(57)【要約】  哺乳動物の痛みの治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、有効量の少なくとも１種の式Ｉ：2009531434.tif 000027［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｍは、明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法、および痛みの治療的に有効な量の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
2009531434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の痛みの治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１種の式Ｉ：
【化１】
2009531434.tif 000017
［式中：
【化２】
2009531434.tif 000018
は、単結合または二重結合であり；
ｎは１または２であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
Ｒは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−Ｒ、またはＯＲから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｒである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
【化３】
2009531434.tif 000019
が単結合である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノ、または−Ｃ１−３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノ、または−Ｃ１−３ペルフルオロアルキルである、
請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが−ＯＨである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜８員環を形成し、該環が、ハロゲン、−Ｒ、またはＯＲから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項３記載の方法。
【請求項６】
化合物が、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ：
【化４】
2009531434.tif 000020
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
化合物が、式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄ：
【化５】
2009531434.tif 000021
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
化合物が、式ＩＩまたはＩＩＩ：
【化６】
2009531434.tif 000022
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
化合物が、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ：
【化７】
2009531434.tif 000023
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、式ＩＶまたはＶ：
【化８】
2009531434.tif 000024
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が：
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−フェニル−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（−）−４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＲ，１４ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；または
（９ａＳ，１４ａＲ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｄｅ］フェナントリジン；
１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，−ｈｉ］インドール；
１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
６−メチル−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｒ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；および
（７ｂＳ，１０ａＳ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
またはその医薬上許容される塩から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
化合物が塩酸塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
痛みが急性疼痛または慢性疼痛である、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
痛みが、炎症性の痛み、筋骨格系の痛み、骨の痛み、腰仙部の痛み、首または上背部の痛み、内臓痛、体性痛、神経障害性の痛み、癌の痛み、外傷または手術により生じる痛みまたは頭痛、またはその組み合わせである、請求項１５記載の方法。
【請求項１５】
痛みが慢性疼痛である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
慢性疼痛が、異痛、痛覚過敏、またはその両方に付随する痛みである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
慢性疼痛が、神経障害性の痛み；癌の痛み；内臓痛；筋骨格系の痛み；骨の痛み；頭痛；または感染、鎌状赤血球貧血、自己免疫障害、多発性硬化症、または炎症またはその組み合わせに付随する痛みである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
神経障害性の痛みを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
神経障害性の痛みが、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頸部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根引き抜き損傷、幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィー、開胸術後の痛み、癌、化学傷害、毒素、栄養欠乏、またはウイルスまたはバクテリア感染症、またはその組み合わせに付随する、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
医薬上許容される量の少なくとも１種の疼痛緩和剤を投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
疼痛緩和剤が、１種またはそれ以上の鎮痛剤；抗炎症剤；片頭痛製剤；三環式抗鬱剤；抗癲癇剤；α２アゴニスト；または選択的セロトニン再取り込み阻害剤／選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤；またはその組み合わせを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
痛みの緩和剤はオピオイド鎮痛剤を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物の痛みの治療用の医薬の製造における、式Ｉ：
【化９】
2009531434.tif 000025
【化１０】
2009531434.tif 000026
は、単結合または二重結合であり；
ｎは１または２であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
Ｒは、各々独立して、水素またはａＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−Ｒ、またはＯＲからなる群から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｒである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年３月２４日に出願された米国特許仮出願第６０／７８５，６３３号の優先権を主張し、これは出典明示により本明細書に組み入れる。
【背景技術】
【０００２】
痛みは、文献において様々な点で特徴付けられ、記載されている。例えば、痛みは、激痛、限局痛、鋭痛または刺痛、および／または鈍痛、うずく痛み、拡散痛または灼熱痛であり得る。痛みはまた、中枢的（すなわち、脊髄後角、脳幹および脳で生じる）、または末梢的（すなわち、傷害部位および周辺組織で生じる）であり得る。長期間にわたって生じる（すなわち、持続性）痛みは、一般的に、慢性疼痛と称される。慢性疼痛の例としては、神経障害性の痛み、炎症性の痛み、および癌の痛みが挙げられる。これらの痛みは、痛覚過敏および／または異痛に関連付けることができ、痛覚過敏は、典型的な有害刺激に対する感受性の増加を意味し、異痛は、典型的な無害な刺激に対する感受性の増加を意味する。
【０００３】
現在、適当な薬物治療が不足している慢性疼痛のタイプは、神経障害性の痛みである。神経障害性の痛みは、一般的に、末梢神経系または中枢神経系に対する損傷またはそれらの病変により引き起こされる慢性疼痛と考えられる。神経障害性の痛みに関連する病変の例としては、持続性末梢または中枢神経性感作、神経系阻害および／または興奮性機能に対する中枢性感作関連損傷、および副交感神経および交感神経系間の異常な相互作用が挙げられる。広範囲の臨床症状は、例えば、糖尿病、切断術の外傷後の痛み、背下部痛、癌、化学傷害または毒素、他の大手術、圧迫外傷による末梢神経損傷、栄養欠乏、または感染症、例えば帯状疱疹またはＨＩＶを含む、神経障害性の痛みに関連するか、またはその原因となっている。
【０００４】
現在、痛みの治療に用いられている種々の薬剤、例えば非麻酔性鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェンまたはイブプロフェン；非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；麻酔性鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、コデインまたはメペリジン；ステロイド、例えばプレドニゾンまたはデキサメタゾン；三環式抗鬱剤、例えばアミトリプチリン、デシプラミン、またはイミプラミン；抗癲癇剤、例えばガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、パルプロ酸ナトリウムまたはフェニトイン；またはこれらの異なる薬剤の組み合わせがある。しかしながら、これらの薬剤は、典型的には、慢性的な痛みの治療に十分ではなく、眠気、眩暈、口渇、体重増加、記憶障害、および／または起立性低血圧のような副作用が生じうる。
【０００５】
また、痛みの治療のためにＮ−メチル−Ｄ−アスパラテート（「ＮＭＤＡ」）受容体の阻害剤（以下、「ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」と称する）での痛みの治療に関心が持たれている。いくつかのかかる化合物は可能性を示しているが、これらの臨床有用性は、これらを鎮痛用量で投与した場合に見られる、頭痛、心拍数の増加、血圧の増加；運動機能障害、例えば運動失調、または鎮静状態；および／または精神異常作用、例えば眩暈、幻覚、不快、または認知機能障害のような副作用のために制限されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
かくして、痛みの治療用の改善された治療が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、哺乳動物における痛みの治療方法であって、かかる痛みの治療を必要とする哺乳動物に、痛みの治療に有効な量の少なくとも１種の式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2009531434.tif 000003
［式中：
【０００９】
【化２】
2009531434.tif 000004
は、単結合または二重結合であり；
ｎは１または２であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
Ｒは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−Ｒ、またはＯＲから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｒである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、痛みの治療に有効な量の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩；および少なくとも１種の医薬担体または他の成分を含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明の一の具体例において、式Ｉで示される化合物は、他の疼痛緩和剤および／または１種またはそれ以上の疼痛緩和剤（複数でも可）の副作用を減少される薬剤と組み合わせて投与する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物の痛みの治療のために投与するために処方される、１種またはそれ以上の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。別の具体例において、医薬組成物は、単位剤形で提供される。本発明はさらに、哺乳動物の痛みの治療用の単位剤形である１種またはそれ以上の式Ｉで示される化合物を含む、治療パッケージを提供する。
【００１３】
神経伝達物質５−ＨＴは、侵害受容伝達の阻害において重要な役割を果たすことが知られている。種々の研究において、少なくとも４ファミリーの５−ＨＴ受容体が、痛みのプロセシング経路に存在することが示されており、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、および５−ＨＴ４（１−２）を含む。さらに、メカニズムはよく理解されてはいないが、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、神経障害性の痛み（３−５）において阻害的役割を果たすと考えられている。要約すると、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、下背痛、幻肢痛、内臓痛（慢性および急性）、過敏性腸症候群の痛み、過敏性腸疾患の痛み、線維筋痛および複合性局所疼痛症候群の治療に効果的であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
１．  化合物
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化３】
2009531434.tif 000005
［式中：
【００１６】
【化４】
2009531434.tif 000006
は、単結合または二重結合であり；
ｎは１または２であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
Ｒは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−Ｒ、またはＯＲから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｒである］
で示される５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストあるいはその医薬上許容される塩を利用する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、これらだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルなどの直鎖および分枝鎖が含まれる。
【００１８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００１９】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されているアルキル基を意味し、ここでは該アルキル基上の全ての水素原子は、フッ素原子で置換されている。このようなペルフルオロアルキル基には、−ＣＦ３が挙げられる。
【００２０】
「有効量」および「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、個人に投与される場合に、患者が患っている状態の重篤度を治療し、予防し、遅延させ、または軽減するのに効果的である化合物または組合せの量を意味する。特に、本発明による治療有効量は、精神病性障害またはエピソードの少なくとも１つの症状を治療し、予防し、発症を遅延させ、または寛解するのに十分な量である。
【００２１】
「複数の医薬として許容される塩」または「医薬として許容される塩」という用語は、式Ｉで示される化合物を、有機酸または無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に公知の許容される酸などで処理することにより誘導される塩を意味する。特定の実施形態では、本発明は、式Ｉで示される化合物の塩酸塩を提供する。
【００２２】
「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を意味する。特定の実施形態では、「患者」という用語は、ヒトを意味する。
【００２３】
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物または組成物を患者に直接投与する、あるいは患者の体内で活性化合物または活性物質の当量を形成するであろう化合物のプロドラッグ誘導体または類似物を患者に投与することを意味する。
【００２４】
式Ｉで示される化合物は、上記定義のように、または本明細書に記載するような分類および下位分類において、脳のセロトニン受容体２Ｃサブタイプにおいてアゴニストまたは部分アゴニスト活性に対する親和性を有する。
【００２５】
２．例示的化合物の説明
特定の実施形態では、
【００２６】
【化５】
2009531434.tif 000007
は、単結合を示す。他の実施形態では、
【００２７】
【化６】
2009531434.tif 000008
は、二重結合を示す。
【００２８】
特定の実施形態では、式ＩのＲ１基は、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノまたは−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルである。他の実施形態では、式ＩのＲ１基は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ（式中、ＲはＣ１〜３アルキルである）またはトリフルオロメチルである。他の実施形態によれば、式ＩのＲ１基は水素である。
【００２９】
特定の実施形態では、式ＩのＲ２基は、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノまたは−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルである。他の実施形態では、式ＩのＲ２基は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ（式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜３アルキルである）またはトリフルオロメチルである。他の実施形態によれば、式ＩのＲ２基は水素である。
【００３０】
本発明の一態様では、式ＩのＲ１およびＲ２基の少なくとも１つは−ＯＨである。本発明の他の態様では、式ＩのＲ１およびＲ２基の両方が−ＯＨである。
【００３１】
他の実施形態によれば、式ＩのＲ１およびＲ２基の各々は水素である。また他の実施形態によると、式ＩのＲ５およびＲ６基の各々は水素である。
【００３２】
上記で一般に定義したように、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されている。一実施形態では、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和または不飽和の５〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されている。特定の実施形態では、式ＩのＲ３およびＲ４基は、一緒になって飽和または不飽和の５〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されている。４〜８員（好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜６員）環は、好ましくは炭化水素環である。４〜８員（好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜６員）環は、好ましくは飽和である。しかしながら、４〜８員（好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜６員）環が不飽和である場合、不飽和は、オレフィンまたは芳香族であってもよい。
【００３３】
上記で一般に定義したように、ｎは１または２である。したがって、本発明は、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂ
【００３４】
【化７】
2009531434.tif 000009
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉで示される化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【００３５】
上記で一般に定義したように、ｍは０または１である。したがって、本発明は、式Ｉ−ｃおよびＩ−ｄ
【００３６】
【化８】
2009531434.tif 000010
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉで示される化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【００３７】
他の実施形態では、ｎは１であり、ｍは１であり、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和５員環を形成し、該化合物は、式ＩＩ
【００３８】
【化９】
2009531434.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉで示される化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００３９】
本発明の他の態様では、化合物（ｎは１であり、ｍは０であり、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和５員環を形成する）を提供し、該化合物は、式ＩＩＩ
【００４０】
【化１０】
2009531434.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉで示される化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００４１】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有し、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた立体異性体を生じさせる。したがって本発明は、このような立体異性体の全て、ならびに立体異性体の混合物に関することが意図されている。本出願に亘って、本発明の生成物の名前は、不斉中心の絶対配置が示されていない場合、個々の立体異性体ならびに立体異性体の混合物を包含することが意図されている。
【００４２】
他の態様では、本発明は、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ
【００４３】
【化１１】
2009531434.tif 000013
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉで示される化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）のいずれかの化合物あるいは医薬として許容されるその塩を提供する。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶまたはＶ
【００４５】
【化１２】
2009531434.tif 000014
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉで示される化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書に記載した分類および下位分類の通りである）のいずれかの化合物あるいは医薬として許容されるその塩を提供する。
【００４６】
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーが実質的になく提供することができる。したがって、対応するエナンチオマーが実質的にないエナンチオマーは、分離技術によって単離または分離された、あるいは対応するエナンチオマーがなく調製された化合物を意味する。「実質的にない」とは、本明細書で使用する場合、その化合物が、著しく高い割合の１種のエナンチオマーで構成されていることを意味する。特定の実施形態では、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。本発明の他の実施形態では、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めた当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離することができ、または本明細書に記載する方法によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ１９７２）を参照されたい。
【００４７】
本発明の方法に有用な例示的化合物を、下記の表１に示す。
【００４８】
表１  式Ｉの例示的化合物
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−フェニル−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（−）−４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＲ，１４ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＳ，１４ａＲ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｄｅ］フェナントリジン；
１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，−ｈｉ］インドール；
１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
６−メチル−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｒ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；および
（７ｂＳ，１０ａＳ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
または医薬として許容されるその塩。本発明の他の態様は、上記の化合物の各々の塩酸塩を提供する。
【００４９】
また、本明細書における化合物への言及は、多形体、水和物などのありとあらゆる関連する形態への言及を含むことが意図されていることを当業者であれば理解するであろう。また、化合物は、製造、処理、配合、デリバリーの間、あるいは体内で、活性剤に変換されるプロドラッグまたは他の形態として提供することができる。
【００５０】
本発明の原理は、例えば、放射標識が３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉから選択されるものを含めて、本明細書に記載された化合物の全ての放射標識された形態に当てはまることがさらに理解されよう。このような放射標識化合物は、動物およびヒトの両方の代謝薬物動態研究、ならびに結合アッセイにおける研究および診断手段として有用である。
【００５１】
本発明に従って使用される式Ｉで示される化合物は、米国特許第７，１２９，２３７号（２００３年４月２４日に出願された米国特許出願番号１０／４２２，５２４）、およびＷＯ２００６／０５２７６８（２００４年１１月５日に出願された米国仮特許出願番号６０／６２５，３００号の優先権を主張する）（これらは出典明示により本明細書に組み入れる）に従って得るか、または調製することができる。
【００５２】
理論に縛られることなく、本発明者らは、式Ｉで示される化合物が、５ＨＴ２Ｃ受容体の高度に特異的なアゴニストであることを見出した。具体的には、本発明は、神経伝達物質５−ＨＴが侵害受容伝達の阻害において主要な役割を果し、種々の研究において、少なくとも４ファミリーの５−ＨＴ受容体が、痛みのプロセシング経路に存在し、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、および５−ＨＴ４を含むことが示されている（Ｄｏｌｙｅｔａｌ．，ＪＣｏｍｐＮｅｕｒｏｌ．４７６（４）：３１６−３２９，２００４；Ｒｉｄｅｔｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｒｅｓ３８（１）：１０９−２１，１９９４）という知見に関連する。さらに、メカニズムはよく理解されてはいないが、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、神経障害性の痛みにおいて阻害的役割を果たすと考えられている（Ｏｂａｔａｅｔａｌ．，Ｐａｉｎ１０８（１−２）：１６３−９，２００４；Ｓａｓａｋｉｅｔａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ＆Ａｎａｌｇｅｓｉａ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，９６（４）：１０７２−１０７８，２００３；Ｏｂａｔａｅｔａｌ．，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ９６５（１−２）：１１４−２０，２００３）。したがって、本発明によれば、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、下背痛、幻肢痛、内臓痛（慢性および急性）、過敏性腸症候群の痛み、過敏性腸疾患の痛み、線維筋痛および複合性局所疼痛症候群の治療に有用であり得る。さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物が示す独自のアフィニティおよび選択性が、痛みの治療に有用であり得るという知見を包含する。さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物が、低容量および／または他の利用可能な治療において見られるよりも少ない副作用で痛みを治療できることを認める。
【００５３】
２．  医薬組成物
式Ｉで示される化合物は、本発明に従って痛みの治療のためにそのまま投与することができる。しかしながら、より一般的には、医薬組成物の内容物として投与され、これは痛みの治療に有効な量の１またはそれ以上の式Ｉで示される化合物に加え、医薬組成物の形成に関して当業者によく知られた１種またはそれ以上の成分を含有してもよい。かかる成分は、例えば担体（例えば、固体または液体形態で）、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧搾補助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤、封入物質、乳濁化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤または等張性調節剤あるいはそれらの組み合わせを含む。
【００５４】
固体医薬組成物は、好ましくは、１種またはそれ以上の固体担体、および任意に、１種またはそれ以上の他の添加剤、例えばフレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧搾補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤または封入物質を含みうる。適当な固体担体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスまたはイオン交換樹脂、またはそれらの組み合わせを含む。粉末の医薬組成物において、担体は、好ましくは、微粉化した活性成分と混合する微粉化固体である。錠剤において、活性成分は、一般的に、必要な圧搾特性を有する担体および所望により他の添加剤と適当な割合で混合され、所望形態およびサイズに圧搾される。固体医薬組成物、例えば粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。
【００５５】
液体医薬組成物は、好ましくは、１種またはそれ以上の式Ｉで示される化合物および溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルまたは加圧製剤を製造するための１種またはそれ以上の液体担体を含む。医薬上許容される液体担体は、例えば、水、有機溶媒、医薬上許容される油および脂質あるいはそれらの組み合わせである。液体担体は、他の適当な医薬添加剤、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調整剤、あるいはその組み合わせを含みうる。液体処方が小児使用を目的とする場合、一般的にはアルコールの含有をさけることが望ましい。
【００５６】
経口または非経口に適当な液体担体の例としては、水（好ましくは、添加剤、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する）、アルコールまたはそれらの誘導体（一価アルコールまたは多価アルコール、例えばグリコール）またはオイル（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与に関して、担体はまた、油性エステル、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであってもよい。加圧組成物の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される推進剤であってもよい。
【００５７】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、非経口、例えば筋肉内、腹腔内、硬膜外、くも膜下腔、静脈内または皮下注射により投与することができる。経口または経粘膜投与用医薬組成物は、液体または固体組成物の形態であってもよい。
【００５８】
本発明のある具体例において、医薬組成物は、式Ｉで示される化合物を含有することに加え、治療的に有効な量の１種またはそれ以上の他の疼痛緩和剤および／または１種またはそれ以上の医薬活性剤（下記記載を参照）を含有してもよい。かくして、本発明はまた、それぞれ疼痛治療活性を有し、少なくとも１種が式Ｉで示される化合物である、痛みの治療に有効な量の少なくとも２種の異なる薬剤を含む痛みの治療用の医薬組成物を提供する。当業者には、かかる組み合わせにおける「痛みの治療に有効な量」を提供するのに必要な薬剤の量が、その薬剤単独の痛みの治療に有効な量とは異なりうることは理解できるだろう。ある具体例において、少なくとも１種の疼痛治療剤の量は、単独で用いられるよりも少ない。本発明のいくつかの具体例において、痛みは、式Ｉで示される化合物およびオピオイド鎮痛剤の組み合わせを用いて治療される。
【００５９】
本発明のいくつかの具体例において、医薬組成物は、単位剤形、例えば錠剤またはカプセルで提供される。かかる形態において、組成物は、活性成分（複数でも可）の適当な量を含有する単位剤系にさらに分割される。単位剤形は、パッケージ化組成物、例えば、パッケージ化粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体を含有するサッシェであってもよい。単位財界は、カプセルまたは錠剤それ自体であってもよく、または適当な数のかかる組成物のパッケージ形態であってもよい。かくして、本発明はまた、痛みの治療に有効な単位投与量の少なくとも１種の式Ｉで示される化合物を含有する哺乳動物の痛みの治療用の単位剤系の医薬組成物を提供する。当業者に理解されるように、好ましい痛みの治療に有効な単位用量は、例えば投与方法に依存するだろう。式Ｉで示される化合物の典型的な投与量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇであり、ある具体例において、約１ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００６０】
本発明はまた、痛みを治療する哺乳動物に式Ｉで示される化合物を投薬するための治療パッケージを提供する。ある具体例において、治療パッケージは、式Ｉで示される化合物の１またはそれ以上の単位投与量、１またはそれ以上の単位投与量および哺乳動物の痛みの治療のためのパッケージの使用に関するラベルを有する容器を含む。ある具体例において、単位剤形は錠剤またはカプセルのである。ある場合において、各々の単位投与量は、痛みの治療的に有効な量である。
【００６１】
３．他の薬剤
式Ｉで示される化合物は、本発明に従って疼痛を治療するために単独で投与することができ、あるいは１つまたは複数のその他の医薬品と組み合わせることができる。本発明の実施形態によっては、そのさらなる医薬品（１つ以上）も疼痛緩和作用を有する。別法では、またはそれに加えて、そのさらなる薬剤は、その疼痛緩和剤（１つ以上）と関係のある１つまたは複数の副作用を緩和したり、その疼痛と関係のある１つまたは複数のその他の症状もしくは状態、あるいは疼痛に悩んだり疼痛の影響を受けやすい個人に対する他の懸念を緩和することができる。
【００６２】
したがって、本発明によれば、用語「疼痛緩和剤」は、直接または間接的に疼痛または疼痛症状を治療する任意の薬剤を意味するために使用される。間接的疼痛緩和剤の例としては、例えば、抗リウマチ剤などの抗炎症剤が挙げられる。
【００６３】
本発明が、例えば２つ以上の疼痛緩和剤などの２つ以上の医薬品の投与を含む場合、その２つ以上の薬剤は、同時に（例えば同じ時間に個別に、または医薬組成物中で一緒に）、および／または互いに連続して投与することができる。一般的に、式Ｉで示される化合物およびその他の医薬品（１つ以上）は、両方が疼痛を治療するための一定時間、哺乳動物体内に存在するようなやり方で投与する。
【００６４】
また、その２つ以上の医薬品は、投与の同一経路または別の経路を経て送達させることができる。投与の望ましい経路は、その多くが、当業者には既知の推奨される投与経路（１つ以上）を有する選択された特定の薬剤（１つ以上）に多分に依存し得る。例えば、オピオイド類は、一般に、経口、静脈内、または筋肉内投与経路により投与される。同様に、当技術分野で知られているように、組成物中の医薬品の用量は、投与経路によって影響され得る。一般的に、医薬品は、ニュージャージー州モントベールのＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によって発行されたｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版、２００１などの参考文献に開示されているもののような当業者には既知の慣例に従って用量を決めて投与することができる。
【００６５】
本発明に従い式Ｉで示される化合物と共に投与することができる疼痛緩和剤の例としては、以下に限定されないが、非麻薬性鎮痛薬もしくは麻薬性鎮痛薬などの鎮痛薬；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドもしくは抗リウマチ剤などの抗炎症剤；βアドレナリン遮断薬、麦角誘導体、もしくはイソメテプテンなどの片頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミン、もしくはイミプラミンなどの三環系抗うつ剤；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウム、もしくはフェニトインなどの抗てんかん薬；α２刺激薬；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬／選択的ノルエピネフリン取り込み阻害薬、あるいはそれらの組合せが挙げられる。
【００６６】
当業者であれば、本明細書に記載の薬剤によっては疼痛および炎症などの複数の状態を緩和する作用をし、他の薬剤は疼痛などの１つの症状を緩和するだけであり得ることを見分けるであろう。複数の性質を有する薬剤の具体例はアスピリンであり、アスピリンは高い投与量で与えられたときは抗炎症薬であるが低い投与量では鎮痛薬に過ぎない。疼痛緩和剤は、上記薬剤の任意の組合せを含めることができ、例えば、疼痛緩和剤は、麻薬性鎮痛薬と組み合わせた非麻薬性鎮痛薬であり得る。
【００６７】
本発明の実行で有用な非麻薬性鎮痛薬としては、例えば、アスピリン、イブプロフェン（モトリン（ＭＯＴＲＩＮ）（登録商標）、アドビル（ＡＤＶＩＬ）（登録商標））、ケトプロフェン（オルヂス（ＯＲＵＤＩＳ）（登録商標））、ナプロキセン（ナプロシン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）（登録商標））、アセトアミノフェン、インドメタシンまたはそれらの組合せなどのサリチレート類が挙げられる。式Ｉで示される化合物と組み合わせて使用することができる麻薬性鎮痛薬の例としては、フェンテニル、スフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、オキシコドン、ブプレノルフィン、またはそれらの薬剤的に容認される塩あるいはそれらの組合せなどのオピオイド鎮痛薬類が挙げられる。式Ｉで示される化合物と組み合わせて使用することができる非炎症性薬剤の例としては、以下に限定されないが、アスピリン；イブプロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；エトドラク（ロジン（ＬＯＤＩＮＥ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）（登録商標））、ロフェコキシブ（ビオックス（ＶＩＯＸＸ）（登録商標））、バルデコキシブ（ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ）（登録商標））、パレコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ６３３）、デラコキシブ、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ダルブフェロン、フロスリド、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、メロキシカム、ニメスリド、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロ−ブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１−（７−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン、またはそれらの生理的に受け入れられる塩、エステルもしくは溶媒和物などのＣＯＸ−２阻害剤類；スリンダク（クリノリル（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）（登録商標））、ジクロフェナク（ボルタレン（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）（登録商標））；ピロキシカム（フェルデン（ＦＥＬＤＥＮＥ）（登録商標））；ジフルニサル（ドロビッド（ＤＯＬＯＢＩＤ）（登録商標））、ナブメトン（レラフェン（ＲＥＬＡＦＥＮ）（登録商標））、オキサプロジン（デイプロ（ＤＡＹＰＲＯ）（登録商標））、インドメタシン（インドシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）（登録商標））；あるいは、ペディアペッド（ＰＥＤＩＡＰＥＤ）（登録商標）リン酸プレドニゾロンナトリウム経口液剤、ソル−メドロール（ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）（登録商標）コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム注射剤、プレロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）（登録商標）ブランドのプレドニゾロンシロップ剤などのステロイド類が挙げられる。
【００６８】
本発明に従って例えば関節リウマチと関係する疼痛を治療するために使用することができる抗炎症剤のさらなる例としては、ＥＣ−ナプロシン（ＥＣ−ＮＡＰＲＯＳＹＮ）（登録商標）遅延放出錠、ナプロシン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）（登録商標）、アナプロックス（ＡＮＡＰＲＯＸ）（登録商標）およびアナプロックス（ＡＮＡＰＲＯＸ）（登録商標）ＤＳ錠およびナプロシン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）（登録商標）懸濁剤の形でＲｏｃｈｅ  Ｌａｂｓから市販されているナプロキセン、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）（登録商標）ブランドのセレコキシブ錠、ビオックス（ＶＩＯＸＸ）（登録商標）ブランドのロフェコキシブ、セレストン（ＣＥＬＥＳＴＯＮＥ）（登録商標）ブランドのβメタゾン、キュプラミン（ＣＵＰＲＡＭＩＮＥ）（登録商標）ブランドのペニシラミンカプセル、ＤＥＰＥＮ（登録商標）ブランドの滴定できるペニシラミン錠、酢酸メチルプレドニゾロン注射用懸濁液のＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬブランド、アラバ（ＡＲＺＶＡ）（商標）レフルノミド錠、アザルフィジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＩＮＥ）ＥＮ錠（登録商標）ブランドのスルファサラジン遅延放出錠、フェルデン（ＦＥＬＤＥＮＥ）（登録商標）ブランドのピロキシカムカプセル、カタフラム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）（登録商標）ジクロフェナクカリウム錠、ボルタレン（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）（登録商標）ジクロフェナクナトリウム遅延放出錠、ボルタレン（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）（登録商標）−ＸＲジクロフェナクナトリウム遅延放出錠、またはエンブレル（ＥＮＢＲＥＬ）（登録商標）エタネセプト製品が挙げられる。
【００６９】
炎症、特に関節リウマチを治療するために使用されるさらに別の例としては、ジングラフ（ＧＥＮＧＲＡＦ）（商標）ブランドのシクロスポリンカプセル、ネオーラル（ＮＥＯＲＡＬ）（登録商標）ブランドのシクロスポリンカプセルもしくは経口液剤またはイムラン（ＩＭＵＲＡＮ）（登録商標）ブランドのアザチオプリン錠もしくは静脈注射剤などの免疫抑制剤；インドシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）（登録商標）ブランドのインドメタシンカプセル、経口懸濁剤または座薬；プラキニル（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）（登録商標）ブランドの硫酸ヒドロキシクロロキン；または静脈注射剤用のレミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）（登録商標）インフリキシマブ組換え体；あるいはオーラノフィンまたはミオクリシン（ＭＹＯＣＨＲＩＳＹＮＥ）（登録商標）金チオリンゴ酸ナトリウム注射剤が挙げられる。
【００７０】
本発明は、式Ｉで示される化合物を１つまたは複数の疼痛緩和剤以外のその他の医薬品と共に投与する疼痛治療法を提供する。例えば、本発明によれば、式Ｉで示される化合物は、哺乳動物が悩んでいる疼痛と関係するか関係しないその哺乳動物にある任意のその他の症状または病状を治療するのに活性を示す１つまたは複数の医薬品と共に投与することができる。かかる医薬品の例としては、例えば、血管新生阻害剤、抗悪性腫瘍薬、抗糖尿病薬、感染症治療薬、または胃腸薬、あるいはそれらの組合せが挙げられる。
【００７１】
疼痛緩和剤を含めた薬剤的に活性な物質のより完全なリストは、ニュージャージー州モントベールのＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によって発行されたｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版，２００１に見出すことができる。これらの薬剤のそれぞれを、本発明による式Ｉで示される化合物の１つまたは複数と併用して投与することができる。これらの薬剤のほとんどまたはすべてに対して、推奨される有効量および用法用量は当技術分野で知られており、多くは上記のＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ニュージャージー州モントベールによって発行されたＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版，  ２００１に見出すことができる。
【００７２】
４．使用
本発明によれば、式Ｉで示される化合物は、哺乳動物における疼痛の発現を治療するため、または遅らせるために有用である。「治療」とは、その用語が本明細書で使用される場合、部分的または完全に、疼痛を軽減、阻止、改善、および／または緩和することを意味する。例えば、本明細書で使用される「治療」は、一定期間疼痛を部分的または完全に軽減、阻止または緩和することを含む。「治療」は、また、疼痛を完全に改善することも含む。用語「の発現を遅らせる」とは、トリガー後の疼痛の始まりを遅らせることを意味する。場合によっては結果的に悩まされる疼痛の大きさも軽減することができ、時には疼痛を完全に避けることができる。
【００７３】
それ故、本発明のいくつかの実施形態においては、式Ｉで示される化合物は、疼痛の発現の後に投与され、他の実施形態においては、該化合物は疼痛の発現の前、例えば、疼痛が誘発されることが予想され、または起こり得ると考えられる刺激にさらされた後に投与される。
【００７４】
本発明によれば、式Ｉで示される化合物は、ヒトなどの哺乳動物が経験するさまざまな異なるタイプの任意の疼痛を治療するために使用することができる。例えば、式Ｉで示される化合物は、中枢性であろうと末梢性であろうと、急性疼痛（短期間）または慢性疼痛（定期的に再発または持続）を治療するために使用することができる。
【００７５】
急性または慢性であり得、本発明の方法によって治療することができる疼痛の例としては、炎症性疼痛、筋骨格系疼痛、骨性疼痛、腰仙部の疼痛、頸部または上背の疼痛、内臓痛、体性痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、熱傷による疼痛などの損傷または手術により引き起こされた疼痛、または片頭痛もしくは緊張性頭痛などの頭痛、ならびにこれらの疼痛の組合せが挙げられる。当業者であれば、これらの疼痛が互いに重複し得ることを認識するであろう。例えば、炎症によって引き起こされた疼痛は、事実上内臓痛または筋骨格系疼痛でもあり得る。
【００７６】
本発明の一実施形態においては、１つまたは複数の式Ｉで示される化合物が、例えば末梢神経もしくは中枢神経系に対する損傷またはそこでの病理学的変化と関連する神経因性疼痛；癌性疼痛；例えば腹部、骨盤、および／または会陰部位と関係する内臓痛または膵臓炎；例えば、腰もしくは上背、脊椎、線維筋痛、顎関節と関係する筋骨格系疼痛、または筋筋膜疼痛症候群；例えば、変形性関節症、関節リウマチ、または脊髄の狭窄などの骨または関節の退化障害と関係する骨性疼痛；片頭痛または緊張性頭痛などの頭痛；あるいはＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、または変形性関節症もしくは関節リウマチなどの感染と関係する疼痛などの慢性の疼痛を治療するために哺乳動物に投与される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、式Ｉで示される化合物は、本明細書に記載の方法に従って、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨性疼痛、頭痛、癌性疼痛または炎症性疼痛あるいはそれらの組合せである慢性の疼痛を治療するために使用される。炎症性疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、手術、または損傷などのさまざまな病状と関係し得る。神経因性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部もしくは頸部神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根裂離、または幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーもしくは開胸術後の痛み、癌、化学傷害、毒素、栄養障害、または帯状疱疹もしくはＨＩＶなどのウイルスもしくは細菌感染などの末梢性および／または中枢性感作をもたらす障害による神経損傷の原因、あるいはそれらの組合せと関係し得る。発明の治療方法は、さらに、神経因性疼痛が、転移性浸潤、有痛脂肪症、熱傷または視床状態と関係する中枢性疼痛状態の次の状態である治療を含む。
【００７８】
上記の神経因性疼痛は、また、状況次第で、突発性の細径線維有痛性感覚性神経障害などの「有痛性細径線維神経障害」、または脱髄性神経障害もしくは軸索神経障害などの「有痛性大径線維神経障害」、あるいはそれらの組合せとして分類することもできる。上記の神経障害については、例えば、全体として参照により本明細書にその全体が組み込まれているＪ．Ｍｅｎｄｅｌｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３，３４８：１２４３〜１２５５に詳細に記載されている。
【００７９】
別の実施形態において、本発明において有用な化合物は、神経因性疼痛が発生することを完全にまたは部分的に阻止するために投与することができる。例えば、本発明の化合物は、帯状疱疹に罹っている哺乳動物または癌の治療をしている哺乳動物などの神経因性疼痛が発生する危険のある哺乳動物に投与することができる。
【００８０】
一実施形態において、本発明において有用な化合物は、外科手術の前または途中で、その外科手術と関係する疼痛の発生を部分的または完全に阻止するために投与することができる。
【００８１】
前述のように、本発明の方法は、事実上、身体および／または内臓の疼痛を治療するために使用することができる。例えば、本発明の方法によって治療することができる身体の疼痛としては、手術中に経験する構造組織または軟部組織損傷、歯科処理、熱傷、または身体の外傷と関係する疼痛が挙げられる。本発明の方法によって治療することができる内臓痛の例としては、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器の感染症、または胆道障害、あるいはそれらの組合せなどの体内器官の疾病に関係または由来するそうした種類の疼痛が挙げられる。当業者であれば、本発明の方法によって治療される疼痛は、また、痛覚過敏症、異痛症、またはその両方の状態とも関係し得ることを認識するであろう。さらに、本発明によって治療される慢性の疼痛は、末梢性または中枢性感作を伴うことも伴わないこともあり得る。
【００８２】
本発明は、また、女性特異的疼痛とも呼ぶことができる女性の病気と関係する急性および／または慢性の疼痛を治療するために式Ｉで示される化合物の使用法を提供する。そのようなタイプの疼痛としては、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞症、腹内癒着、骨盤内臓器の解剖学的歪み、卵巣膿瘍、骨盤支持の減少、非婦人科的原因からの腫瘍、骨盤鬱血または関連痛と関係する疼痛を含む女性がもっぱらまたは主に遭遇するものが挙げられる。
【００８３】
本発明によれば、式Ｉで示される化合物は、例えば、経口、筋肉内、腹腔内、硬膜外、くも膜下腔内、静脈内、皮下、舌下腺もしくは鼻腔内などの粘膜内、または経皮投与を含むさまざまな方法のどれかにより投与することができる。本発明の特定の実施形態において、式Ｉで示される化合物は、経口、粘膜内または静脈内投与される。
【００８４】
本発明は、式Ｉで示される化合物を疼痛に対する治療を必要としている哺乳動物に疼痛治療に有効な量で投与する治療方法を提供する。本明細書で使用される「疼痛治療有効量」は、問題となっている疼痛を減少、軽減、遅延、および／または排除する式Ｉで示される化合物、または薬剤的に受け入れられるそれらの塩の形の少なくとも必要最低限量である。
【００８５】
特定の状況での疼痛の治療において投与すべき化合物の疼痛治療有効量を決定するには、医師が、所望の症状軽減レベルが達成されるまで、例えば、与えられた式Ｉで示される化合物の患者における効果を、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまで投与量を徐々に増加することによって判断することができる。その連続する用法は、その後所望の結果を得られるように修正することができる。同様の技法を、異なる投与経路に対する有効投与量範囲を決定するために続けることができる。
【実施例】
【００８６】
実施例１
疼痛の治療における有効性の評価
式Ｉで示される化合物は、本発明に従って評価し、疼痛を治療するためのそれらの有効性の範囲を定め、他の疼痛治療と所望により比較することができる。
【００８７】
疼痛を緩和することに対する化合物の有効性を評価するためのさまざまな方法が当技術分野で確立されている。例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ  ３３：８７〜１０７，１９８８；Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５〜６３，１９９４；およびＭｏｓｃｏｎｉら、Ｐａｉｎ  ６４：３７〜５７，１９９６を参照。以下は、採用することのできる１つの計画の具体的な説明である。
【００８８】
手順
個別に飼育したスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを、ラットの食べ物と水に自由に接近できるようにした。１２時間の明かり／１２時間の暗闇の周期を実施する（午前６時から午後６時まで点灯）。動物の保全および調査は、国立健康研究所研究用動物資源委員会（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）により提供されたガイドラインに従って行う。これらの被検対象を以下に示す試験では使用する。
【００８９】
試験法１：プロスタグランジンＥ２−誘発熱過敏症
尾の端末１０ｃｍを、３８、４２、４６、５０、５４、または５８℃に温めた水を含有する魔法瓶に入れる。その動物が水から尾を移動する潜時秒数を痛覚の尺度として用いる。その動物が尾を２０秒以内に移動しない場合、実験者は、その尾を水から取り出し２０秒の最大潜時を記録する。
【００９０】
ベースラインの熱感受性の評価に続いて、尾の末端１ｃｍのところに０．１ｍｇのプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）５０μＬを注射することによって熱過敏症を出現させる。温度−効果曲線をＰＧＥ２注射の前（ベースライン）および後（１５、３０、６０、９０および１２０分）に生じさせる。別の種における前の調査（例えば、サル；Ｂｒａｎｄｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２９６：９３９，２００１）は、ＰＧＥ２が、注射後１５分後にピークとなり２時間後に消える投与量および時間依存性の熱過敏症を生ずることを示している。
【００９１】
単一化合物による調査。ＰＧＥ２誘発熱過敏症を逆転させる薬物の能力を単回投与経時変化手段を用いて判断する。この手段の下で、試験すべき化合物の単回投与は、ＰＧＥ２の注射の３０分前に、腹腔内（ＩＰ）、経口（ＰＯ）または鼻腔内（ＩＮ）投与する。触覚感度は、ＰＧＥ２の注射３０分後に評価する。
【００９２】
併用化合物による調査。２つ以上の可能性のある疼痛治療剤の併用調査を行うことができる。熱温水尾引っ込めアッセイにおいて、第１の薬剤、例えばモルヒネの有効性の最低限度の用量を単独および１つまたは複数の式Ｉで示される化合物の無効量との併用で投与する。化合物は、試験の３０分前に同時にＩＰ投与をする。
【００９３】
併用調査は、また、ＰＧＥ２誘発熱過敏症アッセイにおいて行うこともできる。例えば、ＰＧＥ２誘発熱温水尾引っ込めアッセイにおいて、熱過敏症を完全に逆転させる（すなわちベースラインに戻す）モルヒネの用量を単独および１つまたは複数の式Ｉで示される化合物との併用で投与する。化合物は、試験の３０分前に投与するＰＧＥ２と同時にＩＰ投与する。
【００９４】
試験法１のデータ分析−−尾引っ込め潜時の最大半量増加（すなわちＴ１０）を生じた温度は、各温度−効果曲線から計算する。このＴ１０は、温度−効果曲線の１０秒の上の点と下の点の間に引いた線からの補間によって決定する。これらの調査に対して熱過敏症は、温度−効果曲線の左方移行およびＴ１０値の減少として定義される。熱過敏症の逆転は、温度−効果曲線のベースラインへの復帰およびＴ１０値として定義され、次の方程式によって計算され、
％ＭＰＥ＝    （Ｔ１０薬物＋ＰＧＥ２）−（Ｔ１０ＰＧＥ２）    Ｘ１００
（Ｔ１０ベースライン）−（Ｔ１０ＰＧＥ２）
式中、Ｔ１０薬物＋ＰＧＥ２は、ＰＧＥ２との併用の薬物の後のＴ１０であり、Ｔ１０ＰＧＥ２は、ＰＧＥ２単独の後のＴ１０であり、Ｔ１０ベースラインは、対照条件下のＴ１０である。１００の％ＭＰＥ値は、ＰＧＥ２の注射なしで観察されるベースラインの熱感受性への完全な復帰を示す。１００％より大きい値は、試験した該化合物がＰＧＥ２の注射なしでのベースラインの熱感受性を超える熱感受性を削減したことを示す。
【００９５】
試験法２：慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）
ラットを、Ｏ２中３．５％のハロタンで１Ｌ／分で麻酔し、手術中Ｏ２中１．５％のハロタンを維持する。修飾された慢性坐骨神経狭窄障害（ＭｏｓｃｏｎｉおよびＫｒｕｇｅｒ，１９９６；ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ，１９８８）を、皮膚切開および坐骨神経を露出させるための大腿二頭筋を貫く鈍的切開により生じさせる。ＰＥ９０ポリエチレンチューブ（Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ，Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｃｏ．）カフ（長さ２ｍｍ）を、大腿部の中央の位置でその坐骨神経の周りにセットする。その創傷を４−０シルク縫合および創傷クリップを用いて層をなして閉じる。試験は、手術の６〜１０日後に行う。
【００９６】
動物を高くしたワイヤケージに入れ、そのまま４５〜６０分試験室に順応させる。ベースラインの触覚感度は、手術の０〜３日前に一連の目盛り付きのｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ社、イリノイ州ウッドデール）を用いて評価する。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを、必要に応じて、順次的な上りまたは下りの順番で後足の足底中央に適用し、反応する境界に可能な限り接近させて浮かせる。その境界は、刺激に対する素早い引っ込み反応を喚起する最低の力によって示される。したがって、引っ込み反応は、次に軽い刺激の存在をもたらし、引っ込み反応の欠如は、次に強い刺激の存在をもたらす。ベースライン境界が＜４ｇ力のラットは調査から除く。ＣＣＩ手術の約１週間後、触覚感度を再評価し、運動の欠陥（すなわち足のひきずり）を示すかその後の触覚の過敏性（境界≧１０ｇ）を示すのが不足していることを示す動物をさらなる試験から取り除く。蓄積投与量条件下、化合物を１／２対数単位で増加させる蓄積量で３０分毎にＩＰに投与する。触覚過敏性は、各薬物投与の２０〜３０分後に評価する。
【００９７】
試験法２のデータ分析。ディクソンノンパラメトリック検定（Ｃｈａｐｌａｎら，１９９４）によって見積もった５０％境界値（重量グラム）を計算し、１５グラム力を最大の力として使用する。投与量−効果曲線を各ラットについての各実験条件に対して作り出す。個々の触覚過敏性境界値を平均して平均値（±１ＳＥＭ）を与える。触覚過敏性の逆転は、ベースライン触覚感度への復帰として定義し、次の方程式に従って計算した。
逆転％＝      （５０％薬物＋ＣＣＩ）−（５０％ＣＣＩ）      Ｘ１００
（５０％ベースライン）−（５０％ＣＣＩ）
式中、５０％薬物＋ＣＣＩは、ＣＣＩ手術後約１週間の動物中の化合物の５０％値であり、５０％ＣＣＩは、ＣＣＩ手術単独の約１週間後の５０％値であり、５０％ベースラインは、ＣＣＩ手術前の５０％値である。１００％逆転の最大効果は、その実験条件における被検対象に対する平均の操作前境界値への復帰を表す。
【００９８】
試験法３：計画的反応制御
各週５日行われる実験活動の間に、ラットを複数周期手順の下で訓練する。各訓練の周期は、１０分の前処理時間に続く１０分の反応時間からなる。前処理時間の間、刺激光は照射されず、反応は、予定した重要性は有さない。反応時間の間、左または右の刺激光を照射し（被検対象の間で釣り合わせる）、反応レバーを伸ばすので、被検対象は固定比率３０スケジュールの食品提供の下で反応することができる。訓練活動は、３回の連続した周期からなる。試験活動は、薬物の単回投与が最初の周期の初めに投与されることを除いて訓練活動と同じである。
【００９９】
試験法３データ分析。個々の動物からのオペラント反応速度を、試験活動の間の３回の周期について平均し、前の訓練の日からの平均速度を対照値として用い、対照反応速度の百分率に変換する（すなわち、３周期の平均）。データを対照の百分率としての平均（±１ＳＥＭ）反応速度として示す。したがって、例えば、１００％の試験値は、試験すべき化合物の投与後の反応速度が対照の反応速度と同じであり、試験した化合物の悪影響がないことを示す。
【０１００】
実施例２
慢性神経因性疼痛モデルにおける有効性の評価
化合物：
化合物１、
【０１０１】
【化１３】
2009531434.tif 000015
を、Ｗｙｅｔｈ化合物貯蔵所から取得し、ガバペンチンをＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（オンタリオ、カナダ）から購入し、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（セントルイス、ミズーリ州）から購入した。化合物１を無菌の生理食塩水に溶解し、ガバペンチンを、０．５％メチルセルロースおよび滅菌水中の２％Ｔｗｅｅｎ８０中に懸濁させた。化合物はすべて腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。
【０１０２】
被検対象：オスのスプラーグドーリーラット（１２５〜１５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ社、インディアナ州インディアナポリス）を、寝具上で個別に飼育した。すべての検査に対して、動物は、食物と水が自由に取れ、１２時間の明かり／暗闇の周期（朝６時３０分に明かりをつける）の状態の温度と湿度が調節された部屋で維持した。
手術：すべての外科的手術は、４％イソフルレン／Ｏ２麻酔がノーズコーンを介して送達され、手術中２．５％で維持される下で行った。
【０１０３】
Ｌ５脊髄神経結紮（ＳＮＬ）：手術は、神経損傷を左のＬ５脊髄神経の堅い結紮によって生じさせたことを除いて前記（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ，ＸＸＸ）のように行った。
接触性アロディニア（触覚感度）の評価：触覚の境界は、一連の目盛り付きのｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ社、イリノイ州ウッドデール）を用いて評価した。引っ込めの５０％尤度を生じた境界は、前記（Ｃｈａｐｌａｎら，１９９４）のアップダウン法を用いて決定した。動物を高くしたワイヤケージに入れ、そのまま４５〜６０分試験室に順応させた。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを、必要に応じて、順次的な上りまたは下りの順番で左後足の足底中央に適用し、反応する境界に可能な限り接近させて浮かせた。刺激に対する素早い引っ込み反応を喚起する最低の力を疼痛の境界と断定した。触覚の境界は、手術の前日に測定し、ベースライン境界が＜１０ｇ力のラットは、調査から除外した。ＳＮＬ手術の３週間後、触覚の境界を再評価し、その後の接触性アロディニア（境界≧５ｇ）を示さなかった動物はさらなる試験から除外した。被検対象を平均のベースラインと手術後の感度とがグループの中で似ているように擬似ランダムに試験グループ（ｎ＝８〜１０）に分割した。ラットに、化合物１（腹腔内に、３、１０または１７．８）、ガバペンチン（腹腔内に、１００ｍｇ／ｋｇ、陽性対照）または媒体を投与し、触覚の境界を、投与後６０、１８０および３００分後まで評価した。
【０１０４】
結果の分析：統計的分析を、特別あつらえのＳＡＳエクセルアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社、ノールカロライナ州カリー）を用いる反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った。有意な主要効果は、その後の最小有意差分析によってさらに分析した。有意差に対する基準はｐ＜０．０５であった。接触性アロディニアの逆転は、次の方程式によって計算した。
逆転％  ＝    （５０％境界薬物＋手術後）−（５０％境界手術後）    Ｘ１００
（５０％境界手術前）−（５０％境界手術後）
式中、５０％境界薬物＋手術後は、神経損傷被検対照における薬物投与後のｇ力の５０％境界であり、５０％境界手術後は、神経損傷被検対照におけるｇ力の５０％境界であり、５０％境界手術前は、神経損傷前のｇ力の５０％境界である。１００％逆転の最大効果は、その実験条件における被検対象に対する平均の操作前境界値への復帰を表す。図１参照。
【０１０５】
実施例３
化合物：
慢性炎症性疼痛における効果の評価
化合物２、
【０１０６】
【化１４】
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を、Ｗｙｅｔｈ化合物貯蔵所から取得し、セレコキシブをＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（オンタリオ、カナダ）から購入した。化合物２を無菌食塩水に溶解し、腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。セレコキシブを陽性対照として使用し、０．５％メチルセルロース中の２％Ｔｗｅｅｎ８０中に懸濁させ、経口投与（ｐ．ｏ．）した。
【０１０７】
被検対照：オスのスプラーグドーリーラット（１２５〜１５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ社、インディアナ州インディアナポリス）を、３匹／籠で、寝具上で飼育した。動物は、食物と水が自由に取れ、１２時間の明かり／暗闇の周期（朝６時３０分に明かりをつける）の状態の温度と湿度が調節された部屋で維持した。
【０１０８】
機械的痛覚過敏のフロイド完全アジュバント（ＦＣＡ）モデル：機械的侵害刺激に対する後足引っ込め境界（ＰＷＴ）を、無痛覚計（モデル７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ社）を用いて測定した。カットオフを２５０ｇでセットし、完全な足の引っ込めをエンドポイントとみなした。ＰＷＴは、各時点で各ラットに対して１回測定した（ｎ＝１０／グループ）。ベースラインのＰＷＴを測定し、そのラットをイソフルオラン（酸素中２％）で麻酔し、５０％ＦＣＡ（５０μｌ、生理食塩水中に希釈）の足底内注射を左の後足に受けさせた。ＦＣＡ注射の２４時間後、薬物投与前のＰＷＴを測定し、ラットに媒体または化合物を投与し、薬物投与後１、３、５、および２４時間のＰＷＴについて評価した。
【０１０９】
結果の分析：統計的分析を、特別あつらえのＳＡＳエクセルアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ノールカロライナ州カリー）を用いる１元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った。有意な主要効果は、その後の最小有意差分析によってさらに分析した。有意差に対する基準は媒体処理したＦＣＡラットからｐ＜０．０５である。データは次の方程式によって逆転パーセントとして与える。
逆転パーセント＝［（投与後境界−投与前境界）／（ベースライン境界−投与前境界）］×１００
図２参照。
【０１１０】
本明細書に引用し記載した各特許、特許出願、および刊行物の全開示は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１１１】
本発明のいくつかの実施形態を提示してきたが、本発明の基本的構成を変更して、本発明の化合物および方法を用いた他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例示として表した特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】図１は、接触性異痛モデルにおける化合物１の有効性を示す。
【図２】図２は、機械的な痛覚過敏モデルにおける化合物２の有効性を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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