(57)【要約】  抗精神病薬の錐体外路系の副作用の低減又は排除を提供する、デラムシクランと、古典的抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、クロルプロマジン、又はレボプロマジン）又は非定型抗精神病薬（例えば、リスペリドン、イロペリドン又はオランザピン）との組み合わせによる医薬品の新規な組み合わせ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗精神病剤又はその薬学上許容される塩及び式（Ｉ）
【化１】
2009501205.tif 000004
で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩及び薬学上許容されるキャリヤー及び／又は添加剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
使用する抗精神病活性成分が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗精神病薬として、ハロペリドール又はその薬学上許容される塩を使用することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物の各単位剤形が、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.03〜100 mg及びハロペリドール又は薬学上許容される塩0.05〜１８mgを含有することを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物の各単位剤形が、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.03〜５０mg及びハロペリドール又は薬学上許容される塩０.５〜１５mgを含有することを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物の各単位剤形が、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.67〜１０mg及びハロペリドール又は薬学上許容される塩0.75〜７.５mgを含有することを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗精神病薬として、オランザピン又はその薬学上許容される塩を使用することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物の各単位剤形が、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.03〜100 mg及びオランザピン又は薬学上許容される塩0.83〜２０mgを含有することを特徴とする請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物の各単位剤形が、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.33〜５０mg及びオランザピン又は薬学上許容される塩0.83〜１５mgを含有することを特徴とする請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物の各単位剤形が、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.67〜１０mg及びオランザピン又は薬学上許容される塩1.67〜１０mgを含有することを特徴とする請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗精神病薬として、リスペリドン又はその薬学上許容される塩を使用することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物の各単位剤形が、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.03〜100 mg及びリスペリドン又は薬学上許容される塩0.33〜１６mgを含有することを特徴とする請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物の各単位剤形が、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.33〜５０mg及びリスペリドン又は薬学上許容される塩0.67〜１２mgを含有することを特徴とする請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物の各単位剤形が、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.67〜１０mg及びリスペリドン又は薬学上許容される塩0.67〜８mgを含有することを特徴とする請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタンの薬学上許容される塩として、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）を使用することを特徴とする請求項１〜１4のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
使用する(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩が、式（II）
【化２】
2009501205.tif 000005
で表される(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-(−)-３-[２-Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-オン又はその薬学上許容される塩０.２％未満、好ましくは0.05%未満を含有するものであることを特徴とする請求項１〜１4のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法であって、抗精神病活性成分又はその薬学上許容される塩及び式（Ｉ）の(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩を、固体又は液体の不活性な薬学上許容されるキャリヤー及び／又は添加剤と混合し、得られた混合物を製剤することを特徴とする医薬組成物の製法。
【請求項１８】
使用する抗精神病活性成分が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩であることを特徴とする請求項１７記載の医薬組成物の製法。
【請求項１９】
(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタンの薬学上許容される塩として、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）を使用することを特徴とする請求項１７又は１８に記載の医薬組成物の製法。
【請求項２０】
使用する(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩が、式（II）の(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-(−)-３-[２-Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-オン又はその薬学上許容される塩０.２％未満、好ましくは0.05%未満を含有するものであることを特徴とする請求項１７〜１９のいずれかに記載の医薬組成物の製法。
【請求項２１】
化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩及び抗精神病活性医薬成分又はその薬学上許容される塩の、精神異常治療用の薬剤の製造における使用。
【請求項２２】
化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩及び抗精神病活性医薬成分又はその薬学上許容される塩の、統合失調症治療用の薬剤の製造における使用。
【請求項２３】
請求項２１又は２２に記載の医薬組成物を製造する方法であって、使用する抗精神病活性成分が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩であることを特徴とする医薬組成物の製法。
【請求項２４】
(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタンの薬学上許容される塩として、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）を使用することを特徴とする請求項２１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物の製法。
【請求項２５】
使用する(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩が、式（II）の(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-(−)-３-[２-Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-オン又はその薬学上許容される塩０.２％未満、好ましくは0.05%未満を含有するものであることを特徴とする請求項２１〜２４のいずれかに記載の医薬組成物の製法。
【請求項２６】
精神病疾患を治療する方法であって、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩及び抗精神病剤又はその薬学上許容される塩を、治療を必要とする患者に、薬学上有効な量で投与することを特徴とする精神病疾患の治療法。
【請求項２７】
統合失調症を治療する方法であって、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩及び抗精神病薬又はその薬学上許容される塩を、治療を必要とする患者に、薬学上有効な量で投与することを特徴とする統合失調症の治療法。
【請求項２８】
使用する抗精神病活性成分が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩であることを特徴とする請求項２６又は２７記載の治療法。
【請求項２９】
デラムシクラン０.１〜100 mg/die及びハロペリドール0.15〜１８mg/die、好ましくは、デラムシクラン１〜５０mg/die及びハロペリドール１.５〜１５mg/die、さらに好ましくは、デラムシクラン２〜１０mg/die及びハロペリドール2.25〜７.５mg/dieを投与することを特徴とする請求項２６又は２７に記載の治療法。
【請求項３０】
デラムシクラン０.１〜100 mg/die及びオランザピン２.５〜２０mg/die、好ましくは、デラムシクラン１〜５０mg/die及びオランザピン２.５〜１５mg/die、さらに好ましくは、デラムシクラン２〜１０mg/die及びオランザピン５〜１０mg/dieを投与することを特徴とする請求項２６又は２７に記載の治療法。
【請求項３１】
デラムシクラン０.１〜100 mg/die及びリスペリドン１〜１６mg/die、好ましくは、デラムシクラン１〜５０mg/die及びリスペリドン２〜１２mg/die、さらに好ましくは、デラムシクラン２〜１０mg/die及びリスペリドン２〜８mg/dieを投与することを特徴とする請求項２６又は２７に記載の治療法。
【請求項３２】
活性成分の一方又は両方を、その薬学上許容される塩の形で、充分な量で投与することを特徴とする請求項２９〜３１のいずれかに記載の治療法。
【請求項３３】
(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタンの薬学上許容される塩として、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）を使用することを特徴とする請求項２６〜３２のいずれかに記載の治療法。
【請求項３４】
使用する(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩が、式（II）の(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-(−)-３-[２-Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-オン又はその薬学上許容される塩０.２％未満、好ましくは0.05%未満を含有するものであることを特徴とする請求項２６〜３３のいずれかに記載の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第1の活性医薬成分として抗精神病化合物及び第２の活性成分として式（Ｉ）
【化１】
2009501205.tif 000002
で表される(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン（国際一般的名称：デラムシクラン）を含有する医薬品の組み合わせに関する。抗精神病活性医薬成分は、古典的抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、クロルプロマジン、レボプロマジン等）又は非定型抗精神病薬（例えば、リスペリドン、イロペリドン、オランザピン等）である。
【背景技術】
【０００２】
抗精神病薬（神経抑制薬）（このような化合物はD2受容体に結合する）の投与の際、短期間の投与の場合には、錐体外路系の副作用を考慮する必要があり、長期間の投与の場合には、遅発性ジスキネジアの評価を考慮する必要がある（Ossowka K., 神経抑制薬によって惹起された錐体外路系の副作用のニューロンによる根拠, Pol. J. Pharmacol., 2002 Jul-Aug, 54(4) 299-312）。
【０００３】
これらの化合物は、動物実験において、カタレプシーを生ずる。カタレプシーの症状は、黒質線条体のドーパミン作動系の阻害による筋肉の緊張の増大、硬直及び不動である。
【０００４】
線条体及び黒質（黒質線条体）は錐体外路系の部分であり、従って、これらの症状は、錐体外路症状と考えられる。このような症状は、ハロペリドール、リスペリドン、イロペリドン、及び同様の化合物の投与による通常の副作用である（これらの化合物がD2受容体に結合することによる）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
治療上使用できる用量を増大させる可能性を提供するように、以前から、抗精神病薬のこれら副作用を低減する切実な要求があった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述の目標は、驚くべきことには、神経抑制（抗精神病）活性医薬成分を、デラムシクランと共に投与することによって達成された。
【０００７】
デラムシクランは、単独では、カタレプシーを生じないが、神経抑制薬と同様に、中心D2受容体には結合する（Gacsalyiら，動物モデルにおけるデラムシクラン（EGIS-3886）の受容体結合プロフィール及び抗不安活性，Drug Dev. Res. 40:p. 333-348，1997，表１）。
【０００８】
表１
各種の受容体に対するデラムシクランの結合
受容体の親和性   （Ki nM/l） 
ドーパミンD2                  113.0
5-HT2A                          11.0
5-HT2C                          27.0
【０００９】
デラムシクラン及び神経抑制薬を同時投与する場合、デラムシクランが、神経抑制医薬活性成分のカタレプシー作用を阻害することは、非常に驚くべきことである。
【００１０】
本発明の基礎は、デラムシクラン自体も中心D2受容体に結合するが、それにもかかわらず、神経抑制薬によって生ずる副作用を低減又は排除できるとの驚くべき知見にある。これらの副作用は、これら化合物の中心D2受容体への結合によって生ずる。
【００１１】
本発明の目的は、抗精神病活性成分又はその薬学上許容される塩及び式（Ｉ）の化合物(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物にある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
さらに詳述すれば、本発明は、抗精神病活性医薬成分及びデラムシクラン活性成分以外に、固体又は液体の薬学上許容されるキャリヤー及び／又は添加剤を含有する医薬組成物に関する。
【００１３】
抗精神病薬として、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール（flupenthixole）、クロペンチキソール（chlopenthixole）、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール（zuclopenthixole）、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩が使用される。
【００１４】
抗精神病活性成分としてハロペリドールを使用する場合、本発明による医薬組成物は、単位剤形当たり、デラムシクラン0.03〜100 mg及びハロペリドール0.05〜１８mg、好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.33〜５０mg及びハロペリドール０.５〜１５mg、さらに好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.67〜１０mg及びハロペリドール0.75〜７.５mgを含有する。
【００１５】
抗精神病活性成分としてオランザピンを使用する場合、本発明による医薬組成物は、単位剤形当たり、デラムシクラン0.03〜100 mg及びオランザピン0.83〜２０mg、好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.33〜５０mg及びオランザピン0.83〜１５mg、さらに好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.67〜１０mg及びオランザピン1.67〜１０mgを含有する。
【００１６】
抗精神病活性成分としてリスペリドンを使用する場合、本発明による医薬組成物は、単位剤形当たり、デラムシクラン0.03〜100 mg及びリスペリドン0.33〜１６mg、好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.33〜５０mg及びリスペリドン0.67〜１２mg、さらに好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.67〜１０mg及びリスペリドン0.67〜８mgを含有する。
【００１７】
本発明による医薬組成物は、抗精神病活性成分及びデラムシクランを、その薬学上許容される塩の形で、上記塩基の量に相当する量で含有することもできる。
【００１８】
デラムシクランは、フマル酸塩、好ましくは、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）として使用される。
【００１９】
本発明の他の目的は、医薬組成物の製法であって、抗精神病医薬活性成分又はその治療上許容される塩及び(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその治療上許容される塩を、好適な固体又は液体のキャリヤー及び／又は添加剤と混合し、製剤することを特徴とする医薬組成物の製法を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、医薬活性成分として、抗精神病薬及びデラムシクランを併用することにある。さらに詳述すれば、抗精神病医薬組成物の調製における抗精神病薬及びデラムシクランの併用、特に詳しく述べれば、統合失調症を治療するための医薬組成物の調製における使用にある。
【００２１】
本発明によるデラムシクラン及び抗精神病活性医薬成分の共同投与の意義は、単位剤形において、前記化合物が特定の組合せで存在し、両化合物が患者に同時に投与されるケース及び活性成分が順次に投与されるケースを含む。
【００２２】
本発明の他の目的は、抗精神病活性成分又はその薬学上許容される塩及び(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその治療上許容される塩の、抗精神病医薬組成物の調製における使用にある。
【００２３】
特に、本発明の他の目的は、抗精神病活性成分又はその薬学上許容される塩及び(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン又はその治療上許容される塩の、統合失調症を治療するための医薬組成物の調製における使用にある。
【００２４】
本発明のさらに他の目的は、治療を必要とする患者に、抗精神病活性成分及びデラムシクランを、薬学上有効な量で共同投与することを特徴とする治療法にある。
【００２５】
化合物 (１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン（デラムシクラン）は、薬学上許容される塩の形で、最も好ましくは、そのフマル酸塩、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)-(−)-２-[Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-２-フェニル-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-(Ｅ)-ブテンジオエート（１：１）として使用される。
【００２６】
ハンガリー国特許出願第P9901559号から知られているように、デラムシクランは、式（II）
【化２】
2009501205.tif 000003
で表される、非常に少量の(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-(−)-３-[２-Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-オンのみを不純物として含有する高純度で調製される。
【００２７】
医薬組成物において及び抗精神病医薬組成物又は統合失調症の治療のための医薬組成物の調製において及び本発明による治療法において使用されるデラムシクランは、好ましくは、式（II）の(１Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-(−)-３-[２-Ｎ,Ｎ-(ジメチルアミノ-エチル)]-１,７,７-トリメチル-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-オン又はその対応する酸付加塩０.２％未満、さらに好ましくは、0.05％未満を含有するものである。
【００２８】
本発明によれば、抗精神病活性成分、抗精神病薬（神経抑制薬）は、各種の精神障害及び／又は精神疾患の治療に好適であり、中心D2受容体に結合する化合物である。好適な化合物は、例えば、次のとおりである（ただし、好適な化合物の範囲は、下記のリストのものに限定されない）：クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩。
【００２９】
本発明による薬学上許容される塩は、製薬工業の要件（例えば、毒性等の要件）を満足する有機酸又は無機酸との活性成分のすべての塩である。
【００３０】
用語「精神病」は、医学の分野において一般的に使用されていると同様の意味で使用している。精神病は症候診断である。この診断のバックグラウンドには、異なった疾病原因及び転帰を持ついくつかの異なった疾患が存在しうる。
【００３１】
精神病に含まれる疾患としては、例えば、次のものがあるが、これらに限定されない：統合失調症、分裂情動性障害、躁うつ病、さらに、毒作用によって生ずる器質精神科臨床像及び精神病的状態。本発明による医薬組成物は、上述のような疾患群の治療に関わる。本発明による日用量（die）は、必要とする患者に２４時間で投与される活性成分の量である。
【００３２】
用量範囲は、医薬組成物の投与２４時間の活性成分の用量（die）によって表される、限界値を含む活性成分の量の総範囲である。
【００３３】
本発明による単位剤形は、例えば、好適な量の活性成分を含有する錠剤、注射剤又は座剤である。本発明による剤形は、経口投与（例えば、粉末、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル、マイクロカプセル、溶液、懸濁液又はエマルジョン）、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内注射又は浸剤組成物）又は直腸投与（例えば、座剤）、経皮投与（例えば、ハップ剤）、又はインプラントとして投与、又は局所投与（例えば、クリーム剤、軟膏剤又はハップ剤）される各剤形である。
【００３４】
医薬品工業において使用される好適なキャリヤー及び添加剤及び医薬組成物を調製するための好適な方法は、文献（Remington's Pharmaceutical Sciences，１８版，Mack Publishing Co.，Easton，米国，1990）に記載されている。本発明による固体又は液体の医薬組成物は、当分野における既知の方法によって調製される。
【００３５】
本発明による固体医薬組成物は、キャリヤー及び賦形剤（例えば、乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カルシウム、微結晶セルロース）、結合剤（例えば、ゼラチン、ソルビトール、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン）、錠剤調製プロセスにおいて使用される添加剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ（又は二酸化ケイ素））及びテンザイド（tenzides）（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有しうる。
【００３６】
液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、懸濁剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、乳化剤（例えば、ソルビタンモノオレエート）、溶媒（例えば、水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール）、緩衝剤（酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩バッファー）及び安定剤（例えば、メチル-４-ヒドロキシ安息香酸）を含有できる。
【００３７】
非経口投与用として許容される液体剤形は、無菌の等張溶液（溶媒以外に、pHを調節するため及び組成物を保存するための他の添加剤を含有できる）である。
【００３８】
活性成分は、座剤のような軟質医薬組成物のキャリヤー（例えば、ポリエチレングリコール又はカカオ脂）中に安定的に分散される。
【００３９】
本発明による医薬組成物は、従来技術から公知の方法によって、上記の又は医薬工業の常法又は関連する文献から公知のキャリヤー、添加剤等を使用して調製される。
【００４０】
ハロペリドール‐デラムシクランの組み合わせを使用する場合、本発明による活性成分の用量範囲は次のとおりである：デラムシクラン０.１〜100 mg/die及びハロペリドール0.15〜１８mg/die。好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン１〜５０mg/die及びハロペリドール１.５〜１５mg/dieである。最も好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン２〜１０mg/die及びハロペリドール2.25〜７.５mg/dieである。
【００４１】
オランザピン‐デラムシクランの組み合わせを使用する場合、本発明による活性成分の用量範囲は次のとおりである：デラムシクラン０.１〜100 mg/die及びオランザピン２.５〜２０mg/die。好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン１〜５０mg/die及びオランザピン２.５〜１５mg/dieである。最も好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン２〜１０mg/die及びオランザピン５〜１０mg/dieである。
【００４２】
リスペリドン‐デラムシクランの組み合わせを使用する場合、本発明による活性成分の用量範囲は次のとおりである：デラムシクラン０.１〜100 mg/die及びリスペリドン１〜１６mg/die。好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン１〜５０mg/die及びリスペリドン２〜１２mg/dieである。最も好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン２〜１０mg/die及びリスペリドン２〜８mg/dieである。
【００４３】
医薬組成物における又は用量単位における活性成分の適正な量は、公知の好適な日用量及び選択した投与法の場合、当業者によって決定される。
【００４４】
デラムシクラン及び抗精神病薬の共同投与は下記の点から有用である：
１．使用する神経抑制薬の量を増大する場合、錐体外路系の副作用の発生が明らかに低い。この作用のため、治療効果が明らかに増大される。
２．低用量で使用される多くの神経抑制薬の公知の特徴である抗不安作用が、併用治療において、デラムシクランの相乗作用のため、明らかに増大する。
３．組み合わせの長期間投与の場合、副作用としての晩発性ジスキネジーの出現が明らかに低減するか、又は全く出現しない。
【００４５】
別個の種の薬の代わりに、１つの薬剤を使用するため、患者の「コンプライアンス」（すなわち、服薬順守性）が、なお顕著に増大する。大人の患者では、多くの薬が処方されるほど、薬が誤用されるようになるとの問題がしばしば発生する。
【００４６】
組み合わせ治療の場合、服用率は、好ましくは単剤治療の場合の率と同じである。
【００４７】
下記の実施例において、本発明をさらに詳述するが、保護の範囲は、これら実施例に限定されない。これら実施例において、デラムシクランが、神経抑制薬によって生ずる錐体外路系の副作用を抑制することを証明する。
【実施例１】
【００４８】
ハロペリドールによって発生するカタレプシーの抑制
体重２０〜２５ｇのNMRIマウスについて実験を実施した。マウス１０匹でなるグループに、ハロペリドール１５mg/kg及びキャリヤーを腹腔内投与した。６０分後、デラムシクラン（及びキャリヤー）を、各種の用量で経口投与した。続いて６０分間置き、マウスを、傾斜角４５°を有するグリッドに置いた。動物がグリッド上で３０秒間以上動かない場合、この事象をカタレプシーと判断した。この操作を３０分毎に３時間繰り返し行った。
効果を、コントロールグループに対する変化率によって表示した。結果を表２及び図１に示す。デラムシクランが、ハロペリドールによって発生するカタレプシーを、用量に依存して抑制することが認められる。
【００４９】
表２
投    与（mg/kg）                    カタレプシー
（平均＋SE）／動物１０匹    
ハロペリドール１５(i.p.)                                  9.3±0.4
デラムシクラン２０(p.o.)＋ハロペリドール１５(i.p.)         6.5±0.7*
デラムシクラン４０(p.o.)＋ハロペリドール１５(i.p.)         4.7±1.3*
デラムシクラン８０(p.o.)＋ハロペリドール１５(i.p.)         3.5±1.5*           
*＝p＜0.05（ハロペリドールにて処置したグループとの比較）
i.p.＝腹腔内投与
p.o.＝経口投与
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】デラムシクランを使用する場合における、ハロペリドールによって発生するカタレプシーの抑制を示すグラフである。
【図１】
2009501205.tif 000006
【国際調査報告】
2009501205.tif 000007
2009501205.tif 000008