(57)【要約】  本発明は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として役立つ三環式ヘテロアリール化合物に関する。本発明はまた、ＰＤＥ１０の選択的阻害剤である化合物に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む医薬組成物、ある種の中枢神経系（ＣＮＳ）または他の障害を治療するための方法におけるこのような化合物の使用に関する。本発明はまた、神経変性および精神障害、例えば精神病および症状として認識不足含む障害を治療するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2009535394.tif 000036
［式中、
ＨＥＴ１は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ＨＥＴ１は、少なくとも１個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ２は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｒｉｎｇ２は、少なくとも１個のＲ５で置換されていてもよく、
ＨＥＴ３は、８、９または１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記ＨＥＴ３は、少なくとも１個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ４は、フェニレンまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｒｉｎｇ４は、少なくとも１個のＲ１により置換されていてもよく、
ただし、Ｒｉｎｇ４が、フェニレンである場合、Ｒｉｎｇ２は、フェニルであり、
Ｒ１はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８アルコキシ、Ｃ１からＣ８ハロアルキル、Ｃ３からＣ８シクロアルキル、Ｃ２からＣ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１からＣ８アルキルチオ、−ＮＲ３Ｒ３、Ｃ１からＣ８ハロアルコキシ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ３、およびヘテロ原子で置換されているＣ１からＣ８アルキル（ここで、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ３からＣ８シクロアルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニルおよびＣ１からＣ８ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され、
ＸおよびＸ１はそれぞれ独立に、酸素、イオウ、Ｃ（Ｒ９）２およびＮＲ２からなる群から選択されるが、ただし、ＸまたはＸ１の少なくとも一方は、Ｃ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ３からＣ８シクロアルキル−Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８ハロアルキルおよびＣ３からＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８ハロアルキルおよびＣ３からＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８アルコキシ、Ｃ３からＣ８シクロアルキル、Ｃ１からＣ８アルキルチオ、Ｃ１からＣ８ハロアルキル、ならびに−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ８および−ＳＲ８からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているＣ１からＣ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８アルコキシ、Ｃ３からＣ８シクロアルキル、Ｃ１からＣ８アルキルチオ、Ｃ１からＣ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１からＣ８ヒドロキシアルコキシおよびＣ１からＣ８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｂ１およびＢ２は、Ｈｅｔ１中で隣接する原子であり、これらは独立に、炭素および窒素からなる群から選択され、
Ｂ３およびＢ４は、Ｈｅｔ３中で隣接する原子であり、ここで、Ｂ３は、炭素であり、Ｂ４は、窒素であり、
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８アルコキシ、Ｃ１からＣ８シクロアルキル、Ｃ１からＣ８アルキルチオ、Ｃ３からＣ８ハロアルキル、−ＮＲ７Ｒ７、Ｃ１からＣ８ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、およびヘテロ原子で置換されているＣ１からＣ８アルキル（ここで、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ１からＣ８シクロアルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニルおよびＣ１からＣ８ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、または
２個のＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ４からＣ１０シクロアルキル、Ｃ４からＣ１０シクロアルケニル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルケニル環を形成してもよく、
Ｒ７はそれぞれ独立に、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニルおよびＣ２からＣ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ３からＣ８シクロアルキル−Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ１からＣ８ハロアルキルおよびＣ３からＣ８シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
２個のＲ９は、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成してもよく、
Ｒ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８ハロアルキルおよびＣ３からＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０、１または２、ｍ＝０、１または２、ｐ＝０、１、２または３］。
【請求項２】
前記ＨＥＴ３が、
【化２】
2009535394.tif 000037
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
［式中、Ｙはそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＲ６または窒素からなる群から選択され、Ｚは、酸素またはイオウである］。
【請求項３】
すべてのＹが独立に、ＣＨまたはＣＲ６である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＨＥＴ３が、
【化３】
2009535394.tif 000038
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＥＴ１が、５員のヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＨＥＴ１が、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｉｎｇ２が、４−ピリジル、４−ピリダジニルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｉｎｇ２が、４−ピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＨＥＴ１が、
【化４】
2009535394.tif 000039
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
［式中、
１（ａ）では、Ｂ１およびＢ２は、炭素であり、
１（ｂ）では、Ｂ１およびＢ２は、炭素であり、
１（ｃ）では、Ｂ１およびＢ２は、炭素であり、
１（ｄ）では、Ｂ１は、窒素であり、Ｂ２は、炭素であり、
１（ｅ）では、Ｂ１は、炭素であり、Ｂ２は、窒素であり、
１（ｆ）では、Ｂ１は、炭素であり、Ｂ２は、窒素であり、
１（ｇ）では、Ｂ１は、炭素であり、Ｂ２は、窒素であり、
１（ｈ）では、Ｂ１は、窒素であり、Ｂ２は、炭素であり、
１（ｉ）では、Ｂ１は、窒素であり、Ｂ２は、炭素であり、
１（ｊ）では、Ｂ１は、炭素であり、Ｂ２は、炭素である］。
【請求項１０】
ＨＥＴ１が、群１ａから選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｉｎｇ４が、フェニレン、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルであり、ここで、前記Ｒｉｎｇ４は、ＸおよびＨＥＴ１に対してパラ位で結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が、Ｃ（Ｒ９）２であり、Ｘが、酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が
２−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ）メチル）キノリン；
２−（（４−（５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ）メチル）キノリン；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリン；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）キノリン；
２−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリン；
２−（（４−（４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリン；
２−（（６−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（６−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（２−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（２−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（２−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）キノリン；
１−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−メチル−２−（（６−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−メチル−２−（（５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−メチル−２−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−メチル−２−（（６−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−（（６−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
６−（（５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
６−（（６−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
６−（（６−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
６−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
および薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満ならびに薬物依存症を治療するための医薬組成物であって、前記障害または状態を治療するのに有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病、不安障害、運動障害、気分障害、肥満ならびに神経変性障害から選択される障害を治療する方法であって、前記障害を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記障害が、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読書障害、数学障害もしくは筆記表現の障害；注意欠陥／多動障害；加齢性認識低下；軽度、中度もしくは重度の大うつ病エピソード；躁型もしくは混合型気分エピソード；軽躁気分エピソード、非定型像を伴ううつ病エピソード；憂うつ形態を伴ううつ病エピソード；緊張形態を伴ううつ病エピソード；産後発症を伴う気分エピソード；卒中後うつ病；大うつ病障害；気分変調障害；小うつ病障害；月経前不快障害；統合失調症の精神病後うつ病障害；妄想障害もしくは統合失調症を含む精神障害に重複している大うつ病障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害を含む双極性障害、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発神経変性；てんかん性発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；多系統萎縮症、妄想、組織崩壊、緊張性、未分化もしくは残りのタイプ；統合失調症様障害；妄想型もしくは抑うつ型の分裂情動性障害；妄想障害；物質誘発精神障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満、吸入剤、オピオイドもしくはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；および統合失調症型の人格障害からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満ならびに薬物依存症を治療する方法であって、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として役立つ二環式ヘテロアリール化合物に関する。本発明はまた、ＰＤＥ１０の選択的阻害剤である化合物に関する。さらに本発明は、このような化合物を含む医薬組成物およびある種の中枢神経系（ＣＮＳ）または他の障害を治療するための方法におけるこのような化合物の使用に関する。本発明はまた、神経変性および精神障害、例えば精神病および症状として認識不足を含む障害を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を加水分解して、それらの個々のヌクレオチド一リン酸にするために必要な細胞内酵素群である。環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰはそれぞれ、アデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼにより合成され、様々な細胞経路における第２メッセンジャーとして役立つ。
【０００３】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、特に中枢神経系のニューロンにおいて、多くの細胞内プロセスを調節する細胞内の第２メッセンジャーとして機能する。ニューロンでは、これは、ｃＡＭＰ依存性キナーゼおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化ならびに後に続く、シナプス伝達の急な調節、さらに神経分化および生存において必要なタンパク質のリン酸化を包含する。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑さは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの合成および分解に必要な酵素の分子的多様性により示されている。少なくとも１０種のファミリーのアデニリルシクラーゼ、２種のファミリーのグアニリルシクラーゼおよび１１種のファミリーのホスホジエステラーゼが存在する。さらに、異なるタイプのニューロンは、これらの群のそれぞれから複数のアイソザイムを発現することが知られており、所定のニューロン内の異なるアイソザイムでの機能の区画化および特異性に関して良好な証拠が存在する。
【０００４】
環状ヌクレオチドシグナル伝達を調節するための主なメカニズムは、ホスホジエステラーゼにより触媒される環状ヌクレオチド異化作用による。２１種の異なる遺伝子によりコードされる１１種の既知のＰＤＥファミリーが存在する。各遺伝子は典型的には、複数のスプライス変異体をもたらし、これがさらに、アイソザイム多様性をもたらす。ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチド基質特異性、調節のメカニズムおよび阻害剤に対する感受性に基づいて機能的に区別される。さらにＰＤＥは、中枢神経系を包含する器官を介して、別々に発現される。これらの個別の酵素活性および局在の結果として、異なるＰＤＥアイソザイムは、個別の生理学的機能を提供しうる。さらに、個別のＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害しうる化合物は、特別な治療効果、副作用の低減またはそれら両方をもたらすことができる。
【０００５】
ＰＤＥ１０は、一次アミノ酸配列および独特な酵素活性をベースとする独特なファミリーとして同定されている。ＥＳＴデータベースの相同性スクリーニングにより、ＰＤＥのＰＤＥ１０ファミリーの第１のメンバーとして、マウスＰＤＥ１０Ａが判明した（フジシゲら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８〜１８４４５、１９９９年、Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ２３４：１０９〜１１７、１９９９年）。マウス同族体もまたクローニングされ（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：７０７１〜７０７６、１９９９年）、ラットおよびヒト遺伝子両方のＮ−末端スプライス変異体が同定されている（Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２６１：５５１〜５５７、１９９９年、フジシゲ、Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６６：１１１８〜１１２７、１９９９年）。種にわたって、相同性の程度は高い。マウスＰＤＥ１０Ａ１は、７７９アミノ酸のタンパク質であり、これは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解して、それぞれＡＭＰおよびＧＭＰにする。ｃＡＭＰに対するＰＤＥ１０の親和性（Ｋｍ＝０．０５μＭ）は、ｃＧＭＰに対してよりも高い（Ｋｍ＝３μＭ）。しかしながら、ｃＧＭＰに対するＶｍａｘがｃＡＭＰに対するよりも約５倍高いことは、ＰＤＥ１０が、独特のｃＡＭＰ阻害ｃＧＭＰアーゼであるという示唆をもたらしている（フジシゲら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８〜１８４４５、１９９９年）。
【０００６】
ポリペプチドのＰＤＥ１０ファミリーは、以前に同定されたＰＤＥファミリーと比較するとより低い程度の配列相同性を示し、他のＰＤＥファミリーに特異的であることが知られているある種の阻害剤に対して反応しないことが判明している。参照により本明細書に援用される米国特許第６３５０６０３号明細書。
【０００７】
ＰＤＥ１０はまた、他のＰＤＥファミリーと比較すると、哺乳動物において独自に局在化されている。ＰＤＥ１０のためのｍＲＮＡは、精巣および脳でのみ高度に発現される（フジシゲ、Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６６：１１１８〜１１２７、１９９９年、Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６：７０７１〜７０７６、１９９９年、Ｌｏｕｇｈｎｅｙ、Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ２３４：１０９〜１１７、１９９９年）。これらの初期研究により、脳内でも、ＰＤＥ１０発現は、線条（尾状および被殻）、側座核および嗅結節で最も高いことが示された。さらに最近では、ＰＤＥ１０ｍＲＮＡ（Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ａｂｓｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６：３４５．１０、２０００年）およびＰＤＥ１０タンパク質（Ｍｅｎｎｉｔｉ，Ｆ．Ｓ．、Ｓｔｉｃｋ，Ｃ．Ａ．、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．およびＲｙａｎ，Ａ．Ｍ．、Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＥ１０  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈａｒｖｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  「Ｐｈｏｓｈｐｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｐｏｒｔｏ、Ｐｏｒｔｕｇａｌ、Ｄｅｃ．５〜７、２００１年）のラット脳での発現パターンに関する詳細な分析がなされている。
【０００８】
ＰＤＥ阻害剤での様々な治療的使用が報告されており、閉塞性肺疾患、アレルギー、高血圧、扁桃炎、鬱血性心不全、うつ病および勃起不全（国際公開第０１／４１８０７Ａ２号パンフレット、参照により本明細書に援用）が包含される。
【０００９】
虚血性心状態の治療での選択されたベンズイミダゾールおよび関連複素環式化合物の使用は、ＰＤＥ関連ｃＧＭＰ活性の阻害を元に開示されている。参照により本明細書に援用される米国特許第５６９３６５２号明細書。
【００１０】
米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号明細書は、選択的ＰＤＥ１０阻害剤パパベリンを用いてある種の神経および精神障害を治療する方法を開示している。特にこの方法は、統合失調症、妄想障害および薬物誘発精神病などの精神障害に、パニックおよび強迫性障害などの不安障害に、ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する
【００１３】
【化１】
2009535394.tif 000002
［式中、
ＨＥＴ１は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ＨＥＴ１は、少なくとも１個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ２は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｒｉｎｇ２は、少なくとも１個のＲ５で置換されていてもよく、
ＨＥＴ３は、８、９または１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記ＨＥＴ３は、少なくとも１個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒｉｎｇ４は、フェニレンまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｒｉｎｇ４は、少なくとも１個のＲ１により置換されていてもよく、
ただし、Ｒｉｎｇ４が、フェニレンである場合、Ｒｉｎｇ２は、フェニルであり、
Ｒ１はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８アルコキシ、Ｃ１からＣ８ハロアルキル、Ｃ３からＣ８シクロアルキル、Ｃ２からＣ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１からＣ８アルキルチオ、−ＮＲ３Ｒ３、Ｃ１からＣ８ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ３、およびヘテロ原子で置換されているＣ１からＣ８アルキル（ここで、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ３からＣ８シクロアルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニルおよびＣ１からＣ８ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択され、
ＸおよびＸ１はそれぞれ独立に、酸素、イオウ、Ｃ（Ｒ９）２およびＮＲ２からなる群から選択されるが、ただし、ＸまたはＸ１の少なくとも一方は、Ｃ（Ｒ９）２であり、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ３からＣ８シクロアルキル−Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８ハロアルキルおよびＣ３からＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８ハロアルキルおよびＣ３からＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８アルコキシ、Ｃ３からＣ８シクロアルキル、Ｃ１からＣ８アルキルチオ、Ｃ１からＣ８ハロアルキル、ならびに−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ８および−ＳＲ８からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているＣ１からＣ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８アルコキシ、Ｃ３からＣ８シクロアルキル、Ｃ１からＣ８アルキルチオ、Ｃ１からＣ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１からＣ８ヒドロキシアルコキシおよびＣ１からＣ８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｂ１およびＢ２は、Ｈｅｔ１中で隣接する原子であり、これらは独立に、炭素および窒素からなる群から選択され、
Ｂ３およびＢ４は、Ｈｅｔ３中で隣接する原子であり、ここで、Ｂ３は、炭素であり、Ｂ４は、窒素であり、
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８アルコキシ、Ｃ１からＣ８シクロアルキル、Ｃ１からＣ８アルキルチオ、Ｃ３からＣ８ハロアルキル、−ＮＲ７Ｒ７、Ｃ１からＣ８ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、およびヘテロ原子で置換されているＣ１からＣ８アルキル（ここで、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択され、前記ヘテロ原子は、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ１からＣ８シクロアルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニルおよびＣ１からＣ８ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択されるか、または
２個のＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、Ｃ４からＣ１０シクロアルキル、Ｃ４からＣ１０シクロアルケニル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは（４〜１０員）ヘテロシクロアルケニル環を形成してもよく、
Ｒ７はそれぞれ独立に、水素およびＣ１からＣ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニルおよびＣ２からＣ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ３からＣ８シクロアルキル−Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ１からＣ８ハロアルキルおよびＣ３からＣ８シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
２個のＲ９は、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成してもよく、
Ｒ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ２からＣ８アルケニル、Ｃ２からＣ８アルキニル、Ｃ１からＣ８ハロアルキルおよびＣ３からＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎ＝０、１または２、ｍ＝０、１または２、ｐ＝０、１、２または３］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、前記で示された式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１５】
本発明の一実施形態では、ＨＥＴ３は、
【００１６】
【化２】
2009535394.tif 000003
からなる群から選択される
［式中、Ｙはそれぞれ独立に、ＣＨ、ＣＲ６または窒素からなる群から選択され、Ｚは、酸素またはイオウである］。
【００１７】
他の実施形態では、前記ＨＥＴ３基中のすべてのＹはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＣＲ６である。
【００１８】
他の実施形態では、ＨＥＴ３は、
【００１９】
【化３】
2009535394.tif 000004
からなる群から選択される。
【００２０】
他の実施形態では、ＨＥＴ１は、５員のヘテロアリールである。
【００２１】
他の実施形態では、ＨＥＴ１は、ピラゾール、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される。
【００２２】
他の実施形態では、Ｒｉｎｇ２は、４−ピリジル、４−ピリダジニルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択される。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒｉｎｇ２は、４−ピリジルである。
【００２４】
他の実施形態では、ＨＥＴ１は、
【００２５】
【化４】
2009535394.tif 000005
からなる群から選択される
［式中、
１（ａ）では、Ｂ１およびＢ２は、炭素であり、
１（ｂ）では、Ｂ１およびＢ２は、炭素であり、
１（ｃ）では、Ｂ１およびＢ２は、炭素であり、
１（ｄ）では、Ｂ１は、窒素であり、Ｂ２は、炭素であり、
１（ｅ）では、Ｂ１は、炭素であり、Ｂ２は、窒素であり、
１（ｆ）では、Ｂ１は、炭素であり、Ｂ２は、窒素であり、
１（ｇ）では、Ｂ１は、炭素であり、Ｂ２は、窒素であり、
１（ｈ）では、Ｂ１は、窒素であり、Ｂ２は、炭素であり、
１（ｉ）では、Ｂ１は、窒素であり、Ｂ２は、炭素であり、
１（ｊ）では、Ｂ１は、炭素であり、Ｂ２は、炭素である］。
【００２６】
他の実施形態では、ＨＥＴ１は、１ａの群から選択される。
【００２７】
他の実施形態では、Ｒｉｎｇ４は、フェニルまたは６員のヘテロアリールである。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒｉｎｇ４は、ＸおよびＨＥＴ１に対してパラ位で結合しているフェニルまたは６員のヘテロアリールである。
【００２９】
他の実施形態では、Ｒｉｎｇ４は、ＸおよびＨＥＴ１に対してパラ位で結合していてもよいフェニレン、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジルである。
【００３０】
他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）２であり、Ｘは、酸素である。
【００３１】
式Ｉの化合物は、光学中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性およびジアステレオ異性立体配置で生じうる。本発明は、このような式Ｉの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体および他の立体異性体、さらにそのラセミ化合物およびラセミ混合物ならびに立体異性体の他の混合物を包含する。
【００３２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基付加塩が包含される。
【００３３】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、これらに限られないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が包含される。
【００３４】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、これらに限られないが、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が包含される。
【００３５】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩もまた形成することができる。
【００３６】
これらおよび他の適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【００３７】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物と所望の酸または塩基とを反応させる方法、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する方法または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式Ｉの化合物の１種の塩を、他の塩に変換する方法。
【００３８】
３種の反応をすべて、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。生じた塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【００３９】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体としてより形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次により特徴づけられる（「融点」）。
【００４０】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記の溶媒が水である場合に使用される。
【００４１】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００４２】
溶媒または水が十分に結合していると、錯体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
【００４３】
本発明の化合物はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成しうる化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を所有する分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００４４】
後記では、式Ｉの化合物に関する言及はすべて、その塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶に対する言及を包含する。
【００４５】
本発明の化合物には、前記で定義された式Ｉの化合物が包含され、これは、それらの多形体および晶癖、後記で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を包含）ならびに式Ｉの化合物の同位体標識化合物を包含する。
【００４６】
前記のように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００４７】
例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ成分」として知られているある種の部分で代替することにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【００４８】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には、これらに限られないが、
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに代替されている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代替されている化合物、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに代替されている化合物
が包含される。
【００４９】
前記の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【００５０】
さらに、ある種の式Ｉの化合物は、それ自体、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【００５１】
また、式Ｉの化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には、これらに限られないが：
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が包含される。
【００５２】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は、２種またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式Ｉの化合物では、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性で存在しうる。
【００５３】
１種を上回る種類の異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する式Ｉの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【００５４】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００５５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩もしくは誘導体のラセミ体）が包含される。
【００５６】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式Ｉの化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００５７】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０体積％、典型的には２から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００５８】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１種の均一な形態が生じる前記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【００５９】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ化合物に比べて異なる物理的特性を有することもある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）参照。
【００６０】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代替されている薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物すべてを包含する。
【００６１】
本発明の化合物中に包含されるのに適している同位体の例には、これらに限られないが、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。
【００６２】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００６３】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【００６４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００６５】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式Ｉの化合物を通常は調製することができる。
【００６６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【００６７】
本発明の具体的な実施形態には、下記の実施例で例示される化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、複合体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグおよび他の誘導体が包含される。
【００６８】
本発明はまた、統合失調症、妄想障害および薬物誘発精神病などのある種の精神障害および状態、パニックおよび強迫障害などの不安障害、ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害を治療するための医薬組成物に関し、これは、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を含む。
【００６９】
他の実施形態では、本発明は、統合失調症、妄想障害および薬物誘発精神病などのある種の精神障害および状態、パニックおよび強迫障害などの不安障害、ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害を治療するための医薬組成物に関し、これは、前記の障害または状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を含む。
【００７０】
本発明により治療することができる精神障害の例には、これらに限られないが、例えば妄想型、解体性、緊張型、未分化型または残存型の統合失調症、統合失調症様障害、例えば妄想型またはうつ型の分裂情動性障害、妄想障害、物質誘発精神障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病、妄想型人格障害、および統合失調症型の人格障害が包含される。
【００７１】
本発明により治療することができる運動障害の例には、これらに限られないが、ハンチントン病およびドーパミンアゴニスト治療に関連する運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群および本態性振戦が包含される。
【００７２】
本発明により治療することができる他の障害は、強迫障害、トゥーレット症候群および他のチック障害である。
【００７３】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における不安障害または状態を治療するための方法に関し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７４】
本発明はまた、哺乳動物における不安障害または状態を治療するための方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、前記障害または状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７５】
本発明により治療することができる不安障害の例には、これらに限られないが、パニック障害、高所恐怖症、特異的恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および汎発生不安障害が包含される。
【００７６】
さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における薬物依存症、例えば、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、薬物依存症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７７】
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における薬物依存症、例えば、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「薬物依存症」とは、薬物に対する異常な欲求を意味しており、所望の薬物を摂取するための強迫衝動および激しい薬物欲求のエピソードなどの意欲障害により一般に特徴づけられる。
【００７９】
さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における注意および／または認識の不足を症状として含む障害を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、前記障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８０】
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における注意および／または認識の不足を症状として含む障害または状態を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８１】
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における注意および／または認識の不足を症状として含む障害または状態を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、前記障害または状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８２】
「注意および／または認識不足を症状として含む障害」において本明細書で使用される「注意および／または認識不足」との語句は、特に、同じ一般年齢集団内の他の個人に比較しての個人での記憶、知能または学習および論理能力などの１つまたは複数の認識態様における正常以下の機能を指している。「注意および／または認識不足」はまた、例えば加齢性認識低下で生じるような、１つまたは複数の認識態様における任意の特定の個人の機能の低下を指している。
【００８３】
本発明により治療することができる注意および／または認識不足を症状として含む障害の例は、認知症、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、例えば読書障害、数学障害もしくは筆記表現の障害、注意欠陥／多動障害および加齢性認識低下である。
【００８４】
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における気分障害または気分エピソードを治療する方法を提供し、これは、前記哺乳動物に、前記障害またはエピソードを治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８５】
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物において気分障害または気分エピソードを治療するための方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８６】
本発明により治療することができる気分障害および気分エピソードの例には、これらに限られないが、軽度、中度または重度の大うつ病エピソード、躁型または混合型気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型像を伴ううつ病エピソード、憂うつ形態を伴ううつ病エピソード、緊張形態を伴ううつ病エピソード、産後発症を伴う気分エピソード、卒中後うつ病、大うつ障害、気分変調障害、小うつ病性障害、月経前不快障害、統合失調症の精神病後うつ病障害、妄想障害または統合失調症などの精神障害に重複している大うつ病障害、双極性障害、例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および気分循環性障害が包含される。
【００８７】
さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における神経変性障害または状態を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、前記障害または状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８８】
さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における神経変性障害または状態を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８９】
本明細書で使用される場合、他に記載のない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系のニューロンの機能障害および／または死滅が原因である障害または状態を指している。これらの障害および状態の治療は、これらの障害または状態の危険性があるニューロンの機能障害または死滅を防ぐか、および／または損傷を受けているか、健康なニューロンの機能を増強して、危険性のあるニューロンの機能障害または死滅が原因である機能損失を補償する薬剤を投与することにより促進することができる。本明細書で使用される「神経栄養薬」との用語は、これらの特性のうちのいくつか、またはすべてを有する物質または薬剤を指している。
【００９０】
本発明により治療することができる神経変性障害および状態の例には、これらに限られないが、パーキンソン病、ハンチントン病、認知症、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症および前頭側頭型認知症、脳外傷に関連する神経変性、卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、低血糖誘発神経変性、てんかん性発作に関連する神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性ならびに多系統萎縮症が包含される。
【００９１】
本発明の一実施形態では、神経変性障害または状態は、ヒトを包含する哺乳動物における線条体中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態では、神経変性障害または状態は、ハンチントン病である。
【００９３】
本発明はまた、精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害ならびに薬物依存症を治療するための医薬組成物を提供し、これは、前記障害または状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を含む。
【００９４】
本発明はまた、精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病、不安障害、運動障害、気分障害ならびに神経変性障害から選択される障害を治療するための方法を提供し、この方法は、前記障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００９５】
本発明はまた、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読書障害、数学障害もしくは筆記表現の障害；注意欠陥／多動障害；加齢性認識低下；軽度、中度もしくは重度の大うつ病エピソード；躁型もしくは混合型気分エピソード；軽躁気分エピソード、非定型像を伴ううつ病エピソード；憂うつ形態を伴ううつ病エピソード；緊張形態を伴ううつ病エピソード；産後発症を伴う気分エピソード；卒中後うつ病；大うつ病障害；気分変調障害；小うつ病障害；月経前不快障害；統合失調症の精神病後うつ病障害；妄想障害もしくは統合失調症を含む精神障害に重複している大うつ病障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害を含む双極性障害、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発神経変性；てんかん性発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；多系統萎縮症、妄想、組織崩壊、緊張性、未分化もしくは残りのタイプ；統合失調症様障害；妄想型もしくは抑うつ型の分裂情動性障害；妄想障害；物質誘発精神障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドもしくはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；および統合失調症型の人格障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。
【００９６】
本発明はまた、精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病、不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害ならびに薬物依存症を治療する方法を提供し、この方法は、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００９７】
本明細書で使用される「アルキル」との用語は、他に記載のない限り、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素基を包含する。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが包含される。
【００９８】
本明細書で使用される「アルケニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を包含し、ここで、アルキルは前記と同様に定義される。アルケニルの例には、これらに限られないが、エテニルおよびプロペニルが包含される。
【００９９】
本明細書で使用される「アルキニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を包含し、その際、アルキルは前記と同様に定義される。アルキニル基の例には、これらに限られないが、エチニルおよび２−プロピニルが包含される。
【０１００】
本明細書で使用される「アルコキシ」との用語は、他に記載のない限り、本明細書で単独で使用されて、または他の基の一部として、酸素原子に結合しているアルキル基を指している。
【０１０１】
本明細書で使用される「アルキルチオ」との用語は、他に記載のない限り、本明細書で単独で使用されて、または他の基の一部として、イオウ原子を介して結合している任意の前記のアルキル基を包含する。
【０１０２】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、単独で、または他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指している。
【０１０３】
本明細書で使用される「ハロアルキル」との用語は、他に記載のない限り、アルキル基に結合している少なくとも１個のハロ基を指している。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチル基が包含される。
【０１０４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」との用語は、他に記載のない限り、非芳香族飽和環式アルキル部分を包含し、この際、アルキルは前記と同様に定義される。シクロアルキルの例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含される。
【０１０５】
本明細書で使用される「アリール」との用語は、他に記載のない限り、フェニル、ナフチル、インデニルおよびフルオレニルなどの１個の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基を包含する。「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である縮合環基を内包する。
【０１０６】
本明細書で使用される「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」などの用語は、それぞれ好ましくは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子を有する非芳香族環式基を指している。本発明の複素環式基はまた、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系を包含してもよい。非芳香族複素環式基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチルおよび１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」との用語は、１個または複数のヘテロ原子（好ましくは酸素、イオウおよび窒素）、好ましくは１個から４個のヘテロ原子を含有する芳香族基を指している。１個または複数のヘテロ原子を含有し、基の少なくとも１個の環が芳香族である多環式基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系を包含してよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルである。
【０１０８】
他に記載のない限り、本明細書で使用される「１個または複数」の置換基または「少なくとも１個」の置換基との用語は、利用可能な結合部位の数を元に可能な置換基１個から最大個数を指している。
【０１０９】
他に記載のない限り、炭化水素に由来する前記の基はすべて、約１から約２０個までの炭素原子（例えばＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、３〜２０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、５〜２０員のヘテロアリールなど）または１から約１５個の炭素原子（例えばＣ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル、３〜１５員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１５アリール、５〜１５員のヘテロアリールなど）または１から約１２個の炭素原子または１から約８個の炭素原子または１から約６個の炭素原子を有してよい。
【０１１０】
「神経毒中毒」とは、神経毒により生じる中毒を指している。神経毒は、神経死、したがって神経損傷をもたらしうる任意の薬品または物質である。神経毒の例は、妊婦により乱用されると新生児での胎児アルコール症候群として知られているアルコール中毒および神経損傷をもたらしうるアルコールである。神経毒の他の例には、これらに限られないが、カイニン酸、ドウモイ酸およびアクロメリン酸、ＤＤＴなどのある種の殺虫剤、有機リン酸塩などのある種の殺虫剤、ヘキサカルボン（例えばトルエン）などの揮発性有機溶媒、重金属（例えば鉛、水銀、ヒ素およびリン）、アルミニウム、オレンジ剤および神経ガスなどの兵器として使用されるある種の薬品ならびに神経毒性抗腫瘍剤が包含される。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物は、すべての薬学的に許容できるその塩を包含する。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」との用語は、ＰＤＥ１〜９ファミリーまたはＰＤＥ１１ファミリーからの酵素よりも大規模に、ＰＤＥ１０ファミリーからの酵素を有効に阻害する物質、例えば有機分子を指している。一実施形態では、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、任意の他のＰＤＥ酵素を阻害するために物質が有するＫｉの１／１０未満または約１／１０である、ＰＤＥ１０を阻害するためのＫｉを有する物質、例えば有機分子である。言い換えると、該物質は、任意の他のＰＤＥ酵素で必要な濃度のほぼ１／１０またはそれ未満の濃度で、同程度にＰＤＥ１０活性を阻害する。
【０１１３】
通常、１０μＭ未満または約１０μＭ、好ましくは０．１μＭ未満または約０．１μＭのＫｉを有する場合、物質は、ＰＤＥ１０活性を有効に阻害すると考えられる。
【０１１４】
「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」は、例えば、ＰＤＥ１０活性を阻害する物質の能力と、他のＰＤＥファミリーからのＰＤＥ酵素を阻害するその能力とを比較することにより同定することができる。例えば、物質を、ＰＤＥ１０活性、さらにＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９およびＰＤＥ１１を阻害する能力に関してアッセイすればよい。
【０１１５】
「障害を治療する方法」などにおける「治療」との用語は、このような用語が適用される障害または障害の１種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和または阻害することを指している。本明細書で使用される場合、この用語はまた、患者の状態に応じて、障害またはそれに関連する任意の症状の発症を予防すること、さらに、障害または任意のその症状の重症度を発症前に低減することを包含する、障害を予防することを内包する。本明細書で使用される「治療」とはまた、障害の再発を予防することも指している。
【０１１６】
例えば、本明細書で使用される「統合失調症または統合失調症様もしくは分裂情動障害の治療」はまた、前記の障害の１つまた複数の症状（陽性、陰性および他の関連形態）の治療、例えば、それに関連する妄想および／または幻覚の治療を内包する。統合失調症ならびに統合失調症様および分裂情動障害の症状の他の例には、解体性会話、情動平坦化、アロギー、快感消失、不相応な情動、身体違和気分（例えばうつ、不安または怒りの形態）および認識機能不全のいくつかの適応症が包含される。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」は、これらに限られないが、ヒト、イヌおよびネコを包含する「哺乳動物」群の任意のメンバーを指している。
【０１１８】
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体と組み合わせても、単回または複数回投与で投与することができる。適切な薬学的担体には、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒が包含される。こうして形成される医薬組成物を次いで、錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体製剤、シロップ、注射可能な溶液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、本発明の化合物は、経口、頬、鼻腔内、非経口（例えば静脈内、筋肉内または皮下）、経皮（例えばパッチ）もしくは直腸投与のために、または吸入もしくは注入による投与に適した形態で製剤することができる。
【０１１９】
経口投与では、医薬組成物は、結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロースもしくはリン酸カルシウム）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）、崩壊剤（例えば馬鈴薯デンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤を用いる慣用の手段により調製される例えば錠剤またはカプセルの形態を取ることができる。錠剤を、当分野でよく知られている方法によりコーティングすることもできる。経口投与のための液体製剤は、例えば液剤、シロップまたは懸濁剤の形態を取ることもできるし、使用前に水または他の適切な媒体で構成するための乾燥製品として提供することもできる。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用油）、乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）、非水性媒体（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤を用いる慣用の手段により調製することができる。
【０１２０】
頬投与では、組成物は、慣用の方法で製剤される錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、慣用のカテーテル技術または注入を使用することを包含する注射による非経口投与のために製剤することもできる。注射のための製剤は、防腐剤の添加を伴う単位投与形態、例えば、アンプルまたは多回投与用容器で提供することもできる。これらは、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤またはエマルションなどの形態を取ることもでき、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有してもよい。別法では、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば無菌の発熱物質不含水で再構成するための粉末形態であってもよい。
【０１２２】
製品溶液が必要な場合には、これは、患者に経口または非経口投与するために必要な強度の溶液を生じさせるために十分な量の水（または他の水性媒体）に、単離された包接錯体を溶かすことにより製造することができる。化合物を、口腔内で活性成分を放出するように設計されている急速分散投与形態（ｆｄｄｆ）のために製剤することもできる。これらは往々にして、迅速に溶解するゼラチンベースのマトリックスを使用して製剤されている。これらの投与形態は、よく知られていて、幅広い薬物を送達するために使用することができる。最も迅速に分散する投与形態は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的には、ゼラチンは、投与形態に十分な強度を与えて、パッケージから取り出す間の破損を防ぐために使用されるが、いったん口中に置かれるとゼラチンは、投与形態の迅速な溶解を可能にする。別法では、様々なデンプンが、同じ効果のために使用される。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物の形態に製剤することもできる。
【０１２４】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の化合物は慣用的に、患者により絞られるか、ポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いる加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー提供として送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計測量を送達するバルブを用意することにより決定することができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含有してもよい。吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末の粉末混合物を含有するように製剤することもできる。
【０１２５】
平均的な成人における前記した状態（例えば偏頭痛）を治療するためのエアロゾル製剤は好ましくは、エアロゾルの各計測量または「パフ」が本発明の化合物約２０ｍｇから約１０００ｍｇを含有するように設計される。エアロゾルでの全１日用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日複数回、例えば、２、３、４または８回で、例えば各回１、２または３用量であってよい。
【０１２６】
前記した状態を治療するための平均的な成人への経口、非経口、直腸または頬投与のための本発明の化合物の推奨１日用量は、単位用量当たり式Ｉの活性成分約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２００ｍｇであり、これを例えば１日１から４回投与することができる。
【０１２７】
アッセイ方法を利用して、ＰＤＥ１０および他の遺伝子ファミリーからのＰＤＥによる環式ヌクレオチド加水分解を阻害するための物質をスクリーニングする。アッセイで使用される環式ヌクレオチド基質濃度は、Ｋｍ濃度の１／３であり、様々な酵素でのＩＣ５０値を比較することができる。ＰＤＥ活性を、既に記載されているシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）をベースとする方法を使用して測定する（Ｆａｗｃｅｔｔら、２０００年）。固定量の酵素（ＰＤＥ１〜１１）を、ＩＣ５０がＫｉに近づくように変動する物質濃度および低基質の存在下にアッセイすることにより、ＰＤＥ阻害剤の効果を決定することができる（１／３Ｋｍの濃度で、３：１の比の未標識と［３Ｈ］標識のｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）。最終アッセイ体積を、アッセイ緩衝液［２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン］を用いて１００μｌにする。反応を酵素で開始し、３０℃で３０〜６０分インキュベーションすると、＜３０％の基質交代が得られ、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌで終了させた（ＰＤＥ９および１１のために、３ｍＭの各未標識環式ヌクレオチドを含有）。プレートを再密封し、２０分間振盪し、その後、ビーズを暗所で３０分間沈殿させ、次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）でカウントした。放射能単位を、未阻害対照（１００％）に対する活性パーセントに変換し、阻害剤濃度に対してプロットし、阻害剤ＩＣ５０値を、「Ｆｉｔ  Ｃｕｒｖｅ」Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌエクステンションを使用して得ることができる。
【０１２８】
このようなアッセイを使用して、本発明の化合物を、ＰＤＥ１０活性の阻害に関して約１０マイクロモル未満のＩＣ５０を有すると決定した。
【０１２９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の調製に関している。
【０１３０】
下記のスキームは、本発明の化合物を調製する様々な方法を図示している。スキームに図示されている様々な置換基（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２  Ｘ、Ａなど）は、図示のみを目的としており、前記および請求項で列挙されたものと混乱されるべきでなく、それらとは無関係のこともあることを特記する。
【０１３１】
スキーム１は、本発明の化合物のピラゾール群の調製を図示している。２−メチルクロロキノリンで置換されているアリールまたはヘテロアリールフェノールのアルキル化により、所望のエーテルが得られる。エステルの加水分解および塩化チオニルでの処理により、所望の酸塩化物が得られる。Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリドの付加により、カップリングのためのＷｅｉｎｒｅｂアミドが得られる（Ｗｅｉｎｒｅｂら、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．、１９８１年、２２（３９）３８１５）。金属化トルエン誘導体（例えば、対応するブロモトルエンおよびマグネシウムからのＭ＝ＭｇＢｒまたは適切なリチオ化条件下での適切に活性化されたトルエンの脱保護によるＭ＝Ｌｉ）をＷｅｉｎｒｅｂアミドに付加することにより、ケトンが得られる。次いでケトンをジメトキシメチル−ジメチルアミンで還流で処理すると、エナミノン中間体を形成することができる。様々なヒドラジンで処理すると、ピラゾール類似体が得られる。様々な比の２種の異性体を得ることができる。これらの異性体を結晶化、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは分取ＨＰＬＣを介して分離する。この反応スキームは、様々な出発置換フェノール、置換キノリンおよび置換ヒドラジンで一般的である。
【０１３２】
【化５】
2009535394.tif 000006
【０１３３】
別法では、スキーム１に記載されているように形成されるＮＨピラゾールのアルキル化により、しかしヒドラジンを使用して、置換ピラゾール化合物を調製することができる。一連の条件は、塩基としての炭酸セシウムを求電子試薬としてのアルキルハロゲン化物と共にジメチルホルムアミドなどの溶媒中で利用することである。いくつかの反応は加熱を必要とする。
【０１３４】
【化６】
2009535394.tif 000007
【０１３５】
スキーム３に図示されているように、様々な複素環をエナミノン中間体から調製することができる。置換ホルムアミドと共にエタノールおよびナトリウムエトキシドの存在下に加熱することにより、ピリミジンを調製することができる。エナミノンをヒドロキシアミンと共にメタノール／酢酸中で加熱することにより、イソオキサゾールを調製する。イソオキサゾールの場合には１種のみの異性体が形成される。アミノピロール、アミノイミダゾールまたはアミノトリアゾールと共に加熱することにより、６−５二環式系を形成することができる。
【０１３６】
【化７】
2009535394.tif 000008
【０１３７】
様々な複素環式代替を、スキーム４に従って作成することができる。４−ピコリン、３，５−ジメチルイソオキサゾールおよびメチルピリダジンなどのメチル複素環を、リチウムジイソプロピルアミドで脱保護し、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂら、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．、１９８１年、２２（３９）３８１５）に付加すると、所望のケトンを得ることができる。ジメトキシメチル−ジメチルアミンおよびヒドラジンで連続処理すると、複素環式ピラゾールが得られる。ピリミジンおよびイソオキサゾールもまた、スキーム３に記載されているように調製することができる。
【０１３８】
【化８】
2009535394.tif 000009
【０１３９】
Ｎ−アリールピラゾールは、スキーム５に従い調製することができる。出発ケトンは、スキーム１に図示されているようにフェノールのアルキル化により調製する。ケトンをジメトキシメチル−ジメチルアミンで処理し、続いて、アリールヒドラジンを付加すると（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５（２４）５３９７参照）、所望の化合物が得られる。
【０１４０】
【化９】
2009535394.tif 000010
【０１４１】
多くの８〜９員のヘテロアリールベンジルハロゲン化物またはアルコールは市販されているか、文献で知られている。当業者がこれらの中間体を製造する一般的な方法は、エステル、酸またはアルデヒドを還元してアルコールを形成することである。一般的な一手順は、ベンジル部分を二酸化セレニウムで酸化して、アルデヒドを得て、これを続いて、ホウ水素化ナトリウムで還元することである。ベンジルハロゲン化物は、ハロゲン化を介して形成することができる（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９５年、２５（２１）３４２７〜３４３４）。
【０１４２】
【化１０】
2009535394.tif 000011
【０１４３】
ベンジル保護されている中間体は、スキーム１に示されている方法により調製することができる。炭素上に担持されているパラジウムまたは水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒上、様々な溶媒中で水素ガスで処理することを介して、ベンジルエーテルを除去することができる。次いで、１０員のヘテロアリールベンジル塩化物をアセトン加熱中、炭酸カリウムと共に使用して、フェノールをアルキル化することができる。また、ミツノブ化学（Ｈｕｇｈｅｓ、Ｄ．Ｌ．、Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｖｏｌ．４２．１９９２年、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．３３５〜６５６．）を適用して、フェノールをアルコールとカップリングすることもできる。
【０１４４】
【化１１】
2009535394.tif 000012
【０１４５】
多くの１０員のヘテロ芳香族ベンジルハロゲン化物またはアルコールは市販されているか、文献で知られている。当業者がこれらの中間体を製造する一般的な方法は、エステル、酸またはアルデヒドを還元してアルコールを形成することである。一般的な一手順は、ベンジル部分を二酸化セレニウムで酸化して（スキーム８）、アルデヒドを得て、これを続いて、ホウ水素化ナトリウムで還元することである。ベンジルハロゲン化物は、ハロゲン化を介して形成することができる（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９５年、２５（２１）３４２７〜３４３４参照）。
【０１４６】
【化１２】
2009535394.tif 000013
【０１４７】
トリアゾール類似体は、多くの方法で調製することができる。一方法が、スキーム９に図示されている。ヒドラジドをジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理して、中間体を形成し、これを続いて、アミンまたはアニリンで熱および酢酸を加えて処理すると、１，２，４トリアゾールが得られる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ、２００４年、６（１７）、２９６９〜２９７１参照）。位置異性体トリアゾールは、出発物質の官能基を相互交換することにより調製することができる。
【０１４８】
【化１３】
2009535394.tif 000014
【０１４９】
他のトリアゾール異性体は、スキーム１０に従い、カルボキシアミドで出発し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、続いて芳香族ヒドラジンを付加することにより調製することができる。位置異性体トリアゾールは、出発物質の官能基を相互交換することにより調製することができる。
【０１５０】
【化１４】
2009535394.tif 000015
【０１５１】
逆のケトン異性体を、スキーム１１に従い調製することができる（Ｂｕｎｔｉｎｇら．ＪＡＣＳ、１９８８年、１１０、４００８．）。出発アルデヒドをホスホネートとカップリングさせると、エナミノンが得られる。エナミノンを加水分解すると、所望のケトンが得られる。次いでケトンを、スキーム１、２および３に従い利用すると、所望の化合物が得られる。
【０１５２】
【化１５】
2009535394.tif 000016
【０１５３】
スキーム１２は、４，５−ジアリールオキサゾールを合成する方法を図示している。図示されているケースでは、４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドおよび４−メチルベンゼンスルフィン酸をホルムアミドと共に加熱して、示されている置換ホルムアミドを生じさせる。この変換は文献で知られている［Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５、１６９７］。ＰＯＣｌ３により仲介される反応でホルムアミドを脱水すると、トシルメチルイソシアネートが得られる。この群の化合物をアルデヒドおよび塩基で処理すると、オキサゾールが得られる。図示されているケースでは、トシルメチルイソシアネートをイソニコチンアルデヒドおよび炭酸カリウムで処理する。この反応の生成物は、オキサゾール環の４位に４−ベンジルオキシフェニル基および５位に４−ピリジル置換基を有するオキサゾールである。これらの置換基は、シークエンスのステップ１および３で異なるアリール−アルデヒドを単に利用することにより他のアリール基で置換することができる。ベンジルオキシ基の分解を、接触水素化の標準的な方法により達成し、生じたフェノールを、２−（クロロメチル）キノリンなどのアルキルハロゲン化物およびフッ化セシウムでＤＭＦ中で処理することにより簡単にアルキル化する。方法は、図示されている場合に限られず、フェニルおよびピリジル環の相対的位置は、交換することができ、前記環は、様々な置換パターンを示す様々なアリール基を含んでよい。
【０１５４】
【化１６】
2009535394.tif 000017
【０１５５】
スキーム１３は、オキサゾール環の２位にアルキル基置換を有する４，５−置換オキサゾールを調製する方法を図示している。図示されているケースでは、１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノンを、従来の方法に従い酢酸中で臭素で処理することにより臭素化する。次いで、生じたα−ブロモケトンを酢酸アンモニウムおよび酢酸ナトリウムで酢酸中で処理すると、特許文献（国際公開第９５１３０６７パンフレット）に開示されているメチル置換オキサゾール環が得られる。メチル基を他のアルキル基で代替することができる。例えば、エタン酸アンモニウム、エタン酸ナトリウムおよびエタン酸の置換により、エチル基置換が得られるであろう。ベンジルオキシ基の分解を、接触水素化の標準的な方法により達成し、生じたフェノールを、前記のアルキルハロゲン化物で処理することによりアルキル化する。方法は、図示されている場合に限られず、フェニルおよびピリジル環の相対的位置は、交換することができ、前記環は、様々な置換パターンを示す様々なアリール基を含んでよい。
【０１５６】
【化１７】
2009535394.tif 000018
【０１５７】
スキーム１４のステップ１は、イミン形成／複素環形成である。Ｒ１がアルキル、ベンジルまたはアリルである式２の化合物を４−ピリジンカルボキシアルデヒドとトルエンなどの溶媒中で縮合させ、水を除去するために取り付けられたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて還流に約４０時間加熱する。トルエンを除去した後に、粗製イミンをトシルメチルイソシアニドおよび炭酸カリウムなどの塩基と、１，２−ジメトキシエタンおよびメタノールの溶媒混合物中で混合し、還流で約３時間加熱すると、３Ａが得られた。
【０１５８】
スキーム１４のステップ２は、フェノール脱アルキル化である。Ｒ１がメチルである場合、脱アルキル化を、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を用いて塩化メチレンなどの非配位溶媒中、約２０〜４０℃で約３〜４８時間（ここで、約２４時間が好ましい）行うと、４Ａを得ることができる。Ｒ２がベンジルである場合、脱アルキル化を、そのままのトリフルオロ酢酸をアニソールと共に用いて約７５℃の温度で約３〜４８時間（ここで、約２４時間が好ましい）行うと、４Ａを得ることができる。Ｒ１がアリルである場合、脱アルキル化を、パラジウム酢酸のジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒（ここで、ジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）が好ましい）をギ酸ｎ−ブチルアンモニウムなどの還元剤と共に用いて、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレンまたはアルカノールなどの溶媒（ここで、１，２−ジクロロエタンが好ましい）中、約２０℃から７５℃の範囲の温度で行うと、４Ａを得ることができる。
【０１５９】
スキーム１４のステップ３は、フェノールアルキル化である。４Ａおよびアルキル化剤Ｒ２ＣＨ２−Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基、好ましくはブロモまたはクロロである）を炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの塩基（ここで、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムが好ましい）で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒（ここで、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい）中、約２０から７０℃の温度（ここで、約２３℃が好ましい）で、約３〜４８時間（ここで、約２４時間が好ましい）処理すると、１Ａが得られる。
【０１６０】
スキーム１４のステップ４は、イミダゾール脱プロトン化／求電子性捕捉である。３Ａをリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどの塩基（ここで、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい）で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、約−７８℃から０℃の温度（ここで、約−２０℃が好ましい）で、約５分から３０分間（ここで、約１０分が好ましい）処理し、続いて、所望の求電子試薬Ｒ３−Ｉを加えると、３Ｂが得られる。
【０１６１】
スキーム１４のステップ５は、フェノール脱アルキル化であり、４Ｂを製造するための前記ステップ２で記載された方法と同じ方法を使用する。
【０１６２】
スキーム１４のステップ６は、フェノールアルキル化であり、１Ｂを製造するための前記ステップ３で記載された方法と同じ方法を使用する。
【０１６３】
【化１８】
2009535394.tif 000019
【０１６４】
スキーム１５のステップ１は、アミドを形成するためのアミンのアシル化である。Ｒ１がメチル、ベンジルまたはアリルであってよい化合物２を酸塩化物またはカルボン酸で、トリ−ｎ−プロピルホスホン酸無水物またはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤（ここで、トリ−ｎ−プロピルホスホン酸無水物が好ましい）の存在下、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムもしくはナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基（ここで、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい）の存在下、水／塩化メチレン、水／酢酸エチル、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの溶媒系（ここで、酢酸エチルが好ましい）中、約０℃から５０℃の温度（ここで、約２０℃から３０℃が好ましい）で処理すると、５が得られる。
【０１６５】
ステップ２は、イミノクロリドを形成するための塩素化、アミジンを形成するためのアミンとの反応、続くイミダゾールを形成するための酸での処理からなる。化合物５をＰＣｌ５／ＰＯＣｌ３などの塩素化剤で、約１２０℃の温度で約４時間処理する。塩素化剤を真空除去し、イソプロパノールなどの溶媒中の過剰の１，１−ジエトキシ−２−エチルアミンを加え、混合物を約２３℃で約５〜２４時間攪拌する。溶媒を真空除去し、濃塩酸およびイソプロパノールを加え、混合物を約９０℃に約２４時間加熱すると、６が得られる。
【０１６６】
スキーム１５のステップ３は、フェノール脱アルキル化である。Ｒ１がメチルである場合、脱アルキル化を、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を用いて塩化メチレンなどの非配位溶媒中、約２０〜４０℃で約３〜４８時間（ここで、約２４時間が好ましい）行うと、７を得ることができる。Ｒ２がベンジルである場合、脱アルキル化を、そのままのトリフルオロ酢酸をアニソールと共に用いて約７５℃の温度で約３〜４８時間（ここで、約２４時間が好ましい）行うと、７を得ることができる。Ｒ１がアリルである場合、脱アルキル化を、パラジウム酢酸のジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒（ここで、ジクロロパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）が好ましい）をギ酸ｎ−ブチルアンモニウムなどの還元剤と共に用いて、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレンまたはアルカノールなどの溶媒（ここで、１，２−ジクロロエタンが好ましい）中、約２０℃から７５℃の範囲の温度で行うと、７を得ることができる。
【０１６７】
スキーム１５のステップ４は、フェノールアルキル化である。７およびアルキル化剤Ｒ２ＣＨ２−Ｘ（ここで、Ｘは、脱離基、好ましくはブロモまたはクロロである）を炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの塩基（ここで、炭酸セシウムが好ましい）で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒（ここで、ジメチルスルホキシドが好ましい）中、約２０から７０℃の温度（ここで、約２３℃が好ましい）で、約３〜４８時間（ここで、約２４時間が好ましい）処理すると、１Ｃが得られる。
【０１６８】
【化１９】
2009535394.tif 000020
【０１６９】
スキーム１６は、キノリルベンズアルデヒドをケトンと還流ピペリジンの存在下にカップリングさせて、所望のオレフィンを得ることができることを示している。ヒドラジンで処理すると、ＮＨ−ピラゾールが得られる。これをさらに、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルなどの求電子試薬での処理により操作すると、置換ピラゾールを得ることができる。
【０１７０】
【化２０】
2009535394.tif 000021
【０１７１】
スキーム１７に図示されているように、アルキンおよびヨウ化物を、Ｓｏｎａｇｏｓｈｉｒａカップリングを介してカップリングさせ、メチルエーテルを三臭化ホウ素で脱保護することができる。フェノールを２−クロロメチルキノリンでアルキル化すると、後ろから二番目の中間体が得られる。過剰のトリメチルシリルアジドで密閉管中、約１５０℃で２４〜４８時間処理すると、所望のトリアゾールが得られる。
【０１７２】
【化２１】
2009535394.tif 000022
【実施例】
【０１７３】
一般的実験
他に明記されていない限り、有機溶液を硫酸マグネシウムまたはナトリウムで乾燥させた。室温を、ＲＴと略記する。ＨＰＬＣ−ＭＳ系１は、Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（商標）４．６×１５０ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ＝ＭｅＣＮ、溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸水溶液、１０分にわたって１：９のＡ：Ｂから９５：５のＡ：Ｂへの直線勾配、ダイオードアレイを備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ系および質量検出器の使用から構成された。ＨＰＬＣ系２は、１５分にわたって３：７のＡ：Ｂから９５／５のＡ：Ｂへの直線勾配を使用した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製が示されている場合には、Ｘ−Ｔｅｒｒａ（商標）５０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣ装置、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（「酸性条件」）または０．１％濃水酸化アンモニウム（「塩基性条件」）を含有する溶媒Ａ＝アセトニトリル、溶媒Ｂ＝水、１０分にわたって２５％〜８５％Ａ：Ｂの直線勾配。
【０１７４】
実験手順
一般的実験
他に明記されていない限り、有機溶液を硫酸マグネシウムまたはナトリウムで乾燥させた。室温を、ＲＴと略記する。ＨＰＬＣ−ＭＳ系１は、Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（商標）４．６×１５０ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ＝ＭｅＣＮ、溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸水溶液、１０分にわたって１：９のＡ：Ｂから９５：５のＡ：Ｂへの直線勾配、ダイオードアレイを備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ系および質量検出器の使用から構成された。ＨＰＬＣ系２は、１５分にわたって３：７のＡ：Ｂから９５／５のＡ：Ｂへの直線勾配を使用した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製が示されている場合には、Ｘ−Ｔｅｒｒａ（商標）５０×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣ装置、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（「酸性条件」）または０．１％濃水酸化アンモニウム（「塩基性条件」）を含有する溶媒Ａ＝アセトニトリル、溶媒Ｂ＝水、１０分にわたって２５％〜８５％Ａ：Ｂの直線勾配。
【０１７５】
調製１
２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）キノリン
【０１７６】
【化２２】
2009535394.tif 000023
４−ヨードフェノール（５．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）キノリンヒドロクロリド（５．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中の混合物を還流で２０時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカで、５％から４０％の酢酸エチルヘキサンの勾配でクロマトグラフィー処理すると、表題物質および２−クロロメチルキノリンの混合物９ｇが得られた。一部（２．５ｇ）を水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）で、メタノール（１０ｍＬ）中、ＲＴで一晩処理し、部分的に濃縮した。水性残渣をジクロロメタンで抽出し、濃縮した抽出物を前記のようにシリカで精製すると、表題物質（０．９ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，７，１．５Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（系２）１２．５分、ｍ／ｅ３６２（ＭＨ＋）。
【０１７７】
調製２
２−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチニル）フェノキシ）メチル）キノリン
【０１７８】
【化２３】
2009535394.tif 000024
２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）キノリン（４３３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（１４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を６０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮した。シリカでのクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜５０％酢酸エチルの勾配）により、黄色の固体３４０ｍｇ（７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，７，１．５Ｈｚ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（系２）１４．５分、ｍ／ｅ３５４（ＭＨ＋）。
【０１７９】
（実施例１）
２−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ）メチル）キノリン
【０１８０】
【化２４】
2009535394.tif 000025
２−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチニル）フェノキシ）メチル）キノリン（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．４ｍＬ）を合わせ、密閉バイアル中、１５０℃で４８時間加熱した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製すると、表題物質が無色の固体（７ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（系２）１１．７分、ｍ／ｅ３９７（ＭＨ＋）。
【０１８１】
調製３
２−（（４−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）フェノキシ）メチル）キノリン
【０１８２】
【化２５】
2009535394.tif 000026
２−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）キノリン（４２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−メトキシベンゼン（１５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を６０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮した。シリカでのクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜５０％の酢酸エチルの勾配）により、黄色の固体３００ｍｇ（７０％）が得られたが、これは、約１０％のヨウ化物出発物質で汚染されていると決定された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，４Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（系２）１４．１分、ｍ／ｅ３６６（ＭＨ＋）。
【０１８３】
（実施例２）
２−（（４−（５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノキシ）メチル）キノリン
【０１８４】
【化２６】
2009535394.tif 000027
２−（（４−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）フェノキシ）メチル）キノリン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．４ｍＬ）を１５０℃で密閉バイアル中で４８時間加熱した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から１００％の酢酸エチルの勾配）により、黄色の固体８５ｍｇが得られ、これを、エーテルと共に粉砕すると、純粋な物質（２２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  １１．８（ｂｒ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（系２）１０．８９分、ｍ／ｅ４０８（ＭＨ＋）。
【０１８５】
調製４
４−（キノリン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル
２−クロロメチルキノリン（２ｇ、９．３ｍｍｏｌｅ）のアセトン（４７ｍＬ、０．２Ｍ）溶液に、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．４２ｇ、１．０当量）および炭酸カリウム（３．８６ｇ、３当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下に加熱し、周囲温度に冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣを、５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用して４０Ｍカラムで作動させると、表題化合物が白色の固体（１．６６ｇ、６１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（Ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ＝２９４．２）
【０１８６】
調製５
４−（キノリン−２−イルメトキシ）−安息香酸
４−（キノリン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３．４ｍＬ、２当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物にブライン５０ｍＬを加え、ｐＨを、１ＮのＨＣｌで３に調節すると、白色の沈殿物が得られ、これを濾過し、乾燥させると、表題化合物が白色の固体（４６３ｍｇ、９８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．８１（Ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（Ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ＝２８０．２）
【０１８７】
調製６
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド
４−（キノリン−２−イルメトキシ）−安息香酸（２５．９８ｇ、９３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、塩化チオニル２５０ｍＬをＮ２下に加えた。反応混合物を３時間攪拌し、過剰の塩化チオニルを真空除去した。酸塩化物をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（５０ｍｌ、４当量）を徐々に加えた。Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド（２７ｇ、３当量）を加え、反応を１８時間攪拌した。反応混合物を回転蒸発器に入れて、溶媒を除去し、１ＮのＮａＯＨおよび塩化メチレンに分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルで、３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して濾過すると、表題化合物が茶色のオイル（２６．２６ｇ、８７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（Ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ＝３２３．２）
【０１８８】
調製７
１−（４−（（キノリン−２−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン
【０１８９】
【化２７】
2009535394.tif 000028
４−フルオロフェニルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中０．２５Ｍを３４．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を４−（（キノリン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（９２８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に０℃で加えた。１時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をエーテルで抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮し、残渣を１：１の酢酸エチル−ヘキサンで粉砕すると、オフホワイト色の固体（７００ｍｇ、６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｂｒ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３７２（ＭＨ＋）。
【０１９０】
（実施例３）
２−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリン
【０１９１】
【化２８】
2009535394.tif 000029
１−（４−（（キノリン−２−イル）メトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（５８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（５ｍＬ）溶液を還流で１．５時間加熱し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、無水ヒドラジン（０．１ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流に２０時間加熱した。懸濁液を濾過し、固体をジクロロメタン（８０ｍＬ）および２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカでクロマトグラフィー処理すると（ヘキサン中３０％から５０％の酢酸エチル）、無色の固体４３６ｍｇ（７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ，１：１  互変異性体の混合物）δ  １３．０７（ｂｒ，０．５Ｈ）、１２．９６（ｂｒ，０．５Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．００〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，０．５Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６４（ｓ，０．５Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．１４〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３９６（ＭＨ＋）。
【０１９２】
（実施例４）
２−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）キノリン
【０１９３】
【化２９】
2009535394.tif 000030
水素化ナトリウム（６０％オイル分散液５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を２−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリン（２６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に０℃で加え、続いて３０分後にヨウ化メチル（１０２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃での２時間の後に、水（１０ｍＬ）を加え、生じた固体沈殿物を濾過した。この固体をシリカでクロマトグラフィー処理すると（２５％酢酸エチル−ヘキサン）、２種の異性体物質が得られた。ＮＭＲにより、より極性の低い物質が、表題構造とされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（系２）１１．６分、ｍ／ｅ４１０（ＭＨ＋）。
【０１９４】
（実施例５）
２−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリン
【０１９５】
【化３０】
2009535394.tif 000031
２−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリンの水素化ナトリウム−ヨウ化メチルメチル化の生成物のクロマトグラフィーから単離されたより極性の高い物質は、ＮＭＲにより表題構造とされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｂｒ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ，４Ｈ）、５．３９（ｂｒ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（系２）１１．５６分、ｍ／ｅ４１０（ＭＨ＋）。
【０１９６】
調製８
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【０１９７】
【化３１】
2009535394.tif 000032
４−（ベンジルオキシ）ベンゾヒドラジド（４．９９ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．６８ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で８時間加熱した。酢酸４０ｍＬを加え、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が白色の固体４．８８ｇとして得られた。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ１６３．１（ＭＨ＋）。
【０１９８】
調製９
４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール
【０１９９】
【化３２】
2009535394.tif 000033
Ｐａｒｒボトル中の２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（１ｇ）に、エタノール（５０ｍＬ）および水酸化パラジウム３６０ｍｇを加えた。反応混合物を水素ガス４０Ｐｓｉ下にｐａｒｒ振盪機に１８時間置いた。反応混合物を濾過し、濃縮すると、表題化合物が淡褐色の固体（６６１ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２５３．２（ＭＨ＋）。
【０２００】
調製１０
２−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）キノリン
【０２０１】
【化３３】
2009535394.tif 000034
４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール（２１６ｍｇ）のアセトン２０ｍｌ溶液に、２−（クロロメチル）キノリン（２６２ｍｇ）および炭酸カリウム（５６０ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流に４日間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣクロマトグラフィーを介して、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する精製により、表題化合物（１２２ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３０４．２（ＭＨ＋）。
【０２０２】
（実施例６）
２−（（４−（４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）キノリン
【０２０３】
【化３４】
2009535394.tif 000035
２−（（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）メチル）キノリン（６０ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）に溶かし、アニリン（３８ｍｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣを介して、酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製すると、表題化合物（１９ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ  ３７９．０（ＭＨ＋）。
【０２０４】
次の予言的化合物を、前記のスキームおよび手順により製造することができる。
２−（（６−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（６−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（２−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（２−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（２−（４−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−５−イルオキシ）メチル）キノリン；
１−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−メチル−２−（（６−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−メチル−２−（（５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−メチル−２−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１−メチル−２−（（６−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２−（（６−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
２−（（５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）キノリン；
６−（（５−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
６−（（６−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
６−（（６−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；および
６−（（５−（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール。
【０２０５】
本明細書に記載および請求されている本発明は、本明細書で開示されている具体的な実施形態によって範囲を限定されるべきではない。それというのも、これらの実施形態は、いくつかの本発明の態様を説明することを意図されているためである。任意の同等の実施形態が、本発明の範囲内であることが意図されている。実際に、本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が、前記の記載から当業者には明らかになるであろう。このような変更もまた、添付の請求項の範囲内に該当することが意図されている。
【国際調査報告】
2009535394.tif 000040
2009535394.tif 000041
2009535394.tif 000042