(57)【要約】本発明により、クロピドグレルビスルファートおよびα化澱粉を含む薬学的組成物が提供される。クロピドグレルビスルファートとα化澱粉とを混合することにより、クロピドグレルビスルファートの安定性が有意に増大した薬学的組成物を得ることができる。2009501214.tif 000007
2009501214.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロピドグレルビスルファートおよびα化澱粉を含む薬学的組成物。
【請求項２】
クロピドグレルビスルファートの含量が30〜40重量部の範囲であり、α化澱粉の含量が10〜70重量部の範囲である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
クロピドグレルビスルファートがI型結晶またはII型結晶である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
α化澱粉が、α化トウモロコシ澱粉、α化ジャガイモ澱粉、α化小麦澱粉、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項５】
請求項1から4のいずれか一項記載の薬学的組成物で形成された錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロピドグレルビスルファートを含有する薬学的組成物に関連し、特に、クロピドグレルの安定性を向上させるためのクロピドグレルビスルファートを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロピドグレルは、US 4,847,265（特許文献1）に開示されている、メチルα-5-（4,5,6,7-テトラヒドロ（3,2-C）チエノピリジル）（2-クロロフェニル）-アセテートの右旋性鏡像異性体である。US 4,847,265によれば、クロピドグレルは血小板凝集抑制剤として作用することにより、血栓症または心筋梗塞のような血栓塞栓症の予防および治療のための薬物として有用である。
【０００３】
EP 281459（特許文献2）は、クロピドグレルの安定性および溶解度を向上させるために調製されるクロピドグレルビスルファートを開示する。しかし、EP 281459は、クロピドグレルビスルファートの多型結晶形態の多型は開示しない。
【０００４】
しかし、US 6,429,210（特許文献3）では、クロピドグレルビスルファートが、安定性、物理的性質、スペクトル特性、および別の多型結晶形態が調製される過程の点で互いに異なる別の多型結晶形態で存在できるということが発見された。US 6,429,210では、EP 281459で開示されたクロピドグレルビスルファートはI型結晶と名付けられ、US 6,429,210で開示された新規の多型スルファートはII型結晶と名付けられている。加えて、新規の多型スルファートを調整する方法がUS 6,429,210で開示されている。US 6,429,210によれば、II型結晶の粉末はI型結晶より稠密で静電気がはるかに少なく、したがって、より良好な製剤加工性を有し得る。特に、多型II型結晶のクロピドグレルビスルファートは、I型結晶に比べて熱力学的により安定している。このような熱力学的安定性は薬物の経時的な分解を遅らせるため、市販されているクロピドグレルビスルファートであるPlavix（登録商標）は、US 6,429,210によるII型結晶を活性成分として含む。
【０００５】
しかし、US 6,429,210に開示されたII型結晶の調製方法においては、I型結晶をそこから得た母液は3から6ヶ月後にII型結晶を産生する。US 6,429,210に開示されたII型結晶の調製方法に関して、クロピドグレルビスルファートのII型結晶にはI型結晶と比較して実質的に多くの時間および手間が必要である。時間および手間をより多く必要とするというこうした問題にも関わらず、その熱力学的安定性により経時的な薬物の安定性が高いことから、II型結晶はなおも商業的に使用されている。本明細書では、「安定性」とは、製剤化および／または保管時に生成され得る不純物および／または分解生成物の相対的な量が最小化される傾向を意味する。
【０００６】
しかし、クロピドグレルビスルファートのI型結晶の使用が、II型結晶を使用した場合と同じかまたはより高い安定性を保証するのであれば、I型結晶より製造期間が3ヶ月またはそれ以上長くかかるクロピドグレルビスルファートのII型結晶を使用する理由はない。したがって、その場合、クロピドグレルビスルファートのI型結晶の使用は、時間および手間の面で有利であり得る。
【０００７】
【特許文献１】US 4,847,265
【特許文献２】EP 281459
【特許文献３】US 6,429,210
【発明の開示】
【０００８】
技術的課題
本願の発明者らは、クロピドグレルビスルファートが高い安定性を有するクロピドグレル含有薬学的組成物を研究し、本明細書で開示される発明を完成した。
【０００９】
したがって、本発明は、クロピドグレルビスルファートの安定性を向上させることができるクロピドグレル含有薬学的組成物を提供する。
【００１０】
技術的解決法
本発明の一局面により、クロピドグレルビスルファートおよびα化澱粉を含む薬学的組成物が提供される。
【００１１】
前記薬学的組成物において、クロピドグレルビスルファートの含量は30〜40重量部の範囲であり得、α化澱粉の含量は10〜70重量部の範囲であり得る。加えて、クロピドグレルビスルファート含有薬学的組成物は、薬剤学の技術分野で従来使われる添加剤をさらに含んでもよい。
【００１２】
クロピドグレルビスルファート含有薬学的組成物において、クロピドグレルビスルファートは、I型結晶またはII型結晶であり得る。クロピドグレルビスルファートがI型結晶である場合、市販されているII型結晶を使用した場合と同じかまたはより高い安定性を得ることができる。クロピドグレルビスルファートがII型結晶である場合、市販されているII型結晶を使用した場合より高い安定性を得ることができる。
【００１３】
前記薬学的組成物のα化澱粉は、任意のα化澱粉であってよい。例えば、α化澱粉は、α化トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、α化小麦澱粉、およびこれらの混合物からなる群より選択することができる。
【００１４】
前記薬学的組成物は、様々な形態を有する固体相製剤に製剤化することができる。例えば、前記薬学的組成物は、特に、顆粒、錠剤、またはカプセルの形態の、様々な固体相薬学的製剤に製剤化することができる。
【００１５】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１６】
本願の発明者らは、クロピドグレルビスルファートの安定性を向上させるための研究を行い、クロピドグレルビスルファートとα化澱粉とを混合することでクロピドグレルビスルファートを製剤化する場合、クロピドグレルビスルファートの安定性が実質的に向上することを発見した。したがって、本発明は、クロピドグレルビスルファートの安定性を向上させることができる、クロピドグレルビスルファートおよびα化澱粉を含む薬学的組成物を提供する。
【００１７】
前記薬学的組成物において、クロピドグレルビスルファートの含量は30〜40重量部の範囲であってよく、α化澱粉の含量は10〜70重量部であってよい。クロピドグレルビスルファートおよびα化澱粉の含量がこれらの範囲内であるとき、クロピドグレルビスルファートは事実上安定である。ただし、クロピドグレルビスルファートおよびα化澱粉の含量は、これに限定されない。α化澱粉の含量が10重量部より多い場合、クロピドグレルビスルファートの安定性は実質的に向上し得る。ただし、α化澱粉の好適な含量は、15〜20重量部の範囲である。
【００１８】
α化澱粉は、前記薬学的組成物に含有されるクロピドグレルビスルファートの安定性を向上させ、薬物の放出速度を調節することができる。
【００１９】
α化澱粉は（C6H10O5）nの分子式を有し、α化澱粉の分子量は300〜1000の範囲である。α化澱粉は澱粉に比べて高い流動性および圧縮性を有し、ドライ打錠過程において結合剤として使われてきた。いくつかの場合では、α化澱粉は、希釈剤および潤滑剤と共に使用することができる。潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであり得るが、その含量により硬度または放出が悪化し得る。したがって、一般的にステアリン酸またはナトリウムステアリルフマラートが潤滑剤として使用される。α化澱粉はまた、湿式顆粒の製造過程に用いることができ、18〜23%の含湿度を有する。α化澱粉は吸湿性を有し、密閉容器に入れ冷暗所で保管される。低い含湿度を有するStarch 1500は7%またはそれより少ない水分を含有しており、一般にカプセル剤に製剤化するのに用いられる。
【００２０】
Starch 1500のようなα化澱粉を水分に影響され得るアスピリンに単独で使用するか、またはα化澱粉およびAvicelのような微結晶セルロース（MCC）をアスピリンに使用する場合、アスピリンの安定性を向上させることができると報告されている。これは、α化澱粉が10〜15%の水分をその中に元来含有しようとして、澱粉が製剤の水分をすべて除去し、主成分を水分それ自体および／または水分に影響された物質から保護するためである（The Effect of STARCH 1500 On The Stability of Aspirin Pellets Stored Under Accelerated Conditions Charles R et al, Colorcon, West Point, PA, USA AAPS, October, 2001）。
【００２１】
このように、本願の発明者らは、クロピドグレルビスルファートにα化澱粉を加え、クロピドグレルビスルファートの安定性の向上を観察した。上述のように、α化澱粉が水分に敏感な薬物の安定性を向上させることが知られているが、クロピドグレルビスルファートは水分に敏感な物質ではなく、クロピドグレルビスルファートのI型結晶の安定性を向上させる必要性に関わらず、クロピドグレルビスルファートにα化澱粉を加えることでクロピドグレルビスルファートのI型結晶の安定性は向上しない。しかし、本願の発明者らは、クロピドグレルビスルファートの製剤化過程でクロピドグレルビスルファートにα化澱粉が加えられる場合、クロピドグレルビスルファートのI型結晶がクロピドグレルビスルファートのII型結晶と同じかまたは高い安定性を有し、かつII型結晶の安定性が実質的に向上することを発見した。
【００２２】
本発明の態様で用いられるα化澱粉は、任意のα化澱粉であり得る。例えば、α化澱粉は、Starch 1500のようなα化トウモロコシ澱粉、α化ジャガイモ澱粉、α化小麦澱粉、およびこれらの混合物からなる群より選択することができる。特に、α化澱粉は、低い含水量を有するα化トウモロコシ澱粉であるStarch 1500であってよい。
【００２３】
本発明の一態様による、クロピドグレルビスルファートおよびα化澱粉を含む組成物は、固体相製剤に製剤化することができる。製剤化される剤形の種類に従って、薬剤学の分野で通常使われる様々な添加剤を、クロピドグレルビスルファートおよびα化澱粉を含む組成物にさらに加えてもよい。
【００２４】
組成物にさらに加えられる添加剤は、製剤化される剤形の種類によって異なってよい。例えば、組成物は、希釈剤、潤滑剤、崩解剤、結合剤、その他からなる群より選択される従来の添加剤をさらに含んでもよい。
【００２５】
希釈剤は、Avicelのような微結晶セルロース（MCC）；デキストロース；澱粉；スクロース；ラクトース；ソルビトール；マンニトール；ビカルシウムまたはトリカルシウムのようなリン酸カルシウム；およびこれらの混合物からなる群より選択することができる。ただし、希釈剤はこれらに限定されない。希釈剤がMCCである場合、MCCの含量は、単位用量製剤の総重量を基準として10〜90重量%、望ましくは20〜40重量%の範囲であってよい。
【００２６】
潤滑剤は、軽質無水硅酸；マグネシウムステアラートのような金属ステアラート；タルク；ステアリン酸；ナトリウムステアリルフマラート；水素化植物油；高融点のワックス；およびこれらの混合物からなる群より選択することができるが、潤滑剤はこれらに限定されない。潤滑剤の含量は、単位用量製剤の総重量を基準として0.2〜2重量%の範囲であってよいが、望ましくは約0.75重量%であってよい。
【００２７】
崩解剤は、Primojelのような澱粉グリコール酸ナトリウム；澱粉；アルギン酸もしくはそのナトリウム塩；タルク；トウモロコシ澱粉；またはこれらの混合物であり得る。
【００２８】
結合剤は、ポリビニルピロリドン、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コポビドン、またはこれらの混合物であり得る。錠剤を調製するために使われる溶媒は、水、エタノール、またはイソプロパノールのような低級アルコールであり得る。
【００２９】
本発明の一態様による組成物は、上述の添加剤に加えて、製造化される剤形に従って薬剤学の技術分野で通常使われる他の添加剤をさらに含んでもよい。例えば、他の添加剤は、共沸混合物、吸収剤、着色剤、香味剤、または甘味剤を含んでもよい。
【００３０】
本発明の一態様による組成物は、望ましくは錠剤に製剤化される。該組成物を錠剤に製剤化する方法は、ウェット顆粒法、ドライ顆粒法、または直接圧着法であり得る。活性成分であるクロピドグレルビスルファートの含量は単位あたり75 mgであり、これは従来の錠剤の総重量を基準として30〜40重量%の範囲であり、組成物を混合する際に混合度を考慮する必要はない。
【００３１】
したがって、本発明の一態様による薬学的組成物は、活性成分、Starch 1500、およびAvicel PH102を単純に混合した後、混合物とナトリウムステアリルフマラートのような潤滑剤とをさらに混合して調製することができる。調製した薬学的組成物は、続いて錠剤に製剤化される。
【００３２】
薬学的組成物を用いて形成された錠剤は、フィルムコーティング層で被覆してもよい。フィルムコーティング層は、フィルムコーティング層を形成することができる任意のポリマーで形成することができる。使用されるポリマーの含量は、錠剤の大きさを調節し、錠剤を効率的に調製するために、最小限であってよい。ポリマーの含量は、製剤の総重量を基準として約1〜10重量%、望ましくは約3〜5重量%の範囲であってよい。
【００３３】
コーティングは従来のコーティング方法によって行うことができる。特に、コーティングは、錠剤をコーティングするのに使われるパンコーティング法による水系コーティングを用いて実施してよい。例えば、一般的なパンコーティング法による水系コーティングでは、PVA（ポリビニルアルコール）を45.52%含むコーティング剤であり、Colorcon Co.から入手可能な市販のOpadry AMB（Aqueous Moisture Barrier）を水に懸濁させてコーティング液を準備した後、Hi-coaterのようなパンコーティング器にコーティング液を充填する。続いて、流入温度50〜80℃、排出空気温度約30〜45℃でコーティングを実施する。被覆された生成物を従来の方法（例えば、乾燥空気を30分間用いる乾燥法）を用いて乾燥させることでフィルムコーティング層を形成する。
【００３４】
本発明の一態様による薬学的組成物は、製剤化のための添加剤に加えて、活性成分の分解を妨げる、当該技術において公知の安定化剤を必要に応じてさらに含んでよい。安定化剤は、アスコルビルパルミタート、アスコルビルステアラートのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（EDTA）、アスコルビン酸ナトリウムといった水溶性キレート剤；その他であることができる。
【００３５】
効果
上述のように、本発明によれば、クロピドグレルビスルファートの安定性が有意に増大したクロピドグレルビスルファート-薬学的組成物は、クロピドグレルビスルファートとα化澱粉とを混合することによって得ることができる。
【００３６】
最良の形態
本発明を、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明する。これらの実施例は説明するためのみのものであり、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００３７】
実施例
実施例1および2、ならびに比較例1から4
（1）錠剤の調製
表1にそれぞれ示される実施例1および2ならびに比較例1から4による組成比の活性成分および添加剤を用いて、錠剤を調製した。実施例1および2ならびに比較例1から3の各々において、ナトリウムステアリルフマラートを除くすべての成分を、表1に示される組成比でミキサーを使って混合し、続いてナトリウムステアリルフマラートをそこに加え完全に混合した。混合物を、回転プレス（Korsch PH106）を用いて圧縮し、100,000個の白い錠剤に製剤化した。単位錠剤の重量は248 mgであった。
【００３８】
【表１】
2009501214.tif 000003
【００３９】
比較例4では、活性成分、マンニトール、Avicel、PEG、およびL-HPCを、表1に示された組成比で混合した後、水素化ひまし油を用いて顆粒化した。続いて、得られた顆粒を18メッシュ篩を通して収集した後、40〜45℃の範囲の温度で気流乾燥機を用いて乾燥させた。乾燥した生成物は、20メッシュ篩を通して一律に整えた後、回転プレス（Korsch PH 106）を用いて圧縮し、100,000個の白い錠剤を産生した。単位錠剤の重量は248 mgであった。比較例4により調製される粒は、クロピドグレルビスルファートのII型結晶の代わりにI型結晶が用いられたことを除き、クロピドグレルビスルファートのII型結晶を用いて製剤化された市販のPlavixと同一である。
【００４０】
（2）コーティング懸濁液の調製およびコーティング
調製された各錠剤をコーティングパン（Hi-coater）に装填し、放出空気温度を約30〜40℃の範囲の温度に維持した。Opadry AMB（Colorcon Co.から入手）コーティング剤12 gを、48 gの水に懸濁してコーティング液を調製した。コーティング液を、空気圧により作動する噴霧器を用いて乾燥錠剤に噴霧した後、10分間空気乾燥した。得られた被覆層の量は各粒の4.83%であった。各粒の平均重量は256〜264 mgの範囲であった。
【００４１】
試験例1：溶出試験
実施例1および2ならびに比較例1から4により調製された錠剤、ならびにSanofi-sycthelabo Co.から市販されているPlavixについて、比較溶出試験を実施した。
【００４２】
溶出試験は、大韓薬典一般試験法の溶出試験第2項に従って実施した。緩衝溶液の条件は、37℃、50 rpm、pH 2.0である。試料を、溶出試験開始から15、30、60分後に採取した。試料の分析を、表2に示す条件下でクロマトグラフィにより実施した。
【００４３】
【表２】
2009501214.tif 000004
【００４４】
溶出試験から得られた結果を、表3および図1に示す。
【００４５】
【表３】
2009501214.tif 000005
【００４６】
表3および図1で示されるように、溶出開始30分後に、実施例1および2ならびに比較例1から4により調製された錠剤に含有される活性成分の約80%またはそれ以上が放出されることが発見された。
【００４７】
試験例2：安定性試験
実施例1および2ならびに比較例1から4により調製された錠剤、ならびにPlavix（Sanofi-synthelabo Co.より入手）を、60℃（80%相対湿度）で4週間保存し、それぞれの錠剤に含有される活性成分の含有量（%）を測定した。
【００４８】
それぞれの場合において、20個の錠剤を粉砕して粉末にした後、混合した。続いて、粉末混合物260.0 mgをメタノール50 mLに縣濁した。縣濁液を超音波に5分間暴露し、磁気攪拌器を用いて30分間攪拌し、結果として生じる溶液が100.0 mLになるまでそこにメタノールを加えた。得られた溶液を10分間放置した。放置した溶液5.0 mLに溶液の総量が50.0mLになるまでメタノールを加えた。結果として生じる溶液を0.45 μm微細孔膜を通して濾過した。この時、最初にろ過された溶液5 mLは使用しなかった。含有量分析は、表2に示すようなクロマトグラフィ条件下で実施した。
【００４９】
結果を表4に示す。
【００５０】
【表４】
2009501214.tif 000006
【００５１】
表4に示す結果によれば、実施例1および2により調製された、α化澱粉を含む錠剤は、Plavixおよび比較例1から4により調製された錠剤より高い安定性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の一態様による実施例1および2ならびに比較例1から4により調製された錠剤における溶出試験の結果を示すグラフである。
【図１】
2009501214.tif 000008
【国際調査報告】
2009501214.tif 000009
2009501214.tif 000010