(57)【要約】  本発明は緑内障及び患者の眼球内の眼圧上昇をもたらす他の病態の治療における強力なカリウムチャネル遮断薬又はその製剤の使用に関する。本発明は哺乳動物種、特にヒトの眼球に神経保護効果を提供するための前記化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2009533326.tif 000129
［式中、
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＨ又はＮを表し；
Ｒ及びＲｙは独立して水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＲｃを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアルコキシは場合によりＲｂから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｘは−（ＣＨＲ７）ｐ−，−（ＣＨＲ７）ｐＣ（Ｏ）−を表し；
ＱはＮ、ＣＲｙ又はＯを表し、但し、ＱがＯであるとき、Ｒ２は不在であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２（ＣＨ２）ｍＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲンを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；または
ＱがＮであるとき、Ｒ２とＲ３はＮ原子を介して結合し、場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１〜２個の原子を含み、場合により１〜４個の二重結合をもち、場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換された４〜１０員複素環を形成し、または
ＱがＣＲｙであるとき、Ｒ２とＲ３はＣＲｙを介して結合し、場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１〜２個の原子を含み、場合により１〜５個の二重結合をもち、場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換された４〜１０員炭素環又は複素芳香環又は縮合環を形成し；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ又はＣ１−６アルキルアミノを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換されており；
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−１０アルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル及びイソチアゾリルは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル及びＣＯＯＲから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｋは独立してＣＨ、ＣＨ２又はＮＨを表し；
ＲｗはＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
ＲｂはＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールを表し；
Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜３であり；
ｑは０〜２であり；
ｓは０〜１であり；
ｐは０〜２である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、リン酸基を含むエステル、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項２】
ＱがＮであり、Ｘが−（ＣＨＲ７）ｐＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、ＺがＮであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が各々ＣＨであり、ＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミン、ヒドロキシジアルキルアミン又はヒドロキシルアミンであり、Ｒ７が水素又はＣ１−６アルキルであり、他の全変項が当初に記載した通りである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２とＲ３がＮ原子を介して結合し、場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１〜２個の原子を含み、場合により１〜４個の二重結合をもち、場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換された４〜１０員複素炭素環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
構造式ＩＩ
【化２】
2009533326.tif 000130
［式中、
ＱはＮであり；
ＺはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ１−６アルコキシを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアルコキシは場合によりＲｂから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル，−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；他の全変項は本明細書に記載する通りである。］の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、リン酸基を含むエステル、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項５】
Ｒ１が場合により１〜３個のＲｂ基で置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルであり、Ｒ２とＲ３が独立して水素、Ｃ１−１０アルキルであり、前記アルキルは場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換されている請求項６に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−オクチル−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
（±）−３−イソプロピル−７−メトキシ−１−｛２−［トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ビス（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−イソブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−イソブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３，３−ジメチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−オクチル−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
（±）−３−シクロペンチル−７−メトキシ−１−｛２−トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジブチメルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１−｛２−シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１−｛２−シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−メチルブト−２−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）アセトアミド、
３−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピルリン酸二水素エステル、
２−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１，１−ジメチルエチルリン酸二水素エステル、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−エチル−３−メチル−２−オキソペンチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１−（３−メチル−２−オキソブチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
４−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］−４−メチルペンタン酸３，３−ジメチル−２−オキソブチル、
２−［３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミドから選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項７】
高眼圧症又は緑内障の治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の構造式Ｉの化合物を投与することを含む高眼圧症又は緑内障の治療方法。
【請求項８】
黄斑浮腫、黄斑変性の治療、網膜及び視神経乳頭血流速度の増加、網膜及び視神経酸素圧及び／又は神経保護効果の増加方法であって、このような治療を必要とする患者に医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、リン酸基を含むエステル、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む前記方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する組成物。
【請求項１０】
βアドレナリン遮断薬、副交感神経作用薬、交感神経作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ＥＰ４アゴニスト、プロスタグランジンもしくはその誘導体、降圧脂質、神経保護薬及び／又は５−ＨＴ２受容体アゴニストから構成される群に属する活性成分の１種以上が場合により添加された請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
緑内障は過度の眼圧上昇により眼球が正常に機能できなくなる眼球の変性疾患である。その結果、視神経乳頭が損傷し、視覚機能の不可逆的低下に至る場合がある。治療しないと、緑内障から失明に至る場合がある。現在、大半の眼科医が高眼圧症（即ち視神経乳頭損傷又は特徴的な緑内障性視野欠損を伴わない眼圧上昇病態）は緑内障発症の最初期に過ぎないと考えている。
【０００２】
緑内障及び眼圧上昇の治療薬は現在数種のものが存在する（例えばピロカルピン、β遮断薬（例えばチモロール）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えばドルゾラミド、ブリンゾラミド）及びプロスタグランジン（例えばラタノプロスト））が、これらの薬剤の効力と副作用の特徴は理想的ではない。最近、カリウムチャネル遮断薬が眼球内の眼圧を低下させ、従って、高眼圧症及びこれに関連する変性眼疾患治療の別種のアプローチとなることが判明した。カリウムチャネルを遮断すると、体液分泌を低下させ、状況によっては平滑筋収縮を増進することができるので、ＩＯＰを低下させ、眼球内に神経保護効果を生じると期待される（米国特許第５，５７３，７５８号及び５，９２５，３４２号；Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ  ３８，１９９７；ＷＯ８９／１０７５７、ＷＯ９４／２８９００及びＷＯ９６／３３７１９参照）。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は緑内障及び患者の眼球内の眼圧上昇に関連する他の病態の治療におけるカリウムチャネル遮断薬又はその製剤としての強力なキノリ−２（１Ｈ）−オン誘導体とそのアザアナログの使用に関する。本発明は哺乳動物種、特にヒトの眼球に神経保護効果を提供するための前記化合物の使用にも関する。より詳細には、本発明は構造式Ｉ
【０００４】
【化３】
2009533326.tif 000002
［式中、
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立してＣＨ又はＮを表し；
Ｒ及びＲｙは独立して水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＲｃを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアルコキシは場合によりＲｂから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｘは−（ＣＨＲ７）ｐ−，−（ＣＨＲ７）ｐＣ（Ｏ）−を表し；
ＱはＮ、ＣＲｙ又はＯを表し、但し、ＱがＯであるとき、Ｒ２は不在であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２（ＣＨ２）ｍＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲンを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；または
ＱがＮであるとき、Ｒ２とＲ３はＮ原子を介して結合し、場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１〜２個の原子を含み、場合により１〜４個の二重結合をもち、場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換された４〜１０員複素環を形成し、または
ＱがＣＲｙであるとき、Ｒ２とＲ３はＣＲｙを介して結合し、場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１〜２個の原子を含み、場合により１〜５個の二重結合をもち、場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換された４〜１０員炭素環又は複素芳香環又は縮合環を形成し；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ又はＣ１−６アルキルアミノを表し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換されており；
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−１０アルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル及びイソチアゾリルは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル及びＣＯＯＲから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｋは独立してＣＨ、ＣＨ２又はＮＨを表し；
ＲｗはＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
ＲｂはＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールを表し；
Ｒｃは水素、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜３であり；
ｑは０〜２であり；
ｓは０〜１であり；
ｐは０〜２である。］をもつ新規キノリ−２（１Ｈ）−オン誘導体とそのアザアナログ又はその医薬的に許容可能な塩、リン酸基を含むエステル、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物を使用する緑内障及び／又は高眼圧症（眼圧上昇）の治療に関する。
【０００５】
本発明のこの側面及び他の側面は本発明全体を検討後に理解されよう。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉの新規カリウムチャネル遮断薬に関する。本発明は上記式Ｉのカリウムチャネル遮断薬と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する組成物の投与、好ましくは局所又は頭蓋内投与による眼圧上昇の低下方法又は緑内障の治療方法にも関する。
【０００７】
本発明の１態様では、ＸがＣＨＲ７ＣＯを表す化合物を提供する。
【０００８】
本発明の更に別の態様は、ＱがＮであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【０００９】
本発明の更に別の態様は、ＱがＣＨ又はＣＣＨ３であり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００１０】
別の態様では、ＲｗはＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ｚ＝Ｎであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が各々ＣＨであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。本発明の１サブ態様は、ＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミン又はヒドロキシルアミンであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、ＺがＮであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が各々ＣＨであり、ＱＲ２Ｒ３がジアルキルアミン又はヒドロキシルジアルキルアミンであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、Ｒ７が水素又はＣ１−６アルキルであり、他の全変項が当初に記載した通りであるときに実現される。
【００１４】
本発明の別の態様は、ＲａがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｋ−Ｃ（＝Ｋ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、前記アルキル及びアルケニルが場合によりＣ１−Ｃ６アルキル及びＣＯＯＲから選択される１〜３個の基で置換されているときに実現される。
【００１５】
本発明の更に別の態様は、Ｒ２とＲ３がＮ原子を介して結合し、場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１〜２個の原子を含み、場合により１〜４個の二重結合をもち、場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換された４〜１０員複素炭素環を形成するときに実現される。前記複素環基の例としては、
【００１６】
【化４】
2009533326.tif 000003
等が挙げられる。
【００１７】
本発明の更に別の態様は、ＱがＣＲｙであり、Ｒ２とＲ３がＣＲｙを介して結合し、場合によりＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの１〜２個の原子を含み、場合により１〜５個の二重結合をもち、場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換された４〜１０員炭素環又は複素芳香環又は縮合環を形成するときに実現される。前記基の例はフェニル、ピリジニル、アダマンチル、［１．１．１］ビシクロペンチル等である。
【００１８】
本発明の別の態様は、構造式ＩＩ
【００１９】
【化５】
2009533326.tif 000004
［式中、
ＱはＮであり；
Ｚ＝ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びアルコキシは場合によりＲｂから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヒドロキシルアルキル、（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル，−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ５−１０ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；他の全変項は本明細書に記載する通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物により実現される。
【００２０】
式ＩＩの化合物の１サブ態様はＲ１が場合により１〜３個のＲｂ基で置換されたＣ１−６アルキルであるときに実現される。Ｃ１−６アルキルの例はｔ−ブチル、エチル、イソプロピル、メチル等である。式ＩＩの化合物の別のサブ態様はＲ１が水素であるときに実現される。式ＩＩの化合物の更に別のサブ態様はＲ１が場合により１〜３個のＲｂ基で置換された（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールであるときに実現される。式ＩＩの化合物の更に別のサブ態様はＲ１が場合により１〜３個のＲｂ基で置換された（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルであるときに実現される。
【００２１】
式ＩＩの化合物の別のサブ態様は、Ｒ２とＲ３が独立してＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＲ７）ｓ（ＣＨ２）ｍＣ３−１０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールが場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換されているときに実現される。
【００２２】
式ＩＩの化合物の別のサブ態様はＲ２とＲ３が独立して水素、Ｃ１−１０アルキルであり、前記アルキルが場合によりＲａから選択される１〜３個の基で置換されているときに実現される。
【００２３】
本発明で使用される化合物の例は、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−オクチル−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
（±）−３−イソプロピル−７−メトキシ−１−｛２−［トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ビス（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−イソブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−イソブチル−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−エチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３，３−ジメチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−オクチル−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
（±）−３−シクロペンチル−７−メトキシ−１−｛２−トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−ペンチルアセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジブチメルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎ−ブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１−｛２−シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１−｛２−シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（３−メチルブト−２−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）アセトアミド、
３−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピルリン酸二水素エステル、
２−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１，１−ジメチルエチルリン酸二水素エステル、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−エチル−３−メチル−２−オキソペンチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１−（３−メチル−２−オキソブチル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン、
２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、
４−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］−４−メチルペンタン酸３，３−ジメチル−２−オキソブチル、
２−［３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
又はその医薬的に許容可能な塩、リン酸基を含むエステル、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物である。
【００２４】
本発明は、ここに、特に指定しない限り以下に定義する用語を使用して詳細に記載される。
【００２５】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面をもつ場合があり、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含む可能な全異性体が本発明に含まれる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）、特に１１１９−１１９０頁参照）。
【００２６】
いずれかの変項（例えばアリール、複素環、Ｒ１、Ｒ４等）がいずれかの成分中に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は各々独立している。また、置換基又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに許容可能である。
【００２７】
Ｒａが−Ｏ−であり、炭素と結合しているときには、カルボニル基と言い、窒素（例えばピリジル基の窒素原子）と結合しているときには、夫々Ｎ−オキシド及びスルホキシド基と言う。
【００２８】
「アルキル」なる用語は特に定義しない限り、１価アルカン（炭化水素）から誘導される炭素原子数１〜１０の基を意味する。直鎖、分岐鎖又は環式のいずれでもよい。好ましいアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。アルキル基がアルキル基で置換されていると言う場合には、「分岐鎖アルキル基」と同義に使用する。
【００２９】
シクロアルキルとは特に定義しない限り、炭素原子間に交互ないし共振二重結合をもたない炭素原子数３〜１５のアルキル種である。１〜４個の環を含むことができ、縮合環でもよい。このようなシクロアルキル成分の例としては限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００３０】
アルケニルとはＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【００３１】
アルコキシとは酸素橋を介して結合した指定炭素原子数のアルキル基を意味し、アルキル基は場合により本明細書に記載するように置換されている。前記基は直鎖又は分岐構造の指定長の基であり、２炭素原子長以上の場合には、二重結合又は三重結合を含んでいてもよい。このようなアルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等である。
【００３２】
ハロゲン（ハロ）とは塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素を意味する。
【００３３】
アリールとは芳香環（例えばフェニル、置換フェニル等）と縮合環（例えばナフチル、フェナントレニル等）を意味する。従って、アリール基は少なくとも６個の原子をもつ少なくとも１個の環を含み、このような環が５個まで存在し、２２個までの原子を環に含み、隣接炭素原子又は適切なヘテロ原子間に交互（共振）二重結合をもつ。アリール基の例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチル及びフェナントレニルであり、フェニル、ナフチル又はフェナントレニルが好ましい。アリール基も定義通りに置換されていてもよい。好ましい置換アリールとしてはフェニルとナフチルが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用するヘテロシクリル又は複素環なる用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される飽和又は不飽和の安定な３〜７員単環又は安定な８〜１１員二環式複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合したいずれの二環基も含む。複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合し、安定な構造を形成することができる。縮合複素環系は炭素環を含んでいてもよく、複素環を１個だけ含んでいる必要がある。複素環又は複素環式なる用語はヘテロアリール部分を含む。このような複素環成分の例としては限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが挙げられる。複素環は２−アゼピノニル、ベンゾイミダゾリル、２−ジアゼピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択することが好ましい。
【００３５】
「ヘテロ原子」なる用語はＯ、Ｓ又はＮを意味し、独立して選択される。
【００３６】
「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮを含み、炭素原子又は窒素原子を結合点とし、更に１又は２個の炭素原子が場合によりＯ又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、更に１〜３個の炭素原子が場合により窒素ヘテロ原子で置換された５もしくは６員単環式芳香族炭化水素基又は８〜１０員二環式芳香基を意味し、前記ヘテロアリール基は場合により本明細書に記載するように置換されている。このような複素環成分の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられる。第１の窒素及び酸素又は硫黄以外に更に窒素原子を加え、例えばチアジアゾールとしてもよい。
【００３７】
更に、本明細書に開示する化合物は互変異性体として存在する場合もあり、一方の互変異性体構造しか示さない場合でも両方の互変異性体を本発明の範囲に含むものとする。例えば、下記化合物Ａに関する任意記載は互変異性体構造Ｂとその混合物も含むものとし、逆も同様である。
【００３８】
【化６】
2009533326.tif 000005
【００３９】
本発明は、更に高眼圧症又は緑内障の治療を必要とする患者にβアドレナリン遮断薬（例えばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール）、副交感神経作用薬（例えばエピネフリン、アイオピジン、ブリモニジン、クロニジン、パラ−アミノクロニジン）、交感神経作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬（例えばドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミド）、ＥＰ４アゴニスト（例えばＷＯ０２／２４６４７、ＷＯ０２／４２２６８、ＥＰ１１１４８１６、ＷＯ０１／４６１４０及びＷＯ０１／７２２６８に開示されているもの）、プロスタグランジン（例えばラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号；５，２９６，５０４号；５，４２２，３６８号；及び５，１５１，４４４号に記載の化合物））、降圧脂質（例えばルミガン及び米国特許第５，３５２，７０８号に記載の化合物）、米国特許第４，６９０，９３１号に開示の神経保護薬、特にＷＯ９４／１３２７５に記載のエリプロジル及びＲ−エリプロジル（例えばメマンチン）、又はＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載の５−ＨＴ２受容体アゴニスト、特にフマル酸１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オール及び２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンの１種またはそれ以上と式Ｉの化合物の１種を併用投与することによる高眼圧症又は緑内障の治療用組成物及び治療方法に関する。降圧脂質（塩基性プロスタグランジン構造のα鎖結合部のカルボン酸基を電気化学的に中性の置換基で置換したもの）の１例はカルボン酸基をＯＣＨ３（ＰＧＦ２ａ  １−ＯＣＨ３）等のＣ１−６アルコキシ基又は水酸基（ＰＧＦ２ａ  １−ＯＨ）で置換したものである。
【００４０】
好ましいカリウムチャネル遮断薬はカルシウム依存性カリウムチャネル遮断薬である。より好ましいカリウムチャネル遮断薬は高コンダクタンスカルシウム依存性カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネル遮断薬である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルは神経組織、平滑筋組織及び上皮組織に多く発現しており、膜電位及び細胞内Ｃａ２＋により開口するイオンチャネルファミリーである。
【００４１】
本発明は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを遮断すると、純溶質及びＨ２Ｏ流出を抑制することにより水性体液産生を抑制し、従ってＩＯＰが低下するという知見に基づく。この知見によると、ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は黄斑浮腫や黄斑変性等の他の視機能障害の治療に有用であると予想される。ＩＯＰ低下は網膜及び視神経への血流を促進することが知られている。従って、本発明の化合物は黄斑浮腫及び／又は黄斑変性の治療に有用である。
【００４２】
ＩＯＰを低下させるｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は神経保護効果を提供するために有用であると考えられている。また、ＩＯＰを低下させることにより網膜及び視神経乳頭血流速度を増加し、網膜及び視神経酸素量を増加させるためにも有用であると考えられており、総合的に視神経健康に有益である。従って、本発明は、更に網膜及び視神経乳頭血流速度を増加し、網膜及び視神経酸素圧を増加し、神経保護効果を提供するため、又はその組み合わせ効果を提供するための方法にも関する。
【００４３】
多数の市販薬がカリウムチャネルアンタゴニストとして機能する。これらのうちで最も重要なものとしてはグリブリド、グリピジド及びトルブタミドの各化合物が挙げられる。これらのカリウムチャネルアンタゴニストは糖尿病治療薬として有用である。本発明の化合物は糖尿病を治療するためにこれらの化合物の１種以上と併用することができる。
【００４４】
カリウムチャネルアンタゴニストはクラス３抗不整脈薬としても利用されており、ヒトで急性梗塞を治療するためにも利用されている。アパミン、イベリオトキシン、チャリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペブチド及びβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）等の多数の天然哺乳類毒素はカリウムチャネルを遮断することが知られている。本発明の化合物は不整脈を治療するためにこれらの化合物の１種以上と併用することができる。
【００４５】
鬱病は神経伝達物質放出の低下に関係がある。現在の鬱病治療薬としては神経伝達物質取り込みの遮断薬や、神経伝達物質分解に関与する酵素の阻害剤として神経伝達物質の寿命を延ばすように作用する薬剤が挙げられる。
【００４６】
アルツハイマー病も神経伝達物質放出の低下を特徴とする。アルツハイマー病の治療薬としては、抗コリンエステラーゼ薬（例えばフィソスチグミン（エセリン）やタクリン（テトラヒドロアミノアクリジン））等のコリン作動薬；ニューロン代謝に作用するが、それ以外には殆ど作用しないヌートロピクス（例えばピラセタム、オキシラセタム）；及び脳血管に作用する薬剤（例えばメシル酸エルゴロイドとカルシウムチャネル遮断薬（例えばニモジピン）の混合物）の３種類の薬剤が目下研究中である。脳ドーパミンとノルエピネフリンを増加するモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であるセレジリンは所定のアルツハイマー病患者に多少の改善を生じたと報告されている。アルミニウムキレート剤はアルツハイマー病の原因がアルミニウム毒性にあると考える研究者に注目されている。精神遮断薬や抗不安薬等の行動に影響を与える薬剤が利用されている。マイルドトランキライザーである抗不安薬は精神遮断薬よりも効果が少ない。本発明はカリウムチャネルアンタゴニストとして有用な新規化合物に関する。
【００４７】
本発明の範囲に含まれる化合物は、カリウムチャネルアンタゴニスト活性を示すため、カリウムチャネル機能不全に関連する疾患に有用である。アルツハイマー病、記憶低下又は鬱病等の多数の認知障害にはセロトニン、ドーパミン又はアセチルコリン等の神経伝達物質の放出増進が有用であると思われる。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は細胞脱分極を維持し、従って、これらの重要な神経伝達物質の分泌を増進する。
【００４８】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療において、抗コリンエステラーゼ薬（例えばフィソスチグミン（エセリン）やタクリン（テトラヒドロアミノアクリジン））、ヌートロピクス（例えばピラセタム、オキシラセタム）、メシル酸エルゴロイド、選択的カルシウムチャネル遮断薬（例えばニモジピン）又はモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えばセレジリン）と併用することができる。本発明の化合物は、不整脈の治療において、アパミン、イベリオトキシン、チャリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペブチド、β−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）又はその組み合わせと併用することもできる。本発明の化合物は、更に、糖尿病を治療するためにグリブリド、グリピジド、トルブタミド又はその組み合わせと併用することもできる。
【００４９】
下記実施例は、特許請求の範囲に記載する発明を例示するものであり、限定するものではない。特許請求の範囲に記載する各化合物はカリウムチャネルアンタゴニストであるため、最大限の神経伝達物質放出を達成するように細胞を脱分極状態に維持することが望ましい上記神経障害に有用である。本発明で製造される化合物は有効なカリウムチャネル遮断を達成するようにヒトを含む哺乳動物に投与可能な組成物を製造するように医薬的に許容可能な適切な公知賦形剤と容易に配合される。
【００５０】
医薬用の場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容可能な塩となる。しかし、他の塩が本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造に有用な場合もある。本発明の化合物が酸性の場合には、適切な「医薬的に許容可能な塩」とは無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００５２】
上記医薬的に許容可能な塩及び他の典型的な医薬的に許容可能な塩の製造はＢｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に詳細に記載されている。
【００５３】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００５４】
本発明の化合物をヒト対象に投与する場合には、１日用量は一般に処方医により決定され、一般に個々の患者の年齢、体重及び応答や、患者の症状の重篤度により異なる。
【００５５】
使用されるｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は静脈内、皮下、局所、経皮、非経口又は当業者の公知の他の任意方法により治療有効量を投与することができる。
【００５６】
眼科用医薬組成物は溶液、懸濁液、軟膏、クリーム又は固体インサートとして眼球に局所投与できるように構成することが好ましい。この化合物の眼科用製剤は０．０１ｐｐｍ〜１％、特に０．１ｐｐｍ〜１％の医薬を含有することができる。眼圧低下、緑内障治療、血流速度又は酸素圧増加に有効な用量であるならば、この範囲よりも高い用量（例えば約１０％以下）を使用することもできる。一度に１ｎｇ〜５００ｕｇ、好ましくは１ｎｇ〜５００ｕｇの化合物をヒトの眼球に投与することができる。
【００５７】
上記化合物を含有する医薬製剤は非毒性医薬有機キャリヤー又は非毒性医薬無機キャリヤーと簡便に混合することができる。典型的な医薬的に許容可能なキャリヤーは例えば水、水と水混和性溶媒（例えばアルカノール又はアラルカノール、植物油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の許容可能な慣用キャリヤー）の混合物である。医薬製剤は更に乳化剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤（例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００及び１０，０００）、抗細菌成分（例えば第四級アンモニウム化合物、低温殺菌性をもつことが知られており、使用に無害なフェニル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール）、緩衝成分（例えば硼酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝液）及び他の慣用成分（例えばモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレイン酸塩、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等）等の非毒性助剤も添加することができる。更に、慣用リン酸緩衝液ビヒクル系、等張硼酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張硼酸ナトリウムビヒクル等の適切な眼科用ビヒクルも本目的のキャリヤー媒体として使用することができる。医薬製剤は微粒子製剤の形態でもよい。医薬製剤は固体インサートの形態でもよい。例えば、固体水溶性ポリマーを医薬用キャリヤーとして使用することができる。インサートを形成するために使用されるポリマーは任意水溶性非毒性ポリマーとすることができ、例えば、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；アクリレート（例えばポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミド）；天然物質（例えばゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカントガム、カラヤガム、コンドラス、寒天、アラビアガム）；澱粉誘導体（例えば酢酸澱粉、ヒドロキシメチル澱粉エーテル、ヒドロキシプロピル澱粉）；及び他の合成誘導体（例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポール及びキサンタンガム、ゲランガム、並びに前記ポリマーの混合物）が挙げられる。
【００５８】
本発明の製剤を投与するのに適した対象としては霊長類、ヒト及び他の動物、特にヒトと家畜（例えばネコ及びイヌ）が挙げられる。
【００５９】
医薬製剤は使用に無害な抗細菌成分（例えばチメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、臭化ベンゾドデシニウム、ベンジルアルコール又はフェニルエタノール）；緩衝成分（例えば塩化ナトリウム、硼酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又はグルコン酸緩衝液）；及び他の慣用成分（例えばモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エチレンジアミン四酢酸等）等の非毒性助剤を添加することができる。
【００６０】
眼科用溶液又は懸濁液は眼球内に許容可能なＩＯＰレベルを維持するために必要な頻度で投与することができる。哺乳動物の眼球には１日約１回又は２回投与することが考えられる。
【００６１】
局所眼球内投与用として、本発明の新規製剤は単位用量に治療有効量の活性成分又は併用療法の場合には所定の複数の活性成分を含むように製剤化した溶液、ジェル、軟膏、懸濁液又は固体インサートの形態とすることができる。
【００６２】
実施例で使用する用語の定義は以下の通りである。
ＳＭ−出発材料、
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ−シリカゲルクロマトグラフィー、
ＰｈＭｇＢｒ−臭化フェニルマグネシウム、
ｈ＝ｈｒ＝時間、
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、
ｍｉｎ−分、
ＬＣ／ＭＳ−液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＨＰＬＣ−高性能液体クロマトグラフィー、
ＰｙＢＯＰ−ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウム、
ｅｑｕｉｖ＝ｅｑ＝当量、
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンアミド、
ＡＩＢＮ−２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、
ＤＣＭ−ジクロロメタン、
ｍＣＰＢＡ−メタ−クロロ過安息香酸、
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸、
ＤＩＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＥＤＣ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、及び
ＨＯＡｔ−１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール。
【００６３】
以下、例示として実施例により本発明を示す。
【００６４】
キノリ−２（１Ｈ）−オンのコア構造の製造方法は数種のものが文献公知である。例えば、Ｔｕｒｎｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４７４４）とＮｉｅｌｓｅｎら（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，３２５４）はいずれもキノリ−２（１Ｈ）−オンと所定のアザ誘導体のコア構造の製造アプローチを発表している。スキーム１に示す反応シーケンスはＴｕｒｎｅｒのキノリ−２（１Ｈ）−オンコアの製造製造方法を使用している。置換ベンズアルデヒドＡは標準方法により製造した。Ｔｕｒｎｅｒの方法を使用してこれを置換キノリ−２（１Ｈ）−オンＢに変換した。次にブロモ−ケトンでアルキル化し、シリカゲル又はＲＰ−ＨＰＬＣを使用して分離可能な２種の異性体生成物を得た。ブロモ−エステルを使用してＢを同様にアルキル化し、同一方法を使用して分離可能な２種の異性体生成物を得た。エステルを酸に加水分解後、標準アミド形成反応を適用し、アミドを得ることができる。
【００６５】
【化７】
2009533326.tif 000006
【００６６】
２種の異性体４−アザ−キノリ−２（１Ｈ）−オンはα−ケト酸とｏ−フェニレンジアミンの反応により合成することができる（スキーム２）。２種の異性体をシリカゲルで分離した。スキーム１と同様の変換により該当ケトン又はアミド誘導体が得られる。
【００６７】
【化８】
2009533326.tif 000007
【００６８】
スキーム２と同様の方法を使用してピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンを製造することができる（スキーム３）。代替方法をスキーム４に示す。
【００６９】
【化９】
2009533326.tif 000008
【００７０】
【化１０】
2009533326.tif 000009
【００７１】
Ｔｕｒｎｅｒの変法を使用して、スキーム５に示すように１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのコア複素環を製造することができる。より高度に処理した出発材料を使用するか又はスキーム６及び７に示す方法を使用して無置換複素環を更に変換することにより置換アナログを製造することができる。
【００７２】
【化１１】
2009533326.tif 000010
【００７３】
【化１２】
2009533326.tif 000011
【００７４】
【化１３】
2009533326.tif 000012
【００７５】
同様に、スキーム８に示すように１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１のコア複素環を製造することができる。より高度に処理した出発材料を使用するか又はスキーム９に示す方法を使用して無置換複素環を更に変換することにより置換アナログを製造することができる。
【００７６】
【化１４】
2009533326.tif 000013
【００７７】
【化１５】
2009533326.tif 000014
ヒドロキシルアミドのリン酸エステルの製造をスキーム１０及び１１に示す。
【００７８】
【化１６】
2009533326.tif 000015
【００７９】
【化１７】
2009533326.tif 000016
【００８０】
（製造例１）
【００８１】
【化１８】
2009533326.tif 000017
【００８２】
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＡ：１−（ジブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
標記化合物はＳｕｖｏｒｏｖ，Ｎ．Ｎ．ら；Ｊ  Ｇｅｎ  Ｃｈｅｍ  ＵＳＳＲ（英訳版）１９６０，３０，３１１８の方法を使用して４−メトキシ−１−メチル−２−ニトロベンゼンから製造し、シリカゲルカラムと１００：７ヘキサン／酢酸エチルを使用して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５７（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【００８３】
ステップＢ：４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
標記化合物はＳｕｖｏｒｏｖ，Ｎ．Ｎ．ら；Ｊ  Ｇｅｎ  Ｃｈｅｍ  ＵＳＳＲ（英訳版）１９６０，３０，３１１８の方法を使用して１−（ジブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンから製造し、シリカゲルカラムと５：１ヘキサン／酢酸エチル→塩化メチレンを使用して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，８．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
ステップＣ：２−［ヒドロキシ（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］−３，３−ジメチルブタン酸エチル
−７８℃の無水ＴＨＦ  １００ｍＬ中の、３，３−ジメチルブタン酸エチル４．０ｇの混合物にＬＤＡの２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（１５．２ｍＬ）中溶液を加えた。上記ステップからの４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、室温まで昇温した。水２ｍＬを加えて反応をクエンチした。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機抽出層を１Ｎ  ＨＣｌとＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた粗生成物を１００：１５ヘキサン／ＥｔＯＡｃによりシリカゲルで精製し、標記化合物の２種のジアステレオマー異性体を得た。低極性異性体対の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５６（ｄ，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４，８４（ｄ，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔ，７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８５】
ステップＤ：２−［（２−アミノ−４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３，３−ジメチルブタン酸エチル
上記ステップからの２−［ヒドロキシ（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］−３，３−ジメチルブタン酸エチル２．５ｇのエタノール（１００ｍＬ）中溶液を水素バルーン下に触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃで一晩処理した。次に反応混合物濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
【００８６】
ステップＥ：３−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
上記ステップからの２−［（２−アミノ−４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３，３−ジメチルブタン酸エチル１．５ｇと濃ＨＣｌ  ３５ｍＬの混合物を２時間還流した。冷却後に沈殿を濾取し、濃ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３．３０ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２３２．４）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５〜６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【００８７】
ステップＦ：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル
上記ステップからの３−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２（１Ｈ）−オン１．０ｇ、炭酸セシウム２．８０ｇ及び無水ＤＭＦ  ５ｍＬの混合物にブロモ酢酸エチル０．７３ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ水溶液でワークアップして得られた粗生成物をシリカゲルで精製した。１００：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、副生物［（３−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）オキシ］酢酸エチル２５０ｍｇを粘性油状物として得た。１００：１５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで更に溶出し、標記化合物９５０ｍｇを固体として得た。高極性主生成物の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１．９  ＆  ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。５．０８のシングレットの照射からのＮＯＥ差スペクトルは６．７１のダブレットで強いＮＯＥを示した。低極性副生物の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．９４３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，２．６  ＆  ８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。５．０６のシングレットの照射からのＮＯＥ差スペクトルはどのシグナルにも有意ＮＯＥを示さなかった。
【００８８】
ステップＧ：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
上記ステップからの（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル１．０ｇ、水酸化リチウム１水和物１．３２ｇ及び１：１ジオキサン／水２０ｍＬの混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧除去し、得られた混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層から標記化合物が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：３．２０ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２９０．２５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【００８９】
（製造例２）
【００９０】
【化１９】
2009533326.tif 000018
【００９１】
（３−イソプロピル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物は３−メチルブタン酸メチルおよび４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して製造例１のステップＣ〜Ｇに記載の手順を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．１５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２１７．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０９〜３．０４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，７Ｈｚ，６Ｈ）。
【００９２】
（製造例３）
【００９３】
【化２０】
2009533326.tif 000019
【００９４】
（３−シクロヘキシル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物は３−メチルブタン酸メチルと４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して製造例１のステップＣ〜Ｇに記載の手順を使用して製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７５〜２．７１（ｍ，１Ｈ），３．０９〜３．０４（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．６９（ｍ，５Ｈ），１．３９〜１．１８（ｍ，５Ｈ）。
【００９５】
（製造例４）
【００９６】
【化２１】
2009533326.tif 000020
【００９７】
（２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物はフェニル酢酸メチルと４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して製造例１のステップＣ〜Ｇに記載の手順を使用して製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
（製造例５）
【００９９】
【化２２】
2009533326.tif 000021
【０１００】
３，３−ジメチル−Ｎ−プロピルブタン−１−アミン塩酸塩
３，３−ジメチルブチルアルデヒド２５ｍＬ、ｎ−プロピルアミン１１．７７ｇ（１６．４ｍＬ）及び乾燥１０〜１６メッシュ４Åモレキュラーシーブ２０ｇをヘキサン２００ｍＬに加えた混合物を６０℃に１０時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、粘性油状物を得た。これをＥｔＯＡｃ中、触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃの存在下に４０ｐｓｉ水素で４時間処理した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルで処理し、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２．３１ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １４４．７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：２．９８〜２．８９（ｍ，４Ｈ），１．９９〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。
【０１０１】
（製造例６）
【０１０２】
【化２３】
2009533326.tif 000022
【０１０３】
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩
標記化合物はトリメチルアセトアルデヒドと２，２−ジメチルプロピルアミンから出発して製造例５に記載の手順を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：１．９５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １５８．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：２．９８〜２．９６（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｓ，１８Ｈ）。
【０１０４】
（製造例７）
【０１０５】
【化２４】
2009533326.tif 000023
【０１０６】
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−３，３−ジメチルブタン−１−アミン塩酸塩
標記化合物はトリメチルアセトアルデヒドと２，２−ジメチルプロピルアミンから出発して製造例５に記載の手順を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．７４ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １８６．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：２．６４〜２．６１（ｍ，４Ｈ），１．４３〜１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，１８Ｈ）。
【０１０７】
（製造例８）
【０１０８】
【化２５】
2009533326.tif 000024
【０１０９】
（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物はｎ−ブタン酸メチルと４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して製造例１のステップＣ〜Ｇに記載の手順を使用して製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１０】
（製造例９）
【０１１１】
【化２６】
2009533326.tif 000025
【０１１２】
［７−メトキシ−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
ステップＡ．３−メチル−３−フェニルブタン酸
２−メチル−２−フェニルプロピルマグネシウムクロリド（７９５ｍＬ）の０．５Ｍエーテル溶液を−７８℃まで冷却し、炭酸ガスで処理した。反応混合物を室温までゆっくりと昇温した。ＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液でワークアップし、標記化合物を粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４１（ｄ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｔ，７．５  ＆  １．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０１１３】
ステップＢ．３−メチル−３−フェニルブタン酸メチル
上記ステップＡからの３−メチル−３−フェニルブタン酸（３３ｇ）および炭酸セシウム３００ｇを３：１  ＴＨＦ／ＤＭＦ  ４５０ｍＬ中で還流した。ヨウ化メチル（５７ｍＬ）を５時間かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を１０時間還流した。ＥｔＯＡｃ水溶液でワークアップし、１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラム精製し、標記化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４１（ｄ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｔ，７．５  ＆  １．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
【０１１４】
ステップＣ〜Ｇ．［７−メトキシ−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
標記化合物は３−メチル−３−フェニルブタン酸メチルおよび４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して製造例１のステップＣ〜Ｇに記載の手順を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．３２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３５２．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０９〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。
【０１１５】
（製造例１０）
【０１１６】
【化２７】
2009533326.tif 000026
【０１１７】
（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＡ．７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は製造例９のステップＥからの副生物として単離された。ＬＣ−ＭＳ：２．０７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １７６．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．７９（ｄ，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．７６（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
ステップＢ及びＣ．（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物は上記ステップＡからの７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンから出発して製造例１のステップＦ〜Ｇに記載の手順を使用して製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．８７（ｄ，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
（製造例１１）
【０１２０】
【化２８】
2009533326.tif 000027
【０１２１】
３，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ブタン−１−アミン塩酸塩
標記化合物は３−メチルブチルアルデヒドと３，３−ジメチルブチルアミンから出発して製造例５に記載の手順を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．４０ｍｉｎ（ｍ／Ｚ  １７２．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：２．９１〜２．８８（ｍ．４Ｈ），１．７９〜１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７４〜１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０１２２】
（製造例１２）
【０１２３】
【化２９】
2009533326.tif 000028
【０１２４】
Ｎ−ブチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミン塩酸塩
ｎ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアセチルクロリド及びＤＩＥＡからＮ−ブチル−３，３−ジメチルブタンアミドを製造した。粗アミドをベンゼン還流下にＬＡＨ  １．５モル当量で２時間還元した。冷却後に過剰のＬＡＨをＭｅＯＨと１Ｎ  ＫＯＨでクエンチした。得られた混合物を濾過し、固形分をエーテルで洗浄した。有機層からの残渣をエーテルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルで処理し、標記化合物を沈殿させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：３．０３〜２．９９（ｍ，４Ｈ），１．７０〜１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，４．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
（製造例１３〜２６）
製造例１２に記載の方法を使用して表１の下記化合物を製造した。製造例２７ではＴＨＦ還流下にＬＡＨ還元を実施した。製造例２８〜２９はジオキサンを沸騰下に実施した。
【０１２６】
【表１】
2009533326.tif 000029
2009533326.tif 000030
【０１２７】
（製造例３５）
【０１２８】
【化３０】
2009533326.tif 000031
【０１２９】
（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物はシクロペンチル酢酸メチルと４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して製造例１のステップＣ〜Ｇに記載の手順を使用して製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，８．５  ＆  １．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
（製造例３６）
【０１３１】
【化３１】
2009533326.tif 000032
【０１３２】
（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物はプロピオン酸エチルと４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから出発して製造例１のステップＣ〜Ｇに記載の手順を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．４４ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２４８．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
（製造例３７）
【０１３４】
【化３２】
2009533326.tif 000033
【０１３５】
２−［（３−メチルブチル）アミノ］エタノール塩酸塩
０℃の無水ＴＨＦ  ２００ｍＬ中の、Ｎ−イソバレロイルグリシン１０ｇの混合物に１Ｍ  ＬＡＨ／ＴＨＦ  ２００ｍＬを加えた。得られた混合物を１０時間還流した。反応混合物を冷却し、クエンチし、濾過し、減圧濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルで処理し、１：１ヘキサン／エーテルで洗浄し、乾燥し、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：３．６６（ｔ，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３６】
（製造例３８）
【０１３７】
【化３３】
2009533326.tif 000034
【０１３８】
３−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］プロパン−１−オール塩酸塩
室温の無水ＤＭＦ  ２００ｍＬ中のＨＯＢｔ  ２８．５ｇおよびＤＩＥＡ  ８６ｍＬの存在下、ＥＤＣ  ５４ｇを使用してシクロヘキシル酢酸（２０ｇ）を３−ヒドロキシプロピルアミン１３．７ｇとカップリングさせた。ＥｔＯＡｃ水溶液を使用して反応混合物をワークアップした。有機抽出層を１Ｎ  ＨＣｌとＮａＨＣＯ３で洗浄した。粗白色固体（７．３８ｇ）をベンゼンに溶かし、０℃の１Ｍ  ＬＡＨ  ７４ｍＬで処理した後、１０時間還流した。通常のワークアップにより得られた粗アミンをエーテル＋１Ｎ  ＨＣｌ／エーテルから沈殿させ、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：１．７６ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １８６．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：３．８２（ｔ，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３〜１．６４（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３３〜１．１１（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】
（製造例３９）
【０１４０】
【化３４】
2009533326.tif 000035
【０１４１】
３−［（２−シクロペンチルエチル）アミノ］プロパン−１−オール塩酸塩
標記化合物は製造例３８に記載したと同一の方法を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：１．５６ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １７２．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：３．８２（ｔ，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１〜１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５０（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
（製造例４０）
【０１４３】
【化３５】
2009533326.tif 000036
【０１４４】
２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エタノール
標記化合物は製造例３７に記載したと同一の方法を使用してフェナセツル酸から製造された。ＬＣ−ＭＳ：０．６７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １６６．７）。
【０１４５】
（製造例４１）
【０１４６】
【化３６】
2009533326.tif 000037
【０１４７】
３−［（３−メチルブチル）アミノ］プロパン−１−オール
標記化合物は１−ヨード−３−メチルブタン３０ｇおよび３−アミノプロパン−１−オール１３．７ｇをＤＭＦ  ２００ｍＬ中、炭酸カリウム６５ｇの存在下で１００℃に１２時間加熱することにより製造された。ワークアップと減圧蒸発により標記化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：０．３４ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １４６．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：３．８１（ｑ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４８】
（製造例４２〜４６）
製造例４１に記載の方法を使用して表２の下記化合物を製造した。全化合物で満足な１Ｈ  ＮＭＲが得られた。
【０１４９】
【表２】
2009533326.tif 000038
【０１５０】
（製造例４７）
【０１５１】
【化３７】
2009533326.tif 000039
【０１５２】
４−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール
ステップＡ．Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−β−アラニン酸エチル
室温下ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のβ−アラニン酸エチル塩酸塩の溶液に６０％  ＮａＨ油分散液３．４２ｇを加え、１５分間撹拌した。ｔ−ブチルアセチルクロリド（１０ｇ）を反応混合物に加えた後、更にＮａＨ  ３．４２ｇを加えた。６時間室温で撹拌後に反応混合物をＥｔＯＡｃ水溶液でワークアップして得られた標記化合物を次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ．１．３７ｍｉｎ（ｍ／Ｚ  １８８．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
ステップＢ．４−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール
上記ステップＡからの無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−β−アラニン酸エチル６．０ｇの溶液を−７８℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウムの３Ｍジエチルエーテル溶液３８ｍＬを１時間かけて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、ＥｔＯＡｃ水溶液を使用してワークアップし、粗ヒドロキシルアミド中間体を得た。この粗生成物を無水ＴＨＦ  １００ｍＬに溶かし、還流下にＬＡＨ  ４当量で２時間還元した。反応混合物を冷却後に１：１水／メタノールでクエンチした。ＥｔＯＡｃ水溶液でワークアップして標記生成物を単離した。ＬＣ−ＭＳ  ０．３８ｍｉｎ（ｍ／Ｚ  １８８．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：２．９１（ｔ，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。
【０１５４】
（製造例４８〜４９）
製造例４７に記載の方法を使用して表３の下記化合物を製造した。
【０１５５】
【表３】
2009533326.tif 000040
【０１５６】
（製造例５０）
【０１５７】
【化３８】
2009533326.tif 000041
【０１５８】
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸
方法Ａ：
ステップＡ．Ｎ−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）グリシン酸メチル
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン５．０ｇ、グリシンメチルエステル塩酸塩４．９ｇ及びＤＩＥＡ  ５．０ｇのＭｅＯＨ  ２００ｍＬ中の混合物を室温で３日間撹拌した後、５０℃に１時間加熱した。冷却後、沈殿を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た。蒸発、水性ワークアップ、及び６：１→３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するＳＧＣにより濾液と洗浄液から更に標記化合物を回収した。ＬＣ−ＭＳ：２．８９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２４２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，９．０Ｈｚ，１），４．３６（ｄ，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
ステップＢ．Ｎ−（３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）グリシン酸メチル
Ｎ−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イルグリシン酸メチル２．７４ｇのＭｅＯＨとＴＨＦの３：２混合物１００ｍＬ中の溶液を水素バルーン下に１０％  Ｐｄ／Ｃ  ６０６ｍｇで一晩処理した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：１．４１ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：６．９４（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
ステップＣ．（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸メチル
粗Ｎ−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）グリシン酸メチル約２．１ｇと３，３−ジメチル−２−オキソブタン酸１．３４ｇの酢酸３０ｍＬ中混合物を４８℃に一晩加熱した。所定の固体副生物（６−メトキシ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン）を濾別し、７：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して濾液をＳＧＣで精製し、純粋な標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．７２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３０６．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．０１（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ：１６８．７３，１６３．４５，１６２．６７，１５４．６９，１４１．５９，１４０．５７，１２２．６８，１０７．９１，５４．３９，５２．８２，４２．１２，３９．４７，２８．０２。
【０１６１】
ステップＣの標記化合物は以下のように得ることもできる。Ｎ−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）グリシン酸メチル５０ｍｇ、３，３−ジメチル−２−オキソブタン酸３７ｍｇ、ＨＯＢｔ  ４８ｍｇ及びＤＩＥＡ  ４１．７ｍｇの無水ＤＭＦ  １ｍＬ中の混合物をＥＤＣ  ７９．８ｍｇで処理した。標記化合物をＲＰ−ＨＰＬＣで単離した。ＥＤＣの代わりにＰｙＢＯＰを使用しても同様の結果が得られた。
【０１６２】
ステップＤ．（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸メチル６８０ｍｇのＭｅＯＨ  ２０ｍＬと水２ｍＬ中混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ溶液２．２ｍＬで室温にて一晩処理した。混合物を減圧蒸発させ、残渣を水２０ｍＬに取り、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、標記化合物を沈殿させた。濾過と乾燥後に化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３．２５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２９２．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．０２（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１６３】
方法Ｂ：
ステップＡ．Ｎ−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン３．６７ｇ、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩４．９ｇ、及びＤＩＥＡ  ６．３ｇのｔ−ＢｕＯＨ  １５０ｍＬ中混合物を一晩還流した。冷却後に沈殿（ＤＩＥＡ塩）を濾別した。濾液と洗浄液から蒸発と水性ワークアップにより標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．５９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２２８．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１６４】
ステップＢ．（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２５ｇのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を水素バルーン下に１０％  Ｐｄ／Ｃ  ８９ｍｇで一晩処理した。ＬＣ−ＭＳは還元生成物：２．３４ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １９８）を示した。反応混合物を濾過し、濾液を３，３−ジメチル−２−オキソブタン酸１７２ｍｇで室温にて一晩処理した。蒸発後、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して残渣をＳＧＣで精製し、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３４８．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．００（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
ステップＣ．（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ）をギ酸１ｍＬで室温にて一晩処理した。混合物を減圧蒸発させ、上記方法ＡのステップＤで得られた化合物と同一の標記化合物を得た。
【０１６６】
（製造例５１）
【０１６７】
【化３９】
2009533326.tif 000042
【０１６８】
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
方法Ａ．
ステップＡ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は、４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンおよび３，３−ジメチル−２−オキソブタン酸から製造例５０のステップＣに記載したように４８〜４９℃のＨＯＡｃ中一晩の反応により製造した。異性体副生物３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンからＳＧＣにより分離した。３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．６７（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，２．７  ＆  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１６９】
ステップＢ．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン３００ｍｇのＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をブロモ酢酸メチル２６５ｍｇおよび炭酸セシウム５０５ｍｇにて室温にて一晩処理した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、水とＥｔＯＡｃでワークアップすることによりクエンチした。７：１→３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃによりＳＧＣを使用して後から溶出する標記化合物を先に溶出する異性体［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノキサリン−２−イル）オキシ］酢酸メチルから分離した。（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，２．５  ＆  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。メチレンの照射を使用するＮＯＥスペクトル分析により６．７５ｐｐｍで正のＮＯＥを示したことからこの化合物を同定した。
【０１７０】
ステップＣ．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物は製造例５０の方法ＡのステップＤに記載の手順を使用して（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキサキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルから製造した。ＬＣ−ＭＳ：３．２３ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２９１．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．７３（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，２．６  ＆  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７１】
方法Ｂ．
ステップＡ．Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−フルオロ−４−ニトロフェノール２０．７ｇおよび炭酸カリウム３６．２ｇのＤＭＦ  １３０ｍＬ中混合物を５０℃まで１５分間まで加熱し、０℃まで冷却し、ヨードメタン３７．２ｇで処理した。この混合物を６０℃に２．５時間加熱した処、この時点でＬＣ−ＭＳは出発材料であるフェノールを示さなかった。減圧蒸発させて残留ヨードメタンを除去した。グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２３．８ｇ）をＤＭＦ  ６０ｍＬと共に反応混合物に加え、得られた混合物を室温で一晩放置した後、４時間還流した。ＥｔＯＡｃで水性ワークアップし、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．５７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２８３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，２．６  ＆  ９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１７２】
ステップＢ．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．０５ｇおよび１０％  Ｐｄ／Ｃ  ５７５ｍｇのメタノール１２５ｍＬ中混合物を水素バルーン下に室温にて３．５時間水素化した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、溶媒を非加熱下に減圧除去し、ＴＨＦに交換した。これを３，３−ジメチル−２−オキソブタン酸（２．１ｇ）で室温にて一晩処理した。溶媒を減圧除去後、７：１→６：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃによりＳＧＣを使用して残渣を精製し、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．０５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３４７．１，２９１．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７７（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，２．３  ＆  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１７３】
ステップＣ．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．４９ｇのギ酸（５０ｍＬ）中溶液を室温で２日間、次いで５０℃で２時間反応させた。ギ酸を除去し、減圧乾燥し、上記方法Ａからの化合物と同一の標記化合物を得た。
【０１７４】
（製造例５２）
【０１７５】
【化４０】
2009533326.tif 000043
【０１７６】
３−イソプロピル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は、４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンおよび３−メチル−２−オキソブタン酸エチルから製造例５１の方法ＡのステップＡに記載したようにＨＯＡｃ中室温にて一晩の、次いで５０℃１．５時間の反応により製造された。３：１→１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃによりＳＧＣを使用して異性体３−イソプロピル−６−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンから分離した。ＬＣ−ＭＳ：２．７９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２１９）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．６９（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，２．８  ＆  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７７】
（製造例５３）
【０１７８】
【化４１】
2009533326.tif 000044
【０１７９】
（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＡ．（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物は製造例５１の方法ＢのステップＢに記載の方法を使用してＮ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−メチル−２−オキソブタン酸エチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．６３ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３３３．０，２７７．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，２．５  ＆  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５８〜３．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。
【０１８０】
ステップＢ．（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物は製造例５１の方法ＢのステップＣに記載の方法を使用して（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．７８ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２７７．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．７５（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，２．６  ＆  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５４〜３．４８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８１】
（製造例５４）
【０１８２】
【化４２】
2009533326.tif 000045
【０１８３】
２−メチル−４−（プロピルアミノ）ブタン−２−オール
ステップＡ．３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸メチル
３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸５．５ｇおよび炭酸セシウム１８．２ｇのＤＭＦ  １００ｍＬ中混合物をヨードメタン８．６ｇで室温にて一晩処理した。ＥｔＯＡｃで水性ワークアップ後に標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０１８４】
ステップＢ．３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−プロピルブタンアミド
３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸メチル３．９４ｇおよびｎ−プロピルアミン１７．６ｇのメタノール（５０ｍＬ）中溶液を密閉管で一晩７５℃に加熱した。冷却後に管を開き、内容物を減圧濃縮し、出発材料であるエステル約３０％を含有する粗標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．２１〜３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），１．５２〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８５】
ステップＣ．２−メチル−４−（プロピルアミノ）ブタン−２−オール
ステップＢからの粗３−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−プロピルブタンアミド２．３ｇのトルエン（１００ｍＬ）中溶液を−３０℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ純液７．２ｇをゆっくりと加えた。−１０℃で１０分間撹拌後、混合物を室温で２時間撹拌した。２０：１メタノール／水を加えてクエンチした。得られたゲルにエーテルを加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、粗標記化合物を得た。この粗生成物をアミドカップリング反応で過剰に使用した。ＬＣ−ＭＳ：０．４７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １４６．１）。
【０１８６】
（製造例５５）
【０１８７】
【化４３】
2009533326.tif 000046
【０１８８】
３−（ブチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
ステップＡ．Ｎ−ブチル−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸４．５４ｇ、ｎ−ブチルアミン４．２１ｇ、ＨＯＢｔ  ７．７８ｇ及びＤＩＥＡ  １４．８９ｇのＤＭＦ  １００ｍＬ中混合物をＥＤＣ  １８．４ｇで一晩室温にて処理した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出層を合わせて水と飽和ブラインで洗浄し、濃縮し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２４〜３．２８（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３３〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８９】
ステップＢ．３−（ブチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
Ｎ−ブチル−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドをエーテル還流下に過剰のＬＡＨで一晩還元した。氷浴で冷却下に少量の飽和硫酸ナトリウム溶液を加えて反応混合物をクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：０．７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １６０．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．５００ＭＨｚ）δ：３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３１〜１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
（製造例５６）
【０１９１】
【化４４】
2009533326.tif 000047
【０１９２】
３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
標記化合物はジオキサン還流下に還元を行った以外は製造例５４に記載したと同一の方法を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：１．６９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  １８８．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．５２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．４５〜１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），２．５８〜２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。
【０１９３】
（製造例５７）
【０１９４】
【化４５】
2009533326.tif 000048
【０１９５】
４−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルブタン−１−オール
標記化合物は３，３−ジメチルブタノイルクロリドと４−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸メチル塩酸塩から製造例５５に記載したように製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．０９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２０２．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．２５（ｓ，２Ｈ），１．５８〜１．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．４５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。
【０１９６】
（製造例５８）
【化４６】
2009533326.tif 000049
【０１９７】
［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
ステップＡ．５−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン
標記化合物は製造例５１の方法ＢのステップＡに記載の手順を使用して３−フルオロ−４−ニトロフェノール、ヨウ化メチル及び４−メトキシベンジルアミンから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．４４ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３１１．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９１〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，２．６  ＆  ９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
ステップＢ．｛４−［３−（アセチルオキシ）プロピル］フェニル｝（オキソ）酢酸メチル
無水塩化アルミニウム８．２ｇを０℃のＤＣＭ  ３０ｍＬ中混合物にプロピル酢酸３−フェニル５ｇとメチルオキサリルクロリド４．１ｇのＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。次に反応混合物を室温まで一晩昇温した。飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃで水性ワークアップ後に３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してＳＧＣにより精製し、標記化合物を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．９７（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８〜２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】
ステップＣ．４−メトキシ−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン
５−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン２．５ｇ、鉄粉７．３ｇ、ＨＯＡｃ  ７．８ｇ、ＥｔＯＨ  ２５ｍＬ及び水７０ｍＬの混合物を窒素下に１時間還流した。冷却後、大半の溶媒を減圧除去した。２．５Ｎ  ＮａＯＨ  ２００ｍＬを残渣に加え、ＥｔＯＡｃを使用して混合物をセライトパッドで濾過した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて得られた粗標記化合物をそれ以上精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：２．３９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２５９）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．３２〜７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９０〜６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，２．９  ＆  ８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
ステップＤ．酢酸３−｛４−［６−メトキシ−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］フェニル｝プロピル
標記化合物を、４−メトキシ−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−ベンゼン−１，２−ジアミンおよび｛４−［３−（アセチルオキシ）プロピル］フェニル｝（オキソ）酢酸メチルから、ＨＯＡｃ中４５℃６時間の反応にて製造した。ＴＨＦ中で同様に反応させると、非常に時間がかかった。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してＳＧＣ精製し、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．９７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４７３．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．２９（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄｄ，２．５  ＆  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９９〜２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】
ステップＥ．酢酸３−［４−（６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）フェニル］プロピル
酢酸３−｛４−［６−メトキシ−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］フェニル｝プロピル０．５７ｇとアニソール１．４ｍＬをＴＦＡ純液１０ｍＬ中で１２時間還流して又は２％トリフル酸を加えたＴＦＡ中で室温にて３日間撹拌して、標記化合物を得た。ＳＧＣ精製により、純材料を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．３２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３５３．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３２（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），６，９８（ｄｄ，２．３  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００〜２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
ステップＦ．３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
酢酸３−［４−（６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）フェニル］プロピル２９７ｍｇのＭｅＯＨ  １０ｍＬと水１ｍＬ中溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ  ０．８４ｍＬで室温にて一晩処理した。溶媒を減圧除去し、残渣を水に再溶解し、エーテルで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、蒸発させ、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２．８３ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３１１．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：８．１６（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，２．８  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８６〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
ステップＧ．［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル
標記化合物は製造例５１の方法ＡのステップＢに記載の方法を使用して３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンとブロモ酢酸メチルから製造された。１：１→１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃによりＳＧＣを使用して先に溶出する異性体（｛３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２−イル｝オキシ）酢酸メチルから分離した。ＬＣ−ＭＳ：３．１８ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３８３．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：８．１５（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，２．６  ＆  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
ステップＨ．［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
標記化合物は上記ステップＦに記載の手順を使用して［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．８７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３６９．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：８．１５（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，２．３  ＆  ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＮＯＥ差スペクトルにより更にその構造を確認した。
【０２０５】
（製造例５９）
【０２０６】
【化４７】
2009533326.tif 000050
【０２０７】
［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
ステップＡ．（４−メチルフェニル）（オキソ）酢酸メチル
標記化合物はトルエンとメチルオキサリルクロリドから製造例５７のステップＢに記載したように製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．９４（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
ステップＢ．｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝（オキソ）酢酸メチル
標記化合物はＢａｒｎｉｓｈら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，３９９）の方法を使用して（４−メチルフェニル）（オキソ）酢酸メチルから２段階で製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．０５（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
ステップＣ．酢酸４−［６−メトキシ−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］ベンジル
標記化合物は製造例５７のステップＤに記載の方法を使用して｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝（オキソ）酢酸メチルと４−メトキシ−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミンから製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：８．２７（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，２．２  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９〜６．９０（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
ステップＤ．３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物をトリフル酸０．１４ｍＬおよびアニソール０．５６ｍＬを含むＴＦＡ  １０ｍＬ中で酢酸４−［６−メトキシ−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］ベンジル０．２３ｇを一晩撹拌することにより製造した。減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃで水性ワークアップし、標記化合物とその加水分解アルコールを混合物として得た。この混合物を製造例５７のステップＦに記載したように加水分解し、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２．４０ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２８３．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：８．０３（ｄ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，２．５  ＆  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
ステップＥ．［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル
標記化合物は製造例５７のステップＧに記載の方法を使用して３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンとブロモ酢酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．７５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３５５．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：８．２３（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，２．６  ＆  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
ステップＦ．［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
標記化合物は製造例５７のステップＨに記載の方法を使用して［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．４７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３４１．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：８．２２（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，２．３  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
（製造例６０）
【０２１４】
【化４８】
2009533326.tif 000051
【０２１５】
［３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
ステップＡ．３，３−ジメチル−２−オキソヘキサンジオン酸
標記化合物はＬａｎｇｌｅｙら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２，２９７２）の方法を使用して４，４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンから製造された。この化合物は１Ｈ  ＮＭＲによると、３，３−ジメチル−２−オキソヘキサンジオン酸と２，２−ジメチルペンタンジオン酸の６：５混合物として得られ、精製せずに次のステップで使用した。
【０２１６】
ステップＢ．４−｛４−［６−メトキシ−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］フェニル｝−４−メチルペンタン酸
標記化合物は製造例５７のステップＤに記載の方法を使用して３，３−ジメチル−２−オキソヘキサンジオン酸と４−メトキシ−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミンから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４１１．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｄ，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５〜６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３３〜２．３９（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
【０２１７】
ステップＣ．４−［４−（６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）フェニル］−４−メチルペンタン酸
標記化合物を製造例５８のステップＤの前半に記載の方法を使用して４−｛４−［６−メトキシ−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］フェニル｝−４−メチルペンタン酸から製造し、ＳＧＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ：２．７５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２９１．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．６８（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，２．８  ＆  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２８〜２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
【０２１８】
ステップＤ．３−［４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物はＳｏａｉら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（７），６４７，１９８７）の方法を使用して４−［４−（６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）フェニル］−４−メチルペンタン酸から製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．７７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２７７．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．６７（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，２．８  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜２．０２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
ステップＥ．［３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル
標記化合物は製造例５７のステップＧに記載の方法を使用して３−［４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンとブロモ酢酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．０３ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３４９．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，２．１  ＆  ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３１〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
ステップＦ．［３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
標記化合物は製造例５７のステップＨに記載の方法を使用して［３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．７７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３３５．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，２．３  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３３〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
（製造例６１）
【０２２２】
【化４９】
2009533326.tif 000052
【０２２３】
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ステップＡ．２−［｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝（ヒドロキシ）メチル］−３，３−ジメチルブタン酸メチル
標記化合物はＴｕｒｎｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，４７４４，１９９０）の方法を使用してＮ−（３−ホルミルピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドと３−メチルブタン酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．６７ｍｉｎ及び２．７６ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３３７．３）。２種のジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．３９〜８．４０  ＆  ９．３６〜８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２６  ＆  ８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１〜７．９３  ＆  ７．８２〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，５．９Ｈｚ）  ＆  ３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７２  ＆  ３．２６（ｓ，３Ｈ），５．０１〜５．０８（ｍ，１Ｈ），２．８４〜２．８７（ｍ，１Ｈ），１．４１  ＆  １．３９（ｓ，９Ｈ），１．１７  ＆  ０．８９（ｓ，９Ｈ）。
【０２２４】
ステップＢ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は、３回に分けてマイクロ波反応器で１７０℃に２時間加熱することにより、シオキサン２０ｍＬおよび４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン３５ｍＬ中の２−［｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝（ヒドロキシ）メチル］−３，３−ジメチルブタン酸メチル５．９ｇから製造された。反応混合物を合わせて溶媒を減圧除去し、ｐＨ７まで中和後に残渣を水とＥｔＯＡｃに懸濁した。濾過により標記化合物を得た。２：１→１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用してＳＧＣ後にＥｔＯＡｃ層から更に所望生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２．６９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２０３．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．４６（ｄｄ，１．６  ＆  ５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１．６  ＆  ７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，５．２  ＆  ７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２２５】
ステップＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン８−オキシド
標記化合物は３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン２．０５ｇの３５％過酢酸／酢酸２０ｍＬ中溶液を５０℃に一晩加熱することにより製造された。ＥｔＯＡｃで水性ワークアップし、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２．２０ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２１９．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．５３（ｄ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，６．７  ＆  ７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２２６】
ステップＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物はｐＴｓＣｌ  １０当量とＥｔ３Ｎ  ２０当量を加えたＨａｙａｓｈｉｄａら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１（７），１３２５，１９９０）の変法を使用して３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン８−オキシドから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．１２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２３３．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。化合物を更にＮＯＥ差スペクトルにより同定した。
【０２２７】
ステップＥ．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
標記化合物は製造例５７のステップＧに記載の方法を使用して３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよびブロモ酢酸メチルから製造された。ＲＰ−ＨＰＬＣで先に溶出する異性体［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチルから分離した。ＬＣ−ＭＳ：３．５４ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３０５．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７４（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２２８】
ステップＦ．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物は製造例５７のステップＨに記載の方法を使用して（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．１２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２９１．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．９１（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【実施例】
【０２２９】
（実施例１）
【０２３０】
【化５０】
2009533326.tif 000053
【０２３１】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド
標記化合物を、ＤＭＦ  １ｍＬ中の（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸６ｍｇ、ジ−ｎ−ブチルアミン６μＬ、ＥＤＣ  ８ｍｇ、ＨＯＢｔ  ６ｍｇ及びＤＩＥＡ  １５μＬから室温にて製造し、分取ＨＰＬＣ後に凍結乾燥により精製した。ＬＣ−ＭＳ：４．２７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４２３．３）。
【０２３２】
（実施例２〜４７）
【０２３３】
【化５１】
2009533326.tif 000054
【０２３４】
実施例１に記載の方法を使用し、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と下表４に記載するアミンを使用して表４の実施例２〜４７を製造した。実施例３２〜３６では、ＥＤＣとＨＯＢｔの代わりにＰｙＢＯＰとＨＯＡｔを使用した。
【０２３５】
【表４】
2009533326.tif 000055
2009533326.tif 000056
2009533326.tif 000057
【０２３６】
（実施例４８）
【０２３７】
【化５２】
2009533326.tif 000058
【０２３８】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は、ＤＭＦ  ２ｍＬ中の３−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（製造例１，ステップＥ）６０ｍｇ、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン７０μＬ及び炭酸セシウム２５４ｍｇから３時間室温にて製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して副生物１−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノリン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルブタン−２−オンから分離した。ＮＭＲを製造例１，ステップＦの異性体と比較することにより異性体を同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：１．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，７．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０２３９】
（実施例４９）
【０２４０】
【化５３】
2009533326.tif 000059
【０２４１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチルブチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物を、ＤＭＦ  １ｍＬ中の３−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（製造例１，ステップＥ）５０ｍｇ、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン５５ｍｇ及び炭酸セシウム１４３ｍｇから５５℃１２時間の反応により製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して低極性副生物３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，３−ジメチルブトキシ）−７−メトキシキノリンから分離した。ＮＭＲを製造例１，ステップＦの異性体と比較することにより異性体を同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，９．０  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１，６８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０２４２】
（実施例５０）
【０２４３】
【化５４】
2009533326.tif 000060
【０２４４】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−１−（３−メチルブチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物を、ＤＭＦ  １ｍＬ中の３−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（製造例１，ステップＥ）５０ｍｇ、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン５０ｍｇ及び炭酸セシウム１４３ｍｇから５５℃１２時間反応により製造した。ＨＰＬＣを使用して低極性副生物３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−メチルブトキシ）−７−メトキシキノリンから分離精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４５】
（実施例５０）
【０２４６】
【化５５】
2009533326.tif 000061
【０２４７】
２−（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド
標記化合物を実施例１の方法を使用して製造例２からの（３−イソプロピル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ及びＤＩＥＡから製造し、ＨＰＬＣで精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させ、無色結晶を得た。ＬＣ−ＭＳ：４．１７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４３７．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），１．６６〜１．４７（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｄ，７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４８】
（実施例５１〜９７）
【０２４９】
【化５６】
2009533326.tif 000062
【０２５０】
実施例１に記載の方法を使用し、（３−イソプロピル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表５に記載するアミンを使用して表５の下記化合物を製造した。実施例７６及び９２〜９７では、ＥＤＣとＨＯＢｔの代わりにＰｙＢＯＰとＨＯＡｔを使用した。
【０２５１】
【表５】
2009533326.tif 000063
2009533326.tif 000064
2009533326.tif 000065
【０２５２】
（実施例９８）
【０２５３】
【化５７】
2009533326.tif 000066
【０２５４】
１−（３，３−ジメチルブチル）−３−イソプロピル−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は実施例４９に記載の方法を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：４．１６ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３０２．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４７（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０２５５】
（実施例９９）
【０２５６】
【化５８】
2009533326.tif 000067
【０２５７】
３−イソプロピル−７−メトキシ−１−（３−メチルブチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は実施例５０に記載の方法を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：４．０５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２８８．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４８（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ）。
【０２５８】
（実施例１００）
【０２５９】
【化５９】
2009533326.tif 000068
【０２６０】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−シクロヘキシル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド
標記化合物を、実施例１の方法を使用して製造例３からの（３−シクロヘキシル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ及びＤＩＥＡから製造し、ＨＰＬＣで精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させ、無色結晶を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６１】
（実施例１０１〜１２４）
【０２６２】
【化６０】
2009533326.tif 000069
【０２６３】
実施例１に記載の方法を使用し、（３−シクロヘキシル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表６に記載するアミンを使用して表６の下記化合物を製造した。実施例１２４では、ＥＤＣとＨＯＢｔの代わりにＰｙＢＯＰとＨＯＡｔを使用した。
【０２６４】
【表６】
2009533326.tif 000070
2009533326.tif 000071
【０２６５】
（実施例１２５）
【０２６６】
【化６１】
2009533326.tif 000072
【０２６７】
３−シクロヘキシル−１−（３，３−ジメチルブチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は実施例４９に記載の方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ：４．６１ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３４２．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４８（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。
【０２６８】
（実施例１２６）
【０２６９】
【化６２】
2009533326.tif 000073
【０２７０】
３−シクロヘキシル−７−メトキシ−１−（３−メチルブチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は実施例５０に記載の方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ：４．４７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３２８．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４８（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７１】
（実施例１２７）
【０２７２】
【化６３】
2009533326.tif 000074
【０２７３】
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
標記化合物を、実施例１の方法を使用して製造例４からの（２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ及びＤＩＥＡから製造し、ＨＰＬＣで精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させ、無色結晶を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．８０（ｄ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，８．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，８．５  ＆  １．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｍ  １Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．４８（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。
【０２７４】
（実施例１２８〜１４０）
【０２７５】
【化６４】
2009533326.tif 000075
【０２７６】
実施例１に記載の方法を使用し、（２−オキソ−３−フェニルキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表７に記載するアミンを使用して表７の下記化合物を製造した。
【０２７７】
【表７】
2009533326.tif 000076
【０２７８】
（実施例１４１）
【０２７９】
【化６５】
2009533326.tif 000077
【０２８０】
１−（３，３−ジメチルブチル）−７−メトキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は実施例４９に記載の方法を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：４．２６ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３３６．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
【０２８１】
（実施例１４２）
【０２８２】
【化６６】
2009533326.tif 000078
【０２８３】
７−メトキシ−１−（３−メチルブチル）−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は実施例５０に記載の方法を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：４．１０ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３２２．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，８．５  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２８４】
（実施例１４３〜１７３）
【０２８５】
【化６７】
2009533326.tif 000079
【０２８６】
実施例１に記載の方法を使用し、製造例８からの（３−エチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表８に記載するアミンを使用して表８の下記化合物を製造した。実施例１７２〜１７３ではＥＤＣとＨＯＢｔの代わりにＰｙＢＯＰとＨＯＡｔを使用した。
【０２８７】
【表８】
2009533326.tif 000080
2009533326.tif 000081
2009533326.tif 000082
【０２８８】
（実施例１７４〜１８４）
【０２８９】
【化６８】
2009533326.tif 000083
【０２９０】
実施例１に記載の方法を使用し、製造例９からの［７−メトキシ−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸と表９に記載するアミンを使用して表９の下記化合物を製造した。
【０２９１】
【表９】
2009533326.tif 000084
2009533326.tif 000085
【０２９２】
（実施例１８５〜１９２）
【０２９３】
【化６９】
2009533326.tif 000086
【０２９４】
実施例１に記載の方法を使用し、製造例１０からの（７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表１０に記載するアミンを使用して表１０の下記化合物を製造した。
【０２９５】
【表１０】
2009533326.tif 000087
【０２９６】
（実施例１９３〜１９９）
【０２９７】
【化７０】
2009533326.tif 000088
【０２９８】
実施例１に記載の方法を使用し、製造例３６からの（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表１１に記載するアミンを使用して表１１の下記化合物を製造した。
【０２９９】
【表１１】
2009533326.tif 000089
【０３００】
（実施例２００〜２４０）
【０３０１】
【化７１】
2009533326.tif 000090
【０３０２】
実施例１に記載の方法を使用し、製造例３５からの（３−シクロペンチル−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表１２に記載するアミンを使用して表１２の下記化合物を製造した。実施例２３５〜２４０では、ＥＤＣとＨＯＢｔの代わりにＰｙＢＯＰとＨＯＡｔを使用した。
【０３０３】
【表１２】
2009533326.tif 000091
2009533326.tif 000092
2009533326.tif 000093
【０３０４】
（実施例２４１）
【０３０５】
【化７２】
2009533326.tif 000094
【０３０６】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアミド
標記化合物は実施例１に記載の方法を使用して製造例５０からの（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸から製造された。ＬＣ−ＭＳ：４．３９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４０３．４）。
【０３０７】
（実施例２４２）
【０３０８】
【化７３】
2009533326.tif 000095
【０３０９】
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
標記化合物は実施例１に記載の方法を使用して製造例５０からの（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸から製造された。ＥｔＯＡｃを使用して水性ワークアップ後に、粗生成物をＳＧＣで精製し、５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶させた。ＬＣ−ＭＳ：４．３９ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４１７．１）。
【０３１０】
（実施例２４３〜２５６）
【０３１１】
【化７４】
2009533326.tif 000096
【０３１２】
実施例１に記載の方法を使用し、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸と表１３に記載するアミンを使用して表１３の下記化合物を製造した。
【０３１３】
【表１３】
2009533326.tif 000097
2009533326.tif 000098
【０３１４】
（実施例２５７）
【０３１５】
【化７５】
2009533326.tif 000099
【０３１６】
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
標記化合物は実施例１に記載の方法を使用して製造例５１からの（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸から製造された。ＥｔＯＡｃを使用して水性ワークアップ後に、粗生成物をＳＧＣで精製し、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶させた。ＬＣ−ＭＳ：４．３６ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４１６．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．７１（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，２．３  ＆  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２  ＆  ６．５８（ｄ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５  ＆  ５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８６６  ＆  ３．８７０（ｓ，３Ｈ），３．３３〜３．５６（ｍ，４Ｈ），１．４８〜１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０８  ＆  ０．９１（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５  ＆  ０．９３（ｓ，９Ｈ）。
【０３１７】
（実施例２５８〜２９０）
【０３１８】
【化７６】
2009533326.tif 000100
【０３１９】
実施例１に記載の方法を使用し、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表１４に記載するアミンを使用して表１４の下記化合物を製造した。実施例２８７は実施例２８６の製造中に副生物として得られた。
【０３２０】
【表１４】
2009533326.tif 000101
2009533326.tif 000102
（実施例２９１）
【０３２１】
【化７７】
2009533326.tif 000103
【０３２２】
３−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピルリン酸二水素エステル
ステップＡ．３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール１００ｍｇとジエチルアミド亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１５６ｍｇの無水ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中溶液を０．４５Ｍテトラゾール／ＭｅＣＮ  ３．５ｍＬで室温にて一晩処理した。この混合物の半量を−４０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡの７２％ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液１４０ｍｇを加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで昇温した。ＬＣ−ＭＳは所望酸化生成物を示した。元の反応混合物の残りの半量を同様に処理した。反応混合物半量ずつを合わせ、１０％  ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍＬでクエンチし、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨを〜１０に調整した。層分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて得られた粗標記化合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：３．０２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３８０．３，３２４．４，２６８．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．７４（ｄ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。
【０３２３】
ステップＢ．３−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物は実施例１に記載の手順を使用して（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸と３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：４．５６ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ５４０．３，６７４．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，２．３  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６８〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
【０３２４】
ステップＣ．３−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピルリン酸二水素エステル
３−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４０ｍｇをジオキサン１ｍＬに溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン２ｍＬで室温にて処理した。１時間後に、ＨＰＬＣとＬＣ−ＭＳはＳＭを示さなかった。３５〜１００％  ＭｅＣＮ＋０．１％  ＴＦＡを使用してこの反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。純生成物画分を合わせ、蒸発させ、凍結乾燥し、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．６３ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２６８．３，５４０．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）は約５：１比の２種の回転異性体を示した。主異性体：７．６７（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，９．０  ＆  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５３〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６７〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０３２５】
（実施例２９２）
【０３２６】
【化７８】
2009533326.tif 000104
【０３２７】
２−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１，１−ジメチルエチルリン酸二水素エステル
ステップＡ．２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１，１−ジメチルエチルリン酸水素ベンジル
標記化合物を、実施例２９１のステップＡに記載の手順を使用して１−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールとジエチルアミド亜リン酸ジベンジルから製造し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ：２．４２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３４４．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．４０（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｄ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３〜３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２〜３．０５（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。
【０３２８】
ステップＢ．２−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１，１−ジメチルエチルリン酸水素ベンジル
標記化合物は実施例１に記載の手順を使用して（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（３Ｈ）−イル）酢酸と２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１，１−ジメチルエチルリン酸水素ベンジルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：４．０１ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ６１６．２，４２８．３）。
【０３２９】
ステップＣ．２−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１，１−ジメチルエチルリン酸二水素エステル
２−［［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−１，１−ジメチルエチルリン酸水素ベンジル２３．１ｍｇと１０％  Ｐｄ／Ｃ  ２．０ｍｇのＭｅＯＨ  １ｍＬ中混合物を水素バルーンで３．２５時間処理した。触媒を濾別し、溶媒を減圧除去した。４０〜８０％  ＭｅＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡを使用して残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。純生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．５４ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ５２６）。
【０３３０】
（実施例２９３）
【０３３１】
【化７９】
2009533326.tif 000105
【０３３２】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチルブチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン２１．３ｍｇと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン２１．５ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を炭酸セシウム３５．８ｍｇで４６℃にて３日間処理した。ＲＰ−ＨＰＬＣで後から溶出する異性体２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチルブトキシ）−６−メトキシキノキサリンから標記化合物を分離した。ＬＣ−ＭＳ：４．５５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３１７．２）。
【０３３３】
（実施例２９４）
【０３３４】
【化８０】
2009533326.tif 000106
【０３３５】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン４７ｍｇと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン４３ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を炭酸セシウム７９ｍｇで室温にて処理した。ＲＰ−ＨＰＬＣで後から溶出する少量異性体１−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシキノキサリン−２−イル）オキシ］−３，３−ジメチルブタン−２−オンから標記化合物を分離した。ＬＣ−ＭＳ：４．０２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３３１．３）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：７．７３（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，２．５  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。標記化合物の構造を更にＮＯＥスペクトル分析により確認した。
【０３３６】
（実施例２９５〜３０１）
【０３３７】
【化８１】
2009533326.tif 000107
【０３３８】
実施例２９４に記載したと同一の方法を使用して表１５の実施例２９５〜３０１を製造した。使用したブロモケトンの一部はＧａｕｄｒｙ  ａｎｄ  Ｍａｒｇｕｅｔ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，１９３）の方法を使用して製造した。
【０３３９】
【表１５】
2009533326.tif 000108
【０３４０】
（実施例３０２）
【０３４１】
【化８２】
2009533326.tif 000109
【０３４２】
１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−イソプロピル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は実施例２９４に記載の方法を使用して３−イソプロピル−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．５６ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３１７．１）。
【０３４３】
（実施例３０３〜３１５）
【０３４４】
【化８３】
2009533326.tif 000110
【０３４５】
実施例１に記載の方法を使用し、（３−イソプロピル−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表１６に記載するアミンを使用して表１６の下記化合物を製造した。
【０３４６】
【表１６】
2009533326.tif 000111
【０３４７】
（実施例３１６）
【０３４８】
【化８４】
2009533326.tif 000112
【０３４９】
２−［３−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド
ステップＡ．［３−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物は製造例５１の方法ＢのステップＢに記載の方法を使用してＮ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（４−シアノフェニル）（オキソ）酢酸エチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．７５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３９２．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：８．４９（ｄｄ，１．８  ＆  ６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１．８  ＆  ６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，２．３  ＆  ８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０３５０】
ステップＢ．［３−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
標記化合物は製造例５１に記載の方法を使用して［３−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造された。
【０３５１】
ステップＣ．２−［３−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド
標記化合物は実施例１に記載の方法を使用して［３−（４−シアノフェニル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸から製造された。ＬＣ−ＭＳ：４．２３ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４７５．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ：８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，２．５  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４４〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．３８（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５３〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１〜１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｄ，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３５２】
（実施例３１７〜３３３）
【０３５３】
【化８５】
2009533326.tif 000113
【０３５４】
実施例１に記載の方法を使用し、［３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表１７に記載するアミンを使用して表１７の下記化合物を製造した。
【０３５５】
【表１７】
2009533326.tif 000114
2009533326.tif 000115
【０３５６】
（実施例３３４）
１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０３５７】
【化８６】
2009533326.tif 000116
【０３５８】
標記化合物は実施例２９４に記載の方法を使用して３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．５０ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４０９．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．１６〜８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，２．３  ＆  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３５９】
（実施例３３５〜３３３）
【０３６０】
【化８７】
2009533326.tif 000117
【０３６１】
実施例１に記載の方法を使用し、［［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸と表１８に記載するアミンを使用して表１８の下記化合物を製造した。
【０３６２】
【表１８】
2009533326.tif 000118
【０３６３】
（実施例３４０）
【０３６４】
【化８８】
2009533326.tif 000119
【０３６５】
１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は実施例２９４に記載の方法を使用して３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オンと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．１５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３８１．２）。
【０３６６】
（実施例３４１）
【０３６７】
【化８９】
2009533326.tif 000120
【０３６８】
４−［４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］−４−メチルペンタン酸３，３−ジメチル−２−オキソブチル
標記化合物は実施例２９４に記載の方法を使用して４−［４−（６−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）フェニル］−４−メチルペンタン酸と１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン１．５当量から製造された。ＬＣ−ＭＳ：４．０２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ４８７．２）。
【０３６９】
（実施例３４２）
【０３７０】
【化９０】
2009533326.tif 000121
【０３７１】
１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）−７−メトキシキノキサリン−１（２Ｈ）−オン
標記化合物は実施例２９４に記載の方法を使用して３−［４−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）フェニル］−７−メトキシキノキサリン−１（２Ｈ）−オンと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．３８ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３７５．２）。
【０３７２】
（実施例３４３〜３４７）
【０３７３】
【化９１】
2009533326.tif 000122
【０３７４】
実施例１に記載の方法を使用し、［３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル）−７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸と表１９に記載するアミンを使用して表１９の下記化合物を製造した。
【０３７５】
【表１９】
2009533326.tif 000123
【０３７６】
（実施例３４８〜３４９）
【０３７７】
【化９２】
2009533326.tif 000124
【０３７８】
実施例１に記載の方法を使用し、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸と表２０に記載するアミンを使用して表２０の下記化合物を製造した。
【０３７９】
【表２０】
2009533326.tif 000125
【０３８０】
（実施例３５０）
【０３８１】
【化９３】
2009533326.tif 000126
【０３８２】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ステップＡ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン８−オキシド１４．５ｍｇを塩化チオニル１ｍＬで室温にて一晩処理することにより製造された。ＲＰ−ＨＰＬＣでその７−ヒドロキシ及び４−クロロ誘導体から分離した。ＬＣ−ＭＳ：３．２１ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２３７．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３８３】
ステップＡ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は実施例２９４に記載の方法を使用して３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンから製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．９７ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３３５．１）。
【０３８４】
（実施例３５１）
【０３８５】
【化９４】
2009533326.tif 000127
【０３８６】
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド
ステップＡ．２−［｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝（ヒドロキシ）メチル］−３，３−ジメチルブタン酸メチル
標記化合物はＴｕｒｎｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，４７４４，１９９０）の方法を使用してＮ−（３−ホルミルピリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドと３−メチルブタン酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：２．６４及び２．７８ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３３７．２）。２種のジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：９．６８  ＆  ９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４３  ＆  ８．２８（ｄ，５．８，１Ｈ），８．３２（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３  ＆  ８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０〜５．１６（ｍ，１Ｈ），３．７８  ＆  ３．３０（ｓ，３Ｈ），３．００  ＆  ２．８６（ｄ，５．１又は１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３５  ＆  １．３４（ｓ，９Ｈ），１．２１  ＆  ０．９６（ｓ，９Ｈ）。
【０３８７】
ステップＢ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物は１６０℃のマイクロ波反応器で２時間加熱することにより製造例６０のステップＢに記載の方法を使用して２−［｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝（ヒドロキシ）メチル］−３，３−ジメチルブタン酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：１．７５ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２０３．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０３８８】
ステップＣ．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
標記化合物は製造例５７のステップＧに記載の方法を使用して３−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンとブロモ酢酸メチルから製造された。ＲＰ−ＨＰＬＣで後から溶出する異性体［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，６−ナフチリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチルから分離した。ＬＣ−ＭＳ：２．１８ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２７５．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０３８９】
ステップＤ．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
標記化合物は製造例５７のステップＨに記載の方法を使用して（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルから製造された。ＬＣ−ＭＳ：１．９２ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ２６１．２）。
【０３９０】
ステップＥ．Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド
標記化合物は（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸とジブチルアミンを使用し、実施例１に記載の方法を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．２３ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３７２．２）。
【０３９１】
（実施例３５２）
【０３９２】
【化９５】
2009533326.tif 000128
【０３９３】
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
標記化合物は（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸および３，３−ジメチル−Ｎ−プロピルブタン−１−アミンを使用し、実施例１に記載の方法を使用して製造された。ＬＣ−ＭＳ：３．３３ｍｉｎ．（ｍ／Ｚ  ３８６．２）。
【０３９４】
機能アッセイ
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャネル
Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の同定は、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ技術を使用して実施することができ、Ｍａｘｉ−Ｋチャネルのα及びβサブユニットの両者をＴｓＡ−２０１細胞に一過的トランスフェクション後に発現されたチャネルが細胞静止電位を形成する能力に基づく。阻害剤の不在下では、細胞はＭａｘｉ−Ｋチャネルの活性の結果としてＥＫ（−８０ｍＶ）に近い内部負の過分極膜電位を示す。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルを遮断すると、脱分極を生じる。膜電位の変化はドナークマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）とアクセプターオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））の２成分を使用する電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素対で測定することができる。オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜に分布する。正常条件下では、細胞の内側が外側に対して負のときにオキサノールは膜の外層に蓄積され、クマリンの励起によりＦＲＥＴが生じる。膜脱分極を誘導する条件では、オキサノールは細胞の内側に再分布し、その結果、ＦＲＥＴは低下する。従って、膜脱分極後に比の変化（ドナー／アクセプター）は増加する。
【０３９５】
Ｍａｘｉ−ＫチャネルのＴｓＡ−２０１細胞への一過性形質転換は、ＦＵＧＥＮＥ６（登録商標）を形質転換試薬として使用して従来記載されているように実施することができる（Ｈａｎｎｅｒら（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１６２８９−１６２９６）。トランスフェクションから２４時間後にＣａ２＋−Ｍｇ２＋不添加ダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）に細胞を採取し、遠心し、ポリ−ｄ−リジンをコーティングした９６ウェルプレートに細胞６０，０００個／ウェルの密度で撒き、一晩温置する。次に細胞をＤ−ＰＢＳで１回洗浄し、４μＭ  ＣＣ２ＤＭＰＥ−０．０２％プルロニック−１２７／Ｄ−ＰＢＳ  １００μｌを加える。細胞を暗所にて室温で３０分間温置する。その後、細胞をＤ−ＰＢＳで２回洗浄し、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４、１０ｍＭグルコースを含有する溶液に６μＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）を添加し、１００μｌを加える。試験化合物をこの溶液で希釈し、同時に加える。細胞を暗所にて室温で３０分間温置する。
【０３９６】
プレートを電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）計器に装填し、ＣＣ２ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ２（３）の両者の蛍光発光を１０秒間記録する。この時点で、１４０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍｍグルコースを含有する高濃度カリウム溶液１００μｌを加え、両者色素の蛍光発光を更に１０秒間記録する。高濃度カリウム溶液添加前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は１である。阻害剤の不在下では、高濃度カリウム溶液添加後の比は１．６５〜２．０である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが公知標準又は試験化合物により完全に阻害されている場合には、この比は１に維持される。従って、蛍光比の濃度依存的変化をモニターすることによりＭａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の活性を測定することが可能である。
【０３９７】
本発明の化合物は約５ｎＭ〜約５００μＭ、より好ましくは約５ｎＭ〜約２０ｎＭのＩＣ５０で蛍光比の濃度依存的阻害を生じることが判明した。
【０３９８】
Ｂ．高コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルに及ぼす化合物効果の電気生理学的アッセイ
ヒト無色素毛様体上皮細胞
電気生理学的方法を使用してヒト無色素毛様体上皮細胞における高コンダクタンスカルシウム依存性カリウム（ｍａｘｉ−Ｋ）チャネルの活性を測定した。ピペット溶液がチャネルの細胞外側を向き、バス溶液が細胞内側を向くパッチクランプ技術のインサイドアウト構造でｍａｘｉ−Ｋチャネルを流れる電流を記録した。励起したパッチは１〜約５０個のｍａｘｉ−Ｋチャネルを含んでいた。そのシングルチャネルコンダクタンスが高い（２５０〜３００ｐＳ）ことと、チャネル開口が膜電位と細胞内カルシウム濃度に感受性であることによりｍａｘｉ−Ｋチャネルを同定した。標準電気生理学的技術を使用して膜電位を記録した。Ｋｏｐｆプラー（ｍｏｄｅｌ  ７５０）を使用して２段階でガラスピペット（Ｇａｒｎｅｒ  ７０５２）を引き、食塩水充填時の電極抵抗を１〜３メガオームとした。ＥＰＣ９（ＨＥＫＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又はＡｘｏｐａｔｃｈ  １Ｄ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）増幅器を使用して膜電流を記録し、ＩＴＣ−１６インタフェース（Ｉｎｓｔｒｕｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ）を使用してディジタル変換を実施した。ピペットに１５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭ  ＣａＣｌ２、３．６５ｍＭ  ＫＯＨ、ｐＨ  ７．２０を充填した。バス（細胞内）溶液は場合によりチャネル開口のカルシウム感受性を試験するためにカルシウムを除去し、１ｍＭ  ＥＧＴＡを加え、２０ｍＭ  ＫＣｌの代わりに２０ｍＭ  ＫＦを加えてカルシウムを排除した以外は同一とした。バス潅流によりチャネルの細胞内側に薬剤を添加した。
【０３９９】
文献（Ｍａｒｔｉｎ−Ｖａｓａｌｌｏ，Ｐ．，Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｃｏｃａ−Ｐｒａｄｏｓ，Ｍ．，１９８９，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４１，２４３−２５２）に記載されているようにヒト無色素毛様体上皮細胞を組織培養で増殖させ、使用前にガラスカバースリップに撒いた。ピペットと細胞表面の間に高抵抗シール（＞１ＧΩ）を形成し、インサイドアウトパッチを励起した。チャネル開口確率は膜脱分極と細胞内カルシウムの増加と共に増加するので、パッチ内のｍａｘｉ−Ｋチャネルをその開口特性により同定した。薬理学的分析に使用したパッチでは、細胞内カルシウムを除去して電圧依存性電流を排除した。チャネル開口を生じた脱分極電圧ステップ又はランプ後にｍａｘｉ−Ｋ電流を測定した。
【０４００】
チャネルの細胞内側に本発明の化合物を適切な濃度（０．００１〜１００μＭ）で添加した。化合物はチャネル開口確率を低下させ、化合物を実験チャンバーから洗い出すと、この効果は失われた。本発明の化合物でこれらの条件下におけるｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害のＩＣ５０は約０．２ｎＭ〜約１００μＭであった。
【国際調査報告】
2009533326.tif 000131