(57)【要約】  本発明はフェキソフェナジンの経口用医薬懸濁組成物を提供する。該フェキソフェナジンは、０．０１：０．９９から０．９９：０．０１の比の圧縮フェキソフェナジンとプレーン・フェキソフェナジンの混合物であって、そのフェキソフェナジン粒子の平均粒径は１０μと２５０μの範囲にある。アレグラ（登録商標）の商品名で市販されている錠剤の剤型のフェキソフェナジンと生物学的に同等な、フェキソフェナジンの経口用医薬懸濁組成物に関する。該懸濁処方と市販のフェキソフェナジン錠、すなわち「アレグラ（登録商標）」の間の生物学的同等性が、圧縮フェキソフェナジンの混合物を用いることによって達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェキソフェナジンの経口用医薬懸濁組成物。
【請求項２】
フェキソフェナジンが圧縮フェキソフェナジンとプレーン・フェキソフェナジンの比が０．０１：０．９９から０．９９：０．０１である混合物であり、フェキソフェナジン粒子の平均粒径が１０μと２５０μの範囲にある、請求項１記載の懸濁組成物。
【請求項３】
コーティングされていない懸濁液用ペレット、コーティングされた懸濁液用ペレット、コーティングされていない懸濁液用顆粒、コーティングされた懸濁液用顆粒、１回量包装の形態、１回量包装から調製された懸濁液の形態、１回量服用装置の形態および経口懸濁液それ自体の形態ならびにこれらの組合せを含む群から選択される、請求項１記載の懸濁組成物。
【請求項４】
コーティングされていない懸濁液用ペレット、コーティングされた懸濁液用ペレット、コーティングされていない懸濁液用顆粒、コーティングされた懸濁液用顆粒、１回量包装の形態、１回量包装から調製された懸濁液の形態、１回量服用装置の形態および経口懸濁液それ自体の形態ならびにこれらの組合せを含む群から選択される経口懸濁液用粉末である、請求項１記載の懸濁組成物。
【請求項５】
アレグラ（登録商標）の商品名で市販されている錠剤の剤型のフェキソフェナジンと生物学的に同等な、フェキソフェナジンの経口用医薬懸濁組成物。
【請求項６】
圧縮フェキソフェナジンとプレーン・フェキソフェナジンの混合物を用いて、懸濁処方と市販のフェキソフェナジン錠、すなわち「アレグラ（登録商標）」との間で生物学的同等性を得る方法であって、その混合物が０．０１：０．９９から０．９９：０．０１の比の圧縮フェキソフェナジンとプレーン・フェキソフェナジンを含み、そのフェキソフェナジン粒子の平均粒径が１０μと２５０μの範囲にあるところの、方法。
【請求項７】
混合物が０．３０：０．７０から０．７０：０．３０の比の圧縮フェキソフェナジンとプレーン・フェキソフェナジンを含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
圧縮フェキソフェナジンおよびプレーン・フェキソフェナジンを含む経口用医薬懸濁組成物であって、「アレグラ（登録商標）」の商品名で市販されている商業上入手可能なフェキソフェナジン錠と生物学的に同等な、組成物。
【請求項９】
「アレグラ（登録商標）」の商品名で市販されている商業上入手可能なフェキソフェナジン錠と生物学的に同等であり、３００から８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌの間の平均ＡＵＣ０−ｔを示す、フェキソフェナジンの経口懸濁処方。
【請求項１０】
「アレグラ（登録商標）」の商品名で市販されている商業上入手可能なフェキソフェナジン錠と生物学的に同等であり、７０から２００ｎｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘを示す、フェキソフェナジンの経口懸濁処方。
【請求項１１】
「アレグラ（登録商標）」の商品名で市販されている商業上入手可能なフェキソフェナジン錠と生物学的に同等であり、３００から８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌの間の平均ＡＵＣ０−ｉｎｆを示す、フェキソフェナジンの経口懸濁処方。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェキソフェナジンの経口用医薬懸濁組成物に関する。本発明はまた、このフェキソフェナジンの懸濁組成物の製造方法、および小児科集団を含む患者集団における当該懸濁組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェキソフェナジンは、（±）−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸の化学名称で周知の合成された抗アレルギー剤である。これはテルフェナジンの代謝物であり、選択的末梢Ｈ１受容体アンタゴニスト活性を有する抗ヒスタミン薬である。
【０００３】
フェキソフェナジンは米国特許第４２５４１２９号により公知である。これは経口投与により高活性である。これは特に経口用の錠剤またはカプセル剤として、商品名：アレグラ（登録商標）の下で市販されている。アレグラ（登録商標）は、成人および６歳以上の小児における、季節性アレルギー性鼻炎および合併症を伴わない慢性突発性蕁麻疹の皮膚症状の治療に適応とされる。カプセル剤は６０ｍｇのフェキソフェナジンを含むように処方されているのに対して、錠剤は３０、６０または１８０ｍｇの塩酸フェキソフェナジンを含有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
多くの経口投与用医薬組成物が提案されているが、小児や高齢者は、たとえ液体といっしょにでも錠剤を嚥下することが難しいことを経験しているので、特にこれらの患者集団にとっては、すぐれた患者の利便性と受容性をもって商業的に受け入れられるフェキソフェナジン経口投与用処方がまだ必要とされている。しかしながら、懸濁処方は固形経口剤型よりもバイオアベラビリティの高いことが分かっている。その上、フェキソフェナジンのかかる処方と既存の市販されている剤型の間の生物学的同等性は最も重要である。
【０００５】
この度、本発明者らは、意外にも、フェキソフェナジンを懸濁組成物の形態に処方することができ、これが市販のフェキソフェナジン処方と生物学的に同等であることを見出した。さらにまた、本発明者らは、意外にも、薬物粒子の粒径および構造を注意深く操作することによりこれらの組成物を生物学的に同等にできること、すなわち米国特許第６４５１８１５号に開示されている物質、例えばｐ−糖タンパク阻害剤などのバイオアベラビリティ増強物質を用いる必要がないことを見出した。このような処方は、特に小児および高齢の患者集団のための患者にやさしい剤型に対して存在する要望を満たすものと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、フェキソフェナジンの経口用医薬懸濁組成物を提供することである。
【０００７】
本発明のもう一つ別の目的は、フェキソフェナジンの経口用医薬懸濁組成物であって、アレグラ（登録商標）の商品名で市販されているフェキソフェナジン錠の剤型と生物学的に同等な組成物を提供することである。
【０００８】
さらに本発明の他の目的は、「アレグラ（登録商標）」の商品名で市販されている商業上入手可能なフェキソフェナジン錠と生物学的に同等であり、平均ＡＵＣ０−ｔが３００〜８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌの範囲にある、フェキソフェナジンの経口懸濁処方を提供することである。
【０００９】
本発明のさらにもう一つ別の目的は、「アレグラ（登録商標）」の商品名で市販されている商業上入手可能なフェキソフェナジン錠と生物学的に同等であり、平均ＡＵＣ０−ｉｎｆが３００〜８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌの範囲にある、フェキソフェナジンの経口懸濁処方を提供することである。
【００１０】
本発明のさらにもう一つ別の目的は、フェキソフェナジンの経口懸濁処方であって、「アレグラ（登録商標）」の商品名で市販されている商業上入手可能なフェキソフェナジン錠と生物学的に同等であり、平均Ｃｍａｘが７０〜２００ｎｇ／ｍｌの範囲にある処方を提供することである。
【００１１】
本発明のさらにもう一つ別の目的は、圧縮（compacted）フェキソフェナジンおよびプレーン（plain）フェキソフェナジンを含む、経口用医薬懸濁組成物であって、「アレグラ（登録商標）」の商品名で市販されている商業上入手可能なフェキソフェナジン錠と生物学的に同等な組成物を提供することである。
【００１２】
本発明のさらにもう一つ別の目的は、「アレグラ（登録商標）」の名前で市販されているフェキソフェナジンを含む等用量の経口用錠剤をヒトに投与したとき得られるＣｍａｘと実質的に等しいＣｍａｘを、ヒトに投与したときに示す、フェキソフェナジンそれ自体と、フェキソフェナジン粒子の平均粒径が１０μと２５０μの範囲にあるような粒径を有する圧縮フェキソフェナジン粒子との混合物を含む医薬組成物を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明はフェキソフェナジンの経口用医薬懸濁組成物に関する。該懸濁剤型は薬物の苦味のマスキング能を有し、また特に小児や高齢者に最大の患者コンプライアンスをもって、できるだけ速やかに溶解することができるように、できるだけ適した形態の薬物を提供する。
【００１４】
「フェキソフェナジン」なる語は、ラセミ化合物または１つの鏡像異性体の形態、ラセミ化合物またはその１組の鏡像異性体のうちの１つの、遊離塩基の形態または酸付加塩の形態としてのフェキソフェナジンを含むことを意味する。酸付加塩の形態は常法により遊離塩基の形態から調製してもよく、また逆の場合も同じである。適当な酸付加塩の形態の例としては、塩酸塩、乳酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。塩酸塩の形態のフェキソフェナジンが好ましい。
【００１５】
「懸濁組成物」なる語は、コーティングされてもコーティングされていなくてもよい懸濁液用ペレット、懸濁液用顆粒、１回量包装の形態（しばしば当業者に「サッシェ」といわれる）、１回量包装から作られた懸濁液の形態、経口懸濁液用の粉末の形態、１回量服用装置の形態および経口懸濁液そのものの形態（懸濁液体）、およびこれらの組合せ、例えば１回量服用装置またはサッシェに充填されたコーティングされたペレットからなる群から選択される組成物をその範囲内に含むが、これに限定されない。溶液に対する懸濁液の程度はｐＨなどのいくつかの因子に依存するが、１回量包装を構成する場合、指示に従って復元すればおそらく主に懸濁液形態となることに留意されたい。ここでの「懸濁液」なる語の使用は、部分的に懸濁し部分的に溶液であるフェキソフェナジンを含む液体を包含することを意図している。
【００１６】
フェキソフェナジンを含む好ましい経口用医薬懸濁組成物は、懸濁液用粉末の形態および懸濁液の形態である。
【００１７】
本発明の目的には、フェキソフェナジンその物を用いてもよく、あるいは使用前に粉砕、微粉化、または圧縮する、（例えばローラー圧縮または打錠機でスラッグ化することにより）行うことができる。このような異なった工程で得られたフェキソフェナジンを１つの組成物に一体化することもできる。好ましい実施形態において、フェキソフェナジンそれ自体を圧縮フェキソフェナジンと、０．０１対０．９９から０．９９対０．０１の範囲の比で組み合わせる。さらに好ましい実施形態において、フェキソフェナジンそれ自体を圧縮フェキソフェナジンと０．２対０．８から０．８対０．２の範囲の比で組み合わせる。さらに好ましい実施形態において、フェキソフェナジンそれ自体を圧縮フェキソフェナジンと０．３対０．７から０．７対０．３の範囲の比で組み合わせる。
【００１８】
フェキソフェナジンそれ自体を圧縮フェキソフェナジンと上記の比で組み合わせた混合物は、１０μと２５０μの範囲のフェキソフェナジン粒子の平均粒径を有する。この粒径は当業者にとって一般に公知の方法によって達成することができ、乾式粉砕、湿式粉砕、結晶化の制御および微粉化などの方法を含むことができる。
【００１９】
本願明細書にて用いられる平均粒径なる語は、「５０％の粒子が１０μと２５０μの間にあること」を意味し、またフェキソフェナジン粒子のｄ５０が１０μと２５０μの間にあると表すことができる。表示ｄｘは、Ｘ％の粒子が特定の直径Ｄ未満の直径を有することを意味する。
【００２０】
フェキソフェナジン粒子の粒径は本発明の目的に光散乱法を用いて測定する（マルバーン  マスターサイザー  ハイドロ２０００Ｓ）。
【００２１】
経口用医薬懸濁組成物は、付加的に、剤型に応じて、例えば懸濁液用ペレットなのか顆粒なのかなどによって、少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、湿潤剤、甘味料、増粘剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、香料、嬌味剤、保存料、着色剤、消泡剤、潤滑剤および流動助剤などからなる群から選択される、１つまたは複数の賦形剤とすることができる。１つの賦形剤が、１より多い機能を発揮することができる。
【００２２】
マンニトール、ショ糖、デンプン、乳糖、リン酸水素カルシウム、キシリトール、ソルビトール、微結晶セルロースなどを含むが、これに限定されない、希釈剤を用いることができる。
【００２３】
メチルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはこれらの混合物、アルファー化トウモロコシデンプンまたはポリビニルピロリドンを含むが、これに限定されない、結合剤を用いることができる。
【００２４】
クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、トウモロコシデンプンおよび乾燥デンプンなどのデンプン、クロスカルメロースナトリウム、および微結晶セルロース、超微粒セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース製品などを含むが、これに限定されない、崩壊剤を用いることができる。
【００２５】
有機酸などの安定剤をも用いることができる。有機酸はクエン酸、酒石酸などであってよい。
【００２６】
適当な湿潤剤には、単独あるいは混合状態の界面活性剤を含むことができるが、これに限定されない。界面活性剤の例には、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマーなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００２７】
適当な甘味料には、フルクトース、グルコース、ショ糖などの糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコールまたはこれらの混合物などの天然甘味料、およびサッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウムおよびアスパルテームなどの人工甘味料を含むが、これに限定されない。
【００２８】
適当な増粘剤は、懸濁化剤として機能し、このような目的のために知られている親水コロイドガム、例えばキサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど、またはこれらの混合物を含むが、これに限定されない。
【００２９】
分散剤には、コロイド状二酸化ケイ素および界面活性剤を含み、これに限定されないが、ここで界面活性剤は単独で、または１種または複数種の界面活性剤との混合物として用いられる。コロイド状二酸化ケイ素と１種または複数種の界面活性剤との組合せをも用いることができる。
【００３０】
経口用医薬懸濁組成物はまた、上述したように、復元後に望ましいｐＨを維持するために、ｐＨ安定化剤を含んでもよい。「ｐＨ安定化剤」なる語には緩衝液およびｐＨ改変剤を含む。適当なｐＨ安定化剤には、リン酸三ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、グリシン、クエン酸など、またはこれらの混合物を含む。
【００３１】
香料は当業者に公知であり、果実フレーバーを含むが、これに限定されない。フレスコフォートフレーバーパーマシール（Ｆｒｅｓｃｏｆｏｒｔ  Ｆｌａｖｏｕｒ  Ｐｅｒｍａｓｅａｌ）、グレナディンフレーバーパーマシール（Ｇｒｅｎａｄｉｎｅ  Ｆｌａｖｏｕｒ  Ｐｅｒｍａｓｅａｌ）およびトゥッティフルッティフレーバー（Ｔｕｔｔｉ  Ｆｒｕｔｔｉ  Ｆｌａｖｏｕｒ）またはこれらの組合せが好ましい。
【００３２】
嬌味剤には、塩化ナトリウム、グリシン、クエン酸、酒石酸など、およびこれらの混合物を含むが、これに限定されない。
【００３３】
適当な保存料には、安息香酸、ソルビン酸およびこれらの塩、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベンなどを含むが、これに限定されない。
【００３４】
適当な着色剤には、二酸化チタン顔料、レーキ顔料および酸化鉄顔料を含むが、これに限定されない。
【００３５】
消泡剤にはシメチコンエマルジョンなどを含むが、これに限定されない。
【００３６】
タルク、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素などの、これに限定されない、潤滑剤および流動助剤を用いることができる。
【００３７】
すべてのこれらの賦形剤を、当業者に公知のレベルで用いることができる。経口懸濁組成物は、当業者に公知の方法で製造することができる。
【００３８】
例えば、懸濁処方用粉末を、フェキソフェナジンの圧縮工程、および非圧縮フェキソフェナジンと圧縮フェキソフェナジンおよび、希釈剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、湿潤剤、甘味料、増粘剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、香料、嬌味剤、保存料、着色剤、潤滑剤および流動助剤などからなる群から選択される１種または複数種の賦形剤との混合工程を含むプロセスにより製造することができる。
【００３９】
該当する場合、経口懸濁液用粉末を、飲料水を用いて、またはリンゴジュース、イチゴジュース、オレンジジュースなどのジュースを用いて、または通気したあるいは炭酸ガスを飽和させた製品を用いて復元することができる。別法として、懸濁液それ自体に、水に加えた、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、液体グルコースなどの当業者に公知のビヒクルを、当業者に公知のレベルで用いてもよい。
【００４０】
本発明を以下の実施例を用いて説明するが、これに限定されるものではない。
【００４１】
【表１】
2009503058.tif 000002
【００４２】
簡単な製造手順
１．サンセットイエローをいくらかの量の精製水に溶解し、キサンタンガムをこの溶液に分散した。次にソルビトール溶液とグリセリンを撹拌下この溶液に加えた。
２．別の量の精製水に、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウムおよびショ糖を溶解した。この溶液をろ過し、工程１のキサンタンガム粘液に、撹拌を続けながら加えた。
３．コロイド状二酸化ケイ素を、工程２のバルクに、撹拌を続けながら分散した。
４．３０％シメチコンエマルジョンを別の量の精製水に分散し、工程３のバルクに加えた。
５．７０％のフェキソフェナジンを１００＃メッシュＳ．Ｓ．スクリーンに通し、工程４のバルクに、撹拌を続けながら加えた。
６．フェキソフェナジンＨＣｌをステアリン酸マグネシウムと混合し、４０＃Ｓ．Ｓふるいにかけ、ローラーコンパクターを用いて圧縮、または打錠機を用いてスラッグ化した。生成した圧縮物またはスラッグを粉砕し、６０＃メッシュＳ．Ｓ．スクリーンを通過する粒子を集めるためにふるいがけし、１００＃メッシュＳ．Ｓ．スクリーン上に残した。これらの顆粒を撹拌下、上記のバルクにゆっくり加えた。
７．容量を精製水で全容量の９５％とし、１５分間撹拌した。
８．懸濁液を２０＃メッシュＳ．Ｓ．スクリーンに通した。
９．懸濁液のｐＨを、クエン酸を用いて４．５から５．５のｐＨに調整した。
１０．撹拌を続けながら、香料を上記に加えた。
１１．精製水で全量とし、１５分間撹拌した。
【００４３】
【表２】
2009503058.tif 000003
【００４４】
簡単な製造手順
１．圧縮フェキソフェナジンＨＣｌを、ステアリン酸マグネシウムおよび塩酸フェキソフェナジンを混合し、ローラーコンパクターを用いて圧縮または打錠機を用いたスラッグ化し、１ｍｍ／０．５ｍｍＳ．Ｓ．スクリーンを用いたマルチミルまたは振動造粒機を用いて圧縮物またはスラッグを粉砕することにより調製した。粉砕物を６０＃Ｓ．Ｓ．ふるいにかけ、１００＃メッシュ上に残ったものを集めた。
２．ショ糖、キサンタンガム、マンニトール、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、およびアエロジル２００を４０＃メッシュＳ．Ｓスクリーンにふるいがけし、適当なミキサー中で工程１の塩酸フェキソフェナジンとよく混合した。
３．サンセットイエローをクエン酸一水和物と共に精製水に溶解する。この溶液を混合粉末に加え、よく粒状にした。
４．この顆粒を適当な乾燥器中５０〜６０℃で乾燥し、４０＃メッシュでふるいがけした。４０＃メッシュＳ．Ｓ．スクリーン上に残った顆粒を１ｍｍ／０．５ｍｍスクリーンを用いたマルチミルで粉砕し、４０＃Ｓ．Ｓ．スクリーンを通してふるいがけし、先にふるいがけした顆粒と混合した。
５．香料およびアスパルテームを４０＃メッシュＳ．Ｓ．スクリーンを通してふるいがけし、上記のふるいにかけた粉末と適当なミキサー中で混合した。
【００４５】
生物学的同等性試験
３期クロスオーバー生物学的同等性試験を実施例１および実施例２の懸濁組成物を用いて、基準としてアレグラ（登録商標）３０ｍｇ錠を用いて実施した。
【００４６】
本試験は、絶食状態の９人のボランティアで実施された。試験は被験物および対照物のＡＵＣおよびＣｍａｘに関してモニターされた。ＡＵＣはフェキソフェナジンの血清濃度−時間の曲線下面積である。通常、ＡＵＣ値は母集団のすべての被験者から得られたいくつかの値を表し、したがって、全母集団を平均した平均値である。フェキソフェナジンの観測された最高血清濃度、Ｃｍａｘも同様に平均値である。被験物と対照物のＣｍａｘおよびＡＵＣの、対数変換した平均値の比（Ｔ／Ｒ比）の９０％信頼区間は、被験物と対照物の間の生物学的同等性の基準である。これらの区間が８０と１２５％の間の値であることは、米国ＦＤＡによって推奨されている生物学的同等性を示す。
【００４７】
表１は当該試験結果を示す。
【００４８】
【表３】
2009503058.tif 000004
【００４９】
この結果は、懸濁液および懸濁液用粉末共にアレグラ（登録商標）錠と生物学的に同等であることを示す。
【００５０】
上記明細書は、本発明の原理を教示し、実施例は例示の目的で提供されており、上記請求項およびその等価物の範囲において、本発明の実施は、本明細書に記載された手順およびプロトコルのすべての多少の変形、改変、修飾、削除または追加を含むと理解されたい。
【国際調査報告】
2009503058.tif 000005
2009503058.tif 000006