(57)【要約】  ケモカイン受容体アンタゴニスト、特に、式（Ｉ）（式中、Ｒ１−Ｒ３、Ｒ６ｃ、およびＸ１は本明細書に定義したとおり）で表される３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染症を治療もしくは予防し、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療するのに有用なケモカインＣＣＲ５受容体のアンタゴニストである。本発明はさらに、ＣＣＲ５アンタゴニストによって緩和される疾患を治療する方法を提供する。本発明は、ＣＣＲ５受容体が介在する疾患を治療するための化合物を使用する、医薬組成物および方法を含む。
2009526803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526803.tif 000068
［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は、各場合において、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基によって場合により置換されたフェニルであり；ならびにＲ１およびＲ２の他方は水素であり；
Ｒ３は、以下からなる群より選択され：
（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、またはフェニル、４−オキソ−シクロヘキシル、または３−オキソ−シクロブチル；
（ｂ）ＩＩａ〜ｃ、オキセタニル、およびテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環；
【化２】
2009526803.tif 000069
ここで、
Ｒ８は、水素、ＣＯＲ９、ＣＯＣＨＲ１４ＮＨＲ１５、またはＳＯ２Ｒ１０であり；および
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、天然アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ１５は、水素、tert−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル；および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、またはオキソ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、およびＲ６ｄは、独立して水素またはＣ１−３アルキルであるが、但しＲ６ｃの少なくとも一個は水素であり；
Ｘ１は、（ｉ）〜（ｉｘ）、および（ｘ）からなる群より選択され：
ここで、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣｌであり；
Ａ１は、フェニレン、またはフェニル環によって場合により置換されたＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ベンジルオキシ、またはＮＲ６ａＲ６ｂであり；
【化３】
2009526803.tif 000070
ここで、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または水素であり；
【化４】
2009526803.tif 000071
但し、Ａ１はフェニレン以外であり；
【化５】
2009526803.tif 000072
ここで、
Ｒ７は、Ｃ３−７シクロアルキル；（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５；ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルによって場合により置換され；
ｎは、１〜３であり；
【化６】
2009526803.tif 000073
【化７】
2009526803.tif 000074
ここで、Ｘ３は、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
【化８】
2009526803.tif 000075
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、（Ａ）一緒に、基（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｒ１６）ＣＨ２、（ＣＨ２）２ＳＯ２であるか、または（Ｂ）独立して、Ｒ１２は水素もしくはＣ１−３アルキルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ｘＡ、ｘＢ、またはｘＣであり；
【化９】
2009526803.tif 000076
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１３、またはＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｒ６ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１−１０アシルオキシであり；
ｍは、０〜２であり； 
【化１０】
2009526803.tif 000077
ここで、Ｒ６ｅは、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはオキソ−Ｃ１−６アルキルであり；
【化１１】
2009526803.tif 000078
ここで、Ｒ１７は、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ１−３アルキニルである］；
で表される化合物、または医薬的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ６が、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｘ２ａが、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１が、（ｉ）〜（ｉｘ）、および（ｘ）からなる群より選択され、ならびにＸ１が（ｘ）である場合、Ｒ１１およびＲ１２は、（Ａ）一緒に、基（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２であるか、または（Ｂ）独立して、Ｒ１２が水素もしくはＣ１−３アルキルであり、Ｒ１１が−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ｘＡ、ｘＢであり、式中、Ｘ４はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＮＲ１３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、フッ素または塩素によって場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ３が、以下からなる群より選択され：
（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；４−オキソ−シクロヘキシル；または３−オキソ−シクロブチル；
（ｂ）ＩＩａ、ＩＩｃ、およびテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環、
ここで、
Ｒ８はＣＯＲ９であり、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル；および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ；
Ｒ６ｃが、各場合において水素であり；
Ｘ１が、（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、および（ｖｉ）からなる群より選択され：ここで、
Ａ１は、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ７は、Ｃ３−７シクロアルキル；またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルによって場合により置換され；
Ｘ２ａはＮまたはＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、
（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、４−オキソ−シクロヘキシル、もしくは３−オキソ−シクロブチル；または
（ｂ）ＩＩａまたはテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環であり、
ここで、
Ｒ８はＣＯＲ９であり、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｘ１が、（ｖｉ）であり、ここで、Ｒ７は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルによって場合により置換されている、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、以下からなる群より選択され： 
（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；４−オキソ−シクロヘキシル；または３−オキソ−シクロブチル；
（ｂ）ＩＩａまたはテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環、
ここで、Ｒ８はＣＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
Ｘ１が（ｖ）であり、Ｒ６がＣ１−６アルキルであり；
Ｘ２ａがＮまたはＣＨである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；４−オキソ−シクロヘキシル；または３−オキソ−シクロブチルであり；
Ｘ１が、（ｉ）または（ｉｉｉ）であり、Ｒ５がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、各場合において、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基によって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、以下からなる群より選択され：
（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；４−オキソ−シクロヘキシル；または３−オキソ−シクロブチル；
（ｂ）ＩＩａ、ＩＩｃ、オキセタニル、およびテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環、
ここで、
Ｒ８はＣＯＲ９であり、および
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル；および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ；
Ｒ６ｃが、各場合において水素であり；
Ｘ１が、（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、および（ｖｉ）からなる群より選択され、
ここで、
Ａ１は、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ７は、Ｃ３−７シクロアルキル；またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルによって場合により置換され；および
Ｘ２ａはＮまたはＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキルまたはＩＩｃであり、Ｒ８がＣＯＲ９であり、Ｒ９がＣ１−６アルキルであり、Ｘ１が（ｉ）または（ｖ）であり、Ｘ２がＣＨであり、およびＲ５がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキルまたはＩＩｃであり、Ｒ８がＣＯＲ９であり、Ｒ９がＣ１−６アルキルであり、Ｘ１が（ｉｉｉ）であり、およびＲ５がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が場合により置換されたフェニルであり、Ｒ３が、１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、４−オキソ−シクロヘキシル、または３−オキソ−シクロブチルであり、Ｘ１が（ｘ）であり、Ｒ１１がＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、およびＲ１２が水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が場合により置換されたフェニルであり、Ｒ３が、１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；４−オキソ−シクロヘキシル；または３−オキソ−シクロブチルであり、Ｘ１が（ｘ）であり、そして（Ａ）Ｒ１１およびＲ１２が、一緒に（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２であり、Ｘ４がＯもしくはＮＲ１３であり、Ｒ１３がＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであるか、または（Ｂ）Ｒ１１が４−テトラヒドロピラン−４−イルであり、およびＲ１２が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物：
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２−カルバモイルメトキシ−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド；
（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−酢酸ベンジルエステル；
２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル；
（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−酢酸；ＴＦＡ塩；
２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸；ＴＦＡ塩；
４−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸ベンジルエステル；
４−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸；ＴＦＡ塩；
３−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル；
３−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸、ＨＣｌ塩；
３−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−（Ｒ）−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；ＴＦＡ塩；
（Ｒ）−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル−酢酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル；
２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−酪酸；
（Ｓ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル−酢酸メチルエステル；
（Ｓ）−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル−酢酸；
（Ｒ）−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル−酢酸；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド；
（Ｒ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸；
２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−酪酸エチルエステル；
（Ｒ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−１−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ）−１−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−酪酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メチル−酪酸エチルエステル；
（Ｓ）−１−［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−２−［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メチル−酪酸；
（Ｓ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−酪酸；
２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｒ）−２−［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｒ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸；
｛［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル；
｛［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−酢酸；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（３−｛５−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［４，６−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２−メタンスルホニルアミノ−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２，６−ジメチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２−シクロプロピル−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（６−エチニル−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−イソブチルアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド；
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−イソブチルアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−イソブチルアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
１−アセチル−アゼチジン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
［４−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸；ＴＦＡ塩；
（４−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸；
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−イソブチルアミド；
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
１−アセチル−アゼチジン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
１−アセチル−アゼチジン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−イソブチルアミド；
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
［５−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［５−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸；ＴＦＡ塩；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド；
［５−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸；ＴＦＡ塩
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；ＴＦＡ塩；
２−［５−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル
２−［５−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ］−プロピオン酸；
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸；
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
１−シクロペンタンカルボニル−アゼチジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；ＴＦＡ塩；
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；ＴＦＡ塩；
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１−（２−オキソ−プロピル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２，４−ジメチル−６−（２−オキソ−プロポキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；
３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［６−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド；および、
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療のための医薬品を製造するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
少なくとも一種の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合された請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
本明細書に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ５受容体の調節が望まれる疾患を含む、様々な疾患の治療に有用であるオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体に関する。より詳しくは、本発明は、３−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１−フェニル−プロピルアミンおよび［３−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピル］−フェニル−アミン化合物、および関連する誘導体、該化合物を含む組成物、該誘導体の使用、ならびに該化合物を調製する方法に関する。本発明の誘導体によって治療し、または予防しうる疾患には、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−１が介在するレトロウイルス感染症（ならびにその結果である後天性免疫不全症候群：ＡＩＤＳ）、免疫系疾患、ならびに炎症性疾患が含まれる。
【０００２】
A-M. Vandamme et al. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203)は、少なくとも三種類の薬物の組合せを含む、現在の、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染症のＨＡＡＲＴ臨床治療を開示している。従来、高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）は、ヌクレオシド系逆転酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、およびプロテアーゼ阻害薬（ＰＩ）による併用療法からなっている。これらの化合物は、ウイルスの複製に必要な生化学的過程を阻害する。協力薬物未投与患者では、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＨＩＶ−１のＡＩＤＳへの進行の低減において有効である。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ−１に感染した人々の予後を劇的に変化させてきたが、現在の治療法には、高度に複雑な投薬計画、および非常に重篤である可能性がある副作用を含め、依然として多くの欠点が残されている（A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239):1423-1430）。さらに、これらの多剤療法によってもＨＩＶ−１は排除されず、通常、長期治療によって多剤耐性がもたらされ、それによって長期治療でのその有用性が制限される。より良いＨＩＶ−１治療を提供するための新たな薬物療法の開発を優先すべきである。
【０００３】
ケモカインは、炎症誘発性ペプチドの大ファミリーであり、これらのペプチドは、Ｇタンパク質共役受容体を通じて、その薬理学的効果を発揮する。ＣＣＲ５受容体は、このファミリーの一メンバーである。ケモカインは、様々な組織に白血球を誘引することができる白血球走化性タンパク質であり、この誘引は炎症および感染症に対して不可欠な反応である。「ケモカイン」という名称は、「走化性サイトカイン」の短縮形である。ヒトケモカインには、５０〜１２０アミノ酸を含む、約５０種の構造的に相同な低分子タンパク質が含まれる（M. Baggiolini et al. Ann. Rev. Immunol. 1997 15:675-705）。
【０００４】
ＣＣＲ５受容体は、ケモカイン受容体である。ケモカインは、可溶性免疫メディエーターのサイトカインファミリーのサブセットである。ケモカイン受容体は、アゴニストと結合すると、ヘテロ三量体Ｇタンパク質を通じてシグナルを伝達する７回膜貫通受容体である。ヒトＣＣＲ５は、Ｇタンパク質結合とリガンド依存性シグナル伝達のための構造的モチーフを含む細胞内Ｃ末端を有する３５２のアミノ酸から構成される（M. Oppermann Cellular Signaling 2004 16:1201-1210）。その細胞外Ｎ末端ドメインは、高親和性のケモカイン結合およびｇｐ１２０  ＨＩＶタンパク質との相互作用に寄与する（T. Dragic J. Gen. Virol. 2001 82:1807-1814；C. Blanpain et al. J. Biol. Chem. 1999 274:34719-34727）。天然アゴニストのＲＡＮＴＥＳ（Regulated upon Activation and is Normal T-cell Expressed and Secreted）の結合部位は、Ｎ末端ドメイン上にあることが示されており、ＨＩＶ−１ ｇｐ１２０は、最初にそのＮ末端ドメインと、さらにＥＣＬ２と相互作用することが示唆されている（B. Lee, et al. J. Biol. Chem. 1999 274:9617-26）。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体の調節薬は、様々な炎症性の疾患および状態の治療に、そしてＨＩＶ−１および遺伝子的に関連するレトロウイルスによる感染症の治療に有用であり得る。白血球走化因子として、ケモカインは、身体の様々な組織へ白血球を誘引するのに不可欠な役割を果たし、それは炎症と、感染に対する身体反応の両方に対して必須なプロセスである。ケモカインとその受容体は、炎症性疾患、自己免疫疾患、および感染性疾患の病態生理学の中心をなすので、ケモカインとその受容体の活性の調節に活性な、好ましくは拮抗に活性な薬剤は、これらの疾患の治療に有用である。ＣＣＲ５受容体は、炎症疾患および感染性疾患の治療との関連で特に重要である。ＣＣＲ５の天然リガンドは、ＭＩＰ−１ａおよびＭＩＰ−１ｂと名付けられたマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）およびＲＡＮＴＥＳである。
【０００６】
ＨＩＶ−１は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質（Ｅｎｖ）とＣＤ４抗原との高親和性相互作用を利用することによって、単球−マクロファージ系列の細胞およびヘルパーＴ細胞リンパ球に感染する。しかしながら、ＣＤ４抗原は細胞侵入に必要であるが、十分な要件ではないと思われ、少なくとも一種の他の表面タンパク質が、細胞感染に必要であった（E. A. Berger et al. Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700）。続いて、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４受容体という２種のケモカイン受容体が、ＣＤ４とともに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による細胞感染に必要な共受容体であることが判明した。ＨＩＶの病原性におけるＣＣＲ５の中心的役割は、天然ヌル対立遺伝子ＣＣＲ５Δ３２の強力な疾患改変効果を疫学的に同定することによって推測された。Δ３２変異は、ＣＣＲ５遺伝子中の３２塩基対が欠失しており、結果としてΔ３２と呼ばれる切断されたタンパク質がもたらされる。一般集団に比べて、Δ３２／Δ３２ホモ接合体は、曝露／非感染個体では有意に一般的であり、ＨＩＶの細胞侵入におけるＣＣＲ５の役割が示唆される（R. Liu et al. Cell 1996 86(3):367-377；M. Samson et al., Nature 1996 382(6593):722-725）。
【０００７】
ＨＩＶ−１エンベロープタンパク質は、表面サブユニットであるｇｐ１２０、および膜貫通サブユニットであるｇｐ４１という２個のサブユニットから構成される。２個のサブユニットは、非共有結合で結合し、ＨＩＶエンベロープを構成するホモ三量体を形成する。各ｇｐ４１サブユニットは、ＨＲ１とＨＲ２という２つのらせん状７残基反復領域、およびＣ末端に疎水性融合領域を含む。
【０００８】
ＨＩＶのｇｐ１２０のＣＤ４結合部位は、細胞表面のＣＤ４分子と相互作用して、ｇｐ１２０の高次構造変化を誘発すると思われ、その変化が、潜在的なＣＣＲ５（またはＣＸＣＲ４）結合部位を作出または露出し、そして高次構造を変化させ、それによってｇｐ１２０がＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４細胞表面受容体に結合できるようになる。二価の相互作用によって、ウイルス膜は標的細胞膜に密接し、その疎水性融合領域が、標的細胞膜内に挿入できるようになる。ｇｐ４１の高次構造変化によって、標的細胞膜の外側リーフレットとウイルス膜との間の接触がもたらされ、それによって融合細孔が生成し、それによってゲノムＲＮＡを含むウイルスのコアが細胞質に侵入する。
【０００９】
ウイルス融合および細胞侵入は、複雑な多段階過程であり、各ステップで治療的介入の可能性が得られる。これらのステップには、（ｉ）ＣＤ４０−ｇｐ１２０間の相互作用、（ｉｉ）ＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ−４の相互作用、および（ｉｉｉ）ｇｐ４１介在膜融合が含まれる。これらのステップによって誘発された高次構造変化によって、化学療法的介入の別の標的が露出する。これらのステップのそれぞれにより、ＨＩＶ感染症の予防または遅延の治療的介入の機会が与えられる。ｇｐ１２０／ＣＤ４の相互作用を妨害するように設計した、低分子（Q. Guo et al. J. Viral. 2003 77:10528-63）および抗体（D. R Kuritzkes et al. 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 10-14, 2003, Boston, MA. Abstract 13；K. A. Nagashima et al. J. Infect. Dis 2001 183:1121-25）が開示されている。ＣＣＲ５の低分子アンタゴニストおよびＣＣＲ５に対する抗体を以下に記載する。ＣＸＣＲ４の低分子量アンタゴニストが探索されている（J. Blanco et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2000 46:1336-39）。エンフビルチド（Ｔ２０、ＥＮＦ、またはFUZEON（登録商標））は、ｇｐ４１のＨＲ２ドメインの６４３〜６７８残基に相当する３６アミノ酸ペプチドである。エンフビルチドは、そのＨＲ１ドメインによって三量体コイルドコイルと結合し、ドミナントネガティブに作用して、内在性の６へリックスバンドルの形成を阻止し、それによってウイルス融合を阻害する（J. M. Kilby et al. New Eng. J. Med. 1998 4(11):1302-1307）。エンフビルチドは、臨床使用が認可されている。
【００１０】
ＨＩＶ感染の管理におけるＣＣＲ５調節薬の可能性に加えて、ＣＣＲ５受容体は免疫機能の重要な制御因子であり、本発明の化合物が、免疫系疾患の治療に役立つことは証明されるであろう。そのような治療を必要とするヒトに、本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の有効量を投与することによって、実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、または多発性硬化症を治療することも可能である（M. A. Cascieri and M. S. Springer, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4:420-427；A. Proudfoot et al., Immunol. Rev. 2000 177:246-256；P. Houshmand and A. Zlotnik, Curr. Opin. Chem. Biol. 2003 7:457-460）。
【００１１】
ＣＣＲ５受容体アンタゴニストである関連するオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール化合物が２００５年１２月２２日に公開されたE. K. LeeらによるPreparation of heterocyclic antiviral compounds, particularly (3-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1-phenylpropylamine and [3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)propyl]phenylamine derivatives as antagonists of chemokine CCR5 receptor, useful for treating HIV and genetically related retroviral infectionsという表題の国際公開第２００５１２１１４５号（その全体を本明細書に参照により組み入れる）に開示されている。
【００１２】
本発明は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストである式Ｉで表される化合物、または医薬的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物、式Ｉで表される化合物の投与によって緩和される疾患の治療法、および少なくとも一種の担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合された式Ｉで表される化合物を含む疾患治療用医薬組成物に関する。
【００１３】
【化１２】
2009526803.tif 000003
【００１４】
Ｒ１およびＲ２の一方は、各場合において、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基によって場合により置換されたフェニルであり；ならびにＲ１およびＲ２の他方は水素であり；
Ｒ３は、以下からなる群より選択され：
（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、またはフェニル、４−オキソ−シクロヘキシル、または３−オキソ−シクロブチル；
（ｂ）ＩＩａ〜ｃ、オキセタニル、およびテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環；
【００１５】
【化１３】
2009526803.tif 000004
ここで、
Ｒ８は、水素、ＣＯＲ９、ＣＯＣＨＲ１４ＮＨＲ１５、またはＳＯ２Ｒ１０であり；および
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、天然アミノ酸の側鎖であり；
Ｒ１５は、水素、tert−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル；および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、またはオキソ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、およびＲ６ｄは、独立して水素またはＣ１−３アルキルであるが、但しＲ６ｃの少なくとも一個は水素であり；
Ｘ１は、（ｉ）〜（ｉｘ）、および（ｘ）からなる群より選択され：
ここで、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣｌであり；
Ａ１は、フェニレン、またはフェニル環によって場合により置換されたＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキレンであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ベンジルオキシ、またはＮＲ６ａＲ６ｂであり；
【００１６】
【化１４】
2009526803.tif 000005
ここで、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または水素であり；
【００１７】
【化１５】
2009526803.tif 000006
ここで、Ａ１はフェニレン以外であり；
【００１８】
【化１６】
2009526803.tif 000007
ここで、
Ｒ７は、Ｃ３−７シクロアルキル；（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５；ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルによって場合により置換され；
ｎは、１〜３であり；
【００１９】
【化１７】
2009526803.tif 000008
【００２０】
【化１８】
2009526803.tif 000009
ここで、Ｘ３は、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
【００２１】
【化１９】
2009526803.tif 000010
ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、（Ａ）一緒に、基（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｒ１６）ＣＨ２、（ＣＨ２）２ＳＯ２であるか、または（Ｂ）独立して、Ｒ１２は水素もしくはＣ１−３アルキルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ｘＡ、ｘＢ、またはｘＣであり；
【００２２】
【化２０】
2009526803.tif 000011
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１３、またはＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ１３は、Ｒ６ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１−１０アシルオキシであり；
ｍは、０〜２であり；および
【００２３】
【化２１】
2009526803.tif 000012
ここで、Ｒ６ｅは、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはオキソ−Ｃ１−６アルキルであり；
【００２４】
【化２２】
2009526803.tif 000013
ここで、Ｒ１７は、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ１−３アルキニルである。。
【００２５】
本発明の一実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。本実施態様および以下の実施態様では、明確には定義しない任意の置換基は、発明の要約または請求項１に示す最も広い範囲の定義を有する。
【００２６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ６が、水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｘ２ａが、ＮまたはＣＨであり；Ｘ１が、（ｉ）〜（ｉｘ）、および（ｘ）からなる群より選択され、ならびにＸ１が（ｘ）である場合、Ｒ１１およびＲ１２は、（Ａ）一緒に、基（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２であるか、または（Ｂ）独立して、Ｒ１２が水素もしくはＣ１−３アルキルであり、Ｒ１１が−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ｘＡ、ｘＢであり；Ｘ４はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、もしくはＮＲ１３であり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。
【００２７】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が、塩素またはフッ素によって場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３が、（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；４−オキソ−シクロヘキシル；または３−オキソ−シクロブチル；（ｂ）ＩＩａ、ＩＩｃ、およびテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環（ここで、Ｒ８はＣＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである）（ｃ）Ｃ１−６アルキル、または（ｄ）Ｃ１−６アルコキシであり；Ｒ６ｃは、各場合において水素であり；Ｘ１は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、および（ｖｉ）から選択され（ここで、（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、および（ｖｉ）は、請求項１に記載するとおりであり；Ａ１は、Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキレンであり；Ｒ７は、Ｃ３−７シクロアルキル；またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルによって場合により置換され）およびＸ２ａはＮまたはＣＨである。
【００２８】
本発明の別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は塩素またはフッ素によって場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、４−オキソ−シクロヘキシル、もしくは３−オキソ−シクロブチル、または（ｂ）ＩＩａ（ここで、Ｒ８はＣＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである）もしくはテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環であり、Ｒ６ｃは各場合において水素であり；Ｘ１は（ｖｉ）である（ここで、（ｖｉ）は請求項１に定義するとおりであり、Ｒ７は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルによって場合により置換されている）。
【００２９】
本発明の別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は塩素またはフッ素によって場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、４−オキソ−シクロヘキシル、もしくは３−オキソ−シクロブチル、または（ｂ）ＩＩａ（ここで、Ｒ８はＣＯＲ９であり、かつＲ９はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである）もしくはテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環であり；Ｒ６ｃは各場合において水素であり、Ｘ１は請求項１に定義するような（ｖ）であり（ここで、Ｒ６はＣ１−６アルキルである）、Ｘ２ａはＮまたはＣＨである。
【００３０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は塩素またはフッ素によって場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、４−オキソ−シクロヘキシル、または３−オキソ−シクロブチルであり；Ｒ６は各場合において水素であり；Ｘ１は請求項１に定義するような（ｉ）または（ｉｉｉ）である（ここで、Ｒ５はヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである）。
【００３１】
本発明の別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１は、各場合において、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基によって場合により置換されているフェニルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は、（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、４−オキソ−シクロヘキシル、もしくは３−オキソ−シクロブチル、（ｂ）ＩＩａ、ＩＩｃ、オキセタニル、およびテトラヒドロフラニルからなる群より選択される複素環（ここで、Ｒ８はＣＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである）、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、または（ｄ）Ｃ１−６アルコキシであり；Ｒ６ｃは各場合において水素であり；Ｘ１は請求項１に定義するような、（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）または（ｖｉ）であり（ここで、Ａ１はＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキレンであり、Ｒ７は、Ｃ３−７シクロアルキル、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンからなる群より選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルによって場合により置換されている）、Ｘ２ａはＮまたはＣＨである。
【００３２】
本発明の別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１は、各場合において、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基によって場合により置換されているフェニルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は、（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；４−オキソ−シクロヘキシル、もしくは３−オキソ−シクロブチル、または（ｂ）ＩＩｃ（ここで、Ｒ８はＣＯＲ９であり、かつＲ９はＣ１−６アルキルである）であり、Ｘ１は請求項１に定義するような（ｉ）または（ｖ）であり（ここで、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ５はヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである）、Ｘ２ａはＮまたはＣＨである。
【００３３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１は、各場合において、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基によって場合により置換されているフェニルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は、（ａ）１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；４−オキソ−シクロヘキシル、もしくは３−オキソ−シクロブチル、または（ｂ）ＩＩｃ（ここで、Ｒ８はＣＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−６アルキルである）であり、Ｘ１は請求項１に定義するような（ｉｉｉ）である（ここで、Ｒ５はヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである）。
【００３４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は塩素またはフッ素によって場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル、４−オキソ−シクロヘキシル、または３−オキソ−シクロブチルであり、Ｒ６ｃは各場合において水素であり；Ｘ１は（ｘ）であり、ｘは請求項１に定義するとおりである（ここで、Ｒ１１は、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり、かつＲ１２は水素またはＣ１−３アルキルである）。本実施態様では、明確には限定されていない他の任意の包含される置換基は、発明の概要に示す定義を有する。
【００３５】
本発明の別の実施態様では、式Ｉで表される化合物が提供される。式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は塩素またはフッ素によって場合により置換されたフェニルであり；Ｒ３は、１〜４個のフッ素によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；４−オキソ−シクロヘキシル；または３−オキソ−シクロブチルであり、Ｒ６ｃは各場合において水素であり；Ｘ１は（ｘ）であり、ここで、ｘは請求項１に定義するとおりである（ここで、（Ａ）Ｒ１１およびＲ１２は、一緒に（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２であり、Ｘ４はＯもしくはＮＲ１３であり、Ｒ１３はＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであるか、または（Ｂ）Ｒ１１は４−テトラヒロピラン−４−イルであり、Ｒ１２は水素である）。本実施態様では、明確には限定されていない他の任意の包含される置換基は、発明の概要に示す定義を有する。
【００３６】
本発明の別の実施態様では、表１のＩ−１〜Ｉ−５２、表２のＩＩ−１〜ＩＩ−２９、および表３のＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−２８の化合物から選択される式Ｉで表される化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施態様では、それを必要とする患者で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療もしくは予防し、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療する方法であって、患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。
【００３８】
本発明の別の実施態様では、それを必要とする患者で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療もしくは予防し、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療する方法であって、式Ｉの化合物に加えて、ＨＩＶヌクレオシド系逆転酵素阻害薬、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転酵素阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、およびウイルス融合阻害薬からなる群より選択される、少なくとも一種の化合物の治療有効量を同時投与する工程を含む方法が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。
【００３９】
本発明の別の実施態様では、それを必要とする患者で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療もしくは予防し、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療する方法であって、式Ｉの化合物に加えて、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビルおよびジピボキシル、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビルまたはＴ−２０の少なくとも一種の治療有効量を同時投与する工程を含む方法が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。
【００４０】
本発明の別の実施態様では、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストによって緩和される疾患状態にある哺乳動物の治療方法であって、該疾患が、実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、または多発性硬化症であり、その方法が、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与する工程を含む治療方法が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。
【００４１】
本発明の別の実施態様では、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストによって緩和される疾患状態にある哺乳動物の治療方法であって、該疾患が、実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、または多発性硬化症であり、その方法が、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも一種の他の免疫調節薬と、式Ｉの化合物とを同時投与する工程を含む治療方法が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストによって緩和される疾患状態にあるヒトの治療方法であって、該疾患が、実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、または多発性硬化症であり、その方法が、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも一種の他の免疫調節薬と、式Ｉの化合物とを同時投与する工程を含む治療方法が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。
【００４３】
本発明の別の実施態様では、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）感染症を治療もしくは予防し、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療するための、式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物であって、該式Ｉの化合物が、少なくとも一種の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合されている医薬組成物が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。
【００４４】
本発明の別の実施態様では、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストによって緩和される疾患状態にある哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、該疾患が、実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、または多発性硬化症であり、式Ｉで表される化合物を含み、該式Ｉの化合物が、少なくとも一種の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合されている医薬組成物が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、およびｍは、本明細書に上記するとおりである。
【００４５】
本明細書で使用する語句「a」または「an」の実体は、その実体の一つまたはそれ以上をさし、例えば、「ａ」化合物は、一つ以上の化合物、または少なくとも一つの化合物をさす。そのようなものとして、本明細書では「a」（または「an」）、「一つ以上」、および「少なくとも一つ」という用語を互換的に使用することができる。
【００４６】
「本明細書中上記で定義するとおり」という語句は、発明の概要に示す第一の定義をさす。
【００４７】
本明細書で使用する「場合による」または「場合により」という用語は、続いて記載する事象または状況が、生じる必要はないが生じる可能性があること、およびその記載が、その事象または状況が生じる場合、およびそれらが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、その部分が水素であっても、または置換基であってもよいことを意味する。
【００４８】
本明細書に記載した定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」など、化学的に関連する組合せを形成するように付け加えられ得ることを意図している。
【００４９】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含む非分枝鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素残基をさす。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基をさす。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルをさす。それらの炭素原子の一つまたはそれ以上は、酸素、硫黄、置換もしくは非置換窒素原子によって場合により置換されていてよい。アルキル基の例には、それらに限定されないが、低級アルキル基が含まれ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが含まれる。
【００５０】
「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾辞として「アルキル」という用語を使用する場合、これは、その他の具体的に名前を挙げた基から選択される、１〜２個の置換基によって置換されている、先に定義したアルキル基をさすものとする。すなわち、例えば、「フェニルアルキル」は、ラジカルＲ’Ｒ”−をさし、ここで、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレンラジカル上にあるとの理解の上で、Ｒ’はフェニルラジカルであり、Ｒ” は本明細書で定義するようなアルキレンラジカルである。アリールアルキルラジカルの例には、それらに限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリールラジカルであることを除いて同様に解釈される。「（ｈｅｔ）アリールアルキル」または「（ｈｅｔ）アラルキル」という用語は、Ｒ’が場合によりアリールまたはヘテロアリールラジカルであることを除いて同様に解釈される。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。従って、本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語を使用して、以下に定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義する。
【００５１】
本明細書で使用する「アルキレン」という用語は、別段の指示が無い限り、１〜６個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素ラジカル（例えば（ＣＨ２）ｎ）、または２〜６個の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカル（例えば−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（i−Ｐｒ）ＣＨ２−）をさす。アルキレン基の開放原子価は、同じ原子には結合していない。アルキレンラジカルの例には、それらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００５２】
本明細書で使用する「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、先に定義した非分枝鎖または分枝鎖アルキル基をさす。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、または２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００５３】
本明細書で使用する「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素に結合した炭素、すなわち−Ｃ≡Ｎをさす。
【００５４】
本明細書で使用する「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基をさし、式中、Ｒは水素または本明細書に定義した低級アルキルである。本明細書で使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基をさし、式中、Ｒは、本明細書に定義したアルキルである。本明細書で使用する「アリ−ルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、式中、Ｒはアリール基であり、本明細書で使用する「ベンゾイル」という用語は、「アリ−ルカルボニル」基を意味し、ここで、Ｒはフェニルである。
【００５５】
本明細書で使用する「アシルオキシ」という用語は、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒをさす。式中、Ｒは、本明細書に定義した低級アルキルラジカルである。アシルオキシラジカルの例には、それらに限定されないが、アセトキシ、プロピオニルオキシが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。ここで、アルキルは、その異性体を含むメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど、先に定義したとおりである。本明細書で使用する「低級アルコキシ」は、先に定義した「低級アルキル」基を含むアルコキシ基をさす。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルをさす。
【００５７】
本明細書で使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、一個の独立した環または一個以上の縮合環から成る、５〜１５個の炭素原子を含む、一価芳香族炭素環式ラジカルをさし、ここで、少なくとも一個の環は本来芳香族であり、それらの環は、別段の指示が無い限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、およびジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから独立して選択される一個以上の、好ましくは１個または３個の置換基によって場合により置換できる。または、アリール環の２個の隣接する原子は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基で置換されていてよい。すなわち、二環式アリール置換基は、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環と縮合していてもよいが、二環式アリール置換基の結合点は、炭素環式芳香環上にある。アリールラジカルの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルなどが含まれる。「フェニレン」という用語は、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フェニレンであり得る二価フェニル環をさす。
【００５９】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、ヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリール環上にあるという理解の下で、一個以上のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を組み込み、残りの環原子が炭素であり、一環当たり４〜８個の原子を含む少なくとも一個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式ラジカルを意味する。当業者には周知であるように、ヘテロアリール環の芳香族特性は、その全炭素対応物よりも低い。従って、本発明において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有する必要しかない。ヘテロアリール部分の例には、５〜６個の環原子および１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環が含まれ、それらに限定はされないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリニル、チアジアゾリル、およびオキサジアキソリニル（oxadiaxolinyl）が含まれ、それらの環は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノから選択される、一個以上の、好ましくは１個または２個の置換基によって場合により置換され得る。二環式部分の例には、それらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、およびベンゾイソチアゾールが含まれる。二環式部分は、いずれかの環上で場合により置換され得るが、結合点はヘテロ原子を含む環上にある。
【００６０】
本明細書で使用する「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、一個以上の（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０−２から選択される）環ヘテロ原子を組み込み、一環当たり３〜８個の原子の一個以上の環、好ましくは１〜２個の環から成る一価飽和環式ラジカルであって、別段の指示が無い限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される一個以上の、好ましくは１または２個の置換基によって、場合により独立して置換され得る一価飽和環式ラジカルをさす。二環式複素環は、アリールまたはヘテロアリール環と縮合することができるが、結合点は複素環にある。複素環式ラジカルの例には、それらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、およびイミダゾリニルが含まれる。
【００６１】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルをさす。本明細書で使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環で３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルをさす。
【００６２】
「オキセタン」という用語は、一個の酸素原子を含む４員飽和複素環をさす。「オキセタニル」は、オキセタンラジカルをさす。
【００６３】
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、ラジカルＲ’Ｒ”をさす。式中、Ｒ’は、ヒドロキシラジカルラジカルであり、Ｒ”は本明細書に定義したとおりであり、ヒドロキシアルキルラジカルの結合点はアルキレンラジカル上にある。
【００６４】
本明細書で使用する「オキソ−Ｃ１−６アルキル」という用語は、本明細書に定義したＣ１−６アルキルラジカルをさし、ここで、同じ炭素原子上の２個の水素原子が酸素で置換されている。
【００６５】
アミノ酸は、カルボキシル基、アミノ基、水素原子、および特有の「側鎖」基に結合した炭素原子を含む。天然アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチン、およびリジンである。天然アミノ酸の側鎖には、水素、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ［式中、Ｒは−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、ｐは１または２である］、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２［式中、ｑは３または４である］、−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−ｐ−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ，（３−インドリニル）メチレン、（４−イミダゾリル）メチレンが含まれる。
【００６６】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２個以上の相互変換可能種として存在しうる。プロトン互変異性体は、２原子間の共有結合している水素原子の移動によって生じる。互変異性体は、一般的に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとする試みによって、通常、その化学的性質および物理的性質が、化合物の混合物に一致する混合物が生成される。平衡の位置は、その分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなど、多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンでは、ケト形が優勢であるが、フェノールでは、エノール形が優勢である。一般的なプロトン互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−Ｄ−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｄ−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−Ｄ−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の２つは、ヘテロアリールおよび複素環では特に一般的であり、本発明は、その化合物の全互変異性形を包含する。
【００６７】
本明細書で使用する「保護基」（ＰＧ）という用語は、（ａ）分子中の反応基と効率よく結合し、（ｂ）反応基が、望ましくない化学反応に関与しないように妨害し、そして（ｃ）反応基を保護する必要がもはやなくなった後に、容易に除去することができる化学基をさす。保護基は、合成の際、官能基の特徴的な化学的性質を一時的にマスクするために使用する。その特徴的な化学的性質が別の反応を妨害するためである。保護基を導入し除去する試薬およびプロトコルは周知であり、多数の文献に概説されている（例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999、およびHarrison and Harrison et al. Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 John Wiley and Sons, 1971-1996）。化学技術分野の当業者であれば、時には、プロトコルを特定の分子に対して最適化しなければならず、そのような最適化は、こうした技術分野の当業者の能力で十分であることを認識するであろう。本明細書で広く使用するアミノ保護基には、Ｎ−ウレタン類、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基（ｃｂｚ）、またはジ（ｔ−ブチル）ジカルボナート基およびベンジル基との反応によって調製されるtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）が含まれる。ベンジル基は、水素化分解によって好都合に除去され、ＢＯＣ基は酸性条件下で不安定である。
【００６８】
当業者には当然のことながら、式Ｉの化合物は、一つ以上の不斉中心を有してもよく、従って２つ以上の立体異性形で存在してもよい。これらの異性体のラセミ化合物、個々の異性体、および一つの鏡像異性体が濃縮された混合物、ならびに２つの不斉中心がある場合はジアステレオマー、および特定のジアステレオマーが部分的に濃縮された混合物は本発明の範囲内にある。当業者にはさらに当然のことながら、内部または外部立体配置にトロパン環の置換があってもよく、本発明は両方の立体配置を包含する。本発明には、式Ｉの化合物の全ての個々の立体異性体（例えば鏡像異性体）、ラセミ混合物、または部分的に分割された混合物および、適切であれば、その個々の互変異性形が含まれる。
【００６９】
ラセミ化合物は、そのまま使用することも、またはそれらの個々の異性体に分割することもできる。分割によって、立体化学的に純粋な化合物、または一つ以上の異性体が濃縮された混合物を得ることができる。異性体を分離する方法は、公知であり（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーなど、物理的方法が含まれる。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形で調製することができる。または、キラル酸、例えば、１０−ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸などの個々の鏡像異性体と、ジアステレオマー塩を形成し、その塩を分別結晶化し、次いで分割された塩基の一方または両方を遊離させ、場合によりその過程を反復することにより、個々の異性体を混合物から化学的に分離して、他方の異性体を実質的に含まない、すなわち光学純度＞９５％の形態で、いずれか一方の異性体または両異性体を得ることができる。または、ラセミ化合物は、キラル化合物（補助剤）と共有結合させて、ジアステレオマーを生成することができる。ジアステレオマーは純粋鏡像異性体を得るために、キラル補助剤を化学的に除去した後、クロマトグラフィーまたは分別結晶化によって分離できる。
【００７０】
少なくとも一個の塩基性中心および適切な酸付加塩を含む式Ｉの化合物は、無毒の塩を形成する酸から形成される。無機酸塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が含まれる。有機酸塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カムシル酸塩（camsylate）、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカル酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、およびパモ酸塩が含まれる。好適な塩の概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977を参照されたい。
【００７１】
本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合する、化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性の、無毒の、および／または微量をヒトに投与するのに許容されるものである。
【００７２】
本明細書で使用する「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合する、化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する「包接体」という用語は、空間（例えばチャンネル）を含み、その中に捕捉したゲスト分子（例えば、溶媒または水）を有する結晶格子形の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００７４】
本明細書で使用する「ヌクレオシドおよびヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬」（「ＮＲＴＩ」）という用語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシドおよびヌクレオチド、ならびにその類似体を意味し、その酵素はウイルスゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡからプロウイルスＨＩＶ−１ ＤＮＡへの変換を触媒する。典型的な適切なＮＲＴＩには、以下のものが含まれる。Glaxo-Wellcome Inc.からRETROVIR（登録商標）として入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）、Bristol-Myers Squibb Co.からVIDEX（登録商標）として入手可能なジダノシン（ｄｄｌ）、Roche PharmaceuticalsからHIVID（登録商標）として入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）、Bristol-Myers Squibb Co.からZERIT（登録商標）として入手可能なスタブジン（ｄ４Ｔ）、Glaxo-WellcomeからEPIVIR（登録商標）として入手可能なラミブジン（３ＴＣ）、国際公開第９６／３００２５号に開示され、Glaxo-WellcomeからZIAGEN（登録商標）として入手可能なアバカビル（１５９２Ｕ８９）、Gilead SciencesからPREVON（登録商標）として入手可能なアデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］、欧州特許第０３５８１５４号および同第０７３６５３３号に開示され、Bristol-Myers Squibbによって開発中であるヌクレオシド系逆転酵素阻害薬ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、Biochem Pharmaによって開発中である（ＢＣＨ−１０６１８とＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物形の）逆転写酵素阻害薬ＢＣＨ−１０６５２、エモリー大学が米国特許第５，８１４，６３９号の下でライセンスを与え、Triangle Pharmaceuticalsによって開発中であるエミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；エール大学がVion Pharmaceuticalsにライセンスを与えたβ−Ｌ−ＦＤ４［β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ，２'，３'−ジクレオキシ（dicleoxy）−５−フルオロ−シチデン（cytidene））と称される］、欧州特許第０６５６７７８号に開示され、エモリー大学およびジョージア大学がTriangle Pharmaceuticalsにライセンスを与えたＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）−ｂ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン；ならびにＮＩＨが発見しU.S.Bioscience Inc.が開発中である酸安定性プリンベース逆転写酵素阻害薬であるロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニン。
【００７５】
本明細書で使用する「非ヌクレオシド系逆転酵素阻害薬」（「ＮＮＲＴＩ」）という用語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。典型的な適切なＮＮＲＴＩには以下のものが含まれる。Roxane LaboratoriesからVIRAMUNE（登録商標）として入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、PfizerからRESCRIPTOR（登録商標）として入手可能なデラビルジン（delaviradine）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；国際公開第９４／０３４４０号に開示され、Bristol-Myers Squibb Co.からSUSTIVA（登録商標）として入手可能なベンゾオキサジン−２−オンであるエファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；Pfizer 08807により開発中であるフロピリジン（furopyridine）−チオ−ピリミド（pyrimide）であるＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９（旧Sionogi ＃S-1153）；国際公開第９６／１００１９号に開示され、Agouron Pharmaceuticals,Inc.により開発中である５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート；Mitsubishi Chemical Co.が発見し、Triangle Pharmaceuticalsによって開発中であるＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびにＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号に開示され、Med Chem Researchにライセンスが与えられたクマリン誘導体である（＋）−カラノリド（calanolide）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢ。これは、経口投与用生成物としてVita-investとともに共同開発中の（＋）カラノリドＡである。
【００７６】
本明細書で使用する「プロテアーゼ阻害薬」（「ＰＩ」）という用語は、ウイルス性ポリタンパク質前駆体（例えばウイルスＧＡＧおよびＧＡＧ Ｐｏｌポリタンパク質）をタンパク質分解切断して、感染性ＨＩＶ−１に存在する個々の機能性タンパク質にするのに必要な酵素である、ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害薬を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬には、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）、および実質的なペプチド特性を有する化合物が含まれる。典型的な適切なＰＩには、以下のものが含まれる。Roche Pharmaceuticals, Nutley, N.J. 07110-1199から、INVIRASE（登録商標）として硬ゲルカプセルでおよびFORTOVASE（登録商標）として軟ゲルカプセルで入手可能なサキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；Abbott LaboratoriesからNORVIR（登録商標）として入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；Merck & Co., Inc.からCRIXIVAN（登録商標）として入手可能なインジナビル（ＭＫ６３９）；Agouron Pharmaceuticals, Inc.からVIRACEPT（登録商標）として入手可能なネルフィナビル（nelfnavir）（ＡＧ−１３４３）；Vertex Pharmaceuticals, Inc.によって開発中であり、Glaxo-Wellcomeから入手可能であり、拡大アクセスプログラム下にある非ペプチドプロテアーゼ阻害薬アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、AGENERASE（登録商標）；Bristol-Myers Squibbから入手可能であるラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；Dupontが発見し、Triangle Pharmaceuticalsによって開発中である環状尿素ＤＭＰ−４５０；Bristol-Myers Squibbによって第２世代ＨＩＶ−１ ＰＩとして開発中であるアザペプチドＢＭＳ−２３２２６２３；Abbottにより開発中のＡＢＴ−３７８；およびShionogiが発見し、Agouron Pharmaceuticals,Inc.によって開発中である経口活性イミダゾールカルバマートであるＡＧ−１５４９。
【００７７】
他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドが含まれる。Ｔ細胞の活性化に関与する酵素であるリボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害薬であるヒドロキシウレア（Hydroyurea）（Droxia）は、ＮＣＩで発見され、前臨床試験中であり、ジダノシンの活性に対して相乗効果を有することが示され、スタブジンとともに研究されてきた。ＩＬ−２は、Ajinomotoの欧州特許第０１４２２６８号、Takedaの欧州特許第０１７６２９９号、およびChironの米国特許第ＲＥ３３，６５３号、同第４，５３０，７８７号、同第４，５６９，７９０号、同第４，６０４，３７７号、同第４，７４８，２３４号、同第４，７５２，５８５号、および同第４，９４９，３１４号に開示されており、水で再構成し希釈するＩＶ注入用または皮下（ｓｃ）投与用の凍結乾燥末としてPROLEUKIN（登録商標）（アルデスロイキン）の名で入手可能であり、約１００万〜約２０００万１U/日ｓｃの用量が好ましく、約１５００万１U/日ｓｃの用量がより好ましい。ＩＬ−１２は、国際公開第９６／２５１７１号に開示され、約０．５μg/kg/日〜約１０μg/kg/日ｓｃの用量で投与するのが好ましい。米国特許第５，４６４，９３３号に開示され、ＨＩＶ−１と標的膜との融合を阻害することによって作用する、３６アミノ酸合成ペプチドであるペンタフシド（FUZEON（登録商標））。ペンタフシド（３〜１００mg/日）は、三種併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に、エファビレンツおよび２種のＰＩとともに、連続ｓｃ注入もしくはｓｃ注射として投与され、１００mg/日の使用が好ましい。リバビリン、１−．β．−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.から入手可能であり、その製造および製剤化は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。
【００７８】
本明細書で使用する「ウイルス融合阻害薬」という用語は、阻害薬結合の分子の部位とは無関係に、遊離ウイルス粒子の融合と宿主細胞へのウイルスＲＮＡの導入とを阻害する化合物をさす。従って、ウイルス融合阻害薬には、それらに限定されないが、Ｔ−２０；ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８０４３を含むＣＤ−４結合リガンド；ＳＣＨ−３５１１２５、Ｓｃｈ−３５０６３４、Ｓｃｈ−４１７６９０（Schering Plough）、ＵＫ−４２７８９５７（Pfizer）、ＴＡＫ−７７９（Takeda）、ＯＮＯ−４１２８（Ono）、ＡＫ−６０２（Ono、GlaxoSmithKline）、化合物１−３（Merck）を含むＣＣＲ５結合リガンド；ＣＸＣＲ４結合リガンドＫＲＨ−１６３６（K. Ichiyama et al. Proc. Nat. Acad. Sci USA 2003 100(7):4185-4190）、Ｔ−２２（T. Murakami et al. J. ViroL 1999 73(9):7489-7496）、Ｔ−１３４（R. Arakaki et al. J. Virol. 1999 73(2):1719-1723）が含まれる。本明細書で使用するウイルス融合阻害薬には、ペプチドおよびタンパク質可溶性受容体、抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体も含まれる。
【００７９】
通常使用する略語には、以下のものが含まれる。アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢｏｃまたはＢＯＣ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート、またはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２０）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−ｌ−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１'−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１，１'−ビス−薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＵＮＣＡ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（tert−）およびネオを含む従来の命名法は、アルキル部分について使用する場合その慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００８０】
本発明の化合物は、以下に示し記載する例示的合成反応スキームに図示した様々な方法によって作製することができる。一般的に、これらの化合物の調製に使用する出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co.などの商業的供給者から入手可能であり、または以下のような参照文献に示される手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition，Wiley-VCH, New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11；およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる、いくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームには様々な変更を加えることができ、それらの変更は本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【００８１】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望の場合には、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、それらに限定されない従来技術を使用して単離精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【００８２】
別段明記しない限り、本明細書に記載した反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、常圧であり、反応温度範囲が約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましく、そして好都合には約室温（または周囲温度）で、例えば約２０℃で実施する。
【００８３】
２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１１ａ）は、既に記載されるようにイミンイリドとＮ−ベンジルマレイミドの［２，３］−双極子環化付加によって調製した（R. Colon-Cruzら、国際公開第０２／０７０５２３号およびM. Bjorsneら国際公開第０２／０６０９０２号）。イミドの還元および選択的脱ベンジル化は、その中に記載されているように実施する。ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸、ヘキサヒドロ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１１ｂ）は、アシル化および脱ベンジル化によって１１ａから調製する（上記R. Colon-Cruzら、国際公開第０２／０７０５２３号）。
【００８４】
本発明の化合物は、スキーム１に概括的に図示したように、保護したオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１１）の段階的生成によって調製される。スキーム１では、Ｒ１−Ｒ４およびＸ１は定義したとおりである。
【００８５】
【化２３】
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【００８６】
スキーム１および請求項１では、Ａｒは、請求項１でＲ１またはＲ２によって示す、場合により置換されたフェニルを表す。Ｒ２がフェニルであり、かつＲ１が水素である本発明の化合物は、典型的には、工程１ａに示すとおり、β−アミノアルデヒド１２で１１ａまたは１１ｂを還元的にアミノ化して、１４ａ（ここで、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアリールである）を得ることによって調製する。Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素である本発明の化合物は、典型的には、工程１ｂに示すとおり、ハロゲン化アルキルで１１ａまたは１１ｂをアルキル化１３して、１４ａ（ここで、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２は水素である）を得ることによって調製する。１回目の窒素置換を導入後、保護基を除去して１４ｂを得、２個目の窒素をアシル化して１５ａを得るか、またはスルホニル化して１５ｂを得る。当業者であれば、これらの工程の順序を逆転させ、その結果、１１ａまたは１１ｂでまずアシル／スルホニル化を実施し、窒素保護基を除去した後、還元的アミノ化／アルキル化を実施できることを認識するであろう。
【００８７】
還元的アミノ化は、錯金属水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはボラン／ピリジンの存在下、好都合にはｐＨ１〜７で、または水素化触媒の存在下、例えばパラジウム／木炭の存在下、水素圧１〜５バールで、好ましくは２０℃と使用する溶媒の沸点の間の温度で、水素とともにアミンおよびカルボニル化合物を混合することによって実施するのが好ましい。場合により、分子ふるいまたはＴｉ（ＩＶ）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４などの脱水剤を加えて、周囲温度で中間体イミンの形成を促進する。反応後、再度従来法によって切断される従来の保護基を用いて、反応中、潜在的反応基を保護することも有利であろう。還元的アミノ化手順は、以下に概説されている：R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54。
【００８８】
アミンのアルキル化は、アミンまたはアミンの金属塩（すなわち脱プロトン化形）を化合物ＲＺ１（式中、Ｚ１は、脱離基、例えば、ハロ、Ｃ１−４アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシである）で処理することによって達成する。スキーム１に図示した例では、ＲＺ１は１３であり、Ｚ１は塩化物である。反応は、場合により、塩基および／または相間移動触媒の存在下で実施する。通常使用されている塩基には、それらに限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＤＢＵ；または無機塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３が含まれる。通常使用されている溶媒には、それらに限定されないが、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、またはトルエンが含まれる。反応は、好都合には、より反応性な中間体ヨウ化アルキル（Ｚ１はヨウ化物である）を形成するＮａＩの存在下で行われる。
【００８９】
アシル化は、好都合には、溶媒、例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水酸化ナトリウム水溶液、またはスルホラン中、場合により無機または有機塩基の存在下、−２０〜２００℃の温度、しかし好ましくは−１０〜１００℃の温度で、対応するハロゲン化アシルまたは酸無水物により実施する。典型的な有機塩基には、三級アミンが含まれ、それらに限定されないがＴＥＡ、ピリジンが含まれる。典型的な無機塩基には、それらに限定されないがＫ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が含まれる。
【００９０】
しかし、アシル化は、その遊離酸を用いて、場合により、クロロギ酸イソブチル、カルボジイミド、例えば、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの酸活性化剤または脱水剤の存在下、場合により、添加物、例えば、ＨＯＢＴまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、または１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）の存在下、塩基、例えば、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下、−２０〜２００℃の温度、しかし好ましくは−１０〜１００℃の温度で実施してもよい。
【００９１】
スルホニル化は、好都合には、溶媒、例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水酸化ナトリウム水溶液、またはスルホラン中、それらに限定されないがＴＥＡ、ピリジンを含むアミンなどの有機塩基の存在下で、−１０〜１２０℃の温度で、アミンを塩化スルホニルで処理することによって実施してよい。
【００９２】
【化２４】
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【００９３】
β−アシルアミノアルデヒド１２は、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどのヒドリド還元剤により、β−アシルアミノ酸１６またはエステルを直接還元することによって調製でき、または１６は、その対応するアルコールに還元し、ＳＯ３−ピリジンおよびＴＥＡまたは別の酸化剤によってアルデヒドに再酸化してもよい。Ｒ３部分は、最終化合物中に存在する部分であるか、またはＲ３Ｃ（＝Ｏ）は保護基、例えばＲ３＝Ｏ−tert−ＢＵ（ＢＯＣ）であってよく、これは都合のよいときに除去して二級アミンを遊離することができ、これは所望によりアシル化またはスルホニル化することができる。
【００９４】
【化２５】
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【００９５】
３−クロロ−プロピル−Ｎ−アリール−アミン１９ａは、３−ヨード−ｌ−クロロ−プロパンによって、場合により置換されたアニリン１８をアルキル化することによって調製される。１１ａまたは１１ｂのアルキル化は、二級アミン１９ａによって達成することができ、それは続いてアシル化され、または二級アミンは、アシル化して１３を得ることができ、ここで、Ｒ３は請求項１に定義するとおりであるか、またはＲ３Ｃ（＝Ｏ）はアシル化工程前に除去される保護基である。１１の保護基の除去、および上記のアシル化もしくはスルホニル化によって、それぞれ１５ａまたは１５ｂが得られ、ここで、Ｒ'はアリールであり、Ｒ２は水素である。
【００９６】
【化２６】
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【００９７】
表１に列挙した化合物（Ｉ−１〜Ｉ−３８）は、２−オキシ−または２−アミノ置換ピリミジンを含む。２−オキシまたは２−アミノ置換基の導入は、アミンまたはアルコールによって、２−メタンスルホニル−ピリミジンからメタン−スルフィン酸へ置換することによって容易に実現される。スキーム４に示すように、置換は、前（２２ｂ→２２ｃ）または後（２３ｂ→２３ｃ）に行うことができ、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール骨格にピリミジンを連結する。
【００９８】
本発明が包含し、本発明の範囲内にある代表的化合物の例を下表に示す。これらの例および下記の調製は、当業者が本発明をより明瞭に理解し実施できるように提供されている。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単に例示的なものであり、その代表例であると理解すべきである。
【００９９】
一般に、本出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生成するのに、AUTONOM（商標）ｖ．４．０というBeilstein Instituteのコンピューター化されたシステムに基づいている。図示した構造とその構造に与えられた名称との間に相違点がある場合、図示した構造をより重要視すべきである。さらに、構造または構造の部分の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の部分は、その全立体異性体を包含すると解釈されるものとする。
【０１００】
【表１】
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【０１０１】
表２に列挙する３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシ誘導体。２−アセチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２６）とシクロアルキルヒドラジン２５を環化縮合して、２７（Ｒ＝シクロアルキル（cyclolkyl））を得ることによって、シクロアルキル置換ピラゾールを調製した。場合により置換されたＮ−ピラジンとＮ−ピリダジンは、ヘテロアリール環上のクロロ置換基と、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２７、Ｒ＝Ｈ）を置換して、２８を得ることによって調製できる。（スキーム５）他の求電子性炭素原子上の脱離基の置換、例えば、２９を得るためのブロモ酢酸誘導体との反応も容易に実施することができる。エステルの加水分解、および好適なオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールとの縮合によって、表２に例示する化合物が得られる。一般に、予備形成したピラゾールは、骨格に取り込む前に調製されるが、反応の順序は、代替経路の採用を可能にするために十分な融通性を有している。
【０１０２】
【表２】
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2009526803.tif 000022
【０１０３】
表３に列挙するピリドン（３４）および２−（カルボキシアルコキシ）ピリジン（３５）は、３１または３２ｂにより１１をアシル化することによって調製した。Ｎ−アルキル化合物３２ｂは、３１のアルキル化と、それに続く得られたエステルの加水分解によって調製した。スキームは、Ｎｂ上の保護基を有して図示されているが、当業者には、Ｎｂも最終化合物中に存在する部分で置換できることが認識されよう（例えばＡｒ−Ｎ（ＢＯＣ）（ＣＨ２）３−）。３１のアルキル化は、非プロトン性溶媒中で塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３またはＮａＨ）とアルキル化剤によって容易に実現される。Ｒｂが水素であるとき、ハロエステルでアルキル化することによって、Ｎ−アルキル化合物３４とＯ−アルキル化合物３５の混合物が得られ、それらはクロマトグラフィーによって分離可能であり、続いてその対応するカルボキシアルキル置換基に加水分解することができた（例えば３４または３５、ＲｂはＣＨ２ＣＯ２Ｈである）。順序の具体例は、以下の実施例に見られる。
【０１０４】
【表３】
2009526803.tif 000023
2009526803.tif 000024
2009526803.tif 000025
【０１０５】
本発明の化合物は、多様な経口投与剤形および担体に製剤化してよい。経口投与は、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、シロップ、または懸濁液の形にすることができる。本発明の化合物は、投与経路のうちとりわけ、連続（静脈点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、および坐薬投与を含む他の投与経路によって投与すると有効である。好ましい投与方式は、毎日の都合良い投与計画を利用して、一般的に経口であり、投与計画は苦痛の程度および活性成分に対する患者の反応によって調節することができる。
【０１０６】
本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、一種以上の従来の賦形剤、担体、または希釈剤とともに、医薬組成物形および単位剤形にしてよい。医薬組成物および単位剤形には、追加の活性化合物または成分の存在下または非存在下で、従来の比率での従来の成分から構成されて、単位剤形は、使用すべき目的とする一日投薬量範囲と相応する、活性成分の任意の好適な有効量を含んでよい。医薬組成物は、経口使用のための固体、例えば、錠剤または充填カプセル、半固体、粉末、持放性製剤、または液体、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、もしくは充填カプセルとして、または非経口使用のための直腸もしくは膣投与用坐薬の形で、または滅菌注射液の形で使用しうる。典型的調製物には、約５％〜約９５％（w/w）の活性化合物が含まれるであろう。「調製物」または「剤形」という用語は、活性化合物の固体および液体両方の製剤を含むことを目的とし、当業者であれば、活性成分は、標的器官または組織に応じて、ならびに所望の用量および薬物動態パラメーターに応じて様々な調製物中に存在できることを認識するであろう。
【０１０７】
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物の調製に有用であり、一般的に安全無害であり、生物学的にも、そのほかの点でも望ましくないことはない化合物をさし、ヒト用医薬での使用と同様に獣医学での使用に許容される賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的に、所期の投与経路および標準的医薬慣例に関して選択される、一種以上の適切な医薬的賦形剤、希釈剤、または担体と混合して投与される。
【０１０８】
活性成分の「医薬的に許容される塩」形は、非塩形では存在しなかった活性成分に対して望ましい薬物動態学的特性を最初にも与え得、しかも体内でのその治療活性という点で、活性成分の薬物動力学に正に作用しさえしうる。化合物の「医薬的に許容される塩」という語句は、医薬的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。該塩には、以下のものが含まれる。（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを用いて形成した酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などを用いて形成した酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されるか、もしくは有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位結合する場合に、形成された塩。当然のことながら、医薬的に許容される塩への言及には全て、同じ酸付加塩の本明細書に定義するような溶媒付加形（溶媒和物）または結晶形（多形）が含まれる。
【０１０９】
固体形調製物には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐薬、および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても働きうる一種以上の物質であってよい。粉末では、担体は、一般的に、微細に分割された活性成分との混合物である、微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、適切な比率で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形およびサイズに圧縮される。好適な担体には、それらに限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが含まれる。固体形調製物は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでよい。
【０１１０】
液体製剤も、経口投与に適切であり、乳濁液、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用直前に液形調製物に転換することを目的とする固体形調製物が含まれる。乳濁液は、溶液、例えば、水性プロピレングリコール溶液で調製してよく、またはレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシアなどの乳化剤を含んでよい。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製できる。水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を粘稠性物質、例えば、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤とともに水に分散することによって調製できる。
【０１１１】
本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば注射、例えばボーラス投与注射または連続注入による）製剤化し、アンプル、充填済み注射器、少量注入容器での単位用量形で、または防腐剤を加えて多数回用量容器で提供してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態、例えば、水性ポリエチレングリコール溶液形を採ってもよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が含まれ、製剤化剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、または懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤を含んでよい。または、活性成分は、滅菌固体を無菌単離することによって、または発熱物質不含滅菌水などの適切なビヒクルによって使用前に構成するための溶液から、凍結乾燥することによって得られた粉体形であってよい。
【０１１２】
本発明の化合物は、坐薬としての投与用に製剤化してもよい。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物など、低融点ワックスを最初に溶融し、例えば攪拌によって活性成分を均質に分散する。次いで、溶融された均質な混合物を好都合なサイズの鋳型に注入し、放冷し、固化する。
【０１１３】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含む腟坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤、またはスプレーは好適であることが当技術分野で公知である。
【０１１４】
所望の場合には、製剤は、活性成分の持放性または徐放性投与に適応する腸溶コーティングによって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスに入れて製剤化することができる。化合物の持続放出が必要な場合、および治療計画について患者のコンプライアンスが必須である場合、これらの送達システムは有利である。経皮送達システム中の化合物は、皮膚接着固相担体へ付着させることが多い。目的化合物は、Azone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）などの浸透促進剤と併用することもできる。持放送達システムは、手術または注射によって皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、シリコーンゴムなどの脂溶性膜、またはポリ乳酸（polyactic acid）などの生分解性ポリマー中に化合物をカプセル化する。
【０１１５】
医薬用担体、希釈剤、および賦形剤とともに好適な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。製剤の当業者は、本明細書の教示内で、本発明の組成物を不安定にすることなく、またはその治療活性を損なうことなく、製剤を改変して、特定の投与経路用に多数の製剤を提供するであろう。
【０１１６】
例えば、本発明の化合物を水または他のビヒクル中により可溶性にするために改変することは、当技術分野の通常の技術範囲内に十分収まる微変更（塩形成、エステル化など）によって、容易に実現するであろう。患者での最大の有益な効果を求めて、本発明の化合物の薬物動態学を管理するために、特定の化合物の投与経路および投与計画を改変することも、当技術分野の通常の技術内に十分収まる。
【０１１７】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体で疾患症状を低減するのに必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の事例における個々の要件に合わせて調整する。その投薬量は、多数の要因、例えば、治療しようとする疾患の重症度、患者の年齢および全般的な健康状態、患者の治療に用いている他の医薬品、投与の経路および形態、および担当医師の採択および経験に応じて、広範な限度内で変えることができる。経口投与には、単独療法および／または併用療法で一日当たり約０．０１〜約１００mg/kg体重の一日投薬量が好適であろう。好ましい一日投薬量は、一日当たり約０．１〜約５００mg/kg体重であり、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重であり、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。従って、７０kgの人への投与では、投薬量範囲は一日当たり約７mg〜０．７ｇになるであろう。一日投薬量は、単一投薬量として、または分割投薬量で、典型的には一日当たり１〜５回の投薬で投与することができる。一般的に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投薬量で開始する。その後、個々の患者にとって最適な効果に達するまで、投薬量を少しずつ増加させる。本明細書に記載した疾患を治療する当業者は、過度の実験をすることなく、かつ個人的な知識、経験、および本出願の開示に基づいて、所与の疾患および患者に対して本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１１８】
本発明の実施態様では、活性化合物または塩は、別の抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド系逆転酵素阻害薬、別の非ヌクレオシド系逆転酵素阻害薬、またはＨＩＶプロテアーゼ阻害薬と併用して投与することができる。活性化合物またはその誘導体または塩を別の抗ウイルス剤と併用して投与する場合、その活性は、親化合物を上回って増大し得る。治療が併用療法である場合、該投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して、同時または逐次であってよい。従って、本明細書で使用する「同時投与」は、同時のまたは異なる時点での薬剤投与を含む。同時の２種以上の薬剤の投与は、２種以上の活性成分を含む単一製剤によって、または単一活性薬剤を含む２種以上の剤形の実質的同時投与によって実現することができる。
【０１１９】
当然のことながら、治療についての本明細書の言及は、予防および既存の状態の治療にもおよび、動物の治療は、ヒトおよび他の霊長類の治療が含まれる。さらに、本明細書で使用するＨＩＶ−１感染症の治療は、ＨＩＶ−１感染に伴う、またはこれに介在される疾患もしくは状態、またはその臨床症状の治療または予防も含む。
【０１２０】
医薬調製物は、単位剤形であることが好ましい。該形態では、調製物は、好適な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージに別個の量の調製物が含まれているパッケージ調製物であってもよく、例えば、パケット錠剤、カプセル、およびバイアルもしくはアンプルに入れた粉末であってもよい。さらに、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェー剤、もしくはロゼンジ自体であってもよく、またはパッケージされた形の、適切な数のこれらのいずれかであってもよい。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明の範囲内での化合物の調製および生物学的評価を例示する。これらの例およびそれに続く調製物は、当業者が本発明をより明瞭に理解し実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものとして理解されてはならず、単に例示的であり、その代表的に過ぎないとみなすべきである。
【０１２２】
実施例１
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２−カルバモイルメトキシ−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド（Ｉ−２）および（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−酢酸ベンジルエステル（Ｉ−３）
【０１２３】
【化２７】
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【０１２４】
工程１−  氷水浴（＜５℃）中で冷却したアセトン／ＭｅＯＨ（１．４／１，２４０mL）の混合物中の２−アセチル−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（WO2005/007608）（３４．４ｇ，０．２００mol）および２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（３３．４ｇ，０．１２０mol）の混合物に、ＴＨＦ（１００mL）中のカリウムtert−ブトキシド（２７．１ｇ，０．２４mol）のスラリーを、温度を５℃未満に維持しながら滴下した。添加が完了すると、氷浴を除去し、反応物を室温で撹拌した。２時間後、濃ＨＣｌ（約５mL）を加えて混合物を中和（ｐＨ＝７）し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を蒸発させ、残留物を水（９０mL）とtert−ＢｕＯＭｅ（１４０mL）とに分配した。層を分離し、水相をtert−ＢｕＯＭｅ（１００mL）で抽出し、次にＥｔＯＡｃ／tert−ＢｕＯＭｅ（１／１，１００mL）の混合物で２回抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た（これは放置後凝固した）。材料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、４２ａ  ３２．１ｇ（７６％）を白色の固体として得た。
【０１２５】
工程２−  水／ＭｅＯＨ（５４mL）の１：１混合物中の４２ａ（３１．９ｇ，０．１５０mol）の懸濁液に、水（２０mL）中のＮａＯＨ（６．３３ｇ，０．１５８mol）の溶液を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、次に温度を６０℃に上げて、反応物をさらに５時間撹拌した。反応物を次に氷水浴（＜５℃）中で冷却し、濃ＨＣｌ（２２．５mL）を加えた。このプロセスの間に、混合物は濃厚になり、攪拌不能になった。水（２００mL）を加え、機械攪拌を使用した。反応物を＜５℃で１時間撹拌し、次に濾過し、フィルターケーキを水（５０mL）で２回洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、４２ｂ  ２８．２ｇ（９６％）を得た。
【０１２６】
工程３−  ０℃に冷却したＭｅＯＨ（３０mL）中の４２ｂ（１ｇ，５．１mmol）の溶液に、水（３０mL）中のオキソン（６．９ｇ，１１mmol）の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に０℃で冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４３  ０．９５０ｇを得て、これを更に精製することなく使用した。
【０１２７】
工程４−  ４３（４００mg，１．７４mmol）、ヒドロキシ−酢酸ベンジルエステル（０．３９４mL，２．７８mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１９ｇ，３．６５mmol）ならびにＤＭＦ（９５mL）の混合物を７０℃に一晩加熱した。次に同量のヒドロキシ−酢酸ベンジルエステルおよびＣｓ２ＣＯ３を加え、７３℃での加熱を６２時間継続した。反応物を室温で冷却し、水を加えた。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、４４  ０．２１３ｇを得た。
【０１２８】
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミド（４０）を、（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピオン酸を工程３における４７ａの代わりに使用した以外は、実施例２の工程３−６における４８ｂの調製に使用した手順で調製した。
【０１２９】
工程５−  ＤＣＭ（３mL）中の４０（２０９mg，０．６１２mmol）の懸濁液に、４４（２１３mg，０．６７４mmol）、ＨＯＢｔ（１２４mg，０．５１６mmol）、ＥＤＣＩ（１６４mg，０．８５７mmol）およびＴＥＡ（１７１μＬ，１．２２mmol）を順次加えた。反応物を室温で２２時間撹拌し、水を加えてクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２の分取ＴＬＣを介して精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で展開し、Ｉ−３  ０．３１０ｇを得た。
【０１３０】
工程６−  Ｉ−３（３００mg，０．４７mmol）、Ｐｄ／Ｃ（１０％，６１mg）およびＥｔＯＨ（１５mL）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、４１  ０．２３０ｇを得て、これを次の工程で更に精製することなく使用した。
【０１３１】
工程７−  ＤＣＭ（０．２５mL）中の４１（３０mg，０．０５４６mmol）およびアンモニア（１，４−ジオキサン中の０．５Ｍ溶液，９９μＬ，０．０４９６mmol）の混合物に、ＨＯＢｔ（１０mg，０．０７４２mmol）、続いてＥＤＣＩ（１３mg，０．０６９２mmol）およびＴＥＡ（１４μＬ，０．０９９mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に同量のアンモニア、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＴＥＡを、反応が完了するまで加えた。混合物を分取ＳｉＯ２ＴＬＣを介して精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で展開し、Ｉ−２  ０．０１７ｇを得た。
【０１３２】
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド（Ｉ−１）を、工程７において、ジオキサン中のアンモニア溶液をジオキサン中のＮ−メチルアミン溶液に代えた以外、同様に調製した。
【０１３３】
実施例２
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−５）
【０１３４】
【化２８】
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【０１３５】
工程１−  Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９０μＬ，０．８３２mmol）を、Ａｒ雰囲気下で保持した１，４−ジオキサン（８mL）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４５，１．４ｇ，８．３２４mmol）、５−ブロモピリミジン（１．３２ｇ，８．３０３mmol）、ＣｕＩ（０．１６ｇ，０．８４mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ，１６．６４mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を、Ａｒ下、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０mL）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）およびＳｉＯ２のパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、４６ａ  ０．１５０ｇ（７％）を得た。
【０１３６】
工程２−  水（０．５mL，加えてすすぎのための０．２５mL）中のＫＯＨ（７７mg，１．３８mmol）の溶液を、ＥｔＯＨ（３mL）中の４６ａ（１７０mg，０．６９mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、得られた水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を３Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水ですすいで４６ｂ  ０．０８６ｇ（５７％）を得て、これを次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０１３７】
工程３−  Ｎ２雰囲気下、氷水浴中で冷却したＭｅＯＨ（１００mL）中の４７ａ（１０．０ｇ，３５．３mmol）の溶液に、ＤＣＣ（８．７４ｇ，４２．４mmol）、続いてＤＭＡＰ（４３１mg，３．５２mmol）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、４７ｂ  ９．７１ｇ（９３％）を得た。
【０１３８】
工程４−  Ｎ２雰囲気下で保持し、−７８℃で冷却したＤＣＭ（３００mL）中の４７ｂ（９．７１ｇ，３２．６mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ，６５．３mL）の溶液を、温度を７０℃未満に維持する速度で加えた。反応物を、次に−７８℃で２時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（８５mL）を、温度を＜７０℃に維持する速度で加えることによりクエンチした。混合物を室温に温め、２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、４７ｃ  ９．３２ｇを粘性の液体として得た。
【０１３９】
工程５−  ＤＣＭ（４mL）中の４７ｃ（９３．４mg，０．３４９mmol）、２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１１ａ，７１．７mg，０．３５４mmol）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３．３mg，０．４４０mmol）およびＨＯＡｃ（５２μＬ，０．９０８mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を１０％水性Ｋ２ＣＯ３（４mL）を加えることによりクエンチし、得られた混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物を水とＤＣＭとに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、４８ａ  ０．１０８ｇ（６８％）を粘性の油状物として得た。: M+H = 454.
【０１４０】
工程６−  ＥｔＯＨ中の４８ａ（１０８mg，０．２３８mmol）、酢酸アンモニウム（１５４mg，２．４４mmol）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％，６３mg）の混合物を５時間加熱還流し、次に冷凍庫に一晩保管した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を蒸発させ、ＳｉＯ２ａに吸着させた。得られたＳｉＯ２を、ＳｉＯ２カラムの上部にアプライし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離し、不純な４８ｂ  ０．１１５ｇを油状物として得た。: M+H = 364.
【０１４１】
工程７−  ＤＩＰＥＡ（８０μＬ，０．４５４mol）を、ＤＣＭ（３mL）中の４８ｂ（１１０mg，０．３０３mmol）、４６ｂ（７３mg，０．３３３mmol）、ＥＤＣＩ（７０mg，０．３６３mmol）およびＨＯＢｔ（５６mg，０．３６３mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水とＤＣＭとに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、部分的に精製された４９ａを得て、これを以下の工程で使用した。
【０１４２】
工程８−  ＴＦＡ（１mL）を、ＤＣＭ（１mL）中の、工程３からの４９ａの溶液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、蒸発させ、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離し、４９ｂ  ０．０５４ｇを得た。
【０１４３】
工程９−  シクロペンタンカルボニルクロリド（２０μＬ，０．１４０mmol）を、ＤＣＭ／ピリジンの３／１混合物（１mL）中の４９ｂ（５４mg，０．１１６mmol）の溶液に加えた。混合物を週末にかけて撹拌し；ＭｅＯＨ（１mL）を加えることによりクエンチし、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、ＩＩ−５  ０．０５０ｇを得た。
【０１４４】
実施例３
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［（５−（３，５−ジメチル−１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド（ＩＩ−１）
【０１４５】
【化２９】
2009526803.tif 000028
【０１４６】
工程１−  エチルジアセトアセタート（２mL，１２．８mmol）を、ＭｅＯＨ（３０mL）中の３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン（１．５ｇ，１０．４mmol）およびＨＯＡｃ（１mL）の混合物に、室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた形成された沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。このプロセスを２回繰り返し、濾液からさらに生成物を沈殿させた。合わせた固体から、５０ａ  １．７５ｇ（６０％）を得た。
【０１４７】
工程２−  ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（５：１）（１２０mL）中の５０ａ（１．７５ｇ，６．２５mmol）およびＰｄ／Ｃ（１０％，２５０mg）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下、室温で７２時間撹拌した。触媒を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨですすいだ。濾液を蒸発させ、残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、５０ｂ  ０．３４０ｇ（２２％）を得た。
【０１４８】
工程３−  ５０ｂ（０．３４ｇ，１．３８mmol）およびＨ２Ｏ  ４mLの溶液に、ＫＯＨ（０．１５５ｇ，２．７６mmol）およびＨ２Ｏ  ０．５mLの溶液を加えた。混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ２に調整した。得られた沈殿物をＨ２Ｏおよびアセトンで洗浄し、乾燥させて、５０ｃ  ０．２３５ｇ（７８％）を得た。
【０１４９】
工程４−  ４０（０．０３ｇ，０．０８７８mmol）、５０ｃ（０．０２１ｇ，０．０９６６mmol）、ＥＤＣＩ（０．０２０ｇ  ０．１０５mmol）、ＨＯＢＴ一水和物（０．０１６ｇ，０．１０５mmol）、ＤＭＦ（５０μＬ）およびＤＣＭ（０．７５mL）の懸濁液に、ジイソプロピルアミン（７０μＬ，０．４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を１００％ＤＣＭ、続いてＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ；６０／１０／１）の１：１混合物への直線濃度勾配の勾配で溶離し、次に１：１混合物で無勾配の溶離を、１５mL／分の流量で１０分間行って、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−１  ０．０３４４ｇ（７２．３％）を得た。
【０１５０】
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−イソブチルアミド（ＩＩ−２）
【０１５１】
【化３０】
2009526803.tif 000029
【０１５２】
アミン５０を、実施例１の工程５に記載した手順で５０ｃにカップリングした。工程２および３を、シクロペンタンカルボニルクロリドをイソ−ブチリルクロリドに代えた以外は、実施例３の工程４および５に記載した手順で実施し、ＩＩ−２を得た。
【０１５３】
実施例４
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−９）
【０１５４】
【化３１】
2009526803.tif 000030
【０１５５】
工程１−  エチルジアセトアセタート（２．３mL，１４．７mmol）を、ＭｅＯＨ／水（６５mL）８：５の混合物中のシクロヘキシルヒドラジンヒドロクロリド（２．０ｇ，１３．３mmol）の溶液に、室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間激しく撹拌し、次に蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、５２ａ  １．６ｇ（４８％）を得た。
【０１５６】
工程２−  ５２ａ（１．６ｇ，６．３９１mmol）およびＥｔＯＨ（１２mL）の溶液に、ＫＯＨ（１．０７６ｇ，１９．１７mmol）およびＨ２Ｏ（３mL）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で７２時間撹拌し、次に５０℃でさらに２４時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、蒸発させた。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に調整し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、５２ｂ  １．３４ｇ（９４．３％）を得た。
【０１５７】
工程３−  ５０（０．１５０ｇ，０．４１３mmol）、５２ｂ（０．１１ｇ，０．４９５mmol）、ＥＤＣＩ（０．０９５ｇ  ０．４９５mmol）、ＨＯＢＴ一水和物（０．０７６ｇ，０．４９５mmol）およびＤＣＭ（３．０mL）の懸濁液に、ジイソプロピルアミン（０．１１mL，０．６１９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２４撹拌し、次にＨ２ＯとＤＣＭとに分配した。水層をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物を１００％ＤＣＭで１分間、続いて２０分間にわたるＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ；６０／１０／１）の６：４混合物への直線濃度勾配の勾配で溶離し、次に６：４混合物で無勾配の溶離を、２５mL／分の流量で１０分間行って、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、５３ａ  ０．１５０ｇ（６４％）を得た。
【０１５８】
工程４−  ５３ａ、ＴＦＡ（２mL）およびＤＣＭ（２mL）の溶液を室温で１８時間撹拌し、蒸発させた。残留物を、１００％ＤＣＭで１分間、続いて２０分間にわたるＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ；６０／１０／１）の６：４混合物への直線濃度勾配の勾配で溶離し、続いて６：４混合物で無勾配の溶離を、２５mL／分の流量で１０分間行って、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、５３ｂ  ０．０９ｇ（７３％）を得た。
【０１５９】
工程５−  ５３ｂ、ピリジン（０．１mL）およびＤＣＭ（０．５mL）の溶液に、シクロペンチルカルボニルクロリド（２０μＬ，０．１２８mmol）を加えた。得られた混合物を４日間室温で撹拌し、次にＭｅＯＨ（１mL）を加えてクエンチした。溶液を１時間撹拌し、蒸発させた。残留物を、１００％ＤＣＭで１分間、続いて２０分間にわたるＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ；６０／１０／１）の６：４混合物への直線濃度勾配の勾配で溶離し、続いて６：４混合物で無勾配の溶離を、１５mL／分の流量で１０分間行って、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、ＩＩ−９  ０．０３１ｇ（７３％）を得た。
【０１６０】
Ｎ−［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド（ＩＩ−７）を、工程５においてシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用した以外、本実施例に記載した手順で調製した。
【０１６１】
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−８）を、工程５においてシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにテトラヒドロ−フラン−３−カルボニルクロリドを使用した以外、本実施例に記載した手順で調製した。
【０１６２】
実施例５
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−１０）
【０１６３】
【化３２】
2009526803.tif 000031
【０１６４】
シクロブチルヒドラジン−  ヘキサン（５０mL）中のシクロブタノン（（２．０ｇ，２８．５mmol）およびｔ−ブチルカルバザート（３．７７ｇ，２８．５mmol）の混合物を加熱還流し、１時間撹拌し、次に室温に冷却し、一晩撹拌した。形成された沈殿物（３．４ｇ）を濾過し、ヘキサンですすいだ。固体を、次にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ，１６mL）の溶液に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をＴＨＦ中に取り出し、不溶性物質を濾別し、ＴＨＦ（５０mL）ですすいだ。濾液を蒸発させ、シクロブチルヒドラジン１．５４ｇ（８０％）を得て、これを次の工程で、更に精製することなく使用した。
【０１６５】
１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、実施例４の工程１および２に記載の手順で、シクロブチル ヒドラジンから調製した。
【０１６６】
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−１０）を、１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用した以外、実施例４の工程３および５に概略記載の手順にしたがって調製した。
【０１６７】
Ｎ−［（Ｓ）−３−［−５−（１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−イソブチルアミド（ＩＩ−１１）を、工程５において、シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用した以外、上記の工程にしたがって、１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。
【０１６８】
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［−５−（１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−１２）を、工程５において、シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにテトラヒドロフラン−３−イルカルボニルクロリドを使用した以外、上記の工程にしたがって、１−シクロブチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。
【０１６９】
実施例６
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−３）
【０１７０】
【化３３】
2009526803.tif 000032
【０１７１】
３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル−  エチルジアセトアセタート（０．９０mL，５．７６mmol）を、ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ（２／３，２５mL）の混合物中の５−（トリフルオロメチル）ピリジ−２−イルヒドラジン（１．０ｇ，５．６５mmol）の混合物に室温で加えた。反応物を室温で２週間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をトルエンで蒸発させ、それを次にＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、所望の生成物１．２４ｇ（７０％）を得た。
【０１７２】
標記化合物を、工程３において、３，５−ジメチル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用し、工程５において、シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにテトラヒドロフラン−３−イルカルボニルクロリドを使用した以外、実施例４に記載した手順で調製し、ＩＩ−３を得た。
【０１７３】
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−４）を、工程５において、シクロペンタンカルボニルクロリドを塩化アセチルに代えた以外、実施例４に記載した手順で調製した。
【０１７４】
［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（ＩＩ−６）を、工程５において、シクロペンタンカルボニルクロリドをクロロメチルギ酸に代えた以外、実施例４に記載の手順で調製した。
【０１７５】
実施例７
１−アセチル−アゼチジン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−１７）
【０１７６】
【化３４】
2009526803.tif 000033
【０１７７】
工程１−  ０℃に冷却したＤＭＦ（１０mL）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ，１．１９mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％，７２mg，１．７８mmol）および３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（０．２２ｇ，１．２１mmol； Tetrahedron 1999 55:15067-15070）を順次加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水性飽和ＮＨ４Ｃｌとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、５５ａ  ０．２２８ｇ（６２％）を得た。
【０１７８】
工程２−４は、工程２において、５２ｂの代わりに３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用した以外、実施例４の工程２−４に記載のとおり実施し、最後に５６ｂを得た。
【０１７９】
工程５は、カルボン酸として、５０ｃの代わりにアゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステルを使用した以外、実施例３の工程４に記載のとおり、ＥＤＣＩ−媒介カップリングにより実施した。
【０１８０】
工程６および７−５６Ｃ（５５mg，０．０７７mmol）および１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２mL）の溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２mL）に溶解し、ＭＰ−炭酸樹脂を加えて、溶液を中和した。樹脂を濾別し、ＤＣＭですすいだ。濾液を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／ピリジン／Ａｃ２Ｏの４：２：１混合物（１．７５mL）に溶解した。反応物を一晩撹拌し、次にＭｅＯＨ（１mL）を加えてでクエンチし、１時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、ＩＩ−１７  ０．０２４ｇ（４８％）を得た。
【０１８１】
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−１６）を、実施例４の工程５に記載されているシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにテトラヒドロフラン−３−イルカルボニルクロリドを使用して工程５を実施し、工程６および７を省略した以外は、本実施例に記載した手順を利用して、５６ｂから調製した。
【０１８２】
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル−プロピル］アミド（ＩＩ−１３）を、実施例４の工程５に記載されているシクロペンタンカルボニルクロリドを使用して工程５を実施し、工程６および７を省略した以外は、本実施例に記載した手順を利用して、５６ｂから調製した。
【０１８３】
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド（ＩＩ−１４）を、実施例４の工程５に記載されているシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用して工程５を実施し、工程６および７を省略した以外は、本実施例に記載した手順を利用して、５６ｂから調製した。
【０１８４】
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド（ＩＩ−１５）を、実施例４の工程５に記載されているシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりにイソブチルクロリドを使用して工程５を実施し、工程６および７を省略した以外は、本実施例に記載した手順を利用して、５６ｂから調製した。
【０１８５】
１−アセチル−アゼチジン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−２４）を、工程１において、３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジンを３−クロロ−６−メチル−ピリダジンに代えた以外は、ＩＩ−１７に類似の方法で調製した。
【０１８６】
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛（５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド（ＩＩ−２０）を、工程１において、３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジンを３−クロロ−６−メチル−ピリダジンに代え、実施例４の工程５に記載されているシクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用して工程５を実施し、工程６および７を省略した以外は、類似の方法で調製した。
【０１８７】
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−２１）を、工程５において、塩化アセチルをテトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリドに代えた以外は、ＩＩ−２０（上述）に関して記載したとおり調製した。
【０１８８】
Ｎ−［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−イソブチルアミド（ＩＩ−２２）を、工程５において、塩化アセチルをイソブチリルクロリドに代えた以外は、ＩＩ−２０（上述）に関して記載したとおり調製した。
【０１８９】
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−２３）を、工程５において、塩化アセチルをシクロペンチルカルボニルクロリドに代えた以外は、ＩＩ−２０（上述）に関して記載したとおり調製した。
【０１９０】
実施例８
１−アセチル−アゼチジン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩＩ−２５）
【０１９１】
【化３５】
2009526803.tif 000034
【０１９２】
３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  −０℃に冷却したＤＭＦ（２０mL）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１ｇ，５．９５mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％，１７１mg，７．１３mmol）を少量ずつ加えた。水素の発生が止まった後、２−クロロ−ピラジン（０．６４mL，７．１３mmol）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．６４ｇ（４４％）を得た。エチルエステルを、実施例３の工程３に記載のとおり、水性ＥｔＯＨ中のＫＯＨで、対応する酸に加水分解した。
【０１９３】
標記化合物を、工程３において、３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸に代えた以外、実施例７の工程３−７に記載の手順で調製し、ＩＩ−２５を得た。
【０１９４】
Ｎ−［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アセトアミド（ＩＩ−２６）、Ｎ−［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−イソブチルアミド（ＩＩ−２７）、シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−２８）およびテトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩ−２９）を、工程５において、アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステルを、塩化アセチル、イソブチリルクロリド、シクロペンタンカルボニルクロリドおよびテトラヒドロ−フラン−３−カルボニルクロリドにそれぞれ代えて使用して、実施例４の工程５に記載のとおりアミドを形成し、実施例７の工程６および７を省略した以外は、上記および実施例７（工程５）に概略を記した手順により調製した。
【０１９５】
実施例９
（Ｓ）−１−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２３）および（Ｓ）−１−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−２４）
【０１９６】
【化３６】
2009526803.tif 000035
【０１９７】
工程１−  ＤＣＭ（１５０mL）中の５７ａ（６．０４ｇ）およびＭＣＰＢＡ（７７％，１４．０ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、５７ｂ  ５．９６ｇを得た。
【０１９８】
工程２−  ５７（２．０ｇ，８．１８mmol）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロリド（２．０ｇ）、ＴＥＡ（３．４mL）およびＭｅＣＮ（１０mL）の混合物を、実験室用電子レンジで、１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、５８  １．８６（６２％）を得た。
【０１９９】
工程３−  １：１  ＭｅＯＨ／水（２０mL）中の５８（１．８５ｇ，５．０１mmol）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５６mg）の混合物を室温で２時間撹拌し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７８mg）の第２のアリコートを加えた。反応物を７０℃で一晩撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ中（１００mL）に取り、濃Ｈ２ＳＯ４（２mL）を加えた。反応物を７５℃で一晩撹拌し、濃縮し、５９を含有する残留物を、次の工程で更に精製することなく使用した。
【０２００】
工程４−  ＤＣＭ（２５mL）中の５９（５．０１mmol）およびＴＥＡ（３mL）の混合物に、１１ｂ（１．１５ｇ）、続いてＴＢＴＵ（１．９ｇ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、６０ａ  ２．０４ｇを得た。
【０２０１】
工程５−  ＤＣＭ（２５mL）中の６０ａ（２．０４ｇ，４．１８mmol）およびＴＦＡ（３．５mL）の混合物を室温で３時間撹拌した。それを蒸発させ、濃縮し、ＤＣＭ中に三度再溶解し、再蒸発させた。得られた６０ｂを含有する残留物を、高真空下乾燥させ、次の工程で使用した。
【０２０２】
工程６は、実施例２の工程５に記載のとおり、シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミドで６０ｂの還元的アミノ化によって実施し、Ｉ−２３を得た。
【０２０３】
工程７−  １：１  ＭｅＯＨ／水（２mL）中のＩ−２３（３３mg）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０mg）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を、次に濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで展開した分取ＴＬＣを介して精製し、Ｉ−２４を得た。
【０２０４】
（Ｓ）−１−［５−（−５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル  Ｉ−２５を、工程６において、６０ｂを、上記で使用した還元的アミノ化の代わりに、実施例１３の工程３に記載のとおり、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−クロロ−プロピル）−アミドでアルキル化した以外は、同様の方法で調製し、Ｉ−２５を得た。対応する酸Ｉ−２９を、本実施例の工程７に記載した手順で、Ｉ−２５から調製した。
【０２０５】
実施例１０
２−（５−｛−５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−２６）；２−（５−｛（５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸（Ｉ−３２）およびシクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２−メトキシ−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド（Ｉ−１９）
【０２０６】
【化３７】
2009526803.tif 000036
【０２０７】
実施例９の工程４に記載のとおり、２−メタンスルホニル−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸で、１１ｂをアシル化し、続いてＢＯＣ保護基を取り除き（ＴＦＡ／ＤＣＭ）、実施例２の工程５に記載されるように、シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミド（CAS Reg. No. 135868-78-0）で還元的アミノ化を行うことにより６１を調製した。
【０２０８】
工程１−  ＤＭＦ（２．０mL）中の６１（２０９mg，０．３７４mmol）、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．５mL）およびＫ２ＣＯ３（５００mg，１．５３mmol）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、Ｉ−２６  ０．０１６ｇおよびＩ−１９  ０．０６７ｇを得た。
【０２０９】
工程２を実施例９の工程７に記載のとおり実施し、Ｉ−３２を得た。
【０２１０】
２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−４）および２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸；トリフルオロ−酢酸塩を、工程２において、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルに代えた以外は、本実施例に記載した手順で調製し、Ｉ−４を得て、これを加水分解して、Ｉ−６を得た。
【０２１１】
４−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸ベンジルエステルおよび４−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸トリフルオロ−アセタート塩を、工程２において、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを４−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステルに代えた以外、本実施例に記載した手順で調製し、Ｉ−７を得て、これを加水分解してＩ−８を得た。
【０２１２】
３−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステルおよび３−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩を、工程２において、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステルに代えた以外、本実施例に記載した手順で調製し、Ｉ−９を得て、これを加水分解してＩ−１０を得た。
【０２１３】
（Ｒ）−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル−酢酸メチルエステルおよび（Ｒ）−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル−酢酸を、工程２において、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを（Ｒ）−ヒドロキシ−フェニル−酢酸メチルエステルに代えた以外、本実施例に記載した手順で調製し、Ｉ−１２を得て、これを加水分解してＩ−１８を得た。（Ｓ）−（５−｛−５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル−酢酸メチルエステル（Ｉ−１６）および（Ｓ）−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル−酢酸（Ｉ−１７）を、類似の方法で、（Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル−酢酸メチルエステルから調製した。
【０２１４】
（Ｒ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸エチルエステルおよび（Ｒ）−２−（５−｛−５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸を、工程２において、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルに代えた以外、本実施例に記載した手順で調製し、Ｉ−２２を得て、これを加水分解してＩ−２０を得た。（Ｓ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−１３）および（Ｓ）−２−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピオン酸（Ｉ−１５）を、類似の方法で、（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルから調製した。
【０２１５】
２−（５−｛−５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−酪酸エチルエステルおよび２−（５−｛−５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−酪酸を、工程２において、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルを２−ヒドロキシ−酪酸エチルエステルに代えた以外、本実施例に記載した手順で調製し、Ｉ−２２を得て、これを加水分解してＩ−２０を得た。
【０２１６】
実施例１１
［４−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸トリフルオロアセタート（ＩＩ−１８）
【０２１７】
【化３８】
2009526803.tif 000037
【０２１８】
工程１−  ＤＭＦ（１５mL）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（820 mg; CAS Reg No. 113808-86-9）、１１ａ（２．４２ｇ）、ＴＥＡ（２．２mL）およびＰｙＢＯＰ（５．８４ｇ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を水を加えてクエンチし、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、６２ａ  ０．８２９ｇを得た。
【０２１９】
工程２−  室温でＤＭＦ（２mL）中の６２ａ（１１５mg，０．３５４mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％，３０mg）を加え、得られた混合物を２５分間撹拌した。クロロ−酢酸メチルエステル（０．１mL，１．１４mmol）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、６２ｂ  ０．１３０ｇを得た。
【０２２０】
工程３−  実施例２の工程６に記載のとおり、６２ｂの脱ベンジル化を実施した。
【０２２１】
工程４−  ＭｅＣＮ（３mL）中の６３（１３０mg，０．４２４mmol）、１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−クロロ−プロピル）−アミド（１９０mg）、ＮａＩ（６３mg）およびＤＩＰＥＡ（０．２mL）の混合物を、実験室用電子レンジで１６０℃まで３０分間加熱した。得られた溶液を、次に水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、６４  ０．１１２ｇを得た。
【０２２２】
工程５−  ６４のエチルエステルの加水分解を、実施例９の工程７に記載した手順で実施し、ＩＩ−１８を得た。
【０２２３】
（４−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（ＩＩ−１９）を、工程４に記載したアルキル化を、シクロペンタンカルボン酸（３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミドおよび６３による還元的アミノ化に代えた以外は、同様に調製した。得られたエステルの加水分解を、本実施例の工程５に記載のとおり実施した。
【０２２４】
実施例１２
（Ｒ）−２−［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（Ｉ−３４）および（Ｒ）−２−［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸（Ｉ−３６）
【０２２５】
【化３９】
2009526803.tif 000038
【０２２６】
２−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（６５ａ）を、プロリンベンジルエステルの代わりにアラニンベンジルエステルを使用した以外、２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５９）に関して実施例９の工程１〜３に記載された手順にしたがって調製した。
【０２２７】
工程１−  ＤＣＭ（２mL）中の６５ａ（１．１mmol）および１１ａ（１．１mmol）の混合物に、ＴＥＡ（２．２mmol）、続いてＴＢＴＵ（３９２mg，１．２１mmol）を加えた。反応物を室温で９０分間撹拌し、次にＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、６６ａを得た。
【０２２８】
工程２−  ＥｔＯＨ中の６６ａ（２６０mg）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１６０mg）の混合物を、パー（Ｐａｒｒ）装置中で、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で一晩、次にＨ２圧力を上げて（５５ＰＳＩ）さらに数時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、６６ｂ  ０．１５０ｇを得て、これを更に精製することなく使用した。
【０２２９】
工程３−  ＭｅＣＮ中の６６ｂ，４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−クロロ−プロピル）−アミド（２２０mg，０．９６２mmol）、ＤＩＰＥＡ（２２０μＬ）およびＫＩ（６０mg）の混合物を、実験室用電子レンジ中で、１２０℃で３０分間撹拌した。それを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、Ｉ−３４  ０．１８１ｇを得た。
【０２３０】
工程４−  ＭｅＯＨ中のＩ−３４（１４１mg，０．２mmol）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０mg，０．４mmol）の混合物に、水を数滴加えたものを室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで展開した、ＳｉＯ２ＴＬＣを介して精製し、Ｉ−３６  ０．１０４ｇを得た：融点１５９．５−１６１．３℃。
【０２３１】
Ｉ−２８およびＩ−３０を、工程１において６５ａを２−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−メチル−プロピルアミノ）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（６５ｂ）に代えた以外、本実施例の工程１−４に記載のとおり調製した。６５ｂは、プロリンベンジルエステルの代わりにバリンエチルエステルを使用した以外、実施例９の工程１−３で、２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５９）に関して記載されている手順にしたがって調製した。
【０２３２】
Ｉ−３７およびＩ−３８を、工程１において６５ａを６５ｃに代えた以外、本実施例の工程１−４に記載のとおり調製した。６５ｃは、プロリンベンジルエステルの代わりにＮ−メチルグリシンエチルエステルを使用した以外、２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５９）に関して、実施例９の工程１−３に記載した手順にしたがって調製した。
【０２３３】
Ｉ−２８およびＩ−３０を、工程１において６５ａを６５ｂに代えた以外、本実施例の工程１−４に記載のとおり調製した。６５ｂは、プロリンベンジルエステルの代わりにバリンエチルエステルを使用した以外、２−（（Ｓ）−２−エトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５９）に関して、実施例９の工程１−３に記載した手順にしたがって調製した。
【０２３４】
Ｉ−３３を、工程３が、４７ａをシクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミドに代えた以外、実施例２の工程５に記載した還元的アミノ化である以外、同様の方法で調製し、Ｉ−３３を得た。Ｉ−３５を、本実施例の工程４に記載した手順で、Ｉ−３３から調製し、Ｉ−３５を得た。
【０２３５】
【化４０】
2009526803.tif 000039
【０２３６】
Ｉ−２７およびＩ−３１を、６５ａを６５ｂに代えた以外、Ｉ−３３およびＩ−３５に関して記載したように調製し、６６ｃを得た。Ｉ−２７を、６６ｃおよびシクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミド（CAS Reg. No. 872001-31-5）の還元的アミノ化により得た。Ｉ−３１をＩ−２７の加水分解で調製した。
【０２３７】
実施例１３
［５−（−５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（ＩＩＩ−９）および
［５−（５−｛３−［（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸（ＩＩＩ−１０）
【０２３８】
【化４１】
2009526803.tif 000040
【０２３９】
工程１−  Ｈ２ＳＯ４（水中で１５％，１６０mL）中のＮａＮＯ２（８．２８ｇ，０．１２mol）の溶液を、氷−水浴中で冷却したＨ２ＳＯ４（水中で１５％，８０mL）中の２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸アミド（６８ａ；１６．６ｇ，０．１mol）の溶液に、毎秒１滴の速度で滴下した。反応物を一晩撹拌し、次に氷冷水（１．５Ｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、水（４００mL）、Ｅｔ２Ｏ（３５０mL）で洗浄し、乾燥させ、６８ｂ  １６．７ｇ（１００％）を得た。
【０２４０】
工程２−  ５−（５−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６９）を、１１ａおよび６８ｂを実施例１２の工程１に記載した手順にしたがって縮合することにより、調製した。
【０２４１】
工程３−  ＭｅＣＮ中の６９（２．８ｇ，８mmol）、エチルブロモアセタート（１．６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（３．２９ｇ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、Ｏ−アルキル化生成物７０  １．２９ｇおよびＮ−アルキル化生成物７１ａ  ０．７６５ｇを得た。
【０２４２】
工程４−６  −７１ａの脱ベンジル化を、実施例１２の工程２に記載のとおり実施し、７１ｂを得た。４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミドを用いた、７１ｂのＮ−アルキル化を、実施例１２の工程３に記載のとおり実施した。カルボン酸の加水分解を実施例１２の工程４に記載のとおり実施した。
【０２４３】
［５−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（ＩＩＩ−１）および［５−（−５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸；トリフルオロ−酢酸を有する化合物（ＩＩＩ−２）を、工程５におけるアルキル化において、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−クロロ−プロピル）−アミドを、１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−クロロ−プロピル）−アミド（CAS Reg No. 333985-70-9, I. Shinichi et al. WO2001025200）に代えた以外、本実施例に記載した手順で調製し、ＩＩＩ−１を得て、これを工程６に記載のとおり加水分解し、対応する酸ＩＩＩ−２を得た。［５−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸（ＩＩＩ−４）のＴＦＡ塩を、Ｏ−アルキル化生成物７０から同様に調製し、ＩＩＩ−４を得た。
【０２４４】
２−［５−（−５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ］−プロピオン酸エチルエステル（ＩＩＩ−６）および２−［５−（５−｛３−［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ］−プロピオン酸（ＩＩＩ−７）を、工程３においてエチルブロモアセタートをエチル１−ブロモプロピオナートに代えた以外、Ｎ−アルキル化中間体から同様の方法で調製した。ＩＩＩ−６をＩＩＩ−７に加水分解した。
【０２４５】
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−８）および１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミドのＴＦＡ塩（ＩＩＩ−５）を、アルキル化工程、工程３を省略し、６９を脱ベンジル化し、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミドおよび１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−クロロ−プロピル）−アミドによるアルキル化で、ＩＩＩ−８およびＩＩＩ−５にそれぞれ変換した以外、上記のように調製した。
【０２４６】
実施例１４
１−シクロペンタンカルボニル−アゼチジン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−１９）
【０２４７】
【化４２】
2009526803.tif 000041
【０２４８】
工程１−  ＭｅＣＮ中の２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（７２；５６０mg，３mmol）、ＭｅＩ（１．２８ｇ，９mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ，１０mmol）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、７３ａ  ０．４６０ｇを得た。
【０２４９】
工程２−  １，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、実施例９の工程７に記載した手順で加水分解し、７３ｂを得た。
【０２５０】
工程３−  ｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７４ａ）を、実施例１２の工程１に記載のとおり、７３ａを用いた４８ｄのアシル化により調製した。
【０２５１】
工程４−  ＤＣＭ中の７４ａ（２６５mg，０．５mmol）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ，０．５mL）を滴下した。反応物を室温で９０分間撹拌し；溶媒を、減圧下で除去し、残留物をＤＣＭでストリップした。粗アミン７４ｂを、次の工程で更に精製することなく使用した。
【０２５２】
工程５および６−  ３−｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピルカルバモイル｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５ａ）を、実施例７の工程５に記載したように、７４ｂのアゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノtert−ブチルエステルでのアシル化により調製した。ＢＯＣ基の脱保護を、実施例２４の工程６に記載のとおり、ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて実施し、７５ｂを得た。
【０２５３】
工程７−  ７５ｂ（０．１６mmol）およびＴＥＡ（８３mg）の溶液に、シクロペンタンカルボニルクロリド（３３mg）を加えた。反応物を２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、ＩＩＩ−１９  ０．０５９ｇを得た。
【０２５４】
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［−５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−１３）、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−１５）、３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−１６）、テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−１７）および３−オキソ−シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−１８）を、工程５において、アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステルを、シクロペンタンカルボン酸、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸、３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸、テトラヒドロフラン−３−イルカルボン酸、および３−オキソ−シクロブタンカルボン酸にそれぞれ代え、工程６および７を省略した以外、同様の方法で調製した。
【０２５５】
【化４３】
2009526803.tif 000042
【０２５６】
シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（ＩＩＩ−１）を、７２を、実施例１２の工程１に記載した手順を使って２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１１ａ）と縮合した以外は、同様に調製した。脱ベンジル化（工程２）を、実施例１４の工程７に記載のとおり実施した。４７ｃでの７６ｂの還元的アミノ化を、実施例２の工程５に記載のとおり実施した。ＢＯＣ保護基の除去を、実施例１４の工程４に記載のとおり実施し、７７ｂを得た。最後に、シクロペンタンカルボニルクロリドで７７ｂをアシル化し、ＩＩＩ−１１を得た。
【０２５７】
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−３）を、４７ｃの代わりに（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（CAS Reg No. 135865-78-0）を使用した以外、同様に調製した。
【０２５８】
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドおよび３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミドを、工程５において、シクロペンタンカルボニルクロリドを４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸および３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸に代え、カップリングを実施例１２の工程１に記載のとおりＴＢＴＵによって媒介した以外、同様に調製し、ＩＩＩ−１２およびＩＩＩ−１４をそれぞれ得た。
【０２５９】
実施例１５
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−２０）
【０２６０】
【化４４】
2009526803.tif 000043
【０２６１】
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（７８）を、以前に記載のように調製した（N.-Y. Fu et al., Tetrahedron 2002 58:4801-4807）。４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（７９）を、以前に記載のように、７８から調製した（A. Pichala et al., J. Heterocyclic Chem. 2001 38:1345）。
【０２６２】
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（７９）を、実施例１４の工程３−７に記載した手順でＩＩＩ−２０に変換した。
【０２６３】
実施例１６
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミドトリフルオロアセタート（ＩＩＩ−２２）
【０２６４】
【化４５】
2009526803.tif 000044
【０２６５】
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（５−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピル］−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−アミド（８２）を、実施例１２の工程４に記載した手順にしたがい、１１ａを８１でアルキル化することにより調製した。８３を得るために、８２の脱ベンジル化を、実施例１２の工程２に記載した手順で実施した。
【０２６６】
工程３−  ＤＣＭ（１mL）中の２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１５．９mg，０．０７５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ，０．２０mmol）、続いて８３（０．０５mmol，２２mg）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次にピロリジン（０．１mL）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣを介して精製し、ＩＩＩ−２２を得た。
【０２６７】
実施例１７
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミドトリフルオロ−アセタート（ＩＩＩ−２１）
【０２６８】
【化４６】
2009526803.tif 000045
【０２６９】
塩化オキサリル（０．３mL）を、ＤＭＦを一滴加えたＭｅＣＮ（１mL）中の２−ピロリジン−１−イル−ニコチン酸（１４．４mg）の溶液に滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、揮発物を蒸発させた。ＤＩＰＥＡ（３５μＬ，０．２０mmol）、続いてＤＣＭ（１mL）中の８３（０．０５mmol，２２mg）の溶液を残留物に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、ＩＩＩ−２１を得た。
【０２７０】
実施例１８
３−（５−｛５−［（Ｓ）−３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−３−（Ｒ）−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタート（Ｉ−１１）
【０２７１】
【化４７】
2009526803.tif 000046
【０２７２】
工程１−  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（５mL）中の８４（０．５ｇ，１．２mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２７ｇ，１．０８mmol）、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３５６ｇ，１．６８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。得られた８５のＥｔＯＡｃ溶液を濾過し、蒸発させ、工程２で直接使用した。
【０２７３】
工程２−  ＤＭＦ（１．５mL）中の８５（１４０mg，０．２５１mmol）、メチル（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオナート（３２mg，０．２７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２ｇ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、８６  ０．１００ｇを得て、これを次の工程で更に精製することなく使用した。
【０２７４】
工程３−  １：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（５mL）中の８６（１００mg，０．１６８mmol）の溶液を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下４０℃で４時間、蒸発させ、乾燥させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、ＴＥＡ（０．１mL）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（２４μＬ，０．２mmol）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣを介して精製し、Ｉ−１１を得た。
【０２７５】
実施例１９
【０２７６】
【化４８】
2009526803.tif 000047
【０２７７】
工程１−  Wittenberger, et al. J. Org.Chem. 1993 58:4139-4141で公開された手順の変更版。９０（１．０８ｇ，５．７１mmol）、アジドトリメチルシラン（３．２９ｇ，２８．５３mmol）、ジブチルスズオキシド（２５６mg，１．０３mmol）およびトルエン１２mLの混合物を、１１０℃で４８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに取り、再蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３とに分配し、得られた２相をセライト（登録商標）を通して濾過し、相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出した。合わせた水相を、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濾液を減圧下でストリップし、９１ａを白色の結晶質固体として得た。: ms (ESI), m/z 233 (M + H).
【０２７８】
工程２−  プロパンチオール（９７０mg，１２．７４mmol）およびＨＭＰＡ（１０mL）の溶液を０℃に冷却した。ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中４．３mL，６．８８mmol，１．６Ｍ）を加え、反応物を０℃で１０分間撹拌した。９１ａ（２５６mg，１．１０mmol）およびＨＭＰＡ（２mL）の溶液を加え、反応物を室温で７日間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌとエーテルとに分配した。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、金色の油状物を得て、これを放置して結晶化させた。粗物質を還流ＥｔＯＡｃに取り、４μｍ  フィルターで熱いまま濾過し、清澄な黄色の溶液を得た。溶液を減圧下で蒸発させ、９１ｂ  １６０mg（６７％）を、薄黄色の粉末として得た。: ms (ESI), m/z 219 (M + H).
【０２７９】
工程３−  ＤＭＦ（３mL）中の９１ｂ（１００mg，０．４６mmol）およびシクロペンタンカルボン酸−［２−（ヘキサヒドロピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１−フェニルエチル］アミド（１２０mg，０．３５mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（２３９mg，０．４６mmol）およびＤＭＦ（２mL）の溶液を加えた。ＤＩＰＥＡ（３０５mL，１．７５mmol）を加えて、反応物を室温で４．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、黄色の油状物に濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８５：１５）〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（８５：１５：２滴）の勾配で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで、続いて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（８５：１５：２０滴）で展開した分取ＴＬＣで精製し、回転異性体の混合物として、Ｉ−４５を得た。生成物を減圧下、３５℃で１７時間乾燥させ、Ｉ−４５（２４％）を、白色の粉末として得た。: ms (ESI), m/z 542 (M + H).
【０２８０】
実施例２０
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド（Ｉ−３９）
【０２８１】
【化４９】
2009526803.tif 000048
【０２８２】
メチルスルホン６１（２７mg，０．０４８８mmol）およびモルホリン（１３μＬ，０．１４６mmol）をＴＨＦ（１mL）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、３０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０：１０：１）および７０％ＤＣＭからなる溶液で展開し、９３  ２３mg（６６％）を、白色の泡状物として得た。
【０２８３】
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（Ｉ−４０）を、モルホリンをＮ−アセチル−ピペラジンに代えた以外、同様に調製した。
【０２８４】
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［４，６−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニル］  −ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（Ｉ−４１）を、モルホリンを４−アミノ−テトラヒドロフランに代えた以外、同様に調製した。
【０２８５】
実施例２１
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２−メタンスルホニルアミノ−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド（Ｉ−４２）
【０２８６】
【化５０】
2009526803.tif 000049
【０２８７】
８４（２９６mg，０．７mmol）および最少量のＤＭＳＯの溶液に、ＮａＨ（６１mg）を加え、得られた溶液を１５分間撹拌した。メタンスルホンアミド（１３２mg）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を希釈ブラインに注ぎ、ＤＣＭ中の１５％ブタノールで抽出した。揮発物溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を凍結乾燥で乾燥させた。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ勾配およびＤＣＭ勾配（８０〜２０％ＤＣＭ）で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、９５ａ  ２０７mgと、大部分生成物を含む混合フラクションから、さらに６０mgを得た。
【０２８８】
ＢＯＣ保護基の除去およびシクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−アミドによる還元的アミノ化を、実施例１８の工程１に記載のとおり実施し、Ｉ−４２を得た。
【０２８９】
実施例２２
【０２９０】
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−ブチル｝−アミド（１０２）
【０２９１】
【化５１】
2009526803.tif 000050
【０２９２】
工程１−  ＭｅＣＮ（２０mL）中の３−クロロ−４−メチル−フェニルアミン（２．５ｇ，１７．６５mmol）およびトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３３ｇ，１．２０mmol）の混合物に、メチルビニルケトン（１mL，１２．０５mmol）を室温で加えた。１時間後、混合物にシリカゲルおよびＮａ２ＣＯ３（２００mg）を加え、それを減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡＣ（４：１）で溶離しながら、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し、１００  １．３ｇ（５１％）を得た。：NMR (CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.93 (br, 1H), 6.4 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.98 (d, 1H).
【０２９３】
工程２−  ＤＣＭ（３０mL）中の１００（１．３ｇ，６．１４mmol）の溶液に、１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニルクロリド（３．４９ｇ，１８．４２mmol）およびＴＥＡ（３mL，２２．０９mmol）を０℃で加えた。２０分後、溶液を４０℃で一晩加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄した。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離しながら、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し、１０１  １．２８ｇ（５７％）を得た。：1H NMR (CDCl3) δ 1.6-1.85 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.85 (t, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.85-3.95 (m. 2H), 4.5 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (d, 1H).
【０２９４】
工程３−  ＴＨＦ（７mL）中の１０１（０．１７ｇ，０．４８mmol）の溶液に、ＤＣＭ（７mL）中の７６（０．４０mmol）の溶液を加える。混合物に、チタニウムテトライソプロポキシド（０．２６mL，０．８９mmol）を加える。反応物を４０分間撹拌し、混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１３ｇ，０．６１mmol）を加え、室温で一晩撹拌し続ける。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、それを１０分間撹拌する。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１５０：１０：１）で溶離しながら、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し、１０２を得る。
【０２９５】
実施例２３
【０２９６】
シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−メチル−１−フェニル−プロピル｝−アミド（１０７）
【０２９７】
【化５２】
2009526803.tif 000051
【０２９８】
工程１−  （２Ｒ，３Ｓ，αＲ）３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１０３  １．００ｇ，２．５８mmol、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994 1129に記載のとおり調製した）およびＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（０．５０ｇ）を含有するＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：１０％ＨＣｌ溶液（２５mL）の溶液を２４時間水素化（１気圧）した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｅｔ２Ｏ（４０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５mL）とに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、１０４ａ  ４０８mg（８０％）を、淡黄色の液体として得た。: ms (ES+) m/z 194 (M+H)+.
【０２９９】
工程２−  ＴＨＦ（５mL）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１０４ａ，４００mg，２．０６mmol）の溶液を、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（３．７５mL）中のＮａＯＨ（１６６mg，４．１４mmol）の冷たい溶液を上記溶液に加え、続いてＴＨＦ（２．５mL）中の（ＢＯＣ）２Ｏの溶液を加えて、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、１０４ｂをロウ状の固体として得た。: ms (ES+) m/z 237 (M-C4H8)+.
【０３００】
工程３−  −７８℃に冷却したＤＣＭ（２０mL）中の１０４ｂ（３５５mg，１．２１mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．４２mLの１Ｍ  ＤＣＭ溶液，２．４２mmol）を、温度を−７０℃未満に維持する速度で滴下した。２時間後、反応物を、ＭｅＯＨ（２mL）をゆっくりと加えることによりクエンチし、次に室温まで温めた。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶離しながら、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１０５を白色の固体として得た。：１Ｈ−ＮＭＲは、この物質が、１：１．３８比のジアステレオマーであることを示した。
【０３０１】
工程４−  ＨＯＡｃ（０．１１mL）を含有するＤＣＭ（１６mL）中の１０５（１９７mg，０．７５mmol）および７６ｂ（０．７５mmol）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９１mg，０．９０mmol）を一度に加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（１０mL）を加えてクエンチし、２０分間撹拌した。生成物をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出し、合わせた抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／７．５％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ含有）で溶離しながら、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１０６ａを得た。
【０３０２】
工程５−  ＭｅＯＨ中の１０Ｍ  ＨＣｌ（８mL）に溶解した１０６ａ（２５８mg，０．５２mmol）の溶液を、６５℃で２時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、残留物を注意深く、ＤＣＭ（２５mL）と２０％Ｋ２ＣＯ３溶液（１５mL）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×２０mL）で再抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、１０６ｂを得た。
【０３０３】
工程６−  １０６ｂ（０．０５０mmol）およびＤＩＰＥＡ（０．０３mL）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（６．８μＬ，７．８mg，０．０７５mmol）を加え、得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮ２気流中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０７を得た。
【０３０４】
実施例２４
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（Ｉ−４９）
【０３０５】
【化５３】
2009526803.tif 000052
【０３０６】
工程１−  ＴＨＦ（０．４mL）およびＤＭＦ（０．４mL）中のイソチアゾリジン１，１−ジオキシド（(１１４，４０mg, ０．３３mmol; CAS Reg No. 5908-62-3）の溶液を、ＮａＨ（１４mg，鉱油中の６０％分散体）で処理し、８０℃に５分間加熱し、その後ＤＭＦ（１．６mL）中の８４（１１６mg，０．２７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、８０℃で５分間撹拌し、室温に冷却し、水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離しながら、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し、１１５ａ  １１５mg（９０％）を得た。
【０３０７】
ＢＯＣ保護基の除去（工程２）および（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１７，CAS Reg. No. 143656-87-5）による還元的アミノ化（工程３）を、実施例１８の工程１に記載のとおり実施し、１１６ａを得た。
【０３０８】
工程４−  １１６ａ（１５mg，０．０２５mmol）を、ＨＣｌ−ジオキサンで処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏで共蒸発させた。０℃のＤＣＭ（１．５mL）中の残留物の懸濁液に、３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（６mg，０．０４４mmol）、ＨＯＢｔ（６mg，０．０４４mmol）、ＥＤＣＩ（７mg，０．０３７mmol）およびＴＥＡ（２０μＬ，０．１４mmol）を順次加えた。反応物を室温で２２時間撹拌し、水を加えてクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離しながら、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−４９  ７mgを得た。
【０３０９】
実施例２５
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（Ｉ−４６）
【０３１０】
【化５４】
2009526803.tif 000053
【０３１１】
工程１−  ＴＨＦ（１mL）中の６１（２６mg，０．０４７mmol）および１−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−エタノン（１８mg，０．１４mmol，シス／トランス混合物）の溶液を７０℃で撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣで精製し、６０％  ６０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨおよび４０％ＤＣＭからなる溶液で展開し、Ｉ−４６を得た。
【０３１２】
実施例２６
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（Ｉ−４７）
【０３１３】
【化５５】
2009526803.tif 000054
【０３１４】
実施例２６の工程１と同様の方法で、１１８をＴＢＤＭＳ−保護ピロリジン−３−オール（シス／トランス混合物；CAS Reg. No. 143656-87-5）から調製した。ＴＢＤＭＳ保護基をＴＦＡ／ＴＨＦで除去し、Ｉ−４７を得た。
【０３１５】
実施例２７
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（Ｉ−５１）
【０３１６】
【化５６】
2009526803.tif 000055
【０３１７】
８４およびＮ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（CAS Reg. No. 70724-72-0）の縮合を、実施例２５の工程１に記載のとおり実施した。１２２ａを得るためのＢＯＣ保護基の除去（工程２）および（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（CAS Reg. No. 135865-78-0）による還元的アミノ化（工程３）を実施例１８の工程１に記載のとおり実施した。実施例１８の工程１に記載の１２２ａのＢＯＣ保護基の除去（工程４）後、実施例２４の工程４に記載のとおり、１２２ｂを３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸と縮合した（工程５）。
【０３１８】
実施例２８
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（Ｉ−５０）
【０３１９】
【化５７】
2009526803.tif 000056
【０３２０】
工程１−  ８５（２３１mg，０．４mmol）にＨＣｌ−ジオキサンを加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。０℃のＤＣＭ中の残留物のスラリーに、ＴＥＡ（０．２３mL，１．６mmol）および３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニルクロリド（１００mg，０．６５mmol）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（６０：１０：１）で溶離しながら、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製し、１２４ａ  ７０mgを得た。
【０３２１】
ＴＢＤＭＳ−保護１−アミノ−プロパン−２−オール（CAS Reg. No. 791642-60-9）および１２４ａの縮合（工程２）を、実施例２５の工程１に記載のとおり、４５℃で実施し、１２４ｂを得た。ＴＢＤＭＳ保護基を１２４ｂをＴＦＡ／ＴＨＦで処理することにより除去（工程３）し、Ｉ−５０を得た。
【０３２２】
実施例２９
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２−シクロプロピル−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−４８）
【０３２３】
【化５８】
2009526803.tif 000057
【０３２４】
工程１−  ＭｅＯＨ／アセトン（１．５mL／２mL）中の１２６（０．５ｇ，２．９０４mmol）および１２８（０．２１ｇ，１．７４２mmol）の溶液を０℃に冷却し、tert−ブタノール（１．７５mL，３．４８５mmol）中のカリウム−tert−ブトキシドの溶液を滴下した。添加完了後、混合物をゆっくりと室温まで温めた。４時間後、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと水とに分配した。１Ｍ  ＨＣｌを数滴加え、ｐＨを約７とした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、部分的に精製した１３０ａを得て、これをその後の工程で更に精製することなく使用した。
【０３２５】
工程２−  工程１で得た物質（０．２ｇ，０．９７mmol）を、ＥｔＯＨ（４mL）中に溶解し、ＫＯＨ（０．１６ｇ，２．９０５mmol）および水（２mL）の溶液を加えた。溶液を４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させた。残留物を、１Ｍ  塩酸（０．２mL）に取り、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、１３０ｂを白色の固体として得た。
【０３２６】
工程３−  ＤＩＰＥＡ（８０μＬ，１．０６６mmol）を、ＤＣＭ（２mL）中の４８ｂ（０．１３０ｇ，０．３５８mmol）、１３０ｂ（０．１０３ｇ，０．５３６mmol）、ＥＤＣＩ（０．１０３ｇ，０．５３７mmol）およびＨＯＢｔ（０．０７２ｇ，０．５３７mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水とＤＣＭとに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、部分的に精製した１３２ａを得て、これをその後の工程で直接使用した。
【０３２７】
工程４−  ＴＦＡ（８３μＬ）を、ＤＣＭ（１．５mL）中の工程１からの１３２ａの溶液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させ、１３２ｂ  ０．１５３ｇを得た。
【０３２８】
工程５−  ＤＩＰＥＡ（０．１６mL，０．９０５mmol）を、ＤＣＭ（１mL）中の１３２ｂ（０．０５ｇ，０．０９０６mmol）、テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（１６μＬ，０．１３６mmol）、ＥＤＣＩ（０．０２６ｇ，０．１３６mmol）およびＨＯＢｔ（０．０１８ｇ，０．１３６mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水とＤＣＭとに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、さらにＨＰＬＣで精製し、Ｉ−４８  ０．０１０ｇを白色の泡状物として得た。
【０３２９】
実施例３０
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（６−エチニル−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−５２）
【０３３０】
【化５９】
2009526803.tif 000058
【０３３１】
工程１−  ６８ｂ（５．０ｇ，２９．９１mmol）の混合物をＰＯＣｌ３（５０mL）中に懸濁し、８５℃で一晩撹拌した。溶媒を大部分蒸発させた。残留物をゆっくりと氷冷ＥｔＯＨ中に注ぎ、３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、次の工程で使用するのに十分純粋な１３６ａを得た。
【０３３２】
工程２−  ＤＭＥ（２５mL）中の１３６ａ（１．０ｇ，４．６８mmol）の溶液に、水（１１mL）、Ｋ２ＣＯ３（１．９８ｇ，１８．７２mmol）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０３６ｇ，０．１８７mmol）、Ｐ（Ｐｈ）３（０．０９８ｇ，０．３７４mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ，９３．６μmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２−メチル−３−ブチン−２−オール（１．８mL，１８．６０mmol）を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーを介して精製し、１３６ｂを得て、これを以下の工程で直接使用した。
【０３３３】
工程３−  ＥｔＯＨ（１６mL）中の１３６ｂ（０．４５８ｇ，１．７５３mmol）の溶液に、水（４mL）中のＫＯＨ（０．２９ｇ，５．１６８mmol）の溶液を加え、混合物を２４時間還流で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＥｔＡＯｃとに分配した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、廃棄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、１３８  ０．０５８ｇを得た。
【０３３４】
標記化合物（Ｉ−５２）を、実施例２９の工程３−５に記載のとおり１３８および４８ｂから調製した。
【０３３５】
実施例３１
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（ＩＩＩ−２３）
【０３３６】
【化６０】
2009526803.tif 000059
【０３３７】
工程１−  ＤＣＭ中の６８ｂ（４．４４ｇ）、２，（４．７ｇ）、ＴＥＡ（５．６ｇ）、ＴＢＴＵ（９．２５ｇ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有する０−６％ＭｅＯＨ）で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、１３９  ５．７３ｇを得た。
【０３３８】
工程２−  ＤＭＥ（４mL）およびＤＭＦ（１mL）中の１３９（７１１mg）の溶液に、ＮａＨ（８７mg）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。固体ＬｉＢｒ（３４２mg）を次に加え、さらに２０分間撹拌し、その後２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（９１３mg）を加え、反応物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ＳｉＯ２に吸着させた。吸着物質をＳｉＯ２カラムの上部に載せ、０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０−６．５％メタノール）で溶離し、Ｏ−アルキル化生成物１４０  ９２mgおよびＮ−アルキル化生成物１４１  １１５mgを１３９  ３８０mgとともに得た。
【０３３９】
工程３−  最少量のＭｅＯＨに溶解した１４１（１１５mg）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ溶液  ３mL）を加え、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（４００mg）および１１７（２４９mg）を加え、得られた溶液を１５分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８８mg）を加え、室温で３時間撹拌し続けた。溶液を水／ブライン／ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜７％ＭｅＯＨ）で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、１４２  １３０mgを得た。
【０３４０】
工程４−  最少量のＭｅＯＨに溶解した１４２（１３０mg）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ  ＨＣｌ  ３mL）の溶液を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＥ（１０mL）、ＴＥＡ（１００mg）、３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（４０mg）およびＴＢＴＵ（９４mg）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水／ブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜７％ＭｅＯＨ）で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、ＩＩＩ−２３  １１２mgを得た。
【０３４１】
実施例３２
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２，４−ジメチル−６−（２−オキソ−プロポキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（ＩＩＩ−２６）およびシクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２，４−ジメチル−６−オキソ−１−（２−オキソ−プロピル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（ＩＩＩ−２４）
【０３４２】
【化６１】
2009526803.tif 000060
【０３４３】
ＭｅＣＮ中の１３９（１８０mg）、クロロアセトン（１４mg）およびＣｓ２ＣＯ３（３２５mg）の溶液を室温で一晩攪拌し、水／ブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、１４４ａ  ９６mgおよび１４５  ７０mg（収率８６％、Ｎ−およびＯ−アルキル化生成物、４：５  Ｏ−アルキル化）を得た。
【０３４４】
Ｃｓ２ＣＯ３／ＭｅＣＮをＮａＨ／ＤＭＥ／ＤＭＦに代えた以外、同様の方法で、反応を実施し、総計収率７５％を得たが、Ｎ−アルキル化化合物が優勢生成物（４：１）であった。
【０３４５】
ＩＩＩ−２６を、実施例３１の工程３および４に記載した手順で、１４４から調製した。ＩＩＩ−２４を、工程４を、シクロペンタンカルボニルクロリドで以下のように実施した以外は、実施例３１の工程３および４に記載した手順で、１４５から調製した：
【０３４６】
脱保護した生成物をＤＣＭ中に溶解し、ＴＥＡ（４００mg）ｗｇ、続いてシクロペンタンカルボニルクロリド（７６mg）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／ブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜６％ＭｅＯＨ）で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、ＩＩＩ−２６  １７６mgを得た。
【０３４７】
実施例３３
シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（ＩＩＩ−２５）
【０３４８】
ＭｅＯＨ中のＩＩＩ−２６（１３１mg）の溶液に、ＮａＢＨ４（１８mg）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／ブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を０．５％ＮＨ４ＯＨ（０〜６．５％ＭｅＯＨ）を含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、ＩＩＩ−２５を１１６mg得た。
【０３４９】
実施例３４
３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［６−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（ＩＩＩ−２７）
【０３５０】
標記化合物を、工程４においてフルオロシクロブタンカルボン酸を３−オキソ−シクロブタンカルボン酸に代えた以外、実施例３１の工程３および４に記載した手順で、１４４から調製した。生成物を、実施例３３に記載のとおり、ＮａＢＨ４で還元し、（ＩＩＩ−２７）を得た。
【０３５１】
実施例３５
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（５−クロロ−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド（ＩＩＩ−２８）
【０３５２】
【化６２】
2009526803.tif 000061
【０３５３】
ＨＯＡｃ／ＤＣＭ中の３（１．０８３ｇ）の溶液に、ＮＣＳ（５２１mg）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＣＳのアリコート（２００mg）をさらに加え、５５℃で週末にかけて撹拌し続けた。反応混合物を水／ブラインに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離しながら、ＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、１４８  ２９０mgを得た。
【０３５４】
ＢＯＣ保護基の除去および（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１７，CAS Reg. No. 143656-87-5）による還元的アミノ化を、実施例１８の工程１に記載のとおり実施した。側鎖のＢｏｃ保護基を前述のようにＴＦＡ／ＴＨＦで除去し、得られたアミンのシクロペンタンカルボニルクロリドでのアシル化を実施例３２に記載のとおり実施した。
【０３５５】
実施例３６
ＣＣＲ５介在ＣＣＦアッセイ。
【０３５６】
ＣＣＦアッセイを以前に記載されるように実施した（C. Ji, J. Zhang, N. Cammack and S. Sankuratri 2006 J. Biomol. Screen. in press）。３８４ウェルの白色培養プレート（BD Bioscience, Palo Alto, CA）中に、Multimek（Beckman，Fullerton，ＣＡ）を使用し、１０％ ＦＢＳ、１×Pen-Strep、３００μg/ml Ｇ４１８、１００μg/mlハイグロマイシン、および１μg/mlドキシサイクリン（Ｄｏｘ）（BD Bioscience，Palo Alto，ＣＡ）を補充したフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中７．５×１０３細胞／ウェルで（Ｒ５向性ウイルスからのｇｐ１６０およびＨＩＶ−１ Ｔａｔを発現する）Ｈｅｌａ−Ｒ５細胞を播種し、ｇｐ１６０の発現を誘導するために３７℃で一晩インキュベートした。５％ＤＭＳＯを含む培地で希釈した化合物１０μlを細胞に加え、続いてＣＤ４とＣＣＲ５を発現しＨＩＶ−２末端反復配列（ＬＴＲ）が駆動するルシフェラーゼレポーター遺伝子を担持する（NIH AIDS Research & Reference Reagents Programから得た）ＣＥＭ−ＮＫｒ−ＣＣＲ５−Ｌｕｃを１．５×１０４細胞／１５μl/wellで添加し、２４時間インキュベートした。共培養の最後で、各ウェルにSteady-Gloルシフェラーゼ基質１５μlを加え、培養物を密封し静かに４５分間振盪した。ルシフェラーゼ活性は、16 channel TopCount NXT（PerkinElmer，Shelton，CT）を使用し、１０分間の暗順応を行って、発光としてウェル当たり１０秒間測定した。そしてカウント毎秒（ＣＰＳ）で読み取る。薬物相互作用実験については、５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（CalBiochem，La Jolla，CA）および１×Pen-Strepを含む血清不含およびフェノールレッド不含ＲＰＭＩで、低分子化合物または抗体を段階希釈した。薬物−薬物相互作用について試験する、それぞれ５μlの２個の希釈化合物またはｍＡｂは、標的細胞を添加する直前にＨｅｌａ−Ｒ５細胞に加えた。図１Ａに示すとおり、様々な濃度の薬物の碁盤目の組合せを実施した。
【０３５７】
【表４】
2009526803.tif 000062
【０３５８】
実施例３７
いくつかの経路により投与するための対象化合物の医薬組成物を本実施例に記載したとおり調製した。
【０３５９】
【表５】
2009526803.tif 000063
【０３６０】
成分を混合し、カプセルにそれぞれ約１００mg含まれるように分注する。一カプセルは、およそ一日分の合計投薬量になるであろう。
【０３６１】
【表６】
2009526803.tif 000064
【０３６２】
成分を混合しメタノールなどの溶媒を使用し造粒する。次いで、製剤を乾燥し、好適な打錠機で（活性化合物を約２０mg含む）錠剤に成形する。
【０３６３】
【表７】
2009526803.tif 000065
【０３６４】
成分を混合して経口投与用懸濁液を形成する。
【０３６５】
【表８】
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【０３６６】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次いで、溶液を等張にするために、十分な量の塩化ナトリウムを攪拌しながら加える。溶液に注射用水の残りを負荷し、０．２μmメンブレンフィルターでろ過し、滅菌条件下でパッケージに入れる。
【０３６７】
【表９】
2009526803.tif 000067
【０３６８】
スチームバス上で成分を一緒に溶融混合し、全重量２．５gを含むように鋳型に注ぐ。
【０３６９】
明瞭にすること、および理解を目的として、例示および例によって前記発明を幾分詳細に記載した。添付の特許請求の範囲内で変更および修正を行い得ることは、当業者であれば明らかであろう。従って、当然のことながら、上記説明は、例示的なものであり、制限を課すものではない。従って、本発明の範囲を、上記説明に関連して決定すべきではなく、以下の添付の特許請求の範囲に関連して、その特許請求の範囲が権利を与える等価物の範囲全体とともに決定すべきである。
【０３７０】
本願において引用した全ての特許、特許出願、および刊行物を、それぞれの個々の特許、特許出願、または刊行物をそのように個別に示しているのと同程度に全ての目的のためにその全体を参照により本明細書に組み入れる。
【国際調査報告】
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