(57)【要約】  本発明は、式；【化１】2009533368.tif 000142の化合物およびそれらの治療における使用に関する。
2009533368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009533368.tif 000094
〔式中、
アスタリスク＊は(Ｒ)または(Ｓ)配置のキラル中心を意味し；
Ｖは存在しないかまたはエチレンであり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)ｌ−であり；
Ｘは、１〜１２個(例えば１〜６個)の鎖内原子を有し、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレンから選択される１個以上の架橋を有するリンカーであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ９)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−および−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ９)−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１は水素；−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビル；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビルオキシ；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択されるか；
または、Ｙが−Ｎ(Ｒ９)−であるとき、Ｒ１およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環は該窒素原子を介してＸに結合しており、そして所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ９から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンおよび所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビル；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立してＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ８から選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立してＲ１２；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよいヒドロカルビル；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１２は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｎ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して水素またはヒドロカルビルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、そのいずれも所望により独立してオキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；
ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｌは０、１、または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
式(II)：
【化２】
2009533368.tif 000095
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
式(III)：
【化３】
2009533368.tif 000096
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｘが−Ｘ１−であり、ここで、Ｘ１が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式(IV)：
【化４】
2009533368.tif 000097
〔式中、Ｘ１は−Ｎ(Ｒ９)−または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)である。〕
の化合物である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｘ１が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表１】
2009533368.tif 000098
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表２】
2009533368.tif 000099
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表３】
2009533368.tif 000100
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表４】
2009533368.tif 000101
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｘ１−Ｘ２−であり、ここで、Ｘ１およびＸ２が、各々独立して−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンから選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
式(Ｖ)：
【化５】
2009533368.tif 000102
〔式中、
Ｘ１およびＸ２の一方が−Ｎ(Ｒ９)−であり；そして他方が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンである。〕
の化合物である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項１３】
−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表５】
2009533368.tif 000103
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表６】
2009533368.tif 000104
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリールであり、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がメチル；所望により１個または２個のＲ１１で置換されていてよいシクロプロピル；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいフェニルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３が各々水素である、請求項１か１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ５が各々水素である、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいアリールである、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１(複数個存在するときは、各Ｒ１１が独立して)がハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式：
【化６】
2009533368.tif 000105
〔式中、
−ｐは１、２、３、４または５、好ましくは０、１、２または３であり、
−Ｒ１１は独立してハロゲンである。〕
の化合物である、請求項１１から１７のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２４】
以下の式(XIVｂ)；
【化７】
2009533368.tif 000106
により示されるｅｘｏ配置である、請求項２３に記載の式(XIV)の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２５】
以下の式：
【化８】
2009533368.tif 000107
〔式中、
−ｐは１、２、３、４または５、好ましくは０、１、２または３であり、
−Ｒ１１は独立してハロゲンである。〕
の化合物である、請求項１１から１７のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２６】
以下の式(XXｂ)；
【化９】
2009533368.tif 000108
により示されるｅｘｏ配置である、請求項２５に記載の式(XX)の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ６が２,４,５−トリフルオロフェニルである、請求項２２から２６のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｖがエチレンであり、そして“ｅｘｏ”配置である、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２９】
ｉ)Ｙが−Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく、ここで、Ｒ１１が、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいか、
ii)Ｙが−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−であり；Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく、ここで、Ｒ１１が、独立してから選択されハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいか、または
iii)Ｒ１が−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)である、
請求項１から２８のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３０】
式(VI)：
【化１０】
2009533368.tif 000109
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３１】
式(IX)：
【化１１】
2009533368.tif 000110
〔式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)から選択される。〕
の化合物である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３２】
式(XII)：
【化１２】
2009533368.tif 000111
〔式中、ｐは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物である、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３３】
Ｘ１が；
ｉ)−Ｎ(Ｒ９)−または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)であるか、または
ii)−Ｎ(Ｒ９)−または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンである
請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式(XV)：
【化１３】
2009533368.tif 000112
〔式中、Ｘ１およびＸ２は、各々独立して−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンから選択される。〕
の化合物である、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３５】
式(XVIII)：
【化１４】
2009533368.tif 000113
〔式中、ｐは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３６】
Ｘ１およびＸ２の一方が−Ｎ(Ｒ９)−であり；そして他方が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンである、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表７】
2009533368.tif 000114
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項１１または１２または請求項１５から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表８】
2009533368.tif 000115
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいか、またはＸ２がアルキレンであるとき、Ｘ２は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項１３または請求項１５から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘ１またはＸ２が１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１、好ましくは１個または２個のＲ１１で置換されているアルキレンまたはアリーレンである、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１１がスピロ基、Ｃ１−６アルキル(alky)、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル(alky)、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６アルキル(alky))、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノから選択され、ここで、該アルキル基は所望によりアミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｃ１−６アルキル(alky))(Ｃ１−６アルキル(alky))、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル(alky))、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、(Ｃ１−６アルキル(alky))、またはハロゲンで置換されていてよい、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が
ｉ)所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビルオキシ、または
ii)所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシである、
請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表９】
2009533368.tif 000116
【表１０】
2009533368.tif 000117
【表１１】
2009533368.tif 000118
【表１２】
2009533368.tif 000119
または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項４３】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表１３】
2009533368.tif 000120
【表１４】
2009533368.tif 000121
【表１５】
2009533368.tif 000122
【表１６】
2009533368.tif 000123
【表１７】
2009533368.tif 000124
【表１８】
2009533368.tif 000125
【表１９】
2009533368.tif 000126
【表２０】
2009533368.tif 000127
【表２１】
2009533368.tif 000128
【表２２】
2009533368.tif 000129
【表２３】
2009533368.tif 000130
【表２４】
2009533368.tif 000131
【表２５】
2009533368.tif 000132
【表２６】
2009533368.tif 000133
【表２７】
2009533368.tif 000134
【表２８】
2009533368.tif 000135
【表２９】
2009533368.tif 000136
【表３０】
2009533368.tif 000137
【表３１】
2009533368.tif 000138
【表３２】
2009533368.tif 000139
【表３３】
2009533368.tif 000140
【表３４】
2009533368.tif 000141
または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項４４】
(Ｒ)エナンチオマーの実質的に純粋な形であり、ここで、(Ｒ)はＣ＊での立体化学配置を意味し、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
架橋ピペリジン環のｅｘｏ配置の実質的に純粋な形である、請求項１から４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
純度が９５％より高い、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
治療に使用するための、請求項１から４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
請求項１から４３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬製剤。
【請求項４９】
薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５０】
抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーター；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグから選択される治療剤をさらに含む、請求項４９に記載の製剤。
【請求項５１】
該薬剤がテガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、または薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項５０に記載の製剤。
【請求項５２】
治療における同時の、別々のまたは連続的使用のための、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物と請求項５０に記載の薬剤を含む、製品。
【請求項５３】
薬剤が請求項５１に記載のものである、請求項５２に記載の製品。
【請求項５４】
非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群Ｘ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５５】
疾患または状態がアルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
疾患が糖尿病性心筋症、左または右室肥大、動脈および／または大血管の肥大型内側肥厚、腸間膜脈管構造肥大または糸球体間質(mesanglial)肥大である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
鎮静または抗不安効果を生じるため、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減弱するため、心筋梗塞後死亡率および罹病率を低下させるため、高脂質血症または関連状態を調節するため、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルを低下させるための医薬の製造における、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５８】
治療的有効量の請求項１から４３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項５９】
疾患または状態が請求項５４から５６に記載の通りである、請求項５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)は、一般に、最後から２番目にプロリン残基を含むペプチド鎖からＮ末端ジペプチドを開裂するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−IVは、哺乳動物組織に、II型膜内在型タンパク質として広範に発現される。プロテアーゼは、腸、肝臓、腎臓近位尿細管、前立腺、黄体の上皮性細胞、およびリンパ球およびマクロファージのような白血球サブセット上に発現される。本酵素の可溶性形態は血清に見られ、それは疎水性経膜ドメインを欠く以外、本酵素の膜結合形態と同一の構造および機能を有する。
【０００３】
ＤＰＰ−IVは、ケモカイン(例えばエオタキシンおよびマクロファージ由来ケモカイン)、神経ペプチド(例えば神経ペプチドＹおよびサブスタンスＰ)、血管作用性ペプチド、およびインクレチン(例えばＧＬＰ−１およびＧＩＰ)を含む多くの生理学的に関連する基質を有する。ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)は、消化された栄養素に応答して遠位小腸Ｌ細胞で産生されるホルモンである。種々の組織に結合するＧＬＰ−１受容体は、インスリン遺伝子発現、生合成およびグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を阻害し、満腹を促進し、胃排出を遅延し、そして膵臓ベータ細胞の増殖を促進する。
【０００４】
哺乳動物系におけるＤＰＰ−IVの生物学的役割は完全には確立されていないが、神経ペプチド代謝、Ｔ細胞活性化、内皮への癌細胞の付着およびＨＩＶのリンパ系細胞への侵入に重要な役割を有すると考えられている。ＤＰＰ−IVがグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)の不活性化を担うことも発見されている。ＧＬＰ−１が膵臓インスリン分泌の主要な刺激因子であり、グルコース処分に直接有益な効果を有するため、ＤＰＰ−IV阻害は、例えば、非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)の処置のための魅力的なアプローチを代表するように見える。
【０００５】
ＤＰＰ−IVは、また、一部免疫応答にも役割を有することが示されている。抗原ＣＤ２６と同義であるＴ−ＣＤ４＋リンパ球により発現され、ＤＰＰ−IVは、移植片拒絶の機構において重要な役割を有する(Transplantation 1997, 63(10), 1495-500)。免疫応答のより選択的な抑制を可能にすることにより、従って、ＤＰＰ−IVの阻害は、移植患者における移植片拒絶の予防における非常に将来有望なアプローチを代表する。
【０００６】
ＤＰＰ−IVの阻害剤は、とりわけＷＯ−Ａ−０３／０００１８０、ＷＯ−Ａ−０００１８１、ＷＯ−Ａ−００４４９８、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８１７、ＷＯ−Ａ−０４／０３２８３６、ＷＯ−Ａ−０４／００７４６８、ＥＰ１６７９０６９およびＷＯ−Ａ−０５／１２１０８９に記載されている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明の第一の局面は、式(Ｉ)：
【化１】
2009533368.tif 000003
〔式中、
アスタリスク＊は(Ｒ)または(Ｓ)配置のキラル中心を意味し；
Ｖは存在しないかまたはエチレンであり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)ｌ−であり；
Ｘは、１〜１２個(例えば１〜６個)の鎖内原子を有し、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレンから選択される１個以上の架橋を有するリンカーであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ９)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−および−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ９)−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１は水素；−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビル；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビルオキシ；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択されるか；
または、Ｙが−Ｎ(Ｒ９)−であるとき、Ｒ１およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環は該窒素原子を介してＸに結合しており、そして所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ９から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンおよび所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく；
Ｒ８は水素；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビル；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立してＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ８から選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立してＲ１２；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよいヒドロカルビル；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１２は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｎ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して水素であるか、またはヒドロカルビルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、そのいずれも所望により独立してハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して水素であるか、またはヒドロカルビルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、そのいずれも所望により独立してオキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；
ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｌは０、１、または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０００８】
ある態様において、ＸがＣ１−６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−または−Ｎ(Ｒ９)−Ｃ１−６アルキレン−であり、そしてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ９)−であるとき、Ｘの該Ｃ１−６アルキレン架橋は１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されており、ここで、該Ｒ１１の少なくとも１個はハロゲンまたはＣ１−６アルキル以外である。
【０００９】
本発明の第二の局面は、治療的使用のための本発明の化合物である。
本発明の他の局面は、本発明の化合物および、所望により、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬製剤である。
【００１０】
本発明のさらなる局面は、治療における同時の、別々のまたは連続的使用のための、本発明の化合物および治療剤を含む製品である。
【００１１】
本発明の他の局面は、非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害から選択される疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００１２】
本発明の他の局面は、鎮静または抗不安効果を生じるため、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減弱するため、心筋梗塞後死亡率および罹病率を低下させるため、高脂質血症または関連状態を調節するため、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルを低下させるための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００１３】
本発明の他の局面は、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、患者における疾患または状態を処置または予防する方法である。
【００１４】
本発明の化合物は、例えば、遊離酸、遊離塩基、エステルおよび他のプロドラッグ、塩および互変異性体のような種々の形態で存在でき、この開示は本化合物の全ての種々の形態を含む。
【００１５】
保護の範囲は、実際に本発明の化合物を含むかに関係なく、そして何らかのこのような化合物が治療的有効量で含まれるかにかかわらず、このような化合物を含むまたは含むことを意図する模造品または不正製品を含む。
【００１６】
保護の範囲に含まれるのは、包装物が本発明の化学種または医薬製剤を含むことを示す記載または指示書を含む包装物、およびこのような製剤または化学種である、またはそれらを含む、またはそれらを含むことを意図し、製品である。このような包装物は、必ずしもではないが、模造品または不正品であり得る。
【００１７】
本発明の特定の局面、態様または実施例に関連して記載の特性、整数、特徴、化合物、化学部分または基は、矛盾しない限り、ここに記載の他のいずれかの局面、態様または実施例に適用できると理解すべきである。
【００１８】
種々の態様の記載
ヒドロカルビル
ここで使用する用語“ヒドロカルビル”は、排他的に水素および炭素原子から成る部分への言及を含む；このような部分は脂肪族および／または芳香族性部分であり得る。本部分は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素原子を含む。ヒドロカルビル基の例は、例えばＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)；アリール(例えばベンジル)またはシクロアルキル(例えばシクロプロピルメチル)で置換されたＣ１−６アルキル；シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)；アリール(例えばフェニル、ナフチルまたはフルオレニル)などを含む。ヒドロカルビルがシクロアルキルであるとき、それはスピロ置換の形で化学部分に結合できる。
【００１９】
アルキル
ここで使用する用語“アルキル”および“Ｃ１−６アルキル”は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分への言及を含む。この用語は、メチル、エチル、プロピル(ｎ−プロピルまたはイソプロピル)、ブチル(ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、ペンチル、ヘキシルなどのような基への言及を含む。特に、アルキルは１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し得る。
【００２０】
アルケニル
ここで使用する用語“アルケニル”および“Ｃ２−６アルケニル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有し、そして、加えて、適用可能であればＥまたはＺ立体化学のいずれかの少なくとも１個の二重結合を有し、直鎖または分枝鎖アルキル部分への言及を含む。この用語は、エテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルおよび３−ヘキセニルなどのような基への言及を含む。
【００２１】
アルキニル
ここで使用する用語“アルキニル”および“Ｃ２−６アルキニル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子およびを有し、そして、加えて、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分への言及を含む。この用語は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルおよび３−ヘキシニルなどのような基への言及を含む。
【００２２】
アルコキシ
ここで使用する用語“アルコキシ”および“Ｃ１−６アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル(ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む)への言及を含む。一つのクラスの態様において、アルコキシは１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどのような基への言及を含む。
【００２３】
シクロアルキル
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有する脂環式部分への言及を含む。本基は、架橋したまたは多環式環系であり得る。よりしばしば、シクロアルキル基は単環式である。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどのような基への言及を含む。
【００２４】
アリール
ここで使用する用語“アリール”は、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の環炭素原子を含む、芳香環系への言及を含む。アリールはしばしばフェニルであるが、２個以上の環を有し、少なくともその中の１個が芳香族性である多環式環系であってよい。この用語は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニル、アントリルなどのような基への言及を含む。
【００２５】
カルボシクリル
ここで使用する用語“カルボシクリル”は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の炭素環原子を有し、飽和(例えばシクロアルキル)または不飽和(例えばアリール)環部分への言及を含む。特に、カルボシクリルは、飽和でも不飽和でもよい、３から１０員環または環系、特に、５または６員環を含む。炭素環式部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニル、アントリルなどから選択される。
【００２６】
ヘテロシクリル
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の環原子を有し、少なくともその中の１個が窒素、酸素、リン、シリコンおよび硫黄から選択される、飽和(例えばヘテロシクロアルキル)または不飽和(例えばヘテロアリール)ヘテロ環式環部分への言及を含む。特に、ヘテロシクリルは、飽和でも不飽和でもよい、３から１０員環または環系およびより具体的に５または６員環を含む。ヘテロシクリルがヘテロシクロアルキルであるとき、それは化学部分にスピロ置換の形で結合できる。
【００２７】
ヘテロ環式部分は、例えば、オキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドーリジニル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリニルなどから選択される。
【００２８】
ヘテロシクロアルキル
ここで使用する用語“ヘテロシクロアルキル”は、３個、４個、５個、６個または７個の環炭素原子および１個、２個、３個、４個または５個の窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される環ヘテロ原子を有し、飽和ヘテロ環式部分への言及を含む。本基は多環式環系であってよいが、よりしばしば、単環式である。この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキシラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、インドリジジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリジジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,３−ジヒドロ−イソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリニル−１−オンなどのような基への言及を含む。
【００２９】
ヘテロアリール
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、５、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の環原子を有し、その中の少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から選択される、芳香族性ヘテロ環式環系を意味する。本基は、２個以上の環を有し、その中の少なくとも１個が芳香族性である多環式環系でよいが、よりしばしば、単環式である。この用語は、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピラジニル、プリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、フェノチアジニル、トリアジニル、フタラジニル、２Ｈ−クロメニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニルなどのような基への言及を含む。
【００３０】
ハロゲン
ここで使用する用語“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩへの言及を含む。特に、ハロゲンはＦまたはＣｌであり得て、その中でＦがより一般的である。
【００３１】
スピロ
ここで使用する用語“スピロ”は、所望により１個、２個、３個または４個のＲ１３で置換され得る、３から６−シクロアルキルまたは５から６−ヘテロシクロアルキル基への言及を含む。スピロ基の非限定的例は
【化２】
2009533368.tif 000004
である。
【００３２】
置換
ある部分に関連してここで使用する用語“置換”は、該部分の１個以上、とりわけ５個まで、よりとりわけ１個、２個または３個の水素原子が、互いに独立して対応する数の記載の置換基で置換されていることを意味する。ここで使用する用語“所望により置換”は、置換または非置換を意味する。
【００３３】
当然、置換基は、それらが化学的に可能である位置にのみあり、当業者は、過度の努力なく、特定の置換が可能であるか否かを、決定できる(実験的または理論的のいずれかで)ことは理解されるであろう。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシ基は、不飽和(例えばオレフィン)結合を有する炭素原子に結合しているとき、不安定であり得る。さらに、当然、ここに記載の置換基は、それ自体何らかの置換基で置換され得て、当業者には認識される通り、適当な置換に関する上記の限定の対象となることは理解されよう。
【００３４】
薬学的に許容される
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、合理的な利益／危険比に相応して、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、ヒトまたは動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を含む。この用語は、ヒトおよび獣医目的の両方での許容性を含む。
【００３５】
独立して
２個以上の部分が“互いに独立して”原子または基の群から選択されると記載されているとき、これは、本部分が同一でも異なってもよいことを意味する。従って、各部分のアイデンティティは、１個以上の他の部分のアイデンティティと無関係である。
【００３６】
化合物
本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2009533368.tif 000005
〔式中、
アスタリスク＊は(Ｒ)または(Ｓ)配置のキラル中心を意味し；そして
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここで定義の意味を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
【００３７】
上記の通り、＊で示されるキラル中心(すなわち基−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)が結合している炭素原子)の立体化学配置は、(Ｒ)でも(Ｓ)でもよい。該炭素原子の立体化学配置が(Ｒ)、すなわち以下の式：
【化４】
2009533368.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである本発明の化合物が特に注目される。
【００３８】
本発明の化合物はラセミ体でも、単一エナンチオマーまたはジアステレオマーの実質的に純粋な形(例えば８０％純度を超える、特に９０％、９５％または９９％を超える純度を有する形)でも良い。故に、本発明の一つの態様は、式(Ｉ、(Ｒ))の化合物の実質的に純粋な形である。
【００３９】
本発明の態様を以下に記載する。各態様で明記した特性を他の明記した特性と組み合わせて、別の態様を提供し得ることは認識されよう。
【００４０】
Ｖ
Ｖは存在しないかまたはエチレンである。それ故に、本発明は、以下の式：
【化５】
2009533368.tif 000007
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【００４１】
Ｖがエチレン(すなわち式(III)の化合物)であるとき、エチレン架橋と、ピペリジン(piperdine)環の窒素原子に対してｐ−に位置する水素原子の相対的配向は、以下に図説の通り、しばしば、ｅｘｏである：
【化６】
2009533368.tif 000008
【００４２】
この文脈での用語“ｅｘｏ”は、上記式で示すエチレン架橋および水素原子が、ピペリジン環の同じ側にあることを意味する。
本発明はまた、架橋ピペリジン環が、上記段落に記載の通り配置であるここに記載の化合物およびおよび請求項にも関する。
【００４３】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−
式(Ｉ)において、Ｗは−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)ｌ−であり；Ｘは、１〜１２個(例えば１〜６個)の鎖内原子を有し、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレンから選択される１個以上の架橋を有するリンカーであり；そしてＹは−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ９)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−および−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ９)−から選択されるリンカーである。
Ｗは通常−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である。
【００４４】
Ｘが１個以上のヒドロカルビレン架橋を含むとき、１個のまたは複数個存在するとき各架橋は、脂肪族および／または炭素環式(例えばシクロアルキレン)であり得る。特に注目するのは、脂肪族、例えばアルキレニック、ヒドロカルビレン架橋である。脂肪族架橋は、通常Ｃ１−６脂肪族架橋であり、例はＣ１−６アルキレン架橋を含む。カルボシクリレンは通常シクロアルキレン(例えばＣ３−６シクロアルキレン、とりわけシクロプロピレン)を含むＣ３−７カルボシクリレンである。カルボシクリレン含有架橋である場合、少なくとも１個(通常１個、２個、３個または４個、とりわけ１個または２個の、しかし他の場合はまた３個または４個)の環内原子が架橋を形成するか、または架橋に含まれる。ヒドロカルビレン架橋は、しばしば脂肪族、特にＣ１−６アルキレンである。化合物の一群において、Ｘは、Ｗに直接結合しているヒドロカルビレン架橋を含む。化合物の他の群において、Ｘは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいアリーレン(例えばフェニレン)架橋を含む。ある化合物において、該アリーレン架橋はＷに直接結合している。特に注目するのは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいフェニレン架橋を含む化合物であり、ここで、該フェニレン架橋は直接Ｗに結合する。
【００４５】
Ｘは、−Ｎ(Ｒ９)−、および脂肪族または環状ヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレンまたはシクロアルキレン)から選択される少なくとも１個の架橋を含み得て、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に、Ｘは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−Ｎ(Ｒ９)−およびＣ１−６アルキレン(例えばＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキレン)から選択される少なくとも１個のリンカーを含み得る。Ｘが−Ｎ(Ｒ９)−を含むとき、Ｒ９は通常水素であるか、またはＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。
【００４６】
特に注目するのは、Ｘが１〜１２個(例えば１〜６個)の鎖内原子を有し、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−およびＣ１−６脂肪族(例えばＣ１−６アルキレン)から選択される１個以上の架橋を有するリンカーである、化合物である。
【００４７】
一つの態様において、Ｘは以下のリンカーから選択される：
−Ｘ１−；
−Ｘ１−Ｘ２−；
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−；
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−；
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−；
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−；
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−；および
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−；
(ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、各々独立して−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)から選択される)。より一般的に、Ｘは−Ｘ１−または−Ｘ１−Ｘ２−である。
【００４８】
特に注目するのは、Ｘ１が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはカルボシクリレン)である化合物である。例えば、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンであり得る。特に、Ｘ１はメチレンまたはエチレンであり得て、そのいずれも所望によりハロゲン(例えばフッ素または塩素)、アミノおよびヒドロキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。あるいは、Ｘ１は、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいアリーレン、例えばフェニレンであり得る。
【００４９】
また注目するのは、Ｘ２が−Ｎ(Ｒ９)−であり、ここでＲ９が通常水素であるかまたはＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい、化合物の群である。特に、−Ｎ(Ｒ９)−は−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ３)−であり得る。Ｘ１がアリーレン(例えばフェニレン)である化合物において、Ｘ２は、しばしば所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレン(例えばＣ１またはＣ２アルキレン)である。
【００５０】
また含まれるのは、Ｘ１がＷ(これは典型的にカルボニルまたはスルホニルである)に対して、例えば１位または２位を、少なくとも１個のＲ１１で置換されているＣ１−６アルキレンである化合物である。この場合、少なくとも１個のＲ１１は、しばしばハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよいヒドロカルビル(これはＣ１−６アルキル以外であり、そしてしばしば−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルである)；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択される。この場合、Ｒ１３およびＲ１４は、しばしば、各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えばフェニル、シクロプロピルまたはベンジル)および、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択される。Ｒ１１部分の例は、カルバメート、フェニル、ベンジル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６アルキル)、オキソ、スルホンアミド、ウレア、チオウレアおよびアシル基を含む。
【００５１】
また含まれるのは、Ｘ１が、好ましくは；
【化７】
2009533368.tif 000009
から選択されるアリーレンである、化合物である。
【００５２】
ある化合物において、Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ９)−である。特に、Ｙは−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である。
【００５３】
ある態様において、ＸがＣ１−６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−または−Ｎ(Ｒ９)−Ｃ１−６アルキレン−であり、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ９)−であり、そしてＲ７が水素であるとき、Ｘの該Ｃ１−６アルキレン架橋は１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されており、ここで、少なくとも１個の該Ｒ１１はハロゲンまたはＣ１−６アルキル以外である。この場合、少なくとも１個のＲ１１、例えば１個のまたは複数のとき各々のＲ１１は、しばしば独立してトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよいヒドロカルビル(これはＣ１−６アルキル以外であり、しばしば−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルである)；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択される。この場合、Ｒ１３およびＲ１４は、しばしば、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えばフェニル、シクロプロピルまたはベンジル)および、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択される。Ｒ１１部分の例は、カルバメート、スルホンアミド、ウレア、チオウレアおよびアシル基を含む。カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、例えば５、６または７員飽和または不飽和環、例えばフェニルであり得る。
リンカー−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、しばしば３個、４個または５個、とりわけ４個または５個の鎖内原子を含む。
【００５４】
特に注目するのは、以下の式：
【化８】
2009533368.tif 000010
〔式中、Ｘ１は−Ｎ(Ｒ９)−または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００５５】
式(IV)に関して、Ｙはしばしば−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ９)−である。特に、Ｙはしばしば−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である。
【００５６】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−の例を以下の表に記載する：
【表１】
2009533368.tif 000011
【００５７】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表２】
2009533368.tif 000012
【００５８】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表３】
2009533368.tif 000013
【００５９】
一つの態様において、Ｙが−Ｎ(Ｒ９)−である上記化合物において、Ｒ１およびＲ９は、一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい５または６員ヘテロシクリルを形成する。形成された５または６員ヘテロシクリルは、例えば１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン、イミダゾリジン−２,４−ジオン、チアゾリジン−２,４−ジオン、ピロリジン−２,５−ジオン、イソインドール−１,３−ジオン、またはピロリジニル−２−オキソである。
【００６０】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表４】
2009533368.tif 000014
【００６１】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表５】
2009533368.tif 000015
【００６２】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表６】
2009533368.tif 000016
【００６３】
また特に注目するのは、Ｘ１が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいカルボシクリレン(例えばシクロアルキレンまたはアリーレン)である上記式の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００６４】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表７】
2009533368.tif 000017
【００６５】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表８】
2009533368.tif 000018
【００６６】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表９】
2009533368.tif 000019
【００６７】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表１０】
2009533368.tif 000020
【００６８】
また特に注目するのは、以下の式：
【化９】
2009533368.tif 000021
〔式中、Ｘ１およびＸ２の一方が−Ｎ(Ｒ９)−であり；そして他方が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００６９】
式(Ｖ)に関して、Ｙはしばしば−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ９)−である。特に、Ｙはしばしば−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である。
【００７０】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−の例を以下の表に記載する：
【表１１】
2009533368.tif 000022
【００７１】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−の例を以下の表に記載する：
【表１２】
2009533368.tif 000023
【００７２】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−のさらなる例を以下の表に記載する：
【表１３】
2009533368.tif 000024
【００７３】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−のさらなる例を以下の表に記載する：
【表１４】
2009533368.tif 000025
【００７４】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−のさらなる例を以下の表に記載する：
【表１５】
2009533368.tif 000026
【００７５】
上記の種々の表の各場合、Ｒ９は通常水素であるか、またはＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に、−Ｎ(Ｒ９)−は−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ３)−であり得る。
【００７６】
Ｃ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−または−ＣＨ２ＣＨ２−)、シクロアルキレン(例えばシクロプロピレン)またはアリーレン(例えばフェニレン)が種々の表に記載されているとき、それらは１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく、より一般的に非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)、および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよいアリーレン(例えばフェニレン)から選択される１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１２は、例えば、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２である。また、Ｃ１−６アルキレンが記載されているとき、それはＣ３−６カルボシクリレン(例えばシクロプロピレン)と読み替えても良い。シクロプロピレンが記載されているとき、それは１個または２個の鎖内原子、典型的に１個の鎖内原子と見なし得る。
【００７７】
Ｒ１
Ｒ１は水素；−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビル；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビルオキシ；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択される。あるいは、Ｙが−Ｎ(Ｒ９)−であるとき、Ｒ１およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は該窒素原子を介してＸに結合しており、そして所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。
【００７８】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)である。この場合、Ｒ９およびＲ１０は、通常各々独立して水素であるか、またはＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)および(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。例えば、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して水素であるか、または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり得る。特に注目するのは、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１個が、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ１−６アルキル基である化合物である。特に、−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは(メトキシメチル)メチルアミノであり得る。
【００７９】
他の本発明の態様において、Ｒ１は、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビルである。この場合、Ｒ１は、しばしばＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)または−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)から選択され、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に、Ｒ１はＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチル)または−(ＣＨ２)ｋ−アリール(例えばフェニルまたはベンジル)であり得て、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に注目するのは、メチル；メトキシメチル；所望により１個または２個のＲ１１で置換されていてよいシクロプロピル；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいフェニルである。
【００８０】
他の本発明の態様において、Ｒ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビルオキシである。この場合、Ｒ１は、しばしば−Ｏ−Ｃ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)または−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリル(例えば−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール)から選択され、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に、Ｒ１は−Ｏ−Ｃ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルオキシ)、−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル(例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシまたはシクロプロピルメチルオキシ)または−Ｏ−(ＣＨ２)ｋ−アリール(例えば−Ｏ−フェニルまたは−Ｏ−ベンジル)であり得て、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に注目するのは、メトキシ；メトキシメトキシ；所望により１個または２個のＲ１１で置換されていてよいシクロプロピルオキシ；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいフェノキシである。
【００８１】
さらなる態様において、Ｒ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルである。典型的に、ｋは０、１または２、より一般的に０である。ヘテロシクリル基はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり得て、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。ヘテロシクリル基の例は、オキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、イミダゾリル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリニル、テトラ(tetre)ヒドロピラニル、１,３−ジヒドロ−イソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリニル−１−オン、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルを含み、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に注目するのは、イミダゾリル、オキサゾリル、モルホリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、ピリミジル、およびピラジニルであり、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。また特に注目するのは、１,３−ジオキソ−イソインドリル、２−オキソ−ピロリジニルおよび２,４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルであり、これらのいずれも所望により１個、２個または３個のＲ１１で置換されていてよい。
【００８２】
Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である化合物において、Ｒ１はしばしばＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロシクリル(例えばイミダゾリル、オキサゾリル、モルホリニル、１,４−ベンゾジオキサニルまたはピラジニル)であり、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。
【００８３】
Ｙが−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−である化合物において、Ｒ１はしばしば水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル(例えばシクロプロピルまたはシクロプロピルメチル)、アリール(例えばフェニル)またはヘテロシクリル(例えばイミダゾリル、オキサゾリル、モルホリニル、１,４−ベンゾジオキサニルまたはピラジニル)であり、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。あるいは、Ｒ１はしばしば−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)、例えばアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ(Ｃ１−６アルキル)アミノであり得る。
特に注目するのは、Ｒ１がモルホリン−４−イルまたはシクロプロピルであって、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい化合物である。
【００８４】
他の態様において、Ｙは−Ｎ(Ｒ９)−であり、そして−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１が一体となって所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい窒素含有ヘテロ環を形成する。ヘテロシクリル基はヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり得て、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。窒素含有ヘテロシクリル基の例は、アジリニル、イミダゾリル、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、インドーリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン、ジヒドロ−ベンゾジオキシン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドリルを含み、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に注目するのは、インドリル、イソインドリル、ピロリジニルおよびチアゾリジン−３−イルであり、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に注目するのは、１,３−ジオキソ−イソインドリル、２−オキソ−ピロリジニルおよび２,４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルであり、これらのいずれも所望により１個、２個または３個のＲ１１で置換されていてよい。
【００８５】
Ｒ１がＲ１１で置換されているとき、１個のまたは複数個存在するとき各Ｒ１１は、しばしば独立して、ハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【００８６】
Ｒ１がＲ１１で置換されているとき、一つのまたは複数個あるとき各Ｒ１１は、しばしば、独立してハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｏ−アリール(例えば−Ｏ−フェニル)、−(ＣＨ２)ｋ−フェニル、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル(cycyl)、−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル(cycyl)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６アルキル)、６または５員シクロアリール、スピロ基(例えばシクロプロピルを介して)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【００８７】
Ｒ２およびＲ３
Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ９から選択される。
本発明の一つの態様において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して水素；ヒドロキシであるか；またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ,−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ２)ｋ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個、５個または６個のＲ１１で置換されていてよい。
【００８８】
他の態様において、Ｒ２は水素であり；そしてＲ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール(このアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびアリール基のいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく、ここで、１個のまたは複数個存在するとき各Ｒ１１は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)である)；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル(これらのいずれも所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよく、例はトリフルオロメチルである)；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ(これらのいずれも所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよい)であり、そして特にＲ３は水素、メチル、シクロプロピルメチルまたはベンジルである。
さらなる態様において、Ｒ２およびＲ３が各々水素である。
【００８９】
Ｒ４およびＲ５
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンおよび所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。
一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)；またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル(これらのいずれも所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよく、例はトリフルオロメチルである)である。
【００９０】
他の態様において、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)；またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル(これらのいずれも所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよく、例はトリフルオロメチルである)であり；そしてＲ５は典型的に水素である。
さらなる態様において、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり；そしてＲ５は水素である。
【００９１】
さらなる態様において、Ｒ４は素、ヒドロキシ、フッ素、塩素またはメチルであり；そしてＲ５は水素である。
さらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は各々水素である。
【００９２】
Ｒ６
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。
本発明の一つの態様において、Ｒ６はアリール、特にフェニルまたはナフチルであり、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。いくつかの態様において、Ｒ６は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいフェニルであり、ここで、１個のまたは複数個存在するとき各Ｒ１１は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル(これらのいずれも所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよく、例はトリフルオロメチルである)；またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ(これらのいずれも所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよい)である。例えば、Ｒ６は、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲン(例えばフッ素)原子で置換されていてよいフェニルであり得る。
【００９３】
さらなる態様において、Ｒ６は：
【化１０】
2009533368.tif 000027
から選択される基である。
【００９４】
さらなる態様において、Ｒ６は２,４,５−トリフルオロフェニルである。
他の態様において、Ｒ６はヘテロアリール(しばしば単環式)、例えば、チエニルまたはベンゾチオフェニルであり、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく、ここで、１個のまたは複数個存在するとき各Ｒ１１は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル(これらのいずれも所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよく、例はトリフルオロメチルである)；またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ(これらのいずれも所望により１個、２個、３個または４個のハロゲン(例えばフッ素または塩素)原子で置換されていてよい)である。
【００９５】
Ｒ１１
各Ｒ１１は、独立してＲ１２；ヒドロカルビル(例えばＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール)所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよい；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ１２は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｎ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３から選択され；そしてＲ１３およびＲ１４は各々独立して水素であるか、またはヒドロカルビル(例えばＣ１−６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｋ−アリール、または−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル)および−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、そのいずれも所望によりハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよいか、またはオキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される。
【００９６】
典型的に、各Ｒ１１は、独立してハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から選択され、ここで、存在する任意のＣ１−６アルキル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【００９７】
典型的に、各Ｒ１１は、独立してハロゲン(例えばフッ素、塩素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｌ−Ｃ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−ＮＨ−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−(ＣＨ２)ｋ−アリール、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−(ＣＨ２)ｋ−シクロアルキル、−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)および−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から選択され、ここで、存在するＣ１−６アルキル基またはアリール(aryryl)は、所望により、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【００９８】
疑いを避けるため、基が１個を超えるＲ１１で置換されているとき、各Ｒ１１は、独立して明記された置換基の範囲から選択される。同様のことが、１個を超えるＲ１１置換基を含む本発明の化合物でも適用され；各Ｒ１１は、本化合物に存在する何らかの他のＲ１１置換基と独立して選択される。先に示した通り、Ｒ１１がハロ、特にフルオロであるとき、任意の数の水素を原則として置き換え得る。
【００９９】
特定の本発明の態様は、以下の式：
【化１１】
2009533368.tif 000028
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１００】
本発明は、それ故に、以下の式：
【化１２】
2009533368.tif 000029
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１０１】
本発明の他の態様は、以下の式：
【化１３】
2009533368.tif 000030
〔式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)から選択され。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１０２】
本発明は、それ故、以下の式：
【化１４】
2009533368.tif 000031
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１０３】
さらなる本発明の態様は、以下の式：
【化１５】
2009533368.tif 000032
〔式中、ｐは０、１、２、３、４または５であるか、またはｐは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１０４】
本発明は、それ故、以下の式：
【化１６】
2009533368.tif 000033
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１０５】
式(IX)から(XIV)および(XIVｂ)に関して、Ｘ１は式(IV)に定義の通りであり得て、すなわちＸ１は−Ｎ(Ｒ９)−または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)である。Ｙは、しばしば−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ９)−である。特に、Ｙは、しばしば−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である。
【０１０６】
特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである式(IX)から(XIV)および(XIVｂ)のいずれかの化合物である：
【表１６】
2009533368.tif 000034
【０１０７】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである該式のいずれかの化合物である：
【表１７】
2009533368.tif 000035
【０１０８】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである該式のいずれかの化合物である：
【表１８】
2009533368.tif 000036
【０１０９】
一つの態様において、Ｙが−Ｎ(Ｒ９)−である上記化合物において、Ｒ１およびＲ９一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい５または６員ヘテロシクリルを形成する。形成された５または６員ヘテロシクリルは、例えば１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン、イミダゾリジン−２,４−ジオン、チアゾリジン−２,４−ジオン、ピロリジン−２,５−ジオン、イソインドール−１,３−ジオン、またはピロリジニル−２−オキソである。
【０１１０】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである該式のいずれかの化合物である：
【表１９】
2009533368.tif 000037
【０１１１】
直前の表の場合、Ｒ１はしばしば６員ヘテロシクリルであり、これは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。直前の表の場合、特にその１列目の場合、Ｒ１はしばしばモルホリニル(例えばモルホリン−４−イル)であり、これは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。
【０１１２】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである該式のいずれかの化合物である：
【表２０】
2009533368.tif 000038
【０１１３】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである該式のいずれかの化合物である：
【表２１】
2009533368.tif 000039
【０１１４】
また特に注目するのは、Ｘ１が、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいカルボシクリレン(例えばシクロアルキレンまたはアリーレン)である上記式の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１１５】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである該式のいずれかの化合物である：
【表２２】
2009533368.tif 000040
【０１１６】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである該式のいずれかの化合物である：
【表２３】
2009533368.tif 000041
【０１１７】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである該式のいずれかの化合物である：
【表２４】
2009533368.tif 000042
【０１１８】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである該式のいずれかの化合物である：
【表２５】
2009533368.tif 000043
【０１１９】
さらなる本発明の態様は、以下の式：
【化１７】
2009533368.tif 000044
〔式中、Ｘ１およびＸ２は、各々独立して−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１２０】
本発明は、それ故に、以下の式：
【化１８】
2009533368.tif 000045
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１２１】
さらなる本発明の態様は、以下の式：
【化１９】
2009533368.tif 000046
〔式中、ｐは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１２２】
本発明は、それ故に、以下の式：
【化２０】
2009533368.tif 000047
の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１２３】
式(XV)から(XX)または(XXｂ)に関して、Ｘ１およびＸ２は式(Ｖ)で定義の通りであり得て、すなわちＸ１およびＸ２の一方が−Ｎ(Ｒ９)−であり；そして他方が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンである。Ｙはしばしば−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ９)−である。特に、Ｙはしばしば−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である。
【０１２４】
特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−が以下のリンカーの一つである、式(XV)から(XX)のいずれかの化合物である：
【表２６】
2009533368.tif 000048
【０１２５】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−が以下のリンカーの一つである上記式のいずれかの化合物である：
【表２７】
2009533368.tif 000049
【０１２６】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−が以下のリンカーの一つである上記式のいずれかの化合物である：
【表２８】
2009533368.tif 000050
【０１２７】
また特に注目するのは、−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−が以下のリンカーの一つである上記式のいずれかの化合物である：
【表２９】
2009533368.tif 000051
【０１２８】
リンカー−Ｗ−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−のさらなる例を、以下の表に記載する：
【表３０】
2009533368.tif 000052
【０１２９】
直前の表に記載のリンカーの場合、Ｒ１は、とりわけシクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり、非置換であっても１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてもよい。
【０１３０】
上記の種々の表の各場合、Ｒ９は通常水素であるか、またはＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)、−(ＣＨ２)ｋ−カルボシクリルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。特に、−Ｎ(Ｒ９)−は−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ３)−であり得る。
【０１３１】
Ｃ１−６アルキレン(例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−または−ＣＨ２ＣＨ２−)、シクロアルキレン(例えばシクロプロピレン)またはアリーレン(例えばフェニレン)が種々の表において記載されているとき、それらは１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換され得て、より一般的に非置換であるかまたはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよいＣ１−６アルキル(例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル)、および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよいアリーレン(例えばフェニレン)から選択される１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１２は、例えば、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２である。また、Ｃ１−６アルキレンが記載されているとき、それはＣ３−６カルボシクリレン(例えばシクロプロピレン)と読み替えても良い。シクロプロピレンが記載されているとき、それは１個または２個の鎖内原子、典型的に１個の鎖内原子と見なし得る。
【０１３２】
一つの態様に、Ｘ１またはＸ２がアルキレンまたはアリーレンであり、ここで、Ｘ１またはＸ２が１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１、好ましくは１個または２個のＲ１１で置換されている上記の化合物がある。好ましくはＲ１１置換基は、独立して、スピロ基、Ｃ１−６アルキル(alky)、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル(alky)、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６アルキル(alky))、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノから選択され、ここで、該アルキル基は所望によりアミノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｃ１−６アルキル(alky))(Ｃ１−６アルキル(alky))、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ１−６アルキル(alky))、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、(Ｃ１−６アルキル(alky))、またはハロゲンで置換されている。
【０１３３】
一つの態様において、Ｙが−Ｎ(Ｒ９)−である上記化合物において、Ｒ１およびＲ９一体となって、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい５または６員ヘテロシクリルを形成する。形成された５または６員ヘテロシクリルは、例えば１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン、イミダゾリジン−２,４−ジオン、チアゾリジン−２,４−ジオン、ピロリジン−２,５−ジオンまたはピロリジニル−２−オキソである。
【０１３４】
本発明の化合物の例は、以下に示すものを含む。もちろん、適当であれば各化合物は遊離化合物、酸または塩基付加塩、またはプロドラッグの形であることは認識されよう。２個の結合しか形成しない窒素原子が示されているとき、これは一般にＮＨを示す。
【０１３５】
【表３１】
2009533368.tif 000053
【表３２】
2009533368.tif 000054
【表３３】
2009533368.tif 000055
【表３４】
2009533368.tif 000056
【表３５】
2009533368.tif 000057
【表３６】
2009533368.tif 000058
【表３７】
2009533368.tif 000059
【表３８】
2009533368.tif 000060
【表３９】
2009533368.tif 000061
【表４０】
2009533368.tif 000062
【表４１】
2009533368.tif 000063
【表４２】
2009533368.tif 000064
【表４３】
2009533368.tif 000065
【表４４】
2009533368.tif 000066
【表４５】
2009533368.tif 000067
【表４６】
2009533368.tif 000068
【０１３６】
さらに本発明の化合物は以下を含む：
【表４７】
2009533368.tif 000069
【０１３７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形であり得る。本開示の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用法化学法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸または形のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基または酸を、水または有機溶媒、または２種の混合物中で反応させることにより製造でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、その開示を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418に見られる；またStahl et al, Eds, “Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”, Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002も参照のこと。
【０１３８】
それにより、本開示は、親化合物が、その酸または塩基性塩を形成するように修飾され、開示化合物の薬学的に許容される塩を含む。例えば、慣用の、例えば無機または有機酸または塩基から形成される非毒性塩または４級アンモニウム塩。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアラルキルハライドおよびその他と４級化し得る。
【０１３９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用法化学法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸または形のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基または酸を、水または有機溶媒、または２種の混合物中で反応させることにより製造でき；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、その開示を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418に見られる；またStahl et al, Eds, “Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”, Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002も参照のこと。
【０１４０】
それ故に、プロドラッグは、可逆性誘導体に変換されている官能基を有する医薬を含む。典型的に、このようなプロドラッグは、活性医薬に加水分解により変換される。例として、以下を記載し得る：
【表４８】
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【０１４１】
プロドラッグはまた酸化もしくは還元反応により活性医薬に変換可能な化合物も含む。例として、以下を記載し得る：
酸化的活性化
・  Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・  Ｎ−酸化
・  エポキシド化
還元的活性化
・  アゾ還元
・  スルホキシド還元
・  ジスルフィド還元
・  生体還元的アルキル化
・  ニトロ還元。
【０１４２】
プロドラッグの代謝的活性化としてまた記載し得るのは、ヌクレオチド活性化、リン酸化活性化および脱カルボキシル化活性化である。さらなる情報について、引用により本明細書に包含させる“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497 to 546)を参照のこと。
【０１４３】
保護基の使用は、‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)に十分に記載されている。
【０１４４】
故に、当業者には、開示の化合物の保護された誘導体がそれ自体薬理学的活性を有しなくても、それらを、例えば非経腸的または経口で投与してよく、その後に薬理学的に活性である本発明の化合物に体内で代謝されることは認識されよう。このような誘導体は、それ故“プロドラッグ”の例である。記載の化合物の全プロドラッグは、本明細書の範囲に含まれる。
【０１４５】
ここに記載のいくつかの基(とりわけヘテロ原子および共役結合を有するもの)は、互変異性体形で存在でき、全てのこれらの互変異性体が本明細書の範囲内に含まれる。より一般に、多くの化学種は、例えば有機酸およびそれらのカウンターパートアニオンの場合のように平衡で存在し得る；ある種への言及は、それ故に、それらの全ての平衡な形態への言及も含む。
【０１４６】
本明細書の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得て、それ故光学および／またはジアステレオ異性を示し得る。全ジアステレオ異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離できる。種々の立体異性体は、その化合物のラセミまたは他の混合物の、慣用の、例えば分別結晶またはＨＰＬＣ、技術を使用した単離により分離し得る。あるいは、記載の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化をもたらさない条件下の適当な光学活性出発物質の反応により、または、例えばホモキラル酸での誘導体化と、続く慣用の手段(例えばＨＰＬＣ、シリカクロマトグラフィー)でのジアステレオマー誘導体の分離により製造できる。全立体異性体は、本明細書の範囲内に包含される。単一エナンチオマーまたはジアステレオマーが開示されているとき、本開示はまた他のエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびまたラセミ体も包含する；これに関して、特定のここに記載の具体的化合物を特に参照する。上記の通り、基−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)が結合している炭素原子の立体化学配置は、(Ｒ)または(Ｓ)、とりわけ(Ｒ)であり得る。
【０１４７】
幾何異性体も、開示の本発明の化合物において存在し得る。本開示は、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置に由来する種々の幾何異性体および混合物を意図し、そしてこのような異性体をＺまたはＥ配置と命名し、ここで、用語“Ｚ”は、炭素−炭素二重結合の同じ側にある置換基を意味し、そして用語“Ｅ”は、炭素−炭素二重結合の逆側にある置換基を意味する。
【０１４８】
それ故、本開示は、定義の化合物の全ての変異形態、例えば定義の化合物の何らかの互変異性体または何らかの薬学的に許容される塩、エステル、酸または他の変異形態およびそれらの互変異性体ならびに、投与により、直接的にまたは間接的に上記定義の化合物を提供できるか、またはこのような化合物と平衡で存在できる化学種を提供できる物質を含む。
【０１４９】
合成
説明の目的で、本発明の化合物は、以下のスキームに従い製造でき、ここで、スキーム１はラセミ体の形の中間体の合成を示し；スキーム２から４は(Ｓ)形の本発明の化合物の合成を示し、そしてスキーム５および６は(Ｒ)形の化合物の合成を示す。Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは各々任意の適当な基であり得る。例えば、ＲｘおよびＲｙは各々メチルおよびベンジルであり得て、一方−(Ｒｚ)２がフタルイミド基を形成し得る。
【０１５０】
【化２１】
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スキーム１
【０１５１】
【化２２】
2009533368.tif 000072
スキーム２
【０１５２】
【化２３】
2009533368.tif 000073
スキーム３
【０１５３】
【化２４】
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スキーム４
【０１５４】
【化２５】
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スキーム５
【０１５５】
【化２６】
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スキーム６
【０１５６】
上記および本明細書の他の場所に詳細に記載した方法は、単に本発明を説明する目的であって、限定すると解釈してはならない。当業者に既知の同様のまたは類似の試薬および／または条件を使用する方法も、本発明の化合物を得るために使用してよい。
【０１５７】
得られる最終生成物または中間体の何らかの混合物を、既知の方法で、成分の物理化学的差異に基づいて、純粋最終生成物または中間体に、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、またはその状況下で適当であり可能であれば塩の形成により、分離できる。
【０１５８】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、口腔、直腸、皮膚、経鼻、気管、気管支に、何らかの他の非経腸経路で、経口または鼻腔スプレーとしてまたは吸入を介して投与される。本化合物は、プロドラッグまたは活性化合物いずれかを遊離化合物または、例えば、薬学的に許容される非有機または無機酸または塩基付加塩のいずれかとして含む薬学的に許容される投与形態を含む、医薬製剤の形で投与し得る。処置すべき障害および患者および投与経路に依存して、本組成物は種々の量で投与し得る。
【０１５９】
それ故に、典型的に、本発明の医薬化合物は、プロテアーゼ−阻害効果を得るために、宿主に経口でまたは非経腸的(ここで使用する“非経腸的”は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与形式を意味する)に投与する。ヒトのような大型動物の場合、本化合物を単独で、または薬学的に許容される希釈剤、賦形剤もしくは担体と組み合わせた組成物として投与し得る。
【０１６０】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物、および投与形式について、所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物(複数もある)の量が得られるように変化する。選択する投与レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置する状態の重症度および処置する患者の状態および病歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、そして所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させるのは当業者の技術の範囲内である。
【０１６１】
ＤＰＰ−IV酵素活性の阻害を必要とする状態の処置、予防、制御、改善、またはリスク低下において、適当な投与レベルは、一般に約０.０１から５００mg／kg  患者体重／日であり、これは、１回または多回用量で投与できる。好ましくは、投与レベルは約０.１から約２５０mg／kg／日；より好ましくは約０.５から約１００mg／kg／日である。適当な投与レベルは、約０.０１から２５０mg／kg／日、約０.０５から１００mg／kg／日、または約０.１から５０mg／kg／日である。この範囲内で、投与量は０.０５から０.５、０.５から５または５から５０mg／kg／日であり得る。経口投与のために、本組成物を、好ましくは、１.０から１０００mgの活性成分、特に処置する患者への投与量の対症的調節のために１.０、５.０、１０.０、１５.０、２０.０、２５.０、５０.０、７５.０、１００.０、１５０.０、２００.０、２５０.０、３００.０、４００.０、５００.０、６００.０、７５０.０、８００.０、９００.０および１０００.０mgの活性成分を含む錠剤の形で提供する。本化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与し得る。投与レジメンは、最適治療応答を得るために調節してよい。
【０１６２】
本発明のさらなる局面に従って、それ故に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して本発明の化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【０１６３】
非経腸注射用の本発明の医薬組成物は、適当には、薬学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散、懸濁液またはエマルジョンならびに、使用直前に滅菌注射可能溶液または分散に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、および適当なそれらの混合物、植物油(例えばオリーブ油)およびオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルを含む。適当な流動性を、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用により、分散の場合必要な粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により維持できる。
【０１６４】
これらの組成物は、また防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントも含み得る。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールまたはフェノールソルビン酸の包含により確実にし得る。例えば、糖または塩化ナトリウムのような等張剤を包含することも望ましいことがある。注射可能医薬形態の長期吸収は、遅延を吸収させる試薬(例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の包含によりもたらし得る。
【０１６５】
ある場合、医薬の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの医薬の吸収を遅延することが望ましい。これは、乏しい水溶解性の結晶または無定形物質の液体懸濁液の使用により達成し得る。次いで、医薬の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与された医薬形態の遅延した吸収は、本医薬を油性媒体に溶解または懸濁することにより達成する。
【０１６６】
注射可能デポ形態は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中の医薬のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより製造する。医薬対ポリマー比および用いる特定のポリマーの性質によって、医薬放出の速度を調節できる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射可能製剤はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤をトラップすることにより製造できる。注射可能製剤を、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を包含させることにより滅菌できる。
【０１６７】
経口投与用固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。このような固体投与形態において、活性化合物を、典型的に少なくとも１個の不活性、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または１個以上の：ａ)増量剤またはエクステンダー、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸；ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール；ｄ)崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ)吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト・クレイおよびｉ)平滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態をまた緩衝剤と混合し得る。類似のタイプの固体組成物をまた、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの増量剤として用い得る。
【０１６８】
適当には、経口製剤は溶解助剤を含む。溶解助剤は、それが薬学的に許容される限り、そのアイデンティティについて限定されない。例は、非イオン性界面活性剤、例えばスクロース脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル(例えばソルビタントリオレエート)、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、脂肪酸アルキルオールアミド、およびアルキルアミンオキシド；胆汁酸およびその塩(例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸およびそれらの塩、およびそれらのグリシンまたはタウリンコンジュゲート)；イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩；トリエタノールアミン石鹸、およびアルキル４級アンモニウム塩；および両性界面活性剤、例えばベタインおよびアミノカルボン酸塩を含む。
【０１６９】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で既知の他のコーティングのようなコーティングおよび殻を備えてよい。それらは、所望により乳白剤を含んでよく、また、活性成分(複数もある)を腸管の特定部分のみで、またはそこで優勢におよび／または遅延形態で放出するような組成物でもあり得る。包埋組成物の例は、重合物質および蝋を含む。
【０１７０】
活性化合物は、適当であれば、１種以上の上記賦形剤と共にマイクロ封入された形態でもあり得る。
活性化合物は粉砕された形であり得て、例えばそれは微粉化されていてよい。
【０１７１】
経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物のような、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤のようなアジュバントも含み得る。懸濁液は、活性化合物に加えて、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカントおよびそれらの混合物のような懸濁化剤を含み得る。
【０１７２】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは本発明の化合物と、室温では固体であるが、体温で液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋のような適当な非刺激性賦形剤または担体の混合により製造できる坐薬である。
【０１７３】
本発明の化合物はまたリポソームの形でも投与できる。当分野で既知の通り、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散し、単または多層状水和液体結晶により形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性の、生理学的に許容されるおよび代謝される脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成する方法は当分野で、例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33 et seqで既知である。
【０１７４】
本発明の化合物の局所投与用投与形態は、粉末、スプレー、軟膏および吸入を含む。活性化合物を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および任意の必要な防腐剤、緩衝剤または必要であり得る噴射剤と混合する。眼用製剤、眼軟膏、粉末および溶液もまた本発明の範囲内であるとして考慮される。
【０１７５】
有利には、本発明の化合物は経口で活性であり、急速に活性が発現し、低毒性である。
【０１７６】
本発明の化合物は、先行技術おいて既知の化合物よりも、より有効であり、低毒性であり、長く作用し、広範囲の活性を有し、より強力であり、副作用が少なく、より容易に吸収されるか、または他の有用な薬理学的特性を有する点で、利点を有し得る。
【０１７７】
組合せ治療
本発明の化合物を、１種以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与して良い。従って、本発明は、さらなる医薬を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療において同時に、別々にまたは連続的に使用するための組合せ製剤として、本発明の化合物および医薬を含む製品も提供する。
【０１７８】
特に、本発明の組成物または製品は、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集の阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーター；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグから選択される治療剤をさらに含み得る。
【０１７９】
抗糖尿病剤の例は、インスリン、インスリン誘導体および模倣体；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア(例えばグリピジド、グリブリドまたはアマリール)；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド(例えばナテグリニドまたはレパグリニド)；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤(例えばＰＴＰ−１１２)；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１またはＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１またはＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体および摸倣体、例えばｅｘｅｎｄｉｎ−４；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチンまたはＧＳＫ２３Ａ；ＡＧＥブレーカー；およびチアゾリドン誘導体、例えばグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(ＷＯ０３／０４３９８５の実施例１９の化合物４)または非グリタゾン型ＰＰＡＲ−アゴニスト(例えばＧＩ−２６２５７０)；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１８０】
脂質低下剤の例は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド；ＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；およびアスピリン；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１８１】
抗肥満／食欲調節剤の例は、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンおよびカンナビノイド受容体アンタゴニス；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１８２】
抗高血圧剤の例は、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドまたはトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロルチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジドまたはアミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルまたはトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、ｔｅｒｔｅｏ−チオルファンまたはＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；デュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)またはファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２またはＲＯ−６６−１１６８；ｂ−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールまたはチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンまたはミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンまたはベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１８３】
コレステロール吸収モジュレーターの例は、Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
アルドステロン阻害剤の例は、アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾールおよびエプレレノン、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
血小板凝集の阻害剤の例は、アスピリンまたは硫酸クロピドグレル、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１８４】
化学療法剤の例は、タンパク質キナーゼ活性低下剤、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えばイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド)、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１８５】
５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーターの例は、テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリドまたはシランセトロン(cilansetron)、またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０１８６】
本発明の化合物対さらなる活性成分(複数もある)の重量比は変わり得て、各成分の有効両に依存する。一般に、各々の有効用量を使用する。故に、例えば、本発明の化合物を他の医薬と組み合わせるとき、本発明の化合物対他の医薬の重量比は、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００である。
【０１８７】
本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般にまた上記の範囲内であるが、いずれの場合も、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１８８】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性剤を別々にまたは同時に投与し得る。加えて、一つの要素の投与は、他の医薬(複数もある)の投与の前、同時または後であり得る。
【０１８９】
使用
本発明の化合物は、種々の疾患および状態の治療に有用であり得る。
【０１９０】
特に、本発明の化合物は、非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病)、心血管または腎臓疾患(例えば糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、動脈および／または大血管における肥大性内側肥厚、腸間膜脈管構造肥大または糸球体間質肥大)、神経変性または認知障害、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患(例えばクローン病または潰瘍性大腸炎)、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群Ｘ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防に有用であり得る。
【０１９１】
本化合物は、鎮静または抗不安効果を生ずるため、術後異化変化またはストレスに対するホルモン応答を減ずるため、心筋梗塞後死亡率および罹病率を減ずるため、高脂血症または関連状態を調節するため；およびＶＬＤＬ、ＬＤＬまたはＬｐ(ａ)レベルの低下のためにも有用であり得る。
【実施例】
【０１９２】
実施例
以下の実施例は本発明を説明する。
実施例で使用する用語：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ
【０１９３】
中間体Ａ１およびＡ２
中間体Ａ１およびＡ２は、スキームＡに従い、製造する：
【化２７】
2009533368.tif 000077
スキームＡ
【０１９４】
Ａ)３−オキソ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
トロピノン(２０ｇ、１４２mmol)のトルエン(６００mL)溶液に、ベンジルクロロホルメート(４２.２mL、２８４mmol)およびＫ２ＣＯ３(１１８mg、０.８５３mmol)を添加し、得られた溶液を１６時間還流で撹拌する。溶媒蒸発後、残渣をジクロロメタン／水性飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得る。
ＭＳ：２６０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.７。
【０１９５】
Ｂ)３−[１−メトキシ−メチリデン]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(４６.６ｇ、１３３mmol)のテトラヒドロフラン(９００mL)溶液に、−４０℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(２Ｍ、６７mL、１３０mmol)を滴下し、次いで得られた赤色溶液を−４０℃で１時間および０℃で３０分間撹拌する。−４０℃に冷却後、３−オキソ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル(２７ｇ、８３mmol)のテトラヒドロフラン(１００mL)を添加する。得られた混合物を０℃に温め、３０分間撹拌する。それを水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残酸を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０から７／３)で精製して、黄色油状物を得る。
ＭＳ：２８８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.７５。
【０１９６】
Ｃ)３−エキソ−ホルミル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
３−[１−メトキシ−メチリデン]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル(１３ｇ、４０.７mmol)のアセトン(４５０mL)および水(５０mL)溶液に、３７％濃ＨＣｌ水溶液(０.９２０mL、９.４mmol)を添加する。得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌する。溶媒蒸発後、残渣をジクロロメタン／水性飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０から７／３)で精製して、黄色油状物を得る。
ＭＳ：２７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.４２。
【０１９７】
Ｄ)３−エキソ−{[(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ]−メチル}−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル
(Ｓ)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(５４３mg、４.３９mmol)、ピリジニウムトルエン−４−スルホネート(４６mg、０.１８３mmol)およびＭｇＳＯ４(２.２１ｇ、１８.３mmol)をジクロロエタン(１５mL)中で１時間撹拌し、その後３−エキソ−ホルミル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル(１ｇ、３.６６mmol)のジクロロエタン(５mL)を添加する。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌し、それを濾過し、蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０から５０／５０)で精製して、黄色油状物を得る。
ＭＳ：３７７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.３７。
【０１９８】
Ｅ)３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル(中間体Ａ１)；および３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル(中間体Ａ２)
撹拌しているマグネシウム屑(１８mg、０.７５mmol)のジエチルエーテル(０.５mL)溶液に、２,４,５−トリフルオロベンジルブロマイド(１１２mg、０.４９９mmol)のジエチルエーテル(０.５ｍＬ)を添加する。３０分間ｒｔで撹拌後、得られた懸濁液を、０℃で、３−エキソ−{[(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ]−メチル}−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル(１７９mg、０.３３３mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に添加する。得られた混合物を４時間ｒｔで撹拌し、その後それを０℃で飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル)で精製する。
中間体Ａ１：ＭＳ：５２３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.１７
中間体Ａ２：ＭＳ：５２３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.１２
【０１９９】
中間体Ａ'１およびＡ'２
中間体Ａ'１およびＡ'２をスキームＡ'に従い製造する：
【化２８】
2009533368.tif 000078
スキームＡ'
【０２００】
４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(中間体Ａ１)；および４−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(中間体Ａ２)
表題化合物を、スキームＡの記載に準じて、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを３−エキソ−ホルミル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに使用して製造する。
中間体Ａ'１：ＭＳ：４９７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.２３
中間体Ａ'２：ＭＳ：４９７.１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.１０
【０２０１】
実施例Ｂ１：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミド
この化合物をスキームＢに従い、製造する：
【化２９】
2009533368.tif 000079
スキームＢ
【０２０２】
Ａ)３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン
３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル(中間体Ａ２；３００mg、０.５７４mmol)の酢酸エチル(１０mL)に、１０％Ｐｄ／Ｃ(６１０mg、０.５７mmol)を添加する。得られた混合物を撹拌し、Ｈ２雰囲気下に置く。１時間撹拌後、懸濁液をセライトを通して濾過し、蒸発させて、残渣を得て、それを分取ＨＰＬＣ(カラムInterchrom C18 ODB  １０μm  ２８×２５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−２５.５分５−１００％ＡＣＮ、２５.５−３０分１００％ＣＡＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：３８９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.０６分。
【０２０３】
Ｂ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−フタルイミド
３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(５４０mg、１.２mmol)のジクロロメタン／１Ｍ  ＮａＯＨ(１／１、５mL)溶液に、２−フタルイミドエタンスルホニルクロライド(１.１０１ｇ、３.５９mmol)を添加し、次いで得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌する。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、白色固体を得る。
ＭＳ：６２６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.４４分。
【０２０４】
Ｃ)２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミン
Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−フタルイミド(１００mg、０.１６０mmol)のエタノール(２mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(０.３９６mL、８mmol)を添加し、得られた溶液をｒｔで１２時間撹拌する。ジクロロメタンおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３で抽出後、有機相を乾燥させ、蒸発させて、残渣を得て、それを分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、白色固体を得る。
ＭＳ  ４９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.０５分。
【０２０５】
Ｄ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミド
２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミン(２７mg、０.０５４mmol)の酢酸(１mL)溶液に、酢酸無水物(７.８６μL、０.０８１mmol)を添加し、得られた溶液をｒｔで３時間撹拌する。ジクロロメタンおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３で抽出後、有機相を乾燥させ、蒸発させて、無色ガムとして得る。
ＭＳ  ５３８[Ｍ＋Ｈ]＋
【０２０６】
Ｅ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミド
Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミド(２９.３mg、０.５４５mmol)のジオキサン(３mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得る。
ＭＳ：４３５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９５分。
【０２０７】
実施例Ｃ１：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アセトアミド
この化合物を、スキームＣに従い製造する：
【化３０】
2009533368.tif 000080
スキームＣ
【０２０８】
Ａ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−フタルイミド
Ｎ−フタロイルグリシン(２９１mg、１.４１mmol)のアセトニトリル(７mL)溶液にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(８０５mg、１.５４mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(５００mg、１.２９mmol)およびトリエチルアミン(７２０μL、５.１６mmol)のアセトニトリル(５mL)を添加する。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌し、蒸発させ、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムInterchrom C18 ODB  １０μm  ２８×２５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−２５.５分５−１００％ＡＣＮ、２５.５−３０分１００％ＡＣＮ)で精製して、黄色固体を得る。
ＭＳ：５７６[Ｍ＋Ｈ]＋
【０２０９】
Ｂ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｂ１に記載の通り、Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−フタルイミドをＮ−(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−フタルイミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３８４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、１０分法(０−１分１０％ＡＣＮ、１−６分１０−１００％ＡＣＮ、６−８.５分１００％ＡＣＮ、８.５−９分１００−１０％ＡＣＮ、９−１０分１０％ＡＣＮ)：３.２８分。
【０２１０】
実施例Ｃ２：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
この化合物をまたスキームＣに従い製造する。
【０２１１】
Ａ)シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチルアミン(５０mg、０.１１２mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に、トリエチルアミン(３２μL、０.２２４mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(１４μL、０.１３４mmol)を添加する。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌し、その後蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、無色ガムとして得る。
ＭＳ  ５５０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０２１２】
Ｂ)シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド(２７mg、０.０４９mmol)のジオキサン(０.５mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(０.５mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、無色ガムとして得る。
ＭＳ  ４４６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、１０分法(０−１分１０％ＡＣＮ、１−６分１０−１００％ＡＣＮ、６−８.５分１００％ＡＣＮ、８.５−９分１００−１０％ＡＣＮ、９−１０分１０％ＡＣＮ)：３.５分。
【０２１３】
実施例Ｄ１：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
この化合物を、スキームＤに従い製造する：
【化３１】
2009533368.tif 000081
スキームＤ
【０２１４】
Ａ)３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン
３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル(中間体Ａ１；７.７４ｇ、１４.８mmol)のエタノール(２００mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１６ｇ、１５mmol)を添加し、得られた混合物を撹拌し、Ｈ２雰囲気下に置く。１時間撹拌後、懸濁液をセライトを通して濾過し、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：３８９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９１分。
【０２１５】
Ｂ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−フタルイミド
３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(２６５mg、０.６８mmol)のジクロロメタン／１Ｍ  ＮａＯＨ(１／１、５mL)溶液に、２−フタルイミドエタンスルホニルクロライド(５７７mg、２.０５mmol)を添加し、次いで得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌する。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、白色固体を得る。
ＭＳ：６２６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２５分。
【０２１６】
Ｃ)２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミン
Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−フタルイミド(２５６mg、０.４０９mmol)のエタノール(３mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(１.０１mL、２０.５mmol)を添加し、得られた溶液をｒｔで１２時間撹拌する。ジクロロメタンおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３で抽出後、有機相を乾燥させ、蒸発させて、無色油状物を得る。
ＭＳ：４９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９５分。
【０２１７】
Ｄ)５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
５−メチルピラジンカルボン酸(１８.８mg、０.１３３mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(７５.６mg、０.１４５mmol)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。この時間の後、２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミン(６０mg、０.１２１)およびトリエチルアミン(５０.５μL、０.３６３mmol)のアセトニトリルを添加し、溶液を１６時間ｒｔで振盪する。溶液を、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＣＡＮ)で精製して、白色固体を得る。
ＭＳ：６１６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１８分。
【０２１８】
Ｅ)５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド(４８.５mg、０.０７８８mmol)のジオキサン(３mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を添加する。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後それを、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＣＡＮ)で精製して、白色固体を得る。
ＭＳ  ５１３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９５分。
【０２１９】
実施例Ｄ２：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
この化合物を、スキームＤに従い製造する。
【０２２０】
Ａ)シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミン(４０mg、０.０７８mmol)のジクロロエタン(２mL)溶液に、トリエチルアミン(３２.７μL、０.２３５mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(０.９５mg、０.００７mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(１６.８μL、０.１５７mmol)を添加する。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌し、その後蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：６００[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.２８分。
【０２２１】
Ｂ)シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド(６３mg、０.１０２mmol)のジオキサン(２mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：４９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.５６分。
【０２２２】
実施例Ｄ２ａ：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドマレアート
この化合物を、スキームＤａに従い製造する：
【化３２】
2009533368.tif 000082
スキームＤａ
マレイン酸の酢酸エチル(１モル当量；０.１Ｍ)溶液を、シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド遊離塩基(２０mg)の酢酸エチル(１mL)溶液に撹拌下添加する。得られた混合物を１時間放置して沈殿させ、その後それを一晩撹拌する。得られた白色懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２２３】
実施例Ｄ２ｂ：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドトルエン−４−スルホネート
この化合物を、スキームＤｂに従い製造する：
【化３３】
2009533368.tif 000083
スキームＤｂ
トルエン−４−スルホン酸の酢酸エチル(１モル当量；０.１Ｍ)溶液をシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド遊離塩基(５０mg)の酢酸エチル(１mL)溶液に撹拌下添加する。得られた混合物を２時間放置して沈殿させ、その後それを一晩撹拌する。得られた白色懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２２４】
実施例Ｄ３：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミド
この化合物を、スキームＤに従い製造する：
【０２２５】
Ａ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミド
２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミン(１００mg、０.２０２mmol)の酢酸(２mL)溶液に、酢酸無水物(２９.１μL、０.３０３mmol)を添加し、得られた溶液をｒｔで３時間撹拌する。ジクロロメタンおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３で抽出後、有機相を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：５３８[Ｍ＋Ｈ]＋
【０２２６】
Ｂ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミド
Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミド(１０８mg、０.１９９mmol)のジオキサン(２mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：４３４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.８４分。
【０２２７】
実施例Ｄ３ａ：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２２８】
実施例Ｄ３ｂ：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に、Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して準じて製造する。
【０２２９】
実施例Ｄ４：ジメチルスルファミン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｄ２の記載に準じて、ジメチルスルファモイルクロライドをシクロプロパンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９９[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：０.９４分。
【０２３０】
実施例Ｄ４ａ：ジメチルスルファミン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、ジメチルスルファミン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２３１】
実施例Ｄ４ｂ：ジメチルスルファミン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、ジメチルスルファミン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２３２】
実施例Ｄ５：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例Ｄ２の記載に準じて、４−メトキシフェニルスルホニルクロライドをシクロプロパンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５６２[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.０分。
【０２３３】
実施例Ｄ５ａ：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２３４】
実施例Ｄ５ｂ：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２３５】
実施例Ｄ６：テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を５−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０５[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９２分。
【０２３６】
実施例Ｄ７：モルホリン−４−スルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｄ２の記載に準じて、４−モルホリンスルホニルクロライドをシクロプロパンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５４１[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１３分。
【０２３７】
実施例Ｄ８：２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
Ａ)２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミン(１００mg、０.２０２mmol)のジクロロメタン／２Ｎ  ＮａＯＨ(２mL、１／１)溶液に、２−フタルイミドエタンスルホニルクロライド(１６７mg、０.６０５mmol)を添加する。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌し、その後有機相を抽出および蒸発させて、粗化合物を得る。それを、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：７３４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.４３分。
【０２３８】
Ｂ)２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド(４９mg、０.０５７mmol)のジオキサン(３mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：６２９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２分。
【０２３９】
実施例Ｄ９：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、２−フタルイミド(phtamilido)エタンカルボン酸を５−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５９３[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.８分。
【０２４０】
実施例Ｄ１０：(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
表題化合物を、実施例Ｄ８の記載に準じて、クロロホルム酸２−メトキシエチルエステルを２−フタルイミドエタンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１４分。
【０２４１】
実施例Ｄ１０ａ：(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルマレエート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２４２】
実施例Ｄ１０ｂ：(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステルをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２４３】
実施例Ｄ１１：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−４−メトキシ−ベンズアミド
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、ｐ−アニス酸を５−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５２６[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１８分。
【０２４４】
実施例Ｄ１２：(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸１,１−ジオキソ−ベンゾチオフェン−２−イル−メチルエステル
表題化合物を、実施例Ｄ８の記載に準じて、１,１−ジオキソベンゾチオフェン−２−イル−メチルクロロホルメートを２−フタルイミドエタンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：６１４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２１分。
【０２４５】
実施例Ｄ１３：(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例Ｄ２の記載に準じて、エチルクロロホルメートをシクロプロパンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９６分。
【０２４６】
実施例Ｄ１４：ピロリジン−１−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｄ２の記載に準じて、１−ピロリジンカルボニルクロライドをシクロプロパンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８９[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９７分。
【０２４７】
実施例Ｄ１５：モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｄ２の記載に準じて、４−モルホリンカルボニルクロライドをシクロプロパンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０５[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９２分。
【０２４８】
実施例Ｄ１５ａ：モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２４９】
実施例Ｄ１５ｂ：モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２５０】
実施例Ｄ１６：１−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−３−(２−メトキシ−エチル)−ウレア
Ａ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(３−エキソ−８−{２−[３−(２−メトキシ−エチル)−ウレイド]−エタンスルホニル}−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
２−メトキシエチルアミン(２９.８uL、０.３４４mmol)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(５８.６mg)を添加する。ｒｔで撹拌後、２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミン(１８０mg、０.３１２mmol)溶液に、を添加する。得られた溶液を８０℃で３分間撹拌し、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：５９７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.３２分。
【０２５１】
Ｂ)１−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−３−(２−メトキシ−エチル)−ウレア
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−(３−エキソ−８−{２−[３−(２−メトキシ−エチル)−ウレイド]−エタンスルホニル}−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(１４３mg、０.２０６mmol)のジオキサン(３mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：４９３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１２分。
【０２５２】
実施例Ｄ１７：２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホン酸(２−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−スルホニル}−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｄ８の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：６０３[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０２５３】
実施例Ｄ１８：Ｎ−[２−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルスルファモイル)−エチル]−ベンズアミド
Ａ)２−アミノ−エタンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドをＮ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−フタルイミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：６０３[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２分。
【０２５４】
Ｂ)Ｎ−[２−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルスルファモイル)−エチル]−ベンズアミド
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、２−アミノ−エタンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドを２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミンの代わりに使用してそして、安息香酸を５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：６０１[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１６分。
【０２５５】
実施例Ｄ１９：オキサゾール−５−カルボン酸[２−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルスルファモイル)−エチル]−アミド
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、オキサゾール−５−カルボン酸を５−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８８[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０２５６】
実施例Ｅ１：シクロプロパンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
この化合物を、に従い製造するスキームＥ：
【化３４】
2009533368.tif 000084
スキームＥ
【０２５７】
Ａ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{３−エキソ−８−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−アセチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
Ｎ−フタロイルグリシン(２９１mg、１.４１mmol)のアセトニトリル(７mL)溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(８０５mg、１.５４mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(５００mg、１.２９mmol)およびトリエチルアミン(７２０μL、５.１６mmol)のアセトニトリル(５mL)を添加する。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌し、蒸発させ、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムInterchrom C18 ODB  １０μm  ２８×２５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−２５.５分５−１００％ＡＣＮ、２５.５−３０分１００％ＡＣＮ)で精製して、黄色固体を得る。
ＭＳ：５７６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２分。
【０２５８】
Ｂ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−アミノ−アセチル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{３−エキソ−８−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−アセチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(３００mg、０.５２１mmol)のエタノール(３.５mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(１.３mL、２６.０５mmol)を添加し、得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌する。ジクロロメタンおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３で抽出後、有機相を乾燥させ、蒸発させて、白色固体を得る。
ＭＳ：４４６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９６分。
【０２５９】
Ｃ)シクロプロパンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−アミノ−アセチル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(５０mg、０.１１２mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に、トリエチルアミン(３２μL、０.２２４mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロライド(１４μL、０.１３４mmol)を添加する。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌し、その後蒸発させ、、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、白色固体を得る。
ＭＳ：５１４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：２.８７分。
【０２６０】
Ｄ)シクロプロパンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
シクロプロパンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド(２６.４mg、０.０５２mmol)のジオキサン(０.５mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(０.５mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得る。
ＭＳ：４１０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、１０分法(０−１分１０％ＡＣＮ、１−６分１０−１００％ＡＣＮ、６−８.５分１００％ＡＣＮ、８.５−９分１００−１０％ＡＣＮ、９−１０分１０％ＡＣＮ)：３.５５分。
【０２６１】
実施例Ｅ１ａ：シクロプロパンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、シクロプロパンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２６２】
実施例Ｅ１ｂ：シクロプロパンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、シクロプロパンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２６３】
実施例Ｅ２：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
この化合物をまたスキームＥに準じておよび実施例Ｄ１に準じて、２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチルアミンを２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６２[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、１０分法(０−１分１０％ＡＣＮ、１−６分１０−１００％ＡＣＮ、６−８.５分１００％ＡＣＮ、８.５−９分１００−１０％ＡＣＮ、９−１０分１０％ＡＣＮ)：３.５９分。
【０２６４】
実施例Ｅ３：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
この化合物を、実施例Ｅ１に準じて、シクロプロパンスルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４６[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、１０分法(０−１分１０％ＡＣＮ、１−６分１０−１００％ＡＣＮ、６−８.５分１００％ＡＣＮ、８.５−９分１００−１０％ＡＣＮ、９−１０分１０％ＡＣＮ)：３.５６分。
【０２６５】
実施例Ｅ３ａ：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２６６】
実施例Ｅ３ｂ：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２６７】
実施例Ｅ４：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アセトアミド
Ａ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アセトアミド
２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチルアミン(５０mg、０.１１２mmol)の酢酸(２mL)溶液に、酢酸無水物(１６μL、０.１６８mmol)を添加し、得られた溶液をｒｔで３時間撹拌する。ジクロロメタンおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３で抽出後、有機相を乾燥させ、蒸発させて、残渣を得て、それを、分取ＨＰＬＣ(カラムInterchrom C18 ODB  １０μm  ２８×２５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−２５.５分５−１００％ＡＣＮ、２５.５−３０分１００％ＡＣＮ)で精製して、無色ガムとして得る。
ＭＳ：４８８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.０９分。
【０２６８】
Ｂ)Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アセトアミド
Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アセトアミド(３８mg、０.０７８mmol)のジオキサン(０.５mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(０.５mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、明黄色固体を得る。
ＭＳ  ３８４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、１０分法(０−１分１０％ＡＣＮ、１−６分１０−１００％ＡＣＮ、６−８.５分１００％ＡＣＮ、８.５−９分１００−１０％ＡＣＮ、９−１０分１０％ＡＣＮ)：３.２８分。
【０２６９】
実施例Ｅ５：モルホリン−４−スルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、モルホリンスルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９１[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９２分。
【０２７０】
実施例Ｅ６：モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、モルホリンカルボニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５５[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.８７分。
【０２７１】
実施例Ｅ６ａ：モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２７２】
実施例Ｅ６ｂ：モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、モルホリン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２７３】
実施例Ｅ７：１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２６[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.８７分。
【０２７４】
実施例Ｅ８：テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１８分。
【０２７５】
実施例Ｅ９：シクロブタンカルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、シクロブタンカルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２分。
【０２７６】
実施例Ｅ１０：３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４９[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.７６分。
【０２７７】
実施例Ｅ１１：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−４−フルオロ−ベンズアミド
この化合物を、実施例Ｅ１に準じて、４−フルオロベンゾイルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６４[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１３分。
【０２７８】
実施例Ｅ１１ａ：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−４−フルオロ−ベンズアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−４−フルオロ−ベンズアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２７９】
実施例Ｅ１１ｂ：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−４−フルオロ−ベンズアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−４−フルオロ−ベンズアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２８０】
実施例Ｅ１２：３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
この化合物を、実施例Ｅ２に準じて、Ｎ−ｂｏｃ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３６[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.８１分。
【０２８１】
実施例Ｅ１３：ピラジン−２−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
この化合物を、実施例Ｅ２に準じて、ピラジン−２−カルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４８[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２分。
【０２８２】
実施例Ｅ１４：４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
この化合物を、実施例Ｅ２に準じて、４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５１[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９分。
【０２８３】
実施例Ｅ１５：２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
この化合物を、実施例Ｅ２に準じて、２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６３[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１１分。
【０２８４】
実施例Ｅ１６：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−アセトアミド
この化合物を、実施例Ｅ２に準じて、Ｎ−フタロイルグリシンを４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５３０[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters symmetry C18、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.８７分。
【０２８５】
実施例Ｅ１７：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
この化合物を、実施例Ｅ１に準じて、４−フルオロフェニルスルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５００[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１４分。
【０２８６】
実施例Ｅ１８：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミド
Ａ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(３−アミノ−プロピオニル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
この化合物を、実施例Ｅ１に準じて、Ｎ−フタロイル−ベータ−グリシンをＮ−フタロイルグリシンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６０[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０２８７】
Ｂ)Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミド
この化合物を、実施例Ｅ２に準じて、Ｎ−フタロイル−ベータ−グリシンを４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５５７[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０２８８】
実施例Ｅ１９：シクロプロパンスルホン酸(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミド
この化合物を、実施例Ｅ３に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(３−アミノ−プロピオニル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−アミノ−アセチル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６０[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１１分。
【０２８９】
実施例Ｅ２０：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−アセトアミド
この化合物を、実施例Ｅ４に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(３−アミノ−プロピオニル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−アミノ−アセチル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３９８[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.０７分。
【０２９０】
実施例Ｅ２０ａ：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−アセトアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２９１】
実施例Ｅ２０ｂ：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−アセトアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２９２】
実施例Ｅ２１：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−ベンズアミド
この化合物を、実施例Ｅ１９に準じて、ベンゾイルクロライドをシクロプロパンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６０[Ｍ−Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１２分。
【０２９３】
実施例Ｅ２２：シクロプロパンカルボン酸(２−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３８４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.６分。
【０２９４】
実施例Ｅ２３：Ｎ−(２−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−オキソ−エチル)−ベンズアミド
この化合物を、実施例Ｅ２２に準じて、ベンゾイルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２０[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.８３分。
【０２９５】
実施例Ｅ２４：シクロプロパンカルボン酸(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−イソプロピル−アミド
Ａ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[(１Ｓ,５Ｒ)−８−(２−イソプロピルアミノ−アセチル)−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[(１Ｓ,５Ｒ)−８−(２−アミノ−アセチル)−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(１５０mg、０.３３mmol)のメタノール(３mL)溶液に、酢酸をｐＨ５−５.５となるまで添加する。アセトン(１２４uL、１.６８mmol)添加後、反応を１時間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(４３mg、０.６７mmol)を添加し、その後ｒｔで１６時間撹拌する。反応を酢酸エチルおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得て、その後ＳＣＸ−２カートリッジ(５ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１、次いで２Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：４８８[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Luna 3 microns C18(２)３０×４.６mm、６分法、０−０.５分５％ＡＣＮ、０.５−５.５分５−９５％ＡＣＮ、５.５−６分５％ＡＣＮ)：２.１７分。
【０２９６】
Ｂ)シクロプロパンカルボン酸(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−イソプロピル−アミド
この化合物を、実施例Ｅ１に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[(１Ｓ,５Ｒ)−８−(２−イソプロピルアミノ−アセチル)−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−アミノ−アセチル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５２[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：６.３９分。
【０２９７】
実施例Ｅ２５：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−３−フェニル−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、３−フェニルプロピオン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：６.７４分。
【０２９８】
実施例Ｅ２５ａ：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−３−フェニル−プロピオンアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−３−フェニル−プロピオンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０２９９】
実施例Ｅ２５ｂ：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−３−フェニル−プロピオンアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−３−フェニル−プロピオンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３００】
実施例Ｅ２６：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−フェノキシ−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、２−フェノキシ酢酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７６[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：６.６７分。
【０３０１】
実施例Ｅ２７：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−(３−メチル−イソキサゾール−５−イル)−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、(３−メチル−イソキサゾール−５−イル)−酢酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６５[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：５.７６分。
【０３０２】
実施例Ｅ２８：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、モルホリン−４−イル−酢酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６９[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：４.０９分。
【０３０３】
実施例Ｅ２９：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−フェニル−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、フェニル酢酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６０[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：６.３８分。
【０３０４】
実施例Ｅ３０：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、フェニルメタンスルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９６[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：６.７６分。
【０３０５】
実施例Ｅ３０ａ：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３０６】
実施例Ｅ３０ｂ：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３０７】
実施例Ｅ３１：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−イソブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、２−メチル−２−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−プロピオン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７９[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：５.５３分。
【０３０８】
実施例Ｅ３２：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−酢酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６８[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：５.５６分。
【０３０９】
実施例Ｅ３３：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−メトキシ−ベンズアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、２−メトキシ安息香酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７６[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：６.６２分。
【０３１０】
実施例Ｅ３４：２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−カルボン酸(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−カルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：６.４３分。
【０３１１】
実施例Ｅ３５：ピリダジン−３−カルボン酸(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、ピリダジン−３−カルボン酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４８[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：５.５６分。
【０３１２】
実施例Ｅ３６：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２の記載に準じて、(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−酢酸を４−メチルピラジンカルボン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５０[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：０.８４−３.１４分。
【０３１３】
実施例Ｅ３７：２−フェニル−エタンスルホン酸(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、フェニルエタンスルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１０[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：６.３５分。
【０３１４】
実施例Ｅ３８：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、トルエンスルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９６[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：６.１１分。
【０３１５】
実施例Ｅ３９：２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホン酸(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５４０[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：５.８７分。
【０３１６】
実施例Ｅ４０：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、２−メトキシベンゼンスルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１２[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：５.７４分。
【０３１７】
実施例Ｅ４０ａ：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３１８】
実施例Ｅ４０ｂ：Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３１９】
実施例Ｅ４１：３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０１[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：５.５５分。
【０３２０】
実施例Ｅ４２：１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸(２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Higgins Clipeus 5 microns C18(２)１００×３mm、２５分法、０−１分５％ＡＣＮ、１−１５分５−９５％ＡＣＮ、１５−２０  ９５％ＣＡＮ、２０−２２分９５−５％ＣＡＮ、２２−２５分５％ＡＣＮ)：５.１５分。
【０３２１】
実施例Ｆ１：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−メチル−アミド
この化合物を、スキームＦに従い製造し、ここで、“Ｃｂｚ”はカルボベンズオキシである：
【化３５】
2009533368.tif 000085
スキームＦ
【０３２２】
Ａ)メチル−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−グリシンをＮ−フタロイルグリシンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５９４[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２５分。
【０３２３】
Ｂ)メチル−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチルアミン
メチル−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(３４０mg、０.５７３mmol)のエタノール(５mL)溶液に、パラジウム／炭(１２２mg、０.１１４mmol)を添加し、得られた混合物を４時間ｒｔでＨ２雰囲気下撹拌する。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、灰色固体を得る。
ＭＳ：４６０[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９７分。
【０３２４】
Ｃ)シクロプロパンスルホン酸メチル−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド
メチル−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチルアミン(１００mg、０.２１７mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、トリエチルアミン(９１μL、０.６５１mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロライド(３３μL、０.３２６mmol)を添加する。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌し、その後蒸発させ、、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、白色固体を得る。
ＭＳ：５６４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１８分。
【０３２５】
Ｄ)シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−メチル−アミド
シクロプロパンスルホン酸メチル−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アミド(６２mg、０.１１mmol)のジオキサン(１mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得る。
ＭＳ  ４６０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９５分。
【０３２６】
実施例Ｆ１ａ：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−メチル−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−メチル−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３２７】
実施例Ｆ１ｂ：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−メチル−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−メチル−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３２８】
実施例Ｆ２：シクロプロパンスルホン酸((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｆ１の記載に準じて、Ｎ−Ｃｂｚ−セリン(ｔＢｕ)−ＯＨをＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−グリシンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.８８分。
【０３２９】
実施例Ｆ３：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、の記載実施例Ｅ４に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−メチルアミノ−アセチル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−アミノ−アセチル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.８６分。
【０３３０】
実施例Ｆ３ａ：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｎ−メチル−アセトアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｎ−メチル−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３３１】
実施例Ｆ３ｂ：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｎ−メチル−アセトアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−Ｎ−メチル−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３３２】
実施例Ｆ４：シクロプロパンカルボン酸((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｆ１の記載に準じて、シクロプロパンカルボニルクロライドをシクロプロパンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.７４分。
【０３３３】
実施例Ｆ５：シクロプロパンカルボン酸((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｆ４の記載に準じて、Ｎ−Ｃｂｚ−(Ｓ)−アラニンをＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−グリシンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.８０分。
【０３３４】
実施例Ｆ５ａ：シクロプロパンカルボン酸((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、シクロプロパンカルボン酸((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３３５】
実施例Ｆ５ｂ：シクロプロパンカルボン酸((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、シクロプロパンカルボン酸((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３３６】
実施例Ｆ６：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例Ｆ１の記載に準じて、４−フルオロフェニルスルホニルクロライドをシクロプロパンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.１３分。
【０３３７】
実施例Ｆ７：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｆ４の記載に準じて、Ｎ−Ｃｂｚ−メチル−アラニンをＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−グリシンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９３分。
【０３３８】
実施例Ｆ７ａ：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチル)−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３３９】
実施例Ｆ７ｂ：シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチル)−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、シクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１,１−ジメチル−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３４０】
実施例Ｆ８：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｆ３の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(３−メチルアミノ−プロピオニル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−メチルアミノ−アセチル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４１２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.０９分。
【０３４１】
実施例Ｆ９：シクロプロパンカルボン酸((Ｒ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル)−アミド
Ａ)(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸メチルエステル
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル(１ｇ、４mmol)のジメチルホルムアミド溶液にトリエチルアミン(１.２mL、８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(８９５mg、６mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(５０mg、０.４mmol)を添加する。ｒｔで１６時間撹拌後、反応を水および水性１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させて、残渣を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン１／９から１／４)で精製して、明黄色ガムとして得る。
ＭＳ：３６８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters symmetry C18、６分法(０−３.５分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：４.６３分。
【０３４２】
Ｂ)(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸メチルエステル(１.４５０ｇ、３.９５mmol)のテトラヒドロフラン／水(２／１)溶液に、水酸化リチウム(２５０mg、５.９２mmol)を添加する。ｒｔで１６時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで処理し、ｐＨを水性１Ｎ  ＨＣｌで２に低下させる。有機相を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：３５４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters symmetry C18、６分法(０−３.５分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：４.２５分。
【０３４３】
Ｃ)シクロプロパンカルボン酸((Ｒ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｆ２の記載に準じて、(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸Ｎ−Ｃｂｚ−セリン(ｔＢｕ)−ＯＨをの代わりに使用し、そしてシクロプロピルカルボン酸をシクロプロピルスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters symmetry C18、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.６５分。
【０３４４】
実施例Ｆ１０：Ｎ−((Ｓ)−２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−イソブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｆ５の記載に準じて、イソブチロイルクロライドをシクロプロパンカルボニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２３９分。
【０３４５】
実施例Ｆ１１：Ｎ−((Ｒ)−２−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−イソブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｆ１０の記載に準じて、Ｎ−Ｃｂｚ−(Ｒ)−アラニンをＮ−Ｃｂｚ−(Ｓ)−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２３６分。
【０３４６】
実施例Ｆ１２：シクロプロパンカルボン酸((Ｒ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｆ５の記載に準じて、Ｎ−Ｃｂｚ−(Ｒ)−アラニンをＮ−Ｃｂｚ−(Ｓ)−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２４分。
【０３４７】
実施例Ｆ１２ａ：シクロプロパンカルボン酸((Ｒ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、シクロプロパンカルボン酸((Ｒ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３４８】
実施例Ｆ１２ｂ：シクロプロパンカルボン酸((Ｒ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、シクロプロパンカルボン酸((Ｒ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３４９】
実施例Ｇ１：Ｎ−((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アセトアミド
この化合物を、スキームＧに従い製造する：
【化３６】
2009533368.tif 000086
スキームＧ
【０３５０】
Ａ)Ｎ−((Ｓ)−１−メチル−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｅ１の記載に準じて、Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニンをＮ−フタロイルグリシンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１１分。
【０３５１】
Ｂ)Ｎ−((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アセトアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−メチル−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アセトアミド(６０mg、０.１２０mmol)のジオキサン(１mL)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：３９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９１分。
【０３５２】
実施例Ｇ１ａ：Ｎ−((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アセトアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３５３】
実施例Ｇ１ｂ：Ｎ−((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アセトアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３５４】
実施例Ｇ２：Ｎ−((Ｒ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−１−メチル−２−オキソ−エチル)−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンをＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.８８分。
【０３５５】
実施例Ｇ３：Ｎ−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−ベンズアミド
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、Ｎ−ベンゾイルグリシンをＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９４分。
【０３５６】
実施例Ｇ４：(Ｒ)−１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.００分。
【０３５７】
実施例Ｇ５：Ｎ−((Ｓ)−５−アセチルアミノ−１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ペンチル)−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(Ｓ)−２,６−ビス−アセチルアミノ−ヘキサン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１０分。
【０３５８】
実施例Ｇ６：((Ｓ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(Ｓ)−エトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters symmetry C18、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：３.１４分。
【０３５９】
実施例Ｇ７：((Ｒ)−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(Ｒ)−エトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters symmetry C18、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：３.１４分。
【０３６０】
実施例Ｇ８：(Ｓ)−１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−メトキシ−２−フェニル−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(Ｓ)−メトキシフェニル−酢酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４９分。
【０３６１】
実施例Ｇ９：(Ｒ)−１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−メトキシ−２−フェニル−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(Ｒ)−メトキシフェニル−酢酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４７分。
【０３６２】
実施例Ｇ１０：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０３６３】
実施例Ｇ１０ａ：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３６４】
実施例Ｇ１０ｂ：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３６５】
実施例Ｇ１１：２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホン酸(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホニルアミノ)−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５５４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１８分。
【０３６６】
実施例Ｇ１２：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホニル)−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９７分。
【０３６７】
実施例Ｇ１３：Ｎ−[４−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−(４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル)−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１２分。
【０３６８】
実施例Ｇ１４：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２８分。
【０３６９】
実施例Ｇ１５：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(４−チオフェン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−(４−チオフェン−２−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−スルホニル)−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：６６３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２１分。
【０３７０】
実施例Ｇ１６：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１８分。
【０３７１】
実施例Ｇ１７：２−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−メチル)−安息香酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５４８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.３０分。
【０３７２】
実施例Ｇ１８：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ベンジル)−ベンズアミド
表題化合物を、実施例Ｅ２１の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{３−エキソ−８−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ベンゾイル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{３−エキソ−８−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオニル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５２２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２８分。
【０３７３】
実施例Ｇ１９：３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、Ｎ−ベンジル−マロンアミド酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２５分。
【０３７４】
実施例Ｇ２０：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１,３−ジオン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、Ｎ−モルホリン−マロンアミド酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１６分。
【０３７５】
実施例Ｇ２１：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１６の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.９８分。
【０３７６】
実施例Ｇ２１ａ：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オンマレエート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３７７】
実施例Ｇ２１ｂ：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オントルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニルメタンスルホニル−プロパン−１−オンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３７８】
実施例Ｇ２２：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１４の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.７８分。
【０３７９】
実施例Ｇ２３：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−ベンゼンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して、そして３−ベンゼンスルホニル−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１３分。
【０３８０】
実施例Ｇ２４：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１２の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１５分。
【０３８１】
実施例Ｇ２５：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−メタンスルホニル−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ２２の記載に準じて、メタンスルホニル−酢酸を３−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−プロピオン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４０１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.４８分。
【０３８２】
実施例Ｇ２６：３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、Ｎ−メチル−イソフタルアミド酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０３８３】
実施例Ｇ２６ａ：３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３８４】
実施例Ｇ２６ｂ：３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０３８５】
実施例Ｇ２７：{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−[３−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−メタノン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−(モルホリン−４−カルボニル)−安息香酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１９分。
【０３８６】
実施例Ｇ２８：１−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ベンジル)−ピロリジン−２−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−安息香酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２３分。
【０３８７】
実施例Ｇ２９：３−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ベンジル)−チアゾリジン−２,４−ジオン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−(２,４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル)−安息香酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２５分。
【０３８８】
実施例Ｇ３０：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(プロパン−２−スルホニル)−プロパン−１−オン
Ａ)３−イソプロピルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル
ベンジルアクリレート(１００mg、０.６１７mmol)のエタノール(２mL)溶液に、トリエチルアミン(９５uL、０.６７９mmol)および２−プロパンチオール(５８uL、０.６１７mmol)を添加する。ｒｔで２時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、残渣を得て、それをジクロロメタンおよび水で処理する。有機相を乾燥させ、蒸発させて、無色油状物を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：２３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.９７分。
【０３８９】
Ｂ)３−(プロパン−２−スルホニル)−プロピオン酸ベンジルエステル
３−イソプロピルスルホニル−プロピオン酸ベンジルエステル(４６mg、０.１９３mmol)の酢酸(５００uL)溶液に、水性３０％Ｈ２Ｏ２溶液(８２uL)を添加する。８０℃で２時間撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：２７１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.９２分。
【０３９０】
Ｃ)３−(プロパン−２−スルホニル)−プロピオン酸
３−(プロパン−２−スルホニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(４９.３mg、０.１８２mmol)のメタノール(１mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(５mg)を添加し、混合物をＨ２雰囲気下ｒｔで１６時間撹拌する。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得る。
【０３９１】
Ｄ)１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(プロパン−２−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ２４の記載に準じて、３−(プロパン−２−スルホニル)−プロピオン酸を３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホニルアミノ)−プロピオン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.６分。
【０３９２】
実施例Ｇ３１：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３０の記載に準じて、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−チオールを２−プロパンチオールの代わりに使用しておよび３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５５１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２５分。
【０３９３】
実施例Ｇ３２：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−ベンゼンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、３−ベンゼンスルホニル−プロピオン酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２分。
【０３９４】
実施例Ｇ３３：１−{４−[１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−(プロパン−２−スルホニル)−エタノン
Ａ)イソプロピルスルファニル−酢酸ベンジルエステル
ベンジルブロモアセテート(１００mg、０.４３７mmol)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に、トリエチルアミン(６７uL、０.４８１mmol)および２−プロパンチオール(４１uL、０.４３７mmol)を添加する。ｒｔで２時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水で処理する。有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：２２５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.８４分。
【０３９５】
Ｂ)１−{４−[１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−(プロパン−２−スルホニル)−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ３０の記載に準じて、イソプロピルスルファニル−酢酸ベンジルエステルを３−イソプロピルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステルの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５５１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２５分。
【０３９６】
実施例Ｇ３４：シクロプロパンカルボン酸((Ｓ)−１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−３−カルバモイル−プロピル)−アミド
Ａ)(Ｓ)−４−カルバモイル−２−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−酪酸
(Ｓ)−２−アミノ−４−カルバモイル−酪酸(１００mg、０.６８４mmol)の水(１６mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１８mg、２.０５２mmol)およびシクロプロピルカルボン酸(６２.１uL、０.６８４mmol)のテトラヒドロフラン(８mL)溶液を添加する。ｒｔで２時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、ｐＨを水性１Ｎ  ＨＣｌの添加により３まで低下させる。水性相を蒸発させ、残渣をメタノールと混合し、および濾過する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：２３７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：０.５０４分。
【０３９７】
Ｂ)シクロプロパンカルボン酸((Ｓ)−１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−３−カルバモイル−プロピル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(Ｓ)−４−カルバモイル−２−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−酪酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１３分。
【０３９８】
実施例Ｇ３５：Ｎ−[４−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｇ２１の記載に準じて、３−(４−アセチルアミノベンゼンスルホニル)−プロピオン酸を３−フェニルメタンスルホニル−プロピオン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１９分。
【０３９９】
実施例Ｇ３５ａ：Ｎ−[４−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アセトアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−[４−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４００】
実施例Ｇ３５ｂ：Ｎ−[４−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アセトアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−[４−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４０１】
実施例Ｇ３６：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメタンスルホニル)−プロパン−１−オン
Ａ)３−(２−ベンジルオキシカルボニル−エチルジスルファニル)−プロピオン酸ベンジルエステル
３,３'−ジチオジプロピオン酸(１ｇ、４.７５mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(２.８６mL、１６.６４mmol)、ＤＭＡＰ(７６mg、０.６１８mmol)および臭化ベンジル(１.４２mL、１１.８９mmol)を添加する。ｒｔで１６時間撹拌後、混合物を水、塩水、水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液および水性１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させて、オレンジ色油状物を得て、その後、シリカフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル１／０から８／２)で精製して、黄色油状物を得る。
ＭＳ：３９１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：４.２０６分。
【０４０２】
Ｂ)３−メルカプト−プロピオン酸ベンジルエステル
撹拌している３−(２−ベンジルオキシカルボニル−エチルジスルファニル)−プロピオン酸ベンジルエステル(１.７３ｇ、４.３５３mmol)のＴＨＦ(１５mL)および水(１.５mL)溶液をＮ２流を使用して１５分間脱酸素する。トリブチルホスフィン(２.１５mL、８.７０６mmol)添加後、混合物をｒｔで６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ。水性相をＤＣＭおよび水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物を得て、その後、シリカフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル１／０から８／２)で精製して、黄色油状物を得る。
ＭＳ：２１９[Ｍ＋Ｎａ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.３６５分。
【０４０３】
Ｃ)３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルスルファニル)−プロピオン酸ベンジルエステル
３−メルカプト−プロピオン酸ベンジルエステル(２００mg、１.０１９mmol)を添加し  テトラヒドロフルフリルブロマイド(５０５mg、３.０５７mmol)およびナトリウムメトキシド(５５mg、１.０１９mmol)。ｒｔで２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルおよび水でクエンチし、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムinterchim C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−５分２０％ＡＣＮ、５−１５分２０−１００％ＡＣＮ、１５−２０分１００％ＡＣＮ)で精製して、無色油状物を得る。
ＭＳ：２８１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.５２２分。
【０４０４】
Ｄ)３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメタンスルホニル)−プロピオン酸
表題化合物を、実施例Ｇ３０の記載に準じて、３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルスルホニル)−プロピオン酸ベンジルエステルを３−イソプロピルスルホニル−プロピオン酸ベンジルエステルの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：２４５[Ｍ＋Ｎａ]＋
【０４０５】
Ｅ)１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメタンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ２４の記載に準じて、３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメタンスルホニル)−プロピオン酸を３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホニルアミノ)−プロピオン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.４６９分。
【０４０６】
実施例Ｇ３７：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−シクロペンタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３０の記載に準じて、シクロペンチルメルカプタンを２−プロパンチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.６４１分。
【０４０７】
実施例Ｇ３８：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−エタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３０の記載に準じて、エタンチオールを２−プロパンチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４０７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.４３分。
【０４０８】
実施例Ｇ３９：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(２−メチル−プロパン−２−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３０の記載に準じて、ｔｅｒｔ−ブチルチオールを２−プロパンチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.６３分。
【０４０９】
実施例Ｇ４０：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３６の記載に準じて、２−(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをテトラヒドロフルフリルブロマイドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.５８５分。
【０４１０】
実施例Ｇ４１：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(２−メトキシ−エタンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３６の記載に準じて、２−ブロモエチル−メチルエーテルをテトラヒドロフルフリルブロマイドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.２９５分。
【０４１１】
実施例Ｇ４１ａ：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(２−メトキシ−エタンスルホニル)−プロパン−１−オンマレエート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(２−メトキシ−エタンスルホニル)−プロパン−１−オンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４１２】
実施例Ｇ４１ｂ：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(２−メトキシ−エタンスルホニル)−プロパン−１−オントルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(２−メトキシ−エタンスルホニル)−プロパン−１−オンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４１３】
実施例Ｇ４２：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−(２−メチル−プロパン−２−スルホニル)−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ３３の記載に準じて、ｔｅｒｔ−ブチルチオールを２−プロパンチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.５６分。
【０４１４】
実施例Ｇ４３：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−シクロペンタンスルホニル−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ３３の記載に準じて、シクロペンチルメルカプタンを２−プロパンチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(YMC Pack ODS-AQ  ３μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.６８分。
【０４１５】
実施例Ｇ４４：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(２−メチル−プロパン−２−スルホニル)−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ４２の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.６５９分。
【０４１６】
実施例Ｇ４５：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−シクロペンタンスルホニル−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ４３の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.７５５分。
【０４１７】
実施例Ｇ４６：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(プロパン−２−スルホニル)−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ３３の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.６０１分。
【０４１８】
実施例Ｇ４７：Ｎ−[４−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｇ３５の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１２分。
【０４１９】
実施例Ｇ４８：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(３−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ４４の記載に準じて、３−メトキシチオフェノールをｔｅｒｔ−ブチルチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２６分。
【０４２０】
実施例Ｇ４９：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(トルエン−３−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ４４の記載に準じて、３−チオクレゾールをｔｅｒｔ−ブチルチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２７分。
【０４２１】
実施例Ｇ５０：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(ピリミジン−２−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ４４の記載に準じて、ピリミジン−２−チオールをｔｅｒｔ−ブチルチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０４２２】
実施例Ｇ５１：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(６−メチル−ピリジン−２−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ４４の記載に準じて、６−メチル−ピリジン−２−チオールをｔｅｒｔ−ブチルチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２４分。
【０４２３】
実施例Ｇ５２：７−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ４４の記載に準じて、７−メルカプト−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをｔｅｒｔ−ブチルチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５５０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２０分。
【０４２４】
実施例Ｇ５３：３−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−ベンズアミド
表題化合物を、実施例Ｇ４４の記載に準じて、３−メルカプト−ベンズアミドをｔｅｒｔ−ブチルチオールの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５２５[Ｍ＋Ｈ]＋
【０４２５】
実施例Ｇ５３ａ：３−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−ベンズアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、３−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−ベンズアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４２６】
実施例Ｇ５３ｂ：３−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−ベンズアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、３−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−ベンズアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４２７】
実施例Ｇ５４：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−シクロペンタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３７の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.７３１分。
【０４２８】
実施例Ｇ５５：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメタンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３６の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５６５分。
【０４２９】
実施例Ｇ５６：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(２−メチル−プロパン−２−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３９の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.７００分。
【０４３０】
実施例Ｇ５７：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−エタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３８の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５７２分。
【０４３１】
実施例Ｇ５８：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ４０の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.６６６分。
【０４３２】
実施例Ｇ５９：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(２−メトキシ−エタンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ４１の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４３５分。
【０４３３】
実施例Ｇ６０：３−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ベンジル)−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
Ａ)３−(３−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル
メチルヒダントイン(５０mg、０.４３８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、０℃で水素化ナトリウム(２３mg、０.５２５mmol)を添加する。０℃で１時間撹拌後、メチル２−ブロモメチルフェニルカルボキシレート(１２１mg、０.５２５mmol)を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌し、その後水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＤＣＭでクエンチする。有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：２８５[Ｍ＋Ｎａ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２１６分。
【０４３４】
Ｂ)３−(３−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル)−安息香酸
３−(３−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(１００mg、０.３８１mmol)のＴＨＦ／水(２／１、２mL)溶液に、リチウムヒドロキシド一水和物(２４mg、０.５７２mmol)を添加し、反応をｒｔで１６時間撹拌し、その後水および酢酸エチルでクエンチする。分離した水性相を水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：２６７[Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.２５分。
【０４３５】
Ｃ)３−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ベンジル)−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
表題化合物を、実施例Ｇ１７の記載に準じて、３−(３−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル)−安息香酸を３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−メチル)−安息香酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.９１分。
【０４３６】
実施例Ｇ６１：３−(４−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ベンジル)−チアゾリジン−２,４−ジオン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、４−(２,４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル)−安息香酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２４５分。
【０４３７】
実施例Ｇ６２：１−(４−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ベンジル)−ピロリジン−２,５−ジオン
Ａ)２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−８−[３−(２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンゾイル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−８−(３−アミノメチル−ベンゾイル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(２２８mg、０.４３７mmol)のトルエン(１０ml)溶液にコハク酸無水物(５３mg、０.５２４mmol)およびモレキュラー・シーブ(２００mg)を添加する。１１０℃で６時間撹拌後、ＣＤＩ(１０７mg、０.６５５mmol)およびトリエチルアミン(１８３uL、１.３１１mmol)を添加し、混合物を１１０℃で２４時間撹拌する。濾過および溶媒蒸発後、残渣をＤＣＭおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：６０４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.３７０分。
【０４３８】
Ｂ)１−(４−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ベンジル)−ピロリジン−２,５−ジオン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−８−[３−(２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンゾイル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドをＮ−((Ｓ)−１−メチル−２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−アセトアミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５００[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２１２分。
【０４３９】
実施例Ｇ６３：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−[２−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エタンスルホニル]−プロパン−１−オン
Ａ)３−カルボキシメチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル
表題化合物を、実施例Ｇ３６の記載に準じて、ブロモ酢酸をテトラヒドロフルフリルブロマイドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：２５５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.８４１分。
【０４４０】
Ｂ)３−(２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルスルファニル)−プロピオン酸ベンジルエステル
３−カルボキシメチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル(７６３mg、３mmol)、ＨＢＴＵ(１.７１ｇ、４.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.０５mL、１２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、チオモルホリン(２８３uL、３mmol)を添加する。ｒｔで２時間撹拌および溶媒後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液および水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：３４０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.５２９分。
【０４４１】
Ｃ)１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−[２−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エタンスルホニル]−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ３６の記載に準じて、３−(２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルスルファニル)−プロピオン酸ベンジルエステルを３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルスルホニル)−プロピオン酸ベンジルエステルの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５５４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.２１４分。
【０４４２】
実施例Ｇ６３ａ：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−[２−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エタンスルホニル]−プロパン−１−オンマレエート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−[２−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エタンスルホニル]−プロパン−１−オンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４４３】
実施例Ｇ６３ｂ：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−[２−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エタンスルホニル]−プロパン−１−オントルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−[２−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エタンスルホニル]−プロパン−１−オンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４４４】
実施例Ｇ６４：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エタンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ６３の記載に準じて、モルホリンをチオモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.２９６分。
【０４４５】
実施例Ｇ６５：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ５８の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.３７２分。
【０４４６】
実施例Ｇ６６：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−[２−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−２−オキソ−エタンスルホニル]−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ６３の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５８０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.３５２分。
【０４４７】
実施例Ｇ６７：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エタンスルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｇ６４の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５３２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.３７９分。
【０４４８】
実施例Ｈ１：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(モルホリン−４−スルホニル)−エタノン
この化合物を、スキームＨに従い製造する：
【化３７】
2009533368.tif 000087
スキームＨ
【０４４９】
Ａ)クロロスルホニル−酢酸メチルエステル
クロロスルホニルクロライド(３.３４ｇ、１７.９mmol)のジエチルエーテル(３０mL)溶液に、０℃でメタノール(８００μL、１９.７mmol)を添加する。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
【０４５０】
Ｂ)(モルホリン−４−スルホニル)−酢酸メチルエステル
クロロスルホニル−酢酸メチルエステル(３.３９ｇ、１９.６mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、モルホリン(８.６mL、９８mmol)を添加する。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：２２３[Ｍ−Ｈ]＋
【０４５１】
Ｃ)(モルホリン−４−スルホニル)−酢酸
(モルホリン−４−スルホニル)−酢酸メチルエステル(０.５ｇ、２.２４mmol)を０.６６Ｎ  ＫＯＨ  水性エタノール溶液(１／１、１５０mL)に溶解し、混合物を１６時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール４：１で抽出して、表題化合物を得る。
ＭＳ：２３２[Ｍ＋Ｎａ]
【０４５２】
Ｄ)１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(モルホリン−４−スルホニル)−エタノン
表題化合物を、実施例Ｇ１の記載に準じて、(モルホリン−４−スルホニル)−酢酸をＮ−アセチル−Ｌ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.９４分。
【０４５３】
実施例Ｈ１ａ：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(モルホリン−４−スルホニル)−エタノンマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(モルホリン−４−スルホニル)−エタノンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４５４】
実施例Ｈ１ｂ：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(モルホリン−４−スルホニル)−エタノントルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(モルホリン−４−スルホニル)−エタノンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４５５】
実施例Ｈ２：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−ベンゼンスルホニル−エタノン
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、フェニルスルホニル酢酸を(モルホリン−４−スルホニル)−酢酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil 100-5 C18、１０分法(０−１分１０％ＡＣＮ、１−６分１０−１００％ＡＣＮ、６−８.５分１００％ＡＣＮ、８.５−９分１００−１０％ＡＣＮ、９−１０分１０％ＡＣＮ)：３.８８分。
【０４５６】
実施例Ｈ３：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−メタンスルホニル−エタノン
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、メタンスルホニル酢酸を(モルホリン−４−スルホニル)−酢酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４０５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：０.８７分。
【０４５７】
実施例Ｈ４：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(ピペリジン−１−スルホニル)−エタノン
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、ピペリジンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２８分。
【０４５８】
実施例Ｈ５：２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エタンスルホン酸ベンジルアミド
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、ベンジルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２８分。
【０４５９】
実施例Ｈ６：２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エタンスルホン酸ベンジル−メチル−アミド
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、Ｎ−メチルベンジルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.３０分。
【０４６０】
実施例Ｈ７：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−メチル−２−(モルホリン−４−スルホニル)−プロパン−１−オン
Ａ)２−メチル−２−(モルホリン−４−スルホニル)−プロピオン酸メチルエステル
(モルホリン−４−スルホニル)−酢酸メチルエステル(５００mg、２.２４mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(１.１８ｇ、５.６mmol)を添加する。ｒｔで１時間撹拌後、メチルアイオダイド(３４９uL、５.６mmol)を添加し、得られた混合物を１時間ｒｔで、そして５０℃で週末の間撹拌する。溶液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０から０／１００)で精製して、黄色固体を得る。
ＭＳ：２５２[Ｍ＋Ｈ]＋
【０４６１】
Ｂ)１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−メチル−２−(モルホリン−４−スルホニル)−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、２−メチル−２−(モルホリン−４−スルホニル)−プロピオン酸メチルエステルを(モルホリン−４−スルホニル)−酢酸メチルエステルの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２６分。
【０４６２】
実施例Ｈ８：２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エタンスルホン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミド
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、Ｎ−メチル−２−メトキシエチルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２分。
【０４６３】
実施例Ｈ８ａ：２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エタンスルホン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エタンスルホン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４６４】
実施例Ｈ８ｂ：２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エタンスルホン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エタンスルホン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４６５】
実施例Ｈ９：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−(モルホリン−４−スルホニル)−エタノン
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.７０分。
【０４６６】
実施例Ｈ１０：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−メチル−１−オキソ−プロパン−２−スルホン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミド
表題化合物を、実施例Ｈ７の記載に準じて、Ｎ−メチル−２−メトキシエチルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２９分。
【０４６７】
実施例Ｈ１１：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−メチル−１−オキソ−プロパン−２−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド
表題化合物を、実施例Ｈ７の記載に準じて、Ｎ−メチル−ベンジルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５３８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.３６分。
【０４６８】
実施例Ｈ１２：{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−[１−(モルホリン−４−スルホニル)−シクロプロピル]−メタノン
表題化合物を、実施例Ｈ７の記載に準じて、１,２−ジブロモエタンをメチルアイオダイドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０２[Ｍ＋Ｈ]＋
【０４６９】
実施例Ｈ１３：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−スルホニル)−エタノン
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、イソインドリンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２６分。
【０４７０】
実施例Ｈ１４：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−スルホニル)−エタノン
表題化合物を、実施例Ｈ１の記載に準じて、４,４−ジフルオロピペリジンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２３分。
【０４７１】
実施例Ｉ１：Ｎ−(３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミド
この化合物を、スキームＩに従い製造する：
【化３８】
2009533368.tif 000088
スキームＩ
【０４７２】
Ａ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
表題化合物を、実施例Ｂ１の記載に準じて、４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを３−エキソ−[(Ｓ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３６３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４５分。
【０４７３】
Ｂ)(３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｃｂｚ−ベータ−アラニン(３３９mg、１.５２mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(７８５mg、２.０７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(９６０uL、５.５２mmol)を添加し、その後(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(５００mg、１.３７９mmol)を添加する。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌し、水および塩水で洗浄し。有機相を乾燥させ、蒸発させ、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムInterchrom C18 ODB  １０μm  ２８×２５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−２５.５分５−１００％ＡＣＮ、２５.５−３０分１００％ＡＣＮ)で精製して、黄色固体を得る。
ＭＳ：５６８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.４１分。
【０４７４】
Ｃ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[１−(３−アミノ−プロピオニル)−ピペリジン−４−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
(３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル(６８４mg、１.２０５mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、アンモニウムホルメート(formiate)(３７９mg、６.０２５mmol)およびＰｄ／Ｃ(１７１mg)を添加する。ｒｔで７２時間撹拌後、溶液をセライトを通して濾過し、蒸発させて、黄色固体を得る。
ＭＳ：４３４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０４７５】
Ｄ)３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−プロピオンアミド
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[１−(３−アミノ−プロピオニル)−ピペリジン−４−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(１０４mg、０.２４１mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、トリエチルアミン(１０１uL、０.７２３)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロライド(２８.５uL、０.２６５mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(６mg、０.０５mmol)を添加する。４時間ｒｔで撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、残渣を得て、それを、分取ＨＰＬＣ(カラムInterchrom C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−５分１０％ＡＣＮ、５−１５分１０−９０％ＡＣＮ、１５−２０分９０％ＡＣＮ)で精製して、黄色油状物を得る。
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋５４１
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.３０９分。
【０４７６】
Ｅ)Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミド
３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−プロピオンアミド(２２.３mg、０.０４１mmol)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)を添加する。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後それを凍結し、凍結乾燥し、、分取ＨＰＬＣ(カラムYMC ODS-AQ  ２０×５０  ５uM、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＣＡＮ)で精製して、白色固体を得る。
ＭＳ  ４３７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.０９分。
【０４７７】
実施例Ｉ１ａ：Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４７８】
実施例Ｉ１ｂ：Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４７９】
実施例Ｉ２：シクロプロパンスルホン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｉ１の記載に準じて、シクロプロパンスルホニルクロライドをＮ,Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18 HD CC70、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：４.００８分。
【０４８０】
実施例Ｉ３：エチルスルホン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｉ１の記載に準じて、エチルスルホニルクロライドをＮ,Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18 HD CC70、６分法(０−３.５分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：３.９５７分。
【０４８１】
実施例Ｉ４：メチルスルホン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｉ１の記載に準じて、メチルスルホニルクロライドをＮ,Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４０８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５８分。
【０４８２】
実施例Ｉ５：Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−ホルムアミド
表題化合物を、実施例Ｉ１の記載に準じて、３−ホルミルアミノ−プロピオン酸をＣｂｚ−ベータ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３５８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４５分。
【０４８３】
実施例Ｉ６：
Ａ)３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−プロピオンアミド
３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオン酸(８３mg、０.３８１mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１９６mg、０.５１９mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２３７uL、１.３８４mmol)を添加し、その後(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[１−(３−アミノ−プロピオニル)−ピペリジン−４−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(１５０mg、０.３４６mmol)を添加する。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌し、水性１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムInterchrom C18 ODB  １０μm  ５０×２８、勾配：０−１０分５％ＡＣＮ、１０−２０分５−９０％ＡＣＮ、２０−２５分９０％ＡＣＮ)で精製して、オレンジ色固体を得る。
ＭＳ：６３５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.１４分。
【０４８４】
Ｂ)Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオンアミド
３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−プロピオンアミド(１３７mg、０.２１６mmol)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)を添加する。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後それを凍結し、凍結乾燥し、、分取ＨＰＬＣ(カラムInterchrom C18 ODS-AQ  １０μm  ５０×２０、勾配：０−２.５分２％ＡＣＮ、２.５−１２.５分２−９０％ＡＣＮ、１２.５−１５分９０％ＡＣＮ)で精製して、明黄色固体を得る。
ＭＳ：５５３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.８７分。
【０４８５】
実施例Ｉ７：Ｎ−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−イソブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｉ６の記載に準じて、イソ酪酸を３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４００[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.０９６分。
【０４８６】
実施例Ｉ８：シクロプロパンカルボン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｉ６の記載に準じて、シクロプロパンカルボン酸を３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：１.７５分。
【０４８７】
実施例Ｉ９：５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｉ６の記載に準じて、５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸を３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４０分。
【０４８８】
実施例Ｉ９ａ：５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４８９】
実施例Ｉ９ｂ：５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４９０】
実施例Ｉ１０：ピリダジン−４−カルボン酸(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−アミド
表題化合物を、実施例Ｉ６の記載に準じて、ピリダジン−４−カルボン酸を３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロピオン酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４９分。
【０４９１】
実施例Ｋ１：３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオンアミド
この化合物を、スキームＫに従い製造する：
【化３９】
2009533368.tif 000089
スキームＫ
【０４９２】
Ａ)３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオン酸ベンジルエステル
表題化合物を、実施例Ｉ１の記載に準じて、マロン酸モノベンジルエステルをＣｂｚ−ベータ−アラニンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５３９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.４４分。
【０４９３】
Ｂ)３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオン酸
表題化合物を、実施例Ｉ１の記載に準じて、３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオン酸ベンジルエステルを(３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピル)−カルバミン酸ベンジルエステルの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２４分。
【０４９４】
Ｃ)Ｎ−シクロプロピル−３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオンアミド
３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオン酸(４５mg、０.０.１mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(５７mg、０.１５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６９uL、０.４mmol)を添加し、その後シクロプロピルアミン(８uL、０.１１mmol)を添加する。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌し、水および塩水で洗浄し。有機相を乾燥させ、蒸発させ、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムInterchrom C18 ODB  １０μm  ５０×２８、勾配：０−２分１０％ＡＣＮ、２−１２分１０−１００％ＡＣＮ、１２−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、無色油状物を得る。
ＭＳ：４８８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２７分。
【０４９５】
Ｄ)３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオンアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−{４−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオンアミド(４０mg、０.０８２mmol)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)を添加する。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後それを凍結し、凍結乾燥し、、分取ＨＰＬＣ(カラムnucleosil C18HD  ５um  ５０×２１、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、白色固体を得る。
ＭＳ：３８４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５７分。
【０４９６】
実施例Ｋ１ａ：３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオンアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４９７】
実施例Ｋ１ｂ：３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオンアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオンアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０４９８】
実施例Ｋ２：３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−オキソ−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｋ１の記載に準じて、ジエチルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４００[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.７５分。
【０４９９】
実施例Ｋ３：３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｋ１の記載に準じて、(Ｒ)−１−アミノ−プロパン−２−オールをシクロプロピルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４０２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.３９分。
【０５００】
実施例Ｋ４：４−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−ブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ１の記載に準じて、コハク酸モノベンジルエステルをマロン酸モノベンジルエステルの代わりに使用して、そしてジメチルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３８６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.２６０分。
【０５０１】
実施例Ｋ５：４−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−４−オキソ−ブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ４の記載に準じて、４−アミノ−シクロヘキサノールをジメチルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４６分。
【０５０２】
実施例Ｋ６：４−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−４−オキソ−ブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ１の記載に準じて、コハク酸モノベンジルエステルを、マロン酸モノベンジルエステルの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５６分。
【０５０３】
実施例Ｋ７：３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｋ１の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４１２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５６分。
【０５０４】
実施例Ｋ８  ３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−３−オキソ−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｋ７の記載に準じて、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.３８分。
【０５０５】
実施例Ｋ９：{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−[１−(モルホリン−４−カルボニル)−シクロプロピル]−メタノン
Ａ)１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を、実施例Ｋ７の記載に準じて、シクロプロパン−１,１−ジカルボン酸ベンジルエステルをマロン酸モノベンジルエステルの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５９１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.５分。
【０５０６】
Ｂ)１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸
１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル(５０mg、０.０８５mmol)のＭｅＯＨ(０.４２５mL)溶液に、水性１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液(９３.５uL、０.０９３mmol)を添加する。ｒｔで１６時間撹拌後、水性１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整し、混合物をクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得て、それを、分取ＨＰＬＣ  ＨＰＬＣ(カラムWaters ODB  １９×５０  ５uM、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、白色固体を得る。
ＭＳ  ５０１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＬＣＭＳ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.３分。
【０５０７】
Ｃ){３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−[１−(モルホリン−４−カルボニル)−シクロプロピル]−メタノン
表題化合物を、実施例Ｋ７の記載に準じて、１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸を３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロピオン酸の代わりに使用して、そしてモルホリンをシクロプロピルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２３分。
【０５０８】
実施例Ｋ１０：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ９の記載に準じて、ベンジルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１７分。
【０５０９】
実施例Ｋ１０ａ：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５１０】
実施例Ｋ１０ｂ：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５１１】
実施例Ｋ１１：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド
表題化合物を、実施例Ｋ９の記載に準じて、Ｎ−メチルベンジルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５００[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２７分。
【０５１２】
実施例Ｋ１２：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミド
表題化合物を、実施例Ｋ９の記載に準じて、Ｎ−メチル−２−メトキシエチルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２分。
【０５１３】
実施例Ｋ１３：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ９の記載に準じて、ジメチルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２分。
【０５１４】
実施例Ｋ１４：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸アミド
表題化合物を、実施例Ｋ９の記載に準じて、炭酸アンモニウムをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３９６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１１分。
【０５１５】
実施例Ｋ１５：４−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−Ｎ−シクロプロピル−４−オキソ−ブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ６の記載に準じて、４−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−４−オキソ−酪酸を４−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−４−オキソ−酪酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４２４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.６１分。
【０５１６】
実施例Ｋ１６：４−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−４−オキソ−ブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ１５の記載に準じて、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５２２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.３６分。
【０５１７】
実施例Ｋ１７：４−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−ブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ１５の記載に準じて、ベンジルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.８９分。
【０５１８】
実施例Ｋ１８：３−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ−ベンジル−２,２−ジメチル−３−オキソ−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｋ７の記載に準じて、ジメチル−１,１−ジカルボン酸ベンジルエステルをシクロプロパン−１,１−ジカルボン酸ベンジルエステルの代わりに使用して、そしてベンジルアミンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２９分。
【０５１９】
実施例Ｋ１９：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２,２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１,３−ジオン
表題化合物を、実施例Ｋ１８の記載に準じて、モルホリンをベンジルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２分。
【０５２０】
実施例Ｋ２０：{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−[１−(モルホリン−４−カルボニル)−シクロプロピル]−メタノン
表題化合物を、実施例Ｋ９の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４４０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５９４分。
【０５２１】
実施例Ｋ２０ａ：{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−[１−(モルホリン−４−カルボニル)−シクロプロピル]−メタノンマレエート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−[１−(モルホリン−４−カルボニル)−シクロプロピル]−メタノンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５２２】
実施例Ｋ２０ｂ：{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−[１−(モルホリン−４−カルボニル)−シクロプロピル]−メタノントルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−[１−(モルホリン−４−カルボニル)−シクロプロピル]−メタノンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５２３】
実施例Ｋ２１：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジル−メチル−アミド
表題化合物を、実施例Ｋ１１の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：３.００分。
【０５２４】
実施例Ｋ２２：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−カルボニル}−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ１０の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.８８１分。
【０５２５】
実施例Ｋ２３  ３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−３−オキソ−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｋ７の記載に準じて、４−アミノシクロヘキサノールをシクロプロピルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５００分。
【０５２６】
実施例Ｋ２４  ３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−オキソ−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例Ｋ７の記載に準じて、ジメチルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３９８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４１３分。
【０５２７】
実施例Ｋ２５：{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−(１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−シクロプロピル)−メタノン
表題化合物を、実施例Ｋ９の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンをモルホリンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：６６３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.９７４分。
【０５２８】
実施例Ｋ２６：４−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−ブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ４の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４１２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.６４３分。
【０５２９】
実施例Ｋ２７：４−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−Ｎ−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−４−オキソ−ブチルアミド
表題化合物を、実施例Ｋ５の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５５９分。
【０５３０】
実施例Ｌ１：テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−メチル−アミド
この化合物を、スキームＬに従い製造する：
【化４０】
2009533368.tif 000090
スキームＬ
【０５３１】
Ａ)メチル−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を、実施例Ｄ１の記載に準じて、(２−クロロスルホニル−エチル)−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを２−フタルイミドエタンスルホニルクロライドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：６４４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.５３分。
【０５３２】
Ｂ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−メチルアミノ−エタンスルホニル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
メチル−(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(５３０mg、０.７９９mmol)のエタノール(２０mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(８５mg、０.７９９mmol)。ｒｔで２時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌、溶液をセライトを通して濾過し、蒸発させて、黄色固体を得る。
ＭＳ：５１０[Ｍ＋Ｈ]＋
【０５３３】
Ｃ)テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−メチル−アミド
表題化合物を、実施例Ｄ６の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−メチルアミノ−エタンスルホニル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミンの代わりに使用して製造する。
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.１３分。
【０５３４】
実施例Ｌ１ａ：テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−メチル−アミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−メチル−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５３５】
実施例Ｌ２ｂ：テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−メチル−アミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−メチル−アミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５３６】
実施例Ｌ２：(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−メチル−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例Ｄ１３の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[３−エキソ−８−(２−メチルアミノ−エタンスルホニル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチルアミンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２１分。
【０５３７】
実施例Ｍ１：１−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−(モルホリン−４−スルホニル)−エタノン
この化合物を、スキームＭに従い製造する：
【化４１】
2009533368.tif 000091
スキームＭ
【０５３８】
Ａ)シクロヘキシルスルファニル−酢酸
シクロヘキシルメルカプタン(１４７uL、１.２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ブロモ酢酸(１６７mg、１.２mmol)およびＤＩＰＥＡ(６１６uL、３.６mmol)を添加する。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌し、そのまま次工程に使用する。
【０５３９】
Ｂ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[１−(２−シクロヘキシルスルファニル−アセチル)−ピペリジン−４−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(２００mg、０.５５２mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に、ＥＤＣ(１２７mg、０.６６２mmol)、ＨＯＢｔ(９７mg、０.７１８mmol)、ＤＩＰＥＡ(２８３uL、１.６５６mmol)およびシクロヘキシルスルファニル−酢酸のＤＭＦ(２mL、１.２mmol)溶液を添加する。ｒｔで３日間撹拌後、混合物を水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ  ５１９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＬＣＭＳ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分２０−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−２０％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：４.２３６分。
【０５４０】
Ｃ)１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−シクロヘキシルスルファニル−エタノン
(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−[１−(２−シクロヘキシルスルファニル−アセチル)−ピペリジン−４−イル]−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド(３６７mg、０.５５２mmol)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)を添加する。得られた混合物をｒｔで２０分撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、黄色油状物を得て、その後、分取ＨＰＬＣ  ＨＰＬＣ(カラムYMC ODS-AQ  ２０×５０  ５uM、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、無色油状物を得る。
ＭＳ  ４１５[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２８７分。
【０５４１】
Ｄ)１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−シクロヘキサンスルホニル−エタノン
１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−シクロヘキシルスルファニル−エタノン(８４mg、０.２０３mmol)の酢酸(４６５uL)溶液に、水性３０％Ｈ２Ｏ２溶液(８３uL、０.８１２mmol)を添加する。得られた混合物を８０℃で３０分撹拌する。溶液を凍結し、凍結乾燥させて、無色油状物を得る。
ＭＳ：４４７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２１９分。
【０５４２】
実施例Ｍ１ａ：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−シクロヘキサンスルホニル−エタノンマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−シクロヘキサンスルホニル−エタノンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５４３】
実施例Ｍ１ｂ：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−シクロヘキサンスルホニル−エタノントルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−２−シクロヘキサンスルホニル−エタノンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５４４】
実施例Ｍ２：２−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミド
Ａ)３−ジエチルカルバモイルメチルスルファニル−プロピオン酸
３−メルカプトプロピオン酸(２００mg、１.８８４mmol)のメタノール(３mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(２０４mg、３.７６８mmol)および２−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミド(４０２mg、２.０７０mmol)。８０℃で４時間撹拌および溶媒蒸発後、残渣を酢酸エチルで処理しおよび水、水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを１０に調整し、水性相を酢酸エチルで抽出する。水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液で水性相をｐＨ２に酸性化後、それを酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：２２０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：０.９分。
【０５４５】
Ｂ)２−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｍ１の記載に準じて、３−ジエチルカルバモイルメチルスルファニル−プロピオン酸をシクロヘキシルスルファニル−酢酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４９２[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５４８分。
【０５４６】
実施例Ｍ３：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−シクロプロピルメタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｍ２の記載に準じて、ブロモメチルシクロプロパンを２−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４３３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.４８分。
【０５４７】
実施例Ｍ４：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−メタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｍ１の記載に準じて、３−メチルチオプロピオン酸をシクロヘキシルスルファニル−酢酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：３９２[Ｍ＋Ｈ]＋
【０５４８】
実施例Ｍ５：１−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−シクロヘキサンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｍ１の記載に準じて、３−ブロモプロピオン酸をブロモ酢酸の代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４６１[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２１分。
【０５４９】
実施例Ｍ６：７−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ａ)１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロライド
クロロスルホン酸(３０mL)溶液に、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(５ｇ、３４mmol)を０℃で添加する。ｒｔで１時間撹拌後、混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いでそれを氷浴に注意深く注ぎ、０℃で３０分撹拌する。沈殿を濾過し、６０℃のオーブンで乾燥させて、表題化合物を得る。
ＭＳ：２４６[Ｍ＋Ｈ]＋
【０５５０】
Ｂ)７−メルカプト−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
亜鉛粉末(２.７９ｇ、４２.７mmol)およびジクロロジメチルシラン(５.１５mL、４２.７mmol)のＤＣＥ(４５mL)溶液に、１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロライド(３ｇ、１２.２mmol)および１,３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン(３.９６mL、３６.６mmol)のＤＣＥ(５mL)溶液を添加する。ｒｔで２時間撹拌後、混合物を濃縮する。
ＭＳ：１８０[Ｍ＋Ｈ]＋
【０５５１】
Ｃ)７−(３−{４−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｍ１の記載に準じて、７−メルカプト−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをシクロヘキシルメルカプタンの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１０[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.７７６分。
【０５５２】
実施例Ｍ７：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−シクロヘキサンスルホニル−エタノン
表題化合物を、実施例Ｍ１の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４７３[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２３９分。
【０５５３】
実施例Ｍ８：２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例Ｍ２の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５１８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.６４８分。
【０５５４】
実施例Ｍ８ａ：２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミドマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５５５】
実施例Ｍ８ｂ：２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミドトルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミドをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５５６】
実施例Ｍ９：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−シクロプロピルメタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｍ３の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４５９[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(ＹＭＣ、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分２０％ＡＣＮ)：２.５７３分。
【０５５７】
実施例Ｍ１０：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−シクロヘキサンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｍ５の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：４８７[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２４１分。
【０５５８】
実施例Ｍ１１：１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−３−メタンスルホニル−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｍ４の記載に準じて、３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−ピペリジン−４−イル−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５５９】
実施例Ｎ１：２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル}−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン
この化合物を、スキームＮに従い製造する：
【化４２】
2009533368.tif 000092
スキームＮ
【０５６０】
Ａ)２−(３−ヒドロキシメチル−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン
３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−安息香酸(３００mg、１.０６６mmol)のＤＣＭ(１mL)の溶液に、０℃でトリエチルアミン(１６４uL、１.１７３mmol)およびエチルクロロホルメート(１１２uL、１.１７３mmol)溶液を添加する。０℃で１５分撹拌および濾過後、得られた溶液を０℃でＮａＢＨ４(６１mg、１.５９９mmol)の水(４００uL)溶液に添加し、その後０℃で３０分、そしてｒｔで２時間撹拌する。溶液を水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得て、その後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９／１から１／１)で精製して、無色ガムとして得る。
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.１５。
【０５６１】
Ｂ)３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ベンズアルデヒド
オキサリルクロライド(４３uL、０.４４９mmol)のＤＣＭ(４００uL)溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ(４３uL、０.５９８mmol)を添加する。−７８℃で１５分撹拌後、２−(３−ヒドロキシメチル−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン(８０mg、０.２９９mmol)のＤＣＭ(６００uL)溶液を添加し、混合物を−７８℃で４５分撹拌し、その後トリエチルアミン(２１０uL、１.４９５mmol)を添加する。ｒｔで４時間撹拌後、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を水性１０％ＮａＨＳＯ４溶液および水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得て、その後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル９／１から２／１)で精製して、無色ガムとして得る。
ＭＳ：２６６[Ｍ＋Ｈ]＋
ＴＬＣ、Ｒｆ(シクロヘキサン／酢酸エチル１／１)＝０.７。
【０５６２】
Ｃ)(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−８−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ベンジル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド
３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ベンズアルデヒド(４４mg、０.１６６mmol)および３−エキソ−[(Ｒ)−１−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(５４mg、０.１３８mmol)のＤＣＥ(５００uL)溶液をｒｔで１時間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７４mg、０.３４５mmol)を添加する。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、粗化合物を得て、その後、分取ＨＰＬＣ(カラムWaters C18 ODB  ５μm  １９×５０、勾配：０−２.５分５％ＡＣＮ、２.５−１２.５分５−１００％ＡＣＮ、１２.５−１５分１００％ＡＣＮ)で精製して、表題化合物を得る。
ＭＳ：６３８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.３６１分。
【０５６３】
Ｄ)２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル}−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン
表題化合物を、実施例Ｇ１７の記載に準じて、Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−８−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ベンジル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−８−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ベンゾイル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５３４[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB C18、２分法(０−０.８分１０−９５％ＡＣＮ、０.８−１.５分９５％ＡＣＮ、１.５−１.６分９５−１０％ＡＣＮ、１.６−２分１０％ＡＣＮ)：１.２２８分。
【０５６４】
実施例Ｎ１ａ：２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル}−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオンマレアート
表題化合物を、実施例Ｄ２ａの記載に準じて、２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル}−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５６５】
実施例Ｎ１ｂ：２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル}−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオントルエン−４−スルホネート
表題化合物を、実施例Ｄ２ｂの記載に準じて、２−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル}−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオンをシクロプロパンスルホン酸(２−{３−エキソ−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−スルホニル}−エチル)−アミドの代わりに使用して製造する。
【０５６６】
実施例Ｎ２：Ｎ−(３−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−アミノ−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イルメチル}−ベンジル)−ベンズアミド
表題化合物を、実施例Ｇ１８の記載に準じて、(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−８−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ベンジル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドを(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸[(Ｒ)−１−{３−エキソ−８−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ベンゾイル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル}−２−(２,４,５−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミドの代わりに使用して製造する。
ＭＳ：５０８[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Waters Symmetry C18  ３.５μm  ２.１×５０mm、６分法(０−３分５−９５％ＡＣＮ、３.５−５.５分９５％ＡＣＮ、５.５−５.５５分９５−５％ＡＣＮ、５.５５−６分５％ＡＣＮ)：２.８６３分。
【０５６７】
実施例Ｐ：活性アッセイ
種々の本発明の化合物を、そのヒトＤＰＰ−IVに対する阻害活性について試験した。
材料
アミノ酸３９から７６６と続くＣ末端ストレプトアビジンタグから成るヒトＤＰＰ−IVを、バキュロウイルス系を使用して発現させ、＞８０％純度に精製した。酵素を−８０℃で、３００mM  ＮａＣｌ含有２５mM  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ９.０中に貯蔵した。
蛍光性基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣをBachem AG(Bubendorf, Switzerland)から購入した。基質を−２０℃でＤＭＳＯ中５mM貯蔵溶液として保存した。全ての他の化学物質はSigma(Buchs, Switzerland)から得た。
ＤＰＰ−IV反応のためのアッセイ緩衝液は、１４０mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＫＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳ含有２５mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.５であった。
【０５６８】
化合物および液体取り扱い
試験化合物を９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ(ｖ／ｖ)に溶解した。化合物の９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏ(ｖ／ｖ)での３mMから０.０３μMへの連続希釈、続くアッセイ緩衝液での１：３３.３希釈を、９６ウェルプロピレンプレートで、CyBio Dilus 8-channel pipettor(CyBio AG, Jena, Germany)を使用して、各ピペット輸送後チップを交換しながら行った。化合物溶液ならびに基質および酵素溶液をCyBi-Well 96-channel pipettor(CyBio AG, Jena, Germany)の手段でアッセイプレートに移した(３８４ウェル黒色Cliniplate;cat. no. 95040020 Labsystems Oy, Finland)。
【０５６９】
動力学測定
酵素動力学を、１０μlのアッセイ緩衝液中３倍濃縮基質溶液(最終濃度は１０μMであった)と１０μlの対応する化合物溶液を混合することにより測定した。反応を、１０μlのアッセイ緩衝液中酵素の３倍濃縮液の添加により開始した。アッセイにおける最終酵素(活性部位)濃度は、ＤＰＰ−IVに対して１０pMであった。蛍光産物(ＡＭＣ)形成を、１時間、室温で３５秒間隔で、５００nmの蛍光発光を、３５０nmの励起波長を使用して、TECAN Ultra fluorescence reader(TECAN, Maennedorf, Switzerland)で測定することによりモニターした。各ウェルの蛍光を、１測定あたり１フラッシュで励起させた。Origin software package(Origin 7.5 Mircocal, Northampton, MA, USA)を使用して、全グラフを作成し、ＩＣ５０計算を行った。
【０５７０】
結果
化合物のヒトＤＰＰ−IVに対する阻害活性(ＩＣ50値)は、４.７μM以下、または多くの場合０.０１μM以下であることが判明した。実施例化合物の場合、それらのＩＣ５０値は４.７〜０.０００１μMまたは４.７μＭ〜０.００５３μMであることが判明した。
代表実施例
【表４９】
2009533368.tif 000093
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月25日(2008.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009533368.tif 000143
〔式中、
アスタリスク＊は(Ｒ)または(Ｓ)配置のキラル中心を意味し；
Ｖは存在しないかまたはエチレンであり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)ｌ−であり；
Ｘは、１〜１２個(例えば１〜６個)の鎖内原子を有し、−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレンから選択される１個以上の架橋を有するリンカーであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ９)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ９)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−および−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ９)−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１は水素；−Ｎ(Ｒ９)(Ｒ１０)；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビル；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビルオキシ；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択されるか；
または、Ｙが−Ｎ(Ｒ９)−であるとき、Ｒ１およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環を形成してよく、ここで、該ヘテロ環は該窒素原子を介してＸに結合しており、そして所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ９から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンおよび所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６はアリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよく；
Ｒ８は、水素；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビル；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立してＲ８、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｓ(Ｏ)ｌＲ８から選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は、独立してＲ１２；所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよいヒドロカルビル；および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１２で置換されていてよい−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１２は、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、＝ＮＲ１３、−ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３、−Ｓ(Ｏ)ｌＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１３)Ｃ(Ｏ)Ｒ１４および−Ｎ(Ｒ１３)Ｓ(Ｏ)ｌＲ１３から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して水素またはヒドロカルビルおよび−(ＣＨ２)ｋ−ヘテロシクリルから選択され、そのいずれも所望により独立してオキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよく；
ｋは０、１、２、３、４、５または６であり；そして
ｌは０、１、または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
式(II)：
【化２】
2009533368.tif 000144
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
式(III)：
【化３】
2009533368.tif 000145
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｘが−Ｘ１−であり、ここで、Ｘ１が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)ｌ−、−Ｎ(Ｒ９)−および所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式(IV)：
【化４】
2009533368.tif 000146
〔式中、Ｘ１は−Ｎ(Ｒ９)−または所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヒドロカルビレン(例えばＣ１−６アルキレン)である。〕
の化合物である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｘ１が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表１】
2009533368.tif 000147
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｗ−Ｘ１−Ｙ−が以下のリンカーの一つである：
【表２】
2009533368.tif 000148
〔式中、Ｘ１は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよい。〕
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばモルホリニル)である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が各々水素である、請求項１か９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が各々水素である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいアリールである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１１で置換されていてよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１(複数個存在するときは、各Ｒ１１が独立して)がハロゲンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖがエチレンであり、そして“ｅｘｏ”配置である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項１６】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表３】
2009533368.tif 000149
【表４】
2009533368.tif 000150
【表５】
2009533368.tif 000151
【表６】
2009533368.tif 000152
または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項１７】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表７】
2009533368.tif 000153
【表８】
2009533368.tif 000154
【表９】
2009533368.tif 000155
【表１０】
2009533368.tif 000156
【表１１】
2009533368.tif 000157
【表１２】
2009533368.tif 000158
【表１３】
2009533368.tif 000159
【表１４】
2009533368.tif 000160
【表１５】
2009533368.tif 000161
【表１６】
2009533368.tif 000162
【表１７】
2009533368.tif 000163
【表１８】
2009533368.tif 000164
【表１９】
2009533368.tif 000165
【表２０】
2009533368.tif 000166
【表２１】
2009533368.tif 000167
【表２２】
2009533368.tif 000168
【表２３】
2009533368.tif 000169
【表２４】
2009533368.tif 000170
【表２５】
2009533368.tif 000171
【表２６】
2009533368.tif 000172
【表２７】
2009533368.tif 000173
【表２８】
2009533368.tif 000174
または、いずれの場合も、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬製剤。
【請求項２０】
抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満または食欲調節剤、抗高血圧剤、ＨＤＬ増加剤、コレステロール吸収モジュレーター、Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体、トロンビン阻害剤、アルドステロン阻害剤、血小板凝集阻害剤、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、化学療法剤、および５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレーター；またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグから選択される治療剤をさらに含む、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群Ｘ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
治療的有効量の請求項１から１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における疾患または状態を処置または予防する方法。
【請求項２３】
疾患または状態が非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝障害または耐糖能障害、神経変性疾患、心血管または腎臓疾患、および神経変性または認知障害、高血糖、インスリン抵抗性、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、網膜症、腎症、ニューロパシー、症候群Ｘ、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、２型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺肥大、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症から選択される、請求項２２に記載の方法。
【国際調査報告】
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