(57)【要約】避妊、ホルモン補充療法、発情同期化、月経困難症の治療、不正子宮出血の治療、子宮筋腫の治療、子宮内膜症の治療、前立腺肥大症の治療、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌並びに髄膜腫の治療、無月経、月経周期に関連した症状の誘導、または月経前症候群および月経前不快気分障害の症状の治療のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は本明細書において定義される通りである）の使用が記載される。これらの化合物を含有する生成物も提供される。2009508808.tif 000012
2009508808.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における避妊の誘導、ホルモン補充療法、ホルモン依存性の病気の治療、発情同期化、または月経周期に関連した症状の治療の方法であって、
前記方法は、治療を必要とする哺乳動物に対し、有効量の以下の式Iの構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含み：
【化１】
2009508808.tif 000010
ここで、R1は、
H、
SO2-C1-C6アルキル、SO2-C3-C8シクロアルキル、SO2-置換C1-C6アルキル、SO2-アリール、SO2-置換アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-複素環、SO2-C3-C6アルケニル、SO2-C3-C6アルキニル、SO2-C3-C6置換アルケニル、SO2-C3-C6置換アルキニル、
CN、
C(O)-C1-C6アルキル、C(O)-C3-C8シクロアルキル、C(O)-置換C1-C6アルキル、C(O)-アリール、C(O)-置換アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-複素環、C(O)-C3-C6アルケニル、C(O)-C3-C6アルキニル、C(O)-置換C3-C6アルケニル、C(O)-置換C3-C6アルキニル、
C(O)O-C1-C6アルキル、C(O)O-C3-C8シクロアルキル、C(O)O-置換C1-C6アルキル、C(O)O-アリール、C(O)O-置換アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-複素環、C(O)O-C3-C6アルケニル、C(O)O-C3-C6アルキニル、C(O)O-C3-C6置換アルケニル、C(O)O-C3-C6置換アルキニル、
C(O)NH-C1-C6アルキル、C(O)NH-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C1-C6アルキル、C(O)N-ジ-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-アリール、C(O)N-(アリール)2、C(O)NH-置換アリール、C(O)N-二置換アリール、C(O)NH-ヘテロアリール、C(O)N-ジヘテロアリール、C(O)NH-複素環、C(O)N-ジヘテロサイクル、C(O)NH-C3-C6アルケニル、C(O)NH-C3-C6アルキニル、C(O)O-置換C3-C6アルケニル、およびC(O)O-置換C3-C6アルキニル
からなる群から選択されるか；あるいは、
R1は、式Iの二量体を形成する、式Iの第2構造に対する結合基であり、前記結合基は、C(O)-およびS(O)2-からなる群から選択され、
R2は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、SO2-アルキル、およびSO2-置換アルキルからなる群から選択されるか；あるいは、
R1およびR2は、結合して-(C(R8)a(R9)b)c-SO2-(C(R8)d(R9)e)f-を形成し、
R8およびR9は、それぞれ独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、
aおよびbは、a＋b＝2であるときに、それぞれ独立して0〜2であり、
dおよびeは、a＋b＝2であるときに、それぞれ独立して0〜2であり、
cおよびfは、cまたはfどちらか一方が0より大きいときに、それぞれ独立して0〜5であり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立してH、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、-(CHmXn)zCHpXq、C3-C6シクロアルキル、O-C1-C6アルキル、O-C1-C6置換アルキル、O-(CHmXn)zCHpXq、アリール、ヘテロアリール、複素環、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環からなる群から選択され、
Xはハロゲンであり、
mおよびnは、m＋n＝2であるときに、それぞれ独立して0〜2であり、
pおよびqは、p＋q＝3であるときに、それぞれ独立して0〜3であり、
zは0〜10であり、
R7は、H、C1-C6アルキル、C(O)O-C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、および置換C3-C6シクロアルキルからなる群から選択される、前記方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここで、
R1は、H、SO2-C1-C6アルキル、SO2-C3-C6シクロアルキル、SO2-置換C1-C6アルキル、SO2-アリール、SO2-置換アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-置換アリールおよびCNからなる群から選択され、
R2はHまたはC1-C6アルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、O-C1-C6アルキル、およびO-C1-C6置換アルキルからなる群から選択され、そして、
R7はHまたはC1-C6アルキルである、前記方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、ここで、
R1は、H、SO2-C1-C4アルキル、SO2-C3-C5シクロアルキルおよびCNからなる群から選択され、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびO-C1-C6アルキルからなる群から選択され、そして、
R7はHまたはC1-C6アルキルである、前記方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、ここで、
R1はSO2-C1-C4アルキルであり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6はHであり、そして、
R7はC1-C6アルキルである、前記方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで、
R1はSO2-C3-C6アルキルであり、前記アルキルは分岐鎖であり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6はHであり、そして、
R7はC1アルキルである、前記方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、ここで、
R1はSO2-C3-C5シクロアルキルであり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6はHであり、そして、
R7はC1アルキルである、前記方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、ここで、
R1は、C(O)C1-C6アルキルまたはC(O)C3-C5シクロアルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびO-C1-C6アルキルからなる群から選択され、そして、
R7はHまたはC1-C6アルキルである、前記方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、ここで、
R1は、C(O)C1-C4アルキルまたはC(O)C3-C6シクロアルキルであり、
R3、R4、R5およびR6はHであり、そして、
R7はC1アルキルである、前記方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、ここで、
R1は、CO(NH2)、CN、C(O)-ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはフランである）、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニル環である）、SO2-置換アリール（ここで、置換アリールはアルキルフェニルであり、そしてここで、アルキルはイソプロピルおよびメチルから選択される）、C(O)O-C1-C3アルキル、SO2-置換C2-C6アルキル（ここで、アルキルは1つ以上のハロゲンまたはCF3で置換される）、およびSO2-アルキル（ここで、アルキルは分岐鎖である）からなる群から選択される、前記方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、ここで、
R1は、式(I)の第2構造に対するC(O)結合基であって、その二量体を形成する、前記方法。
【請求項１１】
請求項１、９または１０に記載の方法であって、ここで、R2はHおよびSO2-C1-C4アルキルからなる群から選択される、前記方法。
【請求項１２】
請求項１および９〜１１のいずれかに記載の方法であって、ここで、R3は、H、C1-C3アルキル、ハロゲン（FおよびClからなる群から選択される）、およびO-C1-C3アルキルからなる群から選択される、前記方法。
【請求項１３】
請求項１および９〜１２のいずれかに記載の方法であって、ここで、R4は、HおよびO-C1-C3アルキルからなる群から選択される、前記方法。
【請求項１４】
請求項１および９〜１３のいずれかに記載の方法であって、ここで、R5は、H、C1-C3アルキル、ハロゲン（FおよびClからなる群から選択される）、およびO-C1-C3アルキルからなる群から選択される、前記方法。
【請求項１５】
請求項１および９〜１４のいずれかに記載の方法であって、ここで、R6はHおよびハロゲンからなる群から選択され、ここでハロゲンはフッ素である、前記方法。
【請求項１６】
請求項１および９〜１５のいずれかに記載の方法であって、ここで、R7はC1アルキルである、前記方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記化合物は：
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-フルアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-3-メチルブタンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]アセトアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンズアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-メチルアクリルアミド；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]カルバミン酸エチル；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]カルバミン酸イソブチル；
N,N'-ビス[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-メチルフェニル]シアナミド；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-エチルフェニル]シアナミド；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-プロピルフェニル]シアナミド；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-イソプロピルフェニル]シアナミド；
[2-クロロ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シアナミド；
[2-フルオロ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シアナミド；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-メトキシフェニル]シアナミド；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-メトキシフェニル]シアナミド；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-メチルフェニル]シアナミド；
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メチルシアナミド；
5-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド；
5-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]-メタン-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド；
5-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタン-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタン-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド；
5-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；
5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタン-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタン-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド；
2-シアノ-5-[4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル]-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル；
N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；
N-[4-(1-ブチル-5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；
N-[4-(1-アリル-5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-プロパ-2-イン-1-イル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；
N-[4-[5-シアノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピロール-2-イル]フェニル]エタンスルホンアミド；
5-(4-アミノ-2-シアノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；
N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド；
N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；
N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド；
N-[2-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド；
5-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-メタンスルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミド；
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド；および
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド
からなる群から選択される、前記方法。
【請求項１８】
前記化合物が避妊を誘導するために投与される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物がホルモン補充療法のために投与される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物がホルモン依存性の病気を治療するために投与される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記ホルモン依存性の病気が、子宮筋腫、子宮内膜症、不正子宮出血、月経困難症、無月経、前立腺肥大症、平滑筋腫/類線維腫、ホルモン依存性腫瘍、卵巣、乳房、子宮内膜、結腸、前立腺および下垂体の癌腫および腺癌、並びに髄膜腫からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ホルモン依存性の癌腫が、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が発情同期化のために投与される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、月経周期に関連した症状を治療するためのものである、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記症状が心理的なものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記心理的な症状が、情緒の変化、興奮性、不安、集中力欠如、または性的欲求の減少を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記症状が肉体的なものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記肉体的な症状が、乳房の圧痛、腫脹、疲労または大食症を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記月経周期に関連した症状が、哺乳動物における月経前症候群および月経前不快気分障害の症状を含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
避妊レジメンであって：
(a)プロゲステロン活性が約35〜100μgのレボノルゲストレルのものに等しい、プロゲステロン剤の1日投与量が14〜24ユニットである第1段階；
(b)請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の1日投与量が約2〜200mgであって、1日投与量が1〜11ユニットである第2段階；および
(c)アンチプロゲスチン、プロゲスチンおよびエストロゲンがいずれも投与されない連続した28日間のうちの残りの日において、1日投与量ユニットの経口的および薬学的に許容可能なプラセボを投与する、任意の第3段階を含み、ここで、第1段階、第2段階、第3段階の1日投与量ユニットの総計が28ユニットに等しい、前記避妊レジメン。
【請求項３１】
哺乳動物における避妊の誘導、ホルモン補充療法、ホルモン依存性の病気の治療、発情同期化、または月経周期に関連した症状の治療のための薬剤を調製する際の、以下の式Iの構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって：
【化２】
2009508808.tif 000011
ここで、R1は、
H、
SO2-C1-C6アルキル、SO2-C3-C8シクロアルキル、SO2-置換C1-C6アルキル、SO2-アリール、SO2-置換アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-複素環、SO2-C3-C6アルケニル、SO2-C3-C6アルキニル、SO2-C3-C6置換アルケニル、SO2-C3-C6置換アルキニル、
CN、
C(O)-C1-C6アルキル、C(O)-C3-C8シクロアルキル、C(O)-置換C1-C6アルキル、C(O)-アリール、C(O)-置換アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-複素環、C(O)-C3-C6アルケニル、C(O)-C3-C6アルキニル、C(O)-置換C3-C6アルケニル、C(O)-置換C3-C6アルキニル、
C(O)O-C1-C6アルキル、C(O)O-C3-C8シクロアルキル、C(O)O-置換C1-C6アルキル、C(O)O-アリール、C(O)O-置換アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-複素環、C(O)O-C3-C6アルケニル、C(O)O-C3-C6アルキニル、C(O)O-C3-C6置換アルケニル、C(O)O-C3-C6置換アルキニル、
C(O)NH-C1-C6アルキル、C(O)NH-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C1-C6アルキル、C(O)N-ジ-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-アリール、C(O)N-(アリール)2、C(O)NH-置換アリール、C(O)N-二置換アリール、C(O)NH-ヘテロアリール、C(O)N-ジヘテロアリール、C(O)NH-複素環、C(O)N-ジヘテロサイクル、C(O)NH-C3-C6アルケニル、C(O)NH-C3-C6アルキニル、C(O)O-置換C3-C6アルケニル、およびC(O)O-置換C3-C6アルキニル
からなる群から選択されるか；あるいは、
R1は、式Iの二量体を形成する、式Iの第2構造に対する結合基であり、前記結合基は、C(O)-およびS(O)2-からなる群から選択され、
R2は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、SO2-アルキル、およびSO2-置換アルキルからなる群から選択されるか；あるいは、
R1およびR2は、一緒に結合して-(C(R8)a(R9)b)c-SO2-(C(R8)d(R9)e)f-を形成し、
R8およびR9は、それぞれ独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、
aおよびbは、a＋b＝2であるときに、それぞれ独立して0〜2であり、
dおよびeは、a＋b＝2であるときに、それぞれ独立して0〜2であり、
cおよびfは、cまたはfどちらか一方が0より大きいときに、それぞれ独立して0〜5であり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立してH、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、-(CHmXn)zCHpXq、C3-C6シクロアルキル、O-C1-C6アルキル、O-C1-C6置換アルキル、O-(CHmXn)zCHpXq、アリール、ヘテロアリール、複素環、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環からなる群から選択され、
Xはハロゲンであり、
mおよびnは、m＋n＝2であるならば、それぞれ独立して0〜2であり、
pおよびqは、p＋q＝3であるならば、それぞれ独立して0〜3であり、
zは0〜10であり、
R7は、H、C1-C6アルキル、C(O)O-C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、および置換C3-C6シクロアルキルからなる群から選択される、前記使用。
【請求項３２】
前記薬剤が避妊のためのものである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記薬剤がホルモン補充療法のためのものである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記薬剤がホルモン依存性の病気を治療するためのものである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
前記ホルモン依存性の病気が、子宮筋腫、子宮内膜症、不正子宮出血、月経困難症、無月経、良性前立腺肥大症、平滑筋腫/類線維腫、ホルモン依存性腫瘍、卵巣、乳房、子宮内膜、結腸、前立腺および下垂体の癌腫および腺癌、並びに髄膜腫からなる群から選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記ホルモン依存性の癌腫が、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記薬剤が発情同期化のためのものである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３８】
前記薬剤が月経周期に関連した症状を治療するためのものである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３９】
前記症状が心理的なものである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記心理的な症状が、情緒の変化、興奮性、不安、集中力欠如、および性的欲求の減少を含む、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記症状が肉体的なものである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
前記肉体的な症状が、乳房の圧痛、腫脹、疲労および大食症を含む、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記月経周期に関連した症状が、月経前症候群および月経前不快気分障害の症状を含む、請求項３８に記載の使用。
【請求項４４】
使用される前記化合物が、請求項３１〜４３のいずれかに定義される通りである、請求項３１〜４３のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルおよび5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物。
【請求項４６】
出産適齢期の女性に対して連続する28日間投与するための避妊用生成物であって、前記生成物は、
(a)プロゲステロン活性が約35〜100μgのレボノルゲストレルのものに等しい、プロゲステロン剤の1日投与量が14〜24ユニットである第1局面；
(b)請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の1日投与量が約2〜200mgであって、1日投与量が1〜11ユニットである第2局面；および
(c)アンチプロゲスチン、プロゲスチンおよびエストロゲンがいずれも投与されない連続した28日間のうちの残りの日において、1日投与量ユニットの経口的および薬学的に許容可能なプラセボを投与する、任意の第3段階を含み、ここで、第1段階、第2段階、第3段階の1日投与量ユニットの総計が28ユニットに等しい、前記避妊用生成物。
【請求項４７】
前記第1局面の1日投与量ユニットがある色を有し、前記第2局面の1日投与量ユニットが異なる色を有する、請求項４６に記載の避妊用生成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
プロゲステロンレセプター(PR)アゴニストおよびアンタゴニストは、PRモジュレータとも呼ばれ、避妊およびその他の種々の適応における使用に関して述べられてきている。
必要なものは、避妊薬として有用である新規のPRモジュレータである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
（発明の要旨）
１つの局面において、ホルモン補充療法、発情同期化、避妊；ホルモン腫瘍性疾患；月経困難症；月経周期に関連した症状；不正子宮出血；子宮筋腫；子宮内膜症；良性前立腺肥大症；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌並びに髄膜腫；月経前症候群および月経前不快気分障害の症状の治療、および無月経誘導のための新規のPRモジュレータの使用が提供される。
【０００３】
さらなる局面において、本明細書に記載した化合物を含有するキットが提供される。
本発明のその他の局面および利点については、以下の好ましい実施形態の詳細な説明の部分においてさらに述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
（発明の詳細な説明）
避妊、ホルモン補充療法、発情同期化、月経困難症の治療、不正子宮出血の治療、子宮筋腫の治療、子宮内膜症の治療、良性前立腺肥大症の治療、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌並びに髄膜腫の治療、無月経の誘導、月経周期に関連した症状、または月経前症候群および月経前不快気分障害の症状の治療に有用な方法および生成物が提供される。方法は、治療を必要とする哺乳動物の雌に対し、以下の式Iの構造を有する有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含み、
【化３】
2009508808.tif 000003
ここで、R1は、
H、
SO2-C1-C6アルキル、SO2-C3-C8シクロアルキル、SO2-置換C1-C6アルキル、SO2-アリール、SO2-置換アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-複素環、SO2-C3-C6アルケニル、SO2-C3-C6アルキニル、SO2-C3-C6置換アルケニル、SO2-C3-C6置換アルキニル、
CN、
C(O)-C1-C6アルキル、C(O)-C3-C8シクロアルキル、C(O)-置換C1-C6アルキル、C(O)-アリール、C(O)-置換アリール、C(O)-ヘテロアリール、C(O)-複素環、C(O)-C3-C6アルケニル、C(O)-C3-C6アルキニル、C(O)-置換C3-C6アルケニル、C(O)-置換C3-C6アルキニル、
C(O)O-C1-C6アルキル、C(O)O-C3-C8シクロアルキル、C(O)O-置換C1-C6アルキル、C(O)O-アリール、C(O)O-置換アリール、C(O)O-ヘテロアリール、C(O)O-複素環、C(O)O-C3-C6アルケニル、C(O)O-C3-C6アルキニル、C(O)O-C3-C6置換アルケニル、C(O)O-C3-C6置換アルキニル、
C(O)NH-C1-C6アルキル、C(O)NH-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C3-C8シクロアルキル、C(O)N-ジ-C1-C6アルキル、C(O)N-ジ-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-置換C1-C6アルキル、C(O)NH-アリール、C(O)N-(アリール)2、C(O)NH-置換アリール、C(O)N-二置換アリール、C(O)NH-ヘテロアリール、C(O)N-ジヘテロアリール、C(O)NH-複素環、C(O)N-ジヘテロサイクル、C(O)NH-C3-C6アルケニル、C(O)NH-C3-C6アルキニル、C(O)O-置換C3-C6アルケニル、およびC(O)O-置換C3-C6アルキニル
からなる群から選択されるか；あるいは、
R1は、式Iの二量体を形成する、式Iの第2構造に対する結合基であり、前記結合基は、C(O)-およびS(O)2-からなる群から選択され、
R2は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、SO2-アルキル、およびSO2-置換アルキルの中から選択されるか；あるいは、
R1およびR2は、結合して-(C(R8)a(R9)b)c-SO2-(C(R8)d(R9)e)f-を形成し、
R8およびR9は、それぞれ独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、
aおよびbは、a＋b＝2であるときに、それぞれ独立して0〜2であり、
dおよびeは、a＋b＝2であるときに、それぞれ独立して0〜2であり、
cおよびfは、cまたはfどちらか一方が0より大きいときに、それぞれ独立して0〜5であり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立してH、ハロゲン、CN、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、-(CHmXn)zCHpXq、C3-C6シクロアルキル、O-C1-C6アルキル、O-C1-C6置換アルキル、O-(CHmXn)zCHpXq、アリール、ヘテロアリール、複素環、置換アリール、置換ヘテロアリール、および置換複素環の中から選択され、
Xはハロゲンであり、
mおよびnは、m＋n＝2であるときに、それぞれ独立して0〜2であり、
pおよびqは、p＋q＝3であるときに、それぞれ独立して0〜3であり、
zは0〜10であり、
R7は、H、C1-C6アルキル、C(O)O-C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、および置換C3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
【０００５】
１つの実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
R1は、H、SO2-C1-C6（置換または未置換）アルキル、SO2-C3-C6シクロアルキル、SO2-（置換または未置換）アリール、SO2-ヘテロアリールまたはCNであり、
R2はHまたはC1-C6（置換または未置換）アルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立してH、ハロゲン、C1-C6（置換または未置換）アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびO-C1-C6（置換または未置換）アルキルから選択され、そして、
R7はHまたはC1-C6アルキルである。
【０００６】
別の実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
R1は、H、SO2-C1-C4アルキル、SO2-C3-C5シクロアルキルまたはCNであり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立してH、ハロゲン、C1-C6（置換または未置換）アルキルおよびO-C1-C6（置換または未置換）アルキルから選択され、そして、
R7はHまたはC1-C6アルキルである。
【０００７】
別の実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
R1はSO2-C1-C4アルキルであり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6はHであり、そして、
R7はC1-C6アルキルである。
【０００８】
さらなる実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
R1はSO2-C3-C6アルキルであり、前記アルキルは分岐鎖であり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6はHであり、そして、
R7はC1アルキルである。
【０００９】
別の実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
R1はSO2-C3-C5シクロアルキルであり、
R2はHであり、
R3、R4、R5およびR6はHであり、そして、
R7はC1アルキルである。
【００１０】
さらなる実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
R1は、C(O)C1-C6アルキルまたはC(O)C3-C5シクロアルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびO-C1-C6アルキルの中から選択され、そして、
R7はHまたはC1-C6アルキルである。
【００１１】
さらに別の実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
R1は、C(O)C1-C4アルキルまたはC(O)C3-C6シクロアルキルであり、
R3、R4、R5およびR6はHであり、そして、
R7はC1アルキルである。
【００１２】
さらなる実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、R1は、CO(NH2)、CN、C(O)-ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはフランである）、C(O)アリール（ここで、アリールはフェニル環である）、SO2-置換アリール（ここで、置換アリールはアルキルフェニルであり、そしてここで、アルキルはイソプロピルおよびメチルから選択される）、C(O)O-C1-C3アルキル、SO2-置換C2-C6アルキル（ここで、アルキルは1つ以上のハロゲンまたはCF3で置換される）、およびSO2-アルキル（ここで、アルキルは分岐鎖である）の中から選択される。
【００１３】
別の実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、R1は、式(I)の第2構造に対するC(O)結合基であって、その二量体を形成する。
【００１４】
さらなる実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、R2はHおよびSO2-C1-C4アルキルの中から選択される。
【００１５】
さらなる実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、R3は、H、C1-C3アルキル、ハロゲン（FおよびClからなる群から選択される）、およびO-C1-C3アルキルの中から選択される。
【００１６】
さらに別の実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、R4は、HおよびO-C1-C3アルキルの中から選択される。
【００１７】
さらなる実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、R5は、H、C1-C3アルキル、ハロゲン（FおよびClの中から選択される）、およびO-C1-C3アルキルの中から選択される。
【００１８】
さらなる実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、R6はHおよびハロゲンの中から選択され、ここでハロゲンはフッ素である。
【００１９】
別の実施形態において、化合物は式Iの構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、R7はC1アルキルである。
【００２０】
従って、１つの実施形態において、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、ここで、R1またはR2がSO2-(置換または未置換)C1-C4アルキルであるものが利用される。
【００２１】
別の実施形態において、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、シアナミドであるもの、すなわち、ここでR1がCN基であるものが利用される。
【００２２】
別の実施形態において、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、ここでR1がカルバメートまたはアミドであるものが利用される。
【００２３】
さらなる実施形態において、式Iの化合物としては、5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-フルアミド（furamide）；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-3-メチルブタンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]アセトアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンズアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-メチルアクリルアミド；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]カルバミン酸エチル；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]カルバミン酸イソブチル；N,N'-ビス[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-メチルフェニル]シアナミド；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-エチルフェニル]シアナミド；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-プロピルフェニル]シアナミド；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-イソプロピルフェニル]シアナミド；[2-クロロ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シアナミド；[2-フルオロ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シアナミド；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-メトキシフェニル]シアナミド；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-メトキシフェニル]シアナミド；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-メチルフェニル]シアナミド；[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メチルシアナミド；5-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メ���ル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド；5-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]-メタン-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド；5-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタン-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタン-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド；5-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタン-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタン-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド；2-シアノ-5-[4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル]-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル；N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；N-[4-(1-ブチル-5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；N-[4-(1-アリル-5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-プロパ-2-イン-1-イル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；N-[4-[5-シアノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピロール-2-イル]フェニル]エタンスルホンアミド；5-(4-アミノ-2-シアノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド；N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド；N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド；N-[2-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド；5-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-メ���ル-1H-ピロール-2-カルボニトリル；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-メタンスルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミド；N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド；またはN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、互変異性体、代謝産物またはプロドラッグが挙げられ、そして利用される。
【００２４】
本明細書に記載されるように利用される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有して良く、したがって、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせ得る。立体化学を考慮せずに示される限りは、化合物としては、光学異性体およびジアステレオマー；ラセミ化合物を挙げることができ、分離された鏡像異性的に純粋なR体およびS体の立体異性体；その他のR体およびS体の立体異性体の混合物；並びにそれらの薬学的に許容可能な塩を挙げることができる。
【００２５】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基のことを言う。１つの実施形態において、アルキル基は、1〜約8個の炭素原子を有する（すなわちC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7またはC8)。別の実施形態において、アルキル基は、1〜約6個の炭素原子を有する（すなわちC1、C2、C3、C4、C5またはC6)。さらなる実施形態において、アルキル基は、1〜約4個の炭素原子を有する（すなわちC1、C2、C3またはC4)。
【００２６】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、環状の飽和脂肪族炭化水素基のことを言う。１つの実施形態において、シクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子を有する（すなわちC3、C4、C5、C6、C7またはC8)。別の実施形態において、シクロアルキル基は、3〜約6個の炭素原子を有する（すなわちC3、C4、C5またはC6)。
【００２７】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基のことを言う。１つの実施形態において、アルケニル基は、3〜約8個の炭素原子を含有する（すなわちC3、C4、C5、C6、C7またはC8)。別の実施形態において、アルケニル基は、1つまたは2つの炭素−炭素二重結合を有し、3〜約6個の炭素原子を有する（すなわちC3、C4、C5またはC6)。
【００２８】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基のことを言う。１つの実施形態において、アルキニル基は、3〜約8個の炭素原子を有する（すなわちC3、C4、C5、C6、C7またはC8)。別の実施形態において、アルキニル基は、1つまたは2つの炭素−炭素三重結合を含有し、3〜約6個の炭素原子を含有する（すなわちC3、C4、C5またはC6)。
【００２９】
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」および「置換シクロアルキル」としては、それぞれ、1つ以上の置換基（ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環式基、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノおよびアリールチオが挙げられるがこれらに限定されない）を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基のことを言う。
【００３０】
本明細書で使用する用語「アリール」は、例えば約6〜14個の炭素原子を有する、芳香族炭素環系のことを言い、単環あるいは共に縮合または結合された複数の芳香環を含み得、ここで、縮合または結合された環の少なくとも一部分が、結合された芳香族系を形成する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、およびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「置換アリール」は、1つ以上の置換基（ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオが挙げられ、これらの置換基は置換され得る）で置換されたアリール基のことを言う。望ましくは、置換されたアリール基は、1〜約4個の置換基で置換されている。
【００３２】
本明細書で使用する用語「複素環（heterocycle）」または「複素環式（heterocyclic）」は、相互に交換可能に使用することができ、安定した、飽和または部分的に不飽和の3〜9員環の単環式または多環式の複素環のことを言う。複素環は、その主鎖に炭素原子および1つ以上のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄原子を含むが挙げられる）を有する。１つの実施形態において、複素環は、その主鎖に1〜約4個のヘテロ原子を有する。複素環が、その主鎖に窒素または硫黄原子を含有する場合、その窒素または硫黄原子は酸化され得る。用語「複素環」または「複素環式」はまた、約6〜14個の炭素原子を有するアリール環に対して複素環が縮合されている多重環式環のことも言う。複素環は、得られた複素環の構造が化学的に安定である場合に、ヘテロ原子または炭素原子を介してアリール基に結合させることができる。１つの実施形態において、複素環は、1〜5個の環を有する複環系を含む。
【００３３】
様々な複素環式基が当技術分野において知られており、以下が挙げられるが、それらに限定されない：酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、およびそれらの組合せ。複素環式基の例は、以下が挙げられるが、それらに限定されない：テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、2-オキソピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、ピラニル、ピロニル、ジオキシニル、ピペラジニル、ジチオールイル、オキサチオールイル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジニル、オキサチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニルおよびキサンテニル。
【００３４】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、安定した、芳香族であって5〜14員環の単環式または多環式のヘテロ原子含有環のことを言う。ヘテロアリール環は、その主鎖に炭素原子および1つ以上のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄原子が挙げられる）を有する。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、その主鎖環に1〜約4個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール環が、その主鎖環に窒素または硫黄原子を含有する場合、その窒素または硫黄原子は酸化され得る。用語「ヘテロアリール」はまた、アリール環に対してヘテロアリール環が縮合されている多重環式環のことも言う。ヘテロアリール環は、得られた多環の構造が化学的に安定であるならば、ヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合させることができる。１つの実施形態において、ヘテロアリール環としては、1〜5個の環を有する多環系が挙げられる。
【００３５】
様々なヘテロアリール基が当技術分野において知られており、以下が挙げられるが、それらに限定されない：酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、およびそれらの組合せ。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、チエニル、ジチオールイル、オキサチオールイル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンズアゾリル、プリンジニル(purindinyl)、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル(benzodiazonyl)、ナフチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびプリニル環。
【００３６】
本明細書で使用する用語「置換複素環」および「置換ヘテロアリール」は、1つ以上の置換基（ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオが挙げられる）を有する複素環またはヘテロアリール基のことを言う。置換された複素環またはヘテロアリール基は、1、2、3または4個の置換基を有していて良い。
【００３７】
本明細書で使用する用語「アリールチオ」は、S（アリール）基のことを言い、結合点は硫黄原子を通じてのものであり、アリール基は上記のように置換され得る。本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、O(アルキル)基のことを言い、結合点は酸素原子を通じてのものであり、アルキル基は上記のように置換され得る。本明細書で使用する用語「アリールオキシ」は、O(アリール)基のことを言い、結合点は酸素原子を介するものであり、アリール基は上記のように置換され得る。
【００３８】
本明細書で使用する用語「アルキルカルボニル」は、C(O)(アルキル)基のことを言い、結合点はカルボニル部分の炭素原子を通じてのものであり、アルキル基は上記のように置換され得る。
【００３９】
本明細書で使用する用語「アルキルカルボキシ」は、C(O)O(アルキル)基のことを言い、結合点はカルボキシ部分の炭素原子を介するものであり、アルキル基は上記のように置換され得る。
【００４０】
本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」は、第二級および第三級アミンのことを言い、結合点は窒素原子を介するものであり、アルキル基は上記のように置換され得る。複数のアルキル基が同一でも異なっていても良い。
【００４１】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、Cl基、Br基、F基またはI基のことを言う。
【００４２】
本発明の化合物は、描かれる構造の生物活性によって特徴づけられる、本明細書において提供された構造の互変異性型を包含し得る。さらに、化合物は、薬学的または生理学的に許容可能な塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属に由来する塩の形態で使用できる。
【００４３】
薬学的に許容可能な塩は、無機塩基、望ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウム、リチウム、カリウム等）、および有機塩基（例えばアンモニウム；モノメチルアンモニウム、ジメチルアンモニウムおよびトリメチルアンモニウム；モノエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリエチルアンモニウム；モノプロピルアンモニウム、ジプロピルアンモニウムおよびトリプロピルアンモニウム（iso型および正常型）；エチルジメチルアンモニウム；ベンジルジメチルアンモニウム；シクロヘキシルアンモニウム；ベンジルアンモニウム；ジベンジルアンモニウム；ピペリジニウム；モルフォリニウム；ピロリジニウム；ピペラジニウム；1-メチルピペリジニウム；4-エチルモルフォリニウム；1-イソプロピルピロリジニウム；1,4-ジメチルピペラジニウム；1-n-ブチルピペリジニウム；2-メチルピペリジニウム；1-エチル-2-メチルピペリジニウム；モノエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよびトリエタノールアンモニウム；エチルジエタノールアンモニウム；n-ブチルモノエタノールアンモニウム；トリス（ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム；フェニルモノエタノールアンモニウム等）から形成できる。
【００４４】
生理学的に許容可能なアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩としては、エステルおよびカルバメートの形態のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を挙げることができるがこれらに限定されない。その他の従来型の「プロドラッグ」の形態もまた利用できるが、このような形態で送達された場合、インビボで活性部分に転換する。
【００４５】
その他の化合物と同様にこれらの塩も、エステル、カルバメートおよびその他の従来型の「プロドラッグ」の形態であって良く、このような形態で投与された場合、インビボで活性部分に転換する。１つの実施形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、B. TestaおよびJ. Caldwell、"Prodrugs Revisited: The"Ad Hoc"Approach as a Complement to Ligand Design"、Medicinal Research Reviews、16(3):233-241、John Wiley&Sons(1996)参照。
【００４６】
本明細書で述べるように、式Iの化合物および/あるいはその塩、プロドラッグまたは互変異性体は、避妊、治療または予防の目的で、レジメンにおいて送達される。
【００４７】
本明細書で述べる化合物はまた、細胞または患者が化合物を処理することによって形成される固有な生成物である「代謝産物」も包含する。望ましくは、代謝産物はインビボで形成される。
【００４８】
化合物は、以下のスキームにしたがって、市販の出発原料または文献に記載の手順を使用して調製できる出発原料から、当業者によって容易に調製される。これらのスキームは、代表的な化合物の調製を示す。これらの方法のバリエーション、または当技術分野において公知のその他の方法は、本明細書において提供された情報を前提として当業者によって容易に利用できる。
【００４９】
【化４】
2009508808.tif 000004
スキーム1によれば、適切に置換されたブロモアニリン(1)が、パラジウム触媒および適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸またはスズ誘導体）の作用で化合物3に変換される。アニリンは、クロロ誘導体、ヨード誘導体またはスルホネート誘導体であって良い。共同所有の米国特許出願公開番号US-2005-0272702-A1（引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されるように、カップリングパートナーは、ピロール(7)、リチウムジイソプロピルアミドおよびホウ酸トリアルキルからインサイチュで形成され得るか、または予め形成されたボロン酸(2)であり得る。パラジウム供給源は、通常テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であるか、または、トリブチルホスフィン存在下の別の適切な源（例えばパラジウムジベンジリデンアセトン）である（Fu、G. C. et al. Journal of the American Chemical Society、2000、122、4020）。別の触媒系が、Hartwig et al.、Journal of Organic Chemistry、2002、67、5553に記載されている。反応においては塩基も必要である。通常の選択肢としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムである。溶媒の選択肢は、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、エタノール、水およびトルエンが挙げられる。カップリングパートナーおよび試薬の反応性によっては、反応を溶媒の沸点に至るまで行って良く、または、必要であればマイクロ波照射によって促進しても良い。
【００５０】
化合物4であって、R1がアミドを含有するものは、活性化試薬（例えばジシクロヘキシル-カルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP（登録商標）試薬）等）と組み合わせた種々の求電子試薬（酸塩化物およびカルボン酸が挙げられる）との反応によって、化合物3から容易に到達することができる。または、さらなる例としては、例えばR. C. Larock、"Comprehensive Organic Transformations"第2版、John Wiley&Sons(1999)を参照されたい。化合物4であって、R1がカルバメートを含有するものは、種々の求電子試薬（クロロホルメートまたは活性化された炭酸塩が挙げられる）との反応によって、化合物3から容易に到達することができる。化合物4であって、R1がスルホンアミドを含有するものは、活性化試薬と組み合わせた種々の求電子試薬（塩化スルホニルおよびスルホン酸が挙げられる）との反応によって、化合物3から容易に到達することができる。化合物4であって、R1がシアナミドを含有するものは、臭化シアン等の求電子試薬との反応によって、化合物3から容易に到達することができる。化合物4であって、R1が尿素を含有するものは、種々の求電子試薬（ホスゲン（引き続きアミンと反応させる）、塩化カルバモイルおよびイソシアネートが挙げられる）との反応によって、化合物3から容易に到達することができる。これらの反応は、アミン塩基（ピリジン、トリエチルアミン(TEA)またはジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で、化学的に適合性を有する溶媒（塩化メチレン、THF、ジメチルホルムアミド(DMF)およびピリジンが挙げられる）内において行われる。炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムを含む金属塩も、反応に適した塩基である。アニリン3はまた、非プロトン性溶媒（エーテルまたはTHF等）中の強塩基（アルキルリチウム塩基、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、および類似の塩基が挙げられる）で前処理することもでき、その後で求電子試薬と反応させる。あるいは、アニリン3を、溶媒または塩基の非存在下で、酸塩化物、塩化スルホニルまたはクロロホルメートに直接溶解させて、化合物4を形成することができる。
【００５１】
化合物5は、酸塩化物、塩化スルホニル、クロロホルメート、臭化シアン、イソシアネートおよびアルキル化剤等の種々の求電子試薬と反応させることにより、化合物4から容易に到達することができる。アルキル化剤は、一般的に、適切な離脱基（臭化物、ヨウ化物、塩化物またはスルホネート等）を有するアルカンで構成される。アルキル化剤の一般的な例は、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭化プロピル、塩化アリルおよび臭化プロパルギルである。対応するカルボン酸誘導体またはスルホン酸誘導体および適切な活性化試薬を化合物4と反応させて化合物5を得ることもできる。これらの反応は、アミン塩基（ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、適切な溶媒（塩化メチレン、THF、DMFまたはピリジンが挙げられる）内において行われる。炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムが挙げられる金属塩も、反応に適した塩基である。アニリン誘導体4はまた、非プロトン性溶媒（エーテルまたはTHF等）中の強塩基（アルキルリチウム塩基、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、および類似の塩基が挙げられる）で前処理することもでき、その後で求電子試薬と反応できる。あるいは、アニリン誘導体4を、溶媒または塩基の非存在下で、酸塩化物、塩化スルホニルまたはクロロホルメートに直接溶解させて、化合物5を形成することができる。
【００５２】
【化５】
2009508808.tif 000005
化合物4および5を生成するための代替方法をスキーム2に示す。化合物8であって、R1がアミドを含有するものは、活性化試薬と組み合わせた種々の求電子試薬（酸塩化物およびカルボン酸が挙げられる）と反応させることにより、アニリン1から容易に到達することができる。化合物8であって、R1がカルバメートを含有するものは、クロロホルメートまたは活性化された炭酸塩を含む種々の求電子試薬との反応によって、アニリン1から容易に到達することができる。化合物8であって、R1がスルホンアミドを含有するものは、活性化試薬（DCC、EDC、PyBOP（登録商標）試薬等）と組み合わせた種々の求電子試薬（塩化スルホニルおよびスルホン酸が挙げられる）との反応によって、アニリン1から容易に到達することができる。または、さらなる例としては、例えばR. C. Larock、"Comprehensive Organic Transformations"第2版、John Wiley&Sons(1999)を参照されたい。化合物8であって、R1がシアナミドを含有するものは、臭化シアン等の求電子試薬との反応によって、アニリン1から容易に到達することができる。化合物8であって、R1が尿素を含有するものは、種々の求電子試薬（ホスゲン（引き続きアミンと反応させる）、塩化カルバモイルおよびイソシアネートが挙げられる）との反応によって、アニリン1から容易に到達することができる。これらの反応は、アミン塩基（ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で、化学的に適合性を有する溶媒（塩化メチレン、THF、DMFおよびピリジンが挙げられる）内において行われる。炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムを含む金属塩も、反応に適した塩基である。アニリン1はまた、非プロトン性溶媒（エーテルまたはTHF等）中の強塩基（アルキルリチウム塩基、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、および類似の塩基が挙げられる）で前処理することもでき、その後で求電子試薬と反応させる。あるいは、アニリン1を、溶媒または塩基の非存在下で、酸塩化物、塩化スルホニルまたはクロロホルメートに直接溶解させて、化合物8を形成することができる。
【００５３】
ブロモアニリン化合物9は、種々の求電子試薬（酸塩化物、塩化スルホニル、クロロホルメート、臭化シアン、イソシアネートおよびアルキル化剤等）との反応によって、置換されたブロモアニリン化合物8から容易に到達することができる。アルキル化剤は、一般的に、適切な離脱基（臭化物、ヨウ化物、塩化物またはスルホネート等）を有するアルカンで構成される。アルキル化剤の一般的な例は、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭化プロピル、塩化アリルおよび臭化プロパルギルである。対応するカルボン酸誘導体またはスルホン酸誘導体および適切な活性化試薬を化合物8と反応させて化合物9を得ることもできる。これらの反応は、アミン塩基（ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、適切な溶媒（塩化メチレン、THF、DMFまたはピリジンが挙げられる）内において行われる。炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムを含む金属塩も、反応に適した塩基である。アニリン誘導体8はまた、非プロトン性溶媒（エーテルまたはTHF等）中の強塩基（アルキルリチウム塩基、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、および類似の塩基を含む）で前処理することもでき、その後で求電子試薬と反応させる。あるいは、アニリン誘導体8を、溶媒または塩基の非存在下で、酸塩化物、塩化スルホニルまたはクロロホルメートに直接溶解させて、化合物9を形成することができる。
【００５４】
置換されたブロモアニリン8またはブロモアニリン9は、パラジウム触媒および適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸またはスズ誘導体）の作用で、それぞれ化合物4または化合物5に変換される。アニリンは、クロロ誘導体、ヨード誘導体またはスルホネート誘導体であっても良い。カップリングパートナーは、ピロール(7)（スキーム1参照）、リチウムジイソプロピルアミドおよびホウ酸トリアルキルからインサイチュで形成され得るか、または予め形成されたボロン酸(2)であり得る。パラジウム供給源は、通常テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)であるか、または、トリブチルホスフィン存在下の別の適切な供給源（例えばパラジウムジベンジリデンアセトン）である（Fu、G. C. et al. Journal of the American Chemical Society、2000、122、4020）。別の触媒系については、Hartwig J. F. et al.、Journal of Organic Chemistry、2002、67、5553も参照されたい。反応においては塩基も必要である。通常の選択肢としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムである。溶媒の選択肢は、THF、ジメトキシエタン、ジオキサン、エタノール、水およびトルエンが挙げられる。カップリングパートナーおよび試薬の反応性によっては、反応を溶媒の沸点に至るまで行って良く、または、必要であればマイクロ波照射によって実際に促進しても良い。
【００５５】
1つ以上の化合物および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する医薬組成物を、方法およびキットにおいて使用することができる。プロゲステロンレセプターのモジュレータとして、上述のように有効量の1つ以上の化合物を哺乳動物に対して投与する工程を含む治療方法も含まれる。
【００５６】
化合物は、避妊、ホルモン補充療法、良性および悪性腫瘍性疾患；子宮筋腫；子宮内膜症；前立腺肥大症；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌、髄膜腫並びにその他のホルモン依存性の腫瘍；月経困難症；不正子宮出血；月経前症候群および月経前不快気分障害の症状；無月経の誘導；並びに月経周期に関連した症状の治療および/または予防の方法において利用することができる。本発明のプロゲステロンレセプターモジュレータのさらなる使用としては、家畜における発情同期化が挙げられる。
【００５７】
用語「（月経）周期に関連した症状」は、月経周期中黄体期に起こる、女性の月経周期に関連した心理的および肉体的な症状のことを言う。ほとんどの女性が月経周期に関連した症状を経験しているとの届出が報告されている。一般的に、月経が始まった後にこれらの症状は消え、卵胞期の残りの期間、患者は症状を示さない。症状のバリエーションにおける周期的な性質は、月経周期に関連した症状の特徴を示すものである。
【００５８】
月経周期に関連した症状は、月経周期と共に何らかの肉体的または情緒的な変化を経験する女性の約95％において起こる。これらの女性のうち約3分の1のみが、中等度〜重度の月経周期に関連した症状を経験する。月経前の症状の数、種類、重症度およびパターンは、女性によって様々に異なる。全種類の月経周期に関連した症状に共通する事項は、排卵に至るまでの月経後2週間のうちに症状が軽減または消失することである。
【００５９】
用語「（月経）周期に関連した症状」は、女性の月経周期に関連した心理的な症状（例えば情緒の変化、興奮性、不安、集中力欠如、または性的欲求の減少）および肉体的な症状（例えば月経困難症、乳房の圧痛、腫脹、疲労または大食症）のことを言う。月経周期に関連した症状は、排卵後であって月経前の時期に起こり、通常、月経期間の開始時またはその少し後に止まる。月経周期に関連した症状としては、月経困難症および中等度〜重度の月経周期に関連した症状が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
PRモジュレータは、任意の適切な送達デバイス（例えば、とりわけ、経皮パッチ、局所用クリームまたはゲル、膣リング等が挙げられる）によって、任意の適切な経路（例えば経皮、粘膜（鼻腔内、口腔、膣内）、経口、非経口等が挙げられる）によって送達するために適切に処方される。
【００６１】
上記の有用性のために化合物を採用する場合、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤（例えば溶媒、希釈剤等）と組み合わせても良く、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁液（例えば約0.05〜5%の懸濁化剤を含有）、シロップ（例えば約10〜50%の糖を含有）、およびエリキシル剤（例えば約20〜50%のエタノールを含有）等の形態において経口投与することができ、また、等張媒体中約0.05〜5%の懸濁化剤を含有する滅菌した注射可能な溶液または懸濁液の形態で非経口投与することができる。このような製剤は、キャリアと組み合わせて、例えば約25〜90wt%(より通常は約5〜60wt%)の活性成分を含有して良い。
【００６２】
採用した活性成分の有効的な用量は、採用した特定の化合物、投与形態および治療する状態の重症度によって異なり得る。１つの実施形態において、動物の体重1kg当たり約0.5〜500mgの1日投与量の化合物を、望ましくは1日に1〜4回に分けて投与するか、または持続放出の形態で投与した場合、満足する結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物については、総1日投与量は約1〜100mg、望ましくは約2〜80mgである。内服に適した投薬形態としては、約0.5〜500mgの化合物を固体または液体の薬学的に許容可能なキャリアと均質混合したものが挙げられる。この投与量のレジメンは、最適な治療反応を提供するために調節することができる。例えば、毎日の用量を何回かに分けて投与することができ、また、治療状況における要件によって示されるように、用量を比例的に減らすことができる。
【００６３】
化合物は、経口と同様、静脈内、筋肉内または皮下の経路によって投与することができる。活性成分の性質および所望の特定の投与形態に対して適切であるように、固体のキャリアとしては、デンプン、ラクトース、第二リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが挙げられ、一方で液体のキャリアとしては、滅菌した水、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤および食用油（コーン油、ピーナッツ油、ゴマ油等）が挙げられる。香料添加剤、着色剤、保存剤、および酸化防止剤（例えばビタミンE、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)等）等の、医薬組成物の調製において通例採用するアジュバントも有利に含まれ得る。
【００６４】
調製および投与の容易性の観点から、医薬組成物は固体の組成物、特に錠剤および固体または液体を充填したカプセルである。化合物を経口投与するのが望ましい。
【００６５】
化合物は、非経口投与または腹腔内投与しても良い。遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩としての化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合させた水中で調製することができる。分散液も、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物において調製することができる。保存および使用における通常の条件において、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含有する。
【００６６】
注射できる使用に適した薬学的形態としては、滅菌した水溶液または分散液、および滅菌した注射可能な溶液または分散液の即時調製のための滅菌した粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は滅菌されていなければならず、容易に注射可能である程度に流体でなければならない。製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌等の微生物による汚染作用から保護されなければならない。キャリアは、例えば水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体のポリエチレングリコール等）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であって良い。
【００６７】
化合物は、膣リング経由で投与しても良い。膣リングは、28日周期に合わせて適切に使用する。１つの実施形態において、リングは膣に挿入され、その場所に3週間装着される。第4週の間に、膣リングが除去されて生理が始まる。翌週に新しいリングが挿入され、次の生理の期間になるまでまた3週間保持される。別の実施形態において、膣リングは週毎に挿入され、3週間連続して交換される。そして、リング無しで1週間経た後、新しいリングを挿入して新しいレジメンを開始する。さらに別の実施形態において、膣リングは、より長い期間、またはより短い期間挿入される。
【００６８】
膣リングにおける使用のために、PRモジュレータ化合物は、膣リング経由の送達に関連して以前に記載された避妊用化合物の場合と類似の方法で処方される。例えば、米国特許第5,972,372号、第6,126,958号および第6,125,850号を参照されたい。
【００６９】
さらに別の局面において、PRモジュレータ化合物は、経皮的パッチ経由で送達される。パッチは、28日周期に合わせて適切に使用する。１つの実施形態において、パッチは適切な接着剤によって肌に適用し、その場所に1週間装着し、全部で3週間の間、週毎に交換する。第4週の間はパッチを適用せず、生理が始まる。翌週に新しいパッチを適用して保持し、新しいレジメンを開始する。さらに別の実施形態において、パッチは、より長い期間、またはより短い期間、適用場所に保持される。
【００７０】
１つの実施形態において、PRモジュレータ単独での投与を伴う周期的レジメンが提供される。別の実施形態において、周期的レジメンは、エストロゲンまたはプロゲスチンあるいはその両方と組み合わせたPRモジュレータの投与を伴う。特に望ましいプロゲスチンは、米国特許第6,355,648号、第6,521,657号、第6,436,929号、第6,540,710号および第6,562,857号、並びに米国特許出願公開番号US-2004-0006060-A1に記載されたものの中から選択することができる。さらにその他のプロゲスチンは、当技術分野において公知であり、容易に選択できる。１つの実施形態において、PRアゴニスト(すなわちプロゲスチン)タナプロゲット(tanaproget)、5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾオキサジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルと組み合わせたレジメンが提供される。
【００７１】
連続する28日間にわたって実施される投与レジメンがさらに挙げられる。これらのレジメンは、連続していてよく、また、プロゲスチン、エストロゲン、抗-プロゲスチンのいずれも投与しない工程を含有する周期の端部（例えば0〜7日間）を含めても良い。例えば、米国特許出願公開番号US-2006-0009509-A1（引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されるレジメンを参照されたい。
【００７２】
本明細書に記載されたレジメンは、避妊のため、または本明細書に記載されたその他の適応のいずれかのために利用することができる。投与が避妊のための場合は、組成物は経口の投与量ユニットとして処方することができる。
【００７３】
避妊のために利用する場合、PRモジュレータは、単独で、またはエストロゲンと組み合わせて、出産適齢期の女性に対して投与することができる。周期のうちのはじめの14〜24日間は、プロゲステロン剤を投与し、望ましくは、その用量の範囲は、1日当たり約35〜150μgのレボノルゲストレルのプロゲステロン活性と等しくなるものであり、より望ましくは、1日当たり約35〜100μgのレボノルゲストレルの活性と等しくなるものである。次に、周期のうちの14〜24日目のいずれかの日から開始して1〜11日の期間、本明細書に記載されたPRモジュレータを、単独で、またはエストロゲンと組み合わせて投与することができる。これらの組合せにおけるPRモジュレータは、1日当たり約2〜50μgの用量で投与することができ、エストロゲンは、1日当たり約10〜35μgの用量で投与することができる。経口投与の場合においては、28錠の錠剤を含有するパッケージまたはキットは、式IのPRモジュレータ、プロゲスチン、エストロゲンのいずれも投与しない日用のプラセボ錠剤を含むことになる。
【００７４】
プロゲステロン剤としては、タナプロゲット(tanaproget)、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、3-ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテロン、酢酸シプロテロン、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロル、および(17-デアセチル)ノルゲスチメートが挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせての使用に望ましいプロゲスチンは、レボノルゲストレル、ゲストデンおよびトリメゲストンである。
【００７５】
28日周期を通して経口投与するレジメンの例は、はじめの21日間、約35〜100μgのレボノルゲストレルのプロゲステロン活性と等しくなる1日投与量で、プロゲステロン剤を単独で投与するものが挙げられる。その後、22〜24日目に、1日投与量が約1〜200mgの式IのPRモジュレータ化合物を投与し、続いて25〜28日目には、何も投与しないか、またはプラセボを投与することができる。各関連した活性成分の1日の用量が、組み合わせた単回の1日投与量ユニットに組み込まれ、28日周期において全部で28の1日投与量ユニットとするのが最も望ましい。
【００７６】
別のレジメンにおいては、はじめの21日間、約35〜150μgのレボノルゲストレルのプロゲステロン活性と等しくなる1日投与量、望ましくは約35〜100μgのレボノルゲストレルの活性と等しくなる1日投与量のプロゲステロン剤を、1日投与量が約10〜35μgのエストロゲン（エチニルエストラジオール等）と共に投与することができる。その後、上述のように、22〜24日目に、1日投与量が約1〜250mgのPRモジュレータを同時投与し、続いて25〜28日目には、何も投与しないか、またはプラセボを投与することができる。
【００７７】
さらに別のレジメンとしては、1〜21日目に、約35〜100μgのレボノルゲストレルのプロゲステロン活性と等しくなる1日投与量のプロゲステロン剤（例えばレボノルゲストレル）を、1日投与量が約10〜35μgのエストロゲン（例えばエチニルエストラジオール）と同時投与するものが挙げられる。この後、22〜24日目に、PRモジュレータ（1〜250mg/日）と、1日投与量が約10〜35μgのエストロゲン（エチニルエストラジオール等）を同時投与する。このレジメンにおいては、この後、25〜28日目には、何も投与しないか、またはプラセボを投与することができる。
【００７８】
また、本明細書に記載されたレジメンにおいて使用するために設計された製剤処方のキットまたはパッケージも含まれる。これらのキットは、望ましくは、28日周期を通しての日毎の経口投与のために設計され、望ましくは、1日当たり1回の経口投与とし、28日周期において毎日、単回の経口製剤または経口製剤の組合せを摂取するように構成される。望ましくは、各キットは、各特定された日に摂取するための経口錠剤を含み、望ましくは、1錠の経口錠剤は、指示された各1日投与量の組合せを含有する。
【００７９】
上述のレジメンによれば、1つの28日用キットは、(a)プロゲステロン活性が約35〜150μgのレボノルゲストレルのものに等しい、望ましくは約35〜100μgのレボノルゲストレルのものに等しい、1日投与量が14〜21ユニットのプロゲステロン剤からなる第1段階；(b)1日投与量が1〜11ユニットの式IのPRモジュレータ化合物であり、ここで、各1日投与量ユニットが、1日投与量が約1〜250mgのPRモジュレータ化合物を含有するものからなる第2段階；および(c)必要に応じて、PRモジュレータ（すなわちアンチプロゲスチン（抗黄体ホルモン）またはプロゲスチン）、エストロゲンがいずれも投与されない、周期のうちの残りの日に投与する、経口的および薬学的に許容可能なプラセボからなる任意の第3段階を含んで良い。
【００８０】
このキットの１つの実施形態においては、前述のように、第1段階は21回の1日投与量ユニットを含み、第2段階は、22〜24日目における式IのPRモジュレータ化合物の3回の1日投与量ユニットを含み、任意の第3段階は、25〜28日目における経口的および薬学的に許容可能なプラセボの4回の1日投与量ユニットを含む。
【００８１】
別の実施形態において、28日周期用にパッケージされたレジメンまたはキットは、前述のように、18〜21回の、より望ましくは21回の1日投与量ユニットからなり、さらに、エストロゲンとして、1日の用量が約10〜35μgのエチニルエストラジオールを含む第1段階；前述のように、1〜7回の、望ましくは4回の1日投与量ユニットからなる第2段階；および、プロゲステロン剤、エストロゲン、アンチプロゲスチンがいずれも投与されない、28日周期のうちの残りの0〜9日間、または約4日間それぞれのための、任意のプラセボを含有する。
【００８２】
さらなる28日用にパッケージされたレジメンまたはキットは、(a)18〜21回の1日投与量ユニットであって、各ユニットが、プロゲステロン活性が約35〜150μgのレボノルゲストレルのものに等しい、望ましくは約35〜100μgのレボノルゲストレルの活性に等しい1日投与量のプロゲステロン剤と、1日投与量が約10〜35μgのエチニルエストラジオールを含有するものである第1段階；(b)1〜7回の1日投与量ユニットであって、各1日投与量ユニットが、1〜250mgの濃度のPRモジュレータと約10〜35μgの濃度のエチニルエストラジオールを含有するものである第2段階；および(c)必要に応じて、プロゲステロン剤、エストロゲン、アンチプロゲスチンがいずれも投与されない、28日周期のうちの残りの0〜9日間それぞれのための、任意の経口的および薬学的に許容可能なプラセボを含有する。
【００８３】
１つの実施形態において、前述のパッケージまたはキットは、21回の1日投与量ユニットの第1段階；22〜24日目における3回の1日投与量ユニットであって、各1日投与量ユニットは、2〜200mgの濃度の式IのPRモジュレータと約10〜35μgの濃度のエチニルエストラジオールを含有するものである第2段階；および、任意で、25〜28日目それぞれにおける経口的および薬学的に許容可能なプラセボの4回の1日投与量の第3段階を含む。
【００８４】
前述のレジメンおよびキットそれぞれにおいて、レジメンにおけるそれぞれの薬学的に活性の成分の1日投与量は、投与される特定の段階それぞれにおいて固定させておくことが望ましい。また、記載した1日投与量ユニットは、第1段階の次に順に第2段階、そして第3段階と、記載した順序で投与するべきであることが理解される。また、各レジメンのコンプライアンスの促進を助けるために、キットは、周期の最後の日々用に、記載したプラセボを含有することが望ましい。さらに、各パッケージまたはキットは、当技術分野において公知のラベル付きのブリスターパッケージやダイヤルディスペンサー型パッケージ等、28日周期の各日についてのインジケータを有する薬学的に許容可能なパッケージを含むことが望ましい。いくつかの実施形態においては、第1段階の1日投与量ユニットはある色をしており、第2段階の1日投与量ユニットは異なる色をしている。
【００８５】
本明細書で使用する用語、抗プロゲステロン剤、抗-プロゲスチンおよびプロゲステロンレセプターアンタゴニストは、同意語であると理解される。同様に、プロゲスチン、プロゲステロン剤およびプロゲステロンレセプターアゴニストは、同一の活性を有する化合物のことを言うものと理解される。
【００８６】
これらの投与量のレジメンは、最適な治療反応を提供するために調節することができる。例えば、各成分の用量を毎日何回かに分けて投与することができ、また、治療状況における要件によって示されるように、用量を比例的に増やしたり減らしたりできる。本明細書において、1日投与量ユニットに言及した場合、意図された周期の各日の経過につれて投与される分割されたユニットのことも含み得る。
【００８７】
さらに、本明細書で述べたその他の種々の治療目的の使用のための化合物を含有するキットおよび送達用デバイスも提供される。このようなキットは、化合物に加え、例えば、他の項目の中でも、化合物を送達するための指示、希釈剤、バイアル、注射器、パッケージング等が挙げられる構成要素を備える。
【００８８】
このようなキットは、任意で、選択した適用（例えば、ホルモン補充療法、子宮筋腫；子宮内膜症；前立腺肥大症；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌、髄膜腫、並びにその他のホルモン依存性腫瘍の治療および/または予防、あるいは家畜における発情同期化等）に適合させることができる。
【００８９】
以下の実施例は、本発明の例示として提供されるものであり、その範囲を限定するものではない。以下の実施例では、特定の試薬および条件の概要が示されるが、変更することができ、それが、本発明の精神および範囲に包含されることが意図されていることを、当業者は把握するであろう。
【実施例１】
【００９０】
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
4-ブロモアニリン(5.00g、29.0mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロールボロン酸(5.2g、34.8mmol)、KF(5.55g、95.7mmol)およびPd2(dba)3(332mg、0.36mmol)を、窒素下、200mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素でパージした。THF(72mL)を加え、さらに5分間、混合物を窒素でパージした。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10wt%)(2.15mL、0.73mmol)を注射器によって加え、混合物を、25oCで5時間、激しく攪拌した。混合物を250mLの酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して粗精の茶色/黒色の半固体を得た。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（20%アセトン/ヘキサン）による精製により、オフホワイトの固体として5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(3.3g)を得た。
HPLC純度100%（210-370nm、7.6分）；100%（290nm、7.6分）；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値（C12H11N3+H+）、198.10257；実測値(ESI、[M+H]+)、198.1027。
【実施例２】
【００９１】
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
4-ブロモ-2-フルオロアニリン(2.42g、12.8mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロールボロン酸(2.3g、15.3mmol)、KF(2.45g、42.2mmol)およびPd2(dba)3(147mg、0.16mmol)を、窒素下、100mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素でパージした。THF(32mL)を加え、さらに5分間、混合物を窒素でパージした。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10wt%)(0.95mL、0.32mmol)を注射器によって加え、混合物を、25oCで5時間、激しく攪拌した。混合物を250mLのEtOAcで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して粗精の茶色/黒色の半固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（20%アセトン/ヘキサン）による精製により、オフホワイトの固体として5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.76g)を得た。
HPLC純度100%（210-370nm、8.4分）；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値（C12H10FN3+H+）、216.09315；実測値(ESI、[M+H]+)、216.0947。
【実施例３】
【００９２】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-フルアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化する一般的な手順は次の通りである。
ジクロロメタン(2mL)中に5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(98mg、0.5mmol)を溶解させ、トリエチルアミン(87μL、0.6mmol)を加えた。フラン-2-カルボニルクロライド(54μL、0.55mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中50%エーテルで希釈し、水、飽和NaHCO3、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通過させた。溶液を濃縮してN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-フルアミド(0.041g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、8.9分)；100%(302nm、8.9分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS：計算値（C17H13N3O2+H+）、292.10805；実測値(ESI、[M+H]+)、292.1072。
【実施例４】
【００９３】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-3-メチルブタンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、3-メチル-ブチリルクロライド(67μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-3-メチルブタンアミド(0.042g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、9.4分)；99.6%(290nm、9.4分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS：計算値（C17H19N3O+H+）、282.16009；実測値(ESI、[M+H]+)、282.1608。
【実施例５】
【００９４】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、イソブチリルクロライド（58μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド(0.026g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、8.9分)；100%(290nm、8.9分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS：計算値（C16H17N3O+H+）、268.14444；実測値(ESI、[M+H]+)、268.1433。
【実施例６】
【００９５】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、プロピオニルクロライド(48μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパンアミド(0.012g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、8.4分)；99.7%(290nm、8.4分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C15H15N3O+H+)、254.12879；実測値(ESI、[M+H]+)、254.1293。
【実施例７】
【００９６】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、ブチリルクロライド(59μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタンアミド(0.045g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、9.0分)；99.9%(272nm、9.0分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C16H17N3O+H+)、268.14444；実測値(ESI、[M+H]+)、268.1432。
【実施例８】
【００９７】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]アセトアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、アセチルクロライド(39μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]アセトアミド(0.018g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、7.8分)；100%(290nm、7.8分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C14H13N3O+H+)、240.11314；実測値(ESI、[M+H]+)、240.1135。
【実施例９】
【００９８】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンズアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、ベンゾイルクロライド(64μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンズアミド(0.035g)を得た。
HPLC純度97.4%(210-370nm、9.6分)；97.2%(298nm、9.6分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C19H15N3O+H+)、302.12879；実測値(ESI、[M+H]+)、302.1273。
【実施例１０】
【００９９】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、シクロブタンカルボニルクロライド(60μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド(0.048g)を得た。
HPLC純度99.5%(210-370nm、9.3分)；99.5%(290nm、9.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値（C17H17N3O+H+）、280.14444；実測値(ESI、[M+H]+)、280.145。
【実施例１１】
【０１００】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、シクロヘキサンカルボニルクロライド(67μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド(0.039g)を得た。
HPLC純度99.5%(210-370nm、10.1分)；99.6%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C19H21N3O+H+)、308.17574；実測値(ESI、[M+H]+)、308.1764。
【実施例１２】
【０１０１】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-メチルアクリルアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、2-メチル-アクリロイルクロライド(53μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2-メチルアクリルアミド(0.037g)を得た。
HPLC純度99.2%(210-370nm、8.8分)；99.1%(296nm、8.8分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C16H15N3O+H+)、266.12879；実測値(ESI、[M+H]+)、266.1295。
【実施例１３】
【０１０２】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]カルバミン酸エチル
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、クロロギ酸エチル(53μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物である[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]カルバミン酸エチル(0.026g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、9.3分)；100%(288nm、9.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C15H15N3O2+H+)、270.12370；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、270.12391。
【実施例１４】
【０１０３】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]カルバミン酸イソブチル
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、クロロギ酸イソブチル(72μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物である[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]カルバミン酸イソブチル(0.046g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、10.2分)；100%(286nm、10.2分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C17H19N3O2+H+)、298.15500；実測値(ESI、[M+H]+)、298.1550。
【実施例１５】
【０１０４】
N,N'-ビス[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをアシル化するための一般的な手順に従い、クロロギ酸エチル（53μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN,N'-ビス[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]尿素(0.006g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、10.5分)；100%(304nm、10.5分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C25H20N6O+H+)、421.17713；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、421.1775。
【実施例１６】
【０１０５】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順は以下の通りである。
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(98mg、0.5mmol)をジクロロメタン(2mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(87μL、0.6mmol)を加えた。プロパンスルホニルクロライド(62μL、0.55mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル中50％エーテルで希釈し、水、飽和NaHCO3、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-100%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド(0.039g)を得た。
HPLC純度97.8%(210-370nm、8.8分)；97.7%(284nm、8.8分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C15H17N3O2S+H+)、304.11142；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、304.11165。
【実施例１７】
【０１０６】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、メタンスルホニルクロライド（43μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.021g)を得た。
HPLC純度95.3%(210-370nm、8.0分)；95.3%(290nm、8.0分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C14H15N3O4S2+H+)、354.05767；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、354.05748。
【実施例１８】
【０１０７】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、ブタンスルホニルクロライド(72μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド(0.026g)を得た。
HPLC純度98.9%(210-370nm、9.3分)；98.9%(284nm、9.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C16H19N3O2S+H+)、318.12707；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、318.12729。
【実施例１９】
【０１０８】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニルクロライド(55μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド(0.014g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、9.0分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。
【実施例２０】
【０１０９】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、4-イソプロピル-ベンゼンスルホニルクロライド(120mg、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミド(0.049g)を得た。
HPLC純度97.2%(210-370nm、10.3分)；97.2%(286nm、10.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C21H21N3O2S+H+)、380.14272；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、380.14319。
【実施例２１】
【０１１０】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、ベンゼンスルホニルクロライド(70μL、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(0.046g)を得た。
HPLC純度93.0%(210-370nm、9.3分)；94.8%(286nm、9.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C18H15N3O2S+H+)、338.09577；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、338.09611。
【実施例２２】
【０１１１】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルをスルホニル化するための一般的な手順に従い、p-トルエンスルホニルクロライド(105mg、0.55mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド(0.036g)を得た。
HPLC純度98.3%(210-370nm、9.7分)；97.8%(286nm、9.7分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C19H17N3O2S+H+)、352.11142；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、352.11183。
【実施例２３】
【０１１２】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.27g、1.37mmol)をイソプロピルスルホニルクロライド(0.50mL、2.8mmol)中に溶解させ、70℃まで6時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機物を合せ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-100%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド(0.009g)を得た。
HPLC純度94.7%(210-370nm、8.8分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C15H17N3O2S+H+)、304.1114；実測値(ESI、[M+H]+)、304.1132。
【実施例２４】
【０１１３】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(1.3g、6mmol)をピリジン(10mL)中に溶解させ、エタンスルホニルクロライド(0.54mL、5.7mmol)を加え、混合物を4時間攪拌してから水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%-50%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(1.33g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、8.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C14H15N3O2S+H+)、290.09577；実測値(ESI、[M+H]+)、290.0958。
【実施例２５】
【０１１４】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
5-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.5g、2.3mmol)をピリジン(5mL)中に溶解させ、メタンスルホニルクロライド(0.16mL、2.1mmol)を加え、混合物を4時間攪拌してから水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%-50%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(0.382g)を得た。
MS(ES) m/z 276.1；HPLC純度100%(210-370nm、7.9分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。
【実施例２６】
【０１１５】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.15g、0.70mmol)をピリジン(1.5mL)に溶解させ、メタンスルホニルクロライド(0.05mL、0.63mmol)を加え、混合物を4時間攪拌してから水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%-50%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド(0.147g)を得た。
HPLC純度98.3%(210-370nm、7.8分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C13H12FN3O2S+H+)、294.07070；実測値(ESI、[M+H]+)、294.0696。
【実施例２７】
【０１１６】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド
5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.31g、1.44mmol)をピリジン(3mL)に溶解させ、エタンスルホニルクロライド(0.12mL、1.3mmol)を加え、混合物を4時間攪拌してから水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%-50%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド(0.127g)を得た。
HPLC純度100%(210-370nm、8.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C14H14FN3O2S+H+)、308.08635；実測値(ESI、[M+H]+)、308.0855。
【実施例２８】
【０１１７】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-フェニル]シアナミド
THF(600mL)中1-メチルピロール-2-カルボニトリル(50.0g、0.471mol)およびホウ酸トリイソプロピル(119.5mL、0.518mol、1.1当量)の溶液を、攪拌し、0℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(LDA-ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M、306mL、0.613mol、1.3当量)を約15分かけて間断なく（in stream）流し込んで加えた。反応の温度が24℃まで上昇してから、7℃まで低下し始めた。冷却浴を除き、薄層クロマトグラフィー(TLC、1/5:EtOAc/ヘキサン)によって出発原料（1-メチルピロール-2-カルボニトリル）が検出されなくなるまで、混合物を1時間攪拌した。反応混合物を、氷浴で冷却したHCl(4N、542mL)に対して徐々に注ぎ込んだ。氷浴を除き、混合物を1時間室温で攪拌した。有機相を分離し、EtOAc(2×300mL)で水相を抽出した。合わせた有機相を、MgSO4を用いて乾燥させ、30℃以下でロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。粗生成物(66g)をEtOAc(100mL)と混合し、氷水浴で冷却し、冷やしたNaOH(2N、500mL)溶液で塩基性化した。冷却浴を除き、ほとんどの固体が溶解されるまで、混合物を効率的に攪拌した。次に、EtOAc相を分離し、水層をエーテル(200mL)で抽出した。明るい色の水相を7℃まで冷却し、pHが2〜3になるまでHCl(6N、180mL)で酸性化した。ろ過によって淡いピンク色の固体を回収し、水(2×30mL)で洗浄し、1時間吸引して乾燥させてから、真空オーブン内で17時間周囲温度で乾燥させて、41.6g(59%)のN-メチルピロール-2-カルボニトリル-5-ボロン酸を得た。
【０１１８】
ジエチルエーテル(150mL)中臭化シアン(5.0g、47mmol)および4-ブロモアニリン(17.8g、103.4mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で3日間撹拌した。反応物をろ過し、真空下、室温でろ液を濃縮して、オフホワイトの固体として
4-ブロモフェニルシアナミド(8.5g、92%)を得た。
【０１１９】
4-ブロモフェニルシアナミド(0.651g、3.34mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(76mg、0.078mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(1.1g、7.3mmol)およびフッ化カリウム(0.776g、13.2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(10mL)を加えた。トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10wt%)(0.486mL、0.078mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで、3時間50℃で攪拌した。次に、混合物を、1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、5/1、4/1、そして3/2の割合のヘキサン/酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して表題の化合物を得た(0.250g、33%)。
HPLC純度100%(210-370nm、10分)；100%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.実測値(ESI、[M+H]+)、223.0973。HRMS:計算値(C13H10N4+H+)、223.09782；実測値(ESI、[M+H]+)、223.0973。
【実施例２９】
【０１２０】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-メチルフェニル]シアナミド
ジエチルエーテル(150mL)中臭化シアン(5.0g、47mmol)および4-ブロモ-2-メチルアニリン(Aldrich Chemical社製)(19.15g、103.4mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で3日間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を、真空下、室温で濃縮して、オフホワイトの固体として4-ブロモフェニルシアナミド（8.5g、92%)を得た。
HRMS:計算値(C8H7BrN2)、209.97926；実測値(EI、M+)、209.9788。
【０１２１】
(4-ブロモ-2-メチルフェニル)シアナミド(0.698g、3.34mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(76mg、0.083mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(1.1g、7.3mmol)およびフッ化カリウム(0.776g、13.2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(10mL)を攪拌しながら加えた。次に、トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10wt%)(0.486mL、0.083mmol)を混合物に加え、3時間攪拌した。次に、混合物を、1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、反応物を濃縮し、4/1の割合のヘキサン/THFを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して表題の化合物を得た(0.062g、7%)。
HPLC純度100%(210-370nm、10分)；99.8%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値(C14H12N4+H+)、237.11347；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、237.1126。
【実施例３０】
【０１２２】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-エチルフェニル]シアナミド
ジエチルエーテル(150mL)中臭化シアン(5.0g、47mmol)および4-ブロモ-2-エチルアニリン(20.6g、103mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で3日間撹拌した。アミンヒドロブロミドをろ過によって除き、ろ液を、真空下、室温で濃縮し、ヘキサンを用いて粉砕してオフホワイトの固体である4-ブロモフェニルシアナミド(2.3g、10%)を得た。
HRMS:計算値C9H9BrN2+H+、225.00218；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、225.00277。
【０１２３】
4-ブロモ-2-エチルフェニルシアナミド(0.125g、0.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11.6mg、0.0126mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(0.150g、1mmol)および炭酸カリウム(0.276g、2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(2mL)を加えた。トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10wt%)(0.0486mL、0.0252mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、混合物を1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、4/1の割合のヘキサン/THFを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して表題の化合物を得た(0.030g、24%)。
HPLC純度100%(210-370nm、10分；99.4%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C15H14N4+H+、251.12912；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、251.12953。
【実施例３１】
【０１２４】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-プロピルフェニル]シアナミド
エーテル(50mL)中臭化シアン(1.89g、17.9mmol)および2-n-プロピルアニリン(3.87g、28.65mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で2.5時間撹拌した。混合物を水の中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下、室温で濃縮して、オフホワイトの固体である2-プロピルフェニルシアナミド(1.2g、26%)を得た。
【０１２５】
(2-プロピルフェニル)シアナミド(0.550g、3.43mmol)、酢酸ナトリウム(0.278g、3.4mmol)および触媒用の酢酸を、ジクロロメタン(25mL)中で合わせた。臭素(0.17mL、3.43mmol)を滴下し、2.5時間撹拌した。次に、混合物をブラインに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下で蒸発させた。9/1の割合のヘキサン/アセトンで固体を粉砕し、ろ過し、乾燥させて、オフホワイトの固体である4-ブロモ-2-プロピルフェニルシアナミド(0.200g、24%)を得た。
HRMS:計算値C10H11BrN2+H+、239.01783；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、239.01782。
【０１２６】
4-ブロモプロピルフェニルシアナミド(0.125g、5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11.6mg、0.0126mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(0.150g、1mmol)および炭酸カリウム(0.276g、2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(2mL)を攪拌しながら加えた。トリ-tert-ブチルホスフィン（0.0486mL、0.0252mmol）を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで混合物を希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、4/1の割合のヘキサン/THFを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-プロピルフェニル]シアナミドを得た(0.025g、18%)。
HPLC純度100%(210-370nm、10分)；99%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C16H16N4+H+、265.14477；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、265.14535。
【実施例３２】
【０１２７】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-イソプロピルフェニル]シアナミド
ジエチルエーテル(25mL)中臭化シアン(1.89g、17.9mmol)および2-イソプロピルアニリン(3.875g、28.65mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で2.5時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、4/1の割合のヘキサン/アセトンを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して表題の化合物を得た(1.85g、64%)。
HRMS:計算値C10H11BrN2+H+、183.08927；実測値(ESI-FTMS、[M+Na])、183.08928。
【０１２８】
(2-イソプロピルフェニル)シアナミド(0.550g、3.43mmol)および触媒用の酢酸を、ジクロロメタン(20mL)の中で合わせた。臭素(0.17mL、3.43mmol)を滴下し、2.5時間撹拌した。次に、混合物をブラインに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムを用いて溶媒を乾燥させ、真空下で蒸発させた。9/1、次に4/1の割合のヘキサン/アセトンを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用してオフホワイトの固体を得た(0.380g、47%)。
HRMS:計算値C10H11BrN2+H+、239.01783；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、239.01844。
【０１２９】
4-ブロモ-2-イソプロピルフェニルシアナミド(0.132g、0.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11.6mg、0.0126mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(0.150g、1mmol)および炭酸カリウム(0.276g、2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(2mL)を攪拌しながら加えた。次に、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.0486mL、0.0252mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで混合物を希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、4/1の割合のヘキサン/THFを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して、[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-イソプロピルフェニル]シアナミドを得た(0.025g、18%)。
HPLC純度100%(210-370nm、10分)；99.6%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C16H16N4+H+、265.14477；実測値(ESI、[M+H]+)、265.1467。
【実施例３３】
【０１３０】
[2-クロロ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シアナミド
エーテル(15mL)中臭化シアン(1.87g、15mmol)および2-クロロアニリン(3.14mL、30mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で2日間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を蒸発させ、95/5の割合のヘキサン/アセトンを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して表題の化合物を得た(0.430g、18%)。
【０１３１】
(2-クロロフェニル)シアナミド(0.400g、2.6mmol)、酢酸ナトリウム(0.250g、3mmol)および触媒用の酢酸を、ジクロロメタン(25mL)中で合わせた。臭素(0.130mL、2.5mmol)を滴下し、1時間撹拌した。次に、混合物をブラインに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させた。85/15の割合を使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用してオフホワイトの固体を得た(0.220g、37%)。
【０１３２】
4-ブロモ-2-クロロフェニルシアナミド(0.114g、0.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11.6mg、0.0126mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(0.150g、1mmol)および炭酸カリウム(0.276g、2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(2mL)を攪拌しながら加えた。次に、トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10wt%)(0.0486mL、0.0252mmol))を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで混合物を希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、4/1の割合のヘキサン/THFを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して、[2-クロロ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シアナミドを得た(0.015g、12%)。
HPLC純度100%(210-370nm、10分)；99%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C13H9ClN4+H+、257.05885；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、257.05911。
【実施例３４】
【０１３３】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-フルオロフェニル]シアナミド
エーテル(15mL)中臭化シアン(1.87g、15mmol)および2-フルオロアニリン(2.88mL、30mmol)の混合物を、窒素下で2日間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を蒸発させ、95/5の割合のヘキサン/アセトンを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して表題の化合物を得た(1g、25%)。
【０１３４】
(2-フルオロフェニル)シアナミド(0.900g、6.6mmol)、酢酸ナトリウム(0.572g、7mmol)および触媒用の酢酸を、ジクロロメタン(50mL)中で合わせた。臭素(0.324mL、6.3mmol)を滴下し、1時間撹拌した。次に、混合物をブラインに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムを用いて溶媒を乾燥させ、真空下で蒸発させた。85/15の割合を使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用してオフホワイトの固体を得た(0.513g、36%)。
HRMS:計算値C7H4BrFN2、213.95419；実測値(EI、M+)、213.9533。
【０１３５】
4-ブロモ-2-フルオロフェニルシアナミド(0.106g、0.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11.6mg、0.0126mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(0.150g、1mmol)および炭酸カリウム(0.276g、2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(2mL)を攪拌しながら加えた。次に、トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10wt%)(0.0486mL、0.0252mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで混合物を希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、4/1の割合のヘキサン/THFを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して、[2-フルオロ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]シアナミドを得た(0.015g、12%)。
HPLC純度100%(210-370nm、10分)；99.6%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C13H9FN4+H+、241.08840；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、241.08852。
【実施例３５】
【０１３６】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-メトキシフェニル]シアナミド
(2-メトキシフェニル)アニリン(2.42g、12mmol)および触媒用の酢酸を、ジクロロメタン(20mL)中で合わせた。臭素(0.17mL、3.43mmol)を滴下し、反応物を2.5時間攪拌した。次に、混合物をブラインに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させ、さらに精製はせずに使用した。
【０１３７】
エーテル(5mL)中臭化シアン(0.550g、5.19mmol)および(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)アニリン(2.42g、12mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で3日間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を蒸発させ、9/1の割合のヘキサン/アセトンを溶離剤として使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して表題の化合物を得た(0.350g、30%)。
【０１３８】
(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)シアナミド(0.113g、0.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11.6mg、0.0126mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(0.150g、1mmol)および炭酸カリウム(0.276g、2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(2mL)を攪拌しながら加えた。次に、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.0486mL、0.0252mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで混合物を希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、4/1の割合のヘキサン/THFを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-メトキシフェニル]シアナミドを得た(0.020g、16%)。
HPLC純度98.9%(210-370nm、10分)；99%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C14H12N4O+H+、253.10839；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、253.10866。
【実施例３６】
【０１３９】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-メトキシフェニル]シアナミド
エーテル/THF(6mL)中臭化シアン(0.550、5.19mmol)および4-ブロモ-3-メトキシアニリン(Lancaster Synthesis社（ニューハンプシャー州03087-9977ウィンダムP.O.Box1000）)(2.2g、11mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で3日間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を蒸発させ、9/1の割合のヘキサン/アセトンを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して、(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)シアナミド(0.300g、12%)を得た。
HRMS:計算値2C8H7BrN2O+H+、452.95562；実測値(ESI-FT/MS、[2M+H]1+)、452.9556。
【０１４０】
4-ブロモ-3-メトキシフェニル)シアナミド(0.113g、0.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11.6mg、0.0126mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(0.150g、1mmol)および炭酸カリウム(0.276g、2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(2mL)を攪拌しながら加えた。次に、トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10wt%)(0.0486mL、0.0252mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで混合物を希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、4/1の割合のヘキサン/THFを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-メトキシフェニル]シアナミド(0.020g、16%)を得た。
HPLC純度97.8%(210-370nm、10分)；98.3%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C14H12N4O+H+、253.10839；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、253.1087。
【実施例３７】
【０１４１】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-メチルフェニル]シアナミド
ジエチルエーテル/THF(8mL)中臭化シアン(0.550g、5.19mmol)および4-ブロモ-3-メチルアニリン(2.04g、11mmol)(Aldrich Chemical社)の混合物を、窒素下で3日間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を蒸発させ、9/1の割合のヘキサン/アセトンを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して、(4-ブロモ-3-メチルフェニル)シアナミドを得た(0.289g、13%)。
HRMS:計算値2C8H7BrN2+H+、420.96579；実測値(ESI-FT/MS、[2M+H]+)、420.966。
【０１４２】
(4-ブロモ-3-メチルフェニル)シアナミド(0.104g、0.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11.6mg、0.0126mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(0.150g、1mmol)および炭酸カリウム(0.276g、2mmol)を、隔壁を取り付けた40mLのバイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填し、THF(2mL)を攪拌しながら加えた。次に、トリ-tert-ブチルホスフィンヘキサン中10wt%)(0.0486mL、0.0252mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、1/1の割合のヘキサン/酢酸エチルで混合物を希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、4/1の割合のヘキサン/THFを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して、[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-メチルフェニル]シアナミドを得た(0.015g、13%)。
HPLC純度99.2%(210-370nm、10分)；99.2%(290nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C14H12N4+H+、237.11347；実測値(ESI-FTMS、[M+H]+)、237.11358。
【実施例３８】
【０１４３】
[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メチルシアナミド
メチルフェニルアニリン(6mL、55mmol)をアセトニトリルに溶解させ、混合物を-20℃まで冷却し、N-ブロモスクシンイミド(9.76g、55mmol)を加えた。撹拌した混合物を、室温まで温めた。3時間後、真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させて(4-ブロモフェニル)メチルアニリン(11.3g)を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１４４】
エーテル(50mL)中臭化シアン(3.18g、30mmol)および(4-ブロモフェニル)メチルアニリン(11.25g、61mmol)の混合物を、窒素下で3日間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、9/1の割合のヘキサン/アセトンを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して、(4-ブロモフェニル)メチルシアナミドを得た(2g、16%)。
【０１４５】
(4-ブロモフェニル)メチルシアナミド(0.100g、0.47mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.050g、0.043mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(0.150g、1mmol)、炭酸カリウム(0.345g、2.5mmol)および3:1の割合のジメトキシエチルエーテル/水を、隔壁を取り付けたマイクロ波反応用バイアルに入れた。次に、窒素を流し続けてバイアルを充填した。マイクロ波による補助の条件を使用して、混合物を100℃まで15分間加熱した。混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて酢酸エチルを乾燥させ、真空下で蒸発させた。9/1の割合のヘキサン/酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーに残留物を適用して、[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メチルシアナミドを得た(0.030g、27%)。
HPLC純度100%(210-370nm、10分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C14H12N4+H+、237.11347；実測値(ESI、[M+H]+)、237.1127。
【実施例３９】
【０１４６】
5-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
4-ブロモ-3-フルオロアニリン(0.95g、5.0mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロールボロン酸(1.35g、9.0mmol)、KF(0.96g、16.5mmol)およびPd2(dba)3(120mg、0.125mmol)を、窒素下、50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素でパージした。THF(12.5mL)を加え、さらに5分間、混合物を窒素でパージした。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10wt%)(0.74mL、0.25mmol)を注射器によって加え、混合物を25℃で16時間激しく攪拌した。混合物を250mLのEtOAcで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して粗精の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5%-100%酢酸エチルのグラジエント）による精製により、白色の固体として5-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た(1.05g、98%)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.4分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 216.0。
【実施例４０】
【０１４７】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]メタンスルホンアミド
5-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.20g、0.93mmol)を、ピリジン(2.0mL)に溶解させた。メタンスルホニルクロライド(0.07mL、0.9mmol)を加え、混合物を16時間攪拌し、続いて水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈してから、水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5%-50%酢酸エチルのグラジエント）により精製して、0.18gのN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]メタンスルホンアミドを得た。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 293.9。
【実施例４１】
【０１４８】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]エタンスルホンアミド
実施例４０に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(85μL、0.9mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]エタンスルホンアミドを得た(0.135g)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、9.7分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。HRMS:計算値C14H14FN3O2S+H+、308.08635；実測値(ESI、[M+H]+)、308.0867。
【実施例４２】
【０１４９】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド
実施例４０に記載の手順に従い、プロパンスルホニルクロライド(50μL、0.45mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド(96mg)を得た。
HPLC純度99.2%(210-370nm、9.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 321.9。
【実施例４３】
【０１５０】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド
実施例４０に記載の手順に従い、ブタンスルホニルクロライド(58μL、0.45mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド(60mg)を得た。
HPLC純度97.7%(210-370nm、9.8分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 335.9。
【実施例４４】
【０１５１】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド
5-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(200mg、0.93mmol)を、イソプロピルスルホニルクロライド(0.50mL、2.8mmol)に溶解させ、ピリジン(0.2mL)を加え、混合物を100℃まで6時間加熱した。次に、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合せ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%-100%酢酸エチル)により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-フルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド(58mg)を得た。
HPLC純度92.5%(210-370nm、9.2分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 321.9。
【実施例４５】
【０１５２】
5-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
4-ブロモ-2,5-ジフルオロアニリン(0.1g、4.85mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロール-ボロン酸(1.3g、8.7mmol)、KF(0.93g、16mmol)およびPd2(dba)3(117mg、0.12mmol)を、窒素下、50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素でパージした。THF(12.1mL)を加え、さらに5分間、混合物を窒素でパージした。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中10wt%)(0.72mL、0.24mmol)を注射器によって加え、混合物を25℃で16時間激しく攪拌した。混合物を250mLのEtOAcで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して粗精の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5-100%酢酸エチルのグラジエント）による精製により、白色の固体として5-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た(0.87g、77%)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.9分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)0分、保持4分。MS(ES) m/z 234.0。
【実施例４６】
【０１５３】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]-メタン-スルホンアミド
5-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.15g、0.64mmol)をピリジン(2.0mL)に溶解させた。メタンスルホニルクロライド(46μL、0.6mmol)を加え、混合物を16時間攪拌してから、水を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和CuSO4、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5-50%酢酸エチルのグラジエント）により精製して、0.142gのN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]-メタン-スルホンアミドを得た。
HPLC純度99.0%(210-370nm、8.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 311.8。
【実施例４７】
【０１５４】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミド
実施例４６に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(56μL、0.6mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミドを得た(46mg)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.7分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 323.9。
【実施例４８】
【０１５５】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド
実施例４６に記載の手順に従い、プロパンスルホニルクロライド(67μL、0.6mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミドを得た(41mg)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、9.2分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 339.9。
【実施例４９】
【０１５６】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド
実施例４６に記載の手順に従い、ブタンスルホニルクロライド(77μL、0.6mmol)を使用して調製し、表題の化合物であるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミドを得た(28mg)。
HPLC純度84.8%(210-370nm、9.7分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分.85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 353.9。
【実施例５０】
【０１５７】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド
5-(4-アミノ-2、5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(150mg、0.64mmol)をイソプロピルスルホニルクロライド(1.0mL、9.0mmol)に溶解させ、ピリジン(0.2mL)を加え、混合物を100℃まで6時間加熱した。次に、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合せ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0%-100%酢酸エチル）により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,5-ジフルオロフェニル]プロパン-2-スルホンアミド(26mg)を得た。
HPLC純度97.6%(210-370nm、9.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 339.9。
【実施例５１】
【０１５８】
5-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
4-ブロモ-3-トリフルオロメチルアニリン(1.77g、7.4mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロール-ボロン酸(2.0g、13.3mmol)、KF(1.42g、24.4mmol)およびPd2(dba)3(179mg、0.185mmol)を、窒素下、50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素でパージした。THF(18.5mL)を加え、さらに5分間、混合物を窒素でパージした。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液（ヘキサン中10wt%)(1.1mL、0.37mmol)を注射器によって加え、混合物を25℃で16時間激しく攪拌した。混合物を250mLのEtOAcで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して粗精の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5-100%酢酸エチルのグラジエント）による精製により、白色の固体として5-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た(1.8g、92%)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、9.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 266.1。
【実施例５２】
【０１５９】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタン-スルホンアミド
5-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.34g、1.3mmol)を、CH2Cl2(5mL)およびピリジン(0.2mL)に溶解させた。メタンスルホニルクロライド(90μL、1.2mmol)を加え、混合物を16時間攪拌してから、水を加えた。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を水、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5-50%酢酸エチルのグラジエント）により精製して、0.29gのN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミドを得た。
HPLC純度98.2%(210-370nm、9.0分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 341.8。
【実施例５３】
【０１６０】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタン-スルホンアミド
実施例５２に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(113μL、1.2mmol)を使用して調製し、表題のスルホンアミドであるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタン-スルホンアミドを得た(140mg)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、9.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 355.8。
【実施例５４】
【０１６１】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド
実施例５２に記載の手順に従い、プロピルスルホニルクロライド(134μL、1.2mmol)を使用して調製し、表題のスルホンアミドであるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミドを得た(46mg)。
HPLC純度99.6%(210-370nm、9.7分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 371.8。
【実施例５５】
【０１６２】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド
実施例５２に記載の手順に従い、ブチルスルホニルクロライド(163μL、1.2mmol)を使用して調製し、表題のスルホンアミドであるN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミドを得た(340mg)。
HPLC純度99.0%(210-370nm、10.1分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 385.9。
【実施例５６】
【０１６３】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミド
5-[4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.33g、1.25mmol)をイソプロピルスルホニルクロライド(1.0mL、9.0mmol)に溶解させ、ピリジン(0.5mL)を加え、混合物を100℃まで6時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0%-100%酢酸エチル）により、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-スルホンアミドを得た(50mg)。
HPLC純度95.4%(210-370nm、9.6分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 371.9。
【実施例５７】
【０１６４】
5-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
工程1：
4-ブロモアニリン(0.86g、5.0mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解させ、ピリジン(0.5mL)を加えてから、3-クロロプロパンスルホニルクロライド(0.6mL、5.0mmol)を加えた。混合物を4時間攪拌し、酢酸エチルで希釈してから、水、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5-60%酢酸エチルのグラジエント）により精製して、1.2g(77%)のN-(4-ブロモフェニル)-3-クロロプロパン-1-スルホンアミドを得た
HPLC純度98.4%(210-370nm、9.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 311.6。
【０１６５】
工程2：
N-(4-ブロモフェニル)-3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(1.0g、3.2mmol)をDMFに溶解させ、Cs2CO3(1.56g、4.8mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。次に、混合物をエーテルで希釈し、水、2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5-60%酢酸エチルのグラジエント）により精製して、0.65g(74%)の2-(4-ブロモフェニル)イソチアゾリジン 1,1-ジオキシドを得た。
HPLC純度100.0%(210-370nm、7.9分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 275.7。
【０１６６】
工程3：
2-(4-ブロモフェニル)イソチアゾリジン 1,1-ジオキシド(0.56g、2.0mmol)、1-メチル-5-シアノ-2-ピロールボロン酸(0.36g、2.4mmol)、KF(0.38g、6.6mmol)およびPd2(dba)3(48mg、0.05mmol)を、窒素下、50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、5分間窒素でパージした。THF(5mL)を加え、混合物を窒素でパージした。トリ-t-ブチルホスフィンの溶液(ヘキサン中の10wt%)(0.3mL、0.1mmol)を、注射器によって加え、混合物を25℃で16時間激しく攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、200mLのEtOAcで洗浄し、濃縮して粗精の茶色/黒色の半固体を得た。Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5%-100%酢酸エチルのグラジエント）による精製により、白色の固体として5-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た(54mg)。
HPLC純度100.0%(210-370nm、8.3分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 301.8。
【実施例５８】
【０１６７】
5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.3g、5.0mmol)、5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イルボロン酸(0.9g、6.0mmol)、フッ化カリウム(0.96g、16.5mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.12g、0.12mmol)を、窒素下、オーブンで乾燥させたフラスコに入れ、THF(12.5mL)を加えた。トリ-t-ブチルホスフィン(ヘキサン中10wt%)(0.356mL、0.24mol)を加え、反応物を16時間攪拌した。反応混合物を、シリカを通してろ過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮した。粗生成物を、CeliteTM試薬にあらかじめ吸着させ、Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5-30%酢酸エチルのグラジエント）により精製して、1.0g(71%)の5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを得た。
HPLC純度98.2%(210-370nm、9.6分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 281。
【実施例５９】
【０１６８】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタン-スルホンアミド
メタンスルホニルクロライド(0.05mL、0.65mmol)を、乾燥ピリジン(2.0mL)中5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.16g、0.56mmol)の溶液に対して滴下した。溶液を50℃まで一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、CeliteTM試薬にあらかじめ吸着させた。粗生成物を、Iscoクロマトグラフィー（Redisep（登録商標）カラム、シリカ、ヘキサン中5-30%酢酸エチルを窒素でパージした）により精製して、0.1g(50%)のN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンスルホンアミドを得た。
HPLC純度90.1%(210-370nm、9.0分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 359。
【実施例６０】
【０１６９】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタン-スルホンアミド
実施例６０の手順を使用して、エタンスルホニルクロライドおよび5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルを使用して、N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロ-メトキシ)フェニル]エタンスルホンアミドを調製した。
HPLC純度92.5%(210-370nm、9.4分)、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 373。
【実施例６１】
【０１７０】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド
実施例６０の手順を使用して、プロパンスルホニルクロライドおよび5-[4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルからN-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-(トリフルオロ-メトキシ)フェニル]プロパン-1-スルホンアミドを調製した。
HPLC純度94.5%(210-370nm、9.8分)；XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mmのカラム、1.2mL/分、85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分。MS(ES) m/z 387。
【実施例６２】
【０１７１】
N-(4-ブロモフェニル)エタンスルホンアミド
ピリジン(35mL)中エタンスルホニルクロライド(2.1mL、22mmol)および4-ブロモアニリン(3.44g、20mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、1N HCl溶液で酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。固体をヘキサンで粉砕して、表題の化合物を得た(4.85g、92%)。
HPLC純度コンポーネント＝100%（210-370nm）；RT＝8.2分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
【実施例６３】
【０１７２】
2-[4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル]-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
ジメトキシエタン(200mL)中N-(4-ブロモフェニル)エタンスルホンアミド(1.88g、7.2mmol)、N-メチルピロール-2-カルボニトリル-5-ボロン酸(2.11g、10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.42g、0.36mmol)および炭酸ナトリウム(60mLの水中3.2g、30mmol)の混合物を、4時間加熱還流した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分離した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルが7:3の割合）によって精製して、表題の化合物を得た(2.4g、97%)。
HPLC純度コンポーネント=95.8%(210-370nm)；RT=9.8分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
【実施例６４】
【０１７３】
2-シアノ-5-[4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル]-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
2-[4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル]-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0g、8.58mmol)を、テトラヒドロフラン(85mL)に溶解させ、−78℃まで冷却してから、クロロスルホニルイソシアナートをゆっくりと加えた。2-[4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル]-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルが消費された後、ジメチルホルムアミド(6.86mL)を加え、溶液が室温まで温めた。2時間後、混合物を冷却し、水とジエチルエーテルの間で分離した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルが7:3の割合）によって精製し、表題の化合物を得た(1.84g、57%)。表題の化合物を、すぐに次の工程で使用した。
【実施例６５】
【０１７４】
N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド
2-シアノ-5-[4-[(エチルスルホニル)アミノ]フェニル]-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(2.3g、6.1mmol)を、ジメチルアセトアミド(60mL)に溶解させ、170℃まで30分間加熱した。混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間で分離した。有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルが1:1の割合）によって精製し、表題の化合物を得た(1.51g、90%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=8.9分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C13H13N3O2S+H+、275.3312；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、276.075。
【実施例６６】
【０１７５】
N-[4-(5-シアノ-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド
N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.160g、0.58mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた。カリウムtert-ブトキシド(1M溶液1.25mL、1.25mmol)を滴下して加え、混合物を15分間攪拌した。ヨウ化エチル(0.046mL、0.58mmol)を滴下して加えてからジメチルホルムアミド(5mL)を加え、混合物を4時間攪拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルの間で分離した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルが7:3の割合）によって精製し、表題の化合物を得た(0.020g、11%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=8.9分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C15H17N3O2S+H+、303.10415；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、304.1109。
【実施例６７】
【０１７６】
N-[4-(5-シアノ-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例６６に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド（1M溶液1.08mL、1.08mmol）およびヨウ化プロピル(0.056mL、0.50mmol)を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.10g、6.2%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=9.3分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C16H19N3O2S+H+、317.1198；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、318.1274。
【実施例６８】
【０１７７】
N-[4-(1-ブチル-5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例６６に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド（1M溶液1.08mL、1.08mmol)およびヨウ化ブチル(0.066mL、0.50mmol)を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.10g、6%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=9.8分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C17H21N3O2S+H+、331.1354；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、332.1437。
【実施例６９】
【０１７８】
N-[4-(1-アリル-5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例６６に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド（1Mの溶液のうち1.08mL、1.08mmol)および臭化アリル(0.041mL、0.50mmol)を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.10g、6.3%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=9.0分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C16H17N3O2S+H+、316.11142；実測値(ESI、[M+H]+)、316.1126。
【実施例７０】
【０１７９】
N-[4-(5-シアノ-1-プロパ-2-イン-1-イル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例６６に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド（1Mの溶液のうち1.08mL、1.08mmol)および臭化プロパルギル（トルエン中80%、0.055mL、0.50mmol）を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.10g、6.3%)。
HPLC純度コンポーネント=99%(210-370nm)；RT=8.5分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C16H15N3O2S+H+、313.0885；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、314.0971。
【実施例７１】
【０１８０】
N-[4-[5-シアノ-1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピロール-2-イル]フェニル]エタンスルホンアミド
実施例６６に記載の手順に従い、カリウムtert-ブトキシド（1Mの溶液のうち1.08mL、1.08mmol)および1-ヨード-3-フェニルプロパン(0.093mL、0.60mmol)を使用し、N-[4-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド(0.150g、0.54mmol)をアルキル化して、表題の化合物を得た(0.020g、10%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=10.4分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C22H23N3O2S+H+、393.1511；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、394.1566。
【実施例７２】
【０１８１】
5-アミノ-2-クロロベンゾニトリル
イソプロピルアルコール(125mL)中2-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(10g、54.8mmol)および塩化第一スズ二水和物(56g、248.6mmol)並びに濃塩酸溶液(62.5mL)の混合物を、1時間加熱還流した。次に、混合物を冷却し、水酸化ナトリウム溶液(2N)で中和した。水層を、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮して、表題の化合物を得た(8g、96%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=7.2分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
【実施例７３】
【０１８２】
5-(4-アミノ-2-シアノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
テトラヒドロフラン(20mL)中5-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(1.3g、8.58mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.192g、0.209mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(2.55g、17.16mmol)およびフッ化カリウム(1.81g、31.25mmol)の混合物を、窒素下、攪拌した。トリ-tert-ブチルホスフィン（ヘキサン中10％溶液、1.23mL、.414mmol）を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで、3時間50℃で攪拌した。次に、混合物を1/1の割合のヘキサン/テトラヒドロフランで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルが90/10〜50/50の割合）により精製して、表題の化合物を得た(1.77g、92%)。
HPLC純度コンポーネント=98%(210-370nm)；RT=7.8分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
【実施例７４】
【０１８３】
N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
ピリジン(1mL)中メタンスルホニルクロライド(0.074mL、1mmol)および5-(4-アミノ-2-シアノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.166g、0.75mmol)の混合物を、50℃まで4時間加熱した。反応混合物を、1N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルが90/10〜60/40の割合）により精製して、表題の化合物を得た(0.059g、33%)。
HPLC純度コンポーネント=98.1%(210-370nm)；RT=9.1分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C14H12N4O2S+H+、300.341；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、301.0744。
【実施例７５】
【０１８４】
N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]エタンスルホンアミド
実施例７４に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(0.094mL、1mmol)を使用して調製し、表題の化合物を得た(0.079g、42%)。
HPLC純度コンポーネント=95.9%(210-370nm)；RT=9.6分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C15H14N4O2S+H+、314.3679；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、315.0908。
【実施例７６】
【０１８５】
N-[3-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド
実施例７４に記載の手順に従い、プロパンスルホニルクロライド(0.115mL、1mmol)を使用して調製し、表題の化合物を得た(0.100g、50%)。
HPLC純度コンポーネント=96.6%(210-370nm)；RT=10.3分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C16H16N4O2S+H+、328.3948；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、329.1069。
【実施例７７】
【０１８６】
N-[2-シアノ-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
実施例７４に記載の手順に従い、メタンスルホニルクロライド(0.044mL、0.6mmol)および5-(4-アミノ-3-シアノフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.100g、0.45mmol)を使用して調製し、表題の化合物を得た(0.100g、50%)。
HPLC純度コンポーネント=96.6%(210-370nm)；RT=10.3分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C14H12N4O2S+H+、300.0681；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、301.10763。
【実施例７８】
【０１８７】
5-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
THF(10mL)中4-ブロモ-3,5-ジフルオロアニリン(0.782g、3.78mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.096g、0.105mmol)、N-メチル-5-シアノピロールボロン酸(1.12g、7.46mmol)およびフッ化カリウム(0.789g、13.6mmol)の混合物を、窒素下、攪拌した。トリ-tert-ブチルホスフィン(ヘキサン中10%溶液、0.621mL、0.210mmol)を混合物に加え、出発臭化物が消費されるまで攪拌した。次に、混合物を1/1の割合のヘキサン/テトラヒドロフランで希釈し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチルが70/30の割合）により精製して、表題の化合物を得た(1.77g、92%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=8.8分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。HRMS:計算値C12H9F2N3+H+、233.0764；実測値(ESI-FTMS、[M+H]1+)、234.0433。
【実施例７９】
【０１８８】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-メタンスルホンアミド
ピリジン(1.5mL)中メタンスルホニルクロライド(0.046mL、0.66mmol)および5-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.100g、0.429mmol)の混合物を、50℃まで4時間加熱した。反応混合物を1NのHCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトンが97/3の割合)により精製して、表題の化合物を得た(0.060g、45%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=8.7分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
【実施例８０】
【０１８９】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]エタン-スルホンアミド
この化合物は、実施例７９に記載の手順に従い、エタンスルホニルクロライド(0.062mL、0.66mmol)を使用して調製した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトンが98/2の割合)により精製して、表題の化合物を得た(0.050g、35%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=9.1分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
【実施例８１】
【０１９０】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]プロパン-1-スルホンアミド
この化合物は、実施例７９に記載の手順に従い、プロパンスルホニルクロライド(0.076mL、0.66mmol)を使用して調製した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトンが99/1の割合)により精製して、表題の化合物を得た(0.025g、17%)。
HPLC純度コンポーネント=99.4%(210-370nm)；RT=9.6分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
【実施例８２】
【０１９１】
N-[4-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]ブタン-1-スルホンアミド
この化合物は、実施例７９に記載の手順に従い、ブタンスルホニルクロライド(0.084mL、0.66mmol)を使用して調製した。残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトンが99/1の割合)により精製して、表題の化合物を得た(0.025g、16%)。
HPLC純度コンポーネント=100%(210-370nm)；RT=10分；85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)10分、保持4分、XterraTM RP18機器、3.5μ、150x4.6mm、1.2mL/分。
【実施例８３】
【０１９２】
薬理学
プロゲステロンレセプターモジュレータ活性を有する化合物を識別するために、アッセイを実施した。このアッセイでは、T47D細胞におけるアルカリホスファターゼ活性に対する化合物の効果を測定することにより、プロゲスチンまたはアンチプロゲスチンを識別する。
【０１９３】
A.試薬：
培地：
5%(v/v)のチャコールストリップした（charcoal stripped）ウシ胎児血清(非動化なし)、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシンおよび2mMのGlutaMax（登録商標）試薬(GIBCO、BRL)を補充したDMEM:F12(1:1)(GIBCO、BRL)。
アルカリホスファターゼアッセイ用緩衝液：
I.0.2%のTritonTM X-100試薬を含有する0.1MのTris-HCl、pH9.8。
II.4mMのp-ニトロフェニルリン酸塩(Sigma)を含有する0.1MのTris-HCl、pH9.8。
【０１９４】
B.細胞培養および処理：
凍結したT47D細胞を37℃の水浴で解凍し、培地中に細胞280,000個/mLまで希釈する。96ウェルプレート（Falcon、Becton Dickinson Labware)の各ウェルに対し、180μLの希釈した細胞懸濁液を加える。
20μLの基準化合物または試験化合物を培養内で希釈してから、各ウェルに加える。プロゲスチンアンタゴニスト活性を試験する時に、1nMのプロゲステロンの存在下で基準アンチプロゲスチンまたは試験化合物を加える。5%のCO2/湿潤雰囲気下で、37℃で24時間、細胞をインキュベートする。
ハイスループットスクリーニングのために、各化合物の1つの濃度を0.3μg/mLで試験する。ライブラリ中の化合物についての300g/molの平均分子量に基づき、濃度は約1μMである。続いて、用量応答アッセイにおいて活性化合物を試験し、EC50およびIC50を測定する。
【０１９５】
C.アルカリ性ホスファターゼ酵素アッセイ：
処理の終わりに、培地をプレートから除去する。50μLのアッセイ用緩衝液Ｉを各ウェルに加える。プレートを、滴定プレートシェーカー内で15分間シェイクする。次に、150μLのアッセイ用緩衝液IIを各ウェルに加える。405nMの試験波長において、5分間隔で30分間、光学密度の測定を行う。
【０１９６】
D.結果の分析：
用量応答データの分析。基準化合物および試験化合物について、用量（x軸）に対する酵素反応の速度（スロープ）（y軸）の用量応答曲線ができる。平方根変換したデータを分散分析に使用し、非線形の用量応答曲線を、アゴニスト型およびアンタゴニスト型の両方に適合させる。異常値の影響を減らすために、ヒューバー重量（Huber weighting）を使用する。再変換した値から、EC50またはIC50の値を計算する。単回用量および用量応答の両方について調べる際、一元配置分散分析および非線形用量応答分析の両方において、JMP（登録商標）ソフトウエア(SAS Institute社)を使用する。
【０１９７】
E.基準化合物：
プロゲステロンおよびトリメゲストンが基準プロゲスチンであり、RU486が基準アンチプロゲスチンである。すべての基準化合物について、完全な用量応答曲線において実施し、EC50およびIC50の値を計算する。
【表１−１】
2009508808.tif 000006
【表１−２】
2009508808.tif 000007
【表１−３】
2009508808.tif 000008
【表１−４】
2009508808.tif 000009
【０１９８】
上の表において、IC50値は、このアッセイにおける相対的なプロゲステロンレセプターアンタゴニスト活性を示す。より低い数値は、より高い有効性、すなわち、より高いPRアンタゴニスト活性を示す。さらにこのアッセイは、約±6の標準偏差を有する。
【０１９９】
本明細書において引用された全ての刊行物は、引用することにより本明細書に援用される。本発明は、特に好ましい実施形態に関して記載されているが、本明細書の精神から逸脱することなく変更することができることが理解されるであろう。このような変更は、添付の請求項の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2009508808.tif 000013
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