(57)【要約】  本発明は、医薬活性物質、活性物質混合物及び活性物質製剤を、噴霧剤（1.1.1.2-テトラフルオロエタン(HFC-134a)又は1.1.1.2.3.3.3-ヘプタフルオロプロパン(HFC-227)）含有エアロゾル製剤であるエアロゾルとして使用するために供給する為の装置を提供する。  本発明はまた前記活性物質、活性物質混合物及び活性物質製剤を適用する為のエアロゾル製剤に関する。
2009531102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性物質、医薬活性物質混合物及び製剤を提供する為の装置であって、加圧液化1.1.1.2-テトラフルオロエタン(HFC-134a)若しくは1.1.1.2.3.3.3-ヘプタフルオロプロパン(HFC-227)又はHFC-134a及びHFC-227の混合物中に、医薬活性物質、医薬活性物質混合物又は製剤を含む医薬製剤で満たされた容器、単回投与の医薬製剤を装置の外に運搬するように配置された弁を含み、装置のマウスピースチューブがほとんど又は全くデッドボリュームを有しないチャンネル(8)を備えることを特徴とする前記装置。
【請求項２】
医薬製剤が付加的に懸濁補助剤、界面活性剤及び/又は安定化剤を含むことを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項３】
チャンネル（８）がノズル穿孔（９）を介して漏斗型構造物であるノズル開口（１０）に接続されることを特徴とする、請求項１又は２記載の装置。
【請求項４】
ノズル穿孔（９）の直径が0.2〜0.6 mmであることを特徴とする、請求項１〜３のうち１以上の請求項に記載の装置。
【請求項５】
抗コリン薬、β刺激薬、ステロイド、ホスホジエステラーゼ-IV-阻害剤、LTD4-アンタゴニスト及びEGFR-キナーゼ阻害剤、抗アレルギー薬、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP-アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ-V-阻害剤及び前記活性物質の組み合わせを含む医薬製剤を投与する為の、請求項１〜4の１以上の請求項に記載の装置。
【請求項６】
ノズル開口が図３又は図4に従って構築されることに特徴を有する、請求項１〜５のうち１以上の請求項に記載の装置。
【請求項７】
シャフト(2)、バルブステムレセプタクル(5)、ノズル穿孔(9)及びマウスピース(6)を備えるマウスピースであって、
マウスピースチューブが定量噴霧エアロゾルを、マウスピースチューブのシャフト(2)が定量噴霧エアロゾル(1)を囲み、
マウスピースチューブのバルブステムレセプタクル(5)が計量バルブ(3)のバルブステム(4)を封入しシールを形成し、かつ
ノズル穿孔(9)の一端が、その垂直な軸に対して鈍角にしっかり固定されたチャンネル(8)を有し、その結果、加圧下で液化した医薬組成物、混合物又は製剤をバルブステム（７）の垂直に下流に配置された開口から>90°に偏向させ、ノズル穿孔(9)を通じて外部に出し、それによりノズル穿孔(9)からノズル開口(10)に移行する際に噴霧雲状体（spray cloud）が発生し、
チャンネル(8)がほとんどまたは全くデッドボリュームを有しないこと
を特徴とする、マウスピースチューブ。
【請求項８】
チャンネル（８）がノズル穿孔（９）を介して漏斗型構造物のノズル開口（１０）に接続されることを特徴とする、請求項7記載のマウスピースチューブ。
【請求項９】
ノズル穿孔（９）の直径が0.2〜0.6 mmであることを特徴とする、請求項7又は8記載のマウスピースチューブ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬活性物質、活性物質混合物及び噴霧剤（1.1.1.2-テトラフルオロエタン (HFC-134a)又は1.1.1.2.3.3.3-ヘプタフルオロプロパン(HFC-227)）含有定量噴霧エアロゾルであるエアロゾルとして使用するための製剤及びこれらの活性物質、活性物質混合物及び製剤を投与するための定量噴霧エアロゾルに関する。
【０００２】
（発明の範囲）
加圧式定量噴霧式吸入器(MDIs： metered-dose inhalers)を用いた薬物のエアロゾル製剤による送達の使用は、喘息や気道の閉塞によって引き起こされる疾患の治療のような治療において広く普及している。経口投与と比較して、吸入により、より早く活性が発現し、同時に全身性の副作用を最小限にとどめる。エアロゾル製剤は口からの吸入により又は鼻粘膜への局所投与により投与することができる。
【０００３】
MDIsを用いて投与する為のエアロゾル製剤は溶液又は懸濁液から成る。溶液製剤は懸濁液製剤に対して、医薬組成物が噴霧剤に完全に溶解しており、均一な性質を有する点で有利である。溶液製剤はまた懸濁液に伴う物理的な安定性の問題を回避し、長期間にわたって同じ量を投与することができる。加えて、溶液型定量噴霧エアロゾルは一般的に界面活性剤の添加を必要としない。さらに、例えばUS2004/0184994に開示されるようないわゆる「サスルーション（suslutions）」が存在する。
【０００４】
エアロゾル溶液のMDIsによる投与は、MDIsによるエアゾール溶液製剤の投与はそれらを生産するのに使用される噴霧システムの噴霧剤の力に依存している。
【０００５】
従来は、噴霧剤は製剤の溶解性、蒸気圧、安定性についての所望の特性を保証する為にクロロフルオロカーボン類(CFCs)の混合物を含む。しかしながら、その一方でCFCsが地球のオゾン層の減少に寄与することから、環境に有害であることが明らかとなったので、エアゾール吸入製剤に存在する環境面で有害なCFC噴霧剤は環境に許容可能な部分フッ化炭化水素噴霧剤(HFC噴霧剤)又は他の非-塩化噴霧剤に置き換えられている。
【０００６】
市販の多くの定量噴霧式エアロゾルがあるが、それらの計量精度は改良に適している。
【０００７】
本発明の目的は、調製する活性物質、活性物質混合物又は製剤の計量精度を高めた装置を提供することである。
上記目的は請求項１記載の装置により達成される。有利なさらなる特徴は従属クレームの対象である。
【０００８】
本発明の第１の態様において装置のマウスピースチューブは、定量噴霧式エアロゾルから遠く離れた側にデッドスペースをほとんどまたは全く有しない、チャンネル（8）を有する。
【０００９】
「デッドボリューム」いう用語はノズル穿孔(9)を超えて突き出ており、その結果直接の流路にない空間と定義される。
【００１０】
本発明のさらなる有利な点、特徴、特性及び態様は、図を参照して、好ましい実施態様についての以下の記載で明らにする。図中、
図１は、デッドボリュームを有するマウスピースチューブを示し、
図２は、減少したデッドボリュームを有するマウスピースチューブを示し、
図3及び図4は、最適化したデッドボリュームの減少を有するマウスピースチューブを示し(いずれも本発明のマウスピースである)、
図５は、図1aにおけるマウスピースチューブに参照番号をつけたものを示す。
【００１１】
「a」を付した図は、いずれも側面図における長軸方向の切片を示す。
「b」を付した図は、いずれも平面図における長軸方向の切片を示す。
【００１２】
図において、たとえ対応する記載が繰り返されなかったとしても、同じ参照番号は対応又は適合する特性及び有利な点を有する同じ又は同様の部品に使用される。
【００１３】
マウスピースチューブは多くの機能を有する構成である。：
図5のマウスピースチューブは機能的に、シャフト(2)、バルブステムレセプタクル(5)、ノズル穿孔(9)及びマウスピース(6)から構成される。
マウスピースチューブは定量噴霧エアロゾルを、マウスピースチューブのシャフト(2)が定量噴霧エアロゾル(1)を囲む様に収容し、マウスピースチューブのバルブステムレセプタクル(5)は計量バルブ(3)のバルブステム(4)を封入しシールを形成する。
マウスピースチューブシャフト(2)は、定量噴霧エアロゾルが動く空間を制限することにより、バルブ（3）に有害なバルブステム(4)の他のバルブ部材（3）に対する傾き（canting）を安全に防ぐ機能を有する。加えて、バルブステムレセプタクル(5)は、バルブステム(4)がマウスピースチューブのステムレセプタクル内での沈入の深さを制限するアバットメントを形成する。
【００１４】
バルブステムレセプタクルは、ノズル穿孔(9)の一端がその垂直な軸に対して鈍角にしっかり固定されたチャンネル(8)を有する。ノズル穿孔の直径は0.2-0.6 mm、懸濁製剤及びサスルーション用には0.5-0.6 mm、同様に溶液製剤用には0.2-0.27 mmであることが好ましい。
【００１５】
結果として、加圧下で液化される活性物質製剤をバルブステム（７）の垂直に下流に配置された開口から>90°の角度で偏向し、ノズル穿孔(9)を通じて外部に出すことができる。噴霧雲状体（spray cloud）は最終的にノズル穿孔(9)からノズル開口(10)に移行する際に発生する。
【００１６】
従来の射出成形方法によってノズルピンを包括するツール部分とバルブステムレセプタクルのコアをお互いに実質的により正確に位置決めすることにより、本発明において記載されたマウスピースチューブの代わりとすることができる。
【００１７】
バルブステムの寸法の例:
2009531102.tif 000003
【００１８】
本発明の第2の態様において、チャンネル(8)はノズル穿孔(9)を介して漏斗型構造物のノズル開口に接続される。
【００１９】
本発明の装置が適切な活性物質又は任意の適切な活性物質混合物又は製剤を単回投与製剤として投与するのに適しているということが、記載から明らかである。
【００２０】
医薬活性物質、活性物質混合物又は製剤（医薬調製物）の例は例えばEP 1 003 478に開示される吸入可能な高分子のようなすべての吸入可能な化合物を含む。好ましくは、吸入が採用される呼吸器疾患の治療の為の活性物質、活性物質混合物又は製剤が使用される。
【００２１】
以下に列挙する化合物は、単独で又は組み合わせて本発明の装置で使用される。
以下に述べる化合物において、Wは医薬活性物質であり、（例えば）β刺激薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、LTD4-アンタゴニスト、EGFR−阻害剤、ドーパミンアゴニスト、H1−抗ヒスタミン薬、PAF−アンタゴニスト及びPI3−キナーゼ阻害剤から選択される。さらに、本発明の装置において2種又は3種のWの組み合わせを使用しても良い。Wの組み合わせは例えば以下のようなものであってよい：
-  Wは抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-アンタゴニストと組み合わせたβ刺激薬である。
-  Wはβ刺激薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-アンタゴニストと組み合わせた抗コリン薬である。
-  WはPDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-アンタゴニストと組み合わせたコルチコステロイドである。
-  WはEGFR-阻害剤又はLTD4-アンタゴニストと組み合わせたPDE4-阻害剤である。
-  WはLTD4-アンタゴニストと組み合わせたEGFR-阻害剤である。
【００２２】
β刺激薬として使用される化合物は、好ましくは、
アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール 、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248 及び 
-  3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド
-  5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
-  4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
-  1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
-  1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
-  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
-  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
-  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
-  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
-  5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン
-  1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジ-メチルエチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(-エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチルエチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3.4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
-  8-{2-[2-(3.4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
-  1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
-  2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-ベンズアルデヒド
-  N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド
-  8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン
-  8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン
-  5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
-  [3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-ウレア
-  4-(2-{6-[2-(2.6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチルフェノール
-  3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジルスルホンアミド
-  3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンジルスルホンアミド
-  4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
-  N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
の中から選択される化合物であり、任意にラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオマーの形態であってもよく、任意にそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。本発明のβ刺激薬の酸付加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ハイドロサルフェート、ハイドロホスフェート、ハイドロメタンスルホネート、ハイドロナイトレート、ハイドロマレート、ハイドロアセテート、ハイドロシトラート、ハイドロフマレート、ハイドロタータラート、ハイドロキサラート、ハイドロサクシネート、ハイドロベンゾエート及びハイドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
【００２３】
使用した抗コリン薬は好ましくはチオトロピウム塩から選択される化合物であり、好ましくは臭化オキシトロピウム、好ましくは臭化フルトロピウム、好ましくは臭化イプラトロピウム、好ましくは臭化グリコピロニウム、好ましくは臭化トロスピウム、好ましくは塩化トロスピウムである。上記塩の中で、カチオンは医薬活性成分である。上記塩のアニオンは好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸であり、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が対イオンとして好ましい。全ての塩の中で塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００２４】
他の好ましい抗コリン薬は、式AC-1の塩から選択され、
2009531102.tif 000004
（式中X-は一価の負電荷を有するアニオンであり、好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり、好ましくは一価の負電荷を有するアニオンであり、特に好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸から選択されるアニオンであり、特に好ましくは臭化物である）、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形態である。特に重要なのは式AC-1-enの鏡像異性体
2009531102.tif 000005
（式中、X- は上記定義のとおりである）を含む医薬的組み合わせである。
【００２５】
他の好ましい抗コリン薬は式AC-2の塩から選択され、
2009531102.tif 000006
式中Rはメチル又はエチルのいずれかであり、及び式中X-は上記定義の通りである。他の態様において、式AC-2の化合物は遊離塩基AC-2-baseの形態で存在してもよい。
2009531102.tif 000007
【００２６】
他の特定の化合物は、:
-  トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
-  スコピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
-  スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド、
-  トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド;
-  トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、
-  スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、
-  トロペノール4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、
-  スコピン4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、
-  トロペノール3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、
-  スコピン3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド;
-  トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  シクロプロピルトロピンベンジラートメトブロミド;
-  シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド;
-  シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  シクロプロピルトロピン-メチル4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド.
-  トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート-メトブロミド;
-  スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート-メトブロミド;
-  トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンタン-9-カルボキシラートメトブロミド;
-  スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンタン-9-カルボキシラートメトブロミド
である。
【００２７】
上記化合物は本発明の範囲内で塩として使用しても良く、メトブロミドの代わりにメソ-X塩を使用し、XはX-についての前記定義を有する。
【００２８】
コルチコステロイドとしては、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド、ブチキソコート（butixocort）、シクレソニド、デフラザコート（deflazacort）、デキサメタゾン、エチプレドノール（etiprednol）、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノル（loteprednol）、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド(rofleponide)、トリアムシノロン、RPR-106541、NS-126、ST-26及び
-  (S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
-  (S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
-  シアノメチル6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロ-プロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート
から選択される化合物を使用することが好ましく、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態であり、任意にそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形態である。任意のステロイドは、実在するそれらの任意の塩、誘導体、水和物又は溶媒和物を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体は例えばナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロアセテート、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩である。
【００２９】
使用するPDE4-阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン（arofyllin）、アチゾラム(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及び
-  N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
-  (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
-  (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
-  3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
-  シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]
-  2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)シクロヘキサン-1-オン
-  シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
-  (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
-  (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
-  9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3.4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
-  9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3.4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
から選択される化合物であり、任意でラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオマーの形態であり、任意でそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態である。本発明のPDE4-阻害剤の酸付加塩は好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ハイドロサルフェート、ハイドロホスフェート、ハイドロメタンスルホネート、ハイドロナイトレート、ハイドロマレート、ハイドロアセテート、ハイドロシトラート、ハイドロフマレート、ハイドロタータラート、ハイドロキサラート、ハイドロサクシネート、ハイドロベンゾエート及びハイドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
【００３０】
使用されるLTD4-アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及び
-  1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)-メチルシクロプロパン-酢酸、
-  1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)-プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
-  [2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]-酢酸
から選択される化合物であり、任意でそれらのラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオマーの形態であり、任意でそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態である。本発明のこれらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ハイドロサルフェート、ハイドロホスフェート、ハイドロメタンスルホネート、ハイドロナイトレート、ハイドロマレート、ハイドロアセテート、ハイドロシトラート、ハイドロフマレート、ハイドロタータラート、ハイドロキサラート、ハイドロサクシネート、ハイドロベンゾエート 及びハイドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。LTD4-アンタゴニストが任意に形成することができる塩又は誘導体は、例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。
【００３１】
使用されるEGFR-阻害剤は好ましくは、セツキマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62及び
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【００３２】
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6.7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニル-カルボニル)アミノ]-キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【００３３】
-  3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン
-  4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
-  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００３４】
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル-オキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【００３５】
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
【００３６】
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
【００３７】
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【００３８】
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2.2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
-  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
の中から選択され、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であり、及び任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの溶媒和物又は水和物である。本発明においてこれらの酸付加塩は好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ハイドロサルフェート、ハイドロホスフェート、ハイドロメタンスルホネート、ハイドロナイトレート、ハイドロマレート、ハイドロアセテート、ハイドロシトラート、ハイドロフマレート、ハイドロタータラート、ハイドロオキサラート、ハイドロサクシネート、ハイドロベンゾエート及びハイドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
【００３９】
使用されるドーパミンアゴニストは、好ましくはブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール（pramipexol）、ロキシンドール(roxindol)、タリペキソール、テルグリド及びバイオザン（viozan）
から選択され、任意にそれらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であり、及び任意に医薬的に許容可能な酸付加塩、それらの溶媒和物又は水和物である。本発明においてこれらの酸付加塩は好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ハイドロサルフェート、ハイドロホスフェート、ハイドロメタンスルホネート、ハイドロナイトレート、ハイドロマレート、ハイドロアセテート、ハイドロシトラート、ハイドロフマレート、ハイドロタータラート、ハイドロオキサラート、ハイドロサクシネート、ハイドロベンゾエート及びハイドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
【００４０】
使用されるH1-抗ヒスタミン薬は好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セククロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキシアミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)及びメクリジン、から選択される化合物であり、任意に、それらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であり、及び任意に、それらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物及び水和物である。本発明において、これらの酸付加塩は好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ハイドロサルフェート、ハイドロホスフェート、ハイドロメタンスルホネート、ハイドロナイトレート、ハイドロマレート、ハイドロアセテート、ハイドロシトラート、ハイドロフマレート、ハイドロタータラート、ハイドロキサラート、ハイドロサクシネート、ハイドロベンゾエート及びハイドロ-p-トルエンスルホネートから選択される。
【００４１】
EP 1 003 478に開示されるように、吸入可能な高分子を使用することも可能である。
【００４２】
さらに化合物は、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP-阻害剤、ホスホジエステラーゼ-V 阻害剤、任意でそれらのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、任意でそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態からなる群由来のものであってもよい。
【００４３】
麦角アルカロイド誘導体の例はジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
【００４４】
吸入の目的として、適切な物質には医薬組成物、医薬製剤及び上記活性物質、それらの塩並びにエステルとの混合物及びこれらの活性物質、塩並びにエステルの組み合わせが挙げられる。
【００４５】
医薬製剤は付加的に標準的な市販の懸濁補助剤（suspension adjuvants）界面活性剤及び/又は安定化剤を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】デッドボリュームを有するマウスピースチューブを示す。
【図２】減少したデッドボリュームを有するマウスピースチューブを示す。
【図３】最適化したデッドボリュームの減少を有するマウスピースチューブ（本発明のマウスピース）を示す。
【図４】最適化したデッドボリュームの減少を有するマウスピースチューブ本発明のマウスピース）を示す。
【図５】図1aにおけるマウスピースチューブに参照番号をつけたものを示す。
【図１ａ】
2009531102.tif 000008
【図１ｂ】
2009531102.tif 000009
【図２ａ】
2009531102.tif 000010
【図２ｂ】
2009531102.tif 000011
【図３ａ】
2009531102.tif 000012
【図３ｂ】
2009531102.tif 000013
【図４ａ】
2009531102.tif 000014
【図４ｂ】
2009531102.tif 000015
【図５】
2009531102.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月29日(2008.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性物質、医薬活性物質混合物及び製剤を提供する為の装置であって、加圧液化1.1.1.2-テトラフルオロエタン(HFC-134a)若しくは1.1.1.2.3.3.3-ヘプタフルオロプロパン(HFC-227)又はHFC-134a及びHFC-227の混合物中に、医薬活性物質、医薬活性物質混合物又は製剤を含む医薬製剤で満たされた容器、単回投与の医薬製剤を装置の外に運搬するように配置された弁を含み、装置のマウスピースチューブがほとんど又は全くデッドボリュームを有しないチャンネル(8)を備えることを特徴とする前記装置。
【請求項２】
医薬製剤が付加的に懸濁補助剤、界面活性剤及び/又は安定化剤を含むことを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項３】
チャンネル（８）がノズル穿孔（９）を介して漏斗型構造物であるノズル開口（１０）に接続されることを特徴とする、請求項１又は２記載の装置。
【請求項４】
ノズル穿孔（９）の直径が0.2〜0.6 mmであることを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項記載の装置。
【請求項５】
抗コリン薬、β刺激薬、ステロイド、ホスホジエステラーゼ-IV-阻害剤、LTD4-アンタゴニスト及びEGFR-キナーゼ阻害剤、抗アレルギー薬、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、CGRP-アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ-V-阻害剤及び前記活性物質の組み合わせを含む医薬製剤を投与する為の、請求項１〜4いずれか１項記載の装置。
【請求項６】
ノズル開口が最適化されたデットボリュームの減少を有するように構築されることに特徴を有する、請求項１〜５いずれか１項記載の装置。
【請求項７】
シャフト(2)、バルブステムレセプタクル(5)、ノズル穿孔(9)及びマウスピース(6)を備えるマウスピースであって、
マウスピースチューブが定量噴霧エアロゾルを、マウスピースチューブのシャフト(2)が定量噴霧エアロゾル(1)を囲み、
マウスピースチューブのバルブステムレセプタクル(5)が計量バルブ(3)のバルブステム(4)を封入しシールを形成し、かつ
ノズル穿孔(9)の一端がその垂直な軸に対して鈍角にしっかり固定されたチャンネル(8)を有し、その結果、加圧下で液化した医薬組成物、混合物又は製剤をバルブステム（７）の垂直に下流に配置された開口から>90°に偏向させ、ノズル穿孔(9)を通じて外部に出し、それによりノズル穿孔(9)からノズル開口(10)に移行する際に噴霧雲状体（spray cloud）が発生し、
チャンネル(8)がほとんどまたは全くデッドボリュームを有しないこと
を特徴とする、マウスピースチューブ。
【請求項８】
チャンネル（８）がノズル穿孔（９）を介して漏斗型構造物のノズル開口（１０）に接続されることを特徴とする、請求項7記載のマウスピースチューブ。
【請求項９】
ノズル穿孔（９）の直径が0.2〜0.6 mmであることを特徴とする、請求項7又は8記載のマウスピースチューブ。
【国際調査報告】
2009531102.tif 000017
2009531102.tif 000018
2009531102.tif 000019
2009531102.tif 000020