつかの実施形態では、上記ラミネートは、２４時間において、それぞれ、投与後、０．５〜１２時間の期間にわたり５００ｎｇ／ｄＬ超の第１の高い相と、投与後１２〜２３．５時間の期間にわたる５００ｎｇ／ｄＬ以下の次の低い相とを有する二相の血しょうプロファイルを提供することができる。上記ラミネートは、最大２回の毎日の投与に好適でありうる。いくつかの実施形態では、上記ラミネートは、２４時間において、それぞれ、投与後、１〜１５時間の期間にわたり５００ｎｇ／ｄＬ超の第１の高い相と、投与後９〜２３時間の期間にわたる５００ｎｇ／ｄＬ以下の次の低い相とを有する二相の血しょうプロファイルを提供することができる。上記ラミネートは、最大２回の毎日の投与に好適でありうる。いくつかの実施形態では、上記ラミネートは、２４時間において、それぞれ、投与後、２〜１２時間の期間にわたり５００ｎｇ／ｄＬ超の第１の高い相と、投与後１２〜２２時間の期間にわたる５００ｎｇ／ｄＬ以下の次の低い相とを有する二相の血しょうプロファイルを提供することができる。上記ラミネートは、最大２回の毎日の投与に好適でありうる。いくつかの実施形態では、上記ラミネートは、２４時間において、それぞれ、投与後、１〜１５時間の期間にわたり５００ｎｇ／ｄＬ超の第１の高い相と、投与後９〜２３時間の期間にわたる５００ｎｇ／ｄＬ以下の次の低い相とを有する二相の血しょうプロファイルを提供することができる。上記ラミネートは、最大２回の毎日の投与に好適でありうる。いくつかの実施形態では、上記ラミネートは、２４時間において、それぞれ、投与後、０．５〜１２時間の期間にわたり３５０ｎｇ／ｄＬ超の第１の高い相と、投与後１２〜２３．５時間の期間にわたる３５０ｎｇ／ｄＬ以下の次の低い相とを有する二相の血しょうプロファイルを提供することができる。上記ラミネートは、最大２回の毎日の投与に好適でありうる。
【０１５１】
例示的な実施形態には、上記ラミネートの単位用量が、患者の頬の粘膜に適用した後、少なくとも６時間、例えば、少なくとも８時間又は少なくとも１２時間の期間、約３００〜１０００ｎｇ／ｄｌの範囲にテストステロンの血しょう濃度を提供するものが含まれる。いくつかの実施形態では、上記フィルムの単位用量は、患者の頬の粘膜に適用した後、約３０時間、例えば、約２４時間の期間、約３００〜１０００ｎｇ／ｄｌの範囲のテストステロンの血しょう濃度を提供する。フィルムの上記単位用量を、毎日１回投与することができ、そして少なくとも６時間、例えば、少なくとも８時間若しくは少なくとも１２時間又は２４時間の間、頬の粘膜と接触させて維持する。本発明のいくつかの実施形態は、経皮投与に続き、ｉｎ  ｖｉｖｏ単一モード又は２モードのテストステロン血しょう濃度プロファイルを提供する単位用量を含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、上記ラミネートの単位用量は、０．１〜２０ｍｇ、例えば、上記リザーバ層の１〜３０重量％、例えば、上記リザーバ層の１０〜２０重量％（例えば約１５重量％）のテストステロンを含むことができる。
【０１５３】
剥離ライナー層が存在する場合には、ＨＭＥ組成物の貯蔵の際に、それを生体接着性層に一時的に接着させ、そして当該ＨＭＥ組成物を患者に投与する前に手で取り外す。剥離層を、他の２つの層と共押出ししてもよく、又はしなくてもよい。上記剥離ライナー層を、上記リザーバ層及び／又はバッキング層に取り外し可能に貼る。上記リザーバ層に一時的に接着することができる任意の剥離ライナー層は、本発明に従って用いるために好適である。例示的且つ非限定的な好適な剥離層を、市販の供給源、例えば、ＤＯＷ  ＳＡＲＡＮＥＸ（商標），ＢＬＦ，３Ｍ  ＣｏＴｒａｎ  ａｎｄ  ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ，Ｄｅｌｓｔａｒ  Ｓｔｒａｔｅｘ  ａｎｄ  Ｄｅｌｎｅｔから購入することができる。
【０１５４】
上記剥離層を、上記剥離層及びバッキング層がお互いに向かい合うように、上記バッキング層と反対側の上記リザーバ層の面に取り付ける。言い換えれば、上記リザーバ層は、上記剥離層及び上記バッキング層の間にある。上記剥離層の接触表面積は、上記リザーバ層の対応する接触表面と同一のサイズであるか、又はそれよりも大きいことができる。
【０１５５】
上記ラミネートはまた、種々の機能性賦形剤、例えば、親水性ポリマー、抗酸化物質、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、両親媒性分子を含む界面活性剤、湿潤剤、安定剤、遅延剤、熱潤滑剤、着色剤、可溶化剤、キレート剤、類似の機能性の賦形剤、又はそれらの組み合わせ、及び可塑剤、例えば、シトレートエステル、ポリエチレングリコール、ＰＧ、トリアセチン、ジエチルフタレート、ヒマシ油、及び当業者に公知の他のものを含むことができる。上記ラミネートはまた、酸性化剤、吸着剤、アルカリ化剤、緩衝剤、着色剤、フレーバー剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、甘味剤、希釈剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）、錯化剤、芳香剤、防腐剤、又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【０１５６】
本明細書において、用語「吸着剤」は、物理的又は化学的手段により、他の分子を表面に保持することができる薬剤を意味することを意図する。上記化合物には、例としてそして限定なく、粉末化され且つ活性化された木炭及び当業者に公知の他の材料が含まれる。
【０１５７】
緩衝剤は、希釈の際、又は酸若しくはアルカリの添加の際、ｐＨの変化を抑えるために用いられる。上記化合物には、例としてそして限定なく、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基酸の酢酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム無水物及び二水和物、無機又は有機酸の塩、無機又は有機塩基の塩、並びに当業者に公知のその他のものが含まれる。
【０１５８】
本明細書において、用語「アルカリ化剤」は、生成物の安定性のためにアルカリ媒体を供給するために用いられる化合物を意味することを意図する。上記化合物には、例としてそして限定なく、アンモニア溶液、アンモニウムカーボネート、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、及びトロラミン及び当業者に公知のその他のものが含まれる。
【０１５９】
本明細書において、用語「着色剤」は、固形（例えば、タブレット）医薬調製物にカラーを付与するために用いられる化合物を意味することを目的とする。上記  化合物には、例としてそして限定なく、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル、及び酸化鉄、レッド、他のＦ．Ｄ．＆Ｃ．染料及び天然の着色剤、例えば、ぶどう外皮抽出物、ビートレッド粉末、β−カロチン、アンナットー（ａｎｎａｔｏ）、カルミン、ターメリック、パプリカ、及び当業者に公知の他の材料が含まれる。用いられる着色剤の量は、所望により変わりうる。
例示的なキレート剤には、ＥＤＴＡ、ポリカルボン酸、ポリアミン、それらの誘導体、及び当業者に公知のその他のものが含まれる。
【０１６０】
上記組成物に含まれうる第１又は第２の高分子量キャリアでありうる例示的な親水性ポリマーには、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、カルボマー、ポリカルボフィル、又はキトサンが含まれる。本発明の「親水性ポリマー」には、１種又は２種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、天然のゴム、例えば、ガーゴム、アラビアガム、トラガカントガム、又はキサンタンガム及びポビドンが含まれる。「親水性ポリマー」にはまた、ポリエチレンオキシド、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）、カラゲエネート（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｔｅ）アルギネート、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、又はそれらの混合物が含まれる。
【０１６１】
例示的な疎水性ポリマーには、アルキルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ、ワックス、ポリエステル、それらの組み合わせ、及び当業者に公知のその他のものが含まれる。
熱潤滑剤には、グリセリルモノステアレート、ビタミンＥスクシネート、グリセロールモノオレエート、それらの組み合わせ、及び当業者に公知のその他のものが含まれる。
可溶化剤には、シクロデキストリン、ポビドン、それらの組み合わせ、及び当業者に公知のその他のものが含まれる。
【０１６２】
本明細書において、用語「抗酸化物質」は、酸化を抑制し、ひいては、上記組成物中の遊離の金属又は酸素フリーラジカルの存在のための酸化による調製物の劣化を防ぐために用いられる薬剤を意味することを意図する。上記化合物には、例としてそして限定なく、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、次亜リン酸、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム及びメタ重亜硫酸ナトリウム及び当業者に公知のその他のものが含まれる。他の好適な抗酸化物質には、例えば、ビタミンＣ、ＢＨＴ、ＢＨＡ、亜硫酸水素ナトリウム、ビタミンＥ及びその誘導体、没食子酸プロピル又はスルファイト誘導体が含まれる。
【０１６３】
本明細書において、用語「崩壊剤」は、固体塊（層）を、さらに簡易に分散又は溶解する、より小さな粒子に崩壊することを促進する固形剤形内で用いられる化合物を意味することを意図する。例示的な崩壊剤には、例としてそして限定なく、でん粉、例えば、トウモロコシでん粉、ジャガイモでん粉、それらの事前ゼラチン化及び改良化でん粉、甘味料、粘土、ベントナイト、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標））、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ（ｋａｒａｙａ）、ペクチン、トラガカントガム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）及び当業者に公知の他の材料が含まれる。超崩壊剤は、迅速に作用する崩壊剤である。例示的な超崩壊剤は、クロスポビドン及び低置換化ＨＰＣである。
【０１６４】
好適な界面活性剤には、ポリソルベート８０、ソルビタンモノオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム又はその他が含まれる。界面活性剤として、石けん及び合成洗浄剤が用いられうる。好適な石けんには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が含まれる。好適な洗浄剤には、カチオン性洗浄剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗浄剤、例えば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート、並びにスルホスクシネート；非イオン性洗浄剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリ（オキシエチレン）−ｂｌｏｃｋ−ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；及び両性の洗浄剤、例えば、アルキルβ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩；及びそれらの混合物が含まれる。
【０１６５】
湿潤剤は、液体の表面張力を下げる薬剤である。湿潤剤には、アルコール、グリセリン、たんぱく質、ペプチド、水混和性溶媒、例えば、グリコール、親水性ポリマー、ポリソルベート８０、ソルビタンモノオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗浄剤、例えば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート、及びスルホスクシネート；非イオン性洗浄剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリ（オキシエチレン）−ｂｌｏｃｋ−ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；及び両性の洗浄剤、例えば、アルキルβ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩；及びそれらの混合物が含まれうる。
【０１６６】
遅延剤は、処理の前に他のポリマー及び他の賦形剤を含む上記処方において、他の薬剤により可塑化される前に、４５℃超、又は５０℃超のＴｇを有する不溶性又は若干可溶性であるポリマーである薬剤である。上記賦形剤には、ワックス、アクリル樹脂、セルロース、脂質、たんぱく質、グリコール等が含まれる。
【０１６７】
乾燥剤は、本発明に従う処方物の貯蔵を補助するために用いられうる。好適な乾燥剤には、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、粘土、バーミキュライト、紙、活性化されたアルミナ、ゼオライト、塩化カルシウム、モレキュラーシーブ、又は無水の化学物質が含まれる。ある場合において、上記マトリックス材料又はドラッグが吸湿性である場合には、乾燥剤が必要である。というのは、湿気は、それらの中のＨＭＥ組成物及び／又はドラッグの安定性に影響を与えるからである。
【０１６８】
本明細書において、用語「不透明化剤」は、組成物を不透明にするために用いられる化合物を意味することを意図する。不透明化剤は、単体で又は着色剤と組み合わせて用いられうる。上記化合物には、例としてそして限定なく、二酸化チタン及び当業者に公知の他の材料が含まれる。
【０１６９】
本明細書に列挙される上記材料のいくつかは、非常にもろいか、又は一般的に高すぎるＴｇを有し、押出すのが非常に難しい場合がある。可塑剤を添加すると、ガラス転移温度が下がる。本明細書において、ガラス転移温度は、固形物が軟化するか又は溶融する温度を意味する（又は、ガラス転移温度（Ｔｇ）は、加熱の際に、ポリマーが、もろい物質（ガラス）からゴム状塊に変化する温度である。）ように選択される。上記材料を、１種又は２種以上の可塑剤と混合して、それらを熱形成可能にすることができる。可塑剤、例えば、低分子量ＰＥＧは、それらが含まれるポリマーの平均分子量を広くするのが一般的であり、それにより当該ポリマーのガラス転移温度又は軟化点が下がる。可塑剤はまた、ポリマーの粘度を下げるのが一般的である。上記可塑剤が、本発明のフィルムに、いくつかの特に有利な物理的性質を与えることができる。
【０１７０】
本発明で有用な可塑剤には、例としてそして限定なく、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、オイル、小有機分子、脂肪族ヒドロキシル基を有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、シトレートエステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコール及びグリセリンが含まれうる。上記可塑剤にはまた、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、メチレングリコール、テトラエチレングリコール及び他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、エチルラクテート、ブチルラクテート、エチルグリコレート、ジブチルセバケート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート及びアリルグリコレートが含まれうる。全ての上記可塑剤は、供給源、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ又はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏから市販されている。可塑剤の組み合わせを本発明の処方に用いることができることがまた企図され、そして本発明の範囲内である。ＰＥＧ系可塑剤は、購入することができ、又は種々の方法、例えば、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）に開示される方法（当該公表を参照により本明細書に組み入れる）より製造することができる。
【０１７１】
防腐剤は、微生物の成長を防ぐために用いられる化合物を含む。好適な防腐剤には、、例としてそして限定なく、ベンズアルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサール並びに当業者に公知のその他のものが含まれる。
【０１７２】
本明細書において、用語「フレーバー剤」は、医薬調製物に、気持ちのよいフレーバー、しばしば芳香を与えるために用いられる化合物を意味することを意図する。例示的なフレーバー薬剤又はフレーバー剤には、合成フレーバーオイル及び香味芳香薬及び／又は天然油、植物、葉、花、フルーツからの抽出物等、及びそれらの組み合わせが含まれる。これらはまた、桂皮オイル、ウィンターグリーンのオイル、ペパーミントオイル、クローブオイル、ベイオイル、アニスオイル、ユーカリ、タイムオイル、ニオイヒバオイル、ナツメグのオイル、セージのオイル、苦扁桃のオイル及びカッシアオイルを含むことができる。他の有用なフレーバーには、バニラ、レモン、オレンジ、ぶどう、ライム及びグレープフルーツを含むかんきつ類オイル、及びフルーツエッセンス、リンゴ、西洋ナシ、ピーチ、ストロベリー、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコット等が含まれる。特に有用であることが見出されているフレーバーには、市販のオレンジ、ぶどう、チェリー及び風船ガムフレーバー、並びにそれらの混合物が含まれる。フレーバーの量は、所望の感覚刺激性の効果を含むたくさんの要因によって決まりうる。フレーバーは、当業者により望まれる任意の量で存在することができる。特定のフレーバーは、ぶどう及びチェリーフレーバー並びにかんきつ類フレーバー、例えば、オレンジである。
【０１７３】
医薬処方の業界で用いられる化合物は、一般的に種々の機能又は目的に役立つことが理解されるべきである。従って、本明細書に記載される化合物が、一度のみ言及されるか、又は本明細書内の用語を一度以上規定するために用いられた場合には、その目的又は機能は、記載される一又は複数のその目的又は機能を単に制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１７４】
本発明のホットメルト押出し組成物は、少なくとも有効量のテストステロンを含むことができる。用語「有効量」は、例えば、医薬に関して、治療有効量が企図されることが理解される。治療有効量は、要求される又は所望の治療薬の応答を顕在化させるために十分な量又は数量、又は言い換えると、患者に投与した場合に、評価できる生物的な応答を顕在化させるために十分な量である。
【０１７５】
可能である場合には、本明細書に用いられる材料は、その遊離酸、遊離塩基、又は医薬的に許容可能な塩形態で存在することができる。本明細書において、「医薬的に許容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、当該化合物は、それらの酸又は塩基の塩を製造することにより変性される。医薬的に許容可能な塩の例には、上記ドラッグの無機酸又は有機酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。上記医薬的に許容可能な塩には、例えば、無毒の無機酸又は有機酸からの一般的な無毒の塩が含まれる。例えば、上記一般的な無毒の塩には、無機酸、例えば、塩化水素酸、塩化臭素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミド酸、リン酸、硝酸等に由来するもの；及び有機酸、例えば、アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及び医薬科学の当業者に公知のものから調製されたものが含まれる。好適な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．；Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９th  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３rd  Ｅｄ．（Ａｒｔｈｕｒ  Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，ｅｄ．；Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ，１９９９）；ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｄｅｘ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １２th  Ｅｄ．（Ｗａｌｔｅｒ  Ｌｕｎｄ  ｅｄ．；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）；Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）；ａｎｄ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌｅｅ  Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．；ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，１９９２）（当該公表を参照により本明細書に組み入れる）に見出される。
【０１７６】
句「医薬的に許容可能な」は、妥当な利益／リスク比が釣り合った、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、若しくは他の課題又は合併症のない人間及び動物の組織と接触して用いるために好適な、サウンドメディカルジャッジメントの範囲内にある、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すように本明細書内で用いられている。
【０１７７】
本明細書において、用語「テストステロン」は、結晶、半結晶、非晶質、水和物、無水物、ジアステレオマー、及びエナンチオマー形態を含む当該化合物のすべての入手可能な形態を意味する。用語「テストステロン」はまた、それらの誘導体、例えば、それらのＣ１７エステルを含む。テストステロン（１７β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン）は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ，４９００１）；及びＤｉｏｓｙｎｔｈ  Ｂ．Ｖ．（ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）（Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を含むいくつかの商業的な供給源から市販されている。
【０１７８】
テストステロン及び上記ラミネートに含まれる他の材料が、ホットメルト押出しに好適な任意の粒径で存在しうる。微細粒径及びより大きな粒径を用いることができる。それは、液体、固体、エマルション又は任意の他の好適な形態として添加することができる。上記リザーバ層に含まれる前に、テストステロンＡＰＩは２５０μ未満の平均粒径を有することができ、そして包含されると、当該テストステロンは、上記リザーバ層全体に均一に分散されうる。均一に分散されているとは、上記マトリックス全体に、構造体又は組成物内に分布し、そして均一に混合されていることを意味するように規定される。
【０１７９】
マイクロメートル又はナノメートルサイズ範囲における微細なドラッグ粒子を製造するためのいくつかの方法が、医薬文献に周知である。これらの方法を、３つの主要な範疇に分けることができる：（１）機械的なマイクロナイゼーション（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（２）溶液系相分離及び（３）急速凍結技法。これらの技法に従って製造されたドラッグ粒子は、本発明の医薬組成物内で用いるために好適でありうる。
【０１８０】
上記方法には、ボールミル、ジェットミル、又は他の同様のグラインディング方法による機械的微粉砕；溶液系相分離技法、例えば、スプレードライ、乳化／エバポレーション、乳化／溶媒抽出、複合コアセルベーション、ガスアンチソルベント析出（ｇａｓ  ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ，ＧＡＳ）、加圧化アンチソルベントを用いた析出（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ，ＰＣＡ）、エアロゾル溶媒抽出システム（ａｅｒｏｓｏｌ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ＡＳＥＳ）、水性溶液内への蒸発析出（ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ＥＰＡＳ）、超臨界アンチソルベント（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ，ＳＡＳ）、超臨海流体による溶液強化型分散（ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄｓ，ＳＥＤＳ）、超臨海から水性溶液への急速膨張（ｒａｐｉｄ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｔｏ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ＲＥＳＡＳ）、圧力誘起相分離（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ，ＰＩＰＳ）；又は凍結技法、例えば、液体内へのスプレー凍結（ｓｐｒａｙ  ｆｒｅｅｚｉｎｇ  ｉｎｔｏ  ｌｉｑｕｉｄ，ＳＦＬ）及び超急速冷凍（ｕｌｔｒａ  ｒａｐｉｄ  ｆｒｅｅｚｉｎｇ，ＵＲＦ）が含まれる。これらの方法の詳細な説明は、本明細書に引用される参考文献に含まれる（公表全体を参照により本明細書に組み入れる）。
【０１８１】
機械的なマイクロナイゼーションが、１〜２０μｍの範囲の粒子を製造することができる微粉砕技法により最も一般的になされる。この種の機械的な小粒径化のために利用される最も一般的な方法は、ボールミル又はジェットミルである。
【０１８２】
マイクロ及びナノサイズのドラッグ粒子を製造するための複数の溶液系相分離方法が、医薬文献に記載されている。さらに公知の方法のいくつかは、スプレードライ、乳化／エバポレーション、乳化／溶媒抽出、及び複合コアセルベーションである。あまり知られていない方法のいくつかは、簡潔性を考慮し、それぞれ、それらの具体的な参考文献と共に、以下に列挙する：ａ）ガスアンチソルベント析出（ＧＡＳ）−国際公開第９００３７８２号パンフレット、欧州特許第０４３７４５１号明細書、デンマーク国特許第５９０９１号明細書；ｂ）加圧化アンチソルベントを用いた析出（ＰＣＡ）−米国特許第５，８７４，０２９号明細書；ｃ）エアロゾル溶媒抽出システム（ＡＳＥＳ）；ｄ）水性溶液内への蒸発析出（ＥＰＡＳ）−米国特許出願２００４／０６７２５１号明細書；ｅ）超臨界アンチソルベント（ＳＡＳ）；ｆ）超臨海流体による溶液強化型分散（ＳＥＤＳ）；及びｇ）超臨界から水性溶液への急速膨張（ＲＥＳＡＳ）。
【０１８３】
マイクロ又はナノサイズのドラッグ粒子を製造するための凍結技法を、それぞれ、それらの具体的な参考文献と共に、いかに列挙する：ａ）液体内へのスプレー凍結（ＳＦＬ）−国際公開第０２０６０４１１号パンフレット、米国特許出願公開第２００３／０５４０４２号明細書、及び同第２００３／０２４４２４号明細書；及びｂ）超急速冷凍（ＵＲＦ）。
【０１８４】
ドラッグ含有粒子は、ホットメルト押出しの際に実質的な凝集若しくは凝集を受けてもよいし若しくは受けなくともよく、そして／又は上記方法の際に生じる激しい混合及び攪拌のためにホットメルト押出しの際に本質的に一次粒子に解離してもよい。ある場合では、上記押出物は、所望の程度の解離を提供するために、上記エクストルーダーにより一回を超えて処理されるべき必要がある場合がある。本明細書において、上記ドラッグ含有粒子に関して用いられるように、用語「解離する」は、ゆるく結合した凝集体を本質的にその一次成分粒子にすることを意味する。本明細書において、上記ドラッグ含有粒子に関して用いられるように、用語「凝集すること」又は「凝集」は、個々の粒子がより大きな粒子を形成することを意味する。
【０１８５】
本明細書において、用語「治療化合物」、「治療薬」、「活性薬剤」及び「ドラッグ」は、他に規定がない限り、交換可能に用いられる。本発明の方法は、１種又は２種以上の活性薬剤を本質的に含む組成物及び剤形を調製するために用いられうる。活性薬剤は、動物及び人間に対して全身又は局所的な一又は複数の効果を生じさせる生理的物質又は薬理学的活性物質を含む。
【０１８６】
活性薬剤には、農薬、除草剤、殺虫剤、抗酸化物質、植物成長インスチゲーター（ｉｎｓｔｉｇａｔｏｒ）、殺菌剤、触媒、化学試薬、食品、栄養素、化粧品、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品、不稔性インヒビター、稔性インスチゲーター、微生物、香味剤、甘味料、クレンジング薬剤、並びに医薬、獣医、園芸、家庭、食品、調理、農業、化粧品、産業、洗浄、糖菓及び香味用途向けの他の化合物が含まれる。上記活性薬剤は、その中性、イオン性、塩、塩基性、酸性、天然、合成、ジアステレオマー、異性体、エナンチオマーとして純粋な、ラセミ体、水和、キレート、誘導体、類似体、又は他の一般的な形態で存在することができる。
【０１８７】
本発明のラミネートは、テストステロンと共に共投与するために有用であることが知られている１種又は２種以上の他のドラッグを含むことができる。典型的なステロイド性ドラッグは、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾン、コルチゾール及びトリアムシノロン；アンドロゲン性ステロイド、例えば、メチルテストステロン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｅｒｏｎｅ）、テストステロン、及びフルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）；エストロゲン様ステロイド、例えば、１７β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、α−エストラジオール３ベンゾエート、及び１７−エチニルエストラジオール−３−メチルエーテル；プロゲステロンステロイド、例えば、プロゲステロン、１９−ノル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン、１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７−α−プレグナ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン、１７α−エチニル−１７−ヒドロキシ−５（１０）−エストレン−３−オン、及び９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンである。
典型的なエストロゲンアンタゴニスト−アゴニストドラッグは、クエン酸クロミフェン及び塩酸ラロキシフェンである。
【０１８８】
本発明の組成物中に処方されうるさらなる治療化合物にはまた、抗菌性物質、抗ヒスタミン薬（ヒスタミン受容体インヒビター）、うっ血除去薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、局部麻酔薬、抗菌薬、殺アメーバ剤、殺トリコモナス（ｔｒｉｃｈｏｍｏｎｏｃｉｄａｌ）剤、鎮痛剤、抗関節炎薬、抗ぜんそく薬、抗凝固剤、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗がん薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗高血圧症薬、筋弛緩剤、抑制薬、睡眠薬、鎮静剤、精神賦活剤、精神安定薬、抗パーキンソン病薬、筋肉収縮薬（ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔ）、抗微生物薬、抗マラリア薬、ホルモン剤、避妊薬、交感神経興奮薬、利尿剤、血糖降下薬、眼病用薬、高コレステロール症治療薬、低コレステロール血症治療薬、電解質、診断薬、心臓血管用ドラッグ、ビタミン、栄養素、医療科学の当業者に公知の他の種類の治療化合物、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０１８９】
典型的な治療化合物には、栄養素及び栄養の薬剤、血液作用薬、内分泌系及び代謝系薬剤、心臓血管用薬剤、腎臓部用及び尿生殖器用薬剤、呼吸系薬剤、中枢神経系薬剤、胃腸薬、抗感染症薬、生物系及び免疫系薬剤、皮膚病薬、眼病用薬剤、抗がん薬、及び診断薬が含まれる。例示的な栄養素及び栄養の薬剤には、ミネラル、微量元素、アミノ酸、脂肪親和性薬剤、酵素及びキレート剤が含まれる。例示的な血液作用薬には、造血薬、抗血小板薬、抗凝固剤、クマリン及びインダンジオン誘導体、凝血薬、血栓溶解剤、抗鎌状化薬、ヘモレオロジー薬剤（ｈｅｍｏｒｒｈｅｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗血友病薬、止血薬、血しょう増量剤及びヘミンが含まれる。例示的な内分泌系及び代謝系薬剤には、性ホルモン、子宮活性薬剤、ビスホスホネート、抗糖尿病剤、グルコース上昇薬剤、副じん皮質ステロイド、副甲状腺ホルモン、甲状腺用ドラッグ、成長ホルモン、下垂体後葉ホルモン、酢酸オクトレオチド、イミグルセラーゼ（ｉｍｉｇｌｕｃｅｒａｓｅ）、サケカルシトニン、フェニル酪酸ナトリウム、ベタイン無水物、システアミンビタートレート（ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ  ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、安息香酸ナトリウム及びフェニル酢酸ナトリウム、ブロモクリプチンメシレート、カベルゴリン、通風用薬、及び解毒薬が含まれる。
【０１９０】
例示的な心臓血管用薬剤には、向知性薬、抗不整脈薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、抗アドレナリン作動薬／交感神経遮断薬、レニン−アンギオテンシン系アンタゴニスト、抗高血圧症化合物、褐色細胞腫のための薬剤、高血圧性緊急症のための薬剤、抗高脂血症薬、抗高脂血症化合物の生成物、ショックの際に用いられる昇圧剤、カリウム除去樹脂、エデト酸二ナトリウム、心筋保護液（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、動脈管開存症のための薬剤、及び硬化薬が含まれる。例示的な腎臓部用及び尿生殖器用薬剤には、間質性膀胱炎薬、セルロースリン酸ナトリウム、抗インポテンス薬、アセトヒドロキサム酸（ａｈａ）、尿生殖器イリガント（ｉｒｒｉｇａｎｔ）、シスチン−除去剤、尿アルカリ性化剤、尿酸性化剤、抗コリン作動薬、泌尿器系コリン作用薬、高分子量ホスフェートバインダー、膣用調製物、及び利尿剤が含まれる。
【０１９１】
例示的な呼吸系薬剤には、気管支拡張薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン形成インヒビター、鼻用うっ血除去薬、呼吸酵素、肺界面活性剤、抗ヒスタミン薬、非催眠性鎮咳薬、及び去痰薬が含まれる。例示的な中枢神経系薬剤には、中枢神経系刺激薬、催眠性アゴニスト鎮痛薬、催眠性のアゴニスト−アンタゴニスト鎮痛薬、中枢性鎮痛薬、アセトアミノフェン、サリチレート、非催眠性鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症性薬、片頭痛用薬、制吐薬／抗めまい薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、コリンエステラーゼインヒビター、非バルビツール酸系鎮静剤及び睡眠薬、処方せんなしで買える睡眠補助薬、バルビツレート系鎮静剤及び睡眠薬、一般的な麻酔薬、抗けいれん薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン病薬、アデノシンホスフェート、コリン作用性筋肉興奮剤、ジスルフィラム（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｍ）、喫煙抑制物質、リルゾール、ヒアルロン酸誘導体、及びボツリヌス毒素が含まれる。例示的な胃腸薬には、Ｈピロリ用薬剤、ヒスタミンＨ２拮抗薬、プロトンポンプインヒビター、スクラルファート、プロスタグランジン、制酸剤、胃腸用抗コリン作動薬／鎮痙薬、メサラミン、オルサラジンナトリウム、バルサラジドジナトリウム、スルファサラジン、セレコキシブ、インフリキシマブ、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、ファモチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）マレエート、緩下薬、止瀉薬、整腸剤、リパーゼインヒビター、胃腸刺激薬、消化酵素、胃の酸性化剤、ヒドロ胆汁分泌促進薬、胆石可溶化剤、口及び喉用製品、全身系デオドライザー、及び肛門直腸系調製物が含まれる。
【０１９２】
例示的な抗感染症薬には、ペニシリン、例えば、アモキシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｉｎ）、セファロスポリン及び関連する抗生物質、カルバペネム、モノバクタム、クロラムフェニコール、キノロン、フルオロキノロン、テトラサイクリン、マクロライド、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン等、スペクチノマイシン、ストレプトグラミン、バンコマイシン、オキサゾリジノン（ｏｘａｌｏｄｉｎｏｎｅ）、リンコサミド（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ）、経口及び非経口用アミノグリコシド、コリスチンメタナトリウム、ポリミキシンＢスルフェート、バシトラシン、メトロニダゾル、スルホンアミド、ニトロフラン、メテナミン、葉酸拮抗薬、抗菌薬、例えば、フルコナゾール、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）等、抗マラリア性調製物、抗結核薬、抗アメーバ薬、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗らい菌薬、抗原虫薬、駆虫薬、及びＣＤＣ抗感染症薬が含まれる。
【０１９３】
例示的な生物系及び免疫系薬剤には、免疫グロブリン、モノクローナル抗体薬剤、抗蛇毒素、能動免疫化のための薬剤、アレルゲン抽出物、免疫薬、及び抗リウマチ薬が含まれる。例示的な抗がん薬には、アルキル化剤、代謝拮抗物質薬、抗分裂剤、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、抗生物質、ホルモン、酵素、放射性医薬、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換されたウレア、メチルヒドラジン誘導体、イミダゾテトラジン誘導体、細胞保護剤、ＤＮＡトポイソメラーゼインヒビター、生物系応答調整剤、レチノイド、レキシノイド（ｒｅｘｉｎｏｉｄ）、モノクローナル抗体、たんぱく質−チロシンキナーゼインヒビター、ポルファマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム、ミトーテン（ｏ，ｐ’−ｄｄｄ）、及び三酸化ヒ素が含まれる。例示的な診断薬には、ｉｎ  ｖｉｖｏ診断補助薬、ｉｎ  ｖｉｖｏ診断生物系物質、及び放射線不透過性薬剤が含まれる。
【０１９４】
典型的な抗菌性物質は、β−ラクタム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、アミノグリコシド抗生物質、トブラマイシン、ニトロフラゾン、ナリジクス酸、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、エリスロマイシン、セファロスポリン及び類似体並びにフルダラニン（ｆｌｕｄａｌａｎｉｎｅ）／ペンチジドン（ｐｅｎｔｉｚｉｄｏｎｅ）の抗微生物性化合物である。他の典型的な抗菌薬には、貧水溶性ピリドン（ｐｙｒｒｉｄｏｎｅ）−カルボン酸タイプ、例えば、ベノフロキサシン、ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、アミフロキサシン、フルメキン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ）、トスフロキサシン（ｔｏｓｆｌｏｘａｃｉｎ）、ピロミド酸、ピペミド酸、ミロキサシン（ｍｉｌｏｘａｃｉｎ）、オキソリン酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシ、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、ビンフロキサシン（ｂｉｎｆｌｏｘａｃｉｎ）、サラフロキサシン、イバフロキサシン（ｉｂａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ジフロキサシン及びそれらの塩が含まれる。
【０１９５】
典型的な駆虫性化合物は、イベルメクチン、ベフェニウム、ヒドロキシナフトエート、プラジカンテル、ニフルティモックス（ｎｉｆｕｒｔｉｍｏｘ）、ベンズニダソル（ｂｅｎｚｎｉｄａｓｏｌ）、ジクロロフェン及びダプソーンである。典型的な抗マラリア性化合物は、４−アミノキノリン、８−アミノキノリン及びピリメタミンである。
典型的な抗ウイルス性化合物は、プロテアーゼインヒビター、ネウラミジナーゼ（ｎｅｕｒａｍｉｄｉｎａｓｅ）インヒビター、市販の化合物、アシクロビル及びインターフェロンである。
【０１９６】
典型的な抗炎症性ドラッグには、特定の又は選択的なＣＯＸ−２受容体インヒビター、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、ピロキシカム、スプロフェン、トルメチン、ジレウトン、ステロイド、シクロオキシゲナーゼインヒビター、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、フェニルブタゾン、トリアムシノロン、スリンダク、インドメタシン、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、ジクロフェナク、インドプロフェン、デキサメタゾン、アロプリノール、オキシフェンブタゾン、プロベネシド及びサリチルアミドナトリウムが含まれる。
【０１９７】
典型的な鎮痛性ドラッグは、ジフルニサル、アスピリン、イブプロフェン、プロフェン（ｐｒｏｆｅｎ）型化合物、モルフィン、コデイン、レボルファノール、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、オキシコドン、ヒドロコドン、ナロキセン（ｎａｌｏｘｅｎｅ）、レバロルファン、エトルフィン、フェンタニル、ブレマゾシン（ｂｒｅｍａｚｏｃｉｎｅ）、メペリジン、ナロルフィン、トラマドール、及びアセトアミノフェンである。
典型的な抗ヒスタミン薬及びうっ血除去薬は、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ブロムフェニラミン、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、ファモチジン、フェキソフェナジン、メクリジン、ニザチジン、ピリラミン（ｐｅｒｉｌａｍｉｎｅ）、プロメタジン、ラニチジン、テルフェナジン、クロルフェニラミン、シメチジン、テトラヒドロゾリン、トリポリジン（ｔｒｉｐｏｌｉｄｉｎｅ）、ロラタジン、デスロラタジン、アンタゾリン、及びプソイドエフェドリンである。
【０１９８】
典型的な抗ぜんそくドラッグは、テオフィリン、エフェドリン、ベクロメタゾンジプロピオネート及びエピネフリンである。
典型的な抗凝固剤は、ヘパリン、ビスヒドロキシクマリン及びワルファリンである。
典型的な精神賦活剤は、イソコボキサジド（ｉｓｏｃｏｂｏｘａｚｉｄ）、ニアルアミド、フェネルジン、イミプラミン、トランシプロミン（ｔｒａｎｙｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、及びパルグリエン（ｐａｒｇｌｙｅｎｅ）である。
【０１９９】
典型的な抗けいれん薬は、クロナゼパム、フェノバルビタール、メホバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔａｌ）、プリミドン、エニタバス（ｅｎｉｔａｂａｓ）、ジフェニルヒダントイン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｈｙｄａｎｔｉｏｎ）、エスルション（ｅｔｈｌｔｉｏｎ）、フェネツリッド、エトスクシミド、ジアゼパム、フェニトインカルバマゼピン、ラモトリジン、ロラゼパム、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、オキサカルバゼピン、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、バルプロ酸、クロラゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ガバペンチン、フェルバメート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）及びゾニサミドである。
【０２００】
典型的な抗うつ薬は、アミトリプチリン、クロルジアゼポキシドパーフェナジン、プロトリプチリン、イミプラミン、ドクサピン、ベンラファクシン、ｏ−デスメチルベンラファクシン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ネファゾドン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、トラニルシプロミン、セルトラリン、トラゾドン、トリミプラミン、及びアモクサピンである。
【０２０１】
典型的な抗糖尿病剤は、スルホニルウレア、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド（ｇｌｉｂｏｎｕｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソキシピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブチアゾール（ｇｌｙｂｕｔｈｉａｚｏｌｅ）、グリブゾール（ｇｌｉｂｕｚｏｌｅ）、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリミジン（ｇｌｙｍｉｄｉｎｅ）、グリピンアミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、及びトリルシクラミド（ｔｏｌｙｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）、チアゾリジンジオン（グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、及びトログリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトホルミン；及び他の抗糖尿病剤、例えば、ナテグリニド、レパグリニド、インスリン、ソマトスタチン及びその類似体、クロルプロパミド、イソフェンインスリン、プロタミン亜鉛インスリン懸濁液、グロビン亜鉛インスリン、及び延長型インスリン亜鉛懸濁液である。
【０２０２】
典型的な抗腫瘍薬は、クロラムブシル、シクロホスファミド、トリエチレンメラミン、チオテパ、ヘキサメチル−メラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、アラビノシドシトシン、メルカプトプリン、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｐｒｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タクソール、エトポシド、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン；シスプラチン；ヒドロキシウレア、プロカルバジン、アミノグルテチミド、タモキシフェン、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メクロレタミン、ウラシルマスタード、５−フルオロウラシル、６−６−チオグアニン及びプロカルバジンアスパラギナーゼである。
【０２０３】
典型的なステロイド性ドラッグは、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾン、コルチゾール及びトリアムシノロン；アンドロゲン性ステロイド、例えば、メチルテストステロン、テストステロン、及びフルオキシメステロン；エストロゲン様ステロイド、例えば、１７β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、α−エストラジオール３ベンゾエート、及び１７−エチニルエストラジオール−３−メチルエーテル；プロゲステロン性ステロイド、例えば、プロゲステロン、１９−ノル−プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン、１７−ヒドロキシ−１９−ノル−１７−α−プレグナ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン、１７α−エチニル−１７−ヒドロキシ−５（１０）−エストレン−３−オン、及び９β，１０α−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンである。
【０２０４】
典型的なエストロゲンアンタゴニスト−アゴニストドラッグは、クエン酸クロミフェン及び塩酸ラロキシフェンである。
【０２０５】
典型的な抗精神病薬は、プロクロルペラジン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダジン、モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、パーフェナジン、アミトリプチリン、トリフルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロルプロマジン、クロザピン、ハロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドン、ピモジド、メソリダジンベシレート、クロルプロチキセン、及びチオチキセンである。
【０２０６】
典型的な睡眠薬及び鎮静剤は、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタール、複素環式睡眠薬、ジオキソピペリジン、イミダゾピリジン、例えば、酒石酸ゾルピデム、グルタルイミド、ジエチルイソバレラマイド（ｄｉｅｔｈｙｌｉｓｏｖａｌｅｒａｍｉｄｅ）、α−ブロモイソバレリルウレア、ウレタン、ジスルファンである。
【０２０７】
典型的な抗高血圧症薬は、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、ベプリジル、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、エナラプリラト（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、エスピラプリル（ｅｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、ムゾリミド（ｍｕｚｏｌｉｍｉｄｅ）、アゾセミド、ピレタニド（ｐｉｒｅｔａｎｉｄｅ）、トリパミド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトザロン（ｍｅｔｏｚａｌｏｎｅ）、シクロペンチアジド、キシパミド（ｘｉｐａｍｉｄｅ）、メフルシド、ドルゾラミド、アセタゾールアミド、メタゾルアミド、エトキシゾラミド（ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄ）、シクロチアジド、クロパミド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、スピロノラクトン、メチルドパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロール、メトプロロール、ピンドロール、アセブトロール、塩酸プラゾシン、メチルドパ（Ｌ−β−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）、α−塩酸メチルドパ二水和物のピバロイルオキシエチルエステル、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタンメシレート、ロサルタンカリウム、オルメルサルタン・メドキソミル（ｏｌｍｅｒｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、テルミサルタン、バルサルタン、及びレセルピンである。
【０２０８】
典型的な抗失禁剤には、オキシブチニン、ダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）、及びトルテロジンが含まれる。
典型的な精神安定薬は、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロマジン、フルフェナジン、レセルピン、デセルピジン、メプロバメート、及びベンゾジアゼピン（ｂｅｎｅｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）（アンキシイオリティック（ａｎｘｙｉｏｌｉｔｉｃ）、鎮静剤及び睡眠薬）、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム及びトリアゾラムである。
【０２０９】
典型的な鎮痙薬及び筋肉収縮薬は、アトロピン、スコポラミン、メトスコポラミン、オキシフェノニウム、パパベリン、及びプロスタグランジン、例えば、ＰＧＥ1  ＰＧＥ2  ＰＧＦ1α  ＰＧＦ2α及びＰＧＡである。
典型的な局部麻酔薬は、ベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、マエパイン（ｍａｅｐａｉｎｅ）、ピペロカイン、テトラカイン及びジブカインである。
【０２１０】
典型的な筋弛緩剤は、アルクロニウム、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、アミノフィリン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルフェネシン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、クロルメザノン、ダントロレン、デカメトニウム、ダイフィリン（ｄｙｐｈｙｌｌｉｎｅ）、エペリゾン（ｅｐｅｒｉｓｉｏｎｅ）、エタベリン、ガラミントリエチオダイド、ヘキサフルオレニウム、メタキサロン、ヨウ化メトクリン、オルフェナドリン、パンクロニウム、パパベリン、ピペクロニウム、テオフィリン、チザニジン、トルペリゾン、ツボクラリン、ベクロニウム、イドロシルアミド（ｉｄｒｏｃｉｌａｍｉｄｅ）、リグスチリド（ｌｉｇｕｓｔｉｌｉｄｅ）、クニジリド（ｃｎｉｄｉｌｉｄｅ）、センキュノリド（ｓｅｎｋｙｕｎｏｌｉｄｅ）、スクシニルコリン−クロリド、ダントロレン（ｄａｎｂｒｏｌｅｎｅ）、シクロベンザプリン、メトカルバモール、ジアゼパム、メフェネシン、メトカルバモール（ｍｅｔｈｏｃａｒｂｏｍａｌ）、トリヘキシルフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｙｌｐｈｅｎｉｄｙｌ）、プリジノール（プリジノラム（ｐｒｉｄｉｎｏｌｕｍ））、及びビペリデンである。
【０２１１】
典型的な抗パーキンソン病薬は、カルビドパ、レボドーパ、ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、ラサジリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、プラミペキソール、エンタカポン、ベンザシド（ｂｅｎｚａｃｉｄｅ）、ブロモクリプチン、セレギリン、アマンタジン、トリヘキシルフェニジル、ビペリデン、メシル酸プリジノール、及びトルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）である。
典型的な抗認知症及び抗アルツハイマー疾患用薬剤は、メマンチン、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｘｉｌ）、ガランタミン、リバスチグミン及びタクリンである。
典型的な交感神経興奮薬は、アルブテロール、エピネフリン、アンフェタミンエフェドリン及びノルエピネフリンである。
【０２１２】
典型的な心臓血管用ドラッグは、プロカインアミド、塩酸プロタインアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｅｄａｍｏｌｅ）、硝酸ナトリウム及び硝酸マンニトールである。
典型的な利尿剤は、クロロチアジド、アセタゾールアミド、メタゾルアミド、トリアムテレン、フロセミド、インダパミド、及びフルメチアジドである。
典型的なβ−ブロッカーは、カルベジロール（ｃａｒａｖｅｄｉｌｏｌ）、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、メトプロロール、エスモロール、オクスプレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール及びアセブトロールである。
【０２１３】
典型的なホスホジエステラーゼインヒビターは、バルデナフィルＨＣｌ及びクエン酸シルディナフィルである。
典型的な抗脂血症薬は、アトルバスタチン、セリバスタチン、クロフィブレート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、メビノリニックアシッド（ｍｅｖｉｎｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ナイアシン、プラバスタチン、及びシンバスタチンである。
典型的な抗通風ドラッグは、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｄｏｎｅ）である。
【０２１４】
典型的な栄養の薬剤は、アスコルビン酸、ナイアシン、ニコチンアミド、葉酸、コリンビオチン、パントテン酸及びビタミンＢ１２、必須アミノ酸；必須脂肪である。
典型的な電解質は、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、フッ化カリウム、乳酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄、フマル酸第一鉄及び乳酸ナトリウムである。
α−アドレナリン受容体としてはたらく典型的なドラッグは、塩酸クロニジン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン及びドキサゾシンである。
典型的な軽い中枢神経系刺激薬は、カフェイン、モダフィニル、及び塩酸メチルフェニデートである。
【０２１５】
本明細書に列挙される活性薬剤（ドラッグ）は、網羅的であるとみなされるべきではなく、そして本発明の範囲内とみなされる複数の実施形態の単なる例示である。本発明の処方物に、複数の他の活性薬剤を投与することができる。好適なドラッグは、本明細書に含まれるドラッグの列挙、並びにＵ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ．により受け入れられた他のドラッグ、又は人間又は動物に投与するために好適であるとして、カナダ（Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｎａｄａ）、メキシコ（Ｍｅｘｉｃｏ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、ヨーロッパ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＥＡ））、南アメリカ（特に、アルゼンチン（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｃｉｏｎ  Ｎａｃｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｏｓ，Ａｌｉｍｅｎｔｏｓ  ｙ  Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉａ  Ｍｅｄｉｃａ  （ＡＮＭＡＴ）及びブラジル（Ｍｉｎｉｓｔｅｒｉｏ  ｄａ  Ｓａｕｄｅ））、オーストラリア（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ａｇｅｉｎｇ）、アフリカ（特に、南アフリカ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）及びジンバブエ（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ），）又はアジア（特に、日本（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｌａｂｏｕｒ  ａｎｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ）、台湾（Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｙｕａｎｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、及び中華人民共和国（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ））において認められた他のドラッグから選択される。本発明のいくつかの実施形態は、上記活性物質が、薬理学的に若しくは生物学的に活性であるか、又は使用の環境が、哺乳動物の胃腸管であるものを含む。
【０２１６】
各剤形に組みこまれる治療化合物の量は、少なくとも１又は２以上の単位用量であり、そして薬学の公知の原理に従って選択することができる。治療化合物の有効量が、特に企図される。用語「有効量」は、例えば、医薬に関して、医薬的な有効量が企図される。有効量は、要求された又は所望の治療薬応答を顕在化させるために十分なドラッグ又は医薬活性物質の量、又は言い換えると、患者に投与した際に、評価できる程度の生物応答を顕在化させるために十分な量である。評価できる程度の生物応答は、活性物質の単一又は複数の単位用量の投与の結果として生ずる。上記ラミネートの単位用量は、約０．１〜３０ｍｇのテストステロンを含むことができる。
【０２１７】
用語「単位用量」は、一定量の治療化合物を含む剤形を意味するように本明細書において用いられ、当該量は、１種又は２種以上の所定の単位が、単一の治療薬投与として供給されうるようである。
上記ラミネートの単位用量の物理的寸法は、個々のリザーバ及びバッキング層の物理的寸法に従って、並びに上記リザーバ層に存在するテストステロンの濃度及び量に従って変わりうる。一般に、そして特に経粘膜投与の場合、上記ラミネートを、正方形、長方形又は楕円形として形成させることができ、そして単位用量における上記リザーバ層の接触表面は、約０．１〜３ｃｍ2の範囲内にあるであろう。上記ラミネートの厚さ（高さ）は、約２．０ｍｍ以下であろう。
【０２１８】
単位用量におけるテストステロンの総量は、約０．１〜２０ｍｇ又は０．１〜３０ｍｇの範囲内にあることができる。従って、上記リザーバ層内のテストステロンの濃度は、約６〜３３ｍｍ2／ｍｇの範囲内であろう。
２種又は３種以上の活性薬剤を含む、本発明に従う剤形は、当該剤形により、改良された相加又は相乗的な臨床の利益が提供されるような、治療量以下の量の１種又は２種以上のそれらの活性薬剤を含むことができる。「治療量以下の量」は、上記剤形が投与される患者内で、そのままで治療薬であると概して認められるよりも少ない量を意味する。従って、剤形は、治療量以下の量の第１のドラッグと、治療量の第２のドラッグとを含むことができる。あるいは、剤形は、治療量以下の量の第１のドラッグと、治療量以下の量の第２のドラッグとを含むことができる。
【０２１９】
上記ラミネートは、単位用量サイズの当該ラミネートを、皮膚の表面、例えば、皮膚又は粘膜表面に接触させておくことにより、経皮的に投与される。上記ラミネートの接触表面を湿潤させるために十分な量の水分が、皮膚表面上にあるのが通常であり、それにより、上記ラミネートの上記皮膚表面への生体接着が開始する。頬に投与される場合、上記ラミネートは、生体接着性接触表面が、頬の空洞内で概して粘膜と直接接触するように投与されうる。例えば、上記粘膜は、歯肉、頬の内側、唇の内側、又は舌下の粘膜表面に由来することができる。所望により、不活性なバッキング層（それは、不活性である場合もあり又は不活性でない場合もあることを意味する）が非生体接着性であって、粘膜表面の反対側への望ましくない接着を排除することができる。例えば、上記歯肉の遠心面上に置かれたラミネートはまた、同時に、頬の内側又は唇表面の内側に接着されないこともできる。上記バッキング層は、上記リザーバ層内のテストステロンの投入量の１０％未満又は５％未満が、上記バッキング層を解して放出されることを意味する、テストステロンの拡散に実質的に不透過性でありうる。
【０２２０】
上述の明細書及び下記の例を考慮して、当業者は、過度の実験を行うことなく、特許請求の範囲に記載される本発明を実施することができるであろう。本発明に従う処方物の調製に関して、一定の手順を列挙する下記例に関連して、上述の記載をより良好に理解することができるであろう。これらの例に対して行われた全ての参照は、具体的な説明の目的のためである。下記例は、網羅的であるとみなされるべきではなく、本発明により企図される複数の実施形態のいくつかのみの単なる実例である。
【実施例】
【０２２１】
例１
２つの層のホットメルト押出しによる二層化ラミネートの調製
上記ドラッグリザーバ層の成分を本明細書に記載されるようにホットメルト押出しする。上記バッキング層の成分は、上記リザーバ層に関して用いられる手順と実質的に同様の様式においてホットメルト押出しする。次いで、上記２層を、加熱触媒化ラミネーションによりお互いに積層し、当該加熱触媒化ラミネーションでは、上記２層を、加熱しながら、共にプレスする。ホットメルト押出しされたドラッグリザーバ層に関する成分は、次のとおりである。
【０２２２】
【表１９】
2009531452.tif 000022
【０２２３】
上記ホットメルト押出しバッキング層は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマーと、少なくとも１種の疎水性ポリマーとを含む。１種又は２種以上の他の熱可塑性ポリマーが、所望により上記バッキング層に含まれる。１種又は２種以上の可塑剤が、所望により上記バッキング層に含まれる。１種又は２種以上の他の疎水性ポリマーが、所望により上記バッキング層に含まれる。１種又は２種以上の親水性ポリマーが、所望により上記バッキング層に含まれる。１種又は２種以上の不透明化剤が、上記バッキング層に含まれる。１種又は２種以上の熱潤滑剤が、所望により上記バッキング層に含まれる。１種又は２種以上の抗酸化物質が、所望により上記バッキング層に含まれる。１種又は２種以上の他の賦形剤が、所望により上記バッキング層に含まれる。各成分の量に関する好適な範囲を、以下に列挙する。
【０２２４】
【表２０】
2009531452.tif 000023
【０２２５】
例２
次の方法を用いて、本発明に従うホットメルト押出し組成物を調製した。示される量における次の成分を、上記活性薬剤としてテストステロン（Ｔｓ）を含む、ホットメルト押出し試料組成物及び対照を調製するために用いた。
【０２２６】
方法Ａ．リザーバ層のホットメルト押出し
６インチのフラット（シート又はフィルム）ダイを備えるＲａｎｄｃａｓｔｌｅ  Ｔａｓｋｍａｓｔｅｒホットメルトエクストルーダーを、約６５〜１３５℃の押出し温度を用いて、６０〜９０ＲＰＭ、６〜９Ｄｒｉｖｅ  Ａｍｐにおいて操作し、上記組成物を調製した。全ての粉末を、押出し前に、ｖ−ｓｈｅｌｌブレンダー内で混合した。温度領域を、次の通りにセットした：領域１：６５℃、領域２：１２０℃、領域３：１２５℃、領域４：１３５℃、ダイ温度１３５℃。上記材料が１．５ｋｇ／時間で操作される質量流コントローラによりスターブフィードされるように、上記粉末ブレンドを、水平スクリューのヘッドのところに配置されている供給ホッパー内に置いた。上記エクストルーダー内の材料の滞留時間は、約３〜５分であった。上記ダイから排出した後、上記押出物を、約１フィートの部分にカットし、そしてアルミニウムシート上に置き、そして周囲条件において冷却させた。実施形態の一つでは、造粒した湿潤塊を、供給ホッパー内に置いた。
別の処理温度スキームは、下記を含む。
【０２２７】
【表２１】
2009531452.tif 000024
【０２２８】
方法Ｂ．バッキング層のホットメルト押出し
６インチのフラットダイ（シート型デュアルマニホルド押出しアセンブリ）を備えるＲａｎｄｃａｓｔｌｅ  Ｔａｓｋｍａｓｔｅｒホットメルトエクストルーダーを、約６５〜１３５℃の押出し温度を用いて、６０〜９０ＲＰＭ、６〜９Ｄｒｉｖｅ  Ａｍｐにおいて操作し、上記組成物を調製した。全ての粉末を、押出し前に、ｖ−ｓｈｅｌｌブレンダー内で混合した。温度領域を、次の通りにセットした：領域１：６５℃、領域２：１２０℃、領域３：１３０℃、領域４：１３０℃、アダプター：１３５℃、トランスファーチューブ：１３５℃、ダイ温度：１４０℃。上記材料が０．５ｋｇ／時間で操作される質量流コントローラによりスターブフィードされるように、上記粉末ブレンドを、水平スクリューのヘッドのところに配置されている供給ホッパー内に置いた。上記エクストルーダー内の材料の滞留時間は、約５分であった。上記ダイから排出した後、上記押出物を、約１フィートの部分にカットし、そしてアルミニウムシート上に置き、そして周囲条件において冷却させた。
【０２２９】
例３
上記リザーバ組成物として用いるための例示的な処方を用いて、上記ラミネートを形成させた。
示される量における次の成分を、上記活性薬剤としてテストステロン（Ｔｓ）を含むホットメルト押出し試料組成物を調製するために用いた。
【０２３０】
【表２２】
2009531452.tif 000025
【０２３１】
【表２３】
2009531452.tif 000026
【０２３２】
【表２４】
2009531452.tif 000027
【０２３３】
【表２５】
2009531452.tif 000028
【０２３４】
【表２６】
2009531452.tif 000029
【０２３５】
【表２７】
2009531452.tif 000030
【０２３６】
【表２８】
2009531452.tif 000031
【０２３７】
【表２９】
2009531452.tif 000032
【０２３８】
【表３０】
2009531452.tif 000033
【０２３９】
【表３１】
2009531452.tif 000034
【０２４０】
【表３２】
2009531452.tif 000035
【０２４１】
例４
ドラッグ放出の測定
大量の押出しラミネート（ドラッグを除き、テストステロン及びバッキング層を含むリザーバ層）の初期、中期及び終期に由来する試料をサンプリングし、そして溶解検討を、パドルを用いた１００ｒｐｍにおいて、１，０００ｍＬのシミュレートされた唾液溶液（ｐＨ６．７５における０．１％ラウリル硫酸ナトリウム）内で実施した。試料を、１、２、４、６、８、１２及び２４時間のところで抜き取り、そしてＨＰＬＣにより、テストステロン含有率に関して分析した。用いたＨＰＬＣ法は、ＨＭＥ組成物内に含まれるドラッグによって変わりうる。上記方法は、医薬産業におけるＨＰＬＣ（編集，Ｇｏｄｗｉｎ  Ｗ．Ｆｏｎｇ，Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｋ．Ｌａｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ，１９９１）又は医薬分析に関するＨＰＬＣ法（Ｇｅｏｒｇｅ  Ｌｕｎｎ及びＮｏｒｍａｎ  Ｒ．Ｓｃｈｍｕｆｆ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９７）において見出される。
【０２４２】
上記用量を、１７メッシュテフロン（登録商標）スクリーンで覆われているＯｉｎｔｍｅｎｔ  Ｄｉｓｋと共に、パドル方法（１００ｒｐｍ）を用い、３７．０±０．５℃において、シミュレートされた唾液溶液（リンを用いてｐＨ６．７５±０．０５に調整された０．１０％ラウリル硫酸ナトリウム）を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。パドル高さを、Ｏｉｎｔｍｅｎｔ  Ｄｉｓｋの頂部の上２．５ｃｍに調整した。試料（３ｍＬ）を取り出し、そして媒体を、１、２、４、６、８及び１２時間のところで各容器から置換し、そして１０μｍポリエチレンフリーフロー溶解フィルターにより、ラベル付けした試験管内にろ過した。得られた試料を、２４３ｎｍの検出波長において、Ｐｒｏｄｉｇｙ（商標）ＯＤＳ−２，５μｍ、１５０Å、４．６×２５０ｍｍカラムを用いた勾配ＨＰＬＣ法により、テストステロン含有率に関して分析した。移動相Ａは、５５／４５メタノール／水、ｖ／ｖであり、そして移動相Ｂは、１００％メタノールであった。流速は１．０ｍＬ／分であり、カラム温度は４０℃であり、注入は２５μＬであり、そしてランタイムは２５分であった。
【０２４３】
例５
バッキングフィルムの調製
方法Ａ
例示的なバッキングフィルムを、次の成分を規定量含む疎水性組成物をホットメルト押出しすることにより調製した。
【０２４４】
【表３３】
2009531452.tif 000036
【０２４５】
方法Ｂ
別の例示的なバッキングフィルムを、次の成分を規定量含む疎水性組成物をホットメルト押出しすることにより調製した。
【０２４６】
【表３４】
2009531452.tif 000037
【０２４７】
例６
共押出しによる二層化ラミネートの調製
バッキング層及びリザーバ層を含む例示的な二層化ラミネートを、それぞれ、規定量の次の成分を含む疎水性組成物（例５に記載される）及び親水性組成物をホットメルト共押出しすることにより調製した。
【０２４８】
【表３５】
2009531452.tif 000038
【０２４９】
上記フィルムを、上述のように、酸性化されたバッキングフィルム処方と共に押出した。上記ドラッグ層の厚さは１．１０ｍｍであり、そしてバッキング膜厚は０．４０ｍｍであった。１５ｍｇのテストステロン用量を提供するように、容量をカットした。
【０２５０】
例７
共押出しによる二層化ラミネートの調製
臨床処方を、より遅い溶解プロファイルを達成するように改良した。上記テストステロン濃度１５％から８．１８％に下げ、そしてＣＡＲＢＯＰＯＬ濃度を、１０％から１５％に上げた。Ｄｙｓｏｙｎｔｈから供給されたテストステロンを用いて、５％、５０ｍＭ塩酸及び５％エタノールを用いた湿式造粒酸性化により、バッチを調製した。造粒物を酸性化されたバッキングフィルムと共に共押出しした。１３５℃最高処理温度において、Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ共押出しラインを用いて、２．７５：１のドラッグ層：バッキング層比及び１．５０ｍｍのターゲット全体厚さにおける二層化ラミネートとして、これらのブレンドを共押出しした。押出し前の上記ブレンドの含水率は、２．０％であった。
【０２５１】
例８
共押出しによる二層化ラミネートの調製
次の成分を規定量含む二層化ラミネートを調製するために、例２の方法を続けた。
【０２５２】
【表３６】
2009531452.tif 000039
【０２５３】
【表３７】
2009531452.tif 000040
【０２５４】
例９
共押出しによる二層化ラミネートの調製
次の成分を規定量含む二層化ラミネートを調製するために、例２の方法を続けた。上記バッキング層の処方は、例５に記載されるとおりである。
【０２５５】
【表３８】
2009531452.tif 000041
【０２５６】
上記処方の溶融粘度は、より少ないＣＡＲＢＯＰＯＬを含む別の処方と比較して、非常に高かった。上記エクストルーダーを過度に加圧することを避けるために処理条件を改良した。アダプターのところで許容できる圧力を達成するために、スクリュースピードを２２％高くし、そして供給速度を４６％遅くした。
【０２５７】
例９
ホットメルト共押出し化二層化ラミネートからの複数の単位用量の調製
共押出しの後、上記ラミネートを、扱いやすい下位の長さにカットした。次いで、各下位の長さを、単位用量部分にカットした（分割した）。あるいは、上記ラミネートを、ラミネーションに続いて、単位用量に直接カットした。いくつかの実施形態では、上記単位用量内の活性薬剤は、テストステロンである。例示的な単位用量を次の通りに製造した。
【０２５８】
【表３９】
2009531452.tif 000042
【０２５９】
【表４０】
2009531452.tif 000043
【０２６０】
例１０
ホットメルト共押出しによる二層化ラミネートの調製
次の表における粉末化成分を混合して、それらのそれぞれの組成物を形成させ、次いで、下記に列挙される条件に従って、二層化ラミネートにホットメルト共押出しした。
【０２６１】
【表４１】
2009531452.tif 000044
【０２６２】
【表４２】
2009531452.tif 000045
【０２６３】
【表４３】
2009531452.tif 000046
【０２６４】
得られた二層化ラミネートを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（図１１）及びｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイル（図１２）に描写されるように、一方向のドラッグ放出を示す単位用量にカットした。得られた単位用量サイズ及び用量効力を、以下に列挙する。
【０２６５】
【表４４】
2009531452.tif 000047
【０２６６】
例１１
本発明の上記ラミネートのリザーバ層内の酸安定化された組成物に関する例示的処方
【０２６７】
【表４５】
2009531452.tif 000048
【０２６８】
【表４６】
2009531452.tif 000049
【０２６９】
【表４７】
2009531452.tif 000050
【０２７０】
【表４８】
2009531452.tif 000051
【０２７１】
【表４９】
2009531452.tif 000052
【０２７２】
この例に従って製造された、いくつかの例示的なラミネートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、図１３ａ及び図１３ｂに描写する。
【０２７３】
例１２
本発明のラミネート内のホットメルト押出しバッキング層に関する例示的処方
【０２７４】
【表５０】
2009531452.tif 000053
【０２７５】
【表５１】
2009531452.tif 000054
【０２７６】
【表５２】
2009531452.tif 000055
【０２７７】
【表５３】
2009531452.tif 000056
【０２７８】
例１３
ＡＳＴＭ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄ１２３８を用いて、上記活性薬剤（親水性）組成物及びバッキング（疎水性）組成物のメルトフローインデックスを測定した。
上記は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。具体的な説明の目的で、本発明の特定の実施形態を、本明細書に記載してきたが、本発明の範囲及び精神から外れることなく、種々の改良をなすことができることが正しく評価されるであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲から除外されるものとして制限されない。本明細書に開示され、そして特許請求の範囲に記載される全ての実施形態を、本開示の観点から、過度の実験を行うことなく行い、そして果たすことができる。
【図面の簡単な説明】
【０２７９】
次の図は、本明細書の一部、及び特許請求の範囲に記載される発明の例示的な実施形態を形成する。これらの図及び本明細書の記載の観点から、当業者は、過度の実験を行うことなく本発明を実施することができるであろう。
【０２８０】
【図１ａ】図１ａは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、不均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図１ｂ】図１ｂは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、不均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図１ｃ】図１ｃは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、不均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図１ｄ】図１ｄは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、不均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図１ｅ】図１ｅは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、不均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図１ｆ】図１ｆは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、不均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【０２８１】
【図２ａ】図２ａは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図２ｂ】図２ｂは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図２ｃ】図２ｃは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図２ｄ】図２ｄは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図２ｅ】図２ｅは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【図２ｆ】図２ｆは、単位用量に分割される前に、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有するホットメルト共押出しラミネートの例示的な実施形態の横断面の側面図を描写する。
【０２８２】
【図３ａ】図３ａは、図１ａのラミネートの頂部の平面図を描写する。
【図３ｂ】図３ｂは、図１ｂ及び図１ｃのラミネートの頂部の平面図を描写する。
【図３ｃ】図３ｃは、不均一な横断面を有する別のラミネートの頂部の平面図を描写する。
【０２８３】
【図４ａ】図４ａは、上記ラミネートの横幅にわたって不均一な縦断面を有するラミネートの線軸に沿った縦断面の側面図を描写する。
【図４ｂ】図４ｂは、上記ラミネートの横幅にわたって不均一な縦断面を有するラミネートの線軸に沿った縦断面の側面図を描写する。
【０２８４】
【図４ｃ】図４ｃは、上記ラミネートの横幅にわたって均一な縦断面を有する、図２ａのラミネートの縦断面の側面図を描写する。
【図５ｃ】図５ｃは、均一な横断面及び均一な縦断面を有するラミネートの斜視図を描写する。
【図６】図６は、個々の単位用量に分割されたラミネートの頂部の平面図を描写する。
【図７】図７は、処方ＳＲ４及び処方ＳＲ１２に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを描写する。
【０２８５】
【図８】図８は、処方Ａ〜Ｄに関するｉｎ  ｖｉｖｏ血しょうプロファイルを描写する。
【図９】図９は、処方Ｅ〜Ｊに関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを描写する。
【図１０】図１０は、処方Ｅ〜Ｊに関するｉｎ  ｖｉｖｏ血しょうプロファイルを描写する。
【図１１】図１１は、処方Ｌ〜Ｐに関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを描写する。
【図１２】図１２は、処方Ｌ〜Ｐに関するｉｎ  ｖｉｖｏ血しょうプロファイルを描写する。
【０２８６】
【図１３ａ】図１３ａは、例１１に従って製造された種々の徐放性ＨＭＥ組成物に関する放出プロファイルを描写する。
【図１３ｂ】図１３ｂは、例１１に従って製造された種々の徐放性ＨＭＥ組成物に関する放出プロファイルを描写する。
【図１４ａ】図１４ａは、本発明の徐放投与形態を投与した人間の患者に関する投与数日（１３日中の３日）後のテストステロン平均血しょう濃度を描写する。
【図１４ｂ】図１４ｂは、本発明の徐放投与形態を投与した人間の患者に関して、１日投薬後のテストステロン平均血しょう濃度を描写する。
【０２８７】
【図１５】図１５は、デュアルマニホルド押出しダイの一部の縦断面を描写する。
【図１６】図１６は、フィードブロック型の押出しアセンブリの一部の縦断面を描写する。
【図１ａ】
2009531452.tif 000057
【図１ｂ】
2009531452.tif 000058
【図１ｃ】
2009531452.tif 000059
【図１ｄ】
2009531452.tif 000060
【図１ｅ】
2009531452.tif 000061
【図２ａ】
2009531452.tif 000062
【図２ｂ】
2009531452.tif 000063
【図２ｃ】
2009531452.tif 000064
【図２ｄ】
2009531452.tif 000065
【図２ｅ】
2009531452.tif 000066
【図３ａ】
2009531452.tif 000067
【図３ｂ】
2009531452.tif 000068
【図３ｃ】
2009531452.tif 000069
【図４ａ】
2009531452.tif 000070
【図４ｂ】
2009531452.tif 000071
【図４ｃ】
2009531452.tif 000072
【図５】
2009531452.tif 000073
【図６】
2009531452.tif 000074
【図７】
2009531452.tif 000075
【図８】
2009531452.tif 000076
【図９】
2009531452.tif 000077
【図１０】
2009531452.tif 000078
【図１１】
2009531452.tif 000079
【図１２】
2009531452.tif 000080
【図１３ａ】
2009531452.tif 000081
【図１３ｂ】
2009531452.tif 000082
【図１４ａ】
2009531452.tif 000083
【図１４ｂ】
2009531452.tif 000084
【図１５】
2009531452.tif 000085
【図１６】
2009531452.tif 000086
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体接着性親水性リザーバ層及び疎水性低透過性バッキング層を含む生体接着性ホットメルト押出しラミネートの調製方法であって、次のステップ；
前記ラミネートを形成させるために、熱可塑性親水性第１組成物及び熱可塑性疎水性第２組成物を共押出しするステップ；
ここで、前記第１組成物が、ポリ（エチレンオキシド）、活性薬剤、及び所望による１種又は２種以上の抗酸化物質、１種又は２種以上の潤滑剤、１種又は２種以上の疎水性ポリマー、１種又は２種以上の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含み、
前記第２組成物が、少なくとも１種の疎水性ポリマー、可塑剤、及び所望による１種又は２種以上の親水性ポリマー、１種又は２種以上の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含み、
前記第１及び第２組成物が、少なくとも１種の共通ポリマーを含む、
前記調製方法。
【請求項２】
前記第１及び第２組成物が、１〜３種の共通ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ラミネートが、その線軸に沿うその長さの大部分にわたって、均一な横断面を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ラミネートが、その横幅の大部分にわたって、均一な縦断面を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１組成物が、２種又は３種以上の水膨潤性、水溶性又は水侵食性の熱可塑性生体接着性ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２組成物が、２種又は３種以上の疎水性ポリマーを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、前記第２組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第２組成物のメルトフローインデックスが、前記第１組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、前記第２組成物のメルトフローインデックスに近似している、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１組成物及び第２組成物のそれぞれがＰＥＯを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＥＯが、少なくとも２種の異なるグレードのＰＥＯの組み合わせを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＥＯが、ＰＥＯグレード１、ＰＥＯグレード２及びＰＥＯグレード３から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＥＯグレード１が、５％溶液において、２５℃で、１２〜８８００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は１００，０００〜６００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；
ＰＥＯグレード２が、８８００ｍＰａ・ｓ（５％溶液、２５℃）〜４０００ｍＰａ・ｓ（２％溶液、２５℃）の範囲における溶液粘度か、又は９００，０００〜２，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；そして
ＰＥＯグレード３が、１％溶液において、２５℃で、１６５０〜１５，０００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は４，０００，０００〜８，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドである、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＥＯグレード３が、ＰＥＯグレード１よりも高粘度を有するＰＥＯグレード２よりも高粘度を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記１種又は２種以上の親水性ポリマーが、１種又は２種以上の生体接着性ポリマー、１種又は２種以上の熱可塑性ポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から、各存在において、独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ラミネートを単位用量に分割することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記単位用量が、活性薬剤に関するラベルクレームの８５％〜１１５％の含有率均一性を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項１８】
前記単位用量が、９０〜２５０ｍｍ2の間の平均露出面積を含むリザーバ層を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記単位用量が、前記リザーバ層の露出された表面に基づいて、５〜３５ｍｍ2／ｍｇの活性薬剤の、表面積／用量の比を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ラミネートを単位用量に分割するステップの前又は後に、剥離ライナー層を前記ラミネートに適用することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記リザーバ層が、前記ラミネートの４０〜９０重量％を構成する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記バッキング層が、前記ラミネートの１０〜６０重量％を構成する、請求項１に記載のラミネート。
【請求項２３】
生体接着性親水性リザーバ層及び疎水性低透過性バッキング層を含む生体接着性ホットメルト押出しラミネートの調製方法であって、次のステップ；
ａ）前記リザーバ層を形成するために、熱可塑性親水性第１組成物を押出すステップ；
ｂ）前記バッキング層を形成するために、熱可塑性疎水性第２組成物を押出すステップ；
ｃ）前記ラミネートを形成するために、前記リザーバ層及び前記バッキング層を積層するステップ；
ここで、前記第１組成物が、ポリエチレンオキシド、活性薬剤、及び所望による１種又は２種以上の抗酸化物質、１種又は２種以上の潤滑剤、１種又は２種以上の疎水性ポリマー、１種又は２種以上の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含み、
前記第２組成物が、少なくとも１種の疎水性ポリマー、可塑剤、及び所望による１種又は２種以上の親水性ポリマー、１種又は２種以上の賦形剤、あるいはそれらの組み合わせを含み、
前記第１及び第２組成物が、少なくとも１種の共通ポリマーを含む、
前記調製方法。
【請求項２４】
前記ラミネートが、（ｉ）その線軸に沿うその長さ、又は（ｉｉ）その横幅の大部分にわたって、均一な縦断面を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１及び第２組成物が、１〜３種の共通ポリマーを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１組成物が、２種又は３種以上の熱可塑性生体接着性ポリマーを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２組成物が、２種又は３種以上の疎水性ポリマーを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、前記第２組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２組成物のメルトフローインデックスが、前記第１組成物のメルトフローインデックスの５０％以内である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、０．１〜８０，０００の範囲にわたり、そして前記第２組成物のメルトフローインデックスが、１〜３０，０００の範囲にわたる、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１組成物のメルトフローインデックスが、前記第２組成物のメルトフローインデックスに近い、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記熱可塑性親水性第１組成物が、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、セルロースポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される生体接着性ポリマーをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記第２組成物内の前記親水性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、セルロースポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ホットメルト押出し組成物が、制御放出、持続放出、スローリリース、除放、又は標的化放出の治療薬組成物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ホットメルト押出し組成物が、経皮、経粘膜的、直腸、肺、鼻、膣、眼若しくは耳のドラッグデリバリー用に適合された、又は埋め込むことができるドラッグデリバリーデバイスとして適合された剤形である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
前記熱可塑性疎水性第２組成物がＰＥＯを含み、そして前記少なくとも１種の共通ポリマーがＰＥＯである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＥＯが、ＰＥＯグレード１、ＰＥＯグレード２及びＰＥＯグレード３から成る群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＰＥＯグレード１が、５％溶液において、２５℃で、１２〜８８００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は１００，０００〜６００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；
ＰＥＯグレード２が、８８００ｍＰａ・ｓ（５％溶液、２５℃）〜４０００ｍＰａ・ｓ（２％溶液、２５℃）の範囲における溶液粘度か、又は９００，０００〜２，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；そして
ＰＥＯグレード３が、１％溶液において、２５℃で、１６５０〜１５，０００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は４，０００，０００〜８，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドである、
請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＰＥＯグレード３が、ＰＥＯグレード１よりも高粘度を有するＰＥＯグレード２よりも高粘度を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
積層するステップが、加熱触媒化ラミネーションである、請求項２３に記載の方法。
【請求項４１】
前記ラミネートを単位用量に分割することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項４２】
前記単位用量が、明記された薬剤に関するラベルクレームの８５％〜１１５％の含有率均一性を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ラミネートを単位用量に分割するステップの前又は後に、剥離ライナー層を前記ラミネートに適用することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記リザーバ層が、前記ラミネートの４０〜９０重量％を構成する、請求項２３に記載の方法。
【請求項４５】
前記バッキング層が、前記ラミネートの１０〜６０重量％を構成する、請求項２３に記載のラミネート。
【請求項４６】
前記活性薬剤が、テストステロン、オキシブチニン、モルフィン、フェンタニル、アスピリン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール及びナルトレキソンから成る群から選択される、請求項１又は２３に記載の方法。
【請求項４７】
前記熱可塑性親水性第１組成物が、ヒドロキシプロピルセルロースを所望により含み；そして
下記；
ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリ（ビニルアルコール）、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）、カラゲエネートアルギネート、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、天然ゴム、ガーゴム、アラビアゴム、トラガカントガム、キサンタンガム、ゼラチン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される親水性ポリマー；
ガントレッツ、ポリアクリレートポリマー、アルキルセルロース、エチルセルロース、ワックス、ポリエステル、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される疎水性ポリマー；
ポリエチレンオキシド、カルボマー、ポリカルボフィル、メチルビニルエーテル及びマレイン酸又は無水物のコポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、１種又は２種以上のアクリルポリマー、１種又は２種以上のポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される生体接着性ポリマー；
ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、アクリレート及びメタクリレートコポリマー、ポリエチレン、ポリカプロラクトン、ポリエチレン−ｃｏ−ポリプロピレン、アルキルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、でん粉、ペクチン、多糖類、トラガカントガム、アラビアゴム、グアールガム、サッカロースステアレート、キサンタンガム、脂質、ワックス、モノ−グリセリド、ジ−グリセリド、及びトリ−グリセリド、セチルアルコール、ステリルアルコール、パラフィルムワックス、水素化植物性油脂、ヒマシ油、グリセロールモノステアレート、ポリオール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、腸溶性ポリマー、セルロースアセテートフタレート、ＡＳ、シェラック、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるマトリックス形成材料；
グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、多水酸基アルコール、グリセリン、ソルビトール、グリセロールエステル、グリセロールトリアセテート、脂肪酸トリグリセリド、鉱物油、ジエチルフタレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、植物性油脂、ヒマシ油、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される可塑剤；
ビタミンＥ、ビタミンＥスクシネート、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される抗酸化物質；
二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される不透明化剤；及び
脂肪エステル、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、ワックス、カルナウバワックス、蜜ろう、ビタミンＥスクシネート、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される熱潤滑剤：
を少なくとも１種さらに含む、請求項１又は２３に記載の方法。
【請求項４８】
前記第１組成物を、当該第１組成物を共押出しする前に、造粒する又は均一にブレンドすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２組成物を、当該第２組成物を共押出しする前に、造粒する又は均一にブレンドすることをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第２組成物を、当該第２組成物を共押出しする前に、造粒する又は均一にブレンドすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
１種又は２種以上の活性薬剤の経皮的デリバリーのために適合された生体接着性複層化ラミネートの複数の単位用量を製造するための方法であって、次のステップ；
ａ）バッキング層を形成するために、不活性組成物をホットメルト押出しするステップ；
ｂ）活性薬剤リザーバ層を形成するために、活性薬剤含有組成物をホットメルト押出しするステップ；
ｃ）前記バッキング層及び活性薬剤リザーバ層を共に接着し、それにより前記複層化ラミネートを形成するステップ；そして
ｄ）前記ラミネートを複数の単位用量に分割するステップ；
を含み、
ここで、前記不活性組成物が、疎水性ポリマーを含み、
前記活性薬剤含有組成物が、疎水性ポリマーを含み、
前記不活性組成物及び活性薬剤含有組成物が、少なくとも２種の共通ポリマーを含み、
前記不活性組成物のメルトフローインデックスが、前記活性薬剤含有組成物のメルトフローインデックスの５０％以内であり、
前記ラミネートが、その長さの大部分にわたって、均一な横断面を有し、
前記単位用量が、前記活性薬剤に関して、ラベルクレームの８５％〜１１５％の含有率均一性を有し、そして
ステップｃ）が、（ｉ）前記不活性組成物及び活性薬剤含有組成物をホットメルト共押出しするか、又は（ｉｉ）押出し後に、前記バッキング層及び活性薬剤リザーバ層を熱積層することにより実施される、
前記方法。
【請求項５２】
前記ラミネートを単位用量に分割するステップの前又は後に、剥離ライナー層を前記ラミネートに適用することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ラミネートが、その横幅にわたって且つその長さの大部分に沿って、均一な縦断面を有する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記不活性組成物及び活性薬剤含有組成物が、少なくとも１種の共通ポリマーの総計の少なくとも５重量％を構成する、請求項１，２３又は５１に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法に従って製造されたラミネート。
【請求項５６】
親水性生体接着性リザーバ層及び疎水性バッキング層を含む生体接着性二層化ホットメルト共押出しラミネートであって、
ａ）前記リザーバ層が、活性薬剤を含み；
ｂ）前記リザーバ層及びバッキング層が、少なくとも１種の共通ポリマーを含み；
ｃ）前記ラミネートが、（ｉ）その線軸に沿うその長さ、又は（ｉｉ）その横幅の大部分にわたって、均一な横断面を有し；そして
ｃ）前記リザーバ層のメルトフローインデックスが、前記バッキング層のメルトフローインデックスの５０％以内である：
前記生体接着性二層化ホットメルト共押出しラミネート。
【請求項５７】
前記リザーバ層が、２種又は３種以上の水膨潤性、水溶性又は水侵食性の熱可塑性生体接着性ポリマーを含む、請求項５６に記載のラミネート。
【請求項５８】
前記バッキング層が、２種又は３種以上の疎水性ポリマーを含む、請求項５７に記載のラミネート。
【請求項５９】
前記リザーバ層のメルトフローインデックスが、前記バッキング層のメルトフローインデックスに近い、請求項５６に記載のラミネート。
【請求項６０】
前記リザーバ層及びバッキング層のそれぞれがＰＥＯを含む、請求項５６に記載のラミネート。
【請求項６１】
前記ＰＥＯが、各存在において、独立して選択される、少なくとも２種の異なるグレードのＰＥＯの組み合わせを含む、請求項６０に記載のラミネート。
【請求項６２】
ＰＥＯが、ＰＥＯグレード１、ＰＥＯグレード２及びＰＥＯグレード３から成る群から選択される、請求項６１に記載のラミネート。
【請求項６３】
ＰＥＯグレード１が、５％溶液において、２５℃で、１２〜８８００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は１００，０００〜６００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；
ＰＥＯグレード２が、８８００ｍＰａ・ｓ（５％溶液、２５℃）〜４０００ｍＰａ・ｓ（２％溶液、２５℃）の範囲における溶液粘度か、又は９００，０００〜２，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドであり；そして
ＰＥＯグレード３が、１％溶液において、２５℃で、１６５０〜１５，０００ｍＰａ・ｓの範囲における溶液粘度か、又は４，０００，０００〜８，０００，０００のおおよその分子量範囲を有するポリエチレンオキシドである、
請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＰＥＯグレード３が、ＰＥＯグレード１よりも高粘度を有するＰＥＯグレード２よりも高粘度を有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記リザーバ層に取り外し可能に貼られている剥離ライナー層をさらに含む、請求項５６に記載のラミネート。
【請求項６６】
前記リザーバ層が、前記ラミネートの４０〜９０重量％を構成する、請求項５６に記載のラミネート。
【請求項６７】
前記バッキング層が、前記ラミネートの１０〜６０重量％を構成する、請求項５６に記載のラミネート。
【請求項６８】
ａ）９０〜２５０ｍｍ2の平均露出面積を含むリザーバ層；
を含む請求項５６〜６７のいずれか一項に記載のラミネートを含む単位用量。
【請求項６９】
前記リザーバ層の露出表面に基づいて、５〜３５ｍｍ2／ｍｇ活性薬剤の、表面積／用量の比を含む、請求項６８に記載の単位用量。
【請求項７０】
請求項６８に記載の単位用量をそれぞれ含む複数の単位用量であって、
当該複数の単位用量が、活性薬剤のラベルクレームの８５％〜１１５％の含有率均一性を有する、
前記複数の単位用量。
【請求項７１】
前記ラミネートが、その線軸に沿うその長さの大部分にわたって、均一な縦断面を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項７２】
前記ラミネートが、その横幅の大部分にわたって、均一な縦断面を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項７３】
前記ラミネートが、（ｉ）その線軸に沿うその長さ、又は（ｉｉ）その横幅の大部分にわたって、均一な縦断面を有する、請求項２３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５３】
【表３７】
2009531452.tif 000087
【国際調査報告】
2009531452.tif 000088