(57)【要約】  本発明は、新規なＡＧＣキナーゼ阻害剤、具体的には式（I）もしくは（II）の化合物、またはこれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグまたは前駆薬、塩、水和物、またはその溶媒和物に関するもので、式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ３、ｐおよびｎは、特許請求範囲に定義する意味を有する。特に、本発明は、より具体的には、該阻害剤を含むＲＯＣＫ阻害剤、組成物、具体的には医薬品、および疾患の治療または予防における該阻害剤の使用に関する。【化１】2009500437.tif 000097【選択図】  なし
2009500437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IもしくはIIの化合物、またはこれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、塩、水和物、もしくは溶媒和物であって、
【化１】
2009500437.tif 000087
式中：
Ａｒ１は、炭素原子と少なくとも１つの窒素原子とを含む芳香族６員環の第１の環であって、前記第１の環は、炭素原子と、場合によっては少なくとも１つの窒素原子とを含む、飽和、不飽和、または芳香族４員環、５員環、６員環、または７員環の第２の環と場合によっては縮合しており、前記第１あるいは第２の環は、それぞれ単独で、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールを含む群より単独で選択される１つ以上の置換基で置換されており、式中前記置換基は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって場合によっては置換されており；
Ａｒ２は、炭素原子と場合によっては１つまたは２つのヘテロ原子とを含む芳香族５員環または６員環の第３の環であって、前記第３の環は、炭素原子と場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子とを含む芳香族６員環の第４の環と場合によっては縮合しており、前記第３の環は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールを含む群より選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されており、式中、前記置換基は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって場合によっては置換されており；
ｎは、０または１より選択される整数であり；および
ｐは、２、３、４または５より選択される整数であり；および
Ｒ１は、下式より選択され：
【化２】
2009500437.tif 000088
Ｒ３は、下式で表され、
【化３】
2009500437.tif 000089
Ａは、酸素または硫黄原子であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルより選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ単独で水素、あるいはアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アラルキル、アリール、カルボニルアミノ、シクロアルキル、ホルミルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルより選択される群、
を含む群より選択され、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基に縮合しており、またはヘテロアリール基は、１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであってよく、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子とともにヘテロシクリル環を形成しており、
それぞれの基または前記ヘテロシクリル環は、ハロ、アルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルアンモキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されており、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル置換基と縮合しており、またはヘテロアリールは１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであってよく、
それぞれの前記置換基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上のさらなる置換基で場合によっては置換されており、
ｎが１である場合、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子とともに、
ハロ、アルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルケニルアンモキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルより選択される１つ以上のさらなる置換基で場合によっては置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成しており、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルと縮合しており、またはヘテロアリール置換基は、１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
または１つ以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環と場合によっては縮合しており、
それぞれの前記置換基または縮合環は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上のさらなる置換基で場合によっては置換されている、
化合物。
【請求項２】
式III、IV、V、またはVIを有する、請求項１記載の化合物であって、
【化４】
2009500437.tif 000090
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
ｐは、２、３、または４より選択され、
ｒは、０、１、２、または３より選択される整数であり、
式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ単独で水素またはアルキルより選択され、
または、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合した炭素原子とともにアリール，ヘテロアリール，シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
または、ｒが２であり、および２つのＲ１３は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール，ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを形成しており、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、これらが結合した炭素原子とともに、それぞれ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成しており、
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１で定義したのと同様の意味を有する、
化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、下式で表される、請求項１または２記載の化合物であって、
【化５】
2009500437.tif 000091
式中、
ｍは、０、１、２、または３より選択される整数であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり；
ＹおよびＺは、それぞれ単独で、ＮおよびＣＲ２を含む群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン，またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールを含む群、より選択され、それぞれの基は、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される1つ以上の置換基で場合によっては置換されている、
化合物。
【請求項４】
ＷがＮまたはＣ（Ｒ２）であり、Ｒ２が、請求項３で定義したのと同様の意味を有する、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＣＨまたはＮである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、またはＹがＣＨであり、ＺがＮであり、またはＹがＮであり、ＺがＣＨである、請求項３から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ａｒ２が
【化６】
2009500437.tif 000092
より選択され、
式中、Ｒ８が、水素およびハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールまたはヘテロアリールを含む群より選択され、１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；および
Ｒ９が、水素、ハロゲンおよびアルキルを含む群より選択される、化合物。
【請求項８】
以下の構造式のうち１つを有し、
【化７】
2009500437.tif 000093
式中、Ａｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒおよびｐが、上に定義したものと同じ意味を有する、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ａｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ５、Ｒ６が、それぞれ単独で、場合によっては置換されているアリール、アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアミノより選択され、式中、置換基は、それぞれ単独で１つ以上の、場合によっては置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノであり、
または、式中、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合したＮとともに、場合によっては置換されており、１つ以上の、場合によっては置換されているアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが縮合していてもよいヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており，式中、置換基は、それぞれ単独で１つ以上のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノであり；それぞれの置換基は、１つ以上のアルキル、アリール、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルで場合によっては置換されている、化合物。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物であって、式中、Ａｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ７が、場合によっては置換されているアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールより選択され、場合によっては置換されているアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが縮合していてもよく、式中、置換基は、それぞれ単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノである、化合物。
【請求項１１】
以下の構造式のうち１つを有し、
【化８】
2009500437.tif 000094
式中、Ａｒ２、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍおよびｐが、上に定義したものと同じ意味を有する、請求項１から６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ａｒ１がピリジン−４−イルである、請求項１から１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造式のうち１つを有し、
【化９】
2009500437.tif 000095
式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍ、およびｐが上に定義したものと同じ意味を有する、請求項１から１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒ５が、水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され、および式中Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍ、およびｐが上に定義したものと同じ意味を有する、請求項１から１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項記載の化合物であって、式中、Ｒ６が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノより選択され、それぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルより選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されており、および
式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍ、およびｐは上に定義したものと同じ意味を有する、化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項記載の化合物であって、式中、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合したＮとともに、場合によっては置換されている１つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが縮合しており、場合によっては置換されているヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、式中、置換基は、それぞれ単独で、１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、，それぞれの置換基は、１つ以上のアルキル、アリール、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルで場合によっては置換されており、式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍ、およびｐは、上で定義した意味を有する、化合物。
【請求項１７】
下記の構造式のうち１つを有する、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物であって、
【化１０】
2009500437.tif 000096
式中、
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８より選択される整数であり、
ｓは、０、または１より選択される整数であり、
ｖは、０、または１より選択される整数であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され、
Ｒ２０は、水素、またはアルキルより選択され、
Ａｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルより選択され、それぞれ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、を含む群より選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されており、
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノより選択され、
Ｒ２２は、水素、アルキル、アリールより選択され、
Ｘ１は、ＣＨＲ２３、またはＮＲ２３より選択され、式中、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルより選択され、それぞれ、アルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ，より選択されるさらなる置換基で場合によっては置換されており、
または、式中、Ｒ２２、およびＲ２３は、これらが結合した炭素原子とともに、場合によっては置換されているアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、式中、置換基はそれぞれ単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ２６、またはＣ（Ｒ２６）Ｒ２７より選択され、式中、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ単独で水素から選択されるか、またはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルを含む群より選択され、それぞれの基は、１つ以上のアルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルコキシで場合によっては置換されており、
式中、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ単独で水素から選択されるか、またはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルを含む群より選択され、，それぞれの基は、１つ以上のアルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルコキシで場合によっては置換されており、
または、式中、Ｒ２４およびＲ２６は、これらが結合した原子とともに、場合によっては置換されているアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、式中、置換基は、単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され；
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３０、またはＣＨＲ３０より選択され、式中、Ｒ３０は、水素、またはアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルを含む群より選択され、それぞれの基は、１つ以上のハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールで場合によっては置換されており、
式中、Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ単独で水素から選択されるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルを含む群より選択され、それぞれの基は、１つ以上のアルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルコキシで場合によっては置換されており、
または、式中、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合した原子とともに、場合によっては置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、式中、置換基は、単独で、１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、
式中、Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３３、Ｃ（Ｒ３３）Ｒ３４より選択され、式中、Ｒ３３、およびＲ３４は、それぞれ単独で水素から選択されるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルを含む群より選択され、それぞれの基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールで場合によっては置換されており、
式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ単独で水素から選択されるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルを含む群より選択され、それぞれの基は、１つ以上のアルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルコキシで場合によっては置換されており；
または、式中、Ｒ３１、およびＲ３２は、これらが結合した原子とともに、場合によっては置換されているアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、式中、置換基は、単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、
または、式中、Ｒ３２およびＲ３３は、これらが結合した原子とともに、場合によっては置換されているアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、式中、置換基は、単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、
および式中、点線は、場合によっては二重結合を表す、
化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物であって、以下の化合物から選択される化合物：４−（アミノ−ベンジルカルバモイル）−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド４−［アミノ−（１フェニルプロピルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（１−（Ｓ）−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［（フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（アミノ−フェネチルカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（インダン−２−イルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチルカルバモイル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−ピラゾール−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−イミダゾール−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（アミノ−フェニルカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（アミノ−エチルカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（１，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（１，１−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（１−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（アミノ−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（１−アミノ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−メタンスルホニルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（アミノ−メトキシカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［１−ベンジル−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（Ｎ'−ブチル−ヒドラジノカルボニル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（アミノ−ベンジルカルバモイル−メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、４−（アミノ−ベンジルカルバモイル−メチル）−Ｎ−（１Ｎ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、４−（アミノ−ベンジルカルバモイル−メチル）−Ｎ−（９Ｎ−プリン−６−イル）−ベンズアミド、４−［アミノ−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−６］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、４−［アミノ−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、４−［アミノ−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ベンズアミド、４−（（Ｓ）−アミノ−ベンジルカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、または４−（（Ｒ）−アミノ−ベンジルカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物であって、以下の化合物から選択される化合物：４−（１−アミノ−２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（１−アミノ−２−エタンスルホニルアミノ）−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（オクタン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（１−アミノ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（１−アミノ−２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（３−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（２−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１'アミノ−２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ−エチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（３，５−��メチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールｅ−４−スルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（ベンゾ［１，２，５］−チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩、４−｛１−アミノ−２−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛（Ｒ）１−アミノ−２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、または４−｛（Ｓ）１−アミノ−２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物であって、以下の化合物から選択される化合物：４−［１−アミノ−３−オキソ−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−オキソ−３−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（２−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−オキソ−３−（３−フェニル−モルホリン−４−イル）−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ［３−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（１−アミノ−３−オキソ−３−チアゾリジン−３−イル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（１−アミノ−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（１−アミノ−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、２−｛３−アミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−１、２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−β−カルボン酸メチルエステル、４（１−｛３−アミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル、４−［１−アミノ−３−オキソ−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−（１Ｎ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−（９Ｎ−プリン−６−イル）−ベンズアミド、４−［（Ｒ）−１−アミノ−３−｛７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［（Ｓ）−１−アミノ−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛（Ｓ）−１−アミノ−３−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、または４−｛（Ｓ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベ���ズアミド。
【請求項２１】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物であって、以下の化合物から選択される化合物：４−｛アミノ−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛アミノ−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、または４−｛アミノ−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。
【請求項２２】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物であって、以下の化合物から選択される化合物：４−（アミノ−ベンジルカルバモイル）−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［アミノ−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−（（Ｓ）−アミノ−ベンジルカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。
【請求項２３】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物であって、以下の化合物から選択される化合物：４−［１−アミノ−２−（４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。
【請求項２４】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物であって、以下の化合物から選択される化合物：４−［１−アミノ−３−オキソ−３−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−オキソ−３−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（２−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛１−アミノ−３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［１−アミノ−３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−［（Ｓ）−１−アミノ−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛（Ｓ）−１−アミノ−３−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、４−｛（Ｓ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれかに定義した化合物を含む、医薬組成物および／または獣医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１から２４のいずれかに定義した少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の医薬および／または獣医の目的のために許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、請求項２５記載の医薬組成物および／または獣医薬組成物。
【請求項２７】
人体用または獣医用の医薬に用いるための、請求項１から２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
眼疾患、勃起不全、循環器疾患、血管疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、神経疾患および中枢神経系の疾患、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、腎疾患、およびＡＩＤＳを含む群より選択される少なくとも１つの疾患および／または異常の予防および／または治療のための薬剤の調製における、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
網膜症、黄斑変性、および緑内障を含む眼疾患の予防および／または治療、および／または合併症および／またはこれらに伴う症状の予防、治療および／または軽減のための薬剤の調製における、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
急性発作、うっ血心不全、循環器虚血、心疾患、心臓リモデリング、狭心症、冠けいれん性狭心症、脳血管けいれん、肺血管収縮、再狭窄、高血圧、肺高血圧、動脈硬化、深部血栓症等の血栓症、および血小板関連疾患を含む群より選択される循環器疾患および血管疾患、および／または合併症および／もしくはこれらに伴う症状の予防、治療および／または軽減のための薬剤の調製における、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３１】
卒中、多発性硬化症、脳または脊髄損傷、アルツハイマー病、ＭＳ、および神経痛を含む炎症および脱髄疾患を含む群より選択される神経および中枢神経径疾患の予防、治療、および／または管理、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療、および／または軽減のための薬剤の調製における、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
脳腫瘍（グリオーマ）、乳ガン、大腸ガン、腸ガン、皮膚ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺癌、肝ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、または甲状腺ガン、白血病、リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫を含む群より選択されるガンの予防、および／または治療、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状および／または炎症性反応の予防、治療、および／または軽減のための薬剤の調製における、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
勃起不全、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、腎疾患、およびＡＩＤＳの予防および／または治療、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療、および／または軽減のための薬剤の調製における、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３４】
接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む群より選択される炎症性疾患の予防、および／または治療、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状および／または炎症性反応の予防、治療、および／または軽減のための薬剤の調製における、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１から２４のいずれか一項記載の化合物、または該化合物を含む組成物を用いて、少なくとも１種類のキナーゼの活性を、インビボまたはインビトロで阻害する方法。
【請求項３６】
前記使用がインビトロでの使用である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
該少なくとも１種類のキナーゼがＲＯＣＫである、請求項３５または３６記載の方法。
【請求項３８】
該少なくとも１種類のキナーゼが、ＲＯＣＫのαおよび／またはβアイソフォームより選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
該少なくとも１種類のキナーゼが、ＲＯＣＫのαアイソフォームより選択される、請求項３７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のキナーゼ阻害剤、より具体的には、ＡＧＣキナーゼ阻害剤、組成物、特に該阻害剤を含む医薬品に関するものであり、および疾患の治療および予防における該阻害剤の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＡＧＣファミリータンパク質キナーゼは、これらのファミリーを構成するタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）、およびタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）にちなんで命名されている。
【０００３】
対象となるＡＧＣキナーゼの１つは、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）であり、Ｒａｓ関連低分子量ＧＴＰａｓｅＲｈｏのエフェクターであると信じられている。Ｒｈｏファミリーは、ＲｈｏＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｒａｄ、Ｒａｃ２、Ｃｄｃ４２、およびＴＣ１０を含む少なくとも１０種類の低分子量ＧＴＰ結合タンパク質からなる。ＲＯＣＫの２種類のアイソフォーム：α（ＲＯＣＫII）およびβ（ＲＯＣＫI）が知られている。ＲＯＣＫIは、心臓、肺および骨格筋等の非神経組織中で最も高い発現レベルを示すのに対し、ＲＯＣＫIIは、もっぱら脳内（海馬、大脳皮質、および小脳）で発現する。
【０００４】
Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼが媒介する経路は、アンジオテンシンII、５−ＨＴ、ＮＡ、トロンビン、エンドセリン１、ウロテンシンII、血小板由来増殖因子、およびＡＴＰ／ＡＤＰ等の多くのアゴニストの信号伝達経路に重要な役割を果たしている。ＲＯＣＫの活性化は、ＭＬＣＰ、ＭＬＣ、ＬＩＭＫ、ＣＲＭＰ２等の種々のタンパク質のリン酸化を起こす。主要な基質の１つが、ミオシン軽鎖ＭＬＣである。ＭＬＣの活性化は、ＲＯＣＫによるＭＬＣホスファターゼの不活性化とともに、アクチン−ミオシン相互作用、およびそれに続く細胞収縮および張線維の生成を刺激する原因となる。ＲＯＣＫは、アクチンフィラメントの増大をもたらすＬＩＭの活性化も引き起こす。最後に、ＲＯＣＫは、細胞骨格制御二関与するＥＲＭタンパク質複合体および他のタンパク質を活性化する。
【０００５】
結論として、ＲＯＣＫは、平滑筋の収縮、アクチン細胞骨格の形成、血小板の活性化、ミオシンホスファターゼによる細胞の接着、移動、増殖、および生存の下方制御、トロンビンによる大動脈平滑筋の応答、心筋細胞の肥大、気管支平滑筋の収縮、平滑筋の収縮、および非筋肉細胞の細胞骨格の再形成、容積調節アニオンチャンネルの活性化、神経突起退縮、好中球の遊走、創傷の治癒、および細胞形質転換および遺伝子発現等の種々の細胞機能に重要な役割を果たしている。
【０００６】
より具体的には、ＲＯＣＫは、高血圧、脳血管けいれん、冠けいれん性狭心症、気管支ぜんそく、早期陣痛、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞の増殖、心筋肥大、悪性腫瘍、虚血／再灌流傷害、内皮機能不全、クローン病および潰瘍性大腸炎、レイノルド病、良性前立腺過形成、およびアテノーム性動脈硬化等の種々の疾患および異常に関与している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＲＯＣＫの阻害剤の開発は、ＲＯＣＫ経路が関与する疾患の治療のための治療薬として有用であろう。特にこれらの疾患の大部分について現在利用できる治療が不適切とすると、ＲＯＣＫの活性化に伴う種々の疾患または症状を治療するのに有用なＲＯＣＫの阻害剤を開発する大きな必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
本明細書に記載の化合物が、ＡＧＣキナーゼ、特にＲＯＣＫに対する阻害剤として作用することを本発明者らが発見したのは驚くべきことである。
【０００９】
これらの化合物、およびこれらの医薬的に許容される組成物は、ぜんそく等のアレルギー性疾患、循環器疾患、血管疾患、眼疾患、腎疾患、勃起不全、炎症性疾患、増殖性疾患、神経疾患および中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、骨粗鬆症、腎疾患およびＡＩＤＳ等の種々の疾患の治療または重篤度の軽減に有用である。
【００１０】
第１の態様から見ると、本発明は、式IまたはIIの化合物、またはこれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグまたは前駆薬、塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
【化１】
2009500437.tif 000003
式中：
Ａｒ１は、炭素原子と少なくとも１つの窒素原子とを含む芳香族６員環の第１の環であって、該第１の環は、炭素原子と、場合によっては少なくとも１つの窒素原子とを含む、飽和、不飽和、または芳香族４員環、５員環、６員環、または７員環の第２の環と場合によっては縮合しており、該第１あるいは第２の環は、それぞれ単独で、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールを含む群より単独で選択される１つ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって場合によっては置換されており；
Ａｒ２は、炭素原子と場合によっては１つまたは２つのヘテロ原子とを含む芳香族５員環または６員環の第３の環であって、該第３の環は、炭素原子と場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子とを含む芳香族６員環の第４の環と場合によっては縮合しており、該第３の環は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールを含む群より選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されており、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって場合によっては置換されており；
ｎは、０または１より選択される整数であり；
ｐは、２、３、４または５；好ましくは３または４、さらに好ましくは３、より選択される整数であり
Ｒ１は、下式より選択され：
【化２】
2009500437.tif 000004
Ｒ３は、下式で表され、
【化３】
2009500437.tif 000005
Ａは、酸素または硫黄原子であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルより選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ単独で水素、あるいはアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アラルキル、アリール、カルボニルアミノ、シクロアルキル、ホルミルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルより選択される群、
を含む群より選択され、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基に縮合しており、またはヘテロアリール基は、１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであってよく、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子とともにヘテロシクリル環を形成しており、
それぞれの基または該ヘテロシクリル環は、ハロ、アルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルアンモキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルより選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されており、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル置換基と縮合しており、またはヘテロアリールは１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであってよく、
それぞれの該置換基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、またはスルホニルより選択される１つ以上のさらなる置換基で場合によっては置換されており、
ｎが１である場合、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合した炭素原子とともに、
ハロ、アルケニルアミノオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアミノアルケニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、アミノ、アラルキル、アリール、アリールアルケニルアミノオキシ、アリールアミノ、アリールアミノスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルケニルアンモキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スルホニルより選択される１つ以上のさらなる置換基で場合によっては置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成しており、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルと縮合しており、またはヘテロアリール置換基は、１つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
または１つ以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と場合によっては縮合しており、
それぞれの該置換基または縮合環は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基で場合によっては置換されている。
【００１１】
他の態様から見ると、本発明は、本発明の化合物を含む、医薬組成物および／または獣医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに他の態様から見ると、本発明は、人間医学または獣医学で用いるための本発明の化合物を提供する。
【００１３】
さらに他の態様から見ると、本発明は、眼疾患、勃起不全、循環器疾患、血管疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、神経疾患および中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、腎疾患、およびＡＩＤＳを含む群より選択される少なくとも１つの疾患および／または異常の予防および／または治療のための薬剤の調製時において本発明の化合物の使用を提供する。
【００１４】
さらに他の態様から見ると、本発明は、網膜症、黄斑変性、および緑内障を含む眼疾患の予防および／または治療、および／または合併症および／またはこれらに伴う症状の予防、治療および／または軽減のための薬剤の調製時において本発明の化合物の使用を提供する。
【００１５】
さらに他の態様から見ると、本発明は、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む群より選択される炎症性疾患の予防、および／または治療、および／またはこれらにに伴う合併症および／または症状および／または炎症性応答の予防、治療、および／または軽減のための薬剤の調製時において本発明の化合物の使用を提供する。
【００１６】
さらに他の態様から見ると、本発明は、急性発作、うっ血心不全、循環器虚血、心疾患、心臓リモデリング、狭心症、冠けいれん性狭心症、脳血管けいれん、肺血管収縮、再狭窄、高血圧、（肺）高血圧、動脈硬化、（深部血栓症等の）血栓症、および血小板関連疾患を含むがこれらに限定されない群より選択される循環器疾患および血管疾患、および／または合併症および／もしくはこれらに伴う症状の予防、治療および／または軽減のための薬剤の調製時において本発明の化合物の使用を提供する。
【００１７】
さらに他の態様から見ると、本発明は、卒中、多発性硬化症、脳または脊髄損傷、アルツハイマー病、ＭＳ、および神経痛を含む炎症および脱髄疾患を含む群より選択される神経および中枢神経径疾患の予防、治療、および／または管理、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療、および／または軽減のための薬剤の調製時において本発明の化合物の使用を提供する。
【００１８】
さらに他の態様から見ると、本発明は、脳腫瘍（グリオーマ）、乳ガン、大腸ガン、腸ガン、皮膚ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺癌、肝ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、または甲状腺ガン、白血病、リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫を含む群より選択されるガンの予防、および／または治療、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状および／または炎症性応答の予防、治療、および／または軽減のための薬剤の調製時において本発明の化合物の使用を提供する。
【００１９】
さらに他の態様から見ると、本発明は、勃起不全、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、腎疾患、およびＡＩＤＳの予防および／または治療、および／またはこれらに伴う合併症および／または症状の予防、治療、および／または軽減のための薬剤の調製時において本発明の化合物の使用を提供する。
【００２０】
さらに他の態様から見ると、本発明は、インビボまたはインビトロで、少なくとも１種類のキナーゼの活性を阻害するため、本発明の化合物、または該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【００２１】
さらに他の態様から見ると、本発明は、少なくとも１種類のＲＯＣＫキナーゼ、例えばＲＯＣＫIIおよび／またはＲＯＣＫIアイソフォームの活性を阻害するため、本発明の化合物、または該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
ここで、本発明をより詳細に説明する。以下の節において、本発明の種々の態様をより詳細に定義する。このように定義するそれぞれの態様は、特に明記しない限り、任意の他の態様と結びつけることができる。具体的には、好ましいか、または有利であると示されている任意の特徴を、好ましいか、または有利であると示されている任意の他の特徴と結びつけることができる。
【００２３】
文脈からそうでないことが示されていない場合、本明細書で、図示した１価または２価の基が、その基の関係する構造、またはその基が部分を形成するような構造に結合している点を示すのに、アステリスクを用いている。
【００２４】
式IまたはIIの化合物中に存在しうる未定義の（ラセミ）不斉中心は、未定義の不斉中心の結合であることを視覚化するために、波線の結合または直線の結合を描くことで交換可能なように示しており、例えば、
【化４】
2009500437.tif 000006
は、式IまたはIIの化合物のアミンを有する炭素として用いている。
【００２５】
一実施態様では、本発明は、以下の式IまたはIIの化合物を提供する：
【化５】
2009500437.tif 000007
式中、
Ａｒ１は、炭素原子と少なくとも１つの窒素原子とを含む芳香族６員環の第１の環であって、該第１の環は、炭素原子と、場合によっては少なくとも１つの窒素原子とを含む、飽和、不飽和、または芳香族４員環、５員環、６員環、または７員環の第２の環と場合によっては縮合しており、該第１あるいは第２の環は、それぞれ単独で、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、アリールまたはヘテロアリールを含む群より単独で選択される１つ以上の置換基で置換されており、式中該置換基は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって場合によっては置換されており、
Ａｒ２は、炭素原子と場合によっては１つまたは２つのヘテロ原子とを含む芳香族５員環または６員環の第３の環であって、該第３の環は、炭素原子と場合によっては少なくとも１つのヘテロ原子とを含む芳香族６員環の第４の環と場合によっては縮合しており、該第３の環は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールを含む群より選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されており、式中、該置換基は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される１つ以上のさらなる置換基によって場合によっては置換されており、
Ｎは、０または１より選択される整数であり、
ｐは、２、３、４または５、好ましくは３または４、さらに好ましくは３より選択
される整数であり、
Ｒ１は、下式より選択され：
【化６】
2009500437.tif 000008
Ｒ３は、下式で表され、
【化７】
2009500437.tif 000009
式中、
Ａは、酸素または硫黄原子であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ単独で、
（Ａ）水素；
（Ｂ）場合によっては下記で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル：
（i）１つ以上のホモ、ヘテロ、アリール、またはヘテロアリール環が縮合していてもよいホモ、ヘテロ、アリールまたはヘテロアリール環で、この環、または１つ以上の任意の環は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびホモ、ヘテロ、アリール、またはヘテロアリール環からなる第１の群よりそれぞれ単独で選択され、この第１の群の任意の置換基は、酸素、硫黄、または酸素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており、またはハロ、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびハロアルコキシからなる第２の群よりそれぞれ単独で選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；または
（ii）（i）で定義した第２の群より選択される置換基、または
（iii）（i）で定義した第１の群より選択される置換基で、該置換基は酸素、硫黄、または酸素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており、ホモ、ヘテロ、アリール、またはヘテロアリール環は、（i）で定義したとおりであり；
（Ｃ）場合によっては下記で置換されたホモまたはヘテロ環：
（iv）（i）で定義したホモ、ヘテロ、アリール、またはヘテロアリール環；または
（v）（i）で定義した第２の群より選択される置換基；または
（vi）（i）で定義した第１の群より選択される置換基で、該アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、および、ホモ、ヘテロ、アリール、またはヘテロアリール環は、存在する場合には、酸素、硫黄、または酸素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており、ホモ、ヘテロ、アリール、またはヘテロアリール環は、（i）で定義したとおりであり；または
（vii）ホモまたはヘテロ環が４つ以上の環原子を有し、縮合したホモまたはヘテロ環が、１つ以上のホモまたはヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であってよい場合、アリールまたはヘテロアリール環、および存在する場合にはこれらの環は、（i）で定義した第１または第２の群よりそれぞれ単独で選択される１つ以上のさらなる置換基で場合によっては置換されていてもよく、存在する場合には、第２の群に含まれる置換基は、酸素、硫黄、または酸素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合している。
（Ｄ）場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリール：
（viii）（i）で定義したホモ、ヘテロ、アリール、またはヘテロアリール環；または
（ix）（i）で定義した第２の群より選択される置換基；または
（x）（i）で定義した第１の群より選択される置換基で、該置換基は酸素、硫黄、または酸素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており、ホモ、ヘテロ、アリール、またはヘテロアリール環は、（i）で定義したとおりであり；
（xi）縮合したホモまたはヘテロ環が、１つ以上のホモまたはヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環である場合、アリールまたはヘテロアリール環、および存在する場合にはこれらの環は、（i）で定義した第１または第２の群よりそれぞれ単独で選択される１つ以上のさらなる置換基で場合によっては置換されていてもよく、存在する場合には、第２の群に含まれる置換基は、酸素、硫黄、または酸素原子を介して、または１つの炭素原子を介して結合しており、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合した共通の窒素原子とともにヘテロ環を形成していてもよく、またはｎが１である場合、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合した共通の窒素原子とともにともにヘテロ環を形成していてもよく、この環は、場合によっては下記で置換されている；
（xii）（Ｂ）で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ）で定義したホモまたはヘテロ環、または（Ｄ）で定義したアリールまたはヘテロアリール環；
（xiii）Ｒ５およびＲ６および共通の窒素原子より形成された、場合によっては置換されているこのヘテロ環が４つ以上の環原子を有し、縮合したホモまたはヘテロ環が、１つ以上のホモまたはヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であってよい場合、これらの環は、存在する場合には、（Ｂ）で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、（Ｃ）で定義したホモまたはヘテロ環；または（Ｄ）で定義したアリールまたはヘテロアリール環でそれぞれ単独で置換されていてもよい。
または、これらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグまたは前駆薬、塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
【００２６】
本発明の化合物について記載する場合、用いる用語は、文脈から異なると解釈される場合を除き、以下の定義にしたがって解釈される。
【００２７】
「アルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を意味し、ここで、ｎは１以上の数である。通常、本発明のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜８個の炭素原子、具体的には、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含んでいる。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、本明細書で示すように置換を受けていてもよい。本明細書で、炭素原子の後に下付き文字を用いる場合、下付き文字は、炭素原子の数を意味し、名前を有する基を含んでいてもよい。したがって、例えば、Ｃ１〜４アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、およびその異性体（ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、およびｔ-ブチル等）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体、ヘプチルおよびその異性体、オクチルおよびその異性体、ノニルおよびその異性体、デシルおよびその異性体がある。Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子数が１〜６である全ての直鎖状、分岐または環状アルキルを含んでおり、したがって、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ブチルおよびその異性体（ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、およびｔ-ブチル等）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体、シクロペンチル、２-、３-、または４-メチルシクロペンチル、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルを含んでいる。
【００２８】
「場合によっては置換されているアルキル」という用語は、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基（例えば、１つ〜４つの置換基、あるいは、例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つの置換基、または１つもしくは２つの置換基）で場合によっては置換されているアルキル基を意味する。該置換基の非限定的な例としては、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、ニトロ、アミノ、オキシム、イミン、アジド、ヒドラジノ、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アシル、アルキルアミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、アルキルエステル，カルバメート、チオアミド、アミド、尿素、スルホンアミド等が挙げられる。
【００２９】
「アルキル」という用語が、「ヒドロキシアルキル」のように、他の用語の接尾語として用いられている場合、上で定義するアルキル基が、同様に本明細書で定義するような、他の固有の名称を有する置換基より選択される１つまたは２つ（好ましくは１つ）の置換基で置換されていることを意味する。「ヒドロキシアルキル」という用語は、-Ｒａ−ＯＨ基を意味し、ここでＲａは、本明細書で定義するアルキレン基である。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、２-ヒドロキシエチル、１-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル等を含んでいる。「アルコキシアルキル」は、１つまたは２つのＯＲ'で置換されたアルキル基を意味し、ここで、Ｒ'は、後に定義するアルコキシ基である。例えば、「アラルキル」または「（アリール）アルキル」とは、少なくとも１つのアルキル置換基が、後に定義するアリールである、ベンジル等の置換アルキルを意味する。例えば、「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル置換基が、後に定義するヘテロアリールである、ピリジニル等の置換アルキルを意味する。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル基」という用語は、環状アルキル基、すなわち、１つ、２つ、または３つの環状構造を有する１価の炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、全ての飽和、または部分飽和（１つまたは２つの二重結合を含む）の、１〜３個の環を含む、単環式、二環式、および三環式等の炭化水素基を含む。シクロアルキル基は、環内に３個以上の、本発明においては、通常３〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは３〜６個の炭素原子を含んでいてよい。多環式シクロアルキルの他の環は、縮合、架橋、および／または１つ以上のスピロ原子を介して結合していてもよい。シクロアルキル基は、後に議論するホモ環状環の部分集合と見なすこともできる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシルがあり、シクロプロピルが特に好ましい。「場合によっては置換されているシクロアルキル」とは、上でシクロアルキルについて定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ〜３つの置換基、または、１つもしくは２つの置換基）を場合によっては有するシクロアルキルを意味する。接尾語「エン」が、環式基について用いる場合、他の基に対する結合点として２つの単結合を有する、本明細書で定義した環式基を意味することを意図している。
【００３１】
定義したアルキル基が、２価、すなわち、他の２つの基と結合するための２つの単結合を有する場合、これらは「アルキレン基」と称される。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン，ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。同様に、上で定義したアルケニル基および上で定義したアルキニル基が、それぞれ、他の基に結合するための単結合を有する２価の基である場合、これらは、それぞれ、「アルケニレン」および「アルキニレン」と称される。
【００３２】
通常、本発明のアルキレン基は、好ましくは、対応するアルキル基と同数の炭素原子を含んでいる。本明細書で「シクロアルキレン」は、式Ｃ２Ｈ２ｎ−２の２価の飽和ホモ環状炭化水素基を意味する。本発明のシクロアルキレン基は、好ましくは、対応するシクロアルキル基と同数の炭素原子を含んでいる。２価のアルキレン基またはシクロアルキレン基が存在する場合、この基が一部をなす分子との結合は、共通の炭素原子、または異なる炭素原子を介してよく、好ましくは、共通の炭素原子を介している。このことを説明するために、本発明のアステリスクによる分類を適用すると、Ｃ３アルキレン基は、例えば、＊−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、＊−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−＊、または＊−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ３）−＊であってよい。同様に、Ｃ３シクロアルキレン基は、
【化８】
2009500437.tif 000010
であってよい。
【００３３】
シクロアルキレン基が存在する場合、この基は、この基が一部をなす分子との結合が、共通の炭素原子を介している、好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレン基、より好ましくはＣ３シクロアルキレン基（シクロプロピレン基）である。本発明の化合物中の２価のシクロアルキレンおよびアルキレン基は、置換されていてもよいが、好ましくは置換されていない。
【００３４】
本明細書で用いる場合、「アルケニル」という用語は、直鎖、分岐鎖または環状であってよく、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む不飽和の炭化水素基を意味する。したがって、アルケニル基は、２個以上の炭素原子を含んでおり、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜８個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子を含んでいる。シクロアルキル基と同様、シクロアルケニル基は、以後議論するホモ環状環の部分集合であるとみなすことができる。アルケニル基の例としては、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体、２−ヘプテニルおよびその異性体、２−オクテニルおよびその異性体、２，４−ペンタジエニル等がある。場合によっては置換されているアルケニルとは、上で置換アルキルについて定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ、２つ、または３つの置換基、あるいは１つ〜２つの置換基）を場合によっては有するアルケニルを意味する。シクロアルキル基と同様、シクロアルケニル基は、以後議論するホモ環状環の部分集合であるとみなすことができる。
【００３５】
本明細書で用いる場合、「アルキニル」とは、アルケニルと同様、１価の不飽和炭化水素基であって、不飽和が１つ以上の炭素−炭素三重結合に由来するものを意味する。アルキニル基は、通常、かつ好ましくは、上述のアルケニル基に関するのと同数の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、２-プロピニル、２-ブチニル、３-ブチニル、２-ペンチニルおよびその異性体、２-ヘキシニルおよびその異性体、２-ヘプチニルおよびその異性体、２-オクチニルおよびその異性体等がある。場合によっては置換されているアルキニルとは、上で置換アルキルについて定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ〜４つの置換基、または１つ〜２つの置換基）を場合によっては有しているアルキニルを意味する。シクロアルキル基と同様、シクロアルキニル基は、以後議論するホモ環状環の部分集合であるとみなすことができる。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「ホモ環状環」という用語は、環原子が炭素原子のみを含む環を意味する。したがって、ホモ環状環の例としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられ、シクロアルキルおよびシクロアルケニルが好ましい。環の炭素原子がヘテロ原子，好ましくは窒素、酸素または硫黄で置換されている場合，該置換により生じるヘテロ原子を含むを、以後、ヘテロ環状環と称する。２つ以上の炭素原子が置換され、複数のへテロ源を含むヘテロ環状環を形成していてもよい。
【００３７】
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体で、または他の基の一部として、非芳香族の、完全に飽和、または一部が不飽和の、少なくとも１つの炭素原子を含む環において少なくとも１つのヘテロ原子を含む環状基（例えば、３〜１３員環の単環式、７〜１７員環の二環式、または１０〜２０員環の三環式、または３〜１０個の環原子を含む）を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子より選択される、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有していてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は、場合によっては四級化されていてもよい。ヘテロ環基は、環または環系における、原子価が許容する任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。多環式ヘテロ環の環は、縮合、架橋、および／または１個または複数個のスピロ原子を介して結合していてもよい。場合によっては置換されているヘテロ環とは、上において置換アリールについて定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ〜４つの置換基、または１つ〜２つの置換基）を有するヘテロ環を意味する。
【００３８】
ヘテロ環基としては、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル，トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「アリール」という用語は、複数の不飽和結合を有し、単一の環（フェニル等）または縮合（ナフタレンまたはアントラセン等）もしくは共有結合した複数の芳香属環を有し、通常５〜８個の原子を含み、少なくとも１つの環が芳香族である芳香族炭化水素基を意味する。芳香族環は、これに縮合した１つ〜３つの他の環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれか）を場合によっては有していてよい。アリールには、ここで列挙した炭素環式系の部分水素化誘導体も含まれることが意図される。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−または６−テトラリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−アズレリニル、１−または２−ナフチル、１−、２−または３−インデニル、１−、２−または９−アンスリル、１−、２−、３−、４−または５−アセナフチレニル、３−、４−または５−アセナフテニル、１−、２−、３−、４−または１０−フェナンスリル、１−または２−ペンタレニル、１、２−、３−または４−フルオレニル、４−または５−インダニル、５−、６−、７−または８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、１−、２−、３−、４−または５−ピレニルが含まれる。
【００４０】
アリール環は、１つ以上の芳香族置換基で場合によっては置換されていてもよい。「場合によっては置換されているアリール」とは、任意の可能な結合点において、１つ以上の置換基（例えば、１つ〜５つの置換基、または１つ〜２つの置換基）を場合によっては有しているアリールを意味する。該置換基の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドラジノ、アミノカルボニル、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ２Ｒ１５、アルキルチオ、カルボキシ等より選択され、ここで、Ｒ１５は、アルキルまたはシクロアルキルである。
【００４１】
本明細で用い場合、「アリーレン」という用語は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、ペンタレニレン、アズレリニレン等の２価の炭素環式芳香族環系を意味する。アリーレンには、ここで列挙された炭素環式系の部分水素化誘導体も含まれることが意図される。該部分水素化された誘導体の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン、１，４−ジヒドロナフチレン等がある。
【００４２】
アリール基における炭素原子は、ヘテロ原子で置換されていてもよく、得られる環は、本明細書においてヘテロアリール環と称される。
【００４３】
本明細書で用い場合、「ヘテロアリール」 という用語は、それ自体で、または他の基の一部として、５〜１２個の炭素原子を有する芳香族環、または縮合または共有結合し、通常５〜８個の原子を含み、そのうち少なくとも１つが芳香族であり、これらの環のうち１つ以上の炭素原子が、酸素、窒素、または硫黄原子で置換されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子が場合によっては酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が場合によっては四級化されていてもよい１つ〜３つの環を含む環系を意味する。該環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合していてもよい。ヘテロアリールの非限定的な例は、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１，３，４−チアジアゾリル、１−または５−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、１−、３−、４−または５−イソベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、３−、４−または５−イソベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−または３−ピラジニル、１，４−オキサジン−２−または−３−イル、１，４−ジオキシン−２−または−３−イル、１，４−チアジン−２−または−３−イル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジン−２−、−４−または−６−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−、−３−、−４−、または−５−イル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−チアントレニル、３−、４−または５−イソベンゾフラニル、１−、２−、３−、４−または９−キサンテニル、１−、２−、３−または４−フェノキサチイニル、２−、３−ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、２−、３−、４−または５−イソインド��ル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、６−、７−または８−プリニル、４−、５−または６−フタラジニル、２−３−または４−ナフチリジニル、２−、５−または６−キノキサリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、１−、２−、３−または４−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−，または８−キノリニル（キノリル）、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル（イソキノリル）、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−または４−アクリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−（１，７）フェナントロリニル、１−または２−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、または１０−フェノチアジニル、３−または４−フラザニル、１−、２−、３−、４−、または１０−フェノキサジニル、またはこれらのさらに置換された誘導体であってよい。
【００４４】
「場合によっては置換されたヘテロアリール」とは、上で置換アリールについて定義したものより選択される１つ以上の置換基（例えば、１つ〜４つの置換基、または１つ〜２つの置換基）を場合によっては有しているヘテロアリールを意味する。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「オキソ」という用語は、基＝Ｏを意味する。
【００４６】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲを有する基を意味し、ここでＲはアルキルである。好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルである。アルコキシ基における酸素原子が硫黄で置換されている場合、得られる基はチオアルコキシと呼ばれる。ハロアルコキシは、アルキル基における１つ以上の水素原子がハロで置換された基である。
【００４７】
本明細書で用いる場合、「アリールオキシ」という用語は、基−Ｏ−アリールを示し、ここで、アリールは上で定義したとおりである。
【００４８】
本明細書で用いる場合、「アロイル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−アリールを示し、ここで、アリールは上で定義したとおりである。
【００４９】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、上述のアルキル鎖の１つに結合した上述のシクロアルキル基の１つを有する基を意味する。該シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル等が挙げられる。
【００５０】
「ヘテロシクリル‐アルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、上述のアルキル鎖の１つに結合した上述のヘテロシクリル基の１つを有する基、すなわち、Ｒｂはアルキレンまたはアルキル基で置換されたアルキレンであり、Ｒｃはヘテロシクリル基である基−Ｒｂ−Ｒｃを意味する。
【００５１】
「アシル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、またはアルカノイル残基が１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルカノイル基、すなわち、アルキル、アリール等であるがこれらに限定されない基に結合したカルボニル基、より具体的には、Ｒ１０が、上で定義したアルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールより選択されうる基-ＣＯＲ１０を意味する。したがって、アシルという用語には、Ｒ１０がアルキルであるアルキルカルボニル（-ＣＯＲ１０）が含まれる。好ましくは、アシルは、Ｃ２〜Ｃ１１アシル、またはＣ２〜Ｃ７アシルである。アシル基における酸素原子が硫黄で置換されている場合、得られる基はチオアシルと称される。該アシルの例として、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびピバロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、およびフェニルブチリルを挙げることができる。
【００５２】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を意味する。
【００５３】
「アルキルアミノ」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、１つまたは２つの、単独で選択され、場合によっては置換されているアルキル基、シクロアルキル基、アラルキルまたはシクロアルキルアルキル基に結合したアミノ基を意味し、すなわち、アルキルアミノは、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ単独で、水素、シクロアルキル、アラルキル、またはアルキルより選択される−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）を意味する。アルキルアミノ基の非限定的な例としては、メチルアミノ（ＮＨＣＨ３）、エチルアミノ（ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ-ヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００５４】
「アミノアルキル」という用語は、、基−Ｒｂ−ＮＲｄＲｅを意味し、ここで、Ｒｂがアルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｒｄが水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルであり、Ｒｅが水素、または本明細書で定義したアルキルである。
【００５５】
「アミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００５６】
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅを意味し、ここで、Ｒｄが水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルであり、Ｒｅが水素、または本明細書で定義したアルキルである。
【００５７】
「アルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅ、または−ＮＲ'（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅを意味し、ここで、Ｒｄが水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルであり、Ｒｅが水素、または本明細書で定義したアルキルであり、Ｒ'がアルキルまたは置換アルキルである。
【００５８】
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、基−ＣＯ２Ｈを意味する。したがって、カルボキシアルキルは、−ＣＯ２Ｈである少なくとも１つの置換基を有する、上で定義したアルキル基である。
【００５９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキル基に結合し、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０を生成したカルボキシ基を意味し、ここでＲ１０は、上でアシルについて定義したとおりである。
【００６０】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１を意味し、ここでＲ１１は、上でアシルについて定義したとおりである。
【００６１】
「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、式-ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒまたは-ＮＲ'（Ｃ＝Ｏ）Ｒの基であり、ここで、ＲおよびＲ'は、それぞれ単独で、アルキルまたは置換アルキルである。
【００６２】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、基−Ｒｂ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅを意味し、ここで、Ｒｂは、アルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｒｄは、水素、または本明細書で定義したアルキルであり、Ｒｅは、本明細書で定義したアルキルである。
【００６３】
「アルコキシ」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、１つの、場合によっては置換されている直鎖または分岐鎖状アルキル基、アラルキル、またはシクロアルキルアルキル基に結合した酸素原子を含む基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサンオキシ等が挙げられる。
【００６４】
「アルキルチオ」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、１つの、場合によっては置換されている直鎖または分岐鎖状アルキル基、アラルキル、またはシクロアルキルアルキル基に結合した硫黄原子を含む基を意味する。アルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ（ＳＣＨ３）、エチルチオ（ＳＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００６５】
「アシルアミノ」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、上述のアシル基より選択される１つまたは２つのアシル基に結合したアミノ基を含む基を意味する。ジカルボン酸の２つのアシル基がアミノ基に結合している場合、これらは、フタルイミド、マレイミド等のイミドを表し、「アシルアミノ」という用語の意味に含まれる。
【００６６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、基または基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードの総称である。
【００６７】
「ハロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせで、１つ以上の水素が、上で定義したハロゲンで置換された、上述の意味を有するアルキル基を意味する。該ハロアルキル基の非限定的な例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等が挙げられる。
【００６８】
「ハロアルコキシ」という用語は、単独で、または組み合わせで、アルキル基が、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子で置換されている式−Ｏ−アルキルの基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」としては、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００６９】
「スルホンアミド」という用語は、単独で、または組み合わせで、式−ＳＯ２−ＮＲＲの基を意味し、ここで、Ｒは、それぞれ単独で、水素、または本明細書で定義したアルキルである。
【００７０】
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、単独で、または組み合わせで、式−ＮＲｄ−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒｄは、水素、または本明細書で定義したアルキルであり、Ｒは、単独で、本明細書で定義したアルキルである。
【００７１】
「置換された」という用語が本発明で用いる場合には常に、「置換された」を用いた表現において表示された原子上の１つ以上の原子が、表示された原子の通常の原子価を越えない場合には、表示された基より選択された基で置換されており、置換により化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物よりの有用な純度までの精製、および治療剤としての製剤に耐えうる十分な堅牢性を有する化合物が得られる
【００７２】
基が、場合によっては置換されている場合、該基は、１つまたは複数、好ましくは１つまたは２つの置換基で置換されている。置換基は、例えば、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノハロアルコキシ、およびハロアルキルからなる群より選択することができる。
【００７３】
本明細書で用いる場合、「それぞれ、場合によっては置換されているアルキル、アリール、またはシクロアルキル」、または「場合によっては置換されているアルキル、アリール、またはシクロアルキル」という用語は、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているアリール、および場合によっては置換されているシクロアルキルを意味する。
【００７４】
本発明で用いる場合に常に、「本発明の化合物」および同様な用語は、一般式IまたはIIおよびこれらの任意の部分集合の化合物を含むことが意図される。この用語は、表１、２、３、４、５、６、および７に図示された化合物およびこれらの誘導体、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、光学異性体、アナローグ、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物とともに、これらの四級化窒素アナローグをも意味する。この化合物のＮ−オキシド型には、１つまたはいくつかの窒素原子が酸化され、いわゆるＮ−オキシドを生じている化合物が含まれることを意図している。
【００７５】
明細書および特許請求の範囲において用いる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈から明らかに異なると解釈される場合を除き、複数の指示対象が含まれる。例としては、「化合物」は、１つの化合物および２つ以上の化合物を意味する。
【００７６】
本明細書において、上、または他の箇所で記載された用語は、当業者によく理解されている。
【００７７】
以下、本発明の化合物の好ましい特徴について説明する。
【００７８】
特定の一実施態様では、式IまたはIIの化合物は、式III、IV、V、またはVIの化合物である。
【化９】
2009500437.tif 000011
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１４）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−より選択され、
ｐは、２、３、または４より選択され、
ｒは、０、１、２、または３より選択される整数であり、
式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ単独で、水素またはアルキルより選択され、
または、Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合した炭素原子とともにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、
または、ｒが２であり、および２つのＲ１３は、これらが結合した炭素原子とともに、アリール，ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを形成しており、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、これらが結合した炭素原子とともに、それぞれ、ハロ、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニル、アラルキル、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、またはスルホニルを含む群より選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成しており、
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上で定義したのと同様の意味を有する。
【００７９】
Ａｒ１は、好ましくは、場合によっては置換されていてもよい４−ピリジル環であり、または４−ピリジル環をビシクロ環の一部として含んでおり、該ビシクロ構造は、式IまたはIIに示したアミド残基の窒素原子に、（１）４−ピリジル環中の炭素原子を介して結合している。
【００８０】
Ａｒ１に対する好ましい構造は、下式で表される。
【化１０】
2009500437.tif 000012
式中、
ｍは、０、１、２、または３より選択される整数であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり；
ＹおよびＺは、それぞれ単独で、ＮおよびＣＲ２を含む群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン，またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールを含む群、より選択され、それぞれの基は、ハロ、ヒドロキシル、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群より選択される置換基で場合によっては置換されている。
【００８１】
これらのＡｒ１に対する好ましい構造において、下記の構造が好ましい：
ｍは０または１、好ましくは０であり；
ＷはＮまたはＣ（Ｒ２）であり、特にＷ中に存在するＲ２は水素である。
【００８２】
特定の一実施態様では、Ａｒ１に対するこれらの構造において、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、またはＹがＣＨであり、ＺがＮであり、またはＹがＮであり、ＺがＣＨである構造が好ましい。
【００８３】
Ａｒ２は、好ましくは下式の構造である：
【化１１】
2009500437.tif 000013
式中、
Ｒ８は、水素およびハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、アシルアミノ、アルコキシ、アリールアミノ、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールまたはヘテロアリールを含む群より選択され、１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびアルキルを含む群より選択される。
【００８４】
特に好ましくは、−Ａｒ２−は、下式のいずれかであり、
【化１２】
2009500437.tif 000014
好ましくは、式中、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【００８５】
好ましくは、ＡがＲ１中に存在する場合、Ａは酸素または硫黄である。一実施態様では、Ａは好ましくは硫黄である。他の実施態様では、Ａは好ましくは酸素である。
【００８６】
本発明の一実施態様によると、好ましい構造は、下記III1〜VI2の構造式のいずれか１つを有する化合物である。
【化１３】
2009500437.tif 000015
式中、Ａｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒおよびｐは、上で定義した意味を有する。
【００８７】
本発明の具体的な実施態様によると、化合物は、下記III3-VI4の構造式のいずれか１つを有する。
【化１４】
2009500437.tif 000016
式中、Ａｒ２、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍ  およびｐは、上で定義した意味を有する。
【００８８】
一実施態様では、Ａｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ単独で、場合によっては置換されているアリール、アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアミノを含む群より選択され、置換基は、それぞれ単独で１つ以上の、場合によっては置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノであり、
または、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合したＮとともに、場合によっては置換されており、１つ以上の、場合によっては置換されているアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが縮合していてもよいヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており，置換基は、それぞれ単独で１つ以上のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノであり、それぞれの置換基は、１つ以上のアルキル、アリール、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルで場合によっては置換されている。
【００８９】
他の実施態様では、Ａｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ７は、場合によっては置換されているアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールより選択され、場合によっては置換されているアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが縮合していてもよく、置換基は、それぞれ単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノである。好ましい実施態様では、Ａｒ１がピリジン−４−イルである。
【００９０】
一実施態様では、本発明は、Ａｒ１がピリジン−４−イルであり、Ａｒ２がフェニレンであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が、フェニルメチル、２−フェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、２（２−クロロフェニル）メチル、２（３−クロロフェニル）メチル、２（４−クロロフェニル）メチル、２（４−メトキシフェニル）メチル、２（２−フルオロフェニル）メチル、２（３−フルオロフェニル）メチル、２（４−フルオロフェニル）メチルより選択され、Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニル、４メチルフェニル、１−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、２（２−クロロフェニル）メチル、２（３−クロロフェニル）メチル、２（４−クロロフェニル）メチル、２（４−メトキシフェニル）メチル、２（２−メトキシフェニル）メチル、２（２−フルオロフェニル）メチル、２（３−フルオロフェニル）メチル、および２（４−フルオロフェニル）メチルより選択される、上で定義した化合物を提供する。
【００９１】
一実施態様では、本発明は、Ａｒ１がピリジン−４−イルであり、Ａｒ２がフェニレンであり、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合したＮとともに、場合によっては置換されている１つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが縮合しており、場合によっては置換されているヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、，置換基は、それぞれ単独で、１つ以上の、場合によっては置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノである、上で定義した化合物を提供する。
【００９２】
本発明の具体的な実施態様によると、化合物は、下記III5-VI6の構造式のいずれか１つを有しており、
【化１５】
2009500437.tif 000017
式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍ、およびｐは、上で定義した意味を有する。
【００９３】
一実施態様では、本発明は、Ｒ５が、水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍ、およびｐが上で定義した意味を有する、上で定義した化合物を提供する。 
【００９４】
一実施態様では、本発明は、Ｒ６が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノより選択され、それぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルより選択される１または複数の置換基で場合によっては置換されており、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍ、およびｐが上で定義した意味を有する、上で定義した化合物を提供する。
【００９５】
一実施態様では、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合したＮとともに、場合によっては置換されている１つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが縮合しており、場合によっては置換されているヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、，置換基は、それぞれ単独で、１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、，それぞれの置換基は、１つ以上のアルキル、アリール、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルで場合によっては置換されており、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、ｒ、ｍ、およびｐは、上で定義した意味を有する、上で定義した化合物を提供する。
【００９６】
本発明の特定な一実施態様では、化合物は、下記のIII7−VI8構造式のいずれか１つを有しており、
【化１６】
2009500437.tif 000018
式中、
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８より選択される整数であり、
ｓは、０、または１より選択される整数であり、
ｖは、０、または１より選択される整数であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され、
Ｒ２０は、水素、またはアルキルより選択され、
Ａｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルより選択され、それぞれ、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、を含む群より選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されており、
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノより選択され、
Ｒ２２は、水素、アルキル、アリールより選択され、
Ｘ１は、ＣＨＲ２３、またはＮＲ２３より選択され、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルより選択され、それぞれ、アルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ，より選択されるさらなる置換基で場合によっては置換されており、
または、Ｒ２２、およびＲ２３は、これらが結合した炭素原子とともに、場合によっては置換されているアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、置換基はそれぞれ単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ２６、またはＣ（Ｒ２６）Ｒ２７より選択され、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ単独で、水素、またはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルを含む群より選択され、，それぞれの基は、１つ以上のアルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルコキシで場合によっては置換されており、
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ単独で、水素、またはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルを含む群より選択され、，それぞれの基は、１つ以上のアルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルコキシで場合によっては置換されており、
または、Ｒ２４およびＲ２６は、これらが結合した原子とともに、場合によっては置換されているアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、置換基は、単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３０、またはＣＨＲ３０より選択され、Ｒ３０は、水素、またはアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルを含む群より選択され、それぞれの基は、１つ以上のハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールで場合によっては置換されており、
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ単独で、水素、またはアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルを含む群より選択され、それぞれの基は、１つ以上のアルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルコキシで場合によっては置換されており、またはＲ２９およびＲ３０は、これらが結合した原子とともに、場合によっては置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、置換基は、単独で、１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３３、Ｃ（Ｒ３３）Ｒ３４より選択され、Ｒ３３、およびＲ３４  は、それぞれ単独で、水素、またはアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルを含む群より選択され、それぞれの基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールで場合によっては置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ単独で、水素、またはアルキル、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルを含む群より選択され、それぞれの基は、１つ以上のアルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルコキシで場合によっては置換されており、
または、Ｒ３１、およびＲ３２は、これらが結合した原子とともに、場合によっては置換されているアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、置換基は、単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、
または、Ｒ３２およびＲ３３は、これらが結合した原子とともに、場合によっては置換されているアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを形成しており、置換基は、単独で１つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、オキソ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノより選択され、
点線は、場合によっては二重結合を表す。
【００９７】
一実施態様では、本発明は、Ａｒ３が、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−または６−テトラリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−アズレリニル、１−または２−ナフチル、１−、２−または３−インデニル、１−、２−または９−アンスリル、１−２−、３−、４−または５−アセナフチレニル、３−、４−または５−アセナフテニル、１−、２−、３−、４−または１０−フェナンスリル、１−または２−ペンタレニル、１、２−、３−または４−フルオレニル、４−または５−インダニル、５−、６−、７−または８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、１−、２−、３−、４−または５−ピレニル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１，３，４−チアジアゾリル、１−または５−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、１−、３−、４−または５−イソベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、３−、４−または５−イソベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−または３−ピラジニル、１，４−オキサジン−２−または−３−イル、１，４−ジオキシン−２−または−３−イル、１，４−チアジン−２−または−３−イル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジン−２−、−４−または−６−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−、−３−、−４−、または−５−イル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−チアントレニル、３−、４−または５−イソベンゾフラニル、１−、２−、３−、４−または９−キサンテニル、１−、２−、３−または４−フェノキサチイニル、２−、３−ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、２−、３−、４−または５−イソインドリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、６−、７−または８−プリニル、４−、５−または６−フタラジニル、２−、３−または４−ナフチリジニル、２−、５−または６−キノキサリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、１−、２−、３−または４−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル（キノリル）、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル（イソキノリル）、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−または４−アクリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−（１，７）フェナントロリニル、１−または２−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、または１０−フェノチアジニル、３−または４−フラザニル、１−、２−、３−、４−、または１０−フェノキサジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、モルホリニルより選択され、それぞれ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている上述の任意の化合物に関する。
式IまたはIIの化合物が少なくとも１つの不斉中心を含み、したがって、異なる立体異性体として存在しうることは当業者に自明である。この不斉中心は、下式においてアステリスク（＊）で示されている。
【化１７】
2009500437.tif 000019
【００９８】
式IまたはIIの化合物中に存在しうるそれぞれの不斉中心の絶対配置を、立体化学記述子ＲおよびＳを用いて示すことができる。化合物中に２つの不斉中心が存在する場合、例えば、立体配置Ｒ，Ｒにおいて、最初の文字は、アミノ基を有する炭素原子（＊）の立体配置を表す。
【００９９】
特定な一実施態様では、式IまたはIIの化合物について好ましい立体配置は、Ａｒ２がナフチレンのフェニレンである場合、式Iａを有する。Ａｒ２がチエニレンである場合、好ましい立体配置は、式Iｂを有する。
【化１８】
2009500437.tif 000020
【０１００】
特定な一実施態様では、式XVIの化合物について、アステリスク（＊）を付した炭素原子は、好ましくはＳの立体配置を有し、すなわち、式XVIａの化合物である。
【化１９】
2009500437.tif 000021
【０１０１】
特定な一実施態様では、式XIVの化合物について、Ｒ５および／またはＲ６が不斉中心を全く有しない場合、アステリスク（＊）を付した炭素原子は、好ましくはＳの立体配置を有し、すなわち、式XIVａの化合物である。
【化２０】
2009500437.tif 000022
【０１０２】
式XIVの化合物において、Ｒ５および／またはＲ６が不斉中心を有する場合、アステリスク（＊）を付した炭素原子は、好ましくはＳの立体配置を有している。
【０１０３】
例えば、化合物８３は、４つのジアステレオマー：８３ａ  ４−｛（Ｓ）−１−アミノ−２−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、８３ｂ  ４−｛（Ｓ）−１−アミノ−２−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド、８３ｃ  ４−｛（Ｒ）−１−アミノ−２−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；および８３ｄ  ４−｛（Ｒ）−１−アミノ−２−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを有している。化合物83a-83d。
【化２１】
2009500437.tif 000023
【０１０４】
アステリスク（＊）を付した炭素原子（化合物８３ｅ参照）は、好ましくはＳの立体配置を有し、すなわち、好ましい化合物は、８３ａまたは８３ｂである。
【化２２】
2009500437.tif 000024
【０１０５】
特定な一実施態様では、式XVの化合物について、Ｒ５および／またはＲ６が不斉中心を全く有しない場合、アステリスク（＊）を付した炭素原子は、好ましくはＳの立体配置を有し、すなわち、式XVａの化合物である。
【化２３】
2009500437.tif 000025
【０１０６】
式XVの化合物において、Ｒ５および／またはＲ６が不斉中心を有する場合、アステリスク（＊）を付した炭素原子は、好ましくはＲの立体配置を有している。
【０１０７】
例えば、化合物８７は、４つのジアステレオマー：８７ａ  ４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；８７ｂ  ４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；８７ｃ  ４−｛（Ｓ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；および８７ｄ  ４−｛（Ｓ）−１−アミノ−３−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを有している。87a-87d。
【化２４】
2009500437.tif 000026
【０１０８】
アステリスク（＊）を付した炭素原子（化合物８７ｅ参照）は、好ましくはＳの立体配置を有し、すなわち、好ましい化合物は、８７ａまたは８７ｂである。
【化２５】
2009500437.tif 000027
【０１０９】
本発明の化合物は、以下において一般的に説明するような、医薬および／または獣医の目的のために許容される塩の形態をとることができる。医薬的に許容される好適な有機および／または無機塩の、好ましいが非限定的な例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、およびクエン酸とともに、それ自体公知の医薬的に許容される塩（これらについては、以下に示す先行技術文献を参照されたい）がある。
【０１１０】
本発明の化合物が酸性基とともに塩基性基を含んでいる場合、本発明の化合物は、分子内塩を形成していてもよく、該化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物が、水素供与性のヘテロ原子（ＮＨ等）を含んでいる場合、本発明は、該水素原子が分子内の塩基性基に移動することによって形成される塩および／または異性体も含んでいる。
【０１１１】
さらに、一般的には、本発明の化合物の塩については、医薬的に許容される塩が好ましいが、最も広義には、本発明には、医薬的には許容されない塩が含まれていてもよく、これらは、例えば、本発明の化合物の単離および／または精製に用いることができる。例えば、光学活性な酸または塩基は、上述の式IまたはIIの化合物の光学活性な異性体の分離を促進することができるジアステレオ塩を形成させるために用いることができる。
【０１１２】
本発明は、通常、式IまたはIIの化合物の医薬的に許容される全ての前駆薬およびプロドラッグを含んでおり、一般的な事項については、後ほど引用する先行技術文献に記載されている。
【０１１３】
本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」という用語は、エステル、アミド、およびリン酸塩等の、インビボにおける誘導体の生体変換生成物が活性な薬剤である薬理的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグ全般について記載したGoodmanおよびGilmanによる参考文献（The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed, McGraw-Hill, lnt Ed 1992, 「Biotransformation of Drugs」、p 13-15）は、本明細書にに援用される。本発明の化合物のプロドラッグは、該成分中の官能基を、通常の操作またはインビボで修飾基が切断されると母体となる成分を生じるような方法で修飾することにより調製することができる。プロドラッグの典型例については、例えば、国際公開第９９／３３７９５号、国際公開第９９／３３８１５号、国際公開第９９／３３７９３号、および国際公開第９９／３３７９２に記載されており、これらは全て参照により本明細書に援用される。プロドラッグは、バイオアベイラビリティが増大し、インビボで容易に代謝され、活性阻害剤を生じる。本明細書で用いる場合、「前駆薬」という用語は、修飾により医薬種を生成し、修飾は、体内および体外、ならびに医薬の投与が示された位置に前駆薬が到達する前後のいずれにおいても起こり得るものである任意の化合物を意味する。
【０１１４】
上述のように、本発明の化合物のうちいくつかは、不斉中心として作用し、異なる光学活性種（エナンチオマーまたはジアステレオマー等）を生成する１つ以上の不斉炭素原子を有する。本発明は、全ての可能な立体配置を有するこれらの光学活性種およびこれらの混合物を含む。
【０１１５】
より一般的には、上述の記載より、本発明の化合物が、幾何異性体、コンホメーション異性体、Ｅ／Ｚ−異性体、立体化学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、および本発明の化合物中に存在する環の置換位置が異なる同一の置換基の存在に対応する異性体等が挙げられるがこれらに限定されない種々の異性体および／または互変異性体の形態で存在しうることは、当業者には自明である。該異性体、互変異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１６】
式IまたはIIの化合物は、当業者ならば精通している方法および化学反応を用いて、実施例に記載の方法により調製することができる。
【０１１７】
使用する反応条件に敏感な（適切に保護されていない場合、これらの条件下で望ましくない反応を起こす）官能基を含む本発明の望ましい化合物、および／またはこれらの調製に用いる出発物質、前躯体および／または中間体は、該反応の間、１つ以上の適当な保護基で保護することができ、保護基は、該反応および／または本発明の化合物の調製における後の工程または最終工程の完結後のいずれかにおいて、適切に除去することができる。保護された形の本発明の化合物は、本発明の範囲内に含まれる。好適な保護基とともに、これらを導入および除去するための方法および条件は当業者に自明であり、一般的に、その全文が参照により本明細書に組み入れられる、GreeneおよびWuts、「Protective groups in organic synthesis」, 3rd Edition, Wiley and Sons, 1999等の標準的な有機化学のハンドブックに記載されている。１つ以上の官能基が適当な官能基で保護されている本発明の化合物の、本発明の化合物の製造および／または合成における中間体としての用途を見出すことができ、それ自体が本発明のさらなる態様をなすことも、当業者には自明である。
【０１１８】
一般的に、本発明の化合物は、以下において説明する、相補的な反応性を有する分子と反応させて、所望の化合物を形成させるための、アミンまたはカルボン酸を含む中間体１、２、３、４、５、６または７を用いて調製することができる。中間体および相補的な分子は、市販されているか、当業者によって容易に調製することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、該キナーゼが関与する生物学的経路および／または過程の調節のために、かつ／または該キナーゼ、経路および／または過程が関与する疾患の予防および／または治療のために、インビボまたはインビトロ、好ましくはインビトロで、キナーゼの阻害に用いることができる。
【０１２０】
好ましいが非限定的な一実施態様によると、本発明の化合物を、（少なくとも１種類のアイソフォームの）ＲＯＣＫの阻害のために用いることができ、ＲＯＣＫ阻害剤について任意の公知の目的に用いることもできる。
【０１２１】
本発明において、上述の式IまたはIIの化合物について特に好ましいのは、後述するＲＯＣＫについての阻害アッセイにおいて、１００μM未満、好ましくは５０μM未満、より好ましくは１０μM未満、好ましくは５μM未満、さらにより好ましくは１μM未満、好ましくは０．１μM未満、特に１０nM未満、例えば１nM以下の、後述する実施例において用いるアッセイ等の好適なアッセイにより決定されるＩＣ５０で、ＲＯＣＫを阻害する点である。
【０１２２】
また、本発明は、上述の式IまたはIIの化合物の、少なくとも１種類のキナーゼの阻害、具体的には、少なくとも１種類のＲＯＣＫのアイソフォームの阻害、さらに具体的には、ＲＯＣＫIおよび／またはＲＯＣＫIIアイソフォームの阻害（のための組成物の調製）への使用に関する。本明細書で用いる場合、「ＲＯＣＫI」は、ＲＯＫ−β、ｐ１６０ＲＯＣＫ、またはＲｈｏキナーゼβとも称され、「ＲＯＣＫII」は、ＲＯＫ−α、またはＲｈｏキナーゼαとも称される。上述のような阻害は、インビトロおよび／またはインビボで行うことができ、インビボで行われる場合には、好ましくは、上述のように選択的に行われる。
【０１２３】
一実施態様によると、本発明は、患者に対して本発明の化合物を投与する工程を含む、患者における、ＲＯＣＫが媒介する疾患または症状の治療または重篤度を軽減させるための方法を提供する。
【０１２４】
本明細書で用いる場合、「ＲＯＣＫが媒介する症状」または「疾患」という用語は、ＲＯＣＫが関与することが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。また、「ＲＯＣＫが媒介する症状」または「疾患」という用語は、ＲＯＣＫ阻害剤を用いた治療により軽減させることができる疾患または症状も意味する。したがって、本発明の他の実施態様は、ＲＯＣＫが関与することが知られている１または複数の疾患または症状の治療または重篤度を軽減させるための方法に関する。
【０１２５】
特に好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、好ましくは、少なくとも１種類の疾患、少なくとも１種類のＲＯＣＫのアイソフォームが関与している疾患の予防および／または治療のために用いる。さらにより特に好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、ＲＯＣＫIまたはＲＯＣＫIIが関与する、炎症性疾患、慢性閉塞性膀胱疾患（ＣＯＢＤ）およびこれに関連する勃起不全ならびに糖尿病に関連するＥＤ等の、少なくとも１種類の疾患または異常の予防および／または治療のために用いることができる。
【０１２６】
特に、本発明は、本発明の化合物の、眼疾患または異常（網膜炎、緑内障、ならびに黄斑変性および網膜色素変性等の網膜変性疾患等であるが、これらに限定されない）、腎疾患（腎機能障害等であるがこれらに限定されない）、および膀胱機能障害（慢性閉塞性膀胱疾患等であるがこれらに限定されない）、勃起不全（膀胱疾患に関連する勃起不全および糖尿病に関連する勃起不全等であるがこれらに限定されない）、神経および中枢神経系（脳）疾患または異常（アルツハイマー、髄膜炎およびけいれん等であるがこれらに限定されない）、高血圧、肺疾患（ぜんそく、線維症、肺炎、嚢疱性線維症、および呼吸窮迫症候群等であるがこれらに限定されない）、早産、ガン（脳腫瘍（グリオーマ）、乳ガン、大腸ガン、腸ガン、皮膚ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺癌、肝ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、または甲状腺ガン、白血病、リンパ腫、肉腫、悪性黒色腫等であるがこれらに限定されない）、循環器および血管（血管、動脈）疾患および異常（脳血管収縮、虚血、再灌流、肺血管収縮、急性発作、うっ血心不全、循環器虚血、心疾患、心臓リモデリング、低酸素末梢循環不全、動脈硬化、血栓症、動脈瘤および出血等であるがこれらに限定されない）、血液疾患（敗血症、好酸球症、内毒素血症等であるがこれらに限定されない）、骨格筋疾患（けいれん等であるがこれらに限定されない）、炎症性疾患、感染症、アレルギーおよび自己免疫疾患および異常、ＡＩＤＳ、骨疾患（骨粗鬆症等であるがこれらに限定されない）、炎症性疾患、糖尿病（高血糖等であるがこれらに限定されない）、肥満および膵臓疾患より選択される少なくとも１つの疾患および／または異常の治療および／または重篤度の軽減のための薬剤を調製するための使用に関する。
【０１２７】
例えば、本発明の化合物を、以下の疾患および異常等の予防および／または治療に用いることができる：
【０１２８】
急性発作、うっ血心不全、循環器虚血、心疾患、心臓リモデリング、狭心症、冠けいれん性狭心症、脳血管けいれん、肺血管収縮、再狭窄、高血圧、（肺）高血圧、動脈硬化、深部血栓症等の血栓症、および血小板関連疾患等であるがこれらに限定されない循環器疾患および血管疾患。
【０１２９】
卒中、多発性硬化症、脳または脊髄損傷、アルツハイマー病、ＭＳ、および神経痛を含む炎症および脱髄疾患等であるがこれらに限定されない神経および中枢神経径疾患。本発明の組成物は、このように、種々の神経疾患における神経変性の予防および神経形成の促進に好適である。
【０１３０】
脳腫瘍（グリオーマ）、乳ガン、大腸ガン、腸ガン、皮膚ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺癌、肝ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、または甲状腺ガン、白血病、肉腫、リンパ腫、悪性黒色腫等であるがこれらに限定されないガン等の増殖性疾患。
【０１３１】
接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎等であるがこれらに限定されない炎症性疾患。
【０１３２】
さらに、本発明の組成物は、勃起不全、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性、および網膜炎等の眼疾患、腎疾患、およびＡＩＤＳ等の疾患および異常の予防および／または治療に用いることができる。
【０１３３】
したがって、本発明は、急性発作、うっ血心不全、循環器虚血、心疾患、心臓リモデリング、狭心症、冠けいれん性狭心症、脳血管けいれん、肺血管収縮、再狭窄、高血圧、（肺）高血圧、動脈硬化、深部血栓症等の血栓症、および血小板関連疾患等であるがこれらに限定されない循環器疾患および血管疾患、卒中、多発性硬化症、脳または脊髄損傷、アルツハイマー病、ＭＳ、および神経痛を含む炎症および脱髄疾患等であるがこれらに限定されない神経および中枢神経径疾患、脳腫瘍（グリオーマ）、乳ガン、大腸ガン、腸ガン、皮膚ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肺癌、肝ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、または甲状腺ガン、白血病、肉腫、リンパ腫、悪性黒色腫等であるがこれらに限定されないガン等の増殖性疾患、勃起不全、気管支ぜんそく、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性、および網膜炎等の眼疾患、腎疾患、ＡＩＤＳ、早期陣痛、平滑筋細胞の増殖、心筋肥大、悪性腫瘍、虚血／再灌流傷害、内皮機能不全、クローン病および潰瘍性大腸炎、レイノルド病、良性前立腺過形成、およびアテノーム性動脈硬化より選択される疾患または症状の治療または重篤度の軽減方法で、該方法は、本発明の化合物または組成物を、これらを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０１３４】
医薬用途のために、本発明の化合物は、有利の酸または塩基として、および／または医薬的に許容される酸添加塩および／または塩基添加塩（例えば、毒性のない有機または無機酸または塩基を用いて得られる）、水和物、溶媒和物および／または錯体の形態で、および／またはエステル等のプロドラッグまたは前駆薬の形態で用いることができる。本明細書で用いる場合、特に断らない限り、「溶媒和物」という用語には、好適な無機溶媒（水和物等）、またはアルコール、ケトン、エステル等であるがこれらに限定されない有機溶媒と、本発明の化合物とによって形成される任意の組み合わせが含まれる。該塩、水和物、溶媒和物等、およびこれらの調製は、当業者には自明であり、例えば、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、および米国特許第６，３７２，７３３号に記載の、塩、水和物、溶媒和物等、およびこれらの調製について記載されている。
【０１３５】
水溶性、油溶性、または分散可能な生成物である、本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、例えば、無機または有機酸または塩基より形成される、通常の毒性を有しない塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。該酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。さらに、塩基性窒素を含む基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等のハロゲン化低級アルキル、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸等のジアルキル硫酸，塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル等のハロゲン化長鎖アルキル、臭化ベンジルおよびフェネチル等のハロゲン化アラルキル等の試薬を用いて四級化することができる。医薬的に許容される他の塩としては、エノラート硫酸塩および硫酸塩が挙げられる。
【０１３６】
通常、医薬用途のために、本発明の化合物を、少なくとも１種類の本発明の化合物と、少なくとも１種類の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および／またはアジュバントを含み、場合によっては１種類または複数種類の他の医薬活性化合物とを含む医薬製剤として製剤化することができる。
【０１３７】
非限定的な例により、該製剤は、経口投与、非経口投与（血管内、筋中、もしくは皮下注射、または血管内点滴等）、局所投与（眼球投与等）、吸入による投与、皮膚パッチによる投与、インプラントによる投与、座薬による投与等に好適な形態をとることができる。該好適な投与形態−投与方法に応じて、固体、半固体、または液体であってよい−、およびこれらの調製に用いる方法および担体、希釈剤、および賦形剤は当業者に自明であり、これについても、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、および米国特許第６，３７２，７３３号、およびRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版等の標準的なハンドブックに記載されている。
【０１３８】
いくつかの好ましい、しかし非限定的な製剤の例としては、錠剤、丸薬、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁化剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏、クリーム剤、ローション剤、軟カプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、点眼剤、滅菌注射液、およびボーラス投与および／または連続投与のための滅菌包装粉末（通常、使用前に再構築される）が挙げられ、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース，ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱物油またはこれらの混合物等の、該製剤に好適な担体、賦形剤、および希釈剤を用いて製剤することができる。製剤は、他の医薬活性物質（本発明の化合物と相乗効果を生じても生じなくてもよい）および、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存料、甘味料、香料、流動調節剤、放出剤等の、医薬製剤の調製に広く用いられている他の物質を、場合によっては含んでいる。また、組成物は、含まれる活性化合物が、迅速に、持続的に、またはゆっくりと放出されるように、リポソーム、または天然ゲルもしくは合成ポリマーを原料とするポリマーマトリックスを用いて製剤することもできる。本発明の医薬組成物の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるために、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いることが有利である。さらに、化合物の溶解性および／または安定性を向上させるために、アルコール等の共溶媒を用いてもよい。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩を添加することは、水に対する溶解性が向上しているため、より好適である。
【０１３９】
適当なシクロデキストリンは、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）、またはシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシル基の１つまたは複数が、アルキル、具体的には、メチル、エチル、またはイソプロピルで置換された、例えば、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、ヒドロキシアルキル、具体的には、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチルで置換された、カルボキシアルキル、具体的には、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換された、アルキルカルボニル、具体的には、アセチルで置換された、アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルコキシアルキル、具体的には、カルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピルで置換された、アルキルカルボニルオキシアルキル、具体的には２−アセチルオキシプロピルで置換された、これらのエーテルおよび混合エーテルである。錯形成剤および／または可溶化剤として特に注目すべきなのは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤであり、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。「混合エーテル」という用語は、シクロデキストリンのヒドロキシル基のうち少なくとも２つが、例えば、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチル等の異なる基でエーテル化されたシクロデキストリン誘導体を示す。化合物をシクロデキストリンまたはその誘導体とともに製剤化する興味深い方法が、欧州特許第７２１，３３１号に記載されている。この文献に記載されている製剤は、殺虫活性成分を含むものであるが、化合物の製剤のために興味深い。医薬的に許容される甘味料および／または香料を添加することにより、該製剤を、より口当たりのよいものにすることができる。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量を、医薬的に許容されるシクロデキストリンとともに含む医薬組成物を包含する。また、本発明は、本発明の化合物とシクロデキストリンとを含むシクロデキストリン錯体を包含する。
【０１４０】
同様のピリジノカルボキサミドについて公知である、組成物、製剤（およびこれに用いられている担体、賦形剤、希釈剤等）、投与経路等に関する具体的な言及は、米国特許第４，９９７，８３４号および欧州特許第０ ３７０ ４９８号の記載等がある。
【０１４１】
疼痛の治療のためには、本発明の化合物を局所または全身投与することができる。局所投与のためには、化合物は、スプレー、軟膏、または経皮パッチ、または局所、経皮および／または皮膚内投与に好適な他の形態を有利にとることができ、全身投与のためには、本発明の化合物を、有利に経口投与することができる。
【０１４２】
眼球投与のためには、多くの場合、生理食塩水、ゲル、または賦形剤を主なビヒクルとして用い、溶液剤、ゲル剤、錠剤等が調製される。眼科用製剤は、好適な緩衝溶液系を用い、快適なｐＨに調製される必要がある。
【０１４３】
より具体的には、組成物は、本発明の化合物の固体分散物および１種類または複数種類の医薬的に許容される水溶性ポリマーとからなる治療効果を有する量の粒子を含む医薬製剤として製剤化することができる。
【０１４４】
「固体分散物」という用語は、少なくとも２種類の成分を含み、１つの成分が、他の１つ以上の成分全体に、多少なりとも均一に分散した（液体または気体状態に対するものとしての）固体状態の系であると定義される。該成分の分散物が、全体にわたって化学的または物理的に均一または均質であり、または熱力学的に定義した単一の相からなる場合、そのような固体分散物は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、含まれる成分が、通常、投与された生体において容易に利用可能であるため、好ましい物理系である。また、「固体分散物」という用語は、固溶体よりも均質性の低い分散物も含んでいる。該分散物は、全体にわたって化学的または物理的に均一ではなく、２つ以上の相を含んでいる。
【０１４５】
水溶性ポリマーは、好適には、２０℃で溶解して２%水溶液とした場合に、見かけの粘度が１〜１００mPa・sとなるポリマーである。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、別名ＨＰＭＣである。通常、メトキシ置換率が０．８〜２．５であり、かつヒドロキシプロピルモル置換率が約０．０５〜約３．０であるＨＰＭＣは、水溶性である。メトキシ置換率とは、セルロース分子中のアンヒドログルコース単位あたりのメチルエーテル基の平均個数を意味する。ヒドロキシプロピルモル置換率とは、セルロース分子中のそれぞれのアンヒドログルコース単位と反応した酸化プロピレンの平均モル数を意味する。
【０１４６】
化合物を、有効平均粒子径１０００nm未満に保つために十分な量の表面改質剤を表面に有するナノ粒子の形態に製剤することは、さらに好適である。好適な表面改質剤は、公知の有機および無機の医薬用賦形剤より選択することができる。該賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量のオリゴマー、天然物および界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としては、非イオン性または陰イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物を製剤するための他の興味深い方法には、それによって化合物を親水性ポリマーに封入し、被覆膜としてこの混合物を多数の小さなビーズに塗布することによって簡便に製造することができ、経口投与のための医薬投与形態の調製に好適な、優れたバイオアベイラビリティを有する組成物が得られる医薬組成物が関与している。該ビーズは、中心に位置し、（ａ）円形または球形のコアと、（ｂ）親水性ポリマーおよび抗レトロウィルス剤の被覆膜と、（ｃ）密封ポリマー層とを有する。ビーズ中のコアとして使用するのに好適な材料としては、材料が医薬的に許容され、適当な形状および硬度を有する場合において、多様な材料を用いることができる。該材料の例としては、ポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖およびその誘導体が挙げられる。
【０１４８】
製剤は、それ自体公知の方法を用いて調製することができ、通常、少なくとも１種類の本発明の化合物を、医薬的に許容される担体、および所望により他の薬理活性化合物とともに、必要に応じてには無菌条件下で混合する工程を含んでいる。これらについても、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、および米国特許第６，３７２，７３３号、および上述の他の先行技術文献、およびRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版等の標準的なハンドブックに記載されている。
【０１４９】
本発明の医薬製剤は、好ましくは単位用量毎の形態をとっており、例えば、箱、ブリスターパック、バイアル、瓶、サシェ、アンプル、または他の好適な一回用量または複数回用量毎のホルダーまたは容器（適当なラベルが付されていてもよい）中に、場合によっては、製品情報および／または使用上の注意を含む１部または複数部のリーフレットともに適当に包装されていてよい。一般的に、該単位用量には、１〜１０００ｍｇ、通常５〜５００mg、例えば、単位用量あたり約１０、２５、５０、１００、２００、３００または４００mgの、少なくとも１種類の本発明の化合物が含まれる。
【０１５０】
該化合物は、主に、使用した個別の製剤、および治療または予防の対象となる症状に応じて、経口、直腸、眼球、経皮、皮下、血管内、筋内、または経鼻投与等の種々の経路により投与することができ、通常、経口および血管内投与が好ましい。少なくとも１種類の本発明の化合物は、通常、「有効量」投与され、この用語により、上述の量を上回る任意の量の式IまたはIIの化合物が投与されると、投与された個人に対して所望の治療または予防効果を発揮するのに十分であることを意味する。通常、治療または予防の対象となる症状および投与経路に応じて、該有効量は、通常、患者の体重１キログラムおよび１日あたり０．０１〜１０００mg、より多くの場合０．１〜５００mg、例えば、１〜２５０mg、患者の体重１キログラムおよび１日あたり約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００または２５０mgであり、１日１回投与でも、１日あたり複数回に分割して投与してもよく、例えば、点滴を用いてほぼ連続的に投与してもよい。投与される量、投与経路、および他の治療計画は、治療を担当する臨床医によって、患者の年齢、性別および一般的身体状態、および治療の対象となる疾患／症状の性質および重篤度に応じて決定することができる。これらについても、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、および米国特許第６，３７２，７３３号、および上述の他の先行技術文献、およびRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版等の標準的なハンドブックに記載されている。
【０１５１】
したがって、他の態様において、本発明は、組成物、具体的には、少なくとも１種類の本発明の化合物（線虫または本明細書に記載の方法を用いて同定、発見および／または開発した化合物）と、少なくとも１種類の医薬的に許容される担体（医薬用途に好適な担体）とを含む医薬用途のための組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物の、該組成物の調製における使用に関する。
【０１５２】
本発明の方法によると、該医薬組成物は、治療の間に、それぞれ別の時間に別個に、または複数もしくは単一の複合剤型で同時に投与することができる。本発明は、したがって、該同時または交互治療の投与計画を全て包含していると理解されるべきであり、「投与する」という用語も、それにしたがって解釈されるべきである。
【０１５３】
経口投与剤型のために、本発明の組成物は、賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤等の好適な添加剤と混合することができ、常法により、錠剤、コート錠、硬カプセル、水、アルコール、または油脂溶液剤等の好適な投与形態にすることができる。好適な不活性希釈剤の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、またはデンプン、具体的にはコーンスターチがある。この場合において、製剤は、乾燥顆粒または湿潤顆粒として行うことができる。好適な油状賦形剤または溶媒は、サフラワー油またはタラ肝油等の植物油または動物油である。水溶液またはアルコール溶液に好適な溶媒は、水、エタノール、糖溶液、またはこれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも、他の投与形態のための他のアジュバントとして有用である。即効形錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、および／または他の公知の賦形剤、結着剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてよい。
【０１５４】
これら組成物を経鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与する場合、医薬製剤において周知の手法により調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の公知の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製することができる。エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに好適な医薬製剤は、例えば、本発明の化合物または生理学的に許容される塩を、エタノールもしくは水、または該溶媒の混合物等の医薬的に許容される溶媒に溶解した、溶液剤、懸濁化剤、または乳剤である。必要に応じて、製剤は、さらに、界面活性剤、乳化剤、および安定化剤とともに推進剤等の他の医薬用アジュバントを含んでいてもよい。
【０１５５】
皮下または血管内投与のためには、本発明の化合物を、必要に応じて、可溶化剤、乳化剤、または他のアジュバントとともに、溶液剤、懸濁化剤、または乳剤とすることができる。本発明の化合物は凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥粉末は、例えば、注射または点滴用製剤の製造に用いることができる。好適な溶媒としては、例えば、水、生理食塩水溶液、または、エタノール、プロパノール、グリセロール等のアルコール、さらに、グルコースまたはマンニトール溶液等の糖溶液、あるいは上述の種々の溶媒の混合物がある。注射可能な溶液剤または懸濁化剤は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、または等張塩化ナトリウム溶液毒性を有さず、非経口投与に許容される希釈剤または溶媒、または好適な分散剤、または湿潤剤、または、合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸等の脂肪酸を含む、滅菌された無菌の固定油等の懸濁化剤等を用いて、公知の方法により製剤化することができる。
【０１５６】
座剤として直腸投与される場合、これらの製剤は、本発明の化合物を、ココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコール等の、常温では固体であるが、直腸内で液化または溶解して薬剤を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。
【０１５７】
該組成物は、獣医学の分野においても、動物における疾患の治療および／または予防だけでなく、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、魚類等の経済上重要な動物について、成長および／または動物の体重および／または動物より得られる肉または他の生産物の量および／または品質の向上を含む目的のために有用である。したがって、他の態様において、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物（線虫または本明細書に記載の方法を用いて同定、発見および／または開発した化合物）と、少なくとも１種類の医薬的に許容される担体（獣医学的用途に好適な担体）とを含む獣医学的使用のための組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物の、該組成物の調製における使用に関する。
【０１５８】
本発明は、以下の合成および生物学的実施例を用いて説明するが、これらは本発明の範囲を決して限定するものではない。
【実施例】
【０１５９】
実施例１
特に示さない限り、化合物の純度は、以下に示すような液体クロマトグラフィー／質量分光（ＬＣ／ＭＳ）によって確認した：
−ＨＰＬＣシステム：フォトダイオードアレイ検出器Waters 996を備えたWaters 2690、カラム：Ｃ１８、グラジエント：溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／ギ酸26 5 nM）０%から、３分間で、溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／ギ酸１７nM）８０%、流速：２．７５ml／分
―質量分光計：Micromass Platform LC イオン化：エレクトロンスプレー法（極性：陽イオンおよび陰イオン）
【０１６０】
ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 300 MHz NMRを用い、表示された溶媒を内部標準として用いて測定した。融点は、Buchi B-540を用いて測定し、補正は行わなかった。用いた試薬は、全て市販されているか、それ自体公知の方法により調製した。
【０１６１】
以下の中間体および一般的手順により、本明細書に記載の化合物を調製した。
【０１６２】
中間体
中間体１：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］酢酸
【化２６】
2009500437.tif 000028
アミノ−（４−ブロモフェニル）酢酸（３g）を、濃ＨＣｌ（１０ml）およびＭｅＯＨ（１０ml）の混合物中に懸濁させた。反応混合物を、室温（ＲＴ）で２日間撹拌した。白色沈殿をろ過し乾燥した。アミノ−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステルを白色粉末として得た（収率４９%）。
【０１６３】
アミノ−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステル（１．８g）をアセトン（１５ml）中に懸濁し１MＮａ２ＣＯ３（１５ml）、次いでＢＯＣ２Ｏ（１．１当量）を加えた。混合物をＲＴで４日間撹拌した。
【０１６４】
沈殿をろ過した。（ｐ−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸メチルエステルを、酢酸エチルから再結晶した（無色固体、収率３８%）。
【０１６５】
（ｐ−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸メチルエステル（３．４５g）を、ＴＨＦ（５２ml）および水（８ml）に溶解した。酢酸カリウム（１当量）、１，３−ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（０．０２当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４当量）を加えた。混合物を、５０atmの一酸化炭素下、１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ろ過後、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を、減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５−０．５%ＨＣＯＯＨ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メトキシカルボニル−メチル）−安息香酸を黄白色粉末として得た（収率５７%）。
【０１６６】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メトキシカルボニル−メチル）−安息香酸（１．７５g）ＤＭＦ（１０ml）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）およびＴＢＴＵ（１．３当量）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌後、４−アミノピリジン（１当量）を加えた。混合物をＲＴで２日間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣をＤＣＭ（１００ml）に溶解し、１N炭酸水素ナトリウム（３×１００ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９５／５）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−酢酸メチルエステルを黄色粉末として得た（収率５６%）。
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］酢酸メチルエステル（７１２mg）の水／アセトン：９／１溶液（１０ml）に水酸化リチウム（１．２当量）を加えた。混合物をＲＴで撹拌した。１８時間後、さらに１．２当量の水酸化リチウムを加えた。２４時間後（全反応時間）、反応が完結した。１N  ＨＣｌを用いて、混合物をｐＨ＝７に中和した。水層を酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、，ろ過後溶媒を減圧下除去して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−酢酸を黄色粉末として得た（収率５６%）。１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6） 1 39 ppm （s, 9H）, 5 20 ppm （d, 1 H, J = 8 0 Hz）, 7 56 ppm （d, 2H, J = 8 3 Hz）, 7 77 ppm （d, 2H, J = 6 3 Hz）, 7 92 ppm （d, 2H, J = 8 3 Hz）, 8 47 ppm （d, 2H, J = 6 3 Hz）, 10 60 ppm （s, 1 H）。
【０１６８】
中間体２：｛２−アミノ−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2009500437.tif 000029
２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）エタン−１−オン塩酸塩（１０g）の乾燥ＴＨＦ溶液（２００ml）に、ＤＩＥＡ（１当量）およびクロロギ酸ベンジル（１．１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。溶液を減圧下濃縮した。得られた白色固体を、ＤＣＭ（４００ml）と水（１７５ml）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣を乾燥して、［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た（収率８４%）。
【０１６９】
［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６．８g）を、ＴＨＦ（５２ml）および水（８ml）に溶解した。酢酸カリウム（１当量）、１，３−ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（０．０２当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４当量）を加えた。混合物を、５０atmの一酸化炭素下、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ろ過した。溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１N  ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣を乾燥して、４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−安息香酸をオレンジ色の粉末として得た（収率９４%）。
【０１７０】
４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）安息香酸（２．６g）のＤＣＭ溶液（０．２５M）に、塩化オキサリル（２．５当量）および数滴のＤＭＦを加えた。溶液をＲＴで２時間撹拌し、溶媒を留去して、４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）塩化ベンゾイルを得た。４−アミノピリジン（０．７８g、１当量）をアセトニトリル（０．２５M）に溶解させ、ＤＩＥＡ（３当量）を加えた。溶液を０℃に冷却（氷浴中）した。その後、最小量のアセトニトリルに溶解した４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ベンゾイルクロリドを滴下した（窒素下）。添加後、氷浴を除去し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＤＣＭに溶解後、１NＮａＯＨで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３〜９５／５）して、｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た。（収率３７%）。
【０１７１】
｛２−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］エチル｝カルバミン酸ベンジルエステル（１．３g）を、ＥｔＯＨ（０．２５M）に溶解した。ＤＩＥＡ（５当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌後、ＲＴまで冷却した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。｛２−ヒドロキシイミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝カルバミン酸ベンジルエステルをろ過により回収し、乾燥した（黄色粉末、収率５９%）。
【０１７２】
オキシムを酢酸に溶解し（０．２５M）、亜鉛粉末（１０当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。亜鉛をろ去し、水で洗浄した。ろ液を濃縮後、得られた白色固体を水に溶解した。ｐＨを１４にし（ＮａＯＨを用いて）、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣を乾燥して、｛２−アミノ−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た。アミン（１．２g）をアセトニトリルに溶解し（０．２５M）、ＤＩＥＡ（３当量）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１．１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１N  ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０／８０、１０／９０、および０／１００）、｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（収率６０%）。
【０１７３】
｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５g）のＥｔＯＨ／水溶液（１／１）に、酢酸（２当量）およびＰｄ（１０%、５００mg）を加えた。反応混合物を水素下（２atm）、ＲＴで１時間撹拌した。パラジウムをろ去した。ろ液を１nＮａＯＨで中和し、濃縮した。残渣を水に溶解した。ｐＨを１４にし（ＮａＯＨを用いて）、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。残渣を乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（収率４７%）。
【０１７４】
中間体３：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］プロピオン酸
【化２８】
2009500437.tif 000030
４−（１−アミノ−２−カルボキシ−エチル）安息香酸メチルエステル（２．４６５g）を、１００mlのアセトン／１MＮａ２ＣＯ３（９／１）混合物に懸濁させ、ＢＯＣ２Ｏ（１．１当量）を加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。さらに２当量のＢＯＣ２Ｏを加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。アセトンを減圧下除去した。残渣を１M  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、沈殿をろ過後、水で洗浄して、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）安息香酸メチルエステルを白色粉末として得た（収率８８%）。
【０１７５】
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−安息香酸メチルエステル（２．８４５g）をＤＭＦ（６０ml）に懸濁した。Ｋ２ＣＯ３（２６当量）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ、１当量）、および臭化ｔｅｒｔ−ブチル（４８当量）を加えた。反応混合物を５５℃で５時間撹拌後、１０当量の臭化ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。反応混合物をＲＴでさらに２時間撹拌し、減圧下濃縮した。溶液を濃縮後、水を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．０５M  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）安息香酸メチルエステルを黄色粉末として得た（収率６７%）。
【０１７６】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）安息香酸メチルエステル（２．１３g）のメタノール溶液（０．２５M）に、１M  ＬｉＯＨ（５．６ml）を加えた。反応混合物を３５℃で６時間撹拌した。さらに、０．５当量のＬｉＯＨを加え、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解した。溶液を１MＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝２）し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（シクロヘキサン／酢酸エチル８０／２０〜６０／４０）、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）安息香酸を白色粉末として得た（収率４４%）。
【０１７７】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸のＤＭＦ溶液（０．２５M）に、ＤＩＥＡ（５当量）およびＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ（１当量／０．２当量）の０．４M  ＤＭＦ溶液を加えた。４分間撹拌後、４−アミノピリジン（１当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、さらに１当量のＤｌＥＡおよびＴＢＴＵを加えた。合計で３時間撹拌後、反応が完結した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１MＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン  １／４〜４／１）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙白色粉末として得た（収率９５%）。
【０１７８】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２５g）のＴＨＦ溶液（０．２５M）に、１M  ＬｉＯＨ（３当量）を加えた。反応混合物を３０℃で２０撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、１M  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝５）した。溶液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ１／０〜０／１）、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸を白色粉末として得た（収率５８%）。１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6）: 1 33 ppm （s, 9H）, 2 57-2 75 ppm （m, 2H）, 4 93 ppm （m, 1 H）, 7 46 ppm （d, 2H, J = 8 3 Hz）, 7 52 ppm （d, 1 H, J = 8 5 Hz）, 7 80 ppm （d, 2H, J = 6 5 Hz）, 7 89 ppm （d, 2H, J = 8 2 hz）, 8 47 ppm （d, 2H, J = 6 5 Hz）, 10 62 ppm （s, 1 H）。
【０１７９】
中間体４：（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸
【化２９】
2009500437.tif 000031
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５．３g）のＤＣＭ溶液（１００ml）に、、ＴＢＴＵ（１当量）およびＨＯＢｔ（１当量）を加えた。混合物を０℃に冷却後、ＤＩＥＡ（１．２当量）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、メタノール（２０ml）を加え、溶液をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を留去し、ＤＣＭ（１００ml）を加え、溶液を、１MＮａＨＣＯ３（２×１００ml）、２０%ＫＨＳＯ４（２×１００ml）および食塩水（２×１００ml）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを得た（収率９９%）。１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6）: 1 34 ppm （s, 9H）, 2 70 ppm （m, 2H）, 3 53 ppm （s, 3H）, 4 85 ppm （m, 1 H）, 7 24 ppm （d, 2H, J = 8 4 Hz）, 7 49 ppm （m, 3H）。
【０１８０】
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（５．２g）の、ＴＨＦ（６５ml）および水（１０ml）の混合溶媒の溶液に、酢酸カリウム（１当量）酢酸パラジウム（０．０４当量）およびＤＰＰＰ（０．０２当量）を順次加えた。反応混合物を、１５０℃、５０atmの一酸化炭素下で３時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ろ過後、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５）。４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−安息香酸を白色粉末として得た（収率５３%）。
【０１８１】
４−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル）−安息香酸（２．４g）のＤＭＦ溶液（２５ml）に、ＴＢＴＵ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（０．２当量）、およびＤＩＥＡ（３当量）を加えた。反応混合物をＲＴで５分間撹拌後、４−アミノピリジン（１当量）を加えた。溶液をＲＴで３時間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残渣に水を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ml）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し（１００ml）、ＭｇＳＯ４上で乾燥後濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製（ＥｔＯＡｃ）して、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸メチルエステルを白色粉末として得た（収率６７%）。１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6） 1 34 ppm （s, 9H）, 2 75 ppm （m, 2H）, 3 55 ppm （s, 3H）, 4 97 ppm （m, 1 H）, 7 46 ppm （d, 2H, J = 8 3 Hz）1 7 58 ppm （d, 1 H, J = 8 7 Hz）, 7 76 ppm （d, 2H, J = 5 1 Hz）1 7 88 ppm （d, 2H, J = 8 2 Hz）, 8 46 ppm （d, 2H, J = 5 1 Hz）, 10 55 ppm （s, 1 H） 
【０１８２】
（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（１．９g）の１，４−ジオキサン懸濁液（３５ml）に、１N  ＬｉＯＨ（１．１当量のＬｉＯＨ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間、次いで４℃で終夜撹拌した。１N  ＨＣＩ（４．５ml）を加えて、ｐＨを７に調節した。後処理を行わずに、溶液を凍結乾燥した（標題化合物は、塩との混合物として得られるが、次の工程で除去することができる）。標題化合物を白色粉末として得た（収率は決定しなかった）。１Ｈ  ＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d6） 1 34 ppm （s, 9H）, 2 62 ppm （m, 2H）, 4 91 ppm （m, 1 H）, 7 45 ppm （d, 2H, J = 8 3 Hz）, 7 58 ppm （d, 1 H, J = 9 7 Hz）, 7 76 ppm （d, 2H, J = 6 4 Hz）, 7 88 ppm （d, 2H, J = 8 2 Hz）, 8 45 ppm （d, 2H, J = 6 4 Hz）, 10 55 ppm （s, 1 H）。
【０１８３】
中間体５：（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−プロピオン酸
【化３０】
2009500437.tif 000032
標題化合物を、中間体４について説明した手順にしたがい、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を出発物質として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ （300 MHz, DMSO-d6）: 1 34 ppm （s, 9H）, 2 62 ppm （m, 2H）, 4 91 ppm （m, 1 H）, 7 45 ppm （d, 2H, J = 8 3 Hz）, 7 58 ppm （d, 1 H, J = 9 7 Hz）, 7 76 ppm （d, 2H, J = 6 4 Hz）, 7 88 ppm （d, 2H, J = 8 2 Hz）, 8 45 ppm （d, 2H1 J = 6 4 Hz）, 10 55 ppm （s, 1 H）。
【０１８４】
中間体６：｛［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−ピロリジン−２−イル−メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2009500437.tif 000033
Ｚ−Ｌ−プロリン（１０g、１．２当量）のＤＣＭ／ＤＭＦ溶液（１５／１ml）に、塩化オキサリル（１．８当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌後、溶媒を留去すると、Ｚ−Ｌ−プロリンアシルクロリドが得られ、さらに精製することなく用いた。
【０１８５】
４−ヨード安息香酸メチル（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（４０ml）を−７８℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムを滴下後、ＴＨＦ（１５ml）を加えて沈殿を全て溶解し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＣｕＣＮ  ２ＬｉＣｌの乾燥ＴＨＦ溶液（１モル、３３．６ml）を加え、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。新たに調製したＺ−Ｌ−プロリンアシルクロリドのＴＨＦ溶液（４０ml）を滴下し、反応混合物を−７８℃で５分間、次いで５５分間撹拌しながら、ＲＴまで到達させた。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。ひとまとめにした有機層を、アンモニア溶液、次いで水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、（ＤＣＭ／ペンタン  １／１〜２／３）、２−（４−メトキシカルボニル−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを油状物として得た（収率５７%）。
【０１８６】
エステルのＭｅＯＨ溶液（０．２５M）に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３．５時間撹拌した。溶媒を留去し、１M  ＨＣｌを用いて反応混合物を酸性化した後、酢酸エチル（×３）で抽出した。ひとまとめにした有機層を水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮して、２−（４−カルボキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た（収率８０%）。
【０１８７】
酸のＤＭＦ溶液（０．２５）に、ＴＢＴＵ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（０．３当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を順次加えた。反応混合物を５分間撹拌後、４−アミノピリジン（１当量）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（×３）。ひとまとめにした有機層をＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮して、２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ベンゾイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色油状物として得た（収率８８%）
【０１８８】
ケトンのＥｔＯＨ溶液（０．２５M）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）、その後ＤＩＥＡ（３当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９５／５）、２−｛ヒドロキシイミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、黄白色泡状物として得た（収率８２%）。
【０１８９】
オキシム（１当量）の酢酸溶液（０．２５M）に亜鉛末（８．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をろ過した。亜鉛を酢酸で洗浄後、ろ液を濃縮した。残渣を１M  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで洗浄した。２MＮａＯＨを用いて水層を塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（×３）。ひとまとめにした有機層を水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮して、２−｛アミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色泡状物として得（収率２９%）、さらに精製することなく用いた。
【０１９０】
アミンのＤＣＭ溶液に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ溶液を、激しく撹拌しながら滴下した。出発物質が消失した後（１５分）に、水を加え、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。有機層を分離後、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、最後に濃縮し、残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９５／５）２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た（収率６４%）。
【０１９１】
２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルのＭｅＯＨ溶液にＰｄ／Ｃを加え、反応混合物をＲＴ、１atmの水素下で５時間撹拌した。反応混合物を、セライトの層を通してろ過後、ＭｅＯＨでよく洗浄した。溶媒を留去すると、標題化合物を白色粉末として得た（収率８０%）。
【０１９２】
中間体７：｛２−メチルアミノ−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2009500437.tif 000034
４−アセチル−安息香酸メチルエステル（３４５．７g、１.９４mmol、１当量）のクロロホルム溶液に（１７００ml）臭素（１００ml、３１０g、１．９４mmol、１当量）のクロロホルム溶液（３１００ml）を、ＲＴで撹拌せずに滴下した。臭素を加えている間に、反応は１０℃の発熱を示した。ＲＴで２時間後、混合物を氷水（１０００ml）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（７００ml）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１２００ml）。有機層を水で洗浄後（４５００ml）、ＭｇＳＯ４上で乾燥後減圧下濃縮して、４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステル（５２７．２g）を得た。粗生成物の残渣をメタノール（２５００ml）から再結晶して、３３４gを得た（収率６７%）。
【０１９３】
ブロモケトン（５９０．５g）のＭｅＯＨ溶液（５９００ml）を撹拌しながら、ＮａＢＨ４（９１．２g）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物をＲＴまで昇温させ、１時間撹拌後、ＴＬＣ分析により、ブロモアルコールの生成が示された。Ｋ２ＣＯ３（３１８g）を同じフラスコに加え、反応混合物を週末の間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。水（３０００ml）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３×５０００ml）で抽出した。有機抽出物を食塩水（２×５０００ml）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、４−オキシラニル−安息香酸メチルエステルを４０５．８gの橙色固体として得た（収率９９%）。
【０１９４】
４−オキシラニル−安息香酸メチルエステル（４０５g）を、メチルアミンの３３重量%ＥｔＯＨ溶液に溶解し、終夜撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５００ml）で抽出した。有機層を水（３×５００ml）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、４９５gの４−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−エチル）−安息香酸メチルエステルを得た。
【０１９５】
アミノアルコール（４１２．３g）をＴＨＦ（６０００ml）に溶解し、撹拌しながらＮａＨＣＯ３（３３６g、２当量）を加えた。溶液を０〜５℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（４１６ml、１．５当量）のＴＨＦ溶液（６０００ml）を滴下した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、一晩かけてＲＴまで昇温させた。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。水（９０００ml）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０００ml）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５００ml）で逆抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、７６０．７gの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］安息香酸メチルエステルを得た（１３７g、ブロモケトンからの収率２０%）。
【０１９６】
前記のアルコール（１３７g、０．４mol）のＤＣＭ溶液（１４００ml）に、トリエチルアミン（１２３ml、０．８８mol、２．２当量）を加え、反応混合物を５℃未満に冷却した。塩化メシル（４８ml、０．６mol、１．５当量）を滴下し、完了後、反応混合物をＲＴまで昇温させた。１時間後、ＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。ＤＣＭ層を水（１４００ml）、１M  ＨＣｌ（１４００ml）、および水（１４００ml）で洗浄した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−メタンスルホニルオキシ−エチル］−安息香酸メチルエステルを得た（１６６．７g、収率９９%）。
【０１９７】
前記のメシル化生成物（１６６．７g、０．４mol）およびＤＭＦ（１７００ml）を２０００mlフラスコに加え、ＮａＮ３（２５．７g、０．４mol、１当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を５Ｏ℃に加熱し、１４時間撹拌した。ＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。反応混合物をＲＴまで冷却し、Ｐｈ３Ｐ（１０５g、０．４mol、１当量）およびＨ２Ｏ（１０５ml）を加えた。反応混合物を２時間撹拌後、ＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。反応混合物を減圧下濃縮して、４−［１−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−安息香酸メチルエステルを、粘性を有する固体として得（３５１．８g）、さらに精製することなく用いた。
【０１９８】
アミン（３５１．８g、活性量１３５g、０．３９mol）アセトン／１M  Ｎａ２ＣＯ３溶液の１：１混合物（５０００ml）に溶解した。Ｂｏｃ無水物（１９７ml、０．８６mol、２．２当量）を加え、反応混合物を終夜ＲＴで撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。アセトンを減圧下除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０００ml）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を食塩水（３０００ml）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。４−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル］−安息香酸メチルエステルを、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（ＣＢｚで保護されたアミノアルコールからの収率２１%）。
【０１９９】
前記のエステル（３５．９g）のＭｅＯＨ溶液（１５００ml）に、１M  ＮａＯＨ溶液（７００ml）をゆっくり加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌後、反応が完結した。メタノールを減圧下除去し、０．５M  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ５〜６に酸性化後、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５００ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後減圧下濃縮して、対応する安息香酸を得た（収率１００%）。
【０２００】
酸（３４．７６g、０．０８１mol）のＤＭＦ溶液（１０００ml）に、ＤＩＥＡ（４２ml、０．２４３mol、３当量）、ＨＢＴＵ（４０g、０．１０５３mol、１．３当量）、ＨＯＢｔ（３．２g、０．０２４３mol、０．３当量）および４−アミノピリジン（９．１５g、０．０９７２mol、１．２当量）を加えた。反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。ＤＭＦを留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５００ml）および１MＮａ２ＣＯ３（２５００ml）に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５００ml）で洗浄した。有機層を食塩水（５０００ml）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。｛２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−１−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（収率８５%）。
【０２０１】
前記の化合物（３４．７g）をＭｅＯＨ（２５０ml）に溶解し、３００mlのParr社製水添装置の容器に移した。容器をＮ２でパージし、１０%Ｐｄ／Ｃ（湿式触媒）（２０g）を加えた。反応容器を水素でパージし、水素圧５barで５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。反応混合物をセライト（１００g）でろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（７５０ml）で洗浄した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を得た（収率６７%）。
【０２０２】
一般的な手順
プロトコールＡ：
ＤＩＥＡ（３当量）を含む、対応するカルボン酸（５．２５μmol）のＤＭＦ溶液（０．４３７M）に、１当量のＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ（１／０．２）のＤＭＦ溶液（０．４M）を加えた。反応混合物をＲＴで３〜１０分間撹拌後、対応するアミン（１当量）の中性の（ＤＩＥＡを用いる）ＤＭＦ溶液（０．１M）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌後、０．７当量のＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ（１／０．２）のＤＭＦ溶液（０．４M）を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮した。
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の脱保護：ＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸の混合物（１／１、１００μl）を残渣に加えた。溶液をＲＴで２時間撹拌後、減圧下濃縮した。化合物は、さらに精製することなく用いた。
【０２０４】
プロトコールＢ
対応するアミン（５．２５μmol）の中性の（必要ならばＤＩＥＡを用いる）ＤＭＦ溶液（０．１M）に、対応する塩化スルホニル（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（０．２５M）を加えた。反応混合物をＲＴで２〜８時間撹拌後、濃縮した。
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の脱保護：ＤＣＭおよびトリフルオロ酢酸の混合物（１／１、１００μl）を残渣に加えた。溶液をＲＴで２時間撹拌後、減圧下濃縮した。化合物は、さらに精製することなく用いた。
【０２０６】
プロトコールＣ：
ＤＩＥＡ（３当量）を含む、対応するカルボン酸（１当量）のＤＭＦ溶液（０．２５M）に、ＴＢＴＵ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（０．３当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３〜１０分間撹拌後、対応するアミン（１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間〜３日間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよび２N  Ｎａ２ＣＯ３（または１N  ＮａＯＨ）の間で分配した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離後、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。
【０２０７】
代替プロトコール：対応するカルボン酸（１当量）のＤＭＦ／ＤＣＭ混合溶液（０．２５M）に、ＤＣＣ（１当量）、ＨＯＢｔ（１当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を順次加えた。溶液をＲＴで３０分間撹拌後、対応するアミン（１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間〜３日間撹拌した。溶媒を留去した。残渣をＤＣＭと水の間で分配した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離後、２N  Ｎａ２ＣＯ３（または１N  ＮａＯＨ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の脱保護：粗生成物を、新たに蒸留した１，４−ジオキサンに溶解した。溶液に、ＨＣｌガスを１０〜３０分間吹き込んだ。溶媒を留去し、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２０９】
プロトコールＤ：
化合物１５７〜１６８は、以下の一般スキームにしたがって製造することができる（化合物１６６の合成を例として示す）。
【化３３】
2009500437.tif 000035
【０２１０】
生体活性
化合物によるヒトＲＯＣＫα／ＲＯＣＫII混合物の阻害について試験を行った。
【０２１１】
阻害アッセイは、Molecular Devicesより市販の（製品番号Ｒ８０９３）ＲＯＣＫ ＩＭＡＰキットを用い、製造業者によるプロトコールにほぼしがたう蛍光分極（ＦＰ）アッセイにより行った。使用したＳ６リボソームタンパク由来基質は、（ＦＩ）−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡであり、同様にMolecular Deviceより市販されている（製品番号Ｒ７１８４）。酵素混合物ＲＯＣＫα／ＲＯＣＫIIは、Upstate Biotechnologyより入手した（製品番号１４−４５１）。
【０２１２】
要約すると、全ての化合物を、酵素阻害用の３８４ウェルプレートのウェル中で、段階的な３倍（または２倍）希釈を用い、濃度を１００μM〜０．３nMに変化させてスクリーニングを行った。Ｙ化合物（Tocrisより市販のＹ−２７６３２）を参照（０．４μM）として用いた。
【０２１３】
アッセイを行うために、試験対象となる化合物の（それぞれの濃度の）ＤＭＳＯ溶液１μlを、酵素を、１０mMトリス塩酸塩、１０mMＭｇＣｌ２、０．１%ＢＳＡ、０．０５%ＮａＮ３溶液（ｐＨ７．２）に溶解した溶液２μlに加えた。酵素の最終濃度は２．６nMであった。
【０２１４】
ＲＴで３０分間インキュベート後、１０mMトリス塩酸塩、１０mMＭｇＣｌ２、０．１%ＢＳＡ、０．０５%ＮａＮ３溶液（ｐＨ７．２）に溶解したＡＴＰおよびタンパク基質の混合物を加えた。ＡＴＰの最終濃度は１０μMであり、タンパク基質の最終濃度は０．２μMであった。
【０２１５】
ＲＴで６０分間インキュベート後、１２μlのＩＭＡＰ結合溶液（ＩＭＡＰ結合緩衝溶液Ａ（１×）およびＩＭＡＰ結合試薬（ＲＯＣＫ ＩＭＡＰキットに含まれる）の混合物）を加えた。
【０２１６】
このようにして得られた混合物（全体積１７μl）をＲＴで６０分間インキュベート後、ＦＰフィルターを備えた自動プレートリーダー（Perkin Elmer, Model Envision 2100-0010 HTS）、励起フィルターFITC FP 480、発光フィルターFITC FP P-pol 535およびFITC FP S-pol 535 （Perkin-Elmer）を用いて蛍光分極を測定した。XL-Fitアルゴリズムを用いて結果をカーブフィッティングし、同様にXL-Fitアルゴリズムを用いて、フィッティングを行ったそれぞれのカーブについてＩＣ５０値を計算した。
【０２１７】
参照化合物（Ｙ化合物Ｙ−２７６３２）に対するＩＣ５０値は０．４μMであった。
【０２１８】
本発明の化合物
以下に示す表１、２、３、４、５、６、および７に、本発明の化合物の例を表形式で示す。これらの表において、化合物の名称、任意に割り当てられた化合物番号、および構造に関する情報が示されている。さらに、化合物を製造したプロトコールを示すとともに、（上述のプロトコールにより）得られたＩＣ５０値を、以下のようにして示した：「＋＋＋」は、ＩＣ５０値が０．５μM未満であることを意味し；「＋＋」は、ＩＣ５０値が０．５〜５μMであることを意味し；「＋」は、ＩＣ５０値が５〜５０μMであることを意味し；「ｎｄ」は未測定であることを意味する。
【０２１９】
立体配置の帰属
不斉中心の絶対配置の帰属には、一連の規則を用いて不斉炭素上の４つの基に順位付けを行うCahn-lngold-Prelog体系を用いた。Cahn, Ingold, Prelog Angew Chem lnt Ed Engl 1966, 5, 385-415を参照されたい。
【０２２０】
例えば、立体配置Ｒ，Ｒにおいて、最初の文字は、アミン基を有する炭素の立体配置を意味する。
【０２２１】
分子の名称
分子の名称の帰属には、ソフトウェアMDL ISISTM/Draw 2 5を用いた。
【０２２２】
他の分析（分取）手法
別記しない場合、分取ＨＰＬＣによる精製は、Shimadzu SCL-10A（ＵＶ検出波長２１５nmおよび２５４nm、SPD-10A検出器）で、Ｃ１８カラム（Nucleosil、１００Å、１００μm、２０×２００mm）および種々のグラジエント（水、アセトニトリル、ギ酸）を用いて行った。
【０２２３】
キラルＨＰＬＣ（分析および分取）は、Shimadzu SCL-10A（ＵＶ検出波長２１５nmおよび２５４nm、SPD-10A検出器）で、Chiral Technologies Europe（仏国イルキルシュ）製のChiralcel OD-H（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０または１００×２５０mm、５μm）、Chiralcel OJ（トリス-安息香酸メチル、４６×２５０または１００×２５０mm、５μm）、Chiralpak AD（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０または１００×２５０mm、５μm）、およびChiralpak AS（トリス−（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバメート、４６×２５０mm、１０μm）等の種々のカラムを用いて行った。
・溶離液：エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メタノール、ブタノール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン, ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の溶媒の混合物
・流速：１および５０ml／分
【０２２４】
表１は、Ｒ８がＨである、式IV２０の化合物の結果を示す。表２は、Ｒ８がＨである、式V２０の化合物の結果を示す。表３は、Ｒ８がＨである、式III２０の化合物の結果を示す。表４は、化合物１３２〜１５６の結果を示す。表５は、式IV２１の化合物の結果を示す。表６は、式V２１の化合物の結果を示す。表７は、式III２１の化合物の結果を示す。本明細書で用いる場合、「ＮＤ」は「未測定」を意味し、「Ｐｒ」はプロトコールを意味する。
【化３４】
2009500437.tif 000036
【０２２５】
【表１−１】
2009500437.tif 000037
【表１−２】
2009500437.tif 000038
【表１−３】
2009500437.tif 000039
【表１−４】
2009500437.tif 000040
【表１−５】
2009500437.tif 000041
【表１−６】
2009500437.tif 000042
【化３５】
2009500437.tif 000043
【０２２６】
【表２−１】
2009500437.tif 000044
【表２−２】
2009500437.tif 000045
【表２−３】
2009500437.tif 000046
【化３６】
2009500437.tif 000047
【０２２７】
【表３−１】
2009500437.tif 000048
【表３−２】
2009500437.tif 000049
【表３−３】
2009500437.tif 000050
【表３−４】
2009500437.tif 000051
【表３−５】
2009500437.tif 000052
【表３−６】
2009500437.tif 000053
【０２２８】
化合物１３２：４−｛アミノ−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化３７】
2009500437.tif 000054
中間体５（２５mg）の乾燥ＴＨＦ溶液（１Mｌ）に、４−メトキシ−塩化ベンゼンスルホニル（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．２当量）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。粗生成物を、シリカゲルパッドを通してろ過することにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。生成物を乾燥１，４−ジオキサンに溶解し、ＨＣｌを溶液に１０分間吹き込んだ。溶媒を留去すると、標題化合物が白色粉末として得られた（全収率７１%）。
【０２２９】
化合物１３３：４−｛アミノ−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化３８】
2009500437.tif 000055
化合物１３２について記載の手順により、中間体５および２−クロロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１３３を調製した。（収率２７%、黄白色粉末）。
【０２３０】
化合物１３４：４−｛アミノ−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化３９】
2009500437.tif 000056
化合物１３２について記載の手順により、中間体５および３−クロロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１３４を調製した。（収率５１%、黄白色粉末）。
【０２３１】
化合物１３５：４−｛アミノ−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４０】
2009500437.tif 000057
化合物１３２について記載の手順により、中間体５および４−クロロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１３５を調製した。（収率６６%、黄白色粉末）。
【０２３２】
化合物１３６：４−｛アミノ−［１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４１】
2009500437.tif 000058
化合物１３２について記載の手順により、中間体５および２−フルオロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１３６を調製した。（収率６８%、白色粉末）。
【０２３３】
化合物１３７：４−｛アミノ−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４２】
2009500437.tif 000059
化合物１３２について記載の手順により、中間体５および３−フルオロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１３７を調製した。（収率６８%、白色粉末）。
【０２３４】
化合物１３８：４−｛アミノ−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４３】
2009500437.tif 000060
化合物１３２について記載の手順により、中間体５および４−フルオロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１３４を調製した。（収率６８%、白色粉末）。
【０２３５】
化合物１３９：４−［１−アミノ−２−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４４】
2009500437.tif 000061
中間体６（７５mg）の乾燥ＴＨＦ溶液（１Mｌ）に、塩化ベンゼンスルホニル（１．１当量）およびＤＩＥＡ（１．２当量）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過後濃縮した。生成物を乾燥１，４−ジオキサンに溶解し、ＨＣｌを溶液に１０分間吹き込んだ。溶媒を留去すると、標題化合物が白色粉末として得られた（収率７４%）。
【０２３６】
化合物１４０：４−｛１−アミノ−２−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４５】
2009500437.tif 000062
化合物１３９について記載の手順により、中間体６および４−フルオロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１４０を調製した。（収率７０%、白色粉末）。
【０２３７】
化合物１４１：４−｛１−アミノ−２−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４６】
2009500437.tif 000063
化合物１３９について記載の手順を用い、中間体６および３−フルオロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１４１を調製した。（収率９０%、白色粉末）。
【０２３８】
化合物１４２：４−｛１−アミノ−２−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４７】
2009500437.tif 000064
化合物１３９について記載の手順を用い、中間体６および２−フルオロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１４２を調製した。（収率９０%、白色粉末）。
【０２３９】
化合物１４３：４−｛１−アミノ−２−［（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４８】
2009500437.tif 000065
化合物１３９について記載の手順を用い、中間体６および２−クロロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１４３を調製した。（収率９２%、白色粉末）。
【０２４０】
化合物１４４：４−｛１−アミノ−２−［（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化４９】
2009500437.tif 000066
化合物１３９について記載の手順を用い、中間体６および３−クロロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１４４を調製した。（収率９０%、白色粉末）。
【０２４１】
化合物１４５：４−｛１−アミノ−２−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５０】
2009500437.tif 000067
化合物１３９について記載の手順を用い、中間体６および４−クロロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１４５を調製した。（収率９０%、白色粉末）。
【０２４２】
化合物１４６：４−｛１−アミノ−２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−  ４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５１】
2009500437.tif 000068
化合物１３９について記載の手順を用い、中間体６および４−クロロ塩化ベンゼンスルホニルを出発物質として、化合物１４６を調製した。（収率９２%、白色粉末）。
【０２４３】
別記しない場合、鏡像体（またはジアステレオマー）過剰率は、キラルＨＰＬＣを用いて決定した。本明細書で用いる場合、「Ｔｒｅｔ」とは、「保持時間」を意味する。
【０２４４】
化合物１４７：４−［（Ｒ）−１−アミノ−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５２】
2009500437.tif 000069
プロトコールＣにより、中間体４および７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを出発物質として、化合物１４７を調製した（収率４４%、白色粉末）。
【０２４５】
%ｅｅ＝１００%（キラルＨＰＬＣ：カラムＯＪ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／２−プロパノール８５／１５、Ｔｒｅｔ６２分）。
【０２４６】
化合物１４８：４−［（Ｓ）−１−アミノ−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−  ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５３】
2009500437.tif 000070
プロトコールＣにより、中間体５および７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを出発物質として、化合物１４８を調製した（収率４５%、白色粉末）。
【０２４７】
%ｅｅ＝９５%（キラルＨＰＬＣ：カラムＯＪ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／２−プロパノール８５／１５、Ｔｒｅｔ５５分）。
【０２４８】
化合物１４９：４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５４】
2009500437.tif 000071
プロトコールＣにより、中間体４および（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）ピロリジンを出発物質として、化合物１４９を調製した（収率４７%、淡褐色粉末）。
【０２４９】
%ｅｅ＝１００%、%ｄｅ＝９４%（キラルＨＰＬＣ：カラムＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／２−プロパノール８５／１５、Ｔｒｅｔ４３分）。
【０２５０】
化合物１５０：４−｛（Ｒ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５５】
2009500437.tif 000072
プロトコールＣにより、中間体４および（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）ピロリジンを出発物質として、化合物１５０を調製した（収率４７%、淡褐色粉末）。
【０２５１】
%ｅｅ＝９６%、%ｄｅ＝９４%（キラルＨＰＬＣ：カラムＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／２−プロパノール８５／１５、Ｔｒｅｔ１２３分）。
【０２５２】
化合物１５１：４−｛（Ｓ）−１−アミノ−３−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５６】
2009500437.tif 000073
プロトコールＣにより、中間体５および（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）ピロリジンを出発物質として、化合物１５１を調製した（収率５９%、淡褐色粉末）。
【０２５３】
%ｅｅ＝１００%、%ｄｅ＝９５%（キラルＨＰＬＣ：カラムＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／２−プロパノール８５／１５、Ｔｒｅｔ３６分）。
【０２５４】
化合物１５２：４−｛（Ｓ）−１−アミノ−３−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５７】
2009500437.tif 000074
プロトコールＣにより、中間体５および（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）ピロリジンを出発物質として、化合物１５２を調製した（収率４５%、淡褐色粉末）。
【０２５５】
%ｅｅ＝９７%、%ｄｅ＝９６%（キラルＨＰＬＣ：カラムＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／２−プロパノール８５／１５、Ｔｒｅｔ７８分）。
【０２５６】
化合物１５３：４−｛（Ｒ）１−アミノ−２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５８】
2009500437.tif 000075
分取キラルＨＰＬＣを用いた化合物１４６の分離により、化合物１５３を得た（カラムＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０、Ｔｒｅｔ７０分）。
【０２５７】
%ｅｅ＝１００%（キラルＨＰＬＣ：カラムＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０、Ｔｒｅｔ７０分）。
【０２５８】
化合物１５４：４−｛（Ｓ）１−アミノ−２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化５９】
2009500437.tif 000076
分取キラルＨＰＬＣを用いた化合物１４６の分離により、化合物１５４を得た（カラムＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０、Ｔｒｅｔ６２分）。
【０２５９】
%ｅｅ＝１００%（キラルＨＰＬＣ：カラムＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０、Ｔｒｅｔ７０分）。
【０２６０】
化合物１５５：４−（（Ｓ）−アミノ−ベンジルカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化６０】
2009500437.tif 000077
分取キラルＨＰＬＣを用いた化合物１の分離により、化合物１５５を得た（カラムＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０）。
【０２６１】
%ｅｅ＝１００%（キラルＨＰＬＣ：カラムＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０、Ｔｒｅｔ２９．６分）。
【０２６２】
化合物１５６：４−（（Ｒ）−アミノ−ベンジルカルバモイル−メチル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド二塩酸塩
【化６１】
2009500437.tif 000078
分取キラルＨＰＬＣを用いた化合物１の分離により、化合物１５６を得た（カラムＡＤ−Ｈ、１０×２５０mm、５μm；溶媒：０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０）。
【０２６３】
%ｅｅ＝９９．６%（キラルＨＰＬＣ：カラムＡＤ−Ｈ、０．４６×２５０mm、０．１%ＤＩＰＥＡを含むヘキサン／エタノール８０／２０、Ｔｒｅｔ５３．７分）。
【０２６４】
表４は、化合物１３２〜１５６の結果を示す。本明細書で用いる場合、「ＮＤ」という用語は、「未測定」を意味する。
【０２６５】
【表４−１】
2009500437.tif 000079
【表４−２】
2009500437.tif 000080
【化６２】
2009500437.tif 000081
【０２６６】
【表５】
2009500437.tif 000082
【化６３】
2009500437.tif 000083
【０２６７】
【表６】
2009500437.tif 000084
【化６４】
2009500437.tif 000085
【０２６８】
【表７】
2009500437.tif 000086
【０２６９】
実施例２
本発明の化合物は、（公知のＲＯＣＫ阻害剤よりも）改善された細胞に対する効能、優れた選択性、良好な物理化学的および薬物動態的性質を示した。
【０２７０】
本発明の化合物は、ＡＴＰ競合性のキナーゼ阻害剤である。ＲＯＣＫ阻害剤として、これらは、平滑筋細胞収縮性、細胞運動性、アポトーシス、軸索成長および再生および転位形成の調節において用いることができる。例えば、これらは、肺血管収縮、血管疾患、脳血管けいれん、勃起不全（ＥＤ）、緑内障、細胞形質転換、腫瘍転移形成、線維症および脳血管けいれんの治療に用いることができる。
【０２７１】
ファスジルおよびＹ−２７６３２等の公知のＲＯＣＫ阻害剤と比較して、本発明の化合物は、同程度またはより優れた（２０〜１００倍）、他のキナーゼに対するより優れた選択性（１０倍以上）、および改善された物理化学的および薬物動態的性質（目的とする医療用途のために、経口投与により全身暴露が可能になる）を示した。他の経路も可能になる。
【０２７２】
緑内障の治療において、本発明の化合物によるＲＯＣＫの阻害は、目の毛様筋、および特に小柱網の平滑筋収縮を調節するアクチン−ミオシン相互作用を弱める。これにより、房水の流出が促進され、眼内圧が低下する。
【０２７３】
本発明のＲＯＣＫ阻害剤は、神経損傷を受けた組織におけるアポトーシスおよびネクローシスを低減させるために用いることができる。これらの効果は、後期の緑内障患者のみならず、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）および網膜色素変性（ＲＰ）等の変性網膜疾患の治療に対しても有益である。
【０２７４】
生化学プロファイル
キナーゼパネルにおける効能および選択性
密接に関連するキナーゼに対する本発明の化合物の効能および選択性について評価を行った（データは示さない）。
【０２７５】
Ｙ−２７６３２等の公知のＲＯＣＫ阻害剤と比較して、本発明の化合物は、少なくとも同程度、または１０倍以上の効能を有し、ＰＫＡ、ＰＫＢ、およびＰＫＣ等の、ＡＧＣファミリーに属し密接に関連するタンパク質キナーゼに対するより優れた選択性を有している。
【０２７６】
特異性
２１種類の受容体、イオンチャネルおよび輸送タンパク質のパネルに対する特異性についても、本発明の化合物の試験を１０μMで行った（データは示さない）。特異性パネルについて、神経伝達物質、およびホルモン受容体、イオンチャネル、および神経伝達物質トランスポータの代表的な組み合わせを選択した。
【０２７７】
このパネルを用いて得たデータより、プロファイルを行った化合物の、薬理的な副作用を最小にする可能性を有する良好な特異性が裏付けられた。
【０２７８】
本発明の化合物が、強力で、選択的かつ特異的なＲＯＣＫ阻害剤であることが示された。
【０２７９】
細胞によるプロファイル
キナーゼ阻害剤は、通常、生化学的アッセイと細胞アッセイとの間で、細胞への浸透およびＡＴＰ濃度の相違に起因する効能の損失を示す。
【０２８０】
本発明のＲＯＣＫ阻害剤について、より正確な知見を得るために、本発明の化合物のインビトロにおける生化学的データを、インビトロでの細胞に対するＩＣ５０値で補完した。
【０２８１】
ＲＯＣＫの活性を物理化学的に測定するための細胞アッセイを構築した。
【０２８２】
このアッセイは、ヒト単球／マクロファージからのリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性のＴＮＦαの放出が、部分的にＲＯＣＫに依存するという観測結果に基づくものである。
【０２８３】
データ（示さない）は、本発明の化合物が、インビトロにおいて、公知の化合物と同等または１０〜２０倍の、細胞に対するＩＣ５０値を有するという事実を裏付けるものである。
【０２８４】
ｅＡＤＭＥ−ｔｏｘプロファイル
ヒトにおける薬物動態および毒性の予測に最も関連の深いパラメータを確立した。
【０２８５】
本発明の化合物は、より優れており、かつ魅力的なｅＡＤＭＥ−ｔｏｘ特性を有している（データは示さない）。特に、高い溶解性、中程度から高い浸透性、所望の代謝安定性、インビトロで毒性を示さないことである。これらの特性により、全身および局所投与が可能になる。
【０２８６】
本発明の化合物について、細胞の生存率の増強効果および細胞毒性に関する試験も行った。
【０２８７】
ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）において、細胞の生存および細胞毒性を評価した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、本発明の化合物の存在下で４８時間インキュベートした。インキュベーション終了時に、ＡＴＰ含有量の定量（CellTiter GIo、Promega）により、細胞の生存率を評価し、ＬＤＨの存在について上清のアッセイ（CytoTox One、Promega）を行ったところ、両者はともに細胞毒性のマーカーとしての役割を果たした。
【０２８８】
３０μM以下の濃度では、本発明の化合物について、細胞の生存率に対する効果および細胞毒性は観測されなかった。
【０２８９】
ＰＫプロファイル
ＣＤ−１マウスにおいて、カセット投与を用いて、本発明の化合物の薬物動態パラメータの検討を行った（データは示さない）。
【０２９０】
本発明の化合物の投与の間、拒絶反応は観測されなかった。
【０２９１】
全身暴露の合計は、非常に良好な絶対バイオアベイラビリティに換算した。化合物の全身レベルは、経口投与後、数時間で薬理的な酵素阻害が達成されるという事実と一致する。
【０２９２】
インビボバイオマーカーアッセイ
【０２９３】
ＲＯＣＫは、ＬＰＳ誘導性のサイトカイン、特にＴＮＦαの産生に関与している。本発明の化合物のインビボにおける効果を検討した。
【０２９４】
雄性マウスに３０mg/kgの本発明の化合物またはビヒクルを、ＰＯまたはＩＰ経路で投与した。投与から２時間後および４時間後に、マウスについてＬＰＳチャレンジを行い、off the shelf法を用いて血中ＴＮＦαレベルを調べるために、ＬＰＳチャレンジの１時間後に血液サンプルを採取した。
【０２９５】
結果（示さない）は、本発明の化合物が、ＩＰまたはＰＯ投与後に、ＴＮＦαの放出を効果的に抑制することができるという事実を裏付けるものである。
【０２９６】
炎症のカラゲニンモデル
カラゲニンモデルを用いて、本発明の化合物が急性炎症を抑制する効果の評価を行った。５〜６週齢Swiss Websterマウス（Harlan）を計量し、実験開始時に、水置換により右足の体積を測定した。カラゲニンを足に注射する２時間前に、ビヒクルまたは１０mg/kg、３０mg/kgの本発明の化合物を、動物（ｎ＝１０）に経口投与した。経口投与から２時間後、動物を麻酔し、５０μl（１０mg/kg）のカラゲニンを足底部に注射した。注射後、２、４、および６時間後に、足の体積を測定した。
【０２９７】
１０mg/kgおよび３０mg/kgの本発明の化合物について、足の体積の減少が見られた。２時間後の結果は、ｔ検定により９９%以上の有意性を有している。
【０２９８】
結果（示さない）は、本発明の化合物が、カラゲニンモデルにおける炎症反応を抑制し、１０mg/kgが最大の効果を示す用量であるという事実を裏付けるものである。
【０２９９】
上述のデータは、本発明の化合物が、非常に好適なｅＡＤＭＥ、Ｔｏｘ、およびＰＫ特性で、選択的かつ特異的にＲＯＣＫをすることができるという事実を裏付けるものである。
【０３００】
結論として、本発明の化合物は、以下の疾患の治療のための薬剤として特に好適である：
脳血管けいれん、冠けいれん性狭心症、高血圧、肺高血圧、および突然死が挙げられるがこれらに限定されないＶＳＭＣの過剰収縮、
気管支ぜんそくおよび緑内障が挙げられるがこれらに限定されない他のＳＭＣ疾患、
狭心症、心筋梗塞、再狭窄、発作、高血圧性血管疾患、心不全、心臓同種移植血管障害、および静脈移植血管疾患等が挙げられるがこれらに限定されない動脈硬化性疾患、
骨粗鬆症、勃起不全、および腫瘍（転移、細胞移動等）、脊髄損傷、卒中、ＨＩＶ、炎症性および脱髄性疾患、アルツハイマー病、神経痛、ぜんそく、早期陣痛、腎疾患等が挙げられるがこれらに限定されない他の疾患。
【０３０１】
本発明は、化合物１〜１７２およびこれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、または医薬的に許容される塩および／または溶媒和物を包含する。
【０３０２】
また、本発明は、ＲＯＣＫ阻害剤を準備する工程、下記（i）（ii）より選択される少なくとも１つのパラメータに関する該阻害剤の活性を試験する工程：および
（i）ＬＰＳによるＴＮＦの放出
（ii）カラゲニンによる浮腫モデル
該少なくとも１つのパラメータについての前向きな結果から、炎症に伴う疾患の予防、軽減、および治療に対してＲＯＣＫ阻害剤の使用を決定する工程を含む、炎症における機能をＲＯＣＫ阻害剤に帰属する方法を包含する。
【０３０３】
また、本発明は、化合物を準備する工程と、インビボまたはインビトロＲＯＣＫ阻害アッセイにおける該化合物の活性を試験する工程と、該阻害アッセイの前向きな結果より、炎症に伴うに関連する疾患の予防、軽減、および治療への化合物の使用を決定する工程とを有する、炎症における機能をＲＯＣＫ阻害剤に帰属する方法を包含する。本発明は、好ましくは、化合物を準備する工程と、ＲＯＣＫにおいて該化合物の活性を試験する工程とを有する、炎症における機能をＲＯＣＫ阻害剤に帰属する方法を包含する。
【０３０４】
本明細書において引用した全ての特許、特許出願、および刊行物の参考文献の全内容は参照により本明細書に援用される。好ましい実施態様に関して本発明を具体的に示し、説明したが、当業者には当然のことながら、特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更を加えることができる。
【国際調査報告】
2009500437.tif 000098
2009500437.tif 000099
2009500437.tif 000100
2009500437.tif 000101