(57)【要約】  本発明は血圧低下剤、例えば、バルサルタンの製造のための方法または工程、新規中間体ならびに該合成の工程段階に関する。該方法または工程は式ＩＡ【化１】2009500434.tif 000023〔［Ｋａｔ］ｎ＋は陽イオンでありそしてｎは１、２、３、４、５または６である〕で示される化合物の新規中間体塩またはそれらの互変異性体を介して導く。
2009500434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ
【化１】
2009500434.tif 000013
〔式中、［Ｋａｔ］ｎ＋は陽イオンでありそしてｎは１、２、３、４、５または６である〕で示されるアルデヒドまたはそれらの互変異性体の塩の製造するための工程または方法であって、式Ｉ
【化２】
2009500434.tif 000014
で示される化合物および陽イオン提供物質を含む溶液から該塩を形成しそして単離することを含む、工程または方法。
【請求項２】
式ＩＡにおいて、［Ｋａｔ］ｎ＋が少なくとも１個のｎ＝１であるアルカリ金属陽イオン、ｎ＝２であるアルカリ土類金属陽イオン、ｎ＝３であるアルミニウム陽イオン、モリブデン、タンガステン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、および非置換または置換アンモニウム陽イオン、例えば、アンモニウムイオンまたは置換アンモニウム陽イオン、とりわけモノ、ジ、トリまたは好ましくはテトラ置換アンモニウム陽イオン｛ここで置換基は好ましくは炭素原子を介して結合している有機部分であり、そして、例えば、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルのようなアルキル、６から２０個の環原子を有する単、二または三環式アリールのようなアリール、アリール−アルキル（ここでアリールおよびアルキルは好ましくは直前に記載のとおりである）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルのようなシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル（ここでシクロアルキルおよびアルキルは好ましくは直前に記載のとおりである）、ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは好ましくは３から２０個の環原子を有する不飽和、部分飽和または完全飽和単、二または三環式環であり、そして少なくとも１個、例えば、３個までの環原子は独立して窒素または好ましくは酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である）、ならびにヘテロシクリル−アルキル（ここでヘテロシクリルおよびアルキルは好ましくは直前に記載のとおりである）からなる群から選択され得るか、またはアンモニウム窒素は環の一部、例えば、３から２０個の環原子（ここで少なくとも１個、好ましくは３個までの環原子は独立して窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。ただし少なくとも１個の環窒素が存在する）を有するヘテロ環、例えば、不飽和、部分飽和または完全飽和単、二または三環式環の一部であり得る｝からなる群から選択される陽イオンである、請求項１に記載の工程または方法。
【請求項３】
陽イオン提供物質が塩、金属、金属水酸化物または陽イオン交換樹脂である、請求項１または２のいずれかに記載の工程または方法。
【請求項４】
塩が金属または非置換または置換アンモニウム陽イオン、好ましくは請求項２の式ＩＡの［Ｋａｔ］ｎ＋に対して記載のとおりの金属または陽イオンとの塩基性塩、とりわけ弱い有機酸または無機酸、例えば、炭酸の酸付加塩、リン酸塩またはとりわけ炭酸塩であるか、またはより好ましくは水酸化物またはアルコラート塩である（ここでアルコラート塩として、それぞれ好ましくは２０個までの、より好ましくは７個までの炭素原子を有し得る芳香族性、脂環式、芳香族性−脂肪族、脂環式−脂肪族または好ましくは脂肪族アルコールの陰イオン、例えば、２０個までの、好ましくは７個までの炭素原子を有するアルキルアルコールの陰イオン、より好ましくは、例えば、メタノールまたはエタノールの陰イオンが好ましい）、請求項３に記載の工程または方法。
【請求項５】
式ＩＡの塩の形成または成形が、１種またはそれ以上の溶媒または希釈剤中で式Ｉ
【化３】
2009500434.tif 000015
で示される化合物および陽イオン形成物質、とりわけ請求項３または４のいずれかの陽イオン形成物質を溶解させ、そしてその後式ＩＡの塩をとりわけ分配、中和、結晶化、再結晶、消化、クロマトグラフィー、蒸発、乾燥、濾過、洗浄、遠心またはこれらの方法の２個またはそれ以上の組合せにより単離することにより起こる、請求項１から４のいずれかの工程または方法。
【請求項６】
式ＩＡ
【化４】
2009500434.tif 000016
〔式中、［Ｋａｔ］ｎ＋は陽イオンでありそしてｎは１、２、３、４、５または６である〕で示される化合物またはそれらの互変異性体の塩。
【請求項７】
［Ｋａｔ］ｎ＋がアルカリ金属陽イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムまたはセシウム（ｎ＝１）、アルカリ土類金属陽イオン、例えば、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウム（ｎ＝２）、アルミニウム、インジウムまたはガリウム；亜鉛または非置換または置換アンモニウム陽イオン、とりわけ請求項２に定義のとおりである、請求項６に記載の式ＩＡの塩。
【請求項８】
２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドカリウム塩、
２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドナトリウム塩および
２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドリチウム塩からなる群から選択される、請求項６または７のいずれかに記載の式ＩＡの塩。
【請求項９】
式ＩＩ
【化５】
2009500434.tif 000017
で示されるヒドロキシメチル化合物またはそれらの塩を式Ｉの化合物へ酸化することにより、請求項５で得られる式Ｉの化合物を製造することをさらに含み、それを次いで同じ反応槽内で、または粗物質の単離後、本発明にしたがって式ＩＡの塩を目的として反応させ得る、請求項１から５のいずれかの工程。
【請求項１０】
式ＩＩＩ
【化６】
2009500434.tif 000018
のシアン化物を式（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｍ−Ｎ３〔式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、有機残基、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｎ−オクチルのようなＣ１−Ｃ８−アルキル；アリルまたはクロチルのようなＣ３−Ｃ７−アルケニル；シクロヘキシルのようなＣ３−Ｃ７−シクロアルキル；ベンジルまたは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；シンナミルのようなフェニル−Ｃ２−Ｃ５−アルケニル；シクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル；またはフェニル−Ｃ２−Ｃ５アルケニルを示し；そしてＭはホウ素またはアルミニウムである〕のアジドと反応させることにより請求項９で得られる式ＩＩの化合物を形成することをさらに含む、請求項９に記載の工程。
【請求項１１】
請求項１または２または６から（とりわけ）８のいずれかに定義の式ＩＡの塩の使用を含む、医薬の製造をするための工程または方法。
【請求項１２】
医薬がアンギオテンシン受容体ブロッカー、好ましくはバルサルタンである、請求項１１に記載の工程または方法。
【請求項１３】
請求項１から５のいずれかに記載の方法または工程にしたがって得られた、より好ましくは請求項９に記載にしたがって得られた、さらに好ましくは請求項１０に記載にしたがって得られた式ＩＡの塩の使用を含む、請求項１１または１２のいずれかに記載の工程または方法。
【請求項１４】
式ＶＩＩ
【化７】
2009500434.tif 000019
で示されるバルサルタンまたはそれらの塩の製造のための請求項１１から１３のいずれかの工程または方法であって、
ａ）式ＩＡの塩を式ＩＶ
【化８】
2009500434.tif 000020
〔式中、Ｒｚ１は水素またはカルボキシ保護基である〕で示されるバリン誘導体またはそれらの塩と還元的アミノ化条件下で反応させ；
ｂ）式（Ｖ）
【化９】
2009500434.tif 000021
〔式中、Ｒｚ１は式ＩＶの化合物に対して定義のとおりである〕で示される得られた化合物またはそれらの塩を式ＶＩ
【化１０】
2009500434.tif 000022
〔式中、Ｒｚ２は活性化基である〕で示される化合物でアシル化し、
そして存在するすべての保護基を除去することを含む工程または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
本発明は血圧低下剤、例えば、バルサルタンの製造のための方法または工程、新規中間体ならびに該合成の工程段階に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
酵素、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）はデカペプチドアンギオテンシンＩのオクタペプチドアンギオテンシンＩＩへの加水分解を触媒する。後者は血圧の上昇をもたらす多くの生理学的メカニズムに寄与する。多くのこれらのメカニズムはアンギオテンシンＩＩのアンギオテンシン受容体ＡＴ１への結合により初期化される。
【０００３】
アンギオテンシンＩＩのこの受容体への結合の多くの阻害剤は既知であり、例えば、バルサルタン、ロサルタン、イルベスタン（irbestan）、カンデサルタン、シレキセチル、タソサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、ゾラサルタンおよびサプリサルタンである。ＡＴ１受容体の結合およびしたがって活性化を阻害することによって、これらの活性化合物は血圧を下げることができる。これらのおよび他の同等の化合物はしたがってアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしてまたはより最近、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）として一般に記載されている。
【０００４】
テルミサルタン、エプロサルタンおよびサプリサルタンを除けば、記載の化合物は下記部分式Ａ
【化１】
2009500434.tif 000003
〔式中、波線は分子の残りに結合する位置を示す〕の活性基の形態における共通の構造的特徴を共有する（これはまたテトラゾリル環での水素で該環の２位の代わりに１位で、平衡または完全にのいずれかの互変異性体形で存在し得る；このような互変異性体ができるとき、同じことがまたすべての下記の化合物に対して当てはまり、したがってどんな場合でも具体的には記載しない）。
【０００５】
ＰＣＴ出願ＷＯ０５／０１４６０２  Ａ１はこの共通の部分および最終的に薬学的に活性な化合物、例えば、上記ＡＲＢ、例えば、バルサルタンの合成において有用な中間体の製造法を記載している。そこでは、式Ｉ
【化２】
2009500434.tif 000004
のアルデヒドの合成が記載されており、これを様々な薬学的に活性な物質、例えば、ＡＲＢ、例えば、バルサルタンにするためにさらに直接または１つまたはそれ以上のさらなる反応段階および中間体を介して反応させる。
【０００６】
ＷＯ２００５／０１４６０２に記載されている反応において、ヒドロキシメチル前駆体の式Ｉのアルデヒドへの酸化後に得られる式Ｉの粗生成物は、例えば、Ｌ−バリンとのその後の還元的アミノ化で使用される。
【０００７】
式Ｉのアルデヒドが製造され、その後の反応段階において使用されるとき、産業規模における製造の場合、これはかなりの量の水を含み、すなわち、これまで“湿った”形態の該アルデヒドの使用が便利であると見なされてきた。
【０００８】
本発明により解決すべき課題は、とりわけバルサルタンの製造の改良された工程を可能にする、すなわちとりわけ産業規模における製造工程のために有用である、さらに改良された工程および／またはＡＲＢ中間体を見いだすことである。
【発明の開示】
【０００９】
発明の一般的記載
今回驚くべきことに、本工程が、はるかに都合良く乾燥形のアルデヒドの使用を可能にする、式Ｉのアルデヒドの塩を使用することにより、より有利になり得ることを発見した。これは大きな産業規模における改良された製造およびこの製造工程のより良好な運用を可能にする。式Ｉの化合物の塩の使用は、陽イオンを伴う陰イオンとしての式Ｉの中間体、したがってとりわけ下記で示される式ＩＡの塩形の製造を含む本発明の工程により、上記で示される式Ａのファルマコフォアを含む医薬の製造を可能にする。
【００１０】
このような塩は非常に安定であり、非常に都合良く乾燥でき、その後の段階での乾燥形のそれらの使用は非常に少量の不純物、例えば、その後の中間体中の出発物質に至り、したがって最終産物の合成におけるこれらのその後の中間体の使用を容易にする非常によく定義された工程を可能にする。
【００１１】
式Ｉのアルデヒドの塩は大量で乾燥、取り扱い、貯蔵、輸送、処理および／または反応できる。それらは、例えば、上記および下記還元的アミノ化において、得られる連続的な生成物の改良された収率および／または量を可能にし、したがって経済的および（少ない副産物として、したがって少ない廃棄物および（例えば、後処理のための）およびエネルギーの必要性として）生態学的に改良された工程設計を容易にするその後の反応を可能にする。したがってそれらは安全で有利な工程に貢献する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は式ＩＡ
【化３】
2009500434.tif 000005
〔式中、［Ｋａｔ］ｎ＋は陽イオンであり、そしてｎは１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２または３である〕で示されるアルデヒドまたはそれらの互変異性体の塩の製造をするための工程または方法であって、上記式Ｉで示される化合物および陽イオン提供物質を含む溶液から該塩を形成しそして単離することを含む工程または方法に関する。
【００１３】
［Ｋａｔ］ｎ＋は好ましくは少なくとも１個のアルカリ金属陽イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムまたはセシウム（ｎ＝１）、アルカリ土類金属陽イオン、例えば、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウム（ｎ＝２）、アルミニウム陽イオン、インジウム陽イオンおよびガリウム陽イオン、元素周期表の他の金属陽イオン、例えば、モリブデン、タンガステン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、および非置換または置換アンモニウム陽イオン、例えば、アンモニウムイオン、置換アンモニウム陽イオン、例えば、モノ、ジ、トリまたは好ましくはテトラ置換アンモニウム陽イオン｛ここで置換基は好ましくは炭素原子を介して結合している有機部分であり、そして、例えば、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルのようなアルキル、６から２０個の環原子を有する単、二または三環式アリールのようなアリール、アリール−アルキル（ここでアリールおよびアルキルは好ましくは直前に記載のとおりである）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルのようなシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル（ここでシクロアルキルおよびアルキルは好ましくは直前に記載のとおりである）、ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは好ましくは３から２０個の環原子を有する不飽和、部分飽和または完全飽和単、二または三環式環であり、そして少なくとも１個、好ましくは、３個までの環原子は独立して窒素または好ましくは酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である）、ならびにヘテロシクリル−アルキル（ここでヘテロシクリルおよびアルキルは好ましくは直前に記載のとおりである）からなる群から選択され得るか、またはアンモニウム窒素は環の部分、例えば、３から２０個の環原子（ここで少なくとも１個、好ましくは３個までの環原子は独立して窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。ただし少なくとも１個の環窒素が存在する）を有するヘテロ環、例えば、不飽和、部分飽和または完全飽和単、二または三環式環の部分であり得る｝からなる群から選択される陽イオンである。
【００１４】
陽イオン提供物質は塩または陽イオン交換樹脂のいずれかの種類であり得る；塩として好ましいものは金属（とりわけ上記で好ましいとして記載の陽イオン［Ｋａｔ］ｎ＋を形成する金属）または非置換または置換アンモニウム陽イオン（とりわけ上記で好ましいとして記載の陽イオン［Ｋａｔ］ｎ＋に対して記載の通り）の塩基性塩、とりわけ弱い有機酸または無機酸、例えば、炭酸の酸付加塩、リン酸塩またはとりわけ炭酸塩であるか、またはより好ましくは水酸化物またはアルコラート塩である。アルコラート塩中の陰イオンとして、それぞれ好ましくは２０個までの、より好ましくは７個までの炭素原子を有し得る芳香族性、脂環式、芳香族性−脂肪族、脂環式−脂肪族または好ましくは脂肪族アルコールの陰イオン、例えば、２０個までの、好ましくは７個までの炭素原子を有するアルキルアルコールの陰イオン、より好ましくは、例えば、メタノールまたはエタノールの陰イオンが好ましい。陽イオン提供物質はまたテトラゾリル陽子と反応することができる金属、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム、または金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムまたは水素化アルミニウムであり得る。
【００１５】
上記式Ｉの化合物および陽イオン提供物質を含む溶液は少なくとも１種の溶媒、より好ましくは有機溶媒を含む。
【００１６】
式ＩＡの塩形成は好ましくは、低温、常温または高温、例えば、約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば、−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または還流温度の範囲の温度で、例えば、溶媒の除去による溶液の濃縮のため真空下で、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下で、式Ｉの化合物および陽イオン形成物質をこれらを溶解する１種またはそれ以上の溶媒または希釈剤に溶解させることにより行い得る。
【００１７】
溶解中、陽イオンおよび陰イオンの解離に加えて、陽イオン形成物質は部分的にまたは完全に変化し得  −  例えば、水溶液中で陽イオンのアルコラートの添加はアルコールおよびヒドロキシル陰イオンの形成をもたらし得る。好ましくは、溶媒はこのような反応が起こらないように選択される。
【００１８】
選択され得る溶媒は、具体的に（例えば、実施例に）記載のものまたは、例えば、水、または好ましくは有機溶媒、例えば、エステル、例えば、低級アルキル−低級アルカノアート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、液状の芳香族性炭化水素、例えば、トルエンまたはキシレン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、環状、直鎖状または分岐鎖状炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、または好ましくはアルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、または２種またはそれ以上のこのような溶媒の混合物を含む。このような溶媒または溶媒混合物はまた後処理で使用され得る。
【００１９】
塩を目的としたおよびそれを形成する反応は、例えば、式ＩＡの塩の沈殿をもたらす溶液中で直接起こり得、および／またはそれは単離中、例えば、蒸発中など、または両方（例えば、少量に濃縮中）で起こり得る。
【００２０】
式の塩の単離はそれ自体既知である反応条件下で行うことができ、そして、例えば、分配（例えば、抽出）、中和、結晶化、再結晶、消化、クロマトグラフィー、蒸発、乾燥、濾過、洗浄、遠心などに限定はしないがこれらを含む群から選択される慣用の手段および段階が続き得る。もっとも好ましいのは、存在する１種またはそれ以上の溶媒の部分的なまたは完全な蒸発、小さい極性溶媒の大きい極性溶媒（例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールへの添加）の混合物への添加、および／または結晶化（種結晶の添加ありまたはなし）である。
【００２１】
また、例えば、さらに式ＩＡの純粋な塩を得るために２種以上の単離段階を組み合わせることができる。例えば、最初の単離段階が、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、イソプロパノールから再結晶に続き得る。
【００２２】
本発明はまた上記の式ＩＡ自体の塩、またはそれらの互変異性体に関する。
【００２３】
式Ｉの化合物の塩は、式ＩＡにおいて、その化学量論を表示するために主として記載し、詳細に構造を示すことを意図しない。したがって、式ＩＡは式の化合物の異なる互変異性体形が、例えば、式ＩＡ＊
【化４】
2009500434.tif 000006
の形態が（平衡または単独のいずれかで）存在する可能性を排除しない。
【００２４】
式ＩＡの塩はさらに式Ｉの遊離化合物の一定量の溶媒（好ましくは水以外）（溶媒和物として結合したおよび／または他の形態の）に加えて、微量の慣用の不純物を含んでよく、そして／または陽イオン提供物質は、例えば、２０％まで、好ましくは５％までで存在してよい。より好ましくは、式ＩＡの塩は実質的に純粋な形態で単離される。
【００２５】
本発明はまた医薬、とりわけＡＲＢ、最もとりわけバルサルタンの製造のための工程における式ＩＡの塩の使用、ならびに対応する工程または方法に関する。
【００２６】
対応する反応段階はＷＯ２００５／０１４６０２の一般的記載または実施例に由来し得、これに関して、とりわけバルサルタンの製造（実施例または説明のいずれか）に関しては出典明示により本明細書に包含させる。
【００２７】
例えば、バルサルタンまたはそれらの塩の製造において、
ａ）式ＩＡの塩を式ＩＶ
【化５】
2009500434.tif 000007
〔式中、Ｒｚ１は水素またはカルボキシ保護基である〕で示されるバリン誘導体またはそれらの塩と還元的アミノ化条件下で反応させ；
ｂ）その後式（Ｖ）
【化６】
2009500434.tif 000008
〔式中、Ｒｚ１は式ＩＶの化合物に対して定義のとおりである〕で示される得られた化合物またはそれらの塩を式ＶＩ
【化７】
2009500434.tif 000009
〔式中、Ｒｚ２は活性化基である〕で示される化合物でアシル化し；
そして存在するすべての保護基を除去し；
式ＶＩＩ
【化８】
2009500434.tif 000010
で示される化合物（バルサルタン＝（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸）および／またはそれらの互変異性体、またはそれらの塩（例えば、アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩、ＵＳ２００５／０１０１６５２参照、これをとりわけ塩形成およびバルサルタンの塩に関して出典明示により本明細書に包含させる）を得る；
そして所望により、式ＶＩＩの遊離化合物をそれらの塩またはそれらの遊離化合物または異なる塩に変換する。
【００２８】
ａ）の下での還元的アミノ化は還元剤の存在下で行う。適当な還元剤は、例えば、ホウ化水素または、両方とも水素化触媒の存在下で水素もしくは水素ドナー、または適当なセレン化物またはシランである。
【００２９】
還元的アミノ化は対応するアルジミン（シッフ塩基）およびその後の還元を介する２段階で行い、まずアルジミンを形成し、それを単離し、次いで式Ｖの化合物またはそれらの塩に還元するか、またはアルジミンを単離せずにアルジミン形成および還元を両方行うことができる。
【００３０】
適当な条件および物質、例えば、還元剤、例えば、上記のもの、対応する反応条件、例えば、溶媒および適当な温度、ならびに適当な保護基Ｒｚ１は好ましくはＷＯ０５／０１４６０２に記載のものであり、この点において出典明示により本明細書に包含させる。
【００３１】
ｂ）の下でのアシル化は好ましくは適当な塩基の存在下で行う。
【００３２】
適当な条件および物質、例えば、適当な塩基、適当な反応条件、例えば、溶媒および適当な温度、ならびに適当な活性化基Ｒｚ２は好ましくはＷＯ０５／０１４６０２に記載のものであり、とりわけこれに関して出典明示により本明細書に包含させる。
【００３３】
保護基の除去は当分野で既知の条件下で行い得る。例えば、除去はJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびin Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載のとおりに行い得る。保護基の特徴はそれらが例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりまたはあるいは生理学的条件下で（例えば、酵素開裂により）容易に（すなわち望ましくない二次反応の発生なしに）除去できる。異なる保護基が、他の保護基が完全なままである異なる段階で選択的に除去できるように選択され得る。対応する別のものは上記標準参考資料またはとりわけＷＯ０５／０１４６０２（とりわけ保護基（とりわけＲｚ１）の除去の点で出典明示により本明細書に包含させる）の記載から当業者により容易に選択できる。
【００３４】
活性化基Ｒｚ２は、例えば、ペプチド化学の分野で使用される活性化基、例えば、ハロ、例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチル−チオ；ピリジルチオ、例えば、２−ピリジルチオ；イミダゾリル、例えば、１−イミダゾリル；ベンゾチアゾリル−オキシ、例えば、ベンゾチアゾリル−２−オキシ；ベンゾトリアゾリル−オキシ、例えば、ベンゾトリアゾリル−１−オキシ；Ｃ２−Ｃ８−アルカノイルオキシ、例えば、ブチロイルオキシまたはピバロイルオキシ；または２，５−ジオキソ−ピロリジニル−１−オキシであり得；活性化はまた式ＶＩの化合物に対応する遊離酸の存在下で慣用の活性化試薬を使用してｉｎ  ｓｉｔｕで行われ得る。
【００３５】
１つの好ましい態様において、式ＩＡの塩または医薬のいずれかに至る本発明の反応は、さらに式Ｉの化合物を得、次いで粗形態で単離し得るかおよび／または式ＩＡの塩を形成しそして単離するために本発明にしたがって直接反応させる反応段階を含む。
【００３６】
例えば、式Ｉの化合物は式ＩＩ
【化９】
2009500434.tif 000011
で示されるヒドロキシメチル化合物またはそれらの塩を式Ｉの化合物へ酸化することにより得ることができ、それを、次いで同じ反応槽内で、または粗物質の単離後、本発明にしたがって式ＩＡの塩を目的として反応させ得る。酸化は、例えば、ＷＯ０５／０１４６０２に記載の適当な溶媒中および適当な温度で、適当な酸化剤、例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）次亜塩素酸塩、“ＴＥＭＰＯ”または類似体またはＨＮＯ２、ＨＮＯ３またはそれらの無水物、およびペルオキソ二硫酸からなる群から選択される酸化剤の存在下で行う。式ＩＩの化合物の塩は式ＩＡの塩に対して記載の通り対応する陰イオンと金属陽イオン［Ｋａｔ］ｎ＋の塩であり得る。このような式ＩＩの化合物の塩はまた本発明の態様を構成する。それは、例えば、上記または下記方法により、式ＩＡの化合物の塩に準じて製造できる。
【００３７】
式ＩＩの化合物は式ＩＩＩ
【化１０】
2009500434.tif 000012
のシアン化物を式（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｍ−Ｎ３〔式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、有機残基、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｎ−オクチルのようなＣ１−Ｃ８−アルキル；アリルまたはクロチルのようなＣ３−Ｃ７−アルケニル；シクロヘキシルのようなＣ３−Ｃ７−シクロアルキル；ベンジルまたは２−フェネチルのようなフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；シンナミルのようなフェニル−Ｃ２−Ｃ５−アルケニル；シクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル；またはフェニル−Ｃ２−Ｃ５アルケニルを示し；そしてＭはホウ素またはアルミニウムである〕のアジドと反応させることにより得ることができる。この［２＋３］付加環化はまた式ＩＩの化合物、またはそれらの塩をもたらし、それはまた式ＩＡの塩の形成に対して記載の方法に準じて遊離化合物から形成できる。
【００３８】
Ｒ１、Ｒ２およびＭに対する好ましい意味、ならびに好ましい反応条件、例えば分子比率、溶媒および反応温度はＷＯ０５／０１４６０２から得ることができ、好ましくはこれを出典明示により包含させる。
【００３９】
好ましくは、式ＩＩの化合物またはそれらの塩を得るためのテトラゾール環の形成、および式Ｉの化合物への酸化は１つの反応槽で連続して起こる。
【００４０】
式ＩＡの塩の製造のための段階を除く全ての反応段階、ならびに反応段階に対する好ましい反応条件はまたＷＯ２００５／０１４６０２の一般的記載または実施例から得ることができ、好ましくはこれを出典明示により包含させる。
【００４１】
“低級”なる用語が部分、例えば、“低級アルキル”の説明のために使用されるとき、これは好ましくは７個までの、より好ましくは４個までの炭素原子を有する対応する部分を意味することを意図する。アルキル、例えば、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルは直鎖状または１箇所またはそれ以上で分岐していてよい。
【００４２】
本発明は好ましくは添付の特許請求の範囲により定義された態様に関し、したがってこれを明細書の説明に包含させる。特許請求の範囲において、より一般的な表現または反応段階は、個々に、または各請求項における２個またはそれ以上または全てのグループで、明細書または従属項に記載のさらに具体的な（例えば、好ましい）表現または反応段階に置き換えることができ、したがってそれぞれの発明の態様のより好ましい態様を生じる。
【００４３】
下記実施例は、それら自体が本発明の塩および製造の方法または工程の好ましい態様も提供するが、それに範囲を制限することなく本発明を説明するために使用する。
【実施例】
【００４４】
実施例１：２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドカリウム塩およびその製造
２．５０ｇの２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（以後“ビフェニルテトラゾールアルデヒド”）を２５ｍｌのメタノールに室温で溶解させる。１．１２ｇの水酸化カリウムを溶液に３０分間にわたって室温で撹拌下に加える。２０−２２℃で３０分の撹拌後、溶液を蒸発させ、オフホワイト色の固体を真空下で４０℃で乾燥させ、表題塩を得る。
ＮＭＲ：１Ｈ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  構造に一致。融点：２３５℃より高い。
【００４５】
実施例２：２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドナトリウム塩およびその製造
１０ｇ（４０ｍｍｏｌ）の“ビフェニルテトラゾールアルデヒド”を５０ｍｌのメタノール中に室温で溶解する。１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを３０分間にわたって室温で撹拌下に溶液に加える。２０−２２℃で３０分間撹拌後、溶液を蒸発させ、固体を真空下で４０℃で乾燥させる。次いでこの白色固体をイソプロパノールからの結晶化で処理する。懸濁液を０℃に冷却し、この温度で２４時間放置する。濾過後、濾過ケーキを冷イソプロパノールで洗浄し、真空下で４０℃で乾燥させ、表題塩を得る。
ＮＭＲ：１Ｈ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  構造に一致。融点：１６５℃までで分解。
【００４６】
実施例３：２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドナトリウム塩およびメタノール中３０％のメチル化ナトリウムからのその製造
２０ｇ（８０ｍｍｏｌ）の“ビフェニルテトラゾールアルデヒド”を２５ｍｌのメタノール中に室温で溶解させる。１４．４ｇのメチル化ナトリウム（８０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって室温で溶液に加える。２０−２２℃で１０分間撹拌後、溶液を４５℃に加熱する。１６０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を３０分間にわたってテトラゾリル−ビフェニル−アルデヒド塩の溶液に加える。溶液を室温に冷却する。２０−２２℃で１２時間撹拌後、懸濁液を５０ｍｌのＴＢＭＥで希釈し、０℃に冷却し、この温度で４時間撹拌する。濾過後、濾過ケーキを冷ＴＢＭＥで洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、表題塩を得る。
塩の特性は実施例２で得られるものに一致する。
【００４７】
実施例４：２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドリチウム塩およびその製造
５．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）の“ビフェニルテトラゾールアルデヒド”を２５ｍｌのメタノール中に室温で溶解させる。０．４８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを溶液に５分にわたって室温で加える。２０−２２℃で３０分間撹拌後、溶液を蒸発させ、固体を４０℃で真空乾燥させる。この白色固体をイソプロパノールから再結晶させる。懸濁液を０℃に冷却し、この温度で２４時間放置する。濾過後、濾過ケーキを冷イソプロパノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、表題塩を得る。
ＮＭＲ：１Ｈ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  構造に一致。融点：２３５℃より高い。
【００４８】
実施例５：２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドナトリウム塩およびメチル化ナトリウムを有するメタノール中のその製造（中規模）
７５ｇ（３００ｍｍｏｌ）の“ビフェニルテトラゾールアルデヒド”を７５ｍｌのメタノール中に室温で溶解させる。５４．０２ｇのメチル化ナトリウム３０％（３００ｍｍｏｌ）を溶液に３０分間にわたって室温で撹拌下に加える。２０−２２で１０分間撹拌後、溶液を４５℃に加熱する。５００ｍｌのＴＢＭＥを３０分にわたってテトラゾリル−ビフェニル−アルデヒド塩の溶液に加える。次いで溶液を室温に冷却する。２０−２２℃で１２時間撹拌後、懸濁液を濾過する。濾過後、濾過ケーキを冷ＴＢＭＥで洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、８６．１５ｇのオフホワイト色粉末を得る。
【００４９】
上記塩のいくつかについてＤＳＣ測定を行い、それは式ＩＡの塩の高い安定性を示す。
【国際調査報告】
2009500434.tif 000024
2009500434.tif 000025