(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物ならびに塩および溶媒和物が提供される：2009530247.tif 000060薬物としての、および神経障害および神経精神障害、特に、精神病、認知症または注意欠陥障害の治療のための薬物の製造における、該化合物の使用も開示される。本発明は、また、これらの化合物の製造方法およびその医薬組成物を含む。
2009530247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2009530247.tif 000053
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択されるか；または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ6は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４員〜７員環を形成し；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ10は、水素およびフルオロから選択され；
Ｒ4については、
（ｉ）Ｒ1がクロロである場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉｉ）同時に、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ3が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される場合、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ7がクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3または上記定義の基ＣＯＮＲ8Ｒ9である場合、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｖ）他の場合は全て、Ｒ4は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される］
で示される化合物（Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−[３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．６]ウンデカ−３−エン−１−イル]アセトアミドを除く）またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
医薬用の式（Ｉ）：
【化２】
2009530247.tif 000054
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択されるか；または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ6は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、または、Ｒ8およびＲ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４員〜７員環を形成し；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ10は、水素およびフルオロから選択され；
Ｒ4については、
（ｉ）Ｒ1がクロロであるか、またはＲ7がＣＯＮＲ8Ｒ9である場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉｉ）同時に、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ3が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される場合、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され、Ｒ7がクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｖ）他の場合は全て、Ｒ4は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ6が水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよびハロから選択される、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよびハロから選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が水素、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびハロから選択されるか、または、Ｒ2およびＲ3が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7が水素、フルオロおよびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9が独立して水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ10が水素である、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
（ｉ）が当てはまる場合、Ｒ4が水素であり；
（ｉｉ）が当てはまる場合、Ｒ4が水素またはハロＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
（ｉｉｉ）が当てはまる場合、Ｒ4がハロＣ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから選択され；
（ｉｖ）が当てはまる場合、Ｒ4が水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｖ）が当てはまる場合、Ｒ4がフルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）で示される化合物が
１．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)アセトアミド；
２．  ２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
３．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(２−シアノフェニル)アセトアミド；
４．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノフェニル)アセトアミド；
５．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(４−シアノフェニル)アセトアミド；
６．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
７．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
８．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(２，３−ジクロロフェニル)アセトアミド；
９．  Ｎ−(３−シアノフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
１０．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(２，５−ジフルオロフェニル)アセトアミド；
１１．  Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
１２．  Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
１３．  Ｎ−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
１４．  Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
１５．  Ｎ−[３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
１６．  Ｎ−(２−フルオロ−５−メチルフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
１７．  ２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(２，４，５−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
１８．  ２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(２，３，５−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
１９．  ２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(３，４，５−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
２０．  Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−[３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．６]ウンデカ−３−エン−１−イル]アセトアミド；
２１．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(２，６−ジフルオロフェニル)アセトアミド；
２２．  ２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(２，３，６−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
２３．  Ｎ−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２４．  ２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(２，３，５−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
２５．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
２６．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
２７．  ２−(｛[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]アセチル｝アミノ)ベンズアミド；
２８．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−４−メチルフェニル)アセトアミド；
２９．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−５−フルオロフェニル)アセトアミド；
３０．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
３１．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
３２．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−４−メチルフェニル)アセトアミド；
３３．  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−５−フルオロフェニル)アセトアミド；
ならびにそれらの塩および溶媒和物
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置に用いるための請求項２〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＧｌｙＴ１により媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、請求項２〜１２いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置のための薬物の調製における請求項２〜１２いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
請求項２〜１２いずれか１項記載の化合物および少なくとも１種類の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項２〜１２いずれか１項記載の化合物および抗精神病薬を含む併用製品。
【請求項２１】
請求項２記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2009530247.tif 000055
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびｎは、請求項１における式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009530247.tif 000056
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、請求項１における式（Ｉ）についての定義と同じであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させること；
または
（ｂ）式（ＸＶ）：
【化５】
2009530247.tif 000057
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびｎは、請求項１における式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＶＩ）：
【化６】
2009530247.tif 000058
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、請求項１における式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物と反応させること；
または
（ｃ）式（ＸＶＩＩ）：
【化７】
2009530247.tif 000059
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ10は、請求項１における式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは、脱離基を表す］
で示される化合物を、工程（ｂ）で定義した式（ＸＶＩ）で示される化合物と反応させること；
および、その後、
・保護基を除去してもよいこと、および／または
・請求項２で定義した一の化合物を請求項２で定義した別の化合物に変換してもよいこと、および／または
・塩または溶媒和物を形成してもよいこと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシン輸送体阻害化合物、神経障害および神経精神障害、特に、精神病、認知症または注意欠陥障害を処置するための薬物の製造におけるそれらの使用に関する。本発明は、また、これらの化合物を調製する方法およびその医薬製剤を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングにより、哺乳動物の脳にはＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と呼ばれる２種類のグリシン輸送体が存在することが明らかになっている。ＧｌｙＴ１は主に前脳中に見られ、その分布は、グルタミン作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布と一致している（非特許文献１）。さらに、分子クローニングにより、脳および末梢組織中でそれぞれ独特の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと呼ばれるＧｌｙＴ１の３つの変種が存在することが明らかになっている（非特許文献２）。これらの変種は、ディファレンシャルスプライシングおよびエクソン使用により生じ、それらのＮ末端領域が異なる。一方、ＧｌｙＴ２は主に脳幹および脊髄中に見られ、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布とぴったり一致している（非特許文献３、非特許文献４）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシン輸送の別の際立った特徴は、それが、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシン輸送の場合のように、サルコシンによって阻害されないということである。これらのデータは、シナプスにおけるグリシンのレベルを調節することにより、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２がそれぞれＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に選択的に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与しており（非特許文献５、非特許文献６)；さらにまた、ＮＭＤＡ媒介神経伝達の機能の低下が統合失調症の症状の根底にあるか、またはその一因となっていると考えられる（非特許文献７）。かくして、ＧｌｙＴ１を阻害し、それによりＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大させる物質は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として、ならびに注意欠陥障害および器質性脳症候群のような認知過程が損なわれる他の疾患を処置するために用いることができる。逆に、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多くの病態、特に、脳卒中に関連する神経細胞死、およびおそらくは神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または脳卒中もしくは頭部外傷のような神経細胞死が生じる他の病状に関与している。非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０。かくして、ＧｌｙＴ１の活性を増大させる薬理作用のある物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の低下をもたらし、この活性は、これらの病態および関連のある病態を処置するために用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接遮断する薬物は、これらの病態および関連する病態を処置するために用いることができる。
【０００４】
グリシン輸送阻害薬は、例えば特許文献１（SmithKline Beecham）に記載されているように、当該技術分野ではすでに知られている。
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ０３／０５５４７８
【非特許文献１】Smith， et al．， Neuron， 8， 1992: 927-935
【非特許文献２】Kim et al．， Molecular Pharmacology， 45， 1994: 608-617
【非特許文献３】Liu et al．， J． Biological Chemistry， 268， 1993: 22802-22808
【非特許文献４】Jursky and Nelson， J． Neurochemistry， 64， 1995: 1026-1033
【非特許文献５】Rison and Staunton， Neurosci． Biobehav． Rev．， 19， 533-552 (1995)
【非特許文献６】Danysz et al， Behavioral Pharmacol．， 6， 455-474 (1995)
【非特許文献７】Olney and Farber， Archives General Psychiatry， 52， 998-1007 (1996)
【非特許文献８】Coyle & Puttfarcken， Science， 262， 689-695 (1993)
【非特許文献９】Lipton and Rosenberg， New Engl． J． of Medicine， 330， 613-622 (1993)
【非特許文献１０】Choi， Neuron， 1， 623-634 (1988)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＧｌｙＴ１輸送体を阻害する新規なクラスの化合物群を見出した。該化合物は、統合失調症を含むある種の神経障害および神経精神障害の処置において潜在的に有用なものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かくして、第一の態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2009530247.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択されるか；または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ6は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４員〜７員環を形成し；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ10は、水素およびフルオロから選択され；
Ｒ4については、
（ｉ）Ｒ1がクロロであるか、またはＲ7がＣＯＮＲ8Ｒ9である場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉｉ）同時に、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ3が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される場合、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され、Ｒ7がクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｖ）他の場合は全て、Ｒ4は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
本発明は、また、式（Ｉａ）：
【化２】
2009530247.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択されるか；または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ6は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４員〜７員環を形成し；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ10は、水素およびフルオロから選択され；
Ｒ4については、
（ｉ）Ｒ1がクロロである場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉｉ）同時に、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ3が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される場合、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ7がクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3または上記定義の基ＣＯＮＲ8Ｒ9である場合、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｖ）他の場合は全て、Ｒ4は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される］
で示される化合物（Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−[３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．６]ウンデカ−３−エン−１−イル]アセトアミドを除く）またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉｂ）：
【化３】
2009530247.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択されるか；または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ6は、Ｈおよびメチルから選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ4については、
（ｉ）Ｒ1がクロロである場合、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される場合、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉｉ）同時に、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨまたはメトキシであり、Ｒ3がＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される場合、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択され；
（ｉｖ）他の場合、Ｒ4は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、式（Ｉｃ）：
【化４】
2009530247.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択されるか；または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ6は、Ｈおよびメチルから選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ4については、
（ｉ）Ｒ1がクロロである場合、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される場合、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉｉ）同時に、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨまたはメトキシであり、Ｒ3がＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される場合、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択され；
（ｉｖ）他の場合、Ｒ4は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される］
で示される化合物（Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−[３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．６]ウンデカ−３−エン−１−イル]アセトアミドを除く）またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
本明細書で用いる場合、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」なる用語は、あらゆる異性体形態の、直鎖または分枝アルキル基をいう。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
【００１１】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記定義と同じである）をいう。
【００１２】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」およびその略語「ｈａｌ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「ハロＣ1〜Ｃ4アルキル」なる用語は、いくつものフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子（これらの原子の混合を含む）で置換されている上記で定義したＣ1〜Ｃ4アルキル基をいう。ハロアルキル基は、例えば、ハロゲン原子を１、２または３個含有することができる。例えば、ハロアルキル基は、全ての水素原子をハロゲン原子で置換していてもよい。ハロＣ1〜Ｃ4アルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書で用いる場合、「ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ」なる用語は、いくつものフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子（これらの原子の混合を含む）で置換されている上記で定義したＣ1〜Ｃ4アルコキシ基をいう。ハロアルコキシ基は、ハロゲン原子を１、２または３個含有することができる。例えば、ハロアルコキシ基は、全ての水素原子をハロゲン原子で置換していてもよい。ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ基の例としては、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシおよびトリフルオロメチルオキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書で用いる場合、「Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル」なる用語は、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)基をいう。例えば、メチルスルホニル（−ＳＯ2ＣＨ3）である。同様に、「ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニル」なる用語は、−ＳＯ2(ハロＣ1〜Ｃ4アルキル)基をいう。例えば、トリフルオロメチルスルホニル（−ＳＯ2ＣＦ3）である。
【００１６】
Ｒ8およびＲ9の定義で使用する場合、「４員〜７員環」なる用語は、Ｒ8およびＲ9ならびにそれらが結合している窒素原子によって形成される４員、５員、６員または７員飽和環をいう。例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００１７】
一の実施態様では、ｎは、０または１である。一の実施態様では、ｎは１である。
【００１８】
一の実施態様では、Ｒ6は、水素である。
【００１９】
本発明はまた、式（Ｉｄ）：
【化５】
2009530247.tif 000007
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択されるか；または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４員〜７員環を形成し；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ10は、水素およびフルオロから選択され；
Ｒ4については、
（ｉ）Ｒ1がクロロであるか、またはＲ7がＣＯＮＲ8Ｒ9である場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉｉ）同時に、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ3が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される場合、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され、Ｒ7がクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｖ）他の場合は全て、Ｒ4は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉｅ）：
【化６】
2009530247.tif 000008
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択されるか；または
Ｒ2およびＲ3は一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ7は、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４員〜７員環を形成し；
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｒ10は、水素およびフルオロから選択され；
Ｒ4については、
（ｉ）Ｒ1がクロロであるか、またはＲ7がＣＯＮＲ8Ｒ9である場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉｉ）同時に、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ3が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される場合、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され、Ｒ7がクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択される場合、Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｖ）他の場合は全て、Ｒ4は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される］
で示される化合物（Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−[３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．６]ウンデカ−３−エン−１−イル]アセトアミドを除く）またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２１】
一の実施態様では、Ｒ1は、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよびハロから選択される。一の実施態様では、Ｒ1は、水素、メチル、メトキシ、メチルスルホニル、シアノおよびハロから選択される。一の実施態様では、Ｒ1は、水素、シアノ、クロロ、フルオロおよびメチルスルホニルから選択される。一の実施態様では、Ｒ1は、水素、シアノ、クロロおよびフルオロから選択される。
【００２２】
一の実施態様では、Ｒ2は、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよびハロから選択される。一の実施態様では、Ｒ2は、水素、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノおよびハロから選択される。一の実施態様では、Ｒ2は、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、クロロ、フルオロおよびブロモから選択される。一の実施態様では、Ｒ2は、水素、トリフルオロメチル、シアノ、クロロおよびフルオロから選択される。
【００２３】
一の実施態様では、Ｒ3は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびハロから選択されるか；またはＲ2およびＲ3が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−から選択される基を形成する。一の実施態様では、Ｒ3は、水素、メチル、メトキシ、シアノおよびハロから選択される。一の実施態様では、Ｒ3は、水素、シアノ、およびフルオロから選択される。
【００２４】
一の実施態様では、Ｒ7は、水素、フルオロおよびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルである。一の実施態様では、Ｒ7は、水素、フルオロおよびＣＯＮＨ2から選択される。
【００２５】
一の実施態様では、Ｒ10は、水素である。
【００２６】
一の実施態様では、
（ｉ）Ｒ1がクロロである場合、Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがシアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシからなる群から選択される場合、Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｉｉｉ）同時に、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素またはメトキシであり、Ｒ3が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される場合、Ｒ4は、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルスルホニルから選択され；
（ｉｖ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルおよびハロから選択され、Ｒ7がクロロ、フルオロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3およびＣＯＮＲ8Ｒ9から選択される場合、Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびハロから選択され；
（ｖ）他の場合は全て、Ｒ4は、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される。
【００２７】
一の実施態様では，（ｉ）が当てはまる。さらなる実施態様では、（ｉｉ）が当てはまる。さらなる実施態様では、（ｉｉｉ）が当てはまる。さらになる実施態様では、（ｉｖ）が当てはまる。さらなる実施態様では、（ｖ）が当てはまる。
【００２８】
一の実施態様では、（ｉ）が当てはまる場合、Ｒ4は水素である。
【００２９】
一の実施態様では、（ｉｉ）が当てはまる場合、Ｒ4は、水素またはハロＣ1〜Ｃ4アルキルである。一の実施態様では、（ｉｉ）が当てはまる場合、Ｒ4は、水素またはトリフルオロメチルである。
【００３０】
一の実施態様では、（ｉｉｉ）が当てはまる場合、Ｒ4は、ハロＣ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルから選択される。一の実施態様では、（ｉｉｉ）が当てはまる場合、Ｒ4は、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルから選択される。
【００３１】
一の実施態様では、（ｉｖ）が当てはまる場合、Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびハロから選択される。一の実施態様では、（ｉｖ）が当てはまる場合、Ｒ4は、水素である。
【００３２】
一の実施態様では、（ｖ）が当てはまる場合、Ｒ4は、フルオロ、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される。一の実施態様では、（ｖ）が当てはまる場合、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される。一の実施態様では、（ｖ）が当てはまる場合、Ｒ4は、トリフルオロメチルである。
【００３３】
一の実施態様では、Ｒ4は、シアノ、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、およびハロＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択される。
【００３４】
一の実施態様では、Ｒ5は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択される。一の実施態様では、Ｒ5は、メチル、メトキシおよびクロロから選択される。一の実施態様では、Ｒ5は、メトキシおよびクロロから選択される。
【００３５】
誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか１つの特徴を有する実施態様は、本発明の化合物の別の特徴を有するいずれかの実施態様と組み合わせてさらなる実施態様を形成することができる。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「塩」なる用語は、無機または有機の酸または塩基から調製される本発明の化合物の塩、４級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物と比べて水溶性が高いために医薬用途に特に適している。かかる塩は、明らかに、医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、および、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、(１Ｓ)−(−)−１０−カンファースルホン酸、(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸で形成された酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、および、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインのような有機塩基で形成された塩基付加塩；ならびに内部形成塩が挙げられる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用について、本発明の範囲内にある。当該塩は、いずれもの適当な化学量を有していてもよい。例えば、当該塩は、１：１または２：１の化学量を有していてもよい。非整数の化学量比もまた起こり得る。
【００３７】
本明細書に用いる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される様々な化学量の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一の実施態様では、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一の実施態様では、使用される溶媒は水である。
【００３８】
本発明の化合物の例としては、
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)アセトアミド；
２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(２−シアノフェニル)アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノフェニル)アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(４−シアノフェニル)アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−[２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(２，３−ジクロロフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(３−シアノフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(２，５−ジフルオロフェニル)アセトアミド；ならびに
それらの塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物の他の例としては、
Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−[３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−(２−フルオロ−５−メチルフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(２，４，５−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(２，３，５−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(３，４，５−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−[３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．６]ウンデカ−３−エン−１−イル]アセトアミド；ならびに
それらの塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４０】
本発明の他の例としては、
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(２，６−ジフルオロフェニル)アセトアミド；
２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(２，３，６−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド；
２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−(２，３，５−トリフルオロフェニル)アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−[２−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド；
２−(｛[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]アセチル｝アミノ)ベンズアミド；ならびに
それらの塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４１】
本発明の他の例としては、
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−４−メチルフェニル)アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−５−フルオロフェニル)アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−４−メチルフェニル)アセトアミド；
２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３−シアノ−５−フルオロフェニル)アセトアミド；ならびに
それらの塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物は、２種類以上の形態で結晶化する能力を有することがある。これは、多形として知られる特徴であり、このような多形性形態（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることが理解される。多形は、一般に、温度もしくは圧力または双方の変化に対する反応として起こることがあり、結晶化過程の変動に起因することもある。多形体は、Ｘ線回折図、溶解度および融点のような当該技術分野で知られている様々な物理的特徴によって区別することができる。
【００４３】
本明細書に記載した化合物には、立体異性体の形態で存在し得るものがある（すなわち、それらは１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含むことがあるか、またはシス−トランス異性を示すことがある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）で示される化合物は、この式で示される形態以外の互変異性体の形態で存在することがあり、これらもまた本発明の範囲内に含まれると解される。
【００４４】
一の実施態様では、本発明の化合物の光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる用語は、化合物が、所望の異性体を約９０重量％よりも多く含有すること、例えば、所望の異性体を約９５重量％よりも多く含有すること、または所望の異性体を約９９重量％よりも多く含有することを意味する（この重量パーセントは化合物の異性体の全重量をもとにしている）。
【００４５】
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む種々の方法によって製造することができる。先に定義したあらゆる可変記号は、特記しない限り、先に定義した意味を持ち続ける。以下に例示的な一般的合成方法を記載し、次に、実施例において本発明の特定の化合物を調製する。
【００４６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、一部が以下の合成スキームによって記載されているような有機合成の技術分野で知られている方法により製造することができる。また、以下に記載するスキームの全てにおいて化学の一般的原理に従って必要に応じて感受性基または反応性基に対する保護基を使用することが十分に理解されることも認識される。保護基は、標準的な有機合成方法に従って操作される（T． W． Greene and P． G． M． Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis， John Wiley & Sons）。これらの基は、化合物合成の好都合な段階で当業者に容易に理解される方法を用いて除去される。プロセスの選択、ならびに反応条件およびそれらを行う順序は、式（Ｉ）で示される化合物の製造と整合するものとする。当業者は、式（Ｉ）で示される化合物に立体中心が存在するか否かを理解するであろう。したがって、本発明は、生じ得る立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけではなく、個々のエナンチオマーも同様に含む。立体化学がある特定の位置で変化しうることが示されている場合、立体異性体の混合物を得ることができ、この混合物は示されている場合には分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段により分離することができる。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合には、立体特異的合成により、または最終生成物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該技術分野で知られているいずれかの適当な方法によって行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E． L． Eliel， S． H． Wilen， and L． N． Mander (Wiley-Interscience， 1994)を参照。
【００４７】
以下のプロセスにおいて、置換基は、特記しない限り、式（Ｉ）についてと同じ意味を有する。
【００４８】
別の態様では、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
2009530247.tif 000009
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびｎは、式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
2009530247.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、式（Ｉ）についての定義と同じであり、Ｌは、脱離基である］
で示される化合物と反応させること；
または
（ｂ）式（ＸＶ）：
【化９】
2009530247.tif 000011
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびｎは、式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＶＩ）：
【化１０】
2009530247.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は、式（Ｉ）についての定義と同じである］
で示される化合物と反応させること；
または
（ｃ）式（ＸＶＩＩ）：
【化１１】
2009530247.tif 000013
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ10は、式（Ｉ）についての定義と同じであり、Ｌは、脱離基を表す］
で示される化合物を、工程（ｂ）で定義した式（ＸＶＩ）で示される化合物と反応させること；
および、その後、
・保護基を除去してもよいこと；および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換してもよいこと；および／または
・塩または溶媒和物を形成してもよいこと
を含む方法を提供する。
【００４９】
工程（ａ）については、式（ＩＩ）で示される化合物を適当な不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することができる。
【００５０】
工程（ｂ）については、式（ＸＶ）で示される化合物を、当該技術分野で知られている種々の方法を使用して式（ＸＶＩ）で示されるアニリンとの反応により、式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる（工程（ｖｉ））。例えば、アシル化工程（ｖｉ）は、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）のようなジイミド試薬）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて該酸（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）で示されるアニリンとの反応により行うことができる。
【００５１】
工程（ｃ）については、Ｌの例としては、ハロゲン、ＯＣ(＝Ｏ)アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ2Ｍｅが挙げられる。一の実施態様では、Ｌは、ハロゲンであり、該工程は、トリエチルアミンのような塩基の存在下でジクロロメタンのような不活性溶媒中にて行われる。
【００５２】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、標準的な方法によって、例えば、スキーム２に示されるように、製造することができる。例えば、式（ＩＶ）で示されるアニリンは、不活性溶媒（例えば、ジオキサン）中にてクロロアセチルクロリドと合わせ、加熱して、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
【化１２】
2009530247.tif 000014
【００５３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、例えばスキーム３に示されるように、酸化剤（例えば、過酸化水素）を使用して式（Ｖ）で示される化合物の脱硫によって製造することができる。
【化１３】
2009530247.tif 000015
【００５４】
式（Ｖ）で示される化合物は、スキーム４に示されるように、アンモニア源（例えば、酢酸アンモニウム）の存在下にて式（ＶＩ）で示されるケトチオアミドを式（ＶＩＩ）で示される適当なケトンで処理することにより製造することができる。一の実施態様では、この反応は、溶媒（例えば、イソプロパノール）中にて、室温または高温で、好ましくは高温で、例えば還流させながら、行うことができる。
【化１４】
2009530247.tif 000016
【００５５】
式（ＶＩ）で示されるチオアミドは、例えば、室温で不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中にて有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で硫化水素で処理することにより、式（ＶＩＩＩ）で示されるアシルニトリルから製造することができる。式（ＶＩＩＩ）で示されるアシルニトリルは、好ましくは溶媒の不在下にて高温で（例えば、１５０℃よりも高温で）、適当な酸塩化物（ＩＸ）およびシアニド源（好都合には、シアン化銅(Ｉ)）から製造することができる。
【化１５】
2009530247.tif 000017
【００５６】
別法としては、式（ＩＩ）で示される化合物は、スキーム６に示されるように合成することができる。
【化１６】
2009530247.tif 000018
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ10は、式（Ｉ）についての定義と同じである。
【００５７】
式（Ｘ）で示されるアリールグリシンは、標準的な方法によって、例えば、メタノール中での式（Ｘ）で示される化合物と塩化チオニルまたは塩化アセチルとの反応、次いで、メチルエステル・塩酸塩中間体とアンモニア水との反応によって、式（ＸＩ）で示される対応するアリールグリシンアミドへ変換することができる（工程（ｉ））。
【００５８】
式（ＸＩ）で示されるアリールグリシンアミドは、例えばＨ−Ｙゼオライトのような触媒の存在下または不在下でメタノールのような不活性溶媒中にて加熱することによる、式（ＸＩＩ）で示されるケトンとの縮合によって、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物へ変換することができる（工程（ｉｉ））。
【００５９】
式（ＩＩ）で示される化合物を得るための式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の酸化（工程（ｉｉｉ））は、当該技術分野で知られている方法によって、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中にてＮ−ブロモスクシンイミドとの反応によって、行うことができる。
【００６０】
式（ＸＶ）で示される化合物は、スキーム７で示されるように製造することができる。
【化１７】
2009530247.tif 000019
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびｎは、式（Ｉ）についての定義と同じである。
【００６１】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物から標準的な方法を使用して、例えば、必要に応じて室温または高温で、ジメチルホルムアミドのような適当な不活性溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、適当なハロエステルとの反応により製造することができる（工程（ｉｖ））。
【００６２】
式（ＸＶ）で示される酸を得るための式（ＸＩＶ）で示される化合物からのエステル基Ｒの除去（工程（ｖ））は、公知の方法によって、例えば、必要に応じて加熱を伴うかまなたは伴わずに、水性メタノールまたは水性エタノールのような不活性溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の使用によって、行うことができる。
【００６３】
別法としては、式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物へ変換することができる。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技術を使用して、式（Ｉ）で示される別の化合物へ変換することができる。例えば、基Ｒ1は、慣用の化学反応を使用して、別の基Ｒ1へ変換することができ、基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7も同様である。塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害する。該化合物は、ＧｌｙＴ２輸送体よりもＧｌｙＴ１輸送体を選択的に阻害することができる。本発明の化合物のいくつかは、ＧｌｙＴ−１／ＧｌｙＴ−２混合活性を有することができる。
【００６６】
かかる化合物は、ある種の神経障害および神経精神障害の処置に適しているであろう。本明細書で用いる場合、「処置」および「処置すること」なる用語は、確立された症状の軽減および／または治癒ならびに予防を意味する。
【００６７】
ＧｌｙＴ１輸送体に対する本発明の化合物の親和性は、以下のアッセイによって決定することができる：
【００６８】
１）グリシン（１型）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞を細胞培養培地［２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ ｍｉｘ Ｆ１２］中にて３７℃および５％ＣＯ2で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中にて集密度７０〜８０％に増殖した細胞を回収し、アッセイバッファー［１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、０．８ｍＭ ＭｇＳＯ4、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコースおよび５ｍＭアラニン、ｐＨ７．４］に４×１０5細胞／ｍＬで再懸濁させた。化合物をＤＭＳＯで最高濃度２．５ｍＭから２．５倍段階希釈し、各化合物から１１データポイントの用量−応答を得た。各濃度の化合物１００ｎＬをアッセイプレートに加えた。該細胞懸濁液に等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒTM ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（アッセイバッファーに懸濁した１２．５ｍｇ／ｍｌ）を加え、この細胞／ビーズ懸濁液５μＬを、試験化合物１００ｎＬを含有する３８４ウェル白色固体底プレートの各ウェルに移した（１，０００細胞／ウェル）。各ウェルに基質（５μＬ）を加えた［２．５ｕＭグリシンを含有するアッセイバッファーによる[3Ｈ]−グリシン貯蔵液の１：１００希釈液］。最終ＤＭＳＯ濃度は１％ｖ／ｖであった。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いてデータを収集した。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いてｐＩＣ50値を決定した。
【００６９】
２）グリシン（１型）輸送体を発現しているＨＥＫ２９３細胞を細胞培養培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ ｍｉｘ Ｆ１２］中にて３７℃および５％ＣＯ2で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中にて集密度７０〜８０％に増殖した細胞を回収し、冷凍した。アッセイのために、細胞を解凍し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］に１．３２×１０6細胞／ｍＬで再懸濁させた。化合物をＤＭＳＯで最高濃度２．５ｍＭから４倍段階希釈し、各化合物から１１データポイントの用量−応答を得た。各濃度の化合物１００ｎＬをアッセイプレートに加えた。該細胞懸濁液（１．３２×１０6）に等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒTM ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（アッセイバッファーに懸濁した１２．５ｍｇ／ｍｌ）を加え、この細胞／ビーズ懸濁液５μＬを、試験化合物１００ｎＬを含有するＬＶ３８４ウェル白色固体底プレートの各ウェルに移した（３３００細胞／ウェル）。各ウェルに基質（５μＬ）を加えた［２．５ｕＭグリシンを含有するアッセイバッファーによる[3Ｈ]−グリシン貯蔵液の１：１００希釈液］。最終ＤＭＳＯ濃度は１％ｖ／ｖであった。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いてデータを収集した。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いてｐＩＣ50値を決定した。
【００７０】
化合物が５．０またはそれ以上のｐＩＣ50値を有する場合、該化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体に対して活性を有するとみなされる。下記の実施例化合物および上記にて個々に挙げた化合物は、５．９またはそれ以上のＧｌｙＴ１輸送体に対するｐＩＣ50値を有することが分かった。本発明のいくつかの化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体に対するｐＩＣ50値が７．０よりも高いことが分かった。
【００７１】
本発明の一の態様では、薬物として使用するための、本発明の第一の態様で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００７２】
本発明の一の態様では、ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置に使用するための、本発明の第一の態様で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００７３】
以下、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物の言及は全て、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物を包含するものとする。
【００７４】
本発明の化合物を薬物として使用するためには、通常、標準的な製薬業務に従って医薬組成物に処方される。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
さらなる態様では、本発明は、医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することを含む方法を提供する。
【００７６】
本明細書で用いる場合、「ＧｌｙＴ１により媒介される障害」なる用語は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を変更する薬物の投与により処置され得る障害をいう。上記のように、ＧｌｙＴ１輸送体の作用は、ＮＭＤＡ受容体の周囲のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ受容体が効率よく機能するためには特定量のグリシンが必要とされるので、この局所濃度に対する如何なる変化も、ＮＭＤＡ媒介神経伝達に影響を及ぼす可能性がある。上記したように、ＮＭＤＡ媒介神経伝達の変化は、ある種の神経精神障害、例えば、認知症、うつ病および精神病（例えば、統合失調症）、および学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関係している。かくして、ＧｌｙＴ１輸送体の活性の変更は、かかる障害に影響を及ぼすと考えられる。
【００７７】
本明細書で言及するＧｌｙＴ１により媒介される障害としては、統合失調症のような精神病、認知症、ならびに注意欠陥障害および器質脳症候群のような他の形態の認知障害を含む神経障害および神経精神障害が挙げられる。他の神経精神障害としては、薬物（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）誘発性精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調感情性精神病、および精神病ＮＯＳ、統合失調質もしくは統合失調型人格障害のような「統合失調症スペクトル」障害、または精神病に関連する疾病（例えば、大うつ病、躁うつ性（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、ならびに自閉症、うつ病、良性の健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部損傷のようなＮＭＤＡ受容体関連障害が挙げられる。他の障害としては、パーキンソン病、運動障害性障害、認知障害、嘔吐、運動障害、健忘症、概日リズム障害、攻撃性および眩暈が挙げられる。
【００７８】
本発明の別の態様では、ＧｌｙＴ１により媒介される障害に罹患しているかまたは罹患し易いヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、上記にて定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明の別の態様では、ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置のための薬物の調製における上記にて定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８０】
一の実施態様では、上記した使用または方法によって処置しようとするＧｌｙＴ１により媒介される障害は、統合失調症を包含する精神病、認知症および注意欠陥障害である。一の実施態様では、該障害は統合失調症である。
【００８１】
本明細書で用いる場合、「有効量」なる用語は、例えば研究者または臨床医によって、探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を発揮する薬物または薬剤の量を意味する。
【００８２】
本発明の文脈内で、本明細書で用いられる用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 4th Edition， published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases， 10th Edition（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書に記載する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。
【００８３】
詳しくは、式（Ｉ）で示される化合物は、亜型である、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；亜型である双極型およびうつ病型を含む統合失調感情障害（２９５．７０）；亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および特定不能型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般健康状態に因る精神病性障害；妄想を伴う亜型（２９３．８１）および幻覚を伴う亜型（２９３．８２）を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）の処置に有用である。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード、および軽躁病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；一般健康状態に因る気分障害（２９３．８３）（うつ病性の特徴を伴う亜型、大うつ病様エピソードを伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）、物質誘発性気分障害（うつ病性の特徴を伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害の処置にも有用である。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、パニック発作、広場恐怖、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型の亜型を含む特定の恐怖症（３００．２９）、社会恐怖（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般健康状態に因る不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の処置に有用である。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、物質依存および物質乱用のような物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチンに関連する障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２．９）のような鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４．８０）のような多物質関連障害；ならびに、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような他の（または不明の）物質関連障害を含めた、物質関連障害の処置にも有用である。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）のような睡眠異常のような原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠驚愕障害（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７．４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般健康状態に因る睡眠障害；ならびに亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害を含めた睡眠障害の処置にも有用である。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、亜型である制限型およびむちゃ食い／排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）；亜型である排出型および非排出型を含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）のような摂食障害の処置にも有用である。
【００８９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自閉性障害（２９９．００）；亜型である注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優勢型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動性障害；多動性障害；亜型である小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症年齢特定不能（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害のような破壊的行動障害；ならびにトウレット障害（３０７．２３）のようなチック障害の処置にも有用である。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、亜型である妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害の処置にも有用である。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、認知障害の処置に有用であり得る。本発明の文脈内で、認知障害なる用語は、例えば、注意、見当識を含む認知機能の障害、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘性障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴った記憶障害）および言語機能の障害；脳卒中の結果としての認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側策硬化症のような他の変性障害に関連する認知症のような他の認知症状態；せん妄またはうつ病（仮性認知症状態）心的外傷、頭部外傷、年齢関連認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性物質、軽度認知障害、年齢関連認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する失認、および電気ショック療法後関連認知障害のような認知低下を引き起こす可能性のある他の急性または亜急性病態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジーのような運動障害性障害の処置を含む。
【００９２】
本発明の化合物はまた、認知障害を伴う、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神障害および精神状態のような他の疾患に伴って生じるかまたはその結果として生じる認知障害の処置に有用なものである。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）のような性的欲求の障害、女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）のような性的興奮の障害；女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）のようなオルガズム障害、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙攣（３０６．５１）のような性交疼痛障害、特定不能の性機能不全（３０２．７０）を含む性機能不全；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）のような性嗜好異常；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２．８５）のような性同一性障害；ならびに特定不能の性障害（３０２．９）の処置にも有用である。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、抗痙攣薬として有用であり得る。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、哺乳動物における痙攣、および特にヒトにおける癲癇の処置に有用である。「癲癇」は、以下の発作を含むことを企図される：単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般発作、全般発作（欠神発作、ミオクローヌス性発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作および脱力発作を含む）。本発明はまた、痙攣を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。癲癇の処置は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の非毒性抗痙攣有効量の投与により行うことができる。
【００９５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経因性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパチー、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛のような神経痛における）および身体外傷、切断、癌、トキシンまたは慢性炎症性疾患によりもたらされる疼痛の処置に有用であり得る。
【００９６】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物はまた、精神病性障害の処置を改善するために定型および非定型抗精神病薬のような他の活性成分と組合せるのに好適であり得る。
【００９７】
かくして、本発明はまた、
ｉ）本発明の化合物および抗精神病薬を含む併用製品；
ｉｉ）上記ｉ）で定義した併用製品および少なくとも１種類の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により生じる疾患または状態の処置のための薬物の製造における上記ｉ）で定義した併用製品の使用；
ｉｖ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により生じる疾患または状態の処置に用いるための上記ｉ）で定義した併用製品；
ｖ）本発明の化合物を含む第一の投与剤形および各々が抗精神病薬を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む精神病性障害の処置に用いるための同時治療目的投与用多部品キット（kit-of-parts）；
ｖｉ）薬物として用いるための上記ｉ）で定義した併用製品；
ｖｉｉ）哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により生じる疾患または状態の処置方法であって、上記ｉ）で定義した併用製品の有効量を投与することを含む方法
を提供する。
【００９８】
本発明の併用療法は、付加的に投与される。付加的投与とは、別々の医薬組成物または装置の形態での各成分の同時期または重複投与を意味する。この２つまたはそれ以上の治療薬の治療目的投与方針は、当業者によりおよび本明細書において一般に付加的治療目的投与と称される；それはアドオン式治療目的投与としても知られている。患者が式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の抗精神病薬の別々であるが同時期のまたは重複する治療目的投与を受けるありとあらゆる治療方針が本発明の範囲内である。本明細書に記載した付加的治療目的投与の一の実施形態では、患者は、典型的には、ある期間、１つまたはそれ以上の成分の治療目的投与により安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、少なくとも１種類の抗精神病薬の投与を受けている患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を付加的治療目的治療として投与することが好ましいが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１種類の抗精神病薬の付加的治療目的投与も含む。
【００９９】
本発明の併用療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与とは、個々の成分が両成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物または装置の形態で一緒に投与されるか、またはそれぞれが１つの成分を含む別々の組成物もしくは装置として同時に投与される治療方針を意味する。このような、同時併用のための別々の個々の成分の組合せは、多部品キットの形態で提供することができる。
【０１００】
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療目的投与を受けている患者への式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の付加的治療目的投与による精神病性障害の処置方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的治療目的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、少なくとも１種類の抗精神病薬の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的治療目的投与に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０１】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療目的投与を受けている患者への種類の付加的治療目的投与による精神病性障害の処置方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的治療目的投与のための薬物の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的治療目的投与のための少なくとも１種類の抗精神病薬をさらに提供する。
【０１０２】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種類の抗精神病薬と組み合わせた式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療目的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における同時治療目的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の抗精神病薬の組合せの使用を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療目的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における少なくとも１種類の抗精神病薬との同時治療目的投与に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩との同時治療目的投与のための薬物の製造における少なくとも１種類の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１０３】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物の同時治療目的投与による精神病性障害の治療方法、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物、精神病性障害の処置のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種類の気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
本発明において有用な抗精神病薬の例としては、ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドールのようなブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジンのようなフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンのようなチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンゾイソオキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン系；ラモトリジンのようなトリアジン；ロキサピンのようなジベンゾオキサゼピン系；モリンドンのようなジヒドロインドロン系；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
選択された抗精神病薬の商品名および供給者の例は以下のとおりである：クロザピン（Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartisから商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）；オランザピン（Lillyから商品名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）の下に入手可能）；ジプラシドン（Pfizerから商品名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；リスペリドン（Janssenから商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）の下に入手可能）；フマル酸クエチアピン（AstraZenecaから商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）の下に入手可能）；ハロペリドール（Ortho-McNeilから商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）の下に入手可能）；クロルプロマジン（SmithKline Beecham（GSK）から商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；フルフェナジン（Apothecon、Copley、Schering、Teva、およびAmerican Pharmaceutical Partners、Pasadenaから商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）の下に入手可能）；チオチキセン（Pfizerから商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；トリフルオペラジン（１０−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]−２−(トリフルオロメチル)フェノチアジン・二塩酸塩、Smith Klein Beckmanから商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）；ペルフェナジン（Scheringから商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）の下に入手可能）；チオリダジン（Novartis、Roxane、HiTech、Teva、およびAlpharmaから商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）；モリンドン（Endoから商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）の下に入手可能）；およびロキサピン（Watsonから商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）の下に入手可能）。さらにまた、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を使用することができる。他の抗精神病薬としては、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、トリフルプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）の下に入手可能）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）の下に入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）の下に入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）の下に入手可能）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）の下に入手可能）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）の下に入手可能）、ジプラシドン、およびホペリジンが挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物が、有利には、１種類またはそれ以上の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニン作動薬、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１作動薬、Ｍ１作動薬および／または抗痙攣薬のような様々な抗うつ薬、ならびに向知性薬と組み合わせて用いることができることは、当業者であれば理解するであろう。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニン作動薬としては、スマトリプタン、ラウオルチン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗うつ薬としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗うつ薬としては、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣薬としては、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、舌下投与、バッカル投与、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）投与、直腸投与、局所投与および鼻腔内投与に適しており、ならびに吸入または通気（口または鼻のいずれかによる）による投与に適する形態である。特定の患者に最も適する投与手段は、処置される病状の性質および重篤度、ならびに活性化合物の性質に依存する。一の実施態様では、経口投与が施される。
【０１１５】
経口投与に適する製剤は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤のような各々が所定の量の活性化合物を含む個々の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体での液剤もしくは懸濁剤として；または水中油滴型もしくは油中水滴型乳剤として提供することができる。
【０１１６】
舌下投与またはバッカル投与に適する製剤としては、活性化合物および典型的には糖およびアカシアまたはトラガカントのような矯味矯臭された基剤を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性化合物を含む香錠が挙げられる。
【０１１７】
非経口投与に適する製剤は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含む滅菌水溶液を含む；この溶液は意図する受容者の血液と等張であり得る。かかる溶液は、静脈内投与され得るか、または皮下注射もしくは筋肉注射により投与することもできる。
【０１１８】
直腸投与に適する製剤は、活性成分および坐剤基剤を形成する１つまたはそれ以上の固体の担体（例えば、カカオ脂）を含む単位投与坐剤として提供され得る。
【０１１９】
局所適用または鼻腔内適用に適する製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤および油剤が挙げられる。かかる製剤に適する担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの組合せが挙げられる。
【０１２０】
本発明の製剤は、いずれかの適当な方法により、典型的には、活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と必要な比率で均一にかつよく混合し、次いで、必要に応じて、得られた混合物を望ましい形状に形作ることにより調製することができる。
【０１２１】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒、および１つまたはそれ以上の任意成分（例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤）を含むよく混ざった混合物を圧縮することにより、または粉末化した活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することにより、調製することができる。
【０１２２】
非経口投与のための水溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水に溶解して望ましい濃度にし、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることにより調製する。
【０１２３】
正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与の回数および経路によって決まり、主治医の最終判断によることが理解されよう。化合物は、１回投与または分割投与で投与することができ、１日１回またはそれ以上、例えば、１日１〜４回投与することができる。
【０１２４】
以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。
【０１２５】
略語：
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ｉＰｒＯＨ      イソプロピルアルコール
【０１２６】
実施例１〜２６についての分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
【表１】
2009530247.tif 000020
【０１２７】
実施例２７〜３２についての分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
【表２】
2009530247.tif 000021
【０１２８】
質量指向型自動精製システムクロマトグラフィー条件：
【表３】
2009530247.tif 000022
【０１２９】
ＭＤＡＰは、ＨＰＬＣによる精製をいい、ここで、フラクション回収は、目的化合物についてプログラムされた質量イオンの検出によって起こる。
【０１３０】
反応がより完全に記載されている先の反応と同様の方法で行われたと記載されている場合、使用した一般的な反応条件は、本質的に同じである。使用される後処理条件は、当該技術分野で標準的なタイプのものであったが、一の反応から別の反応へ適合させることができる。あとに続く方法では、典型的には番号による記載例または実施例の生成物への言及が行われる。これは、単に、使用される出発物質を同定するための当業者への補助のために提供される。出発物質は必ずしも言及されているバッチから製造されたわけではない。全ての反応は、特記しない限り、アルゴン下で行われたか、または、アルゴン下で行われてもよい。
【０１３１】
記載例１：  アミノ(４−クロロフェニル)酢酸メチル
【化１８】
2009530247.tif 000023
アルゴン下の氷冷メタノール（３００ｍｌ）に塩化チオニル（１５．４４ｍｌ；０．２１７ｍｏｌ）を４５分間にわたって注意深く滴下した。４−クロロフェニルグリシン（２６．２６ｇ；０．１４１ｍｏｌ）を添加し、氷冷を外し、反応混合物を４０℃に加温した；反応物を４０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を減圧下にて蒸発させた。メタノールから再蒸発させて白色固体を得、ジエチルエーテル（約７００ｍｌ）と一緒に粉砕し、次いで、約４℃で６４時間貯蔵し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を塩酸塩として得た（３３．４０ｇ；１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：  ３．７２（３Ｈ，ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｓ）、７．５３−７．５８（４Ｈ，ｍ）、９．０７（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２００（ＭＨ+）。Ｃ9Ｈ1035ＣｌＮＯ2の理論値１９９。保持時間１．３２分。
【０１３２】
記載例２：  ２−アミノ−２−(４−クロロフェニル)アセトアミド
【化１９】
2009530247.tif 000024
塩酸塩としてのアミノ(４−クロロフェニル)酢酸メチルＤ１（３３．４０ｇ；０．１４ｍｏｌ）を０．８８アンモニア（５００ｍｌ；約７．４ｍｏｌ）に溶解し、室温で６４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ×６）で抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて白色固体を得、これを減圧下にて乾燥させて、標記生成物を得た（２２．４５ｇ；８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．８２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｓ）、５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ）。
【０１３３】
記載例３：  ３−(４−クロロフェニル)−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカン−２−オン
【化２０】
2009530247.tif 000025
メタノール（５００ｍｌ）中の２−アミノ−２−(４−クロロフェニル)アセトアミドＤ２（１０．００ｇ；５４．３ｍｍｏｌ）にシクロヘキサノン（５．６２ｍｌ；５４．３ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（１０．００ｇ）を添加し、混合物を還流下にて２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、４日後に濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄した。濾液を蒸発させて、標記生成物を白色固体として得た（１２．９１ｇ；９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ）、１．６６−１．７６（６Ｈ，ｍ）、２．２１（１Ｈ，ｓ）、４．６９（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０１３４】
記載例４：  ３−(４−クロロフェニル)−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−２−オン
【化２１】
2009530247.tif 000026
３−(４−クロロフェニル)−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカン−２−オンＤ３（１２．９１ｇ；４８．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８．６９ｇ；４８．８１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。層を分取し、水性層をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下にて４５℃で除去した。得られた固体をＤＣＭ（５００ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）との間で分配させ、室温で一夜撹拌した。水性層をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下にて除去して、標記生成物を薄黄色固体として得た（１０．２５ｇ；８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．５１−１．７０（６Ｈ，ｍ）、１．９１−１．９９（４Ｈ，ｍ）、７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ）、８．３６−８．３９（２Ｈ，ｍ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
記載例５：  [３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]酢酸エチル
【化２２】
2009530247.tif 000027
３−(４−クロロフェニル)−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−２−オンＤ４（４．０６ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（８．５５ｍｌ；７７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３５ｇ；１７．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中混合物の加熱および撹拌を合計２日間と一夜行った。炭酸カリウム２．３５ｇおよびブロモ酢酸エチル３ｍｌを添加した。一夜撹拌および加熱の後、反応混合物を冷却し、水とＤＣＭとの間で分配させた。ＤＣＭ層を分取し、蒸発させ、残留物を２回クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよび酢酸エチル−ペンタン混合物で溶離して、標記生成物を得た（３．２ｇ；５９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４−１．３４（５Ｈ，ｍ）、１．４３−１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．７４−１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．８８−１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｓ）、４．２０−４．２７（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ）、８．４３−８．４６（２Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
記載例６：  [３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]酢酸
【化２３】
2009530247.tif 000028
[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]酢酸エチルＤ５（４．２４０ｇ；１２．１７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中撹拌混合物に水酸化ナトリウム（０．５８４ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一夜加熱し、冷却し、減圧下にて蒸発させた。残留物を水（４００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間で分配させた。水性層を５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（１５０ｍｌ×３）中に抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて標記酸を無色の固体として得た（３．４２ｇ；８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．４４−１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．７６−２．０７（７Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｓ）、７．１０−７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ）、８．３９−８．４３（２Ｈ，ｍ）。
【０１３７】
記載例７：  [３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]アセチルクロリド
【化２４】
2009530247.tif 000029
[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]酢酸Ｄ６（７００ｍｇ；２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中懸濁液に塩化オキサリル（０．４ｍｌ；６０８ｍｇ；４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、撹拌しながらＤＭＦ（１滴）を添加した。一夜撹拌した後、反応物を減圧下にて蒸発させて、標記生成物を薄黄色固体として得（７００ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：測定値３３５（メチルエステルについてのＭＨ+）。Ｃ17Ｈ1935ＣｌＮ2Ｏ3の理論値３３４。保持時間３．５分。
【０１３８】
記載例８：  ２−アミノ−２−[４−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド
【化２５】
2009530247.tif 000030
４−メトキシフェニルグリシン（３．７７ｇ；０．０２１ｍｏｌ）のメタノール中氷冷懸濁液に塩化チオニルを３０分間にわたって滴下した。添加完了後、反応混合物を還流させながら３時間加熱し、冷却し、蒸発させた。得られた固体を０．８８アンモニア（１００ｍｌ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。反応物をＤＣＭで２回抽出し、Ｐｈａｓｅ−Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎカートリッジを用いて有機相を分取し、減圧下で蒸発させて、標記生成物を白色固体として得た（０．４５ｇ；１２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．７７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｓ）、５．５２（１Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、６．８７−６．９１（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ）。
【０１３９】
記載例９：  ３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカン−２−オン
【化２６】
2009530247.tif 000031
Ｄ３に記載した方法と同様の方法でメタノール（２０ｍｌ）中の２−アミノ−２−[４−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミドＤ８（０．４５０ｇ；２．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（０．２４５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（１ｇ）から標記化合物（０．４２０ｇ；６５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ）、１．７１−１．７３（６Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．６４（１Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．８９−６．９２（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０１４０】
記載例１０：  ３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−２−オン
【化２７】
2009530247.tif 000032
Ｄ４に記載の方法と同様の方法を用いてＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカン−２−オンＤ９（４００ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２７５ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）から標記生成物（４０６ｍｇ；１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．４０−１．７５（６Ｈ，ｍ）、１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．３７−８．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０１４１】
記載例１１：  ｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝酢酸エチル
【化２８】
2009530247.tif 000033
３−(４−メトキシフェニル)−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−２−オンＤ１０（４００ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．７ｍｌ；６．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中混合物を還流させながら約６４時間加熱した；さらにブロモ酢酸エチル（０．７ｍｌ；６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を４８時間続け、その後、さらに炭酸カリウム（２６０ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．７ｍｌ；６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに４８時間続けた。アセトンを蒸発させ、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。Ｐｈａｓｅ−ｓｅｐａｒａｔｉｏｎカートリッジを使用して有機相の分取および乾燥を行い、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ペンタン勾配液で溶離して、標記生成物を得た（３２６ｍｇ；６１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．２３−１．３３（４Ｈ，ｍ）、１．４２−１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９０（１Ｈ，ｓ）、１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｓ）、４．１９−４．２５（２Ｈ，ｓ）、６．９４−７．２６（２Ｈ，ｍ）、８．４５−８．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０１４２】
記載例１２：  ｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝酢酸
【化２９】
2009530247.tif 000034
エタノール（１６ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝酢酸エチルＤ１１（３２６ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（８０ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながら１６時間加熱した。反応物を冷却し、蒸発させてスラリーを得、これを２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を分取し、少量のＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、Ｐｈａｓｅ−ｓｅｐａｒａｔｉｏｎカートリッジに通して、標記生成物（２９０ｍｇ；９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．２０−１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．４３−１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．７４−１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．９８−２．１８（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｓ）、６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ）、８．４２−８．４４（２Ｈ，ｍ）、９．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１４３】
記載例１３：  ｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセチルクロリド
【化３０】
2009530247.tif 000035
｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ１２（２８８ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．１８ｍｌ；２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させ、トルエン（×２）と一緒に粉砕して、標記生成物を橙色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１４４】
記載例１４：  ２−ブロモ−Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)アセトアミド
【化３１】
2009530247.tif 000036
３，５−ジフルオロアニリン（１０ｇ；７７．４５ｍｍｏｌ）およびブロモアセチルブロミド（６．７３ｍｌ；７７．４５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を１．５時間還流し、室温に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈して、ガム状物を得た。母液をデカントし、水を添加し、次いで、酢酸エチルを添加した。１０分間撹拌した後、層を分取し、有機層を乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。酢酸エチル−ペンタンからの再結晶により、薄黄色結晶として標記生成物を得た（６．５ｇ；３３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  ４．０２（２Ｈ，ｓ）、６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ）、７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ）、および８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１４５】
記載例１５：  ３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナン−２−オン
【化３２】
2009530247.tif 000037
Ｄ３に記載されている方法と同様の方法でエタノール（２００ｍｌ）中の２−アミノ−２−[４−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミドＤ８（２．５０ｇ；１．３９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１．２４ｍｌ；１．３９ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（５ｇ）から標記化合物（１．９２ｇ；５６％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２４７（ＭＨ+）。Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2の理論値２４６。保持時間１．２８／１．３３分。
【０１４６】
記載例１６：  ３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−２−オン
【化３３】
2009530247.tif 000038
Ｄ４に記載の方法と同様の方法を用いてＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナン−２−オンＤ１５（１．９２ｇ；７．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．４０ｇ；７．８ｍｍｏｌ）から標記生成物（１．９２ｇ；１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）とりわけδ：  １．８０−２．２０（８Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．３６−８．４０（２Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２４５（ＭＨ+）。Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ2の理論値２４４。保持時間２．４５分。
【０１４７】
記載例１７：  ３−(４−クロロフェニル)−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナン−２−オン
【化３４】
2009530247.tif 000039
Ｄ３に記載の方法と同様の方法でエタノール（１４０ｍｌ）中の２−アミノ−２−[４−(クロロ)フェニル]アセトアミドＤ２（２．４０ｇ；１３ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１．１５ｍｌ；１３ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（３．１３ｇ）から標記化合物（２つの生成物を合わせた収量：１．６３５ｇ；５６％）を得た。溶媒の除去後、エタノールと一緒に粉砕することにより最終化合物を得て、標記化合物１．４５ｇを得た。エタノール母液から第２の生成物（０．１８５ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）とりわけδ：  １．６６−２．００（８Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｓ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）。
【０１４８】
記載例１８：  ３−(４−クロロフェニル)−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−２−オン
【化３５】
2009530247.tif 000040
Ｄ４に記載の方法と同様の方法を用いて、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の３−(４−クロロフェニル)−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナン−２−オンＤ１８（１．４８ｇ；５．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．０５ｇ；５．９０ｍｍｏｌ）から、エタノールからの再結晶後に標記生成物（１．０５；７２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）とりわけδ：  １．８６−２．１４（８Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｄ）および８．３７（２Ｈ，ｍ）。
【０１４９】
下記ブロモ(置換アリール)アセトアミドは、文献公知であるか、または記載例１４の方法に従って製造された：
【０１５０】
【表４】
2009530247.tif 000041
【０１５１】
実施例１：  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)アセトアミド
【化３６】
2009530247.tif 000042
３，５−ジフルオロアニリン（４２ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）、[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]アセチルクロリドＤ７（１０５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中混合物を１６時間振盪した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、混合物を５分間振盪し、次いで、Ｐｈａｓｅ−ｓｅｐａｒａｔｉｏｎカートリッジを用いて分取および乾燥を行った。有機相を蒸発させ、質量指向型自動精製クロマトグラフィーを用いて精製して、標記生成物を得た（３７ｍｇ；２８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．２９−１．４２（３Ｈ，ｍ）、１．８２−２．０８（７Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｓ）、６．５１−６．５７（１Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）、８．４１−８．４４（２Ｈ，ｍ）、９．１４（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４３２（ＭＨ+）。Ｃ22Ｈ2035ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ2の理論値４３１。保持時間３．７８分。
【０１５２】
実施例２：  ２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
【化３７】
2009530247.tif 000043
Ｅ１に記載の方法と同様の方法を用いてＤＣＭ（４ｍｌ）中の｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセチルクロリドＤ１３（６０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルアニリン（３２ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ）から標記化合物（２７ｍｇ；３３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．３４−１．３７（３Ｈ，ｍ）、１．８３−２．０５（７Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）、６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｍ）、８．４３−８．４７（２Ｈ，ｍ）、９．１６（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４６０（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3の理論値４５９。保持時間３．６１分。
【０１５３】
実施例３：  ２−[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]−Ｎ−(２−シアノフェニル)アセトアミド
【化３８】
2009530247.tif 000044
シリカゲルクロマトグラフィーを使用して酢酸エチル−ペンタン勾配液で溶離することにより生成物を単離すること以外はＥ１について記載した方法と同様の方法を用いてＤＣＭ（４ｍｌ）中の[３−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル]アセチルクロリドＤ７（１０６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、２−シアノアニリン（５７ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ；１．５５ｍｍｏｌ）から標記化合物（７７ｍｇ；５９％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４２１（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ2135ＣｌＮ4Ｏ2の理論値４２０。保持時間３．５０分。
【０１５４】
アニリン、安息香酸、ベンゾイルクロリドおよびアリールグリシン出発物質は、特記しない限り、市販品であった。
【０１５５】
上記実施例について記載した方法と同様の方法を用いて下記表１の化合物を製造した。方法：Ａ＝酸塩化物（実施例１における方法と同様の方法を用いる）。後処理および精製は、上記実施例に記載の方法と同様の適当な方法を用いて行った。
【表５−１】
2009530247.tif 000045
【表５−２】
2009530247.tif 000046
【０１５６】
実施例１１：  Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化３９】
2009530247.tif 000047
Ｄ１３に記載の方法と同様の方法でＤＣＭ（５ｍｌ）中の｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝酢酸Ｄ１２（１００ｍｇ；０．３１６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３３ｕｌ；０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）から製造した｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．５]デカ−３−エン−１−イル｝アセチルクロリドＤ１３をＤＣＭ（３ｍｌ）中の３，５−ジフルオロアニリン（４１ｍｇ；０．３１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８ｕｌ；０．６３ｍｍｏｌ）と室温で３日間反応させた。反応混合物をシリカゲル上に負荷し、０〜５０％酢酸エチル−ペンタン勾配液で溶離して、標記生成物を得た（９５ｍｇ；７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．３３−１．３５（３Ｈ，ｍ）、１．８１−２．０５（７Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｓ）、６．５１−６．５６（１Ｈ，ｍ）、６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ）、８．４３−８．４６（２Ｈ，ｍ）、９．２３（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４２８（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3の理論値４２７。保持時間３．５３分。
【０１５７】
実施例１２：  Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)−２−｛３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化４０】
2009530247.tif 000048
アルゴン下の３−[４−(メチルオキシ)フェニル]−１，４−ジアザスピロ[４．４]ノナ−３−エン−２−オンＤ１６（１０３ｍｇ；０．４２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（２０ｍｇ；鉱油中６０％分散液；０．４９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−(３，５−ジフルオロフェニル)アセトアミドＤ１４（８８ｍｇ；０．３５３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）を添加した。１８時間後、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。残留物を質量指向型自動精製クロマトグラフィーを用いて２つのバッチにて精製して標記生成物を得た（８５ｍｇ；４９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：  １．８１−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．９７−２．１６（６Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｓ）、６．５１−６．５７（１Ｈ，ｍ）、６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ）、８．３８−８．４２（２Ｈ，ｍ）、９．２５（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４１４（ＭＨ+）。Ｃ22Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3の理論値４１３。保持時間３．２６分。
【０１５８】
上記実施例について記載した方法と同様の方法を用いて下記表２の化合物を製造した。方法：Ａ＝酸塩化物（実施例１における方法と同様の方法を用いる）。方法Ｂ＝アルキル化（実施例１２について記載した方法と同様の方法を用いる）。後処理および精製は、上記実施例において記載した方法と同様の適当な方法を用いて行った。
【０１５９】
【表６−１】
2009530247.tif 000049
【表６−２】
2009530247.tif 000050
【表６−３】
2009530247.tif 000051
【表６−４】
2009530247.tif 000052
【０１６０】
３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルは、G． Butora et al．によりＰＣＴ ＷＯ２００４／０４１１６１Ａ２に記載されているように製造した。
【国際調査報告】
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