(57)【要約】  流量測定を有する血液分析器またはサイトメータカートリッジシステムである。それは、カートリッジ上またはカートリッジ外流量測定および制御を有してもよい。本システムは、単位容積当りの正確な数を提供する局所かつ直接流量測定を有してもよい。カートリッジの流体回路検査に対し多数の構成があり得る。回路およびカートリッジ関連項目のゼロフロー、インタフェース、圧力、流量、流体タイプおよび質、逆流、乾燥検証、温度曝露限界等に関する検査が例として挙げられ得る。
2009500612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
入力ポートを有する流体回路と、
前記入力ポートに接続された流量センサと、
前記流量センサに接続された出力を有するポンプ／圧力源と、
前記流量センサおよび前記流体回路に接続されたプロセッサと、
を具備し、
前記流量センサにおける流量が前記プロセッサに送出され、
前記流体回路における結果が前記プロセッサに送出され、
前記プロセッサが、前記流量に従って結果補正を実行し、
前記流体回路を、血液分析器のものとすることができる、マイクロ流体分析器システム。
【請求項２】
前記流量が容積／時間であり、
前記流体回路における前記結果が数／時間であり、
前記プロセッサからの結果が数／容積である、請求項１に記載のマイクロ流体分析器システム。
【請求項３】
入力ポートを有する流体回路と、
前記入力ポートに接続された流量センサと、
前記流量センサに接続された出力を有するポンプ／圧力源と、
前記流量センサおよび前記流体回路に接続されたプロセッサと、
を具備し、
前記プロセッサが、前記ポンプ／圧力源に信号を提供し、
前記プロセッサが、前記流量センサにしたがって、前記ポンプ／圧力源によって提供される流量の閉ループ制御を実行し、
前記流量が容積／時間であり、
前記流体回路における結果が数／時間であり、
前記プロセッサにおける結果が数／容積であり、
前記流体回路が血液分析器のものである、マイクロ流体分析器システム。
【請求項４】
チャネルの入口に或る圧力で流体を提供するステップであって、前記チャネルが前記入口に近接して流量センサを有しかつ前記チャネルの出口に近接して弁を有している、ステップと、
前記弁を閉鎖するステップと、
前記流量センサによって示される流量を検査するステップと、
を含み、
前記チャネルが、比較的非コンプライアントな壁を有し、
前記チャネルがサイトメータのものである、ゼロフロー検査システム。
【請求項５】
２つのユニット間の流体インタフェースを検査するシステムであって、
第１流量センサを、第１ユニットのインタフェースの第１ポートに接続するステップと、
第２流量センサを、第２ユニットの前記インタフェースの第２ポートに接続するステップと、
流体を或る圧力で前記第１流量センサを通して前記インタフェースの前記第１ポートに提供するステップと、
前記第１流量センサによって示される第１流量を検出するステップと、
前記第２流量センサによって示される第２流量を検出するステップと、
前記第１流量を前記第２流量と比較するステップと、
を含み、
前記第１流量が前記第２流量と等しくあるべきとされており、
前記第１ユニットおよび／または前記第２ユニットが血液分析器のものである、２つのユニット間の流体インタフェースを検査するシステム。
【請求項６】
圧力／流量を検査するシステムであって、
入口を有しかつ出口を有するチャネルと、
前記チャネルの前記入口に近接する圧力センサと、
前記チャネルの前記出口に近接する流量センサと、
を具備し、
前記チャネルの前記出口が、検査されるべき流体回路に接続され、
前記チャネルの前記入口に流体流が提供され、
前記圧力センサからの圧力測定値と前記流量センサからの流量測定値との比が、前記流体回路に対する所定範囲内であるべきとされており、
前記チャネルがサイトメトリシステムのものである、圧力／流量を検査するシステム。
【請求項７】
流体を検査するシステムであって、
流体流に連通するための入口を有するチャネルと、
前記チャネル内に位置する温度センサと、
前記チャネル内に位置する熱伝導率センサと、
前記チャネル内に位置する粘度センサと、
を具備し、
前記温度センサからの温度指示と、前記熱伝導率センサからの熱伝導率指示と、前記粘度センサからの粘度指示とが、所与の流体に対する所定範囲内にあるべきとされており、
前記チャネルが血液分析器のものである、流体を検査するシステム。
【請求項８】
チャネルにおける逆流を検査するシステムであって、
第１方向の流体の流れのためのチャネルと、
前記チャネルに位置する流量センサと、
前記流量センサに接続されたプロセッサと、
を具備し、
前記流量センサの流れ指示が、前記チャネルの流れ動作に対する所定範囲内の大きさを有する前方流を示すかまたは逆流を示すべきとされており、
前記プロセッサが、前記流量センサからの指示に従って診断情報を提供することができ、
前記チャネルがサイトメータのものである、チャネルにおける逆流を検査するシステム。
【請求項９】
流体カートリッジの乾燥検証のためのシステムであって、
入力ポートを有する流体カートリッジと、
前記入力ポートに接続された背圧センサと、
前記背圧センサに接続された、既知の流量で気体を提供する気体源モジュールと、
を具備し、
前記背圧センサからの背圧指示が、前記流体カートリッジの十分な状態を示す指定された範囲内にあるべきとされており、
前記プロセッサが、前記流量センサからの指示にしたがって診断情報を提供することができる、流体カートリッジの乾燥検証のためのシステム。
【請求項１０】
流体カートリッジの温度曝露限界検査のためのシステムであって、
流体カートリッジにおけるフローチャネルと、
前記フローチャネルに接続されたバイパスチャネルと、
前記バイパスチャネル内に位置する温度ヒューズと、
を具備し、
前記カートリッジが温度限界に曝露されると、前記バイパスチャネル内の前記ヒューズが開放し、前記カートリッジがカートリッジ分析器内に挿入された時に前記カートリッジ分析器によって検出可能な誤差をもたらす可能性があるものとされており、
前記流体カートリッジがサイトメータのものである、流体カートリッジの温度曝露限界検査のためのシステム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本発明は、２００５年７月１日に出願された米国仮特許出願第６０／６９６，１６２号明細書の利益を主張する。２００５年７月１日に出願された米国仮特許出願第６０／６９６，１６２号明細書は、参照により本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、分析器、特に分析器における流量測定に関する。より詳細には、本発明は、血液分析器およびフローサイトメータにおける流量測定に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明に関連する特許および特許出願には以下があり得る。すなわち、２００２年５月７日に発行され「フローサイトメトリのための流体駆動システム（Fluid Driving System for Flow Cytometry）」と題する（特許文献１）、２００３年７月２２日に発行され「可搬型フローサイトメトリ（Portable Flow Cytometry）」と題する（特許文献２）、２００５年１１月２９日に発行され「光学位置合せ検出システム（Optical Alignment Detection System）」と題する（特許出願３）、２００３年４月１５日に発行され「フローサイトメトリのための光学検出システム（Optical Detection System for Flow Cytometry）」と題する（特許文献４）、１９９８年１１月１７日に発行され「複数の基本セルを有する静電駆動型メソポンプ（Electrostatically Actuated Mesopump Having a Plurality of Elementary Cells）」と題する（特許文献５）、２００４年１２月３０日に出願され「偏光ビームスプリッタを備えた光学検出システム（Optical Detection System with Polarizing Beamsplitter）」と題する（特許文献６）、２００５年５月１６日に出願され「サイトメータ分析カートリッジ光学構成（Cytometer Analysis Cartridge Optical Configuration）」と題する（特許文献７）および２００５年４月２５日に出願され「カートリッジの流量制御システム（A Flow Control System of a Cartridge）」と題する（特許文献８）であり、それらはすべて引用により本明細書に援用される。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，３８２，２２８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５９７，４３８号明細書
【特許文献３】米国特許第６，９７０，２４５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５４９，２７５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，８３６，７５０号明細書
【特許文献６】米国特許出願第１１／０２７，１３４号明細書
【特許文献７】米国特許出願第１０／９０８，５４３号明細書
【特許文献８】米国特許出願第１０／９０８，０１４号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、単位容積当りの血球数等いくつかの項目の精度を向上させる、血液分析器およびサイトメータの一部の直接流量モニタリングおよび測定に関連することができる。また、分析器またはサイトメータのさまざまな検査を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、主に、試料分析器に関し、特に、診察室、家庭、または現場における他の場所等、患者のケアを行う場所で使用される取外し可能なカートリッジおよび／または使い捨てカートリッジを備えた試料分析器に関する。取外し可能なカートリッジおよび／または使い捨てカートリッジに、必要な試薬および／または流体をすべて供給することにより、専門的な訓練をほとんど、またはまったく受けることなく、実験室環境の外で試料分析器を確実に使用することができる。これは、たとえば、試料分析プロセスを合理化し、医療関係者または他の関係者に対するコストおよび負担を低減し、かつ比較的頻繁な血液モニタリング／分析が必要な患者を含む多くの患者に対する試料分析の利便性を向上させるのに役立つことができる。
【０００７】
粒子懸濁液試料における迅速かつ効率的な粒子識別を可能にする手法は、フローサイトメトリである。この手法では、粒子、典型的に血液試料における細胞の懸濁液を、フローチャネルを通して搬送することができ、このフローチャネルでは、試料における個々の粒子は、１つまたは複数の集束光ビームによって照明される。フローチャネル内を流れる個々の粒子と光ビームとの相互作用は、１つまたは複数の光検出器によって検出され得る。通常、検出器を、特定のビーム波長または発光波長での光吸収または蛍光発光、および／または特定の散乱角での光散乱を測定するように設計することができる。このように、フローチャネル内を通る各粒子を、その吸収、蛍光、光散乱もしくは他の光学特性または電気特性に関連する１つまたは複数の特徴について特徴付けることができる。検出器によって測定される特性により、光強度または検出器によって測定される他の特性を軸とする特徴空間に、各粒子をマッピングすることができる。理想的な手法では、試料における種々の粒子は、特徴空間の別個のかつオーバラップしない領域にマッピングされ、それにより各粒子を、特徴空間におけるそのマッピングに基づいて分析することができる。かかる分析には、粒子の計数、識別、定量化（１つまたは複数の物理特性に関して）および／または選別が含まれ得る。
【０００８】
例示的な一例は、収集された全血試料等、収集された試料を受容する取外し可能なカートリッジを有する試料分析器であってもよく、取外しカートリッジが取り付けられかつ分析器が起動されると、分析器およびカートリッジは自動的に試料を処理することができ、分析器は、ユーザが臨床判断を行うために十分な情報を提供することができる。いくつかの例では、分析器は、定量的結果（たとえば、事前定義された範囲内および／または範囲外）を表示または印刷し、それにより、ユーザによってそれ以上計算または解釈が必要とならない。
【０００９】
試料分析器を使用して、たとえば、血液試料における白血球の数および／またはタイプを確定してもよい。例示的な一例では、分析器は、ハウジングおよび取外し可能な流体カートリッジを含み、ハウジングは、取外し可能な流体カートリッジを受容するように適合される。場合によっては、取外し可能な流体カートリッジは、使い捨てカートリッジである。例示的な一例では、取外し可能な流体カートリッジは、１つまたは複数の試薬（たとえば、球状化剤(sphering agents)、溶解試薬、着色剤および／または希釈剤）、１つまたは複数の分析シャネル、１つまたは複数の流量センサ、１つまたは複数の弁、および／または試料を処理し（たとえば球状化する、溶解する、染色する等）、処理済み試料をカートリッジ上の適当な分析チャネルに搬送するように適合された流体回路を含んでもよい。カードを支援するために、ハウジングは、たとえば、圧力源、１つまたは複数の光源、１つまたは複数の光検出器、プロセッサおよび電源を含んでもよい。圧力源は、取外し可能な流体カートリッジポートに適当な圧力を提供することにより、流体回路を通して必要に応じて流体を駆動してもよい。分析器の１つまたは複数の光源を使用して、取外し可能なカートリッジの少なくとも選択された分析チャネルにおいて調製試料を調べてもよく、分析器の１つまたは複数の光検出器は、試料を通過し、試料によって吸収され、かつ／または試料によって散乱される光を検出してもよい。プロセッサは、光源および検出器のうちの少なくともいくつかに結合されてもよく、試料の１つまたは複数のパラメータを確定してもよい。いくつかの例では、取外し可能な流体カートリッジ上の１つまたは複数の分析チャネルは、１つまたは複数のフローサイトメトリーチャネルを含んでもよい。いくつかの例示的な例では、取外し可能な流体カートリッジに全血試料を供給してもよく、取外し可能なカートリッジを、血液分析を行うように適合させてもよい。
【００１０】
図１は、例示的な試料分析器１０およびカートリッジ１４の斜視図である。例示的な試料分析器１０は、ハウジング１２と、取外し可能なカートリッジまたは使い捨てカートリッジ１４を含んでもよい。例示的なハウジング１２は、基部１６と、カバー１８と、基部１６をカバー１８に取り付けるヒンジ２０と、を含んでもよいが、これは必須ではない。例示的な例では、基部１６は、第１光源２２ａ、第２光源２２ｂおよび第３光源２２ｃを、関連する光学系および試料分析器の動作のための必要な電子部品とともに含む。光源の数はそれより多くても少なくてもよい。光源の各々は、用途に応じて、単一光源であっても複数の光源であってもよい。場合によっては、ハウジング全体の寸法は、１／４立方フィート（約７／１０００立方メートル）より大幅に小さくてもよい。同様に、ハウジング全体の重量は、１ポンド（約０．４５キログラム）より大幅に少なくてもよい。
【００１１】
例示的なカバー１８は、圧力源（たとえば、制御マイクロバルブを備えた圧力チャンバ）、第１光検出器２４ａ、第２光検出器２２ｂおよび第３光検出器２２ｃを含んでもよく、それらは各々、関連する光学系および電子部品を備える。検出器の数は、それより多くても少なくてもよい。光検出器の各々もまた、用途に応じて、単一光検出器であっても複数の光検出器であってもよい。用途に応じて、偏光子および／またはフィルタを組み込んでもよい。
【００１２】
例示的な取外し可能なカートリッジ１４を、例示的な例ではランセット３２を含む、試料収集器ポートを介して試料流体を受容するように適合してもよい。いくつかの例では、ランセット３２は格納式であってもかつ／またはばね式であってもよい。取外し可能なカートリッジ１４が使用されていない時に、試料収集器ポートおよび／またはランセット３２を保護するために、キャップ３８を使用してもよい。
【００１３】
例示的な例では、取外し可能なカートリッジ１４は、全血試料に対して血液分析を実行してもよい。ランセット３２を使用してユーザの指を刺すことにより、血液試料を生成してもよく、それは、毛管作用を通して、取外し可能なカートリッジ１４の抗凝血剤がコーティングされた毛管まで引き込まれてもよい。取外し可能なカートリッジ１４を、流体回路を用いて構築してもよく、それらのうちのいくつかは、チャネルがエッチングされた積層構造を使用して製作される。しかしながら、取外し可能なカートリッジ１４を、射出成形または他の任意の適当な製造プロセスまたは方法によることを含む任意の適当な方法で構築してもよい、ということが考えられる。
【００１４】
使用中、かつ血液試料が取外し可能なカートリッジ１４内に引き込まれた後、カバー１８が開放位置にある時、取外し可能なカートリッジをハウジング内に挿入してもよい。場合によっては、取外し可能なカートリッジ１４は、基部１６にある位置決めピン２８ａおよび２８ｂを受容する穴２６ａおよび２６ｂを含んでもよく、それは、器具の種々の部品の間の位置合せおよび結合を提供するのに役立つ可能性がある。取外し可能なカートリッジ１４はまた、第１透明フローストリーム窓３０ａ、第２透明フローストリーム窓３０ｂおよび第３透明窓３０ｃを含んでもよく、それらは、それぞれ、第１光源２２ａ、第２光源２２ｂおよび第３光源２２ｃと、第１光検出器２４ａ、第２光検出器２４ｂおよび第３光検出器２４ｃと、位置合せされる。
【００１５】
カバーが閉位置に移動され、システムが加圧されると、例示的な取外し可能なカートリッジ１４において、カバー１８は、圧力提供ポート３６ａ、３６ｂ、３６ｃおよび３６ｄを介して、圧力受容ポート３４ａ、３４ｂ、３４ｃおよび３４ｄそれぞれに制御された圧力を提供してもよい。用途に応じて、それより多いかまたは少ない圧力提供ポートおよび圧力受容ポートを使用してもよい、ということが考えられる。別法として、または加うるに、取外し可能なカートリッジ１４上にまたはその中に静電駆動式メソポンプ（中間ポンプ）等の１つまたは複数のマイクロポンプを設けることにより、取外し可能なカートリッジ１４上の流体回路を動作させるために必要な圧力を提供してもよい、ということが考えられる。いくつかの例示的な静電駆動式メソポンプが、たとえば米国特許第５，８３６，７５０号明細書、同第６，１０６，２４５号明細書、同６，１７９，５８６号明細書、同第６，７２９，８５６号明細書および同第６，７６７，１９０号明細書において記載されているであろうが、それらはすべて、参照により本明細書に援用される。例示的な器具は、加圧されると、収集された血液試料に対し血液分析を実行してもよい。
【００１６】
本システムは、赤血球（ＲＢＣ）数、球状化ＲＢＣ、血小板数、ＲＢＣの溶解、白血球（ＷＢＣ）の多部分白血球百分率、ヘモグロビン吸収度ベース測定値、ＲＢＣ、血小板、ＷＢＣ、ヘモグロビン等のさまざまな追加の指標を含む要素のうちの１つまたは複数を取得するためのマイクロスケールフローサイトメータまたは血液分析器に加えて、細胞の一列の流れを生成する流体力学的絞り込み(hydrodynamic focusing)および気体流体ドライバシステム(pneumatic fluid driver system)に基づく、完全血球算定（complete blood count）（ＣＢＣ）カードを提供することができる。追加の要素は、本システムによって提供されてもよくかつ／またはその一部であってもよい。サイトメータおよび血液分析器を、同じかまたは同様のシステムであると見なしてもよい。
【００１７】
図２は、カートリッジまたはカード１４のＷＢＣ部の例示的な一例のいくつかの態様を示す図である。全血の試料１１を試料収集器１３に与えることで開始してもよい。血液を、溶解オンザフライインジェクタ（lyse on the fly injector）３３上に押し進めてもよい。試料ならびに溶解流体およびシース流体を押す流量を、ポンプ機構または流量制御ボックス３５によって提供してもよい。溶解オンザフライインジェクタに対する溶解流体は、溶解貯蔵器３７からもたらされてもよい。溶解流体および血液は、溶解チャネル３９を通って流体力学的集束チャンバ２３まで進んでもよい。白血球を、検出および分析のために光学チャネル２９を通して単一列４１に整列させるのを支援するために、シース流体が、シース貯蔵器２５から流体力学的集束チャンバ２３まで進んでもよい。血球が光学チャネル２９まで進んだ後、血球および流体は廃棄物貯蔵器３１に移動してもよい。
【００１８】
図３は、カートリッジまたはカード１４のＲＢＣ部の例示的な一例の態様のうちのいくつかを示す図である。このカード１４は、ＲＢＣ分析に対して設計され得ることを除き、ＷＢＣカード１４と同様であってもよい。同様に、器具１０を、ＲＢＣに対して設計してもよい。全血の試料１１が試料収集器１３に入ることで開始してもよい。血液を、球状オンザフライインジェクタ（sphere on the fly injector）１５に押し進めてもよい。試料を押す流量ならびに球状化流体およびシース流体の流量を、ポンプ機構または流量制御ボックス１７によって提供してもよい。球状オンザフライインジェクタ１５のための球状化流体は、球状化溶液貯蔵器１９からもたらされてもよい。溶液および血液は、球状化チャネル２１を通って流体力学的集束チャンバ２３に進んでもよい。球状化赤血球を、検出および分析のために光学チャネル２９を通して単一列２７に整列させるのを支援するために、シース流体が、シース貯蔵器２５から流体力学的集束チャンバ２３まで進んでもよい。血球が光学チャネル２９を通って進んだ後、血球および流体は廃棄物貯蔵器３１に移動してもよい。
【００１９】
図４は、ヘモグロビン（ＨＧＢ）カード３３もしくはカートリッジまたはカード１４のＨＧＢ部の例示的な一例のいくつかの態様を示す図である。このカードは、ＨＧＢ分析のために設計されていることを除き、ＷＢＣカード１４に対する代用品であり得る。同様に、器具１０を、ＨＧＢ測定に対して設計してもよい。全血の試料１１を試料収集器１３に与えることで開始してもよい。血液を、吸収度測定キュベット４３に押し進めてもよい。試料を押す流量を、ポンプ機構または流量制御ボックス４５によって提供してもよい。血液は、吸収度測定キュベット４３を通って進んでもよく、吸収度測定キュベット４３は、吸収度測定値４７を提供することができる。測定後、血液は廃棄物貯蔵器３１に進んでもよい。
【００２０】
血液分析器およびフローサイトメータ（すなわち、分析器）は、開ループにおいてシリンジポンプを使用する可能性があり、種々の試薬および駆動流体の流量を測定しない。かかる分析器における流量センサの使用は、分析器システム全体の精度を向上させるために有用であり得る。流量の直接かつ局所測定は、本システムによるより厳密かつ正確な流量と単位容積当りの血球数とを取得するための基礎を提供することができる。使い捨て分析カードを使用する小型化血液分析器は、流量容積誤差補償を許容する流量センサを必要とする場合がある。これは、１９８８年の臨床検査室改正法（Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988）（ＣＬＩＡ）の法律の下で精度保証活動が必要とされない（waived）可能性のある検査を提供する血液分析器を開発することに対して必須である。かかる精度保証活動を必要としない検査（waived test）を提供することができる分析器には、気泡、流れ漏れ、閉塞等を検査し、検出し、かつ補正するための自己診断能力が必要となる。
【００２１】
小型であり、低コストであり、超高感度でありかつ安定した液体流量センサの開発により、血液分析器における流速および流量（用量）の測定が可能となり得る。閉ループポンピングシステムとともに流量センサを使用することにより、流量誤差および変化を補償することが可能となり得る。流量センサはまた、器具内にまたは使い捨てカード内に適当に配置されることにより、気泡、閉塞および流れ漏れを検出する計測診断センサと同様であってもよい。本明細書では、非常に低速な流量を測定し、体積が小さく、かつほとんど電力を使用しないことが可能な流量センサについて示す。
【００２２】
医療、工業、生命科学および商用の用途に対し、流体（すなわち液体および気体）の流量の正確な測定がますます必要となってきた。所望の流量は、薬物送達、生命科学分析機器およびロボット液体処理システムに対するナノリットル／分から、透析機器および他の産業用途に対するミリリットル／分またはさらにはリットル／分までの範囲に亙る可能性がある。本マイクロ流体用途では、極めて小さく（チップサイズが２５ｍｍ２未満）、消費電力が低く（７５ｍＷ未満）、高精度であり（２％より高い）かつ応答速度が速い（１ミリ秒より高速）センサにより達成される必要のある、何らかの形態の正確な流体測定または流体投与を使用することができる。
【００２３】
流量を、直接測定技法を使用して測定してもよく、または間接測定技法を使用して測定してもよい。流量は、通常、静的特性を測定し、その後計算を行うことにより、間接的に測定されてきた。典型的な方法は、既知の容積を充填するために必要な時間を測定するというものである。この手法の最大の利点は、静的特性を優れた精度で知ることができ、かつ国際標準規格を辿って調べることができる、ということである。計算は単純であり、かつ証明された物理法則に基づくため、結果の信頼性が高い。この手法には不都合がある。著しい不都合の１つは、経時的に変化する流量について多くを知ることができないということであり得る。さらに、測定が高速になるほど、精度が不十分になる可能性がある。このため、この手法は、流量が一定であり（または平均流量が所望の出力であり）かつ応答時間／速度が問題ではない場合に最も適している。
【００２４】
間接流量測定の別の方法は、限られた空間における流量が圧力降下に比例するという原理を使用することができる。差圧センサを使用して、管の長さによる絞りを含む狭窄前後の圧力降下を測定してもよい。この方法は、変化する流量および長い応答時間の制限（時間・容積法における）を克服するが、計算がより複雑になり、潜在的な外部誤差がより大きくなり、かつ媒体の乱れがより大きくなる。より高い精度は、絞りを小さくすることで得られる可能性があるが、それにより流れ特性が直接変化する。
【００２５】
実際的に、実験室外ベースで、非常に低い流量を測定することに対する関心が高まってきた。気体の場合、これは１リットル／分未満である可能性があり、液体の場合、１マイクロリットル／分未満である可能性がある。間接法に固有の誤差は、これら低流量において、信号が低減する一方で非常に拡大化される可能性がある。かかる問題を回避するために、本システムでは、流量の直接測定を提供することができる。
【００２６】
液体流量センサは、実績のある微小電子機械システム（micro electromechanical systems）（ＭＥＭＳ）技術を使用して、非常に小さいパッケージサイズにおいて、非常にわずかな流量の測定を含む、高速かつ正確な流量測定を提供することができる。図５に示すように、かかる流量センサは、熱ベースの技術を使用し、そこでは、熱的分離ヒータ（thermally isolated heater）（Ｒｔ）５２が周囲より高温に加熱され、液体流量は、ヒータの両側に位置する上流（Ｒｕ）温度センサ５１と下流（Ｒｄ）温度センサ５３との間の温度差に比例する。センサに対する較正曲線は、液体の熱伝導率によって変化する可能性がある。
【００２７】
流量センサ例を、特に、１ナノリットル／分から５０マイクロリットル／分までの極めて低流量での正確な流量測定が必要な用途に対して設計してもよい。このセンサを、この領域で動作しているフィードバック制御ループに対して使用してもよい。センサは、高速応答時間および自動温度補償を特徴としてもよい。この流量センサは、ＭＥＭＳベースの熱流速技法を使用して、分離されたフローチャネルの液体の全体的な流量を測定することができる。かかるセンサは、ニュージャージー州モリスタウンのハネウェル・インターナショナル社（Honeywell International Inc. (Morristown, NJ)）から入手可能であり得る。この会社から、他の同様の流量センサおよび適当な圧力センサが入手可能であり得る。
【００２８】
図６は、流体回路６１と、流量センサ６５に接続されたポンプ圧力源６２と、流体回路／分析器６６に接続されたプロセッサ／コントローラ６３および廃棄物貯蔵器６４と、を有する、一例としての分析器システム６０（たとえば、サイトメータまたは血液分析器）の図である。流体回路６１は、流体回路／分析器６６に接続された流量センサ６５を含む。この構成により、局所かつ直接流量測定が可能になり得る。ポンプ圧力源６２は、流量センサ６５を通して流体回路／分析器６６に流体を提供してもよい。流体に関する信号６７は、分析器６６からプロセッサ／コントローラ６３まで進んでもよい。分析器６６への流体流の流量を示す信号６８が、流量センサ６５からプロセッサ６３まで進んでもよい。分析器６６からプロセッサ６３への信号６７の結果を、流量センサ６５からの検知された流量の関数として補正してもよい。そして、プロセッサ６３は、補正済みの結果６９を出力してもよく、それは、単位容積当りの血球の数等、血球数を含んでもよい。
【００２９】
図７は、分析器システム６０と同様の構成要素を有し、同様に局所かつ直接流量測定が可能な、一例としての分析器システム７０（たとえば、サイトメータまたは血液分析器）の図である。しかしながら、プロセッサ６３は、ポンプ／圧力源６２に対しフィードバック信号７１を提供してもよく、それにより、信号６８を介して流量センサ６５によって検知される、ポンプ／圧力源６２によって提供される流量の閉ループ制御がもたらされる。そして、プロセッサ６３は、閉ループ制御に基づいて結果７２を提供してもよく、それは、単位容積当りの血球の数等、血球数を含んでもよい。
【００３０】
流量センサの局所かつ直接測定を含む本システム６０および７０の目的は、単位容積当りの正確な数を取得することである。たとえば、システムの光学部分は、試料から血球数／秒を提供してもよい。このデータを、たとえばマイクロリットル／秒の本流量センサ出力で除算することにより、マイクロリットル当りの血球を得てもよい。
【００３１】
図８は、ゼロフロー検査のための手法を示す。流体、たとえば液体を、圧力（pressureIN）でチャネル８１に注入してもよい。チャネル８１には流量センサ８２があってもよい。チャネルのさらに下流には、閉鎖された弁８３があってもよい。弁８３により、液体が充填されたチャネル８１の入力に圧力が加えられた時に流量センサ８２によって検出される流量は、ゼロであるはずである。センサ８２がその時点でゼロを読み取らない場合、チャネル内に気泡８４または漏れがある可能性がある。この検査では、チャネル８１の壁が、比較的非コンプライアントである、たとえば堅いものと想定し得る。
【００３２】
図９は、分析器ユニット９２と流体カートリッジ９１との間のインタフェース漏れに対する手法を示す。分析器９３とカートリッジ９１との間のインタフェース９５に接続される流量センサ９４に接続された出力を有する、ポンプ／圧力源９３があってもよい。流体回路９７とインタフェース９５との間に、流量センサ９６を接続してもよい。流量センサ９４によって検出される流量は、インタフェース９５に漏れが存在しない限り、流量センサ９６によって検出される流量に一致するはずである。
【００３３】
図１０は、圧力／流量検査に対する手法を示す。チャネル１０１は、入力流１０２を有してもよい。チャネル１０１に、圧力センサ１０３および流量センサ１０４を配置してもよい。圧力センサ１０３によって検出される圧力と流量センサ１０４によって検出される流量との比は、チャネル１０１内に部分的なまたは完全な閉塞１０５、気泡１０６または他の異常がない限り、所定範囲内であるはずである。
【００３４】
図１１は、流体検査に対する手法を示す。フローチャネル１１１は、温度センサ１１２、熱伝導率センサ１１３および粘度センサ１１４を適所に有してもよい。流体の流れ１１５を、チャネル１１１に入れてもよい。フローチャネル１１１を通過する流体の、センサ１１２、１１３、１１４および他のセンサによって示されるような温度、熱伝導率、粘度および他の特性を検出してもよく、関係する計算により、流体タイプおよびその特性は、期待されるようになるべきである。そうでない場合、流体は不適当なタイプである可能性がある、湿気を吸収している可能性がある、その中にバクテリアが発生している可能性がある、適当に混合されていない可能性がある、塩が沈殿している可能性がある、寿命が過ぎたことにより劣化した可能性がある等の可能性がある。
【００３５】
図１２は、逆流検査に対する手法を示す。流体回路にチャネル１２１があってもよい。流れ１２３が流れているチャネル１２１内に流量センサ１２２を配置してもよい。流量センサ１２２は、多くの場合に望ましくない可能性のある、センサ１２２における逆流を検出してもよい。
【００３６】
図１３は、流体カートリッジ１３１の乾燥検証に対して使用してもよい手法を示す。ポート１３３に接続された気体源１３２と、チャネルまたは管１３４を介する流体カートリッジ１３１と、背圧センサ１３５と、があってもよい。気体源１３２は、窒素等、既知の流量の気体を、流体カートリッジ１３１のポート１３３内に注入してもよい。センサ１３５によって示されるような測定された背圧を、指定された「適切な」範囲内であるか否かに関して確定してもよい。気体源１３２は、窒素等、既知の圧力の気体を流体カートリッジ１３１のポート１３３内に注入してもよく、圧力センサ１３５の代りに流量センサを用いることにより、測定された流量が指定された「適切な」範囲内であるか否かを確定してもよい。
【００３７】
図１４は、温度曝露限界検査を行うための手法を示す。流体カートリッジ１４１回路内に、標準フローチャネル１４３とバイパスチャネル１４４とに接続された入力チャネル１４２があってもよい。バイパスチャネル１４４の入口に、ブロッキングワックスまたは他の適当な材料の温度ヒューズ１４５を配置してもよい。この手法を用いて、流体カートリッジ１４１が、指定された温度曝露限界外の温度に曝露されたか否かを確定してもよい。高温度限界検査に関し、温度ヒューズ１４５は、カートリッジ１４１が高温度限界を上回る温度に曝露された時、バイパスチャネル１４５の入口を（たとえばワックスを溶解することにより）開放してもよい。このバイパスチャネル１４５の開放により、誤差がもたらされる可能性があり、これは、カートリッジ１４１が分析器内に挿入された時に、カートリッジ分析器によって検出可能である。
【００３８】
流れ温度限界に関し、温度ヒューズ１４５は、水、または低温度限界を下回る温度に曝露された場合にその元のサイズに戻らない、収縮する材料等の他の適当な材料を含んでもよい。カートリッジ１４１がかかる温度に曝露されると、ヒューズ１４５は、バイパスチャネル１４５を開放するように影響を受ける可能性がある。このバイパスチャネル１４５の開放により、誤差がもたらされる可能性があり、これは、カートリッジ１４１が分析器に挿入された時に、カートリッジ分析器によって検出可能である。
【００３９】
図１５は、カートリッジ外流量検知に対する手法を示す。この図は、カートリッジ分析器ユニット１５２に接続されたカートリッジ１５１を示す。カートリッジ１５１のポートと分析器ユニット１５２のポートとの間にインタフェース１５３、１５４および１５５があってもよい。カートリッジ１５１のポートと分析器ユニット１５２のポートとの間に、追加のまたは代替的なインタフェース１５６および１５７があってもよい。カートリッジ上流量検出が、カートリッジ外センサを使用してもよい。カートリッジ上フローチャネル１５８が、流量測定のために、インタフェース１５４および１５５それぞれを介してカートリッジ外流量センサ１５９までカートリッジ外で通されてもよい。別法として、またはさらに、２つ以上のカートリッジ外圧力センサ１６１および１６２が、それぞれインタフェース１５６および１５７を介してカートリッジ上フローチャネル１５８に沿った２つの地点に流体連通されることにより、チャネル１５８における流量を検出してもよい。また、カートリッジ外流量センサ１６４およびインタフェース１５３を介するカートリッジ外ポンプ／圧力源１６３が、カートリッジ上フローチャネル１５８に対する流体流を提供してもよい。
【００４０】
本明細書において、事柄のいくつかは、仮説または裏づけのない性質のものであり得るが、別の方法でまたは別の時制で述べられている。
【００４１】
本発明を、少なくとも１つの例示的な例に関して説明したが、本明細書を読んだ当業者には、多くの変形および変更が明らかとなろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、かかる変形および変更すべてを包含するように、従来技術を鑑みて可能な限り広く解釈されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】粒子計数およびサイズ測定システムのブロック図である。
【図２】白血球のための例示的な血液分析カートリッジの一部を示す。
【図３】赤血球のための例示的な血液分析カートリッジの一部を示す。
【図４】ヘモグロビンのための例示的な血液分析カートリッジの一部を示す。
【図５】本システムで使用される流量センサの図である。
【図６】血液分析器のプロセッサ出力を補償するための流量検知を含むブロック図である。
【図７】流量検知と、血液分析器への流れを制御する閉ループと、を含むブロック図である。
【図８】閉鎖チャネルのゼロフロー検査のための設定を示す。
【図９】分析器およびカートリッジインタフェース検査のための設定を示す。
【図１０】流体回路に対する圧力および／または流量検査のための設定を示す。
【図１１】流体タイプおよび品質検査のためのセンサ設定を示す。
【図１２】逆流検査のための設定を示す。
【図１３】流体カートリッジの乾燥検証のための設定を示す。
【図１４】流体回路のための温度曝露限界検査のための設定を示す。
【図１５】カートリッジ外流量検知のための設定を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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