(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、（II）、又は（III）のスピロインドリノン誘導体、並びに、それらのエナンチオマー及び医薬的に許容し得る塩及びエステルに関する。かかる本化合物は抗増殖剤として、特に抗癌剤として有用性がある。2009530236.tif 000190
2009530236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記からなる群より選択される化合物：
【化１】
2009530236.tif 000173
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、及びビニルからなる群より選択され、
Ｙは、水素又はフッ素であり、
Ｒ4、Ｒ5は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、
Ｒ1及びＲ8の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素であり、
Ｒ6及びＲ7の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、低級アルキル又はシアノであり、
Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9’、及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ9からなる群より選択され、
Ｒ3は、ＮＨＲ9、ＳＲ9、及びＮＲ9Ｒ9’からなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され、並びに、Ｒ9及びＲ9’の場合、これらは独立して連結し、複素環又は置換複素環から選択される環構造を形成していてもよく、並びに
Ｒ10は、水素、ヒドロキシル及び低級アルキルからなる群より選択される）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステル。
【請求項２】
下記式の化合物：
【化２】
2009530236.tif 000174
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙは、水素であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、下記からなる群より選択される置換フェニル又は置換ヘテロアリールであり、
【化３】
2009530236.tif 000175
Ｒ8は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ3は、ＮＨＲ9及びＮＲ9Ｒ9’からなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され、並びにＲ9及びＲ9’の場合、これらは独立して連結し、複素環又は置換複素環から選択される環構造を形成していてもよい）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステル。
【請求項３】
下記式の化合物：
【化４】
2009530236.tif 000176
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙは、水素であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、置換フェニル又は下記からなる群より選択される置換ヘテロアリールであり、
【化５】
2009530236.tif 000177
Ｒ8は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、及びメチルからなる群より選択される）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステル。
【請求項４】
下記式の化合物：
【化６】
2009530236.tif 000178
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙは、水素であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、置換フェニル又は下記からなる群より選択される置換ヘテロアリールであり、
【化７】
2009530236.tif 000179
Ｒ8は、低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9’、及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ9からなる群より選択され
Ｒ9は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され、並びに、Ｒ9及びＲ9’の場合、これらは独立して連結し、複素環又は置換複素環から選択される環構造を形成していてもよい）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステル。
【請求項５】
下記式の化合物：
【化８】
2009530236.tif 000180
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙは、水素であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ8は、下記からなる群より選択される置換フェニルであり、
【化９】
2009530236.tif 000181
並びに、Ｒ7は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9’、及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ9からなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ9’は、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され、並びにＲ9及びＲ9’の場合、これらは独立して連結し、複素環又は置換複素環から選択される環構造を形成していてもよい）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステル。
【請求項６】
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２，２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−イソプロピル−６’−（メチルチオ）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−エチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ、５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、及び
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル）］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−６’−（メチルチオ）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、及び
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（３，４−ジフルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（モルホリン−４−カルボニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−tert−ブチルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、及び
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−１’−（３−シアノ−フェニルアミノカルボニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−シアノ−フェニルアミノカルボニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−tert−ブチルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ベンゾイル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−アセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［４−（アモノ（ａｍｏｎｏ）カルボニルメチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、及び
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−シクロヘキシルアミノカルボニル−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ベンジルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
キラル（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
キラル（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−３’−メチル−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−（１，４−ピペラジニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、及び
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−［１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル］アミノ］エチルアミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−アミノ］エチルアミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、  トリフルオロ酢酸、
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−（４−メチル−１−ピペラジニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［［テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル］ピペラジニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−（３−メチルスルホニル）−プロピル］ピペラジニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、及び
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル］アミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
下記式の化合物：
【化１０】
2009530236.tif 000182
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、及びビニルからなる群より選択され、
Ｙは、水素又はフッ素であり、
Ｒ4、Ｒ5は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、
Ｒ1及びＲ8の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素であり、
Ｒ6及びＲ7の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、低級アルキル又はシアノであり、
Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9’、及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ9からなる群より選択され、
Ｒ3は、ＮＨＲ9、ＳＲ9、及びＮＲ9Ｒ9’からなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ9’は、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され、並びに、Ｒ9及びＲ9’の場合、これらは独立して連結し、複素環又は置換複素環から選択される環構造を形成していてもよく、
Ｒ10は、水素、ヒドロキシル及び低級アルキルからなる群より選択される）、
並びに、医薬的に許容し得るその塩及びエステルを、医薬的に許容し得る担体又は賦形剤と一緒に含んでなる、医薬製剤。
【請求項１３】
癌、特に固形腫瘍、とりわけ乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍の治療用である、請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
医薬品として使用される、請求項１〜１１記載の化合物。
【請求項１５】
癌、特に固形腫瘍、とりわけ乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍の治療用の医薬品として使用される、請求項１〜１１記載の化合物。
【請求項１６】
癌、特に固形腫瘍、とりわけ乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍の治療用の医薬品の製造用である、請求項１〜１１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
下記式の化合物：
【化１１】
2009530236.tif 000183
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択され、
Ｙは、水素又はフッ素であり、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ6及びＲ7の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、シアノ又は低級アルキルである）
を製造するための方法であって、
下記式の化合物：
【化１２】
2009530236.tif 000184
を、下記式の化合物：
【化１３】
2009530236.tif 000185
と、約１１０〜１６０℃、無水条件下で反応させ、式Ｖ又はＶ’の化合物を製造することを含んでなる方法。
【請求項１８】
下記式の化合物：
【化１４】
2009530236.tif 000186
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択され、
Ｙは、水素又はフッ素であり、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ6及びＲ7の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、シアノ又は低級アルキルである）
を製造するための方法であって、
下記式の化合物：
【化１５】
2009530236.tif 000187
を、好適な保護基（Ｐｇ）と反応させ、下記式の化合物：
【化１６】
2009530236.tif 000188
を提供した後、これを下記式の化合物：
【化１７】
2009530236.tif 000189
と、約１１０〜１６０℃、無水条件下で反応させ、その後得られた生成物を脱保護し、式Ｖ又はＶ’の化合物を製造することを含んでなる方法。
【請求項１９】
本明細書に実質的に記載されてなる、新規な化合物、中間体、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式のスピロインドリノン誘導体：
【化１】
2009530236.tif 000003
並びに、それらのエナンチオマー及び医薬的に許容し得る塩及びエステルに関する（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10は、本明細書において説明されるものである）。
本化合物は、抗増殖剤として、特に抗癌剤として有用性がある。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は腫瘍抑制タンパク質であり、癌の発生に対する防御において中心的役割を果たす。細胞の完全性を保護するとともに、永久的損傷を受けた細胞クローンの増殖を、成長停止又はアポトーシスの誘導により妨げる。分子レベルでは、ｐ５３は転写因子であって、細胞周期及びアポトーシスの調節に関与した遺伝子の一団を活性化し得る。細胞レベルでは、ｐ５３は強力な細胞周期インヒビターであり、ＭＤＭ２により厳密に調節されている。ＭＤＭ２及びｐ５３は、フィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３と結合し、ｐ５３調節遺伝子をトランス活性化するその能力を阻害し得る。加えてＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン依存型分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化し得る。これによりＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルが上昇する。正常な増殖細胞では、かかるフィードバック制御ループによって、ＭＤＭ２及びｐ５３の双方が低いレベルで確実に維持される。また、ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的役割を果たすＥ２Ｆの補因子でもある。
【０００３】
多くの癌ではＭＤＭ２対ｐ５３（Ｅ２Ｆ）比の調節不全がみられる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ遺伝子座で頻出する分子欠損は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞でＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害すると、ｐ５３の蓄積、細胞周期の停止及び／又はアポトーシスが生じる。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストは単剤として、或いは広範なスペクトルの他の抗腫瘍療法との併用で、癌療法に対する新たなアプローチを提供し得る。本戦略の実現可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害するための様々な巨大分子ツール（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されている。ＭＤＭ２は、ｐ５３として保存結合領域を介してＥ２Ｆにも結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存型転写を活性化する。このことは、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に作用し得ることを示唆している。
【０００４】
従来、ＭＤＭ２アンタゴニストとなる一連のスピロインドリノンが、文献J. Am Chem. Soc.、2005、127、10130に報告されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小分子インヒビターであるスピロインドリノン誘導体を提供する。無細胞アッセイ及び細胞を用いたアッセイにより、本発明の化合物は、ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３様ペプチドとの相互作用を阻害することが示されている。細胞を用いたアッセイでは、これらの化合物は機構的活性を示す。インビトロにおいて、野生型ｐ５３を有する癌細胞とインキュベートすると、ｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３調節性ｐ２１遺伝子の誘導、並びに細胞周期のＧ１及びＧ２期での停止を引き起こし、結果的に野生型ｐ５３の細胞に対する強力な抗増殖活性が生じる。対照的に、変異体ｐ５３を伴う癌細胞では、同等の化合物濃度ではこれらの活性は認められなかった。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストの活性は、その作用機序と関連している可能性が高い。これらの化合物は強力且つ選択的な抗癌剤となり得る。
【０００６】
本発明は、下記式の３，３’−スピロインドリノン：
【化２】
2009530236.tif 000004
（式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、及びビニルからなる群より選択され、
Ｙは、水素又はフッ素であり、
Ｒ4、Ｒ5は、水素及び低級アルキルからなる群より選択され、
Ｒ1及びＲ8の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素であり、
Ｒ6及びＲ7の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、低級アルキル又はシアノであり、
Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9’、及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ9からなる群より選択され、
Ｒ3は、ＮＨＲ9、ＳＲ9、及びＮＲ9Ｒ9’からなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され、
並びに、Ｒ9及びＲ9’の場合、これらは独立して連結し、複素環又は置換複素環から選択される環構造を形成していてもよく、
Ｒ10は、水素、ヒドロキシル及び低級アルキルからなる群より選択される）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステルに関する。
【０００７】
中でも、下記式IVに示された立体化学構造を有する式Ｉの化合物：
【化３】
2009530236.tif 000005
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙは、水素であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、下記からなる群より選択される置換フェニル又は置換ヘテロアリールを伴う置換フェニル又は置換ヘテロアリールであり、
【化４】
2009530236.tif 000006
Ｒ8は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ3は、ＮＨＲ9及びＮＲ9Ｒ9’からなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ9’は、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され、並びにＲ9及びＲ9’の場合、これらは独立して連結し、複素環又は置換複素環から選択される環構造を形成していてもよい）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステルが好ましい。
【０００８】
同様に、下記式Ｖに示された立体化学構造を有する式IIの化合物：
【化５】
2009530236.tif 000007
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙは、水素であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、置換フェニル又は置換フェニルを持つ置換ヘテロアリール又は下記からなる群より選択される置換ヘテロアリールであり、
【化６】
2009530236.tif 000008
Ｒ8は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、及びメチルからなる群より選択される）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステルも好ましい。
【０００９】
同じく、下記式VIに示された立体化学構造を有する式IIIの化合物：
【化７】
2009530236.tif 000009
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙは、水素であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ7は、置換フェニル又は置換フェニルを持つ置換ヘテロアリール又は下記からなる群より選択される置換ヘテロアリールであり、
【化８】
2009530236.tif 000010
Ｒ8は、低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9’、及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ9からなる群より選択され
Ｒ9は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ9’は、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され、並びに、Ｒ9及びＲ9’の場合、これらは独立して連結し、複素環又は置換複素環から選択される環構造を形成していてもよい）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステルも好ましい。
【００１０】
その他に、下記式VIIに示された立体化学構造を有する式IIIの化合物：
【化９】
2009530236.tif 000011
（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙは、水素であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ4及びＲ5は、両方とも水素であり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ8は、下記からなる群より選択される置換フェニルを伴う置換フェニルであり、
【化１０】
2009530236.tif 000012
並びに、Ｒ7は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ2は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9’、及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ9からなる群より選択され、
Ｒ9は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ9’は、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され、並びに、Ｒ9及びＲ9’の場合、これらは独立して連結し、複素環又は置換複素環から選択される環構造を形成していてもよい）、
並びに医薬的に許容し得るその塩及びエステルも好ましい。
【００１１】
特に好ましいのは、下記式の化合物である。
【００１２】
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２，２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−イソプロピル−６’−（メチルチオ）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−エチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ、５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン。
【００１３】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル）］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−６’−（メチルチオ）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（３，４−ジフルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン。
【００１４】
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（モルホリン−４−カルボニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−tert−ブチルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−１’−（３−シアノ−フェニルアミノカルボニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン。
【００１５】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−シアノ−フェニルアミノカルボニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−tert−ブチルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ベンゾイル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−アセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［４−（アモノ（ａｍｏｎｏ）カルボニルメチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン。
【００１６】
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−シクロヘキシルアミノカルボニル−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ベンジルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
キラル（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
キラル（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−３’−メチル−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−（１，４−ピペラジニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−［１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル］アミノ］エチルアミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン。
【００１７】
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−アミノ］エチルアミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、トリフルオロ酢酸、
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−（４−メチル−１−ピペラジニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［［テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル］ピペラジニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−（３−メチルスルホニル）−プロピル］ピペラジニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、及び
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル］アミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書において指示がある場合、種々の基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ＮＨ2−低級アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）2−低級アルコキシ、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル、並びに、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2により置換されていてもよい低級アルキルからなる群より独立して選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により置換されていてもよい。アリール環、ヘテロアリール環及び複素環の場合、好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノが挙げられる。
【００１９】
アルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基が、同一の部分の両端に連結されると、かかる部分の２個の水素がアルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基の２つの末端で置き換えられた環構造を生じ、結果としてテトラリン、大員環又はスピロ化合物等のような環構造を形成する。
【００２０】
「アルキル」という用語は、炭素原子１〜約２０個を有する、例えば炭素原子１〜約７個を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。ある実施態様によれば、アルキル置換基は低級アルキル置換基である。「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基を、ある実施態様においては、炭素原子１〜４個を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という語は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系であって、全ての環が飽和であるものを指す意であり、「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系であって、少なくとも１個の環が部分的に不飽和であるものを指す意である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、例えば［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタン等のビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン等のビシクロノナン、及び［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）等のビシクロデカン等、或いはスピロ化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、１個の二重結合を有し、炭素原子を２〜６個、好ましくは２〜４個有する、不飽和の直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。「アルケニル基」の例としては、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルが挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、１個の三重結合を含み、かつ炭素原子を２〜６個、好ましくは２〜４個有する、不飽和の直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。かかる「アルキニル基」の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられる。
【００２４】
本定義において使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素を、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００２５】
「アリール」は、一価の単環又は二環の芳香族炭素環式炭化水素ラジカル、好ましくは６〜１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、最大２個の環を有する芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル(thiaxolyl)、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
アリール又はヘテロアリールが二環である場合、一方の環がアリールであり、他方がヘテロアリールであってもよく、何れも置換でも非置換でもよいと理解すできである。
【００２８】
「複素環」は、炭素原子１〜３個が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子により置換されてなる、置換又は非置換の５〜８員の単環又は二環式の芳香族又は非芳香族炭化水素を意味する。例としてはピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イル等が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００３０】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、前記低級アルキル基のいずれかが酸素原子に結合したものを意味する。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等が挙げられる。更に、アルコキシの意味の中には、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、並びに置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ等が含まれる。
【００３１】
医薬的に許容し得る担体や賦形剤等における「医薬的に許容し得る」とは、ある化合物が、それを投与する対象にとって、薬理学的に許容され得るとともに、実質的に無毒であることを意味する。
【００３２】
「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、且つ、好適な無毒の有機酸又は無機酸又は有機塩基又は無機塩基から形成された、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸から誘導されるもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩の例としては、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び、水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものが挙げられる。化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を改善するための医薬化合物（すなわち薬物）の塩の化学修飾は、薬化学者にとって周知の技術である。例えばAnselらの「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」(第6版、1995)196及び1456-1457頁を参照のこと。
【００３３】
式Ｉ〜VIIの化合物、並びにそれらの塩は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する場合、ラセミ混合物として存在していてもよく、異なる立体異性体として存在していてもよい。種々の異性体は公知の分離法、例えばクロマトグラフィーにより単離することができる。
【００３４】
本発明の化合物は、細胞増殖障害、特に腫瘍学的障害の治療又は制御に有用である。これらの化合物及び該化合物を含有する製剤は、例えば乳房、結腸、肺及び前立腺の腫瘍等の固形腫瘍の治療又は制御に有用である可能性がある。
【００３５】
本発明の化合物の治療的有効量は、治療される対象の疾患症状を予防、緩和又は改善するのに、或いは生存を延長するのに有効な化合物量を意味する。治療的有効量の決定は、本技術分野の技術範囲内である。
【００３６】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広範な範囲内で選択することができ、且つ、本技術分野で公知の手法で決定することができる。かかる用量は、投与される具体的化合物（類）、投与経路、治療される状態、更には治療される患者等の、特定の症例の各々に固有の要件に応じて調節される。一般に、体重約７０Ｋｇの成人への経口又は非経口投与の場合、一日量約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇが適しているが、指示がある場合はこの上限を超えてもよい。一日量は単回量で投与しても、分割量として投与してもよく、非経口投与の場合は連続注入として投与してもよい。
【００３７】
本発明の製剤としては、経口、鼻腔内、局所的（口腔内及び舌下を含む）、経直腸、経膣及び／又は非経口投与に適したものが挙げられる。これらの製剤は、好適には単位剤形で提供してもよく、また、調剤学の技術分野で周知の任意の方法で調製することができる。単位剤形の作製時に担体材料と組み合せ得る活性成分の量は、治療される宿主、更には特定の投与様式に応じて異なり得る。単位剤形を作製するために担体材料と組み合せ得る活性成分の量は、一般に、式Ｉ〜VIIの化合物が治療的作用を生じる量である。通常この量は、１００％に対して、活性成分が約１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【００３８】
これらの製剤又は組成物の調製法は、本発明の化合物を担体と、並びに任意により１又は２以上の補助成分と混合する工程を含んでなる。一般にこれらの製剤は、本発明の化合物を液体担体と、又は微粉砕された固形担体と、又は両方と均質且つ密接に混合し、次に必要に応じて製品に成形することにより調製される。
【００３９】
経口投与に適した本発明の製剤としては、カプセル剤、カシェ剤、サシェ、丸剤、錠剤、薬用ドロップ（通常ショ糖及びアカシアゴム又はトラガカントゴムである矯味矯臭基剤を使用する）、散剤、顆粒剤、又は水性又は非水性の液体中の液剤又は懸濁剤、又は水中油型又は油中水型液体乳剤、又はエリキシル剤又はシロップ剤、又はパステル剤（不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアゴムを使用）、及び／又は含嗽剤等の形態が挙げられ、各々活性成分として予め決められた量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はボーラス剤、舐剤(electuary)又はパスタ剤として投与されてもよい。
【００４０】
「有効量」は、治療される対象の疾患の症状を予防、軽減又は改善するか、又は生存を延長するのに有効である量を意味する。
【００４１】
「ＩＣ50」は、具体的に測定された活性の５０％を阻害するのに必要とされる、特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ50はとりわけ、以下に説明する手法により測定することができる。
【００４２】
「医薬的に許容し得るエステル」は、カルボキシル基又はヒドロキシ基を有する式Ｉ〜VIIの化合物を従来法でエステル化したものであって、式Ｉ〜IVの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、且つ、インビボ（in vivo）で各々、対応する活性カルボン酸又はアルコールへと切断されるものを意味する。
【００４３】
合成
本発明は、本発明の化合物、好ましくは下記式の化合物を製造する方法に関する。
【００４４】
【化１１】
2009530236.tif 000013
式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択され；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ6及びＲ7の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、シアノ又は低級アルキルである。
【００４５】
これは、下記式の化合物：
【化１２】
2009530236.tif 000014
を、下記式の化合物：
【化１３】
2009530236.tif 000015
と、約１１０〜１６０℃で、無水条件下で反応させ、式Ｖ又はＶ’の化合物を製造する工程を含んでなる。
【００４６】
本発明は、本発明の化合物、好ましくは下記式の化合物を製造する方法にも関する。
【００４７】
【化１４】
2009530236.tif 000016
式中、Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択され；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ6及びＲ7の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、シアノ又は低級アルキルである。
【００４８】
これは、下記式の化合物：
【化１５】
2009530236.tif 000017
を、好適な保護基（Ｐｇ）と反応させ、下記式の化合物を提供し：
【化１６】
2009530236.tif 000018
続いてこれを、下記式の化合物：
【化１７】
2009530236.tif 000019
と、約１１０〜１６０℃、無水条件下で反応させ、その後得られた生成物を脱保護し、式Ｖ及びＶ’の化合物を製造することを含んでなる。
【００４９】
式Ｉ〜VIIの本発明の化合物は、下記一般スキームに従い合成することができる。当業者には容易に理解し得るように、式Ｉ〜VIIの化合物は、一般合成経路の試薬又は薬剤を変更して調製することもできる。これらの出発材料は市販されているか、或いは当業者に公知の十分に確立された文献法により合成することができる。
【００５０】
スキーム１
【化１８】
2009530236.tif 000020
【００５１】
一般に、適宜選択したアルデヒドＩを、リチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン、及び選択的に置換されたアシルクロリドと、ワンポット多工程方式で反応させることにより、２−アザ−１，３−ブタジエンIIが得られ（スキームＩ）、これを粗生成物として使用することができる。Ghosez、L.及び他の研究者らは、２−アザ−１，３−ブタジエンの調製及び複素環を形成するためのアザディールス−アルダー反応におけるそれらの使用を報告している（参照：Tetrahedron 1995、11021；J. Am. Chem. Soc. 1999、2617；及び本文献中の引用文献）。適宜選択されるアルデヒドＩは市販されているか、又は十分に確立された複数の文献法により合成することができる。
【００５２】
スキーム２
【化１９】
2009530236.tif 000021
【００５３】
オキシインドールIIIを、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒中、又はトルエン、ｏ−キシレン等の非プロトン性溶媒中、適宜置換されたアルデヒド又はケトンと、塩基存在下、加熱条件下で反応させることにより、中間体IVが得られる。通常使用される塩基は、ピロリジン又はピペリジンである。中間体IVを、トルエン又はｏ−キシレン中、２−アザ−１，３−ブタジエンIIと、約１１０℃〜１６０℃に加熱しながら、無水条件下で反応させることにより、スピロインドリノンＶ及びＶ’のラセミ混合物を得ることができる。これは、別の少量の立体異性体と一緒に、主要生成物として得られる。出発材料である６−置換又は５，６−二置換オキシインドールIIIは、市販されているか、或いは例えば、５−フルオロ−６−クロロオキシインドールに関するKraynack、E. A.；Dalgard、J. E.；Gaeta、F. C. A. Tetrahedron Letters、1998、39、7679-7682、EP153818等の文献法により合成することができる。
【００５４】
スキーム３
【化２０】
2009530236.tif 000022
【００５５】
試薬VIIにおいてＲ6が強力な電子求引基である場合、中間体IVは、イサチンVIと試薬VIIから調製することもできる。例えば、Ｒ6がシアノであり及びＲ7が置換アリール、ヘテロアリールである場合、イサチンVIを、様々なＲ7置換シアニドVIIと、メタノール中ＤＢＵ等の塩基の存在下、加熱条件で反応させることにより、IVを生成することができる（スキーム３）。出発材料の６−置換又は５，６−二置換イサチンVIは市販されているか、又は文献法により合成することができる。
【００５６】
スキーム４
【化２１】
2009530236.tif 000023
【００５７】
中間体IVを保護することにより中間体VIIIが得られる。この保護基は、十分に確立された文献の手順に従い、クロロギ酸エチル、ジ−tert−ブチルジカーボネート、ＳＥＭ−Ｃｌ、臭化ベンジル、及び４−（ジメチルアミン）ピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ＮａＨ、又はＬｉＨ等の塩基を用いて結合させることができる。保護基形成及びそれらの脱保護の例はGreene、T.W.らにより、「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版John Wiley & Sons Incで総括的に記載及び概説されている。同様の方法により、中間体VIIIを、スキーム１で調製される選択した２−アザ−ブタジエンIIと、トルエン又はｏ−キシレン中、１１０℃〜１６０℃で加熱下、無水条件下で反応させることにより、中間体IX及びIX’が、２種のエナンチオマーのラセミ混合物として示される主要生成物として、別の少量の立体異性体と共に形成される（スキーム４）。中間体IXは、脱保護反応によりＶへ転換することができる（スキーム５）。有用なＰｇとしては、カルバミン酸エチル、カルバミン酸tert−ブチル（ＢＯＣ）、又はトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）が挙げられる。カルバミン酸エチルは、IXを、メタノール又はエタノール中ＮａＯＨ等の塩基により、室温で処理することにより、容易に除去することができる。カルバミン酸tert−ブチル（ＢＯＣ）は、IXをトリフルオロ酢酸により室温で処理することにより、容易に除去することができる。トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）の脱保護は、最初ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸による室温での処理、それに続くメタノール中のジイソプロピルエチルアミンとの加熱により、実現することができる。
【００５８】
スキーム５
【化２２】
2009530236.tif 000024
【００５９】
Ｒ8が低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル等の特定の基から選択される場合、別の合成法を使用して、化合物Ｖ又は中間体IXを獲得することができる。典型的には、まず、関連する低級アルケニル、又は置換アルケニル、又はシクロアルケニル、又は置換シクロアルケニルから選択されるＲ8を有する化合物Ｖ又は中間体IXを、スキーム２又はスキーム４に従い調製し、引き続き触媒的水素化反応により、対応する低級アルキル、又は置換低級アルキル、又はシクロアルキル、又は置換シクロアルキルとしてのＲ8を有するＶ又はIXを生じる。関連する低級アルケニル、又は置換アルケニルから選択されるＲ8を有する化合物Ｖ又は中間体IXを、サイモン−スミス試薬（ＣＨ2Ｉ2−Ｅｔ2Ｚｎ）で処理することにより、対応する置換シクロプロピル基としてＲ8を有するＶ又はIXを得ることができる。
【００６０】
Ｖを制御条件下で選択的に保護することにより、IXを得ることができる。この場合、ここで有用な保護基Ｐｇとしては、カルバミン酸エチル、又はカルバミン酸tert−ブチル（ＢＯＣ）が挙げられる（スキーム６）。この保護基は、スキーム４のIVからVIIIへの変換と同様に、ジクロロメタン中、クロロギ酸エチル、又はジ−tert−ブチルジカーボネート、及び４−（ジメチルアミン）ピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基を用いることにより、室温又はより低温で結合させることができる。
【００６１】
スキーム６
【化２３】
2009530236.tif 000025
【００６２】
化合物IXを、ラウェソン試薬又は他の類似した関連試薬を使用することにより、チオアミドアナログＸへと選択的に転換することができる（スキーム７）。化合物XIは、Ｘのヨードメタンとの反応により調製することができる。
【００６３】
スキーム７
【化２４】
2009530236.tif 000026
【００６４】
化合物Ｘを、ＨｇＣｌ2又はＨｇ（ＯＡｃ）2等の水銀試薬の存在下、アミンＲ9−ＮＨ2、又はＲ9Ｒ9’ＮＨと反応させ、類似体XIIを形成することもできる（スキーム８）。
【００６５】
スキーム８
【化２５】
2009530236.tif 000027
【００６６】
チオアミド化合物Ｘも、縮合トリアゾールアナログを調製するための有用な中間体となり得る。例えば化合物Ｘを、置換ヒドラジドＥｔＯ（Ｏ＝Ｃ）ＮＨＮＨ2と、ＨｇＣｌ2又はＨｇ（ＯＡｃ）2等の水銀試薬と反応させ、アナログXIVを形成することができる（スキーム９）。密封したチューブ内で、トルエン中で加熱することにより、トリアゾールアナログXVが形成される。
【００６７】
スキーム９
【化２６】
2009530236.tif 000028
【００６８】
同様に、化合物XVIをスキーム１０で調製することができる。トリフルオロ酢酸による処理でｔ−Ｂｏｃ基を除去することにより、中間体XVIIが形成される。
【００６９】
スキーム１０
【化２７】
2009530236.tif 000029
【００７０】
ギ酸又は酢酸のいずれかを溶媒として化合物XVIIを還流することにより、化合物XVIIIが得られる（スキーム１１）。Ｒ10は水素又はメチルである。
【００７１】
スキーム１１
【化２８】
2009530236.tif 000030
【００７２】
化合物Ｖを、ホウ化水素ナトリウム又はＢＨ3・ＴＨＦ等の他の還元試薬のいずれかで選択的に還元することによっても、化合物XVIIIを形成することができる。化合物XVIIIを、適宜選択されるアルキル化試薬Ｒ2−Ｌと反応させることにより、Ｎ−アルキル化化合物XIXが生じる（スキーム１２）。Ｒ2は、低級アルキル、又は置換低級アルキルであり、Ｌは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等の好適な脱離基である。Ｒ2が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ9、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ9’及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ9から選択される場合、化合物XVIIIは、適宜選択される対応するアシルクロリド、イソシアナート、アミノカルボニルクロリド、又はクロロギ酸エステルと反応させ、Ｎ−アシル化された化合物XIXを生じる。
【００７３】
スキーム１２
【化２９】
2009530236.tif 000031
【００７４】
同様に、中間体IXを選択的に還元すると、中間体XXIが得られる。XXIを、塩基の存在又は非存在下でＮ−アルキル化試薬又はＮ−アシル化試薬のいずれかにより処理し、次いで順にXXのＰｇ基を脱保護反応することにより、Ｒ2誘導体化された類似体XXIIが得られる（スキーム１３）。
【００７５】
スキーム１３
【化３０】
2009530236.tif 000032
【００７６】
化合物Ｖ及びＶ’、又は中間体IX及びIX’は、キラル超液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）又はキラルＨＰＬＣ又はキラルカラムクロマトグラフィーを用いた分離により、光学的に純粋な又は濃厚化された２種のキラルエナンチオマーへと容易に分割することができる。ＶをそのエナンチオマーＶ’に変更し、或いはIXを対応する出発材料としてのIX’に変更することにより、前記反応スキームの方法に類似の手法で、化合物Ｘ〜XXIIのキラルエナンチオマーを調製することができる。化合物Ｖ及びＶ’、中間体IX及びIX’は、当初はラセミ混合物として生成される。これを引き続き、キラル分割せずに反応させることにより、対応するＸ〜XXIIのラセミ混合物がそのエナンチオマーと一緒に生じる。先の各反応スキームにおいて調製したこれらのＸ〜XXIIのラセミ混合物、及びそれらの対応するエナンチオマーも全て、Ｖ及びＶ’、或いはIX及びIX’の分離法と同様の方法で、光学的に純粋な又は濃厚化されたキラルエナンチオマー対へと容易に分離することができる。
【実施例】
【００７７】
以下の実施例及び参照例は、本発明の理解の助けとして提供するもので、本発明の真の範囲は、添付の「特許請求の範囲」に記載の通りである。
【００７８】
実施例１ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【００７９】
【化３１】
2009530236.tif 000033
【００８０】
メタノール（２０ｍＬ）中の６−クロロオキシインドール（０．２６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）（クレセント社）及び３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド（０．２１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）の混合物へ、ピロリジン（０．１５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を滴下した。その後この混合物を、１００℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、真空で乾燥し、粗Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固形物として得た（収量０．３７ｇ、１００％）。
【００８１】
実施例１ｂ
中間体１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【００８２】
【化３２】
2009530236.tif 000034
【００８３】
１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）へ、窒素下、室温で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を加えた。この反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。その後無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、引き続き３−クロロ−ベンズアルデヒド（１．１９ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した後、塩化トリメチルシリル（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を滴下した。その後混合物の温度を、冷却用氷浴において０℃に低下した。この混合物へ、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を一気に加え、引き続きジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、窒素下セライトで迅速に濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【００８４】
同様の転換は、Ghosez、L.、Bayard、Ph.、Nshimyumukiza、P.、Gouverneur、V.、Sainte、F.、Beaudegnies、R.、Rivers、M.、Frique-Hesbain、A.-M. and Wynants、C.、Tetrahedron 1995、11021-11042に報告されている。
【００８５】
実施例１ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２，２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００８６】
【化３３】
2009530236.tif 000035
【００８７】
実施例１ｂにおいて調製した１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）及びトルエン（４ｍＬ）の混合物に、実施例１ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、密封したチューブ内、窒素下、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１）により精製し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２，２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを茶色固形物として得た（収量０．１５ｇ、３５％）。HRMS(ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+]の計算値: 431.1288、実測値: 431.1285。
【００８８】
同様の転換は、Ghosez、L. and Jnoff、E. in J. Am. Chem. Soc 1999、2617-2618に報告されている。
【００８９】
実施例１ｄ
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２，２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【００９０】
【化３４】
2009530236.tif 000036
【００９１】
メタノール（２ｍＬ）中の実施例１ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２，２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．０２８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で１時間にわたり、ＮａＢＨ4（０．４２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一部で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製し、ラセミ体であるラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２，２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量０．００６ｇ、２１％）。HRMS(ES+) m/z C23H26Cl2N2O + H [(M+H)+]の計算値: 417.1495、実測値: 417.1493。
【００９２】
実施例２ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−イソブチリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【００９３】
【化３５】
2009530236.tif 000037
【００９４】
実施例１ａに説明された方法と同様の手法で、６−クロロオキシインドール（０．８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の２−メチル−プロピオンアルデヒド（０．４２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）、ピロリジン（０．４１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−イソブチリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を茶色泡状物として得た（収量１．０ｇ、１００％）。
【００９５】
実施例２ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【００９６】
【化３６】
2009530236.tif 000038
【００９７】
実施例１ｃに説明された方法と同様の手法で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−イソブチリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、トルエン中で、実施例１ｂにおいて調製した１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た（収量０．２５ｇ、５６％）。HRMS(ES+) m/z C21H20Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 403.0975、実測値: 403.0975。
【００９８】
実施例２ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピル−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【００９９】
【化３７】
2009530236.tif 000039
【０１００】
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例２ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）の混合物を、１２０℃で０．５時間加熱した。この混合物を、室温に冷却し、その後濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピル−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量６０ｍｇ、９２％）。HRMS(ES+) m/z C21H20Cl2N2OS+H [(M+H)+]の計算値: 419.0746、実測値: 419.0744。
【０１０１】
実施例２ｄ
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−イソプロピル−６’−（メチルチオ）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１０２】
【化３８】
2009530236.tif 000040
【０１０３】
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の実施例２ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピル−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）の混合物を、２時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、その後濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−４’−イソプロピル−６’−（メチルチオ）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量４０ｍｇ、７０％）。HRMS(ES+) m/z C22H22Cl2N2OS+H [(M+H)+]の計算値: 433.0933、実測値: 433.0902。
【０１０４】
実施例３ａ
中間体Ｅ−６−クロロ−３−プロピリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１０５】
【化３９】
2009530236.tif 000041
【０１０６】
６−クロロオキシインドール（２．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）（クレセント社）及びプロピオンアルデヒド（２．５６ｇ、４４ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、その後ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製し、Ｅ−６−クロロ−３−プロピリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを灰色固形物として得た（収量１．３ｇ、４９％）。
【０１０７】
実施例３ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−エチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１０８】
【化４０】
2009530236.tif 000042
【０１０９】
実施例１ｃに説明された方法と同様の手法で、Ｅ−６−クロロ−３−プロピリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、トルエン中で、実施例１ｂにおいて調製した１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−エチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た（収量０．２１ｇ、５０％）。HRMS(ES+) m/z C20H18Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 389.0818、実測値: 389.0816。
【０１１０】
実施例３ｃ
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−エチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１１１】
【化４１】
2009530236.tif 000043
【０１１２】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例３ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−エチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．０８６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール中でＮａＢＨ4と反応させ、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−エチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色泡状物として得た（収量０．０１８ｇ、２２％）。HRMS(ES+) m/z C20H20Cl2N2O +H [(M+H)+]の計算値: 375.1026、実測値: 375.1023。
【０１１３】
実施例４ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１１４】
【化４２】
2009530236.tif 000044
【０１１５】
メタノール（１０９ｍＬ）中の６−クロロオキシインドール（１６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）（クレセント社）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）の混合物へ、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を滴下した。その後この混合物を、７０℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿を収集し、乾燥し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を、明黄色固形物として得た（収量２５．２ｇ、９５％）。
【０１１６】
実施例４ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１１７】
【化４３】
2009530236.tif 000045
【０１１８】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例６ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．３３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、クロロギ酸エチル（０．６６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を加え、引き続きトリエチルアミン（０．９３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌した。その後この混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）に注いだ。有機層を分離し、水層を、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固形物として得、更に精製することなく次工程で使用した（収量１．７ｇ、１００％）。
【０１１９】
実施例４ｃ
中間体１−（３−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１２０】
【化４４】
2009530236.tif 000046
【０１２１】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、３−メチル−ベンズアルデヒド（１．３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）（マトリクス社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（３−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１２２】
実施例４ｄ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（３−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１２３】
【化４５】
2009530236.tif 000047
【０１２４】
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例４ｃにおいて調製した１−（３−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの溶液へ、実施例４ｂ調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、密封したチューブ内窒素下で、１３５℃、１時間攪拌した。溶液を室温へ冷却した後、メタノール（５０ｍＬ）を加え、その後混合物を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：３）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（３−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（収量０．５ｇ、８６％）。
【０１２５】
実施例４ｅ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１２６】
【化４６】
2009530236.tif 000048
【０１２７】
メタノール（３０ｍＬ）中の実施例４ｄで調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（３−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で０．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルとＨＣｌ水溶液（１Ｎ）の間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、その後濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：３）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た（収量０．１５ｇ、３５％）。
【０１２８】
実施例４ｆ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１２９】
【化４７】
2009530236.tif 000049
【０１３０】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例４ｄで調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．０４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＮａＢＨ4と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを、白色固形物(sold)として得た（収量０．０１４ｇ、３１％）。HRMS(ES+) m/z C25H22Cl2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 437.1182、実測値: 437.1178。
【０１３１】
実施例５ａ
中間体１−（３−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１３２】
【化４８】
2009530236.tif 000050
【０１３３】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．１１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（フルカ）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（３−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１３４】
実施例５ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１３５】
【化４９】
2009530236.tif 000051
【０１３６】
実施例４ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例４ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例６ａで調製した１−（３−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（収量０．３５ｇ、９７％）。
【０１３７】
実施例５ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１３８】
【化５０】
2009530236.tif 000052
【０１３９】
実施例４ｅに説明された方法と同様の手法で、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た（収量０．１５ｇ、５０％）。HRMS(ES+) m/z C24H17Cl2FN2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 451.0975、実測値: 451.0976。
【０１４０】
実施例５ｄ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１４１】
【化５１】
2009530236.tif 000053
【０１４２】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例５ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．０４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール中でＮａＢＨ4と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量０．０２０ｇ、４６％）。HRMS(ES+) m/z C24H19Cl2FN2O+H [(M+H)+]の計算値: 441.0931、実測値: 441.0928。
【０１４３】
実施例６ａ
中間体Ｅ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０１４４】
【化５２】
2009530236.tif 000054
【０１４５】
実施例１ａに説明された方法と同様の手法で、６−クロロオキシインドール（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、メタノール中のベンズアルデヒド（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）及びピロリジン（０．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ−及びＺ−３−ベンジリデン−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色固形物として得た（収量１．５ｇ、１００％）。
【０１４６】
実施例６ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１４７】
【化５３】
2009530236.tif 000055
【０１４８】
実施例４ｂに説明された方法と同様の手法で、Ｅ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のクロロギ酸エチル（０．８３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固形物として得た（収量２．０ｇ、１００％）。
【０１４９】
実施例６ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１５０】
【化５４】
2009530236.tif 000056
【０１５１】
トルエン（３０ｍＬ）中の実施例１ｂにおいて調製した１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの溶液へ、実施例６ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封したチューブ内窒素下で、１４０℃で１時間攪拌した。溶液を室温へ冷却した後、メタノール（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、セライトゲルの短いパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で０．５時間攪拌し、その後混合物を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：４）により精製し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色油状物として得た（収量０．５ｇ、１００％）。HRMS(ES+) m/z C24H18Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 437.0818、実測値: 437.0817。
【０１５２】
実施例６ｄ
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１５３】
【化５５】
2009530236.tif 000057
【０１５４】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例６ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（５２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール(methano)（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（４５．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量１５．８ｍｇ、３１．１％）。HRMS(ES+) m/z C24H20Cl2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 423.1026、実測値: 423.1025。
【０１５５】
実施例７ａ
中間体１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１５６】
【化５６】
2009530236.tif 000058
【０１５７】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、塩化プロピオニル（１．２ｇ、１３．ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、塩化アセチルの代わりに出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３６ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１５８】
実施例７ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ、５’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１５９】
【化５７】
2009530236.tif 000059
【０１６０】
実施例６ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例６ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例７ａにおいて調製した１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と反応させ、次にメタノール中の２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ、５’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色泡状物として得た（収量０．２１ｇ、４８％）。HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 451.0975、実測値: 451.0972。
【０１６１】
実施例７ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ、５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１６２】
【化５８】
2009530236.tif 000060
【０１６３】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例７ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ、５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１７０．２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ、５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量１３．６ｍｇ、６．７％）。HRMS(ES+) m/z C26H24Cl2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 451.1339、実測値: 451.1337。
【０１６４】
実施例８ａ
中間体１−（３−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１６５】
【化５９】
2009530236.tif 000061
【０１６６】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．５３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．８８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（３−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１６７】
実施例８ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１６８】
【化６０】
2009530236.tif 000062
【０１６９】
実施例６ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例４ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例８ａにおいて調製した１−（３−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−４−メチル−２−アザ−１，３−ブタジエン（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と反応させ、その後メタノール中の２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．２ｇ、６９％）。HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2N2O3 +H [(M+H)+]の計算値: 467.0924、実測値: 467.0925。
【０１７０】
実施例８ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１７１】
【化６１】
2009530236.tif 000063
【０１７２】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例８ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＮａＢＨ4と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量０．０１８ｇ、１７％）。HRMS(ES+) m/z C25H22Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 453.1131、実測値: 453.1125。
【０１７３】
実施例９ａ
中間体１−（３−シアノフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１７４】
【化６２】
2009530236.tif 000064
【０１７５】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、３−シアノ−ベンズアルデヒド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（３−シアノフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１７６】
実施例９ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１７７】
【化６３】
2009530236.tif 000065
【０１７８】
実施例６ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例４ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例９ａにおいて調製した１−（３−シアノフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、その後メタノール中の２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色泡状物として得た（収量０．１１ｇ、２０％）。HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2N3O2 +H [(M+H)+]の計算値: 462.0771 Found: 462.0771。
【０１７９】
実施例９ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１８０】
【化６４】
2009530236.tif 000066
【０１８１】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、９ｂにおいて調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＮａＢＨ4と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色泡状物として得た（収量：０．０２６ｇ、５３％）。HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2N3O+H [(M+H)+]の計算値: 448.0978、実測値: 448.0978。
【０１８２】
実施例１０ａ
中間体１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１８３】
【化６５】
2009530236.tif 000067
【０１８４】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、２，３−ジメチル−ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１８５】
実施例１０ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１８６】
【化６６】
2009530236.tif 000068
【０１８７】
実施例６ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例４ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１０ａにおいて調製した１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、次にメタノール中のＮａＯＨ（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．２０ｇ、５３％）。HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 465.1131、実測値: 465.1131。
【０１８８】
実施例１０ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１８９】
【化６７】
2009530236.tif 000069
【０１９０】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例３５ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（７２．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（６８．１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量８．２ｍｇ、１２％）。HRMS(ES+) m/z C26H24Cl2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 451.1339、実測値: 451.1334。
【０１９１】
実施例１１ａ
中間体１−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０１９２】
【化６８】
2009530236.tif 000070
【０１９３】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、２−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１９４】
実施例１１ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０１９５】
【化６９】
2009530236.tif 000071
【０１９６】
実施例６ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例４ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１１ａにおいて調製した１−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と、次にメタノール中のＮａＯＨ（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを帯黄白色固形物として得た（収量０．４５ｇ、６４％）。HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2F3N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 505.0692、実測値: 505.0688。
【０１９７】
実施例１１ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル）］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０１９８】
【化７０】
2009530236.tif 000072
【０１９９】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例１１ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＮａＢＨ4と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル）］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量０．００８ｇ、１３％）。HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2F3N2O+H [(M+H)+]の計算値: 491.0900、実測値: 491.0894。
【０２００】
実施例１２ａ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−チオキソ−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２０１】
【化７１】
2009530236.tif 000073
【０２０２】
実施例２ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１１ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、トルエン中の２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（０．４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−チオキソ−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量０．１５ｇ、３６％）。HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2F3N2OS+H [(M+H)+]の計算値: 521.0464、実測値: 521.0458。
【０２０３】
実施例１２ｂ
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−６’−（メチルチオ）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２０４】
【化７２】
2009530236.tif 000074
【０２０５】
実施例３８に説明された方法と同様の手法で、実施例４１において調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−チオキソ−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン中のヨードメタン（２．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−６’−（メチルチオ）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量０．１１ｇ、７３％）。HRMS(ES+) m/z C26H19Cl2F3N2OS+H [(M+H)+]の計算値: 535.0620、実測値: 535.0611。
【０２０６】
実施例１３ａ
中間体１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０２０７】
【化７３】
2009530236.tif 000075
【０２０８】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）（マトリクス社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２０９】
実施例１３ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２１０】
【化７４】
2009530236.tif 000076
【０２１１】
実施例６ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例４ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１３ａにおいて調製した１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、次にメタノール中のＮａＯＨ（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを帯黄白色固形物として得た（収量０．３１ｇ、５２％）。HRMS(ES+) m/z C25H16Cl2F4N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 523.0598、実測値: 523.0593。
【０２１２】
実施例１３ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２１３】
【化７５】
2009530236.tif 000077
【０２１４】
実施例６ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１３ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１０４．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１１７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量３０．１ｍｇ、２９．７％）。HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F4N2O+H [(M+H)+]の計算値: 509.0805、実測値: 509.0798。
【０２１５】
実施例１４ａ
中間体１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０２１６】
【化７６】
2009530236.tif 000078
【０２１７】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、５−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）（プラッテ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２１８】
実施例１４ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２１９】
【化７７】
2009530236.tif 000079
【０２２０】
実施例６ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例４ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１４ａにおいて調製した１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と、次にメタノール中のＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．１３ｇ、４１％）。HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 469.0881、実測値: 469.0881。
【０２２１】
実施例１４ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２２２】
【化７８】
2009530236.tif 000080
【０２２３】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例１４ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（８０．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１１７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量２３．１ｍｇ、２９．７％）。HRMS(ES+) m/z C25H21Cl2FN2O+H [(M+H)+]の計算値: 455.1088、実測値: 455.1091。
【０２２４】
実施例１５ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【０２２５】
【化７９】
2009530236.tif 000081
【０２２６】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例４ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を加え、引き続き４−ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その後混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをオレンジ色固形物として得た（収量１．３ｇ、９６％）。
【０２２７】
実施例１５ｂ
中間体１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０２２８】
【化８０】
2009530236.tif 000082
【０２２９】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２３０】
実施例１５ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２３１】
【化８１】
2009530236.tif 000083
【０２３２】
トルエン（３０ｍＬ）中の実施例１５ｂにおいて調製した１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、密封したチューブ中、窒素下、１４０℃で０．５時間攪拌した。溶液を室温へ冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、セライトゲルの短いパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを帯黄白色固形物として得た（収量０．２３ｇ、６３．９％）。HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 473.0630、実測値: 473.0630。
【０２３３】
実施例１５ｄ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２３４】
【化８２】
2009530236.tif 000084
【０２３５】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（２１１．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量３０．６ｍｇ、１４．９％）。HRMS(ES+) m/z C24H18Cl2F2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 459.0837、実測値: 459.0835。
【０２３６】
実施例１６ａ
中間体１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０２３７】
【化８３】
2009530236.tif 000085
【０２３８】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２３９】
実施例１６ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２４０】
【化８４】
2009530236.tif 000086
【０２４１】
実施例１５ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１６ａにおいて調製した１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．１８ｇ、４９％）。HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2O3 +H [(M+H)+]の計算値: 485.0830、実測値: 485.0827。
【０２４２】
実施例１６ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２４３】
【化８５】
2009530236.tif 000087
【０２４４】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例１６ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１５４．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１２１．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量２１．５ｍｇ、１４．３％）。HRMS(ES+) m/z C25H21Cl2FN2O2+H [(M+H)+]の計算値: 471.1037、実測値: 471.1036。
【０２４５】
実施例１７ａ
中間体１−（１−ナフタレニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０２４６】
【化８６】
2009530236.tif 000088
【０２４７】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、ナフタレン−１−カルボアルデヒド（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）（ランカスター社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（１−ナフタレニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２４８】
実施例１７ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２４９】
【化８７】
2009530236.tif 000089
【０２５０】
実施例１５ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１７ａにおいて調製した１−（１−ナフタレニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．２１ｇ、５７％）。HRMS(ES+) m/z C28H10Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 487.0975、実測値: 487.0975。
【０２５１】
実施例１７ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２５２】
【化８８】
2009530236.tif 000090
【０２５３】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例１７ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（２０１．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１５５．０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量５１．５ｍｇ、２６．３％）。HRMS(ES+) m/z C28H22Cl2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 473.1182、実測値: 473.1182。
【０２５４】
実施例１８ａ
中間体１−（３−ピリジニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０２５５】
【化８９】
2009530236.tif 000091
【０２５６】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、ピリジン−３−カルボアルデヒド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（３−ピリジニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２５７】
実施例１８ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２５８】
【化９０】
2009530236.tif 000092
【０２５９】
実施例１５ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１８ａにおいて調製した１−（３−ピリジニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（０．２１ｇ、６２％）。HRMS(ES+) m/z C23H17Cl2N3O2 +H [(M+H)+]の計算値: 438.0771、実測値: 438.0771。
【０２６０】
実施例１８ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２６１】
【化９１】
2009530236.tif 000093
【０２６２】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例１８ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１８０．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量５０．１ｍｇ、２９．４％）。HRMS(ES+) m/z C23H19Cl2N3O+H [(M+H)+]の計算値: 424.0978、実測値: 424.0977。
【０２６３】
実施例１９ａ
中間体１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０２６４】
【化９２】
2009530236.tif 000094
【０２６５】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンをオレンジ色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２６６】
実施例１９ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２６７】
【化９３】
2009530236.tif 000095
【０２６８】
実施例１５ｂに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例６２ａにおいて調製した１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）と、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４ｇ、１００％）を得た。HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 473.0630、実測値: 473.0631。
【０２６９】
実施例１９ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２７０】
【化９４】
2009530236.tif 000096
【０２７１】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例１９ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量４８．６ｍｇ、３２．１％）。HRMS(ES+) m/z C24H18Cl2F2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 459.0837、実測値: 459.0835。
【０２７２】
実施例２０ａ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２７３】
【化９５】
2009530236.tif 000097
【０２７４】
実施例２ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例１９ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン中の２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド（０．３２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量０．２９ｇ、９４％）。HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2OS+H [(M+H)+]の計算値: 489.0401、実測値: 489.0402。
【０２７５】
実施例２０ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルの調製
【０２７６】
【化９６】
2009530236.tif 000098
【０２７７】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例２０ａにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルバジン酸エチル（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）及び酢酸水銀（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、反応混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た（収量０．２１ｇ、７７．８％）。
【０２７８】
実施例２０ｃ
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（３，４−ジフルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２７９】
【化９７】
2009530236.tif 000099
【０２８０】
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例２０ａにおいて調製したラセミ体（（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、密封したチューブ内で１５０℃で３時間加熱した。溶液を室温へ冷却した後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕し、ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（３，４−ジフルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量：０．１１ｇ、７０．５％）。HRMS(ES+) m/z C25H16Cl2F2N4O2 +H [(M+H)+]の計算値: 513.0691 Found: 513.0689。
【０２８１】
実施例２１ａ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２８２】
【化９８】
2009530236.tif 000100
【０２８３】
実施例２ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例１４ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、トルエン中の２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量０．０９５ｇ、９２％）。HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2OS+H [(M+H)+]の計算値: 485.0652、実測値: 485.0648。
【０２８４】
実施例２１ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルの調製
【０２８５】
【化９９】
2009530236.tif 000101
【０２８６】
実施例２０ｂに説明された方法と同様の手法で、実施例５５において調製した（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のカルバジン酸エチル（０．１５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、酢酸水銀（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た（収量０．１４ｇ、７３．７％）。
【０２８７】
実施例２１ｃ
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２８８】
【化１００】
2009530236.tif 000102
【０２８９】
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例２１ｂにおいて調製したラセミ体（（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．１１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、密封したチューブ内で１６５℃で４時間加熱した。溶液を室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕し、ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量：０．０５８ｇ、５８％）。HRMS(ES+) m/z C26H19Cl2FN4O2 +H [(M+H)+]の計算値: 509.0942、実測値: 509.0943。
【０２９０】
実施例２２ａ
中間体２，３−ジフルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒドの調製
【０２９１】
【化１０１】
2009530236.tif 000103
【０２９２】
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−メチル−ベンゼン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃で、１５分間にリチウムジイソプロピルアミン（２４ｍＬ、ＴＨＦ中１．８Ｍ、４３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−７８℃で更に２０分間攪拌した。その後Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を一気に加えた。この混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、その後酢酸（９．４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）で反応停止し、引き続き水（３７．６ｍＬ）を加えた。この混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製し、２，３−ジフルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒドを無色の油状物として得た（収量：３．５ｇ、５７．５％）。
【０２９３】
実施例２２ｂ
中間体１−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０２９４】
【化１０２】
2009530236.tif 000104
【０２９５】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、実施例７８ａにおいて調製した２，３−ジフルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒド（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンをオレンジ色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２９６】
実施例２２ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０２９７】
【化１０３】
2009530236.tif 000105
【０２９８】
実施例１５ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例２２ｂにおいて調製した１−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：０．４１ｇ、８３．７％）。HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 487.0786、実測値: 487.0780。
【０２９９】
実施例２２ｄ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３００】
【化１０４】
2009530236.tif 000106
【０３０１】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例２２ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（４８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（３７．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量２５．３ｍｇ、５３．５％）。HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2F2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 473.0994、実測値: 424.0992。
【０３０２】
実施例２３ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０３０３】
【化１０５】
2009530236.tif 000107
【０３０４】
実施例１ａに説明された方法と同様の手法で、６−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール中の３−クロロ−ベンズアルデヒド（０．３４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ−及びＺ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色固形物として得た。
６−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、変更することなく、文献EP 153 818の手順に従い、調製した。
【０３０５】
実施例２３ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【０３０６】
【化１０６】
2009530236.tif 000108
【０３０７】
実施例１５ａに説明された方法と同様の手法で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のジ−tert−ブチル−ジカーボネート（０．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固形物として得た（収量：０．６、１００％）。
【０３０８】
実施例２３ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０３０９】
【化１０７】
2009530236.tif 000109
【０３１０】
実施例１５ｂに説明された方法と同様の手法で、実施例２３ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例１４ａにおいて調製した１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）と、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：０．３５ｇ、７２．９％）。HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 487.0786、実測値: 487.0779。
【０３１１】
実施例２３ｄ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３１２】
【化１０８】
2009530236.tif 000110
【０３１３】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例２３ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（４８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール中の過剰なＮａＢＨ4（２ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量１８．８ｍｇ、３９．９％）。HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2F2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 473.0994、実測値: 473.0992。
【０３１４】
実施例２４ａ
中間体１−（１−エチル−プロペニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０３１５】
【化１０９】
2009530236.tif 000111
【０３１６】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、２−エチル−ブチ−２−エナール（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（ＴＣＩ−ＵＳ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（１−エチル−プロペニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３１７】
実施例２４ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０３１８】
【化１１０】
2009530236.tif 000112
【０３１９】
実施例１５ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例２４ａにおいて調製した１−（１−エチル−プロペニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）と、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た（０．２４ｇ、５４．５％）。HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 429.1131、実測値: 429.1129。
【０３２０】
実施例２４ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０３２１】
【化１１１】
2009530236.tif 000113
【０３２２】
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の実施例２４ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、酸化白金（０．３５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、水素（５０ｐｓｉ）下で６時間激しく振盪した。この混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た（収量０．１１ｇ、３７．７％）。HRMS(ES+) m/z C23H24Cl2N2O2+H [(M+H)+]の計算値: 431.1288、実測値: 431.1285。
【０３２３】
実施例２４ｄ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３２４】
【化１１２】
2009530236.tif 000114
【０３２５】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例２４ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（７３．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中のＮａＢＨ4（６４．３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量１０．５ｍｇ、１４．７％）。HRMS(ES+) m/z C23H26Cl2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 417.1495、実測値: 417.1494。
【０３２６】
実施例２５ａ
中間体１−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０３２７】
【化１１３】
2009530236.tif 000115
【０３２８】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３２９】
実施例２５ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０３３０】
【化１１４】
2009530236.tif 000116
【０３３１】
実施例１５ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例２５ａにおいて調製した１−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）と反応させ、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た。HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 465.1131、実測値: 465.1128。
【０３３２】
実施例２５ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３３３】
【化１１５】
2009530236.tif 000117
【０３３４】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例２５ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（４２．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール中の過剰なＮａＢＨ4（３ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量１３．７ｍｇ、３３．８％）。HRMS(ES+) m/z C26H24Cl2N2O+H [(M+H)+]の計算値: 451.1339、実測値: 451.1338。
【０３３５】
実施例２６ａ
中間体１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０３３６】
【化１１６】
2009530236.tif 000118
【０３３７】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（ＡＳＤＩ−ＩＮＴＥＲ社）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色ゴム状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０３３８】
実施例２６ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０３３９】
【化１１７】
2009530236.tif 000119
【０３４０】
実施例１５ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例２６ａにおいて調製した１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た（収量０．１４ｇ、３０．４％）。HRMS(ES+) m/z C23H20Cl2N4O2 +H [(M+H)+]の計算値: 455.1036、実測値: 455.1035。
【０３４１】
実施例２６ｃ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３４２】
【化１１８】
2009530236.tif 000120
【０３４３】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例２６ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（８１．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール中の過剰なＮａＢＨ4（３ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色の非結晶として得た（収量４２．９ｍｇ、５４．３％）。HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N4O+H [(M+H)+]の計算値: 441.1244、実測値: 441.1244。
【０３４４】
実施例２７
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（モルホリン−４−カルボニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３４５】
【化１１９】
2009530236.tif 000121
【０３４６】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１７ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジクロロメタン中のモルホリン−４−塩化カルボニル（１３．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液及び過剰なトリエチルアミンを加えた。この反応混合物を、室温で２時間攪拌し、その後還流温度で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、その後濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（モルホリン−４−カルボニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを生じ、これをＥｔＯＡＣ−ヘキサンから再結晶し、所望の生成物を白色固形物として得た（収量２０．５ｍｇ、５６．９％）。MS(ES+) m/z C33H29Cl2N3O3+H [(M+H)+]の計算値: 586.1659、実測値: 586.1657。
【０３４７】
実施例２８ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０３４８】
【化１２０】
2009530236.tif 000122
【０３４９】
実施例１ａに説明された方法と同様の手法で、６−クロロオキシインドール（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、メタノール中の４−クロロ−ベンズアルデヒド（１．９１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）（１．５３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）及びピペリジン（１．３４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ−及びＺ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色固形物として得た（収量：３．３ｇ、１００％）。
【０３５０】
実施例２８ｂ
中間体Ｅ／Ｚ  ６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルの調製
【０３５１】
【化１２１】
2009530236.tif 000123
【０３５２】
実施例４ｂに説明された方法と同様の手法で、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のクロロギ酸エチル（１．６２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固形物として得た（収量３．０ｇ、７３％）。
【０３５３】
実施例２８ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製
【０３５４】
【化１２２】
2009530236.tif 000124
【０３５５】
実施例４ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例２８ｂにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例５ａにおいて調製した１−（３−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．６ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを生じた（収量０．４５ｇ、７７．６％）。
【０３５６】
実施例２８ｄ
中間体ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０３５７】
【化１２３】
2009530236.tif 000125
【０３５８】
実施例４ｅに説明された方法と同様の手法で、実施例２８ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＮａＯＨ（６９．６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色非晶質固形物として得た（収量０．１５ｇ、３８．５％）。HRMS(ES+) m/z C24H17Cl2FN2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 455.0724、実測値: 455.0724。
【０３５９】
実施例２８ｅ
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３６０】
【化１２４】
2009530236.tif 000126
【０３６１】
実施例６ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例２８ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール中の過剰なＮａＢＨ4（３ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量７５．９ｍｇ、５２．２％）。HRMS(ES+) m/z C24H19Cl2FN2O+H [(M+H)+]の計算値: 441.0931、実測値: 441.0926。
【０３６２】
実施例２９
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−tert−ブチルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３６３】
【化１２５】
2009530236.tif 000127
【０３６４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２８ｅにおいて調製したラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−イソシアナト−２−メチル−プロパン（０．２ｍＬ）（アルドリッチ社）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を除去し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−tert−ブチルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色粉末として得た（収量３７．１ｍｇ、１００％）。HRMS(ES+) m/z C29H28Cl2FN3O2+H [(M+H)+]の計算値: 540.1616、実測値: 540.1606。
【０３６５】
実施例３０
ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−１’−（３−シアノ−フェニルアミノカルボニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３６６】
【化１２６】
2009530236.tif 000128
【０３６７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２８ｅにおいて調製したラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−イソシアナト−ベンゾニトリル（０．２ｍＬ）（アルドリッチ社）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、白色粉末を得た。その後濾液を、クロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（４−クロロ−フェニル）−１’−（３−シアノ−フェニルアミノカルボニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色粉末として得た（収量１１．９ｍｇ、２９．９％）。HRMS(ES+) m/z C32H23Cl2FN4O2+H [(M+H)+]の計算値: 585.1255、実測値: 585.1246。
【０３６８】
実施例３１
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−シアノ−フェニルアミノカルボニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３６９】
【化１２７】
2009530236.tif 000129
【０３７０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−イソシアナト−ベンゾニトリル（１２．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離しかつ濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、白色粉末を得た。その後濾液を、クロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−シアノ−フェニルアミノカルボニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色粉末として得た（収量１６．８ｍｇ、４２．２％）。HRMS(ES+) m/z C32H23Cl2FN4O2+H [(M+H)+]の計算値: 585.1255、実測値: 585.1255。
【０３７１】
実施例３２
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−tert−ブチルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３７２】
【化１２８】
2009530236.tif 000130
【０３７３】
実施例２９に説明された方法と同様の手法で、実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の２−イソシアナト−２−メチル−プロパン（８．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−tert−ブチルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量３７．１ｍｇ、１００％）。HRMS(ES+) m/z C29H28Cl2FN3O2+H [(M+H)+]の計算値: 540.1616、実測値: 540.1608。
【０３７４】
実施例３３
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ベンゾイル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３７５】
【化１２９】
2009530236.tif 000131
【０３７６】
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び過剰量のエチル−ジイソプロピルアミンの溶液へ、塩化ベンゾイル（アルドリッチ社）１滴を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その後塩化ベンゾイルを更に２滴加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ベンゾイル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色非晶質物として得た（収量２６．２ｍｇ、７０．６％）。HRMS(ES+) m/z C31H23Cl2FN2O2+H [(M+H)+]の計算値: 545.1194、実測値: 545.1182。
【０３７７】
実施例３４
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−アセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３７８】
【化１３０】
2009530236.tif 000132
【０３７９】
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び過剰量のエチル−ジイソプロピル−アミンの溶液へ、塩化アセチルを１滴加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その後塩化アセチルを更に２滴加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ：ヘキサン＝１：１）により精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−アセチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色非晶質物として得た（収量８．２ｍｇ、２５．０％）。HRMS(ES+) m/z C26H21Cl2FN2O2+H [(M+H)+]の計算値: 483.1037、実測値: 483.1041。
【０３８０】
実施例３５
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［４−（アモノカルボニルメチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３８１】
【化１３１】
2009530236.tif 000133
【０３８２】
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．０５ｍＬ）の溶液へ、ホスゲン１０滴（トルエン中２０％）を加えた。反応混合物を、０℃で３時間攪拌した。その後反応混合物を、室温に温め、２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド（２７．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（マトリクス・サイエンティフィック社）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、逆相カラムで精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［４−（アモノカルボニルメチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色トリフルオロ酢酸塩として得た（収量４５．８ｍｇ、９３．１％）。HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN5O2+H [(M+H)+]の計算値: 610.1783、実測値: 610.1787。
【０３８３】
実施例３６
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３８４】
【化１３２】
2009530236.tif 000134
【０３８５】
実施例３５に説明された方法と同様の手法で、実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のホスゲン１０滴（トルエン中２０％）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０５ｍＬ）及び１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン（２７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色非晶質のトリフルオロ酢酸塩として得た（収量：２２．３ｍｇ、４１．８％）。HRMS(ES+) m/z C33H35Cl2FN4O4S+H [(M+H)+]の計算値: 673.1813、実測値: 673.1813。
【０３８６】
実施例３７
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３８７】
【化１３３】
2009530236.tif 000135
【０３８８】
実施例３５に説明された方法と同様の手法で、実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のホスゲン１０滴（トルエン中２０％）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０５ｍＬ）及び２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（１９．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色非晶質のトリフルオロ酢酸塩として得た（収量：２１．８ｍｇ、３９．４％）。HRMS(ES+) m/z C35H36Cl2FN5O3+H [(M+H)+]の計算値: 664.2252、実測値: 664.2249。
【０３８９】
実施例３８
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３９０】
【化１３４】
2009530236.tif 000136
【０３９１】
実施例３５に説明された方法と同様の手法で、実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のホスゲン１０滴（トルエン中２０％）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０５ｍＬ）及びＮ−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アセトアミド（２４．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色非晶質のトリフルオロ酢酸塩として得た（収量：２３．３ｍｇ、４６．１％）。HRMS(ES+) m/z C33H34Cl2FN5O3+H [(M+H)+]の計算値: 638.2096、実測値: 638.2092。
【０３９２】
実施例３９
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３９３】
【化１３５】
2009530236.tif 000137
【０３９４】
実施例３５に説明された方法と同様の手法で、実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のホスゲン１０滴（トルエン中２０％）、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０５ｍＬ）及び２−ピペラジン−１−イル−エタノール（１３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−１’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色非晶質のトリフルオロ酢酸塩として得た（収量：２５．２ｍｇ、５２．２％）。HRMS(ES+) m/z C31H31Cl2FN4O3+H [(M+H)+]の計算値: 597.1830、実測値: 597.1827。
【０３９５】
実施例４０
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−シクロヘキシルアミノカルボニル−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３９６】
【化１３６】
2009530236.tif 000138
【０３９７】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、イソシアナト−シクロヘキサン（１１．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−シクロヘキシルアミノカルボニル−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色非晶質固形物として得た（収量２２．７ｍｇ、５７．７％）。HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN3O2+H [(M+H)+]の計算値: 566.1112、実測値: 566.1773。
【０３９８】
実施例４１
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ベンジルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３９９】
【化１３７】
2009530236.tif 000139
【０４００】
実施例４０に説明された方法と同様の手法で、実施例５ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のイソシアナトメチル−ベンゼン（１１．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ベンジルアミノカルボニル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量：１１．５ｍｇ、３５．３％）。HRMS(ES+) m/z C32H26Cl2FN3O2+H [(M+H)+]の計算値: 574.1459、実測値: 574.1452。
【０４０１】
実施例４２ａ
中間体１，２−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−ベンゼンの調製
【０４０２】
【化１３８】
2009530236.tif 000140
【０４０３】
アセトン（５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−フェノール  （５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（５４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−プロパンを加えた。この反応混合物を、２４時間還流加熱した。粗製物を冷却し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）により精製し、１，２−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−ベンゼンを無色の油状物として得た（収量６．１２ｇ、９２．３％）。
【０４０４】
実施例４２ｂ
中間体２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドの調製
【０４０５】
【化１３９】
2009530236.tif 000141
【０４０６】
実施例２２ａに説明された方法と同様の手法で、実施例４２ａにおいて調製した１，２−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−ベンゼン（５．７７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミン（２０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．８Ｍ、３６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３．１１ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）と反応させ、テトラヒドロフラン中の酢酸（８．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）で反応停止し、２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドを白色結晶として得た（収量：６．０２ｇ、８９．９％）。
【０４０７】
実施例４２ｃ
中間体１−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０４０８】
【化１４０】
2009530236.tif 000142
【０４０９】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、実施例４２ｂにおいて調製した２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色油状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０４１０】
実施例４２ｄ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０４１１】
【化１４１】
2009530236.tif 000143
【０４１２】
実施例１５ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例４２ｃにおいて調製した１−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）と、次にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た（０．４１ｇ、７５．９％）。HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2F2N2O3 +H [(M+H)+]の計算値: 531.1049、実測値: 531.1049。
【０４１３】
実施例４２ｅ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４１４】
【化１４２】
2009530236.tif 000144
【０４１５】
実施例３７に説明された方法と同様の手法で、実施例４２ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量０．３６ｇ、７８．３％）。HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2F2N2O2S+H [(M+H)+]の計算値: 547.0820、実測値: 547.0821。
【０４１６】
実施例４２ｆ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルの調製
【０４１７】
【化１４３】
2009530236.tif 000145
【０４１８】
実施例２０ｂに説明された方法と同様の手法で、実施例４２ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のカルバジン酸エチル（０．３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、酢酸水銀（０．３０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た（収量０．２５ｇ、７３．５％）。HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O4+H [(M+H)+]の計算値: 617.1529、実測値: 617.1523。
【０４１９】
実施例４２ｇ
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４２０】
【化１４４】
2009530236.tif 000146
【０４２１】
実施例２０ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例４２ｆにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で加熱し、ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量０．１３ｇ、６８．４％）。HRMS(ES+) m/z C28H22Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]の計算値: 571.1110、実測値: 571.1107。
【０４２２】
実施例４２ｈ
キラル（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４２３】
【化１４５】
2009530236.tif 000147
【０４２４】
実施例４２ｇにおいて調製したラセミ体であるラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ）からのふたつのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣにより行い、キラル（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として（１２ｍｇ、４０％）（ＲＯ５１６７４２９−０００）、及びキラル（５’Ｓ，３Ｓ、７’Ｒ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−３’−ヒドロキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として（５ｍｇ、１７％）（ＲＯ５１６７４２８−０００）得た。
【０４２５】
実施例４３ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【０４２６】
【化１４６】
2009530236.tif 000148
【０４２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２０ｍＬ）中の実施例４ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、ＮａＨ（鉱物油中６０％）（０．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）を加え、引き続きテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で０．５時間攪拌し、その後氷水に注いだ。粗製物を、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）により精製し、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色油状物として得た（収量３．０ｇ、９０％）。
【０４２８】
実施例４３ｂ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製
【０４２９】
【化１４７】
2009530236.tif 000149
【０４３０】
実施例４ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例４３ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中の実施例１５ａにおいて調製した１−（３−フルオロ−フェニル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを油状物として得た（収量１．０６ｇ、７５％）。
【０４３１】
実施例４３ｃ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製
【０４３２】
【化１４８】
2009530236.tif 000150
【０４３３】
実施例１ｄに説明された方法と同様の手法で、実施例４３ｂにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．５０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の過剰量のＮａＢＨ4と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを得た（収量７８．０ｍｇ、１６．０％）。
【０４３４】
実施例４３ｄ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製
【０４３５】
【化１４９】
2009530236.tif 000151
【０４３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例４３ｃにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（７２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で２時間攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを得た（収量６４．０ｍｇ、７４．１％）。
【０４３７】
実施例４３ｅ
ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４３８】
【化１５０】
2009530236.tif 000152
【０４３９】
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の実施例４３ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）で処理し、２時間還流した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、４Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水層を分離し、６Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性とし、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し、濃縮し、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−カルボキシメチル−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（３−フルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量２２．５ｍｇ、６１．８％）。HRMS(ES+) m/z C26H21Cl2FN2O3+H [(M+H)+]の計算値: 499.0986、実測値: 499.0982。
【０４４０】
実施例４４ａ
中間体４−メチル−２−メチレン−ペンタン−１−オールの調製
【０４４１】
【化１５１】
2009530236.tif 000153
【０４４２】
エーテル中のプロパルギルアルコール（１４ｇ、０．２５ｍｏｌ）（アルドリッチ社）及びＣｕＩ（４０ｇ、０．２５ｍｏｌ）（アルドリッチ社）の溶液へ、０℃で、テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウム（２Ｍ、３７５ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）溶液を滴下した。反応混合物を、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応停止し、エーテルで２回抽出した。有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８）により精製し、４−メチル−２−メチレン−ペンタン−１−オールを無色の油状物として得た（収量２７ｇ、９５％）。
【０４４３】
同様の変換は、Duboudin、J. G.；Jousseaume、B.の論文、J. Organometallic Chem. (1979)、168(1)、1-11、及びJ. Organometallic Chem. (1975)、91(1)、C1-C3に報告されている。
【０４４４】
実施例４４ｂ
中間体４−メチル−２−メチレン−ペンタナルの調製
【０４４５】
【化１５２】
2009530236.tif 000154
【０４４６】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩化オキサリル（３２．５ｇ、２５５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ社）の溶液へ、−７８℃で、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３６．ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。５分後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例４４ａにおいて調製した４−メチル−２−メチレン−ペンタン−１−オール（２６．５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１５分間攪拌した。トリエチルアミン（１１０ｍＬ、９５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくり室温まで温め、室温で４５分間攪拌した。水を加え、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出した。有機層を一緒にし、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、粗４−メチル−２−メチレン−ペンタナルを黄色油状物として得た（収量２１ｇ、７７％）。
【０４４７】
実施例４４ｃ
中間体１−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製
【０４４８】
【化１５３】
2009530236.tif 000155
【０４４９】
実施例１ｂに説明された方法と同様の手法で、実施例４４ｂにおいて調製した４−メチル−２−メチレン−ペンタナル（１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発材料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１０．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）と反応させ、１−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０４５０】
実施例４４ｄ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製
【０４５１】
【化１５４】
2009530236.tif 000156
【０４５２】
実施例１５ｂに説明された方法と同様の手法で、実施例１５ａにおいて調製したＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の実施例４４ｃにおいて調製した１−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）−３−トリメチルシリオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｇ、９３ｍｍｏｌ）と反応させ、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た（１．３ｇ、５９％）。HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 +H [(M+H)+]の計算値: 443.1288、実測値: 443.1285。
【０４５３】
実施例４４ｅ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４５４】
【化１５５】
2009530236.tif 000157
【０４５５】
実施例２ｃに説明された方法と同様の手法で、実施例４４ｄにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、トルエン中の２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（１．７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを帯黄白色固形物として得た（収量１．２ｇ、８４％）。HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2OS+H [(M+H)+]: 459.1059、実測値: 459.1055。
【０４５６】
実施例４４ｆ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【０４５７】
【化１５６】
2009530236.tif 000158
【０４５８】
実施例２０ｂに説明された方法と同様の手法で、実施例４４ｅにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のカルバジン酸tert−ブチル（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸水銀（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを帯黄白色固形物として得た（収量０．８ｇ、９６％）。
【０４５９】
実施例４４ｇ
中間体ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）６’−ヒドラゾノ−２’−（１−メチレン−ブチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４６０】
【化１５７】
2009530236.tif 000159
【０４６１】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例４４ｆにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イレン］ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。この残渣へ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で真空で一晩乾燥し、粗ラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−ヒドラゾノ−２’−（１−メチレン−ブチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを黄色ゴム状物として得た（収量：０．５ｇ、１００％）。
【０４６２】
実施例４４ｈ
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４６３】
【化１５８】
2009530236.tif 000160
【０４６４】
実施例４４ｇにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−ヒドラゾノ−２’−（１−メチレン−ブチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２０ｍＬ、８５％、アルドリッチ社）中で１．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、酢酸エチル−メタノール（９；１）で２回抽出した。有機層を一緒にし、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、所望のラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量０．１５ｇ、７５％）。HRMS(ES+) m/z C25H24Cl2N4O+H [(M+H)+]の計算値: 467.1400、実測値: 467.1397。
【０４６５】
実施例４４ｉ
キラル（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４６６】
【化１５９】
2009530236.tif 000161
【０４６７】
実施例４４ｈにおいて調製したラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オン（８５ｍｇ）からのふたつのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣにより行い、キラル（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物（３１ｍｇ、３７％）（ＲＯ５１７０６４６−０００）として、及びキラル（５’Ｓ，３Ｓ、７’Ｒ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物（３０ｍｇ、３５％）として得た。
【０４６８】
実施例４５
ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−３’−メチル−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４６９】
【化１６０】
2009530236.tif 000162
【０４７０】
実施例４４ｉに説明された方法と同様の手法で、実施例４４ｈにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−ヒドラゾノ−２’−（１−メチレン−ブチル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍＬ）中で３時間還流し、ラセミ体（５’Ｒ，３Ｒ，７’Ｓ）−６−クロロ−７’−（３−クロロフェニル）−３’−メチル−５’−（１−メチレン−ブチル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，６’−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン）］−２（１Ｈ）−オンを白色固形物として得た（収量２９ｍｇ、１７％）。HRMS(ES+) m/z C26H26Cl2N4O +H [(M+H)+]の計算値: 481.1557、実測値: 481.1554。
【０４７１】
実施例４６
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−（１，４−ピペラジニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オンの調製
【０４７２】
【化１６１】
2009530236.tif 000163
【０４７３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例２１ａにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（４８．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＨｇＣｌ2（アルドリッチ社、１００ｍｇ）及びピペラジン（アルドリッチ社、２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ装置上でクロマトグラフィーにかけ（３０分間、メタノール／ＥｔＯＡｃ中５％２Ｍアンモニア）、帯黄白色固形物を得た（収量２４ｍｇ、４５％）。MS m/z (M+H)+: 537。
【０４７４】
実施例４７
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−［１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル］アミノ］エチルアミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オンの調製
【０４７５】
【化１６２】
2009530236.tif 000164
【０４７６】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の実施例２１ａにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（９６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＨｇＣｌ2（アルドリッチ社、８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（アルドリッチ社、４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ装置上でクロマトグラフィーにかけ（３０分間、５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）、帯黄白色固形物を得た（５２ｍｇ、５０％）。MS m/z (M+H)+: 611。
【０４７７】
実施例４８
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−アミノ］エチルアミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン、トリフルオロ酢酸の調製
【０４７８】
【化１６３】
2009530236.tif 000165
【０４７９】
実施例４７において調製したラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−［１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル］アミノ］エチルアミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オン（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、３０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2１．５ｍｌに溶解し、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥し、帯黄白色固形物を得た（４４ｍｇ）。
MS m/z (M+H)+: 511
【０４８０】
実施例４９
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−（４−メチル−１−ピペラジニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オンの調製
【０４８１】
【化１６４】
2009530236.tif 000166
【０４８２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例２１ａにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（４８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＨｇＣｌ2（アルドリッチ社、８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−ピペラジン（アルドリッチ社、２９．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ装置上でクロマトグラフィーにかけ（３０分間、メタノール／ＥｔＯＡｃ中５％２Ｍアンモニア）、帯黄白色固形物を得た（２２ｍｇ、４０％）。MS m/z (M+H)+: 551。
【０４８３】
実施例５０ａ
中間体１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オンの調製
【０４８４】
【化１６５】
2009530236.tif 000167
【０４８５】
ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（アルドリッチ社、５．３０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、３２％過酢酸（２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、還流を避ける速度で加えた。添加後、混合物を室温に冷却し、固形物を濾過し、白色固形物を得た（５．６９ｇ、８９％）。
【０４８６】
実施例５０ｂ
中間体４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【０４８７】
【化１６６】
2009530236.tif 000168
【０４８８】
テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、加熱による助けを受けながら１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）に溶解した。温度が室温に戻った時点で、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（アルドリッチ社、７．６２ｇ、４１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（アルドリッチ社、１７．０１、５６．７ｍｍｏｌ）を加え、引き続き氷酢酸（２．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応を、水により反応停止し、混合物を分配した。有機層を分離し、水層を１，２−ジクロロエタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を有機部分と一緒にし、この溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固形物を得た。白色固形物を、ＩＳＣＯ装置上で、２〜７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで３０分間かけて溶出することで精製し、白色固形物を得た（収量９．３ｇ、６９％）。MS m/z (M+H)+: 319。
【０４８９】
実施例５０ｃ
中間体１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピペラジンの調製
【０４９０】
【化１６７】
2009530236.tif 000169
【０４９１】
メタノール（１５０ｍＬ）中の４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．０２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、４５℃で、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）を加えた。混合物を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中５％メタノール）が反応の完了を示すまで、４５℃で７時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固形物を得た（７．２４ｇ、９９．５％）。MS m/z (M+H)+: 218。
【０４９２】
実施例５０ｄ
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［［テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル］ピペラジニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オンの調製
【０４９３】
【化１６８】
2009530236.tif 000170
【０４９４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例２１ａにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（４８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＨｇＣｌ2（アルドリッチ社、１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピペラジン（実施例２４３ｃ、４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ装置上でクロマトグラフィーにかけ（３０分間、５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）、帯黄白色固形物を得た（２１ｍｇ、４０％）。MS m/z (M+H)+: 669。
【０４９５】
実施例５１
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［４−（３−メチルスルホニル）−プロピル］ピペラジニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オンの調製
【０４９６】
【化１６９】
2009530236.tif 000171
【０４９７】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例２１ａにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（４８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＨｇＣｌ2（アルドリッチ社、９１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペラジン（ＵＳ２３２８９、３６．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ装置上でクロマトグラフィーにかけ（３０分間、５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）、帯黄白色固形物を得た（１４ｍｇ、２１％）。MS m/z (M+H)+: 657。
【０４９８】
実施例５２
ラセミ体（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６’−［１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル］アミノ−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−ピリジン］−２−オンの調製
【０４９９】
【化１７０】
2009530236.tif 000172
【０５００】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例２１ａにおいて調製したラセミ体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（４８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＨｇＣｌ2（アルドリッチ社、３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン（ＷＯ２００３／０９７０４８、８７．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ装置上でクロマトグラフィーにかけ（３０分間、５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）、帯黄白色固形物を得た（８ｍｇ、１３％）。MS m/z (M+H)+: 630。
【０５０１】
実施例５３
インビトロ活性アッセイ
本化合物のｐ５３とＭＤＭ２タンパク質との間の相互作用を阻害する能力をＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイで測定した（Laneら）。本アッセイでは、組換えＧＳＴタグ化ＭＤＭ２を、ｐ５３のＭＤＭ２相互作用領域と類似のペプチドに結合させる。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３ペプチド（Ｎ末端ビオチン化）との結合は、ユーロピウム（Ｅｕ）標識化抗ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン複合アロフィコシアニン（ＡＰＣ）との間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）により記録した。
【０５０２】
試験は、黒色平底３８４ウェルプレート（コスター社）において、以下を含有する総容積４０ｕＬで行った：９０ｎＭビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌ ＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ（パーキンエルマー・ワラック社）、２ｎＭ Ｅｕ標識化抗ＧＳＴ抗体（パーキンエルマー・ワラック社）、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、及び、２０ｍＭトリス−ホウ酸生理食塩水（ＴＢＳ）緩衝液：反応緩衝液中のＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌ作業溶液）１０ｕＬを各ウェルに加えた。希釈した化合物（反応緩衝液中１：５希釈）１０ｕＬを各ウェルに入れ、振盪により混合した。反応緩衝液中のビオチン化ｐ５３ペプチド（１８０ｎＭ作業溶液）２０ｕＬを、各ウェルに加え、振盪機で混合した。３７℃で１時間インキュベーションした。０．２％ＢＳＡを含有するＴＢＳ緩衝液中のストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ−抗ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭ Ｅｕ−抗ＧＳＴ及び６０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ作業溶液）２０ｕＬを加え、室温で３０分間振盪し、ＴＲＦ−可能なプレートリーダーを用い６６５ｎｍ及び６１５ｎｍで読みとった（Victor 5、パーキンエルマー・ワラック社）。明記したものを除き、これらの試薬はシグマ化学社から購入した。
【０５０３】
本発明の生物学的活性を示すＩＣ50は、約１０μＭ未満の活性を示す。代表的な値の一部を以下に挙げる。
【０５０４】
実施例番号        ＩＣ50（μＭ）０．２％ＢＳＡ
８ｃ            ５．２１２３
１１ｃ            ６．９４９８
１６ｃ            ２．３１０３
４４ｈ            １．０３０８
【国際調査報告】
2009530236.tif 000191
2009530236.tif 000192