(57)【要約】  本発明は、新規化合物、その製造方法、その治療における使用及び新規化合物を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009536213.tif 000110
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又は鏡像異性体。
上記式中、
Ｒ1は、メチル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ2は、水素又はフルオロであり；
Ｒ3は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｙは、Ｃ1−Ｃ2アルキレンであり；
Ｘは、
【化２】
2009536213.tif 000111
であり；
そしてＺは、
【化３】
2009536213.tif 000112
であり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’アルキルアミドアルキル、ピラゾイル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ'Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノ又はＣ1−Ｃ3シアノアルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3Ｎ'アルキルアミドアルキル、Ｃ
1−Ｃ3 Ｎ'Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノ又はＣ1−Ｃ3シアノアルキルであり；
Ｒ7は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、
但し、式Ｉの化合物は、
３−｛５−［３−（２,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
８−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン；又は
８−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン
ではない。
【請求項２】
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’アルキルアミドアルキル, ピラゾイル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ'Ｎ−ジアルキルアミドアルキル又はＣ1−Ｃ3シアノアルキルであり；そしてＲ6は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’アルキルアミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’Ｎ−ジアルキルアミドアルキル又はＣ1−Ｃ3シアノアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はハロゲン又はシアノである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1はクロロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はフルオロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1はメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1はシアノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2は水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3は水素又はフルオロである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4は水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7はＣ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙはメチレンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙはエチレンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚは、
【化４】
2009536213.tif 000113
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚは、
【化５】
2009536213.tif 000114
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚは、
【化６】
2009536213.tif 000115
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
３−ピリジン−３−イル−８−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−a］ピリミジン；
８−｛［５−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−３−ピリジン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
８−｛１−［５−（３−クロロフェニル） イソオキサゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
８−｛１−［５−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］エチル｝−３−ピリジン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
８−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−３−ピリジン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
３−ピリジン−３−イル−８−（５−ｍ−トリル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン；
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン；
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン；
３−｛３−［３−（２,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン−８−イルメチル］−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル；
３−｛５−［３−（２,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン−８−イルメチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３−（２,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン；
３−｛３−［３−（２,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン−８−イルメチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル；
３−｛３−［３−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゾニトリル；
８−｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−ピリジン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
５−｛８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ニコチノニトリル；
３−［３−（３−ピリミジン−５−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル；
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−ピリミジン−５−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−a］ピリミジン；
４−｛８−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−｛８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−｛８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル｝−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−（８−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−（８−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛８−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（８−｛（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
４−（８−｛（Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（８−｛（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；及び
４−（８−｛（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
から選ばれる化合物並びにその医薬上許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又は鏡像異性体。
【請求項２０】
治療に使用するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
活性成分として請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を、薬理学上及び医薬上
許容しうる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
一過性下部食道括約筋弛緩を阻害する薬剤を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２３】
胃食道逆流性疾患を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２４】
疼痛を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２５】
不安を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２６】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは光学異性体の使用。
【請求項２７】
一過性下部食道括約筋弛緩を阻害する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような阻害を必要とする被験者に投与することによる該方法。
【請求項２８】
胃食道逆流性疾患を治療又は予防する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる該方法。
【請求項２９】
疼痛を治療又は予防する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる該方法。
【請求項３０】
不安を治療又は予防する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる該方法。
【請求項３１】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は予防する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の有効量をこのような治療又は予防を必要とする被験者に投与することによる該方法。
【請求項３２】
（ｉ）請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、及び
（ii）少なくとも１つの酸分泌阻害剤
を含む組み合わせ。
【請求項３３】
酸分泌阻害剤は、シメチジン、ラニチジン、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又はレミノプラゾールから選ばれる、請求項３２による組み合わせ。
【請求項３４】
５−（３−メチル −フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
［５−（３−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール；
メタンスルホン酸５−（３−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル；
３−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル；
メタンスルホン酸５−（３−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル
エステル；
３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン；
３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン；
３−（２,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,８−テトラアザ−アズレン；
３−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
３−ピリミジン−５−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
３−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノン；
５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−ニコチノニトリル；
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−３−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
６−オキソ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル；
６−オキソ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１,６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル；
６−オキソ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸ヒドラジド；
６−オキソ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１,６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ヒドラジド；
５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
８−｛（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン；
｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル；
｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝アミン；
２−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１,３−ジオン；
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルアミン；
（３−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エ
チルアミノ｝−プロピル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル；
（３−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルアミノ｝−プロピル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル−４−オン；
Ｎ*１*−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−プロパン−１,３−ジアミン；
Ｎ*１*−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−プロパン−１,３−ジアミン；
１−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−ピリミジン−２−チオン；
１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−テトラヒドロ−ピリミジン−２−チオン；
１−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−２−メチルスルファニル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン；
１−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−２−メチルスルファニル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン；
６−（８−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−メチルスルファニル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン；及び
８−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン
から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、治療におけるその使用及び前記の新規化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面の受容体に結合し、これによりそれを活性化することで中枢神経系のニューロンにおいてその効果を生じる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体が細胞にシグナルを伝達する手段、及び薬理学的プロファイルに基づいて、２つの主な種類、イオンチャネル型及び代謝調節型のグルタミン酸受容体に分けられている。
【０００３】
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合後に種々の細胞内セカンドメッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。哺乳動物の無損傷のニューロンにおいてｍＧｌｕＲを活性化すると、以下の１つ又はそれ以上の応答が誘発される：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解における増大；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成における増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成における増加；ホスホリパーゼＡ2の活性化；アラキドン酸放出における増加；並びに電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性における増加又は減少。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
【０００４】
分子クローニングでは、ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と称する８つの明確なｍＧｌｕＲサブタイプが特定されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).さらなる受容体の多様性は、ある種のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライスド・フォーム（alternatively spliced forms）の発現を経て生じる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995)。
【０００５】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体によって利用されるセカンドメッセンジャー系、及びその薬理学的特性に基づいて、３つのグループ、グループＩ、グループII及びグループIIIのｍＧｌｕＲにさらに分けることができる。グループＩのｍＧｌｕＲには、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５及びそれらの選択的スプライスド・バリアント（alternatively spliced variants）が含まれる。これらの受容体にアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼＣの活性化及びその後の細胞内カルシウムの動員を生じる。
【０００６】
神経学的、精神医学的及び疼痛障害
グループＩ ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、この受容体の活性化がニューロンの興奮を誘発することを示唆している。種々の研究は、海馬、大脳皮質、小脳及び視床だけでなく他のＣＮＳ領域においても、グループＩ ｍＧｌｕＲアゴニストがニューロンに適用されるとシナプス後興奮を生じうることを示している。この励起がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接活性化のためであることは、証拠により示されているが、また、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が生じて、神経伝達物質放出が高まることが示唆されている。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15: 92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1994)。
【０００７】
代謝調節型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおける多くの正常なプロセスに関与している。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬長期増強の誘発及び小脳性の長期的なうつ病に必要であることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto
et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)。また、侵害受容及び痛覚脱失におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も示されているMeller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res. 871: 223 (1999)。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスのニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚の記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動調節及び前庭眼球反射の制御を含む種々の他の正常なプロセスにおいて調節的な役割を果たすことが示唆されている。Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
【０００８】
さらに、グループＩ代謝調節型グルタミン酸受容体及び特にｍＧｌｕＲ５は、種々の病態生理学的プロセス及びＣＮＳに影響を及ぼす障害において役割を果たすことが示唆されている。これらには、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏性及び虚血性損傷、低血糖、てんかん、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、並びに疼痛が含まれる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54: 135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22: 331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002).これらの状態の病理の多くは、過剰のグルタミン酸に誘発されたＣＮＳニューロンの興奮のためであると考えられる。グループＩ ｍＧｌｕＲは、シナプス後機構及び高められたシナプス前グルタミン酸放出を経て、グルタミン酸が介在するニューロンの興奮を高めると考えられるため、それらの活性化がおそらく病理の原因である。従って、グループＩ ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、具体的には神経保護剤、鎮痛剤又は抗痙攣剤として治療上有益でありうる。
【０００９】
一般に代謝調節型グルタミン酸受容体、そして特にグループＩの神経生理学役割の解明における最近の進歩により、これらの受容体は、急性及び慢性の神経学的及び精神障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の治療における将来有望な薬物ターゲットとして確立されている。
【００１０】
胃腸障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、断続的に弛緩する傾向がある。その結果、このようなときに一時的に機械的関門（mechanical barrier）が失われて胃からの流動物が食道に移ることがあり、イベントを以下、「逆流」と称する。
胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌を減少させる又は食道中の酸を中和することを目的としている。逆流の裏にある主な機構は、低緊張の下部食道括約筋によると考えられている。しかしながら、例えばHolloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535は、ほとんどの逆流エピソードが、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、すなわち、嚥下によって誘発されるのではなく弛緩中に生じることを示している。また、ＧＥＲＤの患者では、胃酸分泌は、通常、正常であることがわかっている。
【００１１】
本発明の新規化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害、及び従って胃食道逆流性障害（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると考えられる。
【００１２】
ある種の化合物が、ヒトの心再分極において望ましくない効果を生じうることはよく知られており、これは心電図（ＥＣＧ）においてＱＴ間隔の延長として観察される。極端な状況では、この薬剤に誘発されたＱＴ間隔の延長は、トルサード・ド・ポワント(TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246)と称する一種の心不整脈に至り、最終的に心室細動及び突然死に至ることがある。この症候群における第一次イベント（primary event）は、これらの化合物による遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）の速い成分の阻害である。化合物は、ヒト・エーテル・ア・ゴー・ゴー・関連遺伝子（human ether-a-go-go-related gene）（ｈＥＲＧ）をコードする、この電流サブユニットを担持するチャネルタンパク質の開口形成アルファサブユニット（aperture-forming alpha sub-units）に結合する。
【００１３】
ＩＫｒは心臓の活動電位の再分極において重要な役割を果たすため、その阻害は、再分極を遅らせ、そしてこれはＱＴ間隔の延長として現れる。ＱＴ間隔の延長は、それ自体で安全性に対する懸念とはならないが、心血管副作用の危険性を有し、そして少ないパーセンテージの人々においてＴｄＰ及び変性から心室細動に至ることがある。
【００１４】
一般に、本発明の化合物は、ｈＥＲＧをコードするカリウムチャネルに対して低い活性を有する。これに関して、ｈＥＲＧに対する低いインビトロ活性は、低いインビボ活性を示す。
また、薬物の有効性を高めるには薬物が良好な代謝安定性を有することが望ましい。ヒトミクロソームの代謝に対するインビトロ安定性は、代謝に対するインビボ安定性を示す。
ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプ、最も具体的にはｍＧｌｕＲ５について選択性を示す、新しい強力なｍＧｌｕＲアゴニスト及びアンタゴニストは、それらの生理学的及び病態生理学的に重要であるため、必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体で活性を示す化合物を提供することである。特に、本発明の化合物は、主に末梢に作用し、すなわち、血液脳関門を通過する限られた能力を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2009536213.tif 000002
（式中、
Ｒ1は、メチル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ2は、水素又はフルオロであり；
Ｒ3は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｙは、Ｃ1−Ｃ2アルキレンであり；
Ｘは、
【化２】
2009536213.tif 000003
であり；
そしてＺは、
【化３】
2009536213.tif 000004
であり；
【００１７】
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’アルキルアミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’Ｎ−ジアルキルアミドアルキル,シアノ又はＣ1−Ｃ3シアノアルキルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’−アルキルアミドアルキル、ピラゾイル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、シアノ又はＣ1−Ｃ3シアノアルキルであり；
【００１８】
Ｒ7は、水素、フルオロ又はＣ1−Ｃ3アルキルである）
並びにその医薬上許容しうる塩、水和物、アイソフォーム、互変異性体及び／又は鏡像異性体；
【００１９】
但し、式Ｉの化合物は、
３−｛５−［３−（２,６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
８−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン；又は
８−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
ではない：に関する。
【００２０】
一実施態様においてＲ1は、ハロゲン又はシアノである。
さらなる実施態様において、Ｒ1は、クロロである。さらなる実施態様において、Ｒ1は、フルオロである。さらなる実施態様において、Ｒ1は、シアノである。さらなる実施態様において、Ｒ1は、メチルである。
【００２１】
さらなる実施態様において、Ｒ2は、水素である。
さらなる実施態様において、Ｒ3は、水素又はフルオロである。
さらなる実施態様において、Ｒ4は、水素又はメチルである。
【００２２】
さらなる実施態様において、Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’アルキルアミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3Ｎ’Ｎ−ジアルキルアミドアルキル又はＣ1−Ｃ3シアノアルキルであり；そしてＲ6は、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミドアルキル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’−アルキルアミドアルキル、ピラゾイル、Ｃ1−Ｃ3 Ｎ’Ｎ−ジアルキルアミドアルキル又はＣ1−Ｃ3シアノアルキルである。
【００２３】
さらなる実施態様において、Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである。
さらなる実施態様において、Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである。
さらなる実施態様において、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシである。
さらなる実施態様において、Ｙは、メチレンである。
さらなる実施態様において、Ｙは、エチレンである。
【００２４】
さらなる実施態様において、Ｚは、
【化４】
2009536213.tif 000005
である。
【００２５】
別の実施態様は、活性成分として治療上有効量の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の医薬上許容しうる賦形剤、添加剤及び／又は不活性担体と共に含む医薬組成物である。
【００２６】
以下、更に詳細に記載された別の実施態様は、治療において、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療において、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害を治療する薬剤の製造において使用するための式Ｉの化合物に関する。
さらに他の実施態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療方法に関する。
別の実施態様において、前記受容体を含む細胞を有効量の式Ｉの化合物で治療することを含む、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性化を阻害する方法が提供される。
【００２７】
本発明の化合物は、治療、特に神経学的、精神医学的、疼痛及び胃腸障害の治療に有用である。
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることは、当業者に理解される。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが更に理解される。
【００２８】
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準方法を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌ、酢酸又はメタンスルホン酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンとの塩を生じることによって得られる。また、カルボン酸又はフェノールのような適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物を、水性媒体中で１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えば
ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を製造することもできる。さらに、第四級アンモニウム塩は、アルキル化剤を、例えば中性アミンに添加することによって製造することができる。
【００２９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換することができる。
【００３０】
式Ｉの定義に使用される一般的な用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素から選ばれる。
Ｃ1−Ｃ3アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。
Ｃ1−Ｃ3アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はｎ−プロポキシである。
【００３１】
Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシは、少なくとも１個の炭素原子がハロゲン原子によって置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシである。
Ｃ1−Ｃ3アミドアルキルは、アミド官能基のカルボニルに付いた１〜３個の炭素原子を有するものを有するアミド基、例えばアミド官能基の炭素原子を経てメチレン又はエチレン基に付いたＮＨ2ＣＯである。
Ｃ1−Ｃ3Ｎ'アルキルアミドアルキルは、アミド官能基のカルボニルに付いた１〜３個の炭素原子を有するＮ−置換されたアミド基、例えばアミド官能基の炭素原子を経て、メチレン又はエチレン基に付いたＲＮＨＣＯである。
【００３２】
Ｃ1−Ｃ3Ｎ'Ｎ−ジアルキルアミドアルキルは、アミド官能基のカルボニルに付いた１〜３個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−二置換されたアミド基、例えばアミド官能基の炭素原子を経てメチレン又はエチレン基に付いたＲaＲbＮＣＯである。
Ｃ1−Ｃ3シアノアルキルは、シアノ官能基の炭素に付いた１〜３個の炭素原子を有するシアノ基、例えばＮＣＣＨ2−又はＮＣＣＨ2ＣＨ2−である。
ピラゾイルは、窒素を通して付いた一置換されたピラゾールである。
全ての化学名は、ISIS drawを通してアクセスしたAutoNomとして知られているソフトウェアを使用して作成した。
上の式Ｉにおいて、Ｘは、２つの可能な配向性のいずれかで存在することができる。
【００３３】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物を医薬上許容しうる担体又は添加剤と共に含む慣用の医薬組成物に処方することができる。医薬上許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００３４】
固形担体は、賦形剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用しうる１つ又はそれ以上の物質であることができる。固形担体は、封入材料であることもできる。
【００３５】
散剤では、担体は微粉砕された固形物であり、これは微粉砕された本発明の化合物又は活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、適切な比率で必要な結合性を有する担体と混合し、そして所望の形状及びサイズに成形する。
【００３６】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物を最初に融解し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合のよいサイズの金型に注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００３７】
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、などが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００３８】
また、組成物なる用語は、カプセルを供給する担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むことを意図し、その中で、活性成分は、（他の担体と共に又はなしで）担体によって囲まれており、そのため担体は活性成分と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００３９】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。
【００４０】
液状組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中に溶液で処方することもできる。
【００４１】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、そして所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及び医薬製剤分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中で分散することによって製造することができる。経口使用を意図する典型的な組成物は、１つ又はそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤及び／又は保存剤を含むことができる。
【００４２】
投薬様式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物約０.０５％ｗ（質量％）〜約９９％ｗを含む、又は約０.１０％ｗ〜５０％ｗを含み、全ての質量パーセントは、組成物の全質量に基づく。
【００４３】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む、知られている基準を使用して当業者が決定することができ、そして治療又は予防する疾患の枠の中で解釈される。
【００４４】
医学的な使用
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化と関連する状態の治療及びｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化によって生じるニューロン損傷を阻害するのに有用である。化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害作用をもたらすために使用することができる。
【００４５】
ｍＧｌｕＲ５を含むグループＩのｍＧｌｕＲ受容体は、中枢神経系及び末梢神経系並びに他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害、例えば急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害、胃腸障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の治療に十分に適していることが期待される。
【００４６】
本発明は、治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
本発明は、アルツハイマー病老年認知症、ＡＩＤＳ−誘発性認知症、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、統合失調症、うつ病、不安、急性不安、眼科的障害、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、神経性聴覚障害（auditory neuropathic disorders）、例えば耳鳴、化学療法誘発性神経障害、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存性、脆弱Ｘ、自閉症、精神遅滞、統合失調症及びダウン症候群の治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
本発明は、片頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛障害、例えば糖尿病性神経障害、関節炎及びリウマチ様疾患、腰痛、術後痛並びに癌、アンギナ、腎又は胆石仙痛、月経、片頭痛及び痛風を含む種々の状態に関連する疼痛の治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
本発明は、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏性及び虚血性損傷、低血糖、心臓血管疾患並びにてんかんの治療に使用するための上に定義された式Ｉの化合物に関する。
また、本発明は、ｍＧｌｕＲグループＩ受容体が介在する障害及び上記のいずれかの障害を治療する薬剤の製造における上に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５０】
本発明の一実施態様は、胃腸障害の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害、ＧＥＲＤの治療、胃食道逆流の予防、吐出の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療、成長障害の管理、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）の治療及び機能性消化不良（ＦＤ）を治療する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、過活動膀胱又は尿失禁を治療するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５２】
用語「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書において、Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower
esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610に従って定義される。
用語「逆流」は、本明細書において、胃からの流動物が食道に入ることができるものとして定義され、このようなときに機械的関門が一時的に失われている。
【００５３】
用語「ＧＥＲＤ」、胃食道逆流性疾患は、本明細書においてvan Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774に従って定義される。
【００５４】
上の式Ｉの化合物は、肥満又は過体重（例えば体重減少の促進及び体重減少の維持）、体重増加の予防又は逆転（例えば、リバウンド、投薬によって誘発された又は禁煙後の）、食欲及び／又は満腹の調整のため、摂食障害（例えば過食症、食欲不振、過食症及び強迫）及び渇望（薬物、タバコ、アルコール、すべての食欲をそそる主要栄養素又は非必須の食料品）の治療又は予防に有用である。
【００５５】
また、本発明は、上に定義された式Ｉの化合物の有効量を患者に投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害及び上記のいずれかの障害にかかっている又は危険にさらされている患者における、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害及び上記のいずれかの障害の治療方
法を提供する。
【００５６】
特定の障害の治療的な又は予防的な治療に必要な用量は、治療されるホスト、投与経路及び治療する疾病のひどさに応じて必然的に変化する。
【００５７】
本明細書に関して、用語「治療（therapy）」及び「治療（treatment）」は、特に逆の表示がなければ、予防（prevention）又は予防（prophylaxis）を含む。従って、用語「治療的な（therapeutic）」及び「治療的に（therapeutically）」は、それに応じて解釈すべきである。
【００５８】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、いずれかの手段によって、リガンドによる応答を生じる伝達経路を部分的に又は完全に阻止する化合物を意味するものとする。
【００５９】
用語「障害」は、特に明記しない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体活性に関連するすべての状態及び疾患を意味する。
【００６０】
本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物及び酸分泌阻害剤の組み合わせである。本発明の「組み合わせ」は、「固定の組み合わせ（fix combination）」又は「パーツの組み合わせキット（kit of parts combination）」として存在することができる。「固定の組み合わせ」は、(ｉ)少なくとも１つの酸分泌阻害剤；及び(ii)少なくとも１つの式Ｉの化合物が１つの単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」は、(ｉ)少なくとも１つの酸分泌阻害剤；及び(ii)少なくとも１つの式Ｉの化合物が複数の単位中に存在する組み合わせとして定義される。「パーツの組み合わせキット」の成分は、同時に、順次に、又は別々に投与することができる。本発明に従って使用される酸分泌阻害剤対式Ｉの化合物のモル比は、１：１００から１００：１まで、例えば１：５０から５０：１まで又は１：２０から２０：１まで、又は１：１０から１０：１までの範囲内にある。２つの薬物は、同じ比率で別々に投与することができる。酸分泌阻害剤の例は、Ｈ２遮断剤、例えばシメチジン、ラニチジン；の他にプロトンポンプ阻害剤、例えばピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール又は関連物質、例えばレミノプラゾールである。
【００６１】
非医学的な使用
式Ｉの化合物と同様にこのような化合物の塩及び水和物は、治療医薬品におけるそれらの使用に加えて、新しい治療剤の調査の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物においてｍＧｌｕＲに関連する活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的手段として有用である。
【００６２】
製造方法
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物又はその塩の製造方法を提供する。
このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成分野の当業者によって容易に理解されるやり方で、種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、続いてそこから除去されることを理解すべきである。このような保護基を使用するための慣用の手法及び適切な保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)に記載されている。このような方法の以下の説明を通して、クロスカップリングは、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で実施できることを理解すべきである。クロスカップリングの慣用の方法は、例えば“Organometallics in Synthesis”, M. Schlosser (Ed.), John Wil
ey and Sons (2001)に記載されている。
【００６３】
略語
atm             気圧
aq.             水性
ＢＩＮＡＰ      ２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル
Ｂｏｃ          tert-ブトキシカルボニル
ＣＤＩ          Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ          Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＢＵ          ジアザ（１,３）ビシクロ[５.４.０]ウンデカン
ＤＥＡ          Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＣ          Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ        Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ        ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＡ            酢酸エチル
ＥＤＣＩ        Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ          １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ2Ｏ         ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＥｔＩ          ヨードエタン
エチル          エチル
Ｆｍｏｃ        ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ              時間
ＨｅｔＡｒ      ヘテロアリール
ＨＯＢｔ        Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ          水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ        ＨＰＬＣ質量スペクトル
ＭＣＰＢＡ      ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
min             分
ＭｅＩ          ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ    メチルマグネシウムクロリド
Ｍｅ            メチル
ｎ-ＢｕＬｉ     １−ブチルリチウム
ＮａＯＡｃ      酢酸ナトリウム
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリジノン
ｎＢｕＬｉ      １−ブチルリチウム
ｏ.ｎ.           一夜
ＲＴ、ｒｔ、r.t.  室温
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｎＢｕ          直鎖ブチル
ＯＭ            メシレート又はメタンスルホナートエステル
ＯＴ            トシレート、トルエンスルホナート又は４−メチルベンゼンスルホナートエステル
ＰＣＣ          クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＰＴＳ        ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
ＴＢＡＦ        テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｐＴｓＯＨ      ｐ−トルエンスルホン酸
ＳＰＥ          固相抽出（通常、ミニクロマトグラフィのためのシリカゲルを含む）
sat.            飽和
【００６４】
式Ｉの１,２,４−オキサジアゾール化合物の一般的な合成
【化５】
2009536213.tif 000006
【００６５】
Ｘが１,２,４−オキサジアゾールである式Ｉの化合物(Ｖ)は、式IVの化合物の環化を通して製造することができ、式IVの化合物は、式IIIの適切に活性化された化合物と式IIの化合物とから順に形成することができる。式IIの化合物は、適切なニトリルから製造することができ、式IIIの化合物は、以下の非限定的なやり方で活性化することができる：Ｉ）適切な試薬、例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルを用いて酸から形成された酸塩化物として；ii）クロロギ酸アルキルのような試薬で処理して形成された無水物又は混合無水物として；iii）例えばＨＯＢｔ又はＨＢＴＵのようなウロニウム塩と共にＥＤＣＩとしてアミドカップリング反応において酸を活性化する従来の方法を用いて；iv）エタノール又はトルエンのような溶媒中、高められた温度（５０〜１１０℃）でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような強塩基を用いてヒドロキシアミジンを脱プロトン化したときにアルキルエステルとして。化合物II及びIIIからタイプＶの化合物へのこの変換は、先に述べたようにタイプIVの単離された中間体を経て２つの連続的な工程として実施することができ、又は形成された中間体の環化は、エステル形成中に自然にその場で起こることもある。エステルIVの形成は、適当な非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又はトルエンを、場合により適当な有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムと共に用いて実施することができる。式IVの化合物の環化によるオキサジアゾールの形成は、粗エステルにおいて実施することができ、溶媒を蒸発させてＤＭＦのようなより高い沸点の溶媒と置き換えるか、又は水抽出して半精製された物質を得るか、又は物質を標準クロマトグラフィの方法によって精製する。環化は、ピリジン又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、慣用的に加熱することによって又はマイクロ波照射（１００〜１８０℃）によって、又はテト
ラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドのような試薬を使用してより低い温度の方法を用いて又は他のいずれかの適切な知られている文献の方法によって実施することができる。
【００６６】
上記の反応のさらなる例は、Poulain et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1441-43, and Mathvink et al,
Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1869-74に見出すことができ、それらは参照により本明細書に含まれる。
【００６７】
式Ｉの化合物の製造に使用するためのニトリル及び酸の合成
アリールニトリルは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、パラジウム又はニッケル触媒下でシアン化亜鉛のような適当なシアニド供給源を用いたハロゲン化アリール又はトリフレートのシアノ化を含む種々の方法によって入手可能である。対応する酸は、水性アルコールのような適当な溶媒中、酸性又は塩基性条件下で加水分解によってニトリルから入手可能である。また、アリール酸は、種々の他の供給源から入手可能であり、ヨード−又はブロモ−リチウム交換に続いてＣＯ2で捕捉して酸を直接得ることが含まれる。
【００６８】
カルボン酸は、酸塩化物又は混合無水物を経ることを含むいずれかの適合しうる方法を用いて酸を活性化し、ジオキサンのような非プロトン性溶媒中、適切な塩基、水酸化アンモニウム、メタノール性アンモニア又はアンモニアの存在下で塩化アンモニウムを含むいずれかのアンモニア源で捕捉して第一級アミドに転換することができる。このアミド中間体は、種々の脱水試薬、例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルを用いてニトリルに転換することができる。また、酸をニトリルに転換するこの反応順序は、適切に保護されたアミノ酸誘導体を含む非芳香族の酸にも適用することができる。アミノ酸における又は他のいずれかの酸出発物質の離れた位置におけるアミンに適切な保護基は、Ｂｏｃとしてこのようなカルバメート保護基を含む、アミン官能基の塩基性度及び求核性を除去するいずれかの基であることができる。
【００６９】
いくつかの酸は、商業的に入手可能な類似体を利用してより容易に製造される。例えば、６−メチルピリジン−４−カルボン酸は、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸の脱塩素によって製造される。ある種のタイプの置換されたフルオロ−ベンゾニトリル及び安息香酸は、ブロモ−ジフルオロ−ベンゼンから、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適合しうる溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、長時間、上昇した温度（８０〜１２０℃）で、イミダゾールのような適切な求核試薬を用いた１つのフルオロ基の変位を経て入手可能である。続いて、ブロモ基は、上のように酸又はニトリルに合成することができる。
【００７０】
１,３−二置換及び１,３,５−三置換された安息香酸及びベンゾニトリルは、容易に入手可能な置換されたイソフタル酸誘導体を利用することによって製造することができる。ジエステルの一加水分解は、種々の試薬、最も典型的には塩化チオニル、塩化オキサリル又はイソブチルクロロホルメートなどのような活性化剤を用いた酸の選択反応が可能である。多くの生成物は、活性化された酸から入手可能である。上述のとおり脱水によってニトリルを形成するのに用いた第一級アミドに加えて、ヒドロキシメチル類似体への還元は、テトラヒドロフランのような適合しうる溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような種々の還元剤を用いて混合無水物又は酸塩化物において実施することができる。ヒドロキシメチル誘導体は、エタノールのような適当な溶媒中で炭素上のパラジウムのような触媒の適当な供給源による接触水素化を用いてメチル類似体にさらに還元することができる。また、ヒドロキシメチル基は、アシル化、アルキル化、ハロゲンなどへの変換のようなベンジル型アルコールに適切なあらゆる反応に用いることができる。また、このタイプのハロメ
チル安息香酸は、商業的に入手可能でないとき、メチル誘導体の臭素化から得ることができる。また、ヒドロキシメチル誘導体のアルキル化によって得られるエーテルは、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアルコール中、適当な塩基、例えば炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムを用いて適当なアルコールとの反応によってハロメチルアリールベンゾエート誘導体から得ることができる。また、他の置換基が存在するとき、これらは標準変換反応に使用することができる。アニリンを酸及び亜硝酸ナトリウムで処理するとジアゾニウム塩を得ることができ、それはテトラフルオロホウ酸を用いてフルオリドのようなハライドに変換することができる。フェノールは、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下でアルキル化剤と反応して芳香族エーテルを形成する。
【００７１】
式Ｉの化合物のイソオキサゾール前駆体の形成
【化６】
2009536213.tif 000007
【００７２】
式IXの化合物（式中、Ｇ１及び／又はＧ２は、中間体からの部分又は式Ｉによって定義された基である）は、トルエンのような溶媒中、適切な温度（０℃〜１００℃）で適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンを用いて塩基性条件下で式VI及びVIIの化合物間で１,３−双極子環付加することによって製造することができる。タイプVIの化合物の合成は、文献、例えばKim, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50中に以前に記載されている。また、タイプVIIのアセチレンを用いた１,３−双極子環付加は、タイプVIIIの置換されたニトロメタンを用いて上昇した温度（５０〜１００℃）でトリエチルアミンのような塩基の存在下、ＰｈＮＣＯのような求電子試薬による活性化を経て実施することができる。Li, C-S.; Lacasse, E.; Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3565 - 3568.タイプVIIのいくつかの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られたような標準的な方法によって合成することができる。
【化７】
2009536213.tif 000008
【００７３】
別法として、式Ｉの化合物は、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を使用する塩基性条件（スキーム３参照）を用いてメチルケトンＸ及びエステルのクライゼン縮合から式XIの化合物を得ることができ、上昇した温度（６０〜１２０℃）で、例えば塩酸塩の形態でヒドロキシルアミンを用いて、縮合及びその後の環化を経て中間体XIIを得ることで入手可能である。両方の方法について、中間体、例えばIX及びXIIのその後の官能基変換が必要でありうることは理解される。XII中のようなエステル基の場合、これらの変換には、以下の３つの手法のいずれかが含まれうるが、制限されるわけではない：ａ)ＴＨＦのような溶媒中でＬＡＨのような適切な還元剤を用いて完全に還元する。ｂ)ＤＩＢＡＬのような適切な選択的還元剤を用いて部分還元した後、アルキル金属試薬を添加する。ｃ)トルエン又はＴＨＦのような溶媒中でアルキルマグネシウムハライドのようなアルキル金属試薬を添加した後、例えばメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで還元する。
【００７４】
式Ｉの化合物のテトラゾール前駆体の形成
【化８】
2009536213.tif 000009
【００７５】
中間体XVI（Ｍ＝Ｈ又はメチル）中のようなＸがテトラゾールである式Ｉの化合物は、
アリールスルホニルヒドラゾンXIVとアニリンXIIIから誘導されるジアゾニウム塩との間の縮合を通して製造される（スキーム４）。XIIIのジアゾニウム塩及びシンナムアルデヒドのアリールスルホニルヒドラゾン（Ｍ＝Ｈ又はＭｅ）から得たテトラゾール中間体XVは
、オゾンのような試薬を用いてワンポット法で直接、又は四酸化オスミウムのようなジヒドロキシル化試薬を用いてジオールを経て、続いて酢酸鉛(IV)のような試薬を用いて切断してアルデヒド（Ｍ＝Ｈ）又はケトン（Ｍ＝Ｍｅ）XVを得ることができる[J.Med.Chem. 2000, 43, 953 - 970]。また、オレフィンは、オゾン分解、続いて水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤による還元を経てワンポットでアルコールに転換することができる。アルデヒドXV（Ｍ＝Ｈ）は、溶媒、例えばメタノール、ＴＨＦ又はＤＭＦ中、０〜８０℃の間の温度で周知の還元剤、例えばナトリウム又は水素化ホウ素リチウムを用いて式XVII（Ｍ＝Ｈ）の第一級アルコールに還元することができる。また、ＭがＨではない第二級アルコールは、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜８０℃の間の温度で、有機金属の試薬、例えばグリニャール試薬（例えばＭｅＭｇＸ）の付加反応を経て式XVI（Ｍ＝Ｈ）のアルデヒドから形成することができ、そして典型的に０℃と室温の間で実施される。
【００７６】
アミノ[１,２,４]トリアゾール中間体の製造
【化９】
2009536213.tif 000010
【００７７】
スキーム５に関して、アミノ[１,２,４]トリアゾールXXIIは、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、ピリジン又はＤＭＦ中、−２０〜１００℃で、カルボノヒドラゾン酸ジアミドXXを、脱離基（ＬＧ）を担持する適当なアシル化剤で処理することによって得られる。反応により、まず開いた中間体XXIとなり、これは自発的にトリアゾール環を形成するか、又は例えばピリジン又はＤＭＦ中、５０〜２００℃で加熱することによってそのように実施することができる。ＬＧは、例えば対応する酸（ＬＧは、ＯＨである）を、ここで下に記載したような標準活性化試薬によりその場で処理することによって生成された、クロロ又は他のいずれかの適切なＬＧであることができる。カルボノヒドラゾン酸ジアミドXXは、イソチオ尿素XVIIIから生成することができ、その際、Ｓ−アルキル（例えばスキーム４に示したＳ−Ｍｅ）部分は、ピリジン、メタノール、エタノール、２―プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどのような溶媒中、−２０〜１８０℃で、ヒドラジンで処理すると脱離基として作用する。また、開いた中間体XXIは、ヒドラジンとの反応について記載された同じ条件下でイソチオ尿素をアシルヒドラジンで処理することによって直接生成することができる。イソチオ尿素は、アセトン、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭなど中、−１００〜１００℃で、例えばＭｅＩ又はＥｔＩを用いて対応するチオ尿素をＳ−アルキル化することによって得られる。
【００７８】
スキーム６に関して、アルコール中間体は、例えば標準的な方法によって、例えばトリ
フェニルホスフィンをヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド若しくはＮ−クロロスクシンイミドのいずれかと組み合わせて使用することによって、又は別法として三臭化リン若しくは塩化チオニルで処理することによって、対応するハライド（例えばＬＧ＝Ｃｌ、Ｂｒなど）に転換することができる。同じようにアルコールは、非求核性塩基の存在下でアルコールと共に適当なスルホニルハライド又はスルホニル無水物を使用して対応するスルホネートを得ることによって他のＬＧ、例えばメシレート又はトシレートに変換することができる。アルキルクロリド又はスルホネートは、臭化物塩、例えばＬｉＢｒ又はヨウ化物塩で処理することによって対応する臭化物又はヨウ化物に転換することができる。
【００７９】
続いて記載する最終化合物の非限定的な製造方法を図面によって説明及び例示し、その際、中間体の一般的な基又は他の構成要素は、式Ｉのものに対応する。式Ｉのものとは別のいずれかの一般的な基又は構成要素を含む中間体を例示された反応に用いることができることは理解すべきであるが、但し、この基又は要素は反応を妨げず、そしてそれは、当業者に知られている後の段階で式Ｉの対応する基又は要素に化学的に転換することができる。
【００８０】
求核性トリアゾール窒素への結合による
【化１０】
2009536213.tif 000011
【００８１】
スキーム６に関して、式Ｉの化合物は、脱離基（ＬＧ）の求核置換による結合形成によって製造することができ、その際、トリアゾールＮＨ部分は、求核試薬として作用する。トリアゾールのそのアニオン形態の窒素原子は、対応するプロトン化された中性原子を−１００〜１５０℃の温度で、適切な溶媒中の塩基、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル若しくはトルエン中のＬＤＡ若しくはｎＢｕＬｉ、又は例えばＤＭＦ中のＮａＨ若しくはＮａＯｔＢｕ、又はアセトニトリル若しくはケトン、例えば２−ブタノン中のＫ2ＣＯ3で処理することによって生成される。ＬＧは、好ましくはクロロ、ブロモ、ＯＭ及びＯＴである。また、求核反応は、脱離基ＬＧが立体中心に結合した鏡像体的に純粋な又は富んだ出発物質を使用することによって立体選択的なやり方で行うことができる。場合により、触媒量又は化学量論量のアルカリ金属ヨウ化物、例えばＬｉＩは、反応中に存在してその場で脱離基をヨードに置き換えることで反応を促進することができる。
【化１１】
2009536213.tif 000012
【００８２】
また、式Ｉの化合物は、スキーム７に従って５０℃〜１５０℃の温度でＤＭＳＯ又はアルコールのような溶媒中、ヒドラジドとの反応によって中間体XXIVから製造することができる。中間体XXIVは、−１００〜１５０℃の温度でＤＭＦ若しくはＮＭＰ中のＮａＨ若しくはＮａＯｔＢｕ又はアセトニトリル中のＫ2ＣＯ3のような塩基で処理することによってXXIII及びXIXから形成することができる。
ここで、本発明の実施態様を、以下の非限定的な実施例によって説明する。
【００８３】
一般的な方法
全ての出発物質は、商業的に入手可能であるか又は以前に文献に記載されている。1Ｈ及び13ＣＮＭＲスペクトルは、対照基準としてＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを用いて３００ＭＨｚでBruker 300、４００ＭＨｚでBruker, DPX400又は１００ＭＨｚでVarian +400分光計のうちの１つで記録した。ＮＭＲ測定は、デルタスケール（δ）上で行った。質量スペクトルは、QTOF Global Micromass又はAlliance 2795（ＬＣ）及びＺＱ一体型四重極質量分析器からなるWaters ＬＣＭＳで記録した。質量分析器は、陽又は陰イオンモード運転するエレクトロスプレーイオン源を備えていた。イオンスプレー電圧は、±３ｋＶであり、そして質量分析器は走査時間０．８秒で、ｍ／ｚ１００ −７００で走査した。カラム：X-Terra MS, Waters、C8、２.１×５０ｍｍ、３.５μｍ、そしてカラム温度は４０℃に設定した。直線勾配を適用し、流速０．３ｍＬ／分、４分で０％〜１００％アセトニトリルで運転した。移動相：アセトニトリル／MilliQ Water中５％アセトニトリル中１０ｍＭ酢酸アンモニウム。分取クロマトグラフィは、ダイオードアレー検出器付きのGilson自動分取ＨＰＬＣで運転した。カラム：XTerra MS C8、１９×３００ｍｍ、７μｍ。一般に、アセトニトリル／MilliQ Water中５％のアセトニトリル中０．１Ｍ酢酸アンモニウムの勾配を、１３分で２０％〜６０％アセトニトリルで運転した。流速：２０ｍＬ／分。ＭＳ-triggered prep-ＬＣは、ダイオードアレー検出器及びＺＱ質量検出器を有するWaters自動精製ＬＣ―ＭＳ系であった。カラム：XTerra MS C8、１９×１００ｍｍ、５μｍ。アセトニトリル／MilliQ Water中５％アセトニトリル中０．１Ｍ酢酸アンモニウムの勾配を、１０分で０％〜１００％アセトニトリルで運転した。流速：２０ｍＬ／分。いくつかの場合、クロマトロンによる精製は、TC Research 7924Tクロマトロンを用いて、２ｍｍのコーティング層を有する回転しているシリカゲル／セッコウ（Merck、硫酸カルシウム入り60 PF-254）コーティングガラス板上で実施した。別法として、Chem Elut Extraction 
Column (Varian, cat #1219-8002)及びMega BE-SI (Bond Elut Silica) SPE Columns (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034)を生成物の精製の際に用いた。マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続放射線照射をもたらすSmith Synthesizerシングルモードのマイクロ波空洞中で実施した(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)。
【実施例】
【００８４】
ここで、本発明を、以下の非制限的な実施例によって説明する。
【００８５】
実施例１：２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン
【化１２】
2009536213.tif 000013
Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128の手法を改良して用いて、クロロアセトニトリル（２０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．４ｇ，２６５ｍｍｏｌ）及び水（６６ｍＬ）の溶液を、冷水浴で１５℃に冷却した。温度を３０℃より下に保ちながら炭酸ナトリウム（１４ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を少しずつ反応混合物に加えた。温水浴を用いて、反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。固形塩化ナトリウムを反応混合物に加えた。水相をジエチルエーテル（４回１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして真空で濃縮した。粗残留物をヘキサン中ジエチルエーテルの混合物で磨砕し、レモンイエロー色の固形物として表題化合物（１３．５ｇ）を単離した。
1H NMR（CDCl3）δ(ppm) 4.71 (ブロード s, 2 H), 4.04 (s, 2 H).
【００８６】
実施例２：３−クロロメチル−５−ｍ−トリル−［１,２,４］オキサジアゾール
【化１３】
2009536213.tif 000014
３−メチル−ベンゾイルクロリド（８０２μＬ，６．１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（４４０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（６２２μＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてさらに１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより非環式エステル中間体８１４ｍｇを得た。ＤＭＦをこの中間体に加え、それから１３５℃で４時間加熱してオキサジアゾールへの環化を実施した。冷却した後、反応混合物を水（３回）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して白色固形物として表題化合物４６９ｍｇ（２工程で５４％）得た。1H NMR（CDCl3）δ(ppm) 7.99 (s, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
【００８７】
実施例３：３−（３−クロロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
【化１４】
2009536213.tif 000015
実施例１の表題化合物（４．０５ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）及び３−シアノベンゾイル−クロリド（６．２ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２に記載されたように表題化合物を製造して３．５７ｇ（４３％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ(ppm) 8.47 (ブロード s, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 4.70 (s, 2 H); GC-MS (M+): 219.
【００８８】
実施例４：３−クロロメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−１,２,４−オキサジアゾール
【化１５】
2009536213.tif 000016
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−クロロ安息香酸（２．８２ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．４６ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７６ｇ，１８ｍｍｏｌ）及び実施例１の表題化合物（１．７５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）［Chem. Ber. 1907, 40, 1639］。生成した中間体をＤＭＦ（４０ｍＬ）中、１３５℃で加熱した。ヘキサン中２％アセトンを用いるシリカゲル上のＳＰＥクロマトグラフィにより精製して表題化合物（１．４６ｇ，収率３９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.17 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.69 (s, 2H).
【００８９】
実施例５：１−［５−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］エチルメタンスルホネート
【化１６】
2009536213.tif 000017
工程Ａ：Ｎ’,２−ジヒドロキシプロパンイミドアミド
【化１７】
2009536213.tif 000018
ヒドロキシルアミン塩酸塩４４．２ｇ（０．６４ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム２５．５ｇ（０．６４ｍｏｌ）を室温でエタノール（５００ｍＬ）中に溶解し、そして３時間撹拌した。濾過した後、２−ヒドロキシプロパンニトリル８．１１ｇ（０．１１ｍｏｌ）を濾液に加え、その後、４時間撹拌した。濃縮して乾燥状態にした後、副題化合物を得、それを次の工程に直接用いた。
1H-NMR（DMSO-d6）δ(ppm) 8.88 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.00 (q, 1
H), 1.19 (d, 3 H).
【００９０】
工程Ｂ：１−［５−（３−クロロフェニル）−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル］エタノール
【化１８】
2009536213.tif 000019
工程Ａの粗物質（６．４５ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジエタノールアミン２３．５ｍＬと共に氷浴で冷却した。このスラリーに、３−クロロベンゾイルクロリド２１．９４ｇを加えた。混合物を室温に暖め、そして２時間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、そして水性層を再抽出し、有機層を合わせて濃縮し、続いて真空で乾燥した後、２７．２４ｇを得、それを次の工程に直接用いた。物質をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、そして１時間還流させ、続いて水（４０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム１４．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を添加した。一夜還流させ、室温に冷却し、そして水（２５０ｍＬ）を添加した後、混合物を、その体積の約１／２に真空で濃縮すると沈殿が生成し、これを濾過し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶して副題化合物の６．４５ｇ（２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.14 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 2.51 (d, 1 H), 1.67 (d, 3 H).
【００９１】
工程Ｃ：１−［５−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］エチルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド（４０μｌ，０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（９５μｌ，０．６７ｍｍｏｌ）及び工程５Ｂの副題化合物（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１５分間撹拌した後、混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、そして表題化合物を収量１３５ｍｇで得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ (ppm) 8.1 (t, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 5.9 (q, 1 H), 3.1 (s, 3 H), 1.9 (d, 3 H).
【００９２】
実施例６．１：４−（３−クロロ−フェニル）−２,４−ジオキソ−酪酸エチルエステル
【化１９】
2009536213.tif 000020
水素化ナトリウム（６０％油分散液，１．２４ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（３２ｍＬ）中の３−クロロアセトフェノン（４．０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（４．５４ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、それから８０℃で半時間加熱した。冷却後、混合物を３Ｎ ＨＣｌで処理し、それから、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３回）及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで、生成した残留物を、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルを用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物（４．４３ｇ，６７％，黄色固形物）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ(ppm) 15.12 (ブロード s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 1.41 (m, 3H).
【００９３】
下の実施例は、実施例６．１の手法に従って製造した。
【表１】
2009536213.tif 000021
【００９４】
実施例７．１：５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２０】
2009536213.tif 000022
メタノール（６０ｍＬ）中の実施例６．１の表題化合物（３．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４６ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、そして冷メタノールで洗浄してメチルエステルとの混合物で表題化合物を得た（２．０ｇ，７１％，白色固形物）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.03 (s, 3H).
【００９５】
下の実施例は、実施例７．１の手法に従って製造した。
【表２】
2009536213.tif 000023
【００９６】
実施例８．１：［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール
【化２１】
2009536213.tif 000024
水素化アルミニウムリチウム（３２０ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例７．１で得た混合物（２．０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、それから酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで、生成した残留物を、ヘキサン中１５〜４０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して表題化合物（１．３２ｇ，７５％，黄色固形物）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 2.23 (t, 1H).
【００９７】
実施例８．２：［５−（３−メチルフェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール
【化２２】
2009536213.tif 000025
同様の方法で還元剤としてＤＩＢＡＬ−Ｈを用い、そして−７８℃〜０℃で反応を実施して、表題化合物を白色固形物（９５２ｍｇ，収率１７％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.62 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (d, 1H)
, 6.59 (s, 1H), 4.84 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H).
【００９８】
下の実施例は、実施例８．２の手法に従って製造した：
【表３】
2009536213.tif 000026
【００９９】
実施例９．１：メタンスルホン酸５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル
【化２３】
2009536213.tif 000027
トリエチルアミン（９６５ｍｇ，９．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（８２０ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の実施例８．１の表題化合物（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、それから有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。薄茶色の固形物（１．４ｇ，１００％）として表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.16 (s, 3H).
【０１００】
下の実施例は、実施例９．１の手法に従って製造した。
【表４】
2009536213.tif 000028
【０１０１】
実施例１０：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノン
【化２４】
2009536213.tif 000029
撹拌棒を備えたねじ蓋バイアル中に、メチルヨウ化マグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（０．７９ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．３９ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ，７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、そしてそれにトルエン（５ｍＬ）中の実施例７．１の表題化合物（３００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生成した混合物を０℃で５時間撹拌された。反応混合物を１Ｍ塩酸（水性，６．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）でクエンチし、トルエン（３５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（水性，３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、単離した残留物をメタノール（８ｍＬ）及び２０％水酸化カリウム（水性，１ｍＬ）に溶解した。混合物を４５℃で３０分間撹拌した。ここで、混合物を真空で濃縮した。単離した残留物をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（水性、５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を真空で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中２％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して白色固形物として表題化合物を単離した（１５６ｍｇ，６０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ (ppm) 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
【０１０２】
実施例１１：メタンスルホン酸１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチルエステル
【化２５】
2009536213.tif 000030
工程Ａ：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エタノール
【化２６】
2009536213.tif 000031
撹拌棒を備えたねじ蓋バイアル中に、実施例１０の表題化合物（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３回３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして真空で濃縮して白色固形物として副題化合物を単離した（１１０ｍｇ）。
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, 1H), 3.45 (ブロード s, 1H), 1.58 (d, 3H).
【０１０３】
工程Ｂ
【化２７】
2009536213.tif 000032
撹拌棒を備えたねじ蓋バイアル中に、工程１２Ａの副題化合物（１１０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そしてそれにメタンスルホニルクロリド（０．０８ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム（水性，４０ｍＬ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（３０ｍＬ３回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして真空で濃縮して褐色の油として表題化合物を単離した。
1H NMR 300 MHz, 溶媒):δ(ppm) 7.76 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.69 (s,
1H), 5.90 (q, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.82 (d, 3H). 
【０１０４】
実施例１２：３−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
【化２８】
2009536213.tif 000033
【０１０５】
工程Ａ：メチル５−（３−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
【化２９】
2009536213.tif 000034
水素化ナトリウム（６０％油分散液、４．９ｇ，１２３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の３−ヨードアセトフェノン（２５．１８ｇ，１０２．３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジメチル（１４．５ｇ，１２３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、それから１１５℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物を３Ｍ ＨＣｌで処理し、それから酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ，ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により精製して黄色固形物として表題化合物を得た（２４．２ｇ，７１．３％）。
1H NMR 300 MHz, 溶媒):δ(ppm) 15.01 (ブロード s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
【０１０６】
工程Ｂ：５−（３−ヨード−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化３０】
2009536213.tif 000035
メタノール（４５０ｍＬ）中の工程１２Ａの副題化合物（３３．９ｇ，１０２ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２１．３ｇ，３０６ｍｍｏｌ）の溶液を４時間加熱還流した。冷却した後、混合物を濾過し、そして冷メタノールで洗浄して副題化合物（２４．
１ｇ，７２％，褐色の固形物）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.18 (m, 1H), 7.82 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
【０１０７】
工程Ｃ：メチル５（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
【化３１】
2009536213.tif 000036
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程１２Ｂの生成物、シアン化亜鉛（１．０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を８０℃で１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトを通して濾過し、水で３回及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ，ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）により精製して黄色固形物として副題化合物を得た（６６０ｍｇ，９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.12 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67
(dd, 1H), 7.06(s, 1H), 4.05 (s, 3H). 
【０１０８】
工程Ｄ：［５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
【化３２】
2009536213.tif 000037
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程１２Ｃの生成物に（６６０ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．５Ｍ溶液６．９ｍｌ）を加え、そして混合物を７０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そして濾過して白色固形物として生成物５９７ｍｇを得た（収率９６％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ(ppm) 14.10 (ブロードs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.60(s, 1H).
【０１０９】
工程Ｅ：３−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程１２Ｄの生成物（４９７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ３Ｎ（３２３μｌ，２．３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（２２２μｌ，２．３ｍｍｏｌ）加え、そして反応液を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＨ2Ｏ（５ｍｌ）中のＮａＢＨ4（２１９ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を０℃で濾液に滴加した。添加が完了した後、反応液を０℃で１．５時間撹拌し、そして１Ｎ ＨＣｌを加えた。次いで、混合物をエーテルで希釈し、有機層を水で３回及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ，ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により精製して白色固形物として表題化合物を得た（４２０ｍｇ，７６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.08 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.72(s, 1H), 4.86(d, 2H), 2.10(t, 1H).
【０１１０】
実施例１３：メタンスルホン酸５−（３シアノフェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル
【化３３】
2009536213.tif 000038
メタンスルホニルクロリド（１１１μｌ，１．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６５μｌ，１．９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［３−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、それから冷飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた（オフホワイト固形物２３７ｍｇ，９０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.10 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.65
(t, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.14 (s, 3H),
【０１１１】
実施例１４．１：シンナムアルデヒドトシルヒドラゾン
【化３４】
2009536213.tif 000039
シンナムアルデヒド（８．８０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホンアミド（１２．４４ｇ，６６．７９ｍｍｏｌ）に加えた。反応液は直ちに固形物となり、そしてエタノール（２０ｍＬ）を再び加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、それから濾過した。固形物をメタノールで洗浄し、そして減圧乾燥して白色固形物として表題化合物を得た（１７．５ｇ，８７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (m, 6H), 6.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
【０１１２】
実施例１４．２：２−メチルシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン
２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（１５．０ｇ，１０２．６ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホンアミド（１９．２ｇ，１０２．９ｍｍｏｌ）に加えた。反応液は直ちに固形物となり、そしてエタノール（２０ｍＬ）を再び加えた。反応液を室温で８時間撹拌し、それから濾過した。固形物をメタノールで洗浄し、そして減圧乾燥して白色固形物として表題化合物を得た（３０．９４ｇ，９６％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ (ppm) 7.80 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 3H),
【０１１３】
実施例１５：３−［５−（（Ｅ）−スチリル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
【化３５】
2009536213.tif 000040
亜硝酸ナトリウム（１．５８、２２．８ｍｍｏｌ）の水性（１５ｍＬ）溶液を、滴下漏斗から水（１５ｍＬ）、濃塩酸（１０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の３−アミノベンゾニトリルの溶液に加えた。反応液を０℃で１０分撹拌した。この溶液を滴下漏斗へ
注ぎ、そして氷を加えた。これを、ピリジン（６０ｍＬ）中のシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（６．７３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を一夜撹拌した。ジクロロメタンで３回抽出して水性処理を行った。合わせた層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって部分的に精製して薄紫色の固形物として表題化合物６．１２ｇ（収率１４％）を得、それを次の工程に直接用いた。
【０１１４】
実施例１６．１：３−（３−クロロ−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール
【化３６】
2009536213.tif 000041
亜硝酸ナトリウム（５４０．９ｍｇ，７．８３９ｍｍｏｌ）の水性（５ｍＬ）溶液を滴下漏斗から水（７ｍＬ）、濃塩酸（３ｍＬ）及びエタノール（７ｍＬ）中の３−クロロアニリンの溶液に加えた。反応液を０℃で１０分を撹拌した。この溶液を滴下漏斗へ注ぎ、そして氷を加えた。これを、ピリジン（２０ｍＬ）中のシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（２．３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。これを一夜撹拌した。ＤＣＭで３回抽出して水性処理を行った。合わせた層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して薄紫色の固形物として表題化合物を得た（４３３ｍｇ，１９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.21 (m, 1H), 8.09 (dt, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.24 (d, 1H).
【０１１５】
実施例１６．２：２−（３−クロロフェニル）−５−［（Ｅ）−１−メチル−２−フェニルビニル］−２Ｈ−テトラゾール
【化３７】
2009536213.tif 000042
亜硝酸ナトリウム（６５４ｍｇ，９．５ｍｍｏｌ）の水性溶液（５ｍＬ）を滴下漏斗から水（１０ｍＬ）、濃塩酸（１１．９ｍＬ）及びエタノール（７ｍＬ）中の３−クロロアニリン（０．９２ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応液を０℃で１０分撹拌した。この溶液を滴下漏斗へ注ぎ、そして氷を加えた。これをピリジン（１０ｍＬ）中２−メチルシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（２．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。これを０℃で１．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン３回で抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して赤色固形物として表題化合物を得た（７３６ｍｇ，２８％）。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm) 8.23 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 7H), 2.50 (d, 3H).
【０１１６】
実施例１７：５−スチリル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール
【化３８】
2009536213.tif 000043
ｍ−トリルアミン（０．４４ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）と水性亜硝酸ナトリウム（２８６ｍｇ，水３ｍＬ中４．１ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）中の塩酸（５．５ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）とから製造したジアゾニウム塩にピリジン（３０ｍＬ）中のシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（１．２１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加することによって表題化合物（３２０ｍｇ，３０％、黒ずんだ黄色固形物）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（３〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.55 (s, 3H).
【０１１７】
実施例１８：フェニルテトラゾール中間体のオゾン分解、その後の水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒド／ケトン還元の一般的な手法
フェニルテトラゾールをジクロロメタンに溶解し、そして−７８℃に冷却した。オゾンを溶液に１０〜３０分間バブリングさせた。反応の進行は、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンＴＬＣ溶媒系を用いて確認した。反応が完了したようなら、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ／ｍｍｏｌテトラゾール）及びＭｅＯＨ（〜５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を室温に平衡させ、そして一夜放置した。水（５ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を溶液に加えた。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ、水及びブラインを用いて水性後処理を実施した。無水硫酸ナトリウムを用いて溶液を乾燥した。１０％〜３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶媒系を用いて標準フラッシュカラムを動かした。試料をＮＭＲ分析にかけた。以下の表は、実施された全ての反応を表す。
下の実施例は、実施例１８の一般的な手法に従って製造した。
【０１１８】
実施例１９：１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノン
【化３９】
2009536213.tif 000044
【０１１９】
実施例１６．３の表題化合物（１．５０ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７９ｍＬ）に溶解し、そしてオゾンを溶液に１５分間バブリングした。溶液は、橙色からより黒ずんだ橙色に変わった。反応の完了は、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンＴＬＣ溶媒系を用いて確認した。さらに５分間、酸素を溶液にバブリングして、残っているすべての過剰オゾンを除去した。硫化ジメチル（５ｍＬ）を溶液に加え、そして、混合物を室温に平衡させた。溶媒を真空下で除去し、そして油性の褐色物質が残った。シリカ〜１５ｃｍ及び砂〜３ｃｍを含む３ｃｍのフラッシュカラムを調製した。カラムは、５％ＥｔＯＡｃを：ヘキサン溶媒系を用いて動かした。生成物を含む溶出された画分を集めて減圧下で濃縮した。生成物を核磁気分析した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により表題化合物８９３ｍｇ（収率７９．４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ (ppm) 8.22 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 2.85 (s, 3H).
【０１２０】
実施例２０：１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１,２−ジオール
【化４０】
2009536213.tif 000045
実施例１６の表題化合物（１２７．０ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）をバイアル中に秤量し、そしてクエン酸（１７１ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブタノール及び水（３ｍＬ）の１:１混合物を加えた。カリウムオスメートオキシド水和物（０．３ｍｇ）、続いて４−メチルモルホリンＮ−オキシド（水中１．５ｍＬ）を加え、そして反応液を一夜撹拌した。反応物を濾過し、水及び１Ｍ塩酸で洗浄し、淡褐色固形物として表題化合物を得た（９５．４ｍｇ，６８％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ(ppm) 8.09 (s, 1H), 8.012 (dt, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 5.15 (s, 2H).
【０１２１】
実施例２１：１−フェニル−２−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタン−１,２−ジオール
【化４１】
2009536213.tif 000046
ｔ−ブタノール及び水の１:１混合物（５２ｍＬ）中クエン酸（２．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）（カリウムオスメートオキシド水和物（小さじ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（７１０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１７の表題化合物（１．４４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）から表題化合物（２．２６ｇ，使用された粗生物、収率は次の工程の後で測定した）を得た。抽出からの粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接用いた。
【０１２２】
実施例２２：２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
【化４２】
2009536213.tif 000047
実施例２１の表題化合物の粗生成物（５０．０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）をバイアル中に秤量し、そしてトルエン（３ｍＬ）を加えた。炭酸カリウム（４７．０ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）及び酢酸鉛(ＩＶ)（７０．０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応液を２．５時間撹拌した。反応物を濾過し、そして酢酸エチルは濾液に加え、そして水性後処理を行った。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色固形物として純粋な生成物を得た（２２．３ｍｇ，６８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 10.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.58 (d, 2H).
【０１２３】
実施例２３：３−（５−ホルミル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４３】
2009536213.tif 000048
実施例１５の表題化合物（４００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてオゾンを溶液に１５分間バブリングした。溶液は、赤色から黄色に変わった。次いで、反応の完了は、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンＴＬＣ溶媒系を用いて確認した。次いで、硫化ジメチル（１．５ｍＬ）を溶液に加え、そして混合物を一夜かけて室温と平衡させた。次いで、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により生成物２７０ｍｇ（収率９１．７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ (ppm) 10.36 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H)。
【０１２４】
実施例２４：２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
【化４４】
2009536213.tif 000049
トルエン（３５ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．０２ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）及び酢酸鉛(IV)（２．５２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２３の表題化合物の粗生成物（上の５．５ｍｍｏｌ反応から粗生物）から表題化合物（８７０ｍｇ，２工程で８４％）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ (ppm) 10.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.50
(t, 1H), 7.40 (d, 1H), 2.50 (s, 3H).
【０１２５】
実施例２５：３−（５−ヒドロキシメチル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
【化４５】
2009536213.tif 000050
ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を、実施例２４の表題化合物（２３７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を０℃に冷却した。次いで、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（９５２ｍｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応を１５分進行させた。この期間の後、反応液を分液ロートに移し、そして３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を反応液に滴加した。次いで、ジクロロメタン、水及びブラインを用いて水性後処理を実施した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により白色固形物として表題化合物を得た（２０１ｍｇ，８５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ (ppm) 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.81 (d, 1H)。
【０１２６】
実施例２６．１：１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルエタノール
【化４６】
2009536213.tif 000051
実施例２２の表題化合物（７５．６ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてフラスコを氷中に浸漬した。反応液を氷中で冷却しながら、メチルマグネシウムブロミド（１Ｍ溶液／ブチルエーテル０．５１ｍＬ，０．５０７ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で１５分後、氷浴をはずし、そして反応液を室温で２時間撹拌した。塩酸（１Ｍ）を加えて反応をクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出して水性後処理を行った。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して透明な油として表題化合物を得た（６２．４ｍｇ，７７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.18 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 2.69 (d, 1H), 1.76 (d, 3H).
【０１２７】
下の実施例は、実施例２６の手法に従って製造した。
【表５】
2009536213.tif 000052
【０１２８】
実施例２７：（２ｍトリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール
【化４７】
2009536213.tif 000053
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（３．５ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を用いて、２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（２２９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）から表題化合物（２２１ｍｇ，９６％，淡褐色固形物）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (t, 1H).
【０１２９】
実施例２８：テトラゾールメシレート形成の一般的な手法
１−［２−（３−置換されたフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（エタ／メタ）ノールをジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。トリエチルアミン（２当量）及びメシルクロリド（１．５当量）を反応液に加えそして混合物を１時間撹拌した。冷炭酸水素ナトリウムを溶液に加え、そしてジクロロメタン及びブラインを用いて水性後処理を実施した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。以下の表は、実施されたメシル化を示す。
【０１３０】
【表６】
2009536213.tif 000054
【０１３１】
実施例２９．１：アミノトリアゾール合成：２−（メチルチオ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−１,３−ジアゼピン
【化４８】
2009536213.tif 000055
ヨウ化メチル（０．５５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を、アセトン（８ｍＬ）中の１,３−ジアゼパン−２−チオン(J. Med. Chem. 1981, 24, 1089）（１．００ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１５分間還流させた。ＥｔＯＨを熱溶液に加えて固形物を溶解した。室温に冷却した後、ヘキサンを加え、そして沈殿を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して粗表題化合物１．７９ｇ（８６％）を得、それを次の工程に直接用いた。
【０１３２】
実施例２９．２：２−メチルスルファニル−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン
【化４９】
2009536213.tif 000056
密封フラスコ中で、テトラヒドロピリミジン−２−チオン（４５ｇ，３８７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４８ｍＬ，７７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中、７０℃で一夜撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、そして形成された沈殿を濾過した。固形物を、水（４００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３０ｇ）に溶解し、そしてクロロホルム部分で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して表題化合物（６８ｇ，９８％）を得た。
【０１３３】
実施例３０：１,３−ジアゼパン−２−オンヒドラゾンヨウ化水素酸塩
【化５０】
2009536213.tif 000057
ヒドラジン水和物（０．４４ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−１,３−ジアゼピンヨウ化水素酸塩（１．７９ｄ，６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５時間還流させ、そして室温に冷却した。Ｅｔ2Ｏを加え、そして生成物を濾過によって集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させて粗表題化合物１．４６ｇ（１００％）を得、それを次の工程に直接用いた。
【０１３４】
実施例３１：３−ピリジン−３−イル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］［１,３］ジアゼピン
【化５１】
2009536213.tif 000058
１,３−ジアゼパン−２−オンヒドラゾンヨウ化水素酸塩（１．００ｇ，３．９ｍｍｏｌ）及び塩化ニコチノイル塩酸塩（６９５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波
反応器中１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＮａ2ＣＯ３溶液（飽和）中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により粗表題化合物１．７４ｇを得、それを次の工程に直接用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.66 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 1.89 (s, 4 H).
【０１３５】
実施例３１，代替合成
ニコチノイルヒドラジド（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−１,３−ジアゼピン（２．３２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８０℃で２０分間加熱し、そして室温に冷却した。混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ及び５％ＭｅＯＨ／ＮＨ3）に直接かけて表題化合物４．９５ｇを得た。
【０１３６】
実施例３２：環式トリアゾール中間体を形成する一般的な手法
酸塩化物、続いてピリジン（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。次いで、ヒドラジン（１当量）を溶液に加え、そして１３０℃で一夜還流させた。炭酸カリウムを用いて溶液を塩基性にし、それからＥｔＯＡｃ、水及びブラインを用いて水性後処理を実施した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。１０〜２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ溶媒系を用いてＳＰＥ／フラッシュカラムを動かした。溶出画分を集め、そして濃縮した。以下の表は、形成されたアミノトリアゾールを示す。
【０１３７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表７】
2009536213.tif 000059
【表８】
2009536213.tif 000060
【０１３８】
実施例３３：３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン
【化５２】
2009536213.tif 000061
実施例の表題化合物３２．９（２００ｍｇ）及び炭素上のパラジウム触媒１０％（１００ｍｇ）を合わせた。反応を水素ガスでフラッシュした。また、ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ）をバイアルに加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、セライトを通して溶液を濾過した。すべての微量の塩を除去するために、シリカ
フラッシュカラムをＤＣＭ中の１０％１Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨで運転した。溶液を濃縮し、そしてＮＭＲを測定した。溶液を濃縮して白色固形粉末（１６３ｍｇ，収率７５％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ(ppm): 8.27 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.05 (ブロード
s, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 2.1 (m, 2H)
【０１３９】
実施例３４：５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−ニコチノニトリル
【化５３】
2009536213.tif 000062
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の実施例３２．５の表題化合物（３９５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（１３８ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びＮｉＢｒ2（３０８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液をシングルノードのマイクロ波照射によって２００℃で４５分間加熱した。冷却した後、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び１３％アンモニア水（５０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層をジクロロメタン（全体積４００ｍＬ）６部分で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ｐＨ６．５で５％アセトニトリルを含む０．１Ｍ酢酸アンモニウム中のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して凍結乾燥の後、固形物として表題化合物（６５ｍｇ，２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ(ppm) 9.13 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.07 (m, 2H).
【０１４０】
実施例３５．１：３−ピリジン−３−イル−８−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン
【化５４】
2009536213.tif 000063
ねじ蓋バイアルに実施例３２．７の表題化合物（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド（５８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンホルム
アミド（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５５℃で２０分間加熱し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例２８．２の表題化合物の溶液を反応混合物に滴加した。混合物を５５℃で１時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で希釈し、水（１０ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。粗残留物を、メタノール：ジクロロメタン＝５:９５中２Ｍアンモニアを用いてシリカゲル上で精製して生成物（２０．７ｍｇ，２５％）として黄色の油を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.88 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.91
(m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (m, 2H).
【０１４１】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表９】
2009536213.tif 000064
【表１０】
2009536213.tif 000065
【表１１】
2009536213.tif 000066
【表１２】
2009536213.tif 000067
【表１３】
2009536213.tif 000068
【０１４２】
実施例３６．１：４−｛８−［５−（３−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−５,６,７,８−テトラハイドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化５５】
2009536213.tif 000069
実施例３５．１８の表題化合物（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を固形物として混合し、そして油浴中１４５℃で１０分間加熱し、反応混合物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（４回１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして水：ＭｅＣＮ  ９５：５中の０．１５％ＴＦＡ中のＭｅＣＮの勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ(ppm) 8.11 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.22 (t, 2 H), 3.69 (t,
2 H), 2.25 (m, 2 H).
【０１４３】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１４】
2009536213.tif 000070
【０１４４】
実施例３７：５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化５６】
2009536213.tif 000071
５−ヒドロキシ−４−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン（１０．０ｇ，８７．６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（４．３８ｇ，８７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中、室温で１．５時間激しく撹拌した。固形物が沈殿し始め、そして反応を６０℃で一夜加熱した。粗反応混合物をシリカゲルで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン１:１中の０〜１０％メタノール）によって精製して表題化合物７．７ｇ（８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 11.38 (ブロード s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).
【０１４５】
実施例３８：６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
【化５７】
2009536213.tif 000072
実施例３７の表題化合物（０．９０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１３ｍＬ）中で撹拌し、そして４５℃に加熱した。過マンガン酸カリウム（３．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えて温度が上昇するのを回避した。反応液を４５℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、反応液を室温に冷却し、そして氷を反応混合物に加えた。生成した沈殿を吸引濾過により集め、冷水及びジエチルエーテルで洗浄して淡緑色の固形物として表題化合物０．９８ｇ（８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 13.39 (ブロードs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.22 (s, 1H).
【０１４６】
実施例３９．１：６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化５８】
2009536213.tif 000073
実施例３８の表題化合物（１．０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）及び塩化アセチル（４ｍＬ）の溶液に加え、そして生成した懸濁液を７５℃に加熱し、そして一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、そして濃縮して標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ（ppm) 10.91 (ブロードs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).
【０１４７】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１５】
2009536213.tif 000074
【０１４８】
実施例４０：６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
【化５９】
2009536213.tif 000075
水（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．９２ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムジエチルオキサルアセテート（１０．６ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）及びホルムアミジン酢酸塩（５．０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を室温で一夜撹拌した。塩酸を用いて反応混合物をｐＨ２に酸性化し、それから０℃に冷却した。形成された沈殿
を吸引濾過によって集めた。得られた生成物は、表題化合物（１．１２ｇ）であり、そして次の工程に粗生成物で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.24 (s, 1H), 6.84 (s, 1H).
【０１４９】
実施例４１．１：６−オキソ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６０】
2009536213.tif 000076
実施例３９．１の表題化合物（０．９０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中で撹拌し、そして０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍＬ，８．０２ｍｍｏｌ）及び（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシラン（１．８８ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を０℃で２時間、それから室温で一夜撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、そしてシリカゲル上へ濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して透明な油として表題化合物を得た（０．８５ｇ，５３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.23 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
【０１５０】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１６】
2009536213.tif 000077
【０１５１】
実施例４２．１：６−オキソ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸ヒドラジド
【化６１】
2009536213.tif 000078
実施例４１．２の表題化合物（０．８５ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をエタノール中で撹拌した。ヒドラジン水和物（０．７２０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして反応液を５０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、そしてメタノール及びジエチルエーテルで磨砕して沈殿を生成し、これを吸引濾過によって表題化合物（０．５６ｇ，５７％）と
して集めた。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO):δ(ppm) 10.18 (ブロードs, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.22 (d,
1H), 5.33 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 0.85 (t, 2H), 0.05 (s, 9H).
【０１５２】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１７】
2009536213.tif 000079
【０１５３】
実施例４３．１：５−（５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化６２】
2009536213.tif 000080
実施例２９の表題化合物（０．１０ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）及び実施例４２．１の表題化合物（０．２４ｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（３２１μＬ，２．３０ｍｍｏｌ）と共にマイクロ波反応器中で合わせ、そして１８０℃で２０分間反応させた。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して沈殿を集め、そして固形物をメタノール及びジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカゲル上へ濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン１:１中の０〜２０％メタノール）によって精製して表題化合物（０．２１ｇ，７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO):δ (ppm) 8.38 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 1.91 (m, 3H), 0.87 (3H), -0.04 (s, 9H).
【０１５４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表１８】
2009536213.tif 000081
【０１５５】
実施例４４：８−｛(Ｒ)１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン
【化６３】
2009536213.tif 000082
実施例３５．２１の表題化合物を、Chiralpak ASカラムを用いてメタノール（１００％で溶出するキラルＨＰＬＣによって分離して白色固形物として表題化合物を得た（０．５５１ｇ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.27 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.87 (q, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 3H).
【０１５６】
実施例４５：２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
【化６４】
2009536213.tif 000083
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（４．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．７ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中に溶解し、そしてヨードメタン（１．６ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水及びブラインの部分量で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して無色の油として表題化合物を得た（３．５３ｇ，８２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ (ppm) 5.14 (ブロードs, 1h), 4.33 (ブロード s, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
【０１５７】
実施例４６：（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６５】
2009536213.tif 000084
実施例４５の表題化合物（３．５３ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でトルエン（３５ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＢＡＬ−Ｈ（２６．６ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。メタノール（７０ｍＬ）を−７８℃で１０分かけて反応液に加えた。反応液を氷浴へ移動し、そして水（２５０ｍＬ）中の１０％ｗ／ｖクエン酸を加え、そして反応液を１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル部分量で抽出し、そして有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色半固形物として表題化合物（２．５７ｇ，８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ (ppm) 9.51 (s, 1H), 5.21 (ブロード s, 1H), 4.24 (ブロード s, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.35 (d, 3H).
【０１５８】
実施例４７：（２−ヒドロキシイミノ−１−メチルエチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６６】
2009536213.tif 000085
実施例４６の表題化合物（２．５７ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（３８ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸ナトリウム（０．９４ｇ，８．９ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．２４ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を０℃で３０分間撹拌した。反応液を４時間、室温に暖まるのにまかせた。反応混合物を半分の体積に濃縮し、そして酢酸エチル部分で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色の半固形物として表題化合物（２．６ｇ，９４％）を得、それを更に用いた。
【０１５９】
実施例４８：tert−ブチル［（１Ｒ,２Ｚ）−２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチル］カルバメート
【化６７】
2009536213.tif 000086
実施例４７の表題化合物（２．６１ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を４０℃でジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ−クロロスクシンイミド（２．０４ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を３つに分けて反応液に加えた。反応液を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して無色の油として表題化合物（２．９７ｇ，９６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.42 (s, 1H), 4.91 (ブロード s, 1H), 4.69 (ブロードs, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, 3H).
【０１６０】
実施例４９：｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６８】
2009536213.tif 000087
ジクロロメタン（５４ｍＬ）中の実施例４８の表題化合物に（２．９７ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）に０℃でクロロフェニルアセチレン（４．９ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した後、一夜室温に暖まらせた。反応混合物を濃縮し、それから酢酸エチルで希釈した。有機層を０．１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.81 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.98 (ブロード s, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.48 (s, 9H).
【０１６１】
実施例５０：｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エチル｝アミン
【化６９】
2009536213.tif 000088
トリフルオロ酢酸（４９ｍＬ）を、０℃でジクロロメタン（９４ｍＬ）中の実施例４９（７．９３ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生成した混合物をこの温度で９０分間撹拌し、それから冷飽和ＮａＨＣＯ3に加え、そして生成して中和された混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物を、溶離液としてジクロロメタン中５％（２Ｍアンモニアメタノール）を用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィによって精製して薄黄色固形物として表題化合物４．６５ｇ（８５％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ(ppm) 7.71 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 4.31 (q, 1 H), 1.65 (ブロード s, 2 H), 1.50 (d,3H).
【０１６２】
実施例５１．１：酢酸１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
【化７０】
2009536213.tif 000089
実施例１８．１の表題化合物（３．７１ｇ，１６．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（９０ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてノボザイム４３５（０．６５ｇ）、続いて酢酸ビニル（２．３ｍＬ，２４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一夜を撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィ（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して無色の油として表題化合物を得た（２．１３ｇ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ (ppm) 8.17 (s, 1H), 8.05 (m, 1h), 7.50 (m, 2H), 6.29 (q, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (d, 3H).
【０１６３】
同じ反応から、以下の化合物を得た：
【表１９】
2009536213.tif 000090
【０１６４】
実施例５２：２−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１,３−ジオン
【化７１】
2009536213.tif 000091
実施例５１．２の表題化合物（１．６２ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を室温でフタルイミド（２．１２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と合わせた。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．２８ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液は室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色固形物として表題化合物を得た（２．４６ｇ，９６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.12 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.45 (m, 2H0, 5.87 (q, 1H), 2.06 (d, 3H).
【０１６５】
実施例５３：１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルアミン
【化７２】
2009536213.tif 000092
実施例５２の表題化合物（２．４６ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（５０ｍＬ）中で撹拌し、そしてヒドラジン水和物（２．０ｍＬ，４１．７０ｍｍｏｌ）を溶
液に加えた。反応液を０℃で２時間撹拌した。塩酸（２Ｍ，５０ｍＬ）を反応に加え、そして、室温で一夜撹拌した。白色沈殿が形成され、濾過し、そして水で洗浄した。水性洗液をジクロロメタンで洗浄し、そして水性炭酸カリウムでｐＨ１４の塩基性にし、それから酢酸エチル部分で抽出した。有機物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して油として表題化合物を得た（１．５４ｇ，９９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.16 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.50 (q, 1H), 1.77 (broad s, 2H), 1.64 (d, 3H).
【０１６６】
実施例５４：（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７３】
2009536213.tif 000093
tert−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−カルバメート（１５．３８ｇ，８７．７４ｍｍｏｌ）及びクロロクロム酸ピリジニウム（４１．６１ｇ，１９３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）中、室温で一夜撹拌した。生成した溶液をシリカのプラグを通して濾過し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。有機物をシリカゲル上へ濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色の油として表題化合物を得た（６．１１ｇ，４０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 3.42 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０１６７】
実施例５５．１：（３−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルアミノ｝−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７４】
2009536213.tif 000094
実施例５３の表題化合物（２．５９ｇ，１１．６０ｍｍｏｌ）及び実施例５４の表題化合物（３．０１ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中、室温で一緒に撹拌した。これにＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（３．６９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応液を２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン部分で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中５％２Ｍ ＮＨ3）で精製して無色の油として表題化合物を得た（３．８９ｇ，８８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.17 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 5.00 (ブロードs, 1H), 4.26 (q, 1H), 3.21 (ブロードs, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.59 (d, 3H), 1.42 (s, 9H).
【０１６８】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２０】
2009536213.tif 000095
【０１６９】
実施例５６．１：Ｎ*1*−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−プロパン−１,３−ジアミン
【化７５】
2009536213.tif 000096
実施例５５．２の表題化合物（３．８９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を反応液に滴加した。０℃で３時間撹拌した後、濃縮し、そしてクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で塩基性にし、そして水層をクロロホルム部分で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮してさらに精製することなく標題化合物を得た。（２．８７ｇ，収率１００％と仮定する）。
【０１７０】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２１】
2009536213.tif 000097
【０１７１】
実施例５７．１：１−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−テトラヒドロピリミジン−２−チオン
【化７６】
2009536213.tif 000098
実施例５６．１の表題化合物（２．８７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）中のチオカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を−７８℃で３０分間を撹拌し、それから還流で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてシリカゲル上へ濃縮した。それをカラムクロマトグラフィ（４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色固形物として表題化合物を得た（２．２６ｇ，６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.15 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (q, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.77 (d, 3H).
【０１７２】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２２】
2009536213.tif 000099
【０１７３】
実施例５８．１：１−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−２−メチルスルファニル−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン
【化７７】
2009536213.tif 000100
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例５７．１の表題化合物（２．２６ｇ，７．００ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド（０．６７２ｇ，７．００ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．６６ｍＬ，１０．５０ｍｍｏｌ）を室温で２時間一緒に撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して黄色油として表題化合物を得た（２．３５ｇ，定量的）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.16 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 5.72 (q, 1H0, 3.51 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 3H).
【０１７４】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２３】
2009536213.tif 000101
実施例５９．１：５−（８−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７８】
2009536213.tif 000102
実施例５８．１の表題化合物（０．０９４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例４２．３の表題化合物（０．０７７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中、１２０℃で２４時間一緒に撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水部分で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中０〜８％２Ｍ ＮＨ３）で精製して淡黄色の固形物として表題化合物を得た（０．０３６ｇ，４１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.58 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.18 (q, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.23 9t, 2H), 1.85 (d, 4H).
【０１７５】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２４】
2009536213.tif 000103
【０１７６】
実施例６０：６−（８−｛（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７９】
2009536213.tif 000104
実施例５９．２の表題化合物（０．１６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ジメチル塩化アルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ，１．５ｍＬ）を加え、そして反応液を０℃で３０分間撹拌し、そして室温に１時間暖まらせた。反応を、水（３ｍＬ）中のメタノール（０．５ｍＬ）クエン酸（０．５
ｇ）でクエンチした。反応混合物をクロロホルム部分で抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中２〜１５％２Ｍ ＮＨ3）で精製して薄黄色の固形物として表題化合物（０．０２１ｇ，１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.44 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.87 (q, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.11 (broad s, 2H), 1.75 (d, 3H).
【０１７７】
実施例６１．１：４−（８−｛（Ｒ）−１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化８０】
2009536213.tif 000105
実施例４４の表題化合物（０．０５ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、そしてエタノール（１ｍＬ）中の臭化水素を加えた。反応液を８０℃で一夜加熱した。反応液を水で希釈し、そして水性炭酸ナトリウムでクエンチした。水相をジクロロメタン部分で抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して淡色の固形物として表題化合物を得た（０．０４９ｇ，１００％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.98 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.94 (dt, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.85 (q, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m,1H), 2.10 (m, 2H), 1.73 (d, 3H).
【０１７８】
同様のやり方で、以下の化合物を合成した：
【表２５】
2009536213.tif 000106
【０１７９】
実施例６２：４−（８−｛(Ｒ)１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−エチル｝−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化８１】
2009536213.tif 000107
実施例６１．２の表題化合物（０．０４０ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（０．００５ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）と共にジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に溶解し、そして５０℃に１．５時間加熱した。次いで、ヨードメタン（０．２ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を５０℃で一夜を撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、そして水部分量で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中０〜１０％２Ｍ ＮＨ3）によって精製して表題化合物（０．０２２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.73 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.88 (dt, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.85 (q, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.75 (d, 3H).
【０１８０】
実施例６２：１−［５−（３−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−メチルスルファニル−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン
【化８２】
2009536213.tif 000108
実施例９．１の表題化合物（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、そして０℃に冷却した水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（３０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をそれに加えた。スラリーを１時間撹拌した。実施例２９．２の表題化合物（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ひとかたまりで上のスラリーに加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（１５ｍＬ）を加え、そして生成物が沈殿し、そして真空下で乾燥させて白色の固形生成物４５ｍｇ（４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.70 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.84 (m, 2H).
【０１８１】
生物学的評価
ｍＧｌｕＲ５Ｄを発現する細胞系におけるｍＧｌｕＲ５拮抗作用の機能性評価
本発明の化合物の性質は、薬理活性用の標準アッセイを用いて分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばAramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995),
Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)に記載されたように当分野でよく知られている。これらの刊行物に記載された方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。都合のよいことに、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞における細胞内カルシウム[Ｃａ2+]iの動員を測定するアッセイ（ＦＬＩＰＲ）、又はリン酸イノシトール代謝回転を測定する別のアッセイ（ＩＰ３）によって研究することができる。
【０１８２】
ＦＬＩＰＲアッセイ
ＷＯ９７／０５２５２に記載されたようなヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現する細胞を、黒色の側面を有するコラーゲンコーティングされた透明な底面の９６ウェルプレート上でウェル当たり１００，０００細胞の密度で播種し、そして播種の２４時間後に実験を行った。全てのアッセイは、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．７
ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ ＣａＣｌ2、０．４２２ｍｇ／ｍＬ ＮａＨＣＯ3、２．４ｍ
ｇ／ｍＬ ＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍＬ グルコース及び１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ画分ＩＶ（ｐＨ７．４）を含む緩衝液中で行った。９６ウェルプレート中の細胞培養液を、０．０１％プルロニック酸（登録商標の非イオン性活性剤ポリオール−ＣＡＳ番号９００３−１１−６）中、蛍光カルシウム指示薬フルオ−３（Molecular Probes, Eugene, Oregon）のアセトキシメチルエステル型４μＭを含む上記の緩衝液中で６０分間装填した。装填期間の後、フルオ−３緩衝液を除去し、そして新たなアッセイ緩衝液で置き換えた。ＦＬＩＰＲ実験は、励起及び放射波長、それぞれ４８８ｎｍ及び５６２ｎｍでレーザー設定０．８００Ｗ及びＣＣＤカメラシャッター速度０．４秒を用いて行った。各実験は、細胞プレートの各ウェル中にある緩衝液１６０μｌで開始した。アンタゴニストプレートから４０μｌ添加した後、アゴニストプレートから５０μＬ添加した。アンタゴニスト及びアゴニストの添加は、９０秒の間隔を離した。蛍光シグナルは、１秒間隔で５０回、続いてそれぞれ２つを添加した直後に５秒間隔で３試料のサンプルをとった。サンプリング期間内でのアゴニストに対する応答のピーク高さとより低いバックグラウンド蛍光との間の差分として応答を測定した。線形最小２乗適合プログラムを用いてＩＣ50測定を行った。
【０１８３】
ＩＰ3アッセイ
ｍＧｌｕＲ５ｄのさらなる機能性アッセイは、ＷＯ９７／０５２５２に記載されており、そしてホスファチジルイノシトール代謝回転に基づいている。受容体活性化は、ホスホリパーゼＣ活性を刺激し、そしてイノシトール１,４,５三リン酸（ＩＰ3）の形成を高める。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを安定に発現するＧＨＥＫを１μＣｉ／ウェル[３Ｈ]ミオ−イノシトールを含む培地中、４０×１０4細胞／ウェルで２４ウェルポリ−Ｌ−リジンコーティングされたプレート上へ播種した。細胞を一夜（１６時間）インキュベートし、次いで３回洗浄し、そして１単位／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び２ｍＭピルビン酸を補足したＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４．２ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％グルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中、３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１回洗浄し、そして１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中で１０分間プレインキュベートした。化合物を、二つ組（in duplicate）で、３７℃で１５分間インキュベートし、次いでグルタミン酸（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）を加え、そしてさらに３０分間インキュベートした。氷上で過塩素酸（５％）０．５ｍＬを添加して反応を終了し、４℃で少なくとも３０分間インキュベートした。試料を１５ｍＬポリプロピレン管中に集め、そしてイオン交換樹脂（Dowex ＡＧ1-Ｘ8ホルメート形態、２００−４００メッシュ、BIORAD）カラムを用いてリン酸イノシトールを分離した。リン酸イノシトールの分離は、最初にグリセロフォスファチジルイノシトールを３０ｍＭギ酸アンモニウム８ｍＬで溶出することによって行った。次に、全リン酸イノシトールを、７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸８ｍＬで溶出し、そしてシンチレーションバイアル中に集めた。次いで、この溶出液をシンチラント８ｍＬと混合し、そして[３Ｈ]イノシトール取込みをシンチレーションカウントによって測定した。二つ組試料からｄｐｍのカウントをプロットし、そして線形最小２乗適合プログラムを用いてＩＣ50測定値を得た。
【０１８４】
略語
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＣＣＤ          電荷結合素子
ＣＲＣ          濃度反応曲線
ＤＨＰＧ        ３,５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＰＭ          毎分崩壊数
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
ＦＬＩＰＲ      蛍光定量的イメージングプレート読取装置
ＧＨＥＫ        ＧＬＡＳＴを含むヒト胎生腎
ＧＬＡＳＴ      グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーター
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ3           イノシトール三リン酸
【０１８５】
一般に、上のアッセイにおいて、１００００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する化合物は、活性であった。本発明の１つの態様において、ＩＣ50値は、１０００ｎＭ未満である。本発明のさらなる態様において、ＩＣ50値は、１００ｎＭ未満である。
【０１８６】
ラットにおける脳対血漿比率の測定
脳対血漿比率は、雌のSprague Dawleyラットで評価した。化合物を水又は別の適当なビヒクル中に溶解した。脳対血漿比率を測定する際、化合物を皮下若しくは静脈内ボーラス注射、又は静脈内注入、又は経口投与として投与した。投与後の所定の時点で、心臓穿刺により血液試料を採取した。心臓を切開することによってラットを殺し、そして脳を直ちに保持した。血液細胞から血漿を分離するために、血液試料をヘパリン添加した管中に集め、そして３０分以内に遠心分離した。血漿を９６ウェルプレートへ移し、そして分析まで−２０℃で保存した。脳を半分に分割し、そして各半分を予め風袋を量った（pre-tarred）管中に置き、そして分析まで−２０℃で保存した。分析前に、脳試料を解凍し、蒸留水の３ｍＬ／ｇ脳組織を管に加えた。試料が均一になるまで、脳試料を氷浴中で超音波処理した。脳及び血漿試料の両方をアセトニトリルで沈殿させた。遠心分離した後、上清を０．２％ギ酸で希釈した。分析は、迅速勾配溶出及びＭＳＭＳ検出による短路逆相ＨＰＬＣカラム上でエレクトロスプレーイオン化及び選択反応検出（ＳＲＭ）取得（Selected Reaction Monitoring acquisition）を備えた三連四重極機器を用いて実施した。液−液抽出は、試料洗浄の代替手段として使用することができる。適切な緩衝液を添加した後、振盪により、試料を有機溶媒に抽出する。有機層のアリコートを新しいバイアルへ移し、そして窒素流れ下で蒸発させて乾燥状態にした。残留物を再構成した後、試料はＨＰＬＣカラム上へ注入する準備ができた。
【０１８７】
一般に、本発明の化合物は、ラットでの血漿中の薬物／脳内の薬物の比率が＜０．５で外延が制約される。一実施態様において、比率は、０．１５未満である。
【０１８８】
インビトロ安定性の測定
ラット肝ミクロソームは、Sprague-Dawleyラット肝試料から調製した。ヒト肝ミクロソームは、ヒト肝試料から調製したか又はBD Gentestから入手した。ｐＨ７．４で０．１mol／Ｌリン酸カリウム緩衝液中、補因子、ＮＡＤＰＨ（１．０mmol／ｌ）の存在下、全ミクロソームタンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍｌで化合物を３７℃でインキュベートした。化合物の初濃度は、１．０μmol／Ｌであった。分析のため、インキュベーションの開始後、５つの時点０、７、１５、２０及び３０分で試料を採取した。アセトニトリル３．５倍体積を加えることによって、集めた試料中の酵素活性を直ちに停止した。集めた試料のそれぞれの中に残っている化合物の濃度をＬＣ−ＭＳによって測定した。ｍＧｌｕＲ５阻害剤の排出速度定数（ｋ）は、インキュベーション時間（分）に対するＩｎ[ｍＧｌｕＲ５阻害剤]のプロットの勾配として算出した。次いで、排出速度定数を用いてｍＧｌｕＲ５阻害剤の半減期（Ｔ １／２）を算出し、続いてこれを用いて肝ミクロソーム中ｍＧｌｕＲ５阻害剤の固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を：
ＣＬｉｎｔ.＝（ｌｎ2 ｘ インキュベーション体積）／（Ｔ １／２ ｘ タンパク質濃度）＝μｌ／分／ｍｇ
として算出した。
【０１８９】
ＴＬＥＳＲに対して活性な化合物についてのスクリーニング
パブロフスリング中に立つ訓練をした両性別の成体ラブラドルレトリーバーを使用した。粘膜から皮膚への食道フィステル形成を行い、そしてすべての実験を行う前にイヌを完
全に回復させた。
【０１９０】
運動性測定
要約すると、水を自由に供給して約１７時間絶食した後、マルチルーメンスリーブ／サイドホールアッセンブリー（multi lumen sleeve/sidehole assembly）(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を、食道フィステル形成術によって導入して、胃の下部食道括約筋（ＬＥＳ）及び食道内圧を測定した。低コンプライアンスの圧力計注入ポンプ(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)を用いてアッセンブリーに水を灌流させた。空気を灌流させた管を経口方向に通過させて嚥下を測定し、そしてＬＥＳより３ｃｍ上でアンチモン電極によりｐＨをモニターした。全てのシグナルを増幅し、そしてパソコン上、１０Ｈｚで入手した。
【０１９１】
空腹時の胃／ＬＥＳ第三相運動活動性がないベースライン測定が得られたときに、プラセボ（０．９％ＮａＣｌ）又は試験化合物を、前脚静脈中の静脈内に投与した（i.v.、０．５ｍＬ／ｋｇ）。静脈内投与の１０分後、栄養食（１０％ペプトン、５％Ｄ−グルコース、５％イントラリピド、ｐＨ３．０）をアセンブリー中央のルーメンを通して１００ｍＬ／分で最終体積３０ｍＬ／ｋｇまで胃に注入した。栄養食の注入に続いて、胃内圧力１０±１ｍｍＨｇが得られるまで５００ｍＬ／分の速度で空気注入した。次いで、さらに空気注入するため又は胃から空気のガス抜きをするため、注入ポンプを用いて実験中は圧力をこのレベルで維持した。栄養分の注入開始から空気通気の終わりまでの実験時間は、４５分間であった。手法は、ＴＬＥＳＲを誘発する信頼できる手段として有効であった。
【０１９２】
ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／秒の速度で下部食道括約筋圧力（胃内圧力に関して）における低下として定義される。弛緩が嚥下に誘発されたと分類される場合、弛緩発生の≦２秒前に、咽頭シグナルが生じることはないはずである。ＬＥＳと胃との間の圧力差は、２ｍｍＨｇ未満でなければならず、そして完全弛緩の持続時間は１秒より長くなければならない。
【０１９３】
試料の結果を以下の表に示した：
【表２６】
2009536213.tif 000109
【国際調査報告】
2009536213.tif 000116
2009536213.tif 000117
2009536213.tif 000118
2009536213.tif 000119
2009536213.tif 000120