(57)【要約】  転移性骨疾患に関連する疼痛を治療するための改善された方法であって、負荷用量のイバンドロネート静脈内（ＩＶ）急速投与と、それに続く経口又は静脈内（ＩＶ）維持投薬計画とを含んでなる方法が提供される。この方法によれば、所望の治療効果（例えば即効の疼痛緩和）が得られるとともに、毒性は許容レベルに抑えられ、且つ、患者の適応性の面でも好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
転移性骨疾患に関連する疼痛を治療するための薬剤の調製におけるイバンドロネート（ibandronate）の使用であって、前記薬剤の投与パターンが：
（ａ）約４ｍｇから約２５ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、１から３日の負荷期間に亘って静脈内投与する工程；続いて
（ｂ）一日維持用量のイバンドロネートを経口投与する工程であって、維持用量の投与を負荷期間開始後３日目から約３０日目までに開始する工程
を含んでなる、使用。
【請求項２】
前記負荷用量が約１８ｍｇである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記投与パターンが、前記負荷量を等量ずつ３分割し、連続３日間の負荷期間に亘って投与することを含んでなる、請求項２記載の使用。
【請求項４】
前記投与パターンが、前記連続３日間の各日において、前記負荷用量を１日当たり約１５分の時間に亘って投与することを含んでなる、請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記のイバンドロネートの一日維持用量が１日当たり約５０ｍｇであり、負荷期間初日から約２１日後に開始される、請求項１記載の使用。
【請求項６】
転移性骨痛を治療するための薬剤の調製におけるイバンドロネートの使用であって、前記薬剤の投与パターンが：
（ａ）患者の腎機能を評価し、前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っているか否かを決定する工程；及び
（ｂ）前記患者の腎機能が正常である場合には、約１８ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｃ）前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っている場合には、約９から約１２ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程
を含んでなる、使用。
【請求項７】
患者における転移性骨痛を治療する方法であって：
（ａ）患者の腎機能を評価し、前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っているか否かを決定する工程；及び
（ｂ）前記患者の腎機能が正常である場合には、約１８ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて１日５０ｍｇの維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｃ）前記患者が軽度の腎障害を患っている場合には、約１２ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて１日５０ｍｇの維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｄ）前記患者が中等度の腎障害を患っている場合には、約９ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程
を含んでなる方法。
【請求項８】
転移性骨疾患に関連する疼痛を、それを要する患者において治療する方法であって：
（ａ）約４ｍｇから約２５ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、１から３日の負荷期間に亘って静脈内投与する工程；続いて
（ｂ）一日維持用量のイバンドロネートを経口投与する工程であって、前記維持用量の投与を、前記負荷期間の開始後３日目から約３０日目に開始する工程
を含んでなる方法。
【請求項９】
前記負荷用量が約１８ｍｇである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記負荷用量を等量ずつ３分割し、連続３日間の負荷期間に亘って投与する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記連続３日間の各日において、前記３分割した前記負荷用量を、１日当たり約１５から約６０分の時間に亘って投与する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記負荷用量を１日当たり約１５分の時間に亘って投与する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記のイバンドロネートの一日維持用量が１日約５０ｍｇであり、負荷期間初日から約２１日後に開始する、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨障害（特に、転移性骨疾患に一般に伴う疼痛）を治療するための薬剤の調製における、イバンドロネート（ibandronate）の使用を対象とする。具体的に、本発明は、負荷用量の静脈内（IV）急速投与及びそれに続く経口維持投与によって、転移性骨疾患に関連する骨痛を治療するための薬剤の調製における、イバンドロネートの使用に関する。
【０００２】
更に本発明は、転移性骨疾患に関連する骨痛を治療する方法であって、負荷用量のイバンドロネートの静脈内（IV）急速投与と、それに続く経口維持投薬計画とを含んでなる、改善された方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
悪性腫瘍と疼痛との関係は以前から知られている。疼痛は多くの場合、新たに診断された患者における悪性腫瘍の初発症状であると同時に、抗腫瘍薬治療を受ける患者においては再発又は進行の予兆となる。
【０００４】
一般的に見られる悪性腫瘍にとって、骨は転移性疾患の好発部位である。肺ガン患者の３０％〜４０％、乳ガン患者の６５〜７５％、及び前立腺ガン患者の６５％〜７５％が骨転移を発症している。これらの腫瘍の全世界における発生率を考慮すると、骨転移は公衆衛生上の大きな問題である。骨転移に関連する疼痛は極めて一般的であり、特に通常の生活を妨げる原因となり得る。近年の報告によれば、骨転移診断時における骨痛の発生率は、多発性骨髄腫患者の６３％；乳ガン患者の７１％；前立腺ガン患者の４２％；肺ガン患者の６２％；腎細胞ガン患者の５８％；並びに、他の種々の固形腫瘍及び骨転移の患者では、３７％から９４％の間である。ある研究によれば、肺ガン、乳ガン、又は他のガンに続発した骨転移の患者における疼痛の発生率は、それぞれ８０％、７７％、又は６７％であった。別の調査によれば、骨痛はガン患者における疼痛の主原因として挙げられており、全ガン患者の３８％に見られるとともに、これらの患者の３９％は激痛に悩まされている。別の研究によれば、骨に播種する傾向のある悪性腫瘍を有する患者では疼痛の発生率が高く、これらの患者の３分の１では、患者が感じる疼痛の強度が中等度から重度であることが示されている。
【０００５】
骨痛の存在は、腫瘍の種類、位置、又は転移の数及び大きさとは無関係である。疼痛は骨梁の微小骨折や、腫瘍の膨張による骨膜の伸張、又は腫瘍による神経絞扼に続発する場合がある。骨内の末梢感覚受容体を刺激するのと同じサイトカイン及び増殖因子の多くが、骨の溶骨性破壊を媒介する場合があり、これが骨転移患者における骨痛の別の原因となり得る。後者は、骨転移によって生じる疼痛が転移の大きさや骨転移の程度に比例しない理由の説明ともなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
明らかに、骨転移に続発する疼痛は、世界中の大勢の患者に影響を与えており、疼痛の治療に関する医療専門家の教育向上にも関わらず、その医学的要求は依然として殆ど達成されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この長年の要求に応じるべく、本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を緩和するための薬剤の調製におけるイバンドロネートの使用であって、有効量のイバンドロン酸又は医薬的に許容し得るその塩の投与を含んでなる使用を提供する。
【０００８】
イバンドロン酸は含窒素ビスホスホネートである。イバンドロネートの化学名は、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸である。イバンドロン酸は以下の式で表わされる。
【０００９】
【化１】
2009526013.tif 000002
【００１０】
イバンドロネートはイバンドロン酸のナトリウム塩一水和物であり、その分子式はＣ9Ｈ22ＮＯ7Ｐ2Ｎａ．Ｈ2Ｏ、分子量は３５９．２４である。イバンドロネート及びその塩は、米国特許第４,９２７,８１４号で開示及び特許請求されている。本公報の開示は援用により本明細書に組み込まれる。
【００１１】
イバンドロネートは現在、欧州連合（ＥＵ）において、商品名Bondronat（登録商標）の下、乳ガン及び骨転移の患者における骨格事象の予防や、悪性腫瘍の低カルシウム血症の予防に、静脈内（ＩＶ）及び経口の両用途における製剤として承認されている。
【００１２】
転移性骨疾患に関連する疼痛は、この病気に苦しむ患者の治療における重要な課題である。効果が速やかに発現し、それにより疼痛が速やかに緩和されることが望ましい。経口治療は、静脈内治療に比べて発現が大幅に遅い。一方、患者にとっては経口治療の方がより簡便である。
【００１３】
骨転移に関連する疼痛を治療するための新たなプロトコルが開示される。本プロトコルによれば、望ましい治療効果（例えば疼痛緩和の即効性）が得られるとともに、有害事象が最小限に抑えられ、且つ、患者の便宜や適応性の面でも好ましい。
【００１４】
一実施形態によれば、本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を軽減又は治療するための薬剤の調製におけるイバンドロネートの使用であって、前記薬剤の投与パターンが：（ａ）約４ｍｇから約２５ｍｇより選択される負荷用量のイバンドロネートを、１から３日の負荷期間に亘って静脈内投与する工程；（ｂ）続いて、一日維持用量のイバンドロネートを経口投与する工程であって、維持用量の投与を負荷期間開始後３日目から約３０日目までに開始する工程を含んでなる、使用に関する。
【００１５】
別の実施形態によれば、本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を、それを要する患者において軽減又は治療する方法であって：（ａ）約４ｍｇから約２５ｍｇより選択される負荷用量のイバンドロネートを、１から３日の負荷期間に亘って静脈内投与する工程；（ｂ）続いて、一日維持用量のイバンドロネートを経口投与する工程であって、前記維持用量の投与を、前記負荷期間の開始後３日目から約３０日目に開始する工程を含んでなる方法に関する。
【００１６】
別の実施形態によれば、本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を軽減又は治療するための薬剤の調製におけるイバンドロネートの使用であって、前記薬剤の投与パターンが：（ａ）約４ｍｇから約２５ｍｇより選択される負荷用量のイバンドロネートを、１から３日の負荷期間に亘って静脈内投与する工程；（ｂ）続いて、一日維持用量のイバンドロネートを経口投与する工程であって、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程を含んでなる、使用に関する。
【００１７】
別の実施形態によれば、本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を、それを要する患者において軽減又は治療する方法であって：（ａ）約４ｍｇから約２５ｍｇより選択される負荷用量のイバンドロネートを、１から３日の負荷期間に亘って静脈内投与する工程；（ｂ）続いて、一日維持用量のイバンドロネートを経口投与する工程であって、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程を含んでなる方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書で引用される特許公報、特許出願公開公報、及びその他の文献は、何れもその全体が援用によって本明細書に組み込まれる。矛盾が生じる場合は本明細書が優先する。
【００１９】
本明細書で使用される用語を以下に定義する。
【００２０】
「投与する（Administering）」とは、経口又は静脈内投与を意味する。
【００２１】
「負荷用量（Loading dose）」とは、患者に最初に投与される用量を意味する。この用量は、負荷期間に亘って投与された場合に、所望の治療効果又は応答を有効に生じさせる用量である。即ち、イバンドロネートの負荷用量とは、骨再吸収を阻害し、疼痛を軽減する量である。骨再吸収阻害は、バイオマーカー又は骨生研、ＢＭＤ、微小コンピュータ断層撮影（微小ＣＴ）、末梢ＣＴ、又は他の手法によって測定することができる。
【００２２】
「負荷期間（Loading period）」とは、負荷用量が患者に投与される、１日、２日、又は連続３日の期間を意味する。
【００２３】
「骨再吸収阻害（Bone resorption inhibition）」とは、破骨細胞の形成又は活性化を直接又は間接的に変更することにより、骨再吸収の進行を遅延させ、又は阻害し、或いは、骨再吸収を治療又は軽減することを意味する。即ち、骨再吸収の阻害とは、骨粗鬆を遅延化、治療、又は予防することを指す。
【００２４】
「連続投与（Continuous administration）」又は「連続投薬スケジュール（continuous dosing schedule）」とは、所望の治療効果が得られるまで投薬を繰り返すことを意味する。これは周期的投与（cyclical administration）又は間歇的投与（intermittent administration）と対照をなす。
【００２５】
「維持用量（Maintenance dose）」とは、負荷期間に続いて対象に投与される用量を意味する。この維持用量は、治療量となるような量である。
【００２６】
「維持期間（Maintenance period）とは、負荷期間に続く期間であり、対象にある容量のイバンドロネートを投与する期間を意味する。
【００２７】
「転移性骨疾患（Metastatic bone disease）」とは、骨内に局在する腫瘍であって、他の体組織（例えば乳房又は前立腺）に起源を有する腫瘍を意味する。
【００２８】
「転移性骨痛（Metastatic bone pain）」とは、転移性骨疾患により生じる疼痛を意味する。
【００２９】
「軽度の腎障害（Mild renal impairment）」とは、患者のクレアチニン・クリアランスの基線レベルが５１〜８０ｍＬ／ｍｉｎの範囲内であることを意味する。
【００３０】
「中等度の腎障害（Moderate renal impairment）」とは、患者のクレアチニン・クリアランスの基線レベルが３０〜５０ｍＬ／ｍｉｎの範囲内であることを意味する。
【００３１】
「正常な腎機能（Normal renal function）」とは、患者のクレアチニン・クリアランスの基線レベルが８０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを意味する。
【００３２】
「治療量（Therapeutic amount）」又は「治療有効量（therapeutically effective amount）」とは、治療対象の症状及び／又は状態を寛解又は緩和するのに十分なイバンドロネートの量を意味する。
【００３３】
本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を治療するための薬剤の調製におけるイバンドロネートの使用であって、前記薬剤の投与パターンが、
（ａ）約４ｍｇから約２５ｍｇより選択される負荷用量のイバンドロネートを、１から３日の負荷期間に亘って静脈内投与する工程；
（ｂ）続いて、一日維持用量のイバンドロネートを経口投与する工程であって、維持用量の投与を負荷期間開始後３日目から約３０日目までに開始する工程を含んでなる、使用に関する。
【００３４】
前記経口維持用量は、静脈内負荷用量の少なくとも２倍であることが好ましい。
【００３５】
前記負荷用量はイバンドロネート約１８ｍｇとすることが好ましく、連続３日の負荷期間に亘って均等用量ずつ投与することが最も好ましい。また、患者の健康状態によっては負荷用量を、例えばイバンドロネート９又は１２ｍｇとし、連続３日の負荷期間に亘って均等用量ずつ投与してもよい。各日の負荷用量の投与は、約１５から約６０分、最も好ましくは約１５分の時間をかけて行なう。
【００３６】
別の実施形態によれば、本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を治療するための薬剤の調製におけるイバンドロネートの使用であって、前記薬剤の投与パターンが、
（ａ）患者の腎機能を評価し、前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っているか否かを決定する工程；
（ｂ）前記患者の腎機能が正常である場合には、約１８ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｃ）前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っている場合には、約９から約１２ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程
を含んでなる、使用に関する。
【００３７】
別の実施形態によれば、本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を治療するための薬剤の調製におけるイバンドロネートの使用であって、前記薬剤の投与パターンが、
（ａ）患者の腎機能を評価し、前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っているか否かを決定する工程；
（ｂ）前記患者の腎機能が正常である場合には、約１８ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて１日５０ｍｇの維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｃ）前記患者が軽度の腎障害を患っている場合には、約１２ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて１日５０ｍｇの維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｄ）前記患者が中等度の腎障害を患っている場合には、約９ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程
を含んでなる、使用に関する。
【００３８】
別の実施形態によれば、本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を治療するための薬剤の調製におけるイバンドロネートの使用であって、前記薬剤の投与パターンが、
（ａ）患者の腎機能を評価し、前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っているか否かを決定する工程；
（ｂ）前記患者の腎機能が正常である場合、又は軽度の腎障害を患っている場合には、約１８ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて１日５０ｍｇの維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｃ）前記患者が中等度の腎障害を患っている場合には、約１２ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程
を含んでなる、使用に関する。
【００３９】
イバンドロネートの経口維持用量は、約５０ｍｇとすることが好ましい。前記維持用量の投与は、負荷期間初日の約２１日後に開始し、その後は毎日継続することが最も好ましい。
【００４０】
更に別の実施形態によれば、本発明は、転移性骨疾患に関連する疼痛を、それを要する患者において治療する方法であって：
（ａ）約４ｍｇから約２５ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、１から３日の負荷期間に亘って静脈内投与する工程；続いて
（ｂ）一日維持用量のイバンドロネートを経口投与する工程であって、前記維持用量の投与を、前記負荷期間の開始後３日目から約３０日目に開始する工程
を含んでなる方法に関する。
【００４１】
別の実施形態によれば、本発明は、患者における転移性骨痛を治療するための方法であって：
（ａ）患者の腎機能を評価し、前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っているか否かを決定する工程；
（ｂ）前記患者の腎機能が正常である場合には、約１８ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｃ）前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っている場合には、約９から約１２ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程
を含んでなる方法に関する。
【００４２】
別の実施形態によれば、本発明は、患者における転移性骨痛を治療するための方法であって：
（ａ）患者の腎機能を評価し、前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っているか否かを決定する工程；
（ｂ）前記患者の腎機能が正常である場合には、約１８ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて１日５０ｍｇの維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｃ）前記患者が軽度の腎障害を患っている場合には、約１２ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて１日５０ｍｇの維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｄ）前記患者が中等度の腎障害を患っている場合には、約９ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程
を含んでなる方法に関する。
【００４３】
別の実施形態によれば、本発明は、患者における転移性骨痛を治療するための方法であって：
（ａ）患者の腎機能を評価し、前記患者が軽度から中等度の腎障害を患っているか否かを決定する工程；
（ｂ）前記患者の腎機能が正常である場合、又は軽度の腎障害を患っている場合には、約１８ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて１日５０ｍｇの維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程；及び
（ｃ）前記患者が中等度の腎障害を患っている場合には、約１２ｍｇの負荷用量のイバンドロネートを、均等な一日量ずつ連続３日の負荷期間に亘って静脈内投与し、続いて５０ｍｇの一日維持用量のイバンドロネートを経口投与するとともに、前記維持用量の投与を負荷期間初日から２１ないし３０日後に開始する工程
を含んでなる方法に関する。
【００４４】
イバンドロネートの経口維持用量は、約５０ｍｇとすることが好ましい。前記維持用量の投与は、負荷期間初日の約２１日後に開始し、その後は毎日継続することが最も好ましい。
【００４５】
本発明の使用及び方法は、治療有効量のイバンドロネート（公知且つ市販のビスホスホネート）を含有する医薬組成物の使用を含んでなる。通常、本組成物は更に賦形剤を含んでなる。経口組成物の場合、かかる賦形剤としては、結着材（例えばポリビニルピロリドン（例えばPovidone（登録商標））又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばPharmacoat（登録商標）））、充填材（例えばラクトースの水和又は無水型、セルロースの微結晶又は繊維型（例えばAvicel（登録商標））又はデンプン）、崩壊剤（例えば架橋ポリビニルピロリドン（例えばCrospovidone（登録商標）USPNF）又は架橋カルメロース）、潤滑剤（例えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム）、及び流動制御剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）が挙げられる。非経口組成物の場合、かかる賦形剤としては、ポリエチレングリコールや、キレート剤、例えばポリ酢酸、又は医薬的に許容し得るその塩、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、クエン酸、酒石酸、ホスホン酸等が挙げられる。
【００４６】
イバンドロネートが経口の場合、好ましい形態は薄膜被覆錠である。錠剤の薄膜被覆については本技術分野で周知である。
【００４７】
種々の組成物及びイバンドロネート製剤が公知である。例えば、米国特許第４，９２７，８１４号；米国特許第５，６６２，９１８号；米国特許第６，１４３，３２６号；米国特許第６，２９４，１９６号；米国特許第６，６７７，３２０号；及び、米国特許出願第２００４／０１２１００７Ａ１号公報を参照のこと。これらは何れもその全体が、援用によって本明細書に組み込まれる。イバンドロネート含有医薬組成物の製造方法についても公知である。例えば、米国特許第６，４１９，９５５号及び米国特許第６，６２７，２２１号を参照のこと。
【００４８】
本発明における具体的なイバンドロネートの重量又はパーセンテージへの言及は、別途記載しない限り、酸活性重量基準による（on an acid active weight bases）。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は、本発明の範囲に含まれる実施形態を更に説明するためのものである。これらの実施例は、例示の目的で提供するものであり、本発明を限定するものではない。
【００５０】
実施例１
多施設、無作為化、活性対象化、二重盲研、並行群間比較による試験を実施する。双方向音声応答システム（ＩＶＲＳ）を通じた集中管理により、患者を無作為にイバンドロン酸又はゾレドロン酸の何れかの処置に割り当てる。試験処置は無作為化後９６時間以内に行なう。処置は２４週間継続して行なう。患者は毎晩、ＢＰＩのWORST PAIN及びAVERAGE PAIN尺度に基づいて疼痛を記録するとともに、鎮痛剤を毎日服用する。患者は週１回、正常機能が疼痛によって妨害される程度と、オピオイドの副作用があればそれを記録する。ＷＨＯ一般状態（WHO Performance Status）、EORTC QLQ-C30機器によるクオリティ・オブ・ライフ、及び、FACT-BP（骨痛患者のクオリティ・オブ・ライフ測定用に特化した機器）によるクオリティ・オブ・ライフを、試験の８日目及び第６、１２、１８、及び２４週に記録する。患者のベースライン及び第１２週及び第２４週における骨格検査を、ＳＲＥモニタリングの一部として実施する。
【００５１】
イバンドロン酸群に割り当てられた患者には、試験１、２、及び３日目に、イバンドロン酸６ｍｇを１５分かけて静脈内投与し、続いて、試験２２日目から、イバンドロン酸５０ｍｇを毎日経口投与する。また、患者が受ける基礎的な化学療法レジメンに応じて、３〜４週おきに患者にプラシーボを注入する。化学療法を受けない患者には、プラシーボ注入を３週おきに行なう。静脈内イバンドロン酸は、１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム又は５％デキストロース溶液で希釈する。
【００５２】
ゾレドロン酸群に割り当てられた患者には、患者が受ける基礎的な化学療法レジメンに応じて、第１日目に、計画された用量のゾレドロン酸を静脈内に１５分かけて投与し、第２日目及び第３日目に、プラシーボの静脈内注入を１５分かけて行ない、続いて、３〜４週おきに、計画された用量のゾレドロン酸を１５分かけて行なう。化学療法を受けない患者には、ゾレドロン酸処置を３週おきに行なう。また、試験の第２２日目から、患者に対して経口プラシーボ投与を毎日行なう。ゾレドロン酸は、１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム又は５％デキストロース溶液で希釈する。また、治療の割り当てに関係なく、全患者に対して、５００ｍｇの経口カルシウム補給と、ビタミンＤ４００ＩＵの経口投与を毎日行なう。カルシウム及びビタミンＤの補給は夜に投与する。
【００５３】
イバンドロネート投与計画の患者では、プラシーボ治療を受けた患者と比べて、疼痛スコアが有意に低くなる。
【国際調査報告】
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