(57)【要約】ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要のある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時または連続投与のための、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ−７９６ではない少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬の併用に基づく薬剤、製薬組成物、製薬キット、および方法を開示する。一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
2009526070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時投与あるいは連続投与のための薬剤であって：
（ａ）下の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物から成る群より選択される、少なくとも１つのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害薬：
ｉ．
【化１】
2009526070.tif 000129
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式Ｉにおいて：
Ｙは、次の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、但し、ＹはＸ１１またはＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えてＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ１はＣＯＲ５であり、Ｒ５はＣＯＲ７であり、Ｒ７はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化２】
2009526070.tif 000130
から成る群より選択され、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ２より選択され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在しないことがあり；ＱおよびＭが存在しないとき、ＡはＬに直接結合され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、あるいはＡ、ＬまたはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合されるように式Ｉの炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しないとき、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合されるように式Ｉに示されるＮに直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しないとき、次にＭは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在しないことがあり、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；および
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群より独立して選択され、該シクロアルキルが３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、該アルキルが１〜６個の炭素原子；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールより成り；
該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は場合により化学的に適切に置換され、「置換される」という該用語が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分による任意の化学的に適切な置換を指し；
さらに単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造であるとき、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける２環式構造が５員環式環構造を表すとき、該５員環式環構造には環式環の一部としてのカルボニル基を欠いている）
ｉｉ．
【化３】
2009526070.tif 000131
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＩＩにおいて：
ＺはＮＨであり；
Ｘは、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、但し、Ｘは加えて、Ｒ１２またはＲ１３によって場合により置換され得；
Ｘ１はＨ；Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ４分岐アルキルまたはＣＨ２−アリール（置換または非置換）であり；
Ｒ１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり、但し、Ｒ１２は加えてＲ１３によって場合により置換され得；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロ部分であり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｒ１３より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は独立して：Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル（該シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、そして該アルキルは、１〜６個の炭素原子より成る）；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（該アルキルは１〜６個の炭素原子より成り）より成り；
該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は、Ｒ１３によって場合により置換され、さらに該Ｐ１ａおよびＰ１ｂは、場合により相互に結合されてスピロ環式またはスピロ複素環式環を形成することができ、該スピロ環式またはスピロ複素環式環は、０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含有して、さらにＲ１３によって場合により置換され得；そして
Ｐ１’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり、但し、該Ｐ１’は加えてＲ１３によって場合により置換され得る）
ｉｉｉ．
【化４】
2009526070.tif 000132
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＩＩＩにおいて：
Ｇはカルボニルであり；
ＪおよびＹは、同じまたは異なることがあり、部分：Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より独立して選択され、但し、Ｙは加えてＸ１１またはＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分から成る群より選択され、但し、Ｘ１１は加えてＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７から成る群より選択され、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、およびＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同じまたは異なることがあり、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化５】
2009526070.tif 000133
から成る群より独立して選択され、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は同じまたは異なることがあり、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より独立して選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、またはＣＨより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２より選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素、窒素、硫黄、またはリン原子（該酸素、窒素、硫黄、またはリン原子の数は０〜６個である）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（該シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、該アルキルは１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が場合により置換されることがあり、「置換される」という該用語が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分による任意の化学的に適切な置換を指す）
ｉｖ．
【化６】
2009526070.tif 000134
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＩＶにおいて：
Ｙは、次の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、但し、ＹがＸ１１またはＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えてＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ１は次の構造：
【化７】
2009526070.tif 000135
より選択され；
ｋは、同じまたは異なりうる０〜５の数であり、Ｒ１１は任意の置換基を示し、該置換基のそれぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、およびニトロから成る群より独立して選択され、但し、Ｒ１１（Ｒ１１≠Ｈのとき）は、Ｘ１１またはＸ１２によって場合により置換され得；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）より選択され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；ＱおよびＭが存在しないとき、ＡはＬに直接結合され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、あるいはＡ、ＬまたはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合されるように式Ｉの炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しないとき、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合されるように式Ｉに示されるＮに直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（該シクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、該アルキルが１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は場合により置換され、「置換される」という該用語が、同じまたは異なることがある１個以上の部分による置換を指し、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より独立して選択され；
さらに単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造であるとき、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける２環式環構造が５員環式環構造を表すとき、該５員環式環構造には該５員環式環の一部としてのカルボニル基を欠いている）
ｖ．
【化８】
2009526070.tif 000136
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式Ｖにおいて：
（１）Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり；
（２）Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８であり；
（３）Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、または−ＣＨＲ９Ｒ１０であり；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ：アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化９】
2009526070.tif 000137
から成る群より独立して選択され；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって結合され、その組合せはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、存在するか、または存在せず、存在する場合はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアラルキルから成る群より選択され；
（５）ＲおよびＲ’は存在するか、または存在せず、存在する場合は、同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群より独立して選択され、該シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、該アルキルは１〜６個の炭素原子より成り；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であり；
あるいはＬ’およびＭ’は一緒になって結合されて環構造を形成し、構造式１の一部は：
【化１０】
2009526070.tif 000138
によって表され、構造式２は：
【化１１】
2009526070.tif 000139
によって表される：
（式２において：
Ｅは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在するとき、Ｌは位置２と印をつけた窒素原子に直接結合され；
ｐは０〜６の数であり；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｇは存在するか、または存在せず、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、位置１と印をつけた炭素原子に直接結合され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは（ｉ）Ａに直接結合されるか、または（ｉｉ）Ｌにおける独立した置換基であり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択されるか、あるいは（ｉｉｉ）存在しないかのいずれかであり；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、ＡはＬに直接結合されるか、またはＡがＥにおける独立した置換基であり、該独立した置換基が−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択されるか、あるいはＡは存在しないかのいずれかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’であり；あるいはＡはＭに結合されて脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式架橋を形成し；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在するとき、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；あるいはＭはＡに結合されて脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式ブリッジを形成する）
（８）Ｚ’は、構造式３によって表される：
【化１２】
2009526070.tif 000140
（式３において：
Ｙは、Ｈ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、Ｙは非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、Ｘ１１またはＸ１２より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、独立して選択されるＸ１２部分の１個以上によって場合により置換され；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニル尿素、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ３１は、Ｈ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、Ｒ３１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、Ｘ１３またはＸ１４より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１３は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、独立して選択されるＸ１４部分の１個以上によって場合により置換され；
Ｘ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）である）
（９）Ｘは、構造式４によって表される：
【化１３】
2009526070.tif 000141
（式４において：
ａは、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ２９およびＲ２９’は独立して存在するか、または存在せず、存在する場合、同じまたは異なることがあり、それぞれ、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群より独立して選択され、Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なることがあり、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ２９およびＲ２９’は、その組合せが０〜６個の炭素の脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であるように一緒になって結合され；
Ｒ３０は存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基である）
（１０）Ｄは、構造式５によって表される：
【化１４】
2009526070.tif 000142
（式５において：
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は存在するか、または存在せず、存在する場合、独立してＨ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群より独立して選択される１または２個の置換基であり、Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なることがあり、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ３２およびＲ３４は、その組合せがシクロアルキル基の部分を形成するように一緒になって結合され；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍが、０、１、２、３、４または５であり、
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯである）
（１１）構造式２：
【化１５】
2009526070.tif 000143
は
【化１６】
2009526070.tif 000144
であり、
Ｗ’はＣＨまたはＮであるという条件で、次の条件付除外（ｉ）および（ｉｉ）：
条件付除外（ｉ）：Ｚ’は−ＮＨ−Ｒ３６でなく、Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ６またはＣ１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７であり、Ｒ３７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；および
条件付除外（ｉｉ）：Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に許容される塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８のいずれでもなく、Ｒ３８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルから成る群より選択される；
が適用される）
ｖｉ．
【化１７】
2009526070.tif 000145
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル
（式ＶＩにおいて：
キャップは、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、該アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノのそれぞれは非置換であるか、あるいは同じまたは異なることがあり、Ｘ１およびＸ２より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により独立して置換され；
Ｐ’は−ＮＨＲであり；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なることがあり、独立して選択されるＸ２部分の１個以上によって場合により独立して置換され；
Ｘ２は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、該アルキル、アルコキシ、およびアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するときは、Ｑは、Ｎ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは（ｉ）Ａに直接結合されるか、または（ｉｉ）ＭはＬにおける独立した置換基であり、ＡはＥにおける独立した置換基であるかのいずれかであり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択され；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、ＡはＬに直接結合されるか、またはＡは、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択される、Ｅにおける独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ−、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、Ｑが存在しないとき、Ａは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；Ａが存在しないとき、ＱまたはＥのいずれかが結合によって結合されるか、またはＱはＭにおける独立置換基であり；
Ｅは存在するか、または存在せず、存在する場合、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、位置１と印をつけた炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在するとき、Ｌは位置２と印をつけた窒素原子に直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルから成る群より独立して選択され；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、その組合せがシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように一緒になって結合され得；そして
Ｒ１はカルボニルである）
ｖｉｉ．
【化１８】
2009526070.tif 000146
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＶＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化１９】
2009526070.tif 000147
であり；
Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なることがあり、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ４およびＲ５は、部分
【化２０】
2009526070.tif 000148
が、ｋが０〜２である
【化２１】
2009526070.tif 000149
によって表されるように、環式５〜７員環の一部を共に形成し；
Ｘは、
【化２２】
2009526070.tif 000150
から成る群より選択され；
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２３】
2009526070.tif 000151
から成る群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシから成る群より独立して選択される）
ｖｉｉｉ．
【化２４】
2009526070.tif 000152
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＶＩＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノまたはアルキルであり；
Ｐ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキルから成る群より選択され；
Ｐ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールと縮合されたシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって、部分
【化２５】
2009526070.tif 000153
が、ｋが０〜２である
【化２６】
2009526070.tif 000154
によって表されるように、環式５〜７員環の一部を形成し；
Ｘは、
【化２７】
2009526070.tif 000155
から成る群より選択され、
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２８】
2009526070.tif 000156
から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルコキシから成る群より独立して選択される）
ｉｘ．
【化２９】
2009526070.tif 000157
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル
（式ＩＸにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化３０】
2009526070.tif 000158
であり；
Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なることがあり、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ４およびＲ５は、部分
【化３１】
2009526070.tif 000159
が、ｋが０〜２である
【化３２】
2009526070.tif 000160
によって表されるように、環式５〜７員環の一部を共に形成し；
Ｘは、
【化３３】
2009526070.tif 000161
【化３４】
2009526070.tif 000162
から成る群より選択され、
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化３５】
2009526070.tif 000163
から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシから成る群より独立して選択される）
ｘ．
【化３６】
2009526070.tif 000164
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式Ｘにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【化３７】
2009526070.tif 000165
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【化３８】
2009526070.tif 000166
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ１５およびＲ１６は、相互に結合されて４〜８員シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル構造を形成し、同様に、独立してＲ１７およびＲ１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉ．
【化３９】
2009526070.tif 000167
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【化４０】
2009526070.tif 000168
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【化４１】
2009526070.tif 000169
より選択され；
Ｙ３０およびＹ３１は、
【化４２】
2009526070.tif 000170
より選択され、
ｕは０〜６の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ１７およびＲ１８は、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉｉ．
【化４３】
2009526070.tif 000171
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【化４４】
2009526070.tif 000172
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【化４５】
2009526070.tif 000173
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成するか、またはＲ１５およびＲ１９は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成するかのいずれかであり、（ｉｉ）同様に、独立してＲ１７およびＲ１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはスルホナム、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉｉｉ．
【化４６】
2009526070.tif 000174
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩＩＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【化４７】
2009526070.tif 000175
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【化４８】
2009526070.tif 000176
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから成る群より独立して選択され、あるいは：（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、相互に結合されて４〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１５およびＲ１９は、相互に結合されて５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１５およびＲ２０は相互に結合されて５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するかのいずれかであり、（ｉｉ）同様に、独立してＲ１７およびＲ１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉｖ．
【化４９】
2009526070.tif 000177
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩＶにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【化５０】
2009526070.tif 000178
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【化５１】
2009526070.tif 000179
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成し、（ｉｉ）同様に、独立してＲ１７およびＲ１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｖ．
【化５２】
2009526070.tif 000180
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＶにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＥおよびＪは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ２）Ｒから成る群より独立して選択され、ＥおよびＪは相互に直接結合されて３〜８員シクロアルキル、または３〜８員ヘテロシクリル部分のいずれかを形成することができ；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ＝、またはＯであり、但し、ＺがＯであるとき、Ｇが存在するか、または存在せず、Ｇが存在してＺがＯであるとき、ＧはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在する場合、ＧはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、Ｇが存在しないとき、ＺはＹに直接結合され；
Ｙは、
【化５３】
2009526070.tif 000181
から成る群より選択され、
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；該ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは１〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を独立して有し；
該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分のそれぞれは非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｖｉ．
【化５４】
2009526070.tif 000182
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＶＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは次の部分：
【化５５】
2009526070.tif 000183
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ１５およびＲ１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ１５およびＲ２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｖ）Ｒ２２およびＲ２３は、同様に独立して、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｖｉ）Ｒ２４およびＲ２５は、同様に独立して、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｖｉｉ．
【化５６】
2009526070.tif 000184
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＶＩＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【化５７】
2009526070.tif 000185
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【化５８】
2009526070.tif 000186
より選択され；
Ｙ３０は
【化５９】
2009526070.tif 000187
より選択され：
ｕは０〜１の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ１７およびＲ１８は、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｖｉｉｉ．
【化６０】
2009526070.tif 000188
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル：
（式ＸＶＩＩＩにおいて：
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクリルアルキルから成る群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より選択され；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【化６１】
2009526070.tif 000189
が３、４、５、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮ（ＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは次の部分：
【化６２】
2009526070.tif 000190
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ１５およびＲ１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ１５およびＲ２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｉｘ．
【化６３】
2009526070.tif 000191
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＩＸにおいて：
Ｚは、ヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２から成る群より選択され
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｙは次の部分：
【化６４】
2009526070.tif 000192
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ１５およびＲ１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ１５およびＲ２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる）
ｘｘ．
【化６５】
2009526070.tif 000193
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸにおいて：
ａは、０または１であり；ｂは、０または１であり；Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、Ｈ、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体または式Ｒ７−ＳＯ２のスルホニルであり、
Ｒ７は（ｉ）カルボキシル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシまたはＣ１〜６アルコキシによって場合により置換されたＣ１〜１０アルキル；
（ｉｉ）カルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルによって場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノによって場合により置換されたＣ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキル；
（ｉｖ）Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノ、またはＣ１〜６アルキルによって場合により置換されたアミドによって場合により置換されたＨｅｔ；であり；
Ｒ６は存在するとき、カルボキシルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は存在するとき、カルボキシルによって場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、Ｒ２０は、Ｒ２１によって場合により一、二または三置換された飽和または不飽和Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）、あるいはＲ２０は、Ｒ２１によって場合により一、二または三置換されたＣ６またはＣ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであり；
あるいはＲ２０は、Ｒ２１によって場合により一、二または三置換されたＨｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキルまたはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ２２によって場合により置換され；
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ１は、ハロゲンによって場合により置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり；
Ｗは、ヒドロキシまたはＮ置換アミノであり、
式ＸＸの化合物の上に示した構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に通常公知である各アミノ酸部分を示している）
ｘｘｉ．
【化６６】
2009526070.tif 000194
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＩにおいて：
Ｂは、Ｈ、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキル；Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、そのすべてはＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドによって場合により置換され；
あるいはＢは、式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；または式Ｒ４−ＳＯ２のスルホニルであり；
Ｒ４は（ｉ）カルボキシルによって場合により置換されたＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミド；
（ｉｉ）すべてヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドによって場合により置換された、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル；アミド；または（低級アルキル）アミドによって場合により一または二置換されたアミノ；
（ｉｖ）すべてＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、あるいはＣ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノによって場合により置換された、Ｃ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキル；あるいは
（ｖ）いずれもＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、またはＣ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノによって場合により置換された、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；
であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
但し、Ｒ４がアミドまたはチオアミドであるときに、Ｒ４が（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、すべてヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいはＣ７〜１６アラルキルによって場合により置換された、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０は、Ｒ２１によって場合により一、二または三置換された飽和または不飽和Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）、あるいはＲ２０は、Ｒ２１によって場合により一、二または三置換されたＣ６またはＣ１０アリールまたはＣ７〜１４アラルキルであり；あるいは、Ｒ２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、両方がＲ２１によって場合により一、二または三置換され；
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一または二置換されたアミノ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキルあるいはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ２２によって場合により置換され；
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；またはＣ１〜６アルキルによって場合により置換されたＨｅｔであり；
Ｒ１は、Ｈ；すべてがハロゲンによって場合により置換された、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである）
ｘｘｉｉ．
【化６７】
2009526070.tif 000195
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＩＩにおいて：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ２３）２であり、各Ｒ２３は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜７アルコキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールあるいはＨｅｔであり、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５、６または７員飽和または不飽和複素環であり；
該シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、Ｒ２４によって置換され、Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２５）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２５であり、各Ｒ２５は独立して：Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；あるいはＲ２４はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６であり、Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ＮＨ２、または式−ＮＨ−Ｒ３１の基であり、Ｒ３１は、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２であり、Ｒ３２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ４１より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する、５〜１０原子の飽和または不飽和アルキレン鎖であり、Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４２であり、Ｒ４２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルあるいはＣ６または１０アリールであり；Ｒ４２は、Ｈであるか、または上記鎖Ｄのいずれかの炭素原子における１〜３個の置換基であり、該置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ１〜６チオアルキルから成る群より独立して選択され、Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５のアミドであり、Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールおよびＣ７〜１６アラルキルから成る群より選択され；
またはＡは、カルボン酸である）
ｘｘｉｉｉ．
【化６８】
2009526070.tif 000196
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＩＩＩにおいて：
Ｒ０は、結合またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ９はそれぞれ独立して、場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基、または場合により置換された芳香族基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して：
場合により置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン；あるいは
場合により置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；あるいは
場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基または場合により置換された芳香族基から成る群より選択された１個の置換基によって置換されたメチレンまたはエチレンであり、該メチレンまたはエチレンは、脂肪族基置換基によってさらに場合により置換され；あるいは
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または場合により置換された脂肪族基であり；
【化６９】
2009526070.tif 000197
は、置換された単環式アザヘテロシクリルまたは場合により置換された多環式アザヘテロシクリルまたは場合により置換された多環式アザヘテロシクレニルであり、不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を持ち、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が結合されている環に対して遠位の環内にあり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０または１であり；
ただし、
【化７０】
2009526070.tif 000198
が置換された
【化７１】
2009526070.tif 000199
であるときに、Ｌは、−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ９は、場合により置換された脂肪族であり；またはＲ３、Ｒ５およびＲ７のうちの少なくとも１つが、場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基または場合により置換された芳香族基から成る群より選択された１個の置換基によって置換されたエチレンであり、該エチレンは脂肪族基置換基によってさらに場合により置換され；あるいはＲ４は、場合により置換された脂肪族である）
ｘｘｉｖ．
【化７２】
2009526070.tif 000200
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＩＶにおいて：
Ｗは：
【化７３】
2009526070.tif 000201
であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；いずれのＲ２炭素原子も、Ｊによって場合により置換され；
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、そして１〜３個のＪ１基によって場合により置換され；
Ｊ１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで任意の水素がハロゲンによって場合により置換され、任意の末端炭素原子に結合した任意の水素またはハロゲン原子がスルフヒドリルまたはヒドロキシによって場合により置換され；
Ａ１は結合であり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、またはカルボキサミドであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；あるいはＲ８およびＺは、それらが結合される原子と一緒になって、１〜３個のＪ基によって場合により置換された窒素含有単環式または２環式系を形成し；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）−であり、Ｒ７は上で定義した通りであり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ２）２であり、任意の炭素原子がＪによって場合により置換され、Ｒ２は上で定義した通りであり；
Ａ２は、結合または
【化７４】
2009526070.tif 000202
であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｍは、１〜３個のＪ基によって場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、任意のアルキル炭素原子がヘテロ原子によって置換され得；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１１）−であり、Ｒ１１は上で定義した通りであり；
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１２、または
【化７５】
2009526070.tif 000203
であり；
Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され、あるいは第１のＲ１２および第２のＲ１２が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１〜３個のＪ基によって場合により置換される単環式または２環式環系を形成し；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして１〜３個の水素Ｊ基によって場合により置換され；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）
ｘｘｖ．
【化７６】
2009526070.tif 000204
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル；
（式ＸＸＶにおいて：
Ｅは、ＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２を表し；
Ｒ１は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し；
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；
Ｒ３は、水素または低級アルキルを表し；
あるいはＲ２およびＲ３は共に、ヒドロキシによって場合により置換されるジまたはトリメチレンを表し；
Ｒ４は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ５は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ６は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ７は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表し；
Ｒ９は、低級アルキル−カルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキル−スルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシ−カルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表す）
ｘｘｖｉ．
【化７７】
2009526070.tif 000205
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステル
（式ＸＸＶＩにおいて：
Ｂは、式Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、Ｒ１１は、カルボキシルによって場合により置換されるＣ１〜１０アルキルであり；あるいはＲ１１は、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されるＣ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｒ６は存在するとき、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ５は存在するとき、Ｃ１〜６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
Ｗは、式：
【化７８】
2009526070.tif 000206
の基であり、
Ｒ２が、カルボキシルによって場合により置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル；Ｃ６またはＣ１０アリール；あるいはＣ７〜１６アラルキルであり；あるいは
Ｗは、式：
【化７９】
2009526070.tif 000207
の基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２’は、Ｘを結合して５または６員環を形成するＣ３〜４アルキレンであり、該環は、ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；カルボキシル；Ｒ１２；ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２’によって場合により置換され、Ｒ１２およびＲ１２’は独立して：
環式Ｃ３〜１６アルキルまたは非環式Ｃ１〜１６アルキルまたは環式Ｃ３〜１６アルケニルまたは非環式Ｃ２〜１６アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルによって場合により置換され；該アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２’は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換されるＣ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキルであり；該アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
該環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第２の５、６、または７員環と場合により縮合されて環式系または複素環を形成し、該第２の環は、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル；Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいは複素環によって場合により置換され；該第２の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
Ｑは、式：
【化８０】
2009526070.tif 000208
の基であり；
ＺはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、いずれもチオまたはハロによって場合により置換されるＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルケニルであり；
Ｒ１３はＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、環式Ｃ３〜１０アルキルまたは非環式Ｃ１〜１０アルキルまたは環式Ｃ３〜１０アルケニルまたは非環式Ｃ２〜１０アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルによって場合により置換され；該アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；あるいは
Ｒ１４は、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換され、あるいはさらなるＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいは複素環によって置換される、Ｃ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキルであり；該アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
該環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第２の５、６、または７員環と場合により縮合されて環式系または複素環を形成し、該第２の環は、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換され；あるいはさらなるＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいは複素環によって置換され；該第２の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
但し、ＺがＣＨであるとき、Ｒ１３はαアミノ酸またはそのエステルではなく；
Ｑは、式：
【化８１】
2009526070.tif 000209
のホスホナート基であり、
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、Ｃ６〜２０アリールオキシであり；Ｒ１は上で定義した通りである）
と、
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤。
【請求項２】
少なくとも１つの他の治療剤をさらに含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
少なくとも１つの他の治療剤がインターフェロンである、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
リバビリンをさらに含む、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬が
【化８２】
2009526070.tif 000210
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルから成る群より選択される、請求項１、２、３、または４に記載の薬剤。
【請求項６】
少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬が２’メチル−アデノシン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、請求項５に記載の薬剤。
【請求項７】
少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬がインドール−Ｎ−アセトアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、請求項５に記載の薬剤。
【請求項８】
少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬がベンゾチアジアジン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、請求項５に記載の薬剤。
【請求項９】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、１日当たり約１００〜約３６００ｍｇの量の範囲で投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】
少なくとも１つのプロテアーゼ阻害薬が
【化８３】
2009526070.tif 000211
【化８４】
2009526070.tif 000212
【化８５】
2009526070.tif 000213
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルから成る群より選択される、請求項１、２、３、または４に記載の薬剤。
【請求項１１】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が式Ｉ、式ＸＩＶの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはエステルである、請求項１、２、３、または４に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記インターフェロンがペグ化インターフェロンである、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１３】
前記インターフェロンがインターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、コンセンサスインターフェロン、またはその２つ以上から成る群より選択される、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１４】
前記インターフェロンがＲｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｂｅｒｏｆｏｒ−Ａｌｐｈａ（商標）、およびＩｎｆｅｒｇｅｎ（商標）から成る群より選択される、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記インターフェロンが少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１６】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項２に記載の薬剤。
【請求項１７】
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１８】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項２に記載の薬剤。
【請求項１９】
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項１８に記載の薬剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の薬剤の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、製薬組成物。
【請求項２１】
別個の単位投薬形での請求項１に記載の（ａ）および請求項１に記載の（ｂ）と、（ａ）および（ｂ）を投与するための説明書と含み、前記投薬単位形が有効量の（ａ）および（ｂ）の投与に適切である、製薬キット。
【請求項２２】
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時投与あるいは連続投与のための薬剤であって：
（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であって、
【化８６】
2009526070.tif 000214
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤。
【請求項２３】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が
【化８７】
2009526070.tif 000215
【化８８】
2009526070.tif 000216
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２４】
少なくとも１つの他の治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２５】
少なくとも１つの他の治療剤がインターフェロンである、請求項２４に記載の薬剤。
【請求項２６】
リバビリンをさらに含む、請求項２５に記載の薬剤。
【請求項２７】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項２８】
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項２７に記載の薬剤。
【請求項２９】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項２２に記載の薬剤。
【請求項３０】
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項２９に記載の薬剤。
【請求項３１】
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時投与あるいは連続投与のための薬剤であって：
（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であって、
【化８９】
2009526070.tif 000217
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤。
【請求項３２】
少なくとも１つの他の治療剤をさらに含む、請求項３１に記載の薬剤。
【請求項３３】
少なくとも１つの他の治療剤がインターフェロンである、請求項３２に記載の薬剤。
【請求項３４】
リバビリンをさらに含む、請求項３３に記載の薬剤。
【請求項３５】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項３１に記載の薬剤。
【請求項３６】
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項３５に記載の薬剤。
【請求項３７】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項３１に記載の薬剤。
【請求項３８】
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項３７に記載の薬剤。
【請求項３９】
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害をその必要がある対象において治療または改善するための方法であって、該方法は、該対象に請求項１に記載の薬剤の有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項４０】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＡＫＲ競合物質を対象に投与するステップをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項４２に記載の薬剤。
【請求項４４】
前記投与が経口投与、静脈内投与、髄腔内投与、または皮下投与である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
対象が治療未経験である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
対象が治療経験のある、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害をその必要がある対象において治療または改善するための方法であって、該方法は、該対象に請求項２２に記載の薬剤の有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項４８】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＡＫＲ競合物質を対象に投与するステップをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項５０に記載の薬剤。
【請求項５２】
前記投与が経口投与、静脈内投与、髄腔内投与、または皮下投与である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
対象が治療未経験である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
対象が治療経験のある、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害をその必要がある対象において治療または改善するための方法であって、該方法は、該対象に請求項３１に記載の薬剤の有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項５６】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＡＫＲ競合物質を対象に投与するステップをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項５８に記載の薬剤。
【請求項６０】
前記投与が経口投与、静脈内投与、髄腔内投与、または皮下投与である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
対象が治療未経験である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
対象が治療経験のある、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時または連続投与のための、上記治療または改善を必要とする対象における、（ａ）少なくとも１つのＣ型肝炎（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害薬；および（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を個別に、または共に含む組み合わせに基づく薬剤、製薬組成物、製薬キット、および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関与している。ＨＣＶ感染に罹患している対象の予後は現在非常に不良である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連する免疫の不足または寛解のために他の型の肝炎よりも治療が困難である。現在のデータは、肝硬変診断の４年後における５０％未満の生存率を示している。局在型の切除可能な肝細胞癌と診断された対象は、１０〜３０％の５年生存率を有するのに対して、局在型の切除不能な肝細胞癌の対象は１％未満の５年生存率を有する。
【０００３】
ＨＣＶの現在の治療としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）ならびにリバビリンおよびインターフェロンによる併用療法が挙げられる。たとえば非特許文献１を参照。これらの療法は低い持続応答速度および頻繁な副作用に悩まされている。たとえば非特許文献２を参照。現在、ＨＣＶ感染に利用できるワクチンはない。
【０００４】
ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）において、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主要な病原因子として見なされてきた（＋）センス１本鎖ＲＮＡウイルスである（国際特許出願公開第ＷＯ  ８９／０４６６９および欧州特許出願公開第ＥＰ  ３８１  ２１６を参照）。ＮＡＮＢＨは、他の種類のウイルス誘発肝臓疾患、たとえばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）からはもちろんのこと、他の型の肝臓疾患、たとえばアルコール依存症および原発性胆汁肝硬変から区別される。
【０００５】
近年、ポリペプチド処理およびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定、クローニングおよび発現された（たとえば特許文献１を参照）。この約３０００アミノ酸ポリタンパク質は、アミノ酸末端からカルボキシ末端まで、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびに複数の非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含有する。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３個のヌクレオチドによってコードされた約６８ｋｄａタンパク質であり、２個の別個のドメイン：（ａ）約２００個のＮ末端アミノ酸より成るセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端におけるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の３次元構造および触媒作用機構における類似性のために、キモトリプシンファミリーの一員と見なされる。他のキモトリプシン様酵素はエラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部にてポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担い、それゆえウイルス複製の間に５個のウイルスタンパク質の産生を担う。このことはＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを、抗ウイルス化学療法にとって魅力のある標的としている。
【０００６】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補助因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部のＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによる自己開裂は分子内で発生する（すなわちシス）が、他の開裂部位は分子間で処理される（すなわちトランス）。
【０００７】
ＨＣＶプロテアーゼの天然開裂部位の分析は、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在と、これらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部で厳密に保存されることとを明らかにした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部はＰ１におけるトレオニンおよびＰ１’におけるセリンを含有する。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ−Ｔｈｒ置換は、この接合部でのトランス処理でなく、シスへの要求を説明すると仮定される。たとえばＰｉｚｚｉら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ），９１（３）：８８８−８９２（１９９４），Ｆａｉｌｌａら、Ｆｏｌｄ  Ｄｅｓ，１（１）：３５−４２（１９９６），Ｗａｎｇら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７８（２）：７００−７０９（２００４）を参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ開裂部位も、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。たとえばＫｏｌｙｋｈａｌｏｖら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，６８（１１）：７５２５−７５３３（１９９４）を参照。効率的な開裂には開裂部位の上流の領域内の酸性残基が必要であることも見出されている。たとえばＫｏｍｏｄａら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，６８（１１）：７３５１−７３５７（１９９４）を参照。
【０００８】
報告されているＨＣＶプロテアーゼの阻害薬としては、抗酸化剤（国際特許出願公開第ＷＯ  ９８／１４１８１を参照）、あるペプチドおよびペプチド類似体（たとえば国際特許出願公開第ＷＯ  ９８／１７６７９，Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７），Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８），Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）を参照）、７０アミノ酸ポリペプチドエグリンｃに基づく阻害薬（Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）、ヒト膵分泌性トリプシン阻害薬（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ＭＢｉｐ）より親和性選択される阻害薬（Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７））、ｃＶＨＥ２（「ラクダ化」可変ドメイン抗体断片）（Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）、およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７））が挙げられる。ＨＣＶ  ＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが最近開示された（ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １０，１９９８）を参照）。
【０００９】
１９９８年４月３０日に公開されたＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｏ．ＷＯ  ９８／１７６７９（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日に公開されたＷＯ  ９８／２２４９６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）；および１９９９年２月１８日に公開されたＷＯ  ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）も参照する。
【００１０】
次の米国特許および係属米国特許出願は、ＨＣＶのＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害薬としての各種のペプチドおよび／または他の化合物を開示している：２００５年１月２５日に付与された米国特許第６，８４６，８０２；２００５年７月５日付与された米国特許第６，９１４，１２２；１９９１年５月２１日に付与された米国特許第５，０１７，３８０；１９８９年３月１４日に付与された米国特許第４，８１２，５６１；１９９０年６月１２日に付与された米国特許第４，９３３，４４３；１９８７年１月６日に付与された米国特許第４，６３４，６９７；２００５年１月４日に付与された米国特許第６，８３８，４７５；２００４年１０月５日に付与された米国特許第６，８００，４３４；２００１年７月１９日に出願された米国特許出願第０９／９０９，０１２（米国特許出願公開第２００２／０１６０９６２に相当）；２００５年３月２４日に出願された米国特許出願第１１／０８９，１９２（米国特許出願公開第２００５／０１７６６４８に相当）；２００５年６月２８日に付与された米国特許第６，９１１，４２８；２００１年７月１９日に出願された米国特許出願第０９／９０９，１６４（米国特許出願公開第２００２／００６８７０２に相当）；２００５年５月４日に出願された米国特許出願第１１／１２１，４３３（米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２に対応）；および２００６年３月１４日に付与された米国特許第７，０１２，０６６。
【００１１】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は公知である。たとえば（ｉ）Ｎｉ，Ｚｈｉ−Ｊｉｅ，Ｗａｇｍａｎ，Ａｌｌａｎ  Ｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００４  ７（４）４４６；（ｉｉ）Ｔａｎ，Ｓ−Ｔ；Ｐａｕｓｅ，Ａ．；Ｓｈｉ，Ｙ．；Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｎ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２，１，８６７；および（ｉｉｉ）Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ．；Ｔｓａｎｔｒｉｚｏｓ，Ｙ．Ｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００４，５，８３８を参照。
【００１２】
ＨＣＶの１つ以上の症状を治療、予防または改善するＨＣＶ感染のための新たな治療および療法、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法、およびＨＣＶポリペプチドの処理を調節する方法への要求がある。
【００１３】
本発明の別の態様は、カテプシン活性を阻害することに関する。カテプシン（Ｃａｔ）は、リソソームシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリに属する。カテプシンは正常なタンパク質分解ならびに標的タンパク質および組織の代謝回転はもちろんのこと、プロ酵素活性化によるタンパク質分解カスケードの開始およびＭＨＣクラスＩＩ分子発現への参加にも関与している。Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，９０（１４）：６７９６−６８００（１９９３）；Ｍｉｚｕｏｃｈｉ，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ，４３（３）：１８９−１９３（１９９４）。
【００１４】
しかしながら異常なカテプシン発現も、複数の重篤なヒト疾患状態に関与している。カテプシンは、乳房、肺、前立腺、神経膠芽腫および頭部／頸部癌細胞を含む癌細胞で大量に発現されることが示されており（Ｋｏｓ  ａｎｄ  Ｌａｈ，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，５（６）：１３４９−１３６１（１９９８）；Ｙａｎら、Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，３７９（２）：１１３−１２３（１９９８）；Ｍｏｒｔ  ａｎｄ  Ｂｕｔｔｌｅ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２９（５）：７１５−７２０（１９９７）；Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，３５（１）：１３８−１４４（１９９９））、乳癌、肺癌、脳腫瘍および頭部／頸部癌の患者の不十分な治療結果と関連している。Ｋｏｓ  ａｎｄ  Ｌａｈ，同上。加えてカテプシンの異常な発現は、関節リウマチおよび骨関節炎を含む、複数の炎症性疾患状態で明白である。Ｋｅｙｓｚｅｒら；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，３８（７）：９７６−９８４（１９９５）。
【００１５】
カテプシン活性の分子機構は完全に理解されていない。最近、カテプシンＢの強制発現が血清枯渇誘発アポトーシス死から細胞を救出すること（Ｓｈｉｂａｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２５１（１）：１９９−２０３（１９９８））と、カテプシンＢのアンチセンスオリゴヌクレオチドによる細胞の治療がアポトーシスを誘発することが示された。Ｉｓａｈａｒａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，９１（１）：２３３−２４９（１９９９）。これらの報告は、カテプシンがアポトーシスの介在物質であるという早期の報告に反するカテプシンの抗アポトーシス役割を示唆している。Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１３（５）：１７１４−１７２６（１９９７）；Ｊｏｎｅｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２７５（４Ｐｔ１）：Ｇ７２３−７３０（１９９８）。
【００１６】
カテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリの一部である酵素のファミリの一員である。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳが文献に記載されている。最近、カテプシンＫポリペプチドおよびこのようなポリペプチドをコードするｃＤＮＡは、米国特許第５，５０１，９６９に開示されている（そこではカテプシンＯと呼ばれる）。カテプシンＫは最近、発現、精製、およびキャラクタリゼーションされた。Ｂｏｓｓａｒｄら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７１（２１）：１２５１７−１２５２４（１９９６）；Ｄｒａｋｅら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７１（２１）：１２５１１−１２５１６（１９９６）；Ｂｒｏｍｍｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２７１（４）：２１２６−２１３２（１９９６）。
【００１７】
カテプシンＫは、文献ではカテプシンＯ、カテプシンＸまたはカテプシンＯ２と多様に呼ばれている。カテプシンＫという呼称は、より適切なものと見なされている（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙによって割り当てられた名称）。
【００１８】
システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリのカテプシンは、ヒトを含む動物におけるタンパク質分解の正常な生理学的プロセスにおいて、たとえば結合組織の分解において機能する。しかしながら体内でのこれらの酵素のレベル上昇は、疾患に至る病的状態を引き起こしうる。それゆえカテプシンは、これに限定されるわけではないが、ニューモシスティス・カリニ、トリパノソーマ・クルーズ、トリパノソーマ・ブルース、およびクリチジア・ファシキュラータによる感染はもちろんのこと、住血吸虫症マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症なども含む各種の疾患状態に関与している。１９９４年３月３日に公開されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  ＷＯ  ９４／０４１７２、およびそこで引用された参考文献を参照。欧州特許出願第ＥＰ  ０６０３  ８７３  Ａ１、およびそこで引用された参考文献も参照。ジンジパインと呼ばれるＰ．ジンジバリスからの２つの細菌システインプロテアーゼが歯肉炎の病因に関与している。Ｐｏｔｅｍｐａら、Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ，２：４４５−４５８（１９９４）。
【００１９】
カテプシンＫは、過剰な骨および軟骨消失の疾患において原因的な役割を果たすと考えられている。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘または皿形状結晶が包含されたタンパク質基質より成る。Ｉ型コラーゲンは、構造タンパク質の約９０％を構成する骨の主要な構造タンパク質である。マトリクスの残り１０％は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、および骨シアロタンパク質を含む多数の非コラーゲン性タンパク質で構成される。骨格の骨は、生涯にわたって別個の病巣にて再構築を受ける。これらの病巣、または再構築単位は、骨吸収期と、続く骨置換期より成るサイクルを受ける。骨吸収は、造血系の多核細胞である破骨細胞によって実施される。骨粗鬆症およびページェット病などの複数の疾患状態において、骨吸収および形成間の正常なバランスが混乱して、各サイクルにおける骨の純損失がある。最終的にこのことは、骨の弱化につながり、最小限の外傷による骨折リスクの上昇を生じうる。
【００２０】
破骨細胞におけるカテプシンＫの大量の選択的発現は、この酵素が骨吸収に不可欠であることを強く示唆している。それゆえカテプシンＫの選択的阻害は、これに限定されるわけではないが、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病などの歯肉疾患、ページェット病、悪性高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を含む、過剰な骨減少の疾患の有効な治療を提供する。カテプシンＫレベルは、変形性関節症滑膜の軟骨吸収細胞で上昇することも証明されている。それゆえカテプシンＫの選択的阻害も、これに限定されるわけではないが、骨関節炎および関節リウマチを含む、過剰な軟骨または基質の疾患を治療するのに有用であり得る。転移性新生細胞も通例、周囲の基質を分解する高レベルのタンパク質分解酵素を発現する。それゆえカテプシンＫの選択的阻害は、ある新生疾患の治療にも有用であり得る。
【００２１】
カテプシンＢおよびＬ抗原の発現と、その活性が早期直腸結腸癌の進行に関連していることの報告が参考文献にある。Ｔｒｏｙら、（２００４）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，４０（１０）：１６１０−６。これらの発見は、システインプロテアーゼが直腸結腸癌進行において重要な役割を果たすことを示唆している。
【００２２】
カテプシンＬはグリオーマの悪性度に介在する重要なタンパク質であることが示されており、その阻害がその浸潤を減少させて、アポトーシス閾値を低下させることによって腫瘍細胞アポトーシスの上昇につながりうることが示唆されている。Ｌｅｖｉｃａｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ，１０（２）：１４１−１５１（２００３）。
【００２３】
Ｋａｔｕｎｕｍａら、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ，３９７（２）：３０５−３１１（２００２）は、カテプシンＬの特異性阻害薬である、ＣＬＩＫ−１４８の生体内での抗カルシウム血症および抗転移効果について報告している。本参考文献は、ＣＬＩＫ−１４８治療が心臓の左心室に植え込まれたメラノーマＡ３７５腫瘍の大腿骨および脛骨への遠隔骨転移を減少させたことも報告している。
【００２４】
Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６４（１）：１４６−１５１（２００４）は、抗カテプシンＬ１本鎖断片（ＳｃＦｖ）がプロカテプシンＬ分泌に応じて、ヒトメラノーマの腫瘍形成性および転移性表現型を阻害しうることと、治療的細胞手法における分子ツールとしての抗カテプシンＬ  ＳｃＦｖの使用とを報告している。
【００２５】
Ｃｏｌｅｌｌａ  ａｎｄ  Ｃａｓｅｙ，Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ，７８（２）：１０１−１０８（２００３）は、システインプロテイナーゼカテプシンＬおよびＢがＰＣ３前立腺癌細胞系の浸潤能力に関係することと、シスタチンなどのシステインプロテアーゼ阻害薬を抗転移剤として使用する可能性を報告している。
【００２６】
Ｋｒｕｅｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ，８（７）：５２２−５２８（２００１）は、骨肉腫細胞系ＭＮＮＧ／ＨＯＳにおいて、カテプシンＬが遊走および基底膜分解を促進することによって細胞悪性腫瘍に影響を及ぼすことを報告している。
【００２７】
Ｆｒｏｈｌｉｃｈら、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ，２９５（１０）：４１１−４２１（２００４）は、カテプシンＢおよびＬが基底細胞癌（ＢＣＣ）細胞の浸潤に関与することを報告している。
【００２８】
２００５年４月２０日に出願された「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」という名称の米国特許仮出願第６０／６７３，２９４は、多様な種類のペプチドおよび／または他の化合物をカテプシンの阻害薬として開示している。
【特許文献１】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【非特許文献１】Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ  ａｎｄ  Ｗｒｉｇｈｔ，Ｐｒｏｃ  Ａｓｓｏｃ  Ａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ，１１０（２）：９８−１１２（１９９８）
【非特許文献２】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ  ａｎｄ  ｄｉ  Ｂｉｓｃｅｇｌｉｅ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，３３６（５）：３４７−３５６（１９９７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
カテプシンはしたがって、新規な化学治療薬の発見および多様な疾患に対して有効な治療方法のための魅力的な標的である。カテプシン活性の阻害およびこれらの障害の治療において有用な化合物および組成物への要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時または連続投与のための、（ａ）以下に詳説する式Ｉ〜ＸＸＶＩＩの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；（ｂ）ＨＣＶ−７９６でないが、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ＤｒｕｇｓデータベースおよびＩＭＳ  Ｈｅａｌｔｈデータベースで下に示す構造：
【００３１】
【化９０】
2009526070.tif 000003
を有するとして同定され、またＩＭＳ  Ｈｅａｌｔｈデータベースにおいて５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−ベンゾフランカルボキサミドとして同定され、さらにＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔインデックス名３−ベンゾフランカルボキサミド、５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチルに相当して、ＷＯ  ２００４０４１２０１にもさらに記載されている、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＡＳ）番号６９１８５２−５８−１によっても同定されている、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬；とを個別に、または共に含む組み合わせに基づく、薬剤、製薬組成物、製薬キット、および方法を提供する。
【００３２】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、下で詳説する式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。
【００３３】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式Ｉ：
【００３４】
【化９１】
2009526070.tif 000004
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式Ｉにおいて：
Ｙは、次の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、但し、ＹはＸ１１またはＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えてＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ１はＣＯＲ５であり、Ｒ５はＣＯＲ７であり、Ｒ７はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【００３５】
【化９２】
2009526070.tif 000005
から成る群より選択され、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ２より選択され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；ＱおよびＭが存在しないとき、ＡはＬに直接結合され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、あるいはＡ、ＬまたはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合されるように式Ｉの炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するときは、Ｊは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しないとき、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合されるように式ＩのＮに直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在しないことがあり、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、上記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、上記アルキルは１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が場合により、そして化学的に適切に置換されることがあり、「置換される」という上記用語が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分による任意の化学的に適切な置換を指し；
さらに単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、但し上記単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造であるとき、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける２環式環構造が５員環式環構造を表すとき、上記５員環式環構造には環式環の一部としてのカルボニル基を欠いている。
【００３６】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＩＩ：
【００３７】
【化９３】
2009526070.tif 000006
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＩＩにおいて：
ＺはＮＨであり；
Ｘは、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、但し、Ｘは加えて、Ｒ１２またはＲ１３によって場合により置換され得；
Ｘ１はＨ；Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ４分岐アルキルまたはＣＨ２−アリール（置換または非置換）であり；
Ｒ１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり、但し、Ｒ１２は加えてＲ１３によって場合により置換され得；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロ部分であり、但し、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｒ１３より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は独立して：Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８複素環式；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル（上記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、そして上記アルキルは、１〜６個の炭素原子より成る）；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（上記アルキルは１〜６個の炭素原子より成る）であり；
上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は、Ｒ１３によって場合により置換され、さらに上記Ｐ１ａおよびＰ１ｂは、場合により相互に結合されてスピロ環式またはスピロ複素環式環を形成することができ、上記スピロ環式またはスピロ複素環式環は、０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含有して、さらにＲ１３によって場合により置換することができ；
Ｐ１’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり、但し、上記Ｐ１’は加えてＲ１３によって場合により置換され得る。
【００３８】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＩＩＩ：
【００３９】
【化９４】
2009526070.tif 000007
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＩＩＩにおいて：
Ｇはカルボニルであり；
ＪおよびＹは、同じまたは異なることがあり、部分：Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より独立して選択され、但し、Ｙは加えてＸ１１またはＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分から成る群より選択され、但し、Ｘ１１は加えてＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ１はＣＯＲ５またはＣ（ＯＲ）２であり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７から成る群より選択され、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、およびＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同じまたは異なることがあり、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【００４０】
【化９５】
2009526070.tif 000008
から成る群より独立して選択され、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は同じまたは異なることがあり、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より独立して選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、またはＣＨより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２より選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素、窒素、硫黄、またはリン原子（上記酸素、窒素、硫黄、またはリン原子の数は０〜６個である）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、上記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、上記アルキルが１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；
上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分が場合により置換されることがあり、「置換される」という上記用語が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分による任意の化学的に適切な置換を指す。
【００４１】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＩＶ：
【００４２】
【化９６】
2009526070.tif 000009
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＩＶにおいて：
Ｙは、次の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、但し、ＹがＸ１１またはＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えてＸ１２によって場合により置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、Ｘ１２より独立して選択される部分によって場合により置換され得；
Ｒ１は次の構造：
【００４３】
【化９７】
2009526070.tif 000010
より選択され；
ｋは、同じまたは異なりうる０〜５の数であり、Ｒ１１は任意の置換基を示し、上記置換基それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、およびニトロから成る群より独立して選択され、但し、Ｒ１１（Ｒ１１≠Ｈのとき）は、Ｘ１１またはＸ１２によって場合により置換され得；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲより選択され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）より選択され；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；ＱおよびＭが存在しないとき、ＡはＬに直接結合され；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、あるいはＡ、ＬまたはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合されるように式Ｉの炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しないとき、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合されるように式ＩのＮに直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しないとき、次にＭは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在しないことがあり、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（上記シクロアルキルが３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、そして、上記アルキルは１〜６個の炭素原子より成る）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールから成る群より独立して選択され；上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は場合により置換され、「置換される」という上記用語が、同じまたは異なることがある１個以上の部分による置換を指し、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より独立して選択され；
さらに単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、但し、上記単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造であるとき、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける２環式構造が５員環式環構造を表すとき、上記５員環式環構造には環式環の一部としてのカルボニル基を欠いている。
【００４４】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式Ｖ：
【００４５】
【化９８】
2009526070.tif 000011
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式Ｖにおいて：
（１）Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり；
（２）Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８であり；
（３）Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、または−ＣＨＲ９Ｒ１０であり；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ：アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【００４６】
【化９９】
2009526070.tif 000012
から成る群より独立して選択され；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって結合され、その組合せはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、存在するか、または存在せず、存在する場合はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアラルキルから成る群より選択され；
（５）ＲおよびＲ’は存在するか、または存在せず、存在する場合は、同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルから成る群より独立して選択され、上記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子より成り、上記アルキルは１〜６個の炭素原子より成り；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であり；
あるいはＬ’およびＭ’は一緒になって結合されて環構造を形成し、構造式１の一部は：
【００４７】
【化１００】
2009526070.tif 000013
によって表され、構造式２は：
【００４８】
【化１０１】
2009526070.tif 000014
によって表され、
式２において：
Ｅは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在するとき、Ｌは位置２と印をつけた窒素原子に直接結合され；
ｐは０〜６の数であり；
Ｌは存在するか、または存在せず、Ｌが存在するとき、ＬはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、そしてＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｇは存在するか、または存在せず、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、位置１と印をつけた炭素原子に直接結合され；
Ｑは存在するか、または存在せず、Ｑが存在するとき、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは（ｉ）Ａに直接結合されるか、または（ｉｉ）Ｌにおける独立した置換基である（ここで、上記独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択される）か、あるいは（ｉｉｉ）存在しないかのいずれかであり；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、ＡはＬに直接結合されるか、またはＡがＥにおける独立した置換基である（ここで、上記独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択される）か、あるいはＡは存在しないかのいずれかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’であり；あるいはＡはＭに結合されて脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式架橋を形成し；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在するとき、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；あるいはＭはＡに結合されて脂環式、脂肪族、またはヘテロ脂環式架橋を形成し；
（８）Ｚ’は、構造式３：
【００４９】
【化１０２】
2009526070.tif 000015
によって表されて：
式３において：
Ｙは、Ｈ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノから成る群より選択され、Ｙは非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、Ｘ１１またはＸ１２より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、独立して選択されるＸ１２部分の１個以上によって場合により置換され；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニル尿素、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ３１は、Ｈ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、Ｒ３１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、Ｘ１３またはＸ１４より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により置換され；
Ｘ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１３は非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、独立して選択されるＸ１４部分の１個以上によって場合により置換され；
Ｘ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）であり；
（９）Ｘは、構造式４：
【００５０】
【化１０３】
2009526070.tif 000016
によって表されて：
式４において：
ａは、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ２９およびＲ２９’は独立して存在するか、または存在せず、存在する場合、同じまたは異なることがあり、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群より独立して選択され、Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なることがあり、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基であり；あるいは
Ｒ２９およびＲ２９’は、その組合せが０〜６個の炭素の脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であるように一緒になって結合され；
Ｒ３０は存在するか、または存在せず、存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択される１または２個の置換基であり；
（１０）Ｄは、構造式５
【００５１】
【化１０４】
2009526070.tif 000017
によって表されて：
式５において：
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は存在するか、または存在せず、存在する場合、独立してＨ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−から成る群より独立して選択される１または２個の置換基であり、Ｙ１およびＹ２は同じまたは異なることがあり、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから成る群より独立して選択され；あるいは
Ｒ３２およびＲ３４は、その組合せがシクロアルキル基の部分を形成するように一緒になって結合され；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
（１１）構造式２：
【００５２】
【化１０５】
2009526070.tif 000018
は
【００５３】
【化１０６】
2009526070.tif 000019
であり、
Ｗ’はＣＨまたはＮであるが、次の条件付除外（ｉ）および（ｉｉ）：条件付除外（ｉ）：Ｚ’は−ＮＨ−Ｒ３６でなく、Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７あるいは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７であり、Ｒ３７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；および条件付除外（ｉｉ）：Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に許容される塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８でなく、Ｒ３８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルから成る群より選択される；が適用される。
【００５４】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＶＩ：
【００５５】
【化１０７】
2009526070.tif 000020
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＶＩにおいて：
キャップは、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、上記アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノのそれぞれは非置換であるか、あるいは同じまたは異なることがあり、Ｘ１およびＸ２より独立して選択される１または２個の置換基によって場合により独立して置換され；
Ｐ’は−ＮＨＲであり；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１は非置換であるか、あるいは同じまたは異なることがあり、独立して選択されるＸ２部分の１個以上によって場合により独立して置換され；
Ｘ２は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、上記アルキル、アルコキシ、およびアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより独立して選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換され；
Ｗは存在するか、または存在しないことがあり、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは存在するか、または存在しないことがあり、Ｑが存在するとき、Ｑは、Ｎ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しないとき、Ｍは（ｉ）Ａに直接結合されるか、または（ｉｉ）ＭはＬにおける独立した置換基であり、ＡはＥにおける独立した置換基であるかのいずれかであり、上記独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択され；ＱおよびＭの両方が存在しないとき、ＡはＬに直接結合されるか、またはＡは、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’より選択される、Ｅにおける独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、存在する場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ−、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、Ｑが存在しないとき、Ａは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；Ａが存在しないとき、ＱまたはＥのいずれかが結合によって結合されるか、またはＱはＭにおける独立置換基であり；
Ｅは存在するか、または存在せず、存在する場合、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在するとき、Ｇは（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しないとき、Ｊは存在し、Ｅは、位置１と印をつけた炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在するか、または存在しないことがあり、Ｊが存在するとき、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在するとき、Ｌは位置２と印をつけた窒素原子に直接結合され；
Ｌは存在するか、または存在しないことがあり、Ｌが存在するとき、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しないとき、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在して、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合され、ＪはＥに直接、独立して結合され；
Ｍは存在するか、または存在しないときがあり、Ｍが存在するとき、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルから成る群より独立して選択され；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、その組合せがシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように一緒になって結合することができ；
Ｒ１はカルボニルである。
【００５６】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＶＩＩ：
【００５７】
【化１０８】
2009526070.tif 000021
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＶＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【００５８】
【化１０９】
2009526070.tif 000022
であり；
Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なることがあり、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ４およびＲ５は、部分
【００５９】
【化１１０】
2009526070.tif 000023
が、ｋが０〜２である
【００６０】
【化１１１】
2009526070.tif 000024
によって表されるように、環式５〜７員環の一部を一緒になって形成し；
Ｘは、
【００６１】
【化１１２】
2009526070.tif 000025
から成る群より選択され、
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００６２】
【化１１３】
2009526070.tif 000026
から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシから成る群より選択される。
【００６３】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＶＩＩＩ：
【００６４】
【化１１４】
2009526070.tif 000027
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＶＩＩＩにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノまたはアルキルアミノであり；
Ｐ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキルから成る群より選択され；
Ｐ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールと縮合されたシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ４およびＲ５は、部分
【００６５】
【化１１５】
2009526070.tif 000028
が、ｋが０〜２である
【００６６】
【化１１６】
2009526070.tif 000029
によって表されるように、環式５〜７員環の一部を一緒になって形成し；
Ｘは、
【００６７】
【化１１７】
2009526070.tif 000030
【００６８】
【化１１８】
2009526070.tif 000031
から成る群より選択され、
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００６９】
【化１１９】
2009526070.tif 000032
から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルコキシから成る群より独立して選択される。
【００７０】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＩＸ：
【００７１】
【化１２０】
2009526070.tif 000033
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＩＸにおいて：
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【００７２】
【化１２１】
2009526070.tif 000034
であり；
Ｒ６およびＲ７は同じまたは異なることがあり、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＲ４およびＲ５は、部分
【００７３】
【化１２２】
2009526070.tif 000035
が、ｋが０〜２である
【００７４】
【化１２３】
2009526070.tif 000036
によって表されるように、環式５〜７員環の一部を一緒になって形成し；
Ｘは、
【００７５】
【化１２４】
2009526070.tif 000037
【００７６】
【化１２５】
2009526070.tif 000038
から成る群より選択され、
ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００７７】
【化１２６】
2009526070.tif 000039
から成る群より選択され、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は同じまたは異なることがあり、各Ｒ８は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシから成る群より独立して選択される。
【００７８】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式Ｘ：
【００７９】
【化１２７】
2009526070.tif 000040
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式Ｘにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【００８０】
【化１２８】
2009526070.tif 000041
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合され；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【００８１】
【化１２９】
2009526070.tif 000042
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ１５およびＲ１６は、相互に結合されて４〜８員シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル構造を形成し、同様に、独立してＲ１７およびＲ１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【００８２】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩ：
【００８３】
【化１３０】
2009526070.tif 000043
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【００８４】
【化１３１】
2009526070.tif 000044
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、ひとまとめにされたＡ−Ｅ−Ｌ−Ｍ）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【００８５】
【化１３２】
2009526070.tif 000045
より選択され；
Ｙ３０およびＹ３１は、
【００８６】
【化１３３】
2009526070.tif 000046
より選択され、
ｕは０〜６の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ１７およびＲ１８は、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【００８７】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩＩ：
【００８８】
【化１３４】
2009526070.tif 000047
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【００８９】
【化１３５】
2009526070.tif 000048
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【００９０】
【化１３６】
2009526070.tif 000049
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成するか、またはＲ１５およびＲ１９は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成するかのいずれかであり、（ｉｉ）同様に、独立してＲ１７およびＲ１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【００９１】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩＩＩ：
【００９２】
【化１３７】
2009526070.tif 000050
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩＩＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【００９３】
【化１３８】
2009526070.tif 000051
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【００９４】
【化１３９】
2009526070.tif 000052
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから成る群より独立して選択され、あるいは：（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、相互に結合されて４〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１５およびＲ１９は、相互に結合されて５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１５およびＲ２０は相互に結合されて５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するかのいずれかであり、（ｉｉ）同様に、独立してＲ１７およびＲ１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【００９５】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩＶ：
【００９６】
【化１４０】
2009526070.tif 000053
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩＶにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【００９７】
【化１４１】
2009526070.tif 000054
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【００９８】
【化１４２】
2009526070.tif 000055
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、相互に結合されて４〜８員環式構造を形成し、（ｉｉ）同様に、独立してＲ１７およびＲ１８は相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【００９９】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＶ：
【０１００】
【化１４３】
2009526070.tif 000056
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＶにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＥおよびＪは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ２）Ｒから成る群より独立して選択され、あるいはＥおよびＪは相互に直接結合されて３〜８員シクロアルキル、または３〜８員ヘテロシクリル部分のいずれかを形成することができ；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ＝、またはＯであり、但し、ＺがＯであるとき、Ｇが存在するか、または存在せず、Ｇが存在してＺがＯであるとき、ＧはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｇは存在するか、または存在しないことがあり、Ｇが存在する場合、ＧはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、Ｇが存在しないとき、ＺはＹに直接結合され；
Ｙは、
【０１０１】
【化１４４】
2009526070.tif 000057
【０１０２】
【化１４５】
2009526070.tif 000058
から成る群より選択され；
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；上記ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは１〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を独立して有し；
上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分のそれぞれは非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【０１０３】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＶＩ：
【０１０４】
【化１４６】
2009526070.tif 000059
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＶＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群よりして独立して選択され；
Ｙは次の部分：
【０１０５】
【化１４７】
2009526070.tif 000060
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ１５およびＲ１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ１５およびＲ２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｖ）Ｒ２２およびＲ２３は、同様に独立して、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｖｉ）Ｒ２４およびＲ２５は、同様に独立して、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【０１０６】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＶＩＩ：
【０１０７】
【化１４８】
2009526070.tif 000061
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＶＩＩにおいて：
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【０１０８】
【化１４９】
2009526070.tif 000062
が３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合され；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｙは次の部分：
【０１０９】
【化１５０】
2009526070.tif 000063
より選択され；
Ｙ３０は
【０１１０】
【化１５１】
2009526070.tif 000064
より選択され：
ｕは０〜１の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいはＲ１７およびＲ１８は、相互に結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【０１１１】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＶＩＩＩ：
【０１１２】
【化１５２】
2009526070.tif 000065
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＶＩＩＩにおいて：
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクリルアルキルから成る群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より選択され；
ＡおよびＭは同じまたは異なることがあり、それぞれＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ、およびハロより独立して選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉで上に示した部分：
【０１１３】
【化１５３】
2009526070.tif 000066
が３、４、５、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に結合されており（言い換えれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になる）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル、およびヘテロアリール−アルキル−から成る群より独立して選択され；あるいはＮ（ＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように相互に結合され；
Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群よりして独立して選択され；
Ｙは次の部分：
【０１１４】
【化１５４】
2009526070.tif 000067
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ１５およびＲ１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ１５およびＲ２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、およびヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【０１１５】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＩＸ：
【０１１６】
【化１５５】
2009526070.tif 000068
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＩＸにおいて：
Ｚは、ヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２から成る群より選択され；
Ｒ１はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群よりして独立して選択され；
Ｙは次の部分：
【０１１７】
【化１５６】
2009526070.tif 000069
より選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は同じまたは異なることがあり、それぞれＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、相互に独立して結合されて３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）Ｒ１５およびＲ１９は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）Ｒ１５およびＲ２０は、同様に独立して、相互に結合されて４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群より選択される１個以上の部分によって場合により独立して置換することができる。
【０１１８】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸ：
【０１１９】
【化１５７】
2009526070.tif 000070
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸにおいて：
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ＹはＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、Ｈ、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体または式Ｒ７−ＳＯ２のスルホニルであり、
Ｒ７は（ｉ）カルボキシル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシまたはＣ１〜６アルコキシによって場合により置換されたＣ１〜１０アルキル；
（ｉｉ）カルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルによって場合により置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノによって場合により置換されたＣ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキル；
（ｉｖ）Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノ、またはＣ１〜６アルキルによって場合により置換されたアミドによって場合により置換されたＨｅｔ；
であり；
Ｒ６は存在するとき、カルボキシルによって置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は存在するとき、カルボキシルによって場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、Ｒ２０は、Ｒ２１によって場合により一、二または三置換された飽和または不飽和Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり、あるいはＲ２０は、Ｒ２１によって場合により一、二または三置換されたＣ６またはＣ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであり；
あるいはＲ２０は、Ｒ２１によって場合により一、二または三置換されたＨｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキルまたはＨｅｔであり、上記アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ２２によって場合により置換され；
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ１は、ハロゲンによって場合により置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり；
Ｗは、ヒドロキシまたはＮ置換アミノである。
【０１２０】
式ＸＸの化合物の上に示した構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に通常公知である各アミノ酸部分を示している。
【０１２１】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＩ：
【０１２２】
【化１５８】
2009526070.tif 000071
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＩにおいて：
Ｂは、Ｈ、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキル；Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、そのすべてはＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドによって場合により置換され；
あるいはＢは、式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；または式Ｒ４−ＳＯ２のスルホニルであり；
Ｒ４は
（ｉ）カルボキシルによって場合により置換されたＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミド；
（ｉｉ）すべてヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドによって場合により置換された、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミド；
（ｉｖ）すべてＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、あるいはＣ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノによって場合により置換された、Ｃ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキル；あるいは
（ｖ）いずれもＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、またはＣ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノによって場合により置換された、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；
であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
但し、Ｒ４がアミドまたはチオアミドであるときに、Ｒ４が（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、すべてヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいはＣ７〜１６アラルキルによって場合により置換された、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、Ｒ２０は、飽和または不飽和Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり、そのすべてがＲ２１によって場合により一、二または三置換され、あるいはＲ２０は、Ｒ２１によって場合により一、二または三置換されたＣ６またはＣ１０アリールまたはＣ７〜１４アラルキルであり；
あるいは、Ｒ２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、両方がＲ２１によって場合により一、二または三置換され；
各Ｒ２１は独立して、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一または二置換されたアミノ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔによって場合により一置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキルあるいはＨｅｔであり、上記アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ２２によって場合により置換され；
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルによって場合により一または二置換されたアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；またはＣ１〜６アルキルによって場合により置換されたＨｅｔであり；
Ｒ１は、Ｈ；すべてがハロゲンによって場合により置換された、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。
【０１２３】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＩＩ：
【０１２４】
【化１５９】
2009526070.tif 000072
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＩＩにおいて：
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ２３）２であり、各Ｒ２３は独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜７アルコキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールあるいはＨｅｔであり、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５、６または７員飽和または不飽和複素環であり；
上記シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、Ｒ２４によって置換され、Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２５）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２５であり、各Ｒ２５は独立して：Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；あるいはＲ２４はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６であり、Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ３は、ヒドロキシ、ＮＨ２、または式−ＮＨ−Ｒ３１の基であり、Ｒ３１は、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２であり、Ｒ３２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ４１より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する、５〜１０原子飽和または不飽和アルキレン鎖であり、Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４２であり、Ｒ４２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルあるいはＣ６または１０アリールであり；Ｒ４は、Ｈであるか、または上記鎖Ｄのいずれかの炭素原子における１〜３個の置換基からであり、上記置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ１〜６チオアルキルから成る群より独立して選択され、Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５のアミドであり、Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールおよびＣ７〜１６アラルキルから成る群より選択され；またはＡは、カルボン酸である。
【０１２５】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＩＩＩ：
【０１２６】
【化１６０】
2009526070.tif 000073
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＩＩＩにおいて：
Ｒ０は、結合またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２およびＲ９はそれぞれ独立して、場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基、または場合により置換された芳香族基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して：
場合により置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン；あるいは
場合により置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；あるいは
場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基または場合により置換された芳香族基から成る群より選択された１個の置換基によって置換されたメチレンまたはエチレン）であり、メチレンまたはエチレンは、脂肪族基置換基によってさらに場合により置換され；あるいは；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素または場合により置換された脂肪族基であり；
【０１２７】
【化１６１】
2009526070.tif 000074
は、置換された単環式アザヘテロシクリルまたは場合により置換された多環式アザヘテロシクリルまたは場合により置換された多環式アザヘテロシクレニルであり、不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を持ち、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が結合されている環に対して遠位の環内にあり；Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−であり；ｎは、０または１であり；
ただし、
【０１２８】
【化１６２】
2009526070.tif 000075
が置換された
【０１２９】
【化１６３】
2009526070.tif 000076
であるときに、Ｌは、−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ９は、場合により置換された脂肪族であり；またはＲ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つが、場合により置換された脂肪族基、場合により置換された環式基または場合により置換された芳香族基から成る群より選択された１個の置換基によって置換されたエチレンであり、エチレンは脂肪族基置換基によってさらに場合により置換され；あるいはＲ４は、場合により置換された脂肪族である。
【０１３０】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＩＶ：
【０１３１】
【化１６４】
2009526070.tif 000077
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＩＶにおいて：
Ｗは：
【０１３２】
【化１６５】
2009526070.tif 000078
であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；いずれのＲ２炭素原子も、Ｊによって場合により置換され；
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、１〜３個のＪ１基によって場合により置換され；
Ｊ１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、いずれかの水素がハロゲンによって場合により置換され、任意の末端炭素原子に結合した任意の水素またはハロゲン原子がスルフヒドリルまたはヒドロキシによって場合により置換され；
Ａ１は結合であり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、またはカルボキサミドであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；あるいはＲ８およびＺは、それらが結合される原子と共に、１〜３個のＪ基によって場合により置換された窒素含有単環式または２環式系を形成し；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）−であり、Ｒ７は上で定義した通りであり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ２）２であり、いずれかの炭素原子がＪによって場合により置換され、Ｒ２は上で定義した通りであり；
Ａ２は、結合または
【０１３３】
【化１６６】
2009526070.tif 000079
であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｍは、１〜３個のＪ基によって場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、いずれかのアルキル炭素原子がヘテロ原子によって置換されることがあり；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１１）−であり、Ｒ１１は上で定義した通りであり；
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１２、または
【０１３４】
【化１６７】
2009526070.tif 000080
であり；
Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され、あるいは第１のＲ１２および第２のＲ１２が、それらが結合される窒素原子と共に、１〜３個のＪ基によって場合により置換される単環式または２環式環系を形成し；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、１〜３個の水素Ｊ基によって場合により置換され；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、１〜３個のＪ基によって場合により置換され；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【０１３５】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＶ：
【０１３６】
【化１６８】
2009526070.tif 000081
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＶにおいて：
Ｅは、ＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２を表し；
Ｒ１は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し；
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；
Ｒ３は、水素または低級アルキルを表し；
あるいはＲ２およびＲ３は共に、ヒドロキシによって場合により置換されるジまたはトリメチレンを表し；
Ｒ４は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ５は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ６は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ７は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキルまたはアリール低級アルキルを表し；
Ｒ９は、低級アルキル−カルボニル、カルボキシ−低級アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、低級アルキル−スルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシ−カルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表す。
【０１３７】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＶＩ：
【０１３８】
【化１６９】
2009526070.tif 000082
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルであり；
式ＸＸＶＩにおいて：
Ｂは、式Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、Ｒ１１は、カルボキシルによって場合により置換されるＣ１〜１０アルキルであり；あるいはＲ１１は、Ｃ１〜６アルキルによって場合により置換されるＣ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｒ６は存在するとき、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ５は存在するとき、Ｃ１〜６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
Ｗは、式：
【０１３９】
【化１７０】
2009526070.tif 000083
の基であり、
Ｒ２が、カルボキシルによって場合により置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル；Ｃ６またはＣ１０アリール；あるいはＣ７〜１６アラルキルであり；あるいは
Ｗは、式：
【０１４０】
【化１７１】
2009526070.tif 000084
の基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２’は、Ｘを結合して５または６員環を形成するＣ３〜４アルキレンであり、上記環は、ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；カルボキシル；Ｒ１２；ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２’によって場合により置換され、Ｒ１２およびＲ１２’は独立して：
環式Ｃ３〜１６アルキルまたは非環式Ｃ１〜１６アルキルまたは環式Ｃ３〜１６アルケニルまたは非環式Ｃ２〜１６アルケニルであり、上記アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルによって場合により置換され；上記アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２’は独立して、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換されるＣ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキルであり；上記アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
上記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第２の５、６、または７員環と場合により縮合されて環式系または複素環を形成し、上記第２の環は、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル；Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいは複素環によって場合により置換され；上記第２の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
Ｑは、式：
【０１４１】
【化１７２】
2009526070.tif 000085
の基であり、
ＺはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、いずれもチオまたはハロによって場合により置換されるＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルケニルであり；
Ｒ１３はＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、環式Ｃ３〜１０アルキルまたは非環式Ｃ１〜１０アルキルまたは環式Ｃ３〜１０アルケニルまたは非環式Ｃ２〜１０アルケニルであり、上記アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルによって場合により置換され；上記アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；あるいは
Ｒ１４は、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換され、あるいはさらなるＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいは複素環によって置換される、Ｃ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７〜１６アラルキルであり；上記アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
上記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第２の５、６、または７員環と場合により縮合されて環式系または複素環を形成し、上記第２の環は、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルによって場合により置換され；あるいはさらなるＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいは複素環によって置換され；上記第２の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を場合により含有し；
但し、ＺがＣＨであるとき、Ｒ１３はαアミノ酸またはそのエステルではなく；
Ｑは、式：
【０１４２】
【化１７３】
2009526070.tif 000086
のホスホナート基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、Ｃ６〜２０アリールオキシであり；Ｒ１は上で定義した通りである。
【０１４３】
式ＸＸＶＩの化合物の上に示した構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に通常公知である各アミノ酸部分を示している。それゆえ、式ＸＸＶＩの化合物の実際の構造は：
【０１４４】
【化１７４】
2009526070.tif 000087
である。
【０１４５】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、構造式ＸＸＶＩＩ：
【０１４６】
【化１７５】
2009526070.tif 000088
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１４７】
本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための、上記治療または改善を必要とする対象における、同時または連続投与のための、薬剤およびそれを用いた方法であって：
（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であって、
【０１４８】
【化１７６】
2009526070.tif 000089
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤および方法も提供する。
【０１４９】
本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための、上記治療または改善を必要とする対象における、同時または連続投与のための、薬剤およびそれを用いた方法であって：
（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であって、
【０１５０】
【化１７７】
2009526070.tif 000090
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤および方法も提供する。
【０１５１】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、
【０１５２】
【化１７８】
2009526070.tif 000091
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。
【０１５３】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は：
【０１５４】
【化１７９】
2009526070.tif 000092
である。
【０１５５】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は：
【０１５６】
【化１８０】
2009526070.tif 000093
である。
【０１５７】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は：
【０１５８】
【化１８１】
2009526070.tif 000094
である。
【０１５９】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は：
【０１６０】
【化１８２】
2009526070.tif 000095
である。
【０１６１】
別の実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、
【０１６２】
【化１８３】
2009526070.tif 000096
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。
【０１６３】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、２’メチル−アデノシン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１６４】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、インドール−Ｎ−アセトアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１６５】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、ベンゾチアジアジン、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１６６】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、１日当たり約１００〜約３６００ｍｇの量の範囲で投与される。
【０１６７】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、
【０１６８】
【化１８４】
2009526070.tif 000097
【０１６９】
【化１８５】
2009526070.tif 000098
【０１７０】
【化１８６】
2009526070.tif 000099
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。
【０１７１】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、
【０１７２】
【化１８７】
2009526070.tif 000100
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１７３】
一実施形態において、薬剤は少なくとも１つの他の治療剤を含む。好ましくは、少なくとも１つの他の治療剤は、リバビリン、レボビリン、ＶＰ５０４０６、ＩＳＩＳ１４８０３、ヘプタザイム、ＶＸ４９７、サイモシン、マクサマイン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、ＩＬ−１０に対して特異的な抗体である。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤はインターフェロンであり、別の実施形態において、さらにリバビリンを含む。一実施形態において、少なくとも１つの他の治療剤はＩＬ−１０に対して特異性の抗体、好ましくはヒト化１２Ｇ８である。
【０１７４】
一実施形態において、インターフェロンはペグ化インターフェロンである。好ましくは、インターフェロンは、インターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、コンセンサスインターフェロン、またはその２つ以上の混合物から成る群より選択される。好ましくは、インターフェロンは、Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）、Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｂｅｒｏｆｏｒ−Ａｌｐｈａ（商標）、およびＩｎｆｅｒｇｅｎ（商標）から成る群より選択される。一実施形態において、インターフェロンは少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される。
【０１７５】
一実施形態において、薬剤は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む。一実施形態において、少なくとも１つのＡＫＲの競合物質はＡＫＲ基質、またはＡＫＲ阻害薬である。一実施形態において、ＡＫＲ基質は、フィブラート、５α−ジヒドロキシテストステロン、ドラセトロン、ドキソルビシン、１７β−エストラジオール、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ケトチフェン、ナルトレキソン、Ｚ−１０−オキソノルトリプチリン、エストロン、Ｓ−１３６０  ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、プロゲステロン、プロスタグランジン、ソルビニル、テストステロン、チボロン、トルレスタット、ナリンゲニン、またはその２つ以上の混合物である。好ましくはフィブラートは、ベンザフィブラート、ベザフィブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、リフィブロール、またはその２つ以上の混合物である。別の実施形態において、ＡＫＲ阻害薬は、ＡＫＲ１Ｃ１  ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ２  ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ３  ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ４  ＡＫＲ阻害薬、ナリンゲニン、またはその２つ以上の混合物である。好ましい一実施形態において、ＡＫＲ阻害薬は、ベンゾジアゼピン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２阻害薬、ＮＳＡＩＤ、テストステロン、ナリンゲニン、またはその２つ以上の混合物である。好ましくは、ベンゾジアゼピンは、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ニトラゼパム、メダゼパム、またはその２つ以上の混合物である。好ましくは、ＣＯＸ２阻害薬はセレコキシブである。好ましくは、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルフェナム酸、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、またはその２つ以上の混合物である。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＡＫＲ競合物質はジフルニサルである。好ましくは、ジフルニサルは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量で投与される。一実施形態において、ジフルニサルは１日当たり約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの投薬範囲で投与される。
【０１７６】
一実施形態において、薬剤は少なくとも１つのシトクロムＰ４５０阻害薬（たとえばシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬）をさらに含む。一実施形態において、薬剤は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬はリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである。
【０１７７】
一実施形態において、薬剤はＣＹＰ３Ａ４阻害薬およびＡＫＲ競合物質の両方をさらに含む。好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬はリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンであり；ＡＫＲ競合物質はジフルニサルである。
【０１７８】
なお別の実施形態において、薬剤は透過性糖タンパク質（Ｐｇｐ）阻害薬、好ましくはリトナビルをさらに含む。
【０１７９】
本発明は、薬剤の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む製薬組成物も提供する。
【０１８０】
本発明は、併用されたまたは別個の単位投薬形であって、有効量での（ａ）および（ｂ）の投与に適切である形の薬剤と、（ａ）および（ｂ）の投与のための説明書とを含む製薬キットも提供する。
【０１８１】
一実施形態において、製薬キットは、少なくとも１つのＡＫＲ競合物質、好ましくはジフルニサルをさらに含む。好ましくは、ジフルニサルは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量で投与される。
【０１８２】
本発明は、対象に薬剤の有効量を投与するステップを含む、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害をその必要がある対象において治療または改善するための方法も提供する。好ましい一実施形態において、薬剤の投与は経口投与、静脈内投与、髄腔内投与、または皮下投与である。
【０１８３】
一実施形態において、上記方法は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＡＫＲ競合物質を投与するステップをさらに含む。好ましい実施形態において、ＡＫＲ競合物質はジフルニサルである。
【０１８４】
一実施形態において、上記方法は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を向上させるために十分な量で少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬を投与するステップをさらに含む。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬はリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである。
【０１８５】
好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、下で詳説する式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、下で詳説する式Ｉ、式ＸＩＶの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。一実施形態において、上記方法は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬をＡＫＲ競合物質と同時にまたは連続して投与するステップを含む。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、下で詳説する式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、
【０１８６】
【化１８８】
2009526070.tif 000101
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである。好ましい一実施形態において、投与されたジフルニサルの量は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の血中濃度を上昇させるのに十分である。一実施形態において、対象は治療未経験である。別の実施形態において、対象は治療経験がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１８７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害の治療または改善を必要とする対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害の治療または改善するための同時または連続投与のための、（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬；および（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を個別に、または共に含む併用に基づく薬剤、製薬組成物、製薬キット、および方法に関するものである。
【０１８８】
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、上で詳説した式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される。
【０１８９】
一実施形態において、上の（ｂ）における「ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬」は、ＨＣＶ−７９６を除く任意の公知のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬も指す。本発明の常法で使用されうる適切なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬の非制限的な例（ＨＣＶ−７９６を除く）は、「ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬」の見出しの下で本出願に記載された特許および公報に開示されている。
【０１９０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬
一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、次の文書（参考として本明細書に組み入れられている）で言及されるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の群より選択される：
【０１９１】
【化１８９】
2009526070.tif 000102
【０１９２】
【化１９０】
2009526070.tif 000103
【０１９３】
【化１９１】
2009526070.tif 000104
好ましくは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩの化合物（上に記載）の群より選択される化合物である。特に好ましい実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許第７，０１２，０６６に実施例ＸＸＩＶとして、４４８〜４５１列に開示された式Ｉである。
【０１９４】
好ましくは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、１日当たり約１００〜約３６００ｍｇの投薬範囲（たとえば１日当たり
【０１９５】
【化１９２】
2009526070.tif 000105
）で投与される。好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、１日当たり約４００〜約２５００ｍｇの量の範囲で投与される。ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の投薬量は単回用量（すなわちＱＤ）として投与されうるか、または１日当たり２〜４回（すなわちＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）に分割されうる。好ましくは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は経口投与される。
【０１９６】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される一実施形態において、好ましい投薬量範囲は１日当たり約４００ｍｇ〜２４００ｍｇである。少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される好ましい一実施形態において、投薬量は、約４００ｍｇ  ＴＩＤとして投与される、１日当たり約１２００ｍｇである。少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される別の好ましい実施形態において、投薬量は、約８００ｍｇ  ＱＤ、ＢＩＤ、またはＴＩＤとしてそれぞれ投与される、１日当たり約８００ｍｇ、１６００ｍｇ、または２４００ｍｇである。
【０１９７】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式ＸＸＶＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される別の実施形態において、好ましい投薬量範囲は１日当たり約１３５０ｍｇ〜約２５００ｍｇである。少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、式ＸＸＶＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルから成る群より選択される好ましい実施形態において、投薬量は、約４５０ｍｇ  ＴＩＤ、約７５０  ＢＩＤ、または約１２５０  ＢＩＤとしてそれぞれ投与される、１日当たり約１３５０ｍｇ、約２２５０ｍｇ、または約２５００ｍｇである。
【０１９８】
これらの公報で開示されたすべてのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬化合物は、本発明の常法で適していると見なされるべきであるが、このような化合物の代表的な非制限的例のみ下で説明する。
【０１９９】
式Ｉの適切なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ２００３／０６２２６５の４８頁〜７５頁に開示されている。
【０２００】
一実施形態において、参考として本明細書に組み入れられている米国特許第７，０１２，０６６で実施例ＸＸＩＶとして４４８〜４５１列に開示された、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、
【０２０１】
【化１９３】
2009526070.tif 000106
およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物から成る群より選択される。
【０２０２】
式Ｉａの化合物は、２００５年１１月１０日に公開されたＵＳ２００５／０２４９７０２に開示されているように、式ＩｂおよびＩｃのその異性体／またはジアステレオマーに分離された。一実施形態において、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬は、式Ｉｃの化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物から成る群より、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの強力な阻害薬として選択される。
【０２０３】
【化１９４】
2009526070.tif 000107
式Ｉｃの化合物の化学名は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドである。
【０２０４】
式Ｉの化合物を作製するプロセスは、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２００５／００５９６４８、２００５／００２０６８９および２００５／００５９８００に開示されている。
【０２０５】
同様に、式Ｉの適切な化合物は、Ｂｏｇｅｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４９：２７５０−２７５７（２００６）にも記載されている、下に再現したＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）の構造を含む：
【０２０６】
【化１９５】
2009526070.tif 000108
式ＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、ＷＯ０２／０８２５６および米国特許第６，８００，４３４の５〜２４７段落に開示されている。
【０２０７】
式ＩＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０８１８７および米国特許出願公開第２００２／０１６０９６２の３頁２２段落〜１３２頁に開示されている。
【０２０８】
式ＩＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、２００５年５月１７日に付与された米国特許第６，８９４，０７２の５段落５４行〜４９段落４８行に開示されている。
【０２０９】
式Ｖの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２００５／０１１９１６８、３頁［００２４］〜２１５頁［０８３３］段落に開示されている。
【０２１０】
式ＶＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２００５／００８５４２５、３頁００２３段落〜１３９頁に開示されている。
【０２１１】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの適切な化合物の非制限的な例はもちろんのこと、その作製方法も、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０５１９８０および米国特許出願公開第２００５／０１６４９２１の３頁［００２６］段落〜１１３頁［０２７１］段落に開示されている。
【０２１２】
式Ｘの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８５２７５および米国特許出願公開第２００５／０２６７０４３の４頁［００２６］段落〜５１９頁［０４４４］段落に開示されている。
【０２１３】
式ＸＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７２１および米国特許出願公開第２００５／０２８８２３３の３頁［００２６］段落〜２８０頁［０５０８］段落に開示されている。
【０２１４】
式ＸＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７２５および米国特許出願公開第２００５／０２４５４５８の４頁［００２６］段落〜１９４頁［０３７４］段落に開示されている。
【０２１５】
式ＸＩＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８５２４２および米国特許出願公開第２００５／０２２２０４７の３頁［００２６］段落〜２０９頁［０４６０］段落に開示されている。
【０２１６】
式ＸＩＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７３１の８頁、２０行〜６８３頁、６行に開示されている。特に参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７３１で化合物４８４
【０２１７】
【化１９６】
2009526070.tif 000109
として言及される次の構造を含むこのような化合物の調製は、２９９頁、実施例７９２〜３５５頁、実施例８３３に見出される。
【０２１８】
式ＸＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０５８８２１および米国特許出願公開第２００５／０１５３９００の４頁［００２８］段落〜８３頁［０２７９］段落に開示されている。
【０２１９】
式ＸＶＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７７３０および米国特許出願公開第２００５／０１９７３０１の３頁［００２６］段落〜１５６頁［０３１２］段落に開示されている。
【０２２０】
式ＸＶＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８５１９７および米国特許出願公開第２００５／０２０９１６４の３頁［００２６］段落〜８７頁［０３５４］段落に開示されている。
【０２２１】
式ＸＶＩＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公開第２００６／００４６９５６の４頁、［００２４］段落〜５０頁、［０２８２］段落に開示されている。
【０２２２】
式ＸＩＸの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２００５／１１３５８１および米国特許出願公開第２００５／０２７２６６３の３頁［００２６］段落〜７６頁に開示されている。
【０２２３】
式ＸＸの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２０００／０９５５８の４頁、１７行〜８５頁に開示されている。
【０２２４】
式ＸＸＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２０００／０９５４３の４頁、１４行〜１２４頁に開示されている。
【０２２５】
式ＸＸＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書にそれぞれ組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ２０００／５９９２９および米国特許第６，６０８，０２７の６５段落、６５行〜１４１段落、２０行に開示されている。
【０２２６】
式ＸＸＩＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ０２／１８３６９の４頁、４行〜３１１頁に開示されている。
【０２２７】
式ＸＸＩＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書にそれぞれ組み入れられている、米国特許出願公開第２００２／００３２１７５、２００４／０２６６７３１および米国特許第６，２６５，３８０の３段落、３５行〜１２１段落および６，６１７，３０９の３段落、４０行〜１２１段落に開示されている。
【０２２８】
式ＸＸＶの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ  １９９８／２２４９６の３頁〜１２２頁に開示されている。
【０２２９】
式ＸＸＶＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、国際特許出願公開第ＷＯ１９９８／１７６７９の５頁、２０行〜１０８頁、９行に開示されている。
【０２３０】
式ＸＸＶＩＩの適切な化合物の非制限的な例およびその作製方法は、参考として本明細書に組み入れられている、米国特許第６，１４３，７１５の３段落、６行〜６２段落、２０行に開示されている。
【０２３１】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬
本発明の組成物および方法での使用に適切なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、これに限定されるわけではないが、次の特許および公報に開示された化合物が挙げられ、その開示はその全体が本明細書に組み入れられている：
【０２３２】
【化１９７】
2009526070.tif 000110
【０２３３】
【化１９８】
2009526070.tif 000111
【０２３４】
【化１９９】
2009526070.tif 000112
【０２３５】
【化２００】
2009526070.tif 000113
ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬のアッセイは、Ｈａｒｐｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４８：１３１４−１３１７（２００５）に記載されている。
【０２３６】
一実施形態において、好ましいＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、次の化合物のクラスより選択される：２’−メチル−アデノシン（たとえば参考として本明細書に組み入れられている、Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７８：４９１６４−４９１７０（２００３）およびＷＯ  ２００２／０５７４２５（たとえば２１ページ、５行）に開示された式ＸＬ）、ベンゾチアジアジン（たとえば参考として本明細書に組み入れられている、Ｄｈａｎａｋら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７７：３８３２２−３８３２７（２００２）およびＷＯ  ２００１／０８５１７２（たとえば４頁、６〜２４行）に開示された式ＸＬＩ）、およびインドール−Ｎ−アセトアミド（たとえば参考として本明細書に組み入れられている、Ｈａｒｐｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４８：１３１４−１３１７（２００５）およびＷＯ  ２００３／０１０１４０（たとえば２ページ、２５行〜１３頁、１１行）に開示された式ＸＬＩＩ）。
【０２３７】
【化２０１】
2009526070.tif 000114
本発明の実施で有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬の特定の非制限的な具体例が意図され、そして：基Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＹは、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０２／０５７４２５に定義されている通りである、式ＸＬＩＩＩの類似体；Ａ、Ｂ、ＸおよびＹが、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／８５１７２定義されている通りである、式ＸＬＩａのベンゾチアジアジン化合物；基Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０４／０８７７１４に定義されている通りである、式ＸＬＩＩａのインドール；基Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｙ１およびＺが、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ２００３／０１０１４０に定義されている通りである、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  ａｎｄ  ＧｅｎｅＬａｂｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．からの式ＸＬＩＩＩａの化合物（たとえばＢｅａｌｉｅｕら、“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｄｏｌｅ−ｂａｓｅｄ  ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＣＶ  ＮＳ５ｂ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，”ＡＣＳ，Ｓｅａｔｔｌｅ  ２００６，Ｒｏｂｅｒｔｓら、“Ｐｏｔｅｎｔ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＣＶ  ＮＳ５ｂ  ＲＮＡ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，”１２ｔｈ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２−６，２００５に開示されている；基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ、Ａ、Ｘ、およびＺが、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ２００４／００２９７７に定義されている通りである、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋからの式ＸＬＩＶａの化合物；
【０２３８】
【化２０２】
2009526070.tif 000115
が含まれる。
【０２３９】
加えて、本明細書で有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬は、次の式によって表される化合物を含み、式中、内部にＸと印を付けた環は、アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ１０は、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２アルキル、トリアゾール、テトラゾールであり；Ｒ１１は、アルキル、−（ＣＨ２）３−シクロプロピル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環であり；Ｒ１２は、同じまたは異なることがあり、それぞれＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、ＣＮ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、およびアルキル（アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシおよび／またはＣＮによって置換される）から成る群より選択される１個以上の置換基であり得る：
【０２４０】
【化２０３】
2009526070.tif 000116
薬剤、組成物、および方法
エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含む、本発明の薬剤、組成物、および方法で使用される各種の化合物の異性体（存在する場合）も、本発明の一部として考慮する。本発明は、ｄおよびＩ異性体を純粋形およびラセミ混合物を含む混合物の両方で含む。異性体は、従来の技法を使用して、光学的に純粋な、または光学的に濃縮された開始物質を反応させることによって、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することによって調製されうる。異性体は、たとえば二重結合が存在するときに幾何異性体も含み得る。本発明の化合物の多形は、結晶性またはアモルファスにかかわらず、本発明の一部として考慮される。本化合物の（＋）異性体は、本発明の好ましい化合物である。
【０２４１】
別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、１個以上の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。たとえば二重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−標識炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０２４２】
本発明で使用されるある化合物が代わりの互変異性形で存在しうることは当業者に明らかとなるであろう。本化合物のそのような互変異性形はすべて本発明の範囲内である。別途指摘しない限り、どちらの互変異性体の表現も他方を含むものとする。たとえば両方の異性体（１）および（２）が考慮される：
【０２４３】
【化２０４】
2009526070.tif 000117
式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜６非置換アルキルである。
【０２４４】
プロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で考慮する。プロドラッグの議論はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに掲載されている。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換されて式（Ｉ）の化合物あるいは化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（たとえば薬物前駆体）を意味する。この変換は、各種の機構によって（たとえば代謝または化学プロセスによって）、たとえば血液中での加水分解によって発生し得る。プロドラッグの使用の議論はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に掲載されている。
【０２４５】
たとえば式（Ｉ）の化合物あるいは化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子の、たとえば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイル−オキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（たとえばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基による置換によって生成されたエステルを含み得る。
【０２４６】
同様に式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各αアミノアシル基は、天然型Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じたラジカル）より独立して選択される）などの基による置換によって生成され得る。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、たとえばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然型α−アミノアシルまたは天然型α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ-またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基による置換によって生成され得る。
【０２４８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の１個以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、異なる程度の、イオンおよび共有結合（水素結合を含む）を含む。ある例において、溶媒和物はたとえば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に包含されているときに単離が可能であろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非制限的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。溶媒和物の調製は一般に公知である。それゆえたとえばＣａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半水和物、水和物などの同様の調製物は、ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１）：Ｅ１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。代表的で非制限的なプロセスは、周囲温度より高温の所望の溶媒（有機または水あるいはその混合物）の所望の量に化合物を溶解させるステップと、次に標準方法によって単離される結晶を形成するのに十分な速度で溶媒を冷却するステップとを含む。分析技法、たとえばＩＲ分光法は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０２４９】
「有効量」または「治療有効量」は、適切なヒト対象において所望の治療または改善効果を生じるためのＨＣＶに対して有効な量を意味する。
【０２５０】
「ＨＣＶの症状、またはＨＣＶに関連する障害」は下で説明する。急性Ｃ型肝炎感染の症状としては、食欲減退、疲労、腹痛、黄疸、掻痒、およびインフルエンザ様症状が挙げられる。慢性Ｃ型肝炎は、６ヶ月を超えて持続するＣ型肝炎ウイルスによる感染と定義される。慢性Ｃ型肝炎の経過は、人によりかなり異なる。ＨＣＶに感染した実質的にすべての人々が、肝生検で炎症の証拠を有するが、肝臓の瘢痕化（線維症）の進行速度は、著しい個体間での可変性を示す。特に肝疾患を示す症状は通例、肝臓の実質的な瘢痕化が発生するまで存在しない。しかしながらＣ型肝炎は全身性疾患であり、患者は症状の非存在から進行した肝臓疾患の発症前の消耗性疾患までの範囲にわたる幅広い臨床徴候を経験しうる。慢性Ｃ型肝炎に関連する全身徴候および症状としては、疲労、インフルエンザ様症状、筋肉痛、関節痛、間欠性微熱、掻痒、睡眠障害、腹痛（特に右上四分円）、食欲変化、悪心、消化不良、認知変化、うつ病、頭痛、および気分変動が挙げられる。
【０２５１】
いったん慢性Ｃ型肝炎が肝硬変に進行すると、肝機能低下または肝循環における血圧上昇、門脈圧亢進として既知の状態のいずれかによって一般に引き起こされる徴候および症状が表れることがある。肝硬変の考えられる徴候および症状としては、腹水（腹部での体液の蓄積）、挫傷および出血傾向、骨痛、静脈瘤（特に胃および食道における静脈拡張）、脂肪便（ｆａｔｔｙ  ｓｔｏｏｌｓ）（脂肪便（ｓｔｅａｔｏｒｒｈｅａ））、黄疸、ならびに肝性脳症として既知の認知障害症候群が挙げられる。
【０２５２】
慢性Ｃ型肝炎を有する一部の人々は、甲状腺炎（甲状腺の炎症）、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症（血管炎の形）および糸球体腎炎（腎臓の炎症）、特に膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  −  ｎｏｔｅ−  ｊｏｈｎｓｏｎ＃  ｎｏｔｅ−ｊｏｈｎｓｏｎなどのＨＣＶの存在に関連する医学的現象のために診断される。Ｃ型肝炎は乾燥症候群、扁平苔癬、真性糖尿病にも、そしてＢ細胞リンパ増殖性障害にも関連している。
【０２５３】
Ｃ型肝炎の診断が疾患の急性期の間に行われることはまれであるのは、感染した人々の大部分が疾患のこの期の間に症状を経験しないためである。急性期の症状を経験する人々は、医学的な配慮を求めるほど悪いことはまれである。慢性期Ｃ型肝炎の診断も、疾患になって何十年も発生しない進行した肝臓疾患が発症するまで、症状の特殊性の非存在または不足のために困難である。
【０２５４】
慢性Ｃ型肝炎は、病歴、説明のつかない症状、あるいは日常的な血液検査中に見出される異常な肝臓酵素または肝機能検査に基づいて疑われることがある。時折、Ｃ型肝炎は、献血（血液提供者はＣ型肝炎を含む多くの血液媒介疾患についてスクリーニングされる）または接触者追跡などの標的化スクリーニングの結果として診断される。
【０２５５】
Ｃ型肝炎検査は、ＨＣＶに対する抗体を検出するために使用される血清学的血液検査で始まる。抗ＨＣＶ抗体は、曝露後１５週以内に対象の８０％で、曝露後５ヶ月以内に＞９０％で、曝露後６ヶ月までに＞９７％で検出されうる。全体として、ＨＣＶ抗体検査はＣ型肝炎ウイルスへの曝露に対して強い陽性の予測値を有するが、抗体をまだ発生（抗体陽転）していない、あるいは検出するには不十分なレベルの抗体を有する対象を見落とすことがある。普通ではないが、ＨＣＶに感染した人々のごく一部がウイルスに対する抗体を決して発生せず、したがってＨＣＶ抗体スクリーニングを使用した検査で決して陽性を示さないことに注目するのも重要である。
【０２５６】
抗ＨＣＶ抗体はウイルスへの曝露を示すが、進行中の感染が存在するかどうかを判定できない。陽性の抗ＨＣＶ抗体検査を有する人はすべて、Ｃ型肝炎ウイルス自体の存在についての追加試験を受けて、現在の感染が存在するかどうかを判定する必要がある。ウイルスの存在は、分子核酸検査法、たとえばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、転写介在増幅（ＴＭＡ）または分岐ＤＮＡ（ｂ−ＤＮＡ）を使用して検査する。すべてのＨＣＶ核酸分子試験は、ウイルスが存在するかどうかを検出するだけでなく、血中に存在するウイルスの量（ＨＣＶウイルス負荷）も測定する能力を有する。ＨＣＶウイルス負荷は、インターフェロンベース治療に対する応答の確率を判定するのに重要な因子であるが、疾患の重症度も疾患進行の可能性も示さない。
【０２５７】
ＨＣＶ感染が確認された人々において、遺伝子型試験が一般に推奨される。Ｃ型肝炎には６つの主要な遺伝子型があり、数字で示される（たとえば遺伝子型１、遺伝子型２など）。ＨＣＶ遺伝子型検査を使用して、インターフェロンベース治療に対する必要な期間および潜在的応答を判定する。
【０２５８】
本明細書の化合物への言及は、別途指摘しない限り、その塩、エステルおよび溶媒和物への言及を含むとして理解される。「塩」という用語は、無機および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を示す。加えて式Ｉの化合物は塩基性部分、たとえばこれに限定されるわけではないがピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、たとえばこれに限定されるわけではないがカルボン酸を含有する場合、双性イオン（内塩）が形成でき、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。本発明の各種の式の化合物の塩はたとえば、本発明の化合物を、を一定量（例えば、等量）の酸または塩基と、塩がその中で沈殿するような媒体中で反応させるか、または水性の媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。塩基性（または酸性）製薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般に見なされる酸（および塩）は、たとえばＳ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論される。これらの開示はそれへの参考として本明細書に組み入れられる。
【０２５９】
例示的な酸添加塩としては、アセテート、アジペート、アルギナート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビサルフェート、ボラート、ブチラート、シトレート、カンファレート、カンファースルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルフェート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクテート、マレアート、メタンスルホナート、メチルサルフェート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトレート、オキサラート、パモアート、ペクチナート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオナート、ホスフェート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サリチラート、スクシナート、サルフェート、スルホナート（たとえば本明細書で挙げたようなスルホナート）、タートラート、チオシアナート、トルエンスルホナート（トシラートとしても公知）、ウンデカノアートなどが挙げられる。
【０２６０】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルキル金属塩（たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（たとえば有機アミン）との塩、たとえばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）およびその他などの薬剤によって４級化されうる。
【０２６１】
このような酸性塩および塩基性塩基はすべて、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとする。すべての酸性および塩基性塩は、エステルおよび溶媒和物と同様に、本発明の目的では対応する化合物の遊離形と同等と見なされる。
【０２６２】
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、次の群を含む：（１）エステル基のカルボン酸部の非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖アルキル（たとえばアセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえばメトキシメチル）、アラルキル（たとえばベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえばフェノキシメチル）、アリール（たとえば場合によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノによって置換されるフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得たカルボン酸エステル；（２）スルホナートエステル、たとえばアルキル−またはアラルキルスルホニル（たとえばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（たとえばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホナートエステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルは、たとえばＣ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されうる。
【０２６３】
このようなエステルにおいて、別途規定しない限り、存在するいずれのアルキル部分も好ましくは、１〜１８個の炭素原子、特に好ましくは１〜６個の炭素原子、さらに好ましくはは１〜４個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在するいずれのシクロアルキル部分も好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在するいずれのアリール部分も好ましくは、フェニル基を含む。
【０２６４】
別の実施形態において、本発明は、本発明のペプチドを活性成分として含む製薬組成物を提供する。製薬組成物は一般に、薬学的に許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では集合的に担体物質と呼ぶ）をさらに含む。そのＨＣＶ阻害活性のために、このような製薬組成物はＨＣＶおよび関連障害を治療するのに有用性を持つ。
【０２６５】
本発明の別の実施形態は、たとえばＨＣＶ、カテプシン活性の阻害などの疾患の治療のための、上で開示した製薬組成物の使用を提供する。方法は、本発明の製薬組成物の治療有効量を、このような１つ以上の疾患を有し、治療が必要な患者に投与するステップを含む。
【０２６６】
なお別の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１つの他の治療剤（たとえば抗ウイルスおよび／または免疫調節剤）と併用して、ヒトのＨＣＶの治療に使用されうる。他の治療剤の例としては、リバビリン（式Ｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより）およびレボビリン（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより）、ＶＰ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａより）、ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより）、ヘプタザイム（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏより）、ＶＸ４９７（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓより）、チモシン（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより）、マキサミン（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより）、インターフェロン（たとえばインターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロン−アルファコンジュゲート）、ＩＬ−１０に対して特異的な抗体（たとえば参考として本明細書に組み入れられているＵＳ２００５／０１０１７７０の［００８６］〜［０１０４］段落に開示されている抗体、たとえばヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてそれぞれ寄託された）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロン−アルファコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンアルファ分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートとしては、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ａ（たとえば商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売されているような）の形のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより）、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ｂ（たとえば商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されているような）の形の、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ−Ａｌｐｈａ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ）（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙより）、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、または天然型インターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義されるようなコンセン��スインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより）が挙げられる。
【０２６７】
【化２０５】
2009526070.tif 000118
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含む薬剤は、インターフェロンアルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、またはコンセンサスインターフェロンと併用して、同時にまたは連続して本発明の方法に従ってＨＣＶ治療の期間にわたって推奨される投薬量で投与されうる。インターフェロンアルファの市販形としては、インターフェロンアルファ２ａおよびインターフェロンアルファ２ｂ、そして上記の両方のインターフェロンアルファのＰＥＧ化形も挙げられる。皮下注射によって３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで投与されるＩｎｔｒｏｎＡインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．より市販）の推奨投薬は、初回治療では２４週または４８週にわたる。皮下注射によって１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲で投与されるＰＥＧ化されたＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．より市販）の推奨投薬は、少なくとも２４週にわたる。皮下または筋肉内注射によって３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴｌＷで投与されるＲｏｆｅｒｏｎＡインターフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅより市販）の推奨投薬量は、少なくとも４８〜５２週にわたり、あるいは６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週にわたる。皮下注射によって１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで投与されるＰＥＧ化されたペガサスインターフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅより市販）の推奨投薬は、週１回、少なくとも２４週にわたる。皮下注射によって９ｍｃｇ／ＴＩＷで投与されるＩｎｆｅｒｇｅｎインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎより市販）の推奨投薬量は、初回治療では２４週、そして非応答性治療または再発治療では最高１５ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週にわたる。場合により、ＨＣＶを含む広範囲のウイルスに対して活性を持つ合成ヌクレオチド類似体であるリバビリンは、インターフェロンおよび少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と併用して含まれうる。リバビリンの推奨投薬量は、少なくとも２４週にわたって１日当たり６００〜１４００ｍｇの範囲である（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＲＥＢＥＴＯＬリバビリンまたはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからのＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販）。
【０２６８】
本発明の組成物および併用は、任意のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）遺伝子型のヒト対象も治療するのに有用であり得る。ＨＣＶタイプおよびサブタイプは、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じた疾患の重症度およびインターフェロン療法に対する応答が異なりうる。（Ｈｏｌｌａｎｄら、“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｂｙ  ｄｉｒｅｃｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｒｏｃｈｅ  Ａｍｐｌｉｃｏｒ  Ｔｅｓｔ：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，”Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８））。Ｓｉｍｍｏｎｄｓらの命名法（“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｔｏ  ｓｉｘ  ｍａｊｏｒ  ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｂｙ  ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＳ−５  ｒｅｇｉｏｎ，”Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３））は、幅広く使用され、２つ以上の関連サブタイプ、たとえば１ａ、１ｂを持つ６つの主要な遺伝子型１〜６の単離物に分類される。追加の遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類が基づく系統発生基盤が疑問視されており、それゆえタイプ７、８、９および１１単離物はタイプ６として、タイプ１０単離物はタイプ３として再割り当てされている。（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｓｉｘ  ｍａｊｏｒ  ｔｙｐｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ  １  ａｎｄ  ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ５Ｂ  ｇｅｎｏｍｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，”Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７））。主要な遺伝子型は、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するとして定義され、そしてタイプ内のサブタイプはＮＳ−５領域で配列決定されたとき、７５％〜８６％の類似性（平均８０％）を有するとして定義されている。（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｂｙ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｅ，Ｅ１  ａｎｄ  ＮＳ−５  ｒｅｇｉｏｎｓ，”Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ  ５）：１０５３−１０６１（１９９４））。
【０２６９】
別の実施形態において、薬剤および製薬組成物を使用して、細胞増殖性疾患を治療できる。本明細書で提供する化合物、組成物および方法によって治療されうるこのような細胞増殖性疾患状態としては、これに限定されるわけではないが、癌（下でさらに議論される）、過形成、心肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、これに限定されるわけではないが、外科手術、血管形成などを含む医療処置後に誘発される細胞増殖が挙げられる。治療は、細胞増殖を阻害することを含む。ある症例では、細胞が過剰増殖または低増殖状態（異常状態）になく、なお処置を必要とすることが認識されうる。たとえば創傷治癒中に、細胞は「正常に」増殖しうるが、増殖向上が所望であり得る。それゆえ一実施形態において、本発明は本明細書で、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患した細胞またはヒト対象あるいはそれに罹患しそうな対象への利用を含む。
【０２７０】
本明細書で提供する方法は、固形腫瘍、たとえば皮膚、乳房、脳、結腸、胆嚢、甲状腺、子宮頸癌、精巣癌などを含む癌の治療に特に有用である。さらに詳細には、本発明の化合物、組成物および方法によって治療されうる癌は、これに限定されるわけではないが：
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；
肺：気管支原性癌（扁平細胞、未分化小型細胞、未分化大型細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；
神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科：子宮（子宮体癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、胎児性横紋筋肉腫）、ファロピオ管（癌腫）；
血液：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、急性および慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫、前骨髄球白血病；
皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎：神経芽細胞腫；および
他の腫瘍：色素性乾皮症、角化棘細胞腫および甲状腺濾胞癌を含む；
を含む。
【０２７１】
本明細書で使用する場合、癌の治療は、上で識別された状態のいずれか１つに罹患した癌性細胞の治療を含む。
【０２７２】
本発明の薬剤および製薬組成物は、癌の化学的予防でも有用であり得る。化学的予防は、開始変異原性事象を遮断すること、すでに侵襲に罹患した前癌細胞の進行を遮断することまたは腫瘍再発を阻害することのいずれかによって、浸潤癌の発症を阻害することとして定義される。
【０２７３】
本発明の薬剤および製薬組成物は、腫瘍血管新生および転移を阻害することにも有用であり得る。
【０２７４】
本発明の薬剤および製薬組成物は、米国特許第６，２８４，４８０に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用であり得る。
【０２７５】
本化合物は、１つ以上の他の公知の治療剤および抗癌剤との併用でも有用である。本化合物と他の抗癌剤または化学治療剤との併用は、本発明の範囲内である。そのような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出されうる。当業者は、関連する薬物および癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤の併用が有用であるかを認識できるであろう。そのような抗癌剤としては、これに限定されるわけではないが、次の：エストロゲンレセプタモジュレータ、アンドロゲンレセプタモジュレータ、レチノイドレセプタモジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および他の血管新生阻害薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤が挙げられる。本化合物は、放射線療法と同時投与されるときにも有用である。
【０２７６】
「エストロゲンレセプタモジュレータ」という句は、機構とは無関係に、エストロゲンのレセプタへの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲンレセプタモジュレータの例としては、これに限定されるわけではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−イドラゾン、ＳＨ６４６が挙げられる。
【０２７７】
「アンドロゲンレセプタモジュレータ」という句は、機構とは無関係に、アンドロゲンのレセプタへの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲンレセプタモジュレータの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセテートが挙げられる。
【０２７８】
「レチノイドレセプタモジュレータ」という句は、機構とは無関係に、レチノイドのレセプタへの結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイドレセプタモジュレータの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、ジフルオロメチルオレニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０２７９】
「細胞毒性／細胞分裂阻害剤」という句は、細胞の機能を直接妨害することによって細胞死を引き起こす、または細胞増殖を阻害する、あるいは細胞真菌症を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インタカレータ、低酸素活性化化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害薬、細胞分裂進行に関与するキナーゼの阻害薬、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、モノクローナル抗体治療薬、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬およびユビキチンリガーゼ阻害薬を含む。
【０２８０】
細胞毒性剤の例としては、これに限定されるわけではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるテモダール（商標）、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、シクロホスファミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、ドキソルビシン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアンシノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２を参照）、メトトレキサート、ゲムシタビン、およびその混合物が挙げられる。
【０２８１】
低酸素活性化化合物の例は、チラパザミンである。
【０２８２】
プロテアソーム阻害薬の例としては、これに限定されるわけではないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられる。
【０２８３】
微小管阻害薬／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、ビンデシンサルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（たとえば米国特許第６，２８４，７８１および６，２８８，２３７を参照）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２８４】
トポイソメラーゼ阻害薬の特定の例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ジメンサ、およびカンプトスターである。
【０２８５】
本化合物と併用して使用されうる他の有用な抗癌剤としては、チミジレートシンターゼ阻害薬、たとえば５−フルオロウラシルが挙げられる。
【０２８６】
一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害薬としては、これに限定されるわけではないが、ＫＳＰの阻害薬、ＭＫＬＰ１の阻害薬、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害薬、ＭＣＡＫの阻害薬、Ｋｉｆ１４の阻害薬、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害薬、およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害薬が挙げられる。
【０２８７】
「細胞分裂進行に関与するキナーゼの阻害薬」という句は、これに限定されるわけではないが、オーロラキナーゼの阻害薬、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害薬（特にＰＬＫ−１の阻害薬）、ｂｕｂ−１の阻害薬およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害薬を含む。
【０２８８】
「抗増殖剤」という句は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、たとえばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルイジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン、ナトリウム水和物、ラルチトレキシド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【０２８９】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例としては、癌細胞特異性または標的細胞特異性モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例としては、ベキサールが挙げられる。
【０２９０】
癌を治療するのに有用なモノクローナル抗体治療薬の例としては、エルビタックス（セツキシマブ）が挙げられる。
【０２９１】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という句は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。使用されうるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、これに限定されるわけではないが、ロバスタチン、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｌ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、フルバスタチンおよびアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１および５，３４２，９５２を参照）が挙げられる。本方法で使用されうるこれらのおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”の８７ページ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）ならびに米国特許第４，７８２，０８４および４，８８５，３１４に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は本明細書で使用される場合、すべての薬学的に許容されるラクトンおよび開酸形（すなわち遊離酸を形成するためにラクトン環が開環される場合）はもちろんのこと、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形も含み、したがってそのような塩、エステル、開酸およびラクトン形の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【０２９２】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬」という句は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはいずれかの併用を阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む。
【０２９３】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の例は、次の公報および特許に見出されうる；
【０２９４】
【化２０６】
2009526070.tif 000119
血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の役割の例としては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照。
【０２９５】
ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の例としては、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによる、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８．１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによるファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによるファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬）が挙げられる。
【０２９６】
「血管新生阻害薬」という句は、機構とは無関係に、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害薬の例としては、これに限定されるわけではないが、チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばチロシンキナーゼレセプタＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリンブロッカー、インターフェロンα（たとえばＩｎｔｒｏｎおよびＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はもちろんのこと、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択性シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（
【０２９７】
【化２０７】
2009526070.tif 000120
）、ステロイド性抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベータメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ，１０５（２）：１４１−１４５（１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｂｒｏｗｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，１７（１０）：９６３−９６８（１９９９）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ，３６２（６４２３）：８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７；およびＷＯ  ００／６１１８６を参照）が挙げられる。
【０２９８】
血管新生を調節または阻害する、および本発明の化合物と併用して使用されうる他の治療剤としては、凝固および線維素溶解系を調節または阻害する薬剤が挙げられる。（Ｋｏｒｔｅ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８（８）：６７９−６９２（２０００）の総説を参照）。凝固および線維素溶解経路を調節または阻害するそのような薬剤の例の例としては、これに限定されるわけではないが、ヘパリン（Ｚａｃｈａｒｓｋｉ  ａｎｄ  Ｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０（１）：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（活性トロンビン活性化線維素溶解阻害薬の阻害薬［ＴＡＦＩａ］としても公知）（Ｂｏｕｍａら、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ．１０１（５）：３２９−３５４（２００１）を参照）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害薬の例は、ＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＷＯ  ０３／０１３，５２６に記載されている。
【０２９９】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」という句は、細胞周期チェックポイントシグナルを導入するタンパク質キナーゼを阻害して、それにより癌細胞をＤＮＡ破壊剤に感作させる化合物を指す。このような薬剤の例としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害薬が挙げられ、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例証される。
【０３００】
「細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害薬」という句は、細胞表面レセプタおよびこれらの表面レセプタ下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を指す。このような薬剤としては、ＥＧＦＲの阻害薬（たとえばゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体（たとえばＣ２２５）、ＥＲＢ−２の阻害薬（たとえばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害薬、サイトカインレセプタの阻害薬、ＭＥＴの阻害薬、ＰＩ３Ｋの阻害薬（たとえばＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（これに限定されるわけではないが、ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０およびＷＯ  ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔの阻害薬を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害薬（たとえばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＥＫの阻害薬（たとえばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害薬（たとえばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）、およびＣ−ａｂｌキナーゼの阻害薬（たとえばＧＬＥＥＶＥＣ（商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。このような薬剤としては、小分子阻害化合物および抗体アンタゴニストが挙げられる。
【０３０１】
「アポトーシス誘発剤」という句は、ＴＮＦレセプタファミリメンバ（ＴＲＡＩＬレセプタを含む）のアクチベータを含む。
【０３０２】
本発明は、選択性ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用も含む。本明細書の目的では、ＣＯＸ−２の選択性阻害薬であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定されるように、ＣＯＸ−２をＣＯＸ−１の少なくとも１００倍阻害する特異性を持つＮＳＡＩＤと定義される。本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２の阻害薬は：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５ピリジニル）ピリジン；またはその薬学的に許容される塩である。
【０３０３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬として記載されている、したがって本発明で有用である化合物としては、これに限定されるわけではないが、パレコキシブ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）およびＢｅｘｔｒａ（登録商標）またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０３０４】
血管新生阻害薬の他の例としては、これに限定されるわけではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０３０５】
上で使用したように、「インテグリンブロッカー」は、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害または中和する化合物を、生理学的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害または中和する化合物を、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方への結合をアンタゴナイズ、阻害または中和する化合物を、毛細管内皮細胞で発現された特定のインテグリンの活性をアンタゴナイズ、阻害または中和する化合物を指す。上記用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。上記用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも指す。
【０３０６】
チロシンキナーゼ阻害薬のある例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０３０７】
抗癌化合物以外の化合物との併用も本方法に含まれる。たとえば本化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわちＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプタγおよびδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管新生へのその関与は、文献で報告されている（Ｇｒａｌｉｎｓｋｉら、Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３１（６）：９０９−９１３（１９９８）；Ｘｉｎら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４（１３）：９１１６−９１２１（１９９９）；Ｍｕｒａｔａら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ，４１（８）：２３０９−２３１７（２０００）参照）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは試験管内でＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレアートはいずれもマウスの網膜血管新生の発症を阻害する（Ｍｕｒａｔａら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．１１９（５）：７０９−７１７（２００１））。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、これに限定されるわけではないが、チアゾリジンジオン（たとえばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸が挙げられる。
【０３０８】
一実施形態において、本化合物と併用して使用されうる有用な抗癌（抗新生物としても公知）剤としては、これに限定されるわけではないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅより）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド（サイトキサン）、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス、およびその２つ以上の混合物が挙げられる。
【０３０９】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための遺伝子療法と併用された本化合物の使用である。癌治療の遺伝的方法の概要について、（Ｈａｌｌら、Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１（４）：７８５−７８９（１９９７）およびＫｕｆｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ（２０００）を参照）。遺伝子治療は、いずれかの腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用されうる。そのような遺伝子の例は、これに限定されるわけではないが、組換えウイルス媒介遺伝子移入によって送達されうるｐ５３（たとえば米国特許第６，０６９，１３４を参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（Ｌｉら、“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ，５（８）：１１０５−１１１３（１９９８）、およびインターフェロンガンマ（Ｆａｔｈａｌｌａｈ−Ｓｈａｙｋｈ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６４（１）：２１７−２２２（２０００）を参照）が挙げられる。
【０３１０】
本化合物はまた、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特にトランスポータタンパク質の高レベルの発現と関連するＭＤＲの１つ以上の阻害薬と併用して投与されうる。そのようなＭＤＲ阻害薬としては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害薬、たとえばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポドール）が挙げられる。
【０３１１】
本化合物はまた、単独の、または放射線治療を伴う本発明の化合物の使用から生じうる、急性、遅延、晩期、および予測的嘔吐を含む、悪心または嘔吐を治療する１つ以上の制吐剤と併用して利用されうる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物は、１つ以上の他の制吐剤、特にニューロキニン−１レセプタアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプタアンタゴニスト、たとえばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロン、ＧＡＢＡＢレセプタアゴニスト、たとえばバクロフェン、コルチコステロイド、たとえばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテンまたは米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６および３，７４９，７１２に記載されているもの、抗ドーパミン作用薬、たとえばフェノチアジン（たとえばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと併せて使用されうる。一実施形態において、ニューロキニン−１レセプタアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプタアンタゴニスト、およびコルチコステロイドから選択される制吐剤は、本化合物の投与時に生じうる嘔吐の処置または予防のためのアジュバントとして投与される。
【０３１２】
本化合物と併せて使用されうるニューロキニン−１レセプタアンタゴニストの例は、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、および５，７１９，１４７に記載されており、その内容は参考として本明細書に組み入れられている。実施形態において、本発明の薬剤および製薬組成物と併用して使用するためのニューロキニン−１レセプタアンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０３１３】
本発明の化合物はまた、１つ以上の免疫増強薬、たとえばレバミゾール、イソプリノシンおよびザダキシンと共に投与されうる。
【０３１４】
それゆえ本発明は：エストロゲンレセプタモジュレータ、アンドロゲンンレセプタモジュレータ、レチノイドンレセプタモジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害薬、制吐剤、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤、およびアポトーシス誘発剤から選択される第２の化合物と併用した、本化合物の使用（たとえば細胞増殖性疾患を治療または予防するための）を含む。
【０３１５】
ヒト対象におけるＨＣＶの１つ以上の症状を治療、予防または改善のための、ＨＣＶに関連する障害を治療する、ＨＣＶの活性を調節する、あるいはカテプシン活性または関連する障害を阻害する方法であって、治療が必要なヒト対象に上の組成物または治療併用の有効量を投与するステップを含む方法も提供する。
【０３１６】
このようなカテプシン関連障害の例としては、増殖性疾患、たとえば癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性（たとえば眼網膜症）、神経、脱毛症および心血管疾患が挙げられる。これらの疾患および障害の多くは、その開示が本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．６，４１３，９７４に挙げられている。
【０３１７】
治療されうる疾患の他の例としては、炎症性疾患、たとえば臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、多発性硬化症、固定薬疹、皮膚遅延型過敏応答、結核様らい、Ｉ型糖尿病、およびウイルス性髄膜炎が挙げられる。
【０３１８】
治療されうる疾患の他の例としては、Ｂ型肝炎ウイルスおよび関連疾患、Ａ型肝炎ウイルスおよび関連疾患、ＨＩＶおよび関連疾患（たとえばＡＩＤＳ）などが挙げられる。
【０３１９】
治療されうる疾患の別の例は、心血管疾患である。
【０３２０】
治療されうる疾患の他の例としては、うつ病などの中枢神経系疾患、認知機能疾患、パーキンソン病などの神経変性疾患、アルツハイマー病などの老年性認知症、および器質起源の精神病が挙げられる。
【０３２１】
治療されうる疾患の他の例としては、骨減少を特徴とする疾患、たとえば骨粗鬆症；歯肉疾患、たとえば歯肉炎および歯周病；ならびに過剰な軟骨またはマトリクス分解を特徴とする疾患、たとえば変形性関節症および関節リウマチが挙げられる。
【０３２２】
一実施形態において、本発明は：細胞分裂阻害剤、細胞毒性剤、タキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、チミジレートシンターゼ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、シグナル伝達阻害薬、ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害薬、ホルモン療法併用、およびアロマターゼ併用から選択される第２の化合物と併用された、本化合物の組成物および使用を含む。
【０３２３】
ヒト対象に関して「治療未経験」という用語は、リバビリンまたはこれに限定されるわけではないがインターフェロン−アルファを含むいずれかのインターフェロンによって治療されていない対象を指す。対照的に、ヒト対象に関して「治療経験」という用語は、リバビリンまたはこれに限定されるわけではないがインターフェロン−アルファを含むいずれかのインターフェロンによって治療されている対象を指す。
【０３２４】
「癌を治療する」または「癌の治療」という用語は、癌性状態に罹患した哺乳類への投与を、そして癌性細胞を死滅させることによって癌性状態を軽減する効果を、しかし癌の成長および／または転移の阻害をもたらす効果をも指す。
【０３２５】
一実施形態において、第２の化合物として使用される血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子の阻害薬、線維芽細胞由来成長因子の阻害薬、血小板由来成長因子の阻害薬、ＭＷ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−（Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。実施形態において、エストロゲンレセプタモジュレータはタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０３２６】
本発明には、放射線治療および：エストロゲンレセプタモジュレータ、アンドロゲンンレセプタモジュレータ、レチノイドンレセプタモジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害薬、制吐剤、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤、およびアポトーシス誘発剤から選択される少なくとも一つ化合物と併用して、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与するステップを含む、癌を治療する方法も含まれる。
【０３２７】
本発明のなお別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと併用して、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与するステップを含む、癌を治療する方法である。
【０３２８】
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量と、エストロゲンレセプタモジュレータ、アンドロゲンンレセプタモジュレータ、レチノイドレセプタモジュレータ、細胞毒性／細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤、およびアポトーシス誘発剤から選択される少なくとも１つの化合物を含む、本明細書で挙げる各種の疾患状態の細胞増殖性疾患（たとえば癌、過形成、心肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症および医療処置後の細胞増殖）を治療または予防するのに有用な製薬組成物も含む。
【０３２９】
カテプシン阻害薬によって治療されている疾患が炎症性疾患であるとき、本発明の実施形態は：（ａ）本カテプシン阻害薬の少なくとも１つの化合物（たとえば式Ｉ〜ＸＸＶＩＩによる化合物）あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害薬；ＣＯＸ−１阻害薬；免疫抑制薬（非制限的な例としては、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６）；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶ阻害薬、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−アルファ−コンバターゼ阻害薬、サイトカイン阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害薬、ＣＢ２−選択的阻害薬、ｐ３８阻害薬、生物学的応答調節物質；抗炎症剤および治療薬から成る群より選択される少なくとも１つの薬剤を同時にまたは連続して投与するステップを含む。
【０３３０】
本発明の別の実施形態は、Ｔ細胞介在走化性を治療が必要な患者において阻害または遮断する方法に関し、上記方法は、本カテプシン阻害薬の少なくとも１つの化合物（たとえば式Ｉ〜ＸＸＶＩＩによる化合物）あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を患者に投与するステップを含む。
【０３３１】
本発明の別の実施形態は、本カテプシン阻害薬による少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を患者に投与するステップを含む、炎症性腸疾患を治療が必要な患者において治療する方法に関する。
【０３３２】
本発明の別の実施形態は、本カテプシン阻害薬による少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を患者に投与するステップを含む、移植片拒絶を治療が必要な患者において治療または予防する方法に関する。
【０３３３】
本発明の別の実施形態は、（ａ）本カテプシン阻害薬による少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、ベータインターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノール酸塩、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンから成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む方法に関する。
【０３３４】
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症を治療が必要な患者において治療する方法に関し、上記方法は：（ａ）少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ阻害薬および本発明による少なくとも一つのカテプシン阻害薬化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量を、（ｂ）ベータ−インターフェロン、酢酸ガラティラメル、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害薬および／またはＣＢ２選択的阻害薬から成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。
【０３３５】
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症を治療が必要な患者において治療する方法に関し、上記方法は、本併用の治療有効量を、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸ガラティラメル、プレドニゾン、エトネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）、およびインフリキシマブから成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。
【０３３６】
本発明の別の実施形態は、関節リウマチを治療が必要な患者において治療する方法に関し、上記方法は、本併用の治療有効量を、ＣＯＸ−２阻害薬、ＣＯＸ阻害薬、免疫抑制薬、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶ阻害薬、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害薬、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害薬、ＣＢ２選択的阻害薬、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害薬および関節リウマチの治療に必要とされる他のクラスの化合物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。
【０３３７】
本発明の別の実施形態は、乾癬を治療が必要な患者において治療する方法に関し、上記方法は、本併用の治療有効量を、免疫抑制薬、ステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物から成る群より選択される少なくとも１つの化合物と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。
【０３３８】
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏応答、結核様らい、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および腫瘍から成る群より選択される疾患を治療の必要がある患者において治療する方法に関し、このような方法は、本併用あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの有効量を患者に投与するステップを含む。
【０３３９】
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏応答、結核様らい、および癌から成る群より選択される疾患を治療の必要がある患者において治療する方法に関し、このような方法は、本併用あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの有効量を患者に投与するステップを含む。
【０３４０】
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏応答および結核様らい、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌から成る群より選択される疾患を治療の必要がある患者において治療する方法に関し、このような方法は、本併用あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの有効量を、疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害薬；ＣＯＸ−１阻害薬；免疫抑制薬；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶ阻害薬、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害薬、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害薬、ＣＢ２選択的阻害薬、生物学的応答調節物質；抗炎症剤および治療薬から成る群より選択される少なくとも１つの薬剤と同時にまたは連続して患者に投与するステップを含む。
【０３４１】
本発明が本併用あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの量を投与するステップに加えて、心血管疾患を治療する方法を含むとき、上記方法は、下で述べるコレステロール生合成阻害薬および／または脂質低下剤などの１つ以上の薬理作用物質または治療剤あるいは薬剤を必要があるヒト対象に投与するステップをさらに含む。
【０３４２】
本発明の組成物、治療併用および方法で使用するためのコレステロール生合成阻害薬の非制限的な例としては、コレステロール生合成での律速ステップであるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの競合阻害薬、スクアレンシンターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬およびその２つ以上の混合物が挙げられる。適切なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の非制限的な例としては、スタチン、たとえばロバスタチン（たとえば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．より入手できるＭｅｖａｃｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（たとえば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂより入手できるＰｒａｖａｃｏｌ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（たとえば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．より入手できるＺｏｃｏｒ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン（ナトリウム７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタタノアート、ＣＩ−９８１およびピタバスタチン（たとえば日本のＮｅｇｍａ  ＫｏｗａのＮＫ−１０４）；ＨＭＧ  ＣｏＡシンセターゼ阻害薬、たとえばＬ−６５９、６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成阻害薬、たとえばスクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害薬、たとえばＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミンヒドロクロライド）ならびに他のステロール生合成阻害薬、たとえばＤＭＰ−５６５が挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害薬としては、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
【０３４３】
別の実施形態において、治療方法は、本発明の組み合わせあるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルの量を、１つ以上の心血管剤および１つ以上のステロール生合成阻害薬と併用して投与するステップを含む。
【０３４４】
別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を、場合により上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と共に投与するステップをさらに含み得る。
【０３４５】
本明細書で使用する場合、「ニコチン酸誘導体」とは、入手可能な場合には酸形、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシラート構造またはピラジン−２−カルボキシラート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモクス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝産物ＬＤＬの肝臓での産生を阻害して、ＨＤＬおよびアポＡ−１レベルを上昇させる。適切なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓより入手できるＮｉａｓｐａｎ（登録商標）（ナイアシン徐放錠剤）である。
【０３４６】
別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、ＬＤＬおよびＶＬＤＬレベルを低下させうる１つ以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害薬を投与するステップをさらに含み得る。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素であり、コレステロールエステル化の生成物であるＶＬＤＬの合成およびアポＢ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を低下させうる。
【０３４７】
有用なＡＣＡＴ阻害薬の非制限的な例としては、アバシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、以前にＣＩ−１０１１として公知）、ＨＬ−００４、レシミビド（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が挙げられる。参考として本明細書に組み入れられている、Ｃｈｏｎｇ  ａｎｄ  Ｂａｃｈｅｎｈｅｉｍｅｒ，“Ｃｕｒｒｅｎｔ，ｎｅｗ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ｄｒｕｇｓ，６０（１）：５５−９３（２０００）を参照。
【０３４８】
別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、ＬＤＬレベルを低下させうるプロブコールまたはその誘導体（たとえば米国特許第６，１２１，３１９および６，１４７，２５０に開示されているＡＧＩ−１０６７および他の誘導体など）を投与するステップをさらに含み得る。
【０３４９】
別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、オメガ３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有し、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドレベルを低下させうる魚油を投与するステップをさらに含み得る。一般に、魚油またはオメガ３脂肪酸の全１日投薬量は、１回または２〜４回の分割投薬で１日当たり約１〜約３０グラムの範囲であり得る。
【０３５０】
別の実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、コレステロールレベルを低下させうる天然水溶性繊維、たとえばサイリウム、グアー、燕麦およびペクチンを投与するステップをさらに含み得る。一般に、水溶性繊維の全１日投薬量は、１回または２〜４回の分割投薬で１日当たり約０．１〜約１０グラムの範囲であり得る。
【０３５１】
別の実施形態において、本発明の治療方法は、上記の心血管剤およびステロール吸収阻害薬と同時投与または併用された、コレステロールレベルを低下させうる植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、たとえばＢｅｎｅｃｏｌ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステルを投与するステップをさらに含み得る。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの全１日投薬量は、１回または２〜４回の分割投薬で１日当たり約０．５〜約２０グラムの範囲であり得る。
【０３５２】
別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ阻害薬および本発明による少なくとも１つのカテプシン阻害薬化合物と同時投与または併用された、抗酸化剤、たとえばプロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレニウム、あるいはビタミン、たとえばビタミンＢ６またはビタミンＢ１２を投与するステップをさらに含み得る。一般に、抗酸化剤またはビタミンの全１日投薬量は、１回または２〜４回の分割投薬で１日当たり約０．０５〜約１０グラムの範囲であり得る。
【０３５３】
別の代わりの実施形態において、本発明の治療方法は、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ阻害薬および本発明による少なくとも１つのカテプシン阻害薬化合物と同時投与または併用された、１つ以上の胆汁酸封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）を投与するステップをさらに含み得る。
【０３５４】
胆汁酸封鎖剤は、腸内の胆汁を結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害して、ステロイドの糞便中排泄の増加を引き起こす。胆汁酸封鎖剤の使用は、その非全身性作用様式のために所望である。胆汁酸封鎖剤は、肝臓内コレステロールを低下させて、血漿からＬＤＬを結合して血中のコレステロールレベルをさらに低下させるアポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）受容体の合成を促進しうる。
【０３５５】
適切な胆汁酸封鎖剤の非制限的な例としては、コレスチラミン（胆汁酸を結合可能な４級アンモニウムカチオン性基を含有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、たとえばＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂより入手可能なＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）またはＱｕｅｓｔｒａｎ  Ｌｉｇｈｔ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー、たとえばＰｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）錠剤）、塩酸コレセベラム（たとえばＷｅｌｃｈｏｌ（登録商標）錠剤（Ｓａｎｋｙｏより入手可能なエピクロロヒドリンによって架橋され、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドによってアルキル化された、ポリ（塩酸アリルアミン））、水溶性誘導体、たとえば３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム、不溶性４級化ポリスチレン、サポニンおよびその２つ以上の混合物が挙げられる。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、参考として本明細書に組み入れられている、ＰＣＴ出願第ＷＯ  ９７／１１３４５およびＷＯ  ９８／５７６５２、ならびに米国特許第３，６９２，８９５および５，７０３，１８８に開示されている。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤としては、モンモリロナイト粘土を加えたサリチル酸ビスマス、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
【０３５６】
本発明の方法では、少なくとも１つ（１つ以上）のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化物質を投与するステップをさらに含み得る治療方法も有用である。これらの活性化物質は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体のアゴニストとして作用する。ＰＰＡＲの３つのサブタイプは同定されており、これらはペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖剤活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）と呼ばれる。ＰＰＡＲδは文献ではＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれることに注目すべきであり、これらの名称はそれぞれ同じ受容体を指す。
【０３５７】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を調節する。ＰＰＡＲαはフィブラートおよび多数の培地および長鎖脂肪酸によって活性化され、それは脂肪酸のβ酸化を刺激することに関与する。ＰＰＡＰγ受容体サブタイプは、脂肪細胞の分化のプログラムを活性化することに関与しているが、肝臓におけるペルオキシソーム増殖を刺激することには関与していない。ＰＰＡＲδは、ヒトの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させるのに有用であることが確認されている。たとえばＷＯ９７／２８１４９を参照。
【０３５８】
ＰＰＡＲα活性化化合物は、とりわけトリグリセリドの低下、ＬＤＬレベルの適度な低下、およびＨＤＬレベルの上昇に有用である。ＰＰＡＲα活性化物質の有用な例は、上記のフィブラートを含む。
【０３５９】
本発明の常法で有用なＰＰＡＲα活性化物質の他の例としては、参考として本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．Ｎｏ．６，０２８，１０９に開示されているような適切なフルオロフェニル化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ００／７５１０３に開示されているようなある置換フェニルプロピオン酸化合物；および参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９８／４３０８１に開示されているようなＰＰＡＲα活性化化合物が挙げられる。
【０３６０】
ＰＰＡＲγ活性化物質の非制限的な例としては、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの適切な誘導体、たとえばトログリタゾン（たとえばＰａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓより入手可能なＲｅｚｕｌｉｎ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン））；ロシグリタゾン（たとえばＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍより入手可能なＡｖａｎｄｉａ（登録商標）マレイン酸ロシグリタゾン（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、（Ｚ）−２−ブテンジオアート）（１：１））およびピオグリタゾン（たとえばＴａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能なＡｃｔｏｓ（登録商標）塩酸ピオグリタゾン（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアジアゾリンジオンモノヒドロクロライド））が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンとしては、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９８／０５３３１に開示されているようなシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ  ４９６５３；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ００／７６４８８に開示されているようなＰＰＡＲγ活性化化合物；および参考として本明細書に組み入れられている米国特許第５，９９４，５５４に開示されているようなＰＰＡＲγ活性化化合物が挙げられる。
【０３６１】
ＰＰＡＲγ活性化化合物の他の有用なクラスとしては、参考として本明細書に組み入れられている米国特許第５，８５９，０５１に開示されているようなあるアセチルフェノール；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９９／２０２７５に開示されているようなあるキノリンフェニル化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９９／３８８４５に開示されているようなアリール化合物；ＷＯ  ００／６３１６１に開示されているようなある１，４−ニ置換フェニル化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／００５７９に開示されているようなあるアリール化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／１２６１２およびＷＯ  ０１／１２１８７に開示されているような安息香酸化合物；ならびに参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９７／３１９０７に開示されているような置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸化合物が挙げられる。
【０３６２】
ＰＰＡＲδ化合物は、とりわけトリグリセリドレベルの低下またはＨＤＬレベルの上昇に有用である。ＰＰＡＲδ活性化物質の非制限的な例としては、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／００６０３に開示されているようなＣ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３１７３１８−３２−４などの適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体）；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９７／２８１４９に開示されているようなあるフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；参考として本明細書に組み入れられている米国特許第５，０９３，３６５に開示されているような適切な非β酸化型脂肪酸類似体；および参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９９／０４８１５に開示されているようなＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０３６３】
その上、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの各種の併用を活性化する複数の機能を有する化合物も、本発明の実施で有用である。非制限的な例としては、米国特許第６，２４８，７８１；ＷＯ  ００／２３４１６；ＷＯ  ００／２３４１５；ＷＯ  ００／２３４２５；ＷＯ  ００／２３４４５；ＷＯ  ００／２３４５１；およびＷＯ  ００／６３１５３に開示されているようなある置換アリール化合物が挙げられ、そのすべてが参考として本明細書に組み入れられ、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物として記載されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物の他の非制限的な例としては、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９７／２５０４２に開示されているような活性化化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ００／６３１９０に開示されているような活性化化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／２１１８１に開示されているような活性化化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／１６１２０に開示されているようなビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ００／６３１９６およびＷＯ  ００／６３２０９に開示されているような化合物；参考として本明細書に組み入れられている米国特許第６，００８，２３７に開示されているような置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ００／７８３１２およびＷＯ  ００／７８３１３Ｇに開示されているようなアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９８／０５３３１に開示されているようなＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル）フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物；参考として本明細書に組み入れられている米国特許第６，１６６，０４９に開示されているようなアリール化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／１７９９４に開示されているようなオキサゾール化合物；および参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／２５２２５およびＷＯ  ０１／２５２２６に開示されているようなジチオラン化合物が挙げられる。
【０３６４】
他の有用なＰＰＡＲ活性化化合物としては、参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／１４３４９、ＷＯ  ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１に開示されているような置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ００／５０３９２に開示されているようなメルカプトカルボン酸化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ００／５３５６３に開示されているようなアスコフラノン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９９／４６２３２に開示されているようなカルボン酸化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９９／１２５３４に開示されているような化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ９９／１５５２０に開示されているようなベンゼン化合物；参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／２１５７８に開示されているようなｏ−アニサミド化合物；および参考として本明細書に組み入れられているＷＯ  ０１／４０１９２に開示されているようなＰＰＡＲ活性化化合物が挙げられる。
【０３６５】
本発明では、ホルモン補充剤および組成物を投与するステップをさらに含む治療方法も有用である。本発明のホルモン補充療法に有用なホルモン剤および組成物としては、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、その薬学的に許容される塩および誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の併用も有用である。
【０３６６】
本発明のカテプシン阻害薬は、うつ病などの中枢神経系疾患、認知機能疾患、パーキンソン病などの神経変性疾患、アルツハイマー病などの老年性認知症、および器質起源の精神病の治療に有用である。特に、本発明のカテプシン阻害薬は、パーキンソン病などの神経変性疾患による運動不全を改善できる。
【０３６７】
本発明のカテプシン阻害薬と併用して投与されうるパーキンソン病の治療に有用であることが公知である他の薬剤としては、Ｌ−ＤＯＰＡ；ドーパミン作動性アゴニスト、たとえばキンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチン；ＭＡＯ−Ｂ阻害薬、たとえばデプレニルおよびセレギリン；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬、たとえばカルビドーパおよびベンセラジド；ならびにＣＯＭＴ阻害薬、たとえばトルカポンおよびエンタカポンが挙げられる。
【０３６８】
本発明の組成物の投与に好ましい投薬量は、本発明の組成物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい投薬量は、本発明の組成物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０３６９】
「有効量」および「治療有効量」という句は、治療される状態または疾患の症状の軽減および１つ以上の本明細書で請求する疾患の進行の予防、緩徐化または停止を含む、投与者（たとえば研究者または医師）によって求められる組織、系、またはヒト対象の生物的および医学的応答を誘発するであろう、本発明の化合物／組成物、ならびに本明細書で記載する他の薬理学的薬剤および治療剤の量を意味する。本発明の製剤または組成物、併用および治療は、これらの化合物の、たとえば哺乳類またはヒトの体内での作用部位との接触を生じるいずれの適切な手段によっても投与されうる。
【０３７０】
化合物の薬学的に許容される塩の投与では、上記の重量は、塩に由来する治療化合物の酸当量および塩基当量の重量を指す。
【０３７１】
上述のように、本発明は、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼまたはカテプシン阻害薬化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルの量と、上に挙げた１つ以上の追加の治療剤の量とを含む併用（共にまたは連続して投与される）を含み、ここで化合物／治療の量は所望の治療効果をもたらす。
【０３７２】
併用療法をそのような投与を必要とする患者に投与するとき、併用の治療剤、あるいは治療剤を含む１つまたは複数の製薬組成物は、いずれかの順序で、たとえば連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、共に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などで投与されうる。そのような併用療法の各種の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）または同じ量（同じ投薬量）であり得る。それゆえ例証目的で、本発明の化合物および追加の治療剤は、１回投薬単位（たとえばカプセル、錠剤など）中に固定量（投薬量）で存在しうる。
【０３７３】
固定用量として製剤される場合、そのような併用製品は、本明細書に記載する投薬量範囲内の本発明の化合物ならびにその投薬量範囲内の他の製薬的活性剤および治療を利用する。本発明の薬剤および製薬組成物は、併用調合物が不適切であるときには公知の治療剤と連続して投与することもできる。本発明は、投与順序が限定されない；本発明の化合物／組成物は、公知の治療剤の投与の前または後のいずれかに投与されうる。そのような技法は、担当医と同様に、当業者の技能の範囲内である。
【０３７４】
本発明の組成物の薬理学的特性は、当業者に周知であるようなＨＣＶウイルス活性またはカテプシン活性を測定する多数の薬理学的アッセイによって確認されうる。
【０３７５】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分を製薬組成物として与えることが好ましい。本発明の組成物は上で定義したように、その１つ以上の許容される担体、アジュバントまたはビヒクルおよび場合により他の治療剤と共に、少なくとも１つの活性成分を含む。各担体、アジュバントまたはビヒクルは、組成物の他の成分と適合性であり、治療の必要がある哺乳類に対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。
【０３７６】
したがって本発明は、本明細書で請求する方法で利用する少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはエステルおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む製薬組成物にも関する。
【０３７７】
なお別の実施形態において、本発明は、本化合物を活性成分として含む製薬組成物を調製する方法を開示する。本発明の製薬組成物および方法において、活性成分は通例、目的とする投与形、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して、そして在来の製薬的常法に一致して適切に選択された適切な担体物質と混合されて投与されるであろう。たとえば錠剤またはカプセル剤の形での経口投与では、活性薬成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形）などのいずれの経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体とも併用されうる。その上、所望または要求されるとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に包含されうる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの本発明の組成物より成りうる。界面活性剤は、本発明の製薬調合物中に約０．１〜約１０重量％または約１〜約５重量％の量で存在しうる。酸性化剤は、本発明の製薬調合物中に約０．１〜約１０重量％または約１〜約５重量％の総量で存在しうる。
【０３７８】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーンシロップ、天然および合成ゴム、たとえばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。潤滑剤のうち、これらの投薬形での使用のためにはホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０３７９】
甘味料および着香料ならびに保存料も適切な場合には含まれうる。上記の用語の一部、すなわち崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは下でより詳細に議論する。
【０３８０】
加えて本発明の組成物は、成分または活性成分のいずれか１つ以上の速度制御放出を供給して治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性またはカテプシン阻害活性などを最適化するために、持続放出形で製剤されうる。持続放出に適切な投薬形としては、活性成分に含浸された各種の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリクスを含有し、錠剤形に成形された層状錠剤あるいはそのような含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリクスを含有するカプセルが挙げられる。
【０３８１】
液体形調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液および経口液剤、懸濁剤および乳剤用のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられうる。液体形調製物は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
【０３８２】
吸入に適したエアゾール調製物としては、液剤および粉末形の固体が挙げられ、薬学的に許容される担体、たとえば不活性圧縮ガス、たとえば窒素と併用されうる。
【０３８３】
坐剤を調製するには、ココアバターなどの脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に溶融させて、撹拌または同様の混合によって活性成分をその中へ均一に分散させる。溶融した均質混合物を次に都合のよい大きさの型に注入して、冷却させて、それにより固化させる。
【０３８４】
使用直前に経口または非経口投与のいずれかのために液体形調製物に変換される固体形調製物も含まれる。そのような液体形としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０３８５】
薬剤および製薬組成物は経皮的にも送達されうる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形を取ることができ、本目的のために当該分野で在来であるマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれうる。
【０３８６】
好ましくは、化合物は経口的に、静脈内に、くも膜下腔内に、または皮下的に投与される。
【０３８７】
好ましくは、製薬調製物は単位投薬形である。そのような形では、調製物は活性成分の適切な量、たとえば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切にサイズ決定された単位用量に再分割される。
【０３８８】
一部の有用な用語を下で説明する：
カプセル剤−活性成分を含む組成物を保持または含有するために、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンまたはデンプンより成る特殊な容器または筐体を指す。ハードシェルカプセルは通例、比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮ゼラチンのブレンドより成る。カプセル自体は、少量の染料、乳白剤、可塑剤および保存料を含有しうる。
【０３８９】
錠剤−活性成分を適切な希釈剤と共に含有する圧縮または成形固体投薬形を指す。錠剤は、混合物または湿式造粒、乾式造粒によって得られた造粒の圧縮によって、あるいは締固めによって調製されうる。
【０３９０】
経口ゲル−親水性半固体マトリクス中に分散または可溶化された活性成分を指す。
【０３９１】
構成用粉剤は、水またはジュースに懸濁されうる活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドを指す。
【０３９２】
希釈剤−通常、組成物または投薬形の大部分を構成する物質を指す。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなどの糖；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；ならびに微結晶性セルロースなどのセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、さらに好ましくは約３０〜約６０重量％、なおさらに好ましくは約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０３９３】
崩壊剤−組成物が粉々になって（崩壊して）、薬剤を放出するのを補助するために添加される物質を指す。適切な崩壊剤としては、デンプン；ナトリウムカルボキシメチルデンプンなどの「冷水溶性」加工デンプン；ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天などの天然および合成ゴム；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ナトリウムクロスカルメロースなどの微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩；ベントナイトなどの粘土；および発泡混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、さらに好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０３９４】
結合剤−粉末を結合または「接着」して、微粒を形成することによってそれらを凝集性にし、それゆえ調合物中で「接着剤」として作用する物質を指す。結合剤は、希釈剤またはバルク剤にすでに利用可能な結合力を追加する。適切な結合剤としては、スクロースなどの糖；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガカントなどの天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海藻の誘導体；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース材料；ポリビニルピロリドン；およびケイ酸マグネシウムアルミニウムなどの無機物が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、さらに好ましくは３〜約１０重量％、なおさらに好ましく約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【０３９５】
潤滑剤−錠剤、顆粒などを圧縮した後に摩擦または摩耗を減少させることによって型またはダイから放出できるようにするために投薬形に添加される物質を指す。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス；および塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンなどの水溶性潤滑剤が挙げられる。潤滑剤は通常、顆粒剤の表面におよびそれらと錠剤プレス機の部品との間に存在する必要があるため、圧縮前の一番最後のステップに添加される。組成物中の結合剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは０．５〜約２重量％、さらに好ましく約０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０３９６】
流動促進剤−固化を防止して、流れがスムーズで均一になるように造粒の流れ特徴を改善する物質。適切な流動促進剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の流動促進剤の量は、全組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【０３９７】
着色料−組成物または投薬形に着色を与える賦形剤。このような賦形剤としては、食品グレード染料および粘土または酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤に吸着された食品グレード染料が挙げられうる。着色料の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％の範囲であり得る。
【０３９８】
生物学的利用能−標準または対照と比較した、活性薬物成分または治療部分が投与された投薬形から全身循環に吸収された割合および程度を指す。
【０３９９】
錠剤を調製する在来の方法が公知である。このような方法としては、直接圧縮および締固めによって生成された造粒の圧縮などの乾式、または湿式または他の特殊な手順が挙げられる。たとえばカプセル、坐剤などの他の投与形を作製する在来の方法も周知である。
【０４００】
本発明に記載した併用から製薬組成物を調製するための、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形調製物としては、粉剤、錠剤、分散型顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分より成りうる。適切な固体担体、たとえば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースは当該分野で公知である。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適切な固体投薬形として使用されうる。薬学的に許容される担体および各種の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出される。
【０４０１】
製薬組成物という用語はまた、１つを超える（たとえば２つの）製薬活性剤より成るバルク組成物および個々の投薬単位を含むものである。バルク組成物および個々の投薬単位それぞれは、上記の「１つを超える製薬活性剤」の固定量を含有しうる。バルク組成物は、個々の投薬単位にまだ形成されていない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に、本発明の製薬組成物を投与することによってヒト対象を治療する本明細書に記載する方法も、上述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を含むものである。
【０４０２】
加えて、本発明の組成物は、治療効果を最適化するためにいずれか１つ以上の構成成分または活性成分の速度制御放出を提供する持続放出形で調合されうる。持続放出の適切な投薬形としては、活性化合物を含浸させた各種の分解速度の層または制御放出ポリマーマトリクスの層を含有して、錠剤形に成形された層状錠剤あるいはこのような含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリクスを含有するカプセルが挙げられる。
【０４０３】
好ましくは、組成物は経口、静脈内または皮下投与される。
【０４０４】
好ましくは、製薬調製物は単位投薬形である。このような形において、調製物は、適切な量の活性成分、たとえば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に再分割される。
【０４０５】
利用される実際の投薬形は、患者の要件および治療される状態の重症度に応じて変化しうる。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当該分野の技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要に応じて１日の中で数回に分割されて投与されうる。
【０４０６】
本発明の組成物および／またはその薬学的に許容される塩またはエステルの投薬の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズなどの因子はもちろんのこと、治療される症状の重症度を考慮した担当臨床医の判断に従って調節されるであろう。経口投与での代表的な推奨１日投薬計画は、２〜４回に分割された用量で、その間の各量を含めて約１ｍｇ／日〜約３６００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の範囲で変化しうる。別の実施形態において、１日投薬量は約５０〜約６００ｍｇ／日の範囲であり得る。別の実施形態において、１日投薬量は約５０〜約４００ｍｇ／日の範囲であり得る。別の実施形態において、１日投薬量は約５０〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。好ましくは、投薬量は４００ｍｇ／ＴＩＤである。
【０４０７】
本発明の組成物は、好ましくは血漿１ミリリットル当たりのＨＣＶ  ＲＮＡの濃度を約２９ＩＵ／ｍＬのレベル未満まで低下させるのに有効な量で投与される。「血漿１ミリリットル当たりのＨＣＶ  ＲＮＡの２９国際単位（２９ＩＵ／ｍＬ）未満の濃度」という用語は、本発明の文脈において、定量的なマルチサイクル逆転写酵素ＰＣＲ方法によって測定されるような、患者の血漿１ｍｌ当たり１００コピー未満のＨＣＶ−ＲＮＡに翻訳される、２９ＩＵ／ｍｌより少ないＨＣＶ  ＲＮＡがあることを意味する。ＨＣＶ−ＲＮＡは好ましくは、熟練した臨床医に周知である研究ベースのＲＴ−ＰＣＲ方法によって本明細書で測定される。本方法は、本明細書でＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲと呼ばれる。ＨＣＶ−ＲＮＡの検出下限は、２９ＩＵ／ｍｌまたは１００コピー／ｍｌである。血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ検査およびＨＣＶ遺伝子型検査は、中央または他の研究所によって実施されうる。Ｊ．Ｇ．ＭｃＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎら（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９８，３３９：１４８５−１４９２）、およびＧ．Ｌ．Ｄａｖｉｓら（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３９：１４９３−１４９９）も参照。
【０４０８】
その作用の有効性および期間を向上させるために、ＨＣＶ治療およびカテプシン阻害薬の薬物動態学的挙動を変更することも望ましい。
【０４０９】
ＣＹＰ３Ａ４阻害薬
一実施形態において、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬は、（参考として本明細書に組み入れられている）次の文書で言及されたＣＹＰ３Ａ４阻害薬の群より選択される。
【０４１０】
【化２０８】
2009526070.tif 000121
【０４１１】
【化２０９】
2009526070.tif 000122
適切なＣＹＰ３Ａ４阻害薬の非制限的な例としては、ケトコナゾール（ニゾラール（商標）Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａより市販）、イトラコナゾール（スポラノックス（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇより市販）、リトナビル（ノルビル（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔより市販）、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒより市販）、インジナビル（クリキシバン（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃより市販）、エリスロマイシン（Ａｋｎｅ−Ｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａ／Ｔ／Ｓ（登録商標）、エンゲル（登録商標）、エリセット（登録商標）、エリダーム（登録商標）、エリゲル（登録商標）、エリマックス（登録商標）、エリ−ゾル（登録商標）、エリスラ−ダーム（登録商標）、ＥＴＳ（登録商標）、スタチシン（登録商標）、テラマイシンＺ（登録商標）、Ｔ−Ｓｔａｔ（登録商標）、ＥＲＹＣ（登録商標）、エリ−タブ（登録商標）、エリスロマイシン系フィルムタブ（登録商標）、ＰＣＥ（登録商標）、ディスパタブ（登録商標））、クラリスロマイシン（バイアキシン（登録商標））、トロレアンドマイシン（タオ（登録商標））、サキナビル、ネファゾドン、フルコナゾール、グレープフルーツジュース、フレオキセチン（ＥＩｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙより市販されているプロザック（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより市販されているゾロフト（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｉｎｃ．より市販されているアナフラニル（登録商標））、フルボキサミン（ルボックス（登録商標））、ジフロ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより市販されているジロートン（登録商標））、クロトリマゾール（フンゴイド（登録商標）溶液、ギネ−ロトリミン（登録商標）、ギネロトリミン（登録商標）３、ギネロトリミン（登録商標）３コンビネーションパック、ギネロトリミン（登録商標）−３、ロトリミン（登録商標）ＡＦ  Ｊｏｃｋ  Ｉｔｃｈ  Ｃｒｅａｍ、ロトリミン（登録商標）、ロトリミン（登録商標）ＡＦ、マイセレックス（登録商標）トローチ、マイセレックス（登録商標）−７）、ミダゾラム（Ａｐｏｔｅｘ  Ｃｏｒｐ．より入手）、ナリンゲニン、およびベルガモチンが挙げられる。好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬はリトナビル、ケトコナゾール（ニゾラール（商標））またはクラリスロマイシン（バイアキシン（登録商標））である。
【０４１２】
好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量で投与される。好ましくは、クラリスロマイシンは、１日当たり約５ｍｇ〜約２４９ｍｇの投薬量範囲で投与される。好ましくは、クラリスロマイシンは、
【０４１３】
【化２１０】
2009526070.tif 000123
または２４９ｍｇの単位投薬量で投与される。
【０４１４】
加えて、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬としても同定されているＨＩＶプロテアーゼを阻害する適切な化合物の非制限的な例は、参考として本明細書に組み入れられているＵＳ  ２００５／０２０９３０１（３頁、［００２５］段落〜５頁、［００７１］段落および１０頁、［０１７０］段落〜１２頁、［０２２６］段落）、ならびにＵＳ  ２００５／０２６７０７４（３頁、［００２５］段落、［００２８］段落〜７頁、［０１１４］段落、７頁、［０１１９］段落〜［０１２４］段落、および図１〜３）にも開示されている。以下はＵＳ  ２００５／０２０９３０１に示した特定の化合物：｛１−ベンジル−３−［（３−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール-５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（エチル−メチル−アミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチレン−］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［１−（メチル−プロピル−アミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ジエチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジエチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ジプロピルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール-５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジプロピルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イルメチレン−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１−ピペリジン−１−イル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチレン−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−モルホリン−４−イルメチレン−２−オキソ−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛３−［（３−アミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（３−｛［３−（１−アミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−メチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−メチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−エチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−エチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−エチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２−，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（イソプロピルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−イソプロピルアミノ−エチリデン）−２-オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−プロピルアミノメ��レン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１−プロピルアミノ−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピロリジン−２−イリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ブチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（イソブチルアミノ−メチレン）−２−オキソ-２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−イソブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロ
キシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（２−メチル−ブチルアミノ）−メチレン−］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチレン−］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−フェニルアミノメチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛（［３−（ベンジルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ベンジルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（フェネチルアミノ−メチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，−３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（４−フェニル−ブチルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−ノニルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；および（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；およびその薬学的に許容される塩の、単一の立体異性体または立体異性体の混合物としてのリストである。同様に、ＵＳ  ２００５／０２６７０７４に示した具体的な化合物のリストについては図１を参照。特にＵＳ  ２００５／０２６７０７４は、ベンゾフラン部分を有する化合物がＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害薬であることを強調している。ＣＹＰ３Ａ４阻害薬として有用なＨＩＶ阻害薬は、参考として本明細書に組み入れられている、２００６年３月２３日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．６０／７８５，７６１にも開示されている。
【０４１５】
Ｐｇｐ阻害薬
一実施形態において、少なくとも１つのＰｇｐ阻害薬は、（参考として本明細書に組み入れられている）次の文書で言及されたＰｇｐ阻害薬の群より選択される：
【０４１６】
【化２１１】
2009526070.tif 000124
Ｐｇｐ阻害薬の非制限的な例としては、ＷＫ−Ｘ−３４、ケトコナゾール（ニゾラール（商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａより市販）およびリトナビル（ノルビル（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔより市販）が挙げられる。好ましくは、Ｐｇｐ阻害薬はケトコナゾールである。Ｐｇｐ阻害薬のアッセイは、Ｊｅｋｅｒｌｅら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１１９（２）：４１４−４２２（２００６）によって記載されている。
【０４１７】
ＡＫＲ競合物質
一実施形態において、少なくとも１つのＡＫＲ競合物質は、（参考として本明細書に組み入れられている）次の文書で言及されたＡＫＲ競合物質の群より選択される：
【０４１８】
【化２１２】
2009526070.tif 000125
適切なＡＫＲ競合物質の非制限的な例としては、ＡＫＲ基質、ＡＫＲ阻害薬、またはその２つ以上の混合物が挙げられる。適切なＡＫＲ基質の例としては、フィブラート、５α−ジヒドロキシテストステロン、ドラセトロン（たとえばＡｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより市販されているＡＮＺＥＭＥＴドラセトロンメシラート）、ドキソルビシン（たとえばドキシル、アドリマイシンまたはオンコジェット塩酸ドキソルビシン）、１７β−エストラジオール、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ケトチフェン（Ａｐｏｔｅｘより市販されているような）、ナルトレキソン（たとえばＲｅＶｉａ塩酸ナルトレキソンオピオイドアンタゴニスト）、Ｚ−１０オキソノルトリプチリン（たとえばアベンチルまたはパメロールノルトリプチリン）、オステロン、Ｓ−１３６０  ＨＩＶインテグレーゼ阻害薬、プロゲステロン、プロスタグランジン、ソルビニル、テストステロン、チボロン、トルレスタット、ナリンゲニン（グレープフルーツジュースより、またはＲ＆Ｓ  Ｐｈａｒｍｃｈｅｍ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｃｉｔｙ，Ｃｈｉｎａより入手可能）およびその２つ以上の混合物が挙げられる。
【０４１９】
フィブラート（フィブリン酸誘導体）は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファ活性化物質である。適切なフィブリン酸誘導体の非制限的な例としては、クロフィブラート（たとえばエチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオナート、たとえばＷｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより市販されているＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓカプセル）；ゲムフィブロジル（たとえば５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、たとえばＰａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓより市販されているロピッド．ＲＴＭ．錠剤）；シプロフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．５２２１４−８４−３、参考として本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，９４８，９７３を参照）；ベンザフィブラート、ベザフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．４１８５９−６７−０、参考として本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，７８１，３２８を参照）；クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３０２９９−０８−２、参考として本明細書に組み入れられているＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，７１６，５８３を参照）；ビニフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．６９０４７−３９−８、参考として本明細書に組み入れられているＢＥ  ８８４７２２を参照）；リフィブロール（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．９６６０９−１６−４）；フェノフィブラート（たとえばＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより市販されているトリコール微粉化フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル）またはＬａｂｏｒｔｏｉｒｅ  Ｆｏｕｎｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅより市販されているリパンチル微粉化フェノフィブラート）およびその２つ以上の混合物が挙げられる。これらの化合物は、これに限定されるわけではないが、酸形、塩形、ラセミ化合物、エナンチオマー、両性イオンおよび互変異性体を含む各種の形で使用されうる。
【０４２０】
適切なＮＳＡＩＤとしては、ＮＳＡＩＤＳ剤（たとえばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））などのシクロゲナーゼ−２−阻害薬）、ジクロフェナク（カタフラム（登録商標）、ボルタレン（登録商標）、アルトロテック（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ）（登録商標））、ジフルニサル（ドロビッド（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏより市販）、エトドラク（ロジン（登録商標））、フェノプロフェン（ナルフォン（登録商標））、フルルビロフェン（アンセッド（Ａｎｓａｉｄ）（登録商標））、イブプロフェン（モトリン（登録商標）、アドヴィル（登録商標）、ナプリン（登録商標）、タブ−プロフェン（登録商標）、ビコプロフェン（登録商標）、コンブノックス（登録商標））、インドメタシン（インドシン（登録商標）、インド−レモン（登録商標）、インドメタガン（登録商標））、ケトプロフェン（オルバイル（Ｏｒｕｖａｉｌ）（登録商標））、ケトロラク（トラドール（登録商標））、メフェナム酸（ポンステル（登録商標）、Ｆｉｒｓｔ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌより市販）、フルフェナム酸（［Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸］）、メロキシカム（モビック（登録商標））、ナブメトン（リラフェン（登録商標））、ナプロキセン（ナプロシン（登録商標）、アリーブ（登録商標）、アナプロックス（登録商標）、ナプレラン（登録商標）、ナプラパク（Ｎａｐｒａｐａｃ）（登録商標））、オキサプロジン（デイプロ（登録商標））、ピロキシカム（フェルデン（登録商標））、スリンダク（クリノリル（登録商標））およびトルメチン（トレクチン（登録商標）））およびその２つ以上の混合物が挙げられる。好ましくは、ＡＫＲ競合物質は、フルフェナム酸（［Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸］）、メフェナム酸（ポンステル（登録商標）、ジクロフェナク（カタフラム（登録商標）、ボルタレン（登録商標）、アルトロテック（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ）（登録商標））、ジフルニサル（ドロビッド（登録商標））、またはフェノールフタレインである。さらに好ましくは、ＡＫＲ競合物質はジフルニサル（ドロビッド（登録商標））である。
【０４２１】
一実施形態において、少なくとも１つのＡＫＲ競合物質は、ＡＫＲ１Ｃ１  ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ２  ＡＫＲ阻害薬、ＡＫＲ１Ｃ３  ＡＫＲ阻害薬、またはＡＫＲ１Ｃ４  ＡＫＲ阻害薬である。
【０４２２】
適切なＡＫＲ阻害薬の例としては、ベンゾジアゼピン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、テストステロン、およびその２つ以上の混合物が挙げられる。
【０４２３】
適切なベンゾジアゼピンの例としては、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ニトラゼパム、メダゼパム、およびその２つ以上の混合物が挙げられる。
【０４２４】
適切なシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２阻害薬の例は、セレコキシブである。
【０４２５】
好ましくは、ＡＫＲ競合物質は、１日当たり約５〜約３２００ｍｇの投薬範囲（たとえば１日当たり
【０４２６】
【化２１３】
2009526070.tif 000126
）で投与される。好ましい一実施形態において、ＡＫＲ競合物質は１日当たり約５ｍｇ〜約１５００ｍｇの投薬範囲で投与される。ＡＫＲ競合物質の投薬量が単回用量として投与されうるか、または１日２〜４回の用量に分割されうる。好ましくは、ＡＫＲ競合物質は経口または経皮投与される；さらに好ましくは経口投与される。
【０４２７】
一実施形態において、ＡＫＲ競合物質はジフルニサルであり、好ましくは１日当たり約５ｍｇ〜約３２００ｍｇの投薬範囲で投与される。一実施形態において、ＡＫＲ競合物質はジフルニサルであり、好ましい投薬範囲は１日当たり約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態において、ジフルニサルの好ましい投薬範囲は、１日当たり約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。好ましい一実施形態において、ジフルニサルは５００ｍｇ  Ｂ．Ｉ．Ｄ．または５００ｍｇ  Ｔ．Ｉ．Ｄ．で投与される。
【０４２８】
好ましくは、投与されるジフルニサルの量は、アルド−ケトレダクターゼＡＫＲ（たとえばＨＣＶプロテアーゼ阻害薬）によって代謝される薬物の生物学的利用能を向上させるのに十分である。薬物の生物学的利用能の上昇としては、これに限定されるわけではないが、次の１つ以上が挙げられる：薬物の半減期（ｔ１／２）の延長、薬物のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）までの時間の延長、薬物の血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下面積の増大、薬物の血液レベルの上昇。
【０４２９】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のためのアッセイ
分光光度アッセイ
ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイは、その開示が参考として本明細書に組み入れられている、Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０：２６８−２７５（１９９９）に記載された手順に従って、本発明の薬剤に実施されうる。色素産生性エステル基質のタンパク質分解に基づくアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続監視に適切である。基質は、Ｃ末端カルボキシ基が４つの異なる発色団アルコール（３−または４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）の１つによってエステル化されたＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来する。以下にこれらの新規分光光度エステル基質の合成、キャラクタリゼーションおよびその高スループットスクリーニングへの応用ならびにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬の詳細な動力学的評価を例証する。
【０４３０】
物質および方法
物質：アッセイ関連緩衝剤用の化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）より入手した。ペプチド合成用試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）からであった。ペプチドは手動で、または自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓより）で合成する。ＵＶ／ＶＩＳ分光計モデルＬＡＭＢＤＡ  １２は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）より、９６ウェルＵＶプレートはＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）より入手した。予熱ブロックはＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）から、９６ウェルプレートボルテキサーはＬａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）からであり得る。モノクロメータを備えたＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）より入手する。
【０４３１】
組み換えミュータントプロテアーゼの発現および精製
発現および精製プロトコルは、Ｔａｒｅｍｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ，７（１０）：２１４３−２１４９（１９９８）に記載されていた。簡潔には、ミュータントプロテアーゼをコードするプラスミドＤＮＡを、ＪＭ１０９細胞内へ形質転換させた。単一コロニーを使用して、３７℃にて２５μｇ／ｍｌカナマイシン中で細菌培養を開始した。細胞密度がＯＤ６００〜１．５に達したとき、培養を０．４ｍＭ  ＩＰＴＧによって誘発させて、２３℃にて４時間培養した。細胞ペレットを緩衝液Ａ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  β−オクチルグルコシド、１０％グリセロール、２ｍＭ  β−メルカプトエタノールまたは０．２ｍＭ  ＤＴＴ）に再懸濁させて、マイクロフルダイザ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｓ  Ｃｏｒｐ）への通過によって細胞を溶解させた。溶解させた上清をＮｉ−ＮＴＡビーズ（Ｑｉａｇｅｎ）によって４℃にて２時間インキュベートして、次にカラムに装填した。２０ｍＭイミダゾールおよび１Ｍ  ＮａＣｌを添加した緩衝液ＡでＮｉカラムを洗浄した。２５０ｍＭイミダゾールを添加した緩衝液Ａによって、結合されたＨｉｓ−ｔａｇｇｅｄプロテーゼを溶離された。溶離させた画分をプールして、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  β−オクチルグリコシドおよび１０％グリセロールで４℃にて１８時間透析した。精製したプロテアーゼを４〜１２％  Ｎｏｖｅｘ  ＮｕＰＡＧＥゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で分析して、分割して−８０℃にて貯蔵した。
【０４３２】
基質の合成および精製
基質は、ＡｎａＳｐｅｃ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）より入手した。
【０４３３】
基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（同書）によって報告されているように実施でき、標準プロトコル（Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ，３７  （６）：５１３−５２０（１９９１））を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチルクロライド樹脂に固定することによって開始する。次にペプチドを、Ｆｍｏｃ化学反応を使用して、手動または自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置のいずれかで組み立てる。Ｎ−アセチル化および完全保護ペプチド断片を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）で３０分間、またはＤＣＭ中２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で１０分間のいずれかによって樹脂から開裂させる。合せた濾液およびＤＣＭ洗浄液を共沸により蒸発させて（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰り返し抽出して）、開裂で使用した酸を除去する。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させる。
【０４３４】
エステル基質は、標準酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して組み立てる。ペプチド断片を無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解させて、そこに発色団１０モル当量および触媒量（０．１当量）のパラトルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始させる。生成物の生成はＨＰＬＣによって監視して、室温にて１２〜７２時間の反応後に完了することが確認されうる。ピリジン溶媒を真空下で蒸発させて、トルエンを用いた共沸蒸発によってさらに除去する。ペプチドエステルをＤＣＭ中の９５％  ＴＦＡによって２時間脱保護して、無水エチルエーテルによって３回抽出し、過剰な発色団を除去する。脱保護基質は、３０％〜６０％アセトニトリル勾配（６カラム分の量を使用する）を用いたＣ３またはＣ８カラムによる逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＨＰＬＣ精製後の全収率は、約２０〜３０％であり得る。分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認できる。基質は、乾燥粉末形で乾燥させて貯蔵する。
【０４３５】
基質および生成物のスペクトル
基質および対応する発色団生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５アッセイ緩衝液中で得る。吸光係数は、複数の希釈液を使用して、１−ｃｍキュベット（３−ＮｐおよびＨＭＣでは３４０ｎｍ、ＰＡＰでは３７０ｎｍならびに４−Ｎｐでは４００ｎｍ）にて、最適オフピーク波長にて決定する。最適オフピーク波長は、基質と生成物との間の吸収の最大吸収差率を生じる波長として定義される（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）。
【０４３６】
プロテアーゼ活性アッセイ
組み換えプロテアーゼは、Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２７０（２）：２６８−２７５（１９９９）に記載されている色素産生性アッセイを使用して検査する。アッセイは３０℃にて９６ウェルマイクロタイタープレートで実施した。プロテアーゼ１００μｌを、ｐ−ニトロフェノールに結合されたＮＳ５Ａカルボキシ末端をベースとする色素産生性基質Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−Ｏ−ＰＡＰを含有するアッセイ緩衝液１００μｌ（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ６．５、２０％グリセロール、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡ、５μＭ  ＤＴＴ）に添加した。反応物は、３０秒間隔で１時間にわたって３７０ｎｍにおける吸収の変化を、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して監視した。アッセイで使用する酵素濃度を決定するために、プロテアーゼを検査して（１．６〜１００ｎＭ）、アッセイの間に〜１２％の基質消耗を達成した。組み換えプロテアーゼの動力学的パラメータを評価するために、一連の基質濃度（０．２９３〜１５０μＭ）を使用した。所期速度は線形回帰を使用して決定して、速度定数はＭａｃＣｕｒｖｅＦｉｔ（Ｋｅｖｉｎ  Ｒａｎｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、データをＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ式に適合させることによって得た。次に公称酵素濃度（２〜９ｎＭ）を使用して回転率を計算した。プロテアーゼ阻害薬の効力を評価するために、酵素（２〜９ｎＭ）および基質（４０μＭ）の固定濃度にて阻害定数を決定した。データをＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＷａｌｓｈの２ステップ低速結合阻害モデル：Ｐ＝ｖｓｔ＋（ｖ０−ｖｓ）（１−ｅ−ｋｔ）／ｋ（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８８  ＃８２）に、ＳＡＳ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．）を使用して適合させた。全体の阻害定数Ｋｉ＊（ｖｓ＝ＶｍａｘＳ／（Ｋｍ（１＋Ｉ／Ｋｉ＊）））を使用して、阻害効力を測定した。
【０４３７】
阻害薬および不活性化物質の評価
競合阻害薬Ａｃ−Ｄ−（Ｄ−ＧＩａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨの阻害定数（Ｋｉ）は、競合阻害薬動力学について再構成したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ式：ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））（式中、ｖ０は、阻害されていない所期速度であり、ｖｉは、任意の所与の対阻害薬濃度（［Ｉ］０）における阻害薬の存在下での初期速度であり、［Ｓ］０は、使用した基質濃度である）に従って、ｖ０／ｖｉ対阻害薬濃度（［Ｉ］０）をプロットすることによって、酵素および基質の固定濃度にて実験的に決定される。得られたデータは線形回帰を使用して適合させて、得られた傾き１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ）を使用してＫｉ値を計算する。
【０４３８】
ポリメラーゼアッセイ
上記のように、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬のアッセイは、Ｈａｒｐｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４８：１３１４−１３１７（２００５）に記載されている。
【０４３９】
次の非制限的な実施例は、本発明を例証する。
【実施例】
【０４４０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬＋ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬の併用
単独の、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と併用したＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉａを用いた治療後のＨＣＶレプリコンＲＮＡに対する効果を調査した。特にＨＣＶ  ＮＳ５Ｂプロテアーゼ阻害薬の各種のクラスを調査した（すなわち２’−メチル−アデノシン、ベンゾチアジアジン、およびインドール−Ｎ−アセトアミド）。同様に、単独の、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害薬リバビリンと併用したＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉ、すなわちＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）を用いた治療後のＨＣＶレプリコンＲＮＡの効果を調査した。
【０４４１】
抗ウイルス剤に対するレプリコンＲＮＡの応答
抗ウイルス剤に対するレプリコンＲＮＡの応答は、単独の、またはＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬２’−メチル−アデノシン、ベンゾチアジアジン、インドール−Ｎ−アセトアミド、またはＮＭ１０７と併用したＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉａを用いて調査した。同様に、抗ウイルス剤に対するレプリコンＲＮＡの応答は、単独の、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害薬リバビリンと併用したＨＣＶプロテアーゼ阻害薬ＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）を使用して調査した。
【０４４２】
簡潔には、レプリコン細胞を４０００細胞／ウェルにて９６ウェルコラーゲンＩでコーティングしたＢｉｏｃｏａｔプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で播種した。播種２４時間後に、レプリコン細胞を必要な抗ウイルス剤によって処理した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、ウシ胎仔血清の最終濃度は５％であり、Ｇ４１８（選択的薬剤として使用されるアミノグリコシド）の最終濃度は５００μｇ／ｍｌであった。培地および抗ウイルス剤を３日間にわたって毎日交換して、その時点で細胞をＰＢＳで洗浄し、１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎ  ｃａｔ＃８７２１）に溶解させた。レプリコンＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を使用して測定した。アムピコン（ａｍｐｉｃｏｎ）をＮＳ５Ｂ内に配置した。使用したＰＣＲプライマーは：５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号：１）；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号：２）であった；プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号：３）であった。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内在性対照として使用して、製造者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）によって推奨されるプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを使用して、同じ反応でＮＳ５Ｂ（多重ＰＣＲ）として増幅した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応をＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ配列検出システムで、次のプログラムを使用して実施した：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、９５℃で１５秒間を４０サイクル、６０℃で１分間。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を薬物濃度に対してプロットして、ＳＡＳ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．）またはＧｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用してＳ字形用量応答モデルに適合させた。ＩＣ５０は、予測ベースラインを超えたΔＣＴ＝１を達成するのに必要な薬物用量である。ＩＣ９０は、ベースラインを超えたΔＣＴ＝３．２を達成するのに必要な薬物用量である。あるいは絶対量レプリコンＲＮＡを定量するために、ＴａｑｍａｎアッセイにレプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物を含めることによって標準曲線を確立した。すべてのＴａｑｍａｎ試薬はＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍからであった。参考として本明細書に組み入れられているＭａｌｃｏｌｍら、“ＳＣＨ  ５０３０４，ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｌｐｈａ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｎ  ｒｅｐｌｉｃｏｎ  ｃｅｌｌｓ，”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，５０（３）：１０１３−１０２０（２００６）も参照。
【０４４３】
特に、レプリコンＲＮＡの相対阻害を次の抗ウイルス剤を使用して調査した。
【０４４４】
・２’−メチル−アデノシン（０、２４０、６００、または１５００ｎＭの濃度にて）と併用した式１ａ（２．５μＭの濃度にて）
・インドール−Ｎ−アセトアミド（０、２、５、または１２．５μＭの濃度にて）と併用した式１ａ（２．５μＭの濃度にて）
・ベンゾチアジアジン（０、３．２、または８μＭの濃度にて）と併用した式１ａ（２．５μＭの濃度にて）
・リバビリン（０、８、３１または５００μＭの濃度にて）と併用した式１（すなわちＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）、２．５μＭの濃度にて）。
【０４４５】
レプリコン突然変異の同定
式Ｉａおよびポリメラーゼ阻害薬に抵抗性を与えた突然変異を同定するために、全細胞ＲＮＡをプールしたコロニーから単離して、ＮＳ３プロテアーゼおよび  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ領域に対するＲＴ−ＰＣＲによって増幅した。ＲＴ−ＰＣＲ反応は、製造者の説明書（Ｔｉｔａｎ  Ｏｎｅ  Ｔｕｂｅ  ＲＴ−ＰＣＲ，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）に従って実施した。簡潔には、ＲＮＡ０．５〜１μｇを５０℃にて３０分間逆転写して、次いで９４℃にて３分間、９４℃にて３０秒間、５５℃にて３０秒間、６８℃にて２分間の３５サイクル、そして６８℃にて７分間の最終伸長を続けた。ＲＴ−ＰＣＲ生成物は、ＱＩＡｑｕｉｃｋ  ＰＣＲ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して精製して、ＣＥＱ  ２０００サイクル配列決定キット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して配列決定した。あるいはＲＴ−ＰＣＲ生成物をＴＯＰＯ  ＴＡベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内にクローニングして、細菌コロニーからのプラスミドＤＮＡを配列決定した。配列は、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＤＮＡＳＴＡＲ）を使用して整列した。参考として本明細書に組み入れられている、Ｔｏｎｇら、“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｉｔｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｈｅ  ＨＣＶ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＳＣＨ  ５０３０３４，”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ，７０（２）：２８−３８（２００６）を参照。
【０４４６】
式１ａとヌクレオチド類似体（たとえば２’−メチル−アデノシン）またはアロステリック非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬（たとえばベンゾチアジアジン、インドール−Ｎ−アセトアミド）との併用は、いずれかの薬剤単独よりもＨＣＶＲＮＡ複製の阻害により有効である（図２、３、および４）。さらに１×ＩＣ９０（すなわちそれぞれ０．５μＭおよび２．５μＭ）の濃度における２’−メチル−アデノシンまたはインドール−Ｎ−アセトアミドと式Ｉａ（５×ＩＣ９０、すなわち２．５μＭの濃度）との併用は、抵抗性レプリコンコロニーの出現頻度をそれぞれ３分の１および１５分の１に低下させた（図５）。その上、ポリメラーゼ阻害薬の増加した用量（すなわち５×ＩＣ９０）を使用してこの併用を利用するとき、抵抗性変異体の出現は検出可能なレベル未満に抑制された。
【０４４７】
表１  併用処置によって選択されたレプリコン細胞の感受性
【０４４８】
【化２１４】
2009526070.tif 000127
【０４４９】
【化２１５】
2009526070.tif 000128
表１に示したレプリコン細胞のＩＣ５０値は、これらの細胞が式Ｉａおよび対応するポリメラーゼ阻害薬（すなわち２’−メチル−アデノシンまたはインドール−Ｎ−アセトアミド）の両方に抵抗性であるが、それらが他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（すなわちそれぞれインドール−Ｎ−アセトアミドまたは２’−メチル−アデノシン）と併用された式Ｉａによる処置に対して感受性を維持していることを反映している。同様に、レプリコン細胞は、ＩＦＮを用いた処置に対して感受性を維持している。
【０４５０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉａに対して抵抗性であるレプリコンでは、レプリコン部位Ｔ５４、Ｖ１７０、およびＡ１５６にて突然変異が同定された。同様に、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬２’−メチル−アデノシンおよびインドール−Ｎ−アセトアミドに対して抵抗性であるレプリコンでは、レプリコン部位Ｓ２８２およびＰ４９５にてそれぞれ突然変異が同定された。
【０４５１】
発明者らは、二重ミュータント（すなわちＨＣＶプロテアーゼ領域およびＨＣＶポリメラーゼ領域の両方に突然変異を持つ）は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬２’−メチル−アデノシンまたはインドール−Ｎ−アセトアミドと併用されたＨＣＶプロテアーゼ阻害薬式Ｉａに対して抵抗性であるレプリコンコロニーの出現のためであると考えている。それにもかかわらず表１に示すように、２’−メチル−アデノシンと併用した式Ｉａによる処置に対して抵抗性であるレプリコンコロニーは、インドール−Ｎ−アセトアミドと併用した式Ｉａによる処置に対してなお感受性である。同様に、インドール−Ｎ−アセトアミドと併用した式Ｉａによる処置に対して抵抗性であるレプリコンコロニーは、２’−メチル−アデノシンと併用した式Ｉａによる処置に対してなお感受性である。上記のいずれの処置に対する抵抗性にかかわらず、すべてのレプリコンコロニーは、インターフェロンに対してなお感受性である。
【０４５２】
同様に、類似の研究において、式ＩのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬（すなわちＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６））と、ヌクレオシド類似体であるＨＣＶポリメラーゼ阻害薬リバビリンとの併用は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬ＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６）単独よりも、レプリコン細胞におけるＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害により有効であることが見出された（図６）。
【０４５３】
上記の実施形態に、その広範な発明の概念から逸脱せずに変更を行えることが当業者によって認識されるであろう。したがって本発明は開示された特定の実施形態に限定されないが、添付請求項によって定義されるように、本発明の精神および範囲内である変更を含むものとすることが理解される。
【０４５４】
各文書（登録特許、公開特許出願、および雑誌記事などの非特許刊行物を含むは、本出願で言及した優先権出願を除いて、あらゆる目的のために参照によりその全体が組み入れられている。
【図面の簡単な説明】
【０４５５】
上の概要は、次の詳細な説明と同様に、添付図面と併せて読んだときにより良好に理解される：
【図１】ＨＩＶプロテアーゼの阻害薬を、ＣＹＰ３Ａ４の阻害薬と同様に示す。
【図２】２’−メチル−アデノシンと併用した式１ａによるレプリコンＲＮＡの相対阻害のグラフである（濃度０、２４０、６００、または１５００ｎＭ）。
【図３】インドール−Ｎ−アセトアミドと併用した式１ａによるレプリコンＲＮＡの相対阻害のグラフである（濃度０、２、５、または１２．５μＭ）。
【図４】ベンゾチアジアジンと併用した式１ａによるレプリコンＲＮＡの相対阻害のグラフである（濃度０、３．２、または８μＭ）。
【図５】式１ａ単独あるいは２’−メチル−アデノシンまたはインドール−Ｎ−アセトアミドと併用した式１ａのいずれかによる処置後の％耐性レプリコンコロニーの棒グラフである。
【図６】リバビリンと併用した式１（すなわちＳＣＨ４４６２１１（ＳＣＨ６））によるレプリコンＲＮＡの相対阻害のグラフである（濃度０、８、３１、または５００μＭ）。
【図１Ａ】
2009526070.tif 000218
【図１Ｂ】
2009526070.tif 000219
【図１Ｃ】
2009526070.tif 000220
【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
2009526070.tif 000222
【図１Ｆ】
2009526070.tif 000223
【図１Ｇ】
2009526070.tif 000224
【図２】
2009526070.tif 000225
【図３】
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【図４】
2009526070.tif 000227
【図５】
2009526070.tif 000228
【図６】
2009526070.tif 000229
【配列表】
2009526070000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月7日(2008.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時投与あるいは連続投与のための薬剤であって：
（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であって、
【化８６】
2009526070.tif 000231
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤。
【請求項２】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が
【化８７】
2009526070.tif 000232
【化８８】
2009526070.tif 000233
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
少なくとも１つの他の治療剤をさらに含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
少なくとも１つの他の治療剤がインターフェロンである、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
リバビリンをさらに含む、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善する必要がある対象において、ＨＣＶの１つ以上の症状、またはＨＣＶに関連する障害を治療または改善するための同時投与あるいは連続投与のための薬剤であって：
（ａ）少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬であって、
【化８９】
2009526070.tif 000234
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはエステルである、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬と；
（ｂ）ＨＣＶ−７９６ではない、少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と；
を個別にまたは共に含む、薬剤。
【請求項１１】
少なくとも１つの他の治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの他の治療剤がインターフェロンである、請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
リバビリンをさらに含む、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）競合物質を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１５】
少なくとも１つのＡＫＲ競合物質がジフルニサルである、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害薬と同時にまたは連続して投与される、少なくとも１つのシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害薬を、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を上昇させるのに十分な量でさらに含む、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１７】
少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４阻害薬がリトナビル、ケトコナゾール、またはクラリスロマイシンである、請求項１６に記載の薬剤。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月7日(2008.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2009526070000001.app
【国際調査報告】
2009526070.tif 000235
2009526070.tif 000236
2009526070.tif 000237
2009526070.tif 000238
2009526070.tif 000239
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