(57)【要約】  本発明は、明細書中に示される意味を有する一般式(Ｉ)のアゾロピリジン−3−オン誘導体、それらの薬学的に使用可能な塩及び薬物としてのそれらの使用に関する。これらの化合物は血管内皮リパーゼの阻害剤である。  【化１】2009531357.tif 000025
2009531357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009531357.tif 000017
［式中、
Ｘは、同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで少なくとも１つでかつ多くとも２つのＸが＝N−であり;
Ｙは、NR6又はＯであり;
Ｒは、同じか又は異なり、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−ハロアルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキレン、アリール、複素環、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C3)−ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、−S(O)p−(C1−C6)−アルキル（ここでｐ＝０、１又は２である）、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、−CO−(C1−C6)−アルキル、−COOR3、−CO−NR4R5、−O−CO−NR4R5、−O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキル、−O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−OH又は−O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−NR4R5であり;
R1は、(C5−C16)−アルキル、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−複素環、(C1−C4)−アルキレン−(C3−C12)−シクロアルキル、(C8−C14)−二環式環であり、ここでアリール、複素環、シクロアルキル又は二環式環は、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノ−カルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ペンタフルオロスルファニル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニルで１回又はそれ以上置換されていてもよく;
R2は水素であり;
R3は水素、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R4、R5は、同じか又は異なり、水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、(C3−C12)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−(C3−C12)−シクロアルキルであり;
R6は、水素、(C1−C10)−アルキル、(C1−C4)−アルキレン−CN、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−複素環、(C1−C4)−アルキレン−(C3−C12)−シクロアルキル、(C8−C14)−二環式環であり、ここでアリール、複素環、シクロアルキル又は二環式環は、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノ−カルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ニトロ (C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニルで１回又はそれ以上置換されていてもよい］
の化合物、その互変異性体及びそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸが＝N−である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸが＝N−であり;
ＹはNR6又はＯであり;
Ｒは同じか又は異なり、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、COOR3、ペンタフルオロスルファニル、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェニル、(C5−C7)−複素環、(C1−C6)−アルキルカルボニル、CO−NR4R5、O−CO−NR4R5、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−NR4R5、又は非置換又はモノ−若しくはポリ−F−置換(C1−C3)−アルキルオキシであり;
R1は、(C6−C12)−アルキル、(C1−C3)−アルキレン−アリール、(C1−C3)−アルキレン−複素環、(C1−C3)−アルキレン−(C4−C12)−シクロアルキル、(C8−C14)−二環式環であり、ここでアリール、複素環、シクロアルキル又は二環式環は、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシで１回若しくはそれ以上置換されていてもよく; 
R2は水素であり;
R3は水素、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R4、R5は、同じか又は異なり、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C12)−シクロアルキル、フェニル、(C1−C4)−アルキレン−フェニル、(C1−C4)−アルキレン−(C4−C12)−シクロアルキルであり;
R6は、水素、(C1−C10)−アルキル、(C1−C4)−アルキレン−CN、(C1−C4)−アルキレン−フェニル、(C1−C4)−アルキレン−複素環、(C1−C4)−アルキレン−(C3−C12)−シクロアルキルであり、ここでフェニル、複素環、シクロアルキルは、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニルで１回又はそれ以上置換されていてもよい、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体及びそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項４】
式中、
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸは＝N−であり;
ＹはNR6又はＯであり;
Ｒは同じか又は異なり、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、COOR3、(C1−C6)−アルキルスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、又は非置換又はモノ−若しくはポリ−F−置換(C1−C3)−アルキルオキシであり;
R1は、(C6−C10)−アルキル、−CH2−フェニル、(C1−C2)−アルキレン−ヘテロアリール又は式Ic
【化２】
2009531357.tif 000018
（式中、ｑは１又は２である）
の二環式環であり、ここでフェニル、ヘテロアリール又は式Icの二環式環は、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシで１回から２回置換されていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、水素、(C1−C6)−アルキルであり;
R6は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C2)−アルキレン−CN、(C1−C4)−アルキレン−フェニル、(C1−C4)−アルキレン−(C4−C12)−ヘテロアリールであり、ここでフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回又はそれ以上置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体及びそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項５】
式中、
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸは＝N−であり;
ＹはNR6又はＯであり;
Ｒは同じか又は異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルオキシ、トリフルオロメチル (C1−C6)−アルキルカルボニル又は(C1−C6)−アルキルであり;
R1は、(C6−C10)−アルキル、−CH2−フェニル、(C1−C3)−アルキレン−チエニル又は式Ic
【化３】
2009531357.tif 000019
（式中、ｑは１又は２である）
の二環式環であり、ここでフェニル、チエニル又は二環式環は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回から２回置換されていてもよく; 
R2は水素であり;
R6は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C2)−アルキレン−CN、 (C1−C2)−アルキレン−フェニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回又はそれ以上されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、その互変異性体、及びそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項６】
式中、
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸは＝N−であり;
ＹはNR6又はＯであり;
Ｒは同じか又は異なり、水素、Ｆ、Cl、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルオキシ、トリフルオロメチル (C1−C6)−アルキルカルボニル又は(C1−C6)−アルキルであり;
R1は、(C6−C10)−アルキル、−CH2−フェニル、(C1−C2)−アルキレン−チエニル又は式Ic
【化４】
2009531357.tif 000020
（式中、ｑは１又は２である）
の二環式環であり、ここでフェニル、チエニル又は二環式環は、Ｆ、Cl、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回から２回置換されていてもよく; 
R2は水素であり;
R6は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C2)−アルキレン−CN、(C1−C2)−アルキレン−フェニルであり、ここでフェニルはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回又はそれ以上置換されていてもよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体及びそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項７】
式中、
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸは＝N−であり;
ＹはNR6又はＯであり;
Ｒは同じか又は異なり、水素、Cl、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチルであり;
R1は(C6−C10)−アルキル、−CH2−フェニル、(C1−C2)−アルキレン−チエニル又は式Id
【化５】
2009531357.tif 000021
（式中、ｑは１又は２である）
の二環式環であり、ここでフェニルは、メチル又はエチルで置換されていてもよく;
R2は水素であり;
R6は水素、CH2−CN、メチル、ブチル、ベンジルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体及びそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項８】
５位及び６位のＸは同じか又は異なり、＝C(−R)−であり、７位又は４位のＸは＝N−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
４位、５位及び６位のＸは、同じか又は異なり＝C(−R)−であり、７位のＸは＝N−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項１１】
さらなる活性成分として１つ又はそれ以上の、
抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、HMGCoA還元酵素阻害剤、コレステロール吸収抑制剤、PPARガンマアゴニスト、PPARアルファアゴニスト、PPARアルファ／ガンマアゴニスト、フィブラート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収抑制剤、CETP阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘発因子、ACAT阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATPシトレートリアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質(ａ) アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニルウレア類、ビグアニド類、メグリチニド類、チアゾリジンジオン類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト、CRF BPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３調節因子、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR調節因子、RXR調節因子又はTR−βアゴニスト又はアンフェタミン類を含む、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
異常脂質血症及びその続発症の処置び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
代謝性症候群に関連する状態及びインスリン抵抗性が関与する障害の処置及び／若しくは予防、又は糖尿病及びそれに関連する続発症の処置及び／若しくは予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
減少したHDLレベルに関連する状態の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
アテローム硬化性障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
インスリン抵抗性が関与する障害の処置及び／又は予防のための医薬の製造のための、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜９に記載される式Ｉの化合物の１つ又はそれ以上を含む医薬の製造のための方法であって、該化合物を薬学的に適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適した形態へと変換することを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１〜９のいずれか１項に記載される一般式Ｉの化合物を製造するための方法であって、置換又は非置換のアゾロピリジン−3−オール誘導体IIをイソシアネートIIIと反応させて式Ｉの化合物を得ること;
【化６】
2009531357.tif 000022
（ここで各置換基は請求項１で示される意味を有する）
又は
アゾロピリジン−3−オール誘導体IIを、
a)  式VIの塩化カルバモイルでアシル化すること;
若しくは
b)  最初にホスゲン若しくはクロロ炭酸トリクロロメチル、炭酸ジトリクロロメチル若しくはクロロギ酸4−ニトロフェニルのような等価体と、そして第２段階で式VIIのアミンと、二段階で反応させること、
を含み、
【化７】
2009531357.tif 000023
（ここで各置換基は請求項１で示される意味を有する）
上記方法。
【請求項２０】
Ｙ＝NR6である請求項１〜９のいずれか１項に記載される式Iaの化合物を製造するための方法であって、式IVa(Ｙ＝NH)の化合物を、R6−L型の化合物V、例えば、ハライド、メタン−スルホネート又はトシレートVと反応させて化合物Iaを得ることを含み、
【化８】
2009531357.tif 000024
（ここで各置換基は請求項１の意味を有する）
上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉのアゾロピリジン−3−オン誘導体、それらの薬学的に有用な塩及びそれらの薬物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似した構造のインダゾール化合物は、WO 2004/093872より知られている。類似した構造のベンゾイソオキサゾール化合物はWO 2004/094393より知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
血管内皮リパーゼに対して阻害作用を有する代替の化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2009531357.tif 000003
［式中:
Ｘは、同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで少なくとも１つでかつ多くとも２つのＸが＝N−であり;
Ｙは、NR6又はＯであり;
Ｒは、同じか又は異なり、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−ハロアルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキレン、アリール、複素環、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C3)−ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、−S(O)p−(C1−C6)−アルキル（ここでｐ＝０、１又は２である）、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、−CO−(C1−C6)−アルキル、−COOR3、−CO−NR4R5、−O−CO−NR4R5、−O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキル、−O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−OH又は−O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−NR4R5であり;
R1は、(C5−C16)−アルキル、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−複素環、(C1−C4)−アルキレン−(C3−C12)−シクロアルキル、(C8−C14)−二環式環であり、ここでアリール、複素環、シクロアルキル又は二環式環は、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノ−カルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ペンタフルオロスルファニル、(C1−C6)−アルキル−スルホニル、アミノスルホニルで１回又はそれ以上置換されていてもよく;
R2は水素であり;
R3は水素、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R4、R5は、同じか又は異なり、水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、(C3−C12)−シ
クロアルキル、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−(C3−C12)−シクロアルキルであり;
R6は、水素、(C1−C10)−アルキル、(C1−C4)−アルキレン−CN、(C1−C4)−アルキレン−アリール、(C1−C4)−アルキレン−複素環、(C1−C4)−アルキレン−(C3−C12)−シクロアルキル、(C8−C14)−二環式環であり、ここでアリール、複素環、シクロアルキル又は二環式環は、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノ−カルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ニトロ (C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニルで１回又はそれ以上置換されていてもよい］
のアゾロピリジン−3−オン誘導体、該化合物の互変異性体及びその生理学的に許容される塩に関する。
【０００５】
式Ｉの好ましい化合物は、式中
Ｘが同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸが＝N−である化合物である。
【０００６】
式Ｉの好ましい化合物はまた、式中
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸが＝N−であり;
ＹはNR6又はＯであり;
Ｒは同じか又は異なり、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、COOR3、ペンタフルオロスルファニル、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、フェニル、(C5−C7)−複素環、(C1−C6)−アルキルカルボニル、CO−NR4R5、O−CO−NR4R5、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−NR4R5、又は非置換又はモノ−若しくはポリ−F−置換(C1−C3)−アルキルオキシであり;
R1は、(C6−C12)−アルキル、(C1−C3)−アルキレン−アリール、(C1−C3)−アルキレン−複素環、(C1−C3)−アルキレン−(C4−C12)−シクロアルキル、(C8−C14)−二環式環であり、ここでアリール、複素環、シクロアルキル又は二環式環は、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシで１回若しくはそれ以上置換されていてもよく; 
R2は水素であり;
R3は水素、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R4、R5は、同じか又は異なり、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C12)−シクロアルキル、フェニル、(C1−C4)−アルキレン−フェニル、(C1−C4)−アルキレン−(C4−C12)−シクロアルキルであり;
R6は、水素、(C1−C10)−アルキル、(C1−C4)−アルキレン−CN、(C1−C4)−アルキレン−フェニル、(C1−C4)−アルキレン−複素環、(C1−C4)−アルキレン−(C3−C12)−シクロアルキルであり、ここでフェニル、複素環、シクロアルキルは、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニルで１回又はそれ以上置換されていてもよい、
化合物、該化合物の互変異性体及びその生理学的に許容される塩である。
【０００７】
式Ｉの好ましい化合物はまた、式中
５位及び６位のＸは同じか又は異なり、＝C(−R)−であり、７位又は４位のＸは＝N−である化合物である。
【０００８】
さらに好ましい化合物は、式中
４位、５位及び６位のＸは、同じか又は異なり＝C(−R)−であり、７位のＸは＝N−である、式Ｉの化合物である。
【０００９】
式Ｉの特に好ましい化合物は、式中
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸは＝N−であり;
ＹはNR6又はＯであり;
Rは同じか又は異なり、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、COOR3、(C1−C6)−アルキルスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、又は非置換又はモノ−若しくはポリ−F−置換(C1−C3)−アルキルオキシであり;
R1は、(C6−C10)−アルキル、−CH2−フェニル、(C1−C2)−アルキレン−ヘテロアリール又は式Ic
【化２】
2009531357.tif 000004
（ｑ＝１又は２）、
の二環式環であり、ここでフェニル、ヘテロアリール又は式Icの二環式環は、好ましくはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシで１回から２回置換されていてもよく;
R2は、水素であり;
R3は、水素、(C1−C6)−アルキルであり;
R6は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C2)−アルキレン−CN、(C1−C4)−アルキレン−フェニル、(C1−C4)−アルキレン−(C4−C12)−ヘテロアリールであり、ここでフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回又はそれ以上置換されていてもよい、
化合物、該化合物の互変異性体及びその生理学的に許容される塩である。
【００１０】
式Ｉの化合物の特に好ましい実施態様において、
ＹはNR6である。
【００１１】
式Ｉの化合物の別の特に好ましい実施態様において、
ＹはＯである。
【００１２】
式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、式中
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸは＝N−であり;
ＹはNR6又はＯであり;
Ｒは同じか又は異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルオキシ、トリフルオロメチル (C1−C6)−アルキルカルボニル又は(C1−C6)−アルキルであり;
R1は、(C6−C10)−アルキル、−CH2−フェニル、(C1−C3)−アルキレン−チエニル又は式Ic
【化３】
2009531357.tif 000005
（ｑ＝１又は２）、
の二環式環であり、ここでフェニル、チエニル又は二環式環は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回から２回置換されていてもよく; 
R2は水素であり;
R6は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C2)−アルキレン−CN、 (C1−C2)−アルキレン−フェニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回又はそれ以上されていてもよい、
化合物、該化合物の互変異性体、及びその生理学的に許容される塩である。
【００１３】
式Ｉのより非常に特に好ましい化合物は、式中
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸは＝N−であり;
ＹはNR6又はOであり;
Ｒは同じか又は異なり、水素、F、Cl、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルオキシ、トリフルオロメチル (C1−C6)−アルキルカルボニル又は(C1−C6)−アルキルであり;
R1は、(C6−C10)−アルキル、−CH2−フェニル、(C1−C2)−アルキレン−チエニル又は式Ic
【化４】
2009531357.tif 000006
（ｑ＝１又は２）、
の二環式環であり、ここでフェニル、チエニル又は二環式環は、F、Cl、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回から２回置換されていてもよく; 
R2は水素であり;
R6は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C2)−アルキレン−CN、(C1−C2)−アルキレン−フェニルであり、ここでフェニルはハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル、トリフルオロメチルで１回又はそれ以上置換されていてもよい、
化合物、該化合物の互変異性体及びその生理学的に許容される塩である。
【００１４】
式Ｉの特定の特に好ましい化合物は、式中
Ｘは同じか又は異なり、＝C(−R)−又は＝N−であり、ここで１つのＸは＝N−であり;
ＹはNR6又はＯであり;
Ｒは同じか又は異なり、水素、Cl、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチルであり;
R1は(C6−C10)−アルキル、−CH2−フェニル、(C1−C2)−アルキレン−チエニル又は式Id
【化５】
2009531357.tif 000007
（ｑ＝１又は２）、
の二環式環であり、ここでフェニルは、メチル又はエチルで置換されていてもよく;
R2は水素であり;
R6は水素、CH2−CN、メチル、ブチル、ベンジルである、
化合物、該化合物の互変異性体及びその生理学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明は、塩、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
【００１６】
置換基Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5及びR6におけるアルキル及びアルキレンラジカルは、直鎖でも分枝でもよい。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素である。
【００１７】
ハロアルキルは、１回、１回より多く、又は完全にハロゲンで置換されたアルキルである。
【００１８】
好ましいハロゲンはフッ素及び塩素である。
【００１９】
シクロアルキルラジカルは、飽和又は部分的に不飽和（１つ又は２つの二重結合を有する）であり、そして炭素原子のみからなる１つ又はそれ以上の環を含む環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はアダマンチルである。
【００２０】
シクロアルキルラジカルは、例えば: F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−複素環; 
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−複素環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−複素環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−複素環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−複素環、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−複素環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(複素環)2 ［ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で２回まで置換されていてもよい］; 
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−複素環、NH−COO−アリール、NH−COO−複素環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−複素環、N(C1−C6)−アルキル−CO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−COO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−CO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−複素環、N(C1−C6)−アルキル−COO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−COO−複素環、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(複素環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(複素環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(複素環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(複素環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(複素環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(複素環)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(複素環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−複素環、［ここでｎは０〜６であり得、ここでアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で１〜３回置換されていてもよい］
のような適切な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２１】
二環式環（bicycle）は、環員として炭素原子のみを有し８〜14の環員を有する部分的に不飽和の二環式環系である。この定義には、縮合したベンゼン核を含む環系が含まれる。記載され得る例は、テトラヒドロナフチル、アルファ−若しくはベータ−テトラロン、インダニル又はインダン−1−オン−イルラジカルである。好ましい二環式環ラジカルは、テトラヒドロナフチル及びインダニルである。
【００２２】
二環式ラジカルは、例えば: F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、O−CO−(C1−C6)−複素環; 
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−複素環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−複素環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−複素環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−複素環、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−複素環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(複素環)2 ［ここでｎは０〜６であり得、そして該アリールラジカル又は複素環式ラジカルはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で二回まで置換されていてもよい］; 
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−複素環、NH−COO−アリール、NH−COO−複素環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−複素環、N(C1−C6)−アルキル−CO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−COO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−CO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−複素環、N(C1−C6)−アルキル−COO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−COO−複素環、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(複素環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(複素環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(複素環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(複素環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(複素環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(複素環)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(複素環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−複素環、［ここでnは0〜6であり得、ここで該アリールラジカル又は複素環式ラジカルは、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で１〜３回置換されていてもよい］のような適切な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２３】
アリールラジカルは、フェニル又はナフチルラジカルを意味する。
【００２４】
アリールラジカルは、例えば: F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C10)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アリール、PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−複素環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−複素環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−複素環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−複素環、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N(C1−C6)−アルキル)(CH2)n−複素環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−(複素環)2 ［ここでｎは０〜６であり得、そして該アリールラジカル又は複素環式ラジカルは、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で２回まで置換されていてもよい］; 
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−複素環、NH−COO−アリール、NH−COO−複素環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−複素環、N(C1−C6)−アルキル −CO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル −COO−(C1−C6)−アルキル、N(C1−C6)−アルキル−CO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−複素環、N(C1−C6)−アルキル−COO−アリール、N(C1−C6)−アルキル−COO−複素環、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−アリール、N(C1−C6)−アルキル−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(複素環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(複素環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(複素環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(複素環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(複素環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(複素環)−CO−N−(C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(複素環
)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール、O−(CH2)n−複素環、［ここでｎは０〜６であり得、ここで該アリールラジカル又は複素環式ラジカルは、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で１回〜３回置換されていてもよい］のような適切な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２５】
複素環は、環系の少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ及びＳの組からのヘテロ原子であり、５〜12の環員を有する単環式又は二環式の環系である。この定義には、複素環がベンゼン核に縮合した環系も含まれる。(C5−C7)−複素環は単環式であり、(C8−C12)−複素環は二環式の環系である。
【００２６】
適切な「複素環式環」又は「複素環式ラジカル」は、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル（benzimidazalinyl）、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル (ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアダジニル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
【００２７】
ピリジルは2−、3−及び4−ピリジルの両方を表す。チエニルは2−及び3−チエニルの両方を表す。フリルは2−及び3−フリルの両方を表す。
【００２８】
これらの化合物の対応するN−オキシド、従って例えば1−オキシ−2−、3−又は4−ピリジルも含まれる。
【００２９】
複素環式環又は複素環式ラジカルは、例えば: F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル［ここでアルキルラジカルにおける１つ、１つより多く、又は全ての水素はフッ素で置き換えられていてもよい］;
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、［ここでｎは０〜６であり得、そして該フェニルラジカルは、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−ア
ルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で２回まで置換されていてもよい］; 
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニル［ここでｎは０〜６であり得、ここで該フェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で１〜３回置換されていてもよい］のような適切な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００３０】
ヘテロアリールは、環系の少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ及びＳの組からのヘテロ原子であり、５〜12の環員を有する単環式又は二環式の芳香族環系である。この定義には、ヘテロアリールがベンゼン核と縮合している環系が含まれる。
【００３１】
適切な「ヘテロアリール環」又は「ヘテロアリールラジカル」の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チオフェニルである。
【００３２】
ヘテロアリール環又はヘテロアリールラジカルは、例えば: F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、［ここでアルキルラジカルにおける１つ、1つより多く、又は全ての水素はフッ素で置き換えられていてもよい］; 
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、［ここでｎは０〜６であり得、そして該フェニルラジカルは、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で２回まで置換されていてもよい］; 
C(NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−(CH2)n−フェニル、［ここでｎは０〜６であり得、該フェニル環は、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で１〜３回置換されていてもよい］のような適切な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００３３】
薬学的に許容しうる塩は、それらの水中での溶解度が最初の化合物又は基本の化合物の溶解度よりも大きいので、医療用に特に適している。これらの塩は、薬学的に許容しうるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容しうる適切な酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸の塩並びに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び酒石酸の塩である。薬学的に許容しうる適切な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）、並びにトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
【００３４】
薬学的に許容できないアニオンを含む塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も同様に、薬学的に許容しうる塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として及び／又は非治療的（例えば、インビトロ）適用における使用のために、本発明の枠内に属する。
【００３５】
本明細書において使用される用語「生理学的に機能性の誘導体」とは、式Ｉの本発明の化合物の生理学的に許容できる任意の誘導体（例えば、エステル）であって、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与した場合に、式Ｉの化合物又はその活性な代謝産物を（直接的に又は間接的に）形成することのできるものをさす。
【００３６】
生理学的に機能性の誘導体はまた、例えば、H.Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57−61に記載されるような、本発明の化合物のプロドラッグを含む。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグはそれ自体が活性であっても活性でなくてもよい。
【００３７】
本発明の化合物はまた、多種の多形形態、例えば、非晶性形態及び結晶性多形形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の枠内に属し、これらは本発明のさらなる局面である。
【００３８】
本明細書中の以下の「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されるそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能性の誘導体をさす。
【００３９】
用途
一般式Ｉの本発明の化合物は、血管内皮リパーゼ（ＥＬ）に対して驚くべき阻害作用を有する。好ましいＥＬの基質は、抗アテローム硬化活性を有するＨＤＬである。ＨＤＬレベルの低下は、アテローム性硬化症及びその続発症、例えば、冠動脈心疾患の進行をもたらし、さらに代謝性症候群及びその続発症の糖尿病の発現を促進する。従ってＥＬの阻害は、一般的にアテローム硬化性障害の防止をもたらし、そして糖尿病の増加した危険性を有する人々において、障害の確率を間接的に減少する。
【００４０】
さらに、一般式Ｉの本発明の化合物の阻害作用は他のリパーゼとの関係で選択的であることが見出されている。
【００４１】
式Ｉの化合物は、類似の構造の化合物と比較して、水性媒体中で少なくとも同じ時間高い活性を有しながら改善された溶解度を示すことに関して注目に値する。本発明の好ましい化合物はさらに、従来技術の化合物と比較して改善された代謝安定性を示す。
さらに、本発明の化合物は、血清安定性の点で有利性を示す。
【００４２】
この型の化合物は、以下の処置及び／又は予防に特に適している。
1.  異常脂質血症及びその続発症、例えば、アテローム性硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害など、特に以下の要因の１つ又はそれ以上によって特徴付けられるもの（しかしこれらに限定されない）：
− 高血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度
− 低HDLコレステロール濃度
− 低apoAリポタンパク質濃度
− 高LDLコレステロール濃度
− 低密度LDLコレステロール粒子
− 高apoBリポ蛋白質濃度
2.  代謝性症候群に関連し得る様々なその他の状態、例えば：
− 肥満（過体重）、中心性肥満を含む
− 血栓症、凝固能亢進性及び血栓形成前（prothrombotic）段階（動脈及び静脈）
− 高血圧
− 心不全、例えば（これらに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患、又は心筋症後の心不全
− 糖尿病、特に２型糖尿病、それに伴う続発症(高血糖、耐糖能異常、膵臓のβ−細胞の損失、大血管障害及び微小血管障害)の予防を含む
3.  例えば、炎症反応又は細胞分化が関与し得るその他の障害又は状態：
− アテローム性硬化症、例えば（しかしこれらに限定されない）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠動脈硬化症、脳卒中
− 血管の再狭窄又は再閉塞
− 慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎
− 膵炎
− その他の炎症状態
− 網膜症
− 脂肪細胞の腫瘍
− 脂肪細胞の癌腫、例えば、脂肪肉腫
− 固形腫瘍及び新生物、例えば（しかしこれらに限定されない）、胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺の癌腫、腎臓及び尿路の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌腫など
− 急性及び慢性の骨髄増殖性障害並びにリンパ腫
− 新脈管形成
− 神経変性障害
− アルツハイマー病
− 多発性硬化症
− パーキンソン病
− 紅斑鱗屑性皮膚疾患、例えば、乾癬
− 尋常性ざ瘡
− ＰＰＡＲによって調節されるその他の皮膚障害及び皮膚病学的状態
− 湿疹及び神経皮膚炎
− 皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
− 角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘導性角化症、又は毛包性角化症
− ケロイド及びケロイド予防
− いぼ、コンジローム又は尖圭コンジロームを含む
− ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染、例えば、性病性乳頭腫（venereal papillomata）、ウイルス性いぼ、例えば、伝染性軟属腫、白斑症
− 丘疹性皮膚病、例えば、扁平苔癬
− 皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫
− 局所性の良性表皮腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑
− 凍瘡
− 高血圧
− シンドロームＸ
− 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）
− 喘息
− 変形性関節症
− 紅斑性狼瘡（ＬＥ）又は炎症性リウマチ性障害、例えば、関節リウマチ
− 脈管炎
− るいそう（悪液質）
− 痛風
− 虚血／再灌流症候群
− 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）
【００４３】
処方
所望の生物学的効果を達成するのに必要な本発明の化合物の量は、多くの要因、例えば、選択される特定の化合物、意図される用途、投与様式、及び患者の臨床状態に依存する。日用量は一般的に、体重１キログラム、１日当たり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇである。静脈内用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得、１キログラム、１分間当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入により適切に投与され得る。これらの目的に適した注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含有し得る。単回用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有し得る。従って注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有し得、そして経口投与され得る単回用量製剤、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば０.０５〜１０００ｍｇ、典型的には０.５〜６００ｍｇ含有し得る。上記状態の治療のために、式Ｉの化合物は、その化合物自体で使用され得るが、好ましくは許容できる担体を含む医薬組成物の形態である。担体は当然、その組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという意味で許容できるものでなければならない。担体は、固体でも液体でもその両方であってもよく、好ましくは、０.０５質量％〜９５質量％の活性成分を含有し得る単回用量として（例えば、錠剤として）、この化合物と配合される。本発明の他の化合物を含め、他の薬学的に活性な物質も同様に存在し得る。本発明の医薬組成物は、その成分を薬理学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法のうちの１つによって製造できる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、経口（oral）投与、直腸投与、局所投与、経口（perorale）投与（例えば舌下投与）、及び非経口投与（例えば皮下投与、筋内投与、皮内投与又は静脈内投与）に適したものであるが、最も適切な投与様式は、個々の症例各々において、処置される状態の性質及び重篤度、並びに各症例で使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆された製剤及び被覆された徐放性製剤もまた、本発明の枠内に含まれる。酸耐性及び胃液耐性の製剤が好ましい。適切な胃液耐性被覆は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００４５】
経口投与に適した医薬製剤は、各々が規定量の式Ｉの化合物を、粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型若しくは油中水型の乳濁液として含有する、個々の単位の形態、例えば、カプセル剤、カシェ剤、口中（suckable）錠、又は錠剤であり得る。これらの組成物は、すでに述べたように、活性成分と担体（１つ又はそれ以上のさらなる成分からなり得る）を接触させる工程を含む任意の適切な製薬方法によって製造され得る。組成物は一般に、活性成分と液体担体及び／又は微粉化した固体担体とを均一かつ均質に混合し、その後必要に応じて製品を成形することにより製造される。従って、例えば錠剤は、この化合物の粉末又は顆粒を、適切な場合は１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば、粉末又は顆粒の化合物を、必要な場合、結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤、及び／又は１つ若しくはそれ以上の界面活性剤／分散剤と適切な機械で混合し打錠することによって製造され得る。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状の化合物を適切な機械で打錠することによって製造され得る。
【００４６】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物は、矯味矯臭剤、通常はショ糖、及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと共に式Ｉの化合物を含有する口中錠、並びに不活性基剤例えば、ゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に化合物を含むトローチ剤（pastilles）を含む。
【００４７】
非経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは、対象レシピエントの血液と好ましくは等張性である、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下注射、筋内注射、又は皮内注射によっても投与され得る。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、そして生じた溶液を滅菌処理し血液と等張にすることによって製造され得る。本発明の注射可能な組成物は一般に、活性化合物を０.１〜５質量％含む。
【００４８】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回用量の坐剤の形態である。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体坦体、例えば、カカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することによって製造され得る。
【００４９】
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エーロゾル又はオイルの形態である。使用され得る担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びこれら物質の２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に、組成物の０.１〜１５質量％の濃度（例えば、０.５％〜２％）で存在する。
【００５０】
経皮投与もまた可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期間密着させるのに適した単一パッチ形態であり得る。このようなパッチは、適切な場合に緩衝化された水溶液中か、接着剤に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマーに分散された活性成分を適切に含有する。適切な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。活性成分が、例えば、Pharmaceutical Research、2(6):318(1986)に記載される電気輸送又はイオン導入によって放出されることも特に可能である。
【００５１】
式Ｉの化合物は、脂質代謝障害に対する好ましい効果により特徴づけられる。これらはHDL対LDLの比に有益な影響を及ぼし、特にHDLレベルを増加させ、異常脂質血症及び代謝性症候群並びにそれらの様々な続発症、例えばアテローム性硬化症、冠状動脈性心臓病、心不全、肥満及び糖尿病の予防及び処置に適している。
【００５２】
他の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は1つ若しくはそれ以上のさらなる薬理学的に活性な成分と組み合わせて投与され得る。特に、本発明の化合物は、それ自体で類似の薬理学的作用を有する活性成分と共に投与され得る。例えば、代謝異常又はしばしばそれらに関連する障害に対して有益な作用を有する活性成分と組み合わせて投与され得る。このような医薬の例は、
１．血糖を低下させる医薬、抗糖尿病薬
２．異常脂質血症の処置のための活性成分
３．抗アテローム硬化性医薬
４．抗肥満薬
５．消炎性活性成分
６．悪性腫瘍の処置のための活性成分
７．抗血栓性活性成分
８．高血圧の処置のための活性成分
９．心不全の処置のための活性成分、並びに
１０．糖尿病に起因するか若しくは糖尿病に関連する合併症の処置及び／又は予防のための活性成分、
１１．神経変性疾患の処置のための活性成分
１２．中枢神経系の疾患の処置のための活性成分
１３．薬物、ニコチン及びアルコールに対する依存の処置のための活性成分
１４．鎮痛薬である。
【００５３】
これらは、式Ｉの本発明の化合物と、特にその効果の相乗的向上のために組み合わされ得る。活性成分の組み合わせの投与は、その活性成分を別々に患者に投与するか、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する併用製剤（combination product）の形態のいずれかによって行われ得る。
【００５４】
併用製剤に特に適したさらなる活性成分は：
the Rote Liste 2006、chapter 12に記述されるすべての抗糖尿病薬;the Rote Liste 2006、chapter 1に記述される全ての体重低減剤／食欲抑制剤; the Rote Liste 2006、chapter 58に記述される全ての脂質低下剤である。これらは式Ｉの本発明の化合物と、特にその効果の相乗的向上のために組み合わされ得る。活性成分の組み合わせの投与は、その活性成分を別々に患者に投与するか、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する併用製剤（combination product）の形態のいずれかによって行われ得る。本明細書中の以下で記述される活性成分の大部分は、the USP Dictionary of USAN and International Drug Names、US Pharmacopeia、Rockville 2001に開示される。
【００５５】
抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus（登録商標）(www.lantus.comを参照のこと)若しくはHMR 1964またはWO 2005/005477 (NovoNordisk)に記載されるもの、即効性インスリン(US 6,221,633を参照のこと)、吸入可能インスリン、例えば、Exubera（登録商標）または経口インスリン、例えば、IN−105 (Nobex)若しくはOral−lynTM(Generex Biotechnology)、 GLP−1−誘導体、例えば、エクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO 98/08871若しくはWO2005/027978に記載されるもの、ZealandのWO 01/04156若しくはBeaufour−IpsenのWO 00/34331に記載されるもの、酢酸プラムリンチド (Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口で有効な低血糖活性成分が含まれる。
【００５６】
活性成分は、好ましくは
スルホニルウレア類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴンアンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコース輸送担体4(GLUT4)の調節因子、
グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、
GLP−1アゴニスト、
カリウムチャネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、
インスリン感作物質、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収の調節因子、
11β−HSD1の阻害剤、
タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、
ナトリウム依存性グルコース輸送担体1又は2(SGLT1、SGLT2)の調節因子、
脂質代謝を変更する化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、
食物摂取を低減する化合物、
熱発生を増加させる化合物、
PPAR及びRXR調節因子、並びに
ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分
を含む。
【００５７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、HMGCoA還元酵素阻害剤、例えばシムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はL−659699と組み合わせて投与される。
【００５８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物はコレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）、FM−VP4 (シトスタノール／カンペステロール リン酸アスコルビル; Forbes Medi−Tech、WO 2005/042692)、MD−0727 (Microbia Inc.、WO 2005/021497)と、又はWO 2002/066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、WO 2005/062824 (Merck ＆ Co.)若しくはWO 2005/061451及びWO 2005/061452(AstraZeneca AB)に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物はPPAR ガンマアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、Gl 262570、R−483又はCS−011(リボグリタゾン)と組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARアルファアゴニスト、例えば、GW9578、GW−590735、K−111、LY−674、KRP−101又はDRF−10945と組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、PPAR アルファ/ガンマ混合（mixed）アゴニスト、例えば、ムラグリタザル、テサグリタザル、ナベグリタザル、LY−510929、ONO−5129、E−3030又はWO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/020269、WO 2004/075891、WO
2004/076402、WO 2004/075815、WO 2004/076447、WO 2004/076428、WO 2004/076401、WO
2004/076426、WO 2004/076427、WO 2006/018118、WO 2006/018115、及びWO 2006/018116若しくはJ.P. Berger et al.、TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)、244−251、2005に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARデルタアゴニスト、例えば、GW−501516、又はWO 2005/097762、WO 2005/097786、WO2005/097763、WO 2006/029699に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン若しくはMBX−2044又は他の部分的PPARガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、MTP阻害剤、例えば、インプリタピド、BMS−201038、R−103757又はWO 2005/085226に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、CETP阻害剤、例えば、トルセトラピブ又はJTT−705と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収抑制剤(例えば、US 6,245,744、US 6,221,897又はWO 00/61568を参照のこと)、例えば、HMR 1741又はDE 10 2005 033099.1及びDE 10 2005 033100.9に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムと組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、LDL受容体誘発因子(US 6,342,512を参照のこと)、例えば、HMR1171、HMR1586又はWO 2005/097738に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、Omacor（登録商標）(オメガ−３ 脂肪酸; 高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸のエチルエステル及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル)と組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ACAT阻害剤、例えば、アバシミベと組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えば、OPC−14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレンと組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビタミン、例えば、ビタミンB6又はビタミンB12と組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ調節因子、例えば、イブロリピム(NO−1886)と組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ATPシトレートリアーゼ阻害剤、例えば、SB−204990と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、BMS−188494又はWO 2005/077907に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質(ａ) アンタゴニスト、例えば、ゲムカベン（gemcabene）(CI−1027)と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、HM74A受容体アゴニスト、例えば、ニコチン酸と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット又はセチリスタット(ATL−962)と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、スルホニルウレア、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニド又はナテグリニドと組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示される化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する活性成分、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、上述の化合物の1つより多くと組み合わせて、例えばスルホニルウレア及びメトホルミンと、スルホニルウレア及びアカルボースと、レパグリニド及びメトホルミンと、インスリン及びスルホニルウレアと、インスリン及びメトホルミンと、インスリン及びトログリタゾンと、インスリン及びロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えば、PSN−357若しくはFR−258900又はWO 2003/084922、WO 2004/007455、WO 2005/073229−31若しくはWO 2005/067932に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、A−770077、NNC−25−2504又はWO 2004/100875若しくはWO 2005/065680に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼの活性化剤、例えば、RO−4389620、LY−2121260 (WO 2004/063179)、PSN−105、PSN−110、GKA−50 又は例えばProsidionによるWO 2004/072031、WO 2004/072066、 WO 05/103021若しくはWO 06/016178に記載されるもの、RocheによるWO 00/058293、WO 00/183465、WO 00/183478、WO 00/185706、WO 00/185707、WO 01/044216、GB 02385328、WO 02/008209、WO 02/014312、WO 02/46173、WO 02/48106、DE 10259786、WO 03/095438、US 04067939若しくはWO 04/052869に記載されるもの、Novo NordiskによるEP 1532980、WO 03/055482、WO 04/002481、WO 05/049019、WO 05/066145若しくはWO 05/123132に記載されるもの、Merck/BanyuによるWO 03/080585、WO 03/097824、WO 04/081001、WO 05/063738若しくはWO 05/090332に記載されるもの、Eli LillyによるWO 04/063194に記載されるもの、又はAstra ZenecaによるWO 01/020327、WO 03/000262、WO 03/000267、WO 03/015774、WO 04/045614、WO 04/046139、WO 05/044801、WO 05/054200、WO 05/054233、WO 05/056530、WO 05/080359、WO 05/080360若しくはWO 05/121110に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、糖新生の阻害剤、例えば、FR−225654と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ (FBPase)の阻害剤、例えば、CS−917と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース輸送担体4(GLUT4)の調節因子、例えば、KST−48 (D.−O. Lee et al.: Arzneim.−Forsch. Drug Res. 54 (12)、835 (2004))と組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/101528に記載されるようなグルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)の阻害剤、例えば、ビルダグリプチン(LAF−237)、シタグリプチン(MK−0431)、サクサグリプチン(BMS−477118)、GSK−823093、PSN−9301、SYR−322、SYR−619、TA−6666、TS−021、GRC−8200、GW−825964X又はWO 2003/074500、WO 2003/106456、WO 2004/50658、WO 2005/058901、WO 2005/012312、WO 2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、 PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2若しくはDE 10 2005 012873.4に記載されるようなものと組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11β−HSD1)の阻害剤、例えば、BVT−2733又は例えばWO 2001/90090−94、WO 2003/43999、WO 2004/112782、WO 2003/44000、WO 2003/44009、WO 2004/112779、WO 2004/113310、WO 2004/103980、WO 2004/112784、WO 2003/065983、WO 2003/104207、WO 2003/104208、WO 2004/106294、WO 2004/011410、WO 2004/033427、WO 2004/041264、WO 2004/037251、WO 2004/056744、WO 2004/065351、WO 2004/089367、WO 2004/089380、WO 2004/089470−71、WO 2004/089896、WO 2005/016877若しくはWO 2005/097759に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2001/19830−31、WO 2001/17516、WO 2004/506446、WO 2005/012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294又はDE 10 2004 060542.4に記載されるようなタンパク質チロシンホスファターゼ1B (PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送担体1又は2の調節因子(SGLT1、SGLT2)、例えば、KGA−2727、T−1095及びSGL−0010又は例えばWO 2004/007517、WO 2004/52903、WO 2004/52902、WO 2005/121161、WO 2005/085237、JP2004359630若しくはA. L. HandlonによるExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11)、1531−1540に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 01/17981、WO 01/66531、WO 2004/035550、WO 2005/073199又はWO 03/051842に記載されるようなホルモン感受性リパーゼ(HSL)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アセチル−CoA カルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤、例えば、WO 1999/46262、WO 2003/72197、WO 2003/072197又はWO 2005/044814に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、例えば、WO 2004/074288に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばUS2005222220、WO 2004/046117、WO 2005/085230、WO 2005/111018、WO 2003/078403、WO 2004/022544、WO 2003/106410、WO 2005/058908、US2005038023、WO 2005/009997、US2005026984、WO 2005/000836、WO 2004/106343、EP1460075、WO 2004/014910、WO 2003/076442、WO 2005/087727又はWO 2004/046117に記載されるようなグリコーゲン合成酵素キナーゼ３ ベータ (GSK−3 ベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼＣ ベータ (PKC ベータ)の阻害剤、例えば、ルボキシストーリンと組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アボセンタン（avosentan）(SPP−301)と組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2001/000610、WO 2001/030774、WO 2004/022553又はWO 2005/097129に記載されるような「Ｉ−カッパＢキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/090336に記載されるもののようなグルココルチコイド受容体の調節因子と組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、CART調節因子(「Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism、anxiety and gastric emptying in mice」 Asakawa、A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001)、33(9)、554−558を参照のこと);
NPY アンタゴニスト、例えば、ナフタレン−1−スルホン酸 ｛4−[(4−アミノ−キナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP 71683A);
ペプチド YY 3−36 (PYY3−36)又は類縁化合物、例えば、CJC−1682 (Cys34を介してヒト血清アルブミンに結合したPYY3−36)、CJC−1643 (インビボで血清アルブミンに結合するPYY3−36の誘導体)又はWO 2005/080424に記載されるもの; 
カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、例えば、リモナバント、SR147778又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO 2005/080345、WO 2005/080328、WO 2005/080343、WO 2005/075450、WO 2005/080357、WO 2001/70700、WO 2003/026647−48、WO 2003/02776、WO 2003/040107、WO 2003/007887、WO 2003/027069、US 6,509,367、WO 2001/32663、WO 2003/086288、WO 2003/087037、WO 2004/048317、WO 2004/058145、WO 2003/084930、WO 2003/084943、WO 2004/058744、WO 2004/013120、WO 2004/029204、WO 2004/035566、WO 2004/058249、WO 2004/058255、WO 2004/058727、WO 2004/069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO 2004/096209、WO 2004/096763、WO 2004/096794、WO 2005/000809、WO 2004/099157、US20040266845、WO 2004/110453、WO 2004/108728、WO 2004/000817、WO 2005/000820、US20050009870、WO 2005/00974、WO 2004/111033−34、WO 2004/11038−39、 WO 2005/016286、WO 2005/007111、WO 2005/007628、US20050054679、WO 2005/027837、WO 2005/028456、WO 2005/063761−62、WO 2005/061509若しくはWO 2005/077897に記載されるもの; 
MC4アゴニスト(例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸 [2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド; (WO 01/91752))又はLB53280、LB53279、LB53278若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR−785、PT−141又はWO 2005/060985、WO 2005/009950、WO 2004/087159、WO 2004/078717、WO 2004/078716、WO 2004/024720、US20050124652、WO 2005/051391、WO 2004/112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO 2004/005324、WO 2004/037797、WO 2005/042516、WO 2005/040109、WO 2005/030797、US20040224901、WO 2005/01921、WO 2005/09184、WO 2005/000339、EP1460069、WO 2005/047253、WO 2005/047251、EP1538159、WO 2004/072076、WO 2004/072077若しくはWO 2006/024390に記載されるもの;
オレキシン受容体アンタゴニスト(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イルウレア塩酸塩(SB−334867−A)又は例えばWO 2001/96302、WO 2001/85693、WO 2004/085403若しくはWO 2005/075458に記載されるもの);
ヒスタミンH3受容体アゴニスト(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO 2000/64884、WO 2005/082893に記載されるもの);
CRFアンタゴニスト(例えば [2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン（triazafluoroen）−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585)); 
CRF BP アンタゴニスト(例えばウロコルチン);
ウロコルチンアゴニスト; 
β3アゴニスト(例えば、1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451));
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト; 
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体アンタゴニスト(例えば、NBI−845、A−761、A−665798、A−798、ATC−0175、T−226296、T−71、GW−803430又はWO 2003/15769、WO 2005/085200、WO 2005/019240、WO 2004/011438、WO 2004/012648、WO 2003/015769、WO 2004/072025、WO 2005/070898、WO 2005/070925、WO 2006/018280、WO 2006/018279、WO 2004/039780、WO 2003/033476、WO 2002/006245、WO 2002/002744、WO 2003/004027若しくはFR2868780に記載されるような化合物);
CCK−Aアゴニスト(例えば、｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸 トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR−146131 (WO 0244150)又はSSR−125180);
セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン);
混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えば WO 00/71549);
5−HT受容体アゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジン シュウ酸塩(WO 01/09111);
5−HT2C受容体アゴニスト(例えば、APD−356、BVT−933又はWO 2000/77010、WO 2007/7001−02、WO 2005/019180、WO 2003/064423、WO 2002/42304若しくはWO 2005/082859に記載されるもの);
例えばWO 2005/058858に記載されるような5−HT6受容体アンタゴニスト;
ボンベシン受容体アゴニスト(BRS−3アゴニスト);
ガラニン受容体アンタゴニスト;
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD−9604);
成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピル−アミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸第三級ブチル(WO 01/85695));
成長ホルモン分泌促進薬受容体アンタゴニスト(グレリンアンタゴニスト)、例えば、A−778193又はWO 2005/030734に記載されるもの;
TRHアゴニスト(例えば、EP 0 462 884を参照のこと);
脱共役タンパク質２又は３調節因子; 
レプチンアゴニスト(例えば、Lee、Daniel W.; Leinung、Matthew C.; Rozhavskaya−Arena、Marina; Grasso、Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001)、26(9)、873−881を参照のこと);
DAアゴニスト(ブロモクリプチン又はDoprexin);
(例えばWO 00/40569に記載されるもののような)リパーゼ/アミラーゼ阻害剤;
例えばUS2004/0224997、WO 2004/094618、WO 2000/58491、WO 2005/044250、WO 2005/072740、JP2005206492又はWO 2005/013907に記載されるようなジアシルグリセロール O−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤;
脂肪酸合成酵素(FAS)の阻害剤、例えば、C75又はWO 2004/005277に記載されるようなもの; 
オキシントモジュリン;
オレオイル−エストロン
又は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、例えば: KB−2115又はWO 2005/8279、WO 2001/72692、WO 2001/94293、WO 2003/084915、WO 2004/018421若しくはWO 2005/092316に記載されるもの
と組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンである;例えば、「Perspectives in the therapeutic use of leptin」、Salvador、Javier; Gomez−Ambrosi、Javier; Fruhbeck、Gema、Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)、2(10)、1615−1622を参照のこと。
【０１０９】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、デクスアンフェタミン又はアンフェタミンある。
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
本発明の別の実施態様において、さらなる活性成分はシブトラミンである。
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１１０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤（bulking agents）、好ましくは不溶性の増量剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）（Zunft H J; et al.、Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia、ADVANCES IN THERAPY  (2001 Sep−Oct)、 18(5)、 230−6)を参照のこと）と組み合わせて投与される。Caromaxは、Nutrinova、Nutrition Specialties ＆ Food Ingredients GmbH、Industriepark Hoechst、65926 Frankfurt/Main製のイナゴマメ含有製品である。Caromax（登録商標）との組み合わせは、式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を１つの製剤とすることで、またはこれらを別々に投与することで可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、食料品、例えば、パン製品又はミューズリーバーの形態でも投与され得る。
【０１１１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2003/077949又はWO 2005/012485に記載されるもののようなPDE阻害剤(ホスホジエステラーゼ)と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/094429に記載されるもののようなNAR−1(ニコチン酸受容体)アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばUS2005/143448に記載されるもののようなCB2 (カンナビノイド受容体)アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/101979に記載されるもののようなヒスタミン1アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、WO 2006/017504に記載されるようなブプロピオンと組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/107806又はWO 2004/094429に記載されるもののようなオピオイドアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2002/02513、WO 2002/06492、WO 2002/040008、WO 2002/040022又はWO 2002/047670に記載されるもののような中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2002/047670に記載されるもののようなNPY阻害剤(ニューロペプチドＹ)と組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2003/092694に記載されるもののようなナトリウム／水素交換阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2005/090336に記載されるもののようなグルココルチコイド受容体の調節因子と組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/094429に記載されるもののようなニコチン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 2002/053140に記載されるもののようなNRI(ノルエピネフリン再取り込み阻害剤)と組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、MOA (E−ベータ−メトキシアクリレート)、例えばセゲリン（segeline）又は例えばWO 2002/053140に記載されるものと組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗血栓活性成分、例えば、クロピドロゲル（clopidrogel）と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上のその他の薬理学的に活性な物質とのあらゆる適切な組み合わせが、本発明に対して付与される保護の範囲に含まれるものとみなされることが理解されるはずである。
【０１２６】
上述の開発コードに対する式のいくつかは本明細書以後に詳述される。
【化６】
2009531357.tif 000008
【０１２７】
【化７】
2009531357.tif 000009
【０１２８】
【化８】
2009531357.tif 000010
【０１２９】
【化９】
2009531357.tif 000011
【０１３０】
【化１０】
2009531357.tif 000012
【０１３１】
式Ｉの本発明の化合物の活性は、以下の酵素アッセイ系において試験した：
ＥＬ阻害アッセイ：
ＥＬの調製
ＥＬは、組換細胞株（CHO、HEK293）により分泌蛋白質として高濃度で細胞培地（馴化培地）中に放出される。これを濃縮後に酵素溶液として用いた。
【０１３２】
ＥＬ活性アッセイ
ホスホリパーゼ特異的基質1,2−ビス（4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ウンデカノイル）−sn−グリセロ−３−ホスホコリン（Molecular Probes製）を、血管内皮リパーゼの酵素活性及び阻害剤の効果を特徴付けるために使用した。この酵素によるこのリン脂質のＡ１エステル結合の加水分解は、蛍光色素Bodipyで標識された脂肪酸を遊離させ、これはHPTLCプレート（silica gel 60、Merck）上での薄層クロマトグラフィによる分離後に、又は反応容器中で直接その蛍光を測定することにより検出することができる。基質溶液は、1,2−ビス（4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ウンデカノイル）−sn−グリセロ−3−ホスホコリン（Molecular Probes製）100μｇを100μlのDMSOに溶解し、トリパルミチン（Sigma）2.4mgと共に、20mg／mlのDOP−コリン（1,2−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）を含有するクロロホルム393μl中に溶解させることにより調製した。この脂質混合物の39.3μlを新たな反応容器に移し、そして溶媒をエバポレートした。この脂質混合物を４mlの200mM TRIS−HCl、150mM 塩化ナトリウム（pH ＝ 7.4）中に２回超音波処理することにより溶解した。続けて37℃で90分間酵素反応を行った。この目的のために、20μlの基質溶液を、２μlの適切な濃度の阻害剤(10％ DMSOに溶解、10％ DMSO溶液をコントロールに使用)及び２μlの酵素溶液(馴化培地)と共にインキュベートした。次いで４μlのアッセイ混合物をHPTLCプレート(silica gel 60、Merck)上にロードし、遊離した蛍光色素を検出のために溶離液(ジエチルエーテル：石油ベンジン：酢酸 [78：22：1])を用いて分離した。溶離液のエバポレーション後、このプレートを蛍光スキャナーで読み取った。阻害していない反応における蛍光色素の増加した遊離が、酵素活性の尺度として観察された。
【０１３３】
酵素活性は、使用した阻害剤濃度の関数として減少する。半値酵素活性が観察される阻害剤の濃度をＩＣ50と呼ぶ。
【０１３４】
これらのアッセイにおいて、実施例の化合物は以下のＩＣ50値を示した：
【表１】
2009531357.tif 000013
【０１３５】
他の試験モデル
活性薬剤成分としての本発明の化合物の適切性を、種々の試験モデルにより試験することができる。例としてこのような試験モデルの説明を以下に示す。
【０１３６】
水系における溶解度
水性溶媒系における物質の適切な溶解度は、(再現性のある)薬理作用のための重要な要件である。水系中の溶解度は種々の方法により決定することができる。溶液沈殿法(「動力学的溶解度」)、及び平衡に達するまでの固体サンプルの溶解を調べる方法(「熱力学的溶解度」)の適切な例。
【０１３７】
a) 動力学的溶解度
試験化合物のDMSO溶液(2.5mM; 0.5μL)を、96−ウェルマイクロタイタープレートにおいて200μLの試験水溶液(例えばリン酸緩衝化生理食塩水、10x、1M、Sigma、10mMに調整、pH 7.4)中にピペットで移し、そして濁度を、比濁計(例えばNephelostar Galaxy、BMG Labtech)を使用して、6.25μMの試験化合物について得られた理論的な濃度で測定する。次いで試験水溶液中の試験化合物の濃度を理論的に12.5μMまでさらなるDMSO溶液(2.5mM; 0.5μL)を加えることにより上昇させて、濁度測定を繰り返す。間に濁度を測定しながら、さらにDMSO溶液を加えることにより(１μL、2.5mM; 0.5μL、10mM; 次いで９x １μL、10mM、結果として25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450 μM及び500μMの理論濃度を生じる)、測定プロセスを完了する。
評価: 比濁計からの濁度値を試験水溶液中の試験化合物の理論濃度に対してプロットする。理論濃度において有意な濁度値(例えば試験水溶液のコントロール値より５倍高い)が検出されるとすぐに、これより低い濃度レベルを試験溶液中の試験化合物の溶解度限界であると提示する。このようにして最大の可能な測定範囲は＜6.25μM、6.25〜500μM及び＞500μMの値であると分かる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM；より好ましくは少なくとも50μMそして尚より好ましくは少なくとも250μMの、リン酸緩衝液(pH 7.4)中の動力学的溶解度を示す。
【０１３８】
b) 熱力学的溶解度
DMSO中の試験化合物の段階希釈(500μM、100μM、50μM、10μM及び１μM)のHPLC UV測定から積分したUV吸収は、検量線の濃度と線形相関を示す。試験化合物(500μg)を試験水溶液(250μL)と共に密閉容器(容量：1.5 mL)中で16時間振盪する(エッペンドルフサーモシェーカー、1400rpm、25℃、光から保護するために覆う)。次いでこのサンプルを最大回転速度で遠心分離し、そして上清を最終的にろ過する。ろ過した上清のサンプルを、HPLC
UV測定(上記を参照のこと)で直接分析する。さらなるサンプルを希釈(１体積部の上清、39体積部の試験溶液)後に分析する。
評価: 未希釈上清中の試験化合物の濃度を、作成した検量線に基づいて、上清サンプルの得られた積分UV吸収から計算し、そして各試験水溶液における試験化合物の溶解度とする。
試験水溶液の例は脱イオン水、又は市販の溶液(リン酸緩衝化食塩水、10x、Sigma)からリン酸若しくは水酸化ナトリウム溶液を用いて標準的な方法で希釈及び調整することにより調製され得る種々のpH値(例えばpH 1.2; pH 4.0; pH 6.8; pH 7.4; pH 9.0)のリン酸緩衝水溶液である。
本発明の好ましい化合物は、リン酸緩衝液(pH 7.4)中少なくとも12.5μM;より好ましくは少なくとも50μM及びさらにより好ましくは少なくとも250μMの溶解度を示す。
【０１３９】
代謝安定性
試験化合物(５μM)を肝ミクロソームフラクション(0.1％ w/v BSA; 1mM NADPH、0.5％ DMSOを含む１mg／mLタンパク質)と共に37℃にてインキュベートすることにより代謝安定性を測定した。０及び20分のインキュベーション時間での分析を、LCMS／MSにより行った。試験系のさらなる説明及び実験手順についての参考文献はPlant、N.; Drug Discovery Today 2004、9(7)、328−336及びLau、Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002、19(11)、1606−1610に見いだされる。
【０１４０】
製造方法
一般式Ｉの本発明の化合物は、それ自体公知の方法、例えば置換又は非置換のアゾロピリジン−3−オール誘導体IIのアシル化により製造される。アゾロピリジン−3−オール誘導体IIを、対応するイソシアネートIIIと反応させてＩを得ることができる(方法Ａ)。
【０１４１】
他方、アゾロピリジン−3−オール誘導体IIを塩化カルバモイルVIと反応させる(方法Ｂ)ことができ、又は二段階で、アゾールIIをホスゲン若しくはクロロ炭酸トリクロロメチル、炭酸ジトリクロロメチル若しくはクロロギ酸4−ニトロフェニルのような等価体と反応させ、そして生じたアゾールカルボン酸誘導体をアミンVIIとさらに反応させる(方法Ｃ)ことができる。
【化１１】
2009531357.tif 000014
【０１４２】
式Ｉa(Ｙ＝NR6)の化合物におけるラジカルR6は、公知の方法により、式IVaの化合物をR6−L型の化合物Ｖ、例えば、ハライド、メタンスルホネート又はトシレートと反応させることにより導入することができる。
【化１２】
2009531357.tif 000015
【０１４３】
酸は通常これらの反応において遊離するので、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又はアルカリ金属炭酸塩を迅速さのために加えることが望ましい。これらの反応は、広い温度範囲で行うことができる。通常は０℃から使用される溶媒の沸点までで操作することが有利であると判明している。使用される溶媒の例は、塩化メチレン、THF、DMF、トルエン、酢酸エチル、n−ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテル又はピリジンである。無水条件が使用される場合、非プロトン性溶媒（例えばTHF又はDMF）中、強塩基（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシド）が適していることも判明している。
【０１４４】
出発化合物として使用されるアゾロピリジン−3−オール誘導体IIは、市販されているか、又は文献から公知の方法により製造することができる(例えば L. Baiocchi、G. Corsi Synthesis (1978) 633−648; I. Sekikawa et al. J. Het. Chem. (1973) 931−932; A. Dornow、M. Siebrecht、Chem. Ber. (1960) 1106−1110; M. Tilser、B. Stanovnik、Z. Zrimsek、Heterocycles (1979) 217−219; K. Bowden、G. Crank、W. J. Roos、J. Chem. Soc. 1968、172−185)。
【０１４５】
以下に詳述される実施例は、本発明を説明するために役立つが、本発明を限定しない。
【実施例】
【０１４６】
実施例１:
6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 2−メチルベンジルアミド
a) 4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3,6−ジオール
20ｇ(201.8mmol)の5−アミノ−2H−ピラゾール−3−オール及び26ｇ(224mmol)の3−オキソ−酪酸メチルを還流下63mlの濃塩酸及び17mlの水中で１時間加熱した。冷却した後、生成物は結晶化し、これを吸引ろ過して乾燥した。収量: 16.54ｇ (50％)、M+H+: 166.07。
b) 6−クロロ−4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−オール
2.5ｇ(15.14mmol)の4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3,6−ジオール及び4.75ml (39.2mmol)のN,N−ジメチルアニリンを、60mlのオキシ塩化リンに注意深く加え、そしてこの混合物を115℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして30ｇの氷で加水分解した。生成物はしばらくして結晶化した。これを吸引ろ過して乾燥した。収量: 1.77g (64％)、M+H+: 184.1。
c) 6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 2−メチルベンジルアミド
136μl (0.98mmol)の2−メチルベンジルイソシアネートを10mlのTHF及び２mlのDMF中の150mg(0.82mmol)の6−クロロ−4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−オールに室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして終夜静置した。濃縮した後分取HPLC(PR18、アセトニトリル／水 0.1％ TFA)で精製した。収量：139mg(51％)、M+H+: 331.18。
【０１４７】
実施例２:
6−クロロ−1,4−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 2−メチルベンジルアミド
99.89mg(0.3mmol)の6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 2−メチルベンジルアミド及び37.3mg(0.33mmol)のカリウムtert−ブトキシドを10mlのTHF中室温で10分間撹拌した。20.7μlのヨードメタンを加え、続いて室温で２時間、そして60℃で４時間撹拌した。次いで30μlのヨードメタン及び50μlのトリエチルアミンを加え、そして撹拌を60℃で７時間継続し、この混合物を濃縮し、そして水及び酢酸エチルと混合し、そして有機相を分離し、濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル／水 0.1％ TFA)で精製した。収量: 18mg(17％)、M+H+: 345.08。
【０１４８】
実施例３:
6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (2−チオフェン−2−イルエチル)アミド
実施例1cと同様にして、200mg(1.09mmol)の6−クロロ−4−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−オールを183.5mg(1.19mmol)の2−(2−イソシアナトエチル)−チオフェンとTHF中室温にて反応させた。収量：184mg(50％)、M+H+: 337.09。
【０１４９】
実施例４:
6−クロロ−1,4−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (2−チオフェン−2−イルエチル)アミド
実施例２と同様にして、100mg(0.297mmol)の6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (2−チオフェン−2−イルエチル)アミドを22.2μlのヨードメタンとTHF中で反応させた。収量：18mg(77％)、M+H+: 351.12。
【０１５０】
実施例５:
6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 ヘキシルアミド
実施例1cと同様にして、500mg(2.72mmol)の6−クロロ−4−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−オールを346.3mg(2.72mmol)の1−イソシアナトヘキサンとTHF中60℃にて反応させた。収量：428mg(51％)、M+H+: 311.27。
【０１５１】
実施例６:
3−オキソ−3H−イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 ヘキシルアミド
実施例1cと同様にして、100mg(0.735mmol)のイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−オールを112.2mg(0.88mmol)の1−イソシアナトヘキサンとTHF中室温にて反応させた。収量：100mg(52％)、M+H+: 264.1。
【０１５２】
実施例７:
6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (S)−インダン−1−イルアミド
実施例と同様にして1c、200mg(1.089mmol)の6−クロロ−4−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−オールを208.1mg(1.2mmol)の(S)−1−イソシアナトインダンとTHF／DMF中室温にて反応させた。収量:153mg(41％)、M+H+: 343.32。
【０１５３】
実施例８:
6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (R)−インダン−1−イルアミド
実施例1cと同様にして、200mg(1.089mmol)の6−クロロ−4−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−オールを208.1mg(1.2mmol)の(R)−1−イソシアナトインダンとTHF／DMF中室温にて反応させた。収量:154mg(41％)、M+H+: 343.32。
【０１５４】
実施例９:
6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミド
実施例1cと同様にして、200mg(1.089mmol)の6−クロロ−4−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−オールを226.4mg(1.2mmol)の1−イソシアナト−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンとTHF／DMF中室温にて反応させた。収量:142mg(37％)、M+H+: 357.35。
【０１５５】
実施例10:
1−ブチル−6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 ヘキシルアミド
実施例２と同様にして、100mg(0.32mmol)の6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 ヘキシルアミドを59.2mg(0.32mmol)のヨードブタンと、トリエチルアミンを含むDMF中室温にて反応させた。収量:23mg(19％)、M+H+: 367.27。
【０１５６】
実施例11:
1−ブチル−6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (2−チオフェン−2−イルエチル)アミド
実施例２と同様にして、50mg(0.148mmol)の6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (2−チオフェン−2−イルエチル)アミドを41mg(0.22mmol)の1−ヨードブタンと、水素化ナトリウムを含むDMF中で反応させた。収量:8mg(14％)、M+H+: 393.47。
【０１５７】
実施例12:
6−クロロ−1,4−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミド
実施例２と同様にして、50mg(0.14mmol)の6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミドを、23.85mg(0.168mmol)のヨードメタンと、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(DBU)を含むDMF中室温にて反応させた。収量: 12mg(23％)、M+H+: 371.42。
【０１５８】
実施例13:
6−クロロ−1,4−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (S)−インダン−1−イルアミド
実施例２と同様にして、50mg(0.146mmol)の6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (S)−インダン−1−イルアミドを、31mg(0.22mmol)のヨードメタンと、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン(DBU)を含むDMF中で反応させた。収量： 6mg(12％)、M+H+: 357.09。
【０１５９】
実施例14:
6−クロロ−1,4−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (R)−インダン−1−イルアミド
実施例２と同様にして、103mg(0.3mmol)の6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 (R)−インダン−1−イルアミドを64mg(0.45mmol)のヨードメタンと、トリエチルアミンを含むDMF中で反応させた。収量:56mg(52％)、M+H+: 357.09。
【０１６０】
実施例15:
1−ベンジル−6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 ヘキシルアミド
実施例２と同様にして、50mg(0.16mmol)の6−クロロ−4−メチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 ヘキシルアミドを33mg(0.19mmol)のブロモメチルベンゼンと、トリエチルアミンを含むDMF中で反応させた。収量: 20mg(31％)、M+H+: 401.16。
【０１６１】
実施例16:
3−オキソ−6−トリフルオロメチル−3H−イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 ヘキシルアミド
実施例1cと同様にして、47mg(0.23mmol)の6−トリフルオロメチルイソオキサゾロ−[5,4−b]ピリジン−3−オールを34.9mg(0.27mmol)の1−イソシアナトヘキサンとTHF中で反応させた。収量: 15mg(20％)、M+H+: 332.2。
【０１６２】
実施例17:
6−メチル−3−オキソ−3H−イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−カルボン酸 ヘキシルアミド
実施例1cと同様にして、50mg(0.33mmol)の6−メチルイソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−オールを50.8mg(0.4mmol)の1−イソシアナトヘキサンとTHF中で反応させた。収量: 30mg(32％)、M+H+: 278.1。
【０１６３】
以下の実施例を同様にして製造した。
【表２】
2009531357.tif 000016
【国際調査報告】
2009531357.tif 000026
2009531357.tif 000027
2009531357.tif 000028