(57)【要約】  本発明のうつ病または他の気分障害の治療または予防に有用な治療組み合わせ、組み合わせと含む医薬組成物、およびうつ病または他の気分障害の治療または予防におけるその使用を提供し、かかる組み合わせは、式Ｉ：2009531435.tif 000026［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、およびｍは明細書の記載と同意義である］またはその医薬上許容される塩を含む。
2009531435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１種またはそれ以上の抗うつ剤；
（ｂ）医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクル；および
（ｃ）式Ｉ：
【化１】
2009531435.tif 000018
［式中：
【化２】
2009531435.tif 000019
は、単結合または二重結合であり；
ｎは１または２であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり；
Ｒは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−Ｒ、またはＯＲから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｒである］
で示される化合物を含む組成物。
【請求項２】
【化３】
2009531435.tif 000020
が単結合である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノ、または−Ｃ１−３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノ、または−Ｃ１−３ペルフルオロアルキルである、
請求項１または請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが−ＯＨである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５〜８員環を形成し、該環が、ハロゲン、−Ｒ、またはＯＲから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項１〜４いずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
化合物が、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ：
【化４】
2009531435.tif 000021
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜５いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
化合物が、式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄ：
【化５】
2009531435.tif 000022
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜５いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
化合物が、式ＩＩまたはＩＩＩ：
【化６】
2009531435.tif 000023
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
化合物が、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ：
【化７】
2009531435.tif 000024
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１〜５いずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
化合物が、式ＩＶまたはＶ：
【化８】
2009531435.tif 000025
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
式Ｉで示される化合物が：
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−フェニル−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（−）−４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＲ，１４ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；または
（９ａＳ，１４ａＲ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｄｅ］フェナントリジン；
１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，−ｈｉ］インドール；
１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
６−メチル−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｒ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；および
（７ｂＳ，１０ａＳ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
またはその医薬上許容される塩から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
化合物が塩酸塩である、請求項１〜１１いずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
うつ病または他の気分障害の治療または予防用に、連続、同時または別個に投与される組み合わせ製剤としての（ａ）１種またはそれ以上の抗うつ剤；（ｂ）医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクル；および（ｃ）請求項１〜１１いずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物を含む製品。
【請求項１４】
抗うつ剤が、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）、組み合わせセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１３いずれか１項記載の組成物または製品。
【請求項１５】
抗うつ剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド組み合わせ、アモキサピン、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エネフェキシン、エスシタロピラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルトラザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネファゾドン、ネホパム、ネタゾダン、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネイジン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクァリン、ジメリジン、ゾメタピン、その医薬上許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４記載の組成物または製品。
【請求項１６】
うつ病または気分障害を患っている患者の治療方法であって、該患者に請求項１〜１２いずれか１項記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
不安症を患っている患者の治療方法であって、該患者に不安減少に有効な量の請求項１〜１２いずれか１項記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
精神障害を患っている患者の治療方法であって、該患者に請求項１〜１２いずれか１項記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
患者が統合失調症を患っている、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
患者が双極性障害を患っている、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
抗うつ剤が、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）、組み合わせセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆阻害剤ｏｆモノアミンオキシダーゼ（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
抗うつ剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド組み合わせ、アモキサピン、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エネフェキシン、エスシタロピラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルトラザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネファゾドン、ネホパム、ネタゾダン、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネイジン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクァリン、ジメリジン、ゾメタピン、その医薬上許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
組成物の投与が経口である、請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
患者がうつ病を患っている、請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
患者が不安症を患っている、請求項１６記載の方法。
【請求項２６】
患者がさらに精神障害を患っている、請求項１６記載の方法。
【請求項２７】
患者が統合失調症を患っている、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
患者が双極性障害を患っている、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
患者が、早発性または遅発性の非定型の特徴を伴うまたは伴わない気分変調性障害；早発性または遅発性のうつ病気分を伴うアルツハイマー型認知症；うつ病気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬によって誘発される障害；うつ型の分裂感情障害；うつ病気分を伴う適応障害から選択される気分障害を患っている、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年３月２４日に出願された米国特許仮出願第６０／７８５，４３４号の優先権を主張し、これは出典明示により本明細書に組み入れる。
【０００２】
本発明は、うつ病の治療または予防に有用な治療組み合わせ、かかる組み合わせを含む医薬組成物およびうつ病の治療または予防のけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中の成人の５〜１０％が、うつ病を患っている。さらに多くの人が、気分変調、季節性情動障害および分娩後うつ病、双極性疾患、不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害および強迫神経障害のようなうつ病関連気分障害を経験している。
【０００４】
うつ病に関連する社会的経済コストおよび個人および家族に対する個人的コストは、莫大な金額である。うつ病と診断された後１５ヶ月の間、患者は、うつ病でない人の約４倍死亡し易い。自殺者の約６０％が、大うつ病が原因であり、うつ病により精神病院に入院しているものの１５％が実際に自殺している。Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，ＡｍＪＭａｎａｇＣａｒｅ７（１１Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ３５３−６６，２００１を参照。米国単独において、１９９０年におけるうつ病の関する推定経済コストは、４４０億ドルを超えている。世界保健機関は、大うつ病が、障害により調整した生存年数の世界的な減少を引き起こす第４番目の主要因であり、２０２０年までには２番目の主要因になるだろうと推定している。
【０００５】
種々の薬剤をうつ病の治療用に入手することができる。セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）、組み合わせセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤または他の化合物の使用により有意に成功が収められている。しかしながら、これらの選択肢があったとしても、多くの患者は治療に応答を示さないか、または一部のみしか応答を示さない。加えて、これらの薬剤の多くが活性の発現が遅く、患者が治療効果を受けるまでに数週間または数ヶ月の治療を必要とする。最も一般的に入手できる抗うつ剤は、応答が引き起こされるためには２〜３週間またはそれ以上要する。
【０００６】
また、慣用的な治療では、有意な副作用が生じうる。例えば、ＳＲＩを摂取した患者の１／３以上が性機能不全を経験している。他の問題ある副作用は、吐き気および偶発的な嘔吐として兆候が現れる胃腸障害、興奮、不眠症、体重増加、糖尿病の発症、心拍数の正確な間隔の延長（ＱＴｃ）、無顆粒球症、等を含む。精神障害（例えば統合失調症）も患っているうつ病患者はまた、しばしば錐体外路性副作用を患っている。これらの副作用により、患者は、その後の推奨された治療計画を止めてしまう場合がある。
【０００７】
依然として、うつ病および／または他の気分障害の治療用の改善された治療法の開発の要求がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、うつ病の治療用の新規組み合わせ療法を提供する、特に、本発明は、うつ病または関連する気分障害を患っているか、またはそれに感受性な患者の治療用の５ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストと、１種またはそれ以上の抗うつ剤の組み合わせを示す。したがって、本発明は、とりわけ、ある薬剤の組み合わせ、かかる組み合わせを含有する組成物およびかかる組み合わせまたは組成物でのうつ病または関連する気分障害を患っているか、またはそれに感受性な患者の治療方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストは、うつ病または他の気分障害の治療または予防における他の抗うつ剤と有用に合わせることができるという知見を包含する。特に本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストと、１種またはそれ以上の抗うつ剤との組合せは、うつ病または他の気分障害の治療において副作用、例えば性機能不全を増加させずに有効性の増加を示すという驚くべき知見を提供する。したがって、本発明の態様では、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストと、１種またはそれ以上の抗うつ剤とを含む組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
特定の実施形態では、本発明は、うつ病または他の気分障害の治療用の式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2009531435.tif 000003
（式中、
【００１２】
【化２】
2009531435.tif 000004
は、単結合または二重結合を示し、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１〜６ペルフルオロアルキルまたは−ＯＣ１〜６ペルフルオロアルキルであり、
各Ｒは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、−Ｒである）
の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストあるいは医薬として許容されるその塩と、１種またはそれ以上の抗うつ剤との組合せを提供する。
【００１３】
いくつかの具体例において、本発明の組み合わせは、難治性うつ病（すなわち、従来の治療に応答しないうつ病）を治療することができる。別として、または加えて、本発明の組み合わせは、より早い効果の発生および／または少ない副作用で、うつ病の治療に適用することができる。ある具体例において、本発明の組み合わせは、低い性機能不全の程度で、うつ病の治療に有用である。他の具体例において、本発明の組み合わせは、うつ病の治療および性機能不全の発生を予防に有用である。
【００１４】
１．式Ｉの５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト
本発明は、うつ病または他の気分障害の治療用の、１種または複数の抗うつ剤と組み合わせた、式Ｉ
【００１５】
【化３】
2009531435.tif 000005
（式中、
【００１６】
【化４】
2009531435.tif 000006
は、単結合または二重結合を示し、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１〜６ペルフルオロアルキルまたは−ＯＣ１〜６ペルフルオロアルキルであり、
各Ｒは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、−Ｒである）
の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストあるいは医薬として許容されるその塩を利用する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、これらだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルなどの直鎖および分枝鎖が含まれる。
【００１８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００１９】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されているアルキル基を意味し、ここでは該アルキル基上の全ての水素原子は、フッ素原子で置換されている。このようなペルフルオロアルキル基には、−ＣＦ３が挙げられる。
【００２０】
「有効量」および「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、個人に投与される場合に、患者が患っている状態の重篤度を治療し、予防し、遅延させ、または軽減するのに効果的である化合物または組合せの量を意味する。特に、本発明による治療有効量は、うつ病の少なくとも１つの症状を治療し、予防し、発症を遅延させ、または寛解するのに十分な量である。
【００２１】
「複数の医薬として許容される塩」または「医薬として許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物を、有機酸または無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に公知の許容される酸などで処理することにより誘導される塩を意味する。特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。
【００２２】
「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を意味する。特定の実施形態では、「患者」という用語は、ヒトを意味する。
【００２３】
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物または組成物を患者に直接投与する、あるいは患者の体内で活性化合物または活性物質の当量を形成するであろう化合物のプロドラッグ誘導体または類似物を患者に投与することを意味する。
【００２４】
式Ｉの化合物は、上記定義のように、または本明細書に記載するような分類および下位分類において、脳のセロトニン受容体２Ｃサブタイプにおいてアゴニストまたは部分アゴニスト活性に対する親和性を有する。
【００２５】
２．例示的化合物の説明
特定の実施形態では、
【００２６】
【化５】
2009531435.tif 000007
は、単結合を示す。他の実施形態では、
【００２７】
【化６】
2009531435.tif 000008
は、二重結合を示す。
【００２８】
特定の実施形態では、式ＩのＲ１基は、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノまたは−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルである。他の実施形態では、式ＩのＲ１基は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ（式中、ＲはＣ１〜３アルキルである）またはトリフルオロメチルである。他の実施形態によれば、式ＩのＲ１基は水素である。
【００２９】
特定の実施形態では、式ＩのＲ２基は、Ｒ、ＯＲ、ハロゲン、シアノまたは−Ｃ１〜３ペルフルオロアルキルである。他の実施形態では、式ＩのＲ２基は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ（式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜３アルキルである）またはトリフルオロメチルである。他の実施形態によれば、式ＩのＲ２基は水素である。
【００３０】
本発明の一態様では、式ＩのＲ１およびＲ２基の少なくとも１つは−ＯＨである。本発明の他の態様では、式ＩのＲ１およびＲ２基の両方が−ＯＨである。
【００３１】
他の実施形態によれば、式ＩのＲ１およびＲ２基の各々は水素である。また他の実施形態によると、式ＩのＲ５およびＲ６基の各々は水素である。
【００３２】
上記で一般に定義したように、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されている。一実施形態では、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和または不飽和の５〜８員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されている。特定の実施形態では、式ＩのＲ３およびＲ４基は、一緒になって飽和または不飽和の５〜６員環を形成し、該環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されている。４〜８員（好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜６員）環は、好ましくは炭素環である。４〜８員（好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜６員）環は、好ましくは飽和である。しかしながら、４〜８員（好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜６員）環が不飽和である場合、不飽和は、オレフィンまたは芳香族であってもよい。
【００３３】
上記で一般に定義したように、ｎは１または２である。したがって、本発明は、式Ｉ−ａおよびＩ−ｂ
【００３４】
【化７】
2009531435.tif 000009
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【００３５】
上記で一般に定義したように、ｍは０または１である。したがって、本発明は、式Ｉ−ｃおよびＩ−ｄ
【００３６】
【化８】
2009531435.tif 000010
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【００３７】
他の実施形態では、ｎは１であり、ｍは１であり、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和５員環を形成し、該化合物は、式ＩＩ
【００３８】
【化９】
2009531435.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００３９】
本発明の他の態様では、化合物（ｎは１であり、ｍは０であり、式ＩのＲ３およびＲ４基は一緒になって、飽和５員環を形成する）を提供し、該化合物は、式ＩＩＩ
【００４０】
【化１０】
2009531435.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）の化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００４１】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有し、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた立体異性体を生じさせる。したがって本発明は、このような立体異性体の全て、ならびに立体異性体の混合物に関することが意図されている。本出願に亘って、本発明の生成物の名前は、不斉中心の絶対配置が示されていない場合、個々の立体異性体ならびに立体異性体の混合物を包含することが意図されている。
【００４２】
他の態様では、本発明は、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ
【００４３】
【化１１】
2009531435.tif 000013
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書における分類および下位分類に記載した通りである）のいずれかの化合物あるいは医薬として許容されるその塩を提供する。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶまたはＶ
【００４５】
【化１２】
2009531435.tif 000014
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉの化合物の上記定義の通りであり、ならびに上記および本明細書に記載した分類および下位分類の通りである）のいずれかの化合物あるいは医薬として許容されるその塩を提供する。
【００４６】
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーが実質的になく提供することができる。したがって、対応するエナンチオマーが実質的にないエナンチオマーは、分離技術によって単離または分離された、あるいは対応するエナンチオマーがなく調製された化合物を意味する。「実質的にない」とは、本明細書で使用する場合、その化合物が、著しく高い割合の１種のエナンチオマーで構成されていることを意味する。特定の実施形態では、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。本発明の他の実施形態では、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーで構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めた当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離することができ、または本明細書に記載する方法によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ１９７２）を参照されたい。
【００４７】
本発明の方法に有用な例示的化合物を、下記の表１に示す。
【００４８】
表１  式Ｉの例示的化合物
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−クロロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−フェニル−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
１−フルオロ−２−メトキシ−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（−）−４，５，６，７，９，９ａ１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＲ，１４ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＳ，１４ａＲ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン；
４，５，６，７，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｄｅ］フェナントリジン；
１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，−ｈｉ］インドール；
１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
６−メチル−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｓ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＲ，１０ａＲ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（２Ｒ）−（ｒｅｌ−７ｂＳ，１０ａＳ）−２−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
ｒｅｌ−（４Ｓ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
ｒｅｌ−（４Ｒ，７ｂＳ，１０ａＳ）−４−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，９Ｒ，１０ａＲ）−９−メチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
（７ｂＲ，１０ａＲ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；および
（７ｂＳ，１０ａＳ）−９，９−ジメチル−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール；
または医薬として許容されるその塩。本発明の他の態様は、上記の化合物の各々の塩酸塩を提供する。
【００４９】
また、本明細書における化合物への言及は、多形体、水和物などのありとあらゆる関連する形態への言及を含むことが意図されていることを当業者であれば理解するであろう。また、化合物は、製造、処理、配合、デリバリーの間、あるいは体内で、活性剤に変換されるプロドラッグまたは他の形態として提供することができる。
【００５０】
本発明の原理は、例えば、放射標識が３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉから選択されるものを含めて、本明細書に記載された化合物の全ての放射標識された形態に当てはまることがさらに理解されよう。このような放射標識化合物は、動物およびヒトの両方の代謝薬物動態研究、ならびに結合アッセイにおける研究および診断手段として有用である。
【００５１】
本発明に従って使用される式Ｉの化合物は、米国特許第７，１２９，２３７号（米国特許出願番号第１０／４２２，５２４号、出願日２００３年４月２４日）、およびＷＯ２００６／０５２７６８（米国仮出願番号第６０／６２５，３００号の優先権を主張する、出願日２００４年１１月５日）（それらの各々の全体は参照により本明細書中に組み込まれている）に詳細が記載されている方法を含めた、任意の利用可能な手段に従って得られまたは生成することができる。
【００５２】
２．抗うつ剤
特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の抗うつ剤と組み合わせて投与される。適切な抗うつ剤には、例えば、セロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）、混合したセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、αアドレナリン受容体アンタゴニストまたは非定型抗うつ剤を含めた他の化合物が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与されるさらなる抗うつ剤には、ＤＯＶ２１６３０３およびＤＯＶ２１９４７などのトリプル吸収阻害剤；アゴメラチンなどのメラトニンアゴニスト、超神経伝達物質吸収遮断剤（ＳＮＵＢ；例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社およびＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈ社のＮＳ−２３８９；Ｓｅｐｒａｃｏｒ社の（Ｒ）−ＤＤＭＡ）、および／またはサブスタンスＰ／ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍｅｒｃｋ社のアプレピタント／ＭＫ−８６９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＮＫＰ−６０８；Ｐｆｉｚｅｒ社のＣＰＩ−１２２７２１；Ｒｏｃｈｅ社のＲ６７３；武田薬品のＴＡＫ６３７；およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社のＧＷ−９７５９９）が挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物と組み合わせて投与される抗うつ剤の他のクラスは、ノルアドレナリン作動性および特定のセロトニン作動性の抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの適切な例は、ミルトラザピンである。
【００５４】
本発明に使用することができる適切なＮＲＩには、第三級アミン三環系抗うつ剤および第二級アミン三環系抗うつ剤が挙げられる。第三級アミン三環系抗うつ剤の適切な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン（参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第２，５５４，７３６号を参照されたい）およびトリミプラミン、ならびに医薬として許容されるその塩が挙げられる。第二級アミン三環系抗うつ剤の適切な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、ならびに医薬として許容されるその塩が挙げられる。
【００５５】
本発明に使用することができる他のＮＲＩは、レボキセチン（通常ラセミ化合物として投与されるＥｄｒｏｎａｘ（商標）；２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリンである。参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第４，２２９，４４９号を参照されたい）である。
【００５６】
本発明の化合物と組み合わせて投与するのに適切なＳＳＲＩには、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル；各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第４，１３６，１９３号；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：１５３、１９７７；Ｄｕｆｏｕｒら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：２２５、１９８７；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎら、ｉｂｉｄ．、２３９を参照されたい）；塩酸塩の形態およびその２つのイソ型のラセミ混合物として販売されているフルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン；例えば、各々が参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第４，３１４，０８１号；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１４１２、１９８８を参照されたい）；組み合わせたフルオキセチン／オランザピン；フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第４，０８５，２２５号；Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：５０５、１９７７；Ｄｅ  Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．４：２４９、１９８２；Ｂｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ３２：３１３、１９８６を参照されたい）；パロキセチン（ｔｒａｎｓ−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第３，９１２，７４３号；米国特許第４，００７，１９６号；Ｌａｓｓｅｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：３５１、１９７８；Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：７０５、１９８５；Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１：２４９、１９８５；Ｂａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ１３：３１、１９８５を参照されたい）；セルトラリン、（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩；参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第４，５３６，５１８号を参照されたい）；エスシタロプラム（米国特許第ＲＥ３４，７１２号を参照されたい）；ならびに医薬として許容されるその塩が挙げられる。
【００５７】
本発明に使用することができる適切なＭＡＯＩには、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミン、ならびに医薬として許容されるその塩が挙げられる。
【００５８】
本発明に使用することができる適切な可逆的ＭＡＯＩには、モクロベミド（４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンズアミド；参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第４，２１０，７５４号を参照されたい）、セレギリン、および医薬として許容されるその塩が挙げられる。
【００５９】
本発明に使用することができる適切なＳＮＲＩには、ベンラファキシン（参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第４，５３５，１８６号を参照されたい；各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第５，９１６，９２３号、同第６，２７４，１７１号、同第６，４０３，１２０号、同第６，４１９，９５８号、同第６，４４４，７０８号もまた参照されたい）、ならびにＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩を含めた医薬として許容される塩および類似体；ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第４，４７８，８３６号；Ｍｏｒｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２４：１２１１〜１９、１９８５を参照されたい）；ミルトラザピン（その内容全体が参照により本明細書中に組み込まれている、例えば米国特許第５，１７８，８７８号を参照されたい）；ネファゾドン（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社およびＤｒ．Ｒｅｄｄｙ  Ｌａｂｓ社から入手可能）；デュロキセチン；ならびに医薬として許容されるその塩が挙げられる。
【００６０】
本発明に使用することができる適切なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許第ＷＯ９４／１３６４３号、同第ＷＯ９４／１３６４４号、同第ＷＯ９４／１３６６１号、同第ＷＯ９４／１３６７６号および同第ＷＯ９４／１３６７７号に記載されている化合物が挙げられる。
【００６１】
本発明の化合物と組み合わせて投与される適切な非定型抗うつ剤には、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）；（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノン）、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、ならびに医薬として許容されるその塩が挙げられる。他の適切な非定型抗うつ剤は、シブトラミンである。
【００６２】
本発明に使用することができる特定の抗うつ剤には、それだけに限らないが、アジナゾラム、アラプロクラート、アルネスピロン、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド組み合わせ、アモキサピン、アプレピタント、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エルザソナン、エネフェキシン、エプタピロン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルトラザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ネファゾドン、ネミフィチド、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネイジン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロバルゾタン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、スネピトロン、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ベラリプリド、ビラゾドン、ビロキサジン、ビクァリン、ジメリジンおよびゾメタピンならびに医薬として許容されるその塩、ならびにハーブのセイヨウオトギリソウ、あるいはセイヨウオトギリソウまたはその抽出物が挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて投与される抗不安薬の適切なクラスには、５−ＨＴＩＡアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分アゴニスト、ニューロキニン受容体（ＮＫ）アンタゴニスト（例えば、サレズタントおよびオサネタント）、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。本発明に使用することができる適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、特に、５−ＨＴＩＡ受容体部分アゴニストであるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに医薬として許容されるその塩が挙げられる。５−ＨＴＩＡ受容体アンタゴニスト／部分アゴニスト活性を有する化合物の例は、ピンドロール、新規な５ＨＴ１ＡアゴニストであるＶａｒｉｚａ、アルネスピロン、ゲピロン、スネピトロン、ＭＫＣ２４２、ビラゾドン、エプタピロン、およびＯｒｇａｎｏｎ社のＯＲＧ１２９６２；ロバルゾタンなどの新規な５ＨＴ１Ａアンタゴニスト；エルザソナンなどの新規な５−ＨＴ１Ｂアゴニスト；ＹＭ−９９２（山之内製薬）およびネミフィチドなどの新規な５ＨＴ２アンタゴニストである。
【００６４】
本発明によって使用される抗うつ剤は、任意の利用可能な手段によって得る、または生じさせることができる。
【００６５】
３．他の薬剤
本発明の組み合わせは、１種または複数のさらなる医薬活性剤をさらに含むことができる。例えば、本発明によると、本発明の組み合わせは、うつ病または他の気分障害の治療に有用な１種または複数の他の薬剤と併せて投与することができる。代わりにまたは付加的に、本発明の組み合わせは、哺乳動物が経験しているうつ病または気分障害と関連したまたは関連しない、哺乳動物に存在する任意の他の症状または病状を治療するのに有効な１種または複数の他の医薬品と併せて投与することができる。このような医薬品の例には、例えば、血管形成阻害剤、抗悪性腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬、鎮痛剤、抗精神病薬、胃腸薬など、またはこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の実施に有用な他の医薬品には、例えば、抗うつ剤の作用を高めるために典型的に使用される補助療法が挙げられる。このような補助薬には、例えば、気分安定剤（例えば、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンなど）、ピンドロール、興奮剤（例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミンなど）、または甲状腺賦活剤（例えば、Ｔ３）、抗精神病薬、抗不安薬（例えば、ベンゾジアゼピン）、および／または性的機能不全を軽減する薬剤（例えば、抗不安作用も有するブスピロン；アマンタジン、プラミペキソール、ブプロピオンなどのドーパミン作動薬）が挙げられてもよい。
【００６６】
医薬活性剤のより完全なリストは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ社、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪが発行する医師用卓上参考書、第５５版、２００１年に見い出すことができる。これらの薬剤の各々は、本発明による式Ｉの１種または複数の化合物と併せて投与することができる。これらの薬剤の大部分または全てについて、推奨される有効量および投与計画は、当技術分野において公知であり、多くは上記で言及したＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ社、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪが発行する医師用卓上参考書、第５５版、２００１年に見い出すことができる。
【００６７】
本発明の組み合わせと併せて有用な特定の医薬品は、例えば、各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許出願第２００３／００９２７７０号、米国特許出願第２００４／００２９９７２号、米国特許出願第２００４／００２２０２７４号、米国特許出願第２００５／００５４６７６号、または米国特許出願第２００５／００６９９３６号において議論されている医薬品である。
【００６８】
４．医薬組成物
本発明の組み合わせの活性成分を、未加工化学物質として投与することは可能であるが、１種または複数の製剤において提示されることが望ましい場合が多い。本発明による製剤は、１種または複数の医薬として許容される担体あるいは賦形剤および所望により他の治療剤と共に、本発明による組み合わせを含む。
【００６９】
したがって、本発明は、式Ｉ
【００７０】
【化１３】
2009531435.tif 000015
（式中、
【００７１】
【化１４】
2009531435.tif 000016
は、単結合または二重結合を示し、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１〜６ペルフルオロアルキルまたは−ＯＣ１〜６ペルフルオロアルキルであり、
各Ｒは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の４〜８員環を形成し、前記環は、ハロゲン、−ＲまたはＯＲから独立に選択される１〜３個の基で所望により置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、−Ｒである）の１種もしくは複数の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストあるいは医薬として許容されるその塩と、
うつ病または他の気分障害を患っているまたは影響を受けやすい患者を治療するための同時、別々または順次の投与のための合わせた配合物としての１種または複数の抗うつ剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
本発明の組み合わせまたは組成物に使用される薬剤は、同じまたは異なる製剤中で同時に、あるいは順次に投与することができる。順次投与のタイミングは、組み合わせの効果を維持するように選択できることが望ましく、前記タイミングは、熟練した専門家であれば決定することができる。
【００７３】
組み合わせの治療有効量は、問題のうつ病または気分障害の１種または複数の症状を治療、抑制、予防または寛解させる量であると理解されよう。本発明の特定の実施形態では、この組み合わせは、式Ｉの化合物または抗うつ剤のみのいずれかを同じ量投与することによって実現される有効性と比較して、改善された有効性を示すであろう。さらに特定の実施形態では、この組み合わせの有効量は、実質的に同様の治療効力を達成する用量で抗うつ剤が単独で投与される場合に観察される副作用よりも少ない副作用をもたらす。
【００７４】
本発明の組み合わせにおける薬物の各々の投与量は、医師が決定することができ、うつ病または気分障害の特定の状況、ならびに患者のサイズ、年齢および反応パターンに依存する場合が多いであろう。投与量ガイドラインを本明細書に示す。組み合わせのために、組み合わせの薬物の各々のための投与量ガイドラインが考慮されるであろう。
【００７５】
一般に、式Ｉの化合物の適切な用量は、約０．５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日であり、いくつかの実施形態では、約１〜約５００ｍｇ／日である。
【００７６】
抗うつ剤の適切な用量は、メーカーによって推奨されている、または文献に報告されている範囲でよい。本発明のいくつかの実施形態では、抗うつ剤は、本発明によって達成することができる相乗効果を考慮すると、メーカーによって推奨される範囲の下端で、またはその範囲の下で使用される。下記のガイドラインでは、本発明の実施に有用な特定の抗うつ剤を提供する。
アミトリプチリン：典型的には約１００〜３００ｍｇ／日の維持量；
ブプロプリオン：約１００〜約３００ｍｇ／日；
シタロプラム：約５〜約５０ｍｇ、１回／日；好ましくは、約１０〜約３０ｍｇ、１回／日；
クロミプラミン：典型的には約１００〜２５０ｍｇ／日の維持量；
デュロキセチン：約１〜約３０ｍｇ、１回／日；好ましくは、約５〜約２０ｍｇ、１回／日；
フルオキセチン：約１〜約８０ｍｇ、１回／日；好ましくは、約１０〜約４０ｍｇ、１回／日；
フルボキサミン：約２０〜約５００ｍｇ、１回／日；好ましくは、約５０〜約３００ｍｇ、１回／日；
イミプラミン：典型的には約１００〜３００ｍｇ／日の維持量；
イソカルボキサジド：典型的には約１０〜２０ｍｇ／日の維持量；
マプロチリン：典型的には約１００〜２００ｍｇ／日の維持量；
ミアンセリン：典型的には約３０〜９０ｍｇ／日の維持量；
ミルナシプラン：約１０〜約１００ｍｇ、１回〜２回／日；好ましくは、約２５〜約５０ｍｇ２回／日；
ミルタザピン：典型的には約１４〜４５ｍｇ／日の維持量；
モクロベミド：典型的には約３００〜６００ｍｇ／日の維持量；
ネファゾドン：典型的には約１５０〜３００ｍｇ／日の維持量；
ノルトリプチリン：典型的には約５０〜２００ｍｇ／日の維持量；
パロキセチン：約２０〜約５０ｍｇ、１回／日；好ましくは、約２０〜約３０ｍｇ、１回／日；
フェネルジン：典型的には約１５〜６０ｍｇ／日の維持量；
レボキセチン：約１〜約３０ｍｇ、１〜４回／日；好ましくは、約５〜約３０ｍｇ、１回／日；
セルトラリン：約２０〜約５００ｍｇ、１回／日；好ましくは、約５０〜約２００ｍｇ、１回／日；
トラニルシプロミン：典型的には約３０〜６０ｍｇ／日の維持量；
トラゾドン：典型的には約７５〜３００ｍｇ／日の維持量；
ベンラファキシン：約１０〜約１５０ｍｇ、１回〜３回／日；好ましくは、約２５〜約１２５ｍｇ、３回／日または約３０〜約２００ｍｇ、１日１回、例えば３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇ、１日１回；
【００７７】
本発明の製剤中に使用するための有用な担体は、組成物中の他の成分と相容性である。本発明によると、式Ｉの化合物は、単一の製剤、または複数の製剤中で抗うつ剤と共に投与することができる。複数の製剤が用いられる場合は、各々が式Ｉの化合物および抗うつ剤の両方を含んでもよく、または代わりに、各々が一方のみを含んでもよい。
【００７８】
１種または複数の式Ｉの化合物および１種または複数の抗うつ剤の本発明の組み合わせは、単位剤形中の製剤として好都合に提示することができる。好都合な単位投与製剤は、各々０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば１ｍｇ〜５００ｍｇの量で活性成分を含有する。典型的な単位用量は、例えば、約０．５〜約５００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｉの化合物を含有し得る。
【００７９】
本発明によると、製剤は、単一のパッケージ、例えばブリスターパック中に全ての一連の治療剤を含有する「患者パック」として調製することができる。患者パックでは、従来の処方においては通常欠けている、患者パック中に収められている添付文書を、患者がいつでも利用できるという点で、薬剤師が患者の医薬供給品をバルクの供給品から分ける従来の処方より利点を有する。添付文書を中に含めることによって、医師の指示に対する患者の薬剤服用順守が改善したことが示された。
【００８０】
本発明の正しい使用を患者に指示する添付文書を伴う単一の患者パック、または各製剤の複数の患者パックによる本発明の組み合わせの投与は、本発明の望ましいさらなる特徴であることが理解されよう。
【００８１】
本発明のさらなる態様では、本発明の組み合わせの少なくとも１種の活性成分と、本発明の組み合わせの使用の指示を包含する情報添付文書とを含む患者パックを提供する。
【００８２】
本発明によると、１種または複数の式Ｉの化合物および１種または複数の抗うつ剤の組み合わせは、例えば、経口、直腸、鼻、局所（経皮、口腔および舌下を含めた）、腟内または非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を含めた）投与を含めた任意のデリバリー方法のために製剤することができる。製剤は、製剤分野で周知の任意の方法、例えばＧｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に第８部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているものなどの方法を使用して調製することができる。このような方法には典型的に、活性成分と、１種または複数の補助成分を構成する担体とを合わせる工程が含まれる。このような補助成分には、例えば、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、香味剤および湿潤剤が挙げられる。
【００８３】
例えば、各々が所定の量の活性成分を含有する丸剤、錠剤またはカプセル剤などの個別単位として、散剤または顆粒剤として、溶液剤または懸濁剤として経口投与に適した製剤を提示することができる。活性成分は、ボーラスまたはペースト剤としても提示することができ、またはリポソーム中に含有することができる。
【００８４】
経口投与のために、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの様々な賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの顆粒化結合剤と併せて、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤は、打錠の目的のために非常に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いることができ、これに関して好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。
【００８５】
経口投与に適した製剤を、代わりに、例えば液体として提示することができる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与のために所望である場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの組み合わせなどの各種のものなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素、所望である場合は、乳化剤および／または懸濁化剤とも混合してもよい。液体配合物は、子供への投与に特に有用であり得る。一般に、子供に投与するための液体配合物を調製する場合、製剤中のアルコールの使用を回避または最小限にすることが望ましい。
【００８６】
直腸投与のための製剤は、例えば坐薬または浣腸として提示することができる。
【００８７】
非経口投与のために、治療剤のゴマ油または落花生油溶液あるいは水性プロピレングリコール溶液を用いることができる。水溶液は必要であれば適切に緩衝化されていてもよく、液体希釈剤を等張にしてもよい。水溶液は、静脈内注射のために適切である。油性溶液は、関節内、筋内および皮下注射のために適切である。無菌状態下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者には周知の標準的医薬技術によって容易に達成される。非経口製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密封バイアルおよびアンプル中で提示することができ、使用前に無菌液体担体、例えば水を加えることのみが必要なフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で貯蔵することができる。
【００８８】
本発明の組み合わせの注射による投与のための好ましい組成物には、界面活性剤（または湿潤剤または界面活性物質）と関連して、またはエマルジョンの形態（油中水型または水中油型エマルジョンとして）の治療剤を含む組成物が含まれる。適切な界面活性剤には、特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他のソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０、８０または８５）などの非イオン剤が含まれる。界面活性剤を有する組成物は、０．０５〜５％、好ましくは０．１〜２．５％の界面活性剤を好都合に含むであろう。必要に応じて、例えばマンニトールまたは他の医薬として許容されるビヒクルなどの他の成分を加えることができることを理解されたい。
【００８９】
適切なエマルジョンは、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）などの市販の脂肪エマルジョンを使用して調製できる。治療剤は、予め混合したエマルジョン組成物に溶解してもよく、または代わりに油（例えば、ダイズ油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）に溶解してもよく、リン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質またはダイズレシチン）および水と混合するとエマルジョンが形成される。エマルジョンの張性を調整するために他の成分、例えばグリセロールまたはグルコースを加えることができることを理解されたい。適切なエマルジョンは、典型的には２０％まで、例えば、５〜２０％の油を含有するであろう。脂肪エマルジョンは、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍ、の脂肪小滴を含み、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有することが好ましいであろう。
【００９０】
吸入または通気のための組成物には、医薬として許容される水性溶媒または有機溶媒あるいはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のような適切な医薬として許容される賦形剤を含有してもよい。組成物は、局所または全身作用のための経口または経鼻呼吸経路によって投与されることが好ましい。好ましくは医薬として許容される無菌溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧された溶液を、噴霧装置から直接吸気してもよく、あるいは噴霧装置を、フェースマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸装置に接続してもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方法で製剤をデリバーする装置から、好ましくは経口または経鼻で投与してもよい。
【００９１】
本発明の組成物はまた、従来の技術を使用して経皮パッチの形態での投与のために提示してもよい。組成物はまた、例えば吸収ウエファーを使用して口腔を介して投与してもよい。
【００９２】
５．使用
本発明の組み合わせの投与は、個人が患っているまたは個人が影響を受けやすいうつ病または他の気分障害、あるいはうつ病または他の気分障害の１種または複数の症状の重篤度を、治療、予防、遅延、または減少させるのに有用である。例えば本発明によると、１種または複数の式Ｉの化合物と１種または複数の抗うつ剤との組み合わせは、例えば単一エピソードまたは再発性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病；食欲減退、体重減少、不眠および早朝起床、ならびに精神運動遅滞を含めたメランコリー型うつ病；食欲増加、過眠症、精神運動性激越またはいらいら、不安および恐怖症を含めた非定型うつ病（または反応性うつ病）；季節性情動障害または双極性障害または躁うつ病、例えば双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害の障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせは、うつ病を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせは、双極性障害を治療するために使用される。
【００９３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、大うつ病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質によって誘発される気分障害、不特定のうつ病性障害、および治療の効かないうつ病などの１種または複数のうつ病性障害を治療するのに有用である。
【００９４】
本発明の他の態様は、大うつ病性エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード、および軽躁病エピソードなどの１種または複数の気分エピソード；ならびに不安および／またはうつ病気分を伴う適応障害などの適応障害の治療方法を提供する。
【００９５】
本発明の組み合わせは、神経因性疼痛および性的機能不全などの身体症状を含めた、うつ病性障害に関連する症状を治療するのにも有用である。他の身体症状には、絶望、無力感、不安および心配、認知機能障害の他覚的徴候の有無に関わらず記憶愁訴、快感の消失（無快感症）、鈍い動作、いらいら、および医学的または食事管理への低い順守などの身の回りのことに関する無関心が挙げられる。
【００９６】
特定の実施形態では、本発明は、うつ病に関連する性的機能不全を治療する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、うつ病性障害または他の障害を治療するためのセロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）の投与に関連する性的機能不全を治療する方法を提供する。
【００９７】
本発明の組み合わせは、男性（例えば、男性の勃起不全（ＭＥＤ））および女性（女性の性的機能不全（ＦＳＤ）、例えば女性の性的刺激障害（ＦＳＡＤ））における性的機能不全の治療に有用である。
【００９８】
他の実施形態では、本発明は、性的空想および性的行為への願望の不足または欠乏に特徴付けられるＨＳＤＤ；性的行為、性的興奮の適当な潤滑−膨張反応の完了まで達成または維持することが持続的または反復的にできないことに特徴付けられるＦＳＡＤ；通常の性的興奮段階に続くオルガスムの持続的または反復的遅延または欠如に特徴付けられるＦＯＤ；性交疼痛症および膣痙などの性的疼痛障害；ならびに／あるいは性的願望がないまたはほぼない、および性的想像または性的空想がないまたはほぼない女性に特徴付けられるＨＳＤＤを含めた、性的機能不全に関連する１種または複数の障害を治療する方法を提供する。
【００９９】
本発明の化合物は、うつ病およびうつ病性障害の治療に典型的に使用される他の治療剤と比較して、急速な作用の発現を実現することが驚いたことに見い出された。
【０１００】
代わりにまたは付加的に、本発明の組み合わせは、早発性または遅発性の非定型の特徴を伴うまたは伴わない気分変調性障害；早発性または遅発性のうつ病気分を伴うアルツハイマー型認知症；うつ病気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬および他の物質によって誘発される障害；うつ型の分裂感情障害；ならびにうつ病気分を伴う適応障害などの他の気分障害の治療に有用であり得る。
【０１０１】
「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載するようなうつ病または他の気分障害、あるいは１種または複数のその症状を、反転させ、軽減し、発症を遅延させ、進行を抑制し、または予防することを意味する。いくつかの実施形態では、１種または複数の症状が進行した後で、治療を施すことができる。他の実施形態では、症状の非存在下で治療を施すことができる。例えば、症状の前に（例えば、症状歴および／あるいは１種または複数の他の影響を受けやすい要因を考慮して）、あるいは例えば再発を予防または遅延させるために、症状が解消した後に治療を施すことができる。
【０１０２】
本発明によって治療される個人には、うつ病または気分障害を患っている個人、およびうつ病または気分障害の影響を受けやすい個人が挙げられる。一般に、患者が認められている症状の適切な収集を示す場合、その患者はうつ病または気分障害を患っていると考えられる。例えば患者が、うつ病または気分障害について家族性の病歴を有し、または公知の影響を受けやすい遺伝形質を有する場合は、その患者はうつ病または気分障害の影響を受けやすいと考えられる。患者が、うつ病または気分障害の１種または複数の症状を示しており、あるいは過去にうつ病または気分障害のエピソードを体験している場合、その患者はまた影響を受けやすいと考えられる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせは、治療の効かないうつ病に有用である。他の実施形態では、本発明の組み合わせは、うつ病または他の気分障害を治療するために投与される場合、うつ病の同等の緩和を達成する量で抗うつ剤単独を投与した場合に観察されるよりも、望ましくない副作用がより少ない。代わりにまたは付加的に、本発明の組み合わせは、抗うつ剤単独よりも作用の発生が急激である。
【０１０４】
特にうつ病および精神病性障害の高い同時罹患率を考慮すると、本発明の組み合わせは、１種または複数の精神病性障害、あるいはその症状を治療するために使用することもできることを当業者はまた理解されよう。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせは、精神病性障害またはエピソードの治療に使用することができる。例えば本発明によると、１種または複数の式Ｉの化合物と１種または複数の抗精神病薬との組み合わせを、妄想型、解体型、緊張型、および未分化型を含めた統合失調症；統合失調症様障害；分裂感情障害；妄想性障害；物質によって誘発される精神病性障害；不特定の精神病性障害；Ｌ−ドーパによって誘発される精神病；アルツハイマー認知症と関連する精神病；パーキンソン病と関連する精神病；レビー小体病と関連する精神病；双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、および気分循環性障害などの双極性障害；認知症；および精神病の特徴を伴ううつ病の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせは、双極性障害の治療に有用である。前述の精神障害のより完全な記載は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）において見い出すことができる。いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせは、統合失調症を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせは、双極性障害を治療するために使用される。
【実施例】
【０１０５】
尾懸垂試験における有効性の評価
化合物１
【０１０６】
【化１５】
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を、本発明の化合物の有効性を実証するために尾懸垂試験において使用した。うつ病の直接的モデルではないが、尾懸垂試験は、薬物の抗うつ様作用を評価することができるアッセイである。Ｐｒｏｚａｃ（フルオキセチン）などの臨床的に効果的な薬物は、このアッセイにおいて効果的である。具体的には、それらは、マウスが試験の間尾から逆さまに吊り下げられた後、不動でいる時間が減少させる。マウスが本当にうつ状態であるかを決定することは不可能である。しかし、臨床的に効果的な抗うつ剤が不動を減少させるという事実は、このモデルに予測妥当性を与える。
【０１０７】
動物
２５〜３５ｇの体重の雄性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社）を、この研究を通して使用した。マウスは、１２時間明暗サイクル（６：００時に点灯）を維持するＡＡＬＡＣ認定の施設内でケージ毎に５匹の群で収容され、食物および水を自由に摂取できた。実験群は、処置群に無作為に割り付けられた１２匹のマウスから構成された。米国国立衛生研究所によって採用および推奨されているＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（刊行、８５〜２３、１９８５）に従って、全ての実験を午前９時と正午の間に行った。
【０１０８】
薬物および試薬
各々蒸溜水に溶解した化合物１およびパロキセチンの溶液を新たに調製した。全ての薬物を、１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量で腹腔内注射した。試験の３０分前に、併用療法を同時処置した。
【０１０９】
この研究において従った手順は、Ｓｔｅｒｕら（１９８５）によって元来記載されたものの変形であった。処置の３０分後に、マウスを、実験用接着テープ（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）を使用して、尾懸垂チャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社）内のストレインゲージに連結している金属フラットバーへと尾から逆さまに吊るした。６分の試験期間の間に不動でいる時間を、自動的に記録した。別々のチャンバー内の８匹のマウスを同時に試験した。収集したデータは、不動時間の平均として表し、一元配置分散分析および最小有意差（ＬＳＤ）事後検定を使用して統計解析を行った。
【０１１０】
結果
化合物１（１または３ｍｇ／ｋｇ）のどちらの用量も、単独で抗うつ様作用を生じなかった。３０ｍｇ／ｋｇのパロキセチンは、単独で不動（ｎｓ）を１８％減少させた。３０ｍｇ／ｋｇのパロキセチンと１および３ｍｇ／ｋｇの化合物１との組み合わせは、各々２４％および３５％の不動時間を減少させ、これはパロキセチンの抗うつ様作用の増強を示した。図１を参照されたい。
【０１１１】
本明細書に引用し記載した各特許、特許出願、および刊行物の全開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１１２】
本発明のいくつかの実施形態を提示してきたが、本発明の基本的構成を変更して、本発明の化合物および方法を用いた他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例示として表した特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】図１は、尾懸垂試験における、化合物１単独のまたはパロキセチンとの組み合わせの効果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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