(57)【要約】  本発明は、薬物投与及び／又は患者の状態監視のための装置に関するものであり、この装置は、第１及び第２の測定手段を有し、第２の測定手段を用いる時間は、第１の測定手段のデータに応じて設定される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物投与及び／又は患者の状態監視のための装置であって、
ａ）少なくとも１つの測定サイクル及び少なくとも１つの監視サイクルにおいて患者の少なくとも１つの第１の身体パラメータを測定する測定手段と、
ｂ）前記測定サイクルにおいて得られるデータから前記患者の当該測定された身体パラメータの各々について被正規化曲線を発生し、被正規化監視データを得るよう前記被正規化曲線に基づいて、前記少なくとも１つの監視サイクルにおいて得られたデータを被正規化データに調整する正規化手段と、
ｃ）前記少なくとも１つの第１の身体パラメータの前記正規化手段の出力に応答して少なくとも１つの第２の身体パラメータを測定する第２の測定手段と、
ｄ）オプションとしての、前記第２の身体パラメータデータを事前に記憶された比較データと比較する比較手段と、
ｅ）オプションとしての、前記第２の身体パラメータデータと当該事前記憶された比較データとの比較に基づいて薬物注入プログラムを開始する薬物注入手段を有する薬物搬送装置と、
を有する装置。
【請求項２】
請求項１に記載の装置であって、前記少なくとも１つの第１の身体パラメータは、体温、中核体温、皮膚表面温度、運動量（体又は脳）、心拍数、メラトニンレベル、トリアシルグリセロールレベル、コルチゾールレベルを含む、装置。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の装置であって、前記少なくとも１つの第２の身体パラメータは、血圧である、装置。
【請求項４】
請求項１又は３に記載の装置であって、前記第２の測定手段は、前記少なくとも１つの監視サイクルにおいて前記被正規化監視データにおける変化が１時間以上にわたり（被正規化スケールにおいて）４０％／時間以上で観察されるときに測定を開始する、装置。
【請求項５】
請求項１ないし４のうちいずれか１つに記載の装置であって、前記第２の測定手段は、前記少なくとも１つの監視サイクルにおいて前記被正規化監視データにおける下降が、１時間以上にわたり（当該被正規化スケールにおいて）４０％／時間で観察され及び／又は前記被正規化データが５０％（の絶対値）を下回るときに測定を開始する、装置。
【請求項６】
請求項１ないし５のうちいずれか１つに記載の装置であって、前記第２の測定手段は、前記少なくとも１つの監視サイクルにおいて前記被正規化監視データが５％以下の閾値により前記被正規化曲線の正規化される０％ポイントから外れ増加しているときに停止させられる、装置。
【請求項７】
請求項１ないし６のうちいずれか１つに記載の装置であって、前記第２の測定手段は、前記少なくとも１つの監視サイクルにおいて前記被正規化監視データにおける平均増加が、１時間以上にわたり（当該被正規化スケールにおいて）４０％／時間以上で観察され及び／又は前記被正規化データが４０％（の絶対値）を上回るときに停止させられる、装置。
【請求項８】
請求項１ないし７のうちいずれか１つに記載の装置であって、前記第２の身体パラメータのデータの当てはめ曲線を生成する適合手段をさらに有する装置。
【請求項９】
薬物の制御された投与及び／又は患者の状態監視のための方法であって、
ａ）少なくとも３つの測定サイクル及び少なくとも１つの監視サイクルにおいて前記患者の少なくとも１つの身体パラメータを測定するステップと、
ｂ）前記測定サイクルにおいて得られるデータから前記患者の当該測定された身体パラメータの各々について被正規化曲線を発生し、被正規化監視データを得るよう前記被正規化曲線に基づいて前記少なくとも１つの監視サイクルにおいて得られたデータを被正規化データに調整するステップと、
ｃ）前記少なくとも１つの第１の身体パラメータの前記正規化手段の出力に応答して少なくとも１つの第２の身体パラメータの測定を開始及び／又は停止するステップと、
ｄ）オプションとしての、前記少なくとも１つの第２の身体パラメータのデータの当てはめ曲線を発生するステップと、
ｅ）オプションとしての、比較手段によりステップｃ）及び／又はｄ）のデータの比較に基づいて薬物注入を開始するステップと、
を有する方法。
【請求項１０】
請求項１ないし８のうちいずれか１つによる装置を組み込み又は請求項９に記載の方法を用いたシステムであって、
・薬物の投与のための医療装置
・慢性疾患の治療のための医療装置
の用途のうち１つ又は複数に用いられるシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の分析のための装置や、特に高血圧症の治療を目的とした薬物投与のための装置の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
ホメオスタシスの概念は、血中に内因性化合物の恒常性があるものと規定する。これは、生物学的に最も強力な概念であり、医学の教示及び理解だけでなく、臨床医学の実務にも影響を与えてきたものである。この概念によれば、病気の発生及び増悪のリスクは、患者の診断検査及び薬物治療に対する反応として、時間、日にち及び月とは独立性がある。しかしながら、最も生物学的な機能や過程は、決して一定ではなく、生体リズム研究（時間生物学）の分野からの知見は、ホメオスタシスの概念にも、さらには臨床医学の前提及び処置の多くに異議を唱えている。
【０００３】
多くの生物学的機能は、毎日、毎月或いは毎年繰り返すサイクルで一進一退するものである。このようなパターンは、明と暗の日ごとのサイクルのような環境変化に対する有機体の受動的な応答を単純には反映しない。むしろ、これらは、有機体の生体リズム、すなわち時間に追従しこれに応じて機能の変化を導くその能力を反映するものである。
【０００４】
特に高血圧症の分野では、高血圧症を分析し正しい薬物治療を適用するときに、時間生物学的な側面は重要な役目を担うことが判明している。
【０００５】
神経ホルモンの変化により、高血圧症患者の多数についての血圧における代表的な日内変動は、夜間において生じる天底と早朝の期間における急上昇とに従う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、患者の概日リズムを考慮するように適合させられた高血圧症のための分析及び／又は薬物投与のための装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、本発明の請求項１による装置により達成される。したがって、
ａ）少なくとも１つの測定サイクル及び少なくとも１つの監視サイクルにおいて患者の少なくとも１つの第１の身体パラメータを測定する測定手段と、
ｂ）前記測定サイクルにおいて得られるデータから前記患者の当該測定された身体パラメータの各々について被正規化曲線を発生し、被正規化監視データを得るよう前記被正規化曲線に基づいて、前記少なくとも１つの監視サイクルにおいて得られたデータを被正規化データに調整する正規化手段と、
ｃ）前記少なくとも１つの第１の身体パラメータの前記正規化手段の出力に応答して少なくとも１つの第２の身体パラメータを測定する第２の測定手段と、
ｄ）オプションとしての、前記第２の身体パラメータデータを事前に記憶された比較データと比較する比較手段と、
ｅ）オプションとしての、前記第２の身体パラメータデータと当該事前記憶された比較データとの比較に基づいて薬物注入プログラムを開始する薬物注入手段を有する薬物搬送装置と、
を有する装置、という薬物投与のための装置が提供される。
【０００８】
結果として、次の利点のうちの少なくとも１つが本発明における用途の殆どに対して達成される。
・第１の測定手段のデータに基づいて（？）第２の測定手段がデータを測定するものとした２つの測定手段の存在により、患者の状態はより確実に制御されることが可能となるとともに、結果として有用性が低い測定値により患者を傷つけたり妨害したりすることを、多くの用途において回避することができる。
・患者のタイプは、家庭環境においてかつ患者が歩行のできる状況において判定可能である。
・有効窓の外で投与されるべき薬物の日当たりの量を少なくすることができ、これにより当該薬物の副作用を制限することができる。
・当該薬物の注入は、患者自身のリズムに基づいて患者の必要性に応じて個人専用のものとされ／個別に取り扱われることができる。
【０００９】
「測定サイクル」なる文言は、特に、例えば体温など、循環的及び／又は周期的に振る舞うものとして知られている患者の身体パラメータが測定されることを意味及び／又は包含するものである。本発明の意義における測定サイクルは、１日続く可能性がある（概日）が、本発明の実施例でも、より長い（例えば１日に１回未満で発生する）サイクル及び／又はより短い（超日周期の）サイクルでも可能である。本発明の実施例によれば、測定サイクルの間は当該装置により薬物が調合されない。
【００１０】
「被正規化曲線」なる文言は、特に、測定サイクルから得られるデータが、
Ｚ＝（Ｘ−平均化（Ｘ））／標準偏差×１００％
という式によって正規化する曲線を計算するために用いられることを意味及び／又は包含する。
【００１１】
ここで、Ｘ（Ｘｔとも書かれる）は身体パラメータであり、平均化（Ｘ）は規定された期間にわたるＸｔの数学的平均である。なお、大抵はＸは正及び負双方の値を有しうるものであることに留意されたい。
【００１２】
但し、本発明における広い範囲の用途に対して第１の身体パラメータが運動量を含む場合、正規化曲線は、平均的な昼間の運動量を得、実際の平均の（１０ないし３０分の間隔で測定される）運動量を得、当該実際の平均の運動量を当該平均の昼間の運動量で割ることによって計算される。
【００１３】
この用途において用いられるデータは、被正規化スケール上で％で表わされるが、これは理解を深めるためのものであることは言うまでもなく、当業者であれば、かかるデータを当該分野で知られる任意のスケールに変換することは容易である。
【００１４】
「監視サイクル」なる文言は、特に、このサイクルにおいて第２の測定手段が（恐らくは所定の遅延後に）開始されることを意味及び／又は包含する。本発明の意義における監視サイクルは、１日続くもの（概日）もあるが、本発明の実施例でも、より長い（例えば１日に１回未満で発生する）サイクル及び／又はより短い（超日周期の）サイクルでも可能である。
【００１５】
この監視サイクルにおいて得られるデータは、当該曲線の正規化のためにも用いることができることは言うまでもなく、これにより本発明の実施例においては監視サイクルのうちの幾つかは測定サイクルであり、その逆もある。
【００１６】
本発明の実施例によれば、少なくとも１つの第１の身体パラメータは、体温、中核体温、皮膚表面温度、運動量（体又は脳）、心拍数、メラトニンレベル、トリアシルグリセロールレベル、コルチゾールレベルを含む。
【００１７】
本発明の実施例によれば、当該少なくとも１つの第２の身体パラメータは、血圧を含む。
【００１８】
なお、「血圧」なる文言は、心拡張期及び心収縮期の血圧を意味及び／又は包含するものであり、どちらか又は両方を測定することができる。
【００１９】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて被正規化監視データの変化が１時間以上にわたり（被正規化スケール上）４０％／時間で観察されるときに測定を開始する。
【００２０】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて被正規化監視データの変化が１時間以上にわたり（被正規化スケール上）６０％／時間で観察されるときに測定を開始する。
【００２１】
なお、本発明による（第１の測定手段の１つ以上の監視されるパラメータの）「変化」は、特に当該被正規化曲線における上昇及び／又は下降を含む。実際に示されるものに応じて、第２の身体パラメータの測定は、上昇だけが検出され又は下降だけが検出されたとき或いは両方の状況において開始することができる。
【００２２】
本発明の実施例によれば、第１の身体パラメータの測定手段により幾つかの身体パラメータが測定される場合、第２の身体パラメータの測定手段は、全ての身体パラメータが上述したような変化を示すときに開始させられるようにしてもよい。但し、本発明の実施例によれば、第２の身体パラメータの測定手段は、第１の身体パラメータのうちの１つ（又はそれを上回る数）のものだけ（但し全てを必要としない）が上述したような変化を示したときに開始させられる。
【００２３】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて被正規化監視データにおける下降が１時間以上にわたり４０％／時間以上で（被正規化スケールにおいて）観察されるときに測定を開始する。
【００２４】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて被正規化監視データにおける下降が１時間以上にわたり４０％／時間以上で（被正規化スケールにおいて）観察されるとき及び／又は被正規化データが５０％（の絶対値）を下回るときに測定を開始する。
【００２５】
なお、本発明における広範な用途に対して、この実施例は、第１の身体パラメータが体温、中核体温、皮膚表面温度、運動量（体又は脳）を含む場合に用いられる。
【００２６】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて被正規化監視データにおける下降が１時間以上にわたり４０％／時間以上で（被正規化スケールにおいて）観察され及び／又は当該被正規化データが４０％（の絶対値）を下回るときに測定を開始する。
【００２７】
なお、本発明における広範な用途に対して、この実施例は、第１の身体パラメータが体温、中核体温、皮膚表面温度を含む場合に用いられる。
【００２８】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて第１の被正規化監視データが５％以下の閾値により第１の被正規化曲線の最大ポイントから外れているときに０．５以上かつ３時間以下の範囲で予め選択された遅延をもって開始する。
【００２９】
なお、本発明における広範な用途に対して、この実施例は、第１の身体パラメータが体温、中核体温、皮膚表面温度を含む場合に用いられる。
【００３０】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて被正規化監視データが５％以下の閾値により被正規化曲線の正規化された０％ポイントから外れており増加しているときに、１時間以内で停止させられる。
【００３１】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて被正規化監視データが５％以下の閾値により被正規化曲線の正規化された０％ポイントから外れており増加しているときに即座に停止させられる。
【００３２】
なお、本発明における広範な用途に対して、この実施例は、第１の身体パラメータが体温、中核体温、皮膚表面温度を含む場合に用いられる。
【００３３】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて当該被正規化監視データにおける平均の増加分が５時間以上にわたり２５％／時間以上で（被正規化スケールにおいて）観察されたときに停止させられる。
【００３４】
なお、本発明における広範な用途に対して、この実施例は、第１の身体パラメータが体温、中核体温、皮膚表面温度を含む場合に用いられる。
【００３５】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて当該被正規化監視データにおける平均の増加分が１時間以上にわたり（当該被正規化スケールにおいて）４０％／時間以上で観察され当該被正規化データが４０％（の絶対値）を上回ったときに停止させられる。
【００３６】
本発明の実施例によれば、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて当該被正規化監視データにおける平均の増加分が１時間以上にわたり（当該被正規化スケールにおいて）４０％／時間以上で観察され当該被正規化データが５０％（の絶対値）を上回ったときに停止させられる。
【００３７】
なお、本発明における広範な用途に対して、この実施例は、第１の身体パラメータが体温、中核体温、皮膚表面温度を含む場合に用いられる。
【００３８】
本発明の実施例によれば、当該装置はさらに、第２の身体パラメータのデータの適合曲線を発生する適合（フィッティング）手段を有する。
【００３９】
本発明の実施例によれば、第２の身体パラメータが血圧を含む場合に、当該適合手段は、第２の身体パラメータデータを次の適合曲線に合わせる。
［曲線］＝Mesor＋Ａ１×cos（２π×（時間−頂点位相１）／期間１）＋
Ａ２×cos（２π×（時間−頂点位相２）／期間２）
【００４０】
ここで、期間２は期間１の何分の１かのものである。
【００４１】
本発明の実施例によれば、本装置は、経皮的パッチ、錠剤、移植組織片（特に薬剤伝搬及び／又は薬剤注入移植組織片）から選ばれる薬剤伝搬装置を有する。
【００４２】
なお、本発明の一実施例によれば、測定及び正規化手段は、薬物伝搬装置に含まれるが、本発明の他の実施例によれば、それらは別個のものとしている。後者の場合、本発明の実施例によれば、データ及び／又は開始信号は、必要に応じて薬物注入プログラムを開始するために当該薬物伝搬装置に伝送される。
【００４３】
本発明はまた、薬物の制御された投与及び／又は患者の状態監視のための方法であって、
ａ）少なくとも１つの測定サイクル及び少なくとも１つの監視サイクルにおいて前記患者の少なくとも１つの身体パラメータを測定するステップと、
ｂ）前記測定サイクルにおいて得られるデータから前記患者の当該測定された身体パラメータの各々について被正規化曲線を発生し、被正規化監視データを得るよう前記被正規化曲線に基づいて前記少なくとも１つの監視サイクルにおいて得られたデータを被正規化データに調整するステップと、
ｃ）前記少なくとも１つの第１の身体パラメータの前記正規化手段の出力に応答して少なくとも１つの第２の身体パラメータの測定を開始及び／又は停止するステップと、
ｄ）オプションとしての、前記少なくとも１つの第２の身体パラメータのデータの当てはめ曲線を発生するステップと、
ｅ）オプションとしての、比較手段によりステップｃ）及び／又はｄ）のデータの比較に基づいて薬物注入を開始するステップと、
を有する方法に関する。
【００４４】
本発明の実施例によれば、薬物注入プログラムは、薬物の注入の前の０以上２４時間以下の遅延を含む。
【００４５】
本発明の実施例によれば、薬物注入プログラムは、薬物の注入の前の０以上７以下の測定サイクルの遅延を含む。
【００４６】
本発明はさらに、高血圧及び／又は正常血圧の診断及び／又は治療のための本発明の薬物投与及び／又は患者の状態監視をなすための装置の使用に関する。
【００４７】
特に高血圧では、時間生物学的な側面が重要な役目を担いうることが判明されている。特定の理論に固定されることなく、以下の説明は、高血圧及び／又は正常血圧の診断及び／又は治療における側面を担うものと考えられる。
【００４８】
高血圧症及び正常血圧の患者は、朝の時間において血圧のピークを呈し睡眠中の夜には谷を呈する同じ概日のパターンを示す傾向がある。しばしば、起床直前の午前６時頃に始まる血圧の急激な上昇がある。この血圧の朝の急上昇は、起床後４時間から６時間続くことが多く、概して毎時３ｍｍＨｇの心収縮期の血圧（ＳＢＰ；systolic blood pressure）と、概して毎時２ｍｍＨｇの心拡張期の血圧（ＤＢＰ；diastolic blood pressure）とにおける増加により特徴づけられる。この血圧の朝の急上昇の後、レベルは減少し始める。午後８時頃から午前２時頃において、読取値は１５から２０ｍｍＨｇに落ち深夜を過ぎて数時間後にそれらの最も低いポイントに達する。こうした変動の結果として、昼間の血圧は、平均的に、夜間の血圧よりも１０％ないし２０％高く、最も高い読取値は、午前６時から正午までの朝の急上昇の間に記録される。
【００４９】
広範な用途に対して、本発明による装置は、これら概日パターンを重要視することができ、これにより、高血圧症及び／又は正常血圧の診断及び／又は治療に役立つものとなりうることが示されている。
【００５０】
本発明による装置は、広範なシステム及び／又は用途に役立たせることができ、そのうち、次に挙げるものの１つ以上で使用されるものである。
・薬物の投与のための医療装置
・慢性疾患の治療のための医療装置
【００５１】
上述した構成部も、請求項に記載の構成部も、また、説明される実施例における本発明により使用される構成部も、それらのサイズ、形状、材料選択及び技術的概念に対して何ら特段の例外に影響されないので、関連分野において知られている選択基準は、限定を伴うことなく適用可能である。
【００５２】
本発明の目的の付加的な詳細、特徴、特性及び利点は、従属請求項、図面、それぞれの図、表及び具体例の以下の説明に開示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
本発明は、本発明による装置を用いることができる幾つかの用途の次の具体例によってさらに一層良く理解されるものとなるが、かかる用途は、模範的なものとして理解されるべきものであるに過ぎないものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００５４】
図１及び図２は、この例では体温としている患者の第１の身体パラメータの測定値を示している。表Ｉには厳密なデータが示される。
【表１】
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【００５５】
図１は、日（１）（連続線）と日（２）（点線）のデータを示している。この測定から、正規化された曲線が生成された（これは図２に示される）。
【００５６】
このデータを用いて、第２の身体パラメータ（本例では、血圧）も測定された。この特定の例において、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて被正規化監視データにおける下降が１時間以上にわたり（被正規化スケールにおいて）４０％／時間以上観察されるとき測定するように設定された。第２の測定手段は、少なくとも１時間の事前選択された遅延をもって開始した。
【００５７】
この特定の例において、第２の測定手段は、少なくとも１つの監視サイクルにおいて被正規化監視データが５％以下の閾値により被正規化曲線の正規化された０％ポイントから外れ増加していたときに即座に停止するよう設定された。
【００５８】
当該被正規化データから、測定のための時間が０：００から１０：００の時間と２２：００から２４：００の時間であることを確認することができる。但し、当該合わせ込みの精度を実証するため、それは連続的に測定され、この時間の間のデータも用いられた。かかるデータは表ＩＩに示される。
【表２】
2009536542.tif 000004
【００５９】
図３は、表ＩＩのデータの図を示しており、ここでは、０：００から１０：００の時間と２０：００から２４：００の時間だけが当てはめに用いられている。この当てはめ（適合）曲線は、次式
［曲線］＝Mesor＋Ａ１×cos（２π×（時間−頂点位相１）／期間１）＋
Ａ２×cos（２π×（時間−頂点位相２）／期間２）
に対応する。
【００６０】
ここで、Mesor＝１２４．８ｍｍＨｇ，Ａ１＝８．７ｍｍＨｇ，頂点位相１＝１３．９ｈ，期間１＝２４ｈ，Ａ２＝７．８ｍｍＨｇ，頂点位相２＝９．３ｈ，期間２＝１２ｈ（時間：０〜２４ｈ）である。
【００６１】
そして、図３に、当てはめのために用いられた時間の関数としての血圧（「三角」）や、「既述時間の間」に実際のＢＰ測定が行われなかった時間の関数として計算された血圧（「円」）について示されている。
【００６２】
当該データの一部しか用いられていないが当該当てはめがその終日において全く良好であることを確認することができる。これは、多くの用途が、（日ごとの）データの品質に影響を与えることなく第２の身体パラメータの測定を部分的に飛ばすことができることを示している。
【００６３】
これまで説明した実施例における要素及び特徴の特定の組み合わせは、模範的なものに過ぎず、この出願及び参照により編入される特許／出願における他の教示内容とのここでの教示内容の交換及び代替も明確に包含されるものである。当業者が認識することになるように、ここで説明したものの変形、変更及びその他の実現形態は、請求したような本発明の主旨及び範囲を逸脱することなく通常の当業者にはなしうるものである。したがって、上述した内容は、例示をするためだけのものであって、限定することを意図していない。本発明の範囲は、添付の請求項及びこれの等価範囲において規定される。さらに、詳細な説明及び請求項において用いられる参照符号は、請求項に記載されるような本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】患者の第１の身体パラメータの測定値の図。
【図２】図１からのデータの被正規化データの図。
【図３】同じ患者の第２の身体パラメータの測定値及びその測定値に対する適合曲線の図。
【図１】
2009536542.tif 000005
【図２】
2009536542.tif 000006
【図３】
2009536542.tif 000007
【国際調査報告】
2009536542.tif 000008
2009536542.tif 000009
2009536542.tif 000010