(57)【要約】  本発明は、ＥＲストレスに関連する疾患、例えば高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患を治療する又は予防するための新規な化合物、方法、及びそれらに関する医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化００１】
2009530399.tif 000057
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲａＲｂ又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化００２】
2009530399.tif 000058
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とし、
並びに前記化合物が、
【化００３】
2009530399.tif 000059
（式中、Ｘは以下の基：
【化００４】
2009530399.tif 000060
の１つである）
からなる群より選択される化合物の１つではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項２】
Ｐ及びＱが各々Ｈであり；ＸがＮＲ-Ｂ-Ｄであり；Ｂがアルキレン又は置換アルキレンであり；ＤがＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、又はＰＯ３ＲａＲｂであり；及びＲがＨ又は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化００５】
2009530399.tif 000061
（式中、Ｘは、
【化００６】
2009530399.tif 000062
である）
によって表わされる化合物及びその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項４】
その必要のある対象においてＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防する方法であって、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の有効量を前記対象に投与して、前記対象を前記ＥＲストレス関連の状態に関して治療することを含んでなる方法。
【請求項５】
前記ＥＲストレス状態が、肥満、インスリン耐性、２型糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び他の関連疾病からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＥＲストレス関連疾病又は疾患に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
対象が哺乳動物である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
対象がヒトである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
前記有効量が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項４〜９のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含んでなる医薬組成物、及びＥＲストレス関連の状態の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる、包装した製剤。
【請求項１４】
前記化合物が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効な量で存在する、請求項１３に記載の包装した製剤。
【請求項１５】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項４〜９のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項１０に記載の包装した製剤。
【請求項１６】
式ＩＩ：
Ａ-Ｂ-Ｄ    （ＩＩ）
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、以下の式：
【化００７】
2009530399.tif 000063
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項１７】
Ａが置換若しくは非置換のアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄが、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
ＤがＳＯ３Ｒ、ＲはＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｅが、Ｏ、Ｓ、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、又は-ＮＲ５ＣＯ-である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｅが、-ＣＯＮＲ５-又は-ＮＲ５ＣＯ-である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化００８】
2009530399.tif 000064
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化００９】
2009530399.tif 000065
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項２６】
化合物が式ＩＩａによって表わされ、及びＵがＣである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化０１０】
2009530399.tif 000066
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０１１】
2009530399.tif 000067
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つがハロゲンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
【化０１２】
2009530399.tif 000068
からなる群より選択される化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項３１】
その必要のある対象においてＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防する方法であって、請求項１６〜３０のいずれかに記載の化合物の有効量を前記対象に投与して、前記対象を前記ＥＲストレス関連の状態に関して治療することを含んでなる方法。
【請求項３２】
前記ＥＲストレス状態が、肥満、インスリン耐性、２型糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び他の関連疾病からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
ＥＲストレス関連の疾病又は疾患に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
式ＩＩの化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
対象が哺乳動物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
対象がヒトである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１６〜３０のいずれかに記載の化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３８】
前記有効量が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項３１〜３２のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１６〜３０のいずれかに挙げる化合物を含んでなる医薬組成物、及びＥＲストレス関連の状態の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる、包装した製剤。
【請求項４１】
前記化合物が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効な量で存在する、請求項４０に記載の包装した製剤。
【請求項４２】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項３１〜３２のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項４０に記載の包装した製剤。
【請求項４３】
その必要のある対象においてＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防するための方法であって、式Ｉ：
【化０１３】
2009530399.tif 000069
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲａＲｂ又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化０１４】
2009530399.tif 000070
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記疾患を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項４４】
その必要のある対象においてＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防するための方法であって、式：
【化０１５】
2009530399.tif 000071
（式中、Ｘは以下の基：
【化０１６】
2009530399.tif 000072
の１つである）
によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記疾患を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項４５】
前記ＥＲストレス状態が、肥満、インスリン耐性、２型糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び他の関連疾病からなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ＥＲストレス関連の疾病又は疾患に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
式Ｉの化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
対象が哺乳動物である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
対象がヒトである、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
式：
【化０１７】
2009530399.tif 000073
（式中、Ｘは以下の基：
【化０１８】
2009530399.tif 000074
の１つである）
によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量、及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５１】
前記有効量が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項４３〜４９のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
請求項５０〜５２のいずれかに記載の医薬組成物、及びＥＲストレス関連の状態の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる、包装した製剤。
【請求項５４】
前記化合物が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効な量で存在する、請求項５３に記載の包装した製剤。
【請求項５５】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項４３〜４９のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項５３に記載の包装した製剤。
【請求項５６】
その必要のある対象においてＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩ：
Ａ-Ｂ-Ｄ    （ＩＩ）
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、以下の式：
【化０１９】
2009530399.tif 000075
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記状態を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項５７】
Ａが置換若しくは非置換のアリールである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
化合物が、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化０２０】
2009530399.tif 000076
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０２１】
2009530399.tif 000077
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
その必要のある対象においてＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化０２２】
2009530399.tif 000078
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０２３】
2009530399.tif 000079
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与することを含んでなる方法。
【請求項６０】
その必要のある対象においてＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防するための方法であって、
【化０２４−１】
2009530399.tif 000080
【化０２４−２】
2009530399.tif 000081
からなる群より選択される化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与することを含んでなる方法。
【請求項６１】
前記ＥＲストレス状態が、肥満、インスリン耐性、２型糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び他の関連疾病からなる群より選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
ＥＲストレス関連疾病又は疾患に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
式Ｉの化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
対象が哺乳動物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
対象がヒトである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６６】
【化０２５−１】
2009530399.tif 000082
【化０２５−２】
2009530399.tif 000083
からなる群より選択される化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量、及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項６７】
前記有効量が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効である、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項５６〜６５のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
請求項６６〜６８のいずれかに記載の医薬組成物、及びＥＲストレス関連の状態の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる、包装した製剤。
【請求項７０】
前記化合物が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効な量で存在する、請求項６９に記載の包装した製剤。
【請求項７１】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項５６〜６５のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項６９に記載の包装した製剤。
【請求項７２】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、式Ｉ：
【化０２６】
2009530399.tif 000084
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲ2又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化０２７】
2009530399.tif 000085
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項７３】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、以下の構造：
【化０２８】
2009530399.tif 000086
（構造中、Ｘは以下の基：
【化０２９】
2009530399.tif 000087
の１つである）によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項７４】
高コレステロール血症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項７２〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項７２〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
対象が哺乳動物である、請求項７２〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
対象がヒトである、請求項７２〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、式Ｉ：
【化０３０】
2009530399.tif 000088
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲ2又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化０３１】
2009530399.tif 000089
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項７９】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、以下の構造：
【化０３２】
2009530399.tif 000090
（構造中、Ｘは以下の基：
【化０３３】
2009530399.tif 000091
の１つである）によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項８０】
アテローム性動脈硬化症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項７８又は７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項７８又は７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
対象が哺乳動物である、請求項７８又は７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
対象がヒトである、請求項７８又は７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
式Ｉ：
【化０３４】
2009530399.tif 000092
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲ2又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化０３５】
2009530399.tif 000093
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを含んでなる医薬組成物、及び高コレステロール血症の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる包装した製剤。
【請求項８５】
前記化合物が、高コレステロール血症を治療するために有効な量で存在する、請求項８４に記載の包装した製剤。
【請求項８６】
式Ｉ：
【化０３６】
2009530399.tif 000094
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲ2又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化０３７】
2009530399.tif 000095
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを含んでなる医薬組成物、及びアテローム性動脈硬化症の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる包装した製剤。
【請求項８７】
前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量で存在する、請求項８６に記載の包装した製剤。
【請求項８８】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、  式Ｉ：
【化０３８】
2009530399.tif 000096
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲａＲｂ又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化０３９】
2009530399.tif 000097
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項８９】
Ｐ及びＱが各々Ｈであり；ＸがＮＲ-Ｂ-Ｄであり；Ｂがアルキレン又は置換アルキレンであり；ＤがＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ又はＰＯ３ＲａＲｂであり；及びＲがＨ又は低級アルキルである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、式：
【化０４０】
2009530399.tif 000098
（式中、Ｘは、
【化０４１】
2009530399.tif 000099
である）によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項９１】
高コレステロール血症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項８８〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項８８〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
対象が哺乳動物である、請求項８８〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
対象がヒトである、請求項８８〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、  式Ｉ：
【化０４２】
2009530399.tif 000100
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲａＲｂ又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化０４３】
2009530399.tif 000101
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項９６】
Ｐ及びＱが各々Ｈであり；ＸがＮＲ-Ｂ-Ｄであり；Ｂがアルキレン又は置換アルキレンであり；ＤがＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ又はＰＯ３ＲａＲｂであり；及びＲがＨ又は低級アルキルである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、式：
【化０４４】
2009530399.tif 000102
式中、Ｘは、
【化０４５】
2009530399.tif 000103
である）によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項９８】
アテローム性動脈硬化症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
対象が哺乳動物である、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
対象がヒトである、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
式Ｉ：
【化０４６】
2009530399.tif 000104
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲａＲｂ又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化０４７】
2009530399.tif 000105
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを含んでなる医薬組成物、及び高コレステロール血症の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる包装した製剤。
【請求項１０３】
前記化合物が、高コレステロール血症を治療するために有効な量で存在する、請求項１０２に記載の包装した製剤。
【請求項１０４】
式Ｉ：
【化０４８】
2009530399.tif 000106
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲａＲｂ又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、式：
【化０４９】
2009530399.tif 000107
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを含んでなる医薬組成物、及びアテローム性動脈硬化症の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる包装した製剤。
【請求項１０５】
前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量で存在する、請求項１０４に記載の包装した製剤。
【請求項１０６】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、  式ＩＩ：
Ａ-Ｂ-Ｄ    （ＩＩ）
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、以下の式：
【化０５０】
2009530399.tif 000108
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１０７】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化０５１】
2009530399.tif 000109
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０５２】
2009530399.tif 000110
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１０８】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化０５３】
2009530399.tif 000111
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０５４】
2009530399.tif 000112
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１０９】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、
【化０５５−１】
2009530399.tif 000113
【化０５５−２】
2009530399.tif 000114
からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１１０】
高コレステロール血症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項１０６〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項１０６〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
対象が哺乳動物である、請求項１０６〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
対象がヒトである、請求項１０６〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、  式ＩＩ：
Ａ-Ｂ-Ｄ    （ＩＩ）
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、以下の式：
【化０５６】
2009530399.tif 000115
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又ははそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１１５】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化０５７】
2009530399.tif 000116
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０５８】
2009530399.tif 000117
（式中、
ｎは、１つ又はは２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又ははそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１１６】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化０５９】
2009530399.tif 000118
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０６０】
2009530399.tif 000119
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１１７】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、
【化０６１−１】
2009530399.tif 000120
【化０６１−２】
2009530399.tif 000121
からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１１８】
アテローム性動脈硬化症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項１１４〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項１１４〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
対象が哺乳動物である、請求項１１４〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
対象がヒトである、請求項１１４〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
本発明の化合物を含んでなる医薬組成物、及び高コレステロール血症の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる、包装した製剤。
【請求項１２３】
前記化合物が、高コレステロール血症を治療するために有効な量で存在する、請求項１２２に記載の包装した製剤。
【請求項１２４】
本発明の化合物を含んでなる医薬組成物、及びアテローム性動脈硬化症の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる、包装した製剤。
【請求項１２５】
前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量で存在する、請求項１２４に記載の包装した製剤。
【請求項１２６】
その必要のある対象においてＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＶ：
【化０６２】
2009530399.tif 000122
（式中、
Ｊ、Ｋ及びＬは、各々の存在に対して独立してアルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-Ｘであり；
Ｘは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
ｍは、各々の存在に対して独立して０〜３であり；
ｎは、各々の存在に対して独立して１〜３であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
但し、ｍ＝０であるとき、Ｅは、Ｏ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；及びＲ６はＨ、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリルであることを条件とする）
によって表わされる化合物であって；但し、前記化合物が、式：
【化０６３】
2009530399.tif 000123
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、又は低級Ｃ１-Ｃ６アルキルである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの混合物ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記ＥＲストレス関連の状態を治療することを含んでなる方法。
【請求項１２７】
化合物が、トリエチルアミンオキシド、（２-アミノエチル）ジメチルアミンオキシド、（Ｎ'，Ｎ'-ジメチルアミノエチル）ジメチルアミンオキシド、及び（２-メトキシエチル）ジメチルアミンオキシドからなる群より選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ＥＲストレス状態が、肥満、インスリン耐性、２型糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び他の関連疾病からなる群より選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
ＥＲストレス関連の疾病又は疾患に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３０】
式Ｉの化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３１】
対象が哺乳動物である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３２】
対象がヒトである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３３】
式ＩＶ：
【化０６４】
2009530399.tif 000124
（式中、
Ｊ、Ｋ及びＬは、各々の存在に対して独立してアルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-Ｘであり；
Ｘは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
ｍは、各々の存在に対して独立して０〜３であり；
ｎは、各々の存在に対して独立して１〜３であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
但し、ｍ＝０であるとき、Ｅは、Ｏ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；及びＲ６はＨ、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリルであることを条件とする）
によって表わされる化合物であって；但し、前記化合物が、式：
【化０６５】
2009530399.tif 000125
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、又は低級Ｃ１-Ｃ６アルキルである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの混合物ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量、及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３４】
前記有効量が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効である、請求項１３３に記載の医薬組成物。
【請求項１３５】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項１２６〜１３２のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項１３３に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
請求項１３３〜１３５のいずれかに記載の医薬組成物、及びＥＲストレス関連の状態の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる包装した製剤。
【請求項１３７】
前記化合物が、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効な量で存在する、請求項１３６に記載の包装した製剤。
【請求項１３８】
前記ＥＲストレス関連の状態が、請求項１２６〜１３２のいずれかに記載の方法に列挙する疾病である、請求項１３６に記載の包装した製剤。
【請求項１３９】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＶ：
【化０６６】
2009530399.tif 000126
（式中、
Ｊ、Ｋ及びＬは、各々の存在に対して独立してアルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-Ｘであり；
Ｘは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
ｍは、各々の存在に対して独立して０〜３であり；
ｎは、各々の存在に対して独立して１〜３であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
但し、ｍ＝０であるとき、Ｅは、Ｏ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；及びＲ６はＨ、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリルであることを条件とする）
によって表わされる化合物であって；但し、前記化合物が、式：
【化０６７】
2009530399.tif 000127
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、又は低級Ｃ１-Ｃ６アルキルである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの混合物ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１４０】
Ｊ、Ｋ及びＬの少なくとも１つが置換アルキルである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
化合物が、トリエチルアミンオキシド、（２-アミノエチル）ジメチルアミンオキシド、（Ｎ'，Ｎ'-ジメチルアミノエチル）ジメチルアミンオキシド、及び（２-メトキシエチル）ジメチルアミンオキシドからなる群より選択される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
高コレステロール血症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項１３９〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項１３９〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
対象が哺乳動物である、請求項１３９〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
対象がヒトである、請求項１３９〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＶ：
【化０６８】
2009530399.tif 000128
（式中、
Ｊ、Ｋ及びＬは、各々の存在に対して独立してアルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-Ｘであり；
Ｘは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
ｍは、各々の存在に対して独立して０〜３であり；
ｎは、各々の存在に対して独立して１〜３であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
但し、ｍ＝０であるとき、Ｅは、Ｏ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；及びＲ６はＨ、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリルであることを条件とする）
によって表わされる化合物であって；但し、前記化合物が、式：
【化０６９】
2009530399.tif 000129
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、又は低級Ｃ１-Ｃ６アルキルである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの混合物ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１４７】
Ｊ、Ｋ及びＬの少なくとも１つが置換アルキルである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
化合物が、トリエチルアミンオキシド、（２-アミノエチル）ジメチルアミンオキシド、（Ｎ'，Ｎ'-ジメチルアミノエチル）ジメチルアミンオキシド、及び（２-メトキシエチル）ジメチルアミンオキシドからなる群より選択される、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
アテローム性動脈硬化症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項１４６〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項１４６〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
対象が哺乳動物である、請求項１４６〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
対象がヒトである、請求項１４６〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
式ＩＶ：
【化０７０】
2009530399.tif 000130
（式中、
Ｊ、Ｋ及びＬは、各々の存在に対して独立してアルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-Ｘであり；
Ｘは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
ｍは、各々の存在に対して独立して０〜３であり；
ｎは、各々の存在に対して独立して１〜３であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
但し、ｍ＝０であるとき、Ｅは、Ｏ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；及びＲ６はＨ、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリルであることを条件とする）
によって表わされる化合物であって；但し、前記化合物が、式：
【化０７１】
2009530399.tif 000131
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、又は低級Ｃ１-Ｃ６アルキルである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの混合物ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを含んでなる医薬組成物、及び高コレステロール血症の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる包装した製剤。
【請求項１５４】
前記化合物が、高コレステロール血症を治療するために有効な量で存在する、請求項１５３に記載の包装した製剤。
【請求項１５５】
式ＩＶ：
【化０７２】
2009530399.tif 000132
（式中、
Ｊ、Ｋ及びＬは、各々の存在に対して独立してアルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-Ｘであり；
Ｘは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
ｍは、各々の存在に対して独立して０〜３であり；
ｎは、各々の存在に対して独立して１〜３であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
但し、ｍ＝０であるとき、Ｅは、Ｏ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；及びＲ６はＨ、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリルであることを条件とする）
によって表わされる化合物であって；但し、前記化合物が、式：
【化０７３】
2009530399.tif 000133
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、又は低級Ｃ１-Ｃ６アルキルである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの混合物ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを含んでなる医薬組成物、及びアテローム性動脈硬化症の治療における使用のための取扱説明書を含んでなる包装した製剤。
【請求項１５６】
前記化合物が、アテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量で存在する、請求項１５５に記載の包装した製剤。
【請求項１５７】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩ：
Ａ-Ｂ-Ｄ    （ＩＩ）
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、以下の式：
【化０７４】
2009530399.tif 000134
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１５８】
Ａが置換若しくは非置換のアリールである、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５９】
Ｂが-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６０】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
Ｄが、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６３】
Ｅが、Ｏ、Ｓ、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、又は-ＮＲ５ＣＯ-である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６４】
Ｅが、-ＣＯＮＲ５-又は-ＮＲ５ＣＯ-である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
ＤがＳＯ３Ｒ、ＲはＨである、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６６】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化０７５】
2009530399.tif 000135
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０７６】
2009530399.tif 000136
（式中、
ｎは、１つ又はは２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又ははそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１６７】
化合物が式ＩＩａによって表わされ、及びＵがＣである、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化０７７】
2009530399.tif 000137
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０７８】
2009530399.tif 000138
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１６９】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
その必要のある対象において高コレステロール血症を治療する又は予防するための方法であって、
【化０７９】
2009530399.tif 000139
からなる群より選択される化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記高コレステロール血症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１７２】
高コレステロール血症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項１５７〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７３】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項１５７〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
対象が哺乳動物である、請求項１５７〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７５】
対象がヒトである、請求項１５７〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７６】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩ：
Ａ-Ｂ-Ｄ    （ＩＩ）
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって；
但し、前記化合物が、以下の式：
【化０８０】
2009530399.tif 000140
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１７７】
Ａが置換若しくは非置換のアリールである、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
Ｂが-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-である、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７９】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
Ｄが、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"である、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１８２】
Ｅが、Ｏ、Ｓ、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、又は-ＮＲ５ＣＯ-である、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１８３】
Ｅが、-ＣＯＮＲ５-又は-ＮＲ５ＣＯ-である、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
ＤがＳＯ３Ｒ、ＲはＨである、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８５】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化０８１】
2009530399.tif 000141
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０８２】
2009530399.tif 000142
（式中、
ｎは、１つ又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又ははそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１８６】
化合物が式ＩＩａによって表わされ、及びＵがＣである、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化０８３】
2009530399.tif 000143
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物であって、但し、前記化合物が、以下の式：
【化０８４】
2009530399.tif 000144
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）によって表わされる化合物、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではないことを条件とする、前記化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１８８】
Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
その必要のある対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する又は予防するための方法であって、
【化０８５】
2009530399.tif 000145
からなる群より選択される化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量前記対象に投与して、前記アテローム性動脈硬化症を治療又は予防することを含んでなる方法。
【請求項１９１】
高コレステロール血症に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、請求項１７６〜１９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９２】
化合物を得る段階をさらに含んでなる、請求項１７６〜１９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９３】
対象が哺乳動物である、請求項１７６〜１９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９４】
対象がヒトである、請求項１７６〜１９０のいずれか一項に記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本出願は、全てが２００６年３月２２日に出願された米国特許仮出願第６０／７８５，３２８号、同第６０／７８５，１８５号、同第６０／７８５，１５４号、同第６０／７８５，０３５号、同第６０／７８５，００７号、同第６０／７８５，３３８号、同第６０／７８５，１８２号、同第６０／７８５，０３４号、同第６０／７８５，３３５号及び同第６０／７８５，２３５号の優先権を主張する。本出願は、２００５年９月１５日に出願された米国特許出願第１１／２２７，４９７号、及び２００５年９月１５日に出願された米国特許出願第１１／２２７，５４３号の主題に関する。上記出願の内容を、各々その全体を参照して本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、細胞ストレスシグナル伝達経路の活性化に関連することが認められている（Uysal et al. Nature 389: 610, 1997; Hirosumi et al. Nature 420: 333, 2003; Yuan et al. Science 293: 1673, 2001、これら各々は参照して本明細書に組み込まれる）。細胞ストレス応答において役割を果たすものの１つは、分泌及び膜のタンパク質の合成並びに処理において機能する膜ネットワ-クである小胞体（ＥＲ）である。ＥＲは、真核細胞の大部分の分泌及び内在性膜のタンパク質の処理と転移に関与する。ＥＲの内腔は、これらのタンパク質の翻訳後修飾と折りたたみのための特殊な環境を提供する。適切に折りたたまれたタンパク質はＥＲから送り出され分泌経路を進んでいくが、一方変性（unfolded）タンパク質又はミスフォールド（misfolded）タンパク質は、ＥＲに関連するタンパク質分解機構によって処理される。細胞が処理するタンパク質の負荷は、細胞型及び細胞の生理的状態に依存してかなり異なる。細胞は、それらのＥＲがタンパク質を処理する能力及び合成されるタンパク質の負荷を調節することにより、ＥＲストレスと称される、ＥＲ負荷と折りたたみ能力の不均衡に適応できる（Harding et al. Diabetes 51 (Supp. 3): S455, 2002; 参照して本明細書に組み込まれる）。ＥＲストレスは、低酸素、低血糖、ＥＲ機能を混乱させる天然毒素への曝露、及び対象とするタンパク質の折りたたみ能力に影響を及ぼす様々な突然変異によって誘発されることが示されている（Lee, Trends Biochem. Sci. 26: 504-510, 2001; Lee, Curr. Opin. Cell Biol. 4: 267-273, 1992；これら各々は参照して本明細書に組み込まれる）。
【０００３】
加えて、高コレステロール血症が細胞ストレスシグナル伝達経路の活性化に関連する可能性がある。高コレステロール血症は、世界中に広まり、増加しつつある健康上の問題である。高コレステロール血症は、血中の高レベル又は過剰レベルのコレステロールの存在を示す。高コレステロール血症は、動脈におけるアテローム斑の発症を導き、最終的には、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、虚血性血管疾病、脂質異常症及び高コレステロール血症及びこれらの疾患の他の合併症へと至ることがある。これらのコレステロール関連疾病はヒトの健康にとって深刻な脅威となっている。
【０００４】
ある特定の病態がＥＲホメオスタシスを破壊し、それによってＥＲ内腔における変性及びミスフォールドタンパク質の蓄積を導くことが示されている（Hampton Curr, Biol. 10: R518, 2000; Mori Cell 101: 451, 2000; Harding et al. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 18: 575, 2002; 各々を参照して本明細書に組み込む）。ＥＲストレスに対抗するため、細胞は、小胞体ストレス応答（unfolded protein response）（ＵＰＲ）と呼ばれる、ＥＲ内腔を細胞質及び核と結びつけるシグナル伝達系を活性化する（Hampton Curr.Biol. 10: R518, 2000; Mori Cell 101: 451, 2000; Harding et al. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 18: 575, 2002; 各々を参照して本明細書に組み込む）。ＥＲストレスを誘発する疾患には、グルコース及び栄養枯渇、ウイルス感染、分泌タンパク質の合成の増加、及び突然変異又はミスフォールドタンパク質の発現がある（Ma et al. Cell 107: 827, 2001; Kaufman et al. Nat. Rev.. Mol. Cell Biol. 3: 411, 2002; 各々を参照して本明細書に組み込む）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
米国特許出願第１１／２２７，４９７号は、ＥＲストレスを低下させるためのある特定の化合物を記述する。しかしながら、ＥＲストレスに関連する疾患の治療のためのさらなる化合物及び方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
(発明の概要)
従って、本発明は、ＥＲストレスに関連する疾患の予防又は治療のための公知及び新規な化合物の使用に関する。例えば本発明の特定の態様では、本発明の化合物は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び関連の疾患を治療する又は予防する際のそれらの使用に関して特定されている。本発明はさらに、ＥＲストレスを調節する化合物を特定する方法、医薬組成物、及び包装した製剤に関する。
【０００７】
従って、一態様では、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化０８６】
2009530399.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲ2又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
を有する化合物、及びその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。ある特定の好ましい態様では、本発明の化合物は、式：
【００１０】
【化０８７】
2009530399.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）若しくはＴＵＤＣＡ類似体、又はその薬学的に許容される塩ではない。加えて、本発明の新規化合物を指向するある特定の好ましい態様では、化合物は、以下の化合物：
【００１２】
【化０８８】
2009530399.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｘは以下の基の１つである）
の１つではない。
【００１４】
【化０８９】
2009530399.tif 000005
【００１５】
本発明のもう１つの態様は、式ＩＩ：
Ａ-Ｂ-Ｄ    （ＩＩ）
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。本発明のある特定の好ましい態様では、本発明の化合物は４-フェニル酪酸（ＰＢＡ）ではなく、又は式ＩＩ〜ＩＩＩｂの化合物は、以下の式：
【００１６】
【化０９０】
2009530399.tif 000006
【００１７】
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；並びに、
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされず、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではない。
【００１８】
別の態様では、本発明は、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【００１９】
【化０９１】
2009530399.tif 000007
【００２０】
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる、式ＩＩの化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【００２２】
【化０９２】
2009530399.tif 000008
【００２３】
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる、式ＩＩの化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【００２４】
さらなる態様では、本発明は、式ＩＶ：
【化０９３】
2009530399.tif 000009
（式中、
Ｊ、Ｋ及びＬは、各々の存在に対して独立してアルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-Ｘであり；
Ｘは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
ｍは、各々の存在に対して独立して０〜３であり；
ｎは、各々の存在に対して独立して１〜３であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
但し、ｍ＝０であるとき、Ｅは、Ｏ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；及びＲ６はＨ、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリルであることを条件とする）によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。ある特定の好ましい態様では、本発明の化合物は、トリメチルアミンオキシド又は式：
【００２５】
【化０９４】
2009530399.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、又は低級Ｃ１-Ｃ６アルキルである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの混合物ではない。ある特定の好ましい態様では、本発明の化合物は、トリメチルアミンオキシド又は式：
【００２７】
【化０９５】
2009530399.tif 000011
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、又は低級Ｃ１-Ｃ６アルキルである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの混合物ではない。
【００２９】
加えて、本発明は医薬組成物にも関する。そのような組成物は、本発明の化合物、例えば式Ｉ〜ＩＶ又は本明細書に別途記述する化合物の有効量、及び薬学的に許容される担体を含有する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、ＥＲストレスに関連する疾患、例えば肥満、インスリン耐性、高血糖症及び２型糖尿病からなる群より選択される疾患、の治療における使用のための取扱説明書と共に包装された、本発明の化合物、例えば式Ｉ〜ＩＶ又は本明細書に別途記述する化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含んでなる、包装した製剤を提供する。例えば本発明は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び他の関連する疾患の治療における使用のための取扱説明書と共に包装された、本発明の化合物、例えば式Ｉ〜ＩＶ又は本明細書に別途記述する化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含んでなる、包装した製剤を提供する。
【００３１】
ＥＲストレス関連疾病
本発明はさらに、ＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防するための方法を提供する。好ましい態様では、前記疾患は、肥満、インスリン耐性、高血糖症及び２型糖尿病からなる群より選択される。本発明の方法は、対象、例えばそのような治療又は予防を必要とする対象に、本発明の化合物、すなわち式Ｉ〜ＩＶ又は本明細書に別途記述する化合物を投与することを含んでなる。
【００３２】
例えば本発明の１つの態様は、式ＩＩ：
Ａ-Ｂ-Ｄ    （ＩＩ）
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物及びその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグの有効量を、対象、例えばその必要のある対象に投与することを含んでなる、前記対象おけるＥＲストレスに関連する疾患の治療又は予防に関する。本発明のある特定の好ましい態様では、式ＩＩ〜ＩＩＩｂの化合物は、以下の式：
【００３３】
【化０９６】
2009530399.tif 000012
【００３４】
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；並びに、
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされず、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではない。
【００３５】
更に、本発明の別の態様は、ＥＲストレス関連疾病又は疾患に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含んでなる、上記の方法に関する。別の態様では、本発明は、本発明の化合物を得る段階をさらに含む、上記の方法を提供する。本明細書に記述する方法の１つの態様では、対象は哺乳動物である。さらなる態様では、対象はヒトである。
【００３６】
本発明の別の態様は、ＥＲストレスを低下させる薬剤に関するスクリーニングの方法を提供する。同定される薬剤は、肥満、２型糖尿病、高血糖症及びインスリン耐性の治療において有用である。スクリーニングする薬剤を、ＥＲストレスを経験している細胞と接触させる。細胞によって負うＥＲストレスは、遺伝子変化又はＥＲストレスを生じさせると知られる化学化合物（例えばツニカマイシン、タプシガルギン）での治療によって引き起こされる可能性がある。本発明のスクリーニングにおいて特に有用な細胞は、肝細胞及び脂肪細胞を含む。次に、ＥＲストレスを低下させる薬剤を同定するためにＥＲストレスマーカーのレベルを測定する。ＥＲストレスのマーカーの例は、ＸＢＰ-１のスプライスされた形態、ＰＥＲＫ（Ｔｈｒ９８０）及びｅＩＦ２ａ（Ｓｅｒ５１）のリン酸化状態、ＧＲＰ７８ＢＩＰのｍＲＮＡ及びタンパク質レベル、及びＪＮＫ活性を含む。ＥＲストレスを有する細胞と接触させたとき、未処置の対照細胞と比較してＥＲストレスのマーカーの減少をもたらす薬剤を、ＥＲストレスを低下させる薬剤として同定する。ＥＲストレスマーカーのレベルの低下は、肥満、２型糖尿病、インスリン耐性、高血糖症、嚢胞性線維症及びアルツハイマー病などの、ＥＲストレスに関連する疾病を治療する上で有用である薬剤の指標である。本発明の方法を用いて特定される薬剤は本発明の一部である。これらの薬剤は、医薬組成物における使用に関してさらにテストしてもよい。
【００３７】
別の態様では、本発明は、ＥＲストレスマーカーの発現のレベルを測定することによってインスリン耐性、高血糖症又は２型糖尿病を診断する方法を提供する。本発明の診断方法において分析してもよいマーカーは、ＸＢＰ-１のスプライスされた形態、ＰＥＲＫのリン酸化状態、ｅＩＦ２ａのリン酸化、ＧＲＰ７８ＢＩＰのｍＲＮＡレベル、ＧＲＰ７８ＢＩＰのタンパク質レベル、及びＪＮＫ活性を含む。ＥＲストレスの指標であると知られる他の細胞マーカーの何れかを使用してもよい。これらのマーカーのレベルは、ウエスタンブロット法、ノ-ザンブロット法、免疫アッセイ法、又は酵素アッセイ法を含む、当該技術分野で公知の手法の何れかによって測定してもよい。ＥＲストレスマーカーのレベルの上昇は、対象が、インスリン耐性、高血糖症又は２型糖尿病になる危険性が高いことを示す。
【００３８】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び関連する疾患
本発明はまた、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び関連する疾患を治療する又は予防するための方法を提供する。前記方法は、本発明の化合物、すなわち式Ｉ〜ＩＶ又は本明細書に別途記述する化合物を、対象、例えばそのような治療又は予防を必要とする対象に投与することを含む。本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、及び他の虚血性血管疾病、脂質異常症及び高コレステロール血症を治療する又は予防するため、及びこれらの疾患の合併症を予防するために使用できる。
【００３９】
例えば本発明は、式Ｉ：
【００４０】
【化０９７】
2009530399.tif 000013
【００４１】
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲ2又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
を有する化合物、及びその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを投与することにより、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び関連する疾患の治療又は予防に適する。ある特定の好ましい態様では、本発明の化合物は、式：
【００４２】
【化０９８】
2009530399.tif 000014
【００４３】
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）によって表わされるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）若しくはＴＵＤＣＡ類似体、又はその薬学的に許容される塩ではない。
【００４４】
１つの態様では、本発明は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び関連する疾患に対する予防又は治療を必要とする対象を同定することをさらに含む、上記の方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の化合物を得る段階をさらに含む、上記の方法を提供する。本明細書に記述する方法の１つの態様では、対象は哺乳動物である。さらなる態様では、対象はヒトである。
【００４５】
さらに、ある特定の態様では、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び関連する疾患などのＥＲストレス関連疾病又は疾患の治療又は予防の方法は、治療又は予防の機構には依存せず、むしろ疾病又は疾患の１つ又はそれ以上の症状の軽減又は予防をもたらすことは理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
(発明の詳細な説明)
１．定義
本発明のさらなる説明の前に、そして本発明がより容易に理解されるために、便宜上最初に一部の用語を定義しここにまとめる。
【００４７】
「投与」又は「投与する」という用語は、それらの意図とする機能を果たすために対象に化合物(複数も)を導入する経路を含む。使用できる投与経路の例は、注射（皮下、静脈内、非経口的、腹腔内、髄腔内）、経口、吸入、直腸及び経皮を含む。医薬調製物は、言うまでもなく、各々の投与経路に適した形態で与えられる。例えばこれらの調製物は、錠剤又はカプセル形態で、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐薬等によって、注射、注入又は吸入による投与、ロ-ション又は軟膏による局所投与、及び坐薬による直腸投与によって投与される。経口投与が好ましい。注射は、ボーラスであるか又は持続注入であってもよい。投与経路に依存して、化合物は、その意図とする機能を実施する能力に有害な作用を及ぼす可能性のある天然の状態から保護するために、選択された物質で被覆される又は選択した物質中に処理されてもよい。化合物は、単独で、又は上述の別の薬剤若しくは薬学的に許容される担体のいずれか或いはその両方と共に投与されてもよい。化合物は、他の薬剤の投与の前に、他の薬剤と同時に、又は他の薬剤の投与後に投与されてもよい。さらに、化合物は、インビボでその活性代謝産物に又はより活性な代謝産物に変換される代用形態（proform）で投与されてもよい。
【００４８】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを示す。アルキルという用語はさらに、例えば酸素、窒素、硫黄又はリン原子である、炭化水素骨格の１つ又はそれ以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄又はリン原子をさらに含んでいてもよいアルキル基を包含する。好ましい態様では、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その骨格内に３０又はそれ未満の炭素原子（例えば直鎖についてはＣ１-Ｃ３０、分枝鎖についてはＣ３-Ｃ３０）、好ましくは２６又はそれ未満、より好ましくは２０又はそれ未満の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造内に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造内に３、４、５、６又は７個の炭素を有する。
【００４９】
さらに、本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて使用するアルキルという用語は、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含むことを意図しており、後者は、炭化水素骨格の１つ又はそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を示す。そのような置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレ-ト、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、若しくは芳香族又はヘテロ芳香族基を含んでもよい。炭化水素鎖上の置換された基は、適切な場合、それら自体置換されていてもよいことは当業者に理解されるであろう。シクロアルキルは、例えば上記の置換基でさらに置換されていてもよい。「アルキルアリール」基は、アリールで置換されたアルキル（例えばフェニルメチル（ベンジル））である。「アルキル」という用語はまた、長さ及び可能な置換に関して上記のアルキルに類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重又は三重結合を含む、不飽和脂肪族基を包含する。
【００５０】
他に特に炭素数の規定がなければ、本明細書で使用する「低級アルキル」は、上記で定義したような、但しその骨格構造内に１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、それらは直鎖又は分枝鎖であってよい。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。好ましい態様では、「低級アルキル」という用語は、その骨格内に４又はそれ未満の炭素原子を有する直鎖アルキル、例えばＣ１-Ｃ４アルキルを含む。
【００５１】
「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」という用語は、例えば酸素、窒素又は硫黄原子である、炭化水素骨格の１つ又はそれ以上の炭素を置換する酸素、窒素又は硫黄原子をさらに含む、上記のようなアルキル基を示す。
【００５２】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、長さ及び可能な置換に関して上記のアルキルに類似するが、それぞれ少なくとも１つの二重又は三重結合を含む、不飽和脂肪族基を示す。例えば本発明は、シアノ及びプロパルギル基を検討する。
【００５３】
本明細書で用いる「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員及び６員の単環式芳香族基を含む、アリール基のラジカル、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等を示す。アリール基はまた、ナフチル、キノリル、インドリル等のような多環式縮合芳香族基を包含する。環構造内にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」として示されてもよい。芳香環は、１つ又はそれ以上の環位置で、上記の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基で置換されていてもよい。アリール基はまた、多環を形成するように芳香族ではない脂環式又は複素環と縮合又は架橋していてもよい（例えばテトラリン）。
【００５４】
「生物活性」という語は、応答性細胞において化合物によって誘発される全ての活性を含む。この語は、これらの化合物によって誘発されるゲノム及び非ゲノム活性を包含する（Gniadecki R. and Calverley M. J. (1998) Pharmacology & Toxicology 82: 173-176; Bouillon, R. et al. (1995) Endocrinology Reviews 16(2): 206-207; Norman A. W. et al. (1992) J. Steroid Biochem Mol. Biol 41: 231-240; Baran D. T. et al. (1991) J. Bone Miner Res. 6: 1269-1275; Caffrey J. M. and Farach-Carson M. C. (1989) J. Biol. Chem. 264: 20265-20274; Nemere I. et al. (1984) Endocrinology 115: 1476-1483）。
【００５５】
「キラル」という用語は、鏡像パートナ-を重ね合わせることができない性質を有する分子を示し、一方「アキラル」という用語は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を示す。
「ジアステレオマー」という用語は、２つ又はそれ以上の不斉中心を有し、それらの分子が互いに鏡像関係にない立体異性体を示す。
【００５６】
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために、必要な用量と期間で、有効な（例えば細胞においてＥＲストレスに関連する状態を治療するために十分な、又は高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び関連する疾患を治療するために十分な）量を含む。化合物の有効量は、対象の疾病の状態、年齢及び体重、並びに対象において所望の応答を誘発する化合物の能力などの因子によって変化してもよい。用量計画は、最適な治療応答を提供するように調整されてもよい。また有効量は、治療上の有益な作用が化合物の毒性又は有害作用（例えば副作用）を上回るような量である。
【００５７】
化合物の治療有効量（すなわち有効用量）は、一般的に、５ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ／日〜１ｇ／ｋｇ／日、さらに一層好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。これらに限定はされないが、疾病又は疾患の重症度、過去の治療、対象の全体的な健康状態及び／又は年齢、並びに存在する他の疾病を含む、ある特定の因子が、対象を有効に治療するために必要な用量に影響を及ぼし得ることを当業者は理解されるであろう。さらに、化合物の治療有効量による対象の治療は、単回治療を含んでもよい、又は、好ましくは一連の治療を含んでもよい。また、治療のために使用する化合物の有効用量は、特定治療の期間中に増加又は減少されてもよいことは理解されるであろう。
【００５８】
「ＥＲストレスに関連する疾病」、「ＥＲストレスに関連する疾患」、「ＥＲストレス関連の疾病」、「ＥＲストレス関連の状態」及び「ＥＲストレス状態」という語は、本明細書では交換可能に記述され、使用する。
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を示す。２つの鏡像異性体の等モル量の混合物は「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」と呼ばれる。
【００５９】
「ハロゲン」という用語は、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒ又は-Ｉを示す。
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンによってモノ-、ジ-又は多置換されている、上記で定義したアルキル基、例えばフルオロメチル及びトリフルオロメチルを含むことを意図する。「ヒドロキシル」という用語は-ＯＨを意味する。
本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の何れかの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
【００６０】
「高コレステロール血症」という用語は、血中の高レベル又は過剰レベルのコレステロールの存在を示す。特定の態様では、「高コレステロール血症」は、２００ｍｇ／ｄＬを上回る空腹時総コレステロールレベルを示す。
「改善された生物学的特性」という語は、インビボでその有効性を高める本発明の化合物に内在する活性を示す。特定の態様では、この用語は、毒性を低減するなどの、定性的又は定量的に増強された化合物の治療特性の何れかを示す。
【００６１】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間的な配置が異なる化合物を示す。
「調節する」という用語は、所望の最終結果、例えば治療結果が達成されるように、本発明の化合物への曝露に応答した細胞の活性を上昇又は低下させること、例えば動物の細胞の少なくとも亜集団の分化の誘導及び／又は増殖の阻害、を示す。
【００６２】
本明細書で使用する「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という語句は、通常は注射による、腸内及び局所投与以外の投与方法を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含む。
【００６３】
「多環式」又は「多環式ラジカル」という用語は、２つ又はそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である、例えば環が「縮合環」である、２つ又はそれ以上の環式環のラジカル（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を示す。非隣接原子を通して結合されている環は、「架橋」環と称される。多環の環の各々は、上記の置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基で置換されていてもよい。
【００６４】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによって又は他の機構によってインビボで活性な薬剤へと代謝される。プロドラッグ及びそれらの使用の例は当該技術分野において公知である（例えばBerge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19 を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離と精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、又はその遊離酸形態の精製化合物を又はヒドロキシルを適切なエステル化剤と個別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処理によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例は、置換及び非置換、分枝又は非分枝の低級アルキルエステル基（例えばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えばベンジルエステル）、置換（例えばメチル、ハロ又はメトキシ置換基で）アリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドを含む。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。インビボで他の機構を通して活性形態に変換されるプロドラッグも包含される。
【００６５】
「低下した毒性」という語は、インビボで投与した場合に化合物によって誘発される何れかの望ましくない副作用の低下を含むことを意図している。
「スルフヒドリル」又は「チオール」という用語は-ＳＨを意味する。
【００６６】
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物のような、小胞体の細胞ストレス応答の可能性がある（例えばＥＲストレス関連の状態に罹患している、すなわち高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する状態に罹患している）又は本発明の化合物の投与からの恩恵を受けることができる生物を含む。好ましいヒト動物は、本明細書に記述するような、ＥＲストレス関連の状態、すなわち高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患に罹患している又は罹患しやすいヒト患者を含む。本発明の「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等のような、すべての脊椎動物、例えば哺乳類、例えばげっ歯類、例えばマウス、及び非哺乳類を含む。
【００６７】
本明細書で使用する「得ること」という用語は、本発明を実施する際に使用する化合物の１つ又はそれ以上を購入すること、合成すること、単離すること又別には獲得することを含む。
本明細書で使用する「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢的に投与される」という語句は、化合物(複数も)、薬剤又は他の物質が患者の全身に入って、それによって代謝及び他の同様の過程に供されるように、化合物(複数も)、薬剤又は他の物質を投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、開示の化合物の１つの酸性及び塩基性の基から形成される塩である。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐートルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち１，１'-メチレン-ビス-（２-ヒドロキシ-３-ナフトエート））を含むが、これらに限定されない。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、カルボン酸官能基のような酸性官能基、及び薬学的に許容される無機又は有機性の塩基を有する開示化合物から調製される塩を示す。適切な塩基は、ナトリウム、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛のような他の金属の水酸化物；アンモニア、及び非置換又はヒドロキシ置換モノ、ジ又はトリアルキルアミンのような有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ-メチル，Ｎ-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビス又はトリス（２-ヒドロキシエチル）アミン、２-ヒドロキシ-ｔｅｒｔ-ブチルアミン又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンのようなモノ、ビス又はトリス（２-ヒドロキシ-低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ-ジメチル-Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）アミン又はトリ（２-ヒドロキシエチル）アミンのようなＮ，Ｎ-ジ低級アルキル-Ｎ-（ヒドロキシ低級アルキル）アミン；Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン；及びアルギニン、リシンのようなアミノ酸等を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用する「薬学的に許容されるエステル」という用語は、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル等のような低級アルキルのエステルを含む、エステルを示す。
キラル中心の命名法に関して、「ｄ」及び「ｌ」立体配置という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義される通りである。用語の使用に関して、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及び鏡像異性体は、調製物の立体化学を示すためにそれらの通常の意味で使用されるであろう。
【００７０】
２．化合物
本発明の化合物は、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）の関連類似体、４-フェニル酪酸（ＰＢＡ）の関連類似体、及び第三級アミンＮ-オキシド（ＴＭＡＯ）を含む。そのような化合物は、本明細書に記述のように、ＥＲストレスに関連する疾患又は疾病、すなわち高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患を治療する又は予防する上でのそれらの使用に関して本明細書で特定されている。
【００７１】
Ａ．ＴＵＤＣＡの類似体
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【００７２】
【化０９９】
2009530399.tif 000015
【００７３】
（式中、Ｐ及びＱは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、ＰＯ３Ｒ２、ＳＯ３Ｒ又はＣＯＲであり；
Ｘは、ＯＲ、ＮＲａＲｂ又はＮＲ-Ｂ-Ｄであり；
Ｂは、アルキレン、置換アルキレン、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒは、Ｈ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
を有する化合物、及びその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。ある特定の好ましい態様では、本発明の化合物は、式：
【００７４】
【化１００】
2009530399.tif 000016
【００７５】
（式中、Ｒは、-Ｈ又はＣ１-Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＣＨ２-ＳＯ３Ｒ３及びＲ２は-Ｈであるか；又はＲ１は-ＣＯＯＨ及びＲ２は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＳＣＨ３若しくは-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＯＯＨであり；及び
Ｒ３は、-Ｈ又は塩基性アミノ酸である）
によって表わされるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）若しくはＴＵＤＣＡ類似体、又はその薬学的に許容される塩ではない。
【００７６】
本発明の新規化合物を指向するある特定の態様では、化合物は、以下の化合物：
【００７７】
【化１０１】
2009530399.tif 000017
【００７８】
（式中、Ｘは以下の基の１つである）
の１つではない。
【００７９】
【化１０２】
2009530399.tif 000018
【００８０】
治療又は予防の方法を指向する本発明のある特定の態様では、本発明の化合物は、以下の化合物：
【００８１】
【化１０３】
2009530399.tif 000019
【００８２】
（式中、Ｘは以下の基の１つである）
の１つであってもよい。
【００８３】
【化１０４】
2009530399.tif 000020
【００８４】
本発明のこの様態の様々な好ましい態様は、式中、Ｐ及びＱが各々Ｈであり；ＸがＮＲ-Ｂ-Ｄであり；Ｂがアルキレン又は置換アルキレンであり；ＤがＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、又はＰＯ３ＲａＲｂであり；及びＲがＨ又は低級アルキルである、式Ｉの個々の化合物を含む。
【００８５】
特定の態様では、本発明の化合物は、以下に示す例示的化合物一覧から選択されてもよい。重要な点として、以下の表に示す一覧は単に便宜上使用するものであり、以下の各々の化合物は本発明の個別の態様とみなされるべきであることに留意されたい：
【００８６】
【化１０５】
2009530399.tif 000021
【００８７】
（式中、Ｘは、下記である。）
【００８８】
【化１０６】
2009530399.tif 000022
【００８９】
別の態様では、本発明の化合物は、以下の式：
【００９０】
【化１０７】
2009530399.tif 000023
【００９１】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、-ＯＨ及び＝Ｏからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＯＨからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、-ＯＨ及び＝Ｏからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、-ＯＨ及び＝Ｏからなる群より選択され；
Ｙは、ＯＲ５及びＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ及び-ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、及び-Ｃ(Ｒ８)Ｈ-Ｃ(Ｒ９)Ｈ-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｈ、イソプロピル、イソブチル、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、メトキシエチル及びアセトアミドからなる群より選択されるか、又はＲ９、Ｒ７及びそれが結合している窒素が約４〜６個の原子を含む複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、-ＣＨ３及びイソプロピルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ及び-ＣＨ３からなる群より選択されるか、又はＲ９、Ｒ７及びそれが結合している窒素が約４〜６個の原子を含む複素環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、-ＣＨ３及び-ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される）
によって表わされてもよい。
【００９２】
さらなる特定の態様を以下の表に示す。やはり、以下の表に示す一覧は単に便宜上使用するものであり、以下の各々の化合物は本発明の個別の態様とみなされるべきであることに留意されたい：
【００９３】
【化１０８−１】
2009530399.tif 000024
【００９４】
【化１０８−２】
2009530399.tif 000025
【００９５】
さらなる特定の態様を以下に示す：
【００９６】
【化１０９−１】
2009530399.tif 000026
【００９７】
【化１０９−２】
2009530399.tif 000027
【００９８】
ある特定の態様では、本発明の化合物は、以下の化合物の１つであってもよい。
【００９９】
【化１１０】
2009530399.tif 000028
【０１００】
本発明のある特定の態様では、本発明の化合物は、以下からなる群より選択される化合物ではない。
【０１０１】
【化１１１】
2009530399.tif 000029
【０１０２】
Ｂ．ＰＢＡの類似体
別の態様では、本発明は、式ＩＩ：
Ａ-Ｂ-Ｄ    （ＩＩ）
（式中、
Ａは、置換若しくは非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；及び
ｎは、０〜３である）
によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。好ましい態様では、式ＩＩ〜ＩＩＩｂの化合物は、４-フェニル酪酸（ＰＢＡ）ではない。ある好ましい態様では、式ＩＩ〜ＩＩＩｂの化合物は、以下の式：
【０１０３】
【化１１２】
2009530399.tif 000030
【０１０４】
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ０は、アリール、ヘテロアリール又はフェノキシであり、前記アリール及びフェノキシは、置換されていないか、又は独立して、１つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロゲンであり；並びに、
Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンである）
によって表わされず、又はその薬学的に許容される誘導体若しくは塩ではない。ある特定の態様では、Ａは置換若しくは非置換のアリールである。ある特定の態様では、Ｂは、-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-でであり、特定の態様では、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つは、ハロゲンであってもよく、例えばここでは少なくとも１つのハロゲンはフルオロである。ある特定の他の態様では、Ｄは、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり、例えばＤはＳＯ３Ｒ、ここではＲはＨである。さらに他の態様では、Ｅは、Ｏ、Ｓ、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、又は-ＮＲ５ＣＯ-であり、例えばＥは-ＣＯＮＲ５-、又は-ＮＲ５ＣＯ-である。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【０１０６】
【化１１３】
2009530399.tif 000031
【０１０７】
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｂは、アルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-であり；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる、式ＩＩの化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【０１０９】
【化１１４】
2009530399.tif 000032
【０１１０】
（式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々の存在に対して独立してＣＲ６、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｇは、ＮＲ７、Ｏ若しくはＳであり；
Ｒ６は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロシクリルであるか、又は存在せず；
Ｄは、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり；
Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、各々の存在に対して独立してＨ又は低級アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、ＲａとＲｂが両方共にＯＨにはならないことを条件として、各々の存在に対して独立してＨ、ＯＨ、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、又は置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり；
ｍは、１〜３であり；並びに
ｎは、０〜３である）
によって表わされる、式ＩＩの化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。ある特定の態様では、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つはハロゲンであり、例えば少なくとも１つのハロゲンはフルオロである。
【０１１１】
本発明のこの様態の様々な好ましい態様は、以下の１つ又はそれ以上を特徴とする式ＩＩ〜ＩＩＩｂの化合物を含む：ＵはＣである；Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも２つはＣＲ６である；Ｄは、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり、より好ましくはＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ又は-ＰＯ３Ｒ'Ｒ"であり、さらに一層好ましくはＳＯ３Ｒ、ここではＲはＨである；Ｅは、Ｏ、Ｓ、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、又は-ＮＲ５ＣＯ-であり、より好ましくは-ＣＯＮＲ５-、又は-ＮＲ５ＣＯ-である。ある特定の好ましい態様では、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つ、好ましくは２つがハロゲンであり、より好ましくはフルオロである。
【０１１２】
本発明のある特定の態様では、式ＩＩ〜ＩＩＩｂの化合物は、以下の１つ又はそれ以上に特徴付けられてもよい：ＵはＣである；Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも２つはＣＲ６である；Ｄは、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、テトラゾリル、-Ｂ(ＯＲ)(ＯＲ"）、-Ｐ(Ｏ)Ｒ'ＯＲ"又はＰＯ３Ｒ'Ｒ"、例えばＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ又は-ＰＯ３Ｒ'Ｒ"、例えばＳＯ３Ｒ、ここではＲはＨである；Ｅは、Ｏ、Ｓ、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、又は-ＮＲ５ＣＯ-、例えば-ＣＯＮＲ５-、又は-ＮＲ５ＣＯ-である。
【０１１３】
選択された、限定するものではない本発明の化合物を以下の表に示す。重要な点として、以下の表に示すリストは単に便宜上使用するものであり、以下の各々の化合物は本発明の個別の態様とみなされるべきであることに留意されたい：
【０１１４】
【化１１５】
2009530399.tif 000033
【０１１５】
選択された、限定するものではない本発明の化合物を以下の表に示す。重要な点として、以下の表に示すリストは単に便宜上使用するものであり、以下の各々の化合物は本発明の個別の態様とみなされるべきであることに留意されたい：
【０１１６】
【化１１６−１】
2009530399.tif 000034
【０１１７】
【化１１６−２】
2009530399.tif 000035
【０１１８】
【化１１６−３】
2009530399.tif 000036
【０１１９】
別の態様では、本発明の化合物は、以下の式：
【０１２０】
【化１１７】
2009530399.tif 000037
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル及びベンジルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ及び＝Ｏからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ及び＝Ｏからなる群より選択され；
Ｘは、-ＣＨ２-、-ＣＨＦ、-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-及び-Ｃ(ＯＨ)Ｈ-からなる群より選択され；
Ｙは、ＯＲ４及びＮＲ５からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ６及び-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択される）
によって表わされてもよい。
【０１２１】
さらなる特定の態様を以下の表に示す。やはり、以下の表に示す一覧は単に便宜上使用するものであり、以下の各々の化合物は本発明の個別の態様とみなされるべきであることに留意されたい：
【０１２２】
【化１１８】
2009530399.tif 000038
【０１２３】
さらなる特定の態様を以下の表に示す。やはり、以下の表に示す一覧は単に便宜上使用するものであり、以下の各々の化合物は本発明の個別の態様とみなされるべきであることに留意されたい：
【０１２４】
【化１１９】
2009530399.tif 000039
【０１２５】
ある特定の態様では、本発明の化合物は、以下の化合物の１つであってもよい：
【０１２６】
【化１２０】
2009530399.tif 000040
【０１２７】
さらに別の態様では、本発明の化合物は、式：
【０１２８】
【化１２１】
2009530399.tif 000041
【０１２９】
（式中、
Ｒ１は、ＯＨ、-ＨＮＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、-ＨＮＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＦからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ又は４-ハロフェニルからなる群より選択され；
但し、Ｒ置換基の少なくとも１つがＨではないことを条件とし；及び
Ｒ１がＯＨであるとき、Ｒ２がＦであるか又はＲ３が４-ハロフェニルであることを条件とする）
によって表わされてもよい。
【０１３０】
ある特定の他の態様では、本発明の化合物は、以下の化合物の１つであってもよい。
【０１３１】
【化１２２】
2009530399.tif 000042
【０１３２】
Ｃ．第三級アミンＮ-オキシド
別の態様では、本発明は、式ＩＶ：
【０１３３】
【化１２３】
2009530399.tif 000043
【０１３４】
（式中、
Ｊ、Ｋ及びＬは、各々の存在に対して独立してアルキル、置換アルキル、又は-(ＣＲ１Ｒ２)ｎ-Ｅ-(ＣＲ３Ｒ４)ｍ-Ｘであり；
Ｘは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒは、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１〜Ｒ４は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、フルオロ又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、各々の存在に対して独立してＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
ｍは、各々の存在に対して独立して０〜３であり；
ｎは、各々の存在に対して独立して１〜３であり；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ５)-、-Ｎ(Ｒ５)ＳＯ２-、ＮＲ５、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｏ(Ｏ)Ｃ-、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-であるか、又は存在せず；
但し、ｍ＝０であるとき、Ｅは、Ｏ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択され；及びＲ６はＨ、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリルであることを条件とする）によって表わされる化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグに関する。ある特定の好ましい態様では、本発明の化合物は、トリメチルアミンオキシド又は式：
【０１３５】
【化１２４】
2009530399.tif 000044
【０１３６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ハロゲン、又は低級Ｃ１-Ｃ６アルキルである）
によって表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはそれらの混合物ではない。
【０１３７】
本発明のこの様態の様々な好ましい態様は、式中、Ｊ、Ｋ及びＬの少なくとも１つが置換アルキルである；Ｊ、Ｋ及びＬの少なくとも１つがアミノ置換アルキルである；Ｊ、Ｋ及びＬの少なくとも１つがメトキシ置換アルキルである、式ＩＶの個々の化合物を含む。
【０１３８】
本発明の選択された好ましい化合物は、トリエチルアミンオキシド、（２-アミノエチル）ジメチルアミンオキシド、（Ｎ'，Ｎ'-ジメチルアミノエチル）ジメチルアミンオキシド、及び（２-メトキシエチル）ジメチルアミンオキシドを含む。
【０１３９】
いくつかの本発明の化合物、例えば式Ｉ〜ＩＶの化合物の構造は、不斉炭素原子を含む。従って、そのような不斉性から生じる異性体（例えばすべての鏡像異性体及びジアステレオマー）は、特に指示されない限り、本発明の範囲内に包含される。そのような異性体は、古典的な分離手法によって及び／又は立体化学的に制御される合成によって実質的に純粋な形態で入手できる。
【０１４０】
自然発生的又は合成的な異性体は、当該技術分野で公知のいくつかの方法で分離できる。２つの鏡像異性体のラセミ混合物を分離するための方法は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを含む（例えば"Chiral Liquid Chromatography," W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)を参照されたい）。鏡像異性体は、古典的分解手法によっても分離できる。例えばジアステレオマー塩の形成及び分別結晶が、鏡像異性体を分離するために使用できる。カルボン酸の鏡像異性体の分離のためには、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ等のような鏡像異性的に純粋なキラル塩基の添加によってジアステレオマー塩を形成することができる。あるいは、メントールなどの鏡像異性的に純粋なキラルアルコールでジアステレオマーエステルを形成し、その後ジアステレオマーエステルの分離と加水分解によって遊離の鏡像異性的に富化されたカルボン酸を生成することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、カンホルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸などのキラルカルボン酸又はスルホン酸の添加によってジアステレオマー塩の形成させることができる。
【０１４１】
３．本発明の化合物の使用
小胞体（ＥＲ）ストレスは、α１-抗トリプシン欠乏症、尿素サイクル異常症、Ｉ型糖尿病及び嚢胞性線維症を含む様々な疾病の病因において重要であることが認識されている。本発明は、ＥＲストレスが肥満、末梢インスリン耐性、高血糖症及び２型糖尿病、更には高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患などの疾病の病因に関与するという認識から生じている（Ozcan et al. "Endoplasmic Reticulum Stress Link Obesity,Insulin Action,and Type 2 Diabetes" Science 306: 457-461, 2004;参照して本明細書に組み込む）。この発見を考慮して、ＥＲストレスを低下させる又は予防する薬剤は、肥満、インスリン耐性、高血糖症及び２型糖尿病、更には高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患の治療において有用であることが本明細書に示されている。
【０１４２】
従って、別の様態では、本発明は、本発明の化合物、例えば式Ｉ〜ＩＶ又は本明細書に記載する別の化合物の有効量を対象に投与することにより、対象においてＥＲストレスに関連する疾患を治療する又は予防するための方法を提供する。ある特定の態様では、本発明は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患に関して対象を治療する（又はそのような疾患の発症を予防する）方法を提供する。
【０１４３】
ある特定の態様では、ＥＲストレスを低下させる又は調節すると知られる薬剤は、これらの代謝性疾病を治療する上で有用であろう。このように、理論にとらわれることなく、これらの薬剤は何れかの方法でＥＲストレスを低下させる又は予防するよう作用し得ることは理解されるであろう。ある特定の態様では、薬剤は、タンパク質を処理するＥＲの能力を上昇させることができる（例えばＥＲシャペロンの発現を上昇させる、翻訳後機構のレベルを上昇させる）。他の態様では、薬剤は、ＥＲによって処理されるタンパク質の量を低下させることができる（例えば細胞に産生するタンパク質の全体レベルを低下させる、ＥＲによって処理されるタンパク質のレベルを低下させる、突然変異タンパク質のレベルを低下させる、ミスフォールドタンパク質のレベルを低下させる）。さらに他の薬剤は、ＥＲからのミスフォールド／突然変異タンパク質の放出を生じさせてもよい。薬剤は、すべての細胞において働いてもよく、又はその作用はある特定の細胞型に限られていてもよい（例えば分泌細胞、上皮細胞、肝細胞、脂肪細胞、内分泌細胞等）。ある特定の態様では、薬剤は、脂肪細胞におけるＥＲストレスを低下させる上で特に有用である。他の態様では、薬剤は、肝細胞におけるＥＲストレスを低下させる上で特に有用である。薬剤は、転写、翻訳、翻訳後又はタンパク質のレベルに作用し、ＥＲストレスを低下させる又は予防してもよい。
【０１４４】
ＥＲストレスに関連する疾病の治療のために有用な化合物は、様々な方法に従って同定することができ、その一部は当該技術分野において公知である（例えばＰＣＴ特許国際公開第２００６０３１９３１号公報を参照されたい、これは参照して本明細書に組み込まれる）。
【０１４５】
ある特定の態様では、化学化合物又は化学化合物のコレクションを、インビボ又はインビトロでＥＲストレスを低下させる又は調節する化合物を同定するためにアッセイする。ある特定のスクリーニングアッセイでは、試験化合物を細胞と接触させる。細胞は、小胞体を有する何れの型の細胞でもよい；ある特定の態様では、細胞は哺乳動物細胞、特にヒト細胞である。細胞は何れの器官系に由来してもよい。ある特定の態様では、細胞は、脂肪組織又は肝組織由来の細胞である。いくつかの態様では、ＥＲストレスを低下させる薬剤を同定するためのスクリーニング方法は、既にＥＲストレスを経験している細胞を候補薬剤と接触させることを含む。細胞におけるＥＲストレスは、当該技術分野で公知の方法の何れかによって引き起こされてよい。例えばＥＲストレスは、細胞における遺伝子変化（例えばＸＢＰ-Ｉ突然変異）又はＥＲストレスを生じさせると知られる化学化合物（例えばツニカマイシン、タプシガルギン）での処理に起因してもよい。ＥＲストレスマーカーのレベルを、化合物がＥＲストレスを低下させるかどうかを判定するために試験化合物の添加前及び添加後にアッセイする。アッセイしてもよいＥＲストレスのマーカーは、ＸＢＰ-１のスプライスされた形態、ＰＥＲＫ（例えばＴｈｒ９８０）のリン酸化状態、ｅＩＦ２α（例えばＳｅｒ５１）のリン酸化状態、ＧＲＰ７８／ＢＩＰのｍＲＮＡ及び／又はタンパク質レベル、並びにＪＮＫ活性を含む。ＥＲストレスマーカーのレベルを低下させる試験化合物は、インビトロ又はインビボでＥＲストレスの低下のために有用であり得る。当業者であれば理解されるように、試験化合物は、多様な濃度で及び多様な状態下で（例えば多様な細胞型、多様なＥＲストレスの要因（遺伝的 vs. 化学的）、多様な製剤）テストしてもよい。
ＥＲストレス関連疾病の治療のために有用な化合物に関するスクリーニングのためのインビトロアッセイの一例を以下の実施例１においてより詳細に説明する。
【０１４６】
高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症などの疾患を治療するために有用な化合物を同定するために、動物モデルも使用できる。例えばａｐｏＥ-／-マウス（一般的に使用される高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症のモデル）に西洋型食餌（western diet）を与え、試験動物には一用量の試験化合物を摂取させ、対照動物には溶媒対照を摂取させる。一定期間（３ヶ月など）後、マウスを犠死させ、大動脈を解離して、１０％緩衝ホルマリンに固定し、脂質を染色するOil-Red-O で染色する。対照と比較してOil-Red-O 染色の量を減少させる試験化合物は、アテローム斑の形成の予防及び治療において有用であり得る。
【０１４７】
アッセイはまた、ＥＲストレスを予防する化合物を同定するために使用してもよい。ＥＲストレスを予防する化合物に関するスクリーニングでは、細胞は、試験化合物と接触する前にはＥＲストレスを経験していない。細胞を試験化合物と接触させた後、ＥＲストレスを生じさせと知られる薬剤を細胞に添加し、その後、化合物がＥＲストレスを予防できるかどうかを判定するために少なくとも１つのＥＲマーカーのレベルを測定する。当業者であれば理解されるように、試験化合物は多様な濃度及び多様な条件下でテストできる。
【０１４８】
スクリーニング方法によって同定された薬剤は、それらが肥満、２型糖尿病、高血糖症及びインスリン耐性などのＥＲストレス関連の疾病を治療するために製剤化され、臨床的に使用できるように、毒性、薬物動態特性、インビボでの使用等に関してさらにテストしてもよい。同定された薬剤は、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症などの他の疾病の治療においても使用できる。
【０１４９】
肥満、インスリン耐性、２型糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及び他の関連疾病を治療する又は予防するための対象への、本発明の化合物の有効用量の投与又は本発明の化合物を含む併用療法は、治療する疾病を治癒し、治療する疾病の少なくとも１つの徴候又は症状を緩和又は軽減して、疾病の短期的予後を軽減し、疾病の長期的予後を軽減し、又は対象に他の何らかの一時的に有益な効果を提供することができる。ある特定の態様では、本発明の治療はインスリン感受性を上昇させる。他の態様では、本発明の治療は血糖値を低下させる。他の態様では、本発明の治療は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、末梢神経障害等を含む糖尿病の長期的予後を予防する。ある特定の態様では、本発明の治療は、細胞（例えば脂肪細胞、肝細胞）におけるＥＲストレスマーカー（例えばＸＢＰ-１のスプライスされた形態、ＰＥＲＫのリン酸化状態、ｅＩＦ２ａのリン酸化状態、ＧＲＰ７８ＢＩＰのｍＲＮＡレベル、ＧＲＰ７８ＢＩＰのタンパク質レベル、ＪＮＫ活性）のレベルを低下させる。ある特定の態様では、本発明の治療はインスリンの作用を上昇させる。他の態様では、本発明の治療はインスリン受容体のシグナル伝達を上昇させる（例えばインスリン受容体、ＩＲＳ-１、ＩＲＳ-２、ａｋｔのリン酸化）。ある特定の態様では、本発明の治療は食欲を抑制する。他の態様では、本発明の治療は体重増加を予防する又は体重減少を促進する。ある特定の態様では、本発明の治療は２型糖尿病の発症を予防する。ある特定の態様では、本発明の治療は肥満の発症を予防する。ある特定の態様では、本発明の治療は高血糖症の発症を予防する。
【０１５０】
本発明の薬剤は、１つ又はそれ以上の他の医薬品、特に糖尿病、肥満又はインスリン耐性の治療において伝統的に使用される薬剤と併用してもよい。本発明の化合物との併用において有用な薬剤のリスト（例えばＰＢＡ、ＴＵＤＣＡ、ＴＭＡＯ又はこれらの誘導体）は、米国特許仮出願第１１／２２７，４９７号において提供される。リストは、一般名、商標名及び製造者を含む。ＥＲストレス低下剤との併用において有用な例示的薬剤は、抗糖尿病薬（例えばインスリン、血糖降下薬（例えばスルホニル尿素、トルブタミド、メトホルミン、クロロプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド等のような経口血糖降下薬）、抗肥満薬、抗脂質異常薬又は抗アテローム性動脈硬化症薬（例えばコレステロール低下剤（例えばロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン等のようなＨＭｇ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アスピリン）、抗肥満薬（例えば食欲抑制薬）、ビタミン、ミネラル、及び抗高血圧薬を含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
加えて、本発明の一態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び他の関連する疾患を治療する又は予防するための対象への、本発明による化合物の有効用量の投与又はそのような化合物を含む併用療法に関し、治療する疾病を治癒し、治療する疾病の少なくとも１つの徴候又は症状を緩和又は軽減して、疾病の短期的予後を軽減し、疾病の長期的予後を軽減し、又は対象に他の何らかの一時的に有益な効果を提供することができる。ある特定の態様では、本発明の治療は血中コレステロールレベルを低下させる。他の態様では、本発明の治療は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中及び他の虚血性血管疾病等を含む高コレステロール血症の長期的予後を予防する。特定の態様では、薬剤は、１つ又はそれ以上の他の医薬品、特に高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療において伝統的に使用される薬剤と併用してもよい。本明細書に記述の化合物との併用において有用な例示的薬剤は、抗脂質異常薬又は抗アテローム性動脈硬化症薬（例えばコレステロール低下剤（例えばロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン等のようなＨＭｇ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アスピリン）、抗肥満薬（例えば食欲抑制薬）、ビタミン、ミネラル、及び抗高血圧薬を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
ある特定の態様では、本発明の化合物は抗糖尿病薬と組み合わせて使用する。例示的な抗糖尿病薬は、ビグアニド（例えばメトホルミン）、スルホニル尿素（例えばグリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド）、インスリン及びその類似体（例えばインスリンリスプロ、インスリングラルギン、エクスベラ、ＡＥＲｘインスリン糖尿病管理システム、ＡＴＲ吸入インスリン、オ-ラリン、インスリンデテミル、インスリングルリシン）、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニスト（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン、リボグリタゾン、Ｔ-１３１、ＭＢＸ-１０２、Ｒ-４８３  ＣＬＸ-０９２１）、デュアルＰＰＡＲアゴニスト及びＰＰＡＲパンアゴニスト（例えばＢＭＳ-３９８５８５、テサグリタザル、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ＴＡＫ-５５９、ネトグリタゾン、ＧＷ-６７７５９４、ＡＶＥ-０８４７、ＬＹ-９２９、ＯＮＯ-５１２９）、併用療法（例えばメトホルミン／グリブリド、メトホルミン／ロシグリタゾン、メトホルミン／グリピジド）、メグリチニド（例えばレパグリニド、ナテグリニド）、α-グリコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール、ボグリボース）、グルカゴン様ペプチド１-（ＧＬＰ-１）類似体及びアゴニスト（例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲ、リラグルチド、ＣＪＣ-１１３１、ＡＶＥ-００１０、ＢＩＭ-５１０７７、ＮＮ-２５０１、ＳＵＮ-Ｅ７００１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ-ＩＶ）阻害剤（例えばＬＡＦ-２３７、ＭＫ-４３１（Merck and Co）、ＰＳＮ-９３０１（Probiodrug Prosidion）、８１５５４１  （Glaxo Smith Kline- Tanabe）、８２３０９３（Glaxo Smith Kline）、８２５９６４（Glaxo Smith Kline）、ＢＭＳ-４７７１１８）、膵リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）、ナトリウムグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤（例えばＴ-１０９５（Tanabe- J&J）、ＡＶＥ-２２６８、８６９６８２（Glaxo Smith Kline- Kissei））、及びアミリン類似体（例えばプラムリンチド）を含む。
【０１５３】
本発明は、ＥＲストレス治療法又はその他の治療法の単独の投与よりも良好な治療プロファイルを提供する、２型糖尿病、インスリン耐性、肥満及び他の関連する疾患を治療するシステム及び方法を提供する。
ある特定の態様では、本発明の化合物は血糖降下薬と組み合わせて使用する。例えばインスリン、グルカゴン、ビグアニド血糖降下薬（例えばメトホルミン、フェンホルミン又はブホルミン）、チアゾリジンジオン血糖降下薬（例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン）、スルホニル尿素血糖降下薬（例えばトルブタミド、クロロプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド又はグリクラジド）、ａ-グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）、又はジアゾキシドは、グリセロール、Ｄ２Ｏ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４-フェニル酪酸（ＰＢＡ）、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）、グリシンベタイン（ベタイン）、グリセロールホスホコリン（ＧＰＣ）、メチルアミン、若しくはトリメチルアミンＮ-オキシド（ＴＭＡＯ）、又は本発明の化合物の何れかと組み合わせてもよい。
【０１５４】
ある特定の態様では、本発明の化合物は抗肥満薬と組み合わせて使用する。例示的な抗肥満薬は、膵リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）、ノルアドレナリン作動性食欲抑制薬（例えばフェンテルミン、マジンドール）、末梢作用薬（例えばＡＴＬ-９６２（Alizyme）、ＨＭＲ-１４２６（Aventis）、ＧＩ-１８１７７１（Glaxo Smith Kline））、中枢作用薬（例えば組換えヒト毛様体神経栄養因子、リモナバント（ＳＲ-１４１７１６）（Sanofi-Synthelabo）、ＢＶＴ-９３３（Glaxo Smith Kline Biovitrum）、ブプロピオンＳＲ（Glaxo Smith Kline）、Ｐ-５７（Phytopharm））、発熱性薬剤（例えばＴＡＫ-６７７（Ａ．１-９６７７）（Dainippon/ Takeda））、カンナビノイドＣＢ  Ｉアンタゴニスト（例えばアコンプリア、ＳＬＶ３１９）、コレシストキニン（ＣＣＫ）アゴニスト（例えばＧＩ  １８１７７１（ＧＳＫ））、脂質代謝調節剤（例えばＡＯＤ９６０４（Monash University / Metabolic Pharmaceuticals）、グルカゴン様ペプチドＩアゴニスト（例えばＡＣ１３７（アミリン））、レプチンアゴニスト（例えば第二世代レプチン（Amgen）、β-３アドレナリンアゴニスト（例えばＳＲ５８６１１（Sanofi- Aventis）、ＣＰ３３１６８４（Pfizer）、ＬＹ３７７６０４  （Eli Lilly）、ｎ５９８４（Nisshin Kyorin Pharmaceutical））、ペプチドホルモン（例えばペプチドＹＹ（３-３６）（Nastech））、ＣＮＳ調節剤（例えばＳ２３６７（Shionogi & Co. Ltd. ））、神経栄養因子（例えばペグアキソキン（peg axokine））、及び５ＨＴ２Ｃセロトニン受容体アゴニスト（例えばＡＰＤ３５６）を含む。他の抗肥満薬は、塩酸メタンフェタミン、１４２６（Sanofi- Aventis）、１９５４（Sanofi- Aventis）、ｃ-２６２４（Merck & Co）、ｃ-５０９３（Merck & Co）、及びＴ７１（Tularik）を含む。
【０１５５】
さらに他の態様では、本発明の化合物は、抗脂質異常薬又は抗アテローム性動脈硬化症薬と組み合わせて使用する。例示的な抗脂質異常薬又は抗アテローム性動脈硬化症薬は、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばアトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン）、フィブラート（例えばシプロフィブラート、ベンザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル）、胆汁酸分離剤（例えばコレスチラミン、コレスチポル、コレセベラム）、ナイアシン（即時及び持続放出）、抗血小板薬（例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばラミプリル、エナラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばロサルタンカリウム）、アシル-ＣｏＡコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えばアバシミブ、エフルシミブ、ＣＳ-５０５（Sankyo and Kyoto）、ＳＷ-７９７（Sumito））、コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ、パマクエシド）、ニコチン酸誘導体（例えばニコチン酸）、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えばＣＰ-５２９４１４（Pfizer）、ＪＴＴ-７０５（Japan Tobacco）、ＣＥＴｉ-Ｉ、トルセトラピブ）、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＴＰ）阻害剤（例えばインプリタピド、Ｒ-１０３７５７、ＣＰ-３４６０８６（Pfizer））、他のコレステロール調節剤（例えばＮＯ-１８８６（Otsuka / TAP Pharmaceutical）、ＣＩ-１０２７（Pfizer）、ＷＡＹ-１３５４３３（Wyeth-Ayerst））、胆汁酸調節剤（例えばＧＴ１０２-２７９（GelTex / Sankyo）、ＨＢＳ-１０７（Hisamitsu Banyu）、ＢＴＧ-５１１（British Technology Group）、ＢＡＲＩ-１４５３（Aventis）、Ｓ-８９２１（Shionogi）、ＳＤ-５６１３（Pfizer）、ＡＺＤ-７８０６（Astra Zeneca））、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（例えばテサグリタザル（ＡＺ-２４２）（Astra Zen
eca）、ネトグリタゾン（ＭＣＣ-５５５）（Mitsubishi／Johnson & Johnson）、ＧＷ-４０９５４４（Ligand Phannaceuticals／Glaxo Smith Kline）、ＧＷ-５０１５１６（Ligand Pharmaceuticals／Glaxo Smith Kline）、ＬＹ-９２９（Ligand Pharmaceuticals and Eli Lilly）、ＬＹ-４６５６０８（Ligand Pharmaceuticals and Eli Lilly）、ＬＹ-５１８６７４（Ligand Pharmaceuticals and Eli Lilly）、ＭＫ-７６７（Merck and Kyorin））、遺伝子治療（例えばＡｄＧＶＶＥＧＦ１２１．１０（GenVec）、ａｐｏＡ１（UCB Pharma／Groupe Fournier）、ＥＧ-００４（Ｔｒｉｎａｍ）（Ark Therapeutics）、ＡＴＰ結合カセット輸送体-Ａ１（ＡＢＣＡ１）  （CV Therapeutics／Incyte, Aventis, Xenon））、複合血管保護剤（例えばＡＧＩ-１０６７（Atherogenics））、ＢＯ-６５３（Chugai）、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａ阻害剤（例えばロキシフィバン（Bristol-Myers Squibb）、ガントフィバン（Yamanouchi）、クロマフィバン（Millennium Pharmaceuticals））、アスピリン及びその類似体（例えばアサカ-ド（asacard）、徐放性アスピリン、パミコグレル）、併用療法（例えばナイアシン／ロバスタチン、アムロジピン／アトルバスタチン、シンバスタチン／レゼチミブ）、ＩＢＡＴ阻害剤（例えばＳ-８９-２１（Shionogi））、スクアレンシンターゼ阻害剤（例えばＢＭＳ-１８８４９４Ｉ（Bristol-Myers Squibb）、ＣＰ-２１０１７２（Pfizer）、ＣＰ-２９５６９７（Pfizer）、ＣＰ-２９４８３８（Pfizer）、ＴＡＫ-４７５（Takeda））、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ-１）阻害剤（例えばＲＳ-５０４３９３（Roche Bioscience）、他のＭＣＰ-１阻害剤（Glaxo Smith Kline, Teijin及びBristol- Myers Squibb））、肝Ｘ受容体アゴニスト（例えばＧＷ-３９６５（Glaxo Smith Kline）、ＴＵ-０９０１３１７（Tularik））、及び他の新しい取り組み（例えばＭＢＸ-１０２（Metabolex）、ＮＯ-１８８６（Otsuka）、ゲムカベン（Pfizer））を含む。
【０１５６】
さらに他の態様では、本発明の化合物は抗高血圧薬と組み合わせて使用する。例示的な抗高血圧薬は、利尿薬（例えばクロルタリドン、メトラゾン、インダパミド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、塩酸アミロライド、スピロノラクトン、トリアムテレン）、α遮断薬（例えばドキサゾシンメシラート、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン）、β遮断薬（例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロパノロール、マレイン酸チモロール、カルべジロール）、Ｃａ２＋チャネル遮断薬（例えばアムロジピンベシラート、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、アゼルニジピン、プラニジピン、段階的（graded）ジルチアゼム製剤、(ｓ)-アムロジピン、クレビジピン）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ-ＩＩ）アンタゴニスト（例えばロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ＹＭ-３５８（Yamanouchi））、バソペプチダーゼ阻害剤（例えばオマパトリラト、ゲモパトリラト、ファシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８（Aventis）、ＭＩ００２４０（Aventis）、Ｚ１３７５２Ａ（Zambon／GSK）、７９６４０６（Zambon／GSK））、デュアル中性エンドペプチダーゼ及びエンドセリン変換酵素（ＮＥＰ／ＥＣＥ）阻害剤（例えばＳＬＶ３０６（Solvay）、ＮＥＰ阻害剤（例えばエカドトリル）、アルドステロンアンタゴニスト（例えばエプレレノン）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン（Novartis）、ＳＰＰ５００（Roche／Speedel）、ＳＰＰ６００（Speedel）、ＳＰＰ８００（Locus／Speedel））、アンジオテンシンワクチン（例えばＰＭＤ-３１１７（Protherics））、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例えばＡＶＥ-７６８８（Aventis）、ＧＷ-６６０５１１（Zambon SpA））、Ｎａ＋７＋ＡＴＰアーゼ調節剤（例えばＰＳＴ-２２３８（Prassis-Sigma-Tau）、エンドセリンアンタゴニスト（例えばＰＤ-１５６７０７（Pfizer））、血管拡張薬（例えばＮＣＸ-４０１６（NicOx）、ＬＰ-８０５（PolalWyeth））、ナトリウム利尿ペプチド（例えばＢＤＮＰ（Mayo Foundation））、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）（例えばプラトサルタン）、ＡＣＥ架橋破壊剤（例えば塩化アラゲブリウム）、エンドセリン受容体アゴニスト（例えばテゾセンタン（Genentech）、アンブリセンタン（Myogen）、ＢＭＳ１９３８８４（ＢＭＳ）、シタクスセンタン（Encysive Pharmaceuticals）、ＳＰＰ３０１（RochelSpeedel）、ダルセンタン（MyogenlAbbott）、３１０４１３２（Banyu／Merck & Co．）、ＴＢＣ３７１１（Encysive Pharmaceuticals）、ＳＢ２３４５５１（GSIU Shionogi）、併用療法（例えば塩酸ベナゼプリル／ヒドロクロロチアジド、カプトプリル／ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル／ヒドロクロロチアジド、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタン／ヒドロクロロチアジド、アテノロール／クロルタリドン、フマル酸ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド、酒石酸メトプロロール／ヒドロクロロチアジド、アムロジピンベシラート／塩酸ベナゼプリル、フェロジピン／マレイン酸エナラプリル、塩酸ベラパミル／トランドラプリ、ルレルカニジピンとエナラプリル、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、エプロサルタン／ヒドロクロロチアジド、アムロジピンベシラート／アトルバスタチン、ニトレンジピン／エナラプリル）、及びＭＣ４２３２（University of Manitoba／Medicure）を含む。
【０１５７】
ある特定の態様では、化学シャペロン（例えば本発明の化合物）は、ビタミン、ミネラル又は他の栄養補助成分と組み合わせて使用する。
【０１５８】
ある特定の態様では、第一化合物（例えば本明細書に記述の化合物）を準最適用量（例えば第二の薬剤の存在無しで投与したとき検出可能な治療上の利益を示さない量）で投与する。そのような場合、そのような準最適用量での第一化合物の投与は別の薬剤と組み合わせると相乗効果をもたらす。第一化合物と他の薬剤は、治療上の利益を生じさせるように一緒に作用する。他の態様では、その他の薬剤（すなわち第一薬剤ではない）を準最適用量で投与する。第一化合物と併用すると、その併用は治療的効果を示す。さらに他の態様では、第一化合物とその他の薬剤の両方は、準治療的用量で投与され、併用した場合に治療的効果を生じる。その他の薬剤の用量は、当該技術分野で標準的に使用する用量以下であってもよい。
【０１５９】
抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬又は抗アテローム性動脈硬化症薬、抗肥満薬、ビタミン、ミネラル、及び抗高血圧薬（上記）に対する用量、投与経路、製剤等は当該技術分野で公知である。治療医師又は医療専門家は、そのような情報に関してPhysician's Desk Reference(59th Ed., 2005)又はMosby's Drug Consult and Interacations(2005)のような参考文献を参照できる。治療医師は、専門的判断を行い特定の患者についての投与計画を決定するであろうことは理解されるであろう。
【０１６０】
本発明は、単独での本明細書に記述の化合物の投与又はその他の治療法よりも良好な治療プロファイルを提供する、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患を治療するシステム及び方法を提供する。ある特定の態様では、治療効果がより大きくなり得る。ある特定の態様では、併用は相乗効果を有する。他の態様では、併用は相加的効果を有する。併用治療計画の投与は、ある特定の望ましくない又は有害な副作用を低下させ又は回避することさえもできる。ある特定の態様では、併用する薬剤は、より低用量で投与されてもよく、より少ない頻度で投与されてもよい、又はより少ない頻度とより低い用量で投与されてもよい。よって、上記の利益を有する併用療法は、患者のコンプライアンスを高め、治療を改善し、及び／又は望ましくない又は有害な副作用を低下させることができる。
【０１６１】
ある特定の態様では、対象は哺乳動物、特にヒトである。本発明の方法により、化合物は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与されてもよい。有利な態様では、薬学的に許容される担体は、対象への投与後少なくとも４週間、対象への化合物の持続的送達を提供する。
ある特定の態様では、本発明の化合物は経口的に投与される。他の態様では、化合物は静脈内投与される。さらに他の態様では、化合物は局所的に投与される。さらに他の態様では、化合物は局所的に、非経口的に投与される。
【０１６２】
用量は、特定の適応症、投与経路及び対象に依存して変化してもよいが、化合物は約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇの濃度で投与されてもよい。
治療は、化合物の最適用量を下回るより低用量で開始されてもよい。その後、その状況下で最適効果が達成されるまで少しずつ漸増させることができる。所望であれば、便宜上１日当たりの総用量を分割し、その日の間に分割量を投与してもよい。本発明の化合物の治療有効量及び予防的有効量は、約０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日に変化すると予想される。
【０１６３】
ＥＲストレスに関連する疾患、例えば高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患に対する予防的治療又は予防を必要とする患者の同定は、十分に当業者の能力と知識の範囲内である。本発明の方法によって治療することができる、ＥＲストレスに関連する疾患又は疾病を発症する危険度の高い患者を同定するためのある特定の方法は、対象患者における特定の疾病状態の発症の家族歴、及びその疾病の発症に関連する危険因子の存在のように、医学技術分野において認識されている。当該技術分野の臨床医は、例えば臨床試験、理学的検査及び病歴／家族歴の使用によって、そのような候補患者を容易に同定することができる。
【０１６４】
４．医薬組成物
本発明はまた、本発明の化合物、例えば式Ｉ〜ＩＶ又は本明細書に別途記述する化合物の有効量、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。さらなる態様では、有効量は、上述のように、ＥＲストレス関連の状態を治療するために有効である。
【０１６５】
特定の態様では、本発明はまた、本発明の化合物、例えば式Ｉ〜ＩＶ又は本明細書に別途記述する化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供し、前記有効量は、上述のように、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び関連する疾患を治療するために有効である。
一態様では、化合物は、薬学的に許容される製剤、例えば薬学的に許容される製剤を対象に投与した後少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間又は４週間、対象への化合物の持続的送達を提供する、薬学的に許容される製剤を使用して対象に投与される。
【０１６６】
ある特定の態様では、医薬組成物は、対象への局所又は経口投与に適する。他の態様では、以下に詳述するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合するものを含む、固体又は液体形態での投与用に特別に製剤化されてもよい：（１）経口投与、例えば飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト；（２）例えば滅菌溶液又は懸濁液として、例えば皮下、筋肉内又は静脈内注射による、非経口投与；（３）例えば皮膚に適用されるクリーム、軟膏又はスプレーとして、局所適用；（４）例えばペッサリー、クリーム又は泡として、膣内又は直腸内投与；若しくは（５）例えば化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子として、エアロゾル。
【０１６７】
ある特定の態様では、対象は哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトである。
本発明の方法は、例えば上述のように、別の薬学的に活性な化合物と組み合わせて治療上有効な量の化合物を対象に投与することを含む。使用してもよい他の薬学的に活性な化合物は、Harrison's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T. R. Harrison et al. McGraw- Hill N. Y., NY; 及びthe Physicians Desk Reference 50th Edition 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.,に見出され、それらの完全な内容は参照して本明細書に組み込まれる。本発明の化合物及び別の薬学的に活性な化合物は、同じ医薬組成物中で又は異なる医薬組成物中で(同時に又は異なる時点で)対象に投与されてもよい。
【０１６８】
「薬学的に許容される」という語句は、本発明の化合物、そのような化合物を含有する組成物、及び／又は、正当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／危険度の比と釣り合った、過度の毒性、刺激、アレルギ-反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触する使用に適する剤型、を示す。
【０１６９】
「薬学的に許容される担体」という語句は、対象化学物質を１つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分に運搬する又は輸送することに関与する、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの、薬学的に許容される物質、組成物又は媒体を含む。各々の担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なくてはならない。薬学的に許容される担体として使用できる物質のいくつかの例は、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）ココアバター及び坐薬ろうなどの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）脱パイロジェン水（pyrogen-free water）；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤中で使用する他の非毒性の適合性物質を含む。
【０１７０】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、更には着色料、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料及び香料、防腐剤及び抗酸化剤も、組成物中に存在してもよい。
【０１７１】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、αートコフェロール等のような油溶性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート化剤を含む。
【０１７２】
本発明の化合物(複数も)を含有する組成物は、経口、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、噴霧及び／又は非経口投与に適するものを含む。組成物は、好都合に単位剤型で提供されてもよく、薬学技術分野において公知の何れかの方法によって調製されてもよい。単一剤型を生産するための担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療するホスト及び特定の投与形態に依存して変化する。単一剤型を生産するための担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、一般に治療効果を生じさせる化合物の量である。一般に１００％から、この量は有効成分の約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲であろう。
【０１７３】
これらの組成物を調製する方法は、化合物(複数も)を、担体、及び随意的に１つ又はそれ以上の副成分と結合する段階を含む。一般に、製剤は、化合物を液体担体又は細粒化した固体担体又はその両方と均一に及び密接に結合させ、その後必要であれば製品に形状化することによって調製される。
【０１７４】
経口投与に適する本発明の組成物は、各々所定の量の化合物を有効成分として含有している、カプセル、カシェ剤（cachets)、丸剤、錠剤、ロゼンジ（着香基剤、通常はスクロースとアカシア又はトラガカントを使用する）、粉末、顆粒の形態、若しくは水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油型又は油中水型の液体乳剤として、若しくはエリキシル又はシロップとして、又はトロ-チ（ゼラチンとグリセリン又はスクロースとアカシアなどの不活性基剤を使用する）及び／又は洗口剤等の形態でもよい。化合物はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与されてもよい。
【０１７５】
経口投与のための本発明の固形剤型（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）では、有効成分を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体、及び／又は以下のいずれかと混合する：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えばアセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤；及び（１０）着色料。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含んでもよい。同様の種類の固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖更には高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟性及び硬性の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用してもよい。
【０１７６】
錠剤は、随意的に１つ又はそれ以上の副成分と共に、圧縮又は成形によって調製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製してもよい。成形（molded）錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化した粉末有効成分の混合物を適切な機械で成形(molding)することによって作製してもよい。
【０１７７】
糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの、本発明の医薬組成物の錠剤及び他の固形剤型は、随意的に腸溶コーティング剤及び医薬品製剤技術分野において公知の他のコーティング剤などのコーティング剤で分割又は調製することができる。それらはまた、例えば所望の放出プロファイルを提供するための様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを使用して、有効成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば細菌保持フィルタ-を通してのろ過によって、又は使用前に滅菌水又は他の何れかの滅菌注射用媒質に迅速に溶解できる滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、随意的に不透明化剤を含んでもよく、及び、有効成分(複数も)のみを、好ましくは、胃腸管のある特定の部分に、随意的により遅延的に放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例は、重合物質及びろうを含む。有効成分はまた、適切であれば、上記の賦形剤の１つ又はそれ以上を有するマイクロカプセル形態であってもよい。
【０１７８】
化合物(複数も)の経口投与のための液状剤型は、薬学的に許容される乳剤、ミクロ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。有効成分に加えて、液状剤型は、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油又はゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤のような、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含有してもよい。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味料、着色料、香料及び防腐剤などのアジュバンドを含有してもよい。
【０１７９】
懸濁液は、活性化合物(複数も)に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。  
【０１８０】
直腸又は膣内投与用の本発明の医薬組成物は、１つ又はそれ以上の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬用ワックス又はサリチル酸塩を含む１つ又はそれ以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製されてもよい、及び室温では固体であるが、体温では液体であり、よって直腸又は膣腔内で溶融して活性薬剤を放出する、坐薬として提供されてもよい。
【０１８１】
膣内投与に適する本発明の組成物はまた、適切であると当該技術分野で公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレ-製剤を含む。
化合物(複数も)の局所又は経皮投与のための剤型は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物(複数も)は、減菌状態下で薬学的に許容される担体と、及び必要に応じて防腐剤、緩衝剤又は推進剤の何れかと混合してもよい。
【０１８２】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の化合物(複数も)に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物(複数も)に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有できる。スプレーは、随意的にクロロフルオロ炭化水素及びブタンやプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の推進剤を含有できる。
【０１８３】
あるいは、化合物(複数も)は、エアロゾルによって投与できる。これは、化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物又は固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えばフルオロカーボン推進剤）懸濁液が使用できる。ソニックネブライザーは、薬剤を、化合物の分解を生じさせ得るせん断に曝露することを最小限に抑えるので、好ましい。
【０１８４】
通常、水性エアロゾルは、薬剤の水溶液又は懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体及び安定剤と共に製剤化することによって作製される。担体及び安定剤は、特定の化合物の必要によって変化し、しかし一般的には非イオン性界面活性剤（Tweens, Pluronics,又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは一般に等張溶液から調製される。
【０１８５】
経皮パッチは、身体への化合物(複数も)の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。そのような剤型は、薬剤を適切な媒質に溶解又は分散することによって作製できる。皮膚を通過する有効成分の流れを高めるために吸収促進剤も使用できる。そのような流れの速度は、速度制御膜を設ける又は有効成分をポリマーマトリックス又はゲルに分散することによって制御できる。
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等も本発明の範囲内であると考えられる。
【０１８６】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図とする受け手の血液と等張にする溶質、懸濁化剤又は増粘剤を含んでもよい、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される滅菌等張性の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳剤、又は使用の直前に滅菌注射用の溶液又は分散液にて再構成されてもよい滅菌粉末と組み合わせた１つ又はそれ以上の化合物を含有する。
【０１８７】
本発明の医薬組成物において使用してもよい適切な水性及び非水性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング物質の使用によって、分散の場合は必要な粒径の保持によって、及び界面活性剤の使用によって保持できる。
【０１８８】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含んでもよい。様々な抗菌薬及び抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって微生物の作用の予防を確保できる。また、糖、塩化ナトリウム等のような等張化剤を組成物に含めることも望ましいと考えられる。加えて、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を含めることによって注射用医薬形態の持続的吸収をもたらすことができる。
【０１８９】
いくつかの場合には、薬品の作用を持続させるため、皮下又は筋肉内注射からの薬品の吸収を緩やかにすることが望ましい。これは、低い水溶解度を有する結晶性又は無定形物質の液状懸濁液の使用によって達成できる。次いで薬品の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存してもよい。あるいは、非経口投与薬剤形態の遅延吸収は、薬品を油性媒体に溶解又は懸濁することによって達成される。
【０１９０】
注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物(複数も)のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬品対ポリマーの比率及び使用する特定のポリマーの特性に依存して、薬品放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬品を封入することによって調製される。
【０１９１】
本発明の化合物(複数も)を医薬品としてヒト及び動物に投与するとき、それらは、それら自体を、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として提供できる。
【０１９２】
選択する投与経路に関わりなく、適切な水和形態で使用できる本発明の化合物（複数も）、及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤型に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベル及び投与の経時的変化は、患者への毒性を伴わずに、特定患者、組成物及び投与形態に関して所望の治療応答を達成するために有効な有効成分の量が得られるように変化させてもよい。
【０１９３】
本発明に係る化合物の好ましい用量は、患者が耐容でき、重篤な副作用を発症しない最大量である。ある特定の態様では、本発明の化合物は、約０．００１μｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、約０．００１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ、又は約０．００１μｇ〜約１ｍｇ／体重ｋｇの濃度で投与される。上記に列挙した数値に介在する範囲も本発明の一部であることを意図する。
【０１９４】
５．本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、この章で述べる方法によって、及び化学文献において一般的に公知の方法によって合成できる。例えば本発明の化合物は、下記の反応式に示す以下の方法に従って調製できる。
【０１９５】
Ａ．ＴＵＤＣＡの類似体
本発明は、ＴＵＤＣＡの新規な類似体、及び他の内因性又は非内因性胆汁酸の調製のための方法を提供する。いくつかの本発明の新規な化合物は、アリール又はヘテロアリール置換酪酸誘導体を得るための当該技術分野で公知の合成化学手法（Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. and Fleming, I. eds., Pergamon Press, Oxfordを参照されたい）を用いて調製できる。
【０１９６】
【化１２５】
2009530399.tif 000045
【０１９７】
本発明の一態様では、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ、式１）の類似体を合成する。式２〜４において、ＵＣＯ２Ｈ＝ＵＤＣＡ（又は代替胆汁酸）及びＲ１〜Ｒ５などの置換基は、式Ｉで述べる置換基に対応する又はこれらをもたらす。
【０１９８】
【化１２６】
2009530399.tif 000046
【０１９９】
式２に示すように、ＵＣＯ２Ｈを、上述のようにＵＣＯＸ種を得るための当業者に公知の手法を用いて標準的アミド結合の形成条件下でＨＮＲ５(ＣＲ３Ｒ４)ｍＤ種とカップリングしてもよい。式２の反応から生じる生成物を、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等のような標準的手法を用いて単離し、精製することができる。
【０２００】
【化１２７】
2009530399.tif 000047
【０２０１】
さらなる態様では、ＨＮＲ５(ＣＲ３Ｒ４)ｍＤ種は、式３に例示する手順に従って合成してもよい。すなわちＨ２Ｎ(ＣＲ３Ｒ４)ｍＤを、ＨＮＲ５(ＣＲ３Ｒ４)ｍＤを得るための当業者に公知の手法を用いて標準的な還元的アミノ化条件下でＲ'５ＣＯＲ種と反応させてもよい。一般的な還元的アミノ化条件は、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ等）中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のような還元剤を使用し、それを適切な温度、一般的には−２０℃〜約２５℃の範囲内で反応種と接触させる。還元的アミノ化工程はまた、炭素担持パラジウム等のような適切な触媒の存在下にＨ２（ｇ）による標準的水素化条件下でも実施できる。さらに、式３の手順は、最初にＨ２Ｎ(ＣＲ３Ｒ４)ｍＤを、中間体イミン誘導体を得るために当業者に公知の手法を用いて脱水化条件下でＲ'５ＣＯＲ種と反応させることにより、２工程で実施してもよい。中間体イミンを粗材料として還元化工程へと進めるか、又は部分的に精製して、その後上述の還元化条件に供してもよい。式３の反応からの生成物ＨＮＲ５(ＣＲ３Ｒ４)ｍＤは、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等のような標準的手法を用いて単離し、精製することができる。
【０２０２】
【化１２８】
2009530399.tif 000048
【０２０３】
本発明の別の態様では、ＨＮＲ５(ＣＲ３Ｒ４)ｍＤ種は、式４に例示する手順に従って合成してもよい。式４に示すように、Ｈ２Ｎ(ＣＲ３Ｒ４)ｍＤを、Ｘ基で置換したＲ５種と結合してもよい。Ｘは、Ｂ(ＯＲ)２、ＢｉＬｎ等のようなメタロイド種でもよく、反応は、化学量論的量、又はＣｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ又はＣｕＯＴｆ等のような金属塩の触媒の量で促進されてもよい。一般的には、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等）も存在し、反応は適切な溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ等）中で実施される。加えて、分子ふるいを共触媒として使用してもよい（例えばFedorov, A. Y.; Finet, J-P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2747-2748を参照されたい）。あるいは、Ｘは、ハロゲン又は金属触媒Ｎアリール化クロスカップリング反応を受けることができる他の官能基でもよい。その場合、１，１０-フェナントロリン及びジベンジリデンアセトンなどの付加的な促進剤も、反応混合物に添加してもよい。クロスカップリング反応は、室温で又は約３０℃〜１５０℃の何れかの温度まで加熱して実施してもよい。その後、反応混合物を適切な温度で、約４〜７２時間の範囲の時間、一般的には１８時間で十分であるが、保持する。反応からの生成物を、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等のような標準手法を用いて単離し、精製することができる（例えばLam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S.; Adams, J.; Winters, M. P.; Cham, D. M. T.; Combs, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944 及び Kiyomori, A.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2657-2660を参照されたい）。
【０２０４】
本発明の別の態様では、ＸがＦなどの良好な（ｇｏｏｄ）アリール脱離基であり、及びＲ５が電子不足であるか、若しくは１つ又はそれ以上の電子吸引性置換基（例えばＮＯ２、ＣＮ等）を有するとき、カップリング反応は約６０℃〜約２５０℃の温度範囲内で熱的に実施してもよい。一般的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ  Ｈ２Ｏ等のような適切な溶媒中、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等）の存在下で実施され、１時間〜約７２時間かけて、一般的には１８時間で十分である（例えばRussell, S. S.; Jahangir; Synth. Commun. 1994, 24, 123-130を参照されたい）。
【０２０５】
加えて、タウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）の類似体は、当該技術分野で公知の他の合成化学手法を用いて調製できる（Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. and Fleming, I. eds., Pergamon Press, Oxford及びその中で引用される参考文献を参照されたい）。また、Coleman, J. P. et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. (1998), 64 (1-2), 91-101; Coleman, J. P. et al., J. Lipid Res. (1995), 36(4), 901-10; Parenti, M. 国際公開第WO9218524号公報も参照されたい；これらの参考文献すべてを参照して本明細書に組み込む。
【０２０６】
Ｂ．ＰＢＡの類似体
本発明は、フェニル酪酸（ＰＢＡ）の類似体の調製のための方法を提供する。いくつかの本発明の化合物は、アリール又はヘテロアリール置換酪酸誘導体を得るための、当該技術分野で公知の合成化学手法（Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. and Fleming, I. eds., Pergamon Press, Oxfordを参照されたい）を用いて調製できる。一般に、本明細書に記述の反応からの生成物は、溶媒抽出、酸塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等のような標準的手法を用いて単離し、精製することができる。
以下の式において、置換基Ａ、Ｂ及びＤは、別段に定義される場合を除き、式Ｉにおけるものと同じである。Ｒ１及びＲ２などの置換基は、式Ｉで述べる置換基に対応する又はもたらされることが文脈から明らかである。
【０２０７】
【化１２９】
2009530399.tif 000049
【０２０８】
よって式５において、カルボキシアルデヒド置換基（市販の供給源から得るか又は当該技術分野で公知の合成化学手法を用いて調製するかのどちらか）を有するアリール又はヘテロアリール部分Ａを、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド又は水素化ナトリウム等のような塩基の存在下で適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ｔＢｕＯＨ等、又はそれらの混合物）中にて０℃〜１００℃の温度で、現在のところ２５℃が好ましいが、置換アルケン誘導体を形成するために十分な時間（一般的には約２〜１８時間）、（２-カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミドと反応させる（例えばFujita, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 771-774を参照されたい）。生じたアルケン誘導体を、次に、示されているようなＰＢＡ類似体を得るために適切な溶媒中にて適切な条件（例えばＨ２（ｇ）、炭素担持パラジウム触媒；又はジイミド；又はＬｉＡｌＨ４；又はＮａＨＴｅ；又はウィルキンソン触媒）下で水素化する。
【０２０９】
式６に示すように、式１からのＰＢＡ類似体を、次に、上記の式ＩのＡ-Ｂ-Ｄ種を得るるために標準的アミド結合の形成条件下でＨＮＲ５(ＣＲ３Ｒ４)ｍＤ種とカップリングしてもよい。
【０２１０】
【化１３０】
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【０２１１】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、以下の式７に示すように調製できる。
【０２１２】
【化１３１】
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【０２１３】
式７において、Ａ、Ｂ及びＤは式Ｉについて述べたとおりであり、Ｘはハロゲン、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）又は同様の反応種である。よって、式７のＡ-Ｘを、Ｊ-Ｂ-Ｄ種と金属触媒クロスカップリング条件下で（ここではＪは、Ｂ(ＯＲ)２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３及び金属触媒クロスカップリング反応を受けることができる同様のもののような金属又はメタロイド種である）反応させる。カップリングは、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ等）中で、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４又はＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２などの均一系触媒によって、又は炭素担持パラジウムなどの不均一系触媒によって促進してもよい。一般的には、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３等のような塩基も反応混合物中に存在するであろう。ＣｓＦなどの他のプロモ-ターも使用してもよい。カップリング反応は、一般的には、反応温度が約０℃〜室温に緩やかに上昇するように数時間にわたって放置して進行させる。その後、反応混合物を室温に保持するか、又は約３０℃〜１５０℃の何れかの温度まで加熱する。次に、反応混合物を約４〜４８時間の範囲内の時間、一般的には約１８時間で十分であるが、適切な温度に保持する（例えばMiyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483を参照されたい）。反応からの生成物を、溶媒抽出、酸塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等のような標準的手法を用いて単離し、精製することができる。
【０２１４】
【化１３２】
2009530399.tif 000052
【０２１５】
式８において、Ａ、Ｂ及びＤは上述のとおりであり、Ｘはハロゲン、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）又は同様の反応種である。よって、式４のＡ-Ｘを、反応性アルキンを含むＪ-Ｂ-Ｄ種と、金属触媒クロスカップリング条件下で（ここではＪは、水素、又はＢ(ＯＲ)２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３及び金属触媒クロスカップリング反応を受けることができる同様のもののような金属又はメタロイド種である）反応させる。カップリングは、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ等）中で、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４又はＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２などの均一系触媒によって、又は炭素担持パラジウムなどの不均一系触媒によって促進されてもよい。一般的には、ヨウ化銅（Ｉ）などの共触媒及びＫ２ＣＯ３、ＮＥｔ３等のような塩基も、反応混合物中に存在するであろう。ＣｓＦなどの他の促進剤も使用してもよい。カップリング反応は、一般的には、反応温度が約０℃〜室温に緩やかに上昇するように数時間にわたって放置して進行させる。その後、反応混合物を室温に保持するか、又は約３０℃〜１５０℃の何れかの温度まで加熱する。次に、反応混合物を約４〜４８時間の範囲内の時間、一般的には約１８時間で十分であるが、適切な温度に保持する（例えばBleicher, L. S. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 1109-1118を参照されたい）。生じたアルキンを、次に、示されているようなＰＢＡ類似体を得るために適切な溶媒中にて適切な条件（例えばＨ２（ｇ）、炭素担持パラジウム触媒；又はジイミド；又はＬｉＡｌＨ４；又はＮａＨＴｅ；又はウィルキンソン触媒）下で水素化する。反応からの生成物を、溶媒抽出、酸塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等のような標準的手法を用いて単離し、精製することができる。
【０２１６】
【化１３３】
2009530399.tif 000053
【０２１７】
式７及び８各々において使用してもよい反応種の例を式９に示す。よって、Ａ-Ｘは、Ｊ-Ｂ-Ｄ種とクロスカップリング反応して、より高い反応性の炭素-ヨウ素位置でカップリングして、置換ブロモベンゼン誘導体を形成する、１-ブロモ-３-ヨードベンゼンであってもよい。この化合物を、次に、炭素-臭素位置でクロスカップリングすることによってさらに修飾し、フェニル環上で置換されたＰＢＡ類似体を得てもよい。加えて、Ａ-Ｘは、ＰＢＡの置換若しくは非置換のヘテロアリール類似体を形成するために２-ブロモチアゾール（Feuerstein, M. et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1717-1720を参照されたい）又はピリミジン-２-イルトリフルオロメタンスルホネート（Sandosham, J; Undheim, K. Heterocycles, 1994, 37, 501-514を参照されたい）から選択されてもよい。やはり、式７において、Ｊ-Ｂ-Ｄ種は、Ｆａｌｃｋ（Falck, J. R. et sl., Tetrahedron Lett. 2001, 42,. 7211-7212）の方法に従って製造される４-メトキシ-４-オキソブチルボロン酸であってもよい。
【０２１８】
ＰＢＡのフッ素化誘導体及びその類似体は、当業者に公知の手法を用いて合成してもよい。例えば式１０は、２，２-ジフルオロ-４-フェニルブタン酸を合成するためにＯｋａｎｏと共同研究者達によって使用された１つの方法を例示する（Okano, T. et al., Tetrahedron 1995, 51, 1903-1920を参照されたい）。よって式１０において、１，１-ジクロロ-２，２-ジフルオロエテンの存在下での２-チオキソピリジン-１（２Ｈ）-イル-３-フェニルプロパノエートの光分解は、１，１-ジクロロ-２，２-ジフルオロ-１-（２-ピリジルチオ）-４-フェニルブタンをもたらす。この物質を、次に、ＴＨＦ水混合物中で硝酸銀と共に還流下で加熱して、ジフッ素化ＰＢＡ類似体２，２-ジフルオロ-４-フェニルブタン酸を得る。
【０２１９】
【化１３４】
2009530399.tif 000054
【０２２０】
フッ素化化合物を合成するための別の方法は、Ｂｕｓｓ（Buss, C. W. etal., J. Fluorine Chem. 1986, 34, 83-104）によって報告されており、式１１に示す。すなわち、市販のエチル３-オキソ-４-フェニルブタノエートをベンゼン中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）によって処理し、式７に示すように（Ｅ）-エチル-３-フルオロ-４-フェニルブト-３-エノエート及びエチル-３，３-ジフルオロ-４-フェニルブタノエートを得る。次に、（Ｅ）-エチル-３-フルオロ-４-フェニルブト-３-エノエートを水素化し、けん化して、モノフッ素化ＰＢＡ類似体エチル-３-フルオロ-４-フェニルブタン酸を得ることができ、及び３，３-ジフルオロ-４-フェニルブタノエートをけん化して、ジフッ素化ＰＢＡ類似体３，３-ジフルオロ-４-フェニルブタン酸を得ることができる。
【０２２１】
【化１３５】
2009530399.tif 000055
【０２２２】
加えて、上述のフェニル酪酸（ＰＢＡ）の類似体の多くは、当該技術分野で公知の他の合成化学手法（Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.及び Fleming, I. eds., Pergamon Press, Oxford及びその中で引用される参考文献を参照されたい）を使用して調製できる。
【０２２３】
Ｃ．第三級アミンＮ-オキシド
一般に、第三級アミンＮ-オキシドは、対応する第三級アミンの酸化によって調製できる。第三級アミンは、市販のものを購入するか又は当該技術分野で公知の様々な方法に従って調製できる。
【０２２４】
【化１３６】
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【０２２５】
例えば、本発明の化合物（一般に構造ＪＫＬＮ＋Ｏ-（式中、Ｊ、Ｋ及びＬは式Ｉで述べたとおりである）で表される）は、式１２に例示する手順に従って合成できる。すなわち、例えばＪＮＨ２種を、式ＪＫＮＨの第二級アミンを得るための標準的な還元的アミノ化条件下でアルデヒド又はケトンＫ'ＣＯＲと反応させてもよい。一般的な還元的アミノ化条件は、適切な溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦなど）中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のような還元剤を使用し、それを適切な温度、一般的には-２０℃〜約２５℃の範囲内で反応種と接触させる。あるいは、還元的アミノ化は、炭素担持パラジウム等のような適切な触媒の存在下にＨ２（ｇ）による標準的水素化条件下で実施してもよい。同じ手順を、第二級アミンＪＫＮＨをアルデヒド又はケトンＬ'ＣＯＲと反応させ、次に還元して第三級アミンＪＫＬＮを得ることによる、式１２に示す次の段階で使用してもよい。
【０２２６】
還元的アミノ化はまた、アミン（例えばＨ２ＮＪ）を、中間体イミン誘導体を得るための当業者に公知の手法を用いた脱水化条件下でカルボニル含有種（例えばＫ'ＣＯＲ）と反応させることによって達成してもよい。中間体イミンを、粗材料として還元化工程へと進めるか、又は部分的に精製して、その後上記の還元化条件に供してもよい。最終的に、第三級アミンＪＫＬＮを、適切な温度で適切な溶媒中にてＨ２Ｏ２、ｔＢｕＯＯＨ又はＭＣＰＢＡ等のような酸化試薬を使用して、当業者に公知の方法を用いて酸化する。式１２の反応からの生成物ＪＫＬＮ及びＪＫＬＮ＋Ｏ-を、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留等のような標準的手法を用いて単離し、精製することができる。
【０２２７】
加えて、上記のトリメチルアミンオキシド酸（ＴＭＡＯ）の類似体の多くは、当該技術分野で公知の他の合成化学手法（Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. and Fleming, I. eds., Pergamon Press, Oxford及びその中で引用される参考文献を参照されたい）を使用して調製できる。
【０２２８】
(本発明の例示)  
本発明は、以下の限定されるものではない実施例を使用してさらに例示できる。
【実施例１】
【０２２９】
ＥＲＳＥ／ＵＲＳＥ活性アッセイ
ＥＲストレスに関連する疾患を治療する上で有用であろう化合物を同定するために以下のアッセイを使用できる。
【０２３０】
ＥＲストレスが誘発される場合、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）と呼ばれる多くのシグナル伝達事象が活性化される。ＵＰＲの下流作用の１つは、小胞体ストレスエレメント（ＥＲＳＥ）及び変性応答エレメント（ＵＰＲＥ）を含むプロモーター領域を有する遺伝子の転写活性を上昇させることである。ＵＰＲの最終的な目標の１つは、タンパク質の折りたたみと破壊のために必要なそれらのシャペロンタンパク質をより多く作製し、それによって機能的能力を高めることである。
【０２３１】
従って、本発明の化合物をこの現象を用いて分析してもよい。例えば試験化合物のスクリーニングの結果は、ツニカマイシン処理に関するＥＲＳＥレポーター遺伝子の誘導パーセントとして表わしてもよい。さらに、基底レポーター活性を差し引いて、レポーター活性（ホタルルシフェラーゼ）／ｐＣＭＶ-ＲＬ（ウミシイタケ（ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼ）の比に関して、例えばＥＲ機能的能力の上昇を測定して、分析を行ってもよい。あるいは、ＥＲＳＥ又はＵＲＳＥレポーター遺伝子のツニカマイシン誘導の抑制パーセントを使用して試験化合物を分析してもよい。さらなる分析は、基底レポーター活性を差し引いて、レポーター活性（ホタルルシフェラーゼ）／ｐＣＭＶ-ＲＬ（ウミシイタケルシフェラーゼ）の比に関して、例えばこれらの化合物がどの程度良好にＥＲストレスを抑制するかを測定して、実施してもよい。負の数は、ツニカマイシンの活性化に加えてさらなる活性化を意味する。
【０２３２】
７０以上の本発明の化合物をそのようなアッセイを用いてスクリーニングし、大部分がこのアッセイに照らして活性であることが認められた。
【０２３３】
アッセイの詳細
細胞
すべての一過性トランスフェクションは、５％ＣＯ２中３７℃で、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、ペニシリン／ストレプトマイシン各々を添加した、Ｅａｒｌｅ'ｓ  ＢＳＳ２ｍＭ及びＬ-グルタミンを含む最小必須培地（イ-グル）で増殖させたＨＥＫ２９３細胞（DSMZから入手(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures), Braunschweig Germany; DSMZ No.: ACC305）において実施する。細胞は、集密培養物を１：１２に分割することによって３日ごとに継代培養する。
【０２３４】
培地
Ｅａｒｌｅ'ｓ  Ｓａｌｔを含み、Ｌ-グルタミンを含まない最小必須培地（ＭＥＭ）、Ｅａｒｌｅ'ｓ  Ｓａｌｔを含み、Ｌ-グルタミンを含まず、フェノールレッドを含まない最小必須培地（ＭＥＭ）
ＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）-Ｉサプリメント、２００ｍＭ（Invitrogen  ＃３５０５００３８）
ＭＥＭ非必須アミノ酸（１００Ｘ）（Invitrogen  ＃１１１４００３５）
ピルビン酸ナトリウムＭＥＭ  １００ｍＭ（Invitrogen  ＃１１３６００３９）
ペニシリン-ストレプトマイシン溶液（10000：10000）（Invitrogen ＃１５１４０１２２）
トリプシン-ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ-４Ｎａ）（Invitrogen  ＃２５３０００５４）
ＦＣＳ（ＰＡＡ  Laboratories ＃Ａ１５-６４９）
チャコール-デキストラン処理ＦＢＳ（Hyclone／pb Perbio  ＃ＳＨ３００６８．０３）
【０２３５】
９６ウェルプレートでの一過性トランスフェクション
プレート
透明なポリスチレンＯｐｔｉｌｕｘ底部を有するＢＤ／Falcon ＃３５３９４７  ９６ウェル白色ＴＣプレート、又は
白色透明底部のＣｏｒｎｉｎｇ  Ｂ．Ｖ／costar  ＃３９０３  ９６ウェル細胞培養プレート
【０２３６】
トランスフェクション試薬
ＦｕＧＥＮＥ  ６（Roche Applied Sciences  ＃１１９８８３８７００１）
溶解緩衝液：１×Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Promega  ＃Ｅ１９４１）
【０２３７】
１日目：
フェノールレッド及び１０％チャコール-デキストラン処理済ＦＣＳを含まない完全培地１００μｌ中の５×１０４  ＨＥＫ２９３細胞を、透明底部を有する白色９６ウェルプレートに接種し、一晩（Ｏ／Ｎ）（１２〜１６時間）増殖させる。
【０２３８】
２日目：
トランスフェクション
−細胞は、トランスフェクションの時点で約８０％集密でなければならない
−トランスフェクション混合物を、ＯｐｔｉＭＥＭ中で調製する（Invitrogen  ＃３１９８５-０４７）
ＤＮＡ：ＦｕＧＥＮｅ  ６  比率＝１：６（ｗ／ｖ）；少なくとも１００ｎｇＤＮＡ／ウェル
ＤＮＡ／ウェル：５０ｎｇのレポーター（５×ＵＰＲＥ又は２×ＥＲＳＥ）、５０ｎｇのキャリアーＤＮＡ（せん断したニシン精子ＤＮＡ（Roche  ＃２２３  ６４６）、０．３ｎｇのｐＣＭＶ-ＲＬ、０．２５ｎｇのｐＴＲＥＸ-ＮＴＣＰ  
１．ＦｕＧＥＮＥ  ６溶液をＯｐｔｉＭＥＭと混合する、１０μｌ／ウェル
２．ＯｐｔｉＭＥＭをＤＮＡと混合する、１０μｌ／ウェル
３．ＦｕＧＥＮＥ  ６溶液をＤＮＡ溶液に添加し、直ちに混合する
４．室温で１５〜３０分間インキュベートする
−２０μｌ／ウェルのトランスフェクション混合物を１００μｌの培地中の細胞に添加する
期間：少なくとも４時間
【０２３９】
培地交換
４時間後：トランスフェクション混合物を含む培地から細胞／プレートを振り落とし、プレートに付着した液滴をペーパータオルで迅速にふき取る。これによって細胞層上に均一で非常に薄い液体膜だけが残る。直ちに、１％チャコール-デキストラン処理済ＦＣＳを含むあらかじめ温めておいた１００μｌの新鮮培地を慎重に添加する。
【０２４０】
化合物の添加
化合物の最終トップ濃度を、フェノールレッド及び１％チャコール-デキストラン処理済ＦＣＳを含まない完全培地で前希釈し、培地＋１％チャコール-デキストラン処理済ＦＣＳ及び最終上部濃度に関して同一量の媒体中でピペッティングロボット（pipetting roboter）を用いて２倍希釈液を調製した。このようにして、すべての希釈液は同じ媒体濃度を含む。
化合物の保存溶液を、ＯｐｔｉＭＥＭを添加した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）（いくつかの場合には、溶解を促進するために微量のＮａＯＨを添加した）又はＤＭＳＯのどちらか中で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。
１２．５μｌ／ウェルの化合物溶液を、培地交換の１〜２時間後に添加した。
【０２４１】
ツニカマイシンの添加
化合物添加の１〜２時間後に、ツニカマイシン（Sigma  ＃９３７５５；ＤＭＳＯ中の１０ｍｇ／ｍｌの保存溶液、−２０℃でアリコートに保存した）を、上記のように１２．５μｌの培地に添加し、０．２μｇ／ｍｌの最終濃度／ウェルを得る（すべての最終濃度は総培地１２５μｌ／ウェルに関して算定する）。
【０２４２】
３日目：
溶解−ツニカマイシン添加の２０時間後
−培地を取り出し、２０μｌ／ウェルの溶解緩衝液を添加する
−１５分間強く振とうする
−培養プレート又は凍結抽出物内の全抽出物を直接測定する（抽出物は４℃にてごくわずかな活性喪失で数時間保存できるが、測定前にあらかじめ室温(RT)に温めるべきである）
【０２４３】
二元的ルシフェラーゼ測定
アッセイ緩衝液は、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｅ１９１０又は他の緩衝液のような市販の緩衝液であるか又は自製でもよい。
ホタル及びウミシイタケルシフェラーゼの活性を、ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  ＬＵＭＩｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡルミノメ-タ-及び各々のアッセイ緩衝液７５μｌを使用して、同じ細胞抽出物において連続的に測定した。
測定値は、一次レポーター酵素ホタルルシフェラーゼ（「ＦＦ」）についてのＲＬＵ又は対照レポーターウミシイタケルシフェラーゼについての数値によって標準化したホタルＲＬＵとして表わす（Ｒｅｎ：ＦＦ／Ｒｅｎ＊１０００）。
【０２４４】
さらなる化合物のスクリーニング
加えて、ＥＲＳＥ／ＵＲＳＥ活性アッセイにおいて陽性の結果を示す化合物は、ＥＲストレスマーカーの分析レベルを使用してさらにスクリーニングする。ＥＲストレスマーカーの例は、ＸＢＰ-１のスプライスされた形態、ＰＥＲＫ（Ｔｈｒ９８０）及びｅＩＦ２ａ（Ｓｅｒ５１）のリン酸化状態、ＧＲＰ７８ＢＩＰのｍＲＮＡ及びタンパク質レベル、及びＪＮＫ活性を含む。ＥＲストレスを有する細胞と接触させたとき、未処置の対照細胞と比較してＥＲストレスマーカーの低下を生じさせる薬剤を、ＥＲストレスを低下させる薬剤として同定する。ＥＲストレスマーカーのレベルの低下は、肥満、２型糖尿病、インスリン耐性、高血糖症、嚢胞性線維症及びアルツハイマー病などの、ＥＲストレスに関連する疾病を治療する上で有用である薬剤の指標である。本発明の方法を用いて同定される薬剤は本発明の一部である。
【実施例２】
【０２４５】
軟ゼラチンカプセル製剤Ｉ
項目      成分                                      ｍｇ／カプセル
１．    化合物                                    １０．００１〜０．０２
２．    ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）      ０．０１６
３．    ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）    ０．０１６
４．    Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２ｑｓ．              １６０．０
【０２４６】
製造手順
１．ＢＨＴとＢＨＡをＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２に懸濁し、溶解するまで攪拌しながら約５０℃に加温する。
２．本発明の化合物を５０℃で工程１からの溶液に溶解する。
３．工程２からの溶液を室温で冷却する。
４．工程３からの溶液を軟ゼラチンカプセルに充填する。
注：すべての製造工程は、窒素雰囲気下で遮光して実施する。
【実施例３】
【０２４７】
軟ゼラチンカプセル製剤ＩＩ
項目      成分                                    ｍｇ／カプセル
１．    本発明の化合物                          １０．００１〜０．０２
２．    ジ-αートコフェロール                    ０．０１６
３．    Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２ｑｓ．            １６０．０
【０２４８】
製造手順
１．ジ-αートコフェロールをＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２に懸濁し、溶解するまで攪拌しながら約５０℃に加温する。
２．本発明の化合物。
３．工程２からの溶液を室温で冷却する。
４．工程３からの溶液を軟ゼラチンカプセルに充填する。
【０２４９】
参照による組み込み
本出願全体を通して引用されるすべての参考文献（文献、交付済み特許、公開特許出願、及び審査中の特許出願を含む）の内容は、それらの全体を参照して明白に本明細書に組み込まれる。
【０２５０】
均等物
当業者は、本明細書に記述の本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識、又は通常の実験だけを使用して確認することができる。そのような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
【国際調査報告】
2009530399.tif 000146
2009530399.tif 000147
2009530399.tif 000148