(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書で定義されている通りである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物および式（Ｉ）の化合物を投与することにより哺乳類において過増殖性障害を治療する方法にも関する。    【化１】2009536636.tif 000150
2009536636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2009536636.tif 000147
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、
Ｒ３は、式
【化２】
2009536636.tif 000148
の部分であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、
ただし、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９のうちの１つは、結合して、飽和Ｃ４〜８シクロアルキル、不飽和Ｃ５〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜１０アリールから選択される環を形成し、前記環は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２、−ＣＨＲ１２（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１２ＯＲ１３、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯＲ１２（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ（８〜１０員ヘテロ二環式）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、３〜８員ヘテロ脂環式およびＣ２〜６アルキニルから独立して選択され、前記５〜７員ヘテロアリール、および８〜１０員ヘテロ二環式は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、３〜８員ヘテロ脂環式およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、または、Ｒ１０およびＲ１１が同じ原子と結合している場合、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により結合して、３〜８員ヘテロ脂環式環を形成し、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択され、前記５〜７員ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、または、Ｒ１２およびＲ１３が同じ原子と結合している場合、Ｒ１２およびＲ１３は、場合により結合して、３〜８員ヘテロ脂環式環を形成し、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
各ｎは、独立して０、１、２、３または４である）。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、水素、Ｂｒ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｂｒ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ８が、結合して、飽和Ｃ４〜８シクロアルキル、不飽和Ｃ５〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜１０アリールから選択される環を形成し、前記環は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、メチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６が、Ｈである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
【化３】
2009536636.tif 000149
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、
６−（（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、
６−（（６−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
６−（（６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
６−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
（Ｒ）−１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタノール、
（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンアミン、
６−［６−（１−エトキシ−ビニル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン、
２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール、
６−［６−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン、および
６−［６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン；または
薬学的に許容できるそれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類においてｃ−Ｍｅｔ関連障害を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１６】
哺乳類において癌を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１７】
癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫から選択される、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年５月１１日に出願された米国仮出願第６０／７９９，９６６号および２００７年３月６日に出願された米国仮出願第６０／８９３，２３１号の利益を主張するものであり、それらの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は、哺乳類における癌などの過増殖性疾患の治療に有用である新規トリアゾロピラジン誘導体に関する。本発明は、哺乳類、特にヒトにおいて過増殖性疾患の治療にそのような化合物を使用する方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
肝細胞成長因子（ＨＧＦ）受容体（ｃ−ＭＥＴまたはＨＧＦＲ）受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、多くのヒト癌において、発癌、細胞運動および細胞侵入の亢進を伴う腫瘍進行、ならびに転移に関与していることが明らかにされている（例えば、Ｍａ，Ｐ．Ｃ．、Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．およびＳａｌｇｉａ，Ｒ．（２００３ｂ）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ、２２、３０９〜２５；Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．、Ｓｈｒｉｋｈａｎｄｅ，Ａ．、Ｋｉｊｉｍａ，Ｔ．、Ｍａ，Ｐ．Ｃ．、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｐ．Ｔ．およびＳａｌｇｉａ，Ｒ．（２００２ｂ）．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ、１３、４１〜５９を参照）。ｃ−ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を包含する様々なヒト癌において過剰発現または突然変異を介して活性化されることがある（Ｍａ，Ｐ．Ｃ．、Ｋｉｊｉｍａ，Ｔ．、Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．、Ｆｏｘ，Ｅ．Ａ．、Ｓａｔｔｌｅｒ，Ｍ．、Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｄ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｅ．およびＳａｌｇｉａ，Ｒ．（２００３ａ）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、６３、６２７２〜６２８１）。
【０００４】
ｃ−ＭＥＴは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によりコードされる受容体型チロシンキナーゼであり、細胞分散因子（ＳＦ）とも呼ばれる肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の生物学的効果を伝達する。Ｊｉａｎｇ他、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２９：２０９〜２４８（１９９９）。ｃ−ＭＥＴおよびＨＧＦは、多くの組織で発現されるが、それらの発現は、通常、それぞれ主に上皮および間葉起源の細胞に限定される。ｃ−ＭＥＴおよびＨＧＦは、正常な哺乳類の発生に必要とされ、細胞移動、細胞の増殖および生存、形態形成的分化、ならびに三次元管状構造の組織化（例えば、尿細管細胞、腺形成など）に重要であることが明らかにされている。上皮細胞に対するその効果の他に、ＨＧＦ／ＳＦは、血管新生因子であることが報告されており、内皮細胞におけるｃ−ＭＥＴシグナル伝達は、血管新生にとって必要な多くの細胞応答（増殖、運動、侵入）を誘導することができる。
【０００５】
ｃ−ＭＥＴ受容体は、多くのヒト癌において発現されることが明らかにされている。ｃ−ＭｅｔおよびそのリガンドであるＨＧＦも、様々なヒト癌（特に肉腫）において高いレベルで同時発現されることが明らかにされている。しかしながら、この受容体およびリガンドは、通常、異なる細胞タイプにより発現されるため、ｃ−ＭＥＴシグナル伝達は、腫瘍−間質（腫瘍−宿主）相互作用により最もよく調節される。さらに、ｃ−ＭＥＴ遺伝子の増幅、突然変異、および再配列は、ヒト癌の一部において観察されている。ｃ−ＭＥＴキナーゼを活性化する生殖細胞系列変異のある家族は、多発性腎腫瘍ならびに他の組織における腫瘍に罹患しやすい。多くの研究は、ｃ−ＭＥＴおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの発現を、様々なタイプの癌（肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、および骨癌を包含する）の疾患進行の状態と関連付けている。さらに、ｃ−ＭＥＴまたはＨＧＦの過剰発現は、肺癌、肝臓癌、胃癌および乳癌を包含する多くの主要なヒト癌における不十分な予後および疾患転帰と相関関係のあることが明らかにされている。ｃ−ＭＥＴは、膵臓癌、神経膠腫、および肝細胞癌などの、成功した治療計画のない癌にも直接関与している。
【０００６】
ｃ−Ｍｅｔ変調能を示し、異常なｃ−Ｍｅｔ活性に関係している障害に対して改善効果を有する新規化合物のファミリーが発見されている。ｃ−Ｍｅｔが、臨床的観点から魅力的な標的であるのは、１）ｃ−Ｍｅｔが、癌の大部分のタイプの成長および転移に関与しており、２）続発部位における成長が、転移における律速段階であるように思われ、３）診断時までに、疾患がすでに広がってしまう可能性が高いためである。
【０００７】
これらの知見は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤が、ｃ−Ｍｅｔにより推進される原発腫瘍にとって有効な治療であるが、さらに重要なことは、播種性微小転移が成長して生命にかかわる転移になるのを防ぐことを示唆している。したがって、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の有用性は、予防的および補助療法的状況にまで及ぶ。さらに、ｃ−Ｍｅｔの突然変異／遺伝子変化により推進され、成長および生存をｃ−Ｍｅｔに依存していると考えられている特定の癌（例えば、乳頭状腎細胞癌、一部の胃癌および肺癌）を治療することができる。これらの癌は、治療に感受性があることが予想される。さらに、様々なヒト癌は、ｃ−Ｍｅｔ拮抗剤にとっての主要な標的適応症である。これらの癌は、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌などの主要な癌、ならびに膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭頸部癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫を包含する。ｃ−Ｍｅｔは、膵臓癌、神経膠腫、および肝細胞癌などの癌に直接関与している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ｃ−Ｍｅｔ（ＨＧＦＲ）阻害剤および癌などの異常細胞成長を治療するためにそのような阻害剤を使用する方法は、これらの癌およびおそらく他の癌の治療における実質的に満たされていない医療ニーズに見合うものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する
【００１０】
【化１】
2009536636.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜８シクロアルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、
Ｒ３は、式
【００１１】
【化２】
2009536636.tif 000004
の部分であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、
ただし、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９のうちの１つは、結合して、飽和Ｃ４〜８シクロアルキル、不飽和Ｃ５〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜１０アリールから選択される環を形成し、前記環は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２、
−ＣＨＲ１２（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１２ＯＲ１３、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯＲ１２（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−ＮＲ１２（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ（８〜１０員ヘテロ二環式）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択され、前記５〜７員ヘテロアリール、３〜８員ヘテロ環および８〜１０員ヘテロ二環式は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、３〜８員ヘテロ脂環式およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、または、Ｒ１０およびＲ１１が同じ原子と結合している場合、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により結合して、３〜８員ヘテロ脂環式環を形成し、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ２〜６アルキニルから独立して選択され、前記５〜７員ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、または、Ｒ１２およびＲ１３が同じ原子と結合している場合、Ｒ１２およびＲ１３は、場合により結合して、３〜８員ヘテロ脂環式環を形成し、
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
各ｎは、独立して０、１、２、３または４である）。
【００１２】
本発明は、別々に、または本発明について記載する際に矛盾が生じる可能性のある場合を除いて本明細書に記載されているその他の実施形態に関連して、以下の実施形態の各々を企図している。本開示に基づき、当業者は、そのような矛盾が何であるかを容易に理解するであろう。
【００１３】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｂｒ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよい。
【００１４】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよい。
【００１５】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒ、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、Ｃ１〜６アルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜６アルケニルは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよい。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよい５〜７員ヘテロアリールである。
【００１７】
別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、結合して、飽和Ｃ４〜８シクロアルキル、不飽和Ｃ５〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリールおよびＣ６〜１０アリールから選択される環を形成し、前記環は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロ脂環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよい。
【００１８】
他の実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、水素ではない。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００２０】
【化３】
2009536636.tif 000005
から選択される。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００２２】
【化４】
2009536636.tif 000006
から選択される。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００２４】
【化５】
2009536636.tif 000007
である。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００２６】
【化６】
2009536636.tif 000008
である。
【００２７】
別の実施形態において、Ｒ３は、
【００２８】
【化７】
2009536636.tif 000009
である。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、６−（（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、６−（（６−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、６−（（６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、６−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、（Ｒ）−１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−アミン、（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタノール、（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンアミン、６−［６−（１−エトキシ−ビニル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール、６−［６−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン、および６−［６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸、６−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−エチル］−キノリン、６−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−エチル］−キノリン、６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル］−エチル｝−キノリン、６−｛（Ｓ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル］−エチル｝−キノリン、６−｛（Ｒ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル］−エチル｝−キノリン、２−｛４−［３−（１−キノリン−６−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール、２−｛４−［３−（（Ｓ）−１−キノリン−６−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール、２−｛４−［３−（（Ｒ）−１−キノリン−６−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール、２−［４−（３−キナゾリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール、および６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キナゾリンから選択される化合物に関する。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、表３、４および５に例示されている任意の１０化合物から選択される化合物に関する。
【００３２】
他の実施形態において、本発明は、表３、４および５に例示されているいずれか１つの化合物に関する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの遊離塩基の結晶性形態を提供する。特定の実施形態において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの遊離塩基の結晶性形態は、無水である。別の実施形態において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの遊離塩基の結晶性形態は、水和物である。
【００３４】
他の態様において、結晶性形態は、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの遊離塩基の多形性形態１である。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの結晶性形態は、５．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの結晶性形態は、５．８±０．１および１５．５±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの結晶性形態は、５．８±０．１、１５．５±０．１、および１６．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの結晶性形態は、５．８±０．１、１３．６±０．１、１５．５±０．１、および１６．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの結晶性形態は、５．８±０．１、１１．６±０．１、１３．６±０．１、１５．５±０．１、および１６．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの結晶性形態は、５．８±０．１、１１．６±０．１、１３．６±０．１、１５．５±０．１、１６．２±０．１、および２３．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの結晶性形態は、５．８±０．１、１１．６±０．１、１３．６±０．１、１５．５±０．１、１６．２±０．１、２３．４±０．１、および２７．６±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態を提供する。特定の実施形態において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態は、無水である。別の実施形態において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態は、水和物である。
【００３６】
他の態様において、結晶性形態は、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の多形性形態１である。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態は、１８．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態は、１８．３±０．１および１９．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態は、１２．３±０．１、１８．３±０．１および１９．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態は、１２．３±０．１、１４．８±０．１、１８．３±０．１および１９．３±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態は、１２．３±０．１、１４．８±０．１、１８．３±０．１、１９．３±０．１および２３．１±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態は、１２．３±０．１、１４．８±０．１、１８．３±０．１、１９．３±０．１、２３．１±０．１、および２４．９±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。他の態様において、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の結晶性形態は、１２．３±０．１、１４．８±０．１、１７．７±０．１、１８．３±０．１、１９．３±０．１、２３．１±０．１、および２４．９±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３７】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３８】
他の態様において、本発明は、哺乳類においてｃ−Ｍｅｔ関連障害を治療するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００３９】
他の態様において、本発明は、哺乳類において癌を治療するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００４０】
他の態様において、本発明は、癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫から選択される使用に関する。
【００４１】
他の態様において、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ関連障害を有する哺乳類を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
他の態様において、本発明は、癌を有する哺乳類を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００４３】
他の態様において、本発明は、癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫から選択される、癌を治療する方法に関する。他の実施形態において、哺乳類は、ヒトである。他の実施形態において、哺乳類は、イヌである。
【００４４】
定義
「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的な有効性および特性を保持している塩を指す。そのような塩は、
親化合物の遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、もしくはマロン酸などの有機酸、好ましくは塩酸もしくは（Ｌ）−リンゴ酸との反応により得られる酸付加塩、または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位するかどちらかの場合に形成される塩を包含する。
【００４５】
「薬学的に許容できる賦形剤」または「賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性な物質を指す。賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「医薬組成物」は、本明細書に記載されている化合物のうちの１種または複数、または生理学的に許容できるそれらの塩と、生理学的に許容できる担体および賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物体への化合物の投与を容易にすることである。
【００４７】
本明細書で使用する「生理学的に許容できる担体」は、生物体に対して有意な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的な活性および特性を無効にしない担体または希釈剤を指す。
【００４８】
「方法」という用語は、所与の課題を達成するための様式、手段、技法および手順を指し、化学、薬学、生物学、生化学および医学技術の実践者に知られているか、または化学、薬学、生物学、生化学および医学技術の実践者により、知られている様式、手段、技法および手順から容易に開発されるかどちらかの様式、手段、技法および手順を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用する「変調」または「変調すること」という用語は、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の変化を指す。特に、変調することは、ｃ−Ｍｅｔが暴露される化合物または塩の濃度に応じて、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の活性化、好ましくはｃ−Ｍｅｔの触媒活性の活性化または阻害を、または、より好ましくはｃ−Ｍｅｔの触媒活性の阻害を指す。
【００５０】
本明細書で使用する「接触させること」という用語は、化合物が、直接的に、すなわち、ｃ−Ｍｅｔ自体と相互作用すること、または間接的に、すなわち、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性を左右する別の分子と相互作用することのどちらかによりｃ−Ｍｅｔの触媒活性に影響を及ぼすことができるように、本発明の化合物とｃ−Ｍｅｔを一緒にすることを指す。そのような「接触させること」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、すなわち、試験管、ペトリ皿などの中で行うことができる。試験管において、接触させることは、化合物およびｃ−Ｍｅｔのみが関わるか、全細胞が関わることがある。また、細胞を細胞培養皿中で維持または成長させ、その環境で化合物と接触させることができる。これに関連して、特定の化合物がｃ−Ｍｅｔ関連障害に影響を及ぼす能力、すなわち、以下で定義される化合物のＩＣ５０は、より複雑な生命体とのｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の使用を試みる前に決定することができる。生物体以外の細胞については、直接細胞微量注入および多くの膜貫通型担体技法を包含するがこれらに限定されないｃ−Ｍｅｔを化合物と接触させるための複数の方法が存在し、当業者にはよく知られている。
【００５１】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、例えば、試験管または培地中などであるがこれらに限定されない人工環境において行われる手順を指す。当業者は、例えば、単離ｃ−Ｍｅｔを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境で変調物質と接触させることができることを理解するであろう。代替方法として、単離細胞を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境で変調物質と接触させることができる。
【００５２】
本明細書で使用する「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、マウス、ラット、ウサギ、有蹄類、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、またはヒトなどであるがこれらに限定されない生命体内で行われる手順を指す。
【００５３】
本明細書で使用する「ｃ−Ｍｅｔ関連障害」は、不適切な、すなわち、低活性か、より一般的には高活性のｃ−Ｍｅｔ触媒活性を特徴とする状態を指す。「ｃ−Ｍｅｔ関連障害」は、ｃ−Ｍｅｔを産生する遺伝子に突然変異があるために、ｃ−Ｍｅｔ触媒活性が上昇または低下したｃ−Ｍｅｔを産生する状態も指す。
【００５４】
不適切な触媒活性は、（１）ｃ−Ｍｅｔを通常は発現しない細胞におけるｃ−Ｍｅｔ発現、（２）望ましくない細胞の増殖、分化および／または成長につながるｃ−Ｍｅｔ発現の増加、または（３）細胞の増殖、分化および／または成長の望ましくない低下につながるｃ−Ｍｅｔ発現の減少のいずれかの結果として生じることがある。ｃ−Ｍｅｔの過活性は、ｃ−Ｍｅｔをコードする遺伝子の増幅か、細胞の増殖、分化および／または成長障害と相関することがあるレベルのｃ−Ｍｅｔ活性の産生（すなわち、ｃ−Ｍｅｔのレベルが増加するにつれて、細胞障害の症状のうちの１つまたは複数の重症度が増加する）のどちらかを指す。低活性は、逆であることは言うまでもなく、ｃ−Ｍｅｔ活性のレベルが減少するにつれて、細胞障害の１つまたは複数の症状の重症度が増加する。
【００５５】
本明細書で使用する「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、ｃ−Ｍｅｔ仲介性細胞障害および／またはその付随する症状を軽減または抑止する方法を指す。特に、癌に関して、これらの用語は、単に、癌に罹患している個人の平均余命が増加すること、または疾患の症状のうちの１つまたは複数が軽減することを意味する。
【００５６】
「生物体」という用語は、少なくとも１つの細胞からなる任意の生命体を指す。生命体は、例えば、単一真核細胞のように単純であるか、または哺乳類のように複雑であってよい。好ましい態様において、生物体は、哺乳類である。特に好ましい態様において、哺乳類は、ヒトである。
【００５７】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する、投与されている化合物の量を指す。癌の治療に関して、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを縮小する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）、（３）腫瘍成長をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）、および／または（４）癌に伴う１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または、好ましくは取り除く）効果を有する量を指す。
【００５８】
「モニターすること」とは、ある化合物をｃ−Ｍｅｔを発現する細胞と接触させる効果を観察または検出することを意味する。観察または検出される効果は、細胞表現型、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性の変化、またはｃ−Ｍｅｔと天然の結合相手との相互作用の変化であってよい。そのような効果を観察または検出するための技法は、当技術分野においてよく知られている。例えば、ｃ−Ｍｅｔの触媒活性は、標的分子のリン酸化の速度または量を決定することにより観察することができる。
【００５９】
「細胞表現型」は、細胞もしくは組織の外見または細胞もしくは組織の生物学的機能を指す。細胞表現型の例は、細胞の大きさ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス、ならびに栄養摂取および栄養利用であるが、これらに限定されるものではない。そのような表現型の特徴は、当技術分野においてよく知られている技法により測定可能である。
【００６０】
「天然の結合相手」は、細胞中でｃ−Ｍｅｔと結合するポリペプチドを指す。天然の結合相手は、ｃ−Ｍｅｔ仲介性シグナル伝達プロセスにおいてシグナルを伝播する役割を果たすことができる。天然の結合相手とｃ−Ｍｅｔとの相互作用の変化は、それ自体で、ｃ−Ｍｅｔ／天然の結合相手複合体の濃度増加または減少として、その結果、ｃ−Ｍｅｔがシグナル伝達を仲介する能力の観察可能な変化に現れることがある。
【００６１】
本明細書で使用する「投与する」または「投与すること」は、ｃ−Ｍｅｔ関連障害を予防または治療する目的で、生物体に本発明の化合物もしくは塩または本発明の化合物もしくは塩を含有する医薬組成物を送達することを指す。
【００６２】
本出願では、用語「異常細胞成長」および「過増殖性障害」は、互換的に使用される。
【００６３】
本明細書で使用する「異常細胞増殖」は、正常な調節機構と無関係である細胞成長（例えば、接触阻害の喪失）を指し、正常細胞の異常成長および異常細胞の成長を包含する。これは、（１）活性化されたＲａｓ癌遺伝子を発現する良性と悪性の両方の腫瘍細胞（腫瘍）、（２）別の遺伝子における発癌突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化されている良性と悪性の両方の腫瘍細胞、（３）異常なＲａｓ活性化が起きる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞の異常成長を包含するが、これらに限定されるものではない。そのような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および再狭窄である。また、「異常細胞成長」は、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性に起因する良性と悪性の両方の細胞の異常成長を指し、それらを包含する。
【００６４】
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖を包含する飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することが好ましい（数値範囲、例えば「１〜２０」が本明細書に記載されている場合はいつでも、その基、この場合にはアルキル基が、２０個の炭素原子まで、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などを含有することがあることを意味する）。１〜１０個の炭素原子を有する中位のサイズのアルキルであることがより好ましい。１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることが最も好ましい。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリールおよびアリールから個々に選択される１個または複数であることが好ましい。ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであってよく、アルキルまたはアリールは、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ”）２、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＯＲ”、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ”、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヘテロ脂環式環、アリール、アルコキシ、−ＯＣＦ３、アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。Ｒ”は、Ｈ、アルキルまたはアリールであってよい。ｎは、０〜３である。
【００６５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を包含する。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有することが好ましい（数値範囲、例えば「２〜２０」が本明細書に記載されている場合はいつでも、その基、この場合にはアルケニル基が、２０個の炭素原子まで、２個の炭素原子、３個の炭素原子などを含有することがあることを意味する）。２〜１０個の炭素原子を有する中位のサイズのアルケニルであることがより好ましい。２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニルであることが最も好ましい。アルケニル基の例は、１−プロペニル、１−および２−ブテニルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリールおよびアリールから個々に選択される１個または複数であることが好ましい。ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【００６６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重重結合を有する脂肪族炭化水素を指し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を包含する。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有することが好ましい（数値範囲、例えば「２〜２０」が本明細書に記載されている場合はいつでも、その基、この場合にはアルキニル基が、２０個の炭素原子まで、２個の炭素原子、３個の炭素原子などを含有することがあることを意味する）。２〜１０個の炭素原子を有する中位のサイズのアルキニルであることがより好ましい。２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルであることが最も好ましい。アルキニル基の例は、１−プロピニル、１−および２−ブチニルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリールおよびアリールから個々に選択される１個または複数であることが好ましい。ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【００６７】
「シクロアルキル」または「脂環式」基は、環のうちの１つまたは複数が、完全に共役したπ電子系を有していないすべてが炭素の単環式または縮合環（すなわち、隣接する一対の炭素原子を共有する環）基を指す。シクロアルキル基は、１つまたは複数の環に３〜８個の炭素原子を有することが好ましい。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、アダマンタン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタンおよびシクロヘプタトリエンであるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は、ハロゲン、−ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリールおよびアリールから個々に選択される１個または複数であることが好ましい。ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【００６８】
「アリール」基は、完全に共役したπ電子系を有するすべてが炭素の単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する一対の炭素原子を共有する環）基を指す。アリール基は、１つまたは複数の環に６〜１２個の炭素原子を有することが好ましい。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルであるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリールおよびアリールから選択される１個または複数であることが好ましい。ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【００６９】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」基は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個または複数の原子を環内に有する単環式基を指すが、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｏ−Ｏなどの極めて不安定なヘテロ原子配列を含有するヘテロアリール基は、本発明により企図されない。当業者は、本発明により企図されない不安定な基を理解するであろう。さらに、ヘテロアリール基は、完全に共役したπ電子系を有する。ヘテロアリール基は、５〜７個の環原子を有することが好ましい。典型的な単環式ヘテロアリール基の例は、
【００７０】
【化８】
2009536636.tif 000010
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
置換されている場合、各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリールおよびアリールから選択される１個または複数であることが好ましい。ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【００７２】
「ヘテロ脂環式環」または「ヘテロ脂環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」基は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個または複数の原子を環内に有する単環式基を指す。環は、飽和されていてもよく、１個または複数の二重結合を有する（すなわち、部分的に不飽和である）こともある。しかしながら、環は、完全に共役したπ電子系を有することはできない。ヘテロ脂環式環は、３〜８個の環原子を有することが好ましい。適当な飽和ヘテロ脂環式基の例は、
【００７３】
【化９】
2009536636.tif 000011
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
適当な部分不飽和ヘテロ脂環式基の例は、
【００７５】
【化１０】
2009536636.tif 000012
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
上記に列挙された化合物から誘導されるような前述の基は、可能である場合、Ｃ−結合またはＮ−結合であってよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。ヘテロ脂環式環は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロ脂環式環は、１個または複数のオキソ基を含有することがある。置換されている場合、１個または複数の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリールおよびアリールから選択される１個または複数であることが好ましい。ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【００７７】
「３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）」基は、各々の単一環原子を介してお互いと共有結合している２個の３〜８員ヘテロ脂環式基を有する基を指す。３〜８員ヘテロ脂環式環は、上記で定義されているような任意のヘテロ脂環式環であってよい。さらに、ヘテロ脂環式環は、上記で定義されているように置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７８】
「ヘテロ二環式」または「ヘテロ二環」は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１個または複数の原子を１個または複数の環内に有し、さらに、完全に共役したπ電子系（すなわち、芳香族ヘテロ二環式）または完全に共役したπ電子系を生成しない１個または複数の二重結合を有する縮合環（すなわち、隣接する一対の原子を共有する環）基を指すが、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｏ−Ｏなどの極めて不安定なヘテロ原子配列を含有するヘテロ二環式基は、本発明により企図されない。当業者は、本発明により企図されない不安定な基を理解するであろう。ヘテロ二環式基は、８〜１０個の環原子を含有することが好ましい。ヘテロ二環式環は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロ二環式環は、１個または複数のオキソ基を含有することがある。適当な縮合環芳香族ヘテロ二環式基の例は、
【００７９】
【化１１】
2009536636.tif 000013
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
適当な縮合環芳香族ヘテロ二環式基の例は、
【００８１】
【化１２】
2009536636.tif 000014
を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
置換されている場合、１個または複数の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＲＮＣＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＺ３、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、チオカルボニル、−ＲＮＳＯ２Ｒ’、ペルフルオロアルキル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、シリル、アンモニウム、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環、ヘテロアリールおよびアリールから選択される１個または複数であることが好ましい。ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されている。
【００８３】
本明細書で使用する、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１などの、異なる原子上に２個以上のＲ基を有する置換基上のＲ基は、同一であっても異なっていてもよい。具体的には、例示的置換基−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１において、２個のＲ１０基は、お互いに関して同一であっても異なっていてもよく、同様に、２個のＲ１０基は、Ｒ１１基に関して同一であっても異なっていてもよい。例えば、−（ＣＨ２）ｎ（ＮＲ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３において、２個のＲ１２基は、お互いに関して同一であっても異なっていてもよく、２個のＲ１３基は、お互いに関して同一であっても異なっていてもよい。同様に、２個のＲ１２基は、２個のＲ１３基に関して同一であっても異なっていてもよい。さらに、単一原子が２個以上の基により置換されている場合、その原子上の基は、同一であっても異なっていてもよい。したがって、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１において、同じ窒素上のＲ１０およびＲ１１は、同一であっても互いに異なっていてもよい。
【００８４】
「オキソ」基は、オキソにより置換されているアルキルがケトン基を指すように、カルボニル部分を指す。
【００８５】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を指す。
【００８６】
「アルコキシ」基は、本明細書で定義されているように、−Ｏアルキル基と−Ｏシクロアルキル基の両方を指す。
【００８７】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００８８】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指す。
【００８９】
「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールを指す。
【００９０】
「アリールオキシ」基は、本明細書で定義されているように、−Ｏアリール基と−Ｏヘテロアリール基の両方を指す。
【００９１】
「アリールアルキル」基は、−アルキルアリールを指し、アルキルおよびアリールは、本明細書で定義されている。
【００９２】
「アリールスルホニル」基は、−ＳＯ２アリールを指す。
【００９３】
「アルキルスルホニル」基は、−ＳＯ２アルキルを指す。
【００９４】
「ヘテロアリールオキシ」基は、ヘテロアリール−Ｏ基を指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義されている通りである。
【００９５】
「ヘテロ脂環式オキシ（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｏｘｙ）」基は、ヘテロ脂環式−Ｏ基を指し、ヘテロ脂環式、本明細書で定義されている通りである。
【００９６】
「カルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。
【００９７】
「アルデヒド」基は、Ｒが水素であるカルボニル基を指す。
【００９８】
「チオカルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を指す。
【００９９】
「トリハロメタンカルボニル」基は、Ｚ３ＣＣ（Ｏ）基を指し、Ｚは、ハロゲンである。
【０１００】
「Ｃ−カルボキシル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【０１０１】
「Ｏ−カルボキシル」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ基を指す。
【０１０２】
「カルボン酸」基は、Ｒが水素であるＣ−カルボキシル基を指す。
【０１０３】
「ハロ」または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０１０４】
「トリハロメチル」基は、−ＣＺ３基を指す。
【０１０５】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２基を指す。
【０１０６】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指す。
【０１０７】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指す。
【０１０８】
「スルホニル」基は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指す。
【０１０９】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−基を指す。
【０１１０】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指す。
【０１１１】
「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１１２】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ−基を指す。
【０１１３】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１１４】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’基を指す。
【０１１５】
「アミノ」基は、−ＮＨ２または−ＮＲＲ’基を指す。
【０１１６】
「Ｃ−アミド」基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１１７】
「Ｎ−アミド」基は、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ基を指す。
【０１１８】
「ニトロ」基は、−ＮＯ２基を指す。
【０１１９】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を指す。
【０１２０】
「シリル」基は、−Ｓｉ（Ｒ）３基を指す。
【０１２１】
「ホスホニル」基は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を指す。
【０１２２】
「アミノアルキル」基は、−アルキルＮＲＲ’基を指す。
【０１２３】
「アルキルアミノアルキル」基は、−アルキル−ＮＲ−アルキル基を指す。
【０１２４】
「ジアルキルアミノアルキル」基は、−アルキルＮ−（アルキル）２基を指す。
【０１２５】
「ペルフルオロアルキル基」は、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキル基を指す。
【０１２６】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。お互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、お互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が不斉中心を有し、例えば、不斉中心が４つの異なる基と結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置により特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列ルールにより記載され、または分子が偏光面を回転させる様式により、右旋性または左旋性と（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体と）表される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーかそれらの混合物のどちらかとして存在することがある。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本明細書において言及される化学式は、互変異性および構造異性の現象を示すことがある。本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性を変調する能力を有する任意の互変異性形態または構造異性形態およびそれらの混合物を包含し、いずれか１つの互変異性形態または構造異性形態に限定されるものではない。
【０１２７】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を有することがある。したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として製造されることがある。他に指示がない限り、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記述または命名は、個々のエナンチオマーとそれらの混合物、ラセミまたはその他のものの両方を包含することを意図している。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野においてよく知られている（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｏｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２の第４章における議論を参照）。したがって、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性を変調する能力を有する任意の立体異性形態、それらの対応するエナンチオマー（ｄ−およびｌ−または（＋）および（−）異性体）およびそれらのジアステレオマー、ならびにそれらの混合物も包含し、いずれか１つの立体異性形態に限定されるものではない。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示すことがある。例えば、本明細書に記載されている化合物は、二重結合に関してＥまたはＺ立体配置をとることがあり、またはＥとＺの混合物であってもよい。本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性を変調する能力を有する任意の互変異性形態または構造異性形態およびそれらの混合物を包含し、いずれか１つの互変異性形態または構造異性形態に限定されるものではない。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物が、ヒトなどの生物体の体内で酵素により代謝され、ｃ−Ｍｅｔの活性を変調することができる代謝産物を生成することが企図されている。そのような代謝産物は、本発明の範囲内にある。
【０１３０】
天然において酸性であるこれらの式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩を包含する。
【０１３１】
本発明の化合物は、不斉中心を有するため、様々なエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用、およびそれらを用いるまたは含有することができるすべての医薬組成物および治療方法に関する。式Ｉの化合物は、互変異性体としても存在することがある。本発明は、すべてのそのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
【０１３２】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物および式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することにより増殖性障害または異常細胞成長を治療する方法も包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグへ変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシル酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合している化合物を包含する。アミノ酸残基は、３文字記号により一般的に表記される２０個の天然に存在するアミノ酸を包含するが、これらの限定されるものではなく、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも包含する。プロドラッグの追加のタイプも包含される。例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離のヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説されているように、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含するがこれらに限定されない基を用いて誘導体化されることがある。ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびサルフェートエステルのように、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含される。アシル基が、エーテル、アミドおよびカルボン酸官能基を包含するがこれらに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよい、またはアシル基が、上記に記載されているようなアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記載されている。遊離アミンも、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を包含するがこれらに限定されない基を組み入れることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３３】
本明細書に提示される化合物は、例示的であり、本発明の範囲を限定していると見なされるべきではない。
【０１３４】
本発明の化合物への一般合成経路をスキーム１に示す。当業者は、この一般スキームが改変されることがあり、それにもかかわらず依然として本発明の化合物を生成することを理解するであろう。スキーム１に示される基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、本発明のとの関連で本明細書に記載されている置換基を包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物を製造するための他の例示的方法について、以下の非限定的実施例に概説する。
【０１３５】
【化１３】
2009536636.tif 000015
【０１３６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【０１３７】
遊離塩基２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールの独特な物理的形態が製造された。遊離塩基多形性形態１の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの表形式データを以下の表１に示す。以下の方法４２を参照されたい。
【０１３８】
【表１】
2009536636.tif 000016
【０１３９】
２−［４−（３−キノ６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールのメシル酸塩の独特な物理的形態が製造された。メシル酸塩多形性形態１の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの表形式データを以下の表２に示す。以下の方法４２を参照されたい。
【０１４０】
【表２】
2009536636.tif 000017
【０１４１】
本明細書に記載されている化合物、またはその塩を、上記で議論されている疾患および障害を治療するために他の化学療法剤と組み合わせることができることも本発明の態様である。例えば、本発明の化合物または塩は、単独で、またはロイコボリンとの他の組合せでフルオロウラシル（５−ＦＵ）などのアルキル化剤；またはＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビンなどの他のピリミジン類似体、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン（慢性顆粒球性白血病の治療で使用される）、インプロスルファンおよびピポサルファンなどであるがこれらに限定されない他のアルキル化剤；アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ；エチレンイミンおよびメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミン；ならびにナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル（慢性リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の治療で使用される）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療で使用される）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベンブリチン（ｎｏｖｅｍｂｒｉｃｈｉｎ）、プレドニムスチンおよびウラシルマスタード（原発性血小板血症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣癌の治療で使用される）；ならびにトリアジン、例えば、ダカルバジン（軟部組織の肉腫の治療で使用される）と組み合わせることができる。
【０１４２】
同様に、本発明の化合物または塩は、葉酸類似体、例えば、メトトレキセート（急性リンパ球性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭頸部癌および骨原性肉腫の治療で使用される）およびプテロプテリン；ならびに急性顆粒球性、急性リンパ球性および慢性顆粒球性白血病の治療で使用されるメルカプトプリンおよびチオグアニンなどのプリン類似体などであるがこれらに限定されない他の代謝拮抗剤化学療法剤との組合せで有益な効果を有することが期待される。
【０１４３】
また、本発明の化合物または塩は、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン（乳癌および精巣癌の治療で使用される）、ビンクリスチンおよびビンデシン；エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド（その両方とも、精巣癌およびカポジ肉腫の治療に有用である）；抗生物質化学療法剤、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃癌、頸癌、大腸癌、乳癌、膀胱癌および膵臓癌を治療するために使用される）、ダクチノマイシン、テモゾロマイド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌および尿生殖路癌の治療で使用される）；ならびにＬ−アスパラギナーゼなどの酵素化学療法剤などであるがこれらに限定されない天然物ベースの化学療法剤との組合せで効能を表すことが期待される。
【０１４４】
上記の他に、本発明の化合物または塩は、白金配位錯体（シスプラチンなど）；ヒドロキシ尿素などの置換尿素；メチルヒドラジン誘導体、例えば、プロカルバジン；副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド；ならびに副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）などのホルモンおよびホルモン拮抗剤；エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベステロール）；タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤；アンドロゲン、例えば、プロピオン酸テストステロン；ならびにアロマターゼ阻害剤（アナストロゾールなど）との組合せで使用されて有益な効果を有することが期待される。
【０１４５】
最後に、本発明の化合物の組合せは、固形腫瘍癌または急性骨髄性（非リンパ球性）白血病などであるがそれに限定されない白血病を治療するために、ミトキサントロンまたはパクリタキセルとの組合せで特に有効であることが期待される。
【０１４６】
上記の方法は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗ホルモン剤、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＣＯＸ−２阻害剤などの抗血管新生剤、ならびに抗アンドロゲン剤からなる群から選択される化学療法剤との組合せで行うことができる。
【０１４７】
有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、Ｖｉｏｘｘ（商標）、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ、およびＣｏｘ１８９を包含する。有用なマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、それらはすべて、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０１４８】
好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたはまったく有していない阻害剤である。他のマトリクスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤がより好ましい。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリスト：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロ−ペンチル）−アミノ］プロピオン酸；３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホン−イルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシ−カルバモイルシクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチルエチル）−アミノ］プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシ−アミド；３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；に列挙されている化合物、ならびに薬学的に許容できる前記化合物の塩および溶媒和物である。
【０１４９】
他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤および他のＭＭＰ阻害剤を包含する他の抗血管新生剤も、本発明において使用することができる。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物は、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害することができる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤；およびｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．、ＵＳＡ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤などのシグナル伝達阻害剤と一緒に使用することもできる。ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されており、そのような物質は、本明細書に記載されているように、本発明において使用することができる。
【０１５１】
ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、ＵＳＡ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．、Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎ．Ｊ．、ＵＳＡ）、およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．、ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）ならびにＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１５２】
これらおよび他のＥＧＦＲ阻害剤は、本発明において使用することができる。
【０１５３】
ＶＥＧＦ阻害剤も、式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ０１／６０８１４、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、それらはすべて、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。本発明において有用な一部の特異的ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈ．、ＵＳＡ）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；およびＲｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆ．）製の合成リボザイムであるアンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）である。これらおよび他のＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書に記載されているように、本発明において使用することができる。
【０１５４】
さらに、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｉｃ）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＴｈｅＷｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘ．、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８８７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されている阻害剤は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができ、それらはすべて、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日発行の米国仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日発行の米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されており、その両方とも、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。前述のＰＣＴ出願、米国特許、および米国仮出願に記載されているｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物および物質は、本発明に従って、式（Ｉ）の化合物と一緒に使用することができる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断する能力がある他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、米国特許第６，２５８，８２４ＢＩ号の「背景」の項に引用されている参考文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を包含するがそれらに限定されない、癌を治療するのに有用な他の薬剤と一緒に使用することもできる。本発明において使用することができる特異的ＣＴＬＡ４抗体は、参照により全体として本明細書に組み込まれている米国仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）に記載されている抗体を包含するが、他のＣＴＬＡ４抗体は、本発明において使用することができる。
【０１５６】
上記の方法は、放射線療法との組合せで行うことができ、放射線療法との組合せにおける式（Ｉ）の化合物の量は、上記の疾患を治療するのに有効である。行われる放射線療法のレベルは、本発明の好ましい実施形態の化合物との組合せで行われる場合、有効線量以下まで軽減されることがある。
【０１５７】
放射線療法を行うための技法は、当技術分野において知られており、これらの技法は、本明細書に記載されている組合せ療法で使用することができる。この組合せ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されているように決定することができる。
【０１５８】
本発明の別の態様は、異常なＭｅｔキナーゼ活性により仲介される疾患の治療に有用である医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を対象とする。
【０１５９】
適応症
本発明の化合物、特に、本発明の化合物からｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物がｃ−Ｍｅｔを阻害する機構を正確に理解することは、本発明を実施するために必要とされない。しかしながら、いかなる特定の機構と理論にも束縛されるものではないが、化合物は、ｃ−Ｍｅｔの触媒領域におけるアミノ酸と相互作用すると考えられている。したがって、本明細書に開示されている化合物は、ｃ−Ｍｅｔに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおけるような有用性を有するばかりでなく、ｃ−Ｍｅｔとの相互作用を介してｉｎ  ｖｉｖｏ治療効果を示すことがある。
【０１６０】
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、またはその塩を生物体に投与することにより、ｃ−Ｍｅｔ関連障害を治療または予防するための方法に関する。
【０１６１】
本発明の化合物、またはその塩を含有する医薬組成物が、ｃ−Ｍｅｔ関連障害を予防または治療する目的で生物体に投与されることも、本発明の態様である。
【０１６２】
したがって、本発明は、ｃ−Ｍｅｔの酵素活性に影響を及ぼし、それによってｃ−Ｍｅｔにより伝達されるシグナルを妨害することによりＰＫシグナル伝達を変調する化合物を対象とする。より詳細には、本発明は、本明細書に記載されている多くの癌を治療するための治療的アプローチとしてのｃ−Ｍｅｔ仲介性シグナル伝達経路を変調する化合物を対象とする。
【０１６３】
ｃ−Ｍｅｔの触媒活性を変調する化合物を同定するための方法は、本発明の別の態様である。この方法は、ｃ−Ｍｅｔを発現する細胞を本発明の化合物（またはその塩）と接触させ、細胞に対して化合物が有する任意の効果について細胞をモニターするものである。代替方法として、この方法は、ｃ−Ｍｅｔタンパク質自体（すなわち、細胞中でなく）を本発明の好ましい実施形態の化合物と接触させ、タンパク質に対して化合物が有する任意の効果についてタンパク質をモニターするものであってもよい。効果は、裸眼か、または機器の使用を介するかのどちらかで観察可能である。効果は、例えば、細胞表現型の変化または欠如であってよい。例えば、モニターされる細胞表現型の変化または変化の欠如は、細胞におけるｃ−Ｍｅｔの触媒活性の変化もしくは変化の欠如またはｃ−Ｍｅｔの天然結合相手との相互作用の変化もしくは変化の欠如であってよいが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
医薬組成物および使用
本発明の化合物または生理学的に許容できるその塩は、ヒト患者にそのまま投与することができ、または上記の材料が適当な担体または１種または複数の賦形剤と混合されている医薬組成物で投与することができる。薬物の製剤化および投与のための技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、最新版中に見いだすことができる。
【０１６５】
投与経路
適当な投与経路は、経口、口腔内、直腸、経粘膜もしくは腸管投与または筋肉内、皮上（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、非経口、皮下、経皮、髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、筋肉内、硬膜内、呼吸器内（ｉｎｔｒａｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ）、鼻孔吸入または眼内注射を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい投与経路は、経口および非経口である。
【０１６６】
代替方法として、全身的ではなく局所的に、例えば、多くの場合にデポー剤または徐放性製剤で、固形腫瘍に直接注射することを介して投与することができる。
【０１６７】
さらに、例えば、腫瘍特異性抗体でコーティングされたリポソームで、標的化薬物送達システムで薬物を投与することができる。リポソームは、腫瘍を標的とし、腫瘍により選択的に取り込まれるであろう。
【０１６８】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当技術分野においてよく知られているプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤製造、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥により製造することができる。
【０１６９】
本発明の方法において使用するための医薬組成物は、薬剤学の任意の方法により調製することができるが、すべての方法は、活性成分を、１種または複数の必要な成分を構成する担体と一緒にするステップを包含する。特に、本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物を加工して薬学的に使用することができる調製物にするのを容易にする賦形剤および助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容できる担体を用いる従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【０１７０】
剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、パッチ剤、シロップ剤、エリキシル剤、ゲル剤、散剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、軟膏剤、クリーム剤、パスタ剤、硬膏剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、鼻腔または口腔噴霧剤、エアゾール剤などを包含する。
【０１７１】
注射の場合、本発明の化合物は、水溶液中、好ましくは低濃度の界面活性剤もしくは共溶媒を含むまたは含まない緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液、または生理学的食塩水緩衝液中で製剤化することができる。経粘膜投与の場合、浸透するべき障壁に適している浸透剤が製剤化において使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において一般的に知られている。
【０１７２】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を、当技術分野においてよく知られている薬学的に許容できる担体と混ぜ合わせることにより製剤化することができる。そのような担体は、本発明の化合物を、患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、錠剤または糖剤コアを得るために、必要に応じて他の適当な助剤を添加した後で、固体賦形剤を用い、場合により、得られる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工して製造することができる。有用な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを包含する糖、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプンおよびジャガイモデンプンなどのセルロース調製物ならびにゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）などの他の材料などの充填剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸などの崩壊剤を添加することができる。アルギン酸ナトリウムなどの塩も使用することができる。
【０１７３】
糖剤コアには、適当なコーティングが提供される。この目的には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい濃縮糖液を使用することができる。染料または色素を、識別のため、または活性化合物投与量の異なる組合せを特徴付けるために錠剤または糖剤コーティングに添加することができる。
【０１７４】
経口的に使用することができる医薬組成物は、ゼラチン製のプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の軟質密閉カプセル剤を包含する。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、場合により安定化剤との混合物として活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモホール、キャプムル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドなどの適当な液体に溶解または懸濁することができる。安定化剤も、これらの製剤に添加することができる。
【０１７５】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、加圧パックまたはネブライザーおよび、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素であるがこれらに限定されない適当な噴射剤を用いるエアゾールスプレーの形態で都合良く送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することにより制御することができる。化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有する、例えば、インヘイラーまたはインサフレーターで使用するためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤を製剤化することができる。
【０１７６】
化合物は、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することもできる。注射のための製剤は、保存剤を添加した例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器中の単位用量形態で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化材料を含有することができる。
【０１７７】
非経口投与のための医薬組成物は、活性化合物の塩などであるがそれに限定されない水溶性形態の水溶液を包含する。さらに、活性化合物の懸濁剤は、親油性ビヒクル中で調製することができる。適当な親油性ビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの材料を包含する。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘性を高める物質を含有することができる。場合により、懸濁液は、適当な安定化剤および／または高度に濃縮された液剤の調製を可能にするために化合物の溶解性を高める試剤も含有することができる。
【０１７８】
代替方法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水による構成のための粉末形態であってよい。
【０１７９】
化合物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用い、坐剤または保留浣腸などの直腸組成物中で製剤化することもできる。
【０１８０】
前述の製剤の他に、化合物は、デポー調製物としても製剤化することができる。そのような長時間作用性の製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内に）により、または筋肉内注射により投与することができる。本発明の化合物は、適当なポリマー材料または疎水性材料（例えば、薬理学的に許容できる油とのエマルジョンにおいて）と一緒に、イオン交換樹脂と一緒に、または難溶性の塩などであるがそれに限定されない難溶性の誘導体として、この投与経路のために製剤化することができる。
【０１８１】
本発明の疎水性化合物のための医薬担体の非限定的な例は、ＶＰＤ共溶媒系などの、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。ＶＰＤは、無水エタノール中で定容量にされる、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、５％ブドウ糖水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、それ自体は、全身投与に際して低い毒性をもたらす。当然ながら、そのような共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特徴を損なうことなくかなり変化させることができる。さらに、共溶媒成分の同一性も変化させることができ、例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに用いることができ、ポリエチレングリコールの画分サイズを変化させることができ、他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンは、ポリエチレングリコールに取って代わることができ、他の糖または多糖は、ブドウ糖の代わりをすることができる。
【０１８２】
代替方法として、疎水性医薬化合物のための他の送達システムを用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体のよく知られている例である。さらに、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も用いることができるが、大きな毒性を犠牲にすることが多い。
【０１８３】
さらに、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放性システムを用いて送達することができる。様々な徐放性材料が確立されており、当業者によりよく知られている。徐放性カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、数週間から最長１００日を超えて、化合物を放出することができる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加戦略を用いることができる。
【０１８４】
本明細書中の医薬組成物は、適当な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともできる。そのような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１８５】
本発明のＰＫ変調化合物の多くは、生理学的に許容できる塩として提供することができ、特許請求の範囲に記載した化合物は、正または負に帯電した分子種を形成することができる。化合物が正に帯電した部分を形成する塩の例は、四級アンモニウム（本明細書の他の場所で定義される）、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩およびメチル硫酸塩（ＣＨ３ＳＯ３）などの塩を包含するが、これらに限定されるものではなく、四級アンモニウム基の窒素原子は、適切な酸と反応した本発明の選択された化合物の窒素である。本発明の化合物が負に帯電した分子種を形成する塩は、化合物中のカルボン酸基の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）など）との反応により形成されるナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０１８６】
用量
本発明において使用するのに適している医薬組成物は、活性成分が、意図した目的、すなわち、ＰＫ活性の変調またはＰＫ関連障害の治療もしくは予防を達成するのに十分な量で含有されている組成物を包含する。
【０１８７】
より具体的には、治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善する、または治療されている対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。
【０１８８】
治療有効量の決定は、特に、本明細書に提供されている詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力内にある。
【０１８９】
本発明の方法において使用されるいかなる化合物についても、治療有効量または投与量は、最初は細胞培養アッセイから推定することができる。次いで、細胞培養物で決定されるようなＩＣ５０（すなわち、ｃ−Ｍｅｔ活性の最大半減阻害を達成する試験化合物の濃度）を包含する循環濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて使用するための用量を定めることができる。次いで、そのような情報を用い、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定することができる。
【０１９０】
本明細書に記載されている化合物の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順により、例えば、対象化合物についてＩＣ５０およびＬＤ５０（その両方とも、本明細書の他の場所で議論されている）を決定することにより決定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトにおける使用のための用量範囲を定めるのに使用することができる。用量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて変化することがある。的確な製剤、投与経路、および用量は、患者の条件を考慮して個々の医師が選ぶことができる。（例えば、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｃｈ．１、ｐ．１中のＦｉｎｇｌ、他、１９７５を参照）。
【０１９１】
投与の量および間隔は、キナーゼ変調効果を維持するのに十分である活性種の血漿レベルを提供するために個別に調整することができる。これらの血漿レベルは、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる。ＭＥＣは、各化合物について変化するであろうが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推定することができ、例えば、キナーゼの５０〜９０％阻害を達成するために必要な濃度は、本明細書に記載されているアッセイを用いて確認することができる。ＭＥＣを得るために必要な用量は、個々の特徴および投与経路によって異なるであろう。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用い、血漿濃度を決定することができる。
【０１９２】
投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は、その時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたってＭＥＣ以上の血漿レベルを維持する投薬計画を用いて投与されるべきである。今のところ、式Ｉの化合物の治療有効量は、１日当たり約１０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２の範囲であってよい。２５ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２であることがより好ましい。
【０１９３】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と関連していなくてもよく、当技術分野において知られている他の手順を用い、正確な投与の量および間隔を決定することができる。
【０１９４】
投与される組成物の量は、治療されている対象、苦痛の重症度、投与の様式、処方医師の判断などによって異なることは言うまでもない。
【０１９５】
包装
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有することがあるＦＤＡに認可されたキットなどのパックまたはディスペンサー装置で提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたはディスペンサー装置には、投与に関する指示が添付されることがある。パックまたはディスペンサー装置には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形態で容器に付随した注意書が添付されることもあり、その注意書は、組成物またはヒトもしくは動物投与の形態に関する当局による認可を反映している。そのような注意書は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局により認可されているラベル貼付または認可製品挿入物であってよい。表示された状態を治療するために、適合性の医薬担体中で製剤化される本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、ラベルを貼ることもできる。ラベル上に表示される適当な状態は、腫瘍の治療、血管新生の阻害、線維症、糖尿病などの治療を包含することがある。
【実施例】
【０１９６】
本発明の化合物は、以下に記載されている一般法１〜３９に従って製造することができる。以下の一般法が本発明を限定していないことは、当業者により理解されるであろう。有害な影響なしに的確な溶媒、条件および試薬および量を変えることが可能であることもある。本発明の具体的な実施形態を以下の表３，４および５に要約する。実施例１７４および１７５ならびに実施例１７６および１７７は、単一のエナンチオマーである。しかしながら、正確な立体化学は決定しなかった。
【０１９７】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：図１に示すＰＸＲＤデータは、以下のプロトコルに従って集めた。試料（２ｍｇ）を、顕微鏡ガラススライド上に置いた。次いで、試料を、ＧＡＤＤＳ検出器を備えたＤｉｓｃｏｖｅｒ  Ｄ８（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れた。このシステムは、１．５４０６オングストロームにおけるＣＵα１放射を提供するために４０ｋＶおよび４０ｍＡに維持された銅Ｘ線源を使用した。データは、６０．１秒／フレームで２フレーム取得を用い、４゜２θから４０゜２θまで集めた。回折ピークは、典型的には、±０．１度（２θ）の誤差で測定する。
【０１９８】
略語：
ＤＣＭ：ジクロロメタン（塩化メチレンとしても知られている）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィーとしても知られている）
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＡＣ：ジメチルアセトアミド
ＣＤＭＴ：２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
【０１９９】
方法１：
【０２００】
【化１４】
2009536636.tif 000018
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）メチル）キノリン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、窒素下でＮａＨ（９５％、０．００７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分にわたって攪拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間にわたって攪拌し、プレップ−ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥した後に固体が得られ、この固体をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を室温にて加え、６時間にわたって攪拌し、溶媒を除去し、残渣をプレップ−ＨＰＬＣにより精製すると、固体の６−（（６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（２５ｍｇ、収率３４％）が得られた。
【０２０１】
方法２：
【０２０２】
【化１５】
2009536636.tif 000019
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）メチル）キノリン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を攪拌し、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１０１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間にわたって室温にて攪拌し、反応が完了したことをＬＣＭＳでチェックし、溶媒を除去し、残渣をプレップ−ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥した後に固体が得られ、この固体をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を室温にて加え、６時間にわたって攪拌し、溶媒を除去し、残渣をプレップ−ＨＰＬＣにより精製すると、固体の６−（（６−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（４５ｍｇ、収率５６．２％）が得られた。
【０２０３】
方法３：
【０２０４】
【化１６】
2009536636.tif 000020
６−ブロモ−Ｎ２−（キノリン−６−イルメチル）ピラジン−２，３−ジアミン：キノリン−６−イルメタナミン（１３ｇ、８２ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２１ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（１６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の混合物を５時間にわたって１３０℃まで加熱した。反応物をジクロロメタン：エタノール（９：１）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。沈殿を水およびエーテルで順次洗浄し、空気乾燥すると、６−ブロモ−Ｎ２−（キノリン−６−イルメチル）ピラジン−２，３−ジアミン（１３ｇ、４９％）が得られた。
【０２０５】
方法４：
【０２０６】
【化１７】
2009536636.tif 000021
６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン：６−ブロモ−Ｎ２−（キノリン−６−イルメチル）ピラジン−２，３−ジアミン（１６ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（９７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９７ｍＬ）の６℃の混合物に、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。１．５時間後、濃硫酸と水の１：１混合物（６ｍＬ）を滴加した。１．５時間後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．５ｇ、７ｍｍｏｌ）および濃硫酸と水の１：１混合物（５ｍＬ）を加えた。反応物を一夜にわたって室温まで温めた。反応物を氷浴中で１．５時間かけて再冷却し、濃硫酸と水の１：１混合物（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．５ｇ、２２ｍｏｌ）を加えた。３．７５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２１０ｍＬ）を滴加し、得られた懸濁液を濾過した。沈殿を水およびエーテルで順次洗浄し、次いで、ジクロロメタン：エタノール（１：１）に懸濁し、濾過した。濾液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（９．６ｇ、５８％）が得られた。
【０２０７】
方法５：
【０２０８】
【化１８】
2009536636.tif 000022
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド：ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）安息香酸（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１８時間にわたって攪拌した後、反応物をジクロロメタン：エタノール（９：１）と水の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、粗製材料１０８ｍｇが得られた。この材料をプレップ−ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド（５４ｍｇ、収率４８％）が得られた。
【０２０９】
方法６：
【０２１０】
【化１９】
2009536636.tif 000023
６−（（６−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン：ＤＭＥ（３．０ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８８ｍＬ）の混合物を、１０分にわたってアルゴン中で通気することにより脱気した。混合物を、シリンジを介して、６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに移した。バイアルに蓋をし、３．５時間にわたって８０℃まで加熱した。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、水で洗浄した。ジクロロメタンをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびジクロロメタンによるグラジエント溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−（（６−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（７７ｍｇ、７４％）が得られた。
【０２１１】
方法７：
【０２１２】
【化２０】
2009536636.tif 000024
６−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン：ＤＭＥ（３．０ｍＬ）と１Ｍ  ＣｓＦ水溶液（０．８８ｍＬ）の混合物を、１０分にわたってアルゴン中で通気することにより脱気した。混合物を、シリンジを介して、６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに移した。バイアルに蓋をし、１６時間にわたって８０℃まで加熱した。水（５ｍＬ）を粗反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。沈殿を水で洗浄し、空気乾燥した。沈殿を、メタノールおよびジクロロメタンによるグラジエント溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（６０ｍｇ、６２％）が得られた。
【０２１３】
方法８：
【０２１４】
【化２１】
2009536636.tif 000025
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド：トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。９６時間後、反応物を回転蒸発により濃縮した。残渣をプレップ−ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド（７ｍｇ、収率２５％）が得られた。
【０２１５】
方法９：
【０２１６】
【化２２】
2009536636.tif 000026
６−（（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン：アセトニトリル（１．４５ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分にわたって１６０℃までマイクロ波中で加熱した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。沈殿を水で洗浄し、次いで、メタノールおよびジクロロメタンによるグラジエント溶出を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−（（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（２８ｍｇ、収率５６％）が得られた。
【０２１７】
方法１０：
【０２１８】
【化２３】
2009536636.tif 000027
【０２１９】
ステップ１：
２−プロパノール（６ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、（２００ｍｇ、０．５８６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート、（２１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分にわたって８０℃にてマイクロ波中で加熱した。混合物を冷却し、固体を濾過により集め、次いで、クロロホルム／酢酸エチル（２５〜７５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物、Ａ（２３９ｍｇ、９１％）が得られた。
【０２２０】
ステップ２：
ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−３−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロペンチルカルバメート、Ａ（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、５６０μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間にわたって室温にて攪拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（約５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、濃縮すると、所望の生成物、Ｂ（６５ｍｇ、８４％）が得られた。
【０２２１】
方法１１：
【０２２２】
【化２４】
2009536636.tif 000028
２−プロパノール（１．５ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたって６０℃にてマイクロ波中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール中７Ｎアンモニア（０．１〜３．５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーと、続いて、クロロホルム／メタノール（１〜７％）で溶出する第２のカラムにより精製すると、所望の生成物（２１ｍｇ、３６％）が得られた。
【０２２３】
方法１２：
【０２２４】
【化２５】
2009536636.tif 000029
ジメトキシメタン（１．５ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム（６０１ｕＬ）の溶液を、真空と窒素を繰り返す（３×）ことにより脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を加え、混合物を１．５時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を加え、攪拌した。固体を濾過し、次いで、約５滴のＴＦＡを含有するジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。溶液を濃縮し、残渣を、クロロホルム／メタノール中７Ｎアンモニア（０．５〜７％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物（２６ｍｇ、４８％）が得られた。
【０２２５】
方法１３：
【０２２６】
【化２６】
2009536636.tif 000030
マイクロ波容器に、３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミン、ＨＣｌ塩（２．３６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）を加えた。反応懸濁液を、３時間にわたって１７０℃にて照射した。ｎＢｕＯＨを真空中で除去した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を粗製混合物に加え、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を再び抽出した（３×２０ｍＬ）。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−ブロモ−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピラジン−２，３−ジアミン（２．１１グラム、収率８４％）が得られた。
【０２２７】
方法１４：
【０２２８】
【化２７】
2009536636.tif 000031
ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ：８ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピラジン−２，３−ジアミン（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．１２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１時間にわたって室温にて攪拌し、次いで、１６時間にわたって６５℃にて加熱した。溶媒を除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５４３ｍｇ、収率５２％）が得られた。
【０２２９】
方法１５：
【０２３０】
【化２８】
2009536636.tif 000032
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分にわたって２３℃にて攪拌した。６−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を、３０分にわたって１００℃にてマイクロ波照射した。水（１０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、｛（Ｒ）−１−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ、収率９９％）が得られた。
【０２３１】
方法１６：
【０２３２】
【化２９】
2009536636.tif 000033
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の｛（Ｒ）−１−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を滴加した。反応物を２時間にわたって室温にて攪拌した。有機層をデカントし、粗製固体を、０．１％酢酸を有するアセトニトリル−水で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣで精製すると、酢酸塩として（Ｒ）−１−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ピロリジン−３−イルアミン６１ｍｇ（収率９９％）が得られた。
【０２３３】
方法１７：
【０２３４】
【化３０】
2009536636.tif 000034
Ｎ２で脱気したＤＭＥ／水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＮ２で再び脱気し、８０℃にて１６時間にわたって攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、０．１％酢酸を有するアセトニトリル−水で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣで精製すると、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、収率２４％）が得られた。
【０２３５】
方法１８：
【０２３６】
【化３１】
2009536636.tif 000035
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２，２−ジメチル−オキシランを加えた。反応物を１６時間にわたって８０℃にて攪拌した。次いで、反応物を、０．１％酢酸を有するアセトニトリル−水で溶出する逆相調製用ＨＰＬＣで精製すると、２−メチル−１−［４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロパン−２−オール（１３ｍｇ、収率２２％）が得られた。
【０２３７】
方法１９：
【０２３８】
【化３２】
2009536636.tif 000036
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）：ＡｃＯＨ（１ｍＬ）：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の６−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル）−キノリン（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で３回脱気した。この溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。水素を含有する風船を、シリンジを介して加え、反応物を室温にて１８時間にわたって攪拌した。反応が完了しなかったため、より多くのＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、室温にて１８時間にわたって攪拌した。反応を、ＬＣＭＳが１：１の比（生成物：出発材料）を示した時に停止させた。反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過した溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物６−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル−キノリン３０ｍｇ（収率２０％）が得られた。
【０２３９】
方法２０：
【０２４０】
【化３３】
2009536636.tif 000037
ＡＣＮ（４７ｍＬ）中の６−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル）−キノリン（２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液（窒素で３回脱気した）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６７ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、およびブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンネート（５．９ｍＬ、１７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、ＬＣ−ＭＳが完全な生成物を示すまで４時間にわたって還流した。反応物をセライトパッドで濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物６−［６−（１−エトキシ−ビニル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン１．０５ｇ（収率５５％）が得られた。
【０２４１】
方法２１：
【０２４２】
【化３４】
2009536636.tif 000038
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の６−［６−（１−エトキシ−ビニル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン（１．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ  ＨＣｌを滴加した。反応物を１時間にわたって還流し、次いで、ＮａＨＣＯ３で中和した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出すると、生成物１−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−エタノン（９５０ｍｇ、収率９９％）が得られた。
【０２４３】
方法２２：
【０２４４】
【化３５】
2009536636.tif 000039
ＴＨＦ中の１−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−エタノン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＭｅＭｇＢｒ（０．２６０ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ、トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）を加えた。反応物を室温にて１６時間にわたって攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、１：１の比（ケトン：アルコール）を示したため、別に当量のＭｅＭｇＢｒを加え、反応物をさらに１６時間にわたって攪拌した。粗反応物を濃縮し、０．１％酢酸を有するＡＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出する逆相Ｃ−１８調製用ＨＰＬＣにより精製すると、２−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−プロパン−２−オール（４ｍｇ、収率４％）が得られた。
【０２４５】
方法２３：
【０２４６】
【化３６】
2009536636.tif 000040
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−エタノン（１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（７６ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２時間にわたって攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間にわたって７０℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳは、アルコールとアミンの約１：１の比を示した。反応物を濃縮し、０．１％酢酸を有するＡＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出する逆相Ｃ−１８調製用ＨＰＬＣにより精製すると、１−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−エタノール（７０ｍｇ）および１−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−エチルアミン（２０ｍｇ）が得られた。
【０２４７】
方法２４：
【０２４８】
【化３７】
2009536636.tif 000041
水酸化アンモニウム（２ｍＬ）中の２−メチル−２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分にわたってマイクロ波中で１００℃にて照射すると、第一級アミドおよびカルボン酸（１：１の比）が得られた。反応物を濃縮し、Ｄｉｏｘｎｅｘ  ＨＰＬＣにより精製すると、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−イソブチルアミド（２０ｍｇ）および２−メチル−２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸（２５ｍｇ）が得られた。
【０２４９】
方法２５：
【０２５０】
【化３８】
2009536636.tif 000042
ラセミの１−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンを、５０％ＭｅＯＨおよび２．５ｕＬ／分の流速で溶出するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ  ５ｕｍカラム）により精製すると、ジクロロメタン（５．６ｍｇ／ｍＬ）中で旋光度が０．１４６゜の１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンおよびジクロロメタン（９．３２ｍｇ／ｍＬ）中で旋光度が０．２６゜の１−［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンが得られた。
【０２５１】
方法２６：
【０２５２】
【化３９】
2009536636.tif 000043
グローブボックス内で、以下を２．０ｍＬのＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応管に加えた。１個の三角攪拌子、ＮＭＰ中の適切なヘテロハライド溶液（３２０μＬ、８０μｍｏｌ、１．０当量、０．２５Ｍ）、ＮＭＰ中の適切なアミン（６４０μＬ、１６０μｍｏｌ、２．０当量、０．２５Ｍ）、およびＮＭＰ中のＴＥＡの溶液（２４０μＬ、１２０μｍｏｌ、１．５当量、０．５Ｍ）。マイクロ波管をセプタムキャップで密閉し、グローブボックスの外で、反応混合物を、第二級アミンについては８０℃にて１５分にわたって、および第一級アミンについては８０℃にて４５分にわたってＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ中で加熱した。反応混合物を１０×７５ｍｍの試験管に移した。マイクロ波管をＤＭＦ（０．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄ＤＭＦを、最初に移した材料と混ぜ合わせた。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯ中で再構成した。
【０２５３】
方法２７：
Ｎ−２−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］グリシンアミドの合成
【０２５４】
【化４０】
2009536636.tif 000044
２−プロパノール（３．０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２３μＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）、アミノアセトアミド塩酸塩（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたって１００℃にて、次いで、１０分にわたって１２０℃にてマイクロ波中で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。沈殿を、クロロホルム／メタノール中７Ｎアンモニア（０．１〜１０％）で溶出する１２Ｍカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（２０ｍｇ、２０％）が得られた。
【０２５５】
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−アミンの合成
【０２５６】
【化４１】
2009536636.tif 000045
【０２５７】
ステップ１：
【０２５８】
【化４２】
2009536636.tif 000046
２−プロパノール（６．０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（２１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分にわたって８０℃にてマイクロ波中で加熱した。混合物を冷却し、固体を濾過により集め、次いで、クロロホルム／酢酸エチル（２５〜７５％）で溶出するＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート、（２３９ｍｇ、９１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）１．８８〜１．９９（ｍ，１Ｈ）２．１０〜２．２２（ｍ，１Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．６１〜３．７３（ｍ，３Ｈ）４．１２〜４．２３（ｍ，１Ｈ）５．９１（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．３３〜８．３８（ｍ，１Ｈ）８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５９】
ステップ２：
【０２６０】
【化４３】
2009536636.tif 000047
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１１１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて３０分後、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のヨウ化メチル（２３ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴加した。反応混合物を、氷浴を融解しながら室温まで温め、一夜にわたって攪拌し、次いで、水（１．０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残った水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロロホルム／アセトン（２〜２０％）で溶出する２５Ｓカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛（３Ｒ）−１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（１０４ｍｇ、９１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，９Ｈ）２．１４〜２．２３（ｍ，１Ｈ）２．２３〜２．３２（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｍ，１Ｈ）３．５４〜３．６４（ｍ，１Ｈ）３．８０〜３．９０（ｍ，２Ｈ）４．９５（ｂｒｍ，１Ｈ）５．８９（ｓ，２Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６１】
ステップ３：
【０２６２】
【化４４】
2009536636.tif 000048
ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル｛（３Ｒ）−１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（１０１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、１．１０ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、氷浴を融解しながら室温まで温め、３時間にわたって攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、分離した。水溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を混ぜ合わせ、濃縮した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール中７Ｎアンモニア（０．１〜３．５％）で溶出する１２Ｍカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、遊離塩基として表題化合物が得られ、二塩酸塩（５６ｍｇ、６３％）に変換した。
【０２６３】
方法２８：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］オキシ｝エタンアミンの合成
【０２６４】
【化４５】
2009536636.tif 000049
ｎ−ブタノール（３．０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、（１００、０．２９３）、トリエチルアミン（１２３μＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（９５９μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分にわたって１２０℃にてマイクロ波中で加熱し、次いで、濃縮した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール中７Ｎアンモニア（０．１〜５％）で溶出する２５Ｓカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（７５ｍｇ、７４％）が得られた。
【０２６５】
方法２９：
１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２６６】
【化４６】
2009536636.tif 000050
【０２６７】
ステップ１：
【０２６８】
【化４７】
2009536636.tif 000051
ｎ−ブタノール（１０．０ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、および３−ピロリジンカルボン酸（２３６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０分にわたって１２０℃にてマイクロ波中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮した。粗生成物を、０．１％酢酸／メタノール（０．５〜７％）を含有するクロロホルムで溶出する２５Ｓカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−カルボン酸（１５２ｍｇ、３９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７２〜２．８１（ｍ，１Ｈ）２．８１〜２．９１（ｍ，１Ｈ）３．７７〜３．８７（ｍ，１Ｈ）４．１２〜４．３１（ｍ，２Ｈ）４．３２〜４．４４（ｍ，２Ｈ）６．５１（ｓ，２Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）９．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）１２．９７（ｓ，１Ｈ）
【０２６９】
ステップ２：
【０２７０】
【化４８】
2009536636.tif 000052
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−カルボン酸（１４３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３２ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）と、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（１５９μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて４時間にわたって攪拌し、次いで、アンモニア（メタノール中７Ｎ、２３４μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜にわたって攪拌した。反応物に、より多くの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、およびＮ−メチルモルホリンを加え、溶液を室温にて１時間にわたって攪拌し、次いで、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｎ）を加えた。６時間後、溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を混ぜ合わせ、凍結乾燥した。得られた固体を１：１メタノール：クロロホルム中でスラリー化し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、クロロホルム／７Ｎメタノール性アンモニア（０．１〜６％）で溶出する４０Ｓカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ラセミ混合物として表題化合物（８６ｍｇ、７０％）が得られた。混合物をＳＣＦクロマトグラフィーにより分離すると、１００％ｅｅでエナンチオマーが純粋に得られた（ピーク１、３７％；ピーク２、４２％）。
【０２７１】
方法３０：
４，４−ジメチル−１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］イミダゾリジン−２−オンの合成
【０２７２】
【化４９】
2009536636.tif 000053
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］プロパン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ホスゲン（トルエン中２０％、１１０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、クロロホルム／酢酸エチル（３５〜９５％）で溶出する２５Ｓカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（３７ｍｇ、５２％）が得られた。
【０２７３】
方法３１：
６−｛［６−（３，３−ジフルオロ−１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル］メチル｝キノリンの合成
【０２７４】
【化５０】
2009536636.tif 000054
【０２７５】
ステップ１：
【０２７６】
【化５１】
2009536636.tif 000055
２−プロパノール（３２ｍＬ）中の６−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン（５．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（２．５５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．０９ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２個のバイアル中で７０℃にて３０分にわたってマイクロ波中で加熱した。反応混合物を混ぜ合わせ、濃縮した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（０．１〜８％）で溶出する３つのバッチ（２×４０Ｍおよび１×４０Ｓカラム）でＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、０．１％メタノールを含有するクロロホルム（８１０ｍＬ）に溶かし、水および１：１水：食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−オール（５．０８ｇ、９９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３〜１．９９（ｍ，１Ｈ）２．０２〜２．０７（ｍ，１Ｈ）３．４９〜３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６１〜３．７３（ｍ，３Ｈ）４．３９〜４．５０（ｍ，１Ｈ）５．０４〜５．１５（ｍ，１Ｈ）５．９０（ｓ，２Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７７】
ステップ２：
【０２７８】
【化５２】
2009536636.tif 000056
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、−７０℃未満の温度を保ちながらジメチルスルホキシド（２．４５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−オール（１．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−７０℃未満の温度を保ちながら加えた。１時間１５分後、トリエチルアミン（３．６１ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ドライアイス浴を取り外し、反応物を２時間にわたって攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、分離した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機物を混ぜ合わせ、濃縮した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（０．５〜８％）で溶出する４０Ｍカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−オン（４０１ｍｇ、４０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．１７，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７９】
ステップ３：
【０２８０】
【化５３】
2009536636.tif 000057
テトラヒドロフラン／メタノール／ジメチルアセトアミド（各１．０ｍＬ）中の１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間にわたって８０℃まで加熱し、次いで、ＮａＢＣＮＨ３（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物を、クロロホルム／アセトン（５〜５０％）で溶出する２５Ｓカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーと、続いて、クロロホルム／酢酸エチル（２５〜１００％）で溶出する１２Ｍカートリッジ上の第２のカラムにより精製すると、表題化合物（２５ｍｇ、４０％）が得られた。
【０２８１】
方法３２：
７−フルオロ−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル］メチル｝−キノリンの合成
【０２８２】
【化５４】
2009536636.tif 000058
ジメトキシエタン（４．８ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の６−［（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−７−フルオロキノリン（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−１Ｈ−ピラゾール（１３９ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、真空と窒素を繰り返す（５×）ことにより脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気した（３×）。得られた混合物を３時間にわたって還流し、室温まで冷却し、濾過した。沈殿を１：１メタノール／クロロホルム中でスラリー化し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、トリフルオロ酢酸と共にメタノール／クロロホルムに溶かし、クロロホルム／メタノール中７Ｎアンモニア（０．１〜１０％）で溶出する２５Ｍカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をメタノール／クロロホルムに溶かし、セライトに通して濾過すると、表題化合物（１６１ｍｇ、８０％）が得られた。
【０２８３】
６−［（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−７−フルオロキノリンの合成：
【０２８４】
【化５５】
2009536636.tif 000059
【０２８５】
ステップ１：
【０２８６】
【化５６】
2009536636.tif 000060
化合物Ａ（９０ｇ、０．６０ｍｏｌ）、グリセロール（１８００ｇ、１．９ｍｏｌ）、硫酸第一鉄（２７ｇ、０．０９５４ｍｏｌ）、ニトロベンゼン（９９ｍＬ、０．９５ｍｏｌ）および濃硫酸（２６１ｍＬ、４．７７ｍｏｌ）の混合物を、１４時間にわたって１３０℃にて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２８％ＮＨ３溶液によりｐＨ約８まで塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥すると、粗製の化合物Ｂが得られ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により精製すると、黄色の固体として化合物Ｂ（５６ｇ、５１．９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９２９（ｄｄ，１Ｈ）、８．０７２（ｍ，２Ｈ）、７．８１３（ｄ，１Ｈ）、７．３９７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２８７】
ステップ２：
【０２８８】
【化５７】
2009536636.tif 000061
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の化合物Ｂ（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１２ｇ、０．１４ｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２を通すことにより脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．５ｇ、０．００５６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間にわたって１２０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦを真空中で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥すると、粗製の化合物Ｃが得られ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１５）により精製すると、黄色の固体として化合物Ｃ（９ｇ、４７．６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ  ９．０１４（ｄｄ，１Ｈ）、８．６６４（ｄ，１Ｈ）、８．４９５（ｄ，１Ｈ）、７．９８１（ｄ，１Ｈ）、７．６２６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２８９】
ステップ３：
【０２９０】
【化５８】
2009536636.tif 000062
飽和ＮＨ３−ＥｔＯＨ（２Ｌ）中の化合物Ｃ（１８ｇ、０．１０５ｍｏｌ）とラネーＮｉ（４０ｇ）の混合物を、１６時間にわたって室温にて１ａｔｍ（約１００ｋＰａ）のＨ２下で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色の固体として粗製の化合物Ｄ（１７ｇ、９２．４％）が得られ、精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ  ８．７２６（ｓ，１Ｈ）、８．３７３（ｄ，１Ｈ）、７．８６７（ｄ，１Ｈ）、７．５０６（ｄ，１Ｈ）、７．３８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９６６（ｓ，２Ｈ）。
【０２９１】
ステップ４：
【０２９２】
【化５９】
2009536636.tif 000063
ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中の化合物Ｄ（１７ｇ、０．０９６６ｍｏｌ）、化合物Ｇ（１２９ｇ、０．１１６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８．６ｍＬ、０．１０６ｍｏｌ）の混合物を、１４時間にわたって１３０℃にて加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦを真空中で蒸発させた。残渣を氷水に注加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の化合物Ｅが得られ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）により精製すると、黄色の固体として化合物Ｅ（１０ｇ、２９．８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ  ９．０９１（ｄｄ，１Ｈ）、８．９２０（ｄ，１Ｈ）、８．３３９（ｄ，１Ｈ）、７．９０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２１（ｓ，１Ｈ）、４．９１６（ｄ，２Ｈ）。
【０２９３】
ステップ５：
【０２９４】
【化６０】
2009536636.tif 000064
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中の化合物Ｅ（１０ｇ、０．０２８８ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３ｇ、０．０４３３ｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加後、得られた混合物を４時間にわたって０℃にて攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ＨＢｒ（１２ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物を１６時間にわたって室温にて攪拌した。反応混合物を、水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗製の化合物Ｆが得られた。粗製の化合物Ｆを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）を介して予め精製し、生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると、黄色の固体としてＦ（３．１ｇ、３０．０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９０１（ｄｄ，１Ｈ）、８．７６１（ｓ，１Ｈ）、８．１０１（ｄ，１Ｈ）、７．７７６（ｓ，１Ｈ）、７．７５２（ｄ，１Ｈ）、７．３９３（ｄｄ，１Ｈ）、６．１０７（ｓ，２Ｈ）。
【０２９５】
ステップ６：
【０２９６】
【化６１】
2009536636.tif 000065
ジメトキシエタン（４．８ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の６−［（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−７−フルオロキノリン（６）（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−１Ｈ−ピラゾール（１３９ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、真空と窒素を繰り返す（５×）ことにより脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気した（３×）。得られた混合物を３時間にわたって還流し、室温まで冷却し、濾過した。沈殿を１：１メタノール／クロロホルム中でスラリー化し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、トリフルオロ酢酸と共にメタノール／クロロホルムに溶かし、クロロホルム／メタノール中７Ｎアンモニア（０．１〜１０％）で溶出する２５Ｍカラム上のＨｏｒｉｚｏｎ精製システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をメタノール／クロロホルムに溶かし、セライトに通して濾過すると、表題化合物（７）（１６１ｍｇ、８０％）が得られた。
【０２９７】
方法３３：
１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボニトリルの合成
【０２９８】
【化６２】
2009536636.tif 000066
ＤＭＡＣ（７０ｍｌ）中の６−［（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル］キノリン（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液にシアン化亜鉛（４１３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、続いて、トリエチルアミン（０．８２８ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を再び脱気した。８５℃にて加熱した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１〜３％ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の生成物（７４０ｍｇ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．２８（ｓ，２Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９〜８．０４（ｍ，２Ｈ）８．３３〜８．３７（ｍ，１Ｈ）８．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）ＡＰＣＩ（Ｍｚ＋１）２８８．２
【０２９９】
方法３４：
メチル１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレートの合成
【０３００】
【化６３】
2009536636.tif 000067
ＭｅＯＨ（１７ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍｌ）、ＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）中の１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボニトリル（２８０ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にてＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。２．５時間にわたって還流した後、反応混合物を停止し、溶媒を減圧下で除去すると、灰色がかった白色の固体が得られ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍｌ×３）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、０〜３％ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の生成物（２００ｍｇ、６４％）が得られた。
【０３０１】
方法３５：
１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸の合成
【０３０２】
【化６４】
2009536636.tif 000068
氷浴で５℃まで冷却されたＴＨＦ（４０ｍｌ）中のメチル１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムトリメチルシラノエート（８０．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。５℃にて２０分にわたって攪拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を７ｍｌのＤＭＡＣに溶かし、５〜７５％  ０．１％ＴＦＡ  Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ  ＡＣＮで溶出される逆相カラムを介して精製すると、所望の生成物（１００ｍｇ、６６％）が得られた。
【０３０３】
方法３６：
Ｎ−メチル−１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドの合成
【０３０４】
【化６５】
2009536636.tif 000069
ＤＭＡＣ（２ｍｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２０２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）中の１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＣＤＭＴ（４０．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分にわたって室温にて攪拌した後、反応混合物に、ＴＨＦ中のメチルアミン２Ｍ溶液（０．１５３ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間にわたって室温にて攪拌した後、反応混合物にＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分にわたって室温にて攪拌した後、反応混合物にＴＨＦ中のメチルアミン２Ｍ溶液０．２ｍｌをさらに加えた。室温にて１．２時間にわたって攪拌した後、反応混合物を停止し、反応物を、５〜７５％  ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶出される逆相を介して精製すると、所望の生成物（１０ｍｇ、２０％）が得られた。
【０３０５】
方法３７：
３−［（メチルアミノ）メチル］−１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−オールの合成
【０３０６】
【化６６】
2009536636.tif 000070
２：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の６−｛［６−（１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル］メチル｝キノリン（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてメチルアミン（２４．７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３００．４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間にわたって８０℃にて加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の生成物（３５ｍｇ、２５％）が得られた。
【０３０７】
６−｛［６−（１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル］メチル｝キノリンの調製：
【０３０８】
【化６７】
2009536636.tif 000071
温度計および凝縮器を備えた火力乾燥した３Ｎ丸底フラスコに、９５％ＮａＨ（６９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（５．０ｍｌ）を加えた。室温にて２分にわたって、および７０℃にて４５分にわたって攪拌した後、反応混合物を３℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（３．６ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（５０４．１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。３℃にて３０分にわたって攪拌した後、反応混合物に、１：１ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（１６ｍｌ）中の１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−オン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴加した。３時間にわたって０℃にて攪拌した後、反応混合物を氷冷水（１５ｍｌ）に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の生成物（１３０ｍｇ、６３％）が得られた。
【０３０９】
方法３８：
２−（｛（３Ｒ）−１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）エタノールの合成
【０３１０】
【化６８】
2009536636.tif 000072
無水ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（３００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、９５％ＮａＨ（２５．４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分にわたって室温にて攪拌した後、反応混合物にヨードエタノール（２８８．９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間にわたって７０℃にて攪拌した後、反応混合物にヨードエタノール（２８８．９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。７時間にわたって９０℃にて、３２時間にわたって１０５℃にて攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、濾過した。溶出液を２：１ＥｔＯＡｃ：トルエン（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ピペット滴）を加えた。１６時間にわたって室温にて攪拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、０．１％ＴＦＡ  ＣＡＮ：水で溶出される逆相カラムを介して精製すると、所望の生成物（１．６ｍｇ）が得られた。
【０３１１】
方法３９：
２−（４−｛１−［（７−フルオロキノリン−６−イル）メチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの合成
【０３１２】
【化６９】
2009536636.tif 000073
７−フルオロ−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル］メチル｝キノリン（９５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、２−ヨードエタノール（３７８ｍｇ、２．１９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５．８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＣ（９５ｍｌ）を混ぜ合わせ、４時間にわたって１２０℃にてマイクロ波中で加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、固体として所望の生成物（３３．９ｍｇ、３１％）が得られた。
【０３１３】
７−フルオロ−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル］メチル｝−キノリンの調製
【０３１４】
【化７０】
2009536636.tif 000074
ジメトキシエタン（８．０ｍｌ）中の６−［（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル］−７−フルオロキノリン（２５０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にてＣｓＦ（３１７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および水（１．０５ｍｌ）を加えた。数回脱気した後、懸濁液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ２Ｃｌ２との１：１錯体（２５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び脱気した。１６時間にわたって８５℃にて攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、これを最初に濾過した固体と混ぜ合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０〜７％ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の生成物（２２０ｍｇ、９１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．１８（ｓ，２Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．１７Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４１〜８．４６（ｍ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１５】
方法４０
【０３１６】
【化７１】
2009536636.tif 000075
ラセミの１−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンを、５０％ＭｅＯＨおよび２．５ｕＬ／分の流速で溶出するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ  ５ｕカラム）により精製すると、ジクロロメタン（５．６ｍｇ／ｍＬ）中で旋光度が０．１４６゜の１−［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンおよびジクロロメタン（９．３２ｍｇ／ｍＬ）中で旋光度が０．２６゜の１−［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンが得られた。
【０３１７】
方法４１
【０３１８】
【化７２】
2009536636.tif 000076
無水ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の６−［（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル］キノリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジフルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピペリジン（６１．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０２．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間にわたって１００℃にて攪拌した後、反応混合物を濾過し、得られた残渣を、水中のアセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸で溶出される逆相カラムを用いて精製した。表題化合物は、固体として得られた（８０．４ｍｇ）。
【０３１９】
方法４２
【０３２０】
【化７３】
2009536636.tif 000077
【０３２１】
ステップ１：
【０３２２】
【化７４】
2009536636.tif 000078
丸底フラスコに、４−ヨードピラゾール（１０．２２ｇ、５２．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．６ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えた。懸濁液を５分にわたって２３℃にて攪拌した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈピラン（９．９５ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間にわたって７０℃にて攪拌した。冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を反応物に加えた。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、暗褐色の油が得られた。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上で精製すると、黄色の油として４−ヨード−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール（１４．７８ｇ、収率８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）４．４７〜４．５６（ｍ，１Ｈ）４．２５〜４．３５（ｍ，２Ｈ）３．８１〜３．９６（ｍ，１Ｈ）３．６６〜３．７５（ｍ，１Ｈ）３．４５〜３．５７（ｍ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．３２〜３．４０（ｍ，１Ｈ）１．３４〜１．７１（ｍ，６Ｈ）。
【０３２３】
ステップ２：
【０３２４】
【化７５】
2009536636.tif 000079
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−ヨード−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃にてｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、３．１０ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応物を窒素下で０℃にて１時間にわたって攪拌した。溶液に、０℃にて２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７３６ｇ、４．６６ｍｍｏＬ）を加え、得られた黄色の溶液を窒素下で周囲温度にて１時間にわたって攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、黄色の油として粗生成物が得られた。油を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、澄明な油として１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）４．４８〜４．５４（ｍ，１Ｈ）４．２６〜４．３３（ｍ，２Ｈ）３．８６〜３．９０（ｍ，１Ｈ）３．６６〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．４５〜３．５７（ｍ，１Ｈ）３．３３〜３．３９（ｍ，１Ｈ）１．３３〜１．７０（ｍ，６Ｈ）１．２４（ｓ，１２Ｈ）。
【０３２５】
ステップ３：
【０３２６】
【化７６】
2009536636.tif 000080
ＤＭＥ（１６ｍＬ）中の６−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル）−キノリン（８４５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２．４２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、３回にわたって窒素を充填した。パラジウム触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、３回にわたって窒素を充填し、窒素下で８０℃にて１６時間にわたって攪拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０＋Ｓ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５ＣＶ（カラム体積）、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０ＣＶ、１００％ＥｔＯＡｃ１０ＣＶ）で精製すると、固体として６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル）−キノリン（９１０ｍｇ、収率８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ）８．８２〜８．９５（ｍ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．２８〜８．４５（ｍ，２Ｈ）７．９２〜８．０８（ｍ，２Ｈ）７．７７〜７．９０（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，４．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｓ，２Ｈ）４．４９〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３０〜４．４７（ｍ，２Ｈ）３．９１〜４．００（ｍ，１Ｈ）３．６７〜３．８７（ｍ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ）３．４７〜３．６０（ｍ，１Ｈ）３．３５〜３．４２（ｍ，１Ｈ）１．４８〜１．６６（ｍ，２Ｈ）１．３２〜１．４５（ｍ，３Ｈ）。
【０３２７】
ステップ４：
【０３２８】
【化７７】
2009536636.tif 000081
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル）−キノリン（７８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＨＣｌジオキサン溶液（４Ｎ、１．０７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を滴加した。白色の固体が沈殿した。反応混合物を１時間にわたって攪拌し、ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を蒸留水（１５ｍＬ）に溶かした。溶液をＮａ２ＣＯ３でｐＨ７に調整した。灰色がかった白色の固体を砕き、濾過し、水で洗浄し、１時間にわたって高真空で乾燥した。固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）から再結晶すると、融点が２２２℃の白色の結晶性固体として２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール（４００ｍｇ、収率６３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．１４，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）７．９８〜８．０４（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，４．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｑ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２９】
ステップ５：
【０３３０】
【化７８】
2009536636.tif 000082
２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール（３．７６ｍｍｏｌ、１．４６９ｇ）を含有するエルレンマイヤーフラスコ（５００ｍＬ）にＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）を加えた。溶液を、沸騰し始めるまで加熱し（すべての固体が溶けるとは限らない）、メタンスルホン酸の新たに調製したエタノール溶液（１．２８Ｍ、３．０９ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。酸の添加後、澄明な溶液が得られた。次いで、溶液を加熱沸騰させ、一夜にわたって攪拌しながら自然に周囲温度まで冷却した。約５分冷却した後、小さな結晶が形成し始めた。周囲温度にて一夜にわたって攪拌した後、結晶性固体を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、３時間にわたって高真空下で乾燥した。白色の結晶性固体が得られた（１．６２３ｇ、収率９２％）；融点：２０２〜２０３℃。元素分析：計算値：Ｃ−５１．２８％、Ｈ４．３０％、Ｎ２３．９２％；実測値：Ｃ−５１．２７％、Ｈ−４．３２％、Ｎ２４．０４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｄ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．１０〜８．２２（ｍ，２Ｈ）７．９８〜８．０９（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，４．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３１】
方法４３
【０３３２】
【化７９】
2009536636.tif 000083
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（２４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を加えた。反応物を周囲温度にて１６時間にわたって攪拌した。次いで、白色の懸濁液を、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７まで中和すると、白色の固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、１６時間にわたって高真空下で乾燥すると、［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸（１３１ｍｇ、収率５６％）が得られた。
【０３３３】
方法４４
【０３３４】
【化８０】
2009536636.tif 000084
【０３３５】
ステップ１：
【０３３６】
【化８１】
2009536636.tif 000085
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のキノリン−６−カルボン酸（１０ｇ、５７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でカルボニルジイミダゾール（１０．３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間にわたって攪拌した。溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（５．６ｇ、５７．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間にわたって周囲温度にて攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を混ぜ合わせ、水（３×１００ｍＬ）、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、キノリン−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１１．９７ｇ、収率９７％）が得られた。
【０３３７】
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のキノリン−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１１．９７ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃にてＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．５Ｍ、５５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間かけて周囲温度まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。次いで、反応溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、１−キノリン−６−イル−エタノン（９．２ｇ、収率９７％）が得られた。
【０３３８】
ステップ２：
【０３３９】
【化８２】
2009536636.tif 000086
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液に、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。反応混合物を１５分にわたって周囲温度にて攪拌した。沈殿したナトリウムハイドロクロライドを濾去した。ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の１−キノリン−６−イル−エタノン（９．３ｇ、５４．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応溶液を周囲温度にて１６時間にわたって攪拌した。ＥｔＯＨを真空中で除去すると、１−キノリン−６−イル−エタノンオキシム（１０．１ｇ、収率９９％超）が得られた。
【０３４０】
ステップ３：
【０３４１】
【化８３】
2009536636.tif 000087
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−キノリン−６−イル−エタノンオキシム（４．５４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３のメタノール溶液（７Ｎ、１２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。ラネーニッケル（ＥｔＯＨで３回洗浄した）のスラリー約２ｇと、続いて、水素を満たした風船を加えた。反応物を、水素を満たした風船下で１６時間にわたって周囲温度にて攪拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、母液を濃縮すると、定量的な１−キノリン−６−イル−エチルアミン（４．１ｇ）が得られた。
【０３４２】
ステップ４：
【０３４３】
【化８４】
2009536636.tif 000088
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の２−アミノ−ジブロモピラジン（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１−キノリン−６−イル−エチルアミン（３．４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって２２５℃にてマイクロ波中で照射した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍ  ０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７カラム体積）、５０〜１００％（１０カラム体積）、および１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃにより精製すると、５−ブロモ−Ｎ＊３＊−（１−キノリン−６−イル−エチル）−ピラジン−２，３−ジアミン（２．１ｇ、６６％）が得られた。
【０３４４】
ステップ５：
【０３４５】
【化８５】
2009536636.tif 000089
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ＊３＊−（１−キノリン−６−イル−エチル）−ピラジン−２，３−ジアミンの溶液に、０℃にて亜硝酸イソアミル（０．９８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分にわたって０℃にて攪拌し、次いで、氷浴を取り外し、５分にわたって周囲温度にて攪拌した。次いで、反応物を１時間にわたって７０℃にて加熱し、冷却し、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、６−［１−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−エチル］−キノリン（１．５６ｇ、収率７２％）が得られた。
【０３４６】
ステップ６：
【０３４７】
【化８６】
2009536636.tif 000090
ラセミの６−［１−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−エチル］−キノリンを、溶出系としてＭｅＯＨおよび液体ＣＯ２を用いるキラルＳＦＣカラム上で精製すると、［α］Ｄが＋２０４．９４゜の６−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−エチル］−キノリン、および［α］Ｄが−２１２．７３゜の６−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−エチル］−キノリンが得られた。
【０３４８】
方法４５
【０３４９】
【化８７】
2009536636.tif 000091
【０３５０】
ステップ１：
ｎ−ブタノール（１８ｍＬ）中のＣ−キナゾリン−６−イル−メチルアミン（１．２ｇ、７．９１６ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン２．０６グラム（２．０６ｇ、７．９１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で２日にわたって１２０℃まで加熱した。反応物を冷却し、ｎ−ＢｕＯＨを、回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を介して直接蒸発させ、続いて、シリカゲルカラムを介して精製すると、５−ブロモ−Ｎ＊３＊−キナゾリン−６−イルメチル−ピラジン−２，３−ジアミン（１．０２ｇ、収率４２％）が得られた。
【０３５１】
ステップ２：
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ＊３＊−キナゾリン−６−イルメチル−ピラジン−２，３−ジアミン（１．０２ｇ）の溶液に、０℃にて亜硝酸イソアミル（０．５ｍＬ、１．２当量）を滴加した。氷浴を取り外し、混合物を、室温にて５分にわたって、および３時間にわたって７０℃にて攪拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、３ｍｌの飽和Ｎａ２ＳＯ３によりクエンチした。沈殿が形成し、濾過した。母液を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）により２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗生成物が得られ、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、沈殿を生成させた。固体を濾過すると、６−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル）−キナゾリン（０．１１２ｇ、収率１３％）が得られた。
【０３５２】
方法４６
【０３５３】
【化８８】
2009536636.tif 000092
ＤＭＥ５ｍｌ中の６−（６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル）−キナゾリン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．４５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３０６．９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液および触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、３回にわたって窒素を充填し、次いで、一夜にわたって８５℃にて加熱した。溶媒を直接蒸発させ、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁し、濾過した。母液を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。懸濁液を濾過し、次いで、固体をエーテル（２×１０ｍｌ）により洗浄すると、生成物（３７ｍｇ、収率３７％）が得られた。
【０３５４】
【表３−１】
2009536636.tif 000093
【０３５５】
【表３−２】
2009536636.tif 000094
【０３５６】
【表３−３】
2009536636.tif 000095
【０３５７】
【表３−４】
2009536636.tif 000096
【０３５８】
【表３−５】
2009536636.tif 000097
【０３５９】
【表３−６】
2009536636.tif 000098
【０３６０】
【表３−７】
2009536636.tif 000099
【０３６１】
【表３−８】
2009536636.tif 000100
【０３６２】
【表３−９】
2009536636.tif 000101
【０３６３】
【表３−１０】
2009536636.tif 000102
【０３６４】
【表３−１１】
2009536636.tif 000103
【０３６５】
【表３−１２】
2009536636.tif 000104
【０３６６】
【表３−１３】
2009536636.tif 000105
【０３６７】
【表３−１４】
2009536636.tif 000106
【０３６８】
【表３−１５】
2009536636.tif 000107
【０３６９】
【表３−１６】
2009536636.tif 000108
【０３７０】
【表４−１】
2009536636.tif 000109
【０３７１】
【表４−２】
2009536636.tif 000110
【０３７２】
【表４−３】
2009536636.tif 000111
【０３７３】
【表４−４】
2009536636.tif 000112
【０３７４】
【表４−５】
2009536636.tif 000113
【０３７５】
【表４−６】
2009536636.tif 000114
【０３７６】
【表４−７】
2009536636.tif 000115
【０３７７】
【表４−８】
2009536636.tif 000116
【０３７８】
【表４−９】
2009536636.tif 000117
【０３７９】
【表４−１０】
2009536636.tif 000118
【０３８０】
【表４−１１】
2009536636.tif 000119
【０３８１】
【表４−１２】
2009536636.tif 000120
【０３８２】
【表４−１３】
2009536636.tif 000121
【０３８３】
【表４−１４】
2009536636.tif 000122
【０３８４】
【表４−１５】
2009536636.tif 000123
【０３８５】
【表４−１６】
2009536636.tif 000124
【０３８６】
【表４−１７】
2009536636.tif 000125
【０３８７】
【表４−１８】
2009536636.tif 000126
【０３８８】
【表４−１９】
2009536636.tif 000127
【０３８９】
【表４−２０】
2009536636.tif 000128
【０３９０】
【表４−２１】
2009536636.tif 000129
【０３９１】
【表４−２２】
2009536636.tif 000130
【０３９２】
【表４−２３】
2009536636.tif 000131
【０３９３】
【表４−２４】
2009536636.tif 000132
【０３９４】
【表４−２５】
2009536636.tif 000133
【０３９５】
【表４−２６】
2009536636.tif 000134
【０３９６】
【表４−２７】
2009536636.tif 000135
【０３９７】
【表４−２８】
2009536636.tif 000136
【０３９８】
【表４−２９】
2009536636.tif 000137
【０３９９】
【表４−３０】
2009536636.tif 000138
【０４００】
【表４−３１】
2009536636.tif 000139
【０４０１】
【表４−３２】
2009536636.tif 000140
【０４０２】
【表４−３３】
2009536636.tif 000141
【０４０３】
【表５−１】
2009536636.tif 000142
【０４０４】
【表５−２】
2009536636.tif 000143
【０４０５】
【表５−３】
2009536636.tif 000144
【０４０６】
生物学的アッセイ
一般
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用い、ＰＫのうちの１つまたは複数に対する本発明の様々な化合物の活性および効果のレベルを決定することができる。類似のアッセイは、当技術分野においてよく知られている技法を用い、任意のＰＫについて同じ方針で設計することができる。例えば、Ｔｅｃｈｎｉｋｏｖａ−Ｄｏｂｒｏｖａ  Ｚ、Ｓａｒｄａｎｅｌｌｉ  ＡＭ、Ｐａｐａ  Ｓ  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９１年１１月４日；２９２：６９〜７２を参照されたい。
【０４０７】
一般的手順は、以下の通りであり、化合物とキナーゼアッセイ試薬を、試験ウェルに導入する。アッセイは、キナーゼ酵素の添加により開始させる。酵素阻害剤は、測定される酵素の活性を下げる。
【０４０８】
今回は、連続共役型（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｃｏｕｐｌｅｄ）分光光度アッセイを用い、Ｍｅｔ−２基質ペプチドに対するＨＧＦＲのチロシンキナーゼ活性に対する本発明の様々な化合物の活性および効果のレベルを決定した。連続共役型分光光度アッセイにおいて、キナーゼによるＡＤＰの時間依存的産生は、３４０ｎｍにおける吸光度の減少を測定することにより、ＮＡＤＨの消費速度を分析することにより決定される。ＰＫが、ＡＤＰを産生すると、ＡＤＰは、ホスホエノールピルビン酸およびピルビン酸キナーゼとの反応によりＡＴＰに再変換される。ピルビン酸もこの反応で産生される。続いて、ピルビン酸は、乳酸脱水素酵素との反応により乳酸に変換され、同時に、ＮＡＤＨをＮＡＤに変換する。ＮＡＤＨは、３４０ｎｍにおいて測定可能な吸収を有するが、ＮＡＤは、３４０ｎｍにおいて測定可能な吸収を有しない。
【０４０９】
特定のＰＫについて連続共役型分光光度実験を行うための現在のところ好ましいプロトコルを以下に示す。しかしながら、他のＲＴＫに対する、ならびにＣＴＫおよびＳＴＫについての化合物の活性を決定するためのこのプロトコルの適応は、当業者の知識の十分範囲内にある。
【０４１０】
ＨＧＦＲ連続共役型分光光度アッセイ
このアッセイを用い、ＨＧＦＲの活性化ループに由来するペプチドであるＭｅｔ−２基質ペプチドに対するＨＧＦＲのチロシンキナーゼ活性を分析した。Ｋｉ値（μＭ）の形態のアッセイ結果を表６に要約する。
【０４１１】
材料および試薬：
１．Ｕｐｓｔａｔｅ社製ＨＧＦＲ酵素（Ｍｅｔ、活性）カタログ番号１４−５２６
２．Ｍｅｔ−２ペプチド（ＨＧＦＲ活性ループ）Ａｃ−ＡＲＤＭＹＤＫＥＹＹＳＶＨＮＫ（ＭＷ＝１９６０）。２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５に１０ｍＭストックとして溶かす。
３．２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の１Ｍ  ＰＥＰ（ホスホエノールピルビン酸）
４．２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の１００ｍＭ  ＮＡＤＨ（Ｂ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元型）
５．ｄｄＨ２Ｏ中の４Ｍ  ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）
６．２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の１Ｍ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）
７．１５単位／ｍＬ  ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）
８．１５単位／ｍＬ  ＰＫ（ピルビン酸キナーゼ）
９．ｄｄＨ２Ｏに溶かした５Ｍ  ＮａＣｌ
１０．Ｔｗｅｅｎ−２０（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇｒａｄｅ）１０％溶液
１１．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液：（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸］）ナトリウム塩。ｄｄＨ２Ｏに溶かし、ｐＨを７．５に調整し、容積を１Ｌにする。０．１μｍで濾過する。
１２．ＨＰＬＣ等級の水；Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ＃３６５−４、１×４リットル（または等量）
１３．１００％  ＤＭＳＯ（ＳＩＧＭＡ）
１４．Ｃｏｓｔａｒ＃３８８０−Ｋｉ測定および％阻害用の黒色透明平底ハーフエリアプレート
１５．Ｃｏｓｔａｒ＃３３５９−段階希釈用の９６ウェル丸底ポリプロピレンプレート
１６．Ｃｏｓｔａｒ＃３６３５−％阻害用のＵＶプレート透明平底プレート
１７．Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−６５０  ｗ／マイクロセルホルダー
１８．Ｂｅｃｋｍａｎ  ４−位置マイクロセルキュベット
【０４１２】
手順：
酵素用希釈緩衝液（ＤＢ）の調製（３０ｍＬ調製用）
１．ＤＢ最終濃度は、２ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、および５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５である。
２．ｄｄＨ２Ｏ２８．１ｍＬに１Ｍ  ＨＥＰＥＳ１．５ｍＬを加えることにより５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを作る。残りの試薬を加える。５０ｍＬのコニカルバイアル中に、１Ｍ  ＤＴＴ６０μＬ、５Ｍ  ＮａＣｌ１５０μＬ、１Ｍ  ＭｇＣｌ２１５０μＬ、および１０％Ｔｗｅｅｎ−２０  ３０μＬを加え、３０ｍＬの総容積にする。
３．５〜１０秒間ボルテックスする。
４．１ｍＬ／管でＤＢを等分し、管に「ＤＢ  ＨＧＦＲ」とラベルを貼る。
５．注意：これは、前もって調製し保存することができる。
６．未使用のアリコートを、微小遠心管中、−２０℃のフリーザーで冷凍する。
【０４１３】
化合物の調製
１．化合物希釈プレートについては、プレートの縦列１に１０ｍＭストック４μＬを加え、１００％ＤＭＳＯで１００μＬの体積にする。
２．Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００希釈法をセットする。５０％ＤＭＳＯ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中の化合物２００μＭの最終濃度（１：２段階希釈）。
【０４１４】
連続共役型酵素緩衝液の調製：
１．アッセイにおける最終濃度：
試薬（ストック濃度）                        アッセイにおける最終濃度
ａ．ＰＥＰ（１Ｍ）                          １ｍＭ
ｂ．ＮＡＤＨ（１００ｍＭ）                  ３００μＭ
ｃ．ＭｇＣｌ２（４Ｍ）                      ２０ｍＭ
ｄ．ＤＴＴ（１Ｍ）                          ２ｍＭ
ｅ．ＡＴＰ（５００ｍＭ）                    ３００μＭ
ｆ．ＨＥＰＥＳ  ２００ｍＭ（ｐＨ７．５）    １００ｍＭ
ｇ．ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）              １５単位／ｍＬ
ｈ．乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）                １５単位／ｍＬ
ｉ．Ｍｅｔ−２ペプチド（１０ｍＭ）          ０．５００ｍＭ
ｊ．ＨＧＦＲ                                ５０ｎＭ
２．１０ｍＬ反応緩衝液については、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．５に、１Ｍ  ＰＥＰ１０μＬ、１００ｍＭ  ＮＡＤＨ３３μＬ、４Ｍ  ＭｇＣｌ２５０μＬ、１Ｍ  ＤＴＴ２０μＬ、５００ｍＭ  ＡＴＰ６μＬ、および１０ｍＭ  Ｍｅｔ−２ペプチド５００μＬを加え、ボルテックス／混合する。
３．反応ミックスにカップリング酵素、ＬＤＨおよびＰＫを加える。緩やかな反転により混合する。
【０４１５】
実行サンプル
１．分光光度計設定：
ｉ．吸収波長（λ）：          ３４０ｎｍ
ｉｉ．インキュベーション時間：１０分
ｉｉｉ．実行時間：            １０分
ｉｖ．温度：                  ３７℃
２．アッセイプレートの各ウェルに、ＣＥ反応ミックス８５μＬを加える。
３．アッセイプレートのウェルに、希釈した化合物５μＬを加える。
４．アッセイプレートの最後の縦列に、陰性対照として５０％ＤＭＳＯ５μＬを加える。
５．マルチチャンネルピペッターまたはオービタルシェーカーで混合する。
６．３７℃にて１０分にわたってインキュベートする。
７．アッセイプレートの各ウェルに、５００ｎＭ  ＨＧＦＲ１０μＬを加える；最終ＨＧＦＲ濃度は、合計最終容積１００μＬにおいて５０ｎＭである。
８．λ＝３４０ｎｍおよび３７℃にて１０分にわたって活性を測定する。
【０４１６】
【表６−１】
2009536636.tif 000145
【０４１７】
【表６−２】
2009536636.tif 000146
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月10日(2009.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2009536636.tif 000151
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｂｒ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、３〜８員ヘテロ脂環式−（３〜８員ヘテロ脂環式）、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ２〜６アルケニルから独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロ脂環式、８〜１０員ヘテロ二環式、５〜７員ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、Ｃｌ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ１０）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜７員ヘテロアリール）からなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、
Ｒ２はH、
Ｒ３は、
【化２】
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から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＲ１２、−ＣＨＲ１２（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１２ＯＲ１３、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯＲ１２（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎ（８〜１０員ヘテロ二環式）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜８員ヘテロ脂環式）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、および３〜８員ヘテロ脂環式から独立して選択され、前記８〜１０員ヘテロ二環式は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群から選択される１個または複数の部分により置換されていてもよく、または、Ｒ１０およびＲ１１が同じ原子と結合している場合、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により結合して、３〜８員ヘテロ脂環式環を形成し、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
各ｎは、独立して０、１または２である）。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ４が、メチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
前記化合物が、
６−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、
６−（（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
Ｎ−メチル−４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド、
６−（（６−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
６−（（６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
６−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）キノリン、
（Ｒ）−１−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−アミン、
（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタノール、
（４−（３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンアミン、
６−［６−（１−エトキシ−ビニル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン、
２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール、
６−［６−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリン、および
６−［６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イルメチル］−キノリンから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
化合物が、２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
哺乳類において、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、肝臓癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、黒色腫、腎臓癌、白血病、骨髄腫、および肉腫から選択される癌であるｃ−Ｍｅｔ関連障害を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【国際調査報告】
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