(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、それらの製造及び医薬としてのそれらの使用に関する。2009531319.tif 000044
2009531319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009531319.tif 000034
〔式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、CF3、場合により複数個所飽和されることがあり且つ場合により多置換されることがあるＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはCF3基であり、ここで前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリールもしくはＣ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、
Ｒ2はハロゲン、CF3、又は場合により複数個所飽和されることがありそして場合により多置換されることがあるＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、あるいは
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはCF3基であり、ここで前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリールもしくはＣ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、
Ｒ3は、Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはＣ1〜Ｃ6アシル（これらは場合により一置換もしくは多置換されることがある）により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあり、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により置換されることがあるＣ6〜Ｃ12アリール、あるいは
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、あるいは
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、ハロゲン、CF3、ヒドロキシ、シアノ、CO2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはＣ1〜Ｃ6アルコキシにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、又は
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル、又は
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ4とＲ5は一緒になって、更にヘテロ原子を含むことができる５〜８員環を形成し、そして
Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ6〜Ｃ12アリール基であって、場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、塩素、臭素、フッ素、シアノ、メチルスルホニルもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ6〜Ｃ12アリール基である〕
並びにそれらの異性体、ジアスレテオマー、鏡像体及び塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素、ハロゲン、CF3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはCF3基であり、ここで前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリールもしくはＣ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、
Ｒ2がハロゲン、CF3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、あるいはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはCF3基であり、ここで前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリールもしくはＣ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、
Ｒ3が、Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合により塩素及び／又はフッ素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、あるいは
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合により塩素及び／又は臭素、CF3、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、ヒドロキシ、Ｎ−(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-ＮＲ4Ｒ5もしくはＣ1〜Ｃ3アルコキシにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4が水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ4とＲ5が一緒になって、更にヘテロ原子を含むことができる５〜８員環を形成し、そして
Ｒ6がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ6〜Ｃ12アリール基であって、場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、塩素、臭素、フッ素、シアノ、メチルスルホニルもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ6〜Ｃ12アリール基である、
請求項１に記載の化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3、シアノ、臭素、又は基−OCF3、−SO2−CH3であり、
Ｒ3がＣ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ−(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合により塩素及び／又はフッ素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、塩素及び／又は臭素、CF3、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、ヒドロキシ、Ｎ−(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-ＮＲ4Ｒ5もしくはＣ1〜Ｃ3アルコキシにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、又は
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキル、CH2−シクロ−Ｃ3〜Ｃ6アシル、CH2−Ｃ6〜Ｃ12アリール基であって、場合によりヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、シアノもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるCH2−シクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、CH2−Ｃ6〜Ｃ12アリール基である、
請求項１又は２に記載の化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩。
【請求項４】
Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がパラ位のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3、シアノ、臭素、又は−OCF3、−SO2-CH3基であり、
Ｒ3が、Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO−NHＲ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように二置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合により塩素及び／又はフッ素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-NHＲ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように二置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、あるいは
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル、又は
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキル、CH2−シクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、CH2−Ｃ6〜Ｃ12アリール基であって、場合によりヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、シアノもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ1〜Ｃ4アルキル、CH2−シクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、CH2−Ｃ6〜Ｃ12アリール基である、
請求項１〜３に記載の化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩。
【請求項５】
Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がパラ位のtert−ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、シアノ、臭素、又は−O−CF3、−SO2−CH3基であり、
Ｒ3が次の基
【化２】
2009531319.tif 000035
であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素又は基-(CH2)m-N-(CH3)2, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-OH, -CHCH3-CH2-OH（ｍ＝１〜３）であり、又は次の基：
【化３】
2009531319.tif 000036
であり、
Ｒ6がメチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、−CH2-CF3、−(CH2)2-CF3及びベンジルである
請求項１〜４に記載の化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩。
【請求項６】
Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がパラ位のtert−ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、シアノ、臭素又は−O−CF3、−SO2−CH3基であり、
Ｒ3が次の基：
【化４】
2009531319.tif 000037
であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、基-(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-O-CH3, -CHCH3-CH2-OH,
【化５】
2009531319.tif 000038
であり、
Ｒ6がメチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、-CH2-CF3、-(CH2)2-CF3及びベンジルである
請求項１〜６に記載の化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩。
【請求項７】
次の化合物：
１．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
２．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
３．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
４．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
５．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イル）アミド
６．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
７．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
８．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
９．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
10．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
11．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
12．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
13．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
14．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
15．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
16．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
17．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
を含んで成る群より選択される、請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７に記載の化合物を少なくとも１つ含有する医薬品。
【請求項９】
有効量の一般式Ｉの化合物を含有する、請求項８に記載の医薬品。
【請求項１０】
医薬品の製造のための請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項１１】
疾病の治療のための請求項１０に記載の医薬品。
【請求項１２】
前記疾病がcAMP代謝の妨害により引き起こされる、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
避妊のための請求項１０に記載の医薬品。
【請求項１４】
可溶性アデニレートシクラーゼの阻害のための請求項１０に記載の医薬品。
【請求項１５】
適当なビヒクル及び賦形剤を含有する、請求項１０〜１４に記載の医薬品。
【請求項１６】
腸内、非経口、膣内及び経口投与用の医薬製剤の形での請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（II）の化合物
【化６】
2009531319.tif 000039
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ6は各々上記に定義した通りであり、そしてＲ7は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、この場合好ましくは水素であり、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは好ましくはメチル又はエチルである）
を一般式（III）のアミン
【化７】
2009531319.tif 000040
と反応させ、続いていずれかの必要な保護基の開裂後、一般式（Ｉ）の化合物を形成させることを特徴とする方法。
【請求項１８】
一般式（II）の中間体
【化８】
2009531319.tif 000041
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ6は各々上記に定義した通りでありそしてＲ7は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであることができる）
又は一般式（VII）の中間体
【化９】
2009531319.tif 000042
（式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ7は各々上記に定義した通りである）
又は一般式（IX）の中間体
【化１０】
2009531319.tif 000043
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ6及びＲ7は各々上記に定義した通りである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性アデニレートシクラーゼ阻害剤、その製造及び避妊用の医薬品の製造のためのそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
婦人の現代的避妊方法は多数利用可能であるが、男性の生殖能制御にはごく少数の方法しか利用可能でない（コンドーム及び断種手術）。男性の生殖能制御の信頼できる新規手法の開発が急務である。「男性用ピル」によりもたらされる不妊症は、可変性であり、婦人に利用可能な現存の方法とちょうど同じ位有効であるべきである。不妊症は比較的迅速に発生させ、そしてできるだけ長く持続すべきである。そのような避妊方法は副作用があってはならず、製剤は非ホルモン性並びにホルモン性であることができる。可能な出発点は、卵子の受精において重要な役割を果たす酵素である、可溶性アデニレートシクラーゼ（sAC）の活性の調節である。この酵素は主に精巣幹細胞において発現され、成熟精子中に存在する。
【０００３】
1999年、著者Levin及びBuckはラット精巣からsACのイソ型を精製しそしてクローニングすることに成功した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96(1): 79-84）。
【０００４】
組換えラット酵素は炭酸水素塩により刺激されうる。抗体を用いて、該酵素の触媒領域が精巣、精子、腎臓及び脈絡叢に局在化されることが証明された。それらの開示は国際出願WO 01/85753号明細書の主題であり、該出願は米国において特許付与された（US６544768）。
【０００５】
WO 01/21829（Conti他）は、sACのヒトイソ型をコードする単離されたポリヌクレオチド配列、単離されたsACポリペプチド及び試験系を記載しており、それを使ってsACの活性を阻害する物質を同定することが可能である。運動性精子数の可逆的減少を達成するためにそれらの物質を利用する可能性、及び男性生殖能力を抑制する手段としてのそれらの物質の使用が開示されている。
【０００６】
John Herrの研究グループは、精子からのsACのヒトイソ型の単離及び特徴づけを記載している。WO 02/20745は、sACをコードする核酸に加えて、ヒトsACの発現もしくは活性を調節する物質を同定するための試験法も開示している。そのような化合物は、例えば、精子が卵子を受精させる能力を喪失する結果として、sACの活性を選択的に阻害するだろう。従って、それらのsAC阻害剤は、非ホルモン性避妊用医薬品として働くことができるだろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、既知であるsAC阻害剤は特定の問題点がある：カテコールエストロゲン類（T. Braun, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1990, 194(1):58ff）及びゴシポール（KL. Olgiati, Arch. Biochem. Biophys. 1984, 231(2): 411ff）は本質的に毒性であり、一方アデノシン類似体は非常に弱い阻害作用しか示さない（MA. Brown & ER. Casillas, J. Androl. 1984, 5:361ff）。Zippin他により記載された組換えヒトsACの阻害剤は幾分有効である（IC50≦10μM）（JH. Zippin他、J. Cell Biol. 2004, 164(4): 527ff）。
【０００８】
男性生殖能力抑制の手段を提供するために、迅速に、可逆的に且つ好結果に、不妊症を誘導する物質への要望が増加している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この課題は、一般式Ｉの化合物の提供により解決される：
【００１０】
【化１】
2009531319.tif 000003
【００１１】
〔式中、次の表記法が用いられる：
Ｒ1は水素、ハロゲン、CF3、場合により複数個所飽和されることがあり且つ場合により多置換されることがあるＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはCF3基であり、ここで前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリールもしくはＣ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、
【００１２】
Ｒ2はハロゲン、CF3又は場合により複数個所飽和されることがありそして場合により多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、あるいは
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはCF3基であり、ここで前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリールもしくはＣ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、
【００１３】
Ｒ3は、Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはＣ1〜Ｃ6アシル（これらは場合により一置換もしくは多置換されることがある）により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあり、又はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、あるいは
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、あるいは
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、ハロゲン、CF3、ヒドロキシ、シアノ、CO2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
【００１４】
Ｒ4は水素、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
【００１５】
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、又は
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル、又は
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
【００１６】
Ｒ4とＲ5は一緒になって、更にヘテロ原子を含むことができる５〜８員環を形成し、そして
【００１７】
Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ6〜Ｃ12アリール基であって、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ6〜Ｃ12アリール基は場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、塩素、臭素、フッ素、シアノ、メチルスルホニルもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある〕
並びにそれらの異性体、ジアスレテオマー、鏡像体及び塩は、既知の欠点を克服し且つ改良された性質を示し、即ち良好な効能、良好な溶解性及び良好な安定性を示す。
【００１８】
本発明化合物は可溶性アデニレートシクラーゼを阻害し、そのため精子受精能獲得を防止し、かくして男性の生殖能力抑制を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
アルキルは、各場合に直鎖状又は分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシルを意味する。
【００２０】
アルコキシは、各場合に直鎖状又は分枝状アルコキシ基、例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、sec−ブトキシ−、イソブトキシ−、tert−ブチルオキシ−、ペントキシ−、イソペントキシ−及びヘキソキシ−を意味する。
【００２１】
アシルは、各場合に直鎖状又は分枝状基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、イソブチロイル、バレロイル及びベンゾイルを意味する。
【００２２】
シクロアルキルは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
【００２３】
シクロアルキル基は、炭素原子の代わりに１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄及び／又は窒素を含むことができる。３〜６個の環原子を有するそのようなヘテロシクロアルキルが好ましい。場合により環中に１又は複数の可能な二重結合が含まれ得る環系は、例えば、シクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルを意味し、その場合カップリングは二重結合上と単結合上の両方で起こることができる。
【００２４】
ハロゲンは各場合にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２５】
各場合にアリール基は６〜12個の炭素原子を含んで成り、そして例えばベンゾ縮合されることができる。例として次のものを挙げることができる：フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、ビフェニル、フロレニル、アントラセニル等。
【００２６】
各場合にヘテロアリール基は５〜16個の環原子を含んで成り、そして炭素の代わりに環中に１又は複数の、同一又は異なるヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素を含むことができ、単環式、二環式又は三環式であることができ、そして各場合に更にベンゾ縮合され得る。
【００２７】
例として次のものを挙げることができる：
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；又はピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリル、イソキノリル等；又はアゾジニル、インドリジニル、プリニル等及びそれらのベンゾ誘導体；又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、オキセピニル等。
【００２８】
ヘテロアリール基は各場合にベンゾ縮合され得る。例えば、５員のヘテロ芳香族基として次のもの：チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール及びそれらのベンゾ誘導体を挙げることができ、そして６員のヘテロ芳香族基としてピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン及びベンゾ誘導体を挙げることができる。
【００２９】
ヘテロ原子は酸素、窒素又は硫黄原子を意味するものとして解釈すべきである。
【００３０】
酸機能が存在する場合、有機及び無機塩基の生理学的に許容される塩が塩として適当であり、例えば易溶性アルカリ及びアルカリ土類塩及びＮ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールが適当である。
【００３１】
塩基性機能が存在する場合、有機及び無機酸の生理学的に許容される塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸等が適当である。
【００３２】
記号が次の意味を有する一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩が特に好ましい。：
Ｒ1が水素、ハロゲン、CF3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはCF3基であり、ここで前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリールもしくはＣ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、
【００３３】
Ｒ2がハロゲン、CF3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、あるいは
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはCF3基であり、ここで前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アリール、Ｃ1〜Ｃ6アシル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシル−Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アリールもしくはＣ1〜Ｃ6アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、場合により一箇所又は、同一にもしくは異なるように複数個所、酸素、硫黄もしくは窒素により中断されることがあり、又は
スルホニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、スルホンアミドもしくはシアノ基であり、
【００３４】
Ｒ3が、Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合により塩素及び／又はフッ素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、あるいは
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、塩素及び／又は臭素、CF3、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、ヒドロキシ、Ｎ−(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-ＮＲ4Ｒ5もしくはＣ1〜Ｃ3アルコキシにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
【００３５】
Ｒ4が水素、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
【００３６】
Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル、又は
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
【００３７】
Ｒ4とＲ5が一緒になって、更にヘテロ原子を含むことができる５〜８員環を形成し、そして
Ｒ6がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ6〜Ｃ12アリール基であって、場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、塩素、臭素、フッ素、シアノ、メチルスルホニルもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルシクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ6〜Ｃ12アリール基であること。
【００３８】
Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3、シアノ、臭素、又は基−OCF3、−SO2−CH3であり、
Ｒ3がＣ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ−(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO−ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合により塩素及び／又はフッ素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-ＮＲ4Ｒ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、塩素及び／又は臭素、CF3、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、ヒドロキシ、Ｎ−(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-ＮＲ4Ｒ5もしくはＣ1〜Ｃ3アルコキシにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
【００３９】
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、又は
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
【００４０】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキル、CH2−シクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、CH2−Ｃ6〜Ｃ12アリール基であって、前記Ｃ1〜Ｃ4アルキル、CH2−シクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、CH2−Ｃ6〜Ｃ12アリール基は場合によりヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、シアノもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある
一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩も好ましい。
【００４１】
Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がパラ位のＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CF3、シアノ、臭素、又は−OCF3、−SO2-CH3基であり、
Ｒ3が、Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO−NHＲ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように二置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合により塩素及び／又はフッ素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2−（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、CO-NHＲ5もしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、あるいは
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルであって、場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシもしくはCF3により一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、又は
Ｃ6〜Ｃ12アリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ6〜Ｃ12アリール、又は
Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アシル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、CF3もしくはシアノにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがある、Ｃ5〜Ｃ12ヘテロアリール、又は
適宜置換され得るＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そして
Ｒ6がＣ1〜Ｃ4アルキル、CH2−シクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、CH2−Ｃ6〜Ｃ12アリール基であって、場合によりヒドロキシ、メトキシ、塩素、フッ素、シアノもしくはアミノスルホニルにより一置換、又は同一にもしくは異なるように多置換されることがあるＣ1〜Ｃ4アルキル、CH2−シクロ−Ｃ3〜Ｃ6アルキル、CH2−Ｃ6〜Ｃ12アリール基、である、
一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩も好ましい。
【００４２】
Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がパラ位のtert−ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、シアノ、臭素、又は−O−CF3、−SO2−CH3基であり、
Ｒ3が次の基
【００４３】
【化２】
2009531319.tif 000004
であり、
【００４４】
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5が水素又は-(CH2)m-N-(CH3)2, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-NH-COCH3, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)2-OH, -CHCH3-CH2-OH、ここでｍ＝１〜３であり、又は次の基：
【化３】
2009531319.tif 000005
であり、
【００４５】
Ｒ6がメチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、−CH2-CF3−、−(CH2)2-CF3及びベンジルである
一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩も好ましい。
【００４６】
Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がパラ位のtert-ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、シアノ、臭素又は−O−CF3、−SO2−CH3基であり、
【００４７】
Ｒ3が次の基：
【化４】
2009531319.tif 000006
であり、
Ｒ4が水素であり、
【００４８】
Ｒ5が水素、基-(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-O-CH3, -CHCH3-CH2-OH,
【化５】
2009531319.tif 000007
であり、
Ｒ6がメチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、-CH2-CF3、-(CH2)2-CF3及びベンジルである
一般式Ｉの化合物、並びにそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩も好ましい。
【００４９】
本発明に係る次の化合物が特に非常に好ましい：
１．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
２．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
３．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
４．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
５．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ピリジン−４−イル）アミド
【００５０】
６．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
７．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
８．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
９．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）ベンジルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
10．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
【００５１】
11．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
12．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
13．  （±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）−（２−メトキシエチル）アミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
14．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
【００５２】
15．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
16．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
17．  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド。
【００５３】
本発明は、本発明に係る一般式Ｉの化合物の調製方法であって、当業者に周知である方法に従って、一般式IIの化合物
【化６】
2009531319.tif 000008
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ6は各々上記に定義した通りであり、そしてＲ7は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルであることができる）
を一般式IIIのアミン
【化７】
2009531319.tif 000009
（式中、Ｒ4及びＲ5は各々上記に定義した通りである）
と反応させ、続いていずれかの必要な保護基を開裂せしめることを特徴とする方法も提供する。
【００５４】
Ｒ7が水素である時、反応は、例えば最初に第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、クロロ蟻酸イソブチルを用いて一般式IIのカルボン酸を混合無水物へと変換することにより、酸機能の活性化を行うことができる。この混合無水物と対応するアミンのアルカリ金属塩との反応は、不活性溶媒又は溶媒混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド中で、−20℃〜＋60℃の温度で、好ましくは０℃〜30℃の温度で実施される。
【００５５】
別の可能性は、一般式IIのカルボン酸を、例えばHOBt又はHATUのような試薬を使って活性化することにある。前記カルボン酸とHATUとの反応は、例えば不活性溶媒、例えばDMF中で一般式IIIの対応するアミン及び第三級アミン、例えばエチルジイソプロピルアミンの存在下で、−50℃〜＋60℃、好ましくは０℃〜30℃の温度で実施される。
【００５６】
Ｒ6がＣ1〜Ｃ6アルキルである時、例えば、アルミニウムトリアルキル試薬、好ましくはアルミニウムトリメチルの助けを伴って又は伴わずに、対応するアミンによるエステルの直接アミドリシスを行うことも可能である。
【００５７】
出発物質として働く一般式IIの化合物は、例えば、水素雰囲気中で又は例えばパラジウム触媒の存在下での蟻酸アンモニウムのような水素供給源中で、常法により、既知のインドールエステルIV
【化８】
2009531319.tif 000010
（式中、Ｒ7はＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）
のニトロ基をアミノ機能に還元し、次いでこのアミンを、塩基、例えばピリミジン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で、一般式Ｖのハロゲン化物
【化９】
2009531319.tif 000011
（式中、Ｒ1とＲ2は各々上記に定義した通りであり、そしてHalはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を表す）
と反応させて、一般式VIの化合物
【化１０】
2009531319.tif 000012
を形成させることにより得られる。
【００５８】
次いで式VIのエステルを例えばヨウ素、NBI、NBS又はCuBr2を用いて３位にてハロゲン化すると、一般式VIIの化合物
【化１１】
2009531319.tif 000013
（式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ7は各々上記に定義した通りである）
が得られる。
【００５９】
それらのエステルを次いで塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、アセトンまたはテトラヒドロフラン中、一般式VIIIのハロゲン化物
【化１２】
2009531319.tif 000014
（式中、Ｒ6は上記に定義した通りであり、そしてHalはハロゲン、好ましくはヨウ素、塩素又は臭素を表す）
と反応させると、一般式IXの化合物
【化１３】
2009531319.tif 000015
が得られる。
【００６０】
次いで一般式IXのエステルを、Pd-触媒反応において一般式Ｘのボロン酸誘導体
【化１４】
2009531319.tif 000016
（式中、Ｒ3は上記に定義した通りである）
を用いてその３位を変換せしめ、適当であれば、Ｒ6中の必要な保護基を脱離し、適当であれば続いて例えば水酸化ナトリウムを用いて、一般式IIの化合物
【化１５】
2009531319.tif 000017
へとけん化する。
【００６１】
或いは、最初に一般式VIIのエステルを３位において、一般式Ｘのボロン酸誘導体
【化１６】
2009531319.tif 000018
（式中、Ｒ3は上記に定義した通りである）
を用いたPd触媒反応により、一般式XIの化合物
【化１７】
2009531319.tif 000019
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ7は各々上記に定義した通りである）
へと変換し、続いて塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、アセトン又はテトラヒドロフラン、及び一般式VIIIのハロゲン化物
【化１８】
2009531319.tif 000020
（式中、Ｒ6は上記に定義した通りであり、そしてHalはハロゲン、好ましくはヨウ素、塩素又は臭素を表す）
中でＮ−アルキル化工程を実施し、適当であればＲ6中の必要な保護基を脱離し、適当であればその後例えば水酸化ナトリウム溶液を用いたけん化により、一般式IIの化合物が得られる。
【００６２】
本発明化合物は、可溶性アデニレートシクラーゼを阻害し、これは例えば男性生殖能力抑制に対するそれらの作用の基礎でもある。
【００６３】
アデニレートシクラーゼは、最も利用されるシグナル伝達経路の１つのためのエフェクター分子であり、それらはピロリン酸（PP）の開裂によるアデノシン三リン酸（ATP）から第二メッセンジャー分子である環状アデノシン一リン酸（cAMP）を合成する。cAMPは、多数の神経伝達物質やホルモンに対する無数の細胞性応答を媒介する。可溶性精子特異的アデニレートシクラーゼ（sAC、ヒトmRNA配列(GenBank)nm 018417、ヒト遺伝子ADCY X）は、ヒトゲノムにおいて記載されている10種のアデニレートシクラーゼのうちの１つである。
【００６４】
sACは、それを別のアデニレートシクラーゼから区別する幾つかの特異的な性質を示す。他の全てのアデニレートシクラーゼに対比して、sACは周囲の媒体中の炭酸水素塩の濃度により刺激され、Ｇタンパク質によっては刺激されない。sACはそのアミノ酸配列中に膜貫通領域を持たず、それはホルスコリンにより阻害することができず、マグネシウムよりもマンガンによりずっと強力に刺激することができ、そして別のアデニレートシクラーゼに対してわずかな配列相同性しか示さない（アミノ酸レベルでの別のアデニレートシクラーゼとsACの触媒領域Ｉ及びIIとの一致は≦26％）。
【００６５】
sACの特異的マンガン依存活性は、T. Braun他（1975, PNAS 73:1097ff）によりラット精巣及び精子において最初に記載された。N. Okamura他（1985, J. Biol. Chem. 260(17):9699ff）は、雄豚精液中のsACの活性を刺激する物質が炭酸水素塩であることを示した。炭酸水素塩により刺激することができるAC活性がラット精巣及び精子中にのみ検出され、別の組織中には検出されないことも示された。sACはBuck & Levinグループ（J. Buck他, 1999, PNAS 96:79ff, WO 01/85753）により初めてラット精巣から精製され配列決定された。予想される性質（例えば炭酸水素塩及びマグネシウムにより刺激される性質）が組換え発現されたタンパク質において確認された（Y. Chen他、2000, Science 289:625ff）。
【００６６】
該酵素の精巣特異的及び精子特異的発現は、sAC mRNAの分布に対するデータと酸水素塩により刺激することができるsAC活性に対するデータから結論付けることができる（ML Sinclair他、2000, Mol. Reprod. Develop. 56:6ff ; N. Okamura他、1985, J. Biol. Chem. 260(17):9699ff ; J. Buck他、1999, PNAS 96:79ff）。精巣では、sAC mRNAは精子へと成熟する配偶子の後期段階においてのみ発現され、体細胞においては発現されない（ML Sinclair他、2000, Mol. Develop. 56:6ff）。
【００６７】
哺乳類の精子におけるsACの機能には多数の薬理学的研究がなされてきた。精子が卵子の透明帯を貫通し次いで卵子の卵細胞膜と融合する前に、精子はこの機能性の準備をしなければならない。この過程、精子受精能獲得は、徹底的に研究されている。受精能獲得精子は、運動パターンの変化と、適当に刺激した時に先体反応過程を通過する能力（おそらく精子による透明帯の貫通のために働く溶解酵素の放出）により特徴付けられる。精子受精能獲得は生体内と試験管内で起こり、とりわけ媒体中の高められた炭酸水素濃度に関係なく起こる（PE. Visconti & GS Kopf (1998), Biol. Reprod. 59:1ff ; E. de Lamirande他、1997, Mol. Hum. Reprod. 3(3):175ff）。精子受精能獲得は、適当な膜貫通cAMP類似体、例えばdb-cAMP、及びそれらの分解を防止する阻害剤（例えばIBMX）を添加することにより刺激することもできる。sACに対する精子機能の推定依存性は、ごく最近になって遺伝子欠損モデル、いわゆるノックアウトマウスにより確認された。sAC遺伝子を欠く雄マウスは、正常に進行する精子形成を示すが、不稔性である。その精子は運動能欠損を有し、卵子を受精させる能力がない。該動物は他の欠損や異常な結果は何ら示さず、このことはsACの別の仮定される機能と矛盾する（JH Zippin他、2003, FASEB 17:82ff）。
【００６８】
sACはユニーク配列を有し、且つ別の体細胞性アデニレートシクラーゼに対してわずかな相同性しか示さない。それは哺乳動物の精子中の唯一のアデニレートシクラーゼであり、その活性は精子の運動性及び受精能獲得にとって不可欠である。従って、特異的sAC阻害剤は雄の生殖能力を抑制するための重要な可能性を意味する。
【００６９】
従って、本発明は請求項１〜７に記載の化合物の少なくとも１つを含有する医薬品に関する。
【００７０】
本発明は、請求項１〜７に記載の化合物の使用にも関する。
【００７１】
本発明に係る化合物の医薬品としての使用のために、それらは活性物質に加えて、腸内又は非経口投与に適当である有機又は無機の不活性医薬賦形剤、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する、医薬製剤の形に変換される。医薬製剤は固形、例えば錠剤、糖衣錠、座剤又はカプセル剤、又は液体形、例えば溶液、懸濁液又は乳液の形であることができる。必要であれば、それらは賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤；浸透圧を変更する塩もしくは緩衝剤を含有することもできる。
【００７２】
注射液剤又は懸濁液剤、特にポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水性液剤が、非経口投与に特に適当である。
【００７３】
界面活性賦形剤、例えば胆汁酸の塩又は動物もしくは植物リン脂質、並びにそれらの混合物、並びにリポソーム又はそれらの構成成分をキャリヤー系として使用することもできる。
【００７４】
特に、タルク及び／又は炭化水素賦形剤または結合剤、例えばラクトース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンを含有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が経口投与に適当である。投与は液体形、例えば必要ならば甘味剤が添加された、ジュースの形であることもできる。
【００７５】
膣内投与には、例えば座剤が適当であり且つ便利である。
【００７６】
本発明は、腸内、非経口、膣内及び経口投与にも関する。
【００７７】
活性物質の用量は、投与の経路、患者の年齢及び体重、治療すべき病気の性質及び重症度並びに同様な要因に依存する。日用量は0.5〜1000 mg、好ましくは50〜200 mgであり、その容量は一度に投与すべきである単一量であることができ、又は２以上の日用量に分割することができる。
【００７８】
一般式Ｉの本発明に係る化合物は、とりわけ、可溶性アデニレートシクラーゼの優れた阻害剤である。可溶性アデニレートシクラーゼの阻害剤はcAMPシグナルの抑制をもたらす。cAMPレベルは、細胞増殖、細胞分化及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たす過程の抑制にとって決定的である。cAMPレベルの抑制が決定的である疾患、例えば癌は、可溶性アデニレートシクラーゼの阻害剤により活性調節することができる。この活性調節は、そのような疾患を患っている患者に予防効果及び治療効果を有することができる。現在、癌のように、増加した細胞に関連付けられる疾患は、例えば放射線療法や化学療法により治療される。それらの方法は非特異的であり、副作用を有する可能性が高い。従って、特定の標的部位に対して直接作用する新規物質の提供が有利である。本発明は、可溶性アデニレートシクラーゼの阻害によりcAMP産生を調節する物質に関する。例えば、cAMP産生の調節又は阻害により、異常な細胞増殖を減少又は防止することができる。本発明に係る物質の使用により可溶性アデニレートシクラーゼを阻害することができ、結果として細胞増殖を減少させる。本発明は、一般式Ｉに示される少なくとも１つの化合物を含有する疾患の治療用医薬品、及び適当な賦形剤及び助剤を有する医薬品に関する。該疾患は、それらが第二メッセンジャーcAMPの代謝の妨害によって引き起こされることを特徴とする。
【００７９】
可溶性アデニレートシクラーゼの阻害によるcAMP濃度の低下は、精子受精能獲得の活性調節の手段を提供する。本発明は、可溶性アデニレートシクラーゼ活性の低下又は阻害により媒介される雄生殖能力の、従って精子受精能獲得の、減少及び／又は阻害のための本発明に係る物質の使用に関する。
【００８０】
卵子の受精は、cAMP産生の阻害をもたらす物質の有効量を投与することにより抑制することができる。本発明は、非ホルモン性避妊用医薬品の製造のための一般式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００８１】
出発化合物の製造が記載されない場合、それらは既知であるか又は本明細書に記載の方法もしくは既知化合物と同様にして製造することができる。本明細書に記載の反応はパラレル反応器中で又はコンビナトリアル技術を使って実施することも可能である。
【００８２】
異性体の混合物は、常法により、例えば晶出、クロマトグラフィー又は塩形成により、鏡像体又はＥ／Ｚ異性体に分離することができる。
【００８３】
塩は、常法により、等量又は過剰量の塩基又は酸を、必要であれば溶液にして、式Ｉの化合物の溶液に添加し、そして常用のやり方で沈澱を分離するか又は溶液を処理することにより製造される。
【実施例】
【００８４】
本発明化合物の製造
次の実施例は、本発明化合物の範囲をそれらの実施例に限定することなく、本発明に係る一般式Ｉの化合物の製造を説明する。
【００８５】
本発明に係る一般式Ｉの化合物は後述のように製造される。
【００８６】
実施例１：５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−2−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）アミド
【化１９】
2009531319.tif 000021
【００８７】
実施例１f)において調製された酸45 mgの0.75 mlジメチルホルムアミド溶液を、40.3 mgのＮ−〔（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イルメチレン〕−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ−オキシド(HATU)と9.84 mgの４−アミノテトラヒドロピランと混合する。次いで18.0μlのエチルジイソプロピルアミンを０℃で滴下添加した後、室温で20時間攪拌する。この後、25 mlの水を加え、30分攪拌し、そして吸引濾過する。こうして得られた残渣を、ヘキサン／０〜70％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、49.7 mgの表題化合物が得られる。
【００８８】
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.22 (2H), 1.26 (s,9H), 1.65 (2H), 3.07 (3H), 3.32 (2H), 3.68 (2H), 3.89 (1H), 6.91 (1H), 6.99 (1H), 7.26-7.33 (4H), 7.34-7.41 (5H), 7.54 (2H), 11.85 (1H)。
【００８９】
表題化合物の出発材料は次のようにして調製される：
１a)  ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化２０】
2009531319.tif 000022
【００９０】
170 mlのメタノールと0.5 mlの水中に5 gの５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを投入し、6.73 gの蟻酸アンモニウム及び50 mgのPd/C（10％）と混合し、90℃で１時間還流させる。この後、セライトを通して吸引濾過し、温メタノールで洗浄する。溶媒除去後、残渣を100 mlの水と混合し、10分間攪拌し、沈澱した固体物質を減圧下で乾燥すると、4.12 gの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.28 (3H), 4.25 (2H), 4.63 (2H), 6.62-6.68 (2H), 6.79 (1H), 7.12 (1H), 11.35 (1H)。
【００９１】
１b)  ５−（４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化２１】
2009531319.tif 000023
【００９２】
195 ml DMF中の実施例１a)にて調製したアミン4.12 gの溶液を、０℃において、5.18 mlのエチルジイソプロピルアミン及び4.69ｇの４−tert−ブチルフェニルスルホニルクロリドと混合し、室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン／０〜80％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、7.56ｇの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.20 (9H), 1.27 (3H), 4.27 (2H), 6.97-7.03 (2H), 7.25 (1H), 7.31 (1H), 7.48 (2H), 7.59 (2H), 9.93 (1H), 11.80 (1H)。
【００９３】
１c)  ３−ブロモ−５−（４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化２２】
2009531319.tif 000024
【００９４】
217 mlのテトラヒドロフラン中の実施例１b)にて調製したスルホンアミド 7.56 gの溶液を、3.36ｇのＮ−ブロモスクシンイミドと混合し、室温で40分間攪拌する。300 mlの酢酸エチルで希釈した後、50 mlの水で１回そして各回50 mlの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下での濾過及び濃縮後、こうして得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、8.11ｇの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.20 (9H), 1.30 (3H), 4.31 (2H), 7.08-7.15 (2H), 7.33 (1H), 7.50 (2H), 7.60 (2H), 10.08 (1H), 12.16 (1H)。
【００９５】
１d)  ３−ブロモ−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化２３】
2009531319.tif 000025
【００９６】
10 mlアセトン中の実施例１c)にて調製した臭化物１ｇの懸濁液を、375 mgの炭酸カリウム及び0.13 mlのヨウ化メチルと混合し、室温で24時間攪拌する。混合物を300 mlの酢酸エチルで希釈し、50 mlの水で１回そして50 mlの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを7：3の比で用いたシリカゲル上での中圧クロマトグラフィーにより精製すると、670 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.27 (9H), 1.32 (3H), 3.14 (3H), 4.34 (2H), 6.92 (1H), 7.08 (1H), 7.39 (1H), 7.41 (2H), 7.56 (2H), 12.33 (1H)。
【００９７】
１e)  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化２４】
2009531319.tif 000026
【００９８】
25.5 mlエタノールと25.5 mlトルエンの混合物中の実施例１d)にて調製したエステル666 mgの溶液を、239 mgのフェニルボロン酸及び3.37 mlの１Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液及び更に160 mgの塩化リチウムと混合する。125 mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの添加後、反応混合物を20時間還流させる。室温に冷却後、反応混合物をセライトを通して吸引濾過し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄する。こうして得られた有機相を10 mlの飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧濃縮後、こうして得られた残渣をヘキサン／０〜60％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、626 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.13 (3H), 1.27 (9H), 3.06 (3H), 4.18 (2H), 6.90 (1H), 7.07 (1H), 7.25-7.36 (5H), 7.39 (2H), 7.43 (1H), 7.55 (2H), 10.24 (1H)。
【００９９】
１f)  ５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２５】
2009531319.tif 000027
【０１００】
14.5 mlのエタノール中の実施例１e)にて調製したエステル600 mgと7.25 mlのエタノールの混合物を、905 mgの水酸化ナトリウムと混合し、そして室温で20時間攪拌する。次いで該混合物を100 mlの水で希釈し、５％硫酸で酸性化する。沈澱を濾取し、乾燥すると205 mgの表題化合物が得られ、それを更に精製することなく更に反応させる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.26 (9H), 3.06 (3H), 6.88 (1H), 7.04 (1H), 7.24-7.35 (5H), 7.36-7.43 (3H), 7.55 (2H), 11.94 (1H), 12.93 (1H)。
【０１０１】
実施例２：５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
【化２６】
2009531319.tif 000028
【０１０２】
実施例１f)の酸 45 mgと２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン 12.8μlを用いて実施例１を繰り返すと、36.2 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝1.27 (9H), 2.18 (4H), 2.25 (2H), 3.06 (3H), 3.25 (2H), 3.38 (4H), 6.85 (1H), 6.98 (1H), 7.27-7.42 (9H), 7.55 (2H), 11.85 (1H)。
【０１０３】
実施例３：（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド
【化２７】
2009531319.tif 000029
【０１０４】
実施例１f)の酸 45 mgと２−アミノ−１−プロパノール7.75μlを用いて実施例１を繰り返すと、42.6 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝0.94 (3H), 1.26 (9H), 3.07 (3H), 3.13-3.30 (2H), 3.89 (1H), 4.62 (1H), 6.89 (1H), 6.96 (1H), 6.99 (1H), 7.26-7.41 (8H), 7.54 (2H), 11.83 (1H)。
【０１０５】
実施例４：（±）−５−〔（４−tert−ブチルフェニルスルホニル）メチルアミノ〕−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド
【化２８】
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【０１０６】
実施例１f)の酸 45 mgと１−アミノ−２−プロパノール7.31 mgを用いて実施例１を繰り返すと、45.4 mgの表題化合物が得られる。
NMR（300 MHz, DMSO-d6）:δ＝0.91 (3H), 1.27 (9H), 3.00-3.17 (2H), 3.06 (3H), 3.58 (1H), 4.59 (1H), 6.87 (1H), 6.99 (1H), 7.15 (1H), 7.26-7.41 (8H), 7.54 (2H), 11.84 (1H)。
【０１０７】
生物学的実験：
例１：sACアッセイ
適当な緩衝液系において、可溶性精子特異的アデニルシクラーゼはアデノシン三リン酸（ATP）から環状アデノシン一リン酸（cAMP）とピロリン酸への変換を触媒する。この過程で生じた遊離cAMPは、次いで競合的検出技術において使用され、該方法ではcAMP分子で標識された修飾アロフィコシアニン−１分子（cAMP−XL665）へのユーロピウムクリプテートEu[K]標識抗cAMP抗体（抗cAMP−Eu[K]−AB）の結合が阻害される。外因性cAMPの欠損下では、335 nmでの励起後、抗cAMP−Eu[K]−AB（FRET供与体）とcAMP−XL665分子（FRET受容体）の間に蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）が生じる。この過程は、FRET受容体XL665の発光に基づいて（665 nmと620 nm）定量され時間分解される。シグナルの減少（Well Ratioとして測定される；式〔（Ｅ665 nm／Ｅ620 nm）×10000〕から算出される）は、cAMPの存在に帰することができ、従ってｓACの活性に帰することができる。最初に、試験物質1．5μl（30％DMSO中）を384ウエルの試験プレート（ポリスチレン；384, NV）の各ウエルに置き、そして溶剤対照には30％DMSOのみを入れる。次いで10μlの希sAC酵素溶液を適用する（300 mM NaCl, 10％グリセロール, pH 7.6中の酵素原液；酵素中間体、及び最終希釈度a） 1:10及び b) 1:2000、各場合に水中1.0 mM MnCl2, 0.2％BSA, 50 mM Tris pH 7.5中に希釈）。５μlのATP基質溶液（H2O中200μl ATP）を添加することにより酵素反応を開始させ、そしてインキュベーション（室温で25分間）後、５μlの停止溶液（PBS中200μM EDTA）を添加することにより反応を終止させる。最後に、70μlのPBSを添加することにより全反応液を91.5μlの全容量に調整する。
【０１０８】
次に、８μlの検出溶液１を384ウエルの測定プレートのウエルに入れる（測定プレート：ポリスチレン；384, SV-黒；検出溶液１：50μl cAMP-XL665；950μl再構成緩衝液；2200μl PBS；cAMP-XL665：Cis bio Kit #62AMPPEC中の説明書に従って凍結製品に5 mlのH2Oを添加することにより調製した；貯蔵：−80℃でアリコートに分けて）。次いで、91.5μlからの３μlを試験プレートの対応するウエルに添加する。最後に、８μlの検出溶液２を添加する（検出溶液２：50μlの抗cAMP−Eu[K]−AB；950μlの再構成緩衝液；2200μlのPBS；抗cAMP−Eu[K]−ABはCis bio Kit #62AMPPEC中の説明書に従って調製したもの；貯蔵：−80℃にてアリコートに分けて）。
【０１０９】
室温で90分間更にインキュベートした後、HTRF結果をPackard Discovery上で測定するか又はRubiStar HTRF測定装置を使って測定する（遅延：50μs；積分時間：400μs）。
【０１１０】
例２：精巣からのヒト精子の単離及び受精能獲得
2.1  精子の単離
射精液からのヒト精子は、コロイド状シリカ粒子（商品名：Percoll又はISorate）に基づいた二層勾配法において精製する。
【０１１１】
精液あたり、2.5 mlの予熱した下層（Irvine社の“ISolate lower layer”）を15 mlの遠心管（円錐形、プラスチック製）中に入れそして2.5 mlの予熱した上層（Irvine社の“ISolate upper layer”）をその上に注意深く積層し、湯浴上に37℃で＜１時間維持する。この勾配に最大３mlの正常（精子数、運動性及び液化に関して）精液を注意深く積層する。室温で1000×ｇで25分間精子の沈降を実施する。ガラス毛細管を使って、精子ペレットのすぐ上まで吸引することにより、二層を除去する。Isolate勾配の水簸は、各々約200μl中に再懸濁した精子ペレットを、12 mlのｍHTF媒質（4 mM NaHCO3 ; 0.01 % BSA ; 37℃）の入った15 mlのプラスチック管に移し、そして1000×ｇで20分間精子を沈降させる。ペレットのすぐ上部までの吸引により媒質を除去し、mHTF媒質（4 mM NaHCO3 ; 0.01 % BSA ; 37℃）により1000μlに調整する。Neubauerカウンター中で精子数を計測し、必要であればその後の受精能獲得のために、mHTF媒質（4 mM NaHCO3 ; 0.01 % BSA ; 37℃）により４×106精子数／150μlに調整する。
【０１１２】
2.2  受精能獲得
先体反応に対する試験物質の影響を調べるつもりであれば、精子を該試験物質と共に予備インキュベートしなければならない。この予備インキュベーション（37℃の加熱キャビネット中で15分間）は、受精能獲得の開始前に、精子中への試験物質の浸透を可能にする、即ち、特に膜を容易に通過しないような物質の場合に、精子中の結合部位の予備飽和を達成させることが可能である。それはまた、BSAの脂質結合のために受精能獲得中に起こるBSA濃度の増加が、試料中の試験物質の有効濃度の減少を引き起こし得るために必要である。
【０１１３】
試験物質をDMSO中に溶解し、そしてmHTF媒質（4 mM NaHCO3 ; 0.01 % BSA ; 37℃）を用いて、最終の400μl受精能獲得試料中のDMSO濃度が0.5％になるように希釈する。各場合に、ピペットにより精子懸濁液150μlを上述の試験物質の温度制御溶液150μlに添加し、次いで37℃にて15分間予備インキュベートする。100μlのmHTF媒質（88 mM NaHCO3 ; 4 % BSA ; 37℃）を添加することにより精子の受精能獲得を開始させる。最終400μl受精能獲得試料中、精子の濃度は10×106／mlであり、炭酸水素塩濃度は4 mMであり、そしてBSA濃度は１％である。受精能獲得は、加熱キャビネット中で37℃にて３時間実施される。
【０１１４】
受精能獲得を終止させるためには、試料（各400μl）をそれぞれ1.5 ml mHTF（4 mM NaHCO3 ; 37℃）を用いて15 ml試験管に完全に移し、1000×ｇで５分間遠心分離し、そして上清を除去する。この段階は大量のタンパク質と試験物質の両方を除去する。
【０１１５】
例３：先体反応のフローサイトメトリー測定
3.1  イオノフォア処理による先体反応の開始及び同時CD46−FITC染色
精子の先体反応（AR）は透明帯（ZP）への精子の結合により触発される。これは先体（アクロソーム）から酵素を放出させ、精子がZPを貫通しそして卵子に到達できるようにする。ARでは、精子において、外側先体膜（OAM）と原形質膜との部分的融合が起こる。末端では精子頭部はまだ内側先体膜（IAM）により制限されている。CD46抗原はIAMの所でのみ検出可能である。試験管内では、先体反応は、受精能獲得精子上のカルシウムイオノフォアA23187の最適濃度によってのみ誘導することができ、受精能未獲得の精子又は受精能獲得が試験物質により阻害された精子においては誘導できない。IAMに対するFITC標識抗CD46抗体（Pharmingenより入手）によって、先体反応した精子は、IAMが暴露されていないことから、フローサイトメーターにより、先体がそのままの精子から識別することができる。欠損DNA膜を有する細胞、即ち死細胞、のみを染色するDNA染色剤エチジウムホモ二量体（EhD）による精子の同時染色を用いて、致死精子を生存精子から識別することが可能である。
【０１１６】
ARを開始させるためのイオノフォア希釈液が非常に不安定であり、同時染色にはCD46−FITC溶液と混合しなければならないので、該溶液を試験開始前に調製することはできないが、受精能獲得試料の後処理の最中に調製すべきである。
【０１１７】
精子ペレットを上清の残りに再懸濁し、そして湯浴（37℃）上で450μlのmHTF（4 mM NaHCO3; 0.01% BSA; 37℃）で希釈する。精子懸濁液の100μlアリコートをピペットで移し、試料FACSフロー管（湯浴上）を調製する。イオノフォアとFITC標識抗CD46抗体を含む溶液150μlをピペットで前記精子懸濁液に添加する。最終濃度はmHTF（4 mM NaHCO3; 0.01% BSA; 37℃）中、800ナノモル(nm)イオノフォア及び１：125希釈度の抗CD46抗体である。精子をその中で、37℃の湯浴上で遮光下で30分間インキュベートする。
【０１１８】
3.5 mlのPBS〔0.1％BSA〕／試料を添加することによりインキュベーションを停止し、次いで700×ｇ（室温）で５分間遠心し、上清を吸引除去する。遠心分離後、測定まで試料をホットプレート上で温めておく。
【０１１９】
3.2  EhD染色（致死／生存先体反応精子の識別のため）
500μlの新しく調製したEhD溶液（PBS中150 nm EhD [w/o BSA] ; 37℃）を、吸引除去後の前記精子ペレットの各々に添加する。次いで試料をフローサイトメーター（BD FacsCalibur）中で測定することができる。測定は、１回当たり10000個の精子を検出する488 nmのレーザー励起波長において行われる。先体反応済精子はCD46−FITCを介して530 nmのFL-1フィルターで測定される。致死精子はEhD-DNA染色によって634 nmのFL-2フィルターで測定される。測定チャンネルは事前に互いに関して対応するように補正される。
【０１２０】
3.3  評価
精子は、FSC-H（前方散乱）対SSC-H（斜方散乱）ドットブロットにおいて非常に均一な細胞集団として選択される。二色蛍光染色を用いる場合、評価は、FL-1（EhD；Ｘ軸）対FL-2（FITC-CD46；Ｙ軸）ドットプロットにおいて、FSC対SSCドットブロットから選択された精子集団による象限分析により実施される。
【０１２１】
【表１】
2009531319.tif 000031
【０１２２】
誘導された先体反応精子の％（＝IAR[％]）を算出するために、Q3とQ4からの生存精子のみを取り、それらの全カウントを100％に設定する。次いでIARを次のように算出する：
【０１２３】
【数１】
2009531319.tif 000032
【０１２４】
精子の一部分はイオノフォア添加無しで自発的に先体反応を受ける（＝“SAR[％]”）。従って、イオノフォア添加無しで同等に処理した精子に対して常に対照測定を実施する。SARの算出はIARの算出と同様である。イオノフォアにより実際に誘導された先体反応（＝“ARIC[％]”）は、次の差により算出する：
ARIC＝IAR−SAR
【０１２５】
sAC媒介受精能獲得に対する本発明者らの阻害剤の影響のその後の分析（イオノフォア誘導先体反応に対する精子の受容能として測定される）については、正の受精能獲得対照（＝試験物質非存在下で25 mM NaHCO3 : 1 % BSAを含有するmHTF培地を用いたインキュベーション）における先体反応した精子の割合を＝100％に設定する。試験物質が加えられている場合の精子の先体反応の受容能は、この最大先体反応に比較して示される。
【０１２６】
使用する材料
mHTF＝改変ヒト尿細管液（Irvine Scientificより）；ダルベッコのリン酸塩緩衝化塩溶液（Gibcoより）（Ca2+, Mg2+, 1 g/L D-グルコース, 36 mg/L ピルビン酸Na, w/oフェノールレッド, w/o NaHCO3）；ウシ血清アルブミン第Ｖ画分（Flukaより）；無水ジメチルスルホキシド(DMSO)（Merckより）；炭酸水素ナトリウム7.5％溶液（893 mM）（Irvine Scientificより）；Isolate勾配（Irvine Scientificより）；イオノフォアA23187遊離酸（Calbiochemより）；エチジウムホモ二量体（EhD）（Molecular Probeより）；マウス抗ヒトCD46：FITC（Pharmingenより）。
【０１２７】
参考文献：
J.W. Carver-Ward, Human Reproduction 第11巻, 第９号, 1923頁, 1996年
“High fertilization prediction by flow cytometric analysis of the CD46 antigen on the inner acrosomal membrane of spermatozoa”
O.J. D’Cruz, G.G. Haas, Fertility and Sterility 第65巻, 第４号, 843頁, 1996年
“Fluorescence-labeled fucolectins are superior markers for flow cytometric quantitation of the sperm acrosome reaction”
E. Nieschlag, H.M. Behre, Andrology, Springer Verlag 1996
【０１２８】
【表２】
2009531319.tif 000033
【０１２９】
上記表から、IC50値により表わされる可溶性アデニレートシクラーゼの阻害に関して、本発明に係る化合物が既知のカテコールエストロゲン（OH−エストラジオール）よりも約10倍高い活性を示すことが理解できる。カテコールエストロゲンは毒性であり、従って本発明化合物は既知化合物よりもすっと優れている。本発明に係る化合物はまた、Zippinにより発表された化合物よりも約10倍強力である。
【国際調査報告】
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