(57)【要約】本願は、特定の化合物、または、上記化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、または、プロドラッグ、または、式１に示す一般構造を持つ上記化合物、またはプロドラッグの、製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを開示する。さらに開示されるのは、式１の化合物によるケモカイン媒介性疾患の治療法、例えば、特定の疾患および病態、例えば、炎症性病態（非限定的例（単数または複数）として乾癬が挙げられる）、自己免疫疾患（非限定的例として関節リューマチ、多発性硬化症が挙げられる）、移植拒絶反応（非限定的例として同種移植および異種移植拒絶反応が挙げられる）、感染症（例えば、結核様らい）、固定薬疹、遅延型皮膚過敏反応、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウィルス性髄膜炎、および腫瘍などの、緩和治療、治癒治療、予防治療法である。2009530383.tif 000170
2009530383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2009530383.tif 000126
に示す一般構造を有する化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、上式において：
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、またはＮＯＨであり、
Ｇは、５員の、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環であって、該ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環の一部として少なくとも一つの−Ｃ＝Ｎ−成分を含み、該ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、その環上に（すなわち、環部分／環原子として）、同じであっても、異なっていてもよく、それぞれが、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から成る群から独立に選ばれる、一つ以上の成分をさらに任意に含み、該ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、さらに、（ｉ）非置換であっても、（ｉｉ）一つ以上の環炭素原子上で一つ以上のＲ９置換基によって、または、一つ以上の環窒素原子上で一つ以上のＲ８置換基によって置換されてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９置換基は、同じであっても、異なっていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６成分は、同じあっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキルから成る群から独立に選ばれ、
該Ｒ８成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
【化２】
2009530383.tif 000127
から成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、
【化３】
2009530383.tif 000128
から成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ１０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ１１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１２成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
環Ｄは、５から９員の、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有し、該環Ｄは、非置換であるか、または、１−５個の独立に選ばれるＲ２０成分によって任意に置換され；
Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
【化４】
2009530383.tif 000129
から成る群から独立に選ばれるか；あるいは、二つのＲ２０成分が一緒に連結されて、５または６員の、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を形成し、該５または６員の、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環が、環Ｄと縮合し、該縮合環は、０−４個のＲ２１成分によって任意に置換され；
該Ｒ２１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
【化５】
2009530383.tif 000130
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、
【化６】
2009530383.tif 000131
から成る群から選ばれるか、あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは環Ｄと縮合し；
該Ｒ１３成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、
【化７】
2009530383.tif 000132
から成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ３０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ３１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ；
ｍは０から４であり；
ｎは０から４であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、０から５から独立に選ばれ；そして、
ｒは、１から４であり、
ただし、いずれの環においても二つの隣接する二重結合は存在せず、かつ、窒素が、二つのアルキル基によって置換される場合、該二つのアルキル基は、互いに任意に結合されて環を形成してもよい、化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項２】
環Ｇが、ジヒドロイミダゾール、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから成る群から選ばれる、非置換または置換された環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、Ｎ、またはＮＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、下記：
【化８−１】
2009530383.tif 000133
から成る群から選ばれ、式中、
【化８−２】
2009530383.tif 000134
は、一重結合または二重結合であり、Ｒ８およびＲ９は、任意の置換基であり、そして、二つの独立したＲ９置換基は、原子価が許容する限り、同じ環炭素上で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化９】
2009530383.tif 000135
が、
【化１０】
2009530383.tif 000136
によって表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化１１】
2009530383.tif 000137
が、
【化１２】
2009530383.tif 000138
によって表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
【化１３】
2009530383.tif 000139
が、
【化１４】
2009530383.tif 000140
によって表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
【化１５】
2009530383.tif 000141
が、
【化１６】
2009530383.tif 000142
によって表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３から成る群から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、およびＣＦ３から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＮ、および−Ｆから成る群から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
【化１７】
2009530383.tif 000143
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、
【化１８】
2009530383.tif 000144
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、シクロプロピル、
【化１９】
2009530383.tif 000145
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、
【化２０】
2009530383.tif 000146
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０が、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０が、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成し、かつ、ｍが０−２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれ、二つのＲ１１が、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１が、Ｈ、または−ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、およびアルキルから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ３から成る群から選ばれる、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｄの環原子が、独立してＣまたはＮであり、かつ、環Ｄが、０−４個のＲ２０成分によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｄが、５または６員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であり、０−４個のＲ２０成分によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
【化２１】
2009530383.tif 000147
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【化２２】
2009530383.tif 000148
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
二つのＲ２０成分は一緒に連結されて、５または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成し、該５または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール環は環Ｄと縮合し、該縮合環は、０から４個のＲ２１成分によって任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、
【化２３】
2009530383.tif 000149
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ｍが０−２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが０−２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ｑが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｒが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ｍが０−２であり；ｎが０−２であり；ｑが１または２であり；そして、ｒが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ＺがＮであり、環Ｇが、下記：
【化２４−１】
2009530383.tif 000150
から成る群から選ばれ、上式において：
【化２４−２】
2009530383.tif 000151
が一重結合または二重結合であり、Ｒ８およびＲ９が、任意の置換基であり、二つの独立Ｒ９置換基は、原子価が許容する限り、同じ環炭素上で置換されてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれ；
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
【化２５】
2009530383.tif 000152
から成る群から選ばれ；
Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、
【化２６】
2009530383.tif 000153
から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ；
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ；
Ｒ１２が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、およびアルキルから成る群から独立に選ばれ；
環Ｄが、５から６員の、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、０−４個のＲ２０成分によって置換され；
該Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【化２７】
2009530383.tif 000154
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれ；
ｍが０−２であり；
ｎが０−２であり；
ｑが１または２であり；そして、
ｒが１または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
【化２８】
2009530383.tif 000155
が、
【化２９】
2009530383.tif 000156
によって表され；
【化３０】
2009530383.tif 000157
が、
【化３１】
2009530383.tif 000158
によって表される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
構造式２−７：
【化３２】
2009530383.tif 000159
【化３３】
2009530383.tif 000160
のいずれか一つの式によって表される化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、上式において：
Ｒ８成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、＝Ｏ、＝Ｓ、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０から成る群から独立に選ばれ；
ＬはＣＨまたはＮであり；
式４の
【化３４】
2009530383.tif 000161
は、一重結合または二重結合であり；および、
ｍ、ｐ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、およびＹは、請求項１に定義する通りである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式２−７において、Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式２−７において、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式２−７において、Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、シクロプロピル、
【化３５】
2009530383.tif 000162
から成る群から独立に選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
式２−７において、Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０が、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
式２−７において、Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【化３６】
2009530383.tif 000163
から成る群から独立に選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
式２−７において、Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、
【化３７】
2009530383.tif 000164
から成る群から独立に選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
式２−７において、ＬがＣＨである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
式２−７において、ＬがＮである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
式２−７において、Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４９】
式２−７において：
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０は、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成し；
Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【化３８】
2009530383.tif 000165
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれ；
ｍは０−２であり；
ｑは１または２であり；かつ、
ｒは１または２である、
請求項３９に記載の化合物。
【請求項５０】
下記：
【化３９】
2009530383.tif 000166
【化４０】
2009530383.tif 000167
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項５１】
下式：
【化４１】
2009530383.tif 000168
の化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項５２】
下記：
【化４２】
2009530383.tif 000169
から成る群から選ばれる化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項５３】
精製形として存在する、請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステルを、少なくとも一つの製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含む製薬組成物。
【請求項５５】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するために、少なくとも一つの添加剤、薬剤、医薬、抗体、および／または阻害剤をさらに含む、請求項５４に記載の製薬組成物。
【請求項５６】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患の治療を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステルを、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための、少なくとも一つの添加剤、薬剤、医薬、抗体、および／または阻害剤を同時に、または連続的に投与することをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、ＣＸＣＲ３受容体に結合する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
疾患修飾性抗リューマチ剤；非ステロイド抗炎症剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生物反応修飾剤；抗炎症剤および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤を、同時に、または連続的に投与することをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患が炎症性または免疫疾患である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記炎症性または免疫疾患が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リューマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リューマチ、アテローム硬化症、脈管炎、慢性心不全、脳血管虚血症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、眼の炎症、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜炎、痛風、癌、悪液質、ウィルス感染、細菌感染、臓器移植病態、皮膚移植病態、および対宿主性移植片病から成る群から選ばれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｔ細胞媒介性走化性を阻害または妨害する必要のある患者において、Ｔ細胞媒介性走化性を阻害または妨害する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
炎症性腸疾患の治療を必要とする患者において、炎症性腸疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項６４】
スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、Ｔ−細胞受容体指向治療剤、免疫抑制剤、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物を、同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
移植拒絶の治療を必要とする患者において、移植拒絶を治療する方法であって、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、ベータ−インターフェロン、ラパマイシン、マイコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、および抗リンパ球グロブリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物を、同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
多発性硬化症の治療を必要とする患者において、多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の（ａ）請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）ベータ−インターフェロン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物、フマル酸塩、およびＣＢ−２選択的阻害剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項６８】
多発性硬化症の治療を必要とする患者において、多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の（ａ）請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプト、およびインフリキシマブから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項６９】
関節リューマチの治療を必要とする患者において、関節リューマチを治療する方法であって、該方法は、治療有効量の（ａ）請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害剤、および、関節リューマチの治療に適応される他のクラスの化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項７０】
関節リューマチの治療を必要とする患者において、関節リューマチを治療する方法であって、該方法は、治療有効量の（ａ）請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）リツキシマブ、ＣＬＴＡ４−Ｉｇ、および抗ＩＬ−６Ｒ抗体から成る群から選ばれる、少なくとも一つのＢ細胞標的治療剤と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項７１】
乾癬の治療を必要とする患者において、乾癬を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の（ａ）請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡおよびＤ化合物およびフマル酸塩から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項７２】
眼の炎症またはドライアイの治療を必要とする患者において、眼の炎症またはドライアイを治療する方法であって、該方法は、治療有効量の（ａ）請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項７３】
疾患修飾性抗リューマチ剤；非ステロイド抗炎症剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生物反応修飾剤；抗炎症剤、および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤と、同時にまたは連続的に、該患者に投与することをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＣＸＣＲ３拮抗活性を有する、新規ヘテロ環ピペラジン置換体、一つ以上のそのような拮抗剤を含む製薬組成物、ケモカイン活性を有する他の化合物と組み合わせた一つ以上のそのような拮抗剤、公知の免疫抑制剤（非限定例として、メトトレキサート、インターフェロン、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、およびＦＴＹ７２０が挙げられる）と組み合わせた一つ以上のそのような拮抗剤、そのような拮抗剤の調製法、ならびに、ＣＸＣＲ３活性を調節するためのそのような拮抗剤の使用法に関する。本発明はまた、ＣＸＣＲ３が関与している疾患および病態の治療（非限定例として、緩和的、治癒的、および予防的治療が挙げられる）ために、そのようなＣＸＣＲ３拮抗剤を使用する方法を開示する。ＣＸＣＲ３が関与している疾患および病態としては、炎症性病態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、関節リューマチ）、固定薬疹、遅延型皮膚過敏反応、Ｉ型糖尿病、ウィルス性髄膜炎、および結核様らいが挙げられるが、それらに限定されない。ＣＸＣＲ３拮抗活性は、腫瘍増殖抑制の外、移植拒絶反応（例えば、同種移植および異種移植拒絶反応）に対する治療法としても適切であることが示されている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、炎症において産生されるサイトカインファミリーを構成し、白血球動員を調節する（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５５：９７−１７９（１９９４）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏ．，  ５７：８２７−８７２（１９９５）；ならびにＳｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．およびＫ．Ｂ．Ｂａｃｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：８６５−８７３（１９９４））。ケモカインは、白血球（例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、肥満細胞）およびリンパ球（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）を含む血液の（赤血球細胞以外の）形成要素の走化性を選択的に誘発することが可能である。走化性の刺激に加えて、反応細胞においてケモカインにより他の変化（例えば、細胞形状、細胞内の遊離カルシウムイオン濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の一過性上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、白血球活性化に伴う、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、および呼吸性バーストの変化）が、選択的に誘発され得る。このように、ケモカインは、免疫反応の初期の誘発因子であり、炎症媒介性因子の放出、感染または炎症部位への走化性および管外遊出を引き起こす。
【０００３】
ケモカインは、一次構造において関連し、ジスルフィド結合を形成する四つの保存的システインを共有する。この保存的システインモチーフに基づいて、このファミリーは、別々の分枝：最初の二つの保存システインが介在残基によって隔てられる、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−ケモカイン）（例えば、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ、ＰＦ４、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯδ、ＮＡＰ−２、ＮＡＰ−４））、および最初の二つの保存システインが隣接残基であるＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）（例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、Ｉ−３０９））に分けることが可能である（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．およびＤａｈｉｎｄｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。大抵のＣＸＣケモカインは、好中球白血球を引きつける。例えば、ＣＸＣ−ケモカインであるインターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＧＲＯアルファ（ＧＲＯα）、および好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）は、強力な化学誘引物質であり、好中球の活性化因子である。Ｍｉｇ（ガンマインターフェロンによって誘発されるモノカイン）、およびＩＰ−１０（インターフェロンガンマによる誘発が可能な１０  ｋＤａタンパク）によって指定されたＣＸＣ−ケモカインは、活性化された末梢血リンパ球の走化性誘発において特に活性を有する。
【０００４】
ＣＣ−ケモカインは、一般的に、選択性が比較的低く、種々の白血球細胞タイプ（単球、好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球、およびナチュラルキラー細胞が挙げられる）を誘引することが可能である。ＣＣ−ケモカイン、例えば、ヒト単球の走化性タンパク１〜３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３）、ＲＡＮＴＥＳ（Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、およびマクロファージ炎症タンパク１αおよび１β（ＭＩＰ−１α、およびＭＩＰ−１β）は、単球またはリンパ球の化学走化性因子および活性因子として特徴付けられているが、好中球に対しては化学走化性因子ではないようである。
【０００５】
ＣＸＣ−ケモカインＩＰ−１０およびＭｉｇに結合するケモカイン受容体は、クローン化され、性質決定され（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４：９６３−９６９（１９９６））、ＣＸＣＲ３と表示される。ＣＸＣＲ３は、７個の膜貫通ドメインを有するＧ−タンパク結合受容体であり、もっぱら活性化Ｔ細胞、特に、ヒトのＴｈ１細胞において発現することが示されている。適切なリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は、結合したＧタンパクを介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度の急速な上昇をもたらす。
【０００６】
ＣＸＣＲ３受容体は、ＩＰ−１０およびＭｉｇに反応して、Ｃａ２＋（カルシウムイオン）の移動、および走化性を媒介する。ＣＸＣＲ３発現細胞は、ＣＸＣ−ケモカインＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２、ＧＣＰ−２（顆粒球走化性タンパク２）、ＥＮＡ７８（上皮由来好中球活性ペプチド７８）、ＰＦ４（血小板因子４）、または、ＣＣ−ケモカインＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、１３０９、エオタキシン、またはリンフォタクチンに対しては、目立った反応を示さない。さらに、ＣＸＣＲ３に対する第３のリガンド、Ｉ−ＴＡＣ（インターフェロン誘起可能な、Ｔ細胞アルファ化学誘引物質）も、上記受容体に対し、高い親和性を持って結合、機能的反応を媒介することが示された（Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。
【０００７】
活性化Ｔリンパ球に限定される、ヒトＣＸＣＲ３の発現、およびＣＸＣＲ３のリガンド選択性は注目に値する。このヒト受容体は、ＩＬ−２活性化Ｔリンパ球では高度に発現されるが、静止Ｔリンパ球、単球、または顆粒球では検出されなかった（Ｑｉｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１：７４６−７５４（１９９８））。受容体分布に関するさらに別の実験から、ＣＸＣＲ３を発現する細胞は、多くは、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５Ｒ＋、およびＣＤ４５ＲＡｌｏｗを含むＣＤ３＋細胞であることが示されている。この表現型は従来の活性化と一致する。ただしある一定割合のＣＤ２０＋（Ｂ）細胞およびＣＤ５６＋（ＮＫ）細胞もこの受容体を発現する。活性化Ｔリンパ球におけるこの選択的発現は興味深い。なぜなら、リンパ球を誘引することが報告されているケモカイン（例えば、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ）に対する他の受容体が、顆粒球、例えば、好中球、好酸球、および好塩基球の他、単球によって発現されるからである。これらの結果は、ＣＸＣＲ３受容体が、エフェクターＴ細胞の、この選択的動員に関与することを示唆する。
【０００８】
ＣＸＣＲ３は、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、およびＩ−ＴＡＣと表示される、異常なＣＸＣ−ケモカインを認識する。これらは、好中球に対する強力な化学的誘引物質である、ＩＬ−８、および他のＣＸＣ−ケモカインと違って、ＣＸＣ−サブファミリーに属しているが、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、およびＩ−ＴＡＣの主要標的は、リンパ球、特に、エフェクター細胞、例えば、活性化されるか、または刺激されるＴリンパ球およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９０−１８１４（１９９３）；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。（ＮＫ細胞は、大型の顆粒状リンパ球であり、この細胞は、抗原認識のための特異的Ｔ細胞受容体を欠くが、腫瘍細胞およびウィルス感染細胞などの細胞に対し細胞分解活性を持つ）。上記と一致して、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、およびＩ−ＴＡＣは、好中球走化性を効率的に誘発する、これらのＣＸＣ−ケモカインにおける必須の結合エピトープであるＥＬＲモチーフを欠く（Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２３１２８−２３１３４（１９９１）；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１８９８９−１８９９４（１９９１）；およびＣｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：３５７４−３５７７（１９９３））。さらに、組み換えヒトＭｉｇおよび組み換えヒトＩＰ−１０は、共に、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）においてカルシウムフラックスを誘発することが報告されている（Ｌｉａｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：１３０１−１３１４（１９９５））。ＩＰ−１０は、インビトロにおいて単球の走化性を誘発することが報告されているが（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９−１８１４（１９９３）、関与の受容体は特定されていない）、ヒトのＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは高度に選択的に出現するが、このような作用を示さない（Ｌｉａｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。ＩＰ−１０の発現は、炎症状態の際、例えば、乾癬、固定薬疹、遅延型皮膚過敏反応、および結核様らいの他、腫瘍、およびモデル実験、例えば、実験的糸球体腎炎、および実験的アレルギー性脳脊髄炎の際各種組織において誘発される。ＩＰ−１０は、インビボにおいて、Ｔ細胞依存性の強力な抗腫瘍作用を持ち、インビボにおいて血管形成の抑制因子であることが報告され、インビトロにおいてＮＫ細胞の走化性および脱顆粒化を誘発することが可能である。これらは、ＩＰ−１０が、ＮＫ細胞動員および脱顆粒化（例えば、腫瘍細胞破壊における）の媒介性因子として働くことを示唆する（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．およびＰ．Ｌｅｄｅｒ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：１０５７−１０６５（１９９３）；Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：２１９−２３１（１９９５）；Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ，Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１５５−１６２（１９９５）；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５））。ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、およびＩ−ＴＡＣの発現パターンも、他のＣＸＣケモカインのそれとは次の点ではっきりと異なる。すなわち、それぞれの発現は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮδ）によって誘発されるのに対し、一方、ＩＬ−８の発現は、ＩＦＮδによってダウンレギュレートされる（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１５：６７２−６７６（１９８５）；Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：５２３８−５２４２（１９９０）；Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９２（１）：２２３−２３０（１９９３），Ｌｉａｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｓｅｉｔｚ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７：４６３−４６９（１９９１）；Ｇａｌｙ，Ａ．Ｈ．Ｍ．およびＨ．Ｓｐｉｔｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：３８２３−３８３０（１９９１）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。
【０００９】
ケモカインは、リンパ球動員のための、長く探し求められていた媒介性因子と認識される。いくつかのＣＣ−ケモカインが、リンパ球走化性を惹起することが見出された（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，８：１０５５−１０６０（１９９４））。しかしながら、これらのケモカインは、顆粒球および単球に対しても活性を有する（Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２５：６４−６８（１９９５）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．およびＣ．Ａ．Ｄａｈｉｎｄｅｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。この状況は、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、およびＩ−ＴＡＣでは異なる。すなわち、これらは、その活性が、活性化Ｔリンパ球およびＮＫ細胞を含むリンパ球に対し選択的であり、多数の、他のケモカインを認識しない受容体であるＣＸＣＲ３に結合し、かつ、ある選択的発現パターンを示す。
【００１０】
これらの所見に徴すれば、炎症病巣、例えば、遅延型過敏症病巣、およびウィルス感染部位における特徴的浸潤、およびある種の腫瘍の形成は、ＣＸＣＲ３によって媒介されるプロセスであり、ＣＸＣＲ３発現によって調整されると考えるのが理に適っている。リンパ球、特に、活性化の結果ＣＸＣＲ３受容体を帯びるＴリンパ球は、インターフェロンガンマによって局地的に誘起されるＩＰ−１０、Ｍｉｇ、および／またはＩ−ＴＡＣによって、炎症病巣、感染部位、および／または腫瘍の中に動員される。このようにして、ＣＸＣＲ３は、リンパ球、特に、活性化または被刺激Ｔリンパ球などのエフェクター細胞の選択的動員において役割を果たしている。したがって、活性化およびエフェクターＴ細胞は、いくつかの病態、例えば、移植拒絶反応、炎症、関節リューマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、および感染への関与が示されている。したがって、ＣＸＣＲ３は、新規治療剤開発のための有望な標的を代表する。
【００１１】
特許文献１（出願人：Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９３年５月２７日公刊）が参照される。この出願は、フィブリノーゲン依存性血小板凝集の阻害剤として、下式：
【００１２】
【化４３】
2009530383.tif 000003
を有するピペリジン酢酸誘導体を開示する。
【００１３】
このシリーズの例示の化合物は：
【００１４】
【化４４】
2009530383.tif 000004
である。
【００１５】
さらに、特許文献２（出願人：Ｊ．Ｕｒｉａｃｈ＆ＣＩＡ．Ｓ．Ａ．，１９９９年４月２９日公刊）が参照される。この出願は、血小板凝集阻害剤として、下式：
【００１６】
【化４５】
2009530383.tif 000005
を有するピペラジンを開示する。
【００１７】
さらに、特許文献３（出願人：Ｈａｎｃｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，２００２年２月１４日公刊）が参照される。この出願は、移植拒絶反応の治療法を開示する。
【００１８】
さらに、特許文献４（出願人：Ｒｅｎｏｖａｒ，Ｉｎｃ．，２００３年１１月２７日公刊）が参照される。この出願は、尿中のケモカイン、例えば、ＣＸＣＲ３およびＣＣＬケモカインを検出することによって、移植拒絶反応を診断または予測する方法を開示する。
【００１９】
さらに、特許文献５（出願人：Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，２００３年１０月９日公刊）が参照される。この出願は、生物サンプルにおいて、ＣＸＣＲ３リガンドをスクリーニングする方法、および、ＣＸＣＲ３リガンドの発現用量を検出することによって２型糖尿病を診断する方法を開示する。
【００２０】
さらに、特許文献６（出願人：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．  ２００２年１０月３１日公刊）が参照される。この出願は、下式：
【００２１】
【化４６】
2009530383.tif 000006
を有するイミダゾリジン化合物、および、ＣＸＣＲ３拮抗剤としてのその使用を開示する。
【００２２】
このシリーズの例示化合物は：
【００２３】
【化４７】
2009530383.tif 000007
である。
【００２４】
さらに、特許文献７（出願人：ＳｍｉｔｈＫｌｅｉｎ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、２００３年１２月１１日公刊）が参照される。この出願は、下式：
【００２５】
【化４８】
2009530383.tif 000008
を有するイミダゾリウム化合物、および、ＣＸＣＲ３拮抗剤としてのその使用を開示する。
【００２６】
このシリーズの例示化合物は：
【００２７】
【化４９】
2009530383.tif 000009
である。
【００２８】
さらに、特許文献８（出願人：Ｍｅｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３年３月２０日公刊）、および関連する特許文献９（出願人：Ｍｅｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ，２００４年９月２１日公刊）が参照される。これらは、下式：
【００２９】
【化５０】
2009530383.tif 000010
を有する、ＣＸＣＲ３活性を持つ化合物を開示する。
【００３０】
このシリーズの例示化合物は：
【００３１】
【化５１】
2009530383.tif 000011
である。
【００３２】
さらに、特許文献１０（出願人：ＭａｃＣｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００年９月６日発行）が参照される。この出願は、下式：
【００３３】
【化５２】
2009530383.tif 000012
を有する、ケモカイン受容体修飾剤として有用な化合物を開示する。
【００３４】
さらに、特許文献１１（出願人：ＣＥＬＬＴＥＣＨ  Ｒ＆Ｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ，２００３年８月２８日公刊）が参照される。この出願は、下式：
【００３５】
【化５３】
2009530383.tif 000013
を有する、「炎症性疾患治療のためのケモカイン受容体阻害剤」として有用な化合物を開示する。
【００３６】
さらに、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４（出願人：ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｒ＆Ｄ、２００４年２月１９日公刊）が参照される。この出願は、下式：
【００３７】
【化５４】
2009530383.tif 000014
を有するピリジン誘導体、その調製プロセス、および自己免疫疾患の修飾における使用を開示する。上式において、Ｒ３は、１個以上の窒素原子を有する、フェニル、または５または６員の芳香環である。
【００３８】
さらに、特許文献１５、２００６年２月１６日公刊が参照される。この出願は、ＣＸＣＲ３受容体に結合する、あるピリミドン化合物に言及する。
【特許文献１】国際公開第９３／１００９１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／２０６０６号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願第２００２／００１８７７６Ａ１号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０９８１８５Ａ２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０８２３３５Ａ１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０８５８６１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／１０１９７０号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願第２００３／００５５０５４Ａ１号明細書
【特許文献９】米国特許第６，７９４，３７９Ｂ２号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１２４，３１９号明細書
【特許文献１１】国際公開第０３／０７０２４２Ａ１号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０４／０７４２８７Ａ１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０４／０７４２７３Ａ１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０４／７４２７８号パンフレット
【特許文献１５】米国特許出願第２００６／００３６０９３Ａ１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
ＣＸＣＲ３活性を修飾することが可能な化合物が求められている。例えば、ＣＸＣＲ３と関連する疾患および病態、例えば、炎症性病態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、関節リューマチ）、および移植拒絶反応（例えば、同種移植および異種移植拒絶反応）の外、感染症、癌および腫瘍、固定薬疹、遅延型皮膚過敏反応、Ｉ型糖尿病、ウィルス性髄膜炎、および結核様らいに対する新規治療剤および治療法が求められている。
【００４０】
ＣＸＣＲ３と関連する疾患および病態の、一つ以上の症状の治療、予防、または寛解の方法が求められている。本明細書に示される化合物を用いたＣＸＣＲ３活性の修飾法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
（発明の要旨）
その多くの実施態様において、本発明は、式１：
【００４２】
【化５５】
2009530383.tif 000015
の新規化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを提供する。上式において：
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、またはＮＯＨであり、
Ｇは、５員の、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環であって、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環の一部として少なくとも一つの−Ｃ＝Ｎ−成分を含み、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、その環上に（すなわち、環成分／環原子として）、同じであっても、異なっていてもよく、それぞれが、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から成る群から独立に選ばれる、一つ以上の成分をさらに任意に含み、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、さらに、（ｉ）非置換であっても、（ｉｉ）一つ以上の環炭素原子上で一つ以上のＲ９置換基によって、または、一つ以上の環窒素原子上で一つ以上のＲ８置換基によって置換されてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９置換基は、同じであっても、異なっていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６成分は、同じあっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキルから成る群から独立に選ばれ、
Ｒ８成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
【００４３】
【化５６】
2009530383.tif 000016
から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、
【００４４】
【化５７】
2009530383.tif 000017
から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１２成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
環Ｄは、５から９員の、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有し、上記環Ｄは、非置換であるか、または、１−５個の独立に選ばれるＲ２０成分によって任意に置換され；
Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
【００４５】
【化５８】
2009530383.tif 000018
から成る群から独立に選ばれるか；あるいは、二つのＲ２０成分が一緒に連結されて、５または６員の、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を形成し、上記５または６員の、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環が、環Ｄと縮合し、この縮合環は、０−４個のＲ２１成分によって任意に置換され；
Ｒ２１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
【００４６】
【化５９】
2009530383.tif 000019
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、
【００４７】
【化６０】
2009530383.tif 000020
から成る群から選ばれるか、あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、このシクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは、環Ｄと縮合し；
Ｒ１３成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、
【００４８】
【化６１】
2009530383.tif 000021
から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ３０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ３１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ；
ｍは０から４であり；
ｎは０から４であり；そして、
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、０から５から独立に選ばれ；
ｒは、１から４であり、
ただし、いずれの環においても二つの隣接する二重結合は無く、かつ、窒素が、二つのアルキル基によって置換される場合、上記二つのアルキル基は、互いに任意に結合されて環を形成してもよい。
【００４９】
「Ｇは、少なくとも一つの−Ｃ＝Ｎ−成分を含む、５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環を表す」という用語は、Ｇが、成分を、例えば、非限定的であるが、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの成分を表すことを意味する。これらの成分は、環炭素において、一つ以上の前述のＲ９基によって、または、環の窒素において、一つ以上の前述のＲ８基によって任意に置換されてもよい。
【００５０】
「上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、上記環において（すなわち、環部分／環原子として）、同じであっても異なってもよく、それぞれ、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ２）から成る群から独立に選ばれる一つ以上の成分をさらに任意に含む」という用語は、上記Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ２）が、置換基としてではなく、環「原子」として存在することを意味する。
【００５１】
別の実施態様では、本発明は、式１：
【００５２】
【化６２】
2009530383.tif 000022
の新規化合物、または、その、製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを提供する。上式において：
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、またはＮＯＨであり、
Ｇは、５員の、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環であって、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環の一部として少なくとも一つの−Ｃ＝Ｎ−成分を含み、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、その環上に（すなわち、環成分として）、同じであっても、異なっていてもよく、それぞれが、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から成る群から独立に選ばれる、一つ以上の成分をさらに任意に含み、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、さらに、（ｉ）非置換であっても、（ｉｉ）一つ以上の環炭素原子上で一つ以上のＲ９置換基によって、または、一つ以上の環窒素原子において一つ以上のＲ８置換基によって置換されてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９置換基は、同じであっても、異なっていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６成分は、同じあっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、
【００５３】
【化６３】
2009530383.tif 000023
から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１２成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
環Ｄは、５から９員の、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有し、上記環Ｄは、非置換であるか、または、１−５個の独立に選ばれるＲ２０成分によって任意に置換され；
Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
【００５４】
【化６４】
2009530383.tif 000024
から成る群から独立に選ばれるか；あるいは、二つのＲ２０成分が互いに連結されて、５または６員の、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を形成し、上記５または６員の、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環が、環Ｄと縮合し、この縮合環は、０−４個のＲ２１成分によって任意に置換され；
Ｒ２１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
【００５５】
【化６５】
2009530383.tif 000025
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、
【００５６】
【化６６】
2009530383.tif 000026
から成る群から選ばれるか、あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、このシクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは環Ｄと縮合し；
Ｒ１３成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、
【００５７】
【化６７】
2009530383.tif 000027
から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ３０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ３１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ；
ｍは０から４であり；
ｎは０から４であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、０から５から独立に選ばれ；
ｒは、１から４であり、
ただし、いずれの環においても二つの隣接する二重結合は無く、そして、窒素が二つのアルキル基によって置換される場合、上記二つのアルキル基は、互いに任意に結合されて環を形成してもよい。
【００５８】
別の実施態様では、本発明は、下式：
【００５９】
【化６８】
2009530383.tif 000028
の化合物、または、その、製薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物を提供する。
【００６０】
別の実施態様では、本発明は、下記：
【００６１】
【化６９】
2009530383.tif 000029
から成る群から選ばれる化合物、または、その、製薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物を提供する。
【００６２】
本発明のさらに別の特徴は、活性成分として、式１の少なくとも一つの化合物を、少なくとも一つの製薬学的に受容可能な担体または賦形剤と共に含む製薬組成物である。本発明は、式１の化合物を調製する方法、ならびに疾患を治療するための方法、例えば、特定の疾患および病態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、免疫／自己免疫疾患（例えば、関節リューマチ、多発性硬化症）、移植拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応、異種移植拒絶反応）、眼の炎症またはドライアイ、感染症および腫瘍）の治療（例えば、緩和療法、治癒療法、予防療法）を提供する。本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を、この疾患の治療を必要とする患者において治療する方法であって、治療有効量の式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、その患者に投与することを含む方法を提供する。一実施態様では、ケモカイン受容体媒介性疾患は、炎症性または免疫疾患である。一実施態様では、上記炎症性または免疫疾患は、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リューマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リューマチ、アテローム硬化症、脈管炎、慢性心不全、脳血管虚血症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、眼の炎症、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜炎、痛風、癌、悪液質、ウィルス感染、細菌感染、臓器移植病態、皮膚移植病態、および対宿主性移植片病から成る群から選ばれる疾患である。
【００６３】
本発明は、疾患の治療法、例えば、特定の疾患および病態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、関節リューマチ、多発性硬化症）、移植拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応、異種移植拒絶反応）、感染症、ならびに、癌および腫瘍、固定薬疹、遅延型皮膚過敏反応、眼の炎症またはドライアイ、Ｉ型糖尿病、ウィルス性髄膜炎、および結核様らい）の治療（例えば、緩和療法、治癒療法、予防療法）であって、治療有効量の（ａ）式１による少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾性抗リューマチ剤；非ステロイド抗炎症剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（例えば、グルココルチコイドなどのコルチコステロイド）；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、サイトカイン阻害剤、グルココルチコイド、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５などの、他のケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生物反応修飾剤；抗炎症剤および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤と、同時に、または連続的に投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明はさらに、治療を必要とする個体において炎症反応を調節（阻害または促進）する方法を提供する。この方法は、治療を必要とする個体において、哺乳類ＣＸＣＲ３機能を阻害または促進する治療有効量の化合物（例えば、低有機分子）を投与することを含む。さらに開示されるのは、治療を必要とする患者においてＴ細胞媒介性走化性を阻害または妨害する方法であって、治療有効量の式１の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、上記患者に投与することを含む方法である。
【００６５】
さらに開示されるのは、治療を必要とする患者において、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎）を治療する方法であって、治療有効量の式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを上記患者に投与することを含む方法である。
【００６６】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、炎症性腸疾患を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、Ｔ−細胞受容体指向治療剤（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制剤、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、移植拒絶反応を治療する方法であって、治療有効量の式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、上記患者に投与することを含む方法である。
【００６８】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、移植拒絶反応を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、ベータ−インターフェロン、ラパマイシン、マイコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、および抗リンパ球グロブリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【００６９】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）ベータ−インターフェロン、酢酸グラチラマー、コルチコステロイド、グルココルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物、フマル酸塩、およびＣＢ−２選択的阻害剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【００７０】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプト、およびインフリキシマブから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【００７１】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、関節リューマチを治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害剤、および、関節リューマチの治療に適応される他のクラスの化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【００７２】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、関節リューマチを治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）少なくとも一つのＢ細胞標的治療剤と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。一実施態様では、Ｂ細胞標的治療剤は、リツキシマブ、ＣＬＴＡ４−Ｉｇ、および抗ＩＬ−６Ｒ抗体から成る群から選ばれる。
【００７３】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、乾癬を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡおよびＤ化合物およびフマル酸塩から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【００７４】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後部眼内炎症、シェーグレン症候群を含む）を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１による少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【００７５】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リューマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リューマチ、アテローム硬化症、脈管炎、慢性心不全、脳血管虚血症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、眼の炎症、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜炎、痛風、癌、悪液質、ウィルス感染、細菌感染、臓器移植病態、皮膚移植病態、および対宿主性移植片病から成る群から選ばれる疾患を治療する方法であって、式１による少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルの治療有効量を上記患者に投与することを含む方法である。
【００７６】
本発明はさらに、治療を要する患者において、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リューマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リューマチ、アテローム硬化症、脈管炎、慢性心不全、脳血管虚血症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、眼の炎症、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜炎、痛風、癌、悪液質、ウィルス感染、細菌感染、臓器移植病態、皮膚移植病態、および対宿主性移植片病から成る群から選ばれる疾患を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１による少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾性抗リューマチ剤；非ステロイド抗炎症剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生物反応修飾剤；抗炎症剤、および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
（発明の詳細な説明）
本明細書において使用される用語は、その通常の意味を有し、それらの用語の意味は、各出現時において独立する。ではあるが、別様に明言する場合を除いて、下記の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて適用される。同じ構造を記載するに当たって、化学名、一般名、および化学構造は、相互交換的に使用されることがある。これらの定義は、別様に指示されない限り、単独での使用、または、他の用語と組み合わせての使用とは無関係に適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ばかりでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００７８】
上に使用したように、本明細書を通じて、下記の用語は、別様に指示されない限り、下記の意味を有すると理解しなければならない。
【００７９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、前式において、各種基は前述の通りである。親成分に対する結合は、カルボニルの炭素原子を通じて行われる。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的例として、フォルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、およびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００８０】
「アルケニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分枝鎖であり、上記鎖の中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖の中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、アルケニルの直鎖に結合することを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよい鎖の中にある、約２から約６個の炭素原子を意味する。アルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい、１個以上の置換基によって置換されてもよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミノスルフォニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的例はエステルを含む）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的例はケトンを含む）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、フォルミル（非限定的例はアルデヒドを含む）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルフォニル尿素（非限定的例は、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルを含む）から成る群から独立して選ばれる。好適なアルケニル基の非限定的例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【００８１】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってもよい、上記鎖の中に約２から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１から約１２個の炭素原子を含む。より好ましくは、アルキル基は、その鎖の中に約１から約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、アルキルの直鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよい鎖の中にある、約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、１個以上の置換基によって置換されてもよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的例はエステルを含む）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的例はケトンを含む）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、フォルミル（非限定的例はアルデヒドを含む）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、アミジニル、ヒドラジジル、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、チオ、アルキルチオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルフォニル尿素（非限定的例は、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルを含む）、およびＯＳｉ（アルキル）３から成る群から独立して選ばれる。好適なアルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００８２】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール基であって、アルキルが前述の通りのものであり、親成分に対する結合が、ヘテロアリール基を介して行われる基を意味する。
【００８３】
「アルキルアミノ」とは、−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基であって、上記窒素上の、一つ以上の水素原子が、上に定義した通りのアルキル基によって置換される基を意味する。
【００８４】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基であって、上記アルキルおよびアリールが前述の通りのものである基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリル、およびキシリルが挙げられる。親成分に対する結合は、アリールを介して行われる。
【００８５】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が上に定義した通りのものである、アルキル−Ｓ基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定的例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、およびヘプチルチオが挙げられる。親成分に対する結合は、硫黄を介して行われる。
【００８６】
「アルキルチオカルボキシ」とは、アルキル−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである。親成分に対する結合は、カルボキシを介して行われる。
【００８７】
「アルキルスルフォニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。親成分に対する結合は、スルフォニルを介して行われる。親成分に対する結合は、スルフィニルを介して行われる。
【００８８】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである。親成分に対する結合は、スルフィニルを介して行われる。
【００８９】
「アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖であってもよい、上記鎖の中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に約２から約１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、その鎖の中に約２から約４個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、アルキニルの直鎖に結合することを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよい鎖の中にある、約２から約６個の炭素原子を有する基を意味する。好適なアルキニル基の非限定的例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、同じであっても異なっていてもよい、１個以上の置換基によって置換されてもよく、各置換基は、アルキル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的例はケトンを含む）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールから成る群から独立して選ばれる。
【００９０】
「アルコキシ」とは、アルキル基が前述した通りのものである、アルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシ、およびメチルヒドロキシが挙げられる。親成分に対する結合は、エーテルの酸素を介して行われる。
【００９１】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好適なアルコキシカルボニルキの非限定的例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親成分に対する結合は、カルボニルを介して行われる。
【００９２】
「アミノアルキル」とは、アルキルが前述した通りのものである、アミン−アルキル基を意味する。好ましいアミノアルキルは低級アルキルを含む。好適なアミノアルキル基の非限定的例として、アミノメチル、および２−ジメチルアミノ−２−エチルが挙げられる。親成分に対する結合は、アルキルを介して行われる。
【００９３】
「アミジニル」とは、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨＲ基を意味する。このＲ基は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、エステル、−ＨＮＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−ＮＨアルキルと定義される。親成分に対する結合は、上記炭素を介して行われる。
【００９４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが前述した通りのものである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、アリール基に結合する低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的例として、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親成分に対する結合は、アルキルを介して行われる。
【００９５】
「アラルケニル」とは、アリールおよびアルケニルが前述した通りのものである、アリール−アルケニル基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルケニル基の非限定的例として、２−フェネテニル、および２−ナフチレテニルが挙げられる。親成分に対する結合は、アルケニルを介して行われる。
【００９６】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が前述した通りのものである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定的例として、ベンジルチオが挙げられる。親成分に対する結合は、硫黄を介して行われる。
【００９７】
「アラルコキシ」とは、アラルキル基が前述した通りのものである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。親成分に対する結合は、酸素基を介して行われる。
【００９８】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。親成分に対する結合は、カルボニルを介して行われる。
【００９９】
「アロイル」とは、アリール基が前述した通りのものである、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。親成分に対する結合は、カルボニルを介して行われる。好適な基の非限定的例は、ベンゾイル、および１−および２−ナフトイルである。
【０１００】
「アリール」（時に“Ａｒ”と省略されることがある）とは、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、単環または複数環の芳香環システムを意味する。このアリール基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義される通りの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換することが可能である。好適なアリール基の非限定的例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１０１】
「アリールオキシ」とは、アリール基が前述した通りの、アリール−Ｏ−基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定的例は、フェノキシおよびナフトキシである。親成分に対する結合は、エーテルの酸素を介して行われる。
【０１０２】
「アリールスルフォニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。親成分に対する結合は、スルフォニルを介して行われる。
【０１０３】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親成分に対する結合は、スルフィニルを介して行われる。
【０１０４】
「アリールチオ」とは、アリール基が前述した通りの、アリール−Ｓ−基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定的例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親成分に対する結合は、硫黄を介して行われる。
【０１０５】
「カルボキシアルキル」は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。親成分に対する結合は、カルボキシを介して行われる。
【０１０６】
カルバメートおよび尿素置換基は、それぞれ、アミドに隣接して酸素および窒素を有する基を指す。代表的カルバメートおよび尿素として下記：
【０１０７】
【化７０】
2009530383.tif 000030
が挙げられる。
【０１０８】
「シクロアルキル」とは、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、単環式または多環式の非芳香族の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含む。このシクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義される通りの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換することが可能である。好適な単環式シクロアルキルの非限定的例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的例として、１−デカリン、ノルボルミル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１０９】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、単環式または多環式の非芳香族の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含む。このシクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義される通りの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換することが可能である。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的例としてノルボミレニルがある。「シクロアルケニル」という用語はさらに、シクロブテンジオン、シクロペンテノン、シクロペンテンジオンなどの成分を意味する。
【０１１０】
「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素、および臭素である。
【０１１１】
「ハロアルキル」とは、上に定義した通りのアルキルであって、その上の一つ以上の水素原子が、上に定義したハロ基によって置換される、アルキルを意味する。非限定的例として、トリフルオロメチル、２，２，２，−トリフルオロエチル、２−クロロプロピルなどが挙げられる。
【０１１２】
「ヘテロアリール」とは、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む、単環式または多環式の芳香族の環系であって、上記環原子の一つ以上が、単独の、または組み合わせた、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または、硫黄）である環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義される通りの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換することが可能である。ヘテロアリール語根の前につく接頭語アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素または硫黄原子は、任意に対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、または、Ｓ，Ｓ−オキシドへと酸化され得る。好適なヘテロアリール基の非限定的例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダオピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【０１１３】
「ヘテロシクレニル」とは、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む、単環式または多環式の芳香族の環系であって、上記環系の原子の一つ以上が、単独の、または組み合わせた、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または、硫黄）であり、かつ、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合、または炭素−窒素二重結合を含む、環系を意味する。この環系では、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル語根の前につく接頭語アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、上に定義される通りの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換することが可能である。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、任意に対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、または、Ｓ，Ｓ−オキシドへと酸化され得る。好適なヘテロシクレニル基の非限定的例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」は、環系上の同じ炭素原子上の二つの利用可能な水素を、同時に置換する単独の部分（例えば、カルボニル）を意味してもよい。そのような成分の例は、ピロリジノン：
【０１１４】
【化７１】
2009530383.tif 000031
である。
【０１１５】
「ヘテロシクリル」とは、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む、飽和された非芳香族の単環式または多環式の環系であって、上記環システムの原子の一つ以上が、単独の、または組み合わわせた、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または、硫黄）である環系を意味する。環システムでは、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根の前につく接頭語アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、保護されて、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在してもよい。このような保護も、本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される通りの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換することが可能である。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、任意に対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、または、Ｓ，Ｓ−オキシドへと酸化され得る。好適な、単環式ヘテロシクリル環の非限定的例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」は、環系上の同じ炭素原子上の二つの利用可能な水素を、同時に置換する単独の部分（例えば、カルボニル）を意味してもよい。そのような成分の例は、ピロリドン：
【０１１６】
【化７２】
2009530383.tif 000032
である。
【０１１７】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが前述した通りのものである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的例として、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチル、およびキノリン−（３−イル）メチルが挙げられる。親成分に対する結合は、アルキルを介して行われる。
【０１１８】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリールおよびアルケニルが前述した通りのものである、ヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアルケニルは、低級アルキル基を含む。好適なヘテロアラルケニル基の非限定的例として、２−（ピリド−３−イル）エテニル、および２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親成分に対する結合は、アルケニルを介して行われる。
【０１１９】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが上に定義した通りのものである、ＨＯ−アルキル基を意味する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的例として、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルが挙げられる。親成分に対する結合は、アルキルを介して行われる。
【０１２０】
「ヒドロキサメート」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−基を意味する。親成分に対する結合は、酸素基を介して行われる。
【０１２１】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、この置換基は、この環系上の利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アロイル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的例はエステルを含む）、シアノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的例はケトンを含む）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、フォルミル（非限定的例はアルデヒドを含む）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−アミジノ、ヒドラジド、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、チオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルフォニル尿素（非限定的例は、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルを含む）、およびＯＳｉ（アルキル）３から成る群から独立に選ばれる。
【０１２２】
「スピロアルキル」とは、アルキレン基であって、アルキル基の二つの炭素原子が、親分子基の一炭素原子に結合し、３から１１個の原子から成る、炭素環またはヘテロ環を形成するアルキレン基を意味する。代表的構造としては、例えば、下記：
【０１２３】
【化７３】
2009530383.tif 000033
が挙げられる。
【０１２４】
本発明のスピロアルキル基は、本明細書に定義される通りの、一つ以上の「環系置換基」によって任意に置換することが可能である。
【０１２５】
「環系置換基」はさらに、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環において、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環上の二つの環水素原子を置換することによって同時に上記環に結合する１つまたは２つのヘテロ原子を含む、３から７個の環原子から成る環を意味する。非限定的例としては、下記：
【０１２６】
【化７４】
2009530383.tif 000034
などが挙げられる。
【０１２７】
「任意に置換される」という用語は、利用可能な一つまたは複数の位置における、特定の基、ラジカル、または部分による、任意の置換を意味する。
【０１２８】
化合物における成分（非限定的例として、置換基、基、または環が挙げられる）の数に関しては、別様に指示しない限り、「一つ以上」および「少なくとも一つ」という語句は、化学的に許容される最大多数の成分があり得ることを意味し、そのような成分の最大数の決定は、十分当業者の知識の範囲内にある。１から３個の置換基があることが好ましく、より好ましくは、１から２個の置換基で、少なくとも一つはパラ位置にある。
【０１２９】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量として含む産物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的、または間接的に得られる任意の産物を包含することが意図される。
【０１３０】
結合を表す直線
【０１３１】
【化７５−１】
2009530383.tif 000035
は、可能な異性体、非限定的例として挙げると、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む異性体の混合物、または、そのいずれかの異性体を示す。例えば、下記：
【０１３２】
【化７５−２】
2009530383.tif 000036
は、
【０１３３】
【化７５−３】
2009530383.tif 000037
の両方を含むことを意味する。
【０１３４】
破線
【０１３５】
【化７５−４】
2009530383.tif 000038
は、任意の結合を表す。
【０１３６】
環系中に描かれる線、例えば、下記：
【０１３７】
【化７６】
2009530383.tif 000039
は、その表示の線（結合）が、置換可能な任意の環原子（例えば非限定的例として炭素、窒素、および硫黄環原子が挙げられる）に結合してもよいことを示す。
【０１３８】
当該分野で周知のように、ある特定の原子から描かれる結合において、その結合の末端に何の部分も描かれていない場合、それは、別様に指示されない限り、メチル基が上記結合を通して上記原子に結合することを示す。例えば、
【０１３９】
【化７７−１】
2009530383.tif 000040
は、
【０１４０】
【化７７−２】
2009530383.tif 000041
であることを表す。
【０１４１】
さらに、本明細書の本文、スキーム、実施例、構造式、および任意の表において、不飽和の原子価を有する任意の炭素原子およびヘテロ原子は、その原子価を満たすために、一つのまたは複数の水素原子を有することが想定されることにまた注意されるべきである。
【０１４２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書中で意図される。本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、被検体に投与されると、代謝または化学的過程によって化学的変換を受け、式１の化合物、またはその塩および／または溶媒和物を生成する薬剤前駆体を意味する。プロドラッグに関する考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  および  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示される。なお、これら両方とも、本明細書への参考として本明細書中に援用される。
【０１４３】
式１の化合物への可逆可能な変換を経験し得る「代謝結合体」、例えば、グルクロニドおよび硫酸塩は、本出願において意図される。
【０１４４】
「有効量」、または「治療有効量」とは、ＣＸＣＲ３に拮抗し、適切な患者において所望の治療作用をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
【０１４５】
「炎症性疾患」は、局所的または全身性の、急性または慢性的炎症によって特徴づけられる。「免疫疾患」は、免疫システムの過大または過小反応によって特徴づけられる。炎症性または免疫疾患の例としては、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リューマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リューマチ、アテローム硬化症、脈管炎、慢性心不全、脳血管虚血症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、眼の炎症、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜炎、痛風、癌、悪液質、ウィルス感染、細菌感染、臓器移植病態、皮膚移植病態、および対宿主性移植片病が挙げられる。
【０１４６】
「哺乳類」とは、ヒト、および他の哺乳動物を意味する。
【０１４７】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【０１４８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、一つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度の、イオンおよび共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、一個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み入れられる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。一般に、溶媒和物形は、非溶媒和物形と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１４９】
式１の化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書において式１の化合物について言及する場合、別様に指示しない限り、その塩に対する言及も含むことが理解される。本明細書で用いる「塩」という用語は、無機および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。さらに、式１の化合物が、塩基性成分（例えば、ただしこれらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの成分）、および酸性成分（例えば、ただしこれらに限定されないが、カルボン酸などの成分）を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成されてもよく、かつ、それらは、本明細書で用いられる「塩」の用語の中に含まれる。製薬学的に受容可能な（非限定的例として、無毒の、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、ある量の、例えば、当量の酸または塩基と、上記塩がその中で沈殿するような媒体において、または水性媒体において反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成され得る。塩基性（または酸性）製薬化合物から、製薬学的に有用な塩を形成するのに好適であると一般に見なされる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；により、そしてＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）；において、そしてＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって考察される。これらの開示は、本明細書への参考として、本明細書中に援用される。
【０１５０】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルフォン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルフォン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルフォン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルフォン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルフォン酸塩（本明細書で言及したものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルフォン酸塩（トシル酸塩とも呼ばれる）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１５１】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンによる塩、および、アミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどによる塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（非限定的例として、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物が挙げられる）、ジアルキル硫酸塩（非限定的例として、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩が挙げられる）、長鎖ハロゲン化物（非限定的例として、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物が挙げられる）、アラルキルハロゲン化物（非限定的例として、ベンジルおよびフェネチル臭化物が挙げられる）などの物質によって四級化されてもよい。
【０１５２】
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内にある製薬学的に受容可能な塩であることが意図され、本発明の目的のために、全ての酸性および塩基性塩は、対応する化合物の遊離形と等価と見なされる。
【０１５３】
本明細書に記載の化合物の製薬学的に受容可能なエステルとしては、下記の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル成分が、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、またはアミノによって任意に置換されるフェニル）から選ばれる、カルボン酸エステル；（２）スルフォン酸エステル、例えば、アルキル、またはアラルキルスルフォニル（例えば、メタンスルフォニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル、および（５）モノー、ジー、またはトリリン酸エステルが挙げられる。このリン酸エステルは、さらに、Ｃ１−２０アルコール、またはその反応性誘導体、または、２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【０１５４】
式１の化合物、および、その塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）として存在してもよい。このような互変異性体は全て、本明細書では本発明の一部と見なされる。
【０１５５】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る鏡像異性体）は、鏡像異性体の形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含めて、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を有さないか、あるいは、例えばラセミ化合物として混合され得るか、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、またはプロドラッグにも等しく適用されることが意図される。
【０１５６】
さらに、本明細書および付添付の特許請求項を通じて、不飽和原子価を有する、式、化合物、成分、または化学図がある場合、それは、文脈から結合が示されない場合を除き、上記原子価を満たす水素原子を有すると仮定されることに注意しなければならない。
【０１５７】
一実施態様において、本発明は、各種定義が上に記述される、ＣＸＣＲ３拮抗活性を有する、式１の化合物、または製薬学的に受容可能な、その誘導体を開示する。
【０１５８】
本発明の、別の実施態様では、ＺはＮまたはＮＯである。別の実施態様では、Ｇは、不飽和または飽和環であって、ジヒドロイミダゾール、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、ジヒヒドロチアゾール、、チアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから成る群から選ばれる環を表す。
【０１５９】
別の実施態様では、Ｇは、下記：
【０１６０】
【化７８−１】
2009530383.tif 000042
から成る群から選ばれる。上式において、
【０１６１】
【化７８−２】
2009530383.tif 000043
は、一重結合または二重結合であり、Ｒ８およびＲ９は、任意の置換基であり（すなわち、これらの置換基は、原子価が許容する場合、存在することが許容される（例えば、二重結合および一重結合を有する環窒素は、Ｒ８置換基を持つことを許されない））、かつ、二つの独立したＲ９置換基は、原子価が許容する場合（例えば、二重結合を持たない環炭素は、二つのＲ９置換基を持つことが許容される）、同じ環炭素上で置換されてもよい。
【０１６２】
別の実施態様では、Ｇ環：
【０１６３】
【化７９】
2009530383.tif 000044
は、
【０１６４】
【化８０】
2009530383.tif 000045
によって表される。
【０１６５】
別の実施態様では、Ｇ環：
【０１６６】
【化８１】
2009530383.tif 000046
は、
【０１６７】
【化８２】
2009530383.tif 000047
によって表される。
【０１６８】
別の実施態様では、Ｇ環：
【０１６９】
【化８３】
2009530383.tif 000048
は、
【０１７０】
【化８４】
2009530383.tif 000049
によって表される。
【０１７１】
別の実施態様では、Ｇ環：
【０１７２】
【化８５】
2009530383.tif 000050
は、
【０１７３】
【化８６】
2009530383.tif 000051
によって表される。
【０１７４】
別の実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれる。
【０１７５】
別の実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３から成る群から選ばれる。
【０１７６】
別の実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３から成る群から選ばれる。
【０１７７】
別の実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、およびＣＦ３から成る群から選ばれる。
【０１７８】
別の実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれる。
【０１７９】
別の実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＮ、および−Ｆから成る群から選ばれる。
【０１８０】
別の実施態様では、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
【０１８１】
【化８７】
2009530383.tif 000052
から成る群から選ばれる。
【０１８２】
別の実施態様では、Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、
【０１８３】
【化８８】
2009530383.tif 000053
から成る群から独立に選ばれる。
【０１８４】
別の実施態様では、上記Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、シクロプロピル、
【０１８５】
【化８９】
2009530383.tif 000054
から成る群から独立に選ばれる。
【０１８６】
別の実施態様では、上記Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから成る群から独立に選ばれる。
【０１８７】
別の実施態様では、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０は、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成する。
【０１８８】
別の実施態様では、Ｒ１０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０は、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成し、ｍは０−２である。
【０１８９】
別の実施態様では、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれ、二つのＲ１０は、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成する。
【０１９０】
別の実施態様では、Ｒ１１は、Ｈ、または−ＣＨ３である。
【０１９１】
別の実施態様では、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、およびアルキルから成る群から選ばれる。
【０１９２】
別の実施態様では、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ３から成る群から選ばれる。
【０１９３】
別の実施態様では、環Ｄの環原子は、独立にＣまたはＮであり、０−４個のＲ２０成分によって置換される。
【０１９４】
別の実施態様では、環Ｄは、５または６員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であり、０−４個のＲ２０成分によって置換される。別の実施態様では、Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
【０１９５】
【化９０】
2009530383.tif 000055
から成る群から独立に選ばれる。
【０１９６】
別の実施態様では、Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【０１９７】
【化９１】
2009530383.tif 000056
から成る群から独立に選ばれる。
【０１９８】
別の実施態様では、二つのＲ２０成分は連結されて、５または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成し、上記５または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール環は環Ｄと融合し、この融合環は、０から４個のＲ２１成分によって任意に置換される。
【０１９９】
別の実施態様では、Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、
【０２００】
【化９２】
2009530383.tif 000057
から成る群から独立に選ばれる。
【０２０１】
別の実施態様では、Ｙは、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選ばれる。
【０２０２】
別の実施態様では、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれる。
【０２０３】
別の実施態様では、ｍは０−２である。
【０２０４】
別の実施態様では、ｎは０−２である。
【０２０５】
別の実施態様では、ｑは１または２である。
【０２０６】
別の実施態様では、ｒは１または２である。
【０２０７】
別の実施態様では、ｍは０−２であり；ｎは０−２であり；ｑは１または２であり；ｒは１または２である。
【０２０８】
さらに別の実施態様では：
ＺはＮであり、環Ｇは、下記：
【０２０９】
【化９３】
2009530383.tif 000058
から成る群から選ばれ、上式において、
【０２１０】
【化９４】
2009530383.tif 000059
は一重結合または二重結合である。
【０２１１】
Ｒ８およびＲ９は、任意の置換基であり、二つの独立Ｒ９置換基は、原子価が許すなら、同じ環炭素において置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれ；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
【０２１２】
【化９５】
2009530383.tif 000060
から成る群から選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、
【０２１３】
【化９６】
2009530383.tif 000061
から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、およびアルキルら成る群から独立に選ばれ；
環Ｄは、５から６員の、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、０−４個のＲ２０成分によって置換され；
Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【０２１４】
【化９７】
2009530383.tif 000062
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれ；
ｍは０−２であり；
ｎは０−２であり；
ｑは１または２であり；かつ、
ｒは１または２である。
【０２１５】
さらに別の実施態様では、ＺはＮであり、環Ｇは、下記：
【０２１６】
【化９８】
2009530383.tif 000063
から成る群から選ばれ；
【０２１７】
【化９９】
2009530383.tif 000064
は一重結合または二重結合であり；
Ｒ８およびＲ９は、任意の置換基であり、二つの独立Ｒ９置換基は、原子価が許すなら、同じ環炭素において置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
【０２１８】
【化１００】
2009530383.tif 000065
から成る群から選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、
【０２１９】
【化１０１】
2009530383.tif 000066
から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、およびアルキルら成る群から独立に選ばれ；
環Ｄは、５から６員の、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、０−４個の独立に選ばれるＲ２０成分によって任意に置換され；
Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【０２２０】
【化１０２】
2009530383.tif 000067
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれ；
ｍは０−２であり；
ｎは０−２であり；
ｑは１または２であり；
ｒは１または２であり、
上式において、Ｇ環：
【０２２１】
【化１０３】
2009530383.tif 000068
は、
【０２２２】
【化１０４】
2009530383.tif 000069
によって表され；
そして、上式において、Ｇ環：
【０２２３】
【化１０５】
2009530383.tif 000070
は、
【０２２４】
【化１０６】
2009530383.tif 000071
によって表される。
【０２２５】
本発明のさらに別の実施態様では、式１は、構造式２、式３、式４、式５、式６、または式７：
【０２２６】
【化１０７】
2009530383.tif 000072
【０２２７】
【化１０８】
2009530383.tif 000073
によって表される化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、上式において：
Ｒ８成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、＝Ｏ、＝Ｓ、および−ＳＯ２ＮＲ３０から成る群から独立に選ばれ；
ＬはＣＨまたはＮであり；
式４の
【０２２８】
【化１０９】
2009530383.tif 000074
は、一重結合または二重結合であり；および、
ｍ、ｐ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、およびＹは、式１に定義する通りである。
【０２２９】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれる。
【０２３０】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれる。
【０２３１】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、シクロプロピル、
【０２３２】
【化１１０】
2009530383.tif 000075
から成る群から独立に選ばれる。
【０２３３】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０は、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成する。
【０２３４】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【０２３５】
【化１１１】
2009530383.tif 000076
から成る群から独立に選ばれる。
【０２３６】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、
【０２３７】
【化１１２】
2009530383.tif 000077
から成る群から独立に選ばれる。
【０２３８】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、ＬはＣＨである。
【０２３９】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、ＬはＮである。
【０２４０】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれる。
【０２４１】
さらに別の実施態様では、上掲の式２−７において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０は、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成し；
Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【０２４２】
【化１１３】
2009530383.tif 000078
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれ；
ｍは０−２であり；
ｑは１または２であり；かつ、
ｒは１または２である。
【０２４３】
本発明のさらに別の実施態様では、化合物は、下記の表１の構造（または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル）、それぞれのＫｉ評価も一緒に示す、から選ばれる。Ｋｉ値（ヒト、ＣＸＣＲ３）を評価する。Ｋｉ値の”Ａ”は、約２５ナノモル（ｎＭ）未満、Ｋｉ値の”Ｂ”は、約２５から約１００  ｎＭの範囲、Ｋｉ値の”Ｃ”は、約１００  ｎＭを上回る。例えば、化合物Ｎｏ．１は、０．２  ｎＭのＫｉを有する。
【０２４４】
【化１１４】
2009530383.tif 000079
【０２４５】
【化１１５】
2009530383.tif 000080
【０２４６】
【化１１６】
2009530383.tif 000081
さらに別の実施態様では、式１の化合物は、下記：
【０２４７】
【化１１７】
2009530383.tif 000082
【０２４８】
【化１１８】
2009530383.tif 000083
から成る群から選ばれる化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【０２４９】
別の実施態様では、本発明は、下式：
【０２５０】
【化１１９】
2009530383.tif 000084
の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０２５１】
さらに別の実施態様では、本発明は、下記：
【０２５２】
【化１２０】
2009530383.tif 000085
から成る群から選ばれる化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０２５３】
さらに別の実施態様では、式１の化合物は、精製形として存在することも可能である。
【０２５４】
別の実施態様では、本発明は、式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、少なくとも一つの製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含む製薬組成物を提供する。
【０２５５】
さらに別の実施態様では、本発明は、式１の製薬組成物であって、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するために、少なくとも一つの添加剤、薬剤、医薬、抗体、および／または阻害剤をさらに含む組成物を提供する。
【０２５６】
投与を必要とする患者に対し併用治療剤を投与する場合、組み合わされる治療剤、または、上記治療剤を含む、一つ、または複数の製薬組成物は、任意の順序で、例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与されてもよい。そのような併用治療における各種活性成分の量は、異なっていてもよいし（異なる用量）、または、同量（同じ用量）であってもよい。したがって、非限定的例示として挙げると、式ＩＩＩの化合物および添加治療剤は、単一剤形（例えば、カプセル、錠剤など）において固定量（投与量）として存在してもよい。そのような、固定量の、二つの活性化合物を含む、単一剤形の販売例として、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから市販される）がある。
【０２５７】
さらに別の実施態様では、本発明は、本発明の式１のヘテロ環ピペラジン置換化合物を活性成分として含む製薬組成物の調製法を開示する。本発明の製薬組成物および方法では、活性成分は、通常、意図される投与形式に関して好適に選ばれ、従来の製薬慣行に一致する、適切な担体材料との混合物として、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填、または液体充填）、構成のための散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液として投与される。例えば、錠剤またはカプセル形状の経口投与の場合、活性薬剤成分は、任意の、経口的な、無毒で製薬学的に受容可能な不活性担体、例えば、ラクトース、でん粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状）などと組み合わされてもよい。さらに、所望の場合または必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を、この混合物に取り込ませてもよい。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの、本発明の組成物から構成されていてもよい。適切な結合剤としては、でん粉、ゼラチン、天然の糖類、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、および油脂類が挙げられる。これらの剤形において使用される滑沢剤としては、特に、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、でん粉、メチルセルロース、グアーゴムなどが挙げられる。適切であれば、甘味剤および嬌味嬌臭剤および保存剤を含めてもよい。前述の用語の内のいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、下記にさらに詳細に論じられる。
【０２５８】
さらに、本発明の組成物は、治療作用（すなわち、抗炎症活性など）を最適化するように、成分または活性成分の内の任意の一つ以上の速度制御放出を提供するために、持続放出剤形として処方してもよい。持続放出のために好適な剤形としては、活性成分を含浸させ、様々の崩壊速度を有するか、または、放出調制御型ポリマー基質から成る複数層で、それらの含浸またはカプセル封入多孔性ポリマー基質を含む錠剤またはカプセルとして成形された重層錠剤が挙げられる。
【０２５９】
液状調剤としては、溶液、懸濁液、および乳液が挙げられる。例として、非経口注入用、または、経口溶液、懸濁液、および乳液のための甘味剤および親和剤添加用として、水、または水−プロピレングリコール液が挙げられる。液状調剤はさらに、鼻腔内投与のための溶液を含んでもよい。
【０２６０】
吸入に好適なエロゾル調剤として、溶液、および粉末状の固体であって、製薬学的に受容可能な担体、例えば、圧縮不活性ガス、例えば、窒素と組み合わされてもよい固体が挙げられる。
【０２６１】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物、またはココアバターのような低融解性ワックスを最初に融解し、そして活性成分をその中に攪拌しながら均一に分散させる。次に、融解した均一な混合物を、都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
【０２６２】
さらに含まれるものは、経口または非経口投与用に、使用のすぐ前に、液状調剤に変換されることが意図される固形調剤がある。このような液状剤形として、溶液、懸濁液、および乳液が挙げられる。
【０２６３】
本発明の化合物はさらに、経皮的に送達されてもよい。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳液形状を取ってもよく、この目的のために従来技術では常例とされる基質または貯留槽型の経皮パッチの中に含めることが可能である。
【０２６４】
化合物は経口的に投与されることが好ましい。
【０２６５】
製薬調製品は単位剤形として存在することが好ましい。このような形状では、調剤は、適当量の活性成分、例えば、所望の目的を実現するのに有効な量の活性成分を含む、適切な大きさの単位用量に分割される。
【０２６６】
調剤の単位用量における、本発明の活性成分の量は、特定の用途に応じて、一般に、約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０から約９５０ミリグラム、より好ましくは約１．０から約５００ミリグラム、通常、約１から約２５０ミリグラムとなるように変えられるか、または調節されてもよい。用いられる実際の用量は、患者の年齢、性別、体重、および治療される病態の重度に応じて変動させてもよい。このような技術は当業者には周知である。
【０２６７】
一般に、活性成分を含む、ヒトの経口剤形は、１日当たり１から２回投与することが可能である。投与の量および頻度は、主治医の判断にしたがって調節される。一般に、望ましいとされる、経口投与用の一日当たり投与処方は、単回または分割投与において、約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラム／日の範囲であってもよい。
【０２６８】
いくつかの有用な用語を下記に説明する。
【０２６９】
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニールアルコール、または変性ゼラチンまたはでん粉から製造される、特別容器または封入殻を指す。硬質のシェルカプセル剤は、相対的に高いゲル強度の、骨ゼラチンとブタ皮膚ゼラチンとの混合物で代表的に作製される。カプセル剤自体は、少量の色素、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤、および保存剤を含み得る。
【０２７０】
錠剤−活性成分を適切な希釈剤とともに含む、圧縮固形物または成形固形物を指す。錠剤は、湿粒化、乾粒化、または締固めにより得られる混合物または顆粒化物の圧縮により調製され得る。
【０２７１】
経口ゲル−親水性半固形基質の中に分散、または可溶化させた活性成分を指す。
【０２７２】
構成的粉末−水または（ｊｕｉｃｅ）の中に懸濁させることが可能な、活性成分および適切な希釈剤を含む粉末混合物を指す。
【０２７３】
希釈剤−通常、組成物または剤形の大部分を構成する物質を指す。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、コメ、およびイモに由来するデンプン；ならびにセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは約２５重量％〜約７５重量％、より好ましくは約３０重量％〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２重量％〜約６０重量％の範囲内であり得る。
【０２７４】
崩壊剤−医薬物質の分解（崩壊）および放出を補助するために、組成物に加えられる物質を指す。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水に可溶な」改変デンプン（例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン）；天然および合成ゴム（例えば、ローカストビーンガム、カラヤゴム、グアーガム、トラガカントゴム、および寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アルギネート（例えば、アルギン酸、およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％、より好ましくは約４重量％〜約１０重量％の範囲内であり得る。。
【０２７５】
結合剤−粉末を結合または「接着（ｇｌｕｅ）」させて一緒にし、顆粒剤を形成させることで、それらを粘着性にする物質のことをいい、したがって、組成物中で「接着剤」として役立つ。結合剤は、希釈剤またはバルク化剤中で既に利用可能な粘着強度を加える。適切な結合剤としては、砂糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメ、およびイモに由来するデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチン、およびトラガカント）；海草派生物（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アンモニウムカルシウムアルギネート）；セルロース性物質（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリジノン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは約３重量％〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３重量％〜約６重量％の範囲内であり得る。
【０２７６】
潤滑剤−錠剤、顆粒剤などが、組成物が圧縮された後、摩擦または磨耗を低減することにより、型（ｍｏｌｄ）または鋳型（ｄｉｅ）から放出することを可能にするために組成物に加えられる物質のことをいう。適切な滑沢剤としては、金属性ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点のろう；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ、ｌ  ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒剤の表面上に、そして顆粒剤と錠剤圧縮記の部分との間に存在しなければならないため、通常は圧縮の直前の最後の工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％、より好ましくは約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲内であり得る。
【０２７７】
滑沢剤−ケーキングを妨げ、顆粒化物の流動特性を改善させ、その結果流動が滑らかに、そして一様になる物質のことをいう。適切な流動促進剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の流動促進剤の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％の範囲内であり得る。
【０２７８】
着色剤−組成物または剤形に着色を提供する賦形剤である。そのような賦形剤は、適切な吸収剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上へと吸収される食品色素（ｆｏｏｄ  ｇｒａｄｅ  ｄｙｅ）を含み得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の範囲内であり得る。
【０２７９】
バイオアベイラビリティ−標準またはコントロールと比較した場合の、活性薬剤成分または治療成分が、投与剤形から、全身循環に吸収される速度および程度を指す。錠剤を調製する従来法は公知である。このような方法は、直接的圧縮、および、締固めによって生成される顆粒の圧縮などの乾燥法、または、湿潤法、またはその他の特殊手順を含む。他の投与剤形、例えば、カプセル、座剤などを製造する従来法も周知である。
【０２８０】
本開示に対し、材料および方法の両面において、多くの改変、変更、および代替の実行が可能であることは当業者には明白であろう。そのような改変、変更、および代替は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
【０２８１】
前述したように、本発明はさらに、本化合物の、互変異性体、エナンチオマー、および他の立体異性体を含む。したがって、当業者には公知のように、特定のイミダゾール化合物は、互変異性体形として存在してもよい。このような変更は、本発明の範囲内にあるものと見なされる。本発明のある化合物は、複数の結晶化形または非結晶化形として存在してよい。本発明の全ての物理的形状が考慮の対象とされる。
【０２８２】
非天然の比率の同位元素（すなわち、「放射標識化合物」）を含む本発明の化合物は、治療的に、診断的に、または研究試薬として使用されるものであれ、本発明の考慮の対象とされる。
【０２８３】
本発明の別の実施態様は、治療を要する患者において、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための、上に開示した製薬組成物の使用であって、治療有効量の式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、上記患者に投与することを含む使用を開示する。
【０２８４】
別の実施態様では、本方法は、治療有効量の（ａ）式１による少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための、少なくとも一つの添加剤、薬剤、医薬、抗体、および／または阻害剤と、同時にまたは連続的に投与することに関する。
【０２８５】
別の実施態様では、式１の少なくとも一つの化合物は、ＣＸＣＲ３受容体に結合する。
【０２８６】
本発明は、式１の化合物を調製する方法、ならびに、疾患の治療法、例えば、特定の疾患および病態、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、関節リューマチ、多発性硬化症）、移植拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応、異種移植拒絶反応）、眼の炎症またはドライアイ、感染症および腫瘍の治療法（例えば、緩和療法、治癒療法、予防療法）を提供する。本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を、そのような治療を必要とする患者において治療する方法であって、治療有効量の式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、その患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２８７】
本発明は、疾患の治療法、例えば、特定の疾患および病態、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、関節リューマチ、多発性硬化症）、移植拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応、異種移植拒絶反応）、感染症、ならびに、癌および腫瘍、固定薬疹、遅延型皮膚過敏反応、眼の炎症またはドライアイ、Ｉ型糖尿病、ウィルス性髄膜炎、および結核様らいの治療（例えば、緩和療法、治癒療法、予防療法）であって、治療有効量の（ａ）式１による少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾性抗リューマチ剤；非ステロイド抗炎症剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（例えば、グルココルチコイドなどのコルチコステロイド）；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、サイトカイン阻害剤、グルココルチコイド、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５などの、他のケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生物反応修飾剤；抗炎症剤および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤と、同時に、または連続的に投与することを含む方法を提供する。
【０２８８】
本発明はさらに、治療を必要とする個体において炎症反応を調節（阻害または促進）する方法を提供する。この方法は、それを必要とする個人において哺乳類ＣＸＣＲ３機能を阻害または促進する化合物（例えば、低有機分子）の治療有効量を投与することを含む。さらに開示されるのは、治療を必要とする患者においてＴ細胞媒介性走化性を阻害または妨害する方法であって、上記患者に対し、式１の化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルの治療有効量を投与することを含む方法である。
【０２８９】
さらに開示されるのは、治療を必要とする患者において、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎）を治療する方法であって、治療有効量の式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを上記患者に投与することを含む方法である。
【０２９０】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、炎症性腸疾患を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、Ｔ−細胞受容体指向治療剤（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制剤、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２９１】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、移植拒絶反応を治療する方法であって、上記患者に対し、治療有効量の式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを投与することを含む方法である。
【０２９２】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、移植拒絶反応を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、ベータ−インターフェロン、ラパマイシン、マイコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、および抗リンパ球グロブリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【０２９３】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）ベータ−インターフェロン、酢酸グラチラマー、コルチコステロイド、グルココルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２阻害剤、およびＣＢ−２選択的阻害剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【０２９４】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプト、およびインフリキシマブから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【０２９５】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、関節リューマチを治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害剤、および、関節リューマチの治療に適応する他のクラスの化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【０２９６】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、乾癬を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡおよびＤ化合物およびフマル酸塩から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【０２９７】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後部眼内炎症、シェーグレン症候群を含む）を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１による少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法である。
【０２９８】
さらに開示されるのは、治療を要する患者において、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リューマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リューマチ、アテローム硬化症、脈管炎、慢性心不全、脳血管虚血症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、眼の炎症、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜炎、痛風、癌、悪液質、ウィルス感染、細菌感染、臓器移植病態、皮膚移植病態、および対宿主性移植片病から成る群から選ばれる炎症性または免疫性疾患を治療する方法であって、式１による少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルの治療有効量を上記患者に投与することを含む方法である。
【０２９９】
本発明はさらに、治療を要する患者において、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リューマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リューマチ、アテローム硬化症、脈管炎、慢性心不全、脳血管虚血症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、眼の炎症、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜炎、痛風、癌、悪液質、ウィルス感染、細菌感染、臓器移植病態、皮膚移植病態、および対宿主性移植片病から成る群から選ばれる炎症性または免疫性疾患を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）式１による少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾性抗リューマチ剤；非ステロイド抗炎症剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、生物反応修飾剤；抗炎症剤、および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤と、同時に、または連続的に上記患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３００】
本発明の別の実施態様は、上に開示した、ピリジン置換体化合物の製造法を開示する。
【０３０１】
別様に指示しない限り、下記の短縮形は、下記の実施例に挙げられた意味を持つ。
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルラセミ体
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ＝Ｎ−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニミウム・ヘキサフルオロフォスフェート・Ｎ−オキシド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＢＰＤ＝２−（Ｄｉ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル
ＤＭＦ＝ジメチルフォルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＬＡＨ＝リチウムアルミニウムヒドリド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルフォン酸
ｐ−ＴｓＣｌ＝ｐ−トルエンスルフォニルクロリド
ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルフォネート
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝カンファースルフォン酸
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低解像度質量分析
ｎＭ＝ナノモル
Ｋｉ＝基質／受容体複合体の解離定数
ｐＡ２＝−ｌｏｇＥＣ５０、Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），Ｖｏｌ．２９４，３２９−３３５の定義による、
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０３０２】
（一般的合成）
本発明の化合物は、当業者には明白ないくつかの方法によって調製することが可能である。好ましい方法として、例えば、ただしこれに限定されないが、本明細書に記載される一般的合成過程があげられる。当業者であれば、付属の置換基の選択に応じて、一ルートが最適になることを認めるであろう。さらに、当業者であれば、ある場合には、官能基の不適合を避けるために工程の順序を変更してもよいことを認めるであろう。当業者であれば、より好都合なルート（すなわち、分子のある部分の非直線化、または構築前）の方が、標的化合物のより効率的な合成法となることを認めるであろう。式１の化合物の調製法は、スキーム１−４に示すように、上に定義した変数［Ｒ１，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ２０，Ｒ２１，Ｙ，Ａ，Ｅ，Ｌ，Ｑ，Ｚ，ｍ，ｎ，ｏ，ｗ，およびｐ］であり、Ｐｒ１、Ｐｒ２、Ｐｒ３、およびＰｒ５は、下記に示す保護基である。
【０３０３】
このようにして調製された化合物は、その組成および純度について分析され、そして標準的分析技術、例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析、およびＩＲ分光光度によって性質決定されてもよい。
【０３０４】
【化１２１】
2009530383.tif 000086
記載の化合物の調製に用いられる開始物質および試薬は、供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）から入手が可能であるか、または、当業者に公知の文献によって調製された。
【０３０５】
当業者であれば、式１の化合物の合成は、いくつかの官能基の保護（すなわち、ある特定の反応条件との化学的適合性のための誘導体形成）を必要とすることを認めるであろう。カルボン酸のために好適な保護基としては、メチル、エチル、イソプロピル、またはベンジルエステルなどが挙げられる。アミンのために好適な保護基（Ｐｒ２またはＰｒ３）としては、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなどが挙げられる。全ての保護基は、当業者に公知の文献によって、結合および除去することが可能である。
【０３０６】
当業者であれば、式１の化合物の合成は、アミド結合の構築を必要とする場合のあることを認めるであろう。方法としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、０℃から１００℃におけるアミンに対し、反応性カルボキシ誘導体（例えば、高温におけるハロゲン化酸またはエステル）の使用、または、結合試薬（例えば、ＤＥＣＩ、ＤＣＣ）存在下での酸の使用が挙げられる。この反応のために好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。反応は、加圧下で、または密閉容器において実行してもよい。
【０３０７】
当業者であれば、式１の化合物の合成は、アミン結合の構築を必要とすることを認めるであろう。そのような一つの方法は、ただしこれに限定されないが、還元的アミン化条件における、一次または二次アミンと、反応性カルボニル（例えば、アルデヒドまたはケトン）との反応である。イミン中間体の好適な還元試薬は、０℃から１００℃における水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどである。この反応の好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル系溶媒、ジメチルフォルムアミドなどである。そのような別の方法は、ただしこれに限定されないが、一次または二次アミンと、反応性アルキル化剤、例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、メシレート、トシレートなどとの反応である。この反応の好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル系溶媒、ジメチルフォムアミドなどである。反応は、０℃から１００℃において、加圧下に、または密閉容器において実行してもよい。
【０３０８】
当業者であれば、式１の化合物の合成は、還元可能な官能基の還元を必要とすることを認めるであろう。好適な還元試薬としては、−２０℃から１００℃における、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドロド、ジボランなどが挙げられる。この反応の好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル系溶媒、ジメチルフォムアミドなどである。
【０３０９】
当業者であれば、式１の化合物の合成は、官能基の酸化を必要とすることを認めるであろう。好適な酸化試薬としては、−２０℃から１００℃における、酸素、過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸が挙げられる。この反応の好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル系溶媒、水などである。
【０３１０】
反応の開始物質および中間体は、要すれば、従来技術、例えば、ただしこれらに限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを用いて単離および精製してよい。このような材料は、従来手段、例えば、物理定数およびスペクトルデータを含む手段を用いてその特徴を解明することが可能である。
【０３１１】
一般的説明
工程Ａ．ピリジン環のアミン化
適切に保護された、構造式Ｉの２−ハロピリジンまたはフェニルを、構造式ＩＩのピペラジンと反応させて、一般構造式ＩＩＩの化合物を形成する。この反応は、酢酸パラジウムなどの触媒の補助の下に、または補助無しで、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、ジオキサンまたはＤＭＦなどの溶媒において実行することが好ましい。それとは別に、他の脱離基が、塩素を置換してもよいし（Ｏ−メシル、Ｂｒなど）、または、反応条件下で活性が可能な基（Ｈ、ＯＨなど）を用いてもよい。
【０３１２】
それとは別に、構造式Ｉの化合物は、構造式ＸＩＩの化合物と反応させて、構造式ＶＩＩＩの化合物を形成することも可能である。
【０３１３】
工程Ｂ
必要に応じて、工程Ａの産物が、構造式ＩＩＩの保護されたピペラジンである場合、脱保護が必要とされる。Ｐｒ２がベンジル、またはベンジル置換体である場合、脱保護は、パラジウムなどの触媒の存在下、水素ガスの加圧下における反応によって実行することが可能である。Ｐｒ２がエトキシエチルである場合、脱保護は、ヨウ化トリメチルシリルと反応させることによって実行することが可能である。Ｐｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルフォン酸によって実行することが可能である。
【０３１４】
工程Ｃ．
構造式ＩＶのピペラジンは、還元剤の存在下に構造式Ｖのケトンと反応され、構造式ＶＩの化合物を形成する。上記式においてＲ１２は水素である。還元的アミン化反応の一般的条件は前述した。
【０３１５】
特定の場合、Ｐｒ３は、適切に置換されたピペリドン−Ｙ−環Ｄ残基を表す。
【０３１６】
工程Ｃ′（Ｒ１２＝ＣＮの場合）
構造式ＩＶのピペラジンを、還元剤の存在下構造式Ｖのケトンと反応させ、構造式ＶＩの化合物を形成する。上記式においてＲ１２はシアニド残基である。典型的条件は、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒における、チタンイソプロポキシドの存在下、等モル量の、構造式ＩＶのピペラジンおよび構造式のケトンの、１−４８時間の反応である。その後、シアニド源、例えば、ジメチルアルミニウムシアニドを添加することによって、Ｒ１２がシアニド残基である、構造式ＶＩの化合物が得られる。
【０３１７】
工程Ｄ
構造式ＶＩまたは構造式Ｘの保護されたピペリジンは、脱保護されると、構造式ＶＩＩまたは構造式ＸＩの二次アミンを与える。Ｐｒ２がベンジル、またはベンジル置換体である場合、脱保護は、パラジウムなどの触媒の存在下、水素ガスの加圧下における反応によって実行することが可能である。Ｐｒ２がエトキシエチルである場合、脱保護は、ヨウ化トリメチルシリルと反応させることによって実行することが可能である。Ｐｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸によって実行することが可能である。
【０３１８】
工程Ｄ′
必要に応じて、官能基の導入または操作を任意に実行することが可能である。Ｒ３＝ＣｌまたはＢｒである場合、構造式ＶＩまたは構造式Ｘの化合物は、ヘテロ結合を促進する金属、すなわち求核物質の存在下で、アルキルボロン酸などの有機金属アルキル化剤、または、ハロゲン化アルキルと反応させて、一般構造式ＶＩＩまたは構造式ＸＩの別構造を生成する。上記式において、Ｒ３位置におけるハロゲンは、Ｒ３について記載される適切な基によって置換される。
【０３１９】
工程Ｅ
構造式ＶＩＩまたはＸＩの二次的ピペリジンは、アルキル化またはアシル化などの方法によって環Ｄによって官能化されて、構造式ＶＩＩＩまたはＩＸの化合物を与える。このようなアルキル化およびアシル化の一般的方法は前述され、かつ、当業者には周知である。
【０３２０】
工程Ｆ
構造式ＶＩＩＩまたはＶＩの適切に保護された化合物は、当業者には周知の、単一工程または複数工程変換のいずれかによって、ヘテロ環、例えば、イミダゾール、イミダゾリン、オキサジアゾールに変換される。ヘテロ環系の構築のための方法は、文献に総覧されており、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）などの要覧にまとめられている。特異的例は、下記の参考文献：Ｊｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，２１９６；Ｍａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，１８１４；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１５６１；Ｍｏｒｓｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｐａｋ．Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．２０００，４３，２０８；Ｋｏｇｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，９１１；Ｃｏｗｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２０００，８６６１；Ｎｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４，１４０６；Ｃａｒｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，２９３５；Ｇｕｎｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，２８２４の中に見出すことが可能である。このような方法原理の例が、さらにスキーム２−４に具体的に示される。
【０３２１】
【化１２２】
2009530383.tif 000087
【０３２２】
【化１２３】
2009530383.tif 000088
工程Ｆ′
構造式ＩＸの化合物を官能基を任意に操作して、構造式ＩＸの、さらに別の関連化合物が提供され得る。
【０３２３】
構造式ＩＸの化合物は、スキーム１に概説される一般的方法によって調製することが可能である。特異的に表示した化合物の合成は、下記に詳述するように調製された。下記の実施例は、本発明をさらに具体的に説明するために提供される。これらは、ただ、例示目的のために提供される；本発明の範囲が、いかなる意味でも、これらによって限定されると考えてはならない。
【０３２４】
下記の実施例は、本発明の範囲を例示することを意図するものであって、限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０３２５】
実施例１
【０３２６】
【化１２４】
2009530383.tif 000089
２００ｍｌのメタノールを含む、冷却した（−７８℃）１０００ｍｌのＲＢフラスコに、塩化チオニル（１０ｍｌ，１４０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、５−ブロモピコリン酸２０（１５ｇ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で１０分攪拌し、次いで放置して室温に温め、１６時間攪拌した。過剰な塩化チオニルおよびメタノールを真空除去し、２１（１８ｇ，９５％）を淡褐色固体として得た。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝２１６。
【０３２７】
実施例２
【０３２８】
【化１２５】
2009530383.tif 000090
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２１（４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−２−Ｓ−エチルピペラジン２２（Ｋｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９０，２２，７６１の記載にしたがって調製；４．２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、２，２′−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１′−ビナフチル・ラセミ体（ＢＩＮＡＰ）（４９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（８０ｍｌ）を充填した。混合物を１００℃で１６時間加熱した後、新鮮なトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（４９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を３日間連続して行った。溶媒を真空除去し、残渣を、酢酸エチルの１００ｍｌ部分に懸濁した。この混合物を、水およびブラインで抽出した。分離有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／９５％ＤＣＭ）によって精製し、５．３ｇの部分精製された物質２３を得た。これを、次の工程に直接用いた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝３５０。
【０３２９】
実施例３
【０３３０】
【化１２６】
2009530383.tif 000091
中間体２３（２０．０ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）を、１１４ｍｌのＤＭＦ中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０．４ｇ，１１４．５ｍｍｏｌ）によって室温で１６時間処理した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃのヘキサン液）によって精製し、２４（１０．８ｇ）を得た。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４２８。水相を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、２５（６．４ｇ）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝３２８。化合物２４および２５は、７７％の合計収率を与えた。
【０３３１】
実施例４
【０３３２】
【化１２７】
2009530383.tif 000092
中間体２４（６２０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２．３ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）の混合物中で攪拌することによって脱保護し、次いで、ＴＦＡおよびＤＣＭを真空除去した。粗製の残渣を、５０ｍｌ  ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮したところ、５１１ｍｇの粗製の残渣２５が、半固形物として得られた。２５（４．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３７６ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５日間攪拌した後、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨのＤＣＭ液）によって精製したところ、２６（６７０ｍｇ，９０％）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝５１２。
【０３３３】
実施例５
【０３３４】
【化１２８】
2009530383.tif 000093
中間体２６（３２ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中、メチルボロン酸（１１．２ｇ，１８７．７ｍｏｌ）、炭酸カルシウム（４０ｇ，２９４．０ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、９５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨのＤＣＭ液）によって精製したところ、２７（２４ｇ，８７％収率）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４４７．２。
【０３３５】
実施例６
【０３３６】
【化１２９】
2009530383.tif 000094
中間体２７（３．２ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）を、２７ｍｌのＤＣＭおよび３ｍｌのＭｅＯＨ中、１８ｍｌ  ＨＣｌ（１，４−ジオキサンの４Ｎ液）と、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去したところ、脱保護ＨＣｌ塩２８が得られた。６０ｍｌのＤＣＭにおける２８（７．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（３．０ｍｌ，２１．５ｍｍｏｌ）、および８ｍｌのＤＣＭ中の４−クロロベンゾイルクロリド（１．０ｍｌ，７．８９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。この混合物を、水およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃのヘキサン液、次いで２％ＭｅＯＨのＤＣＭ液）によって精製したところ、２９（３．３２ｇ，２工程で９５％）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４８５。
【０３３７】
中間体２９を得るための代替経路
実施例７
【０３３８】
【化１３０】
2009530383.tif 000095
２０ｍｌのジクロロエタンに溶解した２５（８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−４−オン（３．２８ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．３ｍｌ，１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で１６時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、３０（３．２ｇ）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝５４９。
【０３３９】
実施例８
【０３４０】
【化１３１】
2009530383.tif 000096
中間体３０（３．２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）は、無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）において、メチルボロン酸（１．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４０５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）によって処理し、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２９（１．１ｇ，２工程で３９％）が得られた。
【０３４１】
実施例９
【０３４２】
【化１３２】
2009530383.tif 000097
メタノール（２１ｍｌ）中、ヒドラジン（２．６７ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を含むメチルエステル２９（３．３２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を７５℃で１６時間加熱した。固形物を真空除去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水（３×２０ｍｌ）で十分に洗浄した。分離した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮したところ、３１（３．２２ｇ）が淡黄色固体として得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４８５。
【０３４３】
実施例１０
【０３４４】
【化１３３】
2009530383.tif 000098
ヒドラジド３１（４２２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（０．０８ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、室温で攪拌した。１６時間後、エチルイソシアネートの追加分（０．１ｍｌ）を加え、この反応物を、さらに４時間攪拌し、その後、溶媒を真空除去した。残渣を、新鮮なＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルフォン酸（２５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．３１ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（５３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。４日間攪拌の後、この反応混合物を、直接、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％  メタノールのＤＣＭ液）によって精製したところ、オキサジアゾール４（５２ｍｇ，１１％）が得られた。
【０３４５】
【化１３４】
2009530383.tif 000099
実施例１１
【０３４６】
【化１３５】
2009530383.tif 000100
２８（０．６５ｍｍｏｌ）のアリコートを、５ｍｌのＤＭＦ中、４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１７０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピル−エチルアミン（０．５７ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）と攪拌した。１６時間後、混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）１９×１００ｍｍ  ５×Ｃ１８カラム、８分勾配：１０％→４０％アセトニトリル／水、０．１％  ＴＦＡ含有）によって精製したところ、３２（１４０ｍｇ，３５％）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝５０３。
【０３４７】
実施例１２
【０３４８】
【化１３６】
2009530383.tif 000101
２８（０．６５ｍｍｏｌ）のアリコートを、５ｍｌのＤＭＦ中、４−クロロ−ベンジルブロミド（１１３ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピル−エチルアミン（０．５７ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）と１６時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、３３（２００ｍｇ）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４７１。
【０３４９】
実施例１３
【０３５０】
【化１３７】
2009530383.tif 000102
密閉チューブに、エステル３２（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（１６μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびメタノール（５ｍｌ）を充填した。この反応混合物を７０℃で加熱した。３日後、溶媒を真空除去し、残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、臭化シアノゲン（２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、この密閉チューブを６０℃に加熱した。３時間後、溶媒を真空除去し、残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）１９×１００ｍｍ  Ｃ１８カラム、８分勾配：１０％→４０％アセトニトリル水溶液、０．１％ＴＦＡ含有）によって精製したところ、７（１６ｍｇ，５０％）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝５２８。
【０３５１】
実施例１４
【０３５２】
【化１３８】
2009530383.tif 000103
エステル３２（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、および、７Ｎアンモニアのメタノール（５ｍｌ）液を充填した密閉チューブを７０℃で加熱した。１６時間後、溶媒を真空除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドジメチルアセタール（１ｍｌ）を加え、この密閉反応混合物を１１０℃に加熱した。１時間後、溶媒を真空除去し、氷酢酸（１ｍｌ）およびヒドラジン水和物（０．０５ｍｌ）を加え、この反応混合物を９０℃に加熱した。２時間後、再び溶媒を真空除去し、残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）１９×１００ｍｍ  Ｃ１８カラム、８分勾配：１０％→４０％アセトニトリル水溶液、０．１％  ＴＦＡ含有）によって精製したところ、６（１５ｍｇ，４８％）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝５１２。
【０３５３】
実施例１５
【０３５４】
【化１３９】
2009530383.tif 000104
２５０ｍｌの丸底フラスコに、２１（４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジン酢酸塩３４（２．２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２，２′−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１′−ビナフチル・ラセミ体（ＢＩＮＡＰ）（２５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．１ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍｌ）を充填した。混合物を１００℃で１６時間加熱した後、新鮮なトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（１７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（２５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を３日間連続して行った。溶媒を真空除去し、残渣を、酢酸エチルの１００ｍｌ部分に懸濁した。この混合物を、水およびブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配、５０％酢酸エチルのヘキサン液→５％メタノールのＤＣＭ液）によって精製したところ、３５（１．７ｇ，５０％）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝３６４。
【０３５５】
実施例１６
【０３５６】
【化１４０】
2009530383.tif 000105
化合物３５（４４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、およびＮ−ブロモスクシンイミド（２８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中、室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルのヘキサン液）によって精製したところ、臭化物３６（１９４ｍｇ，３６．１％）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４４２。
【０３５７】
実施例１７
【０３５８】
【化１４１】
2009530383.tif 000106
中間体３６（４３５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２９５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−ジアミン（１６μｌ，０．０９８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中で合せ、アルゴン下で１１０℃に加熱した。１６時間後、溶液を放置して室温に冷却し、３０％アンモニア水溶液（５ｍｌ）を加えた。この混合液を、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３回）によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノールのＤＣＭ液）によって精製したところ、ヨウ化物３７（３１９ｍｇ，６６％）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４９０。
【０３５９】
実施例１８
【０３６０】
【化１４２】
2009530383.tif 000107
臭化物３７（２２１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、メチルジフルオロ酢酸塩（９６μｌ，０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびフッ化カリウム（２６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の存在下で１００℃で１６時間加熱した。ＤＭＦを真空除去した後、残渣を、ＤＣＭ（３ｍｌ）および１０％水素化アンモニウム（３ｍｌ）の間で分配抽出した。この水相をさらにＤＣＭ（２×３ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。質量分析したところ、塩素化（Ｍ＋Ｈ＝３９８）、およびトリフルオロメチル化（Ｍ＋Ｈ＝４３２）産物の混合物であることが示された。この粗製の物質を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、４Ｎ  ＨＣｌで３０分処理し、溶媒を真空除去したところ、３８および３９の混合物が得られた。この混合物を次の工程に用いた。
【０３６１】
実施例１９
【０３６２】
【化１４３】
2009530383.tif 000108
この３８および３９の混合物を、１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中、１−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−４−オン（１０７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）と、室温において１６時間攪拌した。この反応を、飽和重炭酸ナトリウム（２ｍｌ）によって停止させ、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／９５％ＤＣＭ）によって精製したところ、塩化物４０（Ｍ＋Ｈ＝５１９）およびトリフルオロメチル置換体４１（Ｍ＋Ｈ＝５５３）の共溶出混合物（２２８ｍｇ）が得られた（Ｍ＋Ｈ＝５５３）。
【０３６３】
実施例２０
【０３６４】
【化１４４】
2009530383.tif 000109
メチルエステル２７（１１．４ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（９．３ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）、および１１８ｍｌのメタノールを含む、５００ｍｌの丸底フラスコにおいて７０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を再びＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をＨ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮したところ、４２（１０．５ｇ，９３％）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４４８。
【０３６５】
実施例２１
【０３６６】
【化１４５】
2009530383.tif 000110
エタノール（１１０ｍｌ）に溶解した４２（１０．５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアノゲン（７．９ｍｌ，２３．６ｍｍｏｌ、３ＭのＣＨ２Ｃｌ２液）を室温で滴下した。１．５時間後、溶媒を除去し、得られた粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％のメタノールのＤＣＭ液）によって精製したところ、４３が淡黄色固体として得られた（９．５ｇ，８６％）。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４７２．３。
【０３６７】
実施例２２
【０３６８】
【化１４６】
2009530383.tif 000111
中間体４３（９．５ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を、７２ｍｌのＤＣＭおよび９ｍｌのＭｅＯＨ中で、５０ｍｌのＨＣｌ（４Ｎの、１，４−ジオキサン溶液）と共に室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去したところ、脱保護されたＨＣｌ塩４４（１３．２ｇ）が得られた。
【０３６９】
実施例２３
【０３７０】
【化１４７】
2009530383.tif 000112
ＤＣＭ中の４４（４．６ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎを加え、得られた混合物を室温で４０分攪拌した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、および４−クロロベンズアルデヒド（１．２ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で２日間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％メタノールのＤＣＭ液）によって精製したところ、１４が白色固体として得られた（２．４ｇ，６５％）。
【０３７１】
【化１４８】
2009530383.tif 000113
実施例２４
【０３７２】
【化１４９】
2009530383.tif 000114
エタノール（３１ｍｌ）に溶解した３１（３．２２ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアノゲン（２．３ｍｌ，６．９７ｍｍｏｌ、３ＭのＣＨ２Ｃｌ２液）を室温で滴下した。１．５時間後、溶媒を除去し、得られた粗製の残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２から１０％のメタノールのＤＣＭ液）によって精製したところ、１５が白色固体として得られた（３．３５ｇ，９９％）。
【０３７３】
【化１５０】
2009530383.tif 000115
実施例２５
【０３７４】
【化１５１】
2009530383.tif 000116
ＤＣＭ（１９１ｍｌ）に溶解した４２（１７．１ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアネート（３．６ｍｌ，４５．８ｍｍｏｌ）をニートで滴下した。この反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０．６ｍｌ，７６．４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（２．３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルフォニルクロリド（７．７ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄した。分離した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％から５％メタノールのＤＣＭ液）によって精製したところ、４５が白色固体として得られた（１１．２ｇ，６０％）。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝５００．３。
【０３７５】
実施例２６
【０３７６】
【化１５２】
2009530383.tif 000117
中間体４５（３．３３ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌのＭｅＯＨ中、ＨＣｌ（２０ｍｌ，４Ｎの、１，４−ジオキサン溶液）と共に室温で７時間攪拌した。溶媒を除去したところ、脱保護されたＨＣｌ塩４６（４．８ｇ）が得られた。Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４００．３。
【０３７７】
実施例２７
【０３７８】
【化１５３】
2009530383.tif 000118
５５ｍｌのＤＣＭ中の４６（１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合液を０℃で５分攪拌した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（７２０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、および４−クロロベンズアルデヒド（２６７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で３日間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％から６％メタノールのＤＣＭ液）によって精製したところ、１が得られた（８９０ｍｇ，２工程で９０％）。
【０３７９】
【化１５４】
2009530383.tif 000119
調製実施例２８．代替のピペラジン開始物質：工程Ａ
【０３８０】
【化１５５】
2009530383.tif 000120
ベンズアルデヒド（１９ｍＬ，１９ｇ，０．１８ｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２５ｇ，０．１８ｍｏｌ）に加えた。この溶液を、２２℃で１９時間攪拌した。この反応混合物を、氷浴で冷却し、固体の、ナトリウムトリアセトキシヒドリド（４６ｇ，０．２２ｍｏｌ）少量ずつ約１５分に亘って加えた。氷浴を除去し、ミルク状の溶液を、２２℃で７時間にわたって撹拌した。溶媒を、減圧下に回転蒸留によって除去し、得られた粥状物を、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（約４００ｍＬ）の間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で抽出した。この水層を、１Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）によってｐＨ約１０に調整し、直ちに、ミルク状水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（約２５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮したところ、Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステルＡ５１（２８ｇ，８０％）が、無色半固形物として得られた。
【０３８１】
工程Ｂ．
【０３８２】
【化１５６】
2009530383.tif 000121
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解したＮ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル（２８ｇ，０．１５ｍｏｌ）およびＥＤＣｌ・ＨＣｌ（３０．６ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノブチル酸（２９．５ｇ，０．１４５ｍｏｌ；Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）を加えた。この反応混合物を２２℃で１６時間攪拌した。さらに別のＮ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノブチル酸（５．９ｇ，２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１１．１ｇ，５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。１日後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機液を、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液、炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。続いて、ろ過および濃縮したところ、無色の油状物が得られた。
【０３８３】
この油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、この攪拌溶液中に、ＨＣｌガスを１．５時間通気させた。溶媒の真空除去後、得られた白色固体を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を室温で１８時間攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、化合物Ａ５２が（２１．９ｇ，２工程で６１％）が得られた。
【０３８４】
工程Ｃ．
【０３８５】
【化１５７】
2009530383.tif 000122
このジケトピペラジンＡ５２（２１．９ｇ，８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した。粉末状ＬｉＡｌＨ４（１０．１ｇ，２６７ｍｍｏｌ）を、注意深く、部分に分けて、約３０分に亘って加えた。この反応混合物を、２２℃で１時間、６５℃で１日、次いで２２℃でさらに２４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を１時間に亘って注意深く滴下することによって反応を停止させた。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、および水（３０ｍＬ）を順次加え、ミルク状の白色の反応混合物を室温で１時間攪拌した。形成された、白色ゼラチン状沈殿を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過によって除去した。フィルターケーキを、たっぷりのＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）によって洗浄した。合わせたろ液を留去した。残渣をＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）に溶解し、取り出して乾燥させたところ、２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−５（Ｒ）−メチルピペラジン（１８．４ｇ，９３％）が、淡い黄金色油状物として得られた。
【０３８６】
上記ピペラジン（１８．３ｇ，８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、固体のジ−ｔ−ブチルジ炭酸塩（１８．３ｇ，８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌後、溶媒を除去し、得られた黄色液体を、３：１ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−５（Ｒ）−メチルピペラジンＡ５３が、透明、無色の液体（２４．９ｇ，９３％）として得られた。
【０３８７】
工程Ｄ．
【０３８８】
【化１５８】
2009530383.tif 000123
メタノール（１５０ｍＬ）中の、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−５（Ｒ）−メチルピペラジン（Ａ３６；１３．６ｇ，４３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２．５ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２４時間振とうした。この混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、フィルターケーキを多量のＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮したところ、透明、無色な油状物が得られた。さらに、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）と共蒸発させたところ、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジン酢酸塩３４（９．７ｇ）が、粘着性の油状物として得られた。
【０３８９】
ピペラジン３４は、上記実施例において、ピペラジン、またはピペラジン置換体の代わりに使用してもよい。
【０３９０】
調整実施例２９．リチウム２−アミノ−５−クロロニコチネート
【０３９１】
【化１５９】
2009530383.tif 000124
メタノール（５００ｍＬ）中の２，５−ジクロロニコチン酸Ａ５４（２０．２ｇ，０．１０５ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、チオニルクロリド（３８ｍＬ，６３ｇ，０．５２５ｍｏｌ）を約３０分に亘ってニートで加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。冷浴を取り除き、反応温度を室温まで温め、反応物を、室温でさらに２日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、灰白色残渣を得た。この残渣を、Ｅｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（約３００ｍＬ）、水（約３００ｍＬ）、およびブライン（約３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。減圧下で溶媒を除去したところ、メチル２，５−ジクロロニコチネート（２１．０ｇ，９７％）が、白色固体として得られた。
【０３９２】
二つの加圧容器において同じスケールで二重に、メチル２，５−ジクロロニコチネート（４．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、アンモニア液（２５０ｍＬ，１，４−ジオキサンの０．５Ｍ液；０．１２５ｍｍｏｌ）に溶解した。加圧容器を密封し、（８５±５）℃で９日間加熱した。この二つの反応混合物を放置して室温に冷却させ、次に合わせて、真空濃縮したところ、白色固体が得られた。この固体を、１：１アセトン−ＭｅＯＨ（〜５００ｍＬ）に溶解し、次いで、シリカゲル（２５ｇ）に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：１０：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ）によって精製したところ、６．０８ｇ（７５％）のメチル２−アミノ−５−クロロニコチネートが得られた。
【０３９３】
水（３３ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３８ｇ，３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）に分散させたメチル２−アミノ−５−クロロニコチネート（６．０８ｇ，２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に一度に加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間攪拌したところ、徐々に均一となった。溶媒を真空除去し、得られた白色固体を真空（＜１ｍｍＨｇ）中で定量となるまで乾燥させた後、５．５１ｇ（９５％）のリチウム２−アミノ−５−クロロニコチネートＡ５５が得られた。
【０３９４】
表１の、上記化合物Ｎｏ．１−３、５、および８−１３のものと同様の、下記の手順が調製に使用された。
【０３９５】
化合物１は、実施例２５、２６、および２７のものと同様の手順を用いて中間体４２から調製された。Ｍ＋Ｈ＝５２４．３。
【０３９６】
化合物２は、実施例２７と同様の手順を用いて中間体３４から調製された。Ｍ＋Ｈ＝５３９。
【０３９７】
化合物３は、実施例２０、２１、２２、および２３と同様の手順を用いて中間体２７から調製された。Ｍ＋Ｈ＝５４７。
【０３９８】
化合物４は、実施例６および１０の手順を用いて中間体２９から調製された。Ｍ＋Ｈ＝５３８．３。
【０３９９】
化合物５は、実施例６および１０と同様の手順を用いて調製された。Ｍ＋Ｈ＝５５７。
【０４００】
化合物８は、実施例１０と同様の手順を用いて調製された。Ｍ＋Ｈ＝５４０。
【０４０１】
化合物９は、実施例１３と同様の手順を用いて調製された。Ｍ＋Ｈ＝５１３。
【０４０２】
化合物１０は、実施例１０と同様の手順を用いて調製された。Ｍ＋Ｈ＝５７１。
【０４０３】
化合物１１は、実施例１０と同様の手順を用いて調製された。Ｍ＋Ｈ＝５５３。
【０４０４】
化合物１２は、実施例１３と同様の手順を用いて調製された。Ｍ＋Ｈ＝５２５。
【０４０５】
化合物１３は、実施例１３と同様の手順を用いて調製された。Ｍ＋Ｈ＝５４３。
【０４０６】
化合物１４は、実施例２０、２１、２２、および２３の手順を用いて中間体２７から調製された。Ｍ＋Ｈ＝４９６．３。
【０４０７】
化合物１５は、実施例２４の手順を用いて中間体３１から調製された。Ｍ＋Ｈ＝５１０．３。
【０４０８】
生物学的実施例
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ３受容体における活性を、公知の方法、例えば、ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−デルタ４）結合アッセイ開発によって定量し簡単に評価することが可能である。
【０４０９】
ヒトのＣＸＣＲ３（Ｎ−デルタ４）のクローニングと発現
ヒトのＣＸＣＲ３をコードするＤＮＡを、ヒトのゲノムＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を鋳型に用いてＰＣＲによってクローンした。このＰＣＲプライマーは、ヒトのオーファン受容体ＧＰＲ９（１）の公表配列に基づき、制限部位、Ｋｏｚａｋ共通配列、ＣＤ８リーダー、およびＦｌａｇタグを組み込んで設計した。このＰＣＲ産物を、哺乳類発現ベクターｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ、すなわち、ＳＲ−アルファ発現ベクターの誘導体（ｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）と表示）にサブクローンした。
【０４１０】
ＩＬ−３−依存性マウスプロ−Ｂ細胞Ｂａ／Ｆ３を、４×１０６個の細胞を含む０．４ｍｌのダルベッコのＰＢＳにおいて、電気穿孔により、２０μｇのｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）プラスミドＤＮＡによってトランスフェクトした。細胞を、４００ボルト、１００オーム、９６０μＦｄ下にパルス刺激した。トランスフェクト細胞は、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）によって選別した。Ｇ４１８−耐性Ｂａ／Ｆ３クローンを、［１２５Ｉ］ＩＰ−１０  （ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の特異的結合によって、ＣＸＣＲ３発現についてスクリーニングした。
【０４１１】
ＢＡ／Ｆ３−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）膜の調製
ヒトのＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）を発現するＢａ／Ｆ３細胞をペレット状とし、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ７．５、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤（１００  ｍｌ当たり１錠）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を含む細胞分解バッファーに、１ｍｌ当たり２０×１０６個の細胞密度で懸濁した。氷上で５分インキュベーション後、細胞を４６３９細胞破壊ボンベ（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｍｏｌｉｎｅ，ＩＬ）に移し、氷上で１，５００ｐｓｉの窒素を３０分加えた。大型の細胞破片は、１，０００×ｇで遠心することによって除去した。上清の細胞膜は、１００，０００×ｇで沈殿させた。この膜を、１０％スクロースを添加した細胞分解バッファーに再懸濁し、−８０℃で保存した。膜の全体タンパク濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）からのＢＣＡ法によって定量した。
【０４１２】
ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
各アッセイ点について、２μｇの膜を、結合バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，０．００２％  ＮａＮ３，１．０％  ＢＳＡ）において、３００ｕｇの麦芽アグルチニン（ＷＧＡ）塗布ＳＰＡビーズと、室温で１時間あらかじめインキュベートした。このビーズを回転させ、１度洗浄し、結合バッファーに再懸濁し、９６−ウェルＩｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移した。一連の定量実験において、試験化合物と共に２５ｐＭの［１２５Ｉ］ＩＰ−１０を加えて反応を開始した。室温で３時間反応させた後、ＳＰＡビーズに結合した［１２５Ｉ］ＩＰ−１０の量を、Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターによって定量した。
【０４１３】
本発明の様々な実施例化合物のＫｉ評価を、前述の表１に示してある。代表的化合物のＫｉ値（ヒトＣＸＣＲ３）を、下記の表２に示す。
【０４１４】
【化１６０】
2009530383.tif 000125
Ｋｉ評価から、本発明の化合物が、ＣＸＣＲ３拮抗剤として優れた有用性を持つことが当業者には明白であろう。
【０４１５】
本発明は、上述のように特異的な実施態様と関連させて記載されているが、それについて多くの代替、改変、および変更が当業者には明白であろう。そのような代替、改変、および変更は全て、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。
【０４１６】
本出願において参照された各参考文献は全て、その全体が、全ての目的のために、参考として本明細書中に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月18日(2008.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2009530383.tif 000171
に示す一般構造を有する化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、上式において：
Ｚは、Ｎ、ＮＯ、またはＮＯＨであり、
Ｇは、５員の、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環であって、該ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環の一部として少なくとも一つの−Ｃ＝Ｎ−成分を含み、該ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、その環上に（すなわち、環部分／環原子として）、同じであっても、異なっていてもよく、それぞれが、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から成る群から独立に選ばれる、一つ以上の成分をさらに任意に含み、該ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は、さらに、（ｉ）非置換であっても、（ｉｉ）一つ以上の環炭素原子上で一つ以上のＲ９置換基によって、または、一つ以上の環窒素原子上で一つ以上のＲ８置換基によって置換されてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９置換基は、同じであっても、異なっていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６成分は、同じあっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アラルキル、アリール、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキルから成る群から独立に選ばれ、
該Ｒ８成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
【化２】
2009530383.tif 000172
から成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、
【化３】
2009530383.tif 000173
から成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ１０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ１１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１２成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１から成る群から独立に選ばれ；
環Ｄは、５から９員の、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有し、該環Ｄは、非置換であるか、または、１−５個の独立に選ばれるＲ２０成分によって任意に置換され；
Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
【化４】
2009530383.tif 000174
から成る群から独立に選ばれるか；あるいは、二つのＲ２０成分が一緒に連結されて、５または６員の、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を形成し、該５または６員の、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環が、環Ｄと縮合し、該縮合環は、０−４個のＲ２１成分によって任意に置換され；
該Ｒ２１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、フォルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、
【化５】
2009530383.tif 000175
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、
【化６】
2009530383.tif 000176
から成る群から選ばれるか、あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルは環Ｄと縮合し；
該Ｒ１３成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、
【化７】
2009530383.tif 000177
から成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ３０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ；
該Ｒ３１成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ；
ｍは０から４であり；
ｎは０から４であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、０から５から独立に選ばれ；そして、
ｒは、１から４であり、
ただし、いずれの環においても二つの隣接する二重結合は存在せず、かつ、窒素が、二つのアルキル基によって置換される場合、該二つのアルキル基は、互いに任意に結合されて環を形成してもよい、化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項２】
環Ｇが、ジヒドロイミダゾール、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから成る群から選ばれる、非置換または置換された環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、Ｎ、またはＮＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、下記：
【化８−１】
2009530383.tif 000178
から成る群から選ばれ、式中、
【化８−２】
2009530383.tif 000179
は、一重結合または二重結合であり、Ｒ８およびＲ９は、任意の置換基であり、そして、二つの独立したＲ９置換基は、原子価が許容する限り、同じ環炭素上で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化９】
2009530383.tif 000180
が、
【化１０】
2009530383.tif 000181
によって表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化１１】
2009530383.tif 000182
が、
【化１２】
2009530383.tif 000183
によって表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
【化１３】
2009530383.tif 000184
が、
【化１４】
2009530383.tif 000185
によって表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
【化１５】
2009530383.tif 000186
が、
【化１６】
2009530383.tif 000187
によって表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３から成る群から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、およびＣＦ３から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＮ、および−Ｆから成る群から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
【化１７】
2009530383.tif 000188
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、
【化１８】
2009530383.tif 000189
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、シクロプロピル、
【化１９】
2009530383.tif 000190
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、
【化２０】
2009530383.tif 000191
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０が、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０が、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成し、かつ、ｍが０−２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれ、二つのＲ１１が、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１が、Ｈ、または−ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、およびアルキルから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２が、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ３から成る群から選ばれる、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｄの環原子が、独立してＣまたはＮであり、かつ、環Ｄが、０−４個のＲ２０成分によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｄが、５または６員のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であり、０−４個のＲ２０成分によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
【化２１】
2009530383.tif 000192
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【化２２】
2009530383.tif 000193
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
二つのＲ２０成分は一緒に連結されて、５または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成し、該５または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール環は環Ｄと縮合し、該縮合環は、０から４個のＲ２１成分によって任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、
【化２３】
2009530383.tif 000194
から成る群から独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ｍが０−２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが０−２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ｑが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ｒが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ｍが０−２であり；ｎが０−２であり；ｑが１または２であり；そして、ｒが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ＺがＮであり、環Ｇが、下記：
【化２４−１】
2009530383.tif 000195
から成る群から選ばれ、上式において：
【化２４−２】
2009530383.tif 000196
が一重結合または二重結合であり、Ｒ８およびＲ９が、任意の置換基であり、二つの独立Ｒ９置換基は、原子価が許容する限り、同じ環炭素上で置換されてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれ；
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、
【化２５】
2009530383.tif 000197
から成る群から選ばれ；
Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、
【化２６】
2009530383.tif 000198
から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ；
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルから成る群から選ばれ；
Ｒ１２が、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、およびアルキルから成る群から独立に選ばれ；
環Ｄが、５から６員の、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリル環であって、０−４個のＲ２０成分によって置換され；
該Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【化２７】
2009530383.tif 000199
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれ；
ｍが０−２であり；
ｎが０−２であり；
ｑが１または２であり；そして、
ｒが１または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
【化２８】
2009530383.tif 000200
が、
【化２９】
2009530383.tif 000201
によって表され；
【化３０】
2009530383.tif 000202
が、
【化３１】
2009530383.tif 000203
によって表される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
構造式２−７：
【化３２】
2009530383.tif 000204
【化３３】
2009530383.tif 000205
のいずれか一つの式によって表される化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルであって、上式において：
Ｒ８成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、または−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、＝Ｏ、＝Ｓ、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０から成る群から独立に選ばれ；
ＬはＣＨまたはＮであり；
式４の
【化３４】
2009530383.tif 000206
は、一重結合または二重結合であり；および、
ｍ、ｐ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、およびＹは、請求項１に定義する通りである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式２−７において、Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式２−７において、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式２−７において、Ｒ９成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、シクロプロピル、
【化３５】
2009530383.tif 000207
から成る群から独立に選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
式２−７において、Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０が、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
式２−７において、Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【化３６】
2009530383.tif 000208
から成る群から独立に選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
式２−７において、Ｒ２０成分が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、
【化３７】
2009530383.tif 000209
から成る群から独立に選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
式２−７において、ＬがＣＨである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
式２−７において、ＬがＮである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
式２−７において、Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４９】
式２−７において：
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３から成る群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）アルキルら成る群から選ばれ；
Ｒ９成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３０）、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ３０から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびヒドロキシアルキルから成る群から選ばれるか、または、二つのＲ１０は、両方が結合する炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝Ｏを形成し；
Ｒ２０成分は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、
【化３８】
2009530383.tif 000210
から成る群から独立に選ばれ；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−から成る群から選ばれ；
ｍは０−２であり；
ｑは１または２であり；かつ、
ｒは１または２である、
請求項３９に記載の化合物。
【請求項５０】
下記：
【化３９】
2009530383.tif 000211
【化４０】
2009530383.tif 000212
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項５１】
下式：
【化４１】
2009530383.tif 000213
の化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項５２】
下記：
【化４２】
2009530383.tif 000214
から成る群から選ばれる化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項５３】
精製形として存在する、請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステルを、少なくとも一つの製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含む製薬組成物。
【請求項５５】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するために、少なくとも一つの添加剤、薬剤、医薬、抗体、および／または阻害剤をさらに含む、請求項５４に記載の製薬組成物。
【請求項５６】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患の治療を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な、塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項５７】
製薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための、少なくとも一つの添加剤、薬剤、医薬、抗体、および／または阻害剤を同時に、または連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記化合物が、ＣＸＣＲ３受容体に結合する、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５９】
疾患修飾性抗リューマチ剤；非ステロイド抗炎症剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生物反応修飾剤；抗炎症剤および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤を、同時に、または連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６０】
前記疾患が炎症性または免疫疾患である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６１】
前記炎症性または免疫疾患が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リューマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リューマチ、アテローム硬化症、脈管炎、慢性心不全、脳血管虚血症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、眼の炎症、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜炎、痛風、癌、悪液質、ウィルス感染、細菌感染、臓器移植病態、皮膚移植病態、および対宿主性移植片病から成る群から選ばれる、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
Ｔ細胞媒介性走化性を阻害または妨害する必要のある患者において、Ｔ細胞媒介性走化性を阻害または妨害するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項６３】
炎症性腸疾患の治療を必要とする患者において、炎症性腸疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項６４】
スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、Ｔ−細胞受容体指向治療剤、免疫抑制剤、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物を、同時にまたは連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
移植拒絶の治療を必要とする患者において、移植拒絶を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、または、その製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、組成物。
【請求項６６】
シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、ベータ−インターフェロン、ラパマイシン、マイコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、および抗リンパ球グロブリンから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物を、同時にまたは連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
多発性硬化症の治療を必要とする患者において、多発性硬化症を治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含み、そして、該組成物は、ベータ−インターフェロン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物、フマル酸塩、およびＣＢ−２選択的阻害剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６８】
多発性硬化症の治療を必要とする患者において、多発性硬化症を治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含み、そして、該組成物は、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプト、およびインフリキシマブから成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６９】
関節リューマチの治療を必要とする患者において、関節リューマチを治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含み、そして、該組成物は、非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害剤、および、関節リューマチの治療に適応される他のクラスの化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７０】
関節リューマチの治療を必要とする患者において、関節リューマチを治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含み、そして、該組成物は、リツキシマブ、ＣＬＴＡ４−Ｉｇ、および抗ＩＬ−６Ｒ抗体から成る群から選ばれる、少なくとも一つのＢ細胞標的治療剤と、同時にまたは連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７１】
乾癬の治療を必要とする患者において、乾癬を治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含み、そして、該組成物は、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡおよびＤ化合物およびフマル酸塩から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７２】
眼の炎症またはドライアイの治療を必要とする患者において、眼の炎症またはドライアイを治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１、３９、および５０−５２のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、またはその製薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含み、そして、該組成物は、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物から成る群から選ばれる少なくとも一つの化合物と、同時にまたは連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７３】
疾患修飾性抗リューマチ剤；非ステロイド抗炎症剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生物反応修飾剤；抗炎症剤、および治療剤から成る群から選ばれる少なくとも一つの薬剤と、同時にまたは連続的に、組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項６１に記載の組成物。
【国際調査報告】
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