(57)【要約】  低用量のピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール又はピリドキサミンを用いた、哺乳動物における肥大、高血圧症、心筋虚血、虚血性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害を処置又は予防する方法、心筋梗塞に続く死亡、脳梗塞、心筋梗塞に続く収縮性機能不全又は不整脈を防止する方法、およびそれらの方法用の組成物及びキット。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における肥大、高血圧症、心筋虚血、虚血性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、脳梗塞、心筋梗塞に続く収縮性機能不全、不整脈を処置若しくは予防するか、又は心筋梗塞に続く死亡を防止する方法であって、１日当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物の体重）の範囲の治療量のピリドキサール−５’−リン酸を含む薬学的組成物を経口投与することを含む方法。
【請求項２】
前記薬学的組成物が、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置前又は処置中に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的組成物が、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物がヒトであり、前記治療量が１日当たり約１００ｍｇ〜１日当たり約１０００ｍｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療量が１日当たり約２００ｍｇ〜１日当たり約３００ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記治療量が１日当たり約２５０ｍｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記治療量が１日当たり約７５０ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物における肥大、心筋虚血、虚血性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、脳梗塞、心筋梗塞に続く収縮性機能不全、不整脈を処置若しくは予防するか、又は心筋梗塞に続く死亡を防止する方法であって、１日当たり約０．０２８ｍｇ／ｋｇ〜約０．５７ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物の体重）の範囲の治療量のピリドキサール−５’−リン酸を含む薬学的組成物を非経口投与することを含む方法。
【請求項９】
前記薬学的組成物が、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置前又は処置中に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的組成物が、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置後に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトであり、前記治療量が１日当たり約２．００ｍｇ〜１日当たり約４０．００ｍｇの範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療量が１日当たり約３．００ｍｇ〜１日当たり約６．００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療量が１日当たり約５．００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療量が１日当たり約２３．３３ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記非経口投与が静脈内投与である、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記静脈内投与が静脈内ボーラスである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記静脈内投与が持続注入である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記処置又は予防が肥大の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、利尿薬、α遮断薬及びβ遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項１９】
前記処置又は予防が心筋虚血の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、血管拡張剤、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、及びα遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２０】
前記処置又は予防が鬱血性心不全の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、強心剤、強心配糖体、血管拡張剤、硝酸塩、亜硝酸塩、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、鉱質コルチコイド、利尿薬、αアドレナリン作動性受容体拮抗薬、鉱質コルチコイド、及び利尿薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２１】
前記処置又は予防が急性冠症候群の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、ＧＢ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、抗血小板薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、硝酸塩及び抗凝固剤から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２２】
前記処置又は予防が不安定狭心症の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、及びヘパリンから成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２３】
前記処置又は予防が虚血再灌流障害の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、血管拡張剤、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、α遮断薬、及び抗凝固剤から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２４】
前記処置又は予防が脳梗塞（卒中）の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、抗凝固剤及びカルシウムチャネル遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２５】
前記処置又は予防が不整脈の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、抗不整脈薬、ヘパリン、ワルファリン及びジゴキシンから成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２６】
前記処置又は予防が心筋梗塞の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、αアドレナリン作動性受容体拮抗薬、β遮断薬、抗不整脈薬、血圧降下薬、直接血管拡張剤、及びカルシウムチャネル遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２７】
前記処置又は予防が高血圧症の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害剤、選択性エンドセリン受容体拮抗薬、利尿薬、α遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び血管拡張剤から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２８】
前記処置又は予防が虚血性心疾患の処置又は予防であり、前記薬学的組成物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、血管拡張剤、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、及びα遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物をさらに含むか、又は前記投与が該さらなる化合物のさらなる投与と組み合わされる、請求項１又は８に記載の方法。
【請求項２９】
約２５０ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、組成物。
【請求項３０】
約７５０ｍｇのピリドキサール−５'−リン酸と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、組成物。
【請求項３１】
約５．００ｍｇのピリドキサール−５'−リン酸と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、組成物。
【請求項３２】
約２３．３３ｍｇのピリドキサール−５'−リン酸と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、組成物。
【請求項３３】
さらなる治療用化合物をさらに含む、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
キットであって、
（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸を含む経口投与用の薬学的製剤と、
（ｂ）前記製剤の投与のための使用説明書と、
を含み、該使用説明書が、１日当たり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の投薬量で前記製剤を投与することを明記している、キット。
【請求項３５】
前記使用説明書が、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置前又は処置中に前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記使用説明書が、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置後に前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項３４に記載のキット。
【請求項３７】
前記使用説明書が、１日当たり約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の投薬量で前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項３４に記載のキット。
【請求項３８】
前記使用説明書が、１日当たり約２５０ｍｇの投薬量で前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項３４に記載のキット。
【請求項３９】
前記使用説明書が、１日当たり約７５０ｍｇの投薬量で前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項３４に記載のキット。
【請求項４０】
前記使用説明書が、前記製剤を別の治療用化合物と組み合わせて投与することをさらに明記している、請求項３４に記載のキット。
【請求項４１】
ピリドキサール−５’−リン酸を含む非経口投与用の薬学的製剤をさらに含み、前記使用説明書が、該非経口投与用の薬学的製剤の使用、及びその後の前記経口投与用の薬学的製剤の使用をさらに明記している、請求項３４に記載のキット。
【請求項４２】
キットであって、
（ａ）ピリドキサール−５’−リン酸を含む非経口投与用の薬学的製剤と、
（ｂ）前記製剤の投与のための使用説明書と、
を含み、該使用説明書が、１日当たり約２．００ｍｇ〜約４０．００ｍｇの範囲の投薬量で前記製剤を投与することを明記している、キット。
【請求項４３】
前記使用説明書が、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置前又は処置中に前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
前記使用説明書が、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置後に前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項４２に記載のキット。
【請求項４５】
前記使用説明書が、１日当たり約３．００ｍｇ〜約６．００ｍｇの範囲の投薬量で前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項４２に記載のキット。
【請求項４６】
前記使用説明書が、１日当たり約５．００ｍｇの投薬量で前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項４２に記載のキット。
【請求項４７】
前記使用説明書が、１日当たり約２３．３３ｍｇの投薬量で前記製剤を投与することをさらに明記している、請求項４２に記載のキット。
【請求項４８】
前記使用説明書が、前記製剤を別の治療用化合物と組み合わせて投与することをさらに明記している、請求項４２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥大、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、虚血性心疾患、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、種々の臓器及び組織における虚血、種々の臓器及び組織における虚血再灌流障害を処置又は予防する方法に関し、また不整脈及び心筋梗塞に続く心不全を含む細胞機能不全を処置することに関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本願は、２００５年１１月２８日付で出願された米国特許出願番号６０／７４０，９７０、２００５年１２月２３日付で出願された米国特許仮出願番号６０／７５３，８５３、及び２００６年５月２６日付で出願された米国特許仮出願番号６０／８０３，２９８からの優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
心不全とは、心臓が、代謝組織の要求速度で血液を送り出すことができないか、又は高い充満圧（高負荷）でしか送り出すことができない病態生理学的状態である。この病状が末梢浮腫のような過剰な流体の貯留をもたらす場合、このような病状は鬱血性心不全と称される。心不全は、心臓への血液の供給の中断によって起こる心筋領域のネクローシスである心筋梗塞に伴い、通常、冠動脈の閉塞の結果として起こるおそれがある。
【０００４】
過剰な圧力負荷又は体積負荷が心室にかけられると、心筋肥大を発症し、心室を高負荷に耐えさせようとするメカニズムが起こる。しかしながら、異常なほど高い負荷を長時間受けた心室は、心室肥大が起きても補償されないことがあり、最終的に心力不全が起こるおそれがある。心不全が心室で起こる場合、このような病状は心室不全と称されることがある。
【０００５】
臓器又は身体の一部に十分な血液供給が与えられなければ、虚血が引き起こされる。血液供給のない臓器は低酸素状態にあると称される。外科的処置中又は一時的な動脈遮断のように、血液供給が一時的に停止される場合も、臓器は低酸素状態となる。虚血は、不整脈、細胞死及び心室リモデリング等の構造異常及び機能異常をもたらす。
【０００６】
罹患臓器が心臓である場合、この病状は虚血性心疾患、又は心筋虚血として知られるものである。
【０００７】
心筋虚血は初期に、不整脈を発生させるおそれのある異常な電気活性をもたらす。心筋虚血がかなりの重症度及び持続時間を有する場合、細胞損傷は細胞死、即ち心筋梗塞へと進行し、後に心不全、肥大又は鬱血性心不全へと進行するおそれがある。腎臓、結腸、膵臓、腕、脚等の他の臓器及び組織が罹患される可能性もある。種々の臓器及び組織の虚血は既知でありまた特徴づけられており、臓器の不全を含む構造異常及び機能異常を引き起こすおそれがある。
【０００８】
臓器への血流が一時停止後に再開する場合、これは臓器の虚血性再灌流として知られている。例えば、虚血性心筋の再灌流は、冠動脈閉塞、即ち心筋虚血をもたらす病状の影響を打ち消すことがある。心筋への虚血性再灌流は、再灌流不整脈又は再灌流障害をもたらす可能性がある。再灌流障害の重症度は、数多くの因子、例えば、虚血の持続時間、虚血の重症度及び再灌流の速度によって影響を受ける。虚血再灌流障害で観察される病状としては、好中球浸潤、ネクローシス及びアポトーシスが挙げられる。
【０００９】
虚血又は任意の他の心臓関連疾患による脳への血流の欠乏は、麻痺等の感覚運動異常をもたらすことのある卒中を引き起こすおそれがあり、このような感覚運動異常は永続的なものであることもある。
【００１０】
虚血及び他の心臓疾患は、狭心症、即ち心臓への酸素が減少することによる胸痛の発作で特徴づけられる心臓状態である。
【００１１】
急性冠症候群は、心血管の不整を表現するのに用いられる用語であり、この用語は、不安定狭心症、Ｑ波心筋梗塞及び非Ｑ波心筋梗塞を含む一連の血栓性冠動脈疾患を包含する。
【００１２】
虚血性心疾患は冠動脈疾患としても知られている。このタイプの疾患は、心筋への血流を制限することによって虚血性環境がもたらされる狭窄された冠動脈の結果として生じるものである。
【００１３】
高血圧症、即ち高血圧は、患者の血圧が慢性的に上がっている状態である。高血圧症とは、心臓及び動脈が、最終的に心臓発作又は卒中の一因となるおそれのあるより大きい圧迫下におかれる状態である。
【００１４】
冠動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）は狭心症を有効に緩和し、閉塞性冠動脈疾患を有する特定の亜群の患者において、より長い生存及びより良好な生存の質をもたらす。冠動脈疾患の発症率が世界的に高いことから、並びにこの外科的処置の有効性から、ＣＡＢＧ術は北米及び欧州において頻繁に行われる手術の上位１０個のうちの１つを構成するものである。２０００年には、バイパス手術の総数は、欧州心臓調査（European Heart Survey）並びに心血管症の国別登録及び患者管理（National Registries of Cardiovascular Diseases and Patient Management）によると、１５の欧州連合国で２８００００を超えた。米国では、年間７０００００を超えるＣＡＢＧ処置が行われていると概算された。
【００１５】
また、ＣＡＢＧ術の利点にもかかわらず、これらの処置を受ける患者は、術中の死亡率、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、心室不全、生命にかかわる不整脈、腎不全、認知力低下（congnitive decline）及び卒中を含む深刻なマイナスの転帰をこうむるおそれがある。ＣＡＢＧ後の心血管疾患の罹患率及び死亡率の提示されている原因のいくつかは、術中虚血、不適切な心筋保護、及び再灌流障害が挙げられる。これらの深刻な合併症の影響は重大である。ＣＡＢＧ術後の死亡及びＭＩの発症率は、リスク状態に応じて５％〜１２％の範囲である。大々的な臨床試験による結果から近年、ＣＡＢＧの問題のある転帰として神経障害（認知力低下として知られている）の重要性が示されている。これらの障害としては、神経心理学的検査によって測定される、記憶障害、精神運動障害、視空間障害、注意力の欠乏及び言語能力障害、並びに卒中に関連する感覚運動異常が挙げられる。
【００１６】
心筋梗塞が実際に起こっているか否かを評価することは困難である。心筋梗塞を測定する「信頼性のある診断基準（gold standard）」は、血中クレアチンキナーゼ−ＭＢ（ＣＫ−ＭＢ）濃度をみる生化学的アッセイである。ＣＫ−ＭＢ濃度が高ければ心筋梗塞と相関関係にある。例えば、１０×ＵＬＮ（５０ｎｇ／ｍｌ）以上のＣＫ−ＭＢ濃度を心筋ネクローシスの指標として使用することが多い。他の専門家等及び他の研究者等は、心筋ネクローシスの存在を示す（文献に最も頻繁に見られる５０、７０及び１００ｎｇ／ｍｌカットオフ値による）ＣＫ−ＭＢ上昇の「カットオフ値」変化をみている。
【００１７】
脳虚血性障害及び認知障害は、冠動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）術の頻繁に起こる重篤な合併症である（van Dijk et al, J. Thorac Cardiovasc Surg. 2000, Oct; 120 (4): 632-9）。心臓手術患者のおよそ３分の２が、術後すぐに神経認知試験における成績の低下を経験し、これらの欠陥が数ヶ月又は数年続くおそれがある（Taggart et al, Curr Opin Cardiol. 2001 Sep; 16(5): 271-6）。Ｐ５Ｐは、虚血性脳損傷の動物モデルにおいて神経保護効果を有することを示している（Wang, et al, J. Neurosurg. 2005 Jul; 103(1): 165-9）。
【００１８】
ピリドキサール−５’−リン酸（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−［（ホスホノオキシ）メチル］−４−ピリジン−カルボキシアルデヒド、即ち「Ｐ５Ｐ」）はピリドキシン（ビタミンＢ６）の天然代謝産物であり、リン酸化反応及び酸化反応によって哺乳動物細胞内で形成される。最近の評価では、Ｐ５Ｐがアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により誘起される細胞内へのカルシウムイオンの流入を阻害することが示されている。結果は、この作用がＰ２プリン受容体として知られるプリン受容体の拮抗作用に起因するものであることを示唆している。Ｐ５Ｐは、カルシウムの流入を防止することによって虚血及び再灌流の発症中に組織損傷を防止又は低減すると仮定される。
【００１９】
Ｐ５Ｐは多くの方法において、例えば、ピリドキサールへのＡＴＰの作用によって、水溶液中におけるピリドキサールへの酸塩化リンの作用によって、且つ濃リン酸によるピリドキサミンのリン酸化及びその後の酸化によって化学的に合成される。
【００２０】
Ｐ５Ｐ、並びにピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミン等の他の関連化合物はこれまで、肥大、鬱血性心不全、心筋虚血、臓器内の虚血再灌流障害、並びに不整脈及び心筋梗塞に続く収縮性機能不全に有効であることが示されている。Ｐ５Ｐはまた酵素補因子ビタミンとして治療で使用されている。
【００２１】
Ｐ５Ｐは、肥大、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、虚血再灌流障害及び細胞機能不全を処置するために、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の範囲の有効な経腸投薬量又は非経口投薬量を有するとして米国特許第６，０４３，２５９号（参照により本明細書中に援用される）に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、哺乳動物における肥大、高血圧症、心筋虚血、虚血性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、脳梗塞、心筋梗塞に続く収縮性機能不全、不整脈を処置若しくは予防する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、心血管疾患及び関連疾患を処置する方法及び組成物を含む。一態様において、本発明は、哺乳動物における肥大、高血圧症、心筋虚血、虚血性心疾患、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、鬱血性心不全、認知力低下（例えば、虚血後又はＣＡＢＧ術後の認知力低下）、虚血再灌流障害、並びに細胞機能不全（不整脈、心筋梗塞に続く心不全、細胞死、及び心室リモデリングを含む）を処置する方法を含み、当該方法は、ピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール又はピリドキサミンから選択される化合物の１日当たり約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物の体重）の範囲の治療量を哺乳動物に経口投与することを含む。一態様において、化合物はピリドキサール−５−リン酸である。別の態様では、投与によって心筋梗塞に続く収縮性機能不全を処置又は予防することができる。別の態様では、投与によって脳梗塞（卒中）を処置又は予防することができる。脳梗塞（卒中）は心筋梗塞に続いて起こる脳梗塞（卒中）であることもある。
【００２４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における心筋梗塞に続く死亡を防止する方法を含み、当該方法は、ピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール又はピリドキサミンから選択される化合物の１日当たり約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物の体重）の範囲の治療量を上記哺乳動物に経口投与することを含む。一実施の態様において、化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。
【００２５】
別の態様において、化合物は、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成等の処置前又は処置後に投与することができる。
【００２６】
本発明の別の態様は、哺乳動物がヒトであり、且つ上記経口治療量が１日当たり約１００ｍｇ〜１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり２００ｍｇ〜１日当たり約３００ｍｇの範囲、１日当たり約２５０ｍｇ、又は１日当たり約７５０ｍｇである上記の方法である。
【００２７】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における肥大、心筋虚血、虚血性心疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、認知力低下（例えば、虚血又はＣＡＢＧ術後の認知力低下）、及び細胞機能不全（不整脈、心筋梗塞に続く心不全、細胞死、及び心室リモデリングを含む）を処置する方法を含み、当該方法は、ピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール及びピリドキサミンから選択される１日当たり約０．０２８〜約０．５７ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物の体重）の範囲の治療量の化合物を哺乳動物に非経口投与することを含む。一態様において、化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。別の態様では、投与によって心筋梗塞に続く収縮性機能不全を処置又は防止することができる。別の態様では、投与によって脳梗塞（卒中）を処置又は防止することができる。脳梗塞（卒中）は心筋梗塞に続いて起こる脳梗塞（卒中）であることもある。
【００２８】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における心筋梗塞に続く死亡を防止する方法を含み、当該方法は、ピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール又はピリドキサミンから選択される１日当たり約０．０２８〜約０．５７ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物の体重）の範囲の治療量の化合物を上記哺乳動物に非経口投与することを含む。一実施の形態において、化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。
【００２９】
別の態様において、化合物は、バイパス術、血栓溶解、ＣＡＢＧ、血管形成、又は頚動脈内膜切除のような動脈内膜切除等の処置前又は処置後に投与することができる。
【００３０】
本発明の別の態様は、哺乳動物がヒトであり、且つ上記非経口治療量が１日当たり約２．００ｍｇ〜１日当たり約４０．００ｍｇの範囲、１日当たり５．００ｍｇ、又は１日当たり約２３．３３ｍｇである上記の方法である。
【００３１】
非経口投与は静脈内注入であってもよい。静脈内注入は静脈内ボーラス又は持続注入のいずれであってもよい。経口投与は、液体、丸薬又はカプセルを飲み込むといった経腸投与であってもよい。
【００３２】
本発明の別の態様は、１つ又は複数のさらなる治療用化合物の投与をさらに含む本明細書中に記載の方法である。一態様は、処置又は予防が肥大の処置又は予防であり、且つ投与が、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、利尿薬、α遮断薬及びβ遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。別の態様は、処置又は予防が高血圧症の処置又は予防であり、且つ投与が、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、レニン阻害剤、選択性エンドセリン受容体拮抗薬、利尿薬、α遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び血管拡張剤から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。処置又は予防が高血圧症の処置又は予防である場合、投与は、糖尿病及び高脂血症等の関連の深い疾患に通常使用される薬剤と組み合わされてもよい。別の態様は、処置又は予防が心筋虚血の処置又は予防であり、且つ投与が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、血管拡張剤、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、及びα遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。別の態様は、処置又は予防が虚血性心疾患の処置であり、且つ投与が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、血管拡張剤、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、及びα遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。別の態様は、処置又は予防が鬱血性心不全の処置又は予防であり、且つ投与が、強心剤、強心配糖体、血管拡張剤、硝酸塩、亜硝酸塩、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、鉱質コルチコイド、利尿薬、αアドレナリン作動性受容体拮抗薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。別の態様は、処置又は予防が急性冠症候群の処置又は予防であり、且つ投与が、ＧＢ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、抗血小板薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、硝酸塩、及び抗凝固剤から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。別の態様は、処置又は予防が不安定狭心症の処置又は予防であり、且つ投与が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、及びヘパリンから成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。別の態様は、処置又は予防が虚血再灌流障害の処置又は予防であり、且つ投与が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、血管拡張剤、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、α遮断薬、及び���凝固剤から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。別の態様は、処置又は予防が脳梗塞（卒中）の処置又は予防であり、且つ投与が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、抗凝固剤、及びカルシウムチャネル遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。別の態様は、処置又は予防が不整脈の処置又は予防であり、且つ投与が、抗不整脈薬、ヘパリン、ワルファリン及びジゴキシンから成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。別の態様は、処置又は予防が心筋梗塞の処置又は予防であり、且つ投与が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、αアドレナリン作動性受容体拮抗薬、β遮断薬、抗不整脈薬、血圧降下薬、直接血管拡張剤、及びカルシウムチャネル遮断薬から成る群から選択される１つ又は複数のさらなる化合物のさらなる投与と組み合わされるものである。
【００３３】
本発明の別の態様は、約１００〜約１０００ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸、約２５０ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸、約７５０ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸、又は約１００〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ若しくは約７５０ｍｇの上記のような任意の他の化合物を含み、任意に薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み、且つ任意に上記のようなさらなる治療用化合物をさらに含む、経口投与用に配合される組成物である。  
【００３４】
本発明の別の態様は、約２．００ｍｇ〜４０．００ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸、約５．００ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸、約２３．３３ｍｇのピリドキサール−５’−リン酸、又は約２．００ｍｇ〜４０．００ｍｇ、約５．００ｍｇ若しくは約２３．３３ｍｇの上記のような任意の他の化合物を含み、任意に薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、非経口投与用に配合される組成物である。
【００３５】
本発明の別の態様は、肥大、高血圧症、心筋虚血、虚血性心疾患、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、鬱血性心不全、認知力低下（例えば、虚血又はＣＡＢＧ術後の認知力低下）、収縮性機能不全、虚血再灌流障害、不整脈、又は上記のような任意の他の疾患若しくは病状を処置又は予防する医薬品の調製における１００〜１０００ｍｇのピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール又はピリドキサミンの使用である。一実施の態様において、使用される化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。
【００３６】
本発明の別の態様は、術後合併症を処置又は予防する医薬品の調製における１００〜１０００ｍｇのピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸又はピリドキサミンの使用である。一実施の形態において、使用される化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。術後合併症は、バイパス術、血栓溶解、ＣＡＢＧ、動脈内膜切除及び血管形成等の手術から起こり得る。術後合併症は、肥大、心筋虚血、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、不整脈、鬱血性心不全、収縮性機能不全、脳梗塞（卒中）、認知力低下、又は死亡であることもある。約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物を使用してもよい。約２５０ｍｇの化合物を使用してもよい。約７５０ｍｇの化合物を使用してもよい。化合物は本明細書中に開示される別の治療用化合物と組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
本発明の別の態様は、肥大、心筋虚血、虚血性心疾患、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、鬱血性心不全、認知力低下、収縮性機能不全、虚血再灌流障害、不整脈、又は上記のような任意の他の疾患若しくは病状を処置又は予防する医薬品の調製における２．００ｍｇ〜４０．００ｍｇのピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール又はピリドキサミンの使用である。一実施の形態において、使用される化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。さらなる実施の形態において、使用は、本明細書中に開示される別の治療用化合物と組み合わせることができる。
【００３８】
本発明の別の態様は、術後合併症を処置又は予防する医薬品の調製における２．００ｍｇ〜４０．００ｍｇのピリドキシン、ピリドキサール−５’−リン酸又はピリドキサミンの使用である。一実施の形態において、使用される化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。術後合併症は、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成等の手術から起こり得る。術後合併症は、肥大、心筋虚血、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、不整脈、鬱血性心不全、収縮性機能不全、脳梗塞（卒中）、認知力低下、又は死亡であることもある。約３．００ｍｇ〜約６．００ｍｇの化合物を使用してもよい。約５．００ｍｇの化合物を使用してもよい。約２３．３３ｍｇの化合物を使用してもよい。化合物は、本明細書中に開示される別の治療用化合物と組み合わせて使用することができる。
【００３９】
別の態様において、本発明は、外科的処置（例えば、ＣＡＢＧ等の心臓切開手術）後の術後合併症を予防する（それにより、罹患率及び死亡率を抑える）方法及び組成物を含み、このような術後合併症としては、哺乳動物における肥大、鬱血性心不全、心筋虚血、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、認知力低下、及び細胞機能不全（不整脈、心筋梗塞に続く心不全、細胞死、及び心室リモデリングを含む）が挙げられ、上記方法は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサール又はピリドキサミンから選択される治療に有効な量の化合物を哺乳動物に投与することを含む。一実施の形態において、化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。
【００４０】
別の態様において、本発明は、肥大、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、虚血性心疾患、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、及び細胞機能不全を処置するための、又は外科的処置（例えば、ＣＡＢＧ等の心臓切開手術）後の術後合併症を防止するための、薬学的に許容可能なキャリアと、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサール又はピリドキサミンから選択される化合物の治療に有効な量、約２００〜約１０００ｍｇ（経口）又は約２．００ｍｇ〜約４０．００ｍｇ （非経口）とを含む薬学的組成物に関し、このような術後合併症としては、肥大、鬱血性心不全、心筋虚血、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、認知力低下、及び細胞機能不全（不整脈、心筋梗塞に続く心不全、細胞死、及び心室リモデリングを含む）が挙げられる。一態様において、化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。
【００４１】
別の態様において、本発明は、肥大、鬱血性心不全、心筋虚血、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、及び細胞機能不全を処置するための、又は外科的処置（例えば、ＣＡＢＧ等の心臓切開手術）後の術後合併症を予防するための、薬学的に許容可能なキャリアと、ピリドキサール−５'−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサール又はピリドキサミンから選択される化合物の治療に有効な量、約２００〜約３００ｍｇ（経口）又は約３．００ｍｇ〜約６．００ｍｇ（非経口）の化合物とを含む薬学的組成物に関し、このような術後合併症としては、肥大、鬱血性心不全、心筋虚血、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、認知力低下、及び細胞機能不全（不整脈、心筋梗塞に続く心不全、細胞死、及び心室リモデリングを含む）が挙げられる。一態様において、化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。
【００４２】
別の態様において、本発明は、肥大、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、虚血性心疾患、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、及び細胞機能不全を処置するための、又は外科的処置（例えば、ＣＡＢＧ等の心臓切開手術）後の術後合併症を予防するための、薬学的に許容可能なキャリアと、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサール又はピリドキサミンから選択される化合物の治療に有効な量である約２５０ｍｇ（経口）又は約５．００ｍｇ（非経口）とを含む薬学的組成物に関し、このような術後合併症としては、肥大、鬱血性心不全、心筋虚血、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、認知力低下、及び細胞機能不全（不整脈、心筋梗塞に続く心不全、細胞死、及び心室リモデリングを含む）が挙げられる。一態様において、化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。
【００４３】
別の態様において、本発明は、（ａ）ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸又はピリドキサミンから選択される化合物を含む経口投与用の薬学的製剤と、（ｂ）当該製剤の投与のための使用説明書とを含むキットに関し、当該使用説明書は、１日当たり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の投薬量で上記製剤を投与することを明記している。一態様において、化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。さらなる態様において、使用説明書は、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置前又は処置中に上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。さらなる態様において、使用説明書は、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置後に上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。さらなる態様において、使用説明書は、１日当たり約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の投薬量で上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。別の態様において、使用説明書は、１日当たり約２５０ｍｇの投薬量で上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。別の態様において、使用説明書は、１日当たり約７５０ｍｇの投薬量で上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。別の態様において、使用説明書は、上記製剤を本明細書中に記載の別の治療用化合物と組み合わせて投与することをさらに明記していてもよい。
【００４４】
本発明のさらなる別の態様は、（ａ）ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、及びピリドキサミンから選択される化合物を含む非経口投与用の薬学的製剤と、（ｂ）当該製剤の投与のための使用説明書とを含むキットであり、当該使用説明書は、１日当たり約２．００ｍｇ〜約４０．００ｍｇの範囲の投薬量で上記製剤を投与することを明記している。さらなる態様において、化合物はピリドキサール−５’−リン酸である。さらなる態様において、使用説明書は、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置前又は処置中に上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。別の態様において、使用説明書は、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、ＣＡＢＧ及び血管形成から成る群から選択される処置後に上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。別の態様において、使用説明書は、１日当たり約３．００ｍｇ〜約６．００ｍｇの範囲の投薬量で上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。別の態様において、使用説明書は、１日当たり約５．００ｍｇの投薬量で上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。別の態様において、使用説明書は、１日当たり約２３．３３ｍｇの投薬量で上記製剤を投与することをさらに明記していてもよい。別の態様において、使用説明書は、上記製剤を本明細書中に記載の別の治療用化合物と組み合わせて投与することをさらに明記していてもよい。別の態様は、非経口投薬形態を投与した後に経口投薬形態を投与することをさらに明記する使用説明書と併せて、経口投薬形態及び非経口投薬形態の両方を含むキットである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明者らは、驚くべきことに且つ逆説的に、Ｐ５Ｐは従来技術に開示されている用量範囲を通じて有効であるが、Ｐ５Ｐはこの投薬量範囲の上限に比べてこの投薬量範囲の下限においてさらに有効であることを見出した。特に臨床的に許容される場合には、心筋虚血の指標が使用される。本発明者らは驚くべきことに、１日当たり２００〜３００ｍｇの投薬量範囲、例えば１日当たり２５０ｍｇの経口投与が、ヒトにおけるＣＡＢＧ後の心血管疾患の罹患率及び死亡率の抑制においてこれより多い投薬量よりも有効であることを見出した。この発見は、当該技術分野の現状における予想、及び現在仮定されているＰ５Ｐの作用の生化学的方式に反するものである。本発明者らはまた、１日当たり２５０ｍｇ及び１日当たり７５０ｍｇの経口投薬量が、ヒトにおけるＣＡＢＧ後の心血管疾患の罹患率及び死亡率の抑制において有効であることを見出し、これにより１日当たり２００ｍｇ〜１日当たり１０００ｍｇの投薬量範囲（経口投与）又は薬物動態学的に等量の投薬量（非経口投与）、例えば約２〜約１５ｕｇ・ｈ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０〜２４時間）を提示するＩＶ投薬量が、術後合併症、罹患率及び死亡率を低減するのに有効であり、且つＣＡＢＧ等の任意の形態の侵襲心臓手術に適切な術後処理プロトコルであると定めた。ＩＶ投薬量は、２．６０±０．８７μｇ・ｈ／ｍｌ、又は１２．８±１５．４μｇ・ｈ／ｍｌとし得る。
【００４６】
本発明者らは、平均７０ｋｇの人に対して、５．００ｍｇの総ＩＶ用量はおおよそ２５０ｍｇの丸薬形態の経腸投与に等しく、２３．３３ｍｇの総ＩＶ用量はおおよそ７５０ｍｇの丸薬形態の経腸投与に等しく、２．００〜４０．００ｍｇのＩＶ用量範囲はおおよそ１００〜１０００ｍｇの丸薬形態の経腸投与範囲に等しい。
【００４７】
有益には上記疾患及び病状の処置において、比較的低い濃度のＰ５Ｐを使用することができる。本明細書中に用いられる「処置」及び「処置すること」には、心血管疾患及び関連症状を予防すること、阻害すること、及び緩和すること、並びに哺乳動物の臓器及び組織に影響を及ぼす虚血関連状態又はその症状を治癒することが含まれる。このため、本発明の組成物は、いずれかの上記状態が起こる前、起こっている間、及び起こった後に治療に有効な量で患者に投与することができる。一例として例えば、本発明の組成物を虚血前に投与して、臓器及び組織の虚血再灌流障害及び細胞機能不全（例えば腎臓虚血）を予防、阻害又は防止することができる。代替的には、本発明の組成物を虚血中又は虚血後（再灌流中又は再灌流後を含む）に投与して、臓器及び組織の虚血再灌流障害及び細胞機能不全を緩和又は治癒することができる。一実施形態において、本発明の組成物は、上記の障害を誘発することで知られるＣＡＢＧ処置等の侵襲手術後に投与することができる。ピリドキサール、ピリドキサミン及びピリドキシン等のＰ５Ｐ関連化合物も同様に、これらの化合物について考えられ且つこれまで教示されてきた投薬量に比べて比較的低い投薬量で使用することができると考えられる。これらのＰ５Ｐ関連化合物の投薬量は、本発明の教示をこれらの化合物の既知の投薬量及び安全性／有効性に当てはめ、必要であれば日常実験を併用することにより容易に決定され得る。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における肥大、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、虚血性心疾患、虚血再灌流障害、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血関連障害、及び細胞機能不全を処置、予防又は防止する方法に関し、当該方法は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミンから成る群から選択される治療量の化合物を哺乳動物に投与することを含む。細胞機能不全としては、心臓の不整脈、又は心筋梗塞によって生じる心不全が挙げられ得る。本明細書中に用いられる「治療量」とは、予防量、例えば虚血関連状態を予防又は防止するのに有効な量、及び虚血関連状態を緩和又は治療するのに有効な量が含まれる。
【００４９】
肥大、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、虚血性心疾患、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、及び細胞機能不全を処置するような治療量の化合物の経口投与は好ましくは、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）範囲、例えば１日量当たり約１００〜１０００ｍｇの範囲、１日量当たり約２００〜３００ｍｇ若しくは１日量当たり約２５０ｍｇ、又は任意に１日量当たり約７５０ｍｇである。
【００５０】
肥大、鬱血性心不全、心筋虚血、虚血性心疾患、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、認知力低下、虚血再灌流障害、及び細胞機能不全を処置するような治療量の化合物の非経口投与は好ましくは、約０．０２８〜０．５７ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の範囲、例えば１日量当たり約２．００〜約４０．００ｍｇの範囲、１日量当たり約３．００〜６．００ｍｇの範囲若しくは１日量当たり約５．００ｍｇ、又は任意に１日量当たり約２３．３３ｍｇである。
【００５１】
化合物は、処置される状態に応じて短い持続時間及び長い持続時間で投与することができる。
【００５２】
特に虚血関連状態のための治療量の化合物は、虚血前、虚血中及び虚血後（再灌流中又は再灌流後を含む）に、並びに虚血前から虚血後までに及ぶ期間持続的に投与することができる。例えば、化合物は、バイパス術、血栓溶解、動脈内膜切除、及び血管形成を含む処置前に、且ついずれかの臓器への血流の遮断及びその後の再開を必要とする任意の他の処置前に投与することができる。化合物はまた、上記心臓処置中又は上記心臓処置後に使用してもよい。さらに、化合物は、不整脈によって生じる細胞機能不全及び心不全を防止するために定期的に使用してもよい。
【００５３】
本発明の化合物は、そのまま、又は既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。組み合わせて投与する場合、組合せは、１つの組合せ送達物の形態（例えば、本発明の化合物及び既知の治療薬の両方を含有する経口投与タブレット）をとってもよく、又は組合せは、同時又は別々に投与される２つの別個の投与物の形態をとってもよい。例えば、肥大を処置又は予防する際、本発明の化合物は、１つ又は複数のカルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、利尿薬、α遮断薬又はβ遮断薬と組み合わせて使用することができる。心筋虚血を処置又は予防する際、本発明の化合物は、１つ又は複数の抗凝固剤（例えば、エノキサパリンナトリウム、ビバリルジン、アルガトロバン又はヘパリン、ダルテパリンナトリウム）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばアトルバスタチン）、血管拡張剤（例えばジピリダモール）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィベート（eptifibate）若しくは塩酸チロフィバン）、又はアデノシン二リン酸受容体拮抗薬（例えば、チクロピジン若しくは重硫酸クロピドグレル）と組み合わせて使用することができる。鬱血性心不全を処置又は予防する際、本発明の化合物は、１つ又は複数の強心剤、強心配糖体（例えば、ジゴキシン、イナムリノン、乳酸塩、乳酸ミルリノン）、血管拡張剤、硝酸塩及び亜硝酸塩（例えば、二硝酸イソソルビド若しくは一硝酸イソソルビド、ネシリチド）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリラート／マレイン酸エナラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸キナプリル若しくはラミプリル）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン若しくはバルサルタン）、鉱質コルチコイド（例えば、エプレレノン若しくはスピロノラクトン）、利尿薬（例えば、塩酸アミロライド若しくはスピロノラクトン）、又はαアドレナリン作動性受容体拮抗薬と組み合わせて使用することができる。急性冠症候群を処置又は予防する際、本発明の化合物は、１つ又は複数のＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬（例えば塩酸トリロフィバン（tirofiban hydrochloride））と組み合わせて使用することができる。不安定狭心症を処置又は予防する際、本発明の化合物は、１つ又は複数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチンカルシウム若しくはロバスタチン）、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬（例えば、ヘパリン及びアスピリンを伴う塩酸チロフィバン、一硝酸イソソルビド）、抗凝固剤（例えばエノキサパリンナトリウム）、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬（例えば、ヘパリン又は塩酸チクロピジン）と組み合わせて使用することができる。虚血再灌流障害を処置又は予防する際、本発明の化合物は、１つ又は複数のＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬（例えばチクロピジン若しくは重硫酸クロピドグレル）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィベート若しくは塩酸チロフィバン��、抗凝固剤（例えばビバリルジン、アルガトロバン若しくはヘパリン）、カルシウムチャネル遮断薬、βアドレナリン作動性受容体拮抗薬、血管拡張剤、利尿薬、αアドレナリン作動性受容体拮抗薬、又は抗酸化剤と組み合わせて使用することができる。脳梗塞（卒中）を処置又は予防する際、本発明の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチンナトリウム、シムバスタチン）、ＡＣＥ阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えばロサルタンカリウム）、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬（例えば塩酸チクロピジン若しくは重硫酸クロピドグレル）、アスピリン、抗血栓薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジヒドロピリジン（例えばニモジピン）、βアドレナリン作動性受容体拮抗薬と組み合わせて使用することができる。不整脈を処置又は予防する際、本発明の化合物は、Ｉａ群抗不整脈薬（例えば、リン酸ジソピラミド、塩酸プロカインアミド、グルコン酸キニジン、硫酸キニジン）、Ｉｂ群抗不整脈薬（例えば、塩酸リドカイン、塩酸メキシレチン）、Ｉｃ群抗不整脈薬（例えば、塩酸エンカイニド、酢酸フレカイニド、塩酸プロパフェノン）、ＩＩＩ群抗不整脈薬（例えば、塩酸アミオダロン若しくはソタロール）、ＩＩ群抗不整脈薬（例えば、プロパノロール若しくはエスモロール、アセブトロール）、ＩＶ群抗不整脈薬（例えば、塩酸ベラパミル若しくはジルチアゼム）、ヘパリン、ワルファリン、又はジゴキシン等の抗不整脈薬と組み合わせて使用することができる。心筋梗塞を処置又は予防する際、本発明の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチンカルシウム、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、シムバスタチン）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル若しくはラマプリル（ramapril））、抗凝固剤（例えば、ビバリルジン、アルガトロバン、ヘパリン若しくはワルファリン）、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬（例えば、重硫酸クロピドグレル若しくはチクロピジン）、アスピリン、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬（例えば、塩酸チロフィバン、エプチフィベート、アブシキシマブ、若しくはヘパリン及びアスピリンを伴う塩酸チロフィバン（非Ｑ波心筋梗塞用））、抗酸化剤、αアドレナリン作動性受容体拮抗薬、β遮断薬、抗不整脈薬（例えばソタロールのようなＩＩ群抗不整脈薬）、血圧降下薬、直接血管拡張剤（例えば、ニトロプルシドナトリウム）、カルシウムチャネル遮断薬、ジヒドロピリジン（例えばニフェジピン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル）、又は抗凝固剤（例えば、エノキサパリンナトリウム、ヘパリン、アルガトロバン若しくはビバリルジン）と組み合わせて使用することができる。
【００５４】
例として、以下に、虚血に対する、Ｐ５Ｐを含有する薬学的組成物のヒトへの投与を説明する。手術、例えば、バイパス術、ＣＡＢＧ、血栓溶解、動脈内膜切除若しくは血管形成、又はいずれかの臓器への血流の遮断を必要とする手術をヒトに施す際、Ｐ５Ｐを治療量で含む水溶液は、手術直前及びその後の患者の入院中を通じて静脈内に与えられ得る。代替的には、Ｐ５Ｐを含む薬学的組成物は、手術直前及び手術後３０日間持続的に与えられ得る。
【００５５】
同様に、外科的処置による虚血関連状態の症状の発症を発端としてヒトに経口用量又は非経口用量のＰ５Ｐを投与してもよい。さらに、不整脈又は心不全のリスクがあるヒトには、細胞機能不全を防止するために標準的な経口用量又は非経口用量のＰ５Ｐを投与することができる。
【００５６】
本発明の薬学的組成物は、肥大、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、虚血性心疾患、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、虚血再灌流障害、認知力低下及び細胞機能不全の処置に好適な組成物に関する。薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアと、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミンから成る群から選択される化合物とを含む。薬学的に許容可能なキャリアとしては、生理食塩水、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水、及び当該技術分野で既知の他のキャリアが挙げられるが、これらに限定されない。また薬学的組成物としては、安定化剤、抗酸化剤、着色料、及び希釈剤が挙げられる。薬学的に許容可能なキャリア及び添加剤としては、薬学的化合物による副作用が最小限であり、且つ処置の効果がでない程度にまで化合物の性能を打ち消すことも又は阻害することもないものが選択される。選択される化合物はＰ５Ｐであってもよい。有益な薬学的組成物としては、本明細書中に開示される経口処置投薬量レベルで特異的に生成されるもの、例えば、約２５０ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の他の化合物を含む経口投与用の薬学的組成物、約７５０ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物を含む経口投与用の薬学的組成物、又は約１００〜約１０００ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物を含む経口投与用の薬学的組成物が挙げられる。
【００５７】
他の有益な薬学的組成物としては、本明細書中に開示される非経口処置投薬量レベルで特異的に生成されるもの、例えば、約５．００ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の他の化合物を含む非経口投与用の薬学的組成物、約２３．３３ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物を含む非経口投与用の薬学的組成物、又は約２．００〜約４０．００ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物を含む非経口投与用の薬学的組成物が挙げられる。
【００５８】
薬学的組成物は経口的且つ非経口的に投与することができる。非経口投与としては、皮下、筋内、皮内、乳房内、静脈内、及び当該技術分野で既知の他の投与方法が挙げられる。非経口投与はボーラス注射又は持続注入であってもよい。経口投与としては、溶液、タブレット、徐放カプセル、腸溶性カプセル、任意のシロップ剤の経腸投与が挙げられる。投与する際、薬学的組成物は体温付近のものとする。
【００５９】
薬学的に許容可能なキャリアと、Ｐ５Ｐ、ピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミンから選択される治療用化合物とを含む薬学的組成物を調製する方法は、当業者にとって既知である。例として、Ｐ５Ｐを含有する薬学的組成物を調製する方法を記載する。
【００６０】
また本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び／又は塩基性塩の両方を形成することができる。本発明の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩としては、無毒性無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜リン酸等）に由来の塩、並びに無毒性有機酸（例えば、脂肪族モノ−及びジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等）に由来の塩が挙げられる。したがって、このような塩はとしては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩等が挙げられる。またアルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及びグルコン酸、ガラクツロン酸塩、ｎ−メチルグルカミン等が意図される（Berge et al.、J. Pharmaceutical Science、66: 1-19 (1977)）。「薬学的に許容可能な塩」という用語はまた、任意の薬学的に許容可能な塩基性塩（アミン塩及びトリアルキルアミン塩等が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。このような塩は、標準技法を用いて当業者によって極めて容易に生成することができる。
【００６１】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来のように塩を形成するのに十分な量の所望の酸と遊離塩基形態を接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、従来のように塩形態を塩基と接触させると共に遊離塩基を単離させることによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶液中における溶解性等の或る特定の物理特性においてそれらの各塩形態と幾分異なるが、他の場合では本発明の目的において塩はそれらの各遊離塩基と等価のものである。塩基性塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンから生成される。カチオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインである。
【００６２】
本明細書中に記載の化合物のいくつかは、１つ又は複数の不斉中心を含有するため、エナンチオマ、ジアステレオマ、及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−等の絶対立体化学という用語で定義され得る他の立体異性体形態を発生させ得る。本発明は、全ての可能なジアステレオマ及びエナンチオマ並びにそれらのラセミ体、並びに光学的に純粋形態を含むように意図される。光学的に、活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体はキラル合成素子（synthons）又はキラル試薬を用いて調製してもよく、又は従来の技法を用いて再溶解してもよい。本明細書中に記載の化合物が幾何学的な不斉中心を含有する場合、特に指定がなければ、化合物がＥ及びＺの幾何学異性体を含むことが意図される。同様に全ての互換異性型を含むように意図される。
【００６３】
米国特許第６，３３９，０８５号及び米国特許第６，８６１，４３９号は参照により本明細書中に援用される。
【００６４】
一般に、Ｐ５Ｐ溶液は、（Ｐ５Ｐは水、アルコール及びエーテルに本質的に不溶性であるため）少なくとも室温の温度において無菌状態下でＰ５Ｐを薬学的に許容可能な溶液、例えば酸性又はアルカリ性ｐＨの緩衝生理食塩水と単純に混合することによって調製することがきる。好ましくは、Ｐ５Ｐ溶液は哺乳動物への投与直前に調製する。しかしながら、Ｐ５Ｐ溶液が哺乳動物への投与直前よりも前に調製される場合、調製された溶液は無菌の冷蔵状態下で保存しなければならない。さらに、Ｐ５Ｐが感光性であることから、Ｐ５Ｐ溶液は、琥珀色のバイアル又は瓶等のＰ５Ｐ溶液を光から保護するのに適した容器内に保存しなければならない。琥珀色のバイアル又は瓶はそれぞれ、経口用途で、２５０ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物、又は７５０ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物、又は約２００〜約１０００ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物を含有し得る。代替的には、非経口用途で、琥珀色の瓶又はバイアルはそれぞれ、約５．００ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物、約２３．３３ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物、又は約２．００〜約４０．００ｍｇのＰ５Ｐ若しくは本発明の別の化合物を含有し得る。
【００６５】
本発明の実施形態によれば、適切に投与されるＰ５Ｐ、ピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミンは、哺乳動物において肥大、高血圧症、鬱血性心不全、心筋虚血、虚血、心臓疾患、腎臓虚血等の臓器虚血、組織虚血、急性冠症候群、不安定狭心症、認知力低下、又は虚血再灌流障害を処置する上で、且つ冠動脈閉塞に続く機能不全を処置する上で、かつて教示されてきたものよりも低い濃度の処置においてこれまで予想されなかった高有益な効果を有し得る。本発明の実施形態によれば、低濃度のＰ５Ｐは矛盾しているようだが、かつて教示されてきたよりも高い濃度のＰ５Ｐと比べて高い有効性を有する。例えば、２５０ｍｇ／日の濃度で経口的に投与されるＰ５Ｐは、５０ｎｇ／ｍｌの所定の濃度又は７０ｎｇ／ｍｌの事後分析よりも大きいＣＫ−ＭＢレベルを心筋虚血の指標として使用する場合、ＣＡＢＧ後の罹患率及び死亡率を低下させるのに７５０ｍｇ／日の濃度よりも高い有効性を有することが見出された。２５０ｍｇ／日（経口投与）及び７５０ｍｇ／日（経口投与）の濃度は共に、１００ｎg／ｍｌの事後の分析よりも大きいＣＫ−ＭＢレベルを心筋虚血の指標として使用する場合、ＣＡＢＧ後の罹患率及び死亡率を低下させるのに効果的であることが見出された。
【００６６】
説明の目的で、Ｐ５Ｐを投与する有益な効果を特定の実施例において以下で詳細に示す。以下の実施例は「ハイリスク」患者を示しており、その結果はリスクに関係なく全ての患者に適用することができ、このため本発明はリスクに関係なく全ての患者にとって有用なものである。
［実施例］
【実施例１】
【００６７】
ＣＡＢＧ後の患者における経口処置
心肺バイパスによるＣＡＢＧ術を受けるハイリスク患者について無作為二重盲検プラセボ対照の用量決定並行群間多施設試験を行った。
【００６８】
患者が以下のリスク要因のうち２つ以上を有する場合「ハイリスク」として特定した。
・６５歳を超える年齢
・習慣的な喫煙者
・食事療法以外の処置を必要とする真性糖尿病の病歴
・左心室機能不全又は鬱血性心不全の兆候
・これまでの非不能性卒中、一過性脳虚血発作、又は頚動脈内膜切除の病歴
・入院する必要があると定められる緊急ＣＡＢＧ処置（しかし患者は計画的な日常行動内で手術を受けていてもよい）
・ＣＡＢＧ術前４８時間を越えるが６週間未満のうちに起こった心筋梗塞の病歴
・先の末梢動脈の手術又は血管形成
・クレアチニンが１３３ミクロモル／Ｌ（１．５ｍｇ／ｄｌ）を超えるが、２５０ミクロモル／Ｌ（２．８ｍｇ／ｄｌ）未満であると定義される中度腎臓機能不全、及び
・１つ又は２つの頚動脈のいずれかにおける少なくとも１つの無症候性頚動脈狭窄（＞５０％）の存在
【００６９】
北米の４２の異なる処置施設におけるおよそ９００人のハイリスクＣＡＢＧ前患者を、バイパス術前に以下のようにスクリーニングし、各々およそ３００人の患者から成る３群に無作為化した。患者は、対照群（プラセボ）とされるか、Ｐ５Ｐを２５０ｍｇ／日で経口処置されるか（２５０ｍｇ／日）、又はＰ５Ｐを７５０ｍｇ／日で経口処置された（７５０ｍｇ／日）。
【００７０】
試験処方の第１回用量を、ＣＡＢＧ術の３〜１０時間前に投与した。手術が遅れたか又は予定変更された場合には、第２回術前用量のＰ５Ｐを投与して、全ての患者が手術の３〜１０時間前に試験処方を受けるようにした。手術後３０日（術後日数（ＰＯＤ）３０）の間処置を継続した。患者には術後日数（ＰＯＤ）４日目まで（４日目も含む）、ＰＯＤ３０、及びＰＯＤ９０に追跡評価を受けさせた。
【００７１】
術後日数３０日目（ＰＯＤ３０）までの（３０日目も含む）患者の心血管死、非致命的心筋梗塞（ＭＩ）、及び非致命的脳梗塞の合計発症率を測った。患者の非致命的心筋梗塞の単独での発症率も測った。
【００７２】
特定可能な非心血管要因によるものではない全ての死亡は、心血管に起因すると考えた。
【００７３】
神経科専門医によって評価される場合、脳梗塞（卒中）は少なくとも２４時間続く任意の新たな突然発症局所神経障害であると臨床的に定義され、神経画像処理（コンピュータ断層撮影［ＣＴ］脳スキャン又は核磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］）後に脳内出血を除外した。卒中又は一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有することが疑われる全ての患者に神経学的検査（神経科専門医又は脳血管疾患の専門知識を有する内科医によって行われる）を症状の発症から２４時間以内に施す。卒中を有することが疑われる全ての患者に脳画像法を施した。
【００７４】
患者が心筋梗塞を有しているかを判断する場合には、以下の概念規定を用いた。
・或る閾値を超えるクレアチンキナーゼ−心筋バンド（ＣＫ−ＭＢ）ピーク。様々な専門家及び様々な従来技術の臨床試験が、この閾値に異なるカットオフ値を使用していることから、患者が心筋梗塞を有しているかを判断するのに３つの異なる閾値を使用した。即ち、事後カットオフ閾値１００ｎｇ／ｍｌ（ＰＯＤ４までの（ＰＯＤ４も含む）間１００ｎｇ／ｍｌ以上のＣＫ−ＭＢピーク）、７０ｎｇ／ｍｌの事後カットオフ閾値、及び５０ｎｇ／ｍｌの所定カットオフ閾値を使用した。
・ＰＯＤ４までの（ＰＯＤ４も含む）間３５ｎｇ／ｍｌ以上のＣＫ−ＭＢを伴う心筋梗塞の新たなＱ波の兆候
・ＰＯＤ４後に生じる５×ＵＬＮ（２５ｎｇ／ｍｌ）以上のＣＫ−ＭＢピーク
・ＰＯＤ４に存在しなかった心筋梗塞の新たなＱ波の兆候、又は
・研究者によって識別され且つClinical Endpoint Committeeによって正式に認められるようなＱ波心筋梗塞又は非Ｑ波心筋梗塞
【００７５】
Ａ．心筋梗塞率
１００ｎｇ／ｍｌのＣＫ−ＭＢカットオフ値
２５０ｍｇ／日及び７５０ｍｇ／日の両方の経口処置は、心筋梗塞の事例を低減させるのに非常に効果的であった。表１を参照のこと。
【００７６】
【表１】
2009517411.tif 000002
【００７７】
７０ｎｇ／ｍｌのＣＫ−ＭＢカットオフ値を使用
２５０ｍｇ／日の経口処置は、心筋梗塞の事例を低減させるのに非常に効果的であった。７５０ｍｇ／日の経口処置は、心筋梗塞の事例を低減させるのに効果的であったが、２５０ｍｇ／日の処置ほど効果的でなかった。表２を参照のこと。
【００７８】
【表２】
2009517411.tif 000003
【００７９】
５０ｎｇ／ｍｌのＣＫ−ＭＢカットオフ値を使用
２５０ｍｇ／日の経口処置は、心筋梗塞の事例を低減させるのに非常に効果的であった。７５０ｍｇ／日の経口処置は、心筋梗塞の事例を低減させるのに効果的でなかった。表３を参照のこと。
【００８０】
【表３】
2009517411.tif 000004
【００８１】
Ｂ．合計発症率／複合終点率
処置群による合計発症の頻度（心筋梗塞、脳梗塞又は死亡を含む）は以下の通りであった。
【００８２】
１００ｎｇ／ｍｌのＣＫ−ＭＢカットオフ値
２５０ｍｇ／日又は７５０ｍｇ／日のいずれの経口処置も総合的な発症を低減するのに非常に効果的であった。２５０ｍｇ／日の経口処置は、総合的な発症を低減するのに７５０ｍｇ／日の処置に比べてより良好であった。表４を参照のこと。
【００８３】
【表４】
2009517411.tif 000005
【００８４】
７０ｎｇ／ｍｌのＣＫ−ＭＢカットオフ値
２５０ｍｇ／日又は７５０ｍｇ／日のいずれの経口処置も総合的な発症を低減するのに非常に効果的であった。２５０ｍｇ／日の経口処置は、総合的な発症を低減するのに７５０ｍｇ／日の処置に比べてより良好であった。表５を参照のこと。
【００８５】
【表５】
2009517411.tif 000006
【００８６】
５０ｎｇ／ｍｌのＣＫ−ＭＢカットオフ値
２５０ｍｇ／日の経口処置は総合的な発症を低減するのに非常に効果的であった。７５０ｍｇ／日の経口処置は総合的な発症を低減しなかった。表６を参照のこと。
【００８７】
【表６】
2009517411.tif 000007
【実施例２】
【００８８】
ＣＡＢＧ後の患者における非経口処置
実験１の心肺バイパスによるＣＡＢＧ術を受けるハイリスク患者について無作為二重盲検プラセボ対照の用量決定並行群間多施設試験を、実験１に記載のプロトコルを用いて繰り返すが、但し、プラセボ／薬剤は、実験１において経腸的に与えられる投薬量に薬物動態学的に近い静脈内用量で静脈内投与される。
【００８９】
北米の４２の異なる処置施設におけるおよそ３０００人のハイリスクＣＡＢＧ前患者を、バイパス術前に以下のようにスクリーニングし、各々およそ１５００人の患者から成る２群に無作為化する。患者は、対照群（プラセボ）とされるか、Ｐ５Ｐを５．００ｍｇ／日で静脈内処置されるか、又はＰ５Ｐを２３．３３ｍｇ／日で静脈内処置される。
【００９０】
患者が以下のリスク要因のうち２つ以上を有する場合「ハイリスク」と識別する。
・６５歳を超える年齢
・習慣的な喫煙者
・食事療法以外の処置を必要とする真性糖尿病の病歴
・左心室機能不全又は鬱血性心不全の兆候
・これまでの非不能性卒中、一過性脳虚血発作、又は頚動脈内膜切除の病歴
・入院する必要があると定められる緊急ＣＡＢＧ処置（しかし患者は計画的な日常行動内で手術を受けていてもよい）
・ＣＡＢＧ術前４８時間を越えるが６週間未満のうちに起こった心筋梗塞の病歴
・先の末梢動脈の手術又は血管形成
・クレアチニンが１３３ミクロモル／Ｌ（１．５ｍｇ／ｄｌ）を超えるが、２５０ミクロモル／Ｌ（２．８ｍｇ／ｄｌ）未満であると定義される中度腎臓機能不全、及び
・１つ又は２つの頚動脈のいずれかにおける少なくとも１つの無症候性頚動脈狭窄（＞５０％）の存在
【００９１】
試験処方の第１回用量を、ＣＡＢＧ術の３〜１０時間前に投与する。手術が遅れたか又は予定変更された場合には、第２回術前用量のＰ５Ｐを投与して、全ての患者が手術の３〜１０時間前に試験処方を受けるようにする。手術後３０日（術後日数（ＰＯＤ）３０）の間処置を継続する。患者は、ＰＯＤ３０まで（ＰＯＤ３０を含む）、及びＰＯＤ９０まで（ＰＯＤ９０を含む）追跡評価を受ける。
【００９２】
術後日数３０日目（ＰＯＤ３０）までの（３０日目も含む）患者の心血管死及び非致命的心筋梗塞（ＭＩ）の合計発症率を測る。患者の非致命的心筋梗塞の単独での発症率も測る。
【００９３】
特定可能な非心血管要因によるものではない全ての死亡は、心血管に起因すると考える。
【００９４】
神経科専門医によって評価される場合、脳梗塞（卒中）は少なくとも２４時間続く任意の新たな突然発症局所神経障害であると臨床的に定義され、神経画像処理（コンピュータ断層撮影［ＣＴ］脳スキャン又は核磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］）後に脳内出血を除外する。卒中又は一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有することが疑われる全ての患者に神経学的検査（神経科専門医又は脳血管疾患の専門知識を有する内科医によって行われる）を症状の発症から２４時間以内に施す。卒中を有することが疑われる全ての患者に脳画像法を施す。
【００９５】
患者が心筋梗塞を有しているかを判断する場合には、以下の概念規定を用いた。
・或る閾値を超えるクレアチンキナーゼ−心筋バンド（ＣＫ−ＭＢ）ピーク。様々な専門家及び様々な従来技術の臨床試験が、この閾値に異なるカットオフ値を使用していることから、患者が心筋梗塞を有しているかを判断するのに３つの異なる閾値、例えば、１００ｎｇ／ｍｌのカットオフ閾値（ＰＯＤ４までの（ＰＯＤ４も含む）間１００ｎｇ／ｍｌ以上のＣＫ−ＭＢピーク）を使用した。
・ＰＯＤ４までの（ＰＯＤ４も含む）間３５ｎｇ／ｍｌ以上のＣＫ−ＭＢを伴う心筋梗塞の新たなＱ波の兆候
・ＰＯＤ４後に生じる５×ＵＬＮ（２５ｎｇ／ｍｌ）以上のＣＫ−ＭＢピーク
・ＰＯＤ４に存在しなかった心筋梗塞の新たなＱ波の兆候、又は
・研究者によって識別され且つClinical Endpoint Committeeによって正式に認められるようなＱ波心筋梗塞又は非Ｑ波心筋梗塞
【００９６】
Ａ．心筋梗塞率
１００ｎｇ／ｍｌのＣＫ−ＭＢカットオフ値
５．００ｍｇ／日及び２３．３３ｍｇ／日の両方の静脈内処置は、心筋梗塞の事例を低減させるのに非常に効果的である。
【００９７】
Ｂ．合計発症率／複合エンドポイント率
処置群による合計発症の頻度（心筋梗塞、脳梗塞又は死亡を含む）は以下の通りである。
【００９８】
１００ｎｇ／ｍｌのＣＫ−ＭＢカットオフ値
５．００ｍｇ／日又は２３．３３ｍｇ／日のいずれの静脈内処置も総合的な発症を低減するのに非常に効果的である。５．００ｍｇ／日の静脈内処置は、総合的な発症を低減するのに２３．３３ｍｇ／日の処置に比べてより良好である。
【実施例３】
【００９９】
心臓手術後の認知力低下を防止するＰ５Ｐの性能
ＣＡＢＧ術後の認知力低下を防止するＰ５Ｐの性能は、手術後、手術後４日目、手術後３０日目、及び術後９０日目に一連の有効な精神測定試験を適用して評価した。
【０１００】
心肺バイパスによるＣＡＢＧ術を受けるハイリスク患者について無作為二重盲検プラセボ対照の用量決定並行群間多施設試験を行った。
【０１０１】
患者が以下のリスク要因のうち２つ以上を有する場合「ハイリスク」と識別した。
・６５歳を超える年齢
・真性糖尿病
・鬱血性心不全の病歴
・これまでの非不能性卒中、一過性脳虚血発作、又は頚動脈内膜切除の病歴
・先行するＣＡＢＧ術
・入院する必要があると定められる緊急ＣＡＢＧ処置（しかし患者は計画的な日常行動内で手術を受けていてもよい）
・ＣＡＢＧ術前４８時間を越えるが６週間未満のうちに起こった心筋梗塞の病歴
・１つ又は２つの頚動脈のいずれかにおける少なくとも１つの無症候性頚動脈狭窄（＞５０％）の存在
【０１０２】
北米の４２の異なる処置施設におけるおよそ９００人のハイリスクＣＡＢＧ前患者を、バイパス術前に以下のようにスクリーニングし、各々およそ３００人の患者から成る３群に無作為化した。患者は、対照群（プラセボ）とされるか、Ｐ５Ｐを２５０ｍｇ／日で処置されるか（２５０ｍｇ／日）、又はＰ５Ｐを７５０ｍｇ／日で処置された（７５０ｍｇ／日）。
【０１０３】
試験処方の第１回用量を、ＣＡＢＧ術の３〜１０時間前に投与した。手術が遅れたか又は予定変更された場合には、第２回術前用量のＰ５Ｐを投与して、全ての患者が手術の３〜１０時間前に試験処方を受けるようにした。手術後３０日（術後日数（ＰＯＤ）３０）の間処置を継続した。患者には術後日数（ＰＯＤ）４日目まで（４日目も含む）、ＰＯＤ３０、及びＰＯＤ９０にフォローアップ評価を受けさせた。
【０１０４】
ミニメンタルステート試験（Mini Mental State Exam）法及び精神測定試験（溝付きペグボード）法によって、Ｐ５Ｐの効果による認知機能を評価するためにＣＡＢＧ術後の神経学的事象について患者を測定した。
【０１０５】
ＭＭＳＥは、認知機能を検査するための十分有効な試験である（Folstein, J Psychiatr Res. 1975 Nov; 12(3): 189-98）。ＭＭＳＥは見当識、記録（直接記憶）、短期（非長期）記憶、及び言語機能を測定する。試験は０〜３０で評価され、２５〜３０のスコアは正常と考えられ、１８〜２４のスコアは軽度認知障害を示し、１７より低いスコアは重度の障害を示す（Crum, JAMA. 1993 May 12; 269(18):2386-91）。この試験は認知障害の存在を示すのに適切である。
【０１０６】
ＭＭＳＥは、スクリーニング時、術後日数（ＰＯＤ）３０、及びＰＯＤ９０に９００人全ての患者に適用した。ＰＯＤ９０におけるＭＭＳＥスコアを、共分散分析（ＡＮＯＣＯ）モデルを用いて分析し、ＭＭＳＥスコアをスクリーニング時に調節した。群×スクリーニング時ＭＭＳＥの相互作用は、Ｐ＝０．００３４を有して有意に全体に行き渡っていることが見出された。Ｐ５Ｐ処置（２５０ｍｇ／日又は７５０ｍｇ／日のいずれか）による結果から、ＭＭＳＥスコアの検査に従って表７を作表した。スクリーニング時のＭＭＳＥスコアが低い患者ほど（特に２７以下のスコア）改善が見られたが、スクリーニング時のスコアが高い患者ほど認知機能レベルが維持された。ＭＭＳＥスコアの改善は、特にスクリーニング時のＭＭＳＥスコアが低い患者において、７５０ｍｇ／日用量群の患者よりも２５０ｍｇ／日のＭＣ−Ｉ用量群の患者にとってより有効であった。
【０１０７】
【表７】
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【０１０８】
以上の結果から、ＭＥＮＤ−ＣＡＢＧ試験において、Ｐ５Ｐによる処置が、多くの場合ＣＡＢＧ術に伴う全神経認知機能の低下を防止したことが示される。
【国際調査報告】
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