(57)【要約】  遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害または症状、例えば、２型糖尿病などを含めた、高インスリン血症および関連症状の治療用医薬品の製造のための、下記式Ｉの化合物の使用が提供される：2009501776.tif 000012（上記式中、Ｘ、Ｔ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、明細書に記載された意味を有する）。
2009501776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害または症状の治療用医薬品の製造のための、下記式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の使用：
【化１】
2009501776.tif 000011
〔上記式中、
Ｘは、アルキレンまたは結合であり、
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐または＝Ｃ（Ｈ）‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐を表し、
Ａ１またはＡ２の一方は、二重結合を表し、他方は単結合を表し、
Ａ１が単結合を表す場合、Ａ２は二重結合であり、Ｒ６は存在せず、
Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、Ｒ７は存在せず、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し（これらの基は、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはベンジルを表し（後の三つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、およびＢ１６から選択される一以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｂ４〜Ｂ１４およびＢ１６（適用可能なとき）は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される一以上の基により置換される）、または、代わりに、
Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、またはＢ１６（適用可能なとき）は、独立してＲ１７を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＨまたはＲ１７を表し、
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐６アルキルを表す〕。
【請求項２】
Ｘは、‐〔Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）〕ｎ‐を表し（ｎは、０、１、２、または３である）、
Ｔは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐を表し、
Ｙは、‐Ｓ（Ｏ）２‐、＝Ｃ（Ｒ１０）、‐または‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐を表し、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の三つの基は、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の三つの基は、Ｂ９、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはベンジルを表し（後の四つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルキル、およびアリールから選択され（後の二つの基は、Ｂ１７およびＢ１８から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１９およびＢ２０から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ａ１またはＡ２の一方は、前記の通りであり、Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、一つのＲ７（式Ｉの化合物の必須環へα位において結合される）は存在せず、および
Ｂ４〜Ｂ１４およびＢ１６は請求項１に記載の通りであり、
Ｂ１５、Ｂ１７、Ｂ１８、Ｂ１９、およびＢ２０は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される１以上の基により置換される）、または、代わりに、
Ｂ１５、Ｂ１８、およびＢ２０は、Ｒ１７を表し、および
Ｒ１１〜Ｒ１７は請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物において、Ｔが‐Ｓ‐を表す、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物において、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物において、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表し、Ｒ１０がアルキルを表す、請求項２または３に記載の使用。
【請求項６】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐または‐ＮＲ７‐を表す、請求項２〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｗが‐ＮＲ７‐を表す、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物において、Ｒ１およびＲ５が、独立して、場合により置換されたへテロアリール、または場合により置換されたアリールを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１の場合において、前記へテロアリール基がフラニル基またはチエニル基である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ５の場合において、前記へテロアリール基が２‐ピリジル基である、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１および／またはＲ５（適宜に）がフェニル基である、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物において、ｎが１または２を表す、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物において、Ｒ８およびＲ９が独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ８およびＲ９が双方ともＨである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ７が存在しない場合、Ｒ６がＨ、Ｃ１‐６アルキル、またはフェニルを表し、後の二つの基がＢ１３およびＢ１５の１以上により各々置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ６がＨである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ６が存在しない場合、Ｒ７がＣ１‐３アルキル、フェニル、またはベンジルを表し、それらすべてがＢ１３、Ｂ１５、およびＢ１６の１以上により各々置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
式Ｉの化合物において、Ｂ４〜Ｂ２０が独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、または‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄを表し、および／またはＢ４〜Ｂ６、Ｂ１０〜Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１８、およびＢ２０が独立してＲ１７を表し、および／またはＢ４〜Ｂ２０が独立してヘテロアリールまたはフェニルを表し、双方ともハロまたはＲ１７から選択される１以上の基により置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物において、Ｒ１１および／またはＲ１６が、独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
式Ｉの化合物において、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄが、独立してＣ１‐２アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
式Ｉの化合物において、Ｒ１７が１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐４アルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
式Ｉの化合物において、Ｒ５がベンジル（該基は場合により置換される）、または場合により置換されたアルキルまたはシクロアルキルを表し、後の基が場合により置換される、請求項１、３〜９、または１１〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
化合物が下記から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（ｐ‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン、
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン、および
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル。
【請求項２４】
化合物が下記から選択される、請求項２３に記載の使用：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、および
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン。
【請求項２５】
前記障害または症状が高インスリン血症または関連症状である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記症状が、高インスリン血症、２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、脂質異常症、子供の高インスリン症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、脂肪肝症状、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、心血管系疾患、アテローム性動脈硬化症、脳血管系症状、発作、全身性エリテマトーデス、神経変性疾患、アルツハイマー病、多嚢胞性卵巣症候群、進行性腎臓病、および慢性腎不全から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記症状が高インスリン血症または２型糖尿病である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２８】
ｎが１を表し、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｗが‐Ｎ（Ｒ７）‐を表し、少なくとも一つのＲ８および／またはＲ９置換基が独立してアルキルまたはアリールを表し（但し、後者は非置換アリールでない）、その双方が請求項２〜２１（適宜）に記載のように場合により置換される、請求項２〜２２のいずれか一項に記載の化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、但し
（ａ）Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す場合、Ｗは‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐を表さず、および
（ｂ）化合物は以下ではない：
５‐ベンジル‐４‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン、
Ｎ，５‐ジベンジル‐４‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン、
５‐ベンジル‐４‐〔４‐（ジエチルアミノ）フェニル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン、
３‐〔５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、
２‐〔５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、
２‐〔５‐（２‐メトキシベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、
２‐〔５‐（２，３‐ジフルオロベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、または
５‐ベンジル‐４‐メチル‐２‐（４‐ピバロイルオキシ）フェニルスルホニルアミドチアゾール。
【請求項２９】
薬剤として使用のための、請求項２８に記載の化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体。
【請求項３０】
薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、請求項２８に記載の化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体を含有する、医薬処方物。
【請求項３１】
治療の必要な患者への、請求項１〜２４または２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の有効量の投与を含む、遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害または症状の治療方法。
【請求項３２】
（Ａ）請求項１〜２４または２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、および
（Ｂ）遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害もしくは症状の治療において有用な他の治療剤
を含んでなり、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して処方される、組合せ製剤。
【請求項３３】
請求項１〜２４または２８のいずれか一項に記載された式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害または症状の治療において有用な他の治療剤、および薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体を含有した医薬処方物を含んでなる、請求項３２に記載の組合せ製剤。
【請求項３４】
下記成分：
（ａ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、請求項１〜２４または２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体を含有する医薬処方物、および
（ｂ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害または症状の治療において有用な他の治療剤を含有している医薬処方物
を含む各パートのキットを含んでなり、成分（ａ）および（ｂ）が他方と一緒の投与に適した形態により各々提供される、請求項３２に記載の組合せ製剤。
【請求項３５】
他の治療剤が、インスリン、インスリン分泌促進剤、メトホルミン、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアゴニスト、α‐グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ‐１レセプターアゴニスト、ＤＰＰ‐IV阻害剤、エキセナチド、１１‐β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、肝臓および脂肪組織においてコルチゾンからコルチゾールへの変換に関与する酵素、並びにＧＬＰ‐１もしくは胃抑制ポリペプチド、またはこれらペプチドの生物活性断片、変異体、融合体、もしくは誘導体から選択されるものである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の組合せ製剤。
【請求項３６】
遊離脂肪酸誘導細胞増殖をもたらすことが知られた条件下に細胞および遊離脂肪酸を供し、試験化合物を細胞へ供し、遊離脂肪酸誘導細胞増殖が阻害されるか否かを評価することを含み、阻害の所見は試験化合物が遊離脂肪酸誘導細胞増殖の阻害剤であることを示す、遊離脂肪酸誘導細胞増殖の阻害剤に関するスクリーニングの方法。
【請求項３７】
所定量の遊離脂肪酸誘導細胞増殖をもたらすことが知られた条件下に細胞および遊離脂肪酸を供し、試験化合物を細胞へ供し、遊離脂肪酸誘導細胞増殖が増加するか否かを評価することを含み、遊離脂肪酸誘導細胞増殖増加の所見は試験化合物が遊離脂肪酸誘導細胞増殖の共刺激剤であることを示す、遊離脂肪酸誘導細胞増殖の共刺激剤に関するスクリーニングの方法。
【請求項３８】
前記遊離脂肪酸誘導細胞増殖の増加が、遊離脂肪酸誘導細胞増殖の速度、程度、または期間の増加である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記細胞が乳癌細胞系ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１からのものである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記評価が、細胞周期分析、〔３Ｈ〕チミジン取込みの分析、代謝マーカーの分析、または細胞内シグナリングマーカーの分析を含んでなるものである、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ある化合物の新規薬剤の使用に関する。特に、本発明は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）のモジュレーター（例えば、阻害剤）として、したがって高インスリン血症および関連症状の治療における、このような化合物の使用に関する。
【０００２】
背景技術
高ＦＦＡおよび高インスリン血症（インスリンの過分泌）は、肥満関連障害／メタボリック症候群の治療における新たな標的である。
【０００３】
メタボリック症候群は次第に増加し、米国単独でも推定４７００万人の成人が罹患している。該症候群は、中心性肥満、アテローム性脂質異常症(dyslipidemia)、高血圧、インスリン抵抗性、または耐糖能障害(glucose intolerance)のような代謝危険因子の組合せにより特徴づけられる。該症候群は、高インスリン血症、血中血栓準備状態(prothrombotic state)、および前炎症状態においても特徴づけられる。
【０００４】
メタボリック症候群の根底にある原因としては、肥満、運動不足、および遺伝的要因がある。罹患者は、動脈壁においてプラークの蓄積と関連した冠状動脈心疾患および他の病気、例えば発作、末梢血管症、および２型糖尿病の高い危険性を有する。
【０００５】
糖尿病は、西洋諸国において高頻度で、最も一般的な代謝性疾患であり、１．７億人以上の人々が現在２型糖尿病に罹患している。それは慢性で、現在不治の病気であり、罹患者は病気が進行すると、生命を脅かす合併症を発生する高い危険性を有する。社会に及ぼす糖尿病およびその合併症の全費用は膨大である。
【０００６】
世界中において３億人以上が肥満にかかり、少なくとも１０億人が太りすぎと見られている。両問題とも、高ＦＦＡおよび高インスリン血症と関連し、インスリン抵抗性の増加、最悪の場合には、糖尿病（全成人糖尿病者の約８０％は太りすぎである）、メタボリック症候群、脂肪肝、および／または他の症状もしくは病気の発生に至ることがある。
【０００７】
このように、肥満、メタボリック症候群、および糖尿病が非常に相関しており、これら症状のうち１以上を有する患者において、さらに優れた薬理学的治療の必要性が高い。
【０００８】
インスリンは、強力なホルモンであり、かつ成長因子である。肥満に加えて、高インスリン血症は、耐糖能障害、初期または軽度２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、およびアルツハイマー病のような症状において認められる。高インスリン血症が、これら病気の発生において重要な役割を担っているとの証拠が蓄積されている。
【０００９】
高血漿ＦＦＡは、膵臓β細胞を刺激し、高インスリン血症の原因の一つである。したがって、インスリン分泌に際してＦＦＡによる刺激効果を調節（例えば抑制）する医薬品は、高インスリン血症による、関連した、または起因した障害を治療または予防する新規治療戦略となりうる。
【００１０】
高血漿ＦＦＡの暴露後における高インスリン血症の発生の原因を説明しうる可能なメカニズムはSteneberg et al(2005),Cell Metabolism,1,245-258において説明されており、そこでは高脂肪食条件下の研究が報告されており、ＧＰＲ４０が糖尿病に至る発病過程において中心的役割を果たす可能性を示唆している。ＧＰＲ４０レセプターを欠くマウス変異体はその病気から守られていた。この文献において、ＦＦＡに拮抗する可能性のある医薬品は開示されていない。
【００１１】
他のＦＦＡレセプターであるＧＰＲ１２０が、様々な組織、特に腸管において豊富に発現されている。ＦＦＡによるＧＰＲ１２０の刺激は、ＧＬＰ‐１の分泌を促進し、循環インスリンを増加させる（Hirasawa et al(2005),Nature Medicine,11,90-94参照）。
【００１２】
様々な形態の糖尿病に向けた現行の療法においては、例えばβ細胞によりＦＦＡ媒介刺激効果を阻害することにより、高インスリン血症を減少させてはいないようである：
（ａ）インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素類は、インスリン分泌過程のみを刺激し、
（ｂ）メトホルミンは主に肝臓からのグルコース産生において作用し、
（ｃ）ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター‐γ（ＰＰＡＲ‐γ）アゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類は、インスリン作用を高め、そして
（ｄ）α‐グルコシダーゼ阻害剤は腸グルコース産生を妨げる。
【００１３】
これら療法は、すべて病気の進行を抑えられず、長期間グルコースレベルを正常化する、および／またはそれに続く合併症を抑えることに失敗している。
【００１４】
２型糖尿病の治療に関する更に最近の療法は制限を有する。例えば、エキセナチドは皮下注射により投与される必要があり、貯蔵安定性の欠点も有する。
【００１５】
更に、２型糖尿病の治療に関する現行の療法は、望ましくない副作用を生じることが知られている。例えば、インスリン分泌促進剤およびインスリン注射は、低血糖症および体重増を引き起こすことがある。患者は、長年経つと、インスリン分泌促進剤に反応しなくなることもある。メトホルミンおよびα‐グルコシダーゼ阻害剤は頻繁に胃腸問題を起こし、ＰＰＡＲ‐γアゴニストは体重増および浮腫を引き起こしやすい。エキセナチドは悪心および嘔吐を引き起こすことも報告されている。
【００１６】
西洋社会において肥満が蔓延している中、高血糖症および糖尿病を引き起こさずに、ＦＦＡの有害効果および高インスリン血症を抑制する目的により、新規な革新的戦略を開発しなければならない、緊急で、未解決の臨床的な必要性が存在する。更に、優れた効果および／または低副作用を有する新薬についての明確な必要性が存在する。
【００１７】
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、ヒトにおいて最も一般的な分泌障害の一つであり、出産年齢の女性の約１０％が罹患している。該症候群は、インスリン抵抗性を含めた、広範囲の内分泌および代謝異常と関係する（Ehrmann et al(2006),J.Clin.Endocrinol.Metab.,Jan 91(1),48-53参照）。ＰＣＯＳ患者は、典型的には高インスリン血症であり、インスリン抵抗性である。高インスリン血症は、多くの点において、高アンドロゲン性、無排卵機能障害と関与している可能性がある。インビトロおよびインビボ研究において、インスリンがＬＨと相乗的に働いて、莢膜細胞(thecal cells)によるアンドロゲン産生を促進させていることを示唆している。インスリンは性ホルモン結合グロブリンの肝臓合成を阻害し、それによりアンドロゲンのフリープールを増加させる（Nestler(1997),Hum.Reprod.,Oct 12,Suppl 1,53-62）。
【００１８】
アルツハイマー病（ＡＤ）において、長期的研究により高インスリン血症との強い関連性が立証された。高インスリン血症は記憶関連認識評点の有意な低下とも関連しているが、他の認識領域の低下とは関連していない。このように、高インスリン血症はＡＤの高い危険および記憶の低下と関連している。
【００１９】
インスリン分解酵素も高インスリン血症とＡＤとのメカニズムに関連性を有している可能性がある（Wei and Folstein(2006),Neurobiology of Aging,27,190-198）。この酵素は、インスリンおよびアミロイド‐β（Ａβ）ペプチド、即ちＡＤ脳において過剰にみられる短いペプチドを両方とも分解する。インスリン分解酵素に関するＡβとのインスリンの競合を介して高インスリン血症がＡβを増している可能性について示唆する証拠がある。高リン酸化されたタウを含有する神経細線維もつれの形成は、神経変性疾患の病因において重要な段階を示す。末梢インスリン刺激を促すと、急激に、インスリンレセプターチロシンリン酸化、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３‐キナーゼ経路活性化、並びに中枢神経系におけるＳｅｒ（２０２）の用量依存性タウリン酸化をインスリンレセプター依存的に増加させた。
【００２０】
このように、末梢において注射されたインスリンは、直接的に脳を標的とし、速やかな脳内インスリンレセプターシグナル伝達を行い、高インスリン血症と神経変性とのさらなる関連性を明らかにする。
【００２１】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患した患者の研究においては、健常対照群と比較して、これらの患者が有意に高い空腹時インスリンレベルを有することを示した。彼らは、古典的ＣＨＤ危険因子においては十分に説明されない、冠状動脈心疾患（ＣＨＤ）の高い危険も有する（Magadmi et al(2006),J.Rheumatol.,Jan 33,50-56）。このように、高インスリン血症は、非糖尿病および糖尿病ＳＬＥ患者において治療可能な危険因子である可能性がある。慢性腎臓病の患者におけるメタボリック症候群に関する最近の研究においては、インスリン抵抗性および高インスリン血症が独立して該病気の大きな広がりと関連していることを示唆している。インスリン自体は、糸球体間質細胞の増殖とマトリックスタンパク質の産生とを促進でき、腎症において分裂促進および線維形成過程に関与するＩＧＦ‐１およびＴＧＦ‐βのような成長因子の発現も刺激する。インスリンは全身性ＲＡＳも妨げ、特に糸球体間質細胞においてアンギオテンシンIIの効果を高める。高インスリン血症は、エンドセリン‐１レベルも増加させ、酸化ストレス増加と関連する。結論として、高インスリン血中レベルの低下は進行性腎疾患（例えば慢性腎不全、Sarafidis and Ruilope(2006),Am.J.Nephrol.,26,232-244）の患者において治療価値がある可能性がある。
【００２２】
米国特許第１２９３７４１号は特にチアゾリジノン類について開示している。しかしながら、糖尿病の治療に関して当該文献において開示された化合物の使用については言及がない。
【００２３】
米国特許第４，１０３，０１８号および米国特許第４，６６５，０８３号は、特にチアゾリジノン類について開示している。しかしながら、５位において置換されたチアゾリジノン類については言及も示唆もない。
【００２４】
ＷＯ２００５／０５１８９０号は、糖尿病の治療において有用な（最終的にシクロプロピル基において置換される）チアゾリジノン類について特に開示している。しかしながら、直接的にまたはアルキレンリンカー基を介して、５位においてヘテロシクリル、ヘテロアリール、または特にアリール基により置換されたチアゾリジノン類については言及も示唆もない。
【００２５】
欧州特許第１５５９４２２号は、特に糖尿病の治療において有用な広範囲の化合物について開示している。しかしながら、この文献はチアゾリジノン類に言及していないようである。
【００２６】
米国特許出願第２００６／００８９３５１号は、神経ペプチドＹレセプター拮抗剤として、したがって摂食障害の治療において有用な、様々なベンゾチアゾール誘導体について開示している。国際特許出願ＷＯ２００６／０２０６８０号は、核レセプターのモジュレーターとして、広範囲のヘテロ環式化合物について開示している。
【００２７】
国際特許出願ＷＯ２００５／０７５４７１号およびＷＯ２００５／１１６００２号は、１１‐β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤として、特にチアゾリジノン類およびオキサゾリジノン類を開示している。しかしながら、直接的にまたはアルキレンリンカー基を介して、５位においてヘテロシクリル、ヘテロアリール、または特にアリール基において各々置換された、このようなチアゾリジノン類またはオキサゾリジノン類については開示されていない。
【００２８】
我々は、ヒト乳癌細胞系（ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１）を用いるアッセイにおいて試験した場合に、細胞増殖に及ぼすＦＦＡの刺激効果を調節（例えば拮抗）しうる化合物を意外にも見出した。該アッセイはリノレン酸の存在下において行なわれる。このように、該化合物は驚くほど有益な阻害効果を有し、ＦＦＡモジュレーターとして作用しうる。
【発明の概要】
【００２９】
本発明の第一態様によると、ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状の治療用医薬品の製造のための、下記式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の使用が提供される。：
【化１】
2009501776.tif 000003
〔上記式中、
Ｘは、アルキレンまたは結合であり（例えば‐〔Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）〕ｎ‐：ｎは、０、１、２、または３であり、Ｒ８およびＲ９は後記の通りである）、
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐または＝Ｃ（Ｈ）‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐を表し、
Ａ１またはＡ２の一方は二重結合を表し、他方は単結合を表し、
Ａ１が単結合を表す場合、Ａ２は二重結合であり、Ｒ６は存在せず、
Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、Ｒ７は存在せず、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し（これらの基は、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって場合により各々置換される）、
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはベンジルを表し（後の三つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｂ４〜Ｂ１４およびＢ１６（適用可能なとき）は、独立して、シアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される１以上の基により置換される）、または、代わりに、
Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、またはＢ１６（適用可能なとき）は、独立してＲ１７を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＨまたはＲ１７を表し、
Ｒ１５およびＲ１７は独立して、ここで用いられている各場合において、１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐６アルキルを表す〕。
【００３０】
本発明の上記第一態様による式Ｉの化合物において、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｒ７がＨを表し、および以下であることが好ましい：
（ｉ）Ｒ５が、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ‐２‐イルを表す場合：
（ａ）Ｘが結合を表すとき（例えば、Ｘが‐〔ＣＲ８Ｒ９〕ｎ‐を表し、ここでｎが０を表すとき）、Ｒ１は非置換フェニル基を表さず、
（ｂ）Ｘが‐ＣＨ２‐を表すとき、Ｒ１は４‐ヒドロキシフェニル基を表さず、
（ii）Ｒ５がシクロヘキシルにより置換されたメチル（即ち、部分環式Ｃ７アルキル基）を表し、Ｘが結合を表す場合、Ｒ１は２‐ヒドロキシフェニル基を表さず、
（iii）Ｒ５がシクロヘプチルを表し、Ｘが‐ＣＨ２‐を表す場合、Ｒ１はイミダゾール‐４‐イル、インドール‐３‐イル、４‐ヒドロキシフェニル、または３‐ピリジルを表さず、
（iv）Ｒ５がシクロオクチルを表し、Ｘが‐ＣＨ２‐を表す場合、Ｒ１は４‐ヒドロキシフェニルを表さず、
（ｖ）Ｘが結合を表し、Ｒ１が４‐テトラヒドロピラニル基を表す場合、Ｒ５は２‐フルオロ‐、２‐クロロ‐、または２‐メチルフェニル基を表さず、
（vi）Ｘが結合を表し、Ｒ１が３‐テトラヒドロフラニル基を表す場合、Ｒ５は２‐フルオロ‐または２‐クロロフェニル基を表さず、
(vii) Ｘが結合を表し、Ｒ１がtert‐ブチル‐４‐ピペリジニル‐１‐カルボキシレート基を表す場合、Ｒ５は２‐クロロフェニルを表さず、
(viii)Ｘが結合を表し、Ｒ５がトリシクロ〔３．３．１．１〜３，７〜〕デカ‐１‐イル基を表す場合、Ｒ１は非置換フェニル基を表さず、
（ix）Ｘが結合を表し、Ｒ５が１位においてＢ７において置換されたエチルを表し、Ｂ７が４‐フルオロフェニルを表す場合、
（ｘ）Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ５が非置換フェニルを表す場合、Ｒ１はベンゾイミダゾール‐２‐イルまたは１‐メチルベンゾイミダゾール‐２‐イルを表さず、および
（xi）Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ５がシクロヘキシルにおいて置換されたメチルを表す場合、Ｒ１はベンゾイミダゾール‐２‐イルを表さない。
【００３１】
本発明の第一態様による式Ｉの化合物において、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｒ７がＨを表し、Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、および以下が好ましい：
（ａ）Ｒ５がビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ‐２‐イルを表す場合、Ｒ１は４‐ヒドロキシフェニルを表さず、
（ｂ）Ｒ５がシクロヘプチルを表す場合、Ｒ１は３，４‐ジヒドロキシフェニルを表さず、
（ｃ）Ｒ１が〔５‐（２‐クロロフェニル）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル〕を表す場合、Ｒ５は２‐フルオロフェニル、トリシクロ〔３．３．１．０〜３，７〜〕ノニ‐３‐イル、２，６，６‐トリメチルビシクロ〔３．１．１〕ヘプタ‐３‐イル、またはビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ‐２‐イルを表さず、
（ｄ）Ｒ１がベンゾイミダゾール‐２‐イルを表す場合、Ｒ５はシクロヘキシル、シクロヘプチル、またはビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ‐２‐イルを表さず、
（ｅ）Ｒ１が１，３‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルを表す場合、Ｒ５は非置換フェニルまたはシクロヘプチルを表さず、および
（ｆ）Ｒ１が１，３‐ベンゾチアゾール‐２‐イルを表す場合、Ｒ５は非置換フェニルを表さない。
【００３２】
本発明の第一態様による式Ｉの化合物において、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｒ６が非置換ベンジル（または非置換フェニルにより置換されたメチル）を表し、Ｒ１がフェニルを表し、Ｘが‐ＣＨ２‐を表す場合、Ｒ５は２‐エチルアミノ‐５‐アセチルフェニルを表さないことも好ましい。
【００３３】
本発明の第二態様において、式Ｉの化合物において：
Ｘは、‐〔Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）〕ｎ‐を表し（ｎは０または、好ましくは１、２、または３である）、
Ｔは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐を表し、
Ｙは、‐Ｓ（Ｏ）２‐、＝Ｃ（Ｒ１０）‐、または好ましくは‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐を表し、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の三つの基は、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の三つの基は、Ｂ９、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはベンジルを表し（後の四つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルキル、およびアリールから選択され（後の二つの基は、Ｂ１７およびＢ１８から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１９およびＢ２０から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ａ１またはＡ２の一方は前記の通りであり、Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、一つのＲ７（式Ｉの化合物の必須環へα位において結合される）は存在せず、および
Ｂ４〜Ｂ１４およびＢ１６は前記の通りであり、
Ｂ１５、Ｂ１７、Ｂ１８、Ｂ１９、およびＢ２０は各々独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される１以上の基により置換される）、または、代わりに、
Ｂ１５、Ｂ１８、およびＢ２０は、Ｒ１７を表し、および
Ｒ１１〜Ｒ１７は前記の通りであり、前記のような使用が提供される。
【００３４】
本発明の上記第二態様による式Ｉの化合物において、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｔが‐Ｓ‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ７がＨを表し、および以下が好ましい：
（ｉ）ｎが０を表し、および：
（ａ）Ｒ１が４‐テトラヒドロピラニル基を表す場合、Ｒ５は２‐フルオロ‐、２‐クロロ‐または２‐メチルフェニル基を表さず、
（ｂ）Ｒ１が３‐テトラヒドロフラニル基を表す場合、Ｒ５は２‐フルオロ‐または２‐クロロフェニル基を表さず、
（ｃ）Ｒ１がtert‐ブチル‐４‐ピペリジニル‐１‐カルボキシレート基を表す場合、Ｒ５は２‐クロロフェニルを表さず、および
（ii）Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ５が非置換フェニルを表す場合、Ｒ１はベンゾイミダゾール‐２‐イルまたは１‐メチルベンゾイミダゾール‐２‐イルを表さない。
【００３５】
本発明の第二態様による式Ｉの化合物において、Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、および以下が好ましい：
（ａ）Ｒ５が非置換フェニルを表す場合、Ｒ１は１，３‐ベンゾオキサゾール‐２‐イルまたは１，３‐ベンゾチアゾール‐２‐イルを表さず、および
（ｂ）Ｒ５が２‐フルオロフェニルを表す場合、Ｒ１は〔５‐（２‐クロロフェニル）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル〕を表さない。
【００３６】
本発明の第二態様による式Ｉの化合物において、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｒ６が非置換ベンジル（または非置換フェニルにより置換されたメチル）を表し、Ｒ１がフェニルを表し、Ｘが‐ＣＨ２‐を表す場合、Ｒ５は２‐エチルアミノ‐５‐アセチルフェニルを表さないことも好ましい。
【００３７】
ｎが１を表し、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｗが‐Ｎ（Ｒ７）‐を表し、少なくとも一つのＲ８および／またはＲ９置換基が独立してアルキルまたはアリールを表し（但し、後者は非置換アリールでない）、その双方が請求項２〜２１（適宜）において記載のように場合により置換される、本発明の第二態様の新規化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体が更に提供される、但し：
（ａ）Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す場合、Ｗは‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐を表さず、および
（ｂ）化合物は以下ではない：
５‐ベンジル‐４‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン、
Ｎ，５‐ジベンジル‐４‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン、
５‐ベンジル‐４‐〔４‐（ジエチルアミノ）フェニル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン、
３‐〔５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、
２‐〔５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、
２‐〔５‐（２‐メトキシベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、
２‐〔５‐（２，３‐ジフルオロベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、または
５‐ベンジル‐４‐メチル‐２‐（４‐ピバロイルオキシ）フェニルスルホニルアミドチアゾール。
【００３８】
疑義の回避のために、本発明の第二態様においてＹが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す場合、これは下記式Ｉａの化合物に関する：
【化２】
2009501776.tif 000004
【発明の具体的説明】
【００３９】
挙げられる薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩がある。このような塩は常法において、例えば、場合により溶媒中、または塩が不溶性である媒体中において、遊離酸または遊離塩基形の式Ｉの化合物と一当量以上の適切な酸または塩基との反応、次いで標準技術（例えば、真空下、凍結乾燥または濾過）を用いた該溶媒または該媒体の除去により形成される。塩は、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態により式Ｉの化合物の対イオンを他の対イオンと交換することにより製造してもよい。
【００４０】
薬学上許容される付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸のような鉱酸、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびアリールスルホン酸のような有機酸から誘導されるものがある。
【００４１】
ここで規定されているような式Ｉの化合物の“薬剤機能性誘導体”としては、エステル誘導体、および／または関連化合物と同様の生物学的機能および／または活性を有するまたは呈する誘導体を含む。このように、本発明の目的にとり、該用語は式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。
【００４２】
式Ｉの関連化合物の“プロドラッグ”という用語は、経口または非経口投与後にインビボにおいて代謝されて、（例えば６〜２４時間の投薬間隔内（即ち、１日１〜４回）で）実験上検出可能量で既定時間内に本化合物を形成する、あらゆる化合物を含む。疑義の回避のために、“非経口”投与という用語は経口投与以外のすべての投与形態を含む。
【００４３】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳動物対象へ投与された場合に、インビボにおいて変更部分が開裂されるように、化合物に存在する官能基を変更させることにより製造される。変更は、典型的には、プロドラッグ置換基において親化合物を合成することにより行われる。プロドラッグには、式Ｉの化合物におけるヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボにおいて開裂されて遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を各々再生するような基と結合されている、式Ｉの化合物を含む。
【００４４】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル、Ｎ‐アシル誘導体、並びにＮ‐マンニッヒ塩基があるが、それらに限定されない。プロドラッグに関する一般的情報は、例えばBundegaard,H.”Design of Prodrugs”,p.1-92,Elesevier,New York-Oxford(1985)において見られる。
【００４５】
式Ｉの化合物、並びにこのような化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物、および薬剤機能性誘導体は、簡略化のために、以下においては“式Ｉの化合物”として包括的に言及される。
【００４６】
式Ｉの化合物は二重結合を含むことがあり、そのため各個別二重結合についてＥ（entgegen）およびＺ（zusammen）幾何異性体として存在しうる。すべてのこのような異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
式Ｉの化合物は位置異性体として存在し、互変異性も示すことがある。すべての互変異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。具体的には、互変異性体はＲ６がＨを表す場合に存在する。このような化合物は、１以上の二重結合シフトに伴い、Ｒ６の異なる結合点を有する。
【００４８】
式Ｉの化合物は１以上の不斉炭素原子も含み、したがって光学および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオマーは、慣用的技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。様々な立体異性体が、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣ技術を用いて、化合物のラセミまたは他の混合物の分離により単離される。一方、望ましい光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下（即ち‘キラルプール’法）において適切な光学活性出発物質の反応、適切な段階において後に除去される‘キラル助剤’との適切な出発物質の反応、例えばホモキラル酸においての誘導化（即ち、動的分割を含めた分割）、次いでクロマトグラフィーのような常法によるジアステレオマー誘導体の分離、または適切なキラル試薬またはキラル触媒との反応により、すべて当業者に公知の条件下において作製してもよい。すべての立体異性体およびその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００４９】
別記されない限り、“アルキル”という用語は、（例えばＢ７、Ｂ８、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、またはＢ１９により）置換されたまたは置換されていない、非分岐もしくは分岐、環式、飽和、または不飽和（そのため、例えばアルケニルまたはアルキニルを形成する）ヒドロカルビル基に関する。“アルキル”という用語が非環式基に関する場合、それは好ましくはＣ１‐１０アルキル、更に好ましくはＣ１‐６アルキル（例えばエチル、プロピル、（例えばｎ‐プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（例えば分岐または非分岐ブチル）、ペンチル、または更に好ましくはメチル）である。“アルキル”という用語が環式基である場合（基“シクロアルキル”が明記されている場合）、それは好ましくはＣ３‐１２シクロアルキル、更に好ましくはＣ５‐１０（例えばＣ５‐７）シクロアルキルである。
【００５０】
ここで用いられている場合、アルキレンはＣ１‐１０（例えばＣ１‐６）アルキレン、好ましくはＣ１‐３アルキレン、例えばペンチレン、ブチレン（分岐または非分岐）、好ましくはプロピレン（ｎ‐プロピレンまたはイソプロピレン）、エチレン、または更に好ましくはメチレン（即ち‐ＣＨ２‐）に関する。Ｘはアルキレンを表す（即ち、ｎは１、２、または３を表す）ことが好ましい。
【００５１】
“ハロゲン”という用語は、ここで用いられている場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００５２】
挙げられるヘテロシクリル基としては、環系中原子の１以上（例えば１〜４）が炭素以外（即ちヘテロ原子、ヘテロ原子は好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される）であり、環系中原子の総数が３〜１２（例えば５〜１０）である、非芳香族単環式ヘテロシクリル基を含む。更に、このようなヘテロシクロアルキル基は飽和であっても、または１以上の二重および／または三重結合を含む不飽和により、例えばＣ２‐ｑヘテロシクロアルケニル（ｑは範囲の上限である）またはＣ３‐ｑヘテロシクロアルキニル基を形成してもよい。挙げられるＣ２‐ｑヘテロシクロアルキル基としては、７‐アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、６‐アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタニル、６‐アザビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、８‐アザビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５‐ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３‐ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３‐ジオキサニルおよび１，４‐ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４‐ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３‐ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７‐オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、６‐オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３‐スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば１，２，３，４‐テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６‐テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５‐トリチアニルを含む）、トロパニルなどがある。ヘテロシクロアルキル基の置換基は、適宜に、ヘテロ原子を含む環系中のいかなる原子上に位置してもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適宜に）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含む環系中のいかなる原子、または環系の一部として存在しうるいかなる縮合炭素環式環上の原子でもよい。ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ‐またはＳ‐酸化形態でもよい。好ましいヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルのような環式アミノ基、またはテトラヒドロフラニル、単糖のような環式エーテルを含む。
【００５３】
“アリール”という用語は、ここで用いられている場合、Ｃ６‐１４（例えばＣ６‐１３（例えばＣ６‐１０））アリール基を含む。このような基は単環式、二環式、または三環式であり、６〜１４の環炭素原子を有し、少なくとも一つの環は芳香族である。アリール基の結合点は環系のいかなる原子でもよい。しかしながら、アリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残部へ結合される。Ｃ６‐１４アリール基としては、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４‐テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、およびフルオレニルがある。最も好ましいアリール基としては、フェニルである。
【００５４】
“ヘテロアリール”という用語は、ここで用いられている場合、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例えば、１〜４のヘテロ原子）を含有した（そのため、例えば単、二、または三環式へテロ芳香族基を形成する）芳香族基に関する（そのため、例えば一、二、または三環式へテロ芳香族基を形成する）。ヘテロアリール基は５〜１４（例えば１０）員を有するものを含み、単環式、二環式、または三環式であるが、但し環の少なくとも一つは芳香族である。しかしながら、ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残部へ結合される。挙げられるヘテロ環式基としては、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３‐ベンゾチアジアゾリルを含む）、イソチオクロマニル、更に好ましくはアクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３‐ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３‐ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３‐ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ〔１，２‐ａ〕ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６‐ナフチリジニル、または好ましくは１，５‐ナフチリジニルおよび１，８‐ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３‐オキサジアゾリル、１，２，４‐オキサジアゾリル、および１，３，４‐オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８‐テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４‐テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８‐テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３‐チアジアゾリル、１，２，４‐チアジアゾリル、および１，３，４‐チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル、および１，３，４‐トリアゾリルを含む）などがある。ヘテロアリール基の置換基は、適宜に、ヘテロ原子を含む環系中のいかなる原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適宜に）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含む環系中のいかなる原子、または環系の一部として存在しうるいかなる縮合炭素環式環上の原子でもよい。ヘテロアリール基はＮ‐またはＳ‐酸化形態でもよい。特に好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニル、インダゾリル、ピリミジニル、チオフェネチル、ピラニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、およびプテリジニルである。特に好ましいヘテロアリール基は単環式ヘテロアリール基である。
【００５５】
疑義の回避のために、式Ｉの化合物における２以上の置換基のアイデンティティが同一でもよい場合、各置換基の実際のアイデンティティはいずれにしても相互依存的ではない。例えば、Ｒ１およびＲ２が双方とも１以上のＣ１‐６アルキル基により置換されたアリール基である場合、問題のアルキル基は同一でもまたは異なってもよい。
【００５６】
疑義の回避のために、“Ｂ４〜Ｂ１４”のような用語がここで用いられている場合、これは、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３、およびＢ１４のいずれか（即ち、適宜に、一部または全部）を包括的に意味すると、当業者により理解されるであろう。
【００５７】
疑義の回避のために、基‘ベンジル’が置換されている場合、該置換基はメチレン（‐ＣＨ２‐）基よりもむしろ、好ましくはベンジル基のフェニル環に存在する。
【００５８】
挙げられる本発明の第一態様による式Ｉの化合物としては、以下のものもある：
Ｙは、好ましくは‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ２、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはベンジルを表す。
【００５９】
挙げられる式Ｉの別の化合物としては、以下のものがある：
Ｂ４〜Ｂ２０（特にＢ４〜Ｂ１４およびＢ１６）は、独立して、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、またはアリールを表し（アリール基はそれら自体がハロまたはＲ１７から選択される１以上の基によって場合により置換されるか、または好ましくは非置換である）、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１６は、独立して、Ｒ１７または、更に好ましくはＨを表す。
【００６０】
一方、Ｂ４〜Ｂ２０（特にＢ４〜Ｂ１４およびＢ１６）は、独立して、ヒドロキシル、アミン、スルフィド、シリル、カルボン酸、ハロゲン、アリールなどのような官能基を表してもよい。
【００６１】
挙げられる式Ｉの化合物としては、以下のものがある：
Ｗは、‐ＮＲ７‐を表し、
Ｔは、‐Ｓ‐を表す。
【００６２】
挙げられる式Ｉの化合物としては、以下のものがある：
Ｒ１が、ヘテロアリールを表す場合、それは好ましくは単環式であり、
Ｒ１が、ヘテロアリールを表す場合、それは好ましくは３未満（例えば２または、更に好ましくは１）のへテロ原子を含有し、
Ｒ１は、好ましくはアリールを表す。
【００６３】
本発明の第一態様の好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｒ５は、シクロアルキル基（例えば、Ｃ６‐１０シクロアルキル基）を表さず、
Ｒ１は、ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、またはピペリジニル）基を表さず、
Ｒ５は、Ｂ７により置換されたアルキルを表さず（Ｂ７は場合により置換されたアリールを表す）、
Ｒ５は、部分環式アルキル基（例えば、シクロヘキシルにより置換されたメチル）を表さない。
【００６４】
挙げられる式Ｉの化合物としては、以下のものがある：
Ｒ５は、Ｈを表さず、
Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表す場合、Ｒ６はＨを表し、
Ｔが‐Ｓ‐を表し、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、ｎが１または２を表し、Ｘが‐〔ＣＲ８Ｒ９〕‐を表す場合、Ｗは‐ＣＲ７Ｒ７‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、または結合を表し、
Ｔが‐Ｓ‐を表し、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７を表す場合、Ｒ１は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ３Ｒ２、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、‐ＯＲ２、または‐ＳＲ２を表す。
【００６５】
式Ｉの更に好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｘは、‐ＣＨ２‐を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、前記のようなアリール（例えばフェニル）を表し（即ち、Ｒ１は１以上のＢ５基によって場合により置換されたアリールを表し、Ｒ２は１以上のＢ１１基によって場合により置換されたアリールを表す）、
Ｒ１および／またはＲ２がフェニルを表す場合、それ／それらはＸへのＲ１またはＲ２基の結合点に対してパラ位において置換され、
Ｂ５およびＢ１１は独立してハロを表し、および／または
Ｒ５はヘテロアリール（例えばピリジル）を表す。
【００６６】
式Ｉの更に好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２を表し、
Ｒ２は、アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ２がフェニルを表す場合、それは（式Ｉの化合物の残部へのＲ２基の結合点に対して）パラ位において（即ち、Ｂ１１置換基により）置換され、および／または
Ｂ１１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルを表す。
【００６７】
本発明の他の好ましい態様において：
Ｒ１は、‐ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、アリール（例えばフェニル）であり、
Ｒ２がフェニルを表す場合、それはパラ位において（即ち、Ｂ１１置換基において）置換され、
Ｂ１１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルを表し、
Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）‐を表し、
Ｒ５は、アリール（例えばフェニル）を表し、および／または
Ｒ５がフェニルを表す場合、それは非置換またはハロゲンにより置換される（即ち、Ｂ１１はハロを表す）。
【００６８】
本発明の更に他の好ましい態様において：
Ｒ５は、アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ５が、フェニルを表す場合、それはパラ位において（即ち、Ｂ１１置換基において）置換され、および／または
Ｂ１１は、Ｒ１７を表し、
Ｒ１７は、好ましくは１以上のハロ原子により置換されたＣ１‐６アルキルを表す（そのためハロアルキル基を形成する）。
【００６９】
本発明の更に他の好ましい態様において：
Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）‐を表し、
Ｒ５は、アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ５がフェニルを表す場合、それはパラ位において（即ち、Ｂ１１置換基において）置換され、
Ｂ１１はハロまたはＲ１７を表し、および／または
Ｒ１７は、好ましくは１以上のハロ原子により置換されたＣ１‐６アルキルを表す（そのためハロアルキル基を形成する）。
【００７０】
本発明の更に他の好ましい態様において：
Ｘは単結合を表し（即ち、ｎは０を表す）、
Ｒ１は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は、アリール（例えばフェニル）であり、
Ｒ２がフェニルを表す場合、それはＢ１１において置換され、
Ｂ１１はＲ１７を表し、および／または
Ｒ１７はＣ１‐Ｃ６アルキルを表す。
【００７１】
式Ｉの好ましい化合物（特に本発明の第二態様の化合物に関する）としては、以下のものがある：
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
Ｙは＝Ｃ（Ｒ１０）‐、好ましくは‐Ｓ（Ｏ）２‐、または更に好ましくは‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、
Ｒ１０は、アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、更に好ましくは‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、または特に‐ＮＲ７‐を表し、
Ｒ１は、場合により置換された（即ちＢ６で）へテロアリール（例えば、フラン‐２‐イルのようなフラニル、またはチエン‐２‐イルのようなチエニル）または、更に好ましくは、場合により置換された（即ちＢ５で）アリール（例えばフェニル）を表し、
Ｒ５は、場合により置換された（即ちＢ１２で）へテロアリール（例えば２‐ピリジル）または、好ましくは、場合により置換された（即ちＢ１１で）アリール（例えばフェニル）を表し、
ｎは０または、更に好ましくは１または２を表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立してＣ１‐３（例えばＣ１‐２）アルキル（例えばメチル）または、更に好ましくはＨを表し、
Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ７が存在しない場合、Ｒ６はＣ１‐６（例えばＣ１‐３）アルキル（例えばメチル）のようなアルキルまたはアリール（例えばフェニル）を表し、後の二つの基がＢ１３およびＢ１５の１以上により各々置換されているか、または更に好ましくは非置換であり、または更に好ましくはＲ６はＨを表し、
Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ６が存在しない場合、Ｒ７はＣ１‐３（例えばＣ１‐２）アルキル（例えばメチル）、アリール（例えばフェニル）、またはベンジルを表し、それらすべてがＢ１３、Ｂ１５、およびＢ１６の１以上により各々置換されているか、または更に好ましくは非置換であり、
Ｂ４〜Ｂ２０（適用可能なとき、特にＢ５、Ｂ１１およびＢ１２）は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）、‐ＯＲ１１、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、または‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄを表し、および／または
Ｂ４〜Ｂ６、Ｂ１０〜Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１８、およびＢ２０（適用可能な場合、特にＢ５、Ｂ１１、およびＢ１２）はＲ１７を表し、および／または
Ｂ４〜Ｂ２０（適用可能なとき）は、独立して、ヘテロアリールまたは好ましくはアリール（例えばフェニル）を表し、双方ともハロ（例えばフルオロ）またはＲ１７から選択される１以上の基により置換されてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１‐３（例えばＣ１‐２）アルキル（例えばメチルまたはエチル）またはＨを表し、
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１‐３（例えばＣ１‐２）アルキル（例えばエチル）を表し、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＣ１‐２アルキルまたは、更に好ましくはＨを表し、
Ｒ１７は、１以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって場合により置換されたＣ１‐４（例えばＣ１‐３）アルキル（例えばメチルまたはイソプロピル）を表す（そのため、例えばトリフルオロメチル基を形成する）。
【００７２】
式Ｉの好ましい化合物（特に本発明の第一態様の化合物に関する）としては、以下のものがある：
ｎは０、または更に好ましくは１または２を表し、
Ｒ１は、場合により置換された（即ちＢ５で）アリールを表し、
Ｒ５は、ベンジルを表し、該基は場合により置換されているか（即ちＢ１０で）、もしくは更に好ましくは非置換であり、または
Ｒ５は、場合により置換された（即ちＢ７で）アルキル（例えばメチルまたはイソプロピル）またはシクロアルキル（例えばシクロヘキシル）を表し、該基は場合により置換されているか（即ちＢ８で）または、更に好ましくは非置換であり、
Ｂ４〜Ｂ２０、例えばＢ４〜Ｂ１４およびＢ１６（特にＢ７およびＢ１０）はハロまたはアリール（例えばフェニル）を表し、後の基はハロによって場合により置換される。
【００７３】
式Ｉの好ましい化合物としては、以下のものがある：
Ｒ１０は、Ｈを表さず、
Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す場合、Ｗは‐Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）‐を表さず、
Ｘが単結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、Ｒ１が場合により置換されたアルキル基を表す場合、それは好ましくは飽和し、
Ｘが単結合を表さない（即ち、ｎが０を表さない）場合、Ｒ１は、‐ＮＲ３Ｒ２、‐ＯＲ２、‐ＳＲ３、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ２、‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２、または‐ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２を表さず、
Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ１が場合により置換されたアリールを表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表す場合：
（ｉ）Ｒ５は、アルキルまたはシクロアルキルを表さず、または
（ii）Ｒ５は、水素を表さず、
Ｘが単結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、そしてＲ５が場合により置換されたアリールを表す場合、Ｒ１は場合により置換されたアルキル基または水素を表さず、
Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ５が場合により置換されたアリールを表す場合、Ｒ１は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２を表さず、
Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ５が場合により置換されたアルキルまたはアリールを表す場合、Ｒ１は‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ２を表さない。
【００７４】
式Ｉの更に好ましい化合物としては、特に、以下において記載されている例のものがある：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（ｐ‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン、
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン、および
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル。
【００７５】
式Ｉの特に好ましい化合物としては、以下がある：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、および
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン。
【００７６】
式Ｉの化合物は公知である、および／または市販されている。式Ｉの他の化合物（例えば、市販されていない）は、当業者に周知である技術に従い、例えば後記のように製造される。
【００７７】
本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物の製造方法が提供され、該方法は以下を含む：
（ｉ）Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ａ１が二重結合を表す（Ｒ７はしたがって存在しない）式Ｉの化合物の場合には、当業者に公知の反応条件下、例えば反応（Ａ）の場合にはBlanchet et al.,Tetrahedron Letters,2004,45,4449-4452において記載の条件、反応（Ｂ）の場合にはSt.Laurent et al.,Tetrahedron Letters,2004,45,1907-1910、K.Arakawa et al.,Chem.Pharm.Bull.,1997,45,1984-1993、A.Mustafa W.Musker,A.F.A.M.Shalaby,A.H.Harhash,R.Daguer,Tetrahedron,1964,20,25-31、またはP.Herold,A.F.Indolese,M.Studer,H.P.Jalett,U.Siegrist,H.U.Blaser,Tetrahedron,2000,56,6497-6499において記載の条件、および反応（Ｃ）の場合にはLe Martchalal et al.,Tetrahedron,1990,46,453-464において記載さの条件下において、
（Ａ）下記式IIの化合物
【化３】
2009501776.tif 000005
（Ｂ）下記式IIIの化合物
【化４】
2009501776.tif 000006
（上記式中、ＲａはＣ１‐６アルキルを表し（例えばエチル、そのためエステル基を形成する）、Ｌ１は適切な脱離基、例えばハロ（例えば、ブロモまたはクロロ）またはスルホネート基（例えばメシレートまたは、好ましくはトシレート）を表す）、または
（Ｃ）下記式IVの化合物
【化５】
2009501776.tif 000007
（上記式中、すべての場合において、ＸおよびＲ１は前記の通りである）と、
各場合において、下記式Ｖの化合物
【化６】
2009501776.tif 000008
（上記式中、ＴａはＳまたはＯを表し、Ｒ６は前記の通りである）との反応、
（ii）Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表し、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ａ１が二重結合を表し（したがってＲ７は存在しない）、Ｘが結合（即ち‐〔Ｒ８Ｒ９〕ｎ‐：ｎは０を表す）を表し、Ｒ１がＨを表す式Ｉの化合物の場合には、例えばZbirovsky and Seifert,Coll.Czech.Chem.Commun.,1977,42,2672-2679またはVon Zaki El-Heweri,Franz Runge,Journal fur praktische Chemie,4,Band 16,1962において記載のように、当業者に公知の反応条件下において、例えば適切な溶媒（例えばアセトン）中塩基（例えば、ＮａＯＨの水溶液）の存在下、例えば高温（例えば５０°）において、下記式VIの化合物
【化７】
2009501776.tif 000009
（上記式中、Ｌ２は適切な脱離基、例えばハロ（例えばクロロ）を表す）と、下記式VIIの化合物
Ｒ５‐Ｎ＝Ｃ＝Ｔａ                      VII
（上記式中、Ｔａは前記の通りであるが、好ましくはＳであり、Ｒ５は前記の通りである）との反応、
(iii)Ａ１が二重結合を表し（Ｒ７はしたがって存在しない）、Ｘがアルキレン（例えば‐〔Ｒ８Ｒ９〕ｎ‐：ｎは１、２、または３を表す）を表し、Ｒ１が前記の通りであり、好ましくは、Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表し、および／またはＷが‐ＮＲ７を表す式Ｉの化合物の場合には、当業者に公知の反応条件下において、例えば適切な塩基（例えば、有機金属塩基（例えば有機リチウム）、アルカリ金属塩基（例えば水素化ナトリウム）、またはアミド塩（例えば（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＮａ）など）および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）の存在下、室温またはそれ以下（例えば零下温度（例えば−７８℃））において、Ｘが結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、Ｒ１が水素を表す式Ｉの対応化合物と、下記式VIIIの化合物
Ｒ１ａ‐Ｘａ‐Ｌ３                      VIII
（上記式中、Ｘａはアルキレン（例えば‐〔Ｒ８Ｒ９〕ｎ‐：ｎは１、２、または３を表す）を表し、Ｒ１ａは前記のようなＲ１を表すか、またはｎは０を表し、Ｒ１ａは前記のようなＲ１を表すが、但しそれは水素、アリール、またはヘテロアリールを表さず、Ｌ３は適切な脱離基（例えば、ハロまたはスルホネート基）を表す）との反応。例えば、Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐を表し、および／またはＷが‐ＮＲ７を表す式Ｉの化合物の合成の場合、反応条件としては前記プロセスステップ（ii）において挙げられた雑誌論文において記載されているものを含み、
（iv）Ｘが結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、Ｒ１が場合により前記のように（即ち、Ｂ１で）置換されたアルケニルを表し、該アルケニル基の一つの二重結合が式Ｉの必須環へ直接結合されているか、またはＲ１が式Ｉの必須環へのアルキル基の結合点からα位で‐ＯＨ基において置換されたアルキルを表し、該アルキル基が場合により更に置換され、双方の場合において、Ｗが、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、または‐ＮＲ７‐を表す式Ｉの化合物の場合には、当業者に公知の標準反応条件下において、Ｘが結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、Ｒ１がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式IXの化合物
Ｒ１ｂ＝Ｏ                      IX
（上記式中、Ｒ１ｂは場合によりＢ１において置換されたアルキルを表し、Ｂ１は例えば前記のようなＢ７と同様の定義を有する）との反応。例えば、Ｒ１が前記のようなアルケニルを表す化合物の製造の場合には、例えばA.Mustafa W.Musker,A.F.A.M.Shalaby,A.H.Harhash,R.Daguer,Tetrahedron,1964,20,25-31に記載のように、標準脱水条件下、例えば適切な溶媒（例えば氷酢酸）の存在下において適切な塩基（例えばＮａＯＡｃまたはプロセスステップ(vii)に関して後記される適切な塩基）の存在下における反応。Ｒ１が前記のように‐ＯＨにより置換されたアルキルを表す化合物の製造の場合には、不活性雰囲気下に室温またはそれ以下（例えば約０℃）において、適切な溶媒（例えば無水ＴＨＦ）の存在下、適切な塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミドまたは下記プロセスステップ(vii)に記載される他の適切な塩基）の存在下における反応。当業者であればわかるように、Ｒ１が前記のように場合により置換されたアルケニルを表す化合物の製造の場合、これはＲ１が前記のように‐ＯＨにより置換されたアルキルを表す式Ｉの前記化合物である中間体にも関係するが（中間体は単離しうる）、例えば‐ＯＨ基を良い脱離基へ変換させることにより、例えばZbirovsky and Seifert,Coll.Czech.Chem.Commun.,1977,42,2672-2679に記載された条件を用いて、例えば、室温以下（例えば約０℃）において適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、場合により適切な塩基（例えばトリエチルアミン）および触媒（例えばＤＭＡＰ）の存在下において、無水トリフルオロ酢酸などとの反応により、該中間体は別途、アルケニル基へ変換させることが必要である可能性があり、
（ｖ）Ｘが結合を表し（即ち、ｎが０を表す）、Ｒ１が場合により前記のように（即ち、Ｂ１で）置換された飽和アルキルを表し、Ｙが‐Ｓ（Ｏ）２‐、または好ましくは前記の‐Ｃ（Ｏ）‐または＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す式Ｉの化合物の場合には、例えばR.G.Giles,N.J.Lewis,J.K.Quick,M.J.Sasse,M.W.J.Urquhart,L.Youssef,Tetrahedron,2000,56,4531-4537において記載のように、標準反応条件下において、例えばＬｉＢＨ４のような適切な（例えば、化学選択的）還元剤の存在下、場合によりＴＨＦまたはピリジン（またはそれらの混合物）のような適切な溶媒の存在下において、Ｒ１が場合により置換された不飽和アルキルを表す式Ｉの対応化合物の還元。当業者であればわかるように、望ましい還元を選択的に行う（即ち、式Ｉの化合物において、カルボニル基のような他の官能基を還元しない）ためには、還元剤の選択が重要である。別法としては、標準条件下において、例えば水素ガスまたは発生期水素、適切な溶媒（例えばアルコール溶媒）および触媒（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下において、水素添加による還元を含み、
（vi）Ｒ６がアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであり、それらすべてが場合により前記のように置換されている式Ｉの化合物の場合には、標準反応条件下、例えばほぼ室温において、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン、水酸化ナトリウム、またはそれらの混合物）、適切な溶媒（例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシド、水、またはそれらの混合物）の存在下、二相反応条件のときは、場合により相間移動触媒の存在下において、Ｒ６がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式Ｘの化合物
Ｒ６ａＬ４                      Ｘ
（上記式中、Ｒ６ａは、アルキル、シクロアルキル、またはベンジルを表し（例えば、それらはＢ１３、Ｂ１４、またはＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、Ｌ４はハロ（例えば、ヨードまたはブロモ）またはスルホネート基のような適切な脱離基を表す）との反応、
(vii)‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ基を表すＢ４〜Ｂ２０の少なくとも一つにより置換される式Ｉの化合物の場合には、例えば標準カップリング反応条件下において、その／それらの（適宜の）Ｂ４〜Ｂ２０置換基が‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６を表す式Ｉの対応化合物と、下記式XIの化合物
ＨＮＲ１６ａＲ１６ｂ                      XI
（Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、前記の通りである）またはその保護誘導体（例えば塩）との反応。例えば、Ｒ１６がＨを表す場合には、適切なカップリング試薬（例えば、１，１′‐カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（またはその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ′‐ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネートまたは１‐シクロヘキシルカルボジイミド‐３‐プロピルオキシメチルポリスチレン）、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン、水酸化ナトリウム、Ｎ‐エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐（メチルポリスチレン）‐４‐（メチルアミノ）ピリジン、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムtert‐ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６‐テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）の存在下における反応。一方、例えばＲ１６がＨ以外である（即ち、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６はエステル基を表す）場合、反応は、例えばHwang,K.-J.,O’Neil,J.-P.,Katzenellenbogen,J.A.,J.Org.Chem.,1992,57,1262に記載のように、例えば高温（例えば約６０℃）において、適切な溶媒（例えばベンゼン）の存在下、適切な試薬（例えばトリメチルアルミニウム）の存在下において行なってもよい、
(viii)Ｗが、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐を表す式Ｉの化合物の場合には、例えばHurst,D.T.,Stacey,A.D.,Nethercleft,M.,Rahim,A.,Harnden,M.R.,Aust.J.Chem.,1998,41,1221に記載のように、当業者に公知の反応条件下において、例えば適切な塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン、前記プロセスステップ(vii)において記載された他の適切な塩基、またはそれらの混合物）および溶媒（例えば、ピリジン（塩基および溶媒として働く）、ＤＭＦ、またはジクロロメタン（例えば、更に水および場合により相間移動触媒の存在下））の存在下、例えば室温において、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ５がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式XIIの化合物
Ｌ５ＷｘＲ５                      XII
（上記式中、Ｗｘは、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐を表し、Ｌ５はハロ（例えばクロロ）のような適切な脱離基を表し、Ｒ５は前記の通りである）との反応、または
（ix）Ｗが‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ‐を表す式Ｉの化合物の場合には、例えば前記工程（viii）に関して挙げられた雑誌論文に記載のように、標準条件下において、例えば適切な溶媒（例えば、トルエンのような極性非プロトン性溶媒）の存在下、高温（例えば還流）において、Ｗが‐ＮＲ７を表し、Ｒ５がＨを表す式Ｉの対応化合物と、下記式XIIIの化合物
Ｒ５‐Ｎ＝Ｃ＝Ｏ                      XIII
（上記式中、Ｒ５は前記の通りである）との反応。
【００７８】
式IIの化合物は、例えば前記のプロセスステップ（ｉ）（パート（Ａ））に関して挙げられた雑誌論文に記載のように、当業者に公知の標準条件下において、下記式XIVの化合物
Ｒ１‐Ｘ‐Ｃ（Ｏ）Ｈ                      XIV
（上記式中、Ｒ１およびＸは前記の通りである）とトリクロロ酢酸との反応により製造される。
【００７９】
式IIIの化合物は市販されているか、または標準条件下において、Ｘが‐ＣＨ２‐を表し、Ｒ１が場合により前記のように置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｌ１がハロ基を表す化合物の場合には、適切な溶媒（例えばアセトン）および好ましくは濃縮されたハロゲン化水素酸（例えば、Ｌ１がクロロを表す場合には、濃塩酸）の存在下、場合によりアクリレート／エノンへのハライドのミカエル付加を助ける剤、例えば酸化第一銅の存在下において、（例えば、約０℃のような低温において亜硝酸ナトリウムとの反応により）対応ジアゾニウム塩を形成する下記式XVの化合物
Ｒ１ｃＮＨ２                      XV
（上記式中、Ｒ１ｃは（例えば、場合によりＢ５およびＢ６により置換された）アリールまたはヘテロアリールを表す）、次いで下記式XVIの化合物
Ｒａ‐ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２                      XVI
（上記式中、Ｒａは前記の通りである）の反応により製造される。
【００８０】
Ｌ１がスルホネート基（例えば、トシレートまたはメシレート）を表す式IIIの化合物は、前記式Ｉの化合物の製造（前記プロセスステップ（vi））に関して記載のような、当業者に公知の標準条件下において、式IIIの化合物に相当するが、Ｌ１が‐ＯＨを表す化合物と適切な塩化スルホニル（例えば、塩化トシルまたは塩化メシル）との反応により製造される。
【００８１】
式VIの化合物は、例えば、前記式Ｉの化合物の製造（前記プロセスステップ（vi））に関して記載された、当業者に公知の標準条件下において、または好ましくは、低温（例えば約０℃）で、ジエチルエーテルの存在下において、下記式XVIIの化合物
【化８】
2009501776.tif 000010
（上記式中、Ｌ６はハロ（例えばクロロ）のような適切な脱離基を表し、Ｌ２は前記の通りである）、とアンモニア（例えば、気体または他の形態）との反応により製造されるが、ここでアンモニアが更に塩基として働くことは当業者にとり明らかであろう。
【００８２】
式IV、Ｖ、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、およびXVIIの化合物（および式Ｉ、II、III、およびVIの特定の化合物）は、市販され、文献において公知であるか、またはここで記載された工程（またはここに含まれる文献に記載の工程）から類推して、または適切な試薬および反応条件を用いて入手可能な出発物質から、標準技術に従い、一般的合成操作により得られる。
【００８３】
式Ｉの最終化合物または関連中間体におけるＲ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｗ、およびＹの置換基は、当業者に周知である方法により、前記工程後または前記工程中に、一回以上変換してもよい。このような方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、およびエーテル化がある。前駆基は、反応の過程においていつでも、別のこのような基、または式Ｉにおいて規定された基へ変換される。
【００８４】
式Ｉの化合物は、一般的技術を用いて、反応混合物から単離されてもよい。
【００８５】
前記および後記の工程において、中間化合物の官能基が保護基において保護される必要もありうることは、当業者にとり明らかであろう。
【００８６】
官能基の保護および脱保護は、前記スキームにおける反応の前後において行われる。
【００８７】
保護基は、当業者に周知である後記のような技術に従い除去される。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は、標準脱保護技術を用いて、未保護化合物へ化学的に変換される。
【００８８】
関係する化学性の種類が、保護基の必要性および種類と、合成を行う順序を左右することになる。
【００８９】
保護基の使用は、”Protective Groups in Organic Chemistry”,J.W.F.McOmie編集,Plenum Press(1973)および”Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)に詳細に記載されている。
【００９０】
ここで用いられている“官能基”という用語は、未保護官能基の場合において、ヒドロキシ‐、チオロ‐、アミノ官能、カルボン酸、および保護官能基の場合において、低級アルコキシ、Ｎ‐、Ｏ‐、Ｓ‐アセチル、カルボン酸エステルを意味する。
【００９１】
“ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状”という用語は、高インスリン血症および関連症状、例えば２型糖尿病、耐糖能障害(glucose intolerance)、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、脂質異常症(dyslipidemia)、子供の高インスリン症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、脂肪肝症状、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、心血管系疾患、アテローム性動脈硬化症、脳血管系症状、例えば発作、全身性エリテマトーデス、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病および多嚢胞性卵巣症候群を含む、と当業者により理解されるであろう。他の病状としては、慢性腎不全のような進行性腎臓病がある。
【００９２】
好ましい障害としては、高インスリン血症および、特に２型糖尿病がある。
【００９３】
本発明の別の態様によると、ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状の治療方法が提供され、該方法はこのような治療の必要な患者へ式Ｉの化合物の有効量の投与を含む。
【００９４】
疑義の回避のために、本発明の関係において、“治療”、“療法”、および“治療法”という用語には、ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状を有する、それらの必要な患者の治療および／または緩和処置と、それにかかりやすい患者の予防処置および／または診断を含む。
【００９５】
“患者”には、哺乳動物（ヒトを含む）患者を含む。
【００９６】
“有効量”という用語は、治療を受けた患者において治療効果を発揮する（例えば、病気を治療または予防するために十分な）化合物の量に関する。該効果は客観的でも（即ち、ある試験またはマーカーにより測定しうる）、または主観的でもよい（即ち、対象が効果の徴候を受けるかまたは効果を感じる）。
【００９７】
前記のような式Ｉの新規化合物は医薬品として有用であり、したがって製剤として処方される。
【００９８】
本発明によると、式Ｉの化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、薬学上許容される剤形で該化合物を含んでなる製剤の形態で、経口、静脈内、筋肉内、皮膚、皮下、経粘膜（例えば、舌下または口腔）、直腸、経皮、鼻、肺（例えば、気管または気管支）、局所、いずれか他の非経口路により投与される。好ましい送達様式としては、経口、静脈内、皮膚もしくは皮下、鼻、筋肉内、または腹腔内送達がある。
【００９９】
式Ｉの化合物は、目的の投与経路および標準調剤実務を適正に考慮して選択される、薬学上許容されるアジュバント、希釈物、担体と混合して、医薬処方物として一般的に投与される。このような薬学上許容される担体は活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用の条件下において有害な副作用または毒性を有しない。適切な医薬処方物は、例えばRemington,The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)において見られる。非経口投与の場合には、発熱性物質がなく、必要なｐＨ、等張性、および安定性を有した、非経口上許容される水溶液が用いられる。適切な溶液は当業者に周知であり、多くの方法が文献において記載されている。薬物送達の方法の概説は、例えばLanger,Science,249,1527(1990)においても見られる。
【０１００】
それとは別に、適切な処方物の製造は、ルーチン技術を用いて、および／または、標準および／または許容される調剤実務に従い、当業者により非創造的に行なってもよい。
【０１０１】
本発明の他の態様は、薬学上許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈物、または担体と一緒に、前記のような式Ｉの新規化合物の治療有効量を含んでなる医薬組成物を含む。
【０１０２】
処方物中における式Ｉの化合物の量は、治療される症状の重篤度および患者、並びに用いられる化合物に依存するが、当業者により非創造的に定めてもよい。
【０１０３】
治療される障害および患者、並びに投与の経路に応じて、式Ｉの化合物は、それの必要な患者へ様々な治療有効量により投与されてもよい。
【０１０４】
しかしながら、本発明の関係において、哺乳動物、特にヒトへ投与される用量は、妥当な時間枠にわたり哺乳動物において治療応答をもたらすほど十分でなければならない。当業者であればわかるであろうが、正確な用量および組成物の選択と最も適切な送達法は、特に処方物の薬理学的性質、治療される症状の種類および重篤度、レシピエントの身体条件および精神的明瞭度、並びに具体的化合物の効力、治療される患者の年齢、症状、体重、性別、および応答性、並びに病気の段階／重篤度によっても影響される。
【０１０５】
投与は、継続的でもまたは断続的（例えばボーラス注入による）でもよい。投与量は投与のタイミングおよび頻度によっても定められる。経口または非経口投与の場合、投与量は式Ｉの化合物（または、用いられるのであれば、相応量のその薬学上許容される塩またはそのプロドラッグ）について約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。
【０１０６】
いずれにしても、医療従事者または他の当業者は、個別の患者に最も適した実際の投与量をルーチンで定められるであろう。上記の投与量は平均的ケースの典型例である、もちろん、それより多いまたは少ない投与量範囲においてもメリットのある個別例があり、このようなものも本発明の範囲内に属する。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、組合せ療法において、ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状（例えば、高インスリン血症および２型糖尿病）の治療において有用な１種以上の追加薬物と一緒に使用または投与してもよい。
【０１０８】
本発明の別の態様によると：
（Ａ）式Ｉの化合物、および
（Ｂ）ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状の治療において有用な他の治療剤
を含んでなり、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して処方される、組合せ製剤が提供される。
【０１０９】
このような組合せ製剤は、他の治療剤と組み合わせた式Ｉの化合物の投与も考慮され、そのため別々の処方物として提供してもよく、それら処方物の少なくとも一つは式Ｉの化合物を含み、少なくとも一つは他の治療剤を含んでなるか、または混合製剤として提供（即ち処方）される（即ち、式Ｉの化合物および他の治療剤を含有した単一処方物として提供される）。
【０１１０】
このように、更に以下が提供される：
（１）式Ｉの化合物、ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状の治療において有用な他の治療剤、および薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体を含有している医薬処方物、および
（２）下記成分を含んでなる各パートのキット：
（ａ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、式Ｉの化合物を含有する医薬処方物、および
（ｂ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状の治療において有用な他の治療剤を含有する医薬処方物、
成分（ａ）および（ｂ）は他方と一緒の投与に適した形態により各々提供される。
【０１１１】
ここで記載された各パートのキットの成分（ａ）および（ｂ）は、同時または順次に投与される。
【０１１２】
ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状（例えば、高インスリン血症および２型糖尿病）の治療において有用な他の治療剤は当業者に周知であり、インスリン、インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素類、メトホルミン、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、α‐グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ‐１レセプターアゴニスト、ＤＰＰ‐IV阻害剤、エキセナチド、１１‐β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β‐ＨＳＤ１）の阻害剤、例えばAmgenにより開発されたＡＭＧ２２１およびBiovitrum ＡＢにより開発されたＢＶＴ８３３７０、肝臓、および脂肪組織においてコルチゾンからコルチゾールへの変換に関与する酵素を含む。
【０１１３】
好ましい態様において、他の治療剤にはＧＬＰ‐１またはその生物活性断片、変異体、融合体、または誘導体も含まれる。例えば、該剤はExendin-４（エキセナチド、Byetta）、エキセナチド持続性放出剤（ＬＡＲ）、エキセナチド誘導体（例えば、Zealand Pharmaceuticalsにより開発されたＺＰ１０）、天然ＧＬＰ‐１、ヒトＧＬＰ‐１誘導体（例えばＢＩＭ５１０７７（IpsenおよびRoche））、ＤＰＰ‐IV抵抗性ＧＬＰ‐１アナログ（例えばＬＹ３１５９０２およびＬＹ３０７６１ＳＲ（Lilly））、持続性ＧＬＰ‐１誘導体（例えばＮＮ２２１１（Novo Nordisk））および複合タンパク質（例えばＧＬＰ‐１‐アルブミン複合体ＣＪＣ‐１１３１）からなる群より選択される。
【０１１４】
代わりの好ましい態様において、他の治療剤にはジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ‐IV）阻害剤も含む。例えば、該剤は、Vildagliptin（ＬＡＦ２３７）、ＭＫ‐０４３１‐Sitagliptin、およびSaxagliptinからなる群より選択される。
【０１１５】
別の好ましい態様において、他の治療剤には胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）、またはその生物活性断片、変異体、融合体、または誘導体もある。ＧＩＰはグルコース依存性インスリノトロピックポリペプチドでもあり、腸上皮のＫ細胞において合成および分泌される４２アミノ酸ペプチドホルモンである。ＧＩＰ作用の重要な決定因子は、不活性ＧＩＰ（３‐４２）へのペプチドのＮ末端開裂である。酵素ＤＰＰ‐４はＧＬＰ‐１およびＧＬＰ‐２も開裂するが、インビトロおよびインビボ双方においてＧＩＰを速やかに不活性化する。したがって、ＤＰＰ‐４阻害剤と一緒にＧＩＰを投与することが望ましい。
【０１１６】
式Ｉの特定の化合物は、それらが部分的アゴニスト活性を示し、したがってインスリンの産生の刺激が要求される末期２型糖尿病のような症状において有用かもしれない、という追加利点も有する。“アゴニスト活性”には、我々は直接および間接的作用型アゴニストを含める。
【０１１７】
ここで記載された方法／使用は、ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状の治療において、ＦＦＡによる、関連した、または起因した障害または症状の治療またはその他で使用上先行技術で知られた類似方法（治療）よりも、それが医者および／または患者に便利である、効果的である、低毒性である、広範囲の活性を有する、強力である、副作用を低減する、またはそれが他の有用な薬理学的性質を有する、という利点も有している。
【０１１８】
本発明によると、ＦＦＡ誘導細胞増殖の：
（ｉ）阻害剤、および／または
（ii）（共）刺激因子
に関するスクリーニングの方法も提供される。乳癌細胞系ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１は、増殖速度の上昇でＦＦＡ刺激に応答する（Hardy et al(2005),J.Biol.Chem.,280,13285）。我々は：
（ａ）ＦＦＡと活性に関してスクリーニングされる化合物とへ細胞を同時暴露し、および
（ｂ）例えば細胞周期分析、〔３Ｈ〕チミジン取込み、代謝または細胞内シグナリングマーカーにより、増殖に関して分析することにより、
例えば後記されるように、活性化合物が特定されることを見出した。
【０１１９】
このように、本発明の更に二つの態様によると、以下が提供される：
（１）ＦＦＡ誘導細胞増殖をもたらすことが知られた条件下に細胞およびＦＦＡを供し、試験化合物を細胞へ供し、ＦＦＡ誘導細胞増殖が阻害されるか否かを評価することを含み、阻害の所見は試験化合物がＦＦＡ誘導細胞増殖の阻害剤であることを証明する、ＦＦＡ誘導細胞増殖の阻害剤に関するスクリーニングの方法、および
（２）所定量のＦＦＡ誘導細胞増殖をもたらすことが知られた条件下に細胞およびＦＦＡを供し、試験化合物を細胞へ供し、ＦＦＡ誘導細胞増殖が増加するか否かを評価することを含み、ＦＦＡ誘導細胞増殖増加の所見は試験化合物がＦＦＡ誘導細胞増殖の共刺激剤であることを証明する、ＦＦＡ誘導細胞増殖の共刺激剤に関するスクリーニングの方法。ＦＦＡ誘導細胞増殖の増加は、ＦＦＡ誘導細胞増殖の速度、程度、または期間の増加である。
【０１２０】
本発明は下記例において実証されているが、そこではエラーバーはＳＥＭを示し、下記略記用いられる：
ＬＡ‐リノレン酸
ＤＭＳＯ‐ジメチルスルホキシド
【実施例】
【０１２１】
製造経路が含まれていない場合、関連の例は（例えば、Chemical Diversity,San Diego,ＣＡ,ＵＳＡまたは他の市販元から）市販されている。
【０１２２】
実施例１
５‐ベンジル‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０１２３】
実施例２
５‐（４‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０１２４】
実施例３
５‐（４‐クロロベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０１２５】
実施例４
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
（ａ）２‐クロロ‐３‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロパン酸メチル
水（１．４ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（０．４７ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸およびアセトン（１４ｍＬ）中３‐トリフルオロメチルアニリン（０．７７ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下したが、該混合液は氷水浴下において事前に冷却しておいた。混合液を０℃において１０分間攪拌した。アクリル酸メチル（３．３７ｍＬ，３７．４ｍｍｏｌ）の添加後、酸化第一銅（４０ｍｇ）を４０℃において該混合液へ少しずつ加えた。混合液を３５℃において２０分間攪拌し、次いで等量の水および酢酸エチル（５０ｍＬ）により２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてクロロホルムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗油状物を精製し、黄色油状物として副題化合物（１．２２ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，７４％）を得た。ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．１（ＭＮａ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４‐７．６（ｍ，４Ｈ）．
【０１２６】
（ｂ）５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
エタノール（５．０ｍＬ）中２‐クロロ‐３‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロパン酸メチル（０．６１ｇ，２．２９ｍｍｏｌ、上記ステップ（ａ）参照）、Ｎ‐（ｐ‐メチルフェニル）チオ尿素（６９８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合液を８時間還流し、次いで濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（３：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いで熱メタノールから再結晶化により粗生成物を精製し、白色固体物として標題化合物（１７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２１％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．２６ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３６５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｎｒ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｎｒ，１Ｈ），６．８０（ｎｒ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，５Ｈ）．
【０１２７】
実施例５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１６７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．０３ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３９３．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．１５（ｄ，６Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．４５‐７．６５（ｍ，５Ｈ）．
【０１２８】
実施例６
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２７１ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．９ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３８５．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２（ｍ，１Ｈ），３．６（大きなＨＤＯシグナル），４．８（ｎｒ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，２Ｈ），７．５‐７．７（ｍ，６Ｈ）．
【０１２９】
実施例７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１３７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．２５ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３８１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８６‐６．９５（ｍ，３Ｈ），７．５０‐７．６３（ｍ，５Ｈ）．
【０１３０】
実施例８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２８９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．４２ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３５１．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１‐３．５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，５Ｈ）．
【０１３１】
実施例９
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１８１ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．５７ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３０１．３（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．１５‐３．４０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｎｒ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）．
【０１３２】
実施例１０
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１４４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．６２ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３１５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１２‐３．４１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）．
【０１３３】
実施例１１
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐（４‐フルオロベンジル）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１７５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３３５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．０（ｄｄ，１Ｈ），３．３（ｎｒ，１Ｈ，ＨＤＯ），４．７（ｄｄ，１Ｈ），６．９‐７．７（ｍ，８Ｈ）．
【０１３４】
実施例１２
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１６６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．５１ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３３１．１（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｎｒ，１Ｈ，ＨＤＯ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
【０１３５】
実施例１３
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物５５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．３０ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３４３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．１８（ｄ，６Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１５‐３．４１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．１‐７．３（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ）．
【０１３６】
実施例１４
５‐〔４‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２４２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．５０ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３６５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０１３７】
実施例１５
５‐（４‐メトキシベンジル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２８２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．４５ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３２７．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）．
【０１３８】
実施例１６
５‐ベンジル‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を下記実施例２６および６５に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０５‐７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）．
【０１３９】
実施例１７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐フルオロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物７８ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１０‐３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．１０‐７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０‐７．７５（ｍ，５Ｈ）．
【０１４０】
実施例１８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐ブロモフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、灰白色粉末として標題化合物８０３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０‐７．６０（ｍ，７Ｈ）．
【０１４１】
実施例１９
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物６７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１５（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０‐７．７０（５Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）．
【０１４２】
実施例２０
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、灰白色粉末として標題化合物６８ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０‐７．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０１４３】
実施例２１
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕ベンゾニトリル
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物４５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．９８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），７．５０‐８．００（ｍ，７Ｈ）．
【０１４４】
実施例２２
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸エチル
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱酢酸エチルから再結晶化させ、白色結晶として標題化合物５６０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７７ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｔ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７‐７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４８‐７．６９（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４５】
実施例２３
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸エチル（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ、実施例２２参照）をジオキサン／水混合液（４：１，５ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合液を６時間還流し、次いで１．０Ｍ水性ＨＣｌにより酸性化した。生じた沈殿物を濾取して、白色固体物として標題化合物９３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ，９９％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．３２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２６‐３．６２（ｍ，２Ｈ），４．８７‐４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９７‐７．０８（ｍ，２Ｈ），７．６１‐８．０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４６】
実施例２４
４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕ベンズアミド
無水ベンゼン（６ｍＬ）中ＮＨ４Ｃｌ（３２４ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃においてヘキサン中トリメチルアルミニウムの２５％溶液（３．０ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴の取除き後、ガス発生が観察されなくなるまで、反応混合液を１．５時間攪拌した。このアルミニウム試薬に、ベンゼン（２ｍＬ）中４‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンアミノ〕安息香酸エチル（３９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ、実施例２３参照）の溶液を室温において加えた。黄色溶液を６０℃において１．５時間攪拌し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を加えた。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０〜５０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体物として標題化合物５６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ，収率１４％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．３２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２０‐３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４４‐３．６６（ｍ，１Ｈ），４．８７‐４．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４‐７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２９‐７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５８‐８．０９（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４７】
実施例２５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｍ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物２２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．１０‐７．６１（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１４８】
実施例２６
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
（ａ）２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
エタノール（５ｍＬ）中２‐ブロモ酢酸エチル（０．２５ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐クロロフェニル）チオ尿素（２．２９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合液を一晩還流した。混合液を濃縮し、ジクロロメタンにより希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し（４４１ｍｇ）、メタノールから再結晶化させ、副題化合物１７８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ，３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ２０７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０１４９】
（ｂ）２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン‐４‐オン
氷ＡｃＯＨ２ｍＬ中２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（０．４８ｍｍｏｌ、上記ステップ（ａ）参照）、ベンズアルデヒド（０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液を２１時間還流した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてトルエン：アセトン３：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、褐色粉末として副題化合物１２０ｍｇ（７８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（ＭＨ＋）．
【０１５０】
（ｃ）２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン‐４‐オン（６１．７ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ、上記ステップ（ｂ）参照）およびピリジン（０．５ｍＬ）の混合液を密閉スクリューキャップ管中７０℃において２時間加熱した。ＬＣ‐ＭＳ測定においては、所望生成物の痕跡はなかった。水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を一晩加熱した。反応を酢酸（２ｍＬ）により停止させ、酢酸エチルにより希釈し、水洗し、真空下において濃縮した。溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物（１２６．４ｍｇ）を精製し、次いで酢酸エチル／石油エーテルを２回用いて不純物を沈殿させ、油状物として標題化合物３０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ，収率４８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．８８ｍｉｎ．（Ｂ）ｔＲ：０．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ４０３．３／４０５．３（ＭＨ＋）．
【０１５１】
実施例２７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（２５０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（１２７μＬ，１．３７ｍｍｏｌ）の混合液を室温において一晩攪拌した。混合液をジクロロメタンにより希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題化合物（９９ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ，３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：０．９８ｍｉｎ（２５６ｎｍ）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，２Ｈ），７．２０‐７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ）．
【０１５２】
実施例２８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、白色粉末として標題化合物２３７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．８２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．６１‐７．１０（ｍ，６Ｈ），７．３０‐７．１０（ｍ，３Ｈ），４．４（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０１５３】
実施例２９
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５４】
実施例３０
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）アミノ〕チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５５】
実施例３１
２‐〔２‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５６】
実施例３２
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５７】
実施例３３
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐〔Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）アミノ〕チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５８】
実施例３４
２‐〔２‐（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１５９】
実施例３５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６０】
実施例３６
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐〔Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）アミノ〕チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６１】
実施例３７
２‐〔２‐（Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルアミノ）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１６２】
実施例３８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、ステップ（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物５０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．４６ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７０‐８．００（ｍ，５Ｈ）．
【０１６３】
実施例３９
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、ステップ（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物４７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３０（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．６０‐７．８５（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０１６４】
実施例４０
５‐（４‐フルオロベンジリデン）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、ステップ（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物３９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３０‐７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５５‐７．８０（ｍ，３Ｈ）．
【０１６５】
実施例４１
５‐（４‐フルオロベンジリデン）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、ステップ（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物４９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３５（ｓ，３Ｈ），７．００（ａｐｐ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．６５‐７．７５（ｍ，３Ｈ）．
【０１６６】
実施例４２
５‐ベンジリデン‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、ステップ（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸（２×）から再結晶化させ、トルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、標題化合物４４２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：７．０３（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）．
【０１６７】
実施例４３
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐ベンジリデンチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、ステップ（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物４３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．４０（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．３７‐７．７５（６Ｈ）．
【０１６８】
実施例４４
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、ステップ（ａ）および（ｂ）に従い製造した。
【０１６９】
実施例４５
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐ベンジリデンチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、ステップ（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、ＡｃＯＨおよびトルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物８３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．４６ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．８（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．０５（ｄ，２Ｈ），７．４０‐７．６０（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ）．
【０１７０】
実施例４６
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５、ステップ（ａ）および（ｂ）に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸から再結晶化させ、標題化合物８３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１１．０３ｍｉｎ．（Ｂ）ｔＲ：０．８２ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ４０１．３／４０３．２（ＭＨ＋）．
【０１７１】
実施例４７
２‐（４‐メチルベンジル）‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７２】
実施例４８
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐ピリジン‐２‐イルメチルチアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７３】
実施例４９
２‐〔２‐（４‐メチルベンジル）‐４‐オキソ‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７４】
実施例５０
２‐（１‐ｐ‐トリルエチル）‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７５】
実施例５１
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（１‐ピリジン‐２‐イルエチル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７６】
実施例５２
２‐〔４‐オキソ‐２‐（１‐ｐ‐トリルエチル）‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７７】
実施例５３
２‐フェニル‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）チアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７８】
実施例５４
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐ピリジン‐２‐イルチアゾール‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１７９】
実施例５５
２‐（４‐オキソ‐２‐フェニル‐４，５‐ジヒドロチアゾール‐５‐イル）‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８０】
実施例５６
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔１‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）エチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８１】
実施例５７
５‐〔１‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８２】
実施例５８
５‐〔１‐メチル‐１‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）エチル〕‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８３】
実施例５９
５‐〔１‐（４‐フルオロフェニル）‐１‐メチルエチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１８４】
実施例６０
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
（ａ）２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐オキソブタン酸エチル
グリオキシル酸エチル（トルエン中５０％，６ｍＬ，２９．３９ｍｍｏｌ）および４‐メトキシアセトフェノン（４４００ｍｇ，２９．３９ｍｍｏｌ）を開放フラスコ中１３５℃において２０時間攪拌した。溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗反応混合物を精製し、濃黄色様油状物として標題化合物を得たが、これは放置すると固化した（４０００ｍｇ，５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｔ，３Ｈ），３．４５（ｄｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．
【０１８５】
（ｂ）２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）ブタン酸エチル
エタノールＨＣｌ（１Ｍ，２０ｍＬ）中２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐オキソブタン酸エチル（５００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ、上記ステップ（ａ）参照）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合液をＨ２ガスによりフラッシングし、Ｈ２ガスにより満たされたバルーンを用いて１ａｔｍにおいて６時間水素添加した。６時間攪拌後、パラジウム触媒を濾去し、溶媒およびＨＣｌを蒸発させ、副題化合物（４７０ｍｇ，１００％）を得たが、これは精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｔ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ）．
【０１８６】
（ｃ）１‐（エトキシカルボニル）‐３‐（４‐メトキシフェニル）プロピル  ４‐メチルベンゼンスルホネート
ピリジン（５ｍＬ）中２‐ヒドロキシ‐４‐（４‐メトキシフェニル）ブタン酸エチル（４７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ、上記ステップ（ｂ）参照）の溶液に塩化トシル（４９７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を室温において少しずつ加えた。反応混合液を一晩攪拌し、トルエンにより希釈し、水（３×）によって洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２０：１を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、赤色様油状物として副題化合物を得た（３２２ｍｇ，４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１．２０（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５‐２．７０（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）．
【０１８７】
（ｄ）５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
１‐（エトキシカルボニル）‐３‐（４‐メトキシフェニル）プロピル  ４‐メチルベンゼンスルホネート（１５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ、上記ステップ（ｃ）参照）、ｐ‐トリルチオ尿素（６７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（３６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨ１．０ｍＬに溶解した。反応混合液を１６時間還流し、真空下において濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。ＥｔＯＡｃにより３回抽出後、合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。熱ＭｅＯＨから再結晶化により更に精製し、ベージュ‐褐色粉末として標題化合物を得た（４２ｍｇ，３１％）。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．８０‐２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０‐２．４０（ｓ，３Ｈ，ｍ，１Ｈと重複），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１５‐４．２５（ｍ，１Ｈ），６．８０‐６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０５‐７．２０（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）．
【０１８８】
実施例６１
５‐（４‐メトキシフェネチル）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例６０に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、灰白色粉末として標題化合物３５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０‐２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９５‐７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）．
【０１８９】
実施例６２
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐フェネチルチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例６０に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物９６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．７５ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３１０．９（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）．
【０１９０】
実施例６３
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔２‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）エチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９１】
実施例６４
５‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９２】
実施例６５
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピル）チアゾリジン‐４‐オン
以下の操作は前記実施例２６において記載されたものと類似する。
（ａ）２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
エタノール（５ｍＬ）中２‐ブロモ酢酸エチル（０．２５ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐（４‐メチルフェニル）チオ尿素（３８１ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合液を一晩還流した。混合液を濃縮し、ジクロロメタンにより希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し（４４１ｍｇ）、メタノールから再結晶化させ、副題化合物１７８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ，３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ２０７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０１９３】
（ｂ）２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピリデン）チアゾリジン‐４‐オン
氷ＡｃＯＨ２ｍＬ中２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ、上記ステップ（ａ）参照）、３‐フェニルプロピオンアルデヒド（７２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液を２１時間還流した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてトルエン：アセトン３：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、褐色粉末として副題化合物１２０ｍｇ（７８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．３０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（ＭＨ＋）．
【０１９４】
（ｃ）２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピル）チアゾリジン‐４‐オン
ピリジン（０．５５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐（３‐フェニルプロピリデン）チアゾリジン‐４‐オン（２２０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ、上記ステップ（ｂ）参照）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，０．７５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を室温においてゆっくり加え、得られた混合液を５時間還流した。混合液を室温に戻し、反応を１Ｍ  ＨＣｌの添加により停止させた。水を加え、混合液をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題化合物２３ｍｇ（１０％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．４（ＭＨ＋）．
【０１９５】
実施例６６
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔３‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）プロピル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９６】
実施例６７
５‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９７】
実施例６８
５‐（３‐フェニルアリリデン）‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
氷ＡｃＯＨ２ｍＬ中２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、シンナミルアルデヒド（１７１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（６６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流したところ、生成物が沈殿した。懸濁液を室温に戻し、ＡｃＯＨ２ｍＬにより希釈し、管へ移し、遠心した。母液を取出し、ＡｃＯＨ４ｍＬを追加し、管を再び遠心した。この洗浄操作をトルエン２×４ｍＬで繰り返した。残渣を真空下において乾燥させ、黄色粉末として標題化合物（１３５ｍｇ，８５％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．４６ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．０（ＭＨ＋）．
【０１９８】
実施例６９
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔（３‐トリフルオロメチルフェニルアミノ）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０１９９】
実施例７０
５‐〔（４‐フルオロフェニルアミノ）メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２００】
実施例７１
５‐〔〔メチル‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）アミノ〕メチル〕‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０１】
実施例７２
５‐〔〔（４‐フルオロフェニル）メチルアミノ〕メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０２】
実施例７３
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐（３‐トリフルオロメチルフェノキシメチル）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０３】
実施例７４
５‐（４‐フルオロフェノキシメチル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０４】
実施例７５
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐（３‐トリフルオロメチルフェニルスルファニルメチル）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０５】
実施例７６
５‐（４‐フルオロフェニルスルファニルメチル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０６】
実施例７７
２‐ｐ‐トリルイミノ‐５‐〔（３‐トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０７】
実施例７８
５‐〔（４‐フルオロベンジルアミノ）メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０８】
実施例７９
５‐〔〔メチル‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）アミノ〕メチル〕‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２０９】
実施例８０
５‐〔〔（４‐フルオロベンジル）メチルアミノ〕メチル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１０】
実施例８１
Ｎ‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐３‐トリフルオロメチルベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１１】
実施例８２
４‐フルオロ‐Ｎ‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕ベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１２】
実施例８３
Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐３‐トリフルオロメチルベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１３】
実施例８４
４‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕ベンズアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１４】
実施例８５
Ｎ‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐２‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１５】
実施例８６
２‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕アセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１６】
実施例８７
１‐（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）‐３‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）尿素
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１７】
実施例８８
１‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕尿素
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１８】
実施例８９
（４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチル）カルバミン酸  ３‐トリフルオロメチルフェニルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２１９】
実施例９０
〔４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチル〕カルバミン酸  ４‐フルオロフェニルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２２０】
実施例９１
（３‐トリフルオロメチルフェニル）カルバミン酸  ４‐オキソ‐２‐ｐ‐トリルイミノチアゾリジン‐５‐イルメチルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２２１】
実施例９２
（４‐フルオロフェニル）カルバミン酸  ４‐オキソ‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐５‐イルメチルエステル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２２２】
実施例９３
５‐（４‐クロロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２２３】
実施例９４
５‐（４‐メトキシベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２２４】
実施例９５
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２２５】
実施例９６
５‐（２‐メチルベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２２６】
実施例９７
５‐（４‐メチルベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２２７】
実施例９８
５‐（２，３‐ジクロロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２２８】
実施例９９
５‐（４‐ブロモベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
【０２２９】
実施例１００
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物９４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：０．７３ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３５２．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｎｒ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５‐７．６（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｎｒ，１Ｈ）．
【０２３０】
実施例１０１
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ベンジルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物３２２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．４５ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３１５．１（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｎｒ，１Ｈ，ＨＤＯ），４．４８‐４．６２（ｍ，３Ｈ），７．０５‐７．３３（ｍ，９Ｈ）．
【０２３１】
実施例１０２
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ベンジルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、熱メタノールから再結晶化させ、標題化合物１３３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：６．０８ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３６５．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．５‐７．６（ｍ，４Ｈ）．
【０２３２】
実施例１０３
２‐〔（ピリジン‐２‐イル）メチルアミノ〕‐５‐（４‐フルオロベンジル）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２３３】
実施例１０４
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例４において記載された操作に従い製造）およびトリエチルアミン（７６μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化ベンゾイル（５０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温において一晩攪拌し、水中ＮａＨＣＯ３の飽和溶液へ注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１％）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、無色油状物として標題化合物３８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，２８％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６‐７．６１（ｍ，７Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２３４】
実施例１０５
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド
標題化合物を実施例１０４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（８３ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物７２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．９２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２‐７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５２‐７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２３５】
実施例１０６
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐メチルベンズアミド
標題化合物を実施例１０４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（３２ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物１０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７３ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：２．５４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３５‐７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５２‐７．７１（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２３６】
実施例１０７
Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐２‐イル〕ピコリンアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２３７】
実施例１０８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル
標題化合物を実施例１０４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（８８ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物７４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７３ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１‐７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７‐７．５８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２３８】
実施例１０９
５‐（４‐フルオロベンジル）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐２‐イルカルバミン酸ピリジン‐２‐イル
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２３９】
実施例１１０
１‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐３‐フェニル尿素
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例４に従い製造）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート（４４μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を３時間加熱還流した。生じた沈殿物を濾取し、トルエンにより洗浄し、真空下において乾燥させ、白色固体物として標題化合物１３７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ，９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．９８‐７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２３‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５６‐７．６８（ｍ，６Ｈ），９．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４０】
実施例１１１
１‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐３‐ｐ‐トリル尿素
標題化合物を実施例１１０に従い製造し、白色固体物として標題化合物１２６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．４４‐７．６６（ｍ，６Ｈ），９．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４１】
実施例１１２
１‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐３‐（４‐クロロフェニル）尿素
標題化合物を実施例１１０に従い製造し、白色固体物として標題化合物１６１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５８‐７．６９（ｍ，６Ｈ），９．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４２】
実施例１１３
１‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４，５‐ジヒドロ‐４‐オキソチアゾール‐２‐イル〕‐３‐（ピリジン‐２‐イル）尿素
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２４３】
実施例１１４
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐トシルイミノチアゾリジン‐４‐オン
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，実施例４に従い製造）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、塩化トシル（７７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温において一晩攪拌し、水中ＮａＨＣＯ３の飽和溶液へ注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１％）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製し、無色油状物として標題化合物５５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，３６％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物３４ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．５３ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．４２‐７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４４】
実施例１１５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐フェニルスルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例１１４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（４９ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．３７ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４４‐７．６７（ｍ，７Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４５】
実施例１１６
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例１１４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（４３ｍｇ，無色油状物）、ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンから再結晶化させ、白色固体物として標題化合物２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：８．７８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１‐７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４６】
実施例１１７
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（２‐ピリジルスルホニルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２４７】
実施例１１８
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（イソプロピルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーおよびプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、灰白色粉末として標題化合物１７０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．０８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．０５（ｄ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５０‐７．６５（ｍ，４Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ）．
【０２４８】
実施例１１９
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（シクロヘキシルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーおよびプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、灰白色粉末として標題化合物１２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．０８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．００‐１．４０（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ），１．６０‐１．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４５‐７．６５（ｍ，４Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）．
【０２４９】
実施例１２０
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（メチルアミノ）チアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として標題化合物２４０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ２８９．２（ＭＨ＋）．
【０２５０】
実施例１２１
２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐５‐メチルチアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから再結晶化させ、標題化合物１４９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：５．５７ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ２２１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．４７（ｄｄ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０２５１】
実施例１２２
２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから再結晶化させ、標題化合物１７８ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：４．６８ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ２０７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）．
【０２５２】
実施例１２３
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐アミノチアゾール‐４（５Ｈ）‐オン
標題化合物を実施例４に従い製造した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタンと水に分配した。固体物を濾取して、標題化合物１．２２ｇを得た。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥および濃縮し、残渣をイソヘキサンにより摩砕して、更に１．０２ｇの標題化合物を得た（総量２．２４ｇ）。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：５．３ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ２７５．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），８．８０（ｂ，２Ｈ）．
【０２５３】
実施例１２４
２‐〔２‐（４‐カルボキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（３‐メトキシフェニル）アセトアミド
【０２５４】
実施例１２５
２‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）アセトアミド
【０２５５】
実施例１２６
２‐〔２‐（４‐エトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）アセトアミド
【０２５６】
実施例１２７
２‐〔２‐（３‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐ブロモフェニル）アセトアミド
【０２５７】
実施例１２８
２‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド
【０２５８】
実施例１２９
２‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）アセトアミド
【０２５９】
実施例１３０
２‐〔２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
【０２６０】
実施例１３１
２‐〔２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド
【０２６１】
実施例１３２
２‐〔２‐（４‐エトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド
【０２６２】
実施例１３３
４‐〔２‐〔２‐（４‐エトキシフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド〕安息香酸エチル
【０２６３】
実施例１３４
２‐〔２‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニルイミノ〕‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕酢酸
【０２６４】
実施例１３５
Ｎ‐（２，４‐ジメチルフェニル）‐２‐〔４‐オキソ‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２６５】
実施例１３６
Ｎ‐（２，４‐ジメチキシフェニル）‐２‐〔４‐オキソ‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２６６】
実施例１３７
２‐〔４‐オキソ‐２‐（４‐スルホニルアミドフェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
【０２６７】
実施例１３８
Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐〔４‐オキソ‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２６８】
実施例１３９
２‐〔２‐（ｍ‐トリルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２‐クロロフェニル）アセトアミド
【０２６９】
実施例１４０
２‐〔２‐（２，５‐ジメチルフェニルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２，４‐ジクロロフェニル）アセトアミド
【０２７０】
実施例１４１
２‐〔４‐オキソ‐３‐フェニル‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
【０２７１】
実施例１４２
２‐〔２‐（シクロヘキシルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド
【０２７２】
実施例１４３
２‐〔２‐（メチルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２，４‐ジメチルフェニル）アセトアミド
【０２７３】
実施例１４４
Ｎ‐エチル‐２‐〔２‐（メチルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕アセトアミド
【０２７４】
実施例１４５
２‐〔２‐（アリルイミノ）‐４‐オキソチアゾリジン‐５‐イル〕‐Ｎ‐（２‐ニトロフェニル）アセトアミド
【０２７５】
実施例１４６
１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
（ａ）２‐クロロメタンスルホンアミド
アンモニアガスをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中クロロメタンスルホニルクロリド（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において吹き込んだ。反応混合液を環境温度において２時間攪拌した。沈殿物（塩化アンモニウム）を濾去し、ＥｔＯＡｃ（３×）により洗浄した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、白色固体物として粗副題化合物２．９６ｇ（６７％）を得た。該化合物は更に精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：５．７４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ）．
【０２７６】
（ｂ）１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
ＮａＯＨの水溶液（１８Ｍ，１．３８ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を５０℃においてアセトン（１４ｍＬ）中粗２‐クロロメタンスルホンアミド（２．９６ｇ，〜２３ｍｍｏｌ）および４‐メチルフェニルイソチオシアネート（３．７５ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間かけて加えた。得られた混合液を環境温度において一晩攪拌した。反応混合液を塩酸（１Ｍ）により酸性化し、有機溶媒を真空下において蒸発させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ４：１〜２：１）により精製し、白色固体物として標題化合物３．４６ｇ（６３％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：７．７０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．０（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．２８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）．
【０２７７】
実施例１４７
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕（ヒドロキシ）メチル〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
ＬＤＡ（１．８Ｍ，２．１ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃において無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間かけて加えた。反応混合液を１時間以内に室温へ戻し、ＲＴにおいて更に３時間攪拌した。反応混合液を０℃に再冷却後、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中３‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４２０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応温度をゆっくり室温に戻し、得られた混合液を一晩放置した。塩酸およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、溶媒を真空下において除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ１００：０〜２：１）により精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として標題化合物３６４ｍｇ（７０％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．０２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（１：１ジアステレオマー混合物）：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０２７８】
実施例１４８
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジリデン〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
無水トリフルオロ酢酸（１３６μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃においてＤＣＭ（２．５ｍＬ）中実施例１４７の化合物（３７０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３７０μＬ，２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を環境温度において３時間攪拌した。塩酸（１Ｍ）およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥および濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜２：１）により精製し、淡白色固体物として標題化合物２９３ｍｇ（８４％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５７ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３３（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０２７９】
実施例１４９
〔１，１‐ジオキソ‐５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２８０】
実施例１５０
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔４‐（フルオロ）フェニル〕（ヒドロキシ）メチル〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
標題化合物を実施例１４６および１４７において記載された操作に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として標題化合物３１２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．１０ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（１：１ジアステレオマー混合物）：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：５．０９（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３８‐７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ）．
【０２８１】
実施例１５１
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔４‐（フルオロ）ベンジリデン〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐トリルアミン
標題化合物を実施例１４６〜１４８において記載された操作に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡白色固体物として標題化合物１７６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．１４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
【０２８２】
実施例１５２
〔１，１‐ジオキソ‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕（ヒドロキシ）メチル〕‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐４‐クロロフェニルアミン
標題化合物を実施例１４６および１４７において記載された操作に従い製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの１：１混合物として標題化合物０．５ｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：９．５４ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（１：１ジアステレオマー混合物）：δ（ＣＤ３ＣＮ‐ｄ３）：５．２８（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０２８３】
実施例１５３
〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕ピリジン‐２‐イルアミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２８４】
実施例１５４
２‐（１，１‐ジオキソ‐３‐ｐ‐トリルイミノ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐５‐イル）‐Ｎ‐ｐ‐トリルアセトアミド
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２８５】
実施例１５５
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐メチル‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２８６】
実施例１５６
Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４‐メチルチアゾール‐２‐イル〕ピリジン‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２８７】
実施例１５７
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２８８】
実施例１５８
Ｎ‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐４‐（トリフルオロメチル）チアゾール‐２‐イル〕ピリジン‐２‐アミン
標題化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２８９】
実施例１５９
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸から再結晶化させ、標題化合物１３９ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ  ｔＲ：１．６ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３１９．２／３２１．２（ＭＨ＋）．主互変異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３８（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）（合計１０Ｈ）．副互変異性体（約２０％ vs.主）：２．４７（ｓ，０．６４Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，０．２０Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ，０．２０Ｈ），７．２４（ｓ，０．２９Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，０．４６Ｈ），７．６６（ｓ，０．１８Ｈ）（合計１．９７Ｈ）．
【０２９０】
実施例１６０
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルフラン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン（６６．５ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ、実施例１６０参照）および水素化ホウ素ナトリウム（２６．５ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）の混合液を密閉スクリューキャップ管中７０℃において一晩加熱した。反応をメタノール（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）により停止させ、酢酸エチルによって希釈し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮し、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、標題化合物５２ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．５ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３２１．３／３２３．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｂ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４１，３．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３７，３．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４６，１０．４３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０２９１】
実施例１６１
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン
標題化合物を実施例２６および６５に従い製造した。反応混合液から沈殿した生成物を濾取し、酢酸から再結晶化させ、標題化合物１０６ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：２．０５ｍｉｎ．３３５．８５（ＭＨ＋）．
【０２９２】
実施例１６２
２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチル〕チアゾリジン‐４‐オン
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中２‐（４‐クロロフェニルイミノ）‐５‐〔（５‐メチルチオフェン‐２‐イル）メチレン〕チアゾリジン‐４‐オン（３３ｍｇ，０．０９８５ｍｍｏｌ、実施例６１参照）および水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）の混合液を一晩還流した。反応を酢酸（２ｍＬ）により停止させ、酢酸エチルによって希釈し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮し、溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色固体物として標題化合物２０ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ｂ）ｔＲ：１．７７ｍｉｎ．ｍ／ｚ  ３３７（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ）互変異性体，７．２０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）．
【０２９３】
実施例１６３
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）オキサゾリジン‐４‐オン
９５％ＥｔＯＨ５．０ｍＬ中２‐クロロ‐３‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロパン酸エチル（６１０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、ｐ‐メチルフェニル尿素（３３７ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２１２ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を７２時間還流し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮し、溶離液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ２：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。次いでＭｅＯＨから再結晶化し、白色粉末として標題化合物４９３ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．４２ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．１（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２５‐４．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ）．
【０２９４】
実施例１６４
〔５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐（４‐クロロ）フェニル‐２‐アミン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６Ｍ，１．０６ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃において無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐ｐ‐クロロフェニルアミン（３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合液をこの温度において１時間攪拌してから、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中３‐トリフルオロベンジルブロミド（７５μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。温度を−７８℃において５時間保ち、反応を塩酸およびＥｔＯＡｃの添加により停止させた。水相をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ １００：０〜２：１）により精製して、標題化合物１５ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．８９ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．２（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：３．２（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），５．５（ｄｄ，１Ｈ），７．４‐７．５（ｍ，２Ｈ），７．６‐７．７（ｍ，４Ｈ），７．７‐７．８（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）．
【０２９５】
実施例１６５
〔５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１，１‐ジオキソ‐１λ６‐〔１．４．２〕ジチアゾリジン‐３‐イリデン〕‐２‐ベンズアミド
上記化合物をここで記載された操作に従い製造する。
【０２９６】
実施例１６６
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２‐アミン
（ａ）３‐クロロ‐４‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン‐２‐オン
水（０．９ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（０．３１ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴冷却下において濃塩酸（１．０ｍＬ）およびアセトン（９．０ｍＬ）中３‐トリフルオロメチルアニリン（０．５０ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。混合液を０℃において２０分間攪拌した。メチルビニルケトン（２．００ｍＬ，２４．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（２６ｍｇ）の添加後、混合液を４０℃において４０分間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、真空下において濃縮し、褐色油状物を得た。溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０〜５％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色油状物として標題化合物６０５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２‐７．５７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【０２９７】
（ｂ）５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２‐アミン
３‐クロロ‐４‐〔３‐（トリフルオロメチル）フェニル〕ブタン‐２‐オン（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ、上記ステップ（ａ）参照）、４‐クロロフェニルチオ尿素（１４９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（７２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁した。反応混合液を７２時間還流し、溶媒を蒸発させた。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水により抽出した。水相をＥｔＯＡｃにより洗浄し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、および熱メタノールから再結晶化により粗生成物を精製し、白色結晶として標題化合物１５７ｍｇを得た。ＬＣ‐ＭＳ（Ａ）ｔＲ：１０．６８ｍｉｎ．ＥＳ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ：δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．１９（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），７．２９‐７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５０‐７．６１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２９８】
生物試験
試験Ａ
細胞増殖アッセイ
試薬
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ‐ＭＥＭ）＋１０００ｍｇ／Ｌ  グルコース＋GlutaＭＡＸ １＋ピルビン酸（Gibco＃21885-025）
Ｖ／Ｖウシ胎仔血清（Gibco 10500-064）
ＰＥＳＴ（１００Ｕ／ｍＬペニシリン，１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン，Gibco 15140-122）
CyStain ＰＩ absolute Ｔ Kit（Partec #05-5023）
リノレン酸９９％，Ｌ２３７６，Sigma Aldrich
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
【０２９９】
装置
ＣＸＰソフトウェアを有するCytomics ＦＣ５００フローサイトメーター（Beckman Coulter）
【０３００】
ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞
１０％Ｖ／Ｖウシ胎仔血清およびＰＥＳＴ（１００Ｕ／ｍＬペニシリン，１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）を加えた増殖培地Ｄ‐ＭＥＭ＋１０００ｍｇ／Ｌ グルコース＋GlutaＭＡＸ １＋ピルビン酸によりＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞を培養した。細胞を６枚のウェルプレートに増殖培地中３００，０００細胞／ウェルの密度により接種した。２４時間後、培地を無血清Ｄ‐ＭＥＭ培地と入れ替えた。
【０３０１】
リノレン酸をＤＭＳＯにより１００ｍＭの濃度に希釈し、最終濃度が１００μＭとなるように培地へ加えた。
【０３０２】
化合物をＤＭＳＯにより１０ｍＭ（実施例９５および６の化合物（各々化合物Ｘおよび化合物Ｙ））および４０ｍＭ（実施例４の化合物（化合物Ｚ））の濃度に溶解させ、最終濃度が各々１０μＭ（ＸおよびＹ）および４０μＭ（Ｚ）となるように培地へ加えた。
【０３０３】
無血清培地ＤＭＥＭ中において２４時間後、リノレン酸（１０μＭの最終濃度）と活性についてスクリーニングされる化合物とを、最終濃度が各々１０μＭ（化合物ＸおよびＹ）および４０μＭ（化合物Ｚ）となるように加えた。最終ＤＭＳＯ濃度を全ウェルにおいて０．２％に保った。２４時間の刺激後、細胞を収集し、製造業者推奨のCyStain ＰＩ absolute Ｔ Kitを用いてヨウ化プロピジウム染色した。次いでＣＸＰソフトウェアを有するCytomics ＦＣ５００フローサイトメーター（Beckman Coulter）を用いて細胞周期分布について細胞を分析した。細胞を指示濃度において２４時間にわたりリノレン酸（ＬＡ）および化合物Ｘ、Ｙ、およびＺと共にまたはそれ無しにインキュベートした。未処理の試料からのＳ期の細胞を各実験において１００％と定めた。
【０３０４】
結果
記載された方法は、遊離脂肪酸刺激に対する拮抗剤を検出するために必要な感度を呈することが示された。細胞増殖の定量に際してＤＮＡ合成の測定によれば、いくつか他のアッセイに固有のエラーを最少に抑えられる。
【０３０５】
ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞のＦＦＡ刺激が図１ａおよび１ｂにおいて示されるような増殖の増加に至り、細胞周期のＳ期における細胞の割合はヨウ化プロピジウム取込みにより測定したところ、ａよりもｂにおいて増加していることが観察された。ＦＦＡのこの刺激効果は１０：１モル比で化合物Ｘにより減弱化された（図１ｃ）。しかしながら、この化合物はＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１細胞の基礎増殖でいかなる検出可能な効果も示さなかった（図１ｄ）。これらの結果は、化合物Ｘが遊離脂肪酸刺激細胞増殖に拮抗しうることを示す。
【０３０６】
記載された実験が４回繰返され、結果が図２Ａにおいて要約されている。化合物ＺおよびＹも、図２Ｂおよび２Ｃにおいて各々示されるように、遊離脂肪酸刺激細胞増殖に拮抗することができた.
【０３０７】
このように、関連化合物はヒト乳癌細胞系においてＦＦＡ誘導細胞増殖を減弱化させている。このような増殖を阻害しうる化合物Ｘ、Ｙ、およびＺの能力は、次のような拮抗活性率として表示される：
化合物Ｘ‐１０μＭの濃度において７０％
化合物Ｙ‐１０μＭの濃度において１００％
化合物Ｚ‐１０μＭの濃度において５０％
【０３０８】
類似の実験が前記実施例の化合物に関して行なわれ、そこでも１０μＭの濃度において少なくとも２０％の拮抗活性率を示すことがわかった。
【０３０９】
試験Ｂ
糖尿病Ｏｂ／Ｏｂマウスにおけるインスリン測定研究
試薬
製造業者推奨の超高感度ラットインスリンＥＬＩＳＡキット（Crystal Chen inc.）
４時間絶食８〜９週齢Ｏｂ／Ｏｂマウス（Taconic）において血清インスリン測定を行なった。平均ｓ‐インスリンが両群間において等しくなるように、マウスをビヒクルコントロール群（ＶＣ）または化合物Ｚ処理群に分けた。１ｍｇ／ｋｇ体重のＰＢＳ／１％ｖ／ｖＤＭＳＯ中化合物ＺおよびＶＣ群を２週間にわたり１日１回腹腔内注射した後で、４時間絶食血清インスリンレベルを前記のように測定した。
【０３１０】
結果
化合物Ｚは、Ｏｂ／Ｏｂマウスにおいて高インスリン血症を弱めた（図３参照）。Ｏｂ／Ｏｂマウスにおいて観察された高インスリン血症は、肥満および脂質代謝異常(perturbed)の結果である、と通常考えられている。前記試験Ａにおいて得られた結果との関係から、役割上シグナリング分子として脂質に干渉していると、Ｏｂ／Ｏｂマウスにおける試験化合物の活性を我々は解釈している。
【０３１１】
試験Ｃ
糖尿病ＦＲＩＤマウスにおけるグルコース測定および腹腔内ブドウ糖負荷試験研究
試薬および方法
ＦＲＩＤマウス（Hart et al,Nature,408,864(2000)）
Research Diets ＃Ｄ１２３０９
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
【０３１２】
雄性ＦＲＩＤマウス１４匹を１２時間絶食期間後に空腹時血中グルコース測定および腹腔内グルコース負荷試験（ＩＰＧＴＴ）により分析した。
【０３１３】
マウスを各マウス７匹の同等な２群に分けた。実験の１日目、全マウスに高脂肪食（Research Diets ＃Ｄ１２３０９）を与え、実施例９５の化合物（化合物Ｘ）（１ｍｇ／ｋｇ体重）またはビヒクルコントロール（ＶＣ）を含有した製剤により７連続日にわたり１日１回腹腔内注射した。８日目、１２時間絶食期間後に、マウスを空腹時血中グルコース測定およびＩＰＧＴＴにより分析した。
【０３１４】
化合物製剤
試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）により０．２ｍｇ／ｍＬに希釈した。この溶液を０．９％の最終ＤＭＳＯ濃度にした。０．９％ＤＭＳＯを含有したＰＢＳをビヒクルコントロールとして用いた。
【０３１５】
グルコース測定／ＩＰＧＴＴ
マウスを１２時間絶食させ、血中グルコースについて分析し、次いで２ｇグルコース／ｋｇ体重の腹腔内注射と注射後３０、６０、および１２０分目における繰り返し血中グルコース分析を行った。尾穿刺によって採血し、採取した血液小滴をAscesia Elit ＸＬ（Bayer Diagnostic）手持式グルコメーターによって分析することにより、血中グルコース濃度を調べた。
【０３１６】
結果
ＦＲＩＤマウスモデルは非常に速い発症を示し、高脂肪食（ＨＦＤ）に応答して明らかな糖尿病に至る。試験化合物はＨＦＤ誘導糖尿病を一部抑制した。
【図面の簡単な説明】
【０３１７】
【図１】図１ａ〜１ｅは、フローサイトメーターを用いた細胞周期分析の代表例を示す。細胞はリノレン酸および下記実施例９５の化合物（化合物Ｘ）と共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。ヒストグラムは、ＰＩ染色（ＦＬ３）の強度による、細胞周期における蓄積事象とそれらの分布を表す。（ａ）未処理、（ｂ）ＬＡ１００μＭ、（ｃ）ＬＡ１００μＭ＋化合物Ｘ１０μＭ、（ｄ）化合物Ｘ１０μＭ、（ｅ）ＤＭＳＯ  ０．２％
【図２Ａ】図２Ａは、ある化合物がＦＦＡ拮抗剤として特定および確認される、ヒストグラム表記の四つの実験を示す。細胞は指示濃度においてリノレン酸および化合物Ｘと共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。未処理の試料からのＳ期の細胞が各実験において１００％と定められた。
【図２Ｂ】図２Ｂは、化合物がＦＦＡ拮抗剤として特定および確認される、ヒストグラムを示す。細胞は指示濃度においてリノレン酸および下記実施例４および６の化合物（各々化合物Ｚおよび化合物Ｙ）と共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。未処理の試料からのＳ期の細胞が各実験において１００％と定められた（ｎ＝２）。
【図２Ｃ】図２Ｃは、化合物がＦＦＡ拮抗剤として特定および確認される、ヒストグラムを示す。細胞は、指示濃度においてリノレン酸および下記実施例４および６の化合物（各々化合物Ｚおよび化合物Ｙ）と共にまたは無しで２４時間インキュベートされた。未処理の試料からのＳ期の細胞が各実験において１００％と定められた（ｎ＝２）。
【図３】図３は、１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｚまたはビヒクルコントロールにより各々２週間にわたる１日１回腹腔内注射後における、４時間絶食Ｏｂ／Ｏｂマウスの血清インスリンレベルを示したヒストグラムである。ｎ＝９（ＶＣ）１０（化合物Ｚ）
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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