(57)【要約】  温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示し、官能基を有する生分解性及び温度感応性ポリ有機フォスファゼン、その製造方法及びその生体活性物質輸送材料としての用途に関する。本発明のポリ有機フォスファゼンは、生分解性物質であり、温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示す温度感応性を有しており、体内に注入する場合、体温によってゲルを形成して、薬物等の生体活性物質の放出制御が容易であり、薬物等とイオン結合、共有結合、配位結合等の化学結合が可能な官能基を有して、薬物等の担持力に優れていて薬物の持続的放出が可能であるので、薬物等の生体活性物質輸送材料として非常に有用である。
2009531471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の構造を有するポリ有機フォスファゼン。
【化１】
2009531471.tif 000023
（前記式中、ｐは７〜５０の値を有し、
Ｒ１は、Ｈ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５及びＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）からなる群より選択され、
Ｒ２はＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
Ｒ３はＣＨ（Ｗ）であり、
Ｒ４はＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２及びＣＯＮＨＣＨ（Ｘ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３及びＣ２Ｈ５からなる群より選択され、
ここでＷとＸは、各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
Ｒ６はＣＨ（Ｙ）であり、
Ｒ７はＣ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＣＯ２、Ｏ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）Ｏ、ＣＯ、ＣＯ２、Ｓ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）Ｓ、Ｎ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）Ｎ、ＣＯＮ、ＣＯＣＨＮＨ（Ｚ）ＣＯＮ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ及びＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ ＣＨ２ＣＨＣＨ２及び本発明の詳細な説明の表２に記載の保護基からなる群より選択され、ここでＹとＺは、各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
Ｒ９はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＳＨ）ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）ｑＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｒＨ、[ＮＨＣＨ（Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）ＣＯ]ｒＯＨ、[ＮＨＣＨ[（ＣＨ２）３Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）]ＣＯ]ｒＯＨ及びプロタミンからなる群より選択され、
ｑは１〜２０の値を有し、
ｒは１〜１８０００の値を有し、
ａ１、ａ２、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、各置換体の含有量を示す値であって、ａ１、ａ２、ｂ、ｄは、各々０．０１〜１．９の値を有し、ｃ及びｅは、各々０〜１．９の値を有し、ａ１＋ａ２＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＝２．０であり、
ｎは５〜１０００００の値を有する。）
【請求項２】
ポリ[（フェニルアラニンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール３５０）（リシンエチルエステル）フォスファゼン]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（リシンエチルエステル）フォスファゼン]、ポリ[（フェニルアラニンエチルエステル）（エチル-２-（Ｏ-グリシル）乳酸）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（エチル-２-（Ｏ-グリシル）グリコール酸）（アミノメトキシエチレングリコール５５０）（リシンエチルエステル）フォスファゼン]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール３５０）（グリシン）フォスファゼン]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール３５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシン）フォスファゼン]、ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（エチル-２-（Ｏ-グリシル）乳酸）（アミノメトキシポリエチレングリコール７５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、及びポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）（グリシルグリシルポリエチレンイミン）フォスファゼン]からなる群より選択される、請求項１に記載のポリ有機フォスファゼン。
【請求項３】
（１）下記化学式２のフォスファゼン三量体を熱重合させて、下記化学式３のジクロロフォスファゼン線状高分子を得る工程と、
【化２】
2009531471.tif 000024
【化３】
2009531471.tif 000025
（上記式中、ｎは１〜１０００００）
（２）前記工程（１）で生成された化学式３の化合物を、下記化学式４のアミノ酸エステル又はその塩０．０１〜１．９当量と反応させる工程と、
［化４］
ＮＨ２ＣＨ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ２
（３）前記工程（２）の生成物を下記化学式５のアミノ酸、ペプチド、デプシペプチドエステル又はそれらの塩０〜１．９当量と反応させる工程と、
[化５]
ＮＨ２（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）
（４）前記工程（３）の生成物を下記化学式６の官能基を有する置換体又はそれらの塩０．０１〜１．９当量と反応させる工程と、
[化６]
ＮＨ２（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）
（５）前記工程（４）の生成物を下記化学式７のアミノメトキシポリエチレングリコール又はそれらの塩０．０１〜１．１９当量と反応させる工程と、
[化７]
ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３
を含む、請求項１に記載のポリ有機フォスファゼンの製造方法。
（上記の式中、
ｐは７〜５０の値を有し、
Ｒ１は、Ｈ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５及びＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）からなる群より選択され、
Ｒ２はＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
Ｒ３はＣＨ（Ｗ）であり、
Ｒ４はＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２及びＣＯＮＨＣＨ（Ｘ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３及びＣ２Ｈ５からなる群より選択され、
ここでＷとＸは、各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
Ｒ６はＣＨ（Ｙ）であり、
Ｒ７はＣ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ及びＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２、及び本発明の詳細な説明の表２に記載の保護基からなる群より選択され、
ここで、ＹとＺは各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
ｑは１〜２０の値を有し、
ｒは１〜１８０００の値を有し、
ａ１、ａ２、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、各置換体の含有量を示す値であって、ａ１、ａ２、ｂ、ｄは、各々０．０１〜１．９の値を有し、ｃ及びｅは、各々０〜１．９の値を有し、ａ１＋ａ２＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＝２．０であり、
ｎは５〜１０００００の値を有する。）
【請求項４】
前記工程（５）の生成物のうち、Ｒ８がＣＨ２Ｃ６Ｈ５又はＣＨ２ＣＨＣＨ２である場合、前記工程（５）の生成物を脱水素化反応又は脱アリルエステル化反応する工程（６）をさらに含む、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程（５）の生成物又は前記工程（６）の生成物をリシン、アルギニン、システイン、チオールアルキルアミン、ポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリアルギニン及びプロタミンからなる群より選択された物質と反応させる工程（７）をさらに含む、請求項３又は請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記工程（１）は、化学式２で表される前記フォスファゼン三量体を０．１〜１０重量％の塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）と熱重合させることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
前記工程（２）の前記化学式４の前記アミノ酸エステル化合物の前記塩は、塩酸塩又は硫酸塩であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
前記工程（３）の前記化学式５の前記塩は、シュウ酸塩、トリフルオロ酸塩、硫酸塩及び塩酸塩からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項９】
前記工程（４）の前記化学式６の置換体の前記塩は、シュウ酸塩、トリフルオロ酸塩、硫酸塩及び塩酸塩からなる群より選択されることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（５）の反応後、前記ポリフォスファゼン分子がアミン結合を通じてメトキシポリエチレングリコールに置換されていることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１１】
化学式６のＲ８がＣＨ２Ｃ６Ｈ５であって、脱水素化反応が、工程（５）の生成物をエチルアルコール又はメチルアルコールに溶解させ、パラジウム/チャーコール及びパラジウムブラックを５０〜９０重量％加えて、３０〜８０ｐｓｉの水素ガス存在下、１０〜３５℃で１〜２４時間反応させた後、化学式６のＲ８がＨの側鎖を生成してカルボキシル基を有するポリ有機フォスファゼンを生成する反応であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１２】
化学式６のＲ８がＣＨ２ＣＨＣＨ２であって、脱アリルエステル化反応は、工程（５）の生成物をテトラヒドロフランに溶解させて１０〜２０モル％のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）と１０〜２０当量のモルフォリン存在下、０〜２５℃で１〜２４時間反応させた後、化学式６のＲ８がＨの側鎖を生成してカルボキシル基を有するポリ有機フォスファゼンを生成する反応であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（５）又は工程（６）の生成物のうち、カルボン酸を有するポリ有機フォスファゼンをリシン、アルギニン、システイン、チオールアルキルアミン、ポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリアルギニン及びプロタミンからなる群より選択されたものと、１〜３当量のジシクロヘキシルカルボジイミド及び１〜３当量のヒドロキシコハク酸イミド存在下、０〜２５℃で１〜４８時間反応させた後、官能基を有するポリ有機フォスファゼンを生成する反応であることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記工程（５）、工程（６）又は工程（７）の反応が完了した後、さらに
反応混合物にエチルエーテル、ヘキサン又はエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒を加えて沈澱を生成し、
前記沈殿をろ過し、
得られた化合物をメチルアルコール又はエチルアルコールに溶解させ、
前期得られた化合物をメチルアルコール又はエチルアルコールで２５℃、３〜１０日間透析し、
前期得られた化合物を蒸溜水で４〜２５℃、３〜１０日間透析し、
前期得られた化合物を乾燥させ、
純粋なポリ有機フォスファゼンを回収する、
工程をさらに含むことを特徴とする、請求項３〜請求項５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
下記化学式８の構造を有するポリ有機フォスファゼンの１種以上が溶媒に溶解されている形態の、温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示すポリ有機フォスファゼンハイドロゲル。
【化８】
2009531471.tif 000026
（上記式中、ｐは７〜５０の値を有し、
Ｒ１はＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５及びＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）からなる群より選択され、
Ｒ２はＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
Ｒ３はＣＨ（Ｗ）であり、
Ｒ４はＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２及びＣＯＮＨＣＨ（Ｘ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３及びＣ２Ｈ５からなる群より選択され、
ここで、ＷとＸは各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
Ｒ６はＣＨ（Ｙ）であり、
Ｒ７はＣ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ及びＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２、及び本発明の詳細な説明の表２に記載の保護基からなる群より選択され、
ここで、ＹとＺは各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
Ｒ９はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＳＨ）ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）ｑＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｒＨ、[ＮＨＣＨ（Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）ＣＯ]ｒＯＨ、[ＮＨＣＨ[（ＣＨ２）３Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）]ＣＯ]ｒＯＨ及びプロタミンからなる群より選択され、
ｑは１〜２０の値を有し、
ｒは１〜１８０００の値を有し、
ａ１、ａ２、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、各置換体の含有量を示す値であって、ａ１、ａ２、ｂは、各々０．０１〜１．９の値を有し、ｃ、ｄ及びｅは、各々０〜１．９の値を有し、ａ１＋ａ２＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＝２．０であり、
ｎはポリフォスファゼンの重合度であって５〜１０００００の値を有する。）
【請求項１６】
前記溶媒は緩衝溶液、酸性溶液、塩基性溶液、塩溶液、水、生理食塩水、注射用水及びブドウ糖食塩液からなる群より選択された１種以上であり、ポリ有機フォスファゼンの濃度が１〜５０重量％である、請求項１５に記載のハイドロゲル。
【請求項１７】
生体内でゲル形態を有する生分解性高分子又は前記高分子ハイドロゲル及び１種以上の添加剤を含有する生体活性物質輸送用組成物であって、
前記生分解性高分子は、生体内でゲル形態を有する生分解性高分子であり、
前記高分子ハイドロゲルは、前記高分子が緩衝溶液、酸性溶液、塩基性溶液、塩溶液、水、生理食塩水、注射用水及び葡萄糖食塩液からなる群より選択された溶媒に１〜５０重量％の濃度で溶解され、生体内でゲルが形成され生分解性を有する、
生体活性物質輸送用組成物。
【請求項１８】
前記生体活性物質は、薬物及び治療用細胞からなる群より選択された１種以上のものである、請求項１７に記載の生体活性物質輸送用組成物。
【請求項１９】
前記薬物は、蛋白質、ポリペプチド、ペプチド、ワクチン、遺伝子、ホルモン、抗癌剤及び新生血管抑制剤からなる群より選択される、請求項１８に記載の生体活性物質輸送用組成物。
【請求項２０】
前記１種以上の添加剤の含有量は、全体組成物重量を基準に１×１０-６〜３０重量％である、請求項１７に記載の生体活性物質輸送用組成物。
【請求項２１】
前記添加剤は、２００〜７５００００の分子量を有するカチオンポリマー、ポリ（Ｎ-ビニル-２-ピロリドン）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、アルギン酸塩、アミロライド、プロカインアミド、アセチル-ベータ-メチルコリン、スペルミン、スペルミジン、リゾチーム、フィブロイン、アルブミン、コラーゲン、成長因子、骨形成蛋白質（ＢＭＰｓ）、デクサメタゾン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、トロンビン、蛋白質、発色団ＥＬ、デクスラゾキサン、ロイコボリン、リシノール酸、リン脂質、小腸粘膜下組織、ビタミンＥ、ポリグリセロール脂肪酸、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ラブラフィル Ｍ１９４４ＣＳ、クエン酸、グルタミン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、イソプロピルミリスチン酸、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、テゴベタイン（ｔｅｇｏ ｂｅｔａｉｎ）、ジミリストイルホスファチジルコリン、スクレログルカン、エタノール、ジメチルスルホキシド、保存料、糖、ポリオール、糖を含むポリオール、アミノ酸、ポリマー含有ポリオール、糖含有アミノ酸、界面活性剤、糖含有イオン、珪酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ｎ-Ｂｕ４ＮＢｒ）、臭化テトラｎ−プロピルアンモニウム（ｎ-Ｐｒ４ＮＢｒ）、臭化テトラエチルアンモニウム（Ｅｔ４ＮＢｒ）、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸亜鉛、リン酸カルシウム、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩化カドニウム、塩化水銀、塩化コバルト、硝酸カルシウム、塩化バリウム、塩化マグネシウム、塩化鉛、塩化アルミニウム、塩化鉄（II）（ＦｅＣｌ２）、塩化鉄（III）（ＦｅＣｌ３）、塩化ニッケル、塩化銀、塩化金、塩化銅、テトラデシル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチル臭化アンモニウム、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム及びテトラデシルトリメチル臭化アンモニウムからなる群より選択された１種以上の物質である、請求項２０に記載の生体活性物質輸送用組成物。
【請求項２２】
請求項１又は２に記載のポリ有機フォスファゼン及び請求項１５または１６に記載のポリ有機フォスファゼンハイドロゲルからなる群より選択された１種以上を含む、生体活性物質輸送用組成物。
【請求項２３】
前記生体活性物質は、蛋白質、ポリペプチド、ペプチド、ワクチン、遺伝子、ホルモン、抗癌剤及び新生血管抑制剤からなる薬物の群より選択される、請求項２２に記載の生体活性物質輸送用組成物。
【請求項２４】
１種以上の添加剤を１×１０-６〜３０重量％さらに含む、請求項２２に記載の生体活性物質輸送用組成物。
【請求項２５】
前記添加剤は、２００〜７５００００の分子量を有するカチオンポリマー、ポリ（Ｎ-ビニル-２-ピロリドン）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、アルギン酸塩、アミロライド、プロカインアミド、アセチル-ベータ-メチルコリン、スペルミン、スペルミジン、リゾチーム、フィブロイン、アルブミン、コラーゲン、成長因子、骨形成蛋白質（ＢＭＰｓ）、デクサメタゾン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、トロンビン、蛋白質、発色団ＥＬ、デクスラゾキサン、ロイコボリン、リシノール酸、リン脂質、小腸粘膜下組織、ビタミンＥ、ポリグリセロール脂肪酸、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ラブラフィル Ｍ１９４４ＣＳ、クエン酸、グルタミン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、イソプロピルミリスチン酸、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、テゴベタイン（ｔｅｇｏ ｂｅｔａｉｎ）、ジミリストイルホスファチジルコリン、スクレログルカン、エタノール、ジメチルスルホキシド、保存料、糖、ポリオール、糖を含むポリオール、アミノ酸、ポリマー含有ポリオール、糖含有アミノ酸、界面活性剤、糖含有イオン、珪酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ｎ-Ｂｕ４ＮＢｒ）、臭化テトラｎ−プロピルアンモニウム（ｎ-Ｐｒ４ＮＢｒ）、臭化テトラｎ−エチルアンモニウム（Ｅｔ４ＮＢｒ）、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸亜鉛、リン酸カルシウム、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩化カドニウム、塩化水銀、塩化コバルト、硝酸カルシウム、塩化バリウム、塩化マグネシウム、塩化鉛、塩化アルミニウム、塩化鉄（II）（ＦｅＣｌ２）、塩化鉄（III）（ＦｅＣｌ３）、塩化ニッケル、塩化銀、塩化金、塩化銅、テトラデシル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチル臭化アンモニウム、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム及びテトラデシルトリメチル臭化アンモニウムからなる群より選択された１種以上の物質である、請求項２４に記載の生体活性物質輸送用組成物。
【請求項２６】
生体内でゲル形態を有する生分解性高分子又は前記高分子ハイドロゲル、生体活性物質及び１種以上の添加剤を含む生体活性物質輸送システムであって、
前記生分解性高分子は、体温でゲルを形成し、
前記高分子ハイドロゲルは、体温でゲルが形成し、生分解性を有し、および前記高分子は緩衝溶液、酸性溶液、塩基性溶液、塩溶液、水、生理食塩水、注射用水及びブドウ糖食塩液からなる群より選択された溶媒に１〜５０重量％の濃度で溶解される、
生体活性物質輸送システム。
【請求項２７】
前記生体活性物質は、薬物及び治療用細胞からなる群より選択された１種以上のものである、請求項２６に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項２８】
前記薬物は、蛋白質、ポリペプチド、ペプチド、ワクチン、遺伝子、ホルモン、抗癌剤及び新生血管抑制剤からなる群より選択され、前記薬物の含有量が１×１０-８〜５０体積％である、請求項２７に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項２９】
前記蛋白質、ポリペプチド、及びペプチドは、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、成長ホルモン（ヒト、豚、牛等）、成長ホルモン放出因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ-ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ-ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ-ＣＳＦ）、血液凝固因子、インシュリン、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、表皮成長因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ作用剤、ＬＨＲＨ拮抗剤、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン-２（ＩＬ-２）、インターロイキン-１１（ＩＬ-１１）、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ヘパリン分解酵素、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド（ｈＡＮＰ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ-１）、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリン及びこれらの合成アナログ、単クローン抗体、抗体、修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質、酵素及びサイトカイン類からなる群より選択された１種以上であり、
前記ワクチンは、肝炎ワクチン等からなる群より選択された１種以上であり、
前記遺伝子は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（プラスミド ＤＮＡ）及びアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ-ＯＤＮ）等からなる群より選択された１種以上であり、
前記ホルモンは、テストステロン、エストラジオール、プロゲストロン、プロスタグランジン及びこれらの合成アナログ、及び修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質からなる群より選択された１種以上であり、
前記抗癌剤は、パクリタキセル、ドキソルビシン、５-フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テガフル、イリノテカン、ドセタキセル、シクロフォスファミド、ゲムシタビン（ｃｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトマイシンＣ、ビンクリスチン、エトポサイド、メトトレキサート、トポテカン、タモキシフェン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン（ｄａｎｕｏｒｕｂｉｃｉｎ）、クロラムブシル、ブリオスタチン-１、カリケアミシン、マイアタンシン、レバミゾール、ＤＮＡ組換えインターフェロンα-２ａ、ミトキサントロン、ニムスチン、インターフェロンα-２ａ、ドキシフルリジン、フォルメスタン、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、カルモフール、テニポシド、ブレオマイシン、カルムスチン、ヘプタプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、エストラムスチン、カペシタビン、ゴセレリンアセテート、多糖カリウム、酢酸メドロキシポゲステロン、エピルビシン、レトロゾール、ピラルビシン、トポテカン、アルトレタミン、クエン酸トレミフェン、ＢＣＮＵ、タキソテール、アクチノマイシンＤ、ポリエチレングリコール接合タンパク質及びこれらの合成アナログ、及び修飾または薬と同じ効果を示す物質からなる群より選択された１種以上の物質であり、
前記新生血管抑制剤は、ＢＭＳ-２７５２９１、クロドロネート、６-デオキシ-６-デメチル-４-デジメチルアミノテトラサイクリン、ドキシサイクリン、マリマスタット、２-メトキシエストラジオール、スクアラミン、ＳＵ５１６４、サリドマイド、ＴＮＰ-４７０、コンブレタスタチンＡ４、大豆イソフラボン、エンザスタウリン、ＣＣ ５０１３、セレコキシブ、ＺＤ６４７４、臭化水素酸ハロフジノン、インターフェロン-α、ベバシズマブ、ＡＥ-９４１、インターロイキン-１２、血管内皮成長因子トラップ（ＶＥＦＧ-ｔｒａｐ）、セツキシマブ及びこれらの合成アナログ及び修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質からなる群より選択された１種以上の物質である、請求項２８に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項３０】
前記治療用細胞は、前骨芽細胞、軟骨細胞、新生血管細胞（ＵＶＥＣ）、骨芽細胞、体性幹細胞、シュワン細胞、希突起膠細胞、肝細胞、壁細胞（ＵＶＥＣと組み合わせて使用）、筋芽細胞、インシュリン分泌細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、繊維芽細胞、β細胞、内胚葉細胞、肝幹細胞、糸球体傍細胞、骨格筋細胞、角質細胞、メラニン細胞、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞及び皮膚繊維芽細胞及び前駆脂肪細胞からなる群より選択された１種以上である、請求項２７に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項３１】
前記１種以上の添加剤の含有量は、全体重量を基準に１×１０-６〜３０重量％である、請求項２６に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項３２】
前記添加剤は、２００〜７５００００の分子量を有するカチオンポリマー、ポリ（Ｎ-ビニル-２-ピロリドン）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、アルギン酸塩、アミロライド、プロカインアミド、アセチル-ベータ-メチルコリン、スペルミン、スペルミジン、リゾチーム、フィブロイン、アルブミン、コラーゲン、成長因子、骨形成蛋白質（ＢＭＰｓ）、デクサメタゾン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、トロンビン、蛋白質、発色団ＥＬ、デクスラゾキサン、ロイコボリン、リシノール酸、リン脂質、小腸粘膜下組織、ビタミンＥ、ポリグリセロール脂肪酸、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ラブラフィル Ｍ１９４４ＣＳ、クエン酸、グルタミン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、イソプロピルミリスチン酸、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、テゴベタイン（ｔｅｇｏ ｂｅｔａｉｎ）、ジミリストイルホスファチジルコリン、スクレログルカン、エタノール、ジメチルスルホキシド、保存料、糖、ポリオール、糖を含むポリオール、アミノ酸、ポリマー含有ポリオール、糖含有アミノ酸、界面活性剤、糖含有イオン、珪酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ｎ-Ｂｕ４ＮＢｒ）、臭化テトラｎ−プロピルアンモニウム（ｎ-Ｐｒ４ＮＢｒ）、臭化テトラエチルアンモニウム（Ｅｔ４ＮＢｒ）、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸亜鉛、リン酸カルシウム、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩化カドニウム、塩化水銀、塩化コバルト、硝酸カルシウム、塩化バリウム、塩化マグネシウム、塩化鉛、塩化アルミニウム、塩化鉄（II）（ＦｅＣｌ２）、塩化鉄（III）（ＦｅＣｌ３）、塩化ニッケル、塩化銀、塩化金、塩化銅、テトラデシル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチル臭化アンモニウム、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム及びテトラデシルトリメチル臭化アンモニウムからなる群より選択された１種以上の物質である、請求項３１に記載の生体活性物質輸送用組成物。
【請求項３３】
経口投与、口腔内投与、粘膜投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、経皮投与及び腫瘍内投与からなる群より選択される投与方法により体内投与される、請求項２６に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項３４】
請求項１又は２に記載の前記ポリ有機フォスファゼン及び請求項１５又は１６に記載の前記ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルからなる群より選択された１種以上の物質と生体活性物質を含む、生体活性物質輸送システム。
【請求項３５】
前記生体活性物質は、薬物及び治療用細胞からなる群より選択された１種以上である、請求項３４に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項３６】
前記薬物は、蛋白質、ポリペプチド、ペプチド、ワクチン、遺伝子、ホルモン、抗癌剤及び新生血管抑制剤からなる群より選択され、前記薬物の含有量が１×１０-８〜５０体積％である、請求項３５に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項３７】
前記蛋白質、ポリペプチド、及びペプチドは、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、成長ホルモン（ヒト、豚、牛等）、成長ホルモン放出因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ-ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ-ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ-ＣＳＦ）、血液凝固因子、インシュリン、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、表皮成長因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ作用剤、ＬＨＲＨ拮抗剤、成長抑制ホルモン（ソマトスタチン）、グルカゴン、インターロイキン-２（ＩＬ-２）、インターロイキン-１１（ＩＬ-１１）、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン（、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、腫瘍壊死因子関連細胞自滅死誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ヘパリン分解酵素、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ｈＡＮＰ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ-１）、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリン、及びこれらの合成アナログ、単クローン抗体、抗体、修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質、酵素及びサイトカイン類からなる群より選択された１種以上であり、
前記ワクチンは、肝炎ワクチン等からなる群より選択された１種以上であり、
前記遺伝子は、短分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（プラスミド ＤＮＡ）及びアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ-ＯＤＮ）等からなる群より選択された１種以上であり、
前記ホルモンは、テストステロン、エストラジオール、プロゲストロン、プロスタグランジン及びこれらの合成アナログ、及び修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質からなる群より選択された１種以上であり、
前記抗癌剤は、パクリタキセル、ドキソルビシン、５-フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テガフル、イリノテカン、ドセタキセル、シクロフォスファミド、ゲムシタビン（ｃｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、イフォスファミド、ミトマイシンＣ、ビンクリスチン、エトポサイド、メトトレキセート、トポテカン、タモキシフェン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダノルビシン、クロラムブシル、ブリオスタチン-１、カリケアミシン、マイアタンシン、レバミゾール、ＤＮＡ組換えインターフェロンα-２ａ、ミトキサントロン、ニムスチン、インターフェロンα-２ａ、ドキシフルリジン、フォルメスタン、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、カルモフール、テニポシド、ブレオマイシン、カルムスチン、ヘプタプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、エストラムスチン、カペシタビン、酢酸ゴセレリン、ポリサッカリドカリウム、酢酸メドロキシポゲステロン、エピルビシン、レトロゾール、ピラルビシン、トポテカン、アルトレタミン、クエン酸トレミフェン、ＢＣＮＵ、タキソテレ、アクチノマイシンＤ、ポリエチレングリコール接合蛋白質及びこれらの合成アナログ、及び修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質からなる群より選択された１種以上の物質であり、
前記新生血管抑制剤は、ＢＭＳ-２７５２９１、クロドロネート、６-デオキシ-６-デメチル-４-デジメチルアミノテトラサイクリン、ドキシサイクリン、マリマスタット、２-メトキシエストラジオール、スクアラミン、ＳＵ５１６４、サリドマイド、ＴＮＰ-４７０、コンブレタスタチンＡ４、大豆イソフラボン、エンザスタウリン、ＣＣ ５０１３、セレコキシブ、ＺＤ６４７４、臭化水素酸ハロフジノン、インターフェロン-α、ベバシズマブ、ＡＥ-９４１、インターロイキン-１２、血管内皮成長因子トラップ（ＶＥＦＧ-ｔｒａｐ）、セツキシマブ及びこれらの合成アナログ及び修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質からなる群より選択された１種以上の物質である、請求項３６に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項３８】
前記治療用細胞は、前骨芽細胞、軟骨細胞、新生血管細胞（ＵＶＥＣ）、骨芽細胞、体性幹細胞、シュワン細胞、希突起膠細胞、肝細胞、壁細胞（ＵＶＥＣと組み合わせて使用）、筋芽細胞、インシュリン分泌細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、繊維芽細胞、β細胞、内胚葉細胞、肝幹細胞、糸球体傍細胞、骨格筋細胞、角質細胞、メラニン細胞、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞及び皮膚繊維芽細胞及び前駆脂肪細胞からなる群より選択された１種以上である、請求項３５に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項３９】
１種以上の添加剤を１×１０-６〜３０重量％さらに含有する請求項３４に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項４０】
前記添加剤は、２００〜７５００００の分子量を有するカチオンポリマー、ポリ（Ｎ-ビニル-２-ピロリドン）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、アルギン酸塩、アミロライド、プロカインアミド、アセチル-ベータ-メチルコリン、スペルミン、スペルミジン、リゾチーム、フィブロイン、アルブミン、コラーゲン、成長因子、骨形成蛋白質（ＢＭＰｓ）、デクサメタゾン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、トロンビン、蛋白質、発色団ＥＬ、デクスラゾキサン、ロイコボリン、リシノール酸、リン脂質、小腸粘膜下組織、ビタミンＥ、ポリグリセロール脂肪酸、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ラブラフィル Ｍ１９４４ＣＳ、クエン酸、グルタミン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、イソプロピルミリスチン酸、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、テゴベタイン（ｔｅｇｏ ｂｅｔａｉｎ）、ジミリストイルホスファチジルコリン、スクレログルカン、エタノール、ジメチルスルホキシド、保存料、糖、ポリオール、糖を含むポリオール、アミノ酸、ポリマー含有ポリオール、糖含有アミノ酸、界面活性剤、糖含有イオン、珪酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ｎ-Ｂｕ４ＮＢｒ）、臭化テトラｎ−プロピルアンモニウム（ｎ-Ｐｒ４ＮＢｒ）、臭化テトラエチルアンモニウム（Ｅｔ４ＮＢｒ）、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸亜鉛、リン酸カルシウム、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩化カドニウム、塩化水銀、塩化コバルト、硝酸カルシウム、塩化バリウム、塩化マグネシウム、塩化鉛、塩化アルミニウム、塩化鉄（II）（ＦｅＣｌ２）、塩化鉄（III）（ＦｅＣｌ３）、塩化ニッケル、塩化銀、塩化金、塩化銅、テトラデシル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチル臭化アンモニウム、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム及びテトラデシルトリメチル臭化アンモニウムからなる群より選択された１種以上の物質である、請求項３９に記載の生体活性物質輸送システム。
【請求項４１】
経口投与、口腔内投与、粘膜投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、経皮投与及び腫瘍内投与からなる群より選択される投与方法により体内投与される、請求項３４に記載の生体活性物質輸送システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示し、官能基を有する生分解性及び温度感応性ポリ有機フォスファゼンの製造方法及びその生体活性物質輸送材料としての用途に関するものである。
【０００２】
本発明のポリ有機フォスファゼンは、フォスファゲンをベースとしたポリマーであり、生分解性物質であり、温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示す温度感応性を有しており、体内に注入する場合、体温によってゲルを形成して、薬物等の生体活性物質の放出制御が容易である。さらに、ポリ有機フォスファゼンは、その優れた結合特性により、薬物等とイオン結合、共有結合、配位結合等の化学結合が可能な官能基を有して、生体活性物質の持続的放出が可能である。そのため、ポリ有機フォスファゼンは薬物等の生体活性物質輸送材料として非常に有用である。
【背景技術】
【０００３】
温度感応性高分子ハイドロゲル水溶液は、低い温度ではゾル相であるが、温度上昇に伴いゲル相に変化する。
【０００４】
このようなゾル−ゲルの相転移は可逆的である。温度感応性高分子ハイドロゲルは、その水溶液が治療用薬物と混合容易であるという長所のため、有用な注入用薬物輸送材料として考えられている。それゆえ、温度感応性高分子ハイドロゲルは、外科的手術なしで生体内に容易に注入可能で、生体内の目的部位に注入した場合、体温で３次元構造のゲルを形成するため、薬物の放出制御または徐放を可能にする（Ｎａｔｕｒｅ、３８８、８６０（１９９７）、米国特許第６、２０１、０７２号）。
【０００５】
しかし、このような温度感応性高分子ハイドロゲルを注入用薬物輸送材料として使用する場合、分子量の小さい薬物や親水性の大きい薬物等は、３次元網状構造のゲルを簡単に通過して放出されるので、含まれていた親水性薬物の３０％以上が注入の初期段階で放出されるという問題がある。また、体内における親水性薬物の速い拡散速度のため、短時間に薬物の放出が終了され、薬物の徐放という目的が達成できないという問題点がある（Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ、３１、１９７（１９９８））。
【０００６】
このような短所を解決すべく、薬物が直接化学結合できる官能基を有する、様々な温度感応性高分子ハイドロゲルが開発された。官能基を通じて親水性薬物が化学結合している温度感応性高分子ハイドロゲルが体内に注入された場合、薬物は高分子の分解、または高分子と薬物との間の化学結合の分解によって、徐放が達成される。
【０００７】
代表的な温度感応性高分子でるＮ-イソプロピルアクリルアミドとアクリル酸共重合体の官能基と、親水性薬物との直接的な化学結合を試みた。しかし、親水性薬物と化学結合しているＮ-イソプロピルアクリルアミドとアクリル酸共重合体は、細胞毒性および生体内で分解されないという問題が依然としてあった（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３４、８５６９、２００１）。
【０００８】
ポリエチレンオキサイド-ポリ乳酸グリコール酸-ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ-ＰＬＧＡ-ＰＥＯ、Ｒｅｇｅｌ）は、生体内で分解される代表的な温度感応性高分子ゲルである。しかしながら、ＰＥＯ-ＰＬＧＡ-ＰＥＯは高分子構造に官能基を持たないので、親水性薬物と結合できない。
【０００９】
また、官能基を介してキトサンを親水性薬物と化学結合させ、さらなる生分解性温度感応性高分子ハイドロゲルの形成が考えられる。しかし、キトサンは有機溶媒に対して難溶性であるため、親水性薬物との化学結合が難しく、またゲル化の速度が遅く、およびゲル強度が低いため、注入用薬物輸送材料としては使用するには望ましくない等の問題点がある。
【００１０】
本発明の発明者らは、直鎖状ジクロロフォスファゼンをアミノ酸エステルとメトキシポリエチレングリコールで置換することによって得られるポリ有機フォスファゼンは、一定温度以下では水溶液中でゾル層であるが、一定温度以上ではゾル相からへの３次元構造のゲル相への相転移する温度感応性を示すことを報告した。これらの温度感応性ポリ有機フォスファゼンは、水溶液中で徐々に加水分解される（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ３２、２１８８（１９９９）、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ３２、７８２０（１９９９）、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ３５、３８７６（２００２）、韓国特許第２５９、３６７号、第３１５、６３０号、米国特許第６、３１９、９８４号）。
【００１１】
しかし、前記論文又は特許に開示されたポリ有機フォスファゼンは、官能基を持たないため、親水性薬物の薬物輸送材料として応用するには限界がある。上記の問題を改善するために、温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示し、および生体活性物質と結合可能な官能基を有する、新規生分解性ポリ有機フォスファゼンの開発が要求される。
【００１２】
【特許文献１】韓国特許第２５９、３６７号
【特許文献２】韓国特許第３１５、６３０号、
【特許文献３】米国特許第６、２０１、０７２号
【特許文献４】米国特許第６、３１９、９８４号
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ、３８８、８６０（１９９７）
【非特許文献２】Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ、３１、１９７（１９９８）
【非特許文献３】Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ３２、２１８８（１９９９）
【非特許文献４】Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ３２、７８２０（１９９９）
【非特許文献５】Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３４、８５６９、２００１
【非特許文献６】Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ３５、３８７６（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、官能基を有する生分解性及び温度感応性ポリ有機フォスファゼン及びその製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、前記官能基を有する生分解性及び温度感応性ポリ有機フォスファゼンを一定濃度で含み、温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示すハイドロゲルを提供する。
【００１５】
また他の目的は、前記官能基を有する生分解性及び温度感応性ポリ有機フォスファゼン１種以上を含む薬物輸送用組成物を提供することである。
【００１６】
また他の目的は、前記官能基を有する生分解性及び温度感応性ポリ有機フォスファゼン１種以上と、薬物及び治療用細胞からなる群より選択された１種以上を含有する薬物輸送システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は官能基を有する生分解性及び温度感応性ポリ有機フォスファゼン、その製造方法及びその生体活性物質輸送材料としての用途に関するものである。
【００１８】
本発明のポリ有機フォスファゼンは、生分解性、温度感応性および温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示す、フォスファゲンをベースとした高分子である。このため、本発明のポリ有機フォスファゼンを薬物などの生体活性物質と共に体内に注入する場合、ポリ有機フォスファゼンは体温でゲルを形成して、生体活性物質の放出制御を可能にする。さらに、ポリ有機フォスファゼンは薬物等とイオン結合、共有結合、配位結合等の化学結合が可能な官能基を有しており、その優れた結合特性により生体活性物質の徐放が可能である。したがって、ポリ有機フォスファゼンは薬物等の生体活性物質輸送材料として非常に有用である。
【００１９】
本明細書に記載の「生分解性」は、生物体内に注入する場合、生体内で無害の物質に分解されて排出される、生体内に残存せず生体組織に無害である性質を意味する。
【００２０】
また、「温度感応性」は、温度上昇によってゾル相の溶液がゲル相に変化するゾル−ゲル相転移を示すことを意味する。ここで、ゾル−ゲル相転移が起こる温度を「ゲル化温度」という。
【００２１】
まず、本発明は、温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示し、官能基を有する生分解性及び温度感応性ポリ有機フォスファゼンを提供する。
【００２２】
本発明のポリ有機フォスファゼンは下記の化学式１で表される。
【化１】
2009531471.tif 000003
前記式中、ｐはエチレングリコールの反復単位数であって、７〜５０の値を有し、
ＮＨＣＨ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ２はアミノ酸エステルであって、
Ｒ１はＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５及びＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）からなる群より選択され、  Ｒ２はＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ＮＨ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）はアミノ酸、ペプチド、又はデプシペプチドエステルであって、
Ｒ３はＣＨ（Ｗ）であり、
Ｒ４はＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２及びＣＯＮＨＣＨ（Ｘ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３及びＣ２Ｈ５からなる群より選択され、
ここでＷとＸは、各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
ＮＨ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）とＮＨ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ９）は官能基を有する置換体を示し、
Ｒ６はＣＨ（Ｙ）であり、
Ｒ７はＣ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＣＯ２、Ｏ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）Ｏ、ＣＯ、ＣＯ２、Ｓ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）Ｓ、Ｎ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）Ｎ、ＣＯＮ、ＣＯＣＨＮＨ（Ｚ）ＣＯＮ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ及びＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ ＣＨ２ＣＨＣＨ２及び保護基からなる群より選択され、
ここでＹとＺは、各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
Ｒ９はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＳＨ）ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）ｑＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｒＨ、[ＮＨＣＨ（Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）ＣＯ]ｒＯＨ、[ＮＨＣＨ[（ＣＨ２）３Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）]ＣＯ]ｒＯＨ及びプロタミンからなる群より選択され、
ここで、ｑはメチレンの反復単位数であって、１〜２０の値を有し、
ｒはエチレンイミン、リシン又はアルギニンの反復単位数であって、１〜１８０００の値を有し、
ａ１、ａ２、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、各置換体の含有量を示す値であって、ａ１、ａ２、ｂ、ｄは、各々０．０１〜１．９の値を有し、ｃ及びｅは、各々０〜１．９の値を有し、ａ１＋ａ２＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＝２．０であり、
ｎはポリフォスファゼンの重合度であって、５〜１０００００の値を有する。
【００２３】
前記Ｒ９として使用可能なプロタミンは、分子量に制限はないが、好ましくは４０００〜１００００範囲の重量平均分子量を有する。
【００２４】
前記化学式１の構造の詳細な説明のため、次の表１に本発明の官能基を有するポリ有機フォスファゼンの置換体を整理した。
【００２５】
【表１】
2009531471.tif 000004
2009531471.tif 000005
【００２６】
本発明のポリ有機フォスファゼンの一実施態様において、高分子が温度感応性及び生分解性を示すように、ジクロロフォスファゼン直鎖状高分子に疎水性アミノ酸エステルと分子量３５０〜２５００範囲の親水性メトキシポリエチレングリコールが導入される。さらに、高分子の分解速度を調節できるアミノ酸、ペプチド又はデプシペプチドエステルを、高分子に部分的に導入できる。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、側鎖として水酸基、アミド基、アミノ基、チオール基又はカルボキシル基のような官能基を有する置換体を直接高分子主鎖に導入したり、置換されたアミノ酸エステル又はペプチドエステルを高分子主鎖に導入した後、保護基を除去したりする方法により、本発明のポリ有機フォスファゼンに官能基を導入することができる。前記使用可能な保護基を以下の表２のように要約したが、これらに制限されない。
【００２８】
【表２】
2009531471.tif 000006
2009531471.tif 000007
2009531471.tif 000008
2009531471.tif 000009
2009531471.tif 000010
2009531471.tif 000011
【００２９】
本発明の別の実施態様において、リシン、アルギニン、システイン、チオールアルキルアミン、又は各種分子量のポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリアルギニン又はプロタミンを、カルボン酸を有するポリフォスファゼンと反応させてポリフォスファゼンに官能基として導入することができる。
【００３０】
また、疎水性アミノ酸エステルの種類、分解速度を調節できるアミノ酸、ペプチド又はデプシペプチドエステルの種類、官能基を有する置換体の種類、メトキシポリエチレングリコールの鎖長、すべての置換体の組成、ポリ有機フォスファゼンの分子量、多分散指数、ポリ有機フォスファゼン溶液の濃度等を調節して、本発明のフォスファゼン系高分子ゾル−ゲル相転移を示す温度（ゲル化温度）、ゲル強度、及び/又は生分解速度等を調節することができる。
【００３１】
例えば、疎水性アミノ酸の組成が増加するほどゲル化温度が低くなる。ポリ有機フォスファゼン溶液の濃度が高いほどゲル化温度は低くなり、ゲル強度は増加する。メトキシポリエチレングリコールの鎖長が長いほどゲル強度が増加し、ゲル化温度が高くなる。デプシペプチドエステルを含むフォスファゼン系高分子は、デプシペプチドエステルを含まないフォスファゼン系高分子より生分解速度が速い。カルボン酸基を有する置換体を含むポリ有機フォスファゼンは、カルボン酸基を有する置換体を含まないフォスファゼン系高分子より生分解速度が速い。
【００３２】
また、他の態様では、本発明は前記化学式１の構造を有する温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示し官能基を有する生分解性ポリ有機フォスファゼンの製造方法を提供する。本発明の製造方法は下記の工程を含む。
（１）下記化学式２のフォスファゼン三量体を熱重合させて、下記化学式３のジクロロフォスファゼン直鎖状高分子を得る工程と、
【化２】
2009531471.tif 000012
【化３】
2009531471.tif 000013
（上記式中、ｎは１〜１０００００）
（２）前記工程（１）で生成された化学式３の化合物を、下記化学式４のアミノ酸エステル又はその塩と反応させる工程と、
[化４]
ＮＨ２ＣＨ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ２
（３）前記工程（２）の生成物を下記化学式５のアミノ酸、ペプチド、デプシペプチドエステル又はそれらの塩と反応させる工程と、
[化５]
ＮＨ２（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）
（４）前記工程（３）の生成物を下記化学式６の官能基を有する置換体又はそれらの塩と反応させる工程と、
[化６]
ＮＨ２（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）
（５）前記工程（４）の生成物を下記化学式７のアミノメトキシポリエチレングリコール又はそれらの塩と反応させる工程。
[化７]
ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ３
（前記化学式６においてＲ８がＣＨ２Ｃ６Ｈ５又はＣＨ２ＣＨＣＨ２である場合、本発明の製造方法は、前記工程（５）で生成された高分子を脱水素化反応（Ｒ８がＣＨ２Ｃ６Ｈ５の場合）又は脱アリルエステル化反応（Ｒ８がＣＨ２ＣＨＣＨ２である場合）させることによって、Ｒ８が水素（Ｈ）官能基を有するものであるポリ有機フォスファゼンを得る工程（６）をさらに含むことができる。）
【００３３】
さらに、本発明は、工程（５）又は工程（６）の生成物をリシン、アルギニン、システイン、チオールアルキルアミン、又は種々の分子量のポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリアルギニン又はプロタミンと反応させて、Ｒ９がＮＨＣＨ（ＳＨ）ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）ｑＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｒＨ、[ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ]ｒＯＨ、[ＮＨＣ（＝ＮＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ]ｒＯＨ、又はプロタミン等の種々の官能基を有するポリ有機フォスファゼンを製造する、工程（７）をさらに含むことができる。
【００３４】
上記のような化学式１の官能基を有するポリ有機フォスファゼンの製造工程は、次の反応式１で表される。
（反応式１）
【化８】
2009531471.tif 000014
【００３５】
前記化学式４、５、６、７及び反応式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ａ１、ａ２、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｎ、及びｐは、化学式１の化合物に対して定義したものと同様である。
【００３６】
以下、本発明の化学式１で表される官能基を有するポリ有機フォスファゼンの製造方法をより詳細に説明するが、これらに限定されない。
【００３７】
すべての製造反応過程は、水分が入らないように真空及び/又は窒素ラインを使用することが好ましい。さらに、反応に使用された各種溶媒は、従来の方法で水分を十分に除去して使用することが好ましい。
【００３８】
工程（１）は、化学式２の化合物と０．１〜１０重量％の塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）をガラス反応管に入れて密封した後、１分当り１回の速度で回転させて２００〜２５０℃で４〜８時間反応させて行う。
【００３９】
工程（２）は、前記工程（１）の生成物１当量を基準に前記化学式４で表されるアミノ酸エステル又はその塩０．０１〜１．９当量と、４当量のトリエチルアミン存在下で反応させる方法で行う。前記化学式４の塩は塩酸塩又は硫酸塩であることが好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、クロロホルム又はトルエンからなる群から選択されるが、これらに限定されない。反応は−６０〜５０℃で約８〜７２時間行うことができる。
【００４０】
工程（３）は、前記工程（２）の生成物を前記化学式５で表されるアミノ酸、ペプチド、デプシペプチドエステル又はその塩０〜１．９当量と４当量のトリエチルアミン存在下で反応させる方法で行う。前記化学式５化合物の塩は、シュウ酸塩、塩酸塩又はトリフルオロ酸塩であることが好ましい。このとき、反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム又はトルエンからなる群から選択されるが、これらに限定されない。反応は０〜５０℃で１〜７２時間程度行うことができる。
【００４１】
工程（４）は、前記工程（３）の生成物を前記化学式６で表される官能基を有する置換体又はその塩０．０１〜１．９当量と４当量のトリエチルアミン存在下で反応させる方法で行う。前記化学式６化合物の塩は、シュウ酸塩、塩酸塩、又はトリフルオロ酸塩であることが好ましい。このとき、反応溶媒でとしては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム又はトルエンからなる群から選択されるが、これに限定されない。反応は２５〜５０℃で１２〜７２時間程度行うことができる。
【００４２】
工程（５）では、工程（４）の生成物の残っているクロロ基を基準に２当量の化学式６で表されるアミノメトキシポリエチレングリコールと４当量のトリエチルアミン存在下で反応させて、前記工程（４）の生成物中に残っているクロロ基を全て置換する。このとき、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム又はトルエンからなる群から選択されるが、これらに限定されない。反応は２５〜５０℃で２４〜７２時間程度行うことができる。
【００４３】
化学式６において、Ｒ８がＣＨ２Ｃ６Ｈ５である場合、工程（６）は、工程（５）の生成物を前記工程（５）の生成物の５０〜９０重量％のパラジウム/チャーコール又はパラジウムブラックと３０〜８０ｐｓｉ圧力の水素ガス存在下で脱水素化反応させて、カルボキシ基で置換することによって行う。このとき、反応溶媒としては、メチルアルコール又はエチルアルコールを使用できるが、これらに限定されない。反応は１０〜３５℃で１〜２４時間程度行うことができる。
【００４４】
また、化学式６においてＲ８がＣＨ２ＣＨＣＨ２である場合は、前記工程（５）の生成物を１０〜２０モル％のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）と１０〜２０当量のモルフォリン存在下で脱アリルエステル化反応させて、カルボキシ基で置換して行う。このとき、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム又はトルエンからなる群から選択されるが、これらに限定されない。反応は０〜２５℃で１〜２４時間程度行うことができる。
【００４５】
工程（７）はカルボン酸を含む前記工程（５）の生成物又は工程（６）の生成物をリシン、アルギニン、システイン、チオールアルキルアミン、又は種々の分子量のポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリアルギニン又はプロタミンと、１〜３当量のジシクロヘキシルカルボジイミドと１〜３当量のヒドロキシコハク酸イミド存在下で反応させて、種々の官能基を有するポリ有機フォスファゼンを得る。この際、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン又はクロロホルムを使用できるが、これらに限定されない。反応は０〜２５℃で１〜４８時間程度行うことができる。
【００４６】
前記工程（１）乃至（６）において、各工程の生成物を精製しないでそのまま次の工程の反応に使用することができる。純粋な目的生成物は、次のような精製方法により、前記工程（５）、工程（６）及び工程（７）の反応混合物から回収することができる。
【００４７】
まず、前記反応混合物を遠心分離又はろ過して、沈殿物（例えば、トリエチルアンモニウムクロライド、シュウ酸のトリエチルアンモニウム塩等）を反応混合物から除去し、溶媒が少量になるまで濾液を減圧濃縮する。得られた濃縮液をテトラヒドロフランに溶解させて過量のエチルエーテル、ヘキサン又はエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒を加えて生成物の沈澱を誘導し、これらをろ過する過程を２〜３回繰り返して未反応置換体を除去する。この過程で得られた化合物を再び少量のメチルアルコール又はエチルアルコールに溶解させ、２５℃のメチルアルコール又はエチルアルコールで３〜１０日間透析し、４〜２５℃の蒸溜水で３〜１０日間透析し、低温乾燥させて、純粋な化学式１の化合物を得る。
【００４８】
また、他の特徴による本発明は、以下の化学式９のポリ有機フォスファゼン溶液を含む、温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示す高分子溶液（ハイドロゲル）を提供する。
【化９】
2009531471.tif 000015
上記式中、ｐはエチレングリコールの反復単位数であって、７〜５０の値を有し、
ＮＨＣＨ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ２はアミノ酸エステルであって、
Ｒ１はＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５及びＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）からなる群より選択され、
Ｒ２はＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ＮＨ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）はアミノ酸、ペプチド、又はデプシペプチドエステルであって、
Ｒ３はＣＨ（Ｗ）であり、
Ｒ４はＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２及びＣＯＮＨＣＨ（Ｘ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３及びＣ２Ｈ５からなる群より選択され、
ここで、ＷとＸは各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
ＮＨ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）及びＮＨ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ９）は、官能基を有する置換体を示し、
Ｒ６はＣＨ（Ｙ）であり、
Ｒ７はＣ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ及びＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ここで、ＹとＺは各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、Ｒ９はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＳＨ）ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）ｑＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｒＨ、[ＮＨＣＨ（Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）ＣＯ]ｒＯＨ、[ＮＨＣＨ[（ＣＨ２）３Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）]ＣＯ]ｒＯＨ及びプロタミンからなる群より選択され、
ここで、ｑはメチレンの反復単位数であって、１〜２０の値を有し、
ｒはエチレンイミン、リシン又はアルギニンの反復単位数であって、１〜１８０００の値を有し、
ａ１、ａ２、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、各置換体の含有量を示す値であって、ａ１、ａ２、ｂは、各々０．０１〜１．９の値を有し、ｃ、ｄ及びｅは、各々０〜１．９の値を有し、ａ１＋ａ２＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＝２．０であり、
ｎはポリフォスファゼンの重合度であって５〜１０００００の値を有する。
【００４９】
前記Ｒ９として使用可能なプロタミンは分子量に制限がなく、好ましくは４、０００〜１０、０００範囲の分子量を有することができる。
【００５０】
上記のように、本発明の化学式９のポリ有機フォスファゼンの溶液（ハイドロゲル）は、温度変化に応じて明確なゾル−ゲル相転移を示し、生分解性を有し、薬物と化学結合できる官能基を有するという特性を有する。
【００５１】
本発明の温度変化に応じたゾル−ゲル相転移及び生分解性を示すハイドロゲルは、このような化学式１のポリ有機フォスファゼンが水、緩衝溶液、酸性溶液、塩基性溶液、塩溶液、生理食塩水、注射用水及びブドウ糖食塩溶液からなる群より選択された適切な溶媒に１〜５０重量％の濃度、好ましくは３〜２０重量％の濃度で溶解されている。
【００５２】
本発明のポリ有機フォスファゼンは、約５〜７０℃範囲でゾル−ゲル相転移を示す。このため、本発明のポリ有機フォスファゼンは体温範囲でゲル形態を有することができ、薬物又は細胞等の多様な生体活性物質の体内輸送物質として有用に使用することができる。
【００５３】
また、本発明のハイドロゲルは、難溶性薬物の可溶性を増加させる効果も有しており、パクリタキセル（Paclitaxel）等の難溶性薬物の輸送時に特に有用である。
【００５４】
他の実施態様による本発明は、生体内でゲル形態を有する生分解性高分子又は前記高分子ハイドロゲル及び下記のような所定の添加剤を含む生体活性物質輸送用組成物を提供する。本発明に使用される高分子は、体内でゲル形態を有するすべての生分解性高分子からなる群より選択された１種以上の高分子であり得る。上記のハイドロゲルは、前記高分子が緩衝溶液、酸性溶液、塩基性溶液、塩溶液、水、生理食塩水、注射用水及び葡萄糖食塩液からなる群より選択された溶媒に１〜５０重量％の濃度、好ましくは３〜２０重量％の濃度で溶解され得る。
【００５５】
本発明の生分解性高分子は、疎水性物質と親水性物質の両方が導入されていることを特徴とする。
【００５６】
本発明の高分子は、任意にアミノ酸、ペプチド及びデプシペプチドからなる群より選択された分解速度調節物質を含むか、及び/又は側鎖にヒドロキシ基、アミド基、アミノ基、チオール基又はカルボキシル基からなる群より選択された官能基を有する。
【００５７】
本発明の高分子は、５〜７０℃範囲でゾル−ゲル相転移を示し、分子量が４０００〜４０００００のポリ有機フォスファゼン又はポリ有機フォスファゼンハイドロゲルであり得る。
【００５８】
このような高分子又はハイドロゲルを含有する生体活性物質輸送用組成物に薬物又は治療用細胞等の生体活性物質を担持して体内注入すると、体温によって立体構造のゲル相を形成するようになり、前記生体活性物質が官能基に化学的に結合されて、前記生体活性物質の体内での初期多量放出を抑制し、放出速度を調節して、持続的且つ効果的な放出を可能とする。
【００５９】
また、他の態様による本発明は、下記化学式１０のポリ有機フォスファゼン又はポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを含む薬物輸送用組成物を提供する。
【化１０】
2009531471.tif 000016
上記式中、ｐはエチレングリコールの反復単位数であって、７〜５０の値を有し、
ＮＨＣＨ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ２は、アミノ酸エステルであって、
Ｒ１はＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５及びＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）からなる群より選択され、
Ｒ２はＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ＮＨ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）はアミノ酸、ペプチド、又はデプシペプチドエステルであって、
Ｒ３はＣＨ（Ｗ）であり、
Ｒ４はＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２及びＣＯＮＨＣＨ（Ｘ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３及びＣ２Ｈ５からなる群より選択され、
ここでＷとＸは、各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
ＮＨ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）とＮＨ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ９）は官能基を有する置換体を示し、
Ｒ６はＣＨ（Ｙ）であり、
Ｒ７はＣ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ及びＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ここでＹとＺは、各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、Ｒ９はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＳＨ）ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）ｑＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｒＨ、[ＮＨＣＨ（Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）ＣＯ]ｒＯＨ、[ＮＨＣＨ[（ＣＨ２）３Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）]ＣＯ]ｒＯＨ及びプロタミンからなる群より選択され、
ここで、ｑはメチレンの反復単位数であって、１〜２０の値を有し、
ｒはエチレンイミン、リシン又はアルギニンの反復単位数であって、１〜１８０００の値を有し、
ａ１、ａ２、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、各置換体の含有量を示す値であって、ａ１、ａ２、ｂは、各々０．０１〜１．９の値を有し、ｃ、ｄ及びｅは、各々０〜１．９の値を有し、ａ１＋ａ２＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＝２．０であり、
ｎはポリフォスファゼンの重合度であって５〜１０００００の値を有する。
【００６０】
前記Ｒ９として使用可能なプロタミンは分子量に制限がなく、好ましくは４、０００〜１０、０００範囲の分子量を有することができる。
【００６１】
前記温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示すポリ有機フォスファゼンハイドロゲルは、前記化学式１０のポリ有機フォスファゼンの１種以上が緩衝溶液、酸性溶液、塩基性溶液、塩溶液、水、生理食塩水、注射用水及びブドウ糖食塩液からなる群より選択された溶媒に１〜５０重量％の濃度、好ましくは３〜２０重量％の濃度で溶解されている。
【００６２】
化学式１０のポリ有機フォスファゼン又はポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを含有する薬物輸送用組成物は、下記のような添加剤をさらに含んでもよい。
【００６３】
また、他の態様による本発明は、上記のような温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示す生分解性高分子又は前記高分子ハイドロゲル、生体活性物質及び下記のような添加剤を含む生体活性物質輸送システムを提供する。本発明の生体活性物質輸送システムに含まれた高分子又は高分子ハイドロゲルは上記の通りである。
【００６４】
また、他の特徴による本発明は、下記化学式１１のポリ有機フォスファゼン又はポリ有機フォスファゼンハイドロゲル及び生体活性物質を含有する生体活性物質輸送システムを提供する。
【化１１】
2009531471.tif 000017
上記式中、ｐはエチレングリコールの反復単位数であって、７〜５０の値を有し、
ＮＨＣＨ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ２はアミノ酸エステルであって、
Ｒ１はＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５及びＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）からなる群より選択され、  Ｒ２はＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ＮＨ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）はアミノ酸、ペプチド、又はデプシペプチドエステルであって、
Ｒ３はＣＨ（Ｗ）であり、
Ｒ４はＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２及びＣＯＮＨＣＨ（Ｘ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ５はＨ、ＣＨ３及びＣ２Ｈ５からなる群より選択され、ここでＷとＸは、各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、
ＮＨ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）とＮＨ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ９）は官能基を有する置換体を示し、
Ｒ６はＣＨ（Ｙ）であり、
Ｒ７はＣ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２ＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ、及びＣＯＮＨＣＨ（Ｚ）ＣＯ２からなる群より選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及びＣＨ２ＣＨＣＨ２からなる群より選択され、
ここでＹとＺは、各々独立的にＨ、ＨＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ２ＮＨ２Ｃ６Ｈ４、ＯＣＯＣ４Ｎ＋Ｈ９、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、Ｃ４Ｈ８ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ３Ｎ２Ｈ３及びＣＨ２ＳＨからなる群より選択され、Ｒ９はＯＨ、ＳＨ、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨＣＨ２、ＮＨＣＨ（ＳＨ）ＣＯ２Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２）ｑＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｒＨ、[ＮＨＣＨ（Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）ＣＯ]ｒＯＨ、[ＮＨＣＨ[（ＣＨ２）３Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）]ＣＯ]ｒＯＨ及びプロタミンからなる群より選択され、
ここで、ｑはメチレンの反復単位数であって、１〜２０の値を有し、
ｒはエチレンイミン、リシン又はアルギニンの反復単位数であって、１〜１８０００の値を有し、
ａ１、ａ２、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、各置換体の含有量を示す値であって、ａ１、ａ２、ｂは、各々０．０１〜１．９の値を有し、ｃ、ｄ及びｅは、各々０〜１．９の値を有し、ａ１＋ａ２＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＝２．０であり、
ｎはポリフォスファゼンの重合度であって５〜１０００００の値を有する。
【００６５】
前記Ｒ９として使用可能なプロタミンは、分子量に制限がなく、好ましくは４０００〜１００００範囲の重量平均分子量を有する。
【００６６】
本発明の生体活性物質輸送システムに含まれた温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示すポリ有機フォスファゼンハイドロゲルは、前記化学式１のポリ有機フォスファゼン１種以上が緩衝溶液、酸性溶液、塩基性溶液、塩溶液、水、生理食塩水、注射用水及びブドウ糖食塩液からなる群より選択された溶媒に１〜５０重量％の濃度、好ましくは３〜２０重量％の濃度で溶解されている。
【００６７】
前記化学式１１のポリ有機フォスファゼン又はポリ有機フォスファゼンハイドロゲル及び生体活性物質を含む生体活性物質輸送システムは、下記のような添加剤をさらに含んでもよい。
【００６８】
上記のように、本発明の高分子又は高分子ハイドロゲルを含有する生体活性物質輸送用組成物又は生体活性物質輸送システム、又は化学式１１の温度感応性ポリ有機フォスファゼン又はポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを含む生体活性物質輸送用組成物又は生体活性物質輸送システムは、種々の添加剤をさらに含むことによって高分子ハイドロゲルの薬物等の生体活性物質輸送材料としての効用性を向上させることができる。
【００６９】
例えば、種々の塩を添加することによって、ポリ有機フォスファゼン水溶液のゾル−ゲル相転移を調節して、所望のゲル強度及びゲル化温度を得ることができる（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ３２、７８２０、１９９９）。ポリペプチド又はタンパク質薬物を輸送する場合、適切な添加剤の導入は、ハイドロゲル内の薬物の安全性を維持し、これらの薬物と添加剤のイオン結合等の化学的結合を誘導することによって、ハイドロゲルからの薬物放出速度を制御することができる。また、治療用細胞を輸送する場合は、ハイドロゲルに導入された添加剤により、体内に輸送された後に細胞活性を増加させることができる。
【００７０】
即ち、前記添加剤は、前記ポリ有機フォスファゼン又はポリ有機フォスファゼンハイドロゲルと薬物等の生体活性物質とのイオン結合等の化学的結合のための様々な相互作用を誘導することにより、生体活性物質の放出を調節し、及び/又は治療用細胞等の生体活性物質の生体内活性を増加させることができる。
【００７１】
本発明の一実施態様における添加剤の含有量は、全体生体活性物質輸送用組成物又は生体活性物質輸送システム重量を基準に１×１０-６〜３０重量％であり、より好ましくは１×１０-３〜１０重量％である。添加剤の含有量が前記範囲より少ない場合は、所望の添加剤による効果を得ることができない。また、前記含有量より多い場合は、有効成分の効果及び/又は本発明の温度感応性高分子の物性に影響を与える可能性があるので好ましくない。
【００７２】
このような添加剤は、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−リシン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンイミン、キトサン、プロタミン等のカチオンポリマー（例えば、分子量２００〜７５００００）；ポリ（Ｎ-ビニル-２-ピロリドン）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、アルギン酸塩等のアニオンポリマー；アミロライド、プロカインアミド、アセチル-β-メチルコリン、スペルミン、スペルミジン、リゾチーム、フィブロイン、アルブミン、コラーゲン、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ-β）、繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）などの成長因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、デクサメタゾン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、トロンビン、タンパク質、デクスラゾキサン、ロイコボリン、リシノール酸、リン脂質、小腸粘膜下組織、ビタミンＥ、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ラブラフィル Ｍ１９４４ＣＳ、クエン酸、グルタミン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、イソプロピルミリスチン酸、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、ジミリストイルホスファチジルコリン、スクレログルカンなどの生体活性物質；発色団ＥＬ、エタノール、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、メチルパラベン等の保存料；澱粉、シクロデキストリン及びこれを含む誘導体、乳糖、グルコース、デキストラン、マンノース、スクロース、トレハロース、マルトース、フィコールなどの糖；イノシトール、マンニトール、ソルビトールなどのポリオール；スクロース−マンニトール、グルコース−マンニトールなどの糖を含むポリオール；アラニン、アルギニン、グリシンなどのアミノ酸；トレハロースＰＥＧ、スクロースＰＥＧ、スクロース−デキストランなどの高分子を含むポリオール；ソルビトール−グリシン、スクロース−グリシンなどの糖含有アミノ酸；種々の分子量のポロキサマー、ＴＷＥＥＮ−２０，ＴＷＥＥＮ−８０、トライトンＸ−１００、硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）、ＢｒｉＪ  などの界面活性剤；トレハロース−硫酸亜鉛、マルトース−硫酸亜鉛などの糖含有イオン；ならびに珪酸塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ｎ-Ｂｕ４ＮＢｒ）、臭化テトラｎ−プロピルアンモニウム（ｎ-Ｐｒ４ＮＢｒ）、臭化テトラエチルアンモニウム（Ｅｔ４ＮＢｒ）、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸亜鉛、リン酸カルシウム、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩化カドニウム、塩化水銀、塩化コバルト、硝酸カルシウム、塩化バリウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、塩化鉄（II）（ＦｅＣｌ２）、塩化鉄（III）（ＦｅＣｌ３）、塩化ニッケル、塩化銀、塩化金、塩化銅、テトラデシル硫酸ナトリウム、ドデシルトリメチル臭化アンモニウム、ドデシルトリメチル塩化アンモニウム及びテトラデシルトリメチル臭化からなる群より選択された１種以上の物質であることができる。
【００７３】
本発明の生体活性物質輸送用組成物の輸送対象である、生体活性物質及び生体活性物質輸送システムに含まれた生体活性物質は、生体内で有益な効果を有するすべての物質を意味し、例えば、薬物又は治療用細胞である。前記薬物は、蛋白質、ポリペプチド、ペプチド、ワクチン、遺伝子、ホルモン、抗癌剤及び血管新生抑制剤からなる群より選択された１種以上であることができる。
【００７４】
前記蛋白質、ポリペプチド、及びペプチドは、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、成長ホルモン（ヒト、豚、牛等）、成長ホルモン放出因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ-ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ-ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ-ＣＳＦ）、血液凝固因子、インシュリン、オキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン、表皮成長因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ作用剤、ＬＨＲＨ拮抗剤、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン-２（ＩＬ-２）、インターロイキン-１１（ＩＬ-１１）、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、腫瘍壊死因子関連細胞自滅死誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ヘパリン分解酵素、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ヒト心房ナトリウム利尿ペプチド（ｈＡＮＰ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ-１）、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリン、及びこれらの合成アナログ、単クローン抗体、抗体、修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質、酵素及びサイトカイン類からなる群より選択された１種以上であることができる。
【００７５】
前記ワクチンは、肝炎ワクチン等からなる群より選択された１種以上のワクチンであることができる。
【００７６】
前記遺伝子は、短分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（プラスミド ＤＮＡ）及びアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ-ＯＤＮ）等からなる群より選択された１種以上であることができる。
【００７７】
前記ホルモンは、テストステロン、エストラジオール、プロゲストロン、プロスタグランジン及びこれらの合成アナログ、及び修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質からなる群より選択された１種以上であることができる。
【００７８】
前記抗癌剤は、パクリタキセル、ドキソルビシン、５-フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テガフル、イリノテカン、ドセタキセル、シクロフォスファミド、ゲムシタビン（ｃｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、イフォスファミド、ミトマイシンＣ、ビンクリスチン、エトポサイド、メトトレキセート、トポテカン、タモキシフェン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダノルビシン、クロラムブシル、ブリオスタチン-１、カリケアミシン、マイアタンシン、レバミゾール、ＤＮＡ組換えインターフェロンα-２ａ、ミトキサントロン、ニムスチン、インターフェロンα-２ａ、ドキシフルリジン、フォルメスタン、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、カルモフール、テニポシド、ブレオマイシン、カルムスチン、ヘプタプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、エストラムスチン、カペシタビン、酢酸ゴセレリン、多糖カリウム、酢酸メドロキシポゲステロン、エピルビシン、レトロゾール、ピラルビシン、トポテカン、アルトレタミン、クエン酸トレミフェン、ＢＣＮＵ、タキソテレ、アクチノマイシンＤ、ポリエチレングリコール接合タンパク質及びこれらの合成アナログ、及び修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質からなる群より選択された１種以上の物質であることができる。
【００７９】
前記新生血管抑制剤は、ＢＭＳ-２７５２９１（Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、クロドロネート、６-デオキシ-６-デメチル-４-デジメチルアミノテトラサイクリン（ＣＯＬ-３）、ドキシサイクリン、マリマスタット、２-メトキシエストラジオール、スクアラミン、ＳＵ５１６４、サリドマイド、ＴＮＰ-４７０、コンブレタスタチンＡ４、大豆イソフラボン、エンザスタウリン、ＣＣ ５０１３（Ｒｅｖｉｍｉｄ；Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ、Ｗａｒｒｅｎ、ＮＪ）、セレコキシブ、ＺＤ６４７４、臭化水素酸ハロフジノン、インターフェロン-α、ベバシズマブ、ＡＥ-９４１、インターロイキン-１２、ＶＥＦＧ-ｔｒａｐ、セツキシマブ及びこれらの合成アナログ及び修飾されたまたは薬と同じ効果を示す物質からなる群より選択された１種以上の物質であることができる。
【００８０】
前記治療用細胞は、前骨芽細胞、軟骨細胞、新生血管細胞（ＵＶＥＣ）、骨芽細胞、体性幹細胞、シュワン細胞、希突起膠細胞、肝細胞、壁細胞（ＵＶＥＣと組み合わせて治療）、筋芽細胞、インシュリン分泌細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、繊維芽細胞、β細胞、内胚葉細胞、肝幹細胞、糸球体傍細胞、骨格筋細胞、角質細胞、メラニン細胞、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞、皮膚繊維芽細胞及び前駆脂肪細胞からなる群より選択された１種以上であることができる。
【００８１】
本発明の生体活性物質輸送システムが生体活性物質として薬物を含む場合、生体活性物質前段システムに含まれている薬物の含有量は、全体の１×１０-８〜５０体積％、好ましくは１×１０-４〜２０体積％であることが好ましい。薬物の含有量が前記範囲より少ない場合は、所望の薬物の効果が得られず、前記含有量より多い場合は、温度感応性高分子の物性に影響を与えるおそれがあるので好ましくない。
【００８２】
本発明で提供される生体活性物質輸送用組成物又は生体活性物質輸送システムは、含まれている高分子の温度感応性特性と官能基により、常温では液状のゾル相で存在する。このため、注射等の様々な経路での注入が容易である。生体活性物質輸送用組成物又は生体活性物質輸送システムが体内に注入された場合、体温によってゲル相に相転移するため、生体活性物質の放出調節が容易である。さらに、生体活性物質と前記高分子の官能基との間の化学的結合によって、生体活性物質の体内初期大量放出が抑制され、持続的且つ効果的な放出制御が可能である。
【００８３】
本発明の生体活性物質輸送システムは、経口投与、口腔内投与、粘膜投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下注射、筋肉注射、経皮投与又は腫瘍内投与等の投与方法によって体内注入が可能であり、特に皮下注射、筋肉注射、経皮投与又は腫瘍内投与等による局部投与が好ましい。
【００８４】
以下の実施例は、当業者に本発明の実施方法を明確に理解されることを可能にする。当然のことながら、本発明が好適な特定の態様との組み合わせによって記載されている場合、以下の記載は発明の範囲を意図し、および制限するものではない。本発明の他の態様は、本発明に関係する当業者にとって明らかでである。
【実施例】
【００８５】
以下の実施例において、生成物に対する炭素、水素及び窒素の元素分析は、韓国科学技術研究院特性分析センターにあるＰｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ Ｃ、Ｈ、Ｎ分析器により行った。
【００８６】
水素及びリン核磁気共鳴スペクトルは、各々Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ-３００、重量平均分子量（Ｍｗ）はＷａｔｅｒｓ１５１５ポンプ及び２４１０微分屈折計のゲル透過クロマトグラフィーにより測定した。
【００８７】
実施例１：ポリ[（フェニルアラニンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール３５０）（リシンエチルエステル）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＰｈｅＯＥｔ）１．０３（ＡＭＰＥＧ３５０）０．８４（ＬｙｓＯＥｔ）０．１３]ｎの製造
ポリ（ジクロロフォスファゼン）（２．００ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解して、ドライアイス-アセトン浴にフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（４．０８ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．９８ｇ、６９．０４ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、室温で４８時間反応させた。
【００８８】
前記で得られた反応溶液に、分子量３５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（５．４４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．９８ｇ、６９．０４ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を加えて、室温で４８時間反応させた。
【００８９】
その後、前記反応溶液をリシンエチルエステル塩酸塩（１．０３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．９８ｇ、６９．０４ｍｍｏｌ）が溶解しているテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）が入っている容器にゆっくり滴下し、室温で２日間反応させた。
【００９０】
反応溶液をろ過して、生成されたトリエチルアミン塩酸塩を除去した。反応濾液を溶媒が少し残るまで減圧濃縮した。沈殿形成のため、得られた濃縮液にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）と過量のヘキサンを加えた。
【００９１】
この工程を２〜３回繰り返した後、得られた沈殿物を再び少量のメチルアルコールに溶解した。得られた溶液を室温下、５日間メチルアルコールで透析し、５日間蒸溜水で透析した後、低温乾燥させて、最終生成物[ＮＰ（ＰｈｅＯＥｔ）１．０３（ＡＭＰＥＧ３５０）０．８４（ＬｙｓＯＥｔ）０．１３]ｎ５．７１ｇ（収率６０％）を得た。
【００９２】
組成式：Ｃ２５Ｈ４３Ｎ３Ｏ８Ｐ
元素分析値：Ｃ、５５．２７；Ｈ、７．８３；Ｎ、７．６３
理論値：Ｃ、５５．４５；Ｈ、７．７２；Ｎ、７．７１
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ０．８〜１．２（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ２．９〜３．２（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）３（ＮＨ２）ＣＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．４（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７ＣＨ３）
δ３．５〜３．９（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ３、-ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．０〜４．４（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ７．０〜７．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１７．９
平均分子量（Ｍｗ）：４５０００
【００９３】
実施例２：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（リシンエチルエステル）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）０．８６（ＡＭＰＥＧ５５０）０．８５（ＬｙｓＯＥｔ）０．２９]ｎの製造
実施例１と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（２．００ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（１．５１ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（８．０７ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、リシンエチルエステル塩酸塩（１．９２ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．０９ｇ、７４．５５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を使用して、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）０．８６（ＡＭＰＥＧ５５０）０．８５（ＬｙｓＯＥｔ）０．２９]ｎ６．９５ｇ（収率７５％）を得た。
【００９４】
組成式：Ｃ３０Ｈ６８Ｎ８Ｏ１４Ｐ
元素分析値：Ｃ、４７．８０；Ｈ、９．２０；Ｎ、９．６０
理論値：Ｃ、４８．２１；Ｈ、８．９７；Ｎ、９．５８
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ１．１〜１．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ２．９〜３．２（ｂ、-ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）３（ＮＨ２）ＣＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）、
δ３．４（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．５〜３．９（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１８．２
平均分子量（Ｍｗ）：３１０００
【００９５】
実施例３：ポリ[（フェニルアラニンエチルエステル）（エチル-２-（Ｏ-グリシル）乳酸）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１０（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ）０．０２（ＡＭＰＥＧ５５０）０．８８]ｎの製造
実施例１と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（２．００ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）、フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（３．１６ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）、エチル-２-（Ｏ-グリシル）乳酸アンモニウムシュウ酸塩（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（１６．７１ｇ、３０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．０６ｇ、５９．５８ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を使用して、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１０（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ）０．０２（ＡＭＰＥＧ５５０）０．８８]ｎ８．９０ｇ（収率７４％）を得た。
【００９６】
組成式：Ｃ２９Ｈ７０Ｎ５Ｏ１４Ｐ
元素分析値：Ｃ、４７．０１；Ｈ、９．３８；Ｎ、９．５９
理論値：Ｃ、４６．９８；Ｈ、８．９７；Ｎ、８．９８
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ０．８〜１．２（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．５（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．７（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ２．９〜３．２（ｂ、-ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）３（ＮＨ２）ＣＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．４（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．５〜３．９（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ４．０〜４．４（ｂ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ５．２〜５．４（ｂ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１７．９
平均分子量（Ｍｗ）：３９２０００
【００９７】
実施例４：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（エチル-２-（Ｏ-グリシル）グリコール酸）（アミノメトキシエチレングリコール５５０）（リシンエチルエステル）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１０（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ）０．１５（ＡＭＰＥＧ５５０）０．５７（ＬｙｓＯＥｔ）０．１６]ｎの製造
実施例１と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル塩酸塩（７．４３ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）、エチル-２-（Ｏ-グリシル）グリコール酸アンモニウムシュウ酸塩（１．０７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（１０．８１ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）、リシンエチルエステル塩酸塩（１．３６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６．０２ｇ、１２９．３９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）を使用して、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１０（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ）０．１５（ＡＭＰＥＧ５５０）０．５７（ＬｙｓＯＥｔ）０．１６]ｎ１３．５１ｇ（収率７５％）を得た。
【００９８】
組成式：Ｃ２５Ｈ５７Ｎ５Ｏ１１Ｐ
元素分析値：Ｃ、４８．１２；Ｈ、９．３０；Ｎ、１１．２６
理論値：Ｃ、４９．４１；Ｈ、９．６３；Ｎ、１０．９１
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ０．８〜１．２（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ２．９〜３．２（ｂ、-ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）３（ＮＨ２）ＣＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．４（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．５〜３．９（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３、-ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ５．１〜５．３（ｂ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１８．１
平均分子量（Ｍｗ）：９１８００
【００９９】
実施例５：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール３５０）（グリシン）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２０（ＡＭＰＥＧ５５０）０．７０（ＧｌｙＣＯＯＨ）０．１０]ｎの製造
実施例１と同様方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（８．１０ｇ、４４．４０ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（１３．２８ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）、グリシンベンジルエステルトリフルオロ酸塩（１．９３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１．１６ｇ、１５３．９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）を使用して[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２０（ＡＭＰＥＧ５５０）０．７０（ＧｌｙＯＢｚ）０．１０]ｎを得た。
【０１００】
得られた[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２０（ＡＭＰＥＧ５５０）０．７０（ＧｌｙＯＢｚ）０．１０]ｎ（１６．８７ｇ）をメチルアルコール（２００ｍｌ）に溶解させて５０重量％のパラジウム/チャーコール（８．４ｇ）を加えた。６０〜７０ｐｓｉ圧力の水素ガス存在下、常温で１２時間反応させた後、反応溶液をろ過した。反応濾液を減圧濃縮して、少量のメチルアルコールに溶解させた。得られた溶液を室温下、メチルアルコールで５日間透析し、その後４℃、蒸溜水で５日間透析した。得られた生成物を低温乾燥させて最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２０（ＡＭＰＥＧ５５０）０．７０（ＧｌｙＣＯＯＨ）０．１０]ｎ１４．００ｇ（収率８３％）を得た。
【０１０１】
組成式：Ｃ２６Ｈ６３Ｎ５Ｏ１２Ｐ
元素分析値：Ｃ、４６．９５；Ｈ、９．４８；Ｎ、１０．７４
理論値：Ｃ、４６．２１；Ｈ、８．９５；Ｎ、１０．１３
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ１．１〜１．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．３（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．４〜３．８（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．９（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１９．０
平均分子量（Ｍｗ）：８８５００
【０１０２】
実施例６：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール３５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２３（ＡＭＰＥＧ３５０）０．６２（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１５]ｎの製造
実施例５と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（８．３０ｇ、４２．４４ｍｍｏｌ）、分子量３５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（７．４９ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）、グリシルグリシンベンジルエステルトリフルオロ酸塩（３．４８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、パラジウム/チャーコール（８ｇ）、トリエチルアミン（３２．０７ｇ、１５８．３７ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）、及びメチルアルコール（２００ｍｌ）を使用して、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２３（ＡＭＰＥＧ３５０）０．６２（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１５]ｎ１３．７２ｇ（収率８５％）を得た。
【０１０３】
組成式：Ｃ２０Ｈ４０Ｎ３Ｏ７Ｐ
元素分析値：Ｃ、５０．６５；Ｈ、８．６４；Ｎ、８．９８
理論値：Ｃ、４９．４９；Ｈ、８．５５；Ｎ、８．７９
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ１．１〜１．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．２（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ３．３（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．４〜３．８（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．９（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１９．１
平均分子量（Ｍｗ）：８７４００
【０１０４】
実施例７：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２３（ＡＭＰＥＧ５５０）０．４８（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．２９]ｎの製造
実施例５と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（８．３０ｇ、４２．４４ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（１５．０３ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）、グリシルグリシンベンジルエステルトリフルオロ酸塩（３．４８ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）、パラジウム/チャーコール（１０．５ｇ）、トリエチルアミン（３１．８６ｇ、１５７．３６ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）、及びメチルアルコール（２００ｍｌ）を使用して、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２３（ＡＭＰＥＧ５５０）０．４８（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．２９]ｎ１８．６９ｇ（収率８９％）を得た。
【０１０５】
組成式：Ｃ２２Ｈ４４Ｎ３Ｏ９Ｐ
元素分析値：Ｃ、５０．５４；Ｈ、８．５０；Ｎ、８．０３
理論値：Ｃ、５０．５０；Ｈ、８．２３；Ｎ、７．９８
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ１．１〜１．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．２（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ３．３（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．４〜３．８（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．９（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１８．９
平均分子量（Ｍｗ）：１０８１００
【０１０６】
実施例８：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１７（ＡＭＰＥＧ５５０）０．６３（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１５]ｎの製造
実施例５と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（６．３８ｇ、４０．３７ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（３５．８６ｇ、６５．２１ｍｍｏｌ）、グリシルグリシンベンジルエステルトリフルオロ酸塩（３．４８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、パラジウム/チャーコール（１２．５ｇ）、トリエチルアミン（３０．８１ｇ、１５２．１６ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）、及びメチルアルコール（２００ｍｌ）を使用して、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１７（ＡＭＰＥＧ５５０）０．６３（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１５]ｎ１９．０８ｇ（収率７６％）を得た。
【０１０７】
組成式：Ｃ２４Ｈ５０Ｎ３Ｏ１０Ｐ
元素分析値：Ｃ、５１．２５；Ｈ、８．７１；Ｎ、７．２１
理論値：Ｃ、５０．９８Ｈ、８．５０Ｎ、７．９２
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ１．１〜１．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．２（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ３．３（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７ＣＨ３）
δ３．４〜３．８（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７ＣＨ３）
δ３．９（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１９．２
平均分子量（Ｍｗ）：９８３００
【０１０８】
実施例９：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２２（ＡＭＰＥＧ５５０）０．６６（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１２]ｎの製造
実施例５と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（６．６５ｇ、４２．０９ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（３１．３１ｇ、５６．９３ｍｍｏｌ）、グリシルグリシンベンジルエステルトリフルオロ酸塩（１．３９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、パラジウム/チャーコール（８．８ｇ）、トリエチルアミン（２８．０８ｇ、１３８．６９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）、及びメチルアルコール（２００ｍｌ）を使用して、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２２（ＡＭＰＥＧ５５０）０．６６（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１２]ｎ１５．８２ｇ（収率９０％）を得た。
【０１０９】
組成式：Ｃ２５Ｈ５２Ｎ３Ｏ１０Ｐ
元素分析値：Ｃ、５１．５４；Ｈ、８．７７；Ｎ、７．１０
理論値：Ｃ、５１．８７Ｈ、８．５１Ｎ、６．８９
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ１．１〜１．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．２（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ３．３（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７ＣＨ３）
δ３．４〜３．８（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７ＣＨ３）
δ３．９（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１９．１
平均分子量（Ｍｗ）：２７２００
【０１１０】
実施例１０：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＡＭＰＥＧ５５０）０．５２（ＧｌｙＬｅｕＣＯＯＨ）０．２９]ｎの製造
実施例５と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（８．０３ｇ、４１．０６ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（９．８７ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）、グリシルロイシンベンジルエステルアンモニウムシュウ酸塩（７．８５ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）、パラジウム/チャーコール（９．５ｇ）、トリエチルアミン（３７．０９ｇ、１８３．２１ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）、及びメチルアルコール（２００ｍｌ）を使用して、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＡＭＰＥＧ５５０）０．５２（ＧｌｙＬｅｕＣＯＯＨ）０．２９]ｎ１７．１１ｇ（収率９０％）を得た。
【０１１１】
組成式：Ｃ２４Ｈ４７Ｎ３Ｏ９Ｐ
元素分析値：Ｃ、５１．６５；Ｈ、８．４８；Ｎ、７．６０
理論値：Ｃ、５０．９１；Ｈ、８．３０；Ｎ、７．８６
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ１．１〜１．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯＯＨ）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯＯＨ）
δ３．２（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯＯＨ）
δ３．３（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．４〜３．８（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．９（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯＯＨ）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ５．１〜５．３（ｂ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯＯＨ）．
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ２０．０
平均分子量（Ｍｗ）：８６５００
【０１１２】
実施例１１：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシン）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ）０．０５（ＡＭＰＥＧ５５０）０．５２（ＧｌｙＣＯＯＨ）０．２４]ｎの製造
実施例１と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（８．０３ｇ、４２．０６ｍｍｏｌ）、エチル-２-（Ｏ-グリシル）グリコール酸アンモニウムシュウ酸塩（０．３６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（９．８７ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）、グリシンアリルエステルトリフルオロ酢酸塩（１．８９ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．４５ｇ、１８０．００ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）を使用して[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ）０．０５（ＡＭＰＥＧ５５０）０．５２（ＧｌｙＯＡｌｌ）０．２４]ｎを得た。
【０１１３】
得られた[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ）０．０５（ＡＭＰＥＧ５５０）０．５２（ＧｌｙＯＡｌｌ）０．２４]ｎ（１８．６ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させて１５モル％のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．１ｇ）と２０当量のモルフォリン（８．３ｇ）を使用して、常温で８時間反応させた。
【０１１４】
反応溶液を濾過した。濾液を減圧濃縮して、少量のメチルアルコールに溶解させた。得られた溶液を室温下、メチルアルコールで５日間透析した後、４℃の蒸溜水で５日間透析した。得られた生成物を低温乾燥させて、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＧｌｙＧｌｙｃＯＥｔ）０．０５（ＡＭＰＥＧ５５０）０．５２（ＧｌｙＣＯＯＨ）０．２４]ｎ１５．８１ｇ（収率８５％）を得た。
【０１１５】
組成式：Ｃ２３Ｈ４５Ｎ３Ｏ９Ｐ
元素分析値：Ｃ、５０．６３；Ｈ、８．５２；Ｎ、７．７９
理論値：Ｃ、４９．４７；Ｈ、８．４９；Ｎ、７．７０
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ０．８〜１．２（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．２（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ３．３（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．４〜３．８（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．９（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ５．１〜５．３（ｂ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１９．１
平均分子量（Ｍｗ）：８７４００
【０１１６】
実施例１２：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（エチル-２-（Ｏ-グリシル）乳酸）（アミノメトキシポリエチレングリコール７５０）（グリシルグリシン）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２７（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ）０．１５（ＡＭＰＥＧ７５０）０．４５（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１３]ｎの製造
実施例１１と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（８．５７ｇ、４３．８２ｍｍｏｌ）、エチル-２-（Ｏ-グリシル）乳酸アンモニウムシュウ酸塩（１．１３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、分子量７５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（１１．６４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）、グリシルグリシンアリルエステルトリフルオロ酢酸塩（２．５７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．１２ｇ）、モルフォリン（８．４５ｇ）、トリエチルアミン（２９．７７ｇ、１４７．００ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）を使用して、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．２７（ＧｌｙＬａｃＯＥｔ）０．１５（ＡＭＰＥＧ７５０）０．４５（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１３]ｎ１９．６１ｇ（収率９５％）を得た。
【０１１７】
組成式：Ｃ２６Ｈ５２Ｎ３Ｏ１０１Ｐ
元素分析値：Ｃ、５１．５０；Ｈ、８．６４；Ｎ、７．０２
理論値：Ｃ、５０．９８；Ｈ、８．４６；Ｎ、７．０７
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ１．１〜１．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ３．２（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ３．３（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１５ＣＨ３）
δ３．４〜３．８（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１５ＣＨ３）
δ３．９（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．４（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
δ５．２〜５．４（ｂ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１９．３
平均分子量（Ｍｗ）：４９６００
【０１１８】
実施例１３：ポリ[（イソロイシンエチルエステル）（アミノメトキシポリエチレングリコール５５０）（グリシルグリシン）（グリシルグリシルポリエチレンイミン）フォスファゼン]、[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＡＭＰＥＧ５５０）０．６２（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．０４（ＧｌｙＧｌｙＰＥＩ８００）０．１５]ｎの製造
実施例１１と同様の方法でポリ（ジクロロフォスファゼン）（４．００ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、イソロイシンエチルエステル（８．１５ｇ、４１．０６ｍｍｏｌ）、分子量５５０のアミノメトキシポリエチレングリコール（１１．７６ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）、グリシルグリシンアリルエステルトリフルオロ酢酸塩（１．８８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．６８ｇ）、モルフォリン（１２．６８ｇ）、トリエチルアミン（２８．９８ｇ、１４３．１３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）を使用して、生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＡＭＰＥＧ５５０）０．６２（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１９]ｎを得た。
【０１１９】
得られた[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＡＭＰＥＧ５５０）０．６２（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．１９]ｎ（２０．０５ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させて０．１５当量の分子量８００のポリ（エチレンイミン）（１０．５９ｇ）、０．２４当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３６ｇ）と０．２４当量のヒドロキシスクシンイミド（０．７６２ｇ）を使用して、常温で４８時間反応させた。
【０１２０】
反応溶液を濾過した。濾液を減圧濃縮して、少量のメチルアルコールに溶解させた。得られた溶液を室温下、メチルアルコールで５日間透析し、４℃、蒸溜水で５日間透析した。得られた生成物を低温乾燥させて、最終生成物[ＮＰ（ＩｌｅＯＥｔ）１．１９（ＡＭＰＥＧ５５０）０．６２（ＧｌｙＧｌｙＣＯＯＨ）０．０４（ＧｌｙＧｌｙＰＥＩ８００）０．１５]ｎ１７．６４ｇ（収率８８％）を得た。
【０１２１】
組成式：Ｃ３０Ｈ５９Ｎ５Ｏ１１Ｐ
元素分析値：Ｃ、５１．３９；Ｈ、８．４２；Ｎ、９．９１
理論値：Ｃ、４１．８９；Ｈ、８．７０；Ｎ、１０．６４
水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：
δ１．１〜１．３（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．３〜１．６（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ１．６〜１．９（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ２．１〜２．６（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１８Ｈ）
δ３．２（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ３．３（ｓ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．４〜３．８（ｂ、-ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１ＣＨ３）
δ３．９（ｓ、-ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）
δ４．０〜４．１（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
δ４．１〜４．４（ｂ、-ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３）
リン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１９．５
平均分子量（Ｍｗ）：５２７００
【０１２２】
実施例１４：温度変化に応じたポリ有機フォスファゼンのゾル−ゲル相転移の観察
本発明の実施例１〜１３によるポリ有機フォスファゼンを各々４℃でリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に溶解させて、１０重量％濃度の溶液を作成した。この溶液を自動温度調節浴（ｂａｔｈ、ＴＣ-５０１）が装置された粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ-ＩＩＩ＋Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）のチャンバー（ｃｈａｍｂｅｒ）に入れた。剪断速度を１秒当たり０．１〜１．７にして、１分当り０．０４℃で温度を上昇させながら、これらの温度変化によるゾル−ゲル相転移を観察した。
【０１２３】
図１は本発明のポリ有機フォスファゼンの温度変化によるゾル−ゲル相転移の写真であり、開始ゲル温度以下では流れる溶液状態であるが、最高ゲル温度ではげる状態であることを示す。
【０１２４】
下記の表３は、本発明の温度感応性ポリ有機フォスファゼンの温度変化によるゲル特性の実験結果を示す。
【０１２５】
【表３】
2009531471.tif 000018
【０１２６】
表３において、最高ゲル温度は、高分子水溶液の粘度が最高点に達する温度を意味し、最高ゲル強度は、高分子水溶液の粘度が最高点に達したときの粘度を意味する。
【０１２７】
このような本発明のポリフォスファゼン高分子の温度変化による粘度変化を図２に示した。
【０１２８】
前記表３及び図２に示すように、ポリ有機フォスファゼンで置換されている疎水性アミノ酸エステルの種類、分解速度を調節できるアミノ酸、ペプチド、デプシペプチドエステルの種類、官能基を有するアミノ酸又はペプチド置換体の種類、メトキシポリエチレングリコールの鎖の長さ及びすべての置換体の組成調節により、広い範囲の最高ゲル温度及び最高ゲル強度を示すポリ有機フォスファゼンを確認することができる。
【０１２９】
実施例１５：ポリ有機フォスファゼンの時間による加水分解の程度の観察
本発明の実施例によるポリ有機フォスファゼンをリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に溶解させ１０重量％濃度の溶液を作成し、３７℃の水槽に入れた。時間経過に伴う加水分解の程度をゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を利用して測定した分子量の減少程度で評価したポリ有機フォスファゼンの時間による加水分解の実験結果をの以下の表４に示した。
【０１３０】
一定期間分解が行われた溶液の成分分析を行った結果、リン酸塩、アンモニア、エチルアルコール等が検出された。このことから、本発明の官能基を有するポリ有機フォスファゼンは人体に無害のリン酸塩、アンモニア、エチルアルコール等に分解されるものと推定される。
【０１３１】
【表４】
2009531471.tif 000019
【０１３２】
本発明のポリ有機フォスファゼンの時間による加水分解の程度を図３に示した。
【０１３３】
前記表４及び図３に示すように、実施例２によるカルボキシル基を有さないポリ有機フォスファゼンの場合、最初の５日間約５％の分子量減少を示し、３０日間３０％の分子量減少を示した。実施例６によるカルボキシル基を有するポリ有機フォスファゼンの場合は、最初の５日間２３％の分子量減少を示し、３０日間４６％の分子量減少を示した。このことから、カルボキシル基を有するポリ有機フォスファゼンがより速い加水分解速度を示すことが分かった。
【０１３４】
加水分解の開始点がアミノ酸エステルである場合、水溶液でエステルが分解されて、カルボキシル基が形成され、形成されたカルボキシル基が主鎖又は隣接分子のリン原子を攻撃してポリ有機フォスファゼンの主鎖が切断される。このため、官能基としてカルボキシル基を有するポリ有機フォスファゼンは、エステルの分解過程を経る必要がないので、相対的に速い加水分解速度を示すものと推測される。
【０１３５】
これによって、高分子の分解速度を加速化すると知られているデプシペプチドとカルボキシル基を同時に有する本発明の実施例１２によるポリ有機フォスファゼンの場合、最初の５日間約３６％の分子量減少を示し、その以降も着実に減少傾向を示し、３０日間約６７％まで分子量が減少し、最も速い加水分解速度を示した。
【０１３６】
実施例１６：互いに異なる性質を有するポリ有機フォスファゼンが種々の比率で混合されているポリ有機フォスファゼン混合物の温度変化によるゾル−ゲル相転移の観察
本発明の実施例７及び実施例８のポリ有機フォスファゼンは、互いに異なる性質を有するポリ有機フォスファゼンである。実施例７の高分子は、２７℃の低いゲル温度と１０５８Ｐａ ｓの高いゲル強度を有し、実施例８の高分子は、５１℃の高いゲル温度と６５Ｐａ・ｓの低いゲル強度有する。このような互いに相反するゲル化性質を有する２種類の高分子を種々の比率で混合して温度変化によるゾル−ゲル相転移を観察した。
【０１３７】
下記の表５は、種々の比率で混合された実施例７及び実施例８の混合物の温度変化によるゲル特性の実験結果である。
【０１３８】
【表５】
2009531471.tif 000020
【０１３９】
前記表５から分かるように、低い最高ゲル強度と高い最高ゲル温度を有する実施例８の比率が低くなるほど、混合物の最高ゲル強度は高まり、最高ゲル温度は低くなる。このような結果により、互いに異なる性質を有するポリ有機フォスファゼンの混合比率の調節を通じて、所望の最高ゲル温度及び最高ゲル強度のポリ有機フォスファゼン混合物が提供できることが分かった。
【０１４０】
実施例１７：キトサンが添加されているポリ有機フォスファゼンの温度変化によるゾル−ゲル相転移の観察
本発明において、ポリ有機フォスファゼンを利用して、注入型薬物輸送材料として使用する場合は、必要に応じての様々な添加剤が含まれることができる。
【０１４１】
薬物とのイオン結合のためにキトサンが添加されているポリ有機フォスファゼン混合物の温度変化によるゲル特性の実験結果をの以下の表６に示した。
【０１４２】
【表６】
2009531471.tif 000021
【０１４３】
前記表６から分かるように、キトサンの混合比率によって最高ゲル温度と最高ゲル強度が変化することが分かった。このような結果に基づいて添加剤の種類、添加剤の混合比率の調節を行うことにより、注入用薬物輸送材料として使用するための最高ゲル温度及び最高ゲル強度のポリ有機フォスファゼン混合物を提供できることが示された。
【０１４４】
実施例１８：ポリ有機フォスファゼン溶液におけるパクリタキセルの溶解度
代表的な疎水性薬物のパクリタキセルは、水にほとんど溶解されないことが知られている。２５℃で１ｍｌの水に０．００４ｍｇのパクリタキセルが溶解される。しかし、パクリタキセルのような疎水性薬物の溶解度は、本発明のポリ有機フォスファゼン溶液においては大幅に増加ことが観察された。
【０１４５】
実施例３のポリ有機フォスファゼンをそれぞれ７重量％及び１０重量％濃度になるように、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に溶解した。過量のパクリタキセルを加えて、チャンバー中で４℃、３日間溶解させた。溶解されないパクリタキセルを除去した後、ＨＰＬＣに溶解されているパクリタキセルの量を測定した。
【０１４６】
このようなポリ有機フォスファゼン溶液におけるパクリタキセルの溶解度を試験した結果を以下の表７に示した。
【０１４７】
【表７】
2009531471.tif 000022
【０１４８】
前記表７に示すように、ポリ有機フォスファゼンが含まれていないリン酸緩衝食塩水に比べて、ポリ有機フォスファゼン溶液では１３、０００〜３０、０００倍増加された溶解度を示した。また、ポリ有機フォスファゼンの濃度が高いほど溶解度が増加することも分かった。
【０１４９】
実施例１９：ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおける生体外でのパクリタキセルの放出挙動観察
実施例３のポリ有機フォスファゼンを７重量％濃度になるように、リン酸緩衝食塩水溶解させた。得られた溶液にパクリタキセルを０．１体積％で溶解させた。０．５ｍｌのパクリタキセルが含まれているポリ有機フォスファゼン溶液をミリセル（ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ）に入れて３７℃でハイドロゲルを製造した。
【０１５０】
パクリタキセルが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを１００ｍｌの放出溶液に入れた。前記放出溶液として０．１体積％のＳＤＳが含まれているリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）を使用した。
【０１５１】
前記パクリタキセル含有のポリ有機フォスファゼンハイドロゲルが含まれている放出溶液を３７℃水槽に入れて５０ｒｐｍで回転した。指定時間に５ｍｌの放出溶液を採取してＨＰＬＣに放出されたパクリタキセル量を測定した。５ｍｌの放出溶液を採取した後は新たな放出溶液を充填させた。
【０１５２】
時間によるポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおけるパクリタキセルの放出挙動を図４に示した。図４に示されるように、パクリタキセルが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルではパクリタキセル放出の調節が優れており、５０日まで放出されることが分かった。
【０１５３】
実施例２０：ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおける生体外でのドキソルビシンの放出挙動観察
実施例４のポリ有機フォスファゼンを１０重量％濃度で水に溶解させた溶液に、ドキソルビシンを０．１体積％で溶解させた。０．５ｍｌのドキソルビシンが含まれているポリ有機フォスファゼン溶液をミリセルに入れて３７℃でハイドロゲルを製造した。
【０１５４】
ドキソルビシンが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを、放出溶液として使用する１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に加えた。前記ドキソルビシンが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲル溶液を含む放出溶液を３７℃水槽に入れて５０ｒｐｍで回転した。その後、ミリセルを新たな放出溶液に移した。ドキソルビシンが放出された溶液を、ＵＶ-ＶＩＳ 分光法（励起波長：４９５ｎｍ）を利用して、放出したドキソルビシン量を測定した。
【０１５５】
前記測定されたポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおけるドキソルビシンの放出挙動を図４に示した。図４に示されるように、ドキソルビシンが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルでは、ドキソルビシン放出の調節が優れており、６０日まで放出されることが分かった。
【０１５６】
実施例２１：ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおける生体外でのエリスロポエチン（ＥＰＯ）の放出挙動観察
実施例３のポリ有機フォスファゼンを１２重量％濃度でリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に溶解させた。得られた溶液にヒトエリスロポエチン（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅＴＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳ）を０．０６体積％で溶解させた。０．３ｍｌのエリスロポイエチンが含まれているポリ有機フォスファゼン溶液を、ミリセルに入れて３７℃でハイドロゲルを製造した。
【０１５７】
前記エリスロポエチンが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを、放出溶液として使用する１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に加えた。前記放出溶液を３７℃の水槽に入れて５０ｒｐｍで回転した。指定時間に０．５ｍｌの放出溶液を採取してエリスロポエチン免疫測定法及びＱｕａｎｔｉｋｉｎｅを利用して、放出されたエリスロポエチン量を測定した。０．５ｍｌの放出溶液を採取した後は新たな放出溶液を充填した。
【０１５８】
このように測定されたポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおけるエリスロポエチンの放出挙動を図５に示した。図５に示されるように、本実施例のエリスロポエチンが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルではエリスロポエチンの放出の調節が優れており、３０日まで放出されることが分かった。
【０１５９】
実施例２２：ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおける生体外でのヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の放出挙動観察
実施例３のポリ有機フォスファゼンを１０重量％濃度でリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に溶解した。得られた溶液にヒト成長ホルモン（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅＴＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳ）を０．５重量％で溶解させた。０．３ｍｌのヒト成長ホルモンが含まれているポリ有機フォスファゼン溶液をミリセルに入れて３７℃でハイドロゲルを製造した。
【０１６０】
このようにして得られたヒト成長ホルモンが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを、放出溶液として使用する１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）加えた。得られたヒト成長ホルモンが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを含む放出溶液を３７℃水槽に入れて、５０ｒｐｍで回転した。指定時間に０．５ｍｌの放出溶液を採取して、ヒト成長ホルモン免疫測定法及びｑｕａｎｔｉｋｉｎｅを利用して放出されたヒト成長ホルモン量を測定した。０．５ｍｌの放出溶液を採取した後は新たな放出溶液を充填した。
【０１６１】
このように測定されたポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおけるヒト成長ホルモンの放出挙動を図６に示した。図６に示されるように、ヒト成長ホルモンが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルではヒト成長ホルモンの放出の調節が優れており、３０日まで放出されることが分かった。
【０１６２】
実施例２３：添加剤とタンパク質薬物間のイオン結合形成の観察
本発明において、薬物とイオン結合をして薬物輸送物から薬物が制御放出および徐放されるように誘導する添加剤として、ポリ-Ｌ-アルギニン、ポリ-Ｌ-リシン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンイミン、キトサン、プロタミン、アミロリド、プロカインアミド、アセチル-β-メチルコリン、スペルミン、スペルミジン、リゾチーム等の陽イオン高分子、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、アルギン酸塩等の陰イオン高分子等から、１またはそれ以上選択される。
【０１６３】
本実施例は、薬物と添加物とのイオン結合を確認するために、ゲル電気泳動を行った。分子量７６６００のポリアルギニン、分子量１２５０００のポリエチレンイミン、及び分子量５１００のプロタミンをそれぞれ添加剤として使用した。各々０．０１％アルブミン溶液（Ｂｏｖｉｎ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ；ＢＳＡ、Ｗａｋｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ）に種々の濃度（０．０２、０．１、１及び２ｍｇ/ｍｌ）で加えて混合した。２０分間放置した後、ポリアクリルアミドゲルに添加して電気泳動を行った。
【０１６４】
前記で得られた添加剤とタンパク質薬物との間のイオン結合を示す電気泳動結果を図７に示した。図７に示されるように、添加剤と蛋白質薬物の混合物において、ポリアルギニン、ポリエチレンイミン、及びプロタミンの濃度が高くなるほどゲル上でうまく展開されなかった。これは前記添加剤の濃度が高くなるほど添加剤と蛋白質薬物のイオン結合が大きくなって結合が強いことを示す。
【０１６５】
実施例２４：ポリ-Ｌ-アルギニンが添加されているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおける生体外でのゼラチンの放出挙動の観察
実施例３のポリ有機フォスファゼンを１０重量％の濃度でリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に溶解させた。得られた溶液に分子量７６６００のポリアルギニン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１体積％及び１体積％濃度でそれぞれ溶解させた。その後、各溶液にゼラチン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１体積％に溶解させた。０．５ｍｌのゼラチンが含まれているポリ-Ｌ-アルギニン/ポリ有機フォスファゼン溶液をミリセルに入れて３７℃でハイドロゲルを製造した。ゼラチンが含まれているポリ-Ｌ-アルギニン/ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを、放出溶液として使用する１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に加えた。前記放出溶液を３７℃水槽に入れて５０ｒｐｍで回転させた。その後、ミリセルを新たな放出溶液に移した。ゼラチンが放出した溶液をｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ ａｃｉｄ方法（ＢＣＡ ａｓｓａｙ）を利用して、放出されたゼラチン量を測定した。
【０１６６】
前記のように測定されたポリ-Ｌ-アルギニンが種々の比率で添加されているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおけるゼラチン放出挙動を図８に示した。図８に示されるように、ポリ-Ｌ-アルギニンが添加されないポリフォスファゼン系ハイドロゲルでは、ゼラチンが７日間ゆっくり放出された。さらに、ポリ-Ｌ-アルギニンが添加されているポリフォスファゼン系ハイドロゲルでは、ポリ-Ｌ-アルギニンとゼラチンのイオン結合により３５日以上ゆっくり放出されることが観察された。また、ポリ-Ｌ-アルギニンが多く添加されるほど、ポリ-Ｌ-アルギニンとゼラチンとのより多くのイオン結合によって、ポリ有機フォスファゼンハイドロゲル中のゼラチンがさらに徐放されることが観察された。
【０１６７】
実施例２５：キトサンが添加されられているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおける生体外へのアルブミンの放出挙動の観察
実施例１７のキトサンが種々の比率で添加されているポリ有機フォスファゼンを１０重量％濃度で水に溶解させた。得られた溶液にＦＩＴＣ-アルブミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を０．１体積％に溶解させた。０．５ｍｌのＦＩＴＣ-アルブミンが含まれているキトサン/ポリ有機フォスファゼン溶液をミリセルに入れて３７℃でハイドロゲルを製造した。得られたＦＩＴＣ-アルブミンが含まれているキトサン/ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを、放出溶液として使用する１０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に加えた。放出溶液を３７℃水槽に入れて５０ｒｐｍで回転した。その後、ミリセルを新たな放出溶液に移した。ＦＩＴＣ-アルブミンが放出された溶液をＵＶ-ＶＩＳ 分光法（励起光：４９５ｎｍ）を利用して、放出されたＦＩＴＣ-アルブミン量を測定した。
【０１６８】
前記のように測定されたキトサンが種々の比率で添加されているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおけるＦＩＴＣ-アルブミン放出挙動を図９に示した。図９に示されるように、キトサンが添加されないポリフォスファゼン系ハイドロゲルでは、ＦＩＴＣ-アルブミンが４０日間徐々に放出された。さらに、キトサンが添加されているポリポスプジェンゲハイドロゲルではキトサンとＦＩＴＣ-アルブミンのイオン結合により９０日以上徐々に放出された。また、キトサンが多く添加されるほどキトサンとＦＩＴＣ-アルブミンとのイオン結合が多くなり、ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおけるＦＩＴＣ-アルブミンがさらに徐放されることが観察された。
【０１６９】
実施例２６：パクリタキセルが含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルの生体内での坑癌活性観察
実施例１９と同様の方法で製造されたパクリタキセルを含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルの生体内坑癌性を、以下の方法で測定した。
【０１７０】
生体内動物実験では、実験動物であるヌードマウス（オリエンタルバイオ、Ｂａｌｂ/Ｃ、５週の雌、２０ｇ）を使用した。胃癌細胞のＳＮＵ-６０１（１×１０７ｃｅｌｌ、０、２ｍｌ、韓国細胞株銀行）をマウスの背中に注射した。１０重量％の前記実施例３のポリ有機フォスファゼン溶液にパクリタキセルが各々０．４体積％と０．６体積％含まれている高分子溶液を用意した。０．２ｍｌのこの溶液を癌細胞に注入し、癌細胞の大きさの変化を測定した。
【０１７１】
０．４体積％のパクリタキセルを含むポリ有機フォスファゼン溶液を投与した場合には、投与量がマウスの重量１ｋｇ当り４０ｍｇであるときの効果を測定し、０．６体積％のパクリタキセルを含むポリ有機フォスファゼン溶液を投与した場合は、投与量がマウスの重量１ｋｇ当り６０ｍｇであるときの効果を測定した。また、対照群としてパクリタキセルをマウスの重量１ｋｇ当り６０ｍｇを投与したマウスの癌細胞の大きさの変化と、抗癌剤を投与しないで生理食塩水のみを投与したマウスの癌細胞の大きさの変化を測定した。パクリタキセルを含むポリ有機フォスファゼン溶液を注入したマウスの数は各１０匹ずつ試験した。
【０１７２】
上記のように測定された対照群とそれぞれ異なる濃度で薬物が含まれられているポリ有機フォスファゼン溶液を注入したマウスの癌細胞の大きさの変化を図１０に示した。
【０１７３】
図１０に示されるように、癌細胞に生理食塩水のみを投与した対照群は、投与後２２日目に８３％の増加、投与後３４日目には１３４％の癌細胞の増加を示した。しかし、０．４体積％パクリタキセルを含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルでは、投与後２２日目に３４％の減少、投与後３４日目には２０％の減少を維持した。０．６体積％パクリタキセルを含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルでは、投与後２２日目には７５％の減少、投与後３４日目には７０％の減少を維持した。
【０１７４】
なお、６０ｍｇ/ｋｇの濃度でパクリタキセルのみを注入した対照群は、１０日後にパクリタキセルの毒性によって８匹のマウスが死んだ。しかし、同一の濃度で０．６体積％パクリタキセルを含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを注入した場合には一匹も死ななかった。また、０．４体積％のパクリタキセルを含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを注入した場合にも一匹も死ななかった。
【０１７５】
実施例２７：治療用細胞と添加剤が含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルの生体内での実験
実施例３のポリ有機フォスファゼンを１０重量％の濃度で細胞培養液（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に溶解させた。得られた溶液２００μｌに、ウサギ軟骨細胞（１０６ｃｅｌｌ）（サムタコ、２週ｗｈｉｔｅ ｒａｂｂｉｔからの初代細胞を確立して使用）と、添加剤として０．５重量％の形質転換成長因子β（ＴＧＦ-β）０．０１μｌを添加した。軟骨細胞（１０６ｃｅｌｌ）とＴＧＦ-βが添加されているポリ有機フォスファゼン溶液２００μｌをヌードマウス（オリエンタルバイオ、Ｂａｌｂ/Ｃ、５週の雌、２０ｇ）の皮下に注入した。４週後および７週後に、注入したポリ有機フォスファゼンハイドロゲルにおける細胞活性を観察した。
【０１７６】
ヌードマウスに注入したハイドロゲルにおける細胞活性増加をハイドロゲルの体積変化及び組織免疫染色（コラーゲン２）により測定した。結果を図１１に示した。図１１に示されるように、生体内で治療用細胞を含んでいるハイドロゲル内の細胞が時間経過に伴って増加し、ハイドロゲルの体積が増加し、組織免疫染色の結果も時間経過に伴って細胞の数が増加していることが分かった。このように、本発明のハイドロゲル内で細胞活性が増加することが確認できた。
【０１７７】
上記のように、本発明によれば、薬物と直接的な化学結合又はイオン結合が可能な様々な官能基を有し、温度変化に応じてゾル−ゲル相転移を示し、体内で生分解性を有するポリ有機フォスファゼンが提供される。本発明の官能基を有するポリ有機フォスファゼンは、薬物との直接的な化学結合やイオン結合が可能で、長時間薬物放出が可能な薬物輸送材料として使用できる。さらに、本発明の官能基を有するポリ有機フォスファゼンは様々な高分子および生体活性物質との直接的な結合が可能で、組織工学関連の種々の産業分野に応用が期待される。
【０１７８】
また、本発明の薬物輸送体としての生分解性温度感応性ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルは、薬物の溶解度を増加させるだけでなく、生体外薬物放出試験で、３０日以上の薬物放出挙動が観察された。また、放出速度の調節のために添加剤を含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを準備して、添加剤を含まないポリ有機フォスファゼンハイドロゲルと比較した結果、薬物と添加剤のイオン結合により薬物がさらに徐放されることが分かった。
【０１７９】
生体内薬物活性試験では、薬物を含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルを体内に注入した後対照群と比較した場合、癌細胞の成長が著しく抑制されることが観察された。また、治療用細胞と添加剤が含まれているポリ有機フォスファゼンハイドロゲルの生体内活性においても効果的に細胞を体内に輸送し、輸送された細胞の正常的な細胞増殖が観察された。
【０１８０】
このような結果から、本発明の薬物又は細胞を含んでいる生分解性温度感応性ポリ有機フォスファゼンハイドロゲルは、簡単に体内に投与できると同時に、生体外及び生体内で薬物が徐々に放出され、輸送された細胞の活性が優れていて良好な治療効果を得ることができる。
【０１８１】
本発明による官能基を有する温度感応性及び生分解性ポリ有機フォスファゼンは、薬物との直接的な化学結合やイオン結合が可能で、長時間薬物放出が可能な薬物輸送材料として使用できると同時に、高分子と様々な生体活性物質との直接的な結合が可能で、組織工学関連の種々の産業分野に応用が期待される。
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】本発明の官能基を有する温度感応性ポリ有機フォスファゼンのゾル−ゲル相転移を示す写真である。
【図２】本発明の官能基を有する温度感応性ポリ有機フォスファゼンの温度変化による粘度変化を示す。
【図３】本発明の官能基を有する温度感応性ポリ有機フォスファゼンの時間経過に伴う加水分解の程度を示す。
【図４】本発明のポリ有機フォスファゼンハイドロゲルからの時間経過に伴う抗癌剤の放出挙動を示す。
【図５】本発明のポリ有機フォスファゼンハイドロゲルからの時間経過に伴うエリスロポイエチンの放出挙動を示す。
【図６】本発明のポリ有機フォスファゼンハイドロゲルからの時間経過に伴うヒト成長ホルモンの放出挙動を示す。
【図７】本発明で使用された添加剤と蛋白質薬物のイオン結合を示す。
【図８】本発明のポリアルギニンを含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルからの時間経過に伴うゼラチンの放出挙動を示す。
【図９】本発明のキトサンを含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルからの時間経過に伴うＦＩＴＣ-アルブミンの放出挙動を示す。
【図１０】本発明のパクリタキセルを含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルの生体内坑癌活性を示す。
【図１１】本発明の治療用細胞を含むポリ有機フォスファゼンハイドロゲルの生体内活性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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