(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、明細書及び請求の範囲と同義である］の新規なピロリジン誘導体、並びに生理学的に許容しうるその塩に関する。これらの化合物は、凝固第Xa因子を阻害し、そして医薬として使用することができる。
2009515925.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009515925.tif 000061
［式中、
Ｒ1は、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ2-6−アルケニル、場合により置換されているＣ2-6−アルキニル、Ｒ4Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｒ4−ＳＯ2−、Ｒ4−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）−ＳＯ2−、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6−アルキルであるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ2-7−アルケニレン又はＣ2-7−アルキニレン（ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０、１又は２である）で独立に置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6−アルキルであり；
Ｒ4は、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはＲ5及びＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル及びアゼチジニルよりなる群から選択される複素環（該複素環は、場合により、Ｃ1-6−アルキル、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）を形成し；
Ｘは、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであって、該アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6−アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”'）（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”'は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、下記式：
【化２】
2009515925.tif 000062
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【化３】
2009515925.tif 000063
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【化４】
2009515925.tif 000064
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基、及び下記式：
【化５】
2009515925.tif 000065
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており、そして該アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｙは、水素、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6−アルキル置換アミノ（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、モノ−又はジ−Ｃ1-6−アルキル置換アミノ−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており、そして該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている］で示される化合物並びにそのプロドラッグ及び薬剤学的に許容しうる塩［ここで、特に断りない限り、
「場合により置換されているＣ1-6−アルキル」、「場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル」、「場合により置換されているＣ2-6−アルケニル」及び「場合により置換されているＣ2-6−アルキニル」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている、それぞれ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-6−アルケニル及びＣ2-6−アルキニルを意味し；
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味し；
「ヘテロシクリル」という用語は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族の単環又は二環式基を意味し；
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する］。
【請求項２】
Ｘが、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであって、該アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンが、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”'）（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”'は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、下記式：
【化６】
2009515925.tif 000066
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【化７】
2009515925.tif 000067
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【化８】
2009515925.tif 000068
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基、及び下記式：
【化９】
2009515925.tif 000069
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており、そして該アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、フェニレン（場合により、ハロゲン及びシアノよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）であり；
Ｙが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合により、１個以上の同一であるか又は異なるＣ1-6−アルキルによって置換されており、そして該ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられている、請求項１及び２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、１，４−フェニレン（場合により、フッ素及びシアノよりなる群から選択される１個の置換基によって置換されている）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、１，４−フェニレン、２−フルオロ−１，４−フェニレン又は２−シアノ−１，４−フェニレンである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、１個又は２個の環原子がＮ及びＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、６個の環原子の単環式基であり、そして該ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられている、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、ピリジル、ピラジニル又はモルホリニルであって、該ピリジル、ピラジニル及びモルホリニルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニル又は３−オキソ−４−モルホリニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、Ｒ4Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｒ4−ＳＯ2−又はＲ4−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｒ4は、水素又は場合により置換されているＣ1-6−アルキルである）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−又はＲ4ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｒ4は、Ｃ1-6−アルキルである）である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、水素又はＣ1-6−アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、水素又はＣ1-6−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が、水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2が、Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ2-7−アルケニレン又はＣ2-7−アルキニレン（ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０、１又は２である）で独立に置き換えられていてもよい）を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド トリフルオロ−アセタート、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド トリフルオロ−アセタート、又は
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
凝固第Xa因子に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
凝固第Xa因子に関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
疾患が、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓症治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
特に新しい化合物、中間体、医薬、使用及び製造法に関して、本明細書に規定されている発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１０】
2009515925.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ2-6−アルケニル、場合により置換されているＣ2-6−アルキニル、Ｒ4Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｒ4−ＳＯ2−、Ｒ4−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）−ＳＯ2−、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6−アルキルであるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ2-7−アルケニレン又はＣ2-7−アルキニレン（ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０、１又は２である）で独立に置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6−アルキルであり；
Ｒ4は、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはＲ5及びＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル及びアゼチジニルよりなる群から選択される複素環（該複素環は、場合により、Ｃ1-6−アルキル、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）を形成し；
Ｘは、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであって、該アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6−アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”'）（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”'は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、下記式：
【０００４】
【化１１】
2009515925.tif 000004
【０００５】
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【０００６】
【化１２】
2009515925.tif 000005
【０００７】
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【０００８】
【化１３】
2009515925.tif 000006
【０００９】
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基、及び下記式：
【００１０】
【化１４】
2009515925.tif 000007
【００１１】
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており、そして該アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｙは、水素、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6−アルキル置換アミノ（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、モノ−又はジ−Ｃ1-6−アルキル置換アミノ−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており、そして該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている］で示される新規なピロリジン誘導体並びにそのプロドラッグ及び薬剤学的に許容しうる塩に関する。
【００１２】
更に、本発明は、上記化合物の製造のための方法及び中間体、このような化合物を含む製剤、製剤の製造のためのこれらの化合物の使用並びに中間体の製造のための方法に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、そして凝固第Xa因子を阻害する。したがってこれらの化合物は血液凝固に影響を及ぼす。よってこれらは、血栓の形成を阻害して、特に、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症のような、血栓性障害の治療及び／又は予防のために使用することができる。これらは、血栓症治療及び再狭窄（例えば、経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植術後の）に関連する急性血管閉鎖の治療において、並びに長期血液透析患者における血管アクセスの開存性の維持において潜在的に有益である。本発明の第Xa因子インヒビターは、異なる作用機序を持つ抗凝固剤との、又は血小板凝集インヒビターとの若しくは血栓溶解剤との併用療法の一部を成すことができる。更には、これらの化合物は、腫瘍細胞に及ぼす作用を持ち、転移を妨げる。よってこれらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
【００１４】
本発明は、第Xa因子インヒビターである式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、予期せぬことに凝固第Xa因子を阻害し、また当該分野において既知の他の化合物に比較して薬理学的活性の改善を示している。
【００１５】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される種々の用語の意味と範囲を例証及び規定するために述べられる。
【００１６】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味するが、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
「Ｃ1-6−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜６個の炭素原子を有する、分岐又は直鎖の一価アルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのようなラジカルを典型例とする。Ｃ1-4−アルキルが更に好ましい。
【００１８】
「フルオロ−Ｃ1-6−アルキル」という用語は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のフッ素原子により置換されているＣ1-6−アルキルを意味する。
【００１９】
「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、３〜７個の環炭素の飽和の一価環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００２０】
「Ｃ1-6−アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、Ｃ1-6−アルキルである）を意味する。
【００２１】
「Ｃ2-6−アルケニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、オレフィン結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の炭化水素残基、例えば、エテニル、２−プロペニルなどを意味する。
【００２２】
「Ｃ2-6−アルキニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、三重結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の炭化水素残基、例えば、エチニル、２−プロピニルなどを意味する。
【００２３】
「場合により置換されているＣ1-6−アルキル」、「場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル」、「場合により置換されているＣ2-6−アルケニル」及び「場合により置換されているＣ2-6−アルキニル」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から独立に選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されている、それぞれ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-6−アルケニル及びＣ2-6−アルキニル、即ち、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチルなどを意味する。ハロゲンとしては、フッ素が好ましい。
【００２４】
「Ｃ1-6−アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐の二価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００２５】
「Ｃ2-6−アルケニレン」という用語は、オレフィン結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐の二価脂肪族炭化水素基を意味する。
【００２６】
「Ｃ2-7−アルキニレン」という用語は、三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐の二価脂肪族炭化水素基を意味する。
【００２７】
「アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味する。
【００２８】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族の単環又は二環式基を意味する。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。好ましくは、このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上であろう。
【００３０】
「アリーレン」という用語は、二価のアリール基を意味する。
【００３１】
「フェニレン」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、二価のフェニル基を意味する。１，４−フェニレンが好ましい。
【００３２】
「ヘテロシクリレン」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、二価の上記と同義のヘテロシクリル基を意味する。
【００３３】
「ヘテロアリーレン」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、二価の上記と同義のヘテロアリール基を意味する。好ましくは、このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上であろう。
【００３４】
定義が上に与えられた化学基の好ましい基は、実施例に具体的に例示されているものである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、薬剤学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬剤学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸のような生理学的に適合性の鉱酸との；あるいはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸のような有機酸との塩である。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩のことをいう。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、更に塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語はまた、このような塩のことをいう。上述の酸付加塩が好ましい。
【００３６】
「脱離基」は、有機合成化学においてそれが従来から関連する意味、即ち、求核試薬により置換することができる原子又は基であり、そしてハロ（クロロ、ブロモ、及びヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを含む。
【００３７】
「オプションの」又は「場合により」は、後に記述される事象又は状況が必ずしも起こらなくてもよいこと、及びその記述が、事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されているアリール基」は、アルキルが必ずしも存在しなくてもよいこと、及びこの記述が、アリール基がアルキル基で置換されている状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００３８】
「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない薬剤組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、そしてヒトの薬剤学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、１種及び２種以上の両方のこのような賦形剤を含む。
【００３９】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして相互に重ね合わせできない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が不斉中心を有するとき、例えば、１個の炭素原子が４個の異なる基に結合しているならば、一対のエナンチオマーがあり得る。１個のエナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特性決定することができ、カーン、インゴールド及びプレローグ（Cahn, Ingold and Prelog）のＲ−及びＳ−順位則により、又は分子が偏光面を回転させるやり方により記述され、そして右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）と規定される。１個のキラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個の不斉炭素原子を持ち、そして一方のみの不斉炭素原子に関する空間配置だけがもう一方の異性体と異なる、ある化合物の１個の異性体は、そのもう一方の異性体のエピマーと呼ばれる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を持っていてもよい。特に断りない限り、本明細書及び請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、個々のエナンチオマーとその混合物（ラセミでも他のものでも）の両方を、更には個々のエピマーとその混合物を含むことが企図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該分野において周知である（「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）」, 第4版, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第4章の考察を参照のこと）。
【００４１】
本発明の最も広い定義は前述しているが、式（Ｉ）のある種の化合物が好ましい。
【００４２】
ｉ）  本発明の好ましい化合物は、
Ｘが、フェニレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであって、該フェニレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンが、場合により、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲン及びシアノよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｙが、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合により、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、そして該フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
ii）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｘが、フェニレン（場合により、ハロゲン及びシアノよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）であり；
Ｙが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合により、１個以上の同一であるか又は異なるＣ1-6−アルキルによって置換されており、そして該ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
iii）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｘが、１，４−フェニレン（場合により、ハロゲン、好ましくはフッ素、及びシアノよりなる群から選択される１〜３個、好ましくは１個の置換基によって置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
iv）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｘが、１，４−フェニレン、２−フルオロ−１，４−フェニレン又は２−シアノ−１，４−フェニレンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
ｖ）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｙが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、１個又は２個の環原子がＮ及びＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、６個の環原子の単環式基であり、そして該ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
vi）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｙが、ピリジル、ピラジニル又はモルホリニルであって、該ピリジル、ピラジニル及びモルホリニルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
vii）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｙが、２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニル又は３−オキソ−４−モルホリニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
viii）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ1が、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、Ｒ4Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｒ4−ＳＯ2−又はＲ4−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｒ4は、水素又は場合により置換されているＣ1-6−アルキルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
ix）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ1が、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−又はＲ4ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｒ4は、Ｃ1-6−アルキルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
ｘ）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ1が、水素又はＣ1-6−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
xi）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ2が、水素又はＣ1-6−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
xii）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ2が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
xiii）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ1及びＲ2が、Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ2-7−アルケニレン又はＣ2-7−アルキニレン（ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０、１又は２である）で独立に置き換えられていてもよい）を形成する、式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6−アルキレン（ここで、１個の−ＣＨ2−は、場合により、−Ｏ−、−ＮＨ−、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０、１又は２である）で置き換えられている）を形成する。更に好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6−アルキレン（ここで、１個の−ＣＨ2−は、場合により、カルボニルで置き換えられている）を形成する。
【００５５】
xiv）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
xv）  本発明の別の好ましい化合物は、下記式：
【００５７】
【化１５】
2009515925.tif 000008
【００５８】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である］で示される、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
xvi）  本発明の別の好ましい化合物は、
Ｘが、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであって、該アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンが、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”'）（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”'は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、下記式：
【００６０】
【化１６】
2009515925.tif 000009
【００６１】
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【００６２】
【化１７】
2009515925.tif 000010
【００６３】
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【００６４】
【化１８】
2009515925.tif 000011
【００６５】
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基、及び下記式：
【００６６】
【化１９】
2009515925.tif 000012
【００６７】
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており、そして該アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
xvii）  本発明の別の好ましい化合物は、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド トリフルオロ−アセタート、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド トリフルオロ−アセタート、又は
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明の化合物は、例えば、後述の一般的合成手順により調製することができる。
【００７０】
一般的合成手順
略語：
Ａｌｌｏｃ：  アリルオキシカルボニル
ＢＯＰ：  ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃｌ：  ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
ＣＤＩ：  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ：  ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ：  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｂ：  １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
ＥＤＣ：  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＥＥＤＱ：  Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
Ｆｍｏｃ：  ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ：  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ：  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＢＣＦ：  クロロギ酸イソブチル
ＬｉＨＭＤＳ：  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＭ：  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：  Ｎ−メチルピロリドン
ＰｙＢｒＯＰ：  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＰｙＢＯＰ：  ブロモ−トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＴＢＡＦ：  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ：  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ：  ２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＰＰＴＳ：  ３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）、三ナトリウム塩
【００７１】
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの合成
方法１
【００７２】
【化２０】
2009515925.tif 000013
【００７３】
ＰＧａ及びＰＧｂは、ＰＧａ／ＰＧｂが、Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ／Ａｌｌｏｃ、Ｂｏｃ／Ａｌｌｏｃ、ベンジルオキシカルボニル／Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ／ベンジルオキシカルボニル、Ｔｅｏｃ／Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ／Ｔｅｏｃなどであるような、直交開裂することができる保護基である。Ｒ1、Ｒ3、Ｘ及びＹは、前記と同義である。
【００７４】
方法２
【００７５】
【化２１】
2009515925.tif 000014
【００７６】
ＰＧａ及びＰＧｂは、ＰＧａ／ＰＧｂが、Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ／Ａｌｌｏｃ、Ｂｏｃ／Ａｌｌｏｃ、ベンジルオキシカルボニル／Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ／ベンジルオキシカルボニル、Ｔｅｏｃ／Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ／Ｔｅｏｃなどであるような、直交開裂することができる保護基である。Ｒは、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル又はアリルである。Ｒ1、Ｒ3、Ｘ及びＹは、前記と同義である。
【００７７】
方法３：
【００７８】
【化２２】
2009515925.tif 000015
【００７９】
ＰＧａ及びＰＧｂは、ＰＧａ／ＰＧｂが、Ｆｍｏｃ／Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ／Ａｌｌｏｃ、Ｂｏｃ／Ａｌｌｏｃ、ベンジルオキシカルボニル／Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ／ベンジルオキシカルボニル、Ｔｅｏｃ／Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ／Ｔｅｏｃなどであるような、直交開裂することができる保護基である。Ｒは、Ｃ1-6−アルキル、ベンジル又はアリルである。Ｒ1、Ｒ3、Ｘ及びＹは、前記と同義である。
【００８０】
一般的手順
Ａ：  アミンの脱保護
Ａ１：  Ｂｏｃ保護アミンの脱保護
Ｂｏｃ保護基の開裂は、ＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン、ＥｔＯＡｃ又はＨＯＡｃのような溶媒中で、０〜６０℃での、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4若しくはＨ3ＰＯ4のような鉱酸又はトリフルオロ酢酸のような炭酸での処理により達成される。好ましい条件は、室温でのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ、又は室温でのＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡである。
【００８１】
Ａ２：  Ｆｍｏｃ保護アミンの脱保護
Ｆｍｏｃ保護基の開裂は、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒中で、室温でのピペリジンにより達成される。
【００８２】
Ａ３：  Ａｌｌｏｃ保護アミンの脱保護
Ａｌｌｏｃ保護基の開裂は、例えば、アセトニトリル、ＣＨ2Ｃｌ2又はＴＨＦのような溶媒中で、室温での、ｄｐｐｂ、ＴＰＰＴＳのようなホスフィンリガンドとＢｕ3ＳｎＨ、酢酸又はＴＥＡ、ジエチルアミンのような塩基との組み合わせで、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2又はＰｄ（ｄｂａ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2を用いる、Ｐｄ触媒反応により達成される。
【００８３】
Ａ４：  Ｔｅｏｃ保護アミンの脱保護
Ｔｅｏｃ保護基の開裂は、ＤＭＦ、アセトニトリル、又はＴＨＦのような溶媒中で、４０〜１００℃の高温でのＴＢＡＦにより達成される。
【００８４】
Ｂ：  アミドカップリング
アミドカップリングは、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、ＴＨＦ又はこれらの混合物のような溶媒中で行われる。活性化は、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＥＤＱ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＣＤＩ、ＩＢＣＦ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰのようなアミドカップリング試薬、及びＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はＮ−ヒドロキシ−２−ピリドンのような添加剤により、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどのような塩基の存在下で、０℃〜１００℃で達成される。反応時間は、１時間〜７２時間にわたった。好ましい条件は、ＤＭＦ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＩＰＥＡと、ＴＨＦ中のＩＢＣＦ、ＮＭＭである。
【００８５】
Ｃ：  ＡｌＭｅ3活性化を用いるアリールアミドへのカルボン酸エステルの変換
アニリンを、トルエン又はジオキサンのような溶媒中でアルゴン雰囲気下、室温で１時間〜３時間ＡｌＭｅ3で前もって活性化し、続いて高温（通常９０℃〜１１０℃）で１時間〜１８時間エステルで処理することにより、アミドが得られる。
【００８６】
Ｃ’：  ＬｉＨＭＤＳ活性化を用いるアリールアミドへのカルボン酸エステルの変換
アニリンを、トルエン、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒中でアルゴン雰囲気下、−１０〜２５℃で１時間〜３時間ＬｉＨＭＤＳで前もって活性化し、続いて室温で１時間〜１８時間エステルで処理することにより、アミドが得られる。あるいは、エステル及びアニリンは、トルエン、ＴＨＦ又はジオキサンのような溶媒にアルゴン雰囲気下、−１０〜２５℃で懸濁又は溶解し、続いてＬｉＨＭＤＳで１〜１８時間処理することにより、アミドが得られる。
【００８７】
Ｄ：  カルボン酸エステルの加水分解
エステル加水分解は、これをＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水又はこれらの混合物のような適切な溶媒に溶解し、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3のような塩基により達成される。好ましい条件は、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中のＮａＯＨ、及びＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＬｉＯＨである。
【００８８】
Ｅ：  ピロリジン窒素の修飾
Ｅ１：  アルキル化
ピロリジン窒素は、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2又はアセトニトリルのような溶媒中で、アルキル−ハロゲン化物、トリフラート、メシラート又はノシラート（nosylate）のような適切なアルキル化剤でアルキル化することができる。更に、この窒素は、アルデヒド類／ケトン類とＮａＣＮＢＨ3、ＮａＢＨ4などのような還元剤又はギ酸を用いて、アルキル化することができる。完了するまで反応を推進するために、それぞれの溶媒の沸点を上まわる高温、アルキル化剤の複数回の添加及び最長１０日間の長期に及ぶ反応時間を必要とするかもしれない。
【００８９】
Ｅ２：  アシル化及びスルホニル化
ピロリジン窒素は、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2又はアセトニトリルのような溶媒中で、ハロゲン化アシル、酸無水物、ハロゲン化スルホニル又はスルホン酸無水物のような適切なアシル化又はスルホニル化剤により、アシル化又はスルホニル化することができる。更に、この窒素は、カルボン酸及び一般的手順Ｂに記載されたような活性化剤を用いて、アシル化することができる。完了するまで反応を推進するために、それぞれの溶媒の沸点を上まわる高温、アシル化／スルホニル化剤の複数回の添加及び最長６日間の長期に及ぶ反応時間を必要とするかもしれない。
【００９０】
Ｅ３：  尿素及びカルバマート形成
ピロリジン窒素は、対応する尿素を形成するために、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2又はアセトニトリルのような溶媒中で、適切なイソシアナートで処理することができる。更には、活性化カルバマートは、例えば、クロロギ酸４−ニトロフェニルを用いて形成することができ、続く室温から高温での適切なアミンでの置換によって、対応する尿素を構築することができる。
【００９１】
カルバマートは、ピロリジン窒素とクロロギ酸アルキル、炭酸無水物との反応、又はカルバミン酸（置換）フェニルのような活性化カルバマートと適切なアルコラートとの反応によって得ることができる。
【００９２】
Ｆ：  環化
Ｒ1及びＲ2が、Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ2-7−アルケニレン又はＣ2-7−アルキニレン（ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０、１又は２である）で独立に置換されていてもよい）を形成する化合物は、ピロリジン窒素及び近接アミド基と、１，２−アルキル二ハロゲン化物、ハロ酸ハロゲン化物、ハロスルホニルハロゲン化物、二酸二ハロゲン化物、ハロギ酸ハロアルキル、ホスゲン及びトリホスゲンのようなその誘導体、ＣＤＩなどのような二反応性試薬との、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ＤＢＵ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3のような塩基の存在下での、−１０〜１２０℃の間の温度での、ＣＨ2Ｃｌ2、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適切な溶媒中での反応によって調製することができる。
【００９３】
上述のように、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、凝固第Xa因子を阻害する。したがってこれらの化合物は、この因子により誘導される血小板活性化と血漿の血液凝固との両方に影響を及ぼす。よってこれらは、血栓の形成を阻害して、特に、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症のような、血栓性障害の治療及び／又は予防のために使用することができる。本発明の化合物はまた、血栓症治療及び再狭窄（例えば、経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）又は冠動脈若しくは末梢動脈のバイパス移植術後の）に関連する急性血管閉鎖の治療において、並びに長期血液透析患者における血管アクセスの開存性の維持において使用することができる。本発明の第Xa因子インヒビターは、異なる作用機序を持つ抗凝固剤との、又は血小板凝集インヒビターとの若しくは血栓溶解剤との併用療法の一部を成すことができる。更には、これらの化合物は、腫瘍細胞に影響を与え、転移を妨げる。よってこれらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
【００９４】
血栓性障害、特に動脈又は深部静脈血栓症の予防及び／又は治療は、好ましい適応症である。
【００９５】
よって本発明はまた、上述の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物に関する。
【００９６】
本発明は同様に、治療活性物質として、特に凝固第Xa因子に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、詳細には血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓症治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上述の化合物を包含する。
【００９７】
本発明はまた、凝固第Xa因子に関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置用の、詳細には血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓症治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、上述の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含むことを特徴とする。
【００９８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体、並びに中間体を製造するための方法に関する。
【００９９】
本発明の化合物による凝固第Xa因子の阻害は、本明細書に後述の発色性ペプチド基質アッセイを用いて証明することができる。
【０１００】
第Xa因子活性は、以下の条件を用いて１５０μlの最終容量でマイクロタイタープレート中で分光光度法により測定した：ヒト第Xa因子（酵素研究ラボラトリーズ（Enzyme Research Laboratories））は、３nMの酵素濃度で発色性基質Ｓ−２２２２（クロモジェニックス社（Chromogenix AB）、メルンダル（Moelndal）、スウェーデン）を２００nMで用いて試験した。酵素及び基質の反応速度論は、時間及び酵素濃度の両方に対して直線性があった。このインヒビターは、ＤＭＳＯに溶解して、最大１００μMの種々の濃度で試験した。インヒビターは、ＨＥＰＥＳ  １００mM、ＮａＣｌ  １４０mM、ＰＥＧ６０００  ０．１％及びトゥイーン８０  ０．０２％よりなるＨＮＰＴ緩衝液（ｐＨ７．８）を用いて希釈した。ヒト第Xa因子によるＳ−２２２２の切断は、室温で５分間４０５nmで追跡した。反応の速度は、７時点（１分）に当てはめた線形回帰の傾きから自動読み取り機により求めた。各インヒビター濃度の初期速度は、線形回帰フィットによる直線位相における少なくとも４時点での傾きにより求めた（mOD/分2）。見かけの解離定数Ｋiは、前もって求めたＩＣ50及びそれぞれのＫmに基づいて、ChengとPrusoff［Cheng, Y.C.; Prusoff, W.H. 阻害定数（Ｋi）と酵素反応の５０パーセント阻害を引き起こすインヒビターの濃度（ＩＣ50）との間の関係。 Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108］により算出した（Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｓ／Ｋm））。使用した基質のＫmは、０．５〜１５×Ｋmの範囲の少なくとも５種の基質濃度での試験の条件下で求めた。［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., ペプチドｐ−ニトロアニリド基質に及ぼすトロンビンの作用。異なる反応条件下での基質選択性及び加水分解の調査。Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3): 539-57］。Eadie［Eadie G.S. フィゾスチグミン及びプロスチグミンによるコリンエステラーゼの阻害。J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］によると、Ｓ−２２２２のＫmは６１３μMに達した。
【０１０１】
低分子量物質の活性は、更に「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験において特性決定することができる。物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製して、次に同じ溶媒で所望の希釈溶液とする。次いで、ヒト血漿（１／１０容量の１０８mMクエン酸Ｎａで抗凝固処理した全血から得た）０．２５mlを機器に固有の試料容器に入れた。各場合に、物質の希釈系列の各希釈溶液５μlを、次に用意した血漿と混合した。この血漿／インヒビター混合物を３７℃で２分間インキュベートした。次に、半自動装置（ＡＣＬ、自動凝固ラボラトリー（Automated Coagulation Laboratory）（インストゥルメント・ラボラトリー（Instrument Laboratory）））に、血漿／インヒビター混合物５０μlを測定容器中にピペットで加えた。凝固反応は、デイド（Dade）（登録商標）のイノビン（Innovin）（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と合わせた組換えヒト組織因子、デイド・ベーリング社（Dade Behring, Inc.）、カタログ番号Ｂ４２１２−５０）０．１mlの添加により開始させた。フィブリン架橋までの時間をＡＣＬから写真光学的に測定した。ＰＴ凝固時間を倍加させたインヒビター濃度は、データを指数回帰にフィットさせることにより求めた（ＸＬフィット）。
【０１０２】
本発明の化合物は更に、活性化部分トロンボプラスチン時間（Activated Partial Thromboplastin time）（ａＰＴＴ）により特性決定することができる。この凝固試験は、例えば、ＡＣＬ３００凝固システム（Coagulation System）（インストゥルメント・ラボラトリー）自動分析機で実行することができる。物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製して、次に同じ溶媒で所望の希釈溶液とする。試験は、デイド（登録商標）アクチン（Actin）（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（１．０×１０-4Ｍエラグ酸、安定化剤及び保存料中の精製ダイズホスファチド、デイド・ベーリング社、カタログ番号Ｂ４２１８−１００）により実施する。次いで、ヒト血漿（１／１０容量の１０８mMクエン酸Ｎａで抗凝固処理した全血から得た）０．２５mlアリコートに、少なくとも６種の濃度の試験化合物５μlを混ぜる。溶媒中に１／５０容量のインヒビターを含む４℃の血漿５０μlを、水中のデイド（登録商標）アクチン（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬５０μlと一緒に、３７℃で３分間インキュベートし、次に３７℃の水中の２５mM  ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ  ５０μlを加える。フィブリン架橋までの時間をＡＣＬから写真光学的に測定した。ＡＰＴＴ凝固時間を倍加させたインヒビター濃度は、データを指数回帰にフィットさせることにより求めた（ＸＬフィット）。
【０１０３】
本発明の活性化合物のＫi値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMに達する。ＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達する。ａＰＴＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMに達する。
【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形態で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液若しくは注射懸濁液又は輸液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１０６】
製剤の製造は、前述の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療有用物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって、当業者が精通しているやり方で達成することができる。
【０１０７】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１０８】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状、並びに投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定ケースの個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１回又は数回分にした１日用量単位により、例えば、１〜３回分の用量単位にして投与することができる。
【０１１０】
本製剤は、便利には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１１１】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例示するものである。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【０１１２】
実施例
実施例１
【０１１３】
【化２３】
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【０１１４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．５ｇ）をアセトニトリル（５ml）に窒素雰囲気にて溶解した。ＤＩＥＡ（２８０μl）、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２４８mg）およびＢＯＰ−Ｃｌ（４２２mg）を溶液に段階的に加えた。混合物を２５℃で４日間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）に溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ml）およびブライン（２０ml）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→メタノールおよびシリカゲル；勾配ｎ−ヘプタン→ＡｃＯＥｔ）により２回精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル−アミノ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色で無定形の固体（１７８mg）として得た。ＭＨ＋＝６３９．２
【０１１５】
１ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６０mg）をＣＨ２Ｃｌ２（２ml）に溶解し、ピペリジン（４３μl）を加えた。混合物を２５℃で１７時間撹拌した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→メタノール２N  ＮＨ３）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色で無定形の固体（９６mg）として得た。ＭＨ＋＝４１７．５
【０１１６】
１ｃ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９０mg）を、アセトニトリル（０．７５ml）に溶解した。２５℃で３０分間撹拌したアセトニトリル（０．７５ml）中の５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５３mg）、ＮＭＭ（３３mg）およびＩＢＣＦ（４４mg）の溶液を第１溶液に加えた。完成した混合物を２５℃で７２時間撹拌し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ｎ−ヘプタン→ＡｃＯＥｔ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６mg）を無色の固体として得た。ＭＨ＋＝５６１．３（Ｃｌ−同位体）
【０１１７】
実施例２
【０１１８】
【化２４】
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【０１１９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０mg）をＣＨ２Ｃｌ２（１ml）に溶解し、ＴＦＡ（１ml）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、蒸発乾固して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（３１mg）を無色の固体として得た。ＭＨ＋＝４６１．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１２０】
実施例３
【０１２１】
【化２５】
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【０１２２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例２をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１：１  v/v）で２回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、有機相を蒸発乾固して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを無色の泡状物（２４６mg）として得た。ＭＨ＋＝４６１．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１２３】
実施例４
【０１２４】
【化２６】
2009515925.tif 000020
【０１２５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例３（１０５mg）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、メチルクロロホルマート（４０μl）およびＤＩＥＡ（８０μl）を加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→メタノール２N  ＮＨ３）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（８４mg）を無色で無定形の固体として得た。ＭＨ＋＝５１９．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１２６】
実施例５
【０１２７】
【化２７】
2009515925.tif 000021
【０１２８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例３（１１０mg）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（２０８mg）およびＤＩＥＡ（１５０μl）を加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応を完了させるため、追加の２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（１．５当量）およびＤＩＥＡ（１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→メタノール２N  ＮＨ３）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（７５mg）を無色で無定形の固体として得た。ＭＨ＋＝５４３．２（Ｃｌ−同位体）。
【０１２９】
実施例６
【０１３０】
【化２８】
2009515925.tif 000022
【０１３１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例３（２００mg）をアセトニトリル（３ml）に溶解し、ブロモアセトニトリル（９１mg）およびＤＩＥＡ（１３０μl）を加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ｎ−ヘプタン→ＡｃＯＥｔ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（８９mg）を黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝５００．４（Ｃｌ−同位体）。
【０１３２】
実施例７
【０１３３】
【化２９】
2009515925.tif 000023
【０１３４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例７を実施例５と同様に調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（６４mg）を無色の泡状物として得た。ＭＨ＋＝５２５．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１３５】
実施例８
【０１３６】
【化３０】
2009515925.tif 000024
【０１３７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例３（１５０mg）をメタノール／酢酸  ９：１  v/v（１．５ml）の混合物に懸濁し、アセトン（２６５mg）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４３mg）を加え、混合物を８０℃で７２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ｎ−ヘプタン→ＡｃＯＥｔ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（４０mg）を明黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝５０３．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１３８】
実施例９
【０１３９】
【化３１】
2009515925.tif 000025
【０１４０】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例９を実施例４と同様に調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（４０mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＨ＋＝５５３．２（Ｃｌ−同位体）。
【０１４１】
実施例１０
【０１４２】
【化３２】
2009515925.tif 000026
【０１４３】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１０を実施例１と同様に、４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンをアミン成分として用いて調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝５４９．１（Ｃｌ−同位体）。
【０１４４】
実施例１１
【０１４５】
【化３３】
2009515925.tif 000027
【０１４６】
｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１１を実施例３から実施例６と同様に、ブロモ酢酸エチルを用いて調製して、｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（１９８mg）をエピマーの混合物として得た。ＭＨ＋＝５４７．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１４７】
実施例１２
【０１４８】
【化３４】
2009515925.tif 000028
【０１４９】
｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸リチウム
実施例１１（１６７mg）をＴＨＦ／水  １：１  v/v（３ml）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１４mg）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、蒸発乾固して、｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸リチウム（１６８mg）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＨ＋＝５１９．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１５０】
実施例１３
【０１５１】
【化３５】
2009515925.tif 000029
【０１５２】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
実施例１３を実施例１０から実施例２および３と同様に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド（９３mg）を明黄色の油状物（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝４４９．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１５３】
実施例１４
【０１５４】
【化３６】
2009515925.tif 000030
【０１５５】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例１４を実施例３から実施例５と同様に、ｌ−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンをアルキル化剤（１５当量）として用いて調製した。混合物を８５℃で７２時間撹拌し、実施例５のように精製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（６９mg）を無色の泡状物（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝５５７．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１５６】
実施例１５
【０１５７】
【化３７】
2009515925.tif 000031
【０１５８】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
実施例１５を実施例１３から実施例６と同様に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド（２５mg）を白色の固体（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝５５７．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１５９】
実施例１６
【０１６０】
【化３８】
2009515925.tif 000032
【０１６１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１６を実施例１と同様に、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンをアミン成分として用いて調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明褐色で無定形の固体として得た。ＭＨ＋＝５４３．１（Ｃｌ−同位体）。
【０１６２】
実施例１７
【０１６３】
【化３９】
2009515925.tif 000033
【０１６４】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例１７を実施例１６から実施例２および３と同様に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを明褐色の泡状物（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝４４３．１（Ｃｌ−同位体）。
【０１６５】
実施例１８
【０１６６】
【化４０】
2009515925.tif 000034
【０１６７】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例１８を実施例１７からと実施例６と同様に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを黄色で無定形の固体として得た。ＭＨ＋＝４８２．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１６８】
実施例１９
【０１６９】
【化４１】
2009515925.tif 000035
【０１７０】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１９を実施例１７から実施例６と同様に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを黄色で無定形の固体として得た。ＭＨ＋＝４８２．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１７１】
実施例２０
【０１７２】
【化４２】
2009515925.tif 000036
【０１７３】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例１７（８０mg）をアセトニトリル（２ml）に溶解した。ＤＩＥＡ（５０μl）および２−ブロモエタノール（４０mg）を溶液に加えた。反応混合物を８５℃で２日間撹拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣを用いて精製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（３０mg）を無色の固体として得た。ＭＨ＋＝４８７．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１７４】
実施例２１
【０１７５】
【化４３】
2009515925.tif 000037
【０１７６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２１を実施例１と同様に、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンをアミン成分として用いて調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＨ＋＝５６２．５（Ｃｌ−同位体）。
【０１７７】
実施例２２
【０１７８】
【化４４】
2009515925.tif 000038
【０１７９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例２２を実施例２１から実施例２および３と同様に調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝４６２．０（Ｃｌ−同位体）。
【０１８０】
実施例２３
【０１８１】
【化４５】
2009515925.tif 000039
【０１８２】
｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例２３を実施例２２から実施例１１と同様に調製して、｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを黄色で無定形の固体として得た。ＭＨ＋＝５４８．２（Ｃｌ−同位体）。
【０１８３】
実施例２４
【０１８４】
【化４６】
2009515925.tif 000040
【０１８５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例２４を実施例２２から実施例７と同様に調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを無色で無定形の固体として得た。ＭＨ＋＝５２６．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１８６】
実施例２５
【０１８７】
【化４７】
2009515925.tif 000041
【０１８８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例２５を実施例２２から実施例６と同様に調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＨ＋＝５０１．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１８９】
実施例２６
【０１９０】
【化４８】
2009515925.tif 000042
【０１９１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例２６を実施例２２から実施例９と同様に調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを無色で無定形の泡状物として得た。ＭＨ＋＝５５４．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１９２】
実施例２７
【０１９３】
【化４９】
2009515925.tif 000043
【０１９４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（４−イソプロピル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例２７を実施例２２から実施例８と同様に調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−４−（４−イソプロピル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを無色で無定形の泡状物として得た。ＭＨ＋＝５５０．３（Ｃｌ−同位体）。
【０１９５】
実施例２８
【０１９６】
【化５０】
2009515925.tif 000044
【０１９７】
｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸リチウム
実施例２８を実施例２３から実施例１２と同様に調製して、｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸リチウムを黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝５２０．２（Ｃｌ−同位体）。
【０１９８】
実施例２９
【０１９９】
【化５１】
2009515925.tif 000045
【０２００】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例２９を実施例１７から実施例１４と同様に、８５℃で１０日間撹拌した後に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを明黄色で無定形の固体（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝５３９．３（Ｃｌ−同位体）。
【０２０１】
実施例３０
【０２０２】
【化５２】
2009515925.tif 000046
【０２０３】
３−｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例３０を実施例１７から実施例１１と同様に、７５℃で２日間撹拌した後に調製して、３−｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを明黄色で無定形の固体（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝５４３．３（Ｃｌ−同位体）。
【０２０４】
実施例３１
【０２０５】
【化５３】
2009515925.tif 000047
【０２０６】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例３１を実施例１７から、実施例１１と同様にヨウ化メチルをアルキル化剤として用いて２５℃で２日間撹拌した後に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドをオフホワイトの固体（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝４５７．３（Ｃｌ−同位体）。
【０２０７】
実施例３２
【０２０８】
【化５４】
2009515925.tif 000048
【０２０９】
３−｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸リチウム
実施例３２を実施例３０から実施例１２と同様に調製して、３−｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸リチウムをオフホワイトの固体（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝５２１．３（Ｃｌ−同位体）。
【０２１０】
実施例３３
【０２１１】
【化５５】
2009515925.tif 000049
【０２１２】
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例３３を実施例３から実施例３０と同様に、７５℃で１０日間撹拌した後に調製して、３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを明褐色で無定形の固体として得た。ＭＨ＋＝５６１．５（Ｃｌ−同位体）。
【０２１３】
実施例３４
【０２１４】
【化５６】
2009515925.tif 000050
【０２１５】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−cis−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（５ｇ）をアセトニトリル（２５ml）に溶解し、ＮＭＭ（１．２ｇ）を用いて２５℃で１５分間懸濁した（懸濁液Ａ）。５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５．１８４ｇ）をアセトニトリル（２５ml）に溶解し、ＮＭＭ（２．４ｇ）およびＩＢＣＦ（４．８６５ｇ）を溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に上記懸濁液Ａに加えた。混合物全体を２５℃で２４時間撹拌した。次に混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→メタノール２N  ＮＨ３）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（５．５ｇ）を明黄色のガム状物として得た。ＭＨ＋＝２８９．１（Ｃｌ−同位体、Ｂｏｃ基の損失）。
【０２１６】
ｂ）２−アミノ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
ＤＭＳＯ  ７ml中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１ｇ）、２−ヒドロキシピリジン（７３０mg）、ＣｕＩ（１９０mg）、炭酸カリウム（７７０mg）および８−ヒドロキシキノリン（１５０mg）の懸濁液を１６０℃で１．５時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、デカライトを通して濾過した。有機相を水およびブラインで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、２−アミノ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾニトリルを黄色の固体（１２０mg）として得た。ＭＨ＋＝２１２．１
【０２１７】
ｃ）（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（実施例３４ａ）（７５mg）および２−アミノ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾニトリル（実施例３４ｂ）（４９mg）をＴＨＦ（１ml）にアルゴン雰囲気下で懸濁し、氷浴で０℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１M溶液４６０μl）を滴下し、混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を０℃まで冷却し、２N  ＨＣｌ水溶液をpH１〜２に達するまで滴下した。生成物をＡｃＯＥｔで数回抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、蒸発乾固し、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→メタノール２N  ＮＨ３）により精製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５mg）を明褐色で無定形の固体（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝４６８．４（Ｃｌ−同位体、Ｂｏｃ基の損失）。
【０２１８】
実施例３５
【０２１９】
【化５７】
2009515925.tif 000051
【０２２０】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）２−ニトロ−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリル
ジオキサン３０ml中の５−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（２．４１ｇ）、モルホリン−３−オン（２ｇ）、炭酸セシウム（６．４５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２０mg）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３０mg）の懸濁液を、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、デカライトを通して濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）により精製して、２−ニトロ−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリルを黄色の固体（１．７７ｇ）として得た。ＭＨ＋＝２４８．３
【０２２１】
ｂ）２−アミノ−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリル
２−ニトロ−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリル（１．１ｇ）をＴＨＦ（８０ml）に溶解し、水素（１atm）を用いてＰｄ／Ｃ１０％（３５０mg）を介して２５℃で１８時間水素化した。次に反応混合物をデカライトを通して濾過し、沈殿させて（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）、２−アミノ−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリルを白色の固体（５８０mg）として得た。ＭＨ＋＝２１８．４
【０２２２】
ｃ）（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例３４ｃ）と同様に合成して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１mg）を明褐色で無定形の固体（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝４７４．１（Ｃｌ−同位体、Ｂｏｃ基の損失）。
【０２２３】
実施例３６
【０２２４】
【化５８】
2009515925.tif 000052
【０２２５】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
実施例３６を実施例３５から実施例２と同様に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩を褐色のガム状物として得た。ＭＨ＋＝４７４．１（Ｃｌ−同位体）。
【０２２６】
実施例３７
【０２２７】
【化５９】
2009515925.tif 000053
【０２２８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
実施例３７を実施例３６から実施例３１と同様に調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを無色で無定形の固体として得た。ＭＨ＋＝４８８．１（Ｃｌ−同位体）。
【０２２９】
実施例３８
【０２３０】
【化６０】
2009515925.tif 000054
【０２３１】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
実施例３８を実施例３４から実施例２と同様に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩を褐色の泡状物として得た。ＭＨ＋＝４６８．４（Ｃｌ−同位体）。
【０２３２】
実施例３９
【０２３３】
【化６１】
2009515925.tif 000055
【０２３４】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例１７（１００mg）をアセトニトリル（２ml）に溶解し、ギ酸４−ニトロ−フェニルエステル（４２mg）を加えた。混合物を２５℃で３日間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１：１  v/v；  ５ml）に溶解し、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−ホルミル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを明黄色の固体（エピマーの混合物）として得た。ＭＨ＋＝４７１．３（Ｃｌ−同位体）。
【０２３５】
実施例４０
【０２３６】
【化６２】
2009515925.tif 000056
【０２３７】
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例４０を実施例３８から実施例３７と同様に調製して、（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを明黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝４８２．１（Ｃｌ−同位体）。
【０２３８】
実施例４１
【０２３９】
【化６３】
2009515925.tif 000057
【０２４０】
２−（｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−安息香酸
実施例４１を、実施例４０のニトリル基の加水分解中に得られた副生成物として単離して、２−（｛（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−安息香酸を白色の固体として得た。ＭＨ＋＝５０１．１（Ｃｌ−同位体）。
【０２４１】
実施例４２
【０２４２】
【化６４】
2009515925.tif 000058
【０２４３】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドギ酸塩
実施例４２を、分取ＨＰＬＣでの実施例３１のエピマー混合物の精製後、単一鏡像異性体として単離して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドギ酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＭＨ＋＝４５７．３（Ｃｌ−同位体）
【０２４４】
実施例４３
【０２４５】
【化６５】
2009515925.tif 000059
【０２４６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
実施例４３を、分取ＨＰＬＣでの実施例４０のエピマー混合物の精製後、単一鏡像異性体として単離して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを無色の固体として得た。ＭＨ＋＝４８２．１（Ｃｌ−同位体）。
【０２４７】
実施例４４
【０２４８】
【化６６】
2009515925.tif 000060
【０２４９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
実施例４４を実施例１３から実施例３１と同様に調製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを明黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝４６３．３（Ｃｌ−同位体）。
【０２５０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分                                    １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０２５１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０または３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０２５２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０２５３】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２５４】
実施例Ｃ
注射液は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ポリエチレングリコール４００            １５０．０mg
酢酸                                        pH５．０にするのに十分な量
注射液用水                                  １．０mlになる量
【０２５５】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２５６】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色のロウ                                ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０２５７】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２５８】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102)       １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２５９】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月14日(2008.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009515925.tif 000070
［式中、
Ｒ1は、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ2-6−アルケニル、場合により置換されているＣ2-6−アルキニル、Ｒ4Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｒ4−ＳＯ2−、Ｒ4−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）−ＳＯ2−、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6−アルキルであるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ2-7−アルケニレン又はＣ2-7−アルキニレン（ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０、１又は２である）で独立に置き換えられていてもよい）を形成し；
Ｒ3は、水素又はＣ1-6−アルキルであり；
Ｒ4は、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、相互に独立に、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル、場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルよりなる群から選択されるか；あるいはＲ5及びＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル及びアゼチジニルよりなる群から選択される複素環（該複素環は、場合により、Ｃ1-6−アルキル、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）を形成し；
Ｘは、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであって、該アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6−アルコキシ、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”'）（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”'は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、下記式：
【化２】
2009515925.tif 000071
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【化３】
2009515925.tif 000072
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【化４】
2009515925.tif 000073
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基、及び下記式：
【化５】
2009515925.tif 000074
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており、そして該アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｙは、水素、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1-6−アルキル置換アミノ（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、モノ−又はジ−Ｃ1-6−アルキル置換アミノ−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）、及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2（ここで、Ｃ1-6−アルキルは、場合により１個以上のフッ素原子によって置換されている）よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており、そして該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている］で示される化合物並びにそのプロドラッグ及び薬剤学的に許容しうる塩［ここで、特に断りない限り、
「場合により置換されているＣ1-6−アルキル」、「場合により置換されているＣ3-7−シクロアルキル」、「場合により置換されているＣ2-6−アルケニル」及び「場合により置換されているＣ2-6−アルキニル」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びシアノよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている、それぞれ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ2-6−アルケニル及びＣ2-6−アルキニルを意味し；
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味し；
「ヘテロシクリル」という用語は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族の単環又は二環式基を意味し；
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する］。
【請求項２】
Ｘが、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンであって、該アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンが、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（場合により１個以上のフッ素原子によって置換されているＣ1-6−アルキル）（ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ”）（Ｒ”'）（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”'は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）、下記式：
【化６】
2009515925.tif 000075
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【化７】
2009515925.tif 000076
（式中、Ｒ’及びＲ”は、独立に、Ｃ1-6−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-6−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する）で示される基、下記式：
【化８】
2009515925.tif 000077
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基、及び下記式：
【化９】
2009515925.tif 000078
（式中、Ｒ’は、フルオロ−Ｃ1-6−アルキルである）で示される基よりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており、そして該アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンの１個又は２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、フェニレン（場合により、ハロゲン及びシアノよりなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）であり；
Ｙが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、場合により、１個以上の同一であるか又は異なるＣ1-6−アルキルによって置換されており、そして該ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられている、請求項１及び２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、１，４−フェニレン（場合により、フッ素及びシアノよりなる群から選択される１個の置換基によって置換されている）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、１，４−フェニレン、２−フルオロ−１，４−フェニレン又は２−シアノ−１，４−フェニレンである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであって、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、１個又は２個の環原子がＮ及びＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、６個の環原子の単環式基であり、そして該ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられている、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、ピリジル、ピラジニル又はモルホリニルであって、該ピリジル、ピラジニル及びモルホリニルの１個の炭素原子が、カルボニル基で置き換えられている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニル又は３−オキソ−４−モルホリニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、Ｒ4Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ5，Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル、Ｒ4−ＳＯ2−又はＲ4−ＳＯ2−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｒ4は、水素又は場合により置換されているＣ1-6−アルキルである）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、水素、場合により置換されているＣ1-6−アルキル、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−又はＲ4ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-6−アルキル（ここで、Ｒ4は、Ｃ1-6−アルキルである）である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、水素又はＣ1-6−アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、水素又はＣ1-6−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が、水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2が、Ｃ1-6−アルキレン、Ｃ2-7−アルケニレン又はＣ2-7−アルキニレン（ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−は、−Ｏ−、−ＮＨ−、カルボニル又は−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０、１又は２である）で独立に置き換えられていてもよい）を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド トリフルオロ−アセタート、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸 ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド トリフルオロ−アセタート、又は
（Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸 ［２−シアノ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
凝固第Xa因子に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
凝固第Xa因子に関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
疾患が、血栓性障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓症治療若しくは再狭窄に関連する急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍である、請求項２０記載の使用。
【国際調査報告】
2009515925.tif 000079
2009515925.tif 000080