(57)【要約】  本発明は、多形現象形のバルルビシン及びその調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図５に示されるような粉末X−線回折パターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図６に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシン（Valrubicin）。
【請求項２】
約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる請求項１記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項３】
約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトルにより特徴づけられる請求項１又は２記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項４】
図５に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる請求項１〜３のいずれか1項記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項５】
図６に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルにより特徴づけられる請求項１〜４のいずれか1項記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項６】
7.2、12.4、12.8、13.6、21.4及び24.9°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターンによりさらに特徴づけられる請求項１〜５のいずれか1項記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項７】
約3405、1702、1616、1582、1406、1293、990、762 及び739 cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトルによりさらに特徴づけられる請求項１〜６のいずれか1項記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項８】
約208°で吸熱ピークを有する示差走査熱量サーモグラムによりさらに特徴づけられる請求項１〜７のいずれか1項記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項９】
図８に示されるような示差走査熱量サーモグラムによりさらに特徴づけられる請求項１〜８のいずれか1項記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項１０】
3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図１に示されるような粉末X−線回折パターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図２に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシン50％以下を有する請求項１〜９のいずれか1項記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項１１】
約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図５に示されるような粉末X−線回折パターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図６に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンの調製方法であって、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンから成る群から選択された溶媒、及びジイソプロピルエーテル及びメチル−tert−ブチルエーテルから成る群から選択された抗−溶媒の混合物中、バルルビシンの懸濁液を供給し；そして前記懸濁液を、約45℃〜約60℃の温度で維持し、結晶形のバルルビシンを得ることを含んで成る方法。
【請求項１２】
前記懸濁液が、バルルビシンを溶媒に溶解し、溶液を形成し、そして前記溶液と抗溶媒とを混合し、懸濁液を形成することにより供給される請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記懸濁液が、バルルビシンを、前記溶媒及び抗溶媒の混合物に懸濁することにより供給され、ここで前記溶媒及び抗溶媒は、それらの混合物へのバルルビシンの懸濁の前、組み合わされる請求項11又は12記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル又はメチルエチルケトンである請求項11〜13のいずれか1項記載の方法。
【請求項１５】
前記抗溶媒が、ジイソプロピルエーテルである請求項11〜14のいずれか1項記載の方法。
【請求項１６】
前記懸濁液が、約50℃〜約60℃の温度で維持される請求項11〜15のいずれか1項記載の方法。
【請求項１７】
約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図５に示されるような粉末X−線回折パターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図６に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシン；及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１８】
治療的有効量の、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図５に示されるような粉末X−線回折パターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図６に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシン；及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、膀胱癌の処理方法。
【請求項１９】
3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図１に示されるような粉末X−線回折パターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図２に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシン。
【請求項２０】
約3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる請求項19記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項２１】
約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトルにより特徴づけられる請求項19又は20記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項２２】
図１に示されるような粉末X−線回折パターンにより特徴づけられる請求項19〜21のいずれか1項記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項２３】
図２に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルにより特徴づけられる請求項19〜22のいずれか1項記載の結晶形のバルルビシン。
【請求項２４】
3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンの調製方法であって、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンから成る群から選択された溶媒、及びジイソプロピルエーテル及びメチル−tert−ブチルエーテルから成る群から選択された抗溶媒の混合物中、バルルビシンの懸濁液を供給し；そして前記懸濁液を、約０℃〜約40℃の温度で維持し、結晶形のバルルビシンを得ることを含んで成る方法。
【請求項２５】
3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図１に示されるような粉末X−線回折パターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図２に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシン；及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２６】
治療的有効量の、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図１に示されるような粉末X−線回折パターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図２に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシン；及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、膀胱癌の処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、多形現象形のバルルビシン（Valrubicin）、その調製方法及びその医薬組成物を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
バルルビシン、すなわち（2S−シス）−２−〔1, 2, 3, 4, 6, 11−ヘキサヒドロ−2, 5, 12−トリヒドロキシ−７−メトキシ−6, 11−ジオキソ−〔〔2, 3, 6−トリデオキシ−３−〔（トリフルオロアセチル）−アミノ−α−L−リクソ−へキソピラノシル〕オキシル〕−２−ナフタセニル〕−２−オキソエチルペンタエートは、分子式C34H36F3NO13、分子量723.66及び次の化学構造を有する：
【０００３】
【化１】
2009517407.tif 000002
【０００４】
バルルビシンは、135〜136℃の融点範囲を有するオレンジ色又はオレンジ−赤色粉末として単離されたことが広告されている。Merck Index, pp. 1766-67, cpd. 9981 (13th ed. 2001)を参照のこと。バルルビシンは、アントラサイクリンドキソルビシンの半合成類似体である細胞毒性剤であり、そして膀胱癌の処理に使用される。バルルビシンは、膀胱への直接的な注入により投与される膀胱内点滴注入のためのVALSTAR（商標）無菌溶液として市販されている。
【０００５】
バルルビシンの調製は最初に、アメリカ特許番号第4,035,566号（“566特許）に報告された。”566特許の方法においては、バルルビシンは、アセトン中、14−イオド−N−トリフルオロアセチルダウノマイシン及び吉草酸ナトリウムの反応により調製される。粗生成物は、前記反応混合物から抽出により単離され、そしてクロロホルム及び石油エーテルの混合物から沈殿され、135〜136℃の融点を有するバルルビシンが得られる。“566特許、第３頁、1.55〜第４頁、1.15を参照のこと。
【０００６】
バルルビシンのもう１つの調製方法は、Organic Process Research and Development, 2005, 9, 818-821に開示されており、ここでバルルビシンは、２−ブタノン及び石油エーテルの混合物から赤白固形物として沈殿される。
さらに、Synthetic Communications, 1999, 20, 3581は、クロロホルム及びヘキサンの混合物からのバルルビシンの結晶化を開示し、137〜138℃の融点を有する生成物が供給される。
【０００７】
本発明は、バルルビシンの固形状態物性に関する。それらの性質は、バルルビシンが固体形で得られる条件を調節することにより影響され得る。個体状態物性は例えば、微粉砕された固形物の流動性を包含する。流動性は、材料が医薬製品への加工の間、取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粒末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、潤滑剤、例えばコロイド状酸化珪素、タルク、澱粉又は三塩基性リン酸カルシウムの使用を必要とする錠剤又はカプセル配合の開発を考慮すべきである。
【０００８】
医薬化合物のもう１つの重要な固体状態性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、それが、経口投与される活性成分が患者の血流に達することができる速度に対して上限を強制するので、治療重要性を有することができる。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の液体薬物の配合に考慮される。化合物の固体状態形はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。
【０００９】
それらの実際の物理的特徴は、物質の特定の多形現象形を定義する単位格子における分子の配座及び配向により影響される。多形現象形は、非晶性材料又は他の多形現象形の熱挙動性とは異なった熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（“TGA”）及び示差走査熱量法（“DSC”）のような技法により、実験室において測定され、そしていくつかの多形現象形と他の形とを区別するために使用され得る。特定の多形現象形はまた、粉末X−線結晶学、固体状態13C NMR分光法及び赤外分光法により検出できる分光性質を区別するために生ぜしめることができる。
【００１０】
多形現象体又は溶媒化合物を形成できる医薬化合物の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるその溶解性、特に患者の胃液におけるその溶解性である。他の重要な性質は、粉末化された又は粒質化されたフォームの流動する傾向としてのそのフォームの医薬投与形への加工容易性、及び前記フォームの結晶が、錠剤に圧縮される場合、お互い付着するかどうかを決定する表面性質に関する。
【００１１】
医薬的に有用な化合物の新規多形現象形及び溶媒化合物の発見は、医薬製品の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。それは、配合化学者が例えば標的化された開放プロフィール又は他の所望する特徴を有する薬物の医薬投与形を企画するために使用できる材料のレパートリーを拡大する。従って、追加の結晶形のバルルビシンについての必要性がある。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図５に示されるような粉末X−線回折パターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図６に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンを包含する。
【００１３】
もう１つの態様においては、本発明は、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンから成る群から選択された溶媒、及びジイソプロピルエーテル及びメチル−tert−ブチルエーテルから成る群から選択された抗−溶媒の混合物中、バルルビシンの懸濁液を供給し；そして前記懸濁液を、約45℃〜約60℃の温度で維持し、結晶形のバルルビシンを得ることを含んで成る、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図５に示されるような粉末X−線回折パターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図６に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンの調製方法を包含する。
【００１４】
もう１つの態様においては、本発明は、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図１に示されるような粉末X−線回折パターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図２に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンを包含する。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンから成る群から選択された溶媒、及びジイソプロピルエーテル及びメチル−tert−ブチルエーテルから成る群から選択された抗−溶媒の混合物中、バルルビシンの懸濁液を供給し；そして前記懸濁液を、約０℃〜約40℃の温度で維持し、結晶形のバルルビシンを得ることを含んで成る、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有する粉末X−線回折パターン；図１に示されるような粉末X−線回折パターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するフーリエ変換赤外スペクトル；及び図２に示されるようなフーリエ変換赤外スペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンの調製方法を包含する。
【００１６】
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの上記結晶形のバルルビシン、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの上記結晶形のバルルビシン、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物の調製方法を包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、治療的有効量の医薬組成物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、膀胱癌の処理方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の特定の記載：
本発明は、結晶形のバルルビシン、その調製方法及びその医薬組成物を包含する。
本明細書に記載される時間は、実験室規模の調製のために適切な時間である。当業者は、適切な時間が、存在する試薬の量に基づいて変化し、そして従って時間を調節できることを理解している。
【００１８】
当業者は、粉末X−線回折（“PXRD”）技法に固有の一定量の実験誤差が存在することを気づいている。例えば、引用により本明細書に組込まれる、U.S. PHARMACOPEIA, 387-89 (30th ed. 2007)を参照のこと。個々のピークに関して、ピーク位置は、この実験の誤差を考慮するために、±0.2°2θの範囲で報告される。全体としてPXRDパターンに関して、特定の図における用語“示されるような”とは、この実験誤差、ピーク位置の変動、及び要因、例えばサンプル調製における変動、計測、及び計測器のオペレーターの熟練による強度を説明することを意味する。特定の図に“示されるような”PXRDパターンは、粉末X−線回折技法に包含される実験誤差を理解する当業者が、PXRDパターンが図に示されるPXRDパターンと同じ結晶構造に対応することを決定することを意味する。
【００１９】
１つの態様においては、本発明は、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンを包含する。
【００２０】
結晶形はさらに、約1616、1582、1289、1209、1181、987、764及び740cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；約130℃で吸熱ピーク、約175℃で発熱ピーク及び約206℃で吸熱ピークを有するDSCサーモグラム；図３に示されるようなDSCサーモグラムの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００２１】
好ましくは、結晶形は、50％以下、より好ましくは約25％以下、さらにより好ましくは20％以下、さらにより好ましくは約15％以下、及び量とも好ましくは約10％以下の、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンを有する。典型的には、上記フォームにおいて約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンを有する結晶性バルルビシンの程度は、重量％により測定される。PXRDによる決定は、6.4°2θ±0.2°2θでのピークを用いて行われ得る。
【００２２】
上記結晶性バルルビシンは、図４に示されるように、不規則な形状の粒子を有する。活性医薬成分（“APT”）の形態学は典型的には、微粉砕及び薬剤製品製造の間、APIの取り扱いに影響を及ぼす、不規則形状の粒子は、それらが一般的に、例えば針状形状の粒子よりも良好な流動性を有するので、好都合である。
【００２３】
もう１つの態様においては、本発明は、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンから成る群から選択された溶媒、及びジイソプロピルエーテル及びメチル−tert−ブチルエーテルから成る群から選択された抗−溶媒の混合物中、バルルビシンの懸濁液を供給し；そして前記懸濁液を、約０℃〜約40℃の温度で維持し、結晶形のバルルビシンを得ることを含んで成る、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる上記結晶形のバルルビシンの調製方法を包含する。
【００２４】
好ましくは、溶媒は、アセトン、アセトニトリル又はジクロロメタン、及びより好ましくはジクロロメタンである。
好ましくは、抗−溶媒はジイソプロピルエーテルである。
１つの特に好ましい溶媒及び抗−溶媒の組合わせは、それぞれジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルである。
【００２５】
好ましくは、バルルビシンの懸濁液は、前記溶媒にバルルビシンを溶解し、そしてその溶液と抗−溶媒とを混合することにより供給される。好ましくは、抗−溶媒が前記溶液に添加される。
好ましくは、前記溶液及び抗−溶媒は、約0℃〜約40℃の温度、及びより好ましくは約15℃〜約25℃の温度で混合される。
好ましくは、抗−溶媒は、溶媒１体積当たり少なくとも５体積の量で、より好ましくは溶媒１体積当たり約５〜約10体積の量で、及び最も好ましくは、溶媒１体積当たり約６〜約７体積の量で懸濁液に存在する。
【００２６】
抗−溶媒は、溶液に、少しずつ添加されるか、又は滴下され、そして好ましくは滴下される。抗−溶媒が少しずつ添加される場合、それは少なくとも１回の部分で及び好ましくは複数回の部分で添加される。好ましくは、前記部分のサイズは、溶媒１体積当たり、約１〜約6.5体積及びより好ましくは約1.25〜約1.5体積の抗−溶媒である。抗−溶媒が滴下される場合、それは好ましくは、約１〜約６時間、及びより好ましくは約２〜約３時間にわたって添加される。
【００２７】
好ましくは、懸濁液は、結晶形のバルルビシンを形成するために、約10℃〜約30℃の温度及びより好ましくは、約15℃〜約25℃の温度で維持される。好ましくは、懸濁液は、約1〜約12時間、及びより好ましくは約３〜約４時間、維持される。
【００２８】
結晶形のバルルビシンは、当業者に知られているいずれかの方法により、懸濁液から回収され得る。適切な方法は、懸濁液からの結晶形のバルルビシンの濾過、任意には、抗−溶媒による結晶形のバルルビシンの洗浄、及び結晶形のバルルビシンの乾燥を包含するが、但しそれらだけには限定されない。典型的には、結晶形のバルルビシンは、約40℃〜約65℃の温度で乾燥される。好ましくは、結晶形のバルルビシンは、真空下で及びより好ましくは約18mバールの圧力で加熱により乾燥される。
【００２９】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンを包含する。
【００３０】
前記結晶性バルルビシンはさらに、7.2、12.4、12.8、13.6、21.4及び24.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；約3405、1702、1616、1582、1406、1293、990、762 及び739 cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；約208°で吸熱ピークを有するDSCサーモグラム；及び図８に示されるようなDSCサーモグラムの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００３１】
好ましくは、結晶形は、50％以下、より好ましくは25％以下、さらにより好ましくは20％以下、さらにより好ましくは15％以下及び最も好ましくは10％以下の、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンを有する。典型的には、上記形で3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンを有する結晶性バルルビシンの含有率は、重量％により測定される。好ましくは、含有率はPXRDにより決定される。PXRDによる決定は、4.8°2θ±0.2°2θでのピークを用いて行われ得る。
【００３２】
約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる上記結晶形のバルルビシンは、その高い融点により明らかなように、それが熱力学的に安定しているので、好ましくは所望される。この結晶形のバルルビシンは約208℃の融点を有するが、ところがアメリカ特許第4,035,566号に開示される方法により得られるバルルビシンは、135℃〜136℃の範囲の融点を有することが報告されており、そしてSynthetic Communications, 1999, 20, 3581に開示される方法により得られるバルルビシンは、137℃〜138℃の範囲の融点を有することが報告されている。さらに、この結晶性バルルビシンは、図７に示されるように、棒形状の結晶を有し、これは、産業規模で生成される場合、濾過を容易にする。
【００３３】
もう１つの態様においては、本発明は、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンから成る群から選択された溶媒、及びジイソプロピルエーテル及びメチル−tert−ブチルエーテルから成る群から選択された抗−溶媒の混合物中、バルルビシンの懸濁液を供給し；そして前記懸濁液を、約45℃〜約60℃の温度で維持し、結晶形のバルルビシンを得ることを含んで成る、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる上記結晶形のバルルビシンの調製方法を包含する。
【００３４】
溶媒及び抗−溶液の好ましい組合わせは、アセトン及びメチルtert−ブチルエーテル；アセトニトリル及びメチルtert−ブチルエーテル；メチルエチルケトン及びメチルtert−ブチルエーテル；ジクロロメタン及びメチルtert−ブチルエーテル；アセトン及びジイソプロピルエーテル；アセトニトリル及びジイソプロピルエーテル；メチルエチルケトン及びジイソプロピルエーテル；メチルイソブチルケトン及びジイソプロピルエーテル；及びジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルを包含する。溶媒及び抗−溶媒のより好ましい組合わせは、アセトン及びジイソプロピルエーテル；アセトニトリル及びジイソプロピルエーテル；又はジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルを包含する。
【００３５】
好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、アセトン又はアセトニトリル、及びより好ましくは、ジクロロメタンである。
好ましくは、抗−溶媒はジイソプロピルエーテルである。
【００３６】
典型的には、懸濁液は、バルルビシンを溶媒に溶解し、溶液を形成し、そして前記溶液と抗−溶媒とを混合することにより供給される。好ましくは、バルルビシン及び溶媒は、バルルビシンを溶解するために、約0℃〜約30℃、及びより好ましくは、約25℃〜約30℃の温度で維持される。
【００３７】
好ましくは、前記混合は、溶液に抗−溶媒を添加することにより実施される。抗−溶媒が溶液に添加される場合、その添加は好ましくは、約25℃〜約40℃及びより好ましくは、約25℃〜約30℃の温度で行われる。溶液が抗−溶媒に添加される場合、その添加は好ましくは、約45℃〜約60℃及びより好ましくは、約50℃〜約60℃の温度で行われる。
【００３８】
任意には、懸濁液は、溶媒及び抗−溶媒の混合物にバルルビシンを懸濁することにより供給され；ここで溶媒及び抗−溶媒は、それらの混合物へのパルルビシンの懸濁の前、組合される。そのような方法においては、溶媒及び抗−溶媒の好ましい組合わせは、アセトン及びメチルtert−ブチルエーテル；アセトニトリル及びメチルtert−ブチルエーテル；メチルエチルケトン及びメチルtert−ブチルエーテル；ジクロロメタン及びメチルtert−ブチルエーテル；アセトン及びジイソプロピルエーテル；アセトニトリル及びジイソプロピルエーテル；メチルエチルケトン及びジイソプロピルエーテル；メチルイソブチルケトン及びジイソプロピルエーテル；及びジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルを包含する。
【００３９】
溶媒及び抗−溶媒のより好ましい組合わせは、アセトン及びジイソプロピルエーテル；アセトニトリル及びジイソプロピルエーテル；又はジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルを包含する。より好ましくは、溶媒及び抗−溶媒の混合物は、アセトン及びジイソプロピルエーテル；アセトニトリル及びジイソプロピルエーテル；又はジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルを包含する。
【００４０】
好ましくは、バルルビシンは、溶媒及び抗−溶媒の混合物に、約0℃〜約30℃及びより好ましくは約25℃〜約30℃の温度で懸濁される。
好ましくは、抗−溶媒は、溶媒１体積当たり少なくとも５体積の量で、より好ましくは溶媒１体積当たり約５〜約10体積の量で、及び最も好ましくは、溶媒１体積当たり約６〜約７体積の量で、懸濁液に存在する。
【００４１】
抗−溶媒が、溶液に添加される場合、それは、溶液に、少しずつ添加されるか、又は滴下され、そして好ましくは滴下される。抗−溶媒が少しずつ添加される場合、それは少なくとも１回の部分で及び好ましくは複数回の部分で添加される。好ましくは、前記部分のサイズは、溶媒１体積当たり、約１〜約6.5体積及びより好ましくは約1.25〜約1.5体積の抗−溶媒である。抗−溶媒が滴下される場合、それは好ましくは、約１〜約６時間、及びより好ましくは約２〜約３時間にわたって添加される。
【００４２】
好ましくは、溶液への抗−溶媒の添加は、結晶形のバルルビシンを含む懸濁液の形成を引起す。
好ましくは、懸濁液は、結晶形のバルルビシンを形成するために、約50℃〜約65℃の温度及びより好ましくは、約50℃〜約60℃の温度で維持される。好ましくは、懸濁液は、約0.5〜約3時間、及びより好ましくは約0.5〜約1時間、維持される。
【００４３】
結晶形のバルルビシンは、当業者に知られているいずれかの方法により、懸濁液から回収され得る。適切な方法は、懸濁液からの結晶形のバルルビシンの濾過、任意には、抗−溶媒による結晶形のバルルビシンの洗浄、及び結晶形のバルルビシンの乾燥を包含するが、但しそれらだけには限定されない。典型的には、結晶形のバルルビシンは、約40℃〜約65℃の温度で乾燥される。好ましくは、結晶形のバルルビシンは、真空下で及びより好ましくは約18mバールの圧力で加熱により乾燥される。
【００４４】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの上記結晶形のバルルビシン及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
好ましくは、結晶形のバルルビシンは、上記方法の１つにより調製される。
医薬組成物は任意には、他の形のバルルビシン及び/又は追加の活性成分を含むことができる。医薬組成物に存在するバルルビシン又は他の活性成分の量は、標的状態を処理し、改善し、又は低めるためには十分であるべきである。
【００４５】
医薬的に許容できる賦形剤は、医薬組成物への使用のために適切であることが当業者に通常、知られているいずれかの賦形剤であり得る。適切な医薬的に許容できる賦形剤は、希釈剤、キャリヤー、充填剤、増量剤、結合剤、砕解剤、砕解インヒビター、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、風味剤及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用する賦形剤及び量の選択は、当業界において知られている標準方法及び参照研究の観点から、経験を積んだ配合科学者により容易に決定され得る。
【００４６】
医薬組成物は、固体投与形に配合され得る。適切な固体投与形は、錠剤、ピル、粉末、顆粒、カプセル、坐薬及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。投与形の選択は、例えば患者の年齢、性別及び症状に依存する。
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの上記結晶形のバルルビシンと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、医薬組成物の調製方法を包含する。好ましくは、結晶形のバルルビシンは、上記方法の１つにより調製される。
【００４７】
もう１つの態様においては、本発明は、医薬組成物の製造への少なくとも１つの上記結晶形のバルルビシンの使用を包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、治療的有効量の上記結晶形のバルルビシン；及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、膀胱癌の処理方法を包含する。
【００４８】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も、本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の方法及び組成物を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００４９】
X−線粉末回折（“PXRD”）：
ARL X−線粉末回折モデルX’TRA-030、Peltier検出器、ゼロバックグラウンド円型クォーツプレートを備えた標準のアルミニウム丸型サンプルホルダーを使用した。走査パラメーター：範囲：２−40°2θ、連続走査、速度：30°/分。1.5418Åの波長での銅放射線を使用した。ピーク位置の精度は、計測、サンプル調製、等のような実験差異のために、±0.2°として定義される。
【００５０】
FT-IR分形法：
4000＝650cm-1の範囲で20走査を伴って4cm-1分解でのPerkin-Elmer Spectrum One Spectromerter。サンプルは、Drift技法により、KBｒにおいて分析された。スペクトルは、バックグラウンドとしてKBｒを用いて記録された。
【００５１】
示差走査熱量法（“DSC”）：
DSC822, Mettler Toledo, サンプル重量：３〜５mg。加熱速度：10℃/分、るつぼの穴の数：２。走査範囲：25−300℃、10℃/分での加熱速度。
【００５２】
例１：3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性のバルルビシンの調製：
0.8gのバルルビシンを室温で、4mlのジクロロメタン（“DCM”）に溶解し、溶液を形成した。次に、前記溶液を15℃に冷却し、そして5mlのジイソプロピルエーテル（“DIPE”）を撹拌下で前記溶液に滴下した。約20分後、沈殿を観察した。
【００５３】
次に懸濁液を、１時間、撹拌下で維持した。次に約15mlのDIPEを、15℃で２時間にわたって懸濁液に少しずつ添加し（DIPEの5mlの部分を３回に分け、15分後ごとに懸濁液にゆっくり添加し）、そして懸濁液を撹拌した。次に、懸濁液をさらに30分間、撹拌した。最終的に、追加の6mlのDIPEを滴下した（バルルビシン1g当たり32.5体積の合計量のDIPEに関する）。次に、前記懸濁液を、撹拌下でさらに４時間、15℃で維持した。次に固形物を、ブフナー漏斗により懸濁液から濾過した。このようにして得られた赤色の固形物を、5mlのDIPEにより洗浄し、そして真空下で40℃で一晩乾燥し、0.4gの結晶性バルルビシンを得た。
【００５４】
例２：3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性のバルルビシンの調製：
0.8gのバルルビシンを室温で、4mlのジクロロメタンに溶解し、そして5mlのジイソプロピルエーテルを撹拌下で前記溶液に滴下した。約15分後、沈殿を観察した。次に得られる懸濁液を、１時間、撹拌下で維持した。
【００５５】
次に約15mlのDIPEを、15℃で２時間にわたって懸濁液に少しずつ添加し（DIPEの5mlの部分を３回に分け、15分後ごとに懸濁液にゆっくり添加し）、そして懸濁液を撹拌した。次に、懸濁液をさらに30分間、撹拌した。最終的に、追加の6mlのDIPEを滴下した（バルルビシン1g当たり32.5体積の合計量のDIPEに関する）。次に、前記懸濁液を、撹拌下でさらに４時間、15℃で維持した。次に固形物を、ブフナー漏斗により懸濁液から濾過した。このようにして得られた赤色の固形物を、5mlのDIPEにより洗浄し、そして真空下で40℃で一晩乾燥し、0.6gの結晶性バルルビシンを得た。
【００５６】
例３：約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性バルルビシンの調製（DCM/DIPE−直接的添加）：
10.0gのバルルビシンを、1Lの反応器に充填し、そして25℃で50mlのDCMに溶解した。次に、325mlのDIPEを前記溶液に３時間にわたって滴下した。約70〜80mlのDIPEの添加の後、沈殿が生じた。
【００５７】
添加の完結の後すぐに、得られる懸濁液を60℃に約2.5時間にわたって加熱した。懸濁液が45℃の温度に達した場合、色の変化が認められ、そして懸濁液が暗色化した。次に、懸濁液を、60℃で撹拌下で30分間、維持した。次に、その懸濁液を25℃に３時間にわたって冷却した。このようにして得られた赤色固形物を、gooch P3により懸濁液から濾過し、そして20mlのDIPEにより洗浄した。次に、固形物を40℃で真空下で７時間、乾燥し、9.37gの結晶性バルルビシンを得た。
【００５８】
例４：約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性バルルビシンの調製（DCM/DIPE−逆添加）：
1.5gのバルルビシンを、7.5mlのジクロロメタンに25℃で溶解した。次に、その溶液を、48.7mlのジイソプロピルエーテルに約１時間にわたって滴下し、そして60℃に過熱した。添加の完結の後、得られる懸濁液を60℃で約１時間、撹拌した。次に、その懸濁液を25℃に３時間にわたって冷却した。このようにして得られた赤色固形物をgooch P3により懸濁液から濾過し、そして10mlのDIPEにより洗浄した。次に、固形物を真空下で40℃で７時間、乾燥し、1.38gの結晶性バルルビシンを得た。
【００５９】
例５：約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性バルルビシンの調製（アセトン/DIPE）：
1.5gのバルルビシンを、7.5mlのアセトンに25℃で溶解し、溶液を形成した。次に48.7mlのジイソプロピルエーテルを、前記溶液に、25℃で１時間にわたって滴下した。沈殿が観察された。添加の完結の後、得られる懸濁液を60℃に加熱し、そして60℃で撹拌下で30分間、維持した。次に、その懸濁液を25℃に３時間にわたって冷却した。このようにして得られた赤色固形物をgooch P3により懸濁液から濾過し、そして10mlのDIPEにより洗浄した。次に、固形物を真空下で40℃で７時間、乾燥し、1.13gの結晶性バルルビシンを得た。
【００６０】
例６：約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性バルルビシンの調製：
1.5gのバルルビシンを、3.75mlのアセトニトリルに25℃で溶解し、溶液を形成した。次に48.7mlのジイソプロピルエーテルを、前記溶液に、25℃で１時間にわたって滴下した。沈殿が観察された。添加の完結の後、得られる懸濁液を60℃に１時間にわたって加熱し、そして60℃で撹拌下で30分間、維持した。次に、その懸濁液を25℃に３時間にわたって冷却した。このようにして得られた赤色固形物をgooch P3により懸濁液から濾過し、そして10mlのDIPEにより洗浄した。次に、固形物を真空下で40℃で７時間、乾燥し、1.17gの結晶性バルルビシンを得た。
【００６１】
例７：約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性バルルビシンの調製：
1.5gのバルルビシンを、7.5mlのジクロロメタン及び48.7mlのジイソプロピルエーテルに25℃で懸濁した。次に、得られる懸濁液を60℃に１時間にわたって加熱し、そして60℃で撹拌下で30分間、維持した。次に、その懸濁液を25℃に３時間にわたって冷却した。このようにして得られた赤色固形物をgooch P3により懸濁液から濾過し、そして10mlのDIPEにより洗浄した。次に、固形物を真空下で40℃で７時間、乾燥し、1.40gの結晶性バルルビシンを得た。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンの粉末X−線回折（“PXRD”）パターンを示す。
【００６３】
【図２】図２は、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンのFT−IRスペクトルを示す。
【００６４】
【図３】図３は、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンの示差走査熱量法（“DSC”）曲線を示す。
【００６５】
【図４】図４は、3.9、4.8及び25.9°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図１に示されるようなPXRDパターン；約1724、1415及び1019cm-1でピークを有するFT-IRスペクトル；及び図２に示されるようなFT-IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンの顕微鏡図を示す。
【図５】図５は、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT−IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT−IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンのPXRDパターンを示す。
【００６６】
【図６】図６は、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT−IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT−IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンのFT−IRスペクトルを示す。
【００６７】
【図７】図７は、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT−IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT−IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンの顕微鏡図を示す。
【図８】図８は、約6.4、9.9及び13.2°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターン；図５に示されるようなPXRDパターン；約3544、1732及び1009cm-1でピークを有するFT−IRスペクトル；及び図６に示されるようなFT−IRスペクトルの少なくとも１つから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形のバルルビシンのDSC曲線を示す。
【図１】
2009517407.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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2009517407.tif 000012
2009517407.tif 000013
2009517407.tif 000014
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