(57)【要約】  本発明は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適する一般式(1)(式中、Q及びR1〜R4は、請求項1のように定義される)の化合物、及び上述の特性を有する医薬組成物を調製するためのそれらの使用を包含する。【化１】2009533378.tif 000034
2009533378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)の化合物
【化１】
2009533378.tif 000033
(式中、Qは、5-6員ヘテロアリールであり、
R1は、Cl-6アルキル、NRcRc及び-ORcより選ばれる基であり、或いは
R1は、適切なR4と一緒に、一つ以上のR5によって置換されてもよく、かつ、N、O及びSより選ばれるヘテロ原子を含有してもよい5-7員シクロ脂肪族環を形成し、
R2は、一つ以上のR4によって置換されていてもよい、Cl-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5-12員ヘテロアリールより選ばれる基であり、
R3は、水素、ハロゲン、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル及び-C(O)Rcより選ばれる基であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、Ra、Rb及び一つ以上の同じか又は異なるRc及び/又はRbによって置換されたRaより選ばれる基であり、
nは、0、1又は2であり、
Raは、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルより選ばれ、
Rbは、それぞれ、適切な基であり、それぞれ独立して、=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及び-N(Rf)CN(Rf)NRcRcより選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、水素又は、一つ以上の同じか又は異なるRd及び/又はReによって置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルより選ばれる基であり、
Rdは、それぞれ独立して、水素又は、一つ以上の同じか又は異なるRe及び/又はRfによって置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルより選ばれる基であり、
Reは、それぞれ、適切な基であり、それぞれ独立して、=O、-ORf、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-S(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf、及び-N(Rg)CN(Rf)NRfRfより選ばれ、
Rfは、それぞれ独立して、水素又は、一つ以上の同じか又は異なるRgによって置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルより選ばれる基であり、
Rgは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルである)
であって、その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は混合物の形であってもよく、さらにその薬理的に許容され得る塩の形であってもよい化合物。
【請求項２】
R3が、ハロゲン又は-CF3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3が、-CF3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Qが、一つ以上のR4によって置換されていてもよい、チオフェン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールより選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Qが、一つ以上のR5によって置換されていてもよい、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン及び4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジンより選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、一つ以上のR4によって置換されていてもよい、C6-15アリール及び5-12員ヘテロアリールより選ばれる基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬組成物としての使用のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に有効な塩。
【請求項８】
抗増殖活性を有する医薬組成物を調製するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
活性物質として請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(1)の一つ以上の化合物又はその薬理的に許容され得る塩を含有し、慣用の賦形剤及び/又は担体を組合わせて含有してもよい、医薬製剤。
【請求項１０】
癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物、及び式(1)と異なる少なくとも一つの細胞増殖抑制性又は細胞毒性の活性物質を含む医薬製剤であって、前記化合物はその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形であってもよく、さらにその薬理的に許容され得る塩の形であってもよい、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(1)の新規な化合物、その異性体、これらの化合物の調製方法及びそれらの薬剤としての使用に関する
【０００２】
【化１】
2009533378.tif 000003
【０００３】
(式中、基Q及びR1〜R4は、特許請求の範囲と明細書に示される意味を有する)。
【背景技術】
【０００４】
腫瘍細胞は、身体による調節や制御を完全に又は部分的にかわし、抑制されない増殖を特徴とする。このことは、一方では、制御タンパク質、例えば、Rb、p16、p21及びp53の喪失によるものであり、また、細胞周期のいわゆる促進剤、サイクリン依存性キナーゼの活性化によるものである。
シゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)、ドロソフィラ・メラノガスター(Drosophila melanogaster)又はキセノプス・レヴィス(Xenopus laevis)のようなモデル生物体における研究だけでなく、ヒト細胞における研究は、G2期から有糸分裂への移行がCDK1/サイクリンBキナーゼによって制御されることを示した(Nurse 1990, Nature 344: 503-508)。“有糸分裂促進因子”(MPF)としても知られるこのキナーゼは、リン酸化することによって、核膜の崩壊において、また、中心体分離、有糸分裂紡錘体器官の構造、染色体凝縮、ゴルジ器官の崩壊において重要な部分を果たす、複数のタンパク質、例えば、核層、キネシン様運動タンパク質、コンデンシン、ゴルジマトリックスタンパク質を制御する(Nigg. E. 2001, Nat Rev Mol Cell Biol. 2(1): 21-32)。温度感受性CDK-1キナーゼ突然変異体を有するマウス細胞系は、温度上昇後のCDK1キナーゼの急速な崩壊と続いてのG2/M期の静止を示す(Th´ng et al., 1990, Cell. 63(2): 313-24)。CDK1/サイクリンBに対するインヒビター、例えば、ブチロラクトンによるヒト腫瘍細胞の処理は、G2/M期の静止と続いてのアポトーシスにつながる(Nishio, et al. 1996, Anticancer Res.16(6B): 3387-95)。
更に、タンパク質キナーゼオーロラBは、有糸分裂への侵入時に必須機能を有するように記載されている。オーロラBは、Ser10でヒストンH3をリン酸化することによって染色体凝縮を開始する(Hsu et al. 2000, Cell 102:279-91)。しかしながら、G2/M期における特有の細胞周期静止は、例えば、特有のホスファターゼ、例えば、Cdc25Cの阻害によっても惹起されうる(Russell and Nurse 1986, Cell 45:145-53)。欠失cdc25遺伝子を有する酵母は、G2期に静止するが、Cdc25の過剰発現は、有糸分裂期への早期侵入につながる(Russell and Nurse, 1987, Cell 49:559-67)。更に、G2/M期における静止は、特定の運動タンパク質、いわゆるキネシン、例えば、Eg5の阻害によって(Mayer et al., 1999, Science 286:971-4)、或いは微小管を安定化又は不安定化する薬剤(例えば、コルヒチン、タキソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン)(Schiff and Horwitz 1980, Proc Natl Acad Sci U S A 77:1561-5)によっても惹起されうる。
サイクリン依存性及びオーロラキナーゼ、いわゆるポロ様キナーゼ(PLK)に加えて、セリン/トレオニンキナーゼの小さいファミリーもまた、真核細胞周期の制御に重要な役割を果たす。これまで、ポロ様キナーゼPLK-1、PLK-2、PLK-3及びPLK-4が、文献に記載されてきた。PLK-1は、特に、有糸分裂期の制御に中心的役割を果たすことがわかった。Plk1は、中心体の成熟、ホスファターゼCdc25Cの活性化、及び分裂後期促進複合体の活性化の原因である(Gloverら, 1998, Qianら, 2001)。Plk1抗体の注入は、非形質転換細胞内のG2静止、一方有糸分裂期の腫瘍細胞静止につながる(Lane and Nigg 1996, J Cell Biol. 135:1701-13)。PLK-1の過剰発現は、各種の腫瘍、例えば、非小細胞性肺、扁平上皮癌、乳癌、結腸直腸癌において証明されている(Wolf et al. 1997, Oncogene 14:543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59: 2794-2797; Wolf et al. 2000, Pathol. Res. Pract. 196:753-759; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94: 148-52)。それ故、この種類のタンパク質も、増殖性疾患における治療の関与にとって興味深い攻撃点である(Liu and Erikson 2003, Proc Natl Acad Sci U S A 100:5789-5794)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
多くのタイプの腫瘍細胞の耐性には、腫瘍と戦うための新規な薬剤の開発が必要である。それ故、本発明の目的は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び/又は治療に用いることができる新規な活性物質を示すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここで、驚くべきことに、一般式(1)(式中、基Q、R1〜R4は、後述の通り定義される)の化合物が、特有の細胞周期キナーゼのインヒビターとして作用することがわかった。従って、本発明の化合物は、例えば、細胞周期キナーゼの活性と関係があり且つ過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に用いることができる。
本発明は、一般式(1)の化合物に関し、該化合物はその互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は混合物の形であってもよく、さらにその薬理的に許容され得る塩の形であってもよい。
【０００７】
【化２】
2009533378.tif 000004
【０００８】
(式中、Qは、5-6員ヘテロアリールであり、
R1は、Cl-6アルキル、NRcRc及び-ORcより選ばれる基であり、或いは
R1は、適切なR4と一緒に、一つ以上のR5によって置換されてもよく、かつ、N、O及びSより選ばれるヘテロ原子を含有してもよい、5-7員シクロ脂肪族環を形成し、
R2は、一つ以上のR4によって置換されていてもよい、Cl-6アルキル、C3-10シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5-12員ヘテロアリールより選ばれる基であり、
R3は、水素、ハロゲン、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル及び-C(O)Rcより選ばれる基であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、Ra、Rb及び一つ以上の同じか又は異なるRc及び/又はRbによって置換されたRaより選ばれる基であり、
nは、0、1又は2であり、
Raは、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルより選ばれ、
Rbは、それぞれ、適切な基であり、それぞれ独立して、=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及び-N(Rf)CN(Rf)NRcRcより選ばれ、
Rcは、それぞれ独立して、水素又は、一つ以上の同じか又は異なるRd及び/又はReによって置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルより選ばれる基であり、
Rdは、それぞれ独立して、水素又は、一つ以上の同じか又は異なるRe及び/又はRfによって置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルより選ばれる基であり、
Reは、それぞれ、適切な基であり、それぞれ独立して、=O、-ORf、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-S(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf、及び-N(Rg)CN(Rf)NRfRfより選ばれ、
Rfは、それぞれ独立して、水素又は、一つ以上の同じか又は異なるRgによって置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルより選ばれる基であり、
Rgは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルである)。
【０００９】
一態様において、本発明は、一般式(1)(式中、R3は、ハロゲン又は-CF3である)の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、一般式(1)(式中、R3は、-CF3である)の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、一般式(1)(式中、Qは、一つ以上のR4によって置換されていてもよい、チオフェン、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールより選ばれる)の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、一般式(1)(式中、Qは、一つ以上のR5によって置換されていてもよい、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン及び4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジンより選ばれる)の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、一般式(1)(式中、R2は、一つ以上のR4によって置換されていてもよい、C6-15アリール及び5-12員ヘテロアリールより選ばれる基である)の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、医薬組成物としての使用のための-一般式(1)の化合物又はその医薬的に有効な塩に関する。
他の態様において、本発明は、抗増殖作用を有する医薬組成物を調製するための-一般式(1)の化合物又は-その医薬的に有効な塩に関する。
他の態様において、本発明は、活性物質として一般式(1)の一つ以上の化合物、又はその医薬的に有効な塩を含有し、慣用の賦形剤及び/又は担体と組合わせて含有してもよい、医薬製剤に関する。
他の態様において、本発明は、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物の使用に関する。
他の態様において、本発明は、一般式(1)の化合物（該化合物はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は混合物の形でもよく、さらにその薬理的に許容され得る塩の形でもよい）及び式(1)と異なる少なくとも一つの他の細胞増殖抑制性又は細胞毒性の活性物質を含む医薬製剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
定義
本明細書に用いられる以下の定義は、特にことわらない限り適用する。
アルキル置換基は、いずれの場合においても、飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素基(アルキル基)を意味し、これには、飽和アルキル基も不飽和アルケニル基や不飽和アルキニル基も含まれる。アルケニル置換基は、いずれの場合においても、少なくとも一つの二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の不飽和アルキル基である。アルキニル置換基は、いずれの場合においても、少なくとも一つの三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の不飽和アルキル基を意味する。
ヘテロアルキルは、ヘテロ原子1〜3個を含有する非分枝鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素鎖であり、ヘテロアルキル鎖の利用可能な炭素とヘテロ原子の各々は、それぞれ独立して置換されてもよく、ヘテロ原子は、互いに独立して、O、N、P、PO、PO2、S、SO及びSO2より選ばれる(例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、2-ジイソプロピルアミノエチル、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]メチル、3-[2-(ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル)。
ハロアルキルは、一つ以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルには、飽和アルキル基も不飽和アルケニル基や不飽和アルキニル基も含まれる、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、CF2CF3、-CHFCF3、CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、CCl=CH2-、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3。
ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子を意味する。
【００１１】
シクロアルキルは、環系が、飽和環であっても、二重結合を含有してもよい、不飽和環、非芳香族環又はスピロ化合物であってもよい、単環式環又は多環式環、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、インダニル、アダマンチル、スピロヘプタニル及びスピロ[4.2]ヘプタニルを意味する。
シクロアルキルアルキルは、炭素原子に結合した水素原子がシクロアルキル基によって置き換えられている非環式アルキル基を含む。
アリールは、炭素原子6-12個を有する単環式又は二環式環、例えば、フェニル、ナフチルを意味する。
アリールアルキルは、炭素原子に結合した水素原子がアリール基によって置き換えられている非環式アルキル基を含む。
ヘテロアリールは、一つ以上の炭素原子の代わりに同じでも異なってもよい一つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素原子、イオウ原子又は酸素原子を含有する少なくとも一つの芳香環を有する単環式又は多環式環を意味する。例としては、フリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルやベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、テトラヒドロピロロピラジンやテトラヒドロピラゾロピラジン、ピロリル-N-オキシド、ピリジニル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、インドリニル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンズイミダゾリル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、ベンゾチオピラニル-S-オキシド、ベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシドが挙げられる。
【００１２】
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子に結合した水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられている非環式アルキル基を含む。
ヘテロシクロアルキルは、一つ以上の炭素原子の代わりにヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又はイオウを有する、炭素原子3-12個を含む、飽和又は不飽和、非芳香族単環式、多環式又は架橋多環式環又はスピロ化合物を意味する。このようなヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン、2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子に結合した水素原子がヘテロシクロアルキル基によって置き換えられている非環式アルキル基を含む。
以下の例は、範囲を限定せずに本発明を具体的に説明するものである。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下に記載される合成法A〜Cを用いて調製することができる。これらの方法は、本発明をこれらの内容に限定せずに本発明を具体的に説明するものとして理解すべきである。
方法A
工程1A
ヘテロ芳香族系Iにおける脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素を求核基IIで置換することによって中間化合物IIIを調製する。
ダイアグラム1A
【００１３】
【化３】
2009533378.tif 000005
【００１４】
1当量の化合物Iと1〜1.5当量の化合物IIを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中で撹拌する。15〜25°Cの温度で、2〜2.5当量の塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを添加する。反応混合液を15〜25°Cの温度で更に12〜72時間撹拌する。次に、溶媒を留去し、残留物と、無機酸、例えば、塩酸又は硫酸でpH 1-4に調整した水とを混合する。この混合液を、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタンで2〜3回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥し、溶媒を留去する。残留物をクロマトグラフィーによって精製する。
工程2A
ヘテロ芳香族系IIIにおいて脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは、塩素を求核基IVで置換することによって最終化合物Vの調製を行う。
ダイアグラム2A
【００１５】
【化４】
2009533378.tif 000006
【００１６】
1当量の化合物IIIと1〜3当量の化合物IVを、溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はN-メチル-2-ピロリジノン中で撹拌する。15〜40°Cの温度で、1〜2当量の無機酸、例えば、硫酸又は塩酸を添加する。反応混合液を、20〜100°Cの温度で更に12〜72時間撹拌する。次に、溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。
方法B
工程1B
ヘテロ芳香族系Iにおける脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素を求核基VIで置換することによって中間化合物VIIを調製する。
ダイアグラム1B
【００１７】
【化５】
2009533378.tif 000007
【００１８】
1当量の化合物Iと1〜1.5当量の化合物VIを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中で撹拌する。15〜25°Cの温度で、2〜2.5当量の塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸水素カリウム、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを添加する。反応混合液を、50〜120°Cの温度で更に2〜8時間撹拌する。反応混合液と、無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムでpH 8〜9に調整した水とを混合する。この混合液を、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル又は酢酸エチルで2〜3回抽出する。合わせた有機抽出液を、乾燥し、溶媒を留去する。残留物を、クロマトグラフィーによって精製するか又は結晶化を繰り返す。
工程2B
ヘテロ芳香族系VIIにおける脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素を求核基VIで置換することによって中間化合物VIIIを調製する。
ダイアグラム2B
【００１９】
【化６】
2009533378.tif 000008
【００２０】
1当量の化合物Iと1〜1.5当量の化合物VIを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中で撹拌する。15〜40°Cの温度で、0.2〜1当量の酸、例えば、硫酸又は塩酸を添加する。反応混合液を、20〜100°Cの温度で更に12〜72時間撹拌する。反応混合液を水に入れて撹拌し、生じた沈殿をろ別し、乾燥する。沈殿をクロマトグラフィー又は結晶化によって精製しても次のステップで粗生成物として用いてもよい。
工程3B
基Rが水素である化合物VIIIを、化合物VIIIと化合物IXとを反応させることによって最終化合物Xを調製するために直接用いることができる。基Rが水素でない化合物VIIIは、予め加水分解又は当業者に既知の同様の方法によってR = Hである化合物に変換される。
ダイアグラム3B
【００２１】
【化７】
2009533378.tif 000009
【００２２】
1当量の化合物VIII、1〜1.5当量の化合物IX及び1〜3当量の塩基、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンを、溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はN-メチル-2-ピロリドン中で撹拌する。15〜25°Cの温度で、1〜1.5当量のカップリング試薬、例えば、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又は1-(3-N,N-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを添加する。反応混合液を、15〜25°Cの温度で更に4〜24時間撹拌する。次に、溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。
方法C
工程1C
ヘテロ芳香族系Iにおける脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素を求核基IVで置換することによって中間化合物XIを調製する。
ダイアグラム1C
【００２３】
【化８】
2009533378.tif 000010
【００２４】
1当量の化合物Iと1〜3当量の塩基、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンを、溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中で撹拌する。-60〜0°Cの温度で、0.8〜1.5当量の化合物IVを添加する。反応混合液を、15〜25°Cの温度で更に12〜72時間撹拌する。次に、溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。
工程2C
ヘテロ芳香族系XIにおける脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素を求核基IIで置換することによって最終化合物Vを調製する。
ダイアグラム2C
【００２５】
【化９】
2009533378.tif 000011
【００２６】
1当量の化合物XIと1〜1.5当量の化合物IIを、溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はN-メチル-2-ピロリドン中で撹拌する。15〜40°Cの温度で、1〜2当量の酸、例えば、硫酸又は塩酸を添加する。反応混合液を、20〜100°Cの温度で更に12〜72時間撹拌する。次に、溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。
クロマトグラフィー
中圧クロマトグラフィー(MPLC)についてMillipore製のシリカゲル(Granula Silica Si-60A 35-70μm)又はMacherey Nagel製のC-18 RP-シリカゲル(|Polygoprep 100-50 C18)を用いる。
高圧クロマトグラフィーについて Waters製のカラム(XTerra Prep. MS C18、5μM、30*100 mm又はSymmetry C18、5μm、19*100)を用いる。
質量分析/UV分光計
Agilent製のHPLC-MS装置(質量検出器を有する高性能液体クロマトグラフィ)を用いてこれらのデータを作成する。クロマトグラフィー(カラム: Zorbax SB-C8、3.5μm、2.1*50、Agilent)後、ダイオードアレイ検出器(Agilentから入手したG1315B)と質量検出器(1100 LS-MSD SL; G1946D; Agilent)を連続して接続するように装置を設計する。装置を、0.6mL/分の流量で作動させる。分離プロセスのために3.5分以内に勾配を通過させる(出発時の勾配: 95%の水と5%のアセトニトリル; 最終時の勾配: 5%の水と95%のアセトニトリル;いずれの場合にも、0.1%のギ酸を各溶媒に添加する)。
【００２７】
方法1
2-(4-カルボキシ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン
【００２８】
【化１０】
2009533378.tif 000012
【００２９】
a) 2-(4-ベンジルオキシカルボニル-2-メトキシフェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン
2g(9.22ミリモル)の2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンを4mLのジオキサンに溶解し、6g(18.43ミリモル)の炭酸セシウムと2.16g(7.36ミリモル)のベンジル4-アミノ-3-メトキシベンゾエート(WO9825901)と混ぜ合わせる。この懸濁液を、100°Cで30時間撹拌する。この懸濁液を、ジクロロメタンとメタノールのそれぞれ50mLと混ぜ合わせ、ろ過して不溶物を除去する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。用いられる担体物質は、シリカゲルであり、溶離液は、85%のシクロヘキサンと15%の酢酸エチルからなる混合物である。
収量: 1.03g
UV max: 320nm
MS(ESI): 438/440(M+H)+Cl分配
436/438(M-H)-Cl分配
b) 2-(4-カルボキシ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン
1g(2.28ミリモル)の2-(4-ベンジルオキシカルボニル-2-メトキシフェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンを50mLのTHFに溶解し、100mgの水酸化パラジウムと混ぜ合わせる。反応混合液を、20°C、4バール水素圧で16時間撹拌する。次に、触媒をろ別し、溶媒を減圧下で除去する。
収量: 0.76g
UV max: 288nm
MS(ESI): 346/348(M-H)-Cl分配
このプロセスと同様にして2-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンを調製する。
UV max: 298nm
MS(ESI): 522/524(M +H)+Cl分配
方法2
8-アミノ-2-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン
【００３０】
【化１１】
2009533378.tif 000013
【００３１】
a) エチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート 
2.5 g(13.12ミリモル)のエチル3-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート塩酸塩を4mLのジクロロメタンに溶解し、3.41mL(19.67ミリモル)のN-エチルジイソプロピルアミンと混ぜ合わせる。4.34g(19.67ミリモル)のBoc-無水物を、7mLのジクロロメタンに溶解し、噴射ポンプを用いて周囲温度で8時間かけて計量する。24時間後、反応混合液を、ジクロロメタンで希釈し、10%硫酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。用いられる担体物質は、C18-RP-シリカゲルであり、出発点で80%水と20%のアセトニトリル、最終点で30%の水と70%アセトニトリルからなる勾配を通過させる。0.2%のギ酸を、二つの溶離液のそれぞれに添加する。生成物画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥装置を用いて除去する。
収量: 1.55g
b) エチル1-(2-ブロモエチル)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート
1g(3.93ミリモル)のエチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレートを、20mLのジメチルスルホキシドに溶解し、1.1g(20ミリモル)の水酸化カリウムと合わせる。この混合物を周囲温度で1時間撹拌した後、3.4mL(39.33ミリモル)の1,2-ジブロモエタンを添加する。16時間後、他の1.1g(20ミリモル)の水酸化カリウムと3.4mL(39.33ミリモル)の1,2-ジブロムエタンを添加し、この混合液を撹拌しながら更に24時間放置する。反応混合液を、300mLの水と混ぜ合わせ、100mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量: 1.35g
c) 8-アミノ-2-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン
500mg(1.38ミリモル)のエチル1-(2-ブロモエチル)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレートを15mLの70%エチルアミン水溶液に溶解し、この混合液を60°Cで48時間撹拌する。次に、この反応混合液を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。この残留物を、5mLの塩酸イソプロパノール溶液(5モル/L)と混ぜ合わせ、周囲温度で12時間撹拌する。次に、溶媒を真空で除去する。
収量: 209mg
MS(ESI): 180(M+H)+
同様にして以下の化合物を調製する:
【００３２】
【化１２】
2009533378.tif 000014
【００３３】
方法3
3-ピロリジン-1-イルシクロブチルアミン
【００３４】
【化１３】
2009533378.tif 000015
【００３５】
a) tert-ブチル(3-ベンジロキシシクロブチル)カルバメート
9.28 g(45ミリモル)の3-ベンジロキシシクロブタンカルボン酸(Organic Letters, 6(11), 1853-1856, 2004)を、80mLの乾燥tert-ブタノールに懸濁させ、5.1g(50ミリモル)のトリエチルアミンと13.8g(50ミリモル)のリン酸ジフェニルエステルアジドと混ぜ合わせる。反応混合液を、還流条件下で20時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解する。有機相を、2N水酸化ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧下で除去する。粗生成物をアセトニトリルから再結晶する(1gの粗生成物: 5mlのアセトニトリル)。
収量: 5.98g
MS(ESI):  178 (M +H-boc)+ 質量検出器におけるBoc脱離 
b) tert-ブチル(3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート 
2.77 g(10ミリモル)のtert-ブチル(3-ベンジルオキシシクロブチル)カルバメートを100mLのメタノールに懸濁させ、200mgの水酸化パラジウムと混ぜ合わせる。反応混合液を45°C、45バールの水素圧で5時間撹拌する。次に、触媒をろ別し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムに乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量: 1.53g
MS(ESI): 188(M +H)+
c) tert-ブチル(3-トシルシクロブチル)カルバメート
18.7 g(100ミリモル)のtert-ブチル(3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメートと12.1g(120ミリモル)のトリエチルアミンを500mLのクロロホルムに入れる。150mLのクロロホルムに溶解した20.5g(105ミリモル)の塩化トシルをこの溶液に0°Cで撹拌しながら滴下する。次に、反応混合液を20°Cに上げ、更に2時間撹拌する。有機相を、水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、更にまた水で連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。
収量: 28.3g
MS(ESI):  342 (M +H)+
d) tert-ブチル(3-ピロリジンシクロブチル)カルバメート
34.1 g(100ミリモル)のtert-ブチル(3-トシルシクロブチル)カルバメートを750mLのピロリジンに溶解し、触媒量のDMAPを添加する。反応混合液を、還流条件で20時間撹拌する。ピロリジンを減圧下で除去し、残留物を500mLの酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で二回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、-全て同様の反応であるように−2つの異性化合物の混合物からなり、これらをカラムクロマトグラフィーによって分離する。用いられる固定相はシリカゲルであり、溶離液はジクロロメタンであり、これに90%のメタノールと10%のアンモニア飽和水溶液の9%の混合液が添加されている。
最初に溶離する物質全てを次のように表す:
【００３６】
【化１４】
2009533378.tif 000016
【００３７】
生成物Aの収量: 1g
Rf値(シリカゲル;ジクロロメタン:メタノール: 濃アンモニア水=90:9:1) = 0.62
2番目に溶離する物質全てを次のように表す:
【００３８】
【化１５】
2009533378.tif 000017
【００３９】
生成物Cの収量: 2g
Rf値(シリカゲル; ジクロロメタン:メタノール: 濃アンモニア水=90:9:1) = 0.53
(*1', *1'')-3-ピロリジン-1-イルシクロブチルアミン
【００４０】
【化１６】
2009533378.tif 000018
【００４１】
1g(4.17ミリモル)のtert-ブチル(3-ピロリジンシクロブチル)カルバメート(前駆物質からの生成物A)を20mLの2N塩酸水溶液中で40°Cで2時間撹拌する。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールから再結晶する。
収量: 0.43g
MS(ESI):  141 (M +H)+
このプロセスと同様にして以下の化合物を調製する。
【００４２】
【化１７】
2009533378.tif 000019
【００４３】
MS(ESI):  157 (M+H)+
(*2', *2'')-3-ピロリジン-1-イルシクロブチルアミン
【００４４】
【化１８】
2009533378.tif 000020
【００４５】
1g(4.17ミリモル)のtert-ブチル(3-ピロリジンシクロブチル)カルバメート(前駆物質からの生成物C)を、20mLの2N塩酸水溶液中で40°Cで2時間撹拌する。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールから再結晶する。
収量: 0.43g
MS(ESI):  141 (M+H)+
このプロセスと同様にして以下の化合物を調製する:
【００４６】
【化１９】
2009533378.tif 000021
【００４７】
MS(ESI):  157 (M+H)+
方法4
4-(4-アミノシクロヘキシル)モルホリン
【００４８】
【化２０】
2009533378.tif 000022
【００４９】
a) ジベンジル(4-モルホリノ-4-イルシクロヘキシル)アミン
3.9g(30ミリモル)の4-ジベンジルアミノシクロヘキサノンを100mLのジクロロメタンに溶解し、3.9g(45ミリモル)のモルホリンと9.5g(45ミリモル)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと周囲温度で12時間撹拌する。次に、水と炭酸カリウムを添加し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。用いられる担体物質はシリカゲルであり、溶離液は酢酸エチルであり、これに90%のメタノールと10%のアンモニア飽和水溶液の10%の混合液が添加されている。適切な画分を減圧下で蒸発させる。
収量: 6.6gのシス異性体
2gのトランス異性体。
b) トランス-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルアミン
7.2g(16.4ミリモル)のトランス-ベンジル-4-モルホリンシクロヘキシルアミンを100mLのMeOHに溶解し、30-50°Cで1.4gのPd/C(10%)により水素添加する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールと濃HClから結晶化する。
収量: 3.9g
融点: 312°C
方法4と同様にして以下の化合物を調製する:
【００５０】
【化２１】
2009533378.tif 000023
【００５１】
MS(ESI):  211 (M+H)+
方法5
(R)-2-ピロリジン-1-イルプロピルアミン
【００５２】
【化２２】
2009533378.tif 000024
【００５３】
a) (R)-2-ピロリジン-1-イルプロピオンアミド
2g(16.06ミリモル)のR-アラニンアミン塩酸塩、6.67g(16.08ミリモル)の炭酸カリウム及び8mg(0.05ミリモル)のヨウ化カリウムを50mLのアセトニトリルに懸濁させ、次に、その混合液を1.92mL(16.08ミリモル)の1,4-ジブロモブタンと混ぜ合わせる。この反応混合液を、還流条件で14時間撹拌する。100mLの1N塩酸と100mLのジクロロメタンを、反応混合物に添加する。有機相を、分離し、捨てる。水相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。
収量: 1.31g
MS(ESI):  143 (M+H)+
b) (R)2-ピロリジン-1-イルプロピルアミン
窒素雰囲気下、31.65mLの1M水素化アルミニウムリチウム溶液(THF)を用い、1g(7.03ミリモル)の(R)2-ピロリイジン-1-イルプロピオンアミドと0°Cで混ぜ合わせ、これを2mLのTHFに溶解する。反応混合液を50°Cで48時間撹拌し、次に、氷で冷却しながら、100mLのメタノール、次に、同量のジクロロメタンと混ぜ合わせる。この混合液に約25gのシリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去する。このシリカゲルを、約75gのシリカゲルを予め装填した吸込フィルターに加える。吸込フィルターを、ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水(90:9:1)の合計500mLの混合物によりバッチ方式で洗浄する。大部分の溶媒を200ミリバールの減圧下で約50°Cの釜温度で除去する。残留物を蒸留によって精製する。
収量: 160mg
MS(ESI):  129 (M+H)+
以下の化合物をこのプロセスと同様にして調製する:
【００５４】
【化２３】
2009533378.tif 000025
【００５５】
MS(ESI): 129(M+H)+
実施例1
2-[2-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエチルカルバモイル)フェニルアミノ]-4-(2-エチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8イルアミノ)-5-トリフルオロメチルピリミジン
【００５６】
【化２４】
2009533378.tif 000026
【００５７】
33mg(0.09ミリモル)の2-(4-カルボキシアミノ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(方法1)を、100μLのN-メチル-2-ピロリジノンに溶解し、61mg(0.14ミリモル; 含量約40%)の8-アミノ-2-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン(方法2)と混ぜ合わせる。15μLの4M HCl(0.06ミリモル)1,4-ジオキサン溶液を計量してこの反応混合液へ入れる。100°Cで1時間後、反応混合液を50mLの1N塩酸水溶液に入れて撹拌する。沈殿物をろ別し、減圧下で乾燥する。34mg(0.07ミリモル)のこの沈殿、50μL(0.31ミリモル)のN-エチルジイソプロピルアミン、27mg(0.08ミリモル)のO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及び13μL(0.1ミリモル)の1-(2-アミノエチル)ピロリジンを、4mLのジクロロメタンに溶解する。周囲温度で1.5時間後、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィによって精製する。用いられる担体物質は、C18-RP-シリカゲルであり、出発点で90%水と10%アセトニトリル、最終点で40%の水と60%のアセトニトリルからなる勾配を通過させる。0.2%ギ酸を、二つの溶離液のそれぞれに添加する。
収量: 23mg
UV max: 322nm
MS(ESI):  587 (M+H)+
実施例2-21
以下の化合物を、実施例1と同様の方法によって調製する。
2-(4-カルボキシアミノフェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンの調製を、方法1に記載する。対応するアニリンは、方法2に記載するか又は市販で入手することができる。アミドを調製するために用いられるアミンは、市販で入手でき或いは方法3-5の一つに記載されている。
【００５８】
【化２５】
2009533378.tif 000027
【００５９】
【化２６】
2009533378.tif 000028
【００６０】
【化２７】
2009533378.tif 000029
【００６１】
【化２８】
2009533378.tif 000030
【００６２】
実施例22
2-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イルフェニルアミノ)-4-(2-エチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-5-トリフルオロメチルピリミジン
【００６３】
【化２９】
2009533378.tif 000031
【００６４】
126mg(0.21ミリモル)の2-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ]-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンを、0.1mlのN-メチル-2-ピロリジノンに溶解し、次に、50mg(0.21ミリモル)の8-アミノ-2-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-オン(方法2)と混ぜ合わせ、更に25μL(0.1ミリモル)のジオキサン塩酸と混ぜ合わせる。この反応混合液を、100°Cで1.5時間撹拌する。100°Cで1時間後、反応混合液を50mLの1N塩酸水溶液に入れて撹拌する。沈殿をろ別し、減圧下で乾燥する。113mg(0.17ミリモル)の上述の中間産物を40mLのDMFに溶解し、沈殿が避けられるだけの量の蒸留水と混合する。この溶液に30mgのパラジウム/木炭を添加し、7バールの水素圧、20°Cで3時間水素添加する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。用いた担体物質は、C18-RP-シリカゲルであり、出発点で95%の水と5%のアセトニトリルと最終点で5%の水と95%のアセトニトリルからなる勾配を通過させる。0.2%のギ酸を溶離液のそれぞれに添加する。適切な画分を冷凍乾燥する。残留物を、アセトニトリルに溶解し、2mLの1M塩酸溶液と混ぜ合わせる。次に、溶媒を減圧下で除去する。物質を二塩酸塩として得る。
収量: 56mg
UV max: 258、322nm
MS(ESI):  531 (M+H)+
実施例23
2-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イルフェニルアミノ)-4-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミノ)-5-トリフルオロメチルピリミジン
【００６５】
【化３０】
2009533378.tif 000032
【００６６】
この化合物を、実施例22と同様にして調製する。
UV max: 254、322nM
MS(ESI):  503 (M+H)+
以下の実施例は、これらの実施例に本発明を限定せずに本発明の化合物の生物活性を記載する。
種々のキナーゼ、例えば、セリン-トレオニンキナーゼPLK-1に対する本発明の化合物の活性を、組換え的に生産したタンパク質による試験管内キナーゼ分析によって求めた。この分析で化合物は、PLK1に対して良好〜非常に良好な結果、即ち、例えば、1μモル/L未満、通常0.1μmol/L未満のIC50値を示す。
実施例PLK-1キナーゼアッセイ
N末端基でGSTに結合した組換えヒトPLK1酵素をバキュロウイルス(Sf21)に感染した昆虫細胞から分離する。グルタチオンセファロースカラムによるアフィニティークロマトグラフィーによって精製を行う。
200mlのSf-900 II無血清昆虫細胞培養液(Life Technologies)中の4×107 Sf21細胞(スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda))をスピナーフラスコに接種する。27°C、70rpmで72時間インキュベートした後、1×108 Sf21細胞を、新たなスピナーフラスコに合計180mlの培養液に接種する。更に24時間後、20mlの組換えバキュロウイルス保存懸濁液を添加し、細胞を27°C、70rpmで72時間培養する。収集する3時間前に、オカダ酸を添加し(Calbiochem、最終濃度0.1μM)、懸濁液を更にインキューベートする。細胞数を求め、遠心分離(5分、4°C、800rpm)することによって細胞を除去し、PBS(8g NaCl/l、0.2g KCl/l、1.44g Na2HPO4/l、0.24g KH2PO4/l)で1回洗浄する。再度遠心分離した後、沈降物を液体窒素で急速冷凍する。次に、沈降物を急速に解凍し、氷冷溶解緩衝液(50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、5μg/mlロイペプチン、5μg/mlアプロチニン、100μM NaF、100μM PMSF、10mMβ-グリセロリン酸、0.1mM Na3VO4、30mM 4-ニトロフェニルリン酸)に再懸濁させて、1×108細胞/17.5mlを得る。細胞を、氷上で30分間溶解する。遠心分離(4000rpm、5分)によって細胞片を除去した後、透明な上清を、グルタチオンセファロースビーズ(50mlの上清につき再懸濁させ洗浄したビーズ1ml)と混ぜ、混合液を回転中のボード上で4°Cで30分間インキューベートする。次に、ビーズを溶解緩衝液で洗浄し、組換えタンパク質を、1mlの溶離緩衝液/ml再懸濁ビーズ(溶離緩衝液: 100mMトリス/HCl pH=8.0、120mM NaCl、20mM還元グルタチオン(Sigma G-4251)、10mM MgCl2、1mM DTT)でビーズから溶離する。タンパク質濃度を、ブラッドフォード分析によって求める。
【００６７】
分析
以下の成分を、96ウェルの丸底皿のウェルにおいて混ぜる(Greiner bio-one、PS マイクロタイタープレート、No.650101):
- 6% DMSO、0.5mg/mlのカゼイン(Sigma C-5890)、60mMβ-グリセロリン酸、25mM MOPS pH=7.0、5mM EGTA、15mM MgCl2、1mM DTTにおける可変濃度(例えば300μMで開始、1:3に希釈)で試験すべき10μlの化合物
- 20μlの基質溶液(25mM MOPS pH=7.0、15mM MgCl2、1mM DTT、2.5mM EGTA、30mMβ-リセロリン酸、0.25mg/ml カゼイン)
- 20μlの酵素希釈液(25mM MOPS pH=7.0、15mM MgCl2、1mM DTT中の保存酵素の1:100希釈液)
- 10μlのATP溶液(1.11×106 Bq/mlガンマ-P33-ATPを有する45μM ATP)。
ATP溶液を添加することによって反応が始まり、弱く振盪しながら30°Cで45分間続ける(IKA Schuettler MTS2により650 rpm)。125μlの氷冷5% TCA/ウェルを添加することによって反応を停止させ、少なくとも30分間氷上でインキューベートする。フィルタープレート(96ウェルマイクロタイターフィルタープレート: UniFilter-96, GF/B; Packard; No.6005177)に収集することによって沈殿を移し、次に、1% TCAで四回を洗浄し、60°Cで乾燥する。35μlのシンチレーション溶液(Ready-Safe; Beckmann)/ウェルを添加した後、プレートをシールテープで密封して止め、沈殿したP33の量を、ウォレスベータカウンターによって測定する。測定されたデータを、規格グラフパッドソフトウェアを用いて評価する(Levenburg-Marquard Algorhythmus)。
本発明の化合物の抗増殖活性を、培養ヒト腫瘍細胞による細胞毒性試験及び/又はFACS分析、例えば、HeLa S3細胞において求める。双方の試験法において、化合物は、良好〜非常に良好な活性、即ち、例えば、5μモル/L、通常は1μモル/L未満のHeLa S3細胞毒性試験のEC50値を示す。
培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性の測定
培養ヒト腫瘍細胞についての細胞毒性を測定するために、子宮頚癌腫瘍細胞系HeLa S3の細胞(American Type Culture Collection (ATCC)から入手)をHam´s F12培地(Life Technologies)と10%ウシ胎児血清(Life Technologies)中で培養し、対数増殖期に収集する。次に、HeLa S3細胞を96-ウェルプレート(Costar)に1000細胞/ウェルの密度で入れ、インキュベータ(37℃ 、5%のCO2)で一晩インキュベートし、各プレートについて６ウェル(3ウェルは培養液の対照として、3ウェルは還元型AlamarBlue試薬とのインキュベーション用)を培養液だけで充填する。活性物質を種々の濃度(DMSOに溶解 ; 最終濃度: 0.1%)で細胞に添加する(いずれの場合も3回の測定として)。72時間インキュベートした後、各ウェルに20μlのAlamarBlue試薬(AccuMed International)を添加し、細胞を更に7時間インキュベートする。対照として20μlの還元型AlamarBlue試薬を３ウェルに添加する(AlamarBlue試薬、30分間オートクレーブ処理する)。インキュベートした後、個々のウェルのAlamarBlue試薬の色の変化をパーキンエルマー蛍光分光光度計(530nm励起、590nm放出、スリット15、統合時間0.1)で求める。反応したAlamarBlue試薬の量は細胞の代謝活性を表す。対照(インヒビターを含まないHeLa S3細胞)のパーセントとして相対細胞活性を算出し、50%だけ細胞活性を阻害する活性物質濃度(IC50)を得る。ダミー値(培養液対照)で補正して個々の三データの平均から値を算出する。
【００６８】
FACS分析 
ヨウ化プロピジウム(PI)は、化学量論的に二重鎖DNAに結合するので、細胞DNA含量に基づいて細胞周期のG1、S、及びG2/M期における細胞の割合を求めるのに適する。G0及びG1期の細胞は、二倍体DNA含量(2N)を有するが、G2又は有糸分裂期の細胞では4N DNA含量を有する。
PI染色のために、例えば、75cm2の細胞培養フラスコに1×106 HeLa S3細胞を接種し、24時間後、対照として0.1% DMSOを添加するか或いは本物質を種々の濃度(1% DMSOにおける)で添加する。細胞を本物質と又はDMSOと24時間インキュベートした後、細胞をPBSで2回洗浄してから、トリプシン/EDTAで分離する。細胞を遠心分離し(1000rpm、5分、4℃)、細胞沈降物をPBSで2回洗浄した後、細胞を0.1mlのPBSに再懸濁させる。次に、細胞を80%エタノールによって4℃ で16時間、或いは-20℃で2時間固定化する。固定化した細胞を遠心分離(1000rpm、5分、4℃)し、PBSで洗浄してから再び遠心分離する。細胞沈降物を2mlの0.25% Triton X-100/PBSに再懸濁させ、氷上で5分間インキュベートした後、5mlのPBSを添加し、その混合液を再び遠心分離する。細胞沈降物を350μlのPI染色液(0.1mg/mlのRNaze A (Sigma, No. R-4875)、10μg/mlのヨウ化プロジウム(Sigma, No. P-4864)1×PBS中)に再懸濁させる。細胞を染色緩衝液と暗所で20分間インキュベートした後、FACS走査用試料測定容器内に移す。DNA測定をアルゴンレーザ(500mW、発光488nm)とDNA Cell Quest Programme (BD)を備えたBecton Dickinson FACS Analyzerで行う。対数的PI蛍光をバンド-パスフィルター(BP 585/42)で求める。細胞周期の個々の期における細胞集団をBecton DickinsonのModFit LTプログラムで数量化する。
本発明の化合物を、他の腫瘍細胞に従って試験する。例えば、これらの化合物は、すべての種類の組織の癌腫に有効であり(例えば、乳癌(MCF7); 結腸癌(HCT116)、頭頚部癌(FaDu)、肺癌(NCI-H460)、膵臓癌(BxPC-3)、前立腺癌(DU145))、肉腫癌(例えば、SK-UT-1B)、白血病及びリンパ腫(例えばHL-60; Jurkat、THP-1)及び他の腫瘍(例えば、メラノーマ(BRO)、神経膠腫(U-87MG))、このような適応症に用いることができる。このことは、すべての種類の腫瘍の治療に本発明の化合物の幅広い適用性の証拠である。
それらの生物的性質に基づいて、一般式(I)の新規な化合物、それらの異性体及びその生理的に許容され得る塩は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適する。
このような疾患として、例えば: ウイルス感染症(例えば、HIV及びカポジ肉腫); 炎症性及び自己免疫疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒); 細菌、真菌及び/又は寄生虫感染症; 白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば、癌腫及び肉腫)、皮膚病(例えば、乾癬); 細胞の数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患(例えば、線維芽細胞、肝実質細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨又は平滑筋細胞又は上皮細胞(例えば、子宮内膜増殖症)); 骨疾患及び心臓血管疾患(例えば、再狭窄及び肥大)が挙げられる。
【００６９】
例えば、以下の癌をこれらに限定されることなく、本発明の化合物で治療することができる: 脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性神星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腫瘍やACTH産生腫瘍(副腎皮質ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び希突起グリオーマ; 神経腫瘍(新生物)、例えば、自律神経系の腫瘍、例えば、交感神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及びグロムス-頸動脈小体腫瘍、末梢神経系に対する腫瘍、例えば、切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経線維鞘腫、シュワン鞘腫)及び悪性シュワン鞘腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば、脳腫瘍及び骨髄腫瘍; 腸癌、例えば、直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌腫; 眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞癌; 膵臓癌; 膀胱癌; 肺癌(気管支癌)、例えば、小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌、例えば、上皮板癌、腺癌及び大細胞気管支癌; 乳癌、例えば、乳腺癌、例えば、浸潤性導管癌、膠様癌、小葉浸潤癌、管状腺癌、腺嚢癌及び乳頭癌; 非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症; 子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体癌; CUP症候群(原発不明癌); 卵巣癌又は卵巣悪性腫瘍、例えば、粘液性、子宮内膜又は漿液性の癌; 胆嚢癌; 胆管癌、例えば、クラッキン腫瘍; 精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫; リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫瘍、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽芽肉腫、バーキットリンパ腫、T領域菌状息肉腫、大細胞未分化型リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫; 喉頭癌、例えば、声帯、声門上部、声門及び声門下部の喉頭腫瘍; 骨癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫瘍、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞及び動脈瘤性骨嚢胞; 頭頚部腫瘍、例えば、口唇、舌、口腔底、口腔、歯茎、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍; 肝癌、例えば、肝細胞癌又は肝細胞癌(HCC); 白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML); 慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML); 胃癌、例えば、乳頭癌、管状腺癌、粘液腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌; メラノーマ、例えば、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫及び末端性黒子性黒色腫; 腎癌、例えば、腎細胞癌又は副腎腫又はグラウィッツ腫瘍; 食道癌; 陰茎癌; 前立腺癌; 咽喉癌又は咽頭癌、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌; 網膜芽細胞腫; 膣癌; 上皮板癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫及び肉腫; 甲状腺癌、例えば、乳頭癌、濾胞腺癌及び甲状腺髄様癌、並びに未分化癌; 皮膚の棘細胞癌、扁平上皮癌及び上皮板癌; 胸腺腫、尿道癌及び外陰癌。
【００７０】
新規化合物を、上述の疾患の予防、短期又は長期の治療のために用いることができ、所望により、放射線治療又は他の“最新技術の”化合物、例えば、細胞増殖抑制物質又は細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイド又は抗体と組合わせてもよい。
一般式(1)の化合物は、単独で又は本発明の他の活性物質と組合わせて用いることができ、所望により、他の薬理的に活性な物質と組合わせてもよい。
本発明の化合物と組合わせて投与することができる化学療法剤としては、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、成長因子のインヒビター(成長因子、例えば、血小板由来成長因子及び肝細胞増殖因子のインヒビターは、例えば、成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ(エルビツクス)、トラツズマブである); 代謝拮抗物質(例えば、抗葉酸剤、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲンシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン); 抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン); 白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン); アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチンやロムスチン、チオテパ); 抗分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン; タキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル); トポイソメラーゼインヒビター(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドやエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学療法剤、例えば、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナト(clodronat)、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトータン、パミドロン酸、ポルフィマーが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７１】
適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤-特に注射(s.c.、i.v.、i.m.)及び注入用液剤-エリキシル剤、乳剤又は分散性の散剤が挙げられる。医薬的に活性な一つ又は複数の化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90質量%、好ましくは0.5〜50質量%の範囲に、即ち、下で指定される用量範囲を達成するのに充分である量になければならない。指定される用量は、必要ならば、1日につき数倍投与してもよい。
適切な錠剤は、例えば、一つ又は複数の活性物質と既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン又はゼラチン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又は徐放性剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルとを混合することによって得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層を含んでもよい。
コーティング錠は、錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖で錠剤と同様にして製造されるコアをコーティングすることによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は配合禁忌を防止するために、コアは、多くの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、また、遅延放出を達成するために多くの層をからなってもよく、場合により錠剤について上述した賦形剤を用いてもよい。
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、更に、サッカリン、シクラメイト、グリセロール又は砂糖のような甘味剤及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキスのような香料を含むことができる。それらは、カルボキシメチルセルロースナト リウムのような懸濁補助剤又は増粘剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物又はp-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含有することもできる。
注射及び注入用液剤は、常法で、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加して調製し、所望により乳化剤及び／又は分散剤を用いてもよく、水を希釈剤として用いる場合には、所望により可溶化剤又は補助溶剤として有機溶剤を用いてもよく、注射用バイアル若しくはアンプル又は注入ボトル中に移してもよい。
【００７２】
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチンカプセル中に充填することによって、調製することができる。
適切な坐薬は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体のようなこのために与えられる担体と混合することによって製造することができる。
用いることができる賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容され得る有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、野菜起源の油(例えば、落花生又はゴマ油)、単官能性若しくは多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散性ケイ酸、シリケート)、糖(例えば、グルコース、ラクトース、デキストロース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ドデシル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は、常法、好ましくは経口又は経皮経路、最も好ましくは経口経路投与される。錠剤を経口投与する場合、当然、上記担体に加え、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等のような種々の添加剤と共に含む。更に、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、タルクのような滑沢剤を打錠プロセスに同時に用いてもよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を併用してもよい。
非経口使用の場合、活性物質と適切な液体担体との溶液を用いてもよい。
静脈内使用の用量は、１〜1000mg/時間、好ましくは5〜500mg/時間である。
しかしながら、体重又は投与経路、薬剤に対する個体反応、製剤の種類及び薬剤を投与する時間と間隔によっては、指定量からそらすことが必要な場合もある。従って、ある場合には、上で示した最少量より少なく用いることが充分であり、他の場合には、上限を超えなければならない。大量を投与する場合、その日全体でより少ない用量を数回に分割することが望ましいことがある。
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するものである。
【００７３】
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 1錠当たり
活性物質                              100mg
ラクトース                            140mg
コーンスターチ                        240mg
ポリビニルピロリドン                   15mg
ステアリン酸マグネシウム                5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。その混合物を篩過してから、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、
乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩過し、
一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を製造する。
B) 錠剤 1錠当たり
活性物質                               80mg
ラクトース                             55mg
コーンスターチ                        190mg
ミクロクリスタリンセルロース           35mg
ポリビニルピロリドン                   15mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム     23mg
ステアリン酸マグネシウム                2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩過し、残りのコーンスターチ及び水と処理して造粒し、乾燥して篩過する。ナトリウムカルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、その混合物を圧縮して適切な大きさに錠剤を形成する。
C) アンプル溶液
活性物質                              50mg
塩化ナトリウム                        50mg
注射用水                               5ml
周囲温度で12時間  活性物質をそれ自体のpH又は所望によりpH 5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質がなく、ろ液を無菌条件下でアンプル中に移してから、滅菌し、溶融により密封する。アンプルは、5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
【国際調査報告】
2009533378.tif 000035
2009533378.tif 000036
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