(57)【要約】  本発明は、赤外、可視または紫外光を適用することにより、生物学的に活性および／または活性可能な物質（２）を光学的に検査および評価するための装置および方法に関する。光を放出する（とりわけ、蛍光分析）か、適用した光の波長を修正する（特に、ラマン分析）かのいずれかであるように、検査物質または評価物質を光学的に励起する。本発明によると、装置は、その上側または外側の側に、形状および寸法が生物学的に活性および／または活性可能な物質（２）に適応された測定表面区域（１１）を含む。
2009536053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質が光を放出する（とりわけ、蛍光分析）か、使用した光の波長を修正する（とりわけ、ラマン分析）かのいずれかであるように、検査される、それぞれ評価される物質を光学的に刺激する赤外、可視または紫外光を使用することにより、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質（２）を光学的に検査および評価するための装置であって、
−  電気駆動光源（３）と、
−  光源（３）によって放出された光を検査物質（２）への放射として伝達可能にする光学的な光ガイド（４）と、
−  生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質によって放出または修正された光を受けるための、検査物質（２）に専用の光学的または光電子的なセンサー装置（５）と、
−  一つ以上の周波数における光強度または周波数シフトに関し、物質（２）によって放出または修正された光を測定する一方、対応する測定信号を分光計装置（６）に割り当てられた分析回路に送出する、センサー装置（５）に専用の光学的または光電子的な分光計装置（６）とを含み、
−  検査する生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質（２）と形状および寸法が適合する測定表面（１１）を含む、装置。
【請求項２】
生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質（２）が生物学的組織、すなわち、人間、植物または動物由来の組織であることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項３】
接触域（１３）が、測定表面（１１）を包含するか、少なくとも部分的に測定表面（１１）と相関し、接触域（１３）上で検査物質（２）の生体の部分、とりわけ、手部、前腕部、脚部または足部が適用される一方、試験対象の生体部分を接触域（１３）に位置合わせするため、位置合わせ装置（１４）がハウジングの上側の一部の上または内の接触域（１３）に割り当てられ、接触域（１３）をハウジングの上側の一部の上または内に含むハウジング（１２）内に、光学的な光ガイド（４）の少なくとも一部およびセンサー装置（５）が配置されることを特徴とする、請求項１または２記載の装置。
【請求項４】
光学的な光ガイド（４）が、その上側または外側表面上に測定表面（１１）を含む構造的な要素（９）をセンサー装置（５）と一体で形成する光放出区画（８）を備えることを特徴とする、請求項１、２または３記載の装置。
【請求項５】
位置合わせ装置（１４）がハウジング（１２）の上側の一部の上または内にくぼみ（１４）または隆起を備え、前記位置合わせ装置（１４）の幅が中指の幅に近似することを特徴とする、先行する請求項の一項以上に記載の装置。
【請求項６】
測定表面（１１）がわずかに握った手部（２）の輪郭におよそ準拠するほぼ凸状形状であるか、測定表面（１１）が握った手部の輪郭におよそ準拠する形状で強く凸状に湾曲していることを特徴とする、先行する請求項の一項以上に記載の装置。
【請求項７】
測定表面（１１）上またはそれに隣接して画像表示装置（１７）が配置されることを特徴とする、先行する請求項の一項以上に記載の装置。
【請求項８】
光学的な光ガイド（４）を介して光源（３）に接続された測定ヘッド上に測定表面（１１）が配置されることを特徴とする、先行する請求項の一項以上に記載の装置。
【請求項９】
すべての光学的および／または光電子的な成分、例えば、光源（３）、光学的な光ガイド（４）、センサー装置（５）および分光計装置（６）がハウジング（１２）内に組み込まれることを特徴とする、先行する請求項の一項以上に記載の装置。
【請求項１０】
センサー装置（５）に割り当てられた光学的または光電子的な分光計装置（６）が、少なくとも、測定する周波数または周波数シフトに対応するバンドギャップを持つアバランシェフォトダイオードを持つ半導体センサー器具を備えることを特徴とする、先行する請求項の一項以上に記載の装置。
【請求項１１】
半導体センサー器具が測定周波数に関して調整可能および／または可変の周波数ギャップを含むことを特徴とする、請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
物質が光を放出する（とりわけ、蛍光分析）か、使用した光の波長を修正する（とりわけ、ラマン分析）かのいずれかであるように、検査される、それぞれ評価される物質を光学的に刺激する赤外、可視または紫外光を使用することにより、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質（２）を光学的に検査および評価するための方法である一方、以下の工程を含む方法、
−  光源（３）によって放出され、光学的な光ガイド（４）を介して物質（２）に伝達される光を検査物質（２）に照射する工程、
−  検査物質に専用の光学的または光電子的なセンサー装置（５）を使用し、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質によって放出または修正された光を受ける工程、
−  センサー装置（５）に専用の光学的または光電子的な分光計装置（６）を使用することにより、一つ以上の周波数における光強度または周波数シフトに関し、物質（２）によって放出または修正された光を測定する工程、および
−  対応する測定信号を分析回路に送出する工程。
【請求項１３】
生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質（２）が生物学的組織、すなわち、人間、植物または動物由来の組織であることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
接触域（１３）が、測定表面（１１）を包含するか、少なくとも部分的に測定表面（１１）と相関し、接触域（１３）上で検査物質（２）の生体の部分、とりわけ、手部、前腕部、脚部または足部が適用される一方、試験対象の生体部分を接触域（１３）に位置合わせするため、位置合わせ装置（１４）がハウジングの上側の一部の上または内の接触域（１３）に割り当てられ、接触域（１３）をハウジングの上側の一部の上または内に含むハウジング（１２）内に、光学的な光ガイド（４）の少なくとも一部およびセンサー装置（５）が配置されることを特徴とする、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質（２）をセンサー装置（５）上に適用することにより、光源（３）によって放出される光インパルスによって物質（２）の異なる蛍光性成分ｎ、ｍ（ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．）を活性化し、そこで、これらの成分（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．）が特定の波長および特定の強度（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄなど）の光信号を放出し始め、これらの光信号（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄなど）を測定することを特徴とする、先行する請求項の一項以上に記載の方法。
【請求項１６】
光信号の測定強度（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ）から、複数、事実上、少なくとも三つまたは四つ、とりわけ、少なくとも五つまたは六つの異なる代謝性パラメータＳｎ（ｎ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．とする）を計算する一方、
Ｓｎ＝Ｆ（Ｉｎ、λｎ）×Ｇ（Ｉｍ、λｍ）
を適用し、ＦおよびＧが強度および波長の二つの異なる数学的関数であり、ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ．．．およびｎ≠ｍ
であり、もっとも基本的な形態において相関関係、それぞれ関数ＦおよびＧの数学的連結×が、
Ｓｎ＝Π［Ｆ（Ｉｎ、λｎ）・Ｇ（Ｉｍ、λｍ）］または
Ｓｎ＝Σ［Ｆ（Ｉｎ、λｎ）・Ｇ（Ｉｍ、λｍ）］
の形における積または総和であり、ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．およびｎ≠ｍまたはｎ＝ｍであることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
それらのそれぞれの測定放出波長（λｎ、λｍ）およびそれらの測定強度（Ｉｎ、Ｉｍ）を持つ成分ｎ、ｍが、とりわけ、以下の生化学的な物質、
ａ＝ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）および／または
ｂ＝ＧＴＰ（グアノシン三リン酸）および／または
ｃ＝ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）および／または
ｄ＝ＮＡＤＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）および／または
ｅ＝ＮＡＤＰ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）および／または
ｆ＝キヌレニンおよび／または
ｇ＝オロチン酸および／または
ｈ＝トロンボキサンおよび／または
ｉ＝トリプトファン
を表すことを特徴とする、請求項１５または１６記載の方法。
【請求項１８】
成分ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．について、２８７〜８００nm、好ましくは３４０〜６００nmの波長領域（λｎ、λｍ）で蛍光強度（Ｉｎ、Ｉｍ）を測定することを特徴とする、請求項１５〜１７の一項に記載の方法。
【請求項１９】
画定された瞬間（ｔｎ、ｔｍ）および／または画定された間隔（Δｔｎ、Δｔｍ）で蛍光強度（Ｉｎ、Ｉｍ）の測定が発生する一方、
ｎ≠ｍ
ｔｎ≠ｔｍ
Δｔｎ≠Δｔｍ
を適用することを特徴とする、請求項１５〜１８の一項に記載の方法。
【請求項２０】
測定の画定された瞬間（ｔｎ、ｔｍ）に患者に精神的または身体的ストレスを適用し、ストレス適用の前後にいくつかの回数にわたり、蛍光強度（Ｉｎ、Ｉｍ）を測定し、代謝性調節を特定することを特徴とする、請求項１５〜１９の一項に記載の方法。
【請求項２１】
生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質の光学的な検査または評価ならびに代謝性パラメータＳｎ（ｎ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．とする）の測定から、様々な異なる具体的な状況変数Ｚｎを計算し、代謝性パラメータＳｎの数学的関数としてグラフィカルに描出する一方、これらの具体的な状況変数Ｚｎが、
α＝細胞分裂活動ならびに／または
β＝代謝性活動ならびに／または
γ＝生合成の活動ならびに／または
δ＝免疫系の調節ならびに／または
ε＝炎症ならびに／または
ζ＝代謝性速度ならびに／または
η＝細胞分裂活動のためのエネルギー消費ならびに／または
θ＝規則的および不規則な腫瘍ならびに／または
ξ＝炎症性の規則的な腫瘍ならびに／または
ρ＝健康脅威リスクパラメータならびに／または
σ＝活性化した腫瘍ならびに／または
φ＝代謝の複合形質ならびに／または
χ＝酸化還元等価物ならびに／または
ψ＝心的安定性パラメータ
を含むことを特徴とする、先行する請求項の一項以上に記載の方法。
【請求項２２】
２８７nm〜３４０nm、好ましくは３４０nmの励起波長を持つ光を細胞および細胞間域上に適用することにより、自己蛍光を示す生物学的活性な成分を活性化させ、放出させることを特徴とする、請求項１６〜２１の一項に記載の方法。
【請求項２３】
人間および動物代謝の制御および調節過程の非侵襲的な検査ならびに／または疾患の診断および予防的な検査ならびに／または身体的および精神的ストレスへの暴露が高い職業群および運動選手の定期的な検査ならびに／または治療制御ならびに／または透析およびアフェレーシス処置の進捗および抗酸化物の要求の特定に用いられることを特徴とする、先行する請求項の一項以上に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質が光を放出する（蛍光分析）か、使用した光の波長を修正する（ラマン分析）かのいずれかであるように検査物質を光学的に刺激する赤外、可視または紫外光を使用することにより、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質、とりわけ、人間または動物の生体組織を光学的に検査および評価するための装置および方法に関する。
【０００２】
人間（または動物）の代謝は、すべての生命維持の生化学的および生物物理学的な過程の総和である。代謝は、人によって異なり、生存期間にわたって変化し、さらに、身体的または精神的ストレスまたは疾病といった多くの他の要因に依存する。代謝分析の使用により、人間有機体の現在の健康状態についての包括的な把握を実現することが可能である。これまで、代謝分析では、異なる単一の検査方法の所見のみが使用され、そのような方法は、高価かつ多大な時間を要する。これらの方法は、とりわけ、器官活動、免疫系、内分泌系、脂肪代謝、ミネラル代謝などの検査室分析である。
【０００３】
今までのところ、代謝分析では、依然として血液試料の採取および分析を要し、血液試料を検査室に送付して分析を行う。コストとは別に、他の不都合がある。輸送および長い分析期間のため、血液試料で異常が発生することができ（例を挙げると、酸化作用、凍結作用）、検査の結果に影響を与える。そのうえ、血液試料を採取することは、患者にとって極めて不便であり、場合により、いくらかの危険さえも及ぼす。加えて、生物学的組織試料の蛍光特性を光学的に検査するための様々な分光計装置が先行技術から公知である。様々な種の生物学的物質のタンパク質は、固有の蛍光体であり、例を挙げると、ポルフィリンや、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン等といった芳香族アミノ酸である。好ましくない事実として、生物学的組織試料を試験対象から採取し、その後、光学的な検査を実行する前に、試料基板上またはバルブ内に配置する必要がある。先行技術による検査方法は、検査室で行われるものであり、現場で、それぞれ作業環境もしくはレクリエーション環境において、試験人を早急かつ迅速に検査するのに好適ではない。さらに、これらの方法では、生体のそれぞれの部分で侵襲的な措置を要する。
【０００４】
本発明の目的は、殊に、細胞の代謝の物質に関連し、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質、とりわけ、人間または動物の生体組織を光学的に検査およびとりわけ評価するための装置および方法を提供することである；前記装置および方法は、現場で、それぞれ作業環境もしくはレクリエーション環境において、試験対象の簡易（すなわち、試験対象自身によって実施される）、即座および高速な検査を容易にする一方、前記装置および方法は、最小限の検査にとどまらず、検査物質に属する有機体の医学的に妥当かつ再現可能な全体的な評価を確保または少なくとも供する。
【０００５】
この目的は、請求項１に記載するような装置および請求項１２に記載するような方法によって解決される。
【０００６】
本発明による装置は、電気駆動光源と、光源によって放出された光を検査物質への放射として伝達可能にする光学的な光ガイドと、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質によって放出または修正された光を受けるための、検査物質に専用の光学的または光電子的なセンサー装置と、一つ以上の周波数における光強度または周波数シフトに関し、物質によって放出または修正された光を測定する一方、対応する測定信号を分光計装置に割り当てられた分析回路に送出する、センサー装置に専用の光学的または光電子的な分光計装置とを備え、検査する生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質と形状および寸法が適合する測定表面を備える。
【０００７】
本発明の原理によると、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質が生物学的組織、すなわち、人間、植物または動物由来の組織である。基本的には、例として、土壌物質もしくは腐植質または栄養溶液もしくは糖溶液などといった「生物学的活性可能な」分類の他の物質において、生物学的に関係のある要因を測定するため、必ずしも生物ではない他のものでの適用も考えられる。
【０００８】
本発明により、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質、とりわけ、試験対象の組織材料を非侵襲的に光学的に検査することができる；組織試料を採取したり、測定プローブ等に挿入または固定したりする必要はない。光学的な光ガイドの光放出区画およびセンサー装置が構造的な要素を形成し、前記要素がその上側または外側表面に測定表面を含み、測定表面が形状および寸法において検査する人間または動物の生物学的組織に合致するという事実のため、皮膚接触の有無を問わず、測定表面を試験対象の皮膚表面上の好適な位置に導き、測定過程の期間、通常は数秒にわたって配置を保持することにより、物質の光学的な検査を簡単に達成することができる。本発明により、検査が試験人によって実行され、現場で、それぞれ作業環境もしくはレクリエーション環境において、試験人を早急かつ迅速に検査することができる。
【０００９】
本発明による装置により、秒内に生物学的組織を検査し、特に、続いて即座に評価することができる一方、この非侵襲的な代謝分析に基づき、現在の総合健康状況についての即座の提示、それぞれ情報を確実にすることができる。装置、それぞれ方法は、試験対象の現在の総合健康状況の描出を供し、患者に関する医学的に関係のある要因についての重要かつ本質的な詳細を医師に提供することができる。
【００１０】
本発明による装置では、照射、特に、短波ＵＶ放射または近ＵＶ領域放射によって活性化される、生体の内因性の間質性代謝物質の自己蛍光を測定する。本発明による装置の利点として、無血の非侵襲的な分析方法に加え、主として、検査および分析の継続がわずかに数秒であり、したがって、患者に影響を及ぼすことなく、コスト効率の良い代謝性調節の監視を供する。細胞、組織および物質の自己または初期蛍光は、内因性フルオロフォアの刺激に基づく。重要な内因性フルオロフォアは、例を挙げると、亜鉛を含有するポルフィリンおよび金属フリーのポルフィリンの他に、トリプトファン、補酵素ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨおよびフラビンである。医学では、例として、皮膚および中空器官の粘膜における悪性の細胞変異の早期診断のため、この現象を診断法に使用することができる。間質に溶解している代謝物質の測定は、医学的に関係があり、極めて有意である。「間質」という用語は、結合組織、神経および血液管で満たされ、細胞、血液管およびリンパ系と定常的に接触している、液体で満たされた細胞間の空間を指す。間質では、分子からの合図の細胞間における輸送の他に、細胞への栄養物の輸送および細胞からの代謝産物の輸送が行われる。細胞代謝の変化または細胞機能の混乱は、間質性流体の組成を具体的なかたちで影響を与える。したがって、間質は、身体的または心理的ストレスによって生じる代謝の一時的な変化と、器官性の疾患または病気によって生じる代謝障害との両方を測定するのに最適である。本発明による装置で検出した自己蛍光測定値は、具体的なかたちで組み合わせられ、そのため、既存の代謝障害、ストレスの影響または他の調節障害についての情報を供する；したがって、試験対象の現在の健康状況の実態が提示される。設定されたパラメータにより、現在の健康状況について以下を推定することができる：代謝性速度の調節、酸性化に対する保護、免疫防御、結合組織の状態、炎症性過程の調節、酸化的ストレスに対する保護、心的回復力、アレルギーの活性化、感染性過程に対する保護、細胞の腫瘍過程、細胞の劣化および現在の微量栄養の条件。最終的に、本発明は、一般的な代謝活動、その調節ならびに炎症、アレルギー、ウイルスおよび／または細菌感染の影響について、再現可能かつ医学的に妥当な報告を比較的直接的な手法で行うことを許可する。さらに、本発明により、光誘起自己蛍光のもう一つの適用分野が開かれる。
【００１１】
以下では、装置／方法で達成可能な推定を記載する。酸性化に対する保護：代謝が激しく行われ、代謝過程中に生成される酸を十分に分解することができないときに、酸性化が発生する。代謝全体が酸の生成に向かって方向付けられ、すべての中間代謝性生成物は、酸であり、酸は、異なるかたちで中和し、それぞれ拘束する必要がある。いわゆる酸性化は、とりわけ、腸内で行われる（代謝中）。過度の酸に伴ってｐＨレベルがシフトすると、主として、酵素活動の混乱が生じ、結果的に、代謝障害、もっとも深刻な炎症、弱い免疫系および疾患につながる。「レッドゾーン」に向かう傾向がある値は、多くの場合、酸性化のリスクを指示し、例を挙げると、持続的な炎症、悪い皮膚外観、下痢、便秘、自己免疫疾患にまでつながることができる。免疫防御：このパラメータは、有機体が抗体を産出し、抗原に抵抗する激しさの程度を明らかにする。測定値が「レッドゾーン」において高まると、免疫系が酷使される危険が高まり、すなわち、有機体がもはや自らを防衛することができず、そのため、様々な疾患が起きることができる。代謝性速度の調節：このパラメータは、有機体が代謝し、栄養物を利用し、そのものの生体機能（成長、温度調節、再生、免疫応答など）を保持することができる程度を明らかにする。本発明によって測定した値が「レッドゾーン」において高まると、能力制約、それぞれすべての生体および免疫機能の制約の見込みが高まる。結合組織の状態：結合組織は、生体を一体に保持するあらゆるもの、すなわち、コラーゲンおよび弾性繊維、靱帯、腱ならびに皮下組織繊維である。対応する値が「レッドゾーン」において高まると、筋肉緊張および筋肉の正常な反応に必要な弾性およびコラーゲン性部分の特定の割合の保全が混乱するリスクが高まる。これは、緩い組織、運動（関節の機能）への支障ならびに関節症、関節炎などといった疾患にさえつながることができる。炎症性過程の調節：炎症性過程は、生命のうちで持続的に行われる部分である；これらの過程は、代謝、免疫系および酵素機能の正常な調節に属するため、行われる必要がある（慢性的な過程を除く）。対応する値が「レッドゾーン」において高まると、生命機能を混乱させる慢性的な炎症の見込みが高まる。酸化的ストレスに対する保護：酸化的保護は、酸化的ストレス（フリーラジカル）を還元することができるすべての物質を包摂し、これらは、いわゆる抗酸化物である。有機体の生存は、酸素に依拠し、それにより、栄養分からエネルギーを得て、すべての生体機能を保全することができる。他方、酸素は、代謝中に酸素種（いわゆるラジカル）が形成されることが可能であり、高く攻撃的かつ破壊的であるため、破壊的な作用も有する。通例、健康な有機体は、この負担に対処することができるが、この自然の負担は、特定の事情下で増大することができ、そのような事情は、遂行の肉体的および精神的圧力、刺激物および薬物の消費、有毒な環境影響、変化した食習慣等のような、生命の不健康なかたちおよび健康にとって重大な生命事態である。これは、適正な保護なく過度のフリーラジカルにつながり、したがって、酸化的ストレスを生成する。一方、すべての疾患の７０％が酸化的ストレスによって生じることが確認されている。したがって、持続的な保護、それぞれ抗酸化物の適正な供給があらゆる有機体の生存にとって主要な条件である。対応する値が「レッドゾーン」において高まると、抗酸化物の適正な供給が存在しないため、酸化的ストレスのリスクが高まる。心的回復力：これは、思考し、思考を意思に変換し、意思を制御するかたちで生体を意思によって誘導する効力である。
アレルギーの活性化：健康な背景におけるアレルギーの活性化は、生体内で生成されるか、取り込まれるすべての異物質に対する免疫系の対抗である。炎症と同等に、アレルギーは、生体内の本質的な持続的過程である。しかし、過剰反応が発生する場合、周知のアレルギーの症状が起こる。測定値が「レッドゾーン」において高まると、免疫系の過剰反応が高まる；換言すると、過剰反応の減衰がより高速であると、免疫調節の働きがより良好である。感染性過程に対する保護：炎症およびアレルギーの反応として、感染が持続的に発生し、生存能を保つ必要があるため、これは、感染に対する保護の強さを意味するものではない。感染的症状の期間が短くなると、保護、すなわち、早期収束が高まり、生体が感染によって必ずしも高い負担を負うことはない。測定値が悪化すると、感染的過程が深刻な感染に発展するリスクが高まる。細胞の腫瘍過程：これらは、多くの生理学的および病理学的過程を含有し、したがって、本発明による方法は、単に、これらの悪い値が悪性の腫瘍または再生過程の範囲内で増大した細胞再生成のみを指示するかのおおよその方向付けを供する。常に、細胞劣化に関連付けて腫瘍に注目することが重要である。腫瘍と細胞劣化との間の均衡が混乱した場合、医師が原因を検査する必要がある。細胞の劣化：このパラメータもおおよその方向付けのみを与え、細胞劣化が高い速度で行われているかを指示する。先のように、常に、細胞劣化に関連付けて腫瘍に注目することが重要である。一般的なパフォーマンス：これは、例を挙げると、睡眠等による回復の他に、免疫防御、代謝性速度の調節、酸化的ストレスなどといった要因を組み合わせた概要的な報告である。訓練状態：有機体がラジカルによって生じる負担に耐える効力である。値が「レッドゾーン」において増すと、ラジカルに対する有機体の保護が低下し、結果的に、回復力が低下することを意味する。
【００１２】
本発明による装置は、以下のかたちで働く：人間または動物の生体部分をセンサー装置上に適用し、光源によって放出される光パルスにより、蛍光性特性を持つ様々な物質を組織液体内で刺激する；反応として、これらの物質が特定の波長の蛍光光を放出し始め、この蛍光光をコンピューター支援で分析し、これらの分析パラメータの蛍光値を相互の関係において計算する。
【００１３】
生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質の光学的な検査または分析から、異なる具体的な代謝パラメータを計算することができ、これらの具体的な代謝パラメータは、細胞分裂活動ならびに／または代謝性活動ならびに／または生合成の活動ならびに／または免疫系の調節ならびに／または炎症性過程の調節ならびに／または代謝性速度の調節ならびに／または細胞分裂活動のためのエネルギー消費ならびに／または規則的および不規則な腫瘍ならびに／または炎症性の規則的な腫瘍ならびに／または健康脅威リスクパラメータならびに／または活性化した腫瘍のリスクパラメータならびに／または代謝の複合形質ならびに／または酸化還元等価物ならびに／または心的安定性パラメータを含む。
【００１４】
本発明の原理に従い、接触域が、測定表面を包含するか、少なくとも部分的に測定表面と相関し、接触域上で検査物質の生体の部分、とりわけ、手部、前腕部、脚部または足部が適用される一方、試験対象の生体部分を接触域に位置合わせするため、位置合わせ装置がハウジングの上側の一部の上または内の接触域に割り当てられる、接触域をハウジングの上側の一部の上または内に含むハウジング内に、光学的な光ガイドの少なくとも一部およびセンサー装置が配置されることができる。
【００１５】
本発明の好ましい態様では、光学的な光ガイドが、構造的な要素をセンサー装置と一体で形成する光放出区画を備えることができ、構造的な要素が、その上側または外側表面上に測定表面を含む。これにより、位置合わせ装置がハウジングの上側の一部の上または内にくぼみまたは隆起を備えることができ、前記位置合わせ装置の幅が中指の幅に近似する。
【００１６】
本発明の原理に準拠し、試験対象の手部、腕部、足部、脚部、顔面部または頸部および上側肩部域の皮膚の衣服で覆われていない、または簡単に露出可能な生体の一部の上で光学的な検査を実施する。本発明によると、測定表面がそのような生体部分、例として、わずかに握った手部の輪郭に準拠するほぼ凸状形状である。好ましくは、接触域が測定表面を包含するか、少なくとも部分的に測定表面と相関し、接触域上で検査物質の生体の部分、とりわけ、手部、前腕部、脚部または足部が適用される一方、試験対象の生体部分を接触域に位置合わせするため、位置合わせ装置がハウジングの上側の一部の上または内の接触域に割り当てられ、接触域をハウジングの上側の一部の上または内に含むハウジング内に、光源、光学的な光ガイド、センサー装置および分光計が配置される。
【００１７】
本発明のもう一つの好ましい態様では、測定表面が握った手部の輪郭におよそ準拠する形状で強く凸状に湾曲している。この場合、測定表面は、取っ手バーもしくは操舵ハンドルまたは制御棹または制御スティックの表面の部分あるいは陸上、水域、飛行または宇宙ビークルの他の操舵または制御装置として設計することができる。この態様の利点は、とりわけ、混乱の場合（例を挙げると、ビークル運転手の疲労）に適正な対策を講じるため、その勤務中に医学的および生物学的に警戒および集中に関する特別な責任を所持するビークルの操縦者、例として、長距離トラック運転手、船の操舵手またはパイロットを検査することである。本発明により、運転手を居眠りから保護し、したがって、その種類の事故を防止する安全装置を具現化することが可能である。
【００１８】
本発明のもう一つの好ましい態様では、測定表面上またはそれに隣接して画像表示装置が配置され、本発明による装置を制御するためのメニュー駆動ソフトウェアプログラムの他に、測定結果を表示する。
【００１９】
本発明による光学的な分光計装置は、回折格子分光計またはフーリエ変換分光計またはフィルター分光計を含むことができる。回折格子分光計では、分散のために、回折格子上での光線の回折を使用する。回転する回折格子を使用し、単一チャネル検出器によって一時的にオフセットして異なる波長をサンプリングするか、静止した回折格子を使用し、多チャンネル検出器によってもたらされる所望の波長領域でスペクトルをサンプリングするかのいずれかにより、スペクトルのサンプリングをもたらす。フーリエ変換分光計は、変動する干渉フィルターを特徴とし、変動をいわゆるインターフェログラムとして記録する。所望の波ベクトル域におけるインターフェログラムをフーリエ変換することにより、所望のスペクトルを得る。フィルター分光計は、単一の波長を選択するフィルタースクリーンに基づく。概して、フィルター分光計は、以下の二つの不都合を有する：第一に、非常に高度な被覆技術を使用することによってのみ、良好なフィルタースクリーンの生成をもたらすことができる。第二に、分析する光がフィルタースクリーンを横断し、光の損失が生じ、そのため、悪い信号対ノイズ比のみを実現することができる。比較的簡易な構成および非常に良好な波長分解能のため、本発明による態様での使用としては、回折格子分光計が第一の選択肢である。
【００２０】
もう一つの態様において、センサー装置に割り当てられる光学的または光電子的な分光計装置が、少なくとも、測定する周波数または周波数シフトに対応するバンドギャップを持つアバランシェフォトダイオードを持つ半導体センサー器具を備えるとき、本発明による装置の小型化を実施することができる。これに関連付けて、半導体センサー器具が測定周波数に関して調整可能および／または可変の周波数ギャップを備えることができる。
【００２１】
本発明による方法は、以下の工程を含む：
−  光源によって放出され、光学的な光ガイドを介して物質に伝達される光を検査物質に照射する工程、
−  検査物質に専用の光学的または光電子的なセンサー装置を使用し、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質によって放出または修正された光を受ける工程、
−  センサー装置に専用の光学的または光電子的な分光計装置を使用することにより、一つ以上の周波数における光強度または周波数シフトに関し、物質によって放出または修正された光を測定する工程、および
−  対応する測定信号を分析回路に送出する工程。
【００２２】
本明細書により、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質が生物学的組織、すなわち、人間、植物または動物由来の組織である。
【００２３】
本発明による方法の原理に準拠し、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質をセンサー装置上に適用することにより、光源によって放出される光インパルスによって物質の異なる蛍光性成分ｎ、ｍ（ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．）を活性化し、そこで、これらの成分（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．）が特定の波長および特定の強度の光信号を放出し始め、これらの光信号を測定することを意図する。
【００２４】
本明細書により、光信号の測定強度（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ）から、複数、事実上、少なくとも三つまたは四つ、とりわけ、少なくとも五つまたは六つの異なる代謝性パラメータＳｎ（ｎ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．とする）を計算する一方：
Ｓｎ＝Ｆ（Ｉｎ、λｎ）×Ｇ（Ｉｍ、λｍ）
を適用し、ＦおよびＧが強度および波長の二つの異なる数学的関数であり、ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ．．．および
ｎ≠ｍ
であり、もっとも基本的な形態において相関関係、それぞれ関数ＦおよびＧの数学的連結×が：
Ｓｎ＝Π［Ｆ（Ｉｎ、λｎ）・Ｇ（Ｉｍ、λｍ）］または
Ｓｎ＝Σ［Ｆ（Ｉｎ、λｎ）・Ｇ（Ｉｍ、λｍ）］
の形における積または総和であり、ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．およびｎ≠ｍまたはｎ＝ｍである。
それらのそれぞれの測定放出波長（λｎ、λｍ）およびそれらの測定強度（Ｉｎ、Ｉｍ）を持つ成分ｎ、ｍが、とりわけ、以下の生化学的な物質：
ａ＝ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）および／または
ｂ＝ＧＴＰ（グアノシン三リン酸）および／または
ｃ＝ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）および／または
ｄ＝ＮＡＤＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）および／または
ｅ＝ＮＡＤＰ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）および／または
ｆ＝キヌレニンおよび／または
ｇ＝オロチン酸および／または
ｈ＝トロンボキサンおよび／または
ｉ＝トリプトファン
を表す。
【００２５】
成分ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．について、２８７〜８００nm、好ましくは３４０〜６００nmの波長領域（λｎ、λｍ）で蛍光強度（Ｉｎ、Ｉｍ）を測定する。
【００２６】
画定された瞬間（ｔｎ、ｔｍ）および／または画定された間隔（Δｔｎ、Δｔｍ）で蛍光強度（Ｉｎ、Ｉｍ）の測定が発生するとき、これらの経過測定により、異なる制御および調節過程を明確にすることができる一方：
ｎ≠ｍ、ｔｎ≠ｔｍ、Δｔｎ≠Δｔｍ
を適用する。
【００２７】
測定の画定された瞬間（ｔｎ、ｔｍ）に患者に精神的または身体的ストレスを適用し、ストレス適用の前後にいくつかの回数にわたり、蛍光強度（Ｉｎ、Ｉｍ）を測定する場合、代謝性調節を特定することができる。
【００２８】
生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質の光学的な検査または評価ならびに代謝性パラメータＳｎ（ｎ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．とする）の測定から、様々な異なる具体的な状況変数Ｚｎを計算し、代謝性パラメータＳｎの数学的関数としてグラフィカルに描出する一方、これらの具体的な状況変数Ｚｎが：
α＝細胞分裂活動ならびに／または
β＝代謝性活動ならびに／または
γ＝生合成の活動ならびに／または
δ＝免疫系の調節ならびに／または
ε＝炎症ならびに／または
ζ＝代謝性速度ならびに／または
η＝細胞分裂活動のためのエネルギー消費ならびに／または
θ＝規則的および不規則な腫瘍ならびに／または
ξ＝炎症性の規則的な腫瘍ならびに／または
ρ＝健康脅威リスクパラメータならびに／または
σ＝活性化した腫瘍ならびに／または
φ＝代謝の複合形質ならびに／または
χ＝酸化還元等価物ならびに／または
ψ＝心的安定性パラメータ
を含む。
【００２９】
本発明による方法は、とりわけ、人間および動物代謝の制御および調節過程の非侵襲的な検査ならびに／または疾患の診断および予防的な検査ならびに／または身体的および精神的ストレスへの暴露が高い職業群および運動選手の定期的な検査ならびに／または治療制御ならびに／または透析およびアフェレーシス処置の進捗および抗酸化物の要求の特定に活用することができる。
【００３０】
本発明による方法の好ましい態様では、とりわけ、所定の放出波長を持つ代謝性に関係のある物質、好ましいものとしてはＡＴＰ、ＧＴＰ、ＦＡＤ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ、キヌレニン、オロチン酸、トロンボキサンおよびトリプトファンについて、約２８７nm〜約８００nm、好ましくは３４０nm〜６００nmの波長領域で蛍光強度を測定する。
【００３１】
好ましくは、２８７nm〜３４０nm、好ましくは３４０nmの励起波長を持つ光を細胞および細胞間域上に適用することにより、自己蛍光を示す生物学的活性な成分を活性化させ、放出させる。
【００３２】
続いての請求項に本発明の好ましい態様を挙げる。
【００３３】
態様の以下の記載では、図とともにさらなる効果および有効性を明らかにする。
【００３４】
図に本発明の態様例を表示する一方、類似の符番を類似の部分に付す。
【００３５】
図は、物質２が光を放出する（とりわけ、蛍光分析）か、使用した光の波長を修正する（とりわけ、ラマン分析）かのいずれかであるように、検査される、それぞれ評価される物質２を光学的に刺激する赤外、可視または紫外光を使用することにより、生物学的活性および／または活性可能な物質２を光学的に検査または評価するための装置１を示す。装置１は、電気駆動光源３と、光源３によって放出される光を検査物質２への放射として伝達可能にする光学的な光ガイド４と、生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質によって放出または修正された光を受けるための、検査物質２に専用の光学的または光電子的なセンサー装置５と、一つ以上の周波数における光強度または周波数シフトに関し、物質２によって放出または修正され、光波導体１５を介して取り出された光を測定する一方、対応する測定信号をＵＳＢリンク７を介して外部コンピューターの分析回路（描出しない）に送出する、センサー装置５に専用の光学的または光電子的な分光計装置６とを含む。本発明によると、光学的な光ガイド４の光放出区画８およびセンサー装置５が一体で構造的な要素９を形成する；前記要素９は、検査する人間または動物の生物学的組織２と形状および寸法が適合する測定表面１１をその上側または外側表面１０上に含む。
【００３６】
図１〜５に示すような第一の態様では、測定表面１１がわずかに握った手部２の輪郭におよそ準拠したほぼ凸状形状である。ここで、接触域１３が、測定表面１１を包含するか、少なくとも部分的に測定表面１１に相関し、接触域１３上で検査する人間または動物組織２、とりわけ、手部が適用される一方、試験対象の生体部分を接触域１３に位置合わせするため、位置合わせ装置１４がハウジングの上側の一部の上または内の接触域１３に割り当てられ、接触域１３をハウジング１２の上側の一部の上または内に含むハウジング１２内に、光源３、光学的な光ガイド４、センサー装置５および分光計装置６が配置される。描出する態様では、位置合わせ装置１４は、ハウジングの上側の一部の上または内にくぼみを備え、前記位置合わせ装置１４の幅が中指の幅に近似する。
【００３７】
図６に示すような第二の態様では、測定表面１１が握った手部の輪郭におよそ準拠した形状で強く凸状に湾曲している。この態様では、測定表面１１は、車両操舵ハンドル１６または制御棹または制御スティックの表面の部分あるいは陸上、水域、飛行または宇宙ビークルの他の操舵または制御装置として設計することができる。車両操舵ハンドル１６は、本発明による装置１のハウジング１２の役割を果たす。
【００３８】
図９および１０に示すような第三の態様では、測定表面１１がわずかに握った手部の輪郭におよそ形状化されている。測定表面１１を包含するか、少なくとも部分的に測定表面１１と相関する接触域１３がハウジング１２の上側の一部の上または内に設定され、検査する人間または動物組織２、とりわけ、手部が接触域１３の上に適用される一方、試験対象の生体部分を接触域１３に位置合わせするため、位置合わせ装置１４がハウジングの上側の一部の上または内の接触域１３に割り当てられる。また、ハウジングの端部１４ａが丸められ、手部２のためのガイドとしての役割も果たす。図９および１０に示すような第三の態様では、ハウジング１２は、図１〜３と比較して、寸法がより小さい；この態様では、光源３および分光計装置６を個別の部分に配置することができる一方、その部分に配置された光学的および光電子的な成分を、ハウジング内１２に配置されたセンサー装置５に光学的な光ガイド４を介して接続する。これらの態様では、画像表示装置１７が測定表面１１上またはそれに隣接して配置される；この表示装置は、例として、ハウジング１２に統合されたミニチュアスクリーン１７である。機能ボタン１８が画像表示装置１７の次に位置付けられ、スクリーン上に表示される測定方法を制御する。
【００３９】
図８は、本発明による分析方法を説明するため、皮膚の解剖を模式的に示す。人間（または動物）の皮膚は、例として、三つの相互接続された異なる層からなる一方、外側層２０が表皮と呼ばれ、中層２１が真皮（革質部）といわれ、より下の層２２が皮下組織と呼ばれる。表皮は、皮膚の外側層であり、血液管を所持しておらず、副層に分かれる。外側副層は、光ガイドを配置する「角層」（角質層）である。この層２０ａ上では、流動光の約５〜７％が再放出される。表皮２０に続き、真皮（革質部）２１がある。真皮２０は、皮膚にその引張強さおよびその変形性を与える。次の層は、皮下組織２２であり、下方で筋肉繊維に緩く接続している。皮下組織は、結合組織からなり、なかでも、脂質貯蔵部としての役割を果たす。表皮２０と真皮２１との間では、細動脈および小静脈の網で皮膚細胞への供給が確保される。入射光２３が様々な層の細胞の構造上で散乱し、皮膚顔料、ビリルビン、オキシヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンによって吸収される。したがって、皮膚組織は、異なる細胞タイプからなり、小静脈（小さい静脈）および細動脈（小さい動脈）によって接続されている微小な筋肉フリーの血液管（血液の毛細血管）が張り巡らされている。血液の毛細血管により、血液と組織との間で代謝産物（例を挙げると、電解質、Ｏ２、ＣＯ２）を交換することができる。動脈、静脈および毛細血管は、器官および組織に酸素および他の栄養物を提供し、脱酸素血液および代謝性生成物の流出を容易にする生体の輸送系を形成する。本発明による方法は、照射２３、特に、短波ＵＶ放射または近ＵＶ領域放射によって活性化される、内因性の間質性代謝物質２４の自己蛍光を測定することに基づく。細胞、物質および組織のこの自己または初期蛍光のため、活性化された内因性フルオロフォアが異なる波長の具体的な光ビーム２５を再放出し、本発明によるセンサー装置によって検出する。
【００４０】
光源によって放出される光インパルス２３により、物質２の異なる蛍光性成分ｎ、ｍ（ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．）を活性化させ、そこで、これらの成分（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．）が特定の波長および特定の強度の光信号を放出し始め、これらの光信号を測定する。本明細書により、光信号の測定強度（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ）から、複数、事実上、少なくとも三つまたは四つ、とりわけ、少なくとも五つまたは六つの異なる代謝性パラメータＳｎ（ｎ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．とする）を計算する一方：Ｓｎ＝Ｆ（Ｉｎ、λｎ）×Ｇ（Ｉｍ、λｍ）
を適用し、ＦおよびＧが強度および波長の二つの異なる数学的関数であり、ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．およびｎ≠ｍであり、もっとも基本的な形態において相関関係、それぞれ関数ＦおよびＧの数学的連結×が：
Ｓｎ＝Π［Ｆ（Ｉｎ、λｎ）・Ｇ（Ｉｍ、λｍ）］または
Ｓｎ＝Σ［Ｆ（Ｉｎ、λｎ）・Ｇ（Ｉｍ、λｍ）］
の形の積または総和であり、ｎ、ｍ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．およびｎ≠ｍまたはｎ＝ｍである。
【００４１】
それらのそれぞれの測定放出波長（λｎ、λｍ）およびそれらの測定強度（Ｉｎ、Ｉｍ）を持つ成分ｎ、ｍが、とりわけ、以下の生化学的な物質：ａ＝ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、ｂ＝ＧＴＰ（グアノシン三リン酸）、ｃ＝ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）、ｄ＝ＮＡＤＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、ｅ＝ＮＡＤＰ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、ｆ＝キヌレニン、ｇ＝オロチン酸、ｈ＝トロンボキサン、ｉ＝トリプトファンを表す。
【００４２】
生物学的活性および／または生物学的活性可能な物質の光学的な検査または評価ならびに代謝性パラメータＳｎ（ｎ＝ａ、ｂ、ｃ、ｄ、．．．）の測定から、様々な異なる具体的な状況変数Ｚｎを計算し、代謝性パラメータＳｎの数学的関数としてグラフィカルに描出する一方、これらの具体的な状況変数Ｚｎは、以下を含む（図１１を参照されたい）：
【００４３】
α＝細胞分裂活動：規則的または不規則な腫瘍活動が発生するか、とりわけ、細胞腫瘍の活動の度合い（正常または混乱）について通知する。
【００４４】
β＝代謝性活動：代謝性調節の状況、すなわち、組成および劣化、それぞれ食料および栄養物の活用について通知する。混乱の場合、発酵が行われているか、グルコース新生が主にタンパク質分解に基づいていることが可能である。様々な代謝性生成物の蓄積は、有機体全体を危険にし、様々な疾患につながることができる。
【００４５】
γ＝生合成の活動：生命において営まれているすべての合成過程、すなわち、細胞が定常的に修正および生成される同化を包含する。活動が減退すると、例を挙げれば、創傷治癒、免疫の再活性化など、生体物質の保全に関する混乱につながる。これは、生体構造の更新にとって必要なすべての過程を意味する。
【００４６】
δ＝免疫系の調節：すべての種類の病原体に対する免疫防御の働きの有効の程度について通知する。
【００４７】
ε＝炎症：生体で炎症性過程が行われるかを測定する。
【００４８】
ζ＝代謝性速度：例を挙げると、成長、熱均衡、器官活動などのため、栄養分から導出されたエネルギーが、使用、消費、それぞれ転換される良好さの程度を測定する。この要因は、生体が栄養分から化学的に保存されるエネルギーを生成し、このエネルギーを利用可能にする良好さの程度を通知する。
【００４９】
η＝細胞分裂活動のためのエネルギー消費；代謝のうちで細胞再生成／細胞更新に必要な部分である。この値が「レッドゾーン」にある場合、実際には再生されるべきであった細胞の崩壊が増大したことを意味する。
【００５０】
θ＝規則的および不規則な腫瘍：先に言及した値と同等に、細胞劣化と細胞生成との間の関係を示し、混乱が可能であることを指示する。
【００５１】
ξ＝炎症性の規則的な腫瘍：炎症性過程の範囲内の細胞腫瘍について特別な情報を与える。
【００５２】
ρ＝健康脅威リスクパラメータ：すべての他の値から導出される概要的な報告である。
【００５３】
σ＝活性化した腫瘍：腫瘍に関する特別な情報であり、追加的な値である。
【００５４】
φ＝代謝の複合形質：代謝に関与するあらゆるものを反映する。
【００５５】
χ＝酸化還元等価物、それぞれ酸化還元電位：酸化還元状況、それぞれ酸化還元状況の変化を示す。瞬間において失われる還元能の程度の他に、酸化的ストレスの可能性に関する情報を得ることができる。その混乱の他に、酸化物と抗酸化物との間の関係性を示し、結局、生物学的調節の混乱を示唆する。
【００５６】
これらの上記の具体的な状況変数Ｚｎは、図１１に模式的に示すように、画像表示装置１７上において絶対値２６および色グラデーション２７として描出される。「レッド」値は、調節過程の活性が増大したことを示し、例として、感染中に必要な活性化の場合、負および正の両方で解釈することができる。そのため、具体的な状況変数Ｚｎの値を全体として見ることが重要であり、それらを個々に見ることは重要ではない。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】第一の態様例における本発明による装置の模式図を示す。
【図２】第一の態様例の等角図を示す。
【図３】第一の態様例の断面図を示す。
【図４】第一の態様例の総合図を示す。
【図５】手部を適用した第一の態様例の総合図を示す。
【図６】第二の態様例の総合図を示す。
【図７】光放出区画を持つ光学的な光ガイドの模式断面図を示す。
【図８】本発明による測定方法を説明するための人間の皮膚表面の模式断面図を示す。
【図９】第三の態様例の総合図を示す。
【図１０】手部を適用した第三の態様例の総合図を示す。
【図１１】本発明による方法で設定した具体的な状況変数Ｚｎの模式スクリーン図を示す。
【図１】
2009536053.tif 000003
【図２】
2009536053.tif 000004
【図３】
2009536053.tif 000005
【図４】
2009536053.tif 000006
【図５】
2009536053.tif 000007
【図６】
2009536053.tif 000008
【図７】
2009536053.tif 000009
【図８】
2009536053.tif 000010
【図９】
2009536053.tif 000011
【図１０】
2009536053.tif 000012
【図１１】
2009536053.tif 000013
【国際調査報告】
2009536053.tif 000014
2009536053.tif 000015
2009536053.tif 000016
2009536053.tif 000017
2009536053.tif 000018
2009536053.tif 000019