(57)【要約】  本発明は、粉末吸入器で使用する医薬混合物又は製剤の包装容器に関する。
2009531238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末吸入器で使用する包装容器であって、医薬組成物、混合物又は製剤に対して前記包装容器の形状及び充填量が最適化され、かつ、前記医薬組成物、混合物又は製剤の送達が最適化されるように前記包装容器が開口し得ることを特徴とする包装容器。
【請求項２】
前記包装容器がカプセルであることを特徴とする、請求項１記載の包装容器。
【請求項３】
前記包装容器が２〜４号、好ましくは３号のカプセルであることを特徴とする、請求項２記載の包装容器。
【請求項４】
前記包装容器が、１個以上のウェルを有する、ブリスター、ブリスターディスク、ブリスターコイル（blister coil）又はブリスターストリップであることを特徴とする、請求項１記載の包装容器。
【請求項５】
ウェル又はカプセル１個あたりの流入面の合計が、ウェル又はカプセル１個あたりの流出面の合計と等しいことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の包装容器。
【請求項６】
前記ウェル又はカプセルを最大空気流が通ることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の包装容器。
【請求項７】
前記ウェル又はカプセルが涙のしずく形であり、流入面と流出面が互いに最大に離れていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の包装容器。
【請求項８】
前記ウェル又はカプセルが楕円形であり、流入面と流出面が互いに最大に離れていることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の包装容器。
【請求項９】
前記ウェル又はカプセルが８の字形であり、流入面と流出面が互いに最大に離れていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の包装容器。
【請求項１０】
前記ウェル又はカプセルが図１〜図１３に示す形状であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の包装容器。
【請求項１１】
前記ウェル又はカプセルが図１〜図１３に示す開口パターンを有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の包装容器。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の包装容器を有する粉末吸入器。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、粉末吸入器で使用する医薬組成物、混合物又は製剤用の包装容器に関する。
（背景技術）
噴霧器、定量エアゾール製品又は粉末吸入器を用いた、肺への吸入を目的とする医薬品エアロゾルによる治療は、数多くの肺疾患の治療において重要な役割を果たしている。
粉末吸入器の分野では単回投与用の装置と複数回投与用の装置が公知である。複数回投与用吸入器には医薬組成物、混合物又は製剤が収容されるが、内蔵されている計量ユニットによりウェルから１回分の用量を取り出せるような粉末状態で収容されているか、あるいは、単回投与量があらかじめ計量包装されて収容されているかのいずれかで、後者の場合、該計量包装された単回投与量が装置の中に一緒に収納されているか（例えば、包装した分量のものがいくつかブリスターに入った形態）、または、使用の際に１つずつ装置に載せる（例えば、カプセルの形態）。
とりわけ、複数回投与用粉末吸入器では、装置内で粉末製剤がどのように包装されているかが、製品の品質にとっても、さらには吸入による使用の適性にとっても重要である。
そのため、包装の第一の目的は、包装内部における雰囲気の化学組成を一定に保ち、医薬組成物、混合物又は製剤への物理的変化又は化学的変化を抑えること、あるいは、医薬組成物、混合物又は製剤を安定化させることである。
ここでは、短期的な安定性と長時間安定性とは区別される。短期的な安定性とは、医薬組成物、混合物又は製剤が、たとえ包装により適切に保護されていなくても、それ自体の状態を保持しなければならない安定性（使用安定性）であり、長時間安定性とは、医薬製剤、混合物又は製剤が包装容器に開封されずに収容されているかぎり保証しなければならない安定性である。
また、吸入に際して患者が正確な用量の吸入製剤を得られることも重要である。
「送達微粒子量」という言葉は、患者の肺に届く用量を指す。この微粒子量は有効成分の微粉同士の相互作用や、賦形剤との相互作用の影響を受ける。
【０００２】
また、特に包装内部の水分量の変動によって、前記相互作用が増大して送達微粒子量が著しく減少することも知られている。こうした変動とは、包装内への水分の浸透と包装内部からの水分の逸散が挙げられる。
さらに、包装容器は、空気を最適に取り込むことができ、それによって医薬組成物、混合物又は製剤を最適に送達することができる形状と開口パターン（即ち、孔をあけるか切ることによってブリスターを開口することができる包装の場所）を有していることも必要である。
複数回投与用粉末吸入器の例はこの分野では公知である。例えば、欧州特許ＥＰ0703800B1又はＥＰ0911047A1から公知であり、カップ型の下部と同じカップ型の蓋部からなる粉末用吸入器が開示されている。カプセルホルダにカプセルをおさめておけば、静止位置から可動する作動部材を患者が押すことにより、少なくとも１本のピンに連動し、このピンがカプセルホルダ内に突き刺さる。ピンによりカプセルに孔が開き薬剤が放出する。さらに、例えばＤＥ3348370及びＤＥ3336486には、多数のウェルが円状に配置されたディスク型ブリスターパックを収納する吸入器が開示されている。各ウェルには吸入用の医薬粉末剤の１回分の用量が収容されている。ウェルは両面とも例えば封止フィルムで閉じてある。医薬粉末剤を送達する際に、キャビティーが開放される。開口したウェルは通気路により吸入器のマウスピースと連通する。一例として、ＤＥ3336486の吸入器についてさらに詳細に説明する。この吸入器は、空気導入口を有するチャンバー（供給チャンバー）と、中に医薬品小包が充填されているディスク型円形ブリスターとを有するハウジングを備えている。ブリスターは回転可能な円形ディスクにゆるやかに接続されている。ディスク周囲には、軸方向に医薬品小包と接触する穴が形成されている。即ち、小包と穴は互いに上下関係に位置する。チャンバーには空気排出口がある。また、この吸入器にはピストンが備えられ、該ピストンは医薬品小包に穴をあけて開くように配置されている。その結果、医薬品はチャンバー中に放出され、マウスピースを介して吸入される。該特許出願及び米国特許明細書の図面に言及されている。
【０００３】
医薬粉末剤の包装は、一次包装と二次包装に区別される。一次包装は吸入可能製剤と直接的に接触することを特徴とする。一次包装は、外側を保護する第２の二次包装で囲繞されてもよい。一次包装とは、例えば、カプセル、ウェルを有する硬質もしくは軟質ブリスター、又は、ウェルを有するディスクが挙げられる。
二次包装とは、ブリスター、小包、小袋又は他の容器が挙げられる。通常、二次包装は一次包装を全体的に封入している。二次包装は、一次包装では水分から十分に保護できない場合に特に使用される。
一次包装及び任意であるが二次包装にも、有効成分や吸入製剤全体を化学的変化又は物理的変化から守る役目があるため、長期にわたり安定状態が保たれる。該当する物理的変化としては、特に、意図した微粒子量の送達に影響を及ぼすおそれのある変化が挙げられる。
包装に適した材料の選択は、２つの要因により決まる。１つは、必要とされる保護機能を該材料が実行できなければならないということである。もう一方は、粉末吸入器での使用に必要な形態に加工でき、期待される機能を果たすことができるような材料でなければならない。
本発明に潜在する問題は、包装の形状、包装の穴の穿設パターン、医薬組成物、混合物又は製剤の充填量を最適化して、医薬組成物、混合物又は製剤の送達を向上させることである。
この問題は請求項１記載の包装容器により解決される。さらに有用な特徴が従属請求項に記載されている。
（発明の説明）
したがって、本発明は吸入可能粉末の包装容器に関するものであり、その形状、包装の穴の穿設パターン、医薬組成物、混合物又は製剤の充填量が最適化された包装容器に関する。
【０００４】
（発明の詳細な説明）
本発明は前記記載の通り最適化された包装容器に関するもので、穴の穿設パターンにおける開口パターン形状と、医薬組成物、混合物又は製剤の充填量により、空気流が改善され、医薬組成物、混合物又は製剤の送達が向上する包装容器に関する。包装容器は、カプセル、ブリスター、ブリスターディスク又はブリスターストリップが好ましい。これらの様々な形態（カプセルを除く）をすべてブリスターと呼ぶ。
カプセルは通常２つの部分で構成される。カプセル本体（本体）とカプセルキャップ（キャップ部）で、入れ子状に互いに嵌め合う。さらには、多数の部分で構成されるカプセルも公知である。２〜４号カプセルの使用が好ましく、３号カプセルが特に好ましい。
カプセル材料は、消化されないプラスチック又はゼラチンで、特には硬質ゼラチンである。
ブリスターディスクは、例えば、高さが５ｍｍまでで直径が１５ｃｍまでの円筒型ディスクであるとよい。ディスクにはディスク面に対して垂直にくぼみ又は穴（ウェル）が形成されている。この種のディスクは、例えば、ＤＥ3348370又はＤＥ3336486の吸入器に設置できる。このタイプの吸入器はディスク型円形ブリスターを収容するハウジングを有し、ブリスター内には医薬品小包が充填されている。吸入器には、医薬品小包１個を開けることができるように配置されたピンが備えられているので、医薬品がチャンバー内に放出され、マウスピースを介して吸引することができる。
本発明による包装容器のウェルをはじめとする形状は、基本的には、使用する粉末吸入器によって決まる。好ましくは、涙のしずく形、楕円形又は８の字形の包装容器がよい。流入面と流出面は互いに最大限離される。
まず、ブリスターの包装容器は、熱可塑性プラスチックで構成される基部とウェブ（web）で相互に分離された少なくとも２つのウェルとを有する。ウェルは少なくとも片側が開いているか、又は両側が開いていてもよい。この開放部は、簡単に使用できる包装では、例えば、基部に取り付けられた封止ホイルで封止されている。
【０００５】
包装容器は標準的な市販材料で構成されていてもよい。好ましくはプラスチック材料で構成されているとよい。特に好ましくは、例えばポリスチレン類、ポリオレフィン類、ポリアミド類、ポリ塩化ビニル類、ポリエチレン類、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート又はポリウレタン等の熱可塑性ポリマーの中から選択されるプラスチック材料が使用される。これらは一次包装としての機械的役割を果たすのに必要な剛性と易動性を有する。また、例えば、ゼラチンのような天然物質又はプラスチックとアルミニウム等の金属との複合材料も好適である。
本発明では、ウェルのすべての壁が同じ材料で構成されることは必須ではないが、そのほうが好ましい。ウェルにおいて、少なくとも開口部を封止している壁は他の壁とは異なる材料で作られるとよい。
組成又は加工についての更なる情報は先行技術に見ることができ、特にＥＰ599690、ＥＰ432438又はＥＰ400460に記載がある。
包装容器における医薬組成物、混合物又は製剤の充填量は最適化することができるが、それは医薬組成物、混合物又は製剤の流動性に依る。
流動性という用語は、医薬組成物、混合物又は製剤が固着していない材料としての流動のしやすさを示す。当該分野では流動性ｆｆcは、ｆｆc＝σｌ／σｃと定義される。
式中、σ１は固化応力（solidification tension）で、σｃは嵩強度（bulk strength）である。一般に、流動性はリングせん断装置で求める。
流動性が乏しいものから流動性のない医薬組成物、混合物又は製剤の流動性は、下記：４≧ｆｆc＞１に一致する。この場合は、包装容器は部分的に充填して使用し、少なくとも１個の流入開口部と流出開口部との間に空気の自由な通路があるようにする。容易に流動する医薬組成物、製剤又は混合物の場合は、流動性の式は４＜ｆｆcとなる。この場合は、部分的に充填して包装容器を使用し、少なくとも１個の流入開口部と流出開口部との間に空気の自由な通路があるようにするか、あるいは有利な（簡易で安価）充填方法を利用できるように完全に充填して使用する。後者の場合、充填体積は包装容器の形状で決まるので、特別な計量工程の必要がない。
【０００６】
医薬組成物、製剤又は混合物の例としてはあらゆる吸入可能な化合物が挙げられる。例えば、ＥＰ1003478に開示されているような吸入可能な巨大分子化合物が挙げられる。
下記に挙げる化合物は単独で又は組合わせて本発明の装置に使用できる。以下に記載の化合物において、Ｗは薬理学的に有効な成分であり、（例えば）ベータ受容体刺激薬（betamimetics）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン作用薬、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-拮抗薬及びPI3-キナーゼ阻害剤から選択される。さらにＷを二重又は三重に組合せて、本発明の装置に使用することもできる。Ｗの組合せは、例えば、以下が考えられる。
−Ｗがベータ受容体刺激薬を示し、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬と組み合わせる。
−Ｗが抗コリン作用薬を示し、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬と組み合わせる。
−Ｗがコルチコステロイドを示し、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬と組み合わせる。
−ＷがPDE4-阻害剤を示し、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬と組み合わせる。
−ＷがEGFR-阻害剤を示し、LTD4-拮抗薬と組み合わせる。
ベータ受容体刺激薬として使用される化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール（tolubuterol）、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、
【０００７】
−  3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、
−  5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
−  4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、
−  1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
−  1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
−  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
−  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
−  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
−  1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、
−  5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、
−  1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
【０００８】
−  8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2.4.6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3.4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、
−  8-{2-[2-(3.4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
−  1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノール、
−  2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-ベンズアルデヒド、
−  N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド、
−  8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン、
−  8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン、
【０００９】
−  5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
−  [3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素、
4-(2-{6-[2-(2.6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、
−  3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジルスルホンアミド、
−  3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンジルスルホンアミド、
−  4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、
−  N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
から選択される化合物で、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、医薬的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。本発明によると、ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から好ましくは選択される。
【００１０】
使用する抗コリン作用薬は、チオトロピウム塩（好ましくは臭化塩）、オキシトロピウム塩（好ましくは臭化塩）、フルトロピウム塩（好ましくは臭化塩）、イプラトロピウム塩（好ましくは臭化塩）、グリコピロニウム塩（好ましくは臭化塩）、トロスピウム塩（好ましくは塩化塩）、トルテロジンから選択される化合物が好ましい。前記の塩はカチオンが医薬的に有効な構成成分である。前記塩は、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートをアニオンとして含むが、対イオンとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートがとりわけ好ましい。
上記以外の好適な抗コリン作用薬は、式AC-1で表される塩類： 
【００１１】
【化１】
2009531238.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、好ましくは、１個の負電荷を有するアニオンであって、特に好ましくはフッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、さらに好ましくは臭化物を表す。）から選択され、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい。なかでも、式AC-1-eneで表される鏡像異性体：
【００１３】
【化２】
2009531238.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｘ-は前記定義を有する）を含む医薬組成物がとりわけ重要である。別の好適な抗コリン作用薬は、式AC-2で表される塩類： 
【００１５】
【化３】
2009531238.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒはメチル又はエチルのいずれかを表し、Ｘ-は前記定義を有する）から選択される。別の実施形態では、式AC-2の化合物は遊離塩基AC-2-baseの形態で存在してもよい。
【００１７】
【化４】
2009531238.tif 000006
【００１８】
他に以下の化合物が挙げられる。
−  トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
【００１９】
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド。
また、前記化合物は本発明の範囲において塩として使用することができ、その場合、メトブロマイドのかわりに塩「メト−Ｘ」（Ｘは明細書前記のＸ-の定義を有する）が用いられる。
コルチコステロイドとしては、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコルト、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、RPR-106541、NS-126、ST-26、
【００２０】
−  6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル、
−  6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル及び
−  6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステルから選択される化合物の使用が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体、ならびに、塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。ステロイドに言及する場合は、存在可能な塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物を含むものとする。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例としては、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。
使用可能なPDE4-阻害剤は、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、及び、
−  N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、
−  (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、
【００２１】
−  (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、
−  3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、
−  シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、
−  2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、
−  シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、
−  (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
−  (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、
−  9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン、
−  9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。本発明では、PDE4-阻害剤の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から好ましくは選択される。
【００２２】
使用されるLTD4-拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、及び
−  1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)-メチルシクロプロパン-酢酸エステル、
−  1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)-プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル、
−  [2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸エステルから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。本発明では、これらの酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から好ましくは選択される。LTD4-拮抗薬が形成することができる塩又は誘導体は、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩を意味する。
使用可能なEGFR-阻害剤は以下から選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62、及び、
【００２３】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【００２４】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
【００２５】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
−  3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
−  4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
−  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
【００２６】
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【００２７】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
【００２８】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００２９】
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００３０】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【００３１】
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
−  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン。本発明では、これらの好適な酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される。
【００３２】
使用されるドーパミン作用薬は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（viozan）から選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。本発明では、これらの好適な酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される。
使用可能なH1-抗ヒスタミン薬は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジンから選択される化合物が好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。本発明では、これらの好適な酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩から選択される。
また、ＥＰ1003478に開示されているような吸入可能な巨大分子化合物の使用も可能である。
さらに、麦角アルカノイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ-阻害剤、ホスホジエステラーゼ-Ｖ阻害剤の群の化合物でもよく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態であってもよく、また、薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。
麦角アルカノイド誘導体の例としてジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンが挙げられる。
【００３３】
吸入用に好適な物質としては、医薬組成物、医薬製剤、上記有効成分との混合物、それらの塩類やエステル類、並びに、それらの有効成分、塩類及びエステル類の組成物が挙げられる。
【００３４】
本図面は例示であるが、カプセルの様々な形状、ブリスター（包装手段として周知のもの）の個々のウェルの形状、対応の穿設位置を示す。
図面は本発明を説明することを意図とし、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３５】
標準的な粉体（ガラスビーズ）を使って、一定の所定流量（体積）（空気１０リットル／分に相当）を出し終わるのにかかる時間を測定することにより、排出特性を求めた。表１に異なる形状のカプセル又はブリスターの結果を示す。図面では、流入開口部は小さな円で示し、流出開口部は大きな円で示す。
【００３６】
【表１】
2009531238.tif 000007
【００３７】
表１の結果から、包装容器の排出特性は容器の形状及び開口部（１個以上）に大きく影響されることがわかる。
【００３８】
【表２】
2009531238.tif 000008
【００３９】
標準的な市販サイズの包装容器での空気の流量：１０リットル／分
微粉化状態の有効成分の粒径は１〜５μｍである。粉末混合物には有効成分の他にラクトース200mを含む。
有効成分フェノテロール及びチオトロピウムについて、表２の結果は以下を示す。
ａ）ウェルに残った残分
ｂ）ウェルの排出時間
包装容器の形状と開口パターンによって最適な空気流が得られる包装容器のウェルは、排出特性が著しく向上する。下記式、Ｖ（流入面の合計を流出面の合計で割った値）：0.5＜Ｖ＜２があてはまる。流入面の合計が流出面の合計と等しくなることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】球体又は半球体。５個の穴状の流入開口部、１個の流出口。
【図２】球体又は半球体。４個の穴状の流入開口部、１個の流出口。
【図３】楕円形。６個の穴状の流入開口部、１個の流出口。
【図４】楕円形。５個の穴状の流入開口部、非対称、１個の流出口。
【図５】楕円形。３個の穴状の流入開口部、非対称、１個の流出口。
【図６】楕円形。２個の穴状の流入開口部。
【図７】骨形。２ｘ３個の穴状の流入開口部、１個の流出口。
【図８】骨形。２ｘ２個の穴状の流入開口部、非対称、１個の流出口。
【図９】「８」の字形。２ｘ３個の穴状の流入開口部、１個の流出口。
【図１０】「８」の字形。２ｘ２個の穴状の流入開口部、非対称、１個の流出口。
【図１１】涙のしずく形。３個の穴状の流入開口部、１個の流出口。
【図１２】涙のしずく形。４個の穴状の流入開口部、１個の流出口。
【図１３】涙のしずく形。三日月状の流入口、１個の流出口。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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