(57)【要約】  本発明は、式（I）で表される、ある種の新規なピリジン類縁体、このような化合物を製造する方法、P2Y12阻害薬および抗血栓薬などとしての用途、心血管疾病用医薬としての用途、並びに、これらを含有する医薬組成物に関するものであり。2009501216.tif 000114
2009501216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又はその薬剤的に許容できる塩：
【化１】
2009501216.tif 000085
ここで、
R1はR６OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)又は基gII：
【化２】
2009501216.tif 000086
を表し、
R2はH、CN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、NO2、又は、酸素で中断されていてもよく及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR２は、１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルコキシ基を表し；さらにR２は(C３-C６)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C３-C６)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(2)Rb(2)で表される基（ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表し、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
さらには、R1とR2は一緒に（ピリジン環の二つの炭素原子と一緒になって）5員環又は6員環の環状ラクトンを形成してもよく；
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR3は１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルコキシを表し；さらにR３は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(3)Rb(3)の基（ここでRa(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表し、またはRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく及び/またはOH、COOH、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR４は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルシクロアルキル、(C1-C12)アルコキシを表し、ここでアルコキシ基は１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又は(C1-C6)アルコキシカルボニルによって置換されていてもよく；さらにR４は(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(4)Rb(4)の基（ここでRa(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表し、またはRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
ZはOを表すか、または、存在せず；
R５はH又は(C1-C12)アルキルを表し；
R６は酸素によって中断されていてもよく（但し、そのような酸素原子は、R６基を結合しているエステル酸素から少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
R7は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR７は(C３-C６)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
R8はH、又は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR8は(C３-C６)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表し；
R14はH、OH（ただし、OH基はB環/環系におけるどのヘテロ原子からも少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/またはOH、COOH及びCOORe（ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個以上で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表す）の１個以上で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR14はアリール、ヘテロシクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(14)Rb(14)の基（ここでRa(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシC(O)を表し、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R15はH、OH（ただしOH基はB環/環系におけるどのヘテロ原子からも少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/または１個以上のOH、COOH及びCOORe（ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルで置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し）で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR15はアリール、ヘテロシクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(15)Rb(15)で表される基（ここでRa(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシC(O)を表し、又はRa(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R16は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR16は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
R17は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表す；さらにR17は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
R18は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR18は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここでいずれの置換基はそれぞれ、個々に独立に(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル及び、NRa(Rc)Rb(Rc)から成る群より選択され、ここでRa(Rc)とRb(Rc)は個々に、お互いに独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表し、又はRa(Rc)とRb(Rc)が窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し；さらにRcは、イミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)（ここで、該アルキレン基は上述による置換基で、無置換又は一置換又は多置換されている）を表す；
R19はH又は(C1-C4)アルキルを表し；
Rdは(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基のいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は1個以上の次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(Rd)Rb(Rd)で表される基（ここでRa(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)であるか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）で置換されていてもよく；
xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、炭素がB-環/環系に結合しているイミノメチレン(-CH2-NH-)、窒素がB-環/環系に結合しているメチレンイミノ(-nh-CH2-)を表し、これらの基におけるいずれの炭素及び/又は窒素も(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、さらにXはn=2〜6である(-CH2-)n基（これは不飽和であっても、及び/又はハロゲン、ヒドロキシル及び(C1-C6)アルキルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）を表してもよく；そして、
Bは、１個以上の窒素を含み、酸素又は硫黄から選ばれる１個以上の原子を含んでいてもよい単環式又は2環式の、４から11員の複素環/環系であり、該窒素はピリジン環（式Iによれば）と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合しており、置換基R14とR15は、4級アンモニウム化合物が（これらの結合によって）形成されないようにB環/環系に結合している。
【請求項２】
R2は、H、CN、NO2、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルコキシを表し；さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(2)Rb(2)の基（ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
更に、R１とR2は一緒になって（ピリジン環の２つの炭素と共に）、5員環又は6員環の環状ラクトンを形成してもよく；
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR3は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し；さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(3)Rb(3)の基（ここで、Ra(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はアジリジンを表す）を表し；
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、COOH、(C1-C6)アルキルカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR4は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ（ここで、アルコキシ基は、１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子、OH及び／又はCOOH及び／又は(C1-C3)アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）を表し；さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(4)Rb(4)の基（ここで、Ra(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R5は、Ｈ又は(C1-C6)アルキルを表し；
R6は、酸素で中断されていてもよく（但し、そのような酸素原子は、どれもR6基を結合しているエステル-酸素から少なくとも1炭素原子離れていなければならない）、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R7は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR7は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R8は、H、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表し；
R14はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／または1個以上のOH、COOH及びCOORe（ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す）によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR14は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(14)Rb(14)の基（ここで、Ra(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R15はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどの異項原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／または1個以上のOH、COOH及びCOORe（ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は、ハロゲン（F、Cl、Br、I）原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す）によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR15はアリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(15)Rb(15)の基（ここでRa(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又は、Ra(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）を表し；
R16は、酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくは１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；更にR16は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R17は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；更にR17は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R18は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；更にR18は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し；そして、
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基はいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、1個以上の次の基、OH、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C３-C６)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は、式NRa(Rd)Rb(Rd)の基（ここで、Ra(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）によって置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1はR6OC(O)、R16SC(O)、又は基g(II)、
【化３】
2009501216.tif 000087
を表し；
R2はH、CN、NO2、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し；さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、又は式NRa(2)Rb(2)の基（ここで、Ra(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又は、Ra(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR3は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し；さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、又は式NRa(3)Rb(3)の基（ここで、Ra(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は、OH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ（ここで、アルコキシ基は１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又はメトキシカルボニルによって置換されていてよい）を表し；さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、又は式NRa(4)Rb(4)の基（ここで、Ra(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R8は、H、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R14はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／又は1個以上のOH、COOH及びCOORe（ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す）によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR14は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、又は式NRa(14)Rb(14)の基（ここで、Ra(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R15はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／又は1個以上のOH、COOH及びCOORe（ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す）によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR15は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、又は式NRa(15)Rb(15)の基（ここで、Ra(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又はRa(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R16はエチルであり；
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここではどの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシル、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、NRa(Rc)Rb(Rc)（ここで、Ra(Rc)及びRb(Rc)は、個々に互いに独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表し、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）から選ばれ；更にRcはイミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)を表し、ここで前述のアルキレン基は、上述の置換基の何れかにより、無置換、一置換又は多置換されており；
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基はいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、1個以上の次の基、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、によって置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1はR6OC(O)、R16SC(O)又は基gII
【化４】
2009501216.tif 000088
を表し、
R2はH、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR2は式NRa(2)Rb(2)の基（ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R3はH又は式NRa(3)Rb(3)の基（ここでRa(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）を表し；
R4はCN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)を表し、さらにR4は(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシを表し、ここでアルコキシ基は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又はメトキシカルボニルによって置換されていてもよく；
R5はHを表し；
R6は酸素によって中断されていてもよく（但し、そのような酸素はいずれも、R6基に結合しているエステル酸素から少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル又はヒドロキシ(C2-C12)アルキルを表し；
R8は、H、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；
R14はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／又は1個以上のOH、COOH及びCOORe（ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表す）によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR14は式NRa(14)Rb(14)の基（ここでRa(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）を表し；
R15はHを表し；
R16はエチルであり；
Rcは無置換又は一置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ(C1-C4)アルキレン基を表し、ここでどの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキルから選ばれ；さらにRcはイミノ（-NH-）、N置換イミノ(-NR19-)を表し；
R19はH又はメチルを表し；
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基の何れも1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、次の基、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキルの１個以上によって置換されていてもよく；そして
Xは単結合、イミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(n-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-ブチル)-オキシカルボニル、(tert-ブチル)-オキシカルボニル、(2,2-ジメチル-プロピル)-オキシカルボニル、(シクロ-プロピル)-オキシカルボニル、(シクロ-ブチル)-オキシカルボニル、(シクロ-ペンチル)-オキシカルボニル、(2-ヒドロキシエチル)-オキシカルボニル)、(2,2,2-トリフルオロエチル)-オキシカルボニル、ベンジル-オキシカルボニル、4-フルオロベンジル-オキシカルボニル、エチルチオカルボニル、及び5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イルから成る群より選択され；
R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、及びジメチルアミノから成る群より選択され；
R3は、H、及びアミノから成る群より選択され；
R4は、メトキシ、クロロ、シアノ、(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)、(3-カルボキシ-プロポキシ)及びメチルカルボニルから成る群より選択され；
ZはOを表すか、存在せず；
R5はHであり；
R6は、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、(2,2,2-トリフルオロエチル)、n-プロピル、イソ-プロピル、シクロ-プロピル、イソ-ブチル、tert-ブチル、シクロ-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロ-ペンチル、ベンジル及び4-フルオロベンジルから成る群より選択され；
R8はエチルであり；
R14は、H、メチル、tert-ブチルオキシカルボニル-イミノ及びアミノから成る群より選択され；
R15はHであり；
R16はエチルであり；
Rcはメチレン(-CH2-)、メチルメチレン(-CH(CH3)-)、エチレン(-CH2CH2-)、オキシプロピレン(-OCH2CH2CH2-)、イミノ(-NH-)及びメチルイミノ(-N(CH3)-)から成る群より選択され；
R19はH及びメチルから成る群より選択され；
Rdは、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、2-メトキシカルボニル-フェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-シアノフェニル、4-メトキシフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、3-フルオロ-4-メチル-フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、N-オキシド-2-ピリジル、6-[3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]及びN-[(1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル)]から成る群より選択され；
Xは、単結合、イミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表し；及び
Bは、4-ピペラジン-1-イレン、4-ピペリジン-1-イレン、3-ピペリジン-1-イレン、3-アゼチジン-1-イレン、及び、4級アンモニウム塩が形成されないようにB環/環系に結合している（このような結合によって）置換基R14とR15から成る群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式(Ia)：
【化５】
2009501216.tif 000089
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式(Ib)：
【化６】
2009501216.tif 000090
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式(Ic)：
【化７】
2009501216.tif 000091
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式(Id)：
【化８】
2009501216.tif 000092
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式(Ie)：
【化９】
2009501216.tif 000093
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式(If)：
【化１０】
2009501216.tif 000094
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式(Ig)：
【化１１】
2009501216.tif 000095
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Zが存在しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ZがOである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R1がR6OC(O)を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R1が、R16SC(O)又は基gII
【化１２】
2009501216.tif 000096
を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式(Iaa)：
【化１３】
2009501216.tif 000097
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
式(Ibb)：
【化１４】
2009501216.tif 000098
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
式(Ibc)：
【化１５】
2009501216.tif 000099
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
式(Ibd)：
【化１６】
2009501216.tif 000100
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
式(Ibe)：
【化１７】
2009501216.tif 000101
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
式(Icc)：
【化１８】
2009501216.tif 000102
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
式(Idd)：
【化１９】
2009501216.tif 000103
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２４】
式(Iee)：
【化２０】
2009501216.tif 000104
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２５】
式(Iff)：
【化２１】
2009501216.tif 000105
で表される請求項１５に記載の化合物。
【請求項２６】
式(Igg)：
【化２２】
2009501216.tif 000106
で表される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２７】
式(Ihh)：
【化２３】
2009501216.tif 000107
で表される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２８】
式(Iii)：
【化２４】
2009501216.tif 000108
で表される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２９】
式(Ijj)：
【化２５】
2009501216.tif 000109
で表される請求項１６に記載の化合物。
【請求項３０】
R1が、R6OC(O)、R16SC(O)又は基gII
【化２６】
2009501216.tif 000110
を表す請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
R1が基gII
【化２７】
2009501216.tif 000111
を表す請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
R1がR16SC(O)を表す請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
5-シアノ-6-[3-(2-メトキシカルボニル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
6-[3-(2-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(3-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
6-[3-(3-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-{3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-フェニル-エタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-o-トリルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-(3-シクロペンチルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-(3-シクロヘキシルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロペンチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルエステル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルエステル
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
N-[(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イルメチル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド
N-[(4-クロロベンジル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[({[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
4-アミノ-6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロブチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2-ヒドロキシエチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソブチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-{4-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[2-(2-メチルフェニル)エチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
4-{[2-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(アニリノスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[メチル(フェニル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-{3-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸メチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸メチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルニコチン酸エチル
6-[4-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
4-{[2-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(2,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-(2-{[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸4-フルオロベンジル
5-シアノ-6-[4-({[(4-エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-クロロ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸シクロプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル1-オキシド
5-アセチル-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル
6-{4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-アミノ-4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
から選択される化合物及びそれらの薬剤的に許容できる塩。
【請求項３４】
式(I)の化合物を製造する方法であって、ここでR2、R3、R4、B、R14、R15、Rc 及びRdは請求項１〜５のいずれかの記載に従い定義され、R1はR6OC(O)であり、ここでR6は請求項１〜５のいずれかの記載に従い定義され、Xは単結合であり、Zは存在せず、R5が水素であり、該方法が、次の工程(I-vi)：
i.)式R1CH2C(O)R2の化合物を、ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させ、式
【化２８】
2009501216.tif 000112
の化合物を形成する工程、
ii.)工程i)からの化合物を、一般式R4CH2C(O)NH2の化合物と、エタノールのような不活性溶媒中で、ナトリウムエトキシドのような強塩基の存在下に反応させて一般式
【化２９】
2009501216.tif 000113
の化合物（ここで、R2、R3、R4は請求項１〜５のいずれかの記載に従い定義され、R1はR6OC(O)であり、そして、R6は、請求項１〜５のいずれかの記載に従い定義され、Zは存在しない）を得る工程、
iii)工程ii)からの生成物を最初に、例えば炭酸水素ナトリウム溶液のようなアルカリ水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、その後に洗浄した生成物を収集する工程、
iv.)工程iii)からの化合物を不活性溶媒中、塩化チオニルのような塩素化試薬と反応させて、式(VII)の化合物（ここでLは塩素である）を得る工程、
v.)式(X)の化合物を、式(III)の化合物（ここでB、R14、R15、Rc 及びRdは請求項１〜５のいずれかの記載に従い定義され、Xは単結合であり、R5が水素である）であって、t-ブチロキシカルボニルにより保護された環窒素を有する式(III)の化合物と、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬及び所望により、トリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基存在下で反応させ、t-ブチロキシカルボニルの標準的脱保護の後、一般式(VIII)の化合物を得る工程、
vi)工程v.)からの生成物を、工程iv.)からの生成物と不活性溶媒中、所望によりトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で反応させて、式(I)の化合物（ここでR2、R3、R4、B、R14、R15、Rc及びRdは請求項１〜４のいずれかの記載に従い定義され、R1がR6OC(O)であり、R6は請求項１〜５のいずれかの記載に従い定義され、、Xは単結合であり、Zは存在せず、R5が水素である）を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３５】
工程iv.)がジメチルホルムアミドを反応混合物に添加することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程iv.)における不活性溶媒がトルエンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
工程v.)における不活性有機溶媒がTHFである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
工程v.)におけるカップリング試薬がTBTUである、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
工程v.)における反応混合物にLiClを添加する、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
工程v.)が、水に溶解させたアンモニアを添加して生成物を単離することを含む、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
工程vi.)からの生成物を、酢酸エチルからの再結晶により精製し単離する、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤及び／又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項４３】
治療において使用するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
血小板凝集障害の治療用の薬物を製造するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
P2Y12レセプターの阻害のための薬物を製造するための請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
治療上有効量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を、血小板凝集障害を患う患者に投与することを含む血小板凝集障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は新規なピリジン化合物、医薬としてのその用途、それらを含む組成物及びその製造方法を提供する。
【０００２】
発明の背景
血小板粘着と凝集が動脈血栓症の開始事象である。血小板が内皮下の表面に接着するプロセスは、損傷した血管壁の修復に重要な役割を果たしているのではあるが、これを端緒とする血小板の凝集が、生きている血管床の急性血栓閉塞の沈殿を招き、心筋梗塞や、不安定狭心症のような、高い罹病率症の発生に導く。このような状況を防止し、救済するために用いられる医学的干渉、例えば、血栓溶解及び脈管形成術の成功も、血小板を介する閉塞や、再閉塞によって、危うくされるのである。
【０００３】
止血は血小板凝集、凝血、及び線維素溶解の緊密な平衡を介してコントロールされている。例えば動脈硬化性斑の破裂のような、病理的条件下での血栓形成は、最初に血小板粘着、活性化及び凝集によって始められる。この結果は血小板血栓の形成のみに止まらず、血小板外膜上の負に荷電したリン脂質への曝露をもたらし、血液凝固が促進される。端緒となる血小板血栓の形成を阻害することは、血栓形成を減少させ、心血管事象の数を、例えばアスピリン（BMJ 1994; 308: 81-106 (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I; Prevention of death, myocardinal infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients)）の抗血栓効果で示されたように、減少させることが期待されるであろう。血小板の活性化/凝集は様々な異なったアゴニストによって誘導される。しかしながら、最大血小板凝集を得るには、Gタンパク質Gq, G12/13, Giに媒介される別の細胞内シグナルリング経路が活性化されねばならない（Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation）。血小板では、Ｇタンパク質共役型レセプターP2Y12(これまでは、血小板P2T, P2TacまたはP2Ycyc レセプターとしても知られた)はGi経由でシグナル伝達し、細胞内cAMPの低下を来たして最大凝集となる。(Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs.)。濃密顆粒から放出されたADPが、P2Y12レセプターに正にフィードバックして、最大凝縮を可能にするであろう。
【０００４】
ADP-P2Y12フィードバックメカニズムの重要な役割に対する臨床的な証拠が、P2Y12レセプターに選択的にかつ不可逆的に結合する活性代謝体を持つチエノピリジンプロドラッグである、クロピドグレルの臨床使用によってもたらされ、それは幾つかの臨床治験において、リスクを持つ患者における、心血管事象発生のリスクを減少させるのに、有効であることを示した（ランセット（Lancet） 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345(7); 494-502）：The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.)。これらの研究においては、チエノピリジンと比較して出血リスク減少を伴う臨床的恩恵(Sem Thromb Haemostas 2005; 31(2): 195-204 JJJ van Giezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists.)
したがって本発明の目的は、強力で、可逆的でかつ選択的な、P2Y12-アンタゴニストを、抗血栓薬として提供することである。
【０００５】
発明の概要
我々は、今や驚くべきことに、式（Ｉ）のある種のピリジン化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩が、可逆的で選択的なP2Y12拮抗薬であることを発見し、以後これらを本発明化合物と呼ぶ。本発明化合物は、意外にも、後述（69-70頁参照）するような疾患/状態の治療における使用に対し、それらが特に適切となるような、恩恵的な性質を示すのである。そのような恩恵的な性質を例示すれば、高い活性、高い選択性、及び有利な治療的濃度範囲（therapeutic window）である。
【０００６】
【化１】
2009501216.tif 000003
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明によって、式(I)の新規化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩が提供される：
【０００８】
【化２】
2009501216.tif 000004
【０００９】
ここで、
R1はR６OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)又は基gII： 
【００１０】
【化３】
2009501216.tif 000005
【００１１】
を表し、
好ましくは、R1はR６OC(O)、R16SC(O)又は基gII；
【００１２】
【化４】
2009501216.tif 000006
【００１３】
を表し、
R2はH、CN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、NO2、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または、OH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR２は、１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルコキシ基を表し；さらにR２は(C３-C６)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C３-C６)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(2)Rb(2)で表される基を表し、ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す；
さらには、R1とR2は一緒に（ピリジン環の二つの炭素原子と一緒になって）5員環又は6員環の環状ラクトンを形成してもよく；
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または、OH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR3は１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルコキシを表し；さらにR３は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(3)Rb(3)の基を表し、ここでRa(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し；
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または、OH、COOH、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR４は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルシクロアルキル、(C1-C12)アルコキシを表し、ここでアルコキシ基は１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又は(C1-C6)アルコキシカルボニルによって置換されていてもよく；さらにR４は(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O),アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(4)Rb(4)の基を表し、ここでRa(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し；
ZはOを表すか、存在せず；
R５はH又は(C1-C12)アルキルを表し；
R６は酸素によって中断されていてもよく（但し、そのような酸素原子は、R６基を結合しているエステル酸素から少なくとも２炭素原子離れていなければならない）、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
R7は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR７は(C３-C６)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
R8はH、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR8は(C３-C６)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表し；
R14はH、OH（ただし、OH基はB環/環系におけるどのヘテロ原子からも少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/またはOH、COOH及びCOOReの１個以上で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル１の個以上で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR14はアリール、ヘテロシクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(14)Rb(14)の基を表し、ここでRa(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し；
R15はH、OH（ただしOH基はB環/環系におけるどのヘテロ原子からも少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/または１個以上のOH、COOH及びCOOReで置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルで置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR15はアリール、ヘテロシクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(15)Rb(15)で表される基を表し、ここでRa(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表し；
R16は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR16は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
R17は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR17は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
R18は酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR18は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール又はヘテロシクリルを表し；
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここでいずれの置換基もそれぞれ、個々に独立に(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル及び、NRa(Rc)Rb(Rc)から選択され、ここでRa(Rc)とRb(Rc)は個々に、お互いに独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表すか、又はRa(Rc)とRb(Rc)が窒素原子と一緒になってピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表し；さらにRcは、該アルキレン基が上述による置換基で、無置換又は一置換又は多置換されている、イミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)を表し；好ましくは、Rcは、上述の置換基を持つイミノ、又は(C1-C4)アルキレンイミノ又は無置換又は一置換又は多置換(C1-C4)アルキレン基、又は(C1-C4)オキソアルキレン基を表し；
R19はH又は(C1-C4)アルキルを表し；
Rdは(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基のいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は1個以上の次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル又は式NRa(Rd)Rb(Rd)で表される基で置換されていてもよく（ここでRa(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)であるか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）；
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、炭素がB-環/環系に結合しているイミノメチレン(-CH2-NH-)、窒素がB-環/環系に結合しているメチレンイミノ(-NH-CH2-)を表し、これらの基におけるいずれの炭素及び/又は窒素も(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、；さらにXはn=2〜6である(-CH2-)n基を表してもよく、これは不飽和であっても、及び/又はハロゲン、ヒドロキシル又は(C1-C6)アルキルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Bは、１個以上の窒素を含み、酸素又は硫黄から選ばれる１個以上の原子を含んでいてもよい単環式又は2環式の、４から11員の複素環/環系であり、該窒素はピリジン環（式Iによれば）と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合していて、置換基R14とR15は、4級アンモニウム化合物が（これらの結合によって）形成されないようにB環/環系に結合している。
【００１４】
個々の可変基の好ましい意味は次のとおりである。そのような意味は適当な所では、これまでにもまたこれからも定義されるどのような意味、定義、請求項、局面又は実施態様と共に用いられてよい。特に、各々は式（I）の最も広い定義に関する、個々の限定として用いることができる。
【００１５】
疑問を避けるために、理解しておくべきことは、本明細書において、基が、「これ以前に定義された」、「定義された、これ以前に」又は「前述で定義された」と限定されている場合には、該基は、最初に記載されそして最も広い定義、及び、その基についての特別な定義の各々とすべてを包含することである。
【００１６】
式Iの化合物がキラル中心を含有している時には、本発明の化合物は光学活性体又はラセミ体で存在しているか、単離されてもよいことが理解さるべきである。本発明は、P2Y12受容体拮抗薬として作用する式I化合物の、どのような光学活性体でもラセミ体でも包含するものである。光学活性体の合成は、従来技術でよく知られている有機化学の標準技術により、例えばラセミ混合物の分割により、キラルクロマトグラフィー、光学活性な出発物質からの合成により、又は不斉合成により実施できる。
【００１７】
式Iの化合物はまた、互変異性現象を示すであろうことも理解されるべきであり、本発明はP2Y12受容体拮抗薬である、式Iの化合物のどのような互変異性形態も包含するものである。
【００１８】
本発明の化合物がこれまでの所、溶媒和物、特に水和物として存在することもまた、理解されることであり、これらは本発明の一部として包含される。
また理解されるべきことは、「アルキル」のような一般用語は、ブチル及びtert-ブチルのように直鎖基と分岐鎖基の双方を包含していることである。しかしながら、「ブチル」の様な特定の用語が用いられた場合には、それは直鎖基又は「ノルマル」ブチル基に特定され、「t-ブチル」のような分岐鎖異性体は、特別に意図された場合として参照される。
【００１９】
一つの実施態様では、アルキルは無置換であるか、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子及び/又は、次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C３-C６)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRaRbの基（ここでRa及びRbは独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa及びRbは窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）の1個以上により置換される。
【００２０】
「アルキル」なる用語は、直線又は分岐鎖の基を包含し、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)又は混合ハロゲン原子で置換されていてもよい。
1個以上のハロゲン原子(F、Cl、Br、I)によって置換された場合のアルキルの一つの実施態様は、例えば1個以上のフッ素原子で置換されたアルキルである。ハロゲン置換アルキルの別の実施態様は、トリフルオロメチルのようなパーフルオロアルキル基を含むものである。
【００２１】
「シクロアルキル」なる用語は、他に鎖の長さが特定されていない限り、一般的に、置換又は無置換の(C3-C6)環状炭化水素を意味する。
一つの実施態様では、シクロアルキルは、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRaRbの基（ここでRa及びRbは独立に、H、 (C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa及びRbは窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）の1個以上により置換される。
【００２２】
「アルコキシ」なる用語は、直線又は分岐鎖の基を含有し、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)又は混合ハロゲン原子で置換されていてもよい。
用語アリールは、置換又は無置換の(C6-C14)芳香族炭化水素を意味し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル及びフルオレニルを含むが、これに限定されない。
【００２３】
一つの実施態様では、アリールは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子及び/又は、次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRaRbの基（ここでRa及びRbは独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa及びRbは窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）の1個以上で置換される。
【００２４】
「ヘテロシクリル」なる用語は、環内の１個以上の原子が、炭素でない元素、例えば窒素、酸素、又は硫黄である、置換又は無置換の、4から10員の単環式又は多環式系、特に、4-、5-若しくは6員の芳香族又は脂肪族複素環基であり、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン及びピリジン-N-オキシド、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、アザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、3-ベンゾイソオキサゾール、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール基を含むが、これに限定されず、上述において特定された基の総ての異性体を含むと理解されるべきであろう。上述の基、例えばアゼチジニルについては、用語「アゼチジニル」は、「アゼチジニレン」等と同様に、すべての可能な、位置異性体を包含していると理解される。さらに理解されるべきことは、用語ヘテロシクリルは、例えばRd（ヘテロシクリルとして選ばれた場合にも）がピロールである時に、ヘテロシクリルとして選ばれたR4がフランであってもよいように、一つの可変基（variable）に対し任意の可能な実施態様の中から一つを選択することによって、具体化されてもよく、可変基に対し別の（あるいは同じ）選択により具体化されてもよい。
【００２５】
一つの実施態様では、ヘテロシクリルは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子及び/又は、次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C３-C６)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルまたは式NRaRbの基（ここでRa及びRｂは独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa及びRｂは窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）の１個以上により置換される。
【００２６】
本発明の別の実施態様では、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1、2、若しくは3個のヘテロ原子を含む芳香族の5員又は6員の、複素環を包含し、ベンゼン環に縮合し、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1、2、若しくは3個のへテロ原子を含む芳香族の5員又は6員の、複素環を包含している。
【００２７】
本発明の別の実施態様では、ヘテロシクリル基は、ベンゼン環と縮合し、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含む、非芳香族の、５員又は６員複素環である。
【００２８】
本発明の更なる実施態様では、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、N-オキシド-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズジヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル（1,3-ベンゾジオキソリルのような）、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、ジヒドロピラゾール及びベンゾジオキサニル（1,4-ベンゾジオキサニルのような）から選ばれる基である。更に特別な意味には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール及びベンゾジオキサニル（1,4-ベンゾジオキサニルのような）が含まれる。
【００２９】
本発明のより更なる実施態様では、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、N-オキシド-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、1,2-ベンゾイソオキサゾール又はジヒドロピラゾールから選ばれる基である。
【００３０】
本発明の一つの実施態様ではR1はR6OC(O)を表す。
本発明のもう一つの実施態様ではR1はR16SC(O)を表す。
更にもう一つの実施態様では、R1は基(gII)： 
【００３１】
【化５】
2009501216.tif 000007
【００３２】
を表す。
更なる実施態様では、R1はR6OC(O)及びR16SC(O)から選ばれ、ここでR6はメチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソ-ブチル、n-ブチル、シクロ-ブチル、n-プロピル、tert-ブチル、シクロ-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、ベンジル及び4-フルオロベンジルであってよく、ここでR16はエチルである。
【００３３】
R1は基gII： 
【００３４】
【化６】
2009501216.tif 000008
【００３５】
によって具体化してもよく、ここで、R8は、H、メチルやエチルのような(C1-C6)アルキルから選ばれる。
R8基に対するもう一つの実施態様では、この基は水素、メチル、エチル、n-プロピル及びn-ブチルから選ぶことができる。
【００３６】
R2に対する実施態様は、例えばH及び(C1-C4)アルキルを含む。R2に対する他の実施態様は、メチル、エチル、イソ-プロピル、フェニル、メトキシ、又は無置換か、メチルで置換されてもよいアミノである。
【００３７】
R3に対する実施態様は、例えばH、メチル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、又は無置換か、一個か二個のメチル基で置換されていてもよいアミノを含む。
R3に対する他の実施態様は、H、又は無置換か、一個か二個のメチル基で置換されていてもよいアミノを含む。
【００３８】
R4に対する実施態様は、H、ハロゲン（塩素等）、メチル、シアノ、ニトロ、無置換か、一個か二個のメチル基で置換されていてもよいアミノを含み、さらに4-メトキシ-4-オキソブトキシ、3-カルボキシ-プロポキシ及びメチルカルボニルを含む。
【００３９】
本発明発明の一つの実施態様では、Zは存在しない。
本発明のもう一つの実施態様では、ZはOを表す。
一つの実施態様では、R5は水素かメチルを表す。他の実施態様では、R5は水素である。
【００４０】
R8に対する更なる実施態様は、水素、メチル及びエチルを含む。
R14に対する更なる実施態様は、例えば水素、メチル、アミノ、tert-ブチロキシカルボニル、tert-ブチロキシカルボニル-イミノ、2-カルボキシエチル及び3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロピルを含む。
【００４１】
R14に対する更なる実施態様は、例えば水素、メチル、tert-ブチロキシカルボニル-イミノ、及びアミノを含む。
本発明の一つの実施態様では、R15はHを表す。
【００４２】
Rdに対する更なる実施態様は、アリール又はヘテロシクリル、さらに詳しくは、アリール又は芳香族ヘテロシクリルを含む。
Rdに対するもう一つの実施態様は、フェニルのようなアリール、及びチエニルのような芳香族ヘテロシクリルを含む。
【００４３】
Rdに対する他の実施態様は置換されていてもよいフェニルを含む。
一つの特別な実施態様では、Rdは、アリール、ヘテロシクリル、又は(C3-C6)シクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子または混合ハロゲン原子、及び/又は、次の基、OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C３-C６)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(Rd)Rb(Rd)の基（ここでRa(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表すか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）の１個以上で置換されていてもよい。
【００４４】
Rdに対する、更なる実施態様は、2、3、4または5位で置換されているか、その如何なる組み合わせで置換されていてもよいフェニルを含む。置換基の例は、シアノ、テトラゾール-5-イル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、ニトロ、3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イルである。二つの隣り合った位置（例えば2位と3位）は、結合して環を形成してもよい。このような置換基の例は2-ナフチルである。ヘテロアリールの更により特定の例は、2-クロロ-5-チエニル、3-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル、2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、2,5-ジメチル-3-フリル、6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル、5-クロロ-3-チエニル、5-イソオキサゾール-5-イル-2-チエニル、5-イソオキサゾール-3-イル-2-チエニル、4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル、5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル、5-ブロモ-2-チエニル、5-ピリジン-2-イル-2-チエニル、2,5-ジクロロ-3-チエニル、4,5-ジクロロ-2-チエニル、ベンゾチエン-3-イル、2,5-ジメチル-3-チエニル、3-チエニル、2-チエニル、5-メチルイソキサゾール-4-イル、ピリジン-3-イル、[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチル-2-チエニル、5-(メトキシカルボニル)-2-フリル及び4-(メトキシカルボニル)-5-メチル-2-フリルである。
【００４５】
本発明の一つの実施態様において、Rcは無置換又は一置換又は二置換の(C1-C4)アルキレン基を表し、ここで、いずれの置換基も、個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシル、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、NRa(Rc)Rb(Rc)（ここでRa(Rc)及びRb(Rc)は、お互いに個々に独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表し、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）から選択され、Rdはアリールを表し、即ちRcRｄは上記の任意の置換基を有するアリール-(C1-C4)アルキレン基を表す。
【００４６】
本発明の好ましい実施態様においては、Rcは無置換又は一置換又は二置換の(C1-C3)アルキレン基を表し、ここで、いずれの置換基も、個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシル、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)（ここでRa(Rc)及びRb(Rc)は互いに個々に独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表すか、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）から選択され、Rdはアリールを表し、即ちRcRｄは上記の任意の置換基を有するアリール-(C1-C3)アルキレン基を表す。
【００４７】
本発明の更なる実施態様においては、Rcは無置換又は一置換又は二置換の(C1-C4)アルキレン基を表し、ここで、いずれの置換基も、個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシル、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)（ここでRa(Rc)及びRb(Rc)は、互いに個々に独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表すか、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）から選択され、Rdはヘテロシクリルを表し、即ちRcRｄは上記の任意の置換基を有するヘテロシクリル-(C1-C4)アルキレン基を表す。
【００４８】
本発明の更なる、好ましい実施態様においては、Rcは無置換又は一置換又は二置換の(C1-C3)アルキレン基を表し、ここで、いずれの置換基も、個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)（ここでRa(Rc)及びRb(Rc)は、互いに個々に独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表すか、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）から選択され、Rdはヘテロシクリルを表し、即ちRcRｄは上記の任意の置換基を有するヘテロシクリル-(C1-C3)アルキレン基を表す。
【００４９】
本発明の具体的な実施態様においては、Rcは、C1-アルキレン基を表し、ここで、いずれの置換基も、個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)（ここでRa(Rc)及びRb(Rc)は、互いに個々に独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表すか、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）から選択され、Rdはアリールを表し、即ちRcRdは上記の任意の置換基を有するアリール-C1-アルキレン基を表す。
【００５０】
本発明の一つの実施態様において、R19は水素を表す。
本発明のもう一つの実施態様において、R19はメチルを表す。
本発明のもっとも具体的な実施態様において、RcRｄは、ベンジル基、又はアリール基の置換に関連して記載したものによって置換されたベンジル基を表す。
【００５１】
本発明の一つの実施態様において、Xは単結合を表す。
本発明のもう一つの実施態様において、Xはイミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表す。さらにもう一つの実施態様では、Xはイミノ(-NH-)を表す。更なる実施態様では、Xはメチレン(-CH2-)を表す。
【００５２】
B環/環系の適切な意味は、例えば、ジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレン及びアゼチジニレンを含み、ここで、それらのいずれもがその異性体形態のいずれで存在していてもよい（例えば、ピペラジン−テトラヒドロピリダジン−テトラヒドロピリミジン）。
【００５３】
B環/環系の実施態様は、例えば、ジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレン及びアゼチジニレンを含む。更なる実施態様は、(C1-C6)アルキル基を有するR14で置換されたこれらの基を包含し、ここでは(C1-C6)アルキル基は、OH、COOH、又はCOORe基、例えば2-カルボキシエチル基で置換されていてもよく、ここでReはH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または、１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）若しくは混合ハロゲン原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表す。
【００５４】
上述のB環/環系の、もう一つの実施態様においては、該態様は、例えば、(C1-C6)アルキル基を有するR14で置換されたジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレン又はアゼチジニレンを含み、ここで(C1-C6)アルキル基は、OH、COOH、又はCOORe基、例えば2-カルボキシエチル基で置換されていてもよく、ここでReはH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または、１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）若しくは混合ハロゲン原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルによって置換されてよい(C1-C6)アルキルを表す。
【００５５】
式Iの2番目の実施態様は、以下で定義される；
R1はR６OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)又は基gII：
【００５６】
【化７】
2009501216.tif 000009
【００５７】
を表し；
R2は、H、CN、NO2、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルコキシを表し；さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(2)Rb(2)の基（ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、 (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
更に、R１とR2は一緒になって（ピリジン環の２つの炭素と共に）、5員環又は6員環の環状ラクトンを形成してもよく；
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/または、OH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい、(C1-C6)アルキルを表し；さらにR3は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し；さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(3)Rb(3)の基（ここで、Ra(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン若しくはアジリジンを表す）を表し；
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、COOH、(C1-C6)アルキルカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい、(C1-C6)アルキルを表し；さらにR4は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ（ここで、アルコキシ基は、１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子、OH及び／又はCOOH及び／又は(C1-C3)アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）を表し；さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(4)Rb(4)の基（ここで、Ra(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
ZはOを表すか、又は存在せず：
R5は、Ｈ又は(C1-C6)アルキルを表し；
R6は、酸素で中断されていてもよく（但し、そのような酸素原子は、どれもR6基を結合しているエステル-酸素から少なくとも1炭素原子離れていなければならない）、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R7は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR7は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R8は、H、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表し；
R14はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／又は1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの1個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR14は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(14)Rb(14)の基（ここで、Ra(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R15はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／若しくは1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；ここでReはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は、ハロゲン（F、Cl、Br、I）原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個以上によって置換されていてよい (C1-C6)アルキルを表し；さらにR15はアリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(15)Rb(15)の基（ここでRa(15)及びRb(15)は独立に、H, (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又は、Ra(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R16は、酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子で置換されていてもよい、(C1-C6)アルキルを表し；更にR16は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R17は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル若しくは１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子で置換されていてもよい、(C1-C6)アルキルを表し；更にR17は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R18は酸素で中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個以上のハロゲン（F、Cl、Br、I）原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；更にR18は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ基又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここで、どの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシル、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、NRa(Rc)Rb(Rc)（ここで、Ra(Rc)及びRb(Rc)は、お互いに個々に独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表し、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）から選ばれ；更にRcは、イミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)（ここで、前述のアルキレン基は、上述の置換基の何れかにより、無置換、一置換又は多置換である）を表し；好ましくは、Rcはイミノ又は(C1-C4)アルキレンイミノ又は、上述の置換基の何れかで無置換、一置換又は多置換された、(C1-C4)アルキレン基または(C1-C4)オキソアルキレン基を表し；
R19はH又は(C1-C4)アルキルを表し；
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そして、これらの基はいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、1個以上の次の基、OH、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C３-C６)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C３-C６)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、又は式NRa(Rd)Rb(Rd)の基（ここで、Ra(Rd)及びRb(Rd)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(Rd)及びRb(Rd)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）、によって置換されていてよいく；
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、炭素がB-環/環系に結合しているイミノメチレン(-CH2-NH-)、窒素がB-環/環系に結合しているメチレンイミノ(-NH-CH2-)を表し、これらの基におけるいずれの炭素及び/又は窒素も(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく；更にXはnが2〜6である(-CH2-)n基を表してもよく、これは不飽和であるか、及び/又はハロゲン、ヒドロキシ、又は(C1-C6)アルキルから選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく；
Bは、１個以上の窒素と、酸素又は硫黄から選ばれる１個以上の任意の原子を含む単環式又は2環式の、４から11員の複素環/環系であり、、該窒素はピリジン環（式Iによって）と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合しており、置換基R14とR15は、4級アンモニウム化合物が（これらの結合によって）形成されないようにB-環/環系に結合している。
【００５８】
式Iの第３の実施態様は以下で定義される；
R1はR6OC(O)、R16SC(O)、又は基g(II)、
【００５９】
【化８】
2009501216.tif 000010
【００６０】
を表し；
R2はH、CN、NO2、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR2は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し；さらにR2は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、又は式NRa(2)Rb(2)の基（ここで、Ra(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又は、Ra(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R3はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は、OH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR3は、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルコキシを表し；さらにR3は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、又は式NRa(3)Rb(3)の基（ここで、Ra(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R4はH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、又は、酸素で中断されていてもよく、及び/又は、OH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ（ここで、アルコキシ基は１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又はメトキシカルボニルによって置換されていてよい）を表し；さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルC(O)、又は式NRa(4)Rb(4)の基（ここで、Ra(4)及びRb(4)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表し、又はRa(4)及びRb(4)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
ZはOを表すか、又は、存在せず；
R5はH、又は(C1-C6)アルキルを表し；
R6は酸素によって中断されていてもよく（但し、そのような酸素はいずれも、R6基を結合しているエステル酸素から少なくとも1炭素原子離れていなければならない）、及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；更にR6は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し；
R8は、H、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR8は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、又はヘテロシクリルを表し；
R14はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／又は1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR14は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、又は式NRa(14)Rb(14)の基（ここで、Ra(14)及びRb(14)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R15はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／又は1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR15は、アリール、ヘテロシクリル、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、又は式NRa(15)Rb(15)の基（ここで、Ra(15)及びRb(15)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表し、又はRa(15)及びRb(15)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R16はエチルであり；
Rcは無置換又は一置換又は多置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)オキソアルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ-(C1-C4)アルキレン基を表し、ここではどの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシル、オキシ-(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ-(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、NRa(Rc)Rb(Rc)（ここで、Ra(Rc)及びRb(Rc)は、個々に互いに独立に、水素、(C1-C4)アルキルを表し、又はRa(Rc)及びRb(Rc)は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）から選ばれ；更にRcはイミノ(-NH-)、N-置換イミノ(-NR19-)、(C1-C4)アルキレンイミノ又はN-置換(C1-C4)アルキレンイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキレン)を表し、ここで前述のアルキレン基は、上述の置換基の何れかにより、無置換、一置換又は多置換されており；好ましくは、Rcは、イミノ又は(C1-C4)アルキレンイミノ、又は、上述の置換基の何れかにより無置換、一置換又は多置換された、(C1-C4)アルキレン基また(C1-C4)はオキソアルキレン基を表し；
R19はH又は(C1-C4)アルキルを表し；
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、そして、これらの基はいずれも、1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、1個以上の次の基、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル又は(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、によって置換されていてよいく；
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、炭素がB-環/環系に結合しているイミノメチレン(-CH2-NH-)、窒素がB-環/環系に結合しているメチレンイミノ(-NH-CH2-)を表し、これらの基におけるいずれの炭素及び/又は窒素も(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく；更にXはnが2〜6である(-CH2-)n基を表してもよく、これは不飽和であるか、及び/又はハロゲン、ヒドロキシ、又は(C1-C6)アルキルから選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく；
Bは、１個以上の窒素と、酸素又は硫黄から選ばれる１個以上の任意の原子を含む単環式又は2環式の、４から11員の複素環/環系であり、、該窒素はピリジン環（式Iによって）と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合していて；置換基R14とR15は、4級アンモニウム化合物が（これらの結合によって）形成されないようにB-環/環系に結合している。
【００６１】
式Iの第４の実施態様は以下で定義される；
R1はR6OC(O)、R16SC(O)又は基gII：
【００６２】
【化９】
2009501216.tif 000011
【００６３】
を表し；
R2はH又は、酸素で中断されていてもよく、及び/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR2は式NRa(2)Rb(2)の基（ここでRa(2)及びRb(2)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(2)及びRb(2)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R3はH又は式NRa(3)Rb(3)の基（ここでRa(3)及びRb(3)は独立に、H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表すか、又はRa(3)及びRb(3)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R4はCN、ハロゲン(F、Cl、Br、I)を表し、さらにR4は(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシを表し、ここでアルコキシ基は1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH及び/又はCOOH及び/又はメトキシカルボニルによって置換されていてもよく；
ZはOを表すか存在せず；
R5はHを表し；
R6は酸素によって中断されていてもよく（但し、そのような酸素はいずれも、R6基に結合しているエステル酸素から少なくとも2炭素原子離れていなければならない）及び/又はOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C12)アルキルを表し；さらにR6は(C3-C6)シクロアルキル又はヒドロキシ(C2-C12)アルキルを表し；
R8は、H、又は、酸素によって中断されていてもよく、及び/又はアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子によって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；
R14はH、OH（但し、OH基は、B環/環系におけるどのヘテロ原子からも、少なくとも2炭素原子離れていなければならない）、又は、酸素で中断されていてもよく、及び／又は1個以上のOH、COOH及びCOOReによって置換されていてもよい(C1-C6)アルキルを表し；ここでReは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルの１個以上によって置換されていてよい(C1-C6)アルキルを表し；さらにR14は式NRa(14)Rb(14)の基（ここでRa(14)及びRb(14)は独立に、H, (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシC(O)を表すか、又はRa(14)及びRb(14)は窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表す）を表し；
R15はHを表し；
R16はエチルであり；
Rcは無置換又は一置換の(C1-C4)アルキレン基、(C1-C4)アルキレンオキシ又はオキシ(C1-C4)アルキレン基を表し、ここでどの置換基も個々にかつ独立に、(C1-C4)アルキルから選ばれ；さらにRcはイミノ（-NH-）、N置換イミノ(-NR19-)を表し；
R19はH又はメチルを表し；
Rdは、(C3-C8)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し、これらの基の何れも1個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、及び/又は、次の基、CN、 NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキルの１個以上のによって置換されていてもよく、；
Xは単結合、イミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表し；そして
Bは、１個以上の窒素と、所望により酸素又は硫黄から選ばれる１個以上の原子を含む単環式又は2環式の、４から11員の複素環/環系であり、該窒素はピリジン環（式Iによれば）と結合しており、さらにB-環/環系はその位置とは別の位置においてXと結合していて；置換基R14とR15は、（そのような結合によって）4級アンモニウム化合物が形成されないようにB環/環系に結合している。
【００６４】
式Iの第5の態様は以下の通り定義される：
R1は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(n-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-ブチル)-オキシカルボニル、(tert-ブチル)-オキシカルボニル、(2,2-ジメチル-プロピル)-オキシカルボニル、(シクロ-プロピル)-オキシカルボニル、(シクロ-ブチル)-オキシカルボニル、(シクロ-ペンチル)-オキシカルボニル、(2-ヒドロキシエチル)-オキシカルボニル、(2,2,2-トリフルオロエチル)-オキシカルボニル、ベンジル-オキシカルボニル、4-フルオロベンジル-オキシカルボニル、エチルチオカルボニル、及び5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イルから成る群より選択され；
R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、及びジメチルアミノから成る群より選択され；
R3は、H、及びアミノから成る群より選択され；
R4は、メトキシ、クロロ、シアノ、(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)、(3-カルボキシ-プロポキシ)及びメチルカルボニルから成る群より選択され；
ZはOを表すか、存在せず；
R5はHであり；
R6は、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、(2,2,2-トリフルオロエチル)、n-プロピル、イソ-プロピル、シクロ-プロピル、イソ-ブチル、tert-ブチル、シクロ-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロ-ペンチル、ベンジル及び4-フルオロベンジルから成る群より選択され；
R8はエチルであり；
R14は、H、メチル、tert-ブチルオキシカルボニル-イミノ及びアミノから成る群より選択され；
R15はHであり；
R16はエチルであり；
Rcはメチレン(-CH2-)、メチルメチレン(-CH(CH3)-)、エチレン(-CH2CH2-)、オキシプロピレン(-OCH2CH2CH2-)、イミノ(-NH-)及びメチルイミノ(-N(CH3)-) から成る群より選択され；
R19はH及びメチルから成る群より選択され；
Rdは、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、2-メトキシカルボニル-フェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-シアノフェニル、4-メトキシフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル,3,5-ジメチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、3-フルオロ-4-メチル-フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、N-オキシド-2-ピリジル、6-[3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]及びN-[(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)]から成る群より選択され；
Xは、単結合、イミノ(-NH-)又はメチレン(-CH2-)を表し；
Bは、4-ピペラジン-1-イレン、4-ピペリジン-1-イレン、3-ピペリジン-1-イレン、3-アゼチジン-1-イレンから選択され、そして、置換基R14とR15は、（そのような結合によって）4級アンモニウム塩が形成されないようにB環/環系に結合している。
【００６５】
式(I)の第６の態様においては、式(I)は、式(Ia)-(Ii)の何れかの化合物であるとして定義される。
【００６６】
【化１０】
2009501216.tif 000012
【００６７】
【化１１】
2009501216.tif 000013
【００６８】
【化１２】
2009501216.tif 000014
【００６９】
【化１３】
2009501216.tif 000015
【００７０】
【化１４】
2009501216.tif 000016
【００７１】
【化１５】
2009501216.tif 000017
【００７２】
【化１６】
2009501216.tif 000018
【００７３】
上述のIaからIgにおいて、Z及びRの様々の意味は（R5がHであることを除き）、上述に定義したものであり、前述の態様を含む。
第7の態様においては、式(I)は式(Iaa)-(Ijj)の何れかの化合物であるとして定義される。
【００７４】
【化１７】
2009501216.tif 000019
【００７５】
【化１８】
2009501216.tif 000020
【００７６】
【化１９】
2009501216.tif 000021
【００７７】
【化２０】
2009501216.tif 000022
【００７８】
【化２１】
2009501216.tif 000023
【００７９】
【化２２】
2009501216.tif 000024
【００８０】
【化２３】
2009501216.tif 000025
【００８１】
【化２４】
2009501216.tif 000026
【００８２】
【化２５】
2009501216.tif 000027
【００８３】
【化２６】
2009501216.tif 000028
【００８４】
【化２７】
2009501216.tif 000029
【００８５】
【化２８】
2009501216.tif 000030
【００８６】
【化２９】
2009501216.tif 000031
【００８７】
上述のIaaからIjjにおいて、Z及びRの様々の意味は（R5,R14及び R15がすべてHであることを除き）、上述に定義したものであり、前述の態様を含む。
本発明の化合物の具体例は、次から選択することができる；
5-シアノ-6-[3-(2-メトキシカルボニル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
6-[3-(2-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(3-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
6-[3-(3-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-{3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-フェニル-エタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-o-トリルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-(3-シクロペンチルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-(3-シクロヘキシルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[3-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
4-アミノ-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルエステル
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロペンチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルエステル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルエステル
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
N-[(1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イルメチル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド
N-[(4-クロロベンジル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
5-シアノ-6-{3-[({[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
4-アミノ-6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロブチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2-ヒドロキシエチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソブチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-{4-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[2-(2-メチルフェニル)エチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
4-{[2-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(アニリノスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[メチル(フェニル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-{3-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸メチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸メチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルピリジン-3-カルボチオ酸S-エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-2-メチルニコチン酸エチル
6-[4-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
4-{[2-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-6-[4-({[(2,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-イソプロピルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(シクロペンチルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-(2-{[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロ-4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸4-フルオロベンジル
5-シアノ-6-[4-({[(4-エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-エチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-クロロ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-メトキシベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸シクロプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジメチルアミノ)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル1-オキシド
5-アセチル-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル
6-{4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-アミノ-4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{4-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-[3-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{3-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{3-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{3-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-(3-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル
6-(3-{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-{4-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル
6-(4-{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピロリジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-(2-オキソ-2-{[(2-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピロリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-{3-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-(フルオロメチル)-6-{4-[({[(4-メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
及び薬剤的に許容できるこれらの塩。
【００８８】
製造方法
次に述べる方法と中間体は、本発明の更なる特徴として提供される。
式（I）の化合物は次の製造方法a1-a8によって製造することができる；
a1)式（I）の化合物で、R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Rc及びRdは前に定義したとおりであり、Xが単結合又は炭素であるものは、式（II）：
【００８９】
【化３０】
2009501216.tif 000032
【００９０】
の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、B、R14、及びR15が、前述のように定義され、Xが単結合又は炭素である）を、式（III）：
【００９１】
【化３１】
2009501216.tif 000033
【００９２】
の化合物（式中、R5、Rc及びRdが前述のように定義される）と反応させることによって、形成することができる。反応は一般に、ジクロロメタンのような不活性な有機溶媒中で、室温において行われる。反応は標準的な条件下で、または、TBTU、EDCI又はEDCIとHOBTの組み合わせ、の存在下で、行うことができる。反応はトリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【００９３】
a2）式（I）の化合物で、R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Rc及びRdは前に定義したとおりであり、Xが窒素又はB環の一員である窒素に結合した単結合であるものは、式（IV）：
【００９４】
【化３２】
2009501216.tif 000034
【００９５】
の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、R14、及びR15が前述のように定義され、Xが窒素又は水素である）を、前述のように定義された一般式（III）と反応させることにより、形成することができる。
【００９６】
反応は一般に、DCMのような不活性溶媒中で行われる。反応はCDIの存在下に行われてもよい。反応はトリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
a3）式（I）の化合物で、R1、R2、R3、R4、B、R14、R15、Z、Rc及びRdは前に定義したとおりであり、R5が水素であり、Xが窒素又はB環の一員である窒素に結合した単結合であるものは、上述のa2）で定義された式（IV）の化合物を、式（V）：
【００９７】
【化３３】
2009501216.tif 000035
【００９８】
の化合物（式中、Rc及びRdは前に定義したとおりである）と反応させることにより、形成できる。
反応は一般にTHFのような不活性溶媒中で行われる。反応はトリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【００９９】
a4）式（I）の化合物で、R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Rc及びRdは前に定義したとおりであり、Xが窒素又はB環の一員である窒素に結合した単結合であるものは、上記で定義された式（IV）の化合物を、式（VI）：
【０１００】
【化３４】
2009501216.tif 000036
【０１０１】
の化合物（式中、R5、Rc及びRdは前に定義したとおりである）と反応させることにより形成できる。反応は一般にDMAのような溶媒中で行われる。トリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１０２】
a5）式（I）の化合物はまた、R1、R2、R3、R4及びZが前述のように定義され、Lが、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、トリフレート、又はトシルのような、適当な脱離基である式（VII）：
【０１０３】
【化３５】
2009501216.tif 000037
【０１０４】
の化合物を、一般式（VIII）：
【０１０５】
【化３６】
2009501216.tif 000038
【０１０６】
の化合物（ここで、B、R5、R14、R15、Z、Rc及びRdは式（I）のように定義される）と反応させることによっても製造することができる。
反応は一般にDMAのような不活性溶媒中で行われる。トリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１０７】
反応は一般に、標準的な装置を用いるか、単一ノードのマイクロ波オーブン(single node microwave oven)中で、高温で行われる。
一般にR5がHの時、（VIII）の両性イオンを用いると、例えばHCｌ塩のような、B環アミンの対応塩を用いるより反応時間を短縮できる。
【０１０８】
ある種の化合物に対しては、反応をトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、エタノール中で行うのが有利である。
a6）式（I）の化合物で、R1がR6OC(O)でありR2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、Rc及びRdが式（I）に対し定義したとおりであるものは、標準の工程を用いてエステル交換してもよいし、又は、R6’-O-Li+試薬と反応させることにより、一般式（I）でR1がR6’-OC(O)になった他の化合物にすることもできる。
【０１０９】
a7）式（I）の化合物で、R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z及びRdが前に定義したとおりで、Rcが、イミノ(-NH-)又は(C1-C4)アルキルイミノの化合物で、そのイミノ基は、標準の条件を用いてか、または、L-R19（ここで、R19は上述の通りで、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート又はトシルで例示されるような脱離基である）のようなアルキル化試薬を用いて、任意のNaHのような強塩基の存在下で、置換することができ、R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z及びRdが前述の定義で、RcがN-置換イミノ(-NR19-)又はN-置換(C1-C4)アルキルイミノ(-N(R19)-((C1-C4)アルキル)を表すような式（I）化合物を与える。
【０１１０】
a8）式（I）のある種の化合物で、R2、R3、R4、B、R14、R15、Rc及びRdが上記に定義したとおりで、R1がR6OC(O)であり、ここにR6は上述のように定義され、Xは単結合であり、Zは存在せず、R5が水素であるものは、次の工程（a8:1-a8:5）によって、有利に製造される；
a8:1)式R1CH2C(O)R2の化合物を、ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させ、次式：
【０１１１】
【化３７】
2009501216.tif 000039
【０１１２】
の化合物を形成する、
a8:2)この化合物はさらに、一般式R4CH2C(O)NH2の化合物（ここでR4は式（I）で定義したものである）と反応して一般式：
【０１１３】
【化３８】
2009501216.tif 000040
【０１１４】
（ここでR2、R3、R4は式(I)に定義されるものであり、R1はR6OC(O)であり、ここにR6は上述のように定義され、Zは存在しない）の化合物を与える。反応は一般にエタノールのような不活性溶媒中で行われる。この反応はナトリウムエトキシドのような強塩基の存在下に行われる。この工程は最終生成物を、例えば炭酸水素ナトリウム水のようなアルカリ水溶液で洗浄することによって、さらに有利に行われる。
【０１１５】
a8:3)a8:2)からの化合物は、塩化チオニルのような塩素化試薬と反応させて、式(VII)の化合物で、Lが塩素であるものが得られる。この反応の更なる改善は。ジメチルホルムアミドの添加である。反応はトルエンのような不活性溶媒中で有利に行われる。
【０１１６】
a8:4)一般式（VIII）の化合物で、B、R14、R15、Rc及びRdが上記に定義したとおりで、Xが単結合、R5が水素であるものは、式(X)の化合物を式(III)の化合物と反応させて形成される（ここで環窒素は例えばt-ブチロキシカルボニルなどで保護されている）。反応は、一般にTHFのような不活性有機溶媒中で行われる。反応はTBTUのようなカップリング試薬を用いて行われる。反応は、トリエチルアミンやDIPEAのような有機アミンの存在下に行われてもよい。この反応の更なる改善は、LiClを添加することである。生成物にt-ブチロキシカルボニルが含まれる時、この群は標準的な手続きを用いてか、又はギ酸の存在下で、除去される。(a8)プロセスの有利な態様の一つにおいては、生成物はアンモニア水溶液により、反応混合物のpHを約5-9に調整することによって、両性イオンとして単離される。
【０１１７】
a8:5)a8:3)からの生成物はa8:4)からの生成物、優先的に両性イオンであるが、と反応して式(I)の化合物が得られ、そこではR2、R3、R4、B、R14、R15、Rc及びRdが上記に定義したとおりで, R1がR6OC(O)であり、ここにR6は上述のように定義され、Xは単結合であり、Zは存在せず、R5が水素である。反応は一般にエタノールのような不活性溶媒中で、高温で行われる。反応はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に行われてもよい。(a8)工程の有利な態様の一つにおいては、最終生成物は酢酸エチルからの再結晶によって、精製され単離される。
【０１１８】
このように、本発明の一つの態様においては、式(I)の化合物（ここにR2、R3、R4、R6、B、R14、R15、Rc及びRdが上記に定義したとおりで、R1がR6OC(O)であり、ここにR6は上述の通り定義され、Xは単結合であり、Zは存在せず、R5が水素である）を製造する有利な方法が存在し、次の工程(i-vi)を含む方法であることで特徴付けられる；
i.)式R1CH2C(O)R2の化合物を、ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させ、次式：
【０１１９】
【化３９】
2009501216.tif 000041
【０１２０】
の化合物を形成する、
ii.)工程i)からの化合物を、一般式R4CH2C(O)NH2の化合物と、エタノールのような不活性溶媒中で、ナトリウムエトキシドのような強塩基の存在下に反応させて一般式
【０１２１】
【化４０】
2009501216.tif 000042
【０１２２】
の化合物（ここにR2、R3、R4は上述により定義され、R1がR6OC(O)であり、ここにR6は上述によって定義され、Zは存在しない）が得られる。
iii)工程ii)からの生成物は最初に、例えば炭酸水素ナトリウム溶液のようなアルカリ水溶液で洗浄され、次に水で洗浄され、その後に洗浄された生成物が収集される。
【０１２３】
iv.)工程iii)からの化合物は不活性溶媒中、塩化チオニルのような塩素化試薬と反応して、式(VII)の化合物（ここにLは塩素である）が得られる。
v.)式(X)の化合物を式(III)の化合物（ここで、B、R14、R15、Rc及びRdが上記に定義したとおりで、Xが単結合、R5が水素であり、式(III)の化合物はt-ブチロキシカルボニルにより保護された環窒素を持つ）と、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬及び所望により、トリエチルアミンやDIPEAのような有機塩基存在下で反応させ、t-ブチロキシカルボニルの標準的脱保護の後、一般式(VIII)の化合物を与える。
【０１２４】
vi)工程v.)からの生成物は、工程iv.)からの生成物と不活性溶媒中、所望によりトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で反応させて、式(I)の化合物を与え、ここにR2、R3、R4、B、R14、R15、Rc及びRdが上記により定義され、R1がR6OC(O)であり、R6は上述により定義され、Xは単結合であり、Zは存在せず、R5が水素である。
【０１２５】
方法の別の態様においては、工程iv.)は反応混合物にジメチルホルムアミドを添加することが含まれる。
有利な方法のもう一つ別の態様においては、工程iv.)は反応混合物にジメチルホルムアミドを添加することを含み、そして、工程iv.)における不活性溶媒がトルエンであることが含まれる。
【０１２６】
もう一つの、別の有利な方法の態様では、工程v.)における不活性有機溶媒にTHFを選ぶと共に、前述の方法態様の１個以上を組み合わせることが可能である。
さらに別の方法の態様では、工程v.)におけるカップリング試薬がTBTUであることを選ぶと共に、前述の方法態様の１個以上を組み合わせることが可能である。
【０１２７】
さらに別の有利な方法の態様では、工程v.)における反応混合物にLiClを添加すると共に、前述の方法態様のいずれかを組み合わせることが可能である。
もっとさらに別の有利な方法の態様では、工程v.)において得られる生成物の単離にアンモニア水を加えることと共に、前述の方法態様の１個以上を組み合わせることが可能である。
【０１２８】
もっとさらに別の有利な方法の態様では、工程vi)からの生成物の精製と単離に酢酸エチルからの再結晶を用いることと共に、前述の方法態様の１個以上を組み合わせることが可能である。
【０１２９】
上記した中間物は、例えば、以下に概観される方法／工程によって、製造することができる。
b)式(II)の化合物、ここにR1、R2、R3、R4、B、Z、R14及びR15が上記のように定義され、Xが単結合又は炭素であるものは、式(IX)：
【０１３０】
【化４１】
2009501216.tif 000043
【０１３１】
（ここにR1、R2、R3、R4、及びZは上述の式(I)のように定義され、Lは適当な脱離基（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、又はトシル）である）の化合物を一般式(X)：
【０１３２】
【化４２】
2009501216.tif 000044
【０１３３】
（ここでB、R14、R15が上述のように定義されXが単結合又は炭素である）の化合物と反応させることによって製造することができる。
反応は一般に、高温で行われ、標準的な装置を用いるか、単一ノードのマイクロ波オーブン中で行われる。反応は、エタノール、DMA又はエタノール-水のような混合溶媒を含む、不活性溶媒中で行うことができる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１３４】
c)上述のように定義された、式(IV)の化合物は、対応する、上述のように定義された式(IX)の化合物を、B、R14、R15が上述のように定義され、Xが窒素又はB環の一員である窒素に結合した単結合である化合物(XI)：
【０１３５】
【化４３】
2009501216.tif 000045
【０１３６】
と反応させることによって、製造することができる。
反応は一般に、標準的な装置を用いるか、単一ノードのマイクロ波オーブン中で、高温で行われる。反応は、エタノール、DMA又はエタノール-水のような混合溶媒を含む、不活性溶媒中でおこなうことができる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１３７】
d)一般式(XXX)の化合物：
【０１３８】
【化４４】
2009501216.tif 000046
【０１３９】
（ここでR2、R3、R4、B、R8、R14及びR15が上記のように定義され、Xが単結合である）の合成は、下記の工程(d1-d5)、を含む。
d1)上述のように定義された一般式(X)の対応する化合物を、一般式(XXI)の化合物：
【０１４０】
【化４５】
2009501216.tif 000047
【０１４１】
（ここでR2、R3、及びR4は式Iのように定義され、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、又はトシルのような適当な脱離基である）と反応させ、式(XXII)の化合物を与える。反応は、標準的な装置を用いるか、単一ノードのマイクロ波オーブン中で、高温で行われる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１４２】
d2)式(XXII)： 
【０１４３】
【化４６】
2009501216.tif 000048
【０１４４】
の化合物は、次に、一般式(XXIII)：
【０１４５】
【化４７】
2009501216.tif 000049
【０１４６】
（ここにR10は上述のように定義される）の化合物と反応させることができ、一般式(XXIV)の化合物を与える。反応は標準法かEDCIの存在下、又はEDCIとHOBT併用下に行われる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１４７】
【化４８】
2009501216.tif 000050
【０１４８】
d3)この化合物(XXIV)は次に、一般式(XX)の化合物に変換できる。
d4)一般式(XX)：
【０１４９】
【化４９】
2009501216.tif 000051
【０１５０】
（ここでR2、R3、R4、B、R10、R14及びR15が上記のように定義され、Xが炭素又は単結合である）を持つ化合物の製造には、既知の方法又は塩化メタンスルホニルのような、既知の試薬が用いられる。反応はTEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１５１】
d5)はR10がR8と同じ置換基である一般式（XX）の対応する化合物を、DDQのような既知の酸化剤を用いて酸化することによって、製造することができる。
e)一般式(XXX)の化合物の製造は、下記の工程(e1-e4)をも含んでいる；
e1)一般式(XXXI)の化合物：
【０１５２】
【化５０】
2009501216.tif 000052
【０１５３】
（ここにR2、R3及びR4は前述の式(I)のように定義される）を、R8が上述の用に定義された、一般式(XXXII)：
【０１５４】
【化５１】
2009501216.tif 000053
【０１５５】
の化合物と、標準条件を用いるか、又はEDCIの存在下、又はEDCIとHOBT併用下で反応させる。反応はTEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。この反応は一般式(XXXIII)の化合物を与える。
【０１５６】
e2)得られた一般式(XXXIII)の化合物
【０１５７】
【化５２】
2009501216.tif 000054
【０１５８】
は、次に、R2、R3、R4、R8が上述のように定義された、一般式(XXXIV)の化合物へ、既知の技術、又はPOCl3のような既知の試薬を用いて変換することができる。
【０１５９】
【化５３】
2009501216.tif 000055
【０１６０】
e3)一般式(XXXIV)の化合物は、次に、一般式(XXXV)：
【０１６１】
【化５４】
2009501216.tif 000056
【０１６２】
（ここでR2、R3、R4、R8が上述のように定義され、Lがクロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート又はトシルのように、十分な脱離基である）の化合物に、既知の技術か、塩化オキサリル又は塩化チオニルのような試薬を用いて変換できる。
【０１６３】
e4)式(XXXV)の化合物は、次に、上記で定義された、一般式(X)の化合物と反応させることができ、上述で定義された一般式(XXX)の化合物を与える。反応は、標準的な装置を用いるか、単一ノードのマイクロ波オーブン中で、高温で行われる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１６４】
f)一般式(XXXVI)： 
【０１６５】
【化５５】
2009501216.tif 000057
【０１６６】
（ここでR2、R3、R4、B、R10、R14及びR15が上記のように定義され、Xが窒素又はB環の一員である窒素に結合する単結合である）の化合物の製造は、以下の工程(f1-f4)を含む。
f1)上記のように定義される一般式(XI)の化合物を、上記のように定義される一般式(XXI)の化合物と反応させて、一般式(XXVIII)の化合物を与える。
【０１６７】
【化５６】
2009501216.tif 000058
【０１６８】
反応は、標準的な装置を用いるか、単一ノードのマイクロ波オーブン中で、高温で行われる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
f2)式(XXVIII)の化合物は、上記のように定義される(XXIII)の化合物と反応させることができ、一般式(XXIX)の化合物を与える。反応は標準条件を用いるか、又はEDCIの存在下、又はEDCIとHOBT併用下に行われる。反応はTEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１６９】
【化５７】
2009501216.tif 000059
【０１７０】
f3)この化合物は次に、一般式(XXVI)：
【０１７１】
【化５８】
2009501216.tif 000060
【０１７２】
（ここにR2、R3、R4、B、R10、R14及びR15が上記のように定義され、Xは窒素又はB環の一員である窒素に結合する水素である）の化合物に、既知の方法か、メタンスルホニルクロライドのような、十分に有効な試薬を用いて変換される。反応はTEAのような有機塩基の存在下に行われてもよい。
【０１７３】
f4)(XXXVI)は次に、上記に定義された、一般式(XXVI)の化合物を酸化することによって、製造することができる。反応は標準的な条件か、DDQのような試薬を用いて実施できる。
【０１７４】
一般式(II)の化合物（ここでR1がR7C(O)であり、R2、R3、R4、B、R14及びR15が上記のように定義され、Xが単結合である）は次の工程(g1-g2)を含む：
g1)上述で定義した一般式(XXII)の化合物を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる。反応はCDIのような既知の試薬を用いて実施でき、一般式(XXXVIII)の化合物を与える。
【０１７５】
【化５９】
2009501216.tif 000061
【０１７６】
g2)上記で定義した一般式（XXXVIII）の化合物を、一般式R7MgXの試薬（ここでR7は前述で定義され、Xはハロゲンである）又は式R7-Mの試薬（ここにMは、Zn及びLiで例示される金属である）と反応させる。
【０１７７】
一般式(IV)の化合物（ここにR1がR7C(O)であり、R2、R3、R4、B、R14及びR15が上記のように定義され、Xが窒素又はB環の一員である窒素に結合した又は単結合である）は次の工程(h1-h2)を含む。
【０１７８】
h1)上記で定義した、一般式（XXVIII）の化合物をN,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる。反応はCDIのような既知の試薬を用いて実施でき、一般式(XLI)の化合物を与える。
【０１７９】
【化６０】
2009501216.tif 000062
【０１８０】
h2)上記で定義した、一般式（XLI）の化合物は、一般式R7MgXの試薬（ここでR7は前述で定義され、Xはハロゲンである）又は式R7-Mの試薬（ここにMは、Zn及びLiで例示される金属である）と反応させることができる。
【０１８１】
一般式(VIII)の化合物は、(i1-i5)工程の一つにおいて形成することができる。R5が水素である式(VIII)の化合物は、両性イオンとして有利に単離される。以下の工程において用いられる式(X)及び(XI)化合物の環窒素は、t-ブチロキシカルボニルのような保護基によって、保護されていてよい。
【０１８２】
i1)B、R5、R14、R15、Rc及びRdが上述で定義され、Xが単結合か炭素である、一般式(VIII)の化合物は、式(X)の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより、形成できる。反応は一般に、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、室温で行われる。反応は標準的な条件を用いてか、又はEDCIの存在下、又はEDCIとHOBTとの併用で行うことができる。トリエチルアミン又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行ってもよい。
【０１８３】
i2)B、R5、R14、R15、Rc及びRdが上述で定義され、Xが単結合か炭素である、一般式(VIII)の化合物はまた、式(X)の化合物を、式(III)の化合物（ここでB環の窒素が例えばt-ブチロキシカルボニルのような保護基によって保護されている）と反応させることによっても、形成できる。反応は一般に、THFのような不活性有機溶媒中で行われる。反応は標準条件を用いてか、TBTUの存在下で行うことができる。反応はトリエチルアミン又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行ってもよい。有利にはLiClのような試薬を用いてもよい。生成物がt-ブチロキシカルボニルを含んでいる時は、これは標準的な方法か、ギ酸の存在下に除去できる。R5が水素である時には、化合物(VIII)は両性イオンとして単離できる。
【０１８４】
i3)R5が水素であり、B、R14、R15、Rc及びRdが上述で定義され、Xが窒素又はB環の一員である窒素に結合した単結合である、一般式(VIII)の化合物は、上記で定義された式(XI)の化合物を、上記で定義された式(V)の化合物と反応させて得られる。反応は一般に、THFのような不活性溶媒中で行われる。反応はまた、トリエチルアミン又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行ってもよい。
【０１８５】
i4)B、R5、R14、R15、Rc及びRdが上述で定義され、Xが窒素又はB環の一員である窒素に結合した単結合である、一般式(VIII)の化合物はまた、上記で定義された式(XI)の化合物を、上記で定義された式(VI)の化合物と反応させて得られる。反応は一般に、DMAのような溶媒中で行われる。この反応はまた、トリエチルアミン又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行ってもよい。
【０１８６】
i5)t-ブトキシカルボニルで保護された式(VIII)の化合物は、標準的な工程又はギ酸のような試薬を用いて、保護基の無い化合物へ変換することができる。
(j)上記で定義された一般式(VII)の化合物は、式(XLVI)の化合物を標準的な方法を用いてか、又は塩化チオニル又はPOCl3のような塩素化試薬と反応させて、得ることができる。有利にはジメチルホルムアミドを用いることができる。反応は不活性溶媒を用いてよい。不活性溶媒は、有利にはトルエンである。
【０１８７】
【化６１】
2009501216.tif 000063
【０１８８】
前述で定義された、一般式(XLVII)の化合物の製造は下記工程(k1-k3)を含む；
【０１８９】
【化６２】
2009501216.tif 000064
【０１９０】
k1)一般式（XLVIII）：
【０１９１】
【化６３】
2009501216.tif 000065
【０１９２】
の化合物を、R10の代わりにR8を持っている以外は前述で定義されたとおりの一般式(XXIII)の化合物と反応させて、式(IL)の化合物を得る。反応は一般に、DCM中で、室温において行われる。反応は標準的な条件を用いてか、又はEDCIの存在下、又はEDCIとHOBTとの併用で行うことができる。この反応はまた、TEA又はDIPEAのような有機塩基の存在下に行ってもよい。
【０１９３】
【化６４】
2009501216.tif 000066
【０１９４】
k2)式(IL)の化合物は、標準的な方法か、又は塩化オキサリルとDMSOの混合物のような酸化剤を用いて、化合物(L)に変換することができる。
【０１９５】
【化６５】
2009501216.tif 000067
【０１９６】
k3)式(L)の化合物は次に、標準的な方法を用いてか、又は、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド(Burgess reagent)の存在下に、一般式(XLVII)の化合物に変換することができる。反応は一般に、THFのような不活性な溶媒中で行う。反応は、標準的な装置か、単一ノードのマイクロ波オーブンを用いて、高温で行われる。
【０１９７】
一般式(III)の化合物は、対応する塩化スルホニルをアンモニアと、メタノールのような不活性溶媒中、既知の方法で反応させることにより得ることができる。
l)R3が水素である以外には前述のように定義される、一般式(XLVIII)の化合物の製造は次の工程(l1-l3)を含む。
【０１９８】
l1)R2及びR6が式(I)と同じく定義された、式（LI）：
【０１９９】
【化６６】
2009501216.tif 000068
【０２００】
の化合物をジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応と反応させて、式(LII)の化合物を形成する。
l2)この化合物(LII)：
【０２０１】
【化６７】
2009501216.tif 000069
【０２０２】
は次に、R4が式(I)と同じく定義された、一般式R4CH2C(O)NH2の化合物とさらに反応させ、一般式(LIII)の化合物を得ることができる。反応は一般にエタノールのような不活性溶媒中、ナトリウムエトキシドのような強塩基の任意の存在下に行われてよい。
【０２０３】
【化６８】
2009501216.tif 000070
【０２０４】
l3)一般式(LIII)の化合物は次に、一般式(XLVIII)の化合物に変換できる。反応は一般的に、プロトン性溶媒、例えばTHF又はメタノールを共溶媒とする水、のような中で行われる。反応は標準的な試薬を用いるか、LiOH, NaOH又はKOHの存在下に行うことができる。
【０２０５】
(m)前述のように定義された、一般式(XXX)の化合物の形成は、下記の合成によって行なうことができる；
m1)  R8が式(I)のように定義された、式（LIV）の化合物は
【０２０６】
【化６９】
2009501216.tif 000071
【０２０７】
標準的な条件下か、Cu(II)O及びキノリンを用いて式(LV)の化合物に変換することができる。
【０２０８】
【化７０】
2009501216.tif 000072
【０２０９】
m2)一般式(LV)の化合物は、一般式(LVI)：
【０２１０】
【化７１】
2009501216.tif 000073
【０２１１】
の化合物（ここで、R2、R3、R4、B、R14及びR15が式（I）のように定義され、Xが炭素又は単結合である）と反応して、一般式（XXX）の化合物を与えることができる。反応は一般にTHFのような不活性な溶媒中で、不活性雰囲気下で行われる。反応は標準的な条件を用いるか、BuLiのようなアルキルLi、ZnCl２、Pd(Ph3)4の存在下に行うことができる。
【０２１２】
(n)一般式（XXXVI）の化合物はまた、以下の工程によって製造することができる；
【０２１３】
【化７２】
2009501216.tif 000074
【０２１４】
n1)前述で定義された一般式（LV）の化合物を、R2、R3、R4、B、R14及びR15が前述の式（I）のように定義され、Xが、窒素又はB環の一員である窒素に結合する単結合である、一般式(LVII)と反応させる。
【０２１５】
o)R14がXと同じ原子に結合し、Xが単結合として定義されることを除き、R14及びR15が前述の式（I）のように定義される、一般式(LVIII)の化合物の製造は以下の工程を含む；
【０２１６】
【化７３】
2009501216.tif 000075
【０２１７】
o1)対応する(LIX)：
【０２１８】
【化７４】
2009501216.tif 000076
【０２１９】
を、Lがクロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、トシルのような適当な脱離基である、R14Lと、標準的な条件か、又はBuLi及びジイソプロピルアミンの混合物の存在下に反応させる。
【０２２０】
式（III）の化合物の製造は下の工程（ｐ１〜ｐ３）を含む。
p1）LRcRd（Lは、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適当な離脱基である）の化合物は、最初SMOPS＊（＊Baskin及びWang、Tetrahedron Letters、2002年、第43巻、8479〜83頁、特に8480頁左欄を参照されたい）を使用し、次にDMSOのような不活性溶媒中室温で、NaOMeのような塩基を使用して加水分解し、続いてNH2OSO3H及びNaOAcにより処理する一連の反応を使用することにより式（III）の化合物を得て、対応する化合物（III）に変換することができる。
【０２２１】
p2）LSO2RcRd（Lは、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適当な離脱基である）の化合物を、DCMなどの不活性溶媒中で水酸化アンモニウム又はH2NR5と反応させて、式（III）の化合物を得ることができる。
【０２２２】
p3）LRcRd（Lは、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適当な離脱基である）の化合物は、最初NaSO3、次にPCl5、POCl3又はSOCl2などの反応剤、続いて水酸化アンモニウム又はH2NR5を使用する一連の反応を使用して、対応する化合物（III）に変換することができる。
【０２２３】
アミン置換ピリジン合成の任意の段階で、ピリジンの2、4又は6位における置換基の塩素を、知られた技法によりアジドで置換することができる。そのアジドは対応するアミンに還元することができる。それに続いて、これらのアミンは知られた方法を使用して、またはハロゲン化アルキル又はハロゲン化アシルにより、それぞれアルキル化又はアシル化することができる。
【０２２４】
当業者は、酸を酸塩化物などの対応する活性エステルに変換することができ、続いてチオールR16SHとの反応により、チオールエステルR16SC(O)が得られることを理解するであろう。
【０２２５】
当業者は、酸を酸塩化物などの対応する活性エステルに変換することができ、続いてアルコールR6OHとの反応により、エステルR6OC(O)が得られることを理解するであろう。
当業者は、式（III）の化合物が、ハロゲン化アルキルを使用して、スルホンアミドに対してα位の炭素原子でアルキル化され得ることを理解するであろう。水素化ナトリウムなどの強塩基を使用する塩基性条件下が好ましい。
【０２２６】
当業者は、ピリジンの3位の置換基の窒素が、知られた技法、またはR17SSR17と亜硝酸tert−ブチルとを使用して、チオエーテル鎖R17S−により置き換えられ得ることを理解するであろう。
【０２２７】
当業者は、チオケトンが、知られた技法を使用して、またはローソン試薬を使用して、対応するケトンから製造できることを理解するであろう。
当業者は、ピリジンN-オキシドは、無水トリフルオロ酢酸の存在又は不存在下で、尿素過酸化水素又は過酸化水素などの酸化剤を使用して、ピリジンから形成させることができることを理解するであろう。
【０２２８】
本発明の化合物は従来技法を使用して、それらの反応混合物から単離することができる。
別の場合及び或る場合にはより簡便に本発明の化合物を得るために、上記の個々の工程段階を異なる順序で実施することができ、及び／又は個々の反応を経路全体の中の異なる段階で実施することができる（即ち、化学的変換を、特定の反応に上記のように関連する化合物への異なる中間体に実施することができる）ことを当業者は、理解するであろう。
【０２２９】
上記及び後記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基により保護する必要があり得ることを、当業者は理解するであろう。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシル基にとって適当な保護基には、置換されていても及び／又は不飽和でもよいアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジル又はtert-ブチル）、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基（例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）及びテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸にとって適当な保護基には、（C1〜C6）アルキル又はベンジルエステルが含まれる。アミノ基にとって適当な保護基には、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-(トリメチルシリル）エトキシメチル又は2-トリメチルシリルエトキシカルボニル（Teoc）が含まれる。
【０２３０】
官能基の保護及び脱保護は、上記の工程の任意の反応の前でも後でも起こさせることができる。
別の場合及び或る場合には、本発明の化合物を得るために、より便利な方法として、上記の個々の工程段階を異なる順序で実施することができ、及び／又は個々の反応を経路全体の中の異なる段階で実施することができる（即ち、特定の反応に上記のように関連する化合物への異なる中間体に、置換基を付加する、及び／又は化学的変換を実施することができる）ことを当業者は、理解するであろう。このことが保護基の必要性をなくすこともあり、又は必要にすることもある。
【０２３１】
当業者は、どの上記の工程の出発原料も、市場で入手し得る場合があることを理解するであろう。
上記の工程は、幾つかの出発原料に対して一般的な通常の知識内で見出され得ることを、当業者は理解するであろう。
【０２３２】
関連する化学反応の種類により、基を保護する必要性並びに合成を達成するための順序が決定されるであろう。
保護基の使用は、J W F McOmie 編、「Protective groups in Organic Chemistry」（Plenum Press、1973年）、並びにT.W. Greene及びP.G.M Wutz、「Protective groups in Organic Chemistry」第3版（Wiley−Interscience、1999年）に、詳細に記載されている。
【０２３３】
本発明の保護された誘導体は、標準的脱保護技法を使用して（例えば、アルカリ性又は酸性条件下で）、本発明の化合物に化学的に変換することができる。式（II）〜（LIX）の或る化合物も「保護された誘導体」であると称され得ることも、当業者は理解するであろう。
【０２３４】
本発明の化合物は１つ又は複数の不斉炭素原子を含んでいてよく、したがって光学及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来技法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化を使用して分離することができる。従来の、例えばHPLC技法を使用して、種々の立体異性体を、化合物のラセミ体又は他の混合物の分離により単離することができる。あるいは、ラセミ化若しくはエピマー化を惹起しない条件下における適当な光学活性出発原料の反応により、又は例えばホモキラルな酸による誘導体化とそれに続く従来の手段（例えばHPLC、シリカでのクロマトグラフィー又は結晶化）によるジアステレオ異性誘導体の分離により、所望の光学異性体を作製することができる。立体中心は不斉合成（例えばキラルな配位子を使用する有機金属反応）により導入することもできる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【０２３５】
すべての新規な中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。
式（I）の化合物の塩は、遊離酸若しくはその塩、又は遊離塩基若しくはその塩若しくは誘導体と、1当量以上の適当な塩基（例えばC1〜C6-アルキルにより置換されていてもよい水酸化アンモニウム又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物）又は酸（例えばハロゲン化水素酸（特にHCl）、硫酸、シュウ酸又はリン酸）とを反応させることにより形成させることができる。その反応は、塩が不溶性である溶媒若しくは媒質中で、または、真空又は凍結乾燥により除去できる、塩が可溶性である溶媒、例えば、水、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル中で、実施することができる。この反応はイオン交換樹脂で実施することもできる。無毒性で生理学的に許容される塩が好ましいが、他の塩も、例えば、生成物の単離又は精製に有用であり得る。
【０２３６】
薬理学的データ
P2Y12受容体の機能阻害は、P2Y12をトランスフェクトしたCHO細胞からの細胞膜を使用して、in vitroアッセイにより測定できる。方法は下に示す。
【０２３７】
P2Y12シグナル伝達により誘起された2-Me-S-ADPの機能阻害：5μgの膜を200 mM NaCl、1 mM MgCl2、50 mM HEPES（pH7.4）、0.01％BSA、30μg/mlサポニン及び10μM GDPの溶液200μlで希釈した。これにEC80の濃度のアゴニスト（2-メチル-チオ-アデノシン二リン酸）、必要とされる濃度の試験化合物及び0.1μCiの35S-GTPγSを加えた。反応は30℃で45分間進行させた。次に、セルハーベスターを使用して、試料をGF/Bフィルターに移し、洗浄緩衝液（50mMトリス（pH 7.4）、5mM MgCl2、50mM NaCl）で洗浄した。次に、フィルターをシンチラント（scintilant）で覆い、フィルターにより保持された35S-GTPγSの量を計測した。非特異的活性の測定値を差し引いた後、最大活性はアゴニストの存在で測定されたものであり、最小活性はアゴニストの存在しないときのものであった。種々の濃度における化合物の効果を、式
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
にしたがってプロットしてIC50を推定した。ここで、
Ａは曲線の低い方の平坦部、即ち最終的最少y値であり、
Ｂは曲線の高い方の平坦部、即ち最終的最大y値であり、
Ｃは曲線の中央におけるｘ値である。これは、Ａ＋Ｂ＝１００であるときのｌｏｇＥＣ５０の値を示す。
Ｄは勾配係数である。
ｘは元のｘ既知値である。
ｙは元のｙ既知値である。
【０２３８】
本発明の化合物の大部分は、上記の2-Me-S-ADPにより誘起されるP2Y12シグナル伝達の機能阻害アッセイにおいて、約4μM以下の濃度で試験したときに、活性を有する。
例えば、実施例91及び119に記載した化合物は、上記の2-Me-S-ADPにより誘起されたP2Y12シグナル伝達の機能阻害アッセイで、次の試験結果を与えた。
IC50(μM)
実施例91    0.46
実施例119    0.25
【０２３９】
本発明の化合物はP2Y12受容体アンタゴニストとして作用し、したがって治療で有用である。したがって本発明のさらなる態様により、式（I）の化合物、又は薬剤的に許容されるその塩が、治療で使用するために提供される。
【０２４０】
さらなる態様において、式（I）の化合物又は薬剤的に許容されるその塩の、血小板凝集障害の治療用の医薬の製造のための使用が提供される。本発明の他の態様において、式（I）の化合物又は薬剤的に許容されるその塩の、P2Y12受容体の阻害のための医薬の製造のための使用が提供される。
【０２４１】
これらの化合物は治療に、特に補助療法において有用である。特に、それらは血小板の活性化、凝集及び脱顆粒の阻害剤；血小板脱凝集の促進剤、抗血栓薬として使用に適することが示されており、あるいは不安定狭心症、冠動脈再建術（PTCA）、心筋梗塞、血管周囲の血栓崩壊（perithrombolysis）；動脈硬化の原発性動脈血栓性合併症、例えば血栓性若しくは塞栓性脳卒中、一過性虚血性発作、末梢血管疾患、血栓崩壊を伴う若しくは伴わない心筋梗塞など；動脈硬化性疾患への処置、例えば血管形成術、動脈内膜切除、ステント留置、冠状及び他の血管移植手術などに基づく動脈合併症；事故若しくは手術の外傷、皮膚及び筋肉弁を含む再建手術の後の組織救済などの外科的若しくは機械的損傷の血栓性合併症；びまん性の血栓性／血小板消費成分を伴う状態、例えば播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症候群、敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症、及び子癇前症／子癇など；又は静脈血栓症例えば深部静脈血栓、静脈閉塞症など；血液学的状態、例えば血小板増加症を含む骨髄増殖性疾患、鎌状赤血球貧血症などの治療及び予防において有用であり、あるいは、心肺バイパス及び人工肺などのインビボで機械的に誘発される血小板活性化（微小血栓防止）；濃縮血小板などの血液製品の保存使用などインビボで機械的に誘発される血小板活性化、又は腎透析、血漿分離交換法などにおけるシャント閉塞；静脈炎、動脈炎、糸球体腎炎などの血管損傷／炎症、炎症性腸疾患、及び臓器移植拒絶に続発する血栓症；片頭痛、レーノー現象などの状態；アテローム斑形成／進行、狭窄／再狭窄など血管壁における炎症性基礎疾患過程の一因に血小板がなり得る状態；並びに血小板及び血小板由来因子が免疫学的疾患過程と関係している喘息などの他の炎症性状態の予防において有用である。
【０２４２】
本発明により、上記疾患の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用がさらに提供される。特に、本発明の化合物は、心筋梗塞、血栓性脳卒中、一過性虚血性発作、末梢血管疾患及び狭心症、特に不安定狭心症の治療に有用である。本発明は、そのような障害に悩む患者に本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、上記障害の治療方法も提供する。
【０２４３】
さらなる態様において、本発明は、式（I）の化合物、又は薬剤的に許容されるその塩を、薬剤的に許容される希釈剤、アジュバント及び／又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０２４４】
化合物は、局所的に、例えば肺及び／又は気道に、溶液剤、懸濁液剤、HFAエアロゾル剤の形態及び乾燥粉末剤形で；あるいは全身的に、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、シロップ剤、散剤若しくは顆粒剤の形態で経口的投与により、又は無菌非経口的溶液剤若しくは懸濁液剤の形態で非経口的投与により、又は皮下投与により、又は座薬の形態で直腸投与により、又は経皮的に投与することができる。
【０２４５】
本発明の化合物は、そのままで、又は本発明の化合物を薬剤的に許容される希釈剤、アジュバント若しくは担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。特に好ましいのは、副作用例えばアレルギー反応を惹起し得る物質を含まない組成物である。
【０２４６】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤及び加圧HFAエアロゾル剤は、経口又は経鼻吸入により投与することができる。吸入のために、化合物は細分されることが望ましい。本発明の化合物は乾燥粉末吸入器により投与することもできる。吸入器は単回用量又は複数回用量吸入器であってよく、呼吸で駆動する乾燥粉末吸入器にすることができる。
【０２４７】
一つの可能性は、細分した化合物を担体物質、例えば単糖、二糖若しくは多糖、糖アルコール、又は他のポリオールと混合することである。適当な担体には、砂糖及びデンプンが含まれる。あるいは、細分された化合物を他の物質により被覆することができる。粉末混合物は、硬質ゼラチンのカプセル中に分配して、各々に所望用量の有効化合物を含ませることもできる。
【０２４８】
他の可能性は、細分した粉末を、吸入処置中に破裂する球に加工することである。この球形化された粉末を、複数回用量の吸入器、例えば、分薬ユニットが所望用量を計量し、それが続いて患者に吸入されるタービュヘイラー（Turbuhaler）（登録商標）として知られるものの薬剤貯蔵室に充填することができる。このシステムで、有効化合物は、担体物質と共に又はそれ無しで、患者に送達される。
【０２４９】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、都合よく、経口投与のための錠剤、丸薬、シロップ剤、散剤又は顆粒剤、非経口投与ための無菌の非経口若しくは皮下用溶液剤、懸濁液剤又は直腸投与のための座薬にすることができる。
【０２５０】
経口投与のためには、有効化合物を、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン若しくはアミロペクチンなどのデンプン、セルロース誘導体等のアジュバント又は担体、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどの潤滑剤等と混合し、次に圧縮して錠剤にするすることができる。コートされた錠剤が必要な場合には、上記のようにして調製された核を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含む濃厚砂糖溶液で被覆することができる。あるいは、錠剤を、揮発しやすい有機溶媒又は水性溶媒のいずれかに溶解した適当なポリマーで被覆することができる。
【０２５１】
軟質ゼラチンカプセルを調製するためには、化合物を、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記のいずれかの賦形剤、例えば、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体、又はゼラチンを使用して化合物の顆粒を含むことができる。薬剤の液体又は半固体剤形も、硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０２５２】
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤、又は懸濁液剤、例えば、本発明の化合物を含み、残余は砂糖とエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物とである溶液の形態であってよい。場合により、そのような液体製剤は、着色剤、着香剤、サッカリン及び増粘剤としてカルボキシメチルセルロース又は当業者に知れらた他の賦形剤を含むことができる。
【０２５３】
本発明を、次の、限定するものではない実施例でさらに説明することにする。
【０２５４】
実施例
一般的実験手順
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェイスを備えたFinnigan LCQ Duoイオン捕集質量分析計（LC-ms）、又はLC-Agilent 1100 LCシステムを使用するWaters ZQからなるLC-msシステムで記録した。
1H NMR測定は、Varian Mercury VX400分光計を1H周波数400で作動させ、及びVarian UNITY plus 400、500及び600分光計をそれぞれ1H周波数400、500及び600で作動させて実施した。化学シフトは、溶媒を内部標準としてppmで与えられた。クロマトグラフィーは、バイオタージのシリカゲル40S、40M、12i又はメルクのシリカゲル60（0.063〜0.200 mm）を使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは標準のガラスカラム若しくはプラスチックカラムのいずれかを使用して、又はBiotage Horizonシステムで実施した。HPLC分離は、Waters YMC-ODS AQS-3 120 オングストローム 3×500 mmで、又はKromasil C8の10μmカラムを使用してWaters Delta Prep Systemsで実施した。マイクロ波反応装置で実施する反応は、Personal Chemistry Smith CreatorのSmith合成装置又はEmrys Optimizerで実施した。
【０２５５】
使用略記号リスト
略記号          説明
AcOH            酢酸
Aq              水性
br              幅広
Brine            塩化ナトリウム飽和水溶液
BSA              ウシ血清アルブミン
CDI              カルボニルジイミダゾール
d                二重線
DCE              1,2-ジクロロエタン
DCM              ジクロロメタン
DDQ              2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
DIEA              N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA            N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA              N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP              N,N-ジメチルピリジン-4-アミン
DMF                N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO              ジメチルスルホキシド
EDCI              N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc              酢酸エチル
EtOH              エタノール
HATU              O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロミウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES              [4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFA                ヒドロフルオロアルカン
HOAc                酢酸
HOBT                1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC                高速液体クロマトグラフィー
Hz                  ヘルツ
J                    結合定数
LDA                  リチウムジイソプロピルアミド
M                    多重線
m-CPBA              3-クロロ過安息香酸
MeOH                メタノール
MHz                  メガヘルツ
mL                    ミリリットル
MS                    質量スペクトル
NBS                  1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン（N-ブロモスクシンイミド）
NCS                  1-クロロピロリジン-2,5-ジオン
q                    四重線
r.t.                  室温
s                    一重線
SMOPS                3-メトキシ-3-オキソプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム
t                    三重線
TB                    タイロード緩衝液
TBTU                  N-[(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
TEA                    トリエチルアミン
TFA                    トリフルオロ酢酸
THF                    テトラヒドロフラン
【０２５６】
スルホンアミド
スルホンアミドの合成
次の物質の各々は、対応する塩化スルホニル（0.75mmol）とMeOH中のアンモニア飽和溶液（5mL）とを反応させることにより製造した。アンモニア及びMeOHの蒸発後、残渣をMeOH（5mL）に溶解し、二三の試料には反応混合物を溶解するためにDMF（2mL）も加えた。次にそれらの溶液を別々に、酸性イオン交換樹脂（プロピルスルホン酸型、5g）を含むISOLUTE SCX-2（25mLカートリッジ）により濾過した。樹脂から生成物を洗い出すのにMeOH（16mL）を使用した。溶媒除去後、下の方法Aに記載したように、各生成物はさらに精製することなく使用した。
【０２５７】
この手順により製造したスルホンアミドを表１に掲載する。他のスルホンアミドは、実施例に記載した方法、又は記載した方法に類似の方法により製造した。
表１
【０２５８】
【表１】
2009501216.tif 000077
【０２５９】
【表２】
2009501216.tif 000078
【０２６０】
【表３】
2009501216.tif 000079
【０２６１】
実施例の合成
方法A
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（実施例1(d)を参照されたい）（1Eq）、スルホンアミド（1.48Eq、使用したスルホンアミドの量及び構造は下の各実施例中で特定する）及びDIPEA（5Eq）をDMF（使用した酸1mmolあたり8mL）中で攪拌した。HATU（1.05Eq）をDMFに溶解して加え（使用した酸1mmolあたり4mL）、反応液を室温で1夜攪拌した。溶媒を真空で除去して、粗反応混合物をDMSO（1mL）に溶解し、分取HPLCにより精製した（Kromasil C8、5μm粒子、100×21.2 mmカラム、溶離剤A：100％アセトニトリル、溶離剤B：5％アセトニトリル含有0.1 M酢酸アンモニウム水溶液、流量30mL/分、アセトニトリルの上昇勾配を8分間使用して、溶媒蒸発後に生成物を得る）。
【０２６２】
方法B
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.21mmol）又は1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.21mmol）のDCM（2mL）溶液に、TBTU（0.25mmol）及びDIPEA（1.05mmol）を加えた。反応混合物を10分間攪拌した後、スルホンアミド（0.25mmol）例えば5-クロロチオフェン-3-スルホンアミドを加えた。反応混合物を1夜攪拌した後、0.1M KHSO4(2mL)を加え、有機相を分離して、所望の生成物、例えば、6-[4-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを単離するために、粗反応混合物を分取HPLC（詳細については下記を参照されたい）にかけた。使用した分取HPLCシステムは、Kromasil C8 5 mm 20×100mmカラムを備えたWaters Fraction Lynx Purification Systemである。使用した移動相は、さまざまな勾配のCH3CN及び0.1M NH4OAc(aq)緩衝液である。流量は30mL/分であった。MSトリガー分画捕集を使用した。質量スペクトルは、Micromass ZQ単独四重極型又はMicromass Quattroマイクロのいずれかで記録したが、両者とも空気圧補助エレクトロスプレーインターフェイスを備えたものである。
【０２６３】
方法C
1eq.DCM/1eq.DMF（2mL）中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.091g、0.3mmol）、(DIPEA 0.074g、0.6mmol）及びTBTU（0.039g、0.3mmol）の溶液を、スルホンアミド（0.4mmol）、例えば、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドに加えた。反応混合物を48時間攪拌した後、TBTU（0.013g、0.1mmol)を加えた。20時間後に溶媒を真空で除去した。粗反応混合物をNaHSO4（2mL、1M）に加え、生成物間の溶解度差に基づいて、DCMとDCM/酢酸エチルとを抽出に使用した。有機相を分離して、溶媒を真空で除去した。所望の生成物、例えば、5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピルを単離するために、分取HPLC（詳細については下を参照されたい）を使用して、粗製物を精製した。
【０２６４】
実施例1
5-シアノ-6-[3-(2-メトキシカルボニル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
（a）2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸エチル
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（500g、4195mmol）を3-オキソブタン酸エチル（461.6g、3547mmol）に、窒素雰囲気下室温で13分間で加えた（弱い発熱があった）。その橙赤色溶液を22時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をトルエンと共蒸発させ（各200mlで3回）、さらに精製する必要なく、次のステップで使用した。
MS m/Z: 186 (M+1)
【０２６５】
（b）5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
ナトリウムエトキシド（1240.7gの21wt％のEtOH溶液、3829mmol）を、窒素雰囲気下室温で、攪拌している2-シアノアセトアミド（298g、3544 mmol）のEtOH（3000mL）懸濁液に、8分間で加えた。950 mlのEtOHに溶解した上のステップ（a）の粗縮合生成物を、ゆっくりと加え（僅かに発熱反応）、約3分の1加えた後、EtOH（1000mL）をさらに加えて効果的に攪拌した後（懸濁）、縮合生成物の残りを加えた（添加時間合計30分）。室温で1夜攪拌した後、HOAc(526g、8759mmol)を反応液に加え、混合物を真空で濃縮すると濃厚な橙色のスラリーが残り（容積約3000 mL）、それに1M HCl(4628mL、4628mmol)を10分間で加え、続いて水（500mL）を加えた。攪拌を止めて沈澱を濾別し、水（200mL）で洗浄した。NMRは約5〜10％の対応する酸の存在を示した。固体をさらなる水（1500mL + 3×1000mL）、水（600 mL）に飽和NaHCO3（400mL）を加えた溶液、及び最後に水（1000mL）で攪拌して洗浄した。固体を濾過し、80℃で真空乾燥すると、純粋な5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルが得られた。収量493 g（67％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (3H, t, J = 7.1Hz)、2.62 (3H, s)、4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz)、8.71 (1H, s)、12.79 (1H, br s)。
【０２６６】
（c）6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
トルエン（4000mL）及び塩化チオニル（507g、4262mmol）を、窒素雰囲気下で5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（293g、1421mmol）に加え、混合物を50℃（油浴温度）に加熱し、DMF（100g、1368mmol）を2分間で加えた。温度を80℃（油浴温度）に上げ、攪拌を2時間継続した。混合物を真空で濃縮すると（約3500mlが蒸発で除去された）、赤色油状物が残った。EtOH（1000mL、99％）を加えてから蒸発させて除去した。ジクロロメタン（4000mL）を、続いて4％NaHCO3溶液（4000mL）を加え、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離して蒸発させると、6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルが暗赤色の粗固体として得られ、それをさらに精製することなく使用した。収量：301g（75％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz)、2.91 (3H, s)、4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz)、8.49 (1H, s)。
【０２６７】
（d）1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（50.98g、227mmol）、アゼチジン-3-カルボン酸（24.09g、238mmol）及びDIPEA（118.9mL、681mmol）をEtOH（250mL）に懸濁し、還流下に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、KHSO4 (154.5g、1135mmol)の水（3000mL）溶液に滴下した。固体を濾過により捕集して真空で乾燥すると、1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸が固体として得られ、それをさらに精製することなく使用した。収量：65.33ｇ（100％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz)、2.72 (3H, s)、3.59-3.68 (1H, m)、4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz)、4.55-4.68 (4H, m)、8.28 (1H, s)。
MS m/Z: 290 (M+1)。
【０２６８】
（e）5-シアノ-6-[3-(2-メトキシカルボニル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.072g、0.25mmol）、2-[(アミノスルホニル)メチル]安息香酸メチル（0.085g、0.375mmol）及びトリエチルアミン（0.55mL、4mmol）をDMF（2ml）中で攪拌した。DMF（1mL）に溶解したHATU（0.100g、0.263mmol)を加え、反応液を室温で1夜攪拌した。反応混合物は、分取HPLCにより、Kromasil C8（5μ粒子）の100×21.2mm カラム、溶離液A：100%アセトニトリル、溶離液B：95% 0.1M 酢酸アンモニウム及び5%アセトニトリルを使用して、流量30 mL/min、8分で25 % Aから75 % Aの勾配で精製し、5-シアノ-6-[3-(2-メトキシカルボニル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量：0.063g（50 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.30 (m, 1H 水と重なった), 3.76 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 5.12 (s,  2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H)
MS m/Z: 501 (M+1)
【０２６９】
実施例2
6-[3-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.257g、0.89mmol）、1-(3-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド（0.223g、0.89mmol）及びTEA（0.360g、3.6mmol）をDMF（5mL）中で攪拌した。HATU（0.405g、1.07mmol）を加え、反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。追加量のHATU（0.073g、0.18mmol）を加え、18時間攪拌を継続した。DMFを蒸発させ、残渣をEtOAc（80 mL）に溶解した。有機相をNH4Cl（飽和水溶液）（2×8 mL）及び水（5mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）濾過し、蒸発させると0.658 gの粗生成物が固体として得られた。フラッシュクロマトグラフィーにより、0.429 gの生成物が得られ、LC-MSにより純度約90 %であった。この物質を分取HPLCによりさらに精製した（Kromasil C8 10μm 250mm×50（内径）、溶離液A: 100% アセトニトリル、溶離液B: 95 % 0.1M 酢酸アンモニウム水溶液及び5 % アセトニトリル。使用条件：流量50 mL/分、42分間に0% Aから100% Aの直線勾配を使用した）。生成物が溶媒の蒸発中に沈殿し、濾別して水で洗浄した。このようにして純粋な生成物が白色固体として得られた。収量：0.181 g（39 %）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）: δ 1.29（t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.62（s, 3H), 3.56（m, 1H), 4.23（q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.25-4.31（m, 2H), 4.41（m, 2H), 4.78（s, 2H), 7.34（m, 2H), 7.53（s, 1H), 7.56-7.62（m, 1H), 8.30（s, 1H), 11.88（s, 1H）
MS m/Z：522（M+1）
【０２７０】
実施例3
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-(2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド（0.111g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにより調製した。収量：0.031g（25%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)、δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.5 (m, 1H、水と重なった), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)。
MS m/Z：488 (M+1)
【０２７１】
実施例4
6-[3-(2-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.100g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.031 g（25 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.52 (m, 1H, 水と重なった), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 8.25 (s, 1H)
MS m/Z：477 (M+1)
【０２７２】
実施例5
6-[3-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.106g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.057g（48%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.45 (m, 1H, 水と重なった)、4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.36 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H)
MS m/Z：477 (M+1)
【０２７３】
実施例6
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド（0.057g粗、0.23mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.050g（39%）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 1.24（t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57（s, 3H), 3.49（m, 1H, 水と重なった)、4.2（q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24（m, 2H), 4.36（t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75（s, 2H), 7.51（d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68（d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.24（s, 1H)
MS m/Z：511（M+1)
【０２７４】
実施例７
5-シアノ-6-[3-(3-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(3-(フルオロフェニル)メタンスルホンアミド（0.095g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.065g（56%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.48 (m, 1H, 水と重なった)、4.23-4.15 (m, 4H), 4.36 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 7.36 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z：461 (M+1)
【０２７５】
実施例8
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド(0.105g粗、0.37mmol)を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.050g（39%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z：511 (M+1)
【０２７６】
実施例9
6-[3-(3-クロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(3-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.096g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.050 g（42 %）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 1.24（t, J = 7.1 Hz, 3H）, 2.57（s, 3H), 3.46（m, 1H水と重なった), 4.23-4.15（m, 4H), 4.35（d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.68（s, 2H), 7.24（d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38-7.31（m, 3H), 8.24（s, 1H)
MS m/Z：477（M+1)
【０２７７】
実施例10
6-{3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
2-(3-クロロフェニル)エタンスルホンアミド（0.102g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにより調製した。収量：0.055 % (45 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (s,  3H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.8-3.5 (m, 2H 水と重複した), 4.17 (m, 3H), 4.34 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m,  2H), 8.23 (s,  1H)
MS m/Z:  491 (M+1)
【０２７８】
実施例11
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(4-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-(4-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド（0.099g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.032 g（26 %）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 1.24（t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56（s, 3H), 3.44（m, 1H), 4.18（m, 4H), 4.33（t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79（s, 2H), 7.56（d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.15（d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.23（s, 1H)
MS m/Z：488（M+1)
【０２７９】
実施例12
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-フェニル-エタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
2-フェニルエタンスルホンアミド（0.078 g粗, 0.37）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.044 g（39 %）。
1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 1.23（t, J = 7.2 Hz, 3H）, 2.55（s, 3H）, 2.95（t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.45（m, 1H), 4.17（q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.34（t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.12（m, 5H), 8.23（s, 1H）（スルホンに隣接する2つのプロトンが、DMSOのシグナルと重なる）
MS m/Z：457（M+1）
【０２８０】
実施例13
5-シアノ-2-メチル-6-(3-o-トリルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
1-(2-メチルフェニル)メタンスルホンアミド（0.010 g粗, 0.05 mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.002 g（2 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.4 (m, 1H 水と重なった), 4.18 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 8.24 (s,  1H)
MS m/Z：457（M+1）
【０２８１】
実施例14
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(3-ニトロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-(3-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド（0.097 g粗, 0.37mmol）を、方法Aにしたがって調製した。収量：0.055 g（45 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.32 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 488 (M+1)
【０２８２】
実施例15
5-シアノ-6-{3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
2-(4-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド（0.082 g粗, 0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.051 g（43 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.36 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
【０２８３】
実施例16
5-シアノ-2-メチル-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-ニコチン酸エチルエステル
1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド（0.100 g 粗, 0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.045 g（35 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (s,  2H), 7.68 - 7.54 (m,  3H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)
MS m/Z: 511 (M+1)
【０２８４】
実施例17
5-シアノ-6-[3-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド（0.078g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.050 g（43 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.36 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H)
MS m/Z:  461 (M+1)
【０２８５】
実施例18
5-シアノ-6-(3-シクロペンチルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-シクロペンチルメタンスルホンアミド（0.074g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.013 g（12 %）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H 水と重なる), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.41 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z:  435.0 (M+1)
【０２８６】
実施例19
5-シアノ-6-{3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
2-(2-フルオロ-フェニル)エタンスルホンアミド（0.084 g粗, 0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.060 g（51 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.46 (m, 1H 水と重なった), 3.67-3.54 (m, 2H 水と重なった), 4.17 (m, 4H), 4.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H),8.23 (s, 1H)
MS m/Z:  475 (M+1)
【０２８７】
実施例20
5-シアノ-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル)- アゼチジン-1-イル]-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(3,5-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.181g粗、0.37 mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.053g（41%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z:  511 (M+1)
【０２８８】
実施例21
5-シアノ-6-(3-シクロヘキシルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-シクロヘキシルメタンスルホンアミド（0.065 g、粗, 0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.012 g（11 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.25 (m, 8H), 1.60 - 1.50 (m, 3H), 1.74 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 449 (M+1)
【０２８９】
実施例22
5-シアノ-6-{3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニルアミノカルボニル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
2-(3-フルオロフェニル)エタンスルホンアミド（0.088g粗、0.37mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.044 g（37 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H、水と重なった), 3.69-3.56 (m,  2H、水と重なった), 4.17 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
【０２９０】
実施例23
6-[3-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメタンスルホニルアミノカルボニル)-アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチル-ニコチン酸エチルエステル
1-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)メタンスルホンアミド（0.080g、0.37 mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.035 g（28 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.27 (m, 1H 水と重なった), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.84 (s,  2H), 4.27 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H) 
MS m/Z:  484 (M+1)
【０２９１】
実施例24
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
（a）5,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシブチル)ニコチンアミド
5,6-ジクロロニコチン酸（20.0 g, 104 mmol）、EDCI（26.0g、135mmol）及びHOBt（18.3g、135mmol）を室温でDCM（500mL）に溶解した。反応混合物を室温で90分間攪拌してから1-アミノブタン-2-オール（15.0g、156mmol）及びDIPEA（54.4mL、313mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をDCM（400 mL）で希釈し、合わせた有機相を飽和NH4Cl（2×100 mL）、飽和NaHCO3（2×100 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、5,6-ジクロロ-N-(2-ヒドキシブチル)ニコチンアミドを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
【０２９２】
（b）5,6-ジクロロ-N-(2-オキソブチル)ニコチンアミド
塩化オキサリル（16.3mL、187 mmol）をDCM（500 mL）に溶解し、-78℃に冷却した。DMSO（26.3mL、374 mmol）を滴下して-78℃で10分間攪拌した。5,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシブチル)ニコチンアミド（30g、94 mmol）をDCM/DMSO（3:1）に溶解し、前記溶液にゆっくりと加えた。溶媒を-78℃で30分間攪拌した。TEA（65.2mL、467mmol）を溶液に加え、30分間攪拌した。溶液を室温に加温して3時間攪拌した。反応混合物をDCM（200 mL）で希釈し、合わせた有機相を水（2×200 mL）、ブライン（2×200 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、5,6-ジクロロ-N-(2-オキソブチル)ニコチンアミドを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
【０２９３】
（c）2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン
5,6-ジクロロ-N-(2-オキソブチル)ニコチンアミド（26.7 g, 78 mmol）及びPOCl3（59.6 g, 389 mmol）をDMF（500 mL）に溶解し、90℃で30分間加熱した。反応混合物を氷に注いだ。固体NaHCO3を、pHが上昇して8を超えるまで、分割して添加した。反応混合物を水（500mL）で希釈し、合わせた水相をEtOAc（3×400 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン, 1/9）により、2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジンを固体として得た。収量：7.08 g（37.5 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.9 Hz) 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
MS m/Z: 244 (M+1)。
【０２９４】
（d）2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン
n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5 M、7.14 mL、17 mmol）を0℃でTHF（5mL）中のジイソプロピルアミン（2.62 mL、19 mmol）に滴下した。溶液を0℃で30分間攪拌してから-78℃に冷却した。THF（30 mL）中の2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン（3.50g、14mmol）を溶液に滴下し、反応混合物を-78℃で1時間攪拌した。S-メチルメタンスルホノチオエート（1.77 mL、19 mmol）を加え、溶液を室温に加温した。反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl（100 mL）で希釈した。その溶液をEtOAc（3×50 mL）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（1×50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）減圧下に濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（15 % EtOAc/ヘキサンから20 % EtOAc/ヘキサン）により、2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジンを固体として得た。収量：2.71g（65.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.35 (3H, s), 2.79 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, s), 8.58 (1H, s).
MS m/Z: 290 (M+1)。
【０２９５】
（e）1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル
2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン（3.11 g, 11 mmol）、ピペリジン-4-カルボン酸メチル（2.00 g, 14 mmol）及びDIPEA（3.75 mL, 22 mmol）をDMA（50 mL）に溶解して、120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、減圧下に濃縮した。その粗製物をEtOAc（100 mL）に溶解して、NH4Cl（2×60 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）減圧下に濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:5 EtOAc/ヘキサンから1:3 EtOAc/ヘキサン）により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量：4.26 g（87.6 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-2.06 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.51-2.58 (1H, m), 2.76 (3H, q, J = 7.6 Hz), 2.93-2.99 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m), 6.91 (1H, s), 8.43 (1H, s)。
MS m/Z: 396 (M+1)。
【０２９６】
（f）1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル（2.12 g, 5.4 mmol）をDMF（500mL）に溶解し、3-クロロ過安息香酸（2.64 g, 10.7 mmol）を室温でゆっくりと加えた。その溶液を室温で4時間攪拌した。3-クロロ過安息香酸（1.32 g, 5.35 mmol）を室温で3時間かけてゆっくりと加えた。飽和Na2S2O3（30 mL）を加え、溶液を5分間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2（40 mL）で希釈し、合わせた有機相を分離して、NaOH（1M, 2×40 mL）、ブライン（1×30 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/ヘキサン)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量：2.71 g（65.1 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-2.08 (4H, m) 2.52-2.61 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.93-3.00 (1H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.86-4.01 (2H, m), 6.87 (1H, s), 8.51 (1H, s)。
MS m/Z: 412 (M+1)。
【０２９７】
（g）1-[4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル（0.150 g, 0.36 mmol）及びナトリウムアジド（0.026 g, 0.40 mmol)をDMA（1mL）に溶解し、室温で48時間攪拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、合わせた有機相を分離して、水（2×40mL）、ブライン（1×30mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、1-[4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
【０２９８】
（h）1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-[4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル（0.150 g, 0.36 mmol）をTHF（0.90mL）に溶解し、0℃に冷却した。亜鉛粉末（0.109 g, 1.66 mmol）を加えた。NH4Cl（0.900 mL）を溶液にゆっくりと加えた。溶液を1.5時間かけて室温に加温した。反応混合物を濾過し（セライト）、EtOAc（40 mL）で希釈し、合わせた有機相を飽和NH4OAc（2×30 mL）、ブライン（1×30 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得て、それを転化率100 %と仮定して、そのまま使用した。
【０２９９】
(i）1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル（0.045 g, 0.123 mmol）、及び水酸化リチウム（2 M, 1.23 mL, 2.46 mmol）をTHF（1mL）に懸濁させて、室温で16時間攪拌した。この混合物に、pHが2に下がるまで濃塩酸を滴下した。溶液をEtOAc（3×40 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸を個体として得、それを転化率100 %と仮定して、そのまま使用した。
【０３００】
（j）1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.040 g, 0.11 mmol）、EDCI（0.026 g, 0.14 mmol）及びHOBt（0.019 g, 0.14 mmol）をDCM（2 mL）に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.023 g, 0.14 mmol）及びDIPEA（0.099 mL, 0.57 mmol）を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（50 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NH4Cl（2×30 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（5/1 EtOAc/ヘキサンから0.5 % AcOH添加5/1 EtOAc/ヘキサン）により、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量：0.018 g（30.5 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.33 (6H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.71-2.88 (4H, m), 3.80-3.89 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.35-7.44 (5H, m), 8.52 (1H, s)
MS m/Z: 505 (M+1)
【０３０１】
実施例25
4-アミノ-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルエステル
（a）4-アジド-5,6-ジクロロニコチン酸エチル
4,5,6-トリクロロニコチン酸（1.28 g, 5.65 mmol）及びナトリウムアジド（0.370 g, 5.69 mmol）をDMA（10 mL）に溶解し、室温で16時間攪拌した。反応混合物にヨードエタン（0.670 mL, 6.60 mmol）及び炭酸カリウム（3.90 g, 28.25 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（40 mL）で希釈し、合わせた有機相を水（2×40 mL)、ブライン（1×30mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、4-アジド-5,6-ジクロロニコチン酸エチルを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
【０３０２】
（b）4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチル
4-アジド-5,6-ジクロロニコチン酸エチル（0.700 g, 2.68 mmol）を1:1 THF/MeOH（10 mL）に溶解した。亜鉛粉末（0.109 g, 1.66 mmol）を加え、溶液を5℃に冷却した。NH4Cl（2 mL）を溶液にゆっくりと加えた。溶液を2時間かけて室温に加温した。反応混合物を濾過し（セライト）、MeOH（50 mL）で洗浄して濃縮し、4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチルを固体として得、それを転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
【０３０３】
（c）1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチル（0.320 g, 1.36 mmol）、ピペリジン-4-カルボン酸（0.352 g, 2.72 mmol）及びDIPEA（11.9 mL, 68.2 mmol）をDMA（2.5 mL）に溶解して、120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗製物をEtOAc（40 mL）に溶解し、NH4Cl（1×40 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1/3 EtOAc/ヘキサンから0.5 % AcOH添加2/3 EtOAc/ヘキサン）により、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。収量：0.154 g (34.5 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.88-2.07 (4H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.87-3.90 (2H, m), 4.33 (3H, q, J = 7.1 Hz), 8.60 (1H, s)
MS m/Z: 328 (M+1)
【０３０４】
（d）4-アミノ-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルエステル
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.070 g, 0.21 mmol）、EDCI（0.053 g, 0.28 mmol）及びHOBt（0.038 g, 0.28 mmol）を室温でDCM（5 mL）に溶解した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.051 g, 0.30 mmol）及びDIPEA（0.22 mL, 1.3 mmol）を加えた。HPLC分析で出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をDCM（30 mL）で希釈し、飽和NH4Cl（2×30 mL）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（3：7 EtOAc/ヘキサン、次に0.5％ AcOH添加3：7 EtOAc/ヘキサン）により、4-アミノ-6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量：0.079 g（77 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.83-1.88 (4H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.69 (4H, s), 7.35-7.41 (5H, m), 8.59 (1H, s)
MS m/Z: 481 (M+1)
【０３０５】
実施例26
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
（a)6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸
6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（1.50 g, 4.16 mmol）、及び水酸化リチウム（3.00 g, 8.32 mmol）をMeOH （40 mL）に懸濁させて90℃で1時間加熱した。pHが2に下がるまで濃塩酸を混合物に滴下した。沈殿を濾過して捕集した。母液をEtOAc（1×60 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、前記固体と合せて6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸を固体として得て、それをそのまま使用した。
【０３０６】
（b）6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸（0.400 g, 1.20 mmol）、2-ヨードプロパン（0.181 mL, 1.81 mmol）、及び炭酸カリウム（0.216 g, 1.56 mmol）をDMA（5 mL）に溶解した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。2-ヨードプロパン（0.154 g, 0.91 mmol）を溶液に加え、攪拌をさらに8時間継続した。反応混合物をEtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3（2×40 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得て、それをそのまま使用した。
【０３０７】
（c）6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルビス(トリフルオロアセテート)
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル（0.376 g, 1.00 mmol）をDCM（1 mL）に溶解した。TFA（1.16 mL, 15.1 mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルビス(トリフルオロアセテート)を固体として得て、それを転化率100％と仮定してそのまま使用した。
【０３０８】
（d）6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
1,1'-カルボニルビス（1H-イミダゾール）（0.035 g, 0.216 mmol）及び1-フェニルメタンスルホンアミド（0.037 g, 0.216 mmol）をDCE（2 mL）に溶解して、室温で16時間攪拌した。DCE（2 mL）中の6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルビス(トリフルオロアセテート)（0.102 g, 0.216 mmol）とDIPEA（0.564 mL, 0.740 mmol）とを反応混合物に加え、室温で16時間攪拌を継続した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール)（0.035 g, 0.216 mmol）及び1-フェニルメタンスルホンアミド（0.037 g, 0.216 mmol）を溶液に加え、反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3（2×30 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。摩砕（1:1 EtOAc/ヘキサン）して、6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステルを固体として得た。収量：0.017 g（16.2 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.62 (3H, s), 4.18 (2H, m), 4.55 (3H, m), 4.69 (2H, m), 5.03-5.09 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.32-7.40 (5H, m), 8.31 (1H, s), 10.5 (s, 1H)
MS m/Z: 472 (M+1)
【０３０９】
実施例27
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルエステル
（a）6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチル
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸（0.400 g, 1.20 mmol）、及びイミドカルバミン酸tert-ブチル（0.964 g, 4.80 mmol）をTHF（5 mL）に溶解して、80℃で27時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。反応混合物をDCM（40 mL）で希釈し、EtOAcを用いて充填したシリカを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:6 EtOAc/ヘキサン）により、6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルを固体として得た。収量：0.342 g（73.2 %）。
【０３１０】
（b）6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチル二塩酸塩
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチル（0.342 g. 0.880 mmol）をHCl（ジオキサン中1 M、4.40 mL, 4.40 mmol）に溶解した。反応混合物を室温で16時間攪拌して、減圧下に濃縮し、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチル二塩酸塩を固体として得て、それを転化率100％と仮定してそのまま使用した。
【０３１１】
（c）6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルエステル
1,1'-カルボニルビス（1H-イミダゾール）（0.034 g, 0.208 mmol）及び1-フェニルメタンスルホンアミド（0.034 g, 0.208 mmol）をDCE（2 mL）に溶解して、室温で16時間攪拌した。この溶液に、DCE（2 mL）中の6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチル二塩酸塩（0.130 g, 0.208 mmol）とDIPEA（2.08 mL, 0.362 mmol）とを加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3（2×30 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:6 EtOAc/ヘキサン）とそれに続く摩砕（1:1 EtOAc/ヘキサン）により、6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸tert-ブチルエステルを固体として得た。収量：0.031 g（30 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.52 (9H, s), 2.60 (3H, s), 4.16 (2H, m), 4.55 (3H, m), 4.69 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 8.23 (1H, s), 10.5 (1H, s)
MS m/Z: 486 (M+1)
【０３１２】
実施例28
6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
（a）6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（6.20 g, 29.4 mmol）、アゼチジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（5.07 g, 29.4 mmol）、及びDIPEA（5.13 mL, 29.4 mmol）をDCE（40 mL）に溶解して、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3（2×30 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:6 EtOAc/ヘキサン）により、6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量：7.00 g (66.0 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.70 (1H, s), 4.18-4.22 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (1H, s), 4.67-4.72 (2H, m), 5.00 (1H, s), 8.26 (1H, s)
MS m/Z: 361 (M+1)
【０３１３】
（b）6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルビス(トリフルオロアセテート)
6-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（1.00 g, 2.77 mmol）をDCM（10 mL）に溶解した。TFA（6.40 mL, 83.2 mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルビス(トリフルオロアセテート)を固体として得て、それを転化率100％と仮定してそのまま使用した。
【０３１４】
（c）6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
1,1'-カルボニルビス（1H-イミダゾール）（0.054 g, 0.333 mmol）及び1-フェニルメタンスルホンアミド（0.057 g, 0.333 mmol）をDCE（2 mL）に溶解して、室温で16時間攪拌した。この溶液にDCE (2 mL)中の6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ビス(トリフルオロアセテート)（0.210g、0.333mmol）とDIPEA（0.580 mL, 3.33 mmol）とを加えて、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NaHCO3（2×30 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。摩砕（1:1 EtOAc/ヘキサン）して、6-[3-({[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量：0.073 g（47.9 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (3H, s), 2.70 (1H, s), 4.18-4.19 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.56 (3H, m), 4.70 (2H, m), 7.1 (1H, s), 7.32-7.43 (5H, m), 8.31 (1H, s)
MS m/Z: 458 (M+1)
【０３１５】
実施例29
6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
（a）ピペリジン-3-イル酢酸カリウム塩
カリウムトリメチルシラノレート（0.89 g, 5.2 mmol）及びピペリジン-3-イル酢酸エチル（0.87 g, 6.8 mmol）をDCM（50 mL）中室温で2日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、固体のピペリジン-3-イル酢酸をカリウム塩として得、完全に転化したと仮定してそれをそのまま使用した。収量：0.74 g（100 %）。
【０３１６】
（b）{1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イル}酢酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（1.00 g, 4.45 mmol）、ピペリジン-3-イル酢酸（0.701 g, 4.90 mmol）及びDIPEA（2.33 mL, 13.4 mmol）をDMF（30 mL）に溶解して、室温で3日間攪拌した。反応混合物をEtOAc（100 mL）で希釈して飽和NH4Cl（2×25 mL）、飽和NaHCO3（2×25 mL）、ブライン（25 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1 % HOAc添加9:1 EtOAc/ヘキサン）により、{1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イル}酢酸を固体として得た。収量：0.791 g（54 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.44 (1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.08-3.13 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44-4.50 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 8.33 (1H, s)
MS m/Z: 330 (M-1)
【０３１７】
（c）6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
{1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イル}酢酸（0.152 g, 0.459 mmol）、EDCI（0.114 g, 0.596 mmol）、HOBt（0.081 g, 0.596 mmol）、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.102 g, 0.596 mmol）及びDIPEA （0.160 mL, 917 mmol）をDCM（6 mL）に溶解して、室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（50 mL）で希釈して飽和NH4Cl（2×40 mL）及びブライン（40 mL）で洗浄した。有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1.0 % AcOH添加1:4 EtOAc/ヘキサン）により、6-(3-{2-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量：0.065 g（28 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35-1.40 (3H, m), 1.53-1.58 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.09-3.16 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 4.29-4.40 (4H, m), 4.68 (2H, s), 7.37-7.38 (5H, m), 7.70 (1H, br s), 8.33 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
【０３１８】
実施例30
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
(a)ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（3.00 g, 13 mmol）をMeOH（50 mL）に溶解して、TMSCHN2（2Mのヘキサン溶液32.7 mL, 65 mmol）を室温で滴下した。TMSCHN2は、持続する黄色が生じてその試薬の過剰を示すまで加えた。過剰のTMSCHN2をクエンチするためにAcOHを滴下して、反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（3×30 mL）と共沸させてMeOH又はAcOHの如何なる痕跡も除去した。粗ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチルは、さらに精製することなく使用した。
【０３１９】
（b）4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル
DIPA（2.40 mL, 17 mmol）をTHF（60 mL）に溶解して、0℃に冷却した。ヘキサン中1.6 Mのブチルリチウム（9.81 mL, 16 mmol）を滴下して、その系を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、THF（30ｍL）に溶解したピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル（3.18 g, 13 mmol）を30分かけて滴下した。その反応混合物を-78℃で2時間攪拌した後、THF（10mL）に溶解したヨードメタン（1.31 mL, 21 mmol）を一度に加え、反応混合物を2時間攪拌した。系を1夜放置して室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl（100 mL）でクエンチして、EtOAc（100 mL）に抽出した。合わせた有機相をブライン（70mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチルを固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０３２０】
（c）4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチル
4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル（3.37 g, 13.1 mmol）をTHF（15mL）中に懸濁し、1,4-ジオキサン中の4M HCl（65.4 mL, 262 mmol）を加えて、TLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製物を得た。その固体を飽和NaHCO3とDCMとに分配した。有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（溶離液0.5 % TEA, 2 % MeOH/DCM - 1 % TEA, 5 % MeOH/DCM）により4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチルを油状物として得た。収量：0.910 g (44 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (3H, s), 1.44-1.55 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.99 (1H, br s)
MS m/Z: 158 (M+1)
【０３２１】
（d）4-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩
4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチル（0.300 g, 1.9 mmol）をTHF（30mL）中に懸濁させて、トリメチルシラノールカリウム塩（2.4 g, 19 mmol）を加えた。その系を1夜還流下に加熱してから、室温に冷却した。1,4-ジオキサン中の4M HCl（12 mL, 48 mmol）を加えて、系を減圧下に濃縮し、粗4-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０３２２】
（e）1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（0.28 g, 1.3 mmol）及び4-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩（0.34 g, 1.9 mmol）をDMF（20mL）に懸濁させて、DIPEA（1.1 mL, 6.3 mmol）を加えた。HPLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をEtOAc（100 mL）で希釈して飽和NH4Cl（70 mL）、水（2×70mL）及びブライン（50 mL）で洗浄した。有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHから1:2 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH）により、1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。収量：0.179 g (43 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.44-1.54 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.39-3.48 (2H, m), 4.15-4.29 (4H, m), 8.32 (1H, s), 12.52 (1H, br s)
MS m/Z: 332 (M+1)
【０３２３】
（f）6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸（0.074 g, 0.22 mmol）、EDCI（0.056 g, 0.29 mmol）及びHOBt（0.039 g, 0.29 mmol）をDCM（10 mL）に室温で溶解させた。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.054 g, 0.31 mmol）及びDIPEA（0.23 mL, 1.3 mmol）を加えた。HPLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をDCM（20 mL）で希釈して飽和NH4Cl（20 mL）で洗浄した。有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHから1:1 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH）とそれに続く分取HPLCにより、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量：0.038 g（35 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.54-1.62 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.52-3.62 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.72 (2H, s), 7.26-7.27 (2H m), 7.37-7.39 (3H, m), 7.47 (1H s), 8.35 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
【０３２４】
実施例31
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
（a）4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
トリエチルアミン（591 g, 5840 mmol）を、THF（3000 mL）中の1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（448 g, 1954 mmol）、LiCl（23.1 g, 545 mmol）及びTBTU（657 g, 2046 mmol）の攪拌されている懸濁液に、窒素雰囲気下に室温で加えた。1-フェニルメタンスルホンアミド（1300 mLのTHF中352 g, 2056 mmol）溶液を1.5時間後に加え、1夜攪拌を継続した。溶媒を真空で除去して、濃厚なグレイベージュ色のスラリー（容積約2500 mL）を得た。EtOAc（3500 mL）を、続いてHCl水溶液（1960 mLの3.6 M HCl 及び1960 mLの水）を加えた。水相を除去して、有機相を1500 mLの1M HClで2回洗浄した。有機相を0℃に冷却するとHOBtの沈澱が生じ、それを濾別した。溶媒の大部分を真空で除去して、濃厚な灰白色のスラリーを得た。EtOH（50 %、4000 mL）を加えて、スラリーを1.5時間攪拌した。沈澱した生成物を濾別して、50 % EtOH（500 mL + 2×1500 mL）で洗浄し、真空オーブン中25℃で乾燥して、4-{[(ベンジルスルホニル)]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た。収量：584 g（78 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (9H, s), 1.54-1.61 (2H, m), 1.70-1.74 (2H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 7.54 (1H, br s)
【０３２５】
（b）N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
4-{[(ベンジルスルホニル)]カルバモイル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（583 g, 1524 mmol）を、窒素雰囲気下でギ酸（3000 mL）に懸濁させて、反応液を20分間攪拌した。反応液はガス発生により発泡し、反応容器の器壁から泡を洗い落とすためにギ酸（500 mL）を使用した。2時間後、発泡は止み、反応液は若干の固体を残して透明になった。反応液を1夜攪拌して、2500 mLのギ酸を真空で除去した。水（1000 mL）を加え、反応混合物を濾過した。その透明な溶液を蒸発させて、水（3000 mL）を加えた。飽和水酸化アンモニウム水溶液を使用して酸性の溶液を中和し、（合計390 mLを使用してpHが3.10から6.10なった）、終点（pH = 6.10）で生成物の大量の沈澱が生成した。混合物を1夜攪拌し、沈澱を濾別して水（1000 mL）で洗浄した。真空オーブン中25℃で乾燥して、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドを白色粉末として得た。収量：372.4 g (87 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.60-1.72 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 4.23 (2H, s), 7.18-7.28 (5H, m), 8.17 (1H, br s)
【０３２６】
（c）N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン（0.300 g, 1.23 mmol）、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（0.367 g, 1.30 mmol）及びDIPEA（0.645 mL, 3.70 mmol）のDMA（10mL）中の懸濁液を、80℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却してEtOAc（60mL）及び飽和NH4Cl（30mL）に注いだ。有機相を水（3×50mL）、ブライン（1×50mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（0.5％AcOH添加3：7EtOAc/ヘキサン）により、N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドが固体として得られた。収量：0.297 g（49 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.91 (4H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.35-7.41 (5H, m), 7.47 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz)
MS m/Z: 489 (M+1)
【０３２７】
実施例32
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロペンチルエステル
（a）ナトリウムシクロペンタノラート
シクロペンチルアルコール（5 mL）を0℃に冷却した。水素化ナトリウム（95 %, 0.018 g, 0.713 mmol）を徐々に加えた。溶液は、転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
【０３２８】
（b）6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロペンチルエステル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル（0.070 g, 0.158 mmol、実施例46を参照されたい）及びモレキュラーシーブ（4オングストローム、0.070 g）をシクロペンタノール（5 mL）及びDMSO（2 mL）中に懸濁させて、室温で10分間攪拌した。シクロペンチルアルコール（5 mL）中のナトリウムシクロペンタノラート（0.286 g, 3.48 mmol）を加え、溶液を10分間攪拌した。濃塩酸を混合物に、pHが2に下がるまで滴下した。反応混合物を濾過してから、減圧下に濃縮した。その溶液に水（10 mL）を加え、合わせた水相をEtOAc（3×40 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（0.5% AcOH添加30% EtOAc）により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロペンチルエステルを固体として得た。収量：0.031 g (41 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.56-1.64 (2H, m), 1.69-1.80 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.63 (3H, m) 3.52-3.60 (1H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 4.37-4.45 (2H, m), 4.76 (2H, s), 5.22-5.30 (1H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 8.29 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 483 (M+1)。
【０３２９】
実施例33
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルエステル
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル（0.078 g, 0.17 mmol、実施例42を参照されたい）のTHF（15 mL）及びn-プロパノール（15 mL）中の溶液に、4オングストロームのモレキュラーシーブ（0.5 g）を加えた。反応混合物を1時間攪拌してから、0℃に冷却した。NaH（鉱油中に60 %分散、0.013 g, 0.33 mmol）を添加後、混合物を室温に加温し、2時間攪拌した。酢酸（5.0 mL）を添加し、セライトにより濾過し、濃縮し、続いてトルエン（2×50mL）と共沸させて、粗製物を得た。MeOH（1×25mL）、続いてEtOAc（1×25mL）で摩砕して、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルエステルを固体として得た。収量：0.027 g (34 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.59-1.66 (2H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.11-3.17 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.56-4.52 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 8.34 (1H, s), 11.61 (1H, br s)
MS m/Z: 485 (M+1)
【０３３０】
実施例34
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルエステル
（a）2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（4.96 mL, 37.2 mmol）を4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル（5.00 mL, 31.0 mmol）に、室温で攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温で18時間攪拌して、次に減圧下に濃縮し、トルエン（2×20mL）と共沸させて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチルを油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。収量：6.61 g (100 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (6H, br s), 3.26 (1H, br s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, s)
【０３３１】
（b）5-シアノ-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
2-シアノアセトアミド（2.74 g, 32.6 mmol）のTHF（100 mL）中の懸濁液に、NaH（鉱油中に60 %分散、1.36 g, 34.1 mmol）を加えた。系を、ガス発生が止むまで室温で攪拌し、その時点で2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル（6.61 g, 31.0 mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下に濃縮し、粗中間体を得た。その固体を最小限の量の温水に溶解して、続いて5N HClでpH 1まで酸性化した。濾過し、真空乾燥して、5-シアノ-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを得た。収量：6.46 g (89 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01-4.12 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, s), 12.56 (1H, br s)
MS m/Z: 235 (M+1)
【０３３２】
（c）6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
POCl3（10.1 mL, 110 mmol）中の5-シアノ-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（6.46 g, 27.6 mmol）懸濁液を100℃で6時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、続いて固体K2CO3で塩基性にした。水相をDCM（3×100mL）で抽出し、有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルを得て、それをさらに精製することなく使用した。収量：6.54 g（93 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88-3.98 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.37 (1H, s)
MS m/Z: 254 (M+1)
【０３３３】
（d）N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
【０３３４】
【化７５】
2009501216.tif 000080
【０３３５】
4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.18 g, 10.9 mmol）のTHF（100 mL）懸濁液に、ジオキサン中の4 M HCl（54.6 mL, 218 mmol）を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。固体を濾過により捕集して、EtOAc（100 mL）で洗浄し、次に真空中に置いてN-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩を固体として得た。収量：2.50 g（72 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.70-1.78 (2H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 2.47-2.53 (1H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.27-7.30 (2H, m), 7.39-7.41 (3H, m), 8.53 (1H, br s), 8.79 (1H, br s), 11.70 (1H, br s)
【０３３６】
（e）6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルエステル
DMF（3.0 mL）中の6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル（0.184 g, 0.728 mmol）、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩（0.232 g, 0.728 mmol）及びDIPEA（0.380 mL, 2.18 mmol）の混合物を60℃で5時間加熱した。反応混合物をEtOAc（30 mL）で希釈して、飽和NH4Cl（2×15 mL）及びブライン（15 mL）で洗浄した。有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（DCM、次に1% MeOH, 1% HOAc添加DCM）により固体が得られ、それを1:1 Et2O/ヘキサン（25 mL）で摩砕して6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量：0.300 g (81 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.74-1.90 (4H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.64-4.69 (4H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 8.10 (1H, br s), 8.31 (1H, s)
MS m/Z: 499 (M+1)
【０３３７】
実施例35
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルエステル
（a）2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタン酸エチル
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（5.09 mL, 42.0 mmol）を、室温で攪拌しながら3-オキソペンタン酸エチル（5.0 mL, 35.0 mmol）に滴下した。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、減圧下に濃縮し、トルエン（2×20 mL）と共沸させて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタン酸エチルを油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：6.98 g（100 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.67-2.69 (2H, m), 3.01 (6H, br s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, s)
【０３３８】
（b）5-シアノ-2-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
THF（100 mL）中の2-シアノアセトアミド（3.09 g, 36.8 mmol）懸濁液に、NaH（鉱油中に60 %分散、1.54 g, 38.5 mmol）を加えた。混合物を、ガス発生が止むまで室温で攪拌して、その時点で2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタン酸エチル（6.98 g, 35.0 mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌して、減圧下に濃縮し、粗中間体を得た。その固体を最小限の量の温水に溶解し、続いて5M HClでpH 1まで酸性化した。濾過に続いて真空乾燥して、5-シアノ-2-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを固体として得た。収量：6.28 g（81 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.45 (1H, s), 12.79 (1H, br s)
MS m/Z: 221 (M+1)
【０３３９】
（c）6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
POCl3 （10.4 mL, 114 mmol）中の5-シアノ-2-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（6.28 g, 28.5 mmol）懸濁液を、100℃で6時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、続いて固体K2CO3で塩基性にした。水相をDCM（3×100 mL）で抽出し、有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルを固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。収量：6.17 g（91 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.4 Hz), 8.45 (1H, s)
MS m/Z: 239 (M+1)
【０３４０】
（d）6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルエステル
6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル（0.143 g, 0.599 mmol）、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩（0.191 g, 0.599 mmol、実施例34(d)を参照されたい）及びDIPEA（0.131 mL, 1.80 mmol）のDMF（3.0 mL）溶液を60℃で5時間加熱した。反応混合物をEtOAc（30 mL）で希釈して、飽和NH4Cl（2×15 mL）及びブライン（15 mL）で洗浄した。有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下に濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（DCM、続いて1% MeOH, 1% HOAc添加DCM）により、固体を得て、それを1:1 Et2O/ヘキサン（25 mL）で摩砕して6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルエステルを固体として得た。収量：0.250 g（84 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.74-1.82 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 3.10-3.18 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66-4.70 (4H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 7.70 (1H, br s), 8.35 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
【０３４１】
実施例36
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルエステル
（a）1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}アゼチジン-3-カルボン酸
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.218 g, 0.92 mmol）をTHF（20 mL）及びDMSO（4 mL）に懸濁させて、ナトリウム2,2-ジメチルプロパン-1-オラート（3.684 mL, 3.684 mmol）を加えた。HPLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応を1 N HCl（10 mL）で停止させて、反応混合物を水（50 mL）で希釈し、EtOAc（2×40 mL）に抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下に濃縮して粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHから1:1 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH）により、1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量：0.167 g (55 %)。
【０３４２】
（b）6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルエステル
1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}アゼチジン-3-カルボン酸（0.080 g, 0.24 mmol）、EDCI（0.060 g, 0.31 mmol）及びHOBt（0.042 g, 0.31 mmol）を室温でDCM（5 mL）に溶解した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、フェニルメタンスルホンアミド（0.058 g, 0.34 mmol）及びDIPEA（0.25 mL, 1.45 mmol）を加えた。HPLC分析により出発原料の完全な消費が認められるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をDCM（20 mL)で希釈し、飽和NH4Cl（20 mL）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHから1:1 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH）とそれに続く分取HPLCにより、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルエステルを固体として得た。収量：0.016 g (14 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (9H, s), 2.74 (3H, s), 3.26-3.56 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.43-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.56 (5H, m), 8.27 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
【０３４３】
実施例37
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
（a)5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルのナトリウム塩（8.81 g, 38.6 mmol）を、8本のSmithプロセスバイアルに均等に分注した。各バイアルに、DCM（3 mL）、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン（1.78 g,10.7 mmol）を、次にDIPEA（2.07 g, 16.0 mmol）を加えた。各バイアルをマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で、120℃で10分間加熱した。追加の[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン（0.445 g, 2.68 mmol）を各バイアルに加え、単一ノード加熱を120℃で10分間継続した。反応混合物を合わせて真空濾過した。へプタン/EtOAc4：1又は3：1を使用するSiO２上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。収量：8.376 g (58 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.18 (s, 9 H)
MS m/Z: 335 (M-1)
【０３４４】
（b）5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（8.371 g, 24.9 mmol）をTHF（50 mL）に溶解して、1 M LiOH（100 mL）を加えた。その反応混合物を室温で3時間攪拌した。LC/MSによれば転化は完全であった。4 M HClをpHが2〜3になるまで加えた。水相をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。有機相を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得た。収量：8.35 g (109 %)。LC/MSにより、異性体の5-シアノ-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ニコチン酸エチルが主生成物として生成し、生成物／副生物の比は25：75であることが示された。異性体の分離は試みなかった。
MS m/Z: 307 (M-1)
【０３４５】
（c）5-シアノ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸と異性体の5-シアノ-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ニコチン酸エチルとのLC/MSによる比25：75の混合物（7.67 g, 24.9 mmol）をDCM（125 mL）に溶解した。EDCI（6.2 g, 27.4 mmol）及びHOBt（5.04 g, 37.3 mmol）を加え、反応混合物を室温で40分間攪拌した。DIPEA（16.1 g, 124.4 mmol）中の1-アミノプロパン-2-オール（2.44 g, 27.7 mmol）を加え、室温で攪拌を1.5時間継続した。LC/MSによれば、この時点では少量の異性体が変換されただけであった。室温での攪拌をさらに16時間継続したが、LC/MSに変化はなかった。有機相を10 %炭酸カリウム（2×125 mL）、ブライン（2×125 mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発により濃縮した。こうして12.21 gの粗生成物を得た。Siゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、へプタン/EtOAcが最初1:2、次に1:4で溶出した分画で、5-シアノ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドが得られた。
収量：3.28 g (35 %)。全生成物が溶出し終わったとき、へプタン/EtOAc 1:4 + 1% ギ酸で溶出を実施した。このようにして2.46 gの5-シアノ-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ニコチン酸エチルを回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ -0.13 (s, 9H), 0.87-0.77 (m, 5H), 1.44-1.31 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.77 (s, 1H)
MS m/Z: 378 (M-1)
【０３４６】
（d）5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-N-(2-オキソブチル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
塩化オキサリル（0.39 g, 3.05 mmol）を窒素雰囲気下でDCM（2 mL）に溶解して、溶液を-78℃に冷却した。DCM（1 mL）中のDMSO（0.37 g, 4.69 mmol）を滴下して、混合物を−78℃で5分未満攪拌した。DCM（2 mL）中の5-シアノ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（0.89 g, 2.35 mmol）を2分間かけて加え、-78℃での攪拌を1時間継続した。TEA（1.19 g, 11.7 mmol）を加えた。15分間攪拌した後、冷却浴を除去して、反応混合物を周囲温度で15分間攪拌した。水（10 mL）を加え、水相をDCM（3×15 mL）で抽出した。有機相を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。収量：0.780 g (88 %)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ -0.12 (s, 9H), 0.81 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.97  (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.55 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H)
MS m/Z: 376 (M-1)
【０３４７】
（e）5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-N-(2-オキソブチル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド（2.761 g, 7.31 mmol）をTHF（9.6 mL）に溶解して、溶液を3本のSmithプロセスバイアルに均等に移した。各バイアルに(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（1.162 g, 4.88 mmol）を加えた。バイアルを密栓してマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で80℃で2分間加熱した。各バイアルのLC/MSは完全転化を示した。反応混合物を合せて蒸発により濃縮し、6.431 gの粗製物を得た。へプタン/EtOAc 1:1（100 mL）を使用してSi充填層（10 g）を通して濾過し、5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを得た。収量：1.766 g (67 %)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ -0.20 (s, 9H), 0.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)
MS m/Z: 358 (M-1)
【０３４８】
（f）5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
TFA/DCM混合物（1:1, 10 mL）を5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（1.682 g, 4.68 mmol）に加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。LC/MSによれば、反応は完結していた。反応混合物を蒸発により濃縮した。DCM（10 mL）を加え、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発により濃縮した。これにより0.263 gの粗製物を得た。DCM/MeOH（69:1、次に39:1）を使用するSiゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記の化合物を得た。収量：0.263 g (82 %)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (br t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.73 (br q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.97 (s, 1H)
MS m/Z: 230 (M+1)
【０３４９】
（g）2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリル
Smithプロセスバイアル中で5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（0.069 g, 0.30 mmol）をDCM（0.8 mL）に溶解して、0℃で塩化オキサリル（0.573 g, 4.51 mmol）を、次にDMF（0.022 g, 0.3 mmol）を加えた。反応混合物は油浴中の密栓したバイアル中50℃で2.5時間加熱した。LC/MSは、33 %の所望の生成物と45 %の出発原料を示した。同じ温度で攪拌を継続した。さらに1.5時間後、追加のDMF（0.022 g, 0.30 mmol）を加えた。同じ温度で攪拌をさらに7.5時間継続した。LC/MSは、64 %の所望の生成物と8 %の出発原料を示した。反応混合物を蒸発により濃縮して、次のようにして調製されたバッチと混合した。
【０３５０】
Smithプロセスバイアル中で5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（0.179 g, 0.78 mmol）をDCM（2.4 mL）に溶解して、0℃で塩化オキサリル（1.468 g, 11.70 mmol）を、次にDMF（0.057 g, 0.78 mmol）を加えた。反応混合物は油浴中の密栓したバイアル中50℃で4時間加熱した。LC/MSは、40 %の所望の生成物と22 %の出発原料を示した。追加のDMF（0.057 g, 0.78 mmol）を加えて、同じ温度でさらに16時間攪拌した。LC/MSは、所望の生成物は35 %で出発原料はないことを示した。その混合物を蒸発により濃縮した。合わせたバッチの精製は、溶離剤としてDCM/MeOH 199:1を使用してSiゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより行い、2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリルを得た。収量：0.027g (10 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)
【０３５１】
（h）1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリル（0.056 g, 0.23 mmol）をSmithプロセスバイアル中で乾燥EtOH（4 mL）に溶解した。ピペリジン-3-カルボン酸（0.051 g, 0.40 mmol）を加え、密栓したバイアルをマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で、120℃で20分間加熱した。LC/MSは反応が完結していないことを示した。TEA（0.233 g, 2.30 mmol）及び追加のピペリジン-3-カルボン酸（0.015 g, 0.11 mmol）を加えてから、密栓したバイアルをマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で100℃で20分間加熱した。LC/MSは反応が完結したことを示した。反応混合物を蒸発により濃縮した。1 M HCl（3 mL）を加え、相分離器を使用して混合物をDCM（3×3 mL）で抽出した。これで粗生成物が得られ、それをさらに精製せずに使用した。収量：0.086 g (110 %)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 5H), 3.16-3.04 (m, 2H), 4.43-4.32 (m 2H), 6.70 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H)
MS m/Z: 341 (M+1)
【０３５２】
（i）N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.026 g, 0.0075 mmol）をDMF（1 mL）に溶解した。HATU（0.034 g, 0.090 mmol）及びDIPEA（0.048 g, 0.38 mmol）を加え、混合物を室温で15分間攪拌した後、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.013 g, 0.075 mmol）を加えた。室温で攪拌を4時間継続した。LC/MSによれば、この時点で出発原料の約半分が転化していた。追加の1-フェニルメタンスルホンアミド（0.013 g, 0.075 mmol）を加え、週末中（64時間）室温で攪拌を継続した。LC/MSは、出発原料の約半分しか未だ転化していないことを示した。追加のHATU（0.028 g, 0.075 mmol）を加え、室温で攪拌をさらに5.5時間継続した。LC/MSによれば、この時点で反応は完結していた。分取HPLCにより精製して、純粋な生成物を得た。収量：0.024 g (64 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (t, J =7.6 Hz, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 5H), 3.17-3.08 (m, 2H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)
MS m/Z: 494 (M+1)
【０３５３】
実施例38
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
（a）ナトリウムプロパン-2-オラート
イソプロピルアルコール（5 mL）を0℃に冷却した。水素化ナトリウム（95 %, 0.088 g, 3.48 mmol）をゆっくりと加えた。転化率100 %と仮定してその溶液をそのまま使用した。
【０３５４】
（b）1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.400 g, 1.20 mmol）をイソプロピルアルコール（5 mL）中に溶解して、室温で10分間攪拌した。イソプロピルアルコール（5 mL）中のナトリウムプロパン-2-オラート（0.286 g, 3.48 mmol）を加えて、溶液を10分間攪拌した。pHが2に下がるまで濃塩酸を滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水相をEtOAc（3×40 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（100 % EtOAc から0.5 % AcOH添加100 % EtOAc）により、1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量：0.133 g (51.0 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.71 (3H, s), 3.59-3.67 (1H, m), 4.57-4.64 (4H, m), 5.15-5.24 (1H, m), 8.26 (1H, s)
MS m/Z: 304 (M+1)
【０３５５】
（c）6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.047 g, 0.153 mmol）、EDCI（0.035 g, 0.184 mmol）及びHOBt（0.025 g, 0.184 mmol）をDCM（1 mL）に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間攪拌してから、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.032 g, 0.184 mmol）及びDIPEA（0.134 mL, 0.767 mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌して、EtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NH4Cl（2×40 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。摩砕（4:1ヘキサン/CH2Cl2）により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステルを固体として得た。収量：0.031 g (44.3 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.64 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 4.29-4.44 (4H, m), 4.75 (2H, m), 5.04-5.10 (1H, m), 7.32-7.40 (5H, m), 8.29 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 457 (M+1)
【０３５６】
実施例39
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
（a）2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸イソプロピル
3-オキソブタン酸イソプロピル（200 mL, 1365 mmol）を室温で攪拌し、ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（242 mL, 1706 mmol）を滴下した。反応混合物を室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（3×300 mL）と共沸させ、高真空中に置いて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸イソプロピルを油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：272 g (100 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.32 (3H, s), 5.07-5.17 (1H, m), 7.64 (1H, s)
【０３５７】
（b）5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸イソプロピル
NaH（33.359 g, 834.07 mmol）をTHF（700 mL）に懸濁させて、2-シアノアセトアミド（58.905 g, 700.62 mmol）を分割して室温で滴下した。ガス発生が終わったときに、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸イソプロピル（147.72 g, 667.25 mmol）のTHF（300 mL）溶液を加え、系を室温で1夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体を最小限の熱水に溶解した。pH 1まで1N HClを溶液に加え、固体を濾過により単離した。固体を高真空で乾燥して、5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸イソプロピルを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：123 g (84 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.84 (3H, s), 5.18-5.28 (1H, m), 8.50 (1H, s), 13.04 (1H, s)
MS m/Z: 221 (M+1)
【０３５８】
（c）6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸イソプロピル（123.04 g, 558.70 mmol）をPOCl3（204.58 mL, 2234.8 mmol）中に懸濁させて、100℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈して氷上に注いだ。2相混合物を室温で攪拌し、固体K2CO3ですべてのPOCl３が加水分解されるまで、ゆっくりとクエンチした。水相をDCMに抽出して、有機相を乾燥（MgSO４）し、シリカ充填層を通した。有機相を減圧下で濃縮して、6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：106 g (79 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.90 (3H, s), 5.23-5.30 (1H, m), 7.26 (1H, s), 8.46 (1H, s)
MS m/z: 239 (M+1)
【０３５９】
（d）1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル（25.000 g, 104.75 mmol）、ピペリジン-4-カルボン酸（14.205 g, 109.98 mmol）及びDIPEA（d 0.742）（54.735 mL, 314.24 mmol）をEtOH（200 mL）中に懸濁させて、還流下に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（2000 mL）中のKHSO4（71.316 g, 523.74 mmol）に滴下した。固体を濾過により捕集し真空中で乾燥して、1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得て、それをさらに精製することなく使用した。収量：35 g（100 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.81-1.93 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.67-2.74 (4H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 4.53-4.62 (2H, m), 5.15-5.23 (1H, m), 8.32 (1H, s)
MS m/Z: 332 (M+1)
【０３６０】
（e）6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステル
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（30.00 g, 90.534 mmol）、EDCI（26.03 g, 135.80 mmol）、1-フェニルメタンスルホンアミド（20.15 g, 117.69 mmol）、HOBt（13.46g, 99.59 mmol）及びDIPEA（47.308 mL, 271.60 mmol）をDCM（400 mL）中に懸濁し、均一になるまで5分間攪拌した。次に反応混合物を4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。未精製の反応混合物をEtOH（300 mL）に溶解し、高速で攪拌されているKHSO4（61.64 g, 452.67 mmol）の水（3000 mL）溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して水で洗浄し（3×400 mL）、真空で乾燥した（44.00 gの乾燥生成物）。乾燥生成物をイソプロピルアルコール（2000 mL）中のスラリーにして攪拌し、50℃で2時間加熱した。化合物を濾過により単離して、高真空で乾燥し、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルエステルを固体として得た。収量：37.41 g (85 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, -J = 6.2 Hz), 1.74-1.90 (4H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.10-3.17 (2H, m), 4.63-4.67 (4H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.48 (1H, br s), 8.33 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
【０３６１】
得られた結晶形は、X線粉末回折（XRPD）測定において、下の表2に詳細を示した、2θ付近のピークの存在及び相対強度の値により特徴づけられた。
【０３６２】
【表４】
2009501216.tif 000081
【０３６３】
実施例40
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル及びナトリウム [(4-シアノベンジル)スルホニル]({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)アザニド
（a）1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（3.00g, 13.35 mmol）、ピペリジン-4-カルボン酸（1.897g, 14.69 mmol）、及びTEA（2.703 g, 26.71 mmol）を混合して、混合物を10分間還流させた。LC/MSは、十分な転化率を示した。反応混合物を蒸発により濃縮して、水/EtOAc 1:1（100 mL）を加え、水相をpH 3に酸性化した。EtOAc相を分離して、水相を追加のEtOAc（40 mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過して蒸発させ、3.8 gの粗製物を得た。
分取HPLCを使用して、pH = 7（0.1 M NH4OAc/CH3CN）で、次にpH = 3に切り替えて精製し、純粋な生成物を得た。収量：1.9 g (45 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.94-1.82 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 5H), 3.37-3.27 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.63-4.55 (m, 2H), 8.36 (s, 1H)
MS m/Z: 318 (M+1)
【０３６４】
（b）5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステル及びナトリウム[(4-シアノベンジル)スルホニル]({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)アザニド
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.253 g, 0.8 mmol）、1-(4-シアノフェニル)メタンスルホンアミド（0.188 g, 0.96 mmol）及びHATU（0.425 g, 1.12 mmol）をDMFに溶解して、TEA（0.161 g, 1.6 mmol）を加えた。さらに30分後、DBU（0.243 g, 1.6 mmol）を加えて、反応溶液を室温で1夜攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、残渣をEtOAc（40 mL）と水（40 mL）との間に分配させた。有機相を分離して乾燥させ（Na2SO4）、濾過し蒸発させて、黄色油状物を得た。分取HPLC（Kromasil C8 10μM, 50×300mm, 100mL/分, pH = 7）により、0.091 gの純粋な5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルエステルを白色固体として得た。この固体をCH3CN（6 mL）及び 0.1 M NaOH（1.9 mL）に希釈し凍結乾燥して、ナトリウム[(4-シアノベンジル)スルホニル]({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)アザニドを白色固体として得た。収量：0.101 g (24 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 4.30-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.48-4.40 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H) 
MS m/Z: 496 (M+1)
【０３６５】
実施例41
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル及びナトリウム[(4-クロロベンジル)スルホニル]({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)アザニド
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.250 g, 0.79 mmol）、1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.0.194 g, 0.94 mmol）及びHATU（0.419 g, 1.10 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、TEA（0.161 g, 1.60 mmol）を加えた。さらに30分後、BEMP（0.432 g, 1.58 mmol）を加え、反応溶液を室温で1夜攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、残渣をEtOAc（30 mL）と水（40 mL）との間に分配させた。両相を分離して、水相をEtOAc（30 mL）で抽出した。合わせた有機相を分離し乾燥して（Na2SO4）、濾過し蒸発させて、油状物を得た。分取HPLC（Kromasil C8 10μM, 50×300mm, 100mL/分, pH = 7）における精製により、0.101 gの純粋な6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを白色固体として得た。この固体をCH3CN（6 mL）及び 0.1 M NaOH （2.5 mL）に溶解し凍結乾燥して、ナトリウム[(4-クロロベンジル)スルホニル]({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)アザニド101 mgを白色固体として得た。収量：0.118 g (28 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 4H), 4.49-4.41 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H)
MS m/Z: 505 (M+1)
【０３６６】
実施例42
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステル
EtOH（314 mL）中の6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（47.5 g, 211 mmol）及びトリエチルアミン（58.36 g, 577 mmol）の溶液を、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（53.55 g, 189.7 mmol、実施例31(b)を参照されたい）とEtOH（100 mL）との攪拌されている混合物に室温で加え、混合物を100℃に15分間加熱した（浴温、40分で20〜100℃、100℃で15分、次に室温に冷却）。KHSO4の溶液（900 mLの水中に142.93 g）を加えて、生成物を析出させた。沈澱を濾別して水で洗浄し（2×250 mL）、8７gの粗生成物を得た（純度84 %）。粗生成物を50 % EtOH（1200 mL）中にスラリー化して、50℃（浴温）に2時間45分加熱し、続いて室温で1夜攪拌した。濾過して粗生成物を得、それを25 % EtOH（1600 mL）と50℃で2時間、続いて20 % EtOH（1000 mL）と50℃で2時間攪拌することによりさらに洗浄した（50 % EtOH/水溶液の使用により粗生成物を精製する試みは、生成物が多く溶解したので成功しなかった）。上記の洗浄後に得られた固体（純度89 %）を700 mLのEtOHに70℃で溶解し、溶液を室温で1夜放置して結晶化させた。結晶を濾過してEtOAc（200 mL）で洗浄し、乾燥後、純粋な6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルエステルを橙色固体（微細針状）として得た。収量：54.94 g。EtOAcを使用して母液から固体を再結晶させ、さらに10.50 gを得た。収量：65.44 g (73 %)。生成物はCHCl3からも結晶化させることができる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.77-1.91 (4H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.10-3.17 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.64-4.68 (4H, m), 7.36-7.41 (5H, m), 8.36 (1H, s) 
MS m/Z: 471(M+1)
【０３６７】
EtOAc中の結晶化から得られた生成物（形態I）は下表3に、CHCl3中の結晶化から得られた生成物（形態II）は下表4に詳細を示した、X線粉末回折（XRPD）測定における、2θ付近のピークの存在及び相対強度の値により特徴づけられた。
【０３６８】
【表５】
2009501216.tif 000082
【０３６９】
【表６】
2009501216.tif 000083
【０３７０】
結晶形態は、下に追加して挙げた１つ又は複数の性質の存在により、さらに特徴づけることができる。
(i)  形態Iについて
（I）  熱重量分析により特徴づけたとき、25℃から205℃までの範囲で約0.8 %の重量損失が起こる、及び/又は
(II)  示差走査熱量測定により特徴づけたとき、窒素気流下ピンホールを備えた閉じた容器中毎分10℃の昇温速度で、溶融温度（Tm）は約194℃の開始点を有し、及び/又はそれに伴う約96 J/gの溶融吸熱がある；及び/又は
（III）  80 %RH（自然環境）で貯蔵したとき、吸湿が0.2 %未満である。
(i)  形態IIについて
（I）  熱重量分析により特徴づけたとき、25℃から205℃までの範囲で約0.2 %の重量損失が起こる、及び/又は
（II）  示差走査熱量測定により特徴づけたとき、窒素気流下ピンホールを備えた閉じた容器中毎分10℃の昇温速度で、溶融温度（Tm）は約193℃の開始点を有し、及び/又はそれに伴う約105 J/gの溶融吸熱がある。
【０３７１】
実施例43
N-[(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イルメチル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.026 g, 0.076 mmol）をDMF（1 mL）に溶解した。HATU（0.044 g, 0.057 mmol）及びDIPEA（0.049 g, 0.11 mmol）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した後、1-(1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)メタンスルホンアミド（0.012 g, 0.057 mmol）を加えた。室温での攪拌を20時間継続した。分取HPLCにより精製して、表記の化合物を得た。収量：0.014 g (46 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 5H), 3.21-3.12 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H)
MS m/Z: 535 (M+1)
【０３７２】
実施例44
N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド
（a）1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリル（0.028 g, 0.11 mmol）をSmithプロセスバイアル中で乾燥EtOH（2 mL）に溶解した。アゼチジン-3-カルボン酸（0.023 g, 0.23 mmol）及びTEA（0.114 g, 1.13 mmol）を加えて密栓したバイアルをマイクロ波オーブン中、単一ノード加熱で、120℃で20分間加熱した。LC/MSは、十分な転化を示した。反応混合物を蒸発により濃縮し、1 M HCl（2 mL）を加えた。相分離器を使用して、混合物をDCMで抽出した（3×2 mL）。有機相を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。これで0.033 gの粗生成物が得られた。Siゲル上、溶離剤としてDCM/MeOH 39:1＋1%ギ酸を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た。収量：0.026 g (74 %)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.80-2.70 (m, 5H), 3.70-3.57 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 4H), 6.88 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H) 
MS m/Z: 313 (M+1)
【０３７３】
（b）N-(ベンジルスルホニル)-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.012 g, 0.038 mmol）をDMF（0.5 mL）に溶解した。HATU（0.018 g, 0.046 mmol）及びDIPEA（0.025 g, 0.19 mmol）を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した後、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.008 g, 0.046 mmol）を加えた。室温での攪拌を18時間継続した。LC/MSによれば、この時点で生成物は形成されていなかった。EDCI（0.007 g, 0.038 mmol）及びHOBt（0.008 g, 0.058 mmol）を加えて室温で攪拌をさらに28時間継続した。追加の1-フェニルメタンスルホンアミド（0.005 g, 0.029 mmol）を加え、室温で攪拌を週末中（64時間）継続した。LC/MSによれば、この時点で反応は完結していた。分取HPLCによる精製により、純粋な生成物を得た。収量：0.0005 g (5 %)。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.38-3.28 (m , 1H), 4.45-4.40 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 8.21 (s, 1H)
MS m/Z: 466 (M+1)
【０３７４】
実施例45
N-[(4-クロロベンジル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.026 g, 0.075 mmol）をDMF（1 mL）に溶解した。HATU（0.019 g, 0.090 mmol）及びDIPEA（0.048 g, 0.38 mmol）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した後、1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.019 g, 0.090 mmol）を加えた。室温での攪拌を27.5時間継続した。LC/MSによれば、この時点で反応は完結していなかった。追加のHATU（0.028 g, 0.075 mmol）及び1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.014 g, 0.068 mmol）を加えて室温で攪拌をさらに26時間継続した。LC/MSは、反応が殆んど完結したことを示した。分取HPLCにより精製して純粋な生成物を得た。収量：0.008 g (18 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 5H), 3.18-3.08 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.35 (s,1H), 11.65 (s, 1H)
MS m/Z: 528 (M+1)
【０３７５】
実施例46
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（20.00 g, 69.14 mmol）、EDCI（19.88 g, 103.7 mmol）、1-フェニル-メタンスルホンアミド（15.39 g, 89.88 mmol）、HOBt（10.276 g, 76.049 mmol）及びDIPEA（36.127 mL, 207.41 mmol）をDCM（500 mL）中に懸濁させて、均一になるまで室温で5分間攪拌した。続いて反応混合物を3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をEtOH（400 mL）に溶解し、高速で攪拌されている水（4000 mL）中のKHSO4（47.07 g, 345.68 mmol）溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して、水で洗浄し（3×500 mL）、真空乾燥した（30.61 gの乾燥生成物）。乾燥生成物をEtOH（1500 mL）中にスラリー化して攪拌し、50℃で1時間加熱した。化合物を濾過により単離して、高真空で乾燥し所望の物質を結晶として得た。収量：27.65 g (90 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 
4.68 (s, 2H), 7.29 (m, 5H), 8.33 (s, 1H), 11.75 (s, 1H)
MS m/Z:  443 (M+1)
【０３７６】
結晶は、X線粉末回折（XRPD）測定において、下の表5に詳細を示した、2θ付近のピークの存在及び相対強度の値により特徴づけられた。
【０３７７】
【表７】
2009501216.tif 000084
【０３７８】
実施例47
5-シアノ-6-{3-[({[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
3-(4-メトキシフェノキシ)プロパン-1-スルホンアミド（0.105 g 粗, 0.37 mmol）を使用して、方法Aにしたがって調製した。収量：0.041 g (32 %) 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.03 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.59 (s,  3H), 3.6 - 3.4 (m,  3H 水と重なった), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.38 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (m, 4H), 8.21 (s,  1H)
MS m/Z: 517 (M+1)
【０３７９】
実施例48
4-アミノ-6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
（a）4-アミノ-6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチル（0.560 g, 2.38 mmol）をDMA（5 mL）に溶解して、アゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチル（0.65 g, 4.1 mmol）及びDIPEA（1.2 mL, 7.1 mmol）を加えた。反応液を90℃で加熱した。4時間後、追加のアゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチル（0.32 g, 2.0 mmol）及びDIPEA（1.0 mL, 5.9 mmol）を加えて、加熱を継続した。2時間後、追加のアゼチジン-3-カルボン酸tert-ブチル（0.45 g, 2.9 mmol）及びDIPEA（1.0 mL, 5.9 mmol）を加えた。反応液を1.5時間さらに加熱してから冷却して、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc（150 mL）に溶解し、飽和NH4Cl（2×75 mL）、ブラインで洗浄して乾燥した（MgSO4）。次に溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（DCMから5 % EtOAc/DCM）、4-アミノ-6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルを固体として得た。収量： 0.38 g (45 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 3.34-3.42 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40-4.48 (4H, m), 8.53 (1H, s)
MS m/Z: 356 (M+1)
【０３８０】
（b）1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸塩酸塩
6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)-4-アミノ-5-クロロニコチン酸エチル（0.37 g, 1.0 mmol）を4M HClジオキサン溶液（5 mL）に溶解した。室温で14時間後、反応液を減圧下で濃縮し、DCM及びEtOAcと共沸させ、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸塩酸塩を得て、それをさらに精製することなく使用した。収量：0.35 g, (100 %)。
【０３８１】
（c）4-アミノ-6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸塩酸塩（0.077 g, 0.23 mmol）をDCM（4 mL）中のEDCI（0.057 g, 0.30 mmol）及びHOBt（0.040 g, 0.30 mmol）と混合した。次にフェニルメタンスルホンアミド（0.055 g, 0.32 mmol）を、続いてDIPEA（0.24 mL, 1.4 mmol）を加えた。反応液を14時間攪拌した。次に反応液をEtOAc（75 mL）とNH４Cl溶液（20 mL）とに分配させた。有機相をNH４Cl（20 mL）で、次にブライン（20 mL）で洗浄した。有機相を乾燥して（MgSO４）、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（30から50 % EtOAc/ヘキサン、続いて0.5 %HOAc添加）により精製した。4-アミノ-6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチルを固体として単離した。収量：0.070 g (67 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.19-3.26 (1H, m), 4.28-4.38 (6H, m), 4.70 (2H, s), 7.38-7.40 (5H, m), 8.53 (1H, s)
MS m/Z: 453 (M+1)
【０３８２】
実施例49
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.058 g, 0.2 mmol）をDMF（1 mL）に溶解して、HATU（0.099 g, 0.26 mmol）、DIPEA（0.170 mL, 1 mmol）及び1-(3-メチルフェニル)メタンスルホンアミド（0.037 g, 0.2 mmol）を室温で加え、反応液を30時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、分取HPLC（Kromasil C8 10μM, 20×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して、流量30 mL/分）により残渣を精製し、純粋な生成物を得た。収量：0.019 g (15 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.53-3.62 (m, 1H), 4.21-4.34 (m, 4H), 4.39-4.47 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.13-7.32 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 11.81 (br s, 1H)
MS m/Z: 457 (M+1)
【０３８３】
実施例50
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
（a）6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
DMA (50 mL)中の6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（6.00 g, 26.7 mmol）、ピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩（6.51 g, 29.4 mmol）及びDIPEA （23.3 mL, 134 mmol）の溶液を80℃にして2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc（300 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（4×50 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、シリカゲルを通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量：8.85 g (89 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.75-1.84 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.60 (2H, m), 8.34 (1H, s)
MS m/Z: 374 (M+1)
【０３８４】
（b）6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸
THF 50 mL中の6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル（6.65 g, 17.8 mmol）の溶液に、LiOH水溶液（1.0 M, 107 mL, 107 mmol）を加えて、混合物を還流下に5時間加熱した。室温に冷却し、2 M HClで反応液をpH 3.5に酸性化して、EtOAc（4×50 mL）に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（MgSO４）、シリカゲルを通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（HOAc 1%添加20% EtOAc/ヘキサン）により、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸が固体として得られた。収量：1.8 g (29 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.41 (9H, s), 1.53-1.63 92H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.21-3.28 (2H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 8.30 (1H, s), 12.91 (1H, br s)
MS m/Z: 350 (M+1)
【０３８５】
（c）6-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸（0.845 g, 2.45 mmol）、ネオペンチルアルコール（1.30 g, 14.7 mmol）、EDCI（2.11 g, 11.0 mmol）、HOBt（0.496 g, 3.67 mmol）及びDIPEA（0.852 mL, 4.89 mmol）の溶液を、80℃にして2日間加熱した。反応混合物をEtOAc（50 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（3×30 mL）、ブラインで洗浄し、乾燥して（MgSO４）シリカゲルを通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（3 % EtOAc/ヘキサン）により、6-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルを固体として得た。収量：1.02 g (41 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.76-1.85 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.73 (3H, M), 3.25-3.31 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.56-4.60 (2H, m), 8.32 (1H, s)
MS m/Z: 416 (M+1)
【０３８６】
（d）1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸
6-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル（0.415 g, 0.999 mmol）のDCM（10 mL）中の溶液に、TEA（10 mL）を0℃で加え、反応混合物を2時間攪拌した。濃縮して、1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸を得、転化率100 %と仮定してそのまま使用した。
MS m/Z: 513 (M+1)
【０３８７】
（e）6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸（0.120 g, 0.334 mmol）、EDCI（0.0832 g, 0.434 mmol）及びDIPEA（0.291 mL, 1.67 mmol）のDCM（3 mL）中の溶液を室温で30分間攪拌した。フェニルメタンスルホンアミド（0.0686 g, 0.401 mmol）を加え、攪拌を18時間継続した。追加のEDCI（0.0832 g, 0.434 mmol）及びフェニルメタンスルホンアミド（0.0686 g, 0.401 mmol）を加えて、反応混合物を3日間攪拌し、EtOAc（50 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（3×30 mL）、ブラインで洗浄し、乾燥して（MgSO4）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（1 % HOAc添加1:4 EtOAc/ヘキサン）に続いて逆相HPLCにより精製し、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルを固体として得た。収量：0.0175 g (10 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03 (9H, s), 1.78-1.91 (4H, m), 2.83-2.46 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.11-3.18 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.65-4.70 (4H, m), 7.34-7.35 (2H, m), 7.39-7.41 (3H, m), 8.34 (1H, s)
MS m/Z: 513 (M+1)
【０３８８】
実施例51
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
DCM（1 mL）中の1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.058 g, 0.2 mmol）溶液に、0℃で塩化チオニル（0.119 g, 1 mmol）を加えて、反応混合物を室温になるまで放置して、30分間攪拌した。DCM及び過剰の塩化チオニルを蒸発させ（残渣をDCM（1 mL）に再溶解して蒸発させ、これを1度繰り返した）、残渣を0℃でピリジンに溶解し、続いて1-(4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド（0.044 g, 0.24 mmol）を加えた。室温で2時間攪拌した後、DMAP（少々の結晶）を加え、攪拌を19時間継続した。BEMP（0.055 g, 0.2 mmol）を加え、室温で攪拌を22時間継続した。LC/MSは、出発原料しか存在しないことを示した。混合物にHATU（0.152 g, 0.4 mmol）及びDIPEA（0.259g, 2 mmol）を室温で加え、攪拌を室温で20時間継続した。溶媒を真空で除去し、残渣を分取HPLC（Kromasil C8 10μM、 20×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc及びCH3CNの勾配を使用して、流量30 mL/分）により精製して、純粋な生成物を得た。収量：0.019 g (15 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 4H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.17-7.28 (m, 4H), 8.34 (s, 1H), 11.77 (br s, 1H)
MS m/Z: 457 (M+1)
【０３８９】
実施例52
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル及びナトリウム({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アザニド
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.350 g, 1.10 mmol）、EDCI（0.274 g, 1.43 mmol）、1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド（0.271 g, 1.43 mmol）及びHOBt（0.194 g, 1.43 mmol）を、DCM（8 mL）中に懸濁させて、そのスラリーにDIPEA（0.713 g, 5.51 mmol）を加えた。反応混合物は30分後に均一になり、1夜攪拌を継続した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAc（20 mL）に溶解した。有機相を0.5 M KHSO4 （5 mL）、水（5 mL）で洗浄し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC（Kromasil C8）により精製して、0.429 gの5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチンエチルを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 4.24 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 11.60 (br s, 1H)
この固体をCH3CN（3 mL）、0.1 M NaOH（8.5 mL）に溶解し、最後に凍結乾燥して、ナトリウム({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アザニドを白色固体として得た。収量：0.444 g (76 %)。
【０３９０】
実施例53
6-[4-({[(3-ブロモベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
DMF（1.5 mL）中の1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.095 g, 0.30 mmol）の攪拌されている溶液に、HATU（0.205 g, 0.54 mmol）及びDIPEA（0.194 g, 1.5 mmol）を、室温で加え、続いて1-(3-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド（0.090 g, 0.36 mmol）を加え、反応液を16時間攪拌した。溶媒を除去して、粗生成物を分取HPLC（Kromasil C8、250 mm×50 mm内径、流量50 mL/分、40分で0.1 M NH4OAc/CH3CN 95/5から0/100の直線勾配使用）により精製した。収量：0.035 g (21 %)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.51-4.61 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H)
MS m/Z: 550 (M+1)
【０３９１】
実施例54
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
（a）2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸ベンジル
3-オキソブタン酸ベンジル（82 mL, 475mmol）を室温で攪拌し、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン（76 mL, 570 mmol）を滴下した。反応混合物を室温で1夜攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、続いてトルエンと共沸させ（3×200 mL）、高真空中に置いて2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸ベンジルを油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：117 g (100 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.32 (3H, s), 3.02 (6H, br s), 5.22 (2H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s)
【０３９２】
（b）5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ベンジル
攪拌されている室温のTHF（1 L）中の2-シアノアセトアミド（39.9 g, 475 mmol）懸濁液に、NaH（19.9 g, 498 mmol）を加えた。ガス発生が止むまで反応混合物を室温で攪拌した。2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸ベンジル（117.4 g, 474.7 mmol）を分割して加え、反応混合物を室温で1夜攪拌した。1N HClを加え、系を室温で1時間攪拌し、次に反応混合物をEtOAcで希釈して抽出した。有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮して、5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ベンジルを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：111 g (88 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.63 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.34-7.47 (5H, m), 8.72 (1H, s), 12.82 (1H, s)
MS m/Z: 267 (M-1)
【０３９３】
（c）6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ベンジルをPOCl３（43.44 mL, 474.5 mmol）に懸濁させて、100℃で1夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し氷上に注いだ。水相を固体NaHCO３で中和して、DCM中に抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、30 - 50 % EtOAc /ヘキサン、0.5 % AcOH）により、粗6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸を固体として得た。収量：24.2 g (26 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.00 (3H, s), 8.50 (1H, s)
MS m/Z: 195 (M-1)
【０３９４】
（d）塩化6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチノイル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸（4.00 g, 20.4 mmol）及び塩化オキサリル（2.66 mL, 30.5 mmol）をDCM（75 mL）中に懸濁させて、80℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヘキサン及びトルエンと共沸させた。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、粗塩化6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチノイルを得、それをさらに精製することなく使用した。
【０３９５】
（e）シクロプロパノール
文献J. Org. Chem. 第41巻(7), 1237-40頁, 1976年及びJ. Org. Chem. 第45巻(21), 4129-35頁, 1980年にしたがって調製されたシクロプロパノール
（e）6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
塩化6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチノイル（2.00 g, 9.30 mmol）、シクロプロパノール（0.54 mL, 9.30 mmol）及びDIPEA（1.62 mL, 9.30 mmol）をDCM（40 mL）中に懸濁させて、室温で16時間攪拌した。溶液に水（40 mL）を加え、5分間攪拌した。相分離をして有機相を水で洗浄し（2×40 mL）、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中40 % DCM）により、6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピルを固体として得た。収量：0.500 g (23 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85-0.92 (4H, m), 2.90 (3H, s), 4.38-4.45 (1H, m), 8.41 (1H, s)
【０３９６】
（f）1-(3-シアノ-5-(シクロプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル（0.084 g, 0.354 mmol）、3-アゼチジンカルボン酸（0.090 g, 0.887 mmol）及びDIPEA（0.442 mL, 2.54 mmol）をEtOH（4 mL）に懸濁させて、次に1時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。EtOAc（50 mL）を加え、反応混合物を飽和NH４Clで洗浄し（2×50 mL）、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20 % EtOAc、次に0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc）により、1-(3-シアノ-5-(シクロプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量：0.180 g (71 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.83 (4H, m), 2.61 (3H, s), 3.50-3.60 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.31-4.39 (2H, m), 4.45-4.54 (2H, m), 8.26 (1H, s), 12.8 (1H, s)
【０３９７】
（g）6-(3-(ベンジルスルホニルカルバモイル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
1-(3-シアノ-5-(シクロプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸（0.165 g, 0.548 mmol）、EDCI（0.157 g, 0.821 mmol）、フェニルメタンスルホンアミド（0.113 g, 0.657 mmol）、HOBt（0.081 g, 0.602 mmol）及びDIPEA（0.286 mL, 1.64 mmol）をDCM（10 mL）中に懸濁させて、次に3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をIPA（10 mL）に溶解して、KHSO4(0.373 g, 2.74 mmol)の高速で攪拌されている水（100 mL）溶液に、滴下した。生成物を濾過により捕集して、水（3×20 mL）で洗浄し、真空で乾燥させた。乾燥生成物をIPA（100 mL）中にスラリー化して攪拌し、50℃で1時間加熱した。次に溶液を0℃で3時間冷却した。濾過により単離した物質を、高真空で乾燥して6-(3-(ベンジルスルホニルカルバモイル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピルを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量： 0.146 g (53 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.83 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 4.22-4.47 (5H, m), 4.75 (2H, s), 7.31-7.43 (5H, m), 8.28 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 455 (M+1)
【０３９８】
実施例55
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
（a）6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
粗塩化6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチノイル（0.500 g, 2.32 mmol）、2,2,2-トリフルオロエタノール（1.69 mL, 23.2 mmol）、及びDIPEA（2.02 mL, 11.63 mmol）をDCM（10 mL）中に懸濁させて、HPLCにより出発原料の完全な消費が認められるまで室温で攪拌した。反応混合物をDCMで希釈して飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（100% DCM）により6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチルを固体として得た。収量：0.155 g (24 %)。
【０３９９】
（b）6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル（0.057 g, 0.204 mmol）、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩（0.085 g, 0.266 mmol、実施例34（ｄ）を参照されたい）及びDIPEA（0.18 mL, 1.023 mmol）をDMF（5 mL）中に懸濁させて、室温で4時間攪拌した。反応混合物を、攪拌されている、KHSO4（0.195 g, 1.43 mmol）の水（50 mL）溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集し、高真空で乾燥して、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチルを固体として得た。収量：0.095 g (88 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58-1.72 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.55-2.69 (4H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 4.70 (2H, s), 4.90-4.98 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 8.34 (1H, s), 11.61 (1H, s)
MS m/Z: 525 (M+1)
【０４００】
実施例56
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
（a）1-(3-シアノ-6-メチル-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル（0.155 g, 0.556 mmol）、アゼチジン-3-カルボン酸（0.068 g, 0.67 mmol）及びDIPEA（0.485 mL, 2.78 mmol）をEtOH（10 mL）に懸濁させて、1時間還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、KHSO4（0.53 g, 3.89 mmol）の水（100 mL）溶液に滴下した。固体を濾過により捕集して、真空乾燥して粗製所望物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤 30 - 50 % EtOAc /ヘキサン0.5 % AcOH）により、1-(3-シアノ-6-メチル-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量：0.136 g (71 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.72 (3H, s), 3.60-3.69 (1H, m), 4.58-4.70 (6H, m), 8.29 (1H, s)
MS m/Z: 344 (M+1)
【０４０１】
（b）6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
1-(3-シアノ-6-メチル-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸（0.068 g, 0.198 mmol）、フェニルメタンスルホンアミド（0.044 g, 0.258 mmol）、EDCI（0.057 g, 0.297 mmol）、HOBt（0.029 g, 0.218 mmol）及びDIPEA（0.10 mL, 0.59 mmol）をDCM（5 mL）中に懸濁させて、還流下に4時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈して飽和NH４Clで洗浄し、有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離30 - 50 % EtOAc /ヘキサン, 0.5 % AcOH）により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチルを固体として得た。収量：0.061 g (62 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.52-3.62 (1H, m), 4.28-4.38 (2H, m), 4.39-4.51 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.86-4.97 (2H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 8.13 (1H, s), 11.83 (1H, s)
MS m/Z: 497 (M+1)
【０４０２】
実施例57
6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチル
1-(3-シアノ-6-メチル-5-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸（0.068 g, 0.198 mmol）、(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.053 g, 0.258 mmol）、EDCI（0.057 g, 0.297 mmol）、HOBt（0.0294 g, 0.218 mmol）及びDIPEA（0.104 mL, 0.594 mmol）をDCM（5 mL）中に懸濁させて、還流下に4時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈して飽和NH４Clで洗浄し、有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離30 - 50 % EtOAc /ヘキサン, 0.5 % AcOH）により、6-[3-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2,2-トリフルオロエチルを固体として得た。収量：0.067 g (64 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.54-3.64 (1H, m), 4.27-4.38 (2H, m), 4.41-4.52 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.85-4.97 (2H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.85 (1H, s)
MS m/Z: 531 (M+1)
【０４０３】
実施例58
6-(4-(ベンジルスルホニルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピル（0.084 g, 0.354 mmol）、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩（0.100 g, 0.354 mmol、実施例34（ｄ）を参照されたい）、及びDIPEA（0.185 mL, 1.06 mmol）を、EtOH（3 mL）に懸濁させて1時間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。EtOAc（50 mL）を加え、混合物を飽和NH４Cl（2×50 mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮して、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20 % EtOAc、続いて0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc）により、6-(4-(ベンジルスルホニルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロプロピルを固体として得た。収量：0.098 g (57.2 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73-0.83 (4H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.08-3.20 (2H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.49-4.59 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.73-7.44 (3H, m), 8.31 (1H, s), 11.6 (1H, s)
MS m/Z: 483 (M+1)
【０４０４】
実施例59
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロブチル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル（0.080 g, 0.181 mmol）及びモレキュラーシーブ（4Å、0.100 g）をシクロブタノール（1 mL）及びDMSO（2 mL）中に溶解して、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（95 %, 0.014 g, 0.542 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。EtOAc（30 mL）を加え、反応混合物をセライトにより濾過した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで混合物に滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（30 mL）を加え、水相をEtOAc（3×50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc）及び摩砕（1/1のEt2O/ヘキサン）により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸シクロブチルを固体として得た。収量：0.020 g (23 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.71 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.53-3.60 (1H, m), 4.27-4.35 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.04-5.13 (1H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 8.35 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 469 (M+1)
【０４０５】
実施例60
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2-ヒドロキシエチル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル及びモレキュラーシーブ（4Å、0.100 g）をエチレングリコール（2 mL）及びDMSO（2 mL）に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（95 %, 0.017 g, 0.678 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。EtOAc（50 mL）を加え、反応混合物をセライトにより濾過した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで混合物に滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（30 mL）を加え、水相をEtOAc（3×50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。加熱（ヘキサン中50 % EtOAc、50℃）により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2-ヒドロキシエチルを固体として得た。収量：0.038 g (37.1 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.54-3.60 (1H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.91-4.99 (1H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 8.46 (1H, s), 11.8 (1H, s)
MS m/Z: 459 (M+1)
【０４０６】
実施例61
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル（0.100 g, 0.226 mmol）及びモレキュラーシーブ（4Å、0.100 g）をベンジルアルコール（5 mL）及びDMSO（1 mL）に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水素化ナトリウム（95 %, 0.017 g, 0.678 mmol）を加え、室温で60時間攪拌した。EtOAc（50 mL）を加え、反応混合物をセライトにより濾過した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで混合物に滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（30 mL）を加え、水相をEtOAc（3×50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次にヘキサン中20 % EtOAc、及び0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc）により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ベンジルを固体として得た。収量：0.013 g (12 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (3H, s), 3.51-3.59 (1H, m), 4.27-4.47 (4H, m), 4.75 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.29-7.52 (10H, m), 8.35 (1H, s), 11.8 (1H, s)
【０４０７】
実施例62
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
（a）1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
塩化1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホニル（1.00 g, 3.85 mmol）及びアンモニア（THF中1.0 M, 38.5 mL, 38.5 mmol）をTHF（2 mL）中に懸濁させて、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。EtOAc（50 mL）を加え、有機相を飽和NaHCO３で洗浄し（2×30 mL）、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、さらに精製することなく使用した。収量：0.900 g (97.3 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.31 (2H, s), 6.90 (2H, s), 7.33-7.40 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, m)
【０４０８】
（b）5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸（0.200 g, 0.604 mmol）、EDCI（0.174 g, 0.905 mmol）、HOBt（0.090 g, 0.664 mmol）、(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.174 g, 0.724 mmol）及びDIPEA（0.315 mL, 1.81 mmol）を、室温でDCM（10 mL）中に懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（40 ml）で希釈した。合わせた有機相を飽和NH４Cl（2×40 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20 % EtOAc、続いて0.1 % AcOH 添加ヘキサン中20 % EtOAc）により、5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピルを得た。収量：0.292 g (87 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.56-1.70 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08-3.20 (2H, m), 4.46-4.59 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.02-5.14 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.67-7.76 (1H, m), 8.33 (1H, s), 11.7 (1H, s)
MS m/Z: 553 (M+1)
【０４０９】
実施例63
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸（0.200 g, 0.691 mmol）、EDCI（0.199 g, 1.04 mmol）、HOBt（0.103 g, 0.760 mmol）、1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.199 g, 0.830 mmol）及びDIPEA（0.361 mL, 2.07 mmol）をDCM（10 mL）中に室温で懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NH４Cl（2×40 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20 % EtOAc、続いて0.1 % AcOH 添加ヘキサン中20 % EtOAc）により、5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量：0.248 g (70 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (3H, s), 3.53-3.64 (1H, m), 4.19-4.35 (4H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.31-7.39 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, s), 8.31 (1H, s), 11.9 (1H, s)
MS m/Z: 511 (M+1)
【０４１０】
実施例64
5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸（0.200 g, 0.630 mmol）、EDCI（0.181 g, 0.945 mmol）、HOBt（0.094 g, 0.693 mmol）、(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.182 g, 0.756 mmol）及びDIPEA（0.329 mL, 1.89 mmol）をDCM（10 mL）中に室温で懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NH４Cl（2×40 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20 % EtOAc、続いて0.1 % AcOH 添加ヘキサン中20 % EtOAc）により、5-シアノ-6-[4-({[(3,4-ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量：0.273 g (80.3 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.70 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.10-3.18 (2H, m), 4.31 (1H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50-4.58 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.25-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.68-7.75 (1H, m), 8.35 (1H, s), 11.7 (1H, s)
MS m/Z: 539 (M+1)
【０４１１】
実施例65
5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
（a）(4-シアノフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム
4-(クロロメチル)ベンゾニトリル（5.00 g, 33.0 mmol）及び亜硫酸ナトリウム（4.42 g, 42.9 mmol）をアセトンの30 %水溶液（100 mL）中に懸濁させて、還流下に4時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。95 % EtOH（300 mL）を加えて、溶液を50℃で加熱した。次に溶液を0℃に冷却して濾過し、粗生成物を固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：7.43 g (103 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.80 (2H, s), 7.45-7.53 (2H, m), 7.68-7.76 (2H, m)
【０４１２】
（b）塩化 (4-シアノフェニル)メタンスルホニル
(4-シアノフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム（7.43 g, 33.9 mmol）をDCM（250 mL）中に懸濁させて、0℃で攪拌した。五塩化リン（17.7 g, 84.7 mmol）を加えて、次に溶液を加温し、室温で16時間攪拌した。水（100 mL）を加えて5分間攪拌した。相分離をして、有機相をブライン（2×100 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）、濾過して、濃縮すると油状物になり、放置すると固化し、それをさらに精製することなく使用した。収量：7.00 g (96 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (2H, s), 7.43-7.54 (2H, m), 7.70-7.79 (2H, m)
【０４１３】
（c）1-(4-シアノフェニル)メタンスルホンアミド
塩化1-(4-シアノフェニル)メタンスルホニル（1.00 g, 4.64 mmol）をDCM（25 mL）中に懸濁させて、室温で攪拌した。水酸化アンモニウム（6.00 mL, 46.4 mmol）を加え、溶液を室温で3時間攪拌した。相分離をして、水相をDCM（2×40 mL）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥（MgSO4）、濾過して濃縮すると固体になり、それをさらに精製することなく使用した。収量：0.888 g (98 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.40 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.51-7.61 (2H, m), 7.82-7.92 (2H, m)
【０４１４】
（d）5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸（0.200 g, 0.604 mmol）、EDCI（0.174 g, 0.905 mmol）、HOBt（0.090 g, 0.664 mmol）、(4-シアノフェニル)メタンスルホンアミド（0.118 g, 0.604 mmol）及びDIPEA（0.315 mL, 1.81 mmol）をDCM（10 mL）中に室温で懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NH４Cl（2×40 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20 % EtOAc、次に0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc）により、5-シアノ-6-[4-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量：0.232 g (75 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.56-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08-3.19 (2H, m), 4.49-4.58 (2H, m), 4.84 (2H, s), 5.03-5.13 (1H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.88-7.94 (2H, m), 8.33 (1H, s), 11.7 (1H, s)
MS m/Z: 510 (M+1)
【０４１５】
実施例66
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸（0.200 g, 0.691 mmol）、EDCI（0.199 g, 1.04 mmol）、HOBt（0.103 g, 0.760 mmol）、(4-シアノフェニル)メタンスルホンアミド（0.136 g, 0.691 mmol）及びDIPEA（0.361 mL, 2.07 mmol）をDCM（10 mL）中に室温で懸濁させて、16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（40 mL）で希釈した。合わせた有機相を飽和NH４Cl（2×40 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20 % EtOAc、次に0.1 % AcOH添加ヘキサン中20 % EtOAc）により、5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量：0.235 g (73 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (3H, s), 3.51-3.64 (1H, m), 4.18-4.35 (4H, m), 4.38-4.49 (2H, m), 4.90 (2H, s), 7.53-7.61 (2H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 8.32 (1H, s), 11.9 (1H, s)
MS m/Z: 468 (M+1)
【０４１６】
実施例67
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
（a）1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
アンモニアガスを0℃で5分間THF（50 mL）に泡立てて通した。塩化1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホニル（1.00 g, 4.80 mmol）を反応混合物に加えて、系を放置して室温に加温した。アンモニアガスをさらに5分間前記系に泡立てて通し、反応混合物をさらに30分間攪拌した。反応混合物をEtOAc（100 mL）で希釈して飽和NH4Cl（2×50 mL）、ブラインで洗浄し、乾燥して（MgSO4）減圧下で濃縮し、1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：0.91 g (100 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.26 (2H, s), 6.82 (2H, s), 7.18-7.24 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m)
【０４１７】
（b）5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸（0.190 g, 0.573 mmol）、1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド（0.141 g, 0.745 mmol）、HOBt（0.101 g, 0.745 mmol）、及びEDCI（0.143 g, 0.745 mmol）をDCM（4 mL）中に懸濁させて、DIPEA（0.300 mL, 1.72 mmol）を加えた。反応混合物を室温で1夜攪拌してから、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をMeOH（1.5 mL）に溶解して、高速で攪拌されている水（20 mL）中KHSO4（0.380 g, 2.865 mmol）の溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して、水（3×10 mL）で洗浄し、真空乾燥した。乾燥した生成物をIPA（4 mL）中にスラリー化して攪拌し、50℃で1時間加熱した。化合物を濾過により単離して、高真空で乾燥し、5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量：0.150 g (54 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.57-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.09-3.20 (2H, m), 4.49-4.58 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.04-5.12 (1H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 8.32 (1H, s), 11.62 (1H, s)
MS m/Z: 503 (M+1)
【０４１８】
実施例68
6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
（a）1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
アンモニアガスを0℃で5分間THF（50 mL）に泡立てて通した。塩化1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホニル（1.00 g, 4.80 mmol）を反応混合物に加えて、系を放置して室温に加温した。アンモニアガスをさらに5分間前記系に泡立てて通し、反応混合物をさらに30分間攪拌した。反応混合物をEtOAc（100 mL）で希釈して飽和NH4Cl（2×50 mL）、ブラインで洗浄し、乾燥して（MgSO4）減圧下で濃縮し、1-(4クロロフェニル)メタンスルホンアミドを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：0.91 g (100 %)。
【０４１９】
（b）6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸（0.178 g, 0.537 mmol）、(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.144 g, 0.698 mmol）、HOBt（0.0944 g, 0.698 mmol）、及びEDCI（0.134 g, 0.698 mmol）をDCM（4 mL）中に懸濁させて、DIPEA（0.476 mL, 2.69 mmol）を加えた。反応混合物を室温で1夜攪拌してから、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をMeOH（1.5 mL）に溶解して、高速で攪拌されている水（20 mL）中KHSO4（0.380 g, 2.865 mmol）の溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して、水（3×10 mL）で洗浄し、真空乾燥した。乾燥した生成物をIPA（5 mL）中にスラリー化して攪拌し、50℃で1時間加熱した。化合物を濾過により単離して、高真空で乾燥し、6-[4-({[(4-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量：0.150 g (52 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.09-3.19 (2H, m), 4.50-4.58 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.04-5.12 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 11.63 (1H, s)
MS m/Z: 519 (M+1)
【０４２０】
実施例69
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
(a)1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-イソプロピルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル（0.286 g, 1.13 mmol）及びDIPEA（0.591 mL, 3.40 mmol）のDMF（3.0 mL）溶液に、アゼチジン-3-カルボン酸（0.132 g, 1.31 mmol）を加えて、生じた不均一な混合物を90℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc（75 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（3×50 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、シリカゲルを通して濾過した。濃縮に続きフラッシュクロマトグラフィー（1% HOAc, 20% EtOAc, ヘキサン）にかけて、1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量：0.118 g (33 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.60-3.68 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.57-4.65 (4H, m), 8.24 (1H, s)
MS m/Z: 318 (M+1)
【０４２１】
（b）6-(3-{[ (ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-イソプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸（0.115 g, 0.362 mmol）、EDCI（0.0834 g, 0.435 mmol）、HOBtxH2O （0.0666 g, 0.435 mmol）、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.0620 g, 0.362 mmol）及びDIPEA（0.189 mL, 1.09 mmol）のDCM（3.0 mL）溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（50 mL）で希釈して飽和NH4Cl（2×40 mL）及びブライン（40 mL）で洗浄した。有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1 % MeOH, 1 % HOAc, DCM）により、6-(3-{[ (ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルを固体として得た。収量：0.125 g (70 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.8), 3.29-3.36 (1H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.45-4.46 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.43 (5H, m), 7.56 (1H, br s), 8.24 (1H, s)
MS m/Z: 471 (M+1)
【０４２２】
実施例70
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
（a）1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル（0.290 g, 1.22 mmol）及びDIPEA（0.635 mL, 3.65 mmol）のDMF（3.0 mL）溶液に、アゼチジン-3-カルボン酸（0.135 g, 134 mmol）を加えて、生じた不均一な混合物を90℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc（75 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（3×50 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、シリカゲルを通して濾過した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（1% HOAc, 20% EtOAc, ヘキサン）により、1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量：0.047 g 1 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.60-3.68 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.58-4.66 (4H, m), 8.27 (1H, s)
MS m/Z: 304 (M+1)
【０４２３】
（b）6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸（0.0450 g, 0.148 mmol）、EDCI（0.0341 g, 0.178 mmol）、HOBt x.H2O（0.0273 g, 0.178 mmol）、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.0254 g, 0.148 mmol）及びDIPEA（0.0775 mL, 0.445 mmol）のDCM（3.0 mL）溶液を、室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（50 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（2×40 mL）、ブライン（40 mL）で洗浄した。有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1 % MeOH, 1 % HOAc, DCM）により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量：0.055 g (77 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.29-3.36 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.45-4.47 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.44 (5H, m), 7.57 (1H, br s), 8.28 (1H, s)
MS m/Z: 457 (M+1)
【０４２４】
実施例71
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
（a）N-(tert-ブチル)-1-フェニルメタンスルホンアミド
塩化フェニルメタンスルホニル（10.6 g, 55.7 mmol）及びtert-ブチルアミン（23.6 mL, 223 mmol）のDCM（200 mL）溶液に、0℃でDIPEA（29.1 mL, 167 mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、16時間攪拌し、続いて濃縮した。該混合物をEtOAc（1000 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（2×250 mL）、飽和NaHCO３（2×250 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、シリカゲルを通して濾過した。Et2O（100 mL）及びヘキサン（50 mL）の混合物中で、粗生成物を超音波処理すると結晶が生成し、それを捕集して、1:1 Et2O/ヘキサン(50 mL)及び純ヘキサン(50 mL)で洗浄した。収量：5.32 g (44 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (9H, s), 3.93 (1H, br s), 4.24 (2H, s), 7.35-7.41 (5H, m)
【０４２５】
（b）N-(tert-ブチル)-1-フェニルエタンスルホンアミド
-78℃に冷却されたN-(tert-ブチル)-1-フェニルメタンスルホンアミド（0.918 g, 4.04 mmol）のTHF（40 mL）溶液に、tert-ブチルリチウム（ペンタン中1.70 M, 4.75 mL, 8.08 mmol）を滴下した。反応液を0℃に1時間加温し、続いて-78℃に冷却した。ヨードメタン（0.252 mL, 4.04 mmol）を滴下すると、濁った混合物が生成し、それを-78℃で15分間、続いて0℃で1時間攪拌した。反応混合物を飽和NH４Cl（25 mL）でクエンチして、EtOAc（75 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（3×50 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、シリカゲルを通して濾過した。濃縮に続くフラッシュクロマトグラフィー（DCM）により、N-(tert-ブチル)-1-フェニルエタンスルホンアミドを油状物として得た。収量：0.900 g (92 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (9H, s), 1.78 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69 (1H, br s), 4.18 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.33-7.39 (3H, m), 7.42-7.45 (2H, m)
【０４２６】
（c）1-フェニルエタンスルホンアミド
N-(tert-ブチル)-1-フェニルエタンスルホンアミド（0.900 g, 3.73 mmol）の溶液をTFA（50 mL）中で24時間攪拌した。濃縮し、続いてトルエン（2×50 mL）と共沸させることにより粗生成物を得、それをDCM（25 mL）に溶解し、シリカゲルを通して、1-フェニルエタンスルホンアミドを固体として得た。収量：0.210 g (30 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.83 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.27-4.33 (3H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 7.45-7.48 (2H, m)
（d）5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸（0.0700 g, 0.242 mmol）、EDCI（0.0649 g, 0.339 mmol）、HOBtxH2O （0.0519 g, 0.339 mmol）、1-フェニルエタンスルホンアミド（0.0628 g, 0.339 mmol）及びDIPEA（0.126 mL, 0.726 mmol）のDCM（3.0 mL）溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（50 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（2×40 mL）及びブライン（40 mL）で洗浄した。有機相を乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1 % MeOH, 1 % HOAc, DCM）により、5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(1-フェニルエチル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチルを固体として得た。収量：0.105 g (95 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.88 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.72 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m), 4.25-4.48 (6H, m), 4.86 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.40-7.44 (5H, m), 8.28 (1H, s)
MS m/Z: 457 (M+1)
【０４２７】
実施例72
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル（0.080 g, 0.181 mmol）、及びモレキュラーシーブ（4Å, 0.100 g）をn-プロパノール（2 mL）及びDMSO（2 mL）に溶解して室温で1時間攪拌した。水素化ナトリウム（95 %, 0.014 g, 0.542 mmol）を反応混合物に加え、室温で1夜攪拌した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで、混合物に滴下した。固体を濾過して捕集した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（30 mL）を加えて、水相をEtOAc（3×50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得、それを濾過した固体と合わせた。フラッシュクロマトグラフィー（0.1% AcOH添加ヘキサン中10 % EtOAc）により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸プロピルを固体として得た。収量：0.020 g (24.2 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.82 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.29-3.36 (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.44-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m) 8.29 (1H, s)
MS m/Z: 457 (M+1)
【０４２８】
実施例73
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソブチル
5-シアノ-2-メチル-6-(3-フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル-アゼチジン-1-イル)-ニコチン酸エチルエステル（0.080 g, 0.181 mmol）、及びモレキュラーシーブ（4Å, 0.100 g）をイソブタノール（2 mL）及びDMSO（2 mL）に溶解して室温で1時間攪拌した。水素化ナトリウム（95 %, 0.014 g, 0.542 mmol）を反応混合物に加え、室温で4時間攪拌した。EtOAc（30 mL）を加え、反応混合物をセライトを通して濾過した。濃塩酸を、pHが2に下がるまで、混合物に滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（30 mL）を加えて、水相をEtOAc（3×50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗生成物を固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（0.1% AcOH添加ヘキサン中10 % EtOAc）により、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソブチルを固体として得た。収量：0.040 g (47.0 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.02-2.10 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.30-3.37 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.42-4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.36-7.44 (5H, m), 8.28 (1H, s)
MS m/Z: 471 (M+1)
【０４２９】
実施例74
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
（a）1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド
塩化1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホニル（1.00 g, 3.87 mmol）及びアンモニア（THF中1.0 M, 38.7 mL, 38.7 mmol）をTHF（2 mL）中に懸濁させて、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。EtOAc（50 mL）を加えて、有機相を飽和NaHCO3（2×30 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミドを得、それをさらに精製することなく使用した。収量：0.900 g (97.3 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.40 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz)
【０４３０】
（b）5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸（0.200 g, 0.604 mmol）、EDCI（0.174 g, 0.905 mmol）、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド（0.173 g, 0.724 mmol）、HOBt（0.090 g, 0.664 mmol）及びDIPEA（0.315 mL, 1.81 mmol）をDCM（10 mL）中に懸濁させ、続いて3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をIPA（10 mL）に溶解して、高速で攪拌されているKHSO4（0.411 g, 3.02 mmol）の水（100 mL）溶液に滴下した。生成物を濾過により捕集して、水（3×20 mL）で洗浄し、真空で乾燥させた。乾燥生成物を、IPA（100 mL）中でスラリーに調製して攪拌し、50℃で1時間加熱することにより精製した。生成物を濾過により単離して、高真空で乾燥し、5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピルを得た。収量：0.173 g (52.0 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.77-1.97 (4H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.09-3.20 (2H, m), 4.62-4.71 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, s). MS m/Z: 553 (M+1)
【０４３１】
実施例75
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
DCM（2 mL）に溶解した1-(4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド（0.099 g, 0.534 mmol）とDIPEA（0.155 g, 1.2 mmol）とを、1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.124 g, 0.374 mmol）及びTBTU（0.213 g, 0.663 mmol）のDCM（2 mL）溶液に加えて、反応液を室温で15時間攪拌した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した（3回）。合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過して蒸発させ、粗生成物を得た。分取HPLC（Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分）により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量：0.103 g (55 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.31 (6H, d), 1.64 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.64 (2H,s), 5.08 (1H, m), 7.16-7.23 (4H, dd), 8.33 (1H, s), 11.56 (1H, s)
MS m/Z: 499 (M+1)
【０４３２】
実施例76
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
DCM（2 mL）中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.104 g, 0.314 mmol）の溶液に、TBTU（0.100 g, 0.311 mmol）及びDIPEA（0.074 g, 0.574 mmol）を加えて、反応液を室温で40分間攪拌した。1-(3-メチルフェニル)メタンスルホンアミド（0.071 g, 0.383 mmol）をDCM（2 mL）と一緒に加えて、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した（3回）。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC（Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分）により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量：0.119 g (76 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.31 (6H, d), 1.64 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.65 (2H,s), 5.08 (1H, m), 7.08-7.31 (4H, m), 8.33 (1H, s), 11.58 (1H, s)
MS m/Z: 499 (M+1)
【０４３３】
実施例77
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
DCM（2 mL）中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.100 g, 0.302 mmol）の溶液に、TBTU（0.097 g, 0.302 mmol）及びDIPEA（0.074 g, 0.574 mmol）を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド（0.074 g, 0.360 mmol）をDCM（2 mL）と一緒に加えて、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した（3回）。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC（Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分）により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量：0.115 g (76 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.31 (6H, d), 1.63 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.75 (2H,s), 5.08 (1H, m), 7.12-7.47 (4H, m), 8.32 (1H, s), 11.68 (1H, s)
MS m/Z: 503 (M+1)
【０４３４】
実施例78
5-シアノ-6-[4-({[(2-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
DCM（2 mL）中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.100 g, 0.302 mmol）の溶液に、TBTU（0.097 g, 0.302 mmol）及びDIPEA（0.074 g, 0.574 mmol）を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。その混合物をDCM（2 mL）中の1-(2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド（0.068 g, 0.360 mmol）に加え、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した（3回）。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC（Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分）により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量：0.115 g (76 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.53 (2H, m), 4.75 (2H, s), 5.07 (1H, m), 7.24-7.47 (4H, m), 8.31 (1H, s), 11.74 (1H, s)
MS m/Z: 503 (M+1)
【０４３５】
実施例79
6-[4-({[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
DCM（2 mL）中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.100 g, 0.302 mmol）の溶液に、TBTU（0.097 g, 0.302 mmol）及びDIPEA（0.074 g, 0.574 mmol）を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。その混合物をDCM（2 mL）中の1-(3-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.074g, 0.360 mmol）に加え、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した（3回）。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC（Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分）により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量：0.118 g (75 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.62 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.13 (2H, m), 4.52 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.07 (1H, m), 7.24-7.47 (4H, m), 8.31 (1H, s), 11.66 (1H, s)
MS m/Z: 520 (M+1)
【０４３６】
実施例80
6-[4-({[(2-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
DCM（2 mL）中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.100 g, 0.302 mmol）の溶液に、TBTU（0.097 g, 0.302 mmol）及びDIPEA（0.074 g, 0.574 mmol）を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。その混合物をDCM（2 mL）中の1-(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド（0.074g, 0.360 mmol）に加え、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した（3回）。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC（Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25 mL/分）により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量：0.116 g (74 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.65 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.63 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.53 (2H, m), 4.85 (2H, s), 5.07 (1H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 8.31 (1H, s), 11.80 (1H, s)
MS m/Z: 520 (M+1)
【０４３７】
実施例81
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
及びナトリウム({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)[(4-メチルベンジル)スルホニル]アザニド
DCM（53 mL）中の1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.100 g, 0.302mmol）の溶液に、TBTU（1.162 g, 3.62 mmol）及びDIPEA（2.04 g, 15.76 mmol）を加えて、混合物を室温で5分間攪拌した。1-(4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド（0.67g, 3.62 mmol）を加え、攪拌を1夜継続した。反応混合物を濃縮して、EtOAc（200 mL）、水（50 mL）及びギ酸（5 mL）の間に分配させた。有機相を分離し、蒸発させて粗製の桃色固体を得、それを分取HPLC（Kromasil C8, 0.1 M NH4OAc及びCH3CNの勾配）により精製して、5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチルをオフホワイトの固体として得た。収量：0.687 g (45 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.68 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.41-2.60 (1H, m, DMSOピークに隠れている), 2.64 (3H, s), 3.09 - 3.18 (2H, m), 3.29 (1H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.56 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.13 - 7.21 (4H, m), 8.33 (1H, s)
MS m/Z: 485 (M+1)
【０４３８】
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル（0.687 g, 1.38 mmol）をCH3CN/水に溶解して、1 M NaOH（1.38 mL）を加え、混合物を凍結乾燥して、ナトリウム({1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}カルボニル)[(4-メチルベンジル)スルホニル]アザニドを白色固体として得た。収量：0.726 g (104 %, 若干の残存水分を含む)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 - 1.65 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 2.17 - 2.23 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.14 - 3.25 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 - 4.45 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s)
【０４３９】
実施例82
5-シアノ-6-{4-[({[2-(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
2-[(アミノスルホニル)メチル]安息香酸メチルから出発して、方法Bにしたがって調製した。収量：77 mg (69%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 2.48 - 2.53 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08 - 3.20 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 - 4.61 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46 - 7.68 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H, s), 11.58 - 11.66 (1H, m)
MS m/Z: 529 (M+1)
【０４４０】
実施例83
5-シアノ-6-[4-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから出発して、方法Bにしたがって調製した。収量：76 mg（74 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.41-2.60 (1H, m, DMSOピークに隠れている), 2.65 (3H, s), 3.10 - 3.20 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.72 (2H, s), 7.08 - 7.16 (2H, m), 7.19 - 7.29 (1H, m), 7.45 (1H, q, J = 7.4 Hz), 8.34 (1H, s), 11.67 (1H, s)
MS m/Z: 489 (M+1)
【０４４１】
実施例84
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[2-(2-メチルフェニル)エチル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
DCM（2 mL）中の1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸（0.100 g, 0.302mmol）の溶液に、TBTU（0.097 g, 0.302 mmol）及びDIPEA（0.074g, 0.574 mmol）を加えて、混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物をDCM（2 mL）中の2-(2-メチルフェニル)エタンスルホンアミド（0.074g, 0.360 mmol）に加え、攪拌を18時間継続した。NaHCO3水溶液を加えて、混合物をDCMで抽出した（3回）。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取HPLC（Kromasil C8, 21.5×100 mmカラム、0.1 M NH4OAc 及びCH3CNの勾配を使用して流量25mL /分）により精製して、純粋な生成物を固体として得た。収量：0.098 g (63 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (6H, d), 1.59 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.63 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.95 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.52 (2H, m), 5.07 (1H, m), 7.11-7.18 (4H, m), 8.30 (1H, s), 11.80 (1H, s)
MS m/Z: 513 (M+1), 511 (M-1)
【０４４２】
実施例85
6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
（a）5-アセチル-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
5-アセチル-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルは、5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを作製したのと同じ方法を使用して、3-オキソブタンアミドから調製した。
【０４４３】
（b）5-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
0℃に冷却したEtOH（500 mL）中のH2O2 （水中30 %, 74.8 mL, 792 mmol）溶液に、TFA（89.5 mL, 1.16 mol）を滴下した。反応混合物にEtOH（500 mL）中の5-アセチル-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（11.8 g, 52.8 mmol）の懸濁液をゆっくりと加え、次にそれを加熱して24時間還流させ、その後放置して室温に冷却した。別のフラスコ中で、0℃に冷却したEtOH（100 mL）中のH2O2溶液 （水中30 %, 74.8 mL, 792 mmol）にTFA（89.5 mL, 1.16 mol）を滴下して、15分間攪拌した。次にこの溶液を反応混合物に加え、加熱してさらに18時間還流させた。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（8×100 mL）と共沸させた。CH3CN（100 mL）の添加により固体が生成し、それを捕集してCH3CN（100 mL）で洗浄した。収量：2.50 g (24 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.35 (1H, br s), 7.50 (1H, s), 11.75 (1H, br s)
MS m/Z: 196 (M-1)
【０４４４】
（c）5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
0℃に冷却したDMF（25 mL）中の5-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（0.824 g, 4.18 mmol）の溶液に、LiH（0.0385 g, 4.60 mmol）を加え、生じた混合物を1.5時間攪拌した。4-ブロモブタン酸メチル（0.832 g 4.60 mmol）及びTBAI（0.005 g, 0.0135 mmol）を加え、反応液を60℃で20時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAc（200 mL）で希釈し、飽和NH４Cl（3×100 mL）、ブラインで洗浄し、乾燥して（MgSO4）シリカゲルを通した。フラッシュクロマトグラフィー（1:1 EtOAc/ヘキサン）により、5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルが固体として得られた。収量：0.60 g（48 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.60 (2H, t , J = 7.1 Hz), 2.73 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.70 (1H, s)
MS m/Z: 298 (M+1)
【０４４５】
（d）6-クロロ-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル（0.600 g, 2.02 mmol）のPOCl3（25 mL）中の懸濁液を60℃で5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して、EtOAc（200 mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×100 mL）、ブラインで洗浄し、乾燥して（MgSO4）、シリカゲルに通した。濃縮して6-クロロ-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量：0.589 g (92 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.60 (2H, t , J = 7.1 Hz), 2.74 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.70 (1H, s)
MS m/Z: 316 (M+1)
【０４４６】
（e）6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル（0.300 g, 1.23 mmol）、N-(ベンジルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩（0.413 g, 1.30 mmol）及びDIPEA（0.371 mL, 2.13 mmol）のNMP（2 mL）中の懸濁液を80℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、EtOAc（60 mL）及び飽和NH４Cl（30 mL）に注いだ。有機相を水（3×50 mL）、ブライン（1×50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1 % AcOH添加1:4 EtOAc /ヘキサン）により、6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチルが固体として得られた。収量：0.060 g (29 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.84 (4H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 2.80-2.87 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.29-4.36 (4H, m), 4.68 (2H, s), 7.35-7.40 (5H, m), 7.54 (1H, s)
MS m/Z: 562 (M+1)
【０４４７】
実施例86
4-{[2-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
THF（4mL）中の6-(4-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル(0.050 g, 0.089 mmol)の溶液を0℃に冷却して、NaOH（1.00M、0.18mL、0.18mmol）で処理した。反応液を室温に加温し、18時間攪拌した。EtOAc（100 mL）で希釈した後、混合物を飽和NH４Cl（2×50 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（1 % HOAc添加50 % EtOAc /ヘキサン）により、4-(2-(4-(ベンジルスルホニルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-3-イルオキシ)ブタン酸が固体として得られた。収量：0.036 g (67 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.82-1.86 (4H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.65 (3H, s), 2.77-2.84 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (2H, s), 7.36-7.40 (5H, m), 7.59 (1H, s)
MS m/Z: 548 (M+1)
【０４４８】
実施例87
6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
（a）1-[5-(エトキシカルボニル)-3-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
アゼチジン-3-カルボン酸（0.380g、3.76mmol）及び水酸化テトラブチルアンモニウム（2.3g、3.55mmol、40 %水溶液として）をMeOH中で混合した。前記アゼチジン酸が溶解してから、溶液を真空で濃縮して、トルエンと2回共沸させた。その結果生じた油状物をポンプで真空に引いた。NMP（9 mL）を、乾燥4Aモレキュラーシーブと一緒に加えた。生じた溶液をアゼチジン-3-カルボン酸テトラブチルアンモニウムの0.35 M溶液として使用した。6-クロロ-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル（0.060g、0.19mmol）をアゼチジン-3-カルボン酸テトラブチルアンモニウム（2.0mL、0.70mmol）のNMP溶液に溶解した。反応液を室温で攪拌した。2時間後反応は完結し、EtOAc（75mL）に注ぎ、NH4Cl（2×40 mL）で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶液を真空で濃縮して、生成物1-[5-(エトキシカルボニル)-3-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸を得、それをさらに精製することなく使用した。収量：0.070 g (97%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (3H, s), 3.52-3.59 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.22-4.44 (4H, m), 7.40 (1H, s)
MS m/Z: 379 (M-1)
【０４４９】
（b）6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチル
1-[5-(エトキシカルボニル)-3-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸（0.070g、0.18mmol）、HOBt（0.032g、0.24mmol）、1-フェニルメタンスルホンアミド（0.044g、0.26mmol）及びEDCI（0.046g、0.24mmol）を乾燥DCM（2.5mL）に一部溶解させてから、DIPEA（0.16mL、0.92mmol）を加えた。反応混合物を室温で1夜攪拌した。次に反応液を真空で濃縮して、残渣をMeOH（0.5 mL）に溶解した。生じた溶液をKHSO4(0.125g、0.92mmol)の水（７mL）溶液にゆっくりと加えた。はっきりした沈殿は生成しなかったため、混合物をEtOAc（40mL）と水（10mL）との間に分配させた。有機相を飽和NH4Clで、次にブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（30 % EtOAc/ヘキサンから50 % EtOAc/ヘキサン、次に0.1% HOAc添加）により精製して、6-(3-{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-2-メチルニコチン酸エチルを油状物として得た。収量：0.032 g (33%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.06-2.13 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, s), 3.29-3.36 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.28-4.34 (6H, m), 4.67 (2H, s), 7.37-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, s)。
MS m/Z: 534 (M+1)。
【０４５０】
実施例88
6-(4-{[(アニリノスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸（0.155 g, 0.488 mmol）を乾燥DCE（4 mL）に一部溶解させた。CDI（0.103g、0.635mmol）を加え、反応混合物を50℃で3時間加熱した。N-フェニルスルファミド[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003年, 第18巻, 837頁]（0.101g、0.586mmol）を、続いてDBU（0.0875mL、0.586mmol）を加えて、反応液を50℃でさらに16時間加熱した。反応液を冷却して濃縮した。残渣をEtOAc（75mL）とNH4Cl水溶液（50mL）との間に分配させ、有機相をNH4Cl水溶液（40mL）及びブライン（40mL）でさらに洗浄した。次に溶液を濃縮すると白色固体が生成し、それをMeOHで摩砕して所望の生成物6-(4-{[(アニリノスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：0.16 g (70%)。
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1.63-1.65 (2H, m), 2.45-2.50 (1H, obs), 2.62 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36-4.39 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.7 Hz),  7.31 (2H, t, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, s), 10.38 (1H, s), 11.73 (1H, s)
MS m/Z: 472 (M+1)
【０４５１】
実施例89
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[メチル(フェニル)アミノ]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-(4-(N-フェニルスルファモイルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル（0.047g、0.10 mmol）を乾燥DMF（1 mL）に溶解して0℃に冷却した。水素化ナトリウム（0.010g、60% w/w, 0.25 mmol）を加え、反応液を室温に加温し、次に35℃で5分間加温した。反応液を0℃に戻してから、ヨードメタン（6.0μL、0.010 mmol）を加えた。30分後に反応液を室温に加温して、2時間攪拌した。次にHOAc（0.2 mL）で反応液を酸性にして、EtOAc（75mL）とNH4Cl水溶液（50mL）との間に分配させた。有機相をNH4Cl（30mL）、水（30mL）で洗浄し、乾燥して（MgSO4）、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（30から40 % EtOAc/ヘキサン）により精製して、所望の生成物5-シアノ-2-メチル-6-(4-(N-メチル-N-フェニルスルファモイルカルバモイル）ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチルを得た。収量：0.012g (25%)。
NOEを使用するNMR分光法により、所望の位置異性体が確認された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71-1.86 (4H, m), 2.35-2.42 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.09-3.16 (2H, m), 3.52 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.63-4.67 (2H, m), 7.31-7.41 (5H, m), 8.35 (1H, s)
MS m/Z: 486 (M+1)
【０４５２】
実施例90
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
1-(4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドから出発して、方法Cにしたがって調製した。収量：4 mg (4 %)。
MS m/Z: 471 (M+1)
【０４５３】
実施例91
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから出発して、方法Cにしたがって調製した。収量＝6.4 mg (4.5 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.75-4.81 (br s, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 11.88-11.94 (br s, 1H)
MS m/Z: 475 (M+1)
【０４５４】
実施例９２
５−シアノ−２−メチル−６−［３−（｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸イソプロピル
２−フェニルエタンスルホンアミドから出発し、方法Ｃに従って製造した。収率：３１ｍｇ（２２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.63 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 8.29 (s, 1H), 11.88-12.03 (br s, 1H).
MS m/Z: 471 (M+1).
【０４５５】
実施例９３
５−シアノ−６−［３−（｛［（シクロペンチルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸イソプロピル
１−シクロペンチルメタンスルホンアミドから出発し、方法Ｃに従って製造した。収率：２８ｍｇ（２１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.34 (m, 8H), 1.48-1.66 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57-3.67 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 5.04-5.13 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.91 (br s, 1H).
MS m/Z: 449 (M+1).
【０４５６】
実施例９４
５−シアノ−６−｛３−［（｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルニコチン酸イソプロピル
２−［（アミノスルホニル）メチル］安息香酸メチルから出発し、方法Ｃに従って製造した。収率：４６ｍｇ（３０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 5.03-5.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.83-11.87 (br s, 1H). 
MS m/Z:  (M+1).
【０４５７】
実施例９５
５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸イソプロピル
１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｃに従って製造した。収率：５３ｍｇ（３７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.33-4.41 (m, 2H), 4.42-4.52 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.03-5.14 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.99 (br s, 1H). 
MS m/Z: 515 (M+1).
【０４５８】
実施例９６
６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸イソプロピル
１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｃに従って製造した。収率：７６ｍｇ（５２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.51-3.61 (s, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.04-5.13 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.87 (br s, 1H). 
MS m/Z: 491 (M+1).
【０４５９】
実施例９７
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸イソプロピル
１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｃに従って製造した。収率：１９ｍｇ（１３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 2H), 4.76 (br s, 2H), 5.04-5.13 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.81 (br s, 1H).
MS m/Z: 475 (M+1).
【０４６０】
実施例９８
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸イソプロピル
１−（４−シアノフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｃに従って製造した。収率：３９ｍｇ（２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/CD3OD 9:1): δ1.31 (6H, d, J = 6.3 H), 2.65 (3H s), 3.54-3.63 (1H, m), 4.28-4.35 (2H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.03-5.14 (1H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 8.30 (1H, s).
MS m/Z: 482 (M+1).
【０４６１】
実施例９９
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸メチル
（ａ）５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ、９５％）に溶解したＫＯＨ（１．４３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．６９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に加え、濃厚なスラリー液を得、それを還流下（オイルバス中９０℃）で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、そして、２ＭのＨＣｌを加えた。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。収率：１．４２５ｇ（９８％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): ケト型: 2.61 (3H, s), 8.40 (1H, s), 12.91 (1H, br s), 〜86%; エノール型: 2.36 (3H, s), 8.09 (1H, s), 10.50 (1H, br s), 〜14%.
MS m/Z: 179(M+1), 177(M-1).
【０４６２】
（ｂ）６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチノイルクロリド
オキサリルクロリド（３．３８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．７１０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の冷（氷／水浴）懸濁液に滴下しながら加え、続いて無水ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間０℃で撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌し、続いて１６時間還流した。混合物を蒸発させ、黒色残留物を無水ＤＣＭ（２回）で共蒸留した。粗生成物を更に精製せずに次の段階で用いた。
【０４６３】
（ｃ）６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸メチル
ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、未精製の６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチノイルクロリド（０．２２２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を単離することなく、直接次の工程で用いた。
【０４６４】
（ｄ）１−［３−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
ピペリジン−４−カルボン酸（０．１３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を上記の溶液（１００％転換と想定して、０．２１０ｇ、１ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を単ノードのマイクロ波オーブン内で、１２０℃で５分間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、反応溶液をＤＣＭ（３回）で抽出した。集めた有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。分取型ＨＰＬＣ（Kromasil C8；２１．５×２５０ｍｍカラム；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ及びＣＨ３ＣＮの傾斜溶出液を用いた）による精製で、１−［３−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．１８１ｇ）を得た。収率：（６０％：３工程を通して）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.54-1.63 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.38-4.44 (2H, m), 8.30 (1H, s).
【０４６５】
（ｅ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸メチル
ＴＢＴＵ（０．１０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１−［３−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。フェニルメタンスルホンアミド（０．０６０ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を３０分後に加え、そして反応溶液を室温で２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（Kromasil C8；２１．５×２５０ｍｍカラム；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ及びＣＨ３ＣＮの傾斜溶出液を用いた）で精製し、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸メチルを粉末として得た。収率：０．０４０ｇ（２９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.58-1.68 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m) 2.54-2.61 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.13 (2H, apparent t), 3.78 (3H, s), 4.53 (2H, apparent d), 4.68 (2H,s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 8.32 (1H, s), 11.60 (1H, bs).
【０４６６】
実施例１００
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸メチル
フェニルメタンスルホンアミドを１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドに置き換えることにより、実施例９９に記載の方法と同様の方法で製造した。収率：０．０３４ｇ（２４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.58-1.63 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.53-2.62 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.13 (2H, apparent), 3.78 (3H s), 4.53 (2H, apparent d), 4.63 (2H, s), 7.14-7.22 (4H, m), 8.33 (1H, s), 11.55 (1H, bs).
【０４６７】
実施例１０１
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボチオ酸Ｓ−エチル
（ａ）６−クロロ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボチオ酸Ｓ−エチル
ＥｔＳＨ（０．２２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチノイルクロリド（０．６０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、上記の実施例９９を参照）の冷（０℃、氷／水浴）溶液に滴下しながら加えた。反応溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で５０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（３回）で共蒸留し、６−クロロ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボチオ酸Ｓ−エチルを得、それを更に精製せずに次の段階で用いた。収率：０．６７１ｇ（１００％）。
【０４６８】
（ｂ）１−｛３−シアノ−５−［（エチルチオ）カルボニル］−６−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸
ピペリジン−４−カルボン酸（０．３６２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボチオ酸Ｓ−エチル（０．６７４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、単一ノードのマイクロ波オーブンを用いて、１００℃で５分間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（Kromasil C8；２１．５×２５０ｍｍカラム；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ及びＣＨ３ＣＮの傾斜溶出液を用いた）で精製し、１−｛３−シアノ−５−［（エチルチオ）カルボニル］−６−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸を得た。収率：０．４５３ｇ（４８％：３工程を通して）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.27 (3h, t, J= 7.3 Hz), 1.56-1.65 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.57-2.64 (1H, m), 2.98 (2H, q, J= 7.3 Hz), 3.24-3.28 (2H, m), 4.42-4.48 (2H, m), 8.28 (1H, s), 12.31 (1H, bs).
【０４６９】
（ｃ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボチオ酸Ｓ−エチル
ＴＢＴＵ（０．１０４ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、１−｛３−シアノ−５−［（エチルチオ）カルボニル］−６−メチルピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に室温で加え、反応溶液を４５分間撹拌し、その後、１−フェニルメタンスルホンアミド（０．０５５ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、更に１５時間撹拌を継続した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。集めた有機相を乾燥し、濃縮した。蒸発した後、逆相ＨＰＬＣ（Kromasil C8；２１．５×２５０ｍｍカラム；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ及びＣＨ３ＣＮの傾斜溶出液を用いた）で精製し、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボチオ酸Ｓ−エチルを得た。収率：０．０５３ｇ（４０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J=7.5), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J=7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.30 (2H, m), 7.41 (3H, m), 8.31 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS m/Z: 487 (M+1), 485 (M-1).
【０４７０】
実施例１０２
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボチオ酸Ｓ−エチル
フェニルメタンスルホンアミドを１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドで置き換えることにより、実施例１０１記載の方法と同様の方法で製造した。収率：０．０６５ｇ（４８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J=7.5), 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.31 (3H,s), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J=7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.17 (2H, m), 7.22 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.56 (1H, s).
MS m/Z: 501 (M+1), 499 (M-1).
【０４７１】
実施例１０３
６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボチオ酸Ｓ−エチル
フェニルメタンスルホンアミドを１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドで置き換えることにより、実施例１０１記載の方法と同様の方法で製造した。収率：０．０６１ｇ（４３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J=7.5), 1.65 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J=7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.31 (2H, m), 7.49 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS m/Z: 521 (M+1), 519 (M-1).
【０４７２】
実施例１０４
６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルピリジン−３−カルボチオ酸Ｓ−エチル
フェニルメタンスルホンアミドを１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドで置き換えることにより、実施例１０１記載の方法と同様の方法で製造した。収率：０．０５８ｇ（４３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.26 (3H, t, J=7.4), 1.64 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.00 (2H, q, J=7.5), 3.16 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.25 (2H, m), 7.34 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.62 (1H, s).
MS m/Z: 505 (M+1), 503 (M-1).
【０４７３】
実施例１０５
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−メトキシ−２−メチルニコチン酸エチル
（ａ）５−メトキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＬｉＨ（０．０２２３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した５−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（０．５０２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加え、そして得られた混合物を１．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．１７５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和のＮＨ４Ｃｌ（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして、シリカゲルカラムを通した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により、５−メトキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを固体として得た。収率：０．１４０ｇ（２６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.68 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.31 (1H, s), 12.07 (1H, br s).
MS m/Z: 212 (M+1).
【０４７４】
（ｂ）６−クロロ−５−メトキシ−２−メチルニコチン酸エチル
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の５−メトキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（０．０６５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてシリカゲルカラムを通した。濃縮して、６−クロロ−５−メトキシ−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：０．０４９ｇ（６９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.74 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.71 (1H, s).
MS m/Z: 230 (M+1).
【０４７５】
（ｃ）１−（５−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−５−メトキシ−２−メチルニコチン酸エチル（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０２５８ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４日間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３５／６５＋１％ＨＯＡｃ）による精製で、１−（５−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸を得た。
MS m/Z: 295 (M+1).
【０４７６】
（ｄ）６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−メトキシ−２−メチルニコチン酸エチル
１−（５−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．０５５０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、フェニルメタンスルホンアミド（０．３５２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３９４ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔｘＨ２Ｏ（０．０３１５ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９７７ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４＋１％ＡｃＯＨ）で精製し、６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−メトキシ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収率：０．０２５ｇ（２８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (3H, s), 3.24-3.31 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.21-4.35 (6H, m), 4.65 (2H, s), 7.36-7.41 (5H, m), 7.44 (1H, s).
MS m/Z: 448 (M+1).
【０４７７】
実施例１０６
６−［４−（｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
（ａ）６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチル（２．００ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４．６５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、そして系を９４℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×３０ｍＬ）の間で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。精製は行わなかった。収率：３．３０ｇ（９５．４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (11H, s), 2.05-2.14 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.15-3.26 (2H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.42-4.51 (1H, m), 4.58-4.67 (2H, m), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 389 (M+1).
【０４７８】
（ｂ）６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル・二塩酸塩
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（３．３０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、３１．９ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル・二塩酸塩を固体として得、それを転換率１００％と仮定して未精製のまま使用した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53-1.68 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.14-3.27 (2H, m), 3.30-3.43 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50-4.60 (2H, m), 8.17-8.29 (2H, m), 8.37 (1H, s).
MS m/Z: 362 (M+1).
【０４７９】
（ｃ）６−［４−（｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
ＣＤＩ（０．１５２ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）及び１−フェニルメタンスルホンアミド（０．２００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル・二塩酸塩（０．２００ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．４８２ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、そして室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。集めた有機物を、２ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液（２×３０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。摩砕（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ＝４０％／４０％／２０％）して、６−［４−（｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収率：０．１８５ｇ（６８．８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.56 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.77-3.89 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.49 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.32-6.41 (1H, m), 7.29-7.45 (5H, m), 8.34 (1H, s), 9.90 (1H, s).
MS m/Z: 486 (M+1).
【０４８０】
実施例１０７
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
（ａ）４−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチル（０．５００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を加え、系を５５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×３０ｍＬ）の間で分配した。有機物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。収率：０．７４３ｇ（８９．２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, q, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 2.73 (3H, s), 3.53-3.61 (4H, m), 3.86-3.95 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.36 (1H, s).
MS m/Z: 375 (M+1).
【０４８１】
（ｂ）５−シアノ−２−メチル−６−ピペラジン−１−イルニコチン酸エチル・二塩酸塩
４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（２ＭのＥｔ２Ｏ溶液、２．９８ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、５−シアノ−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル・二塩酸塩を固体として得、それを転換率１００％と仮定して未精製のまま使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (3H, s), 3.19-3.30 (4H, m), 3.99-4.09 (4H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.43 (1H, s), 9.28 (1H, m).  
MS m/Z: 275 (M+1).
【０４８２】
（ｃ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
ＣＤＩ（０．１５２ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）及び１−フェニルメタンスルホンアミド（０．２００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。５−シアノ−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸エチル・二塩酸塩（０．２００ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．５０２ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。集めた有機物を、２ＭのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）、飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。摩砕（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ＝４０％／４０％／２０％、次いでＥｔ２Ｏ中の１０％ＭｅＯＨ）により、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収率：０．１５６ｇ（５７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (3H, s), 3.52-3.62 (4H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.76 (2H, s), 7.33-7.42 (5H, m), 8.35 (1H, s), 10.5-10.6 (1H, m).
MS m/Z: 472 (M+1).
【０４８３】
実施例１０８
４−｛［２−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝ブタン酸
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−２−メチルニコチン酸エチル（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１．００Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を室温まで温め、１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋１％ＨＯＡｃ）で精製し、４−｛［２−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝ブタン酸を固体として得た。収率：０．０３６ｇ（６７％）。
MS m/Z: 548 (M+1).
【０４８４】
実施例１０９
５−シアノ−２−メチル−６−｛３−［（｛［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
ａ）１−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミド
ＳＭＯＰＳ（４．８ｇ、０．０２８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（無水、５０ｍＬ）溶液に、２−ブロモメチルピリジン・ＨＢｒ（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を室温で加えた。４０分後、炭酸水素塩水溶液を加えて、溶液のｐＨを８に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（２００ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）から成る溶媒混合物に再溶解し、ナトリウムメトキシド（４ｍＬ、２５％）の溶液で１０分間処理した。４０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１２．６６ｇ、０．０９９ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７ｇ）の水溶液（６０ｍＬ）を加え、続いて室温で撹拌した。４８時間後、炭酸水素塩水溶液を加えて、溶液のｐＨを９に調節し、混合物を凍結乾燥した。その様にして得られた固体をメタノールで処理し、メタノール層を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの傾斜溶出液、続いてＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミドを得た。収率：４００ｍｇ（１２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.42-4.45 (2H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.45-7.50(1H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 8.53-8.59 (1H, m).
MS m/Z: 173 (M+1).
【０４８５】
ｂ）１−（１−オキシドピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
１−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、その後ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解したｍ−ＣＰＢＡ（１８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、その後減圧下で溶媒を除去した。未精製の固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ８；１０μｍ；２０×２５０ｍｍ；２５ｍｌ／分；０．２％ＨＯＡｃ中５％ＣＨ３ＣＮ）で精製した。１−（１−オキシドピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドを薄黄色の固体として得た。収率：６５ｍｇ（６０％）。
MS m/Z: 189 (M+1)
【０４８６】
ｃ）５−シアノ−２−メチル−６−｛３−［（｛［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
１−（１−オキシドピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：１３ｍｇ（１４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (3H, s), 3.40 - 3.53 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 - 4.51 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.27 - 7.49 (2H, m), 7.57 - 7.69 (1H, m), 8.20 - 8.25 (1H, m),8.29 (1H, s).
MS m/Z: 460 (M+1).
【０４８７】
実施例１１０
５−シアノ−２−メチル−６−［３−（｛［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
実施例１０９の工程ａと同様の方法で対応するブロミドから製造した、１−ピリジン−３−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：６ｍｇ（７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.63 (3H, s),3.38 - 3.49 (1H, m),4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.28 - 4.55 (4H, m),4.64 (2H, s),7.30 - 7.48 (1H, m),7.66 - 7.83 (1H, m),8.29 (1H, s),8.47 (1H, s),8.50 - 8.57 (1H, m).
MS m/Z: 444 (M+1).
【０４８８】
実施例１１１
５−シアノ−２−メチル−６−｛４−［（｛［（１−オキシドピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
１−（１−オキシドピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（実施例１０９ａ及びｂを参照）から出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：２７ｍｇ（２８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.86 - 1.99 (2H, m), 2.47 - 2.55 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.12 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.45 - 4.60 (2H, m), 5.02 (2H, s), 7.30 - 7.49 (2H, m), 7.55 - 7.65 (1H, m), 8.25 - 8.37 (2H, m), 11.62 - 11.92 (1H, m).
MS m/Z: 488 (M+1).
【０４８９】
実施例１１２
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（ピリジン−３−イルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
実施例１０９工程ａと同様の方法で対応するブロミドから製造した１−ピリジン−３−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：３２ｍｇ（３４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.46 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.09 - 3.21 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 - 4.59 (2H, m),4.73 (2H, s),7.38 - 7.50 (1H, m),7.66 - 7.78 (1H, m),8.34 (1H, s),8.47 (1H, s), 8.52 - 8.62 (1H, m), 11.58 - 11.85 (1H, m).
MS m/Z: 472 (M+1).
【０４９０】
実施例１１３
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸エチル
ａ）５−シアノ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
Ｎａ（２．７６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、小片にしてエタノール（２２ｍＬ）に加え、８０℃で４５分間加熱した。これを２−シアノアセトアミド（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の温エタノール（６ｍＬ）中のスラリー溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、続いて、（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（１０．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流し、次いで室温に冷却した。粗生成物を濾過し、固体物質をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で、続いてヘプタン（２×２０ｍＬ）で摩砕した。固体を減圧下で乾燥し、５−シアノ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.05 (3H,t, J=7Hz ), 3.40(2H, d, J=7Hz), 7.88 (1H, s).
【０４９１】
ｂ）２，６−ジクロロ−５−シアノニコチン酸エチル
５−シアノ−６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．５６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５０ｍＬ）に、塩化チオニル（５．３５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（５５ｍｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。更に、塩化チオニル（５．３５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、次いで、ＤＭＦ（５５ｍｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、その後、１００℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その物質の１部を連続する工程において使用した。
【０４９２】
ｃ）６−クロロ−５−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸エチル
２，６−ジクロロ−５−シアノニコチン酸エチル（１４７ｍｇ、０．６００  ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、続いて、Ｎ−メチルメタンアミン（１０．５μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．１５ｍＬ）溶液を加え，０℃で１５分間撹拌し、次いで、更に、Ｎ−メチルメタンアミン（１０．５μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その物質の１部を直ちに次の工程で用いた。
【０４９３】
ｄ）１−［３−シアノ−６−（ジメチルアミノ）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
上記の工程からの６−クロロ−５−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸エチル（７６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、エタノール／水＝１／１（１．５ｍＬ）に溶解し、続いて、ピペリジン−４−カルボン酸（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、更にＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、単一ノードのマイクロ波オーブン中、１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質（２０１ｍｇ）を得た。精製を逆相ＨＰＬＣで行った。Ａ：ＭｅＣＮ；Ｂ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ＝９５／５；Ｃ：５０ｍＭＨＣＯＯＨ＋５０ｍＭギ酸アンモニウム中５％ＭｅＣＮ；スタート：Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／９５／０；流速１０ｍＬ／分で注入；注入開始後３分かけて連続的に流速を５０ｍＬ／分に増加；次いで、Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／０／９５に変更；流速を１００ｍＬ／分に増加；５％ずつ段階的に１７分かけて、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１００／０／０に増加。カラム：Kromasil C8、２５０ｍｍ×内径５０．８ｍｍ。Ａ／Ｃ＝７０／３０のとき生成物が溶出された。この操作により、１−［３−シアノ−６−（ジメチルアミノ）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸が得られた。収率：４４ｍｇ（４２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.35(3H, t, J=7.0Hz), 1.78-1.89(2H, m), 1.99-2.01(2H, m), 2.61-2.67(1H, m), 3.3-3.5(6H, m), 3.17-3.24(2H, m), 4.28(2H, q, 7.0Hz), 4.42-4.49(2H, m), 8.13(1H, s).
【０４９４】
ｅ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−６−（ジメチルアミノ）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（２４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、続いて、ＴＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、１−フェニルメタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ）を加えた。室温での撹拌を更に１６時間続けた。１−フェニルメタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、室温で更に２２時間撹拌した。
精製を逆相ＨＰＬＣにより行った。Ａ：ＭｅＣＮ；Ｂ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ＝９５／５；Ｃ：５０ｍＭＨＣＯＯＨ＋５０ｍＭギ酸アンモニウム中５％ＭｅＣＮ；スタート：Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／９５／０；流速１０ｍＬ／分で注入；注入直後流速を２０ｍＬ／分に増加；次いで、Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／０／９５に変更；等間隔の９段階に分け３０分かけて、Ａ／Ｂ／Ｃ＝５０／０／５０に増加；その後、５段階に分け１０分かけて１００／０／０に変更。流速：２０ｍＬ／分；カラム：Kromasil C8；２５０ｍｍ×内径２０ｍｍ。この操作により、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸エチルを得た。収率：８ｍｇ（２３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.86 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.05 (6H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.54 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.31-7.35 (2H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 8.12 (1H, s). 
MS m/Z: 500 (M+1).
【０４９５】
実施例１１４
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（ピリジン−４−イルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
実施例１０９の工程ａと同様の方法で対応するブロミドから製造した１−ピリジン−４−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：２０ｍｇ（２１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.46 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.08 - 3.21 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.58 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.29-7.33 (2H,m), 8.34 (1H, s), 8.58-8.62 (2H,m), 11.65 - 11.93 (1H, m).
MS m/Z: 472 (M+1).
【０４９６】
実施例１１５
５−シアノ−２−メチル−６−［３−（｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
実施例１０９の工程ａと同様の方法で対応するブロミドから製造された１−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：７ｍｇ（８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64(3H, s), 3.43 - 3.57(1H, m), 4.24(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 - 4.56(4H, m), 4.80(2H, s), 7.30 - 7.57(2H, m), 7.75 - 7.89(1H, m), 8.31(1H, s), 8.49 - 8.59(1H, m), 11.52 - 11.99(1H, m).
MS m/Z: 444 (M+1).
【０４９７】
実施例１１６
５−シアノ−６−［３−（｛［（３，５−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
実施例１０９と同様の方法で対応するブロミドから製造した１−（３，５−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：５ｍｇ（５％）。
MS m/Z: 471 (M+1).
【０４９８】
実施例１１７
５−シアノ−６−［４−（｛［（シクロペンチルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸イソプロピル
１−［３−シアノ−５−（イソプロポキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）に、ＴＢＴＵ（９７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を、１−シクロペンチルメタンスルホンアミド（５８．８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）に加え、無水ＤＣＭ（２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Kromasil C8；１０μｍ、２１．５×２５０ｍｍの分取ＨＰＬＣで、２５〜５５％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ７）の勾配を用いて精製し、５−シアノ−６−［４−（｛［（シクロペンチルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸イソプロピルを得た。収率：８０ｍｇ（５６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.22-1.93 (12H, m), 1.30 (6H,app d, J=6.2Hz), 2.11-2.20 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.64-2.69 (1H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.42 (2H, d,. J=7.0Hz), 4.51-4.57 (2H, m), 5.08 (1H, app q, J=6.2Hz), 8.32 (1H, s), 11.71 (1H, s).
MS m/z: 477.3 (M+1), 475.3 (M-1).
【０４９９】
実施例１１８
５−シアノ−６−［４−（｛［（２，５−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
実施例１０９と同様の方法で対応するブロミドから製造した１−（２，５−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：１８ｍｇ（１８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59 - 1.76 (2H, m), 1.83 - 1.95 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.11 - 3.23 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.60 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.04 - 7.15 (2H, m), 8.34 (1H, s), 11.54 - 11.87 (1H, m).
MS m/Z: 499 (M+1).
【０５００】
実施例１１９
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−イソプロピルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
ａ）（４−イソプロピルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム
１−（クロロメチル）−４−イソプロピルベンゼン（２．５３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び亜硫酸ジナトリウム（２．４６、１９．５ｍｍｏｌ）を、水（８ｍＬ）及びアセトン（０．８ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブンで単一ノード加熱で、１５０℃で５分間加熱した。反応混合物をアセトン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の入った丸底フラスコへ移した。混合物を５．５時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留した固体を温無水エタノール（２０ｍｌ）でスラリー状にし、そして、結晶を濾過した。フィルターケーキを無水エタノール（１０ｍＬ）で、続いて、ヘプタン（２×１５ｍＬ）で濯ぎ、そして最後に減圧下で２時間乾燥した。この操作により、（４−イソプロピルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウムを得た。収率：３．３ｇ（９２％）。
【０５０１】
ｂ）１−（４−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド
ジオキサン（３２ｍＬ）に溶解した（４−イソプロピルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２．９２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、４個のバイアルに分け、１００℃で２０分間の一定時間でそれぞれ加熱した。反応混合物を集め、溶媒を減圧下で除去した。アンモニアのＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を室温で加え、そして、反応混合物を１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル＝２／１（生成物のＲｆ＝０．２２）を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−（４−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミドを得た。収率：３７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ（２２％）。
【０５０２】
ｃ）５−シアノ−６−［４−（｛［（４−イソプロピルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１５９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．３４１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて１−（４−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド（１２８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌を継続した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解した。
【０５０３】
精製を逆相ＨＰＬＣを用いて行った。Ａ：ＭｅＣＮ；Ｂ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ＝９５／５；Ｃ：５０ｍＭＨＣＯＯＨ＋５０ｍＭギ酸アンモニウム中５％ＭｅＣＮ；スタート：Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／９５／０；流速１０ｍＬ／分で注入；注入開始後、３分かけて連続的に流速を５０ｍＬ／分に増加：；次いで、Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／０／９５に変更；流速を１００ｍＬ／分に増加；各５％ずつの等間隔の段階に分け１７分かけて、１００／０／０に増加。生成物は、溶出液を純アセトニトリルに切り替えたときに溶出された。カラム：Kromasil C8、２５０ｍｍ×内径５０．８ｍｍ。この操作により、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−イソプロピルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：０．１４４ｇ（５６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.18(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.67 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.80-2.89 (1H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38-4.47 (2H, m), 7.09-7.18 (4H, m), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 513 (M+1).
【０５０４】
実施例１２０
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸ベンジル
ａ）６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸ベンジル
６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチノイルクロリド（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）及びフェニルメタノール（０．０５９ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸ベンジルを得、それを精製せずに次の工程で用いた。
【０５０５】
ｂ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸ベンジル
６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸ベンジル（１２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を単一モード加熱のマイクロ波オーブン中、１２０℃で５分間加熱した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層は相分離器を通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、カラム（Kromasil C8；１０μｍ；２１．５×２５０ｍｍ）上で、３０〜５５％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ７）の勾配を用いた分取ＨＰＬＣで精製し、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸ベンジルを得た。収率：３８ｍｇ（１５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64(2H, m), 1.84 (2H), 2.58 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.28-7.49 (10H, m), 8.38 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS m/z: 533.3 (M+1), 531.3 (M-1).
【０５０６】
実施例１２１
５−シアノ−２−メチル−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
ａ）１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
ＳＭＯＰＳ（５．６４６ｇ、０．０３２４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（乾燥、５０ｍＬ）溶液に撹拌しつつ、α−ブロモ−ｐ−キシレン（５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を室温で加え、４５分間撹拌を継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に再溶解し、メタノール（２５ｍＬ）、次いでナトリウムメトキシド（５．８ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ、２５％）を添加した。１５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１７．３１ｇ、０．１３５０ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７ｇ）の水溶液（４０ｍＬ）を反応混合物に加え、それを室温で１２時間撹拌した。溶液のｐＨを、炭酸水素塩水溶液を加えて９に調節し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥して、１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドを得た。収率：３．３ｇ（６６％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.55(3H, s), 4.05(2H, s), 6.8 (2H,s), 7.1-7,3 (4H, m).
【０５０７】
ｂ）１−（４−メチルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド
ＰｔＯ２（２ｇ）を１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２ｇ、０．０１８０ｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｐａｒｒ振盪器内において撹拌しつつ加え、そして水素雰囲気下（６ｋｇ／ｃｍ２）、〜４８時間撹拌を継続した。反応が完結した後、反応混合物を濾過し、酢酸（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（４−メチルシクロヘキシル）メタンスルホンアミドを得た。収率：５２０ｍｇ（２５．２％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-2.2( 13H, m ) 2.84-2.94 (2H m), 6.74 (2H, s).
MS m/Z: 191.8 (M+1).
【０５０８】
ｃ）５−シアノ−２−メチル−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
１−（４−メチルシクロヘキシル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂ従って製造した。収率：２３ｍｇ（２３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.80 - 0.97 (4H, m), 0.99-1.21 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 - 1.57 (4H, m), 1.57 - 1.73 (2H, m), 1.78 - 1.98 (3H, m), 2.00 - 2.11 (1H, m), 2.47-2.6 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.12-3.23 (2H, m), 3.22-3.40 (3H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 - 4.61 (2H, m), 8.33 (1H, s), 11.66-11.81 (1H, m).
MS m/Z: 491 (M+1).
【０５０９】
実施例１２２
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−イソプロピルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（１４５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＤＭＦ＝１／１（４ｍＬ）に溶解した。ＨＢＴＵ（０．２６５、０．７００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。更に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。１−（４−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド（１２８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１８時間撹拌した。追加のＨＢＴＵ（０．０９５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２２時間継続した。溶液を濃縮し、次いで、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解した。生成物は逆相ＨＰＬＣを用いて単離した。Ａ：ＭｅＣＮ；Ｂ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ＝９５／５；Ｃ：５０ｍＭＨＣＯＯＨ＋５０ｍＭギ酸アンモニウム中５％ＭｅＣＮ；スタート：Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／９５／０；流速１０ｍＬ／分で注入；注入開始後、３分かけて連続的に流速を５０ｍＬ／分に増加；次いで、Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／０／９５に変更；流速を１００ｍＬ／分に増加；各５％ずつ、等間隔の段階に分け１７分かけて、１００／０／０に増加；カラム：Kromasil C8；２５０ｍｍ×内径５０．８ｍｍ。この操作により、５−シアノ−６−［３−（｛［（４−イソプロピルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：０．１９８ｇ（８２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.18 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (3H, s), 2.73-2.87 (1H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 4.21-4.27 (4H, m), 4.27-4.48 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (1H, s). 
MS m/Z: 485 (M+1).
【０５１０】
実施例１２３
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
２−フェニルエタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：２２ｍｇ（２２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 - 1.65 (2H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.50 - 2.53 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.93 - 3.00 (2H, m), 3.10 - 3.21 (2H, m), 3.58 - 3.70 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 - 4.58 (2H, m), 7.16 - 7.37 (5H, m), 8.33 (1H, s), 11.69 - 11.85 (1H, m).
MS m/Z: 485 (M+1).
【０５１１】
実施例１２４
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
実施例１０９の工程ａと同様の方法で対応するブロミドから製造した１−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：７ｍｇ（７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61 - 1.74 (2H, m), 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.47 - 2.56 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.13 - 3.25 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.58 (2H, m), 4.77 (2H, s), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 - 7.88 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 - 8.58 (1H, m), 11.41 - 11.70 (1H, m).
MS m/Z: 472 (M+1).
【０５１２】
実施例１２５
５−シアノ−６−［３−（｛［（２，５−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
実施例１０９と同様の方法で対応するブロミドから製造した１−（２，５−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：６ｍｇ（６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz),2.24 (3H, s),2.34 (3H, s),2.63 (3H, s),3.52 - 3.68 (1H, m),4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.31 - 4.41 (2H, m),4.41 - 4.51 (2H, m),4.70 (2H, s),7.01 (1H, s),7.05 - 7.15 (2H, m),8.31 (1H, s),11.76 - 12.09 (1H, m).
MS m/Z: 471 (M+1).
【０５１３】
実施例１２６
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル
ａ）５−クロロ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２．００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）（Raileanu D., et. al. Tetrahedron , Vol 30 pp 623-32, 1974）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解した。ＮＣＳ（１．５３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（５．０ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を、１００℃で１時間加熱した。更に、ＮＣＳ（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで各々１回ずつ洗浄した。水相をＤＣＭで２回抽出し、集めた有機相は相分離器を通して分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（Biotage horizon）上で、初めにＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１、次いでＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを黄色の固体として得た。収率：１．３６２ｇ（５２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.74 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.3) Hz, 8.19 (1H, s).
【０５１４】
ｂ）５，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチル
５−クロロ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、次いでオキサリルクロリド（２．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ２滴を加え、混合物を４２℃に加熱した。３時間後、オキサリルクロリド（２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、更に、オキサリルクロリド（１．１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷／水の混合物に注いだ。相を分離し、有機相を飽和のＮａＨＣＯ３水溶液で２回、次いで、ブラインで洗浄した。集めた有機相をＤＣＭで抽出し、集めた有機相は相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭで３回共濃縮し、５，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチルを暗褐色の固体として得た。収率：０．９４９ｇ（５２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.67 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.37 (1H, s).
【０５１５】
ｃ）６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル
５，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチル（２０２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）及びＮ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（２３７ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、水（８ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、単一ノード加熱によるマイクロ波オーブン中、１２０℃で２０分間加熱した。ＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機物を２％のＫＨＳＯ４水溶液で２回洗浄した。集めた水相をＤＣＭで抽出した。集めた有機相を相分離器に通し、続いて、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、Kromasil C8；５０．８×３００ｍｍを用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。析出を避けるために、化合物を５％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ７）を用いてカラムに負荷した。生成物を５〜９０％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ３）の勾配を用いて溶出し、純粋な６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：２０４ｍｇ（５３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 2.58 (3H, s), 3.53 - 3.43 (1H, m), 4.15-4.42 (6H, m), 4.74 (2H, s), 7.25-7.43 (5H, m), 7.93 (1H, s), 11.77 (1H, s). 
MSm/z: 452 (M+1).
【０５１６】
実施例１２７
６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
ａ）アゼチジン−３−イル酢酸
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、続いて、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、未精製のアゼチジン−３−イル酢酸（１．３１ｇ、ＴＦＡ残留）を精製することなく、工程ｂで使用した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 2.61-2.65(2H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.68-3.77(2H, m), 3.95-4.03(2H, m).
【０５１７】
ｂ）｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸
前工程からのアゼチジン−３−イル酢酸（４６０．５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル（１．０２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を単一ノード加熱によるマイクロ波オーブンを用いて、１００℃で５分間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層は相分離器を通し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。カラム：Kromasil C8；１０μｍ；５０．８×３００ｍｍ；移動相Ａ：１００％ＡｃＮ、移動相Ｂ：ＡｃＮ／ＮＨ４ＡｃＯ水溶液（ｐＨ７）＝５％／９５％、傾斜溶出：６０分かけて２０％Ａ→６０％Ａ；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ：２８０ｎｍ。この操作により、｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸を得た。収率：５２６ｍｇ（４３．３％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, j=7.1), 2.60 (3H, s), 2.63-2.66 (2H, m). 2.93-3.02 (1H, m), 3.95-4.05(2H, m), 4.34 (2H, q, j=7.1), 4.37-4.47(2H, m).
【０５１８】
ｃ）６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチル
｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸（１３０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、そして、混合物を室温で１時間２０分撹拌した。混合物に１−フェニルメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで、Kromasil C8；１０μｍ；２１．５×２５０ｍｍ上、２５〜４５％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ７）の勾配を用いて精製し、６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：１１９ｍｇ（６１％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.62 (3H, s), 2.69 (2H, m), 3.05 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.47 (2H, m), 4.70 (2H,s), 7.31 (2H, m), 7.41 (3H, m), 8.28 (1H, s), 11.67 (1H, s).
MSm/z: 457.1 (M+1), 455.0(M-1).
【０５１９】
実施例１２８
５−シアノ−６−［４−（｛［（シクロペンチルメチル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
１−シクロペンチルメタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：１０ｍｇ（１０％）．
MS m/Z: 471 (M+1). 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.18 - 1.28 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.54 - 1.69 (4H, m), 1.80 - 1.95 (4H, m), 2.08 - 2.22 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.65 - 2.69 (1H, m), 3.11 - 3.23 (2H, m), 3.38 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.59 (2H, m), 8.33 (1H, s), 11.48 - 12.17 (1H, m).
MS m/Z: 463 (M+1).
【０５２０】
実施例１２９
５−シアノ−６−［３−（２−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソエチル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間２０分撹拌した。混合物を１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（１８９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で２５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C8；１０μｍ；２１．５×２５０ｍｍ）で、２５〜４５％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ７）の勾配を用いて精製し、５−シアノ−６−［３−（２−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソエチル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：１３４ｍｇ（６６％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.62 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.04 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.46 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.26 (2H, m), 7.35 (2H, m), 8.28 (1H, s), 11.69 (1H, s).
MS(m/z): 475.1 (M+1), 473.0 (M-1).
【０５２１】
実施例１３０
５−シアノ−６−［４−（｛［（３−フルオロ−４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
実施例１０９の工程ａと同様の方法で対応するブロミドから製造した１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：２ｍｇ（２％）。
MS m/z: 503 (M+1).
【０５２２】
実施例１３１
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル
ａ）１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
５，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチル（４２８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解し、続いて、ピペリジン−４−カルボン酸（２５５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。水（９ｍＬ）及びＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、単一ノードのマイクロ波オーブン中、１２０℃で１５分間加熱した。更に、ピペリジン−４−カルボン酸（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を単一ノードのマイクロ波オーブン中、１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２％ＫＨＳＯ４溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで２回抽出し、集めた有機相を相分離器に通し、続いて、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭを用いて共濃縮し、１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を得た。収率：３９１ｍｇ（６０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71 - 1.58 (2H, m), 1.96 - 1.85 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.03 - 2.91 (2H, m), 4.02 - 3.91 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz,), 8.02 (1H, s), 12.43 - 12.07 (1H, bs).
【０５２３】
ｂ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチル
１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４０４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、そして室温で１５分間撹拌し、続いて、１−フェニルメタンスルホンアミド（２２１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜撹拌した後、更に、ＴＢＴＵ（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び１−フェニルメタンスルホンアミド（８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、更に３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、１％のＫＨＳＯ４水溶液で２回洗浄した。水相をＤＣＭで２回抽出し、そして、集めた有機相を相分離器に通し、続いて、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Kromasil C8；５５×３００ｍｍ）を用いて精製した。析出を避けるために、化合物を、５％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ７）を用いてカラムに負荷した。生成物を３０〜１００％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ３）の勾配を用いて溶出した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機相を減圧下で濃縮し、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メチルニコチン酸エチルを白色／黄色の固体として得た。収率：２６７ｍｇ（５１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.74 - 1.59 (2H, m), 1.84 - 1.74 (2H, m), 2.49 (1H,s), 2.60 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 12.7 Hz), 4.10 - 4.00 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (2H, s), 7.44 - 7.23 (5H, m), 8.03 (1H, s), 11.57 (1H, s).
MS m/z: 480(M+1).
【０５２４】
実施例１３２
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸４−フルオロベンジル
ａ）６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸４−フルオロベンジル
５，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチル（１２０、０．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）メタノール（０．０６２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。
【０５２５】
ｂ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸４−フルオロベンジル
未精製の６−クロロ−５−シアノ−２−メチルニコチン酸４−フルオロベンジル（１３７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）及びＮ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を単一ノード加熱のマイクロ波オーブン中、１２０℃で５分間加熱した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして混合物をＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣを用い、Kromasil C8；１０μｍ；２１．５×２５０ｍｍ上、３０〜５５％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ７）の勾配を用いて精製し、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−メチルニコチン酸４−フルオロベンジルを得た。収率：３９ｍｇ（１６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.15 (2H, m), 4.54 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.23 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.40 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.38 (1H, s), 11.61 (1H, s).
LCMS+/z: 551.2 (M+1), 549.3 (M-1).
【０５２６】
実施例１３３
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−エチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（９５ｍｇ、０．３０  ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、その後、実施例６５ｂと同様の手法で対応するスルホニルクロリドから製造した１−（４−エチルフェニル）メタンスルホンアミド（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、１−（４−１−（４−エチルフェニル）メタンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液を加え、更に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２２時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。使用溶媒：Ａ：ＭｅＣＮ；Ｂ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ＝９５／５；Ｃ：５％ＭｅＣＮ／５０ｍＭＨＣＯＯＨ＋５０ｍＭギ酸アンモニウム；スタート：Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／９５／０；流速＝２０ｍＬ／分で注入；注入３分後流速＝１００ｍＬ／分に増加；次いで、Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／０／９５に変更；等間隔の９段階に分け２０分かけて、１００／０／０に増加；カラム：Kromasil C8；２５０ｍｍ×内径５０．８ｍｍ。関連する画分を濃縮し、そして、終夜凍結乾燥し、表題の化合物（０．０７１ｇ）を得た。アセトニトリル（０．４ｍＬ）中に、この物質をスラリー化させ、０．１ＭのＮａＯＨ（１．０当量、１．４２ｍＬ）及び少量の水（約１０ｍＬ）を加えてＮａ塩を製造した。５分間撹拌した後、ほとんどすべての物質が溶液状になった。固体を濾過して除去し、そして溶液相を凍結乾燥した。この操作により、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−エチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：０．０７６ｇ（４９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.67 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.65 (3H, s), 3.17-3.27 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.47 (2H, m), 7.09 (2H, br d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, br d, J = 8.1 Hz), 8.32 (1H, s). 
MS m/Z: 499 (M+1).
【０５２７】
実施例１３４
実施例６５ｂと同様の方法で対応するスルホニルクロリドから製造した１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：４ｍｇ（４％）。
MS m/Z: 479 (M+1).
【０５２８】
実施例１３５
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、そして、ＴＢＴＵ（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌し、続いて、実施例１０９と同様の方法で対応するクロリドから製造された１−（４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中）を加えた。反応混合物を２．５日間撹拌し、続いて、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。使用溶媒：Ａ：ＭｅＣＮ；Ｂ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ＝９５／５；Ｃ：５％ＭｅＣＮ／５０ｍＭＨＣＯＯＨ＋５０ｍＭギ酸アンモニウム；スタート：Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／９５／０；流速１０ｍＬ／分で注入；注入直後に流速を２０ｍＬ／分に増加；次いで、Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／０／９５に変更；等間隔の９段階にわけ３０分かけて、５０／０／５０に増加；次いで、５段階に分け１０分かけて、１００／０／０に増加；流速２０ｍＬ／分；カラム：Kromasil C8；２５０ｍｍ×内径２０ｍｍ。この物質はカラム上に付着し、Ａ／Ｂ／Ｃが９５／０／５から１００／０／０になるまで溶出しなかった。
【０５２９】
関連画分に関しては、有機溶媒を減圧下で除去し、次いで、凍結乾燥した。０．１ＭのＮａＯＨ１当量を加えた。この物質を再度凍結乾燥し、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：３４ｍｇ（４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.55-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.16-3.25 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.22-4.30 (4H, m), 4.42-4.51 (2H, m), 6.85 (2H, br d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, br d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, s). 
MS m/Z: 523 (M+1).
【０５３０】
実施例１３６
５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＢＴＵ（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、１−（３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１０３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。集めた有機層を相分離器に通し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用い、Kromasil C8；１０μ；２１．５ｍｍ×２５０ｍｍ上、２５〜４５％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ７）の勾配を用いて精製し、５−シアノ−２−メチル−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収率：１６０ｍｇ（７３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J=7.0), 1.64 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.0), 4.54 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.10 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.29 (1H, m), 8.35 (1H, s), 11.58 (1H, s).
MSm/z: 485.2 (M+1), 483.2 (M-1).
【０５３１】
実施例１３７
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−エチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（１４５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ＝１／１（２ｍＬ）に溶解し、ＴＢＴＵ（２６５ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、その後、実施例６５ｂと同様の方法で対応するスルホニルクロリドから製造した、１−（４−エチルフェニル）メタンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ１ｍＬ中）を添加した。反応混合物を週末の間撹拌し、続いて、更に、１−（４−エチルフェニル）メタンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液を加え、次いで、追加のＴＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして、撹拌を室温で更に２２時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、続いてＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。
【０５３２】
精製は、逆相ＨＰＬＣを用いて行った。使用溶媒：Ａ：ＭｅＣＮ；Ｂ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ＝９５／５；Ｃ：５％ＭｅＣＮ／５０ｍＭＨＣＯＯＨ＋５０ｍＭギ酸アンモニウム；スタート：Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／９５／０、流速２０ｍＬ／分で注入；注入開始３分後に流速を１００ｍＬ／分に増加；次いで、Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／０／９５に変更；流速を５０ｍＬ／分まで低下させなければならなかった（流速＝１００ｍＬ／分では、内圧上昇のため自動的に停止になった）；５段階に分け１５分かけて、５０／０／５０に増加；次いで、５段階に分け１５分かけて、１００／０／０に増加；カラム：Kromasil C8；２５０ｍｍ×内径５０．８ｍｍ。関連画分を減圧下で濃縮し、終夜凍結乾燥した。この操作により生成物（０．１１１ｇ）を得た。アセトニトリル（１ｍＬ）中に、この物質をスラリー化させ、０．１ＭのＮａＯＨ１．０当量（２．３６ｍＬ）及び少量の水（約１０ｍＬ）を加えてＮａ塩を製造した。５分間撹拌した後、殆ど全ての物質が溶液状になった。固体を濾過（注射＋フィルター）して除去し、そして液相を凍結乾燥した。この操作により、５−シアノ−６−［３−（｛［（４−エチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：１２０ｍｇ（４９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.64 (3H, s), 3.15-3.25 (1H, m), 4.22-4.27 (4H, m), 4.27-4.40 (4H, m), 7.05 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 471 (M+1).
【０５３３】
実施例１３８
５−クロロ−２−メチル−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
１−［３−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（２３５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８６μｌ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３０３ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で１０分間撹拌し、続いて、１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１７５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、続いて、２％のＫＨＳＯ４水溶液を加え、相を分離させ、有機相を２％のＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで２回抽出し、集めた有機相を相分離器に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、Kromasil C8；５０．８×３００ｍｍ上で精製した。析出を避けるために、化合物を５％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ７）を用いてカラムに負荷した。生成物を５〜９０％アセトニトリル／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液（ｐＨ３）の勾配を用いて溶出し、５−クロロ−２−メチル−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチルを、凍結乾燥後白色固体として得た。収率：２８９ｍｇ（７８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.28 (3H, s), 2.59 (3H, s,), 3.41-3.53(1H, m), 4.16-4.29 (4H, m), 4.29-4.39(2H, m), 4.67 (2H, s), 7.11-7.25(4H, m), 7.93 (1H, s), 11.71 (1H, s).
MS m/Z: 466(M+1).
【０５３４】
実施例１３９
５−シアノ−６−［４−（｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
実施例６５ｂと同様の方法で、対応するスルホニルクロリドから製造した１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから出発し、方法Ｂに従って製造した。収率：１６ｍｇ（１６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 - 1.70 (2H, m), 1.76 - 1.90 (2H, m), 2.47 - 2.54 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.15 (2H, app. t, J = 11.6 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 - 4.57 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.08 - 7.18 (1H, m), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.41 - 7.53 (1H, m), 8.34 (1H, s), 11.42 - 12.03 (1H, m).
MS m/Z: 507 (M+1).
【０５３５】
実施例１４０
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（４３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、続いて、ＴＢＴＵ（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌し、続いて、実施例１０９と同様の方法で、対応するクロリドから製造した１−（４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）（ＤＣＭに溶解）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、続いて、ＴＢＴＵ（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、続いて、１−（４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、４５％）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加えた。室温で撹拌を１６時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＨＳＯ４（２×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で抽出した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（０．１３６ｇ）を得た。
【０５３６】
精製は逆相ＨＰＬＣを用いて行った。使用溶媒：Ａ：ＭｅＣＮ；Ｂ：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ＝９５／５；Ｃ：５％ＭｅＣＮ／５０ｍＭＨＣＯＯＨ＋５０ｍＭギ酸アンモニウム；スタート：Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／９５／０；流速１０ｍＬ／分で注入；注入直後、２０ｍＬ／分に増加；次いで、Ａ／Ｂ／Ｃ＝５／０／９５に変更；等間隔の９段階に分け３０分かけて、５０／０／５０に増加；次いで、５段階に分け１０分かけて、１００／０／０に増加；流速：２０ｍＬ／分；カラム：Kromasil C8；２５０ｍｍ×内径２０ｍｍ。この物質はカラム上に付着し、Ａ／Ｂ／Ｃが９５／０／５から１００／０／０になるまで溶出しなかった。
【０５３７】
関連画分を蒸発させ、次いで、凍結乾燥して定量した（０．０３２ｇ）。０．１ＭのＮａＯＨ１当量を加えた。この物質を凍結乾燥し、５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−メチルニコチン酸エチルを得た。収率：３４ｍｇ（４８％）。