(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2009536194.tif 000054〔式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２は明細書で定義の通り。〕の化合物の新規製造方法に関し、本化合物は治療剤の製造に有用である。本発明は、さらに、治療剤の製造に有用な新規中間体にも関する。
2009536194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2009536194.tif 000047
〔式中、ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここでＰはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり、
Ｘは水素または塩素であり、
そしてＲ１およびＲ２は、両方共が結合している炭素原子と一体となって、１,２−ジオール保護基を形成する。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって：
式(II)
【化２】
2009536194.tif 000048
〔式中、ＱおよびＸは、式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＹは塩素またはフッ素である。〕
の化合物またはその塩と、式(III)
【化３】
2009536194.tif 000049
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２が、両方ともが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を形成するか；またはＲ１が水素またはメチルであり、そしてＲ２がフェニルまたは４−メトキシフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が各々メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｙがフッ素である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ＱがＯＨである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｑがフッ素である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｘが水素である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｘが塩素である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｘが水素であり、ＱがＯＨまたはＯＰであり、そしてＹがフッ素である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｘが水素であり、Ｑがフッ素であり、そしてＹがフッ素である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式(II)の化合物を、式(III)の化合物の化合物と、トルエン中またはトルエンとＮ−メチルピロリジノンの混合物中で反応させる、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ＱおよびＹが各々塩素であるか、ＱおよびＹが各々フッ素であり、そして反応を非極性溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＱおよびＹが各々塩素であるかまたはＱおよびＹが各々フッ素であり、そして反応をトルエン中で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰがＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニルオキシカルボニル基、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリルおよびアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
式(Ｉ)
【化４】
2009536194.tif 000050
〔式中、ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱは塩素またはフッ素であり；
Ｘは水素または塩素であり；
そしてＲ１およびＲ２は、両方共が結合している炭素原子と一体となって、１,２−ジオール保護基を形成する。〕
の化合物またはその塩。
【請求項１６】
ＱがＯＨまたはＯＰであるか、またはＱがフッ素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが水素である、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２が各々メチルである、請求項１５から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
４−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン、
４−(５−クロロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン、
４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール、
(Ｓ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール、
(Ｒ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール、
４−アミノ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール、
Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
(Ｓ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
(Ｒ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニルエステル、
４−(４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン、
２−クロロ−４−ニトロ−５−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェノール、または
Ｎ−[５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェニル]アセトアミド
である化合物、またはその塩。
【請求項２０】
式(IV)：
【化５】
2009536194.tif 000051
〔式中、ＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３であり；
ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり；
そしてＸは水素または塩素である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２１】
３−(５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１,２−ジオール、
Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド、
(Ｓ)−Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド、または
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニルエステル、
である化合物、またはその塩。
【請求項２２】
式(Ｖ)
【化６】
2009536194.tif 000052
〔式中、ＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３であり；
ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり；
Ｘは水素または塩素であり；
そしてＬＧは脱離基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２３】
酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル、
酢酸１−(２−ニトロ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル、
(Ｓ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル、または
(Ｒ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル
である化合物、またはその塩。
【請求項２４】
式(VII)：
【化７】
2009536194.tif 000053
〔式中、ＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３であり；
ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり；
およびＸは水素または塩素である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２５】
Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
(Ｓ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
(Ｓ)−酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル、
３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール、または
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル
である化合物、またはその塩。
【請求項２６】
ＰがＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニルオキシカルボニル基、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリルおよびアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される、請求項１５、２０、２２または２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
芳香族性ニトロ基をエポキシド存在下で化学選択的に還元する方法。
【請求項２８】
白金触媒を使用して、エポキシド存在下、芳香族性ニトロ基を還元し、そしてインサイチュ・アセチル化する方法。
【請求項２９】
白金触媒を使用して、化合物(１３)を化学選択的に還元し、そしてインサイチュ・アセチル化する方法。
【請求項３０】
白金触媒を使用して、化合物(１３)を化学選択的に還元し、そしてインサイチュ・アセチル化して、式(１０)の化合物（式中、ＸおよびＱは請求項１で定義の通り）を得る、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療剤の製造に使用できる中間体化合物の新規製造方法に関する。本発明はまた、治療剤の製造に使用できる新規中間体化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症を含む自己免疫性病因を含む、種々の疾患および障害における免疫および炎症性応答において重要な役割を有する。研究により、ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーにより仲介されることが証明され、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１と呼ばれる受容体である。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記したような障害および疾患の処置において有用であるため、良い医薬開発標的を代表する。
【０００３】
ＷＯ０１／９８２７３は、以下に示す構造式(ＩＡ)（式中、Ｒａはフェニル基(これは置換されていてよい)であり、そしてＲｂは適当な置換基であり、そしてｎは典型的に０、１または２である）を有する一連の化合物を開示する。
【化１】
2009536194.tif 000003
【０００４】
ＷＯ０３／０５１８３９は、ＣＣＲ１アンタゴニストＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドを開示する。関連化合物、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドもまたＣＣＲ１活性をアンタゴナイズすることが示されている。
【０００５】
上記のタイプの化合物の合成方法は、例えば以下のスキーム１の工程(ｉ)に示す通り、典型的に保護アセトアミドフェノール誘導体(２)のエポキシド誘導体、例えば[２−メチルオキシラニル]メチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(３)(別名メチルグリシジルノシレート)でアルキル化して、エポキシエーテル誘導体(４)を得ることを含む。スキーム１の工程(ii)に示す通り、エポキシド生成物(４)のピペリジンアミン(５)との反応(および何らかの保護された置換基の脱保護)により、目的の化合物(１Ａ)を得ることができる。
【０００６】
スキーム１
【化２】
2009536194.tif 000004
【０００７】
５kgまでの量で目的化合物を製造する方法としては許容されるが、このような経路はさらなるスケールアップに適するとは考えられない。その一つの理由は、グリシジルノシレート(３)の輸送および取り扱いに絡む安全問題であり、これは危険な熱特性を有する可能性が判明している。さらに、グリシジルノシレート(３)の既知の合成および精製方法は、収率が一定せず、そして相当量の副産物をもたらし得る。
【０００８】
上記の観点から、式(ＩＡ)の化合物を合成するための新規な方法の発見が有益である。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2009536194.tif 000005
〔式中、ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここでＰはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり、
Ｘは水素または塩素であり、
そしてＲ１およびＲ２は、両方共が結合している炭素原子と一体となって、１,２−ジオール保護基を形成する。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式(II)
【化４】
2009536194.tif 000006
〔式中、ＱおよびＸは、式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＹは塩素またはフッ素である。〕
の化合物またはその塩と式(III)
【化５】
2009536194.tif 000007
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させることを含む、方法を提供する。
【００１０】
本発明の方法の一つの態様において、式(II)のＹはフッ素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＱはＯＨまたはＯＰである。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＱはフッ素である。
【００１１】
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは塩素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素または塩素であり、ＱはＯＨまたはＯＰであり、そしてＹは、フッ素である。
【００１２】
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素または塩素であり、Ｑはフッ素であり、そしてＹは、フッ素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素または塩素であり、Ｑは塩素であり、そしてＹは塩素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素または塩素であり、Ｑは塩素であり、そしてＹは、フッ素である。
【００１３】
Ｒ１およびＲ２は、両方共が結合している炭素原子と一体となって、１,２−ジオール保護基を形成する。１,２−ジオール保護基は、その除去が対応する１,２−ジオールを提供できるように選択できる。１,２−ジオール保護基およびその除去方法は当分野で既知である。例えば、１,２−ジオール保護基の脱保護を行う方法は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に概説されている。
【００１４】
Ｒ１およびＲ２は、例えば、互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチルまたはエチル)であってよく、またはＲ１およびＲ２は、それら両方ともが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル環、より好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してよく、またはＲ１およびＲ２が、両方ともが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環を形成するか；またはＲ１が水素またはメチルであり、そしてＲ２がフェニルまたは４−メトキシフェニルである。あるいは、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２はフェニルであってよい。なおさらに、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は４−メトキシフェニルであってよい。
好ましい態様において、Ｒ１およびＲ２は各々メチルである。
【００１５】
特記しない限り、用語‘アルキル’は、単独でまたは組み合わせて使用するとき、直鎖または分枝鎖アルキル部分を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含み、１〜６個の炭素原子を有する。
【００１６】
本明細書中、特記しない限り、用語“シクロアルキル”は、所望により置換されていてよい、一部または完全に飽和の単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。用語“Ｃ１−６シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであってよく、これに限定されない。
【００１７】
本発明の方法は、典型的に塩基、典型的に水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペンチレート、カリウム−３,７−ジメチル−３−オクチレート、ブチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンまたはこれらの組合せのような、しかし、これに限定されないアルカリ金属塩基、より好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペンチレートおよびカリウム−３,７−ジメチル−３−オクチレートのような、しかしこれに限定されない立体障害のあるアルカリ金属アルコキシドの存在下で行う。
【００１８】
本発明の方法は、適当な溶媒、例えば炭化水素、ニトリル、極性非プロトン性またはエーテル溶媒中で行う。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、アセトニトリル、ブチロニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンおよびキシレン、およびこれらの組合せを含む。本発明の一つの態様において、溶媒はトルエンまたはトルエンとＮ−メチルピロリジノンの混合物である。
【００１９】
典型的に、本方法は、−７８℃〜１２０℃、より好ましくは−１０℃〜７０℃の温度で行う。ＱがＯＨであるとき、反応は好ましくは２０℃を超える温度で行い、ＱがＯＰまたはハロゲンであるとき、反応は好ましくは２０℃以下の温度で行う。
【００２０】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在でき、本発明が、式(Ｉ)の化合物の全光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物の合成を包含することは理解されよう。式(Ｉ)の化合物の特異的エナンチオマーは、式(III)の化合物の対応する特異的エナンチオマーを使用して製造できる。式(Ｉ)または(III)の化合物の特異的エナンチオマーに関する源熏は、以下で＊を記した中心での立体化学に関する
【化６】
2009536194.tif 000008
【００２１】
例えば、本発明の方法における式(III)の化合物のＲ−エナンチオマーの使用は、式(Ｉ)の化合物の対応するＲ−エナンチオマーをもたらし得る。あるいは、式(Ｉ)の必要なエナンチオマーを、例えば、式(Ｉ)の化合物のラセミ混合物から分離でき、そのラセミ混合物はラセミ体の式(III)の化合物から製造し得る。ラセミ混合物からエナンチオマーを分離する方法は、当分野で既知である。あるいは、式(Ｉ)の化合物を、ラセミ体エポキシド(後記参照)に変換でき、そのエポキシドを次いでエナンチオマー的に富化したジオールに、Tetrahedron Asymmetry, 2006, 17, 402に記載のような方法を使用した酵素的脱ラセミ化を介して変換できる。
【００２２】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２がメチルであるとき、本発明の方法を、式(Ｉ)のＲ異性体の製造のために使用する。
【００２３】
したがって、一つの態様において、本発明の方法は、式(II)の化合物と、式(III)のＲ異性体に対応する化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルである）の反応を含む。あるいは、式(Ｉ)のＲ異性体を、例えば、式(Ｉ)の化合物のラセミ混合物から得てよい。
【００２４】
式(Ｉ)および式(II)の基Ｑは、ＯＨまたはＯＰであってよく、ここで、Ｐはアルコール保護基である。
【００２５】
アルコール保護基Ｐは、一般に当該基の保護に適切であると文献に記載されたまたは熟練化学者に既知の基の何れかから選択してよく、慣用法で導入できる。保護基は、当該保護基の除去に適切であると文献に記載のまたは熟練化学者に既知のいずれかの簡便な方法で除去してよく、このような方法は分子の他の場所の基への干渉が最小で保護基の除去を行うように選択する。ヒドロキシ官能基の保護および脱保護は当分野で既知であり、例えば、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。保護基の具体例を簡便のために以下に示し、その中で、例えば、低級アルキルにおけるような“低級”は、それが適用される基が好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例は網羅的ではないことは理解されよう。保護基の除去方法についての具体例が以下で示されているときも、これらは同様に網羅的ではない。特に記載されていない保護基および脱保護方法の使用は、もちろん本発明の範囲内である。
【００２６】
本発明で使用し得るアルコール保護基の例は、低級アルキル基(例えばｔｅｒｔ−ブチル)、低級アルケニル基(例えばアリル)；低級アルカノイル基(例えばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)およびアリール−低級アルキル(例えばベンジル)基を含む。
本発明の一つの態様において、Ｐはアセチルのような低級アルカノイル基である。
【００２７】
本発明において使用し得る典型的保護基は、アルキル、アリル、アシル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、またはトリアルキルシリル保護基を含む。Ｐは、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはトリチル；メトキシメチルのような、しかしこれに限定されないアルコキシアルキルエーテル；ベンジル；またはテトラヒドロピラニルであり得る。基ＯＰは、アセテート(すなわちＰがアセチルである)およびベンゾエートのような、しかしこれに限定されないエステルであり得る。基ＯＰは、シリルエーテルであってよく、Ｐは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｒｉ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、これに限定されない。
【００２８】
一つの態様において、ＰはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニルオキシカルボニル基、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリルおよびアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される。
【００２９】
式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物は遊離塩基形または塩形であり得る。遊離形および塩形態両方の使用は本発明の範囲内である。塩は、(Ｉ)および(II)のＱがＯＨであるときに、典型的に存在する。塩形の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウムのような塩基性塩を含む。
【００３０】
式(Ｉ)の化合物は、本明細書に後記する通り、式(ＩＡ)の化合物に変換できる。
【００３１】
本発明のＳｎＡｒプロセス化学は、多くの利点を生ずると考えられる。例えば、本発明の方法は、わずかに過剰の式(II)の化合物のみを使用して実施できる。本発明の方法は体積効率がよい(volume efficient)。さらに、本発明の方法は、ほぼ化学量論量の式(II)の化合物および塩基を可能にする。本発明のＳｎＡｒは実施が単純であり、金属触媒または有害試薬の必要性を無くす。特に、本方法は、遺伝毒性の可能性のあるアルキル化剤(例えばクロロヒドリンおよびスルホン酸エステル)を使用せずに実施し得る。ＳｎＡｒ法はまた、安価で容易に入手可能な塩基(例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド)を使用して実施できる。本発明の方法は炭化水素、ニトリルおよびエーテル溶媒中で操作でき、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびＮＭＰのような高沸点双極性非プロトン性溶媒を必ずしも必要としない。本発明のＳｎＡｒは、また高収率および低不純物濃度をもたらし得る。ＳｎＡｒ法はまた相対的に速い反応を可能にする。
【００３２】
ＱがＯＨまたはＯＰである式(Ｉ)の化合物は、以下のスキーム３に記載する通り、ＯＨ基が、右側のフェニル基[式(ＩＡ)をスキーム１に記載の通り見たとき]のアセトアミドに対してパラ位に存在する、式(ＩＡ)の化合物の合成に、特に適当な中間体である。
【００３３】
ＱがＯＨまたはＯＰである式(Ｉ)の化合物は、ＱがＯＨまたはＯＰ(ＯＰの場合、保護基Ｐの除去は、式(ＩＡ)の最終生成物の合成までの、ある段階で必要である)である式(II)の化合物から製造できる。しかしながら、式(II)のＱがＯＨであるとき、本発明の方法は、驚くべきことに、ＱがＯＨである式(Ｉ)の化合物を製造するために、保護基を使用することなく実施できる。これは、保護よび脱保護工程の必要性をなくすることにより、効率の向上をもたらし得る。
【００３４】
しかしながら、ＯＨ基を、式(Ｉ)の化合物に、式(II)の化合物と式(III)の化合物のカップリング後に導入することは可能である。これは、最初に式(Ｉ)’
【化７】
2009536194.tif 000009
〔式中、Ｑはフッ素または塩素であり、そしてＸ、Ｒ１およびＲ２は、前記で定義の通りである。〕
の化合物を、式(II)’
【化８】
2009536194.tif 000010
〔式中、Ｑはフッ素または塩素であり、そしてＸおよびＹは、前記で定義の通りである。〕
の化合物と式(III)
【化９】
2009536194.tif 000011
の化合物またはその塩を反応させて製造することにより達成できる。
【００３５】
式(Ｉ)’および式(II)’のＱおよびＹは、各々独立して塩素またはフッ素であり得る。例えば、ＱおよびＹの両方ともフッ素であり得る。あるいは、ＱおよびＹの両方とも塩素であり得る。本発明の一つの態様において、式(Ｉ)’および式(II)’のＸは水素であり、Ｒ１およびＲ２は各々メチルであり、そしてＱおよびＹは各々フッ素である。本発明のさらなる態様において、式(Ｉ)’および式(II)’のＸは水素であり、Ｒ１およびＲ２は各々メチルであり、そしてＱおよびＹは各々塩素である。
【００３６】
本発明者らは、式(II)’の化合物と式(III)の化合物の反応から得られるＳｎＡｒ反応が、Ｙ位置でのハロゲンの置換について驚くべきことに位置選択的であることを発見した。この位置選択性は、驚くべきことに、環境温度以下(例えば２０℃)の反応温度を用いることにより増強する。さらに驚くべきことに、この位置選択性はまた非極性溶媒中で反応を実施することにより向上する。好ましい溶媒はトルエンである。
【００３７】
一つの態様は、ＱおよびＹが各々塩素またはＱであり、そしてＹが各々フッ素であり、そして、反応をトルエンのような非極性溶媒中で行う、方法に関する。
【００３８】
得られる化合物を、次いで、式(Ｉ)’のＱの位置のフッ素または塩素を、ＯＨまたはＯＰ(ここで、Ｐは前記で定義のアルコール保護基である)で置換する、第二のＳｎＡｒ反応に付す。これは、例えば、以下のスキーム２に示す通りに達成でき、ここで、Ｒは水素または保護基のいずれかである。
スキーム２
【化１０】
2009536194.tif 000012
【００３９】
スキーム２においては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびＴｒｉｔｏｎ  Ｂ、またはこれらの組合せを含み、これらに限定されないヒドロキシド源を使用して、ＱをＯＨに置換できる。このような反応は、典型的に４０−１３０℃の温度で、炭化水素(トルエン)、極性非プロトン性(ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリジノン)およびアルコール(ｔｅｒｔ−ブタノール)のような溶媒中で実施できる。Ｑは、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂならびに水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの水性塩基のような相間移動触媒、およびトルエンのような非極性溶媒を使用して、ＯＨに変換できる。加えて、ＯＨを、後処理(work-up)工程でＯＨ基を遊離する試薬を使用して導入できる。このような試薬は、２−ブチン−１−オール(Synthetic Communications, 32(9), 1401, 2002)および２−(メチルスルホニル)エタノール(Tetrahedron Letters, 43, 3585, 2002)を含み、これに限定されない。
【００４０】
スキーム２において、Ｑは、対応するアルコールＲＯＨと、塩基、典型的に水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペンチレート、カリウム−３,７−ジメチル−３−オクチレート、ブチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンまたはこれらの組合せを含み、これに限定されないアルカリ金属塩基、より好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペンチレートおよびカリウム−３,７−ジメチル−３−オクチレートを含み、これに限定されない立体障害のあるアルカリ金属アルコキシドの存在下で反応させることにより、ＯＲに置換できる。このような反応は、適当な溶媒中、例えばエーテル(テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジ−イソプロピルエーテル)、ニトリル(アセトニトリルおよびブチロニトリル)、極性非プロトン性溶媒(Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミドおよびジメチルホルムアミド)および炭化水素(トルエンおよびキシレンｓ)およびこれらの組合せのような、しかしこれに限定されない溶媒中、より好ましくはトルエンまたはトルエンとＮ−メチルピロリジノンの混合物中で実施する。典型的に、このような反応は、−７８℃〜１２０℃、例えば−７８℃〜２５℃の温度で行う。
【００４１】
Ｘが水素または塩素であり、そしてＱがＯＨまたはＯＰ(ここで、Ｐは、前記で定義のアルコール保護基である)である式(Ｉ)の化合物を、以下のスキーム３に示す通り、エポキシド中間体に変換できる。
【００４２】
スキーム３
【化１１】
2009536194.tif 000013
【００４３】
スキーム３の経路(ａ)において、化合物(６)をニトロ基の還元により製造する。これは、標準還元技術を使用して、例えば触媒的水素化または亜ジチオン酸ナトリウムを使用して、実施できる。化合物(６)を、標準アセチル化技術を使用して、化合物(７)に変換できる(例えば酢酸無水物またはアセチルクロライドとの反応により)。
【００４４】
化合物(７)を、標準技術を使用して、例えばジオール保護基を除去して１,２−ジオール(８)を得て、その後の１級アルコールの活性化、塩基仲介閉環により、化合物(１０)に変換できる。例えば、Ｒ１およびＲ２がアルキル基、例えばメチルであるとき、ジオール保護基を、ＨＣｌ、酢酸、パラトルエンスルホン酸またはＤｏｗｅｘ  ５０のようなイオン交換樹脂のような酸を使用し、酸触媒加水分解のような、しかしこれに限定されない標準技術を使用して、除去できる。
【００４５】
１,２−ジオール(８)の１級アルコールを活性化して、例えば、トシレート、ノシレート、およびメシレートのような、しかしこれに限定されない、スルホン酸エステルとして、脱離基(ＬＧ)を形成する。これらは、標準技術を使用して製造する(各々トシル、ノシルまたはメシルの塩化物と塩基)。あるいは、１級アルコールを、酢酸中でＨＢｒまたはアセチルブロマイドを使用してブロマイドに変換し、ブロモアセトキシ誘導体を得ることができる[すなわちＲ３＝ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−)、およびＬＧ＝Ｂｒ]。塩基での処理により、ブロモアセトキシ誘導体はブロモヒドリン(すなわちＲ３＝Ｈ)を形成する。
【００４６】
活性化ジオールを、標準技術を使用して塩基での処理により、エポキシド(例えば１０または１３)に変換できる。適当なアルカリ金属塩基は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドを含み、これに限定されない。
【００４７】
スキーム３の経路(ｂ)において、エポキシド(１３)を最初に形成させる(これは、上記化合物(１０)について明示した方法に準じた方法を使用して達成できる)。次いで、ニトロ基を還元して化合物(１４)を得て、続いて化合物(１０)へとアセチル化する。
【００４８】
一つの態様は、芳香族性ニトロ基をエポキシド存在下で化学選択的に還元する方法に関する。他の態様は、白金触媒を使用して、芳香族性ニトロ基をエポキシド存在下で化学選択的に還元する方法に関する。さらに別の態様は、白金触媒を使用して、エポキシド存在下、芳香族性ニトロ基を還元し、そしてインサイチュ・アセチル化する方法に関する。さらに別の態様は、金触媒を使用して、エポキシド存在下、芳香族性ニトロ基を還元し、そしてインサイチュ・アセチル化して、芳香族性アミドを得る方法に関する。
【００４９】
他の態様は、白金触媒を使用して、化合物(１３)を化学選択的に還元し、そしてインサイチュ・アセチル化する方法に関する。
【００５０】
一つの態様は、白金触媒を使用して、化合物(１３)を化学選択的に還元し、そしてインサイチュ・アセチル化して、式(１０)の化合物を得る方法に関する。
【００５１】
白金触媒を使用して、化合物(１３)を化学選択的に還元し、そしてインサイチュ・アセチル化して、式(１０)の化合物を得る方法(ここで、ＸおよびＱは式(Ｉ)で定義の通り)。
【００５２】
次いで、標的ＣＣＲ１アンタゴニスト(１５)（式中、Ｒａが、例えばＷＯ０１／９８２７３に記載の通り、置換されていてよいフェニル基である)を、エポキシド(１０)と、スキーム３に示したようなピペリジンアミンの、ＷＯ０１／９８２７３に記載されたものに準じた方法を使用し、反応により、製造できる。
【００５３】
式(II)の化合物または(III)は、市販されているか、または当分野で既知の標準法を使用して製造できる。
【００５４】
ここに開示の全ての新規の中間体は、本発明のさらなる局面を構成する。本発明のさらなる局面は、それ故に、式(Ｉ)
【化１２】
2009536194.tif 000014
〔式中、ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり、Ｘは水素原子または塩素であり、そしてＲ１およびＲ２は、両方共が結合している炭素原子と一体となって、１,２−ジオール保護基を形成する〕。
の化合物またはその塩を提供する。
【００５５】
この局面において、保護基Ｐは前記で定義の通りである。前記で本発明の方法に関して記載したＸ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２に関する好ましい態様を、本発明のこの局面に同様に適用する。
【００５６】
この局面の一つの態様において、ＱはＯＨまたはＯＰであるか、またはＱは、フッ素である。この局面のさらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は各々メチルである。この局面のさらなる態様において、Ｘは水素である。
【００５７】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在でき、本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されよう。この局面の一つの態様において、Ｒ１およびＲ２は各々メチルであり、そして式(Ｉ)の化合物はＲ異性体である。
【００５８】
一つの態様は、
４−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン、
４−(５−クロロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン、
４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール、
(Ｓ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール、
(Ｒ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール、
４−アミノ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール、
Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
(Ｓ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
(Ｒ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニルエステル、
４−(４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン、
２−クロロ−４−ニトロ−５−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェノール、または
Ｎ−[５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェニル]アセトアミド、
である化合物、またはその塩に関する。
【００５９】
さらなる局面において、本発明はまた式(IV)：
【化１３】
2009536194.tif 000015
〔式中、ＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３であり；
ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり；
そしてＸは水素または塩素である。〕
の化合物、またはその塩を提供する。
【００６０】
一つの態様は、
３−(５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１,２−ジオール、
Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド、
(Ｓ)−Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド、または
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニルエステル、
である化合物、またはその塩に関する。
【００６１】
さらなる局面において、本発明はまた、式(Ｖ)：
【化１４】
2009536194.tif 000016
〔式中、Ｗ、ＸおよびＱは式(IV)において、定義の通りであり、ＬＧは脱離基である。〕
の化合物、またはその塩を提供する。脱離基は、式(Ｖ)の化合物が、対応するエポキシドを、例えば適当な塩基(例えばアルカリ金属塩基)で処理することにより形成できるようなものである。適当な脱離基ＬＧは、例えば、ハロゲン(例えばヨウ素または臭素、好ましくは臭素)またはスルホン酸エステル、例えばトシレート、ノシレートまたはメシレートである。
【００６２】
一つの態様は、
酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル、
酢酸１−(２−ニトロ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル、
(Ｓ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル、または
(Ｒ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル、
である化合物、またはその塩に関する。
【００６３】
本発明は、さらに、以下の構造式の化合物またはその塩を提供する：
【化１５】
2009536194.tif 000017
【００６４】
式(IV)、(Ｖ)および(VI)の化合物は遊離または塩形態であり得る。塩形態は、アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩を含む。
【００６５】
さらなる局面において、本発明はまた式(VII)：
【化１６】
2009536194.tif 000018
〔式中、ＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３であり；
ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり；
そしてＸは水素または塩素である。〕
の化合物、またはその塩を提供する。
【００６６】
一つの態様は、
Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
(Ｓ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド、
(Ｓ)−酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル、
３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール、または
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル
である化合物、またはその塩に関する。
【００６７】
式(IV)、(Ｖ)および(VII)のアルコール保護基Ｐは、式(Ｉ)および式(II)に関して前記で定義の通りである。
一つの態様において、ＰはＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニルオキシカルボニル基、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、トリ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリルおよびアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択される。
【００６８】
式(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)の化合物は、立体異性形態で存在でき、本発明は、式(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)の化合物の全光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されよう。好ましい異性体は、式(IV)の化合物についてはＳ−エナンチオマーであり、そして式(Ｖ)(ここで、ＬＧがハロゲンまたはスルホン酸エステルである)および(VI)の化合物については、Ｒ−エナンチオマーである。
【００６９】
本発明を、ここで、以下の説明的実施例を参照して、さらに説明する。
【００７０】
特記されない限り、全ての出発物質および試薬は、標準供給会社(Sigma Aldrich, Apollo, Johnson MattheyおよびFisher Scientific)から購入し、特記しない限りさらに精製せずに使用した。(Ｒ,Ｓ)−(２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−メタノールの製造および分割は文献から既知である(B. Wirz, R. BarnerおよびJ. Huebscher, J. Org. Chem., 1993, 58, 3980)。反応は、特記しない限り、標準ガラス製品を使用し、窒素雰囲気下行った。
【００７１】
ＮＭＲスペクトルは、適当に重水素化された溶媒中の溶液として、Varian Inova 300 mHzまたは400 MHzまたはBruker 300 MHzおよび200 MHz分光計(詳細として)獲得した。名目上の質量は、ＧＣＭＳまたはＬＣＭＳ(詳細として)のいずれかにより測定した。ＬＣＭＳは、Agilent binary 1100 HPLC上、８０Ｈｚ  ＤＡＤおよびMultimode ES+APCI陽イオン、Agilent LCMS DSL(陰イオン)と共に、または996 Photo Diode Array検出器およびMicromass ZMD(一四極(quadropole)分光計とＺスプレーインターフェース)を備えたWaters 2790 HPLCで流した。ＧＣＭＳデータは、ＥＩまたはＣＩ源いずれかを備えた5973 MSDに結合したAgilent 6890 GCを使用して獲得した。ＣＩ実験のために、ＢＯＣガスからの試薬グレードメタンを、試薬ガスとして使用した。キラルＨＰＬＣは、Agilent HP-1100 VWD Detectorで流した。
【実施例】
【００７２】
実施例１
４−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン
【化１７】
2009536194.tif 000019
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３１.４３mmol；３.６４ｇ)を、トルエン(３０.００ml)でスラリー化した。(Ｒ,Ｓ)−(２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−メタノール(１.１０当量；３４.５７mmol；５.０５ｇ)をトルエン(１０.００ml)で希釈し、反応混合物に添加した。２,４−ジフルオロニトロベンゼン(１.００当量；３１.４３mmol；５.００ｇ)を、別のフラスコでトルエン(１０.００ml)に溶解し、次いで、一定に０−１０℃で添加した。反応を０℃で１時間撹拌した。水(２５.００ml)を添加し、２層を分離した。有機相の真空での濃縮により、表題化合物を８０−９５％収率で得た。あるいは、トルエン溶液を直接次工程に使用できる。1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 8.03(dd, J=9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J=11.0, 2.6 Hz, 1H), 6.99(ddd, J=9.0, 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.12(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.04(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.00(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.74(d, J=8.7 Hz, 1H), 1.34(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.31(s, 3H). m/z GCMS(CI) 314(M+C2H5+), 286(MH+), 270(MH+ -O), 228(MH+ -CH3COCH3)。
【００７３】
実施例２
４−(５−クロロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン
【化１８】
2009536194.tif 000020
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２６.０４mmol；３.０１ｇ)をトルエン(４０.００ml)でスラリー化した。(Ｒ,Ｓ)−(２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−メタノール(１.１０当量；２８.６５mmol；４.１９ｇ)をトルエン(２０.００ml)で希釈し、反応に添加した。２,４−ジクロロニトロベンゼン(１.００当量；２６.０４mmol；５.００ｇ)を、別のフラスコでトルエン(１０.００ml)に溶解し、次いで、一定に０−１０℃で添加した。反応を、一晩室温で撹拌した。水(２５.００ml)を添加し、２層を分離した。有機相を真空で濃縮して、表題化合物を８０−９５％収率で得た。1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 7.94(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.16(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.07(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.99(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.74(d, J=8.8 Hz, 1H), 1.35(3 x s, 9H). m/z GCMS(CI) 330(M+C2H5+), 302(MH+), 286(MH+ -O), 244(MH+ -CH3COCH3)。
【００７４】
実施例３
４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール
【化１９】
2009536194.tif 000021
方法１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.７４mol；３１６.６４ｇ)、Ｎ−メチルピロリドン(３００.００ml)およびトルエン(７００.００ml)を、室温で適当な反応容器に添加した。(Ｒ,Ｓ)−(２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)−メタノール(１.１５当量；１.４６mol；２１４.０２ｇ)のトルエン(７００.００ml)溶液を反応容器に添加した。３−フルオロ−４−ニトロフェノール(１.００当量；１.２７mol；２００.００ｇ)をＮ−メチルピロリドン(２００.００ml)およびトルエン(３００.００ml)に溶解し、制御されていない方法で反応容器に添加した。反応を１.５時間、６０−６５℃加熱した。反応を環境温度に冷却し、水(１.００ｌ)でクエンチした。水性層を酢酸(１.４５mol；８３.２０ml)添加により酸性化した。酢酸イソプロピル(２.００ｌ)を添加し、有機相を分離した。生成物を、真空濃縮により単離でき、表題化合物を９５−１００％収率で得た。あるいは、酢酸イソプロピル溶液を直接次工程に使用できる。
【００７５】
方法２：(Ｒ,Ｓ)−４−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン(１.００当量；１７.５３mmol；５.００ｇ)を、トルエン溶液(３０ml)として、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム(１.７５mmol；７７１.４３μl；７３２.８６mg)および５０％ｗ／ｗ水酸化カリウム(５２.５８mmol；４.９０ml；５.９０ｇ)含有フラスコに入れた。反応を、２０時間加熱還流した。水(３５ml)を添加し、２相を分離した。水性相を酢酸でｐＨ６まで酸性化し、次いで酢酸イソプロピル／ＮＭＰ(各１２.５ml／１.２５ml)で抽出した。有機相を水で洗浄し、次いで、真空で濃縮して、表題化合物を７０−９０％収率で得た。1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 7.89(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.61(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.47(dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.03(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.00(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.92(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.74(d, J=8.7 Hz, 1H), 1.33(2 x s, 6H), 1.32(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 306 MNa+, 226(M+ -CH3COCH3)。
【００７６】
実施例４
４−アミノ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール
【化２０】
2009536194.tif 000022
方法１：(Ｒ,Ｓ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール(４.５ｇ、１５.８９mmol)、５％Ｐｄ／Ｃ(０.１３５ｇ、０.６３mmol)および酢酸エチル(６７.５ml)を、水素化装置(hydrogenator)に入れた。水素化を環境温度／３−５バール(barg)Ｈ２で開始した。完了したら、反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(４５ml)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、表題化合物を９５−１００％収率で得た。
【００７７】
方法２：(Ｒ,Ｓ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール(１.００当量；２.３９mmol；５００.００mg；)を、亜ジチオン酸ナトリウム(１６mmol；２.８ｇ)の水(４４４.０７mmol；８.００ml；８.００ｇ)溶液に室温で添加した。ＮａＯＨ(１０Ｍ)を使用して、ｐＨを１４に調節した。添加の最後に反応を２Ｍ  ＨＣｌの添加により、ｐＨ５までクエンチした。得られた沈殿を濾過により回収した。固体を、一晩、真空オーブンで４０℃で乾燥させて、表題化合物を７８％収率で得た。1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 8.44(s, 1H), 6.45(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.29(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.14(dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.03(m, 3H), 3.76(m, 2H), 3.69(d, J=9.0 Hz, 1H), 1.34(overlapping s, 9H). m/z LCMS(ESI +ve) 276(MNa+), 254(MH+), 196(MH+-CH3COCH3)。
【００７８】
実施例５
Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド
【化２１】
2009536194.tif 000023
５％Ｐｄ／Ｃ(８９７.５０μmol；４.５１ｇ)、(Ｒ,Ｓ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール(１.００当量；８９.７５mmol；２５.４２ｇ)の酢酸イソプロピル(１９０ml)および酢酸無水物(９８.７２mmol；９.２ml)を、適当な容器に入れた。混合物を、２０−２５℃および４バールＨ２で一晩水素化した。反応を濾過し、水(５０ml)で洗浄した。有機層を５００ml容器にトルエン(１５０ml)と共に入れた。酢酸イソプロピルを、大気圧での蒸留により除去した(蒸留体積＝２５０ml)。得られた溶液を２０℃に冷却し、イソヘキサン(１００ml)を添加した。得られたスラリーを５０℃に加熱し、次いで、２０℃に１時間にわたり冷却した。固体を濾過により回収し、真空オーブンで一晩乾燥させた。表題化合物を６８％収率で単離した。1H NMR(399.819 MHz, DMSO) δ 9.29(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.33(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.42(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.30(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.10(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.81(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.73(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.33(3 x s, 9H). m/z GCMS(EI) 295(M+), 280(M+-CH3), 220(M+-C3H7O2), 125(C6H7NO2+)。
【００７９】
実施例６
３−(５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１,２−ジオール
【化２２】
2009536194.tif 000024
(Ｒ,Ｓ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール(２.０mmol、０.５ｇ)を酢酸エチル(５ml)に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ(０.５ml)溶液に室温で添加した。反応が完了したら、２相を分離した。有機相を真空で濃縮して、表題化合物を９０−９５％収率で得た。1H NMR(399.819 MHz, DMSO) δ 10.83(s, 1H), 7.88(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.56(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.45(dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.93(d, J=9.0 Hz, 1H), 3.78(d, J=9.0 Hz, 1H), 3.36(m, 2H), 1.14(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve)266(MNa+), 244(MH+), 226 MH+-H2O)。
【００８０】
実施例７
Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド
【化２３】
2009536194.tif 000025
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド(３.８mmol、０.９８ｇ)を２−メチルテトラヒドロフラン(１０ml)に環境温度で溶解した。水性塩酸(２Ｍ、５ml)を添加し、撹拌を環境温度で続けた。反応の終了時に、酢酸エチル(１０ml)および水(１０ml)を添加し、層を分離した。有機層を水(１０ml)、次いで、２０％塩水(５ml)で洗浄した。有機層を真空で蒸発乾固して、表題化合物を４４％収率で得た。1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.22(s, 1H), 8.87(s, 1H), 7.55(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.28(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.76(s, 1H), 4.71(t, J=5.6 Hz, 1H), 3.76(d, J=9.0 Hz, 1H), 3.69(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.45(dd, J=10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.27(m, 1H), 2.02(s, 3H), 1.13(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 256(MH+)。
【００８１】
実施例８
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニルエステル
【化２４】
2009536194.tif 000026
(Ｒ,Ｓ)−酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニルエステル(３.２mmol、０.９６ｇ)を２−メチルテトラヒドロフラン(１０ml)に環境温度で溶解し、水性塩酸(２Ｍ、５ml)を環境温度で添加した。５時間後、水(１０ml)、２０％塩化ナトリウム溶液(２０ml)およびトルエン(１０ml)を添加した。有機層を分離し、水(１０ml)、２０％塩水(５ml)で洗浄し、次いで真空で蒸発乾固して、表題化合物を３７％収率で得た。1H NMR(399.817 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 6.72(m, 2H), 4.12(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.97(d, J=11.0 Hz, 1H), 2.92(d, J=4.6 Hz, 1H), 2.78(d, J=4.6 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.48(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 320(M+Na+), 298(MH+)。
【００８２】
実施例９
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニルエステル
【化２５】
2009536194.tif 000027
(Ｒ,Ｓ)−４−アミノ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール(３.５mmol、０.８８ｇ)を２−メチルテトラヒドロフラン(９ml)に溶解し、反応フラスコに入れた。トリエチルアミン(１.４５ml)を添加し、混合物を氷水で冷却した。アセチルクロライドを内部温度が１５℃未満を維持するように制御された速度で添加した。冷却浴を除き、反応混合物を環境温度に温め、一晩撹拌した。水(９ml)を反応混合物に添加し、撹拌を短時間続けた。層を分離し、有機層を２０％塩化ナトリウム溶液(５ml)で洗浄した。有機層を新奇異で濃縮乾固して、表題化合物を８５％収率で得た。1H NMR(399.819 MHz, DMSO) δ 8.88(s, 1H), 7.70(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.89(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.66(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.13(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.89(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.79(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.74(d, J=8.7 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.34(m, 9H). m/z LCMS(ESI +ve) 360(MNa+), 338(MH+), 280(MH+-CH3COCH3)。
【００８３】
実施例１０
酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル
【化２６】
2009536194.tif 000028
５０ml  ３首フラスコに、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−{４−ヒドロキシ−２−[(２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ]フェニル}アセトアミド＃(１.００当量；６.７７mmol；２.００ｇ)および酢酸(２０.００ml)を添加した。１０分間撹拌後、３３％ｗ／ｗ水素ブロマイドの酢酸溶液(２０.８５mmol；３.６０ml；５.１１ｇ)を２分間にわたり添加した。４.５時間後、反応を水酸化ナトリウム(１００.００ml)でクエンチし、テトラヒドロフラン(２０.００ml)で抽出した。有機相を分離した。水性相をさらにテトラヒドロフラン(２０.００ml)で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮して、表題化合物を８５％収率で得た。1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 8.80(s, 1H), 7.27(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.42(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.33(dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.19(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.07(m, 3H), 2.00(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.61(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 382(MNa+), 360(MH+)。
【００８４】
＃(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−{４−ヒドロキシ−２−[(２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メトキシ]フェニル}アセトアミドを、(Ｒ,Ｓ)−酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニルエステル、(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミドまたは(Ｒ,Ｓ)−酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニルエステルまたはそれらの混合物に置換できる。
【００８５】
実施例１１
Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド
【化２７】
2009536194.tif 000029
メタノール(３.００ml)を、(Ｒ,Ｓ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル(０.８４mmol、０.２ｇ)に添加して、暗褐色溶液を得た。２５％ｗ／ｗナトリウムメトキシドのメタノール溶液(１.４９mmol；３４０.００μl；３２１.３０mg)を滴下した。反応を環境温度で進行させた。３０分後、反応を１０mlの飽和塩化アンモニウムおよび８mlの塩水でクエンチした。相を分離した。水性相をさらに酢酸エチル(１０.００ml)で洗浄した。有機相を合わせ、塩水(１０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を５０％収率で得た。1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 9.30(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.42(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.31(dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.06(d, J=10.9 Hz, 1H), 3.83(d, J=10.9 Hz, 1H), 2.83(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.68(d, J=5.0 Hz, 1H), 1.99(s, 3H), 1.37(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 260(MNa+), 238(MH+), 220(MH+-H2O)。
【００８６】
実施例１２
Ｎ−(２−{３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−４−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド
【化２８】
2009536194.tif 000030
２５ml  ３首フラスコに、Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド(１.００当量；８４２.９７μmol；２００.００mg)を添加した。窒素でパージ後、メタノール(６００.００μl)、次いで、１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン(１.００当量；８４５.４５μmol；１９０.００mg)の酢酸イソプロピル(６００.００μl)溶液を添加した。オレンジ色溶液を５５℃に加熱した。一晩撹拌後、メタノール(１.００ml)を添加した。確実なサンプルに対する反応混合物のアッセイは、７２％収率の生成物を示した。
【００８７】
実施例１３
４−(４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン
【化２９】
2009536194.tif 000031
(Ｒ,Ｓ)−(２,２,４−トリメチル−[１,３]−ジオキソラン−４−イル)メタノール(８.３１ｇ；５６.８mmol)のトルエン(４０ml)溶液を、撹拌しているカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(７.６９ｇ、６７％ｗ／ｗ、４５.９mmol)のトルエン(１００ml)中のスラリーに、窒素雰囲気下添加した。混合物を３０分撹拌し、次いで−５℃に冷却した。１−クロロ−２,４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン(１０.０ｇ；５１.７mmol)のトルエン(２０ml)溶液を、次いで、反応容器中の温度を−５〜０℃に維持しながらゆっくり添加した。得られた混合物を１時間、−５〜０℃で撹拌し、次いで、ＨＰＬＣで分析した。反応は不完全であることが判明し、さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.７７ｇ、６７％ｗ／ｗ、１０.６mmol)を添加した。混合物をさらに１時間、−５〜０℃で撹拌し、その時間の後反応は完了に達した。水(７０ml)を、次いで、冷却した(−５℃)混合物にゆっくり添加した。混合物を２０−２５℃に温め、分離させた。有機相を水(７０ml)で洗浄し、次いで、低圧力で、４５−５０℃で蒸発させて、油状物を得た。油状物をｎ−ヘプタン(２０ml)で処理し、次いで、再蒸発して、再び油状物を得た。油状物を新鮮なｎ−ヘプタン(７０ml)と３０分間撹拌し、それは固体の沈殿をもたらした。懸濁液を１５℃に冷却し、次いで濾過した。回収した固体をｎ−ヘプタン(２０ml)で洗浄し、次いで、真空で乾燥させて、４−(４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン(１２.５ｇ；７６％)を得た。ＨＰＬＣ分析で９９.５面積％純度。1H-NMR(200.13 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.92(d, J=10.2 Hz, 1H), 4.17(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.02-3.78(m, 3H), 1.47(s, 3H), 1.42(s, 6H). m/z LCMS(ES+):320(MH+), 342(M+Na+)。
【００８８】
実施例１４
２−クロロ−４−ニトロ−５−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェノール
【化３０】
2009536194.tif 000032
水酸化カリウム(７.８３ｇ、５５.８mmol)の４０％ｗ／ｗ水性溶液を、一度に、４−(４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン(３.０ｇ；９.４mmol)のＮ−メチルピロリジン(１０.５ml)溶液に２０−２５℃で添加した。得られた褐色混合物を約７時間、２０−２５℃で撹拌し、その時点までに、反応はＨＰＬＣ分析で完了に達していた。次いで、反応混合物のｐＨを、氷酢酸(約２ml)の添加によりｐＨ範囲５−５.５に調節した。得られた濁った混合物をクロロホルム(２５ml)で抽出した。有機層を分離し、減圧下蒸発して、黄色油状物を得た。ｎ−ヘキサン(１０ml)を油状液体に添加し、２０−２５℃でよく撹拌した。黄色固体が沈殿し、濾過により回収し、真空で３０−４０℃で乾燥させて、２−クロロ−４−ニトロ−５−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェノール(２.７５ｇ；９２％)を得た。で９９.５面積％純度。1H-NMR(300.13 MHz, CDCl3) δ 8.10(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.26(br.s, 1H), 4.22(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.01-3.81(m, 3H), 1.50(s, 3H), 1.45(s, 6H). m/z LCMS(ES-):316(M-H)-。
【００８９】
実施例１５
Ｎ−[５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェニル]アセトアミド
(方法Ａ、ニトロ基還元に亜ジチオン酸ナトリウムを使用)
【化３１】
2009536194.tif 000033
ジメチルホルムアミド(１５ml)を、反応容器に入れ、１０℃に冷却した。水酸化カリウム(２.５２ｇ；８４％ｗ／ｗアッセイ；３７.７mmol)を、次いで、温度を５〜１０℃に維持しながら添加した。４−(４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン(１.５０ｇ；４.７２mmol)、亜ジチオン酸ナトリウム(３.３８ｇ；８５％ｗ／ｗアッセイ；１６.５mmol)および水(８ml)を、温度を５〜１０℃に維持しながら撹拌している混合物に添加した。混合物を、次いで、５０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより分析し、それは中間体生成物４−アミノ−２−クロロ−５−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェノールの形成を示した。混合物を２０−２５℃に冷却し、次いで、hyflo supercelを通して濾過した。濾過剤をジメチルホルムアミド(３ml)で洗浄した。合わせた濾液を２０％ｖ／ｖ水性酢酸(３ml)で約ｐＨ６−６.５に酸性化し、次いで水(１５ml)で希釈した。混合物を酢酸エチル(３×１５ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水(２×１５ml)で洗浄した。４−アミノ−２−クロロ−５−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェノールの酢酸エチル溶液に、酢酸無水物(０.７５ｇ；９８％ｗ／ｗ；７.２０mmol)を、溶液温度を２０〜２５℃に維持しながらゆっくり添加した。反応が完了に達したら(ＨＰＬＣ分析)、混合物を、減圧下、４５−５０℃で蒸発させて、体積を約１０mlまで減らした。濃縮溶液を２０−２５℃に冷却し、固体が沈殿した。これを濾過により回収し、真空で４０℃で乾燥させて、Ｎ−[５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェニル]アセトアミドを白色固体(０.７ｇ；４５％)として得た、ＨＰＬＣ分析で１００面積％純度。1H-NMR(300.13 MHz, CDCl3) δ 8.41(s, 1H), 8.14(br.s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.16(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.01(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.86(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.17(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.42(s, 3H). m/z LCMS(ES-):328(M-H)-。
【００９０】
(方法Ｂ、ニトロ基還元に触媒的水素化を使用)
４−(４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン(１.０ｇ；３.１５mmol)を、Buchiガラス水素化容器に入れ、続いて酢酸エチル(１５ml)および酢酸(０.４ｇ)を入れた。得られた溶液を、窒素で不活性化し、５％パラジウム／炭素(５０％水湿潤、１４０mg)を容器に入れ、次いでさらに酢酸エチル(１０ml)を入れた。混合物を、次いで、３.０バール圧で水素化し、４５−５０℃に加熱した。反応をＨＰＬＣでモニターし、４時間後に完了したと決定された。混合物を２０−２５℃に冷却し、窒素で不活性化し、触媒をhyflo supercelのベッドを通して濾取した。濾液(４−アミノ−２−クロロ−５−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェノール溶液)を綺麗な容器に移し、酢酸無水物(０.４８ｇ；４.７mmol)を撹拌しながら、温度を２０〜２５℃に維持しながらゆっくり添加した。混合物を９０分間撹拌し、その時間の後反応が完了に到達した(ＨＰＬＣ分析)。溶媒を、減圧下、４５−５０℃で蒸発させ、ｎ−ヘプタン(１０ml)を残渣に添加した。得られたスラリーを３０分撹拌し、次いで、濾過した。回収した固体をｎ−ヘプタン(２ml)で洗浄し、次いで、定量になるまで真空で４０℃で乾燥させた。これにより、Ｎ−[５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェニル]アセトアミド(０.６ｇ；５８％)を得て、ＨＰＬＣ分析で９７.９９面積％純度であり、デス−クロロ不純物Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェニル]アセトアミド：ＨＰＬＣで１.７１面積％で汚染されていた。
【００９１】
実施例１６
２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノール(ＷＯ０３／０４０１０８に公開された方法の適応)
【化３２】
2009536194.tif 000034
硝酸鉄九水和物(１４.０６ｇ；９８％ｗ／ｗ；３４mmol)を、２−クロロ−５−フルオロフェノール(５.０ｇ；３４mmol)のエタノール(１２５ml)溶液に添加した。得られた混合物(懸濁固体含有)を撹拌し、５０−５５℃に加熱し、この温度範囲で４〜５時間維持し、その間に懸濁固体はほぼ完全に溶解した。ＨＰＬＣによる分析は出発物質の完全な消失を確認した。混合物を２５−３０℃に冷却し、水(５０ml)を添加した。混合物を、次いで、クロロホルム(３×２５ml)で抽出し、合わせたクロロホルム抽出物を水(２×２５ml)で洗浄した。クロロホルム層を、減圧下、３５℃で蒸発させた。トルエン(１５ml)を残渣に添加し、５０−５５℃に加熱し、その温度範囲内に１０分間維持して、透明溶液を得た。ｎ−ヘプタンを、温度を５０−５５℃に維持しながら溶液にゆっくり添加した。固体の結晶化が、ｎ−ヘプタン添加中に観察された。得られたスラリーを５０−５５℃で３０分撹拌し、次いで、３０−３５℃にゆっくり添加した。混合物をこの温度で濾過し、回収した固体をｎ−ヘプタン(１５ml)で洗浄した。生成物を真空で３０−３５℃で乾燥させて、綿毛状固体、２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノール(２.９５ｇ；４５％)を得て、ＨＰＬＣ分析で＞９８面積％純度であった。1H-NMR(200.13 MHz, CDCl3) δ 8.21(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.95(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.27(br.s, 1H). m/z LCMS(ES-):190(M-H)-。
【００９２】
実施例１７
２−クロロ−４−ニトロ−５−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェノール(２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノールから出発する別法)
【化３３】
2009536194.tif 000035
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.３６ｇ；９５％ｗ／ｗ；１１.５mmol)を、撹拌している２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノール(１.０ｇ；５.２mmol)のアセトニトリル(８ml)溶液に、窒素下添加した。得られたスラリーを１０−１５分撹拌し、次いでラセミ体(２,２,４−トリメチル−[１,３]−ジオキソラン−４−イル)メタノール(０.８４ｇ；５.７mmol)のアセトニトリル(２ml)溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を４２−５０℃に加熱し、その温度に１−２時間維持し、その時間の後反応はＨＰＬＣ分析で完了が示された。混合物を２５−３０℃に冷却し、次いで、濾過して幾分かの固体物質を除去した。固体をアセトニトリル(１ml)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下蒸発させ、残渣を水(２０ml)で希釈して、２相混合物を得た。水性相を分離し、クロロホルム(２×２０ml)で抽出した。水性相を、次いで、水性希塩酸でｐＨ６に到達するまで処理した。黄色油状液体が、酸性化により分離した。２相混合物をクロロホルム(２×２０ml)で抽出した。後者の操作からのクロロホルム抽出物を合わせ、水(１０ml)で洗浄した。クロロホルム層を減圧下、３５℃で蒸発させて、２−クロロ−４−ニトロ−５−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェノール(１.２５ｇ；７６％)を得た、ＨＰＬＣ分析で＞９８面積％純度。
【００９３】
分析データ(1H-NMRおよびＬＣＭＳ)は、先に記載した４−(４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソランから得た生成物(実施例１３)と一致した。
【００９４】
実施例１８
(Ｓ)−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール
【化３４】
2009536194.tif 000036
トルエン(１２６ml)およびＮ−メチルピロリジノン(５４ml)をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５７.８ｇ、２.２５当量)に添加した。(Ｒ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール(３８.５ｇ、１.１５当量)のトルエン(９０ml)を添加し、反応を３０分間、室温で撹拌した。Ｎ−メチルピロリジノン(５４ml)およびトルエン(３６ml)中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール(３６ｇ、１当量)を添加した。反応を６５℃で１.５時間加熱した。水(１８０ml)を添加し、２層を分離した。酢酸(２４.９ml)を水性層に添加し、表題化合物を酢酸イソプロピル(３６０ml)に抽出した。生成物は濃縮乾固により単離できた。あるいは、溶液を直接次工程に使用できる。
【００９５】
実施例１９
(Ｓ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド
【化３５】
2009536194.tif 000037
(Ｓ)−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノールの酢酸イソプロピル溶液(２００ml中３２ｇ)およびメタノール(２０ml)を、Ｐｄ／Ｃ(３.１ｇ、０.００５mol当量)に添加した。混合物を２５℃に温めた。水素を、反応に４.２５バールで添加した。還元の終了時に、酢酸無水物(１１.２ml)を添加した。触媒を濾過により除去した。生成物は、濃縮乾固により単離できる。あるいは、溶液を直接次工程に使用できる。
【００９６】
実施例２０
(Ｓ)−Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド
【化３６】
2009536194.tif 000038
パラトルエンスルホン酸一水和物(２.４ｇ、０.０４５当量)を、酢酸イソプロピルおよびメタノール中の(Ｓ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド(７５０ml中８２ｇ)に添加した。反応を７２℃で３０分加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、メタノールを蒸留により除去した。表題化合物を濾過により回収した。
【００９７】
実施例２１
(Ｓ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル
【化３７】
2009536194.tif 000039
臭化水素酸の酢酸溶液(４２.５ml、３当量)を、(Ｓ)−Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド(２０ｇ)の酢酸(４０ml)溶液に４０℃で添加した。反応を４０℃で約２時間温めた。酢酸イソプロピル(２００ml)、続いて水を添加した。水性相を除去し、有機層を連続的に水酸化アンモニウム溶液および亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。生成物は、濃縮乾固により単離できる。あるいは、溶液を直接次工程に使用できる。
【００９８】
実施例２２
(Ｓ)−酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル
【化３８】
2009536194.tif 000040
ナトリウムメトキシド(４１.２ml、２.３当量)を、(Ｓ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル(約７８mmol、１６０ml)に、−１０℃で添加した。３０分間、この温度の後、酢酸無水物(１０ml、１.３５mol当量)を−５℃で添加した。この反応を３０分間撹拌し、次いで、水の添加によりクエンチした。２相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を蒸留により濃縮し、次いでヘプタン(４０ml)で希釈した。溶液を冷却して結晶化を誘発させ、表題化合物を濾過により単離した。
【００９９】
実施例２３
(Ｓ)−Ｎ−(２−{３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−４−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミドベンゾエート
【化３９】
2009536194.tif 000041
メタノール(１７ml)および酢酸イソプロピル(８.５ml)を、(Ｓ)−酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル(１０ｇ)に添加した。反応混合物を４０℃で加熱し、１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミンの酢酸イソプロピル／メタノール溶液(２３.９ｇ、１当量)を添加した。反応を５５℃で１６−２４時間加熱した。安息香酸(３.９ｇ、１当量)を添加し、混合物に種晶添加して結晶化を誘発した。混合物を−５℃に冷却し、表題化合物を濾過により単離した。1H-NMR(399.824 MHz, CD3OD) δ 7.92(m, 2H), 7.49-7.18(m, 8H), 6.47(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.36(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.14(d, J=12.3 Hz, 1H), 3.05-2.89(m, 4H), 2.17(t, J=11.7 Hz, 2H), 2.09(s, 3H), 2.03(d, J=11.7 Hz, 2H), 1.73-1.60(m, 2H), 1.35(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 462.20(MH+)。
【０１００】
キラルＨＰＬＣは生成物が、(Ｓ)エナンチオマーについてエナンチオマー的に富化されていることを示した。
【０１０１】
実施例２４
３−フルオロ−４−ニトロフェノール
【化４０】
2009536194.tif 000042
ＴＨＦ(４００ml)を、硝酸鉄九水和物(９１ｇ、２２３mmol)に添加した。混合物を１０分間、室温で激しく撹拌した。３−フルオロフェノール(５０ｇ、４４６mmol)をＴＨＦに溶解し、４２℃に加熱した。反応を、一晩、その温度で撹拌し、次いで濾過して、無機塩を除去した。表題化合物は、トルエンからの結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより単離できる。1H-NMR(399.822 MHz, DMSO) δ 11.48(s, 1H), 8.07(m, 1H), 6.84-6.76(m, 2H). 19F-NMR(376.209 MHz, DMSO) δ -114.28. m/z LCMS(ESI -ve) 156.00(M-H)。
【０１０２】
実施例２５
(Ｒ,Ｓ)−酢酸１−(２−ニトロ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル
【化４１】
2009536194.tif 000043
１００ml  ３首フラスコに、(Ｒ,Ｓ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノール(１２.２ｇ、７.１mmol)の酢酸イソプロピル中の１６.４％ｗ／ｗ溶液を添加した。１０分間、４５−５０℃で撹拌後、３３％ｗ／ｗ水素ブロマイドの酢酸溶液(３.９ml、２２.１mmol)を、２分間にわたり添加した。１.５時間後、混合物を水(１０ml)でクエンチした。分離後、有機相を連続的にＮＨ４ＯＨ  １Ｍ(２０ml)およびＮａ２ＳＯ３  １２.５％ｗ／ｖ(２０ml)で洗浄した。有機溶液を真空で濃縮して、表題生成物を９５％収率で得た。1H-NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 10.95(s, 1H), 7.92(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.52(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.36(m, 2H), 3.99(m, 2H), 2.00(s, 3H), 1.63(s, 3H). m/z LCMS(ESI -ve) 347(M-H)。
【０１０３】
実施例２６
３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール
【化４２】
2009536194.tif 000044
５０ml  ３首フラスコに、(Ｒ,Ｓ)−酢酸１−(２−ニトロ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステルの酢酸イソプロピル溶液(９.５ml、６.６mmol)を添加した。混合物を−５℃に冷却し、２５％ｗ／ｗナトリウムメトキシドのメタノール溶液(３.７ml、１６.２４mmol)を滴下した。反応を環境温度で進行させた。３０分後、反応を水(１０ml)でクエンチした。２相混合物を分離し、酢酸(０.６１ml、１０.６mmol)を水性相に添加した。水性溶液を酢酸イソプロピル(２０ml)で抽出した。有機溶液を真空で濃縮して、表題生成物を６９％収率で得た。1H-NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 7.91(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.49(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.14(dd, J=10.8, 85.1 Hz, 2H), 2.80(dd, J=5.4, 43.8Hz, 2H), 1.40(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 226(MH+)。
【０１０４】
実施例２７
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル
【化４３】
2009536194.tif 000045
水素化リアクターに、３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール(５ｇ、２２.２mmol)、酢酸イソプロピル(５０ml)、トリエチルアミン(９.３ml、６６.６mmol)、酢酸無水物(７.４ml、７７.５mmol)および１％白金／炭(２２.６μmol  Ｐｔ、１ｇ、５５.９％水)を入れた。混合物を２５℃で、４バールの水素下撹拌した。水素化完了後、反応混合物をbuchner上で濾過し、触媒を除去した。有機溶液を炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。洗浄した有機溶液を真空で濃縮して、表題化合物を９７％収率で得た。1H-NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 9.1(s, 1H), 7.70(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.90(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.70(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.05(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.3(s, 3H), 2.1(s, 3H), 1.40(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 280.2(MH+), 262.2(MH+-H2O), 220.2(MH+-H2O-CH3CO)。
【０１０５】
実施例２８
ラセミ体合成に加えて、同じ一連の反応条件を、(Ｒ,Ｓ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールを(Ｒ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールまたは(Ｓ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールに置き換えたとき、エナンチオマー的に富化した生成物の製造に適用できる。(Ｒ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールでの例を以下に記載する。
【０１０６】
(Ｓ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド
【化４４】
2009536194.tif 000046
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(９.３１mmol；１.０４ｇ)およびトルエン(５.４４ml)を、丸底フラスコに、窒素下、氷浴で冷却しながら添加した。(Ｒ)−２,２,４−トリメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノール(１.０８当量；４.６５mmol；６８０.２１mg)のトルエン(１.３６ml)溶液を添加した。３−フルオロ−４−ニトロフェノール(１.００当量；４.３３mmol；６８０.００mg)をアセトニトリル(１.７０ml)に溶解し、芥子色スラリーに添加した。反応を６５−７０℃で１時間加熱した。水(６.８０ml)を添加し、２層を分離した。水性相を濃ＨＣｌ(０.５ml)でｐＨ５に酸性化した(生成物が添加中に油状となって分離した)。酢酸エチル(６.８０ml)を添加し、２層を分離した。有機相は(Ｒ)−４−ニトロ−３−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェノールを含み、それを次工程に直接使用した。
【０１０７】
５％Ｐｄ／Ｃ(４３.４２μmol；２１７.９６mg)および酢酸無水物(４.３４mmol；４１０.４４μl；４４３.２７mg)を有機相に入れ、混合物を２５℃および５バールで一晩水素化した。反応を濾過し、水(７ml)で洗浄した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(３×７ml)で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、シリカゲルおよびイソヘキサン／酢酸エチルを使用して精製して、２００mgの(Ｒ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミドを得た。
【０１０８】
これを酢酸(５０.６１mmol；２.９０ml；３.０４ｇ)および３３％ｗ／ｗ水素ブロマイドの酢酸無水物溶液(２.０３mmol；３５０.００μl；４９７.００mg)の混合物に溶解し、３５℃に加熱した。４５分後、反応を水酸化ナトリウム(１０.２０ml)でクエンチした。得られたスラリーを酢酸エチル(１０.００ml)を使用して、別のフラスコに洗い入れた。２相を分離した。水性をさらに酢酸エチル(１０.００ml)で洗浄した。有機を合わせ、塩水(７ml)で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、(Ｒ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル(０.２ｇ)を得た。
【０１０９】
これをメタノール(７４.１２mmol；３.００ml；２.３８ｇ)に溶解し、２５％ｗ／ｗナトリウムメトキシドのメタノール溶液(１.４９mmol；３４０.００μl；３２１.３０mg)を滴下した。３０分後、反応を１０mlの飽和塩化アンモニウムでクエンチした。２相を分離した。(相分離を助けるために、８mlの塩水を添加した)。水性相をさらに酢酸エチル(１０.００ml)で洗浄した。合わせた有機抽出物を合わせ、塩水(１０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を(Ｒ)−Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２,２,４−トリメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミドから６２％収率で得た。キラルＨＰＬＣは、生成物が、(Ｓ)エナンチオマーについてエナンチオマー的に富化されていることを示した。
【国際調査報告】
2009536194.tif 000055
2009536194.tif 000056
2009536194.tif 000057
2009536194.tif 000058
2009536194.tif 000059
2009536194.tif 000060