(57)【要約】置換キノロン化合物および組成物、ならびに癌などの疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩およびN-オキシド：
2009515902.tif 000331
式中
---は一重または二重結合であり；
Aは-N(H)-、-N(Ra)-、-CH2-、-CH(Ra)-、-C(Ra)2-であり、ここでRaは存在しないか、またはC1-4アルキルであり；
R1は存在しないか；または水素およびC1-6アルキルからなる群より選択され；
L1は-C(O)-であり；
R2は-Reであり；
R3は-X1-Reおよび-Reからなる群より選択され、
ここでX1はC1-2アルキレンであり；Reはそれぞれ独立にハロゲン、
2009515902.tif 000332
からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい5〜6員アリールまたはヘテロアリール基であり、ここでReにおける隣接原子上に位置する任意の2つの置換基は一緒になって、N、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で有してもよい5から7員環を形成することができ；X2はC1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C2-8アルケニレン、C2-8アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；RrおよびRsはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択されるか、または任意で、RrおよびRsは、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を環構成員として有する5または6員環を形成することができ、ここでRtはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、Vは-Rt、-CN、-CO2Rrおよび-NO2からなる群より独立に選択され、X2、Rr、RsおよびRtはそれぞれ
2009515902.tif 000333
からなる群より選択される1から3つのメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRuはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；
式Iの環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N-O、C(H)またはC(R4)であり、ここでR4は、それぞれの出現時に、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシおよびC1-8ハロアルコキシからなる群より独立に選択され、任意で、隣接環頂点上に位置する任意の2つのR4置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群より選択される0から2個のヘテロ原子環構成員を有する5から6員環を形成してもよく；ただし段落69に示す化合物は除外される。
【請求項２】
式Iaを有する、請求項1記載の化合物：
2009515902.tif 000334
式中、AはNまたはCHであり；
R2は-Reであり；
R3は-X1-Reおよび-Reからなる群より選択され；
ここでそれぞれの出現時に、X1はC1-2アルキレンであり；Reはハロゲン、-CN、-NO2、-Rt、-CO2Rr、-CONRrRs、-N3、-X2NRrRs、-X2SRr、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rr-、-X2CONRrRs、-X2C(O)Rr、-X2NRsC(O)Rr、-X2NRsC(O)2Rt、-X2N3、-ORr、-SRr、-NRrRs、-NRsC(O)Rr、-NRsC(O)2Rt、-X2ORrおよび-NRs-X2CO2Rrからなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい5から6員アリールまたはヘテロアリール基であり、ここでReにおける隣接原子上に位置する任意の2つの置換基は一緒になって、N、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で有してもよい5から7員環を形成することができ；X2はC1-4アルキレンまたはC1-4ヘテロアルキレンであり；RrおよびRsはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択されるか、または任意で、RrおよびRsは、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を環構成員として有する5または6員環を形成することができ、ここでRtはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、X2、Rr、RsおよびRtはそれぞれ
2009515902.tif 000335
からなる群より選択される1から3つのメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRuはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【請求項３】
AがCHである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2において、Reが置換されていてもよいピリジル環である、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
Reが
2009515902.tif 000336
からなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
Reが
2009515902.tif 000337
からなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
【請求項７】
R2において、Reが置換されていてもよいフェニル環である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項８】
R2において、Reが下記の式を有するフェニル環である、請求項7記載の化合物：
2009515902.tif 000338
式中、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eはそれぞれ水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORr、-SRr、-NRrRs、-CO2Rr、-C(O)NRrRs、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8ハロアルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され；RrおよびRsはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より独立に選択される。
【請求項９】
R2において、Reが
2009515902.tif 000339
からなる群より選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
R3において、Reが置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項１１】
R3において、Reがピリジル基である、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R3において、Reが下記の式を有するピリジル基である、請求項10記載の化合物：
2009515902.tif 000340
式中、R3aはハロゲン、-CN、-NO2、-Rt、-CO2Rr -CONRrRs、-N3、-X2NRrRs、-X2SRr、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rr、-X2CONRrRs、-X2C(O)Rr、-X2NRsC(O)Rr、-X2NRsC(O)2Rt、-X2N3、-ORr、-SRr、-NRrRs、-NRsC(O)Rr、-NRsC(O)2Rt、-X2ORrおよび-NRs-X2CO2Rrからなる群より選択される置換基である。
【請求項１３】
R3が-X1-Reであり、ここでReが
2009515902.tif 000341
からなる群より選択される、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
R3において、Reが下記の式を有するフェニル環である、請求項1または2記載の化合物：
2009515902.tif 000342
式中、R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eはそれぞれ水素、ハロゲン、-CN、-NO2、ORr、-SRr、-NRrRs、-CO2Rr、-C(O)NRrRs、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8ハロアルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され；RrおよびRsはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニルおよびC2-8アルキニルからなる群より独立に選択される。
【請求項１５】
R3が-X1-Reであり、ここでReが
2009515902.tif 000343
からなる群より選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R3が-X1-Reであり、ここでReは3-ブロモフェニルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
環頂点a、b、cおよびdがそれぞれCHである、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
環頂点a、b、cおよびdがそれぞれCHまたはC(R4)からなる群より独立に選択され、ここでR4はそれぞれハロゲン、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC1-8アルコキシからなる群より独立に選択されるか；または隣接環頂点上に位置する任意の2つのR4置換基は一緒になって、NおよびOからなる群より選択される1から2個のヘテロ原子を有する5から7員環を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
環頂点a、cおよびdがそれぞれCHであり；環頂点bがCR4であり、ここでR4はC1-4ハロアルキルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
環頂点aおよびdがそれぞれCHであり、環頂点bおよびcがそれぞれC(R4)であり、ここでR4置換基は一緒になって2個の酸素原子を有する5または6員環を形成する、請求項18記載の化合物。
【請求項２１】
A、a、b、cおよびdがそれぞれCHであり；R2がハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシからなる群より選択される1または2つの基で置換されているフェニルであるか、または一緒になって2つの酸素原子環構成員を有する縮合6員環を形成し；R3がハロゲンおよびシアノからなる群より選択される1または2つの基で置換されていてもよいピリジルメチル基である、請求項2記載の化合物。
【請求項２２】
A、a、b、cおよびdがそれぞれCHであり；R2がハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシからなる群より選択される1または2つの基で置換されているピリジルであり；R3がハロゲンおよびシアノからなる群より選択される1または2つの基で置換されていてもよいピリジルメチル基である、請求項2記載の化合物。
【請求項２３】
A、bおよびcがそれぞれCHであり；aまたはdの一方がCHであり、他方がNであり；R2がハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシからなる群より選択される1または2つの基で置換されているフェニルであり；R3がハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびシアノからなる群より選択される1または2つの基で置換されていてもよいピリジルメチルまたはベンジル基である、請求項2記載の化合物。
【請求項２４】
環頂点a、b、cまたはdの少なくとも一つがNまたはN-Oである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項２５】
環頂点a、cおよびdがそれぞれC(H)またはC(R4)であり、環頂点bがNまたはN-Oである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
環頂点a、bおよびdがそれぞれC(H)またはC(R4)であり、環頂点cがNまたはN-Oである、請求項24記載の化合物。
【請求項２７】
環頂点a、bおよびcがそれぞれC(H)またはC(R4)であり、環頂点dがNまたはN-Oである、請求項24記載の化合物。
【請求項２８】
環頂点b、cおよびdがそれぞれC(H)またはC(R4)であり、環頂点aがNまたはN-Oである、請求項24記載の化合物。
【請求項２９】
二つの環頂点がNまたはN-Oである、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
表1に示す群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物であって、該化合物が下記の式を有するか、またはその薬学的に許容される塩およびN-オキシドである組成物：
2009515902.tif 000344
式中
---は一重または二重結合であり；
Aは-N(H)-、-N(Ra)-、-CH2-、-CH(Ra)-、-C(Ra)2-であり、ここでRaは存在しないか、またはC1-4アルキルであり；
R1は存在しないか；または水素もしくはC1-6アルキルであり；
L1は-C(O)-であり；
R2は-Reであり；
R3は-X1-Reおよび-Reからなる群より選択され、
ここでX1はC1-2アルキレンであり；Reはそれぞれ独立にハロゲン、
2009515902.tif 000345
からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい5〜6員アリールまたはヘテロアリール基であり、ここでReにおける隣接原子上に位置する任意の2つの置換基は一緒になって、N、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で有してもよい5から7員環を形成することができ；X2はC1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C2-8アルケニレン、C2-8アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；RrおよびRsはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択されるか、または任意で、RrおよびRsは、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を環構成員として有する5または6員環を形成することができ、ここでRtはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、Vは-Rt、-CN、-CO2Rrおよび-NO2からなる群より独立に選択され、X2、Rr、RsおよびRtはそれぞれ
2009515902.tif 000346
からなる群より選択される1から3つのメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRuはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；
式Iの環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N-O、C(H)またはC(R4)であり、ここでR4は、それぞれの出現時に、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシおよびC1-8ハロアルコキシからなる群より独立に選択され、任意で、隣接環頂点上に位置する任意の2つのR4置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群より選択される0から2個のヘテロ原子環構成員を有する5から6員環を形成してもよい。
【請求項３２】
化合物が請求項2記載の化合物である、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
対象に化合物の治療的有効量を、癌を治療するのに十分な期間投与する段階を含む、哺乳動物の疾患または障害の治療方法であって、該化合物が下記の式を有するか、またはその薬学的に許容される塩およびN-オキシドである、治療方法：
2009515902.tif 000347
式中
---は一重または二重結合であり；
Aは-N(H)-、-N(Ra)-、-CH2-、-CH(Ra)-、-C(Ra)2-であり、ここでRaは存在しないか、またはC1-4アルキルであり；
R1は存在しないか；または水素およびC1-6アルキルからなる群より選択され；
L1は-C(O)-であり；
R2は-Reであり；
R3は-X1-Reおよび-Reからなる群より選択され、
ここでX1はC1-2アルキレンであり；Reはそれぞれ独立にハロゲン、
2009515902.tif 000348
からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい5〜6員アリールまたはヘテロアリール基であり、ここでReにおける隣接原子上に位置する任意の2つの置換基は一緒になって、N、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で有してもよい5から7員環を形成することができ；X2はC1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C2-8アルケニレン、C2-8アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；RrおよびRsはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択されるか、または任意で、RrおよびRsは、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を環構成員として有する5または6員環を形成することができ、ここでRtはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、Vは-Rt、-CN、-CO2Rrおよび-NO2からなる群より独立に選択され、X2、Rr、RsおよびRtはそれぞれ
2009515902.tif 000349
からなる群より選択される1から3つのメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRuはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；
式Iの環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N-O、C(H)またはC(R4)であり、ここでR4は、それぞれの出現時に、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシおよびC1-8ハロアルコキシからなる群より独立に選択され、任意で、隣接環頂点上に位置する任意の2つのR4置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群より選択される0から2個のヘテロ原子環構成員を有する5から6員環を形成してもよい。
【請求項３４】
化合物が請求項2記載の化合物である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
疾患または障害が、癌、炎症、HIV感染症、および前駆体／幹細胞疾患からなる群より選択される、請求項33記載の方法。
【請求項３６】
化合物をCCXCKR2受容体を発現する細胞と、ケモカインのCCXCKR2受容体への結合を阻害するのに十分な期間接触させる段階を含む、ケモカインI-TACまたはSDF-1のCCXCKR2受容体への結合を阻害する方法であって、該化合物が下記の式を有するか、またはその薬学的に許容される塩およびN-オキシドである、阻害方法：
2009515902.tif 000350
式中
---は一重または二重結合であり；
Aは-N(H)-、-N(Ra)-、-CH2-、-CH(Ra)-、-C(Ra)2-であり、ここでRaは存在しないか、またはC1-4アルキルであり；
R1は存在しないか；または水素およびC1-6アルキルからなる群より選択され；
L1は-C(O)-であり；
R2は-Reであり；
R3は-X1-Reおよび-Reからなる群より選択され、
ここでX1はC1-2アルキレンであり；Reはそれぞれ独立にハロゲン、
2009515902.tif 000351
からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい5〜6員アリールまたはヘテロアリール基であり、ここでReにおける隣接原子上に位置する任意の2つの置換基は一緒になって、N、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で有してもよい5から7員環を形成することができ；X2はC1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C2-8アルケニレン、C2-8アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；RrおよびRsはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択されるか、または任意で、RrおよびRsは、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を環構成員として有する5または6員環を形成することができ、ここでRtはそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、Vは-Rt、-CN、-CO2Rrおよび-NO2からなる群より独立に選択され、X2、Rr、RsおよびRtはそれぞれ
2009515902.tif 000352
からなる群より選択される1から3つのメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRuはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルであり；
式Iの環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N-O、C(H)またはC(R4)であり、ここでR4は、それぞれの出現時に、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシおよびC1-8ハロアルコキシからなる群より独立に選択され、任意で、隣接環頂点上に位置する任意の2つのR4置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群より選択される0から2個のヘテロ原子環構成員を有する5から6員環を形成してもよい。
【請求項３７】
化合物が請求項2記載の化合物である、請求項36記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、SDF-1ケモカイン（CXCL12ケモカインとしても知られている）またはI-TAC（CXCL11としても知られている）のケモカイン受容体CCXCKR2への結合を阻害する新規化合物および薬学的組成物を目的とする。これらの化合物は腫瘍細胞増殖、腫瘍形成、転移、炎症疾患の予防、HIV感染の治療、ならびに幹細胞分化および動員障害の治療において有用である（同時係属中のUSSN 10/912,638および11/050,345も参照されたい）。
【０００２】
関連出願に対する相互参照
本出願は2005年11月10日提出の米国特許仮出願第60/735,692号の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
連邦政府助成を受けた研究開発による発明への権利に関する記載
該当しない。
【０００４】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータープログラムリスト付表への言及
以下に添付。
【背景技術】
【０００５】
ケモカインは、細胞骨格再配列、内皮細胞への強固な付着、および指向性遊走を誘導し、細胞の活性化および増殖にも影響しうる、小さいサイトカイン様タンパク質のスーパーファミリーである。ケモカインは、特定の解剖学的部位への細胞の様々なサブセットの特定のホーミングを誘導するために、細胞表面タンパク質と協調的に作用する。
【０００６】
いくつかのグループによる早期の研究努力から、転移および腫瘍成長におけるケモカイン受容体CXCR4の役割が示されている。Muller, et al., “Involvement of Chemokine Receptors in Breast Cancer Metastasis,” Nature, 410:50-56 (2001)（非特許文献1）は、乳癌細胞は、転移の過程において、白血球輸送を調節しているものなどのケモカイン仲介性メカニズムを用いることを示した。腫瘍細胞は別個の非ランダムパターンの機能的活性ケモカイン受容体を発現する。CXCR4を通じてのシグナル伝達はアクチン重合および仮足形成を仲介し、走化性および侵襲性反応を誘導する。加えて、乳癌転移の主要部位を代表する器官（リンパ節、骨髄、および肺など）はCXCR4受容体リガンドの最も豊富な供給源である。
【０００７】
免疫不全マウスを用いて、MullerらはCXCR4に結合することが知られている抗体でマウスを治療することにより、注入したヒト乳癌細胞の転移を低減することに成功した。彼らの知見は、乳癌転移は患者をCXCR4アンタゴニストで治療することにより低減しうることを示唆している。
【０００８】
Bertolini, et al., “CXCR4 Neutralization, a Novel Therapeutic Approach for Non-Hodgkin's Lymphoma,” Cancer Research, 62:3106-3112 (2002)（非特許文献2）は、ヒトリンパ腫細胞を注入した免疫不全マウスを抗CXCR4抗体で治療し、腫瘍体積の縮小ならびに生存延長を示した。彼らはその知見が、患者をCXCR4アンタゴニストで治療することにより腫瘍体積を縮小しうることを意味すると解釈した。
【０００９】
より最近の試験は、もう一つのケモカイン受容体であるCCXCKR2も癌の治療における候補として可能性があることを示唆している。CCXCKR2は正常細胞よりも形質転換細胞において優先的に発現され、いくつかのヒト癌で発現が検出可能である。インビトロ試験から、CCXCKR2発現細胞の増殖はCCXCKR2のアンタゴニストによって阻害されうることが明らかにされている。マウスにおけるインビボ試験では、CCXCKR2アンタゴニストが腫瘍形成および腫瘍成長を阻害しうることが示されている。
【００１０】
CCXCKR2の潜在的重要性が、Bertoliniらによって明らかにされた腫瘍体積縮小の別の解釈によって示されている。この縮小は明らかに抗体仲介性クリアランスの結果であって、当初考えられていた抗CXCR4抗体の結果ではないと考えられる。抗体仲介性クリアランスにおいて、リンパ腫細胞の細胞表面上のタンパク質を認識するいかなる抗体も抗CXCR4抗体によるものと同じ効果を有していたと思われる。残念ながら、Bertoliniらの試験は、観察された腫瘍反応が抗体仲介性クリアランスによるものか、またはCXCR4との相互作用の結果であるかについては不確定である。
【００１１】
しかし、Bertoliniらが用いたリンパ腫細胞はCXCR4およびCCXCKR2の両方を発現することが今や公知である。SDF-1はCXCR4の唯一のリガンドである。SDF-1およびI-TACはいずれもCCXCKR2に結合する。抗SDF-1抗体を用いて、CCXCKR2のアンタゴニストは腫瘍負荷減少および生存率上昇を引き起こすことが明らかにされている。SDF-1はCXCR4の唯一のリガンドであるため、SDF-1の抗SDF-1抗体による中和はCXCR4の抗CXCR4抗体による中和と等価であると予想される。しかし、抗SDF-1抗体を用いての実験は腫瘍負荷の部分的縮小および生存率上昇しか示さなかった。その結果、持続活性は第二のリガンドであるI-TACのCCXCKR2との相互作用によると思われるため、CCXCKR2が標的となる可能性がある。
【００１２】
最近まで、腫瘍細胞増殖、腫瘍成長、および転移におけるCCXCKR2の重要性は不明であった。今日、特定のCCXCKR2アンタゴニストが癌の成長および拡散を防止する能力を示す最近の証拠、ならびにCCXCKR2受容体の限られた組織分布を示す発現パターンにより。
【００１３】
さらに、最近になって、CCXCKR2は特定の遺伝的に多岐にわたるヒト免疫不全ウイルス（HIV）およびサル免疫不全ウイルス（SIV）、特にHIV-2-ROD、X4-向性単離ウイルスの補助受容体として役立ちうることが判明した（Shimizu, N. et al., J. Virol., (2000) 74: 619-626（非特許文献3）; Balabanian, K., et al., J. Biol. Chem., in press; 原稿M508234200として2005年8月17日に発行（非特許文献4））。
【００１４】
さらに、SDF-1は造血前駆細胞および幹細胞の動員において役割を有することが記載されており、特にCXCR4受容体を有する細胞の、骨髄を含む特定の造血組織への動員が記載されている（Hattori, K., et al., Blood, (2000) 97:3354-3360（非特許文献5）; 国際公開公報第2005/000333号（特許文献1）、その開示は参照により本明細書に組み入れられる）。例えば、CD34+前駆細胞はCXCR4を発現し、化学誘引および移植のために骨髄ストローマ細胞により産生されるSDF-1を必要とすること、ならびにインビトロでSDF-1はCD34+細胞および前駆/幹細胞の両方に走化性であることが公知である。SDF-1は、Tリンパ球および単球、前Bリンパ球および未熟Bリンパ球、ならびに巨核球を含むいくつかの他のより拘束された前駆細胞および成熟血球の、CXCR4受容体を介してシグナル伝達する、重要な化学誘引物質でもある。前述のとおり、SDF-1はCXCR4受容体の唯一のリガンドである。SDF-1およびI-TACはいずれもCCXCKR2受容体のリガンドである。最近の試験は、CCXCKR2受容体が幹細胞動員プロセスにおいても部分的に役割を果たしている可能性を示唆している。
【００１５】
前述したことを考慮すると、CCXCKR2受容体に特異的に結合することができる化合物は、そのような相互作用から利益を受けうる疾患および他の生物学的状態を治療するのに有用であることが明らかである。本発明は、そのような化合物ならびに薬学的組成物および関連する治療法を提供する。
【００１６】
【特許文献１】国際公開公報第2005/000333号
【非特許文献１】Muller, et al., “Involvement of Chemokine Receptors in Breast Cancer Metastasis,” Nature, 410:50-56 (2001)
【非特許文献２】Bertolini, et al., “CXCR4 Neutralization, a Novel Therapeutic Approach for Non-Hodgkin's Lymphoma,” Cancer Research, 62:3106-3112 (2002)
【非特許文献３】Shimizu, N. et al., J. Virol., (2000) 74: 619-626
【非特許文献４】Balabanian, K., et al., J. Biol. Chem., in press; 原稿M508234200として2005年8月17日に発行
【非特許文献５】Hattori, K., et al., Blood, (2000) 97:3354-3360
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
本発明は、一つの局面において、式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを提供する。
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様々な基（例えば、R1、R2、R3、L1、A、a、b、cおよびd）は発明の詳細な説明に記載する。
【００１８】
本明細書に記載の化合物は、CCXCKR2（CXCR7とも呼ばれる）に結合するため、および少なくとも部分的にCCXCKR2活性に依存する疾患を治療するために有用である。したがって、本発明は、さらなる局面において、前述の化合物の一つまたは複数を薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む組成物を提供する。
【００１９】
さらにもう一つの態様において、本発明は、本明細書において詳細に論じる様々な疾患の治療法であって、そのような治療を必要としている対象に、前述の式の化合物の治療的有効量を、疾患を治療するのに十分な期間投与する段階を含む方法を提供する。
【００２０】
発明の詳細な説明
I.  略語と定義
「アルキル」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がないかぎり、指定の数の炭素原子（すなわち、C1-8は1から8個の炭素を意味する）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが含まれる。簡潔のために、アルキルなる用語はハロアルキル基も含む。「アルケニル」なる用語は、一つまたは複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一つまたは複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が含まれる。「シクロアルキル」なる用語は、示された数の環原子（例えば、C3-6シクロアルキル）を有し、完全飽和であるか、または環頂点の間に1つだけ二重結合を有する炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどの二環式および多環式炭化水素環を意味することにもなる。「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、N、O、およびSから選択される1から5個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意で酸化されてもよく、窒素原子は任意で4級化されてもよい、シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルは単環式、二環式または多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は分子の残部に環炭素またはヘテロ原子を通じて結合されうる。
【００２１】
「アルキレン」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-で例示される、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は1から24個の炭素原子を有し、本発明においては10個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般には4個以下の炭素原子を有する、短鎖アルキルまたはアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和型を意味する。
【００２２】
「アリーレン」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、
2009515902.tif 000003
で例示される、アリール基から誘導される二価の基を意味する。典型的には、アリーレン基は6〜12員アリール基（単環式、縮合二環式または例えばビフェニル基などの共有結合された二環式でありうる）から誘導される。同様に、ヘテロアリーレンとは、ヘテロアリール基、例えば、
2009515902.tif 000004
などのヘテロアリール基から誘導される二価の基を意味する。
【００２３】
本明細書において用いられる、本明細書に示す任意の化学構造中の一重、二重または三重結合を横切る波線
2009515902.tif 000005
は、一重、二重または三重結合の分子の残部への結合点を表す。
【００２４】
「ヘテロアルキル」なる用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、指定の数の炭素原子と、O、N、SiおよびSからなる群より選択される1から3個のヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で4級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環式炭化水素基、あるいはその組み合わせを意味する。ヘテロ原子、O、NおよびSは、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置にあってもよい。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残部に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置にあってもよい。例には-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれる。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3などの2つまでのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」なる用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、指定の数の炭素原子を含み、O、N、SiおよびSからなる群より選択される1から3個のヘテロ原子を有し、ここで窒素および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で4級化されていてもよい、それぞれアルケニル基またはアルキニル基を意味する。ヘテロ原子、O、NおよびSは、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置にあってもよい。
【００２５】
「ヘテロアルキレン」なる用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-および-S-CH2-C≡C-で例示される、ヘテロアルキルから誘導される飽和または不飽和もしくは多不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は鎖の末端のいずれか、または両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。
【００２６】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）なる用語は、それらの通常の意味で用いられ、分子の残部にそれぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して結合しているアルキル基を意味する。加えて、ジアルキルアミノ基では、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成することもできる。したがって、-NRaRbと表される基にはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどが含まれることになる。
【００２７】
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、それら自体で、または別の置換基の一部として、特に記載がないかぎり、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことになる。例えば、「C1-4ハロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことになる。
【００２８】
「アリール」なる用語は、特に記載がないかぎり、単環式または縮合もしくは共有結合している多環式環（3つの環まで）である、多不飽和、典型的には芳香族炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、N、O、およびSから選択される1から5個のヘテロ原子を含み、ここで窒素および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素原子は任意で4級化されていてもよい、アリール基（または環）を意味する。ヘテロアリール基は分子の残部にヘテロ原子を通じて結合されうる。アリール基の非限定例には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる一方で、ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。前述のアリールおよびヘテロアリール環系それぞれの置換基は下記の許容される置換基の群より選択される。
【００２９】
簡潔のために、「アリール」なる用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）との組み合わせで用いる場合、前述のアリールおよびヘテロアリールの両方を含む。したがって、「アリールアルキル」なる用語は、アリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことになる。
【００３０】
前述の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、いくつかの態様において、示された基の置換および無置換型の両方を含むことになる。それぞれの型の基にとって好ましい置換基を以下に示す。簡潔のために、アリールおよびヘテロアリールなる用語は下記の置換または無置換型を意味するが、「アルキル」なる用語および関連する脂肪族基は、置換されているとの記載がないかぎり、無置換型を意味することになる。
【００３１】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は下記から選択される様々な基でありうる：ゼロから(2m'+1)（m'は置換基における炭素原子の総数である）の範囲の数の-ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-CNおよび-NO2。R'、R''およびR'''はそれぞれ独立に水素、無置換C1-8アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換アリール、1〜3個のハロゲンで置換されているアリール、無置換C1-8アルキル、C1-8アルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または無置換アリール-C1-4アルキル基を意味する。R'およびR''が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって3-、4-、5-、6-、または7員環を形成することもできる。例えば、-NR'R''には1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルが含まれることになる。それ自体で、または別の基の一部として用いられる「アシル」なる用語は、基に対する結合点に最も近い炭素上の2つの置換基が置換基=Oで置き換えられているアルキル基（例えば、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH2OR'など）を意味する。
【００３２】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は多様で、一般には下記から選択される：ゼロから芳香環系の結合可能な原子価総数までの範囲の数の-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NR'S(O)2R''、-N3、過フルオロ(C1-C4)アルコキシ、および過フルオロ(C1-C4)アルキル；ここでR'、R''およびR'''は水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、無置換アリールおよびヘテロアリール、(無置換アリール)-C1-4アルキル、ならびに無置換アリールオキシ-C1-4アルキルから独立に選択される。他の適当な置換基には、炭素原子1〜4個のアルキレン連結鎖で環原子に結合されている前述のアリール置換基それぞれが含まれる。
【００３３】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基で任意で置き換えられてもよく、ここでTおよびUは独立に-NH-、-O-、-CH2-または一重結合であり、qは0から2の整数である。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは式-A-(CH2)r-B-の置換基で任意で置き換えられてもよく、ここでAおよびBは独立に-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または一重結合であり、rは1から3の整数である。そのように形成された新しい環の一重結合の1つは二重結合で任意で置き換えられてもよい。または、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは式-(CH2)s-X-(CH2)tの置換基で任意で置き換えられてもよく、ここでsおよびtは独立に0から3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、- S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。-NR'-および-S(O)2NR'-の置換基R'は水素または無置換C1-6アルキルから選択される。
【００３４】
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」なる用語は、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）およびケイ素（Si）を含むことになる。
【００３５】
本明細書において用いられる「前駆細胞」なる用語は、特定の刺激に反応して、分化した造血または骨髄細胞を形成することができる細胞を意味する。前駆細胞の存在は、例えば、CFU-GM（顆粒球-マクロファージコロニー形成単位）；CFU-GEMM（多分化能コロニー形成単位）；BFU-E（赤芽球バースト形成単位）；HPP-CFC（高増殖能コロニー形成細胞）；または公知のプロトコルを用いて培養中に得ることができる他の型の分化コロニーを含む様々な型のコロニー形成単位を形成する、試料中の細胞の能力によって評価することができる。
【００３６】
本明細書において用いられる「幹細胞」なる用語は、前駆細胞の未分化型の細胞を意味する。典型的に、そのような細胞はCD34陽性であることが多い。しかし、幹細胞の中にはこのマーカーを含まないものもある。これらのCD34+細胞は蛍光標示式細胞分取器（FACS）を用いて分析することができ、したがって試料中のそれらの存在はこの技術を用いて評価することができる。
【００３７】
一般に、CD34+細胞は血中には低レベルでしか存在しないが、骨髄中には多数存在する。内皮細胞および肥満細胞などの他の型の細胞がこのマーカーを提示することもあるが、CD34は幹細胞の存在の指標であると考えられる。
【００３８】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むことになる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を十分な量の所望の塩基と、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩の例には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級および三級アミンの塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を十分な量の所望の酸と、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸水素（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, ''Pharmaceutical Salts'', Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。本発明の特定の具体的化合物は、塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性官能基の両方を含む。
【００３９】
化合物の中性型は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を通常の様式で単離することにより、再生してもよい。化合物の親型は様々な塩型と、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質が異なるが、それ以外は本発明の目的のために塩は化合物の親型と等価である。
【００４０】
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こし、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグはエクスビボ環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザバー中に入れると、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
【００４１】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型を含む溶媒和型で存在しうる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価で、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の特定の化合物は多結晶または無定形型で存在してもよい。一般に、すべての物理的な型は本発明によって企図される使用のために等価であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４２】
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。すなわち、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）または炭素-14（14C）などの放射性同位体で放射能標識されていてもよい。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかないかに関わらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４３】
「CCXCKR2」は「RDC1」または「CXCR7」とも呼ばれ、7回膜貫通ドメイン推定Gタンパク質共役型受容体（GPCR）を意味する。CCXCKR2イヌ相同分子種は最初1991年に同定された。Libert et al. Science 244:569-572 (1989)参照。イヌ配列はLibert et al, Nuc. Acids Res. 18(7):1917 (1990)に記載されている。マウス配列は、例えば、Heesen et al., Immunogenetics 47:364-370 (1998)に記載されている。ヒト配列は、例えば、Sreedharan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4986- 4990 (1991)に記載されており、これは誤ってタンパク質を血管作用性小腸ペプチドの受容体と記載している。「CCXCKR2」は配列番号：1、配列番号：2、配列番号：3、配列番号：4、配列番号：5、配列番号：6、配列番号：7、配列番号：8、配列番号：9、または配列番号：10と実質的に類似であるか、またはその保存的に改変された変異体である配列を含む。
【００４４】
II.  概略
本発明の化合物はCCXCKR2受容体へのリガンドの結合を阻害することができ、癌、特に固形腫瘍癌およびリンパ腫を含む様々な疾患の治療において有用である。最近、CCXCKR2へのリガンド結合の阻害が動物モデルにおける関節リウマチの重症度を軽減することが明らかにされた。
【００４５】
III.  発明の態様
A.  化合物
本発明は、一つの局面において、式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩およびN-オキシドを提供する。
2009515902.tif 000006
式中
---は一重または二重結合を意味する。
【００４６】
式Iにおいて、記号Aは-N(H)-、-N(Ra)-、-CH2-、-CH(Ra)-、または-C(Ra)2-であり、ここでRaは存在しないか、またはC1-4アルキルである。
【００４７】
式Iにおいて、置換基R1は存在しないか；または水素もしくはC1-6アルキルである。リンカーL1は-C(O)-である。置換基R2は-Reであり、置換基R3は-X1-Reおよび-Reから選択され、ここでリンカーX1はC1-2アルキレンである。
【００４８】
置換基R2およびR3において、記号Reはハロゲン、
2009515902.tif 000007
からなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい5または6員アリールまたはヘテロアリール基であり、ここでReにおける隣接原子上に位置する任意の2つの置換基は一緒になって、N、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で有してもよい5から7員環を形成することができる。リンカーX2はC1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C2-8アルケニレン、C2-8アルキニレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；RrおよびRsはそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される。任意で、RrおよびRsは、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を環構成員として有する5または6員環を形成することができる。Rt置換基はそれぞれC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択される。記号Vは-Rt、-CN、-CO2Rrおよび-NO2からなる群より独立に選択され、X2、Rr、RsおよびRtはそれぞれ
2009515902.tif 000008
からなる群より選択される1から3つのメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRuはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００４９】
式Iに戻って、環頂点a、b、cおよびdはそれぞれN、N-O、C(H)またはC(R4)であり、ここでR4置換基は、それぞれの出現時に、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシおよびC1-8ハロアルコキシからなる群より独立に選択される。任意で、隣接環頂点上に位置する任意の2つのR4置換基は一緒になって、N、OおよびSからなる群より選択される0から2個のヘテロ原子を有する5から6員環を形成してもよい。
【００５０】
本発明の化合物から除外されるのは段落69に示すものである。
【００５１】
好ましい態様
式Iの特定の態様において、本発明の化合物は式Iaを有する：
2009515902.tif 000009
式中、AはNまたはCHである。置換基R2は-Reであり；置換基R3は-X1-Reおよび-Reから選択され、ここでリンカーX1はC1-2アルキレンである。Re置換基は、式Iaにおけるそれぞれの出現時に、それぞれ独立に、ハロゲン、-CN、-NO2、-Rt、-CO2Rr、-CONRrRs、-N3、-X2NRrRs、-X2SRr、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rr-、-X2CONRrRs、-X2C(O)Rr、-X2NRsC(O)Rr、-X2NRsC(O)2Rt、-X2N3、-ORr、-SRr、-NRrRs、-NRsC(O)Rr、-NRsC(O)2Rt、-X2ORr-および-NRs-X2CO2Rrからなる群より選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい5から6員アリールまたはヘテロアリール基であり、ここでReにおける隣接原子上に位置する任意の2つの置換基は一緒になって、N、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で有してもよい5から7員環を形成することができる。この態様内で、Re置換基は好ましくは1から2つの置換基で置換されている。リンカーX2はC1-4アルキレンまたはC1-4ヘテロアルキレンである。簡潔のために、特定の場合において、R2およびR3置換基において可能なRe基の記載は1回だけ示す。式Ia（および式I）のR2置換基およびR3置換基におけるRe基は同じである必要はなく、示される群から独立に選択されることが理解されるべきである。RrおよびRs置換基はそれぞれ水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択されるか、または任意で、RrおよびRsは、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を環構成員として有する5または6員環を形成することができる。置換基RtはC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択され、X2、Rr、RsおよびRtはそれぞれ
2009515902.tif 000010
からなる群より選択される1から3つのメンバーでさらに置換されていてもよく、ここでRuはそれぞれ独立に無置換C1-6アルキルである。
【００５２】
R2置換基：
一つの態様において、式IまたはIaを有する化合物中、-Reである置換基R2は置換されていてもよいヘテロアリール基である。本発明のもう一つの態様において、R2置換基は置換されていてもよいピリジル基である。本発明の特定の態様内で、-ReであるR2は下記からなる群より選択される。
2009515902.tif 000011
【００５３】
さらに他の態様において、-ReであるR2は下記からなる群より選択される。
2009515902.tif 000012
【００５４】
本発明のさらにもう一つの態様において、式IまたはIaを有する化合物中、R2置換基は置換されていてもよいフェニル環である-Reである。本発明の特定の態様内で、R2置換基は下記の式を有するフェニル環である-Reである：
2009515902.tif 000013
式中、R2a、R2b、R2c、R2dおよびR2eはそれぞれ水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORr、-SRr、-NRrRs、-CO2Rr、-C(O)NRrRs、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8ハロアルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される。もう一つの態様において、R2a、R2dおよびR2eはそれぞれ水素であり、R2bおよびR2cはそれぞれハロゲン、-ORr、-SRr、-NRrRs、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8ハロアルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される。さらにもう一つの態様において、R2a、R2b、R2dおよびR2eはそれぞれ水素であり、R2cはハロゲン、-ORr、-SRr、-NRrRs、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8ハロアルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルからなる群より選択される。
【００５５】
さらにもう一つの態様において、R2置換基は下記からなる群より選択される-Reである。
2009515902.tif 000014
【００５６】
さらにもう一つの態様において、R2置換基は下記からなる群より選択される-Reである。
2009515902.tif 000015
【００５７】
R3置換基：
前述のとおり、式IおよびIaを有する化合物中、置換基R3は-X1-Re、および-Reから選択される。本発明の特定の態様内で、式IおよびIaのR3置換基における記号Reは置換されていてもよいヘテロアリール基である。他の態様において、それは置換されていてもよいピリジル基である。
【００５８】
本発明のもう一つの態様において、式I（またはIa）を有する化合物中、R3置換基における記号Reは下記の式を有するピリジル基である：
2009515902.tif 000016
式中、R3aはハロゲン、
2009515902.tif 000017
からなる群より選択される置換基である。もう一つの態様において、式IまたはIaの化合物中、置換基R3aはハロゲン、-CN、-NO2、-Rt、-CO2Rr -CONRrRs、-N3、-X2NRrRs、-X2SRr、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rr、-X2CONRrRs、-X2C(O)Rr、-X2NRsC(O)Rr、-X2NRsC(O)2Rt、-X2N3、-ORr、-SRr、-NRrRs、-NRsC(O)Rr-、-NRsC(O)2Rt、-X2ORrおよび-NRs-X2CO2Rrからなる群より選択される。
【００５９】
もう一つの態様において、R3置換基における記号Reは下記からなる群より選択される。
2009515902.tif 000018
【００６０】
前述の態様群のそれぞれにおいて、より好ましくはR3は-X1-Reであり、式中X1はCH2であり、Reは示されたピリジル、ピリミジンまたはピラジン基から選択される。
【００６１】
本発明のさらにもう一つの態様において、R3置換基における記号Reは下記の式を有するフェニル環である：
2009515902.tif 000019
式中、R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eはそれぞれ水素、ハロゲン、-CN、-NO2、ORr、-SRr、-NRrRs、-CO2Rr、-C(O)NRrRs、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8ハロアルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択される。
【００６２】
特定の態様内で、R3置換基における記号Reは下記からなる群より選択される。
2009515902.tif 000020
【００６３】
前述の態様群のそれぞれにおいて、より好ましくはR3は-X1-Reであり、ここでX1はCH2であり、Reは示されたフェニル基から選択される。
【００６４】
環頂点a、b、cおよびd：
本発明の一つの態様において、式IまたはIaを有する化合物中、環頂点a、b、cおよびdはそれぞれCHである。もう一つの態様において、式IまたはIaを有する化合物中、環頂点a、b、cおよびdはそれぞれCHまたはC(R4)からなる群より独立に選択され、ここでR4はそれぞれハロゲン、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルおよびC1-8アルコキシからなる群より独立に選択されるか；または隣接環頂点上に位置する任意の2つのR4置換基は一緒になって、NおよびOからなる群より選択される1から2個のヘテロ原子を有する5から7員環を形成する。本発明のこの局面内で、特定の態様において、環頂点a、cおよびdはそれぞれCHであり、環頂点bはCR4であり、ここでR4置換基はC1-4ハロアルキルである。特定の他の態様において、環頂点aおよびdはそれぞれCHであり、環頂点bおよびcはそれぞれC(R4)であり、ここでR4置換基は一緒になって2個の酸素原子を有する5または6員環を形成する。
【００６５】
本発明のさらにもう一つの態様において、式IおよびIaを有する化合物中、少なくとも1つの環頂点はNまたはN-Oである。
【００６６】
本発明のさらにもう一つの態様において、式IまたはIaを有する化合物中、環頂点a、cおよびdはそれぞれC(H)またはC(R4)であり、環頂点bはNまたはN-Oである。特定の他の態様内で、環頂点a、bおよびdはそれぞれC(H)またはC(R4)であり、環頂点cはNまたはN-Oである。本発明のさらにもう一つの態様において、式Iを有する化合物中の環頂点a、bおよびcはそれぞれC(H)またはC(R4)であり、環頂点dはNまたはN-Oである。本発明のさらにもう一つの態様において、式I中、環頂点b、cおよびdはそれぞれC(H)またはC(R4)であり、環頂点aはNまたはN-Oである。さらにもう一つの態様において、式Iの化合物中、2つの環頂点はNまたはN-Oである。
【００６７】
式IまたはIaを有する、特に興味深い特定の化合物のファミリーは、表1に示す化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはN-オキシドからなる。
【００６８】
（表１）
1. 1-(3-メチル-ベンジル)-3-(ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
2. 3-(ピリジン-4-カルボニル)-1-ピリジン-2-イルメチル-1H-キノリン-4-オン
3. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-6-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オン
4. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-2-イルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オン
5. 8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-ピリジン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン
6. 8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-ピリジン-3-イルメチル-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン
7. 8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-ピリジン-2-イルメチル-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン
8. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-キノリン-4-オン
9. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-キノリン-4-オン
10. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン
11. 6-シクロプロピルメチル-8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン
12. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-2-イルメチル-1H-キノリン-4-オン
13. 8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-(2-フルオロ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン
14. 8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-(2-メチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン
15. 8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-(3-メチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン
16. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン
17. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-ピリジン-4-イルメチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
18. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-ピリジン-3-イルメチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
19. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-ピリジン-2-イルメチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
20. 3-ベンゾイル-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン
21. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,2-ジフルオロ-5-(2-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
22. 3-(3-メチル-ベンゾイル)-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン
23. 1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン
24. 3-(3-メチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-2-イルメチル-1H-キノリン-4-オン
25. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
26. 1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
27. 3-(2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
28. 1-(3-メチル-ベンジル)-3-(2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
29. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-フェネチル-1H-キノリン-4-オン
30. 1-(5-クロロ-[1,2,3]チアジアゾル-4-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン
31. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
32. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-チアゾル-4-イルメチル-1H-キノリン-4-オン
33. 1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン
34. 1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
35. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-[1,2,3,5]オキサトリアゾル-4-イルメチル-1H-キノリン-4-オン
36. 1-(3-メチル-ベンジル)-3-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
37. 1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-3-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
38. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン
39. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
40. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-フェニル-1H-キノリン-4-オン
41. 1-シクロヘキシルメチル-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン
42. 3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
43. 3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-オキサゾル-2-イル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
44. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-フェニル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
45. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-シンノリン-4-オン
46. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン
47. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン
48. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-[1,6]ナフチリジン-4-オン
49. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(3H-[1,2,3]トリアゾル-4-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
50. 3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン
51. 3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
52. 1-(6-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン
53. N-{6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イル}-アセトアミド
54. 1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン
55. 1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
56. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン
57. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリミジン-2-イルメチル-1H-キノリン-4-オン
58. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピラジン-2-イルメチル-1H-キノリン-4-オン
59. 3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2,6-ジメチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン
60. 1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン
61. 6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニトリル
【００６９】
前述の一般式から除外されるものは、下記を含む市販または文献上公知の化合物である：5-ベンジル-7-(4-メチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-ベンジル-7-(4-エチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-ベンジル-7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-ベンジル-7-(4-クロロ-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-ベンゾイル-5-(4-クロロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(4-メチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(2-フルオロ-ベンジル)-7-(4-メチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(2-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5-(2-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-(2-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(3-フルオロ-ベンジル)-7-(4-メチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(3-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(3-フルオロ-ベンジル)-7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-ベンゾイル-5-(4-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-メチル-ベンゾイル)-5-(4-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(4-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5-(4-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-(4-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-(4-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(4-フルオロ-ベンジル)-7-(4-メチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-エチル-ベンゾイル)-5-(4-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(4-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5-(4-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-(4-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-ベンゾイル-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-メチル-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4.5-g]キノリン-8-オン；7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-エチル-ベンゾイル)-5-(2-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(2-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5-(2-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(3-メトキシ-ベンジル)-7-(4-メチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-エチル-ベンゾイル)-5-(3-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(3-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5-(3-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-(3-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(4-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-(4-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-[7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-[7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-[7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-[7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-アセトアミド；N-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[7-(4-メチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-(7-ベンゾイル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；N-(4-メトキシ-フェニル)-2-[7-(4-メチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-(7-ベンゾイル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド；N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-(7-ベンゾイル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(4-エトキシ-フェニル)-アセトアミド；N-(4-エトキシ-フェニル)-2-[7-(4-メチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(4-エトキシ-フェニル)-2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(4-エトキシ-フェニル)-2-[7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(4-エトキシ-フェニル)-2-[7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-エトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-(7-ベンゾイル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；N-(3-メトキシ-フェニル)-2-[7-(4-メチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(3-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-(7-ベンゾイル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド；N-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-メチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド；N-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-(7-ベンゾイル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド；N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-メチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-
5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-(7-ベンゾイル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド；N-(4-フルオロ-フェニル)-2-[7-(4-メチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド；N-(4-フルオロ-フェニル)-2-[7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド；2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド；N-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[7-(4-メチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-(7-ベンゾイル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(4-クロロ-フェニル)-アセトアミド；N-(4-クロロ-フェニル)-2-[7-(4-メチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(4-クロロ-フェニル)-2-[7-(4-エチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(4-クロロ-フェニル)-2-[7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(4-クロロ-フェニル)-2-[7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；N-(4-クロロ-フェニル)-2-[7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-クロロ-ベンゾイル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-クロロ-フェニル)-アセトアミド；2-[8-オキソ-7-(トルエン-4-スルホニル)-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-フェニル-アセトアミド；2-[7-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-フェニル-アセトアミド；2-[7-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-フェニル-アセトアミド；2-(7-ベンゼンスルホニル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(4-クロロ-フェニル)-アセトアミド；2-(7-ベンゼンスルホニル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド；N-(4-フルオロ-フェニル)-2-[8-オキソ-7-(トルエン-4-スルホニル)-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-アセトアミド；2-[7-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド；2-(7-ベンゼンスルホニル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-��ル)-N-p-トリル-アセトアミド；2-[8-オキソ-7-(トルエン-4-スルホニル)-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-p-トリル-アセトアミド；2-[7-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-p-トリル-アセトアミド；2-(7-ベンゼンスルホニル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド；2-(7-ベンゼンスルホニル-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル)-N-(4-エチル-フェニル)-アセトアミド；2-[8-オキソ-7-(トルエン-4-スルホニル)-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-m-トリル-アセトアミド；2-[7-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-m-トリル-アセトアミド；2-[8-オキソ-7-(トルエン-4-スルホニル)-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-o-トリル-アセトアミド；2-[7-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-8-オキソ-8H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-5-イル]-N-o-トリル-アセトアミド；5-ベンジル-7-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-ベンジル-7-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-5-(2-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-5-(2-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-5-(2-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(3-メチル-ベンジル)-7-(トルエン-4-スルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(2-クロロ-ベンジル)-7-(トルエン-4-スルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(3-クロロ-ベンジル)-7-(トルエン-4-スルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(トルエン-4-スルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(2-フルオロ-ベンジル)-7-(トルエン-4-スルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-5-(2-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(3-フルオロ-ベンジル)-7-(トルエン-4-スルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(4-フルオロ-ベンジル)-7-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；5-(3-メトキシ-ベンジル)-7-(トルエン-4-スルホニル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；7-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-5-(4-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン；3-ベンゾイル-1-ベンジル-6-メチル-1H-キノリン-4-オン；3-ベンゾイル-1-ベンジル-5,7-ジメトキシ-1H-キノリン-4-オン；1-ベンジル-6-メトキシ-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン；；1-ベンジル-6-メチル-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン；3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)-1-ベンジル-1H-キノリン-4-オン；3-ベンゾイル-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1-(3-トリフルオロメチルベンジル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-(3-フルオロベンジ��)-7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1-(3-メチルベンジル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-(3-メトキシベンジル)-7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-(2,5-ジメチルベンジル)-7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-(3-クロロベンジル)-7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-(4-フルオロベンジル)-7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1-(2-メチルベンジル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-(4-クロロベンジル)-7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-(2-フルオロベンジル)-7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；1-ベンジル-7-メチル-3-(4-メチルベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-ベンゾイル-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-フルオロ-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；3-ベンゾイル-7-クロロ-1,2-ジベンジル-6-フルオロ-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；3-ベンゾイル-2-ベンジル-1-(4-メトキシベンジル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；3-ベンゾイル-1,2-ジベンジル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン；3-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-2-オン；1,3-ジベンゾイル-4-ヒドロキシ-1H-[1,8]ナフチリジン-2-オン。
【００７０】
化合物の調製
本発明の特定の化合物をSilin, Olexiy V., et al., Heterocycles (2004) 63(8): 1883-1890に記載の方法に従って調製することができる。化合物は本文書の実施例の項で概略を記載する合成法に示すとおりに調製することもできる。加えて、本発明の化合物の調製において有用な特定の中間体化合物の合成を以下に記載する。
【００７１】
スキーム1
Tert-ブチル-カルバミン酸アジドメチルエステル（iii）の調製
2009515902.tif 000021
【００７２】
スキーム1に示すとおり、クロロギ酸エステルiをジクロロメタン中、低温（例えば、-20℃から室温）でtert-ブチルアミンと約1時間混合して、カルバミン酸エステルiiを得ることができる（段階a参照）。カルバミン酸エステルiiは、水性溶液中でアジ化ナトリウムと約1日混合すると、化合物iiiを生じることになる（段階b参照）。
【００７３】
スキーム2
塩化5,6-ジメチル-ニコチノイル塩酸塩（x）の調製
2009515902.tif 000022
【００７４】
スキーム2の段階aに示すとおり、2-ブタノンivをジエチルエーテルおよびエタノールの混合物中、低温（例えば、10℃から室温）でギ酸エチルおよびナトリウムメトキシドと16時間混合して、ナトリウムエノラートvを調製する。段階bは、vを水中でシアノアセトアミド酢酸ピペリジニウムと混合し、得られた溶液を4時間加熱還流することにより、ピリジノンviを調製しうることを示している。段階cに示すとおり、ピリジノンviを三臭化リンと190℃で1時間加熱することでブロモピリジンviiに変換することができる。viiの脱ハロゲン化は、viiを酢酸およびエタノールの混合物中、亜鉛金属（例えば、亜鉛末）存在下で1時間加熱することにより達成可能で、脱ハロゲン化シアノ化合物viiiを得る。シアノピリジンviiiの加水分解は、viiiを濃HClの水溶液中で5時間加熱還流した後、反応混合物をNaOH水溶液で中和して達成することができ、カルボン酸ixを得る。酸ixを塩化チオニルと、触媒量のDMF存在下、60℃で1時間加熱することにより、酸塩化物xにさらに変換することができる。
【００７５】
スキーム3
2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（xii）の調製
ブロモメチルピリジンxiiを文献の方法に従って調製することができる（John B. Paine III J. Het. Chem. 1987, 351参照）。
2009515902.tif 000023
【００７６】
スキーム3に示すとおり、ヒドロキシメチルピリジンxiをジクロロメタン溶液中でPBr3と混合し、室温で30分間撹拌して、ブロモメチルピリジンxiiを得ることができる。
【００７７】
スキーム4
塩化5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル塩酸塩（xviii）の調製
2009515902.tif 000024
【００７８】
スキーム4の段階aに示すとおり、ピリジンxiiiをジクロロメタン溶液中、室温でm-クロロ過安息香酸と約10時間撹拌することにより、ピリジン-N-オキシドxivを調製することができる。アルキル化試薬として硫酸ジメチルを用い、ジクロロメタン/トリエチルアミン溶液中、室温でN-オキシドxivと共に24時間撹拌することにより、xivの酸素原子をメチル化して、メチル化化合物xvを得ることができる。段階cに示すとおり、水中、高温（例えば、60℃）で化合物xvをKCNと3時間反応させて、化合物シアノ生成物xviを得た。シアノxviを濃HCl溶液に溶解し、得られた溶液を約1日加熱還流することにより加水分解し、次いで溶液をNaOH水溶液で中和して、酸xviiを得ることができる。酸xviiを塩化チオニルの溶液中、触媒量のDMF存在下、50℃で2時間加熱して、xviiを酸塩化物xviiiに変換することができる。
【００７９】
スキーム5
2-クロロメチルピリミジン（xx）の調製
2009515902.tif 000025
【００８０】
ヒドロキシメチルピリミジンxvixをSOCl2と室温で2時間撹拌することにより、ピリミジンxxを調製することができる。
【００８１】
スキーム6
N-(6-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（xxiii）の調製
2009515902.tif 000026
【００８２】
2,2,2-トリフルオロ-N-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アセトアミドxxiiを、DCM中の6-メチル-ピリジン-2-イルアミンおよび無水トリフルオロ酢酸から調製することができる。還流四塩化炭素中、N-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルによりxxiiをラジカル臭素化して、N-(6-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドxxiiiを得る。
【００８３】
スキーム7
2-ヨード-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン（xxvii）の調製
2009515902.tif 000027
【００８４】
5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-オールxxvを、A. I. Meyers and G. Garcia-Munoz in J. Org. Chem. 1964 p.1435-38に記載の方法に従い、3-(2-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオニトリルxxivおよび96％硫酸から調製することができる。xxvを三臭化リンにより180℃で処理して2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリンxxviを得、これを密封チューブ内のアセトニトリル中、130℃でヨウ化ナトリウムおよび塩化トリメチルシリルを作用させて、2-ヨード-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリンxxviiに変換する。
【００８５】
スキーム8
2-ヨード-4,5-ジメチル-ピリジン（xxix）の調製
2009515902.tif 000028
【００８６】
2-ヨード-4,5-ジメチル-ピリジンxxixを、T. Kaminski et al in Eur. J. Org. Chem. 2003 p.3855-60に記載の方法に従い、ヘキサン中の3,4-ルチジンxxviii、N,N-ジメチルアミノエタノール、n-ブチルリチウムを反応させ、続いてTHF中のヨウ素で反応停止することにより、調製することができる。
【００８７】
スキーム9
2-ブロモ-6-(1-ブロモ-エチル)-ピリジン（xxxii）の調製
2009515902.tif 000029
【００８８】
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エタノールxxxiを、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エタノンxxxから、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して調製することができる。中間体xxxiを三臭化リン中、80℃に加熱することにより、生成物xxxiiに変換する。
【００８９】
B.  組成物
前述の化合物に加えて、ヒトおよび動物におけるCCXCKR2活性を調節するための組成物は、典型的には薬学的担体または希釈剤を含むことになる。
【００９０】
本明細書において用いられる「組成物」なる用語は、規定の量の規定の成分を含む生成物、ならびに規定の量の規定の成分の組み合わせから、直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、その受容者に対して無害でなくてはならないことを意味する。
【００９１】
本発明の化合物を投与するための薬学的組成物は、単位用量剤形で都合よく提供してもよく、薬学および薬物送達の技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。すべての方法は活性成分を一つまたは複数の補助成分を構成する担体と混合する段階を含む。一般に、薬学的組成物は活性成分を液体担体もしくは微粒子固体担体または両方と均質かつ密接に混合し、次いで、必要があれば生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。薬学的組成物において、活性対象化合物が疾患の過程または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【００９２】
活性成分を含む薬学的組成物は、経口使用に適した剤形、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤および米国特許出願第2002-0012680号に記載の自己乳化剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔パッチ、経口ゲル、チューイングガム、咀嚼錠、発泡散剤ならびに発泡錠であってもよい。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物製造の技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は薬学的にエレガントで美味な製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料、抗酸化剤および保存剤からなる群より選択される一つまたは複数の物質を含んでいてもよい。錠剤は活性成分を、錠剤製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングしていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間の持続作用を提供するための公知の技術により、腸溶もしくはそれ以外でコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。錠剤は、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；および第4,265,874号に記載の技術によりコーティングしてもよい。
【００９３】
経口使用用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒質、例えば落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセルとして提供してもよい。加えて、乳剤を油などの水不混和性成分と共に調製し、モノ-ジグリセリド、PEGなどの界面活性剤で安定化することもできる。
【００９４】
水性懸濁剤は活性材料を、水性懸濁剤製造に適した賦形剤との混合物で含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散または湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁剤は、一つまたは複数の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル、またはn-プロピル、一つまたは複数の着色料、一つまたは複数の着香料、およびスクロースまたはサッカリンなどの一つまたは複数の甘味料を含んでいてもよい。
【００９５】
油性懸濁剤は活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。前述したものなどの甘味料、および着香料を加えて、美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存しうる。
【００９６】
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤および顆粒剤は、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたは複数の保存剤との混合物で提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤はすでに前述したものによって例示される。その他の賦形剤、例えば、甘味、着香および着色料も含まれていてもよい。
【００９７】
本発明の薬学的組成物は水中油乳剤の形であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。乳剤は甘味および着香料も含んでいてもよい。
【００９８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤してもよい。そのような製剤は粘滑剤、保存剤ならびに着香および着色料も含んでいてもよい。経口液剤は、例えばシクロデキストリン、PEGおよび界面活性剤との組み合わせで調製することができる。
【００９９】
薬学的組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形であってもよい。この懸濁剤は、前述の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤してもよい。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤、例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤であってもよい。用いてもよい許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油を溶媒または懸濁媒として通常用いる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製において有用である。
【０１００】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のために坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。そのような材料にはカカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。加えて、化合物は液剤または軟膏により眼内送達を介して投与することができる。さらに、本発明の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどにより達成することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤などを用いる。本明細書において用いられる局所適用は、洗口剤および含嗽剤の使用も含むことになる。
【０１０１】
本発明の化合物は、標的指向性薬物担体として適当なポリマーである担体に結合されていてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルタミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な生体分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーである担体に結合されていてもよい。ポリマーおよび半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管材料、人工器官などの成型品に作ってもよい。
【０１０２】
一つの態様において、表1（上記参照）に示す、式IまたはIaを有する化合物、その薬学的に許容される塩、水和物またはN-オキシドを含む薬学的組成物は、本発明のために特に興味深い。もう一つの態様において、表2（下記参照）に示す化合物を含む薬学的組成物も、本発明のために特に興味深い。
【０１０３】
（表２）
1. 7-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
2. 7-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
3. 7-(4-メチル-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
4. 5-(3-フルオロ-ベンジル)-7-(4-メチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
5. 7-(4-クロロ-ベンゾイル)-5-(2-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
6. 7-ベンゾイル-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
7. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
8. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(4-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
9. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(4-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
10. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(3-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
11. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(2-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
12. 5-(4-メトキシ-ベンジル)-7-(4-メチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
13. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(3-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
14. 7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-(2-メトキシ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
15. 7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
16. 7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5-(3-メチル-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
17. 7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5-(3-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
18. 5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(4-エトキシ-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
19. 5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(4-メトキシ-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
20. 5-ベンジル-7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
21. 5-ベンジル-7-(4-メチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン
【０１０４】
C.  使用法
いかなる特定の理論にも縛られたくはないが、本発明の化合物および組成物はSDF-1および/またはI-TACのCCXCKR2受容体への結合を阻害することにより治療効果を提供すると考えられる。したがって、本発明の化合物および組成物は、SDF-1および/またはI-TACのCCXCKR2受容体への結合阻害が治療効果を提供する、哺乳動物における疾患または障害の治療または予防において用いることができる。本発明の化合物または組成物によって治療しうる疾患および障害には、特に癌、炎症、HIV感染、前駆/幹細胞障害が含まれる。特に、SDF-1はヒトなどの哺乳動物における癌細胞の発生または伝播を妨害するための標的を提供することが知られている。I-TACのCCXCKR2受容体への結合阻害は、血管新生腫瘍の形成を防ぐ。前述の組成物をCCXCKR2受容体を発現する癌細胞と接触させることにより、そうしなければ癌細胞内で誘発される反応を低減することができる。したがって、本発明は、癌、特に固形腫瘍癌、特に乳癌を含む様々な疾患の予防および/または治療において有用な方法も目的とする。
【０１０５】
放射性同位体標識したSDF-1結合およびI-TAC置換によって調べたとおり、CCXCKR2はヒト形質転換細胞において優先的に発現された。表3に、CCXCKR2が発現された組織の型（CCXCKR2+）ならびにCCXCKR2が発現されなかった組織の型（CCXCKR2-）を示す。
【０１０６】
（表３）
2009515902.tif 000030
【０１０７】
一つの態様において、ケモカインSDF-1および/またはI-TACのCCXCKR2受容体への結合を阻害する好ましい方法は、一つまたは複数の前述の化合物をCCXCKR2受容体を発現する細胞と、これらのケモカインのCCXCKR2受容体への結合を阻害するのに十分な期間接触させる段階を含む。
【０１０８】
癌の治療法
より具体的には、本発明は癌の治療法も提供する。癌の好ましい治療法は、一つまたは複数の前述の化合物（またはその塩）の治療的有効量を癌患者に癌を治療するのに十分な期間投与する段階を含む。
【０１０９】
治療のために、本発明の組成物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射または注入、皮下注射または埋め込み）、吸入噴霧、鼻、膣、直腸、舌下、または局所の投与経路で投与してもよく、それぞれの投与経路に適した、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含む適当な用量単位製剤で、単独または一緒に製剤してもよい。
【０１１０】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、ウシ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他の種のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類またはマウスを含むが、それらに限定されるわけではない、哺乳動物を治療することができる。しかし、方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実施することができる。
【０１１１】
本発明の組成物が癌を治療するのに有用であることを示す標準のインビボアッセイには、Bertolini, F., et al., Endostatin, an antiangiogenic drug, induces tumor stabilization after chemotherapy or anti-CD20 therapy in a NOD/SCID mouse model of human high-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood, No. 1, Vol. 96, pp. 282-87 (1 July 2000)；Pengnian, L., Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 95, pp. 8829-34 (July 1998)；およびPulaski, B. Cooperativity of Staphylococcal aureus Enterotoxin B Superantigen, Major Histocompatibility Complex Class II, and CD80 for Immunotherapy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer Model. Cancer Research, Vol. 60, pp. 2710-15 (May 15, 2000)が含まれる。
【０１１２】
ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、適当な用量レベルは一般に1日に患者の体重1kgあたり約0.001から100mgとなり、これを1回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは1日に約0.01から約25mg/kg；より好ましくは1日に約0.05から約10mg/kgである。適当な用量レベルは1日に約0.01から25mg/kg、1日に約0.05から10mg/kg、または1日に約0.1から約5mg/kgであってもよい。この範囲内で、用量は1日に0.005から0.05、0.05から0.5または0.5から5.0mg/kgであってもよい。経口投与では、治療する患者の症状に応じた用量調節のために、組成物は好ましくは1.0から1000ミリグラムの活性成分、特に1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形で提供する。化合物は1日に1から4回、好ましくは1日に1または2回の用法で投与してもよい。
【０１１３】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝上の安定性および作用期間、対象の年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康、性別および食事、ならびに投与の様式および時間、排出速度、薬物の併用や、治療を受けている対象の特定の状態の重症度を含む様々な因子に依存することが理解されると思われる。
【０１１４】
本発明の化合物および組成物は、癌およびCCXCKR2シグナル伝達に関連する疾患または状態を予防および治療するための関連する有用性を有する他の化合物および組成物と併用することができる。そのような他の薬物は、そのために一般に用いられる経路および量で、本発明の化合物または組成物と同時または逐次に投与してもよい。本発明の化合物または組成物を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物または組成物に加えて、そのような他の薬物を含む薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物には、本発明の化合物または組成物に加えて、一つまたは複数の他の活性成分または治療薬も含むものが含まれる。本発明の化合物または組成物と、別々または同じ薬学的組成物中のいずれで投与するにせよ、併用しうる他の治療薬の例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：シスプラチン、パクリタキセル、メトトレキセート、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、チオテパ、ロムスチン、セムスチン、5-フルオロウラシルおよびシタラビン。本発明の化合物と第二の活性成分との重量比は変動することがあり、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、それぞれの有効用量を用いると思われる。したがって、例えば、本発明の化合物を第二の抗癌剤と併用する場合、本発明の化合物と第二の薬剤との重量比は一般に約1000:1から約1:1000、好ましくは約200:1から約1:200の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との併用も一般に、前述の範囲内となるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【０１１５】
炎症の治療法
さらに、本発明の化合物および組成物は炎症の治療において有用であり、本発明の化合物による癌または炎症の治療の前、後または同時に治療を必要としうる治療上の有用性を有する他の化合物および組成物と併用することができる。したがって、炎症性腸疾患、関節リウマチ、骨関節症、乾癬性関節炎、多関節関節炎、多発性硬化症、アレルギー疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、ならびに前述の病状を含む、炎症または自己免疫障害、状態および疾患などの、興味対象の状態または疾患を予防または治療するための、併用法および組成物も本発明の成分である。
【０１１６】
例えば、炎症もしくは自己免疫病、または例えば関節炎に関連する骨損失の治療または予防において、本発明の化合物および組成物を、オピエートアゴニストなどの抗炎症または鎮痛剤、5-リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン-1阻害剤などのインターロイキン阻害剤、NMDAアンタゴニスト、酸化窒素阻害剤もしくは酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と共に、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物と共に用いてもよい。同様に、本発明の化合物および組成物を前述の鎮痛剤；カフェイン、H2アンタゴニスト（例えばラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの相乗因子；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシネタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；および鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬と共に投与してもよい。
【０１１７】
前述のとおり、本発明の化合物および組成物を、本発明の化合物および組成物が有用である疾患または状態の治療、予防、抑制または改善において用いられる他の薬物との併用で用いてもよい。そのような他の薬物は、そのために一般に用いられる経路および量で、本発明の化合物または組成物と同時または逐次に投与してもよい。本発明の化合物または組成物を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物または組成物に加えて、そのような他の薬物を含む薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物には、本発明の化合物または組成物に加えて、一つまたは複数の他の活性成分または治療薬も含むものが含まれる。本発明の化合物または組成物と、別々または同じ薬学的組成物中のいずれで投与するにせよ、併用しうる他の治療薬の例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：（a）VLA-4アンタゴニスト、（b）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、プレニソロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルメテロールなどのコルチコステロイド；（c）シクロスポリン（シクロスポリンA、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリムス（FK-506、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））および他のFK-506型免疫抑制剤、ならびにミコフェノール酸、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（CellCept（登録商標））などの免疫抑制剤；（d）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（H1-ヒスタミンアンタゴニスト）；（e）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカストおよびSKB-106,203）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、BAY-1005）；（f）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナ��、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチラート（例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）およびピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）；（g）セレコキシブ（Celebrex（登録商標））およびロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害薬；（h）ホスホジエステラーゼIV型（PDE IV）の阻害薬；（i）オーラノフィンおよび金チオグルコースなどの金化合物；（j）エタネルセプト（Enbrel（登録商標））；（k）オルソクローン（OKT3）、ダクリズマブ（Zenapax（登録商標））、バシリキシマブ（Simulect（登録商標））およびインフリキシマブ（Remicade（登録商標））などの抗体療法薬；（l）ケモカイン受容体、特にCCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR4、CCR7、CX3CR1およびCXCR6の他のアンタゴニスト；（m）ワセリンおよびラノリンなどの潤滑剤および皮膚軟化薬、（n）角質溶解薬（例えば、タザロテン）、（o）ビタミンD3誘導体、例えば、カルシポトリエンまたはカルシポトリオール（Dovonex（登録商標））、（p）PUVA、（q）アントラリン（Drithrocreme（登録商標））、（r）エトレチナート（Tegison（登録商標））およびイソトレチノインならびに（s）インターフェロンβ-1β（Betaseron（登録商標））、インターフェロン（β-1α（Avonex（登録商標））、アザチオプリン（Imurek（登録商標）、Imuran（登録商標））、酢酸グラチラマー（Capoxsone（登録商標））、糖質コルチコイド（例えば、プレドニソロン）およびシクロホスファミドなどの多発性硬化症治療薬（t）メトトレキセートなどのDMARDS（u）5-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキン；D-ペニシラミン；アザチオプリン、6-メルカプトプリンおよびメトトレキセートなどの代謝拮抗薬；ヒドロキシ尿素などのDNA合成阻害剤ならびにコルヒチンなどの微小管崩壊剤。本発明の化合物と第二の活性成分との重量比は変動することがあり、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、それぞれの有効用量を用いると思われる。したがって、例えば、本発明の化合物をNSAIDと併用する場合、本発明の化合物とNSAIDとの重量比は一般に約1000:1から約1:1000、好ましくは約200:1から約1:200の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との併用も一般に、前述の範囲内となるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【０１１８】
HIV感染の治療法
さらに、本発明の化合物および組成物はHIV感染の（予防的、治癒的または待機的）治療において有用であり、本発明の化合物によるHIV感染の治療の前、後または同時に治療を必要としうる治療上の有用性を有する他の化合物および組成物と併用することができる。
【０１１９】
特定の局面において、HIV感染の治療における適当な用量レベルは一般に1日に患者の体重1kgあたり約0.001から100mgとなり、これを1回または複数回で投与することができる。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝上の安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の併用、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む様々な因子に依存することが理解されると思われる。
【０１２０】
本発明の化合物と一つまたは複数の追加の治療薬との同時投与、および本発明の化合物を一つまたは複数の追加の治療薬と共に含む組成物を含む態様も本発明の範囲内に含まれる。そのような併用療法は、任意の単剤療法に対して抵抗性の株に急速に進化しうる、HIVおよび関連するレトロウイルスによる感染の予防および/または治療のために特に有用である。または、追加の治療薬は、本発明の化合物で治療中の疾患から起こる、または併発する疾患および状態を治療するために望ましいこともある。例えば、HIVまたは関連するレトロウイルス感染の治療において、治療中の患者の免疫無防備状態の結果として起こる日和見感染、新生物および他の状態をさらに治療するために望ましいと考えられる。
【０１２１】
本発明の好ましい併用には、本発明の化合物と下記の一つまたは複数との同時または逐次治療が含まれる：（a）アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンおよびジドブジンなどの逆転写酵素阻害剤；（b）カパビリン、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピンなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；（c）インジニビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤；（d）TAK-779もしくはUK-427,857などのCCR5アンタゴニスト；（e）AMD-3100などのCXCR4アンタゴニスト；（f）L-870,810もしくはS-1360などのインテグラーゼ阻害剤；（g）T-20などのウイルス融合の阻害剤；（h）トリジビル、KNI-272、アンプレナビル、GW-33908、FTC、PMPA、MKC-442、MSC-204、MSH-372、DMP450、PNU-140690、ABT-378、KNI-764、DPC-083、TMC-120もしくはTMC-125などの治験薬；（i）フルコナゾール、イトラコナゾールもしくはボリコナゾールなどの抗真菌薬；または（j）アジスロマイシンなどの抗菌薬。
【０１２２】
前駆/幹細胞動員障害の治療法
さらに、本発明の化合物および組成物は、国際公開公報第05/000333号（あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載の方法およびプロトコルを用いての、前駆/幹細胞分化および動員障害の治療のために有用でありうる。改善されるか、またはそれ以外の利益を受ける可能性がある典型的な状態には、再生不良性貧血、白血病、薬物誘導性貧血、および化学療法または放射線療法による造血不足などの造血障害が含まれる。さらに、本発明の化合物および組成物は、免疫抑制治療中およびその後の移植の成功を増強する際、ならびにより効率的な創傷治癒および細菌感染治療を行う際に用いることができる。
【０１２３】
前駆または幹細胞動員障害の治療または予防において、適当な用量レベルは一般に1日に患者の体重1kgあたり約0.001から100mgとなり、これを1回または複数回で投与することができる。化合物は1回用量、静脈内もしくは経皮投与のような経時的用量、または複数回用量で投与してもよい。本発明の化合物は、細胞培養物を調製するためのエクスビボ治療プロトコルで用いることもでき、これは次いで対象の血球を補充するために用いる。エクスビボ治療は末梢血もしくは骨髄から、またはマッチした供与者の同種移植片から得た自己細胞で行うことができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、本発明の化合物による前駆/幹細胞障害の治療の前、後または同時に治療を必要としうる治療上の有用性を有する他の化合物および組成物と併用することができる。したがって、興味対象の状態または疾患を予防または治療するための、併用法および組成物も本発明の成分である。
【０１２５】
一つの態様において、表1および2に示す化合物および化合物を含む薬学的組成物は本発明の方法における使用のために特に興味深い。
【０１２６】
IV.  実施例
下記の実施例は請求される発明を例示するために示すものであり、これを限定するものではない。
【０１２７】
下記で用いる試薬および溶媒はAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)などの商業的供給元から得ることができる。1H-NMRスペクトルはVarian Mercury 400 MHz NMR分光器で記録した。重要なピークをTMSに相対的に示し、次の順で表示する：多重度（s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線）およびプロトン数。質量分析の結果は電荷に対する質量の比で示し、続いて各イオンの相対量を括弧内に示す。実施例において、最も一般的な原子同位体を含むM+H（またはM-H）イオンに対して一つのm/e値を報告する。すべての場合に同位体パターンは予想される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ESI）質量分析はHewlett-Packard MSDエレクトロスプレー質量分析計で、試料送達のためにHP1100 HPLCを用いて行った。通常、分析物をメタノールに0.1mg/mLで溶解し、1マイクロリットルを送達溶媒と共に質量分析計に注入し、100から1500ダルトンを走査した。すべての化合物を、送達溶媒として1％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用い、ポジティブESIモードで分析することができた。以下に示す化合物は、送達系としてアセトニトリル/水中2mM NH4OAcを用い、ネガティブESIモードでも分析することができた。
【０１２８】
実施例および本発明の説明を通して、以下の略語を用いる：rt、室温；HPLC、高圧液体クロマトグラフィ；TFA、トリフルオロ酢酸；LC-MSD、液体クロマトグラフィ/質量選択検出器；LC-MS、液体クロマトグラフィ/質量分析計；Pd2dba3、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム；THF、テトラヒドロフラン；DMF、ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルホルムアミド；DCM、ジクロロメタン；DMSO、ジメチルスルホキシド；TLC、薄層クロマトグラフィ；KHMDS、ヘキサメチルジシラザンカリウム；ES、エレクトロスプレー；sat.、飽和。
【０１２９】
本発明の範囲内の化合物は、当業者には公知の様々な反応を用いて、下記のとおりに合成することができる。当業者であれば、本発明の標的化合物を合成するために代替法を用いてもよく、本文書内に記載のアプローチは網羅的なものではなく、興味対象の化合物への広く適用可能で、実用的な経路を提供するものであることを理解すると思われる。
【０１３０】
本特許において請求される特定の分子は異なる鏡像異性体およびジアステレオマーで存在することができ、これらの化合物のすべてのそのような変異体が請求される。
【０１３１】
本文書において主要な化合物を合成するために用いる実験法の詳細な説明により、それらを同定する物理的データならびにそれらに関連する構造描写により記載される分子が得られる。
【０１３２】
当業者であれば、有機化学の標準的後処理法において、酸および塩基がしばしば用いられることも理解すると思われる。本特許内で記載される実験法において、親化合物が必要な固有の酸性度または塩基性度を有する場合、それらの塩が生成される場合もある。
【０１３３】
実施例1
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（4a）の調製
2009515902.tif 000031
【０１３４】
段階1：2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-フェニルアミノ-アクリル酸メチルエステル（2a）
粗製2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル1a（13.7g、55.1mmol）およびアニリン（5.12g、55.1mmol）をニート、100℃で30分間加熱し、次いで室温まで冷却し、ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶して、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-フェニルアミノ-アクリル酸メチルエステル2a（7.94g）を黄色結晶性固体で得た：LC-MSD, m/z for C19H19NO3 [M+H]+ = 310.4; HPLC保持時間: 2.8分
【０１３５】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（3a）の合成
2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-フェニルアミノ-アクリル酸メチルエステル2a（7.00g、22.6mmol）（Silin, 、O.V.; et al. Heterocycles, 2004, 63, 1883-90に記載のとおりに調製）をジフェニルエーテル（150mL）中、260℃で6時間加熱し、次いで冷却し、ヘキサン（100mL）を反応溶液に加えた。混合物をろ過し、固体をヘキサンで洗浄して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン3a（5.06g）をオフホワイト結晶で得た：LC-MSD, m/z for C18H15NO2 [M+H]+ = 278.4; HPLC保持時間: 1.7分
【０１３６】
段階3：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（4a）の合成
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（1.20g、4.32mmol）3aをN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）に懸濁し、続いて60％水素化ナトリウム（207mg、5.18mmol）を加えた。約5分後、2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（1.30g、5.18mmol）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、水（100mL）を反応混合物に加え、沈澱をろ去した。ヘキサン中10〜80％酢酸エチルを用いてのフラッシュクロマトグラフィにより、生成物4a（1.82g）を白色固体で得た：
2009515902.tif 000032
【０１３７】
実施例2
1-シクロヘキシルメチル-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（4b）の調製
2009515902.tif 000033
【０１３８】
表題化合物を実施例1の段階3に記載の方法に従って調製した。3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン3a（63mg、0.23mmol）、60％水素化ナトリウム（12mg、0.30mmol）および臭化シクロヘキシルメチル（52mg、0.30mmol）ならびにN,N-ジメチルホルムアミド（0.9mL）を90℃で5時間混合した。ヘキサン中10〜75％酢酸エチルを用いてのフラッシュクロマトグラフィにより、生成物4b（50mg）を白色固体で得た：
2009515902.tif 000034
【０１３９】
実施例3
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(1H-[1,2,3]トリアゾル-4-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4d）の調製
2009515902.tif 000035
【０１４０】
段階1：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-プロパ-2-イニル-1H-キノリン-4-オン（4c）の合成
化合物4cを実施例1の段階3に記載の方法に従って調製した。ここで簡単に記載すると、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン3a（60mg、0.22mmol）、60％水素化ナトリウム（10mg、0.26mmol）およびトルエン中80％臭化プロパルギル（39mg、0.26mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）中で混合し、室温で2時間撹拌した。ヘキサン中30〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュクロマトグラフィにより、生成物4d（62mg）を白色固体で得た：
2009515902.tif 000036
【０１４１】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(1H-[1,2,3]トリアゾル-4-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4d）の合成
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-プロパ-2-イニル-1H-キノリン-4-オン4c（29mg、0.092mmol）（Paine, J.B.; J. Het. Chem. 1987, 351に記載のとおりに調製）、tert-ブチル-カルバミン酸アジドメチルエステル（19mg、0.11mmol）、銅粉末（5.0mg、0.078mmol）、および硫酸銅（II）五水和物（2.0mg、0.008mmol）をtert-ブタノール（0.5mL）および水（0.2mL）の混合物中で混合し、80℃で4時間撹拌した。次いで、水（1mL）中の水酸化ナトリウム（70mg、1.75mmol）をこの混合物に加え、得られた混合物を80℃でさらに1時間撹拌した。混合物をろ過し、逆相HPLC（移動相：50分間で15〜80％アセトニトリルの勾配）を用いて精製した。精製4dを含むHPLC分画を凍結乾燥して、淡黄色生成物（18mg）をトリフルオロ酢酸塩として得た：
2009515902.tif 000037
【０１４２】
実施例4
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-フェニル-1H-キノリン-4-オン（4e）の調製
2009515902.tif 000038
【０１４３】
段階1：2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-ジフェニルアミノ-アクリル酸メチルエステル（2b）の合成
化合物2bを、粗製2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシアクリル酸メチルエステル（1.08g、4.36mmol）およびジフェニルアミン（738mg、4.36mmol）を用い、実施例1の段階2に記載の方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中0〜40％酢酸エチル）を用いて精製し、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-ジフェニルアミノ-アクリル酸メチルエステル2b（955mg）を黄色結晶性固体で得た：
2009515902.tif 000039
【０１４４】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-フェニル-1H-キノリン-4-オン（4e）
2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-ジフェニルアミノ-アクリル酸メチルエステル2b（450mg、1.27mmol）をポリリン酸（2mL）中90℃で1時間加熱し、次いで水/ジクロロメタンを用いて反応停止した。有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中30〜100％酢酸エチル）を用いて精製し、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-フェニル-1H-キノリン-4-オン4e（26mg）を濃黄色結晶性固体で得た：
2009515902.tif 000040
【０１４５】
実施例5
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-6-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オン（4f）の調製
2009515902.tif 000041
【０１４６】
段階1：2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アクリル酸メチルエステル（2c）の合成
化合物2cを、粗製2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル1a（598mg、2.41mmol）および4-トリフルオロメチル-フェニルアミン（427mg、2.65mmol）を用い、実施例1の段階2に記載の方法に従って調製した。生成物2cをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中0〜40％酢酸エチル）を用いて精製し、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アクリル酸メチルエステル（151mg）を黄色結晶性固体で得た：
2009515902.tif 000042
【０１４７】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オン（3b）の合成
2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-アクリル酸メチルエステル2c（151mg、0.40mmol）をニトロベンゼン（5mL）中で3時間還流し、次いで冷却し、これにヘキサン（10mL）を加えた。粗生成物が溶液から沈澱し、ろ過により単離した。粗生成物をヘキサンで洗浄して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オン（115mg）をオフホワイト結晶3bで得た：
2009515902.tif 000043
【０１４８】
段階3：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-6-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オン（4f）の合成
化合物4fを実施例1の段階3に記載の方法に従って調製した。ここで簡単に記載すると、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オン3b（55mg、0.16mmol）、60％水素化ナトリウム（8mg、0.21mmol）および臭化2-フルオロベンジル（40mg、0.21mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）中、室温で16時間混合した。ヘキサン中10〜80％酢酸エチルを用いての粗生成物のフラッシュクロマトグラフィにより、生成物4f（58mg）を白色固体で得た：
2009515902.tif 000044
【０１４９】
実施例6
3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（4g）の調製
2009515902.tif 000045
【０１５０】
段階1：2-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-3-フェニルアミノ-アクリル酸エチルエステル（2d）の合成
塩化5,6-ジメチル-ニコチノイル塩酸塩6a（3.31g、16.0mmol）（Paine, J.B.; J. Het. Chem. 1987, 351に記載のとおりに調製）を無水テトラヒドロフラン（35mL）に溶解し、窒素雰囲気下で-10℃まで冷却した。得られた溶液に60％水素化ナトリウム（1.60g、40.0mmol）を加え、混合物を15分間撹拌した後、3-フェニルアミノ-アクリル酸エチルエステル5a（3.06g、16.0mmol）を加えた。混合物を-10℃で2時間撹拌し、続いて反応混合物に水（100mL）を加えた。生成物をジクロロメタン（100mL）で二回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中10〜75％酢酸エチル）を用いて精製し、2-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-3-フェニルアミノ-アクリル酸エチルエステル2d（400mg）を黄色固体で得た。
【０１５１】
段階2：3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（3c）の合成
化合物3cを、、2-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-3-フェニルアミノ-アクリル酸エチルエステル2d（400mg、1.23mmol）およびジフェニルエーテル（50mL）を用い、実施例1の段階2に記載の方法に従って調製した。反応時間は1時間であった。粗生成物を、ヘキサン中60〜100％酢酸エチルと、続いて酢酸エチル中0〜25％メタノールを用いてのフラッシュクロマトグラフィで精製し、生成物3c（201mg）をオフホワイト固体で得た：
2009515902.tif 000046
【０１５２】
段階3：3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（4g）の合成
化合物4gを実施例1の段階3に記載の方法に従って調製した。3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3c（63mg、0.23mmol）、60％水素化ナトリウム（11mg、0.27mmol）および臭化2-フルオロベンジル（51mg、0.27mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中、室温で1時間混合した。生成物を逆相HPLC（移動相：50分間で10〜70％アセトニトリルの勾配）を用いて精製した。純粋な生成物を含むHPLC分画を合わせ、合わせた溶液を1M HCl（1mL）と共に凍結乾燥して、淡黄色固体4g（82mg）をそのHCl塩で得た：
2009515902.tif 000047
【０１５３】
実施例7
3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4h）の調製
2009515902.tif 000048
【０１５４】
化合物4hを実施例1の段階3に記載の方法に従って調製した。ここで簡単に記載すると、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3c（65mg、0.23mmol）、60％水素化ナトリウム（11mg、0.28mmol）および2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（52mg、0.28mmol）（Paine, J.B.; J. Het. Chem. 1987, 351に記載のとおりに調製）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）中、室温で2時間撹拌した。生成物を逆相HPLC（移動相：50分間で10〜70％アセトニトリルの勾配）を用いて精製した。純粋な生成物4hを含むHPLC分画を凍結乾燥して、白色固体（41mg）をトリフルオロ酢酸塩で得た：
2009515902.tif 000049
【０１５５】
実施例8
3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（4i）の調製
2009515902.tif 000050
【０１５６】
段階1：2-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-3-フェニルアミノ-アクリル酸エチルエステル（2e）
化合物2eを、塩化5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル塩酸塩（2.28g、11.0mmol）（Paine, J.B.; J. Het. Chem. 1987, 351に記載のとおりに調製）、3-フェニルアミノ-アクリル酸エチルエステル（1.91g、10.0mmol）、60％水素化ナトリウム（1.08g、27.0mmol）およびテトラヒドロフラン（25mL）を用い、実施例6の段階1に概略を示す方法に従って調製した。ヘキサン中10〜80％酢酸エチルを用いてのフラッシュクロマトグラフィにより、生成物（575mg）を黄色固体で得た：
2009515902.tif 000051
【０１５７】
段階2：3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（3d）
化合物3dを、2-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-3-フェニルアミノ-アクリル酸エチルエステル2e（575mg、1.77mmol）、ジフェニルエーテル（30mL）を用い、実施例1の段階2に概略を示す方法に従って調製した。反応時間は2時間であった。ヘキサン中50〜100％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中0〜30％のメタノールを用いてのフラッシュクロマトグラフィにより、生成物3d（100mg）をオフホワイト固体で得た：
2009515902.tif 000052
【０１５８】
段階3：3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（4i）
化合物4iを、実施例1の段階3に記載の方法に従って調製した。ここで簡単に記載すると、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3d（32mg、0.12mmol）、60％水素化ナトリウム（6mg、0.14mmol）および臭化2-フルオロベンジル（26mg、0.14mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）中で混合し、室温で2時間撹拌した。生成物を逆相HPLC（移動相：50分間で10〜70％アセトニトリルの勾配）を用いて精製した。純粋な生成物を含むHPLC分画を凍結乾燥して、淡黄色固体4i（43mg）をトリフルオロ酢酸塩で得た：
2009515902.tif 000053
【０１５９】
実施例9
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-シンノリン-4-オン（9a）の調製
2009515902.tif 000054
【０１６０】
段階1：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-シンノリン-4-オン（8a）
3-ブロモ-1H-シンノリン-4-オン7a（1.49g、6.61mmol）（米国特許第4,379,929号に記載のとおりに調製）、3,4-ジメチルフェニルボロン酸（2.48g、16.5mmol）、炭酸カリウム（4.57g、33.1mmol）および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（464mg、0.661mmol）をアニソール（50ml）中、一酸化炭素雰囲気下、150℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物8aをヘキサン中10〜80％酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィにかけ、生成物（78mg）をオフホワイト固体で得た：LC-MSD, m/z for C17H14N2O2 [M+H]+ = 279.1, HPLC保持時間: 1.9分
【０１６１】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-シンノリン-4-オン（9a）
化合物9aを、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。ここで簡単に記載すると、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-シンノリン-4-オン8a（36mg、0.13mmol）、60％水素化ナトリウム（7mg、0.17mmol）および2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（33mg、0.17mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）中、室温で3時間。生成物を逆相HPLC（移動相：50分間で10〜70％アセトニトリルの勾配）を用いて精製した。純粋な生成物を含むHPLC分画を合わせ、凍結乾燥して、淡黄色固体9a（34mg）をトリフルオロ酢酸塩で得た：
2009515902.tif 000055
【０１６２】
実施例10
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-チアゾル-4-イルメチル-1H-キノリン-4-オン（4j）の調製
2009515902.tif 000056
【０１６３】
化合物4jを、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。ここで簡単に記載すると、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン3a（50mg、0.18mmol）、60％水素化ナトリウム（19mg、0.47mmol）および4-クロロメチルチアゾール塩酸塩（40mg、0.25mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中で混合し、70℃で2時間撹拌した。生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュクロマトグラフィで精製して、生成物（54mg）を白色固体で得た：
2009515902.tif 000057
【０１６４】
実施例11
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリミジン-2-イルメチル-1H-キノリン-4-オン（4k）の調製
2009515902.tif 000058
【０１６５】
化合物4kを、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。ここで簡単に記載すると、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（97mg、0.35mmol）、60％水素化ナトリウム（18mg、0.45mmol）および2-クロロメチルピリミジン（66mg、0.51mmol）（Paine, J.B.; J. Het. Chem. 1987, 351に記載のとおりに調製）をN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）中で混合し、80℃で2時間加熱した。生成物を逆相HPLC（移動相：50分間で10〜50％アセトニトリルの勾配）を用いて精製し、淡黄色固体4k（57mg）をトリフルオロ酢酸塩で得た：
2009515902.tif 000059
【０１６６】
実施例12
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルロ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（4l）の調製
2009515902.tif 000060
【０１６７】
無水ジメチルホルムアミド（3mL）中に水素化ナトリウム（60％、16mg、0.4mmol）を懸濁し、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（86mg、0.31mmol）を加え、混合物を室温で撹拌した。30分後、臭化2-フルオロベンジル（75.6mg、0.40mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水（10mL）を加えて反応停止した。沈澱した粗生成物をろ過により単離し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体4l（25mg）を得た：LC-MSD, m/z for C25H20FNO2 [M+H]+ = 386.4, [M+2H]+ = 387.4; 逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.526分；
2009515902.tif 000061
【０１６８】
実施例13
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(3-メチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（4m）の調製
2009515902.tif 000062
【０１６９】
化合物4mを、水素化ナトリウム（60％、16mg、0.4mmol）、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（86mg、0.31mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化3-メチルベンジル（74.0mg、0.40mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物4mをフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（55mg）を得た：LC-MSD, m/z for C26H23NO2, [M+H]+: 382.5, [M+H]+: 383.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.628分；
2009515902.tif 000063
【０１７０】
実施例14
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（4n）の調製
2009515902.tif 000064
【０１７１】
化合物4nを、水素化ナトリウム（60％、32mg、0.8mmol）、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（86mg、0.31mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および2-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（101.2mg、0.40mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物4nをフラッシュクロマトグラフィで精製して、淡黄色固体（32mg、29％）を得た：LC-MSD, m/z for C24H20N2O2, [M+H]+ = 369.4, [M+2H]+ = 370.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.084分；
2009515902.tif 000065
【０１７２】
実施例15
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-3-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（4o）の調製
2009515902.tif 000066
【０１７３】
化合物4oを、水素化ナトリウム（60％、32mg、0.8mmol）、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（86mg、0.31mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および3-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（101.2mg、0.40mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、淡黄色固体4o（29mg）を得た：LC-MSD, m/z for C24H20N2O2, [M+H]+ = 369.4, [M+2H]+ = 370.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.436分；
2009515902.tif 000067
【０１７４】
実施例16
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-3-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（4p）の調製
2009515902.tif 000068
【０１７５】
化合物4pを、水素化ナトリウム（60％、32mg、0.8mmol）、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（86mg、0.31mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および4-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（101.2mg、0.40mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、帯黄色固体4p（27mg）を得た：LC-MSD, m/z for C24H20N2O2, [M+H]+ = 369.4, [M+2H]+ = 370.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.334分；
2009515902.tif 000069
【０１７６】
実施例17
1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（4q）の調製
2009515902.tif 000070
【０１７７】
化合物4qを、水素化ナトリウム（60％、15.6mg、0.39mmol）、3-(ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3d（75mg、0.30mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化2-フルオロベンジル（73.7mg、0.39mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、淡黄色固体4q（27mg）を得た：LC-MSD, m/z for C22H15FN2O2 [M+H]+ = 359.4, [M+2H]+ = 360.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.444分；
2009515902.tif 000071
【０１７８】
実施例18
3-(ピリジン-4-カルボニル)-1-ピリジン-2-イルメチル-1H-キノリン-4-オン（4r）の調製
2009515902.tif 000072
【０１７９】
化合物4rを、水素化ナトリウム（60％、21mg、0.52mmol）、3-(ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3d（100mg、0.40mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および2-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（131mg、0.52mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物を調製用HPLCで精製して、淡黄色固体4r（27mg）を得た：LC-MSD, m/z for C21H15N3O2, [M+H]+ = 342.5, [M+2H]+ = 343.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 0.321分；
2009515902.tif 000073
【０１８０】
実施例19
1-(3-メチル-ベンジル)-3-(ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（4s）の調製
2009515902.tif 000074
【０１８１】
化合物4sを、水素化ナトリウム（60％、21mg、0.52mmol）、3-(ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3d（100mg、0.40mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化3-メチルベンジル（74.3mg、0.52mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、淡黄色固体（55mg）を得た：LC-MSD, m/z for C23H18N2O2, [M+H]+ = 355.4, [M+2H]+ = 356.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.770分；
2009515902.tif 000075
【０１８２】
実施例20
3-ベンゾイル-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（4t）の調製
2009515902.tif 000076
【０１８３】
化合物4tを、水素化ナトリウム（60％、16mg、0.4mmol）、3-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3e（75mg、0.31mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、臭化3-メチルベンジル（75.6mg、0.40mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物4tをフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（45mg）を得た：LC-MSD, m/z for C24H19NO2, [M+H]+ = 354.4, [M+2H]+ = 355.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.146分；
2009515902.tif 000077
【０１８４】
実施例21
3-ベンゾイル-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（4u）の調製
2009515902.tif 000078
【０１８５】
化合物4uを、水素化ナトリウム（60％、16mg、0.4mmol）、3-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（75mg、0.31mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化2-フルオロベンジル（74mg、0.40mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体4u（42mg）を得た：LC-MSD, m/z for C23H16FNO2, [M+H]+ = 358.4, [M+2H]+ = 359.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.291分；
2009515902.tif 000079
【０１８６】
実施例22
7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,2-ジフルオロ-5-(2-フルオロ-ベンジル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4.5-g]キノリン-8-オン（4v）の調製
2009515902.tif 000080
【０１８７】
化合物4vを、水素化ナトリウム（60％、10.4mg、0.26mmol）、7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,2-ジフルオロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン（71mg、0.20mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化2-フルオロベンジル（49.1mg、0.26mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、4v（29mg）を無色固体で得た：逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.922分；
2009515902.tif 000081
【０１８８】
実施例23
3-(3-メチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-2-イルメチル-1H-キノリン-4-オン（4w）の調製
2009515902.tif 000082
【０１８９】
化合物4wを、水素化ナトリウム（60％、52mg、1.3mmol）、3-(3-メチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3g（132mg、0.5mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および2-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（164mg、0.65mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、淡黄色固体4w（55mg）を得た：逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.913分；
2009515902.tif 000083
【０１９０】
実施例24
1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（4x）の調製
2009515902.tif 000084
【０１９１】
化合物4xを、水素化ナトリウム（60％、26mg、0.65mmol）、3-(3-メチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（132mg、0.50mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化2-フルオロベンジル（123mg、0.65mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体4x（85mg）を得た：LC-MSD, m/z for C24H18FNO2, [M+H]+ = 372.4, [M+2H]+ = 373.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.687分；
2009515902.tif 000085
【０１９２】
実施例25
3-(3-メチル-ベンゾイル)-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（4y）の調製
2009515902.tif 000086
【０１９３】
化合物4yを、水素化ナトリウム（60％、26mg、0.65mmol）、3-(3-メチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（132mg、0.50mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化3-メチルベンジル（120mg、0.65mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体4y（92mg）を得た：LC-MSD, m/z for C25H21NO2, [M+H]+ = 368.5, [M+2H]+ = 369.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.586分；
2009515902.tif 000087
【０１９４】
実施例26
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4z）の調製
2009515902.tif 000088
【０１９５】
化合物4zを、水素化ナトリウム（60％、15.6mg、0.39mmol）、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン（83.2mg、0.30mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化3-メチルベンジル（73.0mg、0.39mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体4z（61mg）を得た：LC-MSD, m/z for C25H22N2O2, [M+H]+ = 383.4, [M+2H]+ = 394.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.484分；
2009515902.tif 000089
【０１９６】
実施例27
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-フェネチル-1H-キノリン-4-オン（4aa）の調製
2009515902.tif 000090
【０１９７】
化合物4aaを、水素化ナトリウム（60％、26mg、0.65mmol）、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（138.6mg、0.50mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化フェネチル（120.3mg、0.65mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体4aa（44mg）を得た：LC-MSD, m/z for C26H23NO2, [M+H]+ = 382.5, [M+2H]+ = 383.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.551分；
2009515902.tif 000091
【０１９８】
実施例28
1-(5-クロロ-[1,2,3]チアジアゾル-4-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（4bb）の調製
2009515902.tif 000092
【０１９９】
無水ジメチルホルムアミド（3mL）中に水素化ナトリウム（60％、26mg、0.65mmol）を懸濁し、これに3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（138.7mg、0.50mmol）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。5-クロロ-4-クロロメチル-1,2,3-チアジアゾール（110mg、0.65mmol）を反応混合物に加え、反応溶液を80℃で3時間撹拌した。反応溶液に水（10mL）を加えて反応停止した。粗生成物4bbが溶液から沈澱し、ろ過により単離した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、生成物4bb（25mg）を無色固体で得た：LC-MSD, m/z for C21H16ClN3O2S, [M+H]+ = 410.4, [M+2H]+ = 411.4; 逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.308分；
2009515902.tif 000093
【０２００】
実施例29
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4cc）の調製
2009515902.tif 000094
【０２０１】
水素化ナトリウム（60％、26mg、0.65mmol）を無水ジメチルホルムアミド（3mL）中に懸濁し、これに3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（138.7mg、0.50mmol）を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3-クロロメチル-1,2,4-オキサジアゾール（77.4mg、0.65mmol）を反応溶液に加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液に水（10mL）を加えて反応停止した。粗生成物が溶液から沈澱し、ろ過により単離した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、4cc（55mg）を無色固体で得た：LC-MSD, m/z for C23H20N2O3, [M+H]+ = 373.4, [M+2H]+ = 374.4; 逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.639分；
2009515902.tif 000095
【０２０２】
実施例30
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4dd）の調製
2009515902.tif 000096
【０２０３】
水素化ナトリウム（60％、26mg、0.65mmol）を無水ジメチルホルムアミド（3mL）中に懸濁し、これに3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（138.7mg、0.50mmol）を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3-クロロメチル-5-メチルイソキサゾール（86mg、0.65mmol）を加え、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応溶液に水（10mL）を加えて反応停止した。粗生成物が溶液から沈澱し、ろ過により単離した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体4dd（52mg）を得た：LC-MSD, m/z for C21H17N3O3, [M+H]+ = 359.4, [M+2H]+ = 360.4; 逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.002分；
2009515902.tif 000097
【０２０４】
実施例31
1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（4ee）の調製
2009515902.tif 000098
【０２０５】
化合物4eeを、水素化ナトリウム（60％、10.4mg、0.26mmol）、3-(2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3h（53mg、0.20mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化2-フルオロベンジル（49mg、0.26mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物4eeをフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体4ee（21mg）を得た：LC-MSD, m/z for C23H17FN2O2, [M+H]+ = 373.5, [M+2H]+ = 374.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.296分；
2009515902.tif 000099
【０２０６】
実施例32
3-(2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4ff）の調製
2009515902.tif 000100
【０２０７】
化合物4ffを、水素化ナトリウム（60％、10.4mg、0.26mmol）、3-(2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3h（53mg、0.20mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（48.7mg、0.26mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物を調製用HPLCで精製して、無色固体4ff（15mg）を得た：LC-MSD, m/z for C23H19N3O2, [M+H]+ = 370.5, [M+2H]+ = 371.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.976分；
2009515902.tif 000101
【０２０８】
実施例33
1-(3-メチル-ベンジル)-3-(2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（4gg）の調製
2009515902.tif 000102
【０２０９】
化合物4ggを、水素化ナトリウム（60％、10.4mg、0.26mmol）、3-(2-メチル-ピリジン-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3h（53mg、0.20mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化3-メチルベンジル（48mg、0.26mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物を調製用HPLCで精製して、無色固体4gg（27mg）を得た：LC-MSD, m/z for C24H20N2O2, [M+H]+ = 369.5, [M+2H]+ = 370.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.605分；
2009515902.tif 000103
【０２１０】
実施例34
1-(3-メチル-ベンジル)-3-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（4hh）の調製
2009515902.tif 000104
【０２１１】
化合物4hhを、水素化ナトリウム（60％、16mg、0.40mmol）、3-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（75mg、0.30mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化3-メチルベンジル（74.0mg、0.4mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、4hh（35mg）を無色固体で得た：LC-MSD, m/z for C23H18N2O2, [M+H]+ = 355.4, [M+2H]+ = 356.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.710分；
2009515902.tif 000105
【０２１２】
実施例35
1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（4ii）の調製
2009515902.tif 000106
【０２１３】
化合物4iiを、水素化ナトリウム（60％、16mg、0.40mmol）、3-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（75mg、0.30mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化2-フルオロベンジル（75.6mg、0.4mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体4ii（35mg）を得た：LC-MSD, m/z for C22H15FN2O2, [M+H]+ = 359.4, [M+2H]+ = 360.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.432分；
2009515902.tif 000107
【０２１４】
実施例36
1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-3-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（4jj）の調製
2009515902.tif 000108
【０２１５】
化合物4pを、水素化ナトリウム（60％、16mg、0.40mmol）、3-(ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（75mg、0.30mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（74.9mg、0.4mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、4jj（55mg）を無色固体で得た：LC-MSD, m/z for C23H17N3O2, [M+H]+ = 356.4, [M+2H]+ = 357.4；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 0.355分；
2009515902.tif 000109
【０２１６】
実施例37
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（4kk）の調製
2009515902.tif 000110
【０２１７】
化合物4kkを、水素化ナトリウム（60％、26mg、0.65mmol）、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（138.6mg、0.50mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および臭化2-トリフルオロメチルベンジル（155.4mg、0.65mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、4kk（96mg）を無色固体で得た：LC-MSD, m/z for C26H20F3NO2, [M+H]+ = 436.5, [M+2H]+ = 437.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.709分；
2009515902.tif 000111
【０２１８】
実施例38
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4ll）の調製
2009515902.tif 000112
【０２１９】
化合物4llを、水素化ナトリウム（60％、26mg、0.65mmol）、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（138.6mg、0.50mmol）、無水ジメチルホルムアミド（3mL）、および2-ブロモメチル-3-フルオロ-ピリジン（123.5mg、0.65mmol）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、4ll（96mg）を得た：LC-MSD, m/z for C24H19FN2O2, [M+H]+ = 387.5, [M+2H]+ = 388.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.192分；
2009515902.tif 000113
【０２２０】
実施例39
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-オキサゾル-2-イル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4mm）の調製
2009515902.tif 000114
【０２２１】
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（90g、0.2mmol）、2-トリ-t-ブチルスタンニルオキサゾール（143mg、0.40mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（23mg、0.02mmol）を無水テトラヒドロフラン（2mL）に溶解した。得られた混合物を75℃で18時間撹拌した。反応溶液を水（20mL）を含む容器に加えて反応停止した。粗生成物が溶液から沈澱し、ろ過により単離した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、4nn（16mg）を無色固体で得た：LC-MSD, m/z for C27H21N3O3, [M+H]+ = 436.5, [M+2H]+ = 437.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.136分；
2009515902.tif 000115
【０２２２】
実施例40
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-ピリミジン-5-イル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4oo）の調製
2009515902.tif 000116
【０２２３】
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン4mm（90g、0.2mmol）、ピリミジン-5-ボロン酸（50mg、0.40mmol）、Pd2(dba)3（18.3mg、0.02mmol）、トリフェニルホスフィン（21mg、0.08mmol）をテトラヒドロフラン（2mL）に溶解した。得られた溶液に2N Na2CO3水溶液（0.5mL、1.0mmol）を加え、混合物を75℃で18時間撹拌した。反応混合物を水（20mL）を含む容器に加えて反応停止した。粗生成物が溶液から沈澱し、ろ過により単離した。粗生成物4ooをフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（14mg）を得た：LC-MSD, m/z for C28H22N4O2, [M+H]+ = 447.5, [M+2H]+ = 448.5；逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.055分；
2009515902.tif 000117
【０２２４】
実施例41
1-(6-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-イソキノリン-4-オン（4pp）の調製
2009515902.tif 000118
【０２２５】
無水ジメチルホルムアミド（3mL）中に水素化ナトリウム（60％、16mg、0.4mmol）を懸濁した。3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン3a（86mg、0.31mmol）を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物に(6-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（34mg、0.12mmol）を加え、反応溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液に水（100mL）を加えて反応停止した。混合物をクロロホルム（100mL、×2）で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（2mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.3mL）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液（10mL）を加えた。混合物をクロロホルム（50mL、×2）で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物4ppを調製用HPLCで精製して、無色固体（4mg）を得た：LC-MSD, m/z for C24H21N3O2, [M+H]+ = 374.5, [M+2H]+ = 385.5; 逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 1.902分；
2009515902.tif 000119
【０２２６】
実施例42
N-{6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イル}-アセトアミド（4qq）の調製
2009515902.tif 000120
【０２２７】
1-(6-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-イソキノリン-4-オン4pp（8mg、0.021mmol）をジクロロメタン（2mL）に溶解した。得られた溶液に塩化アセチル（10mg、0.13mmol）およびトリエチルアミン（15mg、0.15mmol）を加え、反応混合物を1時間撹拌した後、水（30mL）を加えて反応停止した。反応溶液をクロロホルム（30mL、×2）で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物4qqを調製用HPLCで精製して、4qq（4mg）を無色固体で得た：LC-MSD, m/z for C26H23N3O3 [M+H]+ = 426.5, [M+2H]+ = 427.5; 逆相HPLC（4分間でアセトニトリル+0.1％TFA 20〜95％の勾配）保持時間 = 2.038分；
2009515902.tif 000121
【０２２８】
実施例43
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-1[1,6]ナプチリジン-4-オン（11a）の調製
2009515902.tif 000122
【０２２９】
段階1：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,6]ナプチリジン-4-オン（10a）
2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(ピリジン-4-イルアミノ)-アクリル酸メチルエステル2f（273g、0.88mmol）をジフェニルエーテル（30mL）に溶解し、得られた溶液を250℃に加熱した。2.5時間後、反応溶液を室温まで冷却し、ヘキサン（50mL）で希釈した。粗生成物が溶液から沈澱し、ろ過により単離した。粗生成物をヘキサンで洗浄して精製し、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,6]ナプチリジン-4-オン10a（119mg）を白色結晶で得た。
【０２３０】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-1[1,6]ナプチリジン-4-オン（11a）
60％水素化ナトリウム（8.0mg、0.32mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）中の3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,6]ナプチリジン-4-オン10a（0.045g、0.162mmol）の混合物に加え、得られた溶液を室温で5分間撹拌した。次いで、臭化2-フルオロベンジル（23.4μL、0.194mmol）を溶液に加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応停止した。粗生成物11aを逆相HPLC（C18カラム、アセトニトリル+0.1％TFA 20〜70％の勾配）で精製して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-1[1,6]ナプチリジン-4-オン11a（40.8mg）を白色結晶性固体で得た：LC-MSD, m/z for: C24H19FN2O2, [M+H] = 387.5; 逆相HPLC勾配、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFA、保持時間 = 2.1分；
2009515902.tif 000123
【０２３１】
実施例44
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-1[1,6]ナプチリジン-4-オン（11b）の調製
2009515902.tif 000124
【０２３２】
化合物11aを、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,6]ナプチリジン-4-オン10a（0.045g、0.162mmol）、60％水素化ナトリウム（8.0mg、0.32mmol）、臭化3-メチルベンジル（26.2μL、0.30mmol）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。反応時間は3時間であった。粗生成物を20〜70％アセトニトリルを用いての逆相HPLCで精製して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-1[1,6]ナプチリジン-4-オン11b（13mg）を白色固体で得た：LC-MSD, m/z for C25H22N2O2, [M+H] = 383.5；逆相HPLC勾配、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFA、保持時間 = 2.3分；
2009515902.tif 000125
【０２３３】
実施例45
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-1H-1-キノリン-4-オン（4rr）の調製
2009515902.tif 000126
【０２３４】
化合物4rrを、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン3a（0.100g、0.361mmol）、60％水素化ナトリウム（17.3mg、0.721mmol）および臭化2-フルオロ-3-メチルベンジル（87.9mg、0.433mmol）、ならびにN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。反応混合物を3時間撹拌した。粗生成物をジクロロメタンで洗浄して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-1H-1-キノリン-4-オン4rr（56.4mg）を黄色固体で得た：LC-MSD, m/z for C26H22FNO2, [M+H] = 400.5；逆相HPLC勾配、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFA、保持時間 = 2.6分；
2009515902.tif 000127
【０２３５】
実施例46
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2,6-ジメチル-ベンジル)-1H-1-キノリン-4-オン（4ss）の調製
2009515902.tif 000128
【０２３６】
化合物4ssを、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン3a（0.100g、0.361mmol）、60％水素化ナトリウム（17.3mg、0.721mmol）および2-ブロモメチル-1,3-ジメチル-ベンゼン（86.2mg、0.433mmol）（文献法に従って調製：Soloshonok, V. A. et al., Tetrahedron 2001, 57, 6375-6382）、ならびにN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）を用い、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を20〜70％アセトニトリルを用いての逆相HPLCで精製した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(2,6-ジメチル-ベンジル)-1H-1-キノリン-4-オン4ss（98mg）を白色固体で得た：LC-MSD, m/z for C27H25NO2, [M+H] = 396.5；逆相HPLC勾配、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFA、保持時間 = 2.9分；
2009515902.tif 000129
【０２３７】
実施例47
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン（4tt）の調製
2009515902.tif 000130
【０２３８】
段階1：2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-アクリル酸メチルエステル（2g）
粗製2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル1a（1g、4.03mmol）および4-フルオロアニリン（0.40g、3.63mmol）をニート、100℃で2時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、粗生成物が溶液から沈澱した。粗製材料をジクロロメタン/ヘキサンから再結晶して、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-アクリル酸メチルエステル2g（0.70g）を褐色結晶性固体で得た。
【０２３９】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン（3j）
2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-アクリル酸メチルエステル2g（0.691g、2.11mmol）をジフェニルエーテル（30mL）に溶解し、得られた溶液を250℃で加熱した。2.5時間後、溶液を室温まで冷却し、ヘキサン（50mL）で希釈した。粗生成物が溶液から沈澱し、ろ過により単離した。粗生成物をヘキサンでさらに洗浄して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン3j（0.412g）を褐色固体で得た。
【０２４０】
段階3：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン（4tt）
テトラヒドロフラン（1.0mL）中の3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン4tt（0.050g、0.169mmol）の溶液にヘキサメチルジシラザンカリウム（トルエン中0.5M、0.4mL、0.203mmol）を加え、反応溶液を5分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（0.5ml）中の2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（50.9mg、0.203mmol）を加えた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応停止し、水相をエーテル（3×5mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン4tt（58mg）を黄色固体で得た：LC-MSD, m/z for C24H18BrFN2O2, [M+H] = 465.4、466.5、467.4、468.4；逆相HPLC勾配、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFA、保持時間 = 2.8分；
2009515902.tif 000131
【０２４１】
実施例48
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（4uu）の調製
2009515902.tif 000132
【０２４２】
化合物4uuを、実施例1の段階3に概略を示す方法に従って調製した。ここで簡単に記載すると、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン3j（0.050g、0.169mmol）、ヘキサメチルジシラザンカリウム（トルエン中0.5M、0.4mL、0.203mmol）および臭化3-メチルベンジル（37.6mg、0.203mmol）をテトラヒドロフラン（1.5mL）中で混合し、60℃で3時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中30〜50％酢酸エチル）を用いて精製し、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-フルオロ-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン（52.2mg）を白色固体4uuで得た：LC-MSD, m/z for C26H22FNO2, [M+H] = 400.5；逆相HPLC勾配、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFA、保持時間 = 2.9分；
2009515902.tif 000133
【０２４３】
実施例49
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-フルオロ-1H-キノリン-4-オン（4vv）の調製
2009515902.tif 000134
【０２４４】
段階1：2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-アクリル酸メチルエステル（2h）
化合物2hを、粗製2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル1a（2g、8.06mmol）および3-フルオロアニリン（0.806g、7.26mmol）を用い、実施例1の段階1に記載の方法に従って調製した。粗生成物2hをジクロロメタン/ヘキサンを用いての再結晶により精製し、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-アクリル酸メチルエステル（1.19g）を褐色固体で得た。
【０２４５】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-フルオロ-1H-キノリン-4-オン（3k）
化合物3kを、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-アクリル酸メチルエステル2h（1.19g、3.64mmol）およびジフェニルエーテル（30mL）を用い、実施例5の段階2に記載の方法に従って調製し、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-フルオロ-1H-キノリン-4-オン3k（0.858g）を褐色固体で得た。
【０２４６】
段階3：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-フルオロ-1H-キノリン-4-オン（4vv）
化合物4vvを、テトラヒドロフラン（1.5mL）中の3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-フルオロ-1H-キノリン-4-オン3k（0.050g、0.169mmol）、ヘキサメチルジシラザンカリウム（トルエン中0.5M、0.4mL、0.203mmol）および2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（50.9mg、0.203mmol）を用い、反応溶液を60℃で24時間加熱して、実施例1の段階3に記載の方法に従って調製した。粗生成物をヘキサン中10〜80％酢酸エチルを用いてのフラッシュクロマトグラフィで精製して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-フルオロ-1-(3-メチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オン4vv（37.8mg）を白色固体で得た：LC-MSD, m/z for C24H18BrFN2O2 [M+H]: 465.4、466.5、467.4、468.4；逆相HPLC勾配、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFA、保持時間 = 2.8分；
2009515902.tif 000135
【０２４７】
実施例50
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（4ww）の調製
2009515902.tif 000136
【０２４８】
化合物4wwを、N,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）中の3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン3d（45mg、0.16mmol）、60％水素化ナトリウム（8mg、0.21mmol）および2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（53mg、0.21mmol）を用い、反応混合物を室温で2時間撹拌して、実施例の段階3に記載の方法に従って調製した。生成物を逆相HPLC（50分間で10〜50％アセトニトリルの勾配による移動相）を用いて精製した。純粋な生成物を含むHPLC分画を合わせ、減圧下で蒸発させ、アンモニアメタノールで中和し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中30〜100％酢酸エチルを用いて）で精製して、淡黄色固体（18mg）を得た：LC-MSD, m/z for C23H18BrN3O2 [M+H]+: 448.4、450.4；逆相HPLC勾配、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFA、保持時間 = 2.1分；
2009515902.tif 000137
【０２４９】
実施例51
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（4xx）の調製
2009515902.tif 000138
【０２５０】
化合物4xxを、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（55mg、0.20mmol）、60％水素化ナトリウム（10mg、0.26mmol）および2-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン（62mg、0.26mmol）、ならびにN,N-ジメチルホルムアミド（1.7mL）を用い、反応混合物を室温で6時間撹拌して、実施例1の段階3に記載の方法に従って調製した。粗生成物をヘキサン中20〜75％酢酸エチルを用いてのフラッシュクロマトグラフィで精製して、生成物（45mg）を白色固体で得た：LC-MSD, m/z for C25H19F3N2O2 [M+H]+: 437.3；逆相HPLC勾配、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFA、保持時間 = 2.8分；
2009515902.tif 000139
【０２５１】
実施例52
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000140
【０２５２】
段階1：2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-アクリル酸メチルエステル
粗製2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル（1g、4.02mmol）および3-アミノピリジン（0.38g、4.02mmol）をニート、100℃で2時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却後、生成物が結晶化し、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-アクリル酸メチルエステル（1.12g）を褐色結晶性固体で得た。
【０２５３】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-アクリル酸メチルエステル（1.12g、3.61mmol）をジフェニルエーテル（30mL）に溶解し、溶液を250℃で加熱した。2.5時間後、溶液を室温まで冷却し、ヘキサン（50mL）を加えた。混合物をろ過し、固体をヘキサンで洗浄して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（0.67g）を褐色固体で得た。
【０２５４】
段階3：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
N,N-ジメチルホルムアミド（2.0mL）中の3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（0.060g、0.216mmol）の溶液に水素化ナトリウム（10.4mg、0.259mmol、油中60％分散液）を加え、反応混合物を5分間撹拌した。2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（65mg、0.259mmol）を加え、反応混合物をいつオンで3時間撹拌した。水を加え、固体をろ取した。粗製褐色固体をC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（11.8mg）をオフホワイト固体で得た。
LC-MSD, m/z for C23H18BrN3O2 [M+H]: 448.06 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.2分
【０２５５】
実施例53
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000141
【０２５６】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（0.100g、0.359mmol）、水素化ナトリウム（17.2mg、0.431mmol、油中60％分散液）、2-メチル-6-ブロモメチル-ピリジン（80.2mg、0.431mmol）およびN,Nジメチルホルムアミド（3.5mL）と共に用いた。粗製褐色固体をC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（61.7mg）をオフホワイト固体で得た。LC-MSD, m/z for C24H21N3O2 [M+H]: 384.2 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 1.8分
【０２５７】
実施例54
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000142
【０２５８】
段階1：2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-アクリル酸メチルエステル
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件を、粗製2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル（0.50g、2.01mmol）および2-アミノ-6-ピコリン（0.22g、2.01mmol）と共に用いて、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-アクリル酸メチルエステル（1.12g）を褐色結晶性固体で得た。
【０２５９】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン   実施例1の段階2について記載のものに類似の実験条件を、ジフェニルエーテル（30mL）中の2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-(6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-アクリル酸メチルエステル（0.59g、1.82mmol）と共に用いて、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（0.33g）を褐色固体で得た。
【０２６０】
段階3：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（0.100g、0.342mmol）、水素化ナトリウム（16.4mg、0.410 mmol、油中60％分散液）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（0.103g、0.410mmol）およびN,Nジメチルホルムアミド（3.5mL）と共に用いた。粗製褐色固体をC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（29.5mg）をオフホワイト固体で得た。LC-MSD, m/z for C24H20BrN3O2 [M+H]: 463.07 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.7分
【０２６１】
実施例55
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-メチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000143
【０２６２】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（0.100g、0.342mmol）、水素化ナトリウム（16.4mg、0.410mmol、油中60％分散液）、2-メチル-6-ブロモメチル-ピリジン（76.3mg、0.410mmol）およびN,Nジメチルホルムアミド（3.5mL）と共に用いた。粗製褐色固体をヘキサン中30〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（38mg）をオフホワイト固体で得た。LC-MSD, m/z for C25H23N3O2 [M+H]: 398.2 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.3分
【０２６３】
実施例56
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,8-ジメチル-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000144
【０２６４】
段階1：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,8-ジメチル-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オン
2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル（0.50g、2.01mmol）および2,6-ジメチル-ピリジン-3-イルアミン（0.25g、2.01mmol）を100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、ジフェニルエーテル（30mL）を加え、250℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンを加えた。褐色沈殿物をろ取して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,8-ジメチル-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オン（45mg）を得た。
【０２６５】
段階2：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,8-ジメチル-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,8-ジメチル-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オン（42mg、0.137mmol）、水素化ナトリウム（6mg、0.165mmol、油中60％分散液）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（41.3mg、0.165mmol）およびN,Nジメチルホルムアミド（1.5mL）と共に用いた。粗製褐色固体をヘキサン中30〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,8-ジメチル-1H-[1,7]ナフチリジン-4-オン（7.9mg）をオフホワイト固体で得た。LC-MSD, m/z for C25H22BrN3O2 [M+H]: 477.37 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.9分
【０２６６】
実施例57
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000145
【０２６７】
段階1：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件を、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル（0.50g、2.01mmol）、4-メチル-ピリジン-3-イルアミン（0.22g、2.01mmol）、およびジフェニルエーテル（30mL）と共に用いて、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（94.4mg）を褐色固体で得た。
【０２６８】
段階2；1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（93mg、0.318mmol）、水素化ナトリウム（15mg、0.382mmol、油中60％分散液）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（95.8mg、0.382mmol）およびN,Nジメチルホルムアミド（3.0mL）と共に用いた。粗製褐色固体をヘキサン中30〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-8-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンをオフホワイト固体で得た。LC-MSD, m/z for C24H20BrN3O2 [M+H]: 462.07 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 3.0分
【０２６９】
実施例58
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000146
【０２７０】
段階1：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件を、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル（0.50g、2.01mmol）、6-メチル-ピリジン-3-イルアミン（0.22g、2.01mmol）、およびジフェニルエーテル（15mL）と共に用いて、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（129mg）を褐色固体で得た。
【０２７１】
段階2：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
テトラヒドロフラン（2mL）中の3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（60mg、0.205）の溶液にヘキサメチルジシラザンカリウム（0.49mL、0.246mmol、THF中0.5M）を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（61.8mg、0.246mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。水および酢酸エチルを加え、二相を分離した。水相を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製褐色固体をC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンをオフホワイト固体で得た。LC-MSD、m/z for C24H20BrN3O2 [M+H]: 462.07 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.3分
【０２７２】
実施例59
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-メチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000147
【０２７３】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（65mg、0.222mmol）、水素化ナトリウム（11mg、0.267mmol、油中60％分散液）、2-メチル-6-ブロモメチル-ピリジン（49.6mg、0.267mmol）およびN,Nジメチルホルムアミド（2.0mL）と共に用いた。粗製褐色固体をC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-メチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンをオフホワイト固体で得た。LC-MSD, m/z for C25H23N3O2 [M+H]: 398.18 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.0分
【０２７４】
実施例60
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000148
【０２７５】
段階1：2-[(6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル
2-エトキシメチレン-マロン酸ジエチルエステル（20g、92.5mmol）および2-アミノ-6-メチルピリジン（10g、92.5mmol）をニート、110℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、生成物をジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶して、2-[(6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル（21.8g）を白色固体で得た。
【０２７６】
段階2：7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
2-[(6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル（21.8g、3.61mmol）をジフェニルエーテル（300mL）に溶解し、溶液を250℃で加熱した。2.5時間後、溶液を室温まで冷却し、ヘキサン（50mL）を加えた。混合物をろ過し、固体をヘキサンで洗浄して、-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル（18.5g）を褐色固体で得た。
【０２７７】
段階3：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（22mL）に溶解した7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル（2.5g、10.76mmol）にヘキサメチルジシラザンカリウム（トルエン中0.5M、25.6mL、12.91mmol）を加え、これを室温で15分間撹拌した。2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（3.24g、12.91mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルで50/50酢酸エチル/ヘキサンにより溶出して精製し、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル（0.620g）を褐色固体で得た。
【０２７８】
段階4：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
メタノール（50mL）および水（100mL）に溶解した1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル（0.620g）に水酸化リチウム（0.110g、4.62mmol）を加え、これを60℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、1M HClを生成物が溶液から沈澱するまで加えた。白色固体を減圧ろ過により回収し、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸（0.400g）を白色固体で得た。
【０２７９】
段階5：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
ジクロロメタン（1mL）に溶解した1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸（0.400g、1.07mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン（0.208g、2.13mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン（0.653mL、3.75mmol）に1-プロパンホスホン酸無水物（0.667mL、3.75 mmol、酢酸エチル中50％溶液）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタン（3×25mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルで100％酢酸エチルにより溶出して精製し、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（0.355g）を白色固体で得た。
【０２８０】
段階6：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン
THF（1mL）に溶解した1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（85mg、0.204mmol）に臭化3,4-(エチレンジオキシ)フェニルマグネシウム（0.896mL、0.448mmol、THF中0.5M）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、水層をジクロロメタン（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（38.2mg）を白色固体で得た。LC-MSD, m/z for C24H18BrN3O4 [M+H]: 492.05 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.4分
【０２８１】
実施例62
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000149
【０２８２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件を、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（85mg、0.204mmol）および臭化4-メトキシ-3-メチルフェニルマグネシウム（0.896mL、0.448mL、THF中0.5M）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（27.9mg）を白色固体で得た。LC-MSD, m/z for C24H20BrN3O3 [M+H]: 478.07 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.6分
【０２８３】
実施例63
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000150
【０２８４】
テトラヒドロフラン（1mL）中の5-ヨード-2,3-ジメチル-ピリジン（104.4mg、0.448mmol）の溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（0.23mL、0.469mmol、THF中2M）を加えた。反応混合物を室温で40分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（0.6mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-7-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（85mg、0.204mmol）を加え、反応混合物を1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタン（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で乾燥した。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-7-メチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（37.4mg）を得た。LC-MSD, m/z for C23H19BrN4O2 [M+H]: 463.07 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 1.7分
【０２８５】
実施例64
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000151
【０２８６】
段階1：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件を、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル（0.50g、2.01mmol）、5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン（0.25g、2.01mmol）、およびジフェニルエーテル（15mL）と共に用いて、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（68.7mg）を褐色固体で得た。
【０２８７】
段階2：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階2について記載のものに類似の実験条件を、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（69mg、0.224mmol）、水素化ナトリウム（11mg、0.269mmol、油中60％分散液）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（67.5mg、0.269mmol）およびN,Nジメチルホルムアミド（2.0mL）と共に用いた。粗製褐色固体をヘキサン中30〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンをオフホワイト固体で得た。LC-MSD, m/z for C25H22BrN3O2 [M+H]: 476.09 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.8分
【０２８８】
実施例65
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-6,7-ジメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000152
【０２８９】
段階1：2-[(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル
実施例60の段階1について記載のものに類似の実験条件を、5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン（5g、40.93mmol）および2-エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（8.2mL、40.93mmol）と共に用いて、2-[(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル（10.61g）を得た。
【０２９０】
段階2：6,7-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
実施例60の段階2について記載のものに類似の実験条件を、2-[(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル（10.61g、36.29mmol）およびジフェニルエーテル（150mL）と共に用いて、6,7-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル（7.21g）を得た。
【０２９１】
段階3：6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
実施例60の段階3について記載のものに類似の実験条件を、6,7-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル（3g、12.17mmol）、2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（2.49g、13.39mmol）、水素化ナトリウム（0.54g、13.39mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（60mL）と共に用いて、6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル（1.61g）を得た。
【０２９２】
段階4：6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸
実施例60の段階4について記載のものに類似の実験条件を、6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル（1.60g、4.55mmol）、水酸化リチウム（0.33g、13.66mmol）、水（100mL）およびメタノール（50mL）と共に用いて、6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸（1.26g）を得た。
【０２９３】
段階5：6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド
実施例60の段階5について記載のものに類似の実験条件を、（1.26g、3.89mmol）、N,Oジメチルヒドロキシルアミン（0.76g、7.79mmol）、（2.43mL、4.08mmol、酢酸エチル中50％溶液）、ジイソプロピルエチルアミン（4.10mL、23.34mmol）およびジクロロメタン（4mL）と共に用いて、6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド（1.32g）を得た。
【０２９４】
段階6：3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件を、6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド（100mg、0.273mmol）、臭化3,4-(エチレンジオキシ)フェニルマグネシウム（1.2mL、0.60mmol、テトラヒドロフラン中0.5M溶液）、およびTHF（1mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（42.7mg）を得た。LC-MSD, m/z for C26H23N3O4 [M+H]: 442.17 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 1.9分
【０２９５】
実施例66
3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000153
【０２９６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件を、6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド（100mg、0.273mmol）、臭化4-メトキシ-3-メチルフェニルマグネシウム（1.2mL、0.60mmol、テトラヒドロフラン中0.5M）およびTHF（1.2mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルを用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（40.1mg）を得た。LC-MSD, m/z for C26H25N3O3 [M+H]: 428.19 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.2分
【０２９７】
実施例67
3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000154
【０２９８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件を、6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド（100mg、0.273mmol）、臭化3-フルオロ-4-メトキシフェニルマグネシウム（1.2mL、0.60mmol、テトラヒドロフラン中0.5M）およびTHF（1.2mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6,7-ジメチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（58.7mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H22FN3O3 [M+H]: 432.16 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.1分
【０２９９】
実施例68
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000155
【０３００】
段階1：3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件を、3-エトキシ-2-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-アクリル酸メチルエステル（0.60g、2.27mmol）、3-アミノピリジン（0.214g、2.27mmol）、およびジフェニルエーテル（15mL）と共に用いて、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（0.435g）を得た。
【０３０１】
段階2：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（75mg、0.255mmol）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（76.8mg、0.306mmol）、ヘキサメチルジシラザンカリウム（0.61mL、0.306mmol、トルエン中0.5M）、およびTHF（2.5mL）を用いての、実施例2の段階1について記載のものに類似の実験条件。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（20mg）を得た。LC-MSD, m/z for C23H18BrN3O3 [M+H]: 464.05 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.0分
【０３０２】
実施例69
3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000156
【０３０３】
3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（75mg、0.255mmol）、2-ブロモメチル-6-エチル-ピリジン（56.9mg、0.306mmol）、ヘキサメチルジシラザンカリウム（0.61mL、0.306mmol、トルエン中0.5M）、およびTHF（2.5mL）を用いての、実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（38.6mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H21N3O3 [M+H]: 400.16 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 1.8分
【０３０４】
実施例70
6-[3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニトリルの調製
2009515902.tif 000157
【０３０５】
段階1：3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件を、3-エトキシ-2-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-アクリル酸メチルエステル（1g、3.78mmol）、アニリン（0.214g、3.78mmol）、およびジフェニルエーテル（20mL）と共に用いて、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（1.12g）を得た。
【０３０６】
段階2：6-[3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニトリル
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（100mg、0.341mmol）、6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル（80.6mg、0.409mmol）、（16.4mg、0.409mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（3.5mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、6-[3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニトリル（58mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H19N3O3 [M+H]: 410.14 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.3分
【０３０７】
実施例71
3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000158
【０３０８】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（100mg、0.341mmol）、2-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン（98.2mg、0.409mmol）、（16.4mg、0.409mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（3.5mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（39mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H19FN2O3 [M+H]: 453.13 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.5分
【０３０９】
実施例72
1-(6-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000159
【０３１０】
段階1：2,2,2-トリフルオロ-N-{6-[3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イル}-アセトアミド
テトラヒドロフラン（10mL）中の3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（0.30g、1.02）の溶液にヘキサメチルジシラザンカリウム（2.44mL、1.22mmol、THF中0.5M）を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、N-(6-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（0.35g、0.246mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。水および酢酸エチルを加え、二相を分離した。水相を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製褐色固体をC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、2,2,2-トリフルオロ-N-{6-[3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イル}-アセトアミド（212mg）を得た。
【０３１１】
段階2：1-(6-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン
2,2,2-トリフルオロ-N-{6-[3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イル}-アセトアミド（212mg、0.43mmol）、過剰のジエチルアミンおよびメタノール（5mL）の溶液を45℃で終夜加熱した。固体をろ取し、C18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（32.4mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H21N3O3 [M+H]: 400.16 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 1.5分
【０３１２】
実施例73
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000160
【０３１３】
段階1：3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件を、3-エトキシ-2-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-アクリル酸メチルエステル（0.50g、1.88mmol）、6-メチル-ピリジン-3-イルアミン（0.20g、1.88mmol）、およびジフェニルエーテル（10mL）と共に用いて、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（0.33g）を得た。
【０３１４】
段階2：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（100mg、0.324mmol）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（97.7mg、0.389mmol）、（15.6mg、0.389mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（52.6mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H20BrN3O3 [M+H]: 478.07 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.1分
【０３１５】
実施例74
3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000161
【０３１６】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（100mg、0.324mmol）、2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（72.4mg、0.389mmol）、（15.6mg、0.389mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（34.8mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H23N3O3 [M+H]: 414.17 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 1.8分
【０３１７】
実施例75
1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000162
【０３１８】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（120mg、0.390mmol）、1-ブロモ-3-ブロモメチル-ベンゼン（116.8mg、0.467mmol）、（19mg、0.467mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（36.6mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H21BrN2O3 [M+H]: 477.07 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.4分
【０３１９】
実施例76
1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000163
【０３２０】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（120mg、0.390mmol）、塩化3-クロロベンジル（75.2mg、0.467mmol）、（19mg、0.467mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）と共に用いた。固体をろ取し、ヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（65.7mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H21ClN2O3 [M+H]: 433.12 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.5分
【０３２１】
実施例77
3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000164
【０３２２】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（150mg、0.505mmol）、2-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン（145.3mg、0.605mmol）、（24.2mg、0.605mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）と共に用いた。水を加え、固体をろ取した。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（195.9mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H16F4N2O3 [M+H]: 457.11 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.5分
【０３２３】
実施例78
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000165
【０３２４】
段階1：3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件を、3-エトキシ-2-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)アクリル酸メチルエステル（0.50g、1.86mmol）、6-メチル-ピリジン-3-イルアミン（0.20g、1.86mmol）、およびジフェニルエーテル（15mL）と共に用いて、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（0.233g）を得た。
【０３２５】
段階2：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（110mg、0.352mmol）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（106.1mg、0.423mmol）、（16.9mg、0.423mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンを得た。LC-MSD, m/z for C23H17BrFN3O3 [M+H]: 482.04 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.6分
【０３２６】
実施例79
1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000166
【０３２７】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（112mg、0.358mmol）、臭化3-ブロモベンジル（107.5mg、0.430mmol）、（17.2mg、0.430mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）と共に用いた。粗生成物をC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製し、1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（67mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H18BrFN2O3 [M+H]: 481.05。HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.7分
【０３２８】
実施例80
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000167
【０３２９】
段階1：3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件を、3-エトキシ-2-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)アクリル酸メチルエステル（0.70g、2.61mmol）、3-アミノピリジン（0.25g、2.61mmol）、およびジフェニルエーテル（15mL）と共に用いて、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンを得た。
【０３３０】
段階2：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（120mg、0.402mmol）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（121.1mg、0.483mmol）、（19.3mg、0.483mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンを得た。LC-MSD, m/z for C22H15BrFN3O3 [M+H]: 468.03
【０３３１】
実施例81
1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000168
【０３３２】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オン（120mg、0.402mmol）、臭化3-ブロモベンジル（120.7mg、0.483mmol）、（19.3mg、0.483mmol、油中60％分散液）、およびN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-6-メチル-1H-[1,5]ナフチリジン-4-オンを得た。LC-MSD, m/z for C23H16BrFN2O3 [M+H]: 467.03
【０３３３】
実施例82
1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000169
【０３３４】
段階1：1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件を、（0.82mg、2.33mmol）、臭化2-メチル-2-ピリジルマグネシウム（20.5mL、5.12mmol、テトラヒドロフラン中0.25M）、およびテトラヒドロフラン（10mL）と共に用いた。粗生成物を70:30酢酸エチル/メタノールの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（0.381g）を得た。
【０３３５】
段階2：3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（381mg、0.991mmol）にジオキサン中の4M塩酸溶液（4mL）を加え、加圧容器中、120℃で18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、水相をジクロロメタン（3×20mL）で抽出した。粗生成物を70:30酢酸エチル/メタノールの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（68.4mg）を得た。
【０３３６】
段階3：1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件を、3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（68mg、0.257mmol）、臭化3-ブロモベンジル（77.2mg、0.309mmol）、（12.4mg、0.309mmol、油中60％分散液）、およびDMF（1mL）と共に用いた。粗生成物をC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製し、1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（39.1mg）を白色固体で得た。LC-MSD, m/z for C23H17BrN2O2 [M+H]: 433.05 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 2.5分
【０３３７】
実施例83
3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000170
【０３３８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件を、1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチルアミド（200mg、0.593mmol）、臭化5-メチル-2-ピリジルマグネシウム（5.2mL、1.30mmol、テトラヒドロフラン中0.25M）、およびテトラヒドロフラン（2.6mL）と共に用いた。粗生成物をヘキサン中20〜100％酢酸エチルの勾配を用いてのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、さらにC18カラム、20〜70％アセトニトリル-0.1％TFAの勾配による逆相HPLCで精製して、3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（77.6mg）を得た。LC-MSD, m/z for C23H19N3O2 [M+H]: 370.15 HPLC、C18カラム、4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配でのLC保持時間: 0.91分
【０３３９】
実施例84
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000171
【０３４０】
段階1：4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
2-エトキシメチレン-マロン酸ジエチルエステル（31.7g、147mmol）およびアニリン（13.7g、147mmol）をニート、110℃で1時間加熱し、次いでジフェニルエーテル（300mL）を加え、油浴の温度を260℃に上げて2時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、ヘキサン（600mL）で希釈し、ろ過した。固体をヘキサン（200mL）で洗浄し、乾燥して、生成物（23.7g）を淡褐色粉末で得た。LC-MSD, m/z for C12H11NO3 [M+H]+ = 218.2、HPLC保持時間: 2.5分
【０３４１】
段階2：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（8.75g、40.3mmol）をDMF（100mL）に溶解/懸濁し、続いて60％水素化ナトリウム（1.93g、48.3mmol）を加えた。発泡が止まった後、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（12.1g、48.3mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応を水（900mL）を用いて停止し、ろ過し、水（200mL）で洗浄した。固体をDCM（100mL）でさらに洗浄した。DCM洗液を蒸発させ、DCM中0〜30％メタノールを用いてシリカのクロマトグラフィにかけた。精製した化合物を洗浄した固体と合わせて、生成物（14.9g）をオフホワイト固体で得た。
【０３４２】
段階3：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（14.9g、38.5mmol）を1:1メタノール-水混合物（300mL）に溶解/懸濁した。水酸化リチウム（1.11g、46.2mmol）を加え、混合物を65℃まで加熱し、終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（300mL）および濃HCl水溶液（4mL）を加え、固体をろ過した。次いで、固体をエタノール（300mL）に溶解/懸濁し、還流し、室温まで冷却し、ろ過し、ジエチルエーテル（50mL）で洗浄し、乾燥して、生成物（9.5g）を白色固体で得た。
【０３４３】
段階4：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド.
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（9.45g、26.3mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（2.82g、28.9mmol）、トリエチルアミン（22mL、16g、158mmol）および50％1-プロパンホスホン酸環状無水物（18.8mL、20.1g、31.6mmol）をアセトニトリル（250mL）に室温で逐次加えた。1時間後、水（400mL）を加え、混合物をDCM（300mL）で二回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残渣をEtOAc中0〜15％メタノールを用いてのシリカフラッシュカラムで精製して、生成物（9.62g）をオフホワイト固体で得た。
【０３４４】
段階5：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
THF（3mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（402mg、1.0mmol）およびTHF（5mL）中の5-ヨード-2,3-ジメチル-ピリジン（513mg、2.2mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（1.15mL）から調製した。収量：白色粉末296mg。LC-MSD, m/z for C23H18BrN3O2 [M+H]+ = 448.0, 450.0; HPLC保持時間: 1.9分
【０３４５】
実施例85
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000172
【０３４６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（4mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（327mg、0.81mmol）およびTHF（2mL）中の2-ヨード-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン（527mg、2.03mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（1.01mL）から。収量：白色粉末28mg。LC-MSD, m/z for C25H20BrN3O2 [M+H]+ = 474.0, 476.0; HPLC保持時間: 2.5分
【０３４７】
実施例86
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4,5-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000173
【０３４８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（86mg、0.21mmol）およびTHF（1mL）中の2-ヨード-4,5-ジメチル-ピリジン（125mg、0.54mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.28mL）から。収量：白色粉末21mg。LC-MSD, m/z for C23H18BrN3O2 [M+H]+ = 448.0, 450.0; HPLC保持時間: 2.2分
【０３４９】
実施例87
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-ジメチルアミノ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000174
【０３５０】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）および0.5M臭化3-N,N-ジメチルアニリンマグネシウム（1.3mL）から。収量：黄色固体97mg。LC-MSD, m/z for C24H20BrN3O2 [M+H]+ = 462.0, 464.0; HPLC保持時間: 2.2分
【０３５１】
実施例88
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000175
【０３５２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）および0.5M臭化4-メトキシ-3-メチルフェニルマグネシウム（1.3mL）から。収量：白色固体102mg。LC-MSD, m/z for C24H19BrN2O3 [M+H]+ = 463.0, 465.0; HPLC保持時間: 2.5分
【０３５３】
実施例89
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000176
【０３５４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化3,4-ジクロロフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体64mg。LC-MSD, m/z for C22H13BrCl2N2O2 [M+H]+ = 487.0, 489.0、491.0; HPLC保持時間: 2.9分
【０３５５】
実施例90
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000177
【０３５６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化2,4-ジメチルフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体57mg。LC-MSD, m/z for C24H19BrN2O2 [M+H]+ = 447.0, 449.0; HPLC保持時間: 2.7分
【０３５７】
実施例91
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,5-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000178
【０３５８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化2,5-ジメチルフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体57mg。LC-MSD, m/z for C24H19BrN2O2 [M+H]+ = 447.0, 449.0; HPLC保持時間: 2.7分
【０３５９】
実施例92
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,3-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000179
【０３６０】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化2,3-ジメチルフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体54mg。LC-MSD, m/z for C24H19BrN2O2 [M+H]+ = 447.0, 449.0; HPLC保持時間: 2.6分
【０３６１】
実施例93
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,5-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000180
【０３６２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化3,5-ジメチルフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体66mg。LC-MSD, m/z for C24H19BrN2O2 [M+H]+ = 447.0, 449.0; HPLC保持時間: 2.7分
【０３６３】
実施例94
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000181
【０３６４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化3,4-(エチレンジオキシ)フェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体77mg。LC-MSD, m/z for C24H17BrN2O4 [M+H]+ = 477.0, 479.0; HPLC保持時間: 2.4分
【０３６５】
実施例95
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-tert-ブチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000182
【０３６６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および2M臭化4-tert-ブチルフェニルマグネシウム（0.25mL）から。収量：白色固体80mg。LC-MSD, m/z for C26H23BrN2O2 [M+H]+ = 475.0, 477.0; HPLC保持時間: 2.9分
【０３６７】
実施例96
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-エチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000183
【０３６８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化4-エチルフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体80mg。LC-MSD, m/z for C24H19BrN2O2 [M+H]+ = 447.0, 449.0; HPLC保持時間: 2.7分
【０３６９】
実施例97
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000184
【０３７０】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化4-N,N-ジメチルアニリンマグネシウム（0.98mL）から。収量：黄色固体52mg。LC-MSD, m/z for C24H20BrN3O2 [M+H]+ = 462.0, 464.0; HPLC保持時間: 2.6分
【０３７１】
実施例98
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000185
【０３７２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および1M臭化4-エチルフェニルマグネシウム（0.49mL）から。収量：白色固体55mg。LC-MSD, m/z for C23H17BrN2O2 [M+H]+ = 433.0, 435.0; HPLC保持時間: 2.5分
【０３７３】
実施例99
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-エトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000186
【０３７４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびTHF（1mL）中の1-エトキシ-4-ヨード-2-メチル-ベンゼン（172mg、0.66mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.34mL）から。収量：白色粉末53mg。LC-MSD, m/z for C25H21BrN2O3 [M+H]+ = 477.0, 479.0; HPLC保持時間: 2.6分
【０３７５】
実施例100
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンゾイル]-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000187
【０３７６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（2mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびTHF（2mL）中の4-ヨード-1-(2-メトキシ-エトキシ)-2-メチル-ベンゼン（192mg、0.66mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.34mL）から。収量：白色粉末39mg。LC-MSD, m/z for C26H23BrN2O4 [M+H]+ = 507.0, 509.0; HPLC保持時間: 2.5分
【０３７７】
実施例101
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5-ブロモ-ピリミジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000188
【０３７８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびTHF（2mL）中の5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン（187mg、0.66mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.34mL）から。収量：白色粉末31mg。LC-MSD, m/z for C20H12Br2N4O2 [M+H]+ = 498.9, 500.9、502.9; HPLC保持時間: 2.2分
【０３７９】
実施例102
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000189
【０３８０】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびTHF（1mL）中の5-ヨード-2-トリフルオロメチル-ピリジン（179mg、0.66mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.34mL）から。収量：白色粉末76mg。LC-MSD, m/z for C22H13BrF3N3O2 [M+H]+ = 488.0, 490.0; HPLC保持時間: 2.5分
【０３８１】
実施例103
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000190
【０３８２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびTHF（1mL）中の75％5-ヨード-2-トリフルオロメチル-ピリジン（239mg、0.66mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.37mL）から。収量：白色粉末78mg。LC-MSD, m/z for C22H13BrF3N3O2 [M+H]+ = 488.0, 490.0; HPLC保持時間: 2.4分
【０３８３】
実施例104
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000191
【０３８４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化3,4-ジメトキシフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体55mg。LC-MSD, m/z for C24H19BrN2O4 [M+H]+ = 479.0, 481.0; HPLC保持時間: 2.1分
【０３８５】
実施例105
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000192
【０３８６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1.5mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および1M臭化3-メトキシフェニルマグネシウム（0.49mL）から。収量：白色固体53mg。LC-MSD, m/z for C23H17BrN2O3 [M+H]+ = 449.0, 451.0; HPLC保持時間: 2.3分
【０３８７】
実施例106
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000193
【０３８８】
4,5-ジメチルチアゾール（585mg、5.17mmol）を無水THF（10mL）に溶解し、-78℃に冷却した。ヘキサン中2.5M BuLi（2.07mL）を滴下し、15分後、無水臭化マグネシウム（1.0g）を加えた。溶液を室温に戻した。最終化合物を、THF（2mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびチアゾール塩溶液（1.64mL）から調製した。収量：白色固体13mg。LC-MSD, m/z for C21H16BrN3O2S [M+H]+ = 454.0, 456.0; HPLC保持時間: 2.2分
【０３８９】
実施例107
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000194
【０３９０】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化4-メトキシフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体51mg。LC-MSD, m/z for C23H17BrN2O3 [M+H]+ = 449.0, 451.0; HPLC保持時間: 2.3分
【０３９１】
実施例108
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000195
【０３９２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化3-フルオロ-4-メトキシフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体57mg。
2009515902.tif 000196
【０３９３】
実施例109
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-イソプロピル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000197
【０３９４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化4-イソ-プロピルフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体52mg。LC-MSD, m/z for C25H21N2O2 [M+H]+ = 461.0, 463.0; HPLC保持時間: 2.7分
【０３９５】
実施例110
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000198
【０３９６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.25M臭化3-メチル-2-ピリジルマグネシウム（1.96mL）から。収量：白色固体22mg。LC-MSD, m/z for C22H16BrN3O2 [M+H]+ = 434.0, 436.0; HPLC保持時間: 1.8分
【０３９７】
実施例111
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000199
【０３９８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.25M臭化4-メチル-2-ピリジルマグネシウム（1.96mL）から。収量：白色固体17mg。LC-MSD, m/z for C22H16BrN3O2 [M+H]+ = 434.0, 436.0; HPLC保持時間: 1.8分
【０３９９】
実施例112
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000200
【０４００】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.25M臭化5-メチル-2-ピリジルマグネシウム（1.96mL）から。収量：白色固体33mg。LC-MSD, m/z for C22H16BrN3O2 [M+H]+ = 434.0, 436.0; HPLC保持時間: 2.0分
【０４０１】
実施例113
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾール-4-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000201
【０４０２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、DCM（3mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびDCM（1mL）中の5-ヨード-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール（146mg、0.66mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.34mL）から。収量：白色粉末36mg。LC-MSD, m/z for C21H17BrN4O2 [M+H]+ = 437.0, 439.0; HPLC保持時間: 0.4分
【０４０３】
実施例114
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-エチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000202
【０４０４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびTHF（1mL）中の2-エチル-5-ヨード-ピリジン（153mg、0.66mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.34mL）から。収量：白色粉末62mg。LC-MSD, m/z for C23H18BrN3O2 [M+H]+ = 448.0, 450.0; HPLC保持時間: 1.6分
【０４０５】
実施例115
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-2-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000203
【０４０６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1.5mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化4-メトキシ-2-メチルフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体41mg。LC-MSD, m/z for C24H19BrN2O3 [M+H]+ = 463.0, 465.0; HPLC保持時間: 2.4分
【０４０７】
実施例116
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000204
【０４０８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1.5mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化4-クロロ-3-フルオロフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体52mg。LC-MSD, m/z for C22H13BrClFN2O2 [M+H]+ = 471.0, 473.0; HPLC保持時間: 2.6分
【０４０９】
実施例117
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000205
【０４１０】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（105mg、0.26mmol）およびTHF（1mL）中の2,6-ジメチル-5-ヨード-ピリジン（134mg、0.58mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.30mL）から。収量：白色粉末19mg。LC-MSD, m/z for C23H18BrN3O2 [M+H]+ = 448.0, 450.0; HPLC保持時間: 1.2分
【０４１１】
実施例118
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-クロロ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000206
【０４１２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.5M臭化4-クロロ-3-メチルフェニルマグネシウム（0.98mL）から。収量：白色固体54mg。LC-MSD, m/z for C23H16BrClN2O2 [M+H]+ = 467.0, 469.0; HPLC保持時間: 2.6分
【０４１３】
実施例119
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メチルスルファニル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000207
【０４１４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（3mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（210mg、0.52mmol）および0.5M臭化4-チオアニソールマグネシウム（2.3mL）から。収量：白色固体111mg。LC-MSD, m/z for C23H17BrN2O2S [M+H]+ = 465.0, 467.0; HPLC保持時間: 2.4分
【０４１５】
実施例120
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000208
【０４１６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（0.5mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および0.25M臭化5-クロロ-2-チエニルマグネシウム（2.0mL）から。収量：白色固体56mg。LC-MSD, m/z for C20H12BrClN2O2S [M+H]+ = 458.9, 460.9、462.9; HPLC保持時間: 2.5分
【０４１７】
実施例121
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000209
【０４１８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（3mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（275mg、0.68mmol）およびTHF（2mL）中の2-クロロ-5-ヨード-ピリジン（360mg、1.51mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.79mL）から。収量：白色粉末187mg。LC-MSD, m/z for C21H13BrClN3O2 [M+H]+ = 454.0, 456.0; HPLC保持時間: 2.2分
【０４１９】
実施例122
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-メトキシ-5-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000210
【０４２０】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびTHF（1mL）中の5-ヨード-2-メトキシ-3-メチル-ピリジン（164mg、0.66mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.34mL）から。収量：白色粉末40mg。LC-MSD, m/z for C23H18BrN3O3 [M+H]+ = 464.0, 466.0; HPLC保持時間: 2.4分
【０４２１】
実施例123
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-フルオロ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000211
【０４２２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（2mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（90mg、0.22mmol）および1M臭化4-フルオロ-3-メチルフェニルマグネシウム（0.49mL）から。収量：白色固体40mg。LC-MSD, m/z for C23H16BrFN2O2 [M+H]+ = 451.0, 453.0; HPLC保持時間: 2.5分
【０４２３】
実施例124
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-クロロ-3-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000212
【０４２４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（92mg、0.22mmol）および0.25M臭化4-クロロ-3-メトキシフェニルマグネシウム（2.01mL）から。収量：白色固体40mg。LC-MSD, m/z for C23H16BrClN2O3 [M+H]+ = 483.0, 485.0; HPLC保持時間: 2.5分
【０４２５】
実施例125
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-クロロ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000213
【０４２６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（3mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（150mg、0.37mmol）および1M臭化4-クロロフェニルマグネシウム（0.82mL）から。収量：白色固体73mg。LC-MSD, m/z for C22H14BrClN2O2 [M+H]+ = 453.0, 455.0; HPLC保持時間: 2.6分
【０４２７】
実施例126
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5-メトキシ-6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000214
【０４２８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.30mmol）およびTHF（1mL）中の6-ヨード-3-メトキシ-2-メチル-ピリジン（164mg、0.66mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.34mL）から。収量：白色粉末60mg。LC-MSD, m/z for C23H18BrN3O3 [M+H]+ = 464.0, 466.0; HPLC保持時間: 1.9分
【０４２９】
実施例127
3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000215
【０４３０】
段階1：1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、DMF（30mL）中の4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（2.87g、13.2mmol）、60％水素化ナトリウム（0.64g、15.9mmol）、2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（2.95g、15.9mmol）から、生成物（3.18g）をオフホワイト固体で得た。
【０４３１】
段階2：1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
実施例60の段階4について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（3.15g、9.77mmol）、1:1メタノール-水混合物（80mL）および水酸化リチウム（0.28g、11.7mmol）から、溶媒の徹底的蒸発のみからなる後処理により。
【０４３２】
段階3：1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
実施例60の段階5について記載のものに類似の実験条件で、アセトニトリル（50mL）中の粗製1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.27g、12.7mmol）、トリエチルアミン（9mL、6.5g、64.7mmol）および50％1-プロパンホスホン酸環状無水物（9.2mL、9.83g、15.5mmol）から、生成物（2.30g）をオフホワイト固体で得た。
【０４３３】
段階4：3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（2.5mL）中の1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（168mg、0.50mmol）および0.5M臭化4-メトキシ-3-メチルフェニルマグネシウム（2.5mL）から。収量：白色固体107mg。LC-MSD, m/z for C25H22N2O3 [M+H]+ = 399.1; HPLC保持時間: 2.1分
【０４３４】
実施例128
3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000216
【０４３５】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（2.5mL）中の1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（161mg、0.48mmol）および0.5M臭化3,4-(エチレンジオキシ)フェニルマグネシウム（2.4mL）から。収量：白色固体65mg。LC-MSD, m/z for C25H20N2O4 [M+H]+ = 413.1; HPLC保持時間: 1.8分
【０４３６】
実施例129
3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000217
【０４３７】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（2mL）中の1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（138mg、0.41mmol）および0.5M臭化4-N,N-ジメチルアニリンマグネシウム（2mL）から。収量：白色固体17mg。LC-MSD, m/z for C25H23N3O2 [M+H]+ = 398.1; HPLC保持時間: 1.9分
【０４３８】
実施例130
1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000218
【０４３９】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.36mmol）およびTHF（1.5mL）中の5-ヨード-2-トリフルオロメチル-ピリジン（214mg、0.78mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.41mL）から。収量：白色粉末81mg。LC-MSD, m/z for C23H16F3N3O2 [M+H]+ = 424.1; HPLC保持時間: 2.2分
【０４４０】
実施例131
3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000219
【０４４１】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（2mL）中の1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（120mg、0.36mmol）および0.5M臭化3-フルオロ-4-メトキシフェニルマグネシウム（1.6mL）から。収量：白色固体95mg。LC-MSD, m/z for C24H19FN2O3 [M+H]+ = 403.1; HPLC保持時間: 1.9分
【０４４２】
実施例132
3-(6-エチル-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000220
【０４４３】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（2.5mL）中の1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（85mg、0.25mmol）およびTHF（1mL）中の2-エチル-5-ヨード-ピリジン（129mg、0.56mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.29mL）から。収量：白色粉末41mg。LC-MSD, m/z for C24H21N3O2 [M+H]+ = 384.1; HPLC保持時間: 0.7分
【０４４４】
実施例133
3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000221
【０４４５】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（25mL）中の1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（800mg、2.37mmol）およびTHF（7mL）中の2-クロロ-5-ヨード-ピリジン（1.25g、5.22mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（2.73mL）から。収量：白色粉末635mg。LC-MSD, m/z for C22H16ClN3O2 [M+H]+ = 390.1、392.0; HPLC保持時間: 2.0分
【０４４６】
実施例134
1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000222
【０４４７】
段階1：1-(3-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
実施例3の段階1について記載のものに類似の実験条件で、DMF（60mL）中、60℃で、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（5.08g、23.4mmol）、60％水素化ナトリウム（1.12g、28.1mmol）、塩化3-クロロベンジル（4.52g、28.1mmol）から、生成物（7.01g）をオフホワイト固体で得た。
【０４４８】
段階2：1-(3-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
実施例60の段階4について記載のものに類似の実験条件で、1-(3-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（7.00g、20.5mmol）、1:1メタノール-水混合物（200mL）および水酸化リチウム（0.98g、41.0mmol）から、溶媒の徹底的蒸発のみからなる後処理により。残渣を段階3で直接用いた。
【０４４９】
段階3：1-(3-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
実施例60の段階5について記載のものに類似の実験条件で、アセトニトリル（100mL）中の粗製1-(3-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（2.21g、22.6mmol）、トリエチルアミン（14.3mL、10.4g、103mmol）および50％1-プロパンホスホン酸環状無水物（14.6mL、15.6g、24.5mmol）から、生成物（3.10g）をオフホワイト固体で得た。
【０４５０】
段階4：1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（4mL）中の1-(3-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（600mg、1.68mmol）およびTHF（4mL）中の2-クロロ-5-ヨード-ピリジン（887mg、3.70mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（1.93mL）から。収量：白色粉末418mg。LC-MSD, m/z for C22H14Cl2N2O2 [M+H]+ = 409.0、411.0; HPLC保持時間: 3.3分
【０４５１】
実施例135
1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(6-メトキシ-5-メチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000223
【０４５２】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（1mL）中の1-(3-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（119mg、0.33mmol）およびTHF（1mL）中の5-ヨード-2-メトキシ-3-メチル-ピリジン（183mg、0.73mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.38mL）から。収量：白色粉末86mg。LC-MSD, m/z for C24H19ClN2O3 [M+H]+ = 419.1、421.1; HPLC保持時間: 3.1分
【０４５３】
実施例136
1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000224
【０４５４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（3mL）中の1-(3-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（300mg、0.84mmol）および0.5M臭化4-メトキシフェニルマグネシウム（3.7mL）から。収量：白色固体168mg。LC-MSD, m/z for C24H18ClNO3 [M+H]+ = 404.1、406.0; HPLC保持時間: 2.4分
【０４５５】
実施例137
1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(6-エチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000225
【０４５６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（2mL）中の1-(3-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（300mg、0.84mmol）およびTHF（2mL）中の2-エチル-5-ヨード-ピリジン（433mg、1.86mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（0.97mL）から。収量：白色粉末127mg。LC-MSD, m/z for C24H19ClN2O2 [M+H]+ = 403.1、405.1; HPLC保持時間: 1.8分
【０４５７】
実施例138
1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000226
【０４５８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（151mg、0.37mmol）およびナトリウムメトキシド（170mg、3.15mmol）を密封容器内の無水メタノール（2mL）中、75℃で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィで精製して、白色粉末（134mg）を得た。LC-MSD, m/z for C23H17ClN2O3 [M+H]+ = 405.1、407.1; HPLC保持時間: 2.3分
【０４５９】
実施例139
1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000227
【０４６０】
段階1：1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、DMF（30mL）中、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（03.00g、13.8mmol）、60％水素化ナトリウム（0.66g、16.6mmol）、塩化4-メトキシベンジル（2.60g、16.6mmol）から、生成物（3.10g）をオフホワイト固体で得た。
【０４６１】
段階2：1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
実施例60の段階4について記載のものに類似の実験条件で、1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル（3.10g、8.80mmol）、1:1メタノール-水混合物（40mL）および水酸化リチウム（0.44g、18.3mmol）から、溶媒の徹底的蒸発のみからなる後処理により。
【０４６２】
段階3：1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
実施例60の段階5について記載のものに類似の実験条件で、アセトニトリル（30mL）中の粗製1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.03g、10.6mmol）、トリエチルアミン（6.1mL、4.43g、43.8mmol）および50％1-プロパンホスホン酸環状無水物（6.3mL、6.80g、10.7mmol）から、生成物（1.90g）をオフホワイト固体で得た。
【０４６３】
段階4：1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（8mL）中の1-(4-メトキシ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（864mg、2.45mmol）およびTHF（8mL）中の2-エチル-5-ヨード-ピリジン（1.47g、5.40mmol）と、2M塩化イソプロピルマグネシウム（2.82mL）から。収量：白色粉末800mg。LC-MSD, m/z for C24H17F3N2O3 [M+H]+ = 439.1; HPLC保持時間: 2.6分
【０４６４】
実施例140
1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000228
【０４６５】
段階1：3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（800mg、1.83mmol）を密封容器内の4M HCl/ジオキサン（15mL）中、120℃で20時間加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液（20mL）中で超音波処理した。固体をろ過した後、水、DCMで洗浄し、乾燥して、淡褐色粉末（340mg）を得た。LC-MSD, m/z for C16H9F3N2O2 [M+H]+ = 319.0; HPLC保持時間: 1.8分
【０４６６】
段階2：1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、3-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（71mg、0.22mmol）、60％水素化ナトリウム（11mg、0.27mmol）、臭化3-ブロモベンジル（67mg、0.27mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）から。収量：白色固体85mg。LC-MSD, m/z for C23H14BrF3N2O2 [M+H]+ = 487.0、489.0; HPLC保持時間: 2.7分
【０４６７】
実施例141
3-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000229
【０４６８】
3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（95mg、0.37mmol）を密封容器内の2Mジメチルアミン/THF（3mL）中、70℃で2時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィで精製して、黄色粉末（88mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H22N4O2 [M+H]+ = 399.1; HPLC保持時間: 0.5分
【０４６９】
実施例142
1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000230
【０４７０】
実施例141について記載のものに類似の実験条件で、1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（151mg、0.37mmol）および2Mジメチルアミン溶液（2mL）から。収量：黄色粉末127mg。LC-MSD, m/z for C24H20ClN3O2 [M+H]+ = 418.1、420.1; HPLC保持時間: 1.6分
【０４７１】
実施例143
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000231
【０４７２】
実施例141について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（42mg、0.092mmol）および2Mジメチルアミン溶液（1mL）から。収量：黄色粉末17mg。LC-MSD, m/z for C23H19BrN4O2 [M+H]+ = 463.0、465.0; HPLC保持時間: 0.6分
【０４７３】
実施例144
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000232
【０４７４】
実施例141について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（103mg、0.23mmol）およびTHF（2mL）中のピロリジン（0.5mL）から。収量：黄色粉末50mg。LC-MSD, m/z for C25H21BrN4O2 [M+H]+ = 489.0、491.0; HPLC保持時間: 1.1分
【０４７５】
実施例145
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-ジエチルアミノ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000233
【０４７６】
実施例141について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（97mg、0.21mmol）およびTHF（7mL）中のジエチルアミン（3mL）から。収量：黄色粉末50mg。LC-MSD, m/z for C25H23BrN4O2 [M+H]+ = 491.0、493.0; HPLC保持時間: 2.9分
【０４７７】
実施例146
3-(6-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000234
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（100mg、0.22mmol）およびアジ化ナトリウム（72mg、1.1mmol）をDMF（1mL）中、100℃で1時間加熱した。溶液の温度を70℃に下げ、水（1mL）を加えた後、トリエチルアミン（214uL、155mg、1.54mmol）およびトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩（378mg、1.32mmol）を加えた。1時間の反応時間の後、混合物を逆相HPLCと、続いてフラッシュクロマトグラフィで精製して、黄色粉末（60mg）を得た。LC-MSD, m/z for C21H15BrN4O2 [M+H]+ = 435.0、437.0; HPLC保持時間: 0.6分
【０４７８】
実施例147
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000235
【０４７９】
実施例141について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（38mg、0.084mmol）、ナトリウムメトキシド（90mg、1.67mmol）および無水メタノール（1mL）から。収量：白色粉末19mg。LC-MSD, m/z for C22H16BrN3O3 [M+H]+ = 450.0、452.0; HPLC保持時間: 2.3分
【０４８０】
実施例148
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000236
【０４８１】
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（70mg、0.22mmol）を密封容器内の濃臭化水素酸水溶液（2mL）中、100℃で20時間加熱した。溶液を蒸発させ、逆相HPLCで精製し、遊離塩基化して、黄色粉末（36mg）を得た。LC-MSD, m/z for C21H14BrN3O3 [M+H]+ = 436.0、438.0; HPLC保持時間: 1.4分
【０４８２】
実施例149
7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-ピリジン-2-イルメチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オンの調製
2009515902.tif 000237
【０４８３】
段階1：3-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルアミノ)-2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-アクリル酸メチルエステルの合成
実施例1の段階1について記載のものに類似の実験条件で、粗製2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-メトキシ-アクリル酸メチルエステル（4.03g、16.3mmol）およびベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルアミン（2.45g、17.9mmol）から。収量：黄色結晶性固体3.14g：LC-MSD, m/z for C20H20NO5 [M+H]+ = 354.4; HPLC保持時間: 2.8分
【０４８４】
段階2：7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オンの合成
実施例1の段階2について記載のものに類似の実験条件で、3-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルアミノ)-2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-アクリル酸メチルエステル（1.69g、4.78mmol）から。収量：オフホワイト結晶0.95g：LC-MSD, m/z for C19H15NO4 [M+H]+ = 322.4; HPLC保持時間: 1.7分
【０４８５】
段階3：7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-ピリジン-2-イルメチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オンの合成
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン（71mg、0.22mmol）、60％水素化ナトリウム（23mg）、2-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（72mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1.3mL）から。収量：白色固体75mg：LC-MSD, m/z for C25H20N2O4 [M+H]+ = 413.5; HPLC保持時間: 2.1分
【０４８６】
実施例150
7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-ピリジン-3-イルメチル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オンの調製
2009515902.tif 000238
【０４８７】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン（71mg、0.22mmol）、60％水素化ナトリウム（23mg）、3-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（72mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1.3mL）から。収量：白色固体45mg：LC-MSD, m/z for C25H20N2O4 [M+H]+ = 413.5; HPLC保持時間: 1.5分
【０４８８】
実施例151
7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5-ピリジン-4-イルメチル-5H-[1,3]ジオキソロ [4,5-g]キノリン-8-オンの調製
2009515902.tif 000239
【０４８９】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、7-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-8-オン（71mg、0.22mmol）、60％水素化ナトリウム（23mg）、4-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（72mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1.3mL）から。収量：白色固体61mg：LC-MSD, m/z for C25H20N2O4 [M+H]+ = 413.5; HPLC保持時間: 1.2分
【０４９０】
実施例152
8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-ピリジン-2-イルメチル-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オンの調製
2009515902.tif 000240
【０４９１】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン（58mg、0.17mmol）、60％水素化ナトリウム（18mg）、2-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（57mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1.2mL）から。収量：白色固体63mg：LC-MSD, m/z for C26H22N2O4 [M+H]+ = 427.5; HPLC保持時間: 2.1分
【０４９２】
実施例153
8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-ピリジン-3-イルメチル-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オンの調製
2009515902.tif 000241
【０４９３】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン（58mg、0.17mmol）、60％水素化ナトリウム（18mg）、3-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（57mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1.2mL）から。収量：白色固体55mg：LC-MSD, m/z for C26H22N2O4 [M+H]+ = 427.5; HPLC保持時間: 1.6分
【０４９４】
実施例154
8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-ピリジン-4-イルメチル-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オンの調製
2009515902.tif 000242
【０４９５】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、8-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-g]キノリン-9-オン（58mg、0.17mmol）、60％水素化ナトリウム（18mg）、4-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（57mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1.2mL）から。収量：白色固体52mg：LC-MSD, m/z for C26H22N2O4 [M+H]+ = 427.5; HPLC保持時間: 1.4分
【０４９６】
実施例156
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2-メチル-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000243
【０４９７】
段階1：2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-フェニルアミノ-ブタ-2-エノン酸メチルエステルの合成
3-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル（10.6g、51.4mmol）をオルト酢酸トリメチル（12.4g、103mmol）および無水酢酸（5.51g、54.0mmol）と共に115℃で3日間加熱した。混合物を蒸発させ、アニリン（4.69mL、51.4mmol）と混合した。収量：黄色固体8.60g（フラッシュクロマトグラフィの後、分離不能な3-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステルを含む）：LC-MSD, m/z for C20H21NO3 [M+H]+ = 324.2; HPLC保持時間: 2.1分
【０４９８】
段階2：3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2-メチル-1H-キノリン-4-オンの合成
実施例1の段階2について記載のものに類似の実験条件で、2-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-3-フェニルアミノ-ブタ-2-エン酸メチルエステル（8.60g、26.6mmol）から。収量：熱メタノールから再結晶後、オフホワイト結晶0.92g：LC-MSD, m/z for C19H17NO2 [M+H]+ = 292.1; HPLC保持時間: 1.7分
【０４９９】
段階3：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2-メチル-1H-キノリン-4-オンの合成
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-2-メチル-1H-キノリン-4-オン（57mg、0.20mmol）、60％水素化ナトリウム（9mg、0.24mmol）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（59mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体44mg：LC-MSD, m/z for C25H21BrN2O2 [M+H]+ = 461.1、463.1; HPLC保持時間: 2.7分
【０５００】
実施例157
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,7-ジフルオロ-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000244
【０５０１】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6,7-ジフルオロ-1H-キノリン-4-オン（74mg、0.24mmol）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（71mg、0.28mmol）、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの0.5Mトルエン溶液（0.57mL）およびTHF（2mL）から。収量：白色固体73mg：LC-MSD, m/z for C24H17BrF2N2O2 [M+H]+ = 483.4、485.4; HPLC保持時間: 2.6分
【０５０２】
実施例158
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000245
【０５０３】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン（50mg、0.17mmol）、60％水素化ナトリウム（8mg、0.20mmol）、2-ブロモ-6-ブロモメチル-ピリジン（51mg、0.20mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体38mg：LC-MSD, m/z for C23H17BrFN3O2 [M+H]+ = 466.2、468.1; HPLC保持時間: 2.1分
【０５０４】
実施例159
3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-6-フルオロ-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000246
【０５０５】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-6-フルオロ-1H-キノリン-4-オン（71mg、0.24mmol）、60％水素化ナトリウム（12mg、0.29mmol）、2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（53mg、0.29mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）から。収量：白色固体67mg：LC-MSD, m/z for C24H20FN3O2 [M+H]+ = 402.1; HPLC保持時間: 0.7分
【０５０６】
実施例160
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-ピリジン-2-イルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000247
【０５０７】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-6-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オン（55mg、0.16mmol）、60％水素化ナトリウム（18mg）、2-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（52mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）から。収量：白色固体49mg：LC-MSD, m/z for C25H19F2N2O2 [M+H]+ = 437.5; HPLC保持時間: 2.6分
【０５０８】
実施例161
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(5-トリフルオロメチル-フラン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000248
【０５０９】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（55mg、0.20mmol）、60％水素化ナトリウム（10mg）、2-ブロモメチル-5-トリフルオロメチル-フラン（55mg、0.24mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体70mg：LC-MSD, m/z for C24H18F3NO3 [M+H]+ = 426.4; HPLC保持時間: 2.7分
【０５１０】
実施例162
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000249
【０５１１】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（50mg、0.18mmol）、60％水素化ナトリウム（9mg、0.21mmol）、2-ブロモメチル-6-メトキシ-ピリジン（44mg、0.22mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.8mL）から。収量：白色固体45mg：LC-MSD, m/z for C25H22N2O3 [M+H]+ = 399.3; HPLC保持時間: 2.8分
【０５１２】
実施例163
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000250
【０５１３】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（49mg、0.18mmol）、60％水素化ナトリウム（8mg、0.21mmol）、2-ブロモメチル-6-フルオロ-ピリジン（40mg、0.21mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.8mL）から。収量：白色固体28mg：LC-MSD, m/z for C24H19FN2O2 [M+H]+ = 387.3; HPLC保持時間: 2.6分
【０５１４】
実施例164
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000251
【０５１５】
酢酸（3mL）および濃塩酸水溶液（3mL）の溶液中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（182mg、0.41mmol）を密封容器内、150℃で24時間加熱した。逆相HPLCで精製し、遊離塩基化して、白色固体（95mg）を得た：LC-MSD, m/z for C24H20N2O3 [M+H]+ = 385.1; HPLC保持時間: 0.4分
【０５１６】
実施例165
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メタンスルフィニル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000252
【０５１７】
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メチルスルファニル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（42mg、0.09mmol）を酢酸（1mL）に溶解した後、35％過酸化水素水溶液（16uL）を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィで精製して、白色固体（33mg）を得た。LC-MSD, m/z for C23H17N2O3S [M+H]+ = 481.0、483.0; HPLC保持時間: 1.8分
【０５１８】
実施例166
1-(6-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000253
【０５１９】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（127mg、0.46mmol）、60％水素化ナトリウム（22mg、0.55mmol）、N-(6-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（155mg、0.55mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）から。トリフルオロアセトアミド生成物（130mg）を、メタノール（1mL）およびジエチルアミン（4mL）の混合物中、60℃で3時間と、次いで45℃で終夜加熱した。生成物をろ過し、少量のDCMで洗浄した。収量：白色固体36mg：LC-MSD, m/z for C23H20N4O2 [M+H]+ = 385.2; HPLC保持時間: 0.8分
【０５２０】
実施例167
1-(6-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000254
【０５２１】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（75mg、0.27mmol）、60％水素化ナトリウム（13mg、0.32mmol）、N-(6-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（92mg、0.32mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体20mg：LC-MSD, m/z for C23H20N4O2 [M+H]+ = 385.1; HPLC保持時間: 0.3分
【０５２２】
実施例168
3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000255
【０５２３】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（95mg、0.34mmol）、60％水素化ナトリウム（16mg、0.41mmol）、2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（77mg、0.41mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）から。収量：白色固体14mg：LC-MSD, m/z for C24H21N3O2 [M+H]+ = 384.1; HPLC保持時間: 1.9分
【０５２４】
実施例169
1-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000256
【０５２５】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（55mg、0.20mmol）、60％水素化ナトリウム（10mg、0.26mmol）、2-ブロモ-6-(1-ブロモ-エチル)-ピリジン（68mg、0.26mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体24mg：LC-MSD, m/z for C24H20BrN3O2 [M+H]+ = 462.0、464.0; HPLC保持時間: 1.4分
【０５２６】
実施例170
1-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000257
【０５２７】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（50mg、0.18mmol）、60％水素化ナトリウム（9mg、0.22mmol）、2-ブロモ-6-(1-ブロモ-エチル)-ピリジン（57mg、0.22mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体4.4mg：LC-MSD, m/z for C24H20BrN3O2 [M+H]+ = 462.0、464.0; HPLC保持時間: 2.0分
【０５２８】
実施例171
1-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000258
【０５２９】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（52mg、0.19mmol）、60％水素化ナトリウム（9mg、0.23mmol）、2-ブロモ-6-(1-ブロモ-エチル)-ピリジン（60mg、0.23mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体32mg：LC-MSD, m/z for C25H21BrN2O2 [M+H]+ = 461.0、463.0; HPLC保持時間: 2.6分
【０５３０】
実施例172
3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000259
【０５３１】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（60mg、0.22mmol）、60％水素化ナトリウム（10mg、0.26mmol）、2-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン（62mg、0.26mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体29mg：LC-MSD, m/z for C24H18F3N3O2 [M+H]+ = 438.1; HPLC保持時間: 1.4分
【０５３２】
実施例173
3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000260
【０５３３】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（63mg、0.23mmol）、60％水素化ナトリウム（11mg、0.27mmol）、2-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン（65mg、0.27mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体31mg：LC-MSD, m/z for C24H18F3N3O2 [M+H]+ = 438.1; HPLC保持時間: 1.6分
【０５３４】
実施例174
6-[3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニトリルの調製
2009515902.tif 000261
【０５３５】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（67mg、0.24mmol）、60％水素化ナトリウム（12mg、0.29mmol）、6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル（57mg、0.29mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体34mg：LC-MSD, m/z for C24H18N4O2 [M+H]+ = 395.1; HPLC保持時間: 1.0分
【０５３６】
実施例175
6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニトリルの調製
2009515902.tif 000262
【０５３７】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（51mg、0.18mmol）、60％水素化ナトリウム（9mg、0.22mmol）、6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル（44mg、0.22mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）から。収量：白色固体27mg：LC-MSD, m/z for C25H19N3O2 [M+H]+ = 394.1; HPLC保持時間: 2.1分
【０５３８】
実施例176
6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボン酸の調製
2009515902.tif 000263
【０５３９】
6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニトリル（49mg、0.12mmol）を70％硫酸水溶液（3g）中、100℃で1時間加熱した。次いで、溶液を冷却し、水（20mL）で希釈し、ろ過した。残渣を逆相HPLCで精製し、HCl塩に変換して、白色固体（28mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H21N2O4 [M+H]+ = 413.1; HPLC保持時間: 1.7分
【０５４０】
実施例177
6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボン酸アミドの調製
2009515902.tif 000264
【０５４１】
6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩（27mg、0.06mmol）をDMSO（2mL）および2Mアンモニア/メタノール（0.2mL）の混合物に溶解した後、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム（100mg、0.36mmol）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、逆相HPLCおよびフラッシュクロマトグラフィで精製して、白色固体（17mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H21N3O3 [M+H]+ = 412.2; HPLC保持時間: 1.7分
【０５４２】
実施例178
1-(2-フルオロ-ベンジル)-3-(ピラジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000265
【０５４３】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、NaH（60％、15.6mg、0.39mmol）、3-(ピラジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（75mg、0.30mmol）、無水DMF（3mL）、臭化2-フルオロベンジル（78mg、0.4mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（37mg）を得た。LC-MSD, m/z for C21H14FN3O2 [M+H]+: 360.5、[M+2H]+: 361.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.287分
【０５４４】
実施例179
1-(3-メチル-ベンジル)-3-(ピラジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000266
【０５４５】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、NaH（60％、15.6mg、0.39mmol）、3-(ピラジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（75mg、0.30mmol）、無水DMF（3mL）、臭化3-メチルベンジル（76mg、0.4mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（35mg）を得た。LC-MSD, m/z for C22H17N3O2 [M+H]+: 356.5、[M+2H]+: 357.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.394分
【０５４６】
実施例180
1-(2-メチル-ベンジル)-3-(ピラジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000267
【０５４７】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、NaH（60％、15.6mg、0.39mmol）、3-(ピラジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（75mg、0.30mmol）、無水DMF（3mL）、臭化2-メチルベンジル（76mg、0.4mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（41mg）を得た。LC-MSD, m/z for C21H16N4O2 [M+H]+: 357.5、[M+2H]+: 358.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.895分
【０５４８】
実施例181
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000268
【０５４９】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、NaH（60％、104mg、2.6mmol）、3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（470mg、1.70mmol）、無水DMF（12mL）、(3-ブロモメチル-フェニル)-メタノール（470mg、2.33mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（350mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H22N2O3 [M+H]+: 399.5、[M+2H]+: 400.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.226分
【０５５０】
実施例182
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-メトキシメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000269
【０５５１】
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（50mg、0.13mmol）をDMSO（3mL）に溶解した。水酸化カリウム（28mg、0.5mmol）を溶液に加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水（20mL）に加えた。混合物を酢酸エチル（30mL）で抽出した。有機層を濃縮乾固した。粗生成物を調製用HPLCで精製して、無色固体（30mg）を得た。LC-MSD, m/z for C26H24N2O3 [M+H]+: 413.5、[M+2H]+: 414.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.492分
【０５５２】
実施例183
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(3-メチルアミノメチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000270
【０５５３】
3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（80mg、0.2mmol）をジクロロメタン（6mL）に溶解した。デス-マーチン試薬（200mg、0.5mmol）を溶液に加え、混合物を室温で4時間撹拌した。水（20mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（4mL）およびチオ硫酸ナトリウム（200mg）を加えて反応停止した。混合物を酢酸エチル（20mL）で抽出し、有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた粗生成物を次の段階で直接用いた。
【０５５４】
粗製6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルバルデヒド（40mg、0.1mmol）、THF中のメチルアミン（0.06mL、2.0M、0.12mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（44mg、0.2mmol）をジクロロメタン（3mL）中で混合し、混合物を室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）を加えて反応停止した。混合物を酢酸エチル（30mL）で抽出した。有機層を濃縮乾固した。粗生成物を調製用HPLCで精製して、無色固体（22mg）を得た。LC-MSD, m/z for C26H25N3O2 [M+H]+: 412.5、[M+2H]+: 413.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.963分
【０５５５】
実施例184
1-(6-ジメチルアミノメチル-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000271
【０５５６】
実施例183について記載のものに類似の実験条件で、ジクロロメタン（3mL）中の粗製6-[3-(3,4-ジメチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルバルデヒド（140mg、0.1mmol）、THF中のジメチルアミン（0.06mL、2.0M、0.12mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（44mg、0.2mmol）から。粗生成物を調製用HPLCで精製して、無色固体（19mg）を得た。LC-MSD, m/z for C27H27N3O2 [M+H]+: 426.5、[M+2H]+: 427.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.826分
【０５５７】
実施例185
3-(5,6-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-1-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000272
【０５５８】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、NaH（60％、104mg、2.6mmol）、3-(ピラジン-2-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（470mg、1.7mmol）、無水DMF（12mL）、(6-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-メタノール（470mg、2.33mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（350mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H21N3O3 [M+H]+: 400.5、[M+2H]+: 401.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 0.517分
【０５５９】
実施例186
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000273
【０５６０】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（1.01g、2.5mmol）を無水THF（10mL）に溶解した。THF中の臭化2-(1,3-ジオキサン-2-イル)-フェニルマグネシウム（22mL、0.25M、5.5mmol）溶液を0℃でゆっくり加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を加え、混合物を酢酸エチル（30mL）で2回抽出した。合わせた有機層を集めて混合し、MgSO4で終夜乾燥した。MgSO4固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィで精製して、生成物（1.1g）を無色固体で得た。LC-MSD, m/z for C26H21N2O4Br [M+H]+: 505.5、[M+2H]+: 506.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.337分
【０５６１】
実施例187
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2-ジメチルアミノメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000274
【０５６２】
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（1.01g）をジオキサン中4N HCl（10mL）に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（50mL）に再度溶解し、飽和NaHCO3水溶液（50mL、2回）、飽和NaCl水溶液（50mL、2回）で洗浄し、次いで濃縮乾固した。粗製材料を次の段階の反応で直接用いた。粗製2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-ベンズアルデヒド（92mg、0.2mmol）をジクロロメタン（3mL）に溶解した。N,N-ジメチルアミン（150μL、2.0M、0.3mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（221mg、1.0mmol）を溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）を加えて反応停止した。混合物を酢酸エチル（10mL、2回）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固した。粗生成物を調製用HPLCで精製して、生成物（51mg）を無色固体で得た。LC-MSD, m/z for C25H22N3O2Br [M+H]+: 476.4、[M+2H]+: 477.4. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.796分
【０５６３】
実施例188
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000275
【０５６４】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（143mg、0.33mmol）、THF溶液中の臭化3-(1,3-ジオキサン-2-イル)-フェニルマグネシウム（4mL、0.25M、1mmol）、THF（4mL）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（110mg）を得た。LC-MSD, m/z for C26H21N2O4Br [M+H]+: 505.5、[M+2H]+: 506.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.317分
【０５６５】
実施例189
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-[1,3]ジオキサン-2-イル-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000276
【０５６６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（143mg、0.33mmol）、THF溶液中の臭化3-(1,3-ジオキサン-2-イル)-4-メトキシフェニルマグネシウム（4mL、0.25M、1mmol）、THF（4mL）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（120mg）を得た。LC-MSD, m/z for C27H23N2O5Br [M+H]+: 535.5、[M+2H]+: 536.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.254分
【０５６７】
実施例190
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000277
【０５６８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（143mg、0.33mmol）、THF中の臭化3-(1,3-ジオキサン-2-イル)-フェニルマグネシウム溶液（4mL、0.25M、1mmol）、THF（4mL）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（110mg）を得た。LC-MSD, m/z for C26H21N2O4Br [M+H]+: 505.5、[M+2H]+: 506.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.308分
【０５６９】
実施例191
2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-安息香酸の調製
2009515902.tif 000278
【０５７０】
2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-ベンズアルデヒド（720mg、1.6mmol）をアセトン（30mL）に溶解した。過マンガン酸カリウム（316mg、2mmol）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。固体チオ硫酸ナトリウム（300mg）および水（50mL）を加えて反応停止した。混合物をジクロロメタン（50mL、2回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで終夜乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィで精製して、生成物（360mg）を無色固体で得た。LC-MSD, m/z for C23H15N2O4Br [M+H]+: 463.3、[M+2H]+: 464.3. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.973分
【０５７１】
実施例192
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メチルアミノメチル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000279
【０５７２】
4-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-ベンズアルデヒドを、実施例10と同様に、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-[1,3]ジオキサン-2-イル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（90mg、0.18mmol）、ジオキサン中の4N HCl（4mL）から合成した。得られた粗生成物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（84mg、0.4mmol）、THF中のメチルアミン（0.2mL、2.0M、0.4mmol）、DCM（2mL）と共に次の段階で直接用いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（35mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H20N3O2Br [M+H]+: 462.3、[M+2H]+: 463.3. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 0.581分
【０５７３】
実施例193
2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-安息香酸メチルエステルの調製
2009515902.tif 000280
【０５７４】
2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-安息香酸（93mg、0.2mmol）をメタノール（4mL）に溶解した。濃硫酸（0.1mL）を溶液に加え、混合物を密封容器内、80℃で6時間加熱した。溶液を酢酸エチル（50mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL、2回）、飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL、2回）で洗浄した。有機層を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（50mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H17N2O4Br [M+H]+: 477.3、[M+2H]+: 478.3. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.252分
【０５７５】
実施例194
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2-オキサゾル-2-イル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000281
【０５７６】
2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-ベンズアルデヒド（108mg、0.24mmol）、イソシアン酸トルエンスルホニルメチル（47mg、0.24mmol）、ナトリウムエトキシド（20mg、0.29mmol）をTHF（5mL）に溶解し、混合物を室温で3時間撹拌した。水（50mL）で反応停止し、混合物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（30mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H16N3O3Br [M+H]+: 486.4、[M+2H]+: 487.4. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 3.091分
【０５７７】
実施例196
2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-N,N-ジメチル-ベンズアミドの調製
2009515902.tif 000282
【０５７８】
2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-安息香酸（93mg、0.2mmol）をTHF（5mL）に溶解した。ジメチルアミン（0.2mL、2M、0.4mmol）、酢酸エチル溶液中のプロピルホスホン酸無水物（0.636mg、50％、1mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（129mg、1mmol）を溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水（50mL）を加えて反応停止し、混合物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（55mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H20N3O3Br [M+H]+: 490.3、[M+2H]+: 491.3. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.922分
【０５７９】
実施例197
2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-N-メチル-ベンズアミドの調製
2009515902.tif 000283
【０５８０】
実施例196について記載のものに類似の実験条件で、2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-安息香酸（93mg、0.2mmol）、THF（5mL）、メチルアミン（0.2mL、2M、0.4mmol）、酢酸エチル溶液中のプロピルホスホン酸無水物（0.636mg、50％、1mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（129mg、1mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（34mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H18N3O3Br [M+H]+: 476.3、[M+2H]+: 477.3. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.980分
【０５８１】
実施例198
2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-N-シクロプロピル-ベンズアミドの調製
2009515902.tif 000284
【０５８２】
実施例196について記載のものに類似の実験条件で、2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-安息香酸（93mg、0.2mmol）、THF（5mL）、シクロプロピルアミン（0.2mL、2M、0.4mmol）、酢酸エチル溶液中のプロピルホスホン酸無水物（0.636mg、50％、1mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（129mg、1mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（40mg）を得た。LC-MSD, m/z for C26H20N3O3Br [M+H]+: 502.4、[M+2H]+: 503.4. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.107分
【０５８３】
実施例199
3-[2-(アゼチジン-1-カルボニル)-ベンゾイル]-1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000285
【０５８４】
実施例196について記載のものに類似の実験条件で、2-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-安息香酸（93mg、0.2mmol）、THF（5mL）、THF中のアゼチジン（22.8mg、0.4mmol）、酢酸エチル溶液中のプロピルホスホン酸無水物（0.636mg、50％、1mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（129mg、1mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（50mg）を得た。LC-MSD, m/z for C26H20N3O3Br [M+H]+: 502.4、[M+2H]+: 503.4. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.997分
【０５８５】
実施例200
3-(2-ブロモ-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000286
【０５８６】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、2-ブロモ-ヨードベンゼン（1.41g、5mmol）を無水THF（10mL）に溶解した。塩化イソプロピルマグネシウム（2.5mL、2.0M、5mmol）を-10℃で溶液に加えた。混合物を-10℃で1時間撹拌し、次いで無水THF（10mL）中の1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（674mg、2mmol）の調製溶液中に-10℃でゆっくり加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）を加えて、反応停止した。混合物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで終夜乾燥した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（850mg）を得た。LC-MSD, m/z for C23H17N2O2Br [M+H]+: 433.5、[M+2H]+: 434.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.076分
【０５８７】
実施例201
3-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-N,N-ジメチル-ベンズアミドの調製
2009515902.tif 000287
【０５８８】
実施例196について記載のものに類似の実験条件で、3-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-安息香酸（93mg、0.2mmol）をTHF（5mL）に溶解した。ジメチルアミン（0.2mL、2M、0.4mmol）、酢酸エチル溶液中のプロピルホスホン酸無水物（0.636mg、50％、1mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（129mg、1mmol）を溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水（50mL）を加えて反応停止し、混合物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（50mg）を得た。LC-MSD, m/z for C25H20N3O3Br [M+H]+: 490.3、[M+2H]+: 491.3. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.990分
【０５８９】
実施例202
3-(2-ブロモ-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000288
【０５９０】
実施例196について記載のものに類似の実験条件で、2-メトキシ-3-[1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボニル]-安息香酸（96mg、0.2mmol）をTHF（5mL）に溶解した。ジメチルアミン（0.2mL、2M、0.4mmol）、酢酸エチル溶液中のプロピルホスホン酸無水物（0.636mg、50％、1mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（129mg、1mmol）を溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水（50mL）を加えて反応停止し、混合物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（51mg）を得た。LC-MSD, m/z for C26H22N3O4Br [M+H]+: 520.5、[M+2H]+: 521.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.010分
【０５９１】
実施例203
1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2-モルホリン-4-イル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000289
【０５９２】
段階1：3-(2-ヨード-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
3-(2-ブロモ-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（443mg、1mmol）、ヨウ化銅（9.5mg、0.05mmol）、(1S,2S)-1-ヒドロキシ-2-メチルアミノシクロヘキサン（14.2mg、0.1mmol）およびヨウ化ナトリウム（300mg、2mmol）をジオキサン（5mL）中で混合した。混合物を密封容器内、110℃で18時間撹拌した。水（50mL）を加えて反応停止した。混合物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を水（50mL）、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで終夜乾燥した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、3-(2-ヨード-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（270mg）を無色固体で得た。
【０５９３】
段階2：1-(6-メチル-ピリジン-2イルメチル)-3-(2-モルホリン-4-イル-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン
3-(2-ヨード-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（200mg、0.4mmol）得られた化合物をモルホリン（87mg、1.0mmol）、ナトリウムブトキシド（96mg、1.0mmol）、18-C-6クラウンエーテル（13mg、0.05mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（9mg、0.01mmol）および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（18mg）とTHF（5mL）中で混合した。混合物を70℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、調製用HPLCで精製して、生成物（12mg）を無色固体で得た。LC-MSD, m/z for C27H25N3O3 [M+H]+: 440.5、[M+2H]+: 441.5. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.858分
【０５９４】
実施例204
3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000290
【０５９５】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、NaH（60％、10.4mg、0.26mmol）、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（60mg、0.20mmol）、無水DMF（2mL）、2-ブロモメチル-6-シアノピリジン（60mg、0.32mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（28mg）を得た。LC-MSD, m/z for C24H16FN3O3 [M+H]+: 414.3、[M+2H]+: 415.3. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.191分
【０５９６】
実施例205
3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000291
【０５９７】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、NaH（60％、10.4mg、0.26mmol）、3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-キノリン-4-オン（60mg、0.20mmol）、無水DMF（2mL）、2-ブロモメチル-6-メチルピラジン（60mg、0.32mmol）から。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（27mg）を得た。LC-MSD, m/z for C23H18FN3O3 [M+H]+: 404.4、[M+2H]+: 405.4. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 1.961分
【０５９８】
実施例206
1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000292
【０５９９】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、1-(3-ブロモ-ベンジル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（201mg、0.5mmol）、2-クロロ-5-ヨード-ピリジン（237mg、1mmol）、THF溶液中の臭化イソプロピルマグネシウム（0.55mL、2M、1.1mmol）、無水THF（8mL）から。粗製1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンをメタノール（10mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（450mg）を加え、混合物を75℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色固体（103mg）を得た。LC-MSD, m/z for C23H17N2O3Br [M+H]+: 449.4、[M+2H]+: 450.4. 逆相HPLC 4分間で20〜95％アセトニトリル+0.1％TFAの勾配: 2.988分
【０６００】
実施例207
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-7-トリフルオロメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000293
【０６０１】
段階1：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
トルエン（2mL）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル（0.72g、1.6mmol、1当量）およびメチルメトキシアミン塩酸塩（0.16g、1当量） の混合物をAlMe3（トルエン中0.5M、3.5mL、1.1当量）により室温で1時間処理した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液をゆっくり加えて反応停止した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを得た。
【０６０２】
段階2：1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-7-トリフルオロメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（80mg）、THF（2mL）を塩化3-フルオロ-4-メトキシフェニルマグネシウム（THF中0.5M、1.3mL、2当量）により室温で2時間処理した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えて反応停止した。混合物をHPLCと、次いで調製用TLC精製にかけて、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-7-トリフルオロメチル-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンを得た。LCMS (ES) M+H 536.0.
【０６０３】
実施例208
3-(4-クロロ-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000294
【０６０４】
段階1：3-ヨード-1H-キノロン-4-オン
DMF（5mL）中の1H-キノリン-4-オン（2.90g、20mmol、1当量）をKOH（1.12g、2当量）およびヨウ素（5.30g、1.05当量）で2時間処理した。飽和Na2S2O3水溶液をゆっくり加えて反応停止した。ろ過により3-ヨード-1H-キノリン-4-オンをオフホワイト固体で得た。
【０６０５】
段階2：3-ヨード-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン
DMF（5mL）中の3-ヨード-1H-キノリン-4-オン（1.36g、5mmol、1当量）をNaH（0.22g、1.1当量）で10分間処理した。次いで、2-ブロモメチル-6-メチル-ピリジン（1.11g、1.2当量）を加え、撹拌を3時間続けた。飽和NH4Cl水溶液をゆっくり加えて反応停止した。標準の後処理と、続くフラッシュクロマトグラフィにより、3-ヨード-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンを白色固体で得た。
【０６０６】
段階3：3-(4-クロロ-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
THF（3mL）中の3-ヨード-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（113mg、0.3mmol、1当量）の-78℃溶液を塩化イソプロピルマグネシウム（1.65mL、1.1当量）で2時間処理した。次いで、4-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド（46μL、1.2当量）を加え、撹拌を室温で2時間続けた。飽和NH4Cl水溶液をゆっくり加えて反応停止した。標準の後処理と、続くHPLC精製により、3-(4-クロロ-ベンゾイル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンを得た。LCMS (ES) M+H 389.1
【０６０７】
実施例209
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000295
【０６０８】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、THF（2ml）中の1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（100mg、0.248mmol）に臭化3,4-ジメトキシフェニルマグネシウム（1.09ml、0.545mmol）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の生成物（22mg）を得た。LCMS (M+H)+: 480.
【０６０９】
実施例210
6-[3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニトリルの調製
2009515902.tif 000296
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、THF（2ml）中の3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（50mg、0.17mmol）にTHF中のKHMDS（0.4ml、0.2mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌した後、6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル（40mg、0.2mmol）を加えた。混合物を60℃で60分間加熱し、次いで水で反応停止し、HPLCで精製して、所望の生成物（15mg）を得た。LCMS (M+H)+: 411.1.
【０６１０】
実施例211
3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000297
【０６１１】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（50mg、0.17mmol）、および2-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン（53mg、0.22mmol）から、所望の化合物（14mg）を得た。LCMS (M+H)+: 454.1.
【０６１２】
実施例212
3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000298
【０６１３】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（50mg、0.17mmol）、および1-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン（53mg、 0.22mmol）から、所望の化合物（12mg）を得た。LCMS (M+H)+: 453.1.
【０６１４】
実施例213
1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000299
【０６１５】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン（50mg、0.17mmol）、および1-ブロモ-3-ブロモメチル-ベンゼン（55mg、 0.22mmol）から、所望の化合物（17mg）を得た。LCMS (M+H)+: 463.1.
【０６１６】
実施例214
3-(5-メチル-イソキサゾール-3-カルボニル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000300
【０６１７】
THF（2ml）中の3-ヨード-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オン（300mg、0.82mmol、1.2当量）の溶液に、THF中の塩化イソプロピルマグネシウム（0.88mL、1.76mmol、2.1当量）を-40℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温し、60分間撹拌した後、5-メチル-イソキサゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（116mg、0.0.68mmol、1当量）を加えた。混合物を終夜撹拌し、水で反応停止し、HPLCで精製して、所望の生成物（25mg）を得た。LCMS (M+H)+: 360.1.
【０６１８】
実施例216
6-[3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル]-ピリジン-2-カルボニトリルの調製
2009515902.tif 000301
【０６１９】
DMF（1ml）中の3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（70mg、0.228mmol、1当量）および水素化ナトリウム（11.8mg、0.296mmol、1.3当量）の混合物を室温で60分間撹拌した後、6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル（74.1mg、0.296mmol、1.3当量）を加えた。混合物を60分間撹拌し、水で反応停止し、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の生成物（17mg）を得た。LCMS (M+H)+: 424.1.
【０６２０】
実施例217
3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000302
【０６２１】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（70mg、0.228mmol）および2-ブロモメチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン（71.1mg、0.296mmol）から、所望の化合物（20mg）を得た。LCMS (M+H)+: 467.1.
【０６２２】
実施例218
1-(6-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000303
DMF（1mL）中の3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（70mg、0.228mmol）および水素化ナトリウム（11.8mg、0.296mmol）の混合物を室温で60分間撹拌した後、N-[1-(2-ブロモ-1-メチル-エチリデンアミノ)-ビニル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（83.8mg、0.296mmol）を加えた。混合物を60分間撹拌し、水で反応停止し、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィで精製した。精製した生成物をメタノール中のジエチルアミンで終末の間処理し、ろ過して、所望の生成物（10mg）を得た。LCMS (M+H)+: 414.
【０６２３】
実施例219
1-(3-ブロモ-ベンジル)-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000304
【０６２４】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（70mg、0.228mmol）および1-ブロモ-3-ブロモメチル-ベンゼン（74mg、0.296mmol）から、所望の化合物（25mg）を得た。LCMS (M+H)+: 476.
【０６２５】
実施例220
3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000305
【０６２６】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（70.7mg、0.296mmol）および1-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン（71.1mg、0.296mmol）から、所望の化合物（21mg）を得た。LCMS (M+H)+: 466.
【０６２７】
実施例221
1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オンの調製
2009515902.tif 000306
【０６２８】
実施例1の段階3について記載のものに類似の実験条件で、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン（70mg、0.228mmol）および1-クロロ-3-クロロメチル-ベンゼン（71.1mg、0.296mmol）から、所望の化合物（24mg）を得た。LCMS (M+H)+: 432.
【０６２９】
実施例222
1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾイル)-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オンの調製
2009515902.tif 000307
【０６３０】
実施例60の段階6について記載のものに類似の実験条件で、1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド（55mg、0.136mmol）、および塩化4-メトキシ-3-メチルフェニルマグネシウム（0.5ml、0.285mmol）から、所望の化合物を白色固体で得た。LCMS (M+H)+: 464.
【０６３１】
生物学的実施例1
前述の化合物がCCXCKR2へのケモカイン結合の有用な調節物質であることを示すために、複数の濃度の化合物をインビトロでスクリーニングして、CCXCKR2受容体からSDF-1を置換する能力を評価した。IC50値の評価、試薬と細胞の項（下記参照）に詳述するとおり、化合物を125I-標識したケモカイン存在下でCCXCKR2受容体を発現する乳腺細胞と混合した。次いで、複数の濃度で化合物が標識ケモカインをCCXCKR2受容体部位から置換する能力を、スクリーニング法により評価した。
【０６３２】
有効な調節物質であると思われる化合物は、20マイクロモル濃度（μM）以下であるが>500nMの濃度（+）、より好ましくは>100nMから<500nMの濃度（++）で、少なくとも50％のSDF-1をCCXCKR2受容体から置換することができた。現在のところ、特に好ましい化合物は100nM以下の濃度（+++）で少なくとも50％のSDF-1をCCXCKR2受容体から置換することができた。これらの基準を満たす例示的化合物を下記の表4に再掲する。化合物はすべて前述の実施例に記載のとおり、または容易に入手可能な出発原料を代わりに用いての関連する方法により調製した。
【０６３３】
（表４）
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【０６３４】
1.  IC50値の評価
試薬と細胞
125I-標識SDF-1はPerkin-Elmer Life Sciences, Inc.（Boston、MA）から購入した。MCF-7（腺癌；乳腺）細胞株はAmerican Type Culture Collection（Manassas、VA）から入手する、または／ならびに加湿インキュベーター内、5％CO2/空気混合物、37℃で、10％ウシ胎仔血清（FBS）（HyClone Logan、UT）およびウシインスリン（0.01mg/mL）（Sigma、St. Louis、MO）を添加したDMEM（Mediatech、Herndon、VA）中で培養した。CCXCKR2を形質移入したMDA-MB-435Sを下記のとおりに生成した。MDA-MB-435Sヒト乳癌細胞株はATCCから購入し、DMEM/10％FBS培地中で培養した。CCXCKR2をコードする遺伝子の完全コーディング配列（a.k.a.CXCR7、hRDC1）をMCF-7細胞から、μMACs mRNA単離キット（Miltenyi Biotec、Auburn、CA）を用いて単離した。DNA混入物を、RNeasyカラム（Qiagen, Inc.、Valencia、CA）によるDNアーゼ消化により除去し、cDNAをGeneAmp RNA PCR Core Kit（Applied Biosystems、Foster City、CA）を用いて生成した。cDNA試料のPCRをTaq PCR Master Mix kit（Qiagen、Inc.）および5'および3'Not I部位を有するhRDC1プライマー
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を用いて実施した。Not I消化PCR生成物をNot I消化pcDNA3.1(+)（Invitrogen、Carlsbad、CA）に連結し、確認した配向および配列についてスクリーニングした。次いで、Maxiprep（Qiagen, Inc.）により細菌の終夜培養物からプラスミドDNAを単離した。プラスミドDNA（10μg）をMDA-MB-435s細胞に加え、細胞をGene Pulser（Biorad laboratories、Hercules、CA）により電気穿孔（0.22kV、960uF）した。電気穿孔の48時間後、細胞を選択培地（1000μg/ml G418）に移した。
【０６３５】
結合分析
標的化合物を試験して、MCF-7および/またはMDA-MB-435S細胞上のCCXCKR2部位に結合する能力を評価した。Dairaghi DJ, et al., HHV8-encoded vMIP-I selectively engages chemokine receptor CCR5. Agonist and antagonist profiles of viral chemokines., J. Biol. Chem. 1999 Jul 30; 274(31): 21569-74およびGosling J, et al., Cutting edge: identification of a novel chemokine receptor that binds dendritic cell- and T cell-active chemokines including ELC, SLC, and TECK., J. Immunol. 2000 Mar 15; 164(6):2851-6に記載のろ過プロトコルを用いての効率最大化放射性リガンド結合を用いた。
【０６３６】
これらのアッセイにおいて、MCF-7および/またはMDA-MB-435S細胞を標的化合物で調べ、これらの化合物が125I放射能標識SDF-1を置換する能力を、DairaghiおよびGoslingに記載のプロトコルを用いて評価した。標的化合物を示された濃度までプレートに加え、次いで細胞と共にインキュベートした後、放射能標識ケモカイン（125I SDF-1）を加えて、結合培地（25mM HEPES、140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2および0.2％ウシ血清アルブミン、pH7.1に調節）中、4℃で3時間反応させた。次いで、すべてのアッセイを4℃で3時間、緩やかに撹拌しながらインキュベートした。すべての結合アッセイでインキュベーション後、反応物をPEI処理したGF/Bガラスフィルター（Packard）上に細胞回収器（Packard）を用いて吸引し、二回洗浄（25mM HEPES、500mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2、pH7.1に調節）した。シンチラント（MicroScint 10、Packard）をウェルに加え、フィルターをPackard Topcountシンチレーション計数器で計数した。データをPrism（GraphPad Prism version 3.0a for Macintosh、GraphPad Software、www.graphpad.com）を用いてプロットした。
【０６３７】
配列表
配列番号：1  CCXCKR2コーディング配列
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配列番号：2  CCXCKR2アミノ酸配列
2009515902.tif 000322
配列番号：3  CCXCKR2.2コーディング配列
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配列番号：4  CCXCKR2.2アミノ酸配列
2009515902.tif 000324
配列番号：5  CCXCKR2.3コーディング配列
2009515902.tif 000325
配列番号：6  CCXCKR2.3アミノ酸配列
2009515902.tif 000326
配列番号：7  CCXCKR2.4コーディング配列
2009515902.tif 000327
配列番号：8  CCXCKR2.4アミノ酸配列
2009515902.tif 000328
配列番号：9  CCXCKR2.5コーディング配列
2009515902.tif 000329
配列番号：10  CCXCKR2.5アミノ酸配列
2009515902.tif 000330
【０６３８】
当業者であれば、提供する説明、図、および実施例から、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によって規定される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の様々な態様に改変および変更を加えうることを理解すると思われる。
【０６３９】
本明細書において言及されるすべての特許、特許出願、出版物および提示は，その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用される任意の文献と本明細書の教示との間のいかなる矛盾も後者を支持して解決されることになる。同様に、当技術分野において認められている語句の定義と本明細書において示される語句の定義との間のいかなる矛盾も後者を支持して解決されることになる。
【配列表】
2009515902000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月17日(2008.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３４】
1.  IC50値の評価
試薬と細胞
125I-標識SDF-1はPerkin-Elmer Life Sciences, Inc.（Boston、MA）から購入した。MCF-7（腺癌；乳腺）細胞株はAmerican Type Culture Collection（Manassas、VA）から入手する、または／ならびに加湿インキュベーター内、5％CO2/空気混合物、37℃で、10％ウシ胎仔血清（FBS）（HyClone Logan、UT）およびウシインスリン（0.01mg/mL）（Sigma、St. Louis、MO）を添加したDMEM（Mediatech、Herndon、VA）中で培養した。CCXCKR2を形質移入したMDA-MB-435Sを下記のとおりに生成した。MDA-MB-435Sヒト乳癌細胞株はATCCから購入し、DMEM/10％FBS培地中で培養した。CCXCKR2をコードする遺伝子の完全コーディング配列（a.k.a.CXCR7、hRDC1）をMCF-7細胞から、μMACs mRNA単離キット（Miltenyi Biotec、Auburn、CA）を用いて単離した。DNA混入物を、RNeasyカラム（Qiagen, Inc.、Valencia、CA）によるDNアーゼ消化により除去し、cDNAをGeneAmp RNA PCR Core Kit（Applied Biosystems、Foster City、CA）を用いて生成した。cDNA試料のPCRをTaq PCR Master Mix kit（Qiagen、Inc.）および5'および3'Not I部位を有するhRDC1プライマー
2009515902.tif 000353
を用いて実施した。Not I消化PCR生成物をNot I消化pcDNA3.1(+)（Invitrogen、Carlsbad、CA）に連結し、確認した配向および配列についてスクリーニングした。次いで、Maxiprep（Qiagen, Inc.）により細菌の終夜培養物からプラスミドDNAを単離した。プラスミドDNA（10μg）をMDA-MB-435s細胞に加え、細胞をGene Pulser（Biorad laboratories、Hercules、CA）により電気穿孔（0.22kV、960uF）した。電気穿孔の48時間後、細胞を選択培地（1000μg/ml G418）に移した。
【国際調査報告】
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