(57)【要約】  特定の新規な置換イミダゾール４−カルボキサミド類は、ヒトコレシストキニン受容体のリガンドであり、特に、ヒトコレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）の選択的リガンドである。従って、それらは、肥満症及び糖尿病のようなＣＣＫ−１Ｒの調節に応答する疾患及び障害の治療、制御又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009533449.tif 000021
（式中、ＸはＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は、置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル、アルコキシ及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）フェニル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−ＯＨ若しくはフェニルで置換され、ここで前記複素環及びフェニルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換され；
各Ｒ１０は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−アリール、
（３）−ヘテロアリール、
（４）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、及び
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキルは、置換されておらず、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びＣ３−８シクロアルキルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び４〜８員の複素環は置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１３は、独立して水素又はＲ１４であり；
各Ｒ１４は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され、
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１３、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１６は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）フェニル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−ＯＨ若しくはフェニルで置換され、ここでシクロアルキル、複素環及びフェニルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換され；
各ｍは、独立して０、１、２、３又は４であり；
各ｎは、独立して０、１、２又は３であり；そして
各ｐは、独立して０、１、２、３又は４である）で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｍが０であり、ｐが０である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ８が水素である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
各Ｒ９が水素である、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
各Ｒ９が、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、及び、置換されていないか、又は−ＯＨ、フェニル及びハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、からなる群から独立して選択される、請求項６記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
ＸがＮ又はＣＨである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
ＸがＮである、請求項６記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１、２又は３である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化２】
2009533449.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）置換されていないか、又は−ＯＨ若しくはフェニルで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されるフェニル、からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−アリールであって、そしてアルキルは置換されていないか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
（３）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−ヘテロアリールであって、そしてアルキルは置換されていないか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
（４）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキルであって、そしてアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、及び
（５）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ３−８シクロアルキルであって、そしてアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで前記４〜８員の複素環は置換されていないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１３は、独立して水素又はＲ１４であり；
各Ｒ１４は、
（１）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキルであって、そしてアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（４）置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎアリールであって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され、及び
（５）置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され、
からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１３、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各ｍは、独立して０、１、２、３又は４であり；そして
各ｎは、独立して０、１、２又は３である）で表わされる、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、そしてＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
（１）１−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（２）１−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（３）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（４）１−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（５）１−｛［１−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（６）１−｛［１−（３−イソプロポキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（７）１−｛［１−（３−エチルフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（８）１−｛［１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（９）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１０）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１１）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１２）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１３）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１４）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１５）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１６）１−｛［１−（３−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１７）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１８）１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１９）１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（２０）１−｛［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（２１）１−｛［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、及び
（２２）５−（２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（２−ナフチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１イル）インドリンからなる群から選択される請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
（１）１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（２）１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（３）１−｛［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（４）１−｛［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、及び
（５）５−（２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（２−ナフチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリンからなる群から選択される請求項１２記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジンからなる群から選択される請求項１２記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
１−｛［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジンからなる群から選択される請求項１２記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
（１）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２ナフチル）ピペラジン；
（２）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン；
（３）１−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン；
（４）１−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン；
（５）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジンである、請求項１２記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジンからなる群から選択される請求項１２記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
１−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジンからなる群から選択される請求項１２記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
薬学的に許容される塩がトリフルオロ酢酸塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬において用いられるための、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
治療を必要とする対象における、コレシストキニン−１−受容体によって仲介される疾患の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
コレシストキニン−１−受容体によって仲介される疾患が、肥満症、糖尿病又は肥満症関連疾患からなる群から選択される、請求項２２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
肥満は、西側の社会においては主要な健康上の問題である。米国における約９７００万の成人が太りすぎ又は肥満である。現在、肥満は、その関連する健康上のリスクを減少するための治療を必要とする慢性病として認識されている。肥満に関連する医学的問題には、重大であり、生死にかかわり得るが、高血圧；２型糖尿病；血漿インシュリン濃度の上昇；インシュリン抵抗性；高インシュリン血症；グルコース耐性異常；脂質代謝異常症；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；変形性関節症；閉塞性睡眠時無呼吸等の呼吸器合併症；胆のう炎；胆石症；痛風；胆石；胆のうの疾病；呼吸器の問題；精神障害（うつ病、摂食障害、身体の変形及び低い自己評価等）；動脈硬化症；心臓病；異常心リズム；狭心症；及び不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５−６４３（２０００））。肥満は、更に、早死、そして脳卒中からの死亡及び罹患率における有意な増加、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死と関連する。最近の研究は、肥満及び関連する健康上の危険が、小児及び青年にも影響を及ぼすことを見出した。疾病管理センターによれば、１５％の小児及び青年が太りすぎ又は肥満であり、１９７０年代の前半から２倍になっている。肥満の治療のための重要な成果には、体重の減少及び心臓血管及び代謝性の健康を改善し、肥満に関連する死亡率及び罹患率を減少するための体重の管理が含まれる。５〜１０％の体重の減少が、実質的に、血中グルコース、血圧及び脂質濃度のような代謝の数値を改善し、死亡率及び罹患率を減少し得ることが示されている。
【背景技術】
【０００２】
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、中枢及び末梢神経系において、胃腸ホルモン、神経伝達物質及び神経調節物質として作用する脳消化管ペプチドである。ＣＣＫは、食餌に応じて、特に食餌中の脂肪又はタンパク質に応じて、十二指腸及び空腸の粘膜１−細胞から放出されることが知られている。いったん放出されると、ＣＣＫは消化を促進し、胆のうからの胆汁排泄の仲介、膵臓からの消化酵素の放出、幽門括約筋の調節による胃内容排出の調整、並びに迷走神経求心性神経を通じた中枢神経への神経シグナリングを含む、食物摂取を制御するために調整される多くの反応を起こす。神経細胞のＣＣＫは、ドーパミン作動性の神経伝達及び不安惹起作用の調節、並びに認知及び痛覚を含むＣＮＳ内での多くの現象を仲介すると信じられている。例えば、Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｃｏｒｗｉｎ，１９９４，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１５：７３１−７５５；Ｎ．Ｓ．Ｂａｂｅｒ，Ｃ．Ｔ．Ｄｏｕｒｉｓｈ，ａｎｄ  Ｄ．Ｒ．Ｈｉｌｌ，Ｐａｉｎ（１９８９），３９（３），３０７−２８；及びＰ．Ｄｅ  Ｔｕｌｌｉｏ，Ｊ．Ｄｅｌａｒｇｅ  ａｎｄ  Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（２０００），９（１），１２９−１４６を参照されたい。コレシストキニンは、２種の受容体サブタイプ、ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ１）及びＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ２）サブタイプを通じた多種多様なホルモン性及び神経調節性機能を仲介することが示されている（Ｇ．Ｎ．Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ａｎｄ  Ｊ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９１），３１：４６９−５０１を参照されたい）。ＣＣＫ−１及びＣＣＫ−２の両方の受容体サブタイプは、受容体の７回膜貫通型Ｇ−タンパク質結合スーパーファミリーに属する。多くの研究が、ＣＣＫが、ＣＮＳに対する迷走神経求心性による摂食後の満腹シグナルを中継するＣＣＫ−１受容体を通じた満腹効果を仲介することを示唆している。例えば、Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３（１９８１）ｐｐ．１０３６−１０３７；及びＪ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５７（１９９１）ｐｐ．１０７６−１０８０を参照されたい。ヒトにおいては、末梢のＣＣＫ−１受容体及び中枢のＣＣＫ−１受容体のヌクレオチド配列は同じである。例えば、Ｓ．Ａ．Ｗａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７１３，ｐｐ．４９−６６を参照されたい。
【０００３】
コレシストキニン（ＣＣＫ）が胃内容排出を阻害し、ヒトを含む多様な種における満腹感を上昇させ、食物摂食の減少をもたらすことが報告されている（Ｍｏｒａｎ，Ｔ．Ｈ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００４，８２，１７５−１８０）。選択的ＣＣＫ１Ｒアンタゴニストは、ＣＣＫの食欲不振を起こす効果を無効にし、その結果、ヒトを含むいくつかの種において食物摂取及び食事量を増大させることが示されている（Ｂｅｇｌｉｎｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．  Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２８０，Ｒ１１４９−Ｒ１１５４）。逆に、ヒトを含む多様な種へのＣＣＫ１Ｒアゴニストの投与は食物摂取の減少をもたらす（Ｇｅａｒｙ，Ｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００４，８１，７１９−７３３）。その結果として、選択的な低分子量のＣＣＫ１Ｒアゴニストは、肥満及び糖尿病及び脂質代謝異常のような関連する代謝障害の治療及び予防に有用である（Ｗｏｏｄｓ，Ｓ．Ｃ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，Ｇ７−１３；Ｍｏｒａｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｋｉｎｚｉｇ，Ｋ．Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，Ｇ１８３−Ｇ１８８）。ヒトにおいては、多食症は、食後のＣＣＫの分泌の減少（Ｄｅｙｌｉｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，１００−１１６）、髄液中の低いＣＣＫ濃度（Ｌｙｄｉａｒｄ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９３，１５０，１０９９−１１０１）及び中枢のＣＣＫ分泌レベルを反映し得るＴリンパ球中の低いＣＣＫ濃度（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｆ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９５，３７，５１−５６）と関連している。従って、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、多食症及び関連する摂食障害の治療、予防又は診断にも有用である。
【０００４】
ＣＣＫアゴニストは、胆のう収縮を刺激し、膵臓酵素分泌を刺激し、腸の血流を刺激し、腸の運動活動に影響を及ぼす（Ｒｅｈｆｅｌｄ，Ｊ．Ｆ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ＆  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆  Ｍｅｔａｂ．２００４，１８，５６９−５８６を参照されたい）。その結果として、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、胆のう炎（胆のうの炎症）及び胆石症（胆石）を含む（これらに限定されない）、胆のうに関連する障害の治療、予防又は診断に有用である。更に、ＣＣＫアゴニストは、膵臓に関連する障害の治療、予防又は診断に有用である。最終的に、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、胃腸管及び胃腸運動に関連する障害の治療、予防又は診断に有用である。ＣＣＫ受容体は中枢神経系に豊富に存在し、アゴニストは、感情又は性的行動障害及び記憶障害の治療、予防又は診断に有用である（Ｉｔｏｈ，Ｓ．；ｅｔ．ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．１９９０，２１，２５７−２７６）。更に、ＣＣＫアゴニストは、遅行性運動障害（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１９８８，１２，９０３−８１２；Ｂｉｇｎｏｎ，Ｅ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  １９９９，２８９，７５２−７６１）、パーキンソン病（Ｂｅｄｎａｒ，Ｉ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｇｅｎｉｃ  Ａｍｉｎｅ，１９９６，１２，２７５−２８４）、精神分裂病及び精神病（Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｊ．Ｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９１，１２，２３２−２３６）の治療、予防又は診断に用いることができる
【０００５】
肥満及び肥満に関連する障害の治療に有用なイミダゾール化合物は、ＷＯ０１／０８５７２３，ＷＯ０３／０４０１０７，ＷＯ０３／０６３７８１，ＷＯ０３／００７８８７，ＷＯ００４／０９４４０７，ＷＯ２００５／００９９７４，ＷＯ２００５／０４０１３０，ＷＯ２００５／０６３７１６，ＷＯ２００５／０９５３５４，ＵＳ２００５／００５４６７９，ＵＳ２００５／０１２４６６０，ＵＳ２００５／０１９７３７７，ＵＳ６，９６０，６０１，及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８２３−１８３８に開示されている。他のイミダゾールは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２６３８−２６４５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４６５５−４６６８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３１６８−３１８５；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６３４−１６４７に開示されている。
【０００６】
前述した種々の薬剤の欠点は未解決であり、増強された効果と、所望でない副作用の少ない体重減少治療のための連続的な要求が存在する。本発明は、肥満及び糖尿病を含む肥満に関連する障害の治療及び予防に有用なＣＣＫ受容体アゴニスト、特に、コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）の選択的アゴニストを提供することにより、この問題を解決する。
【発明の開示】
【０００７】
従って、本発明の目的は、コレシストキニン−１（ＣＣＫ−１Ｒ）受容体の選択的アゴニストである置換イミダゾール４−カルボキサミド類を提供することである。本発明の他の目的は、コレシストキニン−１受容体アゴニストであり、従って肥満、糖尿病及び肥満に関連する障害の治療に有用な置換イミダゾール４−カルボキサミド類を提供することである。本発明の他の目的は、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニスト及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とするほ乳類において、コレシストキニン−１受容体の活性化に応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防方法を提供することである。本発明の他の目的は、本発明の化合物及び医薬組成物を治療を必要とするほ乳類に投与することにより、肥満、糖尿病及び肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供することである。これら及び他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。
【０００８】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2009533449.tif 000002
【００１０】
で表わされる新規な置換イミダゾール４−カルボキサミド類に関する。
【００１１】
式Ｉで表わされる化合物は、コレシストキニン受容体リガンドとして効果的であり、特に、コレシストキニン−１受容体の選択的リガンドとして効果的である。それらはゆえに、肥満、糖尿病、肥満に関連する障害のようなコレシストキニン−１受容体の調節に応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とするほ乳類において、コレシストキニン−１受容体の調節に応答する障害、疾病又は病状を治療又は予防する方法にも関する。
【００１４】
本発明は、更に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とするほ乳類においてコレシストキニン−１受容体の調節に応答する障害、疾病又は病状を治療又は予防するのに有用な薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明は、コレシストキニン受容体モジュレーターとして、特に選択的コレシストキニン−１受容体アゴニストとして有用な置換イミダゾール４−カルボキサミド類に関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１６】
【化２】
2009533449.tif 000003
【００１７】
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩により記載される。
式中、ＸはＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は、置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル、アルコキシ及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）フェニル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−ＯＨ若しくはフェニルで置換され、ここで前記複素環及びフェニルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換され；
各Ｒ１０は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−アリール、
（３）−ヘテロアリール、
（４）−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、及び
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキルは、置換されておらず、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びＣ３−８シクロアルキルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び４〜８員の複素環は置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１３は、独立して水素又はＲ１４であり；
各Ｒ１４は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され、
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１３、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１６は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）フェニル、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−ＯＨ若しくはフェニルで置換され、ここでシクロアルキル、複素環及びフェニルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換され；
各ｎは、独立して０、１、２又は３であり；
各ｍは、独立して０、１、２、３又は４であり；そして
各ｐは、独立して０、１、２、３又は４である。
【００１８】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、
式ＩＩ：
【００１９】
【化３】
2009533449.tif 000004
【００２０】
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）置換されていないか、又は−ＯＨ若しくはフェニルで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されるフェニル、からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−アリールであって、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
（３）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−ヘテロアリールであって、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
（４）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキルであって、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、及び
（５）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ３−８シクロアルキルであって、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで前記４〜８員の複素環は置換されていないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１３は、独立して水素又はＲ１４であり；
各Ｒ１４は、
（１）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキルであって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（４）置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎアリールであって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され、及び
（５）置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され、
からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１３、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各ｍは、独立して０、１、２又は４であり；そして
各ｎは、独立して０、１、２又は３である。
【００２１】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、
式ＩＩＩ：
【００２２】
【化４】
2009533449.tif 000005
【００２３】
で表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）置換されていないか、又は−ＯＨ若しくはフェニルで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されるフェニル、からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−アリールであって、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
（３）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−ヘテロアリールであって、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
（４）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキルであって、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、及び
（５）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ３−８シクロアルキルであって、アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択され、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで前記４〜８員の複素環は置換されていないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１３は、独立して水素又はＲ１４であり；
各Ｒ１４は、
（１）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキルであって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され、
（６）置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎアリールであって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され、及び
（７）置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され、からなる群から独立して選択され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１３、及び
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、からなる群から独立して選択され、
ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ１６は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）フェニル、からなる群から選択され、
ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−ＯＨ若しくはフェニルで置換され、ここでシクロアルキル、複素環及びフェニルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換され；
各ｍは、独立して０、１、２、３又は４であり；そして
各ｎは、独立して０、１、２又は３である。
【００２４】
実施態様の１つのクラスにおいては、ＸはＮ又はＣＲ１６である。このクラスのサブクラスにおいては、ＸはＮである。このクラスの他のサブクラスにおいては、ＸはＣＲ１６である。このサブクラスのサブクラスにおいては、ＸはＣＨである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、ＸはＣＯＨである。
【００２５】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、そしてＲ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は、置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。
【００２６】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３、若しくはＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。
【００２７】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１は、水素、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル、フッ素、ヒドロキシ及びハロゲンで置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキル、からなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は、水素、ハロゲン及び−ＯＣＨ３から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は、水素、フッ素又は−ＯＣＨ３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は、水素又は−ＯＣＨ３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は水素である。
【００２８】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及びフッ素から選択される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２９】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ３は、水素、ハロゲン及び−ＯＣＨ３から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は、水素又は−ＯＣＨ３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００３０】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ４は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及びフッ素から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ４は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３及びフッ素から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ４は、水素、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はフッ素である。このクラスの更に他のサブクラスにおいては、Ｒ４は水素である。
【００３１】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２及びＲ３は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ２及びＲ３はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換される。実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２及びＲ３は、置換されていないか、又はハロゲン；−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル；及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルコキシ；及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、又はＲ２及びＲ３はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。
【００３２】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、置換されていないか、又はハロゲン；−ＯＨ；−Ｃ１−６アルキル；及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルコキシ；及びＣ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、又はＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換される。
【００３３】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ３及びＲ４は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ３及びＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され、及び薬学的に許容されるその塩を含む。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３及びＲ3は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４は、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、テトラヒドロピラン環又はピロリジン環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３及びＲ3は１，４−ジオキサン環を形成する。
【００３４】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、ここでＲ２及びＲ３は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、そしてＲ２及びＲ３はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、から選択される置換基で置換され、及び薬学的に許容されるその塩を含む。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は水素であり、Ｒ２及びＲ３は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は水素であり、Ｒ２及びＲ３は、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、テトラヒドロピラン環又はピロリジン環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ４は水素であり、Ｒ２及びＲ３は、１，４−ジオキサン環を形成する。
【００３５】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ５及びＲ６、若しくはＲ６及びＲ７はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。
【００３６】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換される。
【００３７】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ５は水素及びフッ素から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ５は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ５はフッ素である。
【００３８】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ６は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル及びフッ素で置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ６は、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、塩素及びフッ素から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいてＲ６は水素、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、塩素及びフッ素から選択される。
【００３９】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ７は、水素、ハロゲン、フッ素で置換されてもよい−Ｃ１−６アルキル、フッ素、ヒドロキシ及びハロゲンで置換されてもよい−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ７は、水素及びフッ素から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ７は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいてはＲ７はフッ素である。
【００４０】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ６及びＲ７は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され、薬学的に許容されるその塩を含む。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ５は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ５は水素であり、Ｒ６及びＲ７は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの他のサブタイプにおいては、Ｒ５は水素であり、Ｒ６及びＲ７は、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、テトラヒドロピラン環又はピロリジン環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ５は水素であり、Ｒ６及びＲ７は１，４−ジオキサン環を形成する。
【００４１】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群から選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ５及びＲ６は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と一緒になって、酸素、イオウ及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し、ここで前記４〜８員環は置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換され、薬学的に許容されるその塩を含む。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ７は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ７は水素であり、Ｒ５及びＲ６はジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ７は水素であり、Ｒ５及びＲ６は、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、テトラヒドロピラン環又はピロリジン環を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ７は水素であり、Ｒ５及びＲ６は１，４−ジオキサン環を形成する。
【００４２】
実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル、アルコキシ及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ８は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８は、ハロゲン及び−Ｃ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８はハロゲンである。このサブクラスのサブクラスにおいては、Ｒ８は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素からなる群から独立して選択される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ８は臭素である。
【００４３】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及びフェニルからなる群から独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−ＯＨ又はフェニルで置換され、ここで複素環及びフェニルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいては、各Ｒ９は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、１個のＲ９は水素であり、１個のＲ９はＣ１−６アルキルである。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ９は、−ＣＦ３；−ＯＨ；−ＣＮ；ヒドロキシル又はフェニルで置換されている−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２；及びＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されているフェニル；からなる群から独立して選択される。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ９は、ヒドロキシル又はフェニルで置換されているＣ１−６アルキルである。
【００４４】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１０は、−Ｃ１−６アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル及び−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでアルキルは置換されておらず、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びＣ３−８シクロアルキルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００４５】
このクラスのサブクラスにおいては、各Ｒ１０は、−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。このクラスのサブクラスにおいては、各Ｒ１０は、（１）置換されていない−Ｃ１−６アルキル、（２）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−アリール、（３）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−ヘテロアリール、（４）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、（５）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ３−８シクロアルキル、からなる群から独立して選択される。
【００４６】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１０は、（１）Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−アリール（アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される）、（２）Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−ヘテロアリール（アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で選択される）、（３）Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル（アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で選択される）及び（４）Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ３−８シクロアルキル（アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で選択される）、からなる群から独立して選択される。
【００４７】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環複素環を形成し、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び４〜８員環複素環は置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００４８】
このクラスのサブクラスにおいては、各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換されている−Ｃ１−６アルキル、置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−８シクロアルキル、置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択され、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、イオウ及びＮＲ１５から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、ここで前記４〜８員の複素環は置換されていないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００４９】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１３は独立して水素又はＲ１４である。このクラスのサブクラスにおいては、Ｒ１３は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１３はＲ１４である。
【００５０】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１４は、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００５１】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１４は置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル；置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル；置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、であって、そしてアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換され；置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎアリール、であって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換され；置換されていないか、又は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、であって、アルキル及びアルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される；からなる群から独立して選択される。
【００５２】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１４は、置換されていないか、又はハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＳＯ３Ｈからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル；及び置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、からなる群から独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は１〜５個のハロゲンで置換される。
【００５３】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１３及び−ＣＯ２Ｒ１４からなる群から独立して選択され、ここでアルキル及びシクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、−ＯＨ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００５４】
実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１６は、水素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環及びフェニルからなる群から独立して選択され、ここでアルキル及びアルコキシは置換されていないか、又は−ＯＨ又はフェニルで置換され、ここでシクロアルキル、複素環及びフェニルは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒ１６は、水素、−ＯＨ及びＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１６は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１６は−ＯＨである。
【００５５】
実施態様の他のクラスにおいては、各ｍは独立して０、１、２、３又は４である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは０、１又は２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｍは２である。
【００５６】
実施態様の他のクラスにおいては、ｎは独立して０、１、２又は３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは０、１又は２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｎは２である。
【００５７】
実施態様の他のクラスにおいては、各ｐは独立して０、１、２、３又は４である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは０、１又は２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは０である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｐは１である。このクラスの更に他のサブクラスにおいては、ｐは２である。
【００５８】
他の実施態様においては、式Ｉの化合物は、
（１）１−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（２）１−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（３）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（４）１−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（５）１−｛［１−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（６）１−｛［１−（３−イソプロポキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（７）１−｛［１−（３−エチルフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（８）１−｛［１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（９）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１０）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１１）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１２）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１３）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１４）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１５）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１６）１−｛［１−（３−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１７）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１８）１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（１９）１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（２０）１−｛［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（２１）１−｛［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン及び
（２２）５−（２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（２−ナフチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１イル）インドリン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００５９】
この実施態様のクラスにおいては、式Ｉの化合物は、
（１）１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（２）１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（３）１−｛［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン、
（４）１−｛［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン及び
（５）５−（２−（４−メチルフェニル）−４−｛［４−（２−ナフチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００６０】
このクラスのサブクラスにおいては、式Ｉの化合物は、１−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、式Ｉの化合物は、１−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、式Ｉの化合物は、１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、式Ｉの化合物は、１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、式Ｉの化合物は、１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン、又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００６１】
実施態様の他のクラスにおいては、薬学的に許容される塩はトリフルオロ酢酸塩である。実施態様の他のクラスにおいては、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００６２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、コレシストキニン受容体リガンドとして効果的であり、特にコレシストキニン−１受容体の選択的リガンドとして効果的である。従って、それらは、肥満症、糖尿病及び肥満症関連疾患のようなコレシストキニン−１受容体の調節に応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。特には、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、肥満症、糖尿病のようなコレシストキニン−１受容体の活性化に応答する疾患の治療、並びに胆石の治療に有用な選択的コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）アゴニストである。
【００６３】
本発明の一態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象におけるコレシストキニン−１受容体の調節に応答する障害、疾患又は病状の治療又は予防方法を提供する。
【００６４】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における肥満症の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における食物摂取を減少する方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における満腹感を向上させる方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする患者における食欲を減少する方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における胃内容排出を減少する方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における多食症の治療又は予防方法を提供する。
【００６５】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における糖尿病の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における脂質代謝異常の治療又は予防方法を提供する。本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における遅行性運動障害の治療又は予防方法を提供する。
【００６６】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における、過食、過食症、高血圧、血漿インシュリン濃度の上昇、インシュリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎臓癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈障害、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インシュリン抵抗症候群、性的及び生殖機能障害、不妊症、生殖機能不全症、多毛、肥満症関連胃食道逆流、ピックウィッキアン症候群、炎症、脈管構造の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、弱い背痛、胆のうの疾患、痛風、便秘、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、心臓肥大、左心室肥大からなる群から選択される肥満症関連疾患の治療又は予防方法を提供する。
【００６７】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における、アルツハイマー病の治療を含む、認知症及び記憶障害の治療又は予防方法を提供する。
【００６８】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における、痛みの治療又は予防方法を提供する。
【００６９】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における胆石症（胆石）の治療又は予防方法を提供する。
【００７０】
本発明の他の態様は、治療又は予防に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における、胆のう炎（胆のうの炎症）の治療又は予防方法を提供する。
【００７１】
本発明は、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを、肥満症の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の有効量と併用して投与することによる肥満症の治療又は予防方法にも関する。本発明は、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを糖尿病の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の有効量と併用して投与することによる糖尿病の治療又は予防方法にも関する。本発明は、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを、肥満症関連障害の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の有効量と併用して投与することによる肥満症関連障害の治療又は予防方法にも関する。
【００７２】
本発明の他の態様は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする対象における、コレシストキニン−１受容体により仲介される疾患の治療、予防又は抑制に有用な薬剤の製造のための式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の使用に関する。
【００７４】
本発明の更に他の態様は、コレシストキニン−１受容体により仲介される疾患の治療又は予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストの使用であって、ここで前記疾患は、治療を必要とする対象における肥満症、糖尿病及び肥満症関連疾患からなる群から選択される。
【００７５】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする対象における胆石の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明の他の態様は、治療を必要とする対象における脂質代謝異常の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明の他の態様は、治療を必要とする対象における過食症の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明の他の態様は、治療を必要とする対象における便秘の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療を必要とする対象における過敏性大腸症候群の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。
【００７６】
本発明の更に他の態様は、治療を必要とする対象における、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療、制御、予防に有用な薬剤の製造のための、治療に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのコレシストキニン−１受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、及び治療に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、治療に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのコレシストキニン−１受容体アゴニスト及び治療に有効な量の薬剤を一緒に、又は別個に含む、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害の治療又は予防のための薬剤を製造するための、治療に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのコレシストキニン−１受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩及びエステル、及び治療に有効な量のインシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。本発明の更に他の態様は、肥満症、糖尿病又は肥満症関連障害における、同時又は別個又は連続的な使用のための併用製剤としての治療に有効な量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのコレシストキニン−１受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩、及び治療に有効な量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、及びＮＫ−１アンタゴニスト、又は薬学的に許容されるその塩を含む生成物に関する。
【００７７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物はキットで提供され得る。このようなキットは、通常、投与のための投与形態における活性化合物を含む。投与形態は、１日以上のコース間の、１日に１、２、３、４、５又は６回のような規則的な間隔の間で患者へ投与する時に有益な効果を得ることができるような、活性化合物の十分な量を含む。好ましくは、キットは、体重減少（例えば、肥満症を治療するため）のための投与形態の使用及び指定された時間に消費される量を示す説明書を含む。
【００７８】
本発明を通じて、以下の用語は以下の意味を有する。
【００７９】
「アルキル」なる用語、ならびに接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルは、示された数の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基及び置換基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等が含まれる。
【００８０】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２ −メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００８１】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの具体例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００８２】
「アルコキシ」なる用語は、少なくとも１個のエーテル結合を有し、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい指定された長さのアルキル鎖を意味する。アルコキシの具体例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、メチルメトキシ、メチルエトキシ、メチル−１−プロポキシ、メチル−２−プロポキシ、エチル−２−メトキシ、エチル−１−メトキシ等が含まれる。
【００８３】
「ハロゲン」なる用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００８４】
「Ｃ１−４アルキルイミノイル」なる用語は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００８５】
「アリール」なる用語には、炭素原子のみを含む単環式−又は二環式芳香環を意味する。アリールの具体例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００８６】
「ヘテロアリール」なる用語には、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式芳香環が含まれる。これらの具体例には、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一実施態様においては、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。二環式ヘテロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンズイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
「シクロアルキル」なる用語には、炭素原子のみを含む、単環式又は二環式非芳香環が含まれる。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香複素環を含むことを意味する。ヘテロシクロアルキルの具体例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
「５〜１０員の芳香族単環式又は二環式環」なる用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員環芳香族複素環又は縮環二環式芳香環を意味し、フリル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
前記に定義した特定の用語は、前記式中に１回以上出現し、このような出現において、各用語は独立して定義され、従って、例えば、ＮＲ４Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３等を表わす。
【００９１】
「対象」なる用語はほ乳類を意味する。「ほ乳類」なる用語の一実施態様は、「ヒト」であり、前記ヒトは男性又は女性のいずれかである。本発明の化合物は、猫及び犬における肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防にも有用である。そのようなものとして、「ほ乳類」なる用語には、猫及び犬のような愛玩動物が含まれる。「治療を必要とするほ乳類」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって決定される治療又は予防を必要とするほ乳類を意味する。
【００９２】
医薬組成物にあるように、「組成物」なる用語は、活性成分及び担体から製造される不活性成分、並びに、任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、１種以上の成分の解離、１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用に直接的又は間接的に由来する生成物を含むことを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される任意の組成物を含む。
【００９３】
コレシストキニン受容体「アゴニスト」は、コレシストキニン受容体と相互作用し、コレシストキニン受容体活性化の薬理学的又は生化学的応答を開始する内因性又は製剤原料又は化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト」の特性は、後述する機能的アッセイにより測定された。
【００９４】
本発明において、「結合親和性」は、化合物／薬剤が、その生物学的標的に結合する能力、この例では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物のコレシストキニン受容体に結合する能力を意味する。本発明の化合物についての結合親和性は、後述する結合アッセイで測定され、ＩＣ５０として表わされる。
【００９５】
「有効性」は、それらが、同じ数の受容体を占有する時でさえ、異なったアゴニストが生産するのと同じ親和性を有する、反応性の相対的強度を表わす。有効性は、反応性の強度を表わす性質である。化合物の性質は２つのグループ、受容体（結合親和性）との関連の原因となるグループ及び刺激（有効性）をもたらすグループに分類することができる。「有効性」なる用語は、アゴニストにより誘導される最大反応のレベルを特徴づけるために用いられる。全ての受容体のアゴニストが、最大反応と同一レベルの反応を誘導し得るとは限らない。受容体カップリングの有効性に依存する最大反応は、これは、薬剤の結合から受容体において続いて起こる現象に由来するが、所望の生物学的効果をもたらす。
【００９６】
特定の濃度における本発明の化合物についてのＥＣ５０及び「アゴニスト作用」として表される機能的活性は、後述する機能アッセイにおいて測定された。本発明のＣＣＫ１Ｒの活性な選択的アゴニストは５００ｎＭ以下のＩＣ５０、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０、更に好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０、最も好ましくは１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、ＣＣＫ２Ｒに対して、少なくとも１００倍、好ましくは１０００倍を超える選択性を有している。ＣＣＫ１Ｒ又はＣＣＫ２Ｒ受容体の活性化についてのＥＣ５０は、化合物の滴定曲線から計算された。
【００９７】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は１個以上の不斉又はキラル中心を含んでおり、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体混合物、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物のような種々の立体異性体形態で存在し得る。本明細書で議論される病状の治療に有用な特性を有するか、そのような特性を有する化合物の製造に有用な中間体であれば、ラセミ及びジアステレオマー混合物を含む本発明の中間体及び化合物の立体異性体形態及びそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００９８】
一般に、鏡像異性体の１つは、他の鏡像異性体よりも生物学的に活性であろう。次いで、ラセミ混合物を、分解又はキラルクロマトグラフィーのような標準的条件を用いて各鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物を、それらの物理化学的相違に基づき、光学的活性な固定層を用いたキラルクロマトグラフィー及び／又は適切な溶媒からの分別結晶のような、当業者に周知の方法によって個々のジアステレオマーに分離することができる。必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬から導かれた結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶によって絶対立体化学を決定することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用、鏡像体混合物の適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモシャーの酸塩化物のようなキラル補助物）との反応によるジアステレオマー混合物への変換、ジアステレオ異性体の分離、及び個々のジアステレオ異性体の対応する純粋な鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）によって分離することができる。また、一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の任意の立体異性体は、公知の絶対配置を有する光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００９９】
本発明は、二重結合のＥ及びＺ幾何異性体及びそれらの混合物を含む、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の全てのこのような異性体形態を含む。本発明の多数の化合物及びそれらの中間体は、互変異性を示し、その結果、特定の条件下で種々の互変異性形態で存在し得る。「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギーバリアーを通じて相互変換可能な種々のエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互変換が含まれる。プロトン互変異性体の特定の具体例は、環窒素の間で水素が移動するイミダゾール部分である。結合価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換が含まれる。このような全ての互変異性形態（例えば、全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態）は本発明の範囲内にある。本明細書に記載の構造式のいずれかにおける任意の特定の互変異性形態の描写は、その形態に限定されることを意図しないが、全体の互変異性のセットの代表であることを意図する。
【０１００】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその中間体と同一であるが、１個以上の原子が天然に通常に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された、同位体的に標識された化合物をも含む。本発明の中間体又は化合物に組み入れることのできる同位体の具体例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が含まれる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩、前記化合物の水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体的に標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの製造及び検出の容易性のために特に好ましい。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体を用いた置換は、代謝安定性（例えば、生体内での半減期の上昇又は薬剤要求量の減少）がより高く、特定の治療的利点をもたらすことができ、それ故にある環境において好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆのような陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）にとって有用である。本発明の同位体的に標識された化合物は、非同位体的標識試薬を同位体的標識試薬と置換することによって、本明細書のスキーム及び／又は実施例に開示された方法に類似する以下の工程により製造することができる。
【０１０１】
本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和物、及び水、エタノール、イソプロパノールのような溶媒和物の形態で存在し得、非溶媒和物及び溶媒和物の両方の形態は本発明の範囲に含まれる。本発明の方法の態様において用いるための溶媒は薬学的に許容される溶媒であるべきである。本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形、結晶、含水結晶及び非晶質形態及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０２】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（Ｉ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【０１０３】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩの化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が含まれる。特に好ましくはクエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。本明細書で用いる場合、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、塩酸塩のような薬学的に許容される塩をも含むことが理解される。
【０１０４】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物はコレシストキニン受容体リガンドであり、それ自体、１種以上のコレシストキニン受容体の調節に応答する疾患、障害又は病状の治療、制御又は予防に有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、コレシストキニン−１受容体の活性化に応答する疾患、障害又は病状の治療、制御又は予防に有用なコレシストキニン−１受容体アゴニストとして作用する。このような疾患、障害又は病状には、肥満症（食物摂取の減少、食欲抑制、代謝速度の上昇、満腹感の増加、炭水化物渇望の減少、胃内容排出の減少による）、糖尿病（グルコース耐性の増強、インシュリン抵抗性の低下による）、多食症及び関連する摂食障害、脂質代謝異常、高血圧、高脂血症、変形性関節症、癌、胆石、胆石症、胆のう炎、胆のう疾患、睡眠時無呼吸症、うつ病、不安、強迫、神経症、過敏症大腸症候群、炎症性大腸症候群、便秘、痛み、アルツハイマー病の治療を含む神経防護及び認知及び記憶増強、が含まれるが、これらに限定されない。これらの疾患、病状及び障害には、発現からの肥満症又は過体重状態を治療するため、又は健康な体重を維持するため、ウェートコントロール又は管理が必要な非肥満過体重症状及び正常な体重症状もが含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物及び組成物は、肥満症及び肥満症関連障害等の過剰食物摂取と関連する障害の治療又は予防に有用である。本明細書における肥満症は、遺伝的又は環境のいずれかの任意の原因によるかもしれない。本明細書における肥満症関連障害は、肥満症に原因するか、由来する。肥満症関連障害の具体例には、過食、過食症、多食症、高血圧、２型糖尿病、血漿インシュリン濃度の上昇、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、グルコース耐性異常、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌、変形性関節症、閉塞性無呼吸症、胆石症、胆のう炎、胆石、痛風、胆のう疾患、心拍リズムの異常及び不整脈、心筋梗塞、冠状動脈障害、狭心症、突然死、脳卒中、メタボリックシンドローム、心理的障害（うつ病、摂食障害、ゆがんだ体重及び低い自己評価）及び代謝活性の減少、又は全ての除脂肪体重の割合としての安静時エネルギー消費の減少を示す病理的状態、例えば、急性リンパ性白血病を患っている子供が含まれる。肥満症関連障害の更なる具体例は、多嚢胞性卵巣障害、不妊症、男性における不妊及び女性における多毛症機能不全のような性及び生殖機能不全、肥満症関連胃食道逆流のような胃腸運動障害、肥満症換気低下症候群（ピックウィッキアン症候群）、心臓血管障害のような呼吸器障害、脈管構造の炎症のような炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、軽い背痛、胆のう疾患、痛風及び腎臓癌である。更に、本発明の化合物は、体重の減少又は食物摂取の減少が望ましい任意の病状の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、アルツハイマー病のような、認識及び記憶を増強させることが好ましい任意の病状の治療に有用である。更に、本発明の組成物は、左心室肥大の危険を減少するような、肥満症の二次転帰の危険の減少にも治療に有用である。従って、本発明は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、特にそれらの治療的有効量を、治療を必要とする動物に投与することを含む、ＣＣＫ−１受容体アゴニストによって調節されるこのような疾患、病状及び／又は障害の治療又は予防方法を提供する。
【０１０６】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによって包含されるいくつかのアゴニストは、コレシストキニン−２−受容体ＣＣＫ−２Ｒ（ＣＣＫ−Ｂ受容体としても知られる）に対して、コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）についての高い選択的親和性を示し、このことにより、肥満症、糖尿病及び肥満症関連障害の予防又は治療に特に有用である。本発明の化合物は、ＣＣＫ−２受容体よりも、ＣＣＫ−１受容体に対して少なくとも５００倍選択的である。
【０１０７】
Ｘ症候群としても知られる「メタボリックシンドローム」なる用語は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．  Ｅ．Ｓ．  Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７  （３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ  ３５６−３５９に定義されている。端的には、ヒトが、以下の症状、すなわち、腹部の肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高い空腹時血漿グルコースの３つ以上を有する場合、ヒトはメタボリックシンドロームを有するとして定義される。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０１０８】
本明細書で用いる場合、「糖尿病」なる用語には、インシュリン依存性糖尿病（すなわち、１型糖尿病としても知られるＩＤＤＭ）及びインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、２型糖尿病としても知られるＮＩＤＤＭ）の両方が含まれる。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節するインシュリンの絶対的不足の結果である。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、非インシュリン依存性糖尿病）は、正常であるか、又は上昇したレベルのインシュリンでさえ生じ、又はインシュリンに対して適切に応答する組織の無能力の結果であると思われる。ほとんどの２型糖尿病も肥満である。本発明の組成物は、１型及び２型糖尿病の両方の治療に有用である。組成物は、特に２型糖尿病の治療に効果的である。本発明の化合物又は組成物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【０１０９】
糖尿病の治療は、糖尿病を治療するための、本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。治療の１つの結果は、グルコース濃度の上昇を伴う対象におけるグルコース濃度の減少であってもよい。治療の他の結果は、血糖コントロールの改善であってもよい。治療の他の結果は、インシュリン濃度の上昇を伴う対象におけるインシュリン濃度の減少であってもよい。治療の他の結果は、血漿トリグリセリドの上昇を伴う対象における血漿トリグリセリドの減少であってもよい。治療の他の結果は、ＬＤＬコレステロールの高い濃度を伴う対象における、ＬＤＬコレステロールの低下であってもよい。治療の他の結果は、ＨＤＬコレステロールの低濃度を伴う対象における、ＨＤＬコレステロールの上昇であってもよい。他の結果は、治療を必要とする対象における、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の減少であってもよい。治療の他の結果は、インシュリン感受性の上昇であってもよい。治療の他の結果は、グルコース耐性異常を伴う対象におけるグルコース耐性の改善であってもよい。治療の他の結果は、上昇したインシュリン抵抗性又はインシュリン濃度の上昇を伴う対象におけるインシュリン抵抗性の低下であってもよい。他の結果は、上昇したトリグリセリドを伴う対象におけるトリグリセリドの減少であってもよい。更に他の結果は、ＬＤＬコレステロール、非−ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール又は他の脂質検体プロフィールの改善であってもよい。
【０１１０】
糖尿病の予防は、糖尿病の危険を有する対象において糖尿病の発症を予防するための、本発明の化合物又は組み合わせの投与を意味する。
【０１１１】
「肥満症」は、体脂肪が過剰である状態である。肥満症の操作的定義は、平方メートルの伸長に対する体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される、肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいている。「肥満症」は、対象が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し他の点では健康である状態、又は対象が２７ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、少なくとも１種の併存疾患を有する状態を意味する。「肥満の対象」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、他の点では健康な対象であり、又は２７ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、少なくとも１種の併存疾患を有する対象である。「肥満症の危険にある対象」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、他の点では健康な状態である対象、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、少なくとも１種の併存疾患を有する対象である。
【０１１２】
肥満症に関連する危険の上昇は、アジアでは低い肥満度指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジアの国では、「肥満症」は、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症誘導性併存疾患を伴い、体重の減少を必要とするか、体重減少により改善されると考えられる２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジアの国々では、「肥満症の対象」は、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症誘導性併存疾患を伴い、体重の減少を必要とするか、体重減少により改善されると考えられる２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象を意味する。アジア−太平洋においては、「肥満症の危険にある対象」は、２３ｋｇ／ｍ２を超え、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
【０１１３】
本明細書で用いる場合、「肥満症」なる用語は、肥満症の前記定義の全てを包含することを意図する。
【０１１４】
肥満症誘導性又は肥満症関連併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病−２型、グルコース耐性異常、異常な空腹時グルコース、インシュリン抵抗性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィッキアン症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、整形外科障害、変性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、併存疾患には高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、グルコース耐性異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満症関連病状が含まれる。
【０１１５】
肥満症及び肥満症関連障害の治療は、本発明の化合物又は組み合わせを投与して、肥満症対象の体重を低減又は維持することを意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与直前における対象の体重と比較した肥満対象の体重の減少であってもよい。治療の他の結果は、食事、運動又は薬剤療法の結果として以前に失われた体重の再獲得の予防であってもよい。治療の更に他の結果は、肥満症関連疾患の発生及び／又は重症度の低下であってもよい。この治療は、治療を必要とする対象での総食物摂取の低下、あるいは炭水化物又は脂肪のような食事の具体的な成分の摂取の減少を含む対象による食物又はカロリー摂取の減少；及び／又は栄養素吸収の阻害；及び／又は代謝速度低下の阻害；ならびに減量を好適に生じさせてもよい。この治療は、代謝速度の減少というより、又はそれに加えて代謝速度の上昇等の代謝速度の変化；及び／又は通常は体重の減少によって生じる代謝抵抗性の最小化を生じてもよい。
【０１１６】
肥満症及び肥満症関連障害の予防は、本発明の化合物又は組み合わせを投与して、肥満の危険がある対象の体重を低減又は維持することを意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与直前での対象の体重と比較した肥満の危険性がある対象の体重の減少であってもよい。予防の他の結果は、食事、運動又は薬剤療法の結果として以前失われた体重の再獲得の予防であってもよい。予防の更に他の結果は、肥満の危険がある対象における肥満発症の前に投与を行った場合での肥満発生の防止であってもよい。予防の他の結果は、肥満の危険がある対象における肥満発症の前に投与を行った場合での肥満関連障害の発生及び／又は重症度の低下であってもよい。更に、すでに肥満症である対象において治療を開始する場合、このような治療は、これらに限定されないが、動脈硬化、２型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、変形性関節症、高血圧、脂質代謝異常、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症のような肥満関連障害の発症、進行又は重症度を防止することができる。
【０１１７】
化合物の「投与」又は「投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする対象に投与することを意味すると理解すべきである。本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、このような治療又は予防を必要とする対象に、治療に有効な量の化合物を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与のための必要性は、周知の危険因子の使用によって決定する。
【０１１８】
本明細書で用いる場合「治療に有効な量」は、治療される障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、対象、ほ乳類又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者に周知な障害を対象とする。本明細書で用いる場合、「予防に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、肥満症又は障害の危険のある対象において障害の発症を予防するための、組織、系、対象、ほ乳類又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。個々の化合物の治療上又は予防上有効な量又は投与量は、最後の分析において、そのケースに責任のある医者によって決められているが、治療すべき実際の疾患、疾患の重大さ及び患者が患っている他の疾患又は症状、選択された投与経路、付随して患者が必要とする他の薬剤及び治療、及び医者の判断での他の要因に依存する。
【０１１９】
投与及び投与範囲
投与の任意の適切な形態を、対象又はほ乳類、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を供給するために用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼投与、肺投与、経鼻投与等を用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が含まれる。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、経口的又は局所的に投与される。
【０１２０】
用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与方法、治療される病状及び治療される病状の重症度に依存して変化し得る。このような投与は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１２１】
糖尿病及び／又は高血糖とあわせて、又は単独で肥満症を治療する場合、一般的に満足な結果は、好ましくは、単一投与又は１日に２〜６回の分割投与で、又は持続性形態で、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を、１日投与量で約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ／動物の体重１ｋｇ投与した時に得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜３５００ｍｇである。この投与方式は、最適な治療反応をもたらすために調節することができる。
【０１２２】
糖尿病及び／又は高血糖、並びに式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が有用な他の疾患又は障害を治療する場合、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり、１日量、約０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回の分割投与、又は持続性形態で投与する場合に、一般的に満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合、一日の全量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。投与方法は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。
【０１２３】
脂質代謝異常、多食症及び胆石症を治療する場合、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を、動物の体重１ｋｇあたり、１日量、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回の分割投与、又は持続性形態で投与する場合に、一般的に満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。投与方法は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。
【０１２４】
経口投与組成物を用いる場合においては、適切な投与範囲は、１日あたり、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、更に好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。経口投与については、組成物は、好ましくは０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０又は１５００ｍｇの活性成分を、治療される患者に対する投与量の症状に基づく調節のため錠剤の形態において供給される。
【０１２５】
鼻腔内投与のための組成物を用いる場合、許容される鼻腔内製剤中、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の０．００１〜１０重量％の溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与のための鼻腔製剤を用いることができる。
【０１２６】
静脈投与のための組成物を用いる場合、適切な投与範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、更に好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。この投与方法は、最適な治療反応を提供するために調節することができる。あるケースにおいては、これらの範囲外の投与量を用いることが必要である。
【０１２７】
眼の疾患の治療のために、許容される眼科用製剤中に０．００１〜１重量％の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の溶液又は懸濁液を含む眼投与用眼科製剤を用いてもよい。
【０１２８】
当然、本発明の化合物の予防又は治療の投与量の規模は、用いられる特定の化合物、投与方法、治療される病状及び治療される病状の重症度によって変化する。それは、年齢、体重及び個々の患者の応答によっても変化するだろう。このような投与は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１２９】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が有用な疾患又は病状の治療／予防／抑制又は改善において用いられる他の薬剤と併用して用いることができる。このような他の薬剤は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と、同時に、又は連続的に、それらを通常に用いる経路及び量で投与することができる。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を、１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加えて、このような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物に加え、１種以上の他の活性成分をも含むものが含まれる。別個に投与されるか、同じ医薬組成物中に含まれる、肥満症及び／又は糖尿病の治療又は予防のための式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と併用することのできる他の活性成分の具体例には、
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン、ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）；ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２等）及びＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７及びＷＯ９７／２７８４７に開示された化合物のようなＰＰＡＲｒアンタゴニスト；（ｉｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニドを含むインシュリン増感剤；
（ｂ）ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インシュリンデテミア（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インシュリンリスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）、インシュリングラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インシュリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２のような又はインシュリン模倣薬；
（ｃ）アセトヘキサミド；クロロプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミドのようなスルホニル尿素；
（ｄ）アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジマイシン−Ｑ；サルボスタチン；トレスタチン；テンダミステート；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４等のα−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）等の胆汁酸吸収剤／金属イオン補獲剤；（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）のような増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、（ｉｖ）スタノールエステル、ベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収の阻害剤、チクエシドのようなステロールグリコシド、エゼチミブのようなアゼチジノン、及びアバシミブ及びメリナミドのような（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖ）プロブコールのような酸化防止剤、（ｖｉ）ビタミンＥ及び（ｖｉｉ）甲状腺ホルモンのようなコレステロール低下薬；
（ｆ）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブラート、及びＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等の他のフィブリン酸誘導体等のＰＰＡＲαアゴニスト、及びＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に開示されたようなＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｇ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｈ）ムラグリタザール及び米国特許第６，４１４，００２号に開示された化合物のようなＰＰＡＲα／δアゴニスト；
（ｉ）ニコチンアゴニスト、又はバレニクリンのような部分的ニコチンアゴニスト、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、又はたばこの消費の中止の目的に効果が証明されている他の活性成分；例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリン；ブスピロン又はクロニジンのような抗不安薬、等の禁煙薬；
（ｊ）（１）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５及び米国特許第５，５３６，７１６号及び第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び第２００２／０２２６３７号及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８号に開示されたような、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ  １４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、及び米国特許第５，５３２，２３７号、第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号、第ＰＣＴ出願公開ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ  ０１／５８８６９、ＷＯ  ０１／６４６３２、ＷＯ  ０１／６４６３３、ＷＯ  ０１／６４６３４、Ｗ００２／０７６９４９、ＷＯ  ０３／００７８８７、ＷＯ  ０４／０４８３１７、ＷＯ  ０５／０００８０９；及びＥＰＯ出願第ＥＰ−６５８５４６号、第ＥＰ−６５６３５４号、第ＥＰ−５７６３５７に開示されたもののようなカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド；（４）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンのような抗−肥満性セロトニンアゴニスト；（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ  ５９１１９Ａ及び米国特許出願第５，７０５，５１５号及び米国特許第５，４５１，６７７号及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ  ０１／７４７８２及びＷＯ  ０２／３２８９７号に開示されたもののようなβ３−アドレナリン受容体アゴニスト、（６）オーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート及びＰＣＴ出願公開ＷＯ  ０１／７７０９４号に開示されたもののような膵リパーゼ阻害剤；（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ及び米国特���第６，００１，８３６号及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ９６／１４３０７、ＷＯ  ０１／２３３８７、ＷＯ  ９９／５１６００、ＷＯ  ０１／８５６９０、ＷＯ  ０１／８５０９８、ＷＯ  ０１／８５１７３及びＷＯ  ０１／８９５２８号に開示されたもののような神経ペプチドＹ１アンタゴニスト；（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ  ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４及び米国特許第６，０５７，３３５号；第６，０４３，２４６号；第６，１４０，３５４号；第６，１６６，０３８号；第６，１８０，６５３号；第６，１９１，１６０号；第６，３１３，２９８号；第６，３３５，３４５号；第６，３３７，３３２号；第６，３２６，３７５号；第６，３２９，３９５号；第６，３４０，６８３号；第６，３８８，０７７号；第６，４６２，０５３号；第６，６４９，６２４号；及び第６，７２３，８４７号、ここに引用することによりその全体が組み込まれる；欧州特許第ＥＰ−０１０１０６９１号及び第ＥＰ−０１０４４９７０号及びＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ  ９７／１９６８２、ＷＯ  ９７／２０８２０、ＷＯ  ９７／２０８２１、ＷＯ  ９７／２０８２２、ＷＯ  ９７／２０８２３、ＷＯ  ９８／２４７６８、ＷＯ  ９８／２５９０７、ＷＯ  ９８／２５９０８、ＷＯ  ９８／２７０６３、ＷＯ  ９８／４７５０５、ＷＯ  ９８／４０３５６、ＷＯ  ９９／１５５１６、ＷＯ  ９９／２７９６５、ＷＯ  ００／６４８８０、ＷＯ  ００／６８１９７、ＷＯ  ００／６９８４９、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０１／１４３７６、ＷＯ  ０１／８５７１４、ＷＯ  ０１／８５７３０、ＷＯ  ０１／０７４０９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／０２３７９、ＷＯ  ０１／２３３８８、ＷＯ  ０１／２３３８９、ＷＯ  ０１／４４２０１、ＷＯ  ０１／６２７３７、ＷＯ  ０１／６２７３８、ＷＯ  ０１／０９１２０、ＷＯ  ０２／２２５９２、ＷＯ  ０２４８１５２、ＷＯ  ０２／４９６４８、ＷＯ  ０２／０９４８２５、ＷＯ  ０３／０１４０８３、ＷＯ  ０３／１０１９１、ＷＯ  ０３／０９２８８９、ＷＯ  ０４／００２９８６及びＷＯ  ０４／０３１１７５号に開示されたもののような神経ペプチドＹ５アンタゴニスト；（９）ＷＯ  ０１／２１５７７及びＷＯ  ０１／２１１６９に開示されたようなメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、（１０）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ０１／８２９２５、ＷＯ  ０１／８７８３４、ＷＯ  ０２／０５１８０９、ＷＯ  ０２／０６２４５、ＷＯ  ０２／０７６９２９、ＷＯ  ０２／０７６９４７、ＷＯ  ０２／０４４３３、ＷＯ  ０２／５１８０９、ＷＯ  ０２／０８３１３４、ＷＯ  ０２／０９４７９９、ＷＯ  ０３／００４０２７及び日本国特許出願第ＪＰ１３２２６２６９及びＪＰ  ２００４−１３９９０９号に開示されたもののようなメラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニス���／アンタゴニスト；（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａ及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ０１／９６３０２、ＷＯ  ０１／６８６０９、ＷＯ  ０２／５１２３２及びＷＯ  ０２／５１８３８号に開示されたもののようなオレキシン−１受容体アンタゴニスト；（１３）フルクセチン、パロキセチン及びセルトラリン及び米国特許出願第６，３６５，６３３号及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ０１／２７０６０及びＷＯ  ０１／１６２３４１号に開示されたもののようなセロトニン再取り込み阻害剤；（１４）Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）のようなメラノコルチンアゴニスト；（１５）米国特許第６，４１０，５４８号、第６，２９４，５３４号、第６，３５０，７６０号、第６，４５８，７９０号、第６，４７２，３９８号、第６，３７６，５０９号及び第６，８１８，６５８；米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０１３７６６４号、第ＵＳ２００３／０２３６２６２号、第ＵＳ２００４／００９７５１号、第ＵＳ２００４／００９２５０１号；及びＰＣＴ出願公開ＷＯ  ９９／６４００２、ＷＯ  ００／７４６７９、ＷＯ  ０１／７０７０８、ＷＯ  ０１／７０３３７、ＷＯ  ０１／７４８４４、ＷＯ  ０１／９１７５２、ＷＯ  ０１／９９１７５２、ＷＯ  ０２／１５９０９、ＷＯ  ０２／０５９０９５、ＷＯ  ０２／０５９１０７、ＷＯ  ０２／０５９１０８、ＷＯ  ０２／０５９１１７、ＷＯ  ０２／０６７８６９、ＷＯ  ０２／０６８３８７、ＷＯ  ０２／０６８３８８、ＷＯ  ０２／０６７８６９、ＷＯ  ０２／１１７１５、ＷＯ  ０２／１２１６６、ＷＯ  ０２／１２１７８、ＷＯ  ０３／００７９４９、ＷＯ  ０３／００９８４７、ＷＯ  ０４／０２４７２０、ＷＯ  ０４／０７８７１６、ＷＯ  ０４／０７８７１７、ＷＯ  ０４／０８７１５９、ＷＯ  ０４／０８９３０７及びＷＯ  ０５／００９９５０号に開示されたもののような他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５及び米国特許第３，９１４，２５０号及びＰＣＴ出願公開ＷＯ  ０２／３６５９６、ＷＯ  ０２／４８１２４、ＷＯ  ０２／１０１６９、ＷＯ  ０１／６６５４８、ＷＯ  ０２／４４１５２、ＷＯ  ０２／５１８４４、ＷＯ  ０２／４０４５６、ＷＯ  ０２／４０４５７；に開示されたもののような５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１及び米国特許第５，７３９，１０６号に記載されたもののような他のＣＣＫ−１（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）  コルチコトロピン−放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子；（２４）ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプ���ピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＰＣＴ出願公開ＷＯ  ０２／１５９０５号に開示されたもの及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピぺリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３  （２０００））に開示されたもののようなヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラストのようなＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシンのようなＮＥ（ノルエピエフリン）輸送阻害剤；（２９）ＰＣＴ出願公開ＷＯ  ０１／８７３３５、ＷＯ  ０２／０８２５０号に開示されたようなグレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）米国特許第５，５５２，５２４号、第５，５５２，５２３号、第５，５５２，５２２号、第５，５２１，２８３号及び第ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ  ９６／２３５１３、ＷＯ  ９６／２３５１４、ＷＯ  ９６／２３５１５、ＷＯ  ９６／２３５１６、ＷＯ  ９６／２３５１７、ＷＯ  ９６／２３５１８、ＷＯ  ９６／２３５１９及びＷＯ  ９６／２３５２０号に開示されていようなレプチ
ン誘導体；（３２）［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示された化合物のようなＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（３３）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ  １４９１６４  （Ｐｆｉｚｅｒ）のようなＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（３４）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）及びＰＣＴ出願公開ＷＯ  ９４／０９１３４、ＷＯ  ９８／２２１２８及びＷＯ  ９９／４３８１３に開示されたもののようなＣＮＴＦ誘導体；（３５）シブトラミン及び米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号及び第５，４３６，２７２号、米国特許出願公開第２００２／０００６９６４及びＰＣＴ出願公開ＷＯ  ０１／２７０６８及びＷＯ  ０１／６２３４１号に開示されたもののようなモノアミン再取り込み阻害剤；（３６）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、ＰＣＴ特許出願公開第９９／００１２３号に記載されたもののようなＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２、又は３活性化因子；（３７）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）及びＰＣＴ出願公開ＷＯ  ０２／１５８４５号及び日本国特許出願公開ＪＰ  ２０００２５６１９０に記載されたもののような甲状腺ホルモンβアゴニスト；（３８）セルレニン及びＣ７５のような、ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレイル−エストロン等のアシル−エストロゲン；（４４）イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４及びシタグリプチン；及び米国特許第６，６９９，８７１号、これを参照することにより本明細書に組み込まれる；及び国際特許出願公開ＷＯ  ０３／００４４９８、ＷＯ  ０３／００４４９６号、第ＥＰ  １  ２５８  ４７６、ＷＯ  ０２／０８３１２８、ＷＯ  ０２／０６２７６４、ＷＯ  ０３／０００２５０、ＷＯ  ０３／００２５３０、ＷＯ  ０３／００２５３１、ＷＯ  ０３／００２５５３、ＷＯ  ０３／００２５９３、ＷＯ  ０３／０００１８０、ＷＯ  ０３／０００１８１号に開示されたもののようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（４６）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランス���ーター阻害剤；（４８）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；及び（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；及び（５０）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、及び米国特許第５，０２６，６８５号、第５，６０４，２０３号、第５，５７４，０１０号、第５，６９６，０９３号、第５，９３６，０９２号、第６，０４６，１６２号、第６，０４６，１６７号、第６，０９３，６９２号、第６，２２５，４４５号、第５，６０４，２０３号、第４，００２，５３１号、第４，１７９，３３７号、第５，１２２，６１４号、第５，３４９，０５２号、第５，５５２，５２０号、第６，１２７，３５５、ＷＯ  ９５／０６０５８、ＷＯ  ９８／３２４６６、ＷＯ  ０３／０２６５９１、ＷＯ  ０３／０５７２３５、ＷＯ  ０３／０２７６３７及びＷＯ  ２００４／０６６９６６、これらを参照することにより本明細書に組み込まれる；に開示されたもののようなペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及び断片；（５１）ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹのような神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト；（５２）Ｂａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に開示されたような腎臓ペプチド（ＰＰ）及び１２２９Ｕ９１等の他のＹ４アゴニストのような神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト；（５４）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ、又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１及びそれらの薬学的に許容される塩のようなシクロ−オキシゲナーゼ−２阻害剤；（５５）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ及び米国特許第６，００１，８３６号；及びＰＣＴ出願公開ＷＯ  ９６／１４３０７、ＷＯ  ０１／２３３８７、ＷＯ  ９９／５１６００、ＷＯ  ０１／８５６９０、ＷＯ  ０１／８５０９８、ＷＯ  ０１／８５１７３及びＷＯ  ０１／８９５２８に開示されたもののような神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト；（５６）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン及びＰＣＴ出願公開ＷＯ  ００／２１５０９に開示されたもののようなオピオイドアンタゴニスト；（５７）ＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３及びＷＯ  ０１／９００９１、ＷＯ  ０１／９００９０、ＷＯ  ０１／９００９２及び米国特許第６，７３０，６９０号及び米国出願公開第２００４−０１３３０１１号、これらを参照することによりその全てが本明細書に組み込まれる；に記載されたもののような１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤；（５８）アミノレックス���（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニゾレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド、（８９）ニューロメジンＵ及びその類似体又は誘導体、（９０）オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体；（９１）米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号及び第５，６３７，６９９号；ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／��０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、９７／２１７０２及び  ９７／４９７１０に開示された化合物のようなニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；及び（９２）クネクサ（Ｑｎｅｘａ）、のような抗肥満剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の化合物と併用して用いられる特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、クネクサ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドと組み合わせたロサルタンが含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及びそれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０３／０７７８４７に開示されたもの；及び以下の、すなわち、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及びそれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０５／０００８０９に開示されたもの；及び３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物と併用して用いられるＡＣＣ−１／２阻害剤には、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及びその薬学的に許容される塩と有利に併用される。
【０１３４】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、及びそれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０５／０７７９０５に開示されるものが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−硝酸：及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。更に、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、本発明の化合物と併用されて有利に用いられる。本発明において用いられるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当該技術分野において完全に開示されている。本発明の化合物と用いられる特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストには、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント（ａｐｅｒｐｉｔａｎｔ）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３、又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３６】
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物と併用して用いることのできる他の抗肥満薬の具体例は、“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満症における神経ペプチドＹの役割はＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）に議論されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）に議論されている。
【０１３７】
本発明は、ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストを第二の活性成分と組み合わせて含む単一の薬学的投与製剤の投与、並びに、それぞれ別個の医薬製剤中における各活性剤の投与をも含む。別個の投与製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に投与することができ、又は離れた時間に互い違いに、すなわち組成物の他の成分の投与の前又は後に投与することができる。従って、本発明は、同時又は交互の治療の全てのこのような投与方法を含むと理解され、「投与」及び「投与する」なる用語はそれに従って説明される。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせの有利な薬学的効果が、実質的に同時に患者によって認識される限りは、これらの種々の方法での投与は、本発明の組成物に適している。各活性成分の標的とする血中濃度が実質的に同時に維持される場合、このような有益な効果が好ましく実現される。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分の組み合わせを１日１回の投与スケジュールで同時に投与することが好ましいが、ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストを１日１回、第二の活性成分を１日に１回、２回以上、又はＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストを１日に３回、第二の活性成分を１日に１回、２回以上のような投与スケジュールの変更は、本明細書に包含される。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニスト及び第二の活性成分を含む単一の経口投与製剤が好ましい。単一の投与製剤は、複数の投薬を必要とする、糖尿病又は肥満症の患者にとって考慮すべき重要なことであり、患者にとっての利便性をもたらすだろう。
【０１３８】
本発明の組み合わせにおける化合物は別個に投与してもよく、従って、本発明は、一体化された、キット形態における別個の医薬組成物にも関する。本発明のキットは２種の別個の医薬組成物を含み、第一の単一投与形態は、予防又は治療に有効な量のコレシストキニン−１受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩又はエステル及び第一の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、第二の単位投与形態は、予防又は治療に有効な量の第二の活性成分又は薬剤、又はそれらの薬学的に許容される塩又はエステル及び第二の単位投与形態における薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。一実施態様においては、キットは更に容器を含む。このようなキットは、錠剤又はカプセルのような固体経口製剤の配送に特に適している。このようなキットは、好ましくは多数の単一投与形態を含む。このようなキットは、それらの意図した使用のための投与指導を有するカードを含んでもよい。このようなキットの具体例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬単位投与形態の包装のために広く用いられている。所望であれば、例えば、投与形態を管理するため、治療スケジュールにおける日又は時間を指定できるよう、数字、文字又はカレンダー挿入部分を伴う他の印字の形態で、記憶補助具を提供してもよい
【０１３９】
本発明の他の態様は、活性成分として、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療成分を含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。
【０１４０】
組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈）、眼内（眼科用）、肺（鼻又は頬吸入）、又は経鼻投与用に適した組成物が含まれるが、あらゆるケースにおいて最も適した経路は、治療される病状の性質及び重症度、活性成分の性質に依存するだろう。それらは単一投与形態に都合よく存在し、薬学の分野における周知の任意の方法によって製造される。
【０１４１】
実用的な使用においては、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、活性成分として、通常の薬学の配合技術に従って、薬学的担体と均質に混合して併用される。担体は、経口又は非経口（静脈注射を含む）のような投与のために望ましい製造形態に依存する、多種多様の形態を取り得る。経口投与形態のための組成物の製造においては、通常の任意の薬学的媒体を用いることができ、懸濁液、エリキシル剤及び溶剤のような経口液剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色剤等が、例えば、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等の担体を用いることができ、液体製剤よりも固体製剤が好ましい。
【０１４２】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは、固形の薬学的担体が通常に用いられる典型的な経口投与単位形態の代表である。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は変化するが、単位重量の約２％〜約６０％である。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーにより経鼻的に投与することもできる。
【０１４３】
錠剤、丸剤、カプセル等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのようなバインダー；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤及びショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味料を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、前記タイプの材料に加え、脂肪油のような液状担体を含んでもよい。投与単位の物理的形態を修飾するために、種々の他の材料がコーティングとして存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方でコーティングされてもよい。活性成分に加え、シロップ又はエリキシルは、甘味料としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、チェリー及びオレンジフレーバーような着香料を含んでもよい。
【０１４４】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合して製造することができる。分散剤は、油中におけるグリセロール、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で製造することもできる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含む。
【０１４５】
注射に使用するのに適した医薬形態には、無菌の注射用溶液又は分散液の即席の準備のための水溶液又は懸濁液及び無菌粉末が含まれる。全てのケースにおいて、形態は無菌であり、容易に注射針を通過する程度に流動性でなければならない。製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保存的でなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物性油脂を含む溶媒又は分散媒であってもよい。
【０１４６】
本発明の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、以下の特定の実施例によって詳細に説明する。更に、本明細書に記載された手順を用いることにより、当業者は、本明細書にクレームされる本発明の更なる化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例に説明される化合物は本発明として考慮される唯一の種を形成するとして解釈されない。実施例は、本発明の化合物の製造の詳細を更に説明する。当業者は、以下の製造方法の条件及び手順の公知のバリエーションを、これらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。本発明の化合物は、一般に、本明細書で前述したように、それらの薬学的に許容される塩の形態で分離される。分離される塩に対応するフリーのアミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような適切な塩基を用いた中和、遊離したフリーのアミン塩基の有機溶媒への抽出、続いて蒸発によって生成することができる。このようにして分離したフリーのアミン塩基は、更に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の追加及びその後の蒸発、沈殿又は再結晶によって、他の薬学的に許容される塩に変換することができる。特に示さない限り、温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量スペクトル分析によって測定した。
【０１４７】
「標準的ペプチドカップリング反応条件」なる用語は、ＨＯＢＴのような触媒の存在下、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰのような酸活性化試薬を用いる、カルボン酸とアミンとのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、所望でない反応を最小化するため、アミンとカルボン酸官能基についての保護基の使用は十分に立証されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準テキストに開示されている。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において通常に用いられる保護基であり、それらの除去条件は当業者に公知である。例えば、ＣＢＺは、メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中、パラジウムカーボンのような貴金属又はその酸化物の存在下、接触水素化によって除去することができる。潜在的に反応性の官能性の存在のために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺの除去は、酢酸中の臭化水素の溶液による処理、又はＴＦＡ及びジメチルサルスルフィドの混合物による処理によって実現することもできる。ＢＯＣ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸又は塩化水素ガスのような強酸を用いて実施することができる。
【０１４８】
本発明の化合物の製造の記述において用いられる略語：
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）はｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、Ｂｎはベンジルであり、Ｂｕはブチルであり、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ’ｄは計算値であり、セライトはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニルであり、ｃ−ｈｅｘはシクロヘキシルであり、ｃ−ｐｅｎはシクロペンチルであり、ｃ−ｐｒｏはシクロプロピルであり、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡはジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、ｅｑは当量であり、ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは、電子スプレーイオン質量スペクトル分析であり、Ｅｔはエチルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ｇはグラムであり、ｈ又はｈｒは時間であり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホラミドであり、ＨＯＡｃは酢酸であり、ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔ又はＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＣＣＫ−ｘＲはコレシストキニン受容体（ｘは数字である）であり、Ｌはリットルであり、Ｍｅはメチルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＦは分子式であり、ｍｉｎは分であり、ｍｇはミリグラムであり、ｍＬはミリリットルであり、ｍｍｏｌはミリモルであり、ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーであり、ＭＳは質量スペクトルであり、Ｍｓはメタンスルホニルであり、ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラザンであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、Ｐｈはフェニルであり、Ｐｈｅはフェニルアラニンであり、Ｐｒはプロピルであり、ｉＰｒはイソプロピルであり、ｐｒｅｐ．は調製するであり、ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＰｙＢｒｏｐはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェートであり、ｒ．ｔ．又はｒｔは室温であり、ＳＣＦ  ＣＯ２  Ｓは超臨界液状二酸化炭素であり、ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、Ｔｆはトリフレート又はトリフルオロメタンスルホネートであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸で��り、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【０１４９】
反応スキーム１〜３は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの本発明の化合物の合成において用いられる方法を示す。全ての置換基は、特に示さない限り前述の定義の通りである。
【０１５０】
本発明の主題である、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの新規化合物の合成は、いくつかの同様の経路の１種以上によって実現することができる。本発明の化合物は、式Ｖの化合物のようなジアリールイミダゾールカルボキサミド及びＶＩのような置換ピペラジンから、標準的なカップリング条件、それに続く追加の修飾によって製造することができる。これらの中間体の製造は、以下のスキームに記載されており、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記で定義した通りである。
【０１５１】
【化５】
2009533449.tif 000006
【０１５２】
式Ｖの中間体は文献において公知であるか、当業者によく知られている種々の方法によって都合よく製造することができる。文献（Ｊ．Ｈ．Ｍ．Ｌａｎｇｅ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８２３及びＩ．Ｋ．Ｋｈａｎｎａ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６３４）に開示された１つの経路をスキーム１に示す。市販されているか、又は文献において公知である式１及び２の中間体を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基で処理し、ジアリールアミジン３を得る。２−プロパノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドフランのような溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、メチル又はエチルブロモピルべートと一緒にアミジン３を加熱し、イミダゾール４を得る。それに続く、エステルの例えば水酸化リチウム又はナトリウムとの加水分解により、酸Ｖを得る。
【０１５３】
【化６】
2009533449.tif 000007
【０１５４】
中間体ＶＩは市販されており、文献において公知であり、又は中間体５及び６からスキーム２に記載されたようにして製造することができる。Ｌが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又はトリチル（Ｔｒ）のような適切な窒素保護基である中間体５は市販されているか、又は文献において公知である。ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレートである中間体６は市販されており、文献において公知であるか、又は当業者によく知られている種々の方法で都合よく製造される。中間体７は、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１４４及びＪ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８に概要を述べた手順に従い、５及び６を、トルエン、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、触媒量のパラジウムＩＩ源及び三置換ホスフィンと加熱することにより製造することができる。次いで、カップリング後、７の保護基を、Ｂｏｃの場合は、例えば、トリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素を用いて除去し、所望のアミン中間体ＶＩを得る。
【０１５５】
【化７】
2009533449.tif 000008
【０１５６】
ＤＭＦ又はジクロロメタンのような溶媒中、ＤＩＥＡ又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えば、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ、又はＨＡＴＵ及びＨＯＡＴを用いて、標準的ペプチドカップリング条件下で、中間体Ｖ及びＶＩを室温で３〜４８時間カップリングし、Ｘ及びＲ１〜Ｒ１０が前記で定義したものである化合物Ｉを得ることにより、化合物Ｉをスキーム３に示したようにして製造することができる。必要であれば、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置を用いるようなシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより、所望でない副生成物から生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として分離される。中間体の精製は、同様の方法で実施される。
【０１５７】
【化８】
2009533449.tif 000009
【０１５８】
あるケースにおいては、生成物である化合物Ｉ、又は前記スキームに示される合成中間体を、例えば、ナフチレンＲ１０置換基の操作により更に修飾してもよい。これらの操作には、当業者に通常に知られている還元、酸化、アルキル化、アリール化、縮合、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。このような１つの例をスキーム４に示す。例えば水酸化リチウム又はナトリウムを用いたエステルＩａの加水分解により酸Ｉｂを与える。
【０１５９】
あるケースにおいては、反応を促進し又は所望でない反応生成物を回避するために、前記反応スキームを実施する順番を変えることができる。以下の中間体及び実施例は、本発明を説明するために提供され、いかなる方法によっても、本発明を限定するとして解釈されない。
【０１６０】
中間体１
１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１６１】
【化９】
2009533449.tif 000010
【０１６２】
工程Ａ：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチルベンゼンカルボキサミジン
室温で、２．５ｍＬ（５．０ミリモル）の２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．５９ｇ（５．０ミリモル）のｐ−トルニトリルの２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液を加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。この反応混合物に、０．５６ｍＬ（５．０ミリモル）の３−メトキシアニリンをゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、氷／水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２４１．１（Ｍ＋１）
【０１６３】
工程Ｂ：メチル１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
１．０ｇ（４．２ミリモル）の工程Ａ由来の化合物及び０．７１ｇ（８．４ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、３５ｍＬの２−イソプロパノール中、１．１ｍＬ（８．４ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、水（３×４０ｍＬ）及び食塩水（３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中４０〜６０％酢酸エチルの勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３３７．１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
工程Ｃ：１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
０．３８ｇ（１．１ミリモル）の工程Ｂ由来の化合物の１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び５ｍＬのメタノール中の溶液に、４．０ｍＬ（４．０ミリモル）の１．０  Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を、２．０Ｍ塩化水素（２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を褐色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３０９．２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
中間体２
１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１  Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１６６】
【化１０】
2009533449.tif 000011
【０１６７】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシフェニル）−４−メチルベンゼンカルボキサミジン
室温で、２．２ｍｌ（４．４ミリモル）の２．０  Ｍ（テトラヒドロフラン）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの５．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．５２ｍＬ（４．０ミリモル）の３−エトキシアニリンを加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。この反応混合物に、０．４７ｇ（４．０ミリモル）のｐ−トルニトリルの２．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２５５．２（Ｍ＋１）。
【０１６８】
工程Ｂ：
エチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
１．１  ｇ（４．０ミリモル）の工程Ａ由来の化合物及び０．８０ｇ（９．５ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中、０．６０ｍＬ（４．８ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチルの勾配、次いで、ヘキサン中４０％酢酸エチル）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３５１．２（Ｍ＋１）。
【０１６９】
工程Ｃ：１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
０．７５ｇ（２．１ミリモル）のエチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの１０ｍＬのテトラヒドロフラン、５ｍＬの水及び５ｍＬのメタノール中の溶液に、０．８０ｍＬ（４．０ミリモル）の５．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩酸（２．０Ｍ）を加え、反応混合物を中和した。減圧下に有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３２３．３（Ｍ＋１）。
【０１７０】
中間体３
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１７１】
【化１１】
2009533449.tif 000012
【０１７２】
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−メチルベンゼンカルボキサミジン
室温で、０．６０５ｇ（４．０ミリモル）の１，４−ベンゾジオキサン−６−アミンの５ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、２．２ｍｌ（４．４ミリモル）の２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。この反応混合物に、０．４７ｇ（４．０ミリモル）のｐ−トルニトリルの２ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を２５ｍＬのジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を褐色の結晶性固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２６９．２（Ｍ＋１）。
【０１７３】
工程Ｂ：エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
工程Ａ由来の化合物及び０．８０ｇ（９．５ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中、０．６０ｍＬ（４．８ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３６５．３（Ｍ＋１）。
【０１７４】
工程Ｃ：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
０．６２ｇ（１．７ミリモル）の工程Ｂ由来の化合物の１０ｍＬのテトラヒドロフラン、５ｍＬの水及び５ｍＬのメタノール中の溶液に、０．８０ｍＬ（４．０ミリモル）の５．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩酸（２．０Ｍ）を加えて反応混合物を中和した。減圧下に有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３３７．３（Ｍ＋１）。
【０１７５】
中間体４
１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１７６】
【化１２】
2009533449.tif 000013
【０１７７】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシフェニル）−４−フルオロベンゼンカルボキシミダミド
室温で、２．２ｍｌ（４．４ミリモル）の２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの５．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．５２ｍＬ（４．０ミリモル）の３−エトキシアニリンを加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。反応混合物に、０．４８ｇ（４．０ミリモル）の４−フルオロベンゾニトリルの２．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２５９．２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
工程Ｂ：エチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
工程Ａ由来の化合物及び０．８０ｇ（９．５ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中、０．６０ｍＬ（４．８ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配、次いで、ヘキサン中３０％酢酸エチル）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色の粘性のある油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３５５．３（Ｍ＋１）。
【０１７９】
工程Ｃ：１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
０．６７ｇ（１．９ミリモル）のエチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの１０ｍＬのテトラヒドロフラン、５ｍＬの水及び５ｍＬのメタノール中の溶液に、０．８０ｍＬ（４．０ミリモル）の５．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩酸（２．０Ｍ）を加え、反応混合物を中和した。減圧下で有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３２７．２（Ｍ＋１）。
【０１８０】
中間体５
１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１８１】
【化１３】
2009533449.tif 000014
【０１８２】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２，４−ジフルオロベンゼンカルボキシミダミド
室温で、２．２ｍｌ（４．４ミリモル）の２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．５２ｍＬ（４．０ミリモル）の３−エトキシアニリンを加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、０．５７ｍｌ（４．０ミリモル）の２，４−ジフルオロベンゾニトリルを加えた。得られた混合物を−７８℃〜室温まで５時間撹拌し、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ２７７．２（Ｍ＋１）。
【０１８３】
工程Ｂ：エチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
０．１１２ｇ（０．４１ミリモル）の工程Ａ由来の化合物及び０．１０ｇ（１．２ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、５ｍＬの１，４−ジオキサン中、０．１０ｍＬ（０．８０ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を粘性のある黄色の油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３７３．２（Ｍ＋１）。
【０１８４】
工程Ｃ：１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
０．１０ｇ（０．２７ミリモル）のエチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの２ｍＬのテトラヒドロフラン、１ｍＬの水及び１ｍＬのメタノール中の溶液に、０．２０ｍＬ（１．０ミリモル）の５．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、塩酸（２．０Ｍ）を加え、反応混合物を中和した。減圧下に有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３４５．０（Ｍ＋１）。
【０１８５】
中間体６
１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１８６】
【化１４】
2009533449.tif 000015
【０１８７】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２−フルオロ−４−メチルベンゼンカルボキシミダミド
室温で、２．２ｍｌ（４．４ミリモル）の２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、０．５２ｍＬ（４．０ミリモル）の３−エトキシアニリンを加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。この反応混合物に、０．５４ｇ（４．０ミリモル）の４−フルオロ−４−メチルベンゾニトリルを加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで除去し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を薄緑色の固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２７３．２（Ｍ＋１）。
【０１８８】
工程Ｂ：エチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
工程Ａ由来の化合物及び０．８０ｇ（９．５ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中、０．６０ｍＬ（４．８ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を粘性のある黄色の油状物質として得た。３６９．２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
工程Ｃ：１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
０．８１ｇ（２．２ミリモル）のエチル１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの１０ｍＬのテトラヒドロフラン、５ｍＬの水及び５ｍＬのメタノール中の溶液に、１．０ｍＬ（５．０ミリモル）の５．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩酸（２．０Ｍ）を加え、反応混合物を中和した。減圧下で有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３４１．１（Ｍ＋１）。
【０１９０】
中間体７
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１９１】
【化１５】
2009533449.tif 000016
【０１９２】
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−フルオロベンゼンカルボキサミジン
室温で、２．３９ｇ（１５．８ミリモル）の１，４−ベンゾジオキサン−６−アミンの３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液に、８．７ｍｌ（１７．４ミリモル）の２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。この反応混合物に、１．９１ｇ（１５．８ミリモル）の４−フルオロベンゾニトリルを一度に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、食塩水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得て、これは、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ２７３．２（Ｍ＋１）
【０１９３】
工程Ｂ：エチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
工程Ａ由来の化合物及び４．０ｇ（４８ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、５０ｍＬの１，４−ジオキサン中、３．０ｍＬ（２４ミリモル）のエチルブロモピルベートを加えた。反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３６９．１（Ｍ＋１）。
【０１９４】
工程Ｃ：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
２．１ｇ（５．７ミリモル）のエチル１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの２０ｍＬのテトラヒドロフラン、１０ｍＬの水及び１０ｍＬのメタノール中の溶液に、２．０ｍＬ（１０ミリモル）の５．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩酸（２．０Ｍ）を加えて反応混合物を中和した。減圧下に有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を淡黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３４１．０（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例１
１−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン
【０１９６】
【化１６】
2009533449.tif 000017
【０１９７】
工程Ａ：１−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−（２−ナフチル）ピペラジン
０．０１１ｇ（０．０５２ミリモル）の１−（２−ナフチル）ピペラジン、０．０１５ｇ（０．０７８ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩及び０．０１０ｇ（０．０７４ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物に、０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０．０５０ｍＬ（０．２９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、次いで、０．０１７ｇ（０．０４９ミリモル）の中間体５を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物の反応をアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の０．１％トリフルオロ酢酸を用いて停止し、反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；４０〜９０％の０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配）により直接精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ５３９．２（Ｍ＋１）。
【０１９８】
表１中の化合物を、適切な出発材料及び試薬を用い、実施例１について前述したのと同様の手順に従って製造した。
【０１９９】
【表１】
2009533449.tif 000018
【０２００】
実施例１８
１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン
【０２０１】
【化１７】
2009533449.tif 000019
【０２０２】
工程Ａ：１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン
３０ｍｇ（０．０８８ミリモル）の中間体７、及び２１ｍｇ（０．１０ミリモル）の１−（２−ナフチル）ピペラジンの１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、２１ｍｇ（０．１１ミリモル）のＮ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイミド塩酸塩、１４ｍｇ（０．１１ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び０．０４６ｍＬ（０．２６ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物の反応を０．１％トリフルオロ酢酸／水（１ｍＬ）を用いて停止し、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配）により直接精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥し、黄色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｂｒ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ５３５．２（Ｍ＋１）
【０２０３】
表２中の化合物を、適切な出発材料及び試薬を用い、実施例１８について前述したのと同様の手順に従って製造した。
【０２０４】
【表２】
2009533449.tif 000020
【０２０５】
生物学的アッセイ
Ａ．コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ２Ｒ）結合アッセイ
細胞を密集するまで培養し、培地を吸引することにより細胞を集め、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１×ＰＢＳで２回洗浄した。３ｍＬの細胞解離用溶液を、各Ｔ−１７５フラスコに、細胞が解離されるまで加え、次いで、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない１５ｍＬの１×ＰＢＳを各フラスコに加えた。解離した細胞を、１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により遠心管内に集めた。約１０ｍＬのＴ１７５フラスコメンブラン調製バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．４，０．０１ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ，１０μＭ  ホスホラミドン、及び４０μｇ／ｍｌ  Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）中でＰｏｌｙｔｒｏｎ（セッティング４０，２０ストローク）を用いて４℃で、細胞ペレットをホモジナイズした。４℃で２２００ｒｐｍ（１０００×ｇ）、１０分間遠心した後、上清をきれいな遠心管に移し、４℃で、１８，０００ｒｐｍ（３８，７４２×ｇ）、１５分間回転させた。膜を、前記フラスコメンブラン調製バッファー（Ｔ−１７５フラスコあたり１０００μＬ）に再懸濁し、ホモジナイズし、一定量ずつに分け、液体窒素中で急速に凍結し、−８０℃に保存した。ＣＣＫ１Ｒ又はＣＣＫ２Ｒに対する１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓの特異的結合を、９６穴のプレートフォーマット内での濾過バインディングアッセイにより測定した。結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２００μｇ／ｍＬ  Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ  及びプロテアーゼ阻害剤カクテル）中で０．５μｇ膜／ウェルを、１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中のアゴニストと混合し、０．１ｎＭの１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓを加えた。室温で１〜２時間インキュベートした後、０．２％ＢＳＡ溶液に予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルターによりろ過することによって、膜に結合した１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓを、フリーの１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓから分離した。フィルターを、氷冷した洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．０４％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗浄した。各プレートを室温で一晩乾燥するか、又は５５℃に３０分間静置した後、ウェルあたり３０μＬのマイクロシンチラントを加えることにより、放射活性を測定した。次いで、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔを用いて、各フィルタープレートを読み込んだ。受容体リガンド（化合物）の対数モル濃度に対するｃｐｍｓによるデータをプロットした。得られたＳ字形曲線の湾曲点としてＩＣ５０を報告した。曲線を生成しない化合物については、最も高い化合物濃度において得られた最大阻害を報告した。
【０２０６】
Ｂ．コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ２Ｒ）細胞系の細胞培養
ヒトＣＣＫ１Ｒ及びＣＣＫ２Ｒ  ｃＤＮＡを発現する安定なＣＨＯ細胞系及びヒトＣＣＫ２Ｒ  ｃＤＮＡを発現する安定なＨＥＫ２９３細胞系を、標準的な細胞生物学技術を用いて生成した。ＣＨＯ＿ＷＴ２３として特定される１種のＣＣＫ１Ｒクローンを、ＦＬＩＰＲ及びＩＰ３の両方の機能的及び結合アッセイのために用いた。ＣＨＯ＿Ｂ１０１と呼ばれる１種のＣＣＫ２Ｒクローンを、ＦＬＩＰＲ機能的アッセイのために用い、他のＣＣＫ２Ｒクローン、ＣＨＯ＿ｈＣＣＫ２Ｒは、ＩＰ３機能的アッセイのために用いた。ＷＴ２３及びＢ１０１の両方の細胞は、Ｔ１７５フラスコ中、１０％  ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１Ｘ  ＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭ  ヒポキサンチンナトリウム及び１６μＭチミジン）、１００単位／ｍｌのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１ｍｇ／ｍＬのゲンチシンを補充したＩｓｃｏｖｅｓの改変ダルベッコ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１２４４０−０４６）中で、通常に培養した。ｈＣＣＫ２Ｒ／ＣＨＯ／Ｆｌｉｐ−ｉｎ細胞は、Ｔ１７５フラスコ中、１０％  ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１００単位／ｍＬのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを補充したＦ−１２Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｈａｍ）中で、通常に培養した。Ｈｅｋ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７として特定された１種のＨｅｋ２９３  ｈＣＣＫ２Ｒクローンを結合アッセイに用いるために、Ｔ１７５フラスコ中、１０％  ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３，Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１５６３０−０８０）、５００μｇ／ｍＬのゲンチシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０１３１−０２７）及び２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを補充したハイグルコース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１１９６５−０８４）で、ダルベッコ改変イーグル培地中で、Ｈｅｋ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７細胞を通常に培養した。細胞は３７℃で、５％ＣＯ２を用いて、インキュベーター中、適切な培地で、組織培養フラスコ中、付着単層として培養した。ＣＨＯ＿ＷＴ２３、Ｂ１０１及びＣＨＯ＿ｈＣＣＫ２Ｒ細胞について、１：５に、２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７について１：３に、週に２回、細胞を通過させた。培地、抗生物質、ウシ胎児血清は、特に示さない限り、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．由来である。
【０２０７】
Ｃ．コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ２Ｒ）機能的アッセイ
１）ＦＬＩＰＲ  （Ｆｌｕｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）
前記のようにして培養したＣＨＯ＿ＷＴ２３及びＢ１０１細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡで剥離し、２０μＬ容量の細胞を、６２，５００細胞／ｍＬになるように、３８４穴プレートに播種した。細胞を、加湿した雰囲気内で、５％ＣＯ２を用いて３７℃で一晩培養した。アッセイの日に、８μＭのＦｌｕｏ−４ＡＭを含む２０μＬ／ウエルの非洗浄アッセイバッファー（ＨＢＳＳ，０．１％  ＢＳＡ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭプロベネシド及び１．６ｍＭ  ＴＲ４０  Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ溶液）で、暗所で室温で１．５時間、細胞を装填した。アゴニストをＤＭＳＯに溶解し、アッセイバッファーで希釈した。蛍光を測定する間、１３．３μＬ／ウェルの４倍濃度のアゴニスト溶液を細胞に加えた。ＣＣＫ１Ｒ又はＣＣＫ２Ｒの活性化についてのＥＣ５０は、得られたＳ字曲線の湾曲点として報告された。
【０２０８】
２）ＩＰ３蓄積を測定するためのイノシトールホスフェートＳＰＡアッセイ（ＩＰ３）
この機能的アッセイは、９６穴フォーマット中で実施した。最初の日に、７５μＬの６２，５００／ｍＬのＣＨＯ細胞をポリ−Ｄ−リジンプレートに播種した。次の日の午後に、プレートを吸引し、細胞を、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まないＰＢＳで洗浄した。次いで、３Ｈ−ミオイノシトール（ＮＥＮ  ＃ＮＥＴ１１４Ａ）に加え、１５０μＬの３Ｈ−イノシトール標識培地、１０％  ＦＢＳを備えたイノシトールを含まないＤＭＥＭ培地ＩＣＮ  ＃１６４２９５４、１Ｘのペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンを補充した、ローディング媒体で１：１５０に希釈して１ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ミリモルになるように加えた。（最終的な特異的放射活性、１μＣｉ／１５０μＬ）。標識の１８時間後、５μＬの３００ｍＭのＬｉＣｌをウェルに加え、混合し、３７℃で２０分間インキュベートし、２００倍の化合物の１．５μＬのＤＭＳＯ溶液をウェルに加え、３７℃で更に９０分間インキュベートした。プレートを吸引し、反応を停止し、６０μＬの１０ｍＭギ酸を室温で６０分間加えることで細胞を溶解した。２０μＬの溶解物を、１ｍｇビーズ／７０μＬ溶液で１０％グリセロールに懸濁されたＲＮＡ結合Ｙｓｉ  ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ００１３）を含むクリアボトムのオプティプレートに移し、７０μＬ／ウェルに分配した。混合した後、プレートを室温に２時間置き、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａリーダーを用いてカウントした。ＣＣＫ１Ｆ又はＣＣＫ２Ｒ受容体の活性化についてのＥＣ５０を、化合物の滴定曲線から計算した。
【０２０９】
Ｄ．やせたＣ５７オスマウスにおける生体内での一晩の食物摂取及び体重
方法：オスのＣ５７マウス、約８週齢（体重、約２５ｇ）を個々に収容し、試験の前に数週間環境に慣らした。マウスに、媒体コントロール（１０％Ｔｗｅｅｎ−水）、又はＣＣＫ１Ｒアゴニスト（種々の濃度）のいずれかを経口投与した（ＰＯ；ｎ＝８）。公知のＣＢ１インバースアゴニスト、ＡＭ２５１（３ｍｇ／ｋｇ）を、実験間又は実験内のポジティブコントロールとして用いた。暗サイクル発生の約６０〜１２０分前に、ＣＣＫ１Ｒアゴニストを経口投与した。一晩の食物摂取（ｇ）及び体重（ｇ）（±ＳＥＭ）を収集し、解析した。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝８）として表した。統計的有意性は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−テストを用いて計算し、グループが統計的に異なるかどうかを比較した。ｐ＜０．０５である場合に、相違は有意であると考えられた。
【０２１０】
本発明において有用な化合物は、プラセボに比べ、少なくとも１０％の一晩の食物摂取を減少し及び／又は少なくとも１％の体重の減少した。
【０２１１】
Ｅ．ＣＣＫ−１Ｒ結合特性についての、マウスの胆のう排泄アッセイ
方法：オスのＣＤ−１マウス、約７〜８週齢（体重２５ｇ）を収容し（ケージあたり８匹）、水を自由に飲ませて１８時間断食した。マウスに、媒体コントロール（１０％Ｔｗｅｅｎ−水）、又はＣＣＫ１Ｒアゴニスト（種々の濃度）のいずれかを、４時間経口投与した（ＰＯ；ｎ＝８）。４時間後、ＣＯ２吸入によりマウスを深く麻酔し、心臓を破裂させて血液試料を取り出し、−２０℃に保存した（将来のアッセイのために）。胆のうを単離し、取り出し重量を測定した。胆のうの重量を体重に対して標準化し（ｇ／ｋｇ）、媒体コントロール群と比較した。組織の収集のために、全体のアッセイは、通常、３０〜４０分を要する。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝８）として表し、統計的有意性は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−テスト検討を用いて計算し、グループが統計的に異なるかどうかを比較した。ｐ＜０．０５である場合に、相違は有意であると考えられた。
【０２１２】
本発明の代表的な化合物を試験し、コレシストキニン−１受容体に対する結合を検出した。本発明の代表的な化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することがわかった。本発明の代表的な試験は、機能的アッセイについて試験され、５００ｎＭ以下のＥＣ５０値でコレシストキニン−１受容体を活性化することがわかった。
【０２１３】
医薬組成物の実施例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、５ｍｇの実施例１の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たすべく、全量５８０〜５９０ｍｇとした。
【０２１４】
本発明の化合物の経口組成物の他の特定の実施態様として、２．５ｍｇの実施例１の化合物を微粉化した乳糖と製剤化し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たすべく、全量５８０〜５９０ｍｇとした。
【０２１５】
本発明を、特定の好ましい実施態様を参照して記述及び説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の改変、修飾及び置換をなし得ることを理解するだろう。例えば、肥満症、糖尿病、肥満症関連障害を治療する、又は前述した本発明の化合物についての他の適応症のための対象又はほ乳類の反応性における反応性における変化の結果として、本明細書で前述した好ましい投与量以外の効果的投与量を適用できる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するかどうか、用いられる製剤のタイプ及び投与方法に従い及び依存して変化し得、結果における、このような予想される改変又は相違は、本発明の目的及び実施態様に従って予期される。従って、本発明は、以下の請求の範囲にのみ限定され、このような請求の範囲が合理的であるのと同様に広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2009533449.tif 000023