(57)【要約】【課題】投薬形態に使用されるコーティング組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、液体のコーティング組成物、および第１の組成物の連続シェル部と、連続シェル部内に設けられた構造的に異なる少なくとも１種の不連続シェル部と、を有する投薬形態に関する。また、本発明は、投薬形態の製造方法であって、第１の組成物を有する連続シェル部と、連続シェル部内に設けられた構造的に異なる少なくとも１種の不連続シェル部と、をコアに被覆することと、その後、被覆されたコアを冷却することと、を含む、投薬形態の製造方法を提供する。コーティング組成物は、固体の薬剤投薬形態に対するシェルコーティングの形成に特に好適である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体の薬剤投薬コーティング組成物において、
ａ）分散系を含むシェル形成性成分であって、前記分散系が、
ｉ）３７℃以上の温度条件下で液体である、液体形態の少なくとも１種の薄膜形成性ポリマー、および、
ｉｉ）（ｉ）の液体形態の前記ポリマーに対して分散される、不連続相用の固体粒子形態の少なくとも１種の粒子形成性ポリマー、を含む、
シェル形成性成分、
を含み、
前記固体粒子は、少なくとも３０μｍの数平均粒径を有する、コーティング組成物。
【請求項２】
請求項１に記載のコーティング組成物において、
前記少なくとも１種の薄膜形成性ポリマーは、水不溶性である、コーティング組成物。
【請求項３】
請求項１に記載のコーティング組成物において、
前記少なくとも１種の薄膜形成性ポリマーは、水溶性または水膨潤性のゲル化ポリマーである、コーティング組成物。
【請求項４】
請求項３に記載のコーティング組成物において、
前記ゲル化ポリマーは、本質的に少なくとも１種のゼラチンからなる、コーティング組成物。
【請求項５】
請求項２に記載のコーティング組成物において、
前記水不溶性の薄膜形成性ポリマーは架橋される、コーティング組成物。
【請求項６】
請求項１に記載のコーティング組成物において、
前記少なくとも１種の粒子形成性ポリマーは水不溶性である、コーティング組成物。
【請求項７】
請求項６に記載のコーティング組成物において、
前記水不溶性の粒子形成性ポリマーは架橋される、コーティング組成物。
【請求項８】
請求項１に記載のコーティング組成物において、
前記粒子は、約３０００μｍ未満の数平均粒径を有する、コーティング組成物。
【請求項９】
請求項８に記載のコーティング組成物において、
前記粒子は、約１０００μｍ未満の数平均粒径を有する、コーティング組成物。
【請求項１０】
請求項８に記載のコーティング組成物において、
前記粒子は、球形に成形され、約３０〜約３０００μｍの範囲の数平均粒径を有する、コーティング組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載のコーティング組成物において、
前記固体粒子は非晶質である、コーティング組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載のコーティング組成物において、
前記固体粒子は水溶性である、コーティング組成物。
【請求項１３】
固体の薬剤投薬形態において、
コアと、
少なくとも１層のコーティング層であって、前記コーティング層に分散され、構造的に異なる別個の領域を有する固体の連続膜を含む、少なくとも１層のコーティング層と、
を含む、薬剤投薬形態。
【請求項１４】
請求項１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記コアは、圧縮粉末タブレットを含む、薬剤投薬形態。
【請求項１５】
請求項１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記少なくとも１層のコーティング層は、窪み部を含むディンプル凹状面を有する、薬剤投薬形態。
【請求項１６】
請求項１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記隆起されたディンプル面における前記窪み部の直径は、約３０〜約３０００μｍの範囲である、薬剤投薬形態。
【請求項１７】
請求項１５に記載の薬剤投薬形態において、
前記ディンプル凹状面における前記窪み部の直径は、約３０〜約３０００μｍの範囲である、薬剤投薬形態。
【請求項１８】
請求項１５に記載の薬剤投薬形態において、
前記固体の連続膜の厚さは、前記固体の連続膜、および凹状面を有する前記領域において構造的に異なる別個の重なり領域の中の、最も薄い厚さより、平均して少なくとも１０％厚い、薬剤投薬形態。
【請求項１９】
請求項１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記少なくとも１層のコーティング層は、窪み部を含む隆起されたディンプル面を有する、薬剤投薬形態。
【請求項２０】
請求項１９に記載の薬剤投薬形態において、
前記固体の連続膜の厚さは、前記固体の連続膜、および隆起されたディンプル面を有する前記領域において構造的に異なる別個の重なり領域の中の、最も厚い厚さより、平均して少なくとも１０％薄い、薬剤投薬形態。
【請求項２１】
請求項１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記構造的に異なる別個の領域は、前記固体の連続膜より大きな水溶性を有する、薬剤投薬形態。
【請求項２２】
固体の投薬形態の製造方法において、
薬剤有効成分を含むコアに、請求項１に記載の組成物を被覆すること、
を含む、製造方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の製造方法において、
前記固体粒子は、射出成型システム中で変形するように十分に水和される、製造方法。
【請求項２４】
コア−シェル型投薬形態の製造方法において、
ａ）少なくとも１種の薬剤有効成分を含む圧縮コアを圧縮タブレット成形器において形成することと、
ｂ）前記圧縮コアに、請求項１に記載の組成物をコーティングすることと、
を含む、製造方法。
【請求項２５】
コア−シェル型投薬形態の製造方法において、
ａ）少なくとも１種の薬剤有効成分を含む固体の圧縮コアをタブレット成形器において形成することと、
ｂ）前記圧縮コアを、型キャビティ内に導入することと、
ｃ）請求項１に記載の組成物を前記型キャビティ内に射出して、前記圧縮コアの少なくとも一部分を被覆することと、
を含む、製造方法。
【請求項２６】
コア−シェル型投薬形態の製造方法において、
ａ）少なくとも１種の薬剤有効成分を含む固体の圧縮コアをタブレット成形器において形成することと、
ｂ）前記圧縮コアを、型キャビティ内に導入することと、
ｃ）請求項１に記載の組成物を前記型キャビティ内に射出して、前記圧縮コアの少なくとも一部分を被覆することと、
ｄ）前記型キャビティを回転させることと、
ｅ）液体の硬化性組成物を前記型内に射出して、前記圧縮コアの少なくとも第２の部分を被覆することと、
を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
本発明は、薬剤投薬形態用コーティングであって、コーティングが、第１の組成物を有する連続シェル部と、連続シェル部内に設けられ、構造的に異なる少なくとも１種の不連続シェル部と、を少なくとも形成する、薬剤投薬形態用コーティングに関する。コーティングは、射出成形システムで製造されるのが好ましい。
【０００２】
〔発明の背景〕
種々の経口投与形態が、薬剤、および栄養補助食品に関して長年に亘って開発されてきた。より一般的な経口投薬形態は、中でもタブレット、カプセル、そして最近では、ジェルキャップである。タブレットは、任意の寸法、または形状の圧縮、または成型された固体の投薬形態である。固体の、一般的には横長のタブレットは、カプレットと称される場合がある。タブレットは、消費者に評判が良いものの、未被覆のタブレットは、薬の味、瓶詰めされた場合に粉末、または薄片になる傾向（すなわち、物理的な分解）、および／または未被覆のタブレットを飲み込むのが簡単ではない消費者による認識等の課題を有している。かかる制限は、タブレットにポリマー膜を被覆することによって除去されうる。
【０００３】
２０世紀の大部分の間、硬質なゼラチンカプセルが、処方薬、および市販（ＯＴＣ）薬に関して評判の良い投薬形態であった。カプセルは、本体部とキャップと含む二つの半部から作られた硬質シェル区画であって、キャップが、本体部と部分的に、且つぴったりと重なり合って、本体部内に投与可能（dosable）な薬剤成分を封入する。投与可能な封入成分は、殆どの場合、粉末、液体、ペースト、または類似の非固体形態である。
【０００４】
一般に、空の硬質シェルカプセルは、メリーランド州ボルチモアのLippincott Williams & Wilkinsにより発行された、Howard C. Ansel、Loyd V. Allen Jr.、およびNicholas G. Popovichによる“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版”（１９９９年）の１８２頁に記載されるような一般的な浸漬成型法によって製造される。消費者は、かかるカプセルが審美的に満足のいき、飲み込むのが簡単であり、そしてカプセルに含まれる薬剤の薬味を遮断することを見出した。更に、かかるカプセルの本体部とキャップは、種々の色で製造される場合があり、これにより、審美的な外観が高められ、ならびに消費者による製品の識別、およびブランド認知が改善された２色カプセル製品を得る。多くの患者は、被覆、または未被覆のタブレットよりも、カプセルを好み、これにより、ある製品がタブレットの形態で入手可能な場合であっても、その製品をカプセルの形態で市場に出すように製薬製造業者が促される。しかしながら、潜在的な異物混入の懸念に起因して、カプセルはもはや、消費者の調合薬（すなわち市販薬）に関して望ましい運搬選択ではない。
【０００５】
カプセル製品に対する一代替物は、固体で、横長のタブレットであるカプレットであり、これは、屡々、種々のポリマー、例えばセルロースエーテルで被覆されて、その審美性、安定性、および嚥下性（swallowability）を改善する。一般に、かかるポリマーは、有機溶剤中の溶液から、または水性分散系から、噴霧によってタブレットに施される。それでもなお、他の方法が、ゼラチンコーティング溶液での噴霧コーティングタブレットを含む。例えば、米国特許第４，９７３，４８０号、および同第６，１１３，９４５号を参照されたい。しかしながら、かかる噴霧−被覆されたタブレットは、硬質なゼラチンカプセルの光沢のある表面、および上品さに欠けている。更に、各々の端部に異なる色のコーティングを有するタブレットを噴霧−被覆するのは、商業的に実現不可能である。
【０００６】
カプセル製品に対する他の代替物は、“ゲルキャップ”であり、光沢のあるゼラチン状のコーティングで被覆される固体のタブレットを含む、上品で、消費者に好まれる投薬形態である。これまでのところ、ゲルキャップは、特に最も評判の良い経口投薬形態である。ゲルキャップを製造する幾つかの方法が、異物混入防止加工されたカプセル様製品を提供するために開発された。かかる方法における一の範疇は、２種類の異なる色であっても良いゼラチンコーティング溶液にタブレットを一度に半分ずつ浸漬するか（例えば、米国特許第４，８２０，５２４号を参照されたい）、あるいは第１の色のタブレットを、第２の色のゼラチンコーティング溶液に半分だけ浸漬すること（例えば、米国特許第６，１１３，９４５号を参照されたい）を含む。かかる方法の別の範疇では、カプセルの半分をタブレット形態に収縮−適合（shrink-fitting）させることを含む。例えば、米国特許第５，４１５，８６８号、同第６，１２６，７６７号、同第５，４６４，６３１号、同第５，４６０，８２４号、同第５，３１７，８４９号、同第５，５１１，３６１号、同第５，６０９，０１０号、同第５，７９５，５８８号、および同第６，０８０，４２６号、ならびに国際公開第ＷＯ９７／３７６２９号を参照されたい。別の方法は、カプセルの本体部とキャップを、これらの間の重なり閉じ目の位置でシールすることを含む。例えば、米国特許第５，８２４，３３８号を参照されたい。ゲルキャップを製造する他の方法は、エンロービング（enrobing）法であって、ゼラチン状の材料から作製された２枚の別個の膜を、一対の回転式ダイによってタブレットの両側に施す方法である。かかる方法の詳細な説明は、例えば、米国特許第５，１４６，７３０号、および同第５，４５９，９８３号に規定され、そしてこれらの両方の特許に関する全体の内容、および開示内容は、参照することによって本願の内容に組み込まれる。
【０００７】
〔発明の概要〕
本発明は、コーティングを有する薬剤投薬形態であって、コーティングが、第１の組成物を有する連続シェル部と、連続シェル部内に設けられ、構造的に異なる少なくとも１種の不連続シェル部と、を少なくとも有する、薬剤投薬形態を提供する。コーティングは、射出成形システムを用いて投薬形態に製造されるのが好ましい。
【０００８】
また、本発明は、投薬形態の製造方法であって、第１の組成物を有する連続部と、連続部内に設けられ、構造的に異なる少なくとも１種の不連続部と、をコアに被覆することと、その後、被覆されたコアを冷却することと、を含む、投薬形態の製造方法を提供する。
【０００９】
〔発明の詳細な説明〕
本願の明細書で使用されるように、“投薬形態”なる用語は、特定の予め決められた量（用量）の所定の成分、例えば以下に規定されるような有効成分を含むように構成された固体物、または半固体の組成物に適用される。好適な投薬形態（dosage form）は、製薬的な薬物送達システムであっても良く、例えば、経口投与、口腔投与、直腸投与用のシステム、またはミネラル、ビタミン、および他の機能性食品、口腔ケア剤、フレーバー剤（flavorant）等の送達用組成物を含む。好ましくは、本発明の投薬形態は、固体であるものの、液体、または半固体の成分を含んでいても良いと考慮される。特に好ましい実施形態において、投薬形態は、薬剤有効成分を人間の胃腸管に送達するための経口投与システムである。
【００１０】
コアは、固体の状態であっても良い。コアは、例えば圧縮、または成型を含む任意好適な方法によって調製され得る。本願の明細書で使用されるように、“コア”は、その外表面領域に亘って他の材料で少なくとも部分的に包まれ、または囲まれている材料を称する。コアは、内蔵型単一物、例えばタブレット、またはカプセルであるのが好ましい。一般に、コアは固体を含み、例えば、コアは、圧縮、または成型されたタブレット、硬質または軟質なカプセル、坐薬、あるいは菓子類の形態、例えばトローチ、ヌガー、キャラメル、フォンダン、または脂肪ベースの組成物であっても良い。
【００１１】
所定の他の実施形態において、コア、またはその一部は、最終投薬形態において半固体、または液体の形であっても良い。例えば、コアは、液体充填カプセル、または半固体フォンダン材料であっても良い。コアが流動性成分、例えば複数の顆粒または粒子、あるいは液体を含む実施形態において、コアは、流動性材料を含むための被包成分、例えばカプセル用シェル、またはコーティングをさらに含むのが好ましい。コアが被包成分を含む所定の特定の実施形態において、本発明のシェル、またはシェル部は、コアの被包成分と直接接触し、被包成分は、シェルをコアの流動性成分と分離する。
【００１２】
本発明で使用するのに好適な有効成分は、例えば、医薬品、ミネラル、ビタミン、および他の機能性食品、口腔ケア剤、フレーバー剤、およびこれらの混合物を含む。好適な医薬品としては、鎮痛薬、抗炎症薬、抗関節炎薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗生物質、抗感染症薬、抗ウィルス薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、抗膨満薬、抗真菌薬、鎮痙薬、食欲抑制剤、気管支拡張薬、心血管作動薬、中枢神経作用薬、中枢神経刺激薬、鬱血除去剤、経口避妊薬、利尿剤、去痰薬、胃腸薬、偏頭痛製剤、乗り物酔い用製品（motion sickness products）、粘液溶解薬、筋弛緩剤、骨粗鬆症製剤、ポリジメチルシロキサン、呼吸器薬、睡眠薬、尿路薬、およびこれらの混合物を挙げられる。
【００１３】
一実施形態において、有効成分は、鎮痛薬、抗炎症薬、および解熱薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（プロピオン酸誘導体として例えばイブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン、ケトプロフェン等、酢酸誘導体として例えばインドメタシン、ジクロフェナク（diclofenac）、スリンダク、トルメチン等、フェナム酸誘導体として例えばメフェナム酸（mefanamic acid）、メクロフェナム酸、フルフェナム酸等、ビフェニルカルボン酸誘導体（biphenylcarbodylic acid）として例えばジフルニサル、フルフェニサール（flufenisal）等、およびオキシカム（oxicams）として例えばピロキシカム（piroxicam）、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（isoxicam）、メロキシカム（meloxicam）等を含む）から選択される。特定の一実施形態において、有効成分は、プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン（fenbufen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、インドプロフェン（indoprofen）、ケトプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、ピルプロフェン、カープロフェン（carprofen）、オキサプロジン（oxaprozin）、プラノプロフェン（pranoprofen）、スプロフェン、および薬学的に許容可能な塩、誘導体、およびこれらの組み合わせから選択される。本発明の特定の別の実施形態において、有効成分は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、シクロベンザプリン（cyclobenzaprine）、メロキシカム、ロフェコキシブ（rofecoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、および薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、およびこれらの混合物から選択されても良い。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、有効成分は、フェニレフィリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アステミゾール（astemizole）、テルフェナジン、フェクソフェナジン（fexofenadine）、ロラタジン（loratadin）、デスロラタジン（desloratadine）、グアイフェネシン（guaifenesin）、シデネフィル（sidenefil）、クロルフェジアノール（chlorphedianol）、メントール、ベンゾカイン、モダフィニル、セチリジン（cetirizine）、これらの混合物、および薬学的に許容可能な塩、異性体、およびこれらの混合物から選択されていても良い。
【００１５】
有効成分は、投薬形態中に治療効果量で存在し、治療効果量は、経口投与によって所望の治療反応を得ることができ、当業者によって容易に決定される分量である。かかる分量を決定するには、当該技術分野では公知のように、投与される特定の有効成分、有効成分のバイオアベイラビリティ特性、用法、患者の年齢、および体重、ならびにその他の要因を考慮する必要がある。典型的には、投薬形態は、１種以上の有効成分の組み合せに対して、少なくとも約１重量％、好ましくは少なくとも約５重量％、例えば少なくとも約２５重量％を含む。一実施形態において、コアは、全部で少なくとも約５０重量％、例えば少なくとも約７０重量％、例えば少なくとも約８０重量％（コアの重量を基準として）の１種以上の有効成分を含む。
【００１６】
有効成分は、任意の形態で投薬形態中に存在しても良い。例えば、有効成分を投薬形態中に分子レベルで分散させてもよく、例えば溶融または溶解させてもよく、あるいは粒子の形であっても良く、この粒子を被覆しても、あるいは被覆しなくても良い。有効成分が粒子の形である場合、粒子（被覆されているか、被覆されていないかは問わない）は、一般に、約１〜２０００μｍの平均粒径を有する。一実施形態では、かかる粒子は、平均粒径が約１〜３００μｍの結晶である。別の実施形態において、粒子は、平均粒径が約３０〜３０００μｍ、例えば約５０〜１０００μｍ、例えば約１００〜８００μｍの顆粒またはペレットである。
【００１７】
別の実施形態において、有効成分は、味隠蔽、または変更放出のために、粒子の形で被覆される。変更放出は、延長、持続、制御、および腸溶性の放出を含む。有効成分が不快な味を有し、かつ投薬形態が、飲み込む前に口の中でかまれるか、または分解されるように意図されている場合、有効成分を、従来技術で知られているように味隠蔽コーティングで被覆しても良い。味隠蔽コーティングの適例は、例えば米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号、および同第５，４８９，４３６号に記載されている。また、市販の味遮蔽された有効成分を使用しても良い。例えば、コアセルベーション法によってエチルセルロース、または他のポリマーでカプセル封入されるアセトアミノフェン粒子を本発明で使用しても良い。かかるコアセルベーション−カプセル封入アセトアミノフェンは、Eurand America社、またはCirca社より市販されている。従来技術で知られている味遮蔽コーティングを適用するのに更に好適な方法としては、流動床コーティング、コアセルベーション、複雑なコアセルベーション、噴霧乾燥、および噴霧凝固を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
コアは、フィラー等の一般的な成分、例えば水溶性の圧縮性炭水化物、例えばスクロース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、ラクトース、およびこれらの混合物；一般的な乾燥結合剤、例えばセルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、変性デンプン、およびこれらの混合物；そして特に、微結晶性セルロース；甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファームカリウム、スクラロース、およびサッカリン；崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース；ならびに滑剤、例えばマグネシウムステアレート、ステアリン酸、タルク、およびワックスを含んでいても良い。また、タブレットは、例えば防腐剤、フレーバー剤、酸味料、酸化防止剤、流動促進剤、界面活性剤、および着色剤を含む、薬学的に許容可能なアジュバンドを組み込んでもよい。一般に、これら他の一般的な成分の合計量は、タブレットの重量に対して約２５重量％を超えないであろう、すなわち、タブレットの重量に対して、約２０重量％以下であるか、または約１５重量％以下である。
【００１９】
本発明のタブレットは、当該分野で知られている手段によって作製されても良い。タブレットを製造する一般的な方法は、直接圧縮（「乾式混合（dry blending）」）、圧縮後の乾燥顆粒化、ならびに乾燥および圧縮後の湿式顆粒化を含む。他の方法としては、圧縮ローラー技術（compacting roller technology）、例えばチルソネーター（chilsonator）またはドロップローラー（drop roller）、あるいは成型、鋳造または押出技術の使用を含む。これら方法の全ては、当該分野で知られており、例えば、Lachman等著、“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”、第11章、(第3版、1986)に詳細に記載されており、これを参照することによって、本願の内容に組み込む。
【００２０】
別の実施形態において、コアは、米国特許出願公開第２００４０１５６９０２号に開示されている圧縮方法および装置によって準備することができる。具体的には、コアは、米国特許出願公開第２００４０１５６９０２号の図６に示されている２列のダイ構造を有する単一の装置における充填領域、挿入領域、圧縮領域、排出領域、およびパージ領域を含む回転圧縮モジュールを用いて形成することができる。次に、圧縮モジュールのダイを、フィルターが各ダイの中または近傍に配置された状態で、負圧を利用して充填することができる。圧縮モジュールのパージ領域は、フィルターから過剰な粉末を回収して、その粉末をダイに戻すためにオプションの粉末回収システムを含む。
【００２１】
別の実施形態において、コアは、有効成分、適当な賦形剤、湿式結合剤（例えば、加熱された水溶性デンプンペースト、またはポリビニルピロリドンの溶液）の溶液または分散系を混合し、そして顆粒化することができる湿式顆粒化法によって形成することができる。湿式顆粒化法に適した装置は、遊星型ミキサなどの低剪断ミキサ、高剪断ミキサ、および回転流動床を含む流動床を備えている。次に、これにより得られる顆粒化材料を乾燥させ、必要により、例えば潤滑剤、および着色剤等のアジュバント、および／または賦形剤等の他の成分と乾式混合することができる。この最終的な乾燥混合物は、前の段落で記載した方法によって圧縮するのに適している。
【００２２】
コアは、多種多様な形状であってよい。例えば、一実施形態において、コアは、円錐台の形状であっても良い。他の実施形態において、コアは、多面体、例えば立方体、ピラミッド形、プリズム等として成形されても良く、あるいは、幾つかの平らでない面を備えた空間図形の幾何学的形状、例えば、円錐、円柱、球、トーラス等の幾何学的形状を有してもよい。使用できるコアの例示的な形状として、以下に示すように、ペンシルバニア州マッキースポーツ（McKeesport, Pa.）に所在のエリザベス・カーバイド・ダイ社（Elizabeth Carbide Die Co., Inc.,）の“エリザベス社のタブレットデザイン・トレーニングマニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）”の７頁、（参照して本明細書に組み入れる）によって記載されている圧縮器具の形状から形成されるタブレット形状を含む（このタブレット形状は、圧縮器具の形状の逆の形状に一致する）。
【００２３】
１以上の外側コーティングをコアに対して施して、シェルを形成する。コーティングは、多孔度、密度、および厚さに関して一般に圧縮粉末層と異なる。圧縮粉末層は、一般に、高い多孔度、厚さ、および低い密度を有するであろう。
【００２４】
本発明は、材料の混合物から得られる１つ以上のコアに対してコーティングが設けられた投薬形態であって、混合物の第１の成分が３７℃以上の温度条件下で液体の状態で流れ、そして第２の成分が固体粒子であり、液体の状態の第１の成分内にて懸濁することが可能である、投薬形態である。
【００２５】
一実施形態において、第２の成分は、少なくとも３７℃の温度条件下で固体である。液体は、気体と固体との間における物質の形態であり、明確な体積を有するものの、明確な形状を有さない。本願発明のために、個々の粒子は、各粒子が明確な形状を有するので、固体と考えられる。更に、かかる粒子の集合体は、流動可能であるものの、粒子が分離する傾向、および薬学的なコーティング操作において見出される通常の流動条件下で均一な外観に欠けていることに起因して、液体であると考えられないであろう。不混和性液体の混合物は、個々の成分が通常の流動条件下で分離または解離する傾向にないことに起因して、分離する能力にもかかわらず、“液体”と依然として考えられるであろう。
【００２６】
乾燥時、投薬形態は、粒子が分散された実質的に滑らかな連続コーティングを有する点において特徴があるコーティングを有するであろう。粒子は、連続コーティングに均一に分散されていても、または均一に分散されていなくても良い。連続コーティングは、コーティングにより、粒子が懸濁されるコーティングの相互接続領域を形成することを意味する。連続コーティングは、下層コアの表面全体を囲む必要は必ずしもない。連続コーティングに対して、下層コアの表面を露出させる開口部、または他の構造を公知の方法で設けることが可能である。
【００２７】
所定の実施形態において、シェルは、第１のシェル部と、第２のシェル部と、を含み、これらは構造的に異なっている。一実施形態において、第１のシェル部は、本発明の組成物、または食用に適したマトリクスを含み、そして第２のシェル部は、第１のシェル部と構造的に異なる。かかる実施形態において、各部は、異なる材料、例えばポリマー、有効成分、糖類、糖アルコール、可塑剤、界面活性剤、染料、着色剤、光回折フレーク（light diffractive flakes）、およびフレーバー剤を含んでいても良い。
【００２８】
本願の明細書で使用されるように、“構造的に異なる”なる用語は、定性、または定量化学分析、物理的検査、または目視観察により容易に識別できる特徴を有していることを意味している。例えば、第１のシェル部と第２のシェル部は、互いに異なる種類の成分を含んでもよく、または互いに異なるレベルの同一成分を含んでもよく、あるいは第１のシェル部と第２のシェル部は、互いに異なる物理的または化学的性質を有してもよく、互いに異なる機能的特性を有してもよく、または視覚的に区別できてもよい。互いに異なっていても良い物理的または化学的性質の例としては、親水性、疎水性、吸湿性、弾性、可塑性、引張強さ、結晶性および密度が挙げられる。互いに異なっていても良い機能的特性の例としては、材料それ自体の溶解速度、および／または溶解度、かかる材料からの有効成分の溶解速度、および／または溶解度、材料の分解速度、有効成分に対する浸透性、水、または水性媒体に対する浸透性等が挙げられる。視覚的区別の例としては、寸法、形状、トポグラフィーまたは他の幾何学的特徴、色、色合い、不透明度、および光沢度が挙げられる。
【００２９】
不連続粒子相の形成に使用するのに好適なポリマー材料は、少なくとも約３７℃の温度条件下にて固体である任意の食用に適した材料を含む。好ましいポリマーは、水溶性ポリマー、例えばポリアルキレングリコール、例えば分子量が３３５０〜２００００であるポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、および誘導体、およびスクロースエステル；脂肪、例えばココアバター、水素化植物性油、例えばパーム核油、綿実油、ヒマワリ油、および大豆油；モノ−、ジ−、およびトリグリセリド、リン脂質、直鎖の炭化水素、例えばポリエチレンワックス、ワックス、例えばカルナバワックス、鯨ろう、蜜ろう、カンデリラワックス、セラックワックス、微結晶性ワックス、およびパラフィンワックス；脂肪含有混合物、例えばチョコレート；硬質なキャンディ形態を形成するために使用される非晶質ガラスの形の糖、フォンダン形態を形成するために使用される過飽和溶液における糖；低湿分ポリマー溶液、例えば含水量が最大約３０％のゼラチンと他の親水コロイドの混合物、例えば「グミ（gummi）」糖剤の形態を作るために用いられるかかる混合物が挙げられる。特に好ましい実施形態において、粒子形成性ポリマーは、アルギン酸カルシウムである。カルシウムイオンは、粒子の形成を促進する架橋反応を誘発する。粒子は、少なくとも１０μｍ、例えば少なくとも３０μｍ、例えば少なくとも１００μｍの数平均粒径（a number average particle size）を有するのが好ましい。粒子は、電子顕微鏡を使用して測定された場合、平均で、約３０００μｍ未満、約１０００μｍ未満の数平均粒径を有する。粒子は、球形に成形され、約１００〜約３０００μｍの範囲の数平均粒径を有すると観察されうる。
【００３０】
別の実施形態において、粒子の固体含有量は、１００％未満であり、例えば７５％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、４％、３％、２％、および１％である。ポリマー粒子が液体の内容物を含むにも拘わらず、ポリマー粒子は、液体状態の薄膜形成性ポリマー内で独立し、且つ分散されたままである。また、連続薄膜形成性ポリマーは、固体の内容物を有するであろう。連続薄膜形成性ポリマーにおける固体含有量は、１％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、または４０％を超えていても良い。一実施形態において、不連続相のポリマー粒子は、連続薄膜形成性ポリマーの固体含有量よりも多い固体含有量を有し、これらを相互に結合させて、分散系を形成し、隆起された粒子領域を有するコア上にシェル部をもたらすために使用することが可能である。隆起された領域は、乾燥時に、高い固体割合の部分からよりも、低い固体割合の部分から蒸発する水の高い割合の結果である。別の実施形態において、不連続のポリマー粒子は、連続薄膜形成性ポリマーの固体含有量より低い固体含有量を有し、これらを相互に結合させて、分散系を形成し、窪みのある粒子領域を有するコア上にシェル部を生じるために使用することが可能である。
【００３１】
液体流動性で、且つ最終的には連続相の投薬形態コーティング、またはその一部を形成するのに好適な材料としては、熱可塑性材料；薄膜形成剤；増粘剤、例えばゲル化ポリマー、または親水コロイド；低融点の疎水性材料、例えば脂肪、およびワックス；非結晶性の炭水化物等を含む材料を含む。
【００３２】
好適な熱可塑性材料は、加熱されたときに成型し、そして成形することが可能であり、そしてかかる材料としては、水溶性、および水不溶性の両方のポリマーであり、一般的には鎖状であり、架橋されないか、または隣接するポリマー鎖に強力に水素結合されていない。熱可塑性材料の適例として、以下のものを挙げられる：熱可塑性水膨潤性セルロース誘導体、水不溶性の熱可塑性セルロース誘導体、熱可塑性ビニルポリマー、熱可塑性デンプン、熱可塑性ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、および非晶質シュガーガラス（amorphous sugar-glass）等、ならびにこれらの誘導体、共重合体、および組み合わせ。適当な熱可塑性の水膨潤性セルロース誘導体の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）が挙げられる。適当な熱可塑性の水不溶性セルロース誘導体の例としては、セルロースアセテート（ＣＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースプロピオネートが挙げられる。適当な熱可塑性ビニルポリマーの例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。適当な熱可塑性デンプンの例は、例えば米国特許第５，４２７，６１４号に開示されている。適当な熱可塑性ポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられる。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、分子量が約１．６６×１０−１９〜約１．４９×１０−１８ｇ（約１００，０００〜約９００，０００ダルトン）のポリエチレンオキシドが挙げられる。他の適当な熱可塑性材料としては、例えば硬質なキャンディ形態を作製するのに用いられるような非晶質ガラスの形態の糖が挙げられる。
【００３３】
当該技術分野で知られている実質的に任意の薄膜形成剤は、本発明の流動性材料に用いるのに適している。適当な薄膜形成剤の例としては、薄膜形成性水溶性ポリマー、薄膜形成性タンパク質、薄膜形成性水不溶性ポリマー、および薄膜形成性ｐＨ依存ポリマーが挙げられるが、これらには限定されない。一実施形態において、成型によってコア、またはシェル、またはこれらの部分を作製するのに用いられる薄膜形成剤は、セルロースアセテート、Ｂ型アンモニオメタクリレート共重合体、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、およびこれらの組み合わせから選択されても良い。
【００３４】
適当な薄膜形成性水溶性ポリマーとしては、水溶性ビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；水溶性ポリカルボヒドレート、例えばヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プルラン、メチルエチルデンプン、カルボキシメチルデンプン、予備ゼラチン化デンプン、および薄膜形成性の変性デンプン；水膨潤性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（ＨＥＥＣ）、およびヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＥＭＰＭＣ）；水溶性共重合体、例えばメタクリル酸とメタクリレートエステルの共重合体、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールの共重合体、ポリエチレンオキシドとポリビニルピロリドンの共重合体；ならびにこれらの誘導体、および組み合わせが挙げられる。
【００３５】
適当な薄膜形成性タンパク質は、天然であっても、または化学的に変性されたものであっても良く、かかる薄膜形成タンパク質としては、ゼラチン、乳漿タンパク、筋原線維タンパク質、凝固性タンパク質（coagulatable protein）、例えばアルブミン、カゼイン、カゼイン塩、およびカゼインアイソレート、大豆タンパク、および大豆タンパクアイソレート、ゼイン、ならびにこれらのポリマー、誘導体、および混合物が挙げられる。
【００３６】
適当な薄膜形成性水不溶性ポリマーとしては、例えば、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、セルロースアセテート、およびその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体等、ならびにこれらの誘導体、共重合体、および組み合わせが挙げられる。
【００３７】
適当な薄膜形成性ｐＨ依存ポリマーとしては、腸内セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate）、セルロースアセテートフタレート；天然樹脂、例えばセラック、およびゼイン；腸内アセテート誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート；ならびに腸内アクリレート誘導体、例えばポリメタクリレートベースのポリマー、例えばローム・ファーマ社（Rohm Pharma GmbH）からEUDRAGIT Sという商品名で市販されているポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２、およびローム・ファーマ社からEUDRAGIT Lという商品名で市販されているポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１等、ならびにこれらの誘導体、塩、共重合体、および組み合わせが挙げられる。
【００３８】
熱可塑性薄膜形成性水溶性ポリマーとして使用するのに好適な一つのヒドロキシプロピルメチルセルロース化合物は、“ＨＰＭＣ２９１０”であり、これは、置換度が約１．９、ヒドロキシプロピルモル置換度が０．２３、化合物の全重量を基準として、約２９〜約３０％のメトキシル基、および約７〜約１２％のヒドロキシルプロピル基を含む、セルロースエーテルである。ＨＰＭＣ２９１０は、ダウ・ケミカル社（the Dow Chemical Company）から“METHOCEL E. METHOCEL E5”という商標名で市販されており、これは、本発明での使用に適したＨＰＭＣ２９１０の一等級であり、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計（Ubbelohde viscometer）によって測定して約４〜６ｃｐｓ（４〜６ミリパスカル秒）の粘度を有している。同様に、METHOCEL E6 は、本発明での使用に適したＨＰＭＣ２９１０の別の等級であって、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約５〜７ｃｐｓ（５〜７ミリパスカル秒）の粘度を有している。METHOCEL E15は、本発明での使用に適したＨＰＭＣ２９１０の別の等級であって、２％水溶液中で２０℃においてウベローデ粘度計によって測定して約１５０００ｃｐｓ（１５ミリパスカル秒）の粘度を有している。本願の明細書で使用されるように、“置換度”は、アンヒドログルコース環（anhydroglucose ring）に結合される置換基の平均数を意味し、“ヒドロキシプロピルモル置換”は、１モルのアンヒドログルコース当たりのヒドロキシプロピルのモル数を意味している。
【００３９】
一の好適なポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコール共重合体は、ＢＡＳＦ社から“KOLLICOAT IR”という商標名で市販されている。
【００４０】
本願の明細書で使用されるような、“変性デンプン”は、架橋により変性され、安定性の向上、または性能の最適化のために化学的に変性されるか、あるいは溶解特性の向上、または性能の最適化のために物理的に変性されたデンプン（スターチ）を含む。化学的に変性されたデンプンの例は当該技術分野において周知であり、かかる例としては、一般には、エステル、またはエーテル基でヒドロキシル基の一部を置換するように化学的に処理されたデンプンが挙げられる。本願の明細書で用いる架橋は、隣り合うデンプン分子上における２個のヒドロキシル基が化学的に結合されたとき変性デンプン中に生じる場合がある。本願の明細書で用いる“予備ゼラチン化デンプン”、または“インスタント化デンプン”は、あらかじめ湿潤させ、次に乾燥させて、これらの冷水溶解度を向上させた変性デンプンを意味している。適当な変性デンプンは、幾つかの供給業者、例えばＡ．Ｅ．スタンレー・マニファクチャリング・カンパニー（A.E. Staley Manufacturing Company）、およびナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニー（National Starch & Chemical Company）から市販されている。一つの適当な薄膜形成性変性デンプンとしては、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“PURITY GUM”、および“FILMSET”という商標名で市販されている予備ゼラチン化蝋状トウモロコシ誘導体デンプン、およびこれらの誘導体、共重合体、および混合物が挙げられる。かかる蝋状トウモロコシデンプンは、デンプンの全重量を基準として、約０〜約１８％のアミロース、および約１００〜約８８％のアミロペクチンを含むのが一般的である。
【００４１】
別の適当な薄膜形成性変性デンプンとしては、ヒドロキシプロピル化デンプンが挙げられ、かかるヒドロキシプロピル化デンプンにおいて、デンプンのヒドロキシル基の一部は、通常はプロピレンオキシドによる処理によりヒドロキシプロピル基でエーテル化されている。薄膜形成特性を備えた適当なヒドロキシプロピルデンプンの一例は、グレイン・プロセッシング・カンパニー（Grain Processing Company）から“PURE-COTE B790”という商標名で市販されている。
【００４２】
薄膜形成剤として用いるのに適したタピオカデキストリンとしては、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“CRYSTAL GUM”、または“K-4484”という商標名で市販されているタピオカデキストリン、およびその誘導体、例えばナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・カンパニーから“PURITY GUM 40”という商標名で市販されているタピオカから誘導された変性食品用デンプン、ならびにその共重合体、および混合物が挙げられる。
【００４３】
当該技術分野において知られている増粘剤は、本発明の連続相の流動性材料、または不連続相の固体に用いるのに適している。かかる増粘剤の例としては、親水コロイド（これは、本願の明細書においてはゲル化ポリマーとも称される）、クレー、ゲル化デンプン、および結晶性炭水化物、ならびにその誘導体、共重合体、および混合物が挙げられるが、これらには限定されない。
【００４４】
親水コロイドの適例としては、例えばアルギン酸、寒天、グアールガム、イナゴマメ、カラゲーン、タラ（tara）、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン（gellan）、マルトデキストリン、ガラクトマンナン（galactomannan）、プストラン（pusstulan）、ラミナリン（laminarin）、スクレログルカン（scleroglucan）、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウェラン（whelan）、ラムサン（rhamsan）、ズーグラン（zooglan）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサンが挙げられる。クレーの適例としては、スメクタイト（smectites）、例えばベントナイト（bentonite）、カオリン、およびラポナイト（laponite）；三ケイ酸マグネシウム（magnesium trisilicate）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム等、ならびにその誘導体、および混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば酸加水分解デンプン、ならびにその誘導体、および混合物が挙げられる。更に適当な増粘親水コロイドとしては、低水分ポリマー溶液、例えば含水量が約３０％以下のゼラチンと他の親水コロイドの混合物、例えば「グミ（gummi）」糖剤の形態を作製するために用いられる混合物が挙げられる。
【００４５】
更に好適な増粘剤は、結晶性炭水化物等、ならびにその誘導体、および組み合わせが挙げられる。適当な結晶性炭水化物としては、単糖類、およびオリゴ糖類が挙げられる。単糖類のうち、アルドヘキロース（aldohexoses）、例えばアロース（allose）のＤおよびＬ異性体、アルトロース（altrose）、グルコース、マノース、グロース（gulose）、イドース（idose）、ガラクトース、タロース（talose）、およびケトヘキロース（ketohexoses）、例えばフラクトース、およびソルロース（sorbose）とこれらの水素化類似体とのＤおよびＬ異性体、例えば、グルシトール（glucitol）（ソルビトール）、およびマニトールが好ましい。オリゴ糖類のうち、１，２−二糖類スクロース、およびトレハロース（trehalose）、１，４−二糖類マルトース、ラクトース、およびセロビオース（cellobiose）、ならびに１，６−二糖類ゲンチオビオース（1,6-disaccharides gentiobiose）、およびメリビオース（melibiose）、ならびに三糖類ラフィノース（trisaccharide raffinose）が、イソマルツロース（isomaltulose）、およびその水素化類似体イソマルト（hydrogenated analog isomalt）として知られているスクロースの異性化形態と共に好ましい。還元二糖類（例えば、マルトースおよびラクトース）の他の水素化形態、例えばマルチトール、およびラクチトールについても好ましい。更に、アルドペントースの水素化形態、例えばＤおよびＬリボース、アラビノース、キシロース、およびリキソース、ならびに、アルドテトロースの水素化形態、例えばＤおよびＬエリスロース、およびトレオースが好ましく、それぞれキシリトール、およびエリスリトールで例示される。
【００４６】
薬剤分野で知られている可塑剤は、連続相の組成物、または不連続相の固体粒子において使用するのに好適であり、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル（tribuyl citrate）、セバシン酸ジブチル（dibutyl sebecate）、植物油、例えばひまし油、界面活性剤、例えばポリソルベート、硫酸ラウレルナトリウム（sodium lauryl sulfates）、およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（dioctyl-sodium sulfosuccinates）、プロピレングリコール、グリセロールのモノアセタート、グリセロールのジアセタート、グリセロールのトリアセタート、天然ガム、およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。セルロースエーテルの薄膜形成剤を含む溶液において、任意の可塑剤は、かかる溶液の合計重量に対して、約０〜約４０％の量で存在していても良い。
【００４７】
本発明の一実施形態において、コーティングの連続相部分を形成するのに用いる液体流動性材料は、ゲル化ポリマーとしてゼラチンを含む。ゼラチンは、天然の熱ゲル化ポリマー（thermogelling polymer）である。これは、温水で通常溶けるアルブミン性クラスの誘導タンパク質による無味無色の混合物である。２種類のゼラチン、タイプＡ、およびタイプＢが通常用いられる。タイプＡゼラチンは、酸処理原料の誘導体である。タイプＢゼラチンは、アルカリ処理原料の誘導体である。ゼラチンの水分含有量、ならびにそのブルーム強度、組成、および当初のゼラチン処理条件が、液体と固体との間のその転移温度を決定する。ブルームは、ゼラチンゲルの強度の標準的な基準であり、大まかには分子量と相関関係がある。ブルームは、直径１２．７ｍｍ（０．５インチ）のプラスチックプランジャを、１０℃で１７時間保持された６．６７％のゼラチンゲル中へ４ｍｍ動かすのに必要な重量（単位：グラム）として定義される。好ましい実施形態において、流動性材料は、２０％の２７５ブルームポークスキンゼラチン（pork skin gelatin）、２０％の２５０ブルームボーンゼラチン（Bone Gelatin）、および約６０％の水を含む水溶液である。
【００４８】
適当なキサンタンガムとしては、Ｃ．Ｐ．ケルコ・カンパニー（C.P. Kelco Company）からKELTROL 1000、XANTROL 180、またはK9B310という商標名で市販されているものが挙げられる。
【００４９】
適当なクレーとしては、スメクタイト、例えばベントナイト、カオリン、およびラポナイト（laponite）、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム等、ならびにその誘導体、および混合物が挙げられる。
【００５０】
本願の明細書で使用されるような“酸加水分解デンプン”は、デンプン懸濁液を、デンプンのゼラチン化温度未満の温度条件下にて希酸で処理して得られる変性デンプンの１種である。酸加水分解中、デンプンの顆粒形態は、デンプン懸濁液中に維持され、所望の加水分解度に達すると、中和、濾過、および乾燥によって加水分解反応が終了する。その結果、デンプンポリマーの平均分子サイズが減少する。酸加水分解デンプン（“希薄沸騰デンプン（thin boiling starches）”とも称される）は、同一の天然デンプンよりも非常に低い高温粘度を有し、ならびに冷却時に強いゲル化傾向を示し傾向にある。
【００５１】
本願の明細書で使用されるような“ゲル化デンプン”としては、水と結合させて、溶液を形成するのに十分な温度まで加熱した場合、その後、デンプンのゲル化温度未満の温度まで冷却すると、ゲルを形成するデンプンが挙げられる。ゲル化デンプンの例としては、例えばグレイン・プロセッシング・コーポレイション（Grain Processing Corporation）からPURE-SET B950という商標名で入手できる酸加水分解デンプン、例えばグレイン・プロセッシング・コーポレイションからPURE-GEL B990という商標名で入手できるヒドロキシプロピルジデンプンホスフェート（hydroxypropyl distarch phosphate）、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。
【００５２】
適当な低融点疎水性材料は、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、およびワックスが挙げられる。適当な脂肪の例としては、水素化植物性油、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、および水素化大豆油、ならびに、遊離脂肪酸、およびこれらの塩が挙げられる。適当な脂肪酸エステルの例としては、スクロース脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、グリセリルベヘネート、パルミトステアリン酸グリセリン（glyceryl palmitostearate）、モノステアリン酸グリセリン、トリステアリン酸グリセリン、トリラウリル酸グリセリン、ミリスチン酸グリセリン、Glyco Wax-932、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、およびステアロイルマクロゴール−３２グリセリドが挙げられる。適当なリン脂質の例としては、ホスホチジルコリン、ホスホチジルセレン、ホスホチジルエノシトール（phosphotidyl enositol）、およびホスホチジン酸が挙げられる。ワックスの適例としては、カルナウバワックス、鯨ろう、蜜ろう、カンデリラワックス、セラックワックス、微結晶性ワックス、およびパラフィンワックス、脂肪含有混合物、例えばチョコレート等が挙げられる。
【００５３】
適当な非微結晶性炭水化物としては、非微結晶性糖、例えばポリデキストロース、デンプン加水分解物、例えばグルコースシロップ、コーンシロップ、および高フラクトースコーンシロップ、ならびに非微結晶性糖アルコール、例えばマルチトールシロップが挙げられる。
【００５４】
所定の実施形態において、シェル、またはシェル部における少なくとも１種のコーティングは、コアとの直接接触である。他の所定の実施形態において、シェル、またはシェル部の内側コーティングは、コアを実質的に囲むサブコーティング（subcoating）との直接接触である。所定の実施形態において、シェル、またはシェル部は、シェル、またはシェル部に１個以上の開口部を含んでいても良い。
【００５５】
シェル、またはシェル部の１種以上のコーティングを、成型によってコアに施す実施形態において、少なくとも一部のシェルは、シェル内側面がコアの外側面に対して実質的に等角に存するように、コアを包囲する。本願の明細書で使用されるような、“実質的に等角に（substantially conformally）”なる用語は、シェルの内側面が、コアの外側面における頂点と谷に対して実質的に反対に対応した窪みと隆起部か、または頂点と谷を有することを意味する。
【００５６】
一実施形態において、本発明の投薬形態は、ａ）有効成分を含むコアと、ｂ）コアを実質的に被覆する任意のサブコーティングと、ｃ）サブコーティングの表面上に在る、少なくとも第１および第２のシェル部を含むコーティングと、を含む。“シェル部”なる用語は、物質面での物理的、または構造的な差異を必要とするように解釈されるべきでない。むしろ、シェル部は、一つの、且つ同一の連続シェル部分の一部であって良いものの、接触状態にあるコアの領域か、または他の同様の顕著な特徴を参照することにより別の部分と区別されうる。本願の明細書で使用されるように、“実質的に被覆する”なる用語は、コアの表面積の少なくとも約９５％がサブコーティングにより被覆されることを意味する。サブコーティングの使用は、当該分野において周知であり、例えば、米国特許第３，１８５，６２６号に開示され、かかる開示内容を参照することによって本願の内容に組み込む。
【００５７】
一つの好ましい実施形態において、シェルにおける不連続部により、投薬形態の更に迅速な分解を促進する。シェルの安全性は、シェルにおける薄膜の均一性に応じて異なる。不連続部により、薄膜に対して空間を形成し、かかる均一性を妨害する。被覆された投薬形態が液体の媒体に配置された場合、シェルの連続部は、更に迅速に分解するであろう。なぜなら、薄膜は、均一でなく、より簡単に妨害されるからである。
【００５８】
一実施形態において、投薬形態は、投薬形態の合計乾燥重量に対して、約１〜約９９％、例えば約１〜約５０％の、連続部を含むシェルと、約０．１〜約７５％、例えば約０．１〜約４０％の不連続部と、を含んでいても良い。
【００５９】
シェルは、シェルの合計重量に対して、約４０〜約９９％、例えば約４０〜約８０％の連続部と、約１〜約５０％、例えば約１〜約４０％の不連続部と、を含んでいても良い。
【００６０】
一実施形態において、不連続相は、非結晶性相、または非晶質相において、液体のコーティング組成物および固体の乾燥投薬形態の両方で存在する。かかる実施形態において、不連続相は、実質的に結晶性材料を含まない。
【００６１】
一実施形態において、不連続相用の連続薄膜形成性ポリマーとポリマー粒子を含む組成物の分散系を使用して、シェルを準備する。特に、ポリマー粒子、および液体のゲル化ポリマーは、水溶液中に分散される。かかる分散系を、例えば成型、浸漬、エンロービング、または他の手段によってコアに対して施す。分散系を成型によってコアに施すのが好ましい。分散系をコアに施した後、コアを、好ましくは比較的高温条件下で冷却する。
【００６２】
射出成型は、分散系を、加熱された成型チャンバー、例えば、米国特許第６，３２６，０２６号に記載されているシステムに射出することによって行われる。かかる実施形態において、分散系は、ゲル化ポリマーを含む液体の担体に分散されるポリマー粒子を含む。分散系を冷却し、そして成型チャンバー内で付形体（すなわち、型（mold）の形状を有する付形体）に固める。更に、空洞を画定する型の内側面に、分散系中の粒子それ自体をコアの表面に対して予め決められたパターンで位置付けするように案内し、かかる粒子を生じさせる条溝を設けることが可能である。別の実施形態において、シェルは、例えば米国特許第４，８２０，５２４号に開示されるような浸漬法、または例えば米国特許第６，４８２，５１６号、および同第５，１４６，７３０号に開示されるような、予備作製薄膜を使用するロービング法等の当該分野で知られている方法によって施される。
【００６３】
射出成型によるシェルの作製用分散系は、必要により、アジュバンド、または賦形剤を含んでいても良く、これは、分散系の約３０重量％以下含んでいても良い。アジュバンド、または賦形剤の適例としては、粘着性消失剤（detackifier）、湿潤剤、界面活性剤、消泡剤、着色剤、フレーバー剤、甘味料、乳白剤等が挙げられる。
【００６４】
一実施形態において、コアに射出成型する前に、不連続相材料を一つの貯蔵器に保持し、そして連続相材料を別個の貯蔵器に保持する。材料を、インライン静的混合器の使用による射出法中にインライン混合する。混合の水準は、静的混合器の速度によって制御され、混合器への２種類の材料の流動速度に応じて異なる。材料を射出する速度は、各々の貯蔵器に付随する正圧の空気レベルに応じて異なる。空気圧レベルは、約６．８９５×１０４〜約６．８９５×１０５Ｐａ（１平方インチあたり約１０〜約１００ポンド（ｐｓｉ））の範囲であっても良い。
【００６５】
別の実施形態において、２種類の材料を共通の溶液中で混合し、コアに施す前に単一の貯蔵器中で保持する。
【００６６】
コーティングが成型法により作製される実施形態において、コーティングの連続領域は、直径が０．５〜５．０μｍの範囲の細孔を実質的に含まず、すなわち細孔直径が０．５〜５．０μｍにおいて、約０．０２ｃｃ／ｇ未満、好ましくは約０．０１ｃｃ／ｇ未満、更に好ましくは約０．００５ｃｃ／ｇ未満の細孔容積を有する。代表的な圧縮材料は、この直径範囲において約０．０２ｃｃ／ｇを超える細孔容積を有する。細孔容積、細孔直径、および密度は、クオンタクローム・インストラメンツ・ポアマスター（Quantachrome Instruments PoreMaster）６０水銀侵入ポロシメータ、および“Porowin”として知られている関連のコンピュータソフトウェアプログラムを用いて決定できる。この手順は、クオンタクローム・インストラメンツ・ポアマスター・オペレーション・マニュアル（Quantachrome Instruments PoreMaster Operation Manual）に説明されている。ポアマスターは、非湿潤液体（水銀）に強制的に侵入することにより固体、または粉末の細孔容積と細孔直径の両方を測定し、かかる方法では、サンプルのセル中のサンプルを排気すること（ペネトロメータ）、セルに水銀を充填して、サンプルを水銀で包囲すること、圧力をサンプルセルに対して、（ｉ）圧縮空気（３．４５×１０５Ｐａ（５０ｐｓｉ）以下）、（ｉｉ）流体圧（油圧）発生器（最大４．１３７×１０８Ｐａ（６００００ｐｓｉ）以下）で施すこと、を含む。侵入容積は、水銀が、圧力が加えられた（加圧）条件下、サンプル外部からその細孔内へ移動する際のキャパシタンスの変化によって測定される。侵入が起こる対応の細孔サイズ直径（ｄ）は、いわゆる「ウォッシュバーン方程式」：すなわち、ｄ＝−（４γ（ｃｏｓθ）／Ｐ）から直接計算されるが、かかる式において、γは、液体水銀の表面張力、θは、水銀とサンプル表面との間における接触角、そしてＰは、加えられた圧力である。
【００６７】
成型によるシェル、またはその一部の作製に用いる流動性材料の成分として任意的に用いられる適当な溶剤としては、水；極性有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等；非極性有機溶剤、例えば塩化メチレン等；およびその混合物が挙げられる。
【００６８】
本発明のシェル部は、溶剤非含有法（溶剤を用いない方法（solvent-free process））、または溶剤ベース法を用い、そして用いられる方法に応じて、成型によって作製されても良く、一般に、シェル部に所望の特性をもたらすのに有用な種々の賦形剤を含む。シェル部は、必要により更に１種以上の有効成分を含んでいても良い。
【００６９】
一実施形態において、連続部、または不連続部は、必要によりフレーバー剤、またはセンセイト（sensate）を含んでいても良い。本願の明細書で使用されるように、“センセイト”なる用語は、芳香、または風味以外の口、鼻、および／または喉に対して知覚効果を誘発する化学物質である。かかる知覚効果の例示としては、冷感（cooling）、温感（warming）、刺痛感、ヨダレが出る感じ（多汁感（succulent））、渋み等が挙げられる。本発明での使用に好適なセンセイト剤は、市販されており、例えばインターナショナル・フレーバー＆フレグランス（International Flavor & Fragrances）社から購入可能である。
【００７０】
シェル層における一般的な各コーティングは、約５０〜約４０００μｍの範囲にある個々の厚さを有することが可能である。特定の好ましい実施形態において、シェル層の少なくとも１層のコーティングは、８００μｍ未満の厚さを有する。シェル層（またはその一部）の少なくとも１層のコーティングが溶剤を用いない成型法により作製される実施形態において、かかるシェル層（またはその一部）の厚さは、代表的には、約５００〜約４０００μｍ、例えば約５００〜約２０００μｍ、例えば約５００〜約８００μｍ、または約８００〜約１２００μｍである。シェル層（またはその一部）が溶剤ベースの成型法により作製される実施形態において、シェル層の厚さは、代表的には、約８００μｍ未満、例えば約１００〜約６００μｍ、例えば約１５０〜約４００μｍである。
【００７１】
他の特定の実施形態において、厚さは、一領域における平均の厚さが、他の領域における最も薄い、または最も厚い厚さよりも少なくとも１０％厚いという点において、シェルの連続領域と不連続領域との間で変化するであろう。すなわち、不連続相の導入により、凹状のディンプル外観（concave dimpled appearance）を有するコーティングを形成する実施形態において、連続相の平均の厚さは、各凹状ディンプルの底から測定される最も薄い厚さの平均より、少なくとも１０％厚いであろう。不連続相の導入により、隆起されたディンプル外観を有するコーティングを形成する実施形態において、連続相の平均の厚さは、各隆起されたディンプルの上端から測定される最も厚い厚さの平均より、少なくとも１０％薄いであろう。一実施形態において、凹状のディンプル外観を有する実施形態における薄膜の窪み部（dimpled portions）は、約３０〜約３０００μｍの範囲、または約１００〜約１０００μｍの範囲、または約３００〜約１０００μｍの範囲の直径を有する。別の実施形態において、隆起されたディンプル外観を有する実施形態における薄膜の窪み部は、約３０〜約３０００μｍの範囲、または約１００〜約１０００μｍの範囲、または約３００〜約１０００μｍの範囲の直径を有する。
【００７２】
別の実施形態において、連続相、および不連続相は、投薬形態に対するシェルとして施す前に、液体の分散相中において同一水準の溶解された固体を含む。かかる実施形態において、これにより得られる薄膜は、隆起された部分、または窪み部を有することなく、乾燥時に実質的に滑らかとなるであろう。それでもなお、連続相、および不連続相は、構造的に異なっているだろう。
【００７３】
以下の非限定実施例により、本明細書に記載される発明を更に説明する。
Ａ部：ゼラチンベースのコーティング溶液含有アルギネートマイクロビーズの調製
〔アルギネートベースのマイクロビーズの調製〕
マイクロビーズ（micro-beads）は、ドロッパーと、Novamatrix（登録商標）の静電気ビーズ生成器を使用し、２０ｍＬのアルギネート溶液（１．５％、CP Kelco社のKelton HV）を３００ｍＬの塩化カルシウム溶液（０．５％）に撹拌しながら徐々に滴下すると同時に、マグネティック撹拌棒で混合することによって調製される。これにより得られる球形のゲルビーズを、その後、１００メッシュスクリーンにてろ過し、そして精製水で洗浄する。
【００７４】
〔ゼラチンベースのコーティング溶液含有アルギネートビーズの調製〕
ゼラチン溶液は、７０ｇの275-bloom pork skinゼラチンを、５５℃の温度条件下、予め加熱された１３０ｇの精製水中に、１００ＲＰＭで撹拌しながら添加することによって調製される。最初のステップから作製された全アルギネートビーズを、１００ＲＰＭで撹拌しながらゼラチン溶液に添加する。
【００７５】
Ｂ部：ゼラチンベースのコーティング溶液含有ワックス−ベースのマイクロビーズの調製
〔ワックスベースのビーズの調製〕
マイクロビーズは、以下の成分：１６．２５ｇのCastrowax MP 80（供給業者はCaschem社）、および０．０２９ｇのD & C yellow dye #11（供給業者はSensient社）からなり、９０℃にて予め溶融されたワックス組成物を、分散剤としてのGelucire 50/13を有し、８５℃で予め加熱された２１０ｇの精製水を含む容器中に注ぐことによって調製される。その後、混合物を８００ｒｐｍで２分間に亘って激しく撹拌した後に、冷却した。冷却過程中、分散された油質の液滴を固める。ワックス様ビーズをろ過によって集め、そして冷たい精製水で洗浄する。
【００７６】
〔ゼラチンベースのコーティング溶液含有ワックスビーズの調製〕
ゼラチン溶液は、１０５ｇの250-bloom boneゼラチンを、５５℃にて予め加熱された１９５ｇの精製水中に１００ＲＰＭで撹拌しながら添加することによって調製される。その後、最初のステップで作製された全ワックスビーズを、ゼラチン溶液に混合する。
【００７７】
Ｃ部：圧縮タブレット
以下の有効成分を、プラスチック袋中で、約３分間、回転させながら（end-over-end）十分に混合する：８９．４部のアセトアミノフェンＵＳＰ（５９０ｍｇ／タブレット）、および８．０部の合成ワックスＸ−２０６８Ｔ２０（５３ｍｇ／タブレット）。次に、２．１部のデンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ）（１３．９ｍｇ／タブレット）、および０．０９部の二酸化ケイ素（０．６ｍｇ／タブレット）をそのプラスチック袋に添加し、約３分間、回転させながら十分に混合する。その後、０．３６部のステアリン酸マグネシウムＮＦ（２．４ｍｇ／タブレット）をそのプラスチック袋に添加し、そして有効成分を、再び約１分間、回転させながら混合する。これにより得られる乾燥混合物を、７／１６インチエキストラディープ凹状タブレット器具を用いて、回転式タブレット圧縮モジュール上にてタブレットに圧縮する。圧縮モジュールは、充填領域と、挿入領域と、圧縮領域と、排出領域と、パージ領域と、を具備する２列の回転式装置である。圧縮モジュールのダイには、真空補助にて、各ダイのダイ壁部に設けられるメッシュスクリーンフィルタが充填される。これにより得られるタブレット（コア）は、６６０ｍｇの平均重量、７．７７２ｍｍ（０．３０６インチ）の厚さ、および３．２ｋｐの硬度を有する。
【００７８】
Ｄ部：タブレットコーティング
Ｂ部より得られるタブレットを、搬送装置によって、成型モジュールに移送する。タブレットの一部を、Ａ部から得られるゼラチンベースの溶液含有アルギネートビーズで被覆し、そしてタブレットの一部を、Ｂ部から得られるゼラチンベースの溶液含有ワックスベースのビーズで被覆して、シェルを形成する。成型モジュールにより、タブレットに対してシェルを施す。タブレットを型アッセンブリに搬送し、その後、タブレットに対して近づける。貯蔵器において流動状態に加熱された流動性材料を、密閉型方式アッセンブリで形成される型キャビティ内に射出する。その後、シェルの流動性材料の温度を低下させ、材料を硬化させる。型アッセンブリを開放し、そして被覆されたコアを放出する。被覆は、２つのステップで行われ、タブレットの半分をそれぞれ別個に被覆する。
【００７９】
〔実施の態様〕
（１）  液体の薬剤投薬コーティング組成物において、
ａ）分散系（dispersion）を含むシェル形成性成分であって、前記分散系が、
ｉ）３７℃以上の温度条件下で液体である、液体形態の少なくとも１種の薄膜形成性ポリマー、および、
ｉｉ）（ｉ）の液体形態の前記ポリマーに対して分散される、不連続相用の固体粒子形態の少なくとも１種の粒子形成性ポリマー、を含む、
シェル形成性成分、
を含み、
前記固体粒子は、少なくとも３０μｍの数平均粒径を有する、コーティング組成物。
（２）  実施の態様１に記載のコーティング組成物において、
前記少なくとも１種の薄膜形成性ポリマーは、水不溶性である、コーティング組成物。
（３）  実施の態様１に記載のコーティング組成物において、
前記少なくとも１種の薄膜形成性ポリマーは、水溶性または水膨潤性のゲル化ポリマーである、コーティング組成物。
（４）  実施の態様３に記載のコーティング組成物において、
前記ゲル化ポリマーは、本質的に少なくとも１種のゼラチンからなる、コーティング組成物。
（５）  実施の態様２に記載のコーティング組成物において、
前記水不溶性の薄膜形成性ポリマーは架橋される、コーティング組成物。
（６）
実施の態様１に記載のコーティング組成物において、
前記少なくとも１種の粒子形成性ポリマーは水不溶性である、コーティング組成物。
（７）  実施の態様６に記載のコーティング組成物において、
前記水不溶性の粒子形成性ポリマーは架橋される、コーティング組成物。
（８）  実施の態様１に記載のコーティング組成物において、
前記粒子は、約３０００μｍ未満の数平均粒径を有する、コーティング組成物。
（９）  実施の態様８に記載のコーティング組成物において、
前記粒子は、約１０００μｍ未満の数平均粒径を有する、コーティング組成物。
（１０）  実施の態様８に記載のコーティング組成物において、
前記粒子は、球形に成形され、約３０〜約３０００μｍの範囲の数平均粒径を有する、コーティング組成物。
（１１）  実施の態様１に記載のコーティング組成物において、
前記固体粒子は非晶質である、コーティング組成物。
（１２）  実施の態様１に記載のコーティング組成物において、
前記固体粒子は水溶性である、コーティング組成物。
【００８０】
（１３）  固体の薬剤投薬形態において、
コアと、
少なくとも１層のコーティング層であって、前記コーティング層に分散され、構造的に異なる別個の領域を有する固体の連続膜を含む少なくとも１層のコーティング層と、
を含む、薬剤投薬形態。
（１４）  実施の態様１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記コアは、圧縮粉末タブレットを含む、薬剤投薬形態。
（１５）  実施の態様１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記少なくとも１層のコーティング層は、窪み部を含むディンプル凹状面を有する、薬剤投薬形態。
（１６）  実施の態様１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記隆起されたディンプル面における前記窪み部の直径は、約３０〜約３０００μｍの範囲である、薬剤投薬形態。
（１７）  実施の態様１５に記載の薬剤投薬形態において、
前記ディンプル凹状面における前記窪み部の直径は、約３０〜約３０００μｍの範囲である、薬剤投薬形態。
（１８）  実施の態様１５に記載の薬剤投薬形態において、
前記固体の連続膜の厚さは、前記固体の連続膜、および凹状面を有する前記領域において構造的に異なる別個の重なり領域の中の、最も薄い厚さより、平均して少なくとも１０％厚い、薬剤投薬形態。
（１９）  実施の態様１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記少なくとも１層のコーティング層は、窪み部を含む隆起されたディンプル面を有する、薬剤投薬形態。
（２０）  実施の態様１９に記載の薬剤投薬形態において、
前記固体の連続膜の厚さは、前記固体の連続膜、および隆起されたディンプル面を有する前記領域において構造的に異なる別個の重なり領域の中の、最も厚い厚さより、平均して少なくとも１０％薄い、薬剤投薬形態。
（２１）  実施の態様１３に記載の薬剤投薬形態において、
前記構造的に異なる別個の領域は、前記固体の連続膜より大きな水溶性を有する、薬剤投薬形態。
【００８１】
（２２）
固体の投薬形態の製造方法において、
薬剤有効成分を含むコアに、実施の態様１に記載の組成物を被覆すること、
を含む、製造方法。
（２３）  実施の態様２２に記載の製造方法において、
前記固体粒子は、射出成型システム中で変形するように十分に水和される、製造方法。
（２４）
コア−シェル型投薬形態の製造方法において、
ａ）少なくとも１種の薬剤有効成分を含む圧縮コアを圧縮タブレット成形器において形成することと、
ｂ）前記圧縮コアに、実施の態様１に記載の組成物をコーティングすることと、
を含む、製造方法。
（２５）
コア−シェル型投薬形態の製造方法において、
ａ）少なくとも１種の薬剤有効成分を含む固体の圧縮コアをタブレット成形器において形成することと、
ｂ）前記圧縮コアを、型キャビティ内に導入することと、
ｃ）実施の態様１に記載の組成物を前記型キャビティ内に射出して、前記圧縮コアの少なくとも一部分を被覆することと、
を含む、製造方法。
（２６）
コア−シェル型投薬形態の製造方法において、
ａ）少なくとも１種の薬剤有効成分を含む固体の圧縮コアをタブレット成形器において形成することと、
ｂ）前記圧縮コアを、型キャビティ内に導入することと、
ｃ）実施の態様１に記載の組成物を前記型キャビティ内に射出して、前記圧縮コアの少なくとも一部分を被覆することと、
ｄ）前記型キャビティを回転させることと、
ｅ）液体の硬化性組成物を前記型内に射出して、前記圧縮コアの少なくとも第２の部分を被覆することと、
を含む、製造方法。
【国際調査報告】
2009531460.tif 000002
2009531460.tif 000003
2009531460.tif 000004