(57)【要約】  架橋した親水性ポリマーから形成された本体を備える挿入可能な形状記憶医療製品が記載されている。
2009535104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子量が100,000Da以下の親水性ポリマーからなる架橋したマトリックスを含む本体を備える挿入可能な医療製品であって、その本体が、この製品を挿入したときに、対象の体内の標的部位において第2の状態から第1の状態へと形状記憶転移することができる、挿入可能な医療製品。
【請求項２】
前記親水性ポリマーの分子量が50,000Da以下である、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項３】
前記親水性ポリマーの分子量が25,000Da以下である、請求項2に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項４】
前記親水性ポリマーの分子量が1,000〜10,000Daの範囲である、請求項3に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項５】
前記マトリックスが、重合した基を通じて架橋している親水性ポリマーを含む、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項６】
前記マトリックスが、第1の反応基および第2の反応基を通じて架橋した親水性ポリマーと親水性成分とを含んでいて、前記第1の反応基が前記親水性ポリマーから突起し、前記第2の反応基が前記親水性成分から突起している、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項７】
前記第1の反応基が、1.0以下の置換度となる量で多糖の表面に存在している、請求項6に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項８】
前記第1の反応基が、0.2〜0.3の範囲の置換度となる量で多糖の表面に存在している、請求項7に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項９】
前記第1の反応基と前記第2の反応基がアミン基である、請求項6に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１０】
前記第2の成分が非生物分解性である、請求項6に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１１】
前記第2の成分の分子量が10,000Da以下である、請求項6に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１２】
前記第2の成分の分子量が3,500Da以下である、請求項6に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１３】
前記親水性成分がアルコキシアルカンを含む、請求項6に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１４】
前記アルコキシアルカンの選択が、トリ(エチレングリコール)、テトラ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)（PEO）、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレンオキシド)（PPO）からなるグループの中からなされる、請求項8に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１５】
前記親水性成分が、25℃で液体である、請求項6に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１６】
前記親水性ポリマーが、天然の生物分解性ポリマーである、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１７】
前記天然の生物分解性ポリマーの選択が、マルトデキストリン、アミロース、ポリアルジトール、シクロデキストリンからなるグループの中からなされる、請求項12に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１８】
前記本体が15重量％以上の親水性ポリマーを含む、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項１９】
前記第2の状態が直線状である、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２０】
前記第1の状態が、コイルの状態を含む、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２１】
前記本体が円筒形である、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２２】
血管系で使用するための本体を含む、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２３】
第1の状態になった前記本体が前記標的部位において組織に圧力を及ぼすことができる、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２４】
ステントを含む、請求項23に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２５】
目の中で使用する本体を含む、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２６】
生物活性剤を含む、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２７】
ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖からなるグループの中から選択された生物活性剤を含む、請求項26に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２８】
分子量が10,000Da以上の生物活性剤を含む、請求項26に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項２９】
第2の状態にある前記本体が第2の含水状態を持ち、対象の標的部位に挿入されたときにその本体の含水量が増加して第1の含水状態となって第1の状態へと形状記憶転移することができる、請求項1に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項３０】
前記第2の含水状態において前記本体が35％以下の含水量である、請求項29に記載の挿入可能な医療製品。
【請求項３１】
形状記憶特性を持つ本体を備える挿入可能な医療製品を製造する方法であって、
分子量が100,000Da以下の親水性ポリマーと反応基を含む第1の状態の組成物を用意するステップと；
その反応基を反応させることにより親水性ポリマーからなるマトリックスを形成して第1の状態の本体を製造するステップを含んでいて、
対象の標的部位に挿入されたとき、または挿入された後に、前記本体が第2の状態から前記第1の状態へと戻ることができる方法。
【請求項３２】
組成物を用意する前記ステップにおいて、その組成物が250mg/ml以上の濃度の親水性ポリマーを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
組成物を用意する前記ステップにおいて、その組成物が50重量％以下の水を含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
前記本体から少なくとも一部の水を除去し、その本体を安定な前記第2の状態にするステップを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記除去ステップにおいて、前記本体に存在する少なくとも50％の水を除去する、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
第1の状態の組成物を用意する前記ステップに、分子量が100,000Da以下で第1の反応基を含む前記親水性ポリマーと、第2の反応基を含む第2の成分とを混合するサブステップが含まれていて、混合したときに前記第1の反応基と第2の反応基が特異的な反応を起こして架橋した親水性ポリマーからなるマトリックスとなるため、前記第1の状態の本体が製造される、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
請求項36に記載の方法において、前記親水性ポリマーと前記第2の成分が反応して第1のポリマー網を形成し、前記組成物が、突起した重合可能な基を含む第2の親水性ポリマーをさらに含んでいて、前記方法が、その第2の親水性ポリマーを重合させて第2のポリマー網を形成させ、その第2のポリマー網を前記第1のポリマー網の中に侵入させて前記本体を形成するステップをさらに含む方法。
【請求項３８】
対象の体内の標的部位を治療する方法であって、
親水性ポリマーからなる架橋したマトリックスを含む本体を備えていて、その本体が、第2の状態から第1の状態へと形状記憶転移することができる挿入可能な医療製品を取得するステップと；
その製品を第2の状態で体内の標的部位に送達し、前記本体がその標的部位において前記第2の状態から前記第1の状態に戻ることを可能にするステップを含んでいて、
第1の状態になった前記本体が、前記標的部位において組織に力を及ぼすことにより標的部位を治療する方法。
【請求項３９】
本体が第1の状態に戻る前記ステップにおいてその本体が含水状態になることによって前記第1の状態への変化が促進される、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
生物活性剤を対象に送達する方法であって、
分子量が100,000Da以下の親水性ポリマーからなる架橋したマトリックスと生物活性剤を含む本体を備えていて、その本体が、第2の状態から第1の状態へと形状記憶転移することができる挿入可能な医療製品を取得するステップと；
その製品を第2の状態で体内の標的部位に送達するステップと；
前記本体をその標的部位において前記第2の状態から前記第1の状態に戻すステップと；
その標的部位において前記本体から前記生物活性剤を放出させるステップを含む方法。
【請求項４１】
第2のポリマー網に侵入する第1のポリマー網を含む親水性マトリックスから形成された本体を備えていて、その本体が、第2の状態から第1の状態へと形状記憶転移することができる挿入可能な医療製品。
【請求項４２】
形状記憶特性を有する本体を備える挿入可能な医療製品を身体の一部に送達するシステムであって、（a）親水性ポリマーからなる架橋したマトリックスを含む本体を備えていて、挿入されたときにその本体が対象の体内の標的部位において第2の状態から第1の状態へと形状記憶転移することができる挿入可能な医療製品と、（b）前記製品を第2の状態に保持して身体の一部に送達することのできる挿入具とを備えるシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
この非仮特許出願は、35 USC§119(e)に基づき、2006年4月25日に「挿入可能な親水性の形状記憶医療製品」という名称で出願されたアメリカ合衆国仮特許出願シリアル番号第60/795,019号と、2007年4月19日に「挿入可能な親水性の形状記憶医療製品」という名称でBruce M. JelleとStephen J. Chudzikを発明者として出願されて弁理士ドケット番号がSRM0082/P2であるアメリカ合衆国仮特許出願の優先権を主張する。なおこれらの仮特許出願は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
【０００２】
本発明は、親水性ポリマーから形成されていて形状記憶特性を有する挿入可能な医療製品に関する。
【背景技術】
【０００３】
埋め込み可能な医療装置（例えばステント）では、それを構成するのに形状記憶合金（SMA）がしばしば利用されてきた。一般に、装置を元の形状から変形させた後、無負荷の間に単に熱（一方向の効果）を加えるか周囲をより高い温度にすると、自ら元の形状に戻る（擬弾性または超弾性）。こうした特性は、低い対称性から高い対称性の結晶構造になる温度依存性マルテンサイト相変換が原因である。これらの結晶構造は、マルテンサイト（置換変換によって形成され、それよりはるかに遅い拡散変換によって形成されたのではないあらゆる結晶構造）およびオーステナイトとして知られている。
【０００４】
形状記憶合金（SMA）は、興味深い熱特性と力学的特性を有する金属のグループを形成する。ニチノールなどのSMA材料がマルテンサイト状態にあるときに変形した後（小さな降伏強度条件）、転移温度まで加熱されてオーステナイト状態になると、そのSMA材料は元の（変形していない）形状に戻るであろう。元の形状に戻る速度は、その材料に加える熱エネルギーの量と速度に依存する。SMA材料を冷やすと、マルテンサイトの状態と形状に戻るであろう。
【０００５】
ニッケル-チタン（NiTi）は、形状記憶装置（例えば血管狭窄を治療するための血管プロテーゼ）を製造するのによく用いられる形状記憶合金である。プロテーゼを体内の血管の中に配置した後に転移温度まで加熱すると、そのプロテーゼは広がって体内の血管の内壁にしっかりと固定される。プロテーゼが広がった後は、そのプロテーゼの管腔の直径は、体内の血管の通路の直径とほぼ等しい。プロテーゼは、体内の他の通路で使用することもできる。
【０００６】
形状記憶合金は明らかに優れた力学的強度を提供するが、他の特性は体内で使用するには理想的とは言えない。1つの欠点は、金属（ニチノールも含む）が理想的な生体適合面を提供しないことである。金属製ステントを血管または心臓に配置したときの組織の応答がこれまでに研究されてきた結果、大まかに理解されている。組織の応答として、凝固因子の付着、炎症、細胞のリクルート、増殖といった段階と、装置の表面に内皮細胞（EC）と平滑筋細胞（SMC）が存在することに伴う後期段階がある（例えばEdelman, E.R.とRogers, C.、1998年、Am. J. Cardiol.、第81巻、4E〜6Eページを参照のこと）。しかし金属製ステントの表面では後期段階にSMCの過増殖が伴っているため、過形成と再狭窄につながることが一般に見られる。
【０００７】
さらに、望ましい治療期間の後、ニチノールなどの合金からなる埋め込み可能な金属製装置は体内に放置されるか、外科手術を行なってその装置が取り出される。
【０００８】
金属の代替物として生物分解性合成ポリマー（例えばポリグリコリド型の分子）が使用されてきた。例えばアメリカ合衆国特許第6,991,647号には、ポリ-L-ラクチド（PLLA）とポリ-ε-カプロラクトン（PLC）の混合物から作った自己拡張性のある生物分解性ステントが記載されている。
【０００９】
例えば非生物分解性システムの代替物として、生物分解性合成ポリマー（例えばポリグリコリド型の分子）が、埋め込み可能な装置を構成して生物活性剤を送達するのに使用されてきた。このようなポリグリコリド型の分子は分解されて酸生成物になる可能性があるため、生体内にその酸生成物が存在すること、またはある濃度になることが原因で体内で望ましくない副作用を引き起こす。こうした望ましくない副作用としては、免疫反応が起こること、分解生成物が毒として体内に蓄積すること、体内の細胞または組織に対する他の好ましくない効果が起こることなどが挙げられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明により、形状記憶特性を有する挿入可能な医療製品が提供される。この挿入可能な医療製品は、第2の状態から第1の状態に戻るのに十分な内部強度を有する親水性ポリマーのマトリックスを含む本体を備えている。内部強度は、架橋した低分子量の親水性ポリマーを含むマトリックスからなる本体を作ることによって実現できる。低分子量の親水性ポリマーを用いることにより、密に架橋したネットワークを形成することが可能になり、弾性の大きな本体が得られる。製品は、この弾性を持つことに加え、外力に著しく素直に従うようになるため、害をもたらす破損や折れに対して抵抗力がある。さもないと、製品の本体を1つの状態から別の状態にした結果として破損したり折れたりする可能性がある。本体は、内部強度を持つことで、第2の状態から自由になって第1の状態に戻ることができる。
【００１１】
いくつかの特徴では、本発明により、分子量が100,000Da以下の親水性ポリマーからなる架橋したマトリックスを含む本体を備える挿入可能な医療製品であって、その本体が、この製品を挿入したときに、対象の体内の標的部位において第2の状態から第1の状態へと形状記憶転移することができる、挿入可能な医療製品が提供される。
【００１２】
本発明により、形状記憶特性を有する本体を備えた挿入可能な医療製品を製造する方法も提供される。製品を製造するこの方法は、（a）分子量が100,000Da以下の親水性ポリマーと反応基とを含む第1の状態の組成物を用意するステップと；（b）その反応基を反応させることにより親水性ポリマーからなるマトリックスを形成して第1の状態の本体を製造するステップを含んでいる。この方法により、第2の状態から第1の状態へと戻るのに十分な内部強度を持つ本体が形成される。
【００１３】
いくつかの場合には、親水性ポリマーは、突起した重合可能な基を反応基として備えており、その重合可能な基が活性化されて親水性ポリマーが重合し、マトリックスが形成される。
【００１４】
いくつかの場合には、親水性ポリマーは、その親水性ポリマーから突起した第1の反応基を反応基として備えている。マトリックスは、第2の反応基を含む親水性の第2の成分をさらに含んでいる。第1の基と第2の基は混合されると特異的に反応し、架橋した親水性ポリマーのマトリックスとなる。そのため、第1の状態の本体が製造される。
【００１５】
いくつかの特徴では、本発明により、第2のポリマー網に侵入する第1のポリマー網（“相互侵入網”）を含む親水性マトリックスからなる本体を備えた挿入可能な医療製品が提供される。この製品は、第1の反応基を含む親水性ポリマーである第1の成分と、第2の反応基を含む親水性ポリマーである第2の成分と、突起した重合可能な基を含む親水性ポリマーである第3の成分とから形成することができる。第1の反応基と第2の反応基は特異的に反応し、これらの基が合わさって第1のポリマー網が生成する。第3の成分は、重合により、第1のポリマー網に侵入する第2のポリマー網を形成する。第1のポリマー網と第2のポリマー網が形成されることで第1の状態になった本体が提供される。この本体は、第2の状態から第1の状態に戻ることができる。
【００１６】
いくつかの特徴では、本体は、直線状の第2の状態にすることができる。本体は、第1の状態に戻る前には直線状でない状態を取ることができる。直線状でない状態には、対象にとって標的部位において治療に役立つ可能性のある曲線状態（例えばコイルの状態）が含まれる。標的部位としては、体内から選択した任意の部位が可能である。例えば血管内の位置や目の一部が挙げられる。
【００１７】
本体は、望む任意の形態にできる。この形態は、2つ以上の状態（例えば第1の状態と第2の状態）を取ることができる。例えば本体は、フィラメント、シート、円筒体の形態にすることができる。例えばフィラメントの第1の状態をコイルにし、第2の状態を直線状にすることができる。円筒体は、第1の状態では広げられていて、第2の状態ではつぶれているようにできる。
【００１８】
いくつかの特徴では、第2の状態は、本体を物理的に拘束することによって維持される。例えば本体を挿入具の内部に限定することによって拘束することができる。製品が標的位置において挿入具から解放された状態になると、本体は第1の状態に戻ることができる。
【００１９】
この特徴において、本発明により、親水性ポリマーのマトリックスを含む本体を備えた挿入可能な医療製品であって、その本体が内部強度を持っていて第2の状態から第1の状態に形状記憶転移できる挿入可能な医療製品が提供される。
【００２０】
第2の状態の本体は、体内の標的位置に容易に送達することができる。例えば本体は、血管系を通じて、または目の一部を通じて標的部位に送達することができる。いくつかの特徴では、本体の第2の状態は、挿入具の中に保持できるサイズまたは形状にすることができる。そのことを利用して形状記憶製品が標的部位に送達され、その場所でその製品は解放状態にされて第1の状態に戻る。本体の第2の状態は、身体の一部を通過できるサイズまたは形状にすることができる。さもないと、第1の状態になった製品は通過できないであろう。
【００２１】
いくつかの特徴では、本発明により、第1の状態になった本体が標的組織に力を及ぼして対象内の標的部位を治療する方法が提供される。この方法は、（a）親水性ポリマーのマトリックスを含む本体を備えていて、その本体が第2の状態から第1の状態へと形状記憶転移できる挿入可能な医療製品を取得するステップと；（b）その製品を第2の状態で体内の標的部位に送達し、本体がその標的部位において第2の状態から第1の状態に戻ることを可能にするステップを含んでいるため、第1の状態になった本体は、標的部位において組織に力を及ぼす。
【００２２】
別の特徴では、本体は、脱水状態で第2の状態に維持される。この脱水状態により、本体を物理的に（第2の状態に）拘束することなく第2の状態に維持することができる。本体は、含水状態に戻すと第1の状態に戻る。含水状態にすることによって本体は状態が変化するため、このような挿入可能な製品を、この明細書では“含水に基づく形状記憶”特性を持つと言う。この特徴では、本発明により、親水性ポリマー材料のマトリックスを含む第2の状態になった本体が提供される。第2の状態になった本体は第2の含水状態を持ち、第1の状態への形状記憶転移をすることができる。第1の状態への形状記憶転移は、含水量が増えていくにつれて本体が第1の含水状態になるときに起こることができる。
【００２３】
いくつかの特徴では、本発明により、分子量が100,000Da以下の親水性ポリマーからなる架橋したマトリックスを含む本体を備えた挿入可能な医療製品であって、本体が、第2の含水状態を持つ第2の状態にあり、この製品が対象の標的部位に挿入されて本体の含水量が増大して第1の含水状態になったときに第1の状態に形状記憶転移できる挿入可能な医療製品が提供される。
【００２４】
いくつかの特徴では、本発明により、含水に基づく形状記憶特性を有する本体を備えた挿入可能な医療製品の製造方法が提供される。この特徴では、この方法は、（a）分子量が100,000Da以下の親水性ポリマーと、反応基と、液体とを含む組成物を用意するステップと；（b）その反応基を反応させることにより親水性ポリマーからなるマトリックスを形成して第1の状態の本体を製造するステップと；（c）その本体を第1の状態から第2の状態へと状態を変化させるステップと；（d）液体の少なくとも一部を除去して本体を第2の状態に安定化させるステップを含んでいる。
【００２５】
除去ステップは、本体から液体（例えば水）を約50％以上除去する操作を含んでいる。本体は一時的にこの第2の状態（例えば脱水形態）に固定され、含水状態に戻るまでは第1の状態に戻れない。
【００２６】
いくつかの特徴では、本発明により、対象内の標的部位を治療するために第1の状態にある本体が標的組織に力を及ぼす方法が提供される。この方法は、（a）親水性ポリマーのマトリックスを含んでいて含水に基づく形状記憶特性を有する本体を備えた挿入可能な医療製品を取得するステップと；（b）その製品を第2の状態で対象内の標的部位に送達するステップと；（c）その製品の本体を含水状態にして第1の状態への変化を促進するステップを含むことができる。
【００２７】
本発明の新規な製品は、体内で形状記憶プロテーゼ装置として用いるのに有利である。多くのプロテーゼ装置（例えばステント）は、血管の管腔に留置されて管腔の壁面に力を及ぼすように設計されている。本発明の形状記憶製品の本体は親水性ポリマー材料で構成されているため、金属その他の非親水性ポリマー材料から構成される他のプロテーゼ装置と比べて生体適合性を向上させることができる。生体適合性が向上すると、標的領域における組織の好ましくない応答が減少し、再狭窄の発生が減る。そのためプロテーゼ装置の動作寿命を長くすることができる。
【００２８】
本体の形成に用いる親水性ポリマーは、生体安定性または生物分解性である。いくつかの特徴では、埋め込み可能な製品の本体は、生物分解性の親水性ポリマー材料から製造される。埋め込み可能な生物分解性医療製品（例えばステント）は、生体内で望む動作寿命を持つように製造することができる。生体内で所定の動作寿命を持つ埋め込み可能な製品は、標的部位に配置した後、所定の期間にわたって機能を発揮した後に分解することができる。このようにすると、望む使用期間の後に製品を体内から除去する必要がなくなる。例えばいくつかの特徴では、埋め込み可能な製品は、生体内の動作寿命が約6ヶ月まで、または約2〜約6ヶ月の範囲になるように製造される。
【００２９】
本発明のいくつかの特徴では、製品は、天然の生物分解性多糖からなるマトリックスを含む生物分解性本体を備えている。この生物分解性本体は、本体に弾性特性と外力に著しく素直に従う特性があることに加え、向上した分解品質を持つこともできる。生物分解性多糖を用いて作った生物分解性の形状記憶製品は、他の生物分解性ポリマーに一般的なバルク浸食ではなく、表面の浸食によって分解するという利点を持つことができる。
【００３０】
これは多くの点で有利である可能性がある。例えばいくつかの特徴では、天然の生物分解性多糖をベースとした形状記憶製品は分解するため、徐々に力学的強度が低下する。その結果、周囲の組織に応力がよりゆっくりと伝達されるようになる。これは、特定の医学的疾患の治療により大きな恩恵をもたらす可能性がある。さらに、この製品は表面の浸食によって分解するため、分解した粒子が別の場所に移動して塞栓として作用する危険性がなくなる。これらの特徴では、生物分解性多糖は、壊れて不活性な分解生成物（例えばグルコース）になるという利点も有する。天然の単糖または二糖は一般的な血清成分であり、ヒトにとって免疫反応または毒の危険性がほとんどないか、まったくない。
【００３１】
形状記憶製品は生物活性剤も含むことができる。生物分解性マトリックスの場合には、本体の1つ以上の部分が分解したときに生物活性剤を放出させることができる。この点に関し、本体は標的組織に力を及ぼしてもよいが、そうでなければならないわけではない。
【００３２】
いくつかの特徴では、生物活性剤は、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖からなるグループの中から選択される。いくつかの特徴では、挿入可能な医療製品は、分子量が10,000以上の生物活性剤を含んでいる。
【００３３】
別の特徴では、本体は微粒子を含んでおり、その微粒子は低分子量の生物活性剤を含んでいる。微粒子の利用は、形状記憶製品の本体から放出される低分子量の生物活性剤を制御する1つの方法となりうる。
【００３４】
いくつかの特徴では、挿入可能な医療製品は抗血栓剤を含んでいる。挿入可能な医療製品は、例えばヘパリンを含むことができる。ヘパリンをステントなどの形状記憶製品で使用し、ステントの近傍で血栓が形成されるのを防止できる。
【００３５】
いくつかの特徴では、挿入可能な医療製品は血栓促進剤を含んでいる、挿入可能な医療製品は、例えばコラーゲンを含むことができる。コラーゲンを閉塞装置などの形状記憶製品で使用し、その形状記憶製品の近傍で血栓生成応答を促進することができる。
【００３６】
本発明により、対象に生物活性剤を送達する方法も提供される。この方法は、（a）親水性ポリマーのマトリックスと生物活性剤とを含む本体を備えていて、その本体が第2の状態から第1の状態に形状記憶転移できる挿入可能な医療製品を取得するステップと；（b）その製品を第2の状態で対象内の標的部位に送達するステップと；（c）標的部位において本体を第2の状態から第1の状態に戻すステップと；（d）標的部位において本体から生物活性剤を放出させるステップを含むことができる。
【００３７】
いくつかの特徴では、脱水形態の製品を用いて対象に生物活性剤を送達する方法が提供される。この方法は、（a）含水状態に基づく形状記憶特性を持ち、親水性ポリマーのマトリックスと生物活性剤とを含む本体を備える挿入可能な医療製品を取得するステップと；（b）その製品を第2の状態で体内の標的部位に送達するステップと；（c）本体を含水状態にして第1の状態に戻ることを促進するステップと；（d）標的部位において本体から生物活性剤を放出させるステップを含むことができる。
【００３８】
本発明により、形状記憶特性を持つ本体を備えた挿入可能な医療製品を身体の一部に送達するシステムも提供される。このシステムには、親水性ポリマーからなる架橋したマトリックスを含む本体を備えた挿入可能な医療製品が含まれていて、本体は、対象の標的部位に製品が挿入されたときに第2の状態から第1の状態に形状記憶転移することができる。このシステムには、製品を第2の状態に保持できる挿入具も含まれている。このシステムは、形状記憶製品が第2の状態で挿入具の一部に装着された状態で提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
この明細書に記載する本発明の実施態様は、本発明のすべてを示したり、以下の詳細な説明に開示した通りの形態に本発明を制限したりすることを意図したものではない。そうではなく、当業者が本発明の原理と実際を理解できるように実施態様を選択して説明してある。
【００４０】
この明細書で言及するあらゆる刊行物と特許は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。この明細書に開示する刊行物と特許は、単にその内容が開示されていることを示すために挙げてある。この明細書のいかなる内容も、発明者がどの刊行物および／または特許（その中で引用されているあらゆる刊行物および／または特許を含む）より先行しているとは言えないことを認めていると推定してはならない。
【００４１】
本発明により、低分子量の親水性ポリマーからなる本体を備えていて形状記憶特性を持つ挿入可能な医療製品が提供される。本体は第1の状態で形成され、（第1の状態とは異なる）第2の状態から自由にされて第1の状態に戻ることができる。
【００４２】
“状態”の変化は、製品の形状の根本的な変化を意味する。その例は、直線状の状態から非直線状の状態への変化、またはその逆の変化である。この変化は、ヒドロゲルが水と接触して膨張して第1の状態のサイズが大きくなるときに見られるように、単にある特定の状態が広がることではない。そうではなく、挿入可能な医療製品は、第1の端部と第2の端部を備えるものと記述することができ、第1の状態では、第1の端部と第2の端部の間の経路（例えば直線状経路または非直線状経路）がその製品の1つの形状を規定している。第2の状態では、第1の端部と第2の端部の間の経路が第1の状態と異なる。
【００４３】
いくつかの場合には、挿入可能な医療製品が第2の状態から第1の状態に変化するとき、本体はサイズが大きくなることができる場合がある。状態の変化に伴うこの拡張は、第2の状態の本体が脱水状態にあり、第1の状態で含水量が増える場合に起こることができる。
【００４４】
本発明によれば、形状記憶製品の本体は、低分子量にできる親水性ポリマーから調製される。低分子量ポリマーを利用すると、ポリマーの密度が大きくて内部強度が優れたマトリックスを持つ本体を製造できる。一般に、この親水性ポリマーの分子量は100,000Da以下である。分子量は50,000Da以下、または25,000Da以下、または10,000Da以下であることが好ましい。親水性ポリマーの特に好ましいサイズの範囲は、約1000Da〜約10,000Daである。親水性ポリマーの別の好ましいサイズの範囲は、約1000Da〜約5,000Daである。
【００４５】
いくつかの調製物では、親水性ポリマーは分解性である。その調製物を用い、全体または一部が分解する形状記憶製品を形成できる。分解可能ないくつかの好ましい親水性ポリマーは、天然の生物分解性多糖である。この明細書では、“天然の生物分解性多糖”は、酵素で分解できるが、一般には酵素を用いない加水分解に対して安定な非合成多糖を意味する。天然の生物分解性多糖として、天然の供給源（例えば植物や動物）から得られる多糖および／または多糖誘導体が挙げられる。天然の生物分解性多糖には、天然の生物分解性多糖を処理または改変したあらゆる多糖が含まれる（例えばマルトデキストリンは、デンプンを処理した天然の生物分解性多糖である）。
【００４６】
天然の生物分解性多糖を用いて形状記憶製品の本体を形成する場合には、その多糖は低分子量ポリマーであることが望ましい。天然の生物分解性多糖の例として、アミロース、マルトデキストリン、シクロデキストリン、ポリアルジトール、ヒアルロン酸、デンプン、デキストラン、ヘパリン、硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、硫酸ヘパラン、硫酸ケラタン、硫酸デキストラン、ポリ硫酸ペントサン、キトサンなどの低分子量調製物がある。天然の生物分解性多糖は、実質的に非分岐の、または完全に非分岐のポリ(グルコピラノース)ポリマーである。
【００４７】
この明細書では、“アミロース”または“アミロース・ポリマー”は、複数のグルコピラノース繰り返し単位がα-1,4結合によって結合された直線状ポリマーを意味する。アミロース・ポリマーの中には、α-1,6結合を通じた非常に少量（結合の約0.5％未満）の分岐を含むことができるものがあるが、そのようなアミロース・ポリマーは、それでも直線状（分岐していない）アミロース・ポリマーと同じ物理的特性を示す。一般に、植物供給源に由来するアミロース・ポリマーは、分子量が約1×106Da以下である。それと比べてアミロペクチンは、α-1,4結合によって複数のグルコピラノース繰り返し単位が結合した直線部がα-1,6結合によって互いにリンクした分岐ポリマーである。分岐点結合の数は、一般に全結合の1％よりも多く、典型値は全結合の4％〜5％である。一般に、植物供給源に由来するアミロペクチンは分子量が1×107Da以上である。
【００４８】
アミロースは、さまざまな供給源から入手できる。あるいはアミロースは、さまざまな供給源に存在している。一般に、アミロースは非動物供給源（例えば植物供給源）から得られる。いくつかの特徴では、アミロースの精製調製物を出発材料として使用し、カップリング基を有するアミロース・ポリマーが調製される。このアミロース・ポリマーは、形状記憶製品の本体を形成するのに使用できる。別の特徴では、出発材料としてのアミロースを、他の多糖を含む混合物で使用することができる。
【００４９】
マルトデキストリンは、一般に、熱に対して安定なα-アミラーゼを用い、加水分解が望む程度になるまで85〜90℃にてデンプン・スラリーを加水分解した後、2回目の熱処理によってα-アミラーゼを不活化することによって得られる。マルトデキストリンは、濾過によって精製した後、スプレー乾燥させて最終製品になる。マルトデキストリンは、一般に、デキストロース当量（DE）値によって特徴づけられる。この値は、DE = (デキストロースの分子量／デンプン加水分解物の数平均分子量)×100として定義される加水分解の程度と関係している。
【００５０】
完全に加水分解してデキストロース（グルコース）になったデンプン調製物はDEが100であるのに対し、デンプンはDEがほぼゼロである。0よりも大きくて100よりも小さいDEが、デンプン加水分解物の平均分子量の特徴であり、マルトデキストリンはDEが20未満であると考えられる。さまざまな分子量（例えば約500〜5000Da）のマルトデキストリンが市販されている（例えばカルボマー社、サン・ディエゴ、カリフォルニア州）。
【００５１】
天然の生物分解性多糖で考えられる別のクラスは、天然の生物分解性非還元多糖である。非還元多糖の一例は、非還元末端（アルデヒド基が欠けている）を有するポリアルジトールであり、GPC社（マスカチン、アイオワ州）から入手できる。非還元多糖は不活性なマトリックスを提供できるため、タンパク質や酵素などの敏感な生物活性剤（が形状記憶製品の本体に含まれている場合）の安定性が向上する。非還元多糖には、非還元二糖（2つの単糖がアノマー中心を通じて結合したものであり、トレハロース（α-D-グルコピラノシル α-D-グルコピラノシド）やスクロース（β-D-フルクトフラノシル α-D-グルコピラノシド）などがある）のポリマーが含まれる。別の特徴では、多糖はグルコピラノシル・ポリマー（例えば(1→3)O-β-D-グルコピラノシル繰り返し単位を含むポリマー）である。
【００５２】
本発明の好ましいいくつかの特徴では、形状記憶製品の本体は、マルトデキストリン、アミロース、ポリアルジトール、シクロデキストリンの中から選択した生物分解性多糖を含んでいる。例えば本体は、突起した重合可能な基を含んでいて分子量が10,000Da以下である生物分解性多糖であって、マルトデキストリン、アミロース、ポリアルジトール、シクロデキストリンの中から選択されたものを含む組成物で形成することができる。別の一例として、本体は、反応ペアの突起した第1の反応基を含んでいて分子量が10,000Da以下である生物分解性多糖であって、マルトデキストリン、アミロース、ポリアルジトール、シクロデキストリンの中から選択されたものを含む組成物で形成することができる。
【００５３】
いくつかの特徴では、形状記憶製品の本体は、分解可能な親水性合成ポリマーを含んでいる。分解可能な合成ポリマーは、全体を生物分解性にすること、または一部を分解可能にすることができる。例えば一部が生物分解性である合成ポリマーは、生物分解性区画と非生物分解性区画を含むことができる。
【００５４】
親水性モノマーを含む分解可能な親水性合成ポリマーのいくつかの例が、アメリカ合衆国特許第5,410,016号に記載されている。そのようなポリマーとして、生物分解性ポリ(α-ヒドロキシ酸)伸長部と、末端部のキャップとなるアクリレート型のモノマーまたはオリゴマーとを備える親水性ポリ(エチレングリコール)オリゴマーがある。
【００５５】
デキストランをベースとしたコポリマー（例えばメタクリレートで修飾したデキストラン）も本体の製造に使用できる。デキストランをベースとしたポリマーの例は、アメリカ合衆国特許第6,303,148号、第6,805,879号に記載されている。
【００５６】
他の分解性親水性合成ポリマーとして、ポリ無水物のホモポリマーがある。それは例えば、アセチル化してエチレングリコール区画で修飾した芳香族二酸から調製される（Biomaterials、2005年、第26巻、721〜728ページ）。
【００５７】
本発明のいくつかの特徴では、本体は、非生物分解性の親水性ポリマーを含んでいる。非生物分解性ポリマーの例として、ポリ(エチレンオキシド)（PEO）、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリ(ビニルピロリドン)（PVP）、ポリ(エチレングリコール)、ポリアクリルアミド、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、親水性ポリウレタン、HYPAN、配向したHYPAN、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(プロピレンオキシド)（PPO）などがある。
【００５８】
いくつかの特徴では、本体は、突起した重合可能な基を含んでいて分子量が10,000Da以下の非生物分解性親水性ポリマーを含む組成物から形成される。
【００５９】
別の親水性成分を用いて形状記憶製品の本体を形成することもできる。例えば突起した反応基を有する親水性ポリマーに加え、親水性である第2の成分を用いて本体のマトリックスを形成することができる。第2の成分は、反応基（重合可能な基が可能な）、または反応ペアの1つのメンバー（例えば、親水性ポリマーから突起した第1の反応基と反応するであろうメンバー）を含むことができる。第2の成分として親水性ポリマーが可能である。第2の成分として親水性ポリマーを用いる場合には、分解性または非分解性のものが可能である。他の親水性成分（例えば低分子量の非ポリマー親水性成分）を用いて本体を形成することもできる。
【００６０】
したがって本体は、突起したカップリング基を含んでいて、そのカップリング基を架橋させることによって本発明の形状記憶製品の本体を形成できる2種類以上の親水性ポリマーの混合物から形成することもできる。この混合物は、分子量が異なるポリマーの混合物、またはタイプの異なるポリマーの混合物を含んでいてもよい。
【００６１】
親水性ポリマー（例えば天然の生物分解性多糖）を含んでいて本体を形成するのに用いられる組成物は、特に高濃度（例えば約250mg/ml以上、または300mg/ml以上）で調製することができる。したがってこの組成物から調製される本体は、内部強度が大きい。
【００６２】
親水性ポリマーからなるマトリックスを含む本体は、突起したカップリング基を有する親水性ポリマーを含む組成物を用いて形成することができる。カップリング基は、この組成物を望む第1の状態にしたときに活性化させることができる。カップリング基の活性化によりポリマーの架橋化が促進され、第1の状態になった本体を形成することができる。本体は、第1の状態では、形成されたマトリックスに基づく内部強度を持ち、第2の状態から自由にされたときに第1の状態に戻ることができる。
【００６３】
さまざまな合成手続きを利用し、親水性ポリマーから突起するカップリング基（例えば反応して親水性ポリマー間の架橋を可能にする基）を提供することができる。この手続きにより、親水性ポリマー（例えば天然の生物分解性多糖骨格）から突起する望む数のカップリング基を提供することができる。例えばポリマー上のヒドロキシル基をカップリング基含有化合物と反応させること、またはポリマー上のヒドロキシル基を改変してカップリング基含有化合物と反応させることができる。カップリング基（例えばアクリレート基）の数および／または密度は、本発明の方法で制御することができる。例えばヒドロキシル基の含有量に対する反応基の相対濃度を制御するとよい。
【００６４】
好ましい特徴では、マトリックスは、親水性ポリマーを架橋させることのできるカップリング基を用いて形成される。ただし架橋には、共有結合が含まれる。
【００６５】
“結合基”には、（1）同じ化学基または似た化学基と反応して親水性ポリマーを互いに結合させることのできる結合を形成する反応性化学種を形成することが可能な化学基（例えば反応性化学種の形成は、開始剤によって促進することができる）、または（2）特異的に反応して親水性ポリマーを互いに結合させることのできる結合を形成することが可能な異なる2つの化学基のペアが含まれる。カップリング基は、適切な任意の親水性ポリマー（例えば生物分解性ポリマーや非生物分解性ポリマー）に結合させることができる。
【００６６】
考えられる反応ペアとして、以下の表1に示したように、反応基Aと、それに対応する反応基Bが挙げられる。本体を形成する組成物を調製するため、グループAから反応基を選択して第1の親水性ポリマー群から突起させ、対応する反応基Bを選択して第2の親水性成分群（例えば親水性ポリマー）から突起させる。反応基Aと反応基Bは、それぞれ第1のカップリング基と第2のカップリング基を表わすことができる。少なくとも1つ、好ましくは2つまたはそれ以上の反応基が個々の親水性ポリマーまたは親水性成分から突起する。第1の親水性ポリマー群または第2の親水性成分群を組み合わせ、必要な場合には例えば熱化学的に反応させることで、親水性ポリマー／成分のカップリングを促進して形状記憶製品の本体を形成することができる。
【００６７】
表1
反応基A                                      反応基B
アミン、ヒドロキシル、スルフヒドリル         N-オキシスクシンイミド（“NOS”）
アミン                                       アルデヒド
アミン                                       イソチオシアネート
アミン、スルフヒドリル                       ブロモアセチル
アミン、スルフヒドリル                       クロロアセチル
アミン、スルフヒドリル                       ヨードアセチル
アミン、ヒドロキシル                         無水物
アミン、ヒドロキシル                         カルバミン酸イミダゾール
アルデヒド                                   ヒドラジド
アミン、ヒドロキシル、カルボン酸             イソシアネート
アミン、スルフヒドリル                       マレイミド
スルフヒドリル                               ビニルスルホン
【００６８】
アミンにはヒドラジド（R-NH-NH2）も含まれる。
【００６９】
適切なカップリング・ペアは、例えば、求電子基を有する親水性ポリマーと、求核基を有する親水性ポリマーになろう。適切な求電子-求核ペアの一例は、N-ヒドロキシスクシンイミド-アミンのペアである。適切な別のペアは、オキシラン-アミンのペアになろう。
【００７０】
したがっていくつかの調製法では、親水性マトリックスは、少なくとも、2つ以上の第1の反応基を有する親水性ポリマー（この明細書では“A成分”と表記する）と、2つ以上の第2の反応基を有する親水性成分（この明細書では“B成分”と表記する）とによって形成することができる。第1の反応基と第2の反応基は、混合すると特異的に反応して親水性ポリマーを親水性成分と結合させ、架橋した親水性マトリックスが形成される。
【００７１】
さまざまなA成分とB成分の組み合わせを利用できる。例えばA成分は、分解性または非分解性の親水性ポリマーにすることができる。いくつかの場合には、B成分は、第2の反応基が第1の反応基と異なっていることを除いてA成分と同じである。例えばA成分とB成分の両方を天然の分解性多糖にすることができる。マトリックスは、A分解性成分とB分解性成分を主体として形成すること、またはA分解性成分とB分解性成分だけで形成することができる。
【００７２】
本体を製造する好ましいいくつかの方法では、マトリックスは、分解性のA成分と非分解性のB成分から形成される。例えばB成分を非分解性親水性ポリマーにすること、または非分解性の親水性非ポリマー化合物にすることができる。これらの成分を用いると、生物分解性成分と非生物分解性成分からなる架橋したマトリックスになる。形状記憶製品は、A成分が生体内で例えば酵素分解によって分解することによって分解する。天然の生物分解性多糖をA成分として用いる場合には、埋め込まれた製品を生体内で表面浸食によって分解させることができ、その結果として製品の表面からマトリックス成分が失われる。A成分が十分に分解した後、非分解性B成分がマトリックスから失われ、身体から出ていくことができる。
【００７３】
1つの調製法では、A成分は、天然の分解性多糖（例えばマルトデキストリン、ポリアルジトール、アミロース）である親水性ポリマーである。A成分を調製するには、一例として、天然の分解性多糖のヒドロキシル基の一部を第1の反応基（アミン基）を用いて誘導体化してアミノ化された多糖にする。従来技術で知られているさまざまな反応スキームを利用し、突起したアミン基を持つ天然の分解性多糖を得ることができる。1つの方法では、多糖に対して2ステップの反応スキームを適用して突起したアミン反応基を得る。第1のステップでは多糖をヒドロキシル反応化合物と反応させて結合基を取得し、その結合基にアミン含有化合物を反応させ、多糖から突起したアミン基を得る。このアミン基が第1の反応基となる。第1のステップでは、ヒドロキシル反応化合物を所定の濃度で使用して多糖上で望む程度の置換を得る。
【００７４】
いくつかの特徴では、非還元多糖を用いてA成分を形成する。非還元多糖は、例えば非還元末端を有するポリアルジトールである（例えばこの多糖はアルデヒド基を末端に備えていない）。
【００７５】
アミン基をA成分またはB成分に導入するとき、またはA成分またはB成分にアミン基が存在しているときには、非還元多糖が好ましい。なぜなら非還元多糖は、突起したアルデヒド基を含んでいないからである。突起したアルデヒド基は、アミン機能性多糖上の突起したアミン基と反応し、アミン機能性多糖の反応性を低下させる、および／または商品寿命を短くする可能性がある。
【００７６】
このタイプの合成のための結合基を提供するヒドロキシル反応化合物の一例は、1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）である。CDIは、天然の生物分解性多糖に存在するヒドロキシル基と反応してカルバミン酸エステルを形成するため、有用な結合基である。CDIが天然の生物分解性多糖上のヒドロキシル基と反応してカルバミン酸エステルを形成すると、突起したカルバミン酸イミダゾール基が第2のヒドロキシル基と反応するときの反応性が著しく低下する。これは利点である。なぜなら突起したカルバミン酸イミダゾール基は、多糖から突起した反応しない基として残るため、それを用いて別の分子（アミンなどの一般により反応性のある活性水素化合物）と共有結合を形成できるからである。
【００７７】
反応後、多糖には突起した反応性カルバミン酸イミダゾール基が与えられ、その基がさらに化合物と反応して突起したアミン基になる。本発明の多くの実施態様では、突起したカルバミン酸イミダゾール基をアミン含有化合物と反応させ、突起したアミン基を有する多糖を形成する。例えばカルバミン酸イミダゾリル基を、少なくとも2つのアミン基を有する化合物（例えばジアミン）と反応させる。ジアミンの場合には、アミン基の1つがカルバミン酸イミダゾール結合基と反応し、その反応後、他方のアミン基が多糖から突起して第1の反応基となる。
【００７８】
結合基によって分離された2つ以上の第一級アミン基を含むアミン含有化合物を多糖中間体と反応させることができる。いくつかの実施態様では、アミン含有化合物は一般式H2N-R-NH2（ただしRは直鎖または分岐鎖のアルキル基である）を持つ。多官能性アミン化合物の代表例として、1,6-ジアミノヘキサン、1,4-ジアミノブタン、1,3-ジアミノプロパンなどがある。
【００７９】
一般に、イミダゾール機能性多糖を過剰なジアミン化合物と反応させ、1つのアミンが2つのイミダゾール結合基と反応することがほとんどないか、まったくないようにする。例えば多くの実施態様では、イミダゾール機能性多糖を、アミン含有化合物を含む溶液にゆっくりと添加し、アミン含有化合物がイミダゾール機能性多糖と比べて著しく過剰になる反応条件にする。
【００８０】
上に説明した反応スキームを変更し、置換度（DS）が異なるアミノ化多糖を生成させることができる。この明細書では、“置換度”という用語は、一般に、グリコピラノース・モノマー残基1つ当たりの誘導体化されたヒドロキシル基の平均数を意味する（マルトデキストリンなどの多糖は、1つのモノマー残基につき3つのヒドロキシル基を有する；DSが1であるマルトデキストリンは、置換された1つのモノマー残基につき約1個のヒドロキシル基を有する）。いくつかの実施態様では、多糖の置換度（DS）は約0.1〜約1.0の範囲である。より好ましい実施態様では、置換度は約0.2〜約0.3だが、置換度が他の値だと望ましい可能性もある。一実施態様では、ポリアルジトールをCDIと反応させた後、1,6-ジアミノヘキサンと反応させ、置換度が約0.2〜約0.3の範囲のアミノ化ポリアルジトールを生成させる。
【００８１】
ポリアルジトールとCDIの反応の後、アミン含有化合物である1,6-ジアミノヘキサンと反応させることを図8に示してある。
【００８２】
過剰なアミン含有化合物との反応の後、得られたアミノ化多糖を一般に精製し、反応しなかったすべてのアミンを除去する。精製法としては、例えば、再結晶（例えばTHFを用いる）と、それ以外の沈澱法および／または透析法などがある。
【００８３】
本発明のいくつかの特徴では、形状記憶製品の本体は、アミノ化された天然の生物分解性多糖を含む少なくとも1種類の成分Aと、アミン反応親水性化合物を含む成分Bの反応によって形成される。
【００８４】
一例として、成分Bは、アミノ化多糖とともに使用するためには、2つ以上のアミン反応基（すなわち第2の反応基）を有する適切な任意の親水性の生体適合性化合物にすることが可能である。
【００８５】
1つの調製法では、成分Bは、アミン反応基を導入するために化学的に修飾されたヒドロキシル含有化合物である。突起した少なくとも2つ（典型例は2〜4個）のヒドロキシル基を持ち、生体適合性があって、水に対する溶解度がかなりあり、分子量が約10,000Da以下のヒドロキシル含有化合物を用いて成分Bを合成することが望ましい。
【００８６】
多くの実施態様では、ヒドロキシル基が、炭素原子、水素原子、酸素原子を含む親水性有機骨格を有する親水性化合物から突起した基として存在している。いくつかの実施態様では、有機骨格はアルコキシアルカン骨格である。このタイプの親水性化合物の代表例として、ポリ(エチレングリコール)、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール、エトキシル酸トリメチロールプロパン、エトキシル酸ペンタエリトリトールなどのポリアルコキシアルカンがある。いくつかの特徴では、親水性化合物は、ほぼ室温（約25℃）で液体である。多くの実施態様では、好ましいヒドロキシル含有化合物は、エチレングリコールポリマー、またはHO-(CH2-CH2-O)n-Hという構造を持つオリゴマーである。一般に、nの値は約3〜約150であり、ポリ(エチレングリコール)の数平均分子量（Mn）は約100Da〜約5000Daの範囲である（より一般には約200Da〜約3500Daの範囲である）。
【００８７】
さまざまな合成スキームを利用してアミン反応基を有する親水性化合物を得ることができる。一実施態様では、ヒドロキシ機能性化合物を1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）と反応させてアミン反応化合物を形成する。1,1'-カルボニルジイミダゾールは親水性化合物のヒドロキシル基と反応して突起したカルバミン酸イミダゾール基を形成する。それが第2の反応基である。ポリ(エチレングリコール)とCDIの反応によって図9に示したアミン反応化合物が生じる。
【００８８】
突起したカルバミン酸イミダゾール基は、アミン基（例えば上に説明したアミノ化多糖に存在するアミン基）と反応する。
【００８９】
第2の反応基を有する成分Bを調製する別の方法として、まず最初にコハク酸無水物をポリオール（例えばジオール、トリオール、テトロール）と反応させて多官能カルボン酸を形成することによってアミン反応化合物を調製する。コハク酸無水物はポリオールのヒドロキシル基と反応し、エステル結合および末端カルボン酸基を形成する。次に、多官能カルボン酸をN-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）と反応させる。するとNHSは末端のカルボン酸基と反応してアミン反応性NOS基を形成する。一実施態様では、ポリエチレングリコールをコハク酸無水物と反応させてジカルボン酸化合物を形成する（図10、生成物1を参照）。次にそのジカルボン酸化合物をN-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）と反応させ、2つの末端NOS基を有するアミン反応化合物を形成する（図10、生成物2を参照）。
【００９０】
第1の成分と第2の成分が自然に反応することを考えると、これらの成分は、一般に、形状記憶製品の本体を作るマトリックスを形成することが望ましいときまで互いに別々の容器に保持される。マトリックスを形成することを望むとき、成分Aと成分Bを望ましい比で互いに混合してマトリックスの形成を開始させる。そのためには例えばアミン含有多糖をアミン反応アルコキシアルカンと反応させる。第1の成分と第2の成分を互いに反応させると、酵素によって分解するマトリックスが形成される。このマトリックスが、形状記憶製品の本体を形成する。例えば図8の生成物と図9の生成物の反応を図11に示してある。
【００９１】
一般に、成分Aと成分Bを望ましい化学量論的比で互いに反応させてマトリックスを形成する。マトリックスの形成に用いる成分Aと成分Bの量を記述する1つの方法として、アミン機能性化合物に含まれるアミン反応基のモル数に対するアミン機能性多糖に含まれるアミン基のモル数の化学量論的比の特定の値を用いる。例えばアミン反応基に対するアミン基の化学量論的比は、約1：5〜約5：1の範囲が可能である。
【００９２】
成分Aを成分Bと反応させることによってマトリックス材料の形成を開始させた後、これらの成分を一般に約1分〜数時間の期間で硬化させてマトリックスを形成する。より一般には、これらの成分を約1〜約60分の期間で硬化させてマトリックス材料を形成する。
【００９３】
与えられた組成のマトリックス材料の硬化時間を調節することで、特定の本体を製造すること、または本体の形成に利用される特定の方法に合わせることができる。例えば本体は、特定の鋳型で形成すること、または硬化速度が相対的に遅い組成物（成分Aと成分Bの混合物）を用いると容易になるであろう特定の方法で形成することができる。反応速度を調節する1つの方法は、成分Aと成分Bの混合物を含む組成物のpHを制御することである。一般に、第1の基および第2の基としてアミン基およびアミン反応基を用いる化学反応では、pHがより大きいと、第1の成分と第2の成分の間の反応速度がより大きくなるのに対し、pHがより小さいと第1の成分と第2の成分の間の反応速度がより小さくなるであろう。大半の実施態様では、pHは、約7.5という下限と約9.5という上限の間で制御されるが、用途によっては他のpH値も適している可能性がある。マトリックス材料のpHは、従来からある緩衝材料（例えばリン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、炭酸水素塩緩衝剤）を用いて第1の成分および／または第2の成分を緩衝することによって制御できる。
【００９４】
組成物の硬化時間は、成分B（例えばアミン反応成分）の分子量を変えることによっても調節できる。一般に、低分子量ポリオール成分から形成されるアミン反応成分は、大きな反応性を有する（すなわち硬化時間がより短い）。これは、例えばアミン反応成分の形成に用いるヒドロキシル機能性材料の分子量を制御することによって実現できる。
【００９５】
成分B（例えばアミン反応成分）の分子量と反応性も、硬化したときに形成されるマトリックスの物理的特性に影響を与える可能性がある。そのため成分Bを選択することで、特定の物理的特性を有する本体を得ることができる。本発明は、より小さな分子量を持つ成分Bから、密度と硬度のうちの1つ以上が大きくなったマトリックスが得られることを示している。逆に、成分Bの分子量が大きくなるにつれて、マトリックス材料はより柔らかく、より可撓性を持つようになる。
【００９６】
反応性に関しても同様のことが観察される。成分Bの反応性が大きくなるにつれ、マトリックスの密度と硬度のうちの1つ以上が大きくなる。
【００９７】
物理的特性を変化させることで、所定の最終用途にとって望ましい特性を実現できる。例えば成分Aと成分Bの混合物から形状記憶プロテーゼを作ることができる。この混合物は硬度と可撓性のある組み合わせを提供するため、製品は、第1の状態で標的部位において組織に力を及ぼすことができる。
【００９８】
いくつかの特徴では、親水性ポリマーのカップリング基は、重合可能な基である。フリー・ラジカル重合反応では、重合可能な基が組成物の中で複数の親水性ポリマーを結合させ、そのことによって本体を形成する親水性ポリマー・マトリクスを形成することができる。
【００９９】
好ましい重合可能な1つの基は、エチレン型の不飽和基である。エチレン型の適切な不飽和基として、ビニル基、アクリレート基、メタクリレート基、エタクリレート基、アクリル酸2-フェニル基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、イタコネート基、スチレン基などがある。親水性ポリマーにはエチレン型のさまざまな不飽の基の組み合わせが存在することができる。
【０１００】
親水性ポリマーを適切な溶媒系の中でうまく誘導体化してマクロマーを得ることができる。一般に、ポリマーを溶かすことができ、重合可能な基を用いて誘導体化を制御できる溶媒系が用いられる。ポリマーの誘導体化に特に役立つ1つの溶媒はホルムアミドである。他の溶媒、または複数の溶媒の組み合わせも利用できる。
【０１０１】
マクロマーの調製（ポリマーへの重合可能な基の付加）は、適切な任意の方法を利用して実施することができる。簡単な合成法で重合可能な基（例えばアクリル酸グリシジル）を親水性ポリマー（例えば多糖）に付加することができる。
【０１０２】
例えばホルムアミド（と、pH制御を目的としたTEA）の存在下で、多糖を、重合可能な基を含む化合物（例えばアクリル酸グリシジル）と反応させ、アクリレート誘導体化多糖を得ることができる。アクリレート基の数および／または密度は、本発明の方法を利用して制御することができる。例えば糖基の含有量に対する反応基の相対濃度を制御するとよい。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、親水性ポリマーは、突起しているカップリング基の量が、親水性ポリマー1mgにつき約0.7マイクロモル以下である。好ましい1つの特徴では、親水性ポリマー1mg当たりのカップリング基の量は、約0.2マイクロモル〜約0.7マイクロモルの範囲である。例えば親水性ポリマー（例えばアミロースやマルトデキストリン）をアクリレート基含有化合物を反応させ、アクリレート基の含有レベルが約0.3マイクロモル/mg〜約0.7マイクロモル/mgの範囲であるアミロース・マクロマーまたはマルトデキストリン・マクロマーを得ることができる。
【０１０４】
いくつかの特徴では、本体は、親水性ポリマー成分を含む相互侵入網（“IPN”）からなるマトリックスを含んでいる。IPNは、互いに侵入するが架橋はしていない少なくとも2つのポリマー網からなるマトリックスである。その2つのポリマー網は一部が相互侵入していてもよいし、完全に相互侵入していてもよい。
【０１０５】
説明を目的として、本発明の1つの特徴を、“A”ポリマー網と“B”ポリマー網からなるIPNから形成される本体について説明する。望むのであれば、1つ以上の追加のポリマー網（“C”など）を形成することができる。
【０１０６】
一般に、IPNを形成する際、それぞれのポリマー網は異なる化学結合メカニズム（それは例えばこの明細書に記載したメカニズムであり、重合法がその中に含まれる）を利用して形成されるため、個々のポリマー網は互いに結合した状態にならない。例えばAポリマー網は重合可能なフリー・ラジカル成分を用いて形成することができ、Bポリマー網は、第1の反応基と第2の反応基が求核反応を通じて結合する成分を用いて形成することができる。あるいは本体は、親水性ポリマーをイオン的に架橋させること（例えばカチオン重合またはアニオン重合）によって形成できる。別の選択肢として、錯体配位重合を利用することができる。
【０１０７】
いくつかの特徴では、本体は、第1の親水性ポリマーからなるAポリマー網と、第1の親水性ポリマーと同じまたは異なる第2の親水性ポリマーからなるBポリマー網とを含むIPNから形成される。好ましい実施態様では、Aポリマー網とBポリマー網の両方とも親水性の生物分解性ポリマー（例えば天然の生物分解性多糖）から形成される。例えばAポリマー網とBポリマー網は、アミロース、マルトデキストリン、ポリアルジトールからなるグループの中から選択された多糖から形成することができる。望むのであれば、他の親水性成分を用いてポリマー網を形成することができる。
【０１０８】
形状記憶製品の生物分解性本体を形成する例として、第1の反応基“成分A1”を有する生物分解性多糖（例えばアミノ化ポリアルジトール）と、第2の反応基“成分A2”を有する親水性成分（例えばアミン反応ポリエチレングリコール）からポリマー網を形成する。Bポリマー網は、重合可能な基“成分B”を有する生物分解可能な多糖（例えばアクリル化マルトデキストリンまたはアクリル化ポリアルジトール）から形成する。
【０１０９】
組み合わせたときに一般に互いに反応しない成分A1と成分Bを含む第1の組成物を調製することによって1つの組成物を調製できる。この組成物は、フリー・ラジカル重合に役立つ成分（例えば開始剤）と、1種類以上の助剤（例えば開始剤、および／または還元剤、および／または重合加速剤）も含むことができる。第2の成分は成分A2を含むことができる。望むのであれば他の成分（例えば成分Bのフリー・ラジカル重合を促進するであろう成分）を第2の組成物に含めることができる。
【０１１０】
第1の組成物と第2の組成物を混合し、（例えば鋳型の中で）直ちに第1の状態にすることができる。混合後、成分A1と成分A2の突起した反応基が反応して第1のポリマー網A1-2が形成され、それが組成物を第1の状態の形状にすることができる。この状態の第1のポリマー網は、形状記憶製品に付随することが望ましいいくつかの特性（例えば可撓性）を与えることができる。次にこの混合物を処理して成分Bの重合を促進すると第2のポリマー網が形成され、第1のポリマー網に侵入することができる。例えば光開始剤を混合物の中に含めることができ、その混合物を処理して成分Bのフリー・ラジカル重合を促進させることができる。第2のポリマー網を形成することにより、第1のポリマー網だけを形成したときと比べてマトリックスの特性を変えることができる。例えば第2のポリマー網を形成することで、形状記憶製品に強度などの特性を付加することができる。
【０１１１】
いくつかの特別な特徴では、成分A1は、突起した第1の反応基（例えば突起したアミン基）を有するポリアルジトールを含んでおり、成分A2は、突起したアミン反応基を有する約10,000Da以下の親水性アルコキシアルカンを含んでおり、成分Bは、天然の生物分解性多糖（例えばマルトデキストリン、ポリアルジトール、アミロース）と突起した重合可能な基を含んでいる。多糖成分（A1とB）は、分子量が約100,000Da以下、または約50,000Da以下であることが好ましく、約25,000Da以下であることがより好ましい。
【０１１２】
形状記憶製品を形成するための組成物を調製する際には、親水性ポリマーを適切な液体に溶かす。一般に、親水性ポリマーは水に溶かす。場合によっては、親水性ポリマーは、水と、水と混和する有機液体との混合物を含む水溶液に溶かす。いくつかの特徴では、親水性ポリマーを含む組成物にアルコール（例えばエタノール）が含まれていてもよい。
【０１１３】
親水性ポリマーは、親水性形状記憶製品の形成に十分な濃度で組成物に溶かす。埋め込み可能な製品の望む用途が何であるかに応じ、製品の本体が適切な内部強度となるよう、親水性ポリマーが所定の濃度になった組成物を調製する。
【０１１４】
いくつかの特徴では、親水性ポリマーの濃度が比較的高い組成物を用い、第2の状態から第1の状態に戻るのに十分な内部強度を持っていて第2の状態では体内で物理的機能を発揮できる挿入可能な医療製品を作ることができる。例えば第2の状態になった製品は体内の組織に力を及ぼすことができるため、対象に治療効果をもたらすことができる。いくつかの特徴では、第2の状態になった製品は、埋め込み可能なプロテーゼ装置（例えばステント）である。この場合には、本体は、第2の状態から第1の状態に戻るだけでなく、第1の状態において組織に力を及ぼす内部強度を持つ。例えば第1の状態では、本体は血管の内壁に力を及ぼすことができる。第2の状態では、血管系を通じてステントを標的部位に送達することができる。
【０１１５】
組成物中には、親水性成分が、本体を形成して形状記憶特性を有する製品を提供する濃度で存在している。本体の形成に用いる組成物は、マトリックス形成材料の濃度が少なくとも50mg/mlである。形状記憶製品を製造するいくつかの方法では、1種類以上のマトリックス形成成分（例えば親水性ポリマー）の濃度が約250mg/ml（20重量％の固体）以上である組成物を調製し、それを用いて本体を形成するのがより一般的である。組成物中のマトリックス形成成分の濃度は、300mg/ml（23重量％の固体）以上、または500mg/ml（33重量％の固体）以上にすること、それどころか750mg/ml（43重量％の固体）以上にすることさえできる。天然の生物分解性多糖（例えばアミロース、マルトデキストリン、シクロデキストリン、ポリアルジトール、親水性ポリマー（PEGなど）の中から選択されたもの）を用いて固体含有量の非常に多い組成物を形成することができる。したがってこのような製品は、これらの組成物を用いて大きな内部強度にすることができる。
【０１１６】
本体は、形成後、含水状態で、マトリックス形成材料（例えば1種類以上の親水性ポリマー）と水をある割合で含んでいる。一般に、本体は、約15％以上のマトリックス形成材料を含んでいる（例えば約15％〜約75％の範囲のマトリックス形成材料）。本体は、約30％〜約50％のマトリックス形成材料を含んでいることが好ましい。いくつかの場合には、本体は、マトリックス形成成分の全固体含有量が約40％である。本体が脱水される場合には、本体の全重量に対するマトリックス形成材料の割合は大きくなる。
【０１１７】
別の特徴では、親水性ポリマーの濃度が低い組成物を用いて形状記憶特性を持つ挿入可能な医療製品を製造することができる。これらの特徴では、本体は、第2の状態から第1の状態に戻るのに十分な内部強度を持つことができる。しかし本体が標的部位において組織に力を及ぼしてプロテーゼの機能を提供する必要はない。これらの特徴では、例えば本体は、標的部位に滞在するのに特に適した第1の状態に戻って1つ以上の他の非プロテーゼ機能を提供することができる。
【０１１８】
例えば標的部位は、目の後部内の領域にすることができる。形状記憶製品は、眼球に挿入されると第2の状態から第1の状態に戻ることができる。本体は第1の状態では直線状でないため、生物活性剤を目に送達するための改良された製品となる。第1の状態は直線状でないため、中心視野も邪魔しない。
【０１１９】
標的部位は動脈瘤でもよい。形状記憶製品を動脈瘤に送達し、そこでこの製品は第1の状態に戻って動脈瘤を実質的に満たすことができる。
【０１２０】
本体は、所定量の液体（例えば水）を含む組成物から製造することができる。いくつかの特徴では、組成物は、約50重量％以下の液体を含んでいる。いくつかの特徴では、組成物は、約15重量％以下の液体を含んでいる。本体が形成されると、その量の液体を本体に保持すること、または（例えば本体から液体を除去することによって）その量を変えることができる。
【０１２１】
他の成分を組成物に添加することができる。いくつかの特徴では、組成物を処理したときに本体の形成を促進することのできる化合物として、他の成分を組成物に添加する。
【０１２２】
例えば、不飽和基を含む生体適合性の親水性架橋成分も組成物に含まれていてよい。組成物は、例えば架橋剤を含むことができる。架橋剤としては、イタコン酸ジアリル、マレイン酸ジアリル、フマル酸ジアリル、フマル酸ジメタリル、マレイン酸ジメタリル、ジグリコール酸ジアリル、ジエチレングリコールビス(炭酸アリル)、シュウ酸ジアリル、アジピン酸ジアリル、コハク酸ジアリル、アゼライン酸ジアリル、ジビニルベンゼン、アジピン酸ジビニル、ジビニルエーテルなどがある。
【０１２３】
いくつかの特徴では、組成物は開始剤を含んでいる。この明細書では、“開始剤”は、重合可能な基から反応種の形成を促進することのできる1種類の化合物、または2種類以上の化合物を意味する。例えば開始剤は、突起した重合可能な基を有する親水性ポリマーのフリー・ラジカル重合を促進することができる。一実施態様では、開始剤は、光反応基（光開始剤）を含む化合物である。例えば光反応基は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、アントロン様複素環、ならびにこれらの誘導体の中から選択されたアリールケトン光基を含むことができる。
【０１２４】
いくつかの特徴では、光開始剤は、1種類以上の帯電した基を含んでいる。帯電した基が存在することで、水性系における光開始剤（アリールケトンなどの光反応基を含むことができる）の溶解度を大きくすることができる。帯電した適切な基として、例えば、有機酸の塩（硫酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩など）、オニウム基（第四級アンモニウム、スルホニウム、ホスホニウム、プロトン化アミンなど）がある。この実施態様によれば、適切な光開始剤は、例えばアセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、アントロン様複素環、ならびにこれらの誘導体の中から選択された1種類以上のアリールケトン光基と、1種類以上の帯電した基を含むことができる。このようなタイプの水溶性光開始剤の例がアメリカ合衆国特許第6,077,698号に記載されている。
【０１２５】
突起した重合可能な基を有する親水性ポリマーの重合を熱反応性開始剤を利用して促進することもできる。熱反応性開始剤の例として、4,4'-アゾビス(4-シアノペンタン酸)、2,2-アゾビス[2-(2-イミダゾリン-2-イル)プロパン]ジヒドロクロリド、過酸化ベンゾイルの類似体などがある。突起した重合可能な基を有する親水性ポリマーの重合を酸化還元開始剤を利用して促進することもできる。一般に、有機または無機の酸化剤と有機または無機の還元剤の組み合わせを利用して重合のための基を生成させる。酸化還元による開始の説明は、『重合の原理』、第2版、Odian, G.、ジョン・ワイリー＆サンズ社、201〜204ページ、1981年に見いだすことができる。
【０１２６】
開始基を含む親水性ポリマー（この明細書では“開始ポリマー”と呼ぶ）の表面には重合開始剤も存在することができる。開始ポリマーのポリマー部分は、本体の形成に用いる1種類以上の親水性ポリマーと同じでも異なっていてもよい。
【０１２７】
突起した重合可能な基を有する親水性ポリマーと重合開始剤とを含む組成物は、本体の形成促進を助ける他の1種類以上の助剤も含むことができる。そのような助剤として、従来技術で知られている重合共開始剤、還元剤、重合加速剤などがある。これらの助剤は、有用な任意の濃度で組成物に含めることができる。
【０１２８】
共開始剤の例として、有機過酸化物（例えば過酸化水素（H2O2）の誘導体で一方または両方の水素が有機基で置換されたもの）がある。有機過酸化物は、分子構造の中に-O-O-結合を含んでいて、その過酸化物の化学的特性はこの結合に由来する。本発明のいくつかの特徴では、過酸化物の重合の共開始剤は安定な有機過酸化物（例えばアルキルヒドロペルオキシド）である。アルキルヒドロペルオキシドの例として、t-ブチルヒドロペルオキシド、p-ジイソプロピルベンゼンペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、過酸化アセチル、t-アミル過酸化水素、クミル過酸化水素などがある。
【０１２９】
他の重合共開始剤として、アゾ化合物である2-アゾビス(イソブチロ-ニトリル)、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウムなどがある。
【０１３０】
本発明のいくつかの特徴では、本体の形成に用いる組成物は、還元剤（例えば第三級アミン）を含むことができる。多くの場合、還元剤（例えば第三級アミン）はフリー・ラジカルの生成を改善することができる。アミン化合物の例として、第一級アミン（n-ブチルアミンなど）、第二級アミン（ジフェニルアミンなど）、脂肪族第三級アミン（トリエチルアミンなど）、芳香族第三級アミン（p-ジメチルアミノ安息香酸など）がある。
【０１３１】
本発明の別の特徴では、本体の形成に用いる組成物は、これらの成分に加え、1種類以上の重合加速剤を含むことができる。重合加速剤として、n-ビニルピロリドンなどを用いることができる。いくつかの特徴では、生体適合性官能基を有する重合加速剤（例えば生体適合性重合加速剤）が本発明の組成物に含まれる。生体適合性重合加速剤は、N-ビニル基（例えばN-ビニルアミド基）も含むことができる。生体適合性重合加速剤は、譲受人に譲渡されたアメリカ合衆国特許出願公開2005/0112086に記載されている。
【０１３２】
本発明のいくつかの特徴では、製品は、本体が第1の状態になっているときに身体の標的部分に対してある力学的特徴を提供する。第1の状態になった本体は、標的部位において組織に力を及ぼすことができる。この場合には、この力学的特徴により、標的位置において他の1種類以上の治療形態（例えば薬を用いた治療）の必要性を回避することができる。
【０１３３】
いくつかの特徴では、親水性形状記憶製品の本体に生物活性剤を付随させることができる。いくつかの特徴では、親水性形状記憶製品は、主に、生物活性剤を対象（例えば標的位置）に送達するのに用いられる。この場合には、親水性形状記憶製品は、主としてドラッグ・デリバリー装置として機能することができ、標的位置において局所的に薬理学的活性を提供することができる。
【０１３４】
別の特徴では、第1の状態にあるときに標的位置に力学的特徴を与える親水性形状記憶製品に生物活性剤を付随させる。生物活性剤は、製品によって与えられる力学的特徴を補うことのできる治療効果が提供されるように選択できる。
【０１３５】
生物活性剤を本体に付随させる場合には、適切な任意の方法で本体に付随させることができる。例えば生物活性剤を製品から放出させること、または生物活性剤を製品の表面に安定に付随させることができる。
【０１３６】
本発明のいくつかの特徴では、生物活性剤は、形状記憶製品の本体に含めることができる。例えば生物活性剤は、親水性の生物分解性ポリマーから形成した本体に存在することができ、分解するときに本体からの放出が可能である。したがって本体は、生物活性剤のゆっくりした放出または制御放出のための媒体として機能することができる。
【０１３７】
生物活性剤は、本体の表面に形成されるコーティングの中に存在することもできる。コーティングは、生物分解性コーティングまたは生体安定性コーティングにすることができる。いくつかの特徴では、生物活性剤は、生物分解性コーティングを有する生体安定性本体または生物分解性本体の中に存在する。生物分解性コーティングは、この明細書に記載した天然の生物分解性多糖を用いて形成することができる。
【０１３８】
生物活性剤は、本体に付随する微粒子の中に含まれていてもよ、本体に付随する微粒子として含まれていてもよい。例えば本体は、その本体から放出させることのできる生物活性剤を有する微粒子を含むことができる。いくつかの特徴では、本体は、低分子量の生物活性剤を含む微粒子を含んでいる。微粒子の使用は、形状記憶製品の本体からの低分子量の生物活性剤の放出を制御する1つの方法である。低分子量の生物活性剤を送達するのに役立つ微粒子系の例が、2006年1月13日に出願された出願人のアメリカ合衆国仮出願第60/759,241号に記載されている。
【０１３９】
“生物活性剤”という用語は、合成または天然の無機分子または有機分子であって、動物（例えば鳥類、哺乳動物（ヒトを含む）など）の体内に投与されたときに生物学的効果を引き起こすものを意味する。
【０１４０】
いくつかの特徴では、本発明に従って製造した形状記憶製品は、以下に示す1つ以上のクラスに該当する生物活性剤を放出させるのに使用できる。すなわちクラスとして、ACE阻害剤、アクチン阻害剤、鎮痛剤、麻酔薬、抗高血圧剤、抗ポリメラーゼ剤、抗分泌剤、抗エイズ物質、抗生剤、抗がん物質、抗コリン作動剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗吐剤、抗真菌剤、抗緑内障溶質、抗ヒスタミン剤、消炎剤（例えばNSAID）、抗代謝物、抗有糸分裂剤、抗酸化剤、抗寄生虫および／または抗パーキンソン物質、抗増殖剤（抗血管新生剤を含む）、抗原生動物溶質、抗精神病物質、抗発熱剤、抗敗血症剤、抗攣剤、抗ウイルス剤、カルシウム・チャネル遮断剤、細胞応答調節剤、キレータ、化学療法剤、ドーパミン・アゴニスト、細胞外マトリックス成分、フィブリン溶解剤、フリー・ラジカル・スカベンジャー、成長ホルモン・アンタゴニスト、催眠剤、免疫抑制剤、免疫毒素、表面糖タンパク質受容体の阻害剤、微小管阻害剤、縮瞳薬、筋肉収縮剤、筋肉弛緩剤、神経毒素、神経伝達物質、ポリヌクレオチドとその誘導体、オピオイド、光力学療法剤、プロスタグランジン、リモデリング阻害剤、スタチン、ステロイド、血栓溶解剤、精神安定剤、血管拡張剤、血管痙攣阻害剤などがあるが、これだけに限定されるわけではない。
【０１４１】
別の特徴では、形状記憶製品は、高分子量の生物活性剤を含むことができる。それだけではなく、本発明の本体は、高分子量の生物活性剤（例えばポリペプチド（タンパク質とペプチドが含まれる）、核酸（DNAとRNAが含まれる）、多糖（ヘパリンなど））の送達に特に役立つ。生物活性剤は、製品の本体の形成に用いる組成物と直接混合することができる。あるいは高分子量の生物活性剤は、微粒子の中に入れること、または微粒子として用いることができる。いくつかの場合には、生物活性剤は分子量が10,000以上である。
【０１４２】
いくつかの場合には、高分子量の生物活性剤は、治療用の抗体またはそのフラグメントである。そのような生物活性剤の例として、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ヒト化抗HER2モノクローナル抗体（moAb）；アレムツズマブ（カンパス（登録商標））、ヒト化抗CD52 moAb；ゲムツズマブ（ミロタルグ（登録商標））、ヒト化抗CD33 moAb；リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、キメラ抗CD20 moAb；イブリツモマブ（ゼバリン（登録商標））、β線放出放射性同位体と共役したマウスmoAb；トシツモマブ（ベクサール（登録商標））、マウス抗CD20 moAb；エドレコロマブ（パノレックス（登録商標））、マウス抗上皮細胞接着分子moAb；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、キメラ抗EGFR moAb；ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ヒト化抗VEGF moAbなどがある。
【０１４３】
いくつかの特徴では、生物活性剤を選択して形状記憶製品の表面の適合性（例えば血液および／または周囲の組織との適合性）を改善することができる。この明細書で“生体適合剤”と呼ぶこのような薬剤は、形状記憶製品と組み合わされると、血液成分がその医療製品に接着しにくくすることができるため、血栓または塞栓（放出されて下流に移動する血栓）の形成が減る。
【０１４４】
抗血栓効果を有する生物活性剤の代表例として、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、リシン、プロスタグランジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、D-フェニルアラニル-L-プロリル-L-アルギニル-クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジプリダモール、糖タンパク質IIb/IIIa血小板膜受容体抗体、共タンパク質IIb/IIIa血小板膜受容体抗体、組み換えヒルジン、トロンビン阻害剤（例えばバイオジェン社から市販されているもの）、硫酸コンドロイチン、修飾されたデキストラン、アルブミン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン・アクチベータ（TPA）、ウロキナーゼ、一酸化窒素阻害剤などがある。
【０１４５】
生物活性剤は、抗再狭窄効果（例えば抗増殖効果、抗血小板効果、抗血栓効果）も提供することができる。いくつかの実施態様では、生物活性剤は、消炎剤、免疫抑制剤、細胞接着因子、受容体、リガンド、成長因子、抗生剤、酵素、核酸などを含むことができる。抗増殖効果を持つ化合物として、例えば、アクチノマイシンD、ラパマイシン、ラパマイシンの類似体、アンギオペプチン、c-mycアンチセンス、パクリタキセル、タキサン、13-cisレチノイン酸、レチノイン酸誘導体、5-フルオロウラシルなどがある。
【０１４６】
いくつかの特徴では、生物活性剤は消炎剤であり、例えばヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、21-リン酸デキサメタゾン、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、21-リン酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドなどがある。いくつかの特徴では、生物活性剤は血管新生阻害剤であり、例えば酢酸アネコルタブや受容体チロシンキナーゼ・アンタゴニストなどがある。
【０１４７】
いくつかの特徴では、生物活性剤は重合可能な基を含むことができ、その生物活性剤を形状記憶製品の本体に組み込むことができる。例えば重合可能な基を有するポリマー生物活性剤（例えば多糖、ポリペプチド、ポリヌクレオチド）を組成物に含有させ、親水性ポリマーと重合させることができる。生物活性剤は、安定な状態で、または放出可能な状態で本体に組み込むことができる。
【０１４８】
例えば本体は、親水性の生物分解性ポリマー（例えば、突起した重合可能な基を有する天然の生物分解性多糖や、突起した重合可能な基を有する生物活性ポリマーまたはその活性な部分）から形成することができる。これは、分解したときに生物活性ポリマーまたはその活性な部分を放出することのできる生物分解性本体を提供することができる。
【０１４９】
いくつかの場合には、本体は、線維増殖促進マクロマー（例えばコラーゲン・マクロマー）の形態になった生物活性剤を含むことができる。線維増殖促進マクロマーで形成された本体は、閉塞装置（例えば動脈瘤の治療に役立つ装置）を作るのに特に役立つ。例えばコイル状の第1の状態を取ることのできる生物分解性本体を有する形状記憶動脈瘤装置を用いて動脈瘤を満たすことができる。本体が分解するとコラーゲンが放出されて本体の近傍で血栓応答が促進されるため、動脈瘤を塞ぐための改良されたシステムが提供される。線維増殖促進マクロマーを使用し、本体の形成に用いるIPNにポリマー網を提供することもできる。
【０１５０】
リシン残基を含むアミンを塩化アクリロイルと反応させることにより、コラーゲンまたはその活性な部分に重合可能な基を付加することができる。塩化アクリロイル（とpH制御のためのTEA）を添加したホルムアミドの中でコラーゲンを溶かし、アクリレート誘導体化コラーゲン分子にすることができる。
【０１５１】
いくつかの場合には、本体は、抗血栓マクロマー（例えばヘパリン・マクロマー）の形態になった生物活性剤を含むことができる。抗血栓マクロマーで形成された本体は、ステントの製造に特に役立つ。例えば広がった第1の状態を取ることのできる本体を有する形状記憶ステントは、血管内標的部位で使用することができる。このステントは、標的部位において所定の期間（すなわちステントの分解速度に基づく生体内での寿命）にわたって有用な力学的機能を提供するとともに、ステントの近傍に抗血栓剤（例えばヘパリン）を放出することによって血栓の形成も阻止する。ヘパリン・マクロマーは、さまざまな方法で（例えばこの明細書に記載してあるようにアクリル酸グリシジルと反応させることによって）調製することができる。抗血栓マクロマーを使用し、本体の形成に用いるIPNにポリマー網を提供することもできる。
【０１５２】
本体の形成に用いる組成物に放射線不透過剤も含めることができる。放射線不透過剤は、体内に挿入された形状記憶製品の画像化を改善することができる。すると体内の望む位置に形状記憶製品を挿入しているとき、および／または挿入した後に、その形状記憶製品の検出が容易になる。
【０１５３】
いくつかの特別な特徴では、放射線不透過剤はヨウ素を含んでいる。ヨウ素は、天然の生物分解性多糖から形成される生物分解性の形状記憶本体と組み合わせて用いることができる。天然の生物分解性多糖はヨウ素と錯体になることがわかっているため、体内で製品の画像化を改善する有用な1つの方法である。多糖から形成された本体が分解しているとき、または分解後にヨウ素が放出されても無害である。
【０１５４】
放射線不透過剤は、ヨウ素または第2の化合物（例えば市販されているヨウ素含有放射線不透過剤）にすることができる。
【０１５５】
放射線不透過剤は放射性同位体（例えばI125）でもよい。放射性同位体は、第2の機能も持つことができる。それは例えば形状記憶製品の本体と接触する組織の放射線治療である。
【０１５６】
いくつかの場合には、形状記憶製品は、医学的疾患の予防または治療のために哺乳動物に一時的に、または永久的に導入される。形状記憶製品は、皮下に導入すること、または経皮で導入すること、または臓器、組織、臓器の管腔（例えば動脈、静脈、心室、心房）に外科的に導入することができる。
【０１５７】
医療製品の例として、血管インプラント、血管グラフト、ステント、外科装置；合成プロテーゼ；血管プロテーゼ（例えば血管内プロテーゼ、ステント-グラフトの組み合わせ、血管内プロテーゼ-ステントの組み合わせ）；小径のグラフト、腹部大動脈の動脈瘤グラフト；吻合装置と吻合閉鎖装置；動脈瘤除外装置；脳脊髄液（CSF）シャントなどのシャント、緑内障除液シャント；歯科装置と歯科インプラント；耳用装置（例えば耳の排液管）、鼓膜切開開口管；眼科装置；装置のカフとカフ部（例えば排液管のカフ、埋め込まれた薬輸液管のカフ、カテーテルのカフ、縫い目のカフ）；脊柱装置と神経系装置；整形外科装置（例えば整形外科用関節インプラント、骨修復／増加装置、軟骨修復装置）；泌尿生殖装置と尿道装置（例えば泌尿器用インプラント、膀胱装置、腎臓装置、血液透析装置）などがある。
【０１５８】
いくつかの特別な特徴では、形状記憶製品を心臓血管系または泌尿生殖器系においてプロテーゼとして使用する。
【０１５９】
目の内側部位に配置される製品は、目の望む任意の領域に留まることができる。いくつかの特徴では、この形状記憶製品は、眼内部位（例えば硝子体）に配置される眼科用製品である。この形状記憶製品は、第1の状態を取ることができる。この第1の状態の元になる装置は、アメリカ合衆国特許第6,719,750 B2号（「眼内ドラッグ・デリバリーのための装置」、Varner他）、第5,466,233号（「眼内ドラッグ・デリバリーのための留め具と、その留め具を挿入・除去する方法」、Weiner他）、アメリカ合衆国特許出願公開2005/0019371 A1（「制御放出される生物活性剤の送達装置」、Anderson他）、2004/0133155 A1（「眼内ドラッグ・デリバリーのための装置」、Varner他）、2005/0059956 A1（「眼内ドラッグ・デリバリーのための装置」、Varner他）、アメリカ合衆国特許出願第11/204,195号（2005年8月15日出願、Anderson他）、第11/204,271号（2005年8月15日出願、Anderson他）、第11/203,981号（2005年8月15日出願、Anderson他）、第11/203,879号（2005年8月15日出願、Anderson他）、第11/203,931号（2005年8月15日出願、Anderson他）と、関連出願に記載されている。
【０１６０】
埋め込み可能な本発明の形状記憶製品は、単純な形状または複雑な形状にすることができる。単純な形状は、例えばフィラメントの形態（例えば糸、紐、棒など）の医療製品である。フィラメントは第1の状態を取ることができる。製品はこの第1の状態で形成され、この第1の状態は“記憶”状態である。フィラメントの場合には、第1の状態は非直線状にすることができる。例えばフィラメントは曲線状の状態、コイル状の状態、湾曲した状態などを持つ。第2の状態は、第1の状態と異なる任意の状態にすることができる。例えば第1の状態が、特定のサイズと形状（例えば外径、内径、コイルの間隔、曲率など）を持つコイル状態だとすると、第2の状態は、第1の状態のその特定のサイズとは異なる任意の状態にできる。
【０１６１】
単純な幾何学的形状の形状記憶製品は、さまざまな方法で作ることができる。単純な幾何学的形状の形状記憶製品（例えばフィラメント）を作る1つの方法は、第1の状態になった本体を鋳型の中で形成するステップを含むことができる。一実施態様では、突起した重合可能な基を有する親水性ポリマーと重合開始剤とを含む組成物を鋳型の中に入れる。この鋳型は、例えば、本体の第1の状態に対応する所定の状態に固定された可撓性のあるチューブにすることができる。例えば図1に示してあるように、鋳型は、可撓性のあるチューブ10を心棒11のまわりにコイルの状態になるように巻きつけることによって形成される。ここではチューブは固定されていてその状態が安定になっている。あるいは鋳型は、可撓性のないものにすることもできる。
【０１６２】
マトリックス形成成分を含む組成物12をチューブに注入してそのチューブを満たすことができる。この組成物を処理して重合開始剤を活性化させることができる（例えば光または熱によって重合を開始させる）。重合によって親水性ポリマーの架橋が促進され、第1の状態になったポリマー・マトリックスが確立する。このポリマー・マトリックスは本体に内部強度を与えるため、本体はこの第1の状態を記憶する。すなわち本体を第2の状態（第1の状態とは異なる任意の状態が可能である）にすると、本体の内部強度によって本体は第2の状態から第1の状態に戻ることができる。
【０１６３】
いくつかの調製法では、第1の反応基を含む反応性親水性ポリマーと、親水性で第2の反応基を含む第2の成分とを含む組成物を用いて本体を形成する。ポリマーと第2の成分を混合すると反応するため、一般に、その混合物を混合した後に直ちに鋳型に入れることが望ましい。あるいはポリマーと第2の成分を独立に鋳型に供給し、その中で両者を混合する。
【０１６４】
一実施態様では、第1の成分と第2の成分を混合装置（例えば二重注入器式混合装置）の別々の部屋に保持する。マトリックスを硬化させることが望ましい場合には、装置内の両方の注入器のプランジャに同時に手で圧力を加え、第1の成分と第2の成分の両方をそれぞれの注入器から固定混合装置（例えば“分離流”タイプのミキサー）に流入させる。その固定混合装置の中で第1の成分と第2の成分が所定の比で互いに混合される。混合後、そのマトリックス形成組成物は、装置から単一の出口孔を通って出ていき、第1の状態になった鋳型の中に入る。有用な二重注入器式混合装置は、商品名“MIXPAC”としてミックスパック・システムズ社（ロートクロイツ、スイス国）から市販されている。
【０１６５】
効率的な混合を促進するには、第1の成分と第2の成分が似た粘性率を持つようにすることが一般に望ましい。多くの実施態様では、第1の成分と第2の成分は約500cpsまでの粘性率を持つ。
【０１６６】
いくつかの特徴では、第1の状態になった本体を形成した後、鋳型から取り出すことができる。本体は、静水圧を利用して鋳型から強制的に取り出すこと、または鋳型を壊して取り出すことができる。図2に示してあるように、本体は鋳型から第1の状態20で出てくる。
【０１６７】
図2を再び参照すると、第1の状態20（コイル状態）である本体は、あるサイズを持つ。第1の状態20になった本体は、長さ21と、外径22と、内径23と、ギャップ24を持つ。第1の状態になった本体は、第1の端部25と第2の端部26を持つ。
【０１６８】
図3は、鋳型によって形成されるフィラメント30の断面図であり、断面の形状を示している。その断面は、ここでは円形である。この円形断面は直径31を持つ。このフィラメントは円形の断面を持つ状態が示してあるが、鋳型の形状によって決まる任意の断面を持つことができる。例えばフィラメントの断面は、曲線状の任意の断面形状にすることができる（例えば円形断面または楕円形断面）。断面の形状にはまっすぐな部分が含まれていてもよい。例として、任意の多角形、例えば三角形、正方形、長方形、六角形、八角形などが挙げられる。
【０１６９】
製品の断面は、断面積によって規定することもできる。その断面積は、多くの場合に非常に小さくすることができる。例えばいくつかの場合には、製品の断面積を約1.5mm2以下または約1.0mm2以下にすること、それどころか約0.5mm2以下にすることさえできる。断面積が小さいことで、製品を体内の標的部位に容易に送達することができる。
【０１７０】
体内に埋め込む前に形状記憶製品の本体を第2の状態にする。第2の状態は、第1の状態とは異なる任意の状態にすることができる。いくつかの特徴では、第1の状態になった本体は第2の状態にされ、形状記憶製品を体内の標的位置に送達するのに用いる挿入具によってその第2の状態に維持される。本体は、例えば針またはカテーテルによって第2の状態に維持される。この特徴において、本体は、含水状態に維持すること、または場合によっては（必ずしもその必要はないが）脱水状態に維持することができる。本体が含水状態である場合には、本体が第2の状態から第1の状態に戻るのを挿入具が阻止する。
【０１７１】
すでに述べたように、本体は適切な任意の第2の状態にすることができる。例えば図2に示したコイル状の第1の状態になった本体は、図4aに示した直線状の第2の状態40にされる。第2の状態40はコイルが広げられた状態である。第2の状態になった本体は、第1の端部41と第2の端部42を持つ。第2の状態になった本体の第1の端部41と第2の端部42の間の距離は、一般に、コイルの経路に沿った第1の状態の本体の第1の端部25と第2の端部26の間の距離と同じになろう。しかし第2の状態になった本体の長さは、第1の状態になった本体の長さ21よりも大きくなるであろう。
【０１７２】
第2の状態の別の例は、第1の状態のコイルとは異なるコイル状態である。例えば図4bに示してあるように、第2の状態43は、図2に示したコイルよりもきつく巻かれた状態のコイルである。第2の状態43は、外径44と内径45が、第1の状態20のコイルの外径22と内径23よりもそれぞれ小さい。逆に、第2の状態の本体の長さ46は、第1の状態の本体の長さ21よりも長くなる可能性がある。あるいは第2の状態のフィラメント間のギャップは、第1の状態（図示せず）のフィラメント間のギャップ24よりも狭くすることができる。
【０１７３】
本発明の別の特徴では、本体は、第1の状態から第2の状態にされた後、第2の状態で脱水されて安定化した状態となる。脱水状態では、本体は、第2の装置（例えば針やカテーテル）によって安定化させる必要がある。含水状態に戻すと本体は第2の状態から第1の状態に戻る（この明細書では含水状態に基づく形状記憶と呼ぶ）。
【０１７４】
脱水状態である製品の第2の状態を安定化させるため、本体を形成するステップの後に、本体を第2の状態にし、その状態を保持しつつ本体を脱水する。いくつかの実施態様では、可撓性のある鋳型を用いる場合、その鋳型を第2の状態にし、本体を鋳型の中で脱水することができる。本体を脱水した後、鋳型から取り出すことができる。そうするには、例えば鋳型を本体から切り離すとよい。
【０１７５】
脱水は、適切な任意の方法で実施することができる。例えば本体を加熱するか、湿度が低下した環境に置く。本体が第2の状態に維持されるよう、本体を十分な期間にわたって脱水して本体から所定量の水を除去する。脱水プロセスの間に本体から除去される水の量は、脱水プロセスの前に製品に含まれている水の量に依存する。例えばいくつかの特徴では、第1の状態になった本体は水が約30重量％である。本体は第2の状態にされ、約50％以上の水が本体から除去される。すると15重量％を超えない水を含む本体が残る。いくつかの場合には、組成物に存在する約50％〜約75％の液体が除去される。脱水の間に本体から除去される水の量は、1つ以上の因子に依存する可能性がある。その因子とは、例えば第1の状態になった本体に含まれる水の量、本体の形成に用いられる親水性ポリマーのタイプ、本体に含まれるマトリックスの架橋の程度などである。
【０１７６】
脱水された本体の断面の形状は、一般に、含水形態と同じ形状であろう。すなわち、図3を参照すると、フィラメントは、含水状態と脱水状態の両方で同じ円形の断面形状を持つであろう。しかし脱水状態のフィラメントの直径は、含水状態の直径よりも幾分か小さくなろう。一般に、脱水状態における直径のこの減少は、高濃度の親水性ポリマーを含む組成物から形成された製品を用いた含水状態の直径の約10％または15％よりも大きくはないであろう。
【０１７７】
別の特徴では、図5を参照すると、形状記憶製品は、円筒体50の形状になった第1の状態を持つ。円筒体50は、体内の血管の中で用いるのに適したサイズにすることができる。例えば第1の状態では、円筒体の外径51を約4mm以下にすることができる。いくつかの特徴では、ステントとして用いる円筒体50が作られる。第1の状態では、本体の外面が血管の内壁に力を及ぼすことができる。
【０１７８】
いくつかの場合には、やはり図5を参照すると、1つ以上の窓53を含む円筒体を形成することができる。窓53は、例えば流体と細胞がその窓を通って移動できるようにすることで、体内におけるこの円筒体の機能を向上させることができる。窓は、円筒体に改善された構造上の特徴も提供することができる。窓は、円筒体の壁に、望むサイズまたは形状のスリットまたは穴として形成することができる。
【０１７９】
円筒体50は、鋳型の中に組成物を配置し、その組成物を処理して第1の状態になった本体を形成することによって形成できる。この方法は、フィラメントの形成に利用したのと同様の方法にすることができる。形状記憶円筒体の形成に役立つ鋳型は、直径がより小さなチューブをより大きなチューブの内径の中に配置する“チューブ内のチューブ”法を利用して形成できる。スペーサを用いてより小さなチューブの外径をより大きなチューブの内径から分離してギャップを設けることができる。このギャップは、一般に周辺部で一様である。適切なスペーサを有するチューブのセットを組み立てることで、望む厚さの壁を持つ形状記憶円筒体の形成に役立つギャップ付き鋳型を得ることができる。例えばこの方法を利用すると、壁の厚さが約2.5mm以下、または約2.25mm以下、または約2.0mm以下の製品を形成することができる。いくつかの場合には、製品の壁の厚さは約0.5mm〜約2.0mm、または約1.0mm〜約2.0mmの範囲である。
【０１８０】
あるいは円筒体50は、心棒の表面に組成物を配置した後、その配置された組成物を処理して本体を形成することによって形成できる。この方法を利用して壁が非常に薄い円筒体を形成することができる。例えば親水性マクロマーと重合開始剤を含む組成物を浸漬コーティングまたはスプレー・コーティングによって心棒の表面にコーティングした後、そのコーティングを処理してマクロマーを架橋させることができる。処理後、特定の厚さを持つ壁52を有する円筒体50が得られる。配置ステップと処理ステップを繰り返して壁52の厚さを増大させることができる。例えば壁の適切な厚さは、約50μm〜約150μmの範囲が可能である。
【０１８１】
円筒体は、体内に埋め込む前に第2の状態にされる。図6aを参照すると、第1の（完全に広がった）状態になっていて外径61を持つ円筒体60の断面が示されている。この円筒体の外壁に沿った1つ（またはそれ以上）の位置に力（F）（図6bに矢印Fで示す）を加えてこの円筒体をつぶすことができる。すると円筒体は、図6cに示してあるように、強制的に“C”の形の状態にされる。このつぶれた円筒体をさらに処理し、力を加えて点62と点63を互いにより近づけることによって外径を小さくする。すると図6dに示したつぶれた状態の円筒体が得られる。このつぶれた状態における円筒体の外径64は、第1の状態における外径61よりも著しく小さい。これは、少なくとも円筒体を標的部位に送達する際に利点となる。
【０１８２】
いくつかの場合には、第2の状態になった円筒体を脱水してこの第2の状態を安定化させる。別の場合には、円筒体は含水状態であり、その円筒体を挿入具（例えばカテーテル）の中に保持することによって第2の状態を維持する。
【０１８３】
つぶれた状態の円筒体（例えば図6bに図示）は、血管の中を通過して標的部位に到達すること、またはカテーテルの中に配置して標的部位に送達することができる。円筒体は、標的部位に送達されると、第2の（つぶれた）状態から第1の（広がった）状態に戻る。第1の状態になった円筒体は、血管の内壁に力を及ぼして対象に治療効果を提供することができる。
【０１８４】
別の特徴では、図7aを参照すると、円筒体70を第1の状態にして、第1の端部72から第2の端部73へと延びるスリット71が含まれるようにできることがわかる。円筒体70は、第1の状態で外径74を有する。この場合には本体が第1の状態において丸められたシートの形態になり、血管の内壁に力を及ぼすことができる。円筒体の本体は、外径75を小さくして図7bに示した丸められた形状を持つ第2の状態にすることができる。（例えば図7bに示したように）丸められた状態の円筒体は、血管を通って標的部位に到達すること、または標的部位に送達するためカテーテルの中に配置することができる。円筒体は、標的部位に送達されると、第2の（丸められた）状態から第1の（広がった）状態に戻る。
【０１８５】
形状記憶製品は、その製品を対象に導入するためのシステムとして提供することもできる。このシステム（例えばインプラント送達キット）は、少なくとも、形状記憶製品と、その形状記憶製品を体内の一部に容易に導入する挿入具とを備えている。このシステム（例えば医師などのユーザーに渡されるシステム）では、形状記憶製品を挿入具の一部（例えば挿入具の針の中）に装着すること、または別に提供することができる。
【０１８６】
製品を挿入具の一部に装着する場合、第2の状態で装着することができる。いくつかの構成では、挿入具が製品を拘束して第2の状態に維持することができる。例えば第1の状態になった製品は一般に直線状にすることができ、挿入具は、製品を第2の状態に維持する製品保持部（例えば針やカテーテル）を含むことができる。あるいは製品は、脱水形態になった第2の状態にして挿入具の一部に装着することができる。この場合、挿入具は製品を標的部位に送達するのに役立つが、製品を第2の状態に拘束する必要はない。
【０１８７】
製品を使用するとき、身体の標的位置に挿入具の遠位端が配置されると、挿入具の製品保持部からこの製品を強制的に外に出すことができる。製品は、挿入具の力学的特徴を利用して、または空気圧か液体圧によって、またはこれらの組み合わせを利用して、強制的に外に出すことができる。形状記憶製品は、挿入具から出ている間に、または出た後に、第1の状態に戻る。
【０１８８】
単純な形態のシステムは、挿入具として、針とプランジャ、または針と注入器を含むことができる。その場合、形状記憶製品は針に装着される。挿入具は、血管内プロテーゼとしての形状記憶製品を送達するためのカテーテルでもよい。
【０１８９】
例示としての実施例を参照した本発明の説明も以下に行なう。
【実施例１】
【０１９０】
メタクリル酸マルトデキストリン・マクロマー（メタクリル酸MD）の調製
アクリル酸MDを得るため、以下の手続きを実施した。マルトデキストリン（MD；オールドリッチ社；100g；3.67ミリモル；DE:4.0〜7.0）を、撹拌している1,000mlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶かした。マルトデキストリンのサイズは、計算によって2,000Da〜4,000Daの範囲であることがわかった。反応が終了した後、撹拌しながら1-メチルイミダゾール（オールドリッチ社；2.0g；1.9ml）を添加し、次いで無水メタクリル酸（オールドリッチ社；38.5g）を添加した。この反応混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。その時点で水を用いてこの反応混合物の反応を停止させ、1,000MWCO透析チューブを用いて脱イオン水に対して透析した。凍結乾燥によってメタクリル酸MDを分離すると、63.283g（収率63％）が得られた。マクロマーに対するこのメタクリル酸塩の装填量の計算値は、ポリマー1mgにつき0.33マイクロモルであった。
【実施例２】
【０１９１】
アミノ化ポリアルジトールの合成
真空炉で乾燥させたポリアルジトールPD60（10.00g）を120mlの褐色のバイアルの中で無水ジメチルスルホキシド（DMSO）（50ml）に溶かした。別の30mlのバイアルの中で、1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（3.00g）を乾燥DMSO（25ml）に溶かした。このCDI溶液をマルトデキストリン溶液の中に注ぎ、窒素ガスでパージした後に蓋をした。この反応溶液を回転式振盪機の上に20分間置いた。別の120mlの褐色のバイアルの中で1,6-ジアミノヘキサン（10.80g）を45℃まで温め、乾燥DMSO（10ml）に溶かした後、テフロン（登録商標）製の撹拌棒を入れて撹拌プレートの上に置いた。マルトデキストリン／CDI溶液を、20分間にわたって撹拌したジアミン溶液の中にゆっくりと注いだ。添加が終了すると、反応バイアルを55℃の炉に移し、一晩にわたって撹拌した。翌日、この反応溶液を1リットルのテトラヒドロフラン（THF）の中に注ぐと、白色の沈殿物が形成された。この混合物を1時間にわたって撹拌した後、溶媒をデカントした。新鮮なTHF（1リットル）を2リットルのエルレンマイヤー・ビーカーに注ぎ、白色の沈殿物を1時間にわたって撹拌した。このステップを2回繰り返した。水アスピレータ、ブフナー漏斗、ホワットマンの濾紙を用いて最終混合物を濾過し、白色の沈殿物を回収した（13.14g）。次にこの沈殿物を真空下で40℃にて一晩にわたって乾燥させた。7mlのバイアルの中で、小さな材料サンプル（50mg）を5mlの脱イオン水に溶かした。このサンプルに1mlのニンヒドリン溶液（IPA中に3.6mg/ml）を添加した。サンプルに蓋をし、水浴の中で数分間にわたって70℃に加熱した。その後、溶液は濃い紫色に変化した。これは、第一級アミンが存在していることを示している。
【実施例３】
【０１９２】
ポリ(エチレングリコール)3350-ジ(カルバミン酸イミダゾリル)
真空炉で乾燥させたポリ(エチレングリコール)（MWが約3350）（6.70g）を、わずかに加熱した（40℃）60mlの褐色のバイアルの中で無水テトラヒドロフラン（THF）（20ml）に溶かした。別の60mlの褐色のバイアルの中で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（0.811g）を10mlの乾燥THFに溶かした。テフロン（登録商標）製の撹拌棒をこのCDI溶液の中に入れて撹拌プレートの上に置いた。室温で撹拌しているCDI溶液に、PEG溶液をピペットで入れた。添加が終了すると、この反応バイアルを窒素ガスでパージした。室温で2時間にわたって撹拌して反応させた。2時間後、この反応溶液を、撹拌している1リットルの冷やした無水ジエチルエーテルの中で沈澱させた。このエーテル溶液をデカントし、沈殿物を、撹拌している新鮮な無水エーテルでさらに3回（3×1リットル）リンスした。水アスピレータ、ブフナー漏斗、ホワットマンの濾紙を用いた真空濾過によって沈殿物を回収した。回収した白色の沈殿物（6.84g）を真空炉（30℃）の中で一晩かけて乾燥させた。
【実施例４】
【０１９３】
ポリ(エチレングリコール)2000-ジ(カルバミン酸イミダゾリル)
真空炉で乾燥させたポリ(エチレングリコール)（MWが2000）（20.00g）を、わずかに加熱した（40℃）500mlの褐色のバイアルの中で無水テトラヒドロフラン（THF）（200ml）に溶かした。別の500mlの褐色のバイアルの中で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（4.10g）を50mlの乾燥THFに溶かした。テフロン（登録商標）製の撹拌棒をこのCDI溶液の中に入れて撹拌プレートの上に置いた。室温で撹拌しているCDI溶液に、PEG溶液をピペットで入れた。添加が終了すると、この反応バイアルを窒素ガスでパージした。室温で2時間にわたって撹拌して反応させた。2時間後、この反応溶液を、撹拌している2リットルの冷やした無水ジエチルエーテルの中で沈澱させた。このエーテル溶液をデカントし、沈殿物を、撹拌している新鮮な無水エーテルでさらに3回（3×1リットル）リンスした。水アスピレータ、ブフナー漏斗、ホワットマンの濾紙を用いた真空濾過によって沈殿物を回収した。回収した白色の沈殿物（19.41g）を真空炉（30℃）の中で一晩かけて乾燥させた。
【実施例５】
【０１９４】
ポリ(エチレングリコール)1500-ジ(カルバミン酸イミダゾリル)
真空炉で乾燥させたポリ(エチレングリコール)（MWが1500）（15.00g）を、わずかに加熱した（40℃）500mlの褐色のバイアルの中で無水テトラヒドロフラン（THF）（150ml）に溶かした。別の500mlの褐色のバイアルの中で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（4.10g）を50mlの乾燥THFに溶かした。テフロン（登録商標）製の撹拌棒をこのCDI溶液の中に入れて撹拌プレートの上に置いた。室温で撹拌しているCDI溶液に、PEG溶液をピペットで入れた。添加が終了すると、この反応バイアルを窒素ガスでパージした。室温で2時間にわたって撹拌して反応させた。2時間後、この反応溶液を、撹拌している2リットルの冷やした無水ジエチルエーテルの中で沈澱させた。このエーテル溶液をデカントし、沈殿物を、撹拌している新鮮な無水エーテルでさらに3回（3×1リットル）リンスした。水アスピレータ、ブフナー漏斗、ホワットマンの濾紙を用いた真空濾過によって沈殿物を回収した。回収した白色の沈殿物（14.68g）を真空炉（30℃）の中で一晩かけて乾燥させた。
【実施例６】
【０１９５】
ポリ(エチレングリコール)1000-ジ(カルバミン酸イミダゾリル)
ポリ(エチレングリコール)（MWが1000）（20.59g）を、500mlの褐色のバイアルの中で無水テトラヒドロフラン（THF）（200ml）に溶かした。別の500mlの褐色のバイアルの中で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（8.40g）を50mlの乾燥THFに溶かした。テフロン（登録商標）製の撹拌棒をこのCDI溶液の中に入れて撹拌プレートの上に置いた。室温で撹拌しているCDI溶液に、PEG溶液をピペットで入れた。添加が終了すると、この反応バイアルを窒素ガスでパージした。室温で2時間にわたって撹拌して反応させた。2時間後、この反応溶液を、撹拌している2リットルの冷やした無水ジエチルエーテルの中で沈澱させた。このエーテル溶液をデカントし、沈殿物を、撹拌している新鮮な無水エーテルでさらに3回（3×1リットル）リンスした。水アスピレータ、ブフナー漏斗、ホワットマンの濾紙を用いた真空濾過によって沈殿物を回収した。ワックス状の沈殿物（17.59g）を真空炉（22℃）の中で一晩かけて乾燥させた。
【実施例７】
【０１９６】
ポリ(エチレングリコール)600-ジ(カルバミン酸イミダゾリル)
ポリ(エチレングリコール)（MWが600）（30.15g）を150mlの丸底フラスコに移し、50mlのジクロロメタン（DCM）に溶かした。ロータリー・エバポレータと高温の水浴を用いて溶媒を除去した。このステップをさらに2回繰り返した。500mlの丸底フラスコの中で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（22.90g）を250mlのDCMに溶かした。窒素雰囲気下でテフロン（登録商標）製の撹拌棒をこのCDI溶液の中に入れて撹拌プレートの上に置いた。PEG600を50mlのDCMに溶かし、撹拌しているCDI溶液にゆっくりと添加し、窒素雰囲気下で室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応溶液を1リットルの分離用漏斗に移し、1mMのHClで2回洗浄した後、ブライン溶液で2回洗浄した。有機溶液を回収し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥した溶液をホワットマン濾紙で濾過してクリーンな500mlの丸底フラスコに入れ、DCMをわずかに加熱（30℃）しながらロータリー・エバポレータで蒸発させた。透明でわずかに黄色がかった油が回収された（37.02g）。
【実施例８】
【０１９７】
テトラエチレングリコール-ジ(カルバミン酸イミダゾリル)
テトラエチレングリコール（TEG）（MWが194.23）（21.80g）を500mlの丸底フラスコに移し、100mlのジクロロメタン（DCM）に溶かした。ロータリー・エバポレータと高温の水浴を用いて溶媒を除去した。この除去ステップを2回繰り返した。1000mlの丸底フラスコの中で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（40.05g）を380mlのDCMに溶かした。窒素雰囲気下でテフロン（登録商標）製の撹拌棒をこのCDI溶液の中に入れて撹拌プレートの上に置いた。TEGを200mlのDCMに溶かし、撹拌しているCDIにゆっくりと添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応溶液を1リットルの分離用漏斗に移し、1mMのHClで2回洗浄した後、ブライン溶液で2回洗浄した。有機溶液を回収し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥した溶液をホワットマン濾紙で濾過してクリーンな500mlの丸底フラスコに入れ、DCMをわずかに加熱（30℃）しながらロータリー・エバポレータで蒸発させた。透明な油が回収された（39.46g）。
【実施例９】
【０１９８】
トリエチレングリコール-ジ(カルバミン酸イミダゾリル)
トリエチレングリコール（TrEG）（MWが150.17）（3.01g）を50mlの丸底フラスコに移し、ジクロロメタン（DCM）（30ml）に溶かした。ロータリー・エバポレータと高温の水浴を用いて溶媒を除去した。この除去ステップを2回繰り返した。250mlの丸底フラスコの中で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（7.14g）を100mlのDCMに溶かした。窒素雰囲気下でテフロン（登録商標）製の撹拌棒をこのCDI溶液の中に入れて撹拌プレートの上に置いた。TrEGを50mlのDCMに溶かし、撹拌しているCDI溶液にゆっくりと添加した。その後、得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応溶液を250mlの分離用漏斗に移し、1mMのHClで2回洗浄した後、ブライン溶液で2回洗浄した。有機溶液を回収し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥した溶液をホワットマン濾紙で濾過してクリーンな250mlの丸底フラスコに入れ、DCMをわずかに加熱（30℃）しながらロータリー・エバポレータで蒸発させた。透明な油が回収された（5.93g）。
【実施例１０】
【０１９９】
エトキシル酸トリメチロールプロパン(20 EO)-トリ(カルバミン酸イミダゾリル)
エトキシル酸トリメチルプロパン（20/3 EO/OH）（MWが1014）（10.14g）を150mlの丸底フラスコに移し、50mlのジクロロメタン（DCM）に溶かした。ロータリー・エバポレータと高温の水浴を用いて溶媒を除去した。この除去ステップを2回繰り返した。1000mlの丸底フラスコの中で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（6.49g）を250mlのDCMに溶かした。窒素雰囲気下でテフロン（登録商標）製の撹拌棒をこのCDI溶液の中に入れて撹拌プレートの上に置いた。エトキシル酸トリメチロールプロパンを100mlのDCMに溶かし、撹拌しているCDI溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応溶液を500mlの分離用漏斗に移し、1mMのHClで2回洗浄した後、ブライン溶液で2回洗浄した。有機溶液を回収し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥した溶液をホワットマン濾紙で濾過してクリーンな500mlの丸底フラスコに入れ、DCMをわずかに加熱（30℃）しながらロータリー・エバポレータで蒸発させた。透明な油が回収された（12.07g）。
【実施例１１】
【０２００】
エトキシル酸ペンタエリトリトール(15 EO)-テトラ(カルバミン酸イミダゾリル)
エトキシル酸ペンタエリトリトール（15/4 EO/OH）（MWが797）（11.96g）を500mlの丸底フラスコに移し、100mlのジクロロメタン（DCM）に溶かした。ロータリー・エバポレータと高温の水浴を用いて溶媒を除去した。この除去ステップを2回繰り返した。1000mlの丸底フラスコの中で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）（16.22g）を200mlのDCMに溶かした。窒素雰囲気下でテフロン（登録商標）製の撹拌棒をこのCDI溶液の中に入れて撹拌プレートの上に置いた。エトキシル酸ペンタエリトリトールを100mlのDCMに溶かし、撹拌しているCDI溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応溶液を500mlの分離用漏斗に移し、1mMのHClで2回洗浄した後、ブライン溶液で2回洗浄した。有機溶液を回収し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。乾燥した溶液をホワットマン濾紙で濾過してクリーンな500mlの丸底フラスコに入れ、DCMをわずかに加熱（30℃）しながらロータリー・エバポレータで蒸発させた。透明な油が回収された（15.89g）。
【実施例１２】
【０２０１】
メタクリル酸MD製形状記憶コイルの製造
長さ約24cmのまっすぐなシリコーン・チューブ（内径（ID）0.029インチ、外径（OD）0.071インチ、ヘリックス・メディカル社、カーピンテリア、カリフォルニア州）に、（実施例1のようにして調製した）濃度が800mg/mlのメタクリル酸MDの溶液と、アメリカ合衆国特許第6,278,018号に記載されているようにして調製した濃度が10mg/mlの光開始剤4,5-ビス(4-ベンゾイルフェニル-メチレンオキシ)ベンゼン-1,3-ジスルホン酸（実施例1）とを脱イオン水に溶かした溶液を、注射器を用いて注入することによって装填した。このチューブの端部をクリップでつまんで閉じ、溶液が装填されたこのチューブを、きつく、しかし引き伸ばすことなく、ODが2.5mmとより大きなシリコーン製チューブのまわりに巻きつけた。このシリコーン製チューブをまっすぐに保つため、IDの中に鋼鉄製の棒を挿入した。次に、溶液が装填されたこのコイル状のチューブを棒の両端に固定してコイルがほどけないようにした。次に、溶液が装填されたこのコイル状のチューブをUV光チェンバーに入れた。このチューブを照射システム（365nmのランプが付いたダイマックス400ワット電源；ダイマックス社）に入れて回転させながら3分間かけて硬化させた。チューブが硬化すると取り出してほどいた。ほどかれたシリコーン製チューブはほとんどまっすぐになった。注射器を用いて一端に水流を注入することにより、シリコーン製チューブの中で形成された硬化したポリマー・マトリックスを強制的に取り出した。硬化したポリマー・マトリックスは、サイズと形状が巻きつけられたチューブとほぼ同じコイルの形状で他端から飛び出した。
【実施例１３】
【０２０２】
コイル状のシリコーン製鋳型の製造
テフロン（登録商標）で被覆された0.014インチのステンレス鋼製ワイヤを0.035インチのステンレス鋼製心棒のまわりにきつく巻きつけてコイルを形成した。このコイルを十分に引き伸ばすとギャップが等間隔のコイルになった。次に、このコイルを、コイルのODよりも大きなシリコーン製チューブの中に挿入し、このチューブに硬化可能なRTV-シリコーンを満たした。このチューブにRTV-シリコーンをゆっくりと満たすことで、泡がまったくない状態でコイルがチューブ内で中心に来るようにした。このプロセス中にテフロン（登録商標）で被覆された鋼鉄製コイルをRTV-シリコーンに埋め込んだ。シリコーンを室温で3日間かけて硬化させた。硬化後、テフロン（登録商標）・コイルを硬化したシリコーンからネジを回すようにして取り出すと、コイルの形状の空隙が残った。この鋳型の両端を切断し、コイル状の空隙の両端が開放されているようにした。
【実施例１４】
【０２０３】
鋳型からのメタクリル酸MD製形状記憶コイルの製造
実施例12のようにして調製したアクリル酸MD／光開始剤を、実施例13のようにして作った鋳型に満たした。実施例12に記載したUVチェンバーにその鋳型を溶液とともに入れ、回転させながら2分間にわたって照射を行なって溶液を硬化させ、ポリマー・マトリックスを形成した。鋳型をUVチェンバーから取り出し、形成されたポリマー製コイルを水流によって鋳型から強制的に取り出した。ポリマー製コイルは、コイルの鋳型から同じサイズかつ同じ形状のコイルとして出てきた。形成されたこのコイルを脱イオン水の浴の中でリンスした。
【実施例１５】
【０２０４】
メタクリル酸MD製形状記憶コイルの形状変更と脱水
実施例14で作った含水状態のコイルを平坦なテフロン（登録商標）の表面に置いた。このコイルを含水状態から乾燥させて水分を約50〜75％にした後、一対のテフロン（登録商標）製の棒を用いてコイルを広げる（どちらの棒もコイルの同じギャップの間から出発し、互いに反対方向に移動させる）。コイルがまっすぐになると、棒をコイルと接触させたままにし、コイルが十分に乾燥して外からの圧力がなくてもまっすぐなままに留まるようになるまで、コイルがまっすぐな状態を維持する。
【実施例１６】
【０２０５】
まっすぐにしたメタクリル酸MD製形状記憶コイルの眼内送達、含水状態への復帰、形状変更
実施例15で形成されたまっすぐなコイルを19ゲージの針の中に挿入した。ブタから取り出した目の中にこの針を挿入し、金属製心棒をプランジャとして用い、乾燥したまっすぐなコイルをその針を通して硝子体の中に押し込んだ。針を目から引っ込め、乾燥したまっすぐなコイルを硝子体の中で含水状態にした。2.5分以内にコイルは含水状態になり、元の形状のコイルに戻った。
【実施例１７】
【０２０６】
含水状態に戻ったまっすぐなメタクリル酸MD製形状記憶コイルの眼内送達と形状変更
実施例15に記載したまっすぐなコイルを脱水状態かつまっすぐな状態で19ゲージの針の中に挿入した後、針の中で脱イオン水を用いて含水状態に戻した。ブタから取り出した眼球の中にこの針を挿入し、金属製プランジャを用いて含水状態のコイルを眼球の硝子体の中に押し込んだ。針によってまっすぐな状態に維持されたコイルは針の端部から飛び出し、直ちにコイルの形状を取った（すなわちコイルはコルク抜きのようにして針の端部から飛び出した）。ポリマー製コイルは硝子体の中で懸濁状態になり、送達された位置から移動したり沈んだりしなかった。
【実施例１８】
【０２０７】
鋳型からの生物分解性形状記憶コイルの製造
実施例12で調製したようにしてアクリル酸MD／光開始剤組成物を調製し、濃度が約30〜40％の範囲のウシ血清アルブミン（BSA）を添加した。
【０２０８】
その結果得られた溶液ををコイル状のシリコーン製鋳型に注入し、UV硬化させた。硬化したポリマー／タンパク質マトリックスを鋳型から強制的に取り出すと、コイルの形状を維持していた。このコイルを脱イオン水でリンスしてから取り出し、ペトリ皿の中で風乾させた。
【実施例１９】
【０２０９】
生体安定性形状記憶コイルの製造
33％のトリアクリル酸PEGマクロマー（アメリカ合衆国特許出願公開2004/0202774-A1に記載）と実施例12に記載した6.6mg/mlの光開始剤を脱イオン水に溶かした溶液を、ヘリックス・メディカル社からの長さ35〜37cmのシリコーン製チューブ（0.029インチのID）に注入した後、両端を鰐口クリップで封じた。次にこのチューブを（支持用に鋼鉄製心棒を挿入した）直径2.5mmのシリコーン製チューブのまわりにきつく巻きつけた。溶液が入ったこのチューブの両端をシリコーン／鋼鉄製チューブに固定してコイルの状態を維持した。次にこの系をUV光チェンバーの中に入れて（回転させながら）2分間にわたって照射し、ポリマー・マトリックスを硬化させた。硬化した溶液／マトリックスを有するこのチューブをほどくと、わずかに波打っていたが大半はまっすぐであった。水をチューブの一端に強制的に注入してUV硬化したポリマー・マトリックスを取り出すと、チューブの他端から、外側のシリコーン製チューブと同じサイズかつ同じ形状のコイルとして出てきた。
【実施例２０】
【０２１０】
テーパー状の生体安定性形状記憶コイルの製造
実施例19に記載したトリアクリル酸PEGマクロマーと光開始剤の溶液をヘリックス・メディカル社からの長さ35〜37cmのシリコーン製チューブ（0.029インチのID）に注入した後、両端を鰐口クリップで封じた。次にチューブを（まっすぐな状態から先細になっている）プラスチック製ピペットの遠位端のまわりにきつく巻きつけた。溶液が入ったチューブの両端をこのプラスチック製ピペットに固定してコイルの形状を維持した。次にこの系をUV光チェンバーの中に入れて（回転させながら）2分間にわたって照射し、ポリマー・マトリックスを硬化させた。硬化した溶液／マトリックスを含むこのチューブをほどくと、わずかに波打っていたが大半はまっすぐであった。水をチューブの一端に強制的に注入してUV硬化したポリマー・マトリックスを取り出すと、チューブの他端から、外側のシリコーン製チューブと同じサイズかつ同じ形状のコイル（テーパー状のコイル）として出てきた。
【実施例２１】
【０２１１】
“8の字”形の生体安定性形状記憶製品の製造
実施例19に記載したトリアクリル酸PEGマクロマーと光開始剤の溶液をヘリックス・メディカル社からの長さ35〜37cmのシリコーン製チューブ（0.029インチのID）に注入した後、両端を鰐口クリップで封じた。次にチューブを、“U”字形に曲げられていてギャップが約1.3cmになった0.035インチの鋼鉄製心棒のまわりに比較的緩く巻きつけた（一連の8の字を形成）。鋼鉄製のこの“U”の両端をシリコーン製プラグの中に挿入し、つぶれないように維持した。溶液が入ったチューブの両端を鋼鉄製心棒に固定して巻きつけられた状態を維持した。次にこの全体をUV光チェンバーの中に入れて（回転させながら）2分間にわたって照射し、ポリマー・マトリックスを硬化させた。硬化した溶液／マトリックスを含むこのチューブをほどくと、わずかに波打っていたが大半はまっすぐであった。水をチューブの一端に強制的に注入してUV硬化したポリマー・マトリックスを取り出すと、チューブの他端から、基本的に互いに重なった一連の8の字として出てきた。
【実施例２２】
【０２１２】
結び目のある生体安定性形状記憶製品の製造
実施例19に記載したトリアクリル酸PEGマクロマーと光開始剤の溶液をヘリックス・メディカル社からの長さ35〜37cmのシリコーン製チューブ（0.029インチのID）に注入した後、両端を鰐口クリップで封じた。次にチューブを縛って8つのゆるい結び目を形成した。それぞれの結び目は直径が約1cmであった。結び目のあるこのチューブを鉛直にぶら下げ（長さ約10cm）、UVチェンバーの中で（回転させながら）2分間にわたって照射を行なってポリマー・マトリックスを硬化させた。チューブをほどくことなく水をチューブの一端に強制的に注入すると、UV硬化したポリマー・マトリックスがチューブの他端から飛び出し、結び目のあるシリコーン製チューブと似たサイズかつ似た形状の状態に直ちになったが、結び目は実際には本物の結び目のようなループにはならなかった（すべての湾曲部は、結び目のあるシリコーンに存在するのと正確に同じ位置にあった）。
【実施例２３】
【０２１３】
メタクリル酸MD製円筒体の製造
実施例12に記載したようにして調製したメタクリル酸MDと光開始剤の溶液を使用し、断面の直径が1mmのテフロン（登録商標）製の棒を浸漬コーティングした。この棒の3.1cm分を0.5cm/秒の速度で溶液に浸漬し、15秒間にわたって放置した後、0.1cm/秒で引き出した。コーティングされた棒を直ちにUVチェンバーの中に入れて（回転させながら）45秒間にわたって硬化させた。このプロセスをさらに2回繰り返し、マトリックスを合計で3回コーティングした。次に、硬化した棒／コーティングを脱イオン水に10分間にわたって浸した。浸した後、指で適度な圧力を加えて棒に対する物理的な接着を破壊することにより、水を含んだ硬化ポリマー・マトリックスをテフロン（登録商標）製の棒から引っ張り出した。ポリマー・マトリックスがチューブとして棒から離れた。風乾後、ポリマー・チューブは一様に約14％収縮した。
【実施例２４】
【０２１４】
メタクリル酸MD製円筒体の形状変更と脱水
直径2mmのシリコーン製チューブを長さ方向に切開することによって用意したシリコーン製半パイプの中に、実施例23からの含水円筒体を配置した。直径0.2mmのワイヤを用いて含水円筒体の長さ方向全体にわたって横向きの圧力を加えた。円筒体は、割れることなくゆっくりとつぶれた。ワイヤを除去し、つぶれた円筒体を完全に脱水した。つぶれた円筒体の直径は、つぶれていない円筒体のほぼ半分であった。この円筒体を再び含水状態にすると、ゆっくりと（約2分後）、元のつぶれていない円筒体の形状になった。
【実施例２５】
【０２１５】
形状記憶円筒体を製造するための鋳型
形状記憶円筒体を製造するための鋳型（“チューブ内のチューブ”設計）を用意した。直径がより小さなシリコーン製チューブ（ダウ・コーニングQ7-4750；ID=3.35mm；OD=4.65mm；ヘリックス・メディカル社（カーピンテリア、カリフォルニア州）、カタログ番号60-011-11）を直径がより大きなシリコーン製チューブ（ダウ・コーニングQ7-4750；ID=6.35mm；OD=11.11mm、カタログ番号60-011-25）の中に配置した。そのとき200μlのピペットの先端のリブのある先端部から切断した区画を両端部におけるチューブ間のスペーサとして用い（小さなチューブはピペットの先端区画の中にぴったりとフィットし、外側のチューブはピペットの先端区画の上にぴったりとフィットする）、チューブ間に一様なギャップまたは空隙ができるようにした。一端（上端）にはスペーサとチューブの間に（ピペットの先端区画のリブによって生じる）孔があるため空気が逃げ出せる。反対側の端部（下端）は、チューブのこの端部とピペットの先端区画をパラフィルム（登録商標）で覆うことによって封じた。外側のシリコーン製チューブの壁には、下端のスペーサ／リングのすぐ上の位置に小さな穴を1つ設けた。
【実施例２６】
【０２１６】
形状記憶円筒体の製造
実施例25に従って製造した鋳型を使用し、生物分解性ポリマー材料の相互侵入網（IPN）を形成する試薬から生物分解性の形状記憶円筒体を作った。IPNは、互いに反応するポリマー成分（PEG-炭酸ジイミダゾリルとアミノ化ポリアルジトール）とUV誘導フリー・ラジカル反応ポリマー成分（メタクリル酸マルトデキストリン）を組み合わせることによって形成した。
【０２１７】
フリー・ラジカル重合が可能な生物分解性マクロマー成分とモノマー成分を含む第1の溶液（溶液A）を調製した。溶液Aは、8mlの透明なガラス製バイアルに、650mgのメタクリル酸MD（実施例1参照）と、325mgのジアセトンアクリルアミド（DAAM）（ロット#B5176B；アルファ・イーサー社、ウォード・ヒル、マサチューセッツ州）と、アメリカ合衆国特許第6,278,018号（実施例1）に記載されているようにして調製した5mg/mlの4,5-ビス(4-ベンゾイルフェニルメチレンオキシ)ベンゼン-1,3-ジスルホン酸溶液1.3mlとを脱イオン水に溶かした溶液を添加することによって調製した。この溶液を5分間にわたって撹拌した後、20秒間にわたって超音波処理して空気の泡を除去した。
【０２１８】
第2のバイアルに556mgのPEG1000-ジ(カルバミン酸イミダゾール)（実施例6参照）を560μlの溶液Aとともに添加することにより、第2の溶液（溶液B）を調製した。この溶液を10分間にわたって撹拌した後、60秒間にわたって超音波処理して空気の泡を除去した。
【０２１９】
約950mg/ml（pHを7に調節）のPD60-NH2（実施例2参照）からなる第3の溶液（溶液C）を調製した。
【０２２０】
溶液Bを収容したバイアルに約950μlの粘性溶液Cを添加し、得られた混合物を2分間にわたって撹拌した後、2分間にわたって超音波処理し、泡の大半を除去した。次にこの溶液を1mlの注射器の中に吸い上げた。200μlのピペットを先端近くで切断して注射器の端部にきつく嵌めた。次に、200μlのピペットの本当に先端部を鋳型の底部近くの穴に挿入することにより、硬化可能な溶液を、実施例25で用意した鋳型に注射器で注入した。溶液が鋳型に入るにつれて空気が上端から逃げ出すために溶液が泡なしで鋳型に満たされるよう、鋳型を配置した。
【０２２１】
溶液を満たした鋳型を、密封した容器の中に直立させ、室温にて一晩にわたって硬化させた。翌日、鋳型を密封した容器から取り出し、UV光箱（1ダイマックス・ランプ - 400ワット電源 - 平坦な面上にあるサンプルの方を向くように下を向ける）の中に配置し、合計で2分間にわたって照射した。鋳型を30秒ごとに1/4回転させ、溶液をシリコーン製チューブからなる鋳型に注入した。
【０２２２】
鋳型の両端からスペーサを除去し、内側のより小さなシリコーン製チューブを、形成されたマトリックスが傷まないようにして鋳型から引き出した。次にこの鋳型を室温で開き、マトリックスを風乾させて収縮させた。マトリックスが収縮するのに合わせてシリコーン壁からマトリックスを引き出したが、乾燥すると容易に押し出された。乾燥した硬化マトリックス・チューブは比較的一様で折り曲げることができた。このチューブはサイズが一様に約20％収縮した。
【実施例２７】
【０２２３】
治療用微粒子を伴う形状記憶コイル
抗増殖剤が装填された微粒子を含む生物分解性形状記憶コイルを作った。
【０２２４】
微粒子を、ポリ(L-ラクチド-コ-カプロラクトン-コ-グリコリド)（pLLCG）のロット08723kA（シグマ社）とラパマイシンのロットASW-106（シロリムス、ワイエス社）を用いて調製した。10mlのジクロロメタンの中にpLLCGが500mg含まれたpLLCG溶液を作った。25mgのラパマイシンを2mlのpLLCG溶液に添加し、25％w/wのポリマー溶液を形成した。このポリマー溶液を10mlの0.2％w/wポリビニルアルコール（PVA）溶液に完全に混合した。この混合物を氷の上に注ぎ、パルス式（2秒間のパルスと0.5秒の休み）超音波処理（プローブ）によってさらに分散させた。この分散液を100mlの0.2％PVA溶液に注ぎ、1.5分間にわたって手で混合し、室温にて3時間にわたって撹拌した。微粒子を遠心分離（5分間にわたって10k RPM）によって分離した。次にサンプルを凍結させて乾燥させた。収量は58.4mgであった（47％）。
【０２２５】
本体に関しては、1000mgのPD60-A（アメリカ合衆国特許出願公開2007/0065484（Chudzik他；出願シリアル番号11/525,006；公開日は2007年3月22日）の実施例18のようにしてアクリル酸ポリアルジトールを調製した）を8mlの透明なガラス製バイアルに添加した後、5mg/mlの4,5-ビス(4-ベンゾイルフェニルメチレンオキシ)ベンゼン-1,3-ジスルホン酸を脱イオン水に溶かした溶液2.5mlを、0.5〜1.0mlずつ添加した。1回の添加と次の添加の間には溶液／バイアルを撹拌した。次にこの溶液をオービタル振盪機の上で4時間にわたって混合し、その時点でこの混合物に500mgのDAAを添加し、得られた溶液を再び撹拌して固形物を破壊した。次にこの溶液をオービタル振盪機の上で一晩にわたって混合した。調製された溶液の最終体積は、4.5ml±0.1mlであると推定された。
【０２２６】
次に、この溶液／バイアルに、標的とする薬が25％装填された33.2mgのpLLCG粒子を添加した。この溶液を撹拌し、40分間にわたって間欠的に超音波処理して微粒子を分散させるとともに泡を除去した。
【０２２７】
次に、懸濁させた微粒子を含むこの溶液を、注射器で、長さ44cmのシリコーン製チューブ（内径1.2mm、外径2.45mm）に注入した。次に、溶液で満たされたこのチューブの両端に栓をした後、このチューブを、外径が7mmの円筒形シャフトのまわりにきつく巻きつけ、両端を固定した。次に、溶液で満たされたこのチューブに、互いに向かい合った2つのダイマックス・ランプ（400ワット電源）の間でUVを2分間にわたって回転させながら照射した。
【０２２８】
UV硬化の後、パラフィルム層をコイルの中間区画に巻きつけ、両端は露出した状態にした。それぞれの端部の栓を除去し、注射器を用いてシリコーン製チューブの一端に水流を注入すると、硬化したマトリックスがそのシリコーン製チューブの他端から強制的に押し出された。マトリックスは、チューブから出たとき、形成されたコイルの形状であった。
【０２２９】
形成されたコイル状マトリックスの一端を吊るし、他端に軽い錘を取り付けてコイルを直線状に引き伸ばすことにより、コイルをまっすぐにする。状態が変化したこのコイルを直線の状態で乾燥させる。乾燥すると、状態が変化したこのコイルは、力がコイルに加わらなければまっすぐなままで直線状態を維持する。状態が変化したこのコイルは、再び含水状態にされると、元のコイルの形状に戻る。
【図面の簡単な説明】
【０２３０】
【図１】形状記憶コイルを形成するための鋳型の図であり、この鋳型は、心棒の周囲を覆う可撓性のあるチューブを備えている。
【図２】第1の状態になった形状記憶コイルの図である。
【図３】形状記憶コイルの円形断面の図である。
【図４ａ】第2の（直線状）状態にされた形状記憶コイルの図である。
【図４ｂ】第2の（きつく巻かれた）状態にされた形状記憶コイルの図である。
【図５】複数の窓を有する形状記憶円筒体（ステント）が第1の（広がった）状態になっている図である。
【図６ａ】第1の（広がった）状態になった形状記憶円筒体（ステント）の断面図である。
【図６ｂ】第2の（つぶれた）状態になった形状記憶円筒体（ステント）の断面図である。
【図６ｃ】第2の（つぶれた）状態になった形状記憶円筒体（ステント）の断面図である。
【図６ｄ】第2の（つぶれた）状態になった形状記憶円筒体（ステント）の断面図である。
【図７ａ】スリットを有する形状記憶円筒体（ステント）が第1の（広がった）状態になっている図である。
【図７ｂ】スリットを有する形状記憶円筒体（ステント）が第2の（巻かれた）状態になっている図である。
【図８】アミン機能性多糖の調製を示す反応スキームである。
【図９】アミン反応化合物の調製を示す反応スキームである。
【図１０】アミン反応化合物の調製を示す反応スキームである。
【図１１】アミン機能性多糖とアミン反応化合物の反応によってマトリックス材料が形成されることを示す反応スキームである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図６ｄ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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