(57)【要約】  本発明は、８−アリール−オクタノイル誘導体、特にキラルな８−アリール−オクタノイルアミドの製造方法並びに上述のオクタノイル誘導体の製造方法で使用される新規の中間生成物及びそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009533370.tif 000026
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキルもしくはアルコキシアリールを表す；かつ
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｏ-、ＯＲ3を表し、その際、Ｒ3は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはＭを意味し、その際、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の１当量を表すか、又は
Ｘは、ＮＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4及びＲ5は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル、ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、（アルキル）Ｎ−アルキルもしくはＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＮＨ2を表す］の８−アリール−オクタノイル誘導体もしくはそれらの塩又はそれらの立体異性体あるいはそれらの混合物の製造方法において、以下の少なくとも１つの方法工程
Ａ）式（ＩＶ）
【化２】
2009533370.tif 000027
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、上述の意味を有し、かつ
Ｅは、以下の式
【化３】
2009533370.tif 000028
の基を表し、
式ａにおいては、
ａ１）Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に単結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する；又は
ａ２）Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に二重結合を介して結合されていてＮを表す；
式ｂにおいては、
ｂ１）単独の点線は単結合を表す；
Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に単結合を介して結合されていてＮＲ7を表し、Ｒ7は、ＣＨ＝Ｏ、Ｒ18もしくはＣＯＯＲ18を意味し、その際、Ｒ18は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを表し、かつＢは、ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ8もしくはＮＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する；又は
ｂ２）単独の点線は単結合を表す；
Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に二重結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢは、ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ8もしくはＮＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する；又は
ｂ４）単独の点線は結合を表さない；
Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に二重結合を介して結合されていてＯを表し、かつＢは、窒素官能基、例えばアジド、ＮＲ8Ｒ9もしくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、その際、Ｒ8及びＲ9は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する］の化合物又はそれらの立体異性体あるいはそれらの混合物又はそれらの脱ラクトン化された誘導体を、一段階もしくは多段階において、好適な還元剤と反応させて、Ｃ８位にある窒素官能基もしくは酸素官能基を除去し、かつＣ５位におけるアミノ基を形成させることで、式（Ｉ）もしくは式（Ｖ）
【化４】
2009533370.tif 000029
の化合物を得る工程、
Ｂ）式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の場合にラクトン環を開環する工程、
Ｃ）場合により、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物の脱ラクトン化された誘導体を、更なる好適な誘導体に、好ましくはＸが上述のいずれかである誘導体に変換する工程
を実施することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）
【化５】
2009533370.tif 000030
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、上述の意味を有し、
Ａ及びＢは、ａ１）〜ｂ２）で上述した意味を有する］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物が、式（ＩＩ）
【化６】
2009533370.tif 000031
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ及びＸは、上述の意味を有する］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物と、ハロゲン化剤、例えば塩素、臭素、ＮＣＳもしくはＮＢＳとを反応させ、引き続きラクトン化して、式（ＩＩＩ）
【化７】
2009533370.tif 000032
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂは、上述の意味を有し、かつＹはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表す］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を得て、そして引き続き式（ＩＩＩ）の化合物を分子間環化によって式（ＩＶａ）及び／又は（ＩＶｂ）の目的化合物に変換することによって得られることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）
【化８】
2009533370.tif 000033
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、上述の意味を有し、
Ａ及びＢは、ａ１）〜ｂ２）で上述した意味を有する］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物が、式（ＶＩ）
【化９】
2009533370.tif 000034
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＸは、上述の意味を有し、かつ
Ａ′は、Ａについてｂ３）及びｂ４）で示した意味を有する］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を、
ａ）ハロゲン化剤、例えば塩素、臭素、ＮＣＳもしくはＮＢＳと反応させ、引き続きラクトン化して、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2009533370.tif 000035
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡ′は上述の意味を有し、かつＹはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表す］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を得て、そして式（ＶＩＩ）の化合物を、化合物ＨＡ−ＢＨ［式中、Ａ及びＢは上述の意味を有する］との反応によって式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の目的化合物に変換するか、又は前記式（ＶＩ）の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を、
ｂ）エポキシ化剤、例えば過酸、ペルオキシドと、場合により触媒の存在下で反応させて、式（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）
【化１１】
2009533370.tif 000036
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは上述の意味を有する］の化合物を得て、その際、式（ＩＸ）の化合物は場合により式（Ｘ）の化合物に変換され、そして場合により５位のヒドロキシ基を、離脱基、例えばメシレートもしくはトシレートに変換し、引き続き化合物ＨＡ−ＢＨ［式中、Ａ及びＢは上述の意味を有する］と反応させて、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の目的化合物を得ることによって得られることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、式（ＩＶｃ）
【化１２】
2009533370.tif 000037
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、上述の意味を有し、
Ａ及びＢはｂ４）で上述した意味を有する］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物が、式（ＶＩ）
【化１３】
2009533370.tif 000038
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは上述の意味を有する］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を、
ａ）ハロゲン化剤、例えば塩素、臭素、ＮＣＳもしくはＮＢＳと反応させ、引き続きラクトン化することで、式（ＶＩＩ）
【化１４】
2009533370.tif 000039
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＡ′は上述の意味を有し、かつ
Ｙはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表す］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を得て、そして引き続き窒素含有試薬、例えばアジド、アンモニア、シアナミドもしくはアミンと反応させて、式（ＩＶｃ）の目的化合物を得ること、又は前記式（ＶＩ）の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を、
ｂ）エポキシ化剤、例えば過酸、過酸化物と、場合により触媒の存在下で反応させて、式（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）
【化１５】
2009533370.tif 000040
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは上述の意味を有する］の化合物を得て、その際、式（ＩＸ）の化合物は場合により式（Ｘ）の化合物に変換され、そして
場合により５位にあるヒドロキシ基を離脱基、例えばメシレートもしくはトシレートへと変換し、そして
引き続き式（ＶＩＩ）の化合物を、窒素含有試薬、例えばアジド、アンモニア、シアナミドもしくはアミンとの反応によって、式（ＩＶｃ）の目的化合物に変換すること
で得られることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法において、第一段階で、Ｃ８原子に結合した酸素官能基もしくは窒素官能基Ａを還元的に除去し、そして同時にもしくは引き続き基Ｂを還元によって、場合によりＡとＢとの間の結合の開裂下に、Ｃ５原子に結合したアミノ基に変換することを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法において、工程Ａ）における還元を、金属水素化物もしくはトリアルキルシランを用いて酸の存在下でもしくはルイス酸を用いて実施することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法において、工程Ａ）における還元を、−２０℃から溶剤の還流温度までの温度で実施することを特徴とする方法。
【請求項８】
一般式（Ｉ）
【化１６】
2009533370.tif 000041
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、上述の意味を有する］の８−アリール−オクタノイル誘導体又はそれらの塩あるいはそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物の製造方法において、
Ａ）式（ＩＶ）で示され、その式中の基Ｅが式ｂ）を意味し、該式中、ｂ３）単独の点線が結合を表さず、Ａが隣接したベンジルＣ８原子に単結合を介して結合されていてＯＲ6を表し、そのＲ6が水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味し、かつＢがアジド及びＮＲ8Ｒ9を除く窒素官能基、好ましくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、そのＲ8及びＲ9が無関係に水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する化合物を、一段階もしくは多段階において、好適な還元剤と反応させて、Ｃ８位における窒素官能基もしくは酸素官能基を除去し、かつＣ５位においてアミノ基を形成させて、上述の式（Ｖ）の化合物を得て、
Ｂ）式（Ｖ）の化合物をラクトン開環に供し、
Ｃ）場合により誘導体化させること、又は
Ｂ）式（ＩＶ）で示され、その式中の基Ｅが式ｂ）を意味し、該式中、ｂ３）単独の点線が結合を表さず、Ａが隣接したベンジルＣ８原子に単結合を介して結合されていてＯＲ6を表し、そのＲ6が水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味し、かつＢがアジドを除く窒素官能基、好ましくはＮＲ8Ｒ9もしくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、そのＲ8及びＲ9が無関係に水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する化合物を、ラクトン開環反応に供し、
Ｃ）場合により、得られた脱ラクトン化された誘導体を誘導体化させ、
Ａ）その脱ラクトン化された誘導体を、一段階もしくは多段階において、好適な還元剤と反応させて、Ｃ８位における窒素官能基もしくは酸素官能基を除去し、かつＣ５位においてアミノ基を形成させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
Ｃ）場合により誘導体化させること
を特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、式（ＩＶｃ）
【化１７】
2009533370.tif 000042
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、上述の意味を有し、
Ａ及びＢはｂ３）で上述した意味を有する］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物が、式（ＶＩ）
【化１８】
2009533370.tif 000043
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは上述の意味を有する］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を、
ａ）ハロゲン化剤、例えば塩素、臭素、ＮＣＳもしくはＮＢＳと反応させ、引き続きラクトン化することで、式（ＶＩＩ）
【化１９】
2009533370.tif 000044
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＡ′は上述の意味を有し、かつ
Ｙはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表す］の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を得て、そして引き続き窒素含有試薬、例えばアジド、アンモニア、シアナミド、Ｎ−フタルイミドもしくはアミンと反応させて、式（ＩＶｃ）の目的化合物を得ること、又は前記式（ＶＩ）の化合物もしくはそれらの立体異性体又はそれらの混合物を、
ｂ）エポキシ化剤、例えば過酸、過酸化物と、場合により触媒の存在下で反応させて、式（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）
【化２０】
2009533370.tif 000045
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは上述の意味を有する］の化合物を得て、その際、式（ＩＸ）の化合物は場合により式（Ｘ）の化合物に変換され、そして
場合により５位にあるヒドロキシ基を離脱基、例えばメシレートもしくはトシレートへと変換し、そして
引き続き式（ＶＩＩ）の化合物を、アジドを除く窒素含有試薬アンモニア、シアナミドもしくは場合によりアミンとの反応によって、式（ＩＶｃ）の目的化合物に変換すること
で得られることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項８又は９に記載の方法において、第一工程において、Ｃ８原子に結合した酸素官能基もしくは窒素官能基Ａを還元的に除去し、そして同時にもしくは引き続き基Ｂを還元によってＣ５原子に結合したアミノ基へと変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項８から１０までのいずれか１項に記載の方法において、工程Ａ）における還元を、金属水素化物もしくはトリアルキルシランを用いて酸の存在下でもしくはルイス酸を用いて実施することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項８から１１までのいずれか１項に記載の方法において、工程Ａ）における還元を、−２０℃から溶剤の還流温度までの温度で実施することを特徴とする方法。
【請求項１３】
一般式（ＩＩ）
【化２１】
2009533370.tif 000046
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキルもしくはアルコキシアリールを表す；かつ
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｏ-、ＯＲ3を表し、その際、Ｒ3は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはＭを意味し、その際、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の１当量を表すか、又は
Ｘは、ＮＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4及びＲ5は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル、ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、（アルキル）Ｎ−アルキルもしくはＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＮＨ2を表す；かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合には、
Ａは、ＮＲ7を表し、その際、Ｒ7はＣＨ＝Ｏ、Ｒ18もしくはＣＯＯＲ18を意味し、その際、Ｒ18は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味する；又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合には、
Ａは、Ｎを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味する］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ａが二重結合を介して結合されていてＮを表すことを特徴とする化合物。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載の化合物であって、ＢがＮＨＣＨ＝ＯもしくはＮＨＲ8を表し、その式中のＲ8が水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールもしくはアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味し、又はＢがＮＨＣＯＯＲ8を表し、その式中のＲ8が分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールもしくはアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味することを特徴とする化合物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の化合物であって、
Ｒ1が、１−メトキシメチル、１−メトキシ−２−エチル、１−メトキシ−３−プロピル、１−メトキシ−４−ブチルを表し、
Ｒ2が、メチルを表し、
Ｘが、Ｏ-もしくはＯＲ3を表し、その際、Ｒ3が、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはＭを意味し、その際、Ｍが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の１当量を表すか、又は
Ｘが、ＮＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4及びＲ5が、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル、ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、（アルキル）Ｎ−アルキルもしくはＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＮＨ2を表し、
Ａが、二重結合を介して結合されていてＮを表し、
Ｂが、ＮＨＣＨ＝ＯもしくはＮＨＲ8を表し、その際、Ｒ8が、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールもしくはアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味するか、又は
Ｂが、ＮＨＣＯＯＲ8を意味し、その際、Ｒ8が、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールもしくはアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味することを特徴とする化合物。
【請求項１７】
一般式（ＩＩＩ）
【化２２】
2009533370.tif 000047
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表す；
Ｙは、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表し、かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合には、
Ａは、ＮＲ7を表し、その際、Ｒ7は、ＣＨ＝Ｏ、Ｒ18もしくはＣＯＯＲ18を意味し、その際、Ｒ18は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8又はＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合には、
Ａは、Ｎを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味する］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、Ａが、二重結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢが、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8が、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味することを特徴とする化合物。
【請求項１９】
一般式（ＩＶｂ）
【化２３】
2009533370.tif 000048
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表す；
Ｂは、ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ8又はＮＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味する；かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合には、
Ａは、ＮＲ7を表し、その際、Ｒ7は、ＣＨ＝Ｏ、Ｒ8もしくはＣＯＯＲ8を意味し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを表し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合には、
Ａは、Ｎを表す］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、Ａが、二重結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢが、ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ8もしくはＮＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8が、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール又はアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味することを特徴とする化合物。
【請求項２１】
式（ＩＶａ）
【化２４】
2009533370.tif 000049
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表す；かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合に、
Ａは、Ｎを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合に、
Ａは、Ｎを表す］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、Ａが、単結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢが、水素を表すか、又はＡが二重結合を介して結合されていてＮを表すことを特徴とする化合物。
【請求項２３】
式（ＶＩＩ）
【化２５】
2009533370.tif 000050
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表す；
Ｙは、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表し、かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合に、
Ａ′は、ＯＲ6を表し、その際、Ｒ6は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合に、
Ａは、Ｏを表す］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、Ａ′が二重結合を介して結合されていてＯを表すことを特徴とする化合物。
【請求項２５】
一般式（ＩＶｃ）
【化２６】
2009533370.tif 000051
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表し、かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合には、
Ａは、ＯＲ6を表し、その際、Ｒ6は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、
Ｂは、アジド基もしくはアミノ基を表し得ない窒素官能基、好ましくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、その際、Ｒ8及びＲ9は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合には、
Ａは、Ｏを表し、
Ｂは、窒素官能基、例えばアジド、ＮＲ8Ｒ9もしくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、その際、Ｒ8及びＲ9は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味する］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、Ａが二重結合を介して結合されていてＯを表すことを特徴とする化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−アリール−オクタノイル誘導体、特にキラルな８−アリール−オクタノイルアミドの製造方法並びに上述のオクタノイル誘導体の製造方法で使用される新規の中間生成物及びそれらの使用に関する。
【０００２】
一般式（Ｉ）のキラルな８−アリール−オクタノイル誘導体、特にアミドは、ノバルティス社の名称"アリスキレン（Ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）"（ＣＡＮ：１７３３３４−５７−１）を有するレニンインヒビターと同様に、有用な特性、特に薬理学的な特性を有する。
【０００３】
文献ＷＯ０２／０２５０８号、ＷＯ０２／０８１７２号及びＷＯ０１／０９０８３号においては、一般式（Ｉ）の化合物について、キラルなフェニル置換されたオクテン酸誘導体、いわゆる２つのキラルなブロックから構成されている"シントンＡ−Ｂ"を介した、複雑な多段階の製造方法が記載されている。これらのブロックは、一方で、キラルな３−フェニル−２−イソプロピル−プロピルハロゲン化物"シントンＡ"（ＷＯ０２／０２４８７号及びＷＯ０２／０２５００号から公知）と、他方で、キラルな５−ハロゲン−２−イソプロピル−ペンテ−４−エン酸"シントンＢ"（ＷＯ０１／０９０７９号及びＷＯ０２／０９２８２８号に記載）である。前記のシントンＡ−Ｂは、遊離酸もしくはその誘導体として、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミドとして、多段階において、一般式（Ｉ）のキラルな８−アリール−オクタノイル誘導体に変換される。
【０００４】
ＷＯ２００６／０２４５０１号は、一般式（Ｉ）のキラルな８−アリール−オクタノイルアミドをＮ位及びＯ位で保護されている５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−ピロリドンから出発して製造する選択的な多段階法を記載している。
【０００５】
ＥＰ０６７８５０３号は、式（Ｉ）の８−アリール−オクタノイルアミド化合物、例えばアリスキレンの製造方法を開示し、その際、特にその出発物質も複雑な多段階法を介して得られる。
【０００６】
公知の方法の欠点は、とりわけ、高い技術的労力と費用的出費をもってのみ実施できるにすぎない、立体化学的中心の狙い通りの立体配置のための高いプロセス技術的な労力である。
【０００７】
従って、本発明の課題は、一般式（Ｉ）の８−アリール−オクタノイル誘導体のための単純化された製造方法を提供することにある。
【０００８】
前記課題は、一般式（Ｉ）
【化１】
2009533370.tif 000002
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキルもしくはアルコキシアリールを表す；かつ
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｏ-、ＯＲ3を表し、その際、Ｒ3は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはＭを意味し、その際、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の１当量を表すか、又は
Ｘは、ＮＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4及びＲ5は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル、ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、（アルキル）Ｎ−アルキルもしくはＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＮＨ2を表す］の８−アリール−オクタノイル誘導体もしくはそれらの塩又はそれらの立体異性体あるいはそれらの混合物の製造方法において、以下の少なくとも１つの方法工程
Ａ）式（ＩＶ）
【化２】
2009533370.tif 000003
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、上述の意味を有し、かつ
Ｅは、以下の式
【化３】
2009533370.tif 000004
の基を表し、
式ａにおいては、
ａ１）Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に単結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する；又は
ａ２）Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に二重結合を介して結合されていてＮを表す；
式ｂにおいては、
ｂ１）単独の点線は単結合を表す；
Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に単結合を介して結合されていてＮＲ7を表し、Ｒ7は、ＣＨ＝Ｏ、Ｒ18もしくはＣＯＯＲ18を意味し、その際、Ｒ18は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを表し、かつＢは、ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ8もしくはＮＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する；又は
ｂ２）単独の点線は単結合を表す；
Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に二重結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢは、ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ8もしくはＮＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する；又は
ｂ４）単独の点線は結合を表さない；
Ａは、隣接したベンジルＣ８原子に二重結合を介して結合されていてＯを表し、かつＢは、窒素官能基、例えばアジド、ＮＲ8Ｒ9もしくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、その際、Ｒ8及びＲ9は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する］の化合物又はそれらの立体異性体あるいはそれらの混合物又はそれらの脱ラクトン化された誘導体を、一段階もしくは多段階において、好適な還元剤と反応させて、Ｃ８位にある窒素官能基もしくは酸素官能基を除去し、かつＣ５位におけるアミノ基を形成させることで、式（Ｉ）もしくは式（Ｖ）
【化４】
2009533370.tif 000005
の化合物を得る工程、
Ｂ）式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物の場合にラクトン環を開環する工程、
Ｃ）場合により、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物の脱ラクトン化された誘導体を、更なる好適な誘導体に、好ましくはＸが上述のいずれかである誘導体に変換する工程
を実施する製造方法によって解決される。
【０００９】
方法工程Ａ）、Ｂ）及びＣ）の順序は、方法条件に応じて選択することができ、その際、工程Ｃ）は、好ましくは任意であり、工程Ａ）及び／又は工程Ｂ）に引き続き実施される。
【００１０】
本発明による方法の好ましい一別形は、式（ＩＶ）で示され、その式中の基Ｅが式ａ１）、ａ２）、ｂ１）、ｂ２）及びｂ４）を意味する化合物を、まず、方法工程Ａ）に従って還元的に反応させて、式（Ｖ）の化合物を得て、引き続き方法工程Ｂ）に従ってラクトン開環に供し、その際、引き続き任意に方法工程Ｃ）に従って誘導体化させる。
【００１１】
上述の様式で、式（ＩＶ）で示され、その式中の基Ｅが式ｂ）を意味し、その際、
ｂ３）単独の点線が結合を表さず；
Ａが隣接したベンジルＣ８原子に単結合を介して結合されていてＯＲ6を表し、その際、Ｒ6が水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味し、かつ
Ｂがアジド及びＮＲ8Ｒ9を除く窒素官能基、好ましくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、その際、Ｒ8及びＲ9が無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する
化合物を使用することもできる。
【００１２】
本発明による方法の更なる好ましい一別形は、式（ＩＶ）で示され、その式中の基Ｅが式ａ１）、ａ２）、ｂ１）、ｂ２）及びｂ４）を意味する化合物を、まず、方法工程Ｂ）に従ってラクトン開環に供し、その際、引き続き任意に方法工程Ｃ）に従って誘導体化させ、そして得られた脱ラクトン化された誘導体を、引き続き方法工程Ａ）に従って還元的に反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、その際、続いて任意に方法工程Ｃ）に従って誘導体化させる。
【００１３】
上述の様式で、同様に、式（ＩＶ）で示され、その式中の基Ｅが式ｂ）を意味し、その際、
ｂ３）単独の点線が結合を表さず；
Ａが隣接したベンジルＣ８原子に単結合を介して結合されていてＯＲ6を表し、その際、Ｒ6が水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味し、かつ
Ｂがアジドを除く窒素官能基、好ましくはＮＲ8Ｒ9もしくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、その際、Ｒ8及びＲ9が無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはトリアルキルシリルを意味する
化合物を使用することもできる。
【００１４】
好ましくは、本発明による方法においては、式（ＩＶ）で示され、その式中の基Ｅが式ａ１）、ａ２）、ｂ１）、ｂ２）及びｂ４）を意味する化合物が使用される。
【００１５】
還元工程Ａ）は、一段階もしくは多段階において、当業者に自体公知の方法によって実施でき、例えば該方法は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，１９９２又はＷ．Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ ｍｏｄｅｒｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８６及びそこに示される更なる文献箇所に記載されている。還元工程Ａ）の目的は、式（ＩＶ）の化合物の基Ｅ中のＣ８位での窒素官能基もしくは酸素官能基の除去と同時の又は引き続いてのＣ５位におけるアミノ官能基の形成である。
【００１６】
ＡとＢの間に結合が存在しないｂ３）及びｂ４）の場合においては、本発明によれば、Ａは、Ｃ８位において酸素官能基、例えばＯＲ6もしくはＯを表し、かつＢは、Ｃ５位において窒素官能基、例えば好ましくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9、場合によりまたアジドもしくはＮＲ8Ｒ9を表す。
【００１７】
還元工程Ａ）は、水素を用いて、好ましくは通常の均一系（例えばウィルキンソン触媒）もしくは不均一系の触媒の存在下で実施することができる。好ましくは、ＰｔもしくはＰｄもしくはラネーＮｉ、Ｒｕ、ＲｈもしくはＩｒなどの金属触媒であって、場合により担体上にあるもの、又はＮ、Ｏ、Ｐを含有する配位子と錯化されたものが使用される。該反応は、常圧下でもしくは１００バールまでの、好ましくは５０バールまでの過圧下で、−２０〜１５０℃、好ましくは１０℃〜１００℃の温度で実施することができる。好ましくは、該反応は溶剤中で実施される。溶剤としては、極性プロトン性溶剤もしくは非プロトン性溶剤並びに非極性溶剤、例えばアルコールもしくはＡｃＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、塩化メチレン、エーテルもしくは脂肪族もしくは芳香族の炭化水素、例えばトルエン、ヘキサンもしくはヘプタンなどを使用することができる。該反応は、好ましくは不活性ガス雰囲気下で、好ましくは窒素下で実施される。水素化は、通常は不活性ガス雰囲気下で実施されない。
【００１８】
還元工程は、多段階でも行うことができるので、例えばまず、Ｃ８位にある酸素官能基Ａが還元的に除去され、引き続きＣ５位にある窒素官能基Ｂがアミノ基に変換される。その反対の反応の進み方も可能である。
【００１９】
特に、複数の還元工程の場合には、それぞれの段階は、異なる還元剤を用いて、かつ多段階で実施することができる。
【００２０】
更なる可能な還元剤としては、金属水素化物、好ましくはＬｉＡｌＨ4、Ｒｅｄ−Ａｌ、ＮａＢＨ4もしくはＤＩＢＡＨなど、又は金属、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属又はＡｌ、Ｆｅ、Ｚｎなどは、好ましくはそれぞれ通常のように、プロトン性もしくは非プロトン性の溶剤、例えばアルコール、液状アンモニア、低級カルボン酸、例えばＡｃＯＨなど中で使用することができる。また、バーチ還元として公知の、液状アンモニア中に様々な金属を有する条件を使用してもよい（例えばＷ．Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ ｍｏｄｅｒｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８６，第４４０〜４５０頁を参照）。
【００２１】
基Ｅが窒素含有の複素環を表すａ１）、ａ２）、ｂ１）及びｂ２）の場合において、還元工程Ａ）では、開環は、好ましくは選択的にＣ８−Ａ結合で、場合により結合Ａ−Ｂの開裂下に行われる。選択される条件に応じて、反対の反応の進み方も可能であり、その際、まずＡ−Ｂ結合が開裂し、次いでＣ８位にあるＡ官能基が還元的に除去される。
【００２２】
選択された反応経路に依存して、Ｃ５位でＡ又はＢのいずれかが得られ、そしてそれはアミノ官能基に変換される。
【００２３】
前記のように、還元の順序（Ａ−Ｂ結合の開裂とＣ８位にあるＡ官能基の還元的除去並びにＣ５位におけるアミノ官能基の形成）は、使用される還元剤と選択される条件とに依存して行われる。例えば還元工程が水素を用いて行われる場合には、好ましくはＡ−Ｂ結合はまず開裂されて、同時にもしくは引き続いてＣ５位にアミノ官能基が形成され、そして引き続きＣ８位からＡ官能基の還元的な除去がなされる。
【００２４】
工程Ｂ）によるラクトン開環は、同様に自体公知のように一段階もしくは多段階で、例えば水、アルコールもしくはアミンとの反応によって行われて、相応のカルボン酸、エステルもしくはアミドとなる（例えばＨ．Ｐ．Ｌａｔｓｃｈａ，Ｈ．Ａ．Ｋｌｅｉｎ "Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ"，第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版、ベルリン（１９９７）もしくはＥＰ０６７８５０３号を参照）。例えばラクトンを水によって相応のカルボン酸へと変換する場合には、得られる酸を、直接的にもしくは活性化された形を介して、例えば酸塩化物などを介して、相応のアミド誘導体に変換することができる。
【００２５】
ラクトン開環は、還元工程Ａ）の間にも、還元の後にも実施することができる。例えば溶剤として、還元工程のためにアルコールを使用する場合には、ラクトンの開環は、相応のエステルの同時の形成下で実施される。
【００２６】
上述のように、工程Ａ）、Ｂ）及びＣ）の順序は変更できる。従って、還元工程Ａ）の前に、ラクトンを、まず水及び／又はアルコールを用いて、又は直接的にアミンを用いて開環させて、同時にカルボン酸、エステルもしくはアミドを形成させ（工程Ｂと、場合により工程Ｃ）、引き続きカルボン酸の相応の脱ラクトン化された誘導体で還元工程Ａ）を行うことができる。このように、例えばラクトンは、まず、例えばＥＰ０６７８５０３号に記載される条件下で、アミンによってアミドに変換することができ、かつ例えば接触水素化などの還元工程Ａ）は、不均一系触媒、好ましくはＰｔ、Ｐｄもしくはラネーニッケルの存在下で、プロトン性溶剤、例えばアルコール中で、上述の条件下で実施することができる。
【００２７】
好ましくは、ラクトン開環は、還元工程Ａ）と同時に行うことができる。
【００２８】
場合により付加的な方法工程Ｃ）による誘導体化は、再び、当業者に自体公知の方法（例えばＥＰ０６７８５０３号及びそこに示される文献箇所を参照）によって行われる。
【００２９】
例えば、カルボン酸エステルから、トリアルキルアルミニウムもしくはジアルキルアルミニウムハロゲン化物又はルイス酸又は塩基の存在下でのアミンとの反応によって、カルボン酸アミドを得ることができる（例えばＳ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＶＩ，第４９頁，１９８８を参照）。
【００３０】
酸ハロゲン化物は、公知のようにして、遊離酸もしくは酸塩と、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルとの反応によって、所望であれば溶剤不含で、又は不活性溶剤、例えば炭化水素、例えばトルエンもしくはヘキサン中で、場合により触媒、例えば塩化亜鉛もしくはジメチルホルムアミドの存在下で、好ましくは２０〜１２０℃の温度で得られる（例えばＥＰ０２５８１８３号を参照）。
【００３１】
カルボン酸エステルもしくはカルボン酸アミドは、例えばアルカリ性鹸化によって遊離酸に変換することができる。
【００３２】
誘導体化Ｃ）とは、本発明の範囲においては、少なくとも１つの塩形成性基を有する得られた化合物をその塩に変換すること、ある塩を遊離の化合物に変換すること又はある塩を他の塩に変換することを意味する（それは、例えばＥＰ０６７８５０３号及びＥＰ０２５８１８３号に記載されている）。
【００３３】
式（ＩＶ）の新規の出発化合物は、本発明によれば、以下の合成経路に相応して得ることができる。その際、個々の反応工程は、当業者に自体公知のように行われる。
【００３４】
本発明による方法の好ましい一つの変法は、スキーム１に示されるように、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）
【化５】
2009533370.tif 000006
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、上述の意味を有し、
Ａ及びＢは、ａ１）〜ｂ２）で上述した意味を有する］の化合物又はそれらの立体異性体又はそれらの混合物から出発し、それらの化合物は、式（ＩＩ）
【化６】
2009533370.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ及びＸは、上述の意味を有する］の化合物と、ハロゲン化剤、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＮＣＳもしくはＮＢＳ、好ましくは臭素もしくはＮＢＳとを反応させて、式（ＩＩＩ）
【化７】
2009533370.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂは、上述の意味を有し、かつＹは、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表す］の化合物を得て、引き続き式（ＩＩＩ）の化合物を分子間環化によって式（ＩＶａ）及び／又は（ＩＶｂ）の目的化合物に変換することによって得られる。
【００３５】
その際、ハロラクトン化は、自体公知の方法、例えばＥＰ０２５８１８３号に記載される方法に従って、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）もしくは臭素を用いて、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水などにおいて、−８０〜５０℃の温度で、好ましくは０〜３０℃のの温度で行われる。
【００３６】
分子間環化並びに生成物ＩＶａとＩＶｂの形成のための反応条件は、それぞれ使用されるＡ及びＢ基に依存する。該反応は、所望であれば、極性プロトン性のもしくは非プロトン性の並びに非極性の溶剤中で実施することができる。好ましくは、ＳＮ２置換のために通常使用される溶剤、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、水、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などが使用される。該反応は、更に、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルコレートもしくは金属水素化物又はアミン塩基、例えばアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンによって触媒することができる。また、酸、特にルイス酸を使用することもできる。Ａ及びＢが窒素原子である場合には、好ましい溶剤はＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリルもしくはトルエンであり、かつ該反応は、塩基の不在下でも又は塩基、例えば有機トリアルキルアミンもしくはアルカリ金属アルコキシドの存在下でも実施される。その反応温度は、好ましくは−２０℃とそれぞれの溶剤の沸点との間にある。
【００３７】
式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物は、本発明によれば、同様に、式（ＶＩ）
【化８】
2009533370.tif 000009
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＸは上述の意味を有し、かつ
Ａ′は、ｂ３）及びｂ３）でＡについて示した意味を有する］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物と、
ａ）ハロゲン化剤、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＮＣＳもしくはＮＢＳとを、ハロラクトン化について上述した条件下で反応させて、式（ＶＩＩ）
【化９】
2009533370.tif 000010
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＡ′は、上述の意味を有し、かつ
Ｙは、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表す］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物を得て、引き続き式（ＶＩＩ）の化合物を、化合物ＨＡ−ＢＨ［式中、Ａ及びＢは式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）で示した意味を有する］、好ましくはヒドラジンと反応させることにより、スキーム２にも示されるように式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の目的化合物に変換することによって得られる（使用される化合物ＨＡ−ＢＨ及び式ＶＩＩの化合物に依存して、該反応は１もしくは複数の部分段階で行われる。まず化合物ＨＡ−ＢＨとＣ８位にある官能基Ａとを反応させ、引き続き分子内環化させるか、また逆に、まずＹ基のＳＮ2置換を行い、引き続いてＨＡ基とＣ８位にあるＡ′と反応させるかのいずれかである。またこの場合に、好ましくは、分子間環化について上述した条件も使用される。）か、又は前記式（ＶＩ）の化合物と、
ｂ）エポキシ化剤、例えば過酸、ペルオキシドとを、場合により通常の触媒、例えば遷移金属を基礎とする、Ｔｉ−アルコキシド、Ｖ、Ｍｏ、Ｗ、その塩もしくは無機もしくは有機配位子との錯体の触媒の存在下で、例えば"シャープレスエポキシ化"（例えばＷ．Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ ｍｏｄｅｒｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，第３版，１９８６，第３７４〜３７７頁）として記載される条件下で反応させて、式（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）
【化１０】
2009533370.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは上述の意味を有する］の化合物を得て、その際、式（ＩＸ）の化合物が、場合により例えば水和によって式（Ｘ）の化合物に変換され、そして場合により５位にあるヒドロキシ基が離脱基、例えばメシレートもしくはトシレートに変換され、引き続き化合物ＨＡ−ＢＨ［式中、Ａ及びＢは、上述の意味を有する］、好ましくはヒドラジンと、上述の条件下で（スキーム３も参照のこと）反応させて、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の目的化合物を得ることによって得られる。
【００３８】
本発明による方法についての更なる好ましい出発物質は、式（ＩＶｃ）
【化１１】
2009533370.tif 000012
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は上述の意味を有し、
Ａ及びＢは、ｂ３）〜ｂ４）で上述した意味を有する］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物であり、前記化合物は、式（ＶＩ）
【化１２】
2009533370.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは上述の意味を有する］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物と、
ａ）ハロゲン化剤、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＮＣＳもしくはＮＢＳ、好ましくは臭素もしくはＮＢＳとを反応させて、式（ＶＩＩ）
【化１３】
2009533370.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡ′は上述の意味を有し、かつＹはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表す］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物を得て、引き続き窒素含有試薬、例えばアンモニア、シアナミドもしくは場合によりアジドもしくはアミンと、ＳＮ2置換に使用される自体公知の条件下で、そこで例えば溶剤としてＤＭＦ、アセトニトリルもしくはＮＭＰの下で、場合により塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルコキシドもしくは有機アミン塩基の存在下で反応させることで、スキーム２にも示されるように式（ＩＶｃ）の目的化合物を得ることによって得られるか、又は前記の式（ＶＩ）の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物と、
ｂ）エポキシ化剤、例えば過酸、ペルオキシドとを、場合により通常の触媒、例えば遷移金属を基礎とする、Ｔｉ−アルコキシド、Ｖ、Ｍｏ、Ｗ、その塩もしくは無機もしくは有機配位子との錯体の触媒の存在下で、例えば"シャープレスエポキシ化"（例えばＷ．Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ ｍｏｄｅｒｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，第３版，１９８６，第３７４〜３７７頁）として記載される条件下で反応させて、式（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）
【化１４】
2009533370.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは上述の意味を有する］の化合物を得て、その際、式（ＩＸ）の化合物が、場合により例えば水和によって式（Ｘ）の化合物に変換され、そして場合により５位にあるヒドロキシ基が離脱基、例えばメシレートもしくはトシレートに変換され、引き続き窒素含有試薬、例えばアンモニア、シアナミドもしくは場合によりアジド又はアミンと、ＳＮ2置換に使用される自体公知の条件下で、そこで例えば溶剤としてＤＭＦ、アセトニトリルもしくはＮＭＰの下で、場合により塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルコキシドもしくは有機アミン塩基の存在下でスキーム３にも示されるように反応させることによって、式（ＩＶｃ）の目的化合物に変換することによって得られる。
【００３９】
本発明による更なる好ましい一実施態様によれば、工程Ａ）において第一段階で、Ｃ８原子に結合した酸素官能基もしくは窒素官能基Ａは還元的に除去され、そして同時にもしくは引き続き基Ｂは還元によって、場合によりＡとＢとの間の結合の開裂下に、Ｃ５原子に結合したアミノ基に変換される。還元工程Ａ）は、水素を用いて、好ましくは通常の均一系もしくは不均一系の触媒の存在下で上述のように実施することができる。還元工程は、また多段階で実施できるので、まずＡ−Ｂ結合が開裂され、次いでＣ８位にあるＡ官能基が還元的に除去されるか、又はその逆であってもよく、その際、上述のようにそれぞれ異なる還元剤及び還元条件を使用することができる。
【００４０】
前記のように、還元の順序（Ａ−Ｂ結合の開裂とＣ８位にあるＡ官能基の還元的除去並びにＣ５位におけるアミノ官能基の形成）は、使用される還元剤と選択される条件とに依存して行われる。例えば還元工程が水素を用いて行われる場合には、好ましくはＡ−Ｂ結合は、Ｃ５位のアミノ官能を同時に形成しつつ開裂され、引き続きＡ官能基はＣ８位から還元される。
【００４１】
還元工程Ａ）は、本発明によれば好ましくは水素、金属水素化物又はトリアルキルシランを用いて酸の存在下で、又はルイス酸を用いて、特に−２０℃から好適な溶剤の還流温度までの温度で実施される。
【００４２】
本発明の更なる対象は、式（ＩＶ）、特に（ＩＶａ〜ｃ）並びに（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の新規化合物並びに生物学的作用物質、特に８−アリール−オクタノイル誘導体の製造のためのそれらの使用である。
【００４３】
一般式（ＩＩ）
【化１５】
2009533370.tif 000016
の化合物の本発明による化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物において、示される基は、以下の意味を有する：
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキルもしくはアルコキシアリールを表す；かつ
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｏ-、ＯＲ3を表し、その際、Ｒ3は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはＭを意味し、その際、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の１当量を表すか、又は
Ｘは、ＮＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4及びＲ5は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル、ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、（アルキル）Ｎ−アルキルもしくはＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＮＨ2を表す；かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合には、
Ａは、ＮＲ7を表し、その際、Ｒ7はＣＨ＝Ｏ、Ｒ18もしくはＣＯＯＲ18を意味し、その際、Ｒ18は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、その際、好ましくはＲ7は、Ｂが水素を表す場合に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルを表さない；又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合には、
Ａは、Ｎを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、その際、好ましくはＢは水素を表さない。
【００４４】
式（ＩＩ）で示され、その式中、Ａが、二重結合を介して結合されていてＮを表し、かつ特にＢが、ＮＨＣＨ＝ＯもしくはＮＨＲ8を表し、その際、Ｒ8が、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールもしくはアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味し、又はＢが、ＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8が、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールもしくはアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味する化合物が好ましい。
【００４５】
式（ＩＩ）で示され、その式中、Ｒ1が、１−メトキシメチル、１−メトキシ−２−エチル、１−メトキシ−３−プロピル、１−メトキシ−４−ブチルを表し、Ｒ2が、メチルを表し、Ｘが、Ｏ-もしくはＯＲ3を表し、その際、Ｒ3が、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジルもしくはＭを意味し、その際、Ｍが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の１当量を表すか、又はＸが、ＮＲ4Ｒ5を表し、その際、Ｒ4及びＲ5が、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル、ＮＨ2Ｃ（Ｏ）−アルキル、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、（アルキル）Ｎ−アルキルもしくはＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯＮＨ2を表し、Ａが、二重結合を介して結合されていてＮを表し、Ｂが、ＮＨＣＨ＝ＯもしくはＮＨＲ8を表し、その際、Ｒ8が、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールもしくはアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味するか、又はＢが、ＮＨＣＯＯＲ8を意味し、その際、Ｒ8が、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリールもしくはアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味する化合物が特に好ましい。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物の製造は、未公表のＤＥ１０２００５０５２１９５．９に記載される方法と同様にして実施できる。その参照をもって全内容が開示されたものとする。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、次いで、例えば式（１）
【化１６】
2009533370.tif 000017
［式中、Ｒ1及びＲ2は、式（ＩＩ）の化合物に示した意味を有し、かつＲ20は、例えばアルカリ金属もしくは金属ハロゲン化物を表し、その際、該金属は、Ｍｇ、Ａｌ、Ｂ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｚｎ及びＳｎを表してよい］の化合物を、式（２）
【化１７】
2009533370.tif 000018
［式中、Ｗは、例えば水素又はハロゲンを表し、その際、基Ｃ（Ｏ）Ｗは、例えばニトリルによって交換されていてもよく、かつＲ21は、１〜５個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキルを表し、その際、基ＯＲ21は、ハロゲン、好ましくはＣｌを表すこともできる］のキラル化合物に付加し、引き続き式（ＩＩ）の化合物の基Ｘの意味に応じて官能基の後続の操作を行うことによって得ることができる。該反応は、また、それぞれの化合物の示した異性体とは別のもの又はそれらの混合物によっても実施でき、これは式（ＩＩ）の化合物の相応の異性体及び／又は混合物をもたらす。
【００４８】
その反応温度は、-７８℃から溶剤の還流温度までであってよく、０℃又は室温のＴＨＦが好ましい。
【００４９】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と、化合物ＨＡ−ＢＨ［式中、Ａ及びＢは上述の意味を有する］、好ましくはヒドラジンもしくはそれらの誘導体とを、自体公知の条件下で反応させることによっても得ることができる。
【００５０】
相応のアミノ化合物（化合物ＶＩ；単結合を有する；Ａ′＝ＮＨ2）は、自体公知の方法により記載したケト化合物（化合物ＶＩ；二重結合を有する；Ａ′＝Ｏ）から製造することができる。そのためには、還元的アミノ化と、同様にケト化合物から自体公知の方法により得られる相応のイミン化合物の還元と、記載したヒドラジン誘導体から製造できる好適なヒドラゾニウム誘導体の還元が適している。
【００５１】
イミン形成のためには、アミン誘導体、例えばＮＨ3もしくはＮＨ4Ｃｌ又は置換されたアミンを使用することができる。その場合に、イミン形成は、ルイス酸、例えばＡｌＭｅ3、Ｔｉ（ＯiＰｒ）4もしくはＢＦ3・ＯＥｔ2の使用によって促進させることができる。還元剤としては、その際に、例えば錯体金属水素化物、好ましくはＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3もしくはＮａＢＨ3ＣＮ、例えばまたケイ素水素化物、例えばＥｔ3ＳｉＨを、それぞれ通常のプロトン性もしくは非プロトン性の溶剤中で使用することができる。また、ロイカルト−ワーラッハによるギ酸アンモニウムを用いた還元的アミノ化並びにその変法を使用することもできる。その場合に、ヒドラゾンの還元は、同様に還元剤の使用によって、ルイス酸、ブレンステッド酸を利用して又は例えばアルキル化によりトリアルキルヒドラゾニウム塩を得ることを用いて実施できる。
【００５２】
本発明の更なる対象は、一般式（ＩＩＩ）
【化１８】
2009533370.tif 000019
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表す；
Ｙは、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表し、かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合には、
Ａは、ＮＲ7を表し、その際、Ｒ7は、ＣＨ＝Ｏ、Ｒ18もしくはＣＯＯＲ18を意味し、その際、Ｒ18は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8又はＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合には、
Ａは、Ｎを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味する］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物である。
【００５３】
式（ＩＩＩ）で示され、その式中、Ａが、二重結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢが、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8が、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味する化合物が好ましい。
【００５４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、上記のように、式（ＩＩ）の化合物から得られ、かつ自体公知のように単離することができる。
【００５５】
本発明の対象は、また、一般式（ＩＶｂ）
【化１９】
2009533370.tif 000020
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表す；
Ｂは、ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ8又はＮＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味する；かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合には、
Ａは、ＮＲ7を表し、その際、Ｒ7は、ＣＨ＝Ｏ、Ｒ8もしくはＣＯＯＲ8を意味し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを表し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合には、
Ａは、Ｎを表す］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物である。
【００５６】
式（ＩＶｂ）で示され、その式中、Ａが、二重結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢが、ＮＣＨ＝Ｏ、ＮＲ8もしくはＮＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8が、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール又はアリールアルキル、好ましくはベンジルを意味する化合物が好ましい。
【００５７】
式（ＩＶｂ）の化合物は、上述のように、式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を介してスキーム２に従って、又は式（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）の化合物を介してスキーム３に従って得ることができ、かつ自体公知のようにして単離することができる。
【００５８】
本発明の更なる対象は、式（ＩＶａ）
【化２０】
2009533370.tif 000021
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表す；かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合に、
Ａは、Ｎを表し、かつ
Ｂは、水素、ＮＨＣＨ＝Ｏ、ＮＨＲ8、ＯＲ8もしくはＮＨＣＯＯＲ8を表し、その際、Ｒ8は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合に、
Ａは、Ｎを表す］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物である。
【００５９】
式（ＩＶａ）で示され、その式中、Ａが、単結合を介して結合されていてＮを表し、かつＢが、水素を表すか、又はＡが二重結合を介して結合されていてＮを表す化合物が好ましい。
【００６０】
式（ＩＶａ）の化合物は、上述のように、式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を介してスキーム２に従って、又は式（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）の化合物を介してスキーム３に従って得ることができ、かつ自体公知のようにして単離することができる。
【００６１】
本発明の更なる対象は、式（ＶＩＩ）
【化２１】
2009533370.tif 000022
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表す；
Ｙは、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素を表し、かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合に、
Ａ′は、ＯＲ6を表し、その際、Ｒ6は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合に、
Ａは、Ｏを表す］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物である。
【００６２】
式（ＶＩＩ）で示され、その式中、Ａ′が二重結合を介して結合されていて酸素を意味する化合物が好ましい。
【００６３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、上記のように、式（ＶＩ）の化合物から得られ、かつ自体公知のように単離することができる。
【００６４】
本発明は、また、一般式（ＩＶｃ）
【化２２】
2009533370.tif 000023
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、アルコキシアルキル又はアルコキシアリールを表し、かつ
Ｃ８原子に単結合を介して結合されている場合には、
Ａは、ＯＲ6を表し、その際、Ｒ6は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、
Ｂは、アジド基もしくはアミノ基を表し得ない窒素官能基、好ましくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、その際、Ｒ8及びＲ9は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味し、又は
Ｃ８原子に二重結合を介して結合されている場合には、
Ａは、Ｏを表し、
Ｂは、窒素官能基、例えばアジド、ＮＲ8Ｒ9もしくはＮＨ−ＮＲ8Ｒ9を表し、その際、Ｒ8及びＲ9は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル又はトリアルキルシリルを意味する］の化合物又はそれらの立体異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【００６５】
式（ＩＶｃ）で示され、その式中、Ａが二重結合を介して結合されていて酸素を意味する化合物が好ましい。
【００６６】
式（ＩＶｃ）の化合物は、上述のように、式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を介してスキーム２に従って、又は式（ＩＸ）及び／又は（Ｘ）の化合物を介してスキーム３に従って得ることができ、かつ自体公知のようにして単離することができる。
【００６７】
本発明の範囲において、表現"ハロゲン"は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、好ましくは塩素及び臭素を指す。
【００６８】
"アルキル"は、特に記載がない限り、好ましくは１〜２０個の炭素原子、特に１〜１０個の炭素原子、特に好ましくは１〜５個の炭素原子を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状の又は環式の飽和炭化水素又はそれらの組み合わせを指す。係るアルキル基のための例（但し、示された長さは特定の例を含む）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチル又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルもしくは１，３−シクロブタジエニルである。
【００６９】
"アルコキシ"は、好ましくは１〜２０個の炭素原子、特に１〜１０個の炭素原子、特に好ましくは１〜５個の炭素原子、殊に好ましくは１〜２個の炭素原子を有する、酸素を介して結合された直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和のアルキルを指す。係るアルコキシ基（但し、示された長さは特定の例を含む）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシである。
【００７０】
前記のアルキル基及びアルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロゲンメチル、ジハロゲンメチル、トリハロゲンメチル、ハロゲンエチル、ジハロゲンエチル、トリハロゲンエチル、テトラハロゲンエチル、ペンタハロゲンエチルからなる１もしくは複数の基によって置換されていてよい。
【００７１】
表現"アリール"は、好ましくは６〜１２個の炭素原子からなる単環式もしくは多環式の環であって、非置換又は前記のアルキル基及びアルコキシ基で上述した１もしくは複数の置換基によって置換されていてよい環を意味する。アリール基のための例は、フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−もしくは３−もしくは４−メトキシフェニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イル及び４′−ブロモビフェニルである。
【００７２】
表現"塩"は、好ましくは酸付加塩、塩基との塩及び金属塩、特にアルカリ金属塩を指す。
【００７３】
本発明による化合物の塩、水和物及び溶媒和物は、同様にそれに含まれている。本発明による方法においては、化合物は、場合により塩、水和物もしくは溶媒和物として使用され、又は得ることができる。
【００７４】
表現"脱ラクトン化された誘導体"は、本発明の範囲においては、ラクトンからラクトン環の開環下に誘導される誘導体、例えば遊離のカルボン酸もしくは相応のカルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸アミド、カルボン酸エステルなどを意味する。
【００７５】
本発明による式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）の化合物並びに式（Ｉ）、（Ｖ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は、キラル中心を有し、かつ各立体異性体形で存在してよい。本発明は、本発明による化合物又は目的化合物の各々の立体異性形又はそれらの混合物を含み、その際、どのようにして光学活性形（例えば、再結晶化法によるラセミ形の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、キラルもしくは不斉の合成によって、又はキラル固定相によるクロマトグラフィー分離によって）を得ることができるかは知られている。
【００７６】
スキーム１〜３に示される好ましい反応経路は、式（ＩＶ）の出発化合物が、適宜、８−アリール−オクテン酸誘導体、特に８−オキソ−８−アリール−オクテン酸誘導体（ＩＩ及びＶＩ）から、二重結合のエポキシ化もしくはハロゲン化、好ましくは臭素化又はヒドロハロゲン化、好ましくはヒドロ臭素化及びラクトン化による官能化又は直接的な相応のハロラクトン化による官能化によってエポキシド（ＩＸもしくはＸ）又はハロラクトン（ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＩＶｃ）とすることによって得られることを示している。その際、付加的に好適な窒素含有試薬、例えばアジド、アンモニア、シアナミド、アミン、ヒドラジンもしくはそれらの誘導体などによるＣ５位での窒素官能基の分子間もしくは分子内導入は、ハロゲンのＳＮ2置換もしくはエポキシ開環によって行われる。
【００７７】
それぞれの化合物中に存在する官能基、例えばカルボキシ、アミノもしくはヒドロキシは、遊離形ではなくて、保護された形でも存在してよい。相応の好適な保護基及びその導入及び開裂は、例えば標準的な論文、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ著の"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ｕｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著の"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、"Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ"，第３巻（Ｈｅｒａｕｓｇ．Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｎｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ｕｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１並びに"Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ"，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第４版，１５／１巻，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ出版，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４に記載されている。カルボキシ官能基に適した保護基は、例えばエステル基である。アミノ基は、例えばアシルアミノ基もしくはアリールメチルアミノ基の形で保護することができる。例えばアシル基によって、ヒドロキシル官能基が保護されている。
【００７８】
上記の方法により製造される式（Ｉ）の化合物又は上述の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）のいずれかの中間生成物又は式（ＩＶ）の出発化合物は、別の式（Ｉ）の化合物又は別の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の相応の中間生成物又は別の式（ＩＶ）の相応の出発化合物に変換することができる。
【００７９】
本発明による方法は、中間生成物を単離する実施形態、出発物質と試薬がその場で製造する実施形態及び／又は中間生成物と最終生成物を単離せずに再加工する実施形態のそれぞれの実施形態でも含む。
【００８０】
個々の方法工程は、標準的方法により、例えば上述の文献箇所に記載される方法で、場合により溶剤の存在下で、低温で、室温でもしくは高められた温度で、好ましくはその都度の溶剤の沸点の範囲において、大気圧もしくは過圧で、場合により不活性雰囲気下で実施される。
【００８１】
好適な溶剤は、水及び有機溶剤であり、それらはまた少なくとも２つの溶剤の混合物としても使用することができる。
【００８２】
好適な溶剤のための例は、ハロゲン化炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエタンもしくはクロロベンゼン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン；カルボン酸エステル及びラクトン、例えば酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステルもしくはバレロラクトン；Ｎ，Ｎ−置換されたカルボン酸アミド及びラクタム、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン；ケトン、例えばアセトンもしくはシクロヘキサノン；スルホキシド及びスルホン、例えばジメチルスルホキシドもしくはジメチルスルホン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、又はプロパンジオール；ニトリル、例えばアセトニトリルもしくはプロピオンニトリル；第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジンもしくはＮ−メチルモルホリン；及び有機酸、例えば酢酸もしくはギ酸である。
【００８３】
目的化合物は、公知の方法、例えば抽出、結晶化もしくは濾過及びそれらの組み合わせによって単離することができる。
【００８４】
以下の実施例を用いて本発明の説明を行う。
【００８５】
実施例１
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝−（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸（２．５ｇ；５．７ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に入れた混合物に、塩化オキサリル（１．３ｇ；１０ミリモル）を添加し、そして該混合物を室温（ＲＴ）で１６時間にわたり撹拌する。該反応混合物を真空中で濃縮し、そしてメチルシクロヘキサンと一緒に３回にわたり同時蒸発させる。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に取り、ジエチルアミン（２ｍｌ）を添加する。該混合物を２３℃で２時間撹拌する。次いで、水（２０ｍｌ）を添加し、そして３分間にわたり撹拌する。水相を、ジクロロメタンで抽出し、合した有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：イソプロピルアセテート  １：１）によって精製する。トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（２．５ｇ；５．１ミリモル；９０％）が無色の油状物として得られる。
【００８６】
ＤＣ：（イソプロピルアセテート）；Ｒf＝０．４７。
【００８７】
2009533370.tif 000024
【００８８】
実施例２
３−イソプロピル−５−（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物ＶＩＩ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｙ＝Ｂｒ；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（８００ｍｇ；１．６ミリモル）をジクロロメタン／水（１：１；１６ｍｌ）中に入れた混合物に、ゆっくりとＮ−ブロモスクシンイミド（４００ｍｇ）を添加し、そして該混合物を２０℃で２．５時間にわたり撹拌する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：イソプロピルアセテート  ２：１）によって精製する。表題化合物が無色の油状物（４９０ｍｇ；０．９６ミリモル）として得られる。
【００８９】
ＤＣ：（イソプロピルアセテート）；Ｒf＝０．７３。
【００９０】
2009533370.tif 000025
【００９１】
実施例３
３−イソプロピル−５−（１−アジド−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物ＶＩＩ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｙ＝Ｎ3；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
３−イソプロピル−５−（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（３５０ｍｇ；０．６８ミリモル）をトルエン／水（５：１；１２ｍｌ）中に入れた混合物に、相転移触媒（アリコート（Ａｌｉｑｕａｔ）３３０；３００ｍｇ）及びナトリウムアジド（１８０ｍｇ；２．８ミリモル）を添加し、そして該混合物を８０℃で６日間にわたり撹拌する。該混合物を室温にする。有機相を分離し、水相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた軽く黄色がかった油状物（２９５ｍｇ；０．６２ミリモル）を精製することなく後続工程で使用する。
【００９２】
実施例４
３−イソプロピル−５−（１−アミノ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物Ｖ、式中、Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
３−イソプロピル−５−（１−アジド−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（２５０ｍｇ；０５３ミリモル）、エタノール（１２ｍｌ）、エタノールアミン（０．４ｍｌ）及び炭素上パラジウム（１０％；２００ｍｇ）の混合物を、常圧で２０時間にわたり水素化する。触媒を濾別し、得られた溶液を真空中で濃縮する。得られた残留物を、重炭酸ナトリウム水溶液中に取る。水相をイソプロピルアセテートで抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。表題化合物が無色の油状物として得られる。
【００９３】
実施例５
トランス−７−（ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル）−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｎ−ＮＨ2；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（４８９ｍｇ；１．０ミリモル）を無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶かした溶液に、無水ヒドラジン（２ｍｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）及びチタン−テトライソプロポキシド（１．４２ｇ）を添加し、そして該混合物を８０℃で１２時間にわたり撹拌する。
【００９４】
該混合物を室温にし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、そして水（１．８ｍｌ）を添加する。沈殿物を濾別し、そして得られた母液を真空中で濃縮する。表題化合物が油状物（４７０ｍｇ；９３％）として得られる。
【００９５】
ＤＣ：（イソプロピルアセテート＋５％トリエチルアミン）；Ｒf＝０．１３。
【００９６】
実施例６
トランス−７−｛ベンジル−ヒドラゾノ［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｎ−ＮＨＢｎ；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
ベンジルヒドラジン二塩酸塩（７８ｍｇ；０．４ミリモル）、トルエン（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｇ）の混合物を水で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。有機相に、次いでトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ；２００μＬ；０．４ミリモル）を添加し、そして該混合物を７０℃で１時間撹拌する。次いで、トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（１００ｍｇ；０．２ミリモル）を添加し、そして該混合物を７０℃で６日間にわたり撹拌する。該混合物を室温にし、そして水（２ｍｌ）を添加する。水相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。表題化合物が軽く黄色がかった油状物（１１８ｍｇ）として得られ、それは精製することなく更に転化される。
【００９７】
ＤＣ：（イソプロピルアセテート）；Ｒf＝０．５５。
【００９８】
実施例７
３−イソプロピル−５−（１−アミノ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物Ｖ、式中、Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−７−｛ベンジル−ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（９４ｍｇ、０．１６ミリモル）をトルエン／水（２：１；３ｍｌ）中に溶かした溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５ｍｇ）を添加し、そして該混合物を室温で１６時間にわたり撹拌する。有機相を分離し、水相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）中に取り、そしてトリエチルアミン（１５０μｌ）を添加する。該混合物を高められた温度で複数時間にわたり撹拌する。次いで、該混合物を真空中で濃縮する。得られた残留物をエタノール中に取り、炭素上パラジウム（１０％；１００ｍｇ）と混合し、そして水素で水素化する。触媒を濾別し、得られた溶液を真空中で濃縮する。得られた残留物を、重炭酸ナトリウム水溶液中に取る。水相をイソプロピルアセテートで抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【００９９】
実施例８
トランス−７−｛エチルオキシカルボニル−ヒドラゾノ［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｎ−ＮＨＣＯ2Ｅｔ；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−７−（ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル）−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（１３ｍｇ）をクロロギ酸エチルエステル（０．２ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリエチルアミン（５ｍｇ）を添加し、そして該混合物を５分間にわたり撹拌する。次いで、水（１ｍｌ）を該混合物に添加し、そしてｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。表題化合物が粘性の油状物として得られる。
【０１００】
ＤＣ：（イソプロピルアセテート）；Ｒf＝０．４２。
【０１０１】
実施例９
トランス−７−｛ｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒドラゾノ［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｎ−ＮＨＣＯ2ｔＢｕ；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−７−（ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル）−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（２７ｍｇ）、ピロ炭酸−ｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１０ｍｇ）の混合物を、８０℃で１時間にわたり撹拌する。次いで、水（１ｍｌ）を該混合物に添加し、そして室温でｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。表題化合物が、軽く黄色がかった油状物（３２ｍｇ）として得られる。
【０１０２】
ＤＣ：（イソプロピルアセテート）；Ｒf＝０．４５。
【０１０３】
実施例１０
３−イソプロピル−５−（１−アミノ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン
トランス−７−｛ｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（２８ｍｇ、０．０４６ミリモル）をトルエン／水（２：１；１．５ｍｌ）中に溶かした溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１ｍｇ）を添加し、そして該混合物を室温で１８時間にわたり撹拌する。有機相を分離し、水相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）中に取り、そしてトリエチルアミン（１５０μｌ）を添加する。該溶液を高められた温度で複数時間にわたり撹拌する。次いで、塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を添加する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いでトリフルオロ酢酸（１００ｍｇ）と混合し、そして室温で３時間にわたり撹拌する。該溶液を真空中で濃縮し、得られた残留物をエタノール中に取り、炭素上パラジウム（１０％；１００ｍｇ）と混合し、そして水素で水素化する。触媒を濾別し、得られた母液を真空中で濃縮する。得られた残留物を、重炭酸ナトリウム水溶液中に取る。水相をイソプロピルアセテートで抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【０１０４】
実施例１１
トランス−７−（ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル）−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｎ−ＮＨ2；Ｘ＝ＯＨ；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸（２４５ｍｇ；０．５６ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶かした溶液に、無水ヒドラジン（１ｍｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）及びチタン（ＩＶ）−イソプロポキシド（７１０ｍｇ）を添加し、そして該混合物を６０℃で１６時間にわたり撹拌する。該混合物を室温にし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、そして水（２ｍｌ）を添加する。沈殿物を濾別し、そして得られた母液を真空中で濃縮する。表題化合物が粘性の油状物（２７２ｍｇ）として得られる。
【０１０５】
ＤＣ：（イソプロピルアセテート＋５％ジエチルアミン）；Ｒf＝０．１４。
【０１０６】
実施例１２
トランス−７−｛ｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒドラゾノ［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｎ−ＮＨＣＯ2ｔＢｕ；Ｘ＝ＯＨ；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−７−（ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル）−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸（８８ｍｇ）、ピロ炭酸−ジ−ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ）の混合物を、８０℃で１時間にわたり撹拌する。次いで、水（３ｍｌ）を該混合物に添加し、そして室温でｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【０１０７】
実施例１３
３−イソプロピル−５−（１−アミノ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物Ｖ、式中、Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−７−｛ｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸（７５ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶かした溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０ｍｇ）を添加し、そして該混合物を室温で１６時間にわたり撹拌する。次いで水（４ｍｌ）を添加する。有機相を分離する。水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）中に取り、そしてトリエチルアミン（３００μｌ）を添加する。該溶液を高められた温度で複数時間にわたり撹拌する。次いで、塩化アンモニウム水溶液（４ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いでトリフルオロ酢酸（２００ｍｇ）と混合し、そして３０℃で３時間にわたり撹拌する。該溶液を真空中で濃縮し、得られた残留物をエタノール中に取り、炭素上パラジウム（１０％；１００ｍｇ）と混合し、そして水素で水素化する。触媒を濾別し、得られた母液を真空中で濃縮する。得られた残留物を、重炭酸ナトリウム水溶液中に取る。水相をイソプロピルアセテートで抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【０１０８】
実施例１４
トランス−７−｛ベンジルオキシカルボニル−ヒドラゾノ［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｎ−ＮＨＣＯ2Ｂｎ；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−７−（ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル）−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（５５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶かしたｔ溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ）及びクロロギ酸ベンジルエステル（Ｚ−Ｃｌ、１００ｍｇ）を添加し、そして該混合物を６０℃で３日間にわたり撹拌する。次いで、水（２ｍｌ）を該混合物に添加し、そしてイソプロピルアセテートで複数回抽出する。合した有機相を水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【０１０９】
実施例１５
３−イソプロピル−５−｛１−アミノ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン
トランス−７−｛ベンジルオキシカルボキシ−ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（４５ｍｇ）をトルエン／水（２：１；１．８ｍｌ）中に溶かした溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８ｍｇ）を添加し、そして該混合物を室温で１８時間にわたり撹拌する。有機相を分離し、水相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に取り、そしてトリエチルアミン（１００μｌ）を添加する。該混合物を高められた温度で複数時間にわたり撹拌する。次いで、該混合物を真空中で濃縮する。得られた残留物をエタノール中に取り、炭素上パラジウム（１０％；６０ｍｇ）と混合し、そして水素で水素化する。触媒を濾別し、得られた溶液を真空中で濃縮する。得られた残留物を、重炭酸ナトリウム水溶液中に取る。水相をイソプロピルアセテートで抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【０１１０】
実施例１６
トランス−７−｛ジメチル−ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｎ−ＮＭｅ2；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
ジメチルヒドラゾン（６０ｍｇ、１ミリモル）を無水トルエン（０．５ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ；５００μＬ；１ミリモル）を添加し、そして該混合物を７０℃で２時間にわたり撹拌する。次いで、トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（２４５ｍｇ；０．５ミリモル）を添加し、そして該混合物を７０℃で１．５時間にわたり撹拌する。該混合物を室温にし、そして塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）を添加する。水相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｔ−ブチルメチルエーテル：ジエチルアミン、９９：１）によって精製する。表題化合物が無色の油状物（２１３ｍｇ、８０％）として得られる。
【０１１１】
ＤＣ：（ｔ−ブチルメチルエーテル：ジエチルアミン、９９：１）  Ｒf＝０．７５。
【０１１２】
実施例１７
トランス−７−｛セミカルバゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
セミカルバジド塩酸塩（１１１ｍｇ；１ミリモル）、イソプロピルアセテート（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１０２ｍｇ）の混合物を水で洗浄する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。残留物を無水エタノール（３ｍｌ）中に取り、そしてトランス−７−｛ジメチル−ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（５５ｍｇ、０．１ミリモル）を添加する。該混合物を８０℃で複数時間にわたり撹拌する。真空中で濃縮し、クロマトグラフィーによる精製の後に、表題化合物が得られる。
【０１１３】
実施例１８
３−イソプロピル−５−（１−ヨード−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物ＶＩＩ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｙ＝Ｉ；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸（０．８７ｇ）を２０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液に、０．６０ｇのＮ−ヨードスクシンイミドを分けて添加する。該混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、２０ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、そしてジクロロメタンで３回にわたり抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【０１１４】
実施例１９
３−イソプロピル−５−（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物ＶＩＩ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｙ＝Ｂｒ；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸（０．４３５ｇ）を１０ｍｌのアセトニトリル中に溶かした溶液に、０．４２５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを分けて添加する。該混合物を室温で４時間にわたり撹拌し、１０ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、そしてジクロロメタンで３回にわたり抽出する。合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【０１１５】
実施例２０
３−イソプロピル−５−（１−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物Ｘ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
３−イソプロピル−５−（１−ブロモ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（０．８２ｇ）を１０ｍｌのイソプロパノール中に溶かした溶液に、２ｍｌのＨ2Ｏ中に溶かした１５０ｍｇのＬｉＯＨを滴加する。該溶液を２時間にわたり撹拌し、そして直接的に更に使用する。この溶液に、０℃で６ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液を滴加する。該溶液を４時間にわたり撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＴＢＭＥで抽出し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【０１１６】
実施例２１
３−イソプロピル−５−（１−メチルスルホニルオキシ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物ＶＩＩ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｙ＝ＯＭｓ；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
３−イソプロピル−５−（１−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（０．４０ｇ）及び１４０ｍｇのＥｔ3Ｎを３ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液に、アルゴン下で０℃において、１１２ｍｇの塩化メシルを１ｍｌのジクロロメタン中に入れたものを滴加する。該溶液を、４時間にわたり２０℃に加温し、５ｍｌのＨ2Ｏと混合し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を真空下で除去する。シリカゲルからなる床を介した濾過後に、表題化合物が単離される。
【０１１７】
実施例２２
３−イソプロピル−５−（１−ｐ−トリルスルホニルオキシ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物ＶＩＩ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｙ＝ＯＴｓ；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
３−イソプロピル−５−（１−ヒドロキシ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（０．２０ｇ）及び５０ｍｇのピリジンを１ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液に、アルゴン下で０℃において、１２０ｍｇのｐ−ＴｓＣｌを滴加する。該溶液を４８時間にわたり撹拌し、２ｍｌのＮＨ4Ｃｌ飽和溶液と混合し、ＴＢＭＥで抽出し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。真空中で濃縮した後に、表題化合物が得られる。
【０１１８】
実施例２３
３−イソプロピル−５−（１−アジド−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（化合物ＩＶｃ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｂ＝Ｎ3；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
３−イソプロピル−５−（１−メチルスルホニルオキシ−３−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル）−テトラヒドロフラン−２−オン（４５０ｍｇ；０．８５ミリモル）をトルエン／水（５：１；５ｍｌ）中に入れた混合物に、相転移触媒（アリコート（登録商標）３３０；４０ｍｇ）及びナトリウムアジド（２６０ｍｇ；４ミリモル）を添加し、そして該混合物を８０℃で６日間にわたり撹拌する。該混合物を室温にする。有機相を分離し、水相をＴＢＭＥで抽出し、合した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤（ＬＭ）を真空中で除去する。得られた表題化合物は、更なる精製をすることなく直接的に水素化のために使用する。
【０１１９】
実施例２４
２，７−ジイソプロピル−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−８−ピロリジン−１−イル−４−オクテン−１，８−ジオン（化合物ＶＩＩ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｙ＝Ｎ3；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
アルゴン雰囲気下で、トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸（０．８７ｇ、２．０ミリモル）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中に入れた混合物に、０℃で連続的に、ピロリジン（１７１ｍｇ、２．４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ*Ｈ2Ｏ）（３２４ｍｇ、２．４ミリモル）、４−メチルモルホリン（４０５ｍｇ、４．０ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ*ＨＣｌ）（４６０ｍｇ、２．４ミリモル）を添加する。該溶液を２０℃に加温し、そして１６時間にわたり更に撹拌する。該溶液をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、有機相を分離し、そして水相をｔ−ブチルメチルエーテルで更に２回抽出する。それを、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空下で除去し、そして残留物をクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物が得られる。
【０１２０】
実施例２５
トランス−７−（イミノ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル）−メチル）−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝ＮＨ；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
５４ｍｇの塩化アンモニウムを１ｍｌの無水トルエン中に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下でゆっくりと、ＡｌＭｅ3（１．０ミリモル）をトルエン中に溶かした２Ｍ溶液０．５ｍｌを滴加する。該溶液を、室温で２時間にわたり撹拌する。トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（２１７ｍｇ）を０．５ｍｌのトルエン中に溶かした溶液をそこに滴加し、そして２４時間にわたり６０℃に加熱する。得られた表題化合物の溶液を、直接的に更に後続工程で使用する。
【０１２１】
実施例２６
３−（２−ブロモ−２−｛４−イソプロピル−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル｝−エチル）−４−メチル−ペンタン−２−オン
トランス−７−（イミノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル）−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（０．４４ミリモル）の溶液を、１０５ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドと混合し、そして室温で４時間にわたり撹拌する。該反応溶液を水に添加し、そしてＴＢＭＥで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を真空下で除去することで、環状イミンが混濁した粘性の油状物の形で得られる。
【０１２２】
実施例２７
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸ブチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝Ｏ；Ｘ＝ＮＨＢｕ；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝−（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−８−メチル−ノネ−４−エン酸（２５０ｍｇ；０．５７ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れた混合物に、塩化オキサリル（０．１３ｇ；１ミリモル）を添加し、そして該混合物を室温で１６時間にわたり撹拌する。該反応混合物を真空中で濃縮し、そしてメチルシクロヘキサンと一緒に３回にわたり同時蒸発させる。残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に取り、ｎ−ブチルアミン（０．２ｍｌ）を添加する。該混合物を２３℃で２時間撹拌する。次いで、水（５ｍｌ）を添加し、そして３分間にわたり撹拌する。水相を、ジクロロメタンで抽出し、合した有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、表題化合物が得られる。この化合物を、環化反応のために実施例２〜４もしくは１９〜２３と同様にして使用することができる。
【０１２３】
実施例２８
トランス−７−｛アセチルヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル｝−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（化合物ＶＩ、式中、Ａ′＝ＮＨ−ＮＨＣＯＭｅ；Ｘ＝ＮＥｔ2；Ｒ2＝Ｍｅ；Ｒ1＝（ＣＨ2）3ＯＭｅ）
トランス−７−（ヒドラゾノ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−メチル）−２−イソプロピル−８−メチル−ノネ−４−エン酸ジエチルアミド（１２０ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）、無水酢酸（２ｍｌ）中に溶かした溶液に、ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加し、そして該混合物を２０時間にわたり撹拌する。次いで、水（１０ｍｌ）を該混合物に添加し、そしてｔ−ブチルメチルエーテルで複数回にわたり抽出する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、表題化合物が得られる。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】図１は、スキーム１を示す。
【図２】図２は、スキーム２を示す。
【図３】図３は、スキーム３を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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