(57)【要約】  固体に対して体表を破壊するための微小突起を備えた経皮薬物送達系。微小突起の少なくともいくつかは、薬物コーティングによる薬物付加を増大するために窪みを有する。【選択図】      図１
2009535122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
角質層を突き通す薬物送達のための装置であって：薬物送達を促進するために角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起を有する微小突起アレイであって、前記微小突起の少なくともいくつかがその上に窪みをもつ表面を有する微小突起である微小突起アレイと、前記窪みの少なくとも一部に対して配置された薬物コーティングとを含む装置。
【請求項２】
前記窪みを有する微小突起の少なくともいくつかが刃形の微小突起である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記刃形の微小突起が鋭い切刃を有する、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記窪みが微小突起の一方の側に位置する、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記窪みが微小突起の少なくとも一方の側に位置する、請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記微小突起の少なくともいくつかが前記微小突起の２つの側に窪みを有する、請求項２に記載の装置。
【請求項７】
前記微小突起が軸を有し、かつ前記窪みの少なくともいくつかが前記軸の少なくとも一部に沿って伸長している、請求項２に記載の装置。
【請求項８】
前記微小突起が軸を有し、かつ前記窪みの少なくともいくつかがこれらのそれぞれの軸に沿って伸長しており、かつ前記微小突起の少なくともいくつかが前記窪みから逆に曲がっている曲面を有する、請求項２に記載の装置。
【請求項９】
前記微小突起の少なくともいくつかがスルーホールを形成する刃形の微小突起の２つの側に窪みを有する、請求項２に記載の装置。
【請求項１０】
前記微小突起の少なくともいくつかが矢じり先端（ａｒｒｏｗｈｅａｄ  ｔｉｐ）または墓石先端（ｂｏｍｂｓｔｏｎｅ  ｔｉｐ）を有する、請求項２に記載の装置。
【請求項１１】
前記微小突起の少なくともいくつかが矢じり先端または墓石先端を有し、かついくつかの微小突起が矢じり先端または墓石先端の何れも伴わない、請求項２に記載の装置。
【請求項１２】
角質層を突き通す薬物送達のための装置であって：薬物送達を促進するために角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起を有する微小突起アレイを含み、前記微小突起の少なくともいくつかは、その上に伸長した溝窪みをもつ表面を有し、前記微小突起の少なくとも一部の上の薬物コーティングは、前記伸長した溝窪みを覆う、装置。
【請求項１３】
角質層を突き通す薬物送達のための装置であって：薬物送達を促進するために角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起を有する微小突起アレイを含み、前記微小突起の少なくともいくつかは、その上に伸長した溝窪みをもつ表面を有する親指の爪形状であり、薬物コーティングは、前記微小突起の前記伸長した溝窪みの少なくとも一部に配置される、装置。
【請求項１４】
角質層を突き通す薬物送達のための装置であって：薬物送達を促進するために角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起を有する微小突起アレイを含み、前記微小突起の少なくともいくつかは、その上に窪みをもつ表面を有し、前記微小突起の少なくとも一部の上の薬物コーティングは、前記窪みに配置され、前記微小突起の少なくともいくつかは、群を形成する、装置。
【請求項１５】
前記微小突起のいくつかが共に対になっており、かつ該対において、少なくとも一方の微小突起が該対の他方の微小突起に向くような角度で突出する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記微小突起の少なくともいくつかが共に対になっており、かつ該対において、前記微小突起が実質的に平行である上部部分を有する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
それぞれの微小突起が基部を有する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１８】
前記微小突起の少なくともいくつかが共に対になっており、かつ前記微小突起の対の前記基部が基部にて２００μｍ未満まで離れて間隔をおいてある、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記微小突起の少なくともいくつかが共に対になっており、かつ前記微小突起の対の前記基部が基部にて１０μｍ〜１００μｍまで離れて間隔をおいてある、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
前記微小突起の少なくともいくつかが共に対になっており、かつ薬物コーティングが連続コーティングとして対をコートする、請求項１４に記載の装置。
【請求項２１】
それぞれの微小突起が先端を有し、かつ前記微小突起の少なくともいくつかが共に対になっており、かつ薬物コーティングが前記先端近くにて連続コーティングとして対を被覆する、請求項１４に記載の装置。
【請求項２２】
前記微小突起の少なくともいくつかが対になっており、かつ前記対において、前記対のそれぞれの微小突起が窪みを含み、かつ薬物コーティングが連続コーティングとして前記対をコートする、請求項１４に記載の装置。
【請求項２３】
前記微小突起の少なくともいくつかが対になっており、かつ前記対において、前記対の１つの微小突起のみが窪みを有し、かつ薬物コーティングが連続コーティングとして前記対をコートする、請求項１４に記載の装置。
【請求項２４】
前記微小突起の少なくともいくつかが対になっており、かつ前記対において、前記対の少なくとも１つの微小突起が前記対の他方の微小突起に面する窪みを有し、かつ薬物コーティングが連続コーティングとして前記対をコートする、請求項１４に記載の装置。
【請求項２５】
個体に対する角質層を突き通す薬物送達のための方法であって：（ａ）薬物送達を促進するために角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起を提供すること、（ｂ）その上に窪みをもつ表面を有するように前記微小突起の少なくともいくつかを提供すること、（ｃ）前記窪みを覆う前記微小突起の少なくとも一部の上に薬物をコーティングすること、および（ｄ）前記微小突起で前記個体の角質層を突き通すことを含む方法。
【請求項２６】
刃形の微小突起の一方の側に窪みを有する刃形の微小突起を提供する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
軸を有する微小突起を提供し、かつ前記窪みの少なくともいくつかがこれらのそれぞれの軸の少なくとも一部に沿って伸長している、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
スルーホールを有する少なくともいくつかの前記微小突起を提供する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
刃の２つの側に窪みを有する少なくともいくつかの前記刃形の微小突起を提供する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
角質層を突き通す薬物送達装置を形成するための方法であって：（ａ）薬物送達を促進するために角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起を形成すること、（ｂ）前記微小突起の少なくともいくつかの前記表面上に窪みを形成すること、および（ｃ）前記微小突起窪みの少なくとも一部の上に薬物をコーティングすることを含む方法。
【請求項３１】
刃の一方の側に窪みを有する刃形の微小突起を形成することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記微小突起の少なくともいくつかに軸を形成すること、および前記微小突起の少なくともいくつかに、これらのそれぞれの軸の少なくとも一部に沿って伸長した溝として窪みをさらに形成することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
角質層を突き通す薬物送達装置を形成するための方法であって：（ａ）薬物送達を促進するために角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起を形成すること、（ｂ）前記微小突起の少なくともいくつかの表面上に窪みを形成すること、（ｃ）前記微小突起窪みの少なくとも一部に薬物をコーティングすること、および（ｄ）前記微小突起を群に配置することを含む方法。
【請求項３４】
関連する微小突起の少なくともいくつかを対で形成することを含み、かつ前記対の前記微小突起の少なくとも１つが前記対の他方の微小突起に向くような角度で突出する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
関連する微小突起の少なくともいくつかを対で形成することを含み、かつ微小突起の少なくとも１つの対が連続薬物コーティングを有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
複数の微小突起を含み、それぞれの微小突起が基部を有し、かつ前記微小突起の少なくともいくつかが対で関連しており、前記対の前記微小突起の前記基部が２００未満μｍまで離れてセットされている、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２００６年４月２５日に出願された米国仮出願第６０／７９５，００９号の利益を主張し、この出願は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
過去には、薬物送達は、主に経口摂取を介して、または注射によって行われてきた。皮膚を介した送達は、魅力的な選択肢であるように思われる。しかし、皮膚などの体表の天然のバリア機能は、循環内に治療用物質を送達するという難題をもたらす。生物学的に活性な薬剤または薬物の送達のための経皮的装置は、健康を維持し、治療的に多種多様な病気を治療するために使用されてきた。たとえば、鎮痛薬、ステロイドなどは、このような装置により送達されてきた。経皮薬物送達は、一般的に２つのグループ：「受動的」メカニズムによるか、または「能動的」輸送機構による輸送の１つに属するとみなすことができる。前者おいて、皮膚パッチなどの薬物送達では、薬物は、固体マトリックス、リザーバーおよび／または接着系に組み込まれる。
【０００３】
経皮送達率を増加させる方法がいくつか存在する。薬剤の経皮送達を増加させるための一つの方法は、有益な薬剤である皮膚透過性賦活薬で皮膚を前処理すること、または一緒に送達することである。透過性賦活物質は、薬剤が送達される体表に適用されると、体表の選択性および／または透過性を増加させること、および／または薬剤の分解を減少させることなどにより、薬剤の経皮流入を増強させる。
【０００４】
経皮薬物送達のもう一つのタイプは、薬物流入が種々の形態のエネルギーによって駆動される活性輸送である。たとえばイオン泳動は、電流により皮膚を横切って可溶化した薬物を輸送する「活性」エレクトロトランスポート送達技術である。このメカニズムの実現可能性は、薬物の溶解度、拡散および安定性、並びに装置における電気化学によって制約される。薬剤の輸送は、薬剤の送達または送達の増強のための電流の適用を生じる、印加電位の適用によって誘導または増強される。
【０００５】
しかし、現在のところ、多くの薬物および医薬品は、無傷の体表を介して、従来の受動的パッチまたはエレクトロトランスポート系によって効率的に送達することがいまだにできない。多量かつ純粋形態で利用できるようになっている、医学的に有用なペプチドおよびタンパク質の数が増大し続けていることを考慮すると、人体へのペプチドおよびタンパク質などのより大きな分子の経皮的送達または経皮送達には、関心がもたれる。ペプチドおよびタンパク質などのより大きな分子の経皮送達は、いまだ重要な難題に直面している。多くの例において、皮膚を介したポリペプチドの送達または流入の割合は、これらの大きなサイズおよび分子量のために、望まれる治療効果を生じるには不十分である。加えて、ポリペプチドおよびタンパク質は、皮膚への透過の間や後に、標的細胞に到達する前に容易に分解される。一方で、多くの低分子量化合物の受動的な経皮流入は、あまりに限定され治療的に有効ではない。
【０００６】
（たとえば、皮膚を横切って）経皮流入を増大させるさらにもう一つの方法は、機械的に皮膚を透過または破壊させることである。たとえば、この技術は、Ｇｏｄｓｈａｌｌらに対する発行された米国特許第５，８７９，３２６号、Ｇａｎｄｅｒｔｏｎらに対する発行された米国特許第３，８１４，０９７号、Ｇｒｏｓｓらに対する発行された米国特許第５，２７９，５４４号、Ｌｅｅらに対する発行された米国特許第５，２５０，０２３号、Ｇｅｒｓｔｅｌらに対する発行された米国特許第３，９６４，４８２号、Ｋｒａｖｉｔｚらに対する発行された再発行第２５，６３７号、並びにＰＣＴ公開番号国際公開第９６／３７１５５号、国際公開第９６／３７２５６、国際公開第９６／１７６４８、国際公開第９７／０３７１８、国際公開第９８／１１９３７、国際公開第９８／００１９３、国際公開第９７／４８４４０、国際公開第９７／４８４４１、国際公開第９７／４８４４２、国際公開第９８／００１９３、国際公開第９９／６４５８０、国際公開第９８／２８０３７、国際公開第９８／２９２９８および国際公開第９８／２９３６５において言及されている。これらの装置は、皮膚の最外層（すなわち角質層）を突き通すための、種々の形状およびサイズの突き通し要素または微小突起を使用する。一般にこれらの参照に開示された微小突起は、パッドまたはシートなどの薄い、平らな部材から垂直に伸長している。いくつかのこれらの装置における微小突起は、極めて小さく、わずか約２５〜４００ミクロン（μ）の寸法（すなわち、マイクロブレードの長さおよび幅）およびわずか約５〜５０μのマイクロブレードの厚さである。その他の貫通要素は、約１０μ以下の直径および約５０〜１００μの長さを有する中空針である。これらの微小な角質層貫通／切断要素は、それを通る経皮的薬剤送達または経皮的体分析物サンプリングの増強のために、角質層に相応した小さな微小スリット／微小な切断を作るように意図されている。穿孔された皮膚は、持続性薬剤送達または皮膚を介したサンプリングのための流入の改善をもたらす。多くの例において、角質層における微小スリット／微小な切断は、１５０μ未満の長さを有し、幅はこれらの長さより実質的に小さい。
【０００７】
微小突起アレイが、皮膚を介した薬剤の送達またはサンプリングを改善するために使用されるときは、むらのない、完全かつ反復可能な微小突起による透過が望まれる。そこからざっと垂直に伸長した複数の微小突起を備えた、薄い平らなパッドまたはシートの形態を有し、これらがあまりに大きい場合、手動で扱うには困難なものである。個人が手で皮膚に微小突起アレイを押すときに、押す力は、コントロールすることが難しいであろうし、アレイの領域全体にわたって不均一になってしまうであろう。したがって、むらのない反復可能な様式で微小突起が皮膚を突き通って貫通を行うように層に対して微小突起アレイを適用するための、機械的に作動する装置が発明されている。しかし、体表は、一般に実際に平らでないので、機械的アクチュエータの助けを借りてさえ、大きな微小突起アレイを体表に適用することはなおも困難である。さらに、大きな微小突起アレイは、患者にとって不便かつ不快である。多くの化学薬物は、きわめて強力であるわけではないので、薬物の有効量を送達するために、微小突起アレイを保持する微小突起部材の単位平面領域あたりの薬物負荷を増加させることが望まれる。装置に対する薬物負荷を増大する能力は、患者のコンプライアンスおよびこのような装置の良好な適用のために重要であり得る。
【０００８】
必要なものは、以前の装置と比較して、薬物を保持する能力が増加した微小突起アレイである。本発明は、微小突起アレイが、１つまたは複数の薬物を負荷するための表面領域を増加するために彫刻された微小突起を有する系、並びにこのような系を製作し、および使用する方法を提供する。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の要旨
本発明は、角質層に微小突起を適用するための微小突起アレイを提供する微小突起系および方法論に関する。微小突起アレイには、角質層全体の薬剤の輸送を改善するように角質層を貫通する複数の微小突起を含む。微小突起の少なくともいくつかは、表面上に窪みをもつ表面を有する。薬物コーティングは、窪みを覆う微小突起の少なくとも一部に対して被覆されている。
【００１０】
本発明のもう一つの側面によれば、角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起をもつ微小突起アレイを含む薬物送達のための装置であり、微小突起の少なくともいくつかは、微小突起の表面上に伸長した窪みを有する。薬物コーティングは、窪みを覆う微小突起の少なくとも一部に対して被覆されている。
【００１１】
本発明のさらなる側面において、角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起をもつ微小突起アレイを含む薬物送達のための装置において、窪みを有する微小突起の少なくともいくつかは、鋭い切刃をもつブレード微小突起である。
【００１２】
本発明のさらなる側面において、角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起をもつ微小突起アレイを含む薬物送達のための装置において、窪みを有する微小突起は、微小突起の一方の側に位置する窪みを有する。さらなる態様において、微小突起は、微小突起の２つの側に位置する窪みを有する。
【００１３】
本発明のもう一つの局面において、薬物送達のための装置は、微小突起が軸を有し、かつ窪みの少なくともいくつかが軸の少なくとも一部に沿って伸長している、薬物送達を促進するために角質層を突き通すための微小突起を有する微小突起アレイを有する。さらなる側面において、伸長した軸をもつ微小突起は、窪みから逆に曲がっている曲面を有することができる。
【００１４】
本発明のさらなる側面において、薬物送達のための装置は、角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起をもつ微小突起アレイを有し、かつ微小突起の少なくともいくつかは、薬物コーティングを保持する能力を増加させるためのスルーホールを有する。
【００１５】
本発明のさらなる側面において、薬物送達のための装置は、角質層を突き通すための複数の角質層を突き通す微小突起をもつ微小突起アレイを有し、かつ微小突起の少なくともいくつかは、矢じり先端（ａｒｒｏｗｈｅａｄ  ｔｉｐ）または墓石先端（ｂｏｍｂｓｔｏｎｅ  ｔｉｐ）を有する。本発明のさらなる態様において、微小突起アレイは、矢じり先端または墓石先端を有するいくつかの微小突起および矢じり先端または墓石先端の何れも伴わないいくつかの微小突起を有することができる。
【００１６】
本発明のもう一つの側面によれば、薬物送達のための装置は、微小突起の少なくともいくつかが、その上に伸長した溝窪みをもつ表面を有する親指の爪形状である部分を有する、薬物送達を促進するために角質層を突き通すための微小突起を有する微小突起アレイを有する。薬物コーティングは、伸長した溝窪みを覆う微小突起の少なくとも一部をコートするか、または窪み上に配置される。
【００１７】
もう一つの側面において、薬物送達のための装置であって、微小突起アレイがその上に窪みをもつ表面を有する少なくともいくつかの微小突起を有し、微小突起の少なくともいくつかが群を形成し、微小突起の少なくとも１つが窪みを有し、かつ群が薬物負荷を増大するために微小突起をコートする連続薬物コーティングを有する装置が提供される。
【００１８】
もう一つの側面において、薬物送達のための装置であって、微小突起アレイは、その上に窪みをもつ表面を有するいくつかの微小突起を有し、微小突起の少なくともいくつかは、群を形成し、微小突起の少なくともいくつかは、共に対になって群となっており、微小突起の少なくとも一方は、該対の他方の微小突起に向くような角度で突出する、装置が提供される。代わりの態様において、対の微小突起は、互いに実質的に平行である。
【００１９】
もう一つの側面において、薬物送達のための装置であって、微小突起アレイは、その上に窪みをもつ表面を有するいくつかの微小突起を有し、微小突起の少なくともいくつかは、群を形成し、微小突起の少なくともいくつかは、共に対になって群となっており、かつそれぞれの微小突起は、基部を有する、装置が提供される。さらに、微小突起の対の基部は、２００μｍ未満まで離れて間隔を置くことができる。あるいは、微小突起の基部は、１０μｍ〜１００μｍまで離れて離れて間隔をおくことができる。
【００２０】
もう一つの側面において、本発明は、さらに、微小突起の少なくともいくつかに対して、微小突起の表面上に窪みを形成すること、および微小突起の少なくとも一部に対して、窪みを覆うように薬物コーティングをコーティングすることによって、薬物送達を促進するために角質層を突き通すための微小突起をもつ装置を作製する方法を提供する。微小突起が共に対になって群となっているいくつかの態様において、薬物コーティングは、薬物送達を促進するために連続コーティングとして対を被覆することができる。あるいは、薬物コーティングは、微小突起の先端近くを連続コーティングとして微小突起の対をコートすることができる。もう一つの態様において、微小突起の対における微小突起の一方のみが窪みを有し、かつ薬物で被覆することができる。あるいは、それぞれの微小突起が窪みを有し、かつ薬物でコートすることができる。種々の形状および配置、構築の材料、並びに薬物コーティングパラメーターを、所望の微小突起薬物送達装置を生じるように選択することができる。
【００２１】
もう一つの側面において、本発明は、薬物送達のために角質層を突き通すための方法を提供する。もう一つの側面において、群で、または群ではなく、微小突起をもつ角質層を突き通す薬物送達装置を形成するための方法である。
【００２２】
角質層を突き通す微小突起をもつ装置において微小突起の面に１つまたは複数の窪みを含めることにより、同量の微小突起材料でも表面領域が増加する。窪みが存在することによる領域の増大は、好ましくは、主に微小突起部材の面から伸長した微小突起の部分において生じる。したがって、この表面領域の増大により、さらなる平面領域を必要とすることなく、微小突起が薬物コーティング材料を微小突起に捕獲する能力を増加させることができるが、さもなければ、より大きな体積およびより大きな平面領域をもつより大きな装置が必要とされるであろう。体積および平面領域を増加することなく表面領域が増加されることによってもたらされる利点は、特にあまり強力ではない薬物にとって重要である。角質層を突き通すための大きな装置は、操作が困難で、患者に対する不快感が増大するので、装置に対する薬物負荷を増大する能力は、患者のコンプライアンスおよびこのような装置の良好な適用のために重要であり得る。したがって、本発明は、過去には利用できない薬物送達のための実質的利益を提供する。
【００２３】
参照による援用
本明細書において言及した全ての刊行物および特許出願は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参照による援用されることを具体的かつ個々に示したかのと同程度に本明細書に参照により援用される。
【００２４】
本発明の新規特徴は、特に添付の特許請求の範囲に記載してある。本発明の理念が利用されている例示の態様を記載する以下の詳細な説明、並びに以下の添付の図面を参照することによって、本発明の特徴および効果のより優れた理解が得られるでろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい態様を本明細書に示し、記述したが、当業者には、このような態様が、例のみの方法によって提供されることが理解されるであろう。多数のバリエーション、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、現在生じるであろう。本明細書に記述した本発明の態様に対する種々の変形例が、本発明を実施する際に使用されるであろうことが理解される。特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義すること、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造、並びにこれらの均等物が、これらによって包含される。
【００２６】
本発明は、薬物または生物活性薬を保持するために表面領域を増加させるように形づくられた微小突起を有する微小突起アレイをもつ薬物の経皮送達のための方法および装置に関する。たとえば、微小突起は、窪みを有するように、したがって薬物負荷のために利用可能な表面領域を増加するように形づくることができる。
【００２７】
本発明を記述する際に、以下の用語が使用されるであろうし、下記に示したように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される、単数形「ある（ａ）（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容が他にはっきりと指示しない限り、複数の言及を含む。
【００２８】
本明細書に使用される「経皮」という用語は、体循環への通過のための薬物の局所適用による薬物の投与のための入り口としての皮膚、粘膜および／またはその他の体表の使用をいう。本明細書に記述したように、角質は、このような経皮薬物輸送において破壊することができる。
【００２９】
「生物活性薬」は、その最も広い意味で、透過を増強すること、または疼痛の軽減などの、いくつかの生物学的な、有益な、治療的な、またはその他の意図された効果を生じることが意図される任意の材料を意味するように解釈される。本明細書に使用される「薬物」という用語は、疼痛の軽減などの、いくつかの生物学的な、有益な、治療的な、またはその他の意図された効果を生じることが意図される任意の材料のことをいうが、その第一の効果が経皮的治療薬などの別の生物活性薬の送達を援助することである薬物（透過増強剤など）ではない。
【００３０】
本明細書に使用される「治療的に有効な」という用語は、所望の治療的結果を生じるために必要な薬物の量または薬物投与の割合をいう。
【００３１】
本明細書に使用される「微小突起」および「微小突出物（ｍｉｃｒｏｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ）」という用語は、生きている動物、特に哺乳類、より詳細にはヒトの皮膚の基礎をなす表皮層または表皮層および真皮層の中に角質層を介して突き通し、または切断するために適応させた突き通し要素のことをいう。
【００３２】
本明細書に使用される「微小突起アレイ」または「微小突出物アレイ」という用語は、角質層を突き通すためのアレイに配置された複数の微小突起をいう。微小突起アレイは、薄いシートから複数の微小突起をエッチングまたはパンチングすること、および図２に示したように、シートの面から微小突起を折りたたみ、または曲げて配置を形成することによって形成してもよい。このような微小突起を作製する方法は、当該技術分野において公知である。たとえば、米国特許第５８７９３２６号；第６０５０９８８号；第６０９１９７５号；第６５３７２６４号および米国特許公開公報第２００４００９４５０３号は、基質にエッチングすることによって微小突起を作製するための方法を開示する。また、微小突起アレイは、米国特許第６，０５０，９８８号に開示したように、それぞれの条片（群）の縁に沿って微小突起を有する１つまたは複数の条片群を形成することによるなどの、その他の公知の様式で形成することができる。これらの特許刊行物は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００３３】
微小突起配置に対した言及したときに「群」という用語は、その他の微小突起に対するよりも互いにより近い複数、たとえば２つ（対）またはより多くの隣接した微小突起を意味する。多くの場合に、微小突起アレイには、微小突起のこのような群の繰り返し単位がある。
【００３４】
本発明は、単位サイズあたりの薬物負荷が増加された、角質層を突き通すための微小突起アレイを有する微小突起部材を提供する装置および方法論を含む。表面領域を増加させるように微小突起を形づくることにより、以前の装置と比較してより高い薬物負荷を達成することができる。たとえば、微小突起は、表面領域を増大させるための窪みまたは空洞を有するように形づくることができる。
【００３５】
後述するように微小突起部材を適用するためのアプリケーターシステムには、角質層に微小突起部材を適用するための衝撃アプリケータを含む。微小突起部材は、微小突起アレイを含むことができる。図１は、本発明の微小突起アレイを有することができる例示的な微小突起装置の概略断面図を示す。アクチュエータおよび微小突起アレイを備えた同様の装置は、特許文献２００２０１２３６７５、２００５００９６５８６、２００５０１３８９２６、２００５０２２６９２２、および２００５００８９５５４に記述されており、これらは、参照により本明細書に援用される。これらの文書のこのような装置およびその他の以前の微小突起装置は、本発明と共に使用されるように適応されることができることが理解される。図１は、本発明の微小突起アレイと共に使用するためのアプリケータ１０の例示的態様を図示する。しかし、図１の装置は、まさに一例であり、その他のアプリケータ配置も、本明細書に記述した微小突起アレイと共に使用してもよい。アプリケータ１０は、本体１２およびその本体内を移動できるピストン１４を含む。キャップ１６は、微小突起部材４４で角質層に衝撃を与えるようアプリケータを作動させるための本体１２上に提供される。衝撃スプリング２０は、ピストン１４の柱２２周辺に位置し、本体１２に関して下方へ（すなわち、皮膚の方へ）ピストンを片寄らせる。ピストン１４は、実質的に平面か、わずかに凸面があるか、または特定の体表の輪郭にマッチするように構成された衝撃表面１８を有する。ピストン１４の表面１８は、微小突起部材４４を皮膚に対して衝突させて、微小突起９０が、たとえば患者の皮膚の角質層を突き通すようにさせる。
【００３６】
図１は、引き上げられた位置のピストン１４を示す。アプリケータが引き上げられるときに、ピストン１４は、本体１２を内部で上へ押し上げられて、ロック機構によって所定の位置にロックされる。ロック機構は、柱２２上の止め具２６および対応する止め金３０を有する本体１２上の可動性フィンガー２８を含む。ピストン１４が、本体１２の方に移動して衝撃スプリング２０を圧縮すると、止め具２６がフィンガー２８を曲げて、可動性フィンガーの対応する止め金３０にカチンとかみ合う。引き上げる工程は、ピストン１４を引き上げる位置に引き上げてロックする一回の圧縮動作によって行われる。
【００３７】
引き上げられた位置において、ピストン１４および本体１２上の留め具２６および止め金３０は、取り外し可能にかみ合わされ、本体におけるピストンの下方への運動を防止する。また、図１は、本体１２に取り付けられたパッチ保持具３４を図示する。ロック機構の解放によるアプリケータ１０の作動は、アプリケータの末端４２が皮膚に対して保持されたまま、アプリケーターキャップ１６に適用される下方への力によって行われる。キャップ１６は、本体１２とキャップとの間に位置するホールドダウンスプリング２４によって、皮膚から離れる方向に傾けられる。キャップ１６は、キャップから下方へ伸長するピン４６を含む。キャップ１６が、ホールドダウンスプリング２４の傾きと反対の下方へ押されるときに、ピン４６が可動性フィンガー２８上のランプ４８と接触し、可動性フィンガーを外に動かし、留め具２６から可動性フィンガー２８の止め金３０を取り外す。これにより、ピストン１４が解放し、ピストンが下方に動き、微小突起部材４４で角質層に衝撃を与える。衝撃は、微小突起部材４４の中心軸に実質的に平行に適用される。好ましくは、微小突起部材は、衝撃アプリケータが作動されるときに壊れる少なくとも１つのもろい要素（図に図示せず）によって、保持具に接続される。
【００３８】
図２は、本発明で使用するための微小突起部材の例示的態様を図示する。図２は、鋭い切刃をもつブレード形状を有するマイクロブレード９０の形態の複数の微小突起（または微小突出物）を示す。マイクロブレード９０は、開口部９４を有するシート９２から実質的に９０°の角度に伸びている。微小突起は、圧力が微小突起部材に適用され、たとえば体表上にミクロスリットが形成されるときに、表皮の角質層を透過するように大きさや形が設定されるのが好ましい。シート９２は、薬剤（すなわち医薬品または薬物）リザーバーおよび／または角質層にパッチを取り付けるための接着剤を含む薬剤送達パッチまたは薬剤−サンプリングパッチに組み込まれてもよい。
【００３９】
好ましくは、微小突起は、それぞれ、薬物と共に薬物コーティングを（たとえば、微小突起の先端上またはその近くに）有する。微小突起部材および微小突起アレイは、当該技術分野において公知の技術で作製することができる。微小突起アレイを組み込む薬剤送達パッチおよびサンプリングパッチの例は、ＵＳ２００２００１６５６２、ＵＳ６５３７２６７、国際公開第９７／４８４４０号、国際公開第９７／４８４４１号、国際公開第９７／４８４４２号において見いだされ、こられの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。また、リザーバーまたは薬物被覆を備えていない図２の微小突起アレイを皮膚の前処理として単独で適用してもよい。本発明の一つの態様において、微小突起は、１０００ミクロン（μ）未満の突起長を有する。さらなる態様において、微小突起は、５００μ未満、より好ましくは、２５０μ未満の突起長を有する。微小突起は、好ましくは、約２５μ〜４００μの長さ、より好ましくは５０μ〜２５０μの長さの普通に伸長している部分を有する。本明細書に使用される「普通に伸長している」とは、微小突起部材の平面からある角度で伸長していることを意味し、９０°でありうるが、正確に９０°である必要はない。
【００４０】
微小突起は、チタン、ステンレス鋼などの金属材料および重合体から形成することができる。このような材料から微小突起アレイを作製するための技術（たとえば、エッチングによる）は、当該技術分野において公知である。一般に、微小突起を形成するための基体は、約３ミクロン（μｍ）〜５０μｍの厚さ、好ましくは約１５μｍ〜３５μｍの厚さである。微小突起は、典型的には約５μｍ〜２５０μｍ、好ましくは約１００μｍ〜１５０μｍの幅を有する。微小突起の厚みは、約３μｍ〜５０μｍ、好ましくは約１０μｍ〜３０μｍである。微小突起は、針、刃、ピン、パンチおよびこれらの組み合わせなどの種々の形状に形成してもよい。
微小突起が同じ材料のシートに由来する（たとえば、全てが、同じチタンの単一シートから化学的にエッチングされる）場合、微小突起密度は、少なくともおよそ１０微小突起／ｃｍ２で、より好ましくはおよそ２００〜５０００微小突起／ｃｍ２の範囲である。群における隣接した微小突起間の距離は、微小突起の基部にて、約５００μｍ未満、好ましくは約２００μｍ未満、さらにより好ましくは約１０μｍ〜１６０μｍ、さらにより好ましくは約５０μｍ〜１００μｍである。典型的には、微小突起は、基底薄層から上方へ伸長した。距離は、一般に上方に伸長した部分の基部位置間で測定される。開口部は、微小突起部材上の微小突起の近くにあることができる。このような開口部は、薬剤または薬物がこのような開口部の下に、または開口部に置かれた場合に、薬剤または薬物を通過させることができる。活性薬剤（薬物）が通過する単位領域当りの開口部の数は、好ましくはおよそ１０開口部／ｃｍ２〜約２０００開口部／ｃｍ２である。
【００４１】
微小突起上の窪みは、小さい。種々のサイズが可能性であるが、一般に、窪みは、これらが微小突起よりも広くてはならないし、微小突起の厚みよりも少しも深くてはならないので、約５０μｍ未満の深さ、好ましくは約３０μｍ未満の深さ、および約５０μｍ未満の幅、好ましくは約３０μｍ未満の幅であるが、これらは、好ましくは化学物質エッチングによって形成される。
【００４２】
好ましくは、微小突起は、相対的に平らな表面に対してより多くの表面領域を提供し、窪みを形成するように表面を形づくることをできるように、刃形である。さらに、シート形態の材料小片は、それ自体に、その他の形状の微小突起よりも容易に刃形の微小突起を形成するために役に立つ。
【００４３】
微小突起は、異なる形状を有するように、および／または１つまたは複数の窪みを形成するように、形づくることができる（たとえば、化学物質エッチングによって）。たとえば、図２の微小突起は、それが先端に上部部分および一方の横縁を有するが他方の横縁を有さない点で、半矢じり形状の上部部分を有する。微小突起の上部部分のためのもう一つの例示的な形状（図３に示してある）は、矢じり形であり、マイクロブレード１０２は、相対的に平らであり、かつ上部に鋭いとがった先端１０４を有する。鋭い点１０６、１０８をもつ２つの側方に伸長した突出は、マイクロブレードのそれぞれの横縁１１０、１１２上の一方に位置する。また、マイクロブレード１０２は、それが一般に細長く、かつ平らであるので、マイクロブレードと呼ばれるが、縁１１０、１１２は、必然的ではないが、個体の体組織内に切断するための鋭い切刃であり得る。切断は、主に先端１０４およびその上部（または遠位）に面する縁（類）によってなされる。「遠位に」とは、装置が適用されるときに、皮膚表面の方に向いていることを意味する。また、矢じり形のマイクロブレード１０２は、マイクロブレードの面に窪み９１を有する。したがって、マイクロブレード１０２は、それがその面に軸および窪みを有することを考えれば、「しゃくし」の外見を有する。さらに、もう１つの態様において、微小突起の横縁上のとがった突出は、丸めて、したがってスペード形状を形成することができる（図に図示せず）。
【００４４】
図４は、さらにもう一つの例示的な微小突起形状を示す。ここで、微小突起、したがってマイクロブレード１１４は、それが横縁１１６、１１８の側方に伸長した丸い突出部または鋭い先端を有しないという点で、墓石形である。この態様において、横縁１１６、１１８は、一般に微小突起の上部部分に沿って直線であり、したがって、逆とげまたは矢じりに存在するもののような側方に伸長した先端を有しない。楔型またはとがった先端１２０は、マイクロブレード１１４の末端に存在する。図５に示した例示的態様において、墓石形のマイクロブレード（ｍｉｃｒｏｂｌａｄａｅ）１２２は、図３に示した態様よりも丸い先端１２４を有する。もちろん、窪みは、本発明の矢じり形状またはその他の形状をもつマイクロブレードデザインにおいて、一方または両方の面に存在することができる。
【００４５】
さらに、例示的な図６に示したように、微小突起上の窪みは、スルーホール１２５を形成するマイクロブレードを介して伸長することができる。このような場合、窪みは、マイクロブレードの他方の面の窪みと連結させることが考えられ得る。
【００４６】
微小突起上にある窪みは、一般に図３〜図６に示したものなどの、その外側の周囲長が丸形もしくは卵形であることができ、またはこれは、星形、多角形などのその他の形状を有することができる。しかし、例示的に図７に示したように、微小突起およびしたがってマイクロブレード１２６は、また、その面１３２上にマイクロブレード１２６の伸長した本体１３０（または軸）に沿って横切る伸長した溝窪み１２８を有することができる。さらに、伸長した溝は、上述したようなより短く、またはより丸い窪みと同様に、伸長したスルーホールを形成するように両側に接続することができる。もちろん、このような伸長した溝窪みをもつ微小突起は、より短く、より丸く、または卵形の窪みをもつもののように、任意の本明細書に記述したもの、たとえば矢じり、墓石、半矢じり、その他などの多種多様な形状を有することができる。
【００４７】
微小突起を形づくるためのさらなる方法は、マイクロブレードの一方の面に形づくるだけでなく、両面に形づくる。表面領域を増大するための１つの方法は、前記したように、両面に窪みを有することである。さらに、もう一つの選択肢では、図８に示したように、マイクロブレードの一方の面を、溝などの窪みを有するように形づくることができ、また該面は、環状凸面の表面の一部に類似したより丸い、または曲がった表面を有することができる。たとえば、図８において、マイクロブレード１３２は、一方の面１３６に伸長した溝１３４を有し、および反対の面１４０に曲がった伸長した背面１３８を有する。このように、マイクロブレード１３２は、一般に親指の爪形状である上部部分を有する。マイクロブレード１３２は、一方の側にの長いくぼみをもつしゃくしの外見を有し、および他方の側に湾曲したシートの外見を有する。もちろん、親指の爪の外見は、墓石デザインのもののように直線状の横縁を有することができ、または矢じりデザインと同様に側方に伸長した先端を有することができる。
【００４８】
薬物負荷を増加するための方法は、すでに述べたように、微小突起上の薬物コーティングの量を増大することである。薬物負荷を増加するためのさらなる方法は、群における微小突起間に連続的に薬物を捕獲するように共に十分近くに隣接した微小突起を群にすることである。したがって、群の微小突起の少なくとも１つに窪みを有することにより、他の窪みなしよりも保持することができる薬物コーティングの体積を増加させるであろう。図９は、微小突起１４２、１４４の群の態様を図示しており（この場合、対である）、これらの両方が、群における他方の微小突起に面する面に伸長した溝を有する（これは、コーティングによってカバーされているので、図示せず）。微小突起１４２、１４４は、おおよそ平行した様式で伸長する。連続薬物コーティング１４６は、その上部の近くの微小突起１４２から他方の微小突起１４４までコートし、および伸長して、薬物コーティングブリッジ１４８を形成する。したがって、薬物コーティング材料は、微小突起１４２、１４４を橋渡しして、その間をサンドイッチ状にはさむ。したがって、微小突起上に伸長した溝を有することにより、群の２つの微小突起によって保持することができる薬物コーティングの有効量を増大する。もう一つの態様において、１つまたは複数の微小突起が、他の微小突起から離れて面する溝を有することができる。
【００４９】
図１０は、先端に収束する微小突起の群（ここでは、対）をもつもう一つの代わりの例証を示す。図１０の態様において、微小突起１５０は、微小突起部材プレーナ・プレートから実質的にまっすぐに伸長し（図示せず）、微小突起１５２は、薬物コーティング１５４が連続的ブリッジ１５６を形成して微小突起の両方の上部部分をコーティングするように、微小突起１５０の方へ角度が傾く。この態様において、微小突起１５２は、矢じり形の上部を有し、微小突起１５２は、墓石形の上部を有する。両方の微小突起は、他方の微小突起に面して溝を有する（薬物コーティングブリッジ１５６の後に隠されているので、図には図示せず）。マイクロブレードの収束により、角質層の穿刺を促進することができる頂点１５８を形成する。傾きの角度は（微小突起部材の面を基準として）、好ましくは約６０℃〜わずかに９０℃未満、より好ましくは約７０℃〜８０℃である。傾いている微小突起は、傾いていないものよりも長くすること、同じ長さ、またはより短くすることができる。
【００５０】
マイクロブレードは、これらの先端が共に近いが、必ずしも接触しないように、収束することができる。あるいは、マイクロブレードは、先端にて触れるように収束することができる。さらに、図１１に示すように、１つのマイクロブレード（即ち第１のマイクロブレード）１６０は、第１のマイクロブレード１６０の先端１６４が先端１６６および第２のマイクロブレード１６２の本体を超えて伸長するように（しかし、あべこべではない）、第１のマイクロブレード１６０の細長い部分によって沿って第２のマイクロブレード１６２を遮断することができる。第２の微小突起１６２の先端１６６は、本態様において第１の微小突起１６０に接触するが、第１の微小突起を過ぎて伸長しない。このように、角質層の穿刺の間に、第１のマイクロブレード１６０の先端１６４は、穿刺を開始するであろう。あるいは、マイクロブレードは、図１２に示したように、これらの先端１６８、１７０がほぼ均一であるように収束することができる。このようにして、マイクロブレードの先端１６８、１７０は、一般にほぼ同時に角質層を突き通す。
【００５１】
群における微小突起の近接により、薬物コーティング液を凝固前に群における微小突起の間の毛管作用によって引っ張って、および保持することができる。毛管作用は、微小突起の先端の方へ、したがって皮膚へより深く薬物を送達するために適した位置に、液体コーティング薬を引っ張る傾向があるので、これは、特に収束する上部部分をもつ態様において有用である。この現象は、特に親水性の薬物コーティングが親水性の微小突起をコーティングする例において明らかであり、この場合、表面上の液体に対して小さな接触角がある。表面上の液体の水和性（Ｗｅｔａｂｉｌｉｔｙ）は、液体−固体および液体−気体界面によって形成される接触角θに関連がある。θが９０℃よりも大きい場合、液体は、表面上に小滴を形成する傾向があり、すなわち、液体は、十分に表面を濡らさない。θが９０℃未満である場合、液体は、表面全体に広がる傾向がある。液体が表面上に薄膜を形成する、すなわちそれを十分に湿潤するときは、θは、ゼロ近くになる傾向がある。親水性表面上の親水性液体の例において、たとえば図１３に示すように、凹形の半月１７２が、群における微小突起１７６、１７８の上部部分の上の薬物コーティング１７４の毛管力によって形成されるであろう。本明細書に使用される場合、薬物コーティングが凝固した後でさえ、凹形の曲線１７２は、一貫性のために、なおも半月と呼ぶ。図１３において、微小突起の先端１７６、１７８は、実際には接触しない。しかし、薬物コーティング１７２は、凝固前のその粘性のため、なおも微小突起の上部部分を包囲して、これら間の連続薬物コーティング材料の橋渡しを形成する。薬物コーティング材料の大部分は、本態様において、微小突起間に保持される。
【００５２】
さらにもう一つの態様において、図１４に示したように、２つのマイクロブレード１８２、１８４は、非常に近接して（たとえば、接触して）２  つ組になって、複合体微小突起１８６を形態することができる。好ましい場合、スルーホール１８８をマイクロブレード１８２、１８４の先端に形成することができる。溝（窪み）は、その他のマイクロブレードに面するようにそれぞれのマイクロブレードの面に形成することができる。２つの溝が近くに近接して合うときに、これらは、複合体微小突起１８６のトンネルを形成する。薬物（たとえば、薬物コーティングにおいて）は、トンネルに入れることができる。
【００５３】
薬物コーティングの多くは、たとえば微小突起の先端によって形成された頂点下にあり、したがって角質層の穿刺の間に微小突起の先端によって保護されるため、群における微小突起の上部部分の収束により、さらに、薬物コーティングが微小突起の上部部分を押し出されるのを保護するように機能する。群における微小突起の上部部分が微小突起の先端にて上部で、並びに軸の下に、十分に離れている態様において、薬物コーティングの上部に、並びに薬物コーティングの底面に半月があることができる。
【００５４】
微小突起アレイは、たとえば化学エッチングによって材料のシートから作製する（または「形づくる」）ことができる。化学エッチングによって小さい（数十〜数百ミクロンの範囲）構造を形成するための方法は、当該技術分野において公知である。チタンシートなどの一般にシートとして平らな基体材料は、化学エッチングすることができる。一般に、フォトレジストまたは感光性ポリマーを基体上に敷く。パターンをフォトレジスト上に描写し（たとえば、紫外部光で）、次いでフォトレジストを次いで展開して基体上にパターン化されたポリマー層を提供する。パターン化されたポリマー層は、基体部分を保護し、その他の部分を保護されないままにする。パターン化されたポリマー層をもつ基体を、たとえば基体（その上にパターン化されたポリマー層をもつ）上にエッチング液を噴霧する過程と同様に、エッチング液に曝露する。パターン化された重合体層によって保護されていない基体の部分は、腐食して、基体の面に沿って平らな状態のままであるマイクロブレードを有するパターン化された基体を形成する。次いで、マイクロブレードを掃除する。マイクロブレードを、鋳型を使用して曲げる。マイクロブレードを、伸長した部分が通常基体の面から伸長するように、曲げる。これにより、微小突起部材上に微小突起アレイを生じる。
【００５５】
一部の態様において、通常の（すなわち、一般に垂直な）方向に部分を持ち上げ、または曲げることなどによって、微小突起を正しい位置に置いた後、微小突起の部分を基体の面（「平面部分」）に沿って伸長して、曲げる。曲げた後、通常伸長した部分は、好ましくは微小突起の繰り返し単位の規則的パターンで、その他の微小突起をもつ基体の面から上方へ突出させて微小突起アレイを形成する。一定のデザインにおいて、微小突起の群（たとえば、対）における平面部分が互いに（放射形態で）外へ伸長したが、微小突起の上部（遠位）部分が収束してもよい。このような設計は、たとえば、基体材料の共通点の周りに群における微小突起を形成することによって達成することができる。その他のデザインにおいて、微小突起の群の平面部分は、互いの方に（放射形態とは反対に）伸長する。このようなデザインは、たとえば微小突起の群において、一方の層からの微小突起の平面部分（基層の面に沿って伸長する）が他方の層の微小突起の平面部分の方を向く様式で一方の層の微小突起が他方の層の開口部を介して突出するように、微小突起の２つの層を共に積み重ねることによって達成することができる。もちろん、さらにもう一つの選択肢は、第１の層の微小突起の平面部分が、第２の層の微小突起の平面部分の方を向くが、第２の層からの微小突起平面部分が、第１の層の微小突起平面部分から離れて向くように、共に積み重ねられた２つの層を有することである。
【００５６】
薬物コーティングには、１つまたは複数の種々の薬物または生物学的に活性な薬剤を含むことができる。このような薬物または生物活性薬には、従来の医薬、並びに小分子および生物学を含む。このような薬物または生物学的に活性な薬剤の例には、以下を含むが、限定されない：黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ類似体（ゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンおよびナプファレリン（ｎａｐｆａｒｅｌｉｎ）など、メノトロピンス（尿フォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ））、バソプレッシン、デスモプレッシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）などのＡＣＴＨ類似体、カルシトニン、バソプレッシン、デアミノ［Ｖａｌ４，  Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレッシン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、グルカゴン、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インシュリノトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン（ｌｉｐｒｅｃｉｎ）、ａＡＮＦ、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来成長因子放出因子、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛膜ゴナドトロピン、エポプロステロール（血小板凝集阻害薬）、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロン、インターロイキン、メノトロピンス（尿フォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、ＢＮＰ、ＶＥＧＦ、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ’ｓ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢ断片、ＩｇＥペプチド抑制因子、ＩＧＦ−Ｉ、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド（ｐｅｎｔｉｇｅｔｉｄｅ）、プロテインＣ、タンパク質Ｓ、レニン阻害剤、チモシンα−１、血栓溶解剤、ＴＮＦ、バソプレッシンアンタゴニスト類似体、α−ｉアンチトリプシン（組換え）、ＴＧＦ−β、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レビパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチドおよびホルミビセン（ｆｏｒｍｉｖｉｒｓｅｎ）などのオリゴヌクレオチド誘導体、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ−４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニ���およびこれらの混合物。
【００５７】
また、薬物または生物学的に活性な薬剤は、遊離塩基、酸、荷電分子または無電荷分子、分子複合体の成分または非刺激性の、薬理学的に許容される塩などの種々の形態であることができる。さらに、活性な薬剤の単純な誘導体（エーテル、エステル、アミド、その他など）（これは、体のｐＨ、酵素、その他にて、容易に加水分解される）を使用することもできる。
【００５８】
薬物または生物学的に活性な薬剤は、液体薬物コーティング材料に組み込んで、微小突起上に被覆することができる。
【００５９】
典型的には、薬物または生物活性薬は、およそ０．１〜３０重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲の濃度にて薬物コーティング製剤に存在する。
【００６０】
好ましくは、生体適合性コーティングに含まれる薬物の量（すなわち、用量）は、用量単位あたりおよそ１μｇ〜１０００μｇの範囲、より好ましくはおよそ１０〜２００μｇの範囲である。さらにより好ましくは、生体適合性コーティングに含まれる薬物の量は、用量単位あたりおよそ１０〜１００μｇの範囲である。
【００６１】
好ましくは、コーティング製剤のｐＨは、薬物コーティング製剤に組み込むために選択される薬物の安定性を維持するための条件を提供するように調整される。本発明の一定の態様において、コーティング製剤の粘性は、低揮発度対イオンを添加することによって増強される。一定の態様において、薬物は、製剤ｐＨにて正電荷を有するおよび粘性を増強する対イオンは、少なくとも２の酸性ｐＫａｓを有する酸を含む。適切な酸には、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、アジピン酸、シトラコン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール（ｍｅｇｌｕｔｏｌ）、メサコン酸、コハク酸、シトラマル酸、タルトロン酸、クエン酸、トリカルバリル酸、エチレンジアミン四酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、炭酸、硫酸およびリン酸を含むが、限定されない。
【００６２】
本発明の態様の一部において、対イオンの量は、好ましくは薬物の電荷を中和するために十分である。このような態様において、対イオンまたは対イオンの混合物は、好ましくは製剤のｐＨにて薬剤に存在する電荷を中和するために十分である。さらなる態様において、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）が、ｐＨを制御し、適切な緩衝能力を提供するために、薬物に添加される。
【００６３】
一つの態様において、対イオンには、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、塩酸、グリコール酸および酢酸からなる群より選択される対イオンの粘性を増強する混合物を含む。好ましくは、対イオンは、所望の粘性を達成するように製剤に添加される。
【００６４】
液体状態の薬物コーティング製剤の粘性は、存在する重合物質および対イオンの性質によって影響を受ける。薬物コーティング製剤は、ほぼ５００センチポアズを下回り（典型的には、２５℃にて、および１００／ｓｅｃの剪断ひずみ割合にて測定される）、および３センチポアズ（ｃｐ）を上回る粘性、好ましくは約２０〜２００ｃｐの範囲の粘性を有する。このような粘度範囲は、たとえば微小突起上に薬物コーティングを形成するために適している。毛管力により、製剤が凝固するまで、群の微小突起の間に液体薬物コーティング形成を保持することができる。
【００６５】
一定の態様において、粘性を増強する対イオンには、低揮発度弱酸などの酸性対イオンを含む。好ましくは、低揮発度弱酸対イオンは、少なくとも１つの酸性ｐＫａおよび約５０℃よりも高い融点または気圧にて約１７Ｏ℃よりも高い沸点を示す。このような酸の例には、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸を含むが、限定されない。
【００６６】
もう一つの態様において、対イオンには、強酸を含む。好ましくは、強酸は、約２より低い少なくとも１つのｐＫａを示す。このような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を含むが、限定されない。もう一つの態様は、対イオンの少なくとも１つが強酸を含み、かつ対イオンの少なくとも１つが低揮発度弱酸を含む対イオンの混合物に向けられる。
【００６７】
もう一つの好ましい態様は、対イオンの少なくとも１つが強酸を含み、かつ対イオンの少なくとも１つが高揮発度である弱酸を含む対イオンの混合物に向けられる。好ましくは、揮発性の弱酸性対イオンは、約２よりも高い少なくとも１つのｐＫａおよび約５０℃よりも低い融点または気圧にて約１７０℃よりも低い沸点を示す。このような酸の例は、酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸、その他を含むが、限定されない。
【００６８】
酸性対イオンは、好ましくは、製剤のｐＨにて薬物に存在する正電荷を中和するために十分な量で存在する。さらなる態様において、過剰な対イオン（遊離酸として、または塩として）は、ｐＨを制御し、および適切な緩衝能力を提供するために添加される。
【００６９】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの緩衝液を含む。このような緩衝液の例には、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、トリカルバリル酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、グルタラチック酸（ｇｌｕｔａｒａｔｉｃ  ａｃｉｄ）、イタコン酸、メサコン酸、シトラマル酸、ジメチロールプロピオン酸、チグリン酸、グリセリン酸、メタクリル酸、イソクロトン酸、β−ヒドロキシ酪酸、クロトン酸、アンゲリカ酸、ヒドロアクリル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンおよびこれらの混合物を含むが、限定されない。
【００７０】
本発明の一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの抗酸化剤を含み、これは、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）などの封鎖剤またはアスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウムなどのフリーラジカルスカベンジャを含むことができる。目下のところ好適な抗酸化剤には、ＥＤＴＡおよびメチオニンを含む。
【００７１】
本発明の注目された態様において、抗酸化剤の濃度は、コーティング製剤のおよそ０．０１〜２０重量％の範囲である。好ましくは、抗酸化剤は、コーティング製剤のおよそ０．０３〜１０重量％の範囲である。
【００７２】
本発明の一つの態様において、コーティング製剤は、少なくとも１つの界面活性物質を含み、これは、これは、双性イオン、両性、陽イオン性、陰イオン性または非イオン性であることができ、ナトリウムラウロアンフォアセテート、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、クロライド、Ｔｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０などのポリソルベート、ソルビタンラウラートなどのその他のソルビタン誘導体、ラウレス−４（ｌａｕｒｅｔｈ−４）などのアルキル化された（ｌａｕｒａｔｅａｌｋｏｘｙｌａｔｅｄ）アルコールおよびクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬなどのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含むが、限定されない。
【００７３】
本発明の一つの態様において、界面活性物質の濃度は、コーティング製剤のおよそ０．０１〜２０重量％の範囲である。好ましくは、界面活性物質は、コーティング製剤のおよそ０．０５〜１重量％の範囲である。
【００７４】
本発明のさらなる態様において、コーティング製剤は、両親媒性の特性を有する少なくとも１つの重合物質または重合体を含み、これには、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース誘導体、並びにプルロニックが含むことができるが、限定されない。
【００７５】
本発明の一つの態様において、コーティング製剤の両親媒性特性を呈する重合体の濃度は、好ましくはコーティング製剤のおよそ０．０１〜２０重量％の範囲で、より好ましくはおよそ０．０３〜１０重量％の範囲である。
【００７６】
もう一つの態様において、コーティング製剤は、以下の群から選択される親水性ポリマーを含む：ヒドロキシエチル澱粉、カルボキシメチルセルロースおよび塩、デキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物，並びに同様の重合体。
【００７７】
好ましい態様において、コーティング製剤における親水性ポリマーの濃度は、生体適合性担体を含み、これには、ヒトアルブミン、生体工学によって作られたヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリサルフェート、ポリアミノ酸、ショ糖、トレハロース、メレチトース、ラフィノース、スタキオース、マンニトールおよびその他の糖アルコールを含むが、限定されない。
【００７８】
好ましくは、コーティング製剤における生体適合性担体の濃度は、コーティング製剤のおよそ５〜５０重量％の範囲で、およそより好ましくは２〜７０重量％の範囲である。
【００７９】
もう一つの態様において、コーティング製剤には、安定化剤を含み、これには、非還元糖、多糖体または還元糖を含むが、限定されない。
【００８０】
本発明の方法および組成物に使用するために適した非還元糖には、たとえばスクロース、トレハロース、スタキオースまたはラフィノースを含む。
【００８１】
本発明の方法および組成物に使用するために適した多糖体には、たとえばデキストラン、可溶性デンプン、デキストリンおよびインスリンを含む。
【００８２】
本発明の方法および組成物に使用するための適切な還元糖には、たとえばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、クエルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース（ｈａｍａｍｅｌｏｓｅ）、イドース、マンノース、タガトース、その他などのば単糖；並びにプリメベロース（ｐｒｉｍｅｖｅｒｏｓｅ）、ビシアノース、ルチノース、シラビオース（ｓｃｉｌｌａｂｉｏｓｅ）、セロビオース、ゲンチオビオース、乳糖、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロースおよびツラノースその他などの二糖を含む。
【００８３】
好ましくは、コーティング製剤における安定化剤の濃度は、薬物に対しておよそ０．１〜２．０：１、より好ましくは薬物に対しておよそ０．２５−１．０：１の比である。
【００８４】
もう一つの態様において、コーティング製剤には、血管収縮薬を含み、これには、アミデフリン（ａｍｉｄｅｐｈｒｉｎｅ）、カファミノール（ｃａｆａｍｉｎｏｌ）、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン（ｉｎｄａｎａｚｏｌｉｎｅ）、メチゾリン（ｍｅｔｉｚｏｌｉｎｅ）、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン（ｎｏｒｄｅｆｒｉｎ）、オクトドリン（ｏｃｔｏｄｒｉｎｅ）、オミプレシン（ｏｍｉｐｒｅｓｓｉｎ）、オキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔｈａｚｏｌｉｎｅ）、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレッシン、キシロメタゾリンおよびこれらの混合物を含むが、限定されない。最も好ましい血管収縮薬は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを含む。血管収縮薬の濃度は、使用される場合、好ましくはコーティング製剤のおよそ０．１重量％〜１０重量％の範囲である。
【００８５】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤には、少なくとも１つの「経路開存性モジュレーター」を含むことができ、これには、浸透薬（たとえば、塩化ナトリウム）、双性イオン性化合物（たとえば、アミノ酸）およびベタメタゾン２１ホスフェートジナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−ホスフェートジナトリウム塩、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン２１−ホスフェートジナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−リン酸塩ジナトリウム塩、メチルプレドニゾロン２１−スクシナートナトリウム塩、パラメサゾンリン酸二ナトリウムおよびプレドニゾロン２１−スクシナートナトリウム塩などの抗炎症薬、並びにクエン酸、クエン酸塩（たとえば、クエン酸ナトリウム）、デキストリン硫酸ナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡなどの血液凝固阻止剤を含むことができるが、限定されない。
【００８６】
本発明のさらにもう一つの態様において、コーティング製剤には、可溶化薬／錯体生成薬を含み、これには、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンを含むことができる。最も好ましい可溶化薬／錯体生成薬は、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。可溶化薬／錯体生成薬の濃度は、使用される場合、好ましくはコーティング製剤のおよそ１重量％〜２０重量％の範囲である。
【００８７】
本発明のもう一つの態様において、コーティング製剤は、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびポリエチレングリコール４００などの少なくとも１つの非水溶性溶媒（例えば）を含む。好ましくは、非水溶性溶媒は、コーティング製剤のおよそ１重量％〜５０重量％の範囲でコーティング製剤に存在する。また、その他の公知の製剤アジュバントをコーティング製剤に添加することができるが、ただしこれらは、コーティング製剤の必要な溶解度および粘度特性、並びに乾燥コーティングの物理的完全性に悪影響を与えないことを条件とする。
【００８８】
本発明の一つの態様において、乾燥生体適合性のコーティング（薬物コーティング）の厚みは、微小突起表面から測定するときに２５μ未満、より好ましくは１０μ未満である。望ましいコーティング厚は、必要とされる投薬量、およびそれ故、投薬量を送達するために必要なコーティング厚、シートの単位面積あたりの微小突起の密度、コーティング組成物の粘度および濃度、並びに選択したコーティング法を含むいくつかの要因に依存的である。
【００８９】
本発明の一つの態様によれば、微小突起部材上の生体適合性コーティングに含まれる薬物を送達するための方法は、以下の工程を含む：被覆された微小突起部材を最初にアクチュエータを介して患者の皮膚に適用する工程であって、微小突起が角質層を突き通す工程。被覆された微小突起部材は、好ましくは５秒〜２４時間の長期間の間皮膚に残される。所望の着用時間の後、微小突起部材が除去される。
【００９０】
薬物コーティングは、たとえば米国特許出願公開第２００２０１３２０５４号（これは、本明細書に参照によって援用される）によって記述された方法および装置と共に、ローラーを使用することにより微小突起上に形成することができる。簡単に説明すると、薬物を含むコーティング液を回転ドラムの表面などのコーティング転送領域を有する液体保持表面に運搬する。微小突起アレイを有する微小突起部材を、微小突起がそれらの上部部分を所望の深度にてコーティング液に浸漬するように、コーティング転送領域を通過させる。コーティング転送領域におけるコーティング液の深度は、薬物コーティング液の正しい量が微小突起に正しい高さにて微小突起に沈着するように制御される。コーティング転送領域におけるコーティング液の深度は、たとえばドクターブレードを使用することにより制御することができる。
【００９１】
液体薬物コーティングが微小突起上に沈着した後で、液体薬物コーティングを乾燥させて、液体薬物コーティングを凝固させる。乾燥は、周囲（部屋）条件にて行うことができる。さらに、熱、液体よりも上の雰囲気における制御されたより低い溶媒の蒸気圧などを使用するなどの、種々の乾燥技術を使用することができる。
【００９２】
微小突起アレイは、たとえばその他の従来の微小突起アレイによってなされるように、アプリケータ使用することによって、固体の皮膚に適用することができる。
【００９３】
実施例
以下は、本発明を実施するための具体的態様の例である。本実施例は、例示目的のみで提供してあり、いかなる形であれ本発明の範囲を限定することは意図されない。
【００９４】
実施例１
約５０μ厚の第１の基体チタンシートをフォトレジストで被覆し、マイクロブレードを形成するためのパターンに対して撮像し、当該技術分野において公知の塩化第二鉄溶液などのエッチング溶液で化学的にエッチングする。パターン化されたポリマー層は、基体の部分を保護し、その他の部分が保護されていないままにする。エッチング後、パターン化された重合体層によって保護されていない基体の部分が腐食して、基体の面に沿って平らな状態のままであるパターン化された基体を有するマイクロブレードを形成する。次いで、マイクロブレードを掃除し、鋳型を使用して曲げる。マイクロブレードを、マイクロブレードの一方の側に溝を有するようにエッチングする。それぞれのマイクロブレードを、伸長した部分が通常長さ約１５０μおよび幅５０μの基体の面から伸長するように曲げる。図２と同様の開口部を備えた第１のマイクロブレードアレイが形成される。
【００９５】
第２の基体チタンシートは、上記の通りに、同様にフォトレジスト被覆し、撮像し、エッチングする。マイクロブレードそ、マイクロブレード一方の側にチャンネルを有するようにエッチングして、それぞれのマイクロブレードを伸長した部分が通常基体の面から伸長するように曲げる。溝は、第１の基体シートからのマイクロブレードの対応する溝に向かうように、第２の基体シートからのマイクロブレードの側にエッチングする（２つのマイクロブレードアレイが、共に積み重なっているときを考える）。図２と同様の開口部を備えた第２のマイクロブレードアレイが形成される。
【００９６】
微小突起アレイは、２つのアレイのマイクロブレードが接触し、かつ正対する溝で合うように、一方のアレイのマイクロブレードがその他のアレイの開口部を介して突出するように、第２のマイクロブレードアレイと第１のマイクロブレードアレイを積み重ねることによって形成される。図１４は、第２の基体シートからのマイクロブレードと対応している第１の基体シートからのマイクロブレードから形成される微小突起を示す。第１のマイクロブレードアレイを第２のマイクロブレードアレイと積み重ねることにより、第１の基体シートからのマイクロブレード１８２は、第２の基体シートからの対応するマイクロブレード１８４の隣りにかつ接触して置かれたときに、複合体の微小突起１８６を形成する。２つの隣接する対応するマイクロブレードの２つの溝は、複合体の微小突起１８６にトンネルを形成するように対応する（これは、図から隠れているので、図示せず）。このトンネルは空隙または空洞であり、次いで薬物コーティングの形態で薬物が満たされる。当該技術分野において公知の薬物コーティング、たとえば米国特許出願公開第２００２０１３２０５４号、第２００５０２５６０４５号に開示されたものを使用することができる。（たとえば、米国特許出願公開第２００２０１３２０５４号は、ヒト成長ホルモンでの薬物コーティングを開示し、および米国特許出願公開第２００５０２５６０４５号は、副甲状腺ホルモンで薬物コーティングを開示する）。また、スルーホール１８８は、それぞれのマイクロブレードの先端の近くに形成することができる。これにより、微小突起部材上の微小突起アレイを生じる。複合体の微小突起が皮膚を透過するときに、薬物は、間質液に溶解し、および拡散によって皮膚に吸い込まれる。
【００９７】
実施例２
第１の基体チタンシートは、第１のマイクロブレードアレイを形成するために実施例１に記述したものと同様の方法でエッチングした。通常の突出するマイクロブレードは、約２２５μの長さ、１１６μの幅、２５μの厚みであり、かつ矢じりを有した。窪みを化学物質エッチングでそれぞれのマイクロブレードに形成した。窪みは、およそ６５μ幅、９０μまでの高さおよび１５μの深さであった。
【００９８】
第２の基体チタンシートは、第２のマイクロブレードアレイを形成するために実施例１に記述したものと同様の方法でエッチングした。しかし、窪みは、第一および第二のマイクロブレードが共に積み重なったときに、第１のマイクロブレードアレイからの対応する合わさったマイクロブレードから離れて面する面に、マイクロブレードのそれぞれに形成した。図１５は、一方のアレイからのマイクロブレードが他方のアレイの開口部を介して突出したように（電子顕微鏡写真に示したとおり）、第２のマイクロブレードアレイと第１のマイクロブレードアレイを積み重ねるによって生じたマイクロブレードアレイの一部を示す走査電子顕微鏡写真である。第１のマイクロブレードアレイからのマイクロブレードは、第２のマイクロブレードアレイからの対応する合わさったマイクロブレードから約２００μの間に間隔を置いた。これにより、複合体の微小突起アレイを形成した。薬物コーティングは、当該技術分野において公知の任意のコーティング法で、たとえば米国特許出願公開第２００２０１３２０５４号に記述されたものと同様のコーティング機を使用して、微小突起アレイ上に被覆することができる。
【００９９】
実施例３
共にとめられた２つのマイクロブレードアレイからのマイクロブレードを有する微小突起アレイは、マイクロブレードのいずれに対しても窪みを形成しなかったことを除き、実施例２のものと同様の方法によって形成した。微小突起アレイのマイクロブレードの上部部分を薬物コーティングで被覆した。乾燥させて溶媒を蒸発させたときに、マイクロブレードに残っている薬物コーティング固体は、マイクロブレードあたり約１３８ナノグラム（ｎｇ）であるように平均された。図１６は、第２のマイクロブレードアレイと第１のマイクロブレードアレイを積み重ね、かつマイクロブレードの上部部分を薬物コーティングでコーティングすることによって生じたマイクロブレードアレイの一部を示す走査電子顕微鏡写真である。マイクロブレードの両方の面には、同様に窪みがなく、かつ平らだったので、両面に対する固体薬物コーティングの表面は、同様のプロフィールを有し、側面図からは対称性に見える。
【０１００】
実施例４
共にとめられた２つのマイクロブレードアレイからのマイクロブレードを有する微小突起アレイは、実施例３とは異なり、実施例２と同様にマイクロブレードのそれぞれに対して窪みを形成したことを除き、実施例３と同様に正対する一対の、しかし離れて間隔を置いたマイクロブレードを生じるように、実施例２のものと同様の方法によって形成した。しかし、窪みを除いて、実施例３のマイクロブレードの微小突起アレイは、本明細書において実施例４のマイクロブレードアレイと同じであった。微小突起アレイのマイクロブレードの上部部分は、薬物コーティングで被覆した。乾燥させて溶媒を蒸発させたときに、マイクロブレードに残っている薬物コーティング固体は、マイクロブレードあたり約１４１ナノグラム（ｎｇ）であるように平均された。これは、マイクロブレード上のこのような窪みが窪みのない同様のマイクロブレードと比較してその薬物を保持する能力を増加させたことを示した。図１７は、第２のマイクロブレードアレイと第１のマイクロブレードアレイを積み重ね、かつマイクロブレードの上部部分を薬物コーティングでコーティングすることによって生じたマイクロブレードアレイの一部を示す走査電子顕微鏡写真である。表面に窪みが存在することにより、窪みをもつ面は、窪みのない面よりも平らな薬物コーティング表面および三次元プロフィールを有する経口があった。したがって、側面図から、薬物コーティングの２つの側（面）は、非対称である。
【０１０１】
この文書において引用され、または記述されたそれぞれの特許、特許出願および刊行物の全ての開示は、本明細書により参照により本明細書に援用される。本発明の実施には、特に明記しない限り、当業者の技術の範囲内の医薬品製品開発のものによって使用される従来法が使用されるであろう。本発明の態様は、具体的に記述してある。本態様は、本発明の拘束というよりはむしろ、全ての点で例証であることが意図される。本明細書に開示されたスキームの種々の成分、部分および成分の種々の組み合わせおよび順列が、本発明の範囲内において、当業者によって実行されることができることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】本発明に従ったアプリケータ装置の断面図および微小突起アレイ系を図示する。
【図２】本発明に従った微小突起アレイ系の一部の等角図を図示する。
【図３】本発明に従った窪みをもつ微小突起態様の一部の等角図を図示する。
【図４】本発明に従った異なる形状を有する微小突起のもう一つの態様の一部の等角図を図示する。
【図５】本発明に従った異なる形状を有する微小突起のさらにもう一つの態様の一部の等角図を図示する。
【図６】本発明に従ったスルーホールを有する微小突起のもう一つの態様の一部の等角図を図示する。
【図７】本発明に従った溝を有する微小突起のもう一つの態様の一部の等角図を図示する。
【図８】本発明に従った親指の爪形状を有する微小突起のもう一つの態様の一部の等角図を図示する
【図９】本発明従った群の微小突起の態様の一部の等角図を図示する。
【図１０】本発明に従った頂点を形成する群の微小突起の態様の一部の等角図を図示する
【図１１】本発明に従った頂点を形成する群の微小突起のもう一つの態様の一部の断面側面図を図示する
【図１２】本発明に従った頂点を形成する群の微小突起のさらにもう一つの態様の一部の断面側面図を図示する。
【図１３】本発明に従った頂点を形成する群の微小突起のさらにもう一つの態様の一部の断面側面図を図示する
【図１４】本発明に従った２つのマイクロブレードから形成されるトンネルを有する微小突起のもう一つの態様の一部の等角図を図示する。
【図１５】本発明に従った２つのマイクロブレードアレイを積み重ねることによって生じた微小突起アレイの一部の態様を示す走査電子顕微鏡写真（ｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｇｒａｐｈ）である。
【図１６】薬物コーティングを示す、本発明に従った２つのマイクロブレードアレイを積み重ねることによって生じた微小突起アレイのもう一つの態様の一部を示す走査電子顕微鏡写真（ｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｇｒａｐｈ）である。
【図１７】、薬物コーティングを示す、本発明に従った２つのマイクロブレードアレイを積み重ねることによって生じた微小突起アレイの一部のさらにもう一つの態様の一部を示す走査電子顕微鏡写真（ｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｇｒａｐｈ）である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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