(57)【要約】本発明は、コルチコステロイドおよび少なくとも１つの溶解性エンハンサーを含む組成物の製造方法、ならびにこれらの方法によって製造される組成物に関する。また、本発明は、コルチコステロイド溶液を製造するプロセスを提供し、このプロセスは、（ａ）出発物質としてコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、および水を含むコルチコステロイド溶液の成分を、約５０Ｌ以上の容量を有する高せん断ミキサーで混合する手順と、（ｂ）前記成分を約５時間以内の均質化期間に均質化し、それによって前記コルチコステロイド出発物質の少なくとも約９８％が前記均質化期間内に溶解される手順とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コルチコステロイド溶液を製造するプロセスであって、
（ａ）出発物質としてコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、および水を含むコルチコステロイド溶液の成分を、約５０Ｌ以上の容量を有する高せん断ミキサーで混合する手順と、
（ｂ）前記成分を約５時間以内の均質化期間に均質化し、それによって前記コルチコステロイド出発物質の少なくとも約９８％が前記均質化期間内に溶解される手順と
を含む、プロセス。
【請求項２】
前記コルチコステロイドがブデソニドである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記溶解性エンハンサーがスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ＳＡＥ−ＣＤがＳＢＥ７−β−ＣＤである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記コルチコステロイド溶液がさらにアルブテロールも含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記コルチコステロイドの少なくとも約９８．５％が前記均質化期間内に溶解される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記均質化期間が約２時間以内である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記コルチコステロイドの少なくとも約９９％が前記均質化期間内に溶解される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記均質化期間が約２時間以内である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記コルチコステロイドの少なくとも約９９．５％が前記均質化期間内に溶解される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記均質化期間が約２時間以内である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記コルチコステロイドの少なくとも約９５％が前記均質化期間の最初の１時間内に溶解される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記コルチコステロイドの少なくとも約９７％が前記均質化期間の最初の１時間内に溶解される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記せん断ミキサーが約１００Ｌ〜約１００００Ｌ、約２５０Ｌ〜約４０００Ｌ、または約５００Ｌの容量を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ブデソニド溶液が実質的にポリソルベート８０を含まない、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ブデソニド溶液が約０．０１重量％未満のポリソルベート８０または約０．００５重量％未満のポリソルベート８０を含有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記ブデソニド溶液が２つ以上の溶解性エンハンサーを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記溶解性エンハンサーがモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとシクロデキストリンとの組み合わせである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンがポリソルベート８０である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記ポリソルベートが約０．００５重量％〜約０．１重量％の量で存在する、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記高せん断ミキサーがＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００、１３００、２４００、３５００、４２００または５２００である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記高せん断ミキサーがＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記均質化速度が約１０００〜約３０００ｒｐｍである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
約１５００〜約３０００ｒｐｍの均質化速度で前記混合物を均質化する手順を含む、請求項２３のプロセス。
【請求項２５】
前記均質化速度が約１７００ｒｐｍ〜約２５００ｒｐｍである、請求項２４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する優先権主張および相互参照）
本願は、米国特許法１１９（ｅ）の下、２００６年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／７７４，１５１号に対して優先権を主張し、この出願はその全体が本明細書中に参考として援用される。本願はさらに、２００６年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／７７４，０７３号からの米国特許法§１１９（ｅ）の下の優先権の利益を主張し、この出願もその全体が本明細書中に参考として援用される。本願はさらに、２００６年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／７７４，１５２号からの米国特許法§１２０（ｅ）の下の優先権を主張し、この出願もその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
本願は、２００７年２月１５日に出願された同時係属出願第＿＿／＿＿＿，＿＿＿号（発明の名称「Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  Ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｍａｓｓ  Ｌｏｓｓ」；代理人整理番号３１６２２−７１７／２０１）に関連し、この出願もその全体が本明細書中に参考として援用される。本願はまた、２００７年２月１５日に出願された同時係属出願第＿＿／＿＿＿，＿＿＿号（発明の名称「Ｓｔａｂｌｅ  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ  Ｍｉｘｔｕｒｅｓ」；代理人整理番号３１６２２−７１９／２０１）にも関連し、この出願もその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、コルチコステロイドおよび少なくとも１つの溶解性エンハンサーを含む組成物を製造する方法、ならびにこれらの方法によって製造される組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
吸入コルチコステロイドは、ＣＰＯＤおよび持続性喘息などの呼吸器疾患の長期管理に不可欠であり、喘息と診断される幼児の治療に関する米国ナショナルガイドラインによって推奨される。小児に対するこれらの有効性および相対的な安全性は、数多くの臨床試験で裏付けられている。さらに、早期のコルチコステロイド介入は、肺の永久的な損傷の減少において重要な役割を果たす可能性があり、この疾患の慢性的な進行性の性質を変化させる可能性があると考えられている。
【０００５】
喘息治療における吸入コルチコステロイドの使用は、作用する部位、すなわち肺（本明細書で使用される「肺」とは、左右の肺器官のいずれか一方または両方を指す）に直接送達することから、大きな利点をもたらす。吸入コルチコステロイド治療の目的は、作用部位に即時型の薬物活性を有するコルチコステロイドを局所送達することである。吸入コルチコステロイドは、肺から十分に吸収されることが知られている。実際に、肺の受容体部位で利用可能な薬物は実質的にすべて吸収されると想定することができる。しかし、現在の方法および製剤では、吸入コルチコステロイドの用量の大部分が嚥下され、経口吸収で利用可能になることも知られている。従って、使用される特定の方法または系によって、一部のコルチコステロイドは、肺よりも口腔および喉に沈着される可能性が高く、有害作用を引き起こす場合がある。経口送達される吸入コルチコステロイドの用量の部分に関して、生物学的利用能は、胃腸管からの吸収および肝臓での初回通過代謝の程度により異なる。このコルチコステロイド剤送達の経口成分は、何ら有益な治療効果をもたらすことがなく、全身性副作用の危険性を高めることから、吸入コルチコステロイドの経口生物学的利用能が相対的に低いことが望ましい。従って、肺が標的器官であるため、吸入コルチコステロイドにおいては、経口生物学的利用能が高いことよりも肺の利用能が高いことの方が重要である。
【０００６】
ブデソニド（Ｒ，Ｓ）−１１β、１６α、１７、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１、４−ジエン−３、２０−環状ジオン１６，１７−ブチルアルデヒドによるアセタール（Ｃ２５Ｈ３４Ｏ６；ＭＷ：４３０．５）は、特に気管支障害の治療で使用される。ブデソニドは、２つのジアステレオマー（２２Ｒおよび２２Ｓ）の混合物からなるラセミ化合物であり、２つのアイソーマー（２２Ｒおよび２２Ｓ）の混合物として市販されている。ブデソニドは、強力なグルココルチコイド活性を示す坑炎症性コルチコステロイドとして作用する。ブデソニドの投与は、喘息の維持療法および小児の予防的治療として適応される。
【０００７】
コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液の製造は、少なくとも一部は、コルチコステロイド粒子の低水和性、低溶解性および低速溶解によって妨げられている。低水和性の一つの結果としては、コルチコステロイドは、溶解容器に加えると凝集する傾向があることがあげられる。ブデソニドなどのコルチコステロイドの平衡溶解性の改善は、溶解性エンハンサーとしてシクロデキストリンを使用することで達成することができるが、コルチコステロイドの低水和性と付随する凝集塊のために、コルチコステロイドの適宜な湿潤および溶解を達成することは依然として困難である。従って、ブデソニドなどのコルチコステロイドの低水和性、低溶解性および低速溶解に起因するこの問題を回避するプロセスが必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本明細書では、コルチコステロイド溶液を製造する方法であって、（ａ）出発物質としてコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、および水を含むコルチコステロイド溶液の成分を高せん断ミキサーで混合する手順と；（ｂ）均質化期間に成分を均質化し、それによってコルチコステロイド出発物質の少なくとも約９５％が均質化期間内に溶解される手順とを含む、方法が提供される。
【０００９】
本明細書ではまた、コルチコステロイド溶液を製造する方法であって、（ａ）出発物質としてコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、および水を含むコルチコステロイド溶液の成分を、約５Ｌを超える容量を有する高せん断ミキサーで混合する手順と；（ｂ）約２時間以内の均質化期間に成分を均質化し、それによってコルチコステロイド出発物質の少なくとも約９８％が均質化期間内に溶解される手順とを含む、方法も提供される。
【００１０】
本明細書ではまた、コルチコステロイド溶液を製造する方法であって、（ａ）出発物質としてコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、および水を含むコルチコステロイド溶液の成分を、約５０Ｌ以内の容量を有する高せん断ミキサーで混合する手順と；（ｂ）約５時間以内の均質化期間に成分を均質化し、それによってコルチコステロイド出発物質の少なくとも約９８％が均質化期間内に溶解される手順とを含む、方法も提供される。
【００１１】
本明細書ではまた、ブデソニド溶液を製造する方法であって、（ａ）出発物質としてブデソニド、シクロデキストリン溶解性エンハンサー、および水を含むブデソニド溶液の成分を、約５０Ｌ以内の容量を有する高せん断ミキサーで混合する手順と；（ｂ）約５時間以内の均質化期間に成分を均質化し、それによってブデソニドの少なくとも約９８％が均質化期間内に溶解される手順とを含む、方法も提供される。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、高せん断ミキサーは、１００Ｌ以上の容量を有する。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、高せん断ミキサーは、２００Ｌ以上の容量を有する。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、高せん断ミキサーは、３００Ｌ以上の容量を有する。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、高せん断ミキサーは、４００Ｌ以上の容量を有する。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、高せん断ミキサーは、５００Ｌ以上の容量を有する。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、高せん断ミキサーは、１０００Ｌ、４０００Ｌ、１００００Ｌ以上の容量を有する。
【００１２】
本明細書ではまた、ブデソニド溶液を製造する方法であって、（ａ）出発物質としてブデソニド、シクロデキストリン溶解性エンハンサー、および水を含むブデソニド溶液の成分を、約５０Ｌ〜約１００００Ｌ、またはそれ以上の容量を有する高せん断ミキサーで混合する手順と；（ｂ）約５時間以内の均質化期間に成分を均質化し、それによってブデソニドの少なくとも約９８％が均質化期間内に溶解される手順とを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約５０Ｌ〜１００００Ｌの容量、とりわけ約１００Ｌ〜１００００Ｌ、特に約２００Ｌ〜１０００Ｌ、約３００Ｌ〜１０００Ｌ、および約５００Ｌ〜約１０００Ｌの容量を有する。
【００１３】
本発明の特定の実施形態において、溶解性エンハンサーは、プロピレングリコール、非イオン性表面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアラート、リン脂質、レシチン、精製および／または濃縮レシチン、レシチンから抽出したホスファチジルコリン画分、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、シクロデキストリンとその誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ−γ−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、ＯＲＧ２６０５４、ＯＲＧ２５９６９、ヒドロキシプロビルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１４】
他の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）である。好ましい実施形態において、溶解性エンハンサーは、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ）である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液またはブデソニド溶液はさらにアルブテロールも含む。
【００１７】
種々の実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は、均質化期間内に溶解される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、均質化期間は、約３日間、約２日間、約１日間、約１８時間、約１２時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４５分間、約３０分間、または約１５分間である。
【００１９】
種々の実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％は、均質化期間の最初の１時間内に溶解される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約５Ｌ〜約２０００Ｌ、約２５０Ｌ〜約７５０Ｌ、約１００Ｌ〜約１０００Ｌ、または約５０Ｌ〜５００Ｌの容量を有する。
【００２１】
他の実施形態において、高せん断ミキサーは、約５Ｌ、約１０Ｌ、約２０Ｌ、約３０Ｌ、約４０Ｌ、約５０Ｌ、約７５Ｌ、約１００Ｌ、約１２５Ｌ、約１５０Ｌ、約１７５Ｌ、約２００Ｌ、約２５０Ｌ、約３００Ｌ、約３５０Ｌ、約４００Ｌ、約４５０Ｌ、約５００Ｌ、約７５０Ｌ、約１０００Ｌ、約１５００Ｌ、または約２０００Ｌの容量を有する。
【００２２】
種々の実施形態において、コルチコステロイド溶液の量は、約５Ｌ、約１０Ｌ、約２０Ｌ、約３０Ｌ、約４０Ｌ、約５０Ｌ、約７５Ｌ、約１００Ｌ、約１２５Ｌ、約１５０Ｌ、約１７５Ｌ、約２００Ｌ、約２５０Ｌ、約３００Ｌ、約３５０Ｌ、約４００Ｌ、約４５０Ｌ、約５００Ｌ、約７５０Ｌ、約１０００Ｌ、約１５００Ｌ、または約２０００Ｌである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液は、２つ以上の溶解性エンハンサーの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、シクロデキストリンとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０（ＰＳ８０）など）との組み合わせである。種々の実施形態において、ポリソルベートは、約０．００５重量％〜約０．１重量％の量で存在する。他の実施形態において、コルチコステロイド溶液は、実質的にポリソルベートを含まない。さらに他の実施形態において、コルチコステロイド溶液は、約０．０１重量％未満のポリソルベートまたは約０．００５重量％未満のポリソルベートを含有する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００、１３００、２４００、３５００、４２００または５２００（ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  ＧｍｂＨ、ドイツ  ノイエンブルグ）である。
【００２５】
他の実施形態において、均質化速度は約５００〜約５０００ｒｐｍ、約１０００〜約３０００ｒｐｍ、または約１５００〜約２０００ｒｐｍである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本発明は、コルチコステロイド溶液を製造するプロセスであって、（ａ）出発物質としてコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、および水を含むコルチコステロイド溶液の成分を、約５０Ｌ以上の容量を有する高せん断ミキサーで混合する手順と；（ｂ）約５時間以内の均質化期間に成分を均質化し、それによってコルチコステロイド出発物質の少なくとも約９８％が均質化期間内に溶解される手順とを含む、プロセスを提供する。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）を含み、例えば、ＳＥＡ−ＣＤはＳＢＥ７−β−ＣＤである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液はさらにアルブテロールも含む。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９８．５％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、均質化期間は約２時間以内である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９９％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、均質化期間は約２時間以内である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９９．５％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、均質化期間は約２時間以内である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９５％は、均質化期間の最初の１時間内に溶解される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９７％は、均質化期間の最初の１時間内に溶解される。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約１００Ｌ〜約１０００Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約２５０Ｌ〜約７５０Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約５００Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、実質的にポリソルベート８０を含まない。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、約０．０１重量％未満のポリソルベート８０を含有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、約０．００５重量％未満のポリソルベート８０を含有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、２つ以上の溶解性エンハンサーを含む。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとシクロデキストリンとの組み合わせである。いくつかの実施形態において、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンは、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、ポリソルベートは、約０．００５重量％〜約０．１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００、１３００、２４００、３５００、４２００または５２００である。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００である。いくつかの実施形態において、均質化速度は約１０００〜約３０００ｒｍｐである。いくつかの実施形態において、本プロセスは、約１５００〜約３０００ｒｐｍの均質化速度で混合物を均質化する手順を含む。いくつかの実施形態において、均質化速度は約１７００〜約２５００ｒｍｐである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、コルチコステロイド溶液を製造するプロセスであって、（ａ）出発物質としてコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、および水を含むコルチコステロイド溶液の成分を、約５０Ｌ以上の容量を有する高せん断ミキサーで混合する手順と；（ｂ）約２時間以内の均質化期間に成分を均質化し、それによってコルチコステロイド出発物質の少なくとも約９８％が均質化期間内に溶解される手順とを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）である。いくつかの実施形態において、ＳＡＥ−ＣＤはＳＢＥ７−β−ＣＤである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液はさらにアルブテロールも含む。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９８．５％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、均質化期間は約２時間以内である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９９％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、均質化期間は約２時間以内である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９９．５％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、均質化期間は約２時間以内である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９５％は、均質化期間の最初の１時間内に溶解される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９７％は、均質化期間の最初の１時間内に溶解される。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約１００Ｌ〜約１０００Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約２５０Ｌ〜約７５０Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約５００Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、実質的にポリソルベート８０を含まない。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、約０．０１重量％未満のポリソルベート８０を含有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、約０．００５重量％未満のポリソルベート８０を含有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、２つ以上の溶解性エンハンサーを含む。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとシクロデキストリンとの組み合わせである。いくつかの実施形態において、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンは、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、ポリソルベートは、約０．００５重量％〜約０．１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００、１３００、２４００、３５００、４２００または５２００である。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００である。いくつかの実施形態において、均質化速度は約１０００〜約３０００ｒｍｐである。いくつかの実施形態においては、約１５００〜約３０００ｒｐｍの均質化速度で混合物を均質化する。いくつかの実施形態において、均質化速度は約１７００〜約２５００ｒｍｐである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ブデソニド溶液を製造するプロセスであって、（ａ）出発物質としてブデソニド、シクロデキストリン溶解性エンハンサー、および水を含むブデソニド溶液の成分を、約１００Ｌ以上の容量を有する高せん断ミキサーで混合する手順と；（ｂ）約２時間以内の均質化期間に成分を均質化し、それによってブデソニドの少なくとも約９８％が均質化期間内に溶解される手順とを含む、プロセスを提供する。いくつかの実施形態において、シクロデキストリン溶解性エンハンサーは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）である。いくつかの実施形態において、ＳＡＥ−ＣＤはＳＢＥ７−β−ＣＤである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液はさらにアルブテロールも含む。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９８．５％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、均質化期間は約２時間以内である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９９％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、均質化期間は約２時間以内である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９９．５％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、均質化期間は約２時間以内である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９５％は、均質化期間の最初の１時間内に溶解される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９７％は、均質化期間の最初の１時間内に溶解される。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約１００Ｌ〜約１０００Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約２５０Ｌ〜約７５０Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約５００Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、実質的にポリソルベート８０を含まない。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、約０．０１重量％未満のポリソルベート８０を含有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、約０．００５重量％未満のポリソルベート８０を含有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、２つ以上の溶解性エンハンサーを含む。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとシクロデキストリンとの組み合わせである。いくつかの実施形態において、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンは、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、ポリソルベートは、約０．００５重量％〜約０．１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００、１３００、２４００、３５００、４２００または５２００である。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００である。いくつかの実施形態において、均質化速度は約１０００〜約３０００ｒｍｐである。いくつかの実施形態においては、約１５００〜約２０００ｒｐｍの均質化速度で混合物を均質化する。いくつかの実施形態において、均質化速度は約１７００〜約２５００ｒｍｐである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、コルチコステロイド溶液を製造するプロセスであって、（ａ）出発物質としてコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、および水を含むコルチコステロイド溶液の成分を、高せん断ミキサーで混合する手順と；（ｂ）均質化期間に成分を均質化し、それによってコルチコステロイド出発物質の少なくとも約９５％が均質化期間内に溶解される手順とを含む、プロセスを提供する。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）である。いくつかの実施形態において、ＳＡＥ−ＣＤはＳＢＥ７−β−ＣＤである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液はさらにアルブテロールも含む。いくつかの実施形態において、均質化期間は、約３日間、約２日間、約１日間、約１８時間、約１２時間、または約６時間である。いくつかの実施形態において、均質化期間は、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４５分間、約３０分間、または約１５分間である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９５％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９７％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９９％は、均質化期間内に溶解される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも約９５％、または約９７％、または約９９％は、均質化期間の最初の１時間内に溶解される。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約５Ｌ〜約２０００Ｌ、約２５０Ｌ〜約７５０Ｌ、約１００Ｌ〜約１０００Ｌ、または約５０Ｌ〜５００Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、約５Ｌ、約１０Ｌ、約２０Ｌ、約３０Ｌ、約４０Ｌ、約５０Ｌ、約７５Ｌ、約１００Ｌ、約１２５Ｌ、約１５０Ｌ、約１７５Ｌ、約２００Ｌ、約２５０Ｌ、約３００Ｌ、３５０Ｌ、約４００Ｌ、約４５０Ｌ、約５００Ｌ、約７５０Ｌ、約１０００Ｌ、約１５００Ｌ、または約２０００Ｌの容量を有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、実質的にポリソルベート８０を含まない。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、約０．０１重量％未満のポリソルベート８０を含有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、約０．００５重量％未満のポリソルベート８０を含有する。いくつかの実施形態において、ブデソニド溶液は、２つ以上の溶解性エンハンサーを含む。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとシクロデキストリンとの組み合わせである。いくつかの実施形態において、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンは、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、ポリソルベートは、約０．００５重量％〜約０．１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、高せん断ミキサーは、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘモデル７００、１３００、２４００、３５００、４２００または５２��０である。いくつかの実施形態において、均質化速度は約５００〜約５０００ｒｐｍ、約１０００〜約３０００ｒｍｐ、または約１５００〜約２０００ｒｐｍである。
【００３０】
以上において本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、このような実施形態が単に一例として示したものであることは、当業者に明らかとなるであろう。また、数多くの変動、変化または置換が、今後本発明から逸脱することなく当業者に行われるであろう。但し、本明細書に記載の本発明の実施形態の種々の代替案が、本発明を実施する際に使用される場合があることを理解する必要がある。添付の特許請求の範囲が本発明の適用範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれにより包含されることが意図される。
【００３１】
（参考としての援用）
本明細書で言及するすべての刊行物および特許出願は、あたかも個々の刊行物または特許出願が参考として援用されることが具体的かつ個別に示されているかのように、参考として本明細書で援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（発明の詳細な説明）
上述のように、ブデソニドなどのコルチコステロイドは水和性が低いため、コルチコステロイド溶液を調製することが困難になっている（例えば、コルチコステロイド出発物質は、水と混合すると凝集する傾向があるため）。ブデソニドなどのコルチコステロイドの全体的な溶解性は、溶解性エンハンサーとしてシクロデキストリンを使用することにより改善されてきたが、ブデソニドなどのコルチコステロイドの溶解は遅い状態が続いている。微粒子化ブデソニドなどの微粒子化コルチコステロイドは、動的な溶解プロファイルの改善をもたらす。本発明は、ブデソニドなどのコルチコステロイドが高せん断条件下で高速ミキサーに導入されるプロセスを提供することによって、コルチコステロイドの低水和性の問題の解決法を提供する。ミキサーの高せん断条件は、コルチコステロイド粒子（例えば、ブデソニド微粒子）を迅速に浸潤させ、それらの粒子が塊になる（凝集する）前に水性溶媒で懸濁させる。意外にも、本発明に基づき約５０Ｌ以上のバッチサイズで使用すると、ブデソニドなどのコルチコステロイドの溶解プロファイルが、それよりも小さなバッチサイズ（例えば、およそ１０Ｌ以下）の溶解プロファイルに比べて大幅に改善されることも判明している。
【００３３】
以下では、本明細書で開示される組成物および方法の特定の例示的および非限定的実施形態について、詳細に言及する。これらの実施形態の例は、以下の実施例の項に例示する。
【００３４】
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書に記載の発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で参照するすべての特許および刊行物は、参考として援用される。
【００３５】
（特定の定義）
本明細書で使用される「含む」、「含めた」、「などの」、および「例えば」という用語は、オープンな非限定的な意味で使用される。
【００３６】
「約」という用語は、「およそ」という用語と同義に使用される。当業者が理解するように、「約」の正確な境界は、組成物の成分により異なる。具体的に、「約」という用語の使用は、値が、引用された値から多少外れている（すなわち、±０．１％〜１０％）ものの、有効で安全でもあることを示している。
【００３７】
「治療有効量」または「有効量」とは、薬理効果を達成するような医薬品の量である。「治療有効量」という用語は、例えば、予防的有効量を含む。ブデソニドなどのコルチコステロイドの「有効量」はすべて、過度の副作用がなく、所望の薬理効果または治療上の改善を達成するのに有効な量である。ブデソニドなどのコルチコステロイドの有効量は、特定の患者および疾患のレベルに応じて当業者により選択される。「有効量」または「治療有効量」は、ブデソニドなどのコルチコステロイドの代謝の変動、年齢、体重、被験者の全身症状、治療中の病態、治療中の病態の重症度、および処方医師の判断によって、被験者間で変化し得ることが理解される。
【００３８】
気管支収縮性障害と関連して使用される「治療する」または「治療」とは、障害または疾患の素因を有する可能性があるが、まだその障害または疾患を有すると診断されていない被験者をその障害または疾患の発症から予防すること、障害または疾患を抑制する（例えば、障害または疾患の進行を止める）こと、障害または疾患を緩和させること、障害または疾患を退行させること、疾患または障害により引き起こされる病態を緩和させること、または疾患または障害の症状を止めることなど、気管支の収縮に関連するいずれかの障害または疾患の治療を指す。従って、本明細書で使用される「治療する」という用語は、「予防する」という用語と同義に使用される。
【００３９】
（Ｉ．  コルチコステロイド）
「コルチコステロイド」という用語は、当業者により理解される全範囲を有するものとして意図される。本発明の適用範囲内に企図される特定のコルチコステロイドは、一般的に医薬品の投与に適した程度まで水に溶けないものであり、従って水溶液にそれらを溶解させるには、少なくとも１つの溶解性エンハンサーの存在が必要となる。この関連で記載される場合がある特定のコルチコステロイドには、国際公開第２００５／０６５６４９号、同第２００５／０６５４３５号および同第２００５／０６５６５１号に記載されるものが含まれる。特に、参考として本明細書で援用される国際公開第２００５／０６５６５１号の４６頁を参照されたい。
【００４０】
ブデソニドの代わりに使用される場合があるコルチコステロイドには以下が含まれる：アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルチゾン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、ならびにプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を含めたそれらの薬学的活性誘導体。
【００４１】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。他の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドであり、前記ブデソニドは治療効果のために個別にまたは一緒に投与される２つのジアステレオマーの個別のジアステレオマーまたは混合物のいずれかである。好ましい実施形態において、ブデソニドは微粒子化ブデソニドである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは微粒子化される（例えば、微粒子化ブデソニド）。
【００４３】
本発明のコルチコステロイド溶液中のコルチコステロイドの重量％は、約０．００１〜約１までを含み、変動する場合がある。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液中のコルチコステロイドの重量％は、約０．００１〜約０．１、または約０．００５〜約０．１、または約０．００５〜約０．０５重量％である。
【００４４】
本発明のコルチコステロイド溶液中のコルチコステロイドの濃度は、約１μｇ／ｍＬ〜約２０００μｇ／ｍＬまでを含み、変動する場合がある。記載される場合がある特定の値は、約１、約５、約１０、約２０、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１５００、および約２０００μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、本発明のコルチコステロイド溶液中のコルチコステロイドは、約５０〜約１０００μｇ／ｍＬ、または約１００〜約８００μｇ／ｍＬ、または約２００〜約６００μｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、ブデソニドの濃度は８０μｇ／ｍＬ、１２０μｇ／ｍＬ、２４０μｇ／ｍＬ、および４８０μｇ／ｍＬが好ましい。
【００４５】
（ＩＩ．  溶解性エンハンサー）
「溶解性エンハンサー」という用語は、当業者により理解される全範囲を有するものとして意図される。
【００４６】
溶解性エンハンサーは、当該技術分野で既知であり、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，１４５，６８４号、同第５，３７６，６４５号、同第６，２４１，９６９号、および米国特許出願公開第２００５／０２４４３３９号および同第２００５／０００８７０７号に記載されている。さらに、適切な溶解性エンハンサーの例を以下に記載する。
【００４７】
本発明での使用に適した溶解性エンハンサーには、プロピレングリコール、非イオン性表面活性剤、リン脂質、シクロデキストリンとその誘導体、ならびに表面改質剤および／または表面安定剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明での使用に特に良好な生理学的適合性を有するように思われる非イオン性表面活性剤の例としては、チロキサポール；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０、４０、６０などの商標名で販売）、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４００を含むがこれに限定されないポリソルベート；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０、４０、６０などの商標名で販売）、塩化ベンザルコニウム、ＰＰＯ−ＰＥＯブロックコポリマー（プルロニック）、クレモフォール−ＥＬ、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（例えば、ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール−１０００−コハク酸エステル）、ソルトールＨＳ１５、オレイン酸ＰＥＯエステル、ステアリン酸ＰＥＯエステル、トリトンＸ１００、ノニデットＰ４０、およびヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５などのヒドロキシステアリン酸マクロゴールがある。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本発明での使用に適した非イオン性表面活性剤は、リポソーム製剤、ミセル、または混合ミセルを形成するために、コルチコステロイドで調剤される。リポソームおよびリポソーム製剤を調製する方法および特徴付ける方法は、当該技術分野で既知である。両親媒性脂質が水和する場合に、多層ベシクルが自然に形成されることが多いが、小さな単層ベシクルの形成は、通常、超音波処理または高圧均質化などの実質的なエネルギー導入を伴うプロセスを必要とする。リポソームを調製するさらなる方法および特徴付けるさらなる方法は、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用されるＳ．Ｖｅｍｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ．１９９５，７０（２）：９５−１１１）、および米国特許第５，０１９，３９４号、同第５，１９２，２２８号、同第５，８８２，６７９号、同第６，６５６，４９７号に記載されている。
【００５０】
いくつかの実施形態において、例えば、ミセルまたは混合ミセルは、低可溶性の活性剤が可溶化される表面活性剤によって形成される場合がある。通常、ミセルは、表面活性剤などの両親媒性分子が自然にかつ動的に結合することによって形成される実質的に球体構造として理解される。混合ミセルは、異なる型の両親媒性分子で構成されるミセルである。ミセルおよび混合ミセルはいずれも、構造、特性および作用が固体とはかなり異なるため、固体粒子として理解するべきではない。ミセルを形成する両親媒性分子は、通常一時的に結合する。ミセル溶液では、ミセルを形成する両親媒性物質と溶液中にも存在する単分子的に分散した両親媒性との間で動的な分子交換が行われる。このようなミセルまたは混合ミセル中で可溶化される薬物分子の位置は、これらの分子の構造ならびに使用される表面活性剤により異なる。例えば、特に非極性分子は、主にコロイド構造の内部に局在するのに対して、極性物質は表面上に見られる可能性が高いことが想定される。ミセルまたは混合ミセル溶液の一実施形態において、ミセルの平均径は、例えば、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍなど、約２００ｎｍ未満（光子相関分光法で測定）である場合がある。特に、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍの平均径のミセルが好ましい。ミセルおよび混合ミセルを製造する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、米国特許第５，７４７，０６６号および同第６，９０６，０４２号に記載されている。
【００５１】
リン脂質は、リンを含有する両親媒性脂質として定義される。化学的にホスファチジン酸に由来するリン脂質は、広く発生し、また医薬品の目的で一般的に使用されている。この酸は、脂肪酸残基の長さが異なる場合がある、通常（二重に）アシル化したグリセロール−３−リン酸塩である。ホスファチジン酸の誘導体には、例えば、リン酸基が付加的にコリンによってエステル化されるホスホコリンまたはホスファチジルコリン、さらにはホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールなどが含まれる。レシチンは、通常ホスファチジルコリンの占める割合が多い種々のリン脂質の天然混合物である。特定のレシチンの供給源およびその抽出および／または濃縮方法によって、これらの混合物は相当量のステロール、脂肪酸、トリグリセリド、および他の物質も含む場合がある。
【００５２】
生理学的特性のために本発明での使用に適した追加のリン脂質は、特に、大豆またはニワトリの卵黄などの天然源からレシチンの形状で抽出されるリン脂質混合物、好ましくは水素化形状でおよび／またはリゾレシチンを含まず、ならびに精製された、濃縮されたまたは部分的合成で調製された（好ましくは、飽和脂肪酸エステルを使用して）リン脂質を含む。リン脂質混合物の中ではレシチンが特に好ましい。濃縮されたまたは部分的合成で調製された中鎖から長鎖の両性イオンリン脂質は、主にアシル鎖に不飽和がなく、かつリゾレシチンおよびペルオキシドがない。濃縮化合物または純粋化合物の例には、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）がある。これらの中ではＤＭＰＣが現在のところより好ましい。あるいは、オレイル残基を有するリン脂質およびコリン残基を有さないホスファチジルグリセロールが、本発明のいくつかの実施形態および用途に適している。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明での使用に適した非イオン性表面活性剤およびリン脂質は、コロイド構造を形成するために、コルチコステロイドを使用して調剤される。コロイド溶液は、コロイド溶液内に分散したコロイド物質が、通常固体物資と関連する測定可能な物理的特性を有さない単相系として定義される。コロイド分散を産生する方法は、例えば、参考として本明細書で具体的に援用される、米国特許第６，６５３，３１９号に記載されるように、当該技術分野で既知である。
【００５４】
本発明での使用に適したシクロデキストリンおよび誘導体は、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、Ｃｈａｌｌａ  ｅｔａｌ．，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ６（２）：Ｅ３２９−Ｅ３５７（２００５）、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，３７６，６４５号、同第５，８７４，４１８号など、当該技術分野で記載されている。いくつかの実施形態において、本発明での使用に適したシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体には、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体（例えば、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、およびＳＢＥ−γ−ＣＤ）（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．、米国カンザス州レネクサ）、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（２−および３−ヒドロキシプロピルを含む）、およびジヒドロキシプロピルエーテル、それらの対応する混合エーテル、およびさらにメチル基またはエチル基と混合したエーテル（例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシエチル、およびエチル−ヒドロキシプロピルエーテル）；ならびに１つ以上の糖残基（例えば、グルコシルまたはジグルコシル、マルトシルまたはジマルトシル、ならびにそれらの種々の混合物（例えば、マルトシルとジマルトシル誘導体の混合物））を含有する場合があるα−、β−、およびγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシルおよびマルトトリシル誘導体が含まれるが、これらに限定されない。本発明での使用のための特定のシクロデキストリン誘導体には、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−ブチリル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−バレリル−β−シクロデキストリン、およびジ−Ｏ−ヘキサノール−β−シクロデキストリン、ならびにメチル−β−シクロデキストリン、およびそれらの混合物（例えば、マルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリン）が含まれる。このようなシクロデキストリン誘導体を調製する手順は、例えば、米国特許第５，０２４，９９８号および参考としてこの文献で援用された参考文献から周知である。本発明での使用に適した他のシクロデキストリンには、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体（例えば、ＯＲＧＡＮＯＮ（ＡＫＺＯ−��ＯＢＥＬ）製のＯＲＧ２６０５４およびＯＲＧ２５９６９）、ＥＡＳＴＭＡＮ製のヒドロキシブテニルエーテル誘導体、スルホアルキル−ヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキル−アルキルエーテル誘導体、ならびに例えば、それぞれ参考として本明細書で援用される米国特許出願第２００２／０１２８４６８号、同第２００４／０１０６５７５号、同第２００４／０１０９８８８号および同第２００４／００６３６６３号、または米国特許第６，６１０，６７１号、同第６，４７９，４６７号、同第６，６６０，８０４号、または第６，５０９，３２３号に記載されるような他の誘導体がふくまれる。
【００５５】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．（米国ニュージャージー州フランダース）から入手可能である。例示的なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製品には、Ｅｎｃａｐｓｉｎ（登録商標）（置換度４）およびＭｏｌｅｃｕｓｏｌ（登録商標）（置換度８）が含まれるが、他の置換度を含む実施形態も利用可能であり、本発明の適用範囲内に含まれる。
【００５６】
ジメチルシクロデキストリンは、ＦＬＵＫＡ  Ｃｈｅｍｉｅ（スイス  ブックス）またはＷａｃｋｅｒ（米国アイオワ州）から入手可能である。本発明での使用に適した他の誘導体化シクロデキストリンには、水溶性誘導体化シクロデキストリンが含まれる。例示的な水溶性誘導体化シクロデキストリンには、カルボキシル化誘導体、硫酸化誘導体、アルキル化誘導体、ヒドロキシアルキル化誘導体、メチル化誘導体、およびカルボキシ−β−シクロデキストリン（例えば、スクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ））が含まれる。これらの物質はすべて、当該技術分野で既知の方法によって製造可能であり、および／または市販されている。適切な誘導体化シクロデキストリンは、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｅｄｓ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，１９９９）に開示されている。
【００５７】
本発明での使用に適した表面改質剤は、例えば、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、米国特許第５，１４５，６８４号、同第５，５１０，１１８号、同第５，５６５，１８８号および同第６，２６４，９２２号など、当該技術分野で記載されている。本明細書での使用に適した表面改質剤および／または表面安定剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸塩、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販されるＴｗｅｅｎｓＴＭ（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０ＴＭおよびＴｗｅｅｎ  ８０ＴＭ）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ３５５０ＴＭおよび９３４ＴＭ（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドによる４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオーネ、およびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシトと酸化プロピレンとのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８ＴＭおよびＦ１０８ＴＭ）、ポロキサミン（例えば、エチレンジアミン（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国ニュージャージー州パーシッパニー））への酸化プロピレンおよびエチレンオキシドの逐次付加に由来する四官能基ブロックコポリマーであるＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８ＴＭとしても知られる、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８ＴＭ）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８ＴＭ（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、アルキルアリールポリエーテルスルホン酸塩であるＴｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００ＴＭ（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１００ＴＭ（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）、ｐ−イソノニルフェノキシリポリ−（グリシドール）（Ｏｌｉｎ−１ＯＧＴＭまたはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０ＴＭ（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、米国コネチカット州ステムフォード）としても知られる）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０ＴＭ（Ｃｒｏｄａ，  Ｉｎｃ．）、およびＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（−ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（��ＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）であるＳＡ９ＯＨＣＯ、デカノール−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノール−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、および同等物（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
他の有用なカチオン性安定剤には、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および第四アンモニウム化合物（例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、Ｃ１２−１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロリドまたはブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩とジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリドとドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ  ３３６ＴＭ）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０ＴＭ、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、ベンザルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物（例えば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、ＭｉｒａｐｏｌＴＭおよびＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ（Ａｌｋａｒｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アルキル���リジニウム塩、アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリル酸塩、およびビニルピリジン）、アミン塩（例えば、ラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩）、およびアミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四アクリルアミド、メチル化第四ポリマー（例えば、ポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロリド］およびポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウムクロリド］）、ならびにカチオン性グアー）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明の文脈において、溶解性エンハンサーには、溶解性エンハンサーとして作用する化学薬品を使用してまたは使用せずに溶解性を増強する方法によって調製される水溶液が含まれる。このような方法には、例えば、超臨界流体の調製が含まれる。このような方法によれば、ブデソニドなどのコルチコステロイド組成物は、平均粒子の流体力学半径が５０ナノメートル〜７００ナノメートルである狭い粒子径分布（通常、２００ナノメートル未満）を有する粒子に加工される。ブデソニド粒子などのナノサイズのコルチコステロイド粒子は、超臨界流体急速膨張法（ＲＥＳＳ）または超臨界流体溶液促進分散（ＳＥＤＳ）、ならびに超臨界液体に関連するその他いずれかの技法を含めた超臨界流体（ＳＣＦ）プロセスを使用して加工される。粒子を形成するためのＳＣＦプロセスの使用は、Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １６：９７６−９８５（１９９９）で考察され、それぞれ参考として本明細書で具体的に援用される、Ｂａｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２３：１５９−１６８（２００４）、米国特許第６，５７６，２６４号、および米国特許出願第２００３／００９１５１３号に記載されている。これらの方法は、選択される方法およびパラメータにより形態が異なるミクロン径およびサブミクロン径の粒子の形成が可能である。さらに、これらのナノ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、体積排除、およびその他いずれかの従来の粒子低減法によって加工することができる。
【００６０】
さらに、ＳＣＦを含めたナノサイズ粒子を産生するプロセスは、沈澱または凝縮時に粒子形成条件を適切に調節することによって所望の形態（例えば、非結晶型、結晶型、分離ラセミ型）を選択することを可能にする。所望の粒子形態を選択することで、選択された薬剤の持続放出を達成することができる。これらの粒子加工プロセスは、純度が高く、表面欠陥が少なく、表面荷電が少なく、沈降速度が遅いナノ粒子を得るために使用される。このような粒子の特徴によって、粒子凝集、集塊が抑制され、液体分散での沈澱が防止される。さらに、ＳＣＦなどのプロセスによって特定の薬剤の異性体を分離することができることから、このような分離によって、薬剤の高い活性、有効性、ならびに極度の用量低減がもたらされる可能性がある。場合によっては、異性体の分離によって副作用が減少することもある。
【００６１】
溶解性エンハンサーの好ましいクラスは、国際公開第２００５／０６５６４９号、同第２００５／０６５４３５号および同第２００５／０６５６５１号に記載されるようなスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体（ＳＡＥ−ＣＤ誘導体）である。特に、コルチコステロイドに関してモル過剰の溶解性エンハンサーを使用することが有利であると考えられる。ＳＡＥ−ＣＤ誘導体の特に好ましいクラスは、ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．（米国カンザス州レネクサ）から入手可能なＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））などのＳＢＥ−β−ＣＤ化合物である。溶液に含まれる場合がある他の溶解性エンハンサーには、ポリソルベート８０が含まれる。ポリソルベート８０が存在する場合の好ましい濃度には、０．０１％以下、０．００５％以下、および０．００１％以下が含まれる。特に、ＳＢＥ７−β−ＣＤなどのＳＡＥ−ＣＤを含み、かつポリソルベート８０を含まない組成物が好ましい。好ましい実施形態において、コルチコステロイド溶液はまた、追加の有効成分、特に水溶性有効成分も含む。コルチコステロイド溶液に好ましくは含まれる化合物の１つのクラスは、アルブテロールなどの水溶性の即効性β２アゴニストである。
【００６２】
種々の実施形態において、溶解性エンハンサーは微粒子化される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、２つ以上の構成成分の組み合わせである。例えば、溶解性エンハンサーは、シクロデキストリン（例えば、ＳＢＥ７−β−ＣＤ）とモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ポリソルベート８０）との組み合わせである場合がある。
【００６４】
本明細書に記載の系および方法のいくつかの実施形態においては、さらに少なくとも１つの溶解性エンハンサーも含むコルチコステロイド含有水溶液が使用される。いくつかの実施形態において、溶解性エンハンサーは、約０．００１％〜約２５％の濃度（重量／容量）を有してもよい。他の実施形態において、溶解性エンハンサーは、約０．０１％〜約２０％の濃度（重量／容量）を有してもよい。さらに他の実施形態において、溶解性エンハンサーは、約０．１％〜約１５％の濃度（重量／容量）を有してもよい。さらに他の実施形態において、溶解性エンハンサーは、約１％〜約１０％の濃度（重量／容量）を有してもよい。さらに他の実施形態において、溶解性エンハンサーは、約５％〜約１０％の濃度（重量／容量）を有してもよい。好ましい実施形態において、溶解性エンハンサーがシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体である場合に、溶解性エンハンサーは、約１％〜約８．０％の濃度（重量／容量）を有してもよい。
【００６５】
（ＩＩＩ．  コルチコステロイド溶液）
本明細書では、少なくとも１つのコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、水、および他の任意の成分を含むコルチコステロイド溶液を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液は、（ａ）出発物質としてコルチコステロイド、少なくとも１つの溶解性エンハンサー、および水を含むコルチコステロイド溶液の成分を高せん断ミキサーで混合する手順と、（ｂ）これらの成分を均質化期間に均質化する手順とを含むプロセスによって製造される。
【００６６】
本発明によるプロセスを図４に示す（これは、例示的な非限定的実施形態であり、例示した手順のすべてが本発明のすべての実施形態で必要なわけではない）。Ｓ１００では、乾燥成分２００が同定され、それらの含水量を測定するために検定される。乾燥成分２００には、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、特に微粒子化ブデソニド）およびシクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリン）、ならびに追加の成分（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびＥＤＴＡナトリウム（エデト酸ナトリウム））が含まれる。Ｓ１０２では、成分２００を調剤室に移し、成分を調剤するのに適した容器で秤量されて、調合タンク２０４に入れられる。シクロデキストリンは３つのアリコートに分けるのが有利であり、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は適切な容器に入れられる。注射用蒸留水（ＷＦＩ）２０２は、調合タンク２０４に充填される。乾燥成分２００は、次いで調合タンク２０４に添加される。調合タンクの混合の少なくとも一部は、酸素欠乏条件で行われる。例えば、溶存酸素を除去するために、ＷＦＩ２０２に窒素またはアルゴンを散布しておく場合もある。あるいは、調合タンク２０４が密閉されて、不活性ガス２１６（例えば、窒素またはアルゴン）を使用して陰圧／保存／過圧のサイクルが１回以上（好ましくは２回）行われる場合もある。不活性ガス２１６の過圧とは、気圧を上回る値（任意の陽ゲージ圧）である場合があり、例えば、１００ミリバール〜約３０００ミリバールの範囲内である場合がある。現在のところ好ましい実施形態において、過圧は、窒素ガスの約１２００ミリバールである。いくつかの実施形態において、調合タンク２０４には、高せん断条件を生成するように設計された均質化装置が取り付けられている。いくつかの実施形態において、調合タンク２０４は、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｆｌｅｘ（登録商標）調合ミキサーであり、ウォータージャケットを有する貯蔵タンク、液体成分（例えば、ＷＦＩ）を導入するための注入口、ホモジナイザー、スターラー、乾燥成分を導入するための短いループ、長いループ、および漏斗を含む。ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｆｌｅｘ（登録商標）調合ミキサーの高せん断条件は、約１０００ｒｐｍ〜４０００ｒｍｐ、好ましくは約１５００ｒｐｍ〜約３０００ｒｐｍである。５００Ｌの最大容量を収容するように設計された調合タンク２０４における５００Ｌのバッチサイズにおいて、１つの好ましいホモジナイザーの速度は約２５００ｒｐｍであるが、当業者により他の値が選択される場合もある。５００Ｌの最大容量を収容するように設計された調合タンク２０４における５０Ｌのバッチサイズにおいて、１つの好ましいホモジナイザーの速度は約１７００ｒｐｍであるが、当業者により他の値が選択される場合もある。調合タンク２０４は、雰囲気ガスを排除するために密閉される場合がある。調合タンク２０４は、いずれかの適切なサイズ、特に約５０Ｌ〜１０００Ｌの容量である場合がある。５００Ｌのモデルが現在のところ好ましい。混合が終了すると（例えば、３０〜６００分間、好ましくは約１２０分間）、コルチコステロイド（例えば、ブ��ソニド）溶液は、加圧下で貯蔵タンク２０８に放出される。いくつかの実施形態において、フィルター２０６は、調合タンク２０４と貯蔵タンク２０８との間に設置される。フィルターは、適合する組成物（例えば、ＰＶＤＦ）でできた孔径０．１〜０．２２μｍのフィルター（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＣＶＧＬ７１ＴＰ３の０．２２μｍフィルター）である場合がある。
【００６７】
コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液は、貯蔵タンクに一定期間（例えば、７日間まで）保存される場合がある。貯蔵タンク２０８は、気密である場合があり、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス２１８の過圧が負荷される場合がある。一般的に、不活性ガス圧は、大気圧よりもはるかに高圧（例えば、約２０００ミリバール）で保存する必要がある。コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液は、次いで、加圧下でバッファータンク２１２に放出される。バッファータンク２１２は、貯蔵タンク２０８とブローフィルシール手順Ｓ１０４のフィルターとの間に機械的な緩衝材を備える。バッファータンクはまた、不活性ガス２２０のオーバーレイも有する場合がある。フィルター２１０は、貯蔵タンク２０８とバッファータンク２１２との間に挿入される場合がある。フィルター２１０は、存在する場合、適合する組成物（例えば、ＰＶＤＦ）でできた孔径０．１〜０．２２μｍのフィルター（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＣＶＧＬ７１ＴＰ３の０．２２μｍフィルター）である場合がある。
【００６８】
ブデソニド溶液は、バッファータンク２１２から手順Ｓ１０４のブローフィルシール装置に放出される。フィルター２１４は、バッファータンク２１２と手順Ｓ１０４のブローフィルシール装置との間に挿入される場合がある。フィルター２１４は、存在する場合、０．１〜０．２２μｍのフィルター（好ましくは、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルター）（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＣＶＧＬ７１ＴＰ３の０．２２μｍフィルター）である場合賀ある。ブローフィルシール手順Ｓ１０４は、液体コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）溶液を個々の薬学的に許容される容器（本明細書の他の箇所では、ボトル、アンプルまたはバイアルと称する）に分注し、個々の容器を密封する手順を伴う。いくつかの実施形態において、本容器は、０．５ｍＬの呼び容量を有するＬＤＰＥアンプルであるが、他の物質とサイズも当該技術分野に含まれる。いくつかの実施形態において、ブローフィルシール手順Ｓ１０４は、例えば、不活性ガス２２０（例えば、窒素）陽圧下の酸素欠乏条件下で行われる場合がある。個々の容器は、次いで、パウチ手順Ｓ１０６でパウチに包装される。いくつかの実施形態において、パウチ手順Ｓ１０６は、例えば、不活性ガス２２２（例えば、窒素）陽圧下などの酸素欠乏条件下で行われる場合がある。各パウチは、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）の１つ以上の容器（例えば、アンプルまたはバイアル）を含む場合がある。いくつかの実施形態において、各パウチは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４以上の容器を含む。いくつかの現在のところ好ましい実施形態において、各パウチは５つのアンプルを含有する。パウチは、カートン手順Ｓ１０８でカートンに包装される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液は、大量のコルチコステロイド、溶解性エンハンサー、および他の成分を高せん断ミキサーで約３日間、約２日間、約１日間、約１６時間、約１２時間、または約８時間混合することによって製造される。
【００７０】
種々の実施形態において、コルチコステロイド溶液は、大量のコルチコステロイド、溶解性エンハンサー、および他の成分を高せん断ミキサーで約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、および特に約２時間以内混合することによって製造される。いくつかの実施形態において、混合は窒素下で行われる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液は、大量のコルチコステロイド、溶解性エンハンサー、および他の成分を高せん断ミキサーで約１５分から５時間、または約１５分〜約４時間、または約３０分〜約３時間、または約３０分〜約２時間混合することによって製造される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液は、５分間、または１０分間、または１５分間、または２０分間、または２５分間、または３０分間混合した後、少なくとも約９０％の溶解を有する。他の実施形態において、コルチコステロイド溶液は、５分間、または１０分間、または１５分間、または２０分間、または２５分間、または３０分間混合した後、少なくとも約９５％の溶解を有する。いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液は、５分間、または１０分間、または１５分間、または２０分間、または２５分間、または３０分間混合した後、少なくとも約９８％の溶解を有する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、混合が開始されると、コルチコステロイド溶液は、約５時間以内に、または約４時間以内に、または約３時間以内に、または約２時間以内に、または約１時間以内に、または３０分以内に、または１５分以内に少なくとも約９８％の溶解を有する。他の実施形態において、混合が開始されると、コルチコステロイド溶液は、約５時間以内に、または約４時間以内に、または約３時間以内に、または約２時間以内に、または約１時間以内に、または３０分以内に、または１５分以内に少なくとも約９５％の溶解を有する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、１５分から５時間混合する間に、コルチコステロイド溶液は、少なくとも約９８％の溶解を達成する。別の実施形態において、約１５分から４時間混合する間に、コルチコステロイド溶液は、少なくとも約９８％の溶解を達成する。さらに他の実施形態において、約１５分から３時間混合する間に、コルチコステロイド溶液は、少なくとも約９８％の溶解を達成する。さらに他の実施形態において、約３０分〜約１時間混合する間に、コルチコステロイド溶液は、少なくとも約９８％の溶解を達成する。
【００７５】
特定の実施形態において、混合は、少なくとも約５Ｌ、少なくとも約１０Ｌ、少なくとも約２０Ｌ、少なくとも約４０Ｌ、少なくとも約５０Ｌ、少なくとも約１００Ｌ、少なくとも約２５０Ｌ、少なくとも約５００Ｌ、または少なくとも約１０００Ｌの容量を有する高せん断ミキサーで行われる。このようないくつかの好ましい実施形態において、混合は、陰圧と不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）の陽圧によるオーバーレイとの交互のサイクルによって行われる。いくつかの特定の実施形態において、混合した後、コルチコステロイド溶液は、少なくとも約１００ミリバール、少なくとも約２００ミリバール、少なくとも約５００ミリバール、少なくとも約１０００ミリバール、または少なくとも約１２００ミリバール以上の不活性ガス（窒素またはアルゴン）のオーバーレイ下で貯蔵される。
【００７６】
他の実施形態において、混合は、約５Ｌ〜１０００Ｌ、または約２５Ｌ〜１０００Ｌ、または約５０Ｌ〜約１０００Ｌ、または約５０Ｌ〜約７００Ｌ、または約５０Ｌ〜約５００Ｌ、または約１００Ｌ〜約５００Ｌの容量を有する高せん断ミキサーで行われる。このようないくつかの好ましい実施形態において、混合は、陰圧と不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）の陽圧によるオーバーレイとの交互のサイクルによって行われる。いくつかの特定の実施形態において、混合した後、コルチコステロイド溶液は、少なくとも約１００ミリバール、少なくとも約２００ミリバール、少なくとも約５００ミリバール、少なくとも約１０００ミリバール、または少なくとも約１２００ミリバール以上の不活性ガス（窒素またはアルゴン）のオーバーレイ下で貯蔵される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、コルチコステロイド溶液は、少なくとも約５Ｌ、少なくとも約１０Ｌ、少なくとも約２０Ｌ、少なくとも約４０Ｌ、少なくとも約５０Ｌ、少なくとも約１００Ｌ、少なくとも約２５０Ｌ、少なくとも約５００Ｌ、または少なくとも約１０００Ｌの量を有する。このようないくつかの好ましい実施形態において、混合は、陰圧と不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）の陽圧によるオーバーレイとの交互のサイクルによって行われる。いくつかの特定の実施形態において、混合した後、コルチコステロイド溶液は、少なくとも約１００ミリバール、少なくとも約２００ミリバール、少なくとも約５００ミリバール、少なくとも約１０００ミリバール、または少なくとも約１２００ミリバール以上の不活性ガス（窒素またはアルゴン）のオーバーレイ下で貯蔵される。
【００７８】
種々の実施形態において、コルチコステロイド溶液の量は、約５Ｌ〜１０００Ｌ、または約２５Ｌ〜１０００Ｌ、または約５０Ｌ〜約１０００Ｌ、または約５０Ｌ〜約７００Ｌ、または約５０Ｌ〜約５００Ｌ、または約１００Ｌ〜約５００Ｌである。このようないくつかの好ましい実施形態において、混合は、陰圧と不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）の陽圧によるオーバーレイとの交互のサイクルによって行われる。いくつかの特定の実施形態において、混合した後、溶液は、少なくとも約１００ミリバール、少なくとも約２００ミリバール、少なくとも約５００ミリバール、少なくとも約１０００ミリバール、または少なくとも約１２００ミリバール以上の不活性ガス（窒素またはアルゴン）のオーバーレイ下で貯蔵される。
【００７９】
上述のコルチコステロイドおよび溶解性エンハンサーに加えて、コルチコステロイド溶液には、他の有効成分、特に他の水溶性有効成分が含まれる場合がある。特に適した有効成分は、例えば、気管支痙攣、気管支炎症などの肺疾患の１つ以上の症状の治療でコルチコステロイドと組み合わせて作用するか、またはこれと相乗的に作用する成分である。従って、コルチコステロイドは、例えば、β２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、アルブテロール）、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、坑コリン剤、または局所麻酔剤などの１つ以上の他の薬剤と混合される場合もある。特定の有効成分が当該技術分野で既知であり、好ましい実施形態は、国際公開第２００５／０６５６５１号の４８〜４９頁（これらの頁は全体が参考として本明細書で明示的に援用される）に記載されている。
【００８０】
いくつかの実施形態においては、他の有効成分、特に水溶性有効成分がコルチコステロイド溶液に含まれる。いくつかの好ましい実施形態において、コルチコステロイド溶液には、アルブテロールなどの短時間作用型β２アゴニストが含まれる。従って、いくつかの好ましい実施形態には、ブデソニド、シクロデキストリン溶解性エンハンサーの（ブデソニドに対する）モル過剰（例えば、ＳＢＥ７−β−ＣＤ）、およびアルブテロールが含まれる。
【００８１】
（ターボ乳化機）
別の実施形態において、有効成分の溶解は、スチール製容器によって構成され、高出力タービンが取り付けられ、場合により攪拌装置とともに使用される真空ターボ乳化機によって達成される。「高出力タービン」とは、１５から５５Ｋワットの出力を有するタービンを意味する。
【００８２】
真空ターボ乳化機は、スチール製容器、高出力タービン、アイソレーターの内部に取り付けられ、剛性パイプまたはホースを介してターボ乳化機のタービンに接続されるホッパー、および場合により攪拌装置で構成される。「アイソレーター」は、透明な容器であり、ハンドリンググローブを使用して粉体を移すための１つ以上の出入口が取り付けられている。ホッパーへの粉体の流入は、ターボ乳化機への空気の導入を最小限にするためのバタフライ弁で調節することができる。
【００８３】
一実施形態において、ターボ乳化機は、ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘ（登録商標）７００（ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  ＧｍｂＨ、ドイツ  ノイエンブルグ）の真空プロセッサーである。別の実施形態において、真空ターボ乳化機は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｏｐｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．、またはＲＰＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓを含めた種々のメーカーによって製造されたものである。
【００８４】
第１の手順で、ビヒクルを構成する水溶液は、適切なタンクで調製される。水溶液は、全く滅菌されなくてもよければ、あるいは熱もしくは濾過によって清澄濾過が行われる場合もあり、かつ適切な添加剤もしくは賦形剤、安定剤および／または緩衝剤を含む場合がある。このようにして得られた水溶液は、真空ポンプによってターボ乳化機に移される。あるいは、ターボ乳化機に取り付けられる場合があり、ターボ乳化機を蒸気加熱または水冷することができるジャケットを介して、水溶液はターボ乳化機内で調製または滅菌してもよい。
【００８５】
第２の手順で、例えば、粉体または結晶形の固体の有効成分は、次いで、上部からターボ乳化機に直接添加されるか、さもなければ真空を適用した後、タービンからターボ乳化機内に移される。
【００８６】
第３の手順で、有効成分は、タービン装置を使用して、７５０〜４０００ｒｐｍ、好ましくは１０００〜３６００ｒｐｍ、さらにより好ましくは１６００〜３０００ｒｐｍにて５分〜６０分間、好ましくは２０分〜４０分間作動させ、真空下で均質化される。好ましい条件では、２９００ｒｐｍで３０分間作動するタービン装置が使用される。いくつかの実施形態において、５０Ｌのバッチは、約１７００ｒｐｍにて、例えば約２時間、均質化される。いくつかの実施形態において、５００Ｌのバッチは、約２５００ｒｐｍにて、例えば約２時間、均質化される。
【００８７】
（高速ミキサー）
本発明による溶解手順の別の実施形態を、プロセスフロー模式図である図５に示す。混合容器３０４は溶液３０６を含んでいる。この溶液には、最終溶液に含まれるＷＦＩの一部が含まれる。この溶液３０６を、例えば、高速混合装置（図示なし）を使用して、ボルテックス３０８にかける。ブデソニド３１０は、ブデソニド３１０からボルテックス３０８の上部へ向けられる矢印で示すように、直接ボルテックスに導入される。溶液３０６は、パイプ３１２を通って均質化ポンプ３０２に引き込まれ、パイプ３１４を通って混合容器３０４に戻されて再循環する。この再循環および高速混合は、ブデソニド３１０を溶解して最終ブデソニド溶液を形成するのに効果的である。図５に示すように高速ミキサーを使用することで、本質的にいかなるサイズの混合タンクでも、適切な容量の均質化ポンプに適応させることができる。従って、５０Ｌ、５００Ｌ、１０００Ｌ、４０００Ｌおよび１００００Ｌ以上のバッチサイズが、図５に示すように装置を使用して適応される場合がある。いくつかの実施形態において、均質化ポンプは、インライン型の高せん断ローター／ステーターホモジナイザーである。
【実施例】
【００８８】
本明細書で開示する装置および方法を実施するための以下の成分、プロセスおよび手順は、上述のものに対応する。以下の実施例で具体的に説明していない方法、物質または賦形剤も、本発明の適用範囲内に含まれており、本明細書の開示内容に関連して当業者に明らかとなる。以下の実施例は、単に例示を目的としたものであり、本発明の完全な適用範囲を構成するものではない。
【００８９】
（実施例１Ａ）  溶解試験１Ａ
表１Ａに列挙する成分を溶解試験１Ａで使用した。最初にＣａｐｔｉｓｏｌ（「ＳＢＥ７−β−ＣＤ」または「ＣＡＰ」）および水を含有する溶液を調製することによって、溶液を製造した。次いで水溶性成分を加えて、ｐＨを４．５±０．５に調節した。次いでブデソニドを溶液に加えて、懸濁液を室温にて５時間攪拌した。ブデソニド溶液の全容積は１００ｍＬであった。次いで０．２２μｍフィルターを使用して製剤を濾過した。溶解したブデソニドである濾過組成物を、混合物中の全ブデソニドである非濾過ブデソニドと比較した。溶解試験１Ａの結果を以下の表１Ａ−１に示す。
【００９０】
【表１Ａ】
2009526858.tif 000002
本試験の結果は、以下の表１Ａ−１に示す。
【００９１】
【表１Ａ−１】
2009526858.tif 000003
。
【００９２】
（実施例１Ｂ）  溶解試験１Ｂ
表１Ｂに列挙する物質を含有する溶液を、実施例１Ａに概説した手順によって製造した。溶解したブデソニドである濾過組成物を、混合物中の全ブデソニドである非濾過ブデソニドと比較した。溶解試験１Ｂの結果を表１Ｂ−１に示す。
【００９３】
【表１Ｂ】
2009526858.tif 000004
本試験の結果を以下の表１Ｂ−１に示す。
【００９４】
【表１Ｂ−１】
2009526858.tif 000005
。
【００９５】
（実施例１Ｃ）  溶解試験１Ｃ
表１Ｃに列挙する物質を含有する溶液を、実施例１Ａに概説した手順によって製造した。溶解したブデソニドである濾過組成物を、混合物中の全ブデソニドである非濾過ブデソニドと比較した。
【００９６】
【表１Ｃ】
2009526858.tif 000006
溶解試験１Ｃの結果を以下の表１Ｃ−１に示す。
【００９７】
【表１Ｃ−１】
2009526858.tif 000007
。
【００９８】
（実施例１Ｄ）  溶解試験１Ｄ
表１Ｄに列挙する物質を含有する溶液を、実施例１Ａに概説した手順によって製造した。溶解したブデソニドである濾過組成物を、混合物中の全ブデソニドである非濾過ブデソニドと比較した。溶解試験１Ｄの結果を以下の表１Ｄ−１に示す。
【００９９】
【表１Ｄ】
2009526858.tif 000008
試験の結果を以下の表１Ｄ−１に示す。
【０１００】
【表１Ｄ−１】
2009526858.tif 000009
。
【０１０１】
（実施例１Ｅ）  溶解試験１Ｅ
表１Ｅに列挙する物質を含有する溶液を以下の手順によって製造した。水およびＣａｐｔｉｓｏｌからなる溶液を製造し、マグネチックスターラーを使用して攪拌した。次いで、水溶性成分を加えて、ｐＨを４．５±０．５に調節した。ブデソニドを溶液に加えて、この懸濁液をブデソニドが分散するまで攪拌した。さらに、ブデソニドの分散を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを使用して（２０分間攪拌し、２０分間冷蔵庫で冷却）達成した。次いで、０．２μｍフィルターを使用して溶液を濾過した。溶解したブデソニドである濾過組成物を、混合物中の全ブデソニドである非濾過ブデソニドと比較した。溶解試験１Ｅの結果を以下の表１Ｅ−１に示す。
【０１０２】
【表１Ｅ】
2009526858.tif 000010
試験の結果を以下の表１Ｅ−１に示す。
【０１０３】
【表１Ｅ−１】
2009526858.tif 000011
。
【０１０４】
（実施例２）  １２０μｇ／ｍＬのブデソニソ溶液の調製
５０Ｌバッチのブデソニド溶液（名目上１２０μｇ／ｍＬ）を以下の手順によって調製した。
【０１０５】
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリン（シクロデキストリン）およびブデソニドを秤量する前に、出発物質を検定した。この検定値を使用して、製剤で使用するシクロデキストリンよびブデソニド出発物質の実際の量を算出した。シクロデキストリンは、４．９％の水（９５．１％のシクロデキストリン）であることが分った。従って、必要とされるシクロデキストリン出発物質の総量を比例量で増加させた。必要とされるシクロデキストリン出発物質の量は９３５．８５６９ｇ（８９０．０ｇのシクロデキストリン）であると算出された。このシクロデキストリン出発物質を、７３５．８６ｇ、１００．０ｇ、および１００．０ｇの３回の計量で秤量した。同様に、ブデソニド出発物質を検定して、９８．２％のブデソニド主成分を含有していることが分った。次いで、ブデソニド出発物質の量が５．９５ｇ／０．９８２＝６．０６ｇであると算出した。このようにして６．０６ｇのブデソニド出発物質を秤量した。
【０１０６】
以下の追加の成分を秤量した：１５．０ｇ無水クエン酸、２５．０ｇクエン酸ナトリウムニ水和物（ＵＳＰ）。５０ｋｇの溶液を製造するのに十分な注射用蒸留水も準備した。
【０１０７】
混合装置には、アイソレーター内に高せん断ミキサーとフィード漏斗、ならびに真空装置および窒素ガス源から構成されていた。高せん断ミキサーは密閉されており、それによって混合中にミキサーの内容物に真空を適用することが可能であった。
【０１０８】
４０ｋｇの水を混合装置（ＦｒｙｍａＫｏｕｍａ  Ｄｉｎｅｘ（登録商標）真空プロセッサー、最大容量５００Ｌ）に導入した。２２４ミリバールの陰圧を混合装置にかけて、５分間維持した。次いで、１２７８ミリバール（ゲージ圧）の窒素ガスを混合容器に導入した。混合容器は、混合手順の間ミキサーの外部で大気から隔離された状態のままであった。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリンの約３分の１をアイソレーター内の漏斗に加えた。次いで、約１００．０ｇのシクロデキストリンをエルレンマイヤーフラスコ内のブデソニド出発物質に加えて、均質の混合物が形成されるまで振盪した。次いで、この混合物をフィード漏斗に加えた。次いで、１００．０ｇのシクロデキストリンをエルレンマイヤーフラスコに加えて、均質になるまで振盪した。エルレンマイヤーフラスコの内容物を次いでフィード漏斗に加えた。最後に、１５．０ｇの無水クエン酸、２５．０ｇのクエン酸ナトリウムニ水和物（ＵＳＰ）、５．０ｇのエデト酸ナトリウムニ水和物、および３２５．０ｇの塩化ナトリウムをそれぞれ順次フィード漏斗に加えた。成分のすべてをフィード漏斗で混合してから、真空吸引によってすべてをミキサーに導入した。
【０１０９】
次いで、ミキサーの内容物を、約１７℃にて１５００ｒｐｍ速度で約５分間均質化した。次いで、前にブデソニド出発物質を入れたエルレンマイヤーフラスコを約１５０ｍＬの水で２回すすぎ、すすいだ水をフィード漏斗に加えた。残りの水の約半分をフィード漏斗に加えて、フィード漏斗の内容物を真空吸引によってミキサーに導入した。次いで、最後の量の水をフィード漏斗に加えて、真空吸引によってミキサーに導入した。最後に、ホモジナイザーの速度を１７００ｒｐｍに上げて、１２０分間維持した。
【０１１０】
１２０分間の均質化の間に、以下のように混合タンクに酸素をパージした：（１）約２００ミリバールの第１の陰圧を適用して、約５分間維持した；（２）１２００ミリバールの窒素圧を適用した；（３）約２００ミリバールの第２の陰圧を適用して、約５分間維持した；（４）約１２１５ミリバールの第２の窒素オーバーレイをミキサーに適用した。均質化の終了後、均質化したブデソニド溶液の試料を採取して、品質管理に送った。
【０１１１】
（実施例３）  溶解試験３
【０１１２】
【表２】
2009526858.tif 000012
本溶解試験３では以下の手順を使用した：（１）注射用蒸留水（４１．０ｋｇ）をＤｉｎｅｘ７００処理装置に加えた。（２）陰圧（２００ミリバール）を適用し、窒素を１２００ミリバールで適用して、これらのプロセスを繰り返した。（３）秤量した乾燥成分を、グローブボックスの下に配置した偏心型添加用漏斗に入れた。重くなる順に加えていき、それによってブデソニドの空になった樹脂製容器にＣａｐｔｉｓｏｌの一部を２回充填し、密閉して、揺すりながらブデソニドを漏斗に空けていき、容器内に残っているブデソニドを除去した。次いで漏斗に蓋をして密閉した。（４）漏斗の表面の粉体を底へ洗い流すために、注射用蒸留水の一部６．８ｋｇを漏斗に加えて使用した。（５）ホモジナイザーの回転速度を１７００ｍｉｎ−１に調節した。（６）ゴムベラを使用して粉体を漏斗の底にこすり落とし、粉体を漏斗の底へ洗い流すために、注射用蒸留水の一部５００ｍＬを使用した。次いで漏斗に蓋をして密閉した。（７）無菌空気をＤｉｎｅｘ７００処理装置に入れて、大気圧を調節する；（ａ）攪拌プロセス／サンプリング、（ｉ）Ｔ＝５０分（Ｔ０＝１回目の吸引プロセス）。（８）試料（ブデソニド検定）をループから採取して、０．４５μｍフィルターで濾過した。（９）陰圧（２００ミリバール）を適用し、窒素を１２００ミリバールで適用して、これらのプロセスを繰り返した；（ｉ）Ｔ＝６０分（Ｔ０＝１回目の吸引プロセス）。（１０）試料をループから採取し（０．４５μｍで濾過）、容器の上部から採取した（０．４５μｍで濾過、非濾過）。それによって攪拌プロセスを１０〜１５分間停止させた；（ｉ）Ｔ＝１２０〜３６０分（Ｔ０＝１回目の吸引プロセス）。（１１）１時間ごとに試料をループから採取した（０．４５μｍ濾過、非濾過）。（１２）３６０分後、さらに非濾過試料をループおよび容器の上部から採取した。（１３）生成物を非無菌の貯蔵タンクに移した後、廃棄した。
【０１１３】
【表３】
2009526858.tif 000013
２Ｔ０＝１回目の吸引プロセス
３０．４５μｍメチルセルロースフィルター
４６０分：上部、その他：ループ
５１００％＝２３７．７μｇ／ｍＬブデソニド＝ブデソニドの理論的濃度
Ｎ．Ｄ．＝測定せず。
【０１１４】
（実施例４）  溶解試験４
以下の物質を使用することを除き、実施例３に記載のプロセスと同様のプロセスを使用した。
【０１１５】
【表４】
2009526858.tif 000014
結果を以下の表４−１に示す。
【０１１６】
【表４−１】
2009526858.tif 000015
２Ｔ０＝１回目の吸引プロセス
３０．４５μｍメチルセルロースフィルター
４０．２μｍＰＶＤＦフィルター
５１００％＝２４０．２μｇ／ｍＬブデソニド＝ブデソニドの理論的濃度。
【０１１７】
（実施例５）  溶解試験５（５０ｋｇバッチ）
【０１１８】
【表５】
2009526858.tif 000016
結果を以下の表５−１に示す。
【０１１９】
【表５−１】
2009526858.tif 000017
２Ｔ０＝１回目の吸引プロセス
３０．４５μｍメチルセルロースフィルター
４１００％＝４８０．４μｇ／ｍＬブデソニド＝ブデソニドの理論的濃度。
【０１２０】
（実施例６）  溶解試験６
【０１２１】
【表６】
2009526858.tif 000018
結果を以下の表６−１に示す。
【０１２２】
【表６−１】
2009526858.tif 000019
２Ｔ０＝１回目の吸引プロセス
３０．４５μｍメチルセルロースフィルター
４１００％＝２４０．３μｇ／ｍＬブデソニド＝ブデソニドの理論的濃度。
【０１２３】
（実施例７）  ８０μｇ／ｍＬのブデソニド溶液（バッチＧＩ０５９）
約８０μｇ／ｍＬの最終濃度を有するブデソニド溶液の５０Ｌバッチを以下の手順によって調製した。
【０１２４】
最初に、各試料の水の割合を測定するために、ブデソニドおよびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリン（シクロデキストリン）を検定した。５０Ｌバッチ中のシクロデキストリンの標的質量は５９５ｇであり、ブデソニドの標的質量は４．１ｇであった。シクロデキストリンの検定により、４．８％の水の値、すなわち９５．２％のシクロデキストリン値を得た。ブデソニドの検定では、９９．２％のブデソニド値を得た。従って、シクロデキストリンの量を５９５ｇ／０．９５２＝６２５ｇと算出し、ブデソニドの質量を４．１ｇ／０．９９２＝４．１３３ｇと算出した。
【０１２５】
シクロデキストリンを１００ｇ、１００ｇおよび４２５ｇの３つのアリコートでそれぞれ秤量した。４．１３３ｇのブデソニドを容器（ブデソニド容器）で秤量した。
【０１２６】
洗浄した貯蔵タンクを蒸気で滅菌して、４０ｋｇの注射用蒸留水（ＷＦＩ）をこの貯蔵タンクに充填した。スターラーおよびホモジナイザーを備えた清浄なステンレス製の５００Ｌ（最大容量）のＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  Ｄｉｎｅｘ（登録商標）（ＦｒｙｍａＫｏｒｕｍａ  ＧｍｂＨ、ドイツ  ノイエンブルグ）混合容器（混合タンク）を蒸気で１０分間滅菌して、乾燥させた。この混合タンクは、短い均質化ループ（短いループ）と乾燥成分を導入するための漏斗（粉体添加用漏斗）を備えている。次いで、４０ｋｇの水を、加圧下で貯蔵タンクから混合タンクに移した。次いで、事前に秤量したシクロデキストリンの４２５ｇアリコートのほぼ半分を粉体添加用漏斗に加えた。次いで、ブデソニドを漏斗の内壁に接触させないように注意しながら、ブデソニド容器の全内容物を漏斗に加えた。次に、シクロデキストリンの最初の１００ｇアリコートをブデソニド容器に加え、ブデソニドが残らぬよう振盪させてスカベンジさせた。次いで、ブデソニド容器の内容物を漏斗に加えた。この手順を、シクロデキストリンの次の１００ｇアリコートを使用して繰り返した。
【０１２７】
次いで、以下の量の成分を漏斗に加えた：１５．０ｇの無水クエン酸、２５．０ｇのクエン酸ナトリウムニ水和物、５．０ｇのエデト酸ナトリウムニ水和物、３９５．０ｇの塩化ナトリウム、および４２５ｇのアリコートのシクロデキストリンの残り半分。スターラーを２５ｒｐｍに設定し、ホモジナイザーを１５００ｒｐｍに設定し、粉体添加用漏斗の全内容物を吸引下で混合タンクに加えた。次いで、混合タンクの内容物を短いループを通して約１０分間均質化した。
【０１２８】
次いで、ブデソニド容器をＷＦＩの各１５０ｇアリコートを使用して２回洗浄した。ＷＦＩの最初の１５０ｇアリコートをブデソニド容器に加えて、振盪させた。次いで、ブデソニドの内容物を漏斗に加えた。この手順を、ＷＦＩの次の１５０ｇアリコードを使用して繰り返し、漏斗の全内容物（約３００ｍＬ）を吸引によって混合タンクに加えた。８．６３１ｋｇのＷＦＩのほぼ半分を漏斗に加えた。次いで、漏斗内のＷＦＩを吸引によって混合タンクに加えた。この手順を、８．６３１ｇのＷＦＩの残り約半分を使用して繰り返した。
【０１２９】
ホモジナイザーの速度を１７００ｒｐｍに上げた。次いで、混合タンクを窒素（Ｎ２）でパージしたが、まず、−２００ミリバールの陰圧を混合タンクに適用し、５分間維持した後、混合タンクを１２００ミリバールの窒素で加圧した。この手順をもう一度繰り返した。６０分、９０分および１２０分の時点に、ブデソニド溶液の試料を、０．２２μｍＰＶＤＦフィルターを介して混合タンクから抽出した。１２４分経った時点で、混合タンクの全内容物をＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ＰＴＦＥホースと０．２２μｍのＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）ＰＶＤＦカートリッジフィルターを通して貯蔵タンクに放出させた。この手順により、８０．２μｇ／ｍＬ（検定値）でブデソニド溶液４６．６ｋｇを得た。ブデソニド溶液を、窒素下でＬＤＰＥバイアルにブローフィル法により充填し、０．５３ｍＬ／バイアル（４２．１μｇ／バイアルのブデソニド）を含有する充填バイアルを用意した。密封したＬＤＰＥバイアルを窒素下でパウチした（１パウチにつきバイアル５本）。各溶液は米国薬局方＜７１＞および欧州薬局方２．６．１に従って滅菌した。
【０１３０】
（実施例８）  ４０、６０、１２０および２４０μｇ／０．５ｍＬ用量のブデソニド溶液
上記の実施例１および７に概説した基本手順に従って、８０、１２０、２４０および４８０μｇ／ｍＬの濃度を有するブデソニド溶液を調製し、０．５ｍＬ用量でＬＰＤＥバイアル（アンプル）に調剤し、上述のようにパウチした。得られた０．５ｍＬの用量は、０．５ｍＬ用量あたり４０、６０、１２０および２４０μｇのブデソニドを含有した。各アンプルに含まれる各成分の量を以下の表に示す。各溶液は米国薬局方＜７１＞および欧州薬局方２．６．１に従って滅菌した。
【０１３１】
【表７】
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記載の値は［重量％］である；重量モル浸透圧濃度は２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調節した；ｐＨ４．５。
【０１３２】
（実施例９）  ブデソニドの溶解  ―  諸因子の比較
本発明によるブデソニド溶液の製造効率に関する種々のパラメータの効果を測定するために、以下の表８に列挙する変更（溶解因子）を使用して、基本的には上記の実施例７で記載したように、ブデソニドをいくつかのバッチで調製した。手短に言うと、４つの因子（それぞれ２つのレベル）を解析した：スケール（５０Ｌまたは５００Ｌ）；ホモジナイザー速度（５０ｋｇ：１７００ｒｍｐ±２００ｒｐｍ；５００ｋｇ：２５００ｒｍｐ±２００ｒｐｍ）；温度：１５〜２０℃または３０〜３５℃；およびブデソニド濃度：１２０μｇ／ｍＬまたは２４０μｇ／ｍＬ。各溶液は米国薬局方＜７１＞および欧州薬局方２．６．１に従って滅菌した。
【０１３３】
【表８】
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各溶解試験の条件を以下の表９に示す。
【０１３４】
【表９】
2009526858.tif 000022
Ｃｏｍｐ＝組成。
【０１３５】
上記ロットの溶解プロファイルを以下の表１０に示す。混合から６０分、９０分、１２０分、１５０分の時点で、ブデソニド溶液を各バッチから０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを通して抽出し、溶解したブデソニドの濃度をＨＰＬＣで測定した。
【０１３６】
【表１０】
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。
【０１３７】
前述のデータ（ＪＭＰ５．１．２（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国ノースカロライナ州ケアリー）を使用して作成）のＴｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法による検定を、以下の表１１に要約する。表を見ると明らかなように、溶解試験の結果で最大の影響を及ぼす１つの因子は、「スケール」であった。この影響は統計的に有意なものであった（全時点でＰ＜０．０５）。５０ｋｇバッチは５００ｋｇバッチよりも３〜４％低かった。一方で、温度は１２０分の時点で統計的に有意を示した（ｐ＝０．０３）。１２０分の時点で３０〜３５℃におけるブデソニドの溶解は２％上昇した。温度の結果は図６に示す。この傾向は、９０および１５０分ではあまり顕著ではなかった。しかし、これらの条件下におけるホモジナイザー速度に関しては、有意な傾向が見られなかった。
【０１３８】
【表１１】
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。
【０１３９】
２つのバッチスケール（それぞれ５０ｋｇおよび５００ｋｇ）および２つの温度範囲（それぞれ１５〜２０℃および３０〜３５℃）のブデソニド溶解データを、以下の表１２に示す。温度スケールは以下の２つを別々に選択した：１５〜２０℃（周辺温度）および３０〜３５℃（上昇温度）。図９を見ると明らかなように、１２０分のマークにおける上昇温度の溶解率に顕著な影響が見られた。
【０１４０】
【表１２】
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。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明してきたが、このような実施形態は単に一例として示したものであることは、当業者に明らかとなるであろう。また、数多くの変動、変更および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に明らかとなるであろう。但し、本明細書に記載の本発明の実施形態の種々の代替案が、本発明を実施する際に使用される場合があることを理解する必要がある。添付の特許請求の範囲が本発明の適用範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物が本明細書に包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】図１は、ＰＳ８０を含む場合と含まない場合とにおいてＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）の量を変化させることによるコルチコステロイド（ブデソニド）の溶解速度を示す。試験手順は実施例１Ａ〜１Ｄに記載する。
【図２】図２は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）の量を変化させることによるコルチコステロイド（ブデソニド）の溶解速度を示す。試験手順は実施例１Ａ〜１Ｃに記載する。
【図３】図３は、ＰＳ８０を含む場合と含まない場合とにおいてＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）の量を変化させることによるコルチコステロイド（ブデソニド）の溶解速度を示す。試験手順は実施例１Ａ〜１Ｄに記載する。
【図４】図４は、本発明によるプロセス手順を含むプロセスフロー図である。
【図５】図５は、本発明による溶解プロセスの別の実施形態を示すプロセスフロー図である。
【図６】図６は、２つの濃度のブデソニド溶液の溶解プロファイルに対する温度の影響を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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