(57)【要約】  抗増殖効果の発生に使用のための式Ｉ（式中、置換基は本文中に定義されている）のキナゾリン誘導体であって、該効果はヒトのような温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することにより単独で又は一部生じる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009508917.tif 000023
｛式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は、各々独立して、水素及びハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ６）２（式中、各Ｒ６は、独立して水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｑ１はアリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和４、５、６又は７員のヘテロ環式環を形成し、それらは酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい｝
のキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５が各々、独立して水素及びハロゲノから選択され；
Ｘ１がＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ６）２（式中、各Ｒ６は独立して水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｑ１がアリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和４、５、６又は７員ヘテロ環式環を形成し、それらは酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
請求項１に記載のキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素及びメトキシから選択される、請求項１又は２に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項３に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５が各々独立して、水素、クロロ及びフルオロから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５がすべて水素である、請求項５に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項７】
Ｇ１又はＧ２がハロゲノであり及びＧ１及びＧ２の他の一方及びＧ３、Ｇ４及びＧ５がすべて水素である、請求項５に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項８】
Ｘ１がＣ（Ｒ６）２（式中、Ｒ６は独立して、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項９】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項８に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｑ１がフェニル及び５又は６員単環式ヘテロアリール環（該環は酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される一つ、二つ又は三つのヘテロ原子を含む）から選択され、該フェニル又はヘテロアリール基が、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ、二つ又は三つの置換基を有していてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｑ１がフェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、それらがハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ、二つ又は三つの置換基を有していてもよい、請求項１０に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｑ１がフェニル、２−又は３−ピリジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル及び１，３−チアゾール−５−イルから選択され、それらがハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ、二つ又は三つの置換基を有していてもよい、請求項１０又は１１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｑ１が３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、２−ピリジニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル及び１，３−チアゾール−２−イルから選択される、請求項１２に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ２及びＲ３が各々独立して、水素及び（１−２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ２が水素であり、及びＲ３が（１−２Ｃ）アルキルである、請求項１４に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ｒ４及びＲ５が、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イルから選択されるヘテロ環式環を形成し、いずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、及びいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
Ｒ４及びＲ５が両方とも（１−４Ｃ）アルキルであり、該（１−４Ｃ）アルキルが一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよい、請求項１６に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１８】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから選択されるヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環はハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、及びいずれのヘテロ環式環も一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい、請求項１６に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１９】
Ｒ４及びＲ５が、両方とも（１−４Ｃ）アルキルであり、該（１−４Ｃ）アルキルは一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリン−４−イル環を形成する、請求項１６に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２０】
以下：
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［４−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；及び
（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
の一つ又はそれ以上より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
薬学的に許容できる希釈剤又は担体といっしょに、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び癌の併用治療のための追加の抗腫瘍剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２３】
医薬として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
温血動物において抗増殖効果の発生に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２５】
抗増殖効果を、こうした治療を必要としている温血動物において生じさせる方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼにより単独で又は一部仲介される疾患又は医学状態の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２７】
ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼにより単独で又は一部仲介される疾患又は医学状態の治療を、こうした治療を必要としている温血動物において行う方法であって、請求項１〜２０のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２８】
温血動物において腫瘍細胞の増殖及び／又は生存を導くシグナル伝達工程に関与している、一つ又はそれ以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防又は治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２９】
腫瘍細胞の増殖及び／又は生存を導くシグナル伝達工程に関与している、一つ又はそれ以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防又は治療を、こうした治療を必要としている温血動物において行う方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３０】
癌の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３１】
癌の治療を、こうした治療を必要としている温血動物において行うための方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法であって：
（ａ）  式ＩＩ：
【化２】
2009508917.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリンと、式ＩＩＩ：
【化３】
2009508917.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有し、及びＬ１は適した置換可能基であるか、又はＬ１はヒドロキシ基である）のアミドとの反応；又は
（ｂ）  都合よくは、適した塩基の存在下、式ＩＶ：
【化４】
2009508917.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有し、及びＬ２は適した置換可能基であるか、又はＬ２はヒドロキシであり、該ヒドロキシ基は都合よくは適したカップリング剤と結合されて置換可能基を生成する）のキナゾリン（又はそれらの適した塩）と式Ｖ：
【化５】
2009508917.tif 000027
（式中、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のアミンとのカップリング；又は
（ｃ）  Ｒ２が２−ヒドロキシエチルである式Ｉのキナゾリン誘導体については、式ＶＩ：
【化６】
2009508917.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリンと、式Ｖ：
【化７】
2009508917.tif 000029
（式中、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のアミンとの反応；又は
（ｄ）  式ＶＩＩ：
【化８】
2009508917.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリンと、式Ｖ：
【化９】
2009508917.tif 000031
（式中、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のアミンとの反応；又は
（ｅ）  式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2009508917.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと、適した活性化基及び式ＩＸ：
【化１１】
2009508917.tif 000033
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のアミンとの反応；又は
（ｆ）  式Ｘ：
【化１２】
2009508917.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有し、及びＬ３は適した置換可能基である）のキナゾリンと式ＸＩ：
【化１３】
2009508917.tif 000035
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）の化合物との反応；又は
（ｇ）  都合よくは、適した塩基の存在下、式ＸＩＩ：
【化１４】
2009508917.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリンと式ＸＩＩＩ：
【化１５】
2009508917.tif 000037
（式中、Ｑ１及びＸ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有し、及びＬ４は適した置換可能基である）の化合物とのカップリング；又は
（ｈ）  Ｒ１が水素である式Ｉのキナゾリン誘導体については、式ＸＩＶ：
【化１６】
2009508917.tif 000038
（式中、Ｘはハロゲノであり、及びＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、請求項１で定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリンの水素化；
及びその後、必要に応じ：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を別の式Ｉのキナゾリン誘導体に変換すること；
（ｉｉ）存在するいずれの保護基も除去すること（通常の手段により）；
（ｉｉｉ）薬学的に許容できる塩を形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項３３】
請求項３２に定義した式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ又はＸＩＶの化合物、又はそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、及び従ってヒト又は動物体の治療の方法において有用である特定の新規キナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、前記キナゾリン誘導体の製造のための方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法、例えば、ヒトのような温血動物の固形腫瘍疾患の予防又は治療において使用するための医薬品の製造における使用にも関する。
【０００２】
乾癬及び癌のような細胞増殖の異常調節から生じる疾患のための現在の治療計画の多くは、ＤＮＡ合成及び細胞増殖を阻害する化合物を利用する。現在まで、こうした治療に使用される化合物は一般に細胞毒性があるが、腫瘍細胞のような急速に分割している細胞に対するそれらの増強された効果は有益であり得る。例えば、細胞シグナリング経路の選択的阻害剤のような、これらの細胞毒性抗腫瘍剤の代替アプローチが現在開発されている。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対する作用の増強された選択性を示す可能性を有しそうであり、望まれない副作用を有している療法の確率を減少させそうである。
【０００３】
真核細胞は、生物内の細胞間の情報伝達を可能にする多くの多様な細胞外シグナルへ絶えず応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス、及び運動性を含む、細胞中の多種多様な物理的応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子、並びに他の自己分泌因子、傍分泌因子及び内分泌因子を含む、多種多様な可溶性因子の形態をとる。特定の膜貫通受容体へ結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路へ統合し、故に、形質膜を通してこのシグナルを伝達し、個々の細胞がその細胞外シグナルへ応答することを可能にする。これらシグナル伝達プロセスの多くは、これらの多様な細胞応答の推進に関与するタンパク質のリン酸化の可逆プロセスを利用する。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによりコードされるすべてのタンパク質の約１／３の調節の原因となる特定のキナーゼ及びホスファターゼにより調節される。リン酸化がシグナル伝達プロセスにおいてかくも重要な調節機序であるので、これら細胞内経路における逸脱が異常な細胞増殖及び分化をもたらして、細胞の形質転換を促進することは、驚きではない（Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465 に概説されている）。
【０００４】
いくつかのこれらチロシンキナーゼは、構成的に活性な形態へ変異し、及び／又は過剰発現されるとき、多様なヒト細胞の形質転換をもたらすことが示されてきた。これらのキナーゼの変異及び過剰発現型は、ヒト腫瘍に高い比率で存在する（Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248 に概説されている）。チロシンキナーゼは、多様な組織の増殖及び分化において根本的な役割を担うので、新規な抗癌療法の開発においてこれらの酵素に多大な注目が集中してきた。この酵素のファミリーは、２つの群−受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼ（例えば、それぞれＥＧＦ受容体とＳＲＣファミリー）へ分けられる。ヒトゲノムプロジェクトを含む数多くの研究の成果より、ヒトゲノムにおいて約９０のチロシンキナーゼが同定され、このうち５８が受容体タイプであり、３２が非受容体タイプである。これらは、２０の受容体チロシンキナーゼと１０の非受容体チロシンキナーゼのサブファミリーへ細分化することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を始動させる変異原性シグナルの伝達に特に重要である。これらの大きな糖タンパク質は、細胞の形質膜を貫通し、その特定リガンド（ＥＧＦ受容体の表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような）への細胞外結合ドメインを保有する。リガンドの結合は、この受容体の細胞内部分に属する受容体のキナーゼ酵素活性の活性化をもたらす。この活性が標的タンパク質中の重要なチロシンアミノ酸をリン酸化し、増殖シグナルの細胞の形質膜を越える伝達をもたらす。
【０００６】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、及びｅｒｂＢ４が含まれる、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存を推進することにしばしば関与することが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説されている）。このことが達成され得る１つの機序は、一般的には遺伝子増幅の結果として、この受容体がタンパク質レベルで過剰に発現することによる。このことは、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73、そして、Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183に概説されている）、腺癌（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）並びに他の肺癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、直腸癌、結腸癌、又は胃癌のような胃腸癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頚部癌（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）、又は膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）のような、多くの一般的なヒト癌において観察されてきた（Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25 に概説されている）。より多くのヒト腫瘍組織について受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現が検査されるにつれて、その広範な広がりと重要性が将来さらに理解されると期待される。
【０００７】
一つ又はそれ以上のこれら受容体（特にｅｒｂＢ２）の誤調節の結果として、多くの腫瘍が臨床的により攻撃的になり、患者のより不良な予後に相関すると広く考えられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。
【０００８】
これらの臨床知見に加え、豊富な前臨床情報は、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが細胞の形質転換に関与することを示唆する。これには、多くの腫瘍細胞系が１以上のｅｒｂＢ受容体を過剰発現することと、ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２が非腫瘍細胞へトランスフェクトされるときにこれらの細胞を形質転換する能力を有することが含まれる。この腫瘍形成ポテンシャルは、ｅｒｂＢ２を過剰発現するトランスジェニックマウスが乳腺において腫瘍を自然発症することでさらに確証されている。このことに加え、いくつかの前臨床試験により、低分子阻害剤、優性ネガティブ又は阻害抗体により一つ又はそれ以上のｅｒｂＢ活性をノックアウトすることによって抗増殖効果を引き起こし得ることが証明された（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550 に概説されている）。このように、これら受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択阻害剤として有用なはずであると認識されている（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。
【０００９】
この前臨床データに加え、小分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤イレッサ（Iressa）（ゲフィチニブ及びＺＤ１８３９としても知られている）及びタルセバ（Tarceva）（エルロチニブ及びＣＰ−３５８，７７４としても知られている）は進行した非小細胞肺癌の治療における使用が承認された。さらにＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２に対する阻害抗体（それぞれ、エルビタックス（ｃ−２２５／セツキシマブ）及びハーセプチン（トラスツズマブ））は、選択された固形腫瘍の治療について臨床で有益であることが証明された（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565 に概説されている）。
【００１０】
最近、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣｓ）の特定のサブセットにおいて、ＥＧＦ受容体の細胞内触媒ドメインのＡＴＰ結合ポケットにおける変異が発見された。受容体中の変異の存在は、ゲフィチニブのようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答と相関しているように思えるが（Lynch et al, N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139; Paez et al, Science 2004; 304: 1497-1500） 、ゲフィチニブ及びエルロチニブのような化合物の臨床的利点はＥＧＦＲ変異単独により仲介されているようではないらしいことが明らかになってきた。変異受容体における異なったリン酸化パターンを生じるリガンド刺激が野生型受容体で観察されるものと比較され、変異ＥＧＦ受容体が、ＮＳＣＬＣｓが依存する生存シグナルを選択的に伝達すると考えられている。ゲフィチニブのような化合物によるこれらのシグナルの阻害は、こうした薬剤の効力に寄与することができる(Sordella et al. Science 2004; 305: 1163-1167) 。同様に、ｅｒｂＢ２キナーゼドメイン内の変異が最近、ＮＳＣＬＣ、神経膠芽腫及び胃及び卵巣腫瘍のような特定の原発性腫瘍において発見された（Stephens et al., Nature 2004; 431; 525-526) 。従って、野生型及び変異受容体の両方におけるＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害は、抗癌効果を提供することが期待される重要な標的である。
【００１１】
ｅｒｂＢ型受容体チロシンキナーゼのメンバーの増幅及び／又は活性が検出され、そして、乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), 良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）(Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73), アテローム性動脈硬化症及び再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549) のような多くの非悪性増殖性疾患において役割を果たしていることが示唆されてきた。それ故、ｅｒｂＢ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、これら及び他の過剰な細胞増殖の非悪性障害の治療に有用であろう。
【００１２】
WO96/09294、WO96/15118、WO96/16960、WO96/30347、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/03069、WO97/13771、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38983、WO98/02437、WO98/02434、WO98/02438、WO98/13354、WO99/35132、WO99/35146、WO01/21596、WO00/55141及びWO02/18372は、アニリノ置換基を４位に有する特定のキナゾリン誘導体が受容体チロシンキナーゼ阻害活性を保有することを開示している。WO97/03069は、いくつかの４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体も開示しているが、これらの誘導体のどれにも、キナゾリン環の５位に置換基が含まれていない。
【００１３】
Cockerill et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 11 (2001), 1401-1405は、キナゾリン誘導体４−（［１−ベンジル）インドール−５−イル］アミノ）キナゾリン及び５，６−ジメトキシ−４−（［１−ベンジル）インドール−５−イル］アミノ）キナゾリン及びＥＧＦ及びｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤としてのそれらの使用を開示している。この文書は、キナゾリン環の５位に置換基を含むキナゾリン誘導体を開示していない。
【００１４】
WO01/94341は、５−置換基を有する特定のキナゾリン誘導体が、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ及びｃ−Ｆｙｎのような非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤であることを開示している。WO01/94341には、インドリル基の窒素原子がアリール又はヘテロアリール基を含む置換基により置換されている４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はない。
【００１５】
WO02/34744は、特定のキナゾリン誘導体及び非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤としてのそれらの使用も開示している。該キナゾリン誘導体はキナゾリン環上の４位に７−インドリルアミノ基及びキナゾリン環上の５位に水素原子を含んでいる。このＰＣＴ出願には、キナゾリン環上の５位にメトキシ連結アミド基を含む４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体はもちろん、４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はない。
【００１６】
WO03/040108及びWO03/040109は、５−置換基を有する特定のキナゾリン誘導体がｅｒｂＢファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、特定的にはＥＧＦ及びｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。WO03/040108及びWO03/040109は、各々特定の４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体を開示している。開示されているキナゾリン誘導体のどれも、キナゾリン環上の５位にメトキシ連結アミド基を含んでいない。
【００１７】
WO2004/093880は、５−置換基を有する特定のキナゾリン誘導体がチロシンキナーゼ阻害剤、特定的にはＥＧＦ及びｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ、のｅｒｂＢファミリーの阻害剤であることも開示している。このＰＣＴ特許出願は、キナゾリン環上の５位にエトキシ連結アミン置換基を有する特定の４−アニリノ−キナゾリン誘導体を開示している。この出願には、４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はない。
【００１８】
同時係属中のＰＣＴ特許出願番号PCT/GB2005/002215（WO 2005/118572として公開された）は、５−置換基を有する特定のキナゾリン誘導体はチロシンキナーゼ阻害剤、特定的にはＥＧＦ及びｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ、のｅｒｂＢファミリーの阻害剤であることを開示している。このＰＣＴ特許出願は、キナゾリン環上の５位にメトキシ連結アミド置換基を有する特定の４−アニリノ−キナゾリン誘導体を開示している。この出願において、４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はない。
【００１９】
WO2005/097137は、ヒドロキシ含有キナゾリン誘導体及びタンパク質キナーゼの阻害剤としてのそれらの使用を開示している。このＰＣＴ出願に開示されているキナゾリン誘導体は、キナゾリン環上の４位にインドール−５−イルアミノ基を含むことができるが、キナゾリン環上の５位にメトキシ連結アミド置換基も含むキナゾリン誘導体の開示はない。
【００２０】
従来の技術にはどれにも、メトキシ連結アミド置換基で５位が置換され、及びインドール環の１位にアリール又はヘテロアリールを含有する置換基を有する４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体は開示されていない。
【００２１】
既知のｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤と比較して良好なインビボ活性と一緒に改善された薬学的特性を有するさらなる化合物、特定的には選択的ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤である化合物、を発見する必要性が残っている。例えば、限定されるわけではないが、例えば、（ｉ）物理的特性；（ｉｉ）高い生物学的利用率及び／又は有利な半減期及び／又は有利な分配量及び／又は高い吸収のような好ましいＤＭＰＫ特性；（ｉｉｉ）臨床的薬剤−薬剤相互作用の傾向を減少させる因子（例えば、シトクロームＰ４５０酵素阻害又は誘導）；及び（ｉｖ）患者におけるＱＴ間隔伸長について減少した傾向を有する化合物、例えば、ＨＥＲＧアッセイにおいて不活性であるか又は弱い活性を有する化合物について、有利な及び／又は改善された特徴を有する新規化合物が必要とされている。
【００２２】
驚くことに、今回我々は、特定のメトキシ連結アミドを含有する置換基で５位が置換されている４−（インドール−５−イルアミノ）キナゾリン誘導体の選択された群が強力な抗腫瘍活性を有することを発見した。本発明に開示されたキナゾリン誘導体が単一の生物学的プロセスに対する効果によるだけで薬理活性を保有すると示唆するつもりはなく、キナゾリン誘導体が、腫瘍細胞の増殖を導くシグナル伝達工程に関与する受容体チロシンキナーゼの一つ又はそれ以上のｅｒｂＢファミリーの阻害により抗腫瘍効果を提供すると考えられる。特定的には、本発明のキナゾリン誘導体はＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果を提供すると考えられる。より特定的には、本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼと比較して、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的阻害により抗腫瘍効果を提供すると考えられる。本発明のキナゾリン誘導体は、前に記載したような、好ましい特性の組み合わせを示すことも考えられる。
【００２３】
本明細書で使用されるｅｒｂＢ受容体、特定的にはｅｒｂＢ２への言及は、特に断らない限り野生型及び変異受容体の両方を含むことが意図されている。用語「変異」は、限定されるわけではないが、遺伝子増幅、ｅｒｂＢ２のような受容体をコードする一つ又はそれ以上のエクソンにおけるヌクレオチドインフレーム欠失又は置換を含む。
【００２４】
一般に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーに対して、例えば、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼの阻害により強力な阻害活性を保有するが、一方で他のキナーゼに対してはさほど強力な阻害作用を保有しない。さらに、一般に本発明のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するよりも、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して実質的により優れた効力を保有し、それ故、ｅｒｂＢ２推進性腫瘍の有効な治療を提供する可能性がある。従って、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼを阻害するには十分であるが、一方ＥＧＦＲ又は他のチロシンキナーゼには有意な効果を示さない投与量で本発明に従ったキナゾリン誘導体を投与することが可能である。本発明に従ったキナゾリン誘導体により提供される選択的阻害は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼにより仲介される状態についての治療を提供することができ、一方、他のチロシンキナーゼの阻害に付随するであろう望まれない副作用を減少させる。
【００２５】
本発明の第一の側面に従うと、式Ｉ：
【００２６】
【化１】
2009508917.tif 000002
【００２７】
｛式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は、各々独立して、水素及びハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ６）２（式中、各Ｒ６は、独立して水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｑ１はアリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、同じでも又は異なっていてもよく、水素、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和４、５、６又は７員のヘテロ環式環を形成し、それらは酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい｝
のキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００２８】
本発明の第二の側面に従うと、式Ｉ：
｛式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は、各々独立して水素及びハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ６）２（式中、各Ｒ６は、独立して水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｑ１はアリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和４、５、６又は７員のヘテロ環式環を形成し、それらは酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい｝
のキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００２９】
本発明の第三の側面に従うと、式Ｉ：
｛式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は、各々独立して水素及びハロゲノから選択され；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１はアリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、同じでも又は異なっていてもよく、水素、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和４、５、６又は７員のヘテロ環式環を形成し、それは酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい｝
のキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００３０】
本発明の第四の側面に従うと、式Ｉ：
｛式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は、各々独立して、水素及びハロゲノから選択され；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１はアリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ２及びＲ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和４、５、６又は７員のヘテロ環式環を形成し、それは酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい｝
のキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００３１】
本発明の第五の側面に従うと、式Ｉ：
｛式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は、各々独立して、水素及びハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ６）２（式中、各Ｒ６は、独立して水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｑ１はアリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和４、５、６又は７員のヘテロ環式環を形成し、それは酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい｝
のキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００３２】
本発明の第六の側面に従うと、式Ｉ：
｛式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は、各々独立して、水素及びハロゲノから選択され；
Ｘ１は、ＳＯ２、ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｒ６）２（式中、各Ｒ６は、独立して、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｑ１はアリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、飽和４、５、６又は７員のヘテロ環式環を形成し、それは酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、
及び、Ｒ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されたいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい｝
のキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００３３】
本明細書において、一般的用語「アルキル」は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョンのみに対して特異的であり、「イソプロピル」のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖バージョンのみに対して特異的である。類似の慣例が他の一般的用語にも適用され、例えば、（１−４Ｃ）アルコキシはメトキシ及びエトキシを含み、（１−４Ｃ）アルキルアミノはメチルアミノ、エチルアミノ及びイソプロピルアミノを含み、及びジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノを含む。
【００３４】
上に定義した式Ｉの特定のキナゾリン誘導体が、一つ又はそれ以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミ形態で存在できる場合、本発明はその定義において、上記活性を有するいずれのこうした光学活性又はラセミ形態も含むことを理解すべきである。特に、式Ｉのキナゾリン誘導体は、もし基Ｒ２及びＲ３が同一ではないならば、基Ｒ２及びＲ３に結合した炭素上でキラル中心を有することができる。本発明は、本明細書に定義した活性を有するすべてのこうした立体異性体、例えば、（２Ｒ）及び（２Ｓ）異性体（特定的には（２Ｒ）異性体）を包含する。キラル化合物の名称において、（Ｒ、Ｓ）は、いずれかのスケールミック(scalemic)又はラセミ混合物を意味し、一方、（Ｒ）及び（Ｓ）は鏡像異性体を意味することも理解すべきである。名称中に（Ｒ、Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）が存在しない場合、該名称はいずれかのスケールミック又はラセミ混合物を指すことを理解すべきであり、ここでスケールミック混合物はいずれかの相対比でＲ及びＳ鏡像異性体を含有し、ラセミ混合物は５０：５０の比でＲ及びＳ鏡像異性体を含有する。光学活性形の合成は、当該技術分野で周知の有機化学の標準技術により、例えば、光学活性出発物質からの合成により又はラセミ形態の分割により実施することができる。同様に、上記の活性は、以下に示される標準実験技術を使用して評価することができる。上に示した一般的基についての適した意義には、以下に示されているものが含まれる。
【００３５】
Ｑ１の適した意義は、それがアリールである場合、例えば、フェニル又はナフチル、特定的にはフェニルである。
Ｑ１の適した意義は、それがヘテロアリールである場合、例えば、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された、４つまでの環ヘテロ原子を有する芳香族５又は６員単環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニルである。Ｑ１の特定の意義は、それがヘテロアリールである場合、例えば、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された一つ又は二つ（例えば、一つ）の追加の環ヘテロ原子を含んでいてもよい窒素含有芳香族５又は６員単環式環、例えば、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニル（特定的にはオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル又はピリジニル、より特定的にはチアゾリル又はピリジニル）である。
【００３６】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は前に定義した通りである）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、飽和（即ち、最大程度の飽和を有する環システム）４、５、６又は７員のヘテロ環式環を形成している環に言及する場合、そのように形成された環は、好ましくは一つ又は二つの追加のヘテロ原子、及びより好ましくは一つの追加のヘテロ原子を含む。例えば、そのように形成された環は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イル（特定的にはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イル）から選択することができる。Ｒ４及びＲ５とそれらが結合されている窒素原子と一緒になって形成されたいずれかのヘテロ環式環は、前に定義された、同じでも又は異なっていてもよい一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、及び／又は一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい。
【００３７】
式Ｉ中のキナゾリン基は、キナゾリン環上の２−、６−及び８−位の各々が置換されていないことを理解すべきである。
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ７）のいずれかについて、「Ｇ」基（Ｇ１〜Ｇ５）のいずれかについて、又はＱ１又はＸ１基内の種々の基について適した意義には：
ハロゲノについてフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１−４Ｃ）アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
（２−４Ｃ）アルケニルについて：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（２−４Ｃ）アルキニルについて：エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（１−４Ｃ）アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシについて：エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、メトキシイソプロポキシ及びメトキシブトキシ；
（１−４Ｃ）アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；及び
ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノについて：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
が含まれる。
【００３８】
本明細書において（１−４Ｃ）アルキル基に言及される場合、こうした基は４までの炭素原子を含有するアルキル基を指すことを理解すべきである。同様に、（１−２Ｃ）アルキル基は、メチル及びエチルのような２までの炭素原子を含有するアルキル基を指す。同様の慣例が上に列挙した他の基について適用される。
【００３９】
前に定義した式Ｘ１−Ｑ１の基において、Ｘ１が例えば、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）連結基である場合、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）連結基のＳＯ２基が式Ｉ中のインドール基へ結合されており、そしてＳＯ２Ｎ（Ｒ６）連結基の窒素原子がＱ１基に結合されている。
【００４０】
式Ｉの特定のキナゾリン誘導体は、例えば、水和形態のように溶媒和されてならびに溶媒和されない形態で存在することができることを理解すべきである。本発明は、抗増殖活性のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに阻害効果を示すすべてのこうした溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
【００４１】
式Ｉの特定のキナゾリン誘導体は多形を示すことができること、及び本発明は、抗増殖活性のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに阻害効果を示すすべてのこうした形態を包含することを理解すべきである。
【００４２】
本発明は、抗増殖活性のような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼに阻害効果を示す式Ｉのキナゾリン誘導体のすべての互変異性形態に関することも理解すべきである。
式Ｉのキナゾリン誘導体の適した薬学的に許容できる塩は、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸との酸付加塩である。適した無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸又は硫酸酸が含まれる。適した有機酸には、例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸が含まれる。式Ｉのキナゾリン誘導体の別の適した薬学的に許容できる塩は、例えば、十分に酸性である式Ｉのキナゾリン誘導体の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００４３】
本発明の特定の新規キナゾリン誘導体には、例えば、特に断らない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｑ１及びＸ１の各々が前に定義した、又は以下の項（ａ）〜（ｄｄｄｄ）の意味のいずれかを有する式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が含まれる：
（ａ）Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメトキシエトキシから選択され；
（ｂ）Ｒ１は水素及びメトキシから選択され；
（ｃ）Ｒ１は水素であり；
（ｄ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は各々、水素、クロロ及びフルオロ（特定的には  水素及びフルオロ）から独立して選択され；
（ｅ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５はすべて水素であり；
（ｆ）Ｇ１又はＧ２はハロゲノ（特定的にはフルオロ又はクロロ、より特定的にはフルオロ）であり、及びＧ１及びＧ２の他の一方、及びＧ３、Ｇ４及びＧ５はすべて水素であり；
（ｇ）Ｇ１はハロゲノ（特定的にはフルオロ又はクロロ、より特定的にはフルオロ）であり、及びＧ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は全て水素であり；
（ｈ）Ｇ２はハロゲノ（特定的にはフルオロ又はクロロ、より特定的にはフルオロ）であり、及びＧ１、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は全て水素であり；
（ｉ）Ｘ１はＣ（Ｒ６）２であり、式中、各Ｒ６は、独立して、水素又は（１−４Ｃ）アルキル（（１−２Ｃ）アルキルのような）であり；
（ｊ）Ｘ１はＣＨ２であり；
（ｋ）Ｑ１はフェニル及び５又は６員単環式ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される一つ、二つ又は三つのヘテロ原子を含有し、該フェニル又はヘテロアリール基はハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの、特別には一つ）を有していてもよく；
（ｌ）Ｑ１はフェニル及び５又は６員単環式ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される一つ、二つ又は三つのヘテロ原子を含有し、該フェニル又はヘテロアリール基はクロロ、フルオロ、シアノ、（１−２Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシ（特別にはフルオロ及びメチル）から独立して選択される一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの、特別には一つ）を有していてもよく；
（ｍ）Ｑ１はフェニル及び５又は６員単環式ヘテロアリール環から選択され、該ヘテロアリール環は酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される一つ、二つ又は三つのヘテロ原子を含有し、該フェニル又はヘテロアリール基はフルオロ、シアノ、メチル及びメトキシから独立して選択される一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの、特別には一つ）を有していてもよく；
（ｎ）Ｑ１はフェニルであり、該フェニル基は、（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ｏ）Ｑ１はフェニルであり、該フェニル基は、クロロ及びフルオロから独立して選択される一つ又は二つの置換基を有していてもよく；
（ｐ）Ｑ１はフェニルであり、該フェニル基は、メトキシ、シアノ及びフルオロから独立して選択される一つ又は二つの置換基を有していてもよく；
（ｑ）Ｑ１はフェニルであり、該フェニル基は、クロロ及びフルオロから独立して選択される一つ又は二つの置換基を有し；
（ｒ）Ｑ１はフェニルであり、該フェニル基は一つ又は二つの（特定的には一つ）フルオロ置換基を有し；
（ｓ）Ｑ１は３−フルオロフェニルであり；
（ｔ）Ｑ１は３−メトキシフェニルであり；
（ｕ）Ｑ１は２−シアノフェニルであり；
（ｖ）Ｑ１は５又は６員の単環式ヘテロアリール環であり、該環は一つの窒素ヘテロ原子を含有し、そして、酸素、窒素及び硫黄から選択される一つの追加のヘテロ原子を含有してもよく、該ヘテロアリール基は（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ｗ）Ｑ１はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、それらは（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ｘ）Ｑ１はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、１，３−チアゾリル及びイソオキサゾリル（特定的にはフェニル、ピリジニル及び１，３−チアゾリル）から選択され、それらは（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ｙ）Ｑ１はフェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１,３−オキサゾリル及びイソオキサゾリル（特定的にはフェニル、ピリジニル及び１，３−チアゾリル）から選択され、それらは（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ｚ）Ｑ１は２−、３−又は４−ピリジニル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル及び５−イソオキサゾリルから選択され、該環は（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ａａ）Ｑ１は２−、３−又は４−ピリジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル及び５−イソオキサゾリルから選択され、それらは（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ｂｂ）Ｑ１はフェニル、２−又は３−ピリジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル及び１，３−チアゾール−５−イルから選択され、該環は（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ｃｃ）Ｑ１はフェニル、２−ピリジニル及び１，３−チアゾール−４−イルから選択され、それらは（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ｄｄ）Ｑ１はピリジニル（特定的には２−ピリジニル又は３−ピリジニル）であり、それらは（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
（ｅｅ）Ｑ１は２−ピリジニルであり、それらはフルオロ、クロロ及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又は二つの置換基を有していてもよく；
（ｆｆ）Ｑ１は３−ピリジニルであり、それらはフルオロ、クロロ及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又は二つの置換基を有していてもよく；
（ｇｇ）Ｑ１は２−ピリジニルであり；
（ｈｈ）Ｑ１は６−フルオロ−ピリジン−３−イルであり；
（ｉｉ）Ｑ１は１，３−チアゾリル（特定的には１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル又は１，３−チアゾリル−５−イル）であり、それらは（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ又は二つの置換基（例えば、一つ）を有していてもよく；
（ｊｊ）Ｑ１は１，３−チアゾール−４−イルであり、それらはフルオロ、クロロ、（１−２Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又は二つの置換基を有していてもよく；
（ｋｋ）Ｑ１は１，３−チアゾール−２−イルであり、それらはフルオロ、クロロ、（１−２Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又は二つの置換基を有していてもよく；
（ｌｌ）Ｑ１は１，３−チアゾール−５−イルであり、それらはフルオロ、クロロ、（１−２Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又は二つの置換基を有していてもよく；
（ｍｍ）Ｑ１は１，３−チアゾール−４−イルであり；
（ｎｎ）Ｑ１は１，３−チアゾール−２−イルであり；
（ｏｏ）Ｑ１は１，３−チアゾール−５−イルであり；
（ｐｐ）Ｑ１は２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであり；
（ｑｑ）Ｑ１は１，３−オキサゾリル（特定的には１，３−オキサゾール−２−イル）であり、それらは（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ又は二つの置換基（例えば、一つ）を有していてもよく；
（ｒｒ）Ｑ１は１，３−オキサゾール−２−イルであり；
（ｓｓ）Ｑ１はイソオキサゾリル（特定的にはイソオキサゾール−３−イル）であり、該環は（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ又は二つの置換基（例えば、一つ）を有していてもよく；
（ｔｔ）Ｑ１は５−メチル−イソオキサゾール−３−イルであり；
（ｕｕ）Ｑ１は３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルであり；
（ｖｖ）Ｑ１は１Ｈ−イミダゾリル（特定的には１Ｈ−イミダゾール−２−イル）であり、該環は（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ又は二つの置換基（例えば、一つ）を有していてもよく；
（ｗｗ）Ｑ１は１−メチル−イミダゾール−２−イルであり；
（ｘｘ）Ｑ１は３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル及び１−メチル−イミダゾール−２−イルから選択され；
（ｙｙ）Ｑ１は３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、２−ピリジニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−４−イル及び１，３−チアゾール−２−イルから選択され；
（ｚｚ）Ｑ１はフェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル及びイソオキサゾリル（特定的にはフェニル、ピリジニル及び１，３−チアゾリル）から選択され、該環は（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；及び
Ｘ１はＣ（Ｒ６）２であり、式中、各Ｒ６は、独立して、水素又は（１−２Ｃ）アルキル（特定的には、各Ｒ６は水素である）であり；
（ａａａ）Ｑ１はフェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル及びイソオキサゾリル（特定的にはフェニル、ピリジニル及び  １，３−チアゾリル）から選択され、該環は（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
Ｘ１はＣ（Ｒ６）２であり、式中、各Ｒ６は独立して、水素又は（１−２Ｃ）アルキル（特定的には、各Ｒ６は水素である）であり；及び
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は全て水素であり；
（ｂｂｂ）Ｑ１はフェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル及びイソオキサゾリル（特定的にはフェニル、ピリジニル及び１，３−チアゾリル）から選択され、該環は（ｋ）、（ｌ）又は（ｍ）で前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基（例えば、一つ又は二つの）を有していてもよく；
Ｘ１はＣ（Ｒ６）２であり、式中、各Ｒ６は独立して、水素又は（１−２Ｃ）アルキル（特定的には、各Ｒ６は水素である）であり；及び
Ｇ１又はＧ２はハロゲノ（特定的にはフルオロ又はクロロ、より特定的にはフルオロ）であり；及び
Ｇ１及びＧ２の他の一方、及びＧ３、Ｇ４及びＧ５は全て水素であり；
（ｃｃｃ）基−Ｘ１−Ｑ１はピリジン−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル及び３−フルオロベンジルから選択され；
（ｄｄｄ）基−Ｘ１−Ｑ１は３−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、２−シアノベンジル、ピリジン−２−イルメチル、（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）メチル、（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル及び１，３−チアゾール−２−イルメチルから選択され；
（ｅｅｅ）基−Ｘ１−Ｑ１はピリジン−２−イルメチルであり；
（ｆｆｆ）基−Ｘ１−Ｑ１は１，３−チアゾール−４−イルメチルであり；
（ｇｇｇ）基−Ｘ１−Ｑ１は３−フルオロベンジルであり；
（ｈｈｈ）基−Ｘ１−Ｑ１は３−メトキシベンジルであり；
（ｉｉｉ）基−Ｘ１−Ｑ１は２−シアノベンジルであり；
（ｊｊｊ）基−Ｘ１−Ｑ１は（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）メチルであり；
（ｋｋｋ）基−Ｘ１−Ｑ１は（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチルであり；
（ｌｌｌ）基−Ｘ１−Ｑ１は１，３−チアゾール−２−イルメチルであり；
（ｍｍｍ）Ｒ２及びＲ３は各々独立して、水素及び（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）から選択され；
（ｎｎｎ）Ｒ２及びＲ３は各々独立して、水素及び（１−２Ｃ）アルキルから選択され、ここで、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）であり；
（ｏｏｏ）Ｒ２は水素であり、及びＲ３は（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）であり；
（ｐｐｐ）Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４、５、６又は７員（特定的には５又は６員、より特定的には６員）のヘテロ環式環を形成し、該環は、酸素、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮ（Ｒ７）（式中、Ｒ７は水素及び（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から独立して選択される一つ又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、
及びＲ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されるいずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、
及びＲ４、Ｒ５及びそれらが結合されている窒素原子により形成されるいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
（ｑｑｑ）Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イルから選択されるヘテロ環式環を形成し、いずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、及びいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
（ｒｒｒ）Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イル（特定的にはモルホリン−４−イル）から選択されるヘテロ環式環を形成し、いずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、及びいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
（ｓｓｓ）Ｒ４は水素であり、及びＲ５は（１−４Ｃ）アルキルであり、該（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく；
（ｔｔｔ）Ｒ４及びＲ５は水素、メチル、エチル及び２−ヒドロキシエチルから独立して選択され；
（ｕｕｕ）Ｒ４は水素であり、及びＲ５はメチル、エチル及び２−ヒドロキシエチルから選択され；
（ｖｖｖ）Ｒ４及びＲ５は両方とも（１−４Ｃ）アルキルであり、該（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく；
（ｗｗｗ）Ｒ４はメチルであり、及びＲ５は（１−４Ｃ）アルキルであり、該（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく；
（ｘｘｘ）Ｒ４はメチルであり、及びＲ５はメチル、エチル及び２−ヒドロキシエチルから選択され；
（ｙｙｙ）Ｒ４及びＲ５は両方ともメチルであり；
（ｚｚｚ）Ｒ４はメチルであり、及びＲ５は２−ヒドロキシエチルであり；
（ａａａａ）Ｒ４及びＲ５はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから選択されるヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、及び該ヘテロ環式環は、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
（ｂｂｂｂ）Ｒ４及びＲ５はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから選択されるヘテロ環式環を形成し；
（ｃｃｃｃ）Ｒ４及びＲ５は両方とも（１−４Ｃ）アルキルであり、該（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イル（特定的にはモルホリン−４−イル）から選択されるヘテロ環式環を形成し、いずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、及びいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；及び
（ｄｄｄｄ）Ｒ４及びＲ５は両方とも（１−４Ｃ）アルキルであり、該（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又はＲ４及びＲ５はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル環を形成する。
【００４４】
本発明の一つの態様は式Ｉ、
式中：
Ｒ１は水素及び（１−２Ｃ）アルコキシ（例えば、Ｒ１は水素又はメトキシ、特定的には水素である）から選択され；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１はアリール又はヘテロアリールであり、該アリール又はヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、シアノ、（１−２Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシ（特定的にはフルオロ、シアノ、メチル及びメトキシ）から独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基（例えば、一つ又は二つ）を有していてもよく；
及び式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前に定義したいずれかの意義を有する；
のキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００４５】
この態様において、Ｑ１についての特定の意義は、フェニル、又は一つの窒素ヘテロ原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される一つの追加のヘテロ原子を含有していてもよい５又は６員のヘテロアリール環であり、該フェニル又はヘテロアリール基は前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基を有していてもよい。
【００４６】
本発明の別の態様は式Ｉ、
式中：
Ｒ１は水素及び（１−２Ｃ）アルコキシ（例えば、Ｒ１は水素又はメトキシ、特定的には水素である）から選択され；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１はヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基はクロロ、フルオロ、シアノ、（１−２Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシ（特定的にはフルオロ、シアノ、メチル及びメトキシ）から独立して選択される、一つ又はそれ以上の置換基（例えば、一つ又は二つ）を有していてもよく；
及び式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前に定義したいずれかの意義を有する；
のキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００４７】
この態様において、Ｑ１についての特定の意義は、一つの窒素ヘテロ原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される一つの追加のヘテロ原子を含有していてもよい５又は６員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール基は前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基を有していてもよい。
【００４８】
本発明の別の態様は式Ｉ、
式中：
Ｒ１は水素及び（１−２Ｃ）アルコキシ（例えば、Ｒ１は水素又はメトキシ、特定的には水素である）から選択され；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１は、フェニル、又は一つの窒素ヘテロ原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される一つの追加のヘテロ原子を含有していてもよい５又は６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルから選択され、該（１−２Ｃ）アルキルは、一つ又はそれ以上のヒドロキシ置換基を有していてもよく、又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イルから選択されるヘテロ環式環を形成し、いずれのヘテロ環式環も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、及びいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；
及び式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｒ２及びＲ３は、前に定義したいずれかの意義を有する；
のキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００４９】
この態様において、Ｑ１についての特定の意義は、フェニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−オキサゾリル又はイソオキサゾリルであり、Ｑ１は、前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基を有していてもよい。より特定的には、Ｑ１はフェニル、ピリジニル又は１，３−チアゾリルであり、Ｑ１は、前に定義した一つ、二つ又は三つの置換基を有していてもよい。
【００５０】
この態様において、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成している場合のＲ４及びＲ５についての特定の意義は、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イル（特定的にはモルホリン−４−イル）であり、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシから独立して選択される一つ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、及びいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい。
【００５１】
本発明のさらに別の態様は式Ｉ、
式中：
Ｒ１は水素であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は各々独立して、水素及びフルオロから選択され；
Ｘ１はＣＨ２であり；
Ｑ１はフェニル又はピリジニルであり、該フェニル又はピリジニル基は、フルオロ及びシアノから独立して選択される一つ又はそれ以上の（特定的には一つ）置換基を有していてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、同じでも又は異なっていてもよく、水素及び（１−２Ｃ）アルキルから選択され、又は
Ｒ４及びＲ５はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、追加の酸素ヘテロ原子を含有していてもよい飽和５又は６員ヘテロ環式環を形成し、及びいずれのヘテロ環式環も、一つ又は二つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
のキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００５２】
この態様において、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成している場合のＲ４及びＲ５についての特定の意義は、モルホリン−４−イルである。
本発明の特定のキナゾリン誘導体は、例えば：
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド；
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［４−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；及び
（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
から選択される一つ又はそれ以上の式Ｉのキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００５３】
式Ｉのキナゾリン誘導体、又はそれらの薬学的に許容できる塩は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であるいずれかの既知の方法により製造することができる。適した方法には、例えば、WO96/15118、WO01/94341、WO03/040108及びWO03/040109に例示されているものが含まれる。こうした方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するために使用される場合、本発明のさらなる特色として提供され、及び以下の代表的な方法の形式により例示され、特に記述しない限り、そこでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｑ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は前に定義したいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法により得ることができる。こうした出発物質の製造は、以下の代表的な方法の形式と組み合わせて、又は付随する実施例の中に記述されている。もしくは、必要な出発物質は例示されたものと類似の方法により得ることができ、それは有機化学の当業者には公知である。
【００５４】
方法（ａ）  式ＩＩ：
【００５５】
【化２】
2009508917.tif 000003
【００５６】
（式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリンと、式ＩＩＩ：
【００５７】
【化３】
2009508917.tif 000004
【００５８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有し、及びＬ１は、ハロゲノ（例えば、クロロ又はブロモ）、スルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基）のような適した置換可能基であるか、又はＬ１はヒドロキシ基である］のアミドとの反応；又は
方法（ｂ）  都合よくは、適した塩基の存在下、式ＩＶ：
【００５９】
【化４】
2009508917.tif 000005
【００６０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有し、及びＬ２は適した置換可能基、例えば、（１−３Ｃ）アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）であるか、又はＬ２はヒドロキシであり、該ヒドロキシ基は都合よくは適したカップリング剤と結合されて置換可能基を生成する］のキナゾリン（又はそれらの適した塩、例えば、それらのアルカリ土類金属塩又はナトリウム又はカリウム塩のような金属塩）と式Ｖ：
【００６１】
【化５】
2009508917.tif 000006
【００６２】
（式中、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のアミンとのカップリング；又は
方法（ｃ）  Ｒ２が２−ヒドロキシエチルである式Ｉのキナゾリン誘導体については、式ＶＩ：
【００６３】
【化６】
2009508917.tif 000007
【００６４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリンと、前に定義した式Ｖのアミンとの反応；又は
方法（ｄ）  式ＶＩＩ：
【００６５】
【化７】
2009508917.tif 000008
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリンと、前に定義した式Ｖのアミンとの反応；又は
方法（ｅ）  式ＶＩＩＩ：
【００６７】
【化８】
2009508917.tif 000009
【００６８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと適した活性化基及び式ＩＸ：
【００６９】
【化９】
2009508917.tif 000010
【００７０】
（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のアミンとの反応；又は
方法（ｆ）  式Ｘ：
【００７１】
【化１０】
2009508917.tif 000011
【００７２】
［式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有し、及びＬ３は、ハロゲノ（例えば、フルオロ）のような適した置換可能基である］のキナゾリンと式ＸＩ：
【００７３】
【化１１】
2009508917.tif 000012
【００７４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）の化合物との反応；又は
方法（ｇ）  都合よくは、適した塩基の存在下、式ＸＩＩ：
【００７５】
【化１２】
2009508917.tif 000013
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）のキナゾリンと式ＸＩＩＩ：
【００７７】
【化１３】
2009508917.tif 000014
【００７８】
［式中、Ｑ１及びＸ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有し、及びＬ４は、ハロゲノ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）又はスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基）のような適した置換可能基である］の化合物とのカップリング；又は
方法（ｈ）  Ｒ１が水素である式Ｉのキナゾリン誘導体については、式ＸＩＶ：
【００７９】
【化１４】
2009508917.tif 000015
【００８０】
［式中、Ｘはハロゲノ（ヨード、ブロモ又はクロロのような）であり、及びＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する］のキナゾリンの水素化；
及びその後、必要に応じ：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を別の式Ｉのキナゾリン誘導体に変換する；
（ｉｉ）存在するいずれの保護基も除去する（通常の手段により）；
（ｉｉｉ）薬学的に許容できる塩を形成する。
【００８１】
上記反応の具体的条件は以下のとおりである。
方法（ａ）
Ｌ１が、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基である場合、方法（ａ）の反応は適した塩基の存在下で都合よく実施される。適した塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩である。反応は、場合により、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムのようなヨウ素源の存在下、又は水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような適したアルカリ金属水素化物の存在下で実施される。
【００８２】
反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、メタノール又はエタノールのようなアルコール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、都合よくは外界温度付近及び／又は約５０℃で都合よく実施される。
【００８３】
Ｌ１がヒドロキシである場合、方法（ａ）の反応は、適した光延条件下で都合よく実施される。適した光延条件には、例えば、ＴＨＦ又は適切にはジクロロメタンのような有機溶媒中、０℃〜６０℃の温度範囲で、都合よくは外界温度での、適した三級ホスフィン及びジ−アルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下での反応が含まれる。適した三級ホスフィンには、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン又は適切にはトリフェニルホスフィンが含まれる。適したジ−アルキルアゾジカルボン酸エステルには、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又は適切にはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＡＤ）が含まれる。光延反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, （1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 及びProgress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164 、に記載されている。
【００８４】
方法（ｂ）
Ｌ２がヒドロキシである場合、方法（ｂ）の反応は、適したカップリング剤の存在下、及び、場合により、適した触媒及び／又は適した塩基の存在下で都合よく実施される。適したカップリング剤は、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）のような適したペプチドカップリング剤、又はジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミドである。適した触媒は、例えば、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（ＨＯＰＯ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）である。適した塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩である。
【００８５】
Ｌ２が（１−３Ｃ）アルコキシである場合、カップリング剤、塩基又は触媒は必要とされない。
方法（ｂ）の反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、メタノール又はエタノールのようなアルコール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で都合よく実施される。Ｌ２がヒドロキシである場合、反応は外界温度付近で都合よく実施される。Ｌ２が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである場合、反応は約６０℃付近で都合よく実施される。
【００８６】
都合よくは、この反応は、マイクロ波加熱器のような適した加熱装置を使用し、封じた容器内で反応体を加熱することによっても実行することができる。
【００８７】
方法（ｃ）
方法（ｃ）の反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、エタノールのようなアルコール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、都合よくは外界温度付近で都合よく実施される。
【００８８】
方法（ｄ）
方法（ｄ）の反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、メタノール又はエタノールのようなアルコール、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、都合よくは外界温度付近で都合よく実施される。
【００８９】
方法（ｅ）
方法（ｅ）において、式ＶＩＩＩのキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、適した置換可能基、例えば、ハロゲノ（クロロのような）によりキナゾリン−４（３Ｈ）−オン環の４位のオキソ基を置き換えるために、適した活性化剤と都合よく反応させて、式ＩＸのアミンとの反応のためのキナゾリン（以後「活性化キナゾリン」と称する）を形成する。そのように形成された活性化キナゾリンは、さらに精製することなく、その場所（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で、都合よく使用することができる。
【００９０】
式ＶＩＩＩのキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと適した活性化剤との反応は、常法を使用して都合よく実施される。例えば、式ＶＩＩＩのキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、塩化チオニル、塩化ホスホリル、又は、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物、のような適したハロゲン化剤と反応させることができる。
【００９１】
活性化キナゾリンと式ＩＸのアミンとの反応は、酸の存在下、例えば、触媒量の酸の存在下で都合よく実施される。適した酸には、例えば、塩化水素ガス（都合よくは、ジエチルエーテル又はジオキサンのような適した不活性溶媒に溶解された）又は塩酸が含まれる。
【００９２】
もしくは、活性化キナゾリンがキナゾリン環の４位にハロゲノ基（例えば、クロロ）を含有する場合、式ＩＸのアミンとの反応は、酸又は塩基が不存在下で実施することができる。この反応において、ハロゲノ脱離基の置き換えは、その場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）での酸（Ｈ−ハロゲノ）の形成及び反応の自己触媒を生じる。
【００９３】
もしくは、活性化キナゾリンと式ＩＸのアミンとの反応は、適した塩基存在下で実施することができる。適した塩基は、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）又はナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）である。
【００９４】
上記の反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。
【００９５】
酸の存在下又は不存在下で実施される場合、上記反応は、例えば、０〜２５０℃の範囲、都合よくは４０〜８０℃の範囲の温度で、好ましくは使用される溶媒の還流温度で、又は付近で都合よく実施される。塩基の存在下で実施する場合、上記反応は、例えば、−７８〜３０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
【００９６】
方法（ｆ）
方法（ｆ）は、適した塩基の存在下で都合よく実施することができる。適した塩基は、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。
【００９７】
反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
【００９８】
方法（ｇ）
特定の置換可能基Ｌ４はブロモ、クロロ又はメチルスルホニルオキシである。
式ＸＩＩのキナゾリンと式ＸＩＩＩの化合物との反応は、適した塩基の存在下で都合よく実施される。適した塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩、又は、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。
【００９９】
式ＸＩＩのキナゾリンと式ＸＩＩＩの化合物との反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。もしくは、反応は不活性溶媒又は希釈剤の不存在下で実施することができる。反応は、例えば、２５〜１００℃の範囲の温度で、都合よくは外界温度で又は付近で都合よく実施される。
【０１００】
方法（ｈ）
当業者には理解されるであろうように、方法（ｈ）中の水素化は常法を使用して実施することができる。例えば、適した方法には、適した触媒（白金又はパラジウム触媒のような）での接触水素化が含まれる。
【０１０１】
出発物質
方法（ａ）のための出発物質
式ＩＩのキナゾリンは、例えば、反応スキーム１に例示した慣用法により得ることができる：
【０１０２】
【化１５】
2009508917.tif 000016
【０１０３】
（式中、Ｌ４、Ｌ５及びＬ６は適した置換可能基であり、但しＬ６はＬ５よりも反応しやすく、及びＲ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）。
【０１０４】
適した置換可能基Ｌ４は前に定義されている。適した置換可能基Ｌ５は、例えば、フルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシのようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基、特定的にはフルオロである。適した置換可能基Ｌ６は、例えば、ハロゲノ又はアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｌ５及びＬ６は両方ともハロゲノ、例えば、Ｌ５はフルオロであり、及びＬ６はクロロである。
【０１０５】
反応スキーム１についての注：
工程（ｉ）
当業者には理解されるであろうように、式ＩＩａのキナゾロンの、式ＩＩｂのキナゾリンへの変換は常法を使用して、例えば、式ＩＩａの化合物を適した活性化剤と反応させることにより実施することができる。例えば、Ｌ５がフルオロであり及びＬ６がハロゲノ（例えば、クロロ）である場合、５−フルオロ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを塩化チオニル、塩化ホスホリル、又は、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物、のような適したハロゲン化剤と反応させることができる。
【０１０６】
工程（ｉｉ）及び（ｉｉａ）
式ＩＩｂのキナゾリンと式ＩＸ又はＩＸａのアミンとの反応は酸の存在下、例えば、触媒量の酸の存在下で都合よく実施される。適した酸には、塩化水素ガス（都合よくは、ジエチルエーテル又はジオキサンのような適した不活性溶媒に溶解された）又は塩酸が含まれる。
【０１０７】
もしくは、反応は、酸又は塩基が不存在下で実施することができる。この反応において、ハロゲノ脱離基の置き換えは、その場での酸（Ｈ−ハロゲノ）の形成及び反応の自己触媒を生じる。
【０１０８】
もしくは、反応は、適した塩基存在下で実施することができる。適した塩基は、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）又はナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）である。
【０１０９】
上記の反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール又はの酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。
【０１１０】
酸の存在下又は不存在下で実施される場合、上記反応は、例えば、０〜２５０℃の範囲、都合よくは４０〜８０℃の範囲の温度で、好ましくは使用される溶媒の還流温度で、又は付近で都合よく実施される。塩基の存在下で実施する場合、上記反応は、例えば、−７８〜３０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
【０１１１】
工程（ｉｉｉ）
工程（ｉｉｉ）の反応は、上で議論した方法（ｇ）で使用されたものと類似の条件を使用して都合よく実施することができる。
【０１１２】
工程（ｉｖ）
式ＩＩｄのキナゾリンの式ＩＩのキナゾリンへの変換は、適切に保護された酸素求核試薬との反応、続いての通常の手段による保護基の除去により実施することができる。例えば、該変換は、適した塩基の存在下、Ｎ−アセチルエタノールアミン又はアリルアルコールとの反応により都合よく実施することができる。適した塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）又はアルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ））のような強い非求核性塩基である。反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。上記反応は、例えば、１０〜２５０℃の範囲、好ましくは１００〜１５０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
【０１１３】
該変換は、もしくは、適したアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）との反応、続いての通常の脱メチル化反応により実施することができる。いずれの適した脱メチル化反応条件も使用することができる。例えば、脱メチル化工程は、５０〜１８０℃の範囲の温度でのピリジニウム塩酸塩との反応により、−７８〜３０℃の範囲の温度での三臭化ホウ素との反応により、又は５０〜２００℃の範囲の温度でのナトリウムチオフェノレートのような適したチオレートとの反応により実施することができる。
【０１１４】
反応スキーム１のための出発物質
式ＩＩａの化合物は商業的に入手可能であるか、又は常法を使用して製造することができる。例えば、５−フルオロ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は常法（例えば、J. Org. Chem. 1952、17、164-176 、に記述されている）を使用して製造し得る。
【０１１５】
式ＩＸ及びＩＸａの化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれらは文献に既知であるか、又は当該技術分野で公知の標準法により製造し得る。例えば、式ＩＸ及びＩＸａの化合物は反応スキーム２に従って製造することができる：
【０１１６】
【化１６】
2009508917.tif 000017
【０１１７】
（式中、Ｌ４は前に定義した適した置換可能基であり、及びＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）。
【０１１８】
反応スキーム２についての注：
工程（ｉ）
工程（ｉ）の反応は、上で議論した方法（ｇ）で使用されたものと類似の条件を使用して都合よく実施することができる。
【０１１９】
工程（ｉｉ）
当業者には理解されるであろうように、反応スキーム２の工程（ｉｉ）における還元は、常法を使用して実施することができる。例えば、工程（ｉｉ）におけるニトロ基の還元は、標準条件、例えば、白金／炭素、パラジウム／炭素又はニッケル触媒による接触水素化、鉄、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）又はインジウムのような金属での処理、又は亜ジチオン酸ナトリウム又は酸化白金（ＩＶ）のような別の適した還元剤での処理により実施することができる。
【０１２０】
工程（ｉｉｉ）
工程（ｉｉｉ）の反応は、上で議論した方法（ｇ）で使用されたものと類似の条件を使用して都合よく実施することができるが、アミノ（−ＮＨ２）基はこの反応間、典型的には保護されていなければならない。
【０１２１】
Ｇ４及びＧ５が両方とも水素である式ＩＸの化合物は、または、反応スキーム３に従って製造することができる：
【０１２２】
【化１７】
2009508917.tif 000018
【０１２３】
（式中、Ｌ４は前に定義した、適した置換可能基であり、Ｒは（１−４Ｃ）アルキルであり、及びＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｘ１及びＱ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）。
【０１２４】
反応スキーム３についての注：
当業者には理解されるであろうように、反応スキーム３において、アミノ（−ＮＨ２）基を保護するために保護基（Ｐｇ）が使用される。いずれの適した保護基も使用することができ、例えば、フタルイミド基を使用することができる。保護基は、問題とする保護基の除去に適切として文献に記載されている又は熟練化学者には公知のいずれかの都合のよい方法により、及び適切な時期に除去することができる。典型的には、保護基は反応スキーム３の工程（ｖ）の後に除去されるであろう。
【０１２５】
工程（ｉ）
工程（ｉ）の反応は、式ＩＸｂの化合物と、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｒがメチルである場合）のようなジ（１−６Ｃ）アルキルホルムアミドジ（１−６Ｃ）アルキルアセタール化合物を反応させることにより都合よく実施することができる。工程（ｉ）の反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、又はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で都合よく実施される。工程（ｉ）の反応は、例えば、室温〜１５０℃の範囲、都合よくは１００℃付近の温度で都合よく実施される。
【０１２６】
工程（ｉｉ）
工程（ｉｉ）において、ニトロ基の還元は、標準条件、例えば、白金／炭素、パラジウム／炭素又はニッケル触媒による接触水素化、鉄、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）又はインジウムのような金属での処理、又は亜ジチオン酸ナトリウム又は酸化白金（ＩＶ）のような別の適した還元剤での処理により実施することができる。還元反応後、閉環反応が起こる。
【０１２７】
工程（ｉｉｉ）
工程（ｉｉｉ）において、ニトロ基の還元は、標準条件、例えば、白金／炭素、パラジウム／炭素又はニッケル触媒による接触水素化、鉄、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）又はインジウムのような金属での処理、又は亜ジチオン酸ナトリウム又は酸化白金（ＩＶ）のような別の適した還元剤での処理により実施することができる。
【０１２８】
工程（ｉｖ）
工程（ｉｖ）の反応は、適した塩基及び適した触媒の存在下で都合よく実施することができる。適した塩基及び触媒は、Fujita et al.,Organic Letters,2002,4,2691、に議論されている。適した塩基には、例えば、炭酸カリウムが含まれ、及び適した触媒には、例えば、塩化ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）二量体が含まれる。
【０１２９】
工程（ｉｖ）の反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下で都合よく実施される。反応は、０〜１２０℃の範囲の温度、都合よくは溶媒の還流温度で、又は付近で都合よく実施される。
【０１３０】
工程（ｖ）
工程（ｖ）の反応は、上で議論した方法（ｇ）で使用されたものと類似の条件を使用して都合よく実施することができる。
【０１３１】
式ＩＩＩのアミドは商業的に入手可能であるか、又はそれらは文献に既知であるか、又は当該技術分野で周知の方法を使用して製造し得る。
【０１３２】
方法（ｂ）のための出発物質
式ＩＶのキナゾリンは、常法により得ることができる。例えば、Ｌ２が（１−３Ｃ）アルコキシ（メトキシのような）である式ＩＶのキナゾリン化合物は、前に定義した式ＩＩの化合物又は前に定義した式ＩＩｄの化合物と式ＩＶａ：
【０１３３】
【化１８】
2009508917.tif 000019
【０１３４】
［式中、Ｒ８は（１−３Ｃ）アルキル基であり、及びＲ２及びＲ３は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する］の化合物との反応により製造することができる。
【０１３５】
式ＩＩの化合物と式ＩＶａの化合物の反応は、前述の適した光延条件下で都合よく実施することができる。
式ＩＩｄの化合物と式ＩＶａの化合物の反応は、適した塩基の存在下で都合よく実施される。適した塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドである。
【０１３６】
Ｌ２がヒドロキシ（又はそれらの適した塩）である式ＩＶのキナゾリン化合物は、Ｌ２が（１−３Ｃ）アルコキシである式ＩＶの化合物と適したアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムとの室温での反応により製造することができる。この反応は、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、又はメタノールのようなアルコールの存在下で都合よく実施される。
【０１３７】
Ｌ２がヒドロキシ（又は適したそれらの塩）である式ＩＶのキナゾリン化合物は、または、当業者により認められている、及び例えば、WO 03/077847 の参照実施例２７に記載されている適したクロロトン（chlorotone）反応条件下、式ＩＩの化合物と適したハロゲン化（例えば、塩素化）アルコールとの反応により製造することができる。
【０１３８】
式ＩＶａ及びＶの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はそれらは文献に既知であるか、又は当該技術分野で周知の方法を使用して製造し得る。
【０１３９】
方法（ｃ）のための出発物質
式ＶＩの化合物は、当該技術分野で周知の方法を使用して製造し得る。例えば、式ＶＩの化合物は、前に定義した式ＩＩの化合物と式ＶＩａ：
【０１４０】
【化１９】
2009508917.tif 000020
【０１４１】
（式中、Ｒ３は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する）の化合物との、前に議論したような適した光延条件下での反応により製造し得る。
【０１４２】
式Ｖ及びＶＩａの化合物は商業的に入手可能であるか、又はそれらは文献に既知であるか、又は当該技術分野で周知の方法を使用して製造し得る。
【０１４３】
方法（ｄ）のための出発物質
式Ｖの化合物は上に議論されている。
【０１４４】
式ＶＩＩの化合物は、方法（ｂ）について上で議論した反応条件下、上記の適したカップリング剤及び適した塩基（例えば、ＨＡＴＵ及びジイソプロピルエチルアミン）をした内部カップリング反応により、Ｌ２がヒドロキシである式ＩＶの化合物から製造することができる。
【０１４５】
方法（ｅ）のための出発物質
式ＶＩＩＩの化合物は、当該技術分野で周知の方法を使用して製造し得る。式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、式ＶＩＩＩａ：
【０１４６】
【化２０】
2009508917.tif 000021
【０１４７】
［式中、Ｌ７はハロゲノ又はスルホニルオキシ基（例えば、フルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基、特定的にはフルオロ）のような適した置換可能基であるか、又はＬ７はヒドロキシであり、及びＲ１は、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることを除いて、前に定義したいずれかの意味を有する］の適切なキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと前に定義した式ＩＩＩの化合物との反応により製造することができる。典型的には、キナゾリン環の３位の窒素は、例えば、ピバロイルオキシメチル基により保護されている。
【０１４８】
Ｌ７が適した置換可能基である場合、式ＶＩＩＩａの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、前記の反応スキーム１の工程（ｉｖ）及び上記の方法（ａ）で使用された条件と類似の条件を使用して都合よく実施される。
【０１４９】
Ｌ７がヒドロキシである場合、式ＶＩＩＩａの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、方法（ａ）についての上記の条件下で都合よく実施される。
式ＶＩＩＩａの化合物は商業的に入手可能であるか、又はそれらは文献に既知であるか、又は当該技術分野で周知の方法を使用して製造し得る（例えば、Ｒ１が水素であり及びＬ７がフルオロである場合、化合物５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン出発物質は商業的に入手可能であるか、又は常法、例えば、J. Org. Chem. 1952、17、164-176 、に記述されている方法を使用して製造し得る）。
【０１５０】
式ＩＸの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれらは文献で知られているか、又は当該技術分野で周知の方法（例えば、上記反応スキーム２に記載した）を使用して製造し得る。
【０１５１】
方法（ｆ）のための出発物質
式Ｘのキナゾリンは、上で議論した、例えば、反応スキーム１で議論した方法を使用して製造することができる。
【０１５２】
式ＸＩの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれらは文献で知られているか、又は当該技術分野で周知の方法を使用して製造し得る。
【０１５３】
方法（ｇ）のための出発物質
式ＸＩＩのキナゾリンは、前に議論した、例えば、反応スキーム１で議論した方法を使用して製造することができる。
【０１５４】
式ＸＩＩＩの化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれらは文献で知られているか、又は当該技術分野で周知の方法を使用して製造し得る。
【０１５５】
方法（ｈ）のための出発物質
式ＸＩＶのキナゾリンは前に議論した方法を使用して製造することができる。
【０１５６】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、上の方法から遊離塩基の形態で、もしくはそれは塩の形態、例えば、酸付加塩の形態で得ることができる。式Ｉのキナゾリン誘導体の塩から遊離塩基形態を得ることが望まれる場合、該塩を適した塩基を、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することができ、又はアンモニアでの処理、例えば、７Ｎアンモニア含有メタノールのようなメタノール性アンモニア溶液での処理ができる。
【０１５７】
式Ｉのキナゾリン誘導体から式Ｉの別のキナゾリン誘導体への変換は、当業者により認識されている、いずれかの適した方法を使用して実施することができる。例えば、Ｒ１がヒドロキシである式Ｉのキナゾリン誘導体は、その詳細が上で議論されている光延反応によりＲ１が（１−４Ｃ）アルコキシである式Ｉの別のキナゾリン誘導体へ変換することができる。
【０１５８】
上のプロセスで使用される保護基は、一般に、問題とする基の保護に適切であると文献に記載されている又は熟練化学者には公知の基のいずれかから選択され、常法により導入することができる。保護基は、問題とする保護基の除去に適切として文献に記載されている又は熟練化学者には公知のいずれかの都合のよい方法により除去することができ、こうした方法は、分子中の他の部分の基への障害を最も少なくして保護基の除去が達成されるように選択されている。
【０１５９】
保護基の具体的例が便宜のために以下に与えられており、例えば、低級アルキルなどの場合の「低級」は、それが適用される基が１〜４の炭素原子を有することを意味している。これらの例は網羅的ではないことを理解されたい。保護基の除去のための方法の具体例が以下に与えられている所においても、これらは同様に網羅的ではない。具体的に述べられていない保護基の使用及び脱保護の方法も、もちろん本発明の範囲内である。
【０１６０】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコールの残基又はエステル形成シラノール（前記アルコール又はシラノールは好ましくは１〜２０炭素原子を含んでいる）の残基であることができる。カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分枝鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシロキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチルリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特定的に適切な方法には、例えば、酸−、塩基−、金属−又は酵素−、で触媒される切断が含まれる。
【０１６１】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１６２】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）及びベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１６３】
ヒドロキシ保護基及びアミノ保護基の除去に適切な方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための酸−、塩基−、金属−又は酵素−触媒加水分解、ベンジルのような基のための水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための光分解が含まれる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用する酸触媒加水分解により、アミノ基から除去することができる。
【０１６４】
読者は、反応条件及び試薬の一般的ガイダンスについては、１９９２年にJohn Wiley & Sonsから出版された、J. MarchによるAdvanced Organic Chemistry 第４版、及び保護基の一般的ガイダンスについては、John Wiley & Sonからまた出版された、T. Greenらによる、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、を参照されたい。
【０１６５】
本発明のキナゾリン誘導体における特定の種々の環置換基は、標準的な芳香族置換反応により導入できること、又は上述のプロセスに先立って又は直後に通常の官能基修飾により発生させることができることが理解されるであろうし、そして、それ自体本発明の方法の側面に含まれている。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が含まれる。こうした反応のための試薬及び反応条件は化学分野では周知である。芳香族置換反応の特定の例には濃硝酸を使用するニトロ基の導入、フリーデルクラフト条件下、例えば、アシルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアシル基の導入、フリーデルクラフト条件下、例えば、アルキルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアルキル基の導入、及びハロゲノ基の導入が含まれる。
【０１６６】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容できる塩が必要とされる場合（例えば、酸付加塩）、それは、例えば、通常の手順を使用する前記キナゾリン誘導体と適した酸の反応により得ることができる。
【０１６７】
前述のように、本発明に従った化合物のいくつかは、一つ又はそれ以上のキラル中心を含有することができ、及びそれ故、立体異性体として存在することができる。立体異性体は通常の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離により、例えば、分別結晶分割又はＨＰＬＣにより単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なった物理学的特性による分離により、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーにより単離することができる。もしくは、特定の立体異性体を、ラセミ化又はエピマー化を起こさないであろう条件下でのキラル出発物質からのキラル合成により、又はキラル試薬での誘導体化により作製することができる。特定の立体異性体が単離される場合、実質的に他の立体異性体を含まないように、例えば、他の立体異性体を重量で２０％未満、特定的には１０％未満、より特定的には５％未満しか含有しないで単離されるのが適している。
【０１６８】
上記の節において、式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に関連して、表現「不活性溶媒」は、所望の生成物の収率に不都合に影響を及ぼす様式で出発材料、試薬、中間体又は生成物と反応しない溶媒を意味する。
【０１６９】
当業者は、代わりの、及びいくつかの場合はより都合のよい様式で本発明のキナゾリン誘導体を得るため、前記の個々の方法工程を異なった順序で実施できること、及び／又は個々の反応を全経路の異なった段階で実施できることを理解するであろう（即ち、化学変換を、前記の特定の反応に関連した中間体とは異なった中間体に実施することができる）。
【０１７０】
前記方法で使用した特定の中間体は新規であり、本発明のさらなる特色を形成する。従って、前に定義した化合物、式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ及びＸＩＶ、又はそれらの塩から選択される化合物が提供される。式ＩＶの特定の化合物はメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパノエートである。式ＶＩＩＩの特定の化合物は（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミドである。中間体は、中間体の塩の形態であることができる。こうした塩は薬学的に許容できる塩である必要はない。もし、例えば、こうした塩が式Ｉのキナゾリン誘導体の製造において有用であるならば、例えば、薬学的に許容できない塩の形態の中間体を調製するのが有用であろう。
【０１７１】
生物学的アッセイ
化合物の阻害活性は細胞に基づかないタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、ならびに、移植片研究でインビボ活性を評価する前の細胞に基づいたタンパク質チロシンキナーゼアッセイで評価した。
ａ）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４チロシンキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。
【０１７２】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ４の組換え細胞内断片（それぞれ、寄託番号：Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３、及びＬ０７８６８）をクローニングし、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系において発現させた。氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％Ｔｒｉｔｏｎ−１００，１．５ｍＭのＭｇＣｌ２，１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ））＋プロテアーゼ阻害剤での処理により、これらの細胞から溶解液を調製し、次ぎに遠心分離により澄明化した。
【０１７３】
これら組換えタンパク質の構成的キナーゼ活性を、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニン、及びチロシンの６：３：１の比のランダム共重合体より作製された）をリン酸化する能力によって決定した。具体的には、Ｍａｘｉｓｏｒｂ（商標）９６ウェル免疫プレートを合成ペプチドでコートした（１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中の０．２μｇのペプチドを４℃で一夜インキュベートした）。プレートを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中、室温で洗浄し、過剰の結合されていない合成ペプチドを除去した。ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２活性を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（室温でｐＨ７．４）、それぞれの酵素のＫｍ濃度でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．０５％のトリトンＸ−１００において、ＤＭＳＯ（最終濃度：２．５％）中の試験化合物とともに、ペプチドコート済みプレートにおける室温で２０分間のインキュベーションによって評価した。アッセイの液体成分の除去により反応を止め、続いてこのプレートをＰＢＳ−Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水）で洗浄した。
【０１７４】
この反応の固定化ホスホ−ペプチド産物を免疫学的な方法によって検出した。はじめに、マウスにおいて産生した抗ホスホチロシン一次抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製の４Ｇ１０）とともに、プレートを室温で９０分間インキュベートした。しっかりと洗浄した後で、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役ヒツジ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ製のＮＸＡ９３１）でプレートを室温で６０分間処理した。さらなる洗浄の後、２２’−アジノ−ジ［３−エチルベンゾチアゾリンスルホネート（６）］二アンモニウム塩結晶（Ｒｏｃｈｅ製のＡＢＴＳ（商標））を基質として使用する比色定量により、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を測定した。
【０１７５】
発色及びそれによる酵素活性の定量は、Molecular Devices ThermoMaxマイクロプレートリーダーによる４０５ｎｍでの吸光度の測定により行なった。所与の化合物のキナーゼ阻害をＩＣ５０値として表した。これは、このアッセイにおいてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。リン酸化の範囲は、陽性（担体＋ＡＴＰ）及び陰性（担体−ＡＰＴ）対照の数値より算出した。
ｂ）ＥＧＦＲ推進性のＫＢ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト腫瘍細胞株、ＫＢ細胞（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）より入手）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１７６】
ＫＢ細胞を、３７℃で７．５％のＣＯ２空気インキュベーターにおいて、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、ストックフラスコより細胞を採取した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出した後で、３７℃、７．５％のＣＯ２で、２．５％木炭処理血清、１ｍＭグルタミン、及び非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中、９６ウェルプレートのウェルにつき１．２５ｘ１０３細胞の密度で細胞を播き、４時間静置した。
【０１７７】
プレートへの吸着の後、ＥＧＦ（１ｎｇ／ｍｌの最終濃度）を含めるか又は含めずに、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（最終０．１％）中の様々な濃度の化合物を含めるか又は含めないで細胞を処理してから、４日間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（ストック：５ｍｇ／ｍｌ）を添加して２時間後に細胞数を決定した。次いで、ＭＴＴ溶液を吸引により除去し、プレートを穏やかに空気乾燥させて、１００μｌのＤＭＳＯの添加により細胞を溶解した。
【０１７８】
Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーを使用し、この可溶化細胞の吸光度を５４０ｎｍで読み取った。増殖の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。陽性（担体＋ＥＧＦ）及び陰性（担体−ＥＧＦ）対照の数値より増殖の範囲を算出した。
ｃ）クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイ
この免疫蛍光エンドポイントアッセイは、標準法を使用して完全長ｅｒｂＢ２遺伝子でＭＣＦ７細胞をトランスフェクトすることにより発生され、完全長野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過剰発現する細胞株（以後「クローン２４」細胞）であるＭＣＦ７（乳癌）由来細胞株におけるｅｒｂＢ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１７９】
クローン２４細胞を３７℃で７．５％のＣＯ２空気インキュベーターにおいて、増殖培地（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン及び１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有する、フェノールレッドを含んでいないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））において培養した。ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４、Gibco No.10010-015）中で一回洗浄することによりＴ７５ストックフラスコから細胞を採取し、２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して採取した。細胞を増殖培地に再懸濁した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出した後に増殖培地に希釈し、透明底９６ウェルプレート(Packard, No. 6005182)内に、ウェルにつき１ｘ１０４細胞の密度で播いた（１００μｌ中）。
【０１８０】
３日後、増殖培地をウェルから除去し、ｅｒｂＢ阻害剤化合物を含む又は含んでいない１００μｌのアッセイ培地（フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ、２ｍＭグルタミン、１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８）で置き換えた。４時間、プレートをインキュベーターに戻し、次いで、各ウェルに２０μｌの２０％ホルムアルデヒド含有ＰＢＳ溶液を加え、プレートを室温で３０分間放置した。この固定液をマルチチャンネルピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウェルに添加し、次ぎにマルチチャンネルピペットで除去し、次ぎに各ウェルに５０μｌのＰＢＳを添加した。プレートを次ぎに封じ、４℃で２週間保存した。
【０１８１】
免疫染色を室温で実施した。プレート洗浄機を使用して細胞を２００μｌのＰＢＳ／Tween20 （１袋のＰＢＳ／Tween 乾燥粉末（Sigma,No. P3563）を１Ｌの２回蒸留Ｈ２Ｏに添加することにより作製）で１回洗浄し、各ウェルに１００μｌの０．５％トリトンＸ−１００／ＰＢＳを添加して細胞を透過性とした。１０分後、プレートを２００μｌのＰＢＳ／Tween20 で洗浄し、次ぎにウェル当たり１００μｌのブロッキング溶液（５％Marvel乾燥脱脂乳（Nestle）を含むＰＢＳ）を添加し、プレートを１５分間インキュベートした。プレート洗浄機でブロッキング溶液を除去した後、ブロッキング溶液で１：２５０に希釈した３０μｌのウサギポリクローナル抗ホスホｅｒｂＢ２  ＩｇＧ抗体（エピトープ  ホスホＴｙｒ１２４８、SantaCruz,No. SC-12352-R）を各ウェルに添加し、２時間インキュベートした。次ぎにプレート洗浄機を使用してこの一次抗体溶液をウェルから除去し、続いてプレート洗浄機を使用し、２００μｌのＰＢＳ／Tween20で２回洗浄した。各ウェルに１００μｌのブロッキング溶液を添加し、プレートを１０分間インキュベートした。次いで、ブロッキング溶液で１：７５０に希釈した３０μｌのAlexa-Fluor 488ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Molecular Probes,No. A-11008）を各ウェルに添加し、この時点以後、可能な限り、プレートを光暴露から防護した（この段階では黒のバッキングテープで封じることにより）。プレートを４５分間インキュベートし、次ぎに、二次抗体溶液をウェルから除去し、続いてプレート洗浄機を使用し、２００μｌのＰＢＳ／Tween20で３回洗浄した。次ぎに１００μｌのＰＢＳを各プレートに加え、１０分間インキュベートし、プレート洗浄機を使用して除去した。次ぎに５０μｌのＰＢＳを各ウェルに加え、プレートを黒バッキングテープで再び封じ、分析するまで４℃で保存した。プレートは免疫染色が完了してから６時間以内に分析した。
【０１８２】
各ウェル中の蛍光シグナルは、レーザー走査により発生されたイメージの特色を迅速に定量するために使用し得るプレートレーダー、Acumen Explorer Instrument（Acumen Bioscience Ltd.）を使用して測定した。該装置は、前もって設定された閾値より上の蛍光物体の数を測定するために設定されており、このことはｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の尺度を提供する。各化合物について得られた蛍光用量応答データは適したソフトウェアパッケージ（Originのような）へ搬送し、カーブフィッティング分析を実行した。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害をＩＣ５０値として表した。これは、ｅｒｂＢ２リン酸化シグナルの５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。
ｄ）インビボＢＴ４７４Ｃ異種移植片アッセイ
このアッセイは、雌性スイス無胸腺マウス（Alderley Park，ｎｕ／ｎｕ遺伝型）において異種移植片として増殖させたＢＴ−４７４腫瘍細胞株の特定の変異体の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する(Baselga,J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831)。
【０１８３】
ＢＴ−４７４腫瘍細胞株（ヒト乳癌）はBaselga博士（Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain）から得た。この細胞株をサブクローニングし、特定の集団（以後、「ＢＴ４７４Ｃ」と称する）を得た。
【０１８４】
雌性スイス無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝型）マウスを、Alderley Parkにおいて陰圧アイソレータ（PFISystems Ltd.）で飼育して管理した。１２時間の明／暗周期の遮蔽施設にマウスを収容し、滅菌された食餌及び水を自由に摂取させた。すべての手順は、８週齢以上のマウスに対して実施した。ＢＴ４７４Ｃ腫瘍細胞異種移植片を、ドナーマウスの後脇腹に動物当たり１００μｌの５０％Matrigel含有無血清培地中の１ｘ１０７個の新鮮培養細胞を皮下注射することによって樹立した。動物には安息香酸エストラジオール（Mesalin, Intravet UK 、０．２ｍｇ／ｍｌ）を補給した；細胞移植前日に１００μｇ／動物を皮下に注射し、続いて毎週５０μｇ／動物のブースト；又は細胞移植前日に０．５ｍｇの２１日放出エストロゲンペレット（Innovative Research of America）の移植により。一例として、移植１４日後の選択で、マウスを１０の群へ無作為化した後で、０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与する化合物又は担体対照で処理した。式：（長さｘ幅）ｘ√（長さｘ幅）ｘ（π／６）（ここで、「長さ」は腫瘍の最長径であり、「幅」は対応する垂線である）を使用して、両側のVernierカリパス測定により、週２回、腫瘍体積を評価した。対照群と処置群について腫瘍体積の平均変化の比較により試験の開始からの増殖阻害を算出し、スチューデントｔ検定を使用して、２つの群間の統計学的有意差を評価した。
ｅ）ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖アッセイ
ＢＴ４７４Ｃ細胞は、上で議論したような、インビボコンピテント細胞のサブクローン化集団である。
【０１８５】
ＢＴ４７４Ｃアッセイは、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩−Promega G1111）エンドポイントに基づいた細胞増殖アッセイであり、４日間にわたる細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。細胞は、３７℃で７．５％ ＣＯ２空気インキュベーターにおいて、増殖培地（１０％ウシ胎児血清、１０％Ｍ１サプリメント（AstraZeneca 内部供給）、１％オキサロ酢酸を含有する、フェノールレッドを含んでいないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））中で対数期まで増殖させた。細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４、Gibco No.10010-015）中で一回洗浄することによりストックフラスコから採取し、２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して取り出した。細胞をアッセイ培地（１０％木炭／デキストラン処理ウシ胎児血清、１０％Ｍ１サプリメント、１％オキサロ酢酸を含有する、フェノールレッドを含んでいないダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ））に再懸濁した。血球計を使用して細胞密度を測定し、トリパンブルー溶液を使用して生存能力を算出した後にアッセイ培地にさらに希釈し、透明底９６ウェルプレート（Costar 3598）内に、ウェルにつき１ｘ１０４細胞の密度で播いた（１００μｌ中）。一つの余分のプレートを、０日目の対照プレートとして働くようにセットした。４時間後、用量応答の形式で、１００％ＤＭＳＯ（Sigma D5879）に連続的に希釈された試験化合物を含有するアッセイ培地を、３重にプレートにわたって加えた。０日目のプレートはＭＴＳ溶液（テトラゾリウム化合物−フェナジンエトスルフェート（ＰＥＳ−Sigma P4544）／ＰＢＳにＭＴＳ粉末を溶解して作製）で処理し、２時間インキュベートした後、１０％ＳＤＳの添加により反応を停止した。プレートを分光光度計上、４９０ｎｍで読み取った。
【０１８６】
アッセイプレートは３７℃で４日間放置し、次いで、活性細胞により可溶性ホルマザン生成物に変換されるＭＴＳ溶液（上記）で処理した。プレートを２時間インキュベートした後、１０％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）の添加により反応を停止し、プレートを分光光度計上、４９０ｎｍで読み取ると、変換された色素の濃度に応じた吸光度値を与える。
【０１８７】
各化合物で得られた用量応答データを適したソフトウェアパッケージ（Originのような）へ搬送し、カーブフィッティング分析を実行した。ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖の阻害はＩＣ５０値（log/linプロットの使用によりＧＩ５０として算出した−０日目吸光度値より上のデータを分析して）として表した。これは、細胞増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされる化合物の濃度の算出によって決定した。
ｆ）ｈＥＲＧコードカリウムチャンネル阻害アッセイ
ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）ＨＴのための細胞培養：
Perssonらにより記載されているｈＥＲＧ発現チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞（Persson, F., Carlsson, L., Duker, G., and Jacobson, I., Blocking characteristics of hERG, hNav1.5, and hKvLQT1/hminK after administration of the novel anti-arrhythmic compound AZD7009., J Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 329-341.2005）を、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び０．６ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（全てSigma）含有Ｆ−１２  Ｈａｍ培地中、加湿雰囲気下（５％ＣＯ２）、３７℃でセミコンフルエンス（semi-confluence）まで増殖させた。使用に先だって、前もって温めた（３７℃）Versene １：５，０００（Invitrogen）の３ｍｌを使用して単層を洗浄した。この溶液を吸引後、さらに２ｍｌのVersene１：５，０００を加え、フラスコをインキュベーター中、３７℃で６分間インキュベートした。次ぎに、穏やかにたたくことにより細胞をフラスコの底から剥離させ、１０ｍｌのダルベッコ−カルシウム（０．９ｍＭ）及びマグネシウム（０．５ｍＭ）含有ＰＢＳ（ＰＢＳ；Invitrogen）をフラスコに加え、１５ｍｌの遠心管内に吸引した後、遠心分離した（５０ｇ、４分）。生じた上清を廃棄し、ペレットを３ｍｌのＰＢＳに穏やかに再懸濁した。０．５ｍｌの細胞懸濁液をとり、トリパンブルー排除（Cedex；Innovatis）に基づいて生きている細胞数を決定し、細胞再懸濁液容量をＰＢＳで調節して所望の最終細胞濃度を得た。IonWorks（登録商標）ＨＴの電位オフセットを調節するために使用されたＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞が同様に使用するために維持され及び調製された。
【０１８８】
IonWorks（登録商標）ＨＴ電気生理学：
この装置の原理及び操作は、Schroederらにより記述されている(Schroeder, K., Neagle, B., Trezise, D. J., and Worley, J., Ionworks HT: a new high-throughput electrophysiology measurement platform, J Biomol Screen, 8, 50-64, 2003) 。簡単には、本テクノロジーは３８４ウェルプレート（PatchPlate（登録商標））に基づいており、それにおいては二つの分離された液体チャンバーを分離している小孔上に細胞を位置させる及び保持するために吸引を使用することにより各ウェルにおいて記録が試みられる。シーリングが起こったら、PatchPlate（登録商標）の上側の溶液はアンホテリシンＢを含有するものに交換する。このことは各ウェル中の孔を覆っている細胞膜のパッチを透過可能にし、そして事実上、穿孔全細胞パッチクランプ記録を行うことを可能にする。
【０１８９】
IonWorks（登録商標）ＨＴ（Essen Instrumentsからのベータ試験機）は、以下の方法で室温（〜２１℃）にて操作した。「緩衝液」位置のリザーバーに４ｍｌのＰＢＳを、そして「細胞」位置に前記ＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液を加えた。試験されるべき化合物を含有する（それらの最終試験濃度の３Ｘ）９６ウェルプレート（Ｖ底、Greiner Bio-one）を「プレート１」位置に置き、PatchPlate（登録商標）をPatchPlate（登録商標）ステーションに固定した。各化合物プレートを１２カラムに配置し、１０の８ポイント濃度−効果曲線が作図されることを可能にする；プレート上の残りの２カラムは、アッセイベースラインを決めるためのビヒクル（最終濃度０．３３％ＤＭＳＯ）及び１００％阻害レベルを決めるためのシサプリドの過最大ブロッキング濃度（最終濃度１０μＭ）で占められた。次いでIonWorks（登録商標）ＨＴのフルイディクスヘッド（Ｆ−ヘッド）でPatchPlate（登録商標）の各ウェルに３．５μｌのＰＢＳを加え、その下側は以下の成分を有する（ｍＭで）「内部」溶液を灌流した：Ｋ−グルコン酸１００、ＫＣｌ４０、ＭｇＣｌ２３．２、ＥＧＴＡ３及びＨＥＰＥＳ５（全てSigma）（１０ＭのＫＯＨを使用してｐＨ７．２５〜７．３０に）。刺激し及び除泡した後、PatchPlate（登録商標）を動き回る電子ヘッド（Ｅ−ヘッド）で孔試験を実行する（即ち、各ウェルが開いているかどうかを決定するために電圧パルスを適用する）。Ｆ−ヘッドは次ぎに３．５μｌの前記細胞懸濁液をPatchPlate（登録商標）の各ウェル内に分注し、細胞に２００秒与えて、各ウェル中の孔に到達させ及びシールする。これに続き、PatchPlate（登録商標）を動き回るＥ−ヘッドにて、各ウェルで得られたシール抵抗を決定する。次ぎに、PatchPlate（登録商標）の上側の溶液を、以下の成分（ｍＭで）を有する「アクセス」溶液に交換した：ＫＣｌ  １４０、ＥＧＴＡ  １、ＭｇＣｌ２  １及びＨＥＰＥＳ  ２０（１０Ｍ  ＫＯＨを使用してｐＨ７．２５〜７．３０に）＋１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ（全てSigma）。パッチ穿孔を起こすために９分間放置した後、PatchPlate（登録商標）４８ウェルを一度に動き回るＥ−ヘッドにて、プレ化合物ｈＥＲＧ電流測定を得た。Ｆ−ヘッドは次いでPatchPlate（登録商標）上の４ウェルに化合物プレートの各ウェルからの３．５μｌの溶液を加えた（各ウェルにおいて最終ＤＭＳＯ濃度は０．３３％であった）。これは化合物の持ち越しの影響を最小化するため、最も薄いものから最も濃いウェルへ移動することにより行った。およそ３分半のインキュベーション後、Ｅ−ヘッドは、PatchPlate（登録商標）のすべて３８４ウェルを動き回らせて、ポスト化合物ｈＥＲＧ電流測定を得た。このようにして、非蓄積的濃度効果曲線を作り出すことができ、ウェルの十分なパーセンテージにおいて許容基準を提供しており、試験化合物の各濃度の効果は、一つから四つの細胞からの記録に基づいている。
【０１９０】
プレ及びポスト化合物ｈＥＲＧ電流は、−７０ｍＶでの２０ｓ間の保持、−６０ｍＶへの１６０ｍｓステップ（リークの見積もりを得るため）、−７０ｍＶへ戻る１００ｍｓステップ、＋４０ｍＶへの１ｓステップ、−３０ｍＶへの２ｓステップ及び最後に−７０ｍＶへの５００ｍｓステップから成る単一電圧パルスにより惹起された。プレ及びポスト化合物電圧パルス間で、膜電位のクランピングはなかった。電流は、電圧パルスプロトコールの開始時での＋１０ｍＶステップ間の電流誘発の見積もりに基づいて、リークが差し引かれている。電流シグナルは２．５ｋＨｚでサンプリングした。
【０１９１】
プレ及びポストスキャンｈＥＲＧ電流の大きさは、−７０ｍＶでの最初の保持期間の４０ｍｓ平均（ベースライン電流）をとり及びテ−ル電流応答のピークからこれを差し引くことによるIonWorks（登録商標）ＨＴソフトウェアーにより、リーク差し引きトレースから自動的に測定された。各ウェルでの電流誘発の許容基準は：プレスキャンシール抵抗＞６０ＭΩ、プレスキャンｈＥＲＧテール電流振幅＞１５０ｐＡ；ポストスキャンシール抵抗＞６０ＭΩであった。ｈＥＲＧ電流の阻害の程度は、ポストスキャンｈＥＲＧ電流を、各ウェルの各々のプレスキャンｈＥＲＧ電流で割ることにより評価した。
【０１９２】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬理学的特性は、予期されるように、構造上の変化に従って変動するが、一般に、式Ｉのキナゾリン誘導体により保有される活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の一つまたはそれ以上において、以下の濃度又は用量で明示することができる：
試験（ａ）：例えば、０．００１〜１μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
試験（ｅ）：例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ５０。
【０１９３】
試験（ｄ）では、本発明の試験されたキナゾリン誘導体の有効量で、生理学的に受容されない毒性を観察しなかった。試験（ｆ）は、標的及びｈＥＲＧ活性間の安全係数を示しており、ｈＥＲＧチャンネルの阻害により起こされる不整脈はありそうもないことを示唆している。従って、上に定義された式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が以下に規定される投与量範囲で投与される場合、不都合な毒性学的効果はないと予測される。
【０１９４】
例を挙げると、表Ａは本発明に従った代表的化合物の活性を例示している。表Ａのカラム２はＥＧＦＲチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害についての試験（ａ）からのＩＣ５０データを示しており；カラム３はｅｒｂＢ２チロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害についての試験（ａ）からのＩＣ５０データを示している：
【０１９５】
【表１】
2009508917.tif 000022
【０１９６】
本発明のさらなる側面によれば、前に定義された式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１９７】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微砕性散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与（例えば、微砕性散剤として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であることができる。
【０１９８】
本発明の組成物は、当該技術分野で周知の通常の医薬賦形剤を使用する通常の手順により得ることができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、一つ又はそれ以上の着色剤、甘味剤、芳香付与剤、及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１９９】
一つ又はそれ以上の賦形剤と組み合わされて単一剤形を形成する有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般的に、全組成物の約５から約９８重量％まで変動することができる適正で都合の良い量の賦形剤とともに、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇ（より適切には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）の活性剤を含有する。
【０２００】
式Ｉのキナゾリン誘導体の、治療又は予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理に従って、病態の本質及び重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与の経路により変動する。
【０２０１】
式Ｉのキナゾリン誘導体を治療又は予防の目的に使用する場合、それは一般的に、分割量で求められるならば、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が服用されるように投与される。一般に、非経口経路が利用される場合は、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、一般的に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。同様に、吸入による投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤の形態での経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明のキナゾリン誘導体を含有する。
【０２０２】
我々は、本発明のキナゾリン誘導体が抗癌特性のような抗増殖特性を保有することを見出したが、これは、それらのｅｒｂＢ、特にＥＧＦ及びより特定的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害活性から生じると考えられている。さらに、本発明に従ったより特定のキナゾリン誘導体は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼ酵素に対するよりも、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して実質的により優れた効力を保有する。こうしたキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して十分な効力を保有するので、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害するには十分な量で使用することができるが、一方ＥＧＦＲのような他のチロシンキナーゼ酵素に対してほとんど、又は実質的により低い活性しか示さない。こうしたキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的な阻害に有用である可能性があり、例えば、ｅｒｂＢ２推進性の腫瘍の有効な治療に有用であるかもしれない。
【０２０３】
従って、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼにより単独で又は一部仲介される疾患又は医学的状態の治療に有用であると期待され、即ち、該キナゾリン誘導体は、こうした治療の必要な温血動物において、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害効果を生み出すために使用することができる。このように、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の治療のための方法を提供する。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害により単独で又は一部仲介される抗増殖及び／又はアポトーシス促進、及び／又は抗浸潤の効果を生み出すために使用することができる。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、これら腫瘍細胞の増殖及び生存を推進するシグナル伝達工程に関与しているｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療に有用であると期待される。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、抗増殖効果を提供することにより、多数の過増殖性障害の治療及び／又は予防において有用であると期待される。これらの障害には、例えば、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄、及び特に、ｅｒｂＢ、より特定的にはｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ推進性腫瘍が含まれる。こうした良性又は悪性の腫瘍はいずれの組織にも影響を及ぼすことができ、白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫のような非固形腫瘍、および固形腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び膣腫瘍も含まれる。
【０２０４】
本発明のこの側面に従えば、医薬品としての使用のための、式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
従って、本発明のこの側面に従えば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発生に使用するための医薬品の製造における、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２０５】
本発明のこの側面のさらなる特色によれば、こうした治療を必要としているヒトのような温血動物において抗増殖効果を産生する方法が提供され、前記方法は、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２０６】
本発明のさらなる側面に従えば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発生に使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２０７】
本発明のさらなる側面に従えば、抗増殖効果の発生に使用するための医薬品の製造における、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供され、該効果は、ヒトのような温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することにより単独で又は一部生み出される。
【０２０８】
本発明のこの側面のさらなる特色に従うと、抗増殖効果を産生するための方法が提供され、該効果は、こうした治療を必要としている、ヒトのような温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することにより単独で又は一部生み出され、該方法は、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２０９】
本発明のさらなる側面に従うと、抗増殖効果の発生に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供され、該効果はヒトのような温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することにより単独で又は一部生み出される。
【０２１０】
本発明のさらなる側面に従うと、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼにより単独で又は一部仲介される疾患又は医学状態（例えば、本明細書に記述した癌）の治療に使用するための医薬品の製造における、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１１】
本発明のこの側面のさらなる特色に従うと、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼにより単独で又は一部仲介される疾患又は医学状態（例えば、本明細書に記述した癌）を治療するための方法が、こうした治療を必要としているヒトのような温血動物において提供され、該方法は、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
【０２１２】
本発明のさらなる側面に従うと、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼにより単独で又は一部仲介される疾患又は医学状態（例えば、本明細書に記述した癌）の治療に使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２１３】
本発明のさらなる側面に従うと、腫瘍細胞の増殖を導くシグナル伝達工程に関与している、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）のような、一つ又はそれ以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１４】
本発明のこの側面のさらなる特色に従うと、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存を導くシグナル伝達工程に関与している、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼのような、一つまたはそれ以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防又は治療の方法が、こうした治療を必要としているヒトのような温血動物において提供され、該方法は、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２１５】
本発明のさらなる側面に従うと、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存を導くシグナル伝達工程に関与している、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼのような、一つ又はそれ以上のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防又は治療に使用のための、式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２１６】
本発明のさらなる側面に従うと、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害効果を提供することに使用のための医薬品の製造における、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２１７】
本発明のこの側面のさらなる特色に従うと、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害効果が、こうした治療を必要としているヒトのような温血動物において提供するための方法が提供され、該方法は、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２１８】
本発明のさらなる側面に従うと、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼ阻害効果の提供に使用のための、式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２１９】
本発明のさらなる側面に従うと、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果を提供することに使用のための医薬品の製造における、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２２０】
本発明のこの側面のさらなる特色に従うと、選択的ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害効果を提供するための方法が、こうした治療を必要としているヒトのような温血動物において提供され、該方法は、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２２１】
本発明のさらなる側面に従うと、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果を提供することにおける使用のための、式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２２２】
「選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果」とは、式Ｉのキナゾリン誘導体が、他のキナーゼに対するよりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対してより強力であることを意味する。特に、本発明に従った化合物のいくつかは、他のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するよりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対してより強力である。例えば、本発明に従った選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害剤は、適切なアッセイにおける相対ＩＣ５０値より決定されるように、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するよりもｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍強力である（例えば、前記のように、所与の試験化合物について、クローン２４ホスホｅｒｂＢ２細胞アッセイ（細胞中のｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害活性の尺度）からのＩＣ５０値とＫＢ細胞アッセイ（細胞中のＥＧＦＲ受容体チロシンキナーゼ阻害活性の尺度）からのＩＣ５０値を比較することにより）。
【０２２３】
本発明のさらなる側面に従うと、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌の治療に使用する医薬品の製造における、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２２４】
本発明のこの側面のさらなる特色に従うと、癌、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌を治療するための方法が、こうした治療を必要としているヒトのような温血動物において提供され、該方法は、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０２２５】
本発明のさらなる側面に従うと、癌例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び膣の癌より選択される癌の治療に使用のための、式Ｉのキナゾリン誘導体又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【０２２６】
上記のように、特別な疾患の療法的又は予防的措置に必要とされる用量のサイズは、とりわけ、治療される宿主、投与の経路、そして治療されている疾患の重症度に依存して必然的に変動するものである。
【０２２７】
本発明のキナゾリン誘導体は、プロドラッグの形態で投与することができ、プロドラッグとはヒトのような温血動物において分解して本発明のキナゾリン誘導体を放出する化合物を意味する。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体の物理的特性及び／又は薬力学的特性を変化させるために使用することができる。本発明のキナゾリン誘導体が、特性修飾基を結合し得る適した基又は置換基を含有する場合に、プロドラッグを形成し得る。プロドラッグの例には、式Ｉのキナゾリン誘導体のヒドロキシ基で形成することができるインビボで切断可能なエステル誘導体、及び式Ｉのキナゾリン誘導体のアミノ基で形成することができるインビボで切断可能なアミド誘導体が含まれる。
【０２２８】
従って、本発明は、有機合成により利用可能にされた場合の、及びそれらのプロドラッグの切断を経由してヒト又は動物体内で利用可能にされた場合の、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体を含む。従って、本発明は、有機合成的手段により生成された、及び前駆体化合物の代謝を経由してヒト又は動物体内で生成されたキナゾリン誘導体も含み、式Ｉのキナゾリン誘導体は、合成的に生成されたキナゾリン誘導体又は代謝的に生成されたキナゾリン誘導体であることができる。
【０２２９】
本発明の式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容できるプロドラッグは、望まれない薬理学的活性及び過度の毒性なしにヒト又は動物体への投与に適しているとの、合理的医学判断に基づいているものである。
【０２３０】
プロドラッグの多様な形態が以下の文献に記載されている：
ａ）Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309 to 396, K. Widder, et al. 編 (Academic Press, 1985);
ｂ）Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.  Bundgaard 編, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugss”, edited by H. Bundgaard, p. 113 - 191 (1991);
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 - 38 (1992) 及び
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)。
【０２３１】
前に定義した抗増殖治療は、単独療法として適用してもよく、もしくは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法又は化学療法を伴うことができる。こうした化学療法は、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの一つまたはそれ以上を含むことができる。
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビン及び５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、そしてタキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）及びポロキナーゼ阻害剤；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような他の抗増殖／抗新生物薬及びその組合せ。
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤。
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願WO 01/94341）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼ（Heparanase）に対する抗体）。
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、こうした阻害剤には、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツツマブ［Herceptin（商標）］及び抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］）；こうした阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤も含む、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼ阻害剤を介した細胞シグナリングの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）、及びＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；が含まれる。
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害する抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ（Avastin （商標））及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；WO01/32651中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；WO 00/47212 中の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；WO 98/35985 ）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ; WO01/60814）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354号に開示されるような化合物］、及び他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］。
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤、及び国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213号に開示される化合物。
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に列挙された標的へ指向されるもの。
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ。
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボ及びインビトロアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ含む、免疫療法アプローチ。
【０２３２】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続的、又は分離的な投与により達成することができる。こうした組合せ製品は、前に記載された投与量範囲内にある本発明のキナゾリン誘導体と、承認された投与量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。
【０２３３】
本発明のこの側面によれば、前に定義した式Ｉのキナゾリン誘導体と前に定義した追加の抗腫瘍剤を癌の併用治療のために含んでなる医薬製品が提供される。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、（ヒトを含む）温血動物における使用への治療剤として主に有用であるが、それらはまた、ｅｒｂＢ受容体チロシンタンパク質キナーゼの効果を阻害することが求められる場合はいつも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発及び新たな薬理学的薬剤の探索において使用される薬理学的標準品として有用である。
【０２３４】
これから本発明を以下の非制限的実施例において説明するが、特に記載しない限り：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で与えられており、各種操作は、室温又は外界温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを使用して実施した；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで実施した；
（ｉｖ）一般に、反応の経過は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳにより追跡し、反応時間は例示のためだけに与えられている。保持時間（ｔＲ）はWaters Symmetryカラム（Ｃ１８、３．５μＭ、４．６ｘ５０ｍｍ）を取り付けたLC/MS Waters 2790/ZMD Micromass システムで測定し；検出ＵＶ２５４ｎＭ、及びＭＳ；溶出：流速２．５ｍｌ／分、直線濃度勾配：５％ギ酸を含有する９５％水−５％メタノールから５％ギ酸を含有する４０％水−５５％アセトニトリル−５％メタノール、３分で；次いで直線的勾配：５％ギ酸を含有する９５％アセトニトリル−５％メタノール、１分で；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示されており、必ずしも入念な方法の開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、特に示さなければ、重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して４００ＭＨｚで測定した；以下の略号を使用した：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，ブロード；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用された；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で与えられている；
（ｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用し、化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示されたイオン化は、電子インパクト(ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により達成された；ｍ／ｚの値が与えられている；通常、親質量を示すイオンのみが報告されている；及び特に記述されない限り、引用された質量イオンは、プロトン化された質量イオンを指す（ＭＨ）＋である；Ｍ＋に対する言及は、電子の喪失により発生された質量イオンに対するものである；及びＭ−Ｈ＋に対する言及は、プロトンの喪失により発生された質量イオンに対するものである；
（ｘｉ）特に記述しない限り、非対称的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含んでいる化合物は分割されていない；
（ｘｉｉ）合成が前の実施例に記載されたものと類似していると記載されている場合、使用された量は、前の実施例で使用されたものに相当するミリモル比で使用された；
（ｘｉｉｉ）すべてのマイクロ波反応はPersonal Chemistry EMRYS（登録商標） Optimizer EXPマイクロ波合成機で実施した；
（ｘｉｖ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条件を使用するWatersの装置で実施した：
カラム：３０ｍｍｘ１５ｃｍ  Xterra Waters、Ｃ１８、５ｍｍ
溶媒Ａ：１％酢酸含有水溶液又は２ｇ／ｌ炭酸アンモニウム含有水溶液；
溶媒Ｂ：アセトニトリル；
流速：４０ｍｌ／分；
実行時間：５〜９５％Ｂの濃度勾配１０分を含む１５分間；
波長：２５４ｎｍ；
注入量：２．０〜４．０ｍｌ；
（ｘｖ）以下の略語が使用された：
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート；
ＤＴＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート；
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
エーテル：ジエチルエーテル；及び
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【０２３５】
実施例１
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド
メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパノエート(１６０ｍｇ、０．３５ｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）−エタノール（２ｍｌ）攪拌懸濁液を、マイクロ波反応器中、１００℃で２０分間加熱した。２−（メチルアミノ）−エタノールを高真空下で蒸発し、残渣を水及びＤＣＭに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、ゴム状物質になるまで蒸発させた。表題化合物をクロマトグラフィー（シリカ、５％２Ｍ  ＮＨ３−メタノール含有ＤＣＭ）で分離し、エーテルで摩砕した後に白色固形物を得た（１３４ｍｇ、７７％）; NMRスペクトル(393K) 1.64 (d, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.41-3.66 (m, 5H), 4.39 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.77 (q, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.69 (td, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.69 (s, 1H); 質量スペクトル MH+497。
【０２３６】
出発物質として使用したメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノエートは以下のように製造した：
５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６４ｇ）の塩化チオニル（１０ｍｌ）懸濁液にＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加え、そして混合物を８０℃で６時間攪拌及び加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をトルエン（２０ｍｌ）と共沸した。生じた固形物を勢いよく攪拌した飽和水素炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、砕いた氷（５０ｇ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物に、５℃以下の温度に保つように少量ずつ加えた。有機相を分離し、乾燥し、濃縮すると４−クロロ−５−フルオロキナゾリンを固形物として得、それはさらに精製することなく使用した（１．８２ｇ、９９％）; NMRスペクトル(300MHz、CDCl3) 7.35 - 7.45 (m, 1H), 7.85 - 7.95 (m, 2H), 9.0 (s, 1H)。
【０２３７】
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１０．７７ｇ、５９ｍｍｏｌ）及び５−アミノインドール（７．８０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２００ｍｌ）撹拌部分溶液を４時間加熱還流した。外界温度まで冷却し、生成物の塩酸塩を濾過し、イソプロパノール及びエーテルで洗浄した。該塩を水／エタノールと加熱し、部分溶液をアンモニア水で塩基性とした。沈殿した５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イルキナゾリン−４−アミンを濾取し、水で洗浄した（１５．４６ｇ、９４％); NMRスペクトル(300 MHz) 6.42 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 11.08 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 279。
【０２３８】
５−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イルキナゾリン−４−アミン（４．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２−ピコリルクロリド塩酸塩（２．５８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍｌ）撹拌部分溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物をわずかに冷却しながら外界温度に維持し、次ぎに１８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）の添加によりクエンチし、高真空下で蒸発した。残渣を２．５ＭのＮａＯＨ水溶液及びＤＣＭ間に分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）で精製し、エーテルで摩砕して結晶化すると５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン４−アミン（１．３４ｇ、２４％）を得た; NMRスペクトル(300 MHz) 5.52 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.58 (d,1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.07 (d, 1H); 質量スペクトル MH+370。
【０２３９】
攪拌したアリルアルコール（１２ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％鉱油、５１２ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、続いて５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（１．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を冷却しながら少量ずつ添加した。混合物を８０℃で２時間、次ぎに９０℃で４時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍｌ）の添加によりクエンチし、蒸発させた。残渣を水及びＤＣＭ間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、ゴム状物質にまで蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（シリカ、２〜５％２Ｍ  ＮＨ３−メタノール含有ＤＣＭ）で精製し、エーテル／イソヘキサンで摩砕して結晶化すると５−（アリルオキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（１．００ｇ、７７％）を得た; NMRスペクトル(300 MHz) 4.90 (d, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.4-5.6 (m, 2H), 6.2-6.35 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.06 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 408。
【０２４０】
５−（アリルオキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン（０．９９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）の攪拌溶液に窒素下、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸としても知られている／５２５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間攪拌すると、その間に沈殿物が分離し、それを濾取してＴＨＦで洗浄した。この物質を水に懸濁し、２Ｎ塩化水素水溶液の添加により溶解させた。アンモニア水の添加により固形物が再沈殿し、黄色結晶固形物を濾過し、水で洗浄すると４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール（７１１ｍｇ、８０％）を得た; NMRスペクトル(300 MHz) 5.50 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 12.42 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 368。
【０２４１】
４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−オール（６８４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート(２９０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン（７３１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）の攪拌部分溶液に、ＤＴＡＤ（６４２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌すると、透明溶液となった。溶液を２Ｎ塩化水素水で抽出し、有機相を廃棄した。水相をアンモニア水で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると油状物が得られ、それをエーテルでの摩砕により結晶化するとメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパノエート(７３２ｍｇ、８７％）を得た; NMRスペクトル(300 MHz) 1.70 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.47-5.53 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 10.36 (s, 1H); 質量スペクトル MH+454。
【０２４２】
実施例２
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド
２．０Ｍジメチルアミンのメタノール（１０ｍｌ）攪拌溶液に、４Ａモレキュラーシーブパウダー（２ｇ）、続いてメチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノエート(実施例１、出発物質の製法に記載されているように得た、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ)を加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、アンモニア水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、ゴム状物質にまで蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４％メタノール／ＤＣＭ）で精製し、蒸発させると表題化合物を無定型泡状物質として得た（１３３ｍｇ、６６％）; NMRスペクトル(500MHz, 373K) 1.62 (d, 3H), 2.91 (s, 6H), 5.48 (s, 2H), 5.75 (q, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.70 (td, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.72 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 467。
【０２４３】
実施例３
５−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
モルホリン（２ｍｌ）のメタノール（１０ｍｌ）攪拌溶液に、４Ａモレキュラーシーブパウダー（２ｇ）を添加した。１０分撹拌後、メチル（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノエート(実施例１、出発物質の製法に記載されているように得た、２９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を７日間攪拌した。反応混合物を濾過し、数滴の２．５ＭのＮａＯＨ水溶液を加えた（残存エステルを加水分解するため）。１５分撹拌後、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、アンモニア水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、ゴム状物質にまで蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／ＤＣＭ）で精製すると、蒸発後、表題化合物を無定型泡状物質として得た（１３０ｍｇ、４０％）; NMRスペクトル(373K) 1.62 (d, 3H), 3.56-3.67 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 5.78 (q, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, H), 8.18 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.73 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 509。
【０２４４】
実施例４
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２．２ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に加えた混合物を４５℃で２時間攪拌した。１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１８３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発させた。アセトニトリル（５ｍｌ）を添加した。混合物を７５℃で２時間攪拌した。冷却後、溶媒を真空下で蒸発した。残渣を６Ｎメタノール性アンモニアで希釈し、溶媒を真空下で蒸発した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：３％〜５％メタノール含有ＤＣＭ）で精製すると表題化合物を淡黄色固形物として得た（２５７ｍｇ、７１％）; NMRスペクトル(CDCl3) 1.74 (d, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.39 (q, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.60 (s, 1H); 質量スペクトル 473。
【０２４５】
出発物質として使用した、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミドは以下のように製造した：
水素化ナトリウム（１．２４ｇ、油中６０％、３１ｍｍｏｌ）を５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、WO96/09294、２８及び２９ページに記載されているように製造）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に２５℃の温度を維持しながら少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分攪拌した。クロロメチルピバレート(４．４５ｍｌ、３１ｍｍｏｌ)を室温で３時間かけて添加した。追加の水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びクロロメチルピバレート(０．６７ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ)を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸発させた後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−石油エーテル、６：４〜８：２）で精製すると、(５−メトキシ−４−オキソキナゾリン３（４Ｈ）−イル)メチルピバレートを白色固形物として得た（７．４ｇ、９０％）；ＨＰＬＣｔＲ  ２．６９分；質量スペクトル MH+291。
【０２４６】
（５−メトキシ−４−オキソキナゾリン３（４Ｈ）−イル）メチルピバレート(７．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍｌ）溶液に臭化マグネシウム（７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１時間攪拌した。冷却後、溶媒を高真空下で蒸発させた。希酢酸（１００ｍｌの水に１５ｍｌ）を添加した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５の存在下、高真空下で乾燥すると(５−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバレートを白色固形物として得た（６．３３ｇ、９０％）；NMRスペクトル(CDCl3) 1.23 (s, 9H), 5.93 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.21 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 277。
【０２４７】
（５−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルピバレート(８ｇ、２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルラクトアミド（５．１ｇ、４３．５ｍｍｏｌ； Larcheveque M., Synthesis 1986, 1, 60 に記述されているように製造）のＤＣＭ（３００ｍｌ）氷冷溶液に、ＤＴＡＤ（１３．３４ｇ、５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣を６Ｎメタノール性アンモニア（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテル中で摩砕した。生じた固形物を濾過し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：３〜５％メタノール含有ＤＣＭ）で精製すると、(２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミドを白色固形物として得た（５．４ｇ、７１％）; NMRスペクトル(CDCl3) 1.77 (d, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 5.10 (q, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.00 (s, 1H); 質量スペクトル MH+262。
【０２４８】
出発物質として使用した１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミンは以下のように製造した：
５−ニトロインドール（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）氷冷溶液に水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分攪拌した。２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール（６６０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ；Dondoni A. et al, Tetrahedron, 1988, 44, 2021に記載されているように製造した）を添加し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。冷却後、高真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を水及びジクロロメタンに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中、４０％〜６０％酢酸エチル）で精製すると、５−ニトロ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを明黄色固形物として得た（８３６ｍｇ、８８％）; NMRスペクトル(CDCl3) 5.67 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.61 (d, 1H)。
【０２４９】
５−ニトロ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（５０ｍｇ）のメタノール（６０ｍｌ）混合物を１気圧下で水素化した。水素の吸収が止んだら、混合物をセライト上で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：１％〜３％メタノール含有ＤＣＭ）で精製すると、１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミンを灰色がかった白色固形物として得た（４５０ｍｇ、８５％）; NMRスペクトル(CDCl3) 3.50 (m, 2H), 5.53 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.72 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 230。
【０２５０】
実施例５
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［４−（｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝プロパンアミド
実施例４と同一の手順を使用し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−アミン（２６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応させると表題化合物を白色固形物として得た（２８０ｍｇ、５７％); NMRスペクトル(CDCl3) 1.74 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.40 (q, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.62-7.48 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1H); 質量スペクトル 487。
【０２５１】
出発物質として使用した１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−アミンは、実施例４、出発物質に記載された手順に従って、５−ニトロインドール及び５−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール（Maharani S.H. et al, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 4461に記載されているように製造）から作製した：
１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：収量：１．３ｇ、７７％; NMRスペクトル(CDCl3) 2.65 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.59 (s, 1H); 質量スペクトル MH+274。
【０２５２】
１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−アミン：淡色固形物、収量：１．０ｇ、９０％; NMRスペクトル(CDCl3) 2.61 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.48 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 244。
【０２５３】
実施例６
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド
実施例４と同一の手順を使用し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応させると表題化合物を淡色固形物として得た（１９８ｍｇ、７３％）; NMRスペクトル(CDCl3) 1.74 (d, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 5.38 (q, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.79 (s, 1H); 質量スペクトル 473。
【０２５４】
出発物質として使用した１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミンは、実施例４、出発物質に記載された手順に従って、５−ニトロインドール及び４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール（炭酸水素ナトリウム水溶液による中和、ジクロロメタンでの抽出、硫酸マグネシウムでの有機層の乾燥、及び溶媒の蒸発により４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール塩酸塩から分離）から作製した：
５−ニトロ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール：収量：１．７５ｇ、９１％; NMRスペクトル(CDCl3) 5.54 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)。
【０２５５】
１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン: 収量：０．７ｇ、７２％；NMRスペクトル(CDCl3) 3.48 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 8.78 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 230。
【０２５６】
実施例７
（２Ｒ）−２−｛［４−（｛１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミノ）キナゾリン−５−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例４と同一の手順を使用し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−アミン（２０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を反応させると表題化合物を白色固形物として得た（２００ｍｇ、５４％）; NMRスペクトル(CDCl3) 1.74 (d, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.40 (q, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H),  7.12 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.59 (s, 1H); 質量スペクトル 485。
【０２５７】
出発物質として使用した、１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−アミンは実施例４出発物質に記載された手順に従って５−ニトロインドール及び５−（クロロメチル）−２−フルオロピリジン（Pesti J.A. et al, J. Org. Chem., 2000, 65, 7718に従って製造）から作製した:
１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：収量：４５０ｍｇ、６１％; NMRスペクトル(CDCl3) 5.39 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H)。
【０２５８】
１−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−アミン：収量：３５０ｍｇ、９４％；質量スペクトル 242。
【０２５９】
実施例８
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例４と同一の手順を使用し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応させると表題化合物を淡色固形物として得た（１８８ｍｇ、６７％）; NMRスペクトル(CDCl3) 1.73 (d, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.38 (q, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.98-6.88 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H); 質量スペクトル 484。
【０２６０】
出発物質として使用した、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンは実施例４、出発物質に記載された手順に従って、５−ニトロインドール及び３−フルオロベンジルブロミドから作製した：
１−（３−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：収量：１．６５ｇ、９９％; NMRスペクトル(CDCl3) 5.37 (s, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 8.09 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H)。
【０２６１】
１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン：収量：０．８８ｇ、９９％; NMRスペクトル(CDCl3) 3.48 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.23 (m, 1H)。
【０２６２】
実施例９
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例４と同一の手順を使用し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１．１当量）を反応させると表題化合物をベージュ色の泡状物質として得た（１８７ｍｇ、４５％）; NMRスペクトル(CDCl3) 1.74 (d, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.38 (q, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 496。
【０２６３】
出発物質として使用した、１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミンは実施例４、出発物質に記載された手順に従って、但し、第二工程における触媒として、１０％Ｐｄ／Ｃを使用して、５−ニトロインドール及び３−メトキシベンジルクロリドから作製した：
１−（３−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：収量：１．３６ｇ、７８％; NMRスペクトル(CDCl3) 3.74 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 8.61 (s, 1H)。
【０２６４】
１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−アミン: 収量：３５９ｍｇ、９４％； NMRスペクトル(CDCl3) 3.72 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.61-6.68 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.19 (t, 1H)。
【０２６５】
実施例１０
（２Ｒ）−２−［（４−｛［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例４と同一の手順を使用し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び２−［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（１．１当量）を反応させると、表題化合物をベージュ色の泡状物質として得た（２２３ｍｇ、５９％）;  NMRスペクトル(CDCl3) 1.73 (d, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.40 (q, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.58 (t, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.68 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 491。
【０２６６】
出発物質として使用した、２−［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾニトリルは、実施例４、出発物質に記載された手順に従って５−ニトロインドール及び２−ブロモメチルベンゾニトリルから作製した：
２−［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル：収量：１．７６ｇ（１００％）;  NMRスペクトル(CDCl3) 5.60 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.62 (s, 1H)。
【０２６７】
２−［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル: 収量: ２６０ｍｇ（６５％）；NMRスペクトル(CDCl3) 5.47 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.69 (d, 1H); 質量スペクトル MH+248。
【０２６８】
実施例１１
（２Ｒ）−２−［（４−｛［６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例４と同一の手順を使用し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させると、表題化合物を白色固形物として得た（７５ｍｇ、６２％）;  NMRスペクトル(CDCl3) 1.80 (d, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.30 (q, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 8.60 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.4 (m, 1H); 質量スペクトル 485。
【０２６９】
出発物質として使用した６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミンは以下のように作製した：
水素化ナトリウム（６１２ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ、油中６０％）をフタルイミド（１．８６７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分攪拌した。１，２−ジフルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（２．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を２Ｎ塩酸に注いだ。沈殿物を水で洗浄し、ＤＣＭに溶解した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると２−（２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを固形物として得た（２．６４ｇ、６９％）; NMRスペクトル(CDCl3) 2.58 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.93 (m, 2H)。
【０２７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．５２ｍｌ；２５ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．６５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、溶媒を高真空下で蒸発させた。混合物をＤＣＭに溶解し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗暗赤色固形物を得た。この固形物をＤＭＦ（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３ｇ）の存在下、６０ＰＳＩ下で４８時間水素化した。触媒の濾過後、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：３％酢酸エチル含有ＤＣＭ）で精製すると、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを淡色固形物として得た（２００ｍｇ、９％）; NMRスペクトル 6.53 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 11.42 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 281。
【０２７１】
水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、油中６０％）を、２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）氷冷溶液に加えた。２−ピコリルクロリド塩酸塩（２１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。追加の水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、油中６０％）を少量ずつ加え、混合物を出発物質の消失まで攪拌した。混合物を水に注ぎ、ｐＨ４．５まで酸性化した。沈殿物を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥した。生じた固形物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（１１９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：５％酢酸エチル含有ＤＣＭ）で精製すると２−［６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを固形物として得た（１１０ｍｇ、２８％）；質量スペクトルMH+372。
【０２７２】
ヒドラジン水和物（１９μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−［６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、混合物をＤＣＭで希釈した。不溶物を濾過した。生じた濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：２０％酢酸エチル含有ＤＣＭ）で精製すると６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミンを固形物として得た（５４ｍｇ、７６％）; NMRスペクトル 4.53 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 8.53 (m, 1H); 質量スペクトル MH+242。
【０２７３】
実施例１２
（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝キナゾリン−５−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例４と同一の手順を使用し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル］オキシ］プロパンアミド（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応させると表題化合物を白色固形物として得た（１８０ｍｇ、７５％）;  NMRスペクトル(CDCl3) 1.82 (d, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.32 (q, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 10.3 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 485 。
【０２７４】
出発物質として使用した４−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミンは以下のように作製した：
水素化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、油中６０％）を、フタルイミド（７．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分攪拌した。２，３−ジフルオロ−６−ニトロベンゼンエタノール（１０．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ、ＷＯ２００２／０２８８２５、５０ページに記載されているように製造した）を添加し、混合物を７０℃で１８時間加熱した。追加の水素化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、油中６０％）を少量ずつ加え、混合物を７０℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、酢酸（１ｍｌ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を２Ｎ塩酸に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、高真空下で残渣を乾燥し、生じた油状物をＤＣＭに溶解した（２００ｍｌ）。２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（３．２５ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：４０％酢酸エチル含有石油エーテル）で精製すると、２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロフェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを黄色固形物として得た（６．１ｇ、３９％）; NMRスペクトル(CDCl3) 3.29 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.99 (m, 2H)。
【０２７５】
２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロフェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）存在下、６０ＰＳＩ下で１８時間水素化した。触媒を濾過後、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル中で摩砕し、真空下で乾燥すると２−［４−アミノ−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを固形物として得た（１．５２ｇ、５１％）；質量スペクトルMH+301。
【０２７６】
トルエン（１００ｍｌ）中、２−［４−アミノ−２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．３５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ペンタメチルシクロペンタジニエルイリジウム（ＩＩＩ）クロリド二量体（３５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：３％酢酸エチル含有ＤＣＭ）で精製すると２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た（４１０ｍｇ、３３％）; NMRスペクトル 6.59 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 11.66 (br s, 1H)。
【０２７７】
水素化ナトリウム（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、油中６０％）を、２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）氷冷溶液に加えた。２−ピコリルクロリド塩酸塩（２８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。追加の水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、油中６０％）を少量ずつ加え、混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。混合物を水に注ぎ、ｐＨ４．５に酸性化した。沈殿物を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥した。生じた固形物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（１１９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：５％酢酸エチル含有ＤＣＭ）で精製すると、２−［４−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの固形物を得た（２４０ｍｇ、４５％）；質量スペクトルMH+372。
【０２７８】
ヒドラジン水和物（４４μｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を２−［４−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）懸濁液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、混合物をＤＣＭで希釈した。不溶物を濾過した。生じた濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：２０％酢酸エチル含有ＤＣＭ）で精製すると、４−フルオロ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−アミンを固形物として得た（１３０ｍｇ、８３％）; NMRスペクトル 4.46 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.52 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 242。
【国際調査報告】
2009508917.tif 000039
2009508917.tif 000040
2009508917.tif 000041
2009508917.tif 000042