(57)【要約】本発明は、式（ＸＶＩ）の化合物：  又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｙ２、Ｚ、Ｌ１、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、及びｕは本明細書で定義される。これらの化合物は、免疫抑制剤として、並びに、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療及び予防に有用である。【選択図】  図１
2009530409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＸＶＩ）によって表される化合物：
【化１】
2009530409.tif 000106
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであり、式中：
Ｙ２は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｚはそれぞれ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から独立して選択され；
Ｌ１は−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ１６）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３−、−ＮＲ３−Ｃ（ＮＲ１６）−、−Ｃ（ＮＲ１６）−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ３−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ４−、−ＣＲ４＝Ｎ−、−ＮＲ３−Ｎ＝ＣＲ４−、又は−ＣＲ４＝Ｎ−ＮＲ３−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキル；又はＲ１及びＲ２は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して置換基であり；
ｈは、それぞれ独立して１又は２であり；
ｍは、０又は１〜４の整数であり；
ｕは、０又は１〜３の整数であり；
ｐは、それぞれ独立して０、１、又は２である、化合物。
【請求項２】
Ｌ１が−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、又は−ＮＲ３−Ｎ＝ＣＲ４−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｕが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ｕが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが低級アルキル、低級ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ハロ、−ＯＲ１１、シアノ、ニトロ、低級ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３がそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２が任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２が任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、又は任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ２がハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｈＲ１２、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３がそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ２が：
【化２】
2009530409.tif 000107
からなる群から選択され、式中：
Ｘ６が、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１４がＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１５がハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９がそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ４、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｈＲ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、及び−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ３）２からなる群から選択され；
Ｒ１０がＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ４、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｈＲ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、及び−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ３）２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ２が任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ２がメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチル−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、２−エチル−ブチル、３−エチル−ブチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルからなる群から選択され、各々がハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｈＲ１２、及び−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換することができる、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ２が、置換されていない低級アルキル又は３〜６員環の置換されていないシクロアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
ブチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
４−シアノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ブチルアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−メチル−ブチルアミド；
シクロブタンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−ヨード−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−ヨード−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−ヨード−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
ブチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−ニトロ−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−イソフタルアミド酸メチルエステル；
シクロペンタンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ベンズアミド；
４−ブチル−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２，４−ジメチル−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
２−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−プロピル−ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メチルスルファニル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−イソブチルアミド；
４−エチル−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；及び
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体、及び請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
１つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記追加の治療薬が免疫抑制剤、抗炎症剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記追加の治療薬がステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む、免疫細胞活性化の阻害する方法。
【請求項２３】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内で免疫細胞活性化を阻害する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象がヒトである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む、前記細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法。
【請求項２６】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内でサイトカイン産生を阻害する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象がヒトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
阻害される前記サイトカインがＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む、前記細胞内で免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを調節する方法。
【請求項３０】
前記イオンチャネルが対象内にあり、前記対象に前記化合物を投与することによって前記イオンチャネルを調節する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象がヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記イオンチャネルがＣＲＡＣである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、抗原に反応してＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項３４】
前記化合物を対象に投与することによって、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を前記対象内で阻害する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象がヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療又は予防を必要とする前記対象内における免疫疾患の治療又は予防方法。
【請求項３７】
前記対象がヒトである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患が多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲネル肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療又は予防を必要とする前記対象内における炎症状態の治療又は予防方法。
【請求項４０】
前記対象がヒトである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患が移植拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯根膜炎；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳及び脊髄損傷、及び癌から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、抑制を必要とする前記対象の免疫システムの抑制方法。
【請求項４３】
前記対象がヒトである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療又は予防を必要とする前記対象内におけるアレルギー性疾患の治療又は予防方法。
【請求項４５】
前記対象がヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患がアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、又は食物アレルギーである、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００６年３月２３日出願の米国特許仮出願第６０／７８５，４０２号の利益を主張するものであり、この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防に使用できる生物学的に活性な化学物質に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、病原体の侵入から哺乳動物を守る機序である。しかしながら、一過性の炎症が哺乳類を感染から守るのに必要であるのに対し、制御されない炎症は組織に損傷を与え、多くの疾患の潜在的原因となる。炎症は、通常、抗原がＴ細胞抗原受容体と結合することによって引き起こされる。抗原がＴ細胞と結合することにより、Ｃａ２＋−遊離活性化−Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などのカルシウムイオンチャネルを介して細胞へのカルシウム流入が引き起こされる。カルシウムイオン流入は、次に、これらの細胞の活性化、及びサイトカイン産生を特徴とする炎症反応を誘発するシグナルカスケードを引き起こす。
【０００４】
ＴＲＰＭ４は、細胞膜の脱分極を媒介するＣａ２＋活性化型の非選択的陽イオンチャネル（ＣＡＮ）である。ＴＲＰＭ４の活性化は細胞膜を脱分極させ、細胞へのカルシウムイオン流入の駆動力を低下させる。逆に、Ｔリンパ球でのＴＲＰＭ４チャネルの抑制は、細胞へのカルシウムイオン流入を増加させ、サイトカイン産生、特にインターロイキン２（ＩＬ−２）の顕著な増加を誘発することが示されている。
【０００５】
ＩＬ−２は、細胞へのカルシウムイオン流入に反応してＴ細胞により分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫システムの多くの細胞に対する免疫作用を調節する。例えば、ＩＬ−２は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進するＴ細胞増殖に必要な潜在的Ｔ細胞マイトジェンであり；ＮＫ細胞の成長を刺激し；Ｂ細胞に成長因子として作用すると共に、抗体の合成を刺激する。
【０００６】
ＩＬ−２は免疫反応には有用であるが、種々の問題の原因となり得る。ＩＬ−２は、血液脳関門及び脳血管内皮に損傷を与える。このような影響は、例えば、疲労、見当識障害、及びうつ病などの、ＩＬ−２治療に伴う神経精神性の副作用の潜在的な原因となる場合がある。ＩＬ−２は、ニューロンの電気生理学的挙動の変化ももたらす。
【０００７】
Ｔ細胞及びＢ細胞の両方への作用により、ＩＬ−２は免疫反応の主たる中心的調節因子である。ＩＬ−２は、炎症反応、腫瘍監視、及び造血において役割を有する。さらに、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、及びＴＮＦ−β分泌の誘発、並びに末梢白血球中におけるＩＦＮ−γ合成の刺激など、その他のサイトカインの産生にも影響を与える。
【０００８】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は、不活性（アネルギー性）となる。これにより、これらの細胞は、今後起こり得る抗原性のいかなる刺激に対しても潜在的に不活性となる。その結果、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤を用いて、免疫抑制、又は、炎症及び免疫疾患の治療若しくは予防を行なうことができる。この手法は、シクロスポリン、ＦＫ５０６、及びＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤によって臨床的に確認されている。この概念の実証にも関わらず、ＩＬ−２の産生を阻害する薬剤は、理想からは程遠い状態である。その使用を妨げるその他の問題として、限定的な有効性、及び不所望の副作用（用量依存性の腎毒性及び高血圧を含む）がある。
【０００９】
ＩＬ−２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰産生も、多くの自己免疫疾患と関連付けられている。例えば、好酸球の産生を増加させるサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ−５）は、喘息患者において増加する。ＩＬ−５の過剰産生は、アレルギー性炎症の顕著な特徴である、喘息性の気管支粘膜における好酸球の蓄積と関連している。従って、好酸球の蓄積を伴う喘息及びその他の炎症性疾患の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新薬の開発によって恩恵を受けるであろう。
【００１０】
インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患及び喘息で見られる平滑筋の過剰収縮のメディエーターとして認識されている。従って、喘息及び炎症性腸疾患の患者は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３の産生を阻害する新薬の開発によって恩恵を受けるであろう。
【００１１】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球及びマクロファージ系統集団の成熟化の調節因子であり、炎症性及び自己免疫疾患における重要な因子であることが指摘されている。自己免疫疾患が、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体ブロックによって寛解することが示されている。従って、炎症性又は自己免疫疾患の患者は、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新薬の開発によって恩恵を受けるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
以上より、免疫抑制、又は炎症性疾患、及び自己免疫疾患の治療若しくは予防に現在用いられている薬物の１つ以上の欠点を克服する新薬が、継続的に求められている。新薬に所望される性質としては、現在治療が不可能、若しくはうまく治療ができない疾患や障害に対する有効性、新しい作用機序、経口バイオアベイラビリティ、及び／又は副作用の低減、が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮ−γの産生を阻害する化合物を提供することによって、上述の要求を満たすものである。これらの化合物は、免疫抑制、及び／又は、炎症状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防に対して特に有用である。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物：
【化３】
2009530409.tif 000003
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘは任意に置換されたベンゾイミダゾリル、任意に置換された５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、任意に置換されたイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、任意に置換されたイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、又は任意に置換されたイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルであり；
Ｙは置換されていないアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚはそれぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
Ｌは任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；又は、Ｒ１及びＲ２は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｈは、１又は２であり；
ｎは、０又は１〜４の整数であり；
ｐは、それぞれ独立して０、１、又は２である。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化４】
2009530409.tif 000004
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ１はアルキル、ヘテロシクリル、又はアラルキルであり、前記アルキル、ヘテロシクリル、又はアラルキルはアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、Ｚ、ｈ、ｎ、及びｐは式（Ｉ）と同様に定義される。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩＩ）によって表される化合物：
【化５】
2009530409.tif 000005
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｍは、０又は１〜４の整数であり；
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、Ｚ、ｈ、ｎ、及びｐは式（Ｉ）と同様に定義される。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＶ）によって表される化合物：
【化６】
2009530409.tif 000006
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、ｔは０又は１〜８の整数であり；Ｙ、Ａ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６及びＲ７は式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、構造式（Ｖ）によって表される化合物：
【化７】
2009530409.tif 000007
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｚ、及びｎは式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６、Ｒ７、及びｍは式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩ）によって表される化合物：
【化８】
2009530409.tif 000008
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、又はＸ５の一方はＮであり、他方は独立してＣＨ又はＣＲ６であり；
ｑは、０又は１〜３の整数であり；
Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｚ、及びｎは式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ６及びＲ７は式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＸＶＩ）によって表される化合物：
【化９】
2009530409.tif 000009
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ２は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｌ１は−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ１６）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３−、−ＮＲ３−Ｃ（ＮＲ１６）−、−Ｃ（ＮＲ１６）−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ３−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ４−、−ＣＲ４＝Ｎ−、−ＮＲ３−Ｎ＝ＣＲ４−、又は−ＣＲ４＝Ｎ−ＮＲ３−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、置換基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｍは、０又は１〜４の整数であり；
ｕは、０又は１〜３の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＺは、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００２１】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：Ｔ細胞、及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応して活性化）を阻害するのに特に有用である。特に、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、及びこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。さらに、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。
【００２２】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫抑制、又は炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に特に有用である。
【００２３】
本発明はさらに、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量と、薬理学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も包含する。このような組成物は、さらに追加的な薬剤を含んでもよい。このような組成物は、炎症状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【００２４】
本発明はさらに、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患を治療若しくは予防する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、治療若しくは予防を必要とする対象に投与する工程を含む。これらの方法は、さらに、追加的な薬剤を、別々に、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグとの混合組成物の形で、投与する工程を含んでもよい。
【００２５】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量を含む医薬組成物を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害を含む、免疫細胞の活性化を阻害する方法も包含する。
【００２６】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量を含む医薬組成物を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、サイトカイン産生（例：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＮＦ−γの産生）を阻害する方法も包含する。
【００２７】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量を含む医薬組成物を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、イオンチャネル活性、特に、免疫細胞の活性化に関与するイオンチャネル（例：ＣＲＡＣ）の調節方法も包含する。
【００２８】
本発明の方法はすべて、本発明の化合物単独で実施してもよく、又は、その他の免疫抑制剤若しくは炎症状態、免疫疾患、アレルギー性疾患の治療用の他の薬剤などの、その他の薬剤と組み合わせて実施してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
特に断りのない限り、本明細書で用いる以下の用語は、次のように定義する。
【００３０】
本明細書で用いる「芳香環」又は「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を含む、単環若しくは多環の芳香環又は環状ラジカルを意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は無置換であってよく、又は、アルキル（好ましくは、低級アルキル）、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルスルファニル（好ましくは、低級アルキルスルファニル）、シアノ、ハロ、アミノ、及びニトロを含むがこれらに限定されない１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、アリール基は単環であり、その環は６個の炭素原子を含む。
【００３１】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和非環式炭化水素基であり、通常１〜１０個の炭素原子を有する。飽和直鎖アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルであり、一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、カルボシクリルオキシ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、カルボシクリルチオ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｔｈｉｏ）、カルボシクリルアミノ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌａｍｉｎｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオなどや、これらに限定されない、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。さらに、アルキル部分のいずれの炭素も、酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）、又は窒素（＝ＮＲ２３、ここでＲ２３は−Ｈ、アルキル、アセチル、又はアラルキル）で置換されていてもよい。本発明の化合物には、通常、低級アルキルが好ましい。
【００３２】
アルキレンという用語は、少なくとも２つの部分と結合する、少なくとも２箇所の結合点を有するアルキル基又はシクロアルキル基（例えば、｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化１０】
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などであり、ここで、中括弧は結合点を表す）のことである。アルキレン基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３３】
本明細書で用いる「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキレンリンカーによって別の部分と結合しているアリール基のことである。アラルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３４】
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって別の部分と結合しているアルキル基のことである。アルコキシ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３５】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、通常２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、アルキルラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルケニルの代表的な例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、などが挙げられる。アルケニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３６】
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、通常２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、アルキルラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ペプチニル、２−ペプチニル、６−ペプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル、などが挙げられる。アルキニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３７】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、通常３〜１０個の炭素原子を有する、飽和環状アルキルを意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３８】
本明細書で用いる「ビシクロアルキル」という用語は、通常８〜１４個の炭素原子、及び少なくとも一つの飽和環状アルキル環を有する、二環式のアルキル基を意味する。代表的な二環式のシクロアルキル基には、デカヒドロナフチル、アダマンチル、ビシクル［４．３．３］ドデシルなどが含まれる。ビシクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３９】
本明細書で用いる「シクロアルケニル」という用語は、環系に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、通常５〜１０個の炭素原子を有する、環状非芳香族アルケニルラジカルを意味する。シクロアルケニルの代表的な例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、などが挙げられる。シクロアルケニル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４０】
本明細書で用いる「炭素環」又は「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びビシクロアルキル基の総称を指す。炭素環は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４１】
本明細書で用いる「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、単環若しくは多環のヘテロ環（通常、３〜１０員環を有する）又は多環（通常、８〜１４員環を有する）の複素環を意味し、飽和環若しくは不飽和非芳香環である。３〜１０員環のヘテロ環は、５個までのヘテロ原子を含むことができ、８〜１４員環のヘテロ環は、最高６個のヘテロ原子を含むことができる。通常、ヘテロ環は、少なくとも１個の炭素原子を環中に有する。各ヘテロ原子は、窒素（酸化（例えばＮ（Ｏ））、四級化してもよい）、酸素及び硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から任意に選択される。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。代表的なヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、などが挙げられる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基に置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルは１つ以上の置換基（ハロゲン原子、アルキルラジカル、又はアリールラジカルを含むが、これらに限定されない）で任意に置換されていてもよい。本定義で意図するのは、そのような置換ヘテロシクリル基のうち安定な異性体のみである。ヘテロシクリル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４２】
本明細書で用いる「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の環員及び１個以上のヘテロ原子の環員（例えば、酸素、硫黄（Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２を含む）又は窒素（Ｎ（Ｏ）又は四級化窒素を含む））からなる、単環（通常、５〜１０員環を有する）若しくは多環（通常、８〜１４員環を有する）のヘテロ芳香環（又は、そのラジカル）を意味する。一実施形態において、ヘテロ芳香環は、５〜８員環のヘテロアリール環から選択される。別の実施形態では、ヘテロ芳香環は、５又は６員環である。別の実施形態では、ヘテロ芳香環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜約４個のヘテロ原子を有する。代表的なヘテロアリールの例としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キニザオリニル（ｑｕｎｉｚａｏｌｉｎｙｌ）、プリニル、［１，２，３］チアジアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、イミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル、又はベンゾ（ｂ）チエニル、などが挙げられる。これらのヘテロアリール基は、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオなど（これらに限定されない）の１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。特定のヘテロアリール置換基には、ハロ、低級シアノ、ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルスルファニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）が含まれる。
【００４３】
本明細書で用いる「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレンリンカーを介して別の部分と結合しているヘテロアリール基のことである。ヘテロアラルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４４】
本明細書で用いる「ハロゲン」又は「ハロ（ｈａｌｏ）」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを意味する。
【００４５】
本明細書で用いる「ハロアルキル」という用語は、１個以上の‐Ｈがハロ基で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３、などが挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いる「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」という用語は、１個以上の−Ｈがハロ基で置き換えられるアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００４７】
本明細書で用いる「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）の式を有する基を意味する。アルコキシカルボニルの例としては、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で用いる「アラルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アラルキル）の式を有する基を意味する。アラルコキシカルボニルの例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書で用いる、「対象」、「患者」、及び「動物」という用語は、交換可能に用いられ、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、及びヒトを含むが、これらに限定されない。好ましい対象、患者、又は動物は、ヒトである。
【００５０】
本明細書で用いる、「低級」という用語は、原子を４個まで有する基のことである。例えば、「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルのことであり、「低級アルケニル」、又は「低級アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル、又はアルキニルラジカルであり、低級アルコキシとは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである。通常は、低級の置換基が好ましい。
【００５１】
特定の置換基が、所与の構造又は部分に複数存在する場合、置換基の種類（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は各場合で独立しており、その構造又は部分におけるその置換基の他の存在と同じであっても、異なっていてもよい。さらに、特定の実施形態及び例示化合物における個々の置換基は、そのような個々の置換基が他の置換基との組み合わせが好ましいと明確に述べられていなくても、又はそのように明確に示されていなくても、本発明の化合物において他のそのような置換基と組み合わせることが好ましい。
【００５２】
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造及び／又は化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で示され、化学構造と化学名が矛盾する場合、化合物の種類に対して、化学構造が優先する。
【００５３】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基の適切な置換基としては、安定な本発明の化合物を形成するものであればいかなる置換基も含まれる。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルの置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２が挙げられ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｈ及びｐは、上述のように定義される。
【００５４】
一実施形態において、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基の適切な置換基としては、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ４、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｈＲ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、及び−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ３）２が挙げられ；  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、ｈ及びｐは、上述のように定義される。   
【００５５】
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びに、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、及びヘテロアラルキル基の任意の飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ４で置換されていてもよい。
【００５６】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基は、窒素原子を含む場合は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は四級窒素であってよい。
【００５７】
本発明では、置換基及び変数の選択と組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみを想定する。本明細書で用いる「安定」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳細に述べる目的（例：対象への治療的、又は予防的投与）に対して有用とするのに十分な時間化合物の完全性を維持する化合物のことである。通常、そのような化合物は、過剰の水分が存在しない場合、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。そのような選択と組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００５８】
特に断りのない限り、反応性官能基（カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミノ部分などであるが、これらに限定されない）を有する本発明の化合物は、それらの保護された誘導体も含む。「保護された誘導体」とは、一ヶ所又は複数ヶ所の反応性部位が１個以上の保護基によってブロックされた化合物である。カルボキシ部分に対する適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、などが挙げられる。アミノ及びアミド基に対する適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、ベンジル、メトキシメチルなどが挙げられる。その他の適切な保護基は当業者に公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載のものが挙げられ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００５９】
本明細書で用いる「本発明の化合物（単数又は複数）」という用語、及びこれに類似の用語は、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグのことであり、その保護された誘導体も含む。
【００６０】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、又はそうでなければ生物的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ）で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物的条件下でのそのような反応時にのみ活性となってもよいが、反応していない形態で活性を有していてもよい。本発明で意図するプロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を有する、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の類似体又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグのその他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、若しくは−ＯＮＯ２部分を有する、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、通常、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  （１９９５）  １７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）に記載の方法など、公知の方法を用いて調製することができ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００６１】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、及び「生加水分解性ホスフェート類似体」という用語は：１）化合物の生物活性を破壊することなく、取り込み、作用の持続時間、若しくは作用の開始など、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な性質をその化合物に付与するものであるか；又は、２）それ自体は生物的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に転換されるものであるかのいずれかである、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェート類似体を各々意味する。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式及びヘテロ芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で用いる「薬理学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の１つの酸性及び塩基性基から形成される塩のことである。塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））といった塩が挙げられるが、これらに限定されない。「薬理学的に許容される塩」という用語は、さらに、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物と、薬理学的に許容される無機塩基若しくは有機塩基とから調製される塩のことでもある。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛などのその他の金属の水酸化物；アンモニア、及び無置換若しくはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、又はトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；並びに、アルギニン、リシン、などのアミノ酸、が挙げられるが、これらに限定されない。「薬理学的に許容される塩」という用語は、さらに、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物と、薬理学的に許容される無機酸若しくは有機酸とから調製される塩のことでもある。適切な酸としては、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で用いる「薬理学的に許容される溶媒和物」という用語は、１個以上の溶媒分子と、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の１個以上の化合物との会合によって形成される溶媒和物のことである。溶媒和物という用語には水和物（例：半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、など）が含まれる。
【００６４】
本明細書で用いる「包接化合物」という用語は、ゲスト分子（例：溶媒、若しくは水）がその内部に取り込まれている空間（例：チャネル）を有する結晶格子形態である本発明の化合物若しくはその塩を意味する。
【００６５】
本明細書で用いる「喘息」という用語は、可逆性気道閉塞、気道炎症、及び種々の刺激に対する気道の反応性の上昇を特徴とする肺の疾患、障害、又は状態を意味する。
【００６６】
「免疫抑制」とは、免疫機能の低下をもたらす免疫システムのいずれかの構成要素の機能障害のことである。この機能障害は、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出、及びＴ細胞表面抗原の発現の評価を含む従来の手段によって測定することができる。一つの具体的な方法としては、抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次（ＩｇＭ）抗体反応アッセイ（通常、プラークアッセイと称する）がある。この方法、及びその他の方法は、Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ．，Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．，Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．，Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｇ．Ｊ．（１９９２）．”Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．”Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０に記載されている。別の特に有用なアッセイは、Ｔ細胞依存性免疫原に対する免疫反応の測定である（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）．”Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．”Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。免疫抑制を必要とする患者には、臓器移植術を受けた患者（例：腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、角膜移植、及び皮膚移植を受けた患者）、自己免疫不全にかかっている患者、又は炎症性障害を有する患者が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物は、免疫疾患を有する対象の治療に使用することができる。本明細書で用いる「免疫疾患」及びこれに類似の用語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫システムによって引き起こされる疾患、障害、又は状態を意味する。免疫疾患は、免疫要素を有する疾患、障害、又は状態、及び、実質的に若しくは完全に免疫システムの媒介による疾患、障害、又は状態を含む。自己免疫疾患は、動物自身の免疫システムが誤って自己を攻撃し、それによって動物自身の体内の細胞、組織、及び／又は器官が標的となるものである。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では脳に対して向けられ、クローン病では腸に向けられる。全身性エリテマトーデス（狼瘡）などのその他の自己免疫疾患では、同じ疾患でも影響を受ける組織及び器官は個体によって異なる場合がある。狼瘡を有する人で、皮膚及び関節が影響を受ける人もいれば、皮膚、腎臓、及び肺が影響を受ける人もいる。最終的には、免疫システムによる特定の組織への損傷は、膵臓のインスリン産生細胞の破壊を伴う１型糖尿病のように、恒久的なものとなり得る。本発明の化合物及び方法を用いて寛解することができる具体的な自己免疫疾患としては、神経系の自己免疫疾患（例：多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群などの自己免疫性神経病、及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液の自己免疫疾患（例：自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫疾患（例：側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、及びベーチェット病）、皮膚の自己免疫疾患（例：乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）、胃腸系の自己免疫疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫疾患（例：１型又は免疫媒介性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、並びに副腎の自己免疫疾患）；並びに複数の器官の自己免疫疾患（結合組織、及び筋骨格系疾患を含む）（例：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、及びシェーグレン症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、移植片対宿主病及びアレルギー性疾患など、免疫システムの媒介によるその他の疾患も、本明細書における免疫疾患の定義に含まれる。数多くの免疫疾患が炎症によって引き起こされるため、免疫疾患とみなされる疾患と炎症性疾患とみなされる疾患のいくつかは重複している。本発明の目的のために、このような重複疾患のある場合は、免疫疾患又は炎症性疾患のいずれかとみなす場合がある。本明細書における「免疫疾患の治療」とは、免疫疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、自己免疫疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００６８】
本明細書で用いる「アレルギー性疾患」という用語は、通常は無害である物質に対してのアレルギー性反応を伴う疾患、状態、又は障害を意味する。このような物質は、環境中に存在する場合もあり（室内空気汚染物質、及び空気アレルゲンなど）、又は、非環境物質でもあり得る（皮膚アレルギー又は食物アレルギーなどを引き起こす物質）。アレルゲンが体内へ侵入する経路は数多くあり、吸入、経口摂取、皮膚との接触、又は注入（虫刺を含む）が含まれる。多くのアレルギー性疾患が、アレルギー性抗体ＩｇＥを産生しやすい体質であるアトピーと関連している。ＩｇＥは体内のどこにでもあるマスト細胞を感作することができるため、アトピー体質の個体は２種類以上の器官で疾患を発症することが多い。本発明の目的のために、アレルギー性疾患は、感作アレルゲンへの再曝露によって発生するいかなる過敏症も含み、これは引き続いて炎症メディエーターの放出の原因となる。アレルギー性疾患としては、アレルギー性鼻炎（例：枯草熱）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性若しくは再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、並びに食物アレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の化合物を用いて、炎症性疾患を有する対象の予防又は治療を行うことができる。本明細書で用いる「炎症性疾患」とは、体内組織の炎症若しくは炎症要素を有することを特徴とする疾患、障害、又は状態を意味する。これらには、局所的な炎症反応、及び全身性炎症が含まれる。そのような炎症性疾患の例としては、移植拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む目の炎症性疾患；歯肉炎、及び歯根膜炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、並びにウィルス性若しくは自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡、及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；並びに心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、癌を含む、著しい炎症要素を伴う種々のその他の疾患、が挙げられる。グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシー性ショック、又は、例えば炎症誘発性サイトカインに付随するショックなど、炎症誘発性サイトカインに反応して癌化学療法によって引き起こされるショック、などに例示される身体の全身性炎症もあり得る。このようなショックは、例えば、癌化学療法に用いられる化学療法薬剤によって誘発され得る。本明細書における「炎症性疾患の治療」とは、炎症性疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、炎症性疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００７０】
「有効量」とは、対象へ投与した際に有益な結果が達成される化合物の量のことであり、又は、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで所望の活性を有するだけの化合物の量のことである。炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の場合、有益な臨床的結果とは、疾患若しくは障害に付随する症状の程度又は重症度の低減、及び／又は、治療を行なわない場合と比較して、対象の生存期間の延長及び生活の質の向上が含まれる。対象へ投与する化合物の正確な量は、疾患若しくは状態の種類並びに重症度、及び全般的な健康状態、性別、年齢、体重、及び薬物への許容度などの対象の特性に依存することになる。また、炎症性疾患、若しくは自己免疫疾患、アレルギー性疾患の程度、重症度、及び種類、又は、求める免疫抑制の程度にも依存することになる。当業者であれば、これらの及びその他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。開示化合物の有効量としては、通常、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２〜約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは、１０ｍｇ／ｍｍ２〜約１グラム／ｍｍ２の範囲である。
【００７１】
本発明の化合物は、１箇所以上のキラル中心、及び／又は二重結合を有することができ、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明によると、本発明の化合物を含む、本明細書で示される化学構造は、対応する化合物の幾何異性体、エナンチオマー及び立体異性体のすべてを包含し、すなわち、純粋な立体異性体（例：純粋な幾何異性体、純粋なエナンチオマー、又は純粋なジアステレオマー）、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体の混合物の両方の形態を包含する。場合によっては、１つのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体が、他に比べて優れた活性又は改善された毒性若しくは動力学的特性を有することがある。その場合は、本発明の化合物のそのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体が好ましい。
【００７２】
「ＩＬ−２の産生を阻害する」及びこれに類似の用語は、ＩＬ−２の合成の阻害（例：転写（ｍＲＮＡ発現）、若しくは翻訳（タンパク質発現）の阻害によって）、及び／又は、ＩＬ−２を産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内（例：Ｔリンパ球）でのＩＬ−２の分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、又はＩＮＦ−γの産生を阻害する」という用語は、合成の阻害（例：転写若しくは翻訳の阻害により）、及び／又は、これらのサイトカインを産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内での分泌の阻害を意味する。
【００７３】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に」含む組成物とは、組成物が、約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、さらにより好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超の化合物を含有することを意味する。
【００７４】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、組成物が約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【００７５】
本明細書で用いる「実質的に完了した」反応物とは、反応物が、所望の生成物を約８０重量％超含有することを意味し、より好ましくは所望の生成物を約９０重量％超含有すること、さらにより好ましくは所望の生成物を約９５重量％超含有すること、最も好ましくは所望の生成物を約９７重量％超含有することを意味する。
【００７６】
本明細書で用いる、ラセミ混合物とは、分子内のすべてのキラル中心に対して、１つのエナンチオマーが約５０％であり、それに対応するエナンチオマーも約５０％であることを意味する。本発明は、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の、純粋エナンチオマー、エナンチオマー濃縮混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー濃縮混合物、及びラセミ混合物のすべてを包含する。
【００７７】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化など、公知の方法によって構成成分であるエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、公知の不斉合成法により、純粋なジアステレオマー又はエナンチオマーである中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００７８】
例えば、獣医学的用途若しくは家畜の改善に非ヒト動物へ、又は、臨床的用途にヒトなどの患者へ投与される場合、本発明の化合物は、通常、単離された形態で、又は医薬組成物中の単離された形態として投与される。本明細書で用いる「単離された」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物若しくは細胞などの自然源、好ましくはバクテリア培養物、又は（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されていることを意味する。従来の技術によって、本発明の化合物は精製されることが好ましい。本明細書で用いる「精製された」とは、単離された際に、単離物が、単離物の重量に対して、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本発明の単一の化合物を含有することを意味する。
【００７９】
置換基の選択及び組み合わせは、安定な構造をもたらすもののみを意図している。そのような選択及び組み合わせは、当業者にとっては明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００８０】
以下に示す詳細な説明及び例示の実施例を参照することで、本発明をさらに十分に理解することができ、これらは本発明の限定されない実施形態を例示することを意図したものである。
【００８１】
（特定の実施形態）
本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に対して特に有用な化合物及び医薬組成物に関する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
2009530409.tif 000011
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘは任意に置換されたベンゾイミダゾリル、任意に置換された５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、任意に置換されたイミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、任意に置換されたイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、又は任意に置換されたイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルであり；
Ｙは置換されていないアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＮＨ−、−ＮＺ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＺ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＺ−、−ＣＺ＝ＣＺ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＺ＝Ｎ−、又は、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＺ−、−ＣＨ＝Ｎ−、若しくは−ＣＺ＝Ｎ−のＮ−オキシドであり；
Ｚはそれぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
Ｌは任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルケニル、−ＮＲＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）ｈ−、−Ｓ（Ｏ）ｈ−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ２）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、又は−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、アセチル、アルコキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；又は、Ｒ１及びＲ２は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
ｈは、１又は２であり；
ｎは、０又は１〜４の整数であり；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、又は２である。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化１２】
2009530409.tif 000012
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ１はアルキル、ヘテロシクリル、又はアラルキルであり、前記アルキル、ヘテロシクリル、又はアラルキルはアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、Ｚ、ｈ、ｎ、及びｐは式（Ｉ）と同様に定義される。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩＩ）によって表される化合物：
【化１３】
2009530409.tif 000013
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｍは、０又は１〜４の整数であり；
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｌ、Ｚ、ｈ、ｎ、及びｐは式（Ｉ）と同様に定義される。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＸＩＩ）によって表される化合物：
【化１４】
2009530409.tif 000014
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｘ１はＮ、ＣＨ、又はＣＺであり；Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６、Ｒ７、及びｍは、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）によって表される化合物：
【化１５】
2009530409.tif 000015
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｙ及びＬは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩＩＩ）によって表される化合物：
【化１６】
2009530409.tif 000016
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ８はそれぞれ独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ハロ、−ＯＲ４、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され；
ｒは、０又は１〜５の整数であり；
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｈ、ｎ、及びｐは式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６、Ｒ７、及びｍは、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；Ｘ１は、式（ＸＩＩ）と同様に定義される。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＸ）によって表される化合物：
【化１７】
2009530409.tif 000017
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；Ｒ８及びｒは式（ＶＩＩＩ）と同様に定義される。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＶ）によって表される化合物：
【化１８】
2009530409.tif 000018
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、ｔは、０又は１〜８の整数であり；Ｙ、Ａ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＸＩＩＩ）によって表される化合物：
【化１９】
2009530409.tif 000019
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；Ｘ１は、式（ＸＩＩ）と同様に定義され；ｔは、式（ＩＶ）と同様に定義される。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、構造式（Ｘ）によって表される化合物：
【化２０】
2009530409.tif 000020
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｙは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ７は、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、構造式（Ｖ）によって表される化合物：
【化２１】
2009530409.tif 000021
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６、Ｒ７、及びｍは、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＸＩＶ）によって表される化合物：
【化２２】
2009530409.tif 000022
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６、Ｒ７、及びｍは、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；Ｘ１は、式（ＸＩＩ）と同様に定義される。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、構造式（ＸＩ）によって表される化合物：
【化２３】
2009530409.tif 000023
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｙは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ７は、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩ）によって表される化合物：
【化２４】
2009530409.tif 000024
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、又はＸ５の一方はＮであり、他方は独立してＣＨ又はＣＲ６であり；
ｑは、０又は１〜３の整数であり；
Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＸＶ）によって表される化合物：
【化２５】
2009530409.tif 000025
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒ６及びＲ７は、式（ＩＩＩ）と同様に定義され；Ｘ１は、式（ＸＩＩ）と同様に定義され；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びｑは、式（ＶＩ）と同様に定義される。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＸＶＩ）によって表される化合物：
【化２６】
2009530409.tif 000026
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ２は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｌ１は−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ１６）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３−、−ＮＲ３−Ｃ（ＮＲ１６）−、−Ｃ（ＮＲ１６）−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ３−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ４−、−ＣＲ４＝Ｎ−、−ＮＲ３−Ｎ＝ＣＲ４−、又は−ＣＲ４＝Ｎ−ＮＲ３−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、置換基であり；
ｍは、０又は１〜４の整数であり；
ｕは、０又は１〜３の整数であり；
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｈ、及びｐは式（Ｉ）と同様に定義される。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は：
２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，５−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−チオベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，６−トリフルオロ−５−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−メチル−４（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−シアノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−４−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝−２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］｝−アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−クロロ−４（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−カルバモイル｝−２，３−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ヨード−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−チオ尿素；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−３−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−シアノ−４（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−クロロ−４（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メタンスルフィニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−４−アミノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリロニトリル；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ’−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−尿素；
１−オキソ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［３−アセチルアミノ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−４（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）−フェニル］｝−アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリド−５−イル］｝−アミド；
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メタンスルホニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸（Ｎ−｛４−［２−トリフルオロメチル−５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェニル｝）アミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３，４，５−テトラフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝−アミド；
４−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝−アミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブタ−２−エン酸アミド；
４−プロピル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝アミド；
２−エチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘキサン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ヘプタン酸アミド；
３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−６−アセチルアミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（チエン−２−イル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−トリフルオロメチル−１−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−イソプロポキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−カルバモイル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−ヨード−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ブチルアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
フラン−２−カルボン酸｛Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］｝−アミド；
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アクリルアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−フェニルスルファニル−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−スクシンアミド酸エチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−アセチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンジルアミン，塩酸塩；
Ｎ−［４（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−ニトロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（７−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
２−メチル−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド；
２−メチル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−３−ヨード−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（５−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；及び
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される化合物に関する。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド；
ブチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
４−シアノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ブチルアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２−メチル−ブチルアミド；
シクロブタンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−ヨード−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−ヨード−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−ヨード−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
ブチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−ニトロ−ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−イソフタルアミド酸メチルエステル；
シクロペンタンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−ニトロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ベンズアミド；
４−ブチル−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２，４−ジメチル−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；
２−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−プロピル−ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メチルスルファニル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−４−メチルアミノメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−イソブチルアミド；
４−エチル−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミド；及び
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される化合物に関する。
【０１００】
式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか１つの特定の化合物は、以下の実施形態を含む。
【０１０１】
一実施形態において、環Ａは、任意に置換されたフェニルである。
【０１０２】
別の実施形態において、環Ａは、任意に置換されたピリジルである。
【０１０３】
別の実施形態において、環Ａは、任意に置換されたチエニルである。
【０１０４】
別の実施形態において、環Ａは、任意に置換されたフラニルである。
【０１０５】
別の実施形態において、環Ａは、任意に置換されたピロリルである。
【０１０６】
一実施形態において、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、又は−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０１０７】
別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【０１０８】
一実施形態において、Ｌ又はＬ１は、−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、又は−ＮＲ３−Ｎ＝ＣＲ４−からなる群から選択されるリンカーであり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記のように定義される。本実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであるのが好ましい。
【０１０９】
一実施形態において、Ｌ又はＬ１は、−ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５ＮＲ３−、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−であり；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記のように定義される。本実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであるのが好ましい。
【０１１０】
一実施形態において、Ｌ又はＬ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーである（例：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｌ又はＬ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣＨ２−である。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｌ又はＬ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２−である。
【０１１３】
一実施形態において、Ｙ又はＹ２は、任意に置換された５又は６員環アリール、任意に置換された５又は６員環ヘテロアリール、又は任意に置換された５又は６員環シクロアルキルである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択される。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリルである。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、［１，２，３］チアジアゾリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ［１，３］ジオキソリル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロヘキシル、又はイソブチルである。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロヘキシル、又はイソブチルである。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル、イソブチル、プロピル、ｔ−ブチル、又は２，２−ジメチルプロピルである。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、任意に置換されたシクロアルキルである。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり（例：フェニル、ピリジル、チオフェニル、［１，２，３］チアジアゾリル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、又はナフチル）、これらはいずれも、ハロ（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）、低級アルキル（例：メチル及びエチル）、低級ハロアルキル（例：ＣＦ３）、ニトロ、低級ハロアルコキシ、アミノ、フェニル、シアノ、又は低級アルコキシから独立して選択される１〜３個（例：１〜２個）の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２はフェニルであり、これは、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、又はニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で、任意に置換される。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、任意に置換されたアリールである。例えば、Ｙ又はＹ２は：
【化２７】
2009530409.tif 000027
【化２８】
2009530409.tif 000028
【化２９】
2009530409.tif 000029
【化３０】
2009530409.tif 000030
【化３１】
2009530409.tif 000031
からなる群から選択される。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、任意に置換されたピリジルである。例えば、Ｙ又はＹ２は：
【化３２】
2009530409.tif 000032
からなる群から選択される。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｙ又はＹ２は、任意に置換された５員環ヘテロアリールである。例えば、Ｙ又はＹ２は：
【化３３】
2009530409.tif 000033
【化３４】
2009530409.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１２５】
一実施形態において、Ｙ１はプロピル、１−エチル−ペンチル、ヘキシル、イソブチル、フェニルスルファニルメチル、Ｏ−エチル−２−カルボキシエチル、及びベンジルオキシメチルからなる群から選択される、任意に置換されたアルキルである。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｙ１は、ｐ−メトキシベンジル、ベンジル、又はｍ，ｐ−ジメトキシベンジルである。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｙ２は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１２８】
別の実施形態において、Ｙ２は任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｙ２は任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、又は任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリルである。
【０１３０】
別の実施形態において、Ｙ２はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｈＲ１２、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルである。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｙ２は：
【化３５】
2009530409.tif 000035
からなる群から選択され、式中：
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１５は、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシである。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｙ２は、任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｙ２は、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチル−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、２−エチル−ブチル、３−エチル−ブチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルからなる群から選択され、各々はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｈＲ１２、及び−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で、任意に置換することができ；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、ｈ、及びｐは、上記のように定義される。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｙ２は、置換されていない低級アルキル又は３〜６員環の置換されていないシクロアルキルである。
【０１３５】
一実施形態において、Ｘは、ベンゾイミダゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニル、イミダゾ［４，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、又はイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジルであり、各々は低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、５−ｔ−ブチルオキサゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｘは、任意に置換されたベンゾイミダゾリルである。例えば、Ｘは：
【化３６】
2009530409.tif 000036
【化３７】
2009530409.tif 000037
からなる群から選択される。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｘは、任意に置換された５，６，７，８−テトラヒドロインドリジニルである。例えば、Ｘは：
【化３８】
2009530409.tif 000038
【化３９】
2009530409.tif 000039
からなる群から選択される。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｘは、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例：２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）、又は任意に置換されたイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル（例：２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル）、若しくは任意に置換されたイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル（例：２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）などの任意に置換されたイミダゾピリジルである。
【０１３９】
一実施形態において、Ｚは、低級アルキル（例：ＣＨ３）、低級ハロアルキル（例：ＣＦ３）、シアノ、及びハロ（例：Ｆ及びＣｌ）からなる群から独立して選択される。
【０１４０】
一実施形態において、ｎ又はｕは、０であり、Ｚは無い。
【０１４１】
別の実施形態において、ｎ又はｕは、１である。本実施形態において、Ｚは、低級アルキル、低級ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ハロ、−ＯＲ１１、シアノ、ニトロ、低級ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、又は−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択されるのが好ましく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｈ、及びｐは、上記のように定義される。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（例：−Ｈ）から選択される。
【０１４３】
一実施形態において、Ｒ６は、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、−ＮＨ２、低級アルキル、−ＯＨ、低級ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（低級アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又は−ＮＨ２である。
【０１４５】
一実施形態において、Ｒ７は、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、−Ｓ−（低級アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）−（低級アルキル）からなる群から選択される。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ７は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＨ３、−Ｃｌ、又は−Ｂｒである。
【０１４７】
一実施形態において、Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロ、低級アルキル、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、フェニル、シアノ、低級ハロアルキル、及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、又はニトロである。
【０１４９】
別の実施形態において、ｍは、０である。
【０１５０】
別の実施形態において、ｍは、１である。本実施形態において、Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ４、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｈＲ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、及び−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ３）２からなる群から選択されるのが好ましく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、及びｈは、上記のように定義される。本実施形態において、Ｒ９は、−ＯＣＨ３であるのがさらに好ましい。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ４、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｈＲ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、及び−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ３）２からなる群から選択され；Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲ１Ｒ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ３）（ＳＲ４）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ３）２、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＳＲ４、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＯＲ３、−ＯＣ（ＮＲ１６）ＳＲ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ（ＮＲ１６）ＳＲ４、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲ３、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｈＲ４、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２、及び−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ３）２からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、及びｈは、上記のように定義される。本実施形態において、ｍは１であり、Ｒ９は−ＯＣＨ３であり、Ｒ１０は、−ＣＨ３又は−ＣＦ３であるのが好ましい。
【０１５２】
上に列挙したものは、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）によって表される化合物に対する置換基の実施形態である。式（Ｉ）から（ＸＶＩ）の化合物、又は表１に示す任意の特定の化合物に用いる置換基は、安定な化合物の形成をもたらす、あらゆる組み合わせで用いることができる。そのような組み合わせは全て、本発明に明確に包含される。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つの化合物、若しくは表１に示す化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを有効成分として含み、かつ、薬理学的に許容される担体、又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。この組成物は、免疫抑制、又は、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１に示す化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、治療若しくは予防を必要とする患者に、免疫抑制、又は、炎症状態、アレルギー性疾患、若しくは免疫疾患の治療若しくは予防を施す方法に関する。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つによって表される化合物、若しくは表１に示す化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、治療若しくは予防を必要とする患者に免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防を施す方法に関する。
【０１５６】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つの化合物、若しくは表１に示す化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応しての活性化）の阻害、及び／又は、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害に特に有用である。免疫細胞活性化の指標としては、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖、などが挙げられる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つの化合物、若しくは表１に示す化合物は、哺乳類（例：ヒト）における免疫細胞の活性化、及び／又は、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する。
【０１５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つの化合物、若しくは表１に示す化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、免疫細胞活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つの化合物、若しくは表１に示す化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つの化合物、若しくは表１に示す化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２の産生を阻害する。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つの化合物、若しくは表１の化合物は、哺乳類（例：ヒト）におけるサイトカイン産生を阻害する。
【０１５８】
別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つの化合物、若しくは表１に示す化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、ＣＲＡＣイオンチャネルなど、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を直接的又は間接的に調節することができる。一実施形態において、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つの化合物、若しくは表１に示す化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を阻害することにより、免疫細胞（例：Ｔ細胞、マスト細胞、及び／又はＢ細胞）へのカルシウムイオンの流入を阻害することができる。一般的に、細胞が化合物と接触した際のＩＣＲＡＣ電流の低下が、化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害したという１つの指標となる。ＩＣＲＡＣ電流の測定は、例えば、以下に示す実施例でさらに詳細に説明するパッチクランプ技術を用いて測定することができる。
【０１５９】
（本発明の例示化合物）
本発明の例示化合物を下記の表１に示す。
【表１−１】
2009530409.tif 000040
【表１−２】
2009530409.tif 000041
【表１−３】
2009530409.tif 000042
【表１−４】
2009530409.tif 000043
【表１−５】
2009530409.tif 000044
【表１−６】
2009530409.tif 000045
【表１−７】
2009530409.tif 000046
【表１−８】
2009530409.tif 000047
【表１−９】
2009530409.tif 000048
【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【表１−３６】
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【表１−３７】
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【表１−３８】
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【表１−３９】
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【表１−４０】
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【表１−４１】
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【表１−４２】
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【表１−４３】
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【表１−４４】
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【表１−４５】
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【表１−４６】
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【０１６０】
（作用機序）
抗原に反応することによるＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存する。Ｔリンパ球内でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞抗原受容体の刺激によって引き起こされ、保存作動させたＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを通してのカルシウムイオン流入に関与している。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は明らかではないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴は分かっている。従って、ＣＲＡＣイオンチャネルの阻害は、ＩＣＲＡＣ電流の阻害を測定することによって測定することができる。Ｔ細胞中でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞の活性化にとって重要であるいくつかの転写因子（例：ＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ、及びＮＦκＢ）の活性化と結び付けられている（Ｌｅｗｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３），３１：９２５−９２９、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする）。式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を阻害するため、直接的又は間接的のいずれかにより、免疫細胞の活性化を阻害するものと考えられる。
【０１６１】
（治療及び予防方法）
本発明によると、有効量の、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物が、免疫抑制が必要な患者、又は炎症状態、若しくは免疫疾患の治療又は予防が必要な患者に投与される。そのような患者は、治療未経験であってもよく、又は従来の治療に対して部分的に反応したか若しくはまったく反応しないという経験をしていてもよい。
【０１６２】
対象中の、特定の炎症状態、アレルギー性疾患、又は免疫疾患の免疫抑制への反応性は、直接測定することができ（例：本発明の化合物、又は剤形の投与後の炎症性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、など）の血中レベルの測定）、又は疾患の原因及び進行に対する認識に基づいて推定することもできる。式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ヒトへの使用の前に、所望の治療的若しくは予防的作用に関して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのアッセイを行なうことができる。例えば、炎症状態、アレルギー性疾患、若しくは免疫疾患の既知の動物モデルを使用して、本発明の化合物の安全性及び有効性を実証することができる。
【０１６３】
（医薬組成物及び剤形）
本発明の医薬組成物及び剤形は、１種類以上の有効成分を相対量含有し、所与の医薬組成物又は剤形を用いて、免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防が可能なように製剤される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含み、１種類以上の追加的な活性薬剤を任意に組み合わせてもよい。
【０１６４】
本発明の単位剤形は、経口投与、粘膜投与（例：経鼻、舌下、腟内、頬側、若しくは直腸内）、非経口投与（例：皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内）、又は経皮投与によって患者に投与するのに適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ剤；口中錠；分散液；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布薬）；ペースト剤；粉末剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；溶液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例：鼻腔スプレー剤若しくは吸入剤）；ゲル剤；懸濁液（例：水性若しくは非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与若しくは粘膜投与に適した液状の剤形；患者への非経口投与に適した液状の剤形；並びに、患者への非経口投与に適した液状の剤形へ戻すことができる滅菌固体（例：結晶若しくは非結晶固体）、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて様々である。例えば、粘膜投与に適した剤形は、同じ適応症の治療に用いられる経口投与の剤形に比べて、有効成分の含有量を少なくすることができる。本発明のこの側面は、当業者であれば容易に明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１６６】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１種類以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学分野の当業者には公知であり、適切な賦形剤の限定されない例を本明細書で示す。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に含有させるのに適しているかどうかは、本技術分野で公知の種々の要因に依存しており、その要因には、剤形を患者へ投与する方法などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形への使用には適さない賦形剤を含有することができる。
【０１６７】
特定の賦形剤が適するかどうかは、剤形中の特定の有効成分に依存する場合もある。例えば、ある有効成分の分解は、ラクトースなどのある賦形剤、又は水との接触によって促進される場合がある。１級又は２級アミンを含む有効成分は、特にそのような促進された分解の影響を受けやすい。従って、本発明は、ラクトースを、存在していたとしても、ほとんど含有していない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で用いる「ラクトースを含有しない」という用語は、ラクトースの存在量が、存在していたとしても、有効成分の分解速度を著しく高めるのに十分な量ではないことを意味する。本発明の、ラクトースを含有しない組成物は、本技術分野で公知であり、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）、に挙げられている賦形剤を含むことができる。通常、ラクトースを含有しない組成物は、有効成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、薬理学的に適合性があり薬理学的に許容される量含む。好ましいラクトースを含有しない剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１６８】
さらに、本発明は、水が、ある化合物の分解を促進する場合があることから、有効成分を含有する無水の医薬組成物及び剤形を包含する。例えば、水の添加（例：５％）は、有効期間又は長期間にわたる製剤の安定性などの特性を調べるための長期保存のシミュレーション法として、医薬分野では広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９‐８０を参照されたい。実際には水と熱が、ある化合物の分解を加速させる。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、及び使用の最中には、水分及び／又は湿気に遭遇することがよくあることから、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１６９】
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分量の成分、及び低水分又は低湿度の条件を用いて作製することができる。ラクトース、及び１級若しくは２級アミンを含む少なくとも１種類の有効成分を含有する医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保存の最中に、水分及び／又は湿気への著しい接触が予見される場合は、無水であることが好ましい。
【０１７０】
無水の医薬組成物は、その無水性が維持される方法で作製し保存するべきである。従って、無水組成物は、適切な製剤キット中に含めることができるような、水への接触を防ぐことが知られている材料により、包装することが好ましい。適切な包装材の例としては、密封されたホイル、プラスチック、単位剤形容器（例：バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１種類以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書において「安定剤」と称するそのような化合物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、限定的ではないが、患者に投与する経路などの要因によって異なる場合がある。しかし、本発明の典型的な剤形は、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量を含有する。式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの典型的な一日の全投与量は、一日あたり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲とすることができ、好ましくは一日あたり約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、より好ましくは一日あたり約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。任意の患者に対する適切な投与量及び剤形を決定することは、本技術分野の範囲内である。
【０１７３】
（経口剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例：咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液体（例：矯味剤入りシロップ）などだがこれらに限定されない、個々の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって作製することができる。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１７４】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技術に従い、有効成分を少なくとも１種類の賦形剤との混合物として組み合わせることによって作製される。賦形剤は、投与に所望される製剤の形状に応じて、広範囲にわたる種々の形状を取ることができる。例えば、経口液体剤形又はエアロゾル剤形に用いるのに適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、矯味料、保存料、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固形の経口剤形（例：粉末剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）に用いるのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
投与が容易であることから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形の代表であり、この場合固体賦形剤が用いられる。所望する場合、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学的ないずれの方法を用いても作製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ均質に混合し、それから、必要であれば、生成物を所望の形状へ成形することによって作製される。
【０１７６】
例えば、錠剤は、圧縮又は成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、任意に賦形剤が混合されていてもよい、粉末状若しくは顆粒状などの自由流動形状の有効成分を、適切な機械で圧縮することによって作製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状配合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。
【０１７７】
本発明の経口剤形に用いることができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に用いるのに適した結合剤としては、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、若しくはその他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例：エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例：番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
微結晶セルロースの適切な形としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ、より入手可能）として市販されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一つの具体的な結合剤としては、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分量の賦形剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが挙げられる。
【０１７９】
本明細書で開示する医薬組成物及び剤形に使用するのに適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例：顆粒状、又は粉末状）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、通常、医薬組成物若しくは剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１８０】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保存中に崩壊する場合もあるが、一方、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。従って、有効成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰量でも過少量でもない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固形経口剤形を形成するべきである。使用する崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセント、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１８１】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用可能な崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムスターチグリコレート、じゃがいもデンプン若しくはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本発明の医薬組成物及び剤形で使用可能な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例：落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ、の製造による）、合成シリカの凝集エアロゾル（ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ）（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，ＴＸ、より市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ、より市販の熱分解法による二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、用いる場合は、通常、それを混合する医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用する。
【０１８３】
（放出制御剤形）
本発明の有効成分は、当業者に公知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、これらに限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、及び第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられ、これらの各々は参照することで本明細書に組み入れられる。このような剤形を用いて、１種類以上の有効成分を徐放又は制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するにあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、放出制御に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどだがこれらに限定されない経口投与に適する単位剤形を包含する。
【０１８４】
すべての放出制御医薬物は、薬物治療を、放出制御ではない対応物によって達成されるものと比べて、優れたものに改善するという共通の目的を有している。理想的には、医学治療において最適に設計された放出制御製剤を使用するということは、最小限の薬物を使用して、最短時間で状態を治療又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の長所としては、薬物活性の延長、投与頻度の減少、及び患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤を用いることによって、作用の発現時間、又は、例えば薬物の血中濃度などのその他の特性に影響を与え、従って、副作用（例：悪影響）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１８５】
ほとんどの放出制御製剤は、所望の治療効果を速やかに発生させる量の薬物（有効成分）をまず放出し、そして、徐々に、かつ継続的に、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する別の量の薬物を放出するように設計されている。体内の薬物をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、身体から排泄される薬物の量を補充する割合でその薬物が剤形から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、これらに限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又はその他の生理学的条件若しくは化合物を含む種々の条件によって刺激され得る。
【０１８６】
本発明の特定の長期放出製剤は、治療若しくは予防有効量の、式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含有し、微結晶セルロース、及び、任意に、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物でコーティングされたヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む球状体である。そのような長期放出製剤は、そのすべては参照することで本明細書に組み入れられる、米国特許第６，２７４，１７１号、に従って作製することができる。
【０１８７】
本発明の特定の放出制御製剤は、約６重量％〜約４０重量％の式（Ｉ）から（ＸＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶セルロース、ＮＦ、及び、任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ、を含有し、この場合、球状体はエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムコーティング組成物によってコーティングされる。
【０１８８】
（非経口剤形）
非経口剤形は、これらに限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む種々の経路で患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対しておきる患者の自己免疫能を回避するため、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用にすぐに使用できる溶液、薬理学的に許容される媒体中に溶解又は懸濁してすぐに注射用にできる乾燥製剤、注射用にすぐに使用できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用可能である適切な媒体は、当業者に公知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；これらに限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液などの水性媒体；これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体；並びに、これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性賦形剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本明細書に開示される１種類以上の有効成分の溶解性を高める化合物も、本発明の非経口剤形へ添加することができる。
【０１９１】
（経皮、局所、及び粘膜剤形）
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知のその他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄薬として、又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に適用して特定の期間着用し、所望の量の有効成分を浸透させることができる、「リザーバ型」又は「マトリクス型」のパッチが挙げられる。
【０１９２】
本発明に包含されている経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するために使用可能である適切な賦形剤（例：担体及び希釈剤）、並びにその他の材料は、医薬分野の当業者には公知であり、任意の医薬組成物又は剤形が投与される特定の組織に応じたものとなる。この事実を念頭に置いた場合、典型的な賦形剤としては、ローション、チンキ、クリーム、エマルジョン、ゲル、又は軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、これらは無毒性であって、薬理学的に許容されるものである。所望の場合、保湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加成分の例は、本技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１９３】
治療を受ける具体的な組織に応じて、本発明の有効成分による治療の前に、これと組み合わせて、又はこれに引き続いて、追加的な成分を使用することができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分の組織への送達を促進することができる。適切な浸透促進剤としては、アセトン；エタノール、オレイルアルコール、テトラヒドロフリルアルコールなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ｇｒａｄｅ）（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水溶性又は不溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
医薬組成物若しくは剤形のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは剤形が投与される組織のｐＨを調整して、１種類以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度、又は浸透圧を調整することによって送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加することによって、１種類以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させ、送達を改善することもできる。ここで、ステアリン酸塩は、製剤に対する脂質性の媒体として、乳化剤若しくは界面活性剤として、並びに送達促進剤若しくは浸透促進剤として作用することができる。有効成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１９５】
（併用療法）
免疫抑制、又は炎症状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防を、これらを必要とする患者に対して行なう方法は、本発明の化合物が投与されたその患者に対して、さらに有効量の１種類以上のその他の活性薬剤を投与することを含むことができる。このような活性薬剤としては、免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー性疾患、若しくは免疫疾患に従来から使用されているものを挙げることができる。これらのその他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与された場合に、他の有効性を提供するものであってもよい。例えば、その他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、及びこれらの適切な混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような併用療法において、本発明の化合物及びその他の薬剤は共に、従来の方法によって対象（例：ヒト、男性又は女性）に投与される。これらの薬剤は単一の剤形で又は別々の剤形で投与することができる。その他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に公知である。また、その他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者が行なう範囲内である。
【０１９６】
別の治療薬を対象に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、その他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、その従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この方法により、いずれかの薬剤の多量投与による好ましくない副作用を最小限に抑えることができる。その他の考え得る利点（投与計画の改善及び／又は薬物費用の削減を含むが、これらに限定されない）は当業者にとって明らかであろう。
【０１９７】
自己免疫、アレルギー、及び炎症状態に関連した一実施形態において、その他の治療薬は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤とすることができる。特に有用な非ステロイド性抗炎症剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸類）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））を含むエノール酸；ナブメトンを含むアルカノン、並びに薬理学的に許容されるこれらの塩及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤｓに関するより詳細な説明は、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉiｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ．１９９６）、及び、Ｇｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照されたい。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０１９８】
特にアレルギー性疾患に関しては、その他の治療薬は、抗ヒスタミン剤であってよい。有用な抗ヒスタミン剤としては、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤に関するより詳細な説明は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７，１０ｔｈ  ｅｄ．を参照されたい。
【０１９９】
免疫抑制剤としては、グルココルチコイド、コルチコステロイド（プレドニゾン又はソルメドロールなど）、Ｔ細胞遮断薬（シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６など）、プリン類似体（アザチオプリン（イムラン）など）、ピリミジン類似体（シトシンアラビノシドなど）、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン、及びシクロホスファミドなど）、葉酸拮抗薬（アミノプテリン及びメトトレキセート）、抗生物質（ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン、及びクロラムフェニコールなど）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、並びに抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗アルファ／ベータＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２、及び免疫毒素に対する抗体）が挙げられる。
【０２００】
当業者であれば、前記及びその他の有用な併用療法を理解し、正しく認識するであろう。このような併用療法の利点として考えられるものとして、異なる有効性特性、有害な副作用を最小限にするために個々の有効成分の各々の使用量を削減できること、相乗的な有効性の向上、投与若しくは使用における利便性の向上、及び／又は化合物の調製若しくは製剤化の全体的な費用の削減、が挙げられる。
【０２０１】
（その他の実施形態）
本発明の化合物は、研究ツールとして（例えば、その他のＣＲＡＣ阻害剤として考えられるもの、又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又は他のＩＮＦ−γ阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして）使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及びその他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
【０２０２】
本発明は、本発明の化合物の調製について詳細に説明する以下の実施例を参照することで、さらに明確となる。材料及び方法の両方に関して、本発明の目的及び対象から逸脱することなく様々に変更できることは、当業者にとって明らかであろう。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであって、ここに記載し請求する本特許を特に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者が実施する範囲内である、現在公知の又は今後開発されるいかなる同等物との置換も含む本発明の変形、及び製剤の変更又は実験計画の細部の変更は、本明細書に記載の本発明の範囲内に入るものと考えられる。
【０２０３】
（実施例）
（実験の理論的根拠）
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを直接的又は間接的に阻害し、それによりＩＬ−２の産生、並びに炎症、及び免疫反応に関与するその他の主要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこのような特性を実証するものである。
【０２０４】
（材料及び一般的方法）
以下に使用する試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）などの市販業者から入手した。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ  スペクトロメーターを用いて記録した。重要なピークを、以下の順で列挙する：δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重度（ｓ：単一線；ｄ：二重線；ｔ：三重線；ｑ：四重線；ｍ：多重線；ｂｒ  ｓ：ブロード単一線）、ヘルツ（Ｈｚ）を単位とする結合定数（単数または複数）、及びプロトン数。
【０２０５】
ＦＬＡＧ−ヒトＴＲＰＭ４／ｐＣＤＮＡ４／ＴＯコンストラクトでトランスフェクションしたヒト白血病由来Ｔ細胞（ジャーカット細胞）及びＨＥＫ２９３細胞を、１０％のＦＢＳ、ブラスチシジン（５μｇ／ｍＬ）及びゼオシン（０．４ｇ／ｍＬ）を添加したＤＭＥＭ培地を有するガラス製ペトリ皿で増殖させた。使用の１日前に１μｇ／ｍＬテトラサイクリンを培地に添加してＴＲＰＭ４の発現を誘導し、パッチクランプ試験を誘導後１６〜２４時間に実施した（詳細はＬａｕｎａｙその他（２０００）を参照）。
【０２０６】
パッチクランプ試験は、密封した全細胞構成において、２１〜２５℃で実施した。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により、高分解能での電流記録が得られた。パッチピペットは、標準細胞内液の充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。全細胞構成の確立後すぐに、５０〜２００ｍｓの長さで−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で供給した。細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用する場合、全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正機能を使用して、各電圧ランピングの前に較正した。膜電流の低分解能における経時的変化を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶでの電流振幅を抽出することにより評価した。
【０２０７】
第１の実施例：本発明の代表的な例示化合物の合成
Ａ．Ｘがベンゾイミダゾリルである化合物の一般的合成（方法１）
【化４０】
2009530409.tif 000086
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の置換ベンゾイミダゾール（２７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃に４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた。濃縮により得られた油は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、１０〜９０％の収率で化合物ａを得た。
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）中の化合物ａ（１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液をＨ２バルーンに４〜１２時間取り付けた。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して、化合物ｂを得た。
クロロホルム（５０ｍＬ）中の化合物ｂ（４．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．３ｍＬ）の混合物に酸塩化物（５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２〜１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、クロロホルムで抽出し、乾燥させた。濃縮により得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより結晶化するか、若しくはフラッシュクロマトグラフィーを実施することにより、３０％〜９５％の収率で生成物ｃを得た。
【０２０８】
Ｂ．Ｘがベンゾイミダゾリルである化合物の一般的合成（方法２）
【化４１】
2009530409.tif 000087
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（任意に置換された）−１−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン（６０ｍｍｏｌ）、（任意に置換された）−ベンゼン−１，４−ジアミン（３３ｇ、０．３０ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２５ｇ、０．３０ｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で４〜１２０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた。濃縮により得られた油は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、１０〜９０％の収率で化合物ｄを得た。
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）中の化合物ｄ（１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を室温で４〜１２時間水素化した。この混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した（工程１）。得られた油をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（５ｍＬ）と混合し、８０℃で３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮した（工程２）。得られた油をメタノール（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間還流した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥させた（工程３）。溶媒の除去により、２０〜９５％の収率で化合物ｅを得た。
クロロホルム（５ｍＬ）中の化合物ｅ（０．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１ｍＬ）の混合物に塩化アシル（０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、クロロホルムで抽出し、乾燥させた。濃縮により得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより結晶化し、３０％〜９５％の収率で生成物ｆを得た。
【０２０９】
Ｃ．Ｘがベンゾイミダゾリルである化合物の一般的合成（方法３）
【化４２】
2009530409.tif 000088
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中のベンズイミダゾールｇ（６．００ｍｍｏｌ）及びｐ−フルオロニトロベンゼンｈ（６．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に［カリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）（７．６１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。抽出物を塩水で洗浄し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、２５〜４５％の収率で化合物ｉを得た。
２０ｍＬの１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ中の化合物ｉ（１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳｎＣｌ２（１３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、数滴の水を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣に２０ｍＬの水を添加し、２Ｎ  ＮａＯＨを用いて溶液のｐＨを８〜９に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×４）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７０〜９７％の収率で化合物ｊを得た。
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物ｊ（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アシルｋ（０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジイソプロピル−エチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルの短いパッドを通して溶出し、濃縮により、８０〜９６％の収率で生成物ｌを得た。
【０２１０】
Ｄ．化合物３４及び化合物５０の合成
【化４３】
2009530409.tif 000089
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体Ａ（方法１を参照、化合物１６３）（２ｍｍｏｌ）と１，４−ジフルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（２ｍｍｏｌ）又は１，４−ジフルオロ−２−イソチオシアナート−ベンゼン（２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒及び揮発性成分の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンから１０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、さらに５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により分離し、化合物３４又は化合物５０を得た。
【０２１１】
Ｅ．化合物１２の合成
【化４４】
2009530409.tif 000090
乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）中の化合物９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にローソン試薬（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流加熱した。不溶解物をセライトを通してろ別し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンから２０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、黄色固体として化合物１２を得た。
【０２１２】
Ｆ．化合物５２の合成
【化４５】
2009530409.tif 000091
水（２５ｍＬ）及び濃縮塩酸（１５ｍＬ）中の２，３−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の−１０℃の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。１０分後、この混合物を、酢酸（２０ｍＬ）及びＣｕＣｌ（０．６ｇ）を含有する濃縮塩酸（２ｍＬ）中の０℃のＳＯ２飽和溶液に添加した。混合物を水層とＥｔＯＡｃ層に分割した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。こうして得られた粗生成物である２，３−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドをさらに精製することなく直接用いた。
【０２１３】
クロロホルム及びピリジン中の「中間体Ａ」の溶液に、上記で得られた２，３−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を添加し、混合物を室温で３時間反応させた。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、希塩酸で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、白色固体として純粋な生成物の化合物５２を得た。
【０２１４】
Ｇ．化合物４６及び化合物４７の合成
【化４６】
2009530409.tif 000092
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４．９２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（３．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４．３７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１５０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物はＨ２ＯとＥｔＯＡＣに分割した。通常の検査後、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃから３０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製し、黄色油を得た。これを２回目のシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＭＣ）に供し、白色固体（４．０ｇ）としてアルデヒド中間体である４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得た。
【０２１５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の上記の４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（０．１５５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２ｇ）の溶液を添加した。次に、混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分割した。有機層を乾燥させ、濃縮し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、無色油として生成物の化合物４７を得た。
【０２１６】
アセトン（２５ｍＬ）中の４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（０．５８ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬（１．０ｍＬ、２．０Ｍ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液に分割した。通常の検査（ｗｏｒｋｕｐ）後、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）により粗生成物を分離し、白色固体（４９０ｍｇ）として中間体の酸である４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−安息香酸を得た。
【０２１７】
乾燥ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−安息香酸（１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．０９ｍＬ）を室温で添加し、続いて、１滴のＤＭＦを添加した。１時間後、反応ポットを濃縮し、真空乾燥させた。乾燥クロロホルム（１５ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ）を次に添加し、続いて、２，３−ジフルオロアニリン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＴＬＣにより監視し、完了後、１Ｎ  ＨＣｌとＤＣＭに混合物を分割した。有機層を分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行うことにより、白色固体として生成物の化合物４６を得た。
【０２１８】
以上に示した方法１〜３を適切な出発原料及び試薬とともに利用して、本発明の以下の化合物を生成した。適切な出発原料及び試薬を選択することは、本発明のこれら及びその他の化合物に対する当業者には容易に理解されるであろう。
【０２１９】
化合物３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６５．１；実測値：４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
化合物６
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ１＝０．９Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３０．１１、実測値（Ｍ＋１）４３１．１１
【０２２１】
化合物９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７〜７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．４８〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１２Ｆ５Ｎ３Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４１７．１０；実測値：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
化合物１１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．１０（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０２２３】
化合物２１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．９（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、６．３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、５．８（ｂｒ、２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４３２．１；実測値：４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
化合物２２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）９．０（ｂｒ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｂｒ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２０Ｆ６Ｎ４Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：５５０．１；実測値：５５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
化合物２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１１．１（ｂｒ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４００．１；実測値：４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
化合物３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９（ｄ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．３６〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜６．９５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｓに対するＥＳＭＳ計算値：４４９．１；実測値：４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
化合物４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２８〜８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．９５〜７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：３８２．１０；実測値：３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
化合物４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．１（ｍ、２Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１２Ｆ５Ｎ３に対するＥＳＭＳ計算値：４２５．１；実測値：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
化合物６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４２〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５）、５．５５〜６．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４９４．２；実測値：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
化合物７４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｍ、６Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６１．１；実測値：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
化合物７５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．３（ｂｒ、１Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、３Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４５５．１；実測値：４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
化合物７７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．０（ｍ、３Ｈ）、７．８（ｍ、４Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３６．１；実測値：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
化合物７９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．５（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８）、１．２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）；Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３９．１；実測値：４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
化合物８１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１１．２（ｂｒ、１Ｈ）、９．２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２）、９．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ６に対するＥＳＭＳ計算値：５０１．１；実測値：５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
化合物８２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）、１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）；Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３７７．１；実測値：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
化合物８３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．９（ｂｒ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｍ、４Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６１．１；実測値：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
化合物９１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）７．８（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１１Ｆ８Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：５０１．１；実測値：５０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
化合物９９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）
Ｃ２１Ｈ１２Ｆ５Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３３．１；実測値：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
化合物１０１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．８（ｂｒ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６）、８．１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３６．１；実測値：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
化合物１０５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．２（ｂｒ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、８Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４０３．１；実測値：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
化合物１０６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．３（ｍ、６Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４１７．２；実測値：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
化合物１１１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．６（ｂｒ、１Ｈ）、８．０（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４１１．１；実測値：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
化合物１１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）
Ｃ２４Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４７５．１；実測値：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
化合物１１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．９（ｂｒ、１Ｈ）、８．８（ｍ、２Ｈ）、８．０（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４１２．１；実測値：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
化合物１１６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１０．３（ｂｒ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）、２．１（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７）；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３９１．２；実測値：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
異性混合体１３６
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．７５（ｍ、１７Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ１３ＣｌＦ７Ｎ３Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：５９１．０６、実測値（Ｍ＋１）５９２．１
【０２４７】
Ｈ．Ｘがイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（化合物７０）である化合物の一般的合成：
【化４７】
2009530409.tif 000093
１．０４ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２−アミノピリジン及び２．３９ｇ（１１ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロベンジルブロミドを２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。溶液を１時間還流において加温し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、固形物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで４回洗浄し、回収し、オフホワイト固体として３ｇ（８８％）の１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン−アンモニウムブロミド（ｍ）を得た。
密閉管中の１．０１ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−イリデン−アンモニウムブロミド（ｍ）及び４ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の溶液に、０．５１ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物及び０．９６ｍＬ（６．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を添加した。反応混合物を１５５℃に３時間加熱した後、室温に冷却し、５０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により粗油を精製し、黄色固体として７５３ｍｇ（７４％）の３−（４−ニトロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｎ）を得た。
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及びエタノール（ＥｔＯＨ）１：１混合物中の６９０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の３−（４−ニトロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｎ）の溶液に、４．３ｇ（２３ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ２及び４滴のＨ２Ｏを添加した。反応物を一晩撹拌し、その間に真空濃縮し、得られた油を４０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、５０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨで３回洗浄した。有機層を次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。７３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の得られた固体を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、これに、０．０３５ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド、及び０．０９ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加した。反応物を４時間撹拌し、その間に２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で急冷し、１５ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により粗油を精製し、白色固体として９１ｍｇ（８４％）の２，３−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物７０）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）
Ｃ２１Ｈ１２Ｆ５Ｎ３Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４１７．１；実測値：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
Ｉ．Ｘがインドリジンである化合物の合成
【化４８】
2009530409.tif 000094
（置換）−２−ピコリン（１０．７３ｍｍｏｌ）（ｐ）及びｐ−ニトロベンジルブロミド（１０．７３ｍｍｏｌ）（ｑ）の混合物を１０ｍＬのアセトニトリル中で室温にて一晩撹拌した。得られた白色固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、５０％〜９５％の収率でｒを得た。
５ｍＬの無水ＮＭＰ中の塩ｒ（３．２３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸エチルｓ（３．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（６．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０〜１４０℃で圧力管中で０．５〜８時間加熱した。管を冷却し、内容物を１００ｍＬの水中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、１０％〜８０％の収率で環化生成物ｔを得た。
２０ｍＬの１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ中のｔ（１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（１３．０６ｍｍｏｌ）、続いて、数滴の水を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣に２０ｍＬの水を添加し、２Ｎ  ＮａＯＨを用いて溶液のｐＨを８〜９に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで順次抽出し（２０ｍＬ×４）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発器（Ｒｏｔａ  ｖａｐｏｒ）で濃縮することにより、７０〜９７％の収率でｕを得た。
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｕ（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、対応する塩化アシルｖ（０．３０ｍｍｏｌ）を、続いて、ジイソプロピル−エチルアミン（０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いてシリカゲルの短いパッドを通して溶出することにより、８０〜９６％の収率で生成物ｗを得た。
【０２４９】
Ｊ．化合物８の合成
【化４９】
2009530409.tif 000095
ＭｅＯＨ  １２ｍＬ中の４００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の３−（４−ニトロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−インドリジンの溶液に２００ｍｇの（１０％）Ｐｄ／Ｃを添加した。溶液をＨ２雰囲気下で２４時間撹拌した後、セライトを通してろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（勾配９：１〜１：１）のシリカゲルクロマトグラフィーで得られた油を精製することにより、３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、８５％）の４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニルアミンを得た。
化合物８を次に、方法１又は２に説明したのと同様の方法で、４−（２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−インドリジン−３−イル）−フェニルアミン及び２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドから合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）。
Ｃ２２Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４２０．１３；実測値：４２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
化合物２４
化合物２４は、化合物８に対して説明したのと同様の方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）。
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４ＯＳに対するＥＳＭＳ計算値：４０６．１；実測値：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
Ｋ．化合物４４の合成
【化５０】
2009530409.tif 000096
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の置換されたイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル（２７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃に４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた。濃縮により得られた油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに供し、１０〜９０％の収率でｘを得た。
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）中の化合物ｘ（１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液をＨ２バルーンに４〜１２時間取り付けた。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、化合物ｙを得た。
クロロホルム（５０ｍＬ）中の化合物ｙ（４．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．３ｍＬ）の混合物に、室温で酸塩化物（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２〜１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、クロロホルムで抽出し、乾燥させた。濃縮により得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより結晶化するか、若しくはフラッシュクロマトグラフィーを実施することにより、３０％〜９５％の収率で生成物である化合物４４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４５〜８．５５（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．８５〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．３５〜７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１１Ｆ５Ｎ５Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４１８．０；実測値：４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
Ｌ．本発明のさらに代表的な化合物
１．化合物１６２の合成
【化５１】
2009530409.tif 000097
化合物ｚの調製：
ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−ニトロベンゼンアミン（８ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（７．２ｇ、３５．４７ｍｍｏｌ）、及びカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（６ｇ、５３．５７ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で５時間攪拌し、６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加することにより反応混合物を急冷し、得られた溶液を４００ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出し、２００ｍｌのＨ２Ｏ及び２００ｍｌの塩水で洗浄した。混合物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤として１：１０〜１：５のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いた溶媒和ガスクロマトグラフィー（ＳＧＣ）によりそのようにして得られた粗生成物を精製することで、赤色固体として８００ｍｇ（５％）の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アミン（ｚ）を得た。
【０２５３】
化合物ａａの調製：
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１６０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍｌ）、及びエタノール（ＥｔＯＨ）（２ｍｌ）中の酢酸（ＡｃＯＨ）（３３０ｍｇ）の溶液を１００ｍｌの丸底フラスコ中に入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌しながら反応させた。酢酸エチル／石油エーテル（１：４〜１：１）溶媒系を有するカラムを通して溶出することにより残渣を精製した。回収した分画を一つにまとめ、ロータリエバポレータを用いて真空下で蒸発により濃縮した。これにより、薄灰色固体として３０ｍｇ（４１％）のＮ１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２）を得た。
【０２５４】
化合物ｂｂの調製：
（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（３ｍｌ）中のＮ１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。油浴にて温度を８０℃に維持しながら、得られた溶液を１時間撹拌しながら反応させた。次に、２０ｍｌのＨ２Ｏを添加して反応混合物を急冷した。Ｋ２ＣＯ３を添加することによりｐＨを１１に調整した。得られた溶液を６０ｍｌの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回抽出し、ＣａＣｌ２で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去後、白色固体として０．８５ｇ（９１％）のＮ−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（ｂｂ）を得た。これを次の工程で直接用いた。
【０２５５】
化合物ｃｃの調製：
トルエン（１５ｍＬ）中のＮ−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を還流で一晩攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、溶離剤として１：７のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたＳＧＣにより残渣を精製し、白色固体として５ｍｇ（６％）の１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ｃｃ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．１１〜７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２５６】
化合物１６２の合成：
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３０ｇ、８０．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの密閉管中に入れた。これに、ＣｕＩ（２０ｍｇ）、Ｌ−プロリン（２０ｇ）、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ２（２ｍｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３０ｇ）を添加し、続いて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（６ｍｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で６時間攪拌し、１０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を一つにまとめ、２０ｍｌのＨ２Ｏで洗浄した。一つにまとめた有機層を乾燥させ、濃縮し、溶離剤として１：１２〜１：６のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたＳＧＣにより残渣を精製し、白色固体として２１ｇ（７８％）のエチル−［６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン（化合物１６２）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）８．２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、２）、７．０６〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．１１〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：３３６．１；実測値：３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
２．化合物１６３の合成
【化５２】
2009530409.tif 000098
【０２５８】
化合物ｄｄの合成：
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−ニトロベンゼンアミン（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．４ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（ｔ−Ｂｕ−ＯＫ）（１．３３ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（５ｍｇ）を添加した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ）を混合物に添加した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去後、ＳＧＣ（溶離剤として２：２のＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル）により粗生成物を精製し、赤色固体として２００ｍｇ（１１％）の（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−アミン（ｄｄ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４５（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）
【０２５９】
化合物ｅｅの合成：
エタノール（５０ｍｌ）中の（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−アミン（１．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）をＮ２下で添加した。陽圧の水素下で５℃にて混合物を４時間振盪した。ろ過により触媒を除去後、ロータリエバポレータを用いて真空下で蒸発によりろ液を濃縮した。それにより、粗生成物であるＮ５−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２，５−ジアミンを得た。これを次の工程で直接用いた。
【０２６０】
化合物ｆｆの合成：
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中のＮ５−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２，５−ジアミン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）により反応進行を監視した。ロータリエバポレータで混合物を減圧下にて濃縮した。次に、３０ｍｌの１０％  ＮａＨＣＯ３を添加して反応混合物を急冷した。得られた溶液を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過により乾燥試薬を除去後、減圧下で溶媒を除去することにより、粗生成物である２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド（ｆｆ）を得た。これをさらに精製することなく、次の工程で直接用いた。
【０２６１】
化合物ｇｇの合成：
メタノール（２０ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６５℃で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより反応進行を監視した。完了後、３０ｍｌのＨ２Ｏを添加して反応混合物を急冷した。得られた溶液を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥試薬及び溶媒の除去後、溶離剤として１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたＳＧＣにより残渣を精製し、白色固体として８０ｍｇ（７９％）の５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（ｇｇ）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２６２】
化合物１６３の合成
ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）中の５−（５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２，６−ジフルオロ安息香酸（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）により反応進行を監視した。完了後、得られた溶液を３０ｍｌのＣＨＣｌ３で希釈し、３０ｍｌのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を乾燥させ、ロータリエバポレータで減圧下にて蒸発により濃縮した。溶離剤として１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたＳＧＣにより粗生成物を精製し、白色固体として９０ｍｇ（８１％）の２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物１６３）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９、２）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．０３〜７．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４８；実測値：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
以下の化合物１６４〜２１６は、化合物１６２及び１６３と同様にして調製した。
【０２６４】
化合物１６４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．７（ｍ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．０（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１）、７．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１）、３．９（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３５０．１；実測値：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
化合物１６５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９、２）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．０４〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、４．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：３６４．２；実測値：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
化合物１６６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１１．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１５〜８．１９（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、３．８４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３７；実測値：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
化合物１６７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９、２）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．００〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）、１．７９〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３７８；実測値：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
化合物１６８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．３８（ｂｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．００〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９４〜１．３１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
化合物１６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９、２）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３９０；実測値：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
化合物１７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．０８〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．２１〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３０；実測値：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
化合物１７１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９、２）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．０３〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４６；実測値：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
化合物１７２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．９５（ｂｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．３３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．００〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３７６；実測値：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
化合物１７３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、６．９０〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６４；実測値：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
化合物１７４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４８０；実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
化合物１７５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）９．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．２３〜８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１）、７．０１〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４８；実測値：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
化合物１７６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０３〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４８０；実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
化合物１７７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１１．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．７２〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６４；実測値：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
化合物１７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．０３〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４６；実測値：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
化合物１７９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．４５〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４６；実測値：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
化合物１８０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．６４〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０３〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
化合物１８１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３ＩＮ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：５３８；実測値：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
化合物１８２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３ＩＮ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：５３８；実測値：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
化合物１８３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１１．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２）、３．８２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３７；実測値：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
化合物１８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４５７；実測値：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
化合物１８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）９．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１９）、８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２）、７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．５５〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３０；実測値：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
化合物１８６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．６９〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３０；実測値：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
化合物１８７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７）、７．０２〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３ＩＮ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：５３８；実測値：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
化合物１８８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９、２）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．０４〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、４．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：３６４．２；実測値：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
化合物１８９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８〜８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、９）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２６〜２．３６（ｍ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６）ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
化合物１９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１、９）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４５７；実測値：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
化合物１９１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
化合物１９２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７０；実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
化合物１９３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４（ｂｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４、８）、７．３６（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝６）、７．０１〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８２〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜２．０３（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４０４；実測値：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
化合物１９４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、９）、７．４４（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝６）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＥＳＭＳ計算値：４３３；実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
化合物１９５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＥＳＭＳ計算値：４９７；実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
化合物１９６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
化合物１９７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）、７．７６〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４５７；実測値：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
化合物１９８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、９）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６）、７．４４〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，９）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４２６；実測値：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
化合物１９９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、８）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８）、１．５３〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２０〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８）ｐｐｍ；Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６８；実測値：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
化合物２００
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５）、８．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、９）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７）、７．０５〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
化合物２０１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３１；実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
化合物２０２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２）、７．１２〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
化合物２０３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１（ｂｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４５５；実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
化合物２０４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８（ｂｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、６．９５〜７．４２（ｍ、７Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４４２；実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
化合物２０５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓに対するＥＳＭＳ計算値：４２０；実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
化合物２０６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４４２；実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
化合物２０７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）、１．５７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）ｐｐｍ；Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４５４；実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
化合物２０８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４５５；実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
化合物２０９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．８８（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＥＳＭＳ計算値：４５８；実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
化合物２１０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＥＳＭＳ計算値：４５８；実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
化合物２１１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４２６；実測値：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
化合物２１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４５５；実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
化合物２１３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
化合物２１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：３７８；実測値：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
化合物２１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６８〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．０９〜１．２４（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
化合物２１６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、３．８５（ｓ、３Ｈ）０．８７（ｂｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４０２；実測値：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
Ｍ．追加のリンカー合成
Ｌが−ＮＨＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である本発明の化合物は、アミドリンカーを有する化合物をローソン試薬で処理することにより調製することができる。
【０３１８】
−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−ＮＨＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−リンカーを有する化合物をラネーニッケルと接触させることにより調製することができる。あるいは、−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する化合物を、それぞれ、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより調製することができる（２００４年７月２２日に出願された米国特許出願第１０／８９７，６８１号を参照されたい。当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする）。−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、アミン誘導体（化合物ｈｈ）をアルデヒド（化合物ｉｉ）と反応させることにより調製することもできる。通常、この反応は、反応物から水を除去してイミン（化合物ｊｊ）を形成する条件下で行われる。次に、イミンを水素化ホウ素ナトリウムで処理し、−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物を得る（スキームＸＩＶを参照）。
【化５３】
2009530409.tif 000099
【０３１９】
−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する本発明の化合物（化合物ｒｒ）は、アミン基を保護するアミノ−ピラジン（化合物ＩＩ）をＡｌＣｌ３の存在下で酸塩化物（化合物ｍｍ）と反応させることにより化合物ｎｎを形成するフリーデル・クラフツアシル化反応により調製することができる（スキームＶＩを参照）。化合物ｎｎのアミン基は、次に脱保護することができ、芳香族ハロゲン化物（化合物ｏｏ、式中、Ｘはハロである）を溶媒中の化合物ｎｎの脱保護化アミンと、塩基の存在下で組み合わせることにより芳香族置換反応を行い、化合物ｐｐを形成する。炭素触媒上のパラジウムを用いて接触水素化により化合物ｐｐのニトロ基をアミン基に還元し、化合物ｑｑを形成する。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中に化合物ｑｑを溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）を添加することによりベンゾイミダゾール環を形成し、化合物ｒｒを形成する。ここで、Ｒ１０はＣＦ３である。通常、反応物は約８０℃に加熱する。あるいは、酢酸中に化合物ｑｑを溶解させ、無水酢酸を添加し、化合物ｒｒを形成する。ここで、Ｒ１０はＣＨ３である。
【化５４】
2009530409.tif 000100
【０３２０】
−Ｃ（Ｓ）−リンカーを有する本発明の化合物は、ピリジン中でローソン試薬又はＰ２Ｓ５で処理することにより、カルボニルリンカーを有する化合物から調製することができる。
【０３２１】
スルホンアミドリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｔｔ）は、スキームＸＶＩに示すように、アミン誘導体（化合物ｈｈ）をスルホニルクロリド誘導体（化合物ｓｓ）と反応させることにより調製することができる。通常、アミン誘導体（化合物ｈｈ）はアルコールなどの極性溶媒中に溶解させ、スルホニルクロリド誘導体（化合物ｓｓ）を添加する。反応物は、通常約５０℃〜約１００℃に加熱する。
【化５５】
2009530409.tif 000101
【０３２２】
尿素リンカーを有する本発明の化合物（化合物ｖｖ）は、スキームＸＶＩＩに示すように、アミン誘導体（化合物ｈｈ）をイソシアネート（化合物ｕｕ）と反応させることにより調製することができる。通常、アミン誘導体（化合物ｈｈ）はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの非極性の非プロトン性溶媒中に溶解させ、これにイソシアネート（化合物ｕｕ）を室温で添加する。通常、反応物を約５分〜約１時間撹拌し、尿素リンカーを有する本発明の化合物（化合物ｖｖ）を得る。
【化５６】
2009530409.tif 000102
【０３２３】
チオ尿素リンカー（−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−）を有する本発明の化合物は、尿素リンカーを有する化合物をローソン試薬で処理することにより調製することができる。
【０３２４】
ヒドラジニルリンカー（−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−）を有する本発明の化合物（化合物ｙｙ）は、濃縮ＨＣｌ中のアミン誘導体（化合物ｈｈ）（１当量）の約０℃の溶液にＮａＮＯ２水溶液（１当量）を添加することにより調製することができる。溶液を約０℃で約１５分〜約１時間撹拌後、濃縮ＨＣｌ中の２．４当量のＳｎＣｌ２を添加し、反応物を約０℃で約１時間撹拌し、塩化ヒドラジニウム中間体（化合物ｗｗ）を得る。塩化ヒドラジニウム中間体（化合物ｗｗ）を酢酸及びメタノールなどのアルコール中に溶解させ、アルデヒド（化合物ｘｘ）を添加する。反応物を室温で約１時間撹拌し、ヒドラジニルリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｙｙ）を得る（スキームＸＶＩＩＩを参照）。
【化５７】
2009530409.tif 000103
【０３２５】
本発明のその他の例示化合物に対する代表的な解析データ：
化合物１：実測値：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２：実測値：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４：実測値：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５：実測値：４２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７：実測値：４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０：実測値：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２：実測値：４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１３：実測値：４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１４：実測値：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１５：実測値：４３３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１６：実測値：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１７：実測値：４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１８：実測値：４９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１９：実測値：４２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２０：実測値：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２３：実測値：３８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２５：実測値：４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２６：実測値：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２８：実測値：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２９：実測値：４０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３０：実測値：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３１：実測値：５３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３２：実測値：４７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３３：実測値：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３５：実測値：４７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３６：実測値：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３７：実測値：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３８：実測値：４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３９：実測値：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４０：実測値：４１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４１：実測値：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４２：実測値：４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４３：実測値：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４６：実測値：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４８：実測値：４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４９：実測値：３９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５０：実測値：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５１：実測値：４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５２：実測値：４５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５３：実測値：４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５４：実測値：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５５：実測値：４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５６：実測値：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５７：実測値：５６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５８：実測値：３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物５９：実測値：３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６０：実測値：４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６１：実測値：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６２：実測値：４０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６３：実測値：５１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６４：実測値：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６５：実測値：４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６６：実測値：４６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６７：実測値：５４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物６８：実測値：５４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７１：実測値：４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７２：実測値：４８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７３：実測値：５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７６：実測値：４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物７８：実測値：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８０：実測値：４７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８４：実測値：３８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８５：実測値：４５３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８６：実測値：４１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８７：実測値：４３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８８：実測値：４１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８９：実測値：４４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９０：実測値：４５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９２：実測値：４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９３：実測値：４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９４：実測値：４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９５：実測値：４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９７：実測値：５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物９８：実測値：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１００：実測値：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０２：実測値：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０３：実測値：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０４：実測値：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０７：実測値：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０８：実測値：４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１０９：実測値：４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１０：実測値：４４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１３：実測値：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１５：実測値：５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１７：実測値：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１８：実測値：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１９：実測値：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２０：実測値：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２１：実測値：５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２２：実測値：３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２３：実測値：４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２４：実測値：４５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２５：実測値：４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２６：実測値：４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２７：実測値：５４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２８：実測値：４４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１２９：実測値：５４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１３０：実測値：４８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１３１：実測値：４８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１３２：実測値：４７５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１３３：実測値：４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１３５：実測値：４６９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
第２の実施例：ＩＬ−２産生の阻害
ジャーカット細胞を９６ウェルプレート（１％ＦＢＳ培地中、１ウェルあたり５０万個の細胞）に播種し、次に、本発明の試験化合物を種々の濃度で添加した。１０分後、細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍｌ）によって活性化し、ＣＯ２下で３７℃にて２０時間インキュベートした。最終容量は２００μＬであった。インキュベートの後、細胞を遠心分離し、その上清を回収して、ＩＬ−２産生のアッセイの前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ブザンソン、フランス）を用いてＩＬ−２の産生を検出し、そこから用量反応曲線を作成した。非刺激コントロールに対して、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値として算出した。
【表２】
2009530409.tif 000104
【０３２７】
第３の実施例：ＲＢＬ細胞、ジャーカット細胞、及び初代Ｔ細胞におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害に関するパッチクランプ試験
通常、ホールセルパッチクランプ方法を用いて、ＩＣＲＡＣを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を調べた。このような実験においては、パッチした細胞に対するベースライン測定を行った。次に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎかけ（又は吹き付け）、ＩＣＲＡＣに対する化合物の効果を測定した。ＩＣＲＡＣを調節（例：阻害）する化合物は、本発明において、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
【０３２８】
１）ＲＢＬ細胞
（細胞）
ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞は、使用する１〜３日前にカバーガラス上に播種した。
【０３２９】
（記録条件）
個々の細胞の膜電流を、パッチクランプ技術のホールセル構成を使用して、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ラムブレヒト、ドイツ）により記録した。電極（抵抗２〜５ＭΩ）は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）から作製した。記録は室温にて行った。
【０３３０】
（細胞内ピペット液）
Ｃｓ−グルタミン酸塩  １２０ｍＭ；ＣｓＣｌ  ２０ｍＭ、ＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １ｍＭ；ＩＰ３  ０．０２ｍＭ、ＣｓＯＨによりｐＨ＝７．４に調整した。（実験を行なうまでは、溶液を氷上で保存し、遮光しておいた。）
【０３３１】
（細胞外液）
ＮａＣｌ  １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＣｓＣｌ  １０ｍＭ；ＣａＣｌ２  １０ｍＭ；グルコース  ５．５ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭ、ＮａＯＨによりｐＨ＝７．４に調整した。
【０３３２】
（化合物の処理）
各試験化合物は、１０ｍＭのストック溶液からＤＭＳＯ（１０μＭ、３．２μＭ、１μＭ、３１６ｎＭ、１００ｎＭ、３２ｎＭ）を用いて希釈列を調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は常に０．１％に維持した。
【０３３３】
（実験手順）
ＩＣＲＡＣ電流を、−１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの電圧のランピングの下、５０ミリ秒のプロトコルを使用して２秒毎にモニターした。試験ランピング間の膜電位は０ｍＶに保持した。通常の実験においては、内向き電流のピークは、５０〜１００秒以内に出現した。ＩＣＲＡＣ電流が安定したところで、細胞外液中の化合物を細胞に注ぎかけた。試験の最後に、保持されているＩＣＲＡＣ電流をコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）で試験し、電流の阻害が依然として可能であることを確認した。
【０３３４】
（データ解析）
ＭＡＴＬＡＢを用いたオフライン解析において、−８０ｍＶのランプ電圧での内向き電流の振幅を測定することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを求めた。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害は、同一の細胞からの実験当初のピーク振幅を用いて算出した。各化合物のＩＣ５０値及びヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒル方程式に当てはめることによって推定した。
【０３３５】
２）ジャーカット細胞
（細胞）
ジャーカットＴ細胞をカバーガラス上で増殖させ、記録用チャンバーに移し、以下の組成の標準修飾リンゲル液中に保持する：ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０３３６】
（細胞外液）
細胞外液は、１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのグルコース、以下に記載の濃度の試験化合物を含有する。
【０３３７】
（細胞内ピペット液）
標準の細胞内ピペット液は、Ｃｓ−グルタミン酸塩  １４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭを含有し、ＣｓＯＨによりｐＨ＝７．２に調整する。この溶液に、１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡと４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２との混合物を添加し、［Ｃａ２＋］ｉが１００〜１５０ｎＭの安定レベルとなるように緩衝させる。
【０３３８】
（パッチクランプ記録）
パッチクランプ試験は、密にシール形成されたホールセル構成内において、２１〜２５℃で実施する。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により、高分解能での電流記録を得る。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）でコーティングしたパッチピペットは、標準細胞内液の充填後、２〜４ＭΩの抵抗値を有する。ホールセル構成の確立後すぐに、５０ｍｓの長さで−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で、保持電位である０ｍＶから供給する。全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正する。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化する。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正する。
【０３３９】
（データ解析）
ＩＣＲＡＣの活性化前の一番最初のランピング（通常１〜３）を２ｋＨｚでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリーク減算（ｌｅａｋ‐ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）に使用する。低分解能での内向き電流の一時的な発生を、−８０ｍＶ又は任意の電圧での電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から抽出する。
【０３４０】
本発明の化合物は、ジャーカット細胞においてＩＣＲＡＣ電流を阻害すると考えられる。
【０３４１】
３）初代Ｔ細胞
（初代Ｔ細胞の調製）
初代Ｔ細胞は、ヒト全血サンプルから、２ｍｌの全血に１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮混合物を添加することによって得られる。この混合物を室温で２０分間インキュベートし、次に２％ＦＢＳを含む等量のＰＢＳで希釈する。この混合物をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ−Ｌ濃縮培地（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｅｄｉｕｍ）上に積層し、続いて室温にて１２００ｇで２０分間遠心分離する。濃縮されたＴ細胞を、血漿／濃縮培地界面からに回収し、次に２％ＦＢＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞について記載の手順に従ってパッチクランプ試験に使用する。
【０３４２】
（結果）
本発明の化合物は、ＩＣＲＡＣ電流を減少させると考えられる。
【０３４３】
第４の実施例：初代ヒトＰＢＭＣ内での複数のサイトカインの阻害
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、本発明の化合物、又は公知のサイトカイン産生阻害剤であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の種々の濃度での存在下、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）によって刺激する。市販のヒトＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）を使用し、製造元の説明書に従って、サイトカイン産生の測定を実施する。
【０３４４】
表３は、サイトカイン産生の５０％を阻害するＣｓＡ、化合物１、及び化合物１３５の濃度を示す。データから分かるように、化合物３１、６６、及び７５は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ、及びＴＮＦ−αの強力な阻害剤である。さらに、本発明の化合物は抗炎症性のサイトカインであるＩＬ−１０を阻害しない。
【表３】
2009530409.tif 000105
表３：サイトカイン阻害に対するＩＣ５０値。
【０３４５】
本明細書において引用される全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の文書は、その全内容が参照することで本明細書に組み入れられる。矛盾が存在する場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、及び実施例は例示するだけのものであり、いかなる形であれ本発明を限定することを意図するものではない。
【０３４６】
上述の記載により、本明細書で述べる本発明に対して、変形及び変更が可能であることは明らかであろう。そのような実施形態も、添付の請求項の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：Ｔ細胞、及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応して活性化）を阻害するのに特に有用である。特に、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、及びこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。さらに、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明はさらに、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量を含む医薬組成物を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける、サイトカイン産生（例：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＦＮ−γの産生）を阻害する方法も包含する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
「ＩＬ−２の産生を阻害する」及びこれに類似の用語は、ＩＬ−２の合成の阻害（例：転写（ｍＲＮＡ発現）、若しくは翻訳（タンパク質発現）の阻害によって）、及び／又は、ＩＬ−２を産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内（例：Ｔリンパ球）でのＩＬ−２の分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、又はＩＦＮ−γの産生を阻害する」という用語は、合成の阻害（例：転写若しくは翻訳の阻害により）、及び／又は、これらのサイトカインを産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内での分泌の阻害を意味する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
【表１−１】
2009530409.tif 000108
【表１−２】
2009530409.tif 000109
【表１−３】
2009530409.tif 000110
【表１−４】
2009530409.tif 000111
【表１−５】
2009530409.tif 000112
【表１−６】
2009530409.tif 000113
【表１−７】
2009530409.tif 000114
【表１−８】
2009530409.tif 000115
【表１−９】
2009530409.tif 000116
【表１−１０】
2009530409.tif 000117
【表１−１１】
2009530409.tif 000118
【表１−１２】
2009530409.tif 000119
【表１−１３】
2009530409.tif 000120
【表１−１４】
2009530409.tif 000121
【表１−１５】
2009530409.tif 000122
【表１−１６】
2009530409.tif 000123
【表１−１７】
2009530409.tif 000124
【表１−１８】
2009530409.tif 000125
【表１−１９】
2009530409.tif 000126
【表１−２０】
2009530409.tif 000127
【表１−２１】
2009530409.tif 000128
【表１−２２】
2009530409.tif 000129
【表１−２３】
2009530409.tif 000130
【表１−２４】
2009530409.tif 000131
【表１−２５】
2009530409.tif 000132
【表１−２６】
2009530409.tif 000133
【表１−２７】
2009530409.tif 000134
【表１−２８】
2009530409.tif 000135
【表１−２９】
2009530409.tif 000136
【表１−３０】
2009530409.tif 000137
【表１−３１】
2009530409.tif 000138
【表１−３２】
2009530409.tif 000139
【表１−３３】
2009530409.tif 000140
【表１−３４】
2009530409.tif 000141
【表１−３５】
2009530409.tif 000142
【表１−３６】
2009530409.tif 000143
【表１−３７】
2009530409.tif 000144
【表１−３８】
2009530409.tif 000145
【表１−３９】
2009530409.tif 000146
【表１−４０】
2009530409.tif 000147
【表１−４１】
2009530409.tif 000148
【表１−４２】
2009530409.tif 000149
【表１−４３】
2009530409.tif 000150
【表１−４４】
2009530409.tif 000151
【表１−４５】
2009530409.tif 000152
【表１−４６】
2009530409.tif 000153
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
（その他の実施形態）
本発明の化合物は、研究ツールとして（例えば、その他のＣＲＡＣ阻害剤として考えられるもの、又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又は他のＩＦＮ−γ阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして）使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及びその他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４４】
表３は、サイトカイン産生の５０％を阻害するＣｓＡ、化合物１、及び化合物１３５の濃度を示す。データから分かるように、化合物３１、６６、及び７５は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−αの強力な阻害剤である。さらに、本発明の化合物は抗炎症性のサイトカインであるＩＬ−１０を阻害しない。
【表３】
2009530409.tif 000154
表３：サイトカイン阻害に対するＩＣ５０値。
【国際調査報告】
2009530409.tif 000155
2009530409.tif 000156
2009530409.tif 000157