(57)【要約】  色および不純物を除去し、ノスカピンを形成させる、ナルコチンの精製方法。その方法は、ナルコチン産物を含む水性イソプロパノール溶液を形成させること（ここで、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約２０％ないし約７０％である）；および、溶液のｐＨを強塩基でｐＨ約１０ないし約１４に調節すること（ここで、不純物がナルコチン産物から除去される）を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルコチン産物から不純物を除去する方法であって、
（ａ）水性イソプロパノール溶液およびナルコチン産物の懸濁液を形成させること（ここで、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約２０％ないし約７０％である）；および、
（ｂ）懸濁液のｐＨを強塩基でｐＨ約１０ないし約１４に調節すること（ここで、不純物がナルコチン産物から除去される）
を含む方法。
【請求項２】
ｐＨを調節した後、懸濁液を少なくとも１５分間撹拌することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
懸濁液を約１８℃ないし約２５℃の温度で撹拌する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
懸濁液を濾過して不純物をナルコチン産物から分離することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
懸濁液を濾過して不純物をナルコチン産物から分離することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
懸濁液を遠心分離して不純物をナルコチン産物から分離することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
濾過した懸濁液を水性イソプロパノール溶液で洗浄することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
濾過した懸濁液を水性イソプロパノール溶液で洗浄することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
溶液のイソプロパノール濃度が、体積で約３０％ないし約６０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶液のイソプロパノール濃度が、体積で約３０％ないし約５０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはこれらの溶液もしくは混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
強塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
強塩基が５０％水酸化ナトリウム溶液を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
強塩基が２５％水酸化ナトリウム溶液を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
水性溶液をｐＨ約１２ないし約１３に調節する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ナルコチン産物が、懸濁液中に約３０ないし約４０ｇ／水性イソプロパノール溶液１００ｍｌの量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
不純物の少なくとも９０％がナルコチンから除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
不純物の少なくとも９５％がナルコチンから除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
パパベリンおよびテバインの少なくとも約９０％がナルコチンから除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
パパベリンおよびテバインの少なくとも約９５％がナルコチンから除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
色の少なくとも９０％がナルコチンから除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
色の少なくとも９５％がナルコチンから除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ノスカピン類似体の少なくとも８５％がナルコチンから除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ナルコチン産物を活性炭で処理することをさらに含む、請求項４、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項２５】
ナルコチン産物を、イソプロパノールおよび水中の水酸化アンモニウムで沈殿させることをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ナルコチンの精製方法に、より具体的には、ナルコチンの色および不純物を除去してノスカピンを形成させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
「ナルコチン」は、その名称により「ノスカピン」の純粋でない形態が知られているものである。ノスカピンは、ＣＡＳ登録番号１２８−６２−１により特定され、ノスカピン塩酸塩はＣＡＳ登録番号９１２−６０−７により特定される。ノスカピンへの世界的な要求がここ数年で高まった。しかしながら、色と不純物のために、製造されるナルコチンのわずかな割合しか、ノスカピンを形成するのに十分なほどに精製され得ない。加えて、アヘンの出発物質に由来すると考えられる、「ノスカピン類似体」（ＣＡＳ登録番号２２０８７５−４１−２）として知られる不純物があり、それは、ナルコチン中に１.５％まで存在し得る。医薬品規制調和国際会議（the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）（ＩＣＨ）により公表されたガイドラインに沿うには、ノスカピン類似体の量は、０.１５％未満に低減されなくてはならない。
【０００３】
米国特許出願番号１０／６４８,７８１（公開番号２００５／００４９２７８）は、ノスカピン誘導体の製造および使用方法に関する。この出願は、誘導体の分離および／または精製が、水または、塩酸、酢酸、クエン酸もしくは硫酸などの水性酸溶液を添加することを含むと開示している。酸を使用する場合、炭酸ナトリウムなどの有効量の適する塩基を添加することにより、水層を好ましくはアルカリ性にする（即ち、少なくとも８のｐＨ）。次いで、得られる混合物を、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよび／または酢酸エチルなどの適する有機溶媒で抽出し得る。
【０００４】
Ramanathan, V.S. et al., Bulletin on Narcotics 33(1), 55-64 (1981) は、水性水酸化ナトリウム溶液を使用して、アヘンから誘導されるナルコチン−パパベリン混合物からナルコチンを分離することを含む、いくつかのナルコチン精製方法を開示している。ある方法では、ナルコチン−パパベリン混合物を水酸化ナトリウム中に入れ、８０−８５℃に加熱し、冷却し、濾過して不溶性のパパベリンを除去する。透明な濾液を４０％硫酸でｐＨ３に酸性化し、９０℃に加熱し、放冷する。次いで、水酸化ナトリウム溶液をその溶液に添加してｐＨを１０に上げ、白色結晶ナルコチンの沈殿を得る。
【０００５】
Sim, S. K. "Medicinal Plant Alkaloids," 2nd Ed. Toronto Press 1970 は、アヘンの６種の主要なアルカロイド（即ち、モルヒネ、コデイン、テバイン、パパベリン、ナルセインおよびノスカピン）の段階的な分離方法を開示している。これらのアルカロイドの各々は、アヘン粉末で作成した出発溶液から連続的に取り出される。ノスカピンは、アンモニアを使用して溶液をアルカリ性にし、得られる沈殿を沸騰しているアルコール中に溶解し、次いで結晶化して、溶液から単離される最後のアルカロイドである。
【０００６】
米国特許第１,９４７,３３０号は、モルヒネおよびナルコチンを抽出することによる、アヘンのアルカロイドの組成物の製造方法に関する。開示された方法によると、１００部の生のアヘン粉末を、５００部の冷水で１２時間浸漬（macerate）する。その溶液を６５℃に１／２時間加熱し、氷と接触させる。次いで、残渣を７部の希リン酸および２５０部の水で６時間浸漬する。数回繰り返した後、アルコール１０ｇ、水１０ｇおよびアンモニア５ｇの混合物に抽出物を溶解する。その溶液を４８時間静置し、４０％アルコールで濾過し、水で洗浄し、モルヒネおよびナルコチンを含有する残渣を得る。
【０００７】
しかしながら、当分野には、ナルコチンを精製してノスカピンを形成させるより有効な方法への要望がある。特に、当分野には、色および不純物を除去して（ノスカピン類似体の除去を含む）ノスカピンを形成させる方法を提供することへの要望がある。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の概要
本発明は、ナルコチンの精製方法に、より具体的には、ナルコチン中の色および不純物を除去してノスカピンを形成させる方法に関する。
【０００９】
本発明によると、ナルコチン産物からの不純物の除去方法は、水性イソプロパノール溶液をナルコチン産物に添加すること（ここで、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約２０％ないし約７０％、好ましくは約３０％ないし約６０％、最も好ましくは約３０％ないし約５０％である）；および、溶液のｐＨを強塩基でｐＨ約１０ないし約１４に調節すること（ここで、不純物がナルコチン産物から除去される）を含む。
【００１０】
図面の簡単な説明
図１は、例示的精製方法の各段階を示し；
図２は、本発明の方法で使用し得る例示的溶液のイソプロパノール濃度およびｐＨを比較する、相互作用プロットを示し；そして、
図３は、本発明の方法で使用し得る例示的溶液のイソプロパノール濃度およびｐＨを比較する、相互作用プロットを示す。
【００１１】
詳細な説明
本発明は、ナルコチンの精製方法、より具体的には、ナルコチン中の色および不純物を除去してノスカピンを形成させる方法に関する。
【００１２】
本発明の方法を使用して精製し得るナルコチン産物は、アヘン出発物質から抽出し得る。当業者は、アヘンからナルコチン産物を抽出するために数々の方法を使用し得ると理解するであろう。例えば、ナルコチン産物は、多段階の抽出により、アヘンから抽出し、モルヒネおよびコデインから分離し得る。
【００１３】
本発明によると、ナルコチン産物から不純物を除去する方法は、ナルコチン産物を懸濁液中に含む水性イソプロパノール溶液を形成させること（ここで、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約２０％ないし約７０％、好ましくは約３０％ないし約６０％、最も好ましくは約３０％ないし約５０％である）；および、溶液のｐＨを強塩基でｐＨ約１０ないし約１４、好ましくは約１２ないし約１３に調節すること（ここで、不純物がナルコチン産物から除去される）を含む。
【００１４】
いくつかの実施態様では、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約３５％ないし約５５％である。他の実施態様では、溶液のイソプロパノール濃度は、体積で約４０％ないし約５０％である。
【００１５】
当業者は、溶液のｐＨを調節するために、当分野で知られている任意の強塩基を使用し得ると理解するであろう。例えば、水酸化ナトリウムまたはその溶液、水酸化カリウムまたはその溶液、水酸化カルシウムまたはその溶液、酸化カルシウム（石灰）またはその溶液、炭酸ナトリウムまたはその溶液、炭酸カリウムまたはその溶液、または、これらのいずれかの混合物を選択し得る。いくつかの実施態様では、強塩基は、水酸化ナトリウムを含み得る。例えば、５０％水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを調節し得る。他の例示的実施態様では、あまり濃くない溶液（例えば、２５％水酸化ナトリウム）を使用し得る。
【００１６】
ナルコチン産物から不純物を除去するための例示的方法を、図１に示す。例えば、ナルコチンを水性イソプロパノール溶液中でスラリーにし得る。いくつかの実施態様では、ナルコチンの濃度は、３０ないし４０ｇ／イソプロパノール溶液１００ｍｌであり得る。粗製ナルコチンは、例えば、Stokes 造粒機または均等物を使用して、粉末に砕き得る。強塩基、例えば水酸化ナトリウムを使用して懸濁液のｐＨを調節した後、懸濁液を撹拌し得る。懸濁液は任意の時間にわたり撹拌し得るが、懸濁液を最低１５分間は撹拌するのが好ましい。次いで、精製したナルコチンを、フィルターで、または遠心分離を使用して、回収し得る。
【００１７】
本発明の方法は、少なくとも９０％のナルコチン、より好ましくは少なくとも９５％のナルコチン；最も好ましくは、少なくとも９８％のナルコチンの収率であり得る。
【００１８】
例示的実施態様によると、色の少なくとも約８０％をナルコチンから除去し得る。他の例示的実施態様では、本発明の方法を使用して、色の少なくとも約９０％をナルコチンから除去し得る。理想的には、色は、サンプルを以下の通りに調製して４５０ｎｍで分光光度的分析を使用し、０.６ａｂｓ.未満、好ましくは０.４ａｂｓ.未満、最も好ましくは０.２ａｂｓ.未満に低減される：
セルの長さ＝１ｃｍ
サンプルの重量＝０.８ｇ
サンプルの体積＝２０ｍｌ
溶媒＝１０％リン酸
温度＝外界
波長＝４５０ｎｍ
参照＝１０％リン酸をブランクとして使用した
サンプルを色の測定のためにセルに満たす前に、0.45um Acrodisc を通して濾過した。
【００１９】
他の例示的実施態様では、本発明の方法を使用して、パパベリンおよびテバインの少なくとも約８５％をナルコチンから除去し得、より好ましくはパパベリンおよびテバインの少なくとも約９５％をナルコチンから除去し得る。また他の例示的実施態様では、本発明の方法を使用して、「ノスカピン類似体」の少なくとも約８５％をナルコチンから除去し得る。
【００２０】
いくつかの実施態様では、ナルコチン産物は、本発明の方法の使用後、６８％−９９％の純度であろう。さらなる実施態様では、ナルコチン産物は、本発明の方法の使用後、９０％−９９％の純度であろう。
【００２１】
従って、本発明は、ナルコチンを精製してノスカピンを形成させるのに使用し得る新規方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明の方法の使用後、当分野で知られている方法を用いて、ナルコチンをさらに処理し得る。例えば、ナルコチンを、活性炭で処理し、イソプロパノールおよび水中の水酸化アンモニウムで沈殿させ得る。従って、本発明の方法は、ナルコチンから不純物を除去するために、単独で、または、他の精製技法と組み合わせて使用し得る。
【００２２】
以下の実施例は、本発明の例示説明にすぎず、本開示を読んで本発明に包含される多くの変法および均等物が当業者に明らかとなるので、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００２３】
実施例
方法：実験＃１。ナルコチンサンプルを、０、１０％および２０％ｖ／ｖおよびｐＨ８、１０および１２の水性イソプロパノール溶液で精製した；使用した工程には、（１）ナルコチンを粗い粉末に造粒すること；（２）磁気撹拌機を備えたフラスコにナルコチン（１０ｇ）を添加し、次いで、イソプロパノール−水（２００ｍｌ）を添加し、水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨを調節し、続いて１５分間室温（１８−２５℃）で撹拌すること；（３）次いで、懸濁液を濾過し、固体を回収し、スラリー洗浄と同じ濃度のイソプロパノール２０ｍｌで洗浄すること；（４）生成物を真空下６０℃で乾燥すること、が含まれる。結果を表１および２にまとめる。相互作用プロットを図２に提示する。
【００２４】
表１
【表１】
2009533432.tif 000002
【００２５】
表２
【表２】
2009533432.tif 000003
ＡＮＡ＝無水ナルコチンアッセイ、ＡＰＡ＝無水パパベリンアッセイ、ＡＴＡ＝無水テバインアッセイ
【００２６】
方法：実験＃２。ナルコチンサンプルをアルコール濃度２０％、３０％および４０％ｖ／ｖ；およびｐＨ１１、１２および１３で精製した。（１）ナルコチンを乳鉢と乳棒で微粉化し、次いで撹拌し、各実験に均一な供給液を得た。（２）ナルコチン（３０.００ｇ）およびイソプロパノール−水（１００ｍｌ）を、磁気撹拌子を備えたフラスコに添加した。水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを調節した。スラリーを１５分間室温（１８−２５℃）で撹拌した。（３）懸濁液を濾過し、単離した固体を洗浄と同じ濃度のイソプロパノール溶液５０ｍｌで洗浄した。（４）固体を真空下で乾燥した。結果を表３に提示する。相互作用プロットを図３に提示する。
【００２７】
表３
【表３】
2009533432.tif 000004
【００２８】
方法：実験＃３。さらなる実験では、水酸化アンモニウムによるナルコチンの精製を、水酸化ナトリウムによる精製と比較した。（１）ナルコチンを乳鉢と乳棒で微粉化した。（２）ナルコチン２２.５０ｇおよびイソプロパノール−水７５ｍｌを、磁気撹拌機を備えたフラスコに添加した。塩基（水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウム溶液）の添加によりｐＨを調節し、１５分間室温で撹拌した。（３）懸濁液を濾過し、固体をスラリー洗浄と同じ濃度のイソプロパノール−水３８ｍｌで洗浄した。（４）固体を真空下で乾燥した。結果を表４に示す。
【００２９】
表４
【表４】
2009533432.tif 000005
【００３０】
方法：実験＃４。ナルコチンのサンプルを、また、本発明の方法を使用して精製した。２つのバッチのナルコチンを使用した：ラン４−１用のバッチＡおよびラン４−２および４−３用のバッチＢ（両者とも、乳鉢と乳棒で微粉化し、ボトル中で使用前に配合した）。３０ｇ／水性イソプロパノール溶液１００ｍｌ（ラン４−１および４−２）および４０ｇ／水性イソプロパノール溶液１００ｍｌ（ラン４−３）で試験を実施した。ラン４−１および４−２は、ナルコチン２２.５ｇおよび水性イソプロパノール溶液７５ｍｌを用いて実施した。ラン４−３は、ナルコチン３０.００ｇおよび水性イソプロパノール溶液７５ｍｌを用いて実施した。全ての場合で、ナルコチンおよびイソプロパノール−水溶液を、磁気撹拌機を備えたフラスコに添加し、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液で調節し、懸濁液を１５分間室温で撹拌した。続いて、懸濁液を濾過し、スラリー洗浄と同じ濃度のイソプロパノール−水で洗浄した。固体を真空下で乾燥した。ナルコチン中の不純物濃度が非常に高いにも拘わらず、９９％のテバインおよびパパベリンの除去があり、ＡＮＡの収率は９５％−１０５％であった。表５参照。
【００３１】
表５
【表５】
2009533432.tif 000006
【００３２】
方法：実験＃５。中間体−純粋なナルコチンに対する２回目のスラリー洗浄の有効性も試験した。再度、ナルコチンを乳鉢と乳棒で微粉化し、ボトル中で使用前に配合した。ナルコチンおよびイソプロパノール−水を、磁気撹拌機を備えたフラスコに添加し、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液で調節し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をイソプロパノール−水で洗浄した。固体を真空下で乾燥した。ラン５−１を、ナルコチン３０.００ｇおよび４０％水性イソプロパノール溶液１００ｍｌを用い、ｐＨ１３で実施した。洗浄液の体積は５０ｍｌであった。ラン５−２および５−３を、ナルコチン３０.００ｇおよび４０％水性イソプロパノール溶液７５ｍｌを用い、これもｐＨ１３で実施した。洗浄液の体積は３８ｍｌであった。ラン５−３は、また、２回目に同じ条件（４０％水性イソプロパノール溶液７５ｍｌ、ｐＨ１３および洗浄液３８ｍｌ）下でスラリー洗浄した。表６参照。
【００３３】
表６
【表６】
2009533432.tif 000007
【００３４】
方法：実験＃６。様々なアルコール濃度の水性イソプロパノール溶液の使用も試験した。特に、６５％ｖ／ｖイソプロパノール（ラン７−１）および５０％ｖ／ｖイソプロパノール（ラン７−２）のアルコール濃度を試験した。ナルコチンを乳鉢と乳棒で微粉化した。ナルコチン（３５ｇ）およびイソプロパノール−水（１００ｍｌ）を、磁気撹拌機を備えたフラスコに入れた。ｐＨを水酸化ナトリウム溶液で調節し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、スラリー洗浄で使用したのと同じ濃度のイソプロパノール−水で固体を洗浄した。固体を真空下で乾燥した。結果を表７に示す。
【００３５】
表７
【表７】
2009533432.tif 000008
【００３６】
方法：実験＃７。ひと組の比較例を以下の条件に従い実施した。各３０.０ｇをイソプロピルアルコール−水１００ｍｌ中でスラリー洗浄することにより、粗製ナルコチンを脱色した。第１の実験、８−１を３０％イソプロピルアルコール（ｖ／ｖ）で行い、水酸化ナトリウムでｐＨを９.０に調節した。第２の実験、８−２を、４０％イソプロピルアルコール（ｖ／ｖ）で行い、水酸化ナトリウムでｐＨを８.０に調節した。各場合で、サンプルを１５分間撹拌し、濾過し、スラリー洗浄と同じ濃度のイソプロピルアルコール−水２５ｍｌで洗浄した。固体を真空下で乾燥した。結果を表８に示す。
【００３７】
表８（比較例）
【表８】
2009533432.tif 000009
【００３８】
本発明の例示的実施態様を参照して本発明を描写および説明したが、そのような参照は、本発明の限定を意味せず、そのような限定は推断されるべきではない。本発明は、本開示の利益を得て関連分野の当業者が想到するであろう通り、形態および機能における相当な改変、変更および均等物が可能である。描写および説明した本発明の実施態様は、単なる例示であり、本発明の範囲を網羅するものではない。結果的に、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲によってのみ限定されると意図され、全ての点で均等物を完全に意識するものである。全ての引用文献は、出典明示により全体を本明細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、例示的精製方法の各段階を示す。
【図２】図２は、本発明の方法で使用し得る例示的溶液のイソプロパノール濃度およびｐＨを比較する、相互作用プロットを示す。
【図３】図３は、本発明の方法で使用し得る例示的溶液のイソプロパノール濃度およびｐＨを比較する、相互作用プロットを示す。
【図１】
2009533432.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
2009533432.tif 000013