(57)【要約】  選択された化合物は、ＨＧＦ介在疾患などの疾病の予防及び治療のために有効である。本発明は、癌などを含む疾病及びその他の悪性疾患又は症状の予防又は治療のための、新規化合物、類縁体、プロドラッグ及び医薬として許容されるこれらの塩、医薬組成物及び方法が包含される。本発明は、このような化合物を作製する方法及びこのような方法において有用な中間体にも関する。2009500347.tif 000086
2009500347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物
【化１】
2009500347.tif 000069
その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩及び溶媒和物。
［ｊは、１から６であり；
ｎ及びｍは、各々独立に、０から３までであり；
ｐは、各出現時に、独立に、０から６であり；
ｑは、０から４であり；
ｔは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、アリール環系又は５員から１４員の含窒素ヘテロアリール又はヘテロシクリル環系であり（これらの何れもが、１から４個のＺ基で場合によって独立に置換され得る。）；
Ｒ２は、
【化２】
2009500347.tif 000070
−ＮＲａＲｂ又は−Ｙ−Ｒ１０であり；
Ｒ２ａは、水素又はＺであり；あるいは、
Ｒ２及びＲ２ａは、これらが各々結合している各フェニル環炭素原子と一緒に結合して、以下の環系：
【化３】
2009500347.tif 000071
2009500347.tif 000072
の１つを形成し；
Ｘは、Ｃ又はＮであり；
Ｘ＊はＣ又はＮであり（但し、ＸがＮである場合には、Ｘ＊はＮである。）；
Ｙは、−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐＯ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｏ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲａ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＳＯ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）Ｐ−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、Ｙは何れの方向でもよく；
Ｙ１は、−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｊ−，−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲａ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＳＯ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、Ｙは何れの方向でもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ５−（＝Ｏ）−から選択され；Ｒａ及びＲｂの各々は、場合によって置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６及び（Ｒ６で置換されている）アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現ごとに、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルから独立に選択され；
Ｒ６は、シアノ、−ＯＲ９、ＳＲ９、ハロ、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ５及び−ＮＲ９Ｒ５から選択され；
Ｒ７、Ｒ７ａ及びＲ８は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルであり；又は
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員から１０員の複素環又はヘテロアリール環を形成し（これらの各々は、１から４個のＺ基で、場合によって置換され得る。）；
Ｒ９は、出現ごとに、独立に、
ｉ）Ｈであり、又は
ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールであり（これらの何れもが、１個又はそれ以上のＺ基で場合によって置換され得る。）；
Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、
ｉ）Ｈであり、又は
ｉｉ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり（これらの何れもが、１個又はそれ以上のＺ基で場合によって置換され得る。）；
Ｚは、出現ごとに、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ、−ＯＲ９、−ＮＲ７ａ−（アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ａ−（アルキル）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立に選択される。］
【請求項２】
Ｙが、
−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−又は、
−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０がフェニル、チアゾリル又はチエニルであり、これらの何れもが、１つ又はそれ以上のＺ基で場合によって置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化４】
2009500347.tif 000073
（ＷはＣ又はＮであり、及び
ＶはＣ、Ｏ又はＮである。）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化５】
2009500347.tif 000074
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
構造式ＩＩ：
【化６】
2009500347.tif 000075
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、
−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、又は
−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０がフェニル、チアゾリル又はチエニルであり、これらの何れもが、１つ又はそれ以上のＺ基で場合によって置換され得る、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
【化７】
2009500347.tif 000076
（ＷはＣ又はＮであり、及び
ＶはＣ、Ｏ又はＮである。）
である請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化８】
2009500347.tif 000077
2009500347.tif 000078
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩ：
【化９】
2009500347.tif 000079
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、
−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、又は
−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−
である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０がフェニル、チアゾリル又はチエニルであり、これらの何れもが、１つ又はそれ以上のＺ基で場合によって置換され得る、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化１０】
2009500347.tif 000080
（ＷはＣ又はＮであり、及び
ＶはＣ、Ｏ又はＮである。）
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化１１】
2009500347.tif 000081
2009500347.tif 000082
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＶ：
【化１２】
2009500347.tif 000083
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、
−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、又は
−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−
である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０が、フェニル、チアゾリル又はチエニルであり、これらの何れもが、１つ又はそれ以上のＺ基で場合によって置換され得る、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化１３】
2009500347.tif 000084
（ＷはＣ又はＮであり；及び
ＶはＣ、Ｏ又はＮである。）
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、
【化１４】
2009500347.tif 000085
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
医薬として許容される担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項２３】
抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の薬剤及び分類不能な薬剤から選択される化合物との組み合わせを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、患者の血管新生を治療する方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物中の増殖関連疾患を治療する方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、患者の腫瘍中の血流を低下させる方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、患者の腫瘍サイズを低下させる方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、患者の糖尿病性網膜症を治療する方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の炎症を治療する方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中のＴ細胞活性化を阻害する方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は骨関節炎を治療する方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において臓器移植拒絶、急性移植拒絶若しくは異種移植拒絶若しくは同種移植拒絶を治療し、又は哺乳動物に移植寛容を誘導する方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の虚血傷害若しくは再灌流傷害、心筋梗塞又は卒中を治療する方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の、多発性硬化症、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏症及びグルテン過敏性腸疾患を含む。）、１型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清病、じんましん、アレルギー性疾患、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、強皮症（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｌｍａ）、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線過敏性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｈｌｅｒｏｓｉｓ）、モルヘア又はアトピー性皮膚炎を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の分野であり、具体的には、炎症、血管新生及び癌を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、タンパク質の巨大なファミリーであり、多様な細胞過程の制御において中心的な役割を果たし、細胞機能に対する制御を維持する。このようなキナーゼの一部のリストには、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０が含まれる。このようなキナーゼの阻害は、重要な治療剤となっている。
【０００３】
ある種の疾患は、調節解除された血管新生、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症を含む。）、加齢性黄斑変性症などの眼の新血管新生、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様又はリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む。）又は慢性喘息などの他の慢性炎症性疾患などの炎症性疾患、動脈性又は移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症並びに、新生物疾患、例えば、いわゆる固形腫瘍及び液体腫瘍（ｌｉｑｕｉｄ  ｔｕｍｏｒ）（白血病など）を伴うことが知られている。
【０００４】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ；当初、“血管透過性因子”、ＶＰＦと名付けられた。）として知られている血管新生因子が、その細胞受容体とともに、胚の発育及び正常な成長時に、並びに多数の病的異常及び疾病において、血管系及びその成分の増殖及び分化を制御するネットワークの中心に位置している（Ｇ．  Ｂｒｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ６：４５４−４５６（１９９６）参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子」（ＰＤＧＦ）と関連する、二量体の、ジスルフィド結合された４６ｋＤａ糖タンパク質であり、正常な細胞株及び腫瘍細胞株によって産生され、内皮細胞特異的分裂促進因子であり、インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）で血管新生活性を示し、内皮細胞及び単球に対して化学走性であり、並びに毛細血管の形成中に細胞外マトリックスのタンパク質分解に関与している内皮細胞中でプラスミノーゲン活性化因子を誘導する。同等の生物学的活性を示すが、それらを分泌する細胞の種類及びヘパリン結合能が異なる、ＶＥＧＦの多数のイソフォームが知られている。さらに、「胎盤増殖因子」（ＰＩＧＦ）及びＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他のメンバーが存在する。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通受容体チロシンキナーゼである。ＶＥＧＦ受容体は、７つのイムノグロブリン様ドメインを有する細胞外ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴付けられる。ＶＥＧＦ受容体の様々な種類、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られる。）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られる。）及びＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００７】
多数のヒト腫瘍、特に膠細胞腫及び癌腫が、ＶＥＧＦ及びその受容体の高いレベルを発現している。これによって、腫瘍細胞によって放出されたＶＥＧＦは、傍分泌様式で、及び改善された血液供給を通じて、毛細血管の増殖及び腫瘍内皮の増殖を刺激し、腫瘍増殖を加速させるという仮説が導かれた。増加されたＶＥＧＦ発現は、膠細胞腫を有する患者中の脳浮腫の発生を説明することが可能である。インビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的な証拠は、ＶＥＧＦ発現又はＶＥＧＦ活性が阻害される研究において示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体、シグナル伝達を阻害するドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２変異体及びアンチセンス−ＶＥＧＦＲＮＡ技術を用いて達成された。全てのアプローチは、阻害された腫瘍血管新生の結果として、インビボでの膠細胞株又は他の腫瘍細胞株の減少をもたらした。
【０００８】
血管新生は、約１から２ｍｍの直径（この限度までは、酸素及び栄養素が、拡散によって、腫瘍細胞へ供給され得る。）を超えて増殖する腫瘍にとって絶対に必須であると認められる。従って、その起源及びその原因に関わらず、全ての腫瘍は、一定のサイズに達した後、その増殖のために血管新生に依存する。
【０００９】
１）無血管性の休止腫瘍中に血管（特に毛細血管）が増殖するのを阻害し、その結果、細胞死と細胞増殖の間で達成されるバランスのために、正味の腫瘍増殖が存在しなくなる；２）腫瘍への血流及び腫瘍からの血流が存在しないために、腫瘍細胞の移動を阻止する；及び３）内皮細胞増殖を阻害し、これにより、本来血管に並んでいる内皮細胞によって、周囲組織に対して及ぼされる傍分泌増殖刺激効果を避けるという３つの主な機序が、腫瘍に対する血管新生阻害剤の活性において重要な役割を果たしている。「Ｒ．  Ｃｏｎｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｂｅｅｂｅ，  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１  ：７７−１１４（２００１）」を参照。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管の透過性亢進及び浮腫の形成に寄与することが知られている唯一の血管新生増殖因子であるという点で他に類を見ない。実際、多くの他の増殖因子の発現又は投与に伴う血管透過性亢進及び浮腫は、ＶＥＧＦ産生を介して媒介されるように見受けられる。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素は、多数の組織でＶＥＧＦの顕著な上方制御をもたらして、梗塞、閉塞、虚血、貧血又は循環障害を伴う状況をもたらし、通例えば、ＶＥＧＦ／ＶＰＦによって媒介される応答を誘発する。血管透過性亢進、随伴する浮腫、変化された経内皮交換及びしばしば血管外漏出を伴う巨大分子血管外遊走は、過剰なマトリックス沈着、異常な間質の増殖、繊維症などをもたらし得る。従って、ＶＥＧによって媒介される透過性亢進は、これらの病因的特徴を有する疾患に著しく寄与し得る。このため、血管新生の制御物質は、重要な治療剤となっている。
【００１２】
肝細胞増殖因子受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」）は、様々な悪性腫瘍中で過剰発現されていることが示された独特な受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは、典型的には、その原型形態において、１９０ｋＤａのヘテロ二量体（ジスルフィド結合された５０ｋＤａα鎖及び１４５ｋＤａβ鎖）膜貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８４：６３７９−６３８３（１９８７））。ｃ−Ｍｅｔは、主に、上皮細胞中で発現され、ｃ−Ｍｅｔの刺激は、散乱、血管新生、増殖及び転移をもたらす。（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １３：４１−５９（２００２）参照）。
【００１３】
ｃ−Ｍｅｔに対するリガンドは、肝細胞増殖因子（散乱因子、ＨＧＦ及びＳＦとしても知られる。）である。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロ二量体タンパク質である（Ｎａｔｕｒｅ，  ３２７：２３９−２４２（１９８７）；  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０））。
【００１４】
ｃ−Ｍｅｔとの相互作用を通じて、ＨＧＦに対して、様々な生物学的活性が記載されている（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−  Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，  ｅｄｓ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，  ６７−７９（１９９３））。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は、部分的に、標的細胞に依存し得る。ＨＧＦは、有糸分裂誘発、細胞移動の刺激及びマトリックス浸潤の促進など、上皮細胞中で多様な生物学的活性を誘導する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，１２２：１４５０−１４５９（１９８４）；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：４１５−４１９（１９９１））。ＨＧＦは、癌腫細胞の移動性及び浸潤性を刺激し、前者は、転移に必要とされる細胞の遊走に関与していると推定されている。ＨＧＦは、「散乱因子」（上皮及び血管内皮細胞の解離を促進する活性）として作用することも可能である（Ｎａｔｕｒｅ，  ３２７：２３９−２４２（１９８７）；  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０）；  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１０：２８６７−２８７８（１９９１）；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９０：６４９−６５３（１９９３））。従って、ＨＧＦは、腫瘍の浸潤において重要であると考えられている（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−  Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃ−Ｍｅｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，  ｅｄｓ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，  １３１−１６５（１９９３））。
【００１５】
ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔは、様々な固形腫瘍中に、異常に高いレベルで発現されている。他の多くに加えて、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢及び骨髄腫中に、ＨＧＦ及び／又はｃ−Ｍｅｔの高いレベルが観察されている。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役割は、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔで形質転換された細胞株を用いて、マウス中で調べられている（Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，７４：５０５−５１３（１９９６））。ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子の過剰発現は、濾胞上皮に由来する甲状腺腫瘍の発病及び進行においても役割を果たしていると示唆されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ７：２５４９−２５５３（１９９２））。ＨＧＦは、モルホゲン（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  １１０：１２７１−１２８４（１９９０）；  Ｃｅｌｌ，  ６６：６９７−７１１（１９９１））及び強力な血管新生因子（Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１１９：６２９−６４１（１９９２））である。
【００１６】
血管新生の阻害と腫瘍進行の抑制又は回復の間の関連についての最近の研究は、癌の治療、特に、単一の阻害剤の効果に比較した複数の血管新生阻害剤の使用において大きな有望性を示している（Ｎａｔｕｒｅ，  ３９０：４０４−４０７（１９９７））。血管新生は、ＨＧＦ並びに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）によって刺激され得る。
【００１７】
血管新生（既存の脈管構造からの新しい血管の出芽プロセス）及び動脈新生（小血管の、より大きな導血管への再構築）は何れも、成体組織における血管増殖の生理的に重要な側面である。血管増殖のこれらの過程は、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復及び月経周期などの有益な過程にとって必要である。血管増殖のこれらの過程は、新生物の増殖、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、黄斑変性のある種の形態及びある種の炎症性病変など、病的症状の発達にも必要とされる。これらの文脈における血管増殖の阻害も、前臨床動物モデルにおける有益な効果を示す。例えば、血管内皮増殖因子又はその受容体を遮断することによる血管新生の阻害は、腫瘍増殖の阻害及び網膜症をもたらした。また、関節リウマチ中の病的なパンヌス組織の発達は血管新生を伴い、血管新生の阻害剤によって遮断され得る。
【００１８】
血管増殖を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患及び卒中など、虚血によって誘発される病変の治療に対する有用性を秘めている。虚血組織中での新しい血管の出芽及び／又は小血管の拡張は、虚血組織の死を抑制し、組織修復を誘導する。ある種の疾患は、調節解除された血管新生、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症を含む。）、加齢性黄斑変性症などの眼の新血管新生、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様又はリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む。）又は慢性喘息などの他の慢性炎症性疾患などの炎症性疾患、動脈性又は移植後アテローム動脈硬化症、子宮内膜症並びに、新生物疾患、例えば、いわゆる固形腫瘍及び液体腫瘍（ｌｉｑｕｉｄ  ｔｕｍｏｒ）（白血病など）を伴うことが知られている。マラリア及び関連のウイルス疾患の治療も、ＨＧＦ及びｃＭｅｔによって媒介され得る。
【００１９】
ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔの上昇したレベルは、高血圧、心筋梗塞及び関節リウマチなど、非腫瘍状態においても観察されている。肝不全を有する患者の血漿中（Ｇｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ）及び実験的に誘導された肝障害を有する動物の血漿中（Ｈｅｐａｔｏｌ．，１３：７３４−７５０（１９９１））又は血清中（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０９：８−１３（１９９１））のＨＧＦレベルの増加が観察されている。ＨＧＦは、メラニン形成細胞、腎臓尿細管細胞、ケラチン生成細胞、ある種の内皮細胞及び上皮起源の細胞など、ある種の細胞種に対する分裂促進因子であることも示されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，１７６：４５−５１（１９９１）；  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｒｎｍｕｎ．，１７４：８３１−８３８（１９９１）；  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：９７６８−９７８０（１９９１）；  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８８：４１５−４１９（１９９１））。ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子は、中枢神経系傷害に対する小膠細胞反応において役割を果たしていると推測されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ８：２１９−２２２（１９９３））。
【００２０】
このような疾病又は病的状態を増強又は促進する上でのＨＧＦ及び／又はｃ−Ｍｅｔの役割に照らして、ＨＧＦ及びその受容体の生物学的効果の１つ又はそれ以上を実質的に低下又は阻害する手段を有することが有用である。従って、ＨＧＦの効果を低下させる化合物は、有用な化合物である。
【００２１】
Ｔ細胞は、免疫応答の制御において中心的な役割を果たしており、病原体に対する免疫を確立する上で重要である。さらに、Ｔ細胞は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、重症筋無力症、乾癬及び狼瘡など、炎症性自己免疫疾患の間にしばしば活性化される。Ｔ細胞の活性化は、移植拒絶、アレルギー性反応及び喘息の重要な成分でもある。
【００２２】
Ｔ細胞は、細胞表面上に発現されているＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を通じて、特異的な抗原によって活性化される。この活性化は、細胞内で発現される酵素によって媒介される一連の細胞内シグナル伝達カスケードの引き金を引く（Ｋａｎｅ，  ＬＰ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００，  １２，  ２４２）。これらのカスケードは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のようなサイトカインの産生をもたらす遺伝子制御現象を引き起こす。ＩＬ−２は、Ｔ細胞の活性化における重要なサイトカインであり、特異的な免疫応答の増殖及び増幅をもたらす。
【００２３】
シグナル伝達において重要であることが示されている酵素の１つのクラスは、キナーゼ酵素である。チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーのメンバーには、例えば、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＢｌｋ（Ｂｏｌｅｎ，  ＪＢ，  ａｎｄ  Ｂｒｕｇｇｅ，  ＪＳ  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７，  １５，  ３７１）が含まれている。遺伝子破壊研究は、キナーゼのｓｒｃファミリーの幾つかのメンバーの阻害が、治療的な有益性をもたらし得ることを示唆している。Ｓｒｃ（−／−）マウスは、骨の再構築における異常又は骨粗鬆症を有し（Ｓｏｒｉａｎｏ，  Ｐ．Ｃｅｌｌ  １９９１，  ６４，  ６９３）、このキナーゼの阻害は、骨粗鬆症などの骨吸収の疾病において有用であり得ることを示唆している。Ｌｃｋ（−／−）は、Ｔ細胞の成熟及び活性化の欠損を有しており（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  ＳＪ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４，  ５６，  １５１）、このキナーゼの阻害は、Ｔ細胞によって媒介される炎症の疾病において有用であり得ることを示唆している。さらに、ヒト患者は、Ｌｃｋキナーゼ活性を示す変異を有することが明らかとなっている（Ｇｏｌｄｍａｎ，  ＦＤ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８，  １０２，  ４２１）。これらの患者は、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）に罹患している。
【００２４】
本発明に開示されている化合物が、単一の生物過程に対する効果によってのみ薬理学的活性を有することを示唆することを望むものではないが、例えば、Ｌｃｋキナーゼの阻害によって、本発明に開示されている化合物は、Ｔ細胞の活性化をもたらす初期のシグナル伝達工程に関与している複数のタンパク質チロシンキナーゼの１つ又はそれ以上の阻害を通じて、Ｔ細胞の活性化を調節すると考えられる。
【００２５】
Ｓｒｃファミリーキナーゼは、他の免疫細胞受容体の下流のシグナル伝達にとっても重要である。ＬｃｋのようなＦｙｎは、Ｔ細胞中でのＴＣＲシグナル伝達に関与している（Ａｐｐｌｅｂｙ，  ＭＷ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９２，  ７０，  ７５１）。Ｈｃｋ及びＦｇｒは、Ｆｃγ受容体シグナル伝達に関与しており、好中球の活性化をもたらす（Ｖｉｃｅｎｔｉｎｉ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，  １６８，  ６４４６）。Ｌｙｎ及びＳｒｃも、Ｆｃγ受容体シグナル伝達に関与しており、ヒスタミン及び他のアレルギー媒介物質の放出をもたらす（Ｔｕｒｎｅｒ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，  Ｊ−Ｐ  Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，  ４０２，  Ｂ２４）。これらの知見は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤は、アレルギー疾患及び喘息を治療する上で有用であり得る。
【００２６】
ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０００６６０は、置換されたフェニル化合物を記載している。ＵＳ  ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，１４３，７６４には、置換されたキノリンが記載されている。ＷＯ０２／３２８７２は、置換されたキノリンを記載している。ＷＯ００／４７２１２は、置換されたキノゾリン誘導体を記載している。
【００２７】
本発明の化合物は、癌及び炎症の治療については記載されていない。
【発明の開示】
【００２８】
癌及び血管新生を治療する上で有用な化合物のクラスは、以下の式Ｉの化合物（その鏡像異性体、ジアステレオマー、塩、溶媒和物及びＮ−オキシドを含む。）
【００２９】
【化１５】
2009500347.tif 000003
［ｊは、１から６であり；
ｎ及びｍは、各々独立に、０から３までであり；
ｐは、各出現時に、独立に、０から６であり；
ｑは、０から４であり；
ｔは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、アリール環系又は５員から１４員の含窒素ヘテロアリール又はヘテロシクリル環系であり（これらの何れもが、１から４個のＺ基で場合によって独立に置換され得る。）；
Ｒ２は、
【００３０】
【化１６】
2009500347.tif 000004
−ＮＲａＲｂ又は−Ｙ−Ｒ１０であり；
Ｒ２ａは、水素又はＺであり；あるいは、
Ｒ２及びＲ２ａは、これらが各々結合している各フェニル環炭素原子と一緒に結合して、以下の環系：
【００３１】
【化１７】
2009500347.tif 000005
の１つを形成し；
Ｘは、Ｃ又はＮであり；
Ｘ＊はＣ又はＮであり（但し、ＸがＮである場合には、Ｘ＊はＮである。）；
Ｙは、−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐＯ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｏ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲａ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＳＯ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）Ｐ−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、Ｙは何れの方向でもよく；
Ｙ１は、−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｊ−，−ＮＲｂＣ（＝Ｓ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＣ（＝ＮＲａ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲｂＳＯ２−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−から選択され、Ｙは何れの方向でもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ５Ｒ５Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ５−（＝Ｏ）−から選択され；Ｒａ及びＲｂの各々は、場合によって置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６及び（Ｒ６で置換されている）アルキルから選択され；
Ｒ５は、出現ごとに、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルから独立に選択され；
Ｒ６は、シアノ、−ＯＲ９、ＳＲ９、ハロ、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ９、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ５及び−ＮＲ９Ｒ５から選択され；
Ｒ７、Ｒ７ａ及びＲ８は、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルであり；又は
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員から１０員の複素環又はヘテロアリール環を形成し（これらの各々は、１から４個のＺ基で、場合によって置換され得る。）；
Ｒ９は、出現ごとに、独立に、
ｉ）Ｈであり、又は
ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールであり（これらの何れもが、１個又はそれ以上のＺ基で場合によって置換され得る。）；
Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、
ｉ）Ｈであり、又は
ｉｉ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり（これらの何れもが、１個又はそれ以上のＺ基で場合によって置換され得る。）；
Ｚは、出現ごとに、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ、−ＯＲ９、−ＮＲ７ａ−（アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ａ−（アルキル）−ＯＲ９、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立に選択される。］
によって定義される。
【００３２】
式Ｉの好ましい化合物には、以下の式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ
【００３３】
【化１８】
2009500347.tif 000006
の化合物が含まれる。
【００３４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物についての好ましいＲ１基には、以下のものが含まれる（場合によって使用されるＺ１及びＺ２とともに示されている。）。
【００３５】
【化１９】
2009500347.tif 000007
（Ｗは、Ｃ又はＮであり；及び
Ｖは、Ｃ、Ｏ又はＮである。）
【００３６】
より好ましいＲ１基には、
【００３７】
【化２０】
2009500347.tif 000008
が含まれる。
【００３８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物についての好ましいＹ基には、以下のものが含まれる。
−ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、
−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−。
【００３９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物についての好ましいＲ１０基には、フェニル、チアゾリル及びチエニルが含まれ、これらの何れもが、１つ又はそれ以上のＺ基で場合によって置換され得る。
【００４０】
式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの好ましい化合物には、以下の式ＩＩａ、ＩＩＩａ及びＩＶａの化合物が含まれる。
【００４１】
【化２１】
2009500347.tif 000009
【００４２】
式Ｉ−ＶＩＩの化合物の薬理学的特性は構造的変化とともに変動するが、一般に、式Ｉ−ＶＩＩの化合物によって有される活性は、インビボで示され得る。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的インビトロアッセイによって確認され得る。以下の例示されている薬理学的アッセイは、本発明の化合物及びそれらの塩を用いて実施された。本発明の化合物は、１０μＭ未満の用量で、Ｌｃｋキナーゼの阻害を示した。本発明の化合物は、１０μＭ未満の用量で、ｃＭｅｔキナーゼの阻害を示した。本発明の化合物は、１０μＭ未満の用量で、ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害も示した。
【００４３】
適応症
本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防又は治療に有用である（但し、これらに限定されない。）。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ、ｃ−ｋｉｔ、ａｂｌ及び／又はｃ−Ｍｅｔ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗新生物剤として治療において、又はＶＥＧＦ及び／又はＨＧＦの有害な効果を最小限に抑えるために有用である。本発明の化合物は、ｌｃｋ及びｓｒｃ活性も阻害する。
【００４４】
本発明の化合物は、膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む。）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む。）の癌などの癌腫；（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫などの）リンパ球系列の造血系腫瘍；（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨芽球性白血病などの）骨髄系列の造血系腫瘍；（繊維肉腫及び前骨芽球性肉腫及びその他の肉腫（例えば、軟組織及び骨）などの）間葉由来の腫瘍；（星細胞腫、神経芽細胞腫、膠細胞腫及びシュワン細胞腫などの）中枢及び末梢神経系の腫瘍；並びに（悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫などの）他の腫瘍を含む（但し、これらに限定されない。）癌及び転移を含む新生物の治療に有用である。
【００４５】
好ましくは、これらの化合物は、肺癌、大腸癌及び乳癌から選択される新生物の治療に有用である。
【００４６】
これらの化合物は、角膜移植片拒絶、眼の新血管新生、腎臓の新血管新生（傷害又は感染後の新血管新生を含む。）、糖尿病腎症、水晶体後繊維増殖症及び新生血管性緑内障；網膜虚血；硝子体出血などの眼症状；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；血管腫（小児血管腫を含む。）、鼻咽頭の血管繊維腫及び骨の無腐性壊死など、病的であるが、非悪性の症状；並びに子宮内膜症などの雌性生殖系の疾患の治療にも有用である。これらの化合物は、浮腫の治療及び血管の透過性亢進の症状に対しても有用である。
【００４７】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療において有用である。これらの化合物は、様々な炎症性リウマチ疾患、特に関節リウマチ、若年性関節炎又は乾癬性関節症などの慢性多発性関節炎など、特に運動器官に発現する炎症性リウマチ様又はリウマチ性疾患；腫瘍随伴症候群又は腫瘍によって誘発される炎症性疾患、濁った滲出液、膠原繊維症（全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症又は混合性膠原繊維症など）；感染後関節炎（身体の罹患部分に又は罹患部分中に、生きた病原性生物が全く認められない。）、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎など）；血管炎、サルコイドーシス又は関節症；又はこれらの何れかのさらなる組み合わせの治療に使用することが可能である。炎症関連疾患の例は、滑液炎症、例えば、滑膜炎（滑膜炎の具体的な形態の何れをも含む。）、特に、嚢状滑膜炎及び化膿性滑膜炎（結晶によって誘導されたものを除く。）である。このような滑液炎症は、例えば、疾病、例えば、関節炎、例えば、骨関節炎、関節リウマチ又は変形性関節症の結果として起こり得、又はこれらを伴い得る。本発明は、さらに、腱付着部及び腱鞘の領域中の関節又は運動器官の炎症、例えば、炎症性疾患又は症状の全身的治療に適用することができる。このような炎症は、例えば、特に、腱付着部障害（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜痛症候群及び腱筋症などの具体的な症状など、疾病の結果として生じ若しくは疾病を伴い、又はさらに（発明のさらに広い意味において）外科的介入を伴い得る。本発明は、さらに、とりわけ、皮膚筋炎及び筋炎を含む結合組織の炎症（例えば、炎症性疾患又は症状）の治療に適用することができる。
【００４８】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠状動脈及び脳の側枝（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ）、虚血肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、骨折、猫引っかき病、ルベオーシス、血管新生緑内障及び網膜症（糖尿病性網膜症又は黄斑変性を伴うものなど）などの病状に対する活性因子として使用することが可能である。さらに、以下の疾病は、増殖及び／又は転移のために血管細胞の増殖を必要とするので、これらの化合物の幾つかは、固形腫瘍、悪性腹水症、造血系の癌及び過剰増殖性疾患（甲状腺過形成、（特に、バセドウ病など）及び嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レーベンタール症候群）の特徴である卵巣支質の過剰血管分布など））に対する活性因子と使用することが可能である。
【００４９】
さらにこれらの化合物の幾つかは、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性及びアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高地病、外傷又は低酸素によって誘導された脳又は肺浮腫、眼及び黄斑浮腫、腹水症ならびに血管透過性亢進、浸出、滲出、タンパク質血管外遊走又は浮腫が疾病の徴候であるその他の疾病に対する活性因子として使用することが可能である。これらの化合物は、タンパク質の血管外遊走が、フィブリン及び細胞外マトリックスの沈着を引き起こし、間質の増殖を促進する疾患（例えば、繊維症、肝硬変及び手根管症候群）を治療する上でも有用である。
【００５０】
本発明の化合物は、細菌性、真菌性、モーレン潰瘍及び潰瘍性大腸炎などの潰瘍の治療においても有用である。
【００５１】
本発明の化合物は、外傷、放射線照射、卒中、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌形赤血球貧血症、ライム病、類天疱瘡、パージェット病、過粘稠度症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び炎症性リウマチ様又はリウマチ性疾患後の、単純ヘルペス、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染症及びトキソプラズマ症などのウイルス感染症において、望ましくない血管新生、浮腫又は間質の沈着が生じる症状の治療においても有用である。これらの化合物は、皮下細胞の減少及び肥満の治療に対しても有用である。
【００５２】
本発明の化合物は、網膜症及び黄斑変性に加えて、眼浮腫及び黄斑浮腫、眼新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、スタルガルト病及びイールズ病などの眼症状の治療においても有用である。
【００５３】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞及び頚動脈閉塞疾患などの心血管症状の治療においても有用である。
【００５４】
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫などの造血器悪性腫瘍、腫瘍によって誘導された胸膜又は心膜滲出及び悪性腹水液などの癌関連適応症の治療においても有用である。
【００５５】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症及び微小血管障害などの糖尿病症状の治療においても有用である。
【００５６】
従って、本発明は、上記実施形態の何れか１つに従って、化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の炎症を治療する方法に関する。
【００５７】
本発明は、上記実施形態の何れか１つに従って、化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中のＴ細胞活性化を阻害する方法に関する。
【００５８】
本発明は、上記実施形態の何れか１つに従って、化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は骨関節炎を治療する方法に関する。
【００５９】
本発明は、上記実施形態の何れか１つに従って、化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において臓器移植拒絶、急性移植拒絶若しくは異種移植拒絶若しくは同種移植拒絶を治療し、又は哺乳動物に移植寛容を誘導する方法に関する。
【００６０】
本発明は、上記実施形態の何れか１つに従って、化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の虚血性若しくは再灌流傷害、心筋梗塞又は卒中を治療する方法に関する。
【００６１】
本発明の化合物は、他のタンパク質キナーゼ、例えば、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ及びｒｅｔの阻害剤としても作用し、従って、他のタンパク質キナーゼと関連する疾病の治療においても有用であり得る。本発明の化合物は、ｃ−ｋｉｔ、ａｂｌ及びＶＥＧＦＲを含む上記チロシンキナーゼの変異体の阻害剤としても作用し得る。
【００６２】
ヒトの治療に有用である他、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類など、ペット、外来動物及び家畜の獣医的治療に対しても有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌ及びネコが含まれる。
【００６３】
本明細書において、本発明の化合物には、医薬として許容されるその誘導体が含まれる。
【００６４】
「ｓａｌｔｓ」など、化合物に対して複数形が使用されている場合には、これは、単一の化合物（「ｓａｌｔ」など）も意味するものとする。
【００６５】
定義
「血管新生」とは、組織灌流に有益である、既存の血管床の何らかの変化又は新しい脈管構造の形成として定義される。これには、組織の血液灌流を改善するための、既存の血管からの内皮細胞の出芽による新規血管の形成又はサイズ、成熟度、方向若しくは流動特性を変化させるための既存の血管の再構築が含まれる。
【００６６】
本明細書において使用される「ＨＧＦ」とは、肝細胞増殖因子／散乱因子を表す。これには、精製された肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の化学的に合成された断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体又は変異された様式、並びに肝細胞増殖因子／散乱因子及び別のタンパク質を含む融合タンパク質が含まれる。本明細書において使用される「ＨＧＦ」には、ヒト以外の種から単離された肝細胞増殖因子／散乱因子も含まれる。
【００６７】
本明細書において使用される「ｃ−Ｍｅｔ」とは、ＨＧＦに対する受容体を表す。これには、精製された受容体、受容体の断片、受容体の化学的に合成された断片、受容体の誘導体又は変異された様式並びに受容体及び別のタンパク質を含む融合タンパク質が含まれる。本明細書において使用される「ｃ−Ｍｅｔ」には、ヒト以外の種から単離されたＨＧＦ受容体も含まれる。
【００６８】
本明細書において使用される「ＨＧＦ」とは、肝細胞増殖因子／散乱因子を表す。これには、精製された肝細胞増殖因子／散乱因子、肝細胞増殖因子／散乱因子の断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の化学的に合成された断片、肝細胞増殖因子／散乱因子の誘導体又は変異された様式、並びに肝細胞増殖因子／散乱因子及び別のタンパク質を含む融合タンパク質が含まれる。本明細書において使用される「ＨＧＦ」には、ヒト以外の種から単離された肝細胞増殖因子／散乱因子も含まれる。
【００６９】
本明細書において使用される「ｃ−Ｍｅｔ」とは、ＨＧＦに対する受容体を表す。これには、精製された受容体、受容体の断片、受容体の化学的に合成された断片、受容体の誘導体又は変異された様式並びに受容体及び別のタンパク質を含む融合タンパク質が含まれる。本明細書において使用される「ｃ−Ｍｅｔ」には、ヒト以外の種から単離されたＨＧＦ受容体も含まれる。
【００７０】
本明細書において使用される「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」という用語は、典型的には、６つのドメイン（フィンガー、クリングル１、クリングル２、クリングル３、クリングル４及びセリンプロテアーゼドメイン）を有する構造を有する増殖因子を表す。ＨＧＦの断片はより少ないドメインを有するＨＧＦを構成し、ＨＧＦのバリアントは、ＨＧＦのドメインの幾つかを反復して有し得るが、ＨＧＦ受容体を結合する各能力を保持していれば、何れも含まれる。「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」という用語には、ヒト由来の肝細胞増殖因子（「ｈｕＨＧＦ」）及び何れかの非ヒト哺乳動物種、及び特にラットＨＧＦが含まれる。本明細書において使用される用語には、天然源から精製された、化学的に合成された又は組み換え的に産生された、成熟したプレ、プレプロ及びプロ形態が含まれる。ヒトＨＧＦは、Ｍｉｙａｚａｗａら（１９８９）、上記又はＮａｋａｍｕｒａら（１９８９）、上記によって公開されたｃＤＮＡ配列によってコードされる。Ｍｉｙａｚａｗａら及びＮａｋａｍｕｒａらによって報告された配列は、１４個のアミノ酸が異なる。この差の理由は完全には明確でなく、多型又はクローニングの人為的影響が可能性として考えられる。両配列は、前記用語によって具体的に包含される。天然の対立遺伝子変異が存在し、各個体のアミノ酸配列の１つ又はそれ以上のアミノ酸の差によって示されるように、個体の間に発生し得ることが理解される。「肝細胞増殖因子」及び「ＨＧＦ」という用語は、具体的には、Ｓｅｋｉら上記によって開示されたδ５ｈｕＨＧＦが含まれる。
【００７１】
本明細書において使用される場合、「ＨＧＦ受容体」及び「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、ＨＧＦに対する細胞受容体を表し、典型的には、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメイン並びにＨＧＦを結合する能力を保持したこれらのバリアント及び断片が含まれる。「ＨＧＦ受容体」及び「ｃ−Ｍｅｔ」という用語には、ｐ１９０ＭＥＴとして様々に知られた遺伝子によってコードされる完全長の固有アミノ酸配列を含むポリペプチド分子が含まれる。本定義は、具体的には、ＨＧＦ受容体の可溶性形態及び天然源から得られる、インビトロで合成的に作製された、又は組換えＤＮＡ技術の方法など遺伝的操作によって得られる、ＨＧＦ受容体を包含する。ＨＧＦ受容体バリアント又は断片は、好ましくは、「Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，１１：２９６２−２９７０（１９９１）；  Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，８４：６３７９−６３８３（１９８７）；又はＰｏｎｚｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：５５３−５５９（１９９１）」に公開されたヒトｃ−Ｍｅｔアミノ酸配列の何れかのドメインと少なくとも約６５％の配列相同性、より好ましくは少なくとも７５％配列相同性を有する。
【００７２】
本明細書において使用される「アゴニスト」及び「アゴニストの」という用語は、直接又は間接に、ＨＧＦ生物活性又はＨＧＦ受容体活性化を実質的に誘導し、促進し又は増強することができる分子を表し、又は記載する。
【００７３】
本明細書において使用される「癌」及び「癌性」という用語は、制御されない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物中の生理的状態を表し、又は記載する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫及び白血病が含まれるが、これらに限定されない。このような癌のさらに具体的な例には、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、大腸癌並びに頭部及び頸部癌が含まれる。本明細書において使用される「癌」という用語は、疾病の何れか１つの具体的な形態に限定されるものではないが、本発明の方法は、哺乳動物中のＨＧＦの増加したレベル又はｃ−Ｍｅｔの発現を伴うことが見出される癌に対して特に有効であると考えられる。
【００７４】
本明細書において使用される「治療する」、「治療」及び「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法及び抑制的療法を表す。
【００７５】
本明細書において使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ及びネコなど、哺乳動物として分類される全ての哺乳動物を表す。本発明の好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００７６】
ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦの上昇したレベルが、高血圧、動脈硬化、心筋梗塞及び関節リウマチにおいて観察されることに鑑みれば、核酸リガンドは、これらの疾病に対する有用な治療剤として役立つ。
【００７７】
「治療」という用語には、治療的な治療及び予防的な治療（疾患の発生を全く予防するか、又は個体中の疾患の前臨床的に明白な段階の発生を遅延させること）が含まれる。
【００７８】
「医薬として許容される誘導体」とは、患者に投与したときに、本発明の化合物又は血管新生を阻害する能力を特徴とする、その代謝物又は残留物を（直接又は間接に）提供することができる、本発明の化合物のあらゆる塩、エステル又はあらゆる他の化合物を表す。
【００７９】
「治療的に有効」という用語は、別の療法に通例付随する有害な副作用を回避しながら、疾患の重度及び各薬剤単独の治療にわたる罹患率の頻度の改善という最終目標を達成する各薬剤の量を表すものとする。例えば、効果的な新生物治療剤は、患者の生存性を延長させ、新生物を伴う迅速に増殖する細胞増殖を阻害し、又は新生物の退化をもたらす。
【００８０】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を表す。この基は、例えば、酸素原子に結合されて、水酸基を形成し得る。
【００８１】
単独で、又は「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」のような他の用語内で「アルキル」という用語が使用される場合、「アルキル」という用語は、１から約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の基を含む。より好ましいアルキル基は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。さらに好ましいのは、１又は２個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」という用語には、メチレニル及びエチレニルなどの二価の架橋アルキル基が含まれる。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語には、アセタール部分は含まれない。
【００８２】
「アルケニル」という用語には、２から約１２個の炭素原子の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐の基が含まれる。より好ましいアルケニル基は、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、２から約４個の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが含まれる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語には、「シス」及び「トランス」配向性、あるいは「Ｅ」又は「Ｚ」配向性を有する基が含まれる。
【００８３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、及び２から約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の基を表す。より好ましいアルキニル基は、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。このような基の例には、プロバルギル、ブチニルなどが含まれる。
【００８４】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００８５】
「ハロアルキル」という用語には、アルキル炭素原子の何れかの１つ又はそれ以上が上に定義されたハロで置換されている基が含まれる。具体的に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基（ペルハロアルキルを含む。）である。一例として、モノハロアルキル基は、基の中に、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子の何れかを有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２つ若しくはそれ以上又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。「低級ハロアルキル」には、１から６個の炭素原子を有する基が含まれる。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味する。例には、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。
【００８６】
「ヒドロキシアルキル」という用語には、何れの１つも１つ又はそれ以上のヒドロキシル基で置換され得る１から約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基が含まれる。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子及び１又はそれ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが含まれる。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００８７】
「アルコキシ」という用語には、それぞれ、１から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖又は分岐のオキシ含有基が含まれる。より好ましいアルキル基は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。アルコキシ基は、フルオロ、クロロ又はブロモなどの１つ又はそれ以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を与え得る。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが含まれる。
【００８８】
「アリール」という用語は、単独で、又は組み合わせて、１又は２個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、縮合様式で一緒に結合され得る。「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルなどの芳香族基が含まれる。より好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有し得る。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００８９】
「ヘテロシクリル」という用語には、飽和、部分飽和及び不飽和の複素原子含有環基が含まれ、複素原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。「ヘテロシクリル」という用語には、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環は含まれない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ及び低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有し得る。
【００９０】
飽和複素環基の例には、１から４個の窒素原子を含有する３員から６員の飽和複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する３員から６員の飽和複素単環式基［例えば、モルホリニル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する３員から６員の飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和のヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが含まれる。
【００９１】
不飽和複素環基（「ヘテロアリール」基とも称される。）の例には、１から４個の窒素原子を含有する５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
【００９２】
ヘテロシクリルという用語には、複素環基がアリール基と融合／縮合されている基：１から５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；並びに１から２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和、部分不飽和及び不飽和の縮合複素環基「例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル」も含まれる。好ましい複素環基には、５から１０員の縮合又は非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基のより好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルが含まれる。他の好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される、硫黄、窒素及び酸素から選択される１又は２個の複素原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールである。
【００９３】
非含窒素ヘテロシクリルの具体例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが含まれる。
【００９４】
部分飽和及び飽和ヘテロシクリルの具体例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサイル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾール［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ｌλ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルなどが含まれる。
【００９５】
「スルホニル」という用語は、単独で使用される場合であれ、又はアルキルスルホニルなど、他の用語に連結されて使用される場合であれ、それぞれ、二価の基−ＳＯ２−を表す。
【００９６】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」という用語は、アミン基で置換されたスルホニル基を表し、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成する。
【００９７】
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が、１又は２個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。このような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニル及びＮ−エチルアミノスルホニルが含まれる。
【００９８】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用される場合であれ、「カルボキシアルキル」などの他の用語とともに使用される場合であれ、−ＣＯ２Ｈ−を表す。
【００９９】
「カルボニル」という用語は、単独で使用される場合であれ、「アミノカルボニル」などの他の用語とともに使用される場合であれ、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【０１００】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表す。
【０１０１】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ、１又は２個のアルキル基で独立に置換されたアミノカルボニル基を表す。より好ましいのは、アミノカルボニル基に結合された上記低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１０２】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれ、１つのアリール基、又は１つのアルキル及び１つのアリール基で置換されたアミノカルボニル基を表す。
【０１０３】
「ヘテロシクリルアルキレニル」及び「ヘテロシクリルアルキル」という用語には、複素環で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１から約６個の炭素原子のアルキル部分及び５員又は６員のヘテロアリール基を有する「５員又は６員のヘテロアリールアルキル」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例には、ピリジルメチル及びチエニルメチルなどの基が含まれる。
【０１０４】
「アラルキル」という用語には、アリール置換されたアルキル基が含まれる。好ましいアラルキル基は、１から約６個の炭素原子を有するアルキル基に結合されたアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合された「フェニルアルキレニル」である。このような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換され得る。
【０１０５】
「アルキルチオ」という用語には、二価の硫黄原子に結合された、１から１０個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基を含有する基が含まれる。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１０６】
「ハロアルキルチオ」という用語には、二価の硫黄原子に結合された、１から１０個の炭素原子の、ハロアルキル基を含有する基が含まれる。さらに好ましいのは、１又は３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
【０１０７】
「アルキルアミノ」という用語には、アミノ基が、それぞれ、１個のアルキル基で、及び２個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」基が含まれる。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合された、１から約６個の炭素原子を有する１つ又は２つのアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルチオ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノ又はジアルキルアミノであり得る。
【０１０８】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなど、１つ又は２つのアリール基で置換された、アミノ基を表す。アリールアミノ基は、該基のアリール環部分上でさらに置換され得る。
【０１０９】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノなど、１つ又は２つのヘテロアリール基で置換されたアミノ基を表す。「ヘテロアリールアミノ」基は、該基のヘテロアリール環部分上でさらに置換され得る。
【０１１０】
「アラルキルアミノ」という用語は、１つ又は２つのアラルキル基で置換されたアミノ基を表す。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分上でさらに置換され得る。
【０１１１】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」及び「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、それぞれ、アミノ基について、１個のアラルキル及び１個のアルキル基で又は１個のアリール及び１個のアルキル基で独立に置換されたアミノ基を表す。
【０１１２】
「アミノアルキル」という用語には、何れの１つも、１つ又はそれ以上のアミノ基で置換され得る１から約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基が含まれる。より好ましいアミノアルキル基は、１から約６個の炭素原子及び１又はそれ以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。このような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが含まれる。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【０１１３】
「アルキルアミノアルキル」という用語には、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基が含まれる。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１から約６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルのように、モノ又はジアルキル置換され得る。
【０１１４】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語には、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基が含まれる。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１から約６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシのように、モノ又はジアルキル置換され得る。
【０１１５】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という用語には、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基が含まれる。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１から約６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのように、モノ又はジアルキル置換され得る。
【０１１６】
「カルボキシアルキル」という用語には、何れの１つも１つ又はそれ以上のカルボキシ基で置換され得る１から約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基が含まれる。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から約６個の炭素原子及び１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。このような基の例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが含まれる。さらに好ましいのは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【０１１７】
「ハロスルホニル」という用語には、ハロゲン基で置換されたスルホニル基が含まれる。このようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニル及びフルオロスルホニルが含まれる。
【０１１８】
「アリールチオ」という用語には、二価の硫黄原子に結合された、６から１０個の炭素原子のアリール基が含まれる。「アリールチオ」の例は、フェニルチオである。
【０１１９】
「アラルキルチオ」という用語には、二価の硫黄原子に結合された、上記アラルキル基が含まれる。より好ましいのは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例は、ベンジルチオである。
【０１２０】
「アリールオキシ」という用語には、酸素原子に結合された、場合によって置換された上で定義したアリール基が含まれる。このような基の例には、フェノキシが含まれる。
【０１２１】
「アラルコキシ」という用語には、酸素原子を通じて他の基に結合された、オキシ含有アラルキル基が含まれる。より好ましいアラルコキシ基は、上記低級アルコキシ基に結合された、場合によって置換されたフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１２２】
「ヘテロアリールオキシ」という用語には、酸素原子に結合された、場合によって置換された上で定義したヘテロアリール基が含まれる。
【０１２３】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語には、酸素原子を通じて他の基に結合された、オキシ含有ヘテロアリールアラルキル基が含まれる。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記低級アルコキシ基に結合された、場合によって置換されたヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１２４】
「シクロアルキル」という用語には、飽和炭素環基が含まれる。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルが含まれる。
【０１２５】
「シクロアルキルアルキル」という用語には、シクロアルキル置換されたアルキル基が含まれる。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合されたシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらに好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合された「５から６員のシクロアルキルアルキル」である。このような基の例には、シクロヘキシルメチルが含まれる。前記基中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ及びヒドロキシでさらに置換され得る。
【０１２６】
「シクロアルケニル」という用語には、「シクロアルキルジエニル」化合物など、１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基が含まれる。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルが含まれる。
【０１２７】
「含む」という用語は、非限定的であることを意味し、表記成分を含むが、他の要素を除外するものではない。
【０１２８】
「式Ｉ−ＩＶ」という用語は、全ての亜式を含む。
【０１２９】
本発明の化合物は、Ｌｃｋ、ＫＤＲＶＥＧＦ及び／又はｃ−Ｍｅｔ阻害活性などのキナーゼ阻害活性が付与されている。
【０１３０】
本発明は、血管新生によって媒介される疾病状態（上に記載されているものなど）を急性又は慢性的に治療するための医薬の製造における、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。本発明の化合物は、Ｌｃｋ、ＫＤＲ、ＶＥＧＦ及び／又はｃ−Ｍｅｔの阻害を通じて、疾患を低減又は予防するための医薬の製造においても有用である。
【０１３１】
本発明は、少なくとも１つの医薬として許容される担体、佐剤又は希釈剤とともに、式ＩからＶＩＩの化合物の治療的有効量を含む医薬組成物を含む。
【０１３２】
本発明は、血管新生関連疾患を有し、又はこのような疾患に対して感受性がある対象を、式ＩからＶＩＩの化合物の治療的有効量で治療することを含む、前記対象における血管新生関連疾患を治療する方法も含む。
【０１３３】
組み合わせ
本発明の化合物は、単一の活性な薬剤として投与することが可能であるが、１つ若しくはそれ以上の本発明の化合物又はその他の因子と組み合わせて使用することも可能である。組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時に、若しくは異なる時点で順次に投与される別個の組成物として調合することが可能であり、又は治療剤は、単一の組成物として与えることが可能である。
【０１３４】
本発明の化合物及び別の薬剤の使用を定義する上での「同時療法」（又は「併用療法」）という用語は、薬物の組み合わせの有益な効果を与える治療計画において、順次に各薬剤を投与することを含むものとし、及びこれらの活性剤の固定された比を有する単一のカプセル中又は各薬剤に対する複数の別個のカプセル中のように、実質的に同時にこれらの薬剤を同時投与することも含むものとする。
【０１３５】
具体的には、本発明の化合物の投与は、例えば、放射線療法とともに、又は細胞抑制剤若しくは細胞毒性剤とともに、新生物の予防又は治療において、当業者に公知のさらなる療法と組み合わされ得る。
【０１３６】
固定された用量として調合される場合には、このような組み合わせ産物は、受け入れられた投薬量範囲内で本発明の化合物を使用する。式Ｉの化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤又は細胞毒性剤とともに、順次に投与され得る。本発明は、投与の順序において限定されるものではなく、本発明の化合物は、公知の抗癌剤又は細胞毒性剤の投与前、投与と同時又は投与後の何れにおいても投与され得る。
【０１３７】
現在、原発性腫瘍の標準的な治療は、外科的切除後の放射線照射又は静脈投与化学療法の何れかからなる。典型的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、又は微小管毒の何れかからなる。使用される化学療法用量は、最大許容薬量をちょうど下回り、従って用量を制限する毒性には典型的には、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少症等が含まれる。
【０１３８】
商業用途、臨床評価及び臨床前開発において利用可能な幾多の抗悪性腫瘍薬が存在し、組み合わせ薬物化学療法による腫瘍の治療のために選択される。このような抗悪性腫瘍薬は、幾つもの主要カテゴリー、すなわち抗生物質型薬物、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬物及び種々の薬物のカテゴリーに分類される。
【０１３９】
本発明の化合物との組み合わせで使用され得る抗悪性腫瘍薬の第一ファミリーは、代謝拮抗薬型／チミジル酸シンターゼ阻害剤抗悪性腫瘍薬からなる。適切な代謝拮抗抗悪性腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホール酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクルリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ及びウリシチンからなる群から選択され得るが、これらに限定されるわけではない。
【０１４０】
本発明の化合物との組み合わせで使用され得る抗悪性腫瘍薬の第二のファミリーは、アルキル化型抗悪性腫瘍薬からなる。適切なアルキル化型抗悪性腫瘍薬は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルドホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラタート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞分裂阻害剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９．エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモールからなる群から選択され得るが、これらに限定されるわけではない。
【０１４１】
本発明の化合物との組み合わせで使用され得る抗悪性腫瘍薬の第三のファミリーは、抗生物質型抗悪性腫瘍薬からなる。適切な抗生物質型抗悪性腫瘍薬は、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラシクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ２３０３、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダナイシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリ��マイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４及びゾルビシンからなる群から選択され得るが、これらに限定されるわけではない。
【０１４２】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用され得る抗悪性腫瘍薬の第四のファミリーは、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びα−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アンサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、抗ネオプラストンＡ１０、抗ネオプラストンＡ２、抗ネオプラストンＡ３、抗ネオプラストンＡ５、抗ネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、グリシンアフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラサイクリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒホウ素−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトサイチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレイン酸塩、デカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハーリングトニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォジン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋ���ｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドリアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネクシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィザノリド及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４からなる群から選択される（これらに限定されるわけではない。）ホルモン剤、を含む抗悪性腫瘍薬の種々のファミリーからなる。
【０１４３】
あるいは、本化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレンツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチン、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロールニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エクセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチン、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ジメラシル／オテラシル／テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球新生刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペギンテルフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、タリドミド、サイマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、ヨウ化トシツモマブ１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、又はゾレドロン酸などの他の抗悪性腫瘍薬；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アムバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌モノクローナル抗体（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃモノクローナル抗体（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプの１０５ＡＤ７モノクローナル抗体（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプのＣＥＡモノクローナル抗体（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１モノクローナル抗体（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０モノクローナル抗体（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫癌溶解液ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解液ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、又はバルスポダールとの同時療法においても使用され得る。
【０１４４】
あるいは、本化合物は、ｐ３８阻害剤及びＣＤＫ阻害剤を含む他のキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリクスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、及びエトリコキシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ擬態又はαｖβ３阻害剤、及び抗炎症剤などの他の薬物との同時療法においても使用され得る。
【０１４５】
本発明は、式ＩないしＩＶの化合物の調製のための工程を含む。
【０１４６】
医薬として許容されるその塩も、式ＩないしＩＶの化合物のファミリーに包含される。「医薬として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。前記塩が医薬として許容されるのであれば、前記塩の性質は決定的なものではない。式ＩないしＶＩＩの化合物の適切な医薬として許容される酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪酸、環状脂肪酸、芳香酸、アリール脂肪酸、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン酸のクラスより選択され得、その例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸より選択され得る。式ＩないしＶＩＩの化合物の適切な医薬として許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製される塩などの金属塩、又は第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルフォリン、Ｎ−エチルモルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む置換アミンを含む有機塩基から調製される塩が含まれる。これらの塩は全て、例えば適切な酸又は塩基を式ＩないしＶＩＩの化合物と反応させることによって、本発明の対応する化合物から従来の手法によって調製され得る。塩基の群及び酸の群が同一分子中に存在するとき、式ＩないしＶＩＩの化合物は、内部塩も形成し得る。
【０１４７】
一般的な合成方法
スキーム１から１６の次の方法に従って、本発明の化合物を合成することが可能であり、更に記載がない限り、置換基は上記の式ＩからＶＩＩに定義されているとおりである。
【０１４８】
本明細書において、次の略語を使用する：
ＡｃＯＨ        −酢酸
ＢＩＮＡＰ      −２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＢｒ３        −三臭化ホウ素
ＢＨ３−ＴＨＦ  −ボラン−テトラヒドロフラン錯体
ＢＯＣ          −ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ          −ウシ血清アルブミン
ｎ−ＢｕＬｉ    −ｎ−ブチルリチウム
ＣＯ            −一酸化炭素
Ｃ２Ｏ２Ｃｌ２又は（ＣＯＣｌ）２  −塩化オキサリル
Ｃｓ２ＣＯ３    −炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３      −クロロホルム
Ｅｔ２Ｏ        −ジエチルエーテル
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２  −塩化メチレン
ＤＩＢＡＬ        −ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基  −ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            −ジメチルホルムアミド
ｄｐｐａ          −ジフェニルホスホリルアジド
ＤＰＰＰ          −１，３−ジフェニルホスフィノプロパン
ＤＭＡＰ          −４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ  −酢酸エチル
ＥｔＯＨ          −エタノール
Ｅｔ２Ｏ          −ジエチルエーテル
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ  −１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＮＨ２        −エチルアミン
ＦＢＳ            −ウシ胎児血清
ｇ                −グラム
ｈ                −時間
ＨＣｌ            −塩酸
ＨＯＡｔ          −１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ          −１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート
Ｈ２              −水素
Ｈ２Ｏ            −水
Ｈ２Ｏ２          −過酸化水素
ＨＡＴＵ          −Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＫＯＨ            −水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３        −炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４        −リン酸カリウム
ＫＭｎＯ４        −過マンガン酸カリウム
ＬＡＨ            −リチウムアルミニウムヒドリド
ＬｉＨＭＤＳ      −リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド
ＬｉＯＨ          −水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４        −硫酸マグネシウム
ＭＣＰＢＡ        −メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＯＨ−メタノール
ＭｅＮＨ２        −メチルアミン
ＮＨ４Ｃｌ        −塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ        −水酸化アンモニウム
ＮＭＰ            −Ｎ−メチルピロリジノン
ＮａＨＣＯ３      −重炭酸ナトリウム
ＮａＮ３          −アジ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ        −硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ          −水酸化ナトリウム
ＮａＨ            −水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      −硫酸ナトリウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ    −ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３−トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
Ｎ２              −窒素
Ｏ／Ｎ            −一晩
ＰＯＣｌ３        −オキシ塩化リン
Ｐｄ／Ｃ          −パラジウム担持炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      −ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ（ＯＡＣ）２        −酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３        −トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ                  −リン酸塩緩衝生理食塩水
ＰｙＢｏｐ              −ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＲＴ                    −室温
ＳＯＣｌ２              −塩化チオニル
ＴＢＴＵ                −Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸
ＴＢＡＩ                −ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ                  −トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  −テトラヒドロフラン
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ        −トリエチルアミン
【実施例】
【０１４９】
【表１】
2009500347.tif 000010
2009500347.tif 000011
2009500347.tif 000012
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【０１５０】
【化２２】
2009500347.tif 000014
【０１５１】
６−（チオフェン−４−カルボキサミド）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
６−アミノナフタレン−２−オールの塩酸塩（３．９３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．４５ｇ、６８，５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍｌ）中で懸濁し、３−チオフェンカルボニルクロリド（４．３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１７．５時間攪拌し、次いで、水（５０ｍｌ）で急冷して、ろ過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その後、溶媒を真空除去して、中間体のナフチルアルコールを得た。
【０１５２】
この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で懸濁し、ピリジン（７．０ｍｌ、８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷水浴中で冷却し、次いで、Ｔｆ２Ｏ（５．０ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）をシリンジを通して約１分間にわたり添加した。反応物を０℃で２５分間攪拌し、次いで、更にＴｆ２Ｏ（０．８ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に２０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）で急冷した。反応物を１時間攪拌し、層を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この時点で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）、ピリジン（６．０ｍｌ）及びＴｆ２Ｏ（５．６ｍｌ）を使用して反応を繰り返し行い、続いて、上記の過程及び後処理を行った。取得した粗製物質をシリカゲル上で精製し（３：１−＞２：１−＞１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（２．５２ｇ、２段階にわたり３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３ＮＯ４Ｓ２に対し算出した正確な質量：４０１。
【０１５３】
【化２３】
2009500347.tif 000015
【０１５４】
Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（Ａ）
出発トリフラート（４５４．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．０ｍｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４８ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）中で溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１００．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを１５分間気泡として通し、次いで、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン溶液（２．４ｍｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をシリンジを通して添加し、気体の発生を生じた。反応物を室温で２０分間攪拌し、その後、前もって加熱した油浴（７９℃）中に入れ、アルゴン下において一晩攪拌した。次いで、反応物を室温に冷まし、水（１５ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリカゲル上で精製し（４：１−＞３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（３３５．４ｍｇ、７８％収率）を得た。
【０１５５】
【化２４】
2009500347.tif 000016
【０１５６】
ブロモイソインドリン−１−オン
３−ブロモ−２−メチル安息香酸（６．１３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５２ｍｌ）中で懸濁し、濃Ｈ２ＳＯ４（１０．０ｍｌ）をシリンジを通して室温で４分間にわたり添加した。反応物を９０℃に加熱し、４時間攪拌して、氷水浴中で冷却し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）で急冷した。反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を混合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、メチル３−ブロモ−２−メチルベンゾアート（６．４３ｇ、９８％）を得た。
【０１５７】
メチル３−ブロモ−２−メチルベンゾアート（７．４５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（９４ｍｌ）中で溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃〜８５℃に加熱し、３時間４５分間攪拌し、室温に冷まして、ろ過した。ろ液を濃縮し、ＳｉＯ２上で精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ機器、０％−＞２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（１０．０７ｇ、１００％）を得た。
【０１５８】
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（１０．３０ｇ、３３．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９３ｍｌ）中で溶解し、氷水浴中で冷却した。次いで、ＮＨ３（６０ｍｌ、ＭｅＯＨ中の〜７Ｎ）をシリンジを通して４．５分にわたり添加した。反応物を室温に温め、７．５時間攪拌して、その後、水で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（６．９９ｇ、９９％）を白い粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ６ＢｒＮＯに対し算出した正確な質量：２１１。
【０１５９】
【化２５】
2009500347.tif 000017
【０１６０】
Ｎ−（６−（１−オキソイソインドリン−４−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
ブロモイソインドリン−１−オン（１１．５ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（４３．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、２１．０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（０．５５ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、５０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で１０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（１０ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（６×５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を１５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＰＬＣ上で精製して（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）、表題化合物（４．９ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓに対し算出した正確な質量：３８４。
【０１６１】
【化２６】
2009500347.tif 000018
【０１６２】
Ｎ−（６−（２−オキソインドリン−６−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
６−ブロモインドリン−２−オン（２５．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（７２．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、３５．４ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．２５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．１ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で１０分間、次いで２０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（６×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＨＰＬＣ上で精製して（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）、表題化合物（７．１ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓに対し算出した正確な質量：３８４。
【０１６３】
【化２７】
2009500347.tif 000019
【０１６４】
Ｎ−（６−（２−オキソインドリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモインドリン−２−オン（２３．６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（７５．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、３６．３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．２５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．１ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で１０分間、次いで２０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（６×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＨＰＬＣ上で二回精製して（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）、表題化合物（３．８ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓに対し算出した正確な質量：３８４。
【０１６５】
【化２８】
2009500347.tif 000020
【０１６６】
３−ブロモ−４−メチルベンズアミド
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（３．１２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２６ｍｌ）中で溶解し、ＥＤＣ（３．５１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．７９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．０５ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍｌ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で週末にかけて攪拌し、次いで、水（１００ｍｌ）中に注いで、追加の水で希釈した。生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、ＥｔＯＡｃ中で溶液として収集し、濃縮して、表題化合物（８５８．７ｍｇ、２８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯに対し算出した正確な質量：２１３。
【０１６７】
【化２９】
2009500347.tif 000021
【０１６８】
Ｎ−（６−（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−４−メチルベンズアミド（２２．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（６２．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、３５．１ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．２４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．１ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で、１０分間、次いで２０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＨＰＬＣ上で精製し（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）、表題化合物（３．２ｍｇ、８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓに対し算出した正確な質量：３８６。
【０１６９】
【化３０】
2009500347.tif 000022
【０１７０】
３−ブロモ−２−メチルベンズアミド
３−ブロモ−２−メチル安息香酸（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４１．６ｍｌ）中で溶解し、ＥＤＣ（５．４６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．９７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．９０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．５ｍｌ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で週末にかけて攪拌し、次いで、水（１００ｍｌ）中に注いだ。生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、収集し、真空乾燥させて、表題化合物（４．６３ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯに対し算出した正確な質量：２１３。
【０１７１】
【化３１】
2009500347.tif 000023
【０１７２】
Ｎ−（６−（３−カルバモイル−２−メチルフェニル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
３−ブロモ−２−メチルベンズアミド（１２．５ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（４５．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、３１．９ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．１５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（０．７ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で１０分間加熱し、次いで室温に冷ました。反応物を水（５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＨＰＬＣ上で精製し（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）、表題化合物（６．６ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓに対し算出した正確な質量：３８６。
【０１７３】
【化３２】
2009500347.tif 000024
【０１７４】
Ｎ−（６−（２−オキソインドリン−７−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
７−ブロモインドリン−２−オン（２５．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（８９．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、３５．４ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．３４ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．２ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で、まずは１０分間、次いで２０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ、５ｍｌ、２×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＨＰＬＣ上で精製した（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）。生成物を伴う画分をシリカゲル上で精製し（３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ−＞ＥｔＯＡｃ−＞４：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、表題化合物（１１．２ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓに対し算出した正確な質量：３８４。
【０１７５】
【化３３】
2009500347.tif 000025
【０１７６】
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−４−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
４−ブロモ−１Ｈ−インドール（３１．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１１４．５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、３４．５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．４５ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で、まずは１０分間、次いで２０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ、２×５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＨＰＬＣ上で精製した（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）。生成物を伴う画分をシリカゲル上で精製し（３：１−＞１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（１２．８ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２ＯＳに対し算出した正確な質量：３６８。
【０１７７】
【化３４】
2009500347.tif 000026
【０１７８】
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−１Ｈ−インドール（３１．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１１４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、３１ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．４５ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で２０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリカゲル上で精製し（５：１−＞４：１−＞２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、粗生成物を得た。次いで、この粗製物質をＨＰＬＣで二回精製し（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）、表題化合物（１２．２ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２ＯＳに対し算出した正確な質量：３６８。
【０１７９】
【化３５】
2009500347.tif 000027
【０１８０】
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２８．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１０９．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、５５．５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．５０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で２０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ、２×５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）、シリカゲル（４：１−＞３：１−＞２：１−＞１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、粗生成物を得た。次いで、この粗製物質をＨＰＬＣ（上記条件と同様）で再度精製し、表題化合物（１１．９ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ２ＯＳに対し算出した正確な質量：３６８。
【０１８１】
【化３６】
2009500347.tif 000028
【０１８２】
Ｎ−（６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（３０．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１１０．３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、５９．３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．５０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．６ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８５℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で２０分間加熱した。その後、反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ機器、１３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。次いで、この粗製物質をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）で精製し、表題化合物（１４．０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３ＯＳに対し算出した正確な質量：３８３。
【０１８３】
【化３７】
2009500347.tif 000029
【０１８４】
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
氷水浴中で冷却したＣｏｒｎｉｎｇの円錐形反応容器中の水（６ｍｌ）へ、３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．７０ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＨＢＦ４（６．５ｍｌ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷水浴中で冷却した水（２ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．９９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をシリンジを通して添加し、濃厚な懸濁液を４５分間にわたり室温に温めながら攪拌した。その後、この懸濁液を氷水浴中で再冷却し、ブフナー漏斗を通してろ過した。固体を５％ＨＢＦ４水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ろ液を再度ろ過し、両ろ過からの固体を前もって冷却した（０℃）ＭｅＯＨ（４×２５ｍｌ）及び前もって冷却した（０℃）ジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。次いで、固体をブフナー漏斗上で３０分間乾燥させ、その後、クロロホルム（１００ｍｌ）中で懸濁したＫＯＡｃ（２．９０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及び１８−ｃ−６（２０３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコへ加えた。反応物を室温で２時間２０分攪拌し、その後ろ過して、固体をクロロホルムで洗浄した。ろ液を水（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、水（１５０ｍｌ）で希釈した。懸濁液をろ過し、固体をヘキサンで洗浄して、収集し、真空下に一晩置き、表題化合物（７７３．６ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２に対し算出した正確な質量：１９６。
【０１８５】
【化３８】
2009500347.tif 000030
【０１８６】
Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３７．９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１４５．７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、６４．７ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．７５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（２．３ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８５℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で２０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、水（３×５ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリカゲルで精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ機器、１３％−＞７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。次いで、この粗製物質をＨＰＬＣで精製し（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）、表題化合物（７．４ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１５Ｎ３ＯＳに対し算出した正確な質量：３６９。
【０１８７】
【化３９】
2009500347.tif 000031
【０１８８】
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸
５−ヨード−２−ヒドロキシ安息香酸（２．８１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）中で懸濁し、Ｋ２ＣＯ３（６．７７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷水浴中で冷却し、ジメチルスルファート（２．４ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）をシリンジを通して添加した。反応物を室温に温め、次いで加熱還流し、一晩攪拌した。１４．７５時間後、反応物を室温に冷まし、水（１５０ｍｌ）で希釈して、３０分間攪拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリカゲルで精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ機器、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞１００％ＥｔＯＡｃ）、メチル−ヨード−２−メトキシベンゾアート（３．０８ｇ、９９％）を得た。
【０１８９】
この物質をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中で溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、その時、追加のＭｅＯＨ（８ｍｌ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、２．２５時間攪拌して、次いで室温に冷ました。生じた懸濁液をろ過し、固体を収集して、真空乾燥させ、表題化合物（２．７５ｇ、９４％）を得た。。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ７ＩＯ３に対し算出した正確な質量：２７８。
【０１９０】
【化４０】
2009500347.tif 000032
【０１９１】
５−ヨード−２−メトキシベンズアミド
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸（１．０１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍｌ）中で溶解し、ＥＤＣ（０．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．５９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．７９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（２．０ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下において、反応物を室温で一晩攪拌し、水（４０ｍｌ）中へ注ぎ、沈殿物の形成をもたらした。懸濁液をろ過し、固体を収集した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過した固体と混合し、濃縮した。粗製物をＤＭＦ（約１０ｍｌ）中で溶解し、水（６０ｍｌ）中へ注いだ。次いで、この粗製物を氷水浴中で冷却し、ろ過して、固体を収集し、真空乾燥させ、表題化合物（０．３８ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ８ＩＮＯ２に対し算出した正確な質量：２７７。
【０１９２】
【化４１】
2009500347.tif 000033
【０１９３】
Ｎ−（６−（３−カルバモイル−４−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
５−ヨード−２−メトキシベンズアミド（４７．９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１４０．４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、７０．１ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．６５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．８ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８５℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で２０分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ機器、１３％−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して精製した。その後、この粗製物質をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを伴う１０％−＞９５％ＭｅＣＮ／水）で精製し、表題化合物（１０．６ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓに対し算出した正確な質量：４０２。
【０１９４】
【化４２】
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【０１９５】
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンズアミド
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸（２．０６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍｌ）中で溶解し、ＥＤＣ（２．１０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．５６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．０３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（６．５ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下において、反応物を室温で２１．５時間攪拌し、次いで水（５０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物の形成をもたらした。懸濁液をろ過し、固体を水で洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物（１．８３ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏに対し算出した正確な質量：２２８。
【０１９６】
【化４３】
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【０１９７】
Ｎ−（６−（２−アミノ−３−カルバモイル−５−メチルフェニル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルベンズアミド（３１．８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、６８．２ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．５１ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、６０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で２０分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷まし、水（５ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリカゲルで精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ機器、１３％−＞５０％−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物（５．６ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓに対し算出した正確な質量：４０１。
【０１９８】
【化４４】
2009500347.tif 000036
【０１９９】
Ｎ−（６−（イソキノリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の６−（チオフェン−２−カルボキサミド）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むマイクロウェーブバイアルヘ、イソキノリン−５−イルボロン酸（０．１２９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔ触媒（０．００５ｇ、５重量％）及び炭酸カリウム（２Ｍ、０．５０ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、ＣＥＭマイクロウェーブ中へ、ｐｏｗｅｒ−ｍａｘで５０ワットの電力を供給しながら８０℃で１０分間入れた。混合物をＤＣＭ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣから精製した。こうして、黄色の非晶質固体の表題生成物（０．０７８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
【化４５】
2009500347.tif 000037
【０２０１】
Ｎ−（６−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）イソキノリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０２０２】
段階１：１−クロロ−５−ニトロイソキノリン
１−クロロイソキノリン（６．５０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍｌの３首丸底フラスコへ、Ｈ２ＳＯ４（１０．５９ｍｌ、１９８．８ｍｍｏｌ）を添加し、不活性雰囲気下において攪拌しながら、混合物を６０℃に加熱した。５分後、硝酸カリウム（２．０１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に５分間攪拌した。熱源を取り除き、混合物を５分間攪拌した後、氷浴中で０℃に冷却した。２０分間にわたり、発煙硝酸（８．４１ｍｌ、１９８．８ｍｍｏｌ）を混合物中へ添加漏斗により滴下し、その間、反応混合物を氷浴中で冷却し続けた。添加後、混合物を室温に一晩かけてゆっくりと温めた。次いで、水を混合物（２００ｍｌ）に添加し、更に３０分間攪拌した。固体をろ過により収集した。減圧オーブン中で６時間乾燥させた後、淡黄色の粉末の表題化合物（８．２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ５Ｎ２Ｏ２Ｃｌに対し算出した正確な質量：２０８．５。
【０２０３】
段階２：１−クロロイソキノリン−５−アミン
不活性ガスの流れの下で、１−クロロ−５−ニトロイソキノリン（段階１、８．２００ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を入れた１０００ｍｌの３首丸底フラスコへ、鉄粉（１１．８０ｇ、２１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。３：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（２４０ｍｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．１９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。不活性雰囲気下において１時間攪拌しながら、混合物を８０℃に加熱した。油浴を取り除き、混合物を室温に冷ました。粗製物質をセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化し、固体をヘキサン（３×１００ｍｌ）で更に洗浄することにより、茶色の結晶固体の表題化合物（７．０１５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ７Ｎ２Ｃｌに対し算出した正確な質量：１７８．５。
【０２０４】
段階３：５−ブロモ−１−クロロイソキノリン
氷浴内において−５０℃に冷却したＨ２Ｏ（３３ｍＬ）及び４０％ＨＢｒ（１４ｍＬ）中の１−クロロイソキノリン−５−アミン（段階２、５．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコへ、新たに調製した（Ｈ２Ｏ８ｍＬ中の硝酸ナトリウム（２．４７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ））溶液を１５分間にわたり滴下した。添加後、更に２０分間攪拌しながら、混合物を２℃で維持した。次いで、尿素（０．１９２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物中における過剰の硝酸を分解した。更に５分間の攪拌後、ジアゾニウム塩の混合物を滴下漏斗中へ移した。加熱した（７０℃）４０％ＨＢｒ（３０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（４．６６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液中へ、ジアゾニウム塩を滴下した。添加後、混合物を８０℃に１．５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷ました。反応混合物中で形成した固体をろ過により収集した。次いで、熱ＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶化し、乾燥させた後、茶色の結晶固体の表題化合物（４．５７６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ５ＮＢｒＣｌに対し算出した正確な質量：２４２．５。
【０２０５】
段階４：５−ブロモ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）イソキノリン−１−アミン
ピリジン（３ｍＬ）中で溶解した５−ブロモ−１−クロロイソキノリン（段階３、０．３００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を入れたマイクロウェーブバイアルへ、ジメチルアミノプロピル−アミン（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＥＭマイクロウェーブ中へ、ｐｏｗｅｒ−ｍａｘで８０ワットの電力を供給しながら１００℃で８分間混合物を入れた。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、乾燥させた有機物（硫酸ナトリウム上で）をろ過し、真空濃縮した。その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中のアミノ−プロピルシリカゲルクロマトグラフィーにより、この有機物を精製した。こうして、黄褐色の油状物の表題生成物（０．０８５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３０９；３１０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｂｒに対し算出した正確な質量：３０８。
【０２０６】
段階５：Ｎ−（６−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）イソキノリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）イソキノリン−１−アミン（段階４、０．０５５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れたマイクロウェーブバイアルへ、２Ｍ炭酸カリウム（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）とともに、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．０７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔ触媒（０．００５ｇ、５重量％）を添加した。ＣＥＭマイクロウェーブ中へ、ｐｏｗｅｒ−ｍａｘで６０ワットの電力を供給しながら８０℃で１０分間混合物を入れた。次いで、混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その後、乾燥させた有機物（硫酸ナトリウム上で）をろ過し、真空濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ上で精製した。こうして、乾燥後、淡黄色の非晶性固体の表題化合物（０．０２６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４ＯＳに対し算出した正確な質量：４８０。
【０２０７】
【化４６】
2009500347.tif 000038
【０２０８】
Ｎ−（６−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）イソキノリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）イソキノリン−１−アミン（段階５、０．０５５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れたマイクロウェーブバイアルへ、２Ｍ炭酸カリウム（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）とともに、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（０．１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔ触媒（０．００５ｇ、５重量％）を添加した。ＣＥＭマイクロウェーブ中へ、ｐｏｗｅｒ−ｍａｘで６０ワットの電力を供給しながら８０℃で１０分間反応混合物を入れた。混合物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、乾燥させた有機物（硫酸ナトリウム上で）をろ過し、真空濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ上で精製した。こうして、乾燥後、灰白色の非晶性固体の表題化合物（０．０２３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４ＯＳに対し算出した正確な質量：４８０。
【０２０９】
【化４７】
2009500347.tif 000039
Ｎ−（６−（１−（３−モルホリノプロピルアミノ）イソキノリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド５−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）イソキノリン−１−アミン
５−ブロモ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）イソキノリン−１−アミンに対する同様の実験方法に従った。乾燥後、黄褐色の非晶性固体の表題生成物（０．１１９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５１；３５２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３ＯＢｒに対し算出した正確な質量：３５０。
【０２１０】
Ｎ−（６−（１−（３−モルホリノプロピルアミノ）イソキノリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
段階５の実験方法に正確に従う。乾燥後、濁った白色の油状物の表題生成物（０．０３７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓに対し算出した正確な質量：５２２。
【０２１１】
【化４８】
2009500347.tif 000040
【０２１２】
Ｎ−（６−（１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ）イソキノリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド５−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イソキノリン−１−アミン
段階４の実験方法に正確に従い、乾燥後、黄褐色の非晶性固体の表題生成物（０．１０２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２９５；２９６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３ＯＢｒに対し算出した正確な質量：２９４。
【０２１３】
Ｎ−（６−（１−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ）イソキノリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
段階５の実験方法に正確に従い、乾燥後、黄褐色の油状物の表題生成物（０．０３４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４ＯＳに対し算出した正確な質量：４６６。
【０２１４】
【化４９】
2009500347.tif 000041
【０２１５】
Ｎ−（６−（イソキノリン−５−イル）ナフタレン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
【０２１６】
（１）Ｎ−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−アミノナフタレン−２−オール（０．６００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコへ、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とともにｐ−アニソイルクロリド（０．９７２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭ及びＨ２で希釈して、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で有機物を乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。ＤＣＭ／ヘキサンから粗製物を再結晶化し、乾燥後、黄褐色の非晶性固体（０．３００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３に対し算出した正確な質量：２９３。
【０２１７】
（２）６−（４−メトキシベンズアミド）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド（０．３００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコへ、ピリジン（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、不活性雰囲気下で攪拌しながら、氷浴内で０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を混合物へ滴下した。その後、生じた混合物を０℃で４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを混合物中へ添加し、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。乾燥させた有機物（硫酸ナトリウム上で）をろ過し、真空濃縮した。この生成物を更に精製することなく次の段階の合成へと持ち込み、分解を防いだ。乾燥後、黄褐色の油状物を回収した（０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３ＮＯ５Ｓに対し算出した正確な質量：４２５。
【０２１８】
（３）１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（４−メトキシベンズアミド）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れたマイクロウェーブバイアルへ、イソキノリン−５−イルボロン酸（０．１２９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔ触媒（０．００５ｇ、５重量％）、２Ｍ炭酸カリウム（０．５０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、ＣＥＭマイクロウェーブ中へ、ｐｏｗｅｒ−ｍａｘを通して５０ワットの電力を供給しながら８０℃で１０分間入れた。希釈した混合物を［ＤＣＭ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）］をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。乾燥させた有機物（硫酸ナトリウム上で）をろ過し、真空濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣから精製した。こうして、黄褐色の非晶質固体の表題生成物（０．００２３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対し算出した正確な質量：４０４。
【０２１９】
【化５０】
2009500347.tif 000042
【０２２０】
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
氷水浴内で冷却したナグラー反応容器中の水（１２．３ｍｌ）及びＨＢＦ４（水中で４８重量％、１２．３ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）の混合物へ、４−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応温度を約１０℃に維持しながら、水（３．８ｍｌ）中のＮａＮＯ２（１．８５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、氷水浴中で再冷却し、ブフナー漏斗を通してろ過した。固体を冷５％ＨＢＦ４水溶液、冷ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。固体をブフナー漏斗上で１時間乾燥させ、次いで、クロロホルム（２５０ｍｌ）中で懸濁したＫＯＡｃ（５．３ｇ、５４ｍｍｏｌ、一晩真空乾燥）及び１８−ｃ−６（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、ろ過して、固体をクロロホルムで洗浄した。ろ液を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、水（２５０ｍｌ）で希釈した。懸濁液をろ過し、固体をヘキサン（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、収集して、真空乾燥させ、表題化合物（３．６ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２に対し算出した正確な質量：１９６。
【０２２１】
【化５１】
2009500347.tif 000043
【０２２２】
Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、２．５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．２５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、５０ワットで８０℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で１０分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷まし、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍｌ）とともに、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（８ｍｇ）を更に添加した。反応物を１００℃、７５ワットで１０分間マイクロウェーブ中で加熱し、その後、室温に再度冷ました。続いて、反応物を水及び塩化メチレンで希釈し、有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、塩化メチレンで処理し、沈殿物を得た。この懸濁液をろ過し、固体を収集して、表題化合物（１４ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１５Ｎ３ＯＳに対し算出した正確な質量：３６９。
【０２２３】
【化５２】
2009500347.tif 000044
【０２２４】
２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で溶解し、ベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１００ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を前もって加熱した油浴（６０℃）中で加熱し、２時間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷まし、飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）で急冷し、クロロホルム及び水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、クロロホルム中で溶解して、飽和ＥＤＴＡで洗浄した。クロロホルム層を再度分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルの短プラグを通してろ過し、濃縮して、中間生成物１７ｇを得た。
【０２２５】
この粗製物質８．５ｇを氷ＨＯＡｃ（５４ｍｌ）及びＨＢｒ水溶液（４０％、２７０ｍｌ）で処理し、１３０℃で１．５時間攪拌した。反応物を熱いうちにすぐにセライトを通してろ過し、ろ液を室温に冷まして、次いで氷水浴中で冷却した。沈殿物をろ過により収集した。この過程を最初の反応から後の物質において繰り返し、収集した全沈殿物は、表題化合物９．３２ｇ（８４％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２に対し算出した正確な質量：３１０。
【０２２６】
【化５３】
2009500347.tif 000045
【０２２７】
４−（２−ベンジル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０５３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中で懸濁し、ＰｈＮＴｆ２（１７３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１５ｍｌ）並びにＰｈＮＴｆ２（２４５ｍｇ）を使用し、同様の反応を行った。１時間後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍｌ）及びＰｈＮＴｆ２（１００ｍｇ）を添加した。攪拌を更に１時間続行し、この反応物も濃縮した。両反応物を混合し、ＩＳＣＯ精製システム（４０ｇカラム、０−＞５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製し、表題化合物（０．５３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓに対し算出した正確な質量：４４２。
【０２２８】
【化５４】
2009500347.tif 000046
【０２２９】
２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｂ）
４−（２−ベンジル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（３３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートボラン（２１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中で混合し、８５℃に加熱した。反応物を攪拌し、次いで、室温に冷まして、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通してろ過し、濃縮して、粗製のボロン酸エステルをいくらかの対応するボロン酸とともに得た。この混合物を後のスズキカップリングに対し使用した。
【０２３０】
【化５５】
2009500347.tif 000047
【０２３１】
７−（４−（２−ベンジル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
７−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、８ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．２５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、１５０ワットで１００℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で１０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水及びジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＩＳＣＯ精製システム（４０ｇカラム、０−＞５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製し、表題化合物（５．５ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２に対し算出した正確な質量：４３７。
【０２３２】
【化５６】
2009500347.tif 000048
【０２３３】
２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−８−メトキシイソキノリン（５６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド（〜１００ｍｇ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔパラジウム触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ、１０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（水中で２Ｍ、０．２５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブ反応容器中で混合し、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を添加した。反応管を密閉し、１５０ワットで１００℃におけるマイクロウェーブ中（ＣＥＭマイクロウェーブ）で１０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、水及びジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ＩＳＣＯ精製システム（４０ｇカラム、０−＞５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して二回精製し、Ｖａｒｉａｎ分取ＨＰＬＣ（７０分間にわたり、０．１％ＴＦＡを伴う１％−９５％ＭｅＣＮ／水）を使用して一回精製し、対応するフェノールを約２ｍｇ混入した表題化合物（５ｍｇ、５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に対し算出した正確な質量：４５１。
【０２３４】
【化５７】
2009500347.tif 000049
【０２３５】
４−（５−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゼンアミン
ジオキサン（３ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の１−ブロモ−５−メトキシナフタレン（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェニルボロン酸（ＨＣｌ塩、３２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン（５３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１２時間加熱し、室温に冷ました。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタンン中の５％（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）を用いたシリカ上で精製し、生成物を黄褐色の固体（３００ｍｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
【化５８】
2009500347.tif 000050
【０２３７】
１−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素；
Ｎ−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（５−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゼンアミン（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２−フェニルアセチルクロリド並びイソチオシアナートカリウムをＭｅＣＮ中で８０℃にて縮合することにより調製した２−フェニルエタノイルイソチオシアナート（３２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（水性、１０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン３×５ｍＬで抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中の３％ＭｅＯＨを用いたシリカ上で精製し、１−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素を黄色の固体（２５ｍｇ、１１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
Ｎ−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−２−フェニルアセトアミドを上記の反応から黄色の固体（１２２ｍｇ、５９％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
【化５９】
2009500347.tif 000051
【０２４０】
メチル２−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニルアミノ）ニコチナート
窒素下において、ＰｈＭｅ（３ｍＬ）中の４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）ベンゼンアミン（６９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチナート（７５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈した。スラリーをろ過し、水（３×５ｍＬ）、次いで１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。生じた固体をエーテル（２×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で更に粉砕し、生成物を黄色の固体（４５０ｍｇ、４１％）として生成した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
【化６０】
2009500347.tif 000052
【０２４２】
Ｎ−ベンジル−２−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
段階１：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中のエチル２−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニルアミノ）ニコチナート（４３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）で処理し、混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を黄色の固体に濃縮し、この固体をＨＣｌ（０．２Ｎ）でｐＨ〜７に中和した。スラリーをろ過し、空気乾燥させ、酸を茶色の固体（４３０ｍｇ）として得た。酸をＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を８０℃に５時間加熱し、室温に冷ました。こうして調製したアシルイミダゾールを二等量に分けた。
【０２４３】
段階２：段階１からの酸溶液の一つをベンジルアミン（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２日間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン中の２％（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）を用いたシリカ、続いて、ジクロロメタン中の５％（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）を使用する分取ＴＬＣにより、生じた固体を精製し、生成物（５７ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
【化６１】
2009500347.tif 000053
【０２４５】
２−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニルアミノ）−Ｎ−フェニルニコチンアミド
アニリン（０．５ｍＬ）を用いたすぐ前の反応における段階２と同様の反応により、所望の生成物（１９ｍｇ、３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
【化６２】
2009500347.tif 000054
【０２４７】
メチル１−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）ベンゼンアミン（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２−メチレンコハク酸（３２０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を徐々に１００℃へと加熱し、一晩続行した。溶解物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ−ジクロロメタン（１：１、５ｍＬ）中で溶解した。ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の１％（ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３）を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を白い固体（２２０ｍｇ、２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
【化６３】
2009500347.tif 000055
【０２４９】
１−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−５−オキソ−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
段階１：１−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸
ジオキサン（２ｍＬ）中のメチル１−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃に１７時間加熱し、溶媒を蒸発乾固した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）。酸をＤＭＦ（２ｍＬ）中で溶解し、ＨＢＴＵ（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）で処理した。溶液を二等量に分け、直接的に使用した。
【０２５０】
段階２：酸溶液をアニリン（０．２ｍＬ）で処理し、反応物を一晩放置した。混合物をＮａＨＣＯ３（半飽和、１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×６ｍＬ）で抽出した。混合した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の０−５％ＭｅＯＨを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を油状物（１４０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
【化６４】
2009500347.tif 000056
【０２５２】
Ｎ−ベンジル−１−（４−（８−メトキシイソキノリン−５−イル）フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド
同様に、上記の段階２からの二つ目の酸をベンジルアミン（０．２ｍＬ）で処理し、同様の後処理後、生成物を白い固体（９０ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
（実施例３３〜３９）
次の一般的方法を使用し、実施例化合物３３〜３９を合成した。
【０２５４】
【化６５】
2009500347.tif 000057
【０２５５】
メチル６−ヒドロキシ−１−ナフトアート
０℃にて、ＭｅＯＨ２００ｍＬ中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（６．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化チオニル（３．２６ｍＬ）を５分間にわたり滴下した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、別の塩化チオニル２．５ｍＬを添加して、混合物を室温で攪拌した。溶媒を蒸発し、残留物を真空乾燥させ、表題化合物７．４９ｇを茶色の固体として得た。
【０２５６】
メチル６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−ナフトアート
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中のメチル６−ヒドロキシ−１−ナフトアート（２．９４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（６．３４ｍＬ、３６．３７ｍｍｏｌ）、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（１０．３９ｇ、２９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン−＞４．５：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２−＞４：１ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）、表題化合物４．７ｇを白い固体として得た。
【０２５７】
メチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトアート
メチル６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−ナフトアート（２．５８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２７ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３６ｍＬ）中に入れ、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷ました。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、蒸発した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し（３：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−＞４：１ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン−＞１：２酢酸エチル−ヘキサン）、表題化合物２．２ｇを得た。
【０２５８】
メチル６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトアート
メチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトアート（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモイソキノリン（１．３３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（９．６ｍＬ）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、トルエン−ＥｔＯＨ（１０５ｍＬ−２１ｍＬ）中、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、蒸発した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル−ヘキサン１０：９０−＞２０：８０−＞３０：７０−＞４０：６０−＞６０−４０）、表題化合物１．４ｇを灰白色の固体として得た。
【０２５９】
６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトエ酸
ＴＨＦ（４４５ｍＬ）中のメチル６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトアート（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｎ  ＬｉＯＨ（８９ｍＬ）を添加し、生じた混合物を室温で攪拌した。混合物を少量の水性容積に濃縮し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。固体をろ過により単離し、少量の水で洗浄して、真空下で一晩乾燥させ、表題化合物１．６５ｇを得た。
【０２６０】
６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトイルクロリド
６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトエ酸（０．１２３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で懸濁し、塩化オキサリル（０．０３６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦを一滴添加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発して、固体を得た。個体を真空乾燥させた。
【０２６１】
調製１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトアミド
【０２６２】
【化６６】
2009500347.tif 000058
【０２６３】
６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトイルクロリド（０．８５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で懸濁し、トリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−クロロアニリン（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＭＦ０．１ｍＬを添加して、混合物を更に７２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、蒸発した。残留物を分取プレートにより精製し（酢酸エチル）、白い固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏに対し算出した正確な質量：４０８。
【０２６４】
（実施例３３）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトアミド
【０２６５】
【化６７】
2009500347.tif 000059
【０２６６】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトアミドを調製１と同様に調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏに対し算出した正確な質量：４３０。
【０２６７】
（実施例３４）
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトアミド
【０２６８】
【化６８】
2009500347.tif 000060
【０２６９】
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトアミドを調製１と同様に調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２４Ｎ２Ｏに対し算出した正確な質量：４１６。
【０２７０】
（実施例３５）
６−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフトアミド
【０２７１】
【化６９】
2009500347.tif 000061
【０２７２】
６−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ナフトアミドを調製１と同様に調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏに対し算出した正確な質量：４４２。
【０２７３】
（実施例３６）
６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトアミド
【０２７４】
【化７０】
2009500347.tif 000062
【０２７５】
６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトエ酸（０．８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で懸濁し、塩化オキサリル（０．０３８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦを一滴加えた。混合物を室温で３時攪拌し、溶媒を蒸発して、残留物を真空乾燥させた。
【０２７６】
粗製の酸クロリドをジオキサン中のＮＨ３溶液内で溶解し、室温で攪拌した。溶媒を蒸発し、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで酢酸エチルで抽出した。残留物を分取プレートにより精製し（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｏに対し算出した正確な質量：２９８。
【０２７７】
（実施例３７）
６−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）−１−ナフトアミド：
【０２７８】
【化７１】
2009500347.tif 000063
【０２７９】
６−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（メトキシメチル）−１−ナフトアミドを調製Ｖと同様に調製し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対し算出した正確な質量：３５６。
【０２８０】
（実施例３８）
６−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−ナフトアミド
【０２８１】
【化７２】
2009500347.tif 000064
【０２８２】
６−（イソキノリン−５−イル）−１−ナフトエ酸（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中で室温にて一晩攪拌した。形成した固体をろ過し、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨですすぎ、真空乾燥させ、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１５Ｎ３ＯＳに対し算出した正確な質量：３８１。
【０２８３】
（実施例３９）
６−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフトアミド
【０２８４】
【化７３】
2009500347.tif 000065
【０２８５】
６−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ−フェニル−１−ナフトアミドを調製ＶＩＩと同様に調製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ１８Ｎ２Ｏに対し算出した正確な質量：３７４。
【０２８６】
生物学的検査
Ｌｃｋ、ＶＥＧＦＲ及び／又はＨＧＦ関連活性の阻害薬としての本発明の化合物の有効性を次のとおり示す。
【０２８７】
ｃ−Ｍｅｔ受容体アッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメインのクローニング、発現及び精製
順方向プライマー５’−ＡＴＴＧＡＣＧＧＡＴＣＣＡＴＧＣＴＡＡＡＴＣＣＡＧＡＧＣＴＧＧＴＣＣＡＧＧＣＡ−３’（配列番号１）及び逆方向プライマー５’−ＡＣＡＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＡＴＡＣＧＧＡＧＣＧＡＣＡＣＡＴＴＴＴＡＣＧＴＴ−３’（配列番号２）を使用して、ｃ−Ｍｅｔの残基１０５８ないし１３６５（ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン）をカバーするＰＣＲ産物を、ヒト肝臓ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅ（商標）ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から生成する。標準的な分子生物学的技術を使用して、（多重クローニング部位のすぐ上流のＳ．ジャポニカム（ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）グルタチオンＳ−トランスフェラーゼに関する遺伝子を内部に有する）改変されたｐＦａｓｔＢａｃ１発現ベクターへ前記ＰＣＲ産物をクローニングする。ＢａｃＴｏＢａｃ（商標）システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ＧＳＴ−ｃＭｅｔキナーゼドメイン融合（ＧＳＴ−Ｍｅｔ）遺伝子を、完全長バキュロウイルスＤＮＡへ導入する。２７℃で、Ｈｉｇｈ５細胞を組換えバキュロウイルスで７２時間感染させる。感染した細胞を遠心分離により回収し、ペレットを−８０℃で保存する。緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ阻害薬カクテル（Ｓｉｇｍａ  Ｐ８３４０））中でペレットを再懸濁し、４℃で均一になるまで撹拌し、１０，０００ｐｓｉでの顕微溶液化（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）により、細胞を粉砕する。得られた溶解液を５０，０００×ｇ、４℃で９０分間遠心分離し、バッチ法によって、上清をグルタチオンセファロース（商標）４Ｂ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１０ｍＬへ吸着させる。スラリーを４℃で一晩穏やかに振動させる。グルタチオン樹脂を遠心分離により回収し、バッチ法によって４０ｍＬ緩衝液で３回洗浄する。樹脂を緩衝液Ｂ（０．１Ｍ  ＮａＣｌ、より少量のプロテアーゼ阻害薬に調整した緩衝液Ａ）で３回洗浄する。２５ｍＭ還元型グルタチオンを含有する緩衝液Ｂでタンパク質を溶出する。溶出した画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、１０ｍＬ未満に濃縮する（約１０ｍｇ／総タンパク質ｍＬ）。緩衝液Ｃ（２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％グリセロール）中のＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００（Ａｍｅｒｓｈａｍ）サイズ排除クロマトグラフィーによって、濃縮したタンパク質を分離する。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、適切な画分をプールし、約１ｍｇ／ｍＬに濃縮する。タンパク質を一定分量に分注し、−８０℃で保存する。
【０２８８】
バキュロウイルス細胞からのヒトＧＳＴ−ｃＭＥＴの代替的な精製
溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセロール＋Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ（１００１９６００番））、５０ｍＬ緩衝液あたり１錠剤）の５×（容積／重量）中にバキュロウイルス細胞を破砕する。Ｂｅｃｋｍａｎ超遠心Ｔｉ４５ローター中で、１００，０００×ｇ（２９，３００ｒｐｍ）で、溶解した細胞懸濁液を１時間遠心分離する。Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製グルタチオンセファロース４Ｂ（２７−４５７４−０１番）１０ｍＬとともに上清を温置する。冷温室（約８℃）の中で温置を一晩実施する。樹脂及び上清を適切な大きさの使い捨てカラム中に注入し、流出する上清を回収する。溶解緩衝液１０カラム容積（１００ｍＬ）で樹脂を洗浄する。溶解緩衝液中の１０ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ−４２５１番）４５ｍＬでＧＳＴ−ｃＭＥＴを溶出する。溶出物を１５ｍＬ画分として回収する。溶出画分の一定分量をＳＤＳ  ＰＡＧＥ（１２％トリスグリシンゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＥＣ６００５ＢＯＸ番）で泳動する。ゲルを０．２５％クーマシーブルー染色で染色する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを有する画分をＶｉｖａｓｐｉｎ２０ｍＬ濃縮装置（ＶＳ２００２番；分子量１０，００カットオフ）で２．０ｍＬ未満の最終容積に濃縮する。２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセロールで平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ７５  １６／６０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １７−１０６８−０１番）へ、濃縮したＧＳＴ−ｃＭＥＴ溶液を適用する。上述の緩衝液の均一濃度の使用でＧＳＴ−ｃＭＥＴを溶出し、溶出物を１．０ｍＬ画分中に回収する。有意なＯＤ２８０読み取りを有する画分を、別の１２％トリスグリシンゲルで泳動する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを有するピークチューブをプールし、ブランク緩衝液として上に列挙されるカラム緩衝液でＯＤ２８０を読み取る。
【０２８９】
タンパク質を室温で３時間、次のものとともに温置することによって、精製されたＧＳＴ−ｃＭＥＴのリン酸化を実施する。
【０２９０】
最終濃度
ａ）１００ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７６９９番）                    ２５ｍＭ
ｂ）１．０Ｍ  ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−０２５０番）              １００ｍＭ
ｃ）２００ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｓ−６５０８番）１５ｍＭ
ｄ）１．０Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．００（自家製）                    ５０ｍＭ
ｅ）Ｈ２Ｏ  ｆ）ＧＳＴ−ｃＭＥＴ                  ０．２ないし０．５ｍｇ／ｍＬ
【０２９１】
温置の後、Ｖｉｖａｓｐｉｎ２０ｍＬ濃縮装置中で溶液を２．００ｍＬ未満の容積に濃縮する。再平衡化の後、上で使用された同一のＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  １６／６０カラムへ溶液を適用する。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを上述のとおり溶出する。クロマトグラム上の溶出された第一ピークに対応する溶出画分を上述のとおり、１２％トリスグリシンゲルで泳動し、ＧＳＴ−ｃＭＥＴを有する画分を同定する。画分をプールし、ブランクとして使用されるカラム緩衝液でＯＤ２８０を読み取る。
【０２９２】
キナーゼ反応緩衝液を次のとおり調製する。
【０２９３】
【表２】
2009500347.tif 000066
【０２９４】
アッセイを実施するとき、次のものを新たに添加する。
【０２９５】
【表３】
2009500347.tif 000067
【０２９６】
ＨＴＲＦ緩衝液は、次のものを含有する。
【０２９７】
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ
ＳＡ−ＡＰＣ（ＰＪ２５Ｓ  Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，Ｐｒｏｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．）及びＥｕ−ＰＴ６６（Ｅｕ−Ｗ１０２４標識した抗ホスホロチロシン抗体ＰＴ６６、ＡＤ００６９、ロット１６８４６５、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）を新たに添加し、次最終濃度に到達する。
【０２９８】
終濃度０．１ｎＭ  Ｅｕ−ＰＴ６６
終濃度１１ｎＭ  ＳＡ−ＡＰＣ
【０２９９】
方法：
１．キナーゼ緩衝液中でＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素を次のとおり希釈する。８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）作業溶液を調製する（７．３２μＭを８ｎＭに、９１５倍濃度、１０μＬを９．１５ｍＬに）。９６ウェル透明プレート［Ｃｏｓｔａｒ３３６５番］において、１１個の列中に１００μＬを添加し、１つの列中に１００μＬのキナーゼ反応緩衝液のみを添加する。
【０３００】
２．アッセイプレート調製：
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して、１０μＬの８ｎＭ  ＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素、４８．４μＬのキナーゼ反応緩衝液、１．６μＬ（ＤＭＳＯ中の）化合物（１０ｍＭ、１ｍＭ及び０．１ｍＭでの出発濃度、１０個の検査地点に到達するための連続希釈１：３）を９６ウェルコスター透明プレート［Ｃｏｓｔａｒ３３６５番］中に転移し、幾度も混合する。次に、前記プレートを室温で３０分間温置する。
【０３０１】
３．キナーゼ反応緩衝液中でガストリン及びＡＴＰ作業溶液を次のとおり調製する。４μＭガストリン及び１６μＭ  ＡＴＰ作業溶液を調製する。
【０３０２】
【表４】
2009500347.tif 000068
【０３０３】
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して、２０μＬ  ＡＴＰ及びガストリン作業溶液を前記アッセイプレートへ添加して反応を開始させ、前記プレートを室温で１時間温置する。
【０３０４】
４．黒プレート［Ｃｏｓｔａｒ３３５６番］中の８０μＬのＨＴＲＦ緩衝液中に５μＬ反応生成物を１時間の温置終了時に転移させ、３０分間の温置の後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒで読み取る。
【０３０５】
アッセイ条件の要約：
ＫＭ  ＡＴＰ＊            −６μＭ
［ＡＴＰ］                −４μＭ
ＫＭガストリン／ｐ（ＥＹ）−３．８μＭ
［ガストリン］            −１μＭ
［酵素］                  −１ｎＭ
ＨＴＲＦ／３３Ｐ標識及びＨＴＲＦ法によって、多様な酵素に関するＫＭ  ＡＴＰ、ＫＭガストリンを測定した。
【０３０６】
ｃ−Ｍｅｔ細胞ベースの自己リン酸化アッセイ
ヒトＰＣ３細胞及びマウスＣＴ２６細胞は、ＡＴＣＣから得られ、利用可能である。ＲＰＭＩ１６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１倍濃度）及び５％ＦＢＳを含有する増殖培地中で細胞を培養した。ウェルあたり培地中の２×１０４個の細胞を９６ウェルプレート中に播種し、３７℃で一晩温置した。増殖培地を基本培地（ＤＭＥＭ低グルコース＋０．１  ＢＳＡ、ウェルあたり１２０μＬ）と３７℃で１６時間置換することによって、細胞を血清飢餓状態にした。１００％ＤＭＳＯ中の化合物（１ｍＭ及び０．２ｍＭの何れか）を９６ウェルプレート上で３３３３倍連続希釈（１：３）し、ＤＭＳＯで第１列から第１１列まで１：３に希釈した（第６列及び第１２列は、化合物を受容しない。）。９６ウェルプレート中で、化合物試料（ウェルあたり２．４μＬ）を基本培地（２４０μＬ）で希釈した。基本培地（ＧＩＢＣＯ、ＤＭＥＭ１１８８５−０７６）で１回洗浄した後、化合物溶液を添加した（１００μＬ）。細胞を３７℃で１時間温置した。ＣＨＯ−ＨＧＦの（２ｍｇ／ｍＬ）溶液（７．５μＬ）を３０ｍＬ基本培地で希釈し、５００ｎｇ／ｍＬ最終濃度を提供した。このＨＧＦ含有培地（１２０μＬ）を９６ウェルプレートへ転移させた。化合物（１．２μＬ）をＨＧＦ含有培地へ添加し、十分に混合した。培地／ＨＧＦ／化合物の混合物（１００μＬ）を細胞へ添加した（ＨＧＦ終濃度−２５０ｎｇ／ｍＬ）後、３７℃で１０分間温置した。１％トリトンＸ−１００、５０ｍＭトリス  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害薬（Ｓｉｇｍａ、Ｐ−８３４０番）２００μＬ、Ｒｏｃｈｅプロテアーゼ阻害薬（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、１−６９７−４９８番）２錠剤、ホスファターゼ阻害薬ＩＩ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ−５７２６番）２００μＬ、及び（９００μＬ  ＰＢＳ、１００μＬの３００ｍＭ  ＮａＶＯ３、６μＬのＨ２Ｏ２（３０％ストック）を含有し、室温で１５分間撹拌した）バナジン酸ナトリウム溶液（９０μＬ）を含有する細胞溶解緩衝液（２０ｍＬ）を調製した。氷冷１倍濃度ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、１４１９０−１３６番）で細胞を１回洗浄した後、溶解緩衝液（６０μＬ）を添加し、細胞を氷上で２０分間温置した。
【０３０７】
ＩＧＥＮアッセイを次のとおり実施した。室温で３０分間回転させることによって、１００μｇ／ｍＬ＋３６０μＬビーズ（ＩＧＥＮ１００２９番＋５．４μＬ緩衝液−ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で、ビオチン化抗ヒトＨＧＦＲ（２４０μＬ抗ヒト−ＨＧＦＲ（Ｒ＆Ｄシステム、ＢＡＦ５２７又はＢＡＦ３２８））とともにＤｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズをプレ温置した。抗体ビーズ（２５μＬ）を９６ウェルプレートへ転移させた。細胞溶解溶液（２５μＬ）を転移させ添加し、プレートを室温で１時間振盪した。抗ホスホチロシン４Ｇ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ０５−３２１）（１９．７μＬ抗体＋６ｍＬ  １×ＰＢＳ）（１２．５μＬ）を各ウェルへ添加した後、室温で１時間温置した。抗マウスＩｇＧ  ＯＲＩ−Ｔａｇ（ＯＲＩＧＥＮ１１００８７番）（２４μＬ抗体＋６ｍＬ緩衝液）（１２．５μＬ）を各ウェルへ添加した後、室温で３０分間温置した。１×ＰＢＳ（１７５μＬ）を各ウェルへ添加し、電気化学発光をＩＧＥＮ  Ｍ８により読み取った。ＸＬＦｉｔ中の４−パラメータ適合式を使用して、生データを分析した。次に、Ｇｒａｆｉｔソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を測定する。実施例３ないし４、９、２５ないし２７、３７ないし３８、４１、８５、９１ないし９３、８７ないし８８、９０、１０７ないし１０８、１１１、１１４ないし１１５及び１３３は、ＩＣ５０値が１．０μＭ未満のＰＣ３細胞の活性を呈した。実施例１、３ないし４、９、２５ないし２７、３８、４０、４６、５０ないし５１、５３ないし５４、６４、６６、７０、７３、７６、８５、８８ないし９１、９２ないし９３、８７ないし９０、１０４ないし１０５、１０７及び１０９ないし１１１は、ＩＣ５０値が１．０μＭ未満であるＣＴ２６細胞の活性を呈した。
【０３０８】
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍帯静脈上皮細胞を、ドナーのプールから回収した凍結保存細胞として、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から購入する。これらの細胞を継代１回目において解凍し、継代２又は３回目までＥＢＭ−２完全培地中で増量する。前記細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間スピンする。細胞の遠心分離前に、細胞計数のため、少量を回収する。遠心分離後、培地を廃棄し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の適切な容積中に細胞を再懸濁して３×１０５個／ｍＬの濃度に到達させる。別の細胞計数を実施して、細胞濃度を確認にする。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中に３×１０４個／ｍＬに希釈し、細胞１００μＬを９６ウェルプレートへ添加する。３７℃で２２時間、細胞を温置する。
【０３０９】
温置期間の完了前に、化合物の希釈物を調製する。所望の最終濃度よりも４００倍高い濃度で、５地点の５倍連続希釈をＤＭＳＯ中で調製する。合計１ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質（４００倍希釈）中で、各化合物の希釈物２．５μＬをさらに希釈する。０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も０μＭ化合物試料に関して調製する。２２時間の時点で、培地を細胞から除去し、各化合物の希釈物１００μＬを添加する。３７℃で２ないし３時間、細胞を温置する。
【０３１０】
化合物のプレ温置期間の間、成長因子を適切な濃度に希釈する。次の濃度すなわち５０、１０、２、０．４、０．０８、及び０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ又はｂＦＧＦの何れかを含有するＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する。各１０μＬを細胞へ添加する（１１０μＬ最終容積）ため、化合物処理された細胞に関し、それぞれ５０ｎｇ／ｍＬ又は２０ｎｇ／ｍＬ最終濃度に対して５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液又は２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦ溶液を調製する。化合物を添加した後の適切な時間に、成長因子を添加する。プレートの１セットへＶＥＧＦを添加する一方、プレートの別のセットへｂＦＧＦを添加する。成長因子対照曲線に関し、プレート１及び２のウェルＢ４ないしＧ６の培地を、変動する濃度（５０ないし０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦ又はｂＦＧＦを含有する培地と置換する。細胞を３７℃でさらに７２時間温置する。
【０３１１】
７２時間の温置期間の完了時に、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳによる２回目の洗浄後、プレートを穏やかに叩いて過剰のＰＢＳを除去し、−７０℃で少なくとも３０分間、細胞を放置する。細胞を解凍し、製造者の勧告に従って、ＣｙＱｕａｎｔ蛍光染色（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）を使用して分析する。４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）で、Ｖｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ１４２０ワークステーション上でプレートを読み取る。ＸＬＦｉｔ中の４−パラメータ適合式を使用して、生データを回収及び分析する。次に、ＩＣ５０値を測定する。
【０３１２】
実施例１１４ないし１１７及び１２０ないし１２１は、５００ｎＭを下回るレベルで、ＶＥＧＦにより刺激されるＨＵＶＥＣ増殖を阻害する。
【０３１３】
ラット角膜血管新生マイクロポケットモデル
生存中の局面：
体重約２５０ｇの雌スプラーグドーリーラットを５つの処理群のうちの１つへ無作為に割り当てた。媒体又は化合物による前処理を、手術の２４時間前に経口投与し、さらに７日間、１日１回続行した。手術の当日、（２．５Ｌ／分酸素＋５％イソフルオランを送達する）イソフルオランガスチャンバー中で、ラットを一時的に麻酔した。次に、動物の口内にオソスコープ（ｏｔｈｏｓｃｏｐｅ）を配置し、声帯を可視化した。声帯間に先の丸いワイヤを進行させ、気管内テフロン（登録商標）チューブ（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．ＴＦＥ標準Ｗａｌｌ  Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）の配置のための誘導体として使用した。容積により調節される換気装置（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．６８３モデル）を気管内チューブに接続し、酸素と３％イソフルオランとの混合物を送達した。深麻酔を達成させるに際し、頬髭を短く切断し、眼の周り及び眼をＢｅｔａｄｉｎｅ石鹸で穏やかに洗浄し、滅菌塩類溶液ですすいだ。プロパラカインＨＣｌ点眼局所麻酔溶液（０．５％）（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｔａｍｐａ  ＦＬ）１ないし２滴で角膜を灌注した。次に、ラットを手術用顕微鏡下に配置し、角膜表面に焦点を合わせた。ダイヤモンド刃のナイフを使用して、角膜の正中線上に垂直方向の切開部を作製した。細鋏を使用して、角膜実質の結合組織層を分離することによってポケットを作製し、眼の角膜縁に向けてトンネルを作製した。ポケットの尖部と角膜縁との間の距離は、約１．５ｍｍであった。ポケットが作製された後、浸漬しておいたニトロセルロース平板フィルター（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ．）をポケットの縁の下に挿入した。この外科的手法を両眼に実施した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦに浸漬した平板を右眼に配置し、ｒＨｕ−ＶＥＧＦに浸漬した平板を左眼に配置した。媒体に浸漬した平板を両眼に配置した。角膜縁血管から望ましい距離にある位置へ平板を押し込んだ。点眼抗生物質軟膏を眼に適用して、乾燥及び感染を予防した。７日後、ＣＯ２窒息によりラットを安楽死させ、眼球除去した。眼の網膜半球に窓をつけ、固定を容易にし、眼をホルマリン中に一晩配置した。
【０３１４】
死後の局面：
固定の２４時間後、細鉗子及び剃刀刃を使用して、関心対象の角膜領域を眼から摘出した。網膜半球を整え、レンズを抽出及び廃棄した。角膜ドームを二分し、余剰な角膜を切除した。次に、虹彩、結膜及び結合した角膜縁腺を注意深く裂いた。最終的な切断をして、平板、角膜縁、及び血管新生の全領域を含有する３×３ｍｍの正方形を作製した。
【０３１５】
全体画像の記録：
Ｎｉｋｏｎ  ＳＭＺ−Ｕ立体顕微鏡（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）上に装着したＳｏｎｙ  ＣａｔｓＥｙｅ  ＤＫＣ５０００カメラ（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ）を使用して、角膜標本をデジタル写真撮影した。
蒸留水中に角膜を水浸し、約５．０直径の拡大率での透視を介して写真撮影した。
【０３１６】
画像分析：
整形後の全マウント角膜から回収したデジタル顕微鏡写真を使用して、数値的な終了点を得て、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像分析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）上での画像分析のために使用した。３つの測定結果、すなわち、角膜縁からの平板配置距離、平板配置距離の中間点で２．０ｍｍの垂直線と交差する血管数、及び閾値によって決定される拡散の％血管面積を得た。
【０３１７】
一般的な製剤：
ＰＢＳ媒体中の０．１％ＢＳＡ：ＢＳＡ０．０２５ｇを１倍濃度の滅菌済みリン酸緩衝塩類溶液２５．０ｍＬへ添加し、完全に溶解するまで穏やかに振盪し、０．２μＭでろ過した。個々の１．０ｍＬ試料を２５個の単回使用バイアル中に分注し、使用時まで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ平板に関して、この０．１％ＢＳＡ溶液のバイアルを室温で解凍させた。解凍したら、ＤＴＴの１００ｍＭストック溶液１０μＬを１ｍＬＢＳＡバイアルへ添加して、０．１％ＢＳＡ中の１ｍＭＤＴＴ最終濃度とした。
【０３１８】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦ希釈：
平板インプラント手術前に、上述の０．１％ＢＳＡ媒体２３．８μＬを、凍結乾燥した１０μｇのｒＨｕ−ＶＥＧＦバイアルへ添加し、１０μＭ最終濃度を生じた。
【０３１９】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：１８０ｎｇ／μＬのストック濃度：Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上述の適切な媒体１３９μＬを２５μｇバイアルの凍結乾燥バイアルへ添加した。［１８０ｎｇ／μＬ］ストックバイアルの１３．３μＬ及び媒体２６．６μＬを添加して、３．７５μＭ濃度最終濃度を生じた。
【０３２０】
ニトロセルロース平板調製：
２０ゲージの針の先を正方形に切断し、エメリー紙で面取りし、穿孔を作製した。次に、この先を使用して、ニトロセルロースフィルター紙シート（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から直径約０．５ｍｍの平板を切断した。次に、調製された平板をＰＢＳ媒体中の０．１％ＢＳＡ、１０μＭのｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、又は３．７５μＭのｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）の何れかの溶液を含有するエッペンドルフ微量遠心管中に配置し、使用前４５ないし６０分間浸漬させた。各にトロセルロースフィルター平板は、溶液約０．１μＬを吸収する。
【０３２１】
ラットマイクロポケットアッセイにおいて、本発明の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で血管新生を阻害する。
【０３２２】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培養中に増量し、回収し、５ないし８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５ないし１５）へ皮下注射する。経管栄養（１０ないし２００ｍｐｋ／用量）による化合物のその後の投与は、腫瘍細胞負荷後第０日から第２９日までの何れかで開始し、実験期間中１日に１回又は２回の何れかを一般的に続行する。腫瘍成長の進行後に３次元ノギス測定を実施し、時間の関数として記録する。分散の反復した測定結果の分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）後の多重比較のためのｈｏｃ後シェッフェ法によって初期的な統計分析を実施する。媒体単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）は、陰性対照である。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量で活性がある。
【０３２３】
ヒトグリオーマ腫瘍細胞（Ｕ８７ＭＧ細胞、ＡＴＣＣ）を培養中に増量し、回収し、５ないし８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０）へ皮下注射する。口腔経管栄養又はＩＰ（１０ないし１００ｍｐｋ／用量）による化合物のその後の投与は、腫瘍細胞負荷後第０日から第２９日までの何れかで開始し、一般的に、実験期間中１日に１回又は２回の何れかを続行する。腫瘍成長の進行後に３次元ノギス測定を実施し、時間の関数として記録する。まず、分散分析の反復測定によって、統計解析を行い、続いて、多重比較のために、後知恵シェッフェ検定を行う。本発明の化合物は、１００ｍｐｋ未満の用量で活性がある。
【０３２４】
ＬＣＫ−均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ：
ＬＣＫ  ＨＴＲＦアッセイは、ビオチン化ペプチドガストリンをリン酸化するＡＴＰの存在下でＬＣＫにより開始する。反応物を９０分間温置する。アッセイを消光するために、酵素を希釈してＥＤＴＡの存在により金属をキレート化することによって、ともに反応を停止させる検出試薬を添加する。検出試薬を添加した後、アッセイを３０分間温置し、検出試薬を平衡化させる。
【０３２５】
ＬＣＫ  ＨＴＲＦアッセイは、４０μＬの最終容積に関して、１００％ＤＭＳＯ中の化合物１０μＬ、ＡＴＰ及びビオチン化ガストリン１５μＬ、及びＬＣＫ  ＫＤ  ＧＳＴ（２２５−５０９）１５μＬを含む。ガストリン最終濃度は、１．２μＭである。ＡＴＰ最終濃度は、０．５μＭ（見かけのＫｍ＝０．６±０．１μＭ）であり、ＬＣＫ最終濃度は、２５０ｐＭである。緩衝液条件は、次のとおりである。すなわち、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡである。
【０３２６】
本アッセイを検出試薬１６０μＬで消光及び停止させる。検出試薬は、次のとおりである。すなわち、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０で調製された緩衝液である。読み取り前に、この緩衝液へ、０．０００４ｍｇ／ｍＬのアッセイ中最終濃度のストレプトアビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）、及び０．０２５ｎＭ最終濃度のユーロピラート化した（ｅｕｒｏｐｉｌａｔｅｄ）抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ抗ＰＹ）を添加する。
【０３２７】
アッセイプレートをＤｉｓｃｏｖｅｒｙ又はＲｕｂｙＳｔａｒの何れかで読み取る。ｅｕ抗ＰＹを３２０ｎｍで励起し、６１５ｎｍで発光して、ＳＡ−ＡＰＣを励起させ、ＳＡ−ＡＰＣが順に６５５ｎｍで発光する。６１５ｎｍでの遊離Ｅｕ抗ＰＹに対する（ペプチドのリン酸化のためＥｕ抗ＰＹに近接することによって励起される）６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣの比は、基質リン酸化を付与する。
【０３２８】
混合したヒトリンパ球の反応（ｈｕＭＬＲ）：
本アッセイの目的は、同種間のＴ細胞刺激のインビトロモデルにおけるＴ細胞活性化阻害薬の有効性を検査することである。９６ウェル丸底組織培養プレート中の可能性のある阻害薬化合物の希釈物の存在下又は不在下で、同種間刺激剤としての、マイトマイシンＣ処理されたＢリンパ芽球様細胞（ＪＹ細胞系；１×１０５個／ウェル）とともに、ヒト末梢血リンパ球（ｈＰＢＬ；２×１０５個／ウェル）を温置する。これらの培養物を５％ＣＯ２中、３７℃で合計６日間温置する。培養の開始後第５日と第６日との間の一晩での３Ｈ−チミジン取り込みによって、ｈＰＢＬの増殖反応を測定する。細胞をガラスファイバーフィルター上へ回収し、ＤＮＡ中への３Ｈ−チミジン取り込みを液体シンチレーションカウンタにより分析する。実施例２８９、３１４、３２５、３４２、４６７、５４１、５８３、５８９、６１１、６５７、７３２、及び８１６は、例えば、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満でＴ細胞活性化を阻害する。
【０３２９】
ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）増殖／生存アッセイ
本アッセイの目的は、ジャーカットヒトＴ細胞系に及ぼす化合物の一般的な抗増殖／細胞毒性効果を検査することである。化合物希釈物とともに又はそれなしでジャーカット細胞（１×１０５個／ウェル）を９６ウェル平底組織培養プレート中に播種し、３７℃、５％ＣＯ２中で７２時間培養する。１０μＬ／ウェルのＷＳＴ−１染色剤を添加することによって、生存可能な細胞数を培養の最後の４時間測定する。ＷＳＴ−１染色剤転換は、テトラゾリウム染色剤の還元のために、活発なミトコンドリア電子輸送に依存する。４５０ないし６００ｎｍでのＯＤにより、染色剤転換を読み取る。
【０３３０】
抗ＣＤ３／ＣＤ２８誘発性Ｔ細胞ＩＬ−２分泌及び増殖アッセイ：
本アッセイの目的は、ヒトＴ細胞におけるＴ細胞受容体（ＴＣＲ；ＣＤ３）及びＣＤ２８シグナル伝達経路阻害薬の有効性を検査することである。ヒト末梢血リンパ球（ｈＰＢＬ）からＴ細胞を精製し、９６ウェル組織培養プレート（１×１０５個のＴ細胞／ウェル）中で化合物とともに又は化合物なしで予め温置した後、抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体の組み合わせにより刺激する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で約２０時間培養した後、上清中に分泌したＩＬ−２をサイトカインＥＬＩＳＡ（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｅｎｄｏｇｅｎ）により定量化する。次に、ウェル中に残存する細胞を３Ｈ−チミジンで一晩パルスして、Ｔ細胞増殖反応を評価する。細胞をガラスファイバーフィルター上へ回収し、ＤＮＡ中への３Ｈ−チミジン取り込みを液体シンチレーションカウンタにより分析する。比較目的のため、ホルボールミリスチン酸（ＰＭＡ）及びカルシウムイオノフォアを組み合わせで使用して、精製されたＴ細胞からのＩＬ−２の分泌を誘導できる。抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体に関して、上述のとおりこの反応の阻害に関して可能性のある阻害薬化合物を検査できる。
【０３３１】
次の特許及び特許出願すなわち米国特許第６，２５８，８１２号、米国特許出願第２００３／０１０５０９１号、国際公開第０１／３７８２０号、米国特許第６，２３５，７６４号、国際公開第０１／３２６５１号、米国特許第６，６３０，５００号、米国特許第６，５１５，００４号、米国特許第６，７１３，４８５号、米国特許第５，５２１，１８４号、米国特許第５，７７０，５９９号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第０２／６８４０６号、国際公開第０２／６６４７０号、国際公開第０２／５５５０１号、国際公開第０４／０５２７９号、国際公開第０４／０７４８１号、国際公開第０４／０７４５８号、国際公開第０４／０９７８４号、国際公開第０２／５９１１０号、国際公開９９／４５００９号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９９／６１４２２号、米国特許第５，９９０，１４１号、国際公開第００／１２０８９号及び国際公開第００／０２８７１号に記載の他の化合物が、組み合わせ療法において使用できる。
【０３３２】
幾つかの実施形態において、組み合わせは、少なくとも１つの抗血管新生薬との組み合わせにある本発明の組成物を含む。薬剤は、インビトロで合成的に調製される化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、並びにそれらの組み合わせ及び抱合体を包含するが、これらに限定されるわけではない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリックな修飾薬、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的を阻害又は刺激するよう作用し得（例えば、受容体又は酵素の活性化又は阻害）、それにより細胞死を促進するか又は細胞増殖を停止する。
【０３３３】
典型的な抗腫瘍薬には、乳癌又は癌の他の形態を治療するのに使用され得るＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、及びＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、及び非ホジキンリンパ腫及び癌の他の形態を治療するのに使用され得るＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エプラツズマブ）、慢性骨髄性白血病及び胃腸間質性腫瘍を治療するのに使用され得るＧＬＥＥＶＡＣ（商標）、及び非ホジキンリンパ腫の治療に使用され得るＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）が含まれる。
【０３３４】
典型的な抗血管新生薬には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害薬（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ薬（例えば、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、又は可溶性ＶＥＧＦ受容体又はそのリガンド結合領域）、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、ＶＥＧＦ受容体へ特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害薬（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１薬及び抗Ａｎｇ２薬（例えば、Ａｎｇ１及びＡｎｇ２又はそれらの受容体、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、及び抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害薬（例えば、Ｔｉｅ２キナーゼに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物には、肝細胞増殖因子（散乱係数としても公知のＨＧＦ）のアンタゴニストなどの成長因子に特異的に結合し、前記成長因子の活性を阻害する１つ又はそれ以上の薬物（例えば、抗体、抗原結合領域、又は可溶性受容体）、及びＨＧＦの受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域も含まれ得る。
【０３３５】
他の抗血管新生薬には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，米国公報第２００３／０１６２７１２号、米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ薬（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号参照）、インテグリンのリガンドに対するインテグリンの結合と拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，米国公報第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、第５，７２８，８１３号、第５，９６９，１１０号、第６，５９６，８５２号、第６，２３２，４４７号、第６，０５７，１２４号及びそれらの特許ファミリーメンバー）、抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）及びＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬（例えば、ＰＤＧＦＲキナーゼに特異的に結合する小唄い又は抗原結合領域）が含まれる。
【０３３６】
更なる抗血管新生薬／抗腫瘍薬には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）、シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ７７０６２２）、ペガプタニブ十ナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）、Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）、ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）、アルファ−Ｄ１４８モノクローナル抗体（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）、ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）、抗Ｖｎモノクローナル抗体（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ：抗血管新生薬（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）、アンジオシジン（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）、ＫＭ−２５５０（協和発酵、日本）、ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）、ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、欧州第９７００７０号）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）、フィブリノーゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）、血管新生阻害薬（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）、ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）、ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）、ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）、血管新生阻害薬（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）、マスピン（そーせい、日本）、２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）、ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）、ベネフィン（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）、Ｔｚ−９３（ツムラ、日本）、ＴＡＮ−１１２０（武田薬品工業、日本）、ＦＲ−１１１１４２（藤沢薬品工業、日本、日本国第０２２３３６１０号）、血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州第４０７１２２号）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、癌療法（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）、血管新生阻害薬（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）、ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）、アルファ５ベータ３インテグリンモノクローナル抗体、第二世代（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）、網膜症遺伝子療法（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）、塩酸エンザスタウリン（ＵＳＡＮ）（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）、ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）、血管新生阻害薬（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）、ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生薬（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）、ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンギチド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）、セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）、ＡＶＥ８０６２（味の素、日本）、ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）、ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）、２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）、ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）、ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）、ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害薬（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）、遺伝子ベースのＶＥＧＦ−２ワクチン（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）、ＰＸ４７８（ＰｒｏＩＸ、ＵＳＡ）、ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）、ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）、ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）、ｏ−グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）、Ｅ７８２０（エーザイ、日本）、ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）、ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）、血管新生ワクチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害薬（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）、ＨＩＦ−１アルファ阻害薬（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）、ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）、ＢＡＹ  ＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ、���ｅｒｍａｎｙ）、アンジオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）、ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）、ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）、ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ、ＵＳＡ）、ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）、ＫＲＮ６３３（キリンビール、日本）、眼内２−メトキシエストラジオール薬物送達システム（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）、アンジオネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）、ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子アルファ阻害薬（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）、ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）、ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）、Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）、ＫＤＲモノクローナル抗体（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）、アルファ５ベータ１モノクローナル抗体（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害薬（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）、ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ及びＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）、ＣＳ７０６（三共、日本）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ  ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田薬品工業、日本、及びＴＡＰ、ＵＳＡ）、ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）、テトラチオモリブデン酸塩（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）、ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）、ＣＶ２４７（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）、ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）、血管内皮増殖因子モノクローナル抗体（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）、イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬、日本）、ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）、ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）、癌療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、ヘパラナーゼ阻害薬（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）、ホノキオール（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）、��Ｋ  ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンジオ（Ｓｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）、ＶＧＡ１１０２（Ｔａｉｓｈｏ、Ｊａｐａｎ）、ＶＥＧＦ受容体修飾因子（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）、ＶＥ−カドヘリン−２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）、Ｆｌｋ−１ワクチン（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）、ＴＺ９３（ツムラ、日本）、ＴｕｍＳｔａｔｉｎ（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）、切断型可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）、Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）、及びトロンボスポンジン１阻害薬（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）が含まれる。
【０３３７】
製剤化
（本明細書で「担体」材料として集合的に呼ばれる）１つ又はそれ以上の非毒性の医薬として許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、及び、所望の場合、他の活性成分とともに式ＩないしＶＩＩの活性化合物を含む医薬組成物のクラスも本発明内に包含される。本発明の活性化合物は、全ての適切な経路によって、好ましくはこのような経路に適合した医薬組成物の形態で、及び企図される治療に効果的な用量で投与され得る。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口的に、粘膜に、局所的に、直腸に、吸入スプレーによるなど肺に、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下的、筋肉内、胸骨内を含む非経口的に、及び注入技術によって、医薬として許容される従来の担体、アジュバント及び媒体を含有する単位剤形において投与され得る。
【０３３８】
本発明の医薬として活性な化合物は、薬学の従来の方法に従って加工し、ヒト及び他の哺乳類を含む患者への投与のための薬物を製造できる。
【０３３９】
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液又は液体の形態にあり得る。医薬組成物は、好ましくは活性成分の特定の量を含有する用量単位の形態で製造される。このような用量単位の例は、錠剤又はカプセルである。例えば、これらは、約１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約１ないし５００ｍｇの活性成分の量を含有し得る。ヒト又は他の哺乳類のための適切な１日用量は、患者の状態及び他の因子に依存して広範囲に変動し得るが、この場合も、ルーチンの方法を使用して決定できる。
【０３４０】
投与される化合物の量及び、本発明の化合物及び／又は組成物によって疾病状態を治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び医学的状態、疾病の種類、疾病の重度、投与の経路及び頻度、及び採用される特定の化合物を含む多様な因子に依存する。従って、投与計画は広範に変動し得るが、標準的な方法を使用して定型的に決定できる。約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇと約２０ｍｇ／ｋｇとの間の、又は約０．０１ｍｇ／体重ｋｇと約１０ｍｇ／体重ｋｇの間の１日用量が適切であり得る。１日用量は、１日に１ないし４用量の投与で投与され得る。
【０３４１】
治療目的のため、本発明の活性化合物は、通常、投与の企図される経路に適した１つ又は以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与される場合、化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合された後、簡便な投与のために錠剤化され得るか又は被包され得る。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中への活性化合物の分散において提供され得るように、徐放性製剤を含有し得る。
【０３４２】
乾癬及び他の皮膚の状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を、患部へ１日２ないし４回適用することが好ましい場合があり得る。
【０３４３】
局所投与に適した製剤には、皮膚を通じての貫通に適した液体又は半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション、軟膏、クリーム、又はペースト）及び眼、耳、又は鼻への投与に適した液滴が含まれる。本化合物の活性成分の適切な局所用量は、１日１ないし４回、好ましくは１ないし２回投与される０．１ｍｇないし１５０ｍｇである。局所投与のため、活性成分は、製剤の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量ないし２重量％を含み得るが、製剤の１０％ｗ／ｗと同量を含んでもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％ないし１％を含み得る。
【０３４４】
軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン軟膏ベース又は水混和性軟膏ベースの何れかとともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油クリームベースのクリーム中に製剤化され得る。所望であれば、クリームベースの水相には、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％ｗ／ｗが含まれ得る。局所製剤には望ましくは、皮膚又は他の患部を通じて活性成分の吸収又は貫通を亢進させる化合物が含まれ得る。このような皮膚貫通亢進剤の例には、ＤＭＳＯ及び関連類縁体が含まれる。
【０３４５】
本発明の化合物は、経皮装置によっても投与できる。好ましくは、経皮投与は、貯蔵器及び多孔性膜の種類又は固体マトリクスの種類の何れかのパッチを使用して達成される。いずれの場合も、活性薬物が貯蔵器又はマイクロカプセルから膜を通じて、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性薬物透過性接着剤へと送達される。活性薬物が皮膚を通じて吸収される場合、活性薬物の調節された所定の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、被包薬は、膜としても機能し得る。
【０３４６】
本発明の乳剤の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。前記相は単に乳化剤を含み得るが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との又は脂肪及び油の両者との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに包含される。また、前記乳化剤は、油及び脂肪の両者を包含することが好ましい。全体として、安定化剤を有するか又は有さない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを作製し、前記ワックスは油及び脂肪とともに、クリーム製剤の油性の分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを作製する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳剤安定化剤には、単独の、又はワックス若しくは本分野で周知の他の材料を加えた、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが含まれる。
【０３４７】
医薬乳剤製剤中に使用され得る多くの油中での活性化合物の溶解度は非常に低いので、製剤に適した油又は脂肪の選択は、望ましい化粧品特性を達成することに基づいている。従って、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するために、クリームは、好ましくは、適切な稠度を有する、脂肪分の少ない、非染色性の洗い流し可能な製品とすべきである。ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖又は分岐鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステルが使用され得る。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で又は組み合わせで使用され得る。あるいは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質が使用できる。
【０３４８】
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が適切な担体、特に前記活性成分のための水性溶媒中に溶解又は懸濁される点眼薬も含まれる。活性成分は好ましくは、０．５ないし２０％、有利には０．５ないし１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でこのような製剤中に存在する。
【０３４９】
非経口投与のための製剤は、水性又は非水性等張性滅菌注射溶液又は懸濁液の形態にあり得る。これらの溶液又は懸濁液は、経口投与のための製剤中で使用に関して列挙される担体若しくは希釈剤の１つ若しくは以上を使用して、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を使用することによって、滅菌粉末又は顆粒から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、及び／又は多様な緩衝液中に溶解され得る。他のアジュバント及び投与方法は、薬学の分野で十分かつ広範に公知である。活性成分は、塩類溶液、デキストロース、又は水を含む適切な担体、又はシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）又はミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を有する組成物として注射によっても投与され得る。
【０３５０】
注射可能な滅菌製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射可能な滅菌溶液又は懸濁液でもあり得る。使用され得る許容される媒体及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁培地として慣習的に採用される。この目的のため、全ての無刺激性固定油を使用し得、これには合成モノグリセリド又はジグリセリドが含まれる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸によって、注射可能物の調製における使用が提供される。
【０３５１】
肺への投与に関し、医薬組成物は、エアロゾルの形態で又は乾燥粉末エアロゾルを包含する吸入剤とともに投与され得る。
【０３５２】
薬物の直腸投与のための坐薬は、通常温度では固体であるが、直腸温では液体であり、それゆえ直腸中で融解し、前記薬物を放出するココアバター及びポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と、前記薬物を混合することによって調製できる。
【０３５３】
医薬組成物は、滅菌などの慣習的な薬学的操作へ供され得るか及び／又は保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の慣習的なアジュバントを含有し得る。錠剤及びピルはさらに、腸溶コーティングとともに調製できる。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、香料及び芳香剤などのアジュバントも含み得る。
【０３５４】
前述は、本発明を単に説明するためのものであり、開示される化合物に本発明を限定することを意図するものではない。当業者に自明な改変及び変更は、上記請求項に定義される本発明の範囲及び性質内に含まれるものとする。
【０３５５】
前記記述から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、前記特徴を多様な用途及び条件へ適合させるように、本発明の多様な改変及び変更を行うことができる。
【０３５６】
本発明の化合物が、本発明に従って投与されるとき、許容されない毒物学的効果は予期されない。
【０３５７】
記載される全ての参考文献、特許、出願及び刊行物は、本明細書に記載されるとおり、その全体において参照により本明細書に組み入れられる。
【配列表】
2009500347000001.app
【国際調査報告】
2009500347.tif 000087
2009500347.tif 000088
2009500347.tif 000089
2009500347.tif 000090
2009500347.tif 000091
2009500347.tif 000092