(57)【要約】  本発明は式Ｉ：ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｚ、Ｇ、Ｑ及びＸは本明細書に定義の通りである、アルキルキノリン及びアルキルキナゾリン化合物、タンパク質チロシンキナーゼモジュレーター、特にＦＬＴ３及び／又はｃ  ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのインヒビターとしてのこのような化合物の使用、細胞又は被験体におけるＦＬＴ３及び／又はｃ  ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのキナーゼ活性を減少又は抑制するためのこのような化合物の使用並びに細胞増殖性疾患及び／又はＦＬＴ３及び／又はｃ  ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢ関連疾患を被験体において予防又は処置するためのこのような化合物の使用、を対象とする。本発明は更に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物並びに癌及び他の細胞増殖性疾患のような状態を処置する方法を対象とする。
2009501135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009501135.tif 000416
［式中、
ＱはＣＨ２又は直接結合であり、
ＧはＯ又はＳであり、
ＸはＮ又はＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）又はＣＨ２であり、
Ｂはフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリール又は９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロシクリルであり、
Ｒ１及びＲ２は独立して
【化２】
2009501135.tif 000417
［ここでｎは１、２、３又は４である］
：から選択され、
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクエアリ−ル（ｓｑｕａｒｙｌ）、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｗ及びＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキル：から独立して選択されるか、あるいはＲｗ及びＲｘが場合により一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２又はＳから選択されるヘテロ部分を含有してもよい５〜７員環を形成し、
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリール：から選択され、
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、
アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ５置換基は、そのＲ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ６で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロアリール、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン又は場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ６置換基は、そのＲ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｃは場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そして
Ｒ７はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ７置換基は、そのＲ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒ３は水素（但しＲｂｂは水素でないこととする）、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４で場合により置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−２（アルキル）−ＯＨ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個又は複数の置換基であり、ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノから独立して選択される］
の化合物及びそれらのＮ−オキシド、製薬学的許容できる塩、溶媒和並びに立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒｗ及びＲｘが独立して水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキルから選択されるか、あるいはＲｗ及びＲｘが場合により一緒になって、
【化３】
2009501135.tif 000418
：よりなる群から選択される環を形成してもよい、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＺがＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｂがフェニル、ヘテロアリール又は９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールである、
請求項１の化合物。
【請求項４】
ＧがＯであり、
Ｂがフェニル又はヘテロアリールであり、
Ｒｂｂが水素、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン又は場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ３が水素（但しＲｂｂは水素でないこととする）、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、場合によりＲ４で置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−２（アルキル）−ＯＨ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、ジアルキルアミノ及び−ＳＯ２アルキル：から独立して選択される１個又は複数の置換基である、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｙが直接結合、Ｏ又はＮＨであり、
Ｒａがアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクエアリール、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ又は−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
Ｒｂｂが水素、ハロゲン、アルコキシ、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン又は場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、そして
Ｒ３が水素（但しＲｂｂは水素でないこととする）、アルキル、アルコキシ、Ｒ４で場合により置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、Ｃ１−２（アルキル）−ＯＨ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていて
もよいピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ又は−ＳＯ２アルキル：から独立して選択される１個又は複数の置換基であり、ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノから独立して選択される、
請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が
【化４】
2009501135.tif 000419
：から独立して選択され、
ＹがＯ又はＮＨであり、
Ｒａがアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクエアリール、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ又は−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３：から選択される１又は２個の置換基であり、但し、同一のＲ５置換基は、そのＲ５置換基がアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒ６がハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３：から独立して選択される１個又は２個の置換基であり、但し、同一のＲ６置換基は、そのＲ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｃが場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２：から選択される１個の置換基であり、そして
Ｒ３がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノ又は−ＳＯ２アルキル：から独立して選択される１個又は複数の置換基である、
請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｑが直接結合であり、
ＸがＮであり、
ＺがＮＨであり、
Ｂがフェニル、ピリミジニル又はピリジニルであり、
Ｒ１及びＲ２が
【化５】
2009501135.tif 000420
から独立して選択され、
ＹがＯであり、
Ｒａがアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−ＳＯ２Ｒｙ又は−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
Ｒｙが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリール：から選択され、
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３：から選択される１個の置換基であり、
Ｒ６がヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３：から選択される１個の置換基であり、
Ｒｃが場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル又はアルキルから選択される１個の置換基であり、そして
Ｒ３がアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）又はジアルキルアミノ：から独立して選択される１個の置換基である、
請求項６の化合物。
【請求項８】
【化６】
2009501135.tif 000421
【化７】
2009501135.tif 000422
【化８】
2009501135.tif 000423
：よりなる群から選択される化合物。
【請求項９】
【化９】
2009501135.tif 000424
【化１０】
2009501135.tif 000425
：よりなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
【化１１】
2009501135.tif 000426
：である化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
医薬として使用のための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
細胞増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０の化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中のＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させる方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０の化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中のＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０の化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中のＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させる方法。
【請求項１７】
請求項１〜１０の化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中のＴｒｋＢのキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１８】
請求項１〜１０の化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中のｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を低下させる方法。
【請求項１９】
請求項１〜１０の化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中のｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させる方法。
【請求項２１】
請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２２】
請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体におけるＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させる方法。
【請求項２３】
請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体におけるＴｒｋＢのキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２４】
請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体におけるｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を低下させる方法。
【請求項２５】
請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体におけるｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２６】
請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、予防的に有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する工程を含んでなる、ＦＬＴ３関連疾患を被験体において予防する方法。
【請求項２７】
請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、予防的に有効量
の製薬学的組成物を被験体に投与する工程を含んでなる、ＴｒｋＢ関連疾患を被験体において予防する方法。
【請求項２８】
請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、予防的に有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する工程を含んでなる、ｃ−Ｋｉｔ関連疾患を被験体において予防する方法。
【請求項２９】
請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、治療的に有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する工程を含んでなる、ＦＬＴ３関連疾患を被験体において処置する方法。
【請求項３０】
請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、治療的に有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する工程を含んでなる、ＴｒｋＢ関連疾患を被験体において処置する方法。
【請求項３１】
請求項１〜１０の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、治療的に有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する工程を含んでなる、ｃ−Ｋｉｔ関連疾患を被験体において処置する方法。
【請求項３２】
化学療法剤の投与を更に含んでなる請求項２６の方法。
【請求項３３】
遺伝子治療の投与を更に含んでなる請求項２６の方法。
【請求項３４】
免疫治療の投与を更に含んでなる請求項２６の方法。
【請求項３５】
放射線治療の投与を更に含んでなる請求項２６の方法。
【請求項３６】
化学療法剤の投与を更に含んでなる請求項２７の方法。
【請求項３７】
遺伝子治療の投与を更に含んでなる請求項２７の方法。
【請求項３８】
免疫治療の投与を更に含んでなる請求項２７の方法。
【請求項３９】
放射線治療の投与を更に含んでなる請求項２７の方法。
【請求項４０】
化学療法剤の投与を更に含んでなる請求項２８の方法。
【請求項４１】
遺伝子治療の投与を更に含んでなる請求項２８の方法。
【請求項４２】
免疫治療の投与を更に含んでなる請求項２８の方法。
【請求項４３】
放射線治療の投与を更に含んでなる請求項２８の方法。
【請求項４４】
化学療法剤の投与を更に含んでなる請求項２９の方法。
【請求項４５】
遺伝子治療の投与を更に含んでなる請求項２９の方法。
【請求項４６】
免疫治療の投与を更に含んでなる請求項２９の方法。
【請求項４７】
放射線治療の投与を更に含んでなる請求項２９の方法。
【請求項４８】
化学療法剤の投与を更に含んでなる請求項３０の方法。
【請求項４９】
遺伝子治療の投与を更に含んでなる請求項３０の方法。
【請求項５０】
免疫治療の投与を更に含んでなる請求項３０の方法。
【請求項５１】
放射線治療の投与を更に含んでなる請求項３０の方法。
【請求項５２】
化学療法剤の投与を更に含んでなる請求項３１の方法。
【請求項５３】
遺伝子治療の投与を更に含んでなる請求項３１の方法。
【請求項５４】
免疫治療の投与を更に含んでなる請求項３１の方法。
【請求項５５】
放射線治療の投与を更に含んでなる請求項３１の方法。
【請求項５６】
化合物の内腔内医学装置からの放出による制御送達により、治療的に有効量の請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体における細胞増殖性疾患の処置法。
【請求項５７】
化合物の内腔内医学装置からの放出による制御送達により、治療的に有効量の請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体におけるＦＬＴ３関連疾患の処置法。
【請求項５８】
化合物の内腔内医学装置からの放出による制御送達により、治療的に有効量の請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体におけるＴｒｋＢ関連疾患の処置法。
【請求項５９】
化合物の内腔内医学装置からの放出による制御送達により、治療的に有効量の請求項１〜１０の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体におけるｃ−Ｋｉｔ関連疾患の処置法。
【請求項６０】
内腔内医学装置がステントを含んでなる、請求項５６の方法。
【請求項６１】
内腔内医学装置がステントを含んでなる、請求項５７の方法。
【請求項６２】
内腔内医学装置がステントを含んでなる、請求項５８の方法。
【請求項６３】
内腔内医学装置がステントを含んでなる、請求項５９の方法。
【請求項６４】
ターゲット剤（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）にコンジュゲートされた請求項１〜１０の有効量の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６５】
ターゲット剤にコンジュゲートされた請求項１〜１０の、治療的に有効量の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、細胞増殖性疾患を処置する方法。
【請求項６６】
ターゲット剤にコンジュゲートされた請求項１〜１０の、治療的に有効量の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、ＦＬＴ３関連疾患を処置する方法。
【請求項６７】
ターゲット剤にコンジュゲートされた請求項１〜１０の、治療的に有効量の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、ＴｒｋＢ関連疾患を処置する方法。
【請求項６８】
ターゲット剤にコンジュゲートされた請求項１〜１０の、治療的に有効量の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、ｃ−Ｋｉｔ関連疾患を処置する方法。
【請求項６９】
化学療法剤及び請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の組み合わせ物。
【請求項７０】
式Ｖ：
【化１２】
2009501135.tif 000427
の化合物を式ＶＩ：
【化１３】
2009501135.tif 000428
［ここでＬＧは離脱基を含んでなる］
の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、請求項１の化合物の製法。
【請求項７１】
式Ｖ：
【化１４】
2009501135.tif 000429
の化合物を次の式：
【化１５】
2009501135.tif 000430
［ここでＬＧは離脱基を含んでなる］
の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＱが直接結合であり、そしてＺがＮＨ又はＮ（アルキル）である請求項１の化合物の製法。
【請求項７２】
式ＸＩ：
【化１６】
2009501135.tif 000431
［ここでＬＧは離脱基を含んでなる］の化合物を式：
【化１７】
2009501135.tif 000432
の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を更に含んでなる、請求項７１の方法。
【請求項７３】
式Ｖ：
【化１８】
2009501135.tif 000433
の化合物を式  Ｒ３−Ｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｇ［ここでＲ３、Ｂ及びＧは請求項１に定義の通りである］の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＱが直接結合であり、そしてＺがＮＨである請求項１の化合物の製法。
【請求項７４】
式Ｖ：
【化１９】
2009501135.tif 000434
の化合物を式ＸＩＩ：
【化２０】
2009501135.tif 000435
［ここでＬＧは離脱基を含んでなる］
の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＱが直接結合であり、Ｂがフェニル又はヘテロアリールであり、ＧがＯであり、ＺがＮＨ又はＮ（アルキル）であり、Ｒ３がフェニル又はヘテロアリールである請求項１の化合物の製法。
【請求項７５】
式ＸＩＩＩ：
【化２１】
2009501135.tif 000436
の化合物を式：ＡｒＢ（ＯＲ）２［ここでＡｒはアリール又はヘテロアリールであり、そしてＲは水素又はアルキルである］の化合物とパラジウム触媒の存在下で反応させる工程を更に含んでなる、請求項７４の方法。
【請求項７６】
式Ｖ：
【化２２】
2009501135.tif 000437
の化合物を式ＶＩ：
【化２３】
2009501135.tif 000438
の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＲ１が−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項７７】
式ＸＶＩ：
【化２４】
2009501135.tif 000439
の化合物を以下の式：
【化２５】
2009501135.tif 000440
の化合物とパラジウム触媒及び銅触媒の存在下で反応させる工程を更に含んでなる、請求項７６の方法。
【請求項７８】
式ＸＸＶＩＩ：
【化２６】
2009501135.tif 000441
の化合物を式ＶＩ：
【化２７】
2009501135.tif 000442
［ここでＬＧは離脱基を含んでなる］の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ここでＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項７９】
式ＸＸＩ：
【化２８】
2009501135.tif 000443
［ここでＡｒはアリール又はヘテロアリールである］の化合物を式ＶＩ：
【化２９】
2009501135.tif 000444
［ここでＬＧは離脱基を含んでなる］の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＲ１がフェニル又はヘテロアリールであり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８０】
式ＸＶＩ：
【化３０】
2009501135.tif 000445
の化合物を式ＸＸＩＩ：
【化３１】
2009501135.tif 000446
の化合物とパラジウム触媒の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＲ１が−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８１】
式ＸＸＶＩ：
【化３２】
2009501135.tif 000447
［ここでＰＧは保護基を含んでなる］の化合物を脱保護する工程を含んでなる、そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そのＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８２】
式ＸＸＶ：
【化３３】
2009501135.tif 000448
［ここでＨａｌはＣｌ又はＦであり、そしてＰＧは保護基を含んでなる］の化合物を次の式：
ＰＧ１Ｏ（ＣＨ２）ｎＹＨ
の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そのＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８３】
式ＸＸＶＩＩＩ：
【化３４】
2009501135.tif 000449
の化合物を脱保護して、式ＸＸＩＸ：
【化３５】
2009501135.tif 000450
［ここでＰＧ及びＰＧ１は保護基を含んでなる］
の化合物を生成する工程を含んでなる、そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そのＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８４】
式ＸＸＩＸ：
【化３６】
2009501135.tif 000451
の化合物を式ＸＸＸ：
【化３７】
2009501135.tif 000452
［ここでＰＧは保護基を含んでなり、そしてＬＧは離脱基を含んでなる］の化合物に転化させる工程を含んでなる、そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そのＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８５】
式ＸＸＸＩ：
【化３８】
2009501135.tif 000453
［ここでＰＧは保護基を含んでなる］の化合物を脱保護する工程を含んでなる、そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そのＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８６】
式ＸＸＸＩＩＩ：
【化３９】
2009501135.tif 000454
［ここでＨａｌはＣｌ又はＦである］の化合物を式ＶＩ：
【化４０】
2009501135.tif 000455
［ここでＬＧは離脱基を含んでなる］の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８７】
式ＸＸＸＩＶ：
【化４１】
2009501135.tif 000456
［ここでＨａｌはＣｌ又はＦである］の化合物を次の式：
Ｒａ（ＣＨ２）ｎＹＨ
の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そのＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８８】
式ＸＸＸＶ：
【化４２】
2009501135.tif 000457
［ここでＰＧは保護基を含んでなる］の化合物を次の式：
Ｒａ（ＣＨ２）ｎＹＨ
の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＲ１及びＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項８９】
式ＸＸＸＶＩ：
【化４３】
2009501135.tif 000458
［ここでＰＧは保護基を含んでなる］の化合物を次の式：
Ｒａ（ＣＨ２）ｎＹＨ
の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＲ１及びＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項９０】
式ＸＸＸＶＩＩ：
【化４４】
2009501135.tif 000459
［ここでＰＧは保護基を含んでなる］の化合物を脱保護する工程を含んでなる、そのＲ１及びＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項９１】
式ＸＸＸＶＩＩＩ：
【化４５】
2009501135.tif 000460
の化合物を式ＶＩ：
【化４６】
2009501135.tif 000461
［ここでＬＧは離脱基を含んでなる］の化合物と塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる、そのＲ１及びＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧがＯである請求項１の化合物の製法。
【請求項９２】
請求項７０〜９１の方法により製造される生成物を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は２００５年６月１０日出願の米国特許仮出願第６０／６８９，３８４号及び２００５年１０月２７日出願の米国特許仮出願第６０／７３０，９１９号に対する優先権を主張し、その全体を本明細書に編入する。
【技術分野】
【０００２】
本発明はタンパク質のチロシンキナーゼモジュレーターとして働く新規化合物を対象とする。より詳細には本発明はＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのインヒビターとして働く新規化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
本発明はＦＬＴ３、ｃ−ｋｉｔ及びＴｒｋＢを包含するチロシンキナーゼのインヒビターとしてのキノリン及びキナゾリンを対象とする。キナゾリンは有用な治療的特性を伴なって報告されてきた：特許文献１及び２は心臓刺激剤としてのキナゾリンを記載しており、特許文献３は血圧降下及び気管支拡張作用をもつキナゾリンを開示している（特許文献１、２及び３参照）。強心性キナゾリンもまた報告されており、非特許文献１を参照されたい（非特許文献１参照）。キノリンはＦＬＴ３の自動リン酸化の阻害に有用性をもつことが報告されており［特許文献４を参照されたい（特許文献４参照）］、そして健忘症及び心臓発作並びに種々の他の状態の処置に対しては特許文献５、６、７及び８を参照されたい（特許文献５〜８参照）。更に、特許文献９（肥満症の処置に対する置換３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾル−４−オン）、特許文献１０（プリン受容体アンタゴニストとしての４−キノリンメタノール誘導体）、特許文献１１（置換２−アリール−４−アミノ−キナゾリン）、特許文献１２（ピペリジン誘導体）、特許文献１３（キノリンピペラジン及びキノリンピペリジン誘導体及び組み合わせ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用）、特許文献１４（ピペリジニルピリミジン腫瘍壊死因子インヒビター）、特許文献１５（腫瘍壊死因子のインヒビターとして有用なピペリジニルピリミジン誘導体）、非特許文献２、３、４、５、６、特許文献１６［神経変性疾患、脳傷害及び脳虚血の処置のための（トリアゾリルピペラジニル）イソキノリン］及び特許文献１７（アドレナリン作動性１Ｃ受容体アンタゴニストとしてのキナゾリン誘導体）は注目に値する。
【０００４】
タンパク質キナーゼはＡＴＰからの末端リン酸塩の、タンパク質のチロシン、セリン及び／又はスレオニン残基のヒドロキシ基への移動を触媒する、信号伝達経路の酵素成分である。従って、タンパク質キナーゼ機能を阻害する化合物は、タンパク質キナーゼの活性化の生理学的結果を評価する貴重な手段である。哺乳動物における正常な又は突然変異のタンパク質キナーゼの過剰発現又は不適切な発現は、集中的研究の主題であり、糖尿病、血管病、乾癬、再狭窄、眼病、精神分裂症、関節リューマチ、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患及び癌を包含する多数の疾患の発症に重要な役目を果たすことが示されてきた。キナーゼの抑制の強心的利点もまた研究されてきた。総じて、タンパク質キナーゼのインヒビターはヒト及び動物の疾患の処置に特別の有用性を有する。
【０００５】
ＴｒｋＢ族の受容体のチロシンキナーゼのＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣはニューロトロフィン族のペプチドホルモンの生物学的作用を仲介する信号伝達受容体である。この族の増殖因子は神経増殖因子（ＮＧＦ）、脳誘動神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及び２種のニューロトロフィン（ＮＴ）、ＮＴ−３及びＮＴ−４を包含する。ＴｒｋＢは、ＢＤＮＦ及びＮＴ−４双方の受容体として働く。ＢＤＮＦは、網膜細胞及び神経膠細胞のような正常の神経成分の増殖、分化及び生存を促進する。
【０００６】
近年、ＴｒｋＢの活性化が足場非依存性（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）細胞死（アノイキス（ａｎｏｉｋｉｓ））の強力な、特異的抑制物質であることが報告された（非特許文献７参照）。足場非依存性細胞の生存は、腫瘍細胞に全身の循環中を移動させ、遠位の器官で増殖させる。この転移過程がしばしば、癌処置の失敗の原因であり、癌における死亡の原因である。その他の研究もまた、ＴｒｋＢのＢＤＮＦアゴニスムがシスプラチン誘発細胞死を阻止することができることを示唆した（非特許文献８参照）。総じて、これらの結果は、ＴｒｋＢの調節が良性及び悪性の増殖疾患、特に腫瘍疾患の処置の魅力的な目標であることを示唆する。
【０００７】
受容体のチロシンキナーゼのｃ−ｋｉｔ及びそのリガンドの幹細胞因子（ＳＣＦ）は、造血、メラニン産生及び繁殖性に必須である。ＳＣＦは細胞の生存、増殖、分化、付着及び機能的活性化を促進するために造血段階の多数段階で作用する。それは肥胖細胞、赤血球系統で特に重要であるが、更に多数強度の幹細胞及び前駆細胞、巨核球及び、リンパ前駆体のサブセットにも作用する（非特許文献９参照）。ｃ−ｋｉｔの散発的突然変異並びにＳＣＦ／ｃ−ｋｉｔ経路の自己分泌／傍分泌活性化機序が種々の悪性腫瘍において示唆されてきた。ｃ−ｋｉｔの活性化は、腫瘍の増殖を高め、そしてアポトーシスを減少することにより転移に貢献する。更に、ｃ−ｋｉｔは胃腸肉腫腫瘍（ＧＩＳＴ）においてしばしば突然変異し、活性化され、そして−ｋｉｔのリガンド媒介活性化が、ある肺癌中に存在する（非特許文献参照）。ｃ−ｋｉｔ受容体はまた、６４％の新規急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び９５％の再発ＡＭＬにおける、ブラストの１０％超に発現する。ｃ−ｋｉｔはＡＭＬにおける増殖及び抗アポトーシス効果を媒介する（非特許文献１１参照）。
【０００８】
ｃ−ｋｉｔの発現は肥胖細胞症、幹細胞白血病、胃腸間質腫瘍、副鼻洞（ｓｉｎｏｎａｓａｌ）ナチュラルキラー／Ｔ−細胞リンパ腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性メラノーマ、アデノイド嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ−細胞ＡＬＬ、リンパ腫、乳癌及び前立腺癌を包含する、広範なヒトの悪性腫瘍における論文に書かれている。非特許文献１２を参照されたい。
【０００９】
ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は多数の造血系列の発達に影響を与えるサイトカインの１つである。これらの効果は造血幹細胞及び前駆細胞上に発現される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の、胎児肝キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）及びＳＴＫ−１とも呼ばれる、ＦＬＴ３受容体に対するＦＬＴ３Ｌの結合により起る。ＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血期間中の細胞の増殖、分化及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たす膜結合ＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子は主として初期の骨髄及びリンパ前駆細胞により発現される。ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ  Ｊ．等を参照されたい。ｆｌｔ３リガンド欠損マウスは、造血前駆細胞、樹状突起細胞及びナチュラルキラー細胞に影響を与える欠損造血を有する（非特許文献１３参照）。
【００１０】
ＦＬＴ３に対するリガンドは、骨髄間質細胞及び他の細胞により発現され、他の増殖因子と相乗作用して、幹細胞、前駆細胞、樹状細胞及びナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。
【００１１】
造血疾患はこれらの系の前癌疾患であり、例えば血小板血病、本態性血小板増加症（ＥＴ）、脈管形成骨髄異形成、骨髄繊維症（ＭＦ）、骨髄異形成を伴なう骨髄繊維症（ＭＭＭ）、慢性自然発生骨髄繊維症（ＩＭＦ）及び真性多血球血症（ＰＶ）のような脊髄増殖疾患、血球減少症並びに前癌骨髄形成不全症候群を包含する（非特許文献１４、１５参照）。
【００１２】
血液学的悪性腫瘍は身体の血液形成及び免疫系、骨髄及びリンパ組織の癌である。正常な骨髄においてはＦＬＴ３の発現は早期前癌細胞に限定されるが、血液学的悪性腫瘍においてはＦＬＴ３が高レベルに発現するか又はＦＬＴ３の突然変異がＦＬＴ３受容体の制御されない誘発及び分子経路の流出、恐らくはＲａｓの活性化を引き起こす。血液学的悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫―例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球白血病（ＣＮＬ）、急性未分化（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）白血病（ＡＵＬ）、未分化巨大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ性白血病（ＰＭＬ）、若年骨髄性単核細胞性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ−細胞ＡＬＬ、３系統骨髄異形成を伴なうＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び骨髄性肉腫を包含する（非特許文献１６参照）。骨髄肉腫もまたＦＬＴ３突然変異と関連する（非特許文献１７参照）。
【００１３】
ＦＬＴ３の突然変異は急性骨髄性白血病の約３０％の患者及び急性リンパ性白血病又は骨髄異形成症候群の少数の患者に検出されてきた。ＦＬＴ３突然変異を有する患者は，回復時間及び疾患のない生存期の減少を伴なう乏しい予後をもつ傾向がある。ＦＬＴ３の突然変異を活性化する、２種の知られた種類がある。１つは受容体の膜近位ドメインにおける４〜４０アミノ酸の重複（ＩＴＤ突然変異）であり（患者の２５〜３０％）、そして他方はキナーゼドメインにおける点の変異である（患者の５〜７％）。突然変異はもっともしばしば、受容体の膜近位のドメイン内のアミノ酸の小縦列重複を伴ない、チロシンキナーゼ活性をもたらす。ネズミ骨髄細胞中の突然変異体ＦＬＴ３受容体の発現は、致死的骨髄増殖性症状をもたらし、そして予備研究は、突然変異体ＦＬＴ３が他の白血病発癌物と協力してより攻撃的な表現型を与えることを示唆する（非特許文献１８参照）。
【００１４】
総合すると、これらの結果は、個々のキナーゼＦＬＴ３及びｃ−ｋｉｔ及び、特にＦＬＴ３及びｃ−ｋｉｔを含んでなるキナーゼの群の特異的インヒビターが、造血疾患及び血液学的悪性腫瘍の処置の魅力的な標的を提供することを示唆している。
【００１５】
当該技術分野で知られたＦＬＴ３キナーゼインヒビターはＡＧ１２９５及びＡＧ１２９６；Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ（ＣＥＰ７０１としても知られる、以前のＫＴ−５５５５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ、Ｃｅｐｈａｌｏｎに許諾）；ＣＥＰ−５２１４及びＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｏｏｐｏ．）；ＥＢ−１０及びＩＭＣ−ＥＢ１０（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）；ＧＴＰ  １４５６４（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ）；Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（ＰＫＣ  ４１２  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧとしても知られる）；ＭＬＮ  ６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＵＳＡ）；ＭＬＮ−５１８（以前のＣＴ５３５１８、ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．に許諾）；ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）；ＳＵ−１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−１１６５７（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−５４１６及びＳＵ  ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＡＭＩ−１０７０６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＶＸ−５２８及びＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に許諾、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＵＳＡ）並びにＸＬ  ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  ＵＳＡ）を包含する。以下のＰＣＴ国際出願及び米国特許出願書はＦＬＴ３のモジュレーターを包含する更なるキナーゼモジュレーターを開示している：特許文献１８〜２７、特許文献４、特許文献２８〜３２。
【００１６】
更に非特許文献１９〜２８を参照されたい。
【特許文献１】米国特許第４，００１，４２２号明細書（ドイツ特許第２５３０８９４号明細書）
【特許文献２】米国特許第４，５４２，１３２号明細書（欧州特許第１３５３１８号明細書）
【特許文献３】米国特許第３，５１７，００５号明細書
【特許文献４】国際公開出願第２００４０３９７８２号パンフレット
【特許文献５】米国特許第５，３００，５１５号明細書（欧州特許第４９７３０３号明細書）
【特許文献６】米国特許第５，８６６，５６２号明細書
【特許文献７】国際公開出願第２００４／００２９６０号パンフレット
【特許文献８】国際公開出願第２００２／０８８１０７号パンフレット
【特許文献９】国際公開出願第２００４０５８７２７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開出願第２００００１３６８１号パンフレット
【特許文献１１】ドイツ特許第１９７５６３８８号明細書（米国特許第６６１３７７２号明細書）
【特許文献１２】特開平０５−９０７６０８２号公報
【特許文献１３】国際公開出願第１９９９０３１０８６号パンフレット
【特許文献１４】米国特許第５９４８７８６号明細書
【特許文献１５】国際公開出願第１９９７０３８９９２号パンフレット
【特許文献１６】国際公開出願第２００２０６９９７２号パンフレット
【特許文献１７】ドイツ特許第２２９５３８７号明細書
【特許文献１８】国際公開出願第２００２０３２８６１号パンフレット
【特許文献１９】国際公開出願第２００２０９２５９９号パンフレット
【特許文献２０】国際公開出願第２００３０３５００９号パンフレット
【特許文献２１】国際公開出願第２００３０２４９３１号パンフレット
【特許文献２２】国際公開出願第２００３０３７３４７号パンフレット
【特許文献２３】国際公開出願第２００３０５７６９０号パンフレット
【特許文献２４】国際公開出願第２００３０９９７７１号パンフレット
【特許文献２５】国際公開出願第２００４００５２８１号パンフレット
【特許文献２６】国際公開出願第２００４０１６５９７号パンフレット
【特許文献２７】国際公開出願第２００４０１８４１９号パンフレット
【特許文献２８】国際公開出願第２００４０４３３８９号パンフレット
【特許文献２９】国際公開出願第２００４０４６１２０号パンフレット
【特許文献３０】国際公開出願第２００４０５８７４９号パンフレット
【特許文献３１】国際公開出願第２００３３０２４９６９号パンフレット
【特許文献３２】米国特許第２００４００４９０３２号明細書。
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９０），３８（１１），３０１４−１９
【非特許文献２】Ｉｖａｎ，Ｍａｒｉｕｓ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００３），７８（４），４１６−４１９
【非特許文献３】Ｓａｄｙｋｏｖ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ（１９８５），（４），５６３
【非特許文献４】Ｅｒｚｈａｎｏｖ，Ｋ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（１９８９），２５（８），１７２９−３２
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｎｏｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００），１０（１２），１３１７−１３２０
【非特許文献６】Ｔａｋａｉ，Ｈａｒｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９８６），３４（５），１９０７−１６
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ  ２００４  Ａｕｇ  ２６；４３０（７００３）：９７３−４；１０３４−４０
【非特許文献８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２００３  Ａｐｒ  １０；１９３（１）：１０９−１４
【非特許文献９】Ｉｎｔ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９９  Ｏｃｔ；３１（１０）：１０３７−５１
【非特許文献１０】Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．２００４  Ｍａｙ；２８  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ１１−２０
【非特許文献１１】Ｃｕｒｒ  Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ．２００５  Ｊａｎ；４（１）：５１−８
【非特許文献１２】Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖｉｅｗ  Ａｒｔｉｃｌｅ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＫＩＴ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＫＩＴ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ（総論記事：ＫＩＴチロシンキナーゼ活性の抑制：ＫＩＴ陽性の悪性腫瘍の処置に対する新分子アプローチ）．
【非特許文献１３】Ｂｌｏｏｄ．Ｊｕｎ  ２０００；９５：３４８９−３４９７；Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｈ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ（２００４）“ＦＬＴ３：ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ．（ＦＬＴ３：受容体及びリガンド）”Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ２２（２）：７１−３
【非特許文献１４】Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ（２００３）“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＬＴ３  ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ（造血性悪性腫瘍におけるＦＬＴ３の役割）．”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ３（９）：６５０−６５
【非特許文献１５】Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）．“Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ（正常な造血及び血液学的疾患のチロシンキナーゼの腫瘍形成）．”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２１）：３３１４−３３
【非特許文献１６】Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）“Ｆｌｔ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ（Ｆｌｔ３突然変異及び白血病）”．Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １２２（４）：５２３−３８
【非特許文献１７】Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ，Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｓａｒｃｏｍａ（骨髄肉腫におけるＦＬＴ３突然変異）．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２００４  Ｓｅｐ．１２６（６）：７８５−９１
【非特許文献１８】Ｂｌｏｏｄ．２００２；１００：１５３２−４２
【非特許文献１９】Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．．，Ｋ．Ｆ，Ｔｓｅ，ｅｔ  ａｌ．２００１“Ａ  ＦＬＴＳ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｔｏ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｌａｓｔｓ  ｈａｒｂｏｒｉｎｇ  ＦＬＴ３  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ（ＦＬＴ３チロシンキナーゼインヒビターはＦＬＴ３の内部タンデム重複突然変異をかくまう急性骨髄性白血病ブラストに選択的に細胞毒性である）”Ｂｌｏｏｄ  ９８（３）：８８５−７
【非特許文献２０】Ｔｓｅ  ＫＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＴ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（チロシンキナーゼインヒビターの使用によるＦＬＴ３媒介変換の抑制）．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００１，Ｊｕｌ；１５（７）：１００１−１０
【非特許文献２１】Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ  ＣＥＰ−７０１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（新規のＦＬＴ３インヒビターの単一薬剤のＣＥＰ−７０１は再発性又は難治性急性骨髄白血病患者における生物学的及び臨床的作用を示す）．Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ  ２００４；１０３：３６６９−３６７６
【非特許文献２２】Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｉａｎ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＬＮ５１８，Ａ  Ｄｕａｌ  ＦＬＴ３  ａｎｄ  ＫＩＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ（正常及び悪性の造血に対する二重のＦＬＴ３及びＫＩＴインヒビターのＭＬＮ５１８の効果）．Ｂｌｏｏｄ，Ｊｕｌ  ２００４；上記
【非特許文献２３】Ｙｅｅ，Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＳＵ５４１６  ａｎｄ  ＳＵ５６１４  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｍｕｔａｎｔ  ＦＬＴ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ（ＳＵ５４１６及びＳＵ５６１４は野生型及び突然変異ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する）．Ｂｌｏｏｄ，Ｓｅｐ  ２００２；１００：２９４１−２９４
【非特許文献２４】Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．ＳＵ１１２４８  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ（ＳＵ１１２４８はインビトロそしてインビボで強力な活性をもつ新規ＦＬＴ３チロシンキナーゼインヒビターである）．Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ  ２００３；１０１：３５９７−３６０５
【非特許文献２５】Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ＰＫＣ  ４１２  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ＡＭＬ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ（ＡＭＬにおけるＰＫＣ４１２のＦＬＴ３インヒビター治療：第ＩＩ相試験の結果）．Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４；８３  Ｓｕｐｐｌ１：Ｓ８９−９０；
【非特許文献２６】Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＧＴＰ−１４５６４，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３（ＦＬＴ３）（構成性活性なＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）を発現する白血病細胞における新規チロシンキナーゼインヒビターのＧＴＰ−１４５６４の選択的細胞毒性機序）．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３  Ａｕｇ  ２９；２７８（３５）：３２８９２−８；
【非特許文献２７】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（新規ＦＬＴ３チロシンキナーゼインヒビター）．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２（１２）１９５１−１９６２
【非特許文献２８】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＦＬＴ３  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（小分子のＦＬＴ３チロシンキナーゼインヒビター）．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００４，１０，１１８３−１１９３．
【発明の開示】
【００１７】
発明の要約
本発明はタンパク質のチロシンキナーゼモジュレーターとして、特にＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのインヒビターとしての新規キノリン及びキナゾリン（
式１の化合物）並びに細胞又は被験体におけるＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させ又は阻害するためのこのような化合物の使用並びに被験体における細胞増殖性疾患及び／又はＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢ関連の疾患を予防又は処置するためのこのような化合物の使用を提供する。
【００１８】
本発明を具体的に表すものは、式Ｉの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物である。本発明を表すもう１つのものは、いずれかの式Ｉの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。
【００１９】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の、発明の詳細な説明及び請求項から明白になるであろう。
【００２０】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される以下の用語は以下の意味をもつことが意図される（更なる定義は明細書中必要な部分に提供される）：
用語「アルケニル」、例えば「Ｃ１−４アルケニル（アリール）」は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、それにより二重結合が親のアルキル分子の両隣の各炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動され、その基が単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ一部不飽和の分枝鎖又は直鎖の１価の炭化水素基を表わす。原子はシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）形態のいずれかで二重結合の周囲に配置されることができる。典型的なアルケニル基はそれらに限定はされないが、エテニル、プロペニル、アリル、（２−プロペニル）、ブテニル等を包含する。例はＣ２−８アルケニル又はＣ２−４アルケニル基を包含する。
【００２１】
用語「Ｃａ−ｂ」（ここでａ及びｂは指定される炭素原子数を表す整数である）はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキル基あるいは、そのアルキルがａ〜ｂの炭素原子を含んでなる前置根と見える基のアルキル部分を表す。例えばＣ１−４は１、２、３又は４個の炭素原子を含有する基を表す。
【００２２】
用語「アルキル」は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、その基が単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される飽和分枝鎖又は直鎖の１価の炭化水素基を表す。特記されない限り（例えば「末端炭素原子」のような限定する用語の使用により）、置換変化物はいずれの炭素鎖の原子上にも配置することができる。典型的なアルキル基はそれらに限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等を包含する。例はＣ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−４アルキル基を包含する。
【００２３】
用語「アルキルアミノ」は、ブチルアミンのようなアルキルアミンの窒素からの１個の水素原子の除去により形成される基を表し、用語「ジアルキルアミノ」は、ジブチルアミンのような第二級アミンの窒素からの１個の水素原子の除去により形成される基を表す。両ケースとも、分子の残りに対する結合点は窒素原子であることが期待される。
【００２４】
用語「アルキニル」は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、そこれにより三重結合が親アルキル分子の両隣の各炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘動され、そしてその基が１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ、一部不飽和の分枝鎖又は直鎖の１価の炭化水素基を表す。典型的なアルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル等を包含する。例はＣ２−８アルキニル又はＣ２−４アルキニル基を包含する。
【００２５】
用語「アルコキシ」は、親アルカン、アルケン又はアルキン上の水酸化物の酸素の置換基からの水素原子の除去により誘動される、飽和又は一部不飽和の分枝鎖又は直鎖の１価炭化水素アルコール基を表す。特定の飽和レベルが意図される時は、アルキル、アルケニル及びアルキニルの定義と調和して、命名法「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」及び「アルキニルオキシ」が使用される。例はＣ１−８アルコキシ又はＣ１−４アルコキシ基を包含する。
【００２６】
用語「アルコキシエーテル」はヒドロキシエーテル上の水酸化物の酸素の置換基からの水素原子の除去により誘動される、飽和分枝鎖又は直鎖の１価の炭化水素アルコール基を表す。例は１−ヒドロキシル−２−メトキシ−エタン及び１−（２−ヒドロキシル−エトキシ）−２−メトキシ−エタン基を包含する。
【００２７】
用語「アラルキル」はアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表す。例はベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルを包含する。分子の残りに対する結合点はアルキル基であることが意図される。
【００２８】
用語「芳香族」は不飽和のコンジュゲートされたπ電子系をもつ、環式炭化水素環系を表す。
【００２９】
用語「アリール」は環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される芳香族環式炭化水素環基を表す。典型的なアリール基はフェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニル等を包含する。
【００３０】
用語「アリールアミノ」はフェニルのようなアリール基で置換された、アンモニアのようなアミノ基を表す。分子の残りに対する結合点は窒素原子によることが期待される。
【００３１】
用語「ベンゾ−縮合シクロアルキル」は、環の片方がフェニルであり、他方がシクロアルキル又はシクロアルケニル環である２環式縮合環系の基を表す。典型的なベンゾ−縮合シクロアルキル基はインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル等を包含する。ベンゾ−縮合シクロアルキル環系はアリール基のサブセットである。
【００３２】
用語「ベンゾ−縮合ヘテロアリール」は、その環の片方がフェニルであり、そして他方がヘテロアリール環である２環式縮合環系の基を表す。典型的なベンゾ−縮合ヘテロアリール基はインドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、等を包含する。ベンゾ−縮合ヘテロアリール環はヘテロアリール基のサブセットである。
【００３３】
用語「ベンゾ−縮合ヘテロシクリル」は、その片方の環がフェニルであり、他方がヘテロシクリル環である２環式縮合環系の基を表す。典型的なベンゾ−縮合ヘテロシクリル基は１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル等を包含する。
【００３４】
用語「カルボキシアルキル」は、その分子の残りに対する結合点がカルボニル基である、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアルキル化カルボキシ基を表す。
【００３５】
用語「環式ヘテロジオニル」は２個のオキソ置換基を担持する複素環式化合物を表す。例はチアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル及びピロリジンジオニルを包含する。
【００３６】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、炭化水素環系から１個の水素原子の除去により誘動される一部不飽和のシクロアルキル基を表す。例はシクロヘキセニル、シクロペンテニル及び１，２，５，６−シクロオクタジエニルを包含する。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、１個の環の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される、飽和又は一部不飽和の単環式又は２環式炭化水素環式基を表す。典型的なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを包含する。更なる例はＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルを包含する。
【００３８】
用語「縮合環系」は、そこで、２個の隣接原子が２個の各環式部分中に存在する２環式分子を表す。場合によりヘテロ原子が存在してもよい。例はベンゾチアゾール、１，３−ベンゾジオキソール及びデカヒドロナフタレンを包含する。
【００３９】
環系のための前置語として使用される用語「ヘテロ」はＮ、Ｓ、Ｏ又はＰから独立して選択される１個又は複数の原子による、少なくとも１個の環炭素原子の置換物を表す。例はその１、２、３又は４個の環員が窒素原子である、あるいはその０、１、２、又は３個の環員が窒素原子でありそして１員が酸素又は硫黄原子である環を包含する。
【００４０】
用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表す。例はフリルメチル及びピリジルプロピルを包含する。分子の残りに対する結合点はアルキル基であることが意図される。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」はヘテロ芳香族環系の環原子からの１個の水素原子の除去により誘動される基を表す。典型的なヘテロアリール基はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル等を包含する。
【００４２】
用語「ヘテロアリール−縮合シクロアルキル」はその環の片方がシクロアルキルであり、そして他方がヘテロアリールである２環式縮合環系の基を表す。典型的なヘテロアリール−縮合シクロアルキル基は５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル等を包含する。
【００４３】
用語「ヘテロシクリル」は１個の炭素又は窒素環原子からの１個の水素原子の除去により誘動される、飽和又は一部不飽和単環式環の基を表す。典型的なヘテロシクリル基は２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミ
ダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１ジオキシド、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル等を包含する。
【００４４】
用語「オキソ」は同一原子、もっとも好ましくは炭素原子に結合された２個の開放原子価を有する酸素原子の基を表す。オキソ基はアルキル基に対する適当な置換基である。例えばオキソ置換基をもつプロパンはアセトン又はプロピオンアルデヒドのいずれかである。複素環もまた、オキソ基で置換されることができる。例えばオキソ置換基をもつオキサゾリジンはオキサゾリジノンである。
【００４５】
用語「スクエアリール」はシクロブテニル１、２ジオン基である。
【００４６】
用語「置換された」は、その１個又は複数の水素原子が１個又は複数の官能基部分で置換されているコア分子を表す。置換物はコア分子に限定されず、更にまた、置換基が結合基になる置換基上に存在することができる。
【００４７】
用語「独立して選択される」は、その置換基が同一でも異なってもよい置換基の群から選択される１個又は複数の置換基を表す。
【００４８】
本発明の開示に使用される置換基の命名法は、それらのいずれも式：
【００４９】
【化１】
2009501135.tif 000003
【００５０】
の基を表す、実質的に：
（Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル（Ｐｈ）
におけるように、最初に結合点をもつ原子を示し、次に左から右に末端鎖原子の方向に結合基の原子を示すことにより、
又は、実質的に：
Ｐｈ（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル
におけるように、最初に末端鎖原子を示し、次に結合点をもつ原子の方向に、結合基の原子を示すことにより誘動される。
【００５１】
置換基から環系中に引かれる線は、結合が適当な環原子のいずれかに結合されることができることを示す。
【００５２】
いずれかの変化物（例えばＲ４）が式Ｉのいずれかの態様において２回以上存在する時は、各定義は独立であることが意図される。
【００５３】
用語「含んでなる」、「包含する」及び「含有する」は本明細書では、それらの開放された、限定されない意味で使用される。
【００５４】
命名法
明示されない限り、化合物の名称はＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ  ａｎｄ  Ｈ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９７９  ＩＵＰＡＣ）及びＡ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９３），（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９９３  ＩＵＰＡＣ）のようないずれかの標準ＩＵＰＡＣ命名法参考書、あるいはＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍにより市販される，Ａｕｔｏｎｏｍ（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（Ｒ）オフィススイートに提供される命名法ソフトウエアの商標）及びＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ  ＮａｍｅＴＭ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏにより市販される市販命名法ソフトウエアの商標）のような市販のソフトウエアパッケージにより、当業者に周知の命名法規則を使用して誘動された。
【００５５】
略語
本明細書で使用される以下の略語は以下の意味をもつことが意図される（更なる略語は明細書中の必要な場所に提供される）。
ＡＴＰ                  アデノシン三リン酸塩
Ｂｏｃ                  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＴＴ                  ジチオスレイトール
ＥＤＣ                  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸
ＥＤＴＡ                エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＦＢＳ                  ウシ胎仔血清
ＦＰ                    蛍光偏光
ＧＭ−ＣＳＦ            顆粒球及びマクロファージコロニー刺激因子
ＨＢＴＵ                Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ                  ヘキサン
ＨＯＢＴ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰβＣＤ              ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
ＨＲＰ                  ホースラディッシュペルオキシダーゼ
ｉ−ＰｒＯＨ            イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）    液体クロマトグラフィー／質量分析（電子スプレーイオン化）
ＭｅＯＨ                メチルアルコール
ＮＭＭ                  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＰＳ                    ポリスチレン
ＰＢＳ                  リン酸バッファー生理食塩水
ＲＰＭＩ                Ｒｏｓｅｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ（ローズウェルパーク記念研究所）
ＲＴ                    室温
ＲＴＫ                  受容体チロシンキナーゼ
ＮａＨＭＤＳ            ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ        ナトリウムドデシルスルフェートポリアクリルアミドゲル電気
泳動
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【００５６】
式Ｉ
本発明は
式Ｉ：
【００５７】
【化２】
2009501135.tif 000004
【００５８】
［式中、
ＱはＣＨ２又は直接結合であり、
ＧはＯ又はＳであり、
ＸはＮ又はＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）又はＣＨ２であり、
Ｂはフェニル、シクロアルキル（ここでシクロアルキルは好ましくは、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルである）、ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシドであり、そしてもっとも好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルである）、９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリール（ここで９〜１０員のベンゾ−縮合ヘテロアリールは好ましくは、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル又はベンゾ［ｂ］チオフェニルである）又は９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロシクリル（ここで９〜１０員のベンゾ−縮合ヘテロシクリルは好ましくは、２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、イソクロマニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、そしてもっとも好ましくは２，３−ジヒドロ−インドリル，２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニルである）であり、
Ｒ１及びＲ２は
【００５９】
【化３】
2009501135.tif 000005
【００６０】
［ここでｎは１、２、３又は４である］
：から独立して選択され、
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリー
ル（ここでヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシド、そしてもっとも好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル又はピラジニルである）、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは好ましくは、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル又はピペラジニルである）、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクエアリール、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｗ及びＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル（ここでアラルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）又はヘテロアラルキル（ここでヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシド、そしてもっとも好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルである）：から独立して選択されるか、あるいはＲｗ及びＲｘが場合により一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２又はＳから選択され、好ましくは
【００６１】
【化４】
2009501135.tif 000006
【００６２】
：よりなる群から選択される、ヘテロ部分を含有してもよい、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル（ここでシクロアルキルは好ましくは、シクロペンタニル又はシクロヘキセニルである）、フェニル、アラルキル（ここでアラルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）、ヘテロアラルキル（ここでヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシド、そしてもっとも好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルである）あるいはヘテロアリール（ここでヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシド、そしてもっとも好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルである）：から選択され、
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ５置換基は、そのＲ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ６で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロアリール（ここでヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシド、そしてもっとも好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル又はピラジニルである）、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン又は場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは好ましくは、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル又はピペラジニルである）であり、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ６置換基は、そのＲ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｃは場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは好ましくは、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、モルホリニル又はピペラジニルである）あるいはヘテロアリール（ここでヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルである）であり、そして
Ｒ７はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ７置換基は、そのＲ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒ３は水素（但しＲｂｂは水素でないこととする）、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４で場合により置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−２（アルキル）−ＯＨ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル（ここでシクロアルキルは好ましくは、シクロペンタニル又はシクロヘキサニルである）、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール（ここでヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド又はピロリル−Ｎ−オキシド、そしてもっとも好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル又はピラジニルである）、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは好ましくは、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、アゼペニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル又はピペラジニルである）、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アルキル：から独立して選択される１個又は複数の置換基であり、ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、又はアルキルアミノ：から独立して選択される］
の化合物及びそれらのＮ−オキシド、製薬学的許容できる塩、溶媒和並びに立体化学的異性体を含んでなる。
【００６３】
以後使用される用語「式Ｉの化合物」はまたそれらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる塩、溶媒和及び立体化学的異性体を包含することを意味する。
【００６４】
式Ｉの態様
本発明の１つの態様において、Ｎ−オキシドは場合により、Ｎ−１又はＮ−３（ＸがＮである時）（環番号については以下の図１を参照されたい）：の１個又は複数の上に存在してもよい。
【００６５】
【化５】
2009501135.tif 000007
【００６６】
本発明の好ましい態様は１個又は複数の以下の制約が存在する式Ｉの化合物である：
ＱがＣＨ２又は直接結合であり、
ＧがＯ又はＳであり、
ＸがＮ又はＣＨであり、
ＺがＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｂがフェニル、ヘテロアリール又は９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ２が独立して
【００６７】
【化６】
2009501135.tif 000008
【００６８】
［ここでｎは１、２、３又は４である］
：から選択され、
Ｙが直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、
Ｒａがアルコキシ、フェノキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクエアリール、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｗ及びＲｘが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキル：から選択されるか、あるいはＲｗ及びＲｘが場合により一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２又はＳから選択されるヘテロ部分を含有して
もよい、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリール：から選択され、
Ｒ５がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ５置換基は、そのＲ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｂｂが水素、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ６で置換されていてもよいフェニル、場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロアリール、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン又は場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ６がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ６置換基は、そのＲ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｃが場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そして
Ｒ７がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ７置換基は、そのＲ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒ３が水素（但しＲｂｂは水素でないこととする）、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４で場合により置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−２（アルキル）−ＯＨ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アルキル：から独立して選択される１個又は複数の置換基であり、ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノ：から独立して選択される。
【００６９】
本発明の他の好ましい態様は、１個又は複数の以下の制約が存在する式Ｉの化合物である：
ＱがＣＨ２又は直接結合であり、
ＧがＯであり、
ＸがＮ又はＣＨであり、
ＺがＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｂがフェニル又はヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ２が独立して
【００７０】
【化７】
2009501135.tif 000009
【００７１】
［ここでｎは１、２、３又は４である］
：から選択され、
Ｙが直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、
Ｒａがアルコキシ、フェノキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクエアリール、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘ又は−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｗ及びＲｘが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキル：から選択されるか、あるいはＲｗ及びＲｘが場合により一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２又はＳから選択されるヘテロ部分を含有してもよい、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリール：から選択され、
Ｒ５がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ５置換基は、そのＲ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｂｂが水素、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリール、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン又は場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ６がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（
Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ６置換基は、そのＲ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｃが、場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そして
Ｒ７がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ７置換基は、そのＲ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、そして
Ｒ３が水素（但しＲｂｂは水素でないこととする）、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４で場合により置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−２（アルキル）−ＯＨ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、ジアルキルアミノ及び−ＳＯ２アルキル：から独立して選択される１個又は複数の置換基であり、ここでＲ４は独立してハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノから選択される。
【００７２】
本発明の更に他の好ましい態様は１個又は複数の以下の制約が存在する式Ｉの化合物である：
ＱがＣＨ２又は直接結合であり、
ＧがＯであり、
ＸがＮ又はＣＨであり、
ＺがＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｂがフェニル又はヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ２が独立して
【００７３】
【化８】
2009501135.tif 000010
【００７４】
［ここでｎは１、２、３又は４である］
：から選択され、
Ｙが直接結合、Ｏ又はＮＨであり、
Ｒａがアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジオニル、場合
によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクエアリール、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ又は−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
Ｒｗ及びＲｘが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキル：から選択されるか、あるいはＲｗ及びＲｘが場合により一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２又はＳから選択されるヘテロ部分を含有してもよい、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリール：から選択され、
Ｒ５がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ５置換基は、そのＲ５置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｂｂが水素、ハロゲン、アルコキシ、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン又は場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ６がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ６置換基は、そのＲ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｃが、場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、そして
Ｒ７がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、ジアルキルアミノ又はアルキルアミノ：から独立して選択される１、２又は３個の置換基であり、但し、同一のＲ７置換基は、そのＲ７置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、そして
Ｒ３が水素（但しＲｂｂは水素でないこととする）、アルキル、アルコキシ、Ｒ４で場合により置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、Ｃ１−２（アルキル）−ＯＨ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ジアルキルアミノ又は−ＳＯ２アルキル：から独立して選択される１個又は複数の置換基であり、ここでＲ４は独立してハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノから
選択される。
【００７５】
発明の特に好ましい態様は、１個又は複数の以下の制約が存在する式Ｉの化合物である：
ＱがＣＨ２又は直接結合であり、
ＧがＯであり、
ＸがＮ又はＣＨであり、
ＺがＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｂがフェニル又はヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ２が独立して
【００７６】
【化９】
2009501135.tif 000011
【００７７】
［ここでｎは１、２、３又は４である］
から選択され、
ＹがＯ又はＮＨであり、
Ｒａがアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ５で置換されていてもよいスクエアリール、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ又は−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
Ｒｗ及びＲｘが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキル：から選択されるか、あるいはＲｗ及びＲｘが場合により一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２又はＳから選択されるヘテロ部分を含有してもよい、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリール：から選択され、
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３：から選択される１又は２個の置換基であり、但し、同一のＲ５置換基は、そのＲ５置換基がアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｂｂが水素、ハロゲン、アルコキシ、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン又は場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ６がハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３：から独立して選択される１又は２個の置換基
であり、但し、同一のＲ６置換基は、そのＲ６置換基がハロゲン、ヒドロキシル又はアルキルでない限り、２回以上は存在しないこととし、
Ｒｃが、場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ７がヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２：から選択される１個の置換基であり、そして
Ｒ３がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノ又は−ＳＯ２アルキル：から独立して選択される１個又は複数の置換基であり、ここでＲ４は独立してハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル又はアルキルアミノ：から選択される。
【００７８】
発明のもっとも特に好ましい態様は、１個又は複数の以下の制約が存在する式Ｉの化合物である：
Ｑが直接結合であり、
ＧがＯであり、
ＸがＮであり、
ＺがＮＨであり、
Ｂがフェニル、ピリミジニル又はピリジニルであり、
Ｒ１及びＲ２が独立して
【００７９】
【化１０】
2009501135.tif 000012
【００８０】
［ここでｎは１、２、３又は４である］
：から選択され、
ＹがＯであり、
Ｒａがアルコキシ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペラジニル−２−オン、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−ＳＯ２Ｒｙ又は−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、
Ｒｗ及びＲｘが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル又はヘテロアラルキル：から選択されるか、あるいはＲｗ及びＲｘが場合により一緒になって、場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２又はＳから選択されるヘテロ部分を含有してもよい、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒｙが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリール：から選択され、そして
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３：から選択される１個の置換基であり、
Ｒｂｂが水素、ハロゲン、アルコキシ、場合によりＲ６で置換されていてもよいピペラ
ジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいイミダゾリジニル−２−オン、場合によりＲ６で置換されていてもよいオキサゾリジニル−２−オン又は場合によりＲ６で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、そして
Ｒ６がヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル−ＯＣＨ３：から選択される１個の置換基であり、
Ｒｃが、場合によりＲ７で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル又はアルキルから選択される１個の置換基であり、そして
Ｒ３がアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）又はジアルキルアミノ：から独立して選択される１個の置換基である。
【００８１】
製薬学的に許容できる塩
本発明の化合物はまた、製薬学的に許容できる塩の形態で存在することができる。
【００８２】
医薬中に使用のための本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容できる塩」を表す。ＦＤＡに認可された製薬学的にに許容できる塩形態（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ．６６（１），ｐ１を参照されたい）は製薬学的に許容できる酸性／アニオン又は塩基性／カチオン塩を包含する。
【００８３】
製薬学的に許容できる酸性／アニオン塩は、それらに限定せずに、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビタルトレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート（ｅｄｅｔａｔｅ）、エジシレート、エストレート、エシラート、フマレート、グリセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イセチオネート、ラクトテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、パモエート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、スブアセテート、スクシネート、スルフェート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート及びトリエチオヂドを包含する。有機酸又は無機酸はまた、それらに限定せずに、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、蓚酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸を包含する。
【００８４】
製薬学的に許容できる塩基性／カチオン塩は、それらに限定せずに、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザシン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、カチオングルコネート、カルシウムヒドロキシド、クロロプロカイン、コリン、コリンバイカルボネート、コリンクロリド、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムヒドロキシド（水溶液）、プロカイン、キニン、ナトリウム、ナトリウムカーボネート、ナトリウム２−エチルヘキサノエート（ＳＥＨ）、ナトリウムヒドロキシド、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛を包含する。
【００８５】
プロドラッグ
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。このようなプロドラッグは概括的にインビボで有効な化合物に容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、特に開示された化合物又は、特定の本発明の化合物に対しては、特に開示されていないが、明らかに本発明の範囲内に包含されると考えられる化合物又はそのプロドラッグにより、本明細書に記載される症状、疾患又は疾患を処置、緩和又は予防する方法を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の方法は例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００８６】
立体化学的異性体
当業者は、式Ｉの化合物がそれらの構造内に１個又は複数の不斉炭素原子を有することができることを認めるであろう。本発明はその範囲内に、化合物の単一のエナンチオマー形態、ラセミ混合物及び、エナンチオマー過剰が存在するエナンチオマーの混合物を包含することが意図される。
【００８７】
本明細書で使用される用語「単一のエナンチオマー」は、式Ｉの化合物及びそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン又は生理学的に機能性の誘導体が有する可能性があるすべての可能なホモキラル形態と定義される。
【００８８】
立体化学的に純粋な異性体形態は当該技術分野で知られた原理の適用により得ることができる。ジアステレオ異性体は、分別結晶及びクロマトグラフィー法のような物理的分離法により分離することができ、そしてエナンチオマーは光学活性酸又は塩基とのジアステレオマー塩の選択的結晶化により、あるいはキラルクロマトグラフィーにより相互から分離することができる。純粋な立体異性体はまた、適当な立体化学的に純粋な出発材料から合成により又は立体選択的反応を使用することにより調製することができる。
【００８９】
用語「異性体」は、同一組成及び分子量をもつが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を表す。このような物質は同一原子番号及び原子種類をもつが構造が異なる。構造の相異は構成において（幾何学的異性体）又は偏光面を回転する能力（エナンチオマー）にあることができる。
【００９０】
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配列の異なる同一構造の異性体を表す。エナンチオマー及びジアステレオマーが立体異性体の例である。
【００９１】
用語「キラル」は、その鏡像上にそれを重ねることが不可能な分子の構造的特徴物を表す。
【００９２】
用語「エナンチオマー」は、相互の鏡像であり、そして重ねることが不可能な分子的物質の一対の片方を表す。
【００９３】
用語「ジアステレオマー」は、鏡像ではない立体異性体を表す。
【００９４】
記号「Ｒ」及び「Ｓ」は１個又は複数のキラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置を表す。
【００９５】
用語「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」はその組成が光学活性をもたない２種のエナンチオマー群の等モル量からなる組成物を表す。
【００９６】
用語「ホモキラル」はエナンチオマーとして純粋な状態を表す。
【００９７】
用語「光学活性」はホモキラル分子又は、キラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する度合いを表す。
【００９８】
用語「幾何学的異性体」は炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋２環系に対する関係で、置換基原子の配置が異なる異性体を表す。炭素−炭素二重結合の両側の置換基原子（Ｈ以外）はＥ又はＺ配置にあることができる。「Ｅ」（相対する側の）配置においては、置換基は炭素−炭素二重結合に対して反対側にあり、「Ｚ」配置（同側）においては、置換基は炭素−炭素二重結合に対して同側に配置される。炭素環式環に結合された置換基原子（水素以外）はシス又はトランス配置にあることができる。「シス」配置においては、置換基は環の面に対して同側にあり、「トランス」配置においては、置換基は環の面に対して反対側にある。「シス」及び「トランス」群の混合物をもつ化合物は「シス／トランス」と表される。
【００９９】
本発明の化合物を調製するために使用される種々の置換基の立体異性体、幾何学的異性体及びそれらの混合物は市販されている、市販の出発材料から合成により調製することができる又は、異性体混合物として調製して、次に、当業者に周知の方法を使用して分離異性体として得ることができる。
【０１００】
異性体の記号「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」及び「トランス」は、コア分子に対する原子の１種又は複数の立体配置を示すために本明細書で記載の通りに使用され、文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）に定義されるように使用されることが意図される。
【０１０１】
本発明の化合物は，異性体特異的合成により個々の異性体として調製するか又は異性体混合物から分離することができる。従来の分離法は光学活性塩を使用する異性体対の各異性体の遊離塩基を形成する工程（次に分別結晶化及び遊離塩基の再生を伴なう）、異性体対の各異性体のエステル又はアミドを形成する工程（次にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去を伴なう）又は、分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）又はキラルＨＰＬＣカラムを使用して、出発材料又は最終生成物のいずれの異性体混合物を分離する工程を包含する。
【０１０２】
多形体及び溶媒和
更に、本発明の化合物は１種又は複数の多形体又は非晶質結晶形態をもつことができ、それら自体も本発明の範囲内に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は溶媒和、例えば水（すなわち水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができる。本明細書で使用される用語「溶媒和」は、１種又は複数の溶媒分子との本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する、種々の程度のイオン及び共有結合を伴なう。特定の場合には、溶媒和は例えば１種又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる時に単離することができるであろう。用語「溶媒和」は溶液−相及び単離可能な溶媒和両方を包含することが意図される。適当な溶媒和の限定しない例はエタノラート、メタノラート等を包含する。本発明はその範囲内に本発明の化合物の溶媒和を包含することが意図される。従って本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、特別に開示された化合物又は、特定の本化合物に対して特に開示されてはいないにも拘わらず、本発明の範囲内に明白に包含されると考えられる化合物又はその溶媒和による、本明細書に記載の症状、疾患又は疾患を処置、緩和又は予防するための手段を包含することとする。
【０１０３】
Ｎ−オキシド
式Ｉの化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するために、当該技術分野
で知られた方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に、適当な有機又は無機過酸化物と、式Ｉの出発材料を反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔブチルヒドロ−ペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んでなることができる。適当な溶媒は例えば水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン並びにこのような溶媒の混合物である。
【０１０４】
互変異性体形態
幾つかの式Ｉの化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は本発明の適用に明白には示されてはいないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０５】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物のいずれかの調製法期間中に、関与するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｓｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られた方法を使用して都合のよいその後の段階で外すことができる。
一般的反応スキーム
【０１０６】
【化１１】
2009501135.tif 000013
【０１０７】
式Ｉの化合物は当業者に知られた方法により調製することができる。以下の反応スキームは本発明の例を表すことのみを意味し、決して本発明を限定することを意味しない。
【０１０８】
そのＸ、Ｂ、Ｇ、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉで定義された通りの式Ｉの化合物は、スキーム１に示す一般的合成経路により概説されるように合成することができる。第１の工程において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で、リチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基との、ピペリジニルエステルＩＩの処理、次に−７８℃〜２５℃の温度で適当なクロロキナゾリン／キノリンＩＩＩの添加により置換ピペリジンＩＶを提供することができる。１００℃〜２００℃の温度でＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中ＬｉＣｌ又は、２５℃〜２００℃の温度でＭｅＯＨ中ＫＯＨのような脱カルボキシル化条件へのＩＶの処理、次に当業者に知られた標準条件下におけるアミン保護基（ＰＧ）の脱保護により、ピペリジンＶを提供することができる。最終工程はそのＬＧがＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、イミダゾール又はｐ−ニトロフェノキシのような適当な離脱基であることができる適当なアシル化／アルキル化試薬ＶＩとのピペリジンＶの反応を伴なって、所望の最終生成物Ｉを提供することができる。これらの反応は概括的に塩化メチレンのような溶媒及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜２５℃の温度で実施される。４−クロロキナゾリン又はキノリンＩＩＩは市販を購入しても又はスキーム５に概説のように調製してもよい。アシル化試薬ＶＩは市販を購入しても又は、Ｑが直接結合であり、そしてＺがＮＨ又はＮ（アルキル）である場合は、スキーム１に示されるように調製することができる。トリエチルアミンのような塩基の存在下で、そのＺがＮＨ又はＮ（アルキル）である適当なＲ３ＢＺＨの、カルボニルジイミダゾール、チオホスゲン又はｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのような適当なアシル化試薬との処理により、ＶＩを提供することができる。多数のＲ３ＢＺＨ試薬は市販品を購入するか又は多数の知られた方法（例えばＴｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９５，３６，２４１１−２４１４）により調製することができる。
【０１０９】
【化１２】
2009501135.tif 000014
【０１１０】
そのＸがＮであり、そしてＲ１及びＲ２が式Ｉにおける通りに定義されるピペリジン中間体Ｖを調製するための代わりの方法はスキーム２に示される。イソニペコチン酸の、適当なアミノ保護基との処理により、Ｎ−保護ピペリジンＶＩＩを提供することができる。カルボン酸の第一級アミドへの転化及び次の標準条件下における脱水により、シアノピペリジンＶＩＩＩを提供することができる。ＢＦ３Ｅｔ２Ｏのようなルイス酸とのフリーデルクラフツ反応を使用する、適当なアニリンＩＸとのピペリジンＶＩＩＩの処理により、
置換アニリンＸを提供することができる。キナゾリン環の形成は、１００℃〜２００℃の温度で、ホルムアミドのような試薬でアニリンＸを処理し、そして次の標準条件下でアミノ保護基の脱保護により、所望のピペリジンＶを提供することができる。
【０１１１】
【化１３】
2009501135.tif 000015
【０１１２】
そのＱが直接結合であり、ＺがＮＨ又はＮ（アルキル）であり、そしてＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物は、スキーム３に概説させる反応系列により調製することができる。スキーム１に概説される方法により調製されるピペリジンＶの、そのＬＧがＣｌ又はイミダゾールである、ホスゲン、チオホスゲン又はカルボニルジイミダゾールのようなアシル化剤及び、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との処理により、中間体ＸＩを提供することができ、それを適当なＲ３ＢＺＨと処理すると最終化合物Ｉを提供することができる。あるいはまた、そのＺがＮＨである化合物Ｉは、適当なイソシアネート又はイソチオシアネート（Ｒ３−Ｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｇ）とのピペリジンＶの直接処理により得ることができる。イソシアネートは市販品を購入されるか又は知られた方法（Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９８５，５０，５８７９−５８８１）により調製することができる。
【０１１３】
【化１４】
2009501135.tif 000016
【０１１４】
そのＱが直接結合であり、Ｂがフェニル又はヘテロアリールであり、ＧがＯであり、ＺがＮＨ又はＮ（アルキル）であり、Ｒ３がフェニル又はヘテロアリールであり、そしてＸ、Ｒ１及びＲ２が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物は、スキーム４に概説の反応系列により調製することができる。スキーム１に記載の通りに調製することができるピペリジンＶの、そのＬＧが適当な離脱基、例えば臭化物、塩化物又はｐ−ニトロフェノキシドである適当なヨードアリールアミドアシル化剤ＸＩＩとの処理により、ヨードアリールＸＩＩＩを提供することができる。５０℃〜２００℃の温度で、トルエンのような溶媒中でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒の存在下で、適当なアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル（ＲがＨ又はアルキルである）とのヨードアリールＸＩＩＩの反応により最終生成物Ｉを提供することができる。ヨードアリールアシル化剤は市販品を購入するか又はスキーム１に概説される通りに調製され、他方、ボロン酸／ボロン酸エステルは市販品を購入するか又は知られた方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，４，４６９−４８３；Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，３，１４３５−１４３７）により調製される。
【０１１５】
【化１５】
2009501135.tif 000017
【０１１６】
適当なクロロキナゾリンＩＩＩの調製はスキーム５に示される反応系列により実施することができる。対応するアンスラニル酸ＸＩＶから出発して、エタノールのような溶媒中でホルムアミジンアセテートのような試薬との処理により、キナゾロンＸＶを提供することができる。ジクロロエタンのような溶媒中で、ＤＭＦ中塩化オキサリルのような塩素化剤とのＸＶの次の処理により、所望のクロロキナゾリンＩＩＩを提供することができる。アンスラニル酸は市販品を購入するか又は知られた方法（国際公開出願第９７２８１１８号パンフレット）により調製することができる。
【０１１７】
【化１６】
2009501135.tif 000018
【０１１８】
そのＲ１が−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ２及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物は、スキーム６に概説の系列により調製することができる。スキーム１に記載の通りに調製することができる適当なヨード置換ピペリジンＶの、適当な試薬ＶＩとの処理により、ヨードアリール中間体ＸＶＩを提供することができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅触媒、ジエチルアミンのような塩基及びジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で、２５℃〜１５０℃の温度で、適当なアルキニルアルコールとのＸＶＩの反応により、アルキニルアルコールＸＶＩＩを提供することができる。メシラートのような当業者に知られた適当な離脱基へのアルコールＸＶＩＩの転化及び次の、適当な求核複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド又はチオールとのＸＶＩＩＩのＳＮ２置換反応により、最終化合物Ｉを提供することができる。Ｒａ求核物がチオールである場合は、チオールの更なる酸化が、対応するスルホキシド及びスルホンを提供することができる。Ｒａ求核物がアミノである場合は、適当なアシル化剤又はスルホニル化剤による窒素のアシル化により、対応するアミド、カ
ルバメート、尿素及びスフホンアミドを提供することができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙ又はＣＯＮＲｗＲｘである場合は、これらは対応するヒドロキシル基から誘導することができる。ヒドロキシル基の酸への酸化、次の当該技術分野で知られた条件下でのエステル又はアミド形成により、そのＲａがＣＯＯＲｙ又はＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる。適当な７−ヨードアリールキナゾリン又はキノリンを含む同様な反応系列を使用して、そのＲ２が−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物を調製することができると考えられる。
【０１１９】
【化１７】
2009501135.tif 000019
【０１２０】
そのＲ１がフェニル又はヘテロアリールであり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物はまた、スキーム７に概説の通りに調製することができる。５０℃〜２００℃の温度で、トルエンのような溶媒中で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒の存在下での、前記の化合物ＩＶの脱カルボキシル化により調製することができる化合物ＸＩＸの、適当なアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル（ＲがＨ又はアルキルである）との処理により、アリール中間体ＸＸを提供することができる。標準条件下の当業者に知られたアミン保護基の脱保護により、ピペリジンＸＸＩを提供することができ、次にそれを試薬ＶＩを使用してアシル化又はアルキル化して、最終化合物Ｉを提供することができる。ボロン酸／ボロン酸エステルは市販品を購入するか又は知られた方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，４，４６９−４８３；Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，３，１４３５−１４３７）により調製される。適当な７−ヨードキナゾリン又はキノリンとの同様な反応系列を利用して、そのＲ２がフェニル又はヘテロアリールである化合物を調製することができるであろう。
【０１２１】
【化１８】
2009501135.tif 000020
【０１２２】
そのＲ１が−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＧがＯでありそしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ２及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物は、スキーム８に概説される系列により調製することができる。スキーム１に記載の通りに調製することができる適当なヨード置換ピペリジンＶの、適当な試薬ＶＩとの処理により、ヨードアリール中間体ＸＶＩを提供することができる。２５℃〜１５０℃の温度でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム触媒及びジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で、適当なビニルスタンナンＸＸＩＩとのＸＶＩの反応により、アルケニルアルコールＸＸＩＩＩを提供することができる。メシラートのような当業者により知られた適当な離脱基へのアルコールＸＸＩＩＩの転化、次の適当な求核複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド又はチオールとのＸＸＩＶのＳＮ２置換反応により、最終化合物Ｉを提供することができる。Ｒａ求核物がチオールである場合は、チオールの更なる酸化が対応するスルホキシド及びスルホンを提供することができる。Ｒａ求核物がアミノである場合は、適当なアシル化剤又はスルホニル化剤による窒素のアシル化が、対応するアミド、カルバメート、尿素及びスフホンアミドを提供することができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙ又はＣＯＮＲｗＲｘである場合は、これらは対応するヒドロキシル基から誘導することができる。ヒドロキシル基の酸への酸化、次の当該技術分野で知られた条件下でのエステル又はアミド形成が、そのＲａがＣＯＯＲｙ又はＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる。適当なシスビニルスタンナンを使用する同様な方法により、式Ｉの対応するシスオレフィン異性体を調製することができる。知られた条件下における、オレフィン部分の還元が、そのＲ１が−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＲａである飽和化合物を提供することができｓる。適当な７−ヨードキナゾリン又はキノリンとの同様な反応系列を利用して、そのＲ２が−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物を調製することができるであろう。
【０１２３】
【化１９】
2009501135.tif 000021
【０１２４】
そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ１及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物はスキーム９に概説される系列により調製することができる。ＴＨＦのような溶媒中で２５℃〜１５０℃の温度で、適当なＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下で、スキーム１に記載の通りに調製することができる化合物ＸＸＶの、水酸化物イオン又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基との処理により、置換ＸＸＶＩを提供することができる。標準条件下で当業者に知られたアミン保護基の脱保護によりピペリジンＸＸＶＩＩを提供し、次にそれを試薬ＶＩを使用してアシル化又はアルキル化すると、最終化合物Ｉを提供することができる。適当な６−ハロゲン置換キナゾリン又はキノリンによる同様な反応系列を利用して、そのＲ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物を調製することができるであろう。中間体のキナゾリン／キノリンＸＸＶＩへの関連合成経路はまた、スキーム９に概説される。ジオキサン／水のような溶媒混合物中で、２５℃〜１５０℃の温度で、適当なＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下での、スキーム１に記載の通りに調製することができる化合物ＩＶの、ＫＯＨのような塩基との処理により、置換中間体ＸＸＶＩを提供することができる。そのＲ２が−ＯＲｃ又はＲｂｂである式Ｉの化合物は、ＳｎＡｒ工程において適当な−ＯＲｃ又はＲｂｂを使用してスキーム９に概説される同様な反応系列により調製することができる。
【０１２５】
【化２０】
2009501135.tif 000022
【０１２６】
そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ１及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物を調製するための代わりの方法は、スキーム１０に概説される系列により調製することができる。ＴＨＦのような溶媒中で、２５℃〜１５０℃の温度で、そのＰＧ１が適当なアルコールの保護基である適当なＰＧ１Ｏ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下で、スキーム１に記載の通りに調製することができる化合物ＸＸＶの、ヒドロキシドイオン又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基との処理により、置換ＸＸＶＩＩＩを提供することができる。標準条件下で当業者に知られたＰＧ１基の脱保護により、中間体ＸＸＩＸを提供することができる。アルコールＸＸＩＸの、メシラートのような当業者に知られた適当な離脱基への転化、次の、適当な求核複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド又はチオールとのＸＸＸのＳＮ２置換反応により最終化合物ＸＸＸＩを提供することができる。Ｒａ求核物がチオールである場合は、チオールの更なる酸化により、対応するスルホキシド及びスルホンを提供することができる。Ｒａ求核物がアミノである場合は、適当なアシル化剤又はスルホニル化剤による窒素のアシル化により、対応するアミド、カルバメート、尿素及びスルホンアミドを提供することができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙ又はＣＯＮＲｗＲｘである場合は、これらは対応するヒドロキシル基から誘導することができる。ヒドロキシル基の酸への酸化、次の当該技術分野で知られた条件下で
のエステル又はアミド形成により、そのＲａがＣＯＯＲｙ又はＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる。標準条件下での当業者に知られたアミン保護基の脱保護により、ピペリジンＸＸＸＩＩを提供し、次にそれを試薬ＶＩを使用してアシル化又はアルキル化させると、最終化合物Ｉを提供することができる。適当な６−ハロゲン化置換キナゾリン又はキノリンを含む同様な反応系列を使用して、そのＲ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物を調製することができるであろう。
【０１２７】
【化２１】
2009501135.tif 000023
【０１２８】
そのＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、ＧがＯであり、そしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ、Ｒ１及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物を調製する代わりの方法はスキーム１１に概説の系列により調製することができる。スキーム１に記載の通りに調製することができる化合物ＸＸＶの標準条件下での、当業者に知られたアミン保護基の除去によりピペリジンＸＸＸＩＩＩを提供し、次にそれを試薬ＶＩを使用してアシル化又はアルキル化すると、化合物ＸＸＸＩＶを提供することができる。ＴＨＦのような溶媒中で２５℃〜１５０℃の温度で、適当なＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下で、ＸＸＸＩＶの、水酸化物イオン又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基との処理により最終化合物Ｉを提供することができる。適当な６−ハロゲン化置換キナゾリン又はキノリンを含む同様な反応系列を使用して、そのＲ１が−Ｙ（ＣＨ
２）ｎＲａである化合物を調製することができるであろう。
【０１２９】
【化２２】
2009501135.tif 000024
【０１３０】
そのＲ１及びＲ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アルキル）であり、ＧがＯでありそしてＸ、Ｂ、Ｑ、Ｚ、Ｒａ及びＲ３が式Ｉにおける通りに定義される式Ｉの化合物はスキーム１２に概説の系列により調製することができる。ＴＨＦのような溶媒中での２５℃〜１５０℃の温度での適当なＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下での、スキーム１に記載の通りに調製することができる化合物ＸＸＸＶの、ヒドロキシドイオン又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基との処理により、置換ＸＸＸＶＩを提供することができる。ＤＭＳＯのような溶媒中での２５℃〜１５０℃の温度での、もう１種のＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下での、化合物ＸＸＸＶＩの、ヒドロキシドイオン又はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基とのその後のＳｎＡｒ反応により、置換ＸＸＸＶＩＩを提供することができる。標準条件下における当業者に知られたアミン保護基の脱保護によりピペリジンＸＸＸＶＩＩＩを提供し、次にそれを試薬ＶＩを使用してアシル化又はアルキル化すると、最終化合物Ｉを提供することができる。スキーム１２における同様な反応系列を使用して、アルコキシのような適当なＲｂｂとともにそのＲ１が−ＯＲｃである化合物を調製することができるであろう。
【０１３１】
【化２３】
2009501135.tif 000025
【０１３２】
代表的化合物
前記の方法により合成される本発明の代表的化合物を以下に示す。特別の化合物の合成例がその後に示される。好ましい化合物は番号７３、７４、８５、１５２、１５７、１５８、１６３、１７８、１８３、１９７、２０７及び２０９であり、特に好ましいものは７３、７４、１５７、１７８及び２０７である。
【０１３３】
【表１】
2009501135.tif 000026
【０１３４】
【表２】
2009501135.tif 000027
【０１３５】
【表３】
2009501135.tif 000028
【０１３６】
【表４】
2009501135.tif 000029
【０１３７】
【表５】
2009501135.tif 000030
【０１３８】
【表６】
2009501135.tif 000031
【０１３９】
【表７】
2009501135.tif 000032
【０１４０】
【表８】
2009501135.tif 000033
【０１４１】
【表９】
2009501135.tif 000034
【０１４２】
【表１０】
2009501135.tif 000035
【０１４３】
【表１１】
2009501135.tif 000036
【０１４４】
【表１２】
2009501135.tif 000037
【０１４５】
【表１３】
2009501135.tif 000038
【０１４６】
【表１４】
2009501135.tif 000039
【０１４７】
【表１５】
2009501135.tif 000040
【０１４８】
【表１６】
2009501135.tif 000041
【０１４９】
【表１７】
2009501135.tif 000042
【０１５０】
【表１８】
2009501135.tif 000043
【０１５１】
【表１９】
2009501135.tif 000044
【０１５２】
【表２０】
2009501135.tif 000045
【０１５３】
【表２１】
2009501135.tif 000046
【０１５４】
【表２２】
2009501135.tif 000047
【０１５５】
【表２３】
2009501135.tif 000048
【０１５６】
【表２４】
2009501135.tif 000049
【０１５７】
【表２５】
2009501135.tif 000050
【０１５８】
【表２６】
2009501135.tif 000051
【０１５９】
【表２７】
2009501135.tif 000052
【０１６０】
【表２８】
2009501135.tif 000053
【０１６１】
【表２９】
2009501135.tif 000054
【０１６２】
【表３０】
2009501135.tif 000055
【０１６３】
【表３１】
2009501135.tif 000056
【０１６４】
【表３２】
2009501135.tif 000057
【０１６５】
【表３３】
2009501135.tif 000058
【０１６６】
【表３４】
2009501135.tif 000059
【０１６７】
【表３５】
2009501135.tif 000060
【０１６８】
【表３６】
2009501135.tif 000061
【０１６９】
【表３７】
2009501135.tif 000062
【０１７０】
【表３８】
2009501135.tif 000063
【０１７１】
【表３９】
2009501135.tif 000064
【０１７２】
【表４０】
2009501135.tif 000065
【０１７３】
【表４１】
2009501135.tif 000066
【０１７４】
【表４２】
2009501135.tif 000067
【０１７５】
【表４３】
2009501135.tif 000068
【０１７６】
【表４４】
2009501135.tif 000069
【０１７７】
【表４５】
2009501135.tif 000070
【０１７８】
【表４６】
2009501135.tif 000071
【０１７９】
【表４７】
2009501135.tif 000072
【０１８０】
【表４８】
2009501135.tif 000073
【実施例１】
【０１８１】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド塩酸
【０１８２】
【化２４】
2009501135.tif 000074
【０１８３】
ａ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０１８４】
【化２５】
2009501135.tif 000075
【０１８５】
４−イソプロポキシアニリン（９．０６ｇ、６０．０ミリモル）の溶液（１２０ｍＬのＤＣＭ及び３０ｍＬのピリジン中）に４−ニトロフェニルクロロホルメート（１０．９ｇ、５４．０ミリモル）を、短期間の氷浴冷却を伴ない〜１分間にわたり撹拌しながら分割して添加した。室温で１時間撹拌後、均一溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、０．６ＭのＨＣｌ（１×７５０ｍＬ）及び０．０２５ＭのＨＣｌ（１×１Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると淡紫白色の固体（１６．６４ｇ、９８％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．５０（７重項，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３１６．１，実測値６３３．２（２ＭＨ）＋．
【０１８６】
ｂ．ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【０１８７】
【化２６】
2009501135.tif 000076
【０１８８】
イソニペコチン酸（３９．０ｇ、３０２ミリモル）の混合物（３００ｍＬのＭｅＯＨ中）にＨＣｌガスを通気した。フラスコの蓋を密閉し、室温で１．５時間撹拌し、その時点で均一溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２×１２５ｍＬ）中に取り、減圧下で繰り返し濃縮すると、ほとんどＭｅＯＨを含有しない白色固体を与えた。これにＴＥＡ（４３．６ｍＬ、３１３ミリモル）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６０．９ｇ、２７９ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＤＣＭ中）を０℃で１０分間にわたり撹拌しながら滴下しながら、このスラーリを氷浴上で撹拌した。０℃で１時間撹拌後、氷浴を外し、スラーリを室温で１晩撹拌した。次にスラーリをエーテル（７００ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１×４００ｍＬ）、４ＭのＮａＣｌ（１×４５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下濃縮すると、透明な淡琥珀色の油としての主題化合物を提供し、それを静置すると結晶化した（６５．３ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１０−３．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０１８９】
ｃ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【０１９０】
【化２７】
2009501135.tif 000077
【０１９１】
−７８℃の浴中に浸漬された、前工程で調製されたピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１７．１ｇ、７０．５ミリモル）及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１５．０ｇ、６７．０ミリモル）（ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）の混合物に、１０．８ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（７１ｍＬ、７７ミリモル）をフラスコの側面に沿ってシリンジを介してアルゴン下で〜２０ｍＬずつ添加した（エステルとの反応の前に妨害される塩基の冷却を許すために）。
ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ添加終結後、反応物を−７８℃浴中で２〜３分静置し、次に冷却浴を外し、混合物を撹拌して室温に徐々に暖めた。室温で１８時間の撹拌及び更に室温で２日間の静置後に、混合物を０．５ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１×１５０ｍＬそして１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下濃縮すると、半透明の黄色の油としての粗主題化合物を提供し、それを更に精製せずに次の工程に使用した（３３ｇ、“１１４％”粗収率）。特徴を調べるために少量サンプルをフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４３１．２，実測値４３２．２（ＭＨ）＋．
【０１９２】
ｄ．６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０１９３】
【化２８】
2009501135.tif 000078
【０１９４】
前工程で調製された粗４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（３３ｇ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＫＯＨペレット（２６ｇ、４００ミリモル、推定８７％ｗ／ｗの水分）の混合物を還流下（１００℃の油浴）で１時間撹拌し、その時点で、半透明の赤−琥珀色の溶液を室温に放置冷却し、水（１００ｍＬ）及び６ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を１００℃で１０分間撹拌し（注意、初期の激しい発泡）、室温に放置冷却し、２．５ＭのＮａＯＨ（９０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１×１５０ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下濃縮するとベイジュ色の粉末としての主題化合物を与えた（１３．９５ｇ、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンから７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量２７３．２，実測値２７４．２（ＭＨ）＋．
【０１９５】
ｅ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０１９６】
【化２９】
2009501135.tif 000079
【０１９７】
本質的に前工程に記載の通りに調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン（１．８６ｇ、６．８０ミリモル）及び本質的に実施例１ａに記載の通りに調製された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２．２８ｇ、７．２２ミリモル）の混合物（１３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）にＤＩＥＡ（１．２４ｍＬ、７．５０ミリモル）を添加した。均一な溶液を４時間還流し、室温に放置冷却し、１ＭのＫ２ＣＯ３とともに震盪し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０．５ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１×５０ｍＬ）、４ＭのＮａＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、３回乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下濃縮すると、ベイジュ色の半固体としての粗主題化合物を与えた（３．５ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（３：４→１：２ヘキサン／アセトン）によりオフホワイトの発泡体（２．２１ｇ、７２％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７（７重項，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４５０．２，実測値４５１．３（ＭＨ）＋．Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対する計算分析値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．４４．実測値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，６．６８；Ｎ，１２．２２．
【０１９８】
ｆ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド塩酸
【０１９９】
【化３０】
2009501135.tif 000080
【０２００】
前工程で調製された４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（１．４１ｇ、３．１４ミリモル）の溶液（３．０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中）に１．７０ＭのＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ、３．４ミリモル）を室温で一度に添加した。僅かに半透明の溶液を１回渦混合し、室温で３０分間静置し、次に−３０℃のデシケーター中で１晩保存して結晶形成を開始させた。（１．７０ＭのＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ溶液は、８．３ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮを含有する風袋を検量した（ｔａｒｅｄ）メスシリンダー中に無水ＨＣｌガスを短期間通気することにより形成した）。次にバイアルを室温で１日間静置した。生成された結晶をＣＨ３ＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥し、粉末化すると、更に８０℃減圧下で乾燥後、黄色粉末（４６３ｍｇ、３０％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．５０（７重項，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：遊離塩基の計算質量４５０．２，実測値４５１．３（ＭＨ）＋．Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ４・１．３３ＨＣｌ・０．７１水分・０．１８ＣＨ３ＣＮ：に対する計算分析値Ｃ，５８．６９；Ｈ，６．４６；Ｎ，１１．２８；Ｃｌ，９．０５．実測値：Ｃ，５８．９８；Ｈ，６．４１；Ｎ，１１．３９；Ｃｌ，９．０５．カールフィッシャー：２．４６％水分．
【実施例２】
【０２０１】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヨード−フェニル）−アミド
【０２０２】
【化３１】
2009501135.tif 000081
【０２０３】
ａ．（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０２０４】
【化３２】
2009501135.tif 000082
【０２０５】
反応物を室温で３時間撹拌したことを除いて、本質的に実施例１ａに記載の通りに主題化合物を４−ヨードアニリンから調製した。次に、有機層中に濃い沈殿物が形成したことを除いて、本質的に実施例１ａに記載の通りに、均一溶液をＤＣＭ及びＨＣｌ水溶液で分配した。有機層を濾過するとオフホワイトの固体としての主題化合物（８．５０ｇ、６１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ｂ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヨード−フェニル）−アミド
【０２０６】
【化３３】
2009501135.tif 000083
【０２０７】
実施例１ｄに記載の通りに調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（５．１８ｇ、１９．０ミリモル）及び、前工程に記載の通りに調製された（４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（８．００ｇ、２０．８ミリモル）の混合物（２０ｍＬのＤＣＭ中）にＤＩＥＡ（３．４４ｍＬ、２０．８ミリモル）を室温で撹拌しながら添加した。室温で５分間撹拌後、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を添加してスラーリを薄め、そして室温で４時間撹拌後、緑色がかった混合物を０．１ＭのＮａＯＨ（２０８ｍＬ）で洗浄し、有機層中に生成された沈殿物を濾取した。濾取ケークを９２：８のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、水（１×５０ｍＬ）及び０．１ＭのＮａＯＨ（１×２００ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、そして生成された灰色がかった固体を熱いトルエン（１×２０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。濾過ケークをトルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄すると濾取ケークを乾燥後、オフホワイトの固体（７．８４ｇ、８０％）としての主題化合物を与えた。Ｎｍｒが単一〜１５モル％の不純物を示す。サンプルをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して均一にした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５１８．１，実測値５１９．２（ＭＨ）＋．
【実施例３】
【０２０８】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−アミド
【０２０９】
【化３４】
2009501135.tif 000084
【０２１０】
ａ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド
【０２１１】
【化３５】
2009501135.tif 000085
【０２１２】
トルエン中の１．８５Ｍのホスゲン（１５．８ｍＬ、２９．３ミリモル）及びＤＣＭ（３２ｍＬ）の−７８℃の溶液に、実施例１ｄに記載の通りに調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（４．００ｇ、１４．６ミリモル）を撹拌しながら一度に添加し、直後にＤＩＥＡ（２．６６ｍＬ、１６．１ミリモル）をフラスコの壁に沿って〜５秒にわたり急速に添加した。フラスコをシールし、−７８℃で更に５分間撹拌し、その後０℃で３０分間撹拌しながらフラスコを氷浴中に置いた。次に不透明の容易に撹拌できるスラーリをＤＣＭ（７０ｍＬ）、０．５Ｍの三ナトリウムシトレート（６０ｍＬ）及び氷（６０ｍＬ）の混合物中に注入し、分配させた。水層をＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下濃縮すると橙色の固体としての主題化合物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（７：１→４：１ＤＣＭ／アセトン）により精製するとベイジュ色の固体（２．５０ｇ、５１％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０７２（ｓ，３Ｈ），４．０６８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３３５．１，実測値３３６．１（ＭＨ）＋．
ｂ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−アミド
【０２１３】
【化３６】
2009501135.tif 000086
【０２１４】
実施例３ａに記載の通りに調製された４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（１６．５ｍｇ、０．０５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、それに４−イミダゾル−１−イル−フェニルアミン（１２ｍｇ、０．０７５ミリモル）、次にＤＩＥＡ（１４μＬ、０．０７５ミリモル）を添加し、混合物を６５℃で３時間撹拌した。次にそれを真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、２ｍｇ（５％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４５８．２，実測値４５９．５（ＭＨ）＋．
【実施例４】
【０２１５】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【０２１６】
【化３７】
2009501135.tif 000087
【０２１７】
ａ．４−（イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０２１８】
【化３８】
2009501135.tif 000088
【０２１９】
４−イソプロピルアニリン（３．０２ｇ、２２．３ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬのピリジン中）に４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．０９ｇ、２０．３ミリモル）を短時間の氷浴冷却により〜３０秒にわたり撹拌しながら分割して添加した。室温で１時間撹拌後、均一溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０．６ＭのＨＣｌ（１×２５０ｍＬ）、０．０２５ＭのＨＣｌ（１×４００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）及び１ＭのＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると淡ピーチ色の固体（５．８０ｇ、９５％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３００．１，６０１．３（２ＭＨ）＋．
【０２２０】
ｂ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【０２２１】
【化３９】
2009501135.tif 000089
【０２２２】
実施例１ｄで調製された通りの６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（１８．８ｍｇ、６８．９μモル）及び前工程で調製された通りの４−（イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２１．３ｍｇ、７１．０μモル）の混合物をＣＨ３ＣＮ（２５０μＬ）中で８０℃で４時間撹拌した。次に反応物をＤＣＭ（４ｍＬ）及び１ＭのＫ２ＣＯ３（４ｍＬ）で分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により主題化合物（２１．５ｍｇ、７２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔｔ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，２Ｈ），２．８７（７重項，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４３４．２，実測値４３５．３（ＭＨ）＋．
【実施例５】
【０２２３】
４−キノリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【０２２４】
【化４０】
2009501135.tif 000090
【０２２５】
ａ．４−ピペリジン−４−イル−キノリン
【０２２６】
【化４１】
2009501135.tif 000091
【０２２７】
１．０３ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１１．５ｍＬ、１１．８ミリモル）の溶液をアルゴン下で撹拌しながら０℃で５分間にわたり、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（２．７９ｇ、１０．９ミリモル）（国際公開出願第２００３０６４４１３号パンフレット）の溶液（６ｍＬのＴＨＦ中）で滴下処理した。０℃で３０分間撹拌後、暗黄色の均一な溶液を、０℃で１〜２分間にわたり撹拌しながら、４−クロロキノリン（１．６１５ｇ、９．８８ミリモル）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）で滴下処理した。次に氷浴を外し、反応物を室温で１晩撹拌し、次に２時間還流した。室温に冷却後、１ＭのＫＯＨ（水溶液）（４４ｍＬ、４４ミリモル）を添加し、反応物を３０分間還流した。ジオキサン（２２ｍＬ）を２層に添加し、反応物を更に３０分間還流した。室温に冷却後、２層を１２ＮのＨＣｌ（７．４ｍＬ、８９ミリモルＨＣｌ）（注意：発熱）で滴下処理し、次に大気下で３０分間還流した。淡琥珀色の２層を室温に放置冷却し、２．５ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）の添加により塩基性にし、ＤＣＭ（１×５０ｍＬ）及び４：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると残渣を与え、それはＬＣ／ＭＳにより、少量成分として主題化合物、そして主要成分としてエチルエステル中間体を含有することを示した。エチルエステル中間体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨペレット（２．４ｇ、３７ミリモル）とともに１００℃（油浴）で３時間撹拌し、室温に放置冷却し、６ＭのＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で注意して処理し、１００℃で２０分間撹拌した。室温に冷却後、均一溶液を２．５ＭのＮａＯＨでｐＨ＞１２にもたらし、９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８５：１５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＮＨ３で飽和）により白色の半固体（７０２ｍｇ、３４％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｔｔ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量２１２．１，実測値２１３．１（ＭＨ）＋．
【０２２８】
ｂ．４−キノリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【０２２９】
【化４２】
2009501135.tif 000092
【０２３０】
前工程で調製された通りの４−ピペリジン−４−イル−キノリン（２１．１ｍｇ、９９．５μモル）、実施例４ａで調製された４−（イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３３．２ｍｇ、１１１μモル）及びＤＩＥＡ（１８μＬ、１０９μモル）の溶液（１００μＬのＤＭＳＯ中）を１００℃で１４時間撹拌した。次に反応物を室温に放置冷却し、２ＭのＫ２ＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）とともに震盪し、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（３：４ヘキサン／アセトン）により、主題化合物（１２ｍｇ、３２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔｄ，２Ｈ），２．８７（７重項，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３７３．２，実測値３７４．２（ＭＨ）＋．
【実施例６】
【０２３１】
４−キノリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２３２】
【化４３】
2009501135.tif 000093
【０２３３】
１．４当量の、実施例１ａで調製された通りの（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例５ｂに記載の通りに調製された。フラッシュクロマトグラフィー（３：４ヘキサン／アセトン）により主題化合物（９ｍｇ、３１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（７重項，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔｔ，１Ｈ），３．１２（ｔｄ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３８９．２，実測値３９０．２（ＭＨ）＋．
【実施例７】
【０２３４】
４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【０２３５】
【化４４】
2009501135.tif 000094
【０２３６】
ａ．４−クロロ−キナゾリン
【０２３７】
【化４５】
2009501135.tif 000095
【０２３８】
４−ヒドロキシキナゾリン（２．５６ｇ、１７．５ミリモル）及びＰＯＣｌ３（８．０ｍＬ、８８ミリモル）の混合物を１４０℃（油浴）で１０分間撹拌した。次に均一な淡琥珀色の溶液を室温に放置冷却後、７０℃で減圧下濃縮した。半透明の残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、均一な黄色の溶液を氷及び１ＭのＮａＨＣＯ３で分配してｐＨを〜６（紙）（〜２０ｍＬ水層）にした。有機層を２回乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、０．２２ミクロンのフィルターを通して濾過し、減圧下濃縮すると（浴＜４０℃）、黄色の固体（２．５３ｇ、８８％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）．
【０２３９】
ｂ．４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【０２４０】
【化４６】
2009501135.tif 000096
【０２４１】
前工程に記載の通りに調製された４−クロロキナゾリン（２．０２ｇ、１２．３ミリモル）及び、実施例１ｂで調製されたピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（３．１３ｇ、１２．８ミリモル）の混合物を１．０８ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦで、アルゴン下で０℃で撹拌しながらシリンジにより１回で処理した。０℃で更に５分間撹拌後、氷浴を外し、均一な琥珀色の溶液を室温で４．５時間撹拌した。反応物を１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮すると、透明な琥珀色のシロップ（４．９８ｇ）としての粗主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３７１．２，実測値３７２．２（ＭＨ）＋．
【０２４２】
ｃ．４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２４３】
【化４７】
2009501135.tif 000097
【０２４４】
前工程で調製された粗４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（４．５８ｇ）、ＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）及び１０ＭのＫＯＨ（水溶液）（７．５ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間激しく撹拌した。室温に冷却後、反応物を６ＭのＨＣｌ（１８．４ｍＬ）（ガス発泡！）及び水（１９ｍＬ）で注意して処理し、濃厚な沈殿物を含む混合物を１００℃で１０分間撹拌した。生成された琥珀色の半透明の溶液を室温に放置冷却し、２．５ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で塩基性にし、震盪して、ＤＭＳＯを水環境中に溶解し、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮すると琥珀色の半透明のシロップ（２．６３ｇ、４−クロロキナゾリンから「１００％」粗収率）としての不純な主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１−１．８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量２１３．１，実測値２１４．０（ＭＨ）＋．
【０２４５】
ｄ．４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【０２４６】
【化４８】
2009501135.tif 000098
【０２４７】
前工程に記載の４−ピペリジン−４−イル−キナゾリンを使用し、そして１００℃で１００分間撹拌して、本質的に実施例５ｂに記載の通りに調製された。フラッシュクロマトグラフィー（１：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、ベイジュ色の固体（２３．３ｍｇ、５４％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｔ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，２Ｈ），２．８７（７重項，１Ｈ），２．２３−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３７４．２，実測値３７５．２（ＭＨ）＋．
【実施例８】
【０２４８】
４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２４９】
【化４９】
2009501135.tif 000099
【０２５０】
実施例１ａで調製された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例７ｄに記載の通りに調製された。フラッシュクロマトグラフィー（１：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、ベイジュ色の固体（２７．６ｍｇ、５５％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（７重項，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｔ，１Ｈ），３．１６（ｔｄ，２Ｈ），２．２２−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３９０．２，実測値３９１．２（ＭＨ）＋．
【実施例９】
【０２５１】
２−［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−
Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド
【０２５２】
【化５０】
2009501135.tif 000100
【０２５３】
４−イソプロピルアニリン（１７．７ｍｇ、１３１μモル）、ＣａＣＯ３（３３．１ｍｇ、３３１μモル）（１０ミクロン粉末）及びＣＨ３ＣＮ（２４０μＬ）の混合物を氷浴中で２〜３分間撹拌し、次にブロモアセチルブロミド（１０．３μＬ、１１９μモル）を０℃で撹拌しながら１０〜１５秒にわたり滴下した。０℃で更に２〜３分間撹拌後、氷浴を外し、スラーリを室温で３０分間撹拌した。次に実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（３５．１ｍｇ、１２９μモル）を一度に添加し、混合物を１００℃で４０分間撹拌した。次に反応物を室温に放置冷却し、２ＭのＫ２ＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン）により、主題化合物（３０．３ｍｇ、５７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１１（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｔｔ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８８（７重項，１Ｈ），２．５１（ｔｄ，２Ｈ），２．２４（ｑｄ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４４８．３，実測値４４９．３（ＭＨ）＋．
【実施例１０】
【０２５４】
２−［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アセトアミド
【０２５５】
【化５１】
2009501135.tif 000101
【０２５６】
４−イソプロポキシアニリンを使用して、実質的に実施例９に記載の通りに調製された。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン）により標的化合物（２０．３ｍｇ、３９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．５１（７重項，１Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．４２（ｔｔ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔｄ，２Ｈ），２．２５（ｑｄ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４６４．２，実測値４６５．２（ＭＨ）＋．
【実施例１１】
【０２５７】
４−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２５８】
【化５２】
2009501135.tif 000102
【０２５９】
ａ．４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン
【０２６０】
【化５３】
2009501135.tif 000103
【０２６１】
５−ヨードアンスラニル酸（９．９６ｇ、３７．９ミリモル）及びホルムアミジンアセテ
ート（４．２０ｇ、４０．３ミリモル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１；６１６，１９８６から適用）の混合物（８０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中）を大気下で２時間還流した。次に濃い白色沈殿物を含む曇った琥珀色の溶液を９０℃で減圧下濃縮し、残渣のプロトン溶媒を９０℃のトルエンの回転蒸発（２×１００ｍＬ）により除去した。生成された粘性の黄褐色の固体を室温の大気下でＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ試薬の濃い白色スラーリで一度に処理した。［Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ試薬はＤＭＦ（６．７ｍＬ、８７ミリモル）の溶液（２１ｍＬのＤＣＥ中）に、オキサリルクロリド（１０．９ｍＬ、１２５ミリモル）の溶液（４４ｍＬのＤＣＥ中）を、激しく撹拌しながら、０℃で１０分間滴下することにより調製された。オキサリルクロリド添加完了直後に氷浴を外し、白色スラーリを「室温で」５分間撹拌し、次に粗４−ヒドロキシ−６−ヨード−キナゾリン中間体に移動した。］次に反応物を１時間１５分間大気下で還流し（油浴１１０℃）、生成された均一の褐色の溶液を室温に放置冷却し、その時点で濃い沈殿物が形成された。反応物を氷水（３００ｍＬ）中に注入し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。不透明の有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過すると透明な赤琥珀色の濾液を与えた。減圧下濃縮、次に９０℃のトルエン回転蒸発により、可能な反応性揮発物を除去すると、次の工程におけるＬｉＨＭＤＳとの処理に適した黄褐色粉末（８．４１ｇ、ヨードアンスラニル酸から９４％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ）．
【０２６２】
ｂ．４−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【０２６３】
【化５４】
2009501135.tif 000104
【０２６４】
前工程で調製された４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン、１．１当量のＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ及び、実施例１ｂで調製された１．１当量のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルを使用し、そして、−７８℃におけるエノラート形成後に、室温で１４時間撹拌することにより、本質的に実施例１ｃに記載の通りに調製された。均一な撹拌溶液を実施例１ｃに記載の通りに処理すると、濃暗褐色の濃厚な油（１４．９７ｇ）としての不純な粗主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），３．８−３．５（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４９７．１，実測値３９８．０（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋．
ｃ．６−ヨード−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０２６５】
【化５５】
2009501135.tif 000105
【０２６６】
前工程に記載の通りに調製された４−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１４．２１ｇ、２８．６ミリモル）、ＬｉＣｌ（２．３８ｇ、５６．１ミリモル）、水（１．５４ｍＬ、８５．８ミリモル）及びＤＭＳＯ（１４ｍＬ）の混合物を、ガスの排出を許しながら試薬の水分の喪失を最少にするための、緩い蓋付きリービッヒコンデンサーを備えた５００ｍＬ用フラスコ中で、１５０℃の大気下で３時間撹拌した。次に反応物を室温に放置冷却し、２ＭのＨＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で１０分間撹拌した（注意：ガス発生）。反応物を氷浴上で冷却し、２．５ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応物をＤＣＭ（１×２５０ｍＬそして１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると暗緑色の油（１０．５ｇ）としての、ＤＭＳＯで汚染された、主題化合物及びそのメチルエステルの６０：４０混合物を与えた。この物質を１５０℃で更に５時間、ＬｉＣｌ（２．４１ｇ、６３ミリモル）、水（１．５４ｍＬ、８５．８ミリモル）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）（〜７ｍＬの合計ＤＭＳＯ）を使用するＫｒａｐｃｈｏｗ脱カルボキシル化条件に再度かけた。１５０℃で合計８時間後、反応物を室温に放置冷却し、そして３ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し（ガス発生）、反応物を１００℃で１５分間撹拌した。次に、２．５ＭのＮａＯＨ（１２０ｍＬ）をｐＨ＞１２（紙）まで〜３０秒にわたり緩徐に添加しながら反応物を０℃で撹拌し、そしてクリーム色の不透明なスラーリを９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮すると、ＤＭＳＯ及び芳香族不純物で汚染された透明な暗緑色の油（５．９７ｇ）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔｄ，２Ｈ），２．１−１．８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３３９．０，実測値３４０．１（ＭＨ）＋．
【０２６７】
ｄ．４−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２６８】
【化５６】
2009501135.tif 000106
【０２６９】
前工程で調製された、不純な６−ヨード−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（４．００ｇ、「１１．８ミリモル」）の溶液（２０ｍＬのＣＨＣｌ３中）を実施例１ａに記載の通りに調製された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（４．１０ｇ、１３．０ミリモル）で大気下室温で一度に処理した。次にＤＩＥＡ（２．１５ｍＬ、１３．０ミリモル）を一度に添加し、残渣のニトロフェニルエステル及びＤＩＥＡを更なるＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）とともに反応物に移した。室温での８時間の撹拌後、反応物を１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ）及び２ＭのＫ２ＣＯ３（１×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、ベイジュ色の発泡体（２．５８ｇ、４２％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（７重項，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔｔ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，２Ｈ），２．２１−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５１６．１，実測値５１７．２（ＭＨ）＋．
【実施例１２】
【０２７０】
４−［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２７１】
【化５７】
2009501135.tif 000107
【０２７２】
実施例１１ｄで調製された４−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（１．０５６ｇ、２．０５ミリモル）、ＣｕＩ（３．９ｍｇ、２０．５μモル）、トランス−ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］２（２６．８ｍｇ、３８．２μモル）、プロパルギルアルコール（１３９μＬ、２．３６ミリモル）及びジエチルアミン（３．４ｍＬ）の混合物を３０秒間アルゴン流でフラッシュし、次に急速にシールし、室温アルゴン下で５時間激しく撹拌した。生成された暗褐色の２層を室温で減圧下濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０．７５ＭのＥＤＴＡ（四ナトリウム塩）（１×２ｍＬ）とともに激しく震盪した。淡緑色の水層をＤＣＭ（１×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、ベイジュ色の、９：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（〜５ｍＬ）に可溶性の発泡体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（１：９ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により、黄色の発泡体（８２５ｍｇ、９１％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ），４．４８（７重項，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４４４．２，実測値４４５．２（ＭＨ）＋．
【実施例１３】
【０２７３】
４−［６−（３−ジエチルアミノ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２７４】
【化５８】
2009501135.tif 000108
【０２７５】
ａ．メタンスルホン酸３−｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニルエステル
【０２７６】
【化５９】
2009501135.tif 000109
【０２７７】
実施例１２で調製された４−［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（８１６ｍｇ、１．８４ミリモル）及びＤＩＥＡ（３５０μＬ、２．１２ミリモル）の溶液（１３ｍＬのＤＣＭ中）を０℃の正のアルゴン圧力下で撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド（１５７μＬ、２．０２ミリモル）で１分間にわたり滴下処理した。氷浴を即座に外し、反応物を室温で１時間１５分間撹拌した。粗反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー精製（１：９のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）により主題化合物（８９６ｍｇ、９３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４９（７重項，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５２２．２，実測値５２３．３（ＭＨ）＋．
【０２７８】
ｂ．４−［６−（３−ジエチルアミノ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２７９】
【化６０】
2009501135.tif 000110
【０２８０】
前工程で調製されたメタンスルホン酸３−｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−６−イル｝−プロプ−２−イニルエステル（１８０．０ｍｇ、３４５μモル）の溶液（０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を室温で撹拌しながらシリンジにより一度に非常に急速にジエチルアミン（７９μＬ、７５９μモル）で処理し、淡黄色の溶液を室温で２時間撹拌した。フラッシュシリカカラム（１：２のヘキサン／アセトン）による粗反応物の精製により、オフホワイトの発泡体（１３６ｍｇ、７９％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（７重項，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔｄ，２Ｈ），２．６８（ｑ，４Ｈ），２．２１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ），１．１５（ｔ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４９９．３，実測値５００．５（ＭＨ）＋．本物質のより抜きの画分を燃焼分析用に提出した：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ２・０．１８水分に対する計算分析値：Ｃ，７１．６５；Ｈ，７．４９；Ｎ，１３．９３．実測値：Ｃ，７１．７；Ｈ，７．５５；Ｎ，１３．９２．
【実施例１４】
【０２８１】
４−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２８２】
【化６１】
2009501135.tif 000111
【０２８３】
ピペリジン（１０．９ｍｇ、６３％）を使用して、本質的に実施例１３ｂに記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９（７重項，１Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔｔ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔｄ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５１１．３，実測値５１２．４（ＭＨ）＋．
【実施例１５】
【０２８４】
４−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０２８５】
【化６２】
2009501135.tif 000112
【０２８６】
モルホリンを使用して、本質的に実施例１３ｂに記載の通りに調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘキサン／アセトン）により、白色の発泡体（１４８．９ｍｇ、８７％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９（７重項，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔｄ，２Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５１３．３，実測値５１４．５（ＭＨ）＋．本物質のより抜きの画分を燃焼分析用に提出した：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ３・０．２０水分に対する計算分析値：Ｃ，６９．６６；Ｈ，６．９；Ｎ，１３．５４．実測値：Ｃ，６９．５８；Ｈ，６．８１；Ｎ，１３．４９．
【実施例１６】
【０２８７】
Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−（４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド
【０２８８】
【化６３】
2009501135.tif 000113
【０２８９】
実施例７ｃに記載の通りに調製された４−ピペリジン−４−イル−キナゾリンを使用し
て、本質的に実施例９に記載の通りに調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、主題化合物（１９．３ｍｇ、３４％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔｔ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８９（７重項，１Ｈ），２．５３（ｔｄ，２Ｈ），２．２５（ｑｄ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３８８．２，実測値３８９．４（ＭＨ）＋．
【実施例１７】
【０２９０】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキ−ピリジン−３−イル−アミド
【０２９１】
【化６４】
2009501135.tif 000114
【０２９２】
ａ．２−シクロブトキ−５−ニトロ−ピリジン
【０２９３】
【化６５】
2009501135.tif 000115
【０２９４】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．１２ｇ、４５．０ミリモル）及びシクロブタノール（３．４０ｇ、４７．２ミリモル）の混合物（３０ｍＬのＴＨＦ中）を、ＮａＨ（１．１８ｇ、４６．７ミリモル）を大気下で〜１０〜２０秒にわたり３回に分けて添加しながら、０℃で激しく撹拌した（注意：激しいガス発生）。反応残渣を更なるＴＨＦ（５ｍＬ）ですすぎ、次に更に１〜２分間、氷浴中で正のアルゴン圧力下で撹拌した。次に氷浴を外し、褐色の均一溶液を「室温で」１時間撹拌した。反応物を８０℃で減圧下濃縮し、０．７５ＭのＥＤＴＡ（四ナトリウム塩）（１５０ｍＬ）中に取り、ＤＣＭ（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）中にとり、６０℃で減圧下濃縮すると、濃い暗琥珀色の油としての主題化合物を与え、それを静置すると結晶化した（７．０１ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８４及び０．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１１及び２．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１１及び０．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．
【０２９５】
ｂ．６−シクロブトキリ−ピリジン−３−イルアミン
【０２９６】
【化６６】
2009501135.tif 000116
【０２９７】
１０％ｗ／ｗのＰｄ／Ｃ（４８５ｍｇ）を含有するフラスコを、フラスコの側面に沿ってＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を緩徐に添加しながらアルゴンで穏やかにフラッシュし、次に前工程で調製された２−シクロブトキ−５−ニトロ−ピリジン（４．８５ｇ、２５ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）の〜５ｍＬ部分を添加した。（注意：空気の存在下でＰｄ／Ｃに対する揮発性有機物の大規模の添加は火事を誘発する可能性がある）。次にフラスコを一度に空けて、室温でＨ２バルーン圧力下で２時間撹拌した。次に反応物を濾過し、透明な琥珀色の濾液を濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）にとって、残留ＭｅＯＨを除き、減圧下濃縮すると、微かなトルエン臭をもつ半透明の暗褐色の油としての粗主題化合物（４．４１ｇ、「１０８％」粗収量）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１及び２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量１６４．１，実測値１６５．２（ＭＨ＋）．
【０２９８】
ｃ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０２９９】
【化６７】
2009501135.tif 000117
【０３００】
前工程で調製された６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（４．４１ｇ、推定２５ミリモル）及びＣａＣＯ３（３．２５ｇ、３２．５ミリモル）（１０ミクロン粉末）の混合物を４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．５４ｇ、２７．５ミリモル）の均一な溶液（２８ｍＬのトルエン中）で室温で一度に処理し、「室温で」（反応物は自然に暖められた）２時間撹拌した。次に反応混合物をフラッシュシリカカラム（９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ→９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上に直接充填すると５．６５ｇの物質を与え、それを更に熱いトルエン（１×２００ｍＬ）による摩砕により精製すると主題化合物（４．４５ｇ、５４％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３２９．１，実測値３３０．１（ＭＨ＋）．
ｄ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０３０１】
【化６８】
2009501135.tif 000118
【０３０２】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（１１４．１ｍｇ、４１８μモル）、前工程で調製された（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１５１ｍｇ、４５９μモル）及びＤＣＭ（８１８μＬ）の混合物を一度にＴＥＡ（６３μＬ、４５５μモル）で処理し、４５℃の気下で３０分間撹拌した。次に反応混合物をフラッシュシリカカラム（３：４ヘキサン／アセトン）に直接適用すると発泡体（１４１．１ｍｇ、７３％）としての主題化合物を与えた。この物質を２ＭのＫ２ＣＯ３（２ｍＬ）にとり、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカフラッシュカラム（９：２のＥｔＯＡｃ／アセトン）で再精製すると分析的に純粋な主題化合物をオフホワイトの発泡体（８４．４ｍｇ、４４％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔｔ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，２Ｈ），２．５１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４６３．２，実測値４６４．３（ＭＨ＋）．Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４に対する計算分析値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，６．３１；Ｎ，１５．１１．実測値：Ｃ，６４．６４；Ｈ，６．２４；Ｎ，１５．０４．
あるいはまた、４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキ−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例１７ｄ）は実施例５１に与えられる方法と同様に調製することができる。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６４ａｎｄ２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝１２．８７ａ及び２．８８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２２（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４６３．２，実測値４６４．４（ＭＨ＋）．
【実施例１８】
【０３０３】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０３０４】
【化６９】
2009501135.tif 000119
【０３０５】
ａ．（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０３０６】
【化７０】
2009501135.tif 000120
【０３０７】
４−モルホリノアニリン（１．０１ｇ、５．６８ミリモル）及びＣａＣＯ３（７４３ｍｇ、７．４２ミリモル）（１０ミクロンの粉末）の混合物を、氷浴上の大気下で４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．４９ｇ、７．３９ミリモル）の溶液（７．５ｍＬのＤＣＭ中）で一度に処理した。濃厚な容易に撹拌される反応物スラーリを氷溶液上で１〜２分間、次に室温で１時間撹拌した。次にスラーリを９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）で希釈し、フラッシュシリカカラム（９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に直接適用すると、０．７ｇの物質を与えた。これを更に熱いトルエン（２５ｍＬ）による摩砕により精製すると、淡いオリーブグリーン色の粉末（４４４ｍｇ、２３％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ）．
【０３０８】
ｂ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０３０９】
【化７１】
2009501135.tif 000121
【０３１０】
実施例１ｄに記載の通りに調製されたがシリカフラッシュクロマトグラフィー（９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＮＨ３で飽和）により精製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（１１１．４ｍｇ、４０８μモル）、前工程に記載のように
調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１４７ｍｇ、４２９μモル）及びＤＣＭ（７００μＬ）の混合物を室温でＴＥＡ（６３μＬ、４４９μモル）で一度に処理した。均一な琥珀色の溶液を室温で３．５時間撹拌し、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）で希釈し、２ＭのＫ２ＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１：１のＤＣＭ／アセトン）で精製すると主題化合物（１６７．１ｍｇ、８６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４７７．２，実測値４７８．３（ＭＨ＋）．本物質のより抜きの画分を合わせ（１１２．５ｍｇ）、燃焼分析用に提出した：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４に対する計算分析値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，６．５４；Ｎ，１４．６７．実測値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，６．５８；Ｎ，１４．５１．
あるいはまた、４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例１８ｂ）を調製するために以下の方法を使用することができる。
【０３１１】
４−イミダゾル−１−イル−フェニルアミンの代わりに４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンが使用された以外は実施例３ｂに記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド７．３ｍｇ（３１％）を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４７７．２，実測値４７８．５（ＭＨ）＋．
【実施例１９】
【０３１２】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０３１３】
【化７２】
2009501135.tif 000122
【０３１４】
ａ．（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０３１５】
【化７３】
2009501135.tif 000123
【０３１６】
４−ピペリジノアニリン及びトルエン溶媒を使用して、本質的に実施例１８ａに記載の通りに調製した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（５：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）が灰色の粉末（１．４１６ｇ、７３％）として標的化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３４１．１，実測値３４２．２（ＭＨ＋）．
【０３１７】
ｂ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０３１８】
【化７４】
2009501135.tif 000124
【０３１９】
前工程で調製された（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例１８ｂに記載の通りに調製された。シリカフラッシュクロマトグラフィー（１２：１のＥｔＯＡｃ／アセトン→９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）による反応混合物の精製により、淡いピンクの発泡体（９１．３ｍｇ、４６％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４７５．３，実測値４７６．５（ＭＨ）＋．Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３に対する計算分析値：Ｃ，６８．１９；Ｈ，６．９９；Ｎ，１４．７３．実測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，６．９３；Ｎ，１４．５８．
あるいはまた、以下の方法を使用して４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例１９ｂ）を調製することができる：
４−イミダゾル−１−イル−フェニルアミンの代わりに４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンが使用されたことを除いて、実施例３ｂに記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、７．６ｍｇ（３２％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４７５．３，実測値４７６．５（ＭＨ）＋．
【実施例２０】
【０３２０】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０３２１】
【化７５】
2009501135.tif 000125
【０３２２】
これは、４−イミダゾル−１−イル−フェニルアミンの代わりに４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンが使用されたことを除いて実施例３ｂに記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、１４．５ｍｇ（３０％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４９０．３，実測値４９１．５（ＭＨ）＋．
【実施例２１】
【０３２３】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド
【０３２４】
【化７６】
2009501135.tif 000126
【０３２５】
これは４−イミダゾル−１−イル−フェニルアミンの代わりに４−シクロヘキシル−フェニルアミンが使用されたことを除いて実施例３ｂに記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、２０．４ｍｇ（４３％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４７４．３，実測値４７５．４（ＭＨ）＋．
【実施例２２】
【０３２６】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド
【０３２７】
【化７７】
2009501135.tif 000127
【０３２８】
これは、４−イミダゾル−１−イル−フェニルアミンの代わりに４−ヒドロキシメチル−フェニルアミンが使用されたことを除いて実施例３ｂに記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、１１．２ｍｇ（２７％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，３Ｈ），７．２８（ｄ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４２２．２，実測値４２３．３（ＭＨ）＋．
【実施例２３】
【０３２９】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｈ−インドル−５−イル）−アミド
【０３３０】
【化７８】
2009501135.tif 000128
【０３３１】
これは、４−イミダゾル−１−イル−フェニルアミンの代わりに１Ｈ−インドル−５−イルアミンが使用されたことを除いて実施例３ｂに記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、１２．４ｍｇ（２９％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｈ−インドル−５−イル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４３１．２，実測値４３２．３（ＭＨ）＋．
【実施例２４】
【０３３２】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンゾチアゾル−６−イルアミド
【０３３３】
【化７９】
2009501135.tif 000129
【０３３４】
これは、４−イミダゾル−１−イル−フェニルアミンの代わりにベンゾチアゾル−６−イルアミンが使用されたことを除いて実施例３ｂに記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、１０．３ｍｇ（２３％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンゾチアゾル−６−イルアミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４４９．２，実測値４５０．２（ＭＨ）＋．
【実施例２５】
【０３３５】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４
−アセチルアミノ−フェニル）−アミド
【０３３６】
【化８０】
2009501135.tif 000130
【０３３７】
これは、４−イミダゾル−１−イル−フェニルアミンの代わりにＮ−（４−アミノ−フェニル）−アセトアミドが使用されたことを除いて実施例３ｂに記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、４．２ｍｇ（１０％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４４９．２，実測値４５０．４（ＭＨ）＋．
【実施例２６】
【０３３８】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
【０３３９】
【化８１】
2009501135.tif 000131
【０３４０】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（２７．５ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（無水ＤＭＦ中）に４−ジエチルアミノ−フェニルイソシアネート（２５ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。次に真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、１９ｍｇ（４４％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９−６．５６（ｂｓ，２Ｈ），６．５０−６．２２（ｂｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４３５．２，実測値４３６．５（ＭＨ）＋．
【実施例２７】
【０３４１】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミド
【０３４２】
【化８２】
2009501135.tif 000132
【０３４３】
これは、４−ジメチルアミノ−フェニルイソシアネートの代わりに５−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランが使用されたことを除いて実施例２６に記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、１５．７ｍｇ（３６％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４３４．２，実測値４３５．４（ＭＨ）＋．
【実施例２８】
【０３４４】
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン
【０３４５】
【化８３】
2009501135.tif 000133
【０３４６】
４−イソプロピルフェニル酢酸（３６ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液（１ｍＬの無水ＤＣＭ中）にＰＳ−カルボジイミド（１００ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１５分間震盪した。次に実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（２７．５ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（１ｍＬの無水ＤＭＦ中）を混合物に添加し、それを室温で１晩震盪した。次にそれを濾過し、樹脂をＴＨＦ／ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄物を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると１３．４ｍｇ（３１％）の純粋な１−［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノンを与えた。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．１７−４．００（ｍ，７Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４３３．２，実測値４３４．４（ＭＨ）＋．
【実施例２９】
【０３４７】
４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミド
【０３４８】
【化８４】
2009501135.tif 000134
【０３４９】
室温のシールバイアル中の４，７−ジクロロキナゾリン（８００ｍｇ、４ミリモル）及び、実施例１ｂで調製されたピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．２ｇ、５．２ミリモル）の撹拌混合物に、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（６ｍＬ、６ミリモル）を滴下した。混合物を室温で１晩撹拌した。次にそれをＮａＨ２ＰＯ４水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を抜き取り（ｄｒａｗｏｆｆ）、水、生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾取し、真空濃縮すると２．２ｇ（＞１００％）の粗４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（２９ａ）を黄色の半固体として得て、それをそのまま次の工程に使用した。固体のＫＯＨ（２２４ｍｇ、４ミリモル）を４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（２９ａ、４１ｍｇ、０．１ミリモル）の懸濁物（１ｍＬのジオキサン及び水の１：１混合物中）に添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。それを次に室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水、生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾取し、真空濃縮すると４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｂ）を得た。これを２ｍＬの３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、室温で１時間撹拌し、次に真空濃縮すると２ＨＣｌ塩としての粗４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン（２９ｃ）を得た。（２９ｃ）の懸濁物（無水ＭｅＯＨ中）にＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２５ミリモル）、次に（４−イソポロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（４８ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると５ｍｇ（２９ａからの総収率１２％）の純粋な４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４２４．２，実測値４２５．４（ＭＨ）＋．
【実施例３０】
【０３５０】
４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【０３５１】
【化８５】
2009501135.tif 000135
【０３５２】
これは、（４−イソポロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに、実施例４ａで調製されたような４−（イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルが使用されたことを除き、実施例２９に記載の通りに調製された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、１１ｍｇ（２９ａからの総収率２７％）の純粋な４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４０８．２，実測値４０９．４（ＭＨ）＋．
【実施例３１】
【０３５３】
４−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミド
【０３５４】
【化８６】
2009501135.tif 000136
【０３５５】
実施例２９に記載の通りに調製された４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピ
ペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（２９ａ、４１ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（１ｍＬの無水ＭｅＯＨ中）に固形ＫＯＨ（２２４ｍｇ、４ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。次に室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水、生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると粗４−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ａ）を得た。これを２ｍＬの３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ中に溶解し、室温で１時間撹拌し、次に真空濃縮すると４−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン（３１ｂ）をジ−ＨＣｌ塩として得た。（３１ｂ）の懸濁物（２ｍＬの無水ＭｅＯＨ中）にＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２５ミリモル）、次に実施例１ａで調製された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（４８ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると５．４ｍｇ（２９ａからの総収率１３％）の純粋な４−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４２０．２，実測値４２１．４（ＭＨ）＋．
【実施例３２】
【０３５６】
４−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【０３５７】
【化８７】
2009501135.tif 000137
【０３５８】
これは（４−イソポロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに、実施例４ａで調製された（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用したことを除いて実施例３１に記載の通りに調製された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると１４．１ｍｇ（１５ａからの総収率３５％）の純粋な４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４０４．２，実測値４０５．４（ＭＨ）＋．
【実施例３３】
【０３５９】
４−（７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミド
【０３６０】
【化８８】
2009501135.tif 000138
【０３６１】
実施例２９に記載の通りに調製された４−（７−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（２９ａ、８２ｍｇ、０．２ミリモル）及び３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の混合物に固形ＫＯＨ（１１２ｍｇ、２ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。次に室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を抜き取り、水で３回、生理食塩水で１回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、真空濃縮した。これに３ｍＬの３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨを添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮した。これを無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に懸濁し、それにＤＩＥＡ（１．７５ｍＬ、０．６ミリモル）、次に実施例１ａで調製された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（９６ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。次にそれを真空濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、水で３回、生理食塩水で１回集中的に洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾取し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、１４ｍｇ（２９ａからの総収率１３％）の純粋な４−（７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５３１．３，実測値５３２．６（ＭＨ）＋．
【実施例３４】
【０３６２】
４−（７−（２−ピペリンジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミド
【０３６３】
【化８９】
2009501135.tif 000139
【０３６４】
これは３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに２−ヒドロキシエチルピペリジン（０．５ｍＬ）が使用されたことを除いて実施例３３に記載の通りに調製された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、４５ｍｇ（２９ａからの総収率４３％）の純粋な４−（７−（２−ピペリンジン−１−イル−エトキシ）−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５１７．３，実測値５１８．５（ＭＨ）＋．
【実施例３５】
【０３６５】
４−（７−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソポロポキシ−フェニル）−アミド
【０３６６】
【化９０】
2009501135.tif 000140
【０３６７】
これは、３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに２−ジエチルアミノエタノール（０．５ｍＬ）が使用されたことを除いて実施例３３に記載の通りに調製された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、３０ｍｇ（２９ａからの総収率３０％）の純粋な４−（７−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５０５．３，実測値５０６．６（ＭＨ）＋．
【実施例３６】
【０３６８】
４−（７−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０３６９】
【化９１】
2009501135.tif 000141
【０３７０】
これは、３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに２−ジエチルアミノプロパノール（０．５ｍＬ）が使用されたことを除いて実施例３３に記載の通りに調製された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、２０ｍｇ（２９ａからの総収率１９％）の純粋な４−（７−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５４（ｍ，６Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ），１．０７（ｔ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５１９．３，実測値５２０．６（ＭＨ）＋．
【実施例３７】
【０３７１】
４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０３７２】
【化９２】
2009501135.tif 000142
【０３７３】
これは、３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに２−ヒドロキシエチルモルホリン（０．５ｍＬ）が使用されたことを除いて実施例３３に記載の通りに
調製された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、２５ｍｇ（２９ａからの総収率２４％）の純粋な４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キナゾリン−４−イル）］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５１９．３，実測値５２０．６（ＭＨ）＋．
【実施例３８】
【０３７４】
４−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル）］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０３７５】
【化９３】
2009501135.tif 000143
【０３７６】
これは、３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに３−ヒドロキシプロピルモルホリン（０．５ｍＬ）が使用されたことを除いて実施例３３に記載の通りに調製された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、１５ｍｇ（２９ａからの総収率１４％）の純粋な４−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル）］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５３３．３，実測値５３４．６（ＭＨ）＋．
【実施例３９】
【０３７７】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０３７８】
【化９４】
2009501135.tif 000144
【０３７９】
これは、３−ヒドロキシプロピルピペリジン（０．２５ｍＬ）の代わりに３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール（０．５ｍＬ）が使用されたことを除いて実施例３３に記載の通りに調製された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、２５ｍｇ（２９ａからの総収率２３％）の純粋な４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル）｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドを生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５４６．３，実測値５４７．６（ＭＨ）＋．
【実施例４０】
【０３８０】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド
【０３８１】
【化９５】
2009501135.tif 000145
【０３８２】
ａ．４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミン
【０３８３】
【化９６】
2009501135.tif 000146
【０３８４】
４−ヨードアニリン（２１９ｍｇ、１．０ミリモル）、２−メトキシエタノール（１５２ｍｇ、２．０ミリモル）、ヨウ化銅（１９．０ｍｇ、０．１ミリモル）、炭酸セシウム（５５４ｍｇ、１．７ミリモル）及び１，１０−フェナンスロリン（３６．０ｍｇ、０．２ミリモル）の混合物を１１０℃のトルエン（０．５ｍＬ）中で１晩撹拌した。次に反応物をＲＴに冷却し、シリカゲルを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。エーテルを真空除去すると粗製固体を得た。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると固体（８．９ｍｇ、５．３％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８２−６．７２（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．
ｂ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド
【０３８５】
【化９７】
2009501135.tif 000147
【０３８６】
実施例３ａで調製された４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（１８ｍｇ、０．０５３６ミリモル）、前工程で調製された４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミン（８．９ｍｇ、０．０５３３ミリモル）及びトリエチルアミン（１４μＬ、０．１ミリモル）の混合物を５０℃のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で１晩撹拌した。次に反応物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると褐色の固体（５．７ｍｇ、２３％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．２９−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，８Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４６６．２，実測値４６７．４［Ｍ＋１］＋．
【実施例４１】
【０３８７】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３８８】
【化９８】
2009501135.tif 000148
【０３８９】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（３０ｍｇ、０．１１０ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＣＭ中）を、１−イソシアナト−４−メトキシ−ベンゼン（２４．５ｍｇ、０．１６４ミリモル）でＲＴで１晩処理した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると黄色の固体（２５．９ｍｇ、５６％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．３０−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４２２．２，実測値４２３．３［Ｍ＋１］＋．
【実施例４２】
【０３９０】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０３９１】
【化９９】
2009501135.tif 000149
【０３９２】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（３０ｍｇ、０．１１０ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）をイソシアナト−シクロヘキサン（２０．６ｍｇ、０．１６５ミリモル）でＲＴで１晩処理した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると淡黄色の固体（２２ｍｇ、５０％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．０９（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３９８．２，実測値３９９．３［Ｍ＋１］＋．
【実施例４３】
【０３９３】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブチル−フェニル）−アミド
【０３９４】
【化１００】
2009501135.tif 000150
【０３９５】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（３０ｍｇ、０．１１０ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）を１−ブチル−４−イソシアナト−ベンゼン（２８．８ｍｇ、０．１６５ミリモル）とＲＴで１晩処理した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると淡黄色の固体（２０．３ｍｇ、４１％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．３０−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４４８．３，実測値４４９．３［Ｍ＋１］＋．
【実施例４４】
【０３９６】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミド
【０３９７】
【化１０１】
2009501135.tif 000151
【０３９８】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（３０ｍｇ、０．１１０ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）を１−エトキシ−４−イソシアナト−ベンゼン（２６．８ｍｇ、０．１６４ミリモル）とＲＴで１晩処理した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると淡褐色の固体（９．７ｍｇ、２０％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４３６．２，実測値４３７．３［Ｍ＋１］＋．
【実施例４５】
【０３９９】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４００】
【化１０２】
2009501135.tif 000152
【０４０１】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（３０ｍｇ、０．１１０ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）をイソシアナト−ベンゼン（１９．６ｍｇ、０．１６５ミリモル）とＲＴで１晩処理した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると黄色の固体（１１．４ｍｇ、２７％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．３１−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３９２．２，実測値３９３．３［Ｍ＋１］＋．
【実施例４６】
【０４０２】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０４０３】
【化１０３】
2009501135.tif 000153
【０４０４】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（２０ｍｇ、０．０７３３ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）を１−イソシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（２０ｍｇ、０．１０７ミリモル）とＲＴで１晩処理
した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると黄色の固体（９．０ｍｇ、２７％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４６０．２，実測値４６１．３［Ｍ＋１］＋．
【実施例４７】
【０４０５】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
【０４０６】
【化１０４】
2009501135.tif 000154
【０４０７】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（２０ｍｇ、０．０７３３ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）を４−フェノキシフェニルイソシアネート（２３ｍｇ、０．１０９ミリモル）とＲＴで１晩処理した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると褐色の固体（１５．７ｍｇ、４４％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．３２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４８４．２，実測値４８５．３［Ｍ＋１］＋．
【実施例４８】
【０４０８】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｐ−トリルアミド
【０４０９】
【化１０５】
2009501135.tif 000155
【０４１０】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
（２０ｍｇ、０．０７３３ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）を１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン（１５ｍｇ、０．１１３ミリモル）とＲＴで１晩処理した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると褐色の固体（２５．１ｍｇ、８４％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．３０−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４０６．２，実測値４０７．３［Ｍ＋１］＋．
【実施例４９】
【０４１１】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【０４１２】
【化１０６】
2009501135.tif 000156
【０４１３】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（２０ｍｇ、０．０７３３ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）を１−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼン（１６．８ｍｇ、０．１１０ミリモル）とＲＴで１晩処理した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると黄色の固体（９．２ｍｇ、２９％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．２９−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４２６．２，実測値４２７．２［Ｍ＋１］＋．
【実施例５０】
【０４１４】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【０４１５】
【化１０７】
2009501135.tif 000157
【０４１６】
実施例１ｄで調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（２０ｍｇ、０．０７３３ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）を１−イソシアナト−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（２２ｍｇ、０．１０８ミリモル）とＲＴで１晩処理した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると黄色の固体（１８．２ｍｇ、５２％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），４．３０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４７６．２，実測値４７７．３［Ｍ＋１］＋．
【実施例５１】
【０４１７】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【０４１８】
【化１０８】
2009501135.tif 000158
【０４１９】
実施例３ａで調製された４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリンジン−１−カルボニル−クロリド（４６．９ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＳＯ中）に、４−（ジフルオロメトキシ）アニリン（２６．６ｍｇ、０．１７ミリモル）、次にＤＩＥＡ（３５．９ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加した。混合物を撹拌しながら１００℃で加熱した。２時間後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ→５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると，白色の固体（２０．４ｍｇ、３２％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７４．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１３．０２及び２．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４５８．２，実測値４５９．３（ＭＨ＋）．
実施例５１の合成と同様に、実施例５２〜５６を、ＤＩＥＡの存在下で４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリンジン−１−カルボニルクロリドの、対応するアニリン又はアミンとの反応により合成した。
【実施例５２】
【０４２０】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−アミド
【０４２１】
【化１０９】
2009501135.tif 000159
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝１３．００及び２．４１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４４８．３，実測値４４９．４（ＭＨ＋）．
【実施例５３】
【０４２３】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
【０４２４】
【化１１０】
2009501135.tif 000160
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝１３．４１及び３．０６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４４８．３，実測値４４９．４（ＭＨ＋）．
【実施例５４】
【０４２６】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−アミド
【０４２７】
【化１１１】
2009501135.tif 000161
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，０．５Ｈ），７．５３（ｍ，０．５Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７８及び２．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−２．１２（ｍ，４Ｈ），０．８６−１．３２（ｍ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４５４．３，実測値４５５．４（ＭＨ＋）．
【実施例５５】
【０４２９】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−アミド
【０４３０】
【化１１２】
2009501135.tif 000162
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，Ｊ＝１３．００及び２．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４３６．２，実測値４３７．４（ＭＨ＋）．
【実施例５６】
【０４３２】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０４３３】
【化１１３】
2009501135.tif 000163
【０４３４】
ａ．イソプロポキシ−５−ニトロ−ピリジン
【０４３５】
【化１１４】
2009501135.tif 000164
【０４３６】
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（４５０ｍｇ、２．８４ミリモル）の溶液（１０ｍＬのイソプロパノール／７ｍＬのＤＭＦ中）に６０％ＮａＨ（５７ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌し、有機溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水間で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を更に精製せずに次の工程の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９及び２．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４３７】
ｂ．６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０４３８】
【化１１５】
2009501135.tif 000165
【０４３９】
前工程で調製された２−イソプロポキシ−５−ニトロ−ピリジンの溶液（５ｍＬのＭｅＯＨ中）に２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を数回脱気し、水素雰囲気下で４時間撹拌した。それをシーライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７１及び２．９９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量１５２．１，実測値１５３．２（ＭＨ＋）．
【０４４０】
ｃ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０４４１】
【化１１６】
2009501135.tif 000166
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９２及び２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，Ｊ＝１３．００及び２．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４５１．２，実測値４５２．４（ＭＨ＋）．
【実施例５７】
【０４４３】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０４４４】
【化１１７】
2009501135.tif 000167
【０４４５】
実施例２ｂで調製された４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヨード−フェニル）−アミド（５７．９ｍｇ、０．１１ミリモル）及びピロリジン−２−オン（１３．３ｍｇ、０．１６ミリモル）の混合物（３ｍＬのトルエン中）に、ＣｕＩ（１．５ｍｇ）、次にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．４ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（５６．７ｍｇ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１晩加熱した。それを減圧下濃縮し、粗残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（８．６ｍｇ、１６．４％収率）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−２．３０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４７５．２，実測値４７６．４（ＭＨ＋）．
【実施例５８】
【０４４６】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−アミド
【０４４７】
【化１１８】
2009501135.tif 000168
【０４４８】
実施例２ｂで調製された４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヨード−フェニル）−アミド（５８．２ｍｇ、０．１１ミリモル）の懸濁物（１ｍＬのトルエン／ＥｔＯＨ（４：１，ｖ／ｖ）中）にピリミジン−５−ボロン酸（１５．３ｍｇ，０．１２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．５ｍｇ）及び２ＭのＫ２ＣＯ３溶液（０．２３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１晩加熱した。それを減圧下濃縮し、黒色の残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物（１８．４ｍｇ、３５．６％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，４Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４７０．２，実測値４７１．３（ＭＨ＋）．
実施例５８の合成と同様に、実施例５９〜６１をＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で対応するボロン酸又はボレートとの４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ヨード−フェニル）−アミドの反応により調製した。
【実施例５９】
【０４４９】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フラン−２−イル−フェニル）−アミド
【０４５０】
【化１１９】
2009501135.tif 000169
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ，７．６１（ｄ，Ｊ
＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．３４及び０．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．３３及び１．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１２．８２及び２．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４５８．２，実測値４５９．４（ＭＨ＋）．
【実施例６０】
【０４５２】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
【０４５３】
【化１２０】
2009501135.tif 000170
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５８及び０．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２９及び２．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２６及び０．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５０３．２，ｆ実測値５０４．３（ＭＨ＋）．
【実施例６１】
【０４５５】
４−（４−｛［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５６】
【化１２１】
2009501135.tif 000171
【０４５７】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発
材料として使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９７及び２．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５７３．３，実測値５７４．６（ＭＨ＋）．
【実施例６２】
【０４５８】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０４５９】
【化１２２】
2009501135.tif 000172
【０４６０】
実施例６１で調製された４−（４−｛［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０１７ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で４時間撹拌した。それを蒸発させ、残渣を２Ｎのアンモニウム（６ｍＬのＭｅＯＨ中）でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を水で洗浄し、真空乾燥すると白色固体（８ｍｇ、１００％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４７３．２，実測値４７４．５（ＭＨ＋）．
【実施例６３】
【０４６１】
４−（４−｛［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６２】
【化１２３】
2009501135.tif 000173
【０４６３】
実施例６１で調製された４−（４−｛［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｍｇ、０．００９ミリモル）の溶液（５ｍＬのＭｅＯＨ中）に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。溶液を脱気し、水素雰囲気下で２時間撹拌を継続した。シーライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させると所望の生成物（３．７ｍｇ、７４％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５７５．３，実測値５７６．６（ＭＨ＋）．
【実施例６４】
【０４６４】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル）−フェニル）−アミド
【０４６５】
【化１２４】
2009501135.tif 000174
【０４６６】
実施例６３に記載の通りに調製した４−（４−｛［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、本質的に実施例６２に記載の通りに処理すると主題化合物を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．１２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４７５．３，実測値４７６．５（ＭＨ＋）．
【実施例６５】
【０４６７】
４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０４６８】
【化１２５】
2009501135.tif 000175
【０４６９】
ａ．４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【０４７０】
【化１２６】
2009501135.tif 000176
【０４７１】
４−クロロ−７−フルオロ−キナゾリン（２．８７ｇ、１５．４ミリモル）（国際公開出願第９６０９２９４Ａ１号パンフレット）及び実施例１ｂで調製されたピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（４．１５ｇ、１７．１ミリモル）の混合物をアルゴン下で−７８℃の浴中に５分間入れ、次に１．０８ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１７．８ｍＬ、１９．２ミリモル）をフラスコの側面に沿ってシリンジにより急速に添加した（エステルとの反応の前に冷却及び妨害された塩基の分散を許すため）。ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ添加の完了後、反応物を−７８℃の浴中で２〜３分間、手動でかき回し、次に冷却浴を外し、混合物を緩徐に撹拌して室温に暖めた。室温で２．５時間撹拌後、暗褐色の均一な溶液を、１．０ＭのＮａＨ２ＰＯ４（３８ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１×１５０ｍＬ、そして１×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮し、トルエンのチェイサー（３×１０ｍＬ）とともに９０℃の高真空にさらすと、不透明の濃い黄色の油としての粗主題化合物を与え、それを更に精製せずに次の工程に使用した（６．８３ｇ、「１１４％」粗収率）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３８９．２，実測値３９０．１（ＭＨ）＋．
【０４７２】
ｂ．４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル
【０４７３】
【化１２７】
2009501135.tif 000177
【０４７４】
前工程で更に精製せずに調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（「６．８３ｇ」）、ＬｉＣｌ（１．３２ｇ、３１．１ミリモル）、水（８３２μＬ、４６．２ミリモル）及びＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）の混合物を効率的なコンデンサー（試薬の水分を保持するため）により大気下で１５０℃で（油浴）９．５時間撹拌した。次に暗色溶液を室温に放置冷却し、１．０ＭのＮａＨＣＯ３とともに震盪し、ＥｔＯＡｃ（１×６０ｍＬ）及び９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると濃い透明な琥珀色の油を与えた。この残渣のフラッシュクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、濃い透明な黄色のシロップとしての主題化合物を与え、これを擦るとベイジュ色の固体を与えた（２．３７ｇ、４−クロロ−７−フルオロキナゾリンから４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４２−４．２５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３３１．２，実測値３３２．１（ＭＨ）＋（弱い）．
【０４７５】
ｃ．４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７６】
【化１２８】
2009501135.tif 000178
【０４７７】
３−アミノ−プロパン−１−オール（３７．９ｍｇ、５０５μモル）、ｔ−ＢｕＯＫ（６３．１ｍｇ、５６３μモル）及びＤＭＥ（５０５μＬ）の混合物を、均一な黄色の溶液が生成されるまで室温で５分間撹拌した。前工程で調製された固体の４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０．７ｍｇ、５１６μモル）を大気下で「室温で」（バイアルは自然に暖められた）一度に添加し、生成された均一の琥珀色の溶液を室温で１時間撹拌した。次に反応物をＤＣＭ（１．０ｍＬ）で希釈し、０℃で５分間撹拌し、次にＭｓＣｌ（４８μＬ、６２０μモル）を０℃で１分間にわたり撹拌しながら滴下した。０℃で１分間の更なる撹拌後、氷浴を外し、曇った黄色の溶液を「室温で」５分間撹拌した。次にＤＩＥＡ（９４μＬ、５６８μモル）を滴下し、反応物を室温で２日間撹拌した。次に粗反応物をフラッシュシリカカラム（４：３ＤＣＭ／アセトン溶離剤）上に直接充填すると、オフホワイトの発泡体（１８６ｍｇ、７９％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１７（５重項，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４６４．２，実測値４６５．２（ＭＨ）＋．
【０４７８】
ｄ．４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０４７９】
【化１２９】
2009501135.tif 000179
【０４８０】
前以て混合した１：１ＴＦＡ／ＣＨＣｌ３（８０μＬ、５３９μモルＴＦＡ）の溶液を、前工程に記載の通りに調製された４−［７−（３−エタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８．７ｍｇ、８３．４μモル）に添加し、堅く蓋をした反応物を大気下で１００℃で（アルミニウムブロック）１０分間撹拌した。室温に冷却後、ＤＩＥＡ（１１７μＬ、７０９μモル）、次にＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）を滴下し、生成された均一な溶液を、実施例１ａで調製された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３２．９ｍｇ、１０４μモル）を一度に添加した間に室温で撹拌した。生成された均一な暗黄色の溶液を室温で１晩撹拌し、次にフラッシュシリカカラム（５：３ＤＣＭ／アセトン溶離剤）上に直接充填すると、不純な主題化合物を与えた。この物質をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に取り、１．０ＭのＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）、１．０ＭのＮａＨ２ＰＯ４（２×２ｍＬ）そして再度１．０ＭのＮａＨＣＯ３（２×２ｍＬ）で洗浄した。一方の汚染物は除去された（明らかにプロトン化ＤＩＥＡ）が、他方は実質的に残留した（明らかにニトロフェノール）ので、ＥｔＯＡｃ層をフラッシュシリカカラム（５：３ＤＣＭ／アセトン溶離剤）上に直接充填すると白色発泡体（１６．０ｍｇ、３５％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．４８（７重項，１Ｈ），４．２６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔｔ，１Ｈ），３．４２（ｑ，２Ｈ），３．１３（ｔｄ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５４１．２，実測値５４２．１（ＭＨ）＋．Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓに対する計算分析値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，６．５１；Ｎ，１２．９３．実測値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，６．５１；Ｎ，１２．７８．
【実施例６６】
【０４８１】
４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０４８２】
【化１３０】
2009501135.tif 000180
【０４８３】
ａ．（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸
【０４８４】
【化１３１】
2009501135.tif 000181
【０４８５】
４−ニトロフェニルクロロホルメート（７９８ｍｇ、３．９６ミリモル）の溶液（２．０ｍＬのＴＨＦ中）を４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（６７５ｍｇ、３．７９ミリモル）の撹拌溶液（８．８ｍＬのＴＨＦ中）に室温の大気下で〜１０秒にわたりシリンジにより急速に添加し、粘性の灰色の沈殿物を「瞬時に」形成した。反応物に即座に蓋をし、「室温で」３０分間撹拌し（バイアルは自然に暖まった）、次に濾過した。灰色のフィルターケークを無水ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、８０℃で高真空下で乾燥すると灰色粉末（１．３６１ｇ、９５％）としての主題化合物を与えた。一部をＣＤＣｌ３と０．５Ｍの三ナトリウムシトレート水溶液で分配するとＣＤＣｌ３−可溶性の遊離塩基を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ）．
【０４８６】
ｂ．４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０４８７】
【化１３２】
2009501135.tif 000182
【０４８８】
実施例６５ｃで調製された４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４ｍｇ、１６μモル）及びＴＦＡ（１００μＬ、１．３５ミリモル）に堅く蓋をし、１００℃で（アルミニウムブロック）５分間撹拌した。次に反応物を濃縮し、ピリジン（１００μＬ）を添加すると均一な溶液を与えた。次に（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニル−エステル塩酸（７．５ｍｇ、２０μモル）を室温で一度に添加し、溶液を８０℃で１０分間、次に室温で１晩撹拌した。次に反応物を濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（４：３→３：５ＤＣＭ／アセトン）にかけるとオフホワイトの半固体（３．５ｍｇ、３９％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ｖ／ｖＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．ｌ０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５６８．２，実測値５６９．１（ＭＨ）＋．
【実施例６７】
【０４８９】
４−｛７−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０４９０】
【化１３３】
2009501135.tif 000183
【０４９１】
ａ．４−｛７−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９２】
【化１３４】
2009501135.tif 000184
【０４９３】
実施例６５ｂで調製した４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６．９ｍｇ、０．２０ミリモル）及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（３３．４ｍｇ、０．３０ミリモル）の混合物に、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピロリドン（３４．７ｍｇ、０．２４ミリモル）（３ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加した。混合物を８５℃で１５分間撹拌し、溶媒を減圧下蒸発させると、淡褐色の残渣を与え、それを精製せずに次の工程反応に使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０５及び２．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．１５（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ４（ＭＨ＋）に対する計算値４５５．３，実測値４５５．２．
【０４９４】
ｂ．４−｛７−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０４９５】
【化１３５】
2009501135.tif 000185
【０４９６】
４−｛７−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前工程で調製された、０．２０ミリモル）を５０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で２時間処理し、溶媒を蒸発させた。残渣に実施例１ａで調製された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（７０．２ｍｇ、０．２２ミリモル）、次にＤＩＥＡ（１３０．５ｍｇ、１．０１ミリモル）（４ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を添加した。生成された混合物を９５℃で１時間加熱し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によ
り精製すると、白色固体（９５．５ｍｇ、８９％収率）としての生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３０及び２．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８５及び２．８３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−２．２０（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３８Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）に対する計算値５３２．３，実測値５３２．２．Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ４に対する計算分析値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，７．０１；Ｎ，１３．１７．実測値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，６．９６；Ｎ，１３．１６．
【実施例６８】
【０４９７】
４−｛７−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０４９８】
【化１３６】
2009501135.tif 000186
【０４９９】
実施例６６ａで調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７ｂに記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．３４及び２．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１３．０５及び２．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−２．１７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３９Ｎ６Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）５５９．３，実測値５５９．２．Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ４：：に対する計算分析値Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．８６；Ｎ，１５．０４．実測値：Ｃ，６６．３４；Ｈ，６．８０；Ｎ，１４．９７．
【実施例６９】
【０５００】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０５０１】
【化１３７】
2009501135.tif 000187
【０５０２】
ａ．２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン
【０５０３】
【化１３８】
2009501135.tif 000188
【０５０４】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．０１ｇ、４４．４ミリモル）（３０ｍＬのＴＨＦ中）及びシクロペンタノール（３．９ｇ、４５．３ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（１．３ｇ、５４．２ミリモル）を、０℃で氷浴冷却しながら〜３０秒にわたり撹拌しながら分割添加した。０℃で５分間撹拌後、氷浴を外し、反応物を室温で３時間撹拌した。次に真空濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、１ＭのＮａＨＣＯ３で十分洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、純粋な２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン（０．４ｇ、４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０５０５】
ｂ．６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０５０６】
【化１３９】
2009501135.tif 000189
【０５０７】
２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン（０．３０９９ｇ、１．４９ミリモル）の溶液（２ｍＬのＭｅＯＨ中）に１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。溶液を脱気し、水素雰囲気下で１晩撹拌を継続した。それをシーライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させると褐色の油（２４８ｍｇ、９４％収率）として所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏに対する計算値１７８．２３，実測値［Ｍ＋４１＋１］＋２２０．０．
【０５０８】
ｃ．（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０５０９】
【化１４０】
2009501135.tif 000190
【０５１０】
６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン（０．２４８ｇ、１．３９ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２８０ｇ、１．３９ミリモル）を分割添加した。室温で１時間撹拌後、有機層中に濃い沈殿物が形成した。有機層を濾取すると淡ピンク色の固体（０．３６８ｇ、７７％）としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０５１１】
ｄ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０５１２】
【化１４１】
2009501135.tif 000191
【０５１３】
実施例１ｄに記載の通りに調製された６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（１２ｍｇ、０．０４４ミリモル）、前工程に記載の通りに調製された（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２０ｍｇ、０．０５８ミリモル）及びＤＣＭ（５００μＬ）の混合物をＴＦＡ（６μＬ、０．０４３ミリモル）で室温で一度に処理した。均一な琥珀色溶液を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１：９ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると主題化合物（６．０ｍｇ、２９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４に対する計算値４７７．５６，実測値［Ｍ＋１］＋４７８．１．
【実施例７０】
【０５１４】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド
【０５１５】
【化１４２】
2009501135.tif 000192
【０５１６】
実施例３ａに記載の通りに調製された４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（３７ｍｇ、０．１１ミリモル）を無水ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、それに４−アゼパン−１−イル−フェニルアミン（１９ｍｇ、０．１ミリモル）、次にＤＩＥＡ（２０μＬ、０．１１ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。次に真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、３ｍｇ（６％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６８−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．３８（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．３（ＭＨ）＋．
【実施例７１】
【０５１７】
４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０５１８】
【化１４３】
2009501135.tif 000193
【０５１９】
４−アゼパン−１−イル−フェニルアミンの代わりに３−クロロ−４−ピペリジン−４−イル−フェニルアミンが使用されたことを除いて実施例７０に記載の通りに調製された。分取ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると８．１ｍｇ（１６％）の純粋な４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．３（ＭＨ）＋．
【実施例７２】
【０５２０】
４−｛７−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０５２１】
【化１４４】
2009501135.tif 000194
【０５２２】
実施例６６ａに概説の方法により調製された（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７ｂに記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．７２及び０．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０１及び２．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３２及び２．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．１７（８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３８Ｎ７Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）５６０．３，実測値５６０．２．
【実施例７３】
【０５２３】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０５２４】
【化１４５】
2009501135.tif 000195
【０５２５】
ａ．４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２６】
【化１４６】
2009501135.tif 000196
【０５２７】
出発物質の４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステルがシリカフラッシュクロマトグラフィー（３：１→２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製され、次にＬｉＣｌ／水／ＤＭＳＯの脱カルボキシル化条件にさらしたことを除き、主題化合物を本質的に実施例６５ｂに記載の通りに調製した。
【０５２８】
ｂ．７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン
【０５２９】
【化１４７】
2009501135.tif 000197
【０５３０】
固形のＫＯｔＢｕ（１．３６ｇ、１２．１ミリモル）を、前工程で調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３３ｇ、１０．１ミリモル）及び市販の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール（１．５０ｇ、９．５０モル）の均一な溶液（１０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に氷浴上で撹拌しながら大気下で一度に添加した。ＫＯｔＢｕ添加後に氷浴を即座に外し、生成された均一な琥珀色の溶液を６時間撹拌した。次に６ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、６０ミリモル）を一度に添加し、反応物を１晩撹拌した（ＨＣｌ添加後に穏やかな発泡を認めたが、これらは１５分後に収まった）。次に反応物を９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と２．５ＭのＮａＯＨ（２８ｍＬ、７０ミリモル）で分配し、水層を９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、９０℃の回転蒸発により濃縮すると透明な黄色の油（３．７９ｇ、「１０２％」粗収率）としての粗主題化合物を与えた。計算質量３６９．３，実測値３７０．２（ＭＨ）＋．
【０５３１】
ｃ．４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０５３２】
【化１４８】
2009501135.tif 000198
【０５３３】
前工程で調製された７−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−ピペリジン−４−イル−キナゾリン（３．６５４ｇ、９．９ミリモル）の溶液（１５ｍＬの９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中）を、実施例６６ａで調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸（４．１３ｇ、１０．９ミリモル）及びジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）（１．４ｍＬ、１３ミリモル）の氷浴冷却撹拌混合物（２０ｍＬの９８：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中）に２ｍＬの割合で大気下で急速に滴下した。次に残留キナゾリン誘導体を２×７ｍＬの更なる９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨを伴なってカルバメート反応混合物に移した。生成された均一な暗琥珀色の溶液を更に５分間撹拌し、次に氷浴を外し、反応物を「室温で」１．５時間撹拌した。次に均一な反応物溶液を、アセトンで前以て平衡化させたシリカフラッシュカラム（７９ｍｍ直径×６”長さ）に直接適用した。主題化合物を１．５Ｌアセトン→２Ｌの９：１のアセトン／ＭｅＯＨ→２Ｌの９：１のアセトン／ＭｅＯＨ／３％ＤＭＥＡで溶離した。合わせた画分を濃縮するとニトロフェノール及びＤＭＥＡで汚染された主題化合物を与え、この物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）と２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、９０℃で高真空下濃縮すると、粉砕すると粉末になるラベンダー色の発泡体［３．８９ｇ、４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから３工程にわたり７０％］としての主題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１５（ｔ，２Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．８８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２（ＭＨ）＋．Ｃ３２Ｈ４３Ｎ７Ｏ３に対する計算分析値×０．３５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．２６；Ｈ，７．５９；Ｎ，１６．９０．実測値：Ｃ，６６．０５；Ｈ，７．４７；Ｎ，１６．７９．カールフィッシャー：１．０９％水分．
【実施例７４】
【０５３４】
４−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）アミド
【０５３５】
【化１４９】
2009501135.tif 000199
【０５３６】
ａ）．（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸
【０５３７】
【化１５０】
2009501135.tif 000200
【０５３８】
室温の４．９ｇ（３０．４ミリモル）の４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミンの撹拌溶液（７０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、６．４ｇ（３２ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートの溶液（１６ｍＬの無水ＴＨＦ中）を滴下した。添加完了後、混合物を１時間撹拌し、次に濾過した。沈殿物を最初に無水ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）、次に無水ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥すると、１０ｇのオフホワイトの固体を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），３．８６−３．６８（ｂｓ，４Ｈ），２．３５−２．２４（ｂｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（ＭＨ）＋．
【０５３９】
ｂ）．４−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）アミド
【０５４０】
【化１５１】
2009501135.tif 000201
【０５４１】
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン及び（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトローフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例
６７ｂに記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．２８及び２．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７１及び２．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−２．１８（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３７Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５２９．３，実測値５２９．１．Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ３：に対する計算分析値：Ｃ，６８．１６；Ｈ，６．８６；Ｎ，１５．９０．実測値：Ｃ，６７．９７；Ｈ，６．７６；Ｎ，１５．８０．
【実施例７５】
【０５４２】
４−［７−（３−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）アミド
【０５４３】
【化１５２】
2009501135.tif 000202
【０５４４】
実施例６６ａに概説された方法により調製された（４−モルホリノ−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例３３に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ），１．７６−１．４２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．１（ＭＨ）＋．
【実施例７６】
【０５４５】
４−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０５４６】
【化１５３】
2009501135.tif 000203
【０５４７】
３−アミノ−プロパン−１−オールの代わりに３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オールを１００℃で１時間使用し、そしてメタンスルホニルクロリドの使用を省いたことを除いて、本質的に実施例６５に記載の通りに、主題化合物を４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（国際公開出願第２００５０２１５００号Ａ１、第２００４０７１４６０号Ａ２、第９６０９２９４Ａ１号パンフレット）から調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９（７重項，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｔｔ，１Ｈ），３．１８（ｔｄ，２Ｈ），２．６５−２．３８（ｍ，１０Ｈ），２．３１（ｔ，３Ｈ），２．２１−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５４６．３，実測値５４７．３（ＭＨ）＋．
【実施例７７】
【０５４８】
４−［７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）アミド
【０５４９】
【化１５４】
2009501135.tif 000204
【０５５０】
３−ヒドロキシプロピルピペリジンの代わりにプロパン−１，３−ジオール及び、（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わりに実施例６６ａに概説の方法により調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例３３に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．１（ＭＨ）＋．
【実施例７８】
【０５５１】
４−［７−（３−メトキシ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）アミド
【０５５２】
【化１５５】
2009501135.tif 000205
【０５５３】
３−ヒドロキシプロピルピペリジンの代わりに３−メトキシプロパノール及び、（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わりに実施例６６ａに概説の方法により調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例３３に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｄ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．１（ＭＨ）＋．
【実施例７９】
【０５５４】
４−｛７−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０５５５】
【化１５６】
2009501135.tif 000206
【０５５６】
３−（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾリジン−２−オン及び（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８２（４Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．２１（４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３４Ｎ５Ｏ５に対する計算値（ＭＨ＋）５２０．３，実測値５２０．１．
【実施例８０】
【０５５７】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０５５８】
【化１５７】
2009501135.tif 000207
【０５５９】
ａ．（６−モルホリン−４−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸
【０５６０】
【化１５８】
2009501135.tif 000208
【０５６１】
４−モルホリノ−４−イル−フェニルアミンの代わりに６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミンを使用して、本質的に実施例６６ａに記載の通りに調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．１（ＭＨ）＋．
【０５６２】
ｂ．４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０５６３】
【化１５９】
2009501135.tif 000209
【０５６４】
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わり
に（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例３９に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．６０（ｍ，１０Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２３−１．９１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５７５．２（ＭＨ）＋．
【実施例８１】
【０５６５】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０５６６】
【化１６０】
2009501135.tif 000210
【０５６７】
ａ．（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル
【０５６８】
【化１６１】
2009501135.tif 000211
【０５６９】
４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの代わりに、３−フルオロ−４−モルホリノ−４−イル−フェニルアミンを使用して、本質的に実施例６６ａに記載の通りに調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．１（ＭＨ）＋．
【０５７０】
ｂ．４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０５７１】
【化１６２】
2009501135.tif 000212
【０５７２】
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わりに、（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例３９に記載の通りに調製された。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９８（ｍ，８Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５９２．２（ＭＨ）＋．
【実施例８２】
【０５７３】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０５７４】
【化１６３】
2009501135.tif 000213
【０５７５】
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わりに、実施例６９ｃに概説の方法により調製された（６−シクロペントキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルを使用して、本質的に実施例３９に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．４７（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．５２（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２（ＭＨ）＋．
【実施例８３】
【０５７６】
４−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０５７７】
【化１６４】
2009501135.tif 000214
【０５７８】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン及び、実施例８０ａに記載の通りに調製された（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０４及び２．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．１０（６Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３６Ｎ７Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）５４６．３，実測値５４６．１．
【実施例８４】
【０５７９】
４−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−アミド
【０５８０】
【化１６５】
2009501135.tif 000215
【０５８１】
ａ）５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン
【０５８２】
【化１６６】
2009501135.tif 000216
【０５８３】
２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン及びピロリジンを使用して、本質的に実施例６９ａに記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ）．
【０５８４】
ｂ）２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルアミン
【０５８５】
【化１６７】
2009501135.tif 000217
【０５８６】
５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジンを使用して、本質的に実施例６９ｂに記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ，２Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ）．
【０５８７】
ｃ）（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル；
【０５８８】
【化１６８】
2009501135.tif 000218
【０５８９】
本質的に実施例６９ｃに記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１０．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１８Ｈｚ，２ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ）．
ｄ）４−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−アミド
【０５９０】
【化１６９】
2009501135.tif 000219
【０５９１】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン及び（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２０及び２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．１２（１０Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３５Ｎ８Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５３１．３，実測値５３１．１．
【実施例８５】
【０５９２】
４−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０５９３】
【化１７０】
2009501135.tif 000220
【０５９４】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン及び、実施例７４ａに記載の方法により調製された、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２０及び２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．１２（１０Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３５Ｎ８Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５３１．３，実測値５３１．１．
【実施例８６】
【０５９５】
４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０５９６】
【化１７１】
2009501135.tif 000221
【０５９７】
主題化合物を、本質的に実施例６５に記載の通りに、しかし本質的に実施例７４ａに記載の６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開出願第２００２０４８１５２号パンフレット）から調製された（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して調製した。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔｔ，１Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｔｄ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．８９（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５５３．３，実測値５５４．１（ＭＨ）＋．
【実施例８７】
【０５９８】
４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０５９９】
【化１７２】
2009501135.tif 000222
【０６００】
主題化合物を、本質的に実施例６５に記載の通りに、しかし、本質的には実施例６６ａに記載の、市販の６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミンから調製された（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔｔ，１Ｈ），３．４２（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｔｄ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５６９．２，実測値５７０．０（ＭＨ）＋．
【実施例８８】
【０６０１】
４−［７−（３−メタンスルホニルアミノ−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６０２】
【化１７３】
2009501135.tif 000223
【０６０３】
主題化合物を、本質的に実施例６５に記載の通りに、しかし実施例６９ｃに記載の通りに調製された、（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．３６（ｔｔ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｑ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５６８．３，実測値５６９．０（ＭＨ）＋．
【実施例８９】
【０６０４】
４−｛７−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６０５】
【化１７４】
2009501135.tif 000224
【０６０６】
本質的に実施例７４ａに記載の、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開出願第２００２０４８１５２号パンフレット）から調製された、（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７ｂに記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ
）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０５及び２．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２５及び２．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．１７（１２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３８Ｎ７Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５４４．３，実測値５４４．１．
【実施例９０】
【０６０７】
４−｛７−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−アミド
【０６０８】
【化１７５】
2009501135.tif 000225
【０６０９】
実施例８４ｃに記載の通りに調製された、（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７ｂに記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２６及び２．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，８Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−２．１７（１２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３７Ｎ８Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５４５．３，実測値５４５．１．
【実施例９１】
【０６１０】
４−｛７−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６１１】
【化１７６】
2009501135.tif 000226
【０６１２】
実施例８０ａに記載の通りに調製された、（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例７９に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．７１及び０．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０４及び２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２７及び２．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０２及び０．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．４１（６Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８４（８Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０８（４Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３４Ｎ７Ｏ５に対する計算値（ＭＨ＋）５４８．３，実測値５４８．０．
【実施例９２】
【０６１３】
４−｛７−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６１４】
【化１７７】
2009501135.tif 000227
【０６１５】
本質的に実施例７４ａに記載の通りに、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開出願第２００２０４８１５２号パンフレット）から調製された、（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例７９に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．６５及び０．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．０３及び２．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０２及び２．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８４（４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０７（８Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３４Ｎ７Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）５３２．３，実測値５３２．１．
【実施例９３】
【０６１６】
４−［７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０６１７】
【化１７８】
2009501135.tif 000228
【０６１８】
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノールを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１９及び２．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８７−２．１４（７Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ３０Ｈ４０Ｎ５Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５１８．３，実測値５１８．１．
【実施例９４】
【０６１９】
４−［７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６２０】
【化１７９】
2009501135.tif 000229
【０６２１】
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール及び、実施例６６ａに記載の通りに調製された、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０（４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．１３（７Ｈ），１．７０（ｂｒ，２Ｈ）．Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５４５．３，実測値５４５．１．
【実施例９５】
【０６２２】
４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６２３】
【化１８０】
2009501135.tif 000230
【０６２４】
２−モルホリン−４−イル−エタノール及び、本質的に実施例７４ａに記載の６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開出願第２００２０４８１５２号パンフレット）から調製された、（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０８及び２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．３３及び２．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９６及び２．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０３（６Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３８Ｎ７Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５３２．３，実測値５３２．１．
【実施例９６】
【０６２５】
４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６２６】
【化１８１】
2009501135.tif 000231
【０６２７】
２−モルホリン−４−イル−エタノール及び、実施例６６ａに記載の通りに調製された、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ，１Ｈ），４．２２−４．３４（４Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１８（６Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）５４７．３，実測値５４７．１．
【実施例９７】
【０６２８】
４−｛７−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６２９】
【化１８２】
2009501135.tif 000232
【０６３０】
１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン及び、実施例６６ａに記載の通りに調製された、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２２及び２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．０８（４Ｈ）．Ｃ３２Ｈ４２Ｎ７Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）５８８．３，実測値５８８．１．
【実施例９８】
【０６３１】
４−［７−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６３２】
【化１８３】
2009501135.tif 000233
【０６３３】
ａ）４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６３４】
【化１８４】
2009501135.tif 000234
【０６３５】
４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び、実施例６６ａに記載の通りに調製された、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ及び５．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．４８及び２．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，４Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ５Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）４３６．２，実測値４３６．１．
【０６３６】
ｂ）４−［７−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６３７】
【化１８５】
2009501135.tif 000235
【０６３８】
実施例６７ａに記載のプロトコールを使用して、前工程に記載の通りに合成された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド及び、２−ピペリジン−２−イル−エタノールから調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１９及び２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．４０−２．１０（１２Ｈ）．Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５４５．３，実測値５４５．１．
【実施例９９】
【０６３９】
４−［７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６４０】
【化１８６】
2009501135.tif 000236
【０６４１】
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール及び、本質的に実施例７４ａに記載の６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開出願第２００２０４８１５２号パンフレット）から調製された（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９３及び２．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．００及び２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１２．２２及び２．６５Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．２１（１３Ｈ）．Ｃ３０Ｈ４０Ｎ７Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）５３０．３，実測値５３０．１．
【実施例１００】
【０６４２】
４−（７−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０６４３】
【化１８７】
2009501135.tif 000237
【０６４４】
本質的に実施例１０２に記載の通り調製され、主題化合物は精製後の主要副産物として得られた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，８Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．１（ＭＨ）＋．
【実施例１０１】
【０６４５】
４−｛６−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０６４６】
【化１８８】
2009501135.tif 000238
【０６４７】
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−オンを使用して、本質的に実施例７６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．１９及び２．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．１８（８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３８Ｎ５Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）５３２．３，実測値５３２．１．
【実施例１０２】
【０６４８】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミ
ド
【０６４９】
【化１８９】
2009501135.tif 000239
【０６５０】
４−（３−アミノプロピル）−１−メチルピペラジン（０．１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ミリモル）及び、実施例６５ｂに記載の通りに調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）を１３０℃で３時間で撹拌した。次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。次に粗生成物を３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）の混合物に溶解し、過剰なＥｔ３Ｎで中和し、実施例１ａに記載の通りに調製された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（０．１１ミリモル）で、室温で１時間処理した。次に真空濃縮し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、水、生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）により精製すると、３．２ｍｇ（３工程にわたる総収率６％）の主題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｄ，２Ｈ），３．６６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，８Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．２（ＭＨ）＋．
【実施例１０３】
【０６５１】
４−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０６５２】
【化１９０】
2009501135.tif 000240
【０６５３】
４−（３−アミノプロピル）−１−メチルピペラジンの代わりに、１−メチル−ピペラジン−を使用して、本質的に実施例１０２に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．２（ＭＨ）＋．
【実施例１０４】
【０６５４】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６５５】
【化１９１】
2009501135.tif 000241
【０６５６】
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール（０．２２ミリモル）の溶液（２ｍＬの無水ＴＨＦ中）にＮａＨ（０．４ミリモル）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。次に実施例６５に記載の通りに調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ミリモル）をそれに添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。次にそれを真空濃縮し、水とＤＣＭ間に分配した。ＤＣＭ層を抜き取り、水、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。次にこの粗生成物を３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮した。粗残渣（０．０５ミリモル）の一部をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）の混合物に溶解し、過剰なＥｔ３Ｎ（０．３ミリモル）で中和し、本質的に実施例７４ａに記載の通りに、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開出願第２００２０４８１５２号パンフレット）から調製された、（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸（０．０７５ミリモル）で室温で１時間処理した。次にそれを真空濃縮し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で３回、次に生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）により精製すると１０ｍｇ（３５％）の主題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．２７（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，１０Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．８６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．１（ＭＨ）＋．
【実施例１０５】
【０６５７】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−アミド
【０６５８】
【化１９２】
2009501135.tif 000242
【０６５９】
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、実施例８４ｃに記載の通りに調製された（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１０４に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．７５−２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．８８（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．１（ＭＨ）＋．
【実施例１０６】
【０６６０】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボチオ酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６６１】
【化１９３】
2009501135.tif 000243
【０６６２】
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、４−（５−イソチオシアナト−ピリジン−２−イル）−モルホリンを使用して、本質的に実施例１０４に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５９１．０（ＭＨ）＋．
【実施例１０７】
【０６６３】
４−［７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６６４】
【化１９４】
2009501135.tif 000244
【０６６５】
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール及び、実施例１７ｃに記載の通りに調製された（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．７３及び０．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８７及び２．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２４及び２．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８７及び０．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６４−２．１７（１３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５３１．３，実測値５３１．０．
【実施例１０８】
【０６６６】
４−［７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６６７】
【化１９５】
2009501135.tif 000245
【０６６８】
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール及び、実施例８０ａに記載の通りに調製された（６−モルホリン４−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．６６及び０．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０３及び２．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１４及び２．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，４Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．１３（７Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ４０Ｎ７Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５４６．３，実測値５４６．０．
【実施例１０９】
【０６６９】
４−［７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０６７０】
【化１９６】
2009501135.tif 000246
【０６７１】
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２０及び２．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．１９（１３Ｈ）．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ２（ＭＨ＋）５２９．３，５２９．１．
【実施例１１０】
【０６７２】
４−［７−（３−［１，２，４］トリアゾルー４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６７３】
【化１９７】
2009501135.tif 000247
【０６７４】
ａ．４−［７−（３−［１，２，４］トリアゾル−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６７５】
【化１９８】
2009501135.tif 000248
【０６７６】
実施例６５ｂで調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１．６ｍｇ、９５．５μモル）、３−［１，２，４］−トリアゾル−４−イル−プロパン−１−オール（ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ）（１２．０ｍｇ、９４．５μモル）及びＫＯｔＢｕ（１１．７ｍｇ、１０４μモル）の混合物（１００μＬのＤＭＥ及び５０μＬのＤＭＳＯ中）を室温で１時間で撹拌した。生成された均一な琥珀色の溶液をＤＣＭ（２ｍＬ）と０．５Ｍのリン酸ナトリウム／ｐＨ７（２ｍＬ）で分配した。有機層を濃縮すると粗主題化合物を与え、それを次の工程に即座に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４３８．２，実測値４３９．１（ＭＨ）＋．
【０６７７】
ｂ．４−［７−（３−［１，２，４］トリアゾル−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６７８】
【化１９９】
2009501135.tif 000249
【０６７９】
前工程で調製された粗４−［７−（３−［１，２，４］トリアゾル−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを密閉バイアル中で１００℃で１０分間（アルミニウムブロック）、ＴＦＡ（７０μＬ）で処理した。ＣＨＣｌ３（４５０μＬ）及びＤＭＥＡ（１４０μＬ、１．３ミリモル）を添加し、そして生成された均一な琥珀色の溶液の半分を、実施例８０ａで調製された（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸−４−ニトロフェニルエステル塩酸（２２ｍｇ、５８μモル）で処理し、４０℃で１．５時間撹拌した。（均一な溶液の他の半分は実施例１１４に与えられる合成に使用した）。次に反応物を２ＭのＫ２ＣＯ３（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）で分配し、水層を９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を５ｇのシリカフラッシュカートリッジ（２％ＤＭＥＡを含む９７：３アセトン／ＭｅＯＨ溶離剤）により一部を精製し、更にＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製すると、凍結乾燥後に粉末としての主題化合物［２．１ｍｇ、４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合計８．１％］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４２（５重項，２Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５４３．３，実測値５４４．１（ＭＨ）＋．
【実施例１１１】
【０６８０】
４−｛７−［３−（２−ジメチルアミノ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６８１】
【化２００】
2009501135.tif 000250
【０６８２】
主題化合物は、８０℃で１時間３−ジメチルアミノ−４−メトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン［Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７），３６（１４），３０９６−３１０１］が室温におけるメタンスルホニルクロリドと置換され、そして本質的に実施例７４ａに記載の通りの６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開出願第２００２０４８１５２号パンフレット）から調製された（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸が使用されたことを除き、本質的に実施例６５に記載の通りに調製された。粗反応物の処理及びＨＰＬＣ精製は本質的に実施例１１０に記載の通りであった。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９２（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５９８．３，実測値５９９．０（ＭＨ）＋．
【実施例１１２】
【０６８３】
モルホリン−４−カルボン酸（３−｛４−［１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−７−イルオキシ｝−プロピル）−アミド
【０６８４】
【化２０１】
2009501135.tif 000251
【０６８５】
市販の４−モルホリンカルボニルクロリドが３−ジメチルアミノ−４−メトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンと置き換わったことを除き、主題化合物を、本質的に実施例１１１に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９２（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５８８．３，実測値５８９．１（ＭＨ）＋．
【実施例１１３】
【０６８６】
モルホリン−４−カルボン酸（３−｛４−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−７−イルオキシ｝−プロピル）−アミド
【０６８７】
【化２０２】
2009501135.tif 000252
【０６８８】
主題化合物を、（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸（実施例８０ａに記載の通りに調製）を使用して、本質
的に実施例１１２に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量６０４．３，実測値６０５．１（ＭＨ）＋．
【実施例１１４】
【０６８９】
４−［７−（３−［１，２，４］トリアゾル−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０６９０】
【化２０３】
2009501135.tif 000253
【０６９１】
主題化合物を、本質的に実施例７４ａに記載の６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開出願第２００２０４８１５２号パンフレット）から調製された（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１１０に記載の通りに調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，〜９：１ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔｔ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔｄ，２Ｈ），２．４１（５重項，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５２７．３，実測値５２８．１（ＭＨ）＋．
【実施例１１５】
【０６９２】
４−｛７−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６９３】
【化２０４】
2009501135.tif 000254
【０６９４】
４−［７−ヒドロキシ−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−ヒドロキシプロピルピペリジンの代わりにプロパン−１，３−ジオールを使用して、実施例３３に記載の通りに調製した。４−［７−（ヒドロキシ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ミリモル）の溶液（無水ＤＣＭ中）にＥｔ３Ｎ（０．６ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（０．６ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを水（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、４−［７−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これ（０．０５ミリモル）を１−エチル−ピペラジン（０．１ミリモル）と一緒に無水ジオキサンに溶解し、混合物を１００℃で１晩撹拌し、次に真空濃縮し、次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。これに３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：１混合物に溶解し、過剰のＥｔ３Ｎで中和し、実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（０．０６ミリモル）で処理した。混合物を室温で１晩撹拌し、次に真空濃縮し、水とＤＣＭ間で分配した。ＤＣＭ層を流しだし、水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）により精製すると、９．４ｍｇ（３２％）の主題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，７Ｈ），２．６６−２．３５（ｍ，１２Ｈ），２．２２−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８．１（ＭＨ）＋．
【実施例１１６】
【０６９５】
４−（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６９６】
【化２０５】
2009501135.tif 000255
【０６９７】
１−エチル−ピペラジンの代わりに、２−ピペラジン−１−イル−エタノールを使用して、本質的に実施例１１５に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，７Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６０４．１（ＭＨ）＋．
【実施例１１７】
【０６９８】
４−｛７−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０６９９】
【化２０６】
2009501135.tif 000256
【０７００】
１−エチル−ピペラジンの代わりに、１−アセチル−ピペラジンを使用して、本質的に実施例１１５に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．４３（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．３９（ｍ，６Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２．１（ＭＨ）＋．
【実施例１１８】
【０７０１】
４−｛７−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キ
ナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７０２】
【化２０７】
2009501135.tif 000257
【０７０３】
実施例１１５に記載の通りに調製された４−［７−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ミリモル）をピペラジン（０．５ミリモル）と一緒に無水ジオキサン中に溶解し、混合物を１００℃で１晩撹拌し、次に真空濃縮し、次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると４−［７−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これ（０．０５ミリモル）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ミリモル）、次にメタンスルホニルクロリド（０．１ミリモル）で処理し、混合物を室温で１晩撹拌し、次に水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。これに３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：１混合物に溶解し、過剰のＥｔ３Ｎで中和し、実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（０．０６ミリモル）で処理した。混合物を室温で１晩撹拌し、次に真空濃縮し、水とＤＣＭ間で分配した。ＤＣＭ層を流しだし、水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）により精製すると、１４．３ｍｇ（４５％）の主題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．３８（ｍ，１１Ｈ），２．２２−１．８８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６３８．１（ＭＨ）＋．
【実施例１１９】
【０７０４】
（Ｓ）−４−｛７−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７０５】
【化２０８】
2009501135.tif 000258
【０７０６】
１−エチル−ピペラジンの代わりに、（Ｓ）−プロリノールを使用して、本質的に実施例１１５に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．００（ｍ，９Ｈ），２．７８−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２２−１．６６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５７５．１（ＭＨ）＋．
【実施例１２０】
【０７０７】
４−（３−｛４−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−７−イルオキシ｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０７０８】
【化２０９】
2009501135.tif 000259
【０７０９】
メタンスルホニルクロリドの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドを使用して、本質的に実施例１１８に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．６３−２．４３（ｍ，６Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６３１．１（ＭＨ）＋．
【実施例１２１】
【０７１０】
メタンスルホン酸３−｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−７−イルオキシ｝−プロピルエステル
【０７１１】
【化２１０】
2009501135.tif 000260
【０７１２】
実施例１１５に記載の通りに調製された４−［７−（３−メタンスルホニルオキシ−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ミリモル）に、３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：１混合物に溶解し、過剰のＥｔ３Ｎで中和し、実施例１ａに記載の通りに調製された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（０．１１ミリモル）で処理した。混合物を室温で１晩撹拌し、次に真空濃縮し、水とＤＣＭ間で分配した。ＤＣＭ層を流しだし、水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９．５：０．５）により精製すると、４０ｍｇ（７５％）の主題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｔ，４Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３．１（ＭＨ）＋．
【実施例１２２】
【０７１３】
メタンスルホン酸３−｛４−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−７−イルオキシ｝−プロピルエステル
【０７１４】
【化２１１】
2009501135.tif 000261
【０７１５】
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わりに、実施例６６ａに概説の方法により調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル
）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１２１に記載の通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０．１（ＭＨ）＋．
【実施例１２３】
【０７１６】
４−［７−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７１７】
【化２１２】
2009501135.tif 000262
【０７１８】
実施例１１８に記載の通りに調製された４−［７−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ミリモル）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ミリモル）、次にＦＭＯＣ−Ｃｌ（０．１ミリモル）で処理し、混合物を室温で１晩撹拌し、次に水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。これに３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：１混合物に溶解し、過剰のＥｔ３Ｎで中和し、実施例６６ａに概説の方法により調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（０．０６ミリモル）で処理した。混合物を室温で１晩撹拌し、次に真空濃縮し、水とＤＣＭ間に分配した。ＤＣＭ層を流しだし、水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）により精製すると純粋な生成物を得た。これを無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（０．２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。次にそれを真空濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）により精製すると、２．８ｍｇ（１０％）の主題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９１（ｍ，１０Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．１８−１．８５（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．０（ＭＨ）＋．
【実施例１２４】
【０７１９】
４−［７−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７２０】
【化２１３】
2009501135.tif 000263
【０７２１】
１−エチル−ピペラジンの代わりに、ピロリジンを使用して、本質的に実施例１１５に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．２２−１．７６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．０（ＭＨ）＋．
【実施例１２５】
【０７２２】
４−｛７−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７２３】
【化２１４】
2009501135.tif 000264
【０７２４】
１−エチル−ピペラジンの代わりに、１−メチル−［１，４］ジアゼパンを使用して、本質的に実施例１１５に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．８３−２．６７（ｍ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．８４（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８．２（ＭＨ）＋．
【実施例１２６】
【０７２５】
（Ｒ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７２６】
【化２１５】
2009501135.tif 000265
【０７２７】
ａ．４−［７−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７２８】
【化２１６】
2009501135.tif 000266
【０７２９】
実施例６５ｂに記載の通りに調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４．９ｍｇ、０．１０５ミリモル）及び（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（３２ｍｇ、０．３６８ミリモル）の混合物（０．４ｍＬのＤＭＳＯ中）を１２０℃で４０分間撹拌しながら加熱した。それを酢酸エチル及び水間で分配し、合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させるほとんど純粋な生成物（４０ｍｇ、９５．７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３３及び２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．２８（６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）３９９．２，実測値３９９．０．
【０７３０】
ｂ．４−［７−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７３１】
【化２１７】
2009501135.tif 000267
【０７３２】
４−［７−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ、０．０５３ミリモル）を、２．５ｍＬの５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で２時間処理し、それを蒸発させ、乾燥した残渣をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に再溶解した。ＣＨ３ＣＮ溶液にＤＩＰＥＡ（６４μＬ）、次に実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（２７．９ｍｇ、０．０７４ミリモル）を添加した。生成された混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。残渣を水で洗浄し、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ→１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．３５及び２．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，４Ｈ），３．４６−３．７２（５Ｈ），３．０７−３．１４（６Ｈ），２．０４−２．２４（４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５０３．３，実測値５０３．１．
【実施例１２７】
【０７３３】
４−［７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７３４】
【化２１８】
2009501135.tif 000268
【０７３５】
１−メチル−ピペリジン−４−オール及び、実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルを使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１２及び２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４８（Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８７−２．１８（８Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５３１．３，実測値５３１．１．
【実施例１２８】
【０７３６】
４−［７−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７３７】
【化２１９】
2009501135.tif 000269
【０７３８】
（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノールを使用して、本質的に実施例１２６ｂに記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１９及び２．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，４Ｈ），３．５５−３．７２（４Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．２６（４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５０３．３，実測値５０３．１．
【実施例１２９】
【０７３９】
（Ｓ）−４−［７−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０７４０】
【化２２０】
2009501135.tif 000270
【０７４１】
（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して本質的に実施例１２６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３４及び２．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（４Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．３４（４Ｈ），１．８６−２．２６（１０Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３４Ｎ７Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）４８７．３，実測値４８７．１．
【実施例１３０】
【０７４２】
（Ｒ）−４−［７−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７４３】
【化２２１】
2009501135.tif 000271
【０７４４】
（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを使用して、本質的に実施例１２６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．４２及び２．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．３４及び３．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１７（６Ｈ），１．９１−２．１９（８Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３９Ｎ６Ｏ３の計算値（ＭＨ＋）５３１．３，実測値５３０．１．
【実施例１３１】
【０７４５】
４−［６−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【０７４６】
【化２２２】
2009501135.tif 000272
【０７４７】
１−メチル−ピペラジンを使用して、本質的に実施例７６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．３２及び２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７４及び３．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９６−２．１９（４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３７Ｎ６Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）４８９．３，実測値４８９．１．
【実施例１３２】
【０７４８】
（Ｒ）−４−［７−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７４９】
【化２２３】
2009501135.tif 000273
【０７５０】
（Ｒ）−２−ピロリジンメタノールを使用して、本質的に実施例１２６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２１及び２．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７７ａｎｄ３．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７３及び７．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（６Ｈ），２．０３−２．１７（６Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３７Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５１７．３，実測値５１７．１．
【実施例１３３】
【０７５１】
４−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７５２】
【化２２４】
2009501135.tif 000274
【０７５３】
３−ヒドロキシプロピルピペリジンの代わりに３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オールを、そして（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わりに、実施例６６ａに概説の方法により調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例３３に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，９Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．２１−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５６１．１（ＭＨ）＋．
【実施例１３４】
【０７５４】
４−［７−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７５５】
【化２２５】
2009501135.tif 000275
【０７５６】
３−ヒドロキシプロピルピペリジンの代わりに３−ジエチルアミノ−プロパン−１−オールを、そして（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わりに、実施例６６ａに概説の方法により調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例３３に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．２２−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｔ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７．２（ＭＨ）＋．
【実施例１３５】
【０７５７】
４−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７５８】
【化２２６】
2009501135.tif 000276
【０７５９】
１−メチルピペラジン（０．１１ミリモル）及び、実施例６５に記載の通りに調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＳＯ中）を１２０℃で１時間撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。次に粗生成物を３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）の混合物中に溶解し、過剰のＥｔ３Ｎで中和し、実施例６６ａに概説の方法により調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（０．０６ミリモル）で室温で１晩処理した。次にそれを真空濃縮し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で３回洗浄し、次に生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）により精製すると、５．５ｍｇ（２１％）の主題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．１（ＭＨ）＋．
【実施例１３６】
【０７６０】
４−［７−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７６１】
【化２２７】
2009501135.tif 000277
【０７６２】
１−メチル−ピペラジンの代わりに、１−エチル−ピペラジンを使用して、本質的に実施例１３５に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４５（ｑ，２Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．１（ＭＨ）＋．
【実施例１３７】
【０７６３】
４−｛７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７６４】
【化２２８】
2009501135.tif 000278
【０７６５】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンを使用して本質的に実施例１３５に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．１（ＭＨ）＋．
【実施例１３８】
【０７６６】
４−［７−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７６７】
【化２２９】
2009501135.tif 000279
【０７６８】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−メチル−［１，４］ジアゼパンを使用して本質的に実施例１３５に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５１（ｍ，９Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．１（ＭＨ）＋．
【実施例１３９】
【０７６９】
（Ｓ）−４−［７−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７７０】
【化２３０】
2009501135.tif 000280
【０７７１】
（Ｓ）−ピロリジンメタノールを使用して本質的に実施例１２６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３５及び２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０２及び４．００Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８８及び６．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６３（２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（６Ｈ），２．０４−２．１８（６Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３７Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５１７．３，実測値５１７．１．
【実施例１４０】
【０７７２】
４−（７−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７７３】
【化２３１】
2009501135.tif 000281
【０７７４】
ピペラジン（５ミリモル）及び４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＳＯ中）を１２０℃で１時間撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると４−（７−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これ（０．１ミリモル）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．２ミリモル）、次に９−フルオレニルメチルクロロホルメート（ＦＭＯＣ−Ｃｌ、０．２ミリモル）で処理し、混合物を室温で１晩撹拌し、次に水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次にこれに３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）の混合物に溶解し、過剰のＥｔ３Ｎで中和し、実施例６６ａに概説の方法により調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（０．１１ミリモル）で室温で１晩処理した。次に真空濃縮し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で３回洗浄し、次に生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）により精製すると５．６ｍｇ（１１％）の主題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，１０Ｈ），２．２１−１．９０（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１（ＭＨ）＋．
【実施例１４１】
【０７７５】
４−［７−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７７６】
【化２３２】
2009501135.tif 000282
【０７７７】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにアセチルクロリドを使用して、本質的に実施例１４０に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，３Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，６Ｈ），３．７４−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．１（ＭＨ）＋．
【実施例１４２】
【０７７８】
４−［７−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７７９】
【化２３３】
2009501135.tif 000283
【０７８０】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して、本質的に実施例１４０に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５８０．１（ＭＨ）＋．
【実施例１４３】
【０７８１】
４−｛４−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−
４−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０７８２】
【化２３４】
2009501135.tif 000284
【０７８３】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを使用して、本質的に実施例１４０に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，８Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．１（ＭＨ）＋．
【実施例１４４】
【０７８４】
４−｛７−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７８５】
【化２３５】
2009501135.tif 000285
【０７８６】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルクロリドを使用して、本質的に実施例１４０に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，８Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１９−１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５８７．１（ＭＨ）＋．
【実施例１４５】
【０７８７】
４−（７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７８８】
【化２３６】
2009501135.tif 000286
【０７８９】
１−メチル−ピペラジンの代わりにモルホリンを使用して本質的に実施例１３５に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，８Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．２０−１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．１（ＭＨ）＋．
【実施例１４６】
【０７９０】
４−［７−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７９１】
【化２３７】
2009501135.tif 000287
【０７９２】
２−メタンスルホニル−エチルアミンを使用して本質的に実施例１２６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−７．０１（２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９２（６Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１７（６Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３５Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値（ＭＨ＋）５３９．２，実測値５３９．０．
【実施例１４７】
【０７９３】
４−｛７−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０７９４】
【化２３８】
2009501135.tif 000288
【０７９５】
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．５３及び２．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０１（６Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３５Ｎ６Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）５３１．３，実測値５３１．１．
【実施例１４８】
【０７９６】
４−｛７−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７９７】
【化２３９】
2009501135.tif 000289
【０７９８】
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン及び、実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニト
ロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．８６及び３．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３５Ｎ６Ｏ５に対する計算値（ＭＨ＋）５４７．３，実測値５４７．０．
【実施例１４９】
【０７９９】
（Ｒ）−４−［７−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８００】
【化２４０】
2009501135.tif 000290
【０８０１】
（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノピロリジン）及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１２６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２９及び２．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１２．９４及び２．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（７Ｈ）．Ｃ３０Ｈ４０Ｎ７Ｏに対する計算値（ＭＨ＋）５１４．３，実測値５１４．１．
【実施例１５０】
【０８０２】
（Ｒ）−４−［７−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０８０３】
【化２４１】
2009501135.tif 000291
【０８０４】
（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノピロリジン）を使用して、本質的に実施例１２６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．１９及び２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．６８ＨＺ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ）．Ｃ３０Ｈ４０Ｎ７Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）５３０．３，実測値５３０．１．
【実施例１５１】
【０８０５】
（Ｓ）−４−［７−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８０６】
【化２４２】
2009501135.tif 000292
【０８０７】
（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１ｈ），１．７８−２．１８（１２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ４９Ｎ６Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）５１５．３，実測値５１５．３．
【実施例１５２】
【０８０８】
（Ｓ）−４−｛７−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８０９】
【化２４３】
2009501135.tif 000293
【０８１０】
ａ．４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８１１】
【化２４４】
2009501135.tif 000294
【０８１２】
実施例６５ｂに記載の通りに調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７．４ｍｇ、０．２９４ミリモル）をエタン−１，２−ジオール（２．９８ｇ、４８．０１ミリモル）に添加し、懸濁物を９０℃に加熱して、出発物質をエタン−１，２−ジオール中に全部溶解させた。ＫＯＨ（１３０．７ｍｇ）を添加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。それを酢酸エチルと水間で分配し、合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると白色固体（９０ｍｇ、８２％）としての生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２１及び２．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４．０１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１１（４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）３７４．２，実測値３７４．２．
【０８１３】
ｂ．４−［７−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８１４】
【化２４５】
2009501135.tif 000295
【０８１５】
４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１６７．２μＬ）の混合物（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＭｓＣｌ（３７．２μＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製するとほとんど純粋な生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１８及び２．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．１０（４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値（ＭＨ＋）４５２．２，実測値４５２．２．
【０８１６】
ｃ．４−｛７−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８１７】
【化２４６】
2009501135.tif 000296
【０８１８】
４−［７−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．６ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液（０．４ｍＬのＤＭＳＯ中）に（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（９０．０ｍｇ、０．９ミリモル）を添加した。混合物を１２０℃で１晩撹拌し、その後ＥｔＯＡｃと水間に分配した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で２時間処理し、溶媒（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）を減圧下除去し、残渣の半分をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。ＤＩＰＥＡ（５５μＬ）、次に実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（１９．６ｍｇ、０．０５４ミリモル）を前記の溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、水で希釈した。有機抽出物を回収し、溶媒を蒸発させた。粗残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固体（１０ｍｇ、４０．８％総収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２５及び２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．３６（４Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９８及び４．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．００及び５．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．５７及び２．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６７及び５．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０９（９Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）．Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５４５．３，実測値５４５．３．
【実施例１５３】
【０８１９】
（Ｓ）−４−｛７−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０８２０】
【化２４７】
2009501135.tif 000297
【０８２１】
実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１５２に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ及び２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９８（２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，４Ｈ），３．６８−３．７６（４Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ），１．９２−２．２８（８Ｈ）．Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ４に対する計算値（ＭＨ＋）５６１．３，実測値５６１．２．
【実施例１５４】
【０８２２】
（Ｒ）−４−［７−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８２３】
【化２４８】
2009501135.tif 000298
【０８２４】
ａ．４−［７−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８２５】
【化２４９】
2009501135.tif 000299
【０８２６】
ＫＯｔ−Ｂｕ（５５．１ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）に（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（３７．７ｍｇ、０．４３ミリモル）、次に、実施例６５ｂに記載の通りに調製された、４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０．３ｍｇ、０．３３ミリモル）（１ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏでクエンチした。次に混合物をＥｔＯＡｃと水間で分配した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、蒸発させ、残渣を更に精製せずに次の工程に使用した。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ４に対するＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）４４０．２，実測値４４０．５．
ｂ．（Ｒ）−４−［７−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８２７】
【化２５０】
2009501135.tif 000300
【０８２８】
実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７ｂに記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．８８（５Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．１２（１０Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３７Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５２９．３，実測値５２９．１．
【実施例１５５】
【０８２９】
４−［７−（４−カルボン酸メチルアミド−ピペリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８３０】
【化２５１】
2009501135.tif 000301
【０８３１】
ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１２６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．４８及び２．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６３及び２．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．４１及び２．９１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０２（１０Ｈ）．Ｃ３１Ｈ４０Ｎ７Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）５４２．３，実測値５４２．２．
【実施例１５６】
【０８３２】
４−｛７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０８３３】
【化２５２】
2009501135.tif 000302
【０８３４】
１−メチル−ピペラジン及び、実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１５２に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３１（３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（６Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ３１Ｈ４２Ｎ７Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５６０．３，実測値５６０．１．
【実施例１５７】
【０８３５】
４−｛７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８３６】
【化２５３】
2009501135.tif 000303
【０８３７】
１−メチル−ピペラジンを使用して、本質的に実施例１５２に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３０及び２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，４Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０５（１０Ｈ）．Ｃ３１Ｈ４２Ｎ７Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）５４４．３，実測値５４４．３．
【実施例１５８】
【０８３８】
４−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ア
ミド
【０８３９】
【化２５４】
2009501135.tif 000304
【０８４０】
（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸の代わりに、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１０４に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．００（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．４６（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８２（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８．１（ＭＨ）＋．
【実施例１５９】
【０８４１】
４−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８４２】
【化２５５】
2009501135.tif 000305
【０８４３】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、実施例７４ａに概説の方法により調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１３５に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．８５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５００．１（ＭＨ）＋．
【実施例１６０】
【０８４４】
４−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０８４５】
【化２５６】
2009501135.tif 000306
【０８４６】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、本質的に実施例７４ａに記載された、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開出願第２００２０４８１５２号パンフレット）から調製された、（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１３５に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．４０（ｍ，１１Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．８７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１（ＭＨ）＋．
【実施例１６１】
【０８４７】
（Ｓ）−４−｛７−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８４８】
【化２５７】
2009501135.tif 000307
【０８４９】
１−エチル−ピペラジンの代わりに（Ｓ）−プロリノール、そして（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、実施例７４ａに概説された通りの方法により調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１１５
に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．４３−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３６−２．９７（ｍ，１５Ｈ），２．２２−１．７０（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．２（ＭＨ）＋．
【実施例１６２】
【０８５０】
（Ｓ）−４−［７−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８５１】
【化２５８】
2009501135.tif 000308
【０８５２】
（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノールを使用して、本質的に実施例１５４に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１６及び２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．３８及び３．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．３８及び７．００Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．６０（２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１８（２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．０８（１０Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３９Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５４３．３，実測値５４３．２．
【実施例１６３】
【０８５３】
４−［７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８５４】
【化２５９】
2009501135.tif 000309
【０８５５】
ピペリジン−４−イル−メタノールを使用して、本質的に実施例１５４に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２８及び２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，４Ｈ），３．１１−３．２０（３Ｈ），２．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．７３及び２．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．０８（１０Ｈ），１．２８−１．４８（２Ｈ）．Ｃ３２Ｈ４１Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）５５７．３，実測値５５７．３．
【実施例１６４】
【０８５６】
４−｛７−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８５７】
【化２６０】
2009501135.tif 000310
【０８５８】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、実施例７４ａに概説された通りの方法により調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１１８に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．００（ｍ，１０Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．１９−１．９０（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６２２．３（ＭＨ）＋．
【実施例１６５】
【０８５９】
４−（３−｛４−［１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−７−イルオキシ｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０８６０】
【化２６１】
2009501135.tif 000311
【０８６１】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、実施例７４ａに概説された通りの方法により調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、
本質的に実施例１２０に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．０４（ｍ，９Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．４１（ｍ，６Ｈ），２．２１−１．８８（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６１５．３（ＭＨ）＋．
【実施例１６６】
【０８６２】
４−［７−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８６３】
【化２６２】
2009501135.tif 000312
【０８６４】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩
酸の代わりに、実施例７４ａに概説された通りの方法により調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１４１に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．００（ｂｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．７７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．２（ＭＨ）＋．
【実施例１６７】
【０８６５】
４−［７−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８６６】
【化２６３】
2009501135.tif 000313
【０８６７】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、実施例７４ａに概説された通りの方法により調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、
本質的に実施例１４２に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．００（ｂｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．６８−２．９２（ｂｍ，１３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．８７（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４．２（ＭＨ）＋．
【実施例１６８】
【０８６８】
４−｛４−［１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０８６９】
【化２６４】
2009501135.tif 000314
【０８７０】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、実施例７４ａに概説された通りの方法により調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１４３に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．６０−６．２５（ｂｍ，３Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，８Ｈ），３．３２−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．１６−１．８０（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．２（ＭＨ）＋．
【実施例１６９】
【０８７１】
４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８７２】
【化２６５】
2009501135.tif 000315
【０８７３】
ａ．４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８７４】
【化２６６】
2009501135.tif 000316
【０８７５】
ＫＯｔＢｕ（１．１７ｇ、１０．４ミリモル）をエチレングリコール（１０ｍＬ、１７９ミリモル）に添加すると均一な溶液を与えた。実施例６５ｂで調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６１ｇ、７．８９ミリモル）を添加し、不透明の白色スラーリを室温で３．５時間撹拌した。次にＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃で２０分間撹拌し、その時点でそれは均一な溶液になった。次に反応物を室温で１晩撹拌し、その時点で半透明な白色のスラーリになった。次に混合物を０．１ＭのＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．１ＭのＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、〜１５ｍＬのトルエンに溶解した。室温で静置すると結晶化した主題化合物を濾取し、結晶の濾取ケークをトルエン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。濾取ケークを１００℃、高真空下で乾燥すると、白色粉末（２．３８ｇ、８１％）として主題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３７３．２，実測値  ３７４．２．
【０８７６】
ｂ．４−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８７７】
【化２６７】
2009501135.tif 000317
【０８７８】
主題化合物を、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１１０ｂに記載の通りに調製した。主題化合物を粗反応物スラーリの濾過により精製した。生成された濾過ケークを９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中にとり、２ＭのＫ２ＣＯ３及び水で連続して洗浄した。次に曇った有機層を透明な溶液が生成するまでＤＣＭ及びＭｅＯＨで希釈し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると主題化合物（６．３ｍｇ、１２％）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｔｔ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔｄ，２Ｈ），２．１６−１．９２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４６１．２，実測値４６２．３（ＭＨ）＋．
【実施例１７０】
【０８７９】
４−［７−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８８０】
【化２６８】
2009501135.tif 000318
【０８８１】
ａ．４−［７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８８２】
【化２６９】
2009501135.tif 000319
【０８８３】
アゼチジン−３−オール塩酸（Ｏａｋｗｏｏｄ）（４６１ｍｇ、４．２１ミリモル）、ＫＯｔＢｕ（１．０２ｇ、９．１１ミリモル）及び無水ＤＭＳＯ（４．２ｍＬ）の混合物を、半透明な溶液が生成するまで室温で３０分間撹拌した。次に実施例６５ｂで調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４６ｇ、４．４１ミリモル）を添加し、生成された不透明の橙色混合物（目に見える沈殿物はなかった）を室温で３．５時間撹拌した。次に反応物を水（４０ｍＬ）とともに震盪し、ＤＣＭ（１×２０ｍＬ）及び９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．２ＭのＫ２ＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、１．７１５ｇの主題化合物をオフホワイトの固体（「１０６％」の粗収率）として与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３８４．２，実測値３８５．３（ＭＨ）＋．
【０８８４】
ｂ．４−［７−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８８５】
【化２７０】
2009501135.tif 000320
【０８８６】
酢酸無水物（６６μＬ、７０３μモル）を、前工程で調製された４−［７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、４６９μモル）の混合物（１．０ｍＬのＤＣＭ中）に室温で撹拌しながら滴下した。生成された均一な黄色の溶液を１晩撹拌し、次にＤＣＭ（３ｍＬ）と１ＭのＮａＨＣＯ３（１×４ｍＬ）で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、８：２のＤＣＭ／アセトン／３％ＤＭＥＡ）により精製すると、白色結晶フィルム（８８．３ｍｇ、２工程にわたり４４％）としての主題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４２６．２，実測値４２６．９（ＭＨ）＋．
【０８８７】
ｃ．４−［７−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８８８】
【化２７１】
2009501135.tif 000321
【０８８９】
主題化合物を、実施例７４ａで調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用し、そして本質的に実施例１１０ｂに記載の反応及び処理法を使用して，前工程で合成された通りの４−［７−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４．１ｍｇ、１０３μモル）から調製した。主題化合物をシリカゲルフラッシュカートリッジクロマトグラフィー（９：１のＤＣＭ／アセトン／３％ＤＭＥＡ、溶離剤）により精製した。合わせた画分（１０ｍＬ）を１ＭのＮａＨＣＯ３（１×５ｍＬ）で洗浄してＤＭＥＡ＋の不純物を除去し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると主題化合物（１３．８ｍｇ、２６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｔｔ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔｔ，２Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，８Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５１４．３，実測値５１５．３（ＭＨ）＋．
【実施例１７１】
【０８９０】
４−［７−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８９１】
【化２７２】
2009501135.tif 000322
【０８９２】
主題化合物を、メタンスルホニルクロリド及び、酢酸無水物の代わりに、１．５当量のＴＥＡを使用して、本質的に実施例１７０ｂ〜ｃに記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔｔ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔｄ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５５０．２，実測値５５１．２（ＭＨ）＋．
【実施例１７２】
【０８９３】
４−［７−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８９４】
【化２７３】
2009501135.tif 000323
【０８９５】
ａ．４−［７−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８９６】
【化２７４】
2009501135.tif 000324
【０８９７】
モルホリン（１０７．４ｍｇ、１．２３ミリモル）及びメチルグリコレート（７７．５ｍｇ、８６０μモル）の混合物を１５０℃で３時間撹拌した。生成された均一な透明な琥珀色の油を、繰り返して回転蒸発によりトルエン（２×２ｍＬ）中にとって、メタノールを除去した。残渣を無水ＴＨＦ（８６０μＬ）中にとり、ＫＯｔＢｕ（１１３ｍｇ、１．０１ミリモル）を添加した。混合物を可視の固まりのない褐色スラーリが形成されるまで１００℃で５〜１０分間撹拌した。次に混合物を室温に放置冷却し、実施例６５ｂで調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２ｍｇ、９１２μモル）を添加し、生成されたほとんど均一な赤褐色の溶液を室温で１時間撹拌し、その時点で反応物がペーストに固化した。反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に取り、１ＭのＮａＨＣＯ３（１×２ｍＬ）及び１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（１×２ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤９：１のＤＣＭ／アセトン→８：２→８：２ＤＣＭ／アセトン／３％ＤＭＥＡ）により精製すると、淡黄色の油（９４．８ｍｇ、２工程で２４％）として主題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４５６．２，実測値４５７．３（ＭＨ）＋．
【０８９８】
ｂ．４−［７−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０８９９】
【化２７５】
2009501135.tif 000325
【０９００】
主題化合物を、本質的に実施例１７０ｃに記載の通りの（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（調製法は実施例７４ａに与えられた）を使用して、前工程で合成された４−［７−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，７Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔｄ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５４４．３，実測値５４５．３（ＭＨ）＋．
【実施例１７３】
【０９０１】
４−（７−アゼチジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９０２】
【化２７６】
2009501135.tif 000326
【０９０３】
アゼチジン及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１２６におけるとおりに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２０及び２．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．１０及び２．９９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０７（６Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３３Ｎ６Ｏに対する計算値（ＭＨ＋）４５７．３，実測値４５７．３．
【実施例１７４】
【０９０４】
４−［７−（ピリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９０５】
【化２７７】
2009501135.tif 000327
【０９０６】
ピリジン−３−オール及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７におけるとおりに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５４（２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．７８，及び１．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１９及び２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．７３及び０．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．１８ａｎｄ２．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０１（６Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３１Ｎ６Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）４９５．２，実測値４９５．２．
【実施例１７５】
【０９０７】
４−［７−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９０８】
【化２７８】
2009501135.tif 000328
【０９０９】
２−アミノ−エタノール及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１２６におけるとおりに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２９及び２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．２２及び２．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０６（６Ｈ），１．８７９ｍ，２Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）４６１．３，実測値４６１．３．
【実施例１７６】
【０９１０】
４−［７−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９１１】
【化２７９】
2009501135.tif 000329
【０９１２】
ａ．４−［７−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９１３】
【化２８０】
2009501135.tif 000330
【０９１４】
実施例６５ｂに記載の通りに調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９．６ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液（０．８ｍＬのＤＭＳＯ中）にエタノールアミン（２５６．２ｍｇ、４．２ミリモル）を添加した。混合物を１２０℃で１晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水間で分配した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に再溶解し、ＣＯＣｌ２（１ｍＬの、トルエン中１Ｍ溶液）及びＴＥＡ（２００ｍｇ）で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１、ｖ／ｖ）により精製すると所望の生成物を与えた。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４  に対するＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）３９９．２，実測値３９９．２．
【０９１５】
ｂ．４−［７−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９１６】
【化２８１】
2009501135.tif 000331
【０９１７】
実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７ｂにおけるとおりに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．３８及び２．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１２．３９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝１２．１６及び３．８５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）４８７．３，実測値４８７．３．
【実施例１７７】
【０９１８】
（Ｒ）−４−［７−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９１９】
【化２８２】
2009501135.tif 000332
【０９２０】
生成された中間体をＭｓＣｌでクエンチしたことを唯一の例外として、本質的に実施例１５４の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１５及び２．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７８（３Ｈ），３．６１−３．７２（２Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４５及び７．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．３０（４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４６（２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，６Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３７Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値（ＭＨ＋）５６５．３，実測値５６５．３．
【実施例１７８】
【０９２１】
４−［７−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９２２】
【化２８３】
2009501135.tif 000333
【０９２３】
ａ．４−［７−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９２４】
【化２８４】
2009501135.tif 000334
【０９２５】
実施例６５ｂに記載の通りに調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５８ｍｇ、１．３８ミリモル）及び（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸（４４６ｍｇ、１．９３ミリモル）の混合物（１．０ｍＬのＤＭＳＯ中）に、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１１．０４ミリモル）を添加した。混合物を１１５℃で１晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水間に分配した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固体（４００ｍｇ、７３％）としての所望の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．４０及び２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−２．０４（４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ３に対する計算値（ＭＨ＋）３９８．３，実測値３９８．３．
【０９２６】
ｂ．４−［７−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９２７】
【化２８５】
2009501135.tif 000335
【０９２８】
実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例６７ｂにおけるとおりに調製された．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．４０及び２．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．７５及び２．１３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−２．１３（８Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３２Ｎ７Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）４８６．３，実測値４８６．３．
【実施例１７９】
【０９２９】
４−（７−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９３０】
【化２８６】
2009501135.tif 000336
【０９３１】
１−メチル−ピペラジンの代わりにピロリジンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．７８（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．３（ＭＨ）＋．
【実施例１８０】
【０９３２】
４−（７−イミダゾル−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９３３】
【化２８７】
2009501135.tif 000337
【０９３４】
１−メチル−ピペラジンの代わりにイミダゾールを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８．３（ＭＨ）＋．
【実施例１８１】
【０９３５】
４−（７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９３６】
【化２８８】
2009501135.tif 000338
【０９３７】
１−メチル−ピペラジンの代わりにモルホリンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８９（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．３（ＭＨ）＋．
【実施例１８２】
【０９３８】
４−（７−チオモルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９３９】
【化２８９】
2009501135.tif 000339
【０９４０】
１−メチル−ピペラジンの代わりにチオモルホリンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．８８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．３（ＭＨ）＋．
【実施例１８３】
【０９４１】
４−［７−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９４２】
【化２９０】
2009501135.tif 000340
【０９４３】
１−メチル−ピペラジンの代わりにピペラジン−２−オンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．１８−１．８９（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５００．２（ＭＨ）＋．
【実施例１８４】
【０９４４】
４−［７−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９４５】
【化２９１】
2009501135.tif 000341
【０９４６】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−メチル−ピペラジン−２−オンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．８９（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．３（ＭＨ）＋．
【実施例１８５】
【０９４７】
４−｛７−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９４８】
【化２９２】
2009501135.tif 000342
【０９４９】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．８１（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．３（ＭＨ）＋．
【実施例１８６】
【０９５０】
４−｛７−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミ
ド
【０９５１】
【化２９３】
2009501135.tif 000343
【０９５２】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−（２−メトキシエチル）−ピペラジンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．１６−１．８８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．３（ＭＨ）＋．
【実施例１８７】
【０９５３】
４−［７−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９５４】
【化２９４】
2009501135.tif 000344
【０９５５】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−エチル−ピペラジンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．８４（ｍ，８Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．３（ＭＨ）＋．
【実施例１８８】
【０９５６】
４−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９５７】
【化２９５】
2009501135.tif 000345
【０９５８】
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノール（０．２ミリモル）、ＫＯｔＢｕ（０．２ミリモル）及び、実施例６５ｂに記載の通りに調製された４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＳＯ中）を８０℃で１時間撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に粗生成物を３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮した。粗脱保護中間体をＤＣＭ：ＭｅＯＨの混合物（１：１、２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ３Ｎで中和し、実施例７４ａに概説の通りの方法により調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（０．１１ミリモル）で室温で１晩処理した。次にそれを真空濃縮し、粗生成物をＤＣＭに溶解しし、水で３回洗浄し、次に生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９．５：０．５）により精製し、次に分取ＨＰＬＣにより更に精製すると１．５ｍｇ（３％）の主題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．２３（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．２（ＭＨ）＋．
【実施例１８９】
【０９５９】
４−［７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９６０】
【化２９６】
2009501135.tif 000346
【０９６１】
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの代わりにテトラヒドロ−ピラン−４−オールを使用して、本質的に実施例１８８に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．２（ＭＨ）＋．
【実施例１９０】
【０９６２】
（Ｓ）−４−［７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９６３】
【化２９７】
2009501135.tif 000347
【０９６４】
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを使用して、本質的に実施例１８８に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．２（ＭＨ）＋．
【実施例１９１】
【０９６５】
（Ｒ）−４−［７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９６６】
【化２９８】
2009501135.tif 000348
【０９６７】
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを使用して、本質的に実施例１８８に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．３（ＭＨ）＋．
【実施例１９２】
【０９６８】
４−［７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９６９】
【化２９９】
2009501135.tif 000349
【０９７０】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，５Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３．３（ＭＨ）＋．
【実施例１９３】
【０９７１】
４−［７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イ
ル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９７２】
【化３００】
2009501135.tif 000350
【０９７３】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−ピリミジン−２−イル−ピペラジンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．５８−６．４７（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４．３（ＭＨ）＋．
【実施例１９４】
【０９７４】
４−［７−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９７５】
【化３０１】
2009501135.tif 000351
【０９７６】
１−メチル−ピペラジンの代わりに１−ピリジン−４−イル−ピペラジンを使用して、本質的に実施例１５９に記載の通りに調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｄ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，９Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３．３（ＭＨ）＋．
【実施例１９５】
【０９７７】
４−［７−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９７８】
【化３０２】
2009501135.tif 000352
【０９７９】
４−フルオロ−ピペリジン及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１２６に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４０及び２．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．６０（５Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６３及び２．６２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−２．１０（１２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ６Ｏに対する計算値（ＭＨ＋）５０３．３，実測値５０３．３．
【実施例１９６】
【０９８０】
４−［７−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０９８１】
【化３０３】
2009501135.tif 000353
【０９８２】
４−フルオロ−ピペリジンを使用して、本質的に実施例１２６の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．４２及び２．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，４Ｈ），３．５０−３．６７（５Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１５及び２．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，４Ｈ），１．９２−２．１７（８Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ６Ｏ２に対する計算値（ＭＨ＋）５１９．３，実測値５１９．３．
【実施例１９７】
【０９８３】
４−［７−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０９８４】
【化３０４】
2009501135.tif 000354
【０９８５】
実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１７８ｂの通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３３及び２．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．１８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４５（８Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８５（４Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３２Ｎ７Ｏ３（に対する計算値（ＭＨ＋）５０２．３，実測値５０２．３．
【実施例１９８】
【０９８６】
４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０９８７】
【化３０５】
2009501135.tif 000355
【０９８８】
実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１３１の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．３１及び２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７
．３０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ，４Ｈ），３．５８−３．６８（３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（４Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．１８（４Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３８Ｎ７Ｏ２（ＭＨ＋）に対する計算値５１６．３，実測値５１６．１．
【実施例１９９】
【０９８９】
４−｛４−［１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド
【０９９０】
【化３０６】
2009501135.tif 000356
【０９９１】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにエチルイソシアネート、そして（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、実施例７４ａに概説の通りの方法により調製された（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１４０に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，５Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．３（ＭＨ）＋．
【実施例２００】
【０９９２】
４−｛７−［４−（２−メトキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９９３】
【化３０７】
2009501135.tif 000357
【０９９４】
ＦＭＯＣ−Ｃｌの代わりにメトキシアセチルクロリド、そして、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸の代わりに、実施例７４ａに概説の通りの方法により調製された（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して、本質的に実施例１４０に記載の通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８．３（ＭＨ）＋．
【実施例２０１】
【０９９５】
４−｛７−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【０９９６】
【化３０８】
2009501135.tif 000358
【０９９７】
実施例１４０に記載の通りに調製された４−（７−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ミリモル）をｔ−ブトキシ酢酸（０．１５ミリモル）及びＰＳ−カルボジイミド（０．２ミリモル）の混合物（２ｍＬの無水ＤＣＭ中）に添加した。混合物を室温で１晩震盪した。次にそれを濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空濃縮した。次にこれに３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）の混合物に溶解し、過剰のＥｔ３Ｎで中和し、実施例７４ａに概説の通りの方法により調製された（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（０．１１ミリモル）で室温で１晩処理した。次にそれを真空濃縮し、粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で３回洗浄し、次に生理食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。次に粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、次に更に分取ＨＰＬＣにより精製すると１ｍｇ（１％）の主題化合物を得た。
【０９９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．３２（ｍ，１２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．１８−１．８７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．３（ＭＨ）＋．
【実施例２０２】
【０９９９】
４−｛７−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【１０００】
【化３０９】
2009501135.tif 000359
【１００１】
実施例１６９ａに記載の通りに調製された４−［７−（ヒドロキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ミリモル）の溶液（無水ＤＣＭ中）にＥｔ３Ｎ（１ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（１ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを水（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗４−［７−（３−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これを（０．１ミリモル）を１−メチル−ピペラジン−２−オン（０．２ミリモル）と一緒に無水ＤＭＳＯに溶解し、混合物を１００℃で２時間撹拌し、次に水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。これに、３ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：１混合物に溶解し、過剰のＥｔ３Ｎで中和し、実施例７４ａに概説の通りの方法により調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸（０．１１ミリモル）で処理した。混合物を室温で１晩撹拌し、次に真空濃縮し、水とＤＣＭ間に分配した。ＤＣＭ層を流しだし、水で３回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、次に更に分取ＨＰＬＣにより精製すると、５．６ｍｇ（６％）の主題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．３２（ｍ，１２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．１８−１．８７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．３（ＭＨ）＋．
【実施例２０３】
【１００２】
４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【１００３】
【化３１０】
2009501135.tif 000360
【１００４】
主題化合物を、メチルエステル中間体がＫＯＨ／ＭｅＯＨ中で１００℃で、１時間ではなく３時間撹拌されたことを除き、本質的に実施例１に記載の通りに４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（国際公開出願第２００１０３２６３２号、第９６０９２９４号パンフレット）から調製された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４９（７重項，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔｔ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，２Ｈ），２．２２−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４２０．２，実測値４２１．２（ＭＨ）＋．
【実施例２０４】
【１００５】
４−｛７−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【１００６】
【化３１１】
2009501135.tif 000361
【１００７】
ａ．４−［７−（３−シアノ−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１００８】
【化３１２】
2009501135.tif 000362
【１００９】
４−ヒドロキシブチロニトリル（２４．２ｍｇ、２８５μモル）［Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（１９９６），１５（４），１２３６−４１］、ＫＯｔＢｕ（３４．８ｍｇ、３１１μモル）及びＤＭＥの混合物を室温で撹拌し、次に４−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８．８ｍｇ、１４７μモル）（実施例６５ｂに記載の通りに調製された）を添加した。生成された均一溶液を室温で２時間撹拌し、次に９：１ＤＣＭ／アセトンで前以て平衡化された５ｇのＪｏｎｅｓシリカカートリッジ上に直接充填し、９：１→８：２ＤＣＭ／アセトンで溶離すると無色の油としての主題中間体（２４．５ｍｇ、４２％）を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量３９６．２，実測値３９７．１（ＭＨ）＋．
【１０１０】
ｂ．４−｛７−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０１１】
【化３１３】
2009501135.tif 000363
【１０１２】
前工程で調製された４−［７−（３−シアノ−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｍｇ、６２μモル）、ＮａＮ３（１３．４ｍｇ、２０６μモル）、ＴＥＡ・ＨＣｌ（２５．５ｍｇ、１８５μモル）及びトルエン（１００μＬ）の混合物に堅く蓋をして、１００℃で６．５時間撹拌した。次に反応物を室温に放置冷却し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と０．１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で分配した。次に水層をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（３：２のＥｔＯＡｃ／アセトン）により精製するとオフホワイトの固体（１２．２ｍｇ、４４％）としての主題中間体を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量４３９．２，実測値４４０．１（ＭＨ）＋．
【１０１３】
ｃ．４−｛７−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
【１０１４】
【化３１４】
2009501135.tif 000364
【１０１５】
前工程で調製された４−｛７−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１ｍｇ、１４μモル）の溶液（１００μＬの９：１のＴＦＡ／アニソール中）を１００℃で１０分間撹拌した。次に溶液を濃縮した。ピリジン（１００μＬ）及び、実施例１ａで調製された通りの（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（５．８ｍｇ、１８μモル）を添加し、溶液を８０℃で１５分間撹拌した。反応物を濃縮し、１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（２ｍＬ）に取り、９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュシリカカートリッジクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→アセトン溶離剤）により精製すると、主題化合物（１．０ｍｇ、１４％）を与えた。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），４．４９（７重項，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｔｔ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔｄ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量５１６．３，実測値５１７．２（ＭＨ）＋．
【実施例２０５】
【１０１６】
４−｛６−フルオロ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【１０１７】
【化３１５】
2009501135.tif 000365
【１０１８】
ａ．４−クロロ−６，７−ジフルオロ−キナゾリン
【１０１９】
【化３１６】
2009501135.tif 000366
【１０２０】
４，５−ジフルオロアンスラニル酸（２０．４３ｇ、１１８ミリモル）及びホルムアミジンアセテート（１３．５５ｇ、１３０ミリモル）の混合物（試薬ＥｔＯＨ中）を１２０℃で（油浴）で３時間撹拌した。反応物は短期間に均一な褐色溶液であり、次に不透明の混合物になった。反応物を室温に放置冷却し、生成された固体を濾過し、変性ＥｔＯＨ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させた。モルタル及び乳棒により粉末化すると、４−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロキナゾリンをベイジュ色の粉末（１６．９ｇ、７９％）として与えた。１６．６ｇのこの物質（９１．１ミリモル）をＳＯＣｌ２（６６ｍＬ）、ＤＣＥ（６６ｍＬ）及びＤＭＦ（７．０５ｍＬ、９１ミリモル）中に取り、１１０℃で（油浴）１時間撹拌した。次に生成された均一な琥珀色の溶液を回転蒸発下で濃縮し、繰り返しの回転蒸発によりトルエン中に取り込むと（２×１００ｍＬ）ベイジュ色の固体としての粗主題化合物を与えた。この物質の一部（総量１７．７ｇのうち８．４ｇ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に取り、均一な透明の有機層が生成するまで２Ｍの三ナトリウムシトレート（１×４０ｍＬ）とともに穏やかに震盪した。この有機層を、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで前以て平衡化されたシリカフラッシュカラム（７９ｍｍ×６”）上に直接即座に（乾燥せずに）適用した。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃによる定常の溶離、合わせた画分のトルエン（２×５０ｍＬ）からの繰り返しの回転蒸発により、淡黄色の固体（６．７９ｇ、７８％）としての主題化合物を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ）．
【１０２１】
ｂ．４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
【１０２２】
【化３１７】
2009501135.tif 000367
【１０２３】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１．２７ｇ、５．２３ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）を−７８℃でアルゴン下で１．０１ＭのＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（５．７５ｍＬ、５．８１ミリモル）に撹拌しながら２分間にわたり滴下した。−７８℃で５分後に冷却浴を外し、反応物を３０分間「室温で」撹拌した。このエノラート溶液の一部（５．１ｍＬ、〜３ミリモルのエノラート）を４−クロロ−６，７−ジフルオロキナゾリン（６００ｍｇ、２．９９ミリモル）の撹拌均一溶液（３ｍＬの無水ＴＨＦ中）にアルゴン下０℃で２〜３分にわたり滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に１ＭのＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を４ＭのＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると黄色の油として（４５１ｍｇ、３７％）としての主題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４０７．２，実測値４０８．２（ＭＨ）＋．
【１０２４】
ｃ．４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０２５】
【化３１８】
2009501135.tif 000368
【１０２６】
前工程で調製された４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（４５１ｍｇ、１．１１ミリモル）、ＬｉＣｌ（８９ｍｇ、２．１２ミリモル）、水（６０μＬ、３．３ミリモル）及びＤＭＳＯ（４３０μＬ）の混合物を１５０℃で７．５時間還流コンデンサーにより撹拌した。次に反応物を室温に放置冷却し、１ＭのＮａＣｌ（５ｍＬ）とともに震盪し、ＤＣＭ（１×３ｍＬ）及び９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→２：１溶離剤）により精製すると、主題化合物（１５１．８ｍｇ、３９％）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｔ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．１１−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量３４９．２，実測値３６８．３（ＭＨ×Ｈ２Ｏ）＋．
【１０２７】
ｄ．４−｛６−フルオロ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０２８】
【化３１９】
2009501135.tif 000369
【１０２９】
１．１９ＭのＫＯｔＢｕのＴＨＦ中溶液（１２８μＬ、１５２μモル）を、前工程で調製された４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８．１ｍｇ、１０９μモル）及び３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール（２２．４ｍｇ、１４２μモル）の０℃の均一な溶液（１７０μＬのＴＨＦ中）に２．５分間にわたり撹拌しながら滴下した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次にＤＣＭ（２ｍＬ）及び１ＭのＮａＣｌ（２ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（１×２ｍＬ）で抽出して戻し、合わせた曇った白色有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／３％ＤＭＥＡ溶離剤）により精製すると、オフホワイトの発泡体
（３２．６ｍｇ、６１％）としての主題化合物を与えた。ＮＯｅ実験が指定のレギオ異性体を支持する。より抜きの１Ｈ  ＮＭＲ共鳴及びｎＯｅｓ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｔ，１Ｈ）．δ３．４６における診断的メチンプロトンの照射がδ７．７３におけるキナゾリンのＣ５プロトンに対してｎＯｅを生成するが、δ７．４３におけるキナゾリンＣ８プロトンにはｎＯｅを形成しない。Ｃ５プロトンはＣ８プロトンより大きいカップリング定数をもち、キナゾリンのＣ６におけるフッ素置換基を示す。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４８７．３，実測値４８８．３（ＭＨ）＋．
【１０３０】
ｅ．４−｛６−フルオロ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【１０３１】
【化３２０】
2009501135.tif 000370
【１０３２】
主題化合物を、前工程で調製された４−｛６−フルオロ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び、本質的に実施例１７０ｃに与えられたプロトコールを使用して、実施例６６ａに記載の通りに調製された、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）Δ９．１４（Ｓ，１Ｈ），７．７４（Ｄ，１Ｈ），７．４４（Ｄ，１Ｈ），７．２７（Ｍ，２Ｈ），６．８８（Ｍ，２Ｈ），６．３２（Ｓ，１Ｈ），４．２７（Ｍ，４Ｈ），３．８６（Ｍ，４Ｈ），３．５４（ＴＴ，１Ｈ），３．１８−３．０８（Ｍ，６Ｈ），２．５８（Ｔ，２Ｈ），２．６４−２．３５（ＢＲ，８Ｈ），２．３０（Ｓ，３Ｈ），２．１２（Ｍ，４Ｈ），１．９６（Ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５９１．３，実測値５９２．４（ＭＨ）＋．
【実施例２０６】
【１０３３】
４−｛６−フルオロ−７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【１０３４】
【化３２１】
2009501135.tif 000371
【１０３５】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸を使用して実施例２０５ｄ〜ｅに対する通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔｔ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔｄ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５４６．３，実測値５４７．４（ＭＨ）＋．
【実施例２０７】
【１０３６】
４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【１０３７】
【化３２２】
2009501135.tif 000372
【１０３８】
ａ．４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０３９】
【化３２３】
2009501135.tif 000373
【１０４０】
実施例２０５ｄで調製された４−｛６−フルオロ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２．６ｍｇ、６６．９μモル）、ＤＭＳＯ（５０μＬ）及び０．３１ＭのＫＯＭｅ／ＭｅＯＨ（６．４ミリモルのＭｅＯＨ中２７０μＬ、８３．９μモルのＫＯＭｅ）の混合物を１００℃で９時間、そして次に１１０℃で２時間撹拌した。生成された淡黄色の均一な溶液を室温に放置冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、４ＭのＮａＣｌ（１×２ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１×２ｍＬ）で抽出して戻し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／３％ＤＭＥＡ→９：１ＥｔＯＡｃ／アセトン／３％ＤＭＥＡ溶離剤）による残渣の精製により、主題化合物（１８．４ｍｇ、５５％）を与えた。ＮＯｅ試験が指定レギオ異性体を支持する。精選された１Ｈ  ＮＭＲ共鳴及びｎＯｅｓ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ）．δ３．５１における診断的メチンプロトンの照射はδ７．２４のキナゾリンＣ５プロトンに対してｎＯｅを生成するが、δ７．３４のキナゾリンＣ８プロトンに対しては生成しない。δ４．０４におけるメトキシプロトンの照射はδ７．２４におけるＣ５に対してｎＯｅを生成するが、δ７．３４におけるＣ８プロトンに対しては生成しない。これはキナゾリンのＣ６におけるメトキシ置換を示す。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４９９．３，実測値５００．４（ＭＨ）＋．
【１０４１】
ｂ．４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【１０４２】
【化３２４】
2009501135.tif 000374
【１０４３】
主題化合物を、前工程で調製された４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び、実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸から、
本質的に実施例１７０ｃに与えられたプロトコールを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔｔ，１Ｈ），３．１６（ｔｄ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．３４（ｂｒ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量６０３．４，実測値６０４．４（ＭＨ）＋．
【実施例２０８】
【１０４４】
４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【１０４５】
【化３２５】
2009501135.tif 000375
【１０４６】
主題化合物を、実施例２０７ａに記載の通りに調製された４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸から、本質的に実施例１７０ｃに与えられたプロトコールを使用して調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔｔ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔｄ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．３５（ｂｒ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５８７．４，実測値５８８．４（ＭＨ）＋．
【実施例２０９】
【１０４７】
４−｛６−メトキシ−７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【１０４８】
【化３２６】
2009501135.tif 000376
【１０４９】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オールの代わりに、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンを使用して、実施例２０８に対する通りに調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔｔ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔｄ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５５８．３，実測値５５９．４（ＭＨ）＋．
【実施例２１０】
【１０５０】
４−（６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【１０５１】
【化３２７】
2009501135.tif 000377
【１０５２】
ａ．４−（６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０５３】
【化３２８】
2009501135.tif 000378
【１０５４】
４−（６，７−ジフルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．８ｍｇ、１０８μモル）（実施例２０５ｃにおいて調製）及びモルホリン（１９．８μＬ、２２７μモル）の溶液（１００μＬのＴＨＦ中）及び５０μＬのＤＭＳＯを１００℃で１時間加熱した。粗反応物をフラッシュシリカカートリッジ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）上に充填すると、主題化合物（４０．２ｍｇ、８９％）を与えた。ＮＯｅ試験が指定のレギオ異性体を裏付ける。精選された１Ｈ  ＮＭＲ共鳴及びｎＯｅ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｔ，１Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ）．δ３．４５における診断的メチンプロトンの照射はδ７．６８におけるキナゾリンＣ５プロトンに対するｎＯｅを生成するが、δ７．３７におけるキナゾリンＣ８プロトンに対するｎＯｅを生成しない。Ｃ５プロトンはＣ８プロトンより大きいカップリング定数をもち、キナゾリンのＣ６におけるフッ素置換物を示す。更に、δ７．３７におけるＣ８のプロトンの照射はδ３．３１におけるモルホリンＣ３プロトンに対してのみｎＯｅを生成し、他方Ｃ５プロトンの照射はδ３．４５におけるメチンプロトンに対してのみｎＯｅを生成する。これらのデータはキナゾリンＣ７炭素におけるモルホリン置換物を示す。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４１６．２，実測値４１７．３（ＭＨ）＋．
【１０５５】
ｂ．４−（６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【１０５６】
【化３２９】
2009501135.tif 000379
【１０５７】
主題化合物を、実施例２１０ａに記載の通りに調製された４−（６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸から、本質的に実施例１７０ｃに対して与えられたプロトコールを使用して調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔｔ，１Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔｄ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５０４．３，実測値５０５．３．
【実施例２１１】
【１０５８】
４−（６−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【１０５９】
【化３３０】
2009501135.tif 000380
【１０６０】
ａ．４−（６−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０６１】
【化３３１】
2009501135.tif 000381
【１０６２】
実施例２１０ａにおいて調製された４−（６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．９ｍｇ、６９．５μモル）、ＤＭＳＯ（５０μＬ）及び１．０ＭのＫＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１４０μＬ、１４０μモル）の混合物をシールバイアル中で１００℃で（アルミニウムブロック）１３時間撹拌した。次に粗反応物をトルエンで希釈し、シリカフラッシュカラム（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離剤）上に直接充填すると、主題化合物（２０．０ｍｇ、６７％）を与えた。ＮＯｅ試験が指定レギオ異性体を裏付ける。精選された１Ｈ  ＮＭＲ共鳴及びｎＯｅ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ）．δ  ３．５１における診断的メチンプロトンの照射はδ７．２５におけるキナゾリンＣ５プロトンに対してｎＯｅを生成するが、δ７．３６におけるキナゾリンＣ８プロトンに対しては生成しない。δ４．０５におけるメトキシプロトンの照射はδ７．２５におけるＣ５プロトンに対してはｎＯｅを生成するがδ７．３６におけるＣ８プロトンに対しては生成しない。これは、キナゾリンのＣ６におけるメトキシ置換を示す。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量４２８．２，実測値４２９．３（ＭＨ）＋．
【１０６３】
ｂ．４−（６−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【１０６４】
【化３３２】
2009501135.tif 000382
【１０６５】
主題化合物を、実施例２１１ａに記載の通りに調製された４−（６−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び、実施例７４ａに記載の通りに調製された（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸から、本質的に実施例１７０ｃに対して与えられたプロトコールを使用して調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣＬ３）Δ９．０７（Ｓ，１Ｈ），７．３７（Ｓ，１Ｈ），７．２５（Ｓ，１Ｈ），７．１９（Ｍ，２Ｈ），６．５３（Ｍ，２Ｈ），６．２１（Ｓ，１Ｈ），４．２６（Ｍ，２Ｈ），４．０５（Ｓ，３Ｈ），３．９４（Ｍ，４Ｈ），３．５７（ＴＴ，１Ｈ），３．３１−３．２４（Ｍ，８Ｈ），３．１５（ＴＤ，２Ｈ），２．２０−２．０８（Ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（Ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量５１６．３，実測値５１７．３（ＭＨ）＋．
【実施例２１２】
【１０６６】
４−（６−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【１０６７】
【化３３３】
2009501135.tif 000383
【１０６８】
主題化合物を、実施例２１１ａに記載の通りに調製された４−（６−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び、実施例６６ａに記載の通りに調製された（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸から、本質的に実施例１７０ｃに対して与えられたプロトコールを使用して調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔｔ，１Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｔｄ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：計算質量，５３２．３，実測値５３３．３（ＭＨ）＋．
【１０６９】
生物学的活性
インビトロアッセイ
以下の代表的インビトロアッセイを、本発明の範囲内の化合物の生物学的活性の測定において実施した。それらは限定しない方法で本発明を説明するために与えられる。
【１０７０】
ＦＬＴ３酵素活性、ＭＶ４−１１の増殖及びＢａｆ３−ＦＬＴ３リン酸化の抑制は、ＦＬＴ３酵素及び、ＦＬＴ３活性に依存性の細胞過程の特異的阻害を例示する。Ｂａｆ３の細胞増殖の抑制は本発明の範囲内の化合物のＦＬＴ３、ｃ−Ｋｉｔ及びＴｒｋＢの非依存性細胞毒性の試験法として使用される。本明細書のすべての実施例は、ＦＬＴ３キナーゼ及びＦＬＴ３−依存性細胞反応の有意な、そして特異的抑制を示す。本明細書の実施例はまた、酵素活性のアッセイにおけるＴｒｋＢ及びｃ−ｋｉｔキナーゼの特異的抑制を示す。本発明の化合物はまた細胞透過性である。
【１０７１】
ＦＬＴ３の蛍光偏光キナーゼアッセイ
インビトロのキナーゼアッセイにおいて本発明の化合物の活性を測定するために、ヒトＦＬＴ３受容体（ａ．ａ．５７１−９９３）の単離キナーゼドメインの抑制を、以下の蛍光偏光（ＦＰ）プロトコールを使用して実施した。ＦＬＴ３のＦＰアッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給されるＰａｎｖｅｒａ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）中に包含される、フルオレセイン−標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を利用する。ＦＬＴ３がポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化する時に、フルオレセイン−標識ホスホペプチドがリン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒにより抗ホスホチロシン抗体から移動され、それによりＦＰ値を減少させる。ＦＬＴ３キナーゼ反応物は以下の条件下：１０ｎＭのＦＬＴ３  ５７１−９９３、２０μｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ、１５０μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ＤＭＳＯ中１％の化合物、で室温で３０分間インキュベートされる。キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加により停止される。フルオレセイン−標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を添加し、室温で３０分間インキュベートする。
【１０７２】
すべてのデータポイントは三重サンプルの平均である。抑制及びＩＣ５０データの分析は複数パラメーターの、Ｓ字状用量反応（可変勾配）等式による非線形回帰適合を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより実施した。キナーゼの阻害に対するＩＣ５０はＤＭＳＯベヒクル対照に比較したキナーゼ活性の５０％抑制をもたらす化合物の量を表す。      
【１０７３】
ｃ−Ｋｉｔの蛍光偏光キナーゼアッセイ
本発明の化合物はまた、ｃ−Ｋｉｔの特異的インヒビターである。ｃ−Ｋｉｔのインヒビターとしての使用のための、式Ｉの好ましい化合物の選択は、蛍光偏光（ＦＰ）プロトコールにおけるヒトｃ−ｋｉｔ受容体の単離キナーゼドメインの抑制を測定するためのインビトロのキナーゼアッセイを使用して以下の方法で実施した。ｃ−ｋｉｔのアッセイはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給されるＰａｎｖｅｒａ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）中に包含される、フルオレセイン−標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を利用した。ｃ−ｋｉｔがポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化した時には、フルオレセイン−標識ホスホペプチドがリン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒにより抗ホスホチロシン抗体から移動させられ、それによりＦＰ値を減少させた。ｃ−ｋｉｔキナーゼ反応物は以下の条件下：１ｎＭのｃ−ｋｉｔ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ、ロットＳＰ００５）、１００μｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ、５０μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、１％のＤＭＳＯ又は１００
ｎＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）中の化合物、で室温で４５分間インキュベートした。キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加により停止された。フルオレセイン−標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を添加し、室温で３０分間インキュベートし、そして蛍光偏光を読み取った。データポイントは三重サンプルの平均であった。抑制率及びＩＣ５０データの分析は複数パラメーターの、Ｓ字状用量反応（可変勾配）等式による非線形回帰適合を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより実施した。キナーゼの阻害に対するＩＣ５０はＤＭＳＯベヒクル対照に比較したキナーゼ活性の５０％抑制をもたらす化合物の量を表す。
【１０７４】
Ｔｒｋ  Ｂの蛍光偏光のキナーゼアッセイ（ＴｒｋＢ  ＩＣ５０データ）
本発明の化合物はまた、ＴｒｋＢの特異的インヒビターである。ＴｒｋＢインヒビターとしての使用のための、式Ｉの好ましい化合物の選択は以下の方法で実施した。ＴｒｋＢアッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより供給されるＰａｎｖｅｒａ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）中に包含される、フルオレセイン−標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を利用した。ＴｒｋＢがポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化した時には、フルオレセイン−標識ホスホペプチドがリン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒにより抗ホスホチロシン抗体から移動させられ、それによりＦＰ値を減少させた。ＴｒｋＢキナーゼ反応物は以下の条件：５０ｎＭのＴｒｋＢ（Ｕｐｓｔａｔｅ，カタログ＃１４−５０７Ｍ）、２０μｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ、１５０μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ＤＭＳＯ中１％の化合物、下で室温で３０分間インキュベートした。キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加により停止された。フルオレセイン−標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を添加し、室温で３０分間インキュベートした。データポイントは三重サンプルの平均であった。抑制率及びＩＣ５０データの分析は複数パラメーターの、Ｓ字状用量反応（可変勾配）等式による非線形回帰適合を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより実施した。キナーゼの阻害に対するＩＣ５０はＤＭＳＯベヒクル対照に比較したキナーゼ活性の５０％阻害をもたらす化合物の量を表す。
【１０７５】
ＭＶ４−１１及びＢａｆ３の細胞増殖の抑制
本発明の化合物の細胞能力（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｏｔｅｎｃｙ）を測定するために、ＦＬＴ３特異的増殖抑制を白血病細胞株ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−９５９１）において測定した。ＭＶ４−１１細胞はＭＬＬ遺伝子再配列をもたらす１１ｑ２３転移をもち、ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異（ＡＭＬサブタイプＭ４）（１，２）を含有する小児急性脊髄単核細胞白血病を有する患者から採取する。ＭＶ４−１１細胞は活性ＦＬＴ３ＩＴＤなしでは増殖、生存することができない。
【１０７６】
本発明の化合物による非特異的増殖抑制を測定することにより、本発明の化合物の選択性を確証するための対照として、ＩＬ−３依存性の、ネズミのｂ−細胞リンパ腫細胞株、Ｂａｆ３を使用した。
【１０７７】
試験化合物による増殖抑制を測定するために、総細胞ＡＴＰ濃度に基づいて総細胞数を定量する、ルシフェラーゼに基づくＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。細胞を、ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ＦＢＳ及び、ＭＶ４−１１及びＢａｆ３細胞それぞれに対して１ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ又は１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３を含有するＲＰＭＩ培地中１００μｌの細胞を１０，０００細胞／ウエルでプレートに添加する。
【１０７８】
化合物の希釈物又は０．１％ＤＭＳＯ（ベヒクル対照）を細胞に添加し、細胞を標準細胞増殖条件（３７℃、５％ＣＯ２）で７２時間増殖させる。５０％血漿中で増殖されたＭＶ４−１１細胞の活性測定のために、細胞を、増殖培地及びヒト血漿の１：１混合物（１００μＬの最終容量）中で、１０，０００細胞／ウエルでプレートに添加した。総細胞増殖を測定するために、業者の指示書に従って等容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬を各ウエルに添加し、蛍光を定量した。総細胞増殖を、３日目（増殖及び／又は化合物処理の７２時間目）の総細胞数に比較された、０日目の細胞数の蛍光的カウント（相対的光線単位、ＲＬＵ）の差として定量した。増殖の１００パーセント抑制は０日目の読み取り値に等しいＲＬＵと定義される。ゼロパーセント抑制は増殖３日目のＤＭＳＯベヒクル対照に対するＲＬＵ信号と定義される。すべてのデータポイントは三重サンプルの平均である。増殖抑制のＩＣ５０はＤＭＳＯベヒクル対照の３日目の総細胞増殖の５０％抑制をもたらす化合物の量を表す。抑制及びＩＣ５０データの分析は複数パラメーターの、Ｓ字状用量反応（可変勾配）等式による非線形回帰適合を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより実施した。
【１０７９】
ＭＶ４−１１細胞はＦＬＴ３内部タンデム二重突然変異を表し、従って増殖のＦＬＴ３活性に完全に依存性である。ＭＶ４−１１細胞に対する強力な活性が本発明の望ましい性質であると期待される。それに対し、Ｂａｆ３細胞の増殖はサイトカインＩＬ−３により駆動され、従って試験化合物の非特異的毒性の対照として使用される。本発明のすべての化合物の実施例は３μＭの用量で＜５０％抑制を示し（データは包含されていない）、それは化合物が細胞毒性ではなく、ＦＬＴ３の良好な選択性をもつことを示唆した。
【１０８０】
細胞に基づくＦＬＴ３受容体のＥｌｉｓａ
ＦＬＴリガンド誘発の野生型ＦＬＴ３リン酸化の特異的細胞抑制を以下の方法で測定した：ＦＬＴ３受容体を過剰発現するＢａｆ３のＦＬＴ３細胞を、Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から入手した。Ｂａｆ３のＦＬＴ３細胞株は野生型ＦＬＴ３との親Ｂａｆ３細胞（増殖のための、サイトカインＩＬ−３に依存性のネズミのＢ細胞リンパ腫株）の安定なトランスフェクションにより産生された。細胞は、ＩＬ−３の不在下、そしてＦＬＴ３リガンドの存在下におけるそれらの増殖能について選択された。
【１０８１】
Ｂａｆ３細胞は３７℃、５％ＣＯ２において、１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０ｎｇ／ｍｌのＦＬＴリガンドを含むＲＰＭＩ  １６４０中に維持された。野生型ＦＬＴ３受容体活性及びリン酸化の直接的抑制を測定するために、他のＲＴＫ（３，４）に対して開発されたものと同様に、サンドイッチＥＬＩＳＡ法が開発された。化合物又はＤＭＳＯベヒクル培養の１時間前に、０．５％血清及び０．０１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３を含むＲＰＭＩ  １６４０中で、２００μＬのＢａｆ３のＦＬＴ３細胞（１×１０６／ｍＬ）を、１６時間、９６ウエルの皿に添加した。細胞を、１００ｎｇ／ｍｌのＦｌｔリガンド（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃａｔ＃３０８−ＦＫ）で３７℃で１０分間、処理した。細胞をペレット化し、洗浄し、ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｐ２８５０）及びプロテアーゼインヒビター（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｐ８３４０）を補助添加された１００μｌの溶解バッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１０ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＮａピロホスフェート）中で溶解させた。溶解液は４℃で５分間１０００×ｇで遠心分離すると透明になった。細胞溶解液を５０ｎｇ／ウエルの抗ＦＬＴ３抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｃａｔ＃ｓｃ−４８０）でコートされ、ＳｅａＢｌｏｃｋ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔ  ＃３７５２７）でブロックされた白壁の９６ウエル微量滴定皿（Ｃｏｓｔａｒ  ＃９０１８）に移した。溶解液を４℃で２時間インキュベートした。プレートを２００μｌ／ウエルのＰＢＳ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３×洗浄した。次にプレートを室温で１時間、ＨＲＰ−コンジュゲート抗ホスホチロシン抗体（Ｃｌｏｎｅ  ４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃａｔ＃１６−１０５）の１：８０００希釈物とともにインキュベートした。プレートを２００μｌ／ウエルのＰＢＳ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３×洗浄した。Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔ＃３７０７０）による信号検出を、Ｂｅｒｔｈｏｌｄミクロプレート発光測定器により、業者の指導書に従って実施した。すべてのデータポイントは三重サンプルの平均である。０．１％ＤＭＳＯ対照の存在下で、Ｆｌｔリガンド刺激ＦＬＴ３リン酸化の総合的、相対的光線単位（ＲＬＵ）は０％の抑制と定義され、１００％抑制は基底状態における溶解液の総ＲＬＵであった。抑制及びＩＣ５０データの分析は複数パラメーターの、Ｓ字状用量反応（可変勾配）等式による非線形回帰適合を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより実施した。
【１０８２】
生物学的方法の文献
１．   Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ（白血病−リンパ腫株のファクトブック）．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００．
２．   Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ（急性骨髄性白血病細胞株におけるＦＬＴ３突然変異）．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３  Ｊａｎ；１７：１２０−１２４．
３．   Ｓａｄｉｃｋ，ＭＤ，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ，Ｎｕｉｊｅｎｓ，Ａ，Ｂａｌｄ，Ｌ，Ｃｈｉａｎｇ，Ｎ，Ｌｏｆｇｒｅｎ，ＪＡ，Ｗｏｎｇ  ＷＬＴ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＥｒｂＢ２  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ（高処理量キナーゼ受容体活性化酵素−結合Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔアッセイによるヘレグリン−誘発ＥｒｂＢ２リン酸化の分析），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９６；２３５：２０７−２１４．
４．   Ｂａｕｍａｎｎ  ＣＡ，Ｚｅｎｇ  Ｌ，Ｄｏｎａｔｅｌｌｉ  ＲＲ，Ｍａｒｏｎｅｙ  ＡＣ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（コロニー刺激因子−１受容体チロシンキナーゼインヒビターの検出用の、定量的高処理量の細胞に基づく酵素結合Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔアッセイの開発）．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；６０：６９−７９．
【１０８３】
生物学的データ
ＦＬＴ３の生物学的データ
本発明の代表的化合物の活性が以下の表に示される。すべての活性はμＭであり、以下の不確定性を有する；ＦＬＴ３キナーゼ±１０％；ＭＶ４−１１及びＢａｆ３−ＦＬＴ３：±２０％。
【１０８４】
【表４９】
2009501135.tif 000384
【１０８５】
【表５０】
2009501135.tif 000385
【１０８６】
【表５１】
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【１０８７】
【表５２】
2009501135.tif 000387
【１０８８】
【表５３】
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【１０８９】
【表５４】
2009501135.tif 000389
【１０９０】
【表５５】
2009501135.tif 000390
【１０９１】
【表５６】
2009501135.tif 000391
【１０９２】
【表５７】
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【１０９３】
【表５８】
2009501135.tif 000393
【１０９４】
【表５９】
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【１０９５】
【表６０】
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【１０９６】
【表６１】
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【１０９７】
【表６２】
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【１０９８】
【表６３】
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【１０９９】
【表６４】
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【１１００】
【表６５】
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【１１０１】
【表６６】
2009501135.tif 000401
【１１０２】
Ｔｒｋ  Ｂの生物学的データ
本発明の代表的化合物の活性が以下の表に示される。すべての活性はμＭであり、以下の不確定性を有する；ＴｒｋＢのＩＣ５０：±１０％。
【１１０３】
【表６７】
2009501135.tif 000402
【１１０４】
【表６８】
2009501135.tif 000403
【１１０５】
【表６９】
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【１１０６】
【表７０】
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【１１０７】
【表７０】
2009501135.tif 000406
【１１０８】
【表７１】
2009501135.tif 000407
【１１０９】
【表７２】
2009501135.tif 000408
【１１１０】
【表７３】
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【１１１１】
【表７４】
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【１１１２】
【表７５】
2009501135.tif 000411
【１１１３】
【表７６】
2009501135.tif 000412
【１１１４】
【表７７】
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【１１１５】
【表７８】
2009501135.tif 000414
【１１１６】
ｃ−Ｋｉｔの生物学的データ
本発明の代表的化合物の活性が以下の表に示される。すべての活性はμＭであり、以下
の不確定性を有する；Ｃ−ＫｉｔのＩＣ５０：±１０％。
【１１１７】
【表７９】
2009501135.tif 000415
【１１１８】
インビボアッセイ
以下の代表的なインビボアッセイを本発明の範囲内の化合物の生物学的活性を測定するために実施した。それらは限定しない方法で本発明を具体的に示すために与えられる。
【１１１９】
本発明の化合物のサブセットの経口抗腫瘍効果を、ヌードマウスＭＶ４−１１のヒト腫瘍異種移植回復（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）モデルを使用してインビボで評価した。
【１１２０】
雌の無胸腺ヌードマウス（ＣＤ−１、ｎｕ／ｎｕ、９〜１０週）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手し、ＮＩＨ基準に従って飼育した。すべてのマウスを２１〜２２℃で４０〜５０％の湿度で維持された室内で１２時間の明／暗周期で滅菌ミクロ隔離ケージ中の清浄な室内条件下で群に分けた（５匹／ケージ）。マウスは放射線照射標準齧歯類飼料及び水を自由に与えられた。すべての動物が、実験室動物取り扱いの評価及び信託のための米国協会（ＡＡＡＬＡＣ）により完全に受託された、実験室動物医学施設に収容された。動物に関与するすべての方法は実験室動物の取り扱い及び使用のためのＮＩＨ指針に従って実施され、すべてのプロトコールは国内動物取り扱い及び使用委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。
【１１２１】
ヒトの白血病ＭＶ４−１１細胞株はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−９５９１）から入手し、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）及び５ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含有するＲＰＭＩ培地中で増殖された。ＭＶ４−１１細胞は，ＭＬＬ遺伝子再配列をもたらす１１ｑ２３転移をもち、ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異（ＡＭＬサブタイプＭ４）（１，２）を含有する小児急性脊髄単球白血病を有する患者から採取した。ＭＶ４−１１細胞は、自然に起るＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異の結果として、構造的に活性なリン酸化ＦＬＴ３受容体を発現する。ヌードマウスの腫瘍異種移植モデルにおけるＭＶ４−１１腫瘍増殖に対する強力な抗腫瘍活性が、本発明の望ましい性質であることが期待される。
【１１２２】
パイロット増殖研究において、以下の条件が皮下の固形腫瘍異種移植としてヌードマウスにおけるＭＶ４−１１細胞増殖を許すものとして確認された：注射の直前に、細胞をＰＢＳで洗浄し、計数し、ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の混合物中に１：１で懸濁させ、次に、２５ゲージの針の付いた、前以て冷却した１ｃｃのシリンジ中に充填した。２０〜２１グラム以上の体重の、雌の無胸腺ヌードマウスに、０．２ｍＬの送達容量の５×１０６腫瘍細胞を、大腿の左鼠蹊部に皮下接種した。緩和研究に対しては、投与開始前に腫瘍を前以て決められたサイズまで増殖させた。腫瘍細胞接種のほぼ３週後に、１０６〜４３９ｍｍ３の範囲のサイズをもつ皮下腫瘍を担持するマウス（この範囲に６０匹）を、すべての処置群が〜２００ｍｍ３の同様な、開始平均腫瘍容量をもつように、腫瘍群にランダムに分類した。マウスに週日は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、そして週末は１日１回（ｑ．ｄ．）、ベヒクル（対照群）又は種々の用量の化合物を飼料により経口投与された。投与は、ベヒクル処置対照マウスにおける腫瘍増殖の動態学及び腫瘍のサイズに応じて、１１日連続して継続された。対照マウスの腫瘍が体重の〜１０％に（〜２．０グラム）達すると、研究を終結した。本発明の化合物は２０％のＨＰβＣＤ／２％ＮＭＰ／１０ｍＭのリン酸Ｎａ（ｐＨ３〜４）（ＮＭＰ＝Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ，ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）中又は他の適当なベヒクル中の透明な溶液（＠１、３及び１０ｍｇ／ｍＬ）として毎日新鮮に調製され、前記のように経口投与された。研究中、腫瘍の増殖は電気的Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを使用して週３回（月水金）測定した。腫瘍容量（ｍｍ３）は式（Ｌ×Ｗ）２／２［ここでＬ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）、そしてＷ＝幅（最短距離、ｍｍ］を使用して計算した。体重は週３回測定し、＞１０％の体重減少を化合物許容性の喪失の指標として使用した。
【１１２３】
許容できない毒性は研究中＞２０％の体重喪失として定義された。マウスは不都合な薬剤関連副作用の明白な臨床徴候に対して毎日各投与時に精密に検査された。
【１１２４】
研究衆決の日に、各動物において最終腫瘍容量及び最終体重を記録した。マウスを１００％ＣＯ２を使用して安楽死させ、腫瘍を即座にそのまま切除し、秤量し、最終腫瘍湿潤重量（グラム）が主要な効果の終結点の役割を果たす。
【１１２５】
ＭＶ４−１１腫瘍の増殖に対する本発明の化合物の抑制効果の時間的経過は図１に示される。値は各処置群に対して１５匹のマウスの平均（±ｓｅｍ）を表す。腫瘍増殖の抑制パーセント（％Ｉ）は最終研究日にベヒクル処置対照群の腫瘍増殖に対して計算された。対照に対する統計的有意差はＤｕｎｎｅｔｔのｔ−テストに従った偏差分析（ＡＮＯＶＡ）により決定された：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１。
【１１２６】
最終腫瘍重量の同様な減少が研究の終結時に認められた。（図２を参照されたい）。値は、研究終結日に１５匹中５匹のみが安楽死させられた高用量群を除き、処置群当たり１５匹の平均（±ｓｅｍ）を表す。抑制パーセントはベヒクル処置対照群の平均腫瘍重量に対して計算された。対照に対する統計的差はＤｕｎｎｅｔｔのｔ−テストに従ってＡＮＯＶＡにより決定された：＊＊ｐ＜０．０１。
【１１２７】
図１ａ：
連続１１日間に対して１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇｂ．ｉ．ｄ．の用量で、飼料により経口投与された化合物７３は、ヌードマウスの皮下で増殖したＭＶ４−１１腫瘍の増殖の、統計的に有意な用量依存性抑制をもたらした。処置の最終日（１１日目）に、平均腫瘍容量は、ベヒクル処置群の平均腫瘍容量に比較して、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ４４％、８４％（ｐ＜０．０１）及び９４％（ｐ＜０．０１）だけ用量依存性に減少した。腫瘍の退行は第１日目の出発平均腫瘍容量に対して、それぞれ４２％及び７７％の統計的に有意な減少を伴なって３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で認められた。１０ｍｇ／ｋｇの、試験された最少用量においては、軽度の増殖遅延を認めたが（対照に対して４４％Ｉ）この効果は統計的差に達しなかった。
【１１２８】
図２ａ：
経口投与の連続的１１日後に、化合物７３は１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ用量においてそれぞれ４８％、８５％（ｐ＜０．０１）及び９９％（ｐ＜０．０１）の減少を伴なって、ベヒクル処置群の平均腫瘍重量に比較して、最終腫瘍重量の、統計的に有意な用量依存性減少をもたらした。数匹のマウスにおいて、化合物７３の高用量において、最終腫瘍が触診不可能な、検出不可能な腫瘍まで退行した。
【１１２９】
図１ｂ：連続的１１日間にわたり、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇｂ．ｉ．ｄ．の用量で飼料により経口投与された化合物７４もまた、ヌードマウスの皮下に増殖したＭＶ４−１１腫瘍の増殖の、統計的に有意な用量依存性抑制をもたらした。処置の最終日に（第１１日目）平均腫瘍容量は、ベヒクル処置群の平均腫瘍容量に比較して、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ２２％、５４％（ｐ＜０．０１）及び９６％（ｐ＜０．０１）だけ、用量依存性に減少した。腫瘍退行は、、第１日の開始平均腫瘍容量に対して、７９％の統計的に有意な減少を伴なって、１００ｍｇ／ｋｇの用量で認められた。３０ｍｇ／ｋｇの用量で有意な増殖の遅れを認め（対照に対して５％Ｉ）、そして１０ｍｇ／ｋｇの最少用量においては、いくらかの増殖の遅れを認めたが（対照に対して２２％Ｉ）、この効果は統計的有意性を達成しなかった。
図２ｂ：
経口投与の連続的１１日の後に、化合物７４は、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ用量においてそれぞれ１２％、４３％（ｐ＜０．０１）及び９１％（ｐ＜０．０１）の減少を伴ない、ベヒクル処置群の平均腫瘍重量に比較して、最終腫瘍重量の統計的に有意な用量依存性減少をもたらした。数匹のマウスにおいて、化合物７３の高用量において、最終腫瘍は触診不可能で検出不可能な腫瘍に退行していた。
【１１３０】
マウスは研究中週３回（月水金）秤量され、何か不具合の薬剤関連副作用の明白な臨床
的徴候に対して投与時に毎日検査された。化合物７３又は７４のいずれにも明白な毒性は認められず、体重に対する有意な副作用は２００ｍｇ／ｋｇ／日までの用量の化合物７３又は７４のいずれかにより、１１日の処置期間中に認められなかった。総じて、化合物７３及び７４双方に対するすべての投与群にわたり、体重の平均喪失は初期体重の＜３％であり、本発明の化合物が耐用性良好であることを示した。
【１１３１】
本発明の化合物が腫瘍組織中の期待された標的に到達したことを更に確証するために、ベヒクル処置及び化合物処置マウスから得た腫瘍組織のＦＬＴ３リン酸化レベルを測定した。化合物７３及び７４の結果がそれぞれ、図３及び図４に示される。この薬物動態学的研究について、ベヒクル処置対照群からの１０匹のマウスのサブセットを各５匹の２群にランダムに分類し、次にベヒクル又は化合物（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）の更なる用量で処置した。腫瘍を２時間後に採取し、イミュノブロッチング（ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｉｎｇ）によるＦＬＴ３リン酸化の測定用に凍結乾燥した。
【１１３２】
切除腫瘍を以下の方法でＦＬＴ３リン酸化のイミュノブロット分析のために処理した：１００ｍｇの腫瘍組織をホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｐ２８５０）及びプロテアーゼインヒビター（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｐ８３４０）を補助された溶解バッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１０ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのピロリン酸Ｎａ）中にｄｏｕｎｃｅホモジェナイズした。不溶性デブリを４℃で５分間１０００×ｇで遠心分離により除去した。透明な溶解液（溶解バッファー中１０ｍｇ／ｍｌで１５ｍｇの総タンパク質）を１０μｇのアガロースコンジュゲート抗ＦＬＴ３抗体、クローンＣ−２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｃａｔ＃ｓｃ４７９ａｃ）とともに４℃で２時間緩徐に撹拌しながらインキュベートした。次に腫瘍溶解液から免疫沈殿されたＦＬＴ３を、溶解バッファーで４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをニトロセルロースに移し、抗ホスホチロシン抗体（クローン−４Ｇ１０，ＵＢＩ  ｃａｔ＃０５−７７７）、次にアルカリホスファターゼ−コンジュゲートヤギ抗マウス二次抗体（Ｎｏｖａｇｅｎ  ｃａｔ．＃４０１２１２）でイムノブロットした。タンパク質の検出は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）ホスフェート、二アンモニウム塩（ＤＤＡＯホスフェート）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ｃａｔ．＃Ｄ６４８７）とのアルカリホスファターゼ−反応の蛍光生成物を測定することにより実施された。次にブロットを剥がし、リン酸化信号の標準化のために抗ＦＬＴ３抗体で再検査した。
【１１３３】
図３及び図４に示されるように、１００ｍｇ／ｋｇの化合物７３及び化合物７４それぞれの１回投与は、ベヒクル処置マウスからの腫瘍に比較して、ＭＶ４−１１腫瘍中のＦＬＴ３リン酸化のレベルの生物学的に有意な減少をもたらした。（総ＦＬＴ３は下部のプロットに示される。これらの結果は更に、本発明の化合物が実際、腫瘍中の期待されたＦＬＴ３標的と相互反応していることを示す。
【１１３４】
処置／予防の方法
本発明のもう１つのアスペクトにおいて、本発明の化合物は、細胞又は被験体中のＦｌｔ３活性及び／又はｃ−ｋｉｔ活性及び／又はＴｒｋＢを包含するチロシンキナーゼ活性を抑制する、あるいはＦｌｔ３活性及び／又はｃ−ｋｉｔ活性及び／又はＴｒｋＢを包含するキナーゼ活性を減少する、あるいは被験体におけるＦｌｔ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢキナーゼ活性又は発現に関連した疾患を処置する、ために使用することができる。
【１１３５】
このアスペクトの１つの態様において、本発明は、細胞を式Ｉの化合物と接触させる工
程を含んでなる、細胞中のＦｌｔ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのキナーゼ活性を減少又は抑制する方法を提供する。本発明はまた、被験体に式Ｉの化合物を投与する工程を含んでなる、被験体におけるＦｌｔ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢのキナーゼ活性を減少又は抑制する方法を提供する。本発明は更に、式Ｉの化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中の細胞増殖を抑制する方法を提供する。
【１１３６】
細胞又は被験体中のＦＬＴ３、ｃ−ｋｉｔ又はＴｒｋＢのキナーゼ活性は、本明細書に記載されたＦＬＴ３キナーゼアッセイ、本明細書に記載されたｃ−ｋｉｔキナーゼアッセイ及び本明細書に記載されたＴｒｋＢキナーゼアッセイのような当該技術分野で周知の方法により決定することができる。
【１１３７】
本明細書で使用される用語「被験体」は処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。
【１１３８】
本明細書で使用される用語「接触する工程」は化合物が細胞により取り込まれるように細胞に対する化合物の添加を表す。
【１１３９】
このアスペクトの他の態様において、本発明は細胞増殖性疾患又はＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢ関連疾患を発症する危険にある（又は疑われる）被験体を処置するための予防的及び治療的双方の方法を提供する。
【１１４０】
１例において、本発明は、予防的に有効量の、式Ｉの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、被験体において、細胞増殖性疾患又はＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢ関連疾患を予防する方法を提供する。該予防的薬剤の投与は、疾患又は疾患が予防される、あるいはまた、その進行が遅れるように、細胞増殖性疾患あるいはＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢ関連疾患の特徴的症状の出現の前に実施することができる。
【１１４１】
もう１つの例において、本発明は、治療的有効量の、式Ｉの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、細胞増殖性疾患あるいはＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢ関連疾患を被験体において処置する方法に関する。該治療的薬剤の投与は、該治療的薬剤が細胞増殖性疾患あるいはＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢ関連疾患を代償するための治療として働くように、疾患の特徴的症状の出現と同時に実施することができる。
【１１４２】
用語「予防的に有効量」は研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている疾患の開始を、被験体において抑制する又は遅らせる有効化合物又は医薬の量を表す。
【１１４３】
本明細書で使用される用語「治療的に有効量」は、処置されている疾患又は疾患の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている、被験体において生物学的又は医学的反応を誘発する有効化合物又は医薬の量を表す。
【１１４４】
本発明の製薬学的組成物の治療的及び予防的有効量を決定する方法は当該技術分野で知られている。
【１１４５】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物並びに特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接に又は間接的に生成されるいずれかの生成物を包含することが意図される。
【１１４６】
本明細書で使用される用語「ＦＬＴ３関連疾患」又は「ＦＬＴ３受容体関連疾患」又は
「ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼ関連疾患」は、ＦＬＴ３活性と関連した又はそれを示唆する疾患、例えばＦＬＴ３の過剰活性及びこれらの疾患に伴なう状態を包含することとする。用語「ＦＬＴ３の過剰活性」は１）正常にはＦＬＴ３を発現しない細胞中のＦＬＴ３発現、２）正常にはＦＬＴ３を発現しない細胞によるＦＬＴ３発現、３）望ましくない細胞増殖に導く増加したＦＬＴ３発現、又は４）ＦＬＴ３の構成的活性化をもたらす突然変異、のいずれかを表す。「ＦＬＴ３関連疾患」の例は、異常に大量のＦＬＴ３又はＦＬＴ３の突然変異によるＦＬＴ３の過剰刺激からもたらされる疾患、あるいは異常に大量のＦＬＴ３又はＦＬＴ３の突然変異による異常に大量のＦＬＴ３活性からもたらされる疾患、を包含する。ＦＬＴ３の過剰活性は、細胞増加疾患、腫瘍性疾患及び以下に記載の癌を包含する多数の疾患の病原性に示唆されたきたことが知られている。
【１１４７】
用語「細胞増殖性疾患」は、多細胞器官に害をもたらす（すなわち、不快又は寿命減少）多細胞器官における、１種又は複数の細胞のサブセットの望ましくない細胞増殖を表す。細胞増殖性疾患は異なるタイプの動物及びヒトに起る可能性がある。例えば、本明細書で使用される「細胞増殖性疾患」は腫瘍性及び他の細胞増殖性疾患を包含する。
【１１４８】
本明細書で使用される「腫瘍性疾患」は異常な又は制御されない細胞増殖からもたらされる腫瘍を意味する。腫瘍性疾患の例は、限定はされないが、例えば、血小板血病、本態性血小板増加症、原因不明骨髄様化生症、骨髄繊維症（ＭＦ）、骨髄様化生症を伴なう骨髄繊維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄繊維症（ＩＭＦ）及び真性多血球血症（ＰＶ）のような骨髄増殖性疾患、血球減少症、のような造血疾患並びに前癌骨髄異形成症候群；神経膠腫、肺癌、乳癌、直腸結腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌卵巣癌及び、骨髄異形成、多発性骨髄腫、白血病及びリンパ腫を包含する血液学的悪性腫瘍のような癌、を包含する。血液学的悪性腫瘍の例は例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫――例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性向神経性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、退性大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、幼若型骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ−細胞ＡＬＬ、三系列（ｔｒｉｌｅｎａｇｅ）骨髄異形成を伴なうＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系列白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）、を包含する。
【１１４９】
他の細胞増殖性疾患の例は、限定はされないが、アテローム動脈硬化症（Ｌｉｂｂｙ  Ｐ，２００３，“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔ（アテローム動脈硬化症の血管生物学）”，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ９１（３Ａ）：３Ａ−６Ａ）ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｉｅｓ（移植誘発血管病）（Ｈｅｌｉｓｃｈ  Ａ，Ｓｃｈａｐｅｒ  Ｗ．２００３，Ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉｅｓ（並立維管動脈の発達及び増殖）．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０（１）：８３−９７），ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（Ｈｏｌｚ  ＦＧ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌａｔｅ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ（老年関連斑点病における病巣の病原学）”，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３７（３）：５０４−１０），ｎｅｏｉｎｔｉｍａ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ａｎｄ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ（Ｓｃｈｉｅｌｅ  ＴＭ  ｅｔ．ａｌ．，２００４，“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  −  ｓｔｒｉｖｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ（血管の再狭窄−治療の努力）．”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２），ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ（Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ  ＶＪ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，“Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（特発性肺繊維症：薬剤治療に関する近年の考え方），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（８）：１６７１−８６），ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ（Ｃｙｂｕｌｓｋｙ  ＡＶ，２０００，“Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ（増殖性糸球体腎炎の増殖因子の経路）”，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ”９（３）：２１７−２３），ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（Ｈａｒｒｉｓ  ＲＣ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｆｏｃａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（巣状糸球体硬化症における傷害及び進行の分子的基礎）”Ｎｅｐｈｒｏｎ  ８２（４）：２８９−９９），ｒｅｎａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ａｎｄ  ｋｉｄｎｅｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ（Ｗｏｏｌｆ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，“Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ（ヒト腎臓異形成における進化している考え方）”，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１５（４）：９９８−１００７），ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ（Ｇｒａｎｔ  ＭＢ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅ��ｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ（糖尿病性網膜症の病原における増殖因子の役割）”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １３（１０）：１２７５−９３）ａｎｄ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ＳＥ，Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ＧＳ，２００４，Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（関節リューマチ：滑液の炎症の調節），Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３６（３）：３７２−８）．を包含する。
【１１５０】
本明細書で使用される用語「ＴｒｋＢ関連疾患」又は「ＴｒｋＢ受容体関連疾患」又は「ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼ関連疾患」はＴｒｋＢ活性、例えばＴｒｋＢの過剰活性、と関連した又はそれを示唆する疾患及びこれらの疾患に伴なう状態を包含することとする。用語「ＴｒｋＢの過剰活性」は、１）正常にはＴｒｋＢを発現しない細胞中のＴｒｋＢ発現、２）正常にはＴｒｋＢを発現しない細胞によるＴｒｋＢ発現、３）望ましくない細胞増殖に導く増加したＴｒｋＢ発現、４）付着非依存性細胞の生存に導く増加したＴｒｋＢ発現、又は５）ＴｒｋＢの構成的活性化をもたらす突然変異、のいずれかを表す。「ＴｒｋＢ関連疾患」の例は、１）異常に大量のＴｒｋＢ又はＴｒｋＢの突然変異によるＴｒｋＢＦＬＴ３の過剰刺激から発生する疾患、あるいは２）異常に大量のＴｒｋＢ又はＴｒｋＢの突然変異による、異常に大量のＴｒｋＢ活性から発生する疾患、を包含する。
【１１５１】
ＴｒｋＢ関連疾患は、限定はされない、神経芽細胞腫、ウイルムス腫、乳癌、結腸癌、前立腺癌及び肺癌のような癌を包含する多数の疾患を包含する。例えば、Ｂｒｏｄｅｕｒ
ＧＭ，（２００３）“Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｎｉｇｍａ（神経芽細胞腫：臨床的謎への生物学的考察）．”Ｎａｔ  ＲｅｖＣａｎｃｅｒ；３（３）：２０３−１６；Ｅｇｇｅｒｌ  Ａ  ｅｔ．ａｌ．（２００１）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＴｒｋＢ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  Ｗｉｌｍｓ’  ｔｕｍｏｒ（向神経受容体のＴｒｋＢの発現が、ウイルムス腫瘍の不都合な結果と関連する）”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．１９（３）：６８９−９６；Ｄｅｓｃａｍｐｓ  Ｓ  ｅｔ．ａｌ．（２００１）“Ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｗｏ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ（神経増殖因子は２種の異なる信号伝達経路によりヒト乳癌細胞の増殖及び生存を刺激する）．“Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（２１）：１７８６４−７０；Ｂａｒｄｅｌｌｉ  Ａ，ｅｔ．ａｌ．（２００３）“Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎｏｍｅ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ（結腸直腸癌におけるチロシンキノームの突然変異の分析）．”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３００（５６２１）：９４９；Ｗｅｅｒａｒａｔｎａ  ＡＴ  ｅｔ．ａｌ．（２０００）“Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ（前立腺癌のＴｒｋ抑制治療の合理的基礎）．”Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ４５（２）：１４０−８．１９（３）：６８９−９６；  Ｒｉｃｃｉ  ｅｔ．ａｌ．，（２００１）“Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ（ヒト肺癌におけるニューロトロフィン及びニューロトロフィン受容体）．”Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２５（４）：４３９−４６．を参照されたい。
【１１５２】
本明細書で使用される用語「ｃ−ｋｉｔ関連疾患」又は「ｃ−ｋｉｔ受容体関連疾患」又は「ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ関連疾患」は、ｃ−ｋｉｔ活性、例えばｃ−ｋｉｔの過剰活性、と関連した又はそれを示唆する疾患及びこれらの疾患に伴なう状態を包含することとする。用語「ｃ−ｋｉｔの過剰活性」は、１）正常にはｃ−ｋｉｔを発現しない細胞中のｃ−ｋｉｔ発現、２）正常にはｃ−ｋｉｔを発現しない細胞によるｃ−ｋｉｔ発現、３）望ましくない細胞増殖に導く増加したｃ−ｋｉｔ発現又は４）ｃ−ｋｉｔの構成的活性化をもたらす突然変異、のいずれかを表す。「ｃ−ｋｉｔ関連疾患」の例は、異常に大量のｃ−ｋｉｔ又はｃ−ｋｉｔの突然変異によるｃ−ｋｉｔの過剰刺激から発生する疾患、あるいは異常に大量のｃ−ｋｉｔ又はｃ−ｋｉｔの突然変異による異常に大量のｃ−ｋｉｔ活性から発生する疾患、を包含する。
【１１５３】
ｃ−ｋｉｔ関連疾患は、肥胖細胞症、肥胖細胞白血病、胃腸間質腫瘍、鼻洞ナチュラルキラー／Ｔ−細胞リンパ腫、精上皮腫、未分化細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性メラノーマ、アデノイド嚢癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ−細胞ＡＬＬ、リンパ腫、乳癌及び前立腺癌、のような多数の疾患を包含する。  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖｉｅｗ  Ａｒｔｉｃｌｅ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＫＩＴ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＫＩＴ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ（ＫＩＴチロシンキナーゼ活性の抑制：ＫＩＴ−陽性悪性腫瘍の処置に対する新分子のアプローチ）を参照されたい。
【１１５４】
本アスペクトの更なる態様において、本発明は被験体における細胞増殖性疾患又はＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢ関連疾患の開始を処置又は抑制するための組み合わせ治療を包含する。組み合わせ治療は、治療的又は予防的有効量の式Ｉの化合物並びに、化学療法、放射線治療、遺伝子治療及び免疫治療を包含する１種又は複数の他の抗細胞増殖治療を被験体に投与する工程を含んでなる。
【１１５５】
本発明の１つの態様において、本発明の化合物は化学療法と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される化学療法は化学治療剤を伴なう治療を意味する。種々の化学療法剤を本明細書に開示された組み合わせ処置法に使用することができる。例として想定される化学療法剤は、限定されずに、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、タキサン化合物（例えば、パクリタキセル、ドセタキソール）、カンポトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例
えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲンシタビン、カペシタビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ）、エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）、アロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、抗エストローゲン化合物（例えば、タモキシフェン、フルベストラント）、葉酸拮抗剤（例えば、前以てメトトレキシセート化された二ナトリウム）、低メチル化剤（例えば、アザシチジン）、生物学的製剤（例えば、ゲントザマブ、セトキシマブ、リトキシマブ、ペルトズマブ、トラストズマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ）、抗生物質／アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）、代謝拮抗剤（例えば、アミノプテリン、クロファラビン、シトシンアラビノシド、メトトレキセート）、チューブリン結合剤（例えば、コンブレタスタチン、コルキシン、ノコダゾール）、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、カンプトテシン）を包含する。更なる有用な薬剤は、認可された化学療法剤に耐性の腫瘍細胞に化学感受性を確立し、薬剤感受性腫瘍におけるこのような化合物の効果を増強するために、抗癌剤と組み合わせて有用であることが認められたカルシウム拮抗剤のベラパミルを包含する。Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＷＧ、Ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（カルシウムチャンネルブロッカーのベラパミル及び癌の化学治療）．Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｍ．１９８５  Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照されたい。更に、まだ出現していない（ｙｅｔ  ｅｍｅｒｇｅ）化学療法剤が本発明の化合物と組み合わせて有用なものであると推定される。
【１１５６】
本発明のもう１つの態様において、本発明の化合物は放射線治療と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される「放射線治療」は，治療を要する被験体を放射線にさらす工程を含んでなる治療を意味する。このような治療は当業者に知られている。放射線治療の適当な計画は、放射線治療が単独で又は他の化学療法剤と組み合わせて使用される臨床治療に、すでに利用されているものと同様であろう。
【１１５７】
本発明のもう１つの態様において、本発明の化合物は遺伝子治療と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される「遺伝子治療」は、腫瘍発生に関与した特定の遺伝子を標的にする治療を意味する。可能な遺伝子治療戦略は、欠損癌抑制遺伝子の回復、増殖因子及びそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡとの細胞形質導入又はトランスフェクション、リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡ及び小型妨害ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子及びいわゆる「自殺遺伝子」のようなＲＮＡに基づく戦略を包含する。
【１１５８】
本発明の他の態様において、本発明の化合物は免疫治療と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される「免疫治療」は、このようなタンパク質に特異的な抗体による腫瘍発生に関与する特定のタンパク質を標的にする治療を意味する。例えば、血管内膜の増殖因子に対するモノクローナル抗体が癌を処置する際に使用されてきた。
【１１５９】
本発明の化合物に加えて、第２の医薬が使用される場合は、２種の医薬は同時に（例えば別の又は単一の組成物中）、どんな順序でも連続的に、ほぼ同時に又は別の投与スケジュールで投与することができる。後者の場合は、２種の化合物は、有利な又は相乗的な効果が達成されることを確保するのに十分な期間内に、十分な量及び方法で投与されるであろう。好ましい方法組み合わせ物の各成分の投与の好ましい方法及び投与の順序及びそれぞれの投与量及び計画は、本発明の化合物と関連した投与されている特定の化学療法剤、それらの投与経路、処置されている特定の腫瘍及び処置されている特定の宿主、に依存するであろうことは認められるであろう。
【１１６０】
当業者により理解されるように、化学療法剤の適量は概括的に化学療法剤が単独で又は他の化学療法剤と組み合わせて投与される臨床治療にすでに使用されている量以下であろう。
【１１６１】
投与の最適な方法及び順序並びに投与量及び計画は、従来の方法を使用し、そして本明細書に示された情報を考慮して当業者により容易に決定されることができる。
【１１６２】
単なる例として、白金化合物は有利には、体表面積１平方メーター当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２、特にシスプラチンに対しては、処置１コースにつき、約７５ｍｇ／ｍ２そしてカルボオプラチンに対しては約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。シスプラチンは経口で吸収されず、従って静脈内、皮下、腫瘍内又は腹腔内注射により送達しなければならない。
【１１６３】
単なる１例として、タキサン化合物は有利には、体表面積１平方メーター当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、特にパクリタキセルに対しては処置１コースにつき、約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２そしてドセタキセルに対しては約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１１６４】
単なる１例として、カンプトテシン化合物は有利には、体表面積１平方メーター当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２、特にイリノテカンに対しては処置１コースにつき、約１００〜３００ｍｇ／ｍ２そしてトポテカンに対しては約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１１６５】
単なる１例として、ビンカアルカロイド化合物は有利には、体表面積１平方メーター当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特にビンブラスチンに対しては処置１コースにつき、約３〜１２ｍｇ／ｍ２、ヴィンクリスチンに対しては約１〜２ｍｇ／ｍ２そしてビノレルビンに対しては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１１６６】
単なる１例として、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は有利には、体表面積１平方メーター当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、の用量で投与することができる。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は一般に２００〜５００ｍｇ／ｍ２そ（好ましくは３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の用量で静脈内投与により使用される。ゲンシタビンは有利には、処置１コース当たり約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の、そしてカペシタビンは有利には、約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１１６７】
単なる１例として、アルキル化剤は有利には、体表面積１平方メーター当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、特にシクロホスファミドンに対しては処置１コースにつき、約１００〜５００ｍｇ／ｍ２、クロラムブシルに対しては約０．１〜０．２ｍｇ／ｍ２、カルブスチンに対しては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、そしてロムスチンに対しては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１１６８】
単なる１例として、ポドフィロトキシン誘導体は有利には、体表面積１平方メーター当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、特にエトポシドに対しては処置１コースにつき、約３５〜１００ｍｇ／ｍ２そしてテニポシドに対しては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１１６９】
単なる１例として、アントラサイクリン誘導体は有利には、体表面積１平方メーター当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２、特にドキソルビシンに対しては処置１コースにつき、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２、ダウノルビシンに対しては約
２５〜４５ｍｇ／ｍ２、そしてイダルビシンに対しては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１１７０】
単なる１例として、抗エストローゲン化合物は有利には、処置されている特定の薬剤及び状態に応じて毎日１〜１００ｍｇの用量で投与することができる。タモキシフェンは有利には、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇを１日２回経口投与されて、治療効果を達成し、維持するために十分な期間治療を継続する。トレミフェンは有利には、約６０ｍｇの量を１日１回経口投与されて、治療効果を達成し、維持するために十分な期間治療を継続する。アナストロゾールは有利には、約１ｍｇを１日１回の量で経口投与される。ドロロキシレンは有利には約２０〜１００ｍｇを１日１回の量で経口投与される。ラロキシフェンは有利には、約６０ｍｇを１日１回経口投与される。エキセメスタンは有利には、約２５ｍｇを１日１回の量で経口投与される。
【１１７１】
単なる１例として、生物学的製剤は有利には、体表面積１平方メーター当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、又は異なる場合は当該技術分野で知られた通りに投与することができる。例えば、トラストズマブは有利には、処置１コースにつき、１〜５ｍｇ／ｍ２、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【１１７２】
用量は、例えば７、１４、２１又は２８日毎に反復することができる処置の１コースにつき、例えば１回、２回又は３回以上投与することができる。
【１１７３】
本発明の化合物は被験体に全身に、例えば静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内又は非経口投与することができる。本発明の化合物はまた、被験体に局所投与することができる。局所送達系の限定しない例は血管内薬剤送達カテーテル、ワイヤ、薬理学的ステント及び内膜腔ペービングを包含する内腔用医学装置の使用を包含する。本発明の化合物は更に、標的部位に化合物の高局所濃度を達成するために、標的剤と組み合わせて被験体に投与することができる。更に、本発明の化合物は、数時間〜数週間の範囲の期間中、標的組織と接触して薬剤又は物質を維持する目的を伴なう、急速放出又は遅延放出用に調合することができる。
【１１７４】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体と一緒に式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ及び１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜５００ｍｇ間の化合物を含有してもよく、そして選択される投与法に適したいずれかの形態に構成することができる。
【１１７５】
用語「製薬学的に許容できる」は、動物又はヒトに適宜投与される時に、不都合な、アレルギー性又は他の副作用をもたらさない分子的物質及び組成物を意味する。獣医学的使用は同様に本発明の範囲内に包含され、「製薬学的に許容できる」調合物は臨床的及び／又は獣医学的使用、双方のための調合物を包含する。
【１１７６】
担体は、限定されない、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、香り付け剤、甘味剤、保存剤、染料及びコーティングを包含する必要な、不活性製薬学的不経済を包含する。経口投与に適した組成物は、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時限放出及び持続放出調合物を包含する）、顆粒及び散剤のような固形形態並びに、液剤、シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁物のような液体形態を包含する。非経口投与に有用な形態は滅菌液、エマルション及び懸濁物を包含する。
【１１７７】
本発明の製薬学的組成物はまた、本発明の化合物の遅延放出用製薬学的組成物を包含する。組成物は遅延放出担体（典型的には、ポリマー担体）及び本発明の化合物を包含する。
【１１７８】
遅延放出生物崩壊性担体は当該技術分野で周知である。これらは、１種又は複数の有効化合物をその中に捕捉し、適当な環境（例えば、水、酸性、塩基性、等）下で緩徐に分解／溶解し、それにより体液中で分解／溶解し、そしてその中の１種又は複数の有効化合物を放出する粒子を形成することができる物質である。粒子は好ましくは、ナノ粒子（すなわち約１〜５００ｎｍの範囲の直径、好ましくは約５０〜２００ｎｍの直径、そしてもっとも好ましくは約１００ｎｍの直径）である。
【１１７９】
本発明はまた、本発明の製薬学的組成物を調製する方法を提供する。有効成分としての式Ｉの化合物を、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合し、その担体は、投与に所望される調製形態、例えば、経口又は筋肉内のような非経口、に応じて、広範な形態を採ることができる。経口剤形中の組成物を調製する際には、いずれかの通常の製薬学的媒質を使用することができる。従って、例えば懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適した担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、着色剤等を包含し、例えば散剤、カプセル、ゲルカップ及び錠剤のような固形経口調製物に適した担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。それらの投与の容易性のために、錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合は、固形の製薬学的担体が明らかに使用される。所望される場合は、錠剤は標準的方法を使用して糖衣されても又は腸溶コートされてもよい。非経口剤のための担体は、例えば溶解度を補助するような目的のために、又は保存のための他の成分を包含することができるが、通常滅菌水を含んでなる。注射用懸濁物もまた調製することができ、その場合は、適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。遅延放出用調製物中には、遅延放出担体、典型的にはポリマー担体及び本発明の化合物を最初に有機溶媒中に溶解又は分散させる。次に、得られる有機溶液を水溶液に添加すると水中油型エマルションを得る。好ましくは水溶液は１種又は複数の界面活性剤を包含する。その後、有機溶媒を水中油型エマルションから蒸発させると、遅延放出担体及び本発明の化合物を含有する粒子のコロイド状懸濁物を得る。
【１１８０】
本明細書の製薬学的組成物は投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、茶サジ、等当たり、前記の有効量を送達するのに必要な有効成分の量を含有するであろう。本明細書における製薬学的組成物は、単位投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ等当たり、約０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／１日を含有するであろう。好ましくは、その範囲は約０．０３〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／１日、もっとも好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／１日である。化合物は１日１〜５回の計画で投与することができる。しかし用量は患者の需要、処置されている状態の重篤度及び使用されている化合物に応じて変えることができる。毎日の投与又は周期後投与のいずれかの使用を利用することができる。
【１１８１】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻孔内、舌下又は直腸内投与のため、あるいは吸入又は吹き込みによる投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口液剤又は懸濁物、計量エアゾール又は液体スプレイ、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位剤形にある。あるいはまた、組成物は１週に１回又は１カ月に１回の投与に適した形態で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩を、筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するようにすることができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような従来の打錠成分、及び他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又は製薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する固形の調合前組成物を形成する。これらの調合前組成物が均一であると言及される時は、それは、組成物が錠剤、ピル及びカプセルのように等分に有効な剤形に容易に準分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次に、この固形の調合前組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記のタイプの単位剤形に準分割する。新規組成物の錠剤又はピルはコートするかあるいは、持続作用の利点を与える剤形を提供するように配合することができる。例えば、錠剤又はピルは内部投与成分及び外部投与成分を含んでなることができ、ここで後者は前者上の封入物の形態にある。２成分は、胃内部での崩壊に抵抗する役割をもち、そして内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。種々の物質をこのような腸溶層又はコーティングのために使用することができ、ここでこのような物質は、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質を含む多数のポリマー酸を包含する。
【１１８２】
式Ｉの化合物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体形態は、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性又は油性懸濁物及び、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含むフレーバー付きエマルション並びにエリキシル及び同様な製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁液に適当な分散又は懸濁剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガムを包含する。適当にフレーバーを付けた懸濁剤又は分散剤中の液体形態はまた、合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロース等を包含することができる。非経口投与のためには、滅菌懸濁物及び液剤が所望される。静脈内投与が所望される時は、概括的に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
【１１８３】
式Ｉの化合物は有利には、１日量を１回で投与することができるか又は、総１日量を１日に２、３又は４回の分割用量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮送達系の形態で投与するための用量投与はもちろん、投与計画全体で、間欠的でなく連続的であろう。
【１１８４】
例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与のための有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等のような経口の、無毒の、製薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望される時又は必要な時は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は限定されずに、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はベータ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
【１１８５】
本発明の製品の１日用量は、１日に成人一人当たり１〜５０００ｍｇの広範に異なることができる。処置されている患者に対する用量の、症状の調整のための経口投与のための組成物は、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は通常、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの投与レベルで供給される。特にその範囲は約０．０３〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。本発明の化合物は１日４回以上、好ましくは１に１〜２回の計画で投与することができる。
【１１８６】
投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度、投与法及び疾患状態の進行とともに異なるであろう。更に、
患者の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の患者に関わる因子が用量調節の必要をもたらすであろう。
【１１８７】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームは、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルギリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン及びステアリルアミンのような両親媒性脂質、トリグリセリドのような中性の脂質並びにそれらの組み合わせ物を限定せずに包含する、種々の脂質から形成することができる。それらはコレステロールを含有しても、コレステロールフリーでもよい。
【１１８８】
本発明の化合物はまた、局所投与することができる。血管内薬剤送達カテーテル、ワイア、薬理学的ステント及び内腔ペービングのようないずれかの送達装置を使用することができる。このような装置のための送達系は、投与者により制御される速度で化合物を送達する局所注入カテーテルを含んでなることができる。
【１１８９】
本発明は内腔医学装置、好ましくはステント及び本発明の化合物の治療的用量を含んでなる薬剤送達装置を提供する。
【１１９０】
用語「ステント」はカテーテルにより送達されることができるいずれかの装置を意味する。ステントは、外科的外傷による血管組織の内部の望ましくない増殖のような物理的異常による血管閉塞を予防するために定常的に使用される。それはしばしば、閉塞を緩和するためにダクトの内腔内に残されるのに適した、管状の拡大する格子状構造を有する。ステントは内腔壁に接する面及び内腔に露出する面を有する。内腔の壁に接する面はチューブの外面であり、内腔に露出する面はチューブの内面である。ステントはポリマー、金属又はポリマー及び金属であることができ、そして場合により生物分解性であることができる。
【１１９１】
一般に、ステントは拡大されていない形態で内腔内に挿入され、次に自動的に又は、インサイチューの第２の装置の補助により膨張する。膨張の典型的な方法は、血管の壁成分と結合した閉塞物を剪断し、分解し、そして拡大した内腔を得るために、狭窄血管又は身体の通路内で膨張するカテーテルに搭載された血管形成バルーンの使用により起る。米国特許第６，７７６，７９６号明細書（Ｆａｌｏｔｉｃｏ等）中に記載の自動膨張ステントも使用することができる。炎症及び増殖を予防する薬剤、物質又は化合物との、ステントの組み合わせは、血管形成術後の再狭窄のもっとも有効な処置を提供することができる。
【１１９２】
本発明の化合物は、多数の方法で、そして多数の生物相容性物質を利用して、ステント中に取り込むか又は固定することができる。１つの代表的態様において、化合物をポリマーポリピロールのようなポリマーマトリックス中に直接取り入れて、次にステントの画面上にコートする。化合物は、ポリマーを通して拡散によりマトリックスから溶離する。ステント及びステント上に薬剤をコートする方法は当該技術分野で詳細に考察されている。もう１つの代表的態様において、ステントを最初に化合物、エチレン−コ−ビニルアセテート及びポリブチルメタクリレートの溶液を含んでなる基底層としてコートする。次にステントを更に、ポリブチルメタクリレートのみを含んでなる外側層でコートする。外側層は化合物が余りに早く溶離し、周囲の組織中に侵入することを予防するための拡散バリヤーとして働く。外側層又は上塗りの厚さが、化合物がマトリックスから溶離する速度を決定する。ステント及びコーティング法は国際公開第９６３２９０７号パンフレット、米国特許第２００２／００１６６２５号明細書及びその中に開示された文献中で詳細に考察されている。
【１１９３】
本発明の化合物及び生体相容性物質／ポリマーの溶液は、多数の方法でステント中又はその上に取り入れることができる。例えば、溶液をステント上に噴霧するか、又はステントを溶液中に浸漬することができる。好ましい態様において、溶液をステント上に噴霧し、次に乾燥させる。もう１つの代表的態様において、溶液を片方の極性に電気的に帯電させ、ステントを反対の極性に電気的に帯電させることができる。この方法で、溶液及びステントは相互に引き付けられるであろう。このタイプの噴霧法を使用すると、廃棄物を減少させ、コートの厚さに対してより多くの制御を達成することができる。化合物は好ましくは片方の組織と接触させる、ステントの外面にのみ付着される。しかし、幾つかの化合物に対しては、ステント全体をコートすることができる。ステントに適用される化合物の量及び薬剤の放出を制御するポリマーコーティングの組み合わせは、薬剤の効力において重要である。化合物は好ましくは、少なくとも３日からほぼ６カ月以上、好ましくは７日〜１３日の間ステント上に留まる。
【１１９４】
多数の非腐食性生体相容性ポリマーを、本発明の化合物と一緒に利用することができる。異なるポリマーが異なるステントに使用することができることに注目することは重要である。例えば、前記のエチレン−コ−ビニルアセテート及びポリブチルメタクリレートマトリックスはステンレス鋼のステントと好都合に作動する。ニッケル及びチタンの合金のような超弾性を示す物質を包含する他のポリマーは、他の物質から形成されるステントによりより有効に利用されることができる。
【１１９５】
再狭窄は冠状血管形成後の重要な罹病率及び死亡率の原因である。再狭窄は、弾性の反発、血栓の形成、動脈内膜過剰形成及び細胞外マトリックス再形成を包含する４種の過程の組み合わせにより起る。幾つかの増殖因子が最近、再狭窄をもたらすこれらの過程に役割を果たすことが確認されている（Ｓｃｈｉｅｌｅ  ＴＭ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ−ｓｔｒｉｖｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ（血管の再狭窄−治療の努力）．”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２．を参照されたい）。注意すべきは、ＴｒｋＢリガンドのＢＤＮＦ及びニューロトロフィン並びにＴｒｋＢが，血管の平滑筋細胞及び内皮組織細胞により発現される（Ｒｉｃｃｉ  Ａ，ｅｔ．ａｌ．，２００３，“Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｏｐｈｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉｅｓ（ヒト肺動脈中のニューロトロフィン及びニューロトロフィン受容体）．”Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｒｅｓ．３７（５）：３５５−６３を参照されたい。更にＫｉｍ  Ｈ，ｅｔ．ａｌ．，２００４“Ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ（ＢＤＮＦ）ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＮＧＦ）ｉｎ  ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ（脳誘動の内皮組織細胞中の、脳誘動向神経因子（ＢＤＮＦ）及び神経増殖因子（ＮＧＦ）の傍分泌及び自己分泌機能）”，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７９（３２）：３３５３８−４６を参照されたい）。更に、ＴｒｋＢは、アノイキスを予防し、細胞の生存を延長するその能力のために、末梢血管形成及び動脈内膜過形成に役割を果たすかも知れない。（Ｄｏｕｍａ  Ｓ，ｅｔ．ａｌ．，２００４，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｏｉｋｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＴｒｋＢ（向神経性受容体のＴｒｋＢによるアノイキス及び転移の誘動の抑制）”、Ｎａｔｕｒｅ．４３０（７００３）：１０３４−９を参照されたい）。従って、コートステントを使用する冠状血管形成術中及びその後のＴｒｋＢの抑制は有力な治療法を提供する。
【１１９６】
従って、本発明は、本発明の化合物の、ステントのような内腔医学装置からの放出によ
る制御された送達により、治療的に有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体における、血管壁の再狭窄、動脈内膜過形成又は炎症を包含するＴｒｋＢ関連の疾患の処置法を提供する。
【１１９７】
身体の内腔内にステントを導入する方法は周知であり、本発明の化合物コートステントは好ましくはカテーテルを使用して導入される。当業者により認められるであろうように、その方法はステント移植の部位に基づいて僅かに異なるであろう。冠状血管ステント移植に対しては、ステントを担持するバルーンカテーテルを冠状動脈に挿入し、ステントを所望の部位に配置する。バルーンを膨らませ、ステントを拡大する。ステントが拡大すると、ステントは内腔壁に接する。一旦ステントが配置されると、バルーンが縮み、取り外される。ステントは、化合物を担持する内腔接触面が内腔壁面に直接接して、その場に留まる。ステント移植は必要に応じて抗凝固治療を伴なうことができる。
【１１９８】
本発明のステントにおける使用のための化合物の送達に最適な条件は、使用される異なる局所送達系並びに使用される化合物の特性及び濃度とともに異なる可能性がある。最適化することができる条件は例えば、化合物の濃度、送達容量、送達速度、血管壁の透過深度、最適な膨張圧力、穴の量及びサイズ並びに薬剤送達カテーテルバルーンの合い具合を包含する。条件は、例えば平滑筋細胞の増殖能により、又は血管抵抗又は内径の変化により測定される、再狭窄による重大な動脈妨害が起らないように、疾患部位の平滑筋細胞の増殖の抑制のために最適化することができる。最適条件は定常のコンピューター法を使用して、動物モデルの研究からのデータに基づいて決定することができる。
【１１９９】
本発明の化合物を投与するもう１つの代わりの方法は、コンジュゲート物をその意図される作用部位、すなわち血管内皮細胞に又は腫瘍細胞に誘動する標的剤に化合物をコンジュゲートさせることによることができる。抗体及び非抗体の標的剤双方を使用することができる。標的剤とその対応する結合パートナー間の特異的相互反応のために、本発明の化合物を、標的部位で又はその近位で高い局所濃度で投与することができ、従って標的部位でより有効に疾患を処置する。
【１２００】
抗体の標的剤は腫瘍細胞、腫瘍血管又は腫瘍肉腫の標的可能な又は接近可能な成分に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを包含する。腫瘍細胞、腫瘍血管又は腫瘍肉腫の「標的可能な又は接近可能な成分」は好ましくは表面発現、表面接近可能又は表面局在成分である。抗体標的剤はまた、壊死腫瘍細胞から放出される細胞内成分に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを包含する。好ましくはこのような抗体は透過性であるように誘動することができる細胞中又は、実質的にすべての癌細胞及び正常細胞の細胞ゴースト中に存在する、不溶性の１種又は複数の細胞内抗原に結合するが、哺乳動物の正常な生存細胞の外部上には存在しないか又は接近不可能である、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである。
【１２０１】
本明細書で使用される用語「抗体」は広範に、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、Ｆ（ａｂ’）２のようないずれかの免疫学的結合物質、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｄａｂ、のような１価フラグメント並びに、組み替え抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、等のような操作抗体を意味することを意図する。抗体は、モノクローナルが好ましいが、ポリクローナル又はモノクローナルのいずれかであることができる。実質的にいずれかの固形腫瘍タイプの細胞表面に対する免疫学的特異性を有する、当該技術分野で知られた非常に広い抗体の列が存在する（Ｔｈｏｒｐｅ等に対する米国特許第５，８５５，８６６号明細書中の固形腫瘍に対するモノクローナル抗体についての要約表を、参照されたい）。腫瘍に対する抗体を産生し、単離する方法は当業者に知られている。（Ｔｈｏｒｐｅ等に対する米国特許第５，８５５，８６６号及びＴｈｏｒｐｅ等に対する第６，３４２，２１９号明細書を参照されたい）。
【１２０２】
抗体に対して治療部分をコンジュゲートする方法は周知である（例えば、  Ａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（癌治療における薬剤の免疫標的化のためのモノクローナル抗体）”，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ  ｅｔ
ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．２４３−５６（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（薬剤送達のための抗体）”，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２ｎｄ  Ｅｄ．），Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．６２３−５３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ（癌治療における細胞毒物質の抗体担体：総論）”，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），ｐｐ．４７５−５０６（１９８５）を参照されたい）．同様な方法はまた、非抗体標的物質に対して、本発明の化合物を結合するために適用することができる。当業者は小分子、オリゴペプチド、多糖類又は他の多アニオン化合物のような、非抗体標的物質でコンジュゲート物を形成する方法を知るか又は決定することができるであろう。
【１２０３】
標的物質に本発明の化合物を結合するために、血中で合理的に安定ないずれかの結合部分を使用することができるが、生物学的に放出可能な結合及び／又は選択的に分割可能なスペーサー又はリンカーが好ましい。「生物学的に放出可能な結合」及び「選択的に分割可能なスペーサー又はリンカー」は循環中でかなりの安定性を有するが、優先的に、特定の条件下で、すなわち特定の環境内で又は特定の物質と接触して、放出可能な、分割可能な又は加水分解可能であるのみである。このような結合は例えば、米国特許第５，４７４，７６５号、及び第５，７６２，９１８号明細書に記載のジスルフィド及びトリスルフィド結合及び酸不安定な結合並びに、米国特許第５，４７４，７６５号及び第５，７６２，９１８号明細書に記載の、ペプチド結合、エステル、アミド、ホスホジエステル及びグリコシドを包含する酵素感受性結合を包含する。このような選択的放出デザインの特徴物は、意図された標的部位におけるコンジュゲート物からの化合物の持続的放出を容易にする。
【１２０４】
本発明は、標的物質にコンジュゲートされた有効量の本発明の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【１２０５】
本発明は更に、標的物質にコンジュゲートされた治療的に有効量の式Ｉの化合物を、被験体に投与する工程を含んでなる、ＦＬＴ３及び／又はｃ−ｋｉｔ及び／又はＴｒｋＢ関連疾患、特に腫瘍の処置法を提供する。
【１２０６】
抗体又は増殖因子のようなタンパク質又は多糖類が標的物質として使用される時は、それらは好ましくは注射可能な組成物の剤形で投与される。注射可能な抗体溶液は静脈、動脈中又は脊髄液中に、２分〜約４５分の、好ましくは１０〜２０分にわたり、投与されるであろう。特定の場合は、皮内及び空隙内投与が、特定の皮膚の領域及び／又は特定の身体空隙に近位の部分に限定された腫瘍に対しては有利である。更に、脳内に局在する腫瘍には鞘内投与を使用することができる。
【１２０７】
標的剤にコンジュゲートされた本発明の化合物の治療的有効量は、個体、疾患タイプ、疾患の状態、投与法及び他の臨床変化要素に左右される。有効量は動物モデルからのデー
タを使用して容易に決定可能である。固形腫瘍を担持する実験動物はしばしば、臨床環境に移す前に適当な治療量を最適化するために使用される。このようなモデルは有効な抗癌戦略を予想するのに非常に信頼性であることが知られている。例えば、固形腫瘍を担持するマウスは、最小の毒性をもつ有益な抗癌効果を与える治療剤の作用範囲を決定するための前臨床試験に広く使用される。
【１２０８】
以上の明細は、具体的表示の目的のための実施例を伴なって、本発明の原理を教示するが、本発明の実施は、すべての通常の変更物、改変物及び／又は修飾物を、以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るものとして包含することを理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【１２０９】
【図１】ヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍の異種移植片の増殖に対する、本発明の化合物の経口投与の効果を示す。
【図２】ヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍の異種移植片の最終重量に対する本発明の化合物の経口投与の効果を示す。
【図３−４】本発明の化合物で処置されたマウスから得たＭＶ４−１１腫瘍におけるＦＬＴ３リン酸化を示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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