(57)【要約】  本発明は、Ｒ１〜Ｒ４およびＧが、本明細書および特許請求の範囲で定義した通りである、式Ｉで示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
2009517433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2009517433.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であってもよいか、または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であってもよいか、または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、
該飽和もしくは部分不飽和複素環が、
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
フェニル環と縮合しており（該フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている）；
Ｒ３は、
低級ヒドロキシアルキル、
低級シアノアルキル、低級アルコキシカルボニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル；
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；ならびに
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシ、モルホリノおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、下記式：
【化２】
2009517433.tif 000021
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ６は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ａは、ＣＲ１２Ｒ１２’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１２およびＲ１２’は、互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、またはＲ８とＲ１２は、一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０は、低級アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ６−アルキルである）から選択される基である］で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、該飽和もしくは部分不飽和複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している（該フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている）、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択される複素環を形成し、該複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している（該フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている）、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジンおよびピロリジンからなる群より選択される複素環を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、および
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であってもよいか、または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され、そして
Ｒ２が、
水素または低級アルキルである、
請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
低級シアノアルキル、低級アルコキシカルボニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル；
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；および
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシ、モルホリノおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、低級シアノアルキルまたは低級アルコキシカルボニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、フェニルスルホニルである（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、低級フェニルアルキルである（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ピリジル、ピリミジニル、フラニルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール基である、請求項１１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１２のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｇが、式：
【化３】
2009517433.tif 000022
（式中、ｍは、０、１または２であり、そしてＲ５は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択される）を意味する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、低級アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｇが、式：
【化４】
2009517433.tif 000023
（式中、ｐは、０、１または２であり、ｑは、０、１または２であり、Ａは、ＣＲ１２Ｒ１２’、ＯおよびＳから選択され、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１２およびＲ１２’は、互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、あるいはＲ８とＲ１２は、一緒になって二重結合を形成する）を意味する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ａが、ＣＲ１２Ｒ１２’であり、ｐが、０であり、ｑが、１であり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１２およびＲ１２’が、互いに独立して水素または低級アルキルから選択される、請求項１６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−ベンジル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−アセトニトリル、
［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
５−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の製造のための方法であって、以下の工程を含む方法：
ａ）式ＩＩ：
【化５】
2009517433.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１で定義した通りである］で示される化合物を、無水条件下で好適な溶媒中、好適な塩基で処理する工程、および中間体アニオンと、式ＩＩＩ：
【化６】
2009517433.tif 000025
［式中、Ｘは、脱離基を意味し、そしてＲ３は、低級ヒドロキシアルキル、低級シアノアルキル、場合により置換されている低級フェニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、および場合により置換されているフェニルスルホニルからなる群より選択される］で示されるアルキル化剤またはアシル化剤と反応させて、式Ｉａ：
【化７】
2009517433.tif 000026
［式中、Ｒ３は、低級ヒドロキシアルキル、低級シアノアルキル、場合により置換されている低級フェニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、および場合により置換されているフェニルスルホニルからなる群より選択される］で示される化合物を得る工程、ならびに、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、あるいは、
ｂ）式ＩＩ：
【化８】
2009517433.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１で定義した通りである］で示される化合物を、式ＩＶ：
【化９】
2009517433.tif 000028
［式中、Ｒ３は、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールを意味する］で示される、場合により置換されているフェニル−もしくはヘテロアリールボロン酸と、触媒の存在および塩基性条件下で反応させて、式Ｉｂ：
【化１０】
2009517433.tif 000029
［式中、Ｒ３は、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールを意味する］で示される化合物を得る工程、ならびに、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法により製造された場合の、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体および／または補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の治療上活性な量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
肥満の治療および／または予防のための、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
ヒトまたは動物における肥満の治療または予防のための方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の治療上有効な量を、リパーゼ阻害剤、食欲低下薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物の治療上有効な量と組み合わせてまたは関連付けて投与することを含む方法。
【請求項２９】
ヒトまたは動物におけるＩＩ型糖尿病の治療または予防方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の治療上有効な量を、抗糖尿病薬の治療上有効な量と組み合わせてまたは関連付けて投与することを含む方法。
【請求項３０】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者における肥満の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３１】
抗糖尿病薬による治療も受けている患者におけるＩＩ型糖尿病の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３２】
脂質低下薬による治療も受けている患者における脂質代謝異常の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３３】
本明細書中で前記実質的に記載されている新規化合物、工程、方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規１，５−置換インドール−２−イルアミド誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の有効化合物は、肥満および他の障害の治療に有用である。
【０００２】
特に本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１１】
2009517433.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であってもよいか、または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であってもよいか、または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、
該飽和もしくは部分不飽和複素環が、
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
フェニル環と縮合しており（該フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている）；
Ｒ３は、
低級ヒドロキシアルキル、
低級シアノアルキル、低級アルコキシカルボニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル；
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；ならびに
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシ、モルホリノおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、下記式：
【０００５】
【化１２】
2009517433.tif 000004
【０００６】
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ６は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ａは、ＣＲ１２Ｒ１２’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１２およびＲ１２’は、互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、またはＲ８とＲ１２は、一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０は、低級アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ６−アルキルである）から選択される基である］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
式Ｉで示される化合物は、ヒスタミン３レセプター（Ｈ３レセプター）におけるアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストである。
【０００８】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、全身、例えば胃腸管（Burks 1994 in Johnson L.R.編集、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp.211-242）に広く分布するアミン作動性の神経伝達物質の一種である。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応およびアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような様々な消化性の病態生理学的現象を調整する。哺乳動物の脳では、ヒスタミンは、基底視床下部後部の結節乳頭核の中心にみられるヒスタミン作動性細胞体中で合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は様々な脳領域に突出する（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００９】
最近の知識によれば、ヒスタミンは、ＣＮＳと末梢の両方におけるすべてのその作用を、４つの別個のヒスタミンレセプター、すなわちヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４レセプターを通じて媒介している。
【００１０】
Ｈ３レセプターは、中枢神経系（ＣＮＳ）に主に局在している。自己レセプターとして、Ｈ３レセプターは、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を恒常的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種レセプターとして、Ｈ３レセプターはまた、とりわけ中枢神経系と肺、心臓血管系および胃腸管などの末梢器官の両方で、特にアセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandinaら、in The Histamine H3 Receptor（Leurs RL and Timmermann H 編集、1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３レセプターは恒常的に活性であり、これは外因性ヒスタミンがなくても、レセプターが持続的に活性化されることを意味する。Ｈ３レセプターなどの阻害性レセプターの場合、この固有の活性は神経伝達物質の放出を持続的に阻害させる。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストが、外因性ヒスタミンの作用を遮断し、かつレセプターをその恒常的に活性な（阻害性の）形態から中立状態に変化させるインバースアゴニスト活性も有するであろうことが重要であろう。
【００１１】
哺乳動物のＣＮＳ中でのＨ３レセプターの広い分布は、このレセプターの生理学的役割を示している。したがって、様々な徴候における新規薬物開発標的としての治療上の可能性が提唱されている。
【００１２】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたはパーシャルアゴニストとしてのＨ３Ｒリガンドの投与は、脳および末梢でのヒスタミン値または神経伝達物質の分泌に影響を与えることができ、したがっていくつかの障害の治療に有用である。そのような障害は、肥満（Masakiら、Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞などの心血管障害、認知症ならびに注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびアルツハイマー病などの認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病および発作または痙攣などの神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メニエール症候群などの前庭機能障害、薬物乱用、ならびに乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）を含む。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、選択的な、直接作用性の、それぞれインバースアゴニストであるＨ３レセプターアンタゴニストを提供することにある。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防における治療上活性な物質として有用である。
【００１４】
本明細書では、「アルキル」という用語は、単独で又は組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖または直鎖の、１価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１５】
単独または組み合わせでの「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチルおよび異性体のオクチルであり、好ましくはメチルおよびエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１６】
「低級アルケニル」または「Ｃ２〜８−アルケニル」という用語は、単独で又は組み合わされて、オレフィン結合、および最大８個、好ましくは最大６個、特に好ましくは最大４個の炭素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１７】
「低級アルキニル」または「Ｃ２〜８−アルキニル」という用語は、単独で又は組み合わされて、三重結合、および最大８個、好ましくは最大６個、特に好ましくは最大４個の炭素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニルまたは２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１８】
「シクロアルキル」または「Ｃ３〜７−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味する。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが特に好ましい。
【００１９】
「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がシクロアルキルで置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’が低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、Ｒ’−Ｏ−基を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシおよびエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００２１】
「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシで置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルが含まれる。
【００２２】
「アルキルスルファニル」または「Ｃ１〜８−アルキルスルファニル」という用語は、Ｒ’が低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、Ｒ’−Ｓ−基を意味する。アルキルスルファニル基の例は、例えばメチルスルファニルまたはエチルスルファニルである。
【００２３】
「低級アルキルスルファニルアルキル」または「Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がアルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルで置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基の一例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２４】
「アルキルスルホニル」または「低級アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ’が低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。アルキルスルホニル基の例は、例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２６】
「低級ハロゲノアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロメチルが含まれ、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２７】
「低級ハロゲノアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ１〜８−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の水素原子のうち少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記定義の低級アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシおよびクロロメトキシが含まれ、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２８】
「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」という用語は、Ｒ’およびＲ”が低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、−ＮＲ’Ｒ”基を意味する。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００３０】
「低級ジアルキルアミノアルキル」または「Ｃ１〜８−ジアルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がジアルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノで置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００３１】
「低級アルカノイル」という用語は、Ｒ’が低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、−ＣＯ−Ｒ’基を意味する。Ｒ’がメチルである−ＣＯ−Ｒ’基、すなわちアセチル基が好ましい。
【００３２】
「低級アルコキシカルボニル」または「Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒ’が低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、−ＣＯＯＲ’基を意味する。Ｒ’がメチルである−ＣＯＯＲ’基が好ましい。
【００３３】
「カルバモイル」という用語は、−ＣＯ−ＮＨ２基を意味する。
【００３４】
「ジアルキルカルバモイル」または「Ｃ１〜８−ジアルキルカルバモイル」という用語は、Ｒ’およびＲ”が低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”基を意味する。好ましいジアルキルカルバモイル基は、ジメチルカルバモイルである。
【００３５】
「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」または「Ｃ１〜８−ジアルキルカルバモイル−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個が先に本明細書で定義したジアルキルカルバモイル基で置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級ジアルキルカルバモイルアルキル基は、ジメチルカルバモイルメチルである。
【００３６】
「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がフェニル基で置き換えられている、上記定義の低級アルキル基である。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および／もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個の原子を含むことができる、芳香族５員もしくは６員環を意味する。ヘテロアリール基の例は、例えばフリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはピロリルである。フリル、チエニル、ピリミジルおよびピリジルが特に好ましい。フリルおよびピリジルが最も好ましい。
【００３８】
「低級ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個が上記定義のヘテロアリール基で置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素および／もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個の原子を含むことができる、飽和もしくは部分不飽和の５員もしくは６員環を意味する。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルを含む。好ましいヘテロシクリル基はピペリジニルである。
【００４０】
「低級ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−Ｃ１〜８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個が上記定義のヘテロシクリル基で置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。
【００４１】
「場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和複素環」という用語は、場合により、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニルなどの、さらなる窒素、酸素もしくは硫黄原子を含むことができる飽和Ｎ−複素環を意味する。「４員、５員、６員もしくは７員の部分不飽和複素環」とは、二重結合を含む上記定義の複素環、例えば２，５−ジヒドロピロリルまたは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルを意味する。複素環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびオキソから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよい。複素環は、フェニル環と縮合していてもよく、該フェニル環が、非置換であってもよいか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよい。そのような縮合複素環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンである。
【００４２】
「オキソ」という用語は、複素環のＣ−原子が＝Ｏで置換されていてもよいことを意味し、したがって、複素環が１個または複数のカルボニル（−ＣＯ−）基を含んでいてもよいことを意味する。
【００４３】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、生物学的にまたはその他の面で望ましくないものではない遊離塩基または遊離酸の生物学的な効果および特性を保持する塩を意味する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸により形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を加えることで調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含むが、それらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等が含まれるが、それらに限定されない。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式Ｉで示される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００４４】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造プロセスの途中で行うことができ、あるいは、例えば当初は無水である式Ｉで示される化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語は、生理学的に許容しうる溶媒和物も含む。
【００４５】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間配置が異なる。それらの原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と称する。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と称し、重ね合わせられない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」、あるいは時折光学異性体と称する。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を「キラル中心」と称する。
【００４６】
詳しくは、本発明は、一般式Ｉ：
【００４７】
【化１３】
2009517433.tif 000005
【００４８】
［式中、
Ｒ１は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であってもよいか、または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であってもよいか、または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、
該飽和もしくは部分不飽和複素環が、
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
フェニル環と縮合しており（該フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている）；
Ｒ３は、
低級ヒドロキシアルキル、
低級シアノアルキル、低級アルコキシカルボニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル；
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；ならびに
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシ、モルホリノおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、下記式：
【００４９】
【化１４】
2009517433.tif 000006
【００５０】
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ６は、低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
Ａは、ＣＲ１２Ｒ１２’、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１２およびＲ１２’は、互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、またはＲ８とＲ１２は、一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０は、低級アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ３〜Ｃ６−アルキルである）から選択される基である］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５１】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、該飽和もしくは部分不飽和複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している（該フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている）、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００５２】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択される複素環を形成し、該複素環が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している（該フェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている）、本発明の式Ｉで示される化合物がより好ましい。
【００５３】
さらに好ましくは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジンおよびピロリジンからなる群より選択される複素環を形成する。
【００５４】
最も好ましくは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環または４，４−ジフルオロピペリジン環を形成する。
【００５５】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物はまた、
Ｒ１が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換であるか、または低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、ならびに
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であってもよいか、または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され、そして
Ｒ２が、
水素または低級アルキルである、
式Ｉで示される化合物である。
【００５６】
より好ましい化合物は、
Ｒ１が、
低級アルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、および
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
からなる群より選択され、そして
Ｒ２が、
水素または低級アルキルである、
式Ｉで示される化合物である。
【００５７】
特に好ましい化合物は、Ｒ１が、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）であり、そしてＲ２が、水素または低級アルキルである、式Ｉで示される化合物である。
【００５８】
また好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、低級アルキルである、式Ｉで示される化合物である。
【００５９】
本発明の化合物は、
Ｒ３が、
低級ヒドロキシアルキル、低級シアノアルキル、低級アルコキシカルボニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル；
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；および
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシ、およびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択される、
式Ｉで示されるさらなる化合物である。
【００６０】
さらに、本発明の式Ｉで示される化合物は、
Ｒ３が、
低級シアノアルキル、低級アルコキシカルボニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；
非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル；
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；および
非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシ、およびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択される化合物が好ましい。
【００６１】
特に好ましい化合物は、Ｒ３が、低級シアノアルキルまたは低級アルコキシカルボニルである、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【００６２】
また好ましい化合物は、Ｒ３が、フェニルスルホニル(該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、式Ｉで示される化合物である。
【００６３】
本発明のさらなる好ましい化合物は、Ｒ３が、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）である、化合物である。
【００６４】
Ｒ３が、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニルである、式Ｉで示される化合物もまた好ましく、フェニルがハロゲン、低級アルコキシもしくはシアノで置換されている化合物が特に好ましい。
【００６５】
さらに、Ｒ３が、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリールである、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましく、ヘテロアリールがピリジル、ピリミジニル、フラニルおよびチエニルからなる群より選択される、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００６６】
Ｒ４は、水素またはハロゲンである。Ｒ４が、水素、クロロおよびブロモからなる群より選択される、式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００６７】
本発明の式Ｉで示される特に好ましい化合物は、Ｒ４が水素である化合物である。
【００６８】
さらに、Ｇが、式：
【００６９】
【化１５】
2009517433.tif 000007
【００７０】
（式中、ｍは、０、１または２であり、そしてＲ５は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択される）を意味する、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００７１】
この群の中で、Ｒ５が、低級アルキルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が好ましい。
【００７２】
本発明の式Ｉで示されるさらなる好ましい化合物は、Ｇが、式：
【００７３】
【化１６】
2009517433.tif 000008
【００７４】
（式中、ｐは、０、１または２であり、ｑは、０、１または２であり、Ａは、ＣＲ１２Ｒ１２’、ＯおよびＳから選択され、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１２およびＲ１２’は、互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、あるいはＲ８とＲ１２は、一緒になって二重結合を形成する）を意味する、それらの化合物である。
【００７５】
この群の中で、Ａが、ＣＲ１２Ｒ１２’であり、ｐが、０であり、ｑが、１であり、そしてＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１２およびＲ１２’が、互いに独立して水素または低級アルキルから選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物が特に好ましい。
【００７６】
Ｇが、式：
【００７７】
【化１７】
2009517433.tif 000009
【００７８】
（式中、ｎは、０、１または２であり、そしてＲ６は、低級アルキルである）を意味する、式Ｉで示される化合物も好ましい。
【００７９】
Ｇが、式：
【００８０】
【化１８】
2009517433.tif 000010
【００８１】
（式中、ｑは、０、１または２であり、Ｒ１０は、低級アルキルであり、そしてＲ１１は、低級アルキルである）を意味する、本発明の式Ｉで示される化合物も好ましい。
【００８２】
本発明の式Ｉで示される特に好ましい化合物は、以下の化合物：
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−ベンジル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−アセトニトリル、
［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
５−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
【００８３】
さらに、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容しうる塩、および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に本発明の好ましい実施形態を構成する。
【００８４】
式Ｉで示される化合物は、従来の薬学的に許容しうる酸などの酸との酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩（tartarate）およびメタンスルホン酸塩を形成することができる。塩酸塩が好ましい。また、式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの塩は、本発明の一部を構成する。
【００８５】
式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤（adsorbens）もしくは溶離液を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００８６】
本発明における一般式Ｉで示される化合物を、官能基において誘導体化させることで、インビボで親化合物に元通り変換可能な誘導体を与えることができることが認識されるであろう。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を生成可能な、生理学的に許容でき、代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、上記定義の式Ｉで示される化合物の製造のための工程であって、以下の工程を含む方法である：
ａ）式ＩＩ：
【００８８】
【化１９】
2009517433.tif 000011
【００８９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、先に本明細書で定義した通りである］で示される化合物を、無水条件下で好適な溶媒中、好適な塩基で処理する工程、および中間体アニオンと、式ＩＩＩ：
【００９０】
【化２０】
2009517433.tif 000012
【００９１】
［式中、Ｘは、脱離基を意味し、そしてＲ３は、低級ヒドロキシアルキル、低級シアノアルキル、場合により置換されている低級フェニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、および場合により置換されているフェニルスルホニルからなる群より選択される］で示されるアルキル化剤またはアシル化剤と反応させる工程、
【００９２】
【化２１】
2009517433.tif 000013
【００９３】
［式中、Ｒ３は、低級ヒドロキシアルキル、低級シアノアルキル、場合により置換されている低級フェニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、および場合により置換されているフェニルスルホニルからなる群より選択される］ならびに、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、あるいは、
ｂ）式ＩＩ：
【００９４】
【化２２】
2009517433.tif 000014
【００９５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書で上記定義した通りである］で示される化合物を、式ＩＶ：
【００９６】
【化２３】
2009517433.tif 000015
【００９７】
［式中、Ｒ３は、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールを意味する］で示される、場合により置換されているフェニル−もしくはヘテロアリールボロン酸と、触媒の存在および塩基性条件下で反応させて、式Ｉｂ：
【００９８】
【化２４】
2009517433.tif 000016
【００９９】
［式中、Ｒ３は、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールを意味する］で示される化合物を得る工程、ならびに、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程。
【０１００】
式ＩＩで示される化合物を、無水条件下で好適な溶媒中、好適な塩基で処理することは、例えば、化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で水素化ナトリウムで処理して、中間体アニオンを得ることを意味し、次に該中間体アニオンを、アルキル化剤またはアシル化剤Ｒ３−Ｘ（式中、Ｘは、脱離基、例えばヨウ化物、臭化物、メタンスルホン酸塩または塩化物などを意味する）と反応させて、式Ｉａ（Ｒ３は、低級ヒドロキシアルキル、低級シアノアルキル、場合により置換されている低級フェニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、および場合により置換されているフェニルスルホニルからなる群より選択される）で示される化合物を得る。Ｒ３が、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールを意味する、式Ｉｂで示される化合物は、式ＩＩで示される化合物と、場合により置換されているフェニルボロン酸を、例えばジクロロメタンのような好適な溶媒中で、適切な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および塩基（例えば、ピリジン）を用いて反応させることにより得られる。
【０１０１】
より詳しくは、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法により製造することができる。各反応工程の適切な反応条件は当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法に類似した方法、明細書で引用した参考文献もしくは実施例に記載の方法、または当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【０１０２】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続的または収束的な合成経路中で行うことができる。本発明の合成を以下のスキームに示す。反応および得られた生成物の精製を行うのに必要な技術は、当業者に公知である。以下の工程の記述において使用される置換基および指数は、それに反する指示がない限り、本明細書で上述意味を有する。
【０１０３】
【化２５】
2009517433.tif 000017
【０１０４】
一般式Ｉで示される化合物は、以下のようにスキーム１に従って調製することができる。
【０１０５】
ａ）式ＶＩＩで示されるエステルを合成する方法は、広く文献に記載されており、手順は当業者に公知である（そのような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。変換には、当業者に公知であり、広く記載されている、いわゆる「光延反応」で一般に使用されている反応条件を使用することで影響を与えることができる（Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656）。本発明者らは、ヒドロキシインドールＶと、アルコールＶＩ（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）を、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のようなホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（場合によりポリマー結合している）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、アゾジカルボン酸テトラメチル等のようなジアゾ化合物を使用する条件下、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等のような、そのような変換に通常使用される溶媒中でカップリングさせることが好都合であることを見出している。反応または関係する試薬に悪影響を与えず、かつ少なくともある程度試薬を溶解させることができる限り、使用する溶媒の性質には特に制限はない。反応は広範囲の温度にわたり起こることができ、正確な反応温度は本発明には決定的ではない。本発明者らは、周囲温度から還流まで加熱しながら反応を行うことが好都合であることを見出している。反応に必要な温度は、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて大きく変化することもある。しかし、式ＶＩＩで示される化合物を得るには、０．５時間〜数日の期間があれば通常は十分であろう。
【０１０６】
ｂ）式ＶＩＩで示される化合物を、例えば水酸化リチウム一水和物を塩基として使用することにより、塩基性条件下で遊離酸ＶＩＩＩに変換する。
【０１０７】
ｃ）カルボン酸とアミンのカップリングは、広く文献に記載されており、手順は当業者に公知である（そのような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。カルボン酸ＶＩＩＩは、カップリング試薬の使用によるアミンＩＸ（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）とのカップリングを通じて、各アミドＩＩに好都合に変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩等のカップリング試薬を、そのような変換に影響を与える上で同等によく使用することができる。本発明者らは、溶媒中、かつ塩基の存在下で反応を行うことが好都合であることを見出している。反応または関係する試薬に悪影響を与えず、かつ少なくともある程度試薬を溶解させることができる限り、使用する溶媒の性質には特に制限はない。好適な溶媒の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等を含む。この段階で使用する塩基の性質には特に制限はなく、この種類の反応に一般的に使用される任意の塩基をここでは同等に使用することができる。そのような塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を含む。反応は広範囲の温度にわたり起こることができ、正確な反応温度は本発明には決定的ではない。
【０１０８】
本発明者らは、周囲温度から還流まで加熱しながら反応を行うことが好都合であることを見出している。反応に必要な温度は、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて大きく変化することもある。しかし、アミド誘導体ＩＩを得るには、０．５時間〜数日の期間があれば通常は十分であろう。
【０１０９】
ｄ）化合物ＩＩは、インドールＮＨが、アルキル化剤またはアシル化剤ＩＩＩ（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）との反応を通じて、低級アルキル置換基、ベンジル置換基、アルキルおよびアリールスルホニル置換基で置換されるであろう反応に供することができる。そのような種類の変換に通常使用される条件は、文献に広く記載されており、当業者に公知である。脱離基Ｘは、任意のハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）または擬ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタン−スルホニル、パラ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）であることができる。反応は、溶媒の存在または非存在下、かつ好ましくは塩基の存在下で行われる可能性がある。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ブタノン等のような溶媒が好都合に使用される。反応または関係する試薬に悪影響を与えず、かつ少なくともある程度試薬を溶解させることができる限り、使用する溶媒の性質には特に制限はない。通常、反応は塩基の存在下で行う。好適な塩基は、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等を含む。反応は広範囲の温度にわたり起こることができ、正確な反応温度は本発明には決定的ではない。本発明者らは、周囲温度から還流まで加熱しながら反応を行うことが好都合であることを見出している。反応に必要な温度は、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて大きく変化することもある。しかし、所望の式Ｉで示される化合物を得るには、０．５時間〜数日の期間があれば通常は十分であろう。
【０１１０】
あるいは、式ＩＩの化合物を、式ＩＶで示されるボロン酸またはボロン酸エステル（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）によりアリール化することができる。そのような種類の変換に通常使用される条件は、文献に記載されており、当業者に公知である（例えば、Mederski, W. W. K. R.; Lefort, M.; Germann, M. Kux, D. Tetrahedron 1999 55 12757）。Ｒ３は、任意のアリールまたはヘテロアリール化合物であることができる。
【０１１１】
あるいは、化合物ＶＩＩを、化合物ＩＩＩ（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）によりアリール化することができる。変換には、当業者に公知であり、広く記載されている反応条件を使用することで影響を与えることができる（例えば、Watanabe, M; Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y, Tetrahedron Letters 2000, 41, 481; Old, D. W.; Harris, M. C; Buchwald, S. L 2000 2 10 1403; Klapars, A.; Antilla, J. C; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001 123 7727）。脱離基Ｘは、任意のハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）または擬ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニル等）であることができ、そしてＲ３は、任意のアリールまたはヘテロアリール化合物であることができる。
【０１１２】
ＧがＧ４を意味する、式Ｉに示される化合物は、スキーム２に記載の方法に従って調製することもできる。
【０１１３】
ｅ）化合物Ｘは、インドールＮＨが、アシル化剤またはアルキル化剤ＩＩＩ（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）との反応を通じて、低級アルキル置換基、ベンジル置換基、アルキルおよびアリールスルホニル置換基で置換されるであろう反応に供することができる。そのような種類の変換に通常使用される条件は、文献に広く記載されており、当業者に公知である。脱離基Ｘは、任意のハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）または擬ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタン−スルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）であることができる。反応は、溶媒の存在または非存在下、かつ好ましくは塩基の存在下で行われる可能性がある。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ブタノン等のような溶媒が好都合に使用される。反応または関係する試薬に悪影響を与えず、かつ少なくともある程度試薬を溶解させることができる限り、使用する溶媒の性質には特に制限はない。通常、反応は塩基の存在下で行う。好適な塩基は、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等を含む。反応は広範囲の温度にわたり起こることができ、正確な反応温度は本発明には決定的ではない。本発明者らは、周囲温度から還流まで加熱しながら反応を行うことが好都合であることを見出している。反応に必要な温度は、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて大きく変化することもある。しかし、式ＸＩで示される化合物を得るには、０．５時間〜数日の期間があれば通常は十分であろう。
【０１１４】
あるいは、化合物Ｘを、ボロン酸または式ＩＶで示されるボロン酸エステル（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）によりアルキル化またはアリール化することができる。そのような種類の変換に通常使用される条件は、文献に記載されており、当業者に公知である（例えば、Mederski, W. W. K. R.; Lefort, M.; Germann, M. Kux, D. Tetrahedron 1999 55 12757）。Ｒ３は、任意のアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール化合物であることができる。
【０１１５】
あるいは、化合物Ｘを、Ｒ３が任意の場合により置換されているアリールまたはヘテロアリール基であることができる化合物ＩＩＩ（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）によりアリール化することができる。変換には、当業者に公知であり、広く記載されている反応条件を使用することで影響を与えることができる（例えば、Watanabe, M; Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y, Tetrahedron Letters 2000, 41, 481; Old, D. W.; Harris, M. C; Buchwald, S. L 2000 2 10 1403; Klapars, A.; Antilla, J. C; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001 123 7727）。脱離基Ｘは、任意のハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）または擬ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニル等）であることができる。
【０１１６】
ｆ）式ＸＩで示される化合物を、例えば水酸化リチウム一水和物を塩基として使用することにより、塩基性条件下で遊離酸ＸＩＩに変換する。
【０１１７】
ｇ）カルボン酸とアミンのカップリングは、広く文献に記載されており、手順は当業者に公知である（そのような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えばComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。カルボン酸ＸＩＩは、カップリング試薬の使用によるアミンＩＸ（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）とのカップリングを通じて、各アミドＸＩＩＩに好都合に変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸等のカップリング試薬を、そのような変換に影響を与える上で同等によく使用することができる。本発明者らは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、かつ塩基の存在下で反応を行うことが好都合であることを見出している。反応または関係する試薬に悪影響を与えず、かつ少なくともある程度試薬を溶解させることができる限り、使用する溶媒の性質には特に制限はない。好適な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等を含む。この段階で使用する塩基の性質には特に制限はなく、この種類の反応に一般的に使用される任意の塩基をここでは同等に使用することができる。そのような塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を含む。反応は広範囲の温度にわたり起こることができ、正確な反応温度は本発明には決定的ではない。
【０１１８】
【化２６】
2009517433.tif 000018
【０１１９】
本発明者らは、周囲温度から還流まで加熱しながら反応を行うことが好都合であることを見出している。反応に必要な温度は、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に応じて大きく変化することもある。しかし、アミド誘導体ＸＩＩＩを得るには、０．５時間〜数日の期間があれば通常は十分であろう。
【０１２０】
ｈ）ベンジル保護基の除去は、そのような種類の変換に通常使用されている条件下で行い、また文献に広く記載されており、当業者に公知である（そのような反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えばProtective groups in organic synthesis, 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley Interscience 1999を参照されたい）。本発明者らは、活性化木炭（charchoal）上に吸着したパラジウムを触媒として、単独の、または混合物としての、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール等の好適な溶媒中で使用することが好都合であることを見出している。水素ガスが１気圧〜１００気圧の分圧下で存在することにより、式ＸＩＶで示される化合物が得られる。
【０１２１】
ｉ）式ＸＶＩで示されるエーテルを、５−ヒドロキシ−インドールＸＩＶ、および好適なビスハロゲノ（塩素、臭素、ヨウ素）または擬ハロゲノアルカン（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル（paratoluensulfonyl）、メタンスルホニルなど）ＸＶから、ポイントｅ）に記載の条件下で調製する。
【０１２２】
ｊ）所望の化合物Ｉｂを、ポイントｅ）に記載の条件下で、環式または非環式第二級アミンＸＶＩＩ（市販されているか、または適宜、参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）を使用して調製する。
【０１２３】
上に記載したように、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための薬剤として使用することができる。
【０１２４】
この文脈で、「Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患」という表現は、Ｈ３レセプターの調節により治療および／または予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、神経疾患、例えばアルツハイマー病、認知症、年齢関連性記憶障害、軽度認知機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、眩暈、統合失調症、うつ病、耽溺、乗り物酔い、およびナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含む他の疾患を包含するが、それらに限定されない。
【０１２５】
好ましい一態様では、「Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患」という表現は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）および他の摂食障害に関し、肥満が特に好ましい。
【０１２６】
したがって、本発明はまた、上記定義の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体および／または補助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２７】
さらに、本発明は、治療上活性な物質、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質として使用するための、上記定義の化合物に関する。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法であって、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。肥満の治療および／または予防のための方法が好ましい。
【０１２９】
本発明はさらに、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための、上記定義の式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１３０】
さらに、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、上記定義の式Ｉで示される化合物の使用に関する。肥満の治療および／または予防のための医薬の製造のための、上記定義の式Ｉで示される化合物の使用が好ましい。
【０１３１】
さらに、本発明はリパーゼ阻害剤による治療を受けている患者における肥満の治療および予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関し、また特にここで、リパーゼ阻害剤はオルリスタットである。
【０１３２】
本発明のさらなる好ましい目的は、肥満および肥満関連障害の治療または予防のための方法であって、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を、治療上有効な量の肥満または摂食障害の治療用の他の薬物との、両者が一緒になって有効な軽減をもたらすように組み合わせてまたは関連付けて投与することを含む方法を提供することにある。好適な他の薬物は、食欲低下薬、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤を含むが、それらに限定されない。前記薬剤の組み合わせてまたは関連付けは、個別、連続または同時投与を包含することができる。
【０１３３】
「リパーゼ阻害剤」という用語は、リパーゼ、例えば胃および膵臓のリパーゼの作用を阻害することが可能な化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。他のリパーゼ阻害剤は、パンクリシンと一般に呼ばれる化合物類を含む。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutohら、1994）。「リパーゼ阻害剤」という用語は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６号（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載の、ポリマー結合したリパーゼ阻害剤も意味する。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個または複数の基で置換されていることを特徴とする。「リパーゼ阻害剤」という用語は、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩も含む。「リパーゼ阻害剤」という用語は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンを意味する。治療上有効な量の式Ｉで示される化合物の、治療上有効な量のテトラヒドロリプスタチンと組み合わせてまたは関連付けて投与することが特に好ましい。
【０１３４】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満および高脂血症の制御または予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットを製造するための方法も開示している、１９８６年７月１日に発行された米国特許第４，５９８，０８９号、および適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号も参照されたい。さらなる好適な医薬組成物は、例えば国際特許出願ＷＯ００／０９１２２号およびＷＯ００／０９１２３号に記載されている。オルリスタットの調製のためのさらなる方法は、欧州特許出願公開第０１８５３５９号、第０１８９５７７号、第０４４３４４９号および第０５２４４９５号に開示されている。
【０１３５】
本発明の化合物との組み合わせで使用される好適な食欲低下薬は、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アキソカイン、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクルエキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバン、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバン）、ステロイド性植物抽出物（例えばＰ５７）およびＴＭ３０３３８、ならびにその薬学的に許容しうる塩を含むが、それらに限定されない。
【０１３６】
最も好ましい食欲低下薬は、シブトラミン、リモナバンおよびフェンテルミンである。
【０１３７】
本発明の化合物との組み合わせで使用される好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにその薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１３８】
体脂肪の代謝を刺激する好適な薬剤は、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）を含むが、それらに限定されない。
【０１３９】
リパーゼ阻害剤、食欲低下薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物による治療も受けている患者における、肥満の治療および予防のための薬剤の製造における、式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１４０】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンによる治療も受けている患者における、肥満の治療および予防のための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１４１】
さらなる好ましい目的は、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法であって、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を、治療上有効な量の、特にテトラヒドロリプスタチンであるリパーゼ阻害剤と組み合わせてまたは関連付けて投与することを含む方法を提供することにある。また、本発明の目的は、式Ｉに示される化合物、およびリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの同時、個別または連続投与のための上に記載した方法である。
【０１４２】
さらなる好ましい目的は、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法であって、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を、治療上有効な量の抗糖尿病薬と組み合わせてまたは関連付けて投与することを含む方法を提供することにある。
【０１４３】
「抗糖尿病薬」という用語は、１）ピオグリタゾン（アクトス）またはロシグリタゾン（アバンディア）などのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ）等のビグアナイド；３）グリベンクラミド、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ダイアベータ）等のスルホニル尿素薬；４）ナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）などの非スルホニル尿素薬；５）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）またはＧＳＫ２３Ａ等のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；７）例えば国際公開公報第００／５８２９３Ａ１号に開示されている化合物などのグルコキナーゼ活性化剤；８）アカルボース（プレコース）またはミグリトール（グリセット）等のα−グルコシダーゼ阻害剤からなる群より選択される化合物を意味する。
【０１４４】
本発明の目的はまた、式Ｉに示される化合物、および治療上有効な量の抗糖尿病薬の同時、個別または連続投与のための上に記載した方法である。
【０１４５】
抗糖尿病薬による治療も受けている患者における、ＩＩ型糖尿病の治療および予防のための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１４６】
さらなる好ましい目的は、ヒトにおける脂質代謝異常の治療または予防方法であって、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を、治療上有効な量の脂質低下薬と組み合わせてまたは関連付けて投与することを含む方法を提供することにある。
【０１４７】
「脂質低下薬」という用語は、１）コレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）等の胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；３）エゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５等のＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート、ゲムフィブロジル（ロピッド）、フェノフィブラート（リピディル）、ベザフィブラート（ベザリップ）等のＰＰＡＲα−アゴニスト；６）ナイアシン等のリポタンパク質合成阻害剤；ならびに７）ニコチン酸等のナイアシンレセプターアゴニストからなる群より選択される化合物を意味する。
【０１４８】
また、本発明の目的は、式Ｉに示される化合物、および治療上有効な量の脂質低下薬の同時、個別または連続投与のための上に記載した方法である。
【０１４９】
脂質低下薬による治療も受けている患者における、脂質代謝異常の治療および予防のための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１５０】
さらなる好ましい目的は、ヒトにおける高血圧の治療または予防方法であって、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物を、治療上有効な量の降圧薬と組み合わせてまたは関連付けて投与することを含む方法を提供することにある。
【０１５１】
「降圧薬」または「血圧降下薬」という用語は、１）ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック（mavic））等を含むアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；２）カンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ジオバン）等を含むアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト；３）アセブトロール（セクトラール（sectrol））、アテノロール（テノーミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレソール；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロカドレン）等を含むβ−アドレナリン遮断薬；カルベジロール（コレッグ）、ラベタロール（ノルモダイン）等を含むα／βアドレナリン遮断薬；プラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンザミン（ジベンジリン）等を含むα−１アドレナリン遮断薬；グアナドレル（ハイロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）等を含む末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；ａ−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンス（wytensin））、グアンファシン（テネックス（tenex））等を含むα−２アドレナリン遮断薬等のアドレナリン遮断薬（末端または中枢）；４）ヒドララジン（アプレゾリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）等を含む血管拡張薬（Blood Vessel Dilators）（血管拡張薬（Vasodilators））；５）アムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナシルク）、ニカルジピン（カルジン（cardine）ｓｒ）、ニフェジピン（プロカーディア、アダラート）、ニソルジピン（スラール（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル（isoptil））等を含むカルシウムチャンネル遮断薬；６）ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、インダパミド（ロゾール（lozol））、メトラゾン（ミクロクス）等を含むチアジドおよびチアジド様薬剤などの利尿薬；ブメタニド（ブメックス）およびフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン（edecrin））、トルセミド（デマデックス）等などのループ利尿薬；アミロライド（ミダモール（midamor））、トリアムテレン（ダイレニアム（dyrenium））、スピロノラクトン（アルダクトン）およびチアメニジン（シムコール（symcor））等を含むカリウム保持性利尿薬等の利尿薬；７）メチロシン（デムセール（demser））等を含むチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）ＢＭＳ−１８６７１６��オマパトリラト）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サムパトリラト）等を含む中性エンドペプチダーゼ阻害剤；ならびに９）テゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５等を含むエンドセリンアンタゴニストからなる群より選択される化合物を意味する。
【０１５２】
また、本発明の目的は、式Ｉに示される化合物、および治療上有効な量の降圧薬の同時、個別または連続投与のための上に記載した方法である。
【０１５３】
降圧薬による治療も受けている患者における、高血圧の治療および予防のための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１５４】
上に記載したように、式Ｉで示される化合物、およびその薬学的に許容しうる塩は、価値のある薬学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が、良好なヒスタミン３レセプター（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることがわかった。
【０１５５】
式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために、以下の試験を行った。
【０１５６】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いた結合アッセイ法
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のように調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を使用して行った。
【０１５７】
適量の膜（６０〜８０μgタンパク質／ウェル）を、増加する濃度の３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）でインキュベートした。非特異的結合を、２００倍過剰量の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nM最終濃度）を使用して測定した。インキュベーションは、室温で（ディープウェルプレート中、３時間振盪させて）行った。各ウェルの最終容量は２５０μlとした。インキュベーション後に、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中０．５％ＰＥＩ １００μlで予浸、２００rpmで２時間振盪）上で急速に濾過した。濾過をセルハーベスターを使用して行った後、フィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させた後、シンチレーション液（Microscint 40、各ウェル中４０μl）を加え、プレートを室温、２００rpmで２時間振盪させた後、フィルター上の放射能量を、Packardトップカウンターで測定した。
【０１５８】
結合緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏおよび０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１５９】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定：１２種の増加する濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択された化合物を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を使用する競合結合実験で常に試験した。適量のタンパク質、例えばKdで約５００cpm結合のＲＡＭＨを、９６ウェルプレート中の２５０μl最終容量中、室温で１時間、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下でインキュベートした（１nM最終濃度＝Ｋｄ）。非特異的結合を、２００倍過剰量の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を使用して測定した。
【０１６０】
すべての化合物は、単一濃度で二重に試験した。段階希釈実験では、５０％を超える［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物を再度試験して、ＩＣ５０を測定した。Ｋｉは、ＩＣ５０からCheng-Prusoff式に基づいて算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１６１】
本発明の化合物は、約０．１nM〜約１０００nM、好ましくは約０．１nM〜約１００nM、より好ましくは約０．１nM〜約３０nMの範囲内のＫｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択された化合物に関する測定値を示す。
【０１６２】
【表１】
2009517433.tif 000019
【０１６３】
本発明の化合物のさらなる生物学的活性の実証は、当技術分野で公知のインビトロ、エクスビボおよびインビボのアッセイ法を通じて行うことができる。例えば、糖尿病、シンドロームＸまたはアテローム性動脈硬化症、ならびに高トリグリセリド血症および高コレステロール血症などの関連障害などの肥満関連障害の治療用の薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイ法を使用することができる。
【０１６４】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）を出血させ（目または尾静脈で）、同じ平均血糖値ごとにグループ分けする。マウスには試験化合物を１日１回、７〜１４日間、経口投与（薬学的に許容しうる媒体により経管栄養で）する。この時点で、動物を目または尾静脈で再度出血させ、血糖値を測定する。
【０１６５】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）を出血させ（目または尾静脈で）、同じ平均血清トリグリセリド値ごとにグループ分けする。マウスには試験化合物を１日１回、７〜１４日間、経口投与（薬学的に許容しうる媒体により経管栄養で）する。次に、動物を目または尾静脈で再度出血させ、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１６６】
ＨＤＬコレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬコレステロール値を測定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスを出血させ、同じ平均血漿ＨＤＬコレステロール値ごとにグループ分けする。マウスには媒体または試験化合物を１日１回、７〜１４日間経口投与した後、翌日に出血させる。血漿をＨＤＬコレステロールについて分析する。
【０１６７】
式（Ｉ）で示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、医薬として、例えば経腸、非経口または局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは例えば、経口的に、例えば錠剤、糖衣錠剤、糖剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁液剤の形態で、経腸的に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射液剤もしくは輸液剤の形態で、または局所的に、例えば軟膏剤、クリーム剤もしくは油剤の形態で投与することができる。
【０１６８】
医薬製剤の製造は、任意の当業者に知られているであろう方法で、前記の式（Ｉ）で示される化合物、およびその薬学的に許容しうるを、好適な、無毒で、不活性な、治療上適合性のある固体または液体の担体材料、および、所望であれば通常の薬学的補助剤と一緒に、ガレヌス製剤投与形態にすることで行うことができる。
【０１６９】
無機担体材料だけではなく、有機担体材料も、好適な担体材料である。したがって、例えば、乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、糖衣錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤用の好適な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、ならびに半固体および液体ポリオールである（しかし、有効成分の性質によっては、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は担体が必要ではない）。液剤およびシロップ剤の製造用の好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液剤用の好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤用の好適な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、および半固体または液体ポリオールである。局所製剤用の好適な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１７０】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、硬度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤および隠蔽剤、ならびに抗酸化剤が、薬学的補助剤として考慮される。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢および個別条件、ならびに投与形態に応じて広い範囲内で変動可能であり、当然、各特定の症例における個別の要求に適合するであろう。成人患者については、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日投与量が考慮される。投与量によっては、１日投与量をいくつかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１７２】
医薬製剤は、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）で示される化合物を含むことが好都合である。
【０１７３】
以下の実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明する。しかし、実施例は、いかなる形でも本発明の範囲を限定することを目的としない。
【実施例】
【０１７４】
中間体
中間体１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール
エタノール（５００mL）中の１−イソプロピルピペリドン（Chemie Brunschwig AGにて購入、１００ｇ、１．０等量）の冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９．３ｇ、０．７等量）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、氷水（１kg）、水酸化ナトリウム水溶液（２８質量％、０．５Ｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）を加えた。混合物を４時間激しく撹拌し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、分画真空蒸留（２０mbar）により精製した。一つの画分（２０mBarで沸点９５℃）を単離して、所望の生成物６１．３ｇ（６０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４４．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７５】
ｂ）工程２：５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（５００mL）中の５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチルエステル（Biosynthにて購入、ref H-6350、２０ｇ、１．０等量）、１−イソプロピルピペリジン−４−オール（中間体１、工程１、１６．７５ｇ、１．２等量）およびトリフェニルホスフィン（３０．６８ｇ、１．２等量）の冷溶液（０℃）に、テトラヒドロフラン（１００mL）中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（２６．９３ｇ、１．２等量）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固し、ジクロロメタン／酢酸エチル  １９：１〜ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム  ９５：５：０．２５の溶媒勾配で溶離するシリカで精製した。一つの画分を単離し、減圧下で乾燥して、所望の生成物２１．５３ｇ（６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７６】
ｃ）工程３：１当量の塩化リチウムを含む５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１、工程２、２１ｇ、１．０等量）、水酸化リチウム一水和物（３．２３ｇ、１．２１等量）、水（８０mL）、メタノール（５０mL）およびテトラヒドロフラン（１５０mL）の混合物を４時間加熱還流し、次に５０mLの容量まで濃縮した。塩酸溶液（２N）を使用してｐＨを１〜２に調整した。揮発物を減圧下で除去し、粗固体をエタノール／メタノール  １：１に溶解した。固体を濾別し、母液を減圧下で濃縮した。tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）を加え、得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物１６．６９ｇ（６９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．０（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７７】
ｄ）工程４：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５mL）中の１当量の塩化リチウムを含む５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（中間体１、工程３、５．０ｇ、１．０等量）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５．２６ｇ、１．２等量）、４，４'−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２．４８ｇ、１．２等量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１．４６mL、５等量）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。tert−ブチルメチルエーテル（４０mL）を加えた。沈殿物を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物４．９６ｇ（９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７８】
中間体２
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
中間体１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１当量の塩化リチウムを含む５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（中間体１、工程３）およびモルホリンから合成した。標記化合物を収率６０％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７９】
実施例１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
水素化ナトリウム（油中６０％分散体、２４mg、１．１等量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１、２００mg、１．０等量）の混合物に加え、７０℃で３０分間撹拌した。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１１５mg、１．２等量）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、ジクロロメタン／メタノール  ４９：１を用いて溶離するシリカゲルで精製して、所望の生成物１６７mg（６０％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６４．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８０】
実施例２
［１−ベンジル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体２）およびベンジルブロミドから合成した。標記化合物を収率４％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８１】
実施例３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および４−フルオロベンジルブロミドから合成した。標記化合物を収率５％で黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８２】
実施例４
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（２mL）中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１、１００mg、１．０等量）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１M溶液、２７１ul、１．１等量）およびクロロギ酸メチル（２６mg、１．１等量）の溶液を室温で４８時間撹拌し、次にブラインに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、ジクロロメタン／メタノールの９８：２〜９７：３の勾配で溶離するシリカゲルで精製して、所望の生成物１８mg（１５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８３】
実施例５
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−アセトニトリル
実施例１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）およびブロモアセトニトリルから合成した。標記化合物を収率３８％で明緑色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８４】
実施例６
［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ジクロロメタン（２．５mL）中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１、１００mg、１．０等量）、無水酢酸銅（II）（９０mg、２．０等量）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１２３mg、３等量）およびピリジン（８０uL、４等量）の混合物を室温で２日間撹拌し、蒸発乾固し、ジクロロメタン／メタノールの９８：２〜９５：５の勾配で溶離するシリカゲルで精製して、所望の生成物７９mg（６１％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８５】
実施例７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および３−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から合成した。標記化合物を収率７３％で明緑色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６６．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８６】
実施例８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から合成した。標記化合物を収率８４％で白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６６．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８７】
実施例９
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成した。標記化合物を収率１０％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８８】
実施例１０
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および２−クロロピリジン−５−ボロン酸から合成した。標記化合物を収率３６％で橙色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８９】
実施例１１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および２−メトキシフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率７％で黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９０】
実施例１２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および４−フルオロベンゼンボロン酸から合成した。標記化合物を収率９３％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９１】
実施例１３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および３−フルオロベンゼンボロン酸から合成した。標記化合物を収率９７％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９２】
実施例１４
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および３−クロロフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率７１％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９３】
実施例１５
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および３−メトキシフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率９０％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９４】
実施例１６
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率５２％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５０．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９５】
実施例１７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）およびフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率４８％で白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９６】
実施例１８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および４−メチルフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率５９％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９７】
実施例１９
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および４−クロロフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率９３％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９８】
実施例２０
［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および３，４−ジクロロフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率８１％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５０．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９９】
実施例２１
５−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから合成した。標記化合物を収率５１％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０２００】
実施例２２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および４−メトキシフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率３８％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２０１】
実施例２３
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および３−シアノフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率４６％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２０２】
実施例２４
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および４−シアノフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率４５％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０２０３】
実施例２５
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体２）およびフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率７７％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２０４】
実施例２６
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体２）および４−クロロフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率９０％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２０５】
実施例２７
［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体２）および３，４−ジクロロベンゼンボロン酸から合成した。標記化合物を収率９０％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２０６】
実施例２８
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体２）および４−メチルベンゼンボロン酸から合成した。標記化合物を収率５７％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２０７】
実施例２９
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体２）および４−メトキシフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率５６％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２０８】
実施例３０
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体２）および４−シアノフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率３１％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２０９】
実施例３１
５−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から合成した。標記化合物を収率２２％で橙色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１０】
実施例３２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸から合成した。標記化合物を収率９％で黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１１】
実施例３３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および３−チオフェンボロン酸から合成した。標記化合物を収率５％で黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１２】
実施例３４
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ジオキサン（２．０mL）中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１、１００mg、１．０等量）、５−ブロモピリミジン（４４mg、１．１等量）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１８mg、０．６５等量）、ヨウ化銅（Ｉ）（６mg、０．１２等量）および第三リン酸カリウム（１１０mg、２．１等量）の混合物を、還流下で３日間撹拌した。炭酸カリウム（７２mg、２．１等量）を加え、混合物を１日間還流し、蒸発乾固し、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムの４９：１：０〜９５：５：０．２５の勾配で溶離するシリカゲルで精製して、所望の生成物１２１mg（１００％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１３】
実施例３５
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例３４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および２−ヨードピリジンから合成した。標記化合物を収率８８％で橙色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１４】
実施例３６
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例３４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および２−ヨードチオフェンから合成した。標記化合物を収率５１％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１５】
実施例３７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および２−モルホリノ−５−ピリジンボロン酸から合成した。標記化合物を収率７％で黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６８．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１６】
実施例３８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例３４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体１）および３−ヨードピリジンから合成した。標記化合物を収率８２％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２１７】
実施例３９
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ａ）工程１：６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
溶液Ａ：亜硝酸ナトリウム（４．７５６ｇ、１．１２当量）を、濃塩酸（１５．４mL、３．０当量）中の３−クロロ−ｐ−アニシジン（１０ｇ、１．０当量）、水（２０mL）および氷（１０ｇ）の冷混合物（０℃）に加えた。酢酸ナトリウム（５．５５４ｇ、１．１当量）を加えて、ｐＨを３に調整した。
【０２１８】
溶液Ｂ：水酸化カリウム（４．４１７ｇ、１．１当量）を水（５mL）に溶解し、エタノール（４５mL）中のエチル−２−メチルアセトアセタート（９．６mL、１．１当量）の溶液に加えた。
【０２１９】
溶液Ａを溶液Ｂに０℃で加え、混合物を氷浴中で２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、１０％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、赤色の油状物１５．０７３ｇを得た。
【０２２０】
この赤色の油状物をエタノール中の３N塩酸（２２３mL、１４．０当量）に溶解し、還流下で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機画分を１０％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の液体１２．１ｇを得た。
【０２２１】
この褐色の液体を窒素雰囲気下でクロロホルム（１００mL）に溶解し、三フッ化ホウ素エチルエテラート（５．６１mL、１．０当量）を加えた。混合物を２０時間還流し、次にジクロロメタンと１０％重炭酸ナトリウム溶液に分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を１０％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、シクロヘキサン／ジクロロメタンの２：１〜１：２の勾配で溶離するシリカゲルで精製して、所望の生成物９９０mg（６％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３．１（Ｍ＋、７０％）。
【０２２２】
ｂ）工程２：６−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２０mL）中の６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例３９、工程１、９３０mg、１．０等量）の冷却溶液（−７８℃）に、ジクロロメタン中の１M三臭化ホウ素の溶液（７．３３mL、２．０等量）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルと氷水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を１０％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、シクロヘキサン／酢酸エチルの４：１〜３：１の勾配で溶離するシリカゲルで精製して、所望の生成物６５５mg（７４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．２（Ｍ＋、３５％）。
【０２２３】
ｃ）工程３：６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１、工程２の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例３９、工程２）から合成した。標記化合物を収率６６％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．０（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２４】
ｄ）工程４：１等量の塩化リチウムを含む６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
中間体１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例３９、工程３）から合成した。標記化合物を定量収率で黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７．０（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２５】
ｅ）工程５：［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１等量の塩化リチウムを含む６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例３９、工程４）から合成した。標記化合物を収率７０％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２６】
ｆ）工程６：［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例３４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３９、工程５）から合成した。標記化合物を収率５３％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２７】
実施例４０
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ａ）工程１：［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１等量の塩化リチウムを含む６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例３９、工程４）および４−メチル−ピペリジン−４−オール（CAS Nr. 3970-68-1）から合成した。標記化合物を収率７２％で黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２８】
ｂ）工程２：［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例３４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４０、工程１）から合成した。標記化合物を収率４７％で橙色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２２９】
実施例４１
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：３−ブロモ−４−メトキシ−フェニルアミン
塩化第一スズ（９６．８３９ｇ、５．０等量）を、エタノール（２５０mL）中の２−ブロモ−４−ニトロアニソール（２３．７ｇ、１．０等量）の溶液に加え、混合物を７０℃で２時間撹拌し、酢酸エチルと１０％重炭酸ナトリウム溶液に分配した。１N水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを９に調整し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、ヘキサン／酢酸エチル  １：１で溶離するシリカゲルで精製して、所望の生成物１３．８２ｇ（６７％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０２３０】
ｂ）工程２：６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３９、工程１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−ブロモ−４−メトキシ−フェニルアミン（実施例４１、工程１）から合成した。標記化合物を収率１２％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．０（ＭＨ＋、９５％）。
【０２３１】
ｃ）工程３：６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３９、工程２の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４１、工程２）から合成した。標記化合物を収率７９％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０２３２】
ｄ）工程４：６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１、工程２の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４１、工程３）から合成した。標記化合物を収率５６％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．０（ＭＨ＋、１００％）。
【０２３３】
ｅ）工程５：１等量の塩化リチウムを含む６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
中間体１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４１、工程４）から合成した。標記化合物を定量収率で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．０（ＭＨ＋、１００％）。
【０２３４】
ｆ）工程６：［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１等量の塩化リチウムを含む６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例４１、工程５）およびモルホリンから合成した。標記化合物を収率７５％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０２３５】
ｇ）工程７：［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例４１、工程６）および２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成した。標記化合物を収率１２％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６１．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０２３６】
実施例４２
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ａ）工程１：［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１等量の塩化リチウムを含む６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例４１、工程５）から合成した。標記化合物を収率７７％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２３７】
ｂ）工程２：［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［６−ブロモ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４２、工程１）および２−クロロピリジン−４−ボロン酸から合成した。標記化合物を収率２０％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９５．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０２３８】
実施例４３
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ａ）工程１：４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１０．５６mL、１．６等量）を、テトラヒドロフラン（２０５mL）中の３−メチル−４−ニトロフェノール（５ｇ、１．０等量）、１−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン（９．９６ｇ、１．６等量）およびトリフェニルホスフィン（１３．８５ｇ、１．６等量）の冷混合物（０℃）に加えた。１時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固し、tert−ブチルメチルエーテルに溶解した。有機相を０．５M水酸化ナトリウム溶液および５％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。生成物をメタノールから再結晶化して、９．４９８ｇ（８８％）を白色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６．２（Ｍ、１０％）。
【０２３９】
ｂ）工程２：４−［３−（２−エトキシカルボニル−２−オキソ−エチル）−４−ニトロ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２４１．７mL）中の４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３、工程１、４１．９ｇ、１．０等量）およびシュウ酸ジエチル（１８．７７mL、１．１等量）の溶液を、テトラヒドロフラン（１．０２２Ｌ）中のカリウムtert−ブチラート（２８．５４ｇ、２．０等量）およびエタノール（４３．６４mL、６．０等量）の冷溶液（０〜５℃）に滴下した。混合物を０〜５℃で３時間および室温で１８．５時間撹拌し、１M塩酸溶液に注いだ。水相をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固し、エタノールから結晶化して、４４．０９ｇ（８１％）を白色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．２（Ｍ、５％）。
【０２４０】
ｃ）工程３：５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
エタノール（９５０mL）中の４−［３−（２−エトキシカルボニル−２−オキソ−エチル）−４−ニトロ−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３、工程２、４２．２５ｇ、１．０等量）、パラジウム担持活性炭（１０％、２．１１１ｇ、０．０２等量）の混合物を、３０℃で９時間水素化した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固した。生成物を酢酸エチルおよびヘプタンから再結晶化して、２５．９９８ｇ（６９％）を白色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．２（Ｍ、４５％）。
【０２４１】
ｄ）工程４：１等量の塩化リチウムを含む５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
中間体１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４３、工程３）から合成した。標記化合物を収率１００％で明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０２４２】
ｅ）工程５：４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１等量の塩化リチウムを含む５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例４３、工程４）から合成した。標記化合物を収率５９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．３（ＭＨ＋、７５％）。
【０２４３】
ｆ）工程６：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
トリフルオロ酢酸（４．１３mL、１０．０等量）を、ジクロロメタン（２０mL）中の４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３、工程５、２．５ｇ、１．０等量）の冷溶液（０℃）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固し、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム  ９５：５：０．２５で溶離するシリカゲルで精製して、所望の生成物１．７ｇ（８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０２４４】
ｇ）工程７：［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
テトラヒドロフラン（６mL）中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例４３、工程６、３５０mg、１．０等量）、酢酸（０．１７mL、３．０等量）およびシクロブタノン（１３８mg、２．０等量）の混合物を、５５℃で１時間撹拌した。室温で、水素化アセトキシホウ素ナトリウム（４２１mg、２．０等量）を加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムの４９：１：０〜９５：５：０．２５の勾配で溶離するシリカゲルで精製して、所望の生成物２６５mg（６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０２４５】
ｈ）工程８：［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例３４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４３、工程７）から合成した。標記化合物を収率７３％で白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０２４６】
実施例４４
（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例３４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４３、工程３）から合成した。標記化合物を収率６３％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．３（ＭＨ＋、４５％）。
【０２４７】
ｂ）工程２：５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例４３、工程６の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４４、工程１）から合成した。標記化合物を定量収率でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．０（ＭＨ＋、１００％）。
【０２４８】
ｃ）工程３：５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例４３、工程７の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４４、工程２）およびアセトンから合成した。標記化合物を収率４６％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０２４９】
ｄ）工程４：１等量の塩化リチウムを含む５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
中間体１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４４、工程３）から合成した。標記化合物を収率１００％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０２５０】
ｅ）工程５：（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１等量の塩化リチウムを含む５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例４４、工程４）および４−メチル−ピペリジン−４−オール（CAS Nr. 3970-68-1）から合成した。標記化合物を収率６６％で明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０２５１】
実施例４５
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ａ）工程１：５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例４３、工程７の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４４、工程２）およびシクロブタノンから合成した。標記化合物を収率５８％で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０２５２】
ｂ）工程２：１等量の塩化リチウムを含む５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
中間体１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４５、工程１）から合成した。標記化合物を定量収率で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０２５３】
ｃ）工程３：［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１等量の塩化リチウムを含む５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例４５、工程２）および４−メチル−ピペリジン−４−オール（CAS Nr. 3970-68-1）から合成した。標記化合物を収率５３％でオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．３（ＭＨ＋、１００％）。
【０２５４】
実施例Ａ
下記の成分を含含むフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム        １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２５５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核塗布する。
【０２５６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２５７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２５８】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るため
注射剤用水                      １．０mlになる量
【０２５９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄（黄）                            １．１mg
【０２６０】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２６１】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２６２】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月28日(2007.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2009517433.tif 000030
［式中、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、
該飽和もしくは部分不飽和複素環が、
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
フェニル環と縮合しており（該フェニル環は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている）；
Ｒ３は、
ヒドロキシＣ１−Ｃ８−アルキル、
シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル；
フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；ならびに
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、モルホリノおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
Ｇは、下記式：
【化２】
2009517433.tif 000031
（式中、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから選択される）で示される］で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリンおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択される複素環を形成し、該複素環が、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびカルバモイルから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している（該フェニル環は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されている）、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジンおよびピロリジンからなる群より選択される複素環を形成する、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、
シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル；
フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）；ならびに
非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、モルホリノおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択される、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、フェニルスルホニルである（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルである（ここで、該フェニル環は、非置換であってもよいか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されていてもよい）、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されているヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ピリジル、ピリミジニル、フラニルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール基である、請求項９記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１０のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−ベンジル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−アセトニトリル、
［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
５−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−インドール−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［６−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の製造のための方法であって、以下の工程を含む方法：
ａ）式ＩＩ：
【化３】
2009517433.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１で定義した通りである］で示される化合物を、無水条件下で好適な溶媒中、好適な塩基で処理する工程、および中間体アニオンと、式ＩＩＩ：
【化４】
2009517433.tif 000033
［式中、Ｘは、脱離基を意味し、そしてＲ３は、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、および場合により置換されているフェニルスルホニルからなる群より選択される］で示されるアルキル化剤またはアシル化剤と反応させて、式Ｉａ：
【化５】
2009517433.tif 000034
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、および場合により置換されているフェニルスルホニルからなる群より選択される］で示される化合物を得る工程、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、あるいは、
ｂ）式ＩＩ：
【化６】
2009517433.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１で定義した通りである］で示される化合物を、式ＩＶ：
【化７】
2009517433.tif 000036
［式中、Ｒ３は、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールを意味する］で示される、場合により置換されているフェニル−もしくはヘテロアリールボロン酸と、触媒の存在および塩基性条件下で反応させて、式Ｉｂ：
【化８】
2009517433.tif 000037
［式中、Ｒ３は、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールを意味する］で示される化合物を得る工程、ならびに、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法により製造された場合の、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体および／または補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の治療上活性な量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
肥満の治療および／または予防のための、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
ヒトまたは動物における肥満の治療または予防のための方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の治療上有効な量を、リパーゼ阻害剤、食欲低下薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物の治療上有効な量と組み合わせてまたは関連付けて投与することを含む方法。
【請求項２４】
ヒトまたは動物におけるＩＩ型糖尿病の治療または予防方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の治療上有効な量を、抗糖尿病薬の治療上有効な量と組み合わせてまたは関連付けて投与することを含む方法。
【請求項２５】
リパーゼ阻害剤による治療も受けている患者における肥満の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２６】
抗糖尿病薬による治療も受けている患者におけるＩＩ型糖尿病の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２７】
脂質低下薬による治療も受けている患者における脂質代謝異常の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２８】
本明細書中で前記実質的に記載されている新規化合物、工程、方法、ならびにそのような化合物の使用。
【国際調査報告】
2009517433.tif 000038
2009517433.tif 000039
2009517433.tif 000040