(57)【要約】  本発明は、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物を含有する、避妊用組成物に関する。本発明の避妊用組成物は抗菌活性をも示し得る。本発明はまた、ヒトを含む雌性動物における受胎を低下しまたは予防するための方法に関し、ここで、該方法は、該動物に有効量の避妊用組成物を投与することを含み、そして該組成物は、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物、または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、
医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物
を含有する、避妊用組成物。
【請求項２】
該デンドリマー化合物は、ポリリジン、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリ(エーテルヒドロキシルアミン)（ＰＥＨＡＭ）、またはポリプロピレンイミンのデンドリマー骨格を含む、請求項１記載の避妊用組成物。
【請求項３】
該デンドリマー化合物は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ：
【化１】
2009530316.tif 000017
【化２】
2009530316.tif 000018
（式中、Ｒは、式ＩＶ:
【化３】
2009530316.tif 000019
の基である）
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物から選ばれる、請求項１記載の避妊用組成物。
【請求項４】
デンドリマー化合物は式Ｉの化合物である、請求項３記載の避妊用組成物。
【請求項５】
デンドリマー化合物は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の医薬的に許容し得る塩である、請求項３記載の避妊用組成物。
【請求項６】
塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩の１個以上からなる群から選ばれる金属塩である、請求項５記載の避妊用組成物。
【請求項７】
塩は、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインの１個以上からなる群から選ばれる有機塩である、請求項５記載の避妊用組成物。
【請求項８】
塩は、第４級アミン、スルホニウム塩、およびホスホニウム塩からなる群の１個以上から選ばれる、請求項５記載の避妊用組成物。
【請求項９】
組成物はまた抗菌活性を示す、請求項１記載の避妊用組成物。
【請求項１０】
抗菌活性は性行為感染性微生物に対するものである、請求項９記載の避妊用組成物。
【請求項１１】
性行為感染性微生物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、単純ヘルペス（ＨＳＶ）、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の１個以上から選ばれるウイルスである、請求項１０記載の避妊用組成物。
【請求項１２】
デンドリマー化合物は、組成物の総重量ベースで約０．５重量％〜約７０重量％の量で組成物中に存在する、請求項１記載の避妊用組成物。
【請求項１３】
組成物は更に第２の医薬的に活性な化合物を含む、請求項１記載の避妊用組成物。
【請求項１４】
第２の医薬的に活性な化合物は、ポドフィリン、テトラサイクリン、ニスタチン、フルコナゾール、メトロニダゾール、アシクロビル、ペニシリン、セフォタキシム、スペシノマイシン、レトロビル、エリスロマイシン、セフトリアキソン、コトリモキサゾール、コトリモキサゾール、安息香酸ベンジル、マラチオン、メンフェゴール、プロゲスチン、エストロゲン、およびエストラジオールからなる群の１個以上から選ばれる、請求項１３記載の避妊用組成物。
【請求項１５】
１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、
医薬的に許容し得る担体、賦形剤および／または希釈物を含有する、
避妊用抗菌性組成物であって、
該抗菌剤は性行為感染ウイルスに対して活性である、
該組成物。
【請求項１６】
性行為感染性ウイルスは、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、またはＣＭＶから選ばれる、請求項１２記載の避妊用抗菌性組成物。
【請求項１７】
ヒトを含む雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防する方法であって、有効量の避妊用組成物を該動物に投与することを含み、
該組成物は、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、
医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物を含む、
該方法。
【請求項１８】
デンドリマー化合物は式Ｉ：
【化４】
2009530316.tif 000020
の化合物である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
避妊用組成物は更に第２の医薬的に活性な成分を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
第２の医薬的に活性な化合物は、ポドフィリン、テトラサイクリン、ニスタチン、フルコナゾール、メトロニダゾール、アシクロビル、ペニシリン、セフォタキシム、スペシノマイシン、レトロビル、エリスロマイシン、セフトリアキソン、コトリモキサゾール、コトリモキサゾール、安息香酸ベンジル、マラチオン、メンフェゴール、プロゲスチン、エストロゲン、およびエストラジオールからなる群の１個以上から選ばれる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは防止しそして１個以上の性行為感染症を予防する方法であって、
該方法は、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、
医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物
を供給することを含む、該方法。
【請求項２２】
性行為感染症は、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、およびＣＭＶから選ばれるウイルス感染症である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ヒトを含む雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防する方法であって、
該方法は、１個以上のナフチルスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；および、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物
を含有する避妊用組成物；並びに、
予防的なデバイス
を供給することを含み、
該避妊用組成物は、該予防的なデバイスの表面上で運搬されそしてこれと適合し得る、
該方法。
【請求項２４】
予防的なデバイスはコンドームである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
避妊用組成物は予防的なデバイスの外側表面上で運搬される、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
避妊用組成物は更に第２の医薬的に活性な化合物を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
第２の医薬的に活性な化合物は、ポドフィリン、テトラサイクリン、ニスタチン、フルコナゾール、メトロニダゾール、アシクロビル、ペニシリン、セフォタキシム、スペシノマイシン、レトロビル、エリスロマイシン、セフトリアキソン、コトリモキサゾール、コトリモキサゾール、安息香酸ベンジル、マラチオン、メンフェゴール、プロゲスチン、エストロゲン、およびエストラジオールからなる群の１個以上から選ばれる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防するための医薬の製造における、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物、または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。
【請求項２９】
雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防しそして１個以上の性行為感染症を予防するための医薬の製造における、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物、または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、および妊娠を予防する方法、特にナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物の使用、に関する。本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられたU19 AI060598下の米国政府機関によって行なわれた。該機関が本発明の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
殺精子薬は、先行技術において知られる多数の避妊方法の１つである。最も一般的な殺精子薬は、活性成分としてノノキシノール−９（Ｎ９）を含む。しかしながら、Ｎ９は、性行為感染症（ＳＴＩｓ）（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、並びに他のウイルス性および微生物性病原体）からの保護をユーザーに提供しない。事実、洗浄剤をベースとする殺精子薬であるＮ９は実際には、ＳＴＩｓの予防において有害な影響を有し得る。それら洗浄剤はＨＩＶ膜およびＨＳＶ膜を破壊するために作用する一方で、それらはまた天然の膣バリヤーを損ない、そして感染症に対する感受性を有意に増大し得る。
【０００３】
本出願人による国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ０２／００４０７（ＷＯ ０２／０７９２９９）（この内容は引用によって本明細書中に取り込む）は、最小の毒性で広範囲の抗ウイルス活性および抗菌活性を示すことが分かった、１クラスのデンドリマー（ポリアニオン性またはカチオン性の表面基の限定されたエンベロープを有する非常に枝分かれした巨大分子）を開示する。
【０００４】
例えば、以下の式Ｉ〜ＩＩＩによって示されそしてナフチルジスルホン酸表面基を有する化合物を含有する、ポリリジン、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリ(エーテルヒドロキシルアミン)（ＰＥＨＡＭ）およびポリプロピレンイミンのデンドリマーは、抗菌活性、特に抗ウイルス活性を示すことが分かった。
【化１】
2009530316.tif 000002
【化２】
2009530316.tif 000003
上記式中、Ｒは式ＩＶ：
【化３】
2009530316.tif 000004
の基である。
【０００５】
従って、避妊用化合物（これは、ＳＴＩｓの予防または伝染において副作用を有しない）が当該分野において現在知られるＮ９を含む殺精子薬の代替物として提供することができるならば、当該分野において有意な進展となろう。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の概要）
本出願人は、ナフチルジスルホン酸表面基を有し並びに抗菌活性を示すデンドリマー化合物がまた避妊薬として機能し得ることを驚くべきことに発見した。
【０００７】
本発明の第１の態様において、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物を含有する、避妊用組成物を提供する。
【０００８】
該避妊用組成物は、局所的な形態（例えば、泡剤、ゲル剤、クリーム剤、フィルム剤など）で供給し得る。該組成物は、性交の間のいずれかの時（性交の前およびその間が好ましい）に投与し得る。
【０００９】
更なる実施態様において、該避妊用組成物は更に第２の医薬的に活性な成分を含み得る。
【００１０】
好ましい実施態様において、該避妊用組成物はまた、抗菌活性を示し得る。該抗菌活性は、性行為感染症（ＳＴＩｓ）に対するものであることが好ましい。該抗菌活性は、ウイルス性行為感染症（ＳＴＩｓ）（例えば、ＨＩＶ、ＨＳＶ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎（ＨＢＶおよびＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、並びにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）を含む）に対する抗ウイルス活性であることが好ましい。
【００１１】
本発明の別の態様において、雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防する方法を提供する。本発明の方法は、有効量の避妊用組成物を該動物に投与することを含み、ここで、該組成物は、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物を含む。
【００１２】
該方法に含まれる該組成物は更に、第２の医薬的に活性な成分を含み得る。
【００１３】
更なる別の態様において、該避妊用組成物は、適合し得る予防的なデバイスの表面上で運搬し得る。
【００１４】
（詳細な記載）
本明細書および特許請求の範囲で使用する、単数形「訳さず(a)」、「訳さず(an)」および「該(the)」とは、特に内容をそれ以外であると明確に断らない限り、複数の対象を含む。
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲で使用する用語「含有する」（または、その文法上の改変）とは、用語「含む」と等価であり、そしてこれは、他の要素および特徴の存在を排除するものと解釈すべきではない。
【００１６】
ナフチルジスルホン酸表面基を有するデンドリマー化合物を含有する組成物は予期しない避妊用活性を示した。本明細書および特許請求の範囲において使用する用語「避妊活性」とは、雌性動物が妊娠しまたは出生する可能性を予防しまたは低下する活性を意味する。
【００１７】
通常、組成物の避妊活性は、多数の手段によって与えられ得る。
【００１８】
例えば、Ｎ９は、殺精子剤、卵子が受精するのを予防するために精子を殺すものである。非−殺精子性避妊用組成物は、膣内の環境を変えるために機能し得る。例えば、高浸透圧性組成物は、頚管粘液の硬化を生じ得て、その結果、子宮頚部中への精子の侵入を防止しまたは妨害する。他の組成物は、膣内での射精と接触するときにマトリックス（これは、精子を捕捉し、そして再びそれらが子宮頸部に達する能力を制限する）を形成し得る。該膣との酸性環境を保つことはまた、該膣ｐＨが、約４からより「精子に都合のよい」中性〜僅かに塩基性の環境へ増大するとき、特に射精後に、精子を失活するのを助け得る。
【００１９】
別法として、避妊用組成物は、先体の損失を誘起し得る。先体は、精子の卵子への進入を可能とする酵素を含む。同様に、酵素ヒアルロニダーゼは、卵子を囲む濾胞細胞を分散するのに必要であり、その結果、精子の進入を可能とする。例えば、この酵素を阻害し得る組成物は、避妊活性を有し得る。
【００２０】
本発明の同じ避妊用組成物は、更に抗菌活性を示した。本明細書および請求の範囲中で使用する用語「抗菌活性」とは、微生物（例えば、細菌、ウイルス、真菌、および寄生虫）を殺しまたはそれの増殖を阻害する組成物または成分を意味する。
【００２１】
本明細書および請求の範囲中で使用する用語「デンドリマー化合物」とは、いずれかの適当な非常に枝分かれした巨大分子を意味する。該デンドリマー化合物は、いずれかの適当なタイプであり得る。該デンドリマー化合物は、ポリリジン、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリ(エーテルヒドロキシルアミン)（ＰＥＨＡＭ）、またはポリプロピレンイミンのデンドリマー骨格を含むことが好ましい。該デンドリマー化合物は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ：
【化４】
2009530316.tif 000005
【化５】
2009530316.tif 000006
（式中、Ｒは式ＩＶ：
【化６】
2009530316.tif 000007
の基である）
の化合物から選ばれることがより好ましい。
【００２２】
従って、本発明の第１の態様において、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物を提供する。式Ｉのデンドリマー化合物が特に好ましい。
【００２３】
該デンドリマー化合物は、いずれかの適当な量で該避妊用組成物中に存在し得る。該デンドリマー化合物は、該組成物の総重量基準で約０．５重量％〜７０重量％の量で該組成物中に存在することが好ましい。該デンドリマー化合物は、該組成物の総重量基準で約１重量％〜５０重量％の量で（約１重量％〜３０重量％の量が最も好ましい）、該組成物中に存在することがより好ましい。
【００２４】
適当な医薬的に許容し得る塩基付加塩は、例えば金属塩（例えば、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩）；有機アミン（Ｎ,Ｎ’’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ジシクロへキシルアミン、メグルミン(Ｎ−メチルグルカミン)およびプロカイン、第４級アミン（例えば、コリン）から調製される有機塩、並びにスルホニウム塩およびホスホニウム塩、を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
該避妊用組成物は局所組成物であり得て、発泡剤、ゲル剤、クリーム剤、フィルム剤、またはその他の形態で供されることが好ましい。適当な医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および希釈物は、いずれかのおよび全ての通常の溶媒、分散媒質、充填剤、固体担体、水性液剤、コーティング剤、局所投与に適当なビヒクル、他の抗菌剤、等張性および吸収性の増大または遅延薬剤、医薬的な活性な物質のための活性を増大しまたは遅延する薬剤の１個以上を含み得て、そしてそれらは当該分野においてよく知られる。それらは、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing Company, Pennsylvania, USA中に記載されている。いずれかの通常の担体、賦形剤、または希釈剤が活性成分と不適合である限りを除いて、本発明の避妊用組成物においてそれらの使用を企図する。
【００２６】
局所投与に適当なビヒクルは、水中油滴および油中水滴の乳剤、白色ワセリン、親水ワセリン、ラノリン乳剤、ポリエチレングリコール、カカオバター、粘膜接着剤、ゲル化剤、緩衝化剤、化粧オイル（例えば、水溶性油状物（例えば、ポリエチレングリコール）、滑沢ゲル剤（例えば、水、プロピレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、安息香酸、および水酸化ナトリウムを含む）、水溶性油状物（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリクオタニウム５番、メチルパラベン、およびプロピルパラベンを含む）、クリーム剤（例えば、ベンジルアルコール、セテアリルアルコール、セチルエステル、ワックス、オクチルドデカノール、ポリソルベート６０、精製水、およびソルビタンモノステアレートを含む）およびその他を含む。
【００２７】
該担体、賦形剤、および／または希釈剤は、水酸化ナトリウム、水溶性油状物、粘膜接着剤、ゲル化剤、緩衝化剤、滑沢ゲル剤、プロピレングリコール、グリセリン、および水からなる群から選ばれる１個以上を含むことが好ましい。
【００２８】
該担体、賦形剤、および／または希釈剤は、水酸化ナトリウム、水溶性油状物、カルボポール（登録商標）、プロピレングリコール、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、および水からなる群の１個以上を含むことがより好ましい。それらは、水酸化ナトリウム、ＥＤＴＡジナトリウムジ水和物、メチルパラベン、プロピルパラベン、カルボポール（登録商標）９７１Ｐ、プロピレングリコール、グリセリン、精製水、およびそれらの組合せを含むことがより好ましい。
【００２９】
好ましい実施態様において、該避妊用組成物はまた抗菌活性を示し得る。該抗菌活性は、性行為感染症（ＳＴＩｓ）を引き起こす微生物に対するものであることが好ましい。本発明の避妊用組成物は、性行為感染症の予防に十分な量で投与し得る。この量は、予防することが求められる特定の性行為感染症、個々の患者のパラメータ（例えば、年齢、健康状態、サイズ、体重を含む）、および併用処置に依存し得る。これらの因子は、当該分野の当業者にとってよく知られそしてほんの通常の実験で取り組むことができる。
【００３０】
ＳＴＩｓの通常の原因は例えば、パピローマウイルス、クラミジア・トラコマティス、カンジダ・アルビカンス、トリコモナス腟炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ナイセリア・ゴノレア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、梅毒トレポネーマ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）、鼡径部肉芽腫(Calymmato bacterium granulomatis)、ヘモフィルス・デュクレイ、ヒゼンダニ(Sarcoptes scabeie)、ケジラミ、マイコプラズマ、腟ガードネレラを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
該抗菌活性は、性行為感染ウイルス（例えば、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、およびＣＭＶを含む）に対する活性を示す抗ウイルス性であることが好ましい。
【００３２】
本発明の避妊用組成物は更に、以下のものからなる群から選ばれる１個以上の化合物によって例示されるがこれらに限定されない、第２の医薬的に活性な成分を含み得る。
麻酔薬、鎮痛薬、駆虫薬、
抗菌薬、抗体、抗ウイルス薬、
抗真菌薬、抗炎症薬、抗原虫薬、
抗感染薬、抗微生物薬、生物薬、
避妊薬、ホルモン薬およびそのアナログ、ミネラル、
筋弛緩薬、天然物、栄養補助食品および栄養食品、
痛み治療薬、ペプチドおよびポリペプチド、ビタミン類。
【００３３】
該第２の医薬的に活性な成分は、第２の殺菌成分、殺精子薬、および避妊用薬からなる群の１個以上から選ばれることが好ましい。該第２の医薬的に活性な成分は、ポドフィリン、テトラサイクリン、ニスタチン、フルコナゾール、メトロニダゾール、アシクロビル、ペニシリン、セフォタキシム、スペシノマイシン、レトロビル、エリスロマイシン、セフトリアキソン、コトリモキサゾール、コトリモキサゾール、安息香酸ベンジル、マラチオン、メンフェゴール、プロゲスチン、エストロゲン、エストラジオール、およびその他（これらに限定されない）からなる群の１個以上から選ばれ得る。避妊を予防しそして好ましくはＳＴＩｓを予防するのに適当な他の適当な第２の医薬的に活性な成分は、当業者にとって知られる。
【００３４】
１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、
医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物、
を含有する避妊用抗菌性組成物をも提供する。
【００３５】
該組成物は、受胎を選択的に低下しまたは予防しそして性行為感染症（特に、ウイルス性行為感染症）を予防するのに使用し得る。
【００３６】
本発明の更なる態様において、ヒトを含む雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防するための方法を提供し、該方法は、該動物に、避妊用組成物（該組成物は、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物を含む）の有効量を投与することを含む。
【００３７】
該避妊用組成物は、いずれかの時、すなわち、性交の前および／またはその間および／またはその後に投与し得るが、性交の前および／またはその間が好ましい。
【００３８】
本発明の方法において含まれる避妊用組成物は更に、上記の第２の医薬的に活性な成分を含み得る。
【００３９】
上記のデンドリマー化合物はまた、雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防するための医薬の製造において使用し得る。
【００４０】
該デンドリマー化合物は、ポリリジン、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリ(エーテルヒドロキシルアミン)（ＰＥＨＡＭ）、またはポリプロピレンイミンのデンドリマー骨格を含むことが好ましい。該デンドリマー化合物は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ：
【化７】
2009530316.tif 000008
【化８】
2009530316.tif 000009
（式中、Ｒは式ＩＶ：
【化９】
2009530316.tif 000010
の基である）の化合物から選ばれることがより好ましい。
【００４１】
式Ｉのデンドリマー高分子は特に好ましい。
【００４２】
本発明の更なる別の態様において、ヒトを含む雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防しそして１個以上の性行為感染症を予防するための方法を提供する。該方法は、該動物に、避妊用組成物（該組成物は、１個以上のナフチルジスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量；並びに、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物を含む）の有効量を投与することを含む。
【００４３】
予防されるＳＴＩｓは、ウイルスＳＴＩｓ（例えば、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、およびＣＭＶ感染症を含む）であることが好ましい。
【００４４】
上記のデンドリマー化合物はまた、雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防しそして１個以上の性行為感染症を予防するための医薬の製造において使用し得る。
【００４５】
本発明の一層更なる態様において、該避妊用組成物は、適合し得る予防的なデバイスの表面で運搬され得る。従って、ヒトを含む雌性動物における受胎を選択的に低下しまたは予防するための方法であって、該方法は、１個以上のナフチルスルホン酸表面基を含有するデンドリマー化合物、または該デンドリマー化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物；および、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および／または希釈物、を含有する避妊用組成物の有効量；並びに、
予防的なデバイス、
を供することを含み、
該避妊用組成物は、該予防的なデバイスの表面上で運搬されそしてそれと適合し得る、
該方法を提供する。
【００４６】
予防的なデバイスはいずれかの適当なタイプであり得る。コンドーム、頸管キャップ(cervical cap)、避妊用隔膜、膣スポンジ、子宮内避妊器具、ペッサリー、またはその他を使用し得る。コンドームが好ましい。
【００４７】
デンドリマー化合物は、いずれかの適当な様式で該予防的なデバイスの表面と接触し得る。例えば、該デンドリマー化合物は、該予防的なデバイスの１個以上の表面上にコーティングし得るか、あるいは含浸し得る。該デンドリマー化合物は、該予防的なデバイスの１個以上の表面と共有結合し得る。
【００４８】
本発明の方法に記載する該デンドリマー化合物は、妊娠を予防するのに十分な量で投与し得る。
【００４９】
例えば、本発明の避妊用組成物において含まれるデンドリマー化合物の量は、該組成物の総重量基準で０．５〜７０重量％の範囲であり得る。
【００５０】
投与される避妊用組成物の量は、０．１〜１０ｇ、好ましくは０．５〜８ｇ、最も好ましくは１〜５ｇの範囲であり得る。
【００５１】
好ましい実施態様において、上記の方法において使用される避妊用組成物はまた、上記の抗菌活性を示し得る。
【００５２】
本発明の更なる特徴は以下の実施例（これは、例示の様式によって含まれるが、本発明を限定するものではない）から明らかである。
【実施例】
【００５３】
実施例１：避妊用組成物（３重量％活性成分）の製造
【表１】
2009530316.tif 000011
【００５４】
プロトコール
ｉ．該装置は、製造するまえに、衛生化し(sanitised)、そしてすすぐ。
ｉｉ．ステンレススチール瓶中で、水酸化ナトリウム, ＮＦを精製水に溶解する。
ｉｉｉ．ステンレススチール容器中で、ＥＤＡジナトリウムジ水和物, ＵＳＰを精製水に加え、そして溶解するまで高いせん断ミキサーを用いて撹拌する。
ｉｖ．メチル−およびプロピル−パラベン, ＮＦを１回で加え、そして十分に分散するまで混合する。
ｖ．カルボポール（登録商標）９７１Ｐ, ＮＦをゆっくりと加え、そして該カルボポール（登録商標）９７１Ｐ、ＮＦが十分に分散するまで混合し、そして滑らかなゲルを得る。
ｖｉ．プロピレングリコール, ＵＳＰおよびグリセリン, ＵＳＰを該容器に加え、そして該溶液を内容物が十分に分散するまで混合する。
ｖｉｉ．工程ｉｉ由来の水酸化ナトリウム溶液をｐＨが４．０以上になるまで加える。
ｖｉｉｉ．ＳＰＬ７０１３を３重量％ゲル剤を与えるように算出された適当な量で加える。
ｉｘ．工程ｉｉ由来の水酸化ナトリウム溶液を、目的のｐＨが達成されるまで（例えば、ｐＨ４．５または５．０）加える。
ｘ．ｐＨ測定後、精製水を塊に加え、そして全ての成分が分散しそして均一なゲルが得られるまで該溶液を混合する。
ｘｉ．該バルク収率を測定する。
【００５５】
実施例２：殺精子活性試験
変法サンダー−クレマーアッセイ(Sander-Cramer Assay)を、本発明該避妊用組成物の殺精子活性を評価するのに行なった。このアッセイは、精子不動化最小有効濃度（ＭＥＣ）を測定する。
【００５６】
連続的な２倍希釈物を、２％（水溶性化合物について）または４％（水不溶性化合物について）のストック溶液から調製した。各希釈物の２５０μＬを、６０×１０６運動精子／ｍＬを含有する正常な精液試料の５０ｍＬと一緒に混合した。該精液試料の正常性は、ＣＡＳＡシステム（ハミルトンソーン(Hamilton-Thome), ＩＶＯＳ; ベヴァリー, ＭＡ）を用いて評価した。精液および化合物のアリコートを、室温で３０秒間インキュベートしながら、顕微鏡観察を行なった。最初の観察または媒質中での１時間インキュベート後のいずれかにおいて運動精子が存在する場合には、該希釈物は「失敗」とラベルした。ある化合物についてのＭＥＣを、全精子不動化を導く最大希釈を用いて算出した。６〜１０個の精液試料を用いて、より信頼できる結果を得た。Ｎ９（ＭＥＣ＝〜０．１−０．２ｍｇ／ｍＬ）および溶媒を対照として行なった。１ｍｇ／ｍＬ未満のＭＥＣを示す化合物は、強力な精子不動化活性を有する。
【００５７】
結果および結論
本発明の該組成物は「失敗」とラベルされ、そしてＭＥＣは確立されなかった。
【００５８】
本発明の組成物の避妊活性は殺精子活性の結果ではないと考えられる。対照薬Ｎ９の殺精子活性はこの薬物の細胞毒性性質に基因する。従って、該避妊用組成物の殺精子不活性は、それがＮ９と相違しそしてヒトにおいて細胞毒性ではないことを示唆する。
【００５９】
実施例３：ウサギにおける避妊有効性
ニュージーランドホワイトウサギ(New Zealand White rabbit)の典型的な射精は約２〜３×１０８精子を含み、これはカニューレによって頸膣部へ送達される場合には、約５０００受精用量５０（ＦＤ５０）を送達する。本明細書中で使用する１受精用量５０は、ある個体群のウサギの５０％が妊娠を生じる精子の量であると定義する。それに対して、該ヒトの射精は、１ ＦＤ５０未満を送達する。従って、ヒトにおける避妊効力の予測に対してより関連させるために、被験薬および精子の両方を頸膣部に送達すべきであり、そして送達される精子の総数を減少すべきである。
【００６０】
該ウサギプロトコールを用いて、例えばヒドロキシセルロース（ＨＥＣ）偽薬ゲル剤を含めた多数の製剤を試験した。該被験対象を表２に示す通り分けた。
【表２】
2009530316.tif 000012
【００６１】
雌性ニュージーランドウサギ（〜７１ｂｓ＝〜３ｋｇ）は、１ｍＬシリンジ上の３０−ゲージ針を用いて皮下的に１００ ＩＵヒト絨毛性ゴナドトロピン（０．１ｍＬ；シグマ社製）を注射することによって調製した。該被験製剤（２ｍＬ）を、５ｍＬシリンジへ連結したタイゴンチューブのフレキシブルなカニューレを用いて該ウサギの頸膣部中に沈着させた。２雄性ウサギから収集した新しいウサギ精子を貯蔵しそしてウサギ精漿を用いて５倍に希釈した。被験製剤の投与の５分後に、希釈精液の０．５ｍＬ（０．１ｍＬの精液を０．４ｍＬの精漿を用いて希釈する）を、被験製剤と同じ該頸膣部の領域中に沈積した。この授精用量は〜１０ ＦＤ５０（これは、ウサギ当たり平均７胎仔を生むのに十分である）を送達した。
【００６２】
避妊効力は、授精の１５日後に該動物を殺し、動物が妊娠しているかどうかを測定するために子宮角を解剖して取り出し、そして妊娠動物の場合には、埋め込まれている胎仔の数をカウントすることによって測定した。
【００６３】
結果
【表３】
2009530316.tif 000013
【００６４】
従って、ＨＥＣまたは実施例１の製剤中の活性物質は、ＨＥＣ偽薬ゲル剤と比較すると、ウサギモデルにおいて有意な避妊効果を示した。該ＨＥＣまたは実施例１の製剤中の活性物質の避妊効果の比較は、有意な差違がなかった。
【００６５】
上記試験の完結後に、パイロット観察を行なって避妊効力の持続期間を評価し、そして該結果を以下の表中にまとめる。
【表４】
2009530316.tif 000014
【００６６】
これらのパイロット結果を合わせると、ＨＥＣまたは実施例１の製剤中に活性物質を有する製剤は適用後〜２４時間非常に有効な避妊薬であることを示す。妊娠または胎仔の数のいずれかの分析に基づいた表４中のデータの統計学的な分析は、（ｉ）妊娠：フィッシャーの正確確率の両側検定によればＰ＝０．０５、（ｉｉ）胎仔：マンホイットニーの対応のないノンパラメトリック両側検定によればＰ＝０．０１６を示した。加えて、４８時間および７日での結果は、この妊娠効果が可逆的であることを強く示唆する。
【００６７】
結論
ＨＥＣまたは実施例１のいずれか中に製剤化された本発明の組成物は、人工授精の５分前（表３）および授精の〜２４時間前（表４）に送達された場合に、ウサギモデルにおいて有意な避妊効果を示す。
【００６８】
実施例４：本発明の避妊用組成物のＨＳＶ−２感受性に及ぼす効果を評価するための研究
該研究は、単純ヘルペスウイルスタイプ２（ＨＳＶ−２）（該ウイルスは、最もよくある原因の性器ヘルペスである）による感染に対するマウスの感受性を測定することによって、本発明の避妊用組成物の潜在的な有害な影響を検出するために実施した。このことは、殺精子剤組成物（例えば、Ｎ９）が天然膣バリヤーを損ない、そして通常のＳＴＩｓからの感染症に対する感受性を有意に増大することが示唆されているので、重要である。
【００６９】
マウスＨＳＶ−２膣感染モデルは、病原体（例えば、ＨＳＶ−２）に対する感受性を生じ得る殺精子剤および他の避妊用組成物に関する毒性を評価するのに、ジョンホプキンス大学（ベルチモア、米国）のリチャードコーン(Richard Cone)によって使用されている。
【００７０】
方法
マウスモデル：
感受性の評価の前に、６〜８週齢の雌性ＣＦ−１マウス（ハーラン(Harlan)、インディアナポリス、ＩＮ、米国）を、プロゲスチン（デポ プロヴェラ(Depo Provera)（登録商標）、メドキシプロゲステロンアセテート）で処置してＨＳＶ−２感受性を増大させ、そして該マウスを発情サイクルの異なるステージにあるマウスよりも感受性の観点でより均一とした。
【００７１】
ウイルス接種：
ＨＳＶ−２のＧ株、５×１０８ ＴＣＩＤ５０／ｍＬ
【００７２】
方法：
本発明の避妊用組成物の２０μＬを膣に投与し、その１２時間後に、バルテルズ(Bartels)媒質（１０μＬ）中で送達されるＨＳＶ−２の低用量接種（０．１ ＩＤ５０）を投与した。対照動物は、被験物の代わりにＰＢＳの２０μＬを受け取った。
【００７３】
これまでの実験（文献: Cone RA, Hoen TE, Wang XX & Moench TR.著, Microbicidal Detergents Increase HSV Susceptibility in Mice Without Causing Visible Epithelial Defects. Abstract # 02421, ''Microbicides 2004'' Conference, London, UK; March 2004）は、このときがＨＳＶ−２感染に対するピーク感受性がＮ９の投与後に起こる時であると示している理由で、該接種を被験物の適用１２時間後に送達した。
【００７４】
この研究において、総計４０匹のマウスが本発明の避妊用組成物を受け取り、そして総計４０匹のマウスがＰＢＳを受け取った。
【００７５】
結果
本発明の避妊用組成物を用いて処置した該４０匹マウスの内の１匹だけがＨＳＶ−２に感染した。それに対して、対照群における４０匹マウスのうちの７匹が感染した。言い換えれば、本発明の避妊用組成物の投与後に感受性の増大はなかった。
【００７６】
これまでの研究において、Ｎ９で処置した４２匹動物のうちの２９匹、殺精子成分１で処置した３０匹動物のうちの２９匹、および殺精子成分２で処置した４１匹動物のうちの２５匹が、感染した。
【００７７】
これまでの研究におけるマウスの相対的感受性を測定するために、対照マウスの２群は、被験物で処置したマウスの全群についてＰＢＳで処置した。１対照群は０．１ ＩＤ５０で接種し、一方でその他は１０ ＩＤ５０で接種した。次いで、各対照群において感染した動物のフラクションを用いて用量−応答グラフ（感染したフラクション 対 ログ対数ＩＤ）を構築した。これは、低および高用量点の間での線形内挿を図示する。次いで、被験群における感染マウスのフラクションをこのグラフ上にプロットし、この被験群における低用量接種の有効ＩＤを測定した。相対的感受性は、被験マウスに送達される低用量接種を対照動物に送達されるＩＤによって割った値を有効ＩＤと定義した。
【００７８】
Ｎ９を用いて処置した動物は、対照動物よりもＨＳＶ−２感染症に対して２９．７倍以上感受性であり（Ｐ＜０．００１、フィッシャーの正確確率の両側ｔ検定）、一方で、殺精子成分１および２を用いて処理した動物はそれぞれ、２９．１（Ｐ＜０．００１）および１７．５（Ｐ＜０．００１）倍以上感受性であった。
【００７９】
結論
本発明の避妊用組成物は、ＨＳＶ−２感染症のマウス−モデルにおいて感受性の増大を生じないと考えられる。この研究は、避妊用組成物が非−細胞毒性であることを示し、そしてそれがヒトにおける使用にとって安全であることを示唆する。Ｎ９および他の殺精子性殺菌剤は感受性の増大を生じ得る（文献：Cone RA, Hoen TE, Wang XX & Moench TR.著, Microbicidal Detergents Increase HSV Susceptibility in Mice Without Causing Visible Epithelial Defects. Abstract # 02421, ''Microbicides 2004'' Conference, London, UK; March 2004）。
【００８０】
実施例５：カルボポール（登録商標）ゲル中の３重量％活性成分のコンドーム適合性(compatability)の研究
膣内製剤中のある成分はコンドーム完全性を損ない得る。この方法を用いて、本発明の組成物のコンドームに与える影響を測定した。
【００８１】
個別にパッケージした男性用コンドームを天然ゴムラテックスから製造し、そしてこれは、ASTM Designation: D 3492-97（米国材料試験協会、ゴム避妊薬の男性コンドームの標準規格(Standard Specification for Rubber Contraceptives Male Condoms)）の試験方法において特定されている最少用件を満たした単独使用を意図した。該試験方法は、コンドームが一定の質であることを保証するために設計されている。以下のパラメータを、処理済および未処理のコンドームについて測定した；破裂時の圧力、破裂時の容量、長さ、厚さ、および幅。該組成物がコンドームを損なう場合には、破裂時の圧力および容量は低いと予想される。該コンドームの長さも、同様な影響を受け得る。
【００８２】
全ての試験について、コンドームをそれらの個別のパッケージから取り出し、そして広げた。ソフトブラシを使用して、各コンドームの完全長を本発明の組成物のゲル製剤を用いてコーティングした。個々のコンドームをライントレイ上に置き、そしてこれを３７℃および９０％の相対湿度で１時間未満インキュベートした。各インキュベート期間後、および試験前に、過剰量のゲル剤を、乾燥摩耗防止用布を用いて、コンドームから除去した。各々の処理したコンドームを、空中破裂の圧力および容量について連続的な順番で試験した。比較のために、ベースラインデータを、未処理コンドーム、およびいずれの活性医薬成分をも欠く偽薬ゲル剤を用いて処理したコンドームについて同様な試験を行なうことによって得た。
【００８３】
これらの実験に関するデータを表５に提示する。
【表５】
2009530316.tif 000015
【００８４】
該空中破裂の圧力および容量の試験に加えて、本発明の組成物のゲル製剤を用いた処理後のコンドームの引っ張り強さを調べた。これらの試験において、コンドームをそれらの個別のパッケージから取り出し、そして広げた。該コンドーム物質の試験片をＩＳＯ ４０７４：２００２に従って該コンドームから切断して、そしてこれらの片をライントレイ上に置いた。該切断したコンドームの試験片を該ゲル剤を用いて全コーティングし、そして３７℃および９０％相対湿度で１時間未満インキュベートした。該インキュベート期間後および試験前に、過剰量の滑沢剤は、イソプロピルアルコールを用いて試料片から除去し、そして該試験片を完全に乾燥させた。試験片の引っ張り強さを、ＩＳＯ ４０７４：２００２において特定されている方法に従って測定した。
【００８５】
これらのアッセイからのデータを表６に提示する。
【表６】
2009530316.tif 000016
【００８６】
結果
空中破裂の性質および引っ張り強さによって測定される、避妊用組成物および偽薬組成物を塗布したコンドームの完全性は、避妊用組成物によって損なわれなかった。
【００８７】
改変および修飾は、本発明の精神および範囲を逸脱することがない限り、具体的に記載されているもの以外に本明細書中に広義に記載されているものとして、本発明について行なうことができると認められる。本発明は全てのそれら改変および修飾を含むように拡張し得るものと理解されるべきである。本明細書中に開示されおよび定義されている発明は、明細書または図面等に記載された個々の特徴またはそれら由来の個々の事象の２つ以上の全ての代替の組み合わせにまで拡張し得るとも理解される。これらの異なる組み合わせの全ては、本発明の様々な代替の別態様を構成する。
【国際調査報告】
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