(57)【要約】  微粒子状固体非脂質担体およびこの担体上の水中油型エマルジョンを含む医薬品用微粒子状脂質組成物。このエマルジョンは、溶解または分散した薬効剤を含む。この水中油型エマルジョンは、水性媒体に接触すると担体から放出されてこの媒体中で水中油型エマルジョンを形成する。これを含む組成物および錠剤の製造方法、この組成物を充填した小袋およびカプセル、この組成物および錠剤の医薬品としての使用、この組成物を患者に投与する方法も開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子状固体非脂質担体と、中に溶解しかつ／または分散した薬効剤を含有する、前記担体上にある水中油型エマルジョンとを含む医薬品用微粒子状脂質組成物であって、前記エマルジョンが、水性媒体に接触すると前記担体から放出されて前記媒体中で水中油型エマルジョンを形成することができる、組成物。
【請求項２】
粒度が、前記担体の粒度によって決定され、前記組成物が、水中油型エマルジョンが付着している単一の担体粒子のみをそれぞれ含む粒子から実質的になる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
自由流動形態にある、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
粒度が、水中油型エマルジョンが付着している単一の担体粒子のみをそれぞれ含む粒子２個以上がより大きな凝集体を形成する能力によって決定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
自由流動形態にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記担体が、前記水中油型エマルジョンに不溶である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記水中油型エマルジョンが、非極性脂質および脂質乳化剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記水中油型エマルジョンが、１種またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記非極性脂質が、天然物、半合成油、合成油、およびこれらの混合物から選択される、室温下で固体、半固体、または液体のトリグリセリドである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記天然油が、グリセロールのパルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、および／またはステアリン酸エステルを９０重量％超含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記天然油が、パーム油およびその代用となるヤシ油、パーム核油、カカオ脂等の製菓用油脂；部分水添大豆油；部分水添菜種油；ヒマワリ油およびその代用となる大豆油、菜種油、紅花油、オリーブ油、トウモロコシ油、落花生油、亜麻仁油、米糠油、ごま油等の液状植物油；魚油、バター脂、豚脂、牛脂等の動物性油脂、これらの画分、およびこれらの混合物から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
非極性脂質対乳化剤の重量比が、好ましくは６：１〜６０：１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
非極性脂質対乳化剤の重量比が、１０：１〜３０：１である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記乳化剤が、天然および合成（半合成を含む）乳化剤ならびにこれらの混合物から選択される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記乳化剤が、特にラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸のモノ−およびジグリセリド、これらの混合物および酸エステル、特にこれらの酢酸エステル；ソルビタンエステルおよびポリソルベート；ポリグリセロールエステル；ショ糖エステル；プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル；乳酸、コハク酸、フルーツ酸のエステル；レシチン；リン脂質、ガラクト脂質、スフィンゴ脂質等の特定の膜脂質；ならびにこれらの混合物から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記乳化剤が、大豆レシチン等のリン脂質含有物質から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記乳化剤が、分別燕麦油等のガラクト脂質含有物質から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ガラクト脂質含有物質が、ガラクト脂質を２０重量％〜３０重量％および他の極性脂質を１０重量％〜１５重量％含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記担体が、植物または無機物由来のものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記担体が、デンプン、アルファ化デンプン等の変性デンプン、微結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、メチルセルロース等セルロース誘導体、マンニトール、ソルビトール、無水乳糖、活性炭、燕麦ふすま、もみ殻、砕いた種子、その類似物等由来の材料等の他の植物由来の材料、アラビアガム、ペクチン、キサンタン、カラギーナン等のガムから選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記担体が、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、非晶質シリカから選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記担体が、合成ポリマーを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記合成ポリマーが、ポリ（γ−ヒドロキシ酪酸）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド，グリコリド）、メタクリレートを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記担体が、胃腸管の上部を実質的に変化することなく通過することができる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記担体が、水に実質的に不溶であるが、水と接触すると膨潤し得る、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記担体が、部分的にまたは完全に水に可溶である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
水中油型エマルジョンを０．１重量％〜９０重量％および担体を１０重量％〜９９．９重量％含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
水中油型エマルジョンを０．５重量％〜６０重量％および担体を４０重量％〜９９．５重量％含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
水中油型エマルジョンを０．５重量〜４０重量％および担体を６０重量％〜９９．５重量％含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
水中油型エマルジョンを０．５重量〜３０重量％および担体を７０重量％〜９９．５重量％含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
７５℃未満の温度で水性媒体に接触するとその水中油型エマルジョンの５０重量％超を放出することができる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記放出温度が５０℃未満である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
微粒子状固体非脂質担体および水中油型エマルジョンを含み、前記エマルジョンが、その中に溶解しかつ／または分散した薬効剤を含み、前記エマルジョンが、前記担体上に配されており、かつ水性媒体に接触すると前記担体から放出されて前記媒体中で水中油型エマルジョンを形成することができる医薬品用微粒子状脂質組成物の製造方法であって、
（ａ）その中に溶解しかつ／または分散した薬効剤を含む液体形態の水中油型エマルジョンを提供するステップと、
（ａ１）別法として、液体形態の水中油型エマルジョンおよび薬効剤を提供するステップと、
（ａ２）前記薬剤を（ａ１）の前記エマルジョン中に溶解および／または分散するステップと、
（ｂ）微粒子状固体非脂質担体を提供するステップと、
（ｃ）（ａ）または（ａ２）の前記水中油型エマルジョンを、前記担体を撹拌しながら一定の時間をかけて前記担体に添加することによって、前記微粒子状脂質組成物を得るステップと
を含む方法。
【請求項３４】
前記水中油型エマルジョンが、３０℃〜７５℃の温度で添加される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記エマルジョンを添加する間中ずっと、前記担体および前記担体から形成される生成物を、これらの温度が３０℃未満に維持されるように冷却することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記微粒子状脂質組成物から規定の粒度の画分を分離するステップ（ｄ）を含む、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
分離が篩別による、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記微粒子状脂質組成物をコーティングするステップ（ｅ）を含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物に施される前記コーティングが、腸溶性コーティングまたは糖衣である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物の医薬品としての使用。
【請求項４１】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物を充填した小袋。
【請求項４２】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物を充填したカプセル。
【請求項４３】
医薬錠剤の製造方法であって、
（ｉ）請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物と医薬用賦形剤とを乾式混合することによって自由流動性混合物を生成させることと、
（ｉｉ）前記混合物を打錠機に供給することと、
（ｉｉｉ）前記混合物を圧縮することによって錠剤を形成することと
を含む方法。
【請求項４４】
ステップ（ｉｉｉ）における圧縮力が、破壊強度が２〜１０ｋｐの錠剤を生成するように制御される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記錠剤をコーティングするステップ（ｉｖ）を含む、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記錠剤に施される前記コーティングが、腸溶性コーティングまたは糖衣である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
薬効剤を患者に投与する方法であって、（ｏ）請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物を水または水性媒体に接触させることと、（ｐ）前記組成物に水中油型エマルジョンを形成させることと、（ｑ）ステップ（ｐ）で形成された前記エマルジョンを前記患者に飲ませることと
を含む方法。
【請求項４８】
前記担体を前記水中油型エマルジョンから分離するさらなるステップ（ｒ）を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
分離が、前記担体を沈降させることによる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
分離が、前記担体を濾過体上に留めるように濾過することによる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
分離が、前記担体をすくい取ることによる、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、医薬品用微粒子状脂質組成物に関する。より具体的には、本発明は、非脂質担体を含む医薬品用微粒子状脂質組成物、その使用、およびその製造方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
人間の食用としての水中油型エマルジョンは食品産業において幅広く使用されている。エマルジョンは、その不均質な性質ゆえに、どれも基本的に不安定である。この種のエマルジョンに生じやすい問題として、物理的保存安定性や、それ以外では微生物による劣化がある。そのため、水中油型エマルジョンは、長時間保管されるよりも寧ろ使用直前にそれぞれ調製されるのが普通である。純度に関する要件、保管中に許容される劣化、および使用者の利便性が食品分野に比べて実質的に厳しい医薬品分野においてこれらを使用する際は、特に上述の欠点が障害となる。
【０００３】
［発明の目的］
本発明は、水中油型エマルジョンの調製手段であって、長期間保管する際も安定であり、医薬品工業に用いられる標準的および非標準的な工業的処理において容易に取り扱うことができる手段を提供することによって、上述の問題の１つまたは幾つかを解決しようとするものである。
【０００４】
本発明のさらなる目的は、以下に示す本発明の概要、その好ましい実施形態の説明、および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【０００５】
［発明の概要］
本発明によれば、微粒子状固体非脂質担体と、中に溶解しかつ／または分散した薬効剤を含有する、この担体上にある水中油型エマルジョンとを含む医薬品用微粒子状脂質組成物であって、このエマルジョンが、水性媒体に接触するとこの担体から放出されて上記媒体中で水中油型エマルジョンを形成することができる、医薬品用微粒子状脂質組成物が提供される。
【０００６】
本発明の薬効剤は、水中油型エマルジョンの形態で投与するのに好適な任意の薬剤であってもよい。
【０００７】
本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物の粒度は担体の粒度によって決定され、この組成物は、水中油型エマルジョンが付着している単一の担体粒子のみをそれぞれ含む粒子から実質的になる。
【０００８】
本発明の他の好ましい態様によれば、本発明の組成物の粒度は、水中油型エマルジョンが付着している単一の担体粒子をそれぞれ含む粒子２個以上がより大きな凝集体を形成する能力によって決定される。
【０００９】
好ましくは、本発明の微粒子状脂質組成物は、医薬品工業において使用される設備で処理できるように、自由流動性を有している。
【００１０】
本発明の基本的な態様によれば、本発明の組成物の粒子の平均重量は、好ましくは１０ｍｇ以下、より好ましくは１ｍｇ以下、最も好ましくは０．１ｍｇ以下である。
【００１１】
本発明の代替的な基本的な態様によれば、本発明の組成物の粒子の平均重量が５ｍｇもしくは１０ｍｇを超えるかまたは５０ｍｇさえも超えるように、より寸法の大きな担体粒子が使用される。
【００１２】
本発明の重要な態様は、担体は水中油型エマルジョン中に溶解してはならず、溶解しない場合もその影響を実質的に受けてはならないことにあり、このことは、水中油型エマルジョンが保管の際にも水性媒体に接触して担体から放出される際にも実質的に変化することなく保持されるための条件である。
【００１３】
本発明の水中油型エマルジョンは、非極性脂質および脂質乳化剤を含む。本発明の組成物に添加するのに好適な非極性脂質および脂質乳化剤を含む水中油型エマルジョンは、米国特許第６，５１７，８８３号明細書（ヘルスレフ（Ｈｅｒｓｌｏｅｆら）、米国特許第６，３５５，６９３号明細書（ヘルスレフら）、および米国特許第５，６８８，５２８号明細書（カールソン（Ｃａｒｌｓｓｏｎ）ら）に開示されており、これらを本明細書において参照により援用する。本発明の有利な態様によれば、水中油型エマルジョンは、酸化防止剤、着色剤、香料等の医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００１４】
本発明の非極性脂質は、好ましくは、天然、半合成、および合成油から選択される、室温下で固体、半固体、または液体のトリグリセリドである。天然油は、好ましくは、主として（すなわち９０重量％超まで、好ましくは９５重量％超までが）グリセロールのパルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびステアリン酸エステルの組合せが主体であることが好ましい。最も好ましくは、パーム油およびその代用となる製菓用油脂（ヤシ油、パーム核油、カカオ脂等）、部分水添大豆油、部分水添菜種油、ヒマワリ油およびその代用となる液状植物油（大豆油、菜種油、紅花油、オリーブ油、トウモロコシ油、落花生油、亜麻仁油、米糠油、ごま油等）、動物性油脂（魚油、バター脂、豚脂、牛脂等）、これらの画分、およびこれらの混合物である。非極性脂質対乳化剤の重量比は、好ましくは、６：１〜６０：１、より好ましくは１０：１〜３０：１である。
【００１５】
本発明の脂質乳化剤は、天然物または合成物（半合成物を含む）由来のものであってもよい。特に好ましい乳化剤は、特にラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸のモノ−およびジグリセリド、これらの混合物および酸エステル、特にこれらの酢酸エステル；ソルビタンエステルおよびポリソルベート；ポリグリセロールエステル；ショ糖エステル；プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル；乳酸、コハク酸、フルーツ酸のエステル；レシチン；リン脂質、ガラクト脂質、スフィンゴ脂質等の特定の膜脂質から選択される。好ましくは、本発明の乳化剤は、大豆レシチン等のリン脂質含有物質および分別燕麦油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  ｏａｔ  ｏｉｌ）等のガラクト脂質含有物質から選択され、なかでもガラクト脂質物質が最も好ましい。好ましいガラクト脂質含有物質は、ガラクト脂質、主としてジガラクトジアシルグリセロール（ｄｉｇａｌａｃｔｏｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）を２０重量％〜３０重量％および他の極性脂質を１０重量％〜１５重量％含むものである。
【００１６】
本発明の担体は、好ましくは、植物または無機物由来のものである。この担体は、好ましくは、胃腸管の少なくとも上部を実質的に変化することなく通過することができる。好ましい態様によれば、本発明の担体は水に実質的に不溶であるが、水と接触して膨潤する。別の好ましい態様によれば、本発明の担体は、部分的にまたは完全に水に可溶である。好ましい担体は、デンプン、変性デンプン（アルファ化デンプン等）、微結晶セルロース、粉末セルロース、セルロース誘導体（ヒドロキシメチルプロピルセルロース、メチルセルロース等）、マンニトール、ソルビトール、無水乳糖、活性炭、他の植物由来の材料（燕麦ふすま、もみ殻、砕いた種子等由来の材料等）、ガム（アラビアガム、ペクチン、キサンタン、カラギーナン等）からなる群を含んでなる。有機担体材料に加えて、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、非晶質シリカ等の医薬品工業に使用される無機担体材料も特定の用途に使用してもよい。さらに、ポリ（γ−ヒドロキシ酪酸）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド、グリコリド）、メタクリレート等の合成ポリマーからなるかまたはこれを含む粒子を担体として使用することも可能である。米国特許第６，２６８，４３４号明細書に開示されているもののようなポリマー不織材料を担体として使用することも可能である。本発明の担体材料の混合物を使用することも本発明の範囲に包含される。使用可能な医薬的に許容される固体微粒子状担体材料は、原則として、水中油型エマルジョンと（少なくとも実質的な程度に）不可逆的に相互作用することによって、水中油型エマルジョンが水性媒体に接触する際に放出されて上記水性媒体中で水中油型エマルジョンを形成することを阻害することのない任意のものである。
【００１７】
好ましくは、本発明の組成物は、水中油型エマルジョンを０．１重量％〜９０重量％および担体を１０％〜９９．９重量％、より好ましくは、水中油型エマルジョンを０．５重量％〜６０重量％および担体を９９．５重量％〜４０重量％、よりさらに好ましくは、水中油型エマルジョンを０．５重量％〜４０重量％（最も好ましくは３０重量％）および担体を６０重量％（最も好ましくは７０重量％）〜９９．５重量％含む。
【００１８】
本明細書において使用される水性媒体という用語には、水ならびに塩化ナトリウム等の塩および／またはグルコース等の有機化合物の水溶液だけでなく、胃液も含まれる。好ましくは、この組成物は、水性媒体に接触すると、その水中油型エマルジョンの５０重量％超、より好ましくは７５重量％超を、７５℃未満、より好ましくは５０℃未満、よりさらに好ましくは４０℃未満、最も好ましくは約３５℃の温度で放出する。
【００１９】
本発明のさらなる好ましい態様によれば、本発明の組成物を水性媒体に接触させることによって形成されるエマルジョンの平均粒度（数平均）は、本発明の組成物の調製に使用されるエマルジョンを同じ媒体に接触させた場合のそれを、３０％未満、好ましくは１５％未満、最も好ましくは１０％未満上回る。
【００２０】
本発明によれば、微粒子状固体非脂質担体および水中油型エマルジョンを含み、このエマルジョンが、その中に溶解しかつ／または分散した薬効剤を含み、このエマルジョンが、担体上に配されており、かつ水性媒体に接触するとこの担体から放出されて上記媒体中で水中油型エマルジョンを形成することができる医薬品用微粒子状脂質組成物の製造方法も開示され、この方法は、（ａ）その中に溶解しかつ／または分散した薬効剤を含む液体形態の水中油型エマルジョンを提供するステップと、（ａ１）別法として、液体形態の水中油型エマルジョンおよび薬効剤を提供するステップと、（ａ２）この薬剤を（ａ１）のエマルジョン中に溶解および／または分散するステップと、（ｂ）微粒子状固体非脂質担体を提供するステップと、（ｃ）（ａ）または（ａ２）の水中油型エマルジョンを担体を撹拌しながら一定の時間をかけて担体に添加することによって上記微粒子状脂質組成物を得るステップと、を含む。好ましくは、水中油型エマルジョンは、３０℃〜７５℃の温度で提供される。エマルジョンを添加する間は、担体およびこの担体から形成された生成物を、これらの温度が３０℃未満に維持されるように冷却することも好ましい。本発明の方法は、（ｄ）上記微粒子状脂質組成物から規定の粒度の画分を例えば篩別によって分離するさらなるステップを含んでいてもよい。
【００２１】
本発明の組成物は、医薬品等として、例えば投与量を小袋に秤量充填して用いてもよい。服用の際は、患者がこの小袋を開封し、適量の水を入れた広口コップ（ｂｅａｋｅｒ）またはガラスコップに内容物を注ぎ、エマルジョンが形成されるのを待ってから、それを飲むことになるであろう。別法として、秤量した本発明の組成物を、飲み込むことが可能なゼラチンまたは他のカプセルに充填する。
【００２２】
本発明のさらなる好ましい態様によれば、本発明の組成物を秤量して医薬用賦形剤と混合し、この混合物を打錠機に供給することにより医薬用錠剤を製造する。この医薬用賦形剤は、好ましくは、胃液を含む水溶液中で容易に崩壊する打錠助剤を含む。この目的のために、錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤を含んでいてもよい。錠剤は、飲みやすくする目的で、従来法により糖衣等でコーティングされていてもよい。これらは水性媒体による影響を受けやすいので、錠剤に糖衣を適用する前に、従来のセラック、ＨＰＭＣ、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）シールコート（ｓｅａｌｉｎｇ）等のシールコートを施すなどの対策をとる。本発明の組成物が医薬用賦形剤との混合物中で圧縮される際に、その物理的構造を可能な限り保持するために、破壊強度（ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）が約２ｋｐ〜約１０ｋｐ、より好ましくは約２ｋｐ〜６ｋｐの錠剤が得られるように、好ましくは直接圧縮により、好ましくは低い圧縮力を用いて打錠するべきである。
【００２３】
さらなる好ましい態様によれば、本発明の組成物が自由流動性粒子の形態またはこのような粒子の自由流動性凝集体の形態のいずれにあっても、この粒子もしくは凝集体を充填したゼラチンもしくは他のカプセルまたはこの粒子もしくは凝集体から形成された錠剤は腸溶性コーティングを施されている。この自由流動性粒子または凝集体は、好ましくは流動層反応器でコーティングされる。セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、トリエタノールアミンセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートとメタクリル酸との共重合体等の好適な腸溶性コーティングは、本発明の組成物と胃液との接触を遅らせ、かつ／またはこの組成物の刺激成分から胃粘膜を保護するであろう。
【００２４】
本発明によれば、（ｏ）本発明の微粒子状組成物またはそれから形成された錠剤を水または水性媒体に接触させることと、（ｐ）水中油型エマルジョンを形成させることと、（ｑ）ステップ（ｐ）で形成されたエマルジョンを患者に飲ませることとを含む、薬効剤を患者に投与するための方法も開示される。この投与方法は、例えば、担体を濾過体上に留めるように濾過する、担体を沈降させる（担体の単位体積当たりの重量が水または水性媒体のそれぞれの単位体積当たりの重量を上回る場合）、上層をすくい取る（担体の単位体積当たりの重量が水または水性媒体のそれぞれの単位体積当たりの重量を下回る場合）ことによって担体を水中油型エマルジョンから分離するさらなるステップＩを含んでいてもよい。
【００２５】
ここで本発明を幾つかの非限定的な実施形態の形態でより詳細に説明することとする。
【００２６】
［発明の詳細な説明］
本明細書における百分率および比率はいずれも重量によるものとする。
【００２７】
例示的な非脂質担体材料。市販されている幾つかの例示的な非脂質担体材料を表１に挙げる。
【００２８】
【表１】
2009508855.tif 000002
【００２９】
［実施例１］
本発明の組成物を調製するための例示的方法。薬効剤を溶解および／または懸濁させた油（パーム油等）、乳化剤（分別燕麦油等）、および水を秤量し、強力な機械的撹拌機（Ｔ１８  ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）（独国シュタウフェン（Ｓｔａｕｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のＩＫＡ  Ｗｅｒｋｅ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）等）を用いて混合することにより、本発明に使用するための水中油型脂質エマルジョンを調製する。別法として、薬効化合物を、油、乳化剤、および水のいずれかまたは混合段階で形成される水中油型脂質エマルジョン中に溶解および／または懸濁させてもよい。エマルジョンを秤量して、ガラスフラスコ内に秤量した担体に、フラスコを断続的に軽く振りながら滴下する。添加終了後、混合物が外見上均質になるまでスパチュラで撹拌する。
【００３０】
［実施例２］
本発明によるフェニトイン組成物の調製。パーム油４０ｇ、ＥＢ０５００４Ｋガラクトレシチン（ｇａｌａｃｔｏｌｅｃｉｔｈｉｎ）（スウェーデン国カールスハムン（Ｋａｒｌｓｈａｍｎ，Ｓｗｅｄｅｎ）のＬＴＰ  Ｌｉｐｉｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｒｏｖｉｄｅｒ  ＡＢ）３ｇ、および水５７ｍｌから調製された油中水型エマルジョンから得た油中水型エマルジョン１００ｍｌにフェニトイン粉末（５，５−ジフェニルヒダントイン、抗てんかん薬；３．０ｇ）をＴ１８  ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）装置で撹拌しながら加える。１０分間撹拌した後、この混合物を微結晶セルロース（アビセル（登録商標）ＰＨ１０２、担体）３００ｇに手で撹拌しながらゆっくりと注ぐ。塊の多い生成物を５℃に冷却し、振盪機に接続したＮｏ．１４の大きな金網篩（メッシュの目開き１．４ｍｍ）にかけ、手作業でより大きな塊の篩別／分解を助ける。この微粒子状生成物を冷蔵庫に保管する。てんかんを患う成人の１日の典型的な維持量は、フェニトイン約３００ｍｇを含むものである。この投与量は、水約２００ｍｌを入れたカップやガラスコップ等の容器に微粒子状生成物１０ｇを注いで油中水型エマルジョンおよび薬剤を放出させ、形成された、濁った生成物を患者に飲ませることによって患者に投与することができる。担体としてセルロースに替えて硫酸カルシウム二水和物または非晶質シリカを用いる場合は、単位体積当たりの重量が高いことから、これらは容器内で沈降することとなり、それによって患者は、内容物を容易にデカントすることができるかまたは担体を飲まないようにしながら容器の底付近まで容易に飲み干すことができるようになる。フェニトインは、他の多くの薬剤と同様、特に長期間にわたって定期的に投与される場合は胃腸粘膜を刺激することが知られているので、本発明によるフェニトインの投与は胃腸管に対し有益な効果があるであろう。
【００３１】
［実施例３  薬効剤の添加に好適な本発明の組成物の調製］
（ａ）パーム油４０％およびＥＢ０５００４Ｋガラクトレシチン３％から調製された油中水型エマルジョンを、穏やかに撹拌しながらエアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）（登録商標）２００（バッチ３７２２  ＡＡ−２（デグサ）に３：７の比率で加えた。粉末状の生成物を得た。
【００３２】
（ｂ）パーム油４０％およびＥＢ０５００４Ｋガラクトレシチン３％から調製された油中水型エマルジョンを、穏やかに撹拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ＰｈａｒｍａＣｏａｔ  ６１５  バッチ３０７４１２（日本国信越化学工業（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ））に１：１の比率で加えた。粉末状の生成物を得た。
【００３３】
［実施例４  実施例３の粉末状生成物からの油中水型エマルジョンの放出］
生成物（（ａ）または（ｂ））各１０ｇを水１００ｍｌに手で撹拌しながら注いだ。
【００３４】
（ａ）水（２２℃）に加えた後の最初の１０分間に認められた放出は少量であった。
【００３５】
これに対し、温度６０℃の水中における放出は良好であった。顕微鏡観察からは、合一した領域だけでなく、より小さな油滴およびより大きな油滴が存在することがわかった。６２９ｇの温和な条件下での遠心分離により、エアロジル粒子の最下層、小さい油状粒子およびより大きな油状粒子の中間層、ならびに少量の白色の最上層が得られた。微量遠心分離により、最下層、透明な中間層、および白色の最上層を得た。
【００３６】
（ｂ）水（２２℃）に加えた後の最初の１０分間に認められた放出は少量であった。脂質物質の大きな塊が見られた。６０℃での放出は良好であったが、組成物（ａ）よりもゆっくりであった。顕微鏡観察では、様々な大きさの数個の粒子が見られた。６２９ｇの温和な条件下での遠心分離により、多くの粒子からなる白色の最上層を有する不透明な液体が得られた。１４０００ｇの微量遠心分離を行うと、温和な遠心分離と同様に２層が得られ、最下層は認められなかった。
【国際調査報告】
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