(57)【要約】  ホウ酸および脂肪族またはアラリファティックアミンの存在下、極性の大きい非プロトン性溶媒中で、水を同時除去しながら、バニリンをアセチルアセトンと縮合させることによりクルクミンを調製する方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホウ酸および脂肪族またはアラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）アミンの存在下、極性の大きい非プロトン性溶媒中で、アセチルアセトンをバニリンと縮合させ、その後加工（ｗｏｒｋ  ｕｐ）することによってクルクミンを調製する方法であって、等モル量またはほぼ等モル量のホウ酸と、触媒量の式Ｒ−ＣＨ２−ＮＨ２（式中、Ｒは、場合によりメチル、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜１９アルキルまたはフェニルである）で表わされる第一アミンの存在下、溶媒のＤＭＦ、ＤＭＡまたはジグリム中で、場合により共留剤の存在下、バニリンをアセチルアセトンと、５０〜８５℃、好ましくは５０〜６０℃の温度、１０〜５００ｍｂａｒ、好ましくは１５〜４０ｍｂａｒの減圧で、蒸留により反応水を同時除去しながら、反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記アミンは、ブチルアミン、２−メトキシエチルアミンおよびベンジルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アセチルアセトンに対して１０〜３５モル％のアミンを使用することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アセチルアセトンに対して１０〜３５モル％の量のベンジルアミンを使用することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒がＤＭＦであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
共留剤が使用され、かつ前記反応水を共沸混合物として除去することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
バニリンに対して１０〜５０％の量の共留剤を使用することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
共留剤としてキシレンを使用することを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
バニリンに対して９０〜１００モル％のＢ（ＯＨ）３を使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
加工をインサイチューで（中間体を分離することなく）行うことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
メタノール中でスラリー化することによってクルクミンを精製することを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法によって調製されるクルクミン。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、バニリンをアセチルアセトンと縮合させることによるクルクミンの合成に関する。
【０００２】
ターメリックイエローとしても知られるクルクミン、すなわち（Ｅ、Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンは、クルクマ（Ｃｕｒｃｕｍａ）属植物、例えばＣ．ティンクトリア（Ｃ．ｔｉｎｃｔｏｒｉａ）、Ｃ．キサントリーザ（Ｃ．ｘａｎｔｈｏｒｒｉｚａ）およびＣ．ドメスティカ（Ｃ．ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）の根から得られる天然の染料であり、数百年前から知られている。これは、食品着色剤として使用され、薬理活性、例えば抗微生物活性を有する。
【０００３】
クルクミンは、専ら、無水ホウ酸および／またはボレートの存在下に、アセチルアセトンをバニリン２分子と縮合させることによって合成されている。
【０００４】
英国特許第９１４０４７号明細書（１９６２年１２月２８日公開）には、２モル当量のトリアルキルボレートおよび０．３５モル当量の酸化ホウ素の存在下に、バニリンをアセチルアセトンと縮合させることにより、理論値の１６〜８０％の収率でクルクミンが調製されることが記載されている。室温における最良の結果（収率８０％）は、０．３５モル当量の無水ホウ酸および０．１モル当量のブチルアミンの存在下に、２モル等量のトリイソプロピルボレートを含むエチルアセテート溶媒中で得られた（ペイボン・Ｈ．Ｊ．Ｊ．（Ｐａｂｏｎ，Ｈ．Ｊ．Ｊ．）、レキュエール（Ｒｅｃｕｅｉｌ）、８３、３７９−３８６頁［１９６４年］）。しかしながら、クルクミンの純度は記載されていない。
【０００５】
ＤＥ  １２８０８４９号明細書においては、無水ホウ酸および第二アミンの存在下に、溶融状態のバニリン（１２０〜１３０℃に加熱）をアセチルアセトンと反応させ、氷酢酸、メタノールおよび水を添加することによって、クルクミンが得られている。収率は、１９〜２８％の範囲である。ＤＥ  １２８２６４２号明細書においては、バニリンをジメチルスルホキシドに溶解し、その後、酸化ホウ素、アセチルアセトンおよび第二アミンを加える。８０〜８５℃での反応完結後、酢酸水溶液（５％）を加え、精製すると、２５％の収率でクルクミンが得られる（純度９９．７％）。
【０００６】
反応水を除去し、反応を完結させるためには、約モル量のアルキルボレートおよび無水ホウ酸または酸化ホウ素が必要であった。ホウ素化合物は、加工および単離の過程で、非経済的な大量のホウ素含有廃水を生じさせる。このため、これらの方法にはあまり魅力がない。
【０００７】
独国公告公報（Ａｕｓｌｅｇｅｓｃｈｒｉｆｔ）ＤＥ  ２５０１２２０Ｃ号明細書には、クルクミンおよびクルクミン誘導体のホウ素エステル（追加の工程で、クルクミンが得られる）の合成が記載されている。クルクミンのホウ素エステルは、触媒の脂環式または脂肪族アミン並びに溶剤および／または共沸水除去用共留剤の存在下、アセチルアセトンまたはその対応する置換誘導体と芳香族アルデヒドとα−ヒドロキシ酸または１，２−グリコール誘導体をＢ２Ｏ３と溶媒および／または水の共沸除去用共留剤中で反応させることによって得られた。単離したホウ素錯塩を水または希釈した酸で加水分解することによってクルクミンを得ることができた。しかしながら、ホウ素錯塩の単離および追加の加水分解工程、そして、収量が記載されていないという事実のために、この方法には魅力がない。
【０００８】
米国特許第５，６７９，８６４号明細書には、縮合反応で生じた水を除去するために水捕捉剤の使用が必要であり、さもなければ、反応が進行しないか、または収率が大幅に低下すると記載されている。捕捉剤として、トリアルキルボレート、トリアルキルホスフェート、酸化ホウ素などのような水と反応する化合物が記載されている。米国特許第５，６７９，８６４号明細書には、さらに、連続する５工程、すなわち、不活性で極性の非常に大きい非プロトン性溶媒中で、ホウ素または他の金属錯化剤を２，４−ジケトンとを反応させることから出発し、芳香族アルデヒドを加え、溶液を少なくとも４０℃に保持して２０〜４５モル％の第一または第二アミンおよび水捕捉剤を加え、得られた物質を希酸と混合し、そして反応混合物から沈殿したクルクミン化合物を分離することによって、クルクミンおよびその特定の誘導体を調製する方法が開示されている。この方法では、純クルクミンの収率が６０％を超えることは殆どない。多くの反応パラメータを変更しているが、いかなる組み合わせで最適な結果が得られるのかというガイダンスは、この文献には示されていない。水の捕捉を行わない場合の粗クルクミン（純度不明）の報告されている収率が５０％を超えることは殆どなかった。水捕捉化合物の使用は、コストや廃棄物の増加につながる。したがって、この公知の方法にはあまり魅力がない。
【０００９】
クルクミン需要の増大により、この化合物を高純度、高収率で合成する方法であって、経済的にもエコロジー的にも魅力のある方法を開発することが強く求められている。したがって、本発明は、最先端の方法の欠点、特にアルキルボレートの使用の欠点を回避した新規な改良された方法に関する。反応混合物中に生成した水は、塩基と共に反応速度を決定する。意外にも、反応水を蒸留によって除去する場合、水捕捉剤を添加せずとも反応が進行することを見出した。したがって、本発明者らは、水除去剤を添加せず、真空下の共沸蒸留により水を除去する方法を開発し、その結果、今やトリアルコキシボレートの使用を完全に回避することができる。反応には、錯化剤として約モル量のホウ酸を必要とするのみである。バニリンを原料として、収率約７５％でクルクミンを得ることができる。
【００１０】
より詳しくは、本発明は、ホウ酸および脂肪族またはアラリファティックアミンの存在下、極性の大きい非プロトン性溶媒中で、アセチルアセトンをバニリンと縮合させ、その後、加工することによってクルクミンを調製する方法であって、等モル量またはほぼ等モル量のホウ酸と、触媒量の式Ｒ−ＣＨ２−ＮＨ２（式中、Ｒは、場合によりメチル、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜１９アルキルまたはフェニルである）で表わされる第一アミンの存在下、溶媒のＤＭＦ、ＤＭＡまたはジグリム中で、場合により共留剤の存在下、バニリンをアセチルアセトンと、５０〜８５℃、好ましくは５０〜６０℃の温度、１０〜１００ｍｂａｒ、好ましくは１５〜４０ｍｂａｒの減圧で、蒸留、好ましくは共沸蒸留により反応水を同時除去しながら、反応させることを特徴とする方法に関する。本発明は、また、そのような方法により調製されたクルクミンに関する。
【００１１】
この反応では、等価のモル量のバニリンとアセチルアセトン、すなわち２：１モルが、通常使用される。しかしながら、本発明の主旨から逸脱することなく、この値を変更すること、例えば１．８〜２．２：１の範囲で変更することができる。未反応バニリンは抽出により回収することができる。
【００１２】
本方法で使用される「ほぼ等モル」量のホウ酸とは、バニリンに対して約０．８５〜１．２５モル当量のホウ酸を意味する。特に良好な結果は、通常、バニリン１当量に対して０．９５〜１．０当量の範囲のホウ酸で得られる。量が少なくなればなるほど、クルクミンの収率が低下し、多くなればなるほど、収率は増大せずに反応速度が低下する。
【００１３】
「触媒量」の第一アミンとは、アセチルアセトン１モル当たり１０〜４０モル％、好ましくは２０〜３０モル％の量を意味する。上記の式で定義される第一アミンの例としては、２−メトキシメチル−アミン、ブチルアミンおよびベンジルアミンが挙げられ、後者が好ましい。
【００１４】
本発明の方法で使用される好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびジエチレングリコール−ジメチルエーテル（ジグリム）であり、ＤＭＦが最も好ましい。
【００１５】
この反応では、原理上は、共留剤を使用する必要はないが、使用すれば有利である。共留剤の主な機能は、蒸留したアセチルアセトンを逆洗（ｂａｃｋｗａｓｈ）することである。共留剤としては、反応に使用されるアセチルアセトンの沸点より少し低い沸点を有し、水とは混ざり合わないが共沸混合物を形成する溶媒が適している。そのような共留剤の例としては、ｎ−ペンタノール、キシレン、トルエンおよびシクロヘキサンが挙げられる。特に良好な結果は、水と共沸混合物を形成するキシレンおよびｎ−ペンタノールで得られる。
【００１６】
選択性、したがって収率は、反応温度の低下とともに増大するので、温度は可能な限り低くすべきである。温度は、圧力１００〜１０ｍｂａｒ、好ましくは４０〜２０ｍｂａｒで、４０〜８５℃、好ましくは５０〜６０℃の範囲で変えてもよい。８５℃を超えると、副生物が大幅に増加する。
【００１７】
反応が完結したところで、ホウ酸、溶剤および触媒を生成したクルクミンから除去しなければならない。加工は、当業者によく知られた方法、例えば、抽出および／または結晶化により行うことができる。一実施態様では、反応混合物を酸性化し、酢酸で希釈して粘度を下げ、その後、ホウ酸、溶剤および触媒を水で洗浄する。得られた結晶性の粗生成物を、還流下、メタノール中でスラリー化することによってさらに精製することができる。これにより、約６６〜６９％の収率で純クルクミン（＞９８％［ｗ％］）を得ることができる。あるいは、反応混合物をエチルアセテートなどの有機溶媒で希釈し、酸性化し、そして水で洗浄することもできる。エチルアセテートを蒸発させ、クルクミンをメタノール中でスラリー化する。これにより、収率約６０％で９０％を超える純度のクルクミンが得られる。
【００１８】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００１９】
［実施例１］
温度計、メカニカルスターラー、ショート蒸留カラムおよび還流冷却器（冷媒、−１℃）付き水分離器（ホールドアップ量６ｍｌ）を備えた４口丸底フラスコに、ホウ酸１２．０ｇ（１９４ｍｍｏｌｅ）、バニリン３０．４ｇ（２００ｍｍｏｌｅ）、ｍ−キシレン６．６ｇ、アセチルアセトン１０．４ｇ（１０４ｍｍｏｌｅ）、ジメチルホルムアミド１５ｍｌおよびベンジルアミン１ｍを含むＤＭＦ（２０ｍｍｏｌ）２０ｍｌを加えた。
【００２０】
この混合物を、水分離器の上方で、１８ｍｍＨｇ、５０〜５３℃で２時間還流した。時々水を抜くことによって、水分離器における相の境界レベルを、水相約５ｍｌおよび有機相１ｍｌと一定に保った。この赤色溶液にベンジルアミン０．５ｍを含むＤＭＦ（５ｍｍｏｌ）１０ｍｌを加えた。中間体が完全に転化するまで約１〜３時間（下表を参照）、反応混合物を還流させた。
【００２１】
反応混合物の粘度が高くなり過ぎたときは、混合物にジメチルホルムアミドを加えて希釈した。
【００２２】
異なる反応時間の後、反応混合物をＨＰＬＣにより分析し、次の結果［ｗ％］を得た。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
［実施例２：反応混合物からのクルクミンの単離］
実施例１の反応混合物を５５ｍｌの酢酸９０％／水１０％で希釈した。メカニカルスターラー、温度計、滴下漏斗を備えた４口反応フラスコに、水２７０ｍｌおよび濃酢酸３０ｍｌを加えた。暗赤色の溶液を８０℃で徐々に加えた。このスラリーに２７０ｍｌの水を８０℃で加えて希釈し、冷却し、室温で２時間攪拌し、ブフナー漏斗でろ過し、２７０ｍｌの水で洗浄した。残渣を真空中８０℃で乾燥させた。３１．２ｇの粗クルクミンが得られた（含有率＝８７％［ｗ％］、収率＝７４ｍｏｌｅ％）。
【００２５】
［実施例３：精製］
実施例２の粗クルクミンを、１５０ｍｌのメタノール中に懸濁させ、３０分間還流させた。懸濁液を冷却し、室温で２時間攪拌した。スラリーをブフナー漏斗でろ過し、５０ｍｌのメタノールで洗浄した。橙黄色ろ過固形物を真空中８０℃で乾燥させた。２５．１４ｇのクルクミンが得られ、融点１８３〜１８４℃であった（含有率＝９９％［ｗ％］、収率＝６８ｍｏｌ％）であった。
【００２６】
［実施例４：抽出および結晶化による単離］
テフロン刃の攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた反応フラスコ中で、実施例１の反応混合物を３００ｍｌのエチルアセテートに溶解した。続いて、暗赤色の溶液を還流させながら、３％酢酸水溶液３００ｍｌで洗浄し、その後、それぞれ１００ｍｌの水で２回洗浄した。有機相をｒｏｔａｖａｐｏｒで蒸発乾固させた（７０℃、２０ｍｂａｒ）。残渣を１５０ｍｌのメタノールに懸濁させ、３０分間還流させた。懸濁液を冷却し、室温で２時間攪拌した。スラリーをブフナー漏斗でろ過し、５０ｍｌのメタノールで洗浄した。黄色のろ過固形物を真空中８０℃で乾燥させた。２３．４１ｇのクルクミンが得られた（含有率＝９２％［ｗ％］、収率＝５９ｍｏｌｅ％）。
【００２７】
［実施例５］
温度計、メカニカルスターラー、ショート蒸留カラムおよび還流冷却器（冷媒、１０℃）付き水分離器（ホールドアップ量６ｍｌ）を備えた４口丸底フラスコに、ホウ酸１２．０ｇ（１９４ｍｍｏｌｅ）、バニリン３０．４ｇ（２００ｍｍｏｌｅ）、ｍ−キシレン６．６ｇ、アセチルアセトン１０．４ｇ（１０４ｍｍｏｌｅ）、ジメチルホルムアミド３５ｍｌおよび１−ブチルアミン２．０ｍｌ（２０ｍｍｏｌｅ）を加えた。
【００２８】
この混合物を，水分離器の上方で、７５ｍｍＨｇ、７９〜８２℃で１．５時間還流させた。時々水を抜くことによって、水分離器における相の境界レベルを、水相約５ｍｌおよび有機相１ｍｌと一定に保った。この赤色溶液に、１−ブチルアミン０．５ｍｌ（５ｍｍｏｌｅ）およびＤＭＦ約１０ｍｌを加えた。中間体が転化するまで約１時間、反応混合物を還流させた。実施例２に従って反応混合物からクルクミンを単離した。３２．８ｇのクルクミンが得られた（含有率＝７６％［ｗ％］、収率＝６８％）。
【００２９】
［実施例６］
温度計、メカニカルスターラー、ショート蒸留カラムおよび還流冷却器（冷媒、１０℃）付き水分離器（ホールドアップ量６ｍｌ）を備えた４口丸底フラスコに、ホウ酸１２．０ｇ（１９４ｍｍｏｌｅ）、バニリン３０．４ｇ（２００ｍｍｏｌｅ）、ｍ−キシレン６．６ｇ、アセチルアセトン１０．４ｇ（１０４ｍｍｏｌｅ）、ジメチルホルムアミド１５ｍｌおよび１ｎの２−メトキシエチルアミンを含むＤＭＦ２０ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。
【００３０】
この混合物を，水分離器の上方で、３２ｍｍＨｇ、５９〜６２℃で２時間還流させた。時々水を抜くことによって、水分離器における相の境界レベルを、水相約５ｍｌおよび有機相１ｍｌと一定に保った。この赤色溶液に、１ｎの２−メトキシエチルアミンを含むＤＭＦ５ｍｌ（５ｍｍｏｌｅ）を加えた。中間体が完全に転化するまで約１時間、反応混合物を還流させた。実施例２に従って反応混合物からクルクミンを単離した。２９．４ｇのクルクミンが得られた（含有率＝８９％［ｗ％］、収率＝７１％）。
【国際調査報告】
2009531353.tif 000003
2009531353.tif 000004