(57)【要約】  本発明は、式（I）の新規二級アミン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのその使用に関連する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、これらの化合物の1つまたは複数を含む医薬組成物および特にレニンの阻害剤としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物およびその塩：
【化１】
2009526767.tif 000031
式中、
式（I）の環Zを含む6員の窒素の点線（前記環Zは、番号をつけた環原子1〜6からなる）は、二重結合が式（I）の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することを示すか、または二重結合が式（I）の環Zに存在しないことのいずれかを示し；および式中、
n = 0である場合、二重結合は、式（I）の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することができ；または
n = 1である場合、二重結合は、式（I）の環Zの3,4-位に存在することができ；
または：
i）nが整数0を表し、かつXがNまたはN+-O-を表すか、もしくは、
ii）nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii）nが整数0を表し、Wがパラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し、かつVが式
【化２】
2009526767.tif 000032
のピロリジニルを表すか：もしくは、
iv）nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-または-CH2-S-CH2-を表すか、もしくは、
v）nが整数1を表し、Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつXがNもしくはN+-O-を表す；場合、二重結合は、式（I）の環Zに存在しなくてもよく：
Xは、CH、NまたはN+-O-を表し；
Wは、パラ-置換されたフェニル、パラ-置換されたピリジニルまたはチアゾリルを表し；
Vは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式（I）の基Uに結合されており；または：
i）nが整数0を表すか、もしくは、
ii）nが整数1を表し、かつXがNまたはN+-O-を表すか、もしくは、
iii）Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iv）Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す場合、
Vは、式：
【化３】
2009526767.tif 000033
のピロリジニルを表すこともでき：
Uは、非置換のアリール；一、二、三もしくは四置換されたアリールであって、式中置換基は、独立してC1-7-アルキル、-CF3、ハロゲンおよびヒドロキシ-C1-7アルキルから選択されるアリール；または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールであって、式中前記ヘテロアリールラジカルは、任意に一、二または三置換されており、式中置換基（substitutents）は、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3およびハロゲンから選択されるヘテロアリールを表し；
Qは、独立してOおよびNから選択される2つまたは3つのヘテロ原子をもつ5員のヘテロアリールを表し；
Lは、-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-N(R6)-CH2-、-CH2-O-CH2-または-CH2-S-CH2-を表し；
AおよびBは、互いに独立して-O-または-S-を表し；
R1は、C1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表し；
R2は、ハロゲンまたはC1-7アルキル表し；
R3は、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3または水素を表し；
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；R'R''N-(CH2)0-4-CH2-（式中R'およびR”は、独立して水素、C1-7-アルキル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）、シクロプロピル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）、シクロプロピル-C1-7-アルキル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）および-C(=O)-R'''（式中R'''は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、-CF3、-CH2-CF3またはシクロプロピルである）からなる群より選択される）；またはR12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-（式中、R12は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシまたはシクロプロピルである）を表し；
R5は、-H、-CH2OR8、-CH2NR7R8、-CH2NR7COR8、-CH2NR7SO2R8、-CO2R8、-CH2OCONR7R8、-CONR7R8、-CH2NR7CONR7'R8、-CH2SO2NR7R8、-CH2SR8、-CH2SOR8または-CH2SO2R8を表し；
R6は、-R8、-COR8、-COOR10、-CONR7R8、-C(NR7)NR7'R8、-CSNR7R8、-SO2R8もしくは-SO2NR7R8を表すか；またはR6は、式
【化４】
2009526767.tif 000034
のラジカルを表し：
式中、Tは、-CH2-、-NH-または-O-を表し、mは、1〜6の整数であり、かつrは、1〜4の整数であり；
R7およびR7'は、独立して水素、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-C1-7-アルキルは、1、2または3個のハロゲンによって置換されることができ；
R8は、水素、C1-7-アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル-C1-7-アルキルは、一、二または三置換されていてもよく、式中置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-OCOR11、-COOR11、C1-7-アルコキシ、シアノ、SO2R11、-CONR11R11'、モルフォリン-4-イル-CO-、((4-C1-7-アルキル)ピペラジン-1-イル)-CO-、-NHC(NH)NH2、-NR9R9'およびC1-7-アルキルからなる群より選択され、ただし炭素原子は、この炭素原子がsp3混成されている場合、最高でも1つのヘテロ原子に付着されることを条件とする；
R9およびR9'は、独立して水素、C1-7-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、-COOR7または-CONH2を表し；
R10は、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3,または水素を表し；
R11およびR11'は、独立して水素、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-C1-7-アルキルは、1、2または3個のハロゲンによって置換されることができ；
；並びに、
nは、整数0または1を表す。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
n = 0である場合、二重結合は、式（I）の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することができるか；または、
n = 1である場合、二重結合は、式（I）の環Zの3,4-位に存在することができるか；または：
i）nが整数0を表し、かつXがNを表すか、もしくは、
ii）nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii）nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-もしくは-CH2-S-CH2-を表すか、もしくは、
iv）nが整数1を表し、Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつXがNを表す；
場合、二重結合は、式（I）の環Zに存在しなくてもよく；
Xは、CHまたはNを表し；
Vは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式（I）の基Uに結合されているか；または：
i）nが整数0を表すか、もしくは、
ii）nが整数1を表し、かつXがNを表すか、もしくは、
iii）Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iv）Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す、
場合、Vは、式
【化５】
2009526767.tif 000035
のピロリジニルを表すこともでき：並びに、
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；またはR'R''N-(CH2)0-4-CH2-（式中、R'およびR”は、独立して水素、C1-7-アルキル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）、シクロプロピル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）、シクロプロピル-C1-7-アルキル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）および-C(=O)-R'''（式中、R'''は、C1-4-アルキル、-CF3,-CH2-CF3またはシクロプロピルである）からなる群より選択される、
化合物；またはこのような化合物の塩。
【請求項３】
XがCHまたはN+-O-を表す、請求項１に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項４】
R6が-R8、-COR8,-COOR10,-CONR7R8,-C(NR7)NR7'R8、-CSNR7R8,-SO2R8,または-SO2NR7R8を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項５】
AおよびBの両方が-O-を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項６】
R5が-CO2CH3または-CO2Hを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項７】
R6が-H、-COCH3、-C(NH)NH2、-CONHCH2C(CH3)2CONH2、-CONHCH(CH2)2または-CONHC(CH2)2CNを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項８】
R6が-Hを表す、請求項7に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項９】
Lが-CH2-CH2-または-CH2-NH-CH2-を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１０】
R1がシクロプロピルを表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１１】
Wがパラ-置換されたフェニルまたは
【化６】
2009526767.tif 000036
を表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１２】
Vが-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-Q-、-CH2-CH2-O-（式中-CH2-CH2-O-の-CH2部分は、式（I）の基Wに結合されている）または
【化７】
2009526767.tif 000037
を表す、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１３】
Vが-O-CH2-CH2-O-または-O-CH2-Q-を表す、請求項12に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１４】
V-Wが：
【化８】
2009526767.tif 000038
を表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１５】
Uが、
【化９】
2009526767.tif 000039
を表す、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１６】
Uが、
【化１０】
2009526767.tif 000040
を表す、請求項15に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１７】
Qがイソキサゾリルまたはオキサジアゾリルを表す、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１８】
Qがイソキサゾリルを表す、請求項17に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項１９】
R2がClを表し、かつR3が水素を表す、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２０】
R4がCH3-O-(CH2)2-3-またはCH3-C(=O)-NH-CH2-CH2-を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２１】
R4が-CH2CH2CH2-O-CH3または-CH2CH2-O-CH3を表す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２２】
R4が-CH2CH2-O-CH3を表す、請求項21に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２３】
部分
【化１１】
2009526767.tif 000041
が以下の可能なのもの：
【化１２】
2009526767.tif 000042
の1つを表す、請求項1および4〜18のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２４】
nが整数0を表す、請求項1〜3、5および10〜23のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２５】
二重結合が式（I）の環Zに存在しないか、または二重結合が式（I）の環Zの3,4-位に存在する、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、
二重結合は、式（I）の環Zの3,4-位に存在することができるか；または：
i）nが整数0を表し、かつXがNもしくはN+-O-を表すか、もしくは、
ii）nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii）nが整数0を表し、Wがパラ-置換されたピリジニルを表し、かつVが式：
【化１３】
2009526767.tif 000043
のピロリジニルを表すか、もしくは、
iv）nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-を表す；
場合、二重結合は、式（I）の環Zに存在しなくてもよく：
Xは、CH、NまたはN+-O-を表し；
Wは、パラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し；
Vは、-CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-,または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式（I）の基Uに結合されているか；または：
i)nが整数0を表すか、もしくは、
ii）Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iii）Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す
場合、
Vは、式：
【化１４】
2009526767.tif 000044
のピロリジニルを表すこともでき：
Uは、三置換のフェニルを表し、式中置換基は、独立してC1-7-アルキルおよびハロゲンから選択され；
Qは、イソキサゾリルを表し；
Lは、-CH2-CH2-または-CH2-N(R6)-CH2-を表し；
AおよびBの両方は、-O-を表し；
R1は、シクロプロピルを表し；
R2は、ハロゲンまたはC1-7アルキル表し；
R3は、ハロゲンまたは水素を表し；
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-；R'R''N-(CH2)0-4-CH2-（式中R'およびR”は、独立して水素、1〜3個のフッ素によって置換されたC1-7-アルキル、シクロプロピルおよび-C(=O)-R'''（式中R'''は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、-CH2-CF3またはシクロプロピルである）；またはR12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-（式中R12は、C1-4-アルキルまたはシクロプロピルである）からなる群より選択され）を表し；ただし、R'およびR”の両方は、同時に水素を表すことができないことを条件とする；
R6は、-H、C1-7-アルキル-CO-、-CONHR8または-C(NH)NH2を表し；
R8は、シクロアルキル；またはC1-7-アルキルもしくはシクロアルキル（これらは、両方ともシアノまたは-CONH2で一置換されている）を表し；並びに、
nは、整数0または1を表す；
化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２７】
二重結合が式（I）の環Zに存在せず、かつ式（I）の環Zの3-および4-置換基が互いにtransである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２８】
二重結合が式（I）の環Zに存在せず、かつ絶対配置が式（I）の環Zの位置3にて(R）であり、かつ式（I）の環Zの4-置換基は、式（I）の環Zの3-置換基に対してtransである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはこのような化合物の塩。
【請求項２９】
以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはこのような化合物の塩：
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R*, 5S*)-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン、
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
（1S, 5R)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-ベンジル]-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(3-メトキシ-プロピル)-2-メチル-ベンジル]-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド、
(1R, 5S)-3-カルバミミドイル-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-シクロプロピルアミド6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}、
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(2-カルバモイル-2-メチル-プロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}、
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド、
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
（1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド、
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび、
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド。
【請求項３０】
以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはこのような化合物の塩：
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
（4-クロロ-3-{[((3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボニル)-シクロプロピル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル,
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル,
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
メチル-カルバミン酸4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジルエステル,
メチル-カルバミン酸2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチルエステル,
（2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステル、および、
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド。
【請求項３１】
請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体材料とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
医薬として使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛や、腎症、脈管障害および神経障害などの糖尿病によって生じる合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤で治療の合併症、並びにレニン-アンジオテンシン系に関連があるその他の疾患から選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）の新規化合物に関連する。また、本発明は、該化合物の製造のための方法、式（I）の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物、並びに特に心血管イベントおよび腎機能不全におけるレニン阻害剤としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン-アンジオテンシン系（RAS）において、生物学的に活性なアンジオテンシンII（Ang II）は、2段階機構によって産生される。高度に特異的な酵素レニンは、アンジオテンシノーゲンを切断してアンジオテンシンI（Ang I）とし、次いでこれをそれほど特異的ではないアンジオテンシン変換酵素（ACE）によってさらにAng IIにプロセスする。AngIIは、AT1およびAT2と呼ばれる少なくとも2つの受容体サブタイプに対して作用することが知られている。AT1は、Ang IIの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、AT2の役割は、いまだ不明である。
【０００３】
RASの調整は、心臓血管疾患の治療において主な進歩を意味する。ACE阻害剤およびAT1遮断薬は、高血圧症を治療するために承認されている（非特許文献１；非特許文献２）。加えて、ACE阻害剤は、腎保護のために（非特許文献３；非特許文献４）、鬱血性心不全（非特許文献５；非特許文献６）および心筋梗塞（非特許文献７）の予防に使用されている。
【０００４】
レニン阻害剤を開発する理論的根拠は、レニンの特異性である（非特許文献８）。レニンに対する既知の唯一の基質は、アンジオテンシノーゲンであり、これはレニンによってのみプロセスされ得る（生理学的条件下で）。対照的に、ACEは、Ang Iの他にブラジキニンも切断することができ、セリンプロテアーゼのキマーゼによってバイパスされ得る（非特許文献９）。したがって、患者において、ACEを阻害することにより、ブラジキニン蓄積を引き起こし、咳（5〜20%）および致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（0.1〜0.2%）を生じさせる（非特許文献１０）。ACE阻害剤は、キマーゼを阻害しない。したがって、ACE阻害剤で治療した患者でも、Ang IIの形成が依然として起こり得る。一方、AT1受容体の遮断（たとえば、ロサルタンによる）は、AT1受容体の遮断によってその濃度が有意に増大されたAng IIに対して、その他のAT受容体サブタイプ（たとえば、AT2）を過剰露出させる。要約すると、レニン阻害剤は、RASを遮断する際の有効性に関して、また安全の側面において、ACE阻害剤およびAT1遮断薬とは異なる薬学的プロフィールを示すことが予想される。
【０００５】
レニン阻害剤は、これらのペプチド模倣特性のために経口活性が不十分であるので、限られた臨床経験（非特許文献１１；非特許文献１２）が得られただけである。いくつかの化合物の臨床開発は、この問題と共に製品の高価格を理由として中止されている。4キラル中心を含む1つの化合物のみが、臨床試験に入っている（非特許文献１３；非特許文献１４）。したがって、優れた経口生物学的利用能および長い作用期間をもつレニン阻害剤が必要とされる。最近、高いインビトロ活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記述されている（非特許文献１５；特許文献１；非特許文献１６）。しかし、これらの化合物の開発状況は不明である。
【特許文献１】国際公開第97/09311号パンフレット
【非特許文献１】Waeber B. et al., “The renin-angiotensin system： role in experimental and human hypertension”, in Birkenhager W. H., Reid J. L. （eds）： Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519
【非特許文献２】Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S
【非特許文献３】Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403
【非特許文献４】Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156
【非特許文献５】Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159
【非特許文献６】Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 （Suppl. 3A）, 83
【非特許文献７】Pfeffer M. A. et al., N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669
【非特許文献８】Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645
【非特許文献９】Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155
【非特許文献１０】Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234
【非特許文献１１】Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419； Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094
【非特許文献１２】Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645
【非特許文献１３】Rahuel J. et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493
【非特許文献１４】Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139
【非特許文献１５】Oefner C. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127
【非特許文献１６】Marki H. P. et al., Il Farmaco, 2001, 56, 21
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、非ペプチド性の性質で、低分子量のレニン阻害剤に関する。長期作用を有し、かつ組織レニン-キマーゼ系が活性化されて、腎臓、心臓、および血管の再造形、アテローム性動脈硬化症、並びにおそらく再狭窄などの病態生理学的に変化した局所機能を引き起こす可能性のある血圧調節の範囲を越えた徴候において活性な、式（I）の経口活性レニン阻害剤を記述する。および本発明は、これらの式（I）の非ペプチド性レニン阻害剤を記述する。
【０００７】
特に、本発明は、式（I）の新規化合物およびその塩に関する：
【０００８】
【化１】
2009526767.tif 000002
【０００９】
Zを含む6員の窒素の点線（前記環Zは、番号をつけた環原子1〜6からなる）は、二重結合が式（I）の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することを示すか、または二重結合が式（I）の環Zに存在しないことのいずれかを示し；および式中、
n = 0である場合、二重結合は、式（I）の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することができ；または
n = 1である場合、二重結合は、式（I）の環Zの3,4-位に存在することができ；
または：
i）nが整数0を表し、かつXがNまたはN+-O-を表すか、もしくは、
ii）nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii）nが整数0を表し、Wがパラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し、かつVが式
【００１０】
【化２】
2009526767.tif 000003
のピロリジニルを表すか：もしくは、
iv）nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-または-CH2-S-CH2-を表すか、もしくは、
v）nが整数1を表し、Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつ
XがNもしくはN+-O-を表す；場合、二重結合は、式（I）の環Zに存在しなくてもよく：
Xは、CH、NまたはN+-O-を表し；
Wは、パラ-置換されたフェニル、パラ-置換されたピリジニルまたはチアゾリルを表し；
Vは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式（I）の基Uに結合されており；または：
i）nが整数0を表すか、もしくは、
ii）nが整数1を表し、かつXがNまたはN+-O-を表すか、もしくは、
iii）Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iv）Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す場合、
Vは、式：
【００１１】
【化３】
2009526767.tif 000004
のピロリジニルを表すこともでき：
Uは、非置換のアリール；一、二、三もしくは四置換されたアリールであって、式中置換基は、独立してC1-7-アルキル、-CF3、ハロゲンおよびヒドロキシ-C1-7アルキルから選択されるアリール；または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールであって、式中前記ヘテロアリールラジカルは、任意に一、二または三置換されており、式中置換基（substitutents）は、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3およびハロゲンから選択されるヘテロアリールを表し；
Qは、独立してOおよびNから選択される2つまたは3つのヘテロ原子をもつ5員のヘテロアリールを表し；
Lは、-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-N(R6)-CH2-、-CH2-O-CH2-または-CH2-S-CH2-を表し；
AおよびBは、互いに独立して-O-または-S-を表し；
R1は、C1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表し；
R2は、ハロゲンまたはC1-7アルキル表し；
R3は、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3または水素を表し；
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；R'R''N-(CH2)0-4-CH2-（式中R'およびR”は、独立して水素、C1-7-アルキル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）、シクロプロピル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）、シクロプロピル-C1-7-アルキル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）および-C(=O)-R'''（式中R'''は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、-CF3、-CH2-CF3またはシクロプロピルである）からなる群より選択される）；またはR12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-（式中、R12は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシまたはシクロプロピルである）を表し；
R5は、-CH2OR8、-CH2NR7R8、-CH2NR7COR8、-CH2NR7SO2R8、-CO2R8、-CH2OCONR7R8、-CONR7R8、-CH2NR7CONR7'R8、-CH2SO2NR7R8、-CH2SR8、-CH2SOR8または-CH2SO2R8を表し；
R6は、-R8、-COR8、-COOR10、-CONR7R8、-C(NR7)NR7'R8、-CSNR7R8、-SO2R8もしくは-SO2NR7R8を表すか；またはR6は、式
【００１２】
【化４】
2009526767.tif 000005
のラジカルを表し：
式中、Tは、-CH2-、-NH-または-O-を表し、mは、1〜6の整数であり、かつrは、1〜4の整数であり；
R7およびR7'は、独立して水素、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-C1-7-アルキルは、1、2または3個のハロゲンによって置換されることができ；
R8は、水素、C1-7-アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル-C1-7-アルキルは、一、二または三置換されていてもよく、式中置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-OCOR11、-COOR11、C1-7-アルコキシ、シアノ、SO2R11、-CONR11R11'、モルフォリン-4-イル-CO-、((4-C1-7-アルキル)ピペラジン-1-イル)-CO-、-NHC(NH)NH2、-NR9R9'およびC1-7-アルキルからなる群より選択され、ただし炭素原子は、この炭素原子がsp3混成されている場合、最高でも1つのヘテロ原子に付着されることを条件とする；
R9およびR9'は、独立して水素、C1-7-アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、-COOR7または-CONH2を表し；
R10は、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3,または水素を表し；
R11およびR11'は、独立してC1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、式中C1-7-アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-C1-7-アルキルは、1、2または3個のハロゲンによって置換されることができ；
；並びに、
nは、整数0または1を表す。
【００１３】
特に明記しない限り、先におよび以下に使用した一般的用語は、好ましくは、本開示内において、以下の意味を有する：
化合物、塩、医薬組成物、疾患などについて複数形が使用されるときは、これは、また、単一の化合物、塩なども意味することが意図される。
式（I）の化合物に対するいずれのの参照も、適切かつ好都合なように、式（I）の化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）もいうことが理解されるはずである。
【００１４】
C1-7-アルキルという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子（すなわちC1-4-アルキル）をもつ飽和した、直鎖または分枝鎖基を意味する。C1-7-アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルがある。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
【００１５】
C1-7-アルコキシという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、式中RがC1-7-アルキル基であるR-O-基をいう。C1-7-アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
【００１６】
ヒドロキシ-C1-7-アルキルという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、式中RがC1-7-アルキル基であるHO-R 基をいう。ヒドロキシ-C1-7-アルキル基の例は、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、HO-CH2CH2CH2-およびCH3CH（OH）-である。
【００１７】
C2-7-アルケニルという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、オレフィン結合を含み、かつ2〜7個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖基を意味する。C2-7-アルケニルの例は、ビニル、プロペニルおよびブテニルである。
【００１８】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素を意味する。本発明の好ましい態様において、ハロゲンという用語は、フッ素または塩素を意味する。
【００１９】
シクロアルキルという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、3〜7炭素原子をもつ飽和した環状炭化水素環構造、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルを意味する。
【００２０】
アリールという用語は、単独またはその他の基と組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を意味する。
【００２１】
sp3混成したという用語は、炭素原子を指し、この炭素原子がこの炭素原子周辺で四角形の形に配置された4つの置換基に対して4つの結合を形成することを意味する。
【００２２】
薬学的に許容される塩という表現には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パルモ酸（palmoic acid）、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸および生きた生物に対して非中毒性であるその他のような無機酸または有機酸のいずれとの塩、または式（I）の化合物の性質が酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムその他のような無機塩基との塩も包含する。薬学的に許容される塩のその他の例については、"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００２３】
式（I）の化合物の不斉炭素原子は、存在する場合、（R）または（S）配置で存在してもよい。二重結合または環の置換基は、cis（=Z-）またはtrans（=E-）型で存在してよい。したがって、式（I）の化合物は、異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として存在してもよい。混合物は、それ自体は公知の様式で、たとえばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLCまたは結晶化によって分離することができる。
【００２４】
また、本発明の化合物は、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スフフィドリル（sulfydryl）縮合）および／または窒素などの1つまたは複数の部位を介してニトロソ化された式（I）のニトロソ化された化合物を含む。
【００２５】
本発明のニトロソ化された化合物は、当業者に公知の従来法を使用して製造することができる。たとえば、化合物をニトロソ化するための公知の方法は、米国特許第5,380,758号、5,703,073号、5,994,294号、6,242,432号および6,218,417号；国際公開第98/19672号；並びにOaeら、Org. Prep. Proc. Int., 15（3）：165-198 （1983）に記述されている。
【００２６】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、
式中、
n = 0である場合、二重結合は、式（I）の環Zの3,4-位に、もしくは4,5-位に存在することができるか；または、
n = 1である場合、二重結合は、式（I）の環Zの3,4-位に存在することができるか；または：
i）nが整数0を表し、かつXがNを表すか、もしくは、
ii）nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii）nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-、-CH2-CH(R5)-CH2-、-CH2-O-CH2-もしくは-CH2-S-CH2-を表すか、または、
iv）nが整数1を表し、Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつXがNを表す；
場合、二重結合は、式（I）の環Zに存在しなくてもよく；
Xは、CHまたはNを表し；
Vは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-、-CH2-A-CH2-、-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-A-CH2CH2CH2CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-A-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-A-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-A-、-A-CH2CH2CH2-B-、-CH2-A-CH2CH2-B-、-A-CH2CH2-B-CH2-、-A-CH2CH2CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式（I）の基Uに結合されているか；または：
i）nが整数0を表すか、もしくは、
ii）nが整数1を表し、かつXがNを表すか、もしくは、
iii）Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iv）Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す、
場合、Vは、式
【００２７】
【化５】
2009526767.tif 000006
のピロリジニルを表すこともでき：並びに、
R4は、C1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-；CF3-O-(CH2)0-4-CH2-；またはR'R''N-(CH2)0-4-CH2-（式中、R'およびR”は、独立して水素、C1-7-アルキル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）、シクロプロピル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）、シクロプロピル-C1-7-アルキル（任意に1〜3個のフッ素によって置換される）および-C(=O)-R'''（式中、R'''は、C1-4-アルキル、-CF3,-CH2-CF3またはシクロプロピルである）からなる群より選択される。
【００２８】
本発明の好ましい態様は、XがCHまたはN+-O-を表す、式（I）の化合物に関する。
【００２９】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、R6が-R8、-COR8,-COOR10,-CONR7R8,-C(NR7)NR7'R8、-CSNR7R8,-SO2R8,または-SO2NR7R8を表す、化合物に関する。
【００３０】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、AおよびBの両方が-O-を表す、化合物に関する。
【００３１】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、R5が-CO2CH3または-CO2Hを表す、化合物に関する。
【００３２】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、R6が-H、-COCH3、-C(NH)NH2、-CONHCH2C(CH3)2CONH2、-CONHCH(CH2)2または-CONHC(CH2)2CNを表す、化合物に関する。
【００３３】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、R6が-Hを表す、化合物に関する。
【００３４】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、Lが-CH2-CH2-または-CH2-NH-CH2-を表す、化合物に関する。
【００３５】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、R1がシクロプロピルを表す、化合物に関する。
【００３６】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、Wがパラ-置換されたフェニルまたは
【００３７】
【化６】
2009526767.tif 000007
を表す、化合物に関する。
【００３８】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、Vが-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-Q-、-CH2-CH2-O-（式中-CH2-CH2-O-の-CH2部分は、式（I）の基Wに結合されている）または
【００３９】
【化７】
2009526767.tif 000008
を表す、化合物に関する。
【００４０】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、Vが-O-CH2-CH2-O-または-O-CH2-Q-を表す、化合物に関する。
【００４１】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、V-Wが：
【００４２】
【化８】
2009526767.tif 000009
を表す、化合物に関する。
【００４３】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、Uが、
【００４４】
【化９】
2009526767.tif 000010
表す、化合物に関する。
【００４５】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、Uが、
【００４６】
【化１０】
2009526767.tif 000011
表す、化合物に関する。
【００４７】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、Qがイソキサゾリルまたはオキサジアゾリルを表す、化合物に関する。
【００４８】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、Qがイソキサゾリル、特に以下の通りに式（I）の残りの分子に結合されているイソキサゾリルを表す、化合物に関する:
【００４９】
【化１１】
2009526767.tif 000012
【００５０】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、R2がClを表し、かつR3が水素を表す、化合物に関する。
【００５１】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、R4がCH3-O-(CH2)2-3-またはCH3-C(=O)-NH-CH2-CH2-を表す、化合物に関する。
【００５２】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、R4が-CH2CH2CH2-O-CH3または-CH2CH2-O-CH3を表す、化合物に関する。
【００５３】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、R4が-CH2CH2-O-CH3を表す、化合物に関する。
【００５４】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、部分
【００５５】
【化１２】
2009526767.tif 000013
が以下の可能なのもの：
【００５６】
【化１３】
2009526767.tif 000014
の1つを表す、化合物に関する。
【００５７】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、nが整数0を表す、化合物に関する。
【００５８】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、二重結合が式（I）の環Zに存在しないか、または二重結合が式（I）の環Zの3,4-位に存在する、化合物に関する。
【００５９】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、二重結合が式（I）の環Zに存在せず、かつ式（I）の環Zの3-および4-置換基が互いにtransである、化合物に関する。
【００６０】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物であって、二重結合が式（I）の環Zに存在せず、かつ絶対配置が、式（I）の環Zの位置3にて(R）であり、かつ式（I）の環Zの4-置換基が式（I）の環Zの3-置換基に対してtransである、化合物に関する。
【００６１】
特に好ましい態様において、本発明は、
XがCHまたはNを表し；
Wがパラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し；
Vが-CH2CH2-A-を表市、式中-CH2CH2-A-の-CH2部分は、式（I）の基W、-A-CH2CH2-B-または-O-CH2-Q-に結合されており；
Uが三置換のフェニルを表し、式中置換基は、独立してC1-7-アルキルおよびハロゲンから選択され；
Qがイソキサゾリルを表し；
Lが-CH2-CH2-または-CH2-N(R6)-CH2-を表し；
AおよびBの両方が-O-を表し；
R1がシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル表し；
R2がハロゲンまたはC1-7アルキル表し；
R3がハロゲンまたは水素を表し；
R4がC1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-を表し；
R6が-R8、-COR8、-CONR7R8、または-C(NR7)NR7'R8を表し；
R7およびR7'が両方とも、水素を表し；
R8が水素、C1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表し、式中C1-7-アルキルまたはシクロアルキルは、シアノまたは-CONR11R11'で一置換されていてもよく、式中R11およびR11'が両方とも水素を表し；並びに、
nが整数0または1を表す、式（I）の化合物に関する。
【００６２】
もう一つの特に好ましい態様において、本発明は、
二重結合が式（I）の環Zの3,4-位に存在することができるか；
または：
i）nが整数0を表し、かつXがNもしくはN+-O-を表すか、もしくは、
ii）nが整数0を表し、かつVが-O-CH2-Q-を表すか、もしくは、
iii）nが整数0を表し、Wがパラ-置換されたピリジニルを表し、かつVが式：
【００６３】
【化１４】
2009526767.tif 000015
のピロリジニルを表すか、もしくは、
iv）nが整数1を表し、かつLが-CH2-CH2-を表す；
場合、二重結合は、式（I）の環Zに存在しなくてもよく：
Xは、CH、NまたはN+-O-を表し；
Wは、パラ-置換されたフェニルまたはパラ-置換されたピリジニルを表し；
Vは、-CH2CH2-A-、-A-CH2CH2-B-,または-O-CH2-Q-を表し、式中Qは、式（I）の基Uに結合されているか；または：
i)nが整数0を表すか、もしくは、
ii）Lが-CH2-CH2-を表すか、もしくは、
iii）Lが-CH2-N(R6)-CH2-を表し、かつWがパラ-置換されたピリジニルを表す
場合、Vは、加えて式：
【００６４】
【化１５】
2009526767.tif 000016
のピロリジニルを表すこともでき：
Uは、三置換のフェニルを表し、式中置換基は、独立してC1-7-アルキルおよびハロゲンから、特にメチルおよびハロゲンから選択され；
Qは、イソキサゾリルを表し；
Lは、-CH2-CH2-または-CH2-N(R6)-CH2-を表し；
AおよびBの両方は、-O-を表し；
R1は、シクロプロピルを表し；
R2は、ハロゲンまたはC1-7アルキル、特にクロロ表し；
R3は、ハロゲン（特にクロロ）または水素、好ましくは水素を表し；
R4は、特にCH3-O-(CH2)1-2-CH2-などのC1-7-アルキル-O-(CH2)0-4-CH2-；R'R''N-(CH2)0-4-CH2-（式中R'およびR”は、独立して水素、1〜3個のフッ素によって置換されたC1-7-アルキル（特にF2CH-CH2-）、シクロプロピル、および-C(=O)-R'''（式中R'''は、C1-4-アルキル（特に、メチルまたはエチル）、C1-4-アルコキシ（特に、メトキシ）、-CH2-CF3またはシクロプロピル、特にR'NH-(CH2)0-1-CH2-（R'は、以前に定義したとおりである）などである；またはR12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)0-4-（特に、R12NH-C(=O)-(O)0-1-(CH2)1-2-）（式中R12は、C1-4-アルキル（特に、メチルまたはエチル）またはシクロプロピルである）からなる群より選択され）；ただし、R'およびR”の両方は、同時に水素を表すことができないことを条件とする；
R6は、-H、C1-7-アルキル-CO-（特に、CH3-CO-）、-CONHR8または-C(NH)NH2を表し；
R8は、シクロアルキル（特に、シクロプロピル）；またはC1-7-アルキル（特に、C4-アルキル)もしくはシクロアルキル（特に、シクロプロピル）（これらは、両方ともシアノまたは-CONH2で一置換されている）；並びに、
nは、整数0または1を表す、式（I）の化合物に関する。
【００６５】
また、本発明は、式（I）または式（I）の好ましい態様について定義したとおりの置換基および記号の1つまたは複数の意味が、上記の所与の好ましい態様について定義したものなどの、本明細書で定義したようなこれらの好ましい意味に置き換えられている、式（I）の化合物に関する。
【００６６】
本発明の非常に好ましい態様は、以下からなる群より選択される式（I）の化合物およびこれらの化合物の塩に関する：
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R*, 5S*)-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン,
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-ベンジル]-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(3-メトキシ-プロピル)-2-メチル-ベンジル]-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド,
(1R, 5S)-3-カルバミミドイル-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド},
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-シクロプロピルアミド6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド},
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(2-カルバモイル-2-メチル-プロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド},
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド。
【００６７】
本発明のさらに非常に好ましい態様は、以下からなる群より選択される式（I）の化合物およびこれらの化合物の塩に関する：
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
（1S, 5R)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
（4-クロロ-3-{[((3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボニル)-シクロプロピル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル,
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル,
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド,
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド,
メチル-カルバミン酸4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジルエステル,
メチル-カルバミン酸2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチルエステル,
（2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステルおよび
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド。
【００６８】
式（I）の化合物は、高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎症、脈管障害および神経障害などの糖尿病によって生じる合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管もしくは心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、並びにレニン-アンジオテンシン系に関連があるその他の疾患などの、または関連した疾患の治療および／または予防のために有用である。
【００６９】
式（I）の化合物は、特に高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血症、心筋症、腎症、脈管障害および神経障害などの糖尿病によって生じる合併症の治療および／または予防のために有用である。
【００７０】
一つの態様において、本発明は、レニン-アンジオテンシン系の調節不全と関連する疾患の治療または予防のための方法に、特に上述の疾患の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、式（I）の化合物の薬学的に活性な量を患者に対して投与することを含む。
【００７１】
本発明のさらなる側面は、式（I）の化合物と薬学的に許容される担体材料とを含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、上述の疾患の治療および／または予防のために使用してもよい。医薬組成物は、経腸、非経口、または局所的投与のために使用することができる。たとえば、これらはたとえば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤、もしくは懸濁液の形態で経口的に、たとえば坐薬の形態で直腸に、たとえば注射溶液もしくは輸液の形態で非経口的に、またはたとえば軟膏、クリームもしくは油の形態で局所的に投与することができる。
【００７２】
本発明は、上述の疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、式（I）の化合物の使用にも関する。
【００７３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（たとえばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）、記述された式（I）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、任意に、ガレノスの投与形態中に、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体または液体のキャリア材料および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、その他の治療的に有益な物質と組み合わせることによって遂行することができる。
【００７４】
また、式（I）の化合物または上述の医薬組成物は、ACE-阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化因子、利尿剤、交感神経抑制薬、β-アドレナリン作動性アンタゴニスト、α-アドレナリン作動性アンタゴニストおよび／またはアルドステロンアンタゴニスト、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子および／または上述の疾患の予防または治療のために有益なその他の薬剤などのその他の薬理活性化合物との組み合わせた使用に有用である。
【００７５】
また、本発明は、インビボにおいて式（I）の化合物それ自体に変換する式（I）の化合物のプロドラッグに関する。したがって、式（I）の化合物についてのいずれもの言及も、適切かつ好都合な限り、式（I）の化合物の対応するプロドラッグをもいうことが理解される。
【００７６】
式（I）の化合物は、下記に概説した方法によって、実施例に記述した方法によって、または類似の方法によって製造することができる。
【００７７】
スキーム1に図示するように、A型の化合物は、特許出願国際公開第2003/093267号、国際公開第2004/002957号、国際公開第2004/096769号、国際公開第2004/096803号、国際公開第2004/096799号および国際公開第2004/096366号に記載されているように製造することができる。PGは、適切な保護基、典型的にはカルバメートを表す。Raは、適切なエステル置換基、典型的にはメチル、エチルまたはベンジル基を表す。L'は、式（I）について定義したとおりのL-基の前駆体を表す。一般に、L-置換基の主鎖は、L'-基にすでに完了される、R5-およびR6-基以外の、後ほど組み込まれなければならない。Ra-およびL'-基は、合成に沿って修飾することができる。遷移金属、典型的にはパラジウムによって触媒されるカップリング、より一般には、NegishiまたはSuzukiカップリングにより、Vaが式（I）について定義したようなV-置換基の前駆体を表すB型の化合物を導く。Vaは、合成に沿って修飾することができる。U-V-断片の完成により、C型の化合物を導く。時には、A型の化合物から完全なU-V-W-断片を組み込んで、直接C型の化合物を得ることができる。C型の化合物上の二重結合の還元、続く平衡化条件により、U-V-W-およびRaOCO-置換基がたいてい互いにtransであるD型の化合物を導く。n = 1である場合、2つのジアステレオ異性体が得られ；これらは、クロマトグラフィー法によって分離することができる。時には、C型の化合物上の二重結合を還元させることがより便利である；この場合、E型の化合物が得られ、これは、U-V-W-置換基の達成後にD型の化合物に変換される。
【００７８】
スキーム1
【化１６】
2009526767.tif 000017
【００７９】
A型の化合物に結合されるU-V-W-またはVa-W-断片は、別々に製造しなければならない。このような置換基の製造は、以前に言及した特許出願に記述されている。さもなければ、ピロリジン置換基は、スキーム2に記載されているように銅-またはパラジウム触媒されるカップリングによって、芳香環に付着することができる。一定の環境下で、遷移金属は、この反応を触媒するために必要とされない。PG'が適切な保護基を表すF型の化合物は、X'がCHまたはNを表すG型の化合物に変換されるだろう。Wが式（I）のチアゾリルを表す場合、同じ化学を同様に適用することができる。
【００８０】
スキーム2
【化１７】
2009526767.tif 000018
【００８１】
Vが-O-CH2-Q-を表す場合、イソキサゾリル部分は、環化付加によって製造される。この環化付加は、B型の化合物におけるW-Va-断片上で現実化して、スキーム1に記載されているようにC型の化合物を導くことができる。さもなければ、環化付加は、例えばスキーム3に記述したように、別々に行うことができる。H型の化合物上のたいてい市販のアルデヒドとの環化付加により、J型の化合物を導く。もちろん、アルデヒド部分は、W-Va-断片上で構築することができ、またU-CCH型の化合物を構築して、環化付加後に別のイソキサゾリル部分を与えることができる。文献に記述した方法論を使用して、オキサジアゾリル部分を製造するために同じ原理を使用することができる。
【００８２】
スキーム3
【化１８】
2009526767.tif 000019
【００８３】
また、ヒドロキシメチルイソキサゾール（スキーム4）は、スキーム3において言及したアルデヒドおよびプロパルギルアルコールから製造することができる。X''が典型的には-OH、-Brもしくは-Iを表すフェニルまたはヘテロアリール誘導体に対するカップリングにより、J型の化合物を導く。
【００８４】
スキーム4
【化１９】
2009526767.tif 000020
【００８５】
スキーム5に記載されているように、C型またはD型の化合物のエステル基を切断して、K型の化合物を生じさせるとができる。二重結合が存在する場合、これは、部分的に移動することができ、2つの異性体のカルボン酸の混合物が得られる。この混合物は、分離されない。K型の化合物上のアミドカップリングにより、L型の化合物を得る。3,4-位における、または4,5-位における二重結合をもつ異性体の混合物が得られる場合この混合物は、クロマトグラフィー法によってこの段階で分離される。
【００８６】
スキーム5
【化２０】
2009526767.tif 000021
【００８７】
このようなアミドカップリングのために使用されるアミンは、実施例（下記参照）において具体的に記述したように、別々に製造しなければならない。
【００８８】
L-基の最終的な構築により、スキーム6に記載されているように、必要に応じて、M型化合物を導く。保護基PGの最終的な除去により、式（I）の化合物を導く。
【００８９】
スキーム6
【化２１】
2009526767.tif 000022
【００９０】
エナンチオマー的に純粋な化合物は、キラル固体支持体を使用する対応するラセミ化合物のクロマトグラフ分離によって、常に得ることができる。いくつかの系のエナンチオ選択的合成は、同様に文献において公知である（Murthy, K. S. K., Rey, A. W., Tjepkema, M., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5355; Cossy, J., Mirguet, O., Pardo, Domingo G., Desmurs, J.-R., European J. Org. Chem., 2002, 21, 3543; Carroll, F. I., Runyon, S. P., Abraham, P., Navarro, H., Kuhar, M. J., Pollard, G. T., Howard, J. L., J. Med. Chem., 2004, 47, 6401; Meltzer, P. C., McPhee, M., Madras, B. K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 4133; Blough, B. E., Keverline, K. I., Nie, Z., Navarro, H., Kuhar, M. J., Carroll, F. I., J. Med. Chem., 2002, 45, 4029）。また、9-メチル-7-オキソ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステルの分割は、酒石酸で可能性であることも言及されているはずである。
【００９１】
以下の実施例は、より詳細に本発明を例証するために役に立つ。しかし、これらは、その範囲を任意の様式に限定することは意図されない。
【００９２】
化学
略語（本明細書に使用されるもの）
Ac  アセチル
AcCl  塩化アセチル
AcOH  酢酸
ADDP  アゾジカルボキシルジピペリジド
Ang  アンジオテンシン
aq.  水性
9-BBN  9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Boc  tert-ブチロキシカルボニル
bp  沸点
BSA  ウシ血清アルバミン
Bu  ブチル
BuLi  n-ブチルリチウム
CDI  カルボニルジイミダゾール
ca.  約
cat.  触媒の
濃度  濃縮された
Cy  シクロヘキシル
DBA  ジベンジリデンアセトン
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DME  1,2-ジメトキシエタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
dppp  1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
EDC・HCl  エチル-N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライド
EIA  酵素免疫測定法
ELSD  蒸発光散乱検出
eq.  当量
ES+  エレクトロスプレーポジティブイオン化
ESI  エレクトロスプレーイオン化
Et  エチル
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
Fc  フラッシュクロマトグラフィー
h  時間
HOBt  ヒドロキシ・ベンゾトリアゾル
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
LC-MS  液体クロマトグラフィー−質量分析
MCPBA  メタクロロ過安息香酸
Me  メチル
MeOH  メタノール
min  分
MS  質量分析
NCS  N-クロロスクシンイミド
NMO  N-メチルモルホリンオキシド
NMR  核磁気共鳴
OAc  アセテート
org.  有機
p  パラ
p-TsOH  パラ-トルエンスルホン酸
PG  保護基
Ph  フェニル
Q+  ポジティブイオン化
rt  室温
sat.  飽和
sol.  溶液
TBAC  4-n-ブチルアンモニウムクロライド
TBAF  4-n-ブチルアンモニウムフルオライド
TBDMS  tert-ブチルジメチルシリル
TBME  tert-ブチルメチルエーテル
TBTU  O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
tBu  tert-ブチル
Tf  トリフルオロメチルスルホニル
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
tR  数分で与えられる保持時間（LC-MSまたはHPLCにおいて）
UV  紫外
Vis  見える
xantphos  4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
【００９３】
温度は、摂氏（℃）度で示してある。特に明記しない限り、反応は室温にて生じる。
【００９４】
HPLC-またはLC-MS-条件（他に示されていない場合）：
分析用：Agilent TechnologiesからのZorbax 59 SB Aquaカラム、4.6×50mm。溶出剤：A：アセトニトリル；B：H2O + 0.5% TFA。勾配：2分にわたって90% B→5% B。収束：1mL／分。検出： UV／Vis+MS。
【００９５】
調整用：Agilent TechnologiesからのZorbax SB Aquaカラム、20×500mm。溶出剤：A：アセトニトリル；B：H2O + 0.05% 水酸化アンモニウム（25%水溶液）。勾配：6分にわたって80% B→10% B。流速：40mL／分。検出：UV + MSまたはUV + ELSD。
【００９６】
キラル分析用：
a)Regis Whelkカラム、4.6×250mm、10μm。溶出剤A：EtOH + 0.05% Et3N。溶出剤B：ヘキサン。流速1mL／分。  
b)ChiralPak AD、4.6×、250mm、5μm。溶出剤A：EtOH + 0.05% Et3N。溶出剤B：ヘキサン。流速1mL／分。  
c)ChiralCel OD、4.6×250mm、10μm。溶出剤A：EtOH + 0.1% Et3N。溶出剤B：ヘキサン。流速0.8mL／分。
【００９７】
キラル調製用：
a)Regis Whelk 01カラム、50×250mm および100mL／分の流速。  
b)ChiralPak AD、20×250mm、流速10mL／分。  
c)ChiralCel OD、20μm、50mm×250mm、流速100mL／分。
【００９８】
実験部分
ブロモ-2,3-ジクロロベンズアルデヒド
磁気攪拌棒を備えた炎で乾燥させた250mLの丸底フラスコ内に、N2下で、THF無水物（75mL）およびジイソプロピルアミン(3.74mL、26.6mmol）を添加した。溶液を0℃に冷却して、BuLi（11.8mL、26.6mmol、2.25M ヘキサン溶液）を、注射器を介して滴状に添加した。生じる黄色の溶液を0℃にて30分間撹拌して、-78℃に冷却した。1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン（5.00g、22.1mmol）の10mLのTHF溶液を注射器によって添加して、生じる溶液を1時間の間-78℃にて撹拌した。この時間の後に、DMF（8.51mL、111mmol）を一回の添加で添加して、反応混合物を2時間の間-78℃にて撹拌し、次いで、室温に一晩温めた。混合物を飽和NH4Cl（15mL）水溶液でクエンチし、飽和NH4Cl（250mL）水溶液を含む500mLの分液漏斗に注いだ。混合物をEt2O(3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(ヘキサン95：5ヘキサン／Et2O)による粗製品の精製により、表題化合物（4.57g、82%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.44 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.5 Hz).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 187.7, 137.7, 135.3, 135.0, 134.7, 130.5, 121.1。
【００９９】
5-クロロ-2-メチルベンズアルデヒド
磁気攪拌棒を備えた炎で乾燥した250mLの丸底フラスコ内に、N2下にて2-ブロモ-4-クロロトルエン（10.0mL、75.0mmol）のTHF（150mL）無水物溶液を添加した。透明な溶液を-78℃に冷却して、BuLi(36.6mL、82.4mmol、2.25M ヘキサン溶液）を20分にわたって滴状に添加した。生じる明るいオレンジ溶液を1時間の間-78℃にて撹拌して、DMF(30mL、375mmol）を一回の添加で添加した。生じる混合物を4時間にわたって室温に温めた。反応を1M HCl（20mL）水溶液の添加によってクエンチし、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を1M HCl（200mL）水溶液を含む500mLの分液漏斗に注いだ。混合物をEt2O(3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で黄色の油に濃縮した。短経路減圧蒸留（≫1mm Hg）による精製により、淡黄色油（7.99g、69%）として、表題化合物を得た。bp =1 mm Hgにて70-72 ℃。  
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.23 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.65 (3H, s)。
【０１００】
5-ブロモ-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド
磁気攪拌棒を備えた炎で乾燥した250mLの丸底フラスコ内に、N2下で、5-ブロモ-2-クロロ安息香酸（10.0g、42.5mmol）およびDMF (3.9mL、51.0mmol）トルエン（80mL）溶液を添加した。溶液を0℃に冷却して、塩化オキサリル（4.4mL、51.0mmol）を1時間にわたって滴状に添加した。揮発性物質を除去し、次いで、生じる混合物を2時間の間0℃にて撹拌した。生じる粗製反応混合物をCH2Cl2（100mL）に溶解して、氷浴中で0℃に冷却した。
シクロプロピルアミン（4.5mL、63.7mmol）を1時間にわたって滴状に添加し、続いてDIPEA（11.8mL、85.0mmol）を添加した。生じる溶液を16時間の間室温にて撹拌した。反応混合物を1M HCl（600mL）水溶液を含む1Lの分液漏斗に注いだ。混合物をCH2Cl2（6×250mL）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン／CH2Cl2から結晶化して、濾過によって単離し、表題化合物（8.24g、71%）を得た。
【０１０１】
N-(5-ブロモ-2-クロロベンジル）シクロプロピルアミン
5-ブロモ-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド（12.0g、43.7mmol）のTHF（100mL）溶液を、磁気攪拌棒を備えた250mLの丸底フラスコに、N2下にて置いた。溶液をBH3・Me2S（13.1mL、131mmol）の滴状添加で処理して、生じる懸濁液を1時間の間室温にて撹拌した。混合物を1時間の間還流まで加熱し、室温に冷却させ、1M HCl（25mL）水溶液の滴状添加によりゆっくりクエンチした。懸濁液を再び1時間の間還流させ、室温に冷却し、1M NaOH水溶液でpH = 10-11に塩基性化した。混合物を、1M NaOH(350mL）水溶液を含む500mLの分液漏斗に注いだ。混合物をEtOAc(3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製アミンを次の工程に直接使用した。
【０１０２】
シクロプロピルアミンで置換されたベンズアルデヒドの還元アミノ化のための一般的手順：
【０１０３】
【化２２】
2009526767.tif 000023
【０１０４】
置換されたベンズアルデヒド（17.8mmol、1.0当量）、シクロプロピルアミン(3.13mL、44.5mmol、2.5当量）およびナトリウムシアノボロハイドライド（1.34g、21.4mmol、1.2当量）のMeOH(100mL）溶液を、氷AcOH(3.06mL、53.4mmol、3.0当量）の滴状添加で処理した。生じる溶液を一晩16時間の間室温にて撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液の滴状添加でクエンチし、減圧下で濃縮してMeOHを除去した。粗製残渣を、飽和NaHCO3（150mL）水溶液を含む250mLの分液漏斗に注ぎ、EtOAc(3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FCによる精製により、ベンズアミン生成物を得た。
【０１０５】
シクロプロピルベンズアミンのBoc-保護のための一般的手順：
【０１０６】
【化２３】
2009526767.tif 000024
【０１０７】
シクロプロピルベンズアミン（43.7mmol、1.0当量）のCH2Cl2（50mL）および1M NaOH水溶液（50mL）の二相性の混合物中の溶液をBoc2O（15.1mL、65.6mmol、1.5当量）で処理した。混合物を16時間の間勢いよく室温にて撹拌した。混合物を含む500mLの分液漏斗H2O(300mL）に注ぎ、CH2Cl2(3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FCによる精製により、Boc保護されたアミンを得た。
【０１０８】
Boc保護されたシクロプロピルベンズアミンのアリル化（allylation）のための一般的手順：
【０１０９】
【化２４】
2009526767.tif 000025
【０１１０】
炎で乾燥した丸底フラスコまたはSchlenkチューブに、N2下で、Pd［PCy3］2（0.05当量）、CsF（2.0当量）および対応するアリール・ブロミド（1.0当量）を添加した。塩化アリールが出発材料として使用された場合は、（Pd[PtBu3］Br）2二量体（0.025当量）をPd［PCy3］2触媒の代わりに使用した。フラスコは、減圧（0.1mm Hg）下で空にして、N2で充填戻した(3回、繰り返した）。生じる固体を無水物THFまたはジオキサン（0.15M 溶液）に溶解して、トリ-n-ブチルアリルスズ（1.5当量）を添加して、生じる混合物を、TLCが出発材料の完全な消費を示すまで、8-16時間の間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、焼結ガラス漏斗上のシリカゲルのパッドを通して濾過し、Et2Oで洗浄した。濾液を濃縮して、FCによって精製し、対応するアリルベンズアミド誘導体を得た。
【０１１１】
アリルベンズアミンのヒドロホウ素化反応／酸化のための一般的手順：
【０１１２】
【化２５】
2009526767.tif 000026
【０１１３】
磁気攪拌棒で備えた炎で乾燥した丸底フラスコに、アリルベンズアミン（1.0当量）およびTHF無水物（0.3M 溶液）を添加した。溶液を0℃に冷却して、BH3・Me2S（1.1当量）を20分にわたって滴状に添加した。溶液を1時間の間0℃にて撹拌して、次いで室温に温め、さらになる2時間の間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、1M NaOH水溶液を滴状に添加し（注意-発熱反応）、続いて30% H2O2水溶液を滴状添加した。混合物を室温に温め、2時間の間撹拌した。混合物をH2Oを含む分液漏斗に注ぎ、Et2O(3回）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FCによる精製により、所望のアルコール生成物を得た。
【０１１４】
アリルベンズアミンの酸化切断／還元のための一般的手順：
【０１１５】
【化２６】
2009526767.tif 000027
【０１１６】
アリルベンズアミン（1.0当量）のCH2Cl2（0.4M 溶液）溶液を-78℃に冷却して、O3ガスを、ガス分散チューブを使用して溶液に導入した。TLCによって出発材料の全てが消費されたことが決定されるまで、オゾンガスを導入して、反応混合物は、わずかな青い色を維持した。反応を-78℃にて20分間撹拌し、次いでEtOH(0.5M 溶液）およびNaBH4（2.5当量）を添加した。混合物を一晩（16時間）室温に温めた。反応混合物を飽和NH4Cl（5mL）水溶液の滴状添加でクエンチし、飽和NH4Cl水溶を含む液分液漏斗に注いだ。混合物をEt2O(3回）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FCによる精製により、所望のアルコールを得た。
【０１１７】
ヨウ化メチルでの芳香族第一級アルコールのエーテル化のための一般的手順：
【０１１８】
【化２７】
2009526767.tif 000028
【０１１９】
第一級アルコール（1.0当量）のTHF（0.25M溶液）中の懸濁液を0℃に冷却させ、NaH(油中60%、2.0当量）で処理した。生じる混合物を0℃にて30分間、次いで、室温にてさらに30分間撹拌した。懸濁液を0℃に再冷却し、次いでMeI（8.0当量）を一部分添加した。反応混合物を0℃にて30分間、室温にて30分間撹拌し、次いで出発材料の全てがTLCによって消費れたことが決定されるまで、4時間の間還流に加熱した。冷却した反応混合物を飽和NH4Cl水溶液の滴状添加でクエンチし、飽和NH4Cl水溶液を含む分液漏斗に注いで、EtOAc(3回）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FCによる精製により、ジメチルエーテルを得た。
【０１２０】
Boc保護されたシクロプロピルベンズアミンの脱保護のための一般的手順：
【０１２１】
【化２８】
2009526767.tif 000029
【０１２２】
Boc保護されたシクロプロピルベンズアミン（1.0当量）のCH2Cl2（0.1-0.5M溶液）溶液に、4M HClのジオキサン（5.0当量）溶液を添加した。生じる混合物を、TLCが出発材料の完全な変換を示すまで、室温にて8-16時間の間撹拌した。反応を1M NaOH水溶液を含む分液漏斗に注ぎ、CH2Cl2(3回）で抽出した。FCによる精製により、対応する遊離アミンを得た。
【０１２３】
2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エタノール
4-ブロモフェノール（100g、0.58mol）をキシレン（220mL）に溶解した。[1,3]ジオキソラン-2-オン（53.7g、0.61mol）およびイミダゾール（592mg、8.70mmol）を添加した。混合物を140℃まで3日間加熱した。混合物を室温に冷却させ,溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、表題化合物（130g、定量的）を得た。LC-MS：tR =0.81min。
【０１２４】
メタンスルホン酸2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチルエステル
2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エタノール（125g、0.576mol）をCH2Cl2（650mL）に溶解して、溶液を0℃に冷却した。Et3N（110mL、0.864mol）、次いでメシルクロライド（67.1mL、0.864mol）を、温度が10℃を上回って上昇しないような速度にて（約60分）滴下した。混合物を0℃にて1時間の間、次いで室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、鹹水（2×）で洗浄した。水相をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（174g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.92min。
【０１２５】
1-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エトキシ]-2,6-ジクロロ-4-メチル-ベンゼン
K2CO3（29.3g、212mmol）水（162mL）に溶解した。1-プロパノール（150mL）を添加した。における2,6-ジクロロ-パラ-クレゾール（25g、141mmol）の1-プロパノール（150mL）溶液を添加した。メタンスルホン酸2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エチルエステル（41.6g、141mmol）を添加した。混合物を85℃にて6時間の間撹拌した。加熱油浴を除去して、内部温度が78℃に到達したときに、水(330mL）を滴状に添加した。ベージュの懸濁液を室温に冷却させた。混合物を濾過して、沈殿物を水で洗浄した。高真空下で30℃にて48時間の間沈殿物を乾燥させることにより、表題化合物（43g、81%）を得た。LC-MS：tR =1.15min。
【０１２６】
2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エタノール
ガス液滴カウンタ（gas droplet counter）および効率的な冷却装置を備えた三つ口フラスコに、2,6-ジクロロ-p-クレゾール（20.0g、113mmol）[1,3］ジオキソラン-2-オン（9.95g、113mmol）およびイミダゾール（115mg、1.70mmol）の混合物を160℃まで25時間の間加熱した。混合物を室温に冷却させた。FC(Et2O／ヘプタン1.1）による精製により、表題化合物（18.7g、75%）を得た。LC-MS：tR =0.88min。
【０１２７】
5-ブロモ-2-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン
2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エタノール（18.6g、84mmol）のTHF(360mL）溶液を0℃に冷却した。NaH(油、6.60g、約153mmolにおける約55%）を部分的に添加して、混合物を30分間室温にて撹拌した。2,5-ジブロモピリジン（18.0g、76.3mmol）のTHF（60mL）溶液を滴状に添加して、混合物を還流まで90分間加熱した。混合物を室温に冷却させ、氷を慎重に添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣をEtOAcで希釈した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をEtOAc（2×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(3：97 EtOAc／ヘプタン）による粗製品の精製により、表題化合物（22.7g、79%）を得た。LC-MS：tR =1.13min；ES+：378.08。
【０１２８】
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒドオキシム
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒド（25.0g、142mmol）をCH3CN（175mL）に溶解した。この溶液に、NaHCO3(35.7g、424mmol）を添加して、混合物を勢いよく5分間撹拌した。水(350mL）を添加して、混合物を10分間撹拌した。NH2OH・HCl（19.7g、283mmol）およびTBAC(1.97g、7.08mmol）を添加して、反応混合物を室温にて1時間の間撹拌した。AcOH(20mL）をpH 6-7まで滴下した。混合物をEt2O(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下での乾燥により、表題化合物（25.0g、92%）を得た。LC-MS：tR =0.93min。
【０１２９】
[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール
2-クロロ-3,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒドオキシム（21.3g、111mmol）のDMF（66.7mL）溶液をNCS（14.9g、111mmol）およびピリジン（1.78mL）のDMF（222mL）溶液に滴下した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、プロパルギルアルコール（4.99g、89.1mmol）のDMF（71mL）溶液を滴状に添加した。反応混合物を85℃まで加熱して、Et3N（15.5mL、111mmol）のDMF（89.3mL）溶液をゆっくり添加した。反応混合物を85℃にて60分間撹拌して、室温に冷却させた混合物を水（533mL）で希釈して、EtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、濾過されてNa2SO4上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。FC(40：60 EtOAc／ヘプタン）による残渣の精製により、表題化合物（17.0g、78%）を得た。LC-MS：tR =0.84min；ES+：287.12。
【０１３０】
2-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-4-カルバルデヒド
ジイソプロピルアミン（20.9mL、148mmol）の乾燥THF(350mL）中の撹拌溶液に、BuLi（1.6Mのヘキサン、89.5mL、143mmol）を滴状に添加して、生じる溶液を-5℃にて30分間撹拌した。溶液を-70まで℃を冷却させ、2-ブロモ-5-クロロピリジン（25.0g、130mmol）のTHF（100mL）溶液を、内部温度が-65℃を上回らないなど、15分にわたって-70℃にて滴状に添加した。混合物を-70℃にて30分間撹拌した。DMF（10.5mL、136mmol）を内部温度が-70℃を上回らなかったこのような速度で20分にわたって滴状に添加した。オレンジ混合物を-70℃にて40分間撹拌した。混合物を室温に暖め、水（200mL）と1M NaOH(50mL）水溶液との混合物に注いだ。混合物をEtOAc（2×）で抽出して、合わせた有機抽出物を1M NaOH(2×）水溶液で洗浄し戻した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9→1：8→1：6→1：4→1：2→1：1）による粗製品の精製により、表題化合物（21.6g、72%）を得た。LC-MS：tR =0.74min；ES+：295.01。
【０１３１】
2-ブロモ-5-クロロ-4-ジメトキシメチル-ピリジン
2-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-4-カルバルデヒド（43.9g、199mmol）のMeOH(800mL）溶液に室温にてリメチルオルトホルマート（65.3mL、597mmol）およびp-TsOH(1.90g、10.0mmol）を連続的に添加した。次いで、この反応混合物を3時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解して、混合物を10% K2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより粗製表題化合物（51.7g、97%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.92min；ES+：309.06。
【０１３２】
5-クロロ-4-ジメトキシメチル-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン
Mg（911mg、37.5mmol）およびヨウ素（1結晶）の乾燥THF(30mL）中の懸濁液に、総量の5%の1-ブロモ-3-メトキシプロパン（4.59g、30.0mmol）を滴状に添加した。グリニヤール-形成が始まるまで、混合物を熱銃の助けを借りて還流まで加熱した。残りの1-ブロモ-3-メトキシプロパンをゆっくり添加し、一方で、発熱反応が進行した。添加完了後、反応混合物を20分間還流下で撹拌して、室温に冷却させた。このグリニヤール溶液（1MのTHF溶液、23.5mL、23.5mmol）を2-ブロモ-5-クロロ-4-ジメトキシメチル-ピリジン（2.50g、9.38mmol）およびNi（dppp）Cl2（495mg、0.938mmol）のTHF（50mL）中の混合物に0℃にて滴状に添加した。反応混合物を30分間室温にて撹拌して、次いで2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、EtOAcで溶解した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc／ヘプタン1：1）による残渣の精製により、表題化合物（1.51g、62%）を得た。LC-MS：tR =0.80min；ES+：260.15。
【０１３３】
5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-カルバルデヒド
5-クロロ-4-ジメトキシメチル-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン（25.5g、98.2mmol）を1M HCl（500mL）水溶液に溶解し、混合物を2時間の間80℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、EtOAcを添加した。混合物を0℃に冷却させ、2.5M NaOH水溶液でpH = 10に塩基性化した。層を分離して、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（98.1mmol、99%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.62min；ES+：246.12 。
【０１３４】
[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン
5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-カルバルデヒド（21.0g、98.2mmol）およびシクロプロピルアミン（13.8mL、196mmol）のMeOH(450mL）中の混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（4.83g、128mmol）を0℃にて添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。氷を添加して、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶解して、この混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：5→1：4→1：3→1：1→3：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（11.8g）および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチレン]-シクロプロピル-アミン（10.7g）を得た。この反応していないイミンをMeOH(20mL）に溶解して、この溶液を0℃に冷却した。NaBH4(3.20g、84.6mmol）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4(3.20g、84.6mmol）を再び添加して、混合物を3日間撹拌した。氷を反応混合物に添加して、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶解して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：3→1：2→1：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（9.40g）を得た。表題化合物の画分を共に混合させた（21.2g、85%）。LC-MS：tR =0.55min；ES+：296.16。
【０１３５】
2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン
Et3N（11.3mL、79.2mmol）およびPdCl2（PPh3）2（936mg、1.31mmol）を化合物J1（10.6g、26.4mmol）のジオキサン（60mL）溶液にジオキサン（60mL）におけるJ1（10.6g、26.4mmol）添加して、生じる混合物を100℃にて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAcで希釈した。生じる混合物を水（2×）および鹹水（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより粗製表題化合物（9.28g、78%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。
【０１３６】
（5-ブロモ-2-クロロ-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-サリン
TBDMS-Cl（10.6g、66.7mmol）を（5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-メタノール（12.8g、55.6mmol）およびイミダゾールe（9.42g、138mmol）のDMF（190mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をヘプタン（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン1：49）による残渣の精製により、表題化合物（18.0g、96%）を得た。LC-MS：tR =1.22min。
【０１３７】
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、46.6mL、74.6mmol）を（5-ブロモ-2-クロロ-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-サリン（16.7g、49.7mmol）のTHF（500mL）溶液に添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、DMF（19.2mL、249mmol）を、温度が-70℃を上回って上昇しない様な速度にて添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、室温まで暖めた。混合物を飽和NH4Cl水溶液に注いだ。生じる混合物をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：4）による残渣の精製により、表題化合物（11.2g、79%）を得た。LC-MS：tR =1.15min。
【０１３８】
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒドオキシム
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド（12.7g、44.6mmol）をCH3CN（53mL）に溶解した。この溶液に、NaHCO3（11.2g、134mmol）を添加して、混合物を勢いよく5分間撹拌した。水（96mL）を添加して、混合物を10分間撹拌した。NH2OH・HCl（6.20g、89.2mmol）、続いてTBAC(622mg、2.24mmol）を滴状に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、AcOH(4.00mL）をpH 6-7まで滴下した。混合物を水（100mL）で希釈して、この混合物をEt2O(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより粗製表題化合物（15.1g、98%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.09min；ES+：341.13。
【０１３９】
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン
LiAlH4（4.11g、108mmol）を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒドオキシム（13.0g、43.4mmol）のEt2O（433mL）溶液に部分的に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（400ml）を混合物に慎重に添加した。混合物を3時間の間撹拌して、Et2O(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で乾燥により、粗製表題化合物（12.4g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.84min；ES+：327.37。
【０１４０】
N-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-アセトアミド
AcCl（0.547mL、7.70mmol）を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン（2.00g、7.00mmol）およびDIPEA（4.80mL、28.0mmol）のCH2Cl2（70mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を1時間の間撹拌すると共に、室温まで暖めた。CH2Cl2(30mL）を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液（2×）、1M NaOH水溶液（1×）および鹹水（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下（unde）で溶媒を除去した。FC(60：40 EtOAc／ヘプタン）による粗製品の精製により、表題化合物（2.10g、91%）を得た。LC-MS：tR =1.07min；ES+：369.19。
【０１４１】
N-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-アセトアミド
TBAF（1MのTHF溶液、12.0mL、12.0mmol）をN-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-アセトアミド（2.05g、6.00mmol）のTHF（60mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を2時間の間撹拌すると共に、室温まで暖めた。EtOAc（100mL）を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液（1×）および水（4×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(90：10 CH2Cl2／MeOH)による粗製品の精製により、表題化合物（750mg、59%）を得た。LC-MS：tR =0.63min；ES+：237.09。
【０１４２】
N-(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-アセトアミド
NMO（1.15g、8.26mmol）をN-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-アセトアミド（588mg、2.75mmol）のCH3CN（27mL）溶液に添加した。溶液を室温にて30分間撹拌して、テトラプロピル過ルテニウム酸アンモニウム（97mg、0.28mmol）を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、セライト上で濾過した。沈殿物をCH3CNで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。FC(CH2Cl2/MeOH 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物(382mg、66%）を得た。LC-MS：tR =0.71min；ES+：253.07。
【０１４３】
N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-アセトアミド
N-(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-アセトアミド(382mg、1.81mmol）およびシクロプロピルアミン（0.194mL、2.71mmol）のMeOH(18mL）中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4（102mg、2.71mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc（50mL）を添加して、生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物(371mg、81%）を得た。LC-MS：tR =0.53min；ES+：253.11。
【０１４４】
N-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド
TBTU(3.37g、10.5mmol）を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン（2.00g、7.00mmol）、DIPEA（4.80mL、28.0mmol）および3,3,3-トリフルオロプロピオン酸（0.927mL、10.5mmol）のCH2Cl2（70mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した。CH2Cl2(30mL）を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液（2×）、1M NaOH水溶液（1×）および鹹水（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン40：60）による粗製品の精製により、表題化合物（1.80g、65%）を得た。LC-MS：tR =1.10min；ES+：396.15。
【０１４５】
N-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド
TBAF（1MのTHF溶液、9.10mL、9.10mmol）をN-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド（1.80g、4.55mmol）のTHF（45mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を1時間の間撹拌すると共に、室温まで温めた。EtOAc（100mL）を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液(3×）および水（4×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(70：30 EtOAc／ヘプタン）による粗製品の精製により、表題化合物（835mg、65%）を得た。LC-MS：tR =0.76min；ES+：323.02。
【０１４６】
N-(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド
MnO2（1.44g、14.9mmol）をN-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド（841mg、2.99mmol）のCH3CN（60mL）溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌した。MnO2（1.44g、14.9mmol）を再び添加して、混合物を90分間撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、沈殿物をCH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させ、粗製表題化合物（840mg、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.84min；ES+：341.21。
【０１４７】
N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド
N-(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド（840mg、3.00mmol）およびシクロプロピルアミン（0.320mL、4.51mmol）のMeOH(30mL）中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させた。NaBH4（170mg、4.51mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈して、生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(90：10 CH2Cl2／MeOH)による粗製品の精製により、表題化合物（929mg、96%）を得た。LC-MS：tR =0.64min；ES+：321.05。
【０１４８】
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド（1.73g、6.06mmol）およびシクロプロピルアミン（0.64mL、9.1mmol）のMeOH(60mL）中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、NaBH4(344mg、9.09mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、水（20mL）を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去した。生じる水懸濁液を水（50mL）で希釈して、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、粗製[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（1.54g）を得た。この粗製物質をCH2Cl2（60mL）に溶解した。DIPEA(3.1mL、18mmol）、続いてBoc2O（1.98g、9.09mmol）を添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌した。CH2Cl2（40mL）を添加して、混合物を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(5：95ヘプタンEtOAc／ヘプタン）による粗製品の精製により、表題化合物（1.54g、78%）を得た。LC-MS：tR =1.26min；ES+：426.14。
【０１４９】
（4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1M NaOH(16mL）水溶液を[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（700mg、1.64mmol）のMeOH(32mL）溶液に添加した。混合物を2時間の間還流まで加熱して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で部分的に除去して、生じる水層を水（100mL）で希釈した。混合物をEt2O(3×）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン40：60）による粗製品の精製により、表題化合物（550mg、定量的収率）を得た。LC-MS：tR =0.98min；ES+：312.04。
【０１５０】
（4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
MnO2（815mg、8.44mmol）を（4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（526mg、1.69mmol）のCH3CN(34mL）溶液に添加した。混合物を3時間の間室温にて撹拌して、セライト上で濾過して、CH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。減圧下で溶媒の蒸発により、粗製表題化合物（563mg、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.05min；ES+：310.04。
【０１５１】
（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
（4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（563mg、1.82mmol）およびシクロプロピルアミン（0.195mL、2.73mmol）のMeOH(18mL）中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、NaBH4（103mg、2.73mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。生じる油をEtOAc（100mL）で希釈して、生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物(343mg、54%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：351.39。
【０１５２】
tert-ブチル-[2-クロロ-5-(2-ニトロ-ビニル)-ベンジルオキシ]-ジメチル-サリン
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド（14.0g、49.1mmol）およびアンモニウムアセテート(3.79g、49.1mmol）のニトロメタン（8.19mL、152mmol）およびAcOH(39mL）中の混合物を3時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、水に注いだ。生じる混合物をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和NaHCO3水溶液で数回で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を一晩高真空下で乾燥させ、DMF（217mL）に溶解した。溶液を0℃に冷却して、イミダゾール（8.36g、123mmol）およびTBDMS-Cl（8.84g、58.6mmol）を添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、飽和NH4Cl水溶液に注いだ。生じる混合物を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2：8）による粗製品の精製により、表題化合物（9.50g、59%）を得た。LC-MS：tR =1.18min。
【０１５３】
2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチルアミン
LiAlH4（1.09g、28.7mmol）をtert-ブチル-[2-クロロ-5-(2-ニトロ-ビニル)-ベンジルオキシ]-ジメチル-サリン(3.95g、11.5mmol）のEt2O（115mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加した。混合物を1時間の間撹拌して、層を分離した。水層をEt2Oで数回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(3.20g、93%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.90min；ES+：341.18。
【０１５４】
N-{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-アセトアミド
AcCl（0.063mL、0.88mmol）を2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチルアミン（252mg、0.840mmol）およびDIPEA（0.575mL、3.36mmol）のCH2Cl2（8.4mL）溶液に添加した。混合物を30分間室温にて撹拌して、飽和NH4Cl水溶液を添加した。層を分離して、有機層を1M NaOHは水溶液で洗浄した。、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 19：1）による粗製品の精製により、表題化合物（190mg、66%）を得た。LC-MS：tR =1.09min；ES+：342.19。
【０１５５】
N-[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド
TBAF（1MのTHF溶液、1.12mL、1.12mmol）をN-{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-アセトアミド（190mg、0.555mmol）のTHF（7.10mL）溶液に0℃にて添加した。室温まで温めた、混合物を1時間の間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、混合物をEtOAc(3×）で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 19：1）による粗製品の精製により、表題化合物（100mg、79%）を得た。LC-MS：tR =0.67min；ES+：284.11。
【０１５６】
N-[2-(4-クロロ--3-ホルミル-フェニル)-エチル]-アセトアミド
NMO（184mg、1.32mmol）をN-[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド（100mg、0.439mmol）のCH2Cl2（9.22mL）溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、テトラプロピル過ルテニウム酸アンモニウム（15.5mg、0.044mmol）を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、セライト上で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。FC(CH2Cl2/MeOH 49：1）による粗製品の精製により、表題化合物（50mg、50%）を得た。LC-MS：tR =0.75min；ES+：267.10。
【０１５７】
N-[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド
N-[2-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-エチル]-アセトアミド（50.1mg、0.222mmol）、Et3N（0.046mL、0.332mmol）およびシクロプロピルアミン（0.023mL、0.332mmol）のMeOH(0.50mL）中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4（21.0mg、0.554mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加した。混合物を数回EtOAcで抽出して、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95：5）による残渣の精製により、表題化合物(35mg、59%）を得た。LC-MS：tR =0.59min；ES+：267.17。
【０１５８】
tert-ブチル-(2-クロロ-5-ビニル-ベンジルオキシ)-ジメチル-サリン
Pd（PPh3）4（173mg、0.149mmol）を（5-ブロモ-2-クロロ-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-サリン（1.00g、2.98mmol）のDME(30mL）溶液に添加した。混合物を20分間室温にて撹拌して、K2CO3（411mg、2.98mmol）、水（10mL）および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン（0.53mL、2.98mmol）を添加した。混合物を迅速に還流まで加熱して、2時間の間還流下で撹拌した。混合物を室温に冷却させて、Et2O（100mL）で希釈した。混合物を水で洗浄して、水層をEt2O(3×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン5：95）による粗製品の精製により、表題化合物（822mg、98%）を得た。LC-MS：tR =1.22min。
【０１５９】
2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エタノール
9-BBN（0.5MのTHF溶液、34.0mL、17.0mmol）をtert-ブチル-(2-クロロ-5-ビニル-ベンジルオキシ)-ジメチル-サリン（800mg、2.83mmol）のTHF（28mL）溶液に30分にわたって滴状に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて4時間の間撹拌した。混合物を0℃に再び冷却し、1M NaOH水溶液(39.0mL）およびH2O2(33%、9.80mL、113mmol）を滴状に添加した。混合物を2時間の間撹拌すると共に、室温まで暖め、0℃に冷却した。飽和Na2S2O3水溶液（100mL）を慎重に添加して、この混合物を一晩穏やかに室温まで暖めた。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン40：60）による粗製品の精製により、表題化合物（677mg、80%）を得た。LC-MS：tR =1.10min；ES+：301.08。
【０１６０】
メタンスルホン酸2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチルエステル
2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エタノール（2.00g、6.65mmol）のCH2Cl2（66mL）溶液に、0℃にてEt3N（1.02mL、7.31mmol）およびメタンスルホニル塩化物（0.57mL、7.3mmol）を滴状に添加した。反応を0℃にて1時間の間撹拌して、CH2Cl2（40mL）で希釈した。生じる混合物を飽和NH4Cl水溶液（2×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物（2.55g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した産するためにた。LC-MS：tR =1.13min；ES+：379.29。
【０１６１】
{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-シクロプロピル-アミン
シクロプロピルアミン（1.14mL、16.3mmol）をメタンスルホン酸2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチルエステル（1.76g、4.65mmol）のEtOH(46mL）溶液に添加した。混合物を2時間の間還流まで加熱して、シクロプロピルアミン（0.57mL、8.2mmol）を再び添加した。混合物を一晩還流まで加熱して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をFC(EtOAc/ヘプタン50：50→7M NH3/MeOH)によって精製し、表題化合物（865mg、68%）を得た。LC-MS：tR =0.92min；ES+：340.39。
【０１６２】
{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
DIPEA（2.61mL、5.60mmol）およびBoc2O（1.22g、5.60mmol）を{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-シクロプロピル-アミン（1.73g、5.09mmol）のCH2Cl2（50mL）溶液に添加した。混合物を4時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2（50mL）で希釈し、飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン10：90）による粗製品の精製により、表題化合物（2.14g、96%）を得た。LC-MS：tR =1.26min。
【０１６３】
[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1M NaOH水溶液（48mL）を{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.10g、4.77mmol）のMeOH(96mL）中の懸濁液に添加した。混合物を90分間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。生じる水混合物を水（100mL）で希釈して、Et2O(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン40：60）による粗製品の精製により、表題化合物（1.34g、86%）を得た。LC-MS：tR =0.98min；ES+：326.30。
【０１６４】
[2-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
MnO2（1.97g、20.4mmol）を[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.33g、4.08mmol）のCH3CN（41mL）溶液に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、CH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。減圧下で濾液の蒸発により、粗製表題化合物（1.32g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.05min。
【０１６５】
[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.32g、4.08mmol）およびシクロプロピルアミン（0.438mL、6.26 mmol）のMeOH(41mL）中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4（232mg、6.14mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc（100mL）を添加して、混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物（883mg、59%）を得た。LC-MS：tR =0.82min；ES+：365.38。
【０１６６】
[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Boc2O（10.2g、45.9mmol）を[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（7.79g、30.6mmol）およびDIPEA（13.1mL、76.5mmol）のCH2Cl2（270mL）溶液に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、0℃に冷却した。混合物を1M HCl水溶液で効率的な撹拌の下でpH 6に中和し、層を分離した。水層をCH2Cl2（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：3→1：2）による粗製品の精製により、表題化合物（7.83g、72%）を得た。LC-MS：tR =0.97min；ES+：355.09。
【０１６７】
[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
MCPBA（70%、8.33g、33.8mmol）を[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（7.83g、30.7mmol）のCH2Cl2（210mL）溶液に添加し、混合物を室温にて2時間の間撹拌した。混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。合わせた水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物（8.26g、72%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.94min；ES+：371.14。
【０１６８】
[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン
HCl（4M のジオキサン、83mL）を[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（8.26g、22.3mmol）のCH2Cl2（83mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて45分間、および室温にて3時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2で希釈した。混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、表題化合物（5.71g、95%）を得た。LC-MS：tR =0.46min；ES+：271.42。
【０１６９】
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド（1.50g、5.27mmol）、DIPEA（1.80mL、10.5mmol）および2-フルオロエチルアミンハイドロクロライド（873mg、7.90mmol）のMeOH(53mL）中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。反応を室温に冷却させ、NaBH4(300mg、7.91mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc（100mL）を添加して、混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-(2-フルオロ-エチル)-アミンを得た。この粗生成物をCH2Cl2（70mL）に溶解した。DIPEA（2.70mL、15.8mmol）、続いてBoc2O（1.70g、7.91mmol）を添加し、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2（50mL）で希釈して、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン10：90）による粗製品の精製により、表題化合物（1.92g、85%）を得た。LC-MS：tR =1.22min；ES+：417.17。
【０１７０】
（4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
TBAF（1MのTHF溶液、8.84mL、8.84mmol）を[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.91g、4.42mmol）のTHF（44.2mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を1時間の間撹拌すると共に、室温まで温めた。EtOAc（100mL）を添加して、生じる混合物を飽和NH4Cl水溶液（2×）および鹹水（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン30：70）による粗製品の精製により、表題化合物（901mg、64%）を得た。LC-MS：tR =0.64min；ES+：318.07。
【０１７１】
（4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
MnO2（1.22g、12.6mmol）を（4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（801mg、2.52mmol）のCH3CN（50mL）溶液に添加した。混合物を室温にて4.5時間の間撹拌して、MnO2（1.22g、12.6mmol）を再び添加した。混合物を1時間の間撹拌して、セライト上で濾過した。沈殿物をCH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（800mg、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.01min。
【０１７２】
（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
（4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-(2-フルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（850mg、2.69mmol）およびシクロプロピルアミン（0.290mL、4.05mmol）のMeOH(27mL）中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4（153mg、4.40mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、EtOAcを添加した。生じる混合物を飽NaHCO3和水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物（845mg、88%）を得た。LC-MS：tR =0.76min；ES+：357.19。
【０１７３】
{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-酢酸
濃H2SO4（98%、5.80mLの）をCrO3（6.70g、67.0mmol）の水（12.5mL）中の懸濁液に慎重に添加した。水を22.5mLの総容積までゆっくり添加し、この段階で、混合物は、透明な溶液であった。この溶液を[2-クロロ-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（13.0g、39.9mmol）のアセトン（140mL）溶液に0℃にて滴下した。添加が完了したときに、混合物を30分間0℃にて撹拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈して、生じる混合物を1M HCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（12.2g、90%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.95min；ES+：325.35。
【０１７４】
（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-酢酸（4.30g、12.6mmol）のCH2Cl2（130mL）溶液に1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミン（1.87mL、15.2mmol）を添加し、混合物を60分間撹拌した。シクロプロピルアミン(3.62mL、50.6mmol）のCH2Cl2（50mL）溶液を添加して、混合物を60分間撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7：3）による粗製品の精製により、表題化合物(3.14g、65%）を得た。LC-MS：tR =0.97min；ES+：323.29。
【０１７５】
2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド
HCl（4Mのジオキサン溶液、31mL）を（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.14g、8.29mmol）のCH2Cl2(31mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液で慎重に中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物（2.11g、91%）を得こて、れを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.59min；ES+：279.32。
【０１７６】
（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-酢酸（4.30g、12.6mmol）のCH2Cl2（130mL）溶液に1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミン（1.87mL、15.2mmol）を添加し、混合物を60分間撹拌した。メチルアミン（2MのTHF溶液、25.0mL、50.0mmol）を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7：3）による粗製品の精製により、表題化合物（2.01g、45%）を得た。LC-MS：tR =0.95min；ES+：325.30。
【０１７７】
2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
HCl（4Mのジオキサン溶液、20mL）溶液を（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.01g、5.97mmol）のCH2Cl2（20mL）に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液で慎重に中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物（1.42g、99%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.54min；ES+：294.33。
【０１７８】
（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-酢酸（4.30g、12.6mmol）のCH2Cl2（130mL）溶液に1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロペニルアミン（1.87mL、15.2mmol）を添加し、混合物を60分間撹拌した。エチルアミン（2MのTHF溶液、25.0mL、50.0mmol）を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7：3）による粗製品の精製により、表題化合物（2.94g、63%）を得た。LC-MS：tR =0.97min；ES+：311.28。
【０１７９】
2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-エチル-アセトアミド
HCl（4Mのジオキサン溶液、29mL）を（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.94g、8.01mmol）のCH2Cl2（29mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液で慎重に中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物（1.90g、89%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.58min；ES+：308.03。
【０１８０】
N-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-プロピオンアミド
塩化プロピオニル（2.02mL、23.1mmol）およびDIPEA（14.4mL、84.0mL）を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン（6.00g、20.9mmol）のCH2Cl2（195mL）溶液に添加した。混合物を室温にて15分間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を飽和NH4Cl水溶液（2×）、1M NaOH水溶液（1×）および鹹水（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9→3：2）による粗製品の精製により、表題化合物（5.08g、71%）を得た。LC-MS：tR =1.09min；ES+：383.41。
【０１８１】
N-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-プロピオンアミド
1M NaOH水溶液（92mL）をN-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-プロピオンアミド（5.08g、14.9mmol）のMeOH(184mL）溶液に添加した。混合物を80℃まで加熱して、30分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を水で希釈して、EtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：9）による粗製品の精製により、表題化合物（2.99g、88%）を得た。LC-MS：tR =0.67min；ES+：269.31。
【０１８２】
N-(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-プロピオンアミド
MnO2（5.61g、65.7mmol）をN-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-プロピオンアミド（2.99g、13.1mmol）のCH3CN（255mL）溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、MnO2（2.24g、26.2mmol）を再び添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥させ、粗製表題化合物（2.74g、93%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.76min；ES+：267.27。
【０１８３】
N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-プロピオンアミド
シクロプロピルアミン（1.28mL、18.2mmol）をN-(4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-プロピオンアミド（2.74g、12.1mmol）のMeOH(42mL）溶液に添加した。混合物を一晩撹拌して、NaBH4（918mg、24.3mmol）を部分的に添加した。混合物を4時間撹拌し、1M NaOH水溶液（70mL）を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：9）による粗製品の精製により、表題化合物（2.62g、81%）を得た。LC-MS：tR =0.58min；ES+：267.38。
【０１８４】
シクロプロパンカルボン酸3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミド
シクロプロピルカルボニル塩化物（2.88mL、31.0mmol）およびEt3N（4.38mL、31.0mmol）を-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン（6.00g、20.9mmol）のCH2Cl2（125mL）溶液に添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を飽和NH4Cl水溶液（2×）、1M NaOH水溶液（2×）および鹹水（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、表題化合物（6.10g、82%）を得た。LC-MS：tR =1.09min；ES+：395.42。
【０１８５】
シクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジルアミド
1M NaOH水溶液（111mL）をシクロプロパンカルボン酸3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミド（6.10g、17.2mmol）のMeOH(222mL）溶液に添加した。混合物を80℃まで加熱して、30分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ,溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を水で希釈して、EtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：9）による粗製品の精製により、表題化合物(3.47g、84%）を得た。LC-MS：tR =0.71min；ES+：281.31。
【０１８６】
シクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-ホルミル-ベンジルアミド
MnO2（6.29g、72.0mmol）を室温にてCH3CN(300mL）におけるシクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジルアミド(3.47g、14.0mmol）のシクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジルアミド(3.47g、14.0mmol）のCH3CN(300mL）溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、MnO2（2.52g、29.0mmol）を再び添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、MnO2（1.26g、14.0mmol）を再び添加した。混合物を1.5時間の間撹拌して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥させ、粗製表題化合物(3.13g、91%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.80min；ES+：279.31。
【０１８７】
シクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルアミド
シクロプロピルアミン（1.39mL、19.8mmol）をシクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-ホルミル-ベンジルアミド(3.13g、13.2mmol）のMeOH(28mL）溶液に添加した。混合物を一晩撹拌して、NaBH4（996mg、26.0mmol）を部分的に添加した。混合物を3時間撹拌し、1M NaOH水溶液（70mL）を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：9）による粗製品の精製により、表題化合物(3.37g、92%）を得た。LC-MS：tR =0.62min；ES+：279.35。
【０１８８】
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-カルバミン酸メチルエステル
メチルクロロホルマート（1.98mL、25.2mmol）を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジルアミン（6.00g、20.9mmol）およびDIPEA（7.33mL、42.0mmol）のCH2Cl2（100mL）溶液に室温にて添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を飽和NH4Cl水溶液、1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：5）による粗製品の精製により、表題化合物（5.39g、75%）を得た。LC-MS：tR =1.02min；ES+：344.38。
【０１８９】
（4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-カルバミン酸メチルエステル（5.39g、15.7mmol）のMeOH(160mL）および1M NaOH水溶液（80mL）中の混合物を80℃まで1.5時間の間加熱した。混合物を室温に冷却させて、減圧下で部分的に蒸発させた。残渣水溶液をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(3.53g、98%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.72min；ES+：230.25。
【０１９０】
（4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル
MnO2（6.68g、76.9mmol）を（4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル(3.53g、15.4mmol）のCH3CN(300mL）溶液に添加した。混合物を3時間の間室温にて撹拌して、MnO2（2.67g、30.7mmol）を再び添加した。混合物を1時間の間撹拌して、MnO2（1.34g、15.4mmol）を再び添加した。混合物を2時間の間撹拌して、セライトを通して濾過した。沈殿物をCH2Cl2で洗浄して、濾液を減圧下で蒸発させた。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物(3.22g、92%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。
【０１９１】
（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル
（4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル(3.22g、14.1mmol）およびシクロプロピルアミン（1.49mL、21.2mmol）のMeOH(50mL）中の混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（1.07g、28.3mmol）を部分的に添加して、混合物を3時間の間室温にて撹拌した。1M NaOH水溶液（90ml）を添加して、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1）による粗製品の精製により、表題化合物(3.24g、85%）を得た。LC-MS：tR =0.59min；ES+：310.31。
【０１９２】
3-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド（1.84g、6.46mmol）、Meldrum 酸（931mg、6.46mmol）およびギ酸-トリエチルアミン5：2複合体（1.62mL、23.4mmol）のDMF（6.00mL）中の混合物を100℃に3.5時間の間加熱した。Meldrum酸（466mg、3.23mmol）を再び添加して、混合物を100℃にて1時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させて、水および氷の混合物で希釈した。生じる混合物をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2Oに溶解して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で数回抽出した。合わせた水抽出物を1M HCl水溶液でpH 2に酸性化し、この水混合物を数回Et2Oで抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（1.20g、87%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.71min。
【０１９３】
3-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド
MeNH2（2MのTHF溶液、28.0mL、56.1mmol）およびTBTU（1.98g、6.17mmol）を3-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸（1.20g、5.59mmol）のCH2Cl2（42mL）溶液に添加した。混合物を2.5時間の間室温にて撹拌して、CH2Cl2（150mL）を添加した。混合物を鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：9）による粗製品の精製により、表題化合物（250mg、20%）を得た。LC-MS：tR =0.67min；ES+：269.34。
【０１９４】
3-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド
MnO2（10.6g、110mmol）を3-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド（2.50g、11.0mmol）のCH3CN（223mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、CH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥させ、粗製表題化合物（2.30g、93%）を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS：tR =0.76min；ES+：267.30。
【０１９５】
3-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド
3-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド（2.30g、10.2mmol）およびシクロプロピルアミン（1.09mL、15.3mmol）のMeOH(109mL）中の混合物を2時間の間撹拌した。シクロプロピルアミン（0.364mL、5.09mmol）を添加して、混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、NaBH4（771mg、20.4mmol）を部分的に添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油をEtOAc（500mL）で希釈した。生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25：95）による粗製品の精製により、表題化合物（2.05g、75%）を得た。LC-MS：tR =0.58min；ES+：267.39。
【０１９６】
{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メタンスルホン酸2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチルエステル（7.50g、19.8mmol）および2,2-ジフルオロエチルアミン（5.05g、62.3mmol）のEtOH(20mL）中の混合物を60℃にて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（200mL）に溶解した。混合物を0℃に冷却して、Et3N（9.64mL、69.2mmol）およびBoc2O（6.05g、27.7mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌すると共に、室温まで温めた。CH2Cl2（120mL）を添加して、混合物を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン1：19）による粗製品の精製により、なおも不純物としてtert-ブタノールをまだ含む表題化合物（8.00g、定量的収率）を得た。LC-MS：tR =0.91min；ES+：364.49。
【０１９７】
[2-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-エチル}-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（7.50g、16.2mmol）をMeOH(323mL）に溶解した。1M NaOH水溶液（161ml）を添加して、混合物を1時間の間還流まで加熱した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液を水（900mL）で希釈した。混合物をEt2O(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物（4.60g、81%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.00min；ES+：317.31。
【０１９８】
[2-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
MnO2（6.35g、65.7mmol）を2-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（4.60g、13.2mmol）のCH3CN（133mL）溶液に添加した。混合物を4時間の間室温にて撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、沈殿物をCH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製表題化合物（4.30g、94%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.06min。
【０１９９】
[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(4-クロロ-3-ホルミル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（4.30g、12.4mmol）およびシクロプロピルアミン（1.77mL、12.4mmol）のMeOH(125mL）中の混合物を室温にて2時間の間撹拌した。シクロプロピルアミン（0.44mL、6.2mmol）を添加して、混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させた。NaBH4（935mg、24.7mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAc（800mL）に吸収させた。生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25：95）による粗製品の精製により、表題化合物(3.53g、73%）を得た。LC-MS：tR =0.83min；ES+：389.52。
【０２００】
（2-クロロ-5-ビニル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
（5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（105g、0.292mol）のDME（800mL）溶液に、室温にてN2下で、Pd（PPh3）4（16.9g、14.6mmol）を添加した。混合物を30分間室温にて撹拌して、K2CO3（40.7g、292mmol）、水(350mL）およびおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-[1,3,2]ジオキサボロラン（52.0mL、292mmol）を添加した。混合物を3時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、水（500mL）を添加した。混合物をEt2O（4×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 9：1）による粗製品の精製により、表題化合物（70.9g、79%）を得た。LC-MS：tR =1.10min；ES+：293.38。
【０２０１】
（2-クロロ-5-ホルミル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
O3／O2-混合物（フィッシャーオゾン分解器（Fischer ozonolyser）によって生成される）を-78℃にて60分間（2-クロロ-5-ビニル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（10.0g、32.5mmol）のCH2Cl2(356mL）およびMeOH(44mL）溶液を通して穏やかに泡立てた。混合物は、淡青色になり、純酸素を、これが無色になるまで混合物を通して泡立てた。混合物を窒素流で60分間パージして、Me2S（44.0mL）を添加した。混合物を-78℃にて2時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で一晩乾燥させ、粗製表題化合物（11.7g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.04min；ES+：295.34。
【０２０２】
（2-クロロ-5-ヒドロキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
NaBH4（1.48g、37.7mmol）を（2-クロロ-5-ホルミル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（11.7g、37.7mmol）のCH3CN（113mL）溶液にN2下で添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、水（113mL）を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌して、CH2Cl2(3×）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7：3）による粗製品の精製により、表題化合物（6.53g、56%）を得た。LC-MS：tR =0.96min；ES+：297.37。
【０２０３】
（2-クロロ-5-メチルカルバモイルオキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-ニトロフェニルクロロホルマート（5.08g、24.4mmol）およびDIPEA（8.37mL、48.9mmol）を（2-クロロ-5-ヒドロキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.05g、9.78mmol）のCH3CN（50mL）溶液に添加した。混合物を60℃にて20時間の間撹拌して、室温に冷却させた。MeNH2（2MのTHF溶液、49.0mL、98.0mmol）を添加して、混合物を4時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2と水との間で分けた。有機層を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/Et2O 9：1）による粗製品の精製により、表題化合物（2.67g、74%）を得た。LC-MS：tR =1.01min；ES+：313.37。
【０２０４】
メチル-カルバミン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルエステル
HCl（4Mのジオキサン溶液、35mL）を（2-クロロ-5-メチルカルバモイルオキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.48g、9.43mmol）のCH2Cl2(35mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物（2.48g、98%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.61min；ES+：310.38。
【０２０５】
[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイルオキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-ニトロフェニルクロロホルマート(3.25g、15.7mmol）およびDIPEA（7.88mL、46.0mmol）を[2-クロロ-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.00g、9.21mmol）のCH3CN（46mL）溶液に添加した。混合物を60℃にて20時間の間撹拌して、室温に冷却させた。MeNH2（2MのTHF溶液、46.0mL；92.0mmol）を添加し、混合物を室温にて4時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2と水との間で分けた。有機層を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/Et2O 9：1）による粗製品の精製により、表題化合物（1.76g、50%）を得た。LC-MS：tR =1.02min；ES+：283.42。
【０２０６】
メチル-カルバミン酸2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチルエステル
HCl（4Mのジオキサン溶液、18mL）を[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイルオキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.76g、4.60mmol）のCH2Cl2（18mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物（1.46g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.64min；ES+：283.40。
【０２０７】
トルエン-4-スルホン酸2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-エチルエステル
Et3N（2.56mL、18.4mmol）およびDMAP（153mg、1.23mmol）を[2-クロロ-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（4.00g、12.3mmol）のCH2Cl2（110mL）溶液に0℃にて添加した。p-トルエンスルホニルクロリド（2.80g、14.7mmol）のCH2Cl2（18mL）溶液を滴状に添加して、室温まで温め、混合物を3日間撹拌した。混合物をCH2Cl2と水との間に分けて、水層をCH2Cl2(3×）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 8：2）による粗製品の精製により、表題化合物（4.90g、83%）を得た。LC-MS：tR =1.13min；ES+：480.53。
【０２０８】
5-(2-アジド-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
NaN3（1.17g、18.0mmol）をトルエン-4-スルホン酸2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-エチルエステル（2.16g、4.50mmol）のDMF（45mL）溶液に添加した。混合物を65℃まで加熱して、1.5時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、水に注いだ。混合物をTBME(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物（1.49g、94%）を得た。LC-MS：tR =1.11min；ES+：336.43。
【０２０９】
[5-(2-アミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Me3P（1M のトルエン、4.20mL、4.20mmol）を[5-(2-アジド-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.49g、4.25mmol）のTHF（13.0mL）溶液に添加し、混合物を室温にて5時間撹拌した。リン酸緩衝液（pH 7.4、DPBS Gibco 14200、10倍希釈）を添加して、混合物を数回CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（1.34g、97%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.81min；ES+：325.18。
【０２１０】
（2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステル
メチルクロロホルマート（1.72mL、21.9mmol）およびK2CO3（7.65g、54.8mmol）を[5-(2-アミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.78g、5.48mmol）のアセトン（8.00mL）溶液に添加した。混合物を一晩還流して、室温に冷却させた。混合物を水とCH2Cl2との間で分けて、水層をCH2Cl2(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 6：4）による粗製品の精製により、表題化合物（1.41g、67%）を得た。LC-MS：tR =1.03min；ES+：383.50。
【０２１１】
[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル
HCl（4Mのジオキサン溶液、17mL）を（2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-4-クロロ-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステル（1.73g、4.52mmol）のCH2Cl2（17mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2.5時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（1.27g、99%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.64min；ES+：283.41。
【０２１２】
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2,2-ジフルオロ-エチルアミンハイドロクロライド（1.70g、14.4mmol）およびDIPEA（2.47mL、14.4mmol）を3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンズアルデヒド（2.74g、9.62mmol）のMeOH(80mL）溶液に添加した。混合物を5時間の間還流まで加熱して、室温に冷却させた。NaBH4（546mg、14.4mmol）を部分的に添加して、混合物を室温にて2時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAcに吸収させた。混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（53mL）に溶解して、DIPEA（4.94mL、28.9mmol）およびBoc2O(3.15g、14.4mmol）を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製表題化合物（4.35g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.25min；ES+：394.08。
【０２１３】
（4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-クロロ-ベンジル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（4.35g、9.67mmol）をMeOH(100mL）に懸濁し、1M NaOH水溶液（50mL）を添加した。混合物を3時間の間還流まで加熱して、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を水（100mL）で希釈して、混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2：8→3：7）による粗製品の精製により、表題化合物（2.70g、83%）を得た。LC-MS：tR =0.99min；ES+：302.96。
【０２１４】
（4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
MnO2(3.89g、40.2mmol）を（4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.71g、18.2mmol）のCH3CN（85mL）溶液に室温にて添加した。混合物を4時間の間室温にて撹拌して、MnO2（2.71g、18.2mmol）を再び添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、沈殿物をCH3CNおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製表題化合物（2.80g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.03min；ES+：見えない。
【０２１５】
（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
（4-クロロ-3-ホルミル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（563mg、1.69mmol）をMeOH(18mL）に溶解した。シクロプロピルアミン（0.181mL、2.53mmol）を添加して、混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ,NaBH4（96mg、95.7mg、2.53mmol）を部分的に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに吸収させて、混合物を飽和NaHCO3水溶液（1×）および鹹水（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物（558mg、88%）を得た。LC-MS：tR =0.76min；ES+：375.15。
【０２１６】
（S)-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-3-オール
1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン（50.0g、177mmol）、（S)-ピロリジン-3-オール（28.6mL、353mmol）、CuI（6.73g、35.3mmol）およびK3PO4・H2O（81.4g、353mmol）のN,N,-ジメチルアミノエタノール（177mL）中の混合物を55℃にて60時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、水を添加した。混合物をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた有機抽出物を濃NH3水溶液と水との1：1混合物で洗浄した。NH3を含む水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc／ヘプタンからの粗製品の結晶化により、表題化合物(36.1g、84%）を得た。
【０２１７】
（S)-1-(4-ブロモ-フェニル)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン
（S)-1-(4-ブロモ-フェニル)-ピロリジン-3-オール（14.0g、57.7mmol）をDMF（100ml）に溶解して、TBDMS-Cl（10.4g、69.2mmol）およびイミダゾール（9.81g、144mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液（100mL）を添加して、混合物をヘプタン（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：15→1：4）による残渣の精製により、表題化合物（17.3g、84%）を得た。
【０２１８】
(R)-5-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン
ADDP（11.7g、45.4mmol）を化合物G1（8.82g、36.3mmol）および2,6-ジクロロ-p-クレゾール（7.37g、40.0mmol）のトルエン（200mL）トルエン（200ml）溶液に添加した。混合物を5分間窒素で脱ガスして、PBu3（85%、15.8mL、46.2mmol）を添加した。混合物を迅速に100℃まで加熱して、この温度にて2時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させて、ヘプタン（200mL）で希釈した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。FC(EtOAc/ヘプタン1：7）による残渣の精製により、CH2Cl2で希釈された粗製表題化合物を得た。この混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、純粋な表題化合物（13.5g、93%）を得た。LC-MS：tR =0.92min；ES+：402.98。
【０２１９】
（S)-5-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン
ADDP（11.4g、44.2mmolを化合物G3（8.61g、35.4mmol）および2,6-ジクロロ-p-クレゾール（7.19g、39.0mmol）のトルエン（200ml）溶液に添加した。混合物を5分間窒素で脱ガスして、PBu3（85%、15.4mL、45.0mmol）を添加した。混合物を迅速に100℃まで加熱して、2時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、ヘプタン（200mL）で希釈した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。FC(EtOAc/ヘプタン1：7）による残渣の精製により、CH2Cl2で希釈された粗製表題化合物を得た。この混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、純粋な表題化合物（13.4g、94%）を得た。LC-MS：tR =0.93min；ES+：402.97。
【０２２０】
3オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン（50.5g、359mmol）および1-クロロエチルクロロホルマート（117mL、1.08mol）のCH2ClCH2Cl（500mL中の混合物を5時間の間80℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で3時間の間乾燥させ、30分にわたってMeOH(250mL）に部分的に添加した。混合物を1時間の間75℃にて撹拌して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2O（250mL）で希釈して、混合物を15分間超音波処理した。次いで、混合物を30分間撹拌して、濾過した。沈殿物をEt2O（125mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。残渣をジオキサン（400mL）で希釈して、混合物を0℃に冷却した。1M NaOH水溶液（400ml）を添加した。Boc2O（82.3g、377mmol）を添加して、室温まで温めた、混合物を一晩撹拌した。混合物をEt2O（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン3：7）による粗製品の精製により、表題化合物（59.0g、73%）を得た。LC-MS：tR =0.83min。
【０２２１】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル
NaH(鉱油中55-65%、9.82g、約225mmol）のシクロヘキサン（87.5mL）中の懸濁液に、ジメチルカルボナート（21.0mL、250mmol）を添加した。混合物を還流まで加熱して、3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（25.6g、113mmol）のMeOH(0.25mL）およびシクロヘキサン（62.5mL）溶液を35分にわたって添加した。混合物を3時間の間還流まで加熱して、0℃に冷却した。飽和NH4Cl水溶液は、相が分離されるまで、慎重に添加した。有機層を数回CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン3：7）による残渣の精製により、表題化合物（29.7g、93%）を得た。LC-MS：tR =0.96min。
【０２２２】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（A1）
NaH(油中55-65%の懸濁液、6.69g、約153mmol）を(rac.)-(1R*, 5S*)-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(34.7g、123mmol）のTHF（600mL）溶液に0℃にて35分にわたって添加した。混合物を75分間撹拌し、PPhN（Tf）2（52.5g、147mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌するとともに、室温まで温めた。混合物を氷水に注いだ。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水で、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2：8）による残渣の精製により、表題化合物（52.0g、定量的収率）を得た。LC-MS：tR =1.07min。
【０２２３】
4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル（A2）
4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル(30.9g、114mmol）をCH2Cl2（800mL）に溶解した。DIPEA（48.7mL、285mmol）を添加し、反応混合物を-78℃冷却した。Tf2O（24.4mL、148mmol）のCH2Cl2（25mL）溶液をゆっくり添加すると共に、温度を-78℃に維持する。混合物を30分間-78℃にて撹拌した。混合物を室温に温め、10%のNa2CO3水溶液（400mL）および氷を添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2（2×）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン25：75）による残渣の精製により、表題化合物（44.0g、91%）を得た。LC-MS：tR =1.05min；ES+：404.44。
【０２２４】
4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（B1）
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、27.0mL、43.1mmol）を4-ブロモフェノキシ)-tert-ブチルジメチルサリン（12.4g、43.1mmol）のTHF(300mL）溶液に-78℃にて添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、ZnCl2（1MのTHF溶液、52.4mL、52.4mmol）を添加した。混合物を室温に温め、4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（WO 2004/002957；12.0g、30.8mmol）のTHF（20mL）溶液およびPd（PPh3）4（1.00g、0.863mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、飽和水NH4Cl溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9→1：1）による粗製品の精製により、表題化合物（13.3g、96%）を得た。LC-MS：tR =1.20min；ES+：448.35。
【０２２５】
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（B2）
TBAF（9.50g、30mmol）を0℃にて化合物B1（13.4g、30mmol）のTHF（100mL）溶液に添加した。混合物を1時間の間0℃にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（10.0g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.92min；ES+：334.23。
【０２２６】
4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（B3）
4-ベンゾキシ-ブロモ-ベンゼン（18.4g、70.0mmol）のTHF（450mL）溶液に、BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、50.0mL、80.0mmol）を-78℃にて添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、ZnCl2（1MのTHF溶液、86mL、86mmol）を添加した。混合物を室温まで暖めた。4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（WO 2004/002957；19.5g、50.0mmol）のTHF（20mL）溶液およびPd（PPh3）4（1.43g、1.23mmol）を添加した。混合物を急速に50℃まで加熱して、40分間この温度にて撹拌した。水溶NH4Cl液飽和を添加して、混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9→2：8）による残渣の精製により、表題化合物（20.8g、98%）を得た。LC-MS：tR =1.12min；ES+：424.25。
【０２２７】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（B4）
2M Na2CO3水溶液（90.0mL）を化合物A1（10.1g、24.4mmol）および4-ヒドロキシベンゼンホウ酸(3.37g、24.4mmol）のDME（180mL）中の混合物に添加した。混合物を3分間N2で脱ガスして、Pd（PPh3）4（1.42g、1.23mmol）を添加した。混合物を急速に80℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAc（250mL）と水（250mL）との間で分けた。有機相を水で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1）による粗製品の精製により、表題化合物（7.27g、83%）を得た。LC-MS：tR =0.94min；ES+：360.29。
【０２２８】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（B9）
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、31.9mL、51.0mmol）を4-ブロモ-フェノキシ)-tert-ブチル-ジメチル-サリン（12.8g、44.5mmol）のTHF（150mL）溶液に-78℃にて添加した。混合物を-78℃にて60分間撹拌して、ZnCl2（1.1M、50.5mL、55.6mmol）を添加した。混合物を室温に温め、(rac.)-(1R*, 5S*)-9-メチル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（WO 2003/093267；17.0g、37.1mmol）のTHF（10mL）溶液およびPd（PPh3）4（1.07g、0.927mmol）を添加した。混合物を25分間50℃にて撹拌して、室温に冷却させた。飽和NH4Cl水溶液を添加して、混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン6：4）による残渣の精製により、表題化合物（15.9g、83%）を得た。LC-MS：tR =0.95min、ES+：517.25。
【０２２９】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（B10）
化合物B9（6.16g、11.9mmol）および2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルクロロホルマート(3.15g、13.1mmol）の1,2-ジクロロエタン（200mL）中の混合物を20時間の間60℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン8：2）による残渣の精製により、表題化合物（7.58g、90%）を得た。LC-MS：tR =1.29min、ES+：707.36。
【０２３０】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（B11）
化合物B10（7.58g、10.7mmol）をMeOH(110ml）に溶解して、p-TsOH(2.03g、11.8mmol）を添加した。混合物を2時間室温にて撹拌し、10% Na2CO3水溶液（200mL）を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、生じる懸濁液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を10% Na2CO3水溶液および鹹水で濾過して、洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc／ヘプタン）による粗製品の精製により、表題化合物（2.10g、33%）を得た。LC-MS：tR =1.09min、ES+：593.25。
【０２３１】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（B12）
6-ブロモピリジン-3-ホウ酸（5.00g、24.8mmol）、Pd（OAc）2（278mg、1.24mmol）およびPPh3（650mg、2.48mmol）をEtOH(67ml）に懸濁した。Na2CO3(3.15g、29.7mmol）の水（25.3mL）溶液を添加した。化合物A1（10.3g、24.8mmol）THF（25mL）の溶液を添加して、混合物を4時間の間還流まで加熱した。6-ブロモピリジン-3-ホウ酸（5.00g、24.8mmol）を再び添加して、1時間後Pd（OAc）2（278mg、1.24mmol）およびPPh3（650mg、2.48mmol）およびNa2CO3(3.15g、29.7mmol）を添加した（OAc）。混合物を1時間の間還流にて撹拌して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを添加して、混合物を飽和NaHCO3水溶液（2×）、飽和NH4Cl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン20：80）による粗製品の精製により、表題化合物（4.24g、40%）を得た。LC-MS：tR =1.01min、ES+：423.19。
【０２３２】
(1R, 5S)-3-{4-[(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルおよび（1S, 5R)-3-{4-[(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルの混合物（B13）
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、30.5mL、48.8mmol）を（S)-1-(4-ブロモ-フェニル)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン（8.40g、23.6mmol）のTHF(350mL）溶液に-78℃にて20分にわたって添加した。混合物を-78℃にて1.75時間の間撹拌して、BuLi（7.85mL、12.7mmol）を再び添加した。混合物を-78℃にて15分間撹拌して、ZnCl2（1MのTHF溶液、53.6mL、53.6mmol）を添加した。混合物を室温まで暖め、化合物A1（6.53g、15.7mmol）のTHF（20mL）溶液およびPd（PPh3）4（451mg、0.390mmol）を添加した。混合物を45℃まで迅速に加熱して、45分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液（200mL）を添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2：8）による残渣の精製により、表題化合物混合物（7.17g、84%）を得た。LC-MS：tR =1.24min、ES+：543.26。
【０２３３】
(1R, 5S)-3-[4-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルおよび（1S, 5R)-3-[4-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルの混合物（B14）
TBAF（4.87g、15.5mmol）を0℃にて化合物B13（7.22g、13.3mmol）のTHF（75mL）溶液に添加した。混合物を一晩撹拌すると共に、室温まで温めた。EtOAc（185mL）を添加して、混合物を鹹水（4×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl2with 1%Et3N）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（5.51g、97%）を得た。LC-MS：tR =0.96min、ES+：429.32。
【０２３４】
(1R, 5S)-7-{6-[(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステルおよび（1S, 5R)-7-{6-[(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステルの混合物（B15）
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、20.6mL、33.2mmol）を化合物G2（9.30g、26.0mmol）のTHF(300ml）溶液に添加した-78℃。混合物を-78℃にて60分間撹拌して、ZnCl2（1M THF溶液、41.4mL、41.4mmol）を添加した。混合物を室温に暖め、30分間この温度にて撹拌した。(rac.)-(1R*, 5S*)-9-メチル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（WO 2003/093267；9.50g、20.7mmol）のTHF（50mL）溶液およびPd（PPh3）4（578mg、0.500mmol）のTHF（10mL）溶液を添加し、反応混合物を2時間70℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 5：1→3：1→1：1→1：3→EtOAc/MeOH 49：1）による残渣の精製により、表題化合物混合物（12.1g、99%）を得た。LC-MS：tR =0.81min、ES+：587.56。
【０２３５】
(1R, 5S)-7-[6-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステルおよび（1S, 5R)-7-[6-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステルの混合物（B16）
化合物B15（12.0g、20.5mmol）のCH2ClCH2Cl（250mL）溶液に、NaHCO3（17.2g、204mmol ）および1-クロロエチルクロロホルマート（22.3mL、204mmol）を添加した。混合物を一晩還流まで加熱して、室温に冷却させた。混合物を濾過して、濾液を減圧下で徹底的に蒸発させた。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、MeOH(200mL）に溶解した。混合物を3時間の間60℃にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を5時間の間高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2（250mL）に溶解して、0℃に冷却した。DIPEA（21.0mL、122mmol）およびBoc2O（13.4g、61.3mmol）を添加した。混合物を30分間0℃にて、および室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 99：1→98：2→97：3→96：4→95：5）による残渣の精製により、表題化合物混合物（7.31g、64%）を得た。LC-MS：tR =0.82min、ES+：559.43。
【０２３６】
（S)-6-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-5',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル（B17）
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、32.8mL、52.4mmol）を化合物G2（13.2g、37.0mmol）のTHF(300mL）溶液に-78℃にて添加した。混合物を1時間の間-78℃にて撹拌して、ZnCl2（1MのTHF溶液、61.6mL、61.6mmol）を添加した。混合物を室温に温め、4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（WO 2004/002957；12.0g、30.8mmol）のTHF（20mL）溶液およびPd（PPh3）4（887mg、0.768mmol）を添加した。混合物を迅速に70℃まで加熱して、90分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1%Et3Nを含むヘプタン/EtOAc 9：1→1%Et3Nを含むヘプタン/EtOAc 5：5）による粗製品の精製により、表題化合物（27.3g、89%）を得た。LC-MS：tR =0.97min、ES+：518.50。
【０２３７】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（B18）
化合物A1（10.0g、24.1mmol）および4-ヒドロキシベンゼンホウ酸(3.42g、24.1mmol）のDME（171mL）溶液にM Na2CO3水溶液（86mL）を添加した。混合物を数分間室温にて撹拌して、Pd（PPh3）4（1.39g、1.20mmol）を添加した。混合物を迅速に80℃まで加熱して、60分間この温度にて撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分けて、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 6：4）による粗製品の精製により、表題化合物（7.70g、89%）を得た。LC-MS：tR =0.95min、ES+：360.18。
【０２３８】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（B19）
化合物B18（7.70g、21.4mmol）のCH3CN（54mL）溶液に、K2CO3（2.96g、21.4mmol）、続いてLiBr（触媒量）を添加した。混合物を60分間還流して、臭化ベンジル（2.55mL、21.4mmol）のCH3CN（54mL）溶液を滴状に添加した。混合物を3時間の間還流した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加した、混合物が、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2(3×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7：3）による粗製品の精製により、表題化合物（9.36g、97%）を得た。LC-MS：tR =1.13min、ES+：450.17。
【０２３９】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸メチルエステル（C1）
1-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エトキシ]-2,6-ジクロロ-4-メチル-ベンゼン（10.5g、28.0mmol）をTHF（90mL）に溶解して、溶液を-78℃に冷却した。BuLi（1.6Mヘキサン溶液、18.2mL、29.1mmol）を添加して、溶液を1時間の間-78℃にて撹拌した。ZnCl2（1MのTHF溶液、30.8mL、30.8mmol）を添加して、混合物を室温に温めた。((rac.)-(1R*, 5S*)-8-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸メチルエステル（WO 2004/096799；4.60g、14.0mmol）のTHF（10mL）溶液および次いでPd（PPh3）4(324mg、0.280mmol）を添加した。混合物を迅速に55℃まで加熱して、30分間この温度にて撹拌した。混合物を0℃に冷却して、EtOAc（250mL）を添加した。この混合物を冷却1M NaOH水溶液（1×）および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25：95）による粗製品の精製により、表題化合物（5.77g、87%）を得た。LC-MS：tR =0.86min；ES+：476.26。
【０２４０】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（C2）
NaHCO3（4.65g、55.3mmol）および1-クロロエチルクロロホルマート（6.03mL、55.3mmol）を化合物C1（5.27g、11.1mmol）のCH2ClCH2Cl（100mL）溶液に添加した。混合物を4時間の間還流まで加熱して、室温に冷却させた。混合物を濾過して、沈殿物をCH2ClCH2Clで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を一晩高真空下で乾燥させ、MeOH(100mL）に溶解した。混合物を迅速に50℃まで加熱して、20分間この温度にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2（100mL）に溶解して、DIPEA（9.47mL、55.3mmol）を添加した。混合物を0℃に冷却して、Boc2O(3.62g、16.6mmol）を添加した。混合物を2時間の間0℃にて撹拌して、CH2Cl2で希釈した。この混合物を1M HCl水溶液（2×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：8→1：4→1：1→EtOAc）による精製により、表題化合物(3.56g、57%）を得た。LC-MS：tR =1.19min；ES+：562.34。
【０２４１】
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（C3）
1-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-エトキシ]-2,6-ジクロロ-4-メチル-ベンゼン（16.6g、44.2mmol）をTHF（150mL）に溶解して、溶液を-78℃に冷却した。BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、31.4mL、50.3mmol）を添加して、混合物を30分間-78℃にて撹拌した。ZnCl2（1MのTHF溶液、56.0mL、56.0mmol）を添加して、混合物を室温まで暖めた。混合物を1時間の間室温にて撹拌した。4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（WO 2004/002957；14.3g、36.7mmol）のTHF(30mL）溶液および次いでPd（PPh3）4（1.23g、1.06mmol）のTHF(30mL）溶液を添加した。混合物を20分にわたって50℃にて撹拌して、0℃に冷却した。水溶液10%のNH4Clを添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を10%のNH4Cl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：4→EtOAc）による残渣の精製により、表題化合物（19.7g、定量的収率）を得た。LC-MS：tR =1.20min；ES+：536.77。
【０２４２】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（C4）
5-ブロモ-2-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン（790mg、2.10mmol）のTHF（18mL）溶液を-78℃に冷却した。BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、2.65mL、4.20mmol）を添加した。混合物を1時間の間-78℃にて撹拌して、ZnCl2（1M THF溶液、6.30mL、6.30mmol）を添加した。混合物を室温に温めた。(rac.)-(1R*, 5S*)-9-メチル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（WO 2003/093267；641mg、1.40mmol）のTHF(3.00mL）溶液および次いでPd（PPh3）4（40mg、0.035mmol）を添加した。混合物を55℃まで迅速に加熱して、20分間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、休養はEtOAcで希釈した。この混合物を水で洗浄した。水層をEtOAc(3×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：3→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（444mg、52%）を得た。LC-MS：tR =0.94min；ES+：606.28。
【０２４３】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（C5）
2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルクロロホルマート（2.77g、11.6mmol）wを化合物C4（1.40g、2.31mmol）のCH2ClCH2Cl(30mL）溶液に添加して、混合物を2時間の間還流まで加熱した。2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルクロロホルマート（1.40g、5.5mmol）を再び添加して、混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈して、1M NaOH水溶液（2×）で洗浄した。合わせた水層をEtOAc（2×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：4）による残渣の精製により、表題化合物（815mg、44%）を得た。LC-MS：tR =1.25min；ES+：796.32。
【０２４４】
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-5',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル（C6）
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、39.3mL、45.2mmol）を5-ブロモ-2-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン（11.0g、28.3mmol）のTHF（700mL）溶液に-78℃にて添加した。混合物を1時間の間撹拌して、ZnCl2（0.71M THF溶液、78.6mL、56.5mmol）を添加した。この溶液を室温まで暖めた。4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（WO 2004/002957；13.0g、34.5mmol）のTHF(30mL溶液およびPd（PPh3）4（814mg、0.704mmol）を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌した。水溶NH4Cl液飽和を添加して、混合物をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9→1：1）による粗製品の精製により、表題化合物（10.7g、70%）を得た。LC-MS：tR =1.16min；ES+：537.33。
【０２４５】
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（C7）
化合物B2（10.0g、30mmol）および[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール（8.84g、30mmol）のトルエン（60mL）溶液にADDP（15.1g、60mmol）およびPBu3（90%、30.0mL；108mmol）を添加した。混合物を80℃にて2時間の間撹拌して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：4→EtOAc）による残渣の精製により、表題化合物（8.64g、51%）を得た。LC-MS：tR =1.15min；ES+：561.25。
【０２４６】
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル（C8）
4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（WO 2004/002957；6.04g、15.5mmol）、2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン（9.28g、20.7mmol）および2M Na2CO3水溶液（93.1mL、186mmol）のDME（150mL）を調製し、Pd（PPh3）4（1.00g、0.866mmol）を部分的に添加した。混合物を80℃に加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAcで希釈した。生じる混合物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：2→2：1）による残渣の精製により、表題化合物（4.64g、40%）を得た。LC-MS：tR =1.34min；ES+：562.34。
【０２４７】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6,9-ジカルボン酸6-エチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（C9）
HCl（4Mのジオキサン溶液、30mL）を0℃にて化合物C5(3.34g、4.20mmol）のCH2Cl2(30mL）溶液に添加した混合物を0℃にて1時間の間、次いで室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(30mL）に溶解して、DIPEA（2.88mL、16.8mmol）を添加した。混合物を-20℃に冷却して、AcCl（0.315mL、4.41mmol）を慎重に添加した。混合物を-20℃にて20分間撹拌して、CH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：4→1：3→1：2）による残渣の精製により、表題化合物(3.03g、98%）を得た。LC-MS：tR =1.18min；ES+：738.14。
【０２４８】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（C10）
化合物B4（6.80g、18.9mmol）、[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール（6.97g、28.3mmol）、ADDP（9.55g、37.8mmol）およびPBu3（85%、13.8mL、56.6mmol）のトルエン（280mL）中の混合物を1時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1）による残渣の精製により、表題化合物（11.0g、99%）を得た。LC-MS：tR =1.14min；ES+：587.30。
【０２４９】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-9-メチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（C11）
(rac.)-(1R*, 5S*)-9-メチル-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（WO 2003/093267；1.00g、2.18mmol）および2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン（1.41g、3.27mmol）をDME（14.5ml）に溶解し、2M Na2CO3水溶液（11.0mL）を添加した。混合物をN2（5分）で脱ガスした。Pd（PPh3）4（126mg、0.109mmol）を添加して、混合物を80℃まで迅速に加熱した。混合物を1時間の間この温度にて撹拌して、室温に冷却させた。混合物をEtOAc（100mL）で希釈して、水（100mL）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物（1.12g、81%）を得た。LC-MS：tR =0.91min；ES+：631.34。
【０２５０】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（C12）
化合物C11（1.10g、1.74mmol）および2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルクロロホルマート（4.18g、17.4mmol）の1,2-ジクロロエタン（18.0mL）を2時間の間70℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をFC(EtOAc/ヘプタン40：60）によって精製し、表題化合物（1.04g、73%）を得た。LC-MS：tR =1.22min；ES+：821.16。
【０２５１】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6,9-ジカルボン酸6-エチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（C13）
化合物C12（4.14g、5.04mmol）のCH2Cl2（41mL）溶液に、HCl（4Mのジオキサン溶液、41mL）を添加した。混合物を90分間0℃にて、および30分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。この残渣をCH2Cl2（41mL）に溶解して、DIPEA(3.45mL、20.2mmol）を添加した。混合物を0℃に冷却して、塩化アセチル（0.376mL、5.29mmol）を滴状に添加した。混合物を30分間室温にて撹拌して、CH2Cl2を添加した。この混合物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機抽出物を1M NaOH水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7：3）による粗製品の精製により、表題化合物(3.35g、87%）を得た。LC-MS：tR =1.15min；ES+：763.07。
【０２５２】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチルエステル（C20）
化合物B11（2.10g、3.55mmol）、[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール（5.32g、10.1mmol）、ADDP（1.79g、7.10mmol）およびPBu3（85%、2.60ml、10.5mmol）のトルエン（70mL）中の混合物を1時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン：1：1）による残渣の精製により、表題化合物（2.87g、99%）を得た。LC-MS：tR =1.22min；ES+見えない。
【０２５３】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（C21）
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、12.0mL、19.2mmol）を5-ブロモ-2-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン（5.45g、14.4mmol）のTHF（120mL）溶液に-78℃にて添加した。混合物を60分間-78℃にて撹拌して、ZnCl2（1M THF溶液、28.9mL、28.9mmol）を添加した。混合物をまで室温を暖め、化合物A1（4.00g、9.63mmol）の乾燥THF（50mL）溶液およびPd（PPh3）4（277mg、0.240mmol）のTHF（2mL）溶液を添加した。混合物を1時間の間70℃まで加熱して、飽和NH4Cl水溶液（70mL）でクエンチした。混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 99：1→98：2→97：3→96：4→95：5）による粗製品の精製により、表題化合物（4.25g、78%）を得た。LC-MS：tR =1.16min；ES+：563.11。
【０２５４】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（C22）
化合物B12（2.49g、5.88mmol）および[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール（1.88g、7.65mmol）をトルエン（58ml）に溶解した。tert-BuONa（848mg、8.83mmol）、キサントホス（xantphos）（204mg、0.353mmol）およびPd2（dba）3（110mg、0.120mmol）を混合物に添加した。反応を1時間の間還流まで加熱して、室温に冷却させた。混合物を減圧下で乾燥に蒸発させた。FC(EtOAc/ヘプタン25：75）による残渣の精製により、表題化合物（1.71g、50%）を得た。LC-MS：tR =1.13min；ES+：588.23。
【０２５５】
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルおよび（1S, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルの混合物（C23）
化合物B14（2.75g、6.42mmol）、2,6-ジクロロ-p-クレゾール（2.27g、12.8mmol）、ADDP（2.43g、9.63mmol）およびPBu3(3.90g、19.2mmol）のトルエン（43mL）中の混合物を1時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、EtOAc（65mL）を添加した。混合物を1M NaOH水溶液（2×）および鹹水（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：5）による残渣の精製により、表題化合物混合物（2.54g、67%）を得た。LC-MS：tR =1.23min；ES+：587.26。
【０２５６】
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステルおよび（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステルの混合物（C24）
化合物B16（5.00g、8.95mmol）、2,6-ジクロロ-p-クレゾール(3.17g、17.9mmol）、ADDP（4.52g、17.9mmol）およびPBu3（85%、6.97mL、26.8mmol）のトルエン（80mL）中の混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、EtOAc（200mL）で希釈した。混合物を1M NaOH水溶液(3×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：19→1：1）による残渣の精製により、表題化合物混合物（5.60g、87%）を得た。LC-MS：tR =1.01min、ES+：717.33。
【０２５７】
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステルおよび（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステルの混合物（C25）
化合物B16（5.00g、8.95mmol）、2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノール（2.95g、17.9mmol）、ADDP（4.52g、17.9mmol）およびPBu3（85%、6.97mL、26.8mmol）のトルエン（80mL）中の混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させて、EtOAc（200mL）で希釈した。混合物を1M NaOH水溶液(3×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：19→1：1）による残渣の精製により、表題化合物混合物（4.96g、79%）を得た。LC-MS：tR =0.98min、ES+：705.37。
【０２５８】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（C26）
Zn（2.00g、30.7mmol）を化合物C20（2.50g、3.05mmol）のTHF(31mL）およびAcOH(3.80mL）溶液に添加して、混合物を6.5時間の間室温にて効率的に撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、表題化合物（1.52g、81%）を得た。LC-MS：tR =0.90min、ES+：657.21。
【０２５９】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（C27）
化合物C26（1.52g、2.47mmol）、DIPEA（2.11mL、12.3mmol）およびBoc2O（1.62g、7.40mmol）のCH2Cl2（12mL）溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7：3）による粗製品の精製により、表題化合物（1.58g、59%）を得た。LC-MS：tR =1.16min、ES+：716.20。
【０２６０】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6,9-ジカルボン酸6-エチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（C28）
HCl（4Mのジオキサン溶液、15mL）を化合物C20（1.50g、1.83mmol）のCH2Cl2（15mL）溶液に添加して、混合物を90分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2（15mL）で希釈して、DIPEA（1.25mL、7.33mmol）およびAcCl（0.136mL、1.92mmol）を添加した。混合物を30分間室温にて撹拌して、CH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1：1ヘプタン／EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（1.10g、79%）を得た。LC-MS：tR =1.14min、ES+：761.99。
【０２６１】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸エチルエステル（C29）
Zn粉末（944mg、14.4mmol）を化合物C28（1.10g、1.45mmol）のTHF（15mL）および氷AcOH(1.30mL）溶液に添加した。混合物を3時間の間室温にて撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液との間で分けて、有機層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物（640mg,79%）を得た。LC-MS：tR =0.84min、ES+：599.48。
【０２６２】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6,9-ジカルボン酸9-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（C30）
化合物C29（640mg、1.15mmol）、DIPEA（0.983、5.74mmol）およびBoc2O（753mg、3.45mmol）のCH2Cl2（6.00mL）の混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2と飽和NH4Cl水溶液との間で分けた。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（750mg、99%）を得た。LC-MS：tR =1.09min、ES+：658.15。
【０２６３】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-メチルエステル（C31）
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-メチルエステル（WO 2006/021402、4.72g、8.90mmol）および2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン（5.77g 粗製,約13.4mmol）をDME（59.3ml）および2M Na2CO3水溶液（44.5mL）の混合物に溶解した。混合物をN2で脱ガスして、Pd（PPh3）4（514mg、0.445mmol）を添加した。混合物を迅速に80℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物をEtOAc（100mL）で希釈して、水（100mL）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc 100%→EtOAc/MeOH 95：5）による粗製品の精製により、表題化合物（4.56g、73%）を得た。LC-MS：tR =1.15min、ES+：703.25。
【０２６４】
(1R, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルおよび（1S, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルの混合物（C32）
(R)-5-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン（8.52g、21.2mmol）のTHF（212mL）溶液を-78℃にてBuLi（1.6Mのヘキサン溶液、22.1mL）で処理した。-78℃にて30分撹拌後、ZnCl2（1.03MのTHF溶液、41.1mL、42.4mmol）を添加した。混合物を室温まで暖めた。化合物A1（9.78g、23.5mmol）のTHF（5mL）溶液およびPd（PPh3）4（816mg、0.706mmol）を添加した。混合物を迅速に75℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 60：40）による残渣の精製により、表題化合物混合物（6.18g、45%）を得た。LC-MS：tR =0.96min、ES+：588.19。
【０２６５】
（S)-6-[3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-5',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル（C33）
（S)-5-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン（8.52g、21.2mmol）のTHF（212mL）溶液を-78℃にてBuLi（1.6Mのヘキサン溶液、22.1mL、35.3mmol）で処理した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、ZnCl2（1.03MのTHF溶液、41.1mL、42.4mmolを添加した。混合物を室温をまで暖めた。4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（WO 2004/002957；9.17g、23.5mmol）のTHF（5mL）溶液およびPd（PPh3）4（816mg、0.701mmol）を添加した。混合物を迅速に75℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン：EtOAc 65：35）による粗製品の精製により、表題化合物（6.83g、52%）を得た。LC-MS：tR =0.92min、ES+：562.36。
【０２６６】
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-エチルエステル（C34）
化合物A2（9.52g、23.6mmol）および2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン（13.2g、29.5mmol）をDME（164mL）に溶解し、2M Na2CO3水溶液（118mL）を添加した。混合物をN2（5分）で脱ガスして、Pd（PPh3）4（1.36g、1.18mmol）を添加した。混合物を迅速に80℃まで加熱して、1時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAc（200mL）で希釈した。混合物を水（200mL）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン30：70）による粗製品の精製により、表題化合物（8.45g、62%）を得た。LC-MS：tR =1.13min、ES+：576.41。
【０２６７】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（D1）
ADDP（2.78g、11.0mmol）を化合物E3（1.85g、5.52mmol）および[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール（1.63g、6.62mmol）のトルエン（20mL）溶液に添加した。PBu3（90%、5.44mL、20.0mmol）を添加して、混合物を80℃にて2時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させて、EtOAcで希釈した。生じる混合物を水（1×）および鹹水（2×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2：8→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（2.67g、86%）を得た。LC-MS：tR =1.14min；ES+：563.26。
【０２６８】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（D2）
Mg（1.02g、41.8mmol）を化合物C2（4.70g、8.36mmol）のMeOH(230mL）溶液に添加した。反応混合物を2時間の間室温にて撹拌した。マグネシウム（1.02g、41.8mmol）を再び添加して、混合物を再び2時間の間撹拌した。反応混合物を70℃まで加熱して、16時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、飽和NH4Cl水溶液（5mL）でクエンチした。EtOAcを添加して、混合物を水（2×）および鹹水（1×）で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(EtOAc/ヘプタン5：45→6：44→7：43→8：42）による粗製品の精製により、表題化合物（595mg、13%）を得た。LC-MS：tR =1.18min；ES+：564.18。
【０２６９】
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルの全ての可能な立体異性体の混合物（D3）
化合物C6（7.00g、13.0mmol）をMeOH(130mL）に溶解した。Mg（500mg、20.6mmol）をゆっくり添加した。混合物を1時間の間撹拌して、Mg（608mg、25.0mmol）を再び添加した。混合物を3時間撹拌した。1M HCl水溶液をゆっくり添加して、混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で乾燥により、粗製表題化合物混合物（4.92g、70%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.16min、ES+=539.43。
【０２７０】
(rac.)-(3R*, 4S*)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル（D4）
化合物D3（5.40g、10.0mmol）およびMeONa（540mg、10.0mmol）のMeOH(250mL）中の混合物を70℃にて一晩撹拌した。MeONa（54mg、1.00mmol）を再び添加して、混合物を70℃にて5時間の間撹拌した。MeONa（54mg、1.00mmol）を再び添加して、混合物を70℃にて一晩撹拌した。水溶液6-7のpHに達するまで、1M HClを添加した。溶媒を減圧下で蒸発させて、混合物をEtOAcで抽出した。
合わせた有機抽出物を水で、および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 8：2with 1%Et3N）による残渣の精製により、表題化合物（4.92g、91%）を得た。LC-MS：tR =1.16min、ES+=539.43。
【０２７１】
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステルの全ての可能な立体異性体の混合物（D5）
Mg（2.21g、91mmol）を0℃にて化合物C3（22.5g、42mmol）のMeOH(200mL）溶液に部分的に添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌して、EtOAcを添加した。混合物を1M HCl水溶液でおよび鹹水洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物（22.6g、定量的収率）を得た。LC-MS：tR =1.19min、ES+=538.39。
【０２７２】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（D6）
MeONa（2.27g、42mmol）を化合物D5（22.6g、42mmol）のMeOH(200mL）溶液に添加した。混合物を6時間の間70℃にて撹拌して、MeONa（2.27g、42mmol）を再び添加した。混合物を2日間70℃にて撹拌して、室温に冷却させた。EtOAcを添加して、生じる混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25：95→10：90）による粗製品の精製により、表題化合物（10.7g、47%）を得た。LC-MS：tR =1.19min、ES+=538.39。
【０２７３】
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（D7）
化合物D6（24.2g、45mmol）をHPLC(Regis R,R Whelk、アイソクラチック条件、溶出剤B 65%）によって分離した。表題化合物を得た（6.61g、27%）。LC-MS：tR =1.19min、ES+=538.39キラルHPLCカラム：tR =13.8min。
【０２７４】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（D8）
Mg（600mg、24.7mmol）を化合物C21（6.48g、11.5mmol）のMeOH(350mL）溶液に添加した。混合物を2時間の間室温にて効率的に撹拌して、マグネシウム（1.20g、49.4mmol）を再び添加した。混合物を4時間の間撹拌して、マグネシウム（600mg、24.7mmol）を再び添加した。混合物を一晩撹拌して、マグネシウム(300mg、12.3mmol）を再び添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、一晩還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、EtOAc（400mL）を添加した。混合物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：19→3：47→6：75→1：9→9：75→2：15）による粗製品の精製により、表題化合物（1.12g、17%）を得た。LC-MS：tR =1.16min、ES+=565.33。
【０２７５】
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルおよび（1S, 2S, 3R, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルの混合物（D9）
Mg（1.01g、41.4mmol）を化合物C23（4.86g、8.27mmol）のMeOH(83mL）溶液に添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌した。マグネシウム（1.01g、41.4mmol）を再び添加して、混合物をマグネシウムの量が反応されて有した全体まで室温にて撹拌した。混合物を16時間の間70℃まで加熱して、室温に冷却させた。1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加して、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させた。残渣水溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、濾過されてMgSO4上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 90：10）による粗製品の反復性精製により、表題化合物混合物（820mg、17%）を得た。LC-MS：tR =1.21min、ES+=589.16。
【０２７６】
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル、（1S, 2S, 3R, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル、(1R, 2S, 3R, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルおよび（1S, 2R, 3S, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステルの混合物（D10）
Mg（1.27g、52.3mmol）を室温にて化合物C32（6.15g、10.5mmol）のMeOH(105mL）溶液に部分的に添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌した。マグネシウム（1.27g、52.3mmol）を再び添加して、マグネシウムが反応されて完全に有するまで、混合物を撹拌した。混合物を70℃まで加熱して、16時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加した。溶媒を減圧下で部分的に蒸発させて、残渣水溶液を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで希釈し、勢いよく撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで抽出して、合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 6：4）による粗製品の精製により、表題化合物混合物(3.26g、53%）を得た。
【０２７７】
(3'R, 4'R)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル、(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル、(3'S, 4'R)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルおよび(3'S, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルの混合物（D11）
化合物E5（7.02g、17.3mmol）、2,6-ジクロロ-p-クレゾール(3.68g、20.8mmol）、ADDP（6.56g、26.0mmol）およびPBu3（90%、8.55mL、31.1mmol）のトルエン(340mL）中の混合物を5時間の間65℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、EtOAcを添加した。混合物を水(3×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9→4：6）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（6.54g、67%）を得た。LC-MS：tR =0.95min、ES+=564.51。
【０２７８】
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルおよび(3'S, 4'R)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルの混合物（D12）
MeONa（851mg、15.8mmol）を化合物D11（6.54g、12.1mmol）のMeOH(250mL）溶液に添加した。混合物を70℃にて一晩撹拌して、MeONa（196mg、3.63mmol）を添加して、混合物を70℃にて3日間撹拌した。1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加して、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(常に1%Et3Nを含むヘプタン/EtOAc 8：2→ヘプタン/EtOAc 5：5）による残渣の精製により、表題化合物混合物（2.74g、42%）を得た。
【０２７９】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（D13）
化合物E7（590mg、1.63mmol）のトルエン（10mL）溶液にADDP（824mg、3.27mmol）、[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール（441mg、1.80mmol）およびPBu3（85%、1.19mL、4.85mmol）を添加した。混合物を3時間の間還流して、室温に冷却させた。混合物をEtOAcと10% Na2CO3水溶液との間で分け、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和Na2CO3水溶液および鹹水で洗浄、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 8：2）による粗製品の精製により、表題化合物（772mg、80%）を得た。LC-MS：tR =1.14min、ES+=589.20。
【０２８０】
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルおよび(3'S, 4'R)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルの混合物（D14）
Mg（1.03g、42.6mmol）を、還流冷却器およびH2発生制御するための気泡計数器を備えたフラスコにおいて、室温にて、化合物C33（5.00g、8.51mmol）のMeOH(85mL）に溶液に4部分で添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌した。混合物を70℃まで加熱して、16時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、水混合物を飽和NH4Cl水溶液に注いだ。EtOAcを添加して、混合物を勢いよく撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 70：30）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（1.60g、33%）を得た。
【０２８１】
(rac.)-(3'R, 4'R)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-エチルエステル（D15）
熱銃乾燥させて、および3回イナータイズした（inertized）5mlの2首フラスコに、1,3-ビス-(2,6-ジ-i-プロピルフェニル）イミダゾリウム銅（I）クロライド（Buchwald、S. L., et al., org. Lett. 2003、5、2417、466 mg、0.955mmol）、NaOtBu（91.8mg、0.955mmol）およびトルエン（9.5mL）を添加した。懸濁液を10分間室温にて撹拌すると共に透明な溶液に変わるった。ポリ（メチルヒドロシラン）（6.89mL、115mmol）を添加して、生じる黄色／オレンジ溶液を5分間室温にて撹拌した。化合物C34（550mg、9.55mmol）のトルエン（9.5mL）溶液を室温にて、一部分で添加して、混合物が1分間撹拌した。混ぜ物のないtBuOH(10.8mL、115mmol）を気体発生を制御するために15分にわたって滴状に添加して、反応混合物を室温にて、および3時間の間撹拌した。混合物を鹹水に注ぎ、混合物を数回EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、MeOHに溶解するが、ポリ（メチルヒドロシラン）は沈殿し、混合物をセライト上で濾過した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 70：30）による残渣の精製により、ポリ（メチルヒドロシラン）（7.32g、定量的収率）が混入した表題化合物を得た。LC-MS：tR =1.13min；ES+：578.57。
【０２８２】
(rac.)-(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-エチルエステル（D16）
化合物D15（7.32g、12.7mmol）およびNaOEt（1.29g、19.0mmol）のEtOH(253mL）中の混合物を70℃にて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させた。1M HCl水溶液をpH = 6-7まで添加して、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 70：30）による粗製品の精製により、表題化合物（2.45g、33%）を得た。LC-MS：tR =1.14min；ES+：578.42。
【０２８３】
(rac.)-(3R*, 4R*)-4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステルおよび(rac.)-(3R*, 4S*)-4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステルの混合物（E1）
Mg(3.96g、163mmol）を化合物B3（20.6g、46mmol）のMeOH(20mL）溶液に慎重に添加した。混合物を2時間の間撹拌して、EtOAcで希釈した。生じる混合物1M HClを水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空での乾燥により、さらに精製することなく使用された表題混合物（19.7g、95%）を得た。
【０２８４】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（E2）
MeONa(382mg、7.07mmol）を化合物E1(3.01g、7.07mmol）のMeOH(20mL）溶液に迅速に添加した。混合物を6時間の間70℃にて撹拌した。MeONa(382mg、7.07mmol）を再び添加して、混合物を3日間70℃にて撹拌した。EtOAcを添加して、生じる混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（2.88g、96%）を得た。
【０２８５】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル（E3）
化合物E2（2.61g、6.12mmol）のTHF（20mL）溶液を調製した。混合物をARで洗浄し、Pd（OH)2（20%、木炭上、5.00mg）を添加した。混合物をH2で洗浄し、および室温にて一晩撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。高真空下での乾燥により、これを精製することなくさらに使用した粗製表題化合物（1.85g、90%）を得た。LC-MS：tR =0.93min；ES+：336.26。
【０２８６】
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル、(3'R, 4'R)-6-[(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル、(3'S, 4'S)-6-[(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルおよび(3'S, 4'R)-6-[(S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルの混合物（E4）
Mg（1.00g、41.2mmol）を化合物B17（15.5g、30.0mmol）のMeOH(300mL）溶液に添加した。混合物を1時間の間撹拌し、一方で気体発生は、30分後に生じた。Mg（1.00g、41.2mmol）を再び添加して、混合物を2時間の間再び撹拌した。1M HCl水溶液をゆっくり添加して、混合物を室温にて1時間の間撹拌した。混合物をEtOAc（5×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 19：1→CH2Cl2/MeOH/Et3N 9：1：0.0155）による残渣の精製により、表題化合物混合物（5.65g、36%）を得た。LC-MS：tR =0.97min；ES+：520.41。
【０２８７】
(3'R, 4'R)-6-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル、(3'R, 4'S)-6-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステル(3'S, 4'R)-6-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルおよび(3'S, 4'S)-6-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル3'-メチルエステルの混合物（E5）
TBAF(3.22g、10.2mmol）を化合物E4（5.30g、10.2mmol）のTHF（110mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて5時間の間撹拌して、TBAF(3.22g、10.2mmol）を再び添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌した。EtOAcを添加して、混合物を水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（2.80g、68%）を得た。LC-MS: tR = 0.71 min; ES+: 406.41。
【０２８８】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（E6）
Mg（1.35g、55.6mmol）を化合物B19（5.00g、11.1mmol）のMeOH(310mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、Mg（1.35g、55.6mmol）を再び添加した。混合物を室温にて4時間の間、および還流にて19時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 85：15）による粗製品の精製により、表題化合物（760mg、15%）を得た。LC-MS：tR =1.13min；ES+：452.23。
【０２８９】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル2-メチルエステル（E7）
木炭上のPd（OH)2（20%、76mg）を化合物E6（760mg、1.68mmol）のMeOH(5.00mL）およびTHF（5mL）溶液に添加した。次いで、混合物をN2でH2でパージした。混合物をH2の雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（590mg、97%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.95min；ES+：347.36。
【０２９０】
（S)-1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール（G1）
2,5-ジブロモピリジン（12.2g、51.5mmol）および（S)-ヒドロキシピロリジン（2.80g、32.1mmol）のトルエン（50mL）中の混合物を一晩還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc（150mL）で溶解して、混合物を10% K2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 1：2）による残渣の精製により、表題化合物(3.62g、46%）を得た。LC-MS：tR =0.48min；ES+：243.15。
【０２９１】
（S)-5-ブロモ-2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン（G2）
化合物G1（20.9g、85.8mmol）のDMF(350mL）溶液に0℃にてイミダゾール（14.6g、215mmol）およびTBDMS-Cl（19.4g、129mmol）を添加した。この混合物を1.5時間室温にて撹拌し、10% K2CO3（150mL）水溶液を添加した。混合物をヘプタン（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 5：1→4：1→3：1→1：1）による残渣の精製により、表題化合物(30.5g、99%）を得た。
【０２９２】
(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピロリジン-3-オール（G3）
2,5-ジブロモピリジン（10.0g、42.2mmol）および(R)-ヒドロキシピロリジン（11.0g、126mmol）のトルエン（50mL）中の混合物を一晩還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc（150mL）で溶解して、混合物を10% K2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→ヘプタン/EtOAc 1：2）による残渣の精製により、表題化合物（8.63g、84%）を得た。LC-MS：tR =0.48min；ES+：243.15。
【０２９３】
5-ブロモ-2-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン（J1）
2,5-ジブロモピリジン（12.6g、53.0mmol）および[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イル]-メタノール（10.0g、40.7mmol）をトルエン（400mL）に溶解した。tBuONa（5.87g、61.1mmol）、キサントホス（xantphos）（1.42g、2.45mmol）およびPd2（dba）3（732mg、0.800mmol）を溶液に添加した。生じる混合物を一晩還流して、室温に冷却させた。混合物をセライト（EtOAcで洗浄される）を通して濾過して、飽和NaHCO3水溶液（1×）および鹹水（2×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(EtOAc/ヘプタン10：90）による粗製品の精製により、表題化合物（10.6g、65%）を得た。LC-MS：tR =1.10min；ES+：400.66。
【０２９４】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（K1）
化合物C2(3.82g、6.80mmol）をEtOH(100mL）に溶解した。溶液を70℃および水溶液まで加熱した。1M NaOH(80mL、80mmol）を添加した。混合物を80℃にて3時間の間撹拌して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣をEtOAcで満たした分液漏斗に注いだ。水相を水相が酸性になるまで1M HClを添加して、相を振盪して、分離した。水層をEtOAc（2×）で抽出して、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル(3.45g、93%）と混合した粗製表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS：tR =1.13min；ES+：548.25。
【０２９５】
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル（K2）
1M LiOH(11.1mL、11.1mmol）を化合物C3（1.50g、2.72mmol）のTHF（10mL）溶液に添加した。混合物を60℃にて3日間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、1M HCl水溶液を、混合物が酸性になるまで添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 1：2）による粗製品の精製により、4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル（1.41g、99%）と混合した表題化合物を得た。LC-MS：tR =1.10min；ES+：522.30。
【０２９６】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（K3）
化合物C5（1.02g、1.3mmol）をEtOH(14ml）に溶解し、1M NaOH水溶液（6mL）を添加した。混合物を80℃まで加熱して、3時間の間この温度にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣をEtOAcで混合し、この混合物を1M HCl水溶液で酸性化した。相を分配して、水層をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で乾燥させ、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（864mg、87%）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.15min；ES+：768.23。
【０２９７】
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-5',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル（K4）
化合物C6（1.00g、1.86mmol）および1M LiOH水溶液（7.00mL、7.00mmol）のTHF（7.00mL）中の混合物を一晩70℃にて撹拌した。1M HCl水溶液をpH4に達するまで添加して、混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で乾燥により、6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル（850mg、87%）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。
【０２９８】
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル（K5）
1M LiOH水溶液（15.0mL、15.0mmol）を化合物C7（2.04g、3.64mmol）のTHF（15mL）溶液に添加した。混合物を3日の間60℃にて撹拌し、1M HCl水溶液を添加した。混合物をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc）による粗製品の精製により、4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル（600mg、30%）と混合した粗製表題化合物を得た。LC-MS：tR =1.08min；ES+：547.20。
【０２９９】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル（K6）
化合物D1（2.00g、3.72mmol）のTHF(30mL）および1M NaOH水溶液(30mL）中の溶液を一晩70℃にて撹拌した。1M HCl水溶液をpH = 4に達するまで添加した。混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下での乾燥により、粗製表題化合物（2.04g、定量的収率）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.08min；ES+：549.31。
【０３００】
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル（K7）
化合物C8（1.00g、1.78mmol）および1M LiOH水溶液（7.00mL、7.00mmol）のTHF（7.00mL）中の混合物を70℃にて一晩撹拌した。1M HCl水溶液をpH = 4が到達されるまで添加した。混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル（976mg、、定量的収率）と混合した表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.06min；ES+：548.30。
【０３０１】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6,9-ジカルボン酸9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（K8）
化合物C9(3.03g、3.81mmol）のEtOH(30mL）溶液に1M NaOH水溶液（15mL）を添加した。この混合物を80℃まで加熱して、2.5時間の間この温度にて撹拌した。混合物を減圧下で部分的に濃縮した。残渣を2M HCl水溶液で酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-6,9-ジカルボン酸9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（2.70g、定量的収率）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.08min；ES+：710.09。
【０３０２】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（K9）
化合物D2（595mg、1.05mmol）のEtOH(6.00mL）を1M NaOH水溶液（2.0mL）に添加し、生じる混合物を室温にて1時間、および70℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で部分的に濃縮して、残渣水溶液を水2M HCl溶液で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（573mg、98%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.11min；ES+：534.91。
【０３０３】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（K10）
化合物C10（1.06g、1.80mmol）のEtOH(26.4mL）溶液を70℃まで加熱した。1M NaOH水溶液（20.6ml）を添加して、混合物を70℃にて2時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣を1M HCl水溶液でpH 1に酸性化し、EtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下での乾燥により、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（1.00g、95%）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。
【０３０４】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6,9-ジカルボン酸9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（K11）
化合物C13（762mg、1.00mmol）のEtOH(30mL）および1M NaOH水溶液（10mL）の混合物を2時間の間75℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させた。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣を1M HCl水溶液でpH2-3に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-6,9-ジカルボン酸9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（690mg、94%）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.06min、ES+：535.00。
【０３０５】
(rac.)-(3R*, 4S*)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル（K16）
化合物D4（4.92g、9.12mmol）の1M NaOH水溶液（75mL）およびMeOH(75mL）中の混合物を70℃にて4.5時間の間撹拌した。1M HCl水溶液を約pH4に達するまで添加した。混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（4.63g、97%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.08min、ES+：525.40。
【０３０６】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（K17）
化合物C20（1.29g、1.57mmol）のEtOH(16mL）および1M NaOH水溶液（16mL）中の混合物を一晩還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣を1M HCl水溶液で酸性化し、生じる混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（1.24g、99%）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.15min、ES+：792.38。
【０３０７】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（K18）
化合物C21をMeOHおよびTHF（50mL）の1：1混合物に溶解した。2M NaOH水溶液（27ml）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣を1M HCl水溶液でpH 1に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（1.91g、98%）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.09min、ES+：548.96。
【０３０８】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（K19）
化合物C22（588mg、1.00mmol）をMeOH(30mL）に溶解し、1M NaOH(10mL）を添加した。生じる懸濁液を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を、2-3のpHに達するように1M HCl水溶液で処理した。混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（581mg、定量的収率）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.06min、ES+：574.16。
【０３０９】
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステルおよび（1S, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステルの混合物（K20）
化合物C23（587mg、1.00mmol）のMeOH(30mL）および1M NaOH水溶液（10mL）中の懸濁液を24時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を、混合物のpHがおよそ2-3に達するように、1M HCl水溶液で処理し、EtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空にて一晩残渣を乾燥させ、(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステルおよび（1S, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（592mg、定量的収率）の混合物と混合した粗製表題化合物を得て、これをを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.15min、ES+：573.20。
【０３１０】
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよび（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（K21）の混合物
化合物C24（1.20g、1.67mmol）のEtOH(18mL）および1M NaOH水溶液（6.00mL）中の混合物を1時間室温にて、および5.5時間70℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、減圧下で部分的に濃縮した。残渣水溶液を2M HCl水溶液で酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよび（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（1.15g、定量的収率）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.94min、ES+：689.19。
【０３１１】
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよび（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（K22）の混合物。
【０３１２】
化合物C25（1.18g、1.67mmol）のEtOH(18mL）および1M NaOH水溶液（6.00mL）中の混合物を1時間室温にて、および5.5時間70℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させて、減圧下で部分的に濃縮した。残渣水溶液を2M HCl水溶液で酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよび（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（1.13g、定量的収率）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.92min、ES+：677.21。
【０３１３】
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル（K23）
化合物D7（4.31g、8mmol）のMeOH(50mL）および1M NaOH水溶液（79mL）中の混合物を8時間の間80℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、2M HCl水溶液（50mL）を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（4.18g、定量的収率）を得た。LC-MS：tR =1.12min、ES+：524.41。
【０３１４】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（K24）
1M NaOH(6.50mL）を化合物D8（1.19g、2.10mmol）のEtOH(12mL）溶液に添加した。混合物を2時間の間70℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。生じる混合物をEtOAと2M HCl水溶液との間で分けた。相を分離して、水相をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、これを精製することなくさらに使用した粗製表題化合物（1.07g、92%）を得た。LC-MS：tR =1.08min、ES+：551.33。
【０３１５】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（K25）
化合物C27（1.58g、2.21mmol）のEtOH(22mL）および1M NaOH水溶液（22mL）中の混合物を4時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣を1M HCl水溶液とEtOAcとの間で分けた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、に(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（1.49g、98%）と共に粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.08min、ES+：688.1。
【０３１６】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6,9-ジカルボン酸9-tert-ブチルエステル（K26）
化合物C30（750mg、1.14mmol）のEtOH(11mL）および1M NaOH水溶液（11mL）中の混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1M HCl水溶液とEtOAcとの間で分けた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-6,9-ジカルボン酸9-tert-ブチルエステル（720mg、定量的収率）と共に粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.00min、ES+：630.15。
【０３１７】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（K27）
化合物C31（703mg、1.00mmol）のMeOH(30mL）および1M NaOH水溶液（10mL）中の混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液を、およそ2-3のpHに達するように1M HCl水溶液で処理し、混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（726mg、定量的収率）と混合した粗製表題化合物を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.08min、ES+：689.50。
【０３１８】
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステルおよび（1S, 2S, 3R, 5R)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステルの混合物（K28）
化合物D9（778mg、1.32mmol）のEtOH(7.5mL）および1M NaOH水溶液（2.5mL）中の混合物を一晩70℃まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、EtOAcを添加した。混合物を2M HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物（740mg、97%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.17min、ES+：575.21。
【０３１９】
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル、（1S, 2S, 3R, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル、(1R, 2S, 3R, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステルおよび（1S, 2R, 3S, 5R)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステルの混合物（K29）
化合物D10（1.24g、2.10mmol）のEtOH(12mL）および1M NaOH水溶液（6.50mL）中の混合物を2時間の間70℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。残渣水溶液をEtOAcと2M HCl水溶液との間で分けた。層を分離して、水層をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物（1.17g、97%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。
【０３２０】
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステルの混合物（K30）
化合物D12（2.74g、5.08mmol）のMeOH(50mL）および1M NaOH水溶液（50mL）中の混合物を70℃にて4時間の間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、1M HCl水溶液をpH〜7まで添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物（2.10g、75%）を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS：tR =0.91min、ES+：550.15。
【０３２１】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル（K31）
化合物D13（772mg、1.31mmol）のEtOH(7.00mL）溶液に1M NaOH水溶液（2.60mL）を添加し、混合物を2時間の間70℃にて撹拌した。混合物を部分的に減圧下で蒸発させて、水とEtOAcとの間で分けた。水層を1M HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（706mg、94%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.07min、ES+：575.17。
【０３２２】
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステルの混合物（K32）
化合物D14（1.55g、2.82mmol）をMeOH(28mL）に溶解した。1M NaOH水溶液（14ml）を添加して、混合物を2時間の間還流まで加熱した。混合物を室温冷却させ、1M HCl水溶液をpH = 5-6に達するように添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣水溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で粗製を乾燥させることにより、粗製表題化合物混合物（1.38g、89%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =0.89min、ES+：550.35。
【０３２３】
(rac.)-(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1',3'-ジカルボン酸1'-tert-ブチルエステル（K33）
化合物D16（800mg、1.38mmol）の1M NaOH水溶液（14mL）およびEtOH(28mL）中の混合物を2時間の間80℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で部分的に除去した。1M HCl水溶液を、pH = 7に達するまで添加して、混合物をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（757mg、99%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.05min、ES+：550.38。
【０３２４】
(rac.)-(1R*, 5S*)-6-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（L1）
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル(300mg、0.463mmol）をトルエン（10mL）に溶解した。DMF（1.8μL）および塩化オキサリル（52.7μl、0.6mmol）を添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で徹底的に除去して、残渣をCH2Cl2（7.5mL）に溶解した。[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（176mg、0.693mmol）およびEt3N（97μL、0.693mmol）のCH2Cl2（7.5mL）中の溶液を10分にわたって添加し、次いで、混合物を30分間撹拌した。混合物を蒸発させて、残渣をEt2Oと1M HCl水溶液との間で分けた。有機画分を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。この残渣（402mg、0.455mmol）およびNaOEt（21%のEtOH溶液、0.257mL、0.683mmol）のEtOH(2.84mL）溶液を80℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をEt2Oに溶解した。この混合物を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FCによる残渣の精製により、表題化合物(300mg）を得た。
【０３２５】
(1R, 5S)-6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル（L2）
実施例4（6.77mmol）のTHF（67.7mL）溶液にトリチルブロミド（2.298g、7.11mmol）およびEt3N（2.85mL、20.31mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで試薬（それぞれ10%の）の更に2部分を1時間の間隔で添加した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をFCによって精製し、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3-トリチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド（5.21mmol）を得た。この化合物（5.21mmol）のCH2Cl2（52.1mL）溶液に、Boc2O（2.84g、13.0 3mmol）およびDIPEA（2.73mL、15.63mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をFCによって精製し、(1R, 5S)-6-{シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3-トリチル-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル（4.46mmol）を得た。この化合物（4.46mmol）の。AcOH(34.9mL）および水(3.48mL）中の溶液を60℃にて1時間17分間加熱した。溶媒を蒸発させて、ヘプタン（2×）で再び共沸蒸発させて、シリカゲルによってクロマトグラフィーを精製し、表題化合物を得た。
【０３２６】
(rac.)-(1R*, 5S*)-2-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L3）
化合物K1(3.15g、5.75mmol）、DI PEA（2.97mL、23.0mmol）、DMAP（175mg、1.44mmol）、HOBt（970mg、7.19mmol）およびEDC・HCl（1.65g、8.63mmol）のCH2Cl2（110mL）中の混合物を室温にて1時間の間撹拌した。[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（4.38g、17.3mmol）を添加して、混合物を室温にて8日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン3：7）による粗製品の精製により、表題化合物(3.45g、77%）を得た。LC-MS：tR =1.28min；ES+：785.38。
【０３２７】
5-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L4）
化合物K2（400mg、0.766mmol）のCH2Cl2（8mL）溶液にHOBt（129mg、0.957mmol）、DIPEA（0.524mL、3.06mmol）、DMAP（23.3mg、0.191mmol）、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（291mg、1.15mmol）およびEDC・HCl（220mg、1.15mmol）を添加した。混合物を24時間の間撹拌して、CH2Cl2で希釈した。混合物を1M HCl水溶液および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。FC(1% Et3Nを含むEtOAc/ヘプタン/CH2Cl23：6：1）による精製により、表題化合物（406mg、70%）を得た。LC-MS：tR =1.27min；ES+：759.42。
【０３２８】
(rac.)-(1R*, 5S*)-6-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（L5）
化合物K3（805mg、1.05mmol）、DIPEA（0.72mL、4.20mmol）、DMAP(32.1mg、0.263mmol）、HOBt（177mg、1.31mmol）およびEDC・HCl(302mg、1.58mmol）のCH2Cl2（15mL）中の混合物を1時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（535mg、2.10mmol）を添加して、混合物を4日間撹拌した。EDC・HCl（140mg、0.709mmol）、HOBt（100mg、0.741mmol）および[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（270mg、1.06mmol）を再び添加した。混合物を6日間、撹拌して、EDC・HCl（100mg、0.506mmol）およびHOBt(30mg、0.222mmol）を添加した。混合物を24時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2で希釈した。混合物を1M HCl水溶液（2×）および10% Na2CO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9）による粗製品の精製により、表題化合物（580mg、55%）を得た。LC-MS：tR =1.32min；ES+：1003.40。
【０３２９】
5'-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L6）
化合物K4（484mg、0.925mmol）、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(352mg、1.39mmol）、HOBt（156mg、1.16mmol）、DMAP（28.3mg、0.232mmol）、DI PEA（0.631mL、3.69mmol）およびEDC・HCl（265mg、1.38mmol）のCH2Cl2（8mL）中の混合物を室温にて一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液（1×）、水（1×）および鹹水（1×）で撹拌した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(2% Et3Nを含む MeOH/CH2Cl21：49→1：19）による残渣の精製により、表題化合物（570mg、81%）を得た。LC-MS：tR =1.28min；ES+：607.46。
【０３３０】
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-5-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L7）
化合物K5（6004mg、1.10mmol）、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(334mg、1.32mmol）、HOBt（185mg、1.37mmol）、DMAP(33.6mg、0.285mmol）、DIPEA（0.751mL、4.39mmol）およびEDC・HCl(315mg、1.64mmol）のCH2Cl2（4mL）中の混合物を室温にて2日間撹拌した。混合物を、1M HCl水溶液で予洗したIsolute（登録商標）（0.6g）を通して濾過した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。FC(1% Et3Nを含むEtOAc/ヘプタン/CH2Cl23：1：6）による残渣の精製により、表題化合物（784mg、91%）を得た。LC-MS：tR =1.22min；ES+：782.54。
【０３３１】
5-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L8）
化合物K2（500mg、0.957mmol）、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(300mg、1.18mmol）、DIPEA（0.655mL、3.83mmol）、DMAP（29.3mg、0.240mmol）、HOBt（162mg、1.20mmol）およびEDC・HCl（275mg、1.43mmol）のCH2Cl2（2mL）中の混合物を48時間の間室温にて撹拌した。混合物を、1M HCl水溶液（1mL）で予洗したIsolute（登録商標）（0.6g）を通して濾過した有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1% Et3Nを含むEtOAc/ヘプタン/CH2Cl23：1：6）による残渣の精製により、表題化合物（650mg、89%）を得た。LC-MS：tR =1.20min；ES+：758.52。
【０３３２】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L9）
化合物K6（1.00g、1.82mmol）、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（694mg、2.94mmol）、HOBt(307mg、2.28mmol）、DMAP（55.1mg、0.456mmol）、DI PEA（1.24mL、7.26mmol）およびEDC・HCl（1.49g、2.72mmol）のCH2Cl2（16mL）の混合物を24時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2で釈して、1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1% Et3Nを含むEtOAc/ヘプタン/CH2Cl2）による粗製品の精製により、表題化合物（1.24g、87%）を得た。LC-MS：tR =1.23min；ES+：784.40。
【０３３３】
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-5'-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L10）
化合物K7（500mg、0.913mmol）、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(347mg、1.37mmol）、HOBt（154mg、1.14mmol）、DMAP（27.9mg、0.228mmol）、DIPEA（0.623mL、3.63mmol）およびEDC・HCl（261mg、1.63mmol）のCH2Cl2（8.0mL）中の混合物を24時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、混合物を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(常に1% Et3Nを含むアセトン/ヘプタン3：1→アセトン）による残渣の精製により、表題化合物(344mg、48%）を得た。LC-MS：tR =1.20min；ES+：783.39。
【０３３４】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-6-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-9-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチルエステル（L11）
化合物K8（1.00g、1.41mmol）のCH2Cl2（17mL）溶液にDIPEA（0.965mL、5.64mmol）、DMAP（43.1mg、353mmol）、HOBt（238mg、1.76mmol）およびEDC・HCl（675mg、3.53mmol）を室温にて連続的に添加した。この混合物を45分間室温にて撹拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（664mg、2.61mmol）を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。EDC・HCl（270mg、1.37mmol）およびHOBt（190mg、1.41mmol）を混合物に添加し、2日間室温にて撹拌した。EDC・HCl（135mg、0.684mmol）を反応混合物に添加し、2日間撹拌した。EDC・HCl（135mg、0.684mmol）、HOBt（95mg、0.704mmol）および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(359mg、1.41mmol）を反応混合物に添加し、これを室温にて6日間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×）で、およびNaHCO3（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(EtOAc/ヘプタン1：4→1：3→1：2→1：1→2：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（722mg、54%）を得た。LC-MS：tR =1.20min；ES+：783.39。
【０３３５】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-2-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L12）
化合物K9（573mg、1.04mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液にDIPEA（0.713mL、4.16mmol）、DMAP(31.8mg、0.260mmol）、HOBt（176mg、1.30mmol）およびEDC・HCl（499mg、2.60mmol）を連続的に添加した。この反応混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（462mg、1.93mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：5→1：3→1：1→2：1）による粗製品の精製により、表題化合物（448mg、56%）を得た。LC-MS：tR =1.25min；ES+：771.16。
【０３３６】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-2-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L13）
化合物K9（130mg、0.236mmol）のCH2Cl2（1.5mL）溶液にDIPEA（0.122mL、0.945mmol）、DMAP（7.09mg、0.058mmol）、HOBt(39.7mg、0.294mmol）およびEDC・HCl（113mg、0.592mmol）を連続的に添加した。この混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（111mg、0.437mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：5→1：3→1：1→2：1）による粗製品の精製により、表題化合物（137mg、73%）を得た。LC-MS：tR =1.27min；ES+：787.16。
【０３３７】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-2-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L14）
化合物K10（573mg、1.00mmol）の乾燥DMF（15mL）溶液に、DIPEA（0.685mL、4.00mmol）、DMAP(30.5mg、0.250mmol）、HOBt（169mg、1.25mmol）およびEDC・HCl（479mg、2.50mmol）を室温にて連続的に添加した。混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(381mg、1.50mmol）を添加した。混合物を6日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン30：70）による粗製品の精製により、表題化合物（492mg、61%）を得た。LC-MS：tR =1.22min；ES+：808.22。
【０３３８】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-6-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-9-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチルエステル（L15）
化合物K11（680mg、0.926mmol）の乾燥DMF（13.9mL）溶液にDIPEA（0.634mL、3.70mmol）、DMAP（28.2mg、0.231mmol）、HOBt（156mg、1.16mmol）およびEDC・HCl（444mg、2.32mmol）を室温にて連続的に添加した。反応混合物を75分間室温にて撹拌し、次いで[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(352mg、1.39mmol）を添加した。混合物を6日間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解して、生じる混合物を1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1/1）による粗製品の精製により、表題化合物(373mg、42%）を得た。LC-MS：tR =1.27min；ES+：970.38。
【０３３９】
5'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L20）
化合物K4（700mg、1.34mmol）、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（409mg、1.60mmol）、DIPEA（0.915mL、5.35mmol）、DMAP（40.9mg、0.335mmol）、HOBt（226mg、1.67mmol）およびEDC・HCl(384mg、2.00mmol）のCH2Cl2（2.00mL）中の混合物を室温にて48時間の間撹拌した。混合物を、1M HCl水溶液で予洗したIsolute（登録商標）を通して濾過し、CH2Cl2で溶出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLC(x-Bridgeカラム、アセトニトリル/H2O +0.05%ギ酸、10：90→90：10、6分にわたって）による残渣の精製により、表題化合物（249mg、25%）を得た。LC-MS：tR =1.29min；ES+：1004.42。
【０３４０】
(rac.)-(3'R*, 4'S*)-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L21）
化合物K16（1.00g、1.90mmol）、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（485mg、1.90mmol）、DIPEA（1.30mL、7.61mmol）、DMAP（58.1mg、0.476mmol）、HOBt（221mg、2.38mmol）およびEDC・HCl（547mg、2.86mmol）のCH2Cl2（4.00mL）中の混合物を室温にて24時間の間撹拌した。EDC・HCl（250mg、1.27mmol）を添加して、混合物を24時間の間再び撹拌した。EDC・HCl（100mg、0.506mmol）を添加して、混合物を24時間の間再び撹拌した。CH2Cl2を添加して、溶液を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 98：2%→95：5）による粗製品の精製により、表題化合物（414mg、29%）を得た。LC-MS：tR =1.19min；ES+：763.60。
【０３４１】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-6-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（L22）
化合物K17（1.24g、1.57mmol）、DIPEA（1.07mL、6.27mmol）、DMAP（47.9mg、0.392mmol）、HOBt(300mg、1.96mmol）およびEDC・HCl（751mg、3.92mmol）のCH2Cl2（24.00mL）中の混合物を室温にて3時間の間撹拌した。[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（738mg、2.90mmol）を添加して、混合物を11日間撹拌した。CH2Cl2を添加して、溶液を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン9：1）による粗製品の精製により、表題化合物（850mg、53%）を得た。LC-MS：tR =1.24min；ES+：1028.60。
【０３４２】
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-5-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L23）
化合物K5（700mg、1.28mmol）、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(391mg、1.54mmol）、DIPEA（0.876mL、5.12mmol）、DMAP(39.2mg、0.321mmol）、HOBt（216mg、1.60mmol）およびEDC・HCl(368mg、1.92mmol）のCH2Cl2（2.00mL）中の混合物を室温にて2日間撹拌した。混合物を、1M HCl水溶液で予洗し、溶出剤としてCH2Cl2を使用して、Isolute（登録商標）を通して濾過した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2：8）による残渣の精製により、表題化合物（548mg、55%）を得た。LC-MS：tR =1.16min。
【０３４３】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-2-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L24）
化合物K19（574mg、1.00mmol）の乾燥DMF（15mL）溶液にDIPEA（0.685mL、4.00mmol）、DMAP(30.5mg、0.250mmol）、HOBt（169mg、1.25mmol）およびEDC・HCl（479mg、2.50mmol）を室温にて連続的に添加した。反応混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(381mg、1.50mmol）を添加した。混合物を6日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(der reduced pressure。精製of 〆粗製by FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン40：60）による粗製品の精製により、表題化合物（486mg、60%）を得た。LC-MS：tR =1.21min；ES+：809.21。
【０３４４】
(1R, 5S)-2-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび（1S, 5RS)-2-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L25）
化合物K20（574mg、1.00mmol）のCH2Cl2（15mL）溶液を：DIPEA（0.685mL、4.00mmol）、DMAP(30.5mg、0.250mmol）、HOBt（169mg、1.25mmol）およびEDC・HCl（479mg、2.50mmol）に室温にて連続的に添加した。混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(381mg、1.50mmol）を添加した。混合物を6日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(of 〆粗製by FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン30：70）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（525mg、65%）を得た。LC-MS：tR =1.31min；ES+：810.26。
【０３４５】
(1R, 5S)-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルおよび（1S, 5R)-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの混合物（L26）
化合物K21（1.15g、1.67mmol）のCH2Cl2（25mL）溶液を：DIPEA（1.14mL、6.67mmol）、DMAP（50.8mg、0.416mmol）、HOBt（282mg、2.08mmol）およびEDC・HCl（799mg、4.17mmol）に連続的に室温にて添加した。混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（719mg、3.00mmol）を添加した。混合物を18日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9→1：7→1：5→1：3→1：1→2：1）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（559mg、37%）を得た。LC-MS：tR =1.08min；ES+：912.08。
【０３４６】
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルおよび（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの混合物（L27）
化合物K22（1.13g、1.67mmol）のCH2Cl2（25mL）溶液を：DIPEA（1.14mL、6.67mmol）、DMAP（50.8mg、0.416mmol）、HOBt（282mg、2.08mmol）およびEDC・HCl（799mg、4.17mmol）連続的に室温にて添加した。混合物を45分間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（719mg、3.00mmol）を添加した。混合物を18日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9→1：7→1：5→1：3→1：1→2：1）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（581mg、39%）を得た。LC-MS：tR =1.04min；ES+：898.10。
【０３４７】
(rac.)-(1R*, 5S*)-6-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（L28）
化合物K3（894mg、1.16mmol）のCH2Cl2（15mL）溶液に：DIPEA（0.797mL、4.66mmol）、DMAP(35.6mg、0.292mmol）、HOBt（197mg、1.46mmol）およびEDC・HCl（558mg、2.91mmol）を室温にて連続的に添加した。この混合物を45分間室温にて撹拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（548mg、2.15mmol）を添加した。混合物を18日間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：4→1：3→1：2→1：1→2：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物(325mg、28%）を得た。LC-MS：tR =1.29min；ES+：1004.42。
【０３４８】
(3R, 4S)-3-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L29）
化合物K23(399mg、0.761mmol）、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（194mg、0.761mmol）、HOBt（129mg、0.952mmol）、DMAP（23.2mg、0.190mmol）、DIPEA（0.521mL、3.05mmol）およびEDC・HCl（219mg、1.14mmol）のCH2Cl2（8.00mL）中の混合物を24時間の間室温にて撹拌した。HOBt（129mg、0.952mmol）、DMAP（23.2mg、0.190mmol）、DIPEA（0.521mL、3.05mmol）およびEDC・HCl（219mg、1.14mmol）を再び添加して、混合物を6時間の間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1% Et3Nを含むMeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、表題化合物（105mg、18%）を得た。LC-MS：tR =1.21min；ES+：762.49。
【０３４９】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-2-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L30）
化合物K24（1.08g、1.95mmol）、DIPEA（1.34mL、7.80mmol）、DMAP（59.6mg、0.488mmol）、HOBt(329mg、2.44mmol）およびEDC・HCl（561mg、2.93mmol）のCH2Cl2(30mL）中の混合物を15分間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（701mg、2.93mmol）を添加して、混合物を室温にて4日間撹拌した。CH2Cl2（250mL）を添加して、混合物を1M HCl水溶液（2×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：10）による粗製品の精製により、表題化合物（710mg、47%）を得た。LC-MS：tR =1.24min；ES+：774.41。
【０３５０】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-6-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-(2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチル）エステル（L31）
化合物K17（940mg、1.19mmol）、EDC・HCl（569mg、2.67mmol）、HOBt（227mg、1.49mmol）、DMAP(36.3mg、0.297mmol）およびDIPEA（0.814mL、4.75mmol）のCH2Cl2（18mL）中の混合物を3時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（558mg、2.20mmol）を添加して、混合物を2日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 65：35→EtOAc）による残渣の精製により、表題化合物（560mg、45%）を得た。LC-MS：tR =1.30min；ES+：1027.30。
【０３５１】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（L32）
化合物K25（1.45g、2.17mmol）、EDC・HCl（1.04g、5.42mmol）、HOBt（414mg、2.71mmol）、DMAP（66.1mg、0.541mmol）およびDIPEA（1.48mL、8.67mmol）のCH2Cl2(32mL）中の混合物を3時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（961mg、4.01mmol）を添加して、混合物を24時間の間室温にて撹拌した。EDC・HCl（1.04g、5.42mmol）、HOBt（414mg、2.71mmol）およびDMAP（触媒量）を再び添加して、混合物を6日間室温にて撹拌した。（1.04g、5.42mmol）、HOBt（414mg、2.71mmol）およびDMAP（触媒量）を再び添加して、混合物を6日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 7：3）による残渣の精製により、表題化合物（990mg、50%）を得た。LC-MS：tR =1.22min；ES+：909.39。
【０３５２】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-6-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル（L33）
化合物K26（720mg、1.14mmol）、EDC・HCl（548mg、2.86mmol）、HOBt（219mg、1.43mmol）、DMAP(34.9mg、0.286mmol）およびDIPEA（0.783mL、4.75mmol）のCH2Cl2（17mL）中の混合物を3時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（537mg、2.12mmol）を添加して、混合物を24時間の間室温にて撹拌した。EDC・HCl（548mg、2.86mmol）、HOBt（219mg、1.43mmol）およびDMAP（触媒量）を再び添加して、混合物を1日間室温にて撹拌した。EDC・HCl（548mg、2.86mmol）、HOBt（219mg、1.43mmol）およびDMAP（触媒量）を再び添加して、混合物を1日間室温にて撹拌した。EDC・HCl（548mg、2.86mmol）、HOBt（219mg、1.43mmol）およびDMAP（触媒量）を再び添加して、混合物を6日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc）による残渣の精製により、表題化合物（550mg、56%）を得た。LC-MS：tR =1.20min；ES+：865.11。
【０３５３】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル（L34）
化合物K26（1.13g、1.79mmol）、EDC・HCl（860mg、4.49mmol）、HOBt(343mg、2.24mmol）、DMAP（54.9mg、0.449mmol）およびDIPEA（1.23mL、7.18mmol）のCH2Cl2（27mL）中の混合物を3時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（795mg、3.32mmol）を添加して、混合物を3日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(354mg、1.79mmol）、HOBt（242mg、1.79mmol）およびDMAP（触媒量）を再び添加して、混合物を2日間室温にて撹拌した。EDC・HCl(354mg、1.79mmol）、HOBt（242mg、1.79mmol）およびDMAP（触媒量）を再び添加して、混合物を1日間室温にて撹拌した。EDC・HCl（177mg、0.90mmol）、HOBt（121mg、0.90mmol）およびDMAP（触媒量）を再び添加して、混合物を5日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7：3→EtOAc →MeOH/CH2Cl21：9）による残渣の精製により、表題化合物（560mg、37%）を得た。LC-MS：tR =1.19min；ES+：851.36。
【０３５４】
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-6-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（L35）
化合物K27（689mg、1.00mmol）、DIPEA（0.685mL、4.00mmol）、DMAP(30.5mg、0.250mmol）、HOBt（169mg、1.25mmol）およびEDC・HCl（479mg、2.50mmol）のDMF（15mL）中の混合物を45分間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン(381mg、1.50mmol）を添加して、混合物を6日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）。洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン40：60）による粗製品の精製により、表題化合物（452mg、49%）を得た。LC-MS：tR =1.23min；ES+：924.18。
【０３５５】
(1R, 2R, 3S, 5S)-2-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび（1S, 2S, 3R, 5R)-2-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L36）
化合物K28（742mg、1.29mmol）、DIPEA（0.883mL、5.16mmol）、DMAP(39.5mg、0.323mmol）、HOBt（218mg、1.61mmol）、EDC・HCl(371mg、1.94mmol）および[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（464mg、1.94mmol）のCH2Cl2（20mL）中の混合物を24時間の間室温にて撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（155mg、0.647mmol）を添加して、混合物を3日間撹拌した。
CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：9→1：1）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（470mg、46%）を得た。LC-MS：tR =1.31min；ES+：798.29。
【０３５６】
(1R, 2R, 3S, 5S)-2-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび（1S, 2S, 3R, 5R)-2-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L37）
化合物K29（577mg、1.00mmol）、DIPEA（0.684mL、4.00mmol）、DMAP(30.5mg、0.250mmol）、HOBt（169mg、1.25mmol）、EDC・HCl（288mg、1.50mmol）および[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（240mg、1.00mmol）のCH2Cl2（20mL）中の混合物を7日間室温にて撹拌した。DIPEA（0.171mL、1.00mmol）、HOBt（135mg、1.00mmol）およびEDC・HCl（197mg、1.00mmol）を添加して、混合物を3日間撹拌した。EDC・HCl（98mg、0.50mmol）を添加して、混合物を3日間撹拌した。混合物をCH2Cl2（80mL）で希釈して、1M HCl水溶液（2×）および10% Na2CO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：3→1：1）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（150mg、19%）を得た。LC-MS：tR =1.01min；ES+：799.41。
【０３５７】
(3'R, 4'S)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L38）
化合物K30（600mg、1.09mmol）、DIPEA（0.746mL、4.36mmol）、DMAP(33.3mg、0.273mmol）、HOBt（184mg、1.36mmol）、EDC・HCl(313mg、1.64mmol）および[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（261mg、1.09mmol）のCH2Cl2（10mL）中の混合物を3日間室温にて撹拌した。EDC・HCl（200mg、1.02mmol）を添加して、混合物を6日間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：9）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（624mg、74%）を得た。LC-MS：tR =1.05min；ES+：771.30。
【０３５８】
(rac.)-(1R*, 5S*)-2-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L39）
化合物K1（548mg、1.00mmol）のDMF（15mL）溶液に：DIPEA（0.685mL、4.00mmol）、DMAP(30.5mg、0.250mmol）、HOBt（169mg、1.25mmol）およびEDC・HCl（479mg、2.50mmol）。〆を室温にて連続的に添加した。反応混合物が45分間室温にて撹拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(361mg、1.50mmol）を添加した。混合物を6日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、1M HCl水溶(3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン→EtOAc/ヘプタン50：50）による粗製品の精製により、表題化合物（190mg、24%）を得た。LC-MS：tR =1.22min；ES+：786.19。
【０３５９】
(3'R, 4'S)-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L40）
化合物K30（600mg、1.09mmol）、DIPEA（0.746mL、4.36mmol）、DMAP(33.3mg、0.273mmol）、HOBt（184mg、1.36mmol）、EDC・HCl(313mg、1.64mmol）および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(333mg、1.31mmol）のCH2Cl2（10mL）中の混合物を2日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液、水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：9）による粗製品の精製により、表題化合物混合物(330mg、39%）を得た。LC-MS：tR =1.01min；ES+：788.67。
【０３６０】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-2-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L41）
化合物K31（706mg、1.23mmol）のCH2Cl2（18mL）溶液にEDC・HCl（589mg、3.07mmol）、HOBt（235mg、1.53mmol）、DIPEA（0.841mL、4.91mmol）およびDMAP(37.3mg、0.306mmol）を添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌し、[2-クロロ-5-(2-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（530mg、2.09mmol）を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。EDC・HCl（118mg、0.614mmol）、HOBt（82.9mg、0.614mmol）、DMAP（15.0mg、0.123mmol）およびDIPEA（0.420mL、2.46mmol）を反応混合物に添加して、混合物を7日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、1M HCl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 2：8）による残渣の精製により、表題化合物(360mg、36%）を得た。LC-MS：tR =1.22min；ES+：810.45。
【０３６１】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-2-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L42）
化合物K31（1.16g、2.02mmol）のCH2Cl2（20mL）溶液に[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（484mg、2.02mmol）、DIPEA（1.04mL、6.05mmol）およびTBTU（968mg、3.02mmol）を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2および水との間で分けて、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン2：3）による残渣の精製により、表題化合物（1.00g、62%）を得た。LC-MS：tR =1.21min；ES+：796.44。
【０３６２】
(3'R, 4'S)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L43）
化合物K32（1.19g、2.17mmol）のCH2Cl2（22mL）溶液をTBTU（833mg、2.60mmol）およびDIPEA（1.11mL、6.49mmol）で処理して、生じる溶液を室温にて30分間撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（649mg、2.71mmol）を添加して、生じる溶液を3時間の間室温にて撹拌した。。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（162mg、0.678mmol）を添加した。混合物を2時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液において注いだ。生じる混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン50：50）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（2.34g、定量的収率）を得た。LC-MS：tR =1.01min；ES+：773.46。
【０３６３】
(rac.)-(1R*, 2R*, 3S*, 5S*)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-2-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル（L44）
化合物K31（620mg、1.08mmol）のCH2Cl2（6.00mL）溶液に[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（275mg、1.08mmol）、DIPEA(3.24mmol）およびTBTU（1.61mmol）を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 1：1）による粗製品の精製により、表題化合物（450mg、51%）を得た。LC-MS：tR =1.16min；ES+：811.48。
【０３６４】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L45）
化合物K6（700mg、1.28mmol）、DMF（触媒量）および塩化オキサリル（0.140mL、1.68mmol）のトルエン（20mL）中の混合物を室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2（20mL）に溶解した。）。Et3N（0.267mL、1.92mmol）および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（488mg、1.92mmol）を添加して、混合物を室温にて30分間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（670mg、67%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR =1.16min；ES+：785.31。
【０３６５】
(rac.)-(3R*, 4S*)-3-{[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L46）
塩化オキサリル（0.140mL、1.66mmol）を化合物K6（700mg、1.28mmol）のトルエン（22mL）およびDMF（0.020mL）溶液に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（17mL）に溶解して、Et3N（0.266mL、1.91mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-アセトアミド（484mg、1.91mmol）のCH2Cl2（7.0mL）溶液を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：49）による粗製品の精製により、表題化合物（502mg、50%）を得た。LC-MS：tR =1.15min；ES+：783.27。
【０３６６】
(3'R, 4'S)-3'-{[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L47）
塩化オキサリル（0.136mL、1.57mmol）を化合物K30（720mg、1.31mmol）のトルエン（20mL）およびDMF(3滴）溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL）において希釈した。Et3N（0.540mL、3.90mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-アセトアミド（489mg、1.94mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および10%Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1：9）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（778mg、77%）を得た。LC-MS：tR =0.99min；ES+：784.23。
【０３６７】
(3'R, 4'S)-3'-{[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L48）
塩化オキサリル（0.136mL、1.57mmol）を化合物K32（720mg、1.31mmol）のトルエン（20mL）およびDMF(3滴）における溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL）中に希釈した。Et3N（0.540mL、3.90mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-アセトアミド（489mg、1.94mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および水溶液10% Na2CO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1：9）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（671mg、66%）を得た。LC-MS：tR =0.99min；ES+：784.23。
【０３６８】
(3'R, 4'S)-3'-({2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-({2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L49）
塩化オキサリル（0.136mL、1.57mmol）を化合物K30（720mg、1.31mmol）のトルエン（20mL）およびDMF(3滴）溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL）において希釈した。Et3N（0.540mL、3.90mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド（621mg、1.94mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1：9）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（870mg、79%）を得た。LC-MS：tR =1.02min；ES+：854.24。
【０３６９】
(3'R, 4'S)-3'-({2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-({2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L50）
塩化オキサリル（0.136mL、1.57mmol）を化合物K32（720mg、1.31mmol）のトルエン（20mL）およびDMF(3滴）溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL）において希釈した。Et3N（0.540mL、3.90mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド（625mg、1.95mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1：9）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（840mg、76%）を得た。LC-MS：tR =1.02min；ES+：854.28。
【０３７０】
(rac.)-(3R*, 4S*)-3-({5-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-2-クロロ-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L51）
塩化オキサリル（0.122mL、1.44mmol）を化合物K6（659mg、1.20mmol）のトルエン（25mL）およびDMF(3滴）溶液に添加した。混合物を80分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(30mL）において希釈した。Et3N（0.459mL、3.30mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（463mg、1.32mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc →MeOH/EtOAc 1：9）による粗製品の精製により、表題化合物（600mg、62%）を得た。LC-MS：tR =1.23min；ES+：881.76。
【０３７１】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L52）
MCPBA(332mg、1.34mmol）を化合物L45（960mg、1.22mmol）のCH2Cl2（12mL）溶液に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、MCPBA（50mg、0.290mmol）を再び添加した。混合物を5時間の間撹拌して、EtOAcを添加した。混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：9）による粗製品の精製により、化合物L45でまだ混合される表題化合物を得た。この混合物をCH2Cl2（12mL）に溶解して、MCPBA（100mg、0.406mmol）を再び添加した。混合物を室温にて4時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FCによる粗製品の精製（常に1%のEt3Nを含む、MeOH/CH2Cl22.5：97.5→5：95）表題化合物（660mg、66%）を得た。LC-MS：tR =1.15min；ES+：800.75。
【０３７２】
(3'R, 4'S)-3'-({5-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-2-クロロ-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-({5-[(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-メチル]-2-クロロ-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L53）
化合物K32（623mg、1.13mmol）のトルエン（18mL）溶液に室温にてDMF（1滴）および塩化オキサリル（0.117mL、1.36mmol）を連続的に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製は高真空下で乾燥させた。粗生成物をCH2Cl2（20mL）に溶解した。Et3N（0.47mL、3.39mmol）を添加して、混合物を室温にて5分間撹拌した。（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（475mg、1.35mmol）のCH2Cl2（4mL）溶液を添加して、混合物を45分間室温にて撹拌した。CH2Cl2（20mL）を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液（1×）および10% Na2CO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(ヘプタン/EtOAc 1：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（860mg、86%）を得た。LC-MS：tR =1.08min；ES+：884.86。
【０３７３】
(rac.)-(3R*, 4S*)-3-{[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L54）
塩化オキサリル（0.211mL、2.49mmol）を化合物K6（1.14g、2.07mmol）およびDMF(3滴）のトルエン（65mL）の溶液に添加した。混合物を45分間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を徹底的に高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(35mL）に溶解した。Et3N（0.710mL、5.10mmol）を添加して、混合物を室温にて5分間撹拌したN-[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド（540mg、2.04mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc）による残渣の精製により、表題化合物（490mg、36%）を得た。LC-MS：tR =1.14min；ES+：797.52。
【０３７４】
(rac.)-(3R*, 4S*)-3-({5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-エチル]-2-クロロ-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L55）
塩化オキサリル（0.120ml、1.42mmol）を化合物K6（600mg、1.09mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（15ml）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（10mL）に溶解して、Et3N（0.221mmol、1.59mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(386mg、1.06mmol）を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC EtOAc/ヘプタン1：4→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（620mg、49%）を得た。LC-MS：tR =1.25min；ES+：895.57。
【０３７５】
(3'R, 4'S)-3'-({5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-エチル]-2-クロロ-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-({5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-エチル]-2-クロロ-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L56）
塩化オキサリル（0.120mL、1.42mmol）を化合物K30（600mg、1.09mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（15mL）溶液に添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（10mL）に溶解して、Et3N（0.221mL、1.59mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル（405mg、1.11mmol）を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（240mg、24%）を得た。LC-MS：tR =1.09min；ES+：898.60。
【０３７６】
(3'R, 4'S)-3'-({5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-エチル]-2-クロロ-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-({5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-エチル]-2-クロロ-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L57）
塩化オキサリル（0.150mL、1.77mmol）を化合物K32（750mg、1.36mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(33mL）に溶液に添加した。混合物を室温にて90分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（26mL）に溶解して、Et3N（0.227mL、1.63mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-シクロプロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(398mg、1.09mmol）を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（796mg、65%）を得た。LC-MS：tR =1.08min；ES+：898.61。
【０３７７】
(rac.)-(3'R*, 4'S*)-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L58）
塩化オキサリル（0.147ml、1.73mmol）を化合物K16（700mg、1.33mmol）およびDMF（0.02ml）のトルエン（29ml）溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を30分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(38mL）で希釈した。Et3N（0.345mL、2.48mmol）および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミンを添加した（448mg、1.66mmol）。混合物を1.5時間の間室温にて撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：49）による粗製品の精製により、表題化合物（480mg、47%）を得た。LC-MS：tR =1.16min；ES+：779.56。
【０３７８】
(rac.)-(3R*, 4S*)-3-[(5-{[tert-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L59）
塩化オキサリル（0.120ml、1.42mmol）を化合物K6（600mg、1.09mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（15ml）溶液に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（10mL）に溶解して、Et3N（0.221mL、1.59mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（458mg、1.27mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、1M HCl水溶液および鹹水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：4→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（700mg、71%）を得た。LC-MS：tR =1.22min；ES+：905.53。
【０３７９】
(3'R, 4'S)-3'-[(5-{[tert-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(5-{[tert-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L60）
塩化オキサリル（0.150mL、1.77mmol）を化合物K32（750mg、1.36mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(33mL）溶液に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（20mL）に溶解して、Et3N（0.227mL、1.63mmol）を添加した。
混合物を5分間撹拌し、（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（409mg、1.09mmol）のCH2Cl2（6mL）溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（759mg、62%）を得た。LC-MS：tR =1.06min；ES+：908.57。
【０３８０】
(3'R, 4'S)-3'-[(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L61）
塩化オキサリル（0.150mL、1.77mmol）を化合物K32（750mg、1.36mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(33mL）溶液に添加した。混合物を1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（20mL）に溶解して、Et3N（0.227mL、1.63mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド(304mg、1.09mmol）のCH2Cl2（6mL）溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（737mg、72%）を得た。LC-MS：tR =1.00min；ES+：812.57。
【０３８１】
(3'R, 4'S)-3'-[(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L62）
塩化オキサリル（0.143mL、1.69mmol）を化合物K32（716mg、1.30mmol）およびDMF（0.02mL）のトルエン(30mL）溶液に添加した。混合物を室温にて2.5時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(32mL）に溶解して、Et3N（0.378mL、2.70mmol）を添加した。2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-アセトアミド（455mg、1.80mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を添加して、混合物を室温にて1時間の間撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：49）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（810mg、79%）を得た。LC-MS：tR =0.94min；ES+：786.60。
【０３８２】
(3'R, 4'S)-3'-[(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L63）
塩化オキサリル（0.119mL、1.37mmol）を化合物K32（630mg、1.14mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（25mL）溶液に添加した。混合物を2時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(31mL）に溶解して、Et3N（0.580mL、4.17mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-エチル-アセトアミド(370mg、1.39mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン4：1）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（700mg、77%）を得た。LC-MS：tR =1.01min；ES+：800.70。
【０３８３】
(3'R, 4'S)-3'-{[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L64）
塩化オキサリル（0.152mL、1.80mmol）を化合物K32（761mg、1.38mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(32mL）溶液に添加した。混合物を75分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（42mL）に溶解して、Et3N（0.378mL、2.70mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-プロピオンアミド（480mg、1.80mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：49）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（990mg、90%）を得た。LC-MS：tR =0.99min；ES+：798.74。
（rac.）-（3R*、4S*）-3-（{2-クロロ-5-[（シクロプロパンカルボニル-アミノ）-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル）-4-{4-[3-（2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル）-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L65）
塩化オキサリル（0.211ml、2.49mmol）を化合物K6（1.14g、2.07mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（65ml）溶液に添加した。混合物を45分間撹拌した、溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(35mL）に溶解して、Et3N（0.710mL、5.10mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌して、シクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルアミド（474mg、1.70mmol）のCH2Cl2（4mL）溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc／ヘプタン1：3 1：1）による粗製品の精製により、表題化合物（610mg、36%）を得た。LC-MS：tR =1.14min；ES+：809.54。
【０３８４】
(3'R, 4'S)-3'-({2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-({2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L66）
塩化オキサリル（0.141mL、1.66mmol）を化合物K32（704mg、1.28mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(30mL）溶液に添加した。混合物を2.5時間の間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2(39mL）に溶解して、Et3N（0.347mL、2.48mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌して、シクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルアミド（461mg、1.65mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：49）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（1.03g、99%）を得た。LC-MS：tR =1.00min；ES+：812.64。
【０３８５】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-{[2-クロロ-5-(メトキシカルボニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L67）
塩化オキサリル（0.211ml、7.46mmol）を化合物K6（1.14g、2.07mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（65ml）溶液に添加した。混合物を45分間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(35mL）に溶解した。Et3N（0.710mL、5.10mmol）を添加して、混合物を5分間室温にて撹拌した。（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル（457mg、1.70mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：3→1：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物（620mg、37%）を得た。LC-MS：tR =1.15min；ES+：799.50。
【０３８６】
(3'R, 4'S)-3'-{[2-クロロ-5-(メトキシカルボニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[2-クロロ-5-(メトキシカルボニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L68）
塩化オキサリル（0.113mL、1.31mmol）を化合物K30（600mg、1.09mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（20mL）溶液に添加した。混合物を1.5時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（26mL）に溶解した。Et3N（0.455mL、3.27mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル（293mg、1.09mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液を添加して、混合物を45分間室温にて撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（860mg、89%）を得た。LC-MS：tR =0.98min；ES+：802.55。
【０３８７】
(3'R, 4'S)-3'-{[2-クロロ-5-(メトキシカルボニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[2-クロロ-5-(メトキシカルボニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L69）
塩化オキサリル（0.113mL、1.31mmol）を化合物K32（600mg、1.09mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（20mL）溶液に添加した。混合物を1.5時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（26mL）に溶解した。Et3N（0.455mL、3.27mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル（293mg、1.09mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液を添加して、混合物を45分間室温にて撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（630mg、72%）を得た。LC-MS：tR =0.98min；ES+：802.55。
【０３８８】
(3'R, 4'S)-3'-{[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L70）
塩化オキサリル（0.240mL、2.83mmol）を化合物K30（1.20g、2.18mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(30mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した、溶媒を減圧下で除去して、残渣を15分間高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2（10mL）に溶解して、Et3N（0.456mL、3.28mmol）を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌し、N-[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド（611mg、2.29mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1→7：3）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（1.36g、78%）を得た。LC-MS：tR =0.99min；ES+：798.37。
【０３８９】
(3'R, 4'S)-3'-{[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L71）
塩化オキサリル（0.143mL、1.69mmol）を化合物K32（716mg、1.30mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（15mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した、溶媒を減圧下で除去して、残渣を15分間高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2（13mL）に溶解して、Et3N（0.362mL、2.60mmol）を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌し、N-[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド(364mg、1.37mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（550mg、53%）を得た。LC-MS：tR =0.98min；ES+：798.36。
【０３９０】
(3'R, 4'S)-3'-[(5-{[tert-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(5-{[tert-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アミノ]-メチル}-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L72）
塩化オキサリル（0.120mL、1.42mmol）を化合物K30（600mg、1.09mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(30mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した、溶媒を減圧下で除去して、残渣を15分間高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2（10mL）に溶解して、Et3N（0.221mL、1.49mmol）を添加した。混合物を5分間に室温にて撹拌し、（4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（400mg、1.11mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加した。混合物を室温にて30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘプタンおよびEtOAc の8：2混合物で倍散させて、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。2回のFC(EtOAc/ヘプタン1：4→EtOAc；第2回MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（230mg、24%）を得た。LC-MS：tR =1.10min；ES+：908.32。
【０３９１】
(3'R, 4'S)-3'-[(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L73）
塩化オキサリル（0.146mL、1.65mmol）を化合物K30（700mg、1.27mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(30mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(30mL）に溶解して、Et3N（0.266mL、1.91mmol）を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド(355mg、1.27mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加した。混合物を室温にて90分間撹拌して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1：19 MeOH／CH2Cl2）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（742mg、72%）を得た。LC-MS：tR =1.00min；ES+：812.67。
【０３９２】
(3'R, 4'S)-3'-[(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L74）
塩化オキサリル（0.146mL、1.65mmol）を化合物K30（700mg、1.27mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(30mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(30mL）に溶解して、Et3N（0.266mL、1.91mmol）を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(322mg、1.27mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（637mg、64%）を得た。LC-MS：tR =0.98min；ES+：786.62。
【０３９３】
(3'R, 4'S)-3'-({2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-({2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-カルバモイル)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L75）
塩化オキサリル（0.146mL、1.65mmol）を化合物K30（700mg、1.27mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(30mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2(30mL）に溶解して、Et3N（0.266mL、1.91mmol）を添加した。混合物を5分間室温にて撹拌して、シクロプロパンカルボン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルアミド(355mg、1.27mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（496mg、48%）を得た。LC-MS：tR =0.99min；ES+：812.68。
【０３９４】
(3'R, 4'S)-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L76）
塩化オキサリル（0.156mL、1.77mmol）を化合物K30（750mg、1.36mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(30mL）溶液に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（20mL）に溶解して、Et3N（0.284mL、2.04mmol）を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(369mg、1.36mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。厚い薄層クロマトグラフィー（1：15 MeOH／CH2Cl2）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（418mg、38%）を得た。LC-MS：tR =0.95min；ES+：804.31。
【０３９５】
(3'R, 4'S)-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L77）
塩化オキサリル（0を化合物K32（650mg、1.18mmol）およびDMF（1滴）トルエン(30mL）の溶液に添加した。混合物を1時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（20mL）に溶解して、Et3N（0.247mL、1.77mmol）を添加した。混合物を室温にて5分間攪拌し、[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(320mg、1.18mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。厚い薄層クロマトグラフィー（1：15 MeOH／CH2Cl2）による粗製品の精製により、表題化合物混合物（402mg、42%）を得た。LC-MS：tR =0.96min；ES+：804.29。
【０３９６】
(rac.)-(3R*, 4S*)-3-[(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L78）
塩化オキサリル（0.184ml、1.42mmol）を室温にて化合物K6（650mg、1.19mmol）およびDMF(3滴）のトルエン（20ml）溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL）に溶解した。Et3N（0.495mL、3.56mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-シクロプロピル-アセトアミド(331mg、1.19mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7：3）による粗製品の精製により、表題化合物（667mg、69%）を得た。LC-MS：tR =1.13min；ES+：809.17。
【０３９７】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-[(2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L79）
塩化オキサリル（0.184ml、1.42mmol）を室温にて化合物K6（650mg、1.19mmol）およびDMF(3滴）のトルエン（20ml）溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL）に溶解した。Et3N（0.495mL、3.56mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(300mg、1.19mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン4：1）による粗製品の精製により、表題化合物（597mg、64%）を得た。LC-MS：tR =1.12min；ES+：783.70
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-[(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L80）
塩化オキサリル（0.184mL、1.42mmol）を室温にて化合物K6（650mg、1.19mmol）およびDMF(3滴）のトルエン（20ml）溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL）に溶解した。Et3N（0.495mL、3.56mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-エチル-アセトアミド(316mg、1.19mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7：3）による粗製品の精製により、表題化合物（441mg、47%）を得た。LC-MS：tR =1.13min；ES+：797.77。
【０３９８】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-{[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L81)
塩化オキサリル（0.184mL、1.42mmol）を室温にて化合物K6（650mg、1.19mmol）およびDMF(3滴）のトルエン（20ml）溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL）に溶解した。Et3N（0.495mL、3.56mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-プロピオンアミド(316mg、1.19mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。さらにCH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7：3）による粗製品の精製により、表題化合物（640mg、68%）を得た。LC-MS：tR =1.13min；ES+：797.75。
【０３９９】
(3'R, 4'S)-3'-[(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L82）
塩化オキサリル（0.120mL、1.42mmol）を化合物K30（600mg、1.09mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（26mL）溶液に添加した。混合物を2時間の間室温にて撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（20mL）に溶解して、Et3N（0.227mL、1.63mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌し、2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-エチル-アセトアミド（291mg、1.09mmol）のCH2Cl2（6.00mL）溶液を添加した。混合物を30分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc）による残渣の精製により、表題化合物混合物（560mg、64%）を得た。LC-MS：tR =1.03min；ES+：798.32。
【０４００】
(3'R, 4'S)-3'-{[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L83）
塩化オキサリル（0.152mL、1.80mmol）を化合物K30（760mg、1.38mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(32mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（24mL）に溶解した。Et3N（0.292mL、2.08mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-プロピオンアミド(370mg、1.39mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2（50mL）を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：49）による残渣の精製により、表題化合物混合物（530mg、48%）を得た。LC-MS：tR =0.99min；ES+：800.69。
【０４０１】
(rac.)-(3R*, 4S*)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-{[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L84）
塩化オキサリル（0.177ml、2.01mmol）を化合物K6（850mg、1.55mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(30ml）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（20mL）に溶解した。Et3N（0.323mL、2.32mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。3-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド（413mg、1.55mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49→3：97）による残渣の精製により、表題化合物（780mg、63%）を得た。LC-MS：tR =1.14min；ES+：797.69。
【０４０２】
(rac.)-(3R*, 4S*)-3-[(5-{2-[tert-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アミノ]-エチル}-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（L85）
塩化オキサリル（0.177mL、2.01mmol）を化合物K6（850mg、1.55mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(30mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（20mL）に溶解した。Et3N（0.323mL、2.32mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（602mg、1.55mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を添加して、混合物を90分間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49→3：97）による残渣の精製により、表題化合物（530mg、37%）を得た。LC-MS：tR =1.24min；ES+：919.78。
【０４０３】
(rac.)-(3'R*, 4'S*)-3'-{[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L86）
塩化オキサリル（0.078ml、0.886mmol）を化合物K33(375mg、0.682mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（15ml）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15分間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（15mL）に溶解した。Et3N（0.190mL、1.36mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。N-[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アセトアミド（182mg、0.682mmol）のCH2Cl2（2mL）を添加して、混合物を1時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49→3：97→5：95）による残渣の精製により、表題化合物（776mg、99%）を得た。LC-MS：tR =1.14min；ES+：798.69。
【０４０４】
(rac.)-(3'R*, 4'S*)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L87）
塩化オキサリル（0.175ml、1.98mmol）を化合物K33（840mg、1.53mmol）およびDMF（1滴）のトルエン(33ml）溶液に添加した。混合物を室温にて45分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL）に溶解した。Et3N（0.425mL、3.05mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン(389mg、1.53mmol）のCH2Cl2(3mL）溶液を添加して、混合物を1.5時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49）による残渣の精製により、表題化合物（619mg、52%）を得た。LC-MS：tR =1.14min；ES+：786.67。
【０４０５】
(rac.)-(3'R*, 4'S*)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-3'-{[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L88）
MCPBA（85%、212mg、0.860mmol）を室温にて化合物L87（615mg、0.782mmol）のCH2Cl2（19mL）溶液に添加した。混合物を4.5時間の間撹拌して、さらにCH2Cl2を添加した。混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。合わせた水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、表題化合物（621mg、82%）を得た。LC-MS：tR =1.12min；ES+：802.67。
【０４０６】
(3'R, 4'S)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[3-(R)-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[3-(R)-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L89）
塩化オキサリル（0.178mL、2.10mmol）を化合物K30（890mg、1.62mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（45mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL）に溶解した。Et3N（0.327mL、2.35mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。3-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド（470mg、1.76mmol）のCH2Cl2（15mL）溶液を添加して、混合物を1.5時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl23：97）による残渣の精製により、表題化合物混合物（230mg、18%）を得た。LC-MS：tR =1.00min；ES+：800.70。
【０４０７】
(3'R, 4'S)-3'-[(5-{2-[tert-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アミノ]-エチル}-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(5-{2-[tert-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アミノ]-エチル}-2-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L90）
塩化オキサリル（0.166mL、1.96mmol）を化合物K30（830mg、1.51mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（50mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（20mL）に溶解した。Et3N（0.282mL、1.35mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-(2,2-ジフルオロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（526mg、1.35mmol）のCH2Cl2（20mL）溶液を添加して、混合物を1.5時間の間室温にて撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(3 CH2Cl2→MeOH/CH2Cl23：97）による残渣の精製により、表題化合物混合物（670mg、54%）を得た。LC-MS：tR =1.09min；ES+：922.88。
【０４０８】
(3'R, 4'S)-3'-[(2-クロロ-5-メチルカルバモイルオキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-[(2-クロロ-5-メチルカルバモイルオキシメチル-ベンジル)-シクロプロピル-カルバモイル]-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L91）
塩化オキサリル（0.376mL、4.36mmol）を化合物K30（2.00g、3.66mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（85mL）溶液に添加した。混合物を室温にて4時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（50mL）に溶解した。Et3N（0.932mL、6.70mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。メチル-カルバミン酸4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-ベンジルエステル（660mg、2.46mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン4：1）による残渣の精製により、表題化合物混合物（920mg、51%）を得た。LC-MS：tR =1.00min；ES+：802.73。
【０４０９】
(3'R, 4'S)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイルオキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイルオキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L92）
塩化オキサリル（0.376mL、4.36mmol）を化合物K30（2.00g、3.66mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（85mL）溶液に添加した。混合物を室温にて4時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（50mL）に溶解した。Et3N（0.932mL、6.70mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。メチル-カルバミン酸2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチルエステル（687mg、2.43mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を飽和NH4Cl水溶液および10% Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン4：1）による残渣の精製により、表題化合物混合物（920mg、51%）を得た。LC-MS：tR =1.00min；ES+：816.75。
【０４１０】
(3'R, 4'S)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メトキシカルボニルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび(3'S, 4'R)-3'-{[2-クロロ-5-(2-メトキシカルボニルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物（L93）
塩化オキサリル（0.182mL、2.15mmol）を化合物K30（910mg、1.65mmol）およびDMF（1滴）のトルエン（40mL）溶液に添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2(30mL）に溶解した。Et3N（0.341mL、2.45mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。[2-(4-クロロ-3-シクロプロピルアミノメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル（597mg、1.64mmol）のCH2Cl2（6mL）溶液を添加して、混合物を30分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：1）による残渣の精製により、表題化合物混合物（830mg、62%）を得た。LC-MS：tR =1.01min。
【０４１１】
(rac.)-(3'R*, 4'S*)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-3'-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル（L94）
塩化オキサリル（0.078ml、0.886mmol）化合物K33(375mg、0.682mmol）およびDMF（1滴）のをトルエン（15ml）溶液に添加した。混合物を室温にて40分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1時間の間高真空下で乾燥させ、CH2Cl2（13mL）に溶解した。Et3N（0.190mL、1.36mmol）を添加して、混合物を5分間撹拌した。[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミン（164mg、0.682mmol）のCH2Cl2（2mL）溶液を添加して、混合物を30分間室温にて撹拌した。混合物を1M HCl水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2→MeOH/CH2Cl21：99→1：49）による残渣の精製により、表題化合物(377mg、48%）を得た。LC-MS：tR =1.19min；ES+：771.66。
【０４１２】
(rac.)-(1R*, 5S*)-3-アセチル-6-{[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-9-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチル-エチルエステル（M1）
HCl（4Mのジオキサン溶液、10mL）を0℃にて化合物L5（582mg、0.58mmol）のCH2Cl2（10ml）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を一晩高真空下で乾燥させた。泡の残渣をCH2Cl2（10mL）に溶解して、DIPEA（0.397mL、2.32mmol）を添加した。混合物を-20℃に冷却して、AcCl（45mL、0.64mmol）を添加した。混合物を15分間撹拌して、さらにCH2Cl2で希釈した。
混合物を1M HCl水溶液および1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：4→1：3→1：2→EtOAc →MeOH/EtOAc 1：19）による残渣の精製により、表題化合物（456mg、53%）を得た。LC-MS：tR =1.27min；ES+：946.37。
【実施例】
【０４１３】
実施例1
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L1(300mg、0.34mmol）およびHCl（4.0M の1,4-ジオキサン、2.55mL、10.2mmol）を21℃にて共に混合して、21℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をEtOAcと1M NaOH水溶液との間で分けた。有機相をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FCによる粗製品の精製により、表題化合物（68mg）を得た。MS（M+1）ESI 684。
【０４１４】
実施例2
(rac.)-(1R*, 5S*)-6-{[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-カルバモイル}-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エチル]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルから、化合物L1についてと同様に、しかしN-[2-クロロ-5-(3-メトキシプロピル）ベンジル]シクロプロパンアミンの代わりにN-[2-クロロ-5-(2-メトキシエチル）ベンジル]シクロプロパンアミンを使用して、次いで実施例1についてと同様に、所望の化合物を得た。MS（M+1）ESI 668。
【０４１５】
実施例3
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（WO 2005/040165）およびN-[2-クロロ-5-(3-メトキシプロピル）ベンジル]シクロプロパンアミンから、化合物L1についてと同様に、および実施例1について記述したように合成した。MS（ESI, Q+）m/z 697.9。
【０４１６】
実施例4
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、キラルHPLC(Chiracel-ADカラム）を使用して、実施例3の分割によって得た。旋光度：[α]D23=+53.2（c =0.47、CHCl3）。MS（ESI, Q+）m/z 700.1。
【０４１７】
実施例5
（1S, 5R)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、キラルHPLC(Chiracel-ADカラム）を使用して、実施例3の分割により得た。旋光度：[α]D23=-60.1（c =0.34、CHCl3）。MS（ESI, Q+）m/z 698.3。
【０４１８】
実施例6
(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、(rac.)-(1R*, 5S*)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（WO 2005/040165）および[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミンから、化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS（ESI, Q+）m/z 686.0。
【０４１９】
実施例7
((1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
この化合物は、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよび[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミンから、化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS（ESI, Q+）m/z 686.1。
【０４２０】
実施例8
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-ベンジル]-アミド
この化合物は、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよびシクロプロピル-[5-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-ベンジル]-アミンから化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS（ESI, Q+）m/z 664.1。
【０４２１】
実施例9
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[5-(3-メトキシ-プロピル)-2-メチル-ベンジル]-アミドド
この化合物は、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよびシクロプロピル-[5-(3-メトキシ-プロピル)-2-メチル-ベンジル]-アミンから、化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS（ESI, Q+）m/z 678.2。
【０４２２】
実施例10
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド
この化合物は、(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステルおよびシクロプロピル-[2,3-ジクロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミンから、化合物L1について、次いで実施例1と同様に合成した。MS（ESI, Q+）m/z 733.9。
【０４２３】
実施例11
(1R, 5S)-3-カルバミミドイル-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミドハイドロクロライド塩
N,N'-ビス（tert-ブチルカルボニル）尿素（112mg、0.406mmol）のDMF（5mL）溶液をEDC・HCl（121mg、0.405mmol）およびDIPEA（164μL、0.936mmol）で処理した。生じる溶液を1時間の間室温にて撹拌して、次いで化合物L2（250mg、0.312mmol）で処理した。生じる溶液を3時間の間室温にて撹拌して、次いでH2O（150mL）を含む250mLの分液漏斗に注ぎ、Et2O(3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(ヘキサンs/EtOAc 7：3）による精製により、透明な油として保護された尿素を得た。保護された材料は、実施例1のために以前に記述したように、脱保護および精製に供した。MS（ESI, Q+）m/z 740.2。
【０４２４】
実施例12
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(1-シアノ-シクロプロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}
CDI（5当量）、1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリル（5当量）およびEt3N（5当量）のDMF溶液を室温にて30分間撹拌した。化合物L2のDMF溶液を添加して、混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FCによる精製により、保護された化合物を得て、次いでこれを実施例1に記載されているように処理した。MSによる特性付け（ESI, Q+）m/z 806.4。
【０４２５】
実施例13
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-シクロプロピルアミド6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}
実施例12について記述したように、しかし1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリルの代わりにシクロプロピルアミンを使用する。MS（ESI, Q+）m/z 783.0。
【０４２６】
実施例14
(1R, 5S)-7-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-[(2-カルバモイル-2-メチル-プロピル)-アミド]6-{シクロプロピル-[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-アミド}
実施例12について記述したように、しかし1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに3-アミノ-2,2ジメチル-プロピオンアミドを使用する。MS（ESI, Q+）m/z 841.8。
【０４２７】
実施例15
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L3(3.45g、4.40mmol）をCH2Cl2（60mL）に溶解して、混合物を0℃に冷却した。
HCl（4Mのジオキサン溶液、15mL）を添加した。混合物を0℃にて1時間の間、次いで室温にて2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を一晩高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液（2×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(0.5%のEt3Nを含むMeOH/CH2Cl24：96）による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物（2.18g、72%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelkカラム、85%の溶出剤Bでアイソクラチック条件）によって分離し、表題化合物（420mg、19%）を得た。LC-MS：tR =0.97min；ES+：683.31。キラルHPLCカラム：tR =36.97min。
【０４２８】
実施例16
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L4（405mg、0.535mmol）のCH2Cl2（5.2mL）溶液に0℃にてHCl（4Mジオキサン溶液、1.34mL、5.36mmol）を添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌して、溶媒を加熱することなく減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による残渣の精製により、表題化合物（168mg、48%）を得た。LC-MS：tR =0.96min；ES+：657.24。
【０４２９】
実施例17
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
Zn（粉末、160mg、2.43mmol）を化合物M1（458mg、0.485mmol）のTHF（6mL）およびAcOH(2mL）中の効率的に撹拌した溶液に添加した。混合物を3時間の間撹拌して、濾過した。沈殿物をTHFで洗浄して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させ、CH2Cl2で希釈した。この混合物を1M NaOH水溶液（4×）で洗浄し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：49）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物（210mg、61%）を得た。このラセミ化合物を、HPLC(Chiralcel OD、70%の溶出剤Bでアイソクラチック条件）によって分離し、表題化合物（63mg、30%）を得た。LC-MS：tR =0.927min；ES+：743.33。キラルHPLCカラム：tR =7.6min。
【０４３０】
実施例18
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L6（570mg、0.752mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液に0℃にてHCl（4Mのジオキサン溶液、1.88mL、7.52mmol）を添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて2時間の間撹拌した水溶液1M NaOHを添加して、基本の混合物を乾燥Isolute（登録商標）（HM-N、5g）および1g Na2SO4と共に注射器の上で注いだ。生成物を、生成物が生じるまで、CH2Cl2で溶出させた。溶媒を減圧下で除去した。FCによる残渣の精製（1%のEt3Nを含むMeOH/CH2Cl23：97→5：95）により、表題化合物（157mg、32%）を得た。LC-MS：tR =0.95min；ES+：659.98。
【０４３１】
実施例19
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4Mのジオキサン溶液、4.70mL）を0℃にて化合物L7（730mg、0.931mmol）のCH2Cl2（4mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて90分間撹拌し、わずかに塩基性pHに達するまで、1M NaOH水溶液を添加した。混合物をIsolute（登録商標）を通して濾過して、CH2Cl2で溶出させた。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる粗製品の精製により、表題化合物（130mg、20%）を得た。LC-MS：tR =0.95min；ES+：682.18。
【０４３２】
実施例20
4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
化合物L8（150mg、0.198mmol）のCH2Cl2(3mL）溶液を0℃まで冷却した。HCl（4Mのジオキサン溶液、0.247mL、0.988mmol）を添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌した。HCl（4Mのジオキサン溶液、0.247mL、0.988mmol）を再び添加して、混合物を室温にて2時間の間撹拌した。HCl（4Mのジオキサン溶液、0.247mL、0.988mmol）を再び添加して、混合物を室温にて2時間の間撹拌した。混合物がわずかに塩基性になるまで、1M NaOH水溶液を添加した。混合物をIsolute（登録商標）を通して濾過し、CH2Cl2で溶出した。有機相をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl25：95）による残渣の精製により、表題化合物（57mg、44%）を得た。LC-MS：tR =0.91min；ES+：660.40。
【０４３３】
実施例21および22
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび（1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、3.00mL）を0℃にて化合物L5（819mg、0.816mmol）のCH2Cl2（9mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌して、1時間の間室温まで暖めた。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を一晩高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。この材料をTHF（9mL）およびAcOH(3mL）の混合物に溶解した。Zn粉末（534mg、8.16mmol）を添加して、混合物を4時間の間効率的に撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(常に1%のEt3Nを含む、CH2Cl2/MeOH 98：2→96：4→94：6→92：8）による残渣の精製により、表題化合物（439mg、76%）の混合物を得た。この混合物をHPLC(Chiralcel OD、85%の溶出剤Bでアイソクラチック条件）によって分離し、表題化合物（それぞれ、84mg、18%および53mg（12%））を得た。LC-MS：tR =0.85min；ES+：701.23。キラルHPLCカラム：それぞれtR = 11.9および20.0min。
【０４３４】
実施例23
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、4.90mL、19.5mmol）を0℃にて化合物L9（1.02g、1.31mmol）のCH2Cl2（5.5mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7：3、（EtOAc/ヘプタン7：3→EtOAc →MeOH/アセトン1：9）による残渣の精製により、表題ラセミ化合物(328mg、37%）を得た。このラセミ化合物をHPLCによって分離し(Regis Whelk、10分にわたって溶出剤B 65%→40%、次いでアイソクラチック）、表題化合物（100mg、29%）を得た。LC-MS：tR =0.95min；ES+：684.49。キラルHPLCカラム：tR =20.4min。
【０４３５】
実施例24
6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、1.10mL、4.39mmol）を0℃にて化合物L10(344mg、0.439mmol）のCH2Cl2（1.20mL）溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1%のEt3Nを含むヘプタン/CH2Cl2/MeOH 3：6：1→1%のEt3Nを含むヘプタン/CH2Cl2/MeOH 2：7：1）による残渣の精製により、表題化合物(31mg、10%）を得た。LC-MS：tR =0.94min；ES+：683.46。
【０４３６】
実施例25
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
化合物L11（722mg、0.763mmol）のTHF（9mL）およびAcOH(3mL）溶液に、室温にて部分的にZn粉末（500mg、7.63mmol）を添加した。この混合物を室温にて1時間の間効率的に撹拌した。混合物をセライト上で濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解して、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(98：2 CH2Cl2／MeOH、（常に1%のEt3Nを含むCH2Cl2/MeOH 98：2→96：4→94：6→92：8）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(305mg、54%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(ChiralCel OD、80%の溶出剤Bでアイソクラチック条件）によって分離、し表題化合物（100mg、29%）を得た。LC-MS：tR =0.86min；ES+：744.19。キラルHPLCカラム：tR =10.8min。
【０４３７】
実施例26
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L12（448mg、0.570mmol）のCH2Cl2（6.00mL）溶液に0℃にてHCl（4M ジオキサン溶液、2.00mL）を添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解して、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(常に0.5%のEt3Nを含むCH2Cl2/MeOH 96：4→95：5→94：6→93：7）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(358mg、93%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、30分にわたって勾配溶出剤B 75%→30%）によって分離して、表題化合物（114mg、30%）を得た。LC-MS：tR =1.00min；ES+：673.52。キラルHPLCカラム：tR =16.6min。
【０４３８】
実施例27
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L13（137mg、0.174mmol）のCH2Cl2（2.00mL）溶液に0℃にてHCl（4M ジオキサン溶液、0.70mL）を添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解して、1M NaOH1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(常に0.5%のEt3Nを含むCH2Cl2/MeOH 96：4→95：5→94：6→93：7）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物（113mg、95%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、30分にわたって勾配溶出剤B 75%→30%）によって分離し、表題化合物（114mg、30%）を得た。LC-MS：tR =0.99min；ES+：687.20。キラルHPLCカラム：tR =18.3min。
【０４３９】
実施例28
(1R, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L14（492mg、0.627mmol）のCH2Cl2（6.30mL）溶液に0℃にて（4M ジオキサン溶液、6.30mL）を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解して、1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 9：1）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物（296mg、67%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(85% Chiracel OD、アイソクラチック、溶出剤B）によって分離し、表題化合物（80mg、28%）を得た。LC-MS：tR =0.94min；ES+：708.20。キラルHPLCカラム：tR =17.0min。
【０４４０】
実施例29
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
Zn（粉末、192mg、2.94mmol）を化合物L15（569mg、0.587mmol）のTHF（8.01mL）およびAcOH(2.67mL）溶液に添加した。混合物を3時間の間室温にて効率的に撹拌して、Zn（192mg、2.94mmol）を再び添加した。混合物を1時間の間撹拌して、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液（4×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 9：1）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物（160mg、36%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Chiracel OD、勾配、30分にわたって溶出剤B 95%→50%）によって分離し、表題化合物（80mg、28%）を得た。LC-MS：tR =0.91min；ES+：766.17。キラルHPLCカラム：tR =19.3min。
【０４４１】
実施例30
6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、0.50mL）を0℃にて化合物L20（249mg、0.328mmol）のCH2Cl2（2.00mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌し、混合物がわずかに塩基性になるまで、1M NaOH水溶液を添加した。混合物をIsolute（登録商標）を通して濾過し、有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLC(x-Bridgeカラム、アセトニトリル/H2O +0.05%NH4OH、10：90→90：10、6分にわたって）による残渣の精製により、表題化合物（20mg、9%）を得た。
【０４４２】
実施例31
(3'R, 4'S)-6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、1.36mL）を0℃にて化合物L21（414mg、0.543mmol）のCH2Cl2（1.50mL）溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる残渣の精製により、ラセミ表題化合物（211mg、59%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、30分にわたって70%B →30%B）によって分離し、表題化合物（52mg、24%）を得た。LC-MS：tR =0.88min；ES+：663.51。キラルHPLCカラム：tR =18.9min。
【０４４３】
実施例32および33
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミドおよび（1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、8.50mL）を0℃にて化合物L22（850mg、0.827mmol）のCH2Cl2（8.50mL）溶液に添加した。混合物を60分間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2で希釈した。生じる混合物を1M NaOH水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 98：2→95：5）による残渣の精製により、褐色油を得た。この油をTHF（4.00mL）およびAcOH(0.50mL）に溶解した。Zn（261mg、3.99mmol）を添加して、次いで反応混合物を3時間の間室温にて効率的に撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、濾液をEtOAcで希釈した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 8：2→CH2Cl2/NH37Mのメタノール溶液8：2）による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物（90mg、11%）を得た。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%）によって分離し、表題化合物（それぞれ21mgおよび18mg（23%および20%））を得た。LC-MS：tR =0.80min；ES+：724.22。キラルHPLCカラム：それぞれtR =18.3minおよび20.9mi。
【０４４４】
実施例34
4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、1.00mL）を0℃にて化合物L23（548mg、0.699mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌した。混合物がわずかに塩基性になるまで、1M NaOH水溶液を添加した。有機層を分離して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる残渣の精製により、表題化合物（27mg、6%）を得た。LC-MS：tR =0.88min；ES+：683.50。
【０４４５】
実施例35
(1R, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物K18（500mg、0.910mmol）、EDC・HCl（209mg、1.09mmol）およびHOBt（135mg、1.00mmol）のDMF（5mL）中の混合物を30分間室温にて撹拌した。N-メチルモルホリン（0.502mL、4.55mmol）および[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（462mg、1.82mmol）を添加した。混合物を3日間室温にて撹拌し、EDC・HCl（210mg、1.09mmol）、HOBt（135mg、1.00mmol）、N-メチルモルホリン（0.500mL、4.54mmol）および5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミン（230mg、0.91mmol）を再び添加した。混合物を3日間室温にて撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、10% クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン1：3）による残渣の精製により、アミドカップリング生成物を得て、これを高真空下で乾燥させた。この生成物をHCl（4Mジオキサン溶液、2mL）に溶解して、この混合物を1時間の間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAcで希釈した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物を得たた。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 60%）によって分離し、表題化合物（41mg、20%）を得た。LC-MS：tR =0.96min；ES+：686.18。キラルHPLCカラム：tR =12.6min。
【０４４６】
実施例36
(1R, 5S)-3-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L24（486mg、0.600mmol）をCH2Cl2（6.00mL）に溶解した。HCl（4M ジオキサン溶液、6.00mL）を室温にて添加した。反応を室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生じる油を高真空下で乾燥させた。FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 90：10）による残渣の精製により、表題ラセミ化合物を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 60%）によって分離し、表題化合物（71mg、17%）を得た。LC-MS：tR =0.93min；ES+：709.18。キラルHPLCカラム：tR =16.3min。
【０４４７】
実施例37
(1R, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L25（525mg、0.649mmol）をCH2Cl2（6.50mL）に溶解した。HCl（4M ジオキサン溶液、6.50mL）を室温にて添加した。反応を室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生じる油を高真空下で乾燥させた。FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 90：10）による残渣の精製により、その対応する（1S, 5R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物を得た(348mg、76%）。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（92mg、20%）を得た。LC-MS：tR =1.01min；ES+：708.21。キラルHPLCカラム：tR =9.83min。
【０４４８】
実施例38および39
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.00mL）を0℃にて化合物L26（559mg、0.570mmol）のCH2Cl2（6.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油は高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 96：4→94：6→98：2→90：10）による残渣の精製により、混合した表題化合物（402mg、99%）を得た。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%）によって分離し、表題化合物（それぞれ70mgおよび68mg（23%および22%））を得た。LC-MS：tR =0.80min；ES+：712.59。キラルHPLCカラム：それぞれtR =19.7minおよび24.6min。
【０４４９】
実施例40および41
(1R, 5S)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび（1S, 5R)-7-{6-[(R)-3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.00mL）を0℃にて化合物L27（581mg、0.646mmol）のCH2Cl2（6.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油は高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 96：4→94：6→98：2→90：10）による残渣の精製により、混合した表題化合物(344mg、76%）を得た。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%）によって分離し、表題化合物（それぞれ53mgおよび60mg（18%および20%））を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：698.57。キラルHPLCカラム：それぞれtR =15.5minおよび20.3min。
【０４５０】
実施例42および43
(1R, 5S)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミドおよび（1S, 5R)-7-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl/ジオキサン（4M、5.00mL）を化合物L28（764mg、0.760mmol）のCH2Cl2（5.00mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をTHF（6.00mL）およびAcOH(2.00mL）の混合物に溶解した。Zn（497mg、7.60mmol）を添加して、混合物を3時間の間撹拌した。THFで洗浄して、混合物を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をEtOAcで希釈して、1M NaOH水溶液(3×）で洗浄した。合わせた水層をEtOAc（1×）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(常に1%のEt3Nで、MeOH/CH2Cl21：9→2：8）による残渣の精製により、表題ラセミ化合物（109mg、20%）を得た。このラセミ化合物を、HPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（それぞれ4.5mgおよび4.1mg（5%および4%））を得た。LC-MS：tR =0.80min；ES+：702.10。キラルHPLCカラム：それぞれtR =15.5minおよび17.9min。
【０４５１】
実施例44
(3R, 4S)-4-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、5.00mL）を0℃にて化合物L29（103mg、0.135mmol）のCH2Cl2（5.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間および室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、生じる混合物を1M NaOH水溶液(3×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(1%のEt3Nを含む、CH2Cl2/MeOH 98：2→96：4）による残渣の精製により、表題化合物（52mg、58%）を得た。LC-MS：tR =0.89min；ES+：662.17.
実施例45
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、18mL）を化合物L30（711mg、0.920mmol）のCH2Cl2（18mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。生じる材料はCH2Cl2に溶解して、この混合物を1M NaOH水溶液(3×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製ラセミ化合物（580mg、94%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（200mg、35%）を得た。LC-MS：tR =0.97min；ES+：674.24。キラルHPLCカラム：tR =10.5min。
【０４５２】
実施例46および47
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび（1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
Zn（粉末、356mg、5.45mmol）を化合物L31（560mg、0.545mmol）のTHF（5.00mL）および氷AcOH(0.700mL）溶液に添加した。混合物を5時間の間室温にて効率的に撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、EtOAcと合わせた。生じる混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質をCH2Cl2（4.00mL）に溶解して、HCl（4Mジオキサン溶液、4.00m）を添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈して、生じる混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：4）による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物混合物（150mg、38%）を得た。このラセミ化合物を、HPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（それぞれ45mgおよび46mg(30%および30%））を得た。LC-MS：tR =0.85min；ES+：723.23。キラルHPLCカラム：それぞれtR =18.7minおよび22.9min。
【０４５３】
実施例48および49
(1R, 5S)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび（1S, 5R)-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、10mL）を0℃にて化合物L32（991mg、1.09mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間および室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2と1M NaOH水溶液との間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/7M NH3のMeOH溶液9：1→8：2）による粗製品の精製により、混合した表題化合物（574mg、74%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（それぞれ185mgおよび188mg(36%および37%））を得た。LC-MS：tR =0.83min；ES+：709.33。キラルHPLCカラム：それぞれtR =19.7minおよび23.3min。
【０４５４】
実施例50
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、5.50mL）を0℃にて化合物L33（551mg、0.636mmol）のCH2Cl2（5.50mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間および室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2と1M NaOH水溶液との間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/7M NH3のMeOH 9：1）による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物（270mg、55%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（135mg、31%）を得た。LC-MS：tR =0.91min；ES+：765.14。キラルHPLCカラム：tR =27.4min。
【０４５５】
実施例51
(1R, 5S)-3-アセチル-7-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、5.60mL）を0℃にて化合物L34（560mg、0.657mmol）のCH2Cl2（5.60mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間および室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAcと1M NaOH水溶液との間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/7M NH3のMeOH 9：1）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物(385mg、78%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（102mg、26%）を得た。LC-MS：tR =0.89min；ES+：751.37。キラルHPLCカラム：tR =27.8min。
【０４５６】
実施例52および53
(1R, 5S)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミドおよび（1S, 5R)-7-{6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、9.80mL）を室温にて化合物L35（452mg、489mmol）のCH2Cl2（4.90mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。FC(CH2Cl2（CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 80：20）による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物混合物（277mg、78%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%））によって分離し、表題化合物（それぞれ24mgおよび30mg（9%および11%））を得た。LC-MS：tR =0.85min；ES+：724.19。キラルHPLCカラム：それぞれtR =13.7minおよび16.9min。
【０４５７】
実施例54
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M のジオキサン8.00mL）を化合物L36（474mg、0.595mmol）のCH2Cl2（8.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液(3×）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(2M NH3のMeOH/CH2Cl2溶液1：30→13：300→15：300→36：300）による粗製品の精製により、その対応する（1S, 2S, 3R, 5R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物を得た（295mg、71%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（85mg、29%）を得た。LC-MS：tR =1.03min；ES+：698.27。キラルHPLCカラム：tR =18.6min。
【０４５８】
実施例55
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、10.0mL）を0℃にて化合物L37（152mg、0.190mmol）のCH2Cl2（10.0mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCH2Cl2で希釈して、混合物を1M NaOH(3×）水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する（1S, 2S, 3R, 5R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物の粗製混合物を得た（125mg、94%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（24mg、21%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：697.39。キラルHPLCカラム：tR =13.7min。
【０４５９】
実施例56
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.00mL）を0℃にて化合物L38（624mg、0.793mmol）のCH2Cl2（2.50mL）溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC(EtOAc/ヘプタン7：3→EtOAc/MeOH 9：1）による粗製品の精製により、その(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た(380mg、71%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（78mg、21%）を得た。LC-MS：tR =0.82min；ES+：671.22。キラルHPLCカラム：tR =18.3min。
【０４６０】
実施例57
(1R, 5S)-3-{4-[2-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.40mL）をCH2Cl2（2.40mL）化合物L39（190mg、0.242mmol）の溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる油は高真空下で乾燥させた。FC(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 90：10）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物（148mg、89%）を得た。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 70%）によって分離し、表題化合物（7.1mg、5%）を得た。LC-MS：tR =0.92min；ES+：684.23。キラルHPLCカラム：tR =20.9min。
【０４６１】
実施例58
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、1.10mL）を0℃にて化合物L40(360mg、0.457mmol）のCH2Cl2溶液に添加した。混合物を室温にて3時間の間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去しその対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物を得た(310mg、99%）。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 70%））によって分離し、表題化合物（49mg、16%）を得た。LC-MS：tR =0.76min；ES+：688.20。キラルHPLCカラム：tR =19.3min。
【０４６２】
実施例59
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(3-メトキシ-プロピル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L41(360mg、0.444mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液に、室温にてHCl（4M ジオキサン溶液、4.00mL）を添加した。混合物を室温にて2時間の間撹拌して、混合物を減圧下で蒸発させた。CH2Cl2を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 9：1）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物（120mg、38%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（17mg、17%）を得た。LC-MS：tR =0.96min；ES+：710.37。キラルHPLCカラム：tR =15.1min。
【０４６３】
実施例60
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L42（1.00g、1.26mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に、室温にてHCl（4M ジオキサン溶液、10mL）を添加した。混合物を3時間の間室温にて撹拌した。混合物を乾燥に蒸発させ、次いでCH2Cl2を添加した。混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/7M NH3のMeOH 9：1）による残渣の精製により、ラセミ表題化合物（760mg、87%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（17mg、17%）を得た。LC-MS：tR =0.94min；ES+：696.40。キラルHPLCカラム：tR =15.1min。
【０４６４】
実施例61
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
化合物L43（2.14g、2.77mmol）のCH2Cl2（27mL）溶液を、0℃にてHCl（4M ジオキサン溶液、13.5mL）で処理して、混合物を2時間の間撹拌し、一方で室温まで温めた。混合物を1M NaOH水溶液において注ぎ、生じる混合物をEtOAc(3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 85：15）による残渣の精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と共に表題化合物を得た（904mg、48%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（42mg、5%）を得た。LC-MS：tR =0.80min；ES+：673.47。キラルHPLCカラム：tR =19.7min。
【０４６５】
実施例62
(1R, 2R, 3S, 5S)-3-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
化合物L44（450mg、0.555mmol）のCH2Cl2（4.50mL）溶液に、室温にてHCl（4M ジオキサン溶液、4.50mL）を添加した。次いで、混合物を2時間の間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、CH2Cl2を添加した。有機層を1M NaOH水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(CH2Cl2/MeOH 9：1）による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物（270mg、68%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（88mg、33%）を得た。LC-MS：tR =0.89min；ES+：711.39。キラルHPLCカラム：tR =15.7min。
【０４６６】
実施例63
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.13mL）を0℃にて化合物L45（670mg、0.853mmol）のCH2Cl2（2.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間および室温にて1.5時間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる粗製品の精製（アセトニトリル／0.05% NH3水溶液10：90→90：10、X-bridgeカラム）により、ラセミ表題化合物（406mg、69%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（90mg、23%）を得た。LC-MS：tR =0.86min；ES+：685.59。キラルHPLCカラム：tR =18.6min。
【０４６７】
実施例64
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、1.60mL）を0℃にて化合物L46（500mg、0.638mmol）のCH2Cl2（1.50mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて90分間撹拌して、さらにCH2Cl2で希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を粗製ラセミ表題化合物（430mg、99%）を得た減圧下で除去した。この粗製ラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（115mg、27%）を得た。LC-MS：tR =0.87min；ES+：683.21。キラルHPLCカラム：tR =25.1min。
【０４６８】
実施例65
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、4.90mL）を0℃にて化合物L47（770mg、0.990mmol）のCH2Cl2（9.90mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した混合物を10% Na2CO3水溶液（40mL）およびEtOAc（100mL）の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc（2×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（510mg、76%）。この粗製混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（160mg、32%）を得た。LC-MS：tR =0.77min；ES+：684.30。キラルHPLCカラム：tR =25.0min。
【０４６９】
実施例66
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(アセチルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、4.25mL）を0℃にて化合物L48（667mg、0.850mmol）のCH2Cl2（8.50mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液（40mL）およびEtOAc（100mL）の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc（2×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（515mg、88%）。この粗製混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（160mg、32%）を得た。LC-MS：tR =0.77min；ES+：684.30。キラルHPLCカラム：tR =26.3min。
【０４７０】
実施例67
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、5.10mL）を0℃にて化合物L49（870mg、1.02mmol）のCH2Cl2（10.2mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液（40mL）およびEtOAc（100mL）の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc（2×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（610mg、79%）。この粗製混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（200mg、33%）を得た。LC-MS：tR =0.81min；ES+：752.31。キラルHPLCカラム：tR =21.5min。
【０４７１】
実施例68
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、4.80mL）を0℃にて化合物L50（828mg、0.970mmol）のCH2Cl2（9.70mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液（40mL）およびEtOAc（100mL）の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc（2×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（715mg、98%）。この粗製混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（215mg、29%）を得た。LC-MS：tR =0.81min；ES+：754.23。キラルHPLCカラム：tR =20.9min。
【０４７２】
実施例69
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、3.40mL）を0℃にて化合物L51（600mg、0.680mmol）のCH2Cl2（6.80mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を10% Na2CO3水溶液（40mL）およびEtOAc（100mL）の効率的に撹拌した混合物に注いだ。相を分離して、水相をEtOAc（2×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を粗製ラセミ表題化合物（410mg、88%）を得た減圧下で除去した。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（117mg、29%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：681.66。キラルHPLCカラム：tR =15.6min。
【０４７３】
実施例70
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、5.00mL）を0℃にて化合物L52（660mg、0.823mmol）のCH2Cl2（5.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。FC(MeOH/CH2Cl21：9→3：7）による粗製品の精製により、ラセミ表題化合物（528mg、91%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 30%）によって分離し、表題化合物（65mg、13%）を得た。LC-MS：tR =0.85min；ES+：701.18。キラルHPLCカラム：tR =25.4min。
【０４７４】
実施例71
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルアミノメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
化合物L53（860mg、0.97mmol）のCH2Cl2（9.7mL）溶液に、0℃にてHCl（4M ジオキサン溶液、4.85mL）を添加した。混合物を30分間0℃にて、および室温にて45分間撹拌した。混合物を撹拌下で10% Na2CO3水溶液（28mL）およびEtOAc（140ml）の混合物に注いだ。層を分離した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（631mg、95%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（175mg、29%）を得た。LC-MS：tR = 0.70min；ES+：683.10。キラルHPLCカラム：tR =16.9min。
【０４７５】
実施例72
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、3.00mL）を0℃にて化合物L54（486mg、0.610mmol）のCH2Cl2（6.10mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。混合物を効率的に撹拌した10% Na2CO3（20mL）水溶液に注ぎ、EtOAc（100mL）を添加した。層を分離して、水層をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物（500mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（60mg、12%）を得た。LC-MS：tR =0.89min；ES+：697.26。キラルHPLCカラム：tR =22.8min。
【０４７６】
実施例73
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、1.73mL）を0℃にて化合物L55（620mg、0.692mmol）のCH2Cl2（5.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、pHが中性になるまで、飽和NaHCO3水溶液を添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物（485mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（85mg、17%）を得た。LC-MS：tR =0.79min；ES+：695.22。キラルHPLCカラム：tR =16.7min。
【０４７７】
実施例74
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.00mL）を0℃にて化合物L56（227mg、0.253mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離して、有機層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を10% Na2CO3水溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R）、-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（174mg、98%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%））によって分離し、表題化合物（18mg、11%）を得た。LC-MS：tR =0.72min；ES+：696.28。キラルHPLCカラム：tR =15.0min。
【０４７８】
実施例75
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.50mL）を0℃にて化合物L57（796mg、0.887mmol）のCH2Cl2（5.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて水および鹹水（MgSO4上で乾燥させ、）で洗浄して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（582mg、93%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（127mg、24%）を得た。LC-MS：tR =0.72min；ES+：696.30。キラルHPLCカラム：tR =17.9min。
【０４７９】
実施例76
（3'R, 4'S）-6-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ）-エトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-（3-メトキシ-プロピル）-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、11.00mL）を0℃にて化合物L58（780mg、1.00mmol）のCH2Cl2（11.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1.5時間の間撹拌して、効率的に撹拌した1M NaOH水溶液に注いだ。。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物（428mg、63%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（42mg、11%）を得た。LC-MS：tR =0.85min；ES+：677.26。キラルHPLCカラム：tR =40.2min。
【０４８０】
実施例77
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、1.93mL）を0℃にて化合物L59（700mg、0.773mmol）のCH2Cl2（5.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、10% Na2CO3水溶液で中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて鹹水（MgSO4上で乾燥させ、）で洗浄して、溶媒を粗製ラセミ表題化合物（410mg、75%）を得た減圧下で除去した。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（83mg、18%）を得た。LC-MS：tR =0.79min；ES+：705.18。キラルHPLCカラム：tR =15.5min。
【０４８１】
実施例78
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.83mL）を0℃にて化合物L60（739mg、0.814mmol）のCH2Cl2（5.66mL）溶液に添加した。混合物を室温および水溶液にて1時間の間撹拌した。10% Na2CO3を添加して、混合物を中和した。層を分離して、水層をCH2Cl2（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて水および鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混した粗製表題化合物を得た（534mg、93%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（118mg、23%）を得た。LC-MS：tR =0.72min；ES+：708.27。キラルHPLCカラム：tR =16.2min。
【０４８２】
実施例79
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.83mL）を0℃にて化合物L61（637mg、0.785mmol）のCH2Cl2（5.66mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、pH = 7に達するまで、飽和NaHCO3水溶液を添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（466mg、83%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%））によって分離し、表題化合物（55mg、13%）を得た。LC-MS：tR =0.80min；ES+：710.21。キラルHPLCカラム：tR =36.7min。
【０４８３】
実施例80
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、11.0mL）を0℃にて化合物L62（810mg、1.03mmol）のCH2Cl2（11.0mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌し、1M NaOH水溶液（40mL）を添加した。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過して、鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（670mg、95%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（112mg、17%）を得た。LC-MS：tR =0.75min；ES+：686.59。キラルHPLCカラム：tR =40.5min。
【０４８４】
実施例81
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、7.0mL）を0℃にて化合物L63（700mg、0.876mmol）のCH2Cl2（7.0mL）溶液に添加した。混合物を0℃および水溶液にて2時間の間撹拌した。pH >12に達するまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（605mg、99%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 45%））によって分離し、表題化合物（110mg、19%）を得た。LC-MS：tR =0.80min；ES+：698.32。キラルHPLCカラム：tR =39.1min。
【０４８５】
実施例82
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、13.0mL）を0℃にて化合物L64（990mg、1.24mmol）のCH2Cl2（13.0mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌し、1M NaOH水溶液（40mL）を添加した。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た（571mg、66%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（100mg、18%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：698.60。キラルHPLCカラム：tR =27.5min。
【０４８６】
実施例83
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、3.70mL）を0℃にて化合物L65（607mg、0.75mmol）のCH2Cl2（7.50mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液に注いだ。層を分離して、水層をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を粗製のラセミ表題化合物（530mg、99%）を得た減圧下で除去した。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（53mg、10%）を得た。LC-MS：tR =0.90min；ES+：709.22。キラルHPLCカラム：tR =27.1min。
【０４８７】
実施例84
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、14mL）を0℃にて化合物L66（1030mg、1.27mmol）のCH2Cl2（14mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液に注いだ。層を分離し、1M NaOH水溶液（40mL）を添加した。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を濾過されて鹹水で洗浄して、（MgSO4上で乾燥させ溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（630mg、70%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（140mg、22%）を得た。LC-MS：tR =0.79min；ES+：712.56。キラルHPLCカラム：tR =27.0min。
【０４８８】
実施例85
（4-クロロ-3-{[((3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボニル)-シクロプロピル-アミノ]-メチル}-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル
HCl（4M ジオキサン溶液、4.80mL）を0℃にて化合物L67（616mg、0.770mmol）のCH2Cl2（7.70mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1時間の間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液（20mL）に注いだ。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を粗製のラセミ表題化合物（530mg、98%）を得た減圧下で除去した。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（50mg、10%）を得た。LC-MS：tR =0.89min；ES+：699.17。キラルHPLCカラム：tR =27.4min。
【０４８９】
実施例86
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル
HCl（4M ジオキサン溶液、1.25mL）を0℃にて化合物L68（190mg、0.237mmol）のCH2Cl2（2.37mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて80分間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液（7.00mL）に注いだ。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（163mg、98%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（23mg、14%）を得た。LC-MS：tR =0.80min；ES+：702.25。キラルHPLCカラム：tR =23.5min。
【０４９０】
実施例87
{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸メチルエステル
HCl（4M ジオキサン溶液、3.25mL）を0℃にて化合物L69（630mg、0.786mmol）のCH2Cl2（7.90mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて80分間撹拌して、効率的に撹拌した10% Na2CO3水溶液（23.0mL）に注いだ。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（550mg、99%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（120mg、22%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：702.48。キラルHPLCカラム：tR =26.6min。
【０４９１】
実施例88
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、6.4mL）を0℃にて化合物L70（1.36g、1.70mmol）のCH2Cl2（6mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加して中和した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た（658mg、55%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（184mg、28%）を得た。LC-MS：tR =0.76min；ES+：700.58。キラルHPLCカラム：tR =21.0min。
【０４９２】
実施例89
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.35mL）を0℃にて化合物L71（500mg、0.626mmol）のCH2Cl2(3.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加して中和した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で抽出した。
有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た（209mg、48%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（60mg、30%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：700.66。キラルHPLCカラム：tR =22.8min。
【０４９３】
実施例90
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、4.00mL）を0℃にて化合物L72（460mg、0.506mmol）のCH2Cl2（8.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて1時間の間撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加して中和した。CH2Cl2を添加して、混合物を1M HCl水溶液および鹹水で抽出した。
有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。HPLCによる精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た（270mg、75%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物(34mg、15%）を得た。LC-MS：tR =0.72min；ES+：706.23。キラルHPLCカラム：tR =14.0min。
【０４９４】
実施例91
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、8.00mL）を0℃.にてCH2Cl2（8.00mL）化合物L73（740mg、0.912mmol）の溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（707mg、定量的収率）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（180mg、28%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：712.60。キラルHPLCカラム：tR =38.5min。
【０４９５】
実施例92
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、7.00mL）を0℃にて化合物L74（632mg、0.805mmol）のCH2Cl2（7.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（544mg、99%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（62mg、12%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：684.66。キラルHPLCカラム：tR =38.6min。
【０４９６】
実施例93
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、5.00mL）を0℃にて化合物L75（491mg、0.605mmol）のCH2Cl2（5.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R）合物を得た-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化（544mg、99%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（71mg、16%）を得た。LC-MS：tR =0.79min；ES+：712.63。キラルHPLCカラム：tR =24.6min。
【０４９７】
実施例94
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、4.20mL）を0℃にて化合物L76（414mg、0.515mmol）のCH2Cl2（4.20mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(383mg、定量的収率）。この混合物をHPLC(Chiralcel OD、アイソクラチック溶出剤B 80%））によって分離し、表題化合物（107mg、30%）を得た。LC-MS：tR =0.74min；ES+：704.27。キラルHPLCカラム：tR =22.1min。
【０４９８】
実施例95
(3'R, 4'S)-6-[(S)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、4.00mL）を0℃にて化合物L77(398mg、0.496mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3に溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R）粗製表題化合物を得た-ジアステレオ異性体と混合した(360mg、定量的収率）。この混合物をHPLC(Chiralcel OD、アイソクラチック溶出剤B 80%））によって分離し、表題化合物（80mg、26%）を得た。LC-MS：tR =0.75min；ES+：704.27。キラルHPLCカラム：tR =19.1min。
【０４９９】
実施例96
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、7.00mL）を0℃にて化合物L78（667mg、0.824mmol）のCH2Cl2（7.00mL）溶液に添加した。混合物を3時間および水溶液のために0℃にて撹拌した。水層がpH = 14を示すまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物（581mg、99%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（142mg、25%）を得た。LC-MS：tR =0.88min；ES+：709.54。キラルHPLCカラム：tR =34.6min。
【０５００】
実施例97
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-メチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、6.00mL）を0℃にて化合物L79（597mg、0.762mmol）のCH2Cl2（6.00mL）溶液に添加した。混合物を3時間および水溶液のために0℃にて撹拌した。水層がpH = 14を示すまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物（518mg、99%）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（130mg、26%）を得た。LC-MS：tR =0.86min；ES+：683.55。キラルHPLCカラム：tR =32.4min。
【０５０１】
実施例98
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、5.00mL）を0℃にて化合物L80（441mg、0.553mmol）のCH2Cl2（5.00mL）溶液に添加した。混合物を3時間および水溶液のために0℃にて撹拌した。水層がpH = 14を示すまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物(398mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（82mg、21%）を得た。LC-MS：tR =0.87min；ES+：697.56。キラルHPLCカラム：tR =32.2min。
【０５０２】
実施例99
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、7.00mL）を0℃にて化合物L81（640mg、0.802mmol）のCH2Cl2（7.00mL）溶液に添加した。混合物を3時間および水溶液のために0℃にて撹拌した。水層がpH = 14を示すまで、1M NaOHを添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物（584mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（141mg、25%）を得た。LC-MS：tR =0.88min；ES+：697.55。キラルHPLCカラム：tR =24.0min。
【０５０３】
実施例100
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸（2-クロロ-5-エチルカルバモイルメチル-ベンジル)-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、2.50mL）を0℃にて化合物L82（560mg、0.701mmol）のCH2Cl2（5.00mL）溶液に添加した。混合物を1時間の間0℃にて撹拌して、飽和NaHCO3水溶液を添加した。層を分離して、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た(300mg、61%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（75mg、27%）を得た。LC-MS：tR =0.81min；ES+：700.27。キラルHPLCカラム：tR =18.4min。
【０５０４】
実施例101
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(プロピオニルアミノ-メチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、7.00mL）を0℃にて化合物L83（530mg、0.663mmol）のCH2Cl2（7.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて2時間の間撹拌して、1M NaOH水溶液に注いだ。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（410mg、88%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（50mg、12%）を得た。LC-MS：tR =0.77min；ES+：698.62。キラルHPLCカラム：tR =24.6min。
【０５０５】
実施例102
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、8.00mL）を0℃にて化合物L84（775mg、0.972mmol）のCH2Cl2（8.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1.5時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物（792mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（227mg、30%）を得た。LC-MS：tR =0.87min；ES+：697.62。キラルHPLCカラム：tR =21.4min。
【０５０６】
実施例103
(3R, 4S)-4-{4-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-ピペリジン-3-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、6.00mL）を0℃にて化合物L85（525mg、0.571mmol）のCH2Cl2（6.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1.5時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で溶解して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製のラセミ表題化合物（460mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（122mg、30%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：719.60。キラルHPLCカラム：tR =14.4min。
【０５０７】
実施例104
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-クロロ-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、8mL）を0℃にて化合物L86（770mg、0.964mmol）のCH2Cl2（8mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物（692mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（211mg、31%）を得た。LC-MS：tR =0.86min；ES+：698.60。キラルHPLCカラム：tR =18.9min。
【０５０８】
実施例105
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、6mL）を0℃にて化合物L88（550mg、0.685mmol）のCH2Cl2（6mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物（692mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（83mg、17%）を得た。LC-MS：tR =0.81min；ES+：702.54。キラルHPLCカラム：tR =41.4min。
【０５０９】
実施例106
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、6mL）を0℃にて化合物L87（600mg、0.763mmol）のCH2Cl2（6mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物（534mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（164mg、31%）を得た。LC-MS：tR =0.84min；ES+：686.61。キラルHPLCカラム：tR =15.8min。
【０５１０】
実施例107
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、10mL）を0℃にて化合物L89（230mg、0.288mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（130mg、65%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物(30mg、21%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：700.63。キラルHPLCカラム：tR =22.1min。
【０５１１】
実施例108
(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸{2-クロロ-5-[2-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-エチル]-ベンジル}-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、16mL）を0℃にて化合物L90（772mg、0.838mmol）のCH2Cl2（16mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC(MeOH/CH2Cl21：19）による粗製品の精製により、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した表題化合物を得た（210mg、35%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（80mg、37%）を得た。LC-MS：tR =0.70min；ES+：722.65。キラルHPLCカラム：tR =14.0min。
【０５１２】
実施例109
メチル-カルバミン酸4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-ベンジルエステル
HCl（4M ジオキサン溶液、10mL）を0℃にて化合物L91（920mg、1.15mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて3時間の間撹拌した。混合物をさらにCH2Cl2で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（850mg、定量的収率）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（175mg、22%）を得た。LC-MS：tR =0.78min；ES+：700.61。キラルHPLCカラム：tR =26.1min。
【０５１３】
実施例110
メチル-カルバミン酸2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチルエステル
HCl（4M ジオキサン溶液、10mL）を0℃にて化合物L92（920mg、1.13mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて3時間の間撹拌した。混合物をさらにCH2Cl2で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（730mg、90%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（159mg、22%）を得た。LC-MS：tR =0.79min；ES+：716.61。キラルHPLCカラム：tR =21.4min。
【０５１４】
実施例111
（2-{4-クロロ-3-[(シクロプロピル-{(3'R, 4'S)-6-[(R)-3-(2,6-ジクロロ-4-メチル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボニル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステル
HCl（4M ジオキサン溶液、3.70mL）を0℃にて化合物L93（830mg、1.47mmol）のCH2Cl2（6.00mL）溶液に添加した。混合物を室温にて1.5時間の間撹拌した。混合物をさらにCH2Cl2で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、その対応する(3'S, 4'R)-ジアステレオ異性体と混合した粗製表題化合物を得た（496mg、47%）。この混合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（83mg、18%）を得た。LC-MS：tR =0.80min；ES+：716.66。キラルHPLCカラム：tR =20.7min。
【０５１５】
実施例112
(3'R, 4'S)-6-[3-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-イソキサゾール-5-イルメトキシ]-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-3'-カルボン酸[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エチル)-ベンジル]-シクロプロピル-アミド
HCl（4M ジオキサン溶液、4.00mL）を0℃にて化合物L94(370mg、0.479mmol）のCH2Cl2（4.00mL）溶液に添加した。混合物を0℃にて30分間、および室温にて1時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をCHCl3で希釈して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、粗製ラセミ表題化合物(344mg、定量的収率）を得た。このラセミ化合物をHPLC(Regis Whelk、アイソクラチック溶出剤B 50%）によって分離し、表題化合物（70mg、22%）を得た。LC-MS：tR =0.90min；ES+：671.61。キラルHPLCカラム：tR =15.2min。
【０５１６】
生物学的アッセイ
1. AngI蓄積およびレニン阻害を見積もる酵素免疫アッセイ法（EIA）
1.1 AngI-BSA抱合体の調製
1.3 mg（1μモル）のAngI[1-10（Bachem、H-1680）］および17mg（0.26μモル）のBSA（Fluka、05475）を4mlの0.1M リン酸緩衝液、pH 7.4に溶解し、その後に2mlのH2O中のグルタルアルデヒドの1：100希釈（Sigma G-5882）を滴状に添加した。混合物を2回室温にて4℃にて一晩インキュベートし、次いで2リットルの0.9%のNaClに対して、室温にて4時間を2回透析し、続いて2リットルのPBS 1Xに対して一晩透析した。次いで、溶液をSyringeフィルター、0.45μm（Nalgene、Cat.番号194-2545）で濾過した。抱合体は、ポリプロピレンチューブにて0.05%のアジ化ナトリウム中に4℃にて少なくとも12月間貯蔵することができる。
【０５１７】
1.2 BSA-AngIコートMTPの調製
マイクロタイタープレート（MPT384、MaxiSorpTM、Nunc）を80mlのAngI（1-10）／BSA抱合体と共に4℃にて一晩インキュベートし、テフロンビーカーにおいてPBS 1X中に1：100000希釈し（抱合体のバッチに応じて正確に希釈）、空にして、90mlのブロッキング溶液[0.5% BSA（Sigma A-2153）のPBS 1X溶液、0.02%のNaN3］で満たし、室温にて少なくとも2時間の間または4℃にて一晩インキュベートした。。96ウェルMTP(MaxiSorp（商標）、Nunc)を200μlの抱合体でコートして、ブロッキング溶液が3%BSAを含有する以外は上記と同様の250μlのブロッキング溶液でブロックした。プレートは、ブロッキング溶液中で、4℃で1月間保管することができる。
【０５１８】
1.3  384ウェルMTP内のAngI-EIA
AngI(1-10)/BSA被覆MTPを洗浄緩衝液(PBS 1X、0.01%Tween20)で3回洗浄し、アッセイ緩衝液(PBS 1X、1mM EDTA、0.1%BSA、pH7.4)中で最終濃度1：100,000に希釈した75μlの一次抗体溶液(抗AngI抗血清、ウマ血清中で1：10に予め希釈)で満たした。5μlのレニン反応物（またはアッセイ緩衝液中の基準）（下記参照）を一次抗体溶液に加え、プレートを4℃で一夜インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄液緩衝液で3回洗浄し、二次抗体[洗浄液緩衝液中で1：2,000に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG（Amersham Bioscience、NA 934V）]と共に室温で2時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した後、基質溶液[1.89mM ABTS（2.2'-アジノ-ジ-(3-エチル-ベンゾチアゾリンスルホネート）](Roche Diagnostics、102 946)および2.36mM H2O2[30%、(Fluka、95300]の基質緩衝液（0.1M酢酸ナトリウム、0.05Mリン酸二水素ナトリウム、pH4.2）中の溶液と共に室温で１時間インキュベートした。プレートのODは、マイクロプレートリーダーにおいて405nmで読んだ（BMG製のFLUOStar Optima）。レニン反応中のAngIの生成を、平行して測定したAngI(1-10)の基準曲線のODと、サンプルのODとを比較することにより定量した。
【０５１９】
2.一次レニン阻害アッセイ：緩衝液中のIC50、384ウェルMTP
レニンアッセイは、以前に記載したアッセイ法（Fischli W. et al.,Hypertension, 1991, 18：22-31）から適合させ、これは2工程からなる：最初の工程では、組み換えヒトレニンをその基質（市販のヒトテトラデカペプチドレニン基質）と共にインキュベートして、生成物アンジオテンシンI（AngI）を生成させる。第2工程では、蓄積されたAngIを免疫学的アッセイ法（酵素免疫アッセイ法、EIA）により測定する。このアッセイ法の詳細な記載は、以下に見出される。EIAは、非常に感度が高く、緩衝液または血漿中でのレニン活性の測定に非常に適している。本アッセイ号に使用される低レニン濃度により（アッセイチューブ当たり2fmolまたは10pM）、この一次アッセイ法では、阻害剤の親和性を低いpM濃度まで測定することが可能である。
【０５２０】
2.1  方法体系
アッセイ緩衝液（PBS 1X、1mM EDTA、0.1%BSA、pH7.4）中の組み換えヒトレニン(3pg/μl）、ヒトテトラデカペプチド（1-14）基質（Bachem、M-1120）[10mM HCl中5μM]、ヒドロキシキノリンサルフェート（Fluka、55100）[H2O中30mM]およびアッセイ緩衝液を4℃にて100：30：10：145の比で予め混合した。ウェル当たり47.5μlのこのプレミックスを、ポリプロピレンプレート（MTP384、Nunc）内に移動した。試験化合物を100%DMSO中で溶解及び希釈し、2.5μlをプレミックスに加えた後、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、5μlのレニン反応物（またはアッセイ緩衝液中の基準）をEIAアッセイ（上述したとおり）内に移動し、レニンにより生成されたAngIを定量した。レニン阻害（AngI低下）の百分率を化合物の各濃度に関して計算し、酵素活性を50%阻害したレニン阻害の濃度（IC50）を決定した。また、本発明の化合物は、非常に優れた生物学的利用能を示し、従来の化合物よりも代謝的により優れている。
阻害の例：
【０５２１】
【表１】
2009526767.tif 000030
【国際調査報告】
2009526767.tif 000045
2009526767.tif 000046
2009526767.tif 000047