(57)【要約】  本発明による式（Ｉ）に示す新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、Ｑが結合、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５又は酸素であり、ＸがＣＨ又は窒素であり、Ｙが結合、ＣＨ２、酸素又はＮＲ６であり、ＺがＣＨ又は窒素であり、Ｒ１及びＲ２が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキルであり、Ｒ１１及びＲ１２が独立して水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が明細書にさらに定義する通りのものである。2009531393.tif 000116
2009531393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2009531393.tif 000106
の化合物であって、
Ｑは、結合、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５又は酸素であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｙは、結合、ＣＨ２、酸素又はＮＲ６であり、
Ｚは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はベンジルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキルである、化合物及びその医薬的に許容な塩であり、
Ｘが窒素である場合、Ｙは、酸素又はＮＲ６ではなく、
下記の化合物：
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；及び
（Ｅ）−３−｛３−フルオロ−４−［（Ｅ）−３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド。
を除いたものであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
ひとつ以上の前記アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル又はＣＦ３であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ２のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル又はベンジルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記式（Ｉａ）
【化２】
2009531393.tif 000107
を有する化合物であって、
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４又はＮＲ５であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル又はＣ１〜Ｃ４のハロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４又はＮＲ５であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、フッ素、塩素又はＣＦ３であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは、ＮＲ５であり、
Ｘは、窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、フッ素、塩素又はＣＦ３であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；及び
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
から選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
下記式（Ｉｂ）
【化３】
2009531393.tif 000108
を有する化合物であって、
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４又はＮＲ５であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル又はＣ１〜Ｃ４のハロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであって、
下記の化合物
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
を除いたものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記式（Ｉｂ）において下記式
【化４】
2009531393.tif 000109
で示す置換基は、３−オキソ−プロペニル残基に対してオルト又はパラの位置に存在し、
Ｑは、ＣＨ２又はＮＲ５であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、フッ素、塩素又はＣＦ３であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジンカルボン酸エチルエステル；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；及び
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式（Ｉｃ）
【化５】
2009531393.tif 000110
を有する化合物であって、
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５又は酸素であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｙは、結合、ＣＨ２、酸素又はＮＲ６であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル又はＣ１〜Ｃ４のハロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであって、
Ｘが窒素である場合、Ｙは、酸素又はＮＲ６ではないことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑは、ＣＨ２、ＮＲ５又は酸素であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｙは、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、フッ素、塩素又はＣＦ３であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；及び
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を得る方法であって、
下記式（ＩＩ）
【化６】
2009531393.tif 000111
の化合物であってＱ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びＲ１２が式（Ｉ）で定義したものと同様の意味を有するものを、保護されたヒドロキシアミンで処理し、その後ヒドロキシアミンの脱保護ステップを有することを特徴とする方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物は、下記式（Ｖ）
【化７】
2009531393.tif 000112
の化合物、又は下記式（ＸＩ）
【化８】
2009531393.tif 000113
の化合物から取得され、
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２及びＺが式（Ｉ）で示したものと同様の意味を有し、
Ｗ１がＮＨであり、
Ｗ２がＣＯであり、
Ｗ１又はＷ２を式（Ｉ）で定義したＱに変換し得る試薬で処理されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＶ）
【化９】
2009531393.tif 000114
の化合物を、下記式（ＩＩＩ）
【化１０】
2009531393.tif 000115
の化合物と反応して得られ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２及びＺは、式（Ｉ）で示したものと同様の意味を有することを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
治療に用いるための、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物。
【請求項１８】
医薬的に許容な賦形剤と組み合わせた、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）のひとつ以上の化合物を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤、カプセル、丸薬、経口調製物、粉末、顆粒調製物、注入可能若しくは不溶融性溶液又は懸濁液、座薬、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシール、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、溶液、油状物、ローション、メンブレン又は薬用パッチの形態であることを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾病を予防及び／又は処置するための医薬の調製への、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）のひとつ以上の化合物の使用。
【請求項２１】
前記疾病は、癌であることを特徴とする請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する化合物（ＨＤＡＣｓ）、及びヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連する病態の処置、特に癌を処置するための化合物を使用する方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ末端のヒストンテイルにおける複数のリジン残基のε−アミノ基の可逆的なアセチル化は、染色体のコンフォメーションの重要な改変を媒介する。これらの改変は、ＤＮＡにおける転写因子の接近に影響を及ぼし、遺伝子発現を制御する（非特許文献１）。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化の工程には、２つの酵素クラスが関与しており、そのひとつは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）であり、これは、転写の共活性化因子として作用することにより、ヒストンのアセチル化を触媒し、いまひとつは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）である。
【０００３】
Ｓｉｎ３、ＳＭＲＴ及びＮ−ＣｏＲなどの転写リプレッサーや共リプレッサーにより誘導されるプロモーター領域への動員（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）の後、ヒストンデアセチラーゼは、過剰にアセチル化されたヒストンの形成を誘導し、究極的には、転写の静止へと導く（非特許文献２）。癌遺伝子蛋白質によるヒストンデアセチラーゼの異常な動員、又はヒストンアセチルトランスフェラーゼの活性とヒストンデアセチラーゼの活性との間の平衡の崩壊は、下記の一連の病態に関与する。
【０００４】
１．初期の癌（非特許文献３〜７）
【０００５】
２．非腫瘍性疾病
神経系：ハンチントン病（非特許文献８及び９）
三塩基反復配列の伸張（非特許文献１０及び１１）
神経変性疾患（非特許文献１２）
虚血（非特許文献１３）
酸化ストレス（非特許文献１４）
神経系の炎症反応（非特許文献１５）
てんかん（非特許文献１６及び１７）
蛋白凝集により発生する疾病（非特許文献１８）
【０００６】
精神病：二極性疾患（非特許文献１９）
認知障害（特許文献１）
精神疾患（非特許文献２０）
脆弱性Ｘ症候群（非特許文献２１及び２２）
【０００７】
感染症：ＨＩＶ（非特許文献２３〜２６）、マラリア、リーシュマニア症、原虫、菌類、植物毒素、ウィルス及び寄生虫による感染
【０００８】
免疫系：自己免疫疾患（非特許文献２７）、宿主に対する慢性免疫反応（非特許文献２８）
【０００９】
心臓：肥大及び心臓代償不全（非特許文献２９〜３１）
【００１０】
筋肉組織：線維性皮膚疾患（非特許文献３２）、線維症（非特許文献３３）、脊髄性及び延髄性筋萎縮（非特許文献３４）
【００１１】
その他：関節炎（非特許文献３５）、脂質異常症（特許文献２）、腎疾患（非特許文献３６）、乾癬（非特許文献３７）、胃腸疾患（非特許文献３８）、ベータ・サラセミア（非特許文献３９）、呼吸器疾患（非特許文献４０）、ルービンシュタイン・タイビ症候群（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ−Ｔａｙｂｉ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（非特許文献４１）
【００１２】
複数のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が知られており、これには、天然産物（例えば、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トラポキシン（ＴＰＸ）、デプシペプタイドＦＫ−２２８）、短鎖脂肪酸（ブチル酸ナトリウム、フェニルブチレート及びバルプロ酸）、ヒドロキサム酸（例えば、スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、ピロキサミド、スクリプタイド、オキサムフラチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、ヒドロキサム酸を含有する環状ペプチド（ＣＨＡＰｓ）、及びベンザミド（例えば、ＭＳ−２７５）が挙げられる。これらの全ては、動物モデルとともに、培養下の形質転換した種々の細胞において、成長停止、分化及びアポトーシスを強く誘導する（非特許文献４２）。フェニルブチル酸ナトリウム（単独又は組合せ）、デプシペプタイド、ＳＡＨＡ、プロキサミド、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４及びＭＳ−２７５などの複数のＨＤＡＣ阻害剤は、種々の腫瘍疾患の処置のための臨床試験において評価されてきた（非特許文献４３）。しかしながら、これらの臨床的な利点は、毒性の問題（ＴＳＡ、ＣＨＡＰｓ、ＭＳ−２７５）、低い安定性（ＴＳＡ）、低い溶解性（ＴＳＡ）、低い有効性及び選択性の欠如（ブチル酸及びその類似物）により、制限される（非特許文献４４）。
【００１３】
これらの不利益を克服するため、上記の化合物の構造に基づいて、複数の誘導体が合成されてきており、特定の筆者により仮説立てされた複数の分子的な部分構造が、活性及び細胞構造の透過性に有用である（非特許文献４５〜４８）。
【００１４】
特許文献３は、下記の一般式のＨＤＡＣ阻害剤について述べる。
【００１５】
【化１１】
2009531393.tif 000003
【００１６】
ここで、ｍ、ｐ１及びｐ２は、０又は１であり、Ｒ１及びＲ２は、その他の基のうち、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルアリール又はＣ１〜Ｃ１０のアルキルヘテロアリールである。
【００１７】
特許文献４は、下記の一般式のヒストンデアセチラーゼ阻害剤について述べる。
【００１８】
【化１２】
2009531393.tif 000004
【００１９】
ここで、Ｒ１は、窒素を有する任意に置換された複素環であり、Ｒ２は、ヒドロキシアミンであり、Ｒ３は、他の置換基のうち、水素であり、Ｌ１は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−基であって、ｎが０〜６のものであり、Ｌ２は、アルキレン鎖である。
【００２０】
特許文献５は、下記の一般式のＨＤＡＣ阻害剤について述べる。
【００２１】
【化１３】
2009531393.tif 000005
【００２２】
ここで、Ａは、任意に置換された複素環であり、ｍ及びｎは、０〜４であり、Ｘは、下記の置換基であってもよい。
【００２３】
【化１４】
2009531393.tif 000006
【００２４】
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル鎖である。
【００２５】
特許文献６は、下記一般式のＮ−ヒドロキシプロペンアミドについて述べる。
【００２６】
【化１５】
2009531393.tif 000007
【００２７】
ここで、Ｒ１は、他の基のうち、フェニル、アリールオキシフェニルであり、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキレン鎖、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ここで、ｍは、０〜４の数である）又は−ＣＯ−であり、ｎは、０又は１であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、又はアリールアルキルであり、Ｍは、他の基のうち、水素である。
【００２８】
非特許文献４９〜５５において、Ｍａｉらは、選択的なヒストンデアセチラーゼ阻害剤として、一連のピロリルヒドロキシアミドについて述べている。
【００２９】
また、ＨＤＡＣ阻害剤は、特許文献７にも述べられている。
【特許文献１】Ｌｅｖｅｎｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．、米国特許出願公開第２００６／００１８９２１号明細書
【特許文献２】Ｃｒｅｓｔａｎｉ，Ｍ．ら、国際公開第０５／１０５０６６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０６／０２０００４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０６３１６９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０８７０６６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９５／１３２６４号パンフレット
【特許文献７】国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５４９４９号
【非特許文献１】Ｄａｖｉｅ，Ｊ．Ｒ．著、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．、１９９８年、８巻、ｐ．１７３−１７８
【非特許文献２】Ｗｕ，Ｊ．ら著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、２０００年、２５巻、ｐ．６１９−６２３
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【非特許文献４】Ｋａｓｔｎｅｒ，Ｐ．ら著、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、２０巻、ｐ．７１８６−７２０３
【非特許文献５】Ｐａｎｄｏｌｆｉ，Ｐ．ら著、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、２０巻、ｐ．３１１６−３１２７
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【非特許文献１１】Ｈｕｇｈｅｓ，Ｒ．Ｅ．著、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、２００２年、１２巻、ｐ．Ｒ１４１−１４３
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【非特許文献１４】Ｒｙｕ，Ｈ．ら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００３年、１００巻、ｐ．４２８１−４２８６
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【非特許文献１６】Ｅｙａｌ，Ｓ．ら著、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、２００４年、４５巻、ｐ．７３７−７４４
【非特許文献１７】Ｈｕａｎｇ，Ｙ．ら著、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２年、２２巻、ｐ．８４２２−８４２８
【非特許文献１８】Ｃｏｒｃｏｒａｎ，Ｌ．Ｊ．ら著、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、２００４年、１４巻、ｐ．４８８−４９２
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【非特許文献２１】Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｓ．Ｐ．ら著、ＢＭＣ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２００３年、４巻、ｐ．３
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【非特許文献２３】Ａｄａｍ，Ｅ．ら著、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２００３年、２３巻、ｐ．６２００−６２０９
【非特許文献２４】Ｖａｎ  Ｌｉｎｔ，Ｃ．ら著、Ｅｍｂｏ  Ｊ．、１９９６年、１５巻、ｐ．１１１２−１１２０
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【非特許文献４２】Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ら著、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２００１年、１３巻、ｐ．４７７−４８３
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【非特許文献４４】Ｖｉｇｕｓｈｉｎ，Ｄ．ら著、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ、２００２年、１３巻、ｐ．１−１３
【非特許文献４５】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．著、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００４年、１４巻、ｐ．７９１−８０４
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【非特許文献５０】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻、ｐ．１７７８−１７８４
【非特許文献５１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、４６巻、ｐ．５１２−５２４
【非特許文献５２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、４６巻、ｐ．４８２６−４８２９
【非特許文献５３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、４７巻、ｐ．１０９８−１１０９
【非特許文献５４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、４７巻、ｐ．１３５１−１３５９
【非特許文献５５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、ｐ．３３４４−３３５３
【非特許文献５６】Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．編、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、１９８５年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社
【非特許文献５７】Ｌａｒｈｅｄ，Ｍ．；及びＨａｌｌｂｅｒｇ，Ａ．著”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．編；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年
【非特許文献５８】Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．著、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、１９９１年
【非特許文献５９】Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．著、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４年
【非特許文献６０】”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｃｉｎｓ、２０００年
【非特許文献６１】Ｒｏｎｚｏｎｉ，Ｓ．ら著、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ．、２００５年、６６巻、ｐ．５２−６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
複数の研究者らは、ヒストンデアセチラーゼの全てに対して広い作用範囲を有する新規の阻害剤又は特定のＨＤＡＣサブクラスに対してより高い活性を有する阻害剤の同定に照準を絞って現在本技術分野において研究を続行している。
【００３１】
また、第一のＨＤＡＣ阻害剤の臨床又は前臨床データ、及び種々の病態に対するＨＤＡＣ阻害剤のより高い治療的潜在力に基づいて、向上された医薬的及び化学的−物理的特性を有する新規の阻害剤に関する必要性がかなり高い。
【００３２】
特に、増加した阻害効力及び代謝安定性に寄与した化合物は、公知の阻害剤と比較したより高い活性及びより長い持続時間を有する極めて有用な治療剤であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
ＨＤＡＣの阻害活性及び好ましい医薬特性に寄与した、新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を同定した。この阻害剤は、下記の一般式（Ｉ）を有する。
【００３４】
【化１６】
2009531393.tif 000008
【００３５】
ここで、
Ｑは、結合、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５又は酸素であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｙは、結合、ＣＨ２、酸素又はＮＲ６であり、
Ｚは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はベンジルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、
及びこの式の医薬的に許容な塩であって、
Ｘが窒素である場合、Ｙは、酸素又はＮＲ６ではなく、
下記の化合物を除いたものである。
【００３６】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−｛３−フルオロ−４−［（Ｅ）−３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
下記の（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）とともに上記の式（Ｉ）において、下記の一般的定義を適用する。
【００３８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０におけるフェニル又はベンジルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ又はＣ１〜Ｃ６のハロアルコキシから選択されたひとつ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００３９】
「医薬的に許容な塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸）、又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸又はメタンスルフォン酸）で塩化して得た塩を有する。
【００４０】
全ての「アルキル」鎖及びアルキル含有鎖（例えば、ハロアルキル）は、直鎖でも分岐鎖であってもよい。
【００４１】
「ハロゲン」は、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素であり、特に、フッ素又は塩素である。
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル」は、好ましくは直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２のアルキルである。
【００４３】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ」は、好ましくは、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のアルコキシであり、より好ましくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシである。
【００４４】
「Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ」は、好ましくは、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のハロアルコキシであり、より好ましくはＣ１〜Ｃ２のハロアルコキシである。
【００４５】
「Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル」は、好ましくは、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ４のハロアルキルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２のハロアルキルであり、特にＣＦ３である。
【００４６】
本発明は、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の可能な全ての異性体、及びその混合物、並びに式（Ｉ）の化合物の代謝前駆体を包含する。用語「代謝前駆体」は、関連する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）とは異なる構造を有する化合物であって、患者に投与された後、直接又は間接的に上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物に変換されるものを意味する。代謝前駆体を選択する方法及びその関連する調製法は、例えば、非特許文献５６のＢｕｎｄｇａａｒｄによる書籍に記載されている。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）の全ての化合物は、有用なＨＤＡＣ阻害活性を示す。
【００４８】
さらに、一般式（Ｉ）の範囲内において、本願発明者らは、下記に定義する通りの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）により同定される３つの下位群を同定した。これらの３つの下位群の化合物は、特に高いＨＤＡＣ阻害活性及び代謝不活化に対して高い耐性を特徴とする；これらの３つの下位群は、本発明の特定の実施例を代表する。
【００４９】
第一の実施例は、下記の式（Ｉａ）の化合物により示される。
【００５０】
【化１７】
2009531393.tif 000009
【００５１】
ここで、
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４又はＮＲ５であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル又はＣ１〜Ｃ４のハロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【００５２】
式（Ｉ）との比較から明らかなように、式（Ｉａ）において、Ｙは、ＣＨ２のみであり、Ｚは、ＣＨのみである；残りのラジカルについて、さらなる限定が存在する。
【００５３】
好ましくは、式（Ｉａ）中、示したラジカルは、下記の意味を有する。
【００５４】
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４又はＮＲ５であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、フッ素、塩素又はＣＦ３であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルである。
【００５５】
さらにより好ましくは、式（Ｉａ）中、示したラジカルは、下記の意味を有する。
【００５６】
Ｑは、ＮＲ５であり、
Ｘは、窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、フッ素、塩素又はＣＦ３であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルである。
【００５７】
この最後の実行モードによると、式（Ｉ）のＸ／Ｑを含む環は、常にピペラジン環である。
【００５８】
第二の実施例は、下記の式（Ｉｂ）の化合物により示される。
【００５９】
【化１８】
2009531393.tif 000010
【００６０】
ここで、
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４又はＮＲ５であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル又はＣ１〜Ｃ４のハロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであって、
下記の化合物を除くものである。
【００６１】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【００６２】
式（Ｉ）との比較から明らかなように、式（Ｉｂ）において、Ｙは、結合のみであり、Ｚは、ＣＨのみである；残りのラジカルについて、さらなる限定が存在する。
【００６３】
好ましくは、式（Ｉｂ）中、下記の基は、３−オキソ−プロペニル残基に対してオルト又はメタの位置に存在し（つまり、Ｙ−ラジカル及び３−オキソ−プロペニルラジカルは、互いにオルト又はメタの位置におけるＲ１を有する環上に結合される）、その他のラジカルは、下記の意味を有する。
【００６４】
【化１９】
2009531393.tif 000011
【００６５】
Ｑは、ＣＨ２又はＮＲ５であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、フッ素、塩素又はＣＦ３であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルである。
【００６６】
第三の実施例は、下記式（Ｉｃ）の化合物で示される。
【００６７】
【化２０】
2009531393.tif 000012
【００６８】
ここで、
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５又は酸素であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｙは、結合、ＣＨ２、酸素又はＮＲ６であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル又はＣ１〜Ｃ４のハロアルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルであって、
Ｘが窒素である場合、Ｙは、酸素又はＮＲ６ではない。
【００６９】
式（Ｉ）との比較から明らかなように、式（Ｉｃ）において、Ｚは、窒素のみであり、残りのラジカルについて、さらなる限定が存在する。
【００７０】
好ましくは、式（Ｉｃ）中、示したラジカルは、下記の意味を有する。
【００７１】
Ｑは、ＣＨ２、ＮＲ５又は酸素であり、
Ｘは、ＣＨ又は窒素であり、
Ｙは、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、フッ素、塩素又はＣＦ３であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル、（ＣＯ）Ｒ７、フェニル又はベンジルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲ８又はＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ２のアルキルである。
【００７２】
上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の全ての化合物は、ＨＤＡＣ阻害活性を有する。特に、実験部で示したように、式、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物は、驚くべきことに、かなり高いＨＤＡＣ阻害活性と、代謝不活化に対する高い耐性とを示す。
【００７３】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の両方に属する好適な化合物は、下記の通りである。
【００７４】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例７）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例９）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例２３）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド（例２６）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例２７）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例２９）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例３０）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例３１）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例３２）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例３４）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例３５）
【００７５】
式（Ｉ）及び（Ｉｂ）の両方に属する好適な化合物は、下記の通りである。
【００７６】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例１）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例２）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例３）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例４）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例１０）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例１２）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例１３）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例１４）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド（例１５）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例１６）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例１７）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例１８）
４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（例１９）
４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミド（例２０）
４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（例２１）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例２４）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例２５）
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例４６）  
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例５１）
【００７７】
式（Ｉ）及び（Ｉｃ）の両方に属する好適な化合物は、下記の通りである。
【００７８】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（例１１）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（例３６）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（例３７）
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例３８）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（例３９）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド（例４０）
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例４１）
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例４２）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（例４３）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（例４４）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド（例４５）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（例４７）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド（例４８）
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例４９）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（例５０）
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（例５２）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（例５３）
【００７９】
式（Ｉ）に属するさらに好適な化合物は、下記の通りである。
【００８０】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例５）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（Ｅ）−３−｛４−［Ｎ−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−フェニル｝−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド（例６）
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド（例２２）
【００８１】
また、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物を調製する方法をも包含する。これらの化合物は、下記式（ＩＩ）の化合物を、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（ＮＨ２ＯＴＨＰ）などの保護されたヒドロキシアミンと反応し、その後、脱保護のステップを経て合成可能であって、対応するヒドロキシアミンを与える。
【００８２】
【化２１】
2009531393.tif 000013
【００８３】
ここで、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２は、上記と同様の意味を有する。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物の保護されたヒドロキシアミンとの反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はＤＭＦ）中に適当な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）などの縮合剤を用いて行われてもよい。一般的に、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール）などの、縮合反応の活性剤は、この反応混合物に添加されてもよい。この反応は、約２〜１２時間の間、室温で行われてもよい。テトラヒドロピラニルの場合、ヒドロキシアミンの脱保護は、例えば、ＨＣｌを有する非プロトン溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサン）を用いるなど、公知の方法により達成されてもよい。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物を、下記の式（ＩＶ）の化合物と処理することにより、合成されてもよい。
【００８６】
【化２２】
2009531393.tif 000014
【００８７】
【化２３】
2009531393.tif 000015
【００８８】
ここで、式（ＩＩＩ）において、Ｒ２及びＺは、上記と同様の意味を有し、式（ＩＶ）において、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２は、上記と同様の意味を有する。
【００８９】
ＱがＮＣＯＲ７（Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル又はＯＲ８であり、Ｒ８は、上記と同様）である式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）であるＲ７ＣＯＡの化合物と処理することにより、合成されてもよい。
【００９０】
【化２４】
2009531393.tif 000016
【００９１】
ここで、式（Ｖ）中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２及びＺは、上記と同様の意味を有し、Ｗ１は、ＮＨである。また、Ｒ７ＣＯＡである式（ＶＩ）中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル又はＯＲ８（Ｒ８は、上記と同様）であり、Ａは、ハロゲン又はＯ−ＥＷＧ基であって、ＥＷＧは、ｐ−トルエンスルフォン基若しくはメタンスルフォン基、又はＲ７ＣＯがホルミル基である場合にはベンゾトリアゾールなどの電子吸引基を示す。
【００９２】
ＱがＮＲ５でありＲ５がＣ１〜Ｃ６のアルキル又はベンジルである式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩＩ）であるＲ５Ａの化合物と、又は式（ＶＩＩＩ）であるＲ１３ＣＨＯの化合物と処理することにより、合成されてもよい。ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又はベンジルであって、このベンジルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ又はハロ−Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシから選択された１つ以上の置換基で任意に置換されてもよいものであり、Ａは、ハロゲン又はＯ−ＥＷＧ基であって、ＥＷＧは、ｐ−トルエンスルフォン基又はメタンスルフォン基であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜５のアルキル又はフェニルであり、このフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ又はハロ−Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシから選択された１つ以上の置換基で任意に置換されてもよいものである。
【００９３】
ＱがＮＣＯＮＲ９Ｒ１０であってＲ９が上記と同様の意味を有し且つＲ１０が水素である式（ＩＩ）の化合物を得るため、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＸ）であるＲ９Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｒ９は上記と同様の意味を有する）の化合物で処理される；また、ＱがＮＣＯＮＲ９Ｒ１０であってＲ９が上記と同様の意味を有し且つＲ１０が水素とは異なるものである式（ＩＩ）の化合物を得るため、式（Ｖ）の化合物は、最初に式（ＩＸ）の化合物で処理され、その後、式（Ｘ）であるＲ１０Ａの化合物で処理される。なお、ここで、Ｒ１０は、上記と同様の意味を有し、Ａは、ハロゲン又はＯ−ＥＷＧ基であって、ＥＷＧは、ｐ−トルエンスルフォン基又はメタンスルフォン基などの電子吸引基を示す。
【００９４】
ＱがＣＨ−ＮＲ３Ｒ４であってＲ３及びＲ４が上記と同様の意味を有する式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＸＩ）の化合物であってＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２及びＺが上位と同様の意味でありＷ２がＣＯであるものを、化合物ＮＨＲ３Ｒ４であってＲ３及びＲ４が上記と同様の意味を有するもので処理することにより、合成されてもよい。
【００９５】
【化２５】
2009531393.tif 000017
【００９６】
式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）のうちのＱがＮ（ＣＯ）Ｒ７であるものとの反応は、無機塩基を有する水、メタノール又はエタノールなどのプロトン性溶媒の存在下、０℃〜２５℃の温度で、且つ約２〜３６時間の反応時間で、行われてもよい。
【００９７】
式（Ｖ）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物との反応は、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）を有する適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下、約０℃〜室温の温度で、行われてもよい。
【００９８】
式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、アルキル化工程であって、適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジエチルエーテル）中で、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、約０℃〜５０℃の温度で行われてもよい。好適なハロゲンは、臭素又はヨウ素である。
【００９９】
式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応、及び式（ＸＩ）及びＨＮＲ３Ｒ４との反応は、還元的アミノ化工程であって、好ましくは窒素雰囲気下、適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン）中、ＮａＢＨ４、Ｎａ（ＣＨ３ＣＯ２）３ＢＨ又はＮａＢＨ３ＣＮなどの還元剤の存在下、約０〜７０℃の温度で行われてもよい。必要であれば、チタンイソプロピル酸やモレキュラーシーブを添加して反応を促進してもよい。
【０１００】
式（Ｖ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応は、適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジエチルエーテル）中、約０℃〜室温の温度で行われてもよい。
【０１０１】
式（Ｖ）の化合物の、式（ＩＸ）の化合物との及び式（Ｘ）の化合物との反応の産物のアルキル化は、適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジエチルエーテル）中、約０℃〜５０℃の温度で行われてもよい。好適なハロゲンは、臭素又はヨウ素である。
【０１０２】
式（Ｖ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、及び式（ＸＩＩ）又は式（ＸＩＩＩ）の化合物から出発して、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応で述べたものと同様の方法で、調製されてもよい。
【０１０３】
【化２６】
2009531393.tif 000018
【０１０４】
【化２７】
2009531393.tif 000019
【０１０５】
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２は、上記と同様の意味を有する。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販品であり、又はＨｅｃｋ反応に従って、式（ＸＩＶ）の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートで処理することにより、合成されてもよい。
【０１０７】
【化２８】
2009531393.tif 000020
【０１０８】
ここで、式（ＸＩＶ）において、Ｚ及びＲ２は、上記と同様の意味を有し、Ｂは、ハロゲンであって、とくに、臭素又はヨウ素である。
【０１０９】
この反応の条件は、例えば、Ｌａｒｈｅｔ及びＨａｌｌｂｅｒｇにより書籍に述べられている（非特許文献５７）。この反応は、適当な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、パラジウム塩（例えば、酢酸パラジウム）、有機塩基又は無機塩基（例えば、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］−オクタン、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）及びトリフェニルフォスフィンなどのフォスフィンリガンド誘導体の存在下、室温〜約１４０℃の温度で行われてもよい。
【０１１０】
その他、Ｚが窒素である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物であってＲ２が上記と同様の意味を有するものを、例えばＮａＨなどの無機塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルフォスフォノ酢酸と約０℃〜室温の温度で反応することにより、合成されてもよい。ｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護は、公知の方法により達成されてもよい。
【０１１１】
【化２９】
2009531393.tif 000021
【０１１２】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物であってＢ及びＲ２が上記と同様の意味を有するものを、最初にｎ−ブチル−リチウムなどのリチウムアルキルで処理し、その後ＤＭＦを有する非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）で約−７８℃〜室温の温度で、１〜３時間処理することにより、合成されてもよい。
【０１１３】
【化３０】
2009531393.tif 000022
【０１１４】
式（ＩＶ）の化合物は、公知の産物であり、又は式（ＸＶＩＩ）の化合物であってＱ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２が上記と同様の意味を有し且つＱがＮ（ＣＯ）Ｒ７と異なるものを、臭化メチルマグネシウムで処理することにより、取得されてもよい。
【０１１５】
【化３１】
2009531393.tif 000023
【０１１６】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であってＱ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２が上記と同様の意味を有するものを、ルイス酸（ＡｌＣｌ３）の存在下、塩化アセチルで処理することにより、合成されてもよい。
【０１１７】
【化３２】
2009531393.tif 000024
【０１１８】
ＱがＮＣＯＲ７であってＲ７が水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル又はＯＲ８（Ｒ８は上記と同様）である（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）であるＲ７ＣＯＡであってＲ７がＣ１〜Ｃ６のアルキル、フェニル、ベンジル又はＯＲ８でありＡがハロゲン又はＯ−ＥＷＧ基であって、ＥＷＧは、ｐ−トルエンスルフォン基若しくはメタンスルフォン基、又はＲ７ＣＯがホルミル基である場合にはベンゾトリアゾールなどの電子吸引基を示すもので処理することにより、合成されてもよい。
【０１１９】
式（ＩＶ）の化合物であってＱがＮＲ５でありＲ５がＣ１〜Ｃ６のアルキル又はベンジルである化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物で処理することにより、合成されてもよい。
【０１２０】
式（ＩＶ）の化合物であってＱがＣＨＮＲ３Ｒ４でありＲ３及びＲ４が上記と同様の意味を有するものは、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ＨＮＲ３Ｒ４の化合物であってＲ３及びＲ４が上記と同様の意味を有するもので処理することにより、合成されてもよい。
【０１２１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物と臭化メチルマグネシウムとの反応は、不活性雰囲気下、適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中、約０℃〜選択した溶媒の沸点の温度範囲において行われてもよい。
【０１２２】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と塩化アセチルとの反応は、不活性雰囲気下、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の化学量論的量の存在下、及び適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン又はヘキサン）中、約０℃〜選択した溶媒の沸点の温度範囲において行われてもよい。
【０１２３】
式（ＸＩＩ）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物又は式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、上記の式（Ｖ）と式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物との反応と同様の条件下で行われてもよい。
【０１２４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物とＨＮＲ３Ｒ４との反応は、上記の式（ＸＩ）の化合物とＨＮＲ３Ｒ４との反応と同様の条件下で行われてもよい。
【０１２５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、公知の産物であり、又はＹが結合でありＸがＮである場合、これは、式（ＸＩＸ）の化合物であってＲ１が上記と同様の意味を有しＦがフッ素原子であるものを、式（ＸＸ）の化合物であってＲ１１、Ｒ１２及びＱが上記と同様の意味を有するもので処理することにより、取得されてもよい。
【０１２６】
【化３３】
2009531393.tif 000025
【０１２７】
【化３４】
2009531393.tif 000026
【０１２８】
その他、式（ＸＶＩＩ）の化合物であってＹがＣＨ２でありＸがＮであるものを得るため、式（ＸＸＩ）の化合物であってＲ１が上記と同様の意味を有しＢが塩素、臭素又はヨウ素原子であるものは、式（ＸＸ）の化合物で処理される。
【０１２９】
【化３５】
2009531393.tif 000027
【０１３０】
式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＸＸ）の化合物との反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、適当な有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で、室温〜１５０℃の温度で行われてもよい。
【０１３１】
式（ＸＸＩ）の化合物と式（ＸＸ）の化合物との反応は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応と同様の条件下で行われてもよい。
【０１３２】
また、式（ＩＶ）の化合物であってＹがＣＨ２でありＸがＣＨであるものは、式（ＸＸＩＩ）の化合物を臭化メチルマグネシウムで処理し、その後触媒としてＰｄ／Ｃを用いて水素で還元することにより、取得されてもよい。
【０１３３】
【化３６】
2009531393.tif 000028
【０１３４】
ここで、式（ＸＸＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２及びＱは、上記と同様であり、ＸはＣである。
【０１３５】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物を、亜リン酸トリエチルで処理し、その後式（ＸＩＩＩ）化合物であってＲ１１、Ｒ１２及びＱが上記と同様であるもので処理することにより、取得されてもよい。
【０１３６】
【化３７】
2009531393.tif 000029
【０１３７】
式（ＸＸＩＩ）の化合物と臭化メチルマグネシウムとの反応は、不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒中で、室温〜溶媒の沸点の温度範囲で行われてもよい。水素化は、アルコールなどの適当な有機溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、外気圧〜１００気圧の気圧範囲で行われてもよい。
【０１３８】
式（ＸＸＩ）と亜リン酸トリエチルとの反応は、例えばＴＨＦなどの適当な溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度範囲で行われてもよい。次に、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を用いたホルナー−エモンズ反応（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、ＴＨＦ又はジオキサンなどの適当な溶媒中、ＮａＨ又はＢｕＬｉなどの適当な塩基を用いて、不活性雰囲気下で行われてもよい。
【０１３９】
また、式（ＩＶ）の化合物であってＹが酸素であるものは、ＰＰｈ３及びジエチルアゾジカルボキシレートを有するＴＨＦ又はトルエンなどの適当な溶媒の存在下、式（ＸＸＩＶ）の化合物であってＲ１が上記と同様であるものを、式（ＸＸＶ）の化合物であってＲ１１、Ｒ１２及びＱが上記と同様のものであるもので、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で処理することにより、取得されてもよい。
【０１４０】
【化３８】
2009531393.tif 000030
【０１４１】
【化３９】
2009531393.tif 000031
【０１４２】
また、式（ＩＩ）の化合物であってＱ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ１１及びＲ１２が上記と同様のものでありＲ１が水素でありＸがＣＨ２でありＹがＮＨであるものは、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３などの触媒の存在下、式（ＸＸＶＩ）の化合物であってＲ２及びＺが上記と同様のものを、式（ＸＸ）の化合物であってＲ１１、Ｒ１２及びＱが上記と同様のもので、トルエンなどの適当な溶媒中、室温〜溶媒の沸点までの温度範囲で処理することにより、調製されてもよい。
【０１４３】
【化４０】
2009531393.tif 000032
【０１４４】
【化４１】
2009531393.tif 000033
【０１４５】
また、上記の方法に続いてＴＨＰ残基を脱保護することにより式（Ｉ）の化合物を形成する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物であってＱ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びＲ１２が上記と同様でありＹがＣＨ２でありＸがＮであるものは、式（ＸＸＩ）及び（ＸＸ）の化合物の反応で述べた実験法に続き、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物であってＺ、Ｒ１、Ｒ２及びＢが上記と同様であるものを、式（ＸＸ）の化合物で処理することにより、取得されてもよい。
【０１４６】
【化４２】
2009531393.tif 000034
【０１４７】
【化４３】
2009531393.tif 000035
【０１４８】
ＨＮＲ３Ｒ４、並びに式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）及び（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、公知の産物であり、又は公知の化合物から出発して公知の方法により取得されてもよい。
【０１４９】
上記の反応を行う前に、本発明の化合物及びその中間体の化学基を保護する必要があり、この化学基は、公知の方法により、保護され且つ脱保護されてもよい。保護／脱保護ステップに関する文献は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓによる書籍（非特許文献５８）又はＫｏｃｉｅｎｓｋｉによる書籍（非特許文献５９）に述べられている。
【０１５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物の塩化、及び塩を有さない式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物の調製は、公知の方法で行われてもよい。
【０１５１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物は、ヒストンデアセチラーゼに対して阻害活性を有しており、従って、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾病の処置に有用である。
【０１５２】
従って、本発明は、治療に使用するため、特に、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾病の処置用の、上記に定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【０１５３】
また、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾病の予防及び／又は処置のための薬物の調製への、上記に定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）のひとつ以上の化合物の使用をも包含する。
【０１５４】
また、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾病の予防及び／又は処置の方法をも包含し、これは、必要とする患者に、上記に定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）のひとつ以上の化合物の医薬的に有用な量を投与することを特徴とする。
【０１５５】
また、上記の使用及び方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物の投与と同時又は遅延して、追加の治療剤を共に可能に投与することをも含む。
【０１５６】
本願における処置を目的とするヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連する疾病は、典型的には腫瘍型の疾病であって、例えば、白血病、骨髄性能及びリンパ性リンパ腫、骨髄異形性症候群、多発性骨髄腫、乳腺腫瘍、肺腫瘍、胸膜中皮腫、基底細胞の癌腫（基底細胞腫）を含む皮膚腫瘍、黒色腫、骨肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞種、膠芽細胞腫、脳腫瘍、精巣腫瘍、卵巣腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺癌、大腸腫瘍、胃腫瘍、胃腸腺癌、肝臓癌、膵臓癌、腎腫瘍、奇形癌及び胚性癌腫が挙げられる。
【０１５７】
ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連する非腫瘍型疾病は、例えば、ハンチントン病、三塩基反復配列の伸張により引き起こされる疾病、神経変性疾患、虚血、酸化ストレス、神経系の炎症反応、てんかん、蛋白凝集により発生する疾病、ＨＩＶ感染、マラリア、リーシュマニア症、原虫、菌類、植物毒素、ウィルス及び寄生虫による感染、自己免疫疾患、宿主に対する慢性免疫反応、心臓の肥大及び心臓代償不全、線維性皮膚疾患、線維症、脊髄性及び延髄性筋萎縮、二極性疾患、精神疾患、脆弱性Ｘ症候群、関節症、腎疾患、乾癬、胃腸疾患、ベータ・サラセミア、呼吸器疾患、ルービンシュタイン・タイビ症候群が挙げられる。
【０１５８】
上記の使用及び方法において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物の投与量は、患者のタイプ及び状態、疾病の重篤度、選択する投与経路、日当たりの投与回数等に基づいて可変である。一例として、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投与範囲で投与されてもよい。
【０１５９】
また、本発明は、医薬的に許容な賦形剤及び希釈剤と組み合わせた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）のひとつ以上の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物をも包含する。
【０１６０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物は、別々の投与、又は同じ医薬処方中に２つの活性本体を含むことにより、非排他的な例であるレチノイン酸などの追加の抗腫瘍剤及び分化剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０１６１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物は、公知の方法に従って、医薬的に処方されてもよい。医薬組成物は、処置の要件に基づいて選択されてもよい。斯かる組成物は、混合して調製され、経口又は非経口の投与に適当に適合され、錠剤、カプセル、経口調製物、粉末、顆粒、丸薬、注入可能又は不溶融性液体溶液、懸濁液又は座薬の形態で投与されてもよい。
【０１６２】
経口投与用の錠剤及びカプセルは、単回投与形態で通常提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤、着色剤、香料添加剤及び湿潤剤などの従来の賦形剤を含有する。錠剤は、当業者公知の方法でコーティングされてもよい。
【０１６３】
適当な充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトース及びその他の同様の剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、ポリビニルピロリドン、及びグルコール酸デンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ  ｓｔａｒｃｈ）などのデンプン誘導体が挙げられる。適当な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。適当な潤滑剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１６４】
これらの経口用の固形組成物は、混合、充填又は錠剤化の従来の方法で調製されてもよい。混合作業は、大量の充填剤を含有する組成物の全体に活性本体が分布するように繰り返されてもよい。斯かる作業は、従来のものである。
【０１６５】
経口用液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシールの形態であってもよく、又は使用前に水又は適当なビヒクルで再構成するための乾燥物として提供されてもよい。斯かる液体調製物は、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂などの懸濁化剤；レシチン、ソルビタンモノオレイン酸又はアカシアなどの乳化剤；アーモンド油、分画されたアーモンド油、グリセリンエステルなどの油状エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコールなどの非水溶性ビヒクル（食用油に含まれ得る）；メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、又はソルビン酸などの保存剤、並びに所望に応じて従来の香料及び着色剤などの従来の添加物を含有してもよい。
【０１６６】
また、経口用処方は、腸溶性コーティングされた錠剤又は顆粒などの従来の徐放性処方を包含する。
【０１６７】
非経口用投与に関し、化合物及び滅菌ビヒクルを含有する流動性単回投与の形態で調製されてもよい。化合物は、ビヒクル及び濃度に応じて、懸濁されても溶解されてもよい。非経口用溶液は、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアル又はアンプルに充填し密封する前に、フィルターを用いた滅菌を行うことにより、通常調製される。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などのアジュバントを、ビヒクルに溶解してもよい。安定性を増加させるため、組成物は、バイアルを充填しｉｎ  ｖａｃｕｏで水を除去した後、凍結乾燥されてもよい。非経口懸濁液は、溶解することに代えてビヒクル中に化合物を懸濁し滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露することで滅菌すること以外は、上記と実質的に同様の様式で懸濁されてもよい。有利なことに、本発明の化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含ませてもよい。
【０１６８】
本発明の化合物を投与するその他の手段は、局所処理を考慮する。局所処方としては、例えば、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、溶液、ペーストとともに、リポソーム、ミセル及び／又はマイクロスフェアが挙げられる。軟膏の例としては、油性の軟膏であって、植物油、動物油脂、半固形炭化水素、ヒドロキシステアリン硫酸、無水ラノリン、親水性ワセリン、セチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸、ステアリン酸、種々の分子量のポリエチレングルコールを含有する水溶性軟膏などの乳化可能な軟膏が挙げられる。処方の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎによる書籍である（非特許文献６０）。処方の専門家に公知なクリームは、粘性の液体又は半固形のエマルジョンであって、油相、乳化剤及び水相を含む。油相は、ワセリン、及びセチルアルコール又はステアリンアルコールなどのアルコールを一般的に含有する。クリーム処方における乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性の界面活性剤から選択される。単相性のゲルは、液体中に均一に分布された有機分子を含有し、一般的に水溶性であるが、アルコールや、任意で油成分を好ましく含有する。好適なゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）で市販されている、カルボキシポリアルキレンなどのカルボマー型ポリマー）である。親水性ポリマーもまた好ましく、例えば、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体及びポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロールポリマー；キサンタンガム及びトラガカントガムなどのガム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンが挙げられる。ゲル調製用に、アルコールやグリセリンなどの分散剤を添加してもよい。ゲル化剤は、微細に粉砕及び／又は混合することにより、分散されてもよい。
【０１６９】
本発明の化合物を投与するさらなる方法は、経皮送達を考慮する。典型的な経皮処方は、従来の水溶性及び非水溶性ベクターを有し、例えば、クリーム、油状物、ローション又はペーストが挙げられ、又はメンブレン又は薬用パッチの形態であってもよい。ひとつの処方が提供するのは、本発明の化合物が皮膚に付着する感圧パッチ内に分散されるものである。この処方により、化合物が、皮膚を介してパッチから患者へと拡散することが可能となる。薬物の皮膚を介した一定の放出のため、感圧接着剤として、天然ゴム及びシリコンを使用してもよい。
【０１７０】
一般的な方法であるように、組成物は、問題の処置において使用するための、記載され又は印刷された指示書とともに梱包される。
【実施例】
【０１７１】
本発明について、下記の通り非限定的な例により、以下述べる。
【０１７２】
実験部
１．化学合成
方法
他に示さない限り、出発試薬の全ては、市販で見出されるものであり、更なる精製を行うことなく使用した。特に、以下の略語は、実験方法の記載において、使用したものである。
【０１７３】
【表１】
2009531393.tif 000036
【０１７４】
他に示す場合を除き、温度の全ては、℃（摂氏）として表記する。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ社製３００ＭＨｚのものを用いて取得した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表記する。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で表記し、分裂パターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｓ（ブロードシングレット）として表記する。
【０１７６】
ＬＣ−ＭＳ分析は、下記の方法に従って、実行した。
【０１７７】
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
Ａｔｌａｎｔｉｓ社製ｄＣ１８カラム（１００×２．１ｍｍ×３μｍ）
流率：０．３ｍＬ／分、分割比率  ＭＳ：水／１：４
移動相：相Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９５／５、ｖ／ｖ）＋０．１％ＴＦＡ；相Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５／９５、ｖ／ｖ）＋０．１％ＴＦＡ。０〜０．５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．５〜７分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、７〜８分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、８〜８．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、８．１０〜９．５０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）；ＵＶ波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量５μＬ
【０１７８】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
流率：０．４ｍＬ／分、分割比率  ＭＳ：水／１：４
移動相：相Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９５／５、ｖ／ｖ）＋０．１％ＴＦＡ；相Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５／９５、ｖ／ｖ）＋０．１％ＴＦＡ。０〜０．２５分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）、０．２５〜４．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．０〜５．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、５〜５．１０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）、５．１０〜６分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）；ＵＶ波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量５μＬ
【０１７９】
方法Ｃ：
Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
流率：０．６ｍＬ／分、分割比率  ＭＳ：水／１：４
移動相：相Ａ＝水／ＣＨ３ＣＮ（９５／５）＋０．１％ＴＦＡ；相Ｂ＝水／ＣＨ３ＣＮ（５／９５）＋０．１％ＴＦＡ。０〜０．２５分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）、０．２５〜３．３０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．３０〜４．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．００〜４．１０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）、４．１０〜５．００分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）；ＵＶ波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量５μＬ
【０１８０】
方法Ｄ：
Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ社製（１００×２．１ｍｍ×３μｍ）
流率：０．３ｍＬ／分、分割比率  ＭＳ：水／１：４
移動相：相Ａ＝水／ＣＨ３ＣＮ（９５／５）＋０．１％ＴＦＡ；相Ｂ＝水／ＣＨ３ＣＮ（５／９５）＋０．１％ＴＦＡ。０〜０．５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．５〜７分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、７．００〜８．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、８．００〜８．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、８．１０〜９．５０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）；ＵＶ波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量５μＬ
【０１８１】
方法Ｅ：
Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
流率：０．６ｍＬ／分、分割比率  ＭＳ：水／１：４
移動相：相Ａ＝水／ＣＨ３ＣＮ（９５／５）＋０．１％ＴＦＡ；相Ｂ＝水／ＣＨ３ＣＮ（５／９５）＋０．１％ＴＦＡ。０〜０．５分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）、０．５〜６分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．００〜７．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、７．００〜７．１０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）、７．１０〜８．５０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）；ＵＶ波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量５μＬ
【０１８２】
方法Ｆ：
Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
流率：０．６ｍＬ／分、分割比率  ＭＳ：水／１：４
移動相：相Ａ＝水／ＣＨ３ＣＮ（９５／５）＋０．１％ＴＦＡ；相Ｂ＝水／ＣＨ３ＣＮ（５／９５）＋０．１％ＴＦＡ。０〜０．２５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．２５〜３．３０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．３０〜４．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．００〜４．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、４．１０〜５．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）；ＵＶ波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量５μＬ
【０１８３】
質量スペクトルの全ては、ＥＳＩモードで取得した。
【０１８４】
反応のほとんどは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、０．２ｍｍのＭｅｒｃｋ社製シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）を用いて、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化して、モニターした。クロマトグラフィー用のカラムは、Ｍｅｒｃｋ社製シリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）を用いてパッキングした。
【０１８５】
例１：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０１８６】
【化４４】
2009531393.tif 000037
【０１８７】
ステップＡ
２−フルオロベンゾニトリル（２．２８ｇ、１８．８４ミリモル）、１−メチルピペラジン（３．１４ｍＬ、２８．２６ミリモル）及び微細に粉砕したＫ２ＣＯ３（３．１９ｇ、２３ミリモル）を有するＤＭＳＯ（５０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２４時間加熱した。
【０１８８】
その後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。保存した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。
【０１８９】
粗産物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９７：３：０．３）で精製し、得た産物を、ＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中でＨＣｌを用いて処理した。
【０１９０】
得た沈殿物を、濾過で採取し、ＤＣＭで洗浄して、３．１５ｇの２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩を得た。Ｙ＝７０％
【０１９１】
ステップＢ
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩（２．１６ｇ、９．１ミリモル）を有するＨ２Ｏの溶液を、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。得た産物（１．７７ｇ、８．８０ミリモル）を、３０ｍＬのトルエンに溶解し、窒素雰囲気下、３Ｍの臭化メチルマグネシウムを有するジエチルエーテル（８．７９ｍＬ、２６．３８ミリモル）の溶液に添加した。得た懸濁液を、還流下、４時間加熱した。０℃に冷却した反応を停止し、１０％のＨＣｌで酸性化し、その後、還流下、１時間加熱した。２つの相を分離し、水相を、ＡｃＯＥｔで抽出し、その後、ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮乾固した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９８：２：０．２）により精製し、１．６２ｇの１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝８４％
【０１９２】
ステップＣ
１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（５４２ｍｇ、２．４８ミリモル）、４−フォルミル桂皮酸（４３８ｍｇ、２．４８ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（２．９２ｍＬ）を有するＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、室温で２４時間攪拌した。
【０１９３】
その後、混合物を１０％のＨＣｌで酸性化し、得た黄色の沈殿物をブフナー漏斗で濾過して、０．９３ｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩を得た。Ｙ＝９０％
【０１９４】
ステップＤ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６０８ミリモル）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（８５．４ｍｇ、０．７３ミリモル）、ＥＤＣ（２３２ｍｇ、１．２２ミリモル）、ＨＯＢＴ（１６４ｍｇ、１．２２ミリモル）及びＴＥＡ（２５３μＬ、１．８２ミリモル）を有するＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固した。
【０１９５】
粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９８：２：０．２）で精製した。得た産物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中でＨＣｌを用いて１時間処理して、黄色の固形の沈殿物を得た。その後、固形物をブフナー漏斗で濾過し、１１５ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド塩酸塩を得た。Ｙ＝４４％
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ｒｔ＝３．３４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．２
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９０（ｂｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ）；７．６４−７．５２（ｍ，５Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；３．５０−３．１３（ｍ，６Ｈ）；２．８９（ｂｓ，２Ｈ）；２．６６（ｄ，３Ｈ）
【０１９８】
上記の方法（ステップＡ〜Ｄ、又は中間体が市販で見出される場合にはステップＣ〜Ｄ）に従って表２（訳者註：国際出願時の明細書には”Ｔａｂｌｅ  １”と表記されていたが、本願明細書の記載要件を満たすように、「表２」と表記した。以下、同様。）の化合物を得た。
【０１９９】
【表２】
2009531393.tif 000038
【０２００】
例５の化合物は、下記の方法に従って調製されてもよい。
【０２０１】
【化４５】
2009531393.tif 000039
【０２０２】
ステップＡ
１−（４−ブロモ−フェニル）エタノン（１ｇ、５．０２ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル４−フォルミル桂皮酸（１．１６ｇ、５．０２ミリモル）、ＫＯＨ（５６０ｍｇ、１．０４ミリモル）を有するＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、得た沈殿物を濾過して、黄色の粉末として、１．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリレートを得た。Ｙ＝８１％。
【０２０３】
ステップＢ
（±）ＢＩＮＡＰ（４３５ｍｇ、０．７ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３２０ｍｇ、０．３５ミリモル）を有するトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリレート（７２６ｍｇ、１．７５ミリモル）、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．２００ｍｇ、１．７５ミリモル）及びＮａＯｔＢｕ（２５２ｍｇ、２．６ミリモル）を添加した。Ｎ２下で一昼夜還流し、その後、スラリーを濾過し（セライト）、有機性の濾過物を、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液  石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１：１）により精製した。得た産物をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで留去して、トリフルオロ酢酸の塩として、２８０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸を得た。Ｙ＝３２％
【０２０４】
ステップＣ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（１２６ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３０ミリモル）、ＥＤＣ（５８ｍｇ、０．３０ミリモル）、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７５ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（３０ｍｇ、０．２５ミリモル）を有するＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔとの間で分画した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗産物をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＝９：１で粉砕し、濾過して、茶色の粉末を得、これを、ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで２時間処理した。沈殿物を濾過して、６５ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミドの塩酸塩を得た。Ｙ＝６０％
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．２９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．２４
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ （ｐｐｍ）：１０．４２（ｂｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，３Ｈ），２．００−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．９４（ｍ，２Ｈ）
【０２０７】
例７：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０２０８】
【化４６】
2009531393.tif 000040
【０２０９】
ステップＡ
１−メチルピペラジン（８０５μＬ、７．６ミリモル）を、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１ｇ、５．１ミリモル）及びＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．２ミリモル）を有するＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に添加し、得た混合物を室温で２４時間攪拌した。
【０２１０】
その後、溶液をＤＣＭで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その後、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、蒸留乾固して、白色固体として、０．７３ｇの４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルを得た。Ｙ＝６７％
【０２１１】
ステップＢ
０．７３ｇの４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（３．４０ミリモル）をトルエン（１３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、３Ｍの臭化メチルマグネシウムを有するジエチルエーテル（３．４ｍＬ、１０．２ミリモル）の溶液に添加した。得た懸濁液を、還流下、４時間加熱した。０℃に冷却し、１０％ＨＣｌで酸性化し、その後、還流下、１時間加熱した。２つの相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、その後、ＮＨ４ＯＨで塩基性条件として、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮乾固し、黄色の油状物として、０．７１ｇの１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝９０％
【０２１２】
ステップＣ
１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−エタノン（３９２ｍｇ、１．６９ミリモル）、４−フォルミル桂皮酸（３００ｍｇ、１．６９ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（２．０ｍＬ、３．４ミリモル）を有するＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。
【０２１３】
その後、混合物を１０％のＨＣｌで酸性化し、得た黄色の沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、５４２ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸二塩酸塩を得た。Ｙ＝６９％
【０２１４】
ステップＤ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸二塩酸塩（５４２ｍｇ、１．１７ミリモル）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１６４ｍｇ、１．４ミリモル）、ＥＤＣ（４４７ｍｇ、２．３４ミリモル）、ＨＯＢＴ（３１６ｍｇ、２．３４ミリモル）及びＴＥＡ（４８８μＬ、３．５１ミリモル）を有するＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固した。
【０２１５】
粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９８：２：０．２）で精製した。得た産物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中でＨＣｌを用いて１時間処理して、黄色の固形の沈殿物を得た。その後、固形物をブフナー漏斗で濾過し、３００ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド二塩酸塩を得た。Ｙ＝５３％
【０２１６】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ｒｔ＝３．０２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．２
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７４（ｂｓ，１Ｈ）；１０．１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，２Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ）；３．７０−３．１７（ｍ，８Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）
【０２１８】
上記と同様の方法に従って、表３の化合物を得た。
【０２１９】
【表３】
2009531393.tif 000041
【０２２０】
例１０：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０２２１】
【化４７】
2009531393.tif 000042
【０２２２】
ステップＡ
４−フェニルピペリジン塩酸塩（１．２３ｇ、６．２ミリモル）、ホルムアルデヒド（３６．５％水中、０．７０２ｍＬ、９．３ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．６３ｇ、１２．４２ミリモル）及びＡｃＯＨ（０．７１ｍＬ、１２．４２ミリモル）を有するＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、５％のＮａＨＣＯ３溶液で塩基性条件とし、ＤＣＭで２回抽出した。保存した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、蒸留乾固した。残渣をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中、ＨＣｌで処理し、白色固体の沈殿物を観察した。固形物をブフナー漏斗で濾過し、白色固体として、１ｇの１−メチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩を得た。Ｙ＝７７％
【０２２３】
ステップＢ
塩化アセチル（０．６３４ｍＬ、８．９２ミリモル）及びＡｌＣｌ３（９９１ｍｇ、７．４３ミリモル）を、１−メチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（７８６ｍｇ、３．７ミリモル）を有するＤＣＭ（１６ｍＬ）の溶液に添加した。得た混合物を、窒素雰囲気下、還流するように５時間加熱し、この間、０．５３ｍＬの塩化アセチル及び９９１ｍｇのＡｌＣｌ３をさらに添加した。
【０２２４】
その後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで緩徐に反応を停止した。混合物を、５％Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性条件とし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、蒸留乾固した。
【０２２５】
粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９８：２：０．２）で精製した。
【０２２６】
得た油状物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中、ＨＣｌで処理し、白色固体の沈殿物を観察した。固形物をブフナー漏斗で濾過し、白色固体として、８７３ｍｇの１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン塩酸塩を得た。Ｙ＝９３％
【０２２７】
ステップＣ
１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン塩酸塩（５４４ｍｇ、２．１５ミリモル）、４−フォルミル桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．１５ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（３．８ｍＬ、６．４６ミリモル）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応中、沈殿物の形成が観察された。その後、固形物をブフナー漏斗で濾過し、黄色の固体として、２７０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｙ＝２９％
【０２２８】
ステップＤ
２ｍＬのトリフルオロ酢酸を、（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、０．６３ミリモル）を有する１０ｍＬのＤＣＭの溶液に添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。その後、乾燥するまで溶媒を留去し、黄色の固体として、３００ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸トリフルオロ酢酸塩を得た。Ｙ＝９８％
【０２２９】
ステップＥ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（３１０ｍｇ、０．６３４ミリモル）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（８９ｍｇ、０．７６ミリモル）、ＥＤＣ（２４２ｍｇ、１．２６８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１７２ｍｇ、１．２６８ミリモル）及びＴＥＡ（１７６μＬ、１．２６８ミリモル）を有するＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。その後、有機相を水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固した。
【０２３０】
粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９８：２：０．２）で精製した。得た産物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中でＨＣｌを用いて１時間処理して、黄色の固形の沈殿物を得た。その後、固形物をブフナー漏斗で濾過し、調製用ＨＰＬＣ−ＭＳで精製して、２０ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。Ｙ＝６％
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ｒｔ＝３．３１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９１．２
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（ｂｓ，１Ｈ）；９．３５（ｂｓ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；２．１５−１．７６（ｍ，４Ｈ）
【０２３３】
例１１：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０２３４】
【化４８】
2009531393.tif 000043
【０２３５】
６−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（３．０７ｇ、１６．５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（３８６ｍｇ、２．０２ミリモル）及びトリメチルオルトギ酸エステル（１．９７ｍＬ、１８ミリモル）を有するＭｅＯＨ（８０ｍＬ）の溶液を、室温で４８時間攪拌した。その後、５％のＮａＨＣＯ３溶液で塩基性条件とし、ジエチルエーテルで２回抽出した。保存した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、蒸留乾固して、淡黄色の油状物として、３．６６ｇの２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−ピリジンを得た。Ｙ＝９５％
【０２３６】
ステップＢ
２．５ＭのＢｕＬｉを有するヘキサン（７．６ｍＬ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−ピリジン（３．６６ｇ、１５．８４ミリモル）を有するＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に、−７０℃で、滴下で添加した。１５分後、ＤＭＦ（１．８２ｍＬ、２３．５ミリモル）を滴下で添加し、混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、その後、室温とした。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＡｃＯＥｔ＝７：３）で精製し、黄色の油状物として、１．５４ｇの５−ジメトキシメチル−ピリジン−２−カルバルデヒドを得た。Ｙ＝５４％
【０２３７】
ステップＣ
５−ジメトキシメチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（１．５４ｇ、８．５０ミリモル）を有する２０ｍＬのＴＨＦ溶液を、窒素下、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノ酢酸（２．３６ｇ、９．３６ミリモル）及びＮａＨ（６０％、４４２ｍｇ、１１．０６ミリモル）を有するＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に滴下で添加した。得た溶液を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏで緩徐に希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。保存した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、蒸留乾固した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＡｃＯＥｔ＝９２：８）で精製し、淡黄色の油状物として、１．７６ｇの（Ｅ）−３−（５−ジメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｙ＝７４％
【０２３８】
ステップＤ
（Ｅ）−３−（５−ジメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６ｍｇ、６．３０ミリモル）を有するＴＨＦ（３０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌し、その後、５％のＮａＨＣＯ３溶液で塩基性条件とし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。保存した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固して、白色固体として、１．４５ｇの（Ｅ）−３−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｙ＝９８％
【０２３９】
ステップＥ
（Ｅ）−３−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６１ｍｇ、１．１２ミリモル）、１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（２４６ｍｇ、１．２ミリモル）及びＫＯＨ（１２５ｍｇ、２．２４ミリモル）を有する１０ｍＬのＥｔＯＨの混合物を、室温で２４時間攪拌し、沈殿物の形成を観察した。その後、固形物をブフナー漏斗で濾過して、２２２ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｙ＝４５％
【０２４０】
ステップＦ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２２ｍｇ、０．５１３ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を有するＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温で５時間攪拌した。
【０２４１】
溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固し、３３０ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｂｉｓトリフルオロ酢酸塩を得た。Ｙ＝＞９９％
【０２４２】
ステップＧ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｂｉｓトリフルオロ酢酸塩（３３０ｍｇ、０．５４ミリモル）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（７８ｍｇ、０．６７ミリモル）、ＥＤＣ（１５５ｍｇ、０．８１ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０９ｍｇ、０．８０ミリモル）及びＴＥＡ（２８０μＬ、２ミリモル）を有するＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で７２時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固した。
【０２４３】
粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９６：４：０．２）で精製した。得た産物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中でＨＣｌを用いて１時間処理して、暗茶色の固形の沈殿物を得た。その後、固形物をブフナー漏斗で濾過し、ＤＣＭで洗浄して、１５６ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド二塩酸塩を得た。Ｙ＝６２％
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．３６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．３
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）；９．０９（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄｄ，１Ｈ）；８．１９−８．０９（ｍ，３Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）
【０２４６】
例１２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０２４７】
【化４９】
2009531393.tif 000044
【０２４８】
ステップＡ
イソブチルアルデヒド（０．２３０ｍＬ、２．９４ミリモル）及びＮａ（ＣＨ３ＣＯ２）３ＢＨ（６２０ｍｇ、２．９４ミリモル）を、４−ピペラジノ−アセトフェノン（５００ｍｇ、２．４５ミリモル）を有する１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液に５℃で添加した。得た混合物を室温で４時間攪拌した。
【０２４９】
その後、混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、５％のＮａＨＣＯ３溶液で塩基性条件とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固した。
【０２５０】
粗産物をイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、その後、オーブンで乾燥して、１−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝８０％
【０２５１】
ステップＢ
１−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（５２０ｍｇ、２ミリモル）、４−フォルミル桂皮酸（３６０ｍｇ、２ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（２．５ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。
【０２５２】
産物を濾過し、オーブンで乾燥して、カリウム塩として、４５０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸を得た。Ｙ＝５０％
【０２５３】
ステップＣ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸のカリウム塩（４５０ｍｇ、１ミリモル）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１１７ｍｇ、１ミリモル）、ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）、ＨＯＢＴ（１６０ｍｇ、１．２ミリモル）及びＴＥＡ（０．４２０ｍＬ、３ミリモル）を有するＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固した。粗産物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９８：２：０．２）で精製した。その後、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌを有するエーテルを数滴添加した。混合物を室温で１２時間攪拌した。その後、沈殿物を濾過し、アセトニトリルで粉砕して、３００ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド塩酸塩を得た。Ｙ＝６４％
【０２５４】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝２．２４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３４．５
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８３（ｂｓ，１Ｈ）；１０．４９（ｂｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．６２−３．４４（ｍ，４Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．０２（ｄ，６Ｈ）
【０２５６】
上記の方法に従って、表４の化合物を得た。
【０２５７】
【表４】
2009531393.tif 000045
【０２５８】
例１５：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド
【０２５９】
【化５０】
2009531393.tif 000046
【０２６０】
ステップＡ
４−ピペラジノ−アセトフェノン（２ｇ、９．８ミリモル）、４−フォルミル桂皮酸（１．７２ｇ、９．８ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（１０ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。
【０２６１】
その後、混合物に１０％のＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾固して、３．８ｇの（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル）−アクリル酸塩酸塩を得た。Ｙ＝９７％
【０２６２】
ステップＢ
（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリル酸塩酸塩（５５０ｍｇ、１．３８ミリモル）、ＢＯＣ無水物（３６１ｍｇ、１．６５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３９０ｍＬ、２．８ミリモル）を有する１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。
【０２６３】
溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留し、残渣をイソプロピルエーテル中で粉砕した。その後、固形物を濾過し、オーブンで乾燥して、６３８ｍｇの４−（４−｛（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−フェニル）−アクリロイル｝−フェニル｝−ピペラジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｙ＝定量的
【０２６４】
ステップＣ
４−（４−｛（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−フェニル）−アクリロイル｝−フェニル｝−ピペラジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、１ミリモル）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１１７ｍｇ、１ミリモル）、ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）、ＨＯＢＴ（１６０ｍｇ、１．２ミリモル）及びＴＥＡ（０．４２０ｍＬ、３ミリモル）を有するＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、その後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留乾固した。
【０２６５】
その後、粗産物をＤＣＭに溶解し、溶液に、ＨＣｌを有するエーテルを数滴添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、その後得た沈殿物を濾過して、１８０ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド塩酸塩を得た。Ｙ＝４３％
【０２６６】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ｒｔ＝３．２２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．１
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７９（ｂｓ，１Ｈ）；９．２３（ｓ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，４Ｈ）；３．２３（ｍ，４Ｈ）
【０２６８】
調製１：１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−エタノン
【０２６９】
【化５１】
2009531393.tif 000047
【０２７０】
ジエチルアゾカルボキシレート（１．２７ｇ、７．３５ミリモル）を、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（１ｇ、７．３５ミリモル）、１−メチル−ピペリジン−４−オール（８４５ｍｇ、７．３５ミリモル）及びＰＰｈ３（１．９２ｇ、７．３５ミリモル）を有するＴＨＦ（５０ｍＬ）の攪拌した混合物に０℃で添加した。得た茶色の溶液を、０℃で１時間攪拌し、その後、室温で４時間攪拌した。混合物を、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画し、有機相を１ＭのＨＣｌで抽出した。水相を、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性条件とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。
【０２７１】
有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３５１ｍｇの１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝２０％
【０２７２】
調製２：１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−エタノン
【０２７３】
【化５２】
2009531393.tif 000048
【０２７４】
ステップＡ
１−メチル−ピペリジン−４−オン（５００ｍｇ、４．４２ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、（４−シアノ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．１２ｇ、４．４２ミリモル）及びＮａＨ（６０％の油状懸濁液、２１２ｍｇ、５．３０ミリモル）を有するＴＨＦ（１０ｍＬ）の攪拌した混合物に滴下で、Ｎ２下で添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２）で精製した。収集した画分は、黄色の油状物として、３９２ｍｇの４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルイデンメチル）−ベンゾニトリルを与えた。Ｙ＝４２％
【０２７５】
ステップＢ
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルイデンメチル）−ベンゾニトリル（３９２ｍｇ、１．８５ミリモル）を有するトルエン（５ｍＬ）の溶液を、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中、３Ｍのもの、１．８５ｍＬ、５．５４ミリモル）を有するトルエン（１０ｍＬ）の攪拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、滴下で添加した。
【０２７６】
得た混合物を、８０℃で１時間加熱し、その後、１０％のＨＣｌで処理し、室温で１時間攪拌した。各相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、その後、ＮＨ４ＯＨで塩基性条件とした。得たスラリーをＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、４０１ｍｇの１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルイデンメチル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝９４％
【０２７７】
ステップＣ
１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルイデンメチル）−フェニル］−エタノン（４０１ｍｇ、１．７５ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、５％のＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を得た溶液に添加した。混合物を、Ｐａｒｒ装置中、４０ｐｓｉで２時間水素化した。その後、触媒を濾過し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣をＤＣＭで採取し、ｐＨが１となるまで、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、油状物を得、これを結晶化した。固形物をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過して、４２６ｍｇの１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−エタノンの塩酸塩を得た。Ｙ＝９１％
【０２７８】
調製３：１−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０２７９】
【化５３】
2009531393.tif 000049
【０２８０】
ステップＡ
４−フルオローベンゾニトリル（１．１２ｇ、９．２５ミリモル）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン（１．５８ｇ、１３．９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（３．２０ｇ、２３．１２ミリモル）を有するＤＭＳＯ（５０ｍＬ）の混合物を１３０℃で２４時間攪拌した。その後、混合物を、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画し、有機相を水で２回洗浄した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。残渣をＥｔ２Ｏで採取し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して、得た沈殿物を濾過して、黄色の粉末として、２．２ｇの４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩を得た。Ｙ＝９４％。
【０２８１】
ステップＢ
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩（１ｇ、３．９７ミリモル）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．９４ミリモル）に溶解した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３７４ｍｇ、５．９６ミリモル）及びＣＨ２Ｏ（３７％の水溶液、０．４４６ｍＬ、５．９６ミリモル）を得た溶液に添加した。スラリーを室温で一昼夜攪拌し、その後、さらに、ＣＨ２Ｏ（０．２９７ｍＬ、３．９７ミリモル）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２４９ｍｇ、３．９７ミリモル）を添加した。スラリーを室温で４時間攪拌し、５％のＮａＨＣＯ３溶液で塩基性条件とし、ＤＣＭで２回抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。得た油状物をＤＣＭに採取し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。沈殿物を濾過し、ジ−イソプロピルエーテルで洗浄して、１ｇの４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩を得た。Ｙ＝９５％
【０２８２】
ステップＣ
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩（５０６ｍｇ、２．２１ミリモル）を有するトルエン（１０ｍＬ）の溶液を、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中、３Ｍのもの、２．２ｍＬ、６．６３ミリモル）を有するトルエン（１０ｍＬ）の攪拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、滴下で添加した。
【０２８３】
得た混合物を、８０℃で４時間加熱し、その後、１０％のＨＣｌで処理し、８０℃で１時間加熱した。各相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、その後、ＮＨ４ＯＨで塩基性条件とした。得たスラリーをＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、黄色の油状物として、４８１ｍｇの１−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝８８％
【０２８４】
調製４：１−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０２８５】
【化５４】
2009531393.tif 000050
【０２８６】
ステップＡ
３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（１ｇ、６．４５ミリモル）、１−メチル−ピペラジン（０．７１５ｍＬ、６．４５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２．６４ｇ、１９．３ミリモル）を有するＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を、電子波装置中、１４０℃で４０分加熱した。得たスラリーを濾過し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、１ｇの３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルを得た。さらなる精製を行うことなく、粗反応混合物を次なるステップに用いた。
【０２８７】
ステップＢ
３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１ｇ、ステップＡ由来の粗混合物）を有するトルエン（５ｍＬ）の溶液を、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中、３Ｍのもの、４．２５ｍＬ、１２．７ミリモル）を有するトルエン（５ｍＬ）の攪拌した溶液に、Ｎ２下、滴下で添加した。
【０２８８】
得た混合物を１００℃で６時間加熱し、その後、０℃に冷却し、１０％のＨＣｌで処理した。混合物を１時間還流し、その後、室温で１２時間攪拌した。各相を分離し、水相をＮＨ４ＯＨで塩基性条件とし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＡｃＯＥｔ／石油エーテル＝９：１）で精製して、黄色の油状物として、２５０ｍｇの１−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。
【０２８９】
調製５：メタンスルフォン酸  ４−（（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−アクリロイル）−ベンジルエステル
【０２９０】
【化５５】
2009531393.tif 000051
【０２９１】
ステップＡ
１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノン（１ｇ、６．６７ミリモル）、４−フォルミル桂皮酸（１．１７ｇ、６．６７ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（５．８９ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（６０ｍＬ）の混合物を、室温で一昼夜攪拌した。得た沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、１．３９ｇの（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリル酸カリウム塩を得た。Ｙ＝６０％
【０２９２】
ステップＢ
（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリル酸カリウム塩（１．３９ｇ、４．０１ミリモル）、ＥＤＣ（１．５３ｇ、８．０３ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．０８ｇ、８．０３ミリモル）、ＴＥＡ（１．１１ｍＬ、８．０３ミリモル）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（９３９ｍｇ、８．０３ミリモル）を有するＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。得た固形物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過して、１．１５ｇの（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た。Ｙ＝７０％
【０２９３】
ステップＣ
塩化メタンスルホニル（３８８ｍｇ、３．３９ミリモル）を、（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１．１５ｇ、２．８２ミリモル）及びＴＥＡ（１．１８ｍＬ、８．４６ミリモル）を有するＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、追加の塩化メタンスルホニル（２５８ｍｇ、２．２５ミリモル）及びＴＥＡ（０．３９３ｍＬ、２．８２ミリモル）を添加した。１時間さらに攪拌した後、溶液を水で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３で塩基性条件とした。得たスラリーをＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固して、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して、２７７ｍｇの表題の化合物及び４２３ｍｇの（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−クロロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た。
【０２９４】
調製６：１−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０２９５】
【化５６】
2009531393.tif 000052
【０２９６】
ステップＡ
ＢＯＣ２Ｏ（１．０５ｇ、４．８ミリモル）を有するＤＣＭ（１０ｍＬ）を、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン（５００ｍｇ、４．３８ミリモル）及びＴＥＡ（１．２２ｍＬ、８．７５ミリモル）を有するＤＣＭ（２０ｍＬ）の攪拌した溶液に０℃で滴下で添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を蒸留し、残渣を水及びＥｔ２Ｏを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１）で精製して、黄色の油状物として、８４０ｍｇの（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｙ＝８９％
【０２９７】
ステップＢ
塩化アセチル（０．２１６ｍＬ、３．０４ミリモル）を、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．３４ミリモル）及びＴＥＡ（０．４９ｍＬ、３．５１ミリモル）を有するＤＣＭ（２０ｍＬ）の攪拌した溶液に添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、溶媒を蒸留し、残渣をＥｔ２Ｏ及び５％のクエン酸を用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、無色の油状物として、５４５ｍｇの（３Ｓ，５Ｒ）−４−ａｃｅｔｙｌ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｙ＝９０％
【０２９８】
ステップＣ
（３Ｓ，５Ｒ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．７５ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性化した。混合物を室温で２日間攪拌した。得た固形物を濾過して、１９０ｍｇの１−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン塩酸塩を得た。元の液体をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで４時間処理し、得た固形物を濾過して、さらに、４３ｍｇの表題の化合物を塩酸塩として得た。Ｙ＝６９％
【０２９９】
調製７：メタンスルホン酸３−（（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−アクリロイル）−ベンジルエステル
【０３００】
【化５７】
2009531393.tif 000053
【０３０１】
ステップＡ
３−アセチル−ベンズアルデヒド（８５０ｍｇ、５．７４ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４４ｇ、１１．４８ミリモル）を有するトルエン（１５ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間攪拌した。得た溶液を、２ＮのＮａＯＨを用いて塩基性条件とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、淡黄色の油状物として、８５０ｍｇの粗混合物である１−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノンを得た。
【０３０２】
ステップＢ
１−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノン（８１０ｍｇ）、４−フォルミル桂皮酸（９５０ｍｇ、５．４ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（６．４ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。得た沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、１．２５ｇの（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリル酸カリウム塩を得た。
【０３０３】
ステップＣ
（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリル酸カリウム塩（１．２５ｇ、３．６ミリモル）、ＥＤＣ（８２８ｍｇ、４．３２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５８４ｍｇ、４．３２ミリモル）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．２ミリモル）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（４２１ｍｇ、３．６０ミリモル）を有するＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝２：８）で精製して、黄色の粉末として、１．２ｇの（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た。Ｙ＝８１％
【０３０４】
ステップＤ
塩化メタンスルホニル（０．４１ｍＬ、５．３ミリモル）を、（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１．０８ｇ、２．６８ミリモル）及びＴＥＡ（１．４７ｍＬ、１０．６ミリモル）を有するＤＣＭ（１８ｍＬ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）の攪拌した溶液に添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、５％のＮａＨＣＯ３を用いて塩基性条件とした。得たスラリーをＥｔ２Ｏで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して、６００ｍｇの表題の化合物及び主産物として（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドの混合物を得た。
【０３０５】
調製８：１−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０３０６】
【化５８】
2009531393.tif 000054
【０３０７】
ステップＡ
オーブンで乾燥したＭＷ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９２ｍｇ、０．６５ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１．９２ｇ、９．０６ミリモル）及び（２’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（１２７ｍｇ、０．３２ミリモル）を導入した。管をパージし、Ｎ２で裏込めし、その後、１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン（１ｇ、６．４７ミリモル）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン（８８６ｍｇ、７．７６ミリモル）及びＤＭＥ（１０ｍＬ）を添加した、混合物をＭＷ装置中、１００℃で４時間加熱し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９２ｍｇ、０．６５ミリモル）及び（２’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（１２７ｍｇ、０．３２ミリモル）をさらに添加した。反応混合物を１００℃でさらに１０時間加熱し、その後、固形物をセライトパッド上で濾過した。濾過物をＡｃＯＥｔで希釈し、１ＭのＨＣｌで抽出した。水相を、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性条件とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝８：２）で精製して、２２６ｍｇの１−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝１５％
【０３０８】
ステップＢ
１−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（２２６ｍｇ、０．９７４ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０９ｍｇ、１．４６ミリモル）及びＣＨ２Ｏ（３７％の水溶液、０．０８７ｍＬ、１．１７ミリモル）を有するＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌した。得た溶液を水で希釈し、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性条件とし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をＳＣＸカートリッジ（移動相：ＭｅＯＨ、その後３％ＮＨ４ＯＨを有するＭｅＯＨ）で精製して、１８８ｍｇの１−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝７８％
【０３０９】
調製９：４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１０】
【化５９】
2009531393.tif 000055
【０３１１】
１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（５１３ｍｇ、２．５１ミリモル）、ＢＯＣ２Ｏ（８２０ｍｇ、３．７６ミリモル）及びＴＥＡ（０．６９８ｍＬ、５．０２ミリモル）を有するＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で一昼夜攪拌した。得た溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製して、７０１ｍｇの４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｙ＝９２％
【０３１２】
調製１０：１−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０３１３】
【化６０】
2009531393.tif 000056
【０３１４】
ステップＡ
５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．２１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ、９．６４ミリモル）及び１−メチル−ピペラジン（４８２ｍｇ、４．８１ミリモル）を有するＤＭＳＯ（６．４ｍＬ）の混合物を、１００℃で６時間攪拌し、その後水及びＥｔ２Ｏで分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９８：２：０．１）で精製して、６６０ｍｇの５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルを得た。Ｙ＝８７％
【０３１５】
ステップＢ
５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（６６０ｍｇ、２．８０ミリモル）を有する乾燥トルエン（６ｍＬ）の溶液を、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍのもの、２．８ｍＬ、８．４２ミリモル）の攪拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、滴下で添加した。
【０３１６】
得た混合物を８０℃で４時間加熱し、その後、ｐＨ値が１に達するまで１０％のＨＣｌで処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。各相を分離し、水相をＮａ２ＣＯ３を用いて塩基性条件とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、黄色の粉末として、５７０ｍｇの１−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝８１％
【０３１７】
調製１１：１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン
【０３１８】
【化６１】
2009531393.tif 000057
【０３１９】
２−アセチル−ベンズアルデヒド（１ｇ、６．７５ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（８７８ｍｇ、８．７６ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１４ｇ、１０．１２ミリモル）を有するＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌し、その後、酢酸（５２６ｍｇ、８．７６ミリモル）を添加した。得た溶液を室温で一昼夜攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２）で精製して、１．０６ｇの１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝６７％
【０３２０】
調製１２：４−（４−アセチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２１】
【化６２】
2009531393.tif 000058
【０３２２】
ステップＡ
塩化メタンスルホニル（０．３３５ｍＬ、５．０５ミリモル）を、１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノン（５００ｍｇ、３．３７ミリモル）及びＴＥＡ（０．９２８ｍＬ、６．７４ミリモル）を有するＤＣＭ（２５ｍＬ）の攪拌した溶液に滴下で添加した。得た混合物を室温で３時間攪拌し、その後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。残渣を水及びＥｔ２Ｏを用いて分画し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、５８０ｍｇの１：１の混合物である１−（４−メタンスルフォニルメチル−フェニル）−エタノン及び１−（４−クロロメチル−フェニル）−エタノンを得た。尚、混合物はさらなる精製を行わずに次なるステップに用いた。
【０３２３】
ステップＢ
Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（４８５ｍｇ、２．６１ミリモル）を、１−（４−メタンスルフォニルメチル−フェニル）−エタノン、１−（４−クロロメチル−フェニル）−エタノン（ステップＡで得たもの、５８０ｍｇ）及びＴＥＡ（０．５２２ｍＬ、３．７５ミリモル）を有するＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の攪拌した溶液に添加した。得た混合物を室温で一昼夜攪拌し、ＴＥＡ（０．２５０ｍＬ、１．８０ミリモル）及びＮ−Ｂｏｃピペラジン（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）をさらに添加した。４時間後、溶液を水及びＡｃＯＥｔを用いて分画し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝７：３〜６：４）で精製して、７００ｍｇの４−（４−アセチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３２４】
調製１３：１−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【０３２５】
【化６３】
2009531393.tif 000059
【０３２６】
ステップＡ
２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（１ｇ、６．４３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．６６ｇ、１９．３ミリモル）及び１−メチル−ピペラジン（１．０２ｇ、１０．２６ミリモル）を有するＤＭＳＯ（１４ｍＬ）の混合物を、１００℃で一昼夜攪拌し、その後、１−メチル−ピペラジン（１．０２ｇ、１０．２６ミリモル）をさらに添加した。混合物を１００℃で一昼夜攪拌し、その後、水及びＥｔ２Ｏを用いて分画した。有機相を１ＭのＨＣｌで抽出し、水相を、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性状態とし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、１ｇの２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルを得た。Ｙ＝６６％
【０３２７】
ステップＢ
２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１ｇ、４．２４ミリモル）を有する乾燥トルエン（１２ｍＬ）の溶液を、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍのもの、４．２４ｍＬ、１２．７３ミリモル）を有する乾燥トルエン（８ｍＬ）の攪拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下、滴下で添加した。
【０３２８】
混合物を８０℃で４時間加熱し、その後、１０％のＨＣｌで酸性化した。得た混合物を室温で２時間攪拌した後、分離した。水相を、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性状態とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、１．０２ｇの１−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝９４％
【０３２９】
調製１４：１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン
【０３３０】
【化６４】
2009531393.tif 000060
【０３３１】
ステップＡ
３−フォルミル−ベンゾニトリル（１．５ｇ、１１．４５ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（１．４９ｇ、１４．９ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６３ｇ、１７．１８ミリモル）を有するＤＣＭ（７５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（０．８５１ｍＬ、１４．９ミリモル）の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．５）で精製して、１．７ｇの３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリルを得た。Ｙ＝７０％
【０３３２】
ステップＢ
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（１．７ｇ、７．９１ミリモル）を有する乾燥トルエン（２０ｍＬ）の溶液を、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍのもの、７．９１ｍＬ、２３．７２ミリモル）の攪拌した溶液にＮ２雰囲気下、０℃で滴下で添加した。
【０３３３】
混合物を８０℃で６時間加熱し、その後、室温で一昼夜保持した。得たスラリーを１０％のＨＣｌで処理し、１時間氷上で保持し、その後、１ＭのＮａＯＨを用いて塩基性状態とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１〜９５：５：０．２）で精製して、１．６９ｇの１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝９２％
【０３３４】
例１６：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０３３５】
【化６５】
2009531393.tif 000061
【０３３６】
ステップＡ
塩化ベンゾイル（０．３４１ｍＬ、２．９４ミリモル）を、１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（５００ｍｇ、２．４５ミリモル）及びＴＥＡ（０．６８１ｍＬ、４．９ミリモル）を有するＤＣＭ（２５ｍＬ）の攪拌した溶液に滴下で添加した。得た溶液を室温で一昼夜攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＮａＨＣＯ３（Ｈ２Ｏ中、５％）で洗浄し、最終的にクエン酸（Ｈ２Ｏ中、２０％）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。得た固形物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過して、６８７ｍｇの１−［４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝９１％
【０３３７】
ステップＢ
１−［４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（５００ｍｇ、１．６２ミリモル）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、４−フォルミル桂皮酸（２８６ｍｇ、１．６２ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（１．９ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の攪拌した溶液に添加した。得た混合物を一昼夜室温で攪拌し、その後、４０℃で４時間加熱した。１０％のＨＣｌで反応を停止し、得た沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。得た緑色の固形物をｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥して２４０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩を得た。Ｙ＝３０％
【０３３８】
ステップＣ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩（２００ｍｇ、０．３９８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０７．４ｍｇ、０．７９６ミリモル）、ＥＤＣ（１５２ｍｇ、０．７９６ミリモル）、ＴＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．７９６ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（５６ｍｇ、０．４７７ミリモル）を有するＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで２時間処理した。沈殿物を濾過して、１１５ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド塩酸塩を得た。収率＝５６％
【０３３９】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．９４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４８２．１
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），３．４１−３．７２（ｍ，８Ｈ）
【０３４１】
例１７：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０３４２】
【化６６】
2009531393.tif 000062
【０３４３】
ステップＡ
１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（例１６のステップＡに従って調製したもの、５３３ｍｇ、２．１６ミリモル）、４−フォルミル桂皮酸（３８１ｍｇ、２．１６ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（２．５４ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌した。得た沈殿物を濾過して、２６０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸カリウム塩を得た。元の液体を１０％のＨＣｌで酸性化し、得た緑色の沈殿物を濾過して、２４０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩を得た。カリウム塩及び塩酸塩の両方をさらなる精製を行うことなく、次なるステップに使用した。
【０３４４】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸（カリウム塩及び塩酸塩の混合物、２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．９０８ミリモル）に溶解し、その後、得た溶液に、ＨＯＢＴ（１２２ｍｇ、０．９０８ミリモル）、ＥＤＣ（１７３ｍｇ、０．９０８ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（６３．７ｍｇ、０．５４５ミリモル）を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９６：４：０．２）で精製した。得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＳＯから結晶化して、２０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を得た。
【０３４５】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ、ｒｔ＝１．５４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２０．２
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７７（ｂｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
【０３４７】
例１８：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０３４８】
【化６７】
2009531393.tif 000063
【０３４９】
ステップＡ
１−［４−（４−メタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（例１６のステップＡの実験方法に従って得たもの、５００ｍｇ、１．７７ミリモル）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、４−フォルミル桂皮酸（３１２ｍｇ、１．７７ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（２ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の攪拌した溶液に添加した。得た混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、４０℃で６時間加熱した。得た沈殿物を濾過して、４７０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸カリウム塩を得た。Ｙ＝５５％
【０３５０】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸カリウム塩（１９０ｍｇ、０．３９８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．７９６ミリモル）に溶解した。得た溶液に、ＨＯＢＴ（１０７．４ｍｇ、０．７９６ミリモル）、ＥＤＣ（１５２ｍｇ、０．７９６ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（５６ｍｇ、０．４７７ミリモル）を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで２時間処理した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、２０ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド塩酸塩を得た。収率＝１１％
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．７５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４５６．０
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）
【０３５３】
例１９：４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３５４】
【化６８】
2009531393.tif 000064
【０３５５】
４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（例１６のステップＡの方法に従って調製したもの）及び４−フォルミル桂皮酸から出発して、例１７のステップＡ及びＢの実験方法に従って、産物を得た。表題の化合物を塩酸塩として得た。
【０３５６】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝２．６２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４９．１
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ）
【０３５８】
例２０：４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミド
【０３５９】
【化６９】
2009531393.tif 000065
【０３６０】
ステップＡ
１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（５００ｍｇ、２．４５ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、得た溶液に、ＮａＯＣＮ（３１８．６ｍｇ、４．９０ミリモル）及びＡｃＯＨ（０．２８ｍＬ、４．９０ミリモル）を添加した。混合物を室温で３６時間攪拌し、得た沈殿物を濾過し、ＤＣＭ及び水で溶解して、６７５ｍｇの４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミド（粗化合物をさらなる精製を行うことなく次なるステップに使用した）を得た。
【０３６１】
ステップＢ
４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミド（ステップＡからの粗混合物、３００ｍｇ）、４−フォルミル桂皮酸（２１４ｍｇ、１．２１ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（１．４２ｍＬ）を有するＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、５０℃で８時間加熱した。室温でさらに７２時間攪拌した後、混合物を５０℃で４時間加熱し、１０％のＨＣｌで反応を停止した。得た沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、３１６ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩を得た。
【０３６２】
ステップＣ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩（３１６ｍｇ、０．７１６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＯＢＴ（１９３ｍｇ、１．４３ミリモル）、ＥＤＣ（２７３ｍｇ、１．４３ミリモル）、ＴＥＡ（０．２００ｍＬ、１．４３ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１００ｍｇ、０．８６ミリモル）を添加した。混合物を室温で７２時間攪拌し、その後、水及び熱ＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機性抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留し、粗産物をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏから結晶化した。得た固形物をＤＣＭに懸濁し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過して、１０３ｍｇの４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミド塩酸塩を得た。収率＝３１％
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．４４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．０６
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，４Ｈ）
【０３６５】
例２１：４−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジンカルボン酸エチルエステル
【０３６６】
【化７０】
2009531393.tif 000066
【０３６７】
４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（例１６のステップＡの実験方法に従って得たもの）及び４−フォルミル桂皮酸から出発して、例１６のステップＢ及びＣの実験方法に従って産物を得た。表題の化合物を塩酸塩として得た。
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．９９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４５０．１
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）
【０３７０】
例２２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０３７１】
【化７１】
2009531393.tif 000067
【０３７２】
１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−エタノン（調製１の通り調製したもの）及び４−フォルミル桂皮酸から出発して、例１（ステップＣ及びＤ）の実験方法に従って産物を得た。調製用ＬＣ−ＭＳにより表題の化合物を精製し、トリフルオロ塩として得た。
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．７４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．４
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４７（ｂｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．６８−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．５７（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．２６（ｍ，２Ｈ）
【０３７５】
例２３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０３７６】
【化７２】
2009531393.tif 000068
【０３７７】
ステップＡ
１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−エタノン塩酸塩（調製２の通りに調製したもの、４２６ｍｇ、１．５９ミリモル）、４−フォルミル桂皮酸（２８０ｍｇ、１．５９ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（２．８ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（７ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌した。混合物を１０％のＨＣｌで酸性化し、得た沈殿物を濾過して、３８８ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩を得た。Ｙ＝５７％
【０３７８】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩（１６０ｍｇ、０．３７６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、その後、得た溶液に、ＨＯＢＴ（６６．５ｍｇ、０．４９３ミリモル）、ＥＤＣ（９４．６ｍｇ、０．４９３ミリモル）、ＴＥＡ（０．１７１ｍＬ、１．２３３ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（４７．６ｍｇ、０．４１１ミリモル）を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機性抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで２時間処理した。沈殿物を濾過し、９０ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド塩酸塩を得た。収率＝５４％
【０３７９】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．４５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０５．２
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：９．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．２９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，３Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ），１．６６−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．６４（ｍ，２Ｈ）
【０３８１】
例２４：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０３８２】
【化７３】
2009531393.tif 000069
【０３８３】
１−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（調製３のとおり調製したもの）及び４−フォルミル桂皮酸から出発して、例１（ステップＣ及びＤ）の実験方法に従って産物を得た。表題の化合物を塩酸塩として得た。
【０３８４】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｄ、ｒｔ＝３．２８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２０．２
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．２６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ）
【０３８６】
例２５：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０３８７】
【化７４】
2009531393.tif 000070
【０３８８】
ステップＡ
１−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（調製４の通り調製したもの、３００ｍｇ、１．１９ミリモル）、ＫＯＨ（１３３ｍｇ、２．３８ミリモル）及び（Ｅ）−３−（４−フォルミル−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７６ｍｇ、１．１９ミリモル）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を−２０℃で１時間攪拌し、その後、室温で１２時間攪拌した。得た混合物を、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製した。収集した画分をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留し、得た粉末をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で１２時間攪拌し、溶媒を除去して、４０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸トリフルオロ塩を得た。Ｙ＝６％
【０３８９】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸トリフルオロ塩（４０ｍｇ、０．０７６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁した。得た溶液に、ＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１１６ミリモル）、ＥＤＣ（２２．３ｍｇ、０．１１６ミリモル）、ＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２９１ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１２ｍｇ、０．０９７ミリモル）を添加した。これを、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留し、粗産物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製した。収集した分画を蒸留し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過し、調製用ＬＣ−ＭＳで精製して、２０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドトリフルオロ塩を得た。Ｙ＝４８％
【０３９０】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．５７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２６．３１
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７９（ｂｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）
【０３９２】
例２６：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド
【０３９３】
【化７５】
2009531393.tif 000071
【０３９４】
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４６ｍｇ、０．２４６ミリモル）を、メタンスルフォン酸  ４−（（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−アクリロイル）−ベンジルエステル（調製５の通り調製したもの、１００ｍｇ、０．２０６ミリモル）及びＴＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．４１２ミリモル）を有するＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の攪拌した混合物に添加した。得た溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固しｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９９：１：０．２）で精製した。得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで４時間処理した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、４２．６ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミドのｂｉｓ−塩酸塩を得た。Ｙ＝４４％
【０３９５】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．１６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２．１９
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：９．５２（ｂｓ，３Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．５６（ｍ，８Ｈ）
【０３９７】
例２７：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０３９８】
【化７６】
2009531393.tif 000072
【０３９９】
１−ベンジル−ピペラジン（４０ｍｇ、０．２２ミリモル）を、メタンスルフォン酸  ４−（（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−アクリロイル）−ベンジルエステル（調製５の通り調製したもの、９０ｍｇ、０．１８５ミリモル）及びＴＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３７ミリモル）を有するＤＭＦ（２ｍＬ）の攪拌した混合物に添加した。得た溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、熱ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をジ−イソプロピルエーテル／ＤＣＭで粉砕し、得た粉末をＤＣＭに懸濁し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。固形物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、２８．１ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドのｂｉｓ−塩酸塩を得た。Ｙ＝２７％
【０４００】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．４１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４８２．１９
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．４０（ｍ，８Ｈ）
【０４０２】
例２８：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０４０３】
【化７７】
2009531393.tif 000073
【０４０４】
（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルフォリン（３２ｍｇ、０．２７７ミリモル）を、メタンスルフォン酸  ４−（（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−アクリロイル）−ベンジルエステル（調製５の通り調製したもの、１１２ｍｇ、０．２３１ミリモル）及びＴＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．４６２ミリモル）を有するＤＭＦ（１ｍＬ）の攪拌した混合物に添加した。得た溶液を室温で一昼夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９９：１：０．２）で精製した。得た油状物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、５８．６ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を得た。Ｙ＝５６％
【０４０５】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．３３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．１９
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９０−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，２Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ）
【０４０７】
例２９：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０４０８】
【化７８】
2009531393.tif 000074
【０４０９】
（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−クロロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（調製５の通り得たもの）及び（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペラジンから出発して、例２８に述べた実験方法に従って産物を得た。表題の化合物をｂｉｓ−塩酸塩として得た。
【０４１０】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．１６（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２０．２５
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，２Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）
【０４１２】
例３０：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド  
【０４１３】
【化７９】
2009531393.tif 000075
【０４１４】
メタンスルフォン酸  ４−（（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−アクリロイル）−ベンジルエステル及び（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−クロロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（両者とも調製５の通り調製したもの）並びに１−ピペラジン−１−イル−エタノンから出発して、例２８に述べる実験方法に従って産物を得た。表題の化合物を塩酸塩として得た。
【０４１５】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．１９（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３４．１９
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．９６（ｍ，６Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）
【０４１７】
例３１：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０４１８】
【化８０】
2009531393.tif 000076
【０４１９】
メタンスルフォン酸  ４−（（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−アクリロイル）−ベンジルエステル及び（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（４−クロロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（両者とも調製５の通り得たもの）並びに１−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（調製６の通り得たもの）から出発して、例２８に述べる方法に従って産物を得た。表題の化合物を塩酸塩として得た。
【０４２０】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．２８（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６２．２１
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．９６（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．３７−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｂｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），２．８６（ｂｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）
【０４２２】
例３２：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０４２３】
【化８１】
2009531393.tif 000077
【０４２４】
メタンスルフォン酸  ４−（（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−アクリロイル）−ベンジルエステル（調製５の通り得たもの）及び１−エチル−ピペラジンから出発して、例２８に述べる実験方法に従って産物を得た。表題の化合物を調製用ＬＣ−ＭＳで精製し、ｂｉｓ−トリフルオロ塩として得た。
【０４２５】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．１８（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２０．２５
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７９（ｂｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｂｓ，４Ｈ），２．４４（ｂｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）
【０４２７】
例３３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド
【０４２８】
【化８２】
2009531393.tif 000078
【０４２９】
（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（調製７の通り得たもの）及びモルフォリンから出発して、例２８に述べる実験方法に従って産物を得た。表題の化合物を調製用ＬＣ−ＭＳで精製し、トリフルオロ塩として得た。
【０４３０】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．３１（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．０８
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：８．１９−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ）
【０４３２】
例３４：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０４３３】
【化８３】
2009531393.tif 000079
【０４３４】
（Ｅ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（３−クロロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（調製７の通り得たもの）及びＮ−メチルピペラジンから出発して例２８に述べる実験方法に従って産物を得た。表題の化合物を調製用ＬＣ−ＭＳで精製し、ｂｉｓ−トリフルオロ塩として得た。
【０４３５】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．２５（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．１３
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）
【０４３７】
例３５：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド
【０４３８】
【化８４】
2009531393.tif 000080
【０４３９】
ステップＡ
４−フォルミル桂皮酸（１８９ｍｇ、１．０７７ミリモル）、１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン（調製１１の通りに得たもの、２５０ｍｇ、１．０７７ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（１．２６ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌し、１０％のＨＣｌで酸性化した。得た沈殿物を濾過して、３５０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸のｂｉｓ−塩酸塩を得た。Ｙ＝７０％
【０４４０】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸のｂｉｓ−塩酸塩（３５０ｍｇ、０．７５６ミリモル）、ＨＯＢＴ（２０４ｍｇ、１．５１ミリモル）、ＥＤＣ（２８８ｍｇ、１．５１ミリモル）、ＴＥＡ（０．２１０ｍＬ、１．５１ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１０６ｍｇ、０．９０７ミリモル）を有するＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。各相を分離し、水相をＮＨ４ＯＨで塩基性状態とし、ＤＣＭで抽出した。収集した有機性抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２）で精製し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。吸湿性の沈殿物を濾過し、凍結乾燥して、２２９ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミドのｂｉｓ−塩酸塩を得た。Ｙ＝６３％
【０４４１】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．１４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．２５
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
【０４４３】
例３６：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０４４４】
【化８５】
2009531393.tif 000081
【０４４５】
ステップＡ
（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄに述べたもの、２５０ｍｇ、１．０７ミリモル）、ＫＯＨ（９０ｍｇ、１．６１ミリモル）及び１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（例１のステップＡ−Ｂに述べたもの、２３３ｍｇ、１．０７ミリモル）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌した。混合物を１０％のＨＣｌで酸性化し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。粗反応混合物（７００ｍｇ）をさらなる精製を行うことなく、次なるステップに使用した。
【０４４６】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸塩酸塩（ステップＡに由来の粗混合物、４００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。得たスラリーに、ＨＯＢＴ（２４０ｍｇ、１．７８ミリモル）、ＥＤＣ（３４０ｍｇ、１．７８ミリモル）、ＴＥＡ（０．３７１ｍＬ、２．６７ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１２５ｍｇ、１．０６ミリモル）を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌した後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２）で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過し、調製用ＬＣ−ＭＳで精製して、２３．７ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミドのトリフルオロ塩を得た。
【０４４７】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．２６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．１２
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．８１（ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），３．２２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）
【０４４９】
例３７：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０４５０】
【化８６】
2009531393.tif 000082
【０４５１】
ステップＡ
（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄに述べたもの、１９０ｍｇ、０．８１ミリモル）、ＫＯＨ１．７Ｍ（０．７１６ｍＬ、１．２２ミリモル）及び１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（１７７ｍｇ、０．８１２ミリモル）を有するＥｔＯＨ（８ｍＬ）の混合物を０℃で４時間攪拌した。得たスラリーを水及びＡｃＯＥｔを用いて分画し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９８：２：０．２）で精製した。収集した画分を蒸留し、得た粉末をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で７２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、１６４ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のｂｉｓ−トリフルオロ塩を得た。Ｙ＝３２％
【０４５２】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のｂｉｓ−トリフルオロ塩（１６４ｍｇ、０．２７ミリモル）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。得た溶液に、ＨＯＢＴ（９０ｍｇ、０．６６８ミリモル）、ＥＤＣ（１２７ｍｇ、０．６６８ミリモル）、ＴＥＡ（０．１３９ｍＬ、１ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（４７ｍｇ、０．４００ミリモル）を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留し、粗産物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９８：２：０．２）で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過し、調製用ＬＣ−ＭＳで精製して、２３．６ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミドのｂｉｓ−トリフルオロ塩を得た。Ｙ＝１４％
【０４５３】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．１７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．２５
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９６（ｂｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄｄ，３Ｈ）
【０４５５】
例３８：（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０４５６】
【化８７】
2009531393.tif 000083
【０４５７】
ステップＡ
１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（５００ｍｇ、２．４５ミリモル）、ベンズアルデヒド（３１２ｍｇ、２．９４ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７８ｍｇ、３．６７ミリモル）を有するＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌した。得た溶液を水及びＤＣＭを用いて分画し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２）で精製して、３９０ｍｇの１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝５４％
【０４５８】
ステップＢ
１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（３１９ｍｇ、１．０８５ミリモル）、（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄで述べたもの、２５３ｍｇ、１．０８ミリモル）及びＫＯＨ１．７Ｍ（０．６３８ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を０℃で一昼夜攪拌した。得た沈殿物を濾過し、熱ＥｔＯＨで洗浄し、粉末をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で６時間処理した。その後溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、３８８ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のｂｉｓ−トリフルオロ塩を得た。Ｙ＝５３％
【０４５９】
ステップＣ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のｂｉｓ−トリフルオロ塩（３８８ｍｇ、０．５６９ミリモル）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。得た溶液に、ＨＯＢＴ（１５４ｍｇ、１．１４ミリモル）、ＥＤＣ（２１７．７ｍｇ、１．１４ミリモル）、ＴＥＡ（０．２３８ｍＬ、１．７４ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８０ｍｇ、０．６８４ミリモル）を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物を（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９８：２：０．２）で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、９５．４ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドのｂｉｓ−塩酸塩を得た。Ｙ＝３１％
【０４６０】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ、ｒｔ＝２．００；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６９．３３
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．４６（ｂｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９９−３．２４（ｍ，２Ｈ）
【０４６２】
例３９：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０４６３】
【化８８】
2009531393.tif 000084
【０４６４】
１−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（調製３の通り調製したもの）及び（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄに述べたもの）から出発して、例３８（ステップＢ−Ｃ）の方法に従って表題の化合物を得た。表題の化合物を調製用ＬＣ−ＭＳで精製し、ｂｉｓ−トリフルオロ塩として得た。
【０４６５】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．６１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．２３
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｂｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．０３−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，２Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｄ，６Ｈ）
【０４６７】
例４０：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド
【０４６８】
【化８９】
2009531393.tif 000085
【０４６９】
１−（４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル）−エタノン（例７のステップＡ及びＢに述べたもの）及び（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄに述べたもの）から出発して、例３８（ステップＢ−Ｃ）に述べた方法に従って表題の化合物を得た。表題の化合物をｂｉｓ−塩酸塩として得た。
【０４７０】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．０６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９４．２６
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０７（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．７５−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．３４（ｍ，４Ｈ）
【０４７２】
例４１：（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０４７３】
【化９０】
2009531393.tif 000086
【０４７４】
ステップＡ
１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（５００ｍｇ、２．４５ミリモル）、ＣＨ３ＣＨＯ（１６１ｍｇ、３．６７ミリモル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７７８ｍｇ、３．６７ミリモル）を有するＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を、室温で一昼夜攪拌した。得た溶液を水及びＤＣＭを用いて分画し、有機相を１ＭのＨＣｌで抽出した。水相をＮＨ４ＯＨを用いて塩基性状態とし、ＡｃＯＥｔで抽出し、その後、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、２５０ｍｇの１−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノンを得た。Ｙ＝４４％
【０４７５】
ステップＢ
１−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（２５０ｍｇ、１．０７３ミリモル）、（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄに述べたもの、２５０ｍｇ、１．０７３ミリモル）及びＫＯＨ１．７Ｍ（１．２６ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、４℃で一昼夜攪拌した。その後、溶液をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性化し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。粗反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒を吸引下で除去し、得た固形物をＥｔＯＨで粉砕して、黄色の粉末として、３９１ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のｂｉｓ−トリフルオロ塩を得た。Ｙ＝５９％
【０４７６】
ステップＣ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｂｉｓ−トリフルオロ塩（３９１ｍｇ、０．６３１ミリモル）をＤＭＦ（７ｍＬ）及びＴＥＡ（０．２６３ｍＬ、１．８９ミリモル）に溶解した。得た溶液に、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ、１．２６ミリモル）、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２６ミリモル）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８９ｍｇ、０．７５８ミリモル）を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９９：１：０．２）で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭ及びＥｔ２Ｏで洗浄して、１１２ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドｂｉｓ−塩酸塩を得た。Ｙ＝３７％
【０４７７】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．０９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．３２
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：１１．３１（ｂｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．２６−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．２３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）
【０４７９】
例４２：  （Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０４８０】
【化９１】
2009531393.tif 000087
【０４８１】
１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（例１６のステップＡに記載の方法に従って調製したもの）及び（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄに述べたもの）から出発して例３８（ステップＢ−Ｃ）に述べた方法に従って表題の化合物を得た。表題の化合物を調製用ＬＣ−ＭＳで精製し、トリフルオロ塩として得た。
【０４８２】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．３２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．１９
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
【０４８４】
例４３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０４８５】
【化９２】
2009531393.tif 000088
【０４８６】
ステップＡ
（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄに述べたもの、１６８ｍｇ、０．７１８ミリモル）、１．７ＭのＫＯＨ（０．６７４ｍＬ）及び１−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（調製８に述べたもの、１８８ｍｇ、０．７６４ミリモル）を有するＥｔＯＨ（７ｍＬ）の混合物を０℃で６時間攪拌した。得た沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で４時間攪拌し、その後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、２８２ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のｂｉｓ−トリフルオロ塩を得た。Ｙ＝５８％
【０４８７】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｂｉｓ−トリフルオロ塩（２８２ｍｇ、０．４４５ミリモル）、ＨＯＢＴ（１２０ｍｇ、０．８９０ミリモル）、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９０ミリモル）、ＴＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．３３ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（６２ｍｇ、０．５３４ミリモル）を有するＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌し、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機性抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留し、粗産物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９６：４：０．２）で精製した。収集した画分を蒸留し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、２６．６ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−オキソ−３−［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミドのｂｉｓ−塩酸塩を得た。Ｙ＝１２％
【０４８８】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．２５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１．２
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．８４（ｂｓ，２Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，２Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ）
【０４９０】
例４４：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０４９１】
【化９３】
2009531393.tif 000089
【０４９２】
（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄにの述べたもの）及び１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−フェニル］−エタノン（調製２の通り調製したもの）から出発して、例４３の実験方法に従って産物を得た。表題の化合物をｂｉｓ−塩酸塩として得た。
【０４９３】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．２４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６．１８
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：９．９１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ），１．７４−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．６７（ｍ，２Ｈ）
【０４９５】
例４５：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド
【０４９６】
【化９４】
2009531393.tif 000090
【０４９７】
ステップＡ
（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄに述べたもの、２５０ｍｇ、１．０７ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を有するＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌した。その後溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、固形物をＥｔ２Ｏで粉砕して、２７２ｍｇの（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のトリフルオロ塩を得た。Ｙ＝８７％
【０４９８】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸トリフルオロ塩（２７２ｍｇ、０．９３ミリモル）、４−（４−アセチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製９の通り調製したもの、２８３ｍｇ、０．９３ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（０．８２０ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を０℃で８時間攪拌し、その後、室温で６日間攪拌した。混合物を、ｐＨが３になるまで１０％のＨＣｌで酸性化し、得た沈殿物を濾過して、１８４ｍｇの４−（４−｛（Ｅ）−３−［６−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を得た。Ｙ＝４０％
【０４９９】
ステップＣ
４−（４−｛（Ｅ）−３−［６−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アクリロイル｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１８４ｍｇ、０．３６３ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１９０ｍＬ、１．４７ミリモル）に溶解した。その後、得た溶液に、ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．７３６ミリモル）、ＨＯＢＴ（９９ｍｇ、０．７３６ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（５１．６ｍｇ、０．４４１ミリモル）を添加した。混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９８：２：０．２）で精製し、得た化合物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで１時間処理した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。吸湿性の粉末を水に溶解し、凍結乾燥して、５３ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミドのｂｉｓ−塩酸塩を得た。Ｙ＝３２％
【０５００】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．０８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９．１８
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：９．２０（ｂｓ，２Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．３３（ｍ，４Ｈ）
【０５０２】
例４６：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０５０３】
【化９５】
2009531393.tif 000091
【０５０４】
ステップＡ
４−フォルミル桂皮酸（３９７ｍｇ、２．２５ミリモル）、１−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（調製１０の通り得たもの、５７０ｍｇ、２．２５ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（２．６６ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を０℃で３時間攪拌し、その後、１０％のＨＣｌで酸性化した。溶液を、黄色の沈殿物が形成するまで濃縮した。固形物を濾過して、８２３ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩を得た。Ｙ＝８２％
【０５０５】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５６ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３９ｍｇ、１．０３ミリモル）、ＥＤＣ（１９６ｍｇ、１．０３ミリモル）、ＴＥＡ（０．５６８ｍＬ、４．０８ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８９ｍｇ、０．７６５ミリモル）を有するＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。各相を分離し、水相を、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性状態とし、ＤＣＭで抽出した。収集した有機性抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１）で精製し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで２．５時間処理した。沈殿物を濾過し、イソプロパノール及びジ−イソプロピルエーテルで粉砕して、６１ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を得た。Ｙ＝２３％
【０５０６】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．６１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２６．１７
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），３．０８−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ）
【０５０８】
例４７：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０５０９】
【化９６】
2009531393.tif 000092
【０５１０】
ステップＡ
１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン（調製１１の通り調製したもの、２５０ｍｇ、１．０７ミリモル）、（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄで述べたもの、２５１ｍｇ、１．０７ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（０．６３３ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、４℃で一昼夜攪拌した。得た溶液を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２）で精製し、得た産物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸留して、５５８ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のｔｒｉｓ−トリフルオロ塩を得た。Ｙ＝７１％
【０５１１】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｒｉｓ−トリフルオロ塩（５５８ｍｇ、０．７６ミリモル）、ＨＯＢＴ（２０５ｍｇ、１．５２ミリモル）、ＥＤＣ（２９０ｍｇ、１．５２ミリモル）、ＴＥＡ（０．４２３ｍＬ、３．０４ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１０７ｍｇ、０．９１３ミリモル）を有するＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶液を水で希釈し、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性状態とし、ＡｃＯＥｔ及びＤＣＭで抽出した。収集した有機性抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９６：４：０．２）で精製し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで２時間処理した。吸湿性の沈殿物を濾過し、凍結乾燥して、１３０ｍｇの表題の化合物を得た。７０ｍｇを調製用ＬＣ−ＭＳで精製して、３５ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミドのギ酸塩を得た。
【０５１２】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝０．９３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．２０
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
【０５１４】
例４８：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド
【０５１５】
【化９７】
2009531393.tif 000093
【０５１６】
ステップＡ
（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸トリフルオロ塩（例４５のステップＡに述べたもの、２０６ｍｇ、０．７１ミリモル）、４−（４−アセチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製１２に述べたもの、３６８ｍｇ、１．１６ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（２ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を４℃で一昼夜攪拌した。得た沈殿物を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄して、２５０ｍｇの４−（４−｛（Ｅ）−３−［６−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アクリロイル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカリウム塩を得た。Ｙ＝６９％
【０５１７】
ステップＢ
４−（４−｛（Ｅ）−３−［６−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アクリロイル｝−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルカリウム塩（２５０ｍｇ、０．４８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、０．９６ミリモル）、ＥＤＣ（１８４ｍｇ、０．９６ミリモル）、ＴＥＡ（０．１３４ｍＬ、０．９６ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８４ｍｇ、０．７２ミリモル）を有するＤＭＦ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物を室温で５時間攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．１）で精製し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで４時間処理した。得た沈殿物を濾過し、調製用ＬＣ−ＭＳで精製して、４０ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミドのギ酸塩を得た。Ｙ＝１９％
【０５１８】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝０．９１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．１８
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：８．９９（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８７−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，４Ｈ）
【０５２０】
例４９：（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０５２１】
【化９８】
2009531393.tif 000094
【０５２２】
ステップＡ
１−［４−（４−アセチル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（調製１２に述べた方法に従って調製したもの、５００ｍｇ、１．９２ミリモル）、（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄに述べたもの、４４８ｍｇ、１．９２ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（１．２ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１９ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相を上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１）で精製し、得た産物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５６０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で３時間攪拌し、その後、溶媒を蒸留して、３００ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のトリフルオロ塩（化合物をさらなる精製を行うことなく次なるステップに用いた）を得た。
【０５２３】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｂｉｓ−トリフルオロ塩（３００ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０５ｍｇ、０．７８ミリモル）、ＥＤＣ（１４９ｍｇ、０．７８ミリモル）、ＴＥＡ（０．２７１ｍＬ、１．９５ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（６９ｍｇ、０．５８ミリモル）を有するＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で一昼夜攪拌した。ＮＨ２ＯＴＨＰ（６９ｍｇ、０．５８ミリモル）をさらに添加し、室温で一昼夜攪拌した後、溶液をＤＣＭで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９６：４：０．１）で精製し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで３時間処理した。得た沈殿物を濾過し、調製用ＬＣ−ＭＳで精製して、９．４ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドのｂｉｓ−トリフルオロ塩を得た。
【０５２４】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝０．９４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３５．２１
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：９．０１（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
【０５２６】
例５０：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０５２７】
【化９９】
2009531393.tif 000095
【０５２８】
ステップＡ
１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノン（７５０ｍｇ、５ミリモル）を有するＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の溶液を、（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄでの得たもの、１．１６ｇ、５ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（４．４ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の攪拌した溶液に０℃で滴下で添加した。混合物を０℃で５時間攪拌し、得た沈殿物を濾過し、ジ−イソプロピルエーテルで粉砕して、６３０ｍｇの所望の（Ｅ）−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。元の液体を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。残渣をＥｔＯＨで粉砕して、７０ｍｇの（Ｅ）−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをさらに得た。Ｙ＝３９％
【０５２９】
ステップＢ
（Ｅ）−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、１．９２ミリモル）及びＴＦＡ（２．９ｍＬ）を有するＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌し、その後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。得た黄色の固形物を、ＫＯＨ（２４０ｍｇ、４．２８ミリモル）を有するＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の溶液で３０分間処理した。混合物をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性化し、固形物をブフナー漏斗で濾過した。粉末をＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．７６ミリモル）に溶解し、ＨＯＢＴ（５２４ｍｇ、３．８８ミリモル）、ＥＤＣ（７４１ｍｇ、３．８８ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（２２７ｍｇ、１．９４ミリモル）を添加した。溶液を室温で一昼夜攪拌し、その後、水で希釈しＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．１）で精製して、２３０ｍｇの（Ｅ）−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た。Ｙ＝３０％
【０５３０】
ステップＣ
塩化メタンスルフォニル（０．１３３ｍＬ、１．７２ミリモル）を、（Ｅ）−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（２３０ｍｇ、０．５６ミリモル）及びＴＥＡ（０．４８ｍＬ、３．４４ミリモル）を有するＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の攪拌した溶液に滴下で添加した。得た混合物を室温で４０分間攪拌した。その後、塩化メタンスルフォニル（０．０６７ｍＬ、０．８６ミリモル）及びＴＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．８６ミリモル）をさらに添加した。さらに１時間攪拌した後、溶液を５％のＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで２回抽出した。収集した有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１）で精製して、２７５ｍｇの、メタンスルホン酸４−（（Ｅ）−３−｛６−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−３−イル｝−アクリロイル）−ベンジルエステル及び（Ｅ）−３−｛５−［（Ｅ）−３−（４−クロロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドの混合物を得た。この混合物８０ｍｇをＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．３３ミリモル）及びＮ−メチルピペラジン（０．０２２ｍＬ、０．１９８ミリモル）を添加した。溶液を８０℃で１時間攪拌し、その後、室温で一昼夜攪拌した。Ｎ−メチルピペラジン（０．０２２ｍＬ、０．１９８ミリモル）及びＴＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．３３ミリモル）をさらに添加し、混合物を８０℃で１時間さらに攪拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残渣を水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１）で精製し、産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで２時間処理した。得た沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、１４．５ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミドのｔｒｉｓ−塩酸塩を得た。Ｙ＝３．３％
【０５３１】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．０７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．２６
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：９．０１（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９７−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）
【０５３３】
例５１：（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０５３４】
【化１００】
2009531393.tif 000096
【０５３５】
ステップＡ
４−フォルミル桂皮酸（２５０ｍｇ、１．４２ミリモル）、１−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（調製１３の通り得たもの、３５８ｍｇ、１．４２ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（１．６７ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を０℃で６時間攪拌し、その後、ｐＨが６となるまで１０％のＨＣｌで酸性化した。得た黄色の沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄して、５１９ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸を得た。反応産物をさらに精製を行うことなく、次なるステップに使用した。
【０５３６】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリル酸（ステップＡ由来の化合物、２０５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１３４ｍｇ、０．９９ミリモル）、ＥＤＣ（１９０ｍｇ、０．９９ミリモル）、ＴＥＡ（０．１３８ｍＬ、０．９９ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（７０ｍｇ、０．６０ミリモル）を有するＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一昼夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２）で精製し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで３時間処理した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭ及びＥｔ２Ｏで洗浄して、１２４ｍｇの（Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を得た。
【０５３７】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．４０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２６．１９
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）
【０５３９】
例５２：（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【０５４０】
【化１０１】
2009531393.tif 000097
【０５４１】
ステップＡ
１−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン（調製４の通りに得たもの、３６０ｍｇ、１．４３ミリモル）を有するＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を、（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄで述べたもの、３３２ｍｇ、１．４３ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（０．８５ｍＬ）を有するＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の攪拌した溶液に滴下で添加し、−１５℃に冷却した。混合物を−１５℃で３時間攪拌し、その後、水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９６：４：０．１）で精製し、得た産物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．６ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で４時間攪拌し、その後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留して、１９２ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のｂｉｓ−トリフルオロ塩を得た。粗混合物をさらなる精製を行うことなく次なるステップに使用した。
【０５４２】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のｂｉｓ−トリフルオロ塩（ステップＡで得たもの、１９０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＴＥＡ（０．３３５ｍＬ、２．４ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（５２．６ｍｇ、０．４５ミリモル）を有するＤＣＭ（７ｍＬ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸留し、残渣を水及びＡｃＯＥｔを用いて分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１〜９５：５：０．１）で精製し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを用いて室温で３時間処理した。沈殿物を濾過し、イソプロパノールで粉砕した。粗混合物を調製用ＬＣ−ＭＳで精製して、２５ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドのｂｉｓ−トリフルオロ塩を得た。
【０５４３】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．８３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２７．１３
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．７２（ｂｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．９４−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）
【０５４５】
例５３：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド
【０５４６】
【化１０２】
2009531393.tif 000098
【０５４７】
ステップＡ
１．７ＭのＫＯＨ（０．６３４ｍＬ）を、（Ｅ）−３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１のステップＡ−Ｄ参照、２５０ｍｇ、１．０７８ミリモル）及び１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−エタノン（調製１４の通り得たもの、２５０ｍｇ、１．０７８ミリモル）を有するＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の攪拌した混合物に滴下で添加した。得た溶液を０℃で７時間攪拌し、その後、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗産物をクロマトグラフィー用カラム（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１〜９５：５：０．２）で精製し、所望の中間体をＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で６時間攪拌し、その後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去して、２００ｍｇの（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸のトリフルオロ塩を得た。粗混合物をさらなる精製を行うことなく、次なるステップに用いた。
【０５４８】
ステップＢ
（Ｅ）−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｒｉｓ−トリフルオロ塩（ステップＡ由来の粗化合物、１９４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１６ミリモル）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１６ミリモル）、ＴＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．９２ミリモル）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（４４ｍｇ、０．３７６ミリモル）を有するＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で５時間攪拌した。得た溶液を水で希釈し、ＡｃＯＥｔ及びＤＣＭで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾固し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸留した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９７：３：０．１〜９５：５：０．２）で精製し、得た産物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで３時間処理した。沈殿物を濾過し、調製用ＬＣ−ＭＳで精製して、９ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−｛（Ｅ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−ピリジン−２−イル）−アクリルアミドのｔｒｉｓ−トリフルオロ塩を得た。
【０５４９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ社製  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  Ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１×１００ｍｍ、１．８μｍ；
流率：０．６ｍＬ／分、分割比率  ＭＳ：ｗａｓｔｅ／１：４；
移動相：Ａ相＝水／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ相＝水／ＣＨ３ＣＮ  ５／９５＋０．１％ＴＦＡ。０〜０．５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．５〜６分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．００〜７．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、７．００〜７．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）；７．１０〜８．５０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；注入量５μＬ
ｒｔ＝２．００；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．２１
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ＋ＴＦＡ）δ（ｐｐｍ）：９．００（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｔ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｓ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，４Ｈ）
【０５５１】
２．生物学的試験
方法及び結果
２．１  ヒストンアセチル化アッセイ
化合物のヒストンのアセチル化レベルを改変する能力を評価するため、Ｋ５６２細胞株（ヒトリンパ腫由来）を用いて、容量反応試験を行った。詳細には、細胞を、化合物で３時間インキュベートし、その後、１％のホルムアルデヒドを有するＰＢＳで固定し、０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ１００を有するＰＢＳを含有する溶液で透過性化させた。洗浄した後、細胞を１０％のヤギ血清を有するＰＢＳを用いて、４℃で３０分間プレインキュベーションを行い、アセチル化されたヒストンに対するモノクローナル抗体に室温で１時間曝露し、その後、ＦＩＴＣをコンジュゲートした二次抗体で１時間インキュベートした。ヒストンのアセチル化のレベルは、サイトフルオロメトリーで測定した（非特許文献６１）。
【０５５２】
本発明の化合物は、低いマイクロモル濃度又はそれ以下の濃度で、顕著なヒストン脱アセチル化阻害活性（アセチル化の増加について算出）を示した。
【０５５３】
２．２  ＨＤＡＣの酵素阻害アッセイ
推奨される実験条件に従って、ＢＩＯＭＯＬキットを用いた生化学アッセイにより、ｉｎ−ｖｉｔｒｏでのＨＤＡＣの阻害活性を測定した。第一のステップにおいて、５μｇのＨｅＬａ細胞の各抽出物を、ＨＤＡＣ阻害剤及び基質（側鎖のアミノ酸がアセチル化されたリジン）を含有する溶液に１１６μＭの濃度で添加した。サンプルを室温で１０分間インキュベートし、その後、現像液に曝露した（室温で１５分間）。第一のステップにおいて、蛍光色素分子が生成し、その蛍光を、３５５ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長を用いて測定した。
【０５５４】
得た結果を下記の表５〜７に示す。ここで、本発明の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）への帰属に応じて、共にグループ化する。表５〜７において、（＊）印でマークした参照のＨＤＡＣ阻害剤は、特許文献７に示したものである。
【０５５５】
参照である先行技術のＨＤＡＣ阻害剤と比較して明らかなように、本発明の化合物は、活性の有意な促進を示した。
【０５５６】
【表５】
2009531393.tif 000099
【０５５７】
【表６】
2009531393.tif 000100
【０５５８】
【表７】
2009531393.tif 000101
【０５５９】
２．３  細胞成長：ＭＴＴアッセイ
ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾイル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド］試験は、細胞のバイアビリティー及び分化を測定し得る比色試験であって、ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼにより、細胞がテトラゾリウム塩を代謝してフォルマザン結晶を形成する能力に基づくものである。指数成長相の細胞は、阻害剤に曝露される。ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの活性及び生成されるフォルマザン塩の量は、生細胞の数に比例する。ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により、生成されるフォルマザンの量を検出する。
【０５６０】
異なる濃度の阻害剤でＫ５６２細胞を７２時間インキュベートした。５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを有するＴＢＳを異なる時間に添加し、溶液を３７℃で３〜４時間インキュベートした。その後、上清を除去し、フォルマザン結晶をＤＭＳＯ及び無水エタノール（１：１，ｖ：ｖ）の混合物に溶解し、５５０ｎｍ〜５７０ｎｍの波長で分光光度計を用いて溶液を分析した。Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを用いて、ＩＣ５０を算出する。
【０５６１】
２．４  細胞周期及びアポトーシス
生物学的反応を評価するため、Ｋ５６２細胞又はＨＴ２９細胞の懸濁液を、増加する量のＨＤＡＣ阻害剤で処理した。細胞周期及びアポトーシスに対するＨＤＡＣ阻害剤の効果を確立するため、細胞を７０％のエタノールで３０分間固定し、添加したＲＮＡｓｅ（２５０μｇ／ｍＬ）を有するプロピジウムヨーダイド（ＰＩ：５０μｇ／ｍＬ）で再懸濁し、室温で２４時間インキュベートした。ＦＡＣＳｃａｎサイトメーター（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いてサンプルを分析した。試験した化合物は、明確な細胞周期を改変し得るとともに、サブＧ１分析として分析したアポトーシスを誘導し得る。
【０５６２】
２．５  肝マイクロソームにおける代謝安定性
実験方法
試験化合物を、１μＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度でマウス又はヒト肝マイクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を有するｐＨ７．４のリン酸カリウム緩衝液中、３７℃で１０分間プレインキュベートした。
【０５６３】
プレインキュベーションの後、コファクター混合物（ＮＡＤＰ、Ｇ６Ｐ、Ｇ６ＰＤＨ）を添加することにより反応を開始した；０及び３０分で一部を採取し、反応を停止するためアセトニトリルに添加した。遠心分離後、上清を分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０５６４】
試験化合物の化学的安定性をチェックするため、平行してコファクターを有さないコントロールサンプルを常に検討した。
【０５６５】
公知の代謝安定性の２つの参照化合物である７−エトキシクマリン及びプロパノールをいずれの時間でも存在させ、試験の実効性を評価した。
【０５６６】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用の内部標準物として、一定濃度のベラパミルを各サンプルに添加した。
【０５６７】
データ分析
下記式、即ち、［３０分における領域］／［０分における領域］＊１００に従って、３０分間のインキュベーション時間の後に残存する化合物の百分率を算出した。
【０５６８】
サンプル分析
ＨＰＬＣ条件
サンプルオーガナイザーを連結し、ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｐｒｅｍｉｅｒｅ  ＸＥ（Ｗａｔｅｒｓ社製）のインターフェースを有するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製）上でサンプルを分析した。溶出は：
相Ａ：９５％  Ｈ２Ｏ、５％  ＡＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ
相Ｂ：５％  Ｈ２Ｏ、９５％  ＡＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ（４０℃）流率：０．４５ｍＬ／分。
代替的にＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×１ｍｍ×１．７μｍ（４０℃）。流率０．２ｍＬ／分。
【０５６９】
クロマトグラフィー法は、下記に報告する。
【０５７０】
【表８】
2009531393.tif 000102
【０５７１】
ＭＳ法
ＭＲＭ（多重反応モニタリング（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ））ＥＳＩ  Ｐｏｓモードでサンプルを分析した。
ＭＳ条件：キャピラリー電圧３．４ｋＶ、ソース温度１１５℃、脱溶媒温度４５０℃、脱溶媒ガス９００Ｌ／時間、セル圧３．３×１０−３ミリ気圧
【０５７２】
コーン電圧及び衝突エネルギーは、各化合物で最適化した。各化合物の取得は、内部標準物質であるベラパミルとともに行った。
【０５７３】
得た結果を表９〜１１に示す。ここで、本発明の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）への帰属に応じて、共にグループ化する。（＊）印でマークした参照のＨＤＡＣ阻害剤は、特許文献７に示したものである。
【０５７４】
参照である先行技術のＨＤＡＣ阻害剤と比較して明らかなように、本発明の化合物は、代謝安定性の有意な促進を示した。
【０５７５】
【表９】
2009531393.tif 000103
【０５７６】
【表１０】
2009531393.tif 000104
【０５７７】
【表１１】
2009531393.tif 000105
【国際調査報告】
2009531393.tif 000117
2009531393.tif 000118