(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ１１、ＡおよびＸ１〜Ｘ３は、本明細書中に記載の通りである）を有する化合物およびそれらの塩は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化剤であり、それによって、例えば、２型糖尿病の処置に有用である。式（Ｉ）の化合物を製造する方法も記載する。2009508832.tif 000038
2009508832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009508832.tif 000026
｛式中、環Ａは、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の内の一つだけが、Ｎであってよいという条件付きであり；
Ｌは、−Ｏ−および−（１−３Ｃ）アルキルＯ−（式中、酸素は、−ＯＲ１で置換されている中心のフェニル環に直接結合している）より選択されるリンカーであり；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ＨＥＴ−１ａおよびＨＥＴ−１ａ−（１−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
Ｒ１のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはＨＥＴ−１ａ基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、１個またはそれを超えるハロ、および／またはヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（ＣｑＨ２ｑ＋２−ａＦａ）−Ｏ−（式中、ｑ＝１〜４およびａ＝１〜３）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよく；および／または利用可能な窒素原子上に（但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−１ａは、独立して、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ−またはＮ−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ−またはＮ−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に（但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである）、Ｒ６より選択される置換基で、および／または利用可能な炭素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルキニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、（各々の場合に独立して）水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ４’およびＲ５’は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ４’およびＲ５’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員飽和環を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結した４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、（連結しているＮ原子に加えて）Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含有していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、炭素上の置換基である場合、それは、ハロ、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、該環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ８が、窒素上の置換基である場合、それは、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＨＥＴ−３（ここにおいて、該環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択され；
Ｒ１０は、メトキシ、メチルおよびハロより選択され；
Ｒ１１は、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２である｝
を有する化合物；またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１１が、水素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルより選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
式（１Ａ）を有する化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【化２】
2009508832.tif 000027
【請求項５】
式（１Ｂ）を有する化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【化３】
2009508832.tif 000028
【請求項６】
式（１Ｃ）を有する化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【化４】
2009508832.tif 000029
【請求項７】
環Ａが、フェニルまたはピリミジニル、具体的には、フェニルであり；
Ｌが、−Ｏ−または−（１−３Ｃ）アルキルＯ−であり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルであって、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒ２が、メチルスルホニルおよびアゼチジニルカルボニルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
【請求項８】
次のいずれか一つまたはそれを超えるもの：
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−｛３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび／または
８−［３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシフェニル］−２，５，７−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエン
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤の製造において用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
２型糖尿病の処置用の薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
ＧＬＫに媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法。
【請求項１４】
ＧＬＫに媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、方法（ａ）〜（ｈ）（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りである）：
（ａ）式（III）の化合物と、式（IV）との反応
【化５】
2009508832.tif 000030
（式中、Ｘａは、脱離基または有機金属試薬であり、Ｘｂは、ヒドロキシル基であり、またはＸａは、ヒドロキシル基であり、Ｘｂは、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｂ）式（Ｖ）の化合物と、式（VI）との反応
【化６】
2009508832.tif 000031
（式中、Ｘｃは、脱離基または有機金属試薬であり、Ｘｄは、ヒドロキシル基であり、またはＸｃは、ヒドロキシル基であり、Ｘｄは、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｃ）式（VII）の化合物と、式（VIII）の化合物との反応
【化７】
2009508832.tif 000032
（式中、Ｘ５は、脱離基であり、Ｘ６は、金属であり、またはＸ６は、脱離基であり、Ｘ５は、金属であり；そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｄ）式（IX）の化合物と、式（Ｘ）の化合物との反応、および一段または二段反応での環化
【化８】
2009508832.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ１１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｅ）式（XI）の化合物と、式（XII）の化合物との反応後、環化
【化９】
2009508832.tif 000034
［式中、Ｘ７は、ハロゲン、または−ＯＲ（ここにおいて、−ＯＲは、エステルまたは活性エステルである）などの他の脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である］；または
（ｆ）式（XIII）の化合物と、式(XIV）の化合物との反応後、環化
【化１０】
2009508832.tif 000035
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｇ）式（XV）の化合物と、式（XVI）の化合物との、強塩基の存在下における反応
【化１１】
2009508832.tif 000036
；または
（ｈ）式（XVII）の化合物と、式（XVIII）の化合物との、強塩基の存在下における反応
【化１２】
2009508832.tif 000037
［式中、Ｘ８は、ハロゲンまたは他の適する脱離基であり、Ｘ９は、トリメチルシリルまたはＲ１１（この場合のＲ１１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである）であり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である］；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）任意の保護基を除去すること；および／または
（iii）その塩を形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌について減少したグルコース閾値をもたらす、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用である一群の縮合イミダゾ含有二環式化合物に関する。更に、それら化合物は、肝内グルコース取込みを増加させることによって血中グルコースを低下させると考えられる。このような化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に有用性がありうる。本発明は、更に、それら化合物を含む医薬組成物、およびＧＬＫで媒介される疾患のそれら化合物を用いた処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓β細胞および肝実質細胞において、主な原形質膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理的グルコース濃度下において、ＧＬＵＴ２が膜を越えてグルコースを輸送する速度は、これら細胞中の全グルコース取込み速度を律速することはない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）によって触媒されるグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのグルコースのリン酸化速度によって制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースについて高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、Ｇ−６−Ｐの生理的濃度によって阻害されない［１］。ＧＬＫ発現は、数種類の組織および細胞タイプ、最も顕著には、膵臓β細胞および肝臓細胞（肝細胞）に限られている［１］。これら細胞において、ＧＬＫ活性は、グルコース利用について律速しているので、グルコースに誘発されるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これら過程は、全身グルコース恒常性の維持に不可欠であり、そして双方とも、糖尿病において機能不全性である［２］。
【０００３】
一つの糖尿病サブタイプ、すなわち、若年者の成人発症型２型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 2）（ＭＯＤＹ−２）の場合、糖尿病は、ＧＬＫ機能喪失突然変異によって引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者の高血糖症は、膵臓および肝臓双方におけるグルコース利用欠損によって生じる［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓におけるグルコース利用欠損は、グルコースに刺激されるインスリン分泌について上昇した閾値をもたらす。逆に、希なＧＬＫ活性化突然変異は、この閾値を減少させて、家族性高インスリン血症を引き起こす［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において認められる減少したＧＬＫ活性に加えて、２型糖尿病患者では、肝グルコキナーゼ活性も減少する［８］。重要なことは、全般的または肝選択的なＧＬＫ過発現は、その疾患の食事性および遺伝性双方のモデルにおける糖尿病表現型の発生を妨げるまたは逆行させる［９〜１２］。更に、２型糖尿病患者のフルクトースでの急性処置は、肝グルコース利用の刺激によってグルコース耐性を改善する［１３］。この作用は、下記の機構により、肝細胞におけるサイトゾルＧＬＫ活性のフルクトースに誘発される増加によって媒介されると考えられる［１３］。
【０００４】
肝ＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合によって阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）結合によって安定化するが、この糖リン酸のフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）での置換によって脱安定化する。Ｆ１Ｐは、食事性フルクトースのフルクトキナーゼに媒介されるリン酸化によって生じる。結果として、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体完全さおよび肝ＧＬＫ活性は、Ｆ６Ｐが、吸収後状態で優勢であるのに、Ｆ１Ｐは、食後状態で優勢であるような、栄養依存方式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、ＧＬＫＲＰの不存在下でＧＬＫを発現する。したがって、β細胞ＧＬＫ活性は、その基質であるグルコースの利用可能性によって十分に調節される。低分子は、直接的にかまたは、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を脱安定化することによって、ＧＬＫを活性化することができる。前者のクラスの化合物は、肝臓および膵臓双方におけるグルコース利用を刺激すると考えられるが、後者は、肝臓において選択的に働くと考えられる。しかしながら、どちらのプロフィールを有する化合物も、２型糖尿病を処置する場合、この疾患が、双方の組織におけるグルコース利用欠損を特徴とするので、治療的利点を有すると考えられる。
【０００５】
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰおよびＫＡＴＰチャンネルは、エネルギー平衡の調節および食物摂取の制御において重要な脳の領域である視床下部のニューロン中で発現される［１４〜１８］。これらニューロンは、食欲および食欲不振の神経ペプチドを発現することが分かっており［１５，１９，２０］、周囲グルコース濃度の変化によって阻害されるかまたは励起される視床下部内のグルコース感知ニューロンであると考えられた［１７，１９，２１，２２］。グルコースレベルの変化を感知するこれらニューロンの能力は、いろいろな遺伝性のおよび実験的に誘発される肥満症モデルにおいて欠損している［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットの食物摂取を刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。したがって、ＧＬＫの低分子活性化剤は、ＧＬＫへの中枢性作用によって、食物摂取および体重増加を減少させることができる。したがって、ＧＬＫ活性化剤は、糖尿病に加えて、肥満症を含めた摂食障害を処置する場合に治療的に使用することができる。視床下部作用は、２型糖尿病の処置について、グルコース恒常性を正常化する場合に肝臓および／または膵臓中で働く同化合物の作用に相加的または相乗的であろう。したがって、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、（糖尿病（Diabetes）および肥満症（Obesity）双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。
【０００６】
ＧＬＫは、更に、特定の腸内分泌細胞中で発現されるが、その場合、それは、腸管Ｋ細胞およびＬ細胞それぞれによるインクレチンペプチドＧＩＰ（グルコース依存性インスリン向性ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１（Glucagon-Like Peptide-1））のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる（３２，３３，３４）。したがって、ＧＬＫの低分子活性化剤は、これら腸内分泌細胞によるＧＩＰおよびＧＬＰ−１分泌を刺激する結果として、インスリン分泌、ｂ細胞の機能および生存、および体重への追加の有益な作用を有することがありうる。
【０００７】
ＷＯ００／５８２９３号およびＷＯ０１／４４２１６号（Roche）には、一連のベンジルカルバモイル化合物が、グルコキナーゼ活性化剤として記載されている。このような化合物がＧＬＫを活性化する機構は、ＧＬＫ活性をＮＡＤＨ生産に関連させ、それを順次、光学的に測定する検定においてこのような化合物の直接作用を測定することによって評価される。以下に記載の in vitro 検定の詳細を参照されたい。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接的に活性化することができるし、またはＧＬＫＲＰとＧＬＫとの相互作用を阻害することによってＧＬＫを活性化することができる。
【０００８】
更に別のＧＬＫ活性化剤は、ＷＯ０３／０９５４３８号（置換フェニルアセトアミド、Roche）、ＷＯ０３／０５５４８２号（カルボキサミド誘導体およびスルホンアミド誘導体、Novo Nordisk）、ＷＯ２００４／００２４８１号（アリールカルボニル誘導体、Novo Nordisk）に、およびＷＯ０３／０８０５８５号（アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環、Banyu）に記載された。
【０００９】
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０００２６７号は、酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化剤である一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を記載している。
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０１５７７４号は、式（Ａ）：
【００１０】
【化１】
2009508832.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ３は、カルボン酸で置換されたピリジル以外の置換複素環である）
を有する化合物を記載している。Ｒ３を二環式複素環（ベンゾチアゾリル）として有する一例が包含された。
【００１２】
アミド官能基は、上述の化合物全てに共通の特徴である。
国際出願ＷＯ２００４／０１６６１１号は、誘導性Ｔ細胞キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン化合物の使用を記載している。このような化合物は、他の使用については知られていたが（特に、ＥＰ２０９７０７号、ＵＳ３，９８５，８９１号およびＷＯ０１／９６３３６号を参照されたい）、グルコキナーゼの活性化剤としては知られていなかった。国際出願ＷＯ２００５／６３７３８号（Banyu）は、グルコキナーゼ活性化剤である２−ヘテロアリール置換縮合イミダゾール誘導体（２−ヘテロアリール置換ベンゾイミダゾール化合物など）を記載している。本発明者の同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１８４２号は、縮合イミダゾール含有二環式化合物を記載している。
【００１３】
本発明者は、驚くべきことに、ピロロピリジンおよびピロロピラジンのような、中心アミド官能基不含の縮合ピロール含有二環式化合物が、ＧＬＫ活性化剤であるということを発見した。本発明の化合物は、概して、ＧＬＫ酵素に十分な効力を有し、そしてＧＬＫによって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に用いるのに、それらを特に好適にすることができる好都合な毒物学的および／または物理的性質（例えば、より高い水性溶解性、より高い透過性、および／またはより低い血漿タンパク質結合を含めた）を有することができる。
【発明の開示】
【００１４】
したがって、本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2009508832.tif 000004
【００１６】
｛式中、環Ａは、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の内の一つだけが、Ｎであってよいという条件付きであり；
Ｌは、−Ｏ−および−（１−３Ｃ）アルキルＯ−（式中、酸素は、−ＯＲ１で置換されている中心のフェニル環に直接結合している）より選択されるリンカーであり；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ＨＥＴ−１ａおよびＨＥＴ−１ａ−（１−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
Ｒ１のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはＨＥＴ−１ａ基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、１個またはそれを超えるハロ、および／またはヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（ＣｑＨ２ｑ＋２−ａＦａ）−Ｏ−（式中、ｑ＝１〜４およびａ＝１〜３）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよく；および／または利用可能な窒素原子上に（但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−１ａは、独立して、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ−またはＮ−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ−またはＮ−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に（但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである）、Ｒ６より選択される置換基で、および／または利用可能な炭素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルキニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は、（各々の場合に独立して）水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ４’およびＲ５’は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ４’およびＲ５’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員飽和環を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結した４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、（連結しているＮ原子に加えて）Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含有していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、炭素上の置換基である場合、それは、ハロ、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ８が、窒素上の置換基である場合、それは、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択され；
Ｒ１０は、メトキシ、メチルおよびハロより選択され；
Ｒ１１は、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ｐは、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２である｝
を有する化合物；またはその塩を提供する。
【００１７】
本発明の別の側面により、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の内の一つだけが、Ｎであってよいという条件付きであり；
Ｌが、−Ｏ−および−（１−３Ｃ）アルキルＯ−（式中、酸素は、中心のフェニル環に直接結合している）より選択されるリンカーであり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ＨＥＴ−１ａおよびＨＥＴ−１ａ−（１−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
Ｒ１のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはＨＥＴ−１ａ基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、１個またはそれを超えるハロ、および／またはヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（ＣｑＨ２ｑ＋２−ａＦａ）−Ｏ−（式中、ｑ＝１〜４およびａ＝１〜３）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよく；および／または利用可能な窒素原子上に（但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよく；
ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−１ａが、独立して、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ−またはＮ−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ−またはＮ−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に（但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである）、Ｒ６より選択される置換基で、および／または利用可能な炭素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、各々の場合に独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３が、Ｎ−連結した４〜７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、（連結しているＮ原子に加えて）Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含有していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８が、炭素上の置換基である場合、それは、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ８が、窒素上の置換基である場合、それは、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択され；
Ｒ１０が、メトキシ、メチルおよびハロより選択され；
Ｒ１１が、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
ｐが、（各々の場合に独立して）０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１または２である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）を有する化合物；またはその塩を提供する。
【００１８】
Ｌが、−（１−３Ｃ）アルキルＯ−である場合、そのアルキル鎖は、直鎖状であってよいしまたは分岐状であってよく；したがって、Ｌのこの定義は、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−および−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｏ−を包含するということは理解されるであろう。
【００１９】
Ｒ１のいずれの定義においても、（１−６Ｃ）アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖は、直鎖状であってよいしまたは分岐状であってよいということは理解されるであろう。
【００２０】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５である場合、Ｒ５は、各々独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され、したがって、Ｒ４のこの定義には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２および−ＣＯＮＭｅＥｔが含まれる（が、これに制限されるわけではない）ということは理解されるであろう。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上のＨＥＴ−２環を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が、２個以上のＨＥＴ−３環を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ４を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ５を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ７を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ８を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００２４】
類似の慣例は、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物上の他の基および置換基全てに当てはまる。
Ｒ１が、２個以上の利用可能な炭素および／または窒素原子上に、同じであってよいしまたは異なっていてよい挙げられた任意の置換基で置換されていてよいということは理解されるであろう。
【００２５】
ＨＥＴ−２が、２個以上の利用可能な炭素および／または窒素原子上に、同じであってよいしまたは異なっていてよい挙げられた任意の置換基で置換されていてよいということは理解されるであろう。
【００２６】
ＨＥＴ−３が、２個以上の利用可能な炭素および／または窒素原子上に、同じであってよいしまたは異なっていてよい挙げられた任意の置換基で置換されていてよいということは理解されるであろう。
【００２７】
Ｒ９およびＲ１０は、環炭素原子上の置換基でありうるにすぎない（すなわち、Ｘ＝Ｃの場合）ということは理解されるであろう。
ＡがＨＥＴ−１である場合、Ｒ２および／またはＲ３による環Ａの置換は、不安定な構造をもたらすものではないということは理解されるであろう。
【００２８】
概して、いずれか特定の基上の置換は、不安定な構造、例えば、２個のヘテロ原子（Ｏ、ＮおよびＳなど）が同じ炭素原子に結合している構造を包含するものではないということは理解されるであろう。窒素原子上の置換は、この窒素原子の第四級化をもたらすものではないと理解されるであろう。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成してよい。薬学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、例えば、化合物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
【００３０】
疑わしさを免れるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義される」によって限定されている場合、この基は、最初に存在するおよび最も広範な定義、更には、その基についての各々のおよび全ての具体的な定義を包含するということは理解されるはずである。
【００３１】
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうる塩に関する。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの適する例は、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらの in-vivo 加水分解性エステルに関する。
【００３２】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そしてｔ−ブチルなどの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する。類似の慣例は、他の包括的用語に当てはまる。
【００３３】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−１ａ、ＨＥＴ−２および／またはＨＥＴ−３の定義が、窒素上に置換されていてよいヘテロアリール環を包含する場合、このような置換は、荷電した第四級窒素原子を生じなくてよいということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−３の定義は、Ｏ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合をいずれも包含するものではないということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−３の定義は、不安定な構造を包含するものではないということは理解されるであろう。
【００３４】
他のどこにも述べられていない場合、特定の基に適する任意の置換基は、類似の基について本明細書中に述べられているものである。
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび tert−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、（１−４Ｃ）アルキル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−６Ｃ）アルケニルの例には、ビニル、プロパ−２−エニル、プロパ−１−エニル、ブタ−２−エニルおよびイソブテニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルおよび（２−６Ｃ）アルキニルの例には、エチニル、プロパ−１ピニル（pynyl）、プロパ−２−イニルおよびブタ−２−イニルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピルおよびシクロヘキシルメチルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが含まれ；ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルの例には、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシブチル、１，３−ジヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３−４ジヒドロキシブチルおよび２，４−ジヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、tert−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルの例には、１，２−ジメトキシエチル、１−メトキシ−２−エトキシエチル、１，２−ジメトキシプロピル、１，３−ジメトキシプロピル、２，３−ジメトキシプロピル、１，２−ジメトキシブチル、２，３−ジメトキシブチル、２，４−ジメトキシブチルおよび３，４−ジメトキシブチル（diemthoxybutyl）が含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピルおよび４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピルおよび４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチル��含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよび tert−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび tert−ブチルカルボニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよび tert−ブチルスルホニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノの例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよび tert−ブチルスルホニルアミノが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノの例には、メチルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノ、エチルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノ、プロピルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノ、イソプロピルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノおよび tert−ブチルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルおよび tert−ブチルアミノスルホニルが含まれ；ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メチル（プロピル）アミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニルおよび tert−ブチル（メチル）アミノスルホニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルおよび tert−ブチルアミノカルボニルなどの（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルが含まれ；ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチル（プロピル）アミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニルおよび tert−ブチル（メチル）アミノカルボニルなどのジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノの例には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノおよび tert−ブチルカルボニルアミノなどの（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノの例には、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、メチルカルボニル−Ｎ−（メチル）アミノ、エチルカルボニル−Ｎ−（メチル）アミノ、プロピルカルボニル−Ｎ−（メチル）アミノ、イソプロピルカルボニル−Ｎ−（メチル）アミノおよび tert−ブチルカルボニル−Ｎ−（メチル）アミノが含まれる。
【００３５】
アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
アリール（１−６Ｃ）アルキルの例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
【００３６】
本明細書中の前に定義の５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１およびＨＥＴ−１ａの適する例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００３７】
ＡがＨＥＴ−１である場合、更に適する意味には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが含まれる。
ＡがＨＥＴ−１である場合、更に適する意味は、ピリミジニルである。
【００３８】
ＨＥＴ−１−（１−６Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−１ａ−（１−６Ｃ）アルキルの適する例には、（１−６Ｃ）アルキルについての上の意味のいずれかとの組合せでの、ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−１ａについての上の意味のいずれかが含まれる。
【００３９】
ＨＥＴ−２は、飽和環、または部分または完全不飽和の環でありうるということは理解されるであろう。
ＨＥＴ−２の適する例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニルおよび４−ピリドニルが含まれる。
【００４０】
ＨＥＴ−２は、いずれか適当な利用可能なＣまたはＮ原子によって連結していてよく、したがって、例えば、「イミダゾリル」としてのＨＥＴ−２には、１−、２−、４−および５−イミダゾリルが含まれるということは理解されるであろう。
【００４１】
４〜６員の飽和または部分不飽和の複素環式環としてのＨＥＴ−３の適する例は、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変型であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルである。７員の飽和または部分不飽和の複素環式環としてのＨＥＴ−３の適する例は、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（およびその変型であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）およびホモピペリジニルである。
【００４２】
上に定義のある種の式（Ｉ）の化合物が、１個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、ＧＬＫを直接的に刺激するまたはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する性質を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。ある種の化合物は、互変異性体で存在しうるということ、および本発明が、更に、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物の互変異性体のいずれかおよび全てに関するということも理解されるはずである。
【００４３】
ある種の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、例えば、水和した形などの非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＧＬＫを活性化する全てのこのような溶媒和の形を包含するということは理解されるはずである。
【００４４】
一つの側面において、式（ＩＡ）
【００４５】
【化３】
2009508832.tif 000005
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、ＡおよびＬは、式（Ｉ）について定義の通りである）
を有する化合物またはその塩を提供する。式（ＩＡ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、全てＣＨである式（Ｉ）の化合物であるということは理解されるであろう。
【００４７】
別の側面において、式（ＩＢ）；
【００４８】
【化４】
2009508832.tif 000006
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、ＡおよびＬは、式（Ｉ）について定義の通りである）
を有する化合物またはその塩を提供する。式（ＩＢ）の化合物は、Ｘ１およびＸ３が、双方ともＣＨであり、そしてＸ２がＮである式（Ｉ）の化合物であるということは理解されるであろう。
【００５０】
別の側面において、式（ＩＣ）；
【００５１】
【化５】
2009508832.tif 000007
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、ＡおよびＬは、式（Ｉ）について定義の通りである）
を有する化合物またはその塩を提供する。式（ＩＢ）の化合物は、Ｘ１およびＸ２が、双方ともＣＨであり、そしてＸ３がＮである式（Ｉ）の化合物であるということは理解されるであろう。
【００５３】
本明細書中の前または後の、式（Ｉ）の化合物に関するいずれかの側面または態様は、特に明記されていない場合でも、式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物または式（ＩＣ）の化合物に等しく当てはまるものであるということは理解されるであろう。
【００５４】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、更に別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルを提供し、そして更に別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５５】
各々の可変基の好ましい意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの意味、定義、請求の範囲、側面または態様について適所で用いることができる。具体的には、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の最も広い定義への個々の制限として、各々用いることができる。更に、次の各々の意味は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の最も広い定義を制限するために、次の一つまたはそれを超える他の意味との組合せで用いることができる。
【００５６】
（１）Ｒ１は、置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキル、好ましくは、置換されていてよい分岐状（１−６Ｃ）アルキルである。
（２）Ｒ１は、置換されていてよい（２−６Ｃ）アルケニルである。
【００５７】
（３）Ｒ１は、置換されていてよい（２−６Ｃ）アルキニルである。
（４）Ｒ１は、置換されていてよい（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（５）Ｒ１は、置換されていてよい（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルである。
【００５８】
（６）Ｒ１は、置換されていてよいアリール（１−６Ｃ）アルキルである。
（７）Ｒ１は、置換されていてよいＨＥＴ−１ａである。
（８）Ｒ１は、置換されていてよいＨＥＴ−１ａ−（１−６Ｃ）アルキルである。
【００５９】
（９）Ｒ１は、ヒドロキシで置換されていてよい。
（１０）Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい。
（１１）Ｒ１は、１個またはそれを超えるハロで、または（ＣｎＨ２ｎ＋２−ａＦａ）−Ｏ−（式中、ｎ＝１〜４およびａ＝１〜３）で置換されていてよい、具体的には、Ｒ１は、１個またはそれを超えるハロでまたは（ＣｎＨ２ｎ＋２−ａＦａ）−Ｏ−で置換されていてよい（１−４Ｃ）アルキルである。
【００６０】
（１２）Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノで置換されていてよい。
（１３）Ｒ１は、カルボキシまたはシアノで置換されていてよい。
【００６１】
（１４）Ｒ１は、炭素原子上に、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アミノカルボニルおよびジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよい。
【００６２】
（１５）Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピルであり、そしてその立体配置は、好ましくは、（Ｓ）である、すなわち、−Ｏ−Ｒ１は、基：
【００６３】
【化６】
2009508832.tif 000008
【００６４】
である。
（１６）Ｒ１は、メトキシイソプロピルであり、そしてその立体配置は、好ましくは、（Ｓ）である、すなわち、−Ｏ−Ｒ１は、基：
【００６５】
【化７】
2009508832.tif 000009
【００６６】
である。
（１７）Ｒ１は、イソプロピルである。
（１８）環Ａは、フェニルである。
【００６７】
（１９）環Ａは、ＨＥＴ−１である。
（２０）環Ａは、ＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環である。
【００６８】
（２１）環Ａは、フェニルまたはＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環である。
（２２）環Ａは、ＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される。
【００６９】
（２３）環Ａは、ＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルより選択される。
（２４）環Ａは、ＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、ピリジルおよびピラジニルより選択される。
【００７０】
（２５）環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルより選択される。
（２６）環Ａは、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択される。
【００７１】
（２７）環Ａは、フェニルまたはピリミジニルである。
（２８）Ｌは、−Ｏ−である。
（２９）Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００７２】
（３０）Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
（３１）Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
（３２）ＨＥＴ−１は、４員ヘテロシクリル環である。
【００７３】
（３３）ＨＥＴ−１は、５員または６員のヘテロシクリル環である。
（３４）ＨＥＴ−１は、５員ヘテロシクリル環である。
（３５）ＨＥＴ−１は、６員ヘテロシクリル環である。
【００７４】
（３６）ＨＥＴ−１は、Ｎ連結している。
（３７）ＨＥＴ−１は、Ｃ連結している。
（３８）ＨＥＴ−１ａは、４員ヘテロシクリル環である。
【００７５】
（３９）ＨＥＴ−１ａは、５員または６員のヘテロシクリル環である。
（４０）ＨＥＴ−１ａは、５員ヘテロシクリル環である。
（４１）ＨＥＴ−１ａは、６員ヘテロシクリル環である。
【００７６】
（４２）ＨＥＴ−１ａは、Ｎ連結している。
（４３）ＨＥＴ−１ａは、Ｃ連結している。
（４４）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。
【００７７】
（４５）Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
（４６）Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４である。
（４７）Ｒ２は、ＨＥＴ−２である。
【００７８】
（４８）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変型であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
【００７９】
（４９）Ｒ２は、−ＳＯ２Ｍｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここにおいて、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５は、ＨＥＴ−３環、具体的には、アゼチジニル環である。
（５０）ＨＥＴ−２は、４員ヘテロシクリル環である。
【００８０】
（５１）ＨＥＴ−２は、５員または６員のヘテロシクリル環である。
（５２）ＨＥＴ−２は、５員ヘテロシクリル環である。
（５３）ＨＥＴ−２は、６員ヘテロシクリル環である。
【００８１】
（５４）ＨＥＴ−２は、Ｎ連結している。
（５５）ＨＥＴ−２は、Ｃ連結している。
（５６）ＨＥＴ−２は、未置換である。
【００８２】
（５７）ＨＥＴ−２は、炭素原子上に、Ｒ７より選択される１個の置換基で置換されている。
（５８）ＨＥＴ−２は、窒素原子上に、Ｒ６より選択される１個の置換基で置換されている。
【００８３】
（５９）Ｒ３は、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ（メトキシなど）およびメチルより選択される。
（６０）Ｒ３は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルより選択される。
【００８４】
（６１）Ｒ３は、カルボキシおよびシアノより選択される。
（６２）Ｒ４は、水素である。
（６３）Ｒ４は、置換されていてよい（１−４Ｃ）アルキルである。
【００８５】
（６４）Ｒ４は、ＨＥＴ−２で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（６５）Ｒ４は、−ＯＲ５、具体的には、ヒドロキシまたはメトキシで置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【００８６】
（６６）Ｒ４は、−ＳＯ２Ｒ５で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（６７）Ｒ４は、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【００８７】
（６８）Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（６９）Ｒ４は、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）である。
【００８８】
（７０）Ｒ４は、ＨＥＴ−２である。
（７１）Ｒ５は、水素である。
（７２）Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキルである。
【００８９】
（７３）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成する。
（７４）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変型であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（およびその変型であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）およびホモピペリジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
【００９０】
（７５）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変型であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
【００９１】
（７６）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるような、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
【００９２】
（７７）Ｒ４は、−ＮＲ４’Ｒ５’で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（７８）Ｒ４は、−ＮＲ４’Ｒ５’で置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ４’およびＲ５’は、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキル、具体的には、水素またはメチルである。
【００９３】
（７９）Ｒ４は、シアノで置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（８０）Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルケニルである。
（８１）Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルキニルである。
【００９４】
（８２）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（８３）Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択される。
【００９５】
（８４）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（８５）Ｒ７は、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択される。
【００９６】
（８６）Ｒ７は、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである）およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（８７）ＨＥＴ−３は、４員環である。
【００９７】
（８８）ＨＥＴ−３は、５員環である。
（８９）ＨＥＴ−３は、６員環である。
（９０）ＨＥＴ−３は、７員環である。
【００９８】
（９１）ＨＥＴ−３は、未置換である。
（９２）ＨＥＴ−３は、（好ましくは、炭素原子上に）１個の置換基Ｒ８で置換されている。
【００９９】
（９３）Ｒ８は、炭素上の置換基であり、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１００】
（９４）Ｒ８は、炭素上の置換基であり、ハロ、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１０１】
（９５）Ｒ８は、炭素上の置換基であり、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより選択される。
【０１０２】
（９６）Ｒ８は、窒素上の置換基であり、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５より選択される。
（９７）Ｒ８は、窒素上の置換基であり、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択される。
【０１０３】
（９８）Ｒ８は、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）より選択される。
（９９）Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５である。
【０１０４】
（１００）Ｒ８は、メトキシおよびメチルより選択される。
（１０１）Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキルおよびハロより選択される。
（１０２）Ｒ９は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１０５】
（１０３）Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（１０４）Ｒ９は、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１０６】
（１０５）Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよび（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される。
【０１０７】
（１０６）Ｒ１０は、メトキシである。
（１０７）Ｒ１０は、メチルである。
（１０８）Ｒ１０は、ハロである。
【０１０８】
（１０９）一方のＲ９またはＲ１０は、ハロであり、そしてもう一方は、不存在である。
（１１０）ｍは、０である。
【０１０９】
（１１１）ｍは、１である。
（１１２）ｎは、０である。
（１１３）ｎは、１である。
【０１１０】
（１１４）ｎは、２である。
（１１５）ｍは１であり、そしてｎは０である。
（１１６）Ｒ１１は、水素である。
【０１１１】
（１１７）Ｒ１１は、メチルなどの（１−４Ｃ）アルキルである。
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１１２】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１１３】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
ＨＥＴ−３が、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環であり、そしてメトキシ、ヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく；
Ｒ９が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１１４】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１１５】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ＨＥＴ−１が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１１６】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく；
ＨＥＴ−３が、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環であり、そしてメトキシ、ヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ＨＥＴ−１が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１１７】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｐが、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１１８】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｐが、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ＨＥＴ−１が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１１９】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−（１−３Ｃ）アルキルＯ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ−またはＮ−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に、Ｒ６より選択される置換基で、および／または利用可能な炭素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｐが、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１であり；
ＨＥＴ−１が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１２０】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルであり；
Ｌが、−Ｏ−または−（１−３Ｃ）アルキルＯ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルメチル、ジメチルアミノカルボニルおよびオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１２１】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルまたはピリミジニル、具体的には、フェニルであり；
Ｌが、−Ｏ−または−（１−３Ｃ）アルキルＯ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、メチルスルホニルおよびアゼチジニルカルボニルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が、不存在であり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）を有する化合物、またはその塩を提供する。
【０１２２】
本発明の更に好ましい化合物は、各々の実施例であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。追加の側面において、本発明は、更に、実施例のいずれか二つまたはそれを超える化合物を含む。
【０１２３】
一つの側面において、本発明の具体的な化合物は、
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−｛３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；および／または
８−［３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシフェニル］−２，５，７−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエン
のいずれか一つまたはそれを超えるもの；またはその塩を含む。
【０１２４】
本発明の化合物は、プロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物（本発明の化合物のエステルまたはアミド、具体的には、in-vivo 加水分解性エステルなどの）を生じるように体内で分解可能であるバイオプリカーサー（bioprecursor）または薬学的に許容しうる化合物である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【０１２５】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
上に引用された文書の内容は、本明細書中に援用される。
【０１２６】
プロドラッグの例は、次の通りである。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１２７】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステル；およびα−アシルオキシアルキルエーテル；およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１２９】
本発明のもう一つの特徴は、医薬組成物であって、上に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
【０１３０】
本発明の別の側面により、薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の別の側面により、糖尿病および／または肥満症、具体的には、２型糖尿病の処置または予防、特に、処置のための薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３１】
本発明の別の側面により、糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３２】
更に、本発明により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤の製造において用いるための、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３３】
その化合物は、好適には、この方法で用いるための医薬組成物として製剤化される。
本発明の別の側面により、ＧＬＫで媒介される疾患、特に、糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【０１３４】
本発明の化合物または組成物で処置することができる具体的な疾患には、低血糖症の重篤な危険を伴わない２型真性糖尿病における血中グルコース低下（および１型を処置する可能性）、異常脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、グルコース寛容減損が含まれる。
【０１３５】
上に論じられたように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、したがって、（糖尿病および肥満症双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。したがって、本発明の別の側面により、糖尿病および肥満症の組合せ処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３６】
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面により、肥満症および糖尿病の組合せ処置の方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【０１３８】
本発明のもう一つの側面により、肥満症の処置方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
【０１３９】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉または液状エアゾルとして）、吹入による投与用に（例えば、微粉として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。経口使用に適する剤形が好適である。
【０１４０】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１４１】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１４２】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１４３】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１４４】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１４５】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１４７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１４８】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１４９】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１５０】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１５１】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１５２】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例により、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０１５３】
治療または予防目的に式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与が好適である。
【０１５４】
本明細書中に記載のＧＬＫ活性の上昇は、処置されている適応症について、単独療法として、または一つまたはそれを超える他の物質および／または処置との組合せで適用することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤であってよいし、または別々の錠剤であってよい。例えば、真性糖尿病の処置の場合、化学療法には、次の主な種類の処置が含まれてよい。
【０１５５】
（１）インスリンおよびインスリン類似体；
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する物質；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗肥満薬（例えば、シブトラミン（sibutramine）およびオルリスタト（orlistat））；
（１０）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）などのもの；
（１１）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）などのもの；
（１２）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンなどのもの；
（１３）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および
（１４）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などのもの。
【０１５６】
本発明の別の側面により、下記の実施例において最終生成物として製造される個々の化合物およびそれらの塩を提供する。
本発明の化合物またはその塩は、このような化合物または構造的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの方法によっても製造することができる。官能基は、慣用法を用いて保護し且つ脱保護することができる。アミノ保護基およびカルボン酸保護基などの保護基（並びに形成および最後の脱保護の手段）の例については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【０１５７】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物の合成方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。したがって、本発明のもう一つの側面により、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、次の方法（ａ）〜（ｈ）（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）：
（ａ）式（III）の化合物と式（IV）の化合物との反応
【０１５８】
【化８】
2009508832.tif 000010
【０１５９】
（式中、Ｘａは、脱離基または有機金属試薬であり、Ｘｂは、ヒドロキシル基であり、またはＸａは、ヒドロキシル基であり、Ｘｂは、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｂ）式（Ｖ）の化合物と、式（VI）との反応
【０１６０】
【化９】
2009508832.tif 000011
【０１６１】
（式中、Ｘｃは、脱離基または有機金属試薬であり、Ｘｄは、ヒドロキシル基であり、またはＸｃは、ヒドロキシル基であり、Ｘｄは、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｃ）式（VII）の化合物と、式（VIII）の化合物との反応
【０１６２】
【化１０】
2009508832.tif 000012
【０１６３】
（式中、Ｘ５は、脱離基であり、Ｘ６は、金属であり、またはＸ６は、脱離基であり、Ｘ５は、金属であり；そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｄ）式（IX）の化合物と、式（Ｘ）の化合物との反応、および一段または二段反応での環化
【０１６４】
【化１１】
2009508832.tif 000013
【０１６５】
（式中、Ｒ１およびＲ１１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｅ）式（XI）の化合物と、式（XII）の化合物との反応後、環化
【０１６６】
【化１２】
2009508832.tif 000014
【０１６７】
［式中、Ｘ７は、ハロゲン、または−ＯＲ（ここにおいて、−ＯＲは、エステルまたは活性エステルである）などの他の脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である］；または
（ｆ）式（XIII）の化合物と、式(XIV）の化合物との反応後、環化
【０１６８】
【化１３】
2009508832.tif 000015
【０１６９】
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である）；または
（ｇ）式（XV）の化合物と、式（XVI）の化合物との、強塩基の存在下における反応
【０１７０】
【化１４】
2009508832.tif 000016
【０１７１】
；または
（ｈ）式（XVII）の化合物と、式（XVIII）の化合物との、強塩基の存在下における反応
【０１７２】
【化１５】
2009508832.tif 000017
【０１７３】
［式中、Ｘ８は、ハロゲンまたは他の適する脱離基であり、Ｘ９は、トリメチルシリルまたはＲ１１（この場合のＲ１１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである）であり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である］；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）任意の保護基を除去すること；および／または
（iii）その塩を形成すること
を含む方法を提供する。
【０１７４】
方法（ａ）〜（ｈ）について適する脱離基Ｘａ〜ＸｄおよびＸ５〜Ｘ８は、これらタイプの反応について当該技術分野において知られているいずれかの脱離基、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは有機金属部分；または現場で脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基など）へと変換することができる基（ヒドロキシ基など）である。
【０１７５】
式（III）〜（XVIII）の化合物は、商業的に入手可能である、または当該技術分野において知られている、または例えば、添付の実施例に示されるように、当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。このような化合物を製造する方法に関する追加に情報について、本発明者は、本発明者のＰＣＴ公開ＷＯ０３／０００２６７号、ＷＯ０３／０１５７７４号、ＷＯ０３／０００２６２号、ＷＯ２００５／０８０３５９号およびＷＯ２００５／０８０３６０号、およびそれらの参考文献を参照する。
【０１７６】
当業者に周知の、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換例には、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元などの官能基相互変換、および／またはアミドまたは金属触媒カップリングまたは求核置換反応などの標準的な反応による更なる官能化が含まれる。
【０１７７】
上の反応に具体的な反応条件は、次の通りである。
方法（ａ）および（ｂ）−アルコールまたはフェノール（または好ましくは、それらの陰イオンの形）と適する求電子試薬との求核置換反応は、当該技術分野において周知である。例えば、
（ｉ）アルコキシドとアリールハライドまたはトリフラートとのような、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適する溶媒中において、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用い、そして場合により、パラジウム（II）、パラジウム（０）、銅（II）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いた、適当な置換反応を用いること；または
（ii）フェノキシドとアルキルハライドまたはトリフラートとのような、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適する溶媒中において、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用い、そして場合により、パラジウム（II）、パラジウム（０）、銅（II）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いた、適当な置換反応を用いること；または
方法（ｃ）−適する金属は、ホウ素、スズ、亜鉛およびマグネシウムである。適する脱離基は、ハロおよびトリフルオロメタンスルホネートである；式（VII）および式（VIII）の化合物は、互いに、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエンなどの適する溶媒中において、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、またはパラジウム（II）、パラジウム（０）、銅（II）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて反応させることができる；
方法（ｄ）−式（IX）および式（Ｘ）の化合物は、互いに、エタノール、トルエンまたは酢酸などの適する溶媒中において、塩化亜鉛、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸などの酸触媒と、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用いて、一段または二段の反応で反応させることができる。その反応は、更に、触媒を加えることなく、場合により、マイクロ波加熱を用いて熱的に行うことができる。
【０１７８】
方法（ｄ）は、当該技術分野において、Fischer Indole Synthesis（例えば、‘The Fischer Indole Synthesis’,  Robinson, B, John Wiley and Sons, Chichester, New York, 1982 を参照されたい）として周知である。
【０１７９】
方法（ｅ）−式（XI）の化合物と、式（XII）の化合物との反応は、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたは別の適する塩基を用いて行われる。得られた中間体の脱水は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸などの適当な酸を用いて、場合により、適する溶媒の存在下、０〜２００℃の温度で行われる。
【０１８０】
方法（ｆ）−式（XIII）の化合物と、式（XIV）の化合物との反応は、ｎ−ブチルリチウムまたは別の適する塩基を用いて行われる。得られた中間体の脱水は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸などの適当な酸を用いて、場合により、適する溶媒の存在下、０〜２００℃の温度で、Synthesis 1996, p877 に記載のように行われる。
【０１８１】
方法（ｇ）−式（XV）の化合物と、式（XVI）の化合物との反応は、ｎ−ブチルリチウムまたは別の適する塩基を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中において−７８℃〜７０℃の温度で、ＥＰ１３８８５４１号およびＷＯ０３／０００６８８号に記載のように行われる。
【０１８２】
方法（ｈ）−適する脱離基は、ハロおよびトリフルオロメタンスルホネートである；式（XVII）および式（XVIII）の化合物は、互いに、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエンなどの適する溶媒中において、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、０〜２００℃の範囲内の温度で、パラジウム（II）、パラジウム（０）、銅（II）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて、場合により、マイクロ波加熱を用いて、Tetrahedron Letters, 38(7) pp627 - 630 (1998) およびＷＯ０３／０００６８８号９９頁に記載のように反応させることができる。
【０１８３】
式（III）、式（IV）、式（Ｖ）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（Ｘ）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）、式（XVII）および／または式（XVIII）を有するある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成している。
【０１８４】
製造過程中に、分子内の官能基に保護基を用いることは好都合でありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは熟練した化学者に知られているようないずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子内の他の場所の基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１８５】
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、「低級」は、それが用いられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、全てを網羅するものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、全てを網羅するものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１８６】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【０１８７】
カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）基；およびトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。
【０１８８】
アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１８９】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、求核置換、酸で、塩基で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解、またはｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての光分解による、またはシリル基についてのフッ化物イオンでの方法が含まれる。例えば、ヒドロキシ基についてのメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドによって除去することができる。ヒドロキシ基についての tert−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって、例えば、メタノール中の塩酸の使用によって除去することができる。
【０１９０】
アミド基についての保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（butyldimethylsily）、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；およびアルカ−１−エニル（例えば、アリル、ブタ−１−エニルおよび置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０１９１】
アラルコキシメチル基は、アミド基上に、後者の基を適当なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによって導入され、そして接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル基、トリアルキル／アリールシリル基およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適当な塩化物と反応させることによって導入され、そして酸で；またはシリル含有基の場合はフッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、好都合には、適当なハロゲン化物でのアリール化またはアルキル化によって導入され、そして硝酸第二セリウムアンモニウムでの酸化によって除去する。最後に、アルカ−１−エニル基は、アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって導入され、そして酸で除去することができる。
【０１９２】
上の他の医薬組成物、過程、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の代わりのおよび好ましい側面および態様も当てはまる。
次の実施例は、例示の目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。例示される化合物は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行ったし、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない；
（iv）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、特に断らない限り、３００ＭＨｚ（概して、Varian Gemini ２０００を用いる）または４００ＭＨｚ（概して、Bruker Avance ＤＰＸ４００を用いる）の磁場強度（プロトンについて）での核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と、質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次の、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線，ｑｕｉｎ，五重線のように示されている；
（ｖ）中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価した；そして
（vi）クロマトグラフィーによる精製は、概して、特に断らない限り、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーは、概して、RedisepＴＭ（例えば、Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK より入手可能）または Biotage（Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK）などの予め充填されたシリカカートリッジ（４ｇ〜４００ｇまで）を用いて行い、ポンプおよびフラクションコレクターシステムを用いて溶離した；
（vii）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＬＣＭＳシステムで作成したが、その場合のＨＰＬＣ成分は、概して、Agilent １１００かまたは Waters Alliance ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置から成り、Phemonenex Gemini Ｃ１８  ５μｍ、５０ｘ２ｍｍカラム（または類似のもの）上において、酸性溶離剤（例えば、５０：５０の水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合物中の１％ギ酸を５％含む、０〜９５％の勾配の水／アセトニトリルを用いる；またはアセトニトリルの代わりにメタノールを含む同等の溶媒系を用いる）かまたは塩基性溶離剤（例えば、アセトニトリル混合物中０．１％８８０アンモニアを５％含む、０〜９５％の勾配の水／アセトニトリルを用いる）で溶離して行った；そしてＭＳ成分は、概して、Waters ＺＱスペクトロメーターから成った。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）正・負ベースピーク強度のクロマトグラムおよび２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムを作成し、ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告し、そして特に断らない限り、引用される値は、正イオンモードに（Ｍ＋Ｈ）＋、および負イオンモードに（Ｍ−Ｈ）−である；
（viii）適するマイクロ波反応器には、「Smith Creator」、「ＣＥＭ Explorer」、「Biotage Initiator ６０」および「Biotage Initiator ８」が含まれる。
【０１９３】
（ix）分取ＨＰＬＣ分離は、標準的な GilsonＴＭＨＰＬＣ装置で、１５０ｘ２１．２ｍｍの Phenomenex Luna １０ミクロンＣ１８（２）１００Ａカラムを用いて行い、そして標準的な勾配溶離法（補助溶媒としての水および改質剤としての０．２％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル勾配、９５％アセトニトリルで２．５分の保持を含む１２．５分勾配）を、Unipoint ソフトウェアで行った。
【０１９４】
略語
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＯＤ  ペルデュテロメタノール
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＥＤＡＣ  Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
最終化合物名は全て、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピューターパッケージを用いて得た。
【実施例】
【０１９５】
実施例１：２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１９６】
【化１６】
2009508832.tif 000018
【０１９７】
ｎ−ブチルリチウム（２．６ｍＬのヘキサン中１．６Ｍ溶液，４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の（３−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチル（２９０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のアルゴン下、０〜−５℃溶液に滴加した；その溶液は、深赤色になり、それを約２０分間撹拌させた。その Weinreb アミド（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド，５００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の溶液（１ｍＬ）として滴加した。次に、反応混合物を、約１．５時間にわたって室温に達しさせた。反応混合物を、０℃において水で急冷し、室温に達しさせた後、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製中間体を黄色油状物（７２５ｍｇ）として生じ、それを、精製することも特性決定もすることなく反応させた。
【０１９８】
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ中の前工程による粗製中間体の周囲温度溶液（１５ｍＬ）に加え、その反応混合物を、一晩撹拌させた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として生じた。
【０１９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, 3H), 3.49 (s,  3H), 3.63 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.95 (s,1H), 7.12 (d, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 14.94 (s,  1H)。
【０２００】
ｍ／ｚ  ３８９，（Ｍ＋Ｈ）＋。
必要な（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド出発物質は、次のように製造した。
【０２０１】
（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２０２】
【化１７】
2009508832.tif 000019
【０２０３】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１０．０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６３ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．７３ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＡＣ（９．０７ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。次に、それを、ＥｔＯＡｃで希釈し、逐次的に、水（２回）、１Ｍクエン酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を油状物（約１０ｇ）として生じた。これを、クロマトグラフィー（３３０ｇシリカカラム，CombiFlashＴＭ，増加量のＥｔＯＡｃ［２５％，３７．５％，５０％］を含有するヘキサンで溶離する）によって精製して、標題化合物を無色油状物（８．５ｇ）として生じた。
【０２０４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.19 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.39 - 3.51 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.59 - 4.69 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.65 - 6.71 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.29 - 7.48 (m, 5H)。
【０２０５】
ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ−Ｈ）−，３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
必要な３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸出発物質は、ＷＯ２００５／１２１１１０号に記載のように製造した。
【０２０６】
実施例２：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２０７】
【化１８】
2009508832.tif 000020
【０２０８】
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノール（２１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（４６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびメチル４−フルオロフェニルスルホン（２４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１１５℃で約３時間加熱した。その反応混合物を、室温に冷却させ、真空中で蒸発させ、そして分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１２．４ｍｇ）を黄色油状物として生じた。
【０２０９】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.36 (d, 3H), 3.15 (s,  3H), 3.44 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.84 (s,  1H), 7.16 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)。
【０２１０】
ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
必要なフェノール出発物質は、次のように製造した。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノール
【０２１１】
【化１９】
2009508832.tif 000021
【０２１２】
エタノール（５３ｍＬ）中の２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．４３７ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０％炭素上パラジウム触媒で処理し、その混合物を、８０℃で撹拌しながら約２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。濾液を、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物（０．８７ｇ）として生じた。
【０２１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, 3H), 3.36 (s,  3H), 3.43 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H)。
【０２１４】
ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
これを、更に精製することなく用いた。
必要な２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン出発物質は、実施例１に記載のように製造した。
【０２１５】
実施例３：２−｛３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２１６】
【化２０】
2009508832.tif 000022
【０２１７】
これは、本質的には、実施例２に記載されたのと同様に、３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノールおよびアゼチジン−１−イル−（５−ブロモピリミジン−２−イル）メタノンから出発して製造した；その反応は、マイクロ波加熱（２００℃，２時間）およびブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）触媒の添加を伴って行った。
【０２１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, 3H), 2.33 (s,  2H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.25 (s,  2H), 4.55 (s,  2H), 4.67 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 9.05 (s, 1H), 15.17 (s, 1H)。
【０２１９】
ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４：８−［３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシフェニル］−２，５，７−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，４，８，１０−テトラエン
【０２２０】
【化２１】
2009508832.tif 000023
【０２２１】
ｎ−ブチルリチウム溶液（１．９９ｍＬの１．６Ｍ溶液，３．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．４４７ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下において−１６℃〜−１１℃の温度を維持しながら滴加した。得られた溶液を、この温度で約３０分間撹拌させた。次に、メチルピラジン（０．１９４ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を、予め形成されたＬＤＡ溶液（−１５℃で保持される）に滴加したところ、それは、直ちに、深褐色になった。その溶液を、−１５℃〜−１０℃の温度を維持しながら更に１時間撹拌させた。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシベンゾニトリル（６３１ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物を−１５℃で保持しながら滴加した。添加後、反応混合物を、数時間にわたって周囲温度に暖めた後、一晩放置した。その反応混合物に水を加え、ＴＨＦを真空中で除去し、そして残留物を、４ｘ１０ｍＬずつの酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じた。これを、クロマトグラフィー（CompanionＴＭ，１２ｇシリカカラムを用い且つ０〜１０％勾配のＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶離する）によって精製し、そして更に、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を鮮黄色固体（１０６ｍｇ）として生じた。
【０２２２】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.33 (d, 3H), 3.44 (s,  3H), 3.58 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.72 (s,  1H), 7.03 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.33 (d, 2H)。
【０２２３】
ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
必要な３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシベンゾニトリル出発物質は、次のように製造した。
【０２２４】
３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシベンゾニトリル
【０２２５】
【化２２】
2009508832.tif 000024
【０２２６】
ジオキサン中の３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシベンズアミド（６．９ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．１ｍＬ，８７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却し、凝固点直上を保持した；無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ，７．４ｍＬ，５２．６ｍｍｏｌ）を、約５分間にわたって加え、そして反応混合物を更に１５分間撹拌後、周囲温度に暖めた。撹拌を更に４時間続けた後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）中に溶解させた；得られた溶液を、逐次的に、各１回ずつの水、希（１Ｍ）クエン酸溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を無色油状物（７．３ｇ）として生じた。これを、クロマトグラフィーで分離して（１２０ｇのＳｉカラム，Combi-flash GraduateＴＭ，０〜２０％ＥｔＯＡｃを含有するイソヘキサンで溶離する）、標題化合物を無色油状物（４．３ｇ）として生じた。
【０２２７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.20 (d, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 7.31 - 7.49 (m, 5H)。
【０２２８】
ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ−Ｈ）−。
必要な３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシベンズアミド出発物質は、次のように製造した。
【０２２９】
３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシベンズアミド
【０２３０】
【化２３】
2009508832.tif 000025
【０２３１】
塩化オキサリル（３．４ｍｌ，３７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）を含有する無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１０．０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。その溶液を、アルゴン下において周囲温度で３０分間撹拌後、濃縮して、黄色油状物とした。その油状物を、無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に再溶解させ、約１０〜１５℃に冷却した。アンモニア（１０ｍＬのメタノール中７Ｍ溶液，６９．５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた白色懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌後、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、黄色油状物（１０．９５ｇ）とした。これを、クロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッジ，Combiflash GraduateＴＭ，２５％〜７５％ＥｔＯＡｃを含有するヘキサンから成る勾配で溶離する）によって精製して、標題化合物を無色油状物（８．３ｇ）として生じた。
【０２３２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.21 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.40 - 3.53 (m, 2H), 4.58 - 4.71 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 5H), 7.89 (br s, 1H)；スペクトルは、溶媒（酢酸エチル）によるピークも含有した。
【０２３３】
ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
必要な３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸出発物質は、実施例１に与えられた参考文献にしたがって製造した。
【０２３４】
生物製剤
試験：
式（Ｉ）の化合物の生物学的作用は、次の方法で調べることができる。
【０２３５】
（１）酵素活性
ヒト膵臓リコンビナントＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰおよびグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。生産物形成速度は、その検定を、Ｇ−６−ＰデヒドロゲナーゼであるＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系にカップリングさせ、そして３４０ｎｍでの光学濃度の経時直線増加を測定することによって決定することができる（Matschinsky et al 1993）。化合物によるＧＬＫの活性化は、Brocklehurst et al（Diabetes 2004, 53, 535-541）に記載のように、ＧＬＫＲＰの存在下または不存在下においてこの検定を用いて評価することができる。
【０２３６】
リコンビナントＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの生産：
ヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡは、それぞれ、ヒト膵臓および肝のｍＲＮＡから、ＰＣＲにより、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989 に記載の確立された技法を用いて入手した。ＰＣＲプライマーは、Tanizawa et al 1991 および Bonthron, D.T. et al 1994（後に、Warner, J.P. 1995 に補正される）に示されたＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列にしたがって設計した。
【０２３７】
Bluescript II ベクター中のクローニング
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡを、Yanisch-Perron C et al (1985) によって用いられたのと同様の、バクテリオファージＴ３およびＴ７プロモーター配列に隣接した多数の独特の制限部位を含有するポリリンカーＤＮＡフラグメントを有するｃｏｌＥＩ基材レプリコン；線状ファージ複製起点およびアンピシリン薬耐性マーカー遺伝子を含むリコンビナントクローニングベクター系であるｐBluescript II（Short et al 1998）を用いて大腸菌（E. coli）中にクローン化した。
【０２３８】
形質転換
Ｅ．Coli 形質転換は、概して、エレクトロポレーションによって行った。４００ｍＬのＤＨ５ａまたはＢＬ２１（ＤＥ３）菌株培養物を、Ｌ−ブイヨン中で０．５のＯＤ６００へと増殖させ、そして２，０００ｇでの遠心分離によって採集した。それら細胞を、氷冷脱イオン水中で２回洗浄し、１ｍＬの１０％グリセロール中に再懸濁させ、そして小分けして−７０℃で貯蔵した。連結反応配合物を、Millipore Ｖ系列ＴＭメンブラン（０．００２５ｍｍ）細孔度）を用いて脱塩した。４０ｍＬの細胞を、０．２ｃｍエレクトロポレーションキュベット中において、１ｍＬの連結反応配合物またはプラスミドＤＮＡと一緒に、氷上で１０分間インキュベート後、Gene PulserＴＭ装置（BioRad）を０．５ｋＶｃｍ−１，２５０ｍＦで用いてパルス処理した。形質転換細胞は、１０ｍｇ／ｍＬのテトラサイクリンまたは１００ｍｇ／ｍＬのアンピシリンを補足したＬ−寒天上で選択した。
【０２３９】
発現
ＧＬＫを、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中においてベクターｐＴＢ３７５ＮＢＳＥから発現させて、Ｎ末端メチオニンに直に隣接した６−Ｈｉｓ標識を含有するリコンビナントタンパク質を生じた。或いは、別の適するベクターは、Novagen Cat 番号６９７７０３のｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡである。６−Ｈｉｓ標識を用いて、Qiagen（カタログ番号３０２５０）より購入したニッケル−ニトリロ三酢酸アガロースを充填したカラム上でのリコンビナントタンパク質の精製を可能にした。
【０２４０】
ＧＬＫＲＰを、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中においてベクターｐＦＬＡＧ  ＣＴＣ（ＩＢＩ Kodak）から発現させて、Ｃ末端ＦＬＡＧ標識を含有するリコンビナントタンパク質を生じた。そのタンパク質は、最初に、ＤＥＡＥセファロースイオン交換で精製後、Sigma-Aldrich（カタログ番号Ａ１２０５）より購入したＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム上の最後の精製のためにＦＬＡＧ標識を利用した。
【０２４１】
本発明の化合物は、概して、グルコキナーゼについて活性化する活性を約３０μＭ未満、具体的には、約１０μＭ未満、好ましくは、約１μＭ未満、より好ましくは、約０．１μＭ未満のＥＣ５０で有する。例えば、実施例１は、０．１２μＭのＥＣ５０を有する。
【０２４２】
参考文献
１  Printz, R. L., Magnuson, M. A. and Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96
２  DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
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【国際調査報告】
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