(57)【要約】  本発明は、式Ｉで表される新たに同定したイミダゾピリジン化合物、治療におけるそのような化合物の使用、およびそれらの製造に関する。
2009500304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009500304.tif 000039
（Ｉ）
［式中、ＸはＮＨ、ＮＲ７またはＯであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキニルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９の各々は同じでも異なってもよく、ＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、または、それらが結合する窒素とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環基を形成し；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはアミノカルボキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同じでも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５の各々は同じでも異なってもよく、ＨまたはＣ１−４アルキル、ＮＨＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は同じでも異なってもよく、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり、または、それらが結合する窒素とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環基を形成し；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、相互接続原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５または６員の炭素環基または複素環を形成し、その炭素環または複素環基はＣ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ハロゲンおよびＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つの基と置換されてもよく、ここで、Ｒ１６およびＲ１７の各々は同じでも異なってもよく、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここで、Ｒ１８およびＲ１９の各々は同じでも異なってもよく、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ７は、相互接続原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環基を形成し、その複素環基はＣ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ハロゲンおよびＮＲ２０Ｒ２１から選択される１つの基と置換されてもよく、ここで、Ｒ２０およびＲ２１の各々は同じでも異なってもよく、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；ならびに
Ｈｅｔは置換されてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の非芳香族複素環基である］
で表される化合物、あるいは医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｈｅｔ基がＨｅｔ環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを通じてイミダゾピリジン核に結合する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔ基がＨｅｔ環の窒素原子を通じてイミダゾピリジン核に結合する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ基が以下からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物：ピロリジニル、ピロリジン−２−オン−イル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジン−２−オン−イル、オキサゾリジニル、オキサゾリジン−２−オン−イル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ケトピペラジニル、ジケトピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オン−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリン−２−オン−イルまたはイソチアゾリジニル。
【請求項５】
Ｈｅｔがピロリジノン−イル、イミダゾリジニル、ピペリジン−２−オン−イル、イミダゾリジン−２−オン−イル、モルホリン−２−オン−イルまたはヒドロキシ−２−ピロリジノン−イルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔがピペリジン−２−オン−イルまたはイミダゾリジノニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔ基上の任意の置換基が（Ｃ１−４）アルキルまたはヒドロキシである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
任意の置換基としての（Ｃ１−４）アルキルがメチルまたはエチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＨまたはＯである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮＨである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が両方ともメチルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が両方ともＨではない、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５が両方ともメチルであるか、またはＲ４がメチルでありＲ５がエチルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がＨである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＮＨであり、Ｒ１およびＲ２が両方ともメチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４およびＲ５が両方ともメチルであり、およびＲ６がＨである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＯであり、Ｒ１およびＲ２が両方ともメチルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４およびＲ５が両方ともメチルであり、およびＲ６がＨである、請求項１〜９のいずれか１項記載化合物。
【請求項１９】
実施例１〜１６のいずれか１つ記載の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ヒトまたは獣医学における使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２１】
アシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）が必要とされる疾患または障害の処置のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
アシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）が必要とされる疾患または障害が、胃酸における不均衡に付随する胃腸疾患または障害である、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
胃腸疾患または障害が胃もしくは十二指腸潰瘍、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）およびＺｏｌｌｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、または胃抗分泌性効果が望ましい、例えばガストリノーマおよび急性上部胃腸出血を有する患者における疾患および障害から選択される、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
ヒトアシッドポンプのアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の処置または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２５】
アシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）が必要とされる疾患または障害が胃酸における不均衡に付随する胃腸疾患または障害である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
胃腸疾患または障害が胃もしくは十二指腸潰瘍、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）およびＺｏｌｌｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、または胃抗分泌性効果が望ましい、例えばガストリノーマおよび急性上部胃腸出血を有する患者における疾患および障害から選択される、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、アシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）を必要とする疾患または障害を処置または予防する方法。
【請求項２８】
アシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）が必要とされる疾患または障害が胃酸における不均衡に付随する胃腸疾患または障害である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
胃腸疾患または障害が胃もしくは十二指腸潰瘍、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）およびＺｏｌｌｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、または胃抗分泌性効果が望ましい、例えばガストリノーマおよび急性上部胃腸出血を有する患者における疾患および障害から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たに同定されたイミダゾピリジン化合物、治療におけるそのような化合物の使用、およびそれらの製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼ（またはプロトンポンプ）は、胃の酸分泌壁細胞からの胃酸分泌に関与する。Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼは、非起電的にプロトンおよびＫ＋イオンを反対方向に活発に輸送し、ＡＴＰの加水分解に共役される。生理的条件下で、これは胃壁細胞の管腔膜を横切る、１００万倍超でのプロトン勾配を生成および維持する。
【０００３】
胃酸は胃腸疾患にとって主要な危険因子の１つであり、胃Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼの特異的な阻害剤が過酸症の臨床的処置および制御のために現在使用されている。そのような阻害剤は、２つの群に分類され得、その第１はオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤またはＰＰＩと呼ばれる）のような不可逆的な阻害剤である。このクラスの化合物は、活性壁細胞の酸性細管にて蓄積する弱塩基であり、それらは陽イオン４環スルフェンアミドを迅速に形成する。次いで、スルフェンアミドは、Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼの管腔表面に不可逆的に結合し、その活性を阻害する。
【０００４】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を有する患者において、ＰＰＩは現在最上の処置である。しかし、ＰＰＩ、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストまたは消化管活動改善薬を用いて処置される患者の大部分は、頻繁な胸やけおよび夜間アシッドブレイクスルー（acid breakthough）を経験し続け、これは現在の治療が酸産生の十分な制御を常には達成し得ないことを示唆している。
【０００５】
現在利用可能なＰＰＩは、それらが酸性細管内の活性化を必要とし、従って活発に分泌する壁細胞のみを標的化するという事実に起因して、最大酸阻害を達成するために３〜５日を要し得る。それゆえ、ポンプの割合は、各用量の後に阻害されないままであり、阻害の定常状態に達するために毎日繰り返される投与が必要とされる。
【０００６】
Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼ阻害剤の第２の群は、アシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）またはカリウム競合的酸ブロッカー（ｐ−ＣＡＢ）として記載される可逆的な阻害剤である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在利用可能なＰＰＩとは対照的に、可逆的でＫ＋競合的なＡＰＡは、酸性環境における活性化を必要とせず、カリウム結合部位またはその付近への結合によって直接的に酸分泌をブロックし、ＰＰＩと比較して非常に迅速な作用の開始をもたらす。ＡＰＡは、長期にわたる酸分泌の制御での改善を与えることも期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009500304.tif 000003
（Ｉ）
［式中、ＸはＮＨ、ＮＲ７またはＯであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキニルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９の各々は同じでも異なってもよく、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり、または、それらが結合する窒素とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環基を形成し；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはアミノカルボキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は同じでも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５の各々は同じでも異なってもよく、ＨまたはＣ１−４アルキル、ＮＨＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は同じでも異なってもよく、ＨもしくはＣ１−４アルキルであり、または、それらが結合する窒素とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環基を形成するか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、相互接続原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む５または６員の炭素環基または複素環を形成し、その炭素環または複素環基はＣ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ハロゲンおよびＮＲ１６Ｒ１７から選択される１つの基と置換されてもよく、ここで、Ｒ１６およびＲ１７の各々は同じでも異なってもよく、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＲ１８Ｒ１９であり、そのＲ１８およびＲ１９の各々は同じでも異なってもよく、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキルであり；あるいは
Ｒ４およびＲ７は、相互接続原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環基を形成し、その複素環基はＣ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ハロゲンおよびＮＲ２０Ｒ２１から選択される１つの基と置換されてもよく、ここで、Ｒ２０およびＲ２１の各々は同じでも異なってもよく、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；ならびに
Ｈｅｔは置換されてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の非芳香族ヘテロシクリル基である］
で表される化合物、あるいは医薬上許容されるその塩を提供する。
【０００９】
Ｈｅｔの例としては、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン−イル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジン−２−オン−イル、オキサゾリジニル、オキサゾリジン−２−オン−イル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ケトピペラジニル、ジケトピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オン−イル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリン−２−オン−イルまたはイソチアゾリジニルが挙げられる。
【００１０】
Ｈｅｔ基は、Ｈｅｔ環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを通じてイミダゾピリジン核に結合し得る。例えば、Ｈｅｔ基がピロジノン基である場合、イミダゾピリジン核への結合は、ピロリジノンＨｅｔ基上の炭素原子（Ｃ結合）またはヘテロ原子（Ｎ結合）のいずれかを通じてであり得る。
【００１１】
カルボシクリルおよびヘテロシクリル基の任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシスルホニル、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールアミノスルホニル、アリールアミノカルボニル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；基ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３から選択され、そのＲ２２およびＲ２３の各々は同じでも異なってもよくＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル。シクロアルキルアルキルであり、または置換されてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらならヘテロ原子を含む５または６員の複素環をともに形成する。
【００１２】
化合物がアルキル基を含む場合、単独でも、大きな基（例えば、アルコキシまたはアルキルチオ）の一部を形成していても、アルキル基は直鎖、分枝状もしくは環状またはその組み合わせであり得る。
【００１３】
１つの実施態様において、Ｈｅｔはピロリジノン−イル、イミダゾリジニル、ピペリジン−２−オン−イル、イミダゾリジン−２−オン−イル、モルホリン−２−オン−イルまたはヒドロキシ−２−ピロリジノン−イルである。
【００１４】
さらなる実施態様において、Ｈｅｔはピペリジン−２−オン−イルまたはイミダゾリジノニルである。
【００１５】
１つの実施態様において、Ｈｅｔ基上の任意の置換基は（Ｃ１−４）アルキルまたはヒドロキシである。
【００１６】
さらなる実施態様において、Ｈｅｔ基上の任意の置換基としての（Ｃ１−４）アルキルはメチルまたはエチルである。
【００１７】
１つの実施態様において、ＸはＮＨまたはＯである。
【００１８】
さらなる実施態様において、ＸはＮＨである。
【００１９】
さらなる実施態様において、ＸはＯである。
【００２０】
１つの実施態様において、Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルである。
【００２１】
１つの実施態様において、Ｒ３はＨである。
【００２２】
１つの実施態様において、Ｒ４およびＲ５は両方ともＨではない。
【００２３】
さらなる実施態様において、Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであるか、またはＲ４はメチルでありＲ５はエチルである。
【００２４】
１つの実施態様において、Ｒ６はＨである。
【００２５】
１つの実施態様において、ＸはＮＨであり、Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００２６】
１つの実施態様において、ＸはＯであり、Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００２７】
本明細書で使用する「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００２８】
本明細書で使用する用語「アリール」は、５〜６員の芳香環（例えば、フェニル）または環の少なくとも１つが芳香族である７〜１２員の二環性環系（例えば、ナフチル）を意味する。
【００２９】
本発明は、上記にて詳述した基および置換基の全ての組み合わせに及ぶことが理解されるべきである。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物がＲまたはＳ鏡像異性体として存在し得ることが理解されるであろう。本発明は、混合物を含む全てのそのような異性体をその範囲中に含む。さらなる不斉中心が式（Ｉ）で表される化合物中に存在する場合、本発明は、その混合物を含む全ての可能なジアステレオ異性体をその範囲中に含む。異なる異性体形態は従来方法によってその他の形態から分離され、または分割される形態であってもよく、あるいは、所定の異性体のいずれも、従来の合成方法または立体特異的もしくは非対称的合成によって入手し得る。本発明はまた、任意の互変異性形態およびその混合物に及ぶ。
【００３１】
本発明が、式（Ｉ）で表される化合物の医薬上許容される誘導体を含み、これらは本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。
【００３２】
本発明による特定の化合物は、実施例に記載の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体を含む。
【００３３】
本明細書で使用される「医薬上許容される誘導体」は、レシピエントへの投与に際して式（Ｉ）で表される化合物または活性な代謝産物またはその残留物を（直接的または間接的に）提供できる、式（Ｉ）で表される化合物の医薬上許容される塩、エステルまたはそのようなエステルの塩のいずれをも含む。
【００３４】
医薬品における使用について、式（Ｉ）で表される化合物の塩は医薬上許容されることが理解される。適切な医薬上許容される塩は、当業者に明らかである。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，  Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．  （１９７７）  ６６，  ｐｐ１−１９に記載のものを含む。そのような医薬上許容される塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸）；および有機酸（例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）とともに形成される酸付加塩が挙げられる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物の単離において、他の塩（例えば、シュウ酸またはギ酸）が使用され得、本発明の範囲に含まれる。また、式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物および水和物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物のいくつかは、１当量またはそれ以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本発明は、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物は結晶または非結晶形態で調製され得、結晶の場合、それは所望により溶媒和されていてもよく、例えば、水和物であってもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）および溶媒（例えば、水）の変量を含む化合物をその範囲に含む。
【００３７】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然において最も一般的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置換されるということ以外には、式（Ｉ）に記載のものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ）が挙げられる。
【００３８】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含む、本発明の化合物ならびに医薬上許容される化合物の塩は、本発明の範囲内である。例えば、放射性同位体（例えば、３Ｈまたは１４Ｃ）が組み込まれた、同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は特に、それらの調製および検出性の容易さのために好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆは、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）において特に有用である。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物が医薬組成物での使用を意図されるので、好ましくは、それらは各々実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は重量に対して重量を基礎とする））で提供されることが容易に理解される。化合物の不純な調製物が、医薬組成物中で使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。
【００４０】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物およびその誘導体の調製のためのプロセスが提供される。以下のスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を記載する。以下のスキームにおいて、反応基は、よく確立された技術に従って保護基で保護され、そして脱保護され得る。
【００４１】
スキーム１−６−ハロ化合物との金属媒介カップリング反応を介するＮ結合６−（ヘテロ）シクリルの合成
【化２】
2009500304.tif 000004
このように、ＸがＮＨである本発明の化合物は、スキーム１で概説するように合成され得る。典型的に、工程１は、マイクロ波条件下で、適切な温度（例えば、１８０℃）で適切な時間（例えば、１ｈ）適切な溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ））中で適切なハロケトンとジアミノ−ハロピリジン誘導体を反応させることを含む。あるいは、工程１は、エタノール中環流温度で加熱するか、またはＮＭＰ中で適切な温度で加熱することによって行われ得る。工程２は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適切な溶媒中にて適切な時間（例えば、３〜１６時間）ベンジルクロライドのような適切なベンジルハライドと８−アミノ−６−ハロイミダゾピリジンを反応させることからなる。ヨウ化カリウムのような添加剤が使用され得る。工程３において、ヘテロシクリル基の適切な金属媒介カップリング反応が使用され得る。例えば、ヨウ化銅（Ｉ）および炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジオキサンなどの適切な溶媒中、環流温度等の適切な温度で適切な時間、例えば、３日間、その６−ハロ化合物を反応させ得るＵｌｌｍａｎ型カップリング反応を用いることができる。あるいは、マイクロ波条件下でＤＭＦまたはＮＭＰのような適切な溶媒中にて１９５℃までの適切な温度で反応が行われ得る。トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンのような添加剤が使用され得るか、あるいは塩基はリン酸カリウムであり得る。あるいは、カップリング反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような適切なパラジウム触媒および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテンのようなホスフィンリガンドの存在下で、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下でジオキサンのような適切な溶媒系中にて環流のような適切な温度で適切な時間（例えば、５時間）実施され得る。あるいは、この反応はマイクロ波条件下で行われ得る。
【００４２】
別法として、ＸがＮＨである本発明の化合物は、スキーム２に従って生成され得る：
スキーム２：Ｘ＝ＮＨである化合物の別の生成法
【化３】
2009500304.tif 000005
【００４３】
典型的には、工程１において、ヘテロシクリル基の適切な金属媒介カップリング反応が使用され得る。例えば、６−ハロ化合物が、ヨウ化銅（Ｉ）および炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ジオキサンのような適切な溶媒中にて環流のような適切な温度で適切な時間（例えば、３日間）反応され得る、Ｕｌｌｍａｎ型カップリング反応が使用され得る。あるいは、マイクロ波条件下でＤＭＦまたはＮＭＰのような適切な溶媒中にて１９５℃までの適切な温度で反応が行われ得る。トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンのような添加剤が使用され得、あるいは塩基はリン酸カリウムであり得る。あるいは、カップリング反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような適切なパラジウム触媒および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテンのようなホスフィンリガンドの存在下で、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下でジオキサンのような適切な溶媒系中にて環流のような適切な温度で適切な時間（５時間）実施され得る。あるいは、この反応はまたマイクロ波条件下で行われ得る。
【００４４】
工程２は典型的に、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下でＤＭＦのような適切な溶媒中にて適切な時間（例えば、３ｈ）工程１の生成物を臭化ベンジルのような適切なベンジルハライドと反応させることからなる。ヨウ化カリウムのような添加剤が使用され得る。
【００４５】
ＸがＯである本発明の化合物は、スキーム３の工程１〜３に従って合成され得る：
スキーム３．Ｃ８  Ｏ連結化合物への経路
【化４】
2009500304.tif 000006
【００４６】
工程１は典型的に、ＮＭＲのような適切な溶媒の存在下で１６０℃〜１８０℃の間のような適切な温度でマイクロ波の存在下でのα−塩化またはα−臭化ケトンのような適切なケトンの使用を含む。工程２は典型的に、ＤＭＦのような適切な溶媒の存在下で６０℃〜９０℃の間のような適切な温度での適切なベンジルアルコキシド（ＤＭＦのような適切な溶媒の存在下にて０℃〜室温のような適切な温度で、水素化ナトリウムのような適切な塩基の使用によって生成される）の使用を含む。工程３は典型的に、ヨウ化銅（Ｉ）のような適切な触媒および炭酸カリウムのような塩基の存在下でのＮＭＰまたはＤＭＦのような適切な溶媒の存在下での１５０℃〜１９０℃の間のような適切な温度でマイクロ波の存在下での適切なヘテロシクリル誘導体の使用を含む。
【００４７】
あるいは、ＸがＯである本発明の化合物は、スキーム３の工程４および５に従って生成され得る。従って、基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３またはＲ６がＯ−ベンジル基の除去を容易にする場合、例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３がＨでありＲ６（このスキームにおいて）がＯＭｅである場合、工程３の生成物は、工程４および５に供されて、代替Ｃ８−修飾アナログを提供し得る。典型的には、工程４は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中にて室温のような適切な温度でトリフルオロ酢酸のような酸を用いて処理することからなる。典型的には、工程５は、ＤＭＦのような適切な溶媒中にて水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いて処理し、続いて室温のような適切な温度で適切な時間（例えば、１６時間）臭化ベンジルのような適切なベンジルハライドと反応させることからなる。
【００４８】
本発明の特定の化合物は、標準的な化学的方法に従って本発明の他の化合物に変換され得ることが当業者によって理解される。
【００４９】
スキーム１〜３での使用のための開始材料は市販されており、文献において公知であり、または公知の方法によって調製され得る。
【００５０】
式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の単独、または少なくとも２つ、例えば５個〜１０００個、好ましくは１０個〜１００個を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。化合物ライブラリーは、当業者に公知である手順によって、コンビナトリアル「分割および混合」アプローチまたは液相または固相化学のいずれかを使用する多重平行合成によって調製され得る。
【００５１】
従って、本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物、または医薬上許容されるその誘導体の少なくとも２つを含む化合物ライブラリーが提供される。
【００５２】
医薬上許容される塩は、適切な酸または酸誘導体との反応によって従来的に調製され得る。
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、胃腸疾患または障害のような酸ポンプアンタゴニストが必要とされる疾患または障害（例えば、過酸症に付随するもの）の処置に有用である。本発明の化合物は、炎症性胃腸疾患、ならびに胃または十二指腸潰瘍、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）およびＺｏｌｌｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、または胃抗分泌性効果が望ましい、例えばガストリノーマおよび急性上部胃腸出血を有する患者における疾患および障害のような、胃酸における不均衡に付随する疾患の処置または予防に特に有用であり得る。
【００５４】
本発明はまた、ヒトアシッドポンプのアンタゴニストが必要とされる疾患および障害（例えば、上記のそれらの疾患および障害）を処置または予防する方法を提供し、それを式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその誘導体の有効量をそれを必要とする対象に投与する工程を含む。
【００５５】
本発明はまた、ヒトアシッドポンプのアンタゴニストが必要とされる疾患または障害（例えば、上記のそれらの疾患および障害）の処置または予防での使用のために、式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその誘導体を提供する。
【００５６】
本発明はまた、ヒトアシッドポンプのアンタゴニストが必要とされる疾患または障害（例えば、上記のそれらの疾患および障害）の処置または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【００５７】
本発明はまた、炎症性胃腸疾患、ならびに胃または十二指腸潰瘍、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）およびＺｏｌｌｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、または胃抗分泌性効果が望ましい、例えばガストリノーマおよび急性上部胃腸出血を有する患者における疾患および障害のような、胃酸における不均衡に付随する疾患のような、ヒトアシッドポンプのアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の処置または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその誘導体の使用を提供する。
【００５８】
治療における使用のために、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
式（Ｉ）で表される化合物および医薬上許容されるそれらの誘導体は、好適な従来方法によって（例えば、経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸または経皮投与によって）投与され得る。医薬組成物はそれ相応に適応され得る。
【００６０】
式（Ｉ）で表される化合物、および経口で与えられる場合に活性であるそれらの医薬上許容される誘導体は、液体または固体（例えば、シロップ、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセルまたは薬用キャンディー）として処方され得る。
【００６１】
液体処方物は一般に、適切な液体担体（例えば、水、エタノール、グリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油のような非水溶媒）中の有効成分の懸濁液または溶液からなる。処方物はまた、懸濁剤、保存料、香料および／または着色剤を含み得る。
【００６２】
錠剤形態での組成物は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースのような固体処方物を調製するために日常的に使用される任意の適切な医薬担体を使用して調製され得る。
【００６３】
カプセル形態の処方物は、日常的なカプセル化手順を使用して調製され得、例えば、有効成分を含むペレットは標準的な担体を使用して調製され、次いで硬カプセルに充填され得；あるいは、分散液または懸濁液は任意の適切な医薬担体（例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸または油）を使用して調製され、分散液または懸濁液は次いで軟ゼラチンカプセルに充填され得る。
【００６４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ピーナッツ油またはゴマ油）中の有効成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は凍結乾燥され、次いで投与の直前に適切な溶媒を用いて再構成され得る。
【００６５】
経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲルおよび散剤として好適に処方され得る。エアロゾル処方物は典型的に、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の有効成分の溶液または微細懸濁液を含み、微粒化装置を用いる使用のためのカートリッジまたは補充品の形を取り得る密閉容器中に、滅菌形態で単一または多用量で存在する。あるいは、密閉容器は単一用量の経鼻吸入器または計量弁を取り付けたエアロゾル分注器のような使い捨ての分注装置であり得る。剤形がエアロゾル分注器を含む場合、それは圧縮ガスであり得る噴射剤（例えば、空気、またはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンのような有機噴射剤）を含む。エアロゾル剤形はまた、ポンプアトマイザーの形を取り得る。
【００６６】
頬側または舌下投与に適切な組成物としては、有効成分が糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体とともに処方される錠剤、薬用キャンディーおよびトローチが挙げられる。
【００６７】
直腸投与用の組成物は好適に、ココアバターのような従来の坐薬基剤を含む坐薬形態である。
【００６８】
経皮投与に適切な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
【００６９】
好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位剤形である。
【００７０】
上記の疾患または障害の処置または予防において使用される式（Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるその誘導体の用量は、特定の障害または疾患が処置される通常の手段、対象の体重および他の類似の因子で変動する。しかし、一般的な規則として適切な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には０．０５〜５００ｍｇであり得る。単位用量は、１日の全投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であるように、１日に１回より多く、例えば１日に２または３回投与されてもよく；そのような治療は、数週間または数ヶ月延長してもよい。医薬上許容される誘導体の場合、上記の図は式（Ｉ）で表される親化合物として計算される。
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物が上記の投与量範囲で投与される場合、中毒学的な効果は示されない／期待されない。
【００７２】
限定するものではないが、本明細書に記載される特許および特許出願を含む全ての刊行物を、各刊行物をそれぞれ詳細および個別に、完全に記載するかのように出典明示により本明細書の一部とすることを示すように出典明示により本明細書の一部とする。
【００７３】
以下の実施例は、本発明の医薬上活性な化合物の調製を示す。
【実施例】
【００７４】
記載１．１，１−ジメチルエチル４−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【化５】
2009500304.tif 000007
【００７５】
ジオキサン（４ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（２００ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（１５３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３３ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１０７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１２０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色いガム状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，４６４（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏ２として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，４６４）。
【００７６】
記載２．１−（８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化６】
2009500304.tif 000008
【００７７】
６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（６ｇ，２５ｍｍｏｌ；ＷＯ９８／３７０８０）、２−ヒドロキシピリジン（４．７５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９５ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（５０ｍｌ）の混合物を１９５℃で８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄したＳＣＸレジン上に固定した。混合物を２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、真空中で溶媒を除去した。混合物を酢酸エチル中０〜２０％エタノール勾配液を用いてシリカ上で溶出して精製し、エバポレーションに際して、茶色の固体として表題化合物２．４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２５５（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏとして、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２５５）。
【００７８】
記載３．１−（８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピペリジノン
【化７】
2009500304.tif 000009
【００７９】
１０％パラジウム−炭（１０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中の１−（８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（９０．５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ；記載２）の溶液に添加し、次いで混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で１６時間振盪した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２５９（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏとして、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２５９）。
【００８０】
記載４．
６，８−ジブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化８】
2009500304.tif 000010
【００８１】
２−アミノ−３，５−ジブロモピリジン（５．４５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−ブタン（３．６４ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１１ｍｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１８０℃で１時間加熱した。冷却した後に、メタノール（１０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を濾過し、濾過層を分離し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。合した有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３０３（Ｃ９Ｈ８７９Ｂｒ２Ｎ２として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３０３）
【００８２】
記載５．
６−ブロモ−２，３−ジメチル−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化９】
2009500304.tif 000011
【００８３】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（２５０μｌ；２．０ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら添加し、混合物をアルゴン下で９０分間撹拌した。６，８−ジブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；記載４）を添加し、得られた混合物を９０℃でアルゴン下にて１８時間加熱した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール、続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。残留物を２−１  ｎ−ペンタンエチルアセテート次いで酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体としての表題化合物（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．５４（Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５７（Ｈ，ｓ）
【００８４】
記載６．
１−［２，３−ジメチル−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１０】
2009500304.tif 000012
【００８５】
乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の６−ブロモ−２，３−ジメチル−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝
オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ．記載５）、２（１Ｈ）−ピリジノン（５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物をＩｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１５０℃で４時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。この残留物を、酢酸エチル、次いで３−９７  メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３−ジクロロメタンを用いて溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色のガム状物として表題化合物（５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７６（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７６）
【００８６】
記載７．
１−（８−ヒドロキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１１】
2009500304.tif 000013
【００８７】
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−［２，３−ジメチルｌ−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン（４４７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ；記載６）の溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジ上で精製し、メタノール、続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３を用いて溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。この残留物をジエチルエーテルを用いて粉砕し、表題化合物（２５３ｍｇ）を濾過によって淡黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２５６（Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ２として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２５６）。
【００８８】
記載８．
１−｛２，３−ジメチル−８−［（３−メチル−２−ブテン−１−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン．
【化１２】
2009500304.tif 000014
【００８９】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の１−（８−ヒドロキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（２００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ；記載７）の溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（９５μｌ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間反応させた。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール、続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。この残留物を３−９７  メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３−ジクロロメタンを用いて溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の固体として表題化合物（８７  ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３２４（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３２４）
【００９０】
記載９．
１−（８−ヒドロキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピペリジノン
【化１３】
2009500304.tif 000015
【００９１】
エタノール（３ｍｌ）中の１−｛２，３−ジメチル−８−［（３−メチル−２−ブテン−１−イル）オキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（６７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，記載８）の溶液を、室温、大気圧で炭素上１０％パラジウムの５０％湿潤ペースト（１０ｍｇ）にて１８時間水素添加した。触媒を、セライトを通しての濾過によって取り除き、濾液を減圧下で蒸発させて、無色の粉末として表題化合物（５５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２６０（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２６０）。
【００９２】
記載１０．
（４Ｓ）−１−［２，３−ジメチル−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン
【化１４】
2009500304.tif 000016
【００９３】
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の、ラセミ−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を含む６−ブロモ−２，３−ジメチル−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ；記載５）、（Ｓ）４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（２７９ｍｇ，  ２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６６ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて２つの等しい容器中で１２０℃で４時間加熱した。冷却した混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで洗浄した後に、メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。この残留物を、酢酸エチル中０〜１０％メタノール勾配液を用いて溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３８２（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３８２）。
【００９４】
記載１１
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（８−ヒドロキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピリジノン
【化１５】
2009500304.tif 000017
【００９５】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（４Ｓ）−１−［２，３−ジメチル−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン（１５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ；記載１０）の溶液に添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジ上で精製し、メタノール、続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２６２（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２６２）。
【００９６】
記載１２
４−［２，３−ジメチル−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３−モルホリノン
【化１６】
2009500304.tif 000018
【００９７】
Ｎ−メチルピロリジノン（１０  ｍｌ）中の６−ブロモ−２，３−ジメチル−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５８９ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ；記載５）、３−モルホリノン（３３０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ；ＵＳ  ３３０８１２１）、炭酸セシウム（１．８６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１２０℃で１８時間加熱した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで洗浄した後に、メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。この残留物をヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ  ３８２，（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３８２）。
【００９８】
記載１３
４−（８−ヒドロキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−モルホリノン
【化１７】
2009500304.tif 000019
【００９９】
トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−［２，３−ジメチル−８−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３−モルホリノン（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ；記載１２）の溶液に添加し、混合物を室温で１０５分間撹拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジ上で精製し、メタノールで洗浄し、続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２６２（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２６２）。
【０１００】
記載１４
１，１−ジメチルエチル（６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルバメート
【化１８】
2009500304.tif 000020
【０１０１】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．３ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）をテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（４５０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，ＷＯ  ９８／３７０８０）の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでテトラヒドフラン（tetrahydofuran）（４ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４９０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間撹拌した後に、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で急冷し、生成物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。
【０１０２】
記載１５
１，１−ジメチルエチル［２，３−ジメチル−６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］カルバメート
【化１９】
2009500304.tif 000021
【０１０３】
２−ピロリジノン（２３μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１３μｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルバメート（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ；記載１４）の溶液に添加した。混合物を加熱して、１６時間環流し、次いで室温まで冷却する。次いで、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層の分離後に、水相を酢酸エチルで再抽出し、次いで合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３４５（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ３として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３４５）。
【０１０４】
記載１６
１−（８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピロリジノン
【化２０】
2009500304.tif 000022
【０１０５】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［２，３−ジメチルｌ−６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］カルバメート（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ；記載１５）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。層の分離後に、水相をジクロロメタンでさらに再抽出した。合した有機相を乾燥（ＭｓＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２４５（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏとして、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，２４５）。
【０１０６】
実施例１
１−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピロリジノンヒドロクロライド
【化２１】
2009500304.tif 000023
【０１０７】
６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（５０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０）、２−ピロリジノン（２４ｍｇ，０．２７９  ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ），４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン（１２ｍｇ，０．０２０９ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（６８ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、環流、アルゴン下で２４時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物の遊離塩基を得た。これをジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させ、次いでジエチルエーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣＬを添加した。２時間撹拌した後に、溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解させ、凍結乾燥させて、固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６３（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６３）。
【０１０８】
実施例２
１−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−イミダゾリジノンヒドロクロライド
【化２２】
2009500304.tif 000024
【０１０９】
６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（４００ｍｇ，１．１１７ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０），２−イミダゾリジノン（５７６ｍｇ，６．７０４ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ），４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン（９７ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（５４５ｍｇ，１．６７６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２４ｍｌ）の混合物を、環流、アルゴン下で５時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、ジエチルエーテルを用いて粉砕した表題化合物の遊離塩基を得た。これをジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、次いでジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。３時間撹拌した後に、溶媒を蒸発させて、黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６４（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６４）。
【０１１０】
実施例３
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンヒドロクロライド
【化２３】
2009500304.tif 000025
【０１１１】
ジオキサン（１．５ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（１００ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０），モルホリン（０．０４８６ｍＬ，０．５５６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６．７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ-ブトキシドナトリウム（５３．７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１２０℃で４０分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製した。生成物をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、水（１ｍｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍｌ）を添加した。５分間撹拌した後に、混合物を蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６５（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏとして、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６５）。
【０１１２】
実施例４
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチル６−（１−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンヒドロクロライド
【化２４】
2009500304.tif 000026
【０１１３】
ジオキサン（１．５ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（１００ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０）、ピペリジン（０．０５５３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ジフェニル（１６．７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ-ブトキシドナトリウム（５３．７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１２０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。生成物をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、水（１ｍｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍｌ）を添加した。５分間撹拌した後に、混合物を蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６３（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６３）。
【０１１４】
実施例５
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチル６−（１−ピペラジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンヒドロクロライド
【化２５】
2009500304.tif 000027
【０１１５】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、氷浴中で冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６４ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ；記載１）の溶液に添加した。混合物を氷浴中で１時間撹拌し、続いて室温まで温め、そしてさらに２時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を乾燥するまで蒸発させ、トルエンのさらなる部分を添加し、蒸発させた。残留物をメタノールに溶解させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール続いてメタノール中の１Ｍ  ＮＨ３での溶出によって、蒸発させた後に、遊離塩基として生成物を得た。これをメタノール／水／２Ｎ  ＨＣｌ（３：４５：０．５ｍｌ）中に溶解し、次いで１０ｇ  ｔＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジに充填し、メタノール／水／２Ｎ  ＨＣｌ（４０：６０：０．５）までの勾配液で溶出して、淡黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６４（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３６４）。
【０１１６】
実施例６
１−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピペリジノンヒドロクロライド
【化２６】
2009500304.tif 000028
【０１１７】
炭酸ナトリウム（８３ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルベンジルブロミド（７８ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の１−（８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピペリジノン（８１．２ｍｇ，０．３１４  ｍｍｏｌ；記載３）の溶液に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）によって精製した。生成物をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、水（１ｍｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍｌ）を添加した。５分間撹拌した後に、溶液を蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７７（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏとして、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７７）。
【０１１８】
実施例７
１−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２−イミダゾリジノンヒドロクロライド
【化２７】
2009500304.tif 000029
【０１１９】
１−メチル−２−イミダゾリジノン（６２０ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２２ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（３７０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０）の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気した後に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を環流で５時間加熱した。室温まで冷却した後に、ジオキサンを減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、次いでジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。５分間撹拌した後に、溶媒を蒸発させて、表題化合物を生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７８（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏとして、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７８）。
【０１２０】
実施例８
１−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピペリジノン
【化２８】
2009500304.tif 000030
【０１２１】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の１−（８−ヒドロキシ２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２（１Ｈ）−ピリジンｏｎｅ（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ；記載９）の溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。２−（クロロメチル）−１，３−ジメチルベンゼン（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間反応させた。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール、続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。残留物を、３−９７  メタノール中の２Ｍ  ＮＨ３−ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の粉末として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７８（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７８）。
【０１２２】
実施例９
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−６−［シス−３，５−ジメチル１−ピペラジニル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンヒドロクロライド
【化２９】
2009500304.tif 000031
【０１２３】
ジオキサン（０．５ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（３０ｍｇ，０．０８３７ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０）、シス−２，６−ジメチルピペラジン（１４．３ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５ｍｇ，０．０１２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．８ｍｇ，０．００４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ-ブトキシドナトリウム（１６．１ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１２０℃で２０分間加熱した。マイクロ波加熱を３０分間行ったこと以外は、反応を２倍スケールで繰り返した。冷却した反応混合物を合し、酢酸エチルと希釈水酸化アンモニウムとの間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を水で洗浄し、次いで蒸発させた。残留物をメタノール／水／２Ｎ  ＨＣｌ（３：４５：０．５ｍｌ）中に溶解し、次いで１０ｇ  ｔＣ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジ上に充填し、メタノール／水／２Ｎ  ＨＣｌ（６０：４０：０．５）までの勾配液で溶出して、淡黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３９２（Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３９２）。
【０１２４】
実施例１０
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−６−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンヒドロクロライド
【化３０】
2009500304.tif 000032
【０１２５】
ジオキサン（２ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０）、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（６７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ；ＷＯ  ０４／０５０６１９）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７．４  ｍｇ，  ０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１４０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填した。メタノールに続いて水、次いでメタノール、次いでメタノール中の１Ｍ  ＮＨ３での溶出によって、エバポレーションの後に、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによってさらに精製した生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）での溶出によって、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した淡黄色の固体を得た。エーテルＨＣｌ（１Ｍ；１．０ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル（１ｍｌ）下で粉砕し、濾過して、無色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３９９（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓとして、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３９９）。
【０１２６】
実施例１１
４−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−モルホリノンヒドロクロライド
【化３１】
2009500304.tif 000033
【０１２７】
ジオキサン（２ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０）、３−モルホリノン（５６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ；ＵＳ  ３３０８１２１）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７．４ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１４０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填した。メタノールに続いて水、次いでメタノール、次いでメタノール中の１Ｍ  ＮＨ３での溶出によって、エバポレーションの後に、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによってさらに精製した生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）での溶出によって、メタノール（２ｍｌ）に溶解した淡黄色の固体を得、エーテルＨＣｌ（１Ｍ；０．３ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させて、淡黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７９（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７９）。
【０１２８】
実施例１２
（４Ｓ）−１−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−ヒドロキシ２−ピロリジノンヒドロクロライド
【化３２】
2009500304.tif 000034
【０１２９】
ジオキサン（２ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（２００ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０）、（４Ｓ）−４−ヒドロキシ２−ピロリジノン（１１２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１４０℃で１４時間加熱した。冷却した混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填した。メタノールに続いて水、次いでメタノール、次いでメタノール中の１Ｍ  ＮＨ３での溶出によって、エバポレーションの後に、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによってさらに精製した生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）での溶出によって、メタノール（２ｍｌ）に溶解した淡黄色の固体を得、エーテルＨＣｌ（１Ｍ；０．５ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させて赤れんが色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７９（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７９）。
【０１３０】
実施例１３
（４Ｒ）−１−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−ヒドロキシ２−ピロリジノンヒドロクロライド
【化３３】
2009500304.tif 000035
【０１３１】
ジオキサン（２ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（２００ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ；ＷＯ  ９８／３７０８０），（４Ｒ）−４−ヒドロキシ２−ピロリジノン（１１２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにて１４０℃で１４時間加熱した。冷却した混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填した。メタノールに続いて水、次いでメタノール、次いでメタノール中の１Ｍ  ＮＨ３での溶出によって、エバポレーションの後に、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによってさらに精製した生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール（０〜１０％）での溶出によって、メタノール（２ｍｌ）に溶解した淡黄色の固体を得、エーテルＨＣｌ（１Ｍ；０．５ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させて、赤れんが色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７９（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７９）。
【０１３２】
実施例１４
（４Ｓ）−１−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−ヒドロキシ２−ピロリジノンヒドロクロライド
【化３４】
2009500304.tif 000036
【０１３３】
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の炭酸カリウム（５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−４−ヒドロキシ１−（８−ヒドロキシ２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピロリジノン（６６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ；記載１１）および２，６−ジメチルベンジルブロミド（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下にて周囲温度で３時間撹拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール、続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。この残留物を、ヘキサン〜酢酸エチル〜１０％メタノールの勾配液を用いて溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、減圧下でのエバポレーションの後に、表題化合物の遊離塩基を得た。これをジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させ、次いでジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３８０（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３８０）。
【０１３４】
実施例１５
４−（８−｛［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−モルホリノンヒドロクロライド
【化３５】
2009500304.tif 000037
【０１３５】
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（１４３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、４−（８−ヒドロキシ２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−モルホリノン（１８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ；記載１３）および２，６−ジメチルベンジルブロミド（１６５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下にて周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、続いてメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。この残留物をヘキサン〜酢酸エチル勾配液で溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させた。１．０Ｍ  エーテルＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加し、溶液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３８０（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３として、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３８０）。
【０１３６】
実施例１６
１−（８−｛［（２−エチル−６−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピロリジノンヒドロクロライド
【化３６】
2009500304.tif 000038
【０１３７】
２−（ブロモメチル）−１−エチル−３−メチルベンゼン（１４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２２ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１−（８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−ピロリジノン（１４ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ；記載１６）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）−１−エチル−３−メチルベンゼンのさらなる部分（８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０時間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸の添加によって中和した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＣＸカートリッジに充填し、メタノール、次いでメタノール中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性フラクションのエバポレーションの後に、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によってさらに精製した。生成物をジクロロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、次いでジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。１時間撹拌した後に、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７７（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏとして、計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ，３７７）。
【０１３８】
実施例１７−Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼの調製
Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼアッセイは、Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ  （１９９０）  Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５２．２９５−３０５  “Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  （Ｈ＋，Ｋ＋  ）−ＡＴＰａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｈｏｇ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｍｕｃｏｓａ”に基づいた。
【０１３９】
Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼの調製
新鮮なブタ胃を入手し、０．９％ＮａＣｌで洗浄した。表面粘液を力強く拭き取ることによって除去し；次いで、下の筋層から胃底部粘膜を取り出し、冷却した０．２５Ｍスクロース溶液中に懸濁した。ホモジナイゼーションを５に設定したポリトロンを用いて３分間行い、ホモジネートを遠心分離（８０００ｒｐｍ、１５分間）した。未染色のガーゼでの濾過後の上清を遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１５分間）した。得られた上清をローター型７０  Ｔｉを使用して再遠心分離（３１０００ｒｐｍ、１時間）して、ミクロソーム沈殿物（Ｆ０）を得た。粗ミクロソームを０．２５Ｍスクロース溶液中に懸濁した。再懸濁したミクロソーム（４ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ）を、０．２５スクロース溶液中の７％（ｗ／ｖ）フィコール５ｍｌで作製した単一段階勾配液上に層にし、ローター型４１  Ｔｉを使用して遠心分離（３００００ｒｐｍ、４０分間）した。軽膜（light membrane）（ＦＢ）は７％フィコールの界面に出現し、重膜（heavy membrane）（ＦＳ）は沈殿物の形態で出現した。ＦＢを収集し、０．２５Ｍスクロース溶液で１０倍に希釈し、次いでローター型４１  Ｔｉを使用して遠心分離（３１０００ｒｐｍ、１時間）した。
【０１４０】
得られた沈殿物を、ホモジザイザーにおいて、ゆるい装着のモーター駆動でのＴｅｌｆｏｎ乳棒回転（１０００ｒｐｍ）１０ストロークによって０．２５Ｍスクロース溶液中に再懸濁し、最終精製のために一晩冷蔵した。
【０１４１】
再懸濁したミクロソーム（８ｍｌ／３．５ｍｇ／ｍｌ）を、０．２５Ｍスクロース溶液中の７％（ｗ／ｖ）フィコール５ｍｌの上端にさらに層にし、ローター型４１を使用して遠心分離（３００００ｒｐｍ、４０分間）した。
【０１４２】
次いで、沈殿の形態で出現した重膜（ＦＢＳ）を、０．２５Ｍスクロース溶液中に再懸濁し、ローター型４１  Ｔｉを使用して遠心分離（３７５００ｒｐｍ、２時間）した。
【０１４３】
ペレットを０．２５Ｍスクロース溶液中に再懸濁し、使用まで−８０℃で貯蔵した。
【０１４４】
あるいは、タンパク質を以下の手順において調製し得る：
１．屠殺場から４つのブタ胃を新たに入手し；
２．胃を切り取り、冷水で完全に洗浄し、次いでリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）に浸した氷上で輸送し；
３．下記の操作の全てを４℃で実施し；胃からの材料の収集を低温室内で行い（工程２〜６）；
４．胃低部領域を取り出し、氷冷したＰＢＳで２回すすぎ；
５．メスを使用して胃壁から粘膜を剥ぎ取り（比較的容易に剥がれ、インタクトなままである）；
６．氷冷した飽和ＮａＣｌを表面に自由に加え、胃をＮａＣｌ溶液中で逆さにし、約１５分間浸し；
７．浸した後、ペーパータオルを用いて粘膜を力強く拭き取って、全ての粘膜および遊離した表面細胞を取り除き；
８．スプーンを使用して、４つの胃全て由来の下の結合組織から粘膜を剥ぎ取り、Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｃｋｔａｉｌプロテアーゼインヒビター、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ  ｐＨ７．４を含む０．２５Ｍスクロース８００ｍｌ中に入れ；
９．ハサミを使用して、粗く、可能な限り組織をホモジナイズし；
１０．きつく装着したＴｅｆｌｏｎガラスホモジナイザー（例えば、容量５０ｍｌ）を使用して、懸濁液をダウンスホモジナイザーでホモジナイズ（６ストローク、最大ｒｐｍ）し；
１１．ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ  ＪＡ１８ローターにて遠心分離（４５分間、２００００ｇ、４℃）（チューブおよびローターを事前に低温室で冷却する（下記の遠心分離工程の全てにて同じ））し；
１２．この回転から上清をデカントして除き、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＪＡ３０．５ローターにてさらに遠心分離（４５分間、１０００００ｇ）し；
１３．Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｃｋｔａｉｌプロテアーゼインヒビターを含む０．２５Ｍスクロース１７１ｍｌの全量中にペレットを再懸濁し、上記のようにＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズし、氷上で保持し、１つの容器中にプールし；
１４．３４％（ｗ／ｖ）スクロース５ｍｌの表面を覆う７％フィコール（ｗ／ｗ）１５ｍｌからなる、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＪＳ２４．３８ローター（スイング型）用のチューブ中に非連続（段階）勾配液を調製し、上部にサンプル１６ｍｌを慎重に充填し；
１５．チューブを乱さないように注意し、それらをＪＡ２４．３８ローターにて遠心分離（２時間、１０００００ｇ）し；
１６．遠心分離後に、フィコール／０．２５Ｍスクロース界面にはっきりと可視可能な濁った領域が存在し、１ｍｌ  Ｇｉｌｓｏｎピペットを使用して、これを収集（スクロースを取り出さないように試み−材料はフィコール中にあり、界面を乱すことなくそれを全て回収する）し、氷上に保持し；
１７．全てのサンプルを１つのチューブ中にプールし、０．２５Ｍスクロースで満たし、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＪＡ３０．５ローターにて遠心分離（４５分間、１０００００ｇ）し、上清を慎重に捨て、ペレットを約１ｍｌの５ｍＭ  Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４中に再懸濁し；
１８．材料を丸底フラスコに移し、シェルフリーズ（shell-freeze）（メタノールおよびカーディス（cardice）の両方において斜めにフラスコを回転させて、フラスコの内側に凍結材料の薄い「殻」を形成する）し、すぐに一晩凍結乾燥させ；
１９．最小限の容量のＰｉｐｅｓ／Ｔｒｉｓ中に凍結乾燥材料を再懸濁し、−８０℃でアリコートを凍結させる。
【０１４５】
実施例１８−Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼアッセイ
Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ活性を、ＡＴＰからの酵素的無機リン酸放出の分光光度定量によって決定する。濃度応答曲線実験を、１００μＭの試験化合物の開始濃度から段階半対数単位希釈を用いて３ｎＭまで実施した。１つの完全な曲線は、２回とも８つの点を含む。
【０１４６】
ａ）全ＡＴＰアーゼ活性を決定するために、試験化合物１μｌを、８０μｌのインキュベーションアッセイ緩衝液（３７．５ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓアセテート，ｐＨ５．５、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  ＫＣｌ）および実施例１７由来のＨ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼ酵素（１０μｌの０．２５μｇ／ｍｌｍｌ）中にて３７℃で１５分間プレインキュベートした。
【０１４７】
ｂ）非特異的ＡＴＰアーゼ活性について、試験化合物１μｌを、８０μｌのコントロールアッセイ緩衝液（３７．５ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓアセテート，ｐＨ５．５、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２）および実施例１７由来のＨ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼ酵素（１０μｌの０．２５μｇ／ｍｌｍｌ）中にて３７℃で１５分間プレインキュベートした。
【０１４８】
反応を、１０μｌの１ｍＭ  ＡＴＰを（ａ）および（ｂ）に添加し、次いで３７℃で６０分間インキュベートすることによって開始した。
【０１４９】
マラカイトグリーン緩衝液を１００μｌ／ウェルで加え、吸光度を６３０ｎｍで読み取った。特異的Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼ活性は、全ＡＴＰアーゼ活性（１０ｍＭ  ＫＣｌの存在下：反応（ａ））から定常の非特異的ＡＴＰアーゼ活性（１０ｍＭ  ＫＣｌの非存在下：反応（ｂ））を差し引いたものである。。
【０１５０】
あるいは、アッセイを以下のわずかに修飾した手順を用いて実施してもよい。
【０１５１】
濃度応答曲線実験を、１００μＭの試験化合物の開始濃度から段階４倍希釈を用いて実施した。１つの完全な曲線は、２回とも１１個の点を含む。
【０１５２】
ａ）全ＡＴＰアーゼ活性を決定するために、試験化合物０．１μｌを、１０μｌのインキュベーションアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ，ｐＨ６．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  ＫＣｌ）および実施例１７由来のＨ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼ酵素（最終アッセイ濃度０．２５μｇ／ｍｌ）中にて３７℃で１５分間プレインキュベートした。
【０１５３】
ｂ）非特異的ＡＴＰアーゼ活性について、試験化合物０．１μｌを、１０μｌのコントロールアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ，ｐＨ６．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）および実施例１７由来のＨ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼ酵素（最終アッセイ濃度０．２５μｇ／ｍｌ）中にて３７℃で１５分間プレインキュベートした。
【０１５４】
反応を、１０μｌの０．２ｍＭ  ＡＴＰを（ａ）および（ｂ）に添加し、次いで３７℃で６０分間インキュベートすることによって開始した。マラカイトグリーン緩衝液を３０μｌ／ウェルで添加し、吸光度を６３０ｎｍで読み取った。特異的Ｈ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼ活性は、全ＡＴＰアーゼ活性（１０ｍＭ  ＫＣｌの存在下で：反応（ａ））から定常の非特異的ＡＴＰアーゼ活性（ＫＣｌの非存在下：反応（ｂ））を差し引いたものである。
【０１５５】
上記の２つの方法の一方または他方にて試験した全ての化合物は、＜５ｕＭのＩＣ５０を有する。
【国際調査報告】
2009500304.tif 000040
2009500304.tif 000041
2009500304.tif 000042
2009500304.tif 000043