(57)【要約】  医薬化合物の製造における中間体として有用である4−アミノピラゾールおよびその誘導体、例えば、式(C)の化合物の製造法；これらの製造法で使用されるある種の化合物；および、前記化合物の製造法に関する。
2009508922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下で、式(G)：
【化１】
2009508922.tif 000025
の化合物を、式(F)：
【化２】
2009508922.tif 000026
[式中、Xは、PF6またはBF4であり；nは、0または1であり；R5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
の化合物と反応させて、式(H)：
【化３】
2009508922.tif 000027
[式中、R5は、上記定義した通りである]
の化合物を生成させることを含む製造方法。
【請求項２】
さらに、請求項1で定義した式(H)の化合物を加水分解して、式(I)：
【化４】
2009508922.tif 000028
[式中、R5は、請求項1で定義した通りである]
の化合物を生成させることを含む、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
さらに、請求項1で定義した式(I)の化合物を脱ホルミル化して、式(C)：
【化５】
2009508922.tif 000029
[式中、R5は、請求項1で定義した通りである]
の化合物を生成させることを含む、請求項2に記載の製造方法。
【請求項４】
さらに、請求項1で定義した式(H)の化合物を、酸性条件下で、式(C)：
【化６】
2009508922.tif 000030
[式中、R5は、請求項1に定義した通りである]
の化合物に変換させることを含む、請求項1に記載の製造方法。
【請求項５】
請求項1で定義した式(H)の化合物を加水分解して、式(I)：
【化７】
2009508922.tif 000031
[式中、R5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
の化合物を生成させることを含む製造方法。
【請求項６】
請求項1で定義した式(I)の化合物を脱ホルミル化して、式(C)：
【化８】
2009508922.tif 000032
[式中、R5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
の化合物を生成させることを含む製造方法。
【請求項７】
請求項1で定義した式(H)の化合物を、酸性条件下で、式(C)：
【化９】
2009508922.tif 000033
[式中、R5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
の化合物に変換させることを含む製造方法。
【請求項８】
R5が、1個または2個のハロにより置換されてもよいアリールである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
【請求項９】
式(G)：
【化１０】
2009508922.tif 000034
[式中、R5は、アリールであるか、または、R5は、1個または2個のハロで置換されたアリールまたはヘテロアリールである]
の化合物；または、その塩。
【請求項１０】
{2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジンおよび{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジンから選択される請求項9に記載の化合物；または、その塩。
【請求項１１】
式(H)：
【化１１】
2009508922.tif 000035
[式中、R5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
の化合物；または、その塩。
【請求項１２】
式(I)：
【化１２】
2009508922.tif 000036
[式中、R5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
の化合物；または、その塩。
【請求項１３】
請求項1で定義した式(F)の化合物をヒドラジンと反応させて、式(K)：
【化１３】
2009508922.tif 000037
の化合物を生成させることを含む製造方法。
【請求項１４】
式(K)：
【化１４】
2009508922.tif 000038
の化合物；または、その塩。
【請求項１５】
式(K)：
【化１５】
2009508922.tif 000039
の化合物と式(J)：
【化１６】
2009508922.tif 000040
[式中、L’は、ハロ、メシルまたはトシルのような脱離基であり、R5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
の化合物を反応させて、式(H)：
【化１７】
2009508922.tif 000041
[式中、R5は、上記定義した通りである]
の化合物を生成させることを含む製造方法。
【請求項１６】
式(K)：
【化１８】
2009508922.tif 000042
の化合物を加水分解して、式(L)：
【化１９】
2009508922.tif 000043
の化合物を生成させることを含む製造方法。
【請求項１７】
式(L)：
【化２０】
2009508922.tif 000044
の化合物；または、その塩。
【請求項１８】
式(L)：
【化２１】
2009508922.tif 000045
の化合物を脱ホルミル化して、4−アミノピラゾールを生成させることを含む製造方法。
【請求項１９】
請求項14に定義した式(K)の化合物を、酸性条件下で4−アミノピラゾールに変換させることを含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬化合物の製造における中間体として有用である4−アミノピラゾール誘導体の製造方法、この方法に使用されるある種の化合物、および、前記化合物の製造方法に関する。
【０００２】
アセトアニリド置換されたピラゾール−アミノキナゾリン化合物は、ヒト過剰増殖性疾患に関係するセリン−スレオニン蛋白質キナーゼである、1種以上のオーロラキナーゼ(Aurora kinases)、を阻害することが知られている(Adams et al.，2001，Trends in Cell Biology．11(2)：49−54；Bischoff et al.，1998，The EMBO Journal． 17(11)：3052−3065；Adams et al．，2001，Chromsoma. 110(2)：65−74；and Kimura et al.，1999, Journal of Biological Chemistry．274(11)：7334−40)。特に、国際特許出願No．PCT/GB04/01614(国際公開公報No．WO04/94410)は、式(A)の化合物が過剰増殖性疾患、例えば、ガンの治療に有用であることを開示する：
【０００３】
【化１】
2009508922.tif 000003
【０００４】
WO04/94410で与えられるX、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は、参照により本明細書に援用されるが、特に、Xは、−O−、−NH−または−N(C1−4アルキル)−であり、そしてR5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。そのような化合物の具体的な例は、N−(3−フルオロフェニル) −2−{4−[(6−メトキシ−7−{3−[メチル(プロピル)アミノ]プロポキシ}キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}アセトアミド、N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[4−({7−メトキシ−5−[(2R) −ピロリジン−2−イルメトキシ]キナゾリン−4−イル}アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド、および2−(4−{[7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミドである。これらの化合物は、式(B)：
【０００５】
【化２】
2009508922.tif 000004
【０００６】
[式中、Lは、適切な脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、SMe等であり、R1、R2、R3およびR4は、WO04/94410で定義された通りであり、参照により本明細書に援用される]
の化合物と、式(C)：
【０００７】
【化３】
2009508922.tif 000005
【０００８】
[式中、XおよびR5は、WO04/94410で定義された通りであり、参照により本明細書に援用される]
の化合物の反応を含む方法によって製造してもよい。この反応は、一般的に、不活性雰囲気下で、ジオキサン中塩酸の存在下で行われる。
【０００９】
XがNHである式(C)の化合物は、スキーム1で示されるように、(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(E)をR5NH2とカップリングし、続いて、得られる(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド誘導体(D)を還元することを含む、2段階の工程で製造しすることができる：
【００１０】
【化４】
2009508922.tif 000006
【００１１】
(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(E)は、1−ニトロピラゾールの酸性転位によって誘導される、4−ニトロピラゾールを介して入手される。不幸なことに、1−ニトロピラゾールは、爆発性を有するため、式(C)の化合物へのこの経路は、大規模スケールでの製造方法に使用するのは不適切である。4−ニトロピラゾールへの別の知られた経路は、ニトロマロンアルデヒドナトリウムを使用するが、この試薬もまた爆発性である。4−アミノピラゾールおよびその誘導体は、過塩素酸塩を使用して製造されているが、これは、熱不安定性が問題となる可能性のある別の試薬である(Valiullin V.A，Ivakhnenko T.E.，Doklady Chemistry 2004，399，214)。したがって、爆発性の試薬の使用を含まない、式(C)の化合物への別の経路が必要とされる。
【００１２】
Doussonら(Dousson C.B.，Heron N.M.，Hill G.B.，Synthesis．2005，No．11，1817−1821)は、ビナミジニウムジヘキサフルオロホスフェート塩を官能化されたアミジンと縮合することによって、2位で官能化された5−アミノピリミジンの合成において、危険な前駆体の使用を前もって回避している。4−位に窒素が結合した複素環の置換基を有するピラゾールもまた、ビナミジニウム塩から製造されている(Adams F.，Gompper R.，Kujath E.，Angewandte Chemie．1989，101，1043；および、Gupton J.T.，Hicks F.A.，Smith S.Q.，Main A.D.，Petrich S.A.，Wilkinson D.R.，Sikorski J.A.，Katritzky A.R.，Tetrahedron．1993，49，10205)。4−アミノ基が無置換である4−アミノピラゾール誘導体への別の方法もなお必要とされている。幸運なことに、我々は、爆発性の試薬、例えば、1−ニトロピラゾール、ニトロマロンアルデヒドナトリウム、または過塩素酸塩の使用を含まない、式(C)の4−アミノピラゾール誘導体の製造方法を提供することを可能とした。
【００１３】
我々は、式(C)の化合物がスキーム2にしたがい製造されうることを見出した：
【００１４】
【化５】
2009508922.tif 000007
【００１５】
[式中、Xは、PF6またはBF4であり；nは、0または1であり；R5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]。
したがって、本発明は、塩基の存在下で、式(G)：
【００１６】
【化６】
2009508922.tif 000008
【００１７】
の化合物と、、式(F)：
【００１８】
【化７】
2009508922.tif 000009
【００１９】
[式中、Xは、PF6またはBF4であり；nは、0または1であり；R5は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、例えば、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−C(O)NHC3−6シクロアルキル、−C(O)NHC2−4アルケニル、−C(O)NHC2−4アルキニル、−NHC(O)H、−NHC(O)C1−4アルキル、−NHC(O)C3−6シクロアルキル、−NHC(O)C2−4アルケニル、−NHC(O)C2−4アルキニル、−S(O)pH、−S(O)pC1−4アルキル、−S(O)pC3−6シクロアルキル、−S(O)pC2−4アルケニルおよび−S(O)pC2−4アルキニル(式中、pは、0、1または2である)から独立に選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
の化合物の反応を含む製造方法を提供する。
【００２０】
好ましくは、この反応は、有機溶媒、例えば、ピリジン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはクロロホルム中、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウムtert−ブトキシドの存在下で行われる。反応は、また、クロロホルム、水性ジオキサン、水性ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中、水酸化ナトリウムの存在下で行ってもよい。特に、反応は、ピリジン中、ナトリウムメトキシドの存在下で行われる。塩基は、触媒量存在してもよいが、好ましくは、1化学量論当量の塩基を使用する。
【００２１】
反応は、−40℃〜＋75℃の範囲の温度で行われるのが好ましい。さらに好ましい温度は、−40℃〜＋20℃の範囲である。低温、例えば、−15℃〜−30℃の範囲がさらに好ましく、副生成物の形成が最小限となる。なおさらに好ましくは、反応は、約−30℃で行われる。
【００２２】
良好な収率を達成するために、式(G)の化合物および式（Ｆ）の化合物の精製された化学量論的な塩を使用することも有利である。
本明細書で定義した式(G)のある種の化合物は、本発明のさらなる側面を形成する；例えば、R5がアリールまたはヘテロアリールである場合、特にR5がアリールである場合、またはR5が1個または2個のハロによって置換されたアリールまたはヘテロアリールである場合。式(G)の好ましい化合物において、R5は、1個または2個のハロによって置換されたアリール、そして特に、1個または2個のクロロまたはフルオロ、そしてさらに特にフルオロによって置換されたフェニルである。例えば、{2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジンおよび{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジンならびにそれらの塩、例えば、メタンスルホネート塩は、特に興味深い化合物である。
【００２３】
式(G)の化合物は、適切な有機溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中で、式(J)：
【００２４】
【化８】
2009508922.tif 000010
【００２５】
[式中、L’は、脱離基、例えば、ハロ、メシルまたはトシルである]
の化合物を、ヒドラジン、例えば、その水和物、その塩酸塩または適切に保護されたヒドラジンと反応させ、そして必要とされる場合、脱保護することによって製造することができる。好ましくは、L’は、ハロ、例えば、ブロモまたはクロロ、そしてさらに好ましくは、ブロモである。反応は、中性または塩基性溶液、例えば、炭酸水素カリウムまたは炭酸カリウム中、および溶媒、例えば、酢酸エチルまたはアセトニトリル中で行ってもよい。ヒドラジンについての適切な保護基は、tert−ブトキシカルボニル保護基またはベンジルオキシカルバメート保護基である。この保護基の除去は、慣用的な方法、例えば、Greenらによる刊行物Protective Groups in Organic Synthesis，2ndEdition John Wiley & Sonsに記載されている方法の使用によって達成される。好ましくは、L’は、ブロモであり、式(J)の化合物は、R5NH2を、塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で、および溶媒、例えば、ジエチルエーテル中で、2−ブロモアセチルブロマイドと反応させることによって製造してもよい。
【００２６】
式(G)の化合物の式(F)の化合物との反応により、式(H)：
【００２７】
【化９】
2009508922.tif 000011
【００２８】
[式中、R5は、本明細書で定義した通りである]
の化合物が生成する。この化合物は、新規な中間体であり、かつ、本発明のさらなる側面を形成する。
【００２９】
式(H)の化合物を、加水分解して、式(I)：
【００３０】
【化１０】
2009508922.tif 000012
【００３１】
[式中、R5は、本明細書で定義した通りである]
の化合物を得てもよい。
加水分解は、好適には、塩基性溶液、例えば、水またはn-プロパノール中のアンモニア水で処理することによって行われる。あるいは、例えば、1種以上の補助溶媒の存在下または非存在下で、鉱酸、緩衝液またはアルカン酸を使用することによって、酸性条件を使用してもよい。鉱酸の例は、塩酸および硫酸である。緩衝液は、酸性のpH値、好ましくは、pH 3〜4の範囲を有し、そして好ましい緩衝液は、リン酸緩衝液である。アルカン酸の例は、酢酸およびプロパン酸が挙げられる。補助溶媒の選択は、選択される鉱酸、緩衝液またはアルカン酸に依存するであろうが、適切な補助溶媒は、当業者に知られているであろう。補助溶媒の具体的な例は、エタノールおよびテトラヒドロフランである。加水分解は、有機溶媒、例えば、ジオキサン中の水性炭酸カリウム；有機溶媒、例えば、エタノール中の無水塩化亜鉛；水性塩化亜鉛または水性硫酸で処理することによって行ってもよい。この変換は、ある範囲の温度で行ってもよいが、便宜上、周囲温度または還流条件下で行ってもよい。
【００３２】
式(I)の化合物は、新規な中間体であり、かつ、本発明のさらなる側面を形成する。
式(I)の化合物からの式(C)の化合物の製造方法であって、該方法が、式(I)の化合物の脱ホルミル化を含む前記方法もまた提供される。脱ホルミル化は、1種以上の補助溶媒の存在下または非存在下で、例えば、鉱酸、緩衝液またはアルカン酸を使用することによる酸性条件を使用することにより行ってもよい。鉱酸の例は、塩酸および硫酸である。緩衝液は、酸性pH値、好ましくは、pH 3〜4を有し、好ましい緩衝液は、リン酸緩衝液である。アルカン酸の例としては、酢酸およびプロパン酸が挙げられる。補助溶媒の選択は、選択される鉱酸、緩衝液またはアルカン酸に依存するであろうが、適切な補助溶媒は、当業者に知られているであろう。補助溶媒の具体的な例は、エタノールおよびテトラヒドロフランである。水性硫酸を使用することが特に好ましい。あるいは、脱ホルミル化は、有機溶媒、例えば、ジオキサン中で水性炭酸カリウム；有機溶媒、例えば、エタノール中で無水塩化亜鉛；または、水性塩化亜鉛を用いて達成してもよい。この変換は、ある範囲の温度で行ってもよいが、便宜上、周囲温度でまたは還流条件下で行ってもよい。
【００３３】
あるいは、式(C)の化合物は、式(H)の化合物から直接誘導してもよい。この変換は、酸性条件下で達成される。鉱酸、緩衝液またはアルカン酸は、1種以上の補助溶媒の存在下または非存在下で使用してもよい。鉱酸の例は、塩酸および硫酸である。緩衝液は、酸性pH値、好ましくは、pH 3〜4を有し、好ましい緩衝液は、リン酸緩衝液である。アルカン酸の例としては、酢酸およびプロパン酸が挙げられる。補助溶媒の選択は、選択される鉱酸、緩衝液またはアルカン酸に依存するであろうが、適した補助溶媒は、当業者に知られているであろう。補助溶媒の具体的な例は、エタノールおよびテトラヒドロフランである。この変換は、ある範囲の温度で行ってもよいが、便宜上、周囲温度でまたは還流条件下で行うことができる。
【００３４】
かくして、式(C)の化合物の製造方法は、
1.  式(G)の化合物を式(F)の化合物と反応させて、式(H)の化合物を生成させる；
2.  式(H)の化合物を加水分解して、式(I)の化合物を生成させる；続いて、
3.  式(I)の化合物を脱ホルミル化する；
工程を含む。
【００３５】
上記工程2および3に記載した反応は、式(I)の化合物を単離する、別個の逐次反応工程として行ってもよく、または、それらは、ワンポット反応として、すなわち、式(I)の化合物を単離することなく行ってもよい。後者の場合、各工程について本明細書で提供される試薬は、反応混合物に逐次加えるべきである。この後者の場合についての好ましい試薬は、有機溶媒、例えば、ジオキサン中の水性炭酸カリウム；有機溶媒、例えば、エタノール中の無水塩化亜鉛；または、水性塩化亜鉛が挙げられる。あるいは、工程2および3を、式(H)の化合物が式(C)の化合物に直接変換される工程2’で代替してもよい。
【００３６】
疑念を避けるために、これら反応の各々に関して本明細書にて記載する好ましい反応条件および試薬は、工程1、2、3および3’の1以上の工程に適宜、組み込んでもよい。
式(F)の化合物およびこの化合物に関する本発明の全ての側面および態様に関して、XはPF6であり、nが0または1であってもよい。好ましくは、Xは、PF6であり、nは、0である。さらに、Xは、BF4であり、nが0または1（好ましくは、nは、1である時）であってもよい。
【００３７】
R5が置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである本発明の全ての側面および態様において、R5は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4アルキル、−C(O)NHC3−6シクロアルキル、−C(O)NHC2−4アルケニル、−C(O)NHC2−4アルキニル、−NHC(O)H、−NHC(O)C1−4アルキル、−NHC(O)C3−6シクロアルキル、−NHC(O)C2−4アルケニル、−NHC(O)C2−4アルキニル、−S(O)pH、−S(O)pC1−4アルキル、−S(O)pC3−6シクロアルキル、−S(O)pC2−4アルケニルおよび−S(O)pC2−4アルキニル(式中、pは、0、1または2である)より独立に選択される、1個、2個または3個の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってもよい。さらに、本発明の全ての側面および態様において、R5は、1個または2個のハロによって置換されていてもよいアリールであってもよい。あるいは、R5は、1個または2個のフルオロまたはクロロによって置換されていてもよいフェニルである。R5は、また、1個または2個のフルオロによって置換されていてもよいフェニルであってもよい。詳しくは、R5は、2,3−ジフルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−フルオロフェニルまたは2,6−ジフルオロフェニルであり、さらに詳しくは、R5は、2,3−ジフルオロフェニルまたは3−フルオロフェニルである。
【００３８】
我々は、さらに、式(K)の化合物が式(F)：
【００３９】
【化１１】
2009508922.tif 000013
【００４０】
の化合物から製造することができることを見出した。
したがって、式(F)：
【００４１】
【化１２】
2009508922.tif 000014
【００４２】
[式中、Xは、PF6またはBF4であり、nは、0または1である]
の化合物のヒドラジンとの反応を含むさらなる製造方法が提供される。ヒドラジンは、無水、塩酸塩、例えば、モノ塩酸塩の形、または適切に保護した時に使用してもよい。
【００４３】
好ましくは、この反応は、有機溶媒、例えば、ピリジン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはクロロホルム中、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウムtert−ブトキシドの存在下で行われる。反応は、また、クロロホルム、水性ジオキサン、水性ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中、水酸化ナトリウムの存在下で行ってもよい。詳しくは、反応は、ピリジン中、ナトリウムメトキシドの存在下で行われる。塩基は、触媒量存在してもよいが、好ましくは、1化学量論当量の塩基が使用される。
【００４４】
反応は、−40℃〜＋75℃の範囲の温度で行うのが好ましい。さらに好ましい温度は、−40℃〜＋20℃の範囲である。低温、例えば、−15℃〜−30℃の範囲の温度がさらに好ましく、副生成物の形成が最小限となる。なおさらに好ましくは、反応は、約−30℃で行われる。良好な収率を達成するために、ヒドラジンの精製した化学量論的な塩と式(F)の化合物とを使用することもまた有利である。
【００４５】
式(F)の化合物のヒドラジンとの反応により、本明細書で定義した式(K)の化合物が生成する。この化合物は、新規な中間体であり、本発明のさらなる側面を形成する。好ましくは、この反応は、有機溶媒、例えば、ピリジン、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはクロロホルム中、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウムtert−ブトキシドの存在下で行われる。反応は、また、クロロホルム、水性ジオキサン、水性ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中、水酸化ナトリウムの存在で行ってもよい。詳しくは、反応は、メタノール中、ナトリウムメトキシドの存在下で行われる。
【００４６】
式(K)の化合物は、本明細書で定義した式(J)の化合物とそれを反応させることによって、本明細書で定義した式(H)の化合物に変換することができる。好ましくは、この反応は、有機溶媒、例えば、メタノール、ジメチルホルムアミドまたは1,4−ジオキサン中、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で行われる。さらに好ましくは、反応は、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたは1,4−ジオキサン中、塩基、例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で行われる。
【００４７】
式(H)の化合物は、ついで、本明細書で定義した式(C)の化合物に変換してもよい。
式(K)の化合物は、また、加水分解して、式(L)：
【００４８】
【化１３】
2009508922.tif 000015
【００４９】
の化合物を得てもよい。加水分解は、好適には、水またはn−プロパノール中、塩基性溶液、例えば、アンモニア水で処理することによって行われる。あるいは、例えば、補助溶媒の存在下または非存在下で、鉱酸、緩衝液またはアルカン酸を使用することにより、酸性条件を使用してもよい。鉱酸の例は、塩酸および硫酸である。緩衝液は、酸性pH値、好ましくは、pH 3〜4の範囲を有し、好ましい緩衝液は、リン酸緩衝液である。アルカン酸の例としては、酢酸およびプロパン酸が挙げられる。補助溶媒の選択は、選択される鉱酸、緩衝液またはアルカン酸に依存するであろうが、適した補助溶媒は、当業者に知られているであろう。補助溶媒の具体的な例は、エタノールおよびテトラヒドロフランである。加水分解は、有機溶媒、例えば、ジオキサン中、水性炭酸カリウム；有機溶媒、例えば、エタノール中、無水塩化亜鉛；水性塩化亜鉛または水性硫酸で処理することによって行なってもよい。この変換は、ある温度範囲で行ってもよいが、便宜上、周囲温度でまたは還流条件下で行うことができる。
【００５０】
式(L)の化合物は、新規であり、かつ、本発明のさらなる側面を形成する。
式(L)の化合物の脱ホルミル化により、4−アミノピラゾールが生成する。脱ホルミル化は、酸性条件を使用することによって、例えば、鉱酸、緩衝液またはアルカン酸を、1種以上の補助溶媒の存在下または非存在下で使用することによって行ってもよい。鉱酸の例は、塩酸および硫酸である。緩衝液は、酸性pH値、好ましくは、pH 3〜4の範囲を有し、そして好ましい緩衝液は、リン酸緩衝液である。アルカン酸の例としては、酢酸およびプロパン酸が挙げられる。補助溶媒の選択は、選択される鉱酸、緩衝液またはアルカン酸に依存するであろうが、適切な補助溶媒は、当業者に知られているであろう。補助溶媒の具体的な例は、エタノールおよびテトラヒドロフランである。好ましくは、水性硫酸が使用される。あるいは、脱ホルミル化は、有機溶媒、例えば、ジオキサン中、水性炭酸カリウム；有機溶媒、例えば、エタノール中、無水塩化亜鉛；または、水性塩化亜鉛で行なってもよい。この変換は、ある温度範囲で行ってもよいが、便宜上、周囲温度でまたは還流条件下で行うことができる。
【００５１】
あるいは、式(K)の化合物は、例えば、1種以上の補助溶媒の存在下または非存在下で、鉱酸、緩衝液またはアルカン酸を使用することによって、酸性条件下で、4−アミノピラゾールに直接変換してもよい。鉱酸の例は、塩酸および硫酸である。緩衝液は、酸性pH値、好ましくは、pH 3〜4の範囲を有し、好ましい緩衝液は、リン酸緩衝液である。アルカン酸の例としては、酢酸およびプロパン酸が挙げられる。補助溶媒の選択は、選択される鉱酸、緩衝液またはアルカン酸に依存するであろうが、適切な補助溶媒は、当業者に知られているであろう。補助溶媒の具体的な例は、エタノールおよびテトラヒドロフランである。水性硫酸を使用するのが特に好ましい。この変換は、ある温度範囲で行ってもよいが、便宜上、周囲温度でまたは還流条件下で行うことができる。
【００５２】
本明細書にて、アルキルという用語は、単独または接尾辞または接頭辞として使用する場合、炭素および水素原子を含む直鎖および分岐鎖飽和構造を含む。個々のアルキル基、例えば、プロピルへの言及は、直鎖種のみについて特定し、個々の分岐鎖アルキル基、例えば、tert−ブチルへの言及は、分岐鎖種のみについて特定する。類似の取り決めは、その他の一般的な用語、例えば、アルケニルおよびアルキニルに対して適用する。C1−4アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルが挙げられ、C2−4アルケニルの例としては、ビニル、アリルおよびブト−2−エニルが挙げられ、C2−4アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギルおよびプロプ−1−イニルが挙げられる。
【００５３】
シクロアルキルは、単環式アルキル基である。C3−6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
Cm−nアルキルおよびその他の用語中の接頭辞Cm−n(ここで、mおよびnは、整数である)は、その基に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、C1−3アルキルとしては、C1アルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)およびC3アルキル(プロピルまたはイソプロピル)が挙げられる。
【００５４】
用語ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
アリール基は、芳香族炭素環であり、芳香族炭素環は、単環式または二環式であってもよい。特に、アリールは、フェニルまたはナフチルである。
【００５５】
特に断らない限り、ヘテロアリール基は、1個、2個、3個または4個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、環窒素または硫黄が酸化されていてもよい5個〜10個の環原子を含有する単環式または二環式芳香族環である。特に、ヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノリニルが挙げられる。
【００５６】
本明細書では、１個以上の官能基を含む基を記載するための数種の合成語も使用する。このような用語は、当分野で理解されるように解釈されるべきである。例えば、Cm−nアルキルアミノは、Cm−nアルキルによって置換されたアミノを含み、また、−NHC(O)C3−6シクロアルキルは、窒素を介して結合した−NHC(O)R官能基(式中、Rは、C3−6シクロアルキルである)を含む。
【００５７】
任意選択の置換基が、1個または2個；または1個、2個または3個の基；または置換基、から選択される場合、この定義は、特定の基の１つから選択される全ての置換基、すなわち、全ての置換基が同一であること；または、特定の基の2以上からから選択される置換基、すなわち、置換基が同一でないことを含むと理解するべきである。
【００５８】
特に断らない限り、基の結合原子は、その基のいずれの原子であってもよいため、例えば、プロピルはプロプ−1−イルおよびプロプ−2−イルを包含する。
本発明の化合物は、コンピュータソフトウェア(ACD/Name version 8.0)の助けを借りて命名している。
【００５９】
本発明では、本明細書で定義したある種の化合物が1個以上の不斉炭素または硫黄原子により光学活性体かまたはラセミ体で存在しうる限り、本発明は、その定義において、いずれのそのような光学活性体またはラセミ体を含むと理解するべきである。光学活性体の合成は、当技術分野でよく知られた有機化学の標準的な技術により、例えば、光学活性な出発材料からの合成により、またはラセミ体の分割により行ってもよい。同様に、上記した活性は、本明細書にて参照される標準的な実験技術を使用して評価してもよい。
【００６０】
本発明では、本明細書で定義した化合物は、互変異性の現象を示してもよく、そして本明細書で示す図式は、可能性のある互変異性形の一つのみを示しうると理解されるべきである。本発明は、いずれの互変異性形をも包含し、図式で使用したいずれか1つの互変異性形のみに限定されるものではないことが理解されるべきである。
【００６１】
本明細書で記載する化合物は、また、その塩として存在してもよい。塩としては、例えば、このような塩を形成するのに十分な塩基性である本明細書で定義したような本発明の化合物の酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩は、フマレート、メタンスルホネート、塩化水素、臭化水素、クエン酸塩およびマレイン酸塩；および、リン酸および硫酸で形成される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物が十分に酸性である場合、塩は、塩基塩であり、それらの例としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム；または、有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、ジベンジルアミン；あるいは、アミノ酸、例えば、リシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書で記載するいくつかの反応において、化合物中のいずれかの感受性の基を保護することが必要／望ましい場合があることもまた理解されるであろう。保護が必要かまたは望ましい例および保護のための適切な方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な実務にしたがい使用してもよい(例えば、T.W Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991参照)。かくして、反応試薬がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書で言及するいくつかの反応において、その基を保護することが望ましい場合がある。
【００６３】
アミノまたはアルキルアミノ基の適した保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはtert−ブチルカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；または、アロイル基、例えば、ベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。かくして、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル；またはアルコキシカルボニル基；またはアロイル基は、例えば、適切な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムによる加水分解によって除去してもよい。あるいは、アシル基、例えば、tert−ブトキシカルボニル基は、例えば、適切な酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸による処理によって除去してもよく、そしてアリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムによる水素化により、または、ルイス酸、例えば、ボロントリフルオライドまたはボロントリス(トリフルオロアセテート)による処理により除去してもよい。第1級アミノ基の適切な別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンによる処理、またはヒドラジンによる処理によって除去してもよい。
【００６４】
ヒドロキシ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル；アロイル基、例えば、ベンゾイル；または、アリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するであろう。かくして、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル；またはアロイル基、例えば、適切な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムによる加水分解によって除去してもよい。あるいは、アリールメチル基、例えば、ベンジル基は、例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムによる水素化によって除去してもよい。
【００６５】
カルボキシ基の適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、メチルまたはエチル基であり、これは、例えば、塩基、例えば、水酸化ナトリウムによる加水分解により除去してもよく；または、例えば、tert−ブチル基は、例えば、酸、例えば、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸による処理によって除去してもよく；または、例えば、ベンジル基は、例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムにより水素化することによって除去してもよい。
【００６６】
保護基は、当化学分野でよく知られた慣用的な技術を使用して、合成のいずれかの便利な段階で除去してもよい。
実施例
以下の実施例は、本発明を例示し、これには、熟練した化学者に知られた標準的な技術および実施例に記載されたそれらに類似した技術が含まれる。実施例において、特に断らない限り：
(i)  エバポレーションをロータリーエバポレーションにより減圧で行い、濾過により残留固形分、例えば、乾燥剤を除去した後ワークアップ処理操作を行った；
(ii)  操作は、周囲温度、典型的には18〜25℃の範囲で、記述がないまたは当業者が別段、不活性ガス、例えば、アルゴン雰囲気下で操作しないであろう限り、空気中で行った、；
(iii)  カラムクロマトグラフィー(フラッシュ操作による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、Merck Kieselgelシリカ(Art．9385)で行った；
(iv)  収率は、単なる例としてのみ示し、必ずしも達成しうる最大値ではない；
(v)  式(I)の最終生成物の構造は、一般的に、核(一般的に、プロトン)磁気共鳴(NMR)および質量スペクトル技術により確認した；プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値は、以下の4つの機器のうち1つを使用し、重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO d6）(特に断らない限り)中、デルタスケール(テトラメチルシランからの低磁場のppm)で測定した：
−磁場強度300  MHzで操作されるVarian Gemini 2000スペクトロメータ
−磁場強度300  MHzで操作されるBruker DPX300スペクトロメータ
−磁場強度400  MHzで操作されるJEOL EX 400スペクトロメータ
−磁場強度500  MHzで操作されるBruker Avance 500スペクトロメータ
ピーク多重度は、以下のように示される：s，シングレット；d，ダブレット；dd，ダブルダブレット；ｔ，トリプレット；q，カルテット；qu，クインテット；m，マルチプレット；br s，ブロードシングレット。
【００６７】
(ix)  分取用の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、次のいずれかで行った：
−Waters分取用LCMS機器、分で測定される保持時間(RT)：
カラム：β−ベーシックHypercil(21 × 100 mm) 5 μm
溶媒A：水／0.1％炭酸アンモニウム
溶媒B：アセトニトリル
流速：25 ml／分
分析時間：0〜100%Bの7.5分の勾配で10分
波長：254 nm，バンド幅10 nm
注入量：1〜1.5 ml
質量検出器：Micromass ZMD
−Gilson分取用HPLC機器、分で測定される保持時間(RT)：
カラム：21 mm × 15 cm Phenomenex Luna2 C18
溶媒A：水＋0.2%トリフルオロ酢酸
溶媒B：アセトニトリル＋0.2%トリフルオロ酢酸
流速：21 ml／分
分析時間：5〜100%Bのさまざまな10分の勾配で20分
波長：254 nm，バンド幅10 nm
注入量：0.1〜4.0 ml
(vi)  中間体は、一般的に、完全に特性決定せず、純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外(IR)、MSまたはNMR分析によって評価した。
【００６８】
本発明の方法を、2−(4−{[7−(3−クロロプロポキシ) −キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩の製造に使用した。
【００６９】
N−(3−(ジメチルアミノ)−2−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}プロプ−2−エン−1−イリデン)−N−メチルメタンアミニウム  ヒドロジエン  ジ−ヘキサフルオロホスフェート
オキシ塩化リン(70 ml，0.75 mol)を10℃でジメチルホルムアミド(150 ml)に滴下し、混合物をついで20℃で20分間攪拌した。この溶液を5℃に冷却し、粉末のグリシン塩酸塩(27.9 g，0.25 mol)を小分けして加え；反応混合物の温度を20℃に維持した。混合物をついで80±2℃(内部温度)まで加熱した。固体は、迅速に消え、僅かに発泡した。4時間後、なお熱い暗褐色の溶液を微細な流れで、5℃に予め冷却した水(400ml)に直接注ぎ、その温度をドライアイス／イソプロパノール浴で20℃未満に保った。溶液を5分間攪拌後、それを−5℃に冷却し、プラスチック容器から60%ヘキサフルオロリン酸水溶液(74 ml，0.5 mol)で処理した。粘着性の沈殿が直ちに形成し、これを濾取し、エタノール(500 ml)で洗浄し、2時間かけて風乾し、恒量とした。その後の操作において、生成物は、0.2超当量以下のヘキサフルオロリン酸を含有していた。
【００７０】
【化１４】
2009508922.tif 000016
【００７１】
N−(3−(ジメチルアミノ)−2−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}プロプ−2−エン−1−イリデン)−N−メチルメタンアミニウム  ヒドロジエン  モノ−ヘキサフルオロホスフェート
粗製のN−(3−（ジメチルアミノ) −2−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}プロプ−2−エン−1−イリデン)−N−メチルメタンアミニウム  ヒドロジエン  ジ−ヘキサフルオロホスフェート(10 g，19.3 mmol)のエタノール(80 ml)懸濁液をトリエチルアミン(8 ml，58 mmol)で処理し、70℃に加熱して透明な溶液を得て、これを直ちに冷却した。溶液を−20℃に冷却し、重いクリーム色に着色した固体を濾取し、非常に冷たいエタノールおよびエーテルで洗浄し、窒素ブランケット下で風乾した。
【００７２】
【化１５】
2009508922.tif 000017
【００７３】
2−ブロモ−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド
2,3−ジフルオロアニリン(12.9 g，100 mmol)のジエチルエーテル(100 ml)溶液を1M NaOH水溶液(98 ml，98 mmol)で処理し、溶液を激しく攪拌しつつ、ブロモアセチルブロマイド(23.7 g，117 mmol)のジエチルエーテル(500 ml)溶液を5℃で20分間かけて滴下した。混合物を1時間かけて20℃まで温め、層を分離し、有機相を20%KHCO3水溶液(50 ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮して白色の固体を得て、これを熱いテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解し、シクロヘキサン(300 ml)およびイソヘキサン(100 ml)で希釈し、250 mlまでエバポレートし、冷却した。生成物2−ブロモ−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミドを濾取した。
【００７４】
【化１６】
2009508922.tif 000018
【００７５】
Tert−ブチル  2−{2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジンカルボキシレート
2−ブロモ−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド(20 g，80 mmol)の酢酸エチル(100 ml)溶液を20%のKHCO3水溶液で処理し、1分間攪拌し、ついで、tert−ブチルカルバゼート(21.12 g，160 mmol)の酢酸エチル(75 ml)溶液で処理し、4時間加熱還流した。層を分離し、有機相を食塩水(30 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、エバポレートして固体とし、これをシクロヘキサン(100 ml)中で1分間沸騰させ、冷却し、濾過してtert−ブチル2−{2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジンカルボキシレートを得た。
【００７６】
【化１７】
2009508922.tif 000019
【００７７】
{2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジニウム  ジメタンスルホネート
tert−ブチル  2−{2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジンカルボキシレート(3.01 g，10 mmol)の酢酸エチル(70 ml)溶液をメタンスルホン酸(1.92 g，20 mmol)で2分間かけて滴下処理した。生じたスラリーを100分間加熱還流し、冷却し、粘着性の沈殿を濾取し、酢酸エチル(100 ml)およびジエチルエーテル(100 ml)で洗浄し、風乾した。
【００７８】
【化１８】
2009508922.tif 000020
【００７９】
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(4−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
N−(3−(ジメチルアミノ)−2−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}プロプ−2−エン−1−イリデン)−N−メチルメタンアミニウム  ヒドロジエン  モノヘキサフルオロホスフェート(3.76 g，11 mmol)の乾燥ピリジン(20 ml)溶液を窒素下で−25℃に冷却し、{2−[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}ヒドラジニウム  ジメタンスルホネート(3.93 g，10 mmol)の乾燥メタノール(30 ml)およびピリジン(30 ml)溶液で−15℃〜−30℃で5分間かけて処理した。生じたスラリーに、30%w/vメタノール性ナトリウムメトキシド(5.66 g，31 mmol)のメタノール(5 ml)溶液を−27℃〜−30℃で5分間かけて加えた。生じた黄色の溶液を1時間かけて室温まで温め、ついで、60℃まで15分間加熱し、冷却し、酢酸(3 ml)で処理し、エバポレートして黒色の残渣を得て、これをトルエン(2 × 50 ml)と共沸してピリジンを除去し、ついで、沸騰水で2回抽出(125 ml，50 ml)し、水溶液をセライトで濾過した。濾液を20%KHCO3水溶液でpH 7〜8の塩基性とし、酢酸エチル(3 × 100 ml)で抽出し、合わせた有機溶液を食塩水(3 × 20 ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、エバポレートして固体とし、その固体は、N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(4−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミドとN−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[4−(ホルミルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミドの90%純度の混合物であった。酢酸エチルとtert−ブチルメチルエーテルの1：1混合物ですり潰し、続いて、酢酸エチルから再結晶化することにより、分析的に純粋な試料を得た。
【００８０】
【化１９】
2009508922.tif 000021
【００８１】
同じ生成物をまた、以下のように製造した：
ジメチルホルムアミド(0.5 mL)および1,4−ジオキサン(0.5 mL)中のN,N−ジメチル−N’ −1H−ピラゾール−4−イルイミドホルムアミド(152 mg，1.1 mmol)を水素化ナトリウム（60%）のオイル分散物(40 mg，1.0 mmol)で処理し、20分間攪拌した。褐色の溶液を5℃に冷却し、2−ブロモ−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド(251 mg，1.0 mmol)の1,4−ジオキサン(0.5 mL)溶液を滴下した。溶液を30分間室温で攪拌し、ついで、酢酸(3 ml)で処理し、窒素気流下でエバポレートした。残渣をシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール100：6〜100：20で溶離して褐色のガムとして生成物を得た。収率(不純物を含む)40 mg(13％)。
【００８２】
【化２０】
2009508922.tif 000022
【００８３】
2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(4−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(2.44 g，8 mmol)を水(50 ｍｌ)とn−プロパノール(10 ml)との沸騰混合物に溶解し、50℃に冷却し、濃NH4OH水溶液(1.33 ml，24 mmol)で滴下処理した。溶液を20分間加熱還流し、70℃に冷却し、5M H2SO4(c. 0.5 ml)水溶液で酸性化してpH 7とし、続いて、さらに同じ酸を4.8 ml(24 mmol)加えた。70℃で90分後、溶液を冷却し、NH4OH水溶液でpH 7.5に塩基性化し、エバポレートして60 mlとした。生成物を酢酸エチル(3 × 50 ml)で抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥し、エバポレートしてオイルを得て、このオイルをCH2Cl2：メタノール100：3〜100：8で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
【００８４】
【化２１】
2009508922.tif 000023
【００８５】
本発明の方法を、N,N−ジメチル−N’−1H−ピラゾール−4−イルイミドホルムアミドの製造に使用した。
N,N−ジメチル−N’−1H−ピラゾール−4−イルイミドホルムアミド
−25℃に冷却したN−((2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−{[(1E)−(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}プロプ−2−エン−1−イリデン)−N−メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスフェート(3.76 g，11 mmol)の乾燥ピリジン(20 ml)溶液を窒素下で攪拌しながら、30%w/vメタノール性NaOMe(6.30 g，35 mmol)および1MヒドラジンのTHF溶液(10 ml，10 mmol) 無水メタノール(5 ml)混合物を−20℃〜−30℃で5分間かけて加えた。生じた溶液を30分間かけて室温に温め、ついで、60℃で20分間加熱し、冷却し、酢酸(3 ml)で処理し、エバポレートして残渣を得て、この残渣をトルエン(2 × 50 ml)と共沸してピリジンを除去した。残渣をジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム水溶液100：25：2(100 ml)に採り、100gのシリカ(焼結)で濾過した。エバポレーションして残渣を得て、この残渣をメタノールとアンモニア水の１０:１混合液を３%含むジクロロメタンを用い、増加する勾配により該混合液の濃度を15%にして溶出する、シリカでのクロマトグラフィーにより精製した。N,N−ジメチル−N’−1H−ピラゾール−4−イルイミドホルムアミドを、オイルとして195mg(14%)得た。
【００８６】
【化２２】
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【国際調査報告】
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