(57)【要約】  本発明は構造式［式Ｉ］【化１】2009501720.tif 000061［式中、Ｌは［式Ａ］【化２】2009501720.tif 000062または［式Ｂ］【化３】2009501720.tif 000063｛式中、Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり、ｎは０または１であり、そしてｍは１である｝であり；ＲはＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｚは結合、ＯまたはＳであり；ｐは１から５の整数であり；Ｑは結合であるか（ただしｐが１であるときＺは結合でない）；またはＱはＯ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−であるか（ここでＲ６は水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルである）；またはＱは−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−である（ここでＲ５は水素、アルキルまたはアラルキルである（ただしｐは１ではない））；Ｗはシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；またはＷおよびＲ６は所望により置換されていてもよく、また酸素、窒素および硫黄を含み得る９−から１０−員二環式環を形成する］を有する化合物を製造するための方法を提供する。
2009501720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2009501720.tif 000037
［式中、Ｌは
【化２】
2009501720.tif 000038
｛式中、Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり、そしてｎは０または１である｝の基であるか；
または
Ｌは
【化３】
2009501720.tif 000039
｛式中、Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり、そしてｍは１である｝の基であり；
ＲはＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは結合、ＯまたはＳであり；
ｐは１から５の整数であり；
Ｑは結合であるか（ただしｐが１であるときＺは結合でない）；
または
ＱはＯ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−であるか（ここでＲ６は水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルである）；
または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−である（ここでＲ５は水素、アルキルまたはアラルキルである（ただしｐは１ではない））；
Ｗはシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；
または
ＷおよびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に所望により置換されていてもよく、または酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る９から１０員二環式環を形成する］
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
（ａ）溶媒の存在下でＣｌ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗおよび
【化４】
2009501720.tif 000040
を反応させて、
【化５】
2009501720.tif 000041
を得て、
（ｂ）工程（ａ）の生成物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、および塩化チオニルで処理して、
【化６】
2009501720.tif 000042
を得て、
（ｃ）ＮａＯＨの存在下で工程（ｂ）の生成物をＬと反応させて、
構造式
【化７】
2009501720.tif 000043
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を得る
工程を含む方法。
【請求項２】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の存在下で工程（ｃ）の生成物を再結晶することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｌが
【化８】
2009501720.tif 000044
｛式中、Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり、そしてｎは０または１である｝の基であり、
構造式
【化９】
2009501720.tif 000045
を有する化合物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の存在下で工程（ｃ）の生成物を再結晶することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（ｄ）工程（ｃ）の生成物をＫＯＨで処理し
構造式
【化１０】
2009501720.tif 000046
を有するか、または構造式
【化１１】
2009501720.tif 000047
を有するか、または構造式
【化１２】
2009501720.tif 000048
を有する化合物を得ることをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を再結晶することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
水混和性溶媒および水の存在下で再結晶する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
水混和性溶媒が２−プロパノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ｆ）再結晶した工程（ｅ）の生成物を製粉することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｌが
【化１３】
2009501720.tif 000049
｛式中、Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり、そしてｍは１である｝の基であり、
構造式
【化１４】
2009501720.tif 000050
を有する化合物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の存在下で工程（ｃ）の生成物を再結晶することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒが水素であり、ＺがＯであり、ｐが１であり、Ｑが結合であり、そしてＷが
【化１５】
2009501720.tif 000051
であり、工程（ｃ）の生成物を得て、次いで構造式
【化１６】
2009501720.tif 000052
を有するか、または構造式
【化１７】
2009501720.tif 000053
を有するか、または構造式
【化１８】
2009501720.tif 000054
を有する塩形態またはそれらに類似の薬学的に許容される塩を得る、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
類似の薬学的に許容される塩がマグネシウム塩またはカルシウム塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を再結晶することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
水混和性溶媒および水の存在下で再結晶する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
水混和性溶媒が２−プロパノールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ｆ）再結晶した工程（ｅ）の生成物を製粉することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）の溶媒が１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）の生成物を水でのクエンチにより単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；ＺがＯまたはＳであり；ｐが２であり；Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；そしてＱが−ＮＲ６−である（ここでＲ６は低級アルキルである）、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＲがＨ、クロロ、ｎ−プロピル、またはメトキシである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｚが結合であり；ｐが２であり；Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであるか、またはＷおよびＲ６がそれらに結合している窒素原子と一緒に所望により置換されていてもよく、また酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る９から１０員二環式環を形成し；そしてＱが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である（ここでＲ６は所望により置換されているアルキルである）、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＲがＨ、クロロ、ｎ−プロピル、またはメトキシである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｚが結合、Ｏ、またはＳであり；ｐが２または３であり；Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；そしてＱがＯまたはＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
ＲがＨ、クロロ、ｎ−プロピル、またはメトキシである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｚが結合、Ｏ、またはＳであり；ｐが２または３であり；Ｗが
【化１９】
2009501720.tif 000055
からなる群から選択され：そしてＱがＯまたはＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
ＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；ＺがＯまたはＳであり；ｐが１または２であり；Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；そしてＱが結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
ＲがＨ、クロロ、ｎ−プロピル、またはメトキシである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；ＺがＯまたはＳであり；ｐが１または２であり；Ｗが
【化２０】
2009501720.tif 000056
からなる群から選択され：そしてＱが結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
ＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；ＺがＯまたはＳであり；ｐが２であり；Ｗが
【化２１】
2009501720.tif 000057
からなる群から選択され：そしてＱが結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
構造式
【化２２】
2009501720.tif 000058
を有する化合物。
【請求項３２】
構造式
【化２３】
2009501720.tif 000059
を有する化合物。
【請求項３３】
構造式
【化２４】
2009501720.tif 000060
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書中、様々な刊行物が記載されている。本発明の日の当業者に既知の最先端技術をさらに十分に説明するためにこれらの刊行物のすべての内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）αおよびγアゴニストである化合物ならびにこれらの化合物の新規製造法に関する。さらに具体的に、本発明は（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−［［４−［［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキサゾリル］メトキシ］フェニル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、または水素化カリウムビス（（２Ｒ），−２，３−ジヒドロ−１−［［４−［［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキサゾリル］メトキシ］フェニル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩）、またはそれらの類似の薬学的に許容される塩の新規製造法に関する。
【０００３】
本発明の化合物はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の強力なアゴニストである。したがって、本発明の化合物は哺乳動物のＰＰＡＲ受容体活性が介在する状態の処置のために有用である。このような状態は脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、症候群Ｘ、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、１型および２型糖尿病、クローン病、卒中、間欠性跛行、ＰＣＴＡ後の再狭窄、肥満患者のＣＶ危険性の減少を含む肥満、低繊維素溶解、過剰凝固状態、代謝／心血管代謝症候群、高ＣＲＰ、微量タンパク尿症の発現、タンパク質尿症の減少、腎不全（ＤＭ、非ＤＭ）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、非アルコール性脂肪肝、高いＣＲＰを有する患者のＣＶ事象、血管性認知症、乾癬、虚血再かん流傷害、喘息、ＣＯＰＤ、好酸球増多症、ＲＡ、気道過敏症（ＡＨＲ）、炎症性消化器疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、抗原誘導炎症反応の疾患、耐糖能異常、高血糖症、インスリン耐性、および心臓代謝の改善による心臓移植患者の心臓保護を含む。加えて、本発明の化合物はまた禁煙、一時的な禁煙または減煙を容易にすることに有用であり、したがってニコチンへの渇望ならびに食欲増加、不快または抑鬱気分、不眠症、興奮、欲求不満、怒り、不安、集中困難および情動不安のような喫煙と関連する状態の予防、進行の遅延または処置において有用である。
【０００４】
本願発明の化合物の適当な投与用量および経路は当分野で既知であり、とりわけ、２００３年５月３０日公開ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ  ０３／０４３９８５  Ａｌで見いださせる（この内容を出典明示により本明細書に包含させる）。
【０００５】
驚くべきことに、これらの化合物が、最初に中間体を反応混合物から直接濾過により単離し、次に中間体を反応混合物を水でクエンチした後に濾過により単離し、そしてＰＶＰを使用して生成物を遊離酸および所望の結晶形のいずれかで、すなわち（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−［［４−［［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキサゾリル］メトキシ］フェニル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、またはカリウム水素二カルボン酸塩形、すなわちカリウム水素二（（２Ｒ），−２，３−ジヒドロ−１−［［４−［［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキサゾリル］メトキシ］フェニル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）として、単離する単純な三工程法を使用して高純度で得ることができることを見いだした。
【０００６】
本発明は構造式
【化１】
2009501720.tif 000003
［式中、Ｌは
【化２】
2009501720.tif 000004
｛式中、Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり、そしてｎは０または１である｝の基であるか；
または
Ｌは
【化３】
2009501720.tif 000005
｛式中、Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり、そしてｍは１である｝の基であり；
ＲはＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは結合、ＯまたはＳであり；
ｐは１から５の整数であり；
Ｑは結合であるか（ただしｐが１であるときＺは結合でない）；
または
ＱはＯ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−であるか（ここでＲ６は水素、所望により置換されているアルキルまたはシクロアルキルである）；
または
Ｑは−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−である（ここでＲ５は水素、アルキルまたはアラルキルである（ただしｐは１ではない））；
Ｗはシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；
または
ＷおよびＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒に所望により置換されていてもよく、また酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る９−から１０−員二環式環を形成する］
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
【０００７】
（ａ）溶媒の存在下でＣｌ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗおよび
【化４】
2009501720.tif 000006
を反応させ
【化５】
2009501720.tif 000007
を得る
（ｂ）工程（ａ）の生成物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、および塩化チオニルと処理し
【化６】
2009501720.tif 000008
を得る
（ｃ）ＮａＯＨの存在下で工程（ｂ）の生成物をＬと反応させ
構造式
【化７】
2009501720.tif 000009
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を得る
工程を含む方法を提供する。
【０００８】
本発明はまたＬが
【化８】
2009501720.tif 000010
｛式中、Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり、そしてｎは０または１である｝の基であり；
【化９】
2009501720.tif 000011
の工程（ｃ）の生成物を得る、上記方法を提供する。
【０００９】
本発明はまたＬが
【化１０】
2009501720.tif 000012
｛式中、Ｒ１は水素または所望により置換されているアルキルであり、そしてｍは１である｝の基であり、
構造式
【化１１】
2009501720.tif 000013
の工程（ｃ）の生成物を得る、上記方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた工程（ｃ）の生成物をＫＯＨで処理して、
構造式
【化１２】
2009501720.tif 000014
を有する生成物を得る工程（ｄ）をさらに含む、上記方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに２−プロパノールおよび水または水と混和する他の適当な有機溶媒の存在下で、工程（ｄ）の生成物の再結晶の工程（ｅ）を提供する。
【００１２】
工程（ｄ）の生成物はまた
【化１３】
2009501720.tif 000015
または
【化１４】
2009501720.tif 000016
として示され得る。
【００１３】
本発明はさらに再結晶した工程（ｅ）の生成物を製粉する工程（ｆ）をさらに含む上記方法を提供する。
【００１４】
本発明はまたＲが水素であり、ＺがＯであり、ｐが１であり、Ｑが結合であり、そしてＷが
【化１５】
2009501720.tif 000017
であり、構造式
【化１６】
2009501720.tif 000018
を有する工程（ｃ）の生成物を得る上記方法を提供する。
【００１５】
上記構造式はまた
【化１７】
2009501720.tif 000019
または
【化１８】
2009501720.tif 000020
またはそれらに類似の薬学的に許容される塩として示され得る。
【００１６】
本発明の実施に際して、類似の薬学的に許容される塩はアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、限定はしないが、メシル酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、塩酸、臭化水素酸、エシル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、酢酸、リン酸および硫酸塩であり得る。
【００１７】
本発明はさらに工程（ｄ）の生成物を再結晶する工程（ｅ）をさらに含む上記方法を提供する。再結晶は適当な水混和性溶媒、例えば、アルコールまたはアセトニトリルの存在下であり得る。例えば、再結晶は２−プロパノールおよび水の存在下であり得る。
【００１８】
本発明はさらに再結晶した工程（ｅ）の生成物を製粉する工程（ｆ）をさらに含む上記方法を提供する。
【００１９】
工程（ａ）の溶媒は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）または、限定はしないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような他の適当な溶媒であり得る。
【００２０】
本発明は工程（ｂ）の生成物を、水でのクエンチにより単離した上記方法を提供する。
【００２１】
本発明は工程（ｃ）の生成物を、水を加えｐＨ１−２に調節することにより単離した上記方法を提供する。
【００２２】
本発明はまたＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；ＺがＯまたはＳであり；ｐが２であり；Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；そしてＱが−ＮＲ６−である（ここでＲ６は低級アルキルである）上記方法を提供する。具体的に、ＲはＨ、クロロ、ｎ−プロピル、またはメトキシであり得る。
【００２３】
本発明はまたＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｚが結合であり；ｐが２であり；Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであるか、またはＷおよびＲ６はそれらに結合している窒素原子と一緒に所望により置換されていてもよく、また酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る９−から１０−員二環式環を形成し；そしてＱが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である（ここでＲ６は所望により置換されているアルキルである）上記方法を提供する。具体的にＲがＨ、クロロ、ｎ−プロピル、またはメトキシであり得る。
【００２４】
本発明はまたＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｚが結合、Ｏ、またはＳであり；ｐが２または３であり；Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；そしてＱがＯまたはＳである上記方法を提供する。具体的に、ＲがＨ、クロロ、ｎ−プロピル、またはメトキシであり得る。
【００２５】
本発明はまたＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；Ｚが結合、Ｏ、またはＳであり；ｐが２または３であり；Ｗが
【化１９】
2009501720.tif 000021
からなる群から選択され：そしてＱがＯまたはＳである、上記方法を提供する。
【００２６】
本発明はまたＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；ＺがＯまたはＳであり；ｐが１または２であり；Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであり；そしてＱが結合である、上記方法を提供する。
具体的に、ＲがＨ、クロロ、ｎ−プロピル、またはメトキシであり得る。
【００２７】
本発明はまたＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；ＺがＯまたはＳであり；ｐが１または２であり；Ｗが
【化２０】
2009501720.tif 000022
からなる群から選択され：そしてＱが結合である、上記方法を提供する。
【００２８】
本発明はまたＲがＨ、ハロゲン、所望により置換されているＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；ＺがＯまたはＳであり；ｐが２であり；Ｗが
【化２１】
2009501720.tif 000023
からなる群から選択され：そしてＱが結合である、上記方法を提供する。
【００２９】
ある態様において、本発明はさらに構造式
【化２２】
2009501720.tif 000024
を有する化合物を提供する。
【００３０】
あるいは、本発明は構造式
【化２３】
2009501720.tif 000025
を有する化合物を提供する。
【００３１】
あるいは、本発明は構造式
【化２４】
2009501720.tif 000026
を有する化合物を提供する。
【００３２】
特に、本発明は下記スキーム１で概説される反応工程を含む、構造式
【化２５】
2009501720.tif 000027
を有する化合物および構造式
【化２６】
2009501720.tif 000028
または
【化２７】
2009501720.tif 000029
を有するヘミカリウム塩を製造するための方法を提供する。
【００３３】
スキーム１
【化２８】
2009501720.tif 000030
【００３４】
下記は、本願発明の化合物を記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、それらの用語が、具体的な例で、個々にまたはより大きなグループの一部として別の意味に限定されていない限り、本明細書および本特許請求の範囲を通して使用されるときに適用される。
【００３５】
“所望により置換されているアルキル”なる用語は１から２０個の炭素原子、好ましくは１から７個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００３６】
非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｆ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定はしないが、１個またはそれ以上の下記の基で置換されているアルキル基を含む：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、ヘテロシクリル（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含む)など。
【００３７】
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３８】
“シクロアルキル”なる用語は、３から１２個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基であり、その各々は、所望によりアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。
【００３９】
単環式炭化水素基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。
【００４０】
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
【００４１】
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
【００４２】
“アリール”なる用語は、環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味し、これらの各々は所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロイルなどのような１個から４個の置換基で置換されていてよい。
【００４３】
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
【００４４】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４から７員単環式、７から１２員二環式、または１０から１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
【００４５】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどを含む。
【００４６】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル（dihydroidolyl）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００４７】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記の１、２または３個で置換されているヘテロ環式基を意味する：アルキル；ヒドロキシ（または保護されているヒドロキシ）；ハロ；オキソ（すなわち＝Ｏ）；所望により置換されているアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリールまたはスルホンアミドジアルキル；アリール；アルキルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；アリールチオ；アリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；アラルキル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはハロで置換されているアリール。
【００４８】
実施例の方法による本発明を完全に理解するために、下記でスキーム１の工程分析のより詳細な工程を提供する。
【実施例】
【００４９】
Ｃ１＋Ｃ２→Ｃ３
【化２９】
2009501720.tif 000031
【００５０】
製造法：
２Ｌ反応器に３９．４ｇの５０％の水酸化ナトリウムおよび３２４ｇ（３２４ｍｌ）の水を満たした。透明な、無色の溶液にまで撹拌し、１１０．４ｇ（０．４７２ｍｏｌ）のＣ１を加えた。１５分間撹拌を続けた。ゆっくり５１７ｇ（５００ｍＬ）の１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）を加え、バッチ温度を３０℃未満を維持するように添加速度を調節した。反応混合物は透明な溶液から霧状になり、濁り、次いで薄い白色のスラリー状に変化した。３０分間該温度で撹拌した。１２０．０ｇ（０．４３５ｍｏｌ）のＣ２を加えた。バッチ温度を６０℃に上げた。反応混合物は濃い白色スラリー状に変化した。６時間保持した。反応混合物を５０℃に冷却し、５６０ｇ（５６０ｍＬ）の水をスラリー状物に加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を２２℃に冷却し、スラリー状物を２２℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した。反応器を洗浄するおよび濯ぐために３９３ｇ（５００ｍＬ）のアセトニトリルを使用し、濾過ケーキを洗浄した。濾過ケーキを５００ｇ（５００）ｍＬの水で洗浄した。湿ったケーキを６５℃でハウスバキューム（〜２５ｍｂａｒ）下、少なくとも１８時間乾燥させ、１６１．５ｇのＣ３（乾燥）を白色固体として得た。
【００５１】
Ｃ３→Ｃ４
【化３０】
2009501720.tif 000032
【００５２】
製造法：
２Ｌの反応器を１２８．８ｇの［４−［［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキサゾリル］メトキシ］−フェニル］スルホン酸ナトリウム塩（Ｃ３）、５．６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および４８４ｇのアセトニトリルで満たした。反応混合物を４０℃に１５分間にわたって温め、白色懸濁液を得た。８５ｇの塩化チオニルをゆっくりポットに４０℃で３０分間にわたって加え、次いで内容物を４５℃で１０分間にわたって加熱した。懸濁液を４５℃で効率的な撹拌下に２時間維持した。１ｋｇの水をポットに１５℃で３０分間にわたって加え、淡い黄色懸濁液を得、次いで内容物を２０℃で１．５時間撹拌した。固体をポリプロピレンフィルター布を介してブフナー漏斗で濾過し、次いでフラスコおよび濾過ケーキを１回６１６ｇの水で洗浄した。湿ったケーキを６０℃（３０ｍｂａｒ）で１８時間乾燥させ、１２２．７ｇの［４−［［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキサゾリル］メトキシ］フェニル］−スルホニルクロライド（Ｃ４）を淡い黄色固体として得た。ｍｐ９０−９３℃。
【００５３】
Ｃ４＋Ｃ５→Ｃ６
【化３１】
2009501720.tif 000033
【００５４】
製造法：
５００ｍＬの４口フラスコを９．７５ｇの（Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸（Ｃ５）、６０ｇの水、および５．３ｇの５０％の水酸化ナトリウム水溶液で満たした。反応混合物を２０℃に１５分間撹拌した。１１８ｇのアセトニトリルをポットに２０→１５℃で加え、１５℃で１５分間撹拌し、淡褐色の均一の溶液を得た。２１．６ｇの［４−［［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキサゾリル］メトキシ］フェニル］スルホニルクロライド（Ｃ４）をポットに１５−１８℃で３回に分け３０分間にわたって加えた。内容物を１８℃で効率的な撹拌下に１．５時間維持し、２０℃で１時間撹拌し、オフホワイト色の懸濁液（ｐＨ〜５．５）を得た。１３５ｇの水をポットに２０℃で１５分間にわたって加え、オフホワイト色の懸濁液を得た。１０ｇの２Ｎ塩酸水溶液をポットにゆっくり加え、混合物をｐＨ１−２に調節した。固体をポリプロピレンフィルター布を介してブフナー漏斗で濾取し、次いでフラスコおよび濾過ケーキを１回８０ｇの水で洗浄した。湿気を６０±３℃で（２０ｍｂａｒ）１８時間乾燥させ、２６．３ｇの（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−［［４−［［５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキサゾリル］−メトキシ］フェニル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｃ６）を得た。
【００５５】
Ｃ６→Ｃ６’
最初に上記製造法から得られたＣ６は静電的性質を有する長い針状物を形成する。下記製造法はＣ６の再結晶中に添加剤としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用して、静電的性質を有さない生成物（Ｃ６’）を得る、結晶性質の改良を記載する。
【化３２】
2009501720.tif 000034
【００５６】
製造法：
５００ｍＬの３口丸底フラスコ反応器（機械的な撹拌棒、窒素吸入口、および熱電対を備えている）にＣ６（３．７９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（０．０３８０ｇ）を満たす。２−プロパノール（１４７．１ｍＬ、１１６．２ｇ）、および水（４．６ｍＬ、４．６ｇ）を加え、容器の内容物を撹拌し始めた。反応器内容物を７４℃に０．２５時間加熱する。温度を７４℃で０．５時間維持する。反応混合物を２０±３℃に４時間冷却する。得られたスラリー状物を２０℃で８−１２時間撹拌する。スラリー状物から固体を濾過し、２−プロパノール中の３％ｖ／ｖの水（２０ｍＬ、１５．９ｇ）で濯ぐ。固体を乾燥するために１時間置き、次いでＣ６’を回収する。固体を真空オーブン中で７５℃／大気圧未満の６００ｍｍＨｇで４−５時間または一定重量に到達するまで乾燥させ、３．３８ｇを得る。
【００５７】
Ｃ６→Ｃ７
【化３３】
2009501720.tif 000035
【００５８】
製造法：
１Ｌの反応器に３５．７ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のＣ６を満たし、８５０ｍＬのイソプロパノールを加える。７０℃の内部温度に加熱する。３１．８６ｍＬ（０．０３２ｍｏｌ）の１Ｎの水酸化カリウムおよび３８．８ｇ（３８．８ｍＬ）の水の溶液を加える。反応混合物を６２±３℃に冷却し、反応混合物に１０ｍｇのＣ７を種晶添加する。６５℃から内部温度５０℃に３０分間にわたって冷却する。５０℃の内部温度を少なくとも１時間保持する。５０℃から内部温度０−５℃に１．５時間にわたって冷却する。０−５℃の内部温度で保持する。８４．０ｇ（１０７ｍＬ）の２−プロパノールを少なくとも２０分間で加え、少なくとも３０分間０−５℃で撹拌する。固体を濾過により単離し、１５７．０ｇ（２００ｍＬ）の２−プロパノールでケーキを洗浄する。漏斗上で３０分間ケーキを乾燥させ、次いで５０−５５℃（１５ｍｂａｒ）で少なくとも１６時間または白色固体の２７．７ｇのＣ７が得られるまでオーブンで乾燥させる。
【００５９】
Ｃ４＋Ｃ５→Ｃ７（Ｃ６→Ｃ７への別の製造法）
製造法：
２５０ｍＬの丸底フラスコに２３．２ｇ（０．１４２ｍｏｌ）のＣ５、１４０．０ｇ（１４０．０ｍＬ）の水を満たし、１２．５ｇ（０．１５６ｍｏｌ）の５０％の水酸化ナトリウムを加える。均一の反応混合物を１５分間２０−２５℃の内部温度で撹拌する。１６８．９１ｇ（１９０ｍＬ）のテトラヒドロフランを加える。５分間２０−２５℃の内部温度で撹拌する。５０．３ｇ（０．０５８ｍｏｌ）のＣ４を５回等量で少なくとも２５分間にわたって加える。得られた不均一の反応混合物を２０−２５℃で少なくとも２時間撹拌する。４３２．９ｇ（４８０ｍＬ）の酢酸エチルを加え、不均一の反応混合物を１５分間撹拌する。得られた純度の高い固体を濾過により取り出し、ケーキを４５．１ｇ（５０ｍＬ）の酢酸エチルで洗浄する。反応混合物を４８０ｇ（４７０ｍＬ）の５ｗｔ％の重炭酸ナトリウムで洗浄する。二相溶液を１５分間２０−２５℃で撹拌する。下部の水性層を取り出し、上部の有機層を４８８ｇ（４８０ｍＬ）の１Ｎの塩酸で洗浄する。二相溶液を１５分間２０−２５℃で撹拌する。下部の水性層を捨てる。
【００６０】
１Ｌの反応器に２９５．６ｇのＣ６の遊離酸溶液を満たし、溶液中に存在するＣ６の遊離酸の量を測定する。５０から５５℃のジャケット温度および８０から１００ｍｍＨｇ減圧下を使用して反応混合物を１８０−２２０ｍＬの容量に濃縮する。３９２．５ｇ（５００ｍＬ）の２−プロパノールを加え、５０から５５℃のジャケット温度および８０から６０ｍｍＨｇ減圧下を使用して１８０−２２０ｍＬの容量に反応混合物を濃縮する。溶媒分析のためにサンプルを取り出す。６２８．０ｇ（８００ｍＬ）の２−プロパノールを加え、８３０から８７０ｍＬの最終容量に濃縮する。７０℃の内部温度に加熱する。３１．８６ｍＬ（０．０３２ｍｏｌ）の１Ｎの水酸化カリウムおよび３８．８ｇ（３８．８ｍＬ）の水の溶液を加える。反応混合物を６２±３℃に冷却し、反応混合物に１０ｍｇのＣ７を種晶添加する。６５℃から５０℃の内部温度に３０分間にわたって冷却する。５０℃の内部温度で少なくとも１時間保持する。５０℃から０−５℃の内部温度に１．５時間にわたって冷却する。０−５℃の内部温度で保持する。８４．０ｇ（１０７ｍＬ）の２−プロパノールを少なくとも２０分間で加え、少なくとも３０分間０−５℃で撹拌する。固体を濾過により単離し、ケーキを１５７．０ｇ（２００ｍＬ）の２−プロパノールで洗浄する。ケーキを漏斗上で３０分間乾燥させ、次いで５０−５５℃（１５ｍｂａｒ）で少なくとも１６時間または白色固体の２７．７ｇのＣ７を得るまでオーブンで乾燥させる。
【００６１】
Ｃ７→Ｃ８
【化３４】
2009501720.tif 000036
【００６２】
製造法：
１Ｌの反応器に２７．５ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のＣ７および７２０ｇ（９１７ｍＬ）の２−プロパノールを満たす。７０から７５℃の内部温度に加熱する。１０３ｇ（１０３ｍＬ）の水を加える。６５℃の内部温度に３０分間にわたって冷却し、反応混合物に１０ｍｇのＣ７を種晶添加する。６５℃から４０℃の内部温度に５０分間にわたって冷却する。４０℃の内部温度で少なくとも１時間保持する。４０℃から０℃の内部温度に８０分間にわたって冷却する。０℃の内部温度で少なくとも１時間保持する。固体を濾過により単離する。反応器を６３．２ｇ（８１ｍＬ）の２−プロパノールでブフナー漏斗に濯ぐ。ケーキを１５７．０ｇ（２００ｍＬ）の２−プロパノールで洗浄する。ケーキを漏斗上で３０分間乾燥させ、次いで５０−５５℃（１５ｍｂａｒ）で少なくとも１６時間オーブンで乾燥させ、白色固体の２４．９ｇのＣ８を得る。
【国際調査報告】
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