(57)【要約】本発明は、ＶＸ−９５０の形態および製剤ならびにそれらの使用を提供する。具体的には、本発明者らは、ＶＸ−９５０の改善された形態および製剤、例えば、結晶質ＶＸ−９５０に比べて改善されたバイオアベイラビリティを有する形態および製剤を発見した。これらの形態および製剤は、ＨＣＶ感染症の治療に有用である。ＶＸ−９５０を含有する製剤中の２つ以上のポリマー（例えば、多数のポリマー）の存在が、改善された特性をもたらすために役立ち得る、例えば、ＶＸ−９５０を安定させることができることも発見した。従って、１つの態様において、本開示は、非晶質ＶＸ−９５０の調製物、例えば、実質的に不純物および／または結晶質ＶＸ−９５０がないＶＸ−９５０の調製物を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質ＶＸ−９５０および多数のポリマーを含む固体分散体。
【請求項２】
約４０％未満の結晶質ＶＸ−９５０を含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
実質的に結晶質ＶＸ−９５０がない、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
界面活性剤または不活性の医薬的に許容される物質をさらに含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体である、請求項４に記載の固体分散体。
【請求項６】
前記界面活性剤が、ＳＬＳである、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項７】
前記界面活性剤が、ビタミンＥまたはその誘導体である、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項８】
前記界面活性剤が、約０．１％と約１０％の間の量で存在する、請求項５に記載の固体分散体。
【請求項９】
前記多数のポリマーが、２つのポリマーを含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項１０】
前記多数のポリマーが、セルロースポリマーを含む、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項１１】
前記セルロースポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１０に記載の固体分散体。
【請求項１２】
前記セルロースポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１０に記載の固体分散体。
【請求項１３】
前記多数のポリマーが、２つのセルロースポリマーを含む、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項１４】
前記２つのセルロースポリマーのうちの１つが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１５】
前記２つのセルロースポリマーのうちの１つが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１６】
前記多数のポリマーが、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含む、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１７】
界面活性剤または不活性の医薬的に許容される物質を含む、請求項１３に記載の固体分散体。
【請求項１８】
前記界面活性剤が、ＳＬＳまたはビタミンＥもしくはその誘導体である、請求項１７に記載の固体分散体。
【請求項１９】
前記界面活性剤が、ＳＬＳである、請求項１８に記載の固体分散体。
【請求項２０】
前記界面活性剤が、ビタミンＥまたはその誘導体である、請求項１８に記載の固体分散体。
【請求項２１】
前記界面活性剤が、約０．１％と約１０％の間の量で存在する、請求項２０に記載の固体分散体。
【請求項２２】
第一のポリマーが、約１％と約９９％の間の量で存在し、第二のポリマーが、約１％と約９９％の間の量で存在し、該第一および第二のポリマーが、総計で、その固体分散体中に存在する全ポリマーの１００％になる、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項２３】
前記第一のポリマーが、ＨＰＭＣＡＳである、請求項２２に記載の固体分散体。
【請求項２４】
前記第二のポリマーが、ＨＰＭＣである、請求項２２に記載の固体分散体。
【請求項２５】
前記第一のポリマーが、約２８％と約３８％の間の量で存在し、前記第二のポリマーが、約６２％と約７２％の間の量で存在する、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項２６】
前記第一のポリマーが、約４７％と約５７％の間の量で存在し、前記第二のポリマーが、約４３％と約５３％の間の量で存在する、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項２７】
前記第一のポリマーが、約５８％と約６８％の間の量で存在し、前記第二のポリマーが、約３２％と約４２％の間の量で存在する、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項２８】
前記第一のポリマーが、約４５％と約５５％の間の量で存在し、前記第二のポリマーが、約４５％と約５５％の間の量で存在する、請求項９に記載の固体分散体。
【請求項２９】
前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない固体分散体と比較して、非晶質ＶＸ−９５０の結晶化の量または速度を少なくとも１０％減少させる、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３０】
前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない固体分散体と比較して、非晶質ＶＸ−９５０の物理的安定性を少なくとも１０％改善する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３１】
前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない固体分散体と比較して、保管されたときのその固体分散体の化学的または物理的安定性を少なくとも１０％増大させる、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３２】
前記ＶＸ−９５０が、前記多数のポリマーが存在する場合でない非晶質ＶＸ−９５０に比べて改善された物理的または化学的安定性を有する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３３】
前記多数のポリマーが、約５重量％から約８０重量％の量で存在する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３４】
約５５％のＶＸ−９５０、約１９．６％のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約２４．４％のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約１％の界面活性剤を含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３５】
約５５％のＶＸ−９５０、約２９．３％のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約１４．７％のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳを含む固体分散体を含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３６】
約６０％のＶＸ−９５０、約１４．６％のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約２４．４％のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳを含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３７】
約６５％のＶＸ−９５０、約１７％のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約１７％のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳを含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３８】
約７０％のＶＸ−９５０、約１９．３％のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約９．７％のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳを含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３９】
前記ＶＸ−９５０の少なくとも約８０重量％が、非晶質形態である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４０】
前記ＶＸ−９５０の実質的にすべてが、非晶質形態である、請求項３９に記載の固体分散体。
【請求項４１】
前記ＶＸ−９５０が、Ｌ−異性体とＤ−異性体の混合物である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４２】
前記ＶＸ−９５０が、実質的に純粋なＬ−異性体である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４３】
噴霧乾燥によって得られる、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４４】
非晶質ＶＸ−９５０および多数のポリマーを含む医薬組成物。
【請求項４５】
前記非晶質ＶＸ−９５０に、実質的に結晶質ＶＸ−９５０がない、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
固体分散体として非晶質ＶＸ−９５０および多数のポリマーと、界面活性剤、不活性の医薬的に許容される物質または医薬的に許容される担体のうちの１つ以上とを含む、医薬組成物。
【請求項４７】
前記多数のポリマーが、１つまたは１つより多くの水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーを含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記ＶＸ−９５０が、結晶質ＶＸ−９５０に比べて、改善された物理的または化学的安定性を有する、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない医薬組成物と比較して、非晶質ＶＸ−９５０の結晶化の量または速度を少なくとも１０％減少させる、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記多数のポリマーが、それらの多数のポリマーが存在する場合でない医薬組成物と比較して、その医薬組成物の化学的または物理的安定性を少なくとも１０％増大させる、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記ＶＸ−９５０が、前記多数のポリマーが存在する場合でない非晶質ＶＸ−９５０に比べて、改善された物理的または化学的安定性を有する、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記多数のポリマーが、ＨＰＭＣを含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記多数のポリマーが、ＨＰＭＣＡＳを含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
ＶＸ−９５０の非晶質固体分散体（この場合、前記ＶＸ−９５０は、その医薬組成物の約２５〜８５％（重量／重量）を構成する）、
多数のポリマー（この場合、前記多数は、２つのセルロースポリマーを含み、および前記多数のポリマーは、その医薬組成物の約１５〜７５％（重量／重量）を構成する）、および
界面活性剤（この場合、前記界面活性剤は、その医薬組成物の約０．５〜２％（重量／重量）を構成する）
を含む医薬組成物。
【請求項５５】
セルロースポリマーが、ＨＰＭＣである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
セルロースポリマーが、ＨＰＭＣＡＳである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記ＶＸ−９５０が、その医薬組成物の約５５％から約７０％（重量／重量）を構成し、
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成し、ならびに
前記多数のポリマーが、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含み、その医薬組成物の約４４％から約２９％（重量／重量）を構成し、その結果、総計でその組成物の１００％（重量／重量）となる、
請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記ＶＸ−９５０が、その医薬組成物の約５５％（重量／重量）を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約４４％（重量／重量）を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する、
請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記多数のポリマーが、約５５．５％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約４４．５％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記ＶＸ−９５０が、その医薬組成物の約５５％（重量／重量）を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約４４％（重量／重量）を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する、
請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記多数のポリマーが、約３３％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約６７％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記ＶＸ−９５０が、その医薬組成物の約６０％（重量／重量）を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約３９％（重量／重量）を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する、
請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記多数のポリマーが、約６３％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約３６％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記ＶＸ−９５０が、その医薬組成物の約６５％（重量／重量）を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約３４％（重量／重量）を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する、
請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記多数のポリマーが、約５０％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約５０％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記ＶＸ−９５０が、その医薬組成物の約７０％（重量／重量）を構成し、
前記多数のポリマーが、その医薬組成物の約２９％（重量／重量）を構成し、および
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する、
請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記多数のポリマーが、約３３％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約６７％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
ＶＸ−９５０および多数のポリマーを噴霧乾燥させて、ＶＸ−９５０の固体分散体を生じさせることを含む、非晶質形態のＶＸ−９５０および多数のポリマーを含む固体分散体を調製するための方法。
【請求項７０】
前記ＶＸ−９５０と前記多数のポリマーと適する溶媒とを併せて混合物を作り、その後、その混合物を噴霧乾燥させてＶＸ−９５０の固体分散体を得ることを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ａ）ＶＸ−９５０と前記多数のポリマーと溶媒とを含む混合物を作ること；および
ｂ）その混合物を噴霧乾燥させて、ＶＸ−９５０を含む固体分散体を作ること
を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記多数のポリマーが、ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記多数のポリマーが、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記多数のポリマーが、前記固体分散体中に約２０重量％から約６０重量％の量で存在する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記混合物が、界面活性剤をさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥ  ＴＰＧＳである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記溶媒が、塩化メチレンを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
前記溶媒が、アセトンを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７９】
前記溶媒が、約０％から約３０％のアセトンおよび約７０％から約１００％の塩化メチレンを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項８０】
前記溶媒が、約０％から約４０％のアセトンおよび約６０％から約１００％の塩化メチレンを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項８１】
請求項７１に記載の方法に従って調製された固体分散体。
【請求項８２】
請求項１に記載の固体分散体の投与を含む、哺乳動物におけるＨＣＶ感染症の治療方法。
【請求項８３】
免疫修飾剤；抗ウイルス薬；ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの別の阻害剤；ＩＭＰＤＨの別の阻害剤；ＨＣＶ生活環におけるＮＳ３／４Ａプロテアーゼ以外のターゲットの阻害剤；リボソーム内部進入阻害剤、広域スペクトルウイルス阻害剤；シトクロムＰ−４５０阻害剤；またはこれらの組み合わせから選択される追加の薬剤の投与を含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
請求項１に記載のＶＸ−９５０の固体分散体を含む、医薬品パックまたはキット。
【請求項８５】
請求項１に記載のＶＸ−９５０の固体分散体を含む経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年３月２０日に出願された米国特許出願第６０／７８４，４２８号に対して優先権を主張する。前記出願の開示は、本願の開示の一部と考えられる（そして本願の開示中で参考として援用する）。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）による感染症は、人間の切実な医療問題である。ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の殆どの症例についての原因因子として認識されており、世界的に、人間の血清抗体陽性率は３％と推定される［非特許文献１］。米国だけで４００万人近くが感染していると言える［非特許文献２；非特許文献３］。
【０００４】
ＨＣＶへの初回暴露時、感染個体の約２０％しか急性臨床的肝炎を発現せず、残りの人々は、その感染を自然に解決するように見える。しかし、ほぼ７０％の事例において、このウイルスは、数十年間残存する慢性感染症を定着させる［非特許文献４；非特許文献５］。これは、通常、再発性で、徐々に悪化する肝炎を生じさせ、それが、多くの場合、肝硬変および肝細胞癌などのより重篤な疾病状態につながる［非特許文献６；非特許文献７］。世界中で１億７千万人がＨＣＶに感染していると推定される。この先１０年にわたって、現在感染している患者のより大きな割合が彼等の感染症の第三の１０年に入るので、Ｃ型肝炎に起因する死亡数は、有意に増加すると予想される。残念ながら、慢性ＨＣＶの消耗性の進行に対して幅広く有効な治療法はない。
【０００５】
現在、完全に申し分のない抗ＨＣＶ薬または治療はない。インターフェロンならびにＰＥＧ化インターフェロンがＨＣＶの治療に用いられており、リバビリンと併用で投与される場合もある。インターフェロンを含有するいずれの治療レジメンも有意な副作用を有することが知られており、従って、ＨＣＶを治療するための安全で有効な経口療法には、有意な未だ対処されていない医学的要求がある。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンの見通しは、依然として不確かである。
【０００６】
ＶＸ−９５０は、３ｎＭの定常状態結合定数（ｋｉ＊）を有する（および８ｎＭのＫｉを有する）、競合的、可逆的ペプチド模倣ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である［特許文献１］。
【０００７】
【化１】
2009530415.tif 000002
ＶＸ−９５０は、水に非常に不溶性である。
【特許文献１】国際公開第０２／０１８３６９号パンフレット
【非特許文献１】Ａ．Ａｌｂｅｒｔｉら，“Ｎａｔｕｒａｌ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，”Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．３１．，（Ｓｕｐｐｌ．１），ｐｐ．１７−２４（１９９９）
【非特許文献２】Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒら，“Ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，２３，ｐｐ．４３７−４５５（１９９４）
【非特許文献３】Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒ“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，”Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．３１．，（Ｓｕｐｐｌ．１），ｐｐ．８８−９１（１９９９）
【非特許文献４】Ｓ．Ｉｗａｒｓｏｎ，“Ｔｈｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，”ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．１４，ｐｐ．２０１−２０４（１９９４）
【非特許文献５】Ｄ．Ｌａｖａｎｃｈｙ，“Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，”Ｊ．Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，６，ｐｐ．３５−４７（１９９９）
【非特許文献６】Ｍ．Ｃ．Ｋｅｗ，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ”，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．１４，ｐｐ．２１１−２２０（１９９４）
【非特許文献７】Ｉ．Ｓａｉｔｏら，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８７，ｐｐ．６５４７−６５４９（１９９０）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
本発明者らは、ＶＸ−９５０の改善された形態および製剤、例えば、結晶質ＶＸ−９５０に比べて改善されたバイオアベイラビリティを有する形態および製剤を発見した。これらの形態および製剤は、ＨＣＶ感染症の治療に有用である。ＶＸ−９５０を含有する製剤中の２つ以上のポリマー（例えば、多数のポリマー）の存在が、改善された特性をもたらすために役立ち得る、例えば、ＶＸ−９５０を安定させることができることも発見した。
【０００９】
従って、１つの態様において、本開示は、非晶質ＶＸ−９５０の調製物、例えば、実質的に不純物および／または結晶質ＶＸ−９５０がないＶＸ−９５０の調製物を特徴とする。例えば、１つの実施形態において、本開示は、結晶質形態に比べてＶＸ−９５０の準安定溶解度を増し、従って、改善されたバイオアベイラビリティをもたらす、非晶質形態のＶＸ−９５０を含有する製剤を特徴とする。本開示は、非晶質形態のＶＸ−９５０を含有する多数の製剤を含む。
【００１０】
１つの態様において、本開示は、非晶質ＶＸ−９５０および多数のポリマーを含む、固体（例えば、噴霧乾燥）分散体を特徴とする。前記分散体は、例えば、約４０％未満（約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約１％未満）の結晶質ＶＸ−９５０を含むことがあり、例えば、前記分散体には結晶質ＶＸ−９５０が実質的にないことがある。
【００１１】
好ましい実施形態において、前記固体分散体は、所定の物理的および／または化学的安定性レベルを示す。例えば、前記固体分散体は、密閉水密容器、例えばアンバーガラスバイアルまたは高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器内に２５℃で保管されたとき、非晶質ＶＸ−９５０の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％を維持する。
【００１２】
好ましい実施形態において、前記固体分散体は、絶食対象に投与した場合、摂食対象に投与したときのバイオアベイラビリティの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を示す。
【００１３】
好ましい実施形態において、前記固体分散体は、摂食対象に投与した場合、絶食対象に投与したときのバイオアベイラビリティの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を示す。
【００１４】
一部の実施形態において、前記固体分散体は、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体）または不活性の医薬的に許容される物質も含む。一部の実施形態において、前記界面活性剤は、ＳＬＳである。一部の実施形態において、前記界面活性剤は、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。
【００１５】
一部の実施形態において、前記界面活性剤は、約０．１％と約１０％の間（例えば、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％）の量で存在する。
【００１６】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、２つのポリマー（例えば、１つまたは１つより多くの水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマー）を含む。一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、セルロースポリマーを含む。
【００１７】
一部の実施形態において、前記セルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；「ヒプロメロース」）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。
【００１８】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、２つのセルロースポリマーを含み、例えば、前記２つのセルロースポリマーのうちの１つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり、および／または前記２つのセルロースポリマーのうちの１つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。一部の実施形態において、前記固体分散体は、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含む。
【００１９】
一部の実施形態において、前記固体分散体は、界面活性剤、ポリマーの混合物、または不活性の医薬的に許容される物質をさらに含む。例えば、前記固体分散体は、ポリマーの混合物を含むことがあり、そのポリマーの混合物は、１つまたは１つより多くの水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマー、例えば、本明細書に記載するポリマーの組み合わせを含むことがある。
【００２０】
一部の実施形態において、前記分散体は、界面活性剤または不活性の医薬的に許容される物質を含む。例えば、前記界面活性剤は、ＳＬＳまたはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。一部の実施形態において、前記界面活性剤は、約０．１％と約１０％の間（例えば、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％）の量で存在する。前記固体分散体中に存在する界面活性剤の量は、例えばその界面活性剤の化学的性質をはじめとする、様々な因子に依存する。一部の実施形態において、前記界面活性剤は、前記固体分散体中に約０．１重量％から約１５重量％、例えば、約０．１重量％から約５重量％、好ましくは約１重量％の量で存在する。
【００２１】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、ポリマーの混合物が存在しない非晶質ＶＸ−９５０に比べて、改善された物理的または化学的安定性を有する。一部の実施形態において、前記固体分散体は、ニートの非晶質ＶＸ−９５０のガラス転移温度より高いガラス転移温度を有する。一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、ニートの非晶質ＶＸ−９５０の緩和速度より低い緩和速度を有する。
【００２２】
一部の実施形態において、前記固体分散体は、セルロースポリマー、例えばＨＰＭＣポリマーまたはＨＰＭＣＡＳポリマー、を含むポリマーの混合物を含む。
【００２３】
一部の実施形態において、前記ポリマー（例えば、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳ）の混合物は、前記固体分散体中に、約１０重量％から約８０重量％、例えば、約３０重量％から約７５重量％、例えば、約７０重量％、約５０重量％または約４９．５重量％の量で存在する。
【００２４】
一部の実施形態において、ＶＸ−９５０は、前記固体分散体中に、約１０重量％から約８０重量％、例えば、約３０重量％から約７５重量％、例えば、約７０重量％、約５０重量％または約４９．５重量％の量で存在する。一部の実施形態において、ＶＸ−９５０は、前記固体分散体中に、約８０％より多い（例えば、約９０％の）量で存在する。
【００２５】
一部の実施形態において、前記固体分散体は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）を含む。
【００２６】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０の実質的にすべてが、非晶質形態で前記固体分散体中に存在する。
【００２７】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、Ｌ−異性体とＤ−異性体の混合物である。
【００２８】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、実質的に純粋なＬ−異性体である。
【００２９】
一部の実施形態において、前記固体分散体は、噴霧乾燥によって得られる。
【００３０】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、それらの多数のポリマーが存在する場合でない固体分散体と比較して、非晶質ＶＸ−９５０の結晶化の量または速度を少なくとも１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）減少させる。
【００３１】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、それらの多数のポリマーが存在する場合でない固体非晶質分散体と比較して、またはニートのＶＸ−９５０（例えば、ポリマーなし）と比較して、非晶質ＶＸ−９５０の物理的安定性を少なくとも１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）改善する。
【００３２】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、（例えば、２〜８℃、例えば４℃で、または室温で）保管されたときの前記固体分散体の化学的または物理的安定性を、それらの多数のポリマーが存在する場合でない固体分散体と比較して、（例えば、Ｘ線粉末散乱によって測定して）少なくとも１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大させる。
【００３３】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、それらの多数のポリマーが存在する場合でない非晶質ＶＸ−９５０に比べて改善された（例えば、胃液、ＳＧＦ、腸液、ＳＩＦ中での）物理的または化学的安定性を有する。前記多数のポリマーは、消化管に沿った腸ｐＨ溶解に影響を及ぼすことができる。
【００３４】
一部の実施形態において、前記多数のポリマー（例えば、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳ）は、約５重量％から約８０重量％（例えば、約１０重量％から約７０重量％、約２０重量％から約６０重量％、約３０重量％から約５０重量％）の量で存在する。
【００３５】
好ましい実施形態において、前記固体分散体は、約４５％から約８５％のＶＸ−９５０、約５％から約２５％のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０またはＨＰＭＣ−Ｅ５０、約５％から約３０％のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約０．１％から約１０％の界面活性剤、例えばＳＬＳまたはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）を含み、この場合、前記ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳは合わせて、存在する全ポリマーの約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％を占める。
【００３６】
好ましい実施形態において、前記固体分散体は、所定の物理的および／または化学的安定性レベルを示す。例えば、前記固体分散体は、密閉水密容器、例えばアンバーガラスバイアルまたは高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器内で２５℃で保管されたとき、非晶質ＶＸ−９５０の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％または約９９％を維持する。
【００３７】
一部の実施形態において、前記固体分散体は、約５０％と約６０％の間（例えば、約５５％）のＶＸ−９５０、約１５％と約２５％の間（例えば、約１９．６％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約２０％と約３０％の間（例えば、約２４．４％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約０．１％と約５％の間（例えば、約１％）の界面活性剤、例えばＳＬＳを含む。
【００３８】
一部の実施形態において、前記固体分散体は、約５０％と約６０％の間（例えば、約５５％）のＶＸ−９５０、約２５％と約３５％の間（例えば、約２９．３％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約１０％と約２０％の間（例えば、約１４．７％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約０．１％と約５％の間（例えば、約１％）の界面活性剤、例えばＳＬＳ、を含む固体分散体を含む。
【００３９】
一部の実施形態において、前記固体分散体は、約５５％と約６５％の間（例えば、約６０％）のＶＸ−９５０、約１０％と約２０％の間（例えば、約１４．６％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約２０％と約３０％の間（例えば、約２４．４％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約０．１％と約５％の間（例えば、約１％）の界面活性剤、例えばＳＬＳを含む
一部の実施形態において、前記固体分散体は、約６０％と約７０％の間（例えば、約６５％）のＶＸ−９５０、約１２％と約２２％の間（例えば、約１７％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約１２％と約２２％の間（例えば、約１７％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約０．１％と約５％の間（例えば、約１％）の界面活性剤、例えばＳＬＳを含む。
【００４０】
一部の実施形態において、前記固体分散体は、約６５％と約７５％の間（例えば、約７０％）のＶＸ−９５０、約１５％と約２５％の間（例えば、約１９．６％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０、約５％と約１５％の間（例えば、約９．７％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、および約０．１％と約５％の間（例えば、約１％）の界面活性剤、例えばＳＬＳを含む。
【００４１】
一部の実施形態において、第一のポリマーは、約１％と約９９％の間の量で存在し、第二のポリマーは、約１％と９９％の間の量で存在し、この場合、前記第一および第二のポリマーの量は、総計で、その固体分散体中に存在する全ポリマーの１００％になる。
【００４２】
一部の実施形態において、前記第一のポリマーは、全ポリマーの量の約２８％と約３８％の間（例えば、約３３％）の量で存在し、前記第二のポリマーは、約６２％と約７２％の間（例えば、約６７％）の量で存在する。
【００４３】
一部の実施形態において、前記第一のポリマーは、全ポリマーの量の約４７％と約５７％の間（例えば、約５２％）の量で存在し、前記第二のポリマーは、約４３％と約５３％の間（例えば、約４８％）の量で存在する。
【００４４】
一部の実施形態において、前記第一のポリマーは、全ポリマーの量の約５８％と約６８％の間（例えば、約６３％）の量で存在し、前記第二のポリマーは、約３２％と約４２％の間（例えば、約３７％）の量で存在する。
【００４５】
一部の実施形態において、前記第一のポリマーは、全ポリマーの量の約４５％と約５５％の間（例えば、約５０％）の量で存在し、前記第二のポリマーは、約４５％と約５５％の間（例えば、約５０％）の量で存在する。
【００４６】
一部の実施形態において、前記第一のポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。一部の実施形態において、前記第二のポリマーは、ＨＰＭＣである。一部の実施形態において、前記第一のポリマーは、ＨＰＭＣであり、および前記第二のポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。
【００４７】
一部の実施形態において、本開示は、非晶質固体分散体などのＶＸ−９５０の固体分散体を提供する。例えば、ＶＸ−９５０と、ポリマーの混合物と、場合によっては１つ以上の溶解増進性界面活性剤とを含む非晶質固体分散体を提供する。前記分散体は、その固体分散体を哺乳動物（例えば、ラット、犬または人間）に経口投与したとき、ＶＸ−９５０の水溶性およびバイオアベイラビリティを向上させることができる。一定の態様において、前記固体分散体中のＶＸ−９５０の少なくとも一部分（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％）は、非晶質状態である。好ましい実施形態において、前記固体分散体には、本質的にまたは実質的に結晶質ＶＸ−９５０がない。
【００４８】
一定の固体分散体中に、ＶＸ−９５０（例えば、非晶質ＶＸ−９５０）は、その固体分散体の全重量の約９９％以下、例えば、約９８％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７０％以下、好ましくは、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、およびさらに好ましくは、約５０％以下の量で存在する。他の実施形態において、ＶＸ−９５０は、その固体分散体の少なくとも約１％、例えば、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、好ましくは、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、さらに好ましくは、少なくとも約１０％、およびさらにいっそう好ましくは、少なくとも約５０％の量で存在する。本明細書中の実施例に示すように、ＶＸ−９５０が約５０重量％（およびさらに特に、約４９．５％）の量で存在する固体分散体が本開示に包含される。
【００４９】
一部の実施形態において、ＶＸ−９５０が固体分散体中にあるとき、そのＶＸ−９５０の少なくとも約６０重量％、例えば、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、好ましくは、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％は、非晶質形態である。すべてまたは実質的にすべてのＶＸ−９５０が非晶質である分散体も包含される。
【００５０】
一部の実施形態において、ＶＸ−９５０を含む分散体は、ＶＸ−９５０のＬ−異性体とＤ−異性体（例えば、１：１）の混合物を含み、またはＶＸ−９５０は、実質的にいずれかの純粋な異性体である場合もある。例えば、約６０：４０のＬ：Ｄ（＋／−５％）の混合物が含まれる。一定の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、約９５％、約９８％、または約９８％より多くのＬ−異性体量で存在する。
【００５１】
非晶質固体分散体は、その分散体がガラス状固体からゴム状組成へと転移する、ガラス転移温度を一般に示す。一般に、ガラス転移温度が高いほど、その分散体の物理的安定性は高い。ガラス転移温度の存在は、一般に、少なくとも大部分の組成（例えば、分散体）が非晶質状態であることを示す。製薬用途に適する固体分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）は、一般に、少なくとも約５０℃である。一部の実施形態では、より高い温度のほうが好ましい。従って、一部の実施形態において、本開示の固体分散体は、少なくとも約１００℃（例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少なくとも約１８０℃、または少なくとも約１９０℃）のＴｇを有する。一部の好ましい実施形態において、Ｔｇは、約２００℃以下である。別様に述べていなければ、本明細書に記載するガラス転移温度は、乾燥条件下で測定される。
【００５２】
もう１つの態様において、本開示は、非晶質ＶＸ−９５０および多数のポリマー（例えば、本明細書に記載するようなもの）の医薬組成物を特徴とする。
【００５３】
好ましい実施形態において、前記固体分散体は、所定の物理的および／または化学的安定性レベルを示す。例えば、前記固体分散体は、密閉水密容器、例えばアンバーガラスバイアルまたは高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器内で２５℃で保管されたとき、非晶質ＶＸ−９５０の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％または約９９％を維持する。
【００５４】
一部の実施形態において、前記非晶質ＶＸ−９５０には、結晶質ＶＸ−９５０が実質的にない。
【００５５】
一部の実施形態において、医薬組成物は、固体分散体として非晶質ＶＸ−９５０および多数のポリマーと、界面活性剤、不活性の医薬的に許容される物質または医薬的に許容される担体のうちの１つ以上とを含む。
【００５６】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、１つまたは１つより多くの水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーを含む。
【００５７】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、結晶質ＶＸ−９５０に比べて、改善された物理的または化学的安定性を有する。
【００５８】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、それらの多数のポリマーが存在する場合でない医薬組成物と比較して、またはニートのＶＸ−９５０と比較して、非晶質ＶＸ−９５０の結晶化の量または速度を少なくとも１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）減少させる。
【００５９】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、それらの多数のポリマーが存在する場合でない医薬組成物と比較して、またはニートのＶＸ−９５０と比較して、医薬組成物の化学的または物理的安定性を少なくとも１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大させる。
【００６０】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、それらの多数のポリマーが存在する場合でない非晶質ＶＸ−９５０に比べて、改善された物理的または化学的安定性を有する。
【００６１】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳを含む。
【００６２】
一部の態様において、本開示は、以下のものを含む医薬組成物を特徴とする：
ＶＸ−９５０の非晶質固体分散体（この場合、前記ＶＸ−９５０は、その医薬組成物の約２５〜８５％（重量／重量）を構成する）、
多数のポリマー（この場合、前記多数は、２つのセルロースポリマーを含み、および前記多数のポリマーは、その医薬組成物の約１５〜７５％（重量／重量）を構成する）、および
界面活性剤（この場合、前記界面活性剤は、その医薬組成物の約０．５〜２％（重量／重量）を構成する）。
【００６３】
一部の実施形態において、セルロースポリマーは、ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳである。
【００６４】
一部の実施形態において、前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳである。
【００６５】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、その医薬組成物の約５５％から約７０％（重量／重量）を構成し、前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成し、ならびに前記多数のポリマーは、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含み、その医薬組成物の約４４％から約２９％（重量／重量）を構成し、その結果、総計でその組成物の１００％（重量／重量）となる。
【００６６】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、その医薬組成物の約５５％（重量／重量）を構成し、前記多数のポリマーは、その医薬組成物の約４４％（重量／重量）を構成し、および前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する。一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、約５５．５％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約４４．５％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む。
【００６７】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、その医薬組成物の約５５％（重量／重量）を構成し、前記多数のポリマーは、その医薬組成物の約４４％（重量／重量）を構成し、および前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する。一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、約３３％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約６７％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む。
【００６８】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、その医薬組成物の約６０％（重量／重量）を構成し、前記多数のポリマーは、その医薬組成物の約３９％（重量／重量）を構成し、および前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する。一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、約６３％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約３６％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む。
【００６９】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、その医薬組成物の約６５％（重量／重量）を構成し、前記多数のポリマーは、その医薬組成物の約３４％（重量／重量）を構成し、および前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する。一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、約５０％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約５０％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む。
【００７０】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、その医薬組成物の約７０％（重量／重量）を構成し、前記多数のポリマーは、その医薬組成物の約２９％（重量／重量）を構成し、および前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、およびその医薬組成物の約１％（重量／重量）を構成する。一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、約３３％（重量／重量）のＨＰＭＣＡＳおよび約６７％（重量／重量）のＨＰＭＣを含む。
【００７１】
もう１つの態様において、本開示は、固体分散体として非晶質ＶＸ−９５０と、界面活性剤、ポリマー、不活性の医薬的に許容される物質または医薬的に許容される担体（例えば、本明細書に記載するようなもの）のうちの１つ以上とを含む、医薬組成物を特徴とする。
【００７２】
好ましい実施形態において、前記固体分散体は、所定の物理的および／または化学的安定性レベルを示す。例えば、前記固体分散体は、密閉水密容器、例えばアンバーガラスバイアルまたは高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器内に２５℃で保管されたとき、非晶質ＶＸ−９５０の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％を維持する。
【００７３】
好ましい実施形態において、前記固体分散体は、絶食対象に投与した場合、摂食対象に投与したときのバイオアベイラビリティの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を示す。
【００７４】
好ましい実施形態において、前記固体分散体は、摂食対象に投与した場合、絶食対象に投与したときのバイオアベイラビリティの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％を示す。
【００７５】
一部の実施形態において、前記組成物は、ポリマーの混合物を含み、前記ポリマー混合物は、１つまたは１つより多くの水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーを含む。
【００７６】
一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、結晶質ＶＸ−９５０に比べて、改善された物理的または化学的安定性を有する。一部の実施形態において、前記固体分散体は、ニートの非晶質ＶＸ−９５０のガラス転移温度より高いガラス転移温度を有する。一部の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、ニートの非晶質ＶＸ−９５０の緩和速度より低い緩和速度を有する。
【００７７】
一部の実施形態において、前記ポリマーの混合物は、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳを含む。
【００７８】
一部の実施形態において、前記ポリマーの混合物は、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣＡＳを含む。
【００７９】
一部の実施形態において、前記医薬組成物は、溶液で、もしくはＶＸ−９５０粒子の成分として、または両方で、界面活性剤も含む。前記界面活性剤は、例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）であり得る。
【００８０】
本明細書に記載する形態、分散体、組成物または製剤の調製方法。
【００８１】
従って、噴霧乾燥を含む非晶質形態のＶＸ−９５０の調製方法を記載する。１つの実施形態は、ＶＸ−９５０と適する溶媒を併せて混合物を作り、その後、その混合物を噴霧乾燥させて、非晶質形態のＶＸ−９５０を得ることによる、非晶質形態のＶＸ−９５０の調製プロセスを提供する。前記混合物は、溶液または懸濁液のいずれであってもよい。
【００８２】
もう１つの態様において、本開示は、本明細書に記載するプロセスに従って調製された固体分散体を特徴とする。
【００８３】
本開示は、
ａ）ＶＸ−９５０とポリマーの混合物（例えば、結晶化阻害または安定化用ポリマー）と溶媒との溶液を作ること；
ｂ）その溶液から溶媒を急速に除去して、ＶＸ−９５０と結晶化阻害用ポリマー混合物とを含む固体非晶質分散体を作ること
を含む、ＶＸ−９５０の固体分散体を調製するためのプロセスも提供する。一定の実施形態において、前記溶媒は、噴霧乾燥によって除去される。
【００８４】
理解されるであろうが、噴霧乾燥は、不活性ガスの存在下で行うことができ、行うことが多い。一定の実施形態において、噴霧乾燥を含むプロセスは、二酸化炭素または二酸化炭素の混合物を含む超臨界流体の存在下で行うことができる。
【００８５】
従って、もう１つの実施形態において、本開示は、
ａ）ＶＸ−９５０と、ポリマー（例えば、次のうちの１つ以上：支持ポリマー、結晶化阻害用ポリマー、または安定化用ポリマー）の混合物と、溶媒（または溶媒の混合物）との混合物を作ること；および
ｂ）その混合物を噴霧乾燥させて、ＶＸ−９５０を含む固体分散体を作ること
を含む、ＶＸ−９５０の固体分散体を調製するためのプロセスを提供する。
【００８６】
ＩＣＨまたは残留溶媒についての所与の規格より下へのその湿潤噴霧乾燥分散体の後乾燥および／または研磨を、場合によっては行ってもよい。
【００８７】
これらのプロセスを用いて、本開示の組成物を調製することができる。本プロセスにおいて使用される成分の量および特徴は、本明細書に記載するとおりであろう。
【００８８】
一部の実施形態において、非晶質形態のＶＸ−９５０と多数のポリマーとを含有する固体分散体を調製するためのプロセスは、ＶＸ−９５０および多数のポリマーを噴霧乾燥させて、ＶＸ−９５０の固体分散体を生じさせることを含む。
【００８９】
一部の実施形態において、前記プロセスは、ＶＸ−９５０と多数のポリマーと適する溶媒とを併せて混合物を作り、その後、その混合物を噴霧乾燥させて、ＶＸ−９５０の固体分散体を作ることを含む。
【００９０】
一部の実施形態において、前記プロセスは、
ａ）ＶＸ−９５０と多数のポリマーと溶媒とを含む混合物を作ること；および
ｂ）その混合物を噴霧乾燥させて、ＶＸ−９５０を含む固体分散体を作ること
を含む。
【００９１】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣＡＳを含む。
【００９２】
一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、前記固体分散体中に約２０重量パーセントから約６０重量％の量で存在する。
【００９３】
一部の実施形態において、前記ポリマーの混合物は、前記固体分散体中に約３０重量％から約７０重量％の量で存在する。
【００９４】
一部の実施形態において、前記混合物は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）も含む。
【００９５】
一部の実施形態において、前記溶媒は、塩化メチレンを含む。一部の実施形態において、前記溶媒は、アセトンを含む。一部の実施形態において、前記溶媒は、塩化メチレンとアセトンの混合物を含む。例えば、前記溶媒は、約０％から約３０％のアセトンおよび約７０％から約１００％の塩化メチレンを含むことがあり、または前記溶媒は、約０％から約４０％のアセトンおよび約６０％から約１００％の塩化メチレンを含むことがある。塩化メチレンのアセトンに対する他の例示的比率としては、８０：２０、７５：２５、７０：３０、および６０：４０が挙げられる。
【００９６】
一部の実施形態において、前記混合物は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥ  ＴＰＳＧをさらに含む。
【００９７】
一部の実施形態において、前記溶媒は、塩化メチレンを含む。
【００９８】
一部の実施形態において、前記溶媒は、アセトンを含む。
【００９９】
一部の実施形態において、前記溶媒は、約０％から約３０％のアセトンおよび約７０％から約１００％の塩化メチレンを含む。
【０１００】
一部の実施形態において、前記溶媒は、約０％から約４０％のアセトンおよび約６０％から約１００％の塩化メチレンを含む。
【０１０１】
一部の実施形態において、本明細書に記載するプロセスに従って調製した固体分散体。
【０１０２】
一部の態様において、本開示は、本明細書に記載する固体分散体を投与することを含む、哺乳動物におけるＨＣＶ感染症の治療方法を特徴する。
【０１０３】
１つの態様において、本開示は、本明細書に開示するＶＸ−９５０の固体分散体を含む医薬品パックまたはキットを特徴とする。
【０１０４】
１つの態様において、本開示は、本明細書に開示するＶＸ−９５０の固体分散体を含む経口製剤（例えば、錠剤）を特徴とする。
【０１０５】
もう１つの態様において、本開示は、哺乳動物におけるＨＣＶ感染症の治療方法を特徴とする。一部の実施形態において、前記方法は、非晶質ＶＸ−９５０を投与することを含み、この場合の非晶質ＶＸ−９５０は、本明細書において定義するとおりである。もう１つの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載する固体分散体を投与することを含む。
【０１０６】
もう１つの実施形態において、前記方法は、免疫修飾剤；抗ウイルス薬；ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの別の阻害剤；ＩＭＰＤＨの別の阻害剤；ＨＣＶ生活環におけるＮＳ３／４Ａプロテアーゼ以外のターゲットの阻害剤；リボソーム内部進入阻害剤、広域スペクトルウイルス阻害剤；シトクロムＰ−４５０阻害剤；またはこれらの組み合わせから選択される追加の薬剤を投与することを含む。
【０１０７】
もう１つの態様において、本開示は、本明細書に記載するＶＸ−９５０組成物または非晶質ＶＸ−９５０を含む、医薬品パックまたはキットを特徴とする。
【０１０８】
非晶質形態の薬物は、結晶質形態とは異なる特性を示すことができる（米国特許第６，６２７，７６０号参照）。本開示の実施形態は、その対応する結晶質形態より熱力学的に高いエネルギーレベルにある非晶質ＶＸ−９５０を含む。従って、それはエネルギー的に、より活性であり、それ故、多くの場合、より高い準安定性溶解度、より速い溶解挙動、ならびにより安定性の低い物理的特性を示す。最初の２つの特性は、薬物の水溶性およびバイオアベイラビリティを向上させるように作用し、一方、最後の特性は、保管中の薬物のその非晶質状態からの再結晶化に起因して、または人間もしくは動物への投与するとバイオアベイラビリティが変わることがある、物理的に安定性の低い組成物をもたらすことから、本目標にとって有害であり得る。
【０１０９】
（一般には結晶質形態より安定性が低い）非晶質固体の安定性を改善するために、ポリマーの混合物を使用して、薬物と一緒に非晶質固体分散体系を作ることができる。
【０１１０】
ＶＸ−９５０を含有する非晶質固体分散体の製造は、幾つかの難題を呈する。第一に、ＶＸ−９５０は、水または大多数の他の従来的な有機溶媒（アセトン、酢酸エチルおよびアセトニトリルを含む）に、有意な量まで溶解しない。室温でのＶＸ−９５０の水溶性は、事実上、ＨＰＬＣでは検出不能であり、その水溶性は、ｐＨに依存しない。第二に、ＶＸ−９５０は、一部のアルコール、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびｉＰｒＯＨとの化学反応性を示し、それがこれらを不適切な溶媒にする。第三に、ＶＸ−９５０の融点は、約２４０℃であり、これがホットメルト技術をやや非現実的にする。高温でのＶＸ−９５０の分解の可能性のためである。従って、適切な溶媒または溶媒混合物は、固体分散体の加工および生産を最適化するために非常に重要である。
【０１１１】
本開示の非晶質固体分散体は、ＶＸ−９５０の経口バイオアベイラビリティを有意に改善することができる。適切な界面活性剤または界面活性剤混合物（例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ  ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ））が存在する場合、そのバイオアベイラビリティは、さらに向上され得る。
【０１１２】
本開示の非晶質固体分散体は、経口投与されたとき、結晶質ＶＸ−９５０の投与に比べて、ＶＸ−９５０の改善されたバイオアベイラビリティをもたらすことができる。一部の実施形態において、これらの固体分散体は、従来どおり保管および投与することができる固体状態である。本固体分散体の製造は、有機溶媒または溶媒混合物（例えば、塩化メチル、アセトンなど）または超臨界流体（例えば、二酸化炭素を含むもの）を選択することにより、首尾よく実施および規模拡大することができる。一部の実施形態において、固体分散体は、改善された化学的および物理的安定性を有することができる。例えば、一部の事例では、本固体分散体は、従来の保管条件（室温）で、少なくとも２年間、化学的におよび／または物理的に安定であり得る。
【０１１３】
本発明者らは、薬物または他の治療薬（例えば、その薬物または治療薬の固体分散体）の噴霧乾燥中に、例えば不揮発または高沸点溶媒をはじめとする様々な溶媒が、結果として生ずる生成物（例えば、その薬物または治療薬の非晶質固体分散体などの固体分散体）の特性を改善し得ることを発見した。一部の事例において、噴霧乾燥プロセスに溶媒混合物の成分として不揮発性または高沸点溶媒を含めることにより、結果として生ずる粒子の固化および／または乾燥に必要な時間量を増加させることができ、その結果、一部の事例では、改善された粒子、例えば、不揮発性または高沸点溶媒を伴わない溶媒系を使用して得られた同じ粒子より大きいおよび／または稠密および／または流動性である粒子を生じさせることができる。
【０１１４】
１つの態様において、前記方法は、薬物または他の治療薬を噴霧乾燥方法を含み、この方法は、薬物と溶媒の混合物を作るために、適する溶媒または溶媒の混合物（この場合、少なくとも１つの溶媒は、不揮発性または高沸点溶媒である）中で薬物の混合物を作ること；およびその後、その混合物を噴霧乾燥させて非晶質薬物製品を得ることを含む。前記混合物は、溶液または懸濁液のいずれであってもよい。
【０１１５】
一部の実施形態において、前記薬物は、小分子薬、例えば、約１０００ダルトン未満、例えば、約７５０ダルトン未満または５００ダルトン未満の分子量を有する薬物である。
【０１１６】
一部の実施形態において、前記薬物は、低溶解性薬物である。
【０１１７】
前記薬物は、以下の分類のうちの１つから選択することができる：鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン様作動薬、抗新生物薬、勃起機能不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン症候群薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド剤、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、刺激薬、筋弛緩薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、食用油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、または非必須脂肪酸。
【０１１８】
一部の好ましい実施形態において、前記薬物は、抗ウイルス薬、例えば、Ｃ型肝炎（ＨｅｐＣ）を治療するために使用される抗ウイルス薬、例えば、ＨｅｐＣプロテアーセ阻害剤である。一部の最も好ましい実施形態において、前記薬物は、ＶＸ−９５０である：
【０１１９】
【化２】
2009530415.tif 000003
一部の実施形態において、前記溶媒は、少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む溶媒成分の組み合わせである。例えば、前記溶媒は、揮発性溶媒と不揮発性溶媒の両方を含む成分の組み合わせである。
【０１２０】
適する揮発性溶媒の例としては、単独でまたは別の補助溶媒との組み合わせで、前記薬物を溶解または懸濁させるものが挙げられる。一部の好ましい例において、前記溶媒または溶媒の組み合わせは、前記薬物を完全に溶解する。
【０１２１】
揮発性溶媒の例としては、塩化メチレン、アセトン、クロロホルムおよびＴＨＦが挙げられる。不揮発性溶媒の例としては、有機酸、例えば、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたは水が挙げられる。
【０１２２】
一部の実施形態において、前記不揮発性溶媒は、溶媒系の成分である。例えば、前記不揮発性溶媒は、溶媒中の成分として、約１重量％から約２０重量％（例えば、約３重量％から約１５重量％、約４重量％から約１２重量％、または約５重量％から約１０重量％）存在する。
【０１２３】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒系は、塩化メチレンおよびアセトンなどの揮発性溶媒または溶媒の組み合わせと、氷酢酸などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約１％から約１５％氷酢酸（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約３％から約１２％氷酢酸）を含む。
【０１２４】
一部の実施形態において、前記溶媒系は、氷酢酸を含む。
【０１２５】
一部の実施形態において、前記溶媒系は、氷酢酸と、少なくとも１つの揮発性溶媒、例えばアセトンおよび／または塩化メチレン（例えば、塩化メチレンとアセトンの混合物）との組み合わせを含む。
【０１２６】
一部の実施形態において、前記混合物は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）も含む。
【０１２７】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒系は、塩化メチレンおよびアセトンなどの揮発性溶媒または溶媒の組み合わせと、水などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約０．１％から約１５％水（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約１％から約５％水）を含む。
【０１２８】
一部の実施形態において、前記溶媒系は、水を含む。
【０１２９】
一部の実施形態において、前記溶媒系は、水と、少なくとも１つの揮発性溶媒、例えばアセトンおよび／または塩化メチレン（例えば、塩化メチレンとアセトンの混合物）との組み合わせを含む。
【０１３０】
一部の実施形態において、前記混合物は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）も含む。
【０１３１】
もう１つの態様において、噴霧乾燥方法は、薬物とポリマー（単数または複数）と溶媒の混合物を作るために、適する溶媒または溶媒の混合物（この場合、少なくとも１つの溶媒は、不揮発性または高沸点溶媒である）中で薬物と１つ以上のポリマーの混合物を作るまたは生じさせること；およびその後、その混合物を噴霧乾燥させて固体分散体薬物製品を得ることを含む、薬物と１つ以上のポリマーの固体分散体の形成を含む。前記混合物は、溶液または懸濁液のいずれであってもよい。好ましい実施形態において、前記固体分散体製品は、非晶質固体分散体である。例えば、結晶質製剤が実質的にない非晶質固体分散体。
【０１３２】
前記固体分散体のためのポリマーの例としては、１つ以上の水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーが挙げられる。水溶性または部分的に水溶性のポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えば、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン）、ならびに例えばＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート）をはじめとする、これらのコポリマーおよび誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３３】
一部の好ましい実施形態において、前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣ  Ｅ５０またはＨＰＭＣ  Ｅ１５である。
【０１３４】
一部の実施形態において、前記ポリマーは、ｐＨ依存性腸溶性ポリマーである。こうしたｐＨ依存性腸溶性ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ））、またはポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
一部の好ましい実施形態において、前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えば、ＨＭＰＣ  ＡＳ−ＨＧである。
【０１３６】
もう１つの実施形態において、前記ポリマー（単数または複数）は、不溶性架橋ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）である。
【０１３７】
もう１つの実施形態において、前記ポリマー（単数または複数）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０１３８】
一部の実施形態において、前記ポリマーは、２つ以上のポリマーの混合物（例えば、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳなどの２つのセルロース系ポリマーの組み合わせ）である。
【０１３９】
一部の実施形態において、前記ポリマー（単数または複数）は、その固体分散体中に約３０重量％から約７０重量％の量で存在する。
【０１４０】
一部の実施形態において、前記薬物は、小分子薬、例えば、約１０００ダルトン未満、例えば、約７５０ダルトン未満または５００ダルトン未満の分子量を有する薬物である。
【０１４１】
一部の実施形態において、前記薬物は、低溶解性薬物である。
【０１４２】
前記薬物は、以下の分類のうちの１つから選択することができる：鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン様作動薬、抗新生物薬、勃起機能不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン症候群薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド剤、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、刺激薬、筋弛緩薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、食用油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、または非必須脂肪酸。
【０１４３】
一部の好ましい実施形態において、前記薬物は、抗ウイルス薬、例えば、ＨｅｐＣを治療するために使用される抗ウイルス薬、例えば、ＨｅｐＣプロテアーセ阻害剤である。一部の最も好ましい実施形態において、前記薬物は、ＶＸ−９５０である：
【０１４４】
【化３】
2009530415.tif 000004
一部の実施形態において、前記溶媒は、少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む溶媒成分の組み合わせである。例えば、前記溶媒は、揮発性溶媒と不揮発性溶媒の両方を含む成分の組み合わせである。
【０１４５】
適する揮発性溶媒の例としては、単独でまたは別の補助溶媒との組み合わせで、前記薬物を溶解または懸濁させるものが挙げられる。一部の好ましい例において、前記溶媒または溶媒の組み合わせは、前記薬物を完全に溶解する。
【０１４６】
揮発性溶媒の例としては、塩化メチレン、アセトン、クロロホルムおよびＴＨＦが挙げられる。不揮発性溶媒の例としては、有機酸、例えば、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたは水が挙げられる。
【０１４７】
一部の実施形態において、前記不揮発性溶媒は、溶媒系の一成分である。例えば、前記不揮発性溶媒は、溶媒中の成分として、約１重量％から約２０重量％（例えば、約３重量％から約１５重量％、約４重量％から約１２重量％、または約５重量％から約１０重量％）存在する。
【０１４８】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒系は、塩化メチレンおよびアセトンなどの揮発性溶媒または溶媒の組み合わせと、氷酢酸などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約１％から約１５％氷酢酸（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約３％から約１２％氷酢酸）を含む。
【０１４９】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒系は、塩化メチレンおよびアセトンなどの揮発性溶媒または溶媒の組み合わせと、水などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約０．１％から約１５％水（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約１％から約５％水）を含む。
【０１５０】
一部の実施形態において、前記混合物は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）も含む。
【０１５１】
もう１つの態様において、上記プロセスは、
ａ）低水溶性薬物と、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む溶媒系との混合物を作るまたは生じさせること；および
ｂ）その混合物を噴霧乾燥させて低水溶性薬物を含む固体分散体を作って、その薬物の固体分散体を得ること
を含む。
【０１５２】
一部の実施形態において、前記薬物は、小分子薬、例えば、約１０００ダルトン未満、例えば、約７５０ダルトン未満または５００ダルトン未満の分子量を有する薬物である。
【０１５３】
前記薬物は、以下の分類のうちの１つから選択することができる：鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン様作動薬、抗新生物薬、勃起機能不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン症候群薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド剤、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、刺激薬、筋弛緩薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、食用油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、または非必須脂肪酸。
【０１５４】
一部の好ましい実施形態において、前記薬物は、抗ウイルス薬、例えば、ＨｅｐＣを治療するために使用される抗ウイルス薬、例えば、ＨｅｐＣプロテアーセ阻害剤である。一部の最も好ましい実施形態において、前記薬物は、ＶＸ−９５０である：
【０１５５】
【化４】
2009530415.tif 000005
一部の実施形態において、前記溶媒は、少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む溶媒の組み合わせである。例えば、前記溶媒は、揮発性溶媒と不揮発性溶媒の両方を含む成分の組み合わせである。
【０１５６】
適する揮発性溶媒の例としては、単独でまたは別の補助溶媒との組み合わせで、前記薬物を溶解または懸濁させるものが挙げられる。一部の好ましい例において、前記溶媒または溶媒の組み合わせは、前記薬物を完全に溶解する。
【０１５７】
揮発性溶媒の例としては、塩化メチレン、アセトン、クロロホルムおよびＴＨＦが挙げられる。
【０１５８】
不揮発性溶媒の例としては、有機酸、例えば、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたは水が挙げられる。
【０１５９】
一部の実施形態において、前記不揮発性溶媒は、溶媒系の一成分である。例えば、前記不揮発性溶媒は、溶媒中の成分として、約１重量％から約２０重量％（例えば、約３重量％から約１５重量％、約４重量％から約１２重量％、または約５重量％から約１０重量％）存在する。
【０１６０】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒系は、塩化メチレンおよびアセトンなどの揮発性溶媒または溶媒の組み合わせと、氷酢酸などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約１％から約１５％氷酢酸（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約３％から約１２％氷酢酸）を含む。
【０１６１】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒系は、塩化メチレンおよびアセトンなどの揮発性溶媒または溶媒の組み合わせと、水などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約０．１％から約１５％水（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約１％から約５％水）を含む。
【０１６２】
一部の実施形態において、前記混合物は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）も含む。
【０１６３】
前記固体分散体のためのポリマーの例としては、１つ以上の水溶性ポリマー（単数または複数）または部分的に水溶性のポリマー（単数または複数）が挙げられる。水溶性または部分的に水溶性のポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えば、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン）、ならびに例えばＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート）をはじめとする、これらのコポリマーおよび誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６４】
一部の好ましい実施形態において、前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣ  Ｅ５０またはＨＰＭＣ  Ｅ１５である。
【０１６５】
一部の実施形態において、前記ポリマーは、ｐＨ依存性腸溶性ポリマーである。こうしたｐＨ依存性腸溶性ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ））、またはポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
一部の好ましい実施形態において、前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えば、ＨＭＰＣ  ＡＳ−ＨＧである。
【０１６７】
もう１つの実施形態において、前記ポリマー（単数または複数）は、不溶性架橋ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）である。
【０１６８】
もう１つの実施形態において、前記ポリマー（単数または複数）は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【０１６９】
一部の実施形態において、前記ポリマーは、２つ以上のポリマーの混合物（例えば、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳなどの２つのセルロース系ポリマーの組み合わせ）である。
【０１７０】
一部の実施形態において、前記ポリマー（単数または複数）は、その固体分散体中に約３０重量％から約７０重量％の量で存在する。
【０１７１】
一部の実施形態において、前記混合物は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）も含む。
【０１７２】
もう１つの態様において本開示は、
ａ）ＶＸ−９５０とセルロース系ポリマーと溶媒との溶液を作るまたは生じさせること（この場合、前記溶媒は、少なくとも１つの不揮発性溶媒成分（例えば、氷酢酸）を含む）；
ｂ）その混合物を噴霧乾燥させて、ＶＸ−９５０とセルロース系ポリマーを含む固体非晶質分散体を作ること
を含む、ＶＸ−９５０の固体分散体を調製するためのプロセスを提供する。
【０１７３】
一部の実施形態において、前記ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはそれらの混合物である。一部の好ましい実施形態において、前記ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、またはＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの混合物である。
【０１７４】
適する揮発性溶媒の例としては、単独でまたは他の補助溶媒との組み合わせで、前記薬物を溶解または懸濁させるものが挙げられる。一部の好ましい例において、前記溶媒または溶媒の組み合わせは、前記薬物を完全に溶解する。
【０１７５】
揮発性溶媒の例としては、塩化メチレン、アセトン、クロロホルムおよびＴＨＦが挙げられる。
【０１７６】
不揮発性溶媒の例としては、有機酸、例えば、氷酢酸、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたは水が挙げられる。
【０１７７】
一部の実施形態において、前記不揮発性溶媒は、溶媒系の一成分である。例えば、前記不揮発性溶媒は、溶媒中の成分として、約１重量％から約２０重量％（例えば、約３重量％から約１５重量％、約４重量％から約１２重量％、または約５重量％から約１０重量％）存在する。
【０１７８】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒系は、塩化メチレンおよびアセトンなどの揮発性溶媒または溶媒の組み合わせと、氷酢酸などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約１％から約１５％氷酢酸（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約３％から約１２％氷酢酸）を含む。
【０１７９】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒系は、塩化メチレンおよびアセトンなどの揮発性溶媒または溶媒の組み合わせと、水などの不揮発性溶媒との組み合わせである。例えば、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約０．１％から約１５％水（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約１％から約５％水）を含む。
【０１８０】
一部の実施形態において、前記混合物は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）も含む。
【０１８１】
一部の実施形態において、前記溶媒は、塩化メチレンとアセトンと氷酢酸の混合物を含む。
【０１８２】
もう１つの態様において、本開示は、
ａ）ＶＸ−９５０と、少なくとも１つのセルロース系ポリマーと、溶媒との混合物を作るまたは生じさせること（この場合、前記溶媒は、氷酢酸を含む）；
ｂ）その混合物を噴霧乾燥させて、ＶＸ−９５０を含む固体分散体を作ること
を含む、ＶＸ−９５０の固体分散体を調製するためのプロセスを提供する。
【０１８３】
一部の実施形態において、前記ポリマーは、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはそれらの混合物である。一部の好ましい実施形態において、前記ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、またはＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの混合物である。
【０１８４】
一部の実施形態において、前記溶媒は、前記薬物およびポリマーを溶解または懸濁させる揮発性溶媒または溶媒の組み合わせも含む。一部の好ましい例において、前記溶媒または溶媒の組み合わせは、前記薬物およびポリマーを完全に溶解する。
【０１８５】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒は、塩化メチレンとアセトンの混合物を含む。
【０１８６】
一部の実施形態において、前記氷酢酸は、溶媒中の成分として、約１重量％から約２０重量％（例えば、約３重量％から約１５重量％、約４重量％から約１２重量％、または約５重量％から約１０重量％）存在する。
【０１８７】
一部の実施形態において、前記溶媒は、塩化メチレンとアセトンと氷酢酸の混合物を含む。
【０１８８】
一部の実施形態において、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約１％から約１５％氷酢酸（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約３％から約１２％氷酢酸）を含む。
【０１８９】
一部の好ましい実施形態において、前記溶媒系は、約４０％から約８０％塩化メチレン、約２０％から約３５％アセトン、および約０．１％から約１５％水（例えば、約５０％から約７０％塩化メチレン、約２５％から約３０％アセトン、および約１％から約５％水）を含む。
【０１９０】
一部の実施形態において、前記混合物は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）またはビタミンＥもしくはその誘導体（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）も含む。
【０１９１】
１つの態様において、本開示は、本明細書に記載するプロセスによって製造される製品も提供する。例えば、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）の固体分散体、例えば、薬物（ＶＸ−９５０）の非晶質固体分散体。例えば、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）と少なくとも１つのポリマーと場合によっては１つ以上の溶解増進性界面活性剤（例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳ）とを含む非晶質固体分散体を提供する。前記分散体は、その固体分散体を哺乳動物（例えば、ラット、犬または人間）に経口投与したとき、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）の水溶性およびバイオアベイラビリティを向上させることができる。一定の態様において、前記固体分散体中の薬物（例えば、ＶＸ−９５０）の少なくとも一部分（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％）は、非晶質状態である。好ましい実施形態において、前記固体分散体には、本質的にまたは実質的に結晶質薬物（例えば、ＶＸ−９５０）がない。
【０１９２】
理解されるであろうが、噴霧乾燥は、不活性ガスの存在下で行うことができる。一定の実施形態において、噴霧乾燥を含むプロセスは、二酸化炭素または二酸化炭素の混合物を含む超臨界流体の存在下で行うことができる。
【０１９３】
「低溶解性薬物」は、本明細書で用いる場合、本質的に完全に水不溶性である、またはあまり水溶性でない薬物を意味する。この用語は、用量（ｍｇ）の水への溶解度（ｍｇ／ｍＬ）に対する比が１００ｍＬより大きい任意の有益な治療薬に適用され、この場合の薬物の溶解度は、非緩衝水へのその中性（例えば、遊離塩基または遊離酸）形態の溶解度である。この定義は、本質的に水溶性を有さない（１．０μｇ／ｍＬ未満）薬物を含むが、それに限定されない。
【０１９４】
引用する特許、特許出願、および参考文献は、それら全体が本明細書に参照により取り入れられている。矛盾する場合、本出願を優先する。
【０１９５】
本開示の１つ以上の実施形態の詳細を下の付随する説明で述べる。本開示の他の特徴、目的および利点は、その説明およびクレームからはっきりと理解できるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９６】
（詳細な説明）
一般に、ＶＸ−９５０の微粉化結晶質薬物粉末をラットに経口投与した後の絶対バイオアベイラビリティは０．５％未満であることが判明した。ＶＸ−９５０と従来の製薬用賦形剤の単純混合物は、哺乳動物に経口投与すると、同様に低いバイオアベイラビリティを示す。結晶質形態のＶＸ−９５０を含む組成物（すなわち、ＶＸ−９５０の有意な部分が結晶質形態である場合）は、一般に、ＶＸ−９５０の十分な治療効果をもたらす程の薬物吸収を達成しない。本明細書に記載する組成物は、比較的改善されたバイオアベイラビリティをもたらす。従って、一部の実施形態において、非晶質ＶＸ−９５０の調製物を提供する。例えば、結晶質ＶＸ−９５０などの不純物が実質的にない精製された調製物を記載する。一部の実施形態において、本開示は、ＶＸ−９５０を含む固体分散体の形態の医薬組成物を含む。本開示の組成物は、安定であり、投与が容易であり、ならびに投与するとＶＸ−９５０の高いバイオアベイラビリティをもたらす。
【０１９７】
一定の実施形態において、前記ＶＸ−９５０は、約５重量％から約９５重量％、例えば、約３０重量％から約９０重量％、好ましくは、約５５重量％以下（例えば、５３重量％から５７重量％）、約６０重量％以下（例えば、５８重量％から６２重量％）、約６５重量％以下（例えば、６３重量％から６７重量％）、約７０重量％以下（例えば、６８重量％から７２重量％）、約７５重量％以下（例えば、７３重量％から７７重量％）、約８０重量％以下（例えば、７８重量％から８２重量％）、約８５重量％以下（例えば、８３重量％から８７重量％）、または約９０重量％以下（例えば、８８重量％から９２重量％）の量で存在する。前記ＶＸ−９５０は、Ｄ−異性体とＬ−異性体の混合物であり、またはいずれかの異性体の実質的に純粋な製品である。前記ＶＸ−９５０は、好ましくは、実質的に非晶質である（例えば、ＶＸ−９５０の少なくとも約５０％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約５５％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約６０％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約６５％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約７０％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約７５％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約８０％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約８５％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約９０％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約９５％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約９８％が非晶質である、ＶＸ−９５０の少なくとも約９９％が非晶質である、またはＶＸ−９５０の実質的にすべてが非晶質である）。
【０１９８】
本明細書で用いる場合、「非晶質」は、その原子の位置での長距離秩序を有さない固体材料を指す。一般に、非晶質固体は、分子がランダムに配列されていて、十分に規定された配列が無く、長距離秩序がない、過冷却液体である。一般に、非晶質固体は、等方性であり、すなわち、すべての方向で同様の特性を示し、明確な融点を有さない。例えば、非晶質材料は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パタンに鋭い特性結晶ピーク（単数または複数）を有さない固体材料である（すなわち、ＸＲＰＤによって判定したとき結晶質でない）。その代わり、１つまたは幾つかの広いピーク（例えば、ハロー）がそのＸＲＰＤパタンに出現する。広いピーク（例えば、ハロー）は、非晶質固体の特徴である。非晶質材料と結晶質材料のＸＲＰＤの比較については、米国特許第２００４／０００６２３７を参照のこと。
【０１９９】
本明細書で用いる場合、「結晶質固体」は、構造単位が定型的幾何学模様または格子状で配列されている化合物または組成物を指し、そのため、結晶質固体は、厳格な長距離秩序を有する。結晶構造を構成する単位は、原子、分子またはイオンであり得る。結晶質固体は、明確な融点を示す。
【０２００】
本明細書で用いる場合、「分散体」は、ある物質（その分散相）が別の物質（連続相またはビヒクル）の全体にわたって個別単位で分布している分散系を指す。分散相のサイズは、非常に様々であり得る（例えば、ナノメートル寸法から何ミクロンものサイズのコロイド状粒子）。一般に、前記分散相は、固体であることもあり、液体であることもあり、または気体であることもある。固体分散体の場合、分散相および連続相は、両方とも固体である。医薬用途の場合、固体分散体は、非晶質ポリマー（単数または複数）（連続相）中の結晶質薬物（分散相）を含むこともあり、あるいは非晶質ポリマー（連続相）中の非晶質薬物（分散相）を含むこともある。一部の実施形態において、非晶質固体分散体は、分散相を構成するポリマー（単数または複数）（および場合によっては界面活性剤）を含み、薬物が、連続相を構成する。
【０２０１】
用語「非晶質固体分散体」は、一般に、２つ以上の成分（通常は薬物とポリマー（または多数のポリマー）だが、ことによると他の成分、例えば、界面活性剤または他の製薬用賦形剤を含有する）の固体分散体を指し、この場合、前記薬物は、非晶質相にあり、その非晶質薬物の物理的安定性および／または溶解および／または溶解度は、その他の成分によって向上される。
【０２０２】
本明細書に提供する固体分散体は、本開示の特に好適な実施形態である。固体分散体としては、一般に、固体担体などの適する担体媒質に分散された化合物が挙げられる。一部の実施形態において、本開示の担体は、ポリマー（例えば、水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマー）を含む。好ましくは、一部の実施形態において、前記担体は、多数のポリマー、好ましくは、１つ以上の水溶性ポリマーもしくは１つ以上の部分的に水溶性のポリマーまたはこれらの組み合わせを含む。
【０２０３】
例示的固体分散体は、ＶＸ−９５０と多数のポリマーの共沈物または共溶融物である。「共沈物」は、溶媒または溶媒混合物に薬物および多数のポリマーを溶解し、続いてその溶媒または溶媒混合物を除去した後の生成物である。時として、ポリマーの混合物は、溶媒または溶媒混合物に懸濁することがある。前記溶媒または溶媒混合物としては、有機溶媒および超臨界流体が挙げられる。前記溶媒または溶媒混合物は、不揮発性溶媒、例えば氷酢酸または水、を含有することもある。「共溶融物」は、薬物およびポリマー（単数または複数）を場合によっては溶媒または溶媒混合物の存在下で加熱して溶融し、続いて、混合し、その溶媒の少なくとも一部分を、適宜、除去し、選択した速度で室温に冷却した後の生成物である。場合により、前記固体分散体は、薬物と固体ポリマーの溶液を添加し、続いて混合し、溶媒または溶媒混合物を除去することによって調製する。溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、噴霧乾燥、トレー乾燥、凍結乾燥、および他の乾燥手順を適用することができる。本開示に従って、適切な加工パラメータを用いるこれらの方法のいずれかを適用することにより、最終固体分散体製品に非晶質状態のＶＸ−９５０を供給することができる。
【０２０４】
非晶質ＶＸ−９５０の製造
例えば、米国特許公開出願第２００３／０１８６９５２号（その中のパラグラフ１０９２に引用されている文献を参照のこと）および米国特許公開出願第２００３／０１８５８９１号に記載されているものをはじめとする、非晶質形態および固体分散体を得るための任意の方法を、本開示に関連して用いることができる。一般に、用いることができる方法は、混合物からの溶媒もしくは溶媒混合物の急速除去または溶融サンプルの冷却を伴うものを含む。そうした方法としては、回転蒸発、フリーズドライ（すなわち、凍結乾燥）、真空乾燥、溶融凝固、および溶融押出しが挙げられるが、これらに限定されない。しかし、本開示の好ましい実施形態は、噴霧乾燥によって得られる非晶質固体分散体を伴う。従って、もう１つの実施形態において、本開示は、噴霧乾燥して溶媒または溶媒混合物を除去することにより得られた生成物の乾燥を提供する。
【０２０５】
本明細書に開示する調製物、例えば医薬組成物は、ＶＸ−９５０、適する多数のポリマーと適切な溶媒または溶媒混合物とを含む混合物を噴霧乾燥させることによって得ることができる。噴霧乾燥は、例えば固体および溶媒または溶媒混合物を含有する液体混合物の霧化、およびその溶媒または溶媒混合物の除去を伴う。前記溶媒または溶媒混合物は、不揮発性溶媒、例えば氷酢酸、も含有することがある。霧化は、例えば、二液もしくは圧力もしくは電子音波ノズルによってまたは回転ディスクで行うことができる。
【０２０６】
噴霧乾燥は、液体供給物を乾燥粒状形態に変換する。場合により、二次乾燥プロセス、例えば流動床乾燥または真空乾燥、を用いて、残留溶媒（および他の添加剤、例えば氷酢酸）を医薬的に許容されるレベルに減少させることができる。一般に、噴霧乾燥は、高分散懸濁液または溶液（例えば、霧化される溶液）と十分な容積の熱空気またはガス（例えば、窒素、例えば純窒素）を接触させて蒸発を生じさせること、およびその液滴の乾燥を含む。噴霧乾燥される調製物は、選択された噴霧乾燥装置を用いて霧化することができる任意の溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド状分散体またはペーストであり得る。標準的手順では、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物を捕集器（例えば、サイクロン）に運ぶ温かい濾過空気の流れに（またはガス、例えば窒素に）調製物を噴霧する。その後、使用済みの空気またはガスを溶媒（または氷酢酸などの任意の添加剤を含む溶媒混合物）とともに排出する（例えば、その後、濾過する）か、あるいは使用済みの空気またはガスを冷却器に送って、溶媒または溶媒混合物を捕捉し、場合によっては再循環させる。例えば、ガス（例えば、窒素）を用いる場合、そのガスを、その後、場合によっては再循環させ、再び加熱し、閉ループ系内の単位装置に戻す。市販されているタイプの装置を用いて噴霧乾燥を行ってもよい。例えば、商用噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏによって製造されている（Ｎｉｒｏによって製造されているＰＳＤ系列の噴霧乾燥機）（米国特許公開出願第２００４／０１０５８２０号および同第２００３／０１４４２５７号参照）。
【０２０７】
噴霧乾燥は、一般に、約１％から約３０％、または５０％以下、好ましくは、少なくとも約１０％の材料の固形負荷量（すなわち、薬物に加えて賦形剤）を用いる。一部の実施形態において、１０％未満の固形負荷量は、乏しい収量および許容できない長い運転時間をもたらし得る。一般に、固形負荷量の上限は、結果として生ずる溶液の粘度（例えば、ポンピング能）およびその溶液への成分の溶解度に左右される。一般に、その溶液の粘度によって、結果として生ずる粉末製品中の粒子のサイズが決定され得る。
【０２０８】
噴霧乾燥のための技術および方法は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．（１９８４）；およびＭａｒｓｈａｌｌ“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”５０，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）において見つけることができる。一般に、噴霧乾燥は、約４０℃から約２００℃、例えば、約７０℃から約１５０℃、好ましくは、約４０℃から約６０℃、約５０℃から約５５℃、または約８０℃から約１１０℃、例えば、約９０℃の流入温度で行われる。噴霧乾燥は、一般に、約２０℃から１００℃、例えば、約２５℃から約３０℃（例えば、約２６℃）、約４０℃から約５０℃、約５０℃から約６５℃、例えば、約５６℃または約５８℃の吐出し温度で行われる。
【０２０９】
前記溶媒または溶媒混合物の除去は、その後の乾燥段階、例えば、トレー乾燥、流動床乾燥（例えば、ほぼ室温から約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥または双円錐型真空乾燥（例えば、ほぼ室温から約２００℃）を必要とし得る。
【０２１０】
本発明者らは、バルク密度／流れと残留溶媒（単数または複数）の間に直接的な関係があり、バルク密度が高いほど／流れが良好なほど、残留溶媒（単数または複数）が多いことを発見した。粉末流およびバルク密度を最適化し、二次乾燥を用いて残留溶媒または溶媒混合物を除去ことは有利なことであろう。本開示の１つの実施形態では、固体分散体を流動床乾燥させる。約７５℃で約８時間の流動床乾燥は、一定の実施形態において、ＶＸ−９５０の一定の固体分散体では最適な効果をもたらすために有効であることが判明した。例えば固体分散体中の多数のポリマーにＨＰＭＣＡＳを使用する、他の態様では、４５℃で約４時間の流動床乾燥が、最終製品中の許容可能な残留溶媒レベルをもたらすために有効であった。
【０２１１】
好ましいプロセスにおいて、溶媒は、揮発性溶媒を含む。一部の実施形態において、前記溶媒は、揮発性溶媒の混合物を含む。好ましい溶媒としては、ＶＸ−９５０とポリマーの両方を溶解できるものが挙げられる。適する溶媒としては、上に記載したもの、例えば塩化メチレン、アセトンなどが挙げられる。さらに好ましいプロセスにおいて、溶媒は、塩化メチレンとアセトンの混合物である。塩化メチレン：アセトンの重量パーセント比は、例えば、約１００：０、約９０：１０、約８０：２０、約７０：３０、約６０：４０であり得、好ましくは、約８０：２０または約７０：３０である。前記溶媒または溶媒混合物は、不揮発性溶媒、例えば氷酢酸も含有することがある。有機酸または極性溶媒は、前記溶媒混合物の例えば約５重量％以下、約１０重量％以下、または約１５重量％以下であり得る。例えば、溶媒混合物は、約６７：２８：５または６３：２７：１０の重量パーセント比の塩化メチレン：アセトン：氷酢酸を含有し得る。本開示に関連してアルコール系溶媒を使用してもよいが、アルコールは、ＶＸ−９５０と反応してケタールを形成することが判明した。従って、ＶＸ−９５０と反応しない（特に、ＶＸ−９５０と反応してケタールを形成しない）溶媒が好ましい。そうした溶媒は、ＯＨ基または類似の反応性部分を含有すべきでない。従って、これらのプロセスにおいて好ましい溶媒は、アルコール以外である。
【０２１２】
ＶＸ−９５０の反応性のため、本開示に関連して多数のポリマーに用いるために好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ８０００）以外（すなわち、遊離ヒドロキシル部分を有するポリマー以外）である。
【０２１３】
粒径および乾燥温度範囲は、最適な固体分散体を調製するために変更することができる。当業者には理解されるであろうが、小さな粒径は、改善された溶媒除去につながるであろう。しかし、本出願人は、より小さな粒径が、錠剤形成などの下流の加工に最適なＶＸ−９５０の固体分散体を生じさせない飛散性粒子をもたらすことを発見した。より高い温度では、ＶＸ−９５０の結晶化または化学分解が発生し得る。より低い温度では、十分な量の溶媒（単数または複数）を除去することができない。本明細書における方法は、最適な粒径および最適な乾燥温度を提供する。さらに、本出願人は、溶媒または溶媒混合物への不揮発性溶媒、例えば氷酢酸の添加によって、より大きい、より稠密な、およびより流動性の粒子を得ることができることを発見した。そうした粒子は、下流のプロセス、例えば錠剤への圧縮に、よりよく適するであろう。
【０２１４】
ポリマー
ＶＸ−９５０と多数のポリマー（または固体担体（単数もしくは複数））を含む固体分散体を本明細書において提供する。多数のポリマーのポリマー混合物は、非晶質固体分散体系の一部分として、前記薬物とともに使用することができる。理論により拘束されないが、多数のポリマーの存在は、ポリマー不在の場合に発生する結晶化の量または速度と比較して、前記薬物の結晶化の防止、その量または速度の減少または遅速を助長することができる。例えば、多数のポリマーを使用すると、ポリマー不在の場合の結晶化の量と比較して、結晶化の量を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％減少させることができる。例えば、多数のポリマーは、水性媒質、例えば胃液中、および／または腸液中での結晶化から薬物を保護することができる。例えば、ＨＰＭＣは、低ｐＨでの、例えば胃液中での（例えば、ＶＸ−９５０の）結晶化の量の減少を助長することができる。ＨＰＭＣは、胃液（例えば、空腹時または摂食時胃液）、および人工胃液（「ＳＧＦ」）（例えば、空腹時または摂食時ＳＧＦ）中での保護をもたらすことができる。もう１つの例として、ＨＰＭＣＡＳは、物理的安定性増大をもたらすことができ、ならびに腸液（例えば、空腹時または摂食時腸液）および人工腸液（「ＳＩＦ」）（例えば、空腹時または摂食時ＳＩＦ）中での（例えば、ＶＸ−９５０の）結晶化の量を減少させることができる。結果として、ＶＸ−９５０のバイオアベイラビリティ、溶解度および吸収のうちの１つ以上を向上させることができる。加えて、結晶化速度の減少により、多数のポリマーは、ＶＸ−９５０を含有する組成物、例えば噴霧乾燥分散体または固体形（例えば、錠剤）の貯蔵安定性を、ポリマーを使用しないときの組成物の安定性に比べて、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大させることができる。前記多数のポリマーは、（例えば、４℃でまたは室温で保管されたとき）前記固体分散体の安定性を、同一の条件下およびポリマー不在の状態で保管された固体分散体と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大させることができる。
【０２１５】
さらに、理論により拘束されないが、多数のポリマーの存在は、１つのポリマーが存在する場合に発生する結晶化の量または速度と比較して、前記薬物の結晶化の防止、その量または速度の減少または遅速を助長することができる。例えば、多数のポリマーを使用すると、１つのポリマーが存在する場合の結晶化の量と比較して、結晶化の量を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％減少させることができる。例えば、多数のポリマーは、水性媒質、例えば胃液中、または腸液中での結晶化から薬物を保護することができる。例えば、多数のポリマー、例えばＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳを含む混合物は、ＶＸ−９５０の所与の分散体への保護増大をもたらすことができ、例えば、ＨＭＰＣは、胃液またはＳＧＦ中での結晶化からＶＸ−９５０を保護することができ、その一方でＨＰＭＣＡＳは、腸液またはＳＩＦ中での結晶化からＶＸ−９５０を保護することができる。結果として、混合物の使用は、ＶＸ−９５０のバイオアベイラビリティ、溶解度および／または吸収向上をもたらすことができる。加えて、多数のポリマーは、ＶＸ−９５０を含有する組成物、例えば固体形（例えば、噴霧乾燥分散体、錠剤）の貯蔵安定性を、１つのポリマーを使用するときの組成物の安定性に比べて、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大させることができる。前記多数のポリマーは、（例えば、４℃でまたは室温で保管されたとき）前記固体分散体の安定性を、同一の条件下で保管された、１つのポリマーを含有する固体分散体と比較して、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％）増大させることができる。
【０２１６】
（例えば、１つ以上のセルロース系ポリマーを含有する）多数のポリマーを使用して、投与したときにＶＸ−９５０の曲線下面積（ＡＵＣ）が絶食対象および摂食対象において実質的に同じになる、例えば、その対象における食効を減少させるまたは実質的に排除するような形態のＶＸ−９５０を生じさせることができる。
【０２１７】
１つの実施形態において、本開示の多数のポリマーまたは多数のポリマーのうちの１つ以上のポリマーは、水性媒質に溶解することができる。前記ポリマー（単数または複数）の溶解度は、ｐＨ依存性でない場合もあり、またはｐＨ依存性である場合もある。後者は、１つ以上の腸溶性ポリマーを含む。用語「腸溶性ポリマー」は、胃の強い酸性環境に比べて低い腸の酸性環境で優先的に溶解できるポリマー、例えば、酸性水性媒質には不溶性であるが、ｐＨが５〜６より上であるときは可溶解であるポリマーを指す。適切なポリマーは、化学的および生物学的に不活性であらねばならない。前記固体分散体の物理的安定性を改善するために、ポリマーの（例えば、多数のポリマー、または多数のポリマーのうちの１つ以上のポリマーの）ガラス転移温度（Ｔｇ）は、できるかぎり高くあらねばならない。例えば、好ましいポリマーは、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）のガラス転移温度と少なくとも等しいまたはそれより高いガラス転移温度を有する。他の好ましいポリマーは、薬物（例えば、ＶＸ−９５０）の約１０から約１５℃以内のガラス転移温度を有する。ポリマーの適するガラス転移温度の例としては、（乾燥条件下で測定して）少なくとも約９０℃、少なくとも約９５℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１４５℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１５５℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６５℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃が挙げられる。理論により拘束されることを望まないが、基礎となるメカニズムは、高いＴｇを有するポリマーほど、室温での分子移動度（これは、非晶質固体分散体の物理的安定性の安定化における非常に重要な要因であり得る）が低いと考えられる。
【０２１８】
加えて、ポリマー（単数または複数）の（例えば、多数のポリマー、または多数のポリマーのうちの１つ以上のポリマーの）吸湿性は、できる限り低くあらねばならない。本出願における比較のために、ポリマー、ポリマーの組み合わせ、または組成物の吸湿性は、約６０％の相対湿度で特性付けする。一部の好ましい実施形態において、前記ポリマーは、約１０％未満の吸水率、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満の吸水率を有する。セルロース系ポリマーは、一般に、約３％の吸水率を有し、これに対してＰＶＰは、一般に、約９％の吸水率を有する。吸湿性も固体分散体の物理的安定性に影響を及ぼすことがある。一般に、前記ポリマーに吸収される湿分は、それらのポリマーならびに結果として生ずる固体分散体のＴｇを大きく低下させることがあり、これは、上で説明したような固体分散体の物理的安定性をさらに低下させるであろう。
【０２１９】
一部の実施形態において、多数のポリマー、または多数のポリマーのうちの１つ以上のポリマーは、１つ以上の水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマーである。水溶性または部分的に水溶性のポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えば、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン）、ならびに例えばＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート）、ＰＶＰ  Ｋ３０（ポリビニルピロリドン）をはじめとする、これらのコポリマーおよび誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。一部の好ましい実施形態において、前記多数のポリマーのうちの１つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＨＰＭＣ  Ｅ５０（例えば、Ｄｏｗからのもの）、ＨＰＭＣ  Ｅ１５またはＨＰＭＣ６０ＳＨ  ５０ｃＰ（例えば、信越化学工業株式会社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）製Ｍｅｔｏｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）である。ＨＰＭＣは、ＳＭ、６０ＳＨ、６５ＳＨ、９０ＳＨを含めて、信越化学工業株式会社から様々なタイプで入手できる。これらのタイプのそれぞれは、粘度等級ならびにメトキシルおよびヒドロキシプロピル含有率が異なる。噴霧分散体での使用に最も好ましいタイプは、ＨＰＭＣ  ６０ＳＨである。
【０２２０】
一部の実施形態において、多数のポリマー、または多数のポリマーのうちの１つ以上のポリマーは、ｐＨ依存性腸溶性ポリマーである。こうしたｐＨ依存性腸溶性ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）もしくはその塩（例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ）などのナトリウム塩）；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、またはポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の好ましい実施形態において、多数のポリマーのうちの１つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。ＨＰＭＣＡＳは、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧ、ＡＳ−ＨＧを含めて、信越化学工業株式会社から様々なグレードで入手できる。これらの各グレードは、アセテートおよびスクシネートの置換率によって異なる。噴霧分散体での使用に最も好ましいグレードは、信越化学工業株式会社からのＡＳ−ＨＧである。
【０２２１】
さらにもう１つの実施形態において、多数のポリマーのうちの１つ以上のポリマーは、不溶性架橋ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）である。
【０２２２】
多数のポリマーとともに薬物、例えば、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣＡＳポリマーとともにＶＸ−９５０、が固体分散体を形成する実施形態において、その固体分散体の総重量に対するポリマーの総量は、一般に、少なくとも約５％（例えば、約４％もしくは６％）、少なくとも約１０％（例えば、約９％もしくは１１％）、少なくとも１５％（例えば、１４％もしくは１６％）、少なくとも２０％（例えば、１９％もしくは２１％）、および好ましくは少なくとも約３０％（例えば、約２９％もしくは約３１％）、例えば、少なくとも約３５％（例えば、約３４％もしくは３６％）、少なくとも４０％（例えば、約３９％もしくは４１％）、少なくとも４５％（例えば、約４４％もしくは４６％）、または少なくとも５０％（例えば、約４９％もしくは５１％）である。その量は、一般に約９９％以下、および好ましくは約８０％以下、例えば、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、または約５５％以下である。１つの実施形態において、前記ポリマーは、前記分散体の総重量の約３０％以下（およびさらにいっそう特に、約２８％と約３２％の間、例えば２９％）の量である。１つの実施形態において、前記ポリマーは、前記分散体の総重量の約３５％以下（およびさらにいっそう特に、約３３％と約３７％の間、例えば３４％）の量である。１つの実施形態において、前記ポリマーは、前記分散体の総重量の約４０％以下（およびさらにいっそう特に、約３８％と約４２％の間、例えば３９％）の量である。１つの実施形態において、前記ポリマーは、前記分散体の総重量の約４５％以下（およびさらにいっそう特に、約４３％と約４７％の間、例えば４４％）の量である。
【０２２３】
ＶＸ−９５０を含有する固体（例えば、噴霧乾燥）分散体は、多数のポリマーを含有し得る。例えば、２つのポリマーを前記分散物において使用することができる。一部の実施形態において、前記多数のポリマーは、１つまたは１つより多くのセルロース系ポリマーを含むことがある。例えば、噴霧乾燥分散体は、２つのセルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳを含むことがある。一部の実施形態において、前記固体分散体は、ＨＰＭＣとＨＰＭＣＡＳの混合物を含むことがある。前記分散体において使用されるそれぞれのポリマーの量は様々であり得、それらのポリマーの互いに対する比率も様々であり得る。例えば、前記分散体は、約０重量％から１００重量％の第一のポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）と約０重量％から約１００重量％の第二のポリマー（例えば、ＨＰＭＣ  ＡＳ）を含むことがある（この場合、これら２つのポリマーの重量百分率は、合計で、分散体中に存在する全ポリマーの１００％となる）。例えば、ポリマーを含有するＶＸ−９５０の固体分散体において、第一のポリマーは、添加されるポリマーの総量の約３３％の量で存在し、第二のポリマーは、約６７％の量で存在する。もう１つの例では、第一のポリマーは、添加されるポリマーの総量の約５５．５％の量で存在し、第二のポリマーは、約４４．５％の量で存在する。もう１つの例では、第一のポリマーは、添加されるポリマーの総量の約６３％の量で存在し、第二のポリマーは、約３７％の量で存在する。もう１つの例では、第一のポリマーは、添加されるポリマーの総量の約５０％の量で存在し、第二のポリマーは、約５０％の量で存在する。もう１つの例では、第一のポリマーは、添加されるポリマーの総量の約１００％の量で存在し、第二のポリマーは、約０％の量で存在する。
【０２２４】
本開示のさらに特定的な実施形態の１つにおいて、前記ポリマーの１つは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ＰＶＰ２９／３２）である。ＰＶＰは、約３５％以下、約４０％以下、約４５％以下、または約５０％以下の量で存在し得る。約５０％（例えば、約４９．５％）ＰＶＰ  Ｋ２９／３２を含む分散体は、本開示に包含される。
【０２２５】
もう１つの実施形態において、本開示は、ＶＸ−９５０と、少なくとも２つのセルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＭＣＡＳポリマーとの固体分散体を含む。一部の好ましい実施形態において、前記薬物（すなわち、ＶＸ−９５０）は、前記分散体の少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の量で、またはそれより多い量ででも存在する。一部の好ましい実施形態において、前記薬物は、約５５％と約７０％の間、例えば、約５５％、約６０％、約６５％、または約７０％の量で存在する。上で説明したように、ポリマーの総量は、少なくとも約１５％、および好ましくは、少なくとも２０％、例えば、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも約４５％の量で存在する。一部の実施形態において、この量は、一般に、約５５％以下、および好ましくは約５０％以下、例えば、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、または約１０％以下である。
【０２２６】
一部の好ましい実施形態において、前記分散体は、他の少量成分、例えば、界面活性剤（例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳ）をさらに含む。一部の好ましい実施形態において、前記界面活性剤は、前記分散体の約１０重量％未満、例えば、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％で存在する。
【０２２７】
前記多数のポリマーは、前記固体分散体を安定させるために有効な量で存在しなければならない。安定化は、ＶＸ−９５０の結晶化の阻害または減少を含む。こうした安定化は、ＶＸ−９５０の非晶質形態から結晶質形態への転化を阻害するであろう。例えば、前記ポリマーは、ＶＸ−９５０の少なくとも一部分（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、またはそれより多く）が非晶質形態から結晶質形態に進むことを防止するであろう。
【０２２８】
例えば、低ｐＨで（例えば、胃液（例えば、空腹時胃液）またはＳＧＦ（例えば、空腹時ＳＧＦ）中）、ＶＸ−９５０は、溶解し、過飽和状態となり、そしてその後、結晶化し得る。前記多数のポリマーは、そのようなもしくは類似の状態での、またはＶＸ−９５０を含有する組成物の保管中の、ＶＸ−９５０の結晶化を防止または減少させることができる。例えば、その固体分散体のガラス転移温度の測定によって、その非晶質材料の緩和速度の測定によって、またはＶＸ−９５０の溶解度もしくはバイオアベイラビリティの測定によって、安定化を測定することができる。
【０２２９】
ＶＸ−９５０を有する製剤において多数のポリマーを使用することができる。例えば、非晶質固体分散体などの固体分散体を形成するために、ＶＸ−９５０との併用とに適する１つ、または１つより多く、またはすべてのポリマーは、次の特性のうちの１つ以上を有さなければならない：
１．併用での前記ポリマーのガラス転移温度は、ＶＸ−９５０のガラス転移温度より約１０〜１５℃以上低い温度を有さねばならない。好ましくは、併用での前記ポリマーのガラス転移温度は、ＶＸ−９５０のガラス転移温度より高く、一般に、その薬物製品の望ましい保管温度より少なくとも５０℃高い。例えば、少なくとも１００℃、少なくとも１０５℃、少なくとも１０５℃、少なくとも１１０℃、少なくとも１２０℃、少なくとも１３０℃、少なくとも１４０℃、少なくとも１５０℃、少なくとも１６０℃、少なくとも１６０度、またはそれより高い。
【０２３０】
２．併用での前記ポリマーは、比較的非吸湿性であらねばならない。例えば、前記ポリマーは、標準条件下で保管されるとき、約１０％以上の水、例えば、約９％以上、約８％以上、約７％以上、約６％以上、約５％以上、約４％以上、または約３％以上の水を吸収してはならない。好ましくは、前記ポリマーは、標準条件下で保管されるとき、実質的に吸水がないであろう。
【０２３１】
３．併用での前記ポリマーは、ＶＸ−９５０のものと同様のまたはそれより良好な、噴霧乾燥プロセスに適する溶媒への、溶解度を有さなければならない。好ましい実施形態において、前記ポリマーは、ＶＸ−９５０と同じ溶媒または溶媒系の１つ以上に溶解するであろう。前記ポリマーは、少なくとも１つの非ヒドロキシ含有溶媒、例えば塩化メチレン、アセトンまたはこれらの組み合わせ、に可溶性であることが好ましい。
【０２３２】
４．例えば固体分散体においてＶＸ−９５０と併用する場合の、併用での前記ポリマーは、ポリマー不在の場合のＶＸ−９５０の溶解度に比べて、または参照ポリマーと併用した場合のＶＸ−９５０の溶解度に比べて、水性および生理関連媒質へのＶＸ−９５０の溶解度を増大させなければならない。例えば、前記ポリマーは、固体非晶質分散体から結晶質ＶＸ−９５０に転化する非晶質ＶＸ−９５０の量を減少させることによって、非晶質ＶＸ−９５０の溶解度を増大させ得る。
【０２３３】
５．併用での前記ポリマーは、非晶質物質の緩和速度を低下させなければならない。
【０２３４】
６．併用での前記ポリマーは、ＶＸ−９５０の物理的および／または化学的安定性を増大させなければならない。
【０２３５】
７．併用での前記ポリマーは、ＶＸ−９５０の製造性を向上させなければならない。
【０２３６】
８．併用での前記ポリマーは、ＶＸ−９５０の取り扱い、投与または保管特性のうちの１つ以上を改善しなければならない。
【０２３７】
９．併用での前記ポリマーは、他の製薬用成分、例えば賦形剤と不都合に相互作用してはならない。
【０２３８】
候補ポリマー（または他の成分）の適性は、非晶質組成物を形成するための本明細書に記載の噴霧乾燥法（または他の方法）を用いて試験することができる。候補組成物を安定性、結晶質形態成に対する耐性、または他の特性に関して比較することができ、ならびに参照調製物、例えば、本明細書に記載の調製物、例えば、約５５％の非晶質ＶＸ−９５０と約４４％のＨＰＭＣおよび／もしくはＨＰＭＣＡＳ（例えば、２４．４％のＨＰＭＣと１９．６％のＨＰＭＣ  ＡＳの混合物；パーセントは、その分散体の総重量に対するパーセントである）と約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳもしくはビタミンＥ  ＴＰＧＳとの調製物、または結晶質ＶＸ−９５０と、比較することができる。例えば、候補組成物を試験して、それが溶媒媒介結晶化の発生する機会を阻止するかどうか、または制御された条件下、所与の時間での転化率を少なくとも５０％、７５％、１００％または１１０％抑制するかどうかを判定してもよいし、ならびに参照調製物または候補組成物を試験して、それが結晶質ＶＸ−９５０に比べて改善されたバイオアベイラビリティまたは溶解度を有するかを判定してもよい。
【０２３９】
特に好ましい実施形態は、ＶＸ−９５０、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳおよび界面活性剤の固体分散体を含む。例えば、約５５％のＶＸ−９５０と、約１５％と約２５％の間（例えば、約１９．６％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０と、約２０％と約３０％の間（例えば、約２４．４％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧと、約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳとを含む固体分散体。
【０２４０】
もう１つの好ましい実施形態は、約５５％のＶＸ−９５０と、約２５％と約３５％の間（例えば、約２９．３％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０と、約１０％と約２０％の間（例えば、約１４．７％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧと、約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳとを含む固体分散体を含む。
【０２４１】
もう１つの好ましい実施形態は、約６０％のＶＸ−９５０と、約１０％と約２０％の間（例えば、約１４．６％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０と、約２０％と約３０％の間（例えば、約２４．４％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧと、約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳとを含む固体分散体を含む。
【０２４２】
もう１つの好ましい実施形態は、約６５％のＶＸ−９５０と、約１２％と約２２％の間（例えば、約１７％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０と、約１２％と約２２％の間（例えば、約１７％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧと、約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳとを含む固体分散体を含む。
【０２４３】
もう１つの好ましい実施形態は、約７０％のＶＸ−９５０と、約１５％と約２５％の間（例えば、約１９．３％）のＨＰＭＣポリマー、例えばＨＰＭＣ６０ＳＨ５０と、約５％と約１５％の間（例えば、約９．７％）のＨＰＭＣＡＳポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳ−ＨＧと、約１％の界面活性剤、例えばＳＬＳとを含む固体分散体を含む。
【０２４４】
界面活性剤
固体分散体、例えば、噴霧乾燥分散体、または他の組成物は、界面活性剤を含むことがある。界面活性剤または界面活性剤混合物は、一般に、固体分散体と水性媒質の間の表面張力を減少させるであろう。適切な界面活性剤または界面活性剤混合物は、固体分散体からのＶＸ−９５０の水溶性およびバイオアベイラビリティも向上させることができる。本開示に関連して使用するための界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎｓ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドクセート）、ジオキシコール酸ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド（ＨＴＡＢ）、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥまたはトコール誘導体、例えばアルファトコフェロール（例えば、ｄ−アルファトコフェロール、ｄｌ−アルファトコフェロール、トコフェロールコハク酸エステル）およびトコフェリルエステル、例えば、トコフェリル酢酸エステル、トコフェリルコハク酸エステル、例えば、ビタミンＥ  ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ；例えば、ＥａｓｔｍａｎからのビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、レシチン，ＭＷ  ６７７−６９２、グルタミン酸モノナトリウム一水和物、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（または任意の他のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））もしくは飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｓ（登録商標）））が挙げられるが、これらに限定されない。本開示に関連して使用することができるそうした界面活性剤の具体的な例としては、Ｓｐａｎ  ６５、Ｓｐａｎ  ２５、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、プルロニック類およびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。ＳＬＳ（例えば、ＳｉｇｍａまたはＦｉｓｃｈｅｒ）およびビタミンＥ  ＴＰＧＳが好ましい。
【０２４５】
固体分散体の総重量に対する界面活性剤（例えば、ＳＬＳまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳ）の量は、約０．１〜２０％の間であり得る。好ましくは、それは、約１％から約２０％、約１％から約１５％、約１％から約１０％、さらに好ましくは、約１％から約５％、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、または約５％である。
【０２４６】
一定の実施形態において、固体分散体の総重量に対する界面活性剤の量は、少なくとも約０．１％、好ましくは少なくとも約０．５％、およびさらに好ましくは、少なくとも約１％（例えば約１％）である。これらの実施形態において、界面活性剤は、約２０％以下、および好ましくは約１５％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％以下の量で存在するであろう。本明細書中の実施例において示すように、界面活性剤が約１重量％の量で存在する実施形態が好ましい。
【０２４７】
候補界面活性剤（または他の成分）は、ポリマーの試験について説明したものと同様の方法で、本開示での使用の適性について試験することができる。
【０２４８】
組成物／包装／使用
医薬組成物も本明細書において提供する。本開示のＶＸ−９５０の形態および固体分散体は、患者に投与するための医薬組成物を調製するためにさらに加工することができる。固体分散体は、医薬組成物と見なすこともできるが、投与前にさらなる加工を必要とすることがある（例えば、固体分散体をさらに錠剤に調合することができる）。すべてのそうした医薬組成物、剤形および医薬製剤（例えば、徐放性または即時放出性製剤）が本開示に包含されることとなる。本製剤は、公知の方法に従って公知の成分を使用して調製することができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ参照）。理解されるであろうが、経口製剤が、多くの場合、医薬投与に好ましい。
【０２４９】
従って、ＶＸ−９５０を含む医薬組成物を本明細書において提供する。そうした組成物は、一般に、医薬的に許容される担体、希釈剤またはビヒクルを含有する。一部の実施形態において、ＶＸ−９５０は、非晶質形態である。一部の実施形態において、ＶＸ−９５０は、固体分散体（例えば、非晶質固体分散体）の形態である。これらのＶＸ−９５０形態および分散体を、好ましくは、本明細書に開示するとおり調製する。
【０２５０】
本開示の組成物およびプロセスは、１つ以上の賦形剤を場合によっては含むことがある（ＵＳＰ  ６，７２０，００３、ＵＳ  ２００４／００３０１５１、および／またはＷＯ  ９９／０２５４２参照）。賦形剤は、剤形中の担体またはビヒクルとして使用される物質であり、または剤形の取り扱い、保管もしくは調製を向上させるために医薬組成物に添加される物質である。賦形剤としては、希釈剤、崩壊剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、潤滑剤、結晶化阻害剤、表面修飾剤、いやな味または臭いを隠すまたは中和するための薬剤、着香剤、色素、芳香剤、充填剤、結合剤、安定剤および組成物の外観を改善する物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５１】
哺乳動物への投与に適する剤形への非晶質形態のＶＸ−９５０またはその分散体もしくは組成物を含む製剤の調製プロセスもここで提供する。好ましくは、前記製剤は、本明細書において説明するとおりに調製された固体分散体を含む。
【０２５２】
従って、本開示のもう１つの実施形態は、ＶＸ−９５０またはその医薬的に許容される塩を含む組成物を提供する。好ましい実施形態によると、ＶＸ−９５０は、サンプル中のまたは患者におけるウイルス負荷量を減少させる（例えば、ウイルスの血漿中レベルを少なくとも約３ログ、少なくとも約４ログまたは少なくとも約５ログ減少させる）ために有効な量で、医薬的に許容される担体中に存在する。あるいは、本開示の組成物は、本明細書に記載するような別の追加の薬剤（例えば、ＣＹＰ阻害剤）を含む。それぞれの成分は、個々の組成物中に、複合組成物中、または単一の組成物中に存在し得る。
【０２５３】
本明細書で用いる場合、用語「含む」は、状況に応じて変更できることが意図され、従って、明記されている薬物に加えて他の薬剤を場合によっては含むことを示す。
【０２５４】
本明細書で用いる場合、ＶＸ−９５０をはじめとする本開示の化合物は、それらの医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグを含むと定義する。「医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与したとき、本開示の化合物を（直接または間接的に）もたらすことができる、本開示の化合物の任意の医薬的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体（例えば、アミドのイミド酸エステル）を意味する。特に好適な誘導体およびプロドラッグは、そうした化合物が哺乳動物に投与されたとき、本開示の化合物のバイオアベイラビリティを（例えば、経口投与された化合物の血液へのより容易な吸収を可能ならしめることによって）増大させるもの、または親種にくらべて、生体区画（例えば、肝臓、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を増進させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶性または腸膜を通した活性輸送を向上させる基が、本明細書に記載の式の構造に追加されている誘導体が挙げられる。
【０２５５】
本開示の組成物および方法に利用されるＶＸ−９５０は、選択的生物学的特性を向上させるために適切な官能基を追加することによって、修飾することもできる。こうした修飾は当該技術分野において公知であり、それらには、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増加させる修飾、経口アベイラビリティを増大させる修飾、注射による投与を可能ならしめるために溶解度を増大させる修飾、代謝を改変する修飾、および排泄率を改変する修飾が挙げられる。
【０２５６】
これらの組成物において使用することができる医薬的に許容される担体としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
本開示の医薬組成物は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒、水性懸濁液または溶液を含む（しかし、これらに限定されない）任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトース、微結晶性セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸も、一般に添加される。他の成分としては、崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム；流動助剤、例えば、コロイド状シリカ；ならびに界面活性剤、例えば、ＳＬＳおよびビタミンＥ、を挙げることができる。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトース、微結晶性セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。上で説明した錠剤製剤と同様に、カプセル製剤も滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤または流動助剤を含有することがある。一部の実施形態において、錠剤は、例えば、飲み込みやすさを増すために、フィルムでコーティングする。また、腸溶コーティングを経口剤形に施して、消化系におけるその組成物が吸収される場所を制御することができる（例えば、前記コーティングは、胃の酸性ｐＨでは溶解できないが、小腸のより高いｐＨで溶解できる）。腸溶コーティングの例としては、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテート（およびそのスクシネートおよびフタレートバージョン）、スチロールマレイン酸コポリマー、ポリメタクリル酸／アクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、アクリル樹脂、トリメリテートおよびシェラックが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要とされるときには、その活性成分を乳化および懸濁剤と併せる。所望される場合には、一定の甘味剤、着香剤または着色剤も添加することができる。許容される液体剤形としては、乳剤、溶液、懸濁剤、シロップおよびエリキシルが挙げられる。
【０２５８】
好ましい実施形態によると、本開示の組成物は、哺乳動物、好ましくは人間、への医薬投与用に調合される。本明細書において提供するＶＸ−９５０の形態および分散体は、好ましくは、経口投与用に調合するが、他の製剤を得ることもできる。
【０２５９】
本開示の他の医薬組成物（ならびに本開示の方法、併用薬、キットおよびパックにおいて使用するための組成物）は、経口投与、非経口投与、舌下投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、直腸内投与、経鼻投与、口腔内投与、経膣投与または内植レザバーにより投与することができる。用語「非経口的」は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を包含する。好ましくは、本組成物は、経口または静脈内投与される。
【０２６０】
本開示は、本明細書における任意の実施形態の非晶質ＶＸ−９５０、固体分散体または医薬組成物を含む医薬品パックおよびキットも提供する。
【０２６１】
本開示は、患者に医薬組成物を投与することを含む、患者においてＣ型肝炎ウイルス感染症を治療または予防するための方法をさらに提供する。前記医薬組成物は、本開示の任意の形態のＶＸ−９５０、任意の固体分散体または任意の組成物を含む。
【０２６２】
もう１つの実施形態によると、本開示は、ウイルスの生活環に必要なウイルスコード化ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼを特徴とするウイルス、例えばＨＣＶ、に感染した患者を治療するための方法を提供し、この方法は、本開示の任意の形態のＶＸ−９５０、任意の固体分散体または組成物を前記患者に投与することによる。好ましくは、本開示の方法を用いて、ＨＣＶ感染症に罹患している患者を治療する。そうした治療は、ウイルス感染症を完全に根絶する場合もあり、またはその重症度を低減する場合もある。さらに好ましくは、前記患者は、人間である。
【０２６３】
さらにもう１つの実施形態において、本開示は、患者への投与に予定された生物学的物質を前処理する方法を提供し、この方法は、前記生物学的物質と、本開示の化合物を含む医薬的に許容される組成物とを接触させる段階を含む。そうした生物学的物質としては、血液およびその成分、例えば、血漿、血小板、および血球の副次集団など；器官、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺など；精液および卵子；骨髄およびその成分；ならびに食塩水、デキストロースなどの患者に注入される他の流体が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、患者に挿入される装置上または内にＶＸ−９５０を配置することができる。
【０２６４】
医薬組成物は、１回分より多くの用量を収容している「ペイシェントパック（ｐａｔｉｅｎｔ  ｐａｃｋ）」で、好ましくは、治療の全過程、単一のパッケージ（例えば、ブリスターパック）で、患者に処方することもできる。ペイシェントパックは、薬剤師がバルク供給量から医薬用の患者供給量を分割する伝統的な処方薬より、患者がそのペイシェントパックに入っている（伝統的な処方薬に通常は無い）添付文書を常に利用できる点で、有利である。パッケージ添付書類を含めることが医師のインストラクションに対する患者の遵守を向上させることは証明されている。好ましくは、薬物は、経口剤形である。
【０２６５】
患者に本開示の正しい使用を指示するパッケージ添付書類の中に、単一のペイシェントパックまたはそれぞれの製剤のペイシェントパックによる本開示の配合薬の管理が含まれることが本開示の望ましいさらなる特徴であることは、理解されるであろう。
【０２６６】
本開示のさらなる態様によると、パックは、本開示の任意の形態のＶＸ−９５０、任意の固体分散体または任意の組成物、および本開示の配合剤の使用に関する説示を含む情報添付書類を少なくとも含む。本開示の代替実施形態において、医薬品パックは、本明細書に記載するような追加の薬剤の１つ以上をさらに含む。前記追加の薬剤（単数または複数）は、同じパックで提供されることもあり、または別のパックで提供されることもある。
【０２６７】
これについてのもう１つの態様は、それぞれの医薬成分の単一または多数の医薬製剤；保管中および投与前のその（それらの）医薬製剤を収容する容器；およびＨＣＶ感染症を治療または予防するために有効な方法で薬物投与を行うためのインストラクションを含む、ＨＣＶを阻害するためのまたは患者がＨＣＶ感染症の治療またはＨＣＶ感染症の予防に使用するための包装されたキットを含む。好ましくは、前記薬物は経口剤形である。
【０２６８】
従って、本開示は、従来の方法で作製される、ＶＸ−９５０（および場合によっては追加の薬剤）またはその誘導体の同時または逐次投与のためのキットを提供する。一般に、そうしたキットは、例えば、医薬的に許容される担体中の（および１つのまたは多数の医薬製剤中の）それぞれの阻害剤および場合によっては追加の薬剤（単数または複数）の組成物、ならびに同時または逐次投与についてのインストラクションを含むであろう。好ましくは前記薬剤は経口剤形である。
【０２６９】
もう１つの実施形態において、自己投与のための１つ以上の剤形（好ましくは、経口剤形）；保管中または使用前の前記剤形を収容するための、好ましくは封止された、容器手段；および患者が薬物投与を実施するためのインストラクションが入っている、包装されたキットを提供する。前記インストラクションは、一般に、パッケージ添付書類、ラベル、および／またはそのキットの他の構成要素に書かれたインストラクションであろうし、前記剤形（単数または複数）は、本明細書に記載するとおりである。それぞれの剤形は、個々のセルもしくはバブルの中に互いに孤立したそれぞれの剤形を有する金属ホイル−プラスチックラミネートのシートの場合のように、それぞれの剤形を個々に収容してもよいし、またはプラスチックボトルもしくはバイアルの場合にように、単一の容器内に剤形を収容してもよい。一般に、本キットは、個々のキット構成要素、すなわち、剤形、容器手段、および使用について記載されたインストラクション、を包装するための手段も含むであろう。そうした包装手段は、厚紙または紙の箱、プラスチックまたはホイルポーチなどの形をとり得る。
【０２７０】
本開示の実施形態は、追加の薬剤を含むこともある。従って、本開示の方法は、そうした追加の薬剤の投与などの段階を含むことがある。
【０２７１】
投薬量
１日につき約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１日につき約１０から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）のＶＸ−９５０という投薬レベルが、ＨＣＶ媒介疾患の予防および治療に有用である。一部の実施形態において、投薬レベルは、約０．４から約１０ｇ／日であり、例えば、（約７０ｋｇと算定された人の平均サイズに基づき）１人当たり、約１から約４ｇ／日、好ましくは、約２から約３．５ｇ／日を含む。一般に、本発明の医薬組成物は、本発明によると、１日につき約１から約５回、好ましくは１日につき約１から約３回、あるいは持続点滴として、投与されるであろう。一部の実施形態において、ＶＸ−９５０は、制御放出製剤を使用して投与される。一部の実施形態において、これは、ＶＸ−９５０の比較的安定な血中レベルをもたらすことを助長し得る。
【０２７２】
一部の実施形態において、非晶質ＶＸ−９５０の用量は、標準用量、例えば、１日に約１ｇから約５ｇ、さらに好ましくは１日に約２ｇから約４ｇ、さらに好ましくは１日に約２ｇから約３ｇ、例えば１日に約２．２５ｇから約２．５ｇであり得る。例えば、約２．２５ｇ／日の用量の非晶質ＶＸ−９５０を患者に投与する、例えば約７５０ｍｇを１日３回投与する、ことができる。こうした用量は、例えば、１日３回の３×２５０ｍｇ用量として、または１日３回の２×３７５ｍｇ用量として投与することができる。一部の実施形態において、２５０ｍｇの用量が、約７００ｍｇの錠剤の中にある。一部の実施形態において、約３７５ｍｇの用量が、約８００ｍｇの錠剤の中にある。もう１つの例として、約２．５ｇ／日の用量の非晶質ＶＸ−９５０を患者に投与する、例えば約１２５０ｍｇを１日２回投与する、ことができる。もう１つの例として、１日に約１ｇから約２ｇの非晶質ＶＸ−９５０を患者に投与することができ、例えば、約１．３５ｇの非晶質ＶＸ−９５０を患者に投与する、例えば約４５０ｍｇを１日３回投与する、ことができる。この用量の非晶質ＶＸ−９５０を、例えば、粉末乾燥分散体としてまたは錠剤（例えば、ＶＸ−９５０、例えば噴霧乾燥分散体中のＶＸ−９５０、を含む錠剤）として、投与することができる。
【０２７３】
一部の実施形態において、本明細書に記載するＶＸ−９５０の固体（例えば、噴霧乾燥された）分散体は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、またはそれより多くＶＸ−９５０（例えば、非晶質ＶＸ−９５０）を含有する。これらの分散体は、所与の量の分散体に対して、より多くの量のＶＸ−９５０（例えば、より大きな重量パーセントのＶＸ−９５０）を含むことができるので、重量で同じ量の固体分散体の場合、より多くの量のＶＸ−９５０を医薬組成物に組み込むことができ、その結果、その組成物中の活性成分の負荷量を増すことができる。結果として、ＶＸ−９５０を受ける対象は、ＶＸ−９５０のより少数の用量を服用し、それにもかかわらず同じ量の薬物を摂取することができる。例えば、７５０ｍｇの用量のＶＸ−９５０を受けるために、対象は、本明細書に記載の固体分散体を含有するＶＸ−９５０の２×３７５ｍｇ用量を、３×２５０ｍｇ用量の代わりに服用してもよい。これは、一部の患者にとっては改善または好ましい用量である。もう１つの例として、固体分散体中の非晶質ＶＸ−９５０の負荷量増加により、固定された総用量の医薬組成物で対象により大きな用量のＶＸ−９５０を投与することができる（例えば、標準サイズの錠剤が、非晶質ＶＸ−９５０のより大きな百分率（およびその結果、用量）を含有することができる）。逆に言えば、非晶質ＶＸ−９５０の負荷量増加は、少ない総用量の医薬組成物で対象に固定用量の非晶質量を投与することができる（例えば、標準用量の非晶質ＶＸ−９５０を、より小さな錠剤で投与することができる）。
【０２７４】
一部の実施形態において、前記非晶質ＶＸ−９５０は、１００％の効力および純度はなく（例えば、その効力または純度は、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の効力であり）、この場合、上で説明した用量は、ＶＸ−９５０の総量ではなく、患者に投与される効力がある、または純粋なＶＸ−９５０の量を指す。これらの用量は、単独療法として投与することができ、および／または、例えば下でさらに説明するように、併用療法の一部として投与することができる。
【０２７５】
そうした投与は、慢性期治療または急性期治療として用いることができる。単一剤形を製造するために担体材料と併せることができる活性成分の量は、治療する対象および特定の投与形式に依存して変わるであろう。代表的な調製物は、活性化合物を約５％から約９５％の（重量／重量）含有するであろう。好ましくはそうした調製物は、活性化合物を約２０％から約８０％、約２５％から約７０％、約３０％から約６０％含有する。
【０２７６】
本開示の組成物または方法が、ＶＸ−９５０と１つ以上の追加の治療薬または予防薬の併用を伴う場合、その化合物とその追加の薬剤は両方とも、単独療法レジメンで通常投与される投薬量の約１０から１００％の間、およびさらに好ましくは約１０から８０％の間の投薬レベルで存在しなければならない。
【０２７７】
患者の状態が改善したら、必要に応じて、維持用量の本開示の化合物、組成物または配合薬を投与することができる。その後、投薬量もしくは投与頻度、または両方を、症状との関連で、例えばその投薬量または投与頻度の約１／２もしくは１／４またはそれ未満に減少させることができ、改善された状態が保持されるレベルに減少させることができ、症状が望ましいレベルに緩和された場合には、治療を終える。しかし、疾病症状の任意の再発により、長期ベースでの断続的治療が患者に必要な場合もある。
【０２７８】
いずれの特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンも、利用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食事、投与回数、排泄率、薬の組み合わせ、および治療する医師の判断、および治療する特定の疾患の重症度をはじめとする様々な因子に依存するであろうことも理解されるはずである。活性成分の量も、その特定の記載化合物ならびにその組成物中の追加の抗ウイルス薬の存在または不在および性質に依存するであろう。
【０２７９】
併用療法
本開示の方法は、免疫修飾剤；抗ウイルス薬；ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤；ＨＣＶ生活環における別のターゲットの阻害剤；リボソーム内部進入阻害剤、広域スペクトルウイルス阻害剤；別のシトクロムＰ−４５０阻害剤；またはこれらの組み合わせからから選択される追加の薬剤を含む別の成分の投与も含むことがある。
【０２８０】
従って、もう１つの実施形態において、本発明は、本開示の任意の形態のＶＸ−９５０、任意の固体分散体または任意の組成物、ＣＹＰ阻害剤および別の抗ウイルス薬、好ましくは抗ＨＣＶ薬、の投与を含む方法を提供する。そうした抗ウイルス薬としては、免疫修飾剤、例えば、α−、β−およびγ−インターフェロン、ＰＥＧ化誘導体化インターフェロン−α化合物、ならびにチモシン；他の抗ウイルス薬、例えば、リバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３／ＮＳ４Ａ阻害剤）；ヘリカーゼ、ポリメラーゼおよびメタロプロテアーゼ阻害剤をはじめとする、ＨＣＶ生活環における別のターゲットの阻害剤；リボソーム内部進入阻害剤；広域スペクトルウイルス阻害剤、例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号、同第６，０５４，４７２号；国際出願ＷＯ  ９７／４００２８、ＷＯ  ９８／４０３８１、ＷＯ  ００／５６３３１の化合物、ならびにミコフェノール酸およびその誘導体、ならびに限定ではないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、および／またはＶＸ−９４４を含む）；または上記のもののいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
好ましい併用療法は、本明細書に記載する非晶質ＶＸ−９５０の１用量、およびインターフェロン−α、例えばＰＥＧ化誘導体化インターフェロン−α（例えば、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ、例えばＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）、例えば、その標準用量で；またはＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、例えばＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（例えば、ＲＥＤＩＰＥＮ  ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、例えば、その標準用量で）を含む。例えば、１日３回、例えば本明細書に記載する形態の、非晶質ＶＸ−９５０の１用量（例えば、上で説明したとおり）、例えば２ｇから３ｇ（例えば、２．５ｇ、２．２５ｇ（例えば、７５０ｍｇを１日３回））を投与することができ、ならびにＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａを、その標準用量で、例えば１８０μｇを週に１回、皮下投与により、例えば４８週間、投与することができる。もう１つの例として、ＶＸ−９５０の１用量を、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２とリバビリンの両方とともに投与することができる。例えば、１日３回、約２ｇから約３ｇ（例えば、約２．５ｇ、約２．２５ｇ（例えば７５０ｍｇを１日３回））の本明細書に記載の非晶質ＶＸ−９５０を、遺伝子型１の患者に対して、例えば４８週間、週１回の１８０μｇのＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ（例えば、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））および１０００〜１２００ｍｇ／日のリバビリン（例えば、ＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標））と併用で、または遺伝子型２もしくは３のＣ型肝炎を有する患者に対して、週１回の１８０μｇのＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２ａ＋８００ｍｇ／日のリバビリンと併用で、投与することができる。
【０２８２】
それぞれの薬剤を別々の剤形で調合することができる。あるいは、患者に投与する剤形の数を減少させるために、それぞれの薬剤を任意の組み合わせで一緒に調合することができる。例えば、ＶＸ−９５０を１つの剤形で調合し、任意の追加の薬剤を一緒にまたは別の剤形で調合することができる。ＶＸ−９５０は、例えば、その追加の薬剤の投薬前、後または中に、投与することができる。
【０２８３】
本開示の方法は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を投与する段階も含むことがある。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰによって阻害される化合物（例えば、ＶＸ−９５０）の肝臓内濃度の上昇および／または血中レベルの上昇に有用であり得る。
【０２８４】
（例えば、ＣＹＰ阻害剤の投与による）薬物の薬物動態の改善の利点は、当該技術分野において十分に認められている。ＣＹＰ阻害剤の投与により、本開示は、プロテアーゼ阻害剤、ＶＸ−９５０、の代謝減少に備える。それによって、プロテアーゼ阻害剤の薬物動態は改善される。薬物の薬物動態の改善の利点は、当該技術分野において十分に認められている。そうした改善は、そのプロテアーゼ阻害剤の血中レベル増加をもたらすことができる。ＨＣＶ療法にとってさらに重要なこととして、この改善は、肝臓内のそのプロテアーゼ阻害剤の濃度増加をもたらすことができる。
【０２８５】
本開示の方法において、投与されるＣＹＰ阻害剤の量は、ＶＸ−９５０の血中レベルを、ＣＹＰ阻害剤が不在の場合のこのプロテアーゼ阻害剤の血中レベルと比較して、増加させるために十分な量である。従って、有利なことに、本開示の方法では、（プロテアーゼ阻害剤単独の投与に比べて）さらにいっそう低い用量のプロテアーゼ阻害剤を用いることができる。
【０２８６】
従って、本開示のもう１つの実施形態は、ＶＸ−９５０を受ける患者におけるＶＸ−９５０の血中濃度を増加させるまたは肝臓内濃度を増加させる方法を提供し、この方法は、治療有効量のＶＸ−９５０およびシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤をその患者に投与することを含む。
【０２８７】
Ｃ型肝炎に感染した患者の治療に加えて、本開示の方法は、患者がＣ型肝炎に感染することとなることを予防するために用いることができる。従って、本開示の１つの実施形態は、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染症を予防するための方法を提供し、この方法は、ａ）本開示の任意の形態のＶＸ−９５０、任意の固体分散体または任意の組成物；およびｂ）シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を患者に投与することを含む。
【０２８８】
当業者には十分に理解されるであろうが、本開示の方法を患者の予防的治療に用いる場合、その患者がＣ型肝炎ウイルスに感染してきたら、その方法によってその感染症を治療することができる。従って、本開示の１つの実施形態は、本開示の任意の形態のＶＸ−９５０、任意の固体分散体または任意の組成物、およびシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤を提供し、この場合、前記阻害剤の組み合わせは、患者におけるＣ型肝炎感染症を治療または予防するための治療有効量で存在する。
【０２８９】
本開示の実施形態がＣＹＰ阻害剤を含む場合、ＶＸ−９５０の薬物動態を改善する任意のＣＹＰ阻害剤を、本開示の方法において用いることができる。これらのＣＹＰ阻害剤としては、リトナビル（国際出願ＷＯ  ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビリジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤としては、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが挙げられる。リトナビルの好ましい剤形については、米国特許第６，０３７，１５７号およびそこに引用されている文献：米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許出願第０８／４０２，６９０号、および国際出願ＷＯ  ９５／０７６９６およびＷＯ  ９５／０９６１４を参照のこと。
【０２９０】
ＶＸ−９４４の構造を下に与える：
【０２９１】
【化５】
2009530415.tif 000006
ＶＸ−４９７は、ＩＭＰＤＨ阻害剤である。ＶＸ−４９７とＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンの組み合わせは、ＨＣＶ治療のために、現在、臨床開発中である［Ｗ．Ｍａｒｋｌａｎｄら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ＆  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．４４，ｐ．８５９（２０００）；米国特許第６，５４１，４９６号］。
【０２９２】
【化６】
2009530415.tif 000007
シトクロムＰ５０モノオキシゲナーゼ活性の能力を測定するための方法は、公知である（例えば、米国特許第６，０３７，１５７号、およびＹｕｎら，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｖｏｌ．２１，ｐｐ．４０３−４０７（１９９３）参照）。
【０２９３】
本開示において利用するＣＹＰ阻害剤は、１つだけのアイソザイムの阻害剤である場合もあり、または１つより多くのアイソザイムの阻害剤である場合もある。ＣＹＰ阻害剤が、１つより多くのアイソザイムを阻害する場合、それでもやはり、その阻害剤は、１つのアイソザイムを別のアイソザイムより選択的に阻害し得る。任意のそうしたＣＹＰ阻害剤を本開示の方法において使用することができる。
【０２９４】
本開示の方法において、ＣＹＰ阻害剤は、本開示の任意の形態のＶＸ−９５０、任意の固体分散体または任意の組成物と一緒に、同じ剤形または別々の剤形で、投与することができる。
【０２９５】
ＣＹＰ阻害剤とその併用薬の他の成分とを別々の剤形で投与する場合、それぞれの阻害剤は、ほぼ同時に投与することができる。あるいは、ＣＹＰ阻害剤を、その併用薬の投与付近の任意の期間内に投与することができる。すなわち、ＣＹＰ阻害剤は、その併用薬のそれぞれの成分の前に、それらと一緒に、またはそれらの後に、投与することができる。前記投与期間は、ＣＹＰ阻害剤がその併用薬の成分の、好ましくはＶＸ−９５０の代謝に影響を及ぼすような期間でなければならない。例えば、ＶＸ−９５０を先ず投与する場合、ＣＹＰ阻害剤は、ＶＸ−９５０が実質的に代謝および／または排泄される前（例えば、ＶＸ−９５０の半減期内）に投与しなければならない。
【０２９６】
本開示をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例証のみを目的とするものであり、いかなる点においても本開示の範囲を限定すると見なしてはならない。
【実施例】
【０２９７】
ＶＸ−９５０は、一般に、当業者に公知の方法によって調製することができる（例えば、国際出願ＷＯ  ０２／１８３６９参照）。ＨＣＶ阻害は、公知の方法に従ってＨＣＶアッセイにより試験することができる。
【０２９８】
実施例１〜６に提示する固体分散体製剤については、ＶＸ−９５０および様々な量のＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ヒプロメロースアセテートスクシネート、ＨＧグレード、信越化学工業株式会社）ポリマー、ＨＰＭＣ−６０ＳＨ５０（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ、信越化学工業株式会社）ポリマーおよびＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ／Ｆｉｓｈｅｒ）界面活性剤を使用した。噴霧乾燥を行い、その後、認定真空乾燥機で後乾燥を行った。達成基準としては、妥当な収率（＞６０％）でのバッチの製造、低い残留溶媒（全ＯＶＩについて、＜４００ｐｐｍ）、および目標粉末特性との合致（主として、粒径およびバルク／タップ密度）、ならびにアッセイおよび純度についての規格を満たすことが挙げられた。
【０２９９】
実施例１〜６については、塩化メチレンとアセトンの８０／２０（重量／重量）混合物を使用し、約１０重量％の全固形分濃度で製剤を製造した。
【０３００】
（実施例１）
次の成分を含む固体分散体を調製した：
表１：製剤組成：１．２５０ｋｇのＶＸ−９５０当たり５５／２４．４／１９．６／１（重量／重量／重量／重量）のＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＨＰＭＣ−６０ＳＨ／ＳＬＳ（２２．７２７ｋｇの全バッチサイズ；２．２７３ｋｇの全固形分）。
【０３０１】
【表１】
2009530415.tif 000008
（実施例２）
次の成分を含む固体分散体を調製した：
表２：製剤組成：１．２５０ｋｇのＶＸ−９５０当たり５５／１４．７／２９．３／１（重量／重量／重量／重量）のＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＨＰＭＣ−６０ＳＨ／ＳＬＳ（２２．７２７ｋｇの全バッチサイズ；２．２７３ｋｇの全固形分）。
【０３０２】
【表２】
2009530415.tif 000009
（実施例３）
次の成分を含む固体分散体を調製した：
表３：製剤組成：１．２５０ｋｇのＶＸ−９５０当たり６０／２４．４／１４．６／１（重量／重量／重量／重量）のＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＨＰＭＣ−６０ＳＨ／ＳＬＳ（２０．８３ｋｇの全バッチサイズ；２．０８３ｋｇの全固形分）。
【０３０３】
【表３】
2009530415.tif 000010
（実施例４）
次の成分を含む固体分散体を調製した：
表４：製剤組成：１．２５０ｋｇのＶＸ−９５０当たり６５／１７／１７／１（重量／重量／重量／重量）のＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＨＰＭＣ−６０ＳＨ／ＳＬＳ（１９．２３ｋｇの全バッチサイズ；１．９２３ｋｇの全固形分）。
【０３０４】
【表４】
2009530415.tif 000011
（実施例５）
次の成分を含む固体分散体を調製した：
表５：製剤組成：１．２５０ｋｇのＶＸ−９５０当たり７０／９．７／１９．３／１（重量／重量／重量／重量）のＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＨＰＭＣ−６０ＳＨ／ＳＬＳ（１７．８６ｋｇの全バッチサイズ；１．７８６ｋｇの全固形分）。
【０３０５】
【表５】
2009530415.tif 000012
（実施例６）
次の成分を含む固体分散体を調製した：
表６：製剤組成：１．２５０ｋｇのＶＸ−９５０当たり６０／３９／０／１（重量／重量／重量／重量）のＶＸ−９５０／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＨＰＭＣ−６０ＳＨ／ＳＬＳ（２０．８３３ｋｇの全バッチサイズ；２．０８３ｋｇの全固形分）。
【０３０６】
【表６】
2009530415.tif 000013
（実施例７）
製造プロセスの概要のフローチャートを図１に与える。
【０３０７】
実施例１〜６に記載した分散体について行ったプロセスの流れは、次のとおりである：
Ａ）溶液および噴霧乾燥機の準備
１）塩化メチレンを平衡溶媒タンクに用意した。
【０３０８】
２）適切な量のアセトンを溶液反応器に用意した。補正した目盛りにより、充填された溶媒の正確な量を確認した。
【０３０９】
３）その溶液反応器にＳＬＳを充填し、可溶化した。補正した目盛りにより、充填された固体の正確な量を確認した。
【０３１０】
４）適切な量の塩化メチレンをその溶液反応器に用意した。補正した目盛りにより、充填された溶媒の正確な量を確認した。
【０３１１】
５）残りの固体（ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、ＨＰＭＣ−６０ＳＨ５０、およびＶＸ−９５０）を、挙げた順に、１度に１つを可溶化しながら、その溶液反応器に充填した。それらの固体は、塩化メチレン（ジクロロメタン）とアセトンの混合物（８０／２０  重量／重量）に対して１０重量％まで混ぜた。得られたバッチを、溶解したら、外観および粘度について検査した。
【０３１２】
６）Ｎｉｒｏ  １．０ｍｍ  二液体ノズルを噴霧乾燥容器の上から約５ｃｍに設置し、平衡溶媒での適正な霧化について検査した。
【０３１３】
Ｂ）噴霧乾燥機の始動
１）噴霧乾燥機をほぼ吐出し温度まで加熱した。オペレーターは、回収ポットが乾燥されていることを確認した。
【０３１４】
２）すべてのパラメータが平衡に達し、一定になるまで、平衡溶媒を噴霧した。
【０３１５】
３）噴霧乾燥機が平衡に達し次第、供給溶液の噴霧乾燥を開始した。
【０３１６】
４）乾燥粒子をプロセスガスからサイクロンにより慣性分離し、ポリエチレンバッグの中に回収した。その後、プロセスガスの微粒子を濾過し、濃縮して、プロセス溶媒を除去した。
【０３１７】
５）初期サンプルを採取し、粒径分布ならびにバルクおよびタップ密度について検査し、ならびに塩化メチレン、アセトン、酢酸エチルおよびトルエンについてＧＣで検査した。
【０３１８】
ａ）粒径分布および密度が、許容基準内であり、目標に近かった場合、そのプロセスを継続し、サンプリング計画に従ってサンプルを採取した。
【０３１９】
ｂ）粒径分布および密度が、許容基準内になく、目標に近くなかった場合、そのプロセスを必要に応じて（吐出し温度、供給量または霧化速度のうちの１つ以上を変更することにより）最適化した。サンプルが規格の範囲内になったら、プロセスを最新のパラメータで開始した。
【０３２０】
Ｃ）進行中の噴霧乾燥プロセス
１）サンプリング計画に従ってサンプルを採取した。
【０３２１】
２）加工パラメータの一切の変更を書き留めた。
【０３２２】
３）継続運転の一切の停止またははずれの発生を書き留めた。
【０３２３】
４）供給溶液の噴霧乾燥が完了したら、平衡溶媒を交換し、運転停止手順を続けた。
【０３２４】
Ｄ）後乾燥プロセス
１）噴霧乾燥された分散体を認定真空乾燥期に充填した。サンプリング計画に従ってサンプルを採取した。
【０３２５】
２）すべての残留溶媒（例えば、塩化メチレン、アセトン）が、設定された規格より下になるまで、この後乾燥を継続した。
【０３２６】
Ｅ）検査、包装、出荷
１）この分散体のサンプルを、残留溶媒（例えば、塩化メチレン、アセトン）、粒径および分布、バルクおよびタップ密度、アッセイ／不純物、ＸＲＤおよびＳＥＭについて検査した。
【０３２７】
装置
攪拌機および熱回路を装備したパイロット規模反応器（Ｒ３１）を初期バッチ溶液の混合に使用した。パイロット規模噴霧乾燥機、ＳＤ８１（拡張室を有するＮｉｒｏ可動式小型噴霧乾燥機）を正常噴霧乾燥モードで使用した。Ｎｉｒｏ  １．０ｍｍ  二液噴霧器を使用し、これは、噴霧乾燥容器の上から約５ｃｍに配置した。慣性サイクロンが、製品をプロセスガスおよび溶媒蒸気から分離した。その後、フィルターバッグが、そのサイクロンによって分離されなかった微粒子を収集した。結果として得られたガスを濃縮して、プロセス溶媒を除去し、排出した（開放サイクル）。
【０３２８】
図２は、噴霧乾燥プロセスの略図である。
【０３２９】
結果として得られた生成物を、残留溶媒乾燥のために認定真空乾燥機（ＥＶ１０または類似のもの）に移送した。
【０３３０】
基本プロセス制御およびパラメータ
基本プロセス制御およびパラメータを噴霧乾燥プロセスと真空乾燥プロセスの両方に用いた。一次プロセス制御パラメータは、予備調査バッチによって特定した。
【０３３１】
運転時間全体にわたってモニターおよび記録する必要があった、噴霧乾燥プロセスについての基本プロセス制御およびパラメータは、
●設置した二液ノズル
●霧化ガス圧およびロタメータの高度％
●流入温度
●冷却器温度設定点（約−１５℃）
であった。
【０３３２】
運転時間全体にわたってモニターおよび記録する必要があった、噴霧乾燥プロセスについての基本プロセスメトリクスは、
●吐出し温度
●乾燥用ガスのΔＰ
●全運転の平均溶液供給量
であった。
【０３３３】
表７は、噴霧乾燥プロセスパラメータ／メトリクス、設定／範囲、および目標ガイドラインの定義である。
【０３３４】
表７：噴霧乾燥変項、設定および目標
【０３３５】
【表７】
2009530415.tif 000014
材料
使用したすべての賦形剤およびプロセス溶媒は、本明細書において示すようなヨーロッパ薬局方、日本薬局方またはＵＳＰ／ＮＦの最新モノグラフに準拠する。すべての賦形剤よびプロセス溶媒は、認可を受けた供給業者から購入した。製造者発行の分析証明書は、信用されるであろうし、すべての材料は、ＩＤ試験されるであろう。
【０３３６】
表８：材料
【０３３７】
【表８】
2009530415.tif 000015
追加の考慮事項
９重量％から２５重量％にわたる固形分濃度の分散体を製造することができる。例えば１０重量％の分散体を噴霧乾燥させることができる。
【０３３８】
７０／３０（重量／重量）の塩化メチレン／アセトンから１００％塩化メチレンの溶媒範囲を有する分散体を噴霧乾燥させることができる。例えば、８０／２０（重量／重量）の塩化メチレン／アセトンから分散体を噴霧乾燥させることができる。
【０３３９】
ポリマー（単数または複数）、例えば、ＨＰＭＣＡＳ、および／またはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＨＰＭＣの組み合わせ、を有する分散体を噴霧乾燥させることができる。例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ／ＭＰＭＣ−６０ＳＨ５０の組み合わせを有する分散体を噴霧乾燥させることができる。
【０３４０】
分散体は、二液ノズルまたは水圧式ノズルのいずれかで噴霧乾燥させることができる。例えば、二液ノズルで分散体を噴霧乾燥させることができる。
【０３４１】
取り扱いおよび保管基準
製造が完了し次第、分散体を包装する。
【０３４２】
（実施例８）
下の表９に（全分散体の重量パーセントとして）与える成分を含む非晶質ＶＸ−９５０の固体分散体を調製し、３７．５℃の空腹時ＳＧＦへの固体分散体の溶解を測定した。溶解グラフを図３に示す。
【０３４３】
表９：ＶＸ−９５０の固体分散体
【０３４４】
【表９】
2009530415.tif 000016
（実施例９）
下の表１０に（全分散体の重量パーセントとして）与える成分を含む非晶質ＶＸ−９５０の固体分散体を調製し、３７．５℃の空腹時ＳＧＦへの固体分散体の溶解を測定した。溶解グラフを図４に示す。
表１０：ＶＸ−９５０の固体分散体
【０３４５】
【表１０】
2009530415.tif 000017
（実施例１０）
下の表１１に（全分散体の重量パーセントとして）与える成分を含む非晶質ＶＸ−９５０の固体分散体を調製し、３７．５℃の空腹時ＳＧＦへの固体分散体の溶解を測定した。溶解グラフを図５に示す。
【０３４６】
表１１：ＶＸ−９５０の固体分散体
【０３４７】
【表１１】
2009530415.tif 000018
（実施例１１）
表１２に示す溶媒混合物を用いて、非晶質ＶＸ−９５０の以下の固体分散体を調製した。それらの分散体についてのＤ５０およびバルク密度を決定した。含有率についての値は、重量パーセントで与える。
【０３４８】
【表１２】
2009530415.tif 000019
（実施例１２）
本開示の非晶質ＶＸ−９５０の噴霧乾燥分散体は、錠剤の作製に使用することができる。この錠剤は、溶融粒状体に調合されたビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む、表１３に示す製剤を含有し得る：
表１３：ＶＸ−９５０の噴霧乾燥分散体を含有する錠剤化製剤
【０３４９】
【表１３】
2009530415.tif 000020
（実施例１３）
表１４における実施例は、調製することができる、非晶質ＶＸ−９５０を含有する噴霧乾燥分散体である：（重量パーセントを示す）
表１４：ＶＸ−９５０の固体分散体
【０３５０】
【表１４】
2009530415.tif 000021
本開示の多数の実施形態を説明した。だがやはり、本開示の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更を行うことができることは理解されるであろう。従って、他の実施形態は、後続のクレームの範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０３５１】
【図１】図１は、非晶質ＶＸ−９５０が一成分である噴霧乾燥分散体の調製品の製造プロセス、制御、サンプリングおよび検査についてのフローチャートを図示する。
【図２】図２は、非晶質ＶＸ−９５０が一成分である噴霧乾燥分散体の調製品についての噴霧乾燥製造プロセスの略図を図示する。
【図３】図３は、３７．５℃の空腹時ＳＧＦへの様々なＶＸ−９５０固体分散体の溶解速度を示す折れ線グラフを図示する。
【図４】図４は、３７．５℃の空腹時ＳＧＦへの様々なＶＸ−９５０固体分散体の溶解速度を示す折れ線グラフを図示する。
【図５】図５は、３７．５℃の空腹時ＳＧＦへの様々なＶＸ−９５０固体分散体の溶解速度を示す折れ線グラフを図示する。
【図１】
2009530415.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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