(57)【要約】本発明は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ヒトＤＮＡへのウイルス組み込みを予防する式Ｉ：2009515981.tif 000281     Iの一連の二環式ピリミジノン化合物を含む。この作用によって、本化合物は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療に有用となる。本発明はまた、ＨＩＶに感染したものを治療するための医薬組成物および方法も含む。
2009515981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009515981.tif 000273
I
［式中、
Ｒ1は、（Ａｒ1）アルキル、（Ａｒ1）（ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9））アルキル、（Ａｒ1）（ＣＯ2Ｒ14）アルキル、（Ａｒ1）ヒドロキシアルキル、または（Ａｒ1）オキシアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＮＨＡｒ2、Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ7、Ｎ（Ｒ6）ＣＯＲ7、Ｎ（Ｒ6）ＣＯ2Ｒ7、ＯＣＯＲ7、ＯＣＯ2Ｒ7、ＯＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7、ＯＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＳＯＲ7、Ｓ（＝Ｎ）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＰＯ（ＯＲ6）2、Ｃ2-4（Ｒ12）アルキニル、Ｒ13、Ａｒ2、またはＡｒ3であり；
Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ6）（Ｒ6）であり；
Ｒ5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ6）（Ｒ6）であり；
Ｒ6は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ7は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；あるいは
Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ10）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ11）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルとなり；
Ｒ10は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＲ6、またはＣＯ2Ｒ6であり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＳＯ2Ｒ7、ＯＳＯ2Ｒ7、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ13は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであり、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ14は、水素またはアルキルであり；あるいは
２つのＲ14は一緒になって、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、またはＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2となるが、但し該２つのＲ14は、共通の炭素原子に結合しており；
Ａｒ1は、
【化２】
2009515981.tif 000274
であり；
Ａｒ2は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（フェニル）、およびＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（ハロフェニル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ａｒ3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ6）、およびＣＨ2Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり；並びに
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2、Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2、またはＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2であるが；
但し、各Ｒ14が水素である場合、Ｒ3は水素およびハロでない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-6（Ａｒ1）アルキル、Ｃ1-6（Ａｒ1）（ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9））アルキル、Ｃ1-6（Ａｒ1）（ＣＯ2Ｒ14）アルキル、Ｃ1-6（Ａｒ1）ヒドロキシアルキル、またはＣ1-6（Ａｒ1）オキシアルキルであり；
Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＯＲ14であり；
Ｒ3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＮＨＡｒ2、Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ7、Ｎ（Ｒ6）ＣＯＲ7、Ｎ（Ｒ6）ＣＯ2Ｒ7、ＯＣＯＲ7、ＯＣＯ2Ｒ7、ＯＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7、ＯＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＳＯＲ7、Ｓ（＝Ｎ）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＰＯ（ＯＲ6）2、Ｃ2-4（Ｒ12）アルキニル、Ｒ13、Ａｒ2、またはＡｒ3であり；
Ｒ4が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ6）（Ｒ6）であり；
Ｒ5が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ6）（Ｒ6）であり；
Ｒ6が、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ8が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6（Ｃ1-6アルコキシ）アルキルまたはＣ1-6（Ｃ1-6ジアルキルアミノ）アルキルであり；
Ｒ9が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6（Ｃ1-6アルコキシ）アルキルまたはＣ1-6（Ｃ1-6ジアルキルアミノ）アルキルであり；あるいは
Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ10）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ11）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルとなり；
Ｒ10が、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ11が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ＣＯＲ6、またはＣＯ2Ｒ6であり；
Ｒ12が、水素、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＳＯ2Ｒ7、ＯＳＯ2Ｒ7、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ13が、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリドニル、またはジオキソチアジニルであり、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、およびアミノメチルからなる群から選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ14が独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；あるいは
２つのＲ14が一緒になって、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、またはＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2となるが、但し該２つのＲ14が、共通の炭素原子に結合しており；
Ａｒ1が、
【化３】
2009515981.tif 000275
であり；
Ａｒ2が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（フェニル）、およびＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（ハロフェニル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ａｒ3が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ6）、およびＣＨ2Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり；並びに
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2、Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2、またはＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2であるが；
但し、各Ｒ14が水素である場合、Ｒ3は水素およびハロでない、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が（Ａｒ1）アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、
【化４】
2009515981.tif 000276
である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、
【化５】
2009515981.tif 000277
であり、Ｒ3が水素およびハロ以外である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、Ｎ（Ｒ6）ＣＯＲ7、ＯＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＳＯＲ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＰＯ（ＯＲ6）2、Ｒ13、またはＡｒ2である、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＲ13である、請求項５の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、またはピロリルであり、ハロおよびアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されている、請求項５の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が水素である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｃ（Ｒ14）2ＣＨ2ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ14）2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、またはＣ（Ｒ14）2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｒ14が水素以外である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ14が水素以外である、以下の構造：
【化６】
2009515981.tif 000278
の一つの、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ14がメチルである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
２つのＲ14が一緒になって、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2、またはＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2となる、請求項１１の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
（５−フルオロ−２−（（（（３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−ホスホン酸ジメチル；
Ｎ−（２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−（（メチルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（３，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−５−メチル−１，２，５−チアゾリジン−２−イル）ベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（（メチルアミノ）カルボニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；および
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
（５−フルオロ−２−（（（（３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−ホスホン酸ジメチル；
Ｎ−（２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−（（メチルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（３，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−５−メチル−１，２，５−チアゾリジン−２−イル）ベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（（メチルアミノ）カルボニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；および
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
【化７】
2009515981.tif 000279
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
【化８】
2009515981.tif 000280
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１の化合物の治療量および医薬的に許容される担体を含む、ＨＩＶ感染の治療に有用な組成物。
【請求項１９】
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ結合インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選択され、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療に用いられる少なくとも一つの他の薬剤の治療上の有効量、並びに医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項２１】
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ結合インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選択され、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療に用いられる少なくとも一つの他の薬剤の治療上の有効量を投与することをさらに特徴とする、請求項２０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本願は、２００５年１１月１７日に出願された米国仮出願番号６０／７３７，７８１の優先権の利益を主張する。
【０００２】
背景技術
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、致命的な疾患（これは、免疫系の破壊、および生命を危うくする日和見性感染症を撃退する能力がないことを特徴とする）に関与する病原体として同定されている。最近の統計学（UNAIDS：世界的なＨＩＶ／ＡＩＤＳ流行病についての報告(Report on the Global HIV/AIDS Epidemic)、1998年12月）は、世界中の３３百万ほどの人々が該ウイルスに感染していることを示唆する。既に感染している多数の個体に加えて、ウイルスは広がり続けている。１９９８年からの見積もりは、その年だけで６百万近い新たな感染を指摘している。同年において、ＨＩＶおよびＡＩＤＳに関係する約２．５百万の死亡が存在した。
【０００３】
現在、該感染症と闘うために利用可能な多数の抗ウイルス薬物が存在する。これらの薬物は、それらが標的とするウイルスタンパク質、およびそれらの作用様式に基づいて、３クラスに分類することができる。特に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビルおよびアンプレナビルは、ＨＩＶによって発現するアスパルチルプロテアーゼの競合的なインヒビターである。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカビルは、ウイルスｃＤＮＡ合成を停止することを模倣する基質として作用するヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである、ネバリピン(nevaripine)、デラビルジンおよびエファビレンツは、非競合的な（または、不競合的な）機構によってウイルスｃＤＮＡの合成を阻害する。単独で使用する場合に、これらの薬物は、ウイルス複製を減少するのに有効である。ウイルスは全ての公知の剤に対する耐性を容易に発生するので、該効果はほんの一時的なものである。しかしながら、併用療法は、多数の患者においてウイルスを減少しそして耐性の出現を抑制することの両方において非常に有効であることが分かった。併用療法が広く許容されている米国において、ＨＩＶ関連の死亡数は低下している（Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860）。
【０００４】
残念なことに、全ての患者が応答性であるわけではなく、そして多数はこの療法に失敗する。実際に、約３０〜５０％の患者が結局、併用療法に失敗する。ほとんどの場合における治療の失敗は、ウイルス耐性の出現によって引き起こされる。ウイルス耐性は、感染の期間中のＨＩＶ−１の速いターンオーバー、および高いウイルス突然変異の割合との組み合わせによって生じる。これらの状況下で、不十分な薬物効力、該複雑な薬物レジメに対するコンプライアンスの低さ、並びに曝露に対する内在する薬理学的な障壁によって生じる不完全なウイルス抑制は、耐性が出現する豊富な素因を与える。より不安なことに、最近の発見によって、ウイルス血中レベルが検出可能なレベル以下（＜５０コピー／ｍＬ）に低下する場合でさえも、低レベルの複製が続くことが示唆されている（Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390）。明らかに、新規な抗ウイルス剤（好ましくは他のウイルス酵素を標的として、耐性の割合を低下し、そして更にはウイルス複製を抑制しさえする薬剤）に対する要求が存在する。
【０００５】
ＨＩＶは、３つの酵素、逆転写酵素、アスパルチルプロテアーゼ、およびインテグラーゼを発現する。３つ全てが、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を治療するための標的である。ＨＩＶインテグラーゼは、ウイルスｃＤＮＡの宿主細胞ゲノム中への挿入（これは、ウイルスの生活環において重要な段階である）を触媒する。ジケト酸化合物のクラスに属するＨＩＶインテグラーゼインヒビターは、ウイルス組み込みを防止し、そして細胞中でのＨＩＶ−１複製を阻害した（Hazudaらによる, Science 2000, 287, 646）。また最近、ＨＩＶインテグラーゼインヒビターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を治療するための臨床治験において認められている（Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101）。
【０００６】
発明の開示
本発明は、式Ｉの化合物（医薬的に許容し得る塩を含む）、それらの医薬組成物、およびＨＩＶイングテラーゼを阻害しそしてＨＩＶまたはＡＩＤＳに感染した患者を治療する際におけるそれらの使用を包含する。
【０００７】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2009515981.tif 000003
I
［式中、
Ｒ1は、（Ａｒ1）アルキル、（Ａｒ1）（ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9））アルキル、（Ａｒ1）（ＣＯ2Ｒ14）アルキル、（Ａｒ1）ヒドロキシアルキル、または（Ａｒ1）オキシアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＮＨＡｒ2、Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ7、Ｎ（Ｒ6）ＣＯＲ7、Ｎ（Ｒ6）ＣＯ2Ｒ7、ＯＣＯＲ7、ＯＣＯ2Ｒ7、ＯＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7、ＯＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＳＯＲ7、Ｓ（＝Ｎ）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＰＯ（ＯＲ6）2、Ｃ2-4（Ｒ12）アルキニル、Ｒ13、Ａｒ2、またはＡｒ3であり；
Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ6）（Ｒ6）であり；
Ｒ5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ6）（Ｒ6）であり；
Ｒ6は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ7は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；あるいは
Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ10）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ11）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルとなり；
Ｒ10は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＲ6、またはＣＯ2Ｒ6であり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＳＯ2Ｒ7、ＯＳＯ2Ｒ7、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ13は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであり、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ14は、水素またはアルキルであり；あるいは
２つのＲ14は一緒になって、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、またはＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2となるが、但し該２つのＲ14は、共通の炭素原子に結合しており；
Ａｒ1は、
【化２】
2009515981.tif 000004
であり；
Ａｒ2は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（フェニル）、およびＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（ハロフェニル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ａｒ3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ6）、およびＣＨ2Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり；並びに
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2、Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2、またはＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００８】
本発明の別の態様は、式Ｉ：
【化３】
2009515981.tif 000005
I
［式中、
Ｒ1は、（Ａｒ1）アルキル、（Ａｒ1）（ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9））アルキル、（Ａｒ1）（ＣＯ2Ｒ14）アルキル、（Ａｒ1）ヒドロキシアルキル、または（Ａｒ1）オキシアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＮＨＡｒ2、Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｒ7、Ｎ（Ｒ6）ＣＯＲ7、Ｎ（Ｒ6）ＣＯ2Ｒ7、ＯＣＯＲ7、ＯＣＯ2Ｒ7、ＯＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ7、ＯＣＨ2ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＲ6、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＳＯＲ7、Ｓ（＝Ｎ）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＰＯ（ＯＲ6）2、Ｃ2-4（Ｒ12）アルキニル、Ｒ13、Ａｒ2、またはＡｒ3であり；
Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ6）（Ｒ6）であり；
Ｒ5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ6）（Ｒ6）であり；
Ｒ6は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ7は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；あるいは
Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ10）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ11）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルとなり；
Ｒ10は、水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ11は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＲ6、またはＣＯ2Ｒ6であり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＳＯ2Ｒ7、ＯＳＯ2Ｒ7、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ13は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリドニル、またはジオキソチアジニルであり、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、およびアミノメチルからなる群から選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｒ14は、水素またはアルキルであり；あるいは
２つのＲ14は一緒になって、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2、Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、またはＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2となるが、但し該２つのＲ14は、共通の炭素原子に結合しており；
Ａｒ1は、
【化４】
2009515981.tif 000006
であり；
Ａｒ2は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯ2Ｒ6、ＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（フェニル）、およびＣＯＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（ハロフェニル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ａｒ3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ6）、およびＣＨ2Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり；並びに
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2、Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2、またはＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2ＯＣ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2Ｃ（Ｒ14）2である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の別の態様は、Ｒ1が（Ａｒ1）アルキルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ1が、
【化５】
2009515981.tif 000007
である、式Ｉの化合物である。
【００１０】
本発明の別の態様は、Ｒ1が、
【化６】
2009515981.tif 000008
であり、Ｒ3が水素およびハロ以外である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ2が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ3が、Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）、Ｎ（Ｒ6）ＣＯＲ7、ＯＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＣＯＮ（Ｒ8）（Ｒ9）、ＳＯＲ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）（Ｒ6）、ＰＯ（ＯＲ6）2、Ｒ13、またはＡｒ2である、式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ｒ3がＲ13である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ3がＡｒ2である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ａｒ2が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、またはピロリルであり、ハロおよびアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｃ（Ｒ14）2ＣＨ2ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ14）2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、またはＣ（Ｒ14）2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｃ（Ｒ14）2ＣＨ2ＯＣＨ2、Ｃ（Ｒ14）2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、またはＣ（Ｒ14）2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｒ14が水素以外である、式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の別の態様は、以下の構造： 
【化７】
2009515981.tif 000009
の一つの、式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、Ｒ14が水素以外である、以下の構造：
【化８】
2009515981.tif 000010
の一つの、式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の別の態様は、Ｒ14がメチルである、以下の構造：
【化９】
2009515981.tif 000011
の一つの、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の別の態様は、２つのＲ14が一緒になって、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2、またはＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2となる、以下の構造：
【化１０】
2009515981.tif 000012
の一つの、式Ｉの化合物である。
【００１７】
式Ｉの化合物について、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、またはＸ−Ｙ−Ｚのいずれの範囲も、いずれの他の置換基のいずれの範囲内でも独立して用いられうる。可変の置換基の各例は、いずれの他の例からも独立している。
【００１８】
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」とは、１〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合を有しており、２〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」とは、少なくとも一つの三重結合を有しており、２〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素で構成される単環式環化合物を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロまでのすべてのハロゲン化異性体が含まれる。炭化水素部位（例えばアルコキシ）を有する用語には、炭化水素部分について直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、および複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００１９】
「（Ａｒ1）オキシアルキル」とは、酸素上で結合したＡｒ1を意味する。
「ジオキソラニルフェニル」とは、
【化１１】
2009515981.tif 000013
を意味する。
「ジオキソチアゾリジニル」とは、
【化１２】
2009515981.tif 000014
を意味する。
「ジオキソチアジニル(dioxothiazinyl)」とは、
【化１３】
2009515981.tif 000015
を意味する。
【００２０】
本発明は、該化合物の全ての医薬的に許容し得る塩形態を含む。医薬的に許容し得る塩とは、対イオンが該化合物の生理学的な活性または毒性に有意に寄与せず、例えば薬理学的な等価物として機能する塩である。これらの塩は、商業的に入手可能な試薬を使用する通常の有機学的な技術に従って製造することができる。アニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノフォエート(xinofoate)を含む。カチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン(tromethamine)および亜鉛の塩を含む。
【００２１】
ある本発明の化合物は、立体異性の形態で存在する。本発明は、該化合物の全ての立体異性形態（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）を含む。エナンチオマーの例を以下に示す。立体異性体を製造しそして分離する方法は、当該分野において知られる。
【化１４】
2009515981.tif 000016
【００２２】
本発明は、該化合物の全ての互変異性体形態を含む。互変異性の対の例を以下に示す。
【化１５】
2009515981.tif 000017
【００２３】
合成方法
本発明の化合物は、当該分野において知られる様々な方法（例えば、以下の反応式および具体的な実施態様の項目）によって製造し得る。該合成反応式中に示す構造の番号付けおよび変量の番号付けは、特許請求の範囲または明細書の残りの部分における構造または変量の番号付けとは区別され、そして混乱すべきでない。該反応式中の変量は、どのようにして本発明の化合物を製造するかを単に例示するものであると意図する。
【００２４】
標準的なアミドカップリング試薬を用いて、アミド結合の形成を行ってもよい（反応式Ｉを参照せよ）。Ｒaが低級アルキル基である場合、Ｒaは、エステル加水分解条件下、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、またはＫＯＨによる処理で除去されて、対応するカルボン酸を送達しうる。あるいは、Ｒaは、ＮａＩを用いた求核置換によって除去されうる。Ｒaがベンジルおよび置換ベンジルである場合、Ｒaは水素化分解によって除去されうる。中間体は、アミド結合形成試薬、例えば、ＢＯＰ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩）または他の試薬（March, J. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition 1992 John Wiley & Sons, New Yorkを参照せよ）を用いてカップリングされうる。反応式において、Ｐは保護基、例えばベンジルを表し、それはカップリング反応の後に除去されうる。
反応式Ｉ
【化１６】
2009515981.tif 000018
【００２５】
反応式ＩＩにおいて、鋳型(template)の合成に用いられるニトリル中間体の合成が記載されている。この反応式において、Ｌnは、脱離基、例えばハロゲン化物、Ｏ−トシルまたはＯ−メシルであってもよく、Ｘはヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳである。アルキルニトリル，ＩＩ−１を適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたは当該技術分野で通常用いられる他の塩基で脱プロトン化し、続いて求電子剤ＩＩ−２またはＩＩ−５による求核置換反応によって、ＩＩ−３およびＩＩ−５をそれぞれ得る。中間体ＩＩ−６を、適当な求核剤（ＩＩ−６）と結合させて、当業者に公知の反応条件を用いてＩＩ−３を得てもよい。あるいは、求核剤ＩＩ−６をアクリロニトリルと結合させて、中間体ＩＩ−７を得、さらにそれに官能基を持たせてＩＩ−３を得てもよい。
反応式ＩＩ
【化１７】
2009515981.tif 000019
【００２６】
反応式ＩＩＩに示されるピリミジノン鋳型の合成は、当該技術分野で以前に開示された方法に従う。
反応式ＩＩＩ
【化１８】
2009515981.tif 000020
【００２７】
オルト−トリアゾールベンジルアミドの合成方法は、反応式ＩＶおよびＶで説明される。また、いくつかのオルト−トリアゾロンベンジルアミンの合成は、反応式ＶＩで説明される。
反応式ＩＶ
【化１９】
2009515981.tif 000021
反応式Ｖ
【化２０】
2009515981.tif 000022
反応式ＶＩ
【化２１】
2009515981.tif 000023
【００２８】
生物学的な方法
ＨＩＶ−インテグラーゼ阻害活性
ＨＩＶ−インテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、ビオチン標識基質ＤＮＡ（５ｐｍｏｌ）をストレプトアビジンでコーティングしたＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech）（１００μｇ）と結合した。組み換えインテグラーゼ（０．２６ｎｇ）を該ビーズと一緒に３７℃で９０分間インキュベートした。未結合酵素を該複合体を洗浄することによって除去し、続いてインヒビターおよびＰ３３標識標的ＤＮＡ（０．１ｆｍｏｌ）を加えた。該反応をＥＤＴＡを加えることによって停止させて、最終濃度を１０ｍＭとした。標本をTopCountNXT（Packard）中でカウントし、そして該ＣＰＭを組み込みの基準として使用した。該反応条件は、A. EngelmanおよびR. Craigieによる, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)中に記載する通りとした。基質および標的ＤＮＡの配列は、Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994)中に記載した。
【００２９】
化合物Ｉ
【化２２】
2009515981.tif 000024
ＨＩＶ−インテグラーゼ結合アッセイ
このアッセイにおいて、試験化合物および放射標識したインテグラーゼインヒビター（化合物Ｉ）を用いた競合的結合実験を、精製したインテグラーゼに対して行った。各ウェルについて、ＬＴＲ ＤＮＡ結合シンチレーション近接ビーズ（ストック ５０ｍｇ／ｍＬ）２μＬあたり０．６９μＬのインテグラーゼ酵素（０．４２ｍｇ／μＬ）を用いたことを除いて、インテグラーゼ阻害アッセイに関しては、ＳＰＡ ビーズ／ＤＮＡ／酵素複合体を製造した。結合反応を、９６ウェル白色ポリスチレンアッセイプレート（コーニング(Corning)、＃３６００）中で行った。続いて、以下のものを各ウェルに加えた：水（２０μＬ）またはヒト血清（２０μＬ、セルグロ(Cellgro) カタログ番号 ３５−０６０−ＣＬ）、連続希釈した化合物（５μＬ、５０％ ＤＭＳＯ／５０％ インテグラーゼＳＰＡ緩衝溶液）、［3Ｈ］−化合物Ｉ（５μＬ、６，０００ｃｐｍ／μｌ ＳＰＡ緩衝溶液）およびビーズ／ＤＮＡ／酵素複合体（２０μＬ）。プレートを２時間振とうし、次いで終夜振とうせずに、室温で静置した。［3Ｈ］−化合物Ｉの結合を、トップカウントシンチレーションカウンターを用いて測定した。チェンおよびプルソフの式(Cheng and Prusoff equation)を用いて、化合物１結合の阻害を、対応するＫｉ値に変換した。結果を表１に示す。Ａに等しい活性とは、Ｋｉ＝０．００１から０．００３μＭを有する化合物をいうのに対し、ＢおよびＣは、それぞれＫｉ＝０．００３から０．０５μＭおよびＫｉ≧０．０５０μＭを有する化合物を示す。
表１
【表１】
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【００３０】
ＨＩＶ複製の阻害
組み換えＮＬ−Ｒｌｕｃウイルスを構築し、ここで、ＮＬ４−３由来のｎｅｆ遺伝子のセクションはウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子で置き換えた。該ＮＬ−ＲＬｕｃウイルスを、２個のプラスミド、ｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖの同時形質移入によって調製した。該ｐＮＬＲＬｕｃは、ＰｖｕＩＩ部位上でｐＵＣ１８中にクローニングしたＮＬ−Ｒｌｕｃ ＤＮＡを含み、一方で該ｐＶＳＶｅｎｖは、ＬＴＲプロモーターと結合したＶＳＶ Ｇタンパク質についての遺伝子を含む。形質移入は、製造主の指示に従って、リポフェクトアミンプラス(LipofectAMINE PLUS)キット（インビトロゲン社製)（Carlsbad, CA）を用いて、２９３Ｔ細胞上でｐＶＳＶｅｎｖに対するｐＮＬＲＬｕｃの比率が１：３で行ない、そして生成する該偽型ウイルスをＭＴ−２細胞中で力価した。
【００３１】
化合物に対するウイルスの感受性は、該化合物の段階希釈の存在下でインキュベートすることによって測定した。５０％有効濃度（ＥＣ50）は、半有効式の指数関数的な形、(Ｆａ)＝１／[１＋(ＥＤ50／薬物濃度)m]（Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press. 1990）を用いることによって算出した。化合物の抗ウイルス活性は、３個の血清条件、１０％ＦＢＳ、１５ｍｇ／ｍＬヒト血清アルブミン／１０％ＦＢＳ、または４０％ヒト血清／５％ＦＢＳ下で評価し、そして少なくとも２個の実験からの結果を用いて、該ＥＣ50値を算出した。結果を、表２に示す。Ａに相当する活性は、ＥＣ50＝０．００１〜０．０１０μＭを有する化合物を意味し、一方でＢおよびＣは、それぞれＥＣ50＝０．０１０〜０．０５０μＭ、およびＥＣ50≧０．０５μＭを有する化合物を示す。
表２
【表２】
2009515981.tif 000026
【００３２】
ＨＩＶインテグラーゼ活性を説明するいくつかの他の化合物については、米国２００５０２５０２５６１０９および米国２００５０２６７１０５を参照せよ。
【００３３】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。ジケト酸化合物のクラスに属するＨＩＶインテグラーゼインヒビターは、ウイルス組み込みを防止し、そして細胞中でのＨＩＶ−１複製を阻害した。最近、ＨＩＶインテグラーゼインヒビターが、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を治療するための臨床治験において許容されている（Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101）。
【００３４】
従って、本発明の別の態様は、式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量を、医薬的に許容し得る担体と一緒に投与することを含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染症を治療するための方法である。
【００３５】
本発明の別の態様は、式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量を、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療のために使用される少なくとも１つの他の剤の治療学的に有効な量と一緒に投与することを含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染症を治療する方法であって、該他の剤とは、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれる。
【００３６】
本発明の別の態様は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターである方法である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ逆転写酵素インヒビターが、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、方法である。
【００３７】
本発明の別の態様は、剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターである方法である。
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターがデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる方法である。
【００３８】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶプロテアーゼインヒビターである方法である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターがアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる方法である。
【００３９】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ融合インヒビターである方法である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ融合インヒビターがエンフュービルタイドもしくはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容し得る塩である方法である。
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ接着インヒビターである方法である。
【００４０】
本発明の別の態様は、剤がＣＣＲ５インヒビターである方法である。
本発明の別の態様は、ＣＣＲ５インヒビターがＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７,８５７、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、方法である。
【００４１】
本発明の別の態様は、剤がＣＸＣＲ４インヒビターである方法である。
本発明の別の態様は、ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−３１００、またはその医薬的に許容し得る塩である方法である。
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビターである方法である。
【００４２】
本発明の別の態様は、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビターがＰＡ−４５７、またはその医薬的に許容し得る塩である方法である。
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶインテグラーゼインヒビターである方法である。
【００４３】
本発明の別の態様は、式Ｉで示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量を、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療のために使用される少なくとも１つの他の剤、および医薬的に許容し得る担体と一緒に含有する医薬組成物であって、ここで、該他の剤とは、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ＨＩＶ融合インヒビター、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビター、およびＨＩＶインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれる。
【００４４】
本発明の別の態様は、剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターである組成物である。
本発明の別の態様は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターがアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる組成物である。
【００４５】
本発明の別の態様は、剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターである組成物である。
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビターがデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる組成物である。
【００４６】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶプロテアーゼインヒビターである組成物である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターがアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる組成物である。
【００４７】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ融合インヒビターである組成物である。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ融合インヒビターがエンフュービルタイドもしくはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容し得る塩である組成物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ接着インヒビターである組成物である。
本発明の別の態様は、剤がＣＣＲ５インヒビターである組成物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、ＣＣＲ５インヒビターがＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる組成物である。
本発明の別の態様は、剤がＣＸＣＲ４インヒビターである組成物である。
本発明の別の態様は、ＣＸＣＲ４インヒビターがＡＭＤ−３１００またはその医薬的に許容し得る塩である組成物である。
【００５０】
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶ出芽もしくは成熟インヒビターである組成物である。
本発明の別の態様は、出芽もしくは成熟インヒビターがＰＡ−４５７またはその医薬的に許容し得る塩である組成物である。
本発明の別の態様は、剤がＨＩＶインテグラーゼインヒビターである組成物である。
【００５１】
式Ｉで示される化合物を少なくとも１つの抗ＨＩＶ剤と一緒に投与することを意味する「組み合わせ」、「同時投与」、「併用］および同様な用語とは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り、該成分が併用抗レトロウイルス療法または非常に活性な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の部分であることを意味する。
【００５２】
「治療学的に有効な」とは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる剤の量を意味する。通常、治療の目標は、ウイルス量(viral load)の抑制、免疫機能の回復および保存、生活の質の改善、並びにＨＩＶ関連の罹患率および死亡率の低下である。
【００５３】
「患者」とは、ＨＩＶウイルスによって感染され、そしてＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り療法に適当であるヒトを意味する。
「治療」、「療法」、「レジメ」、「ＨＩＶ感染症」、「ＡＲＣ」、「ＡＩＤＳ」、並びに関連用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
【００５４】
本発明の化合物は通常、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物として提供され、そして通常の賦形剤を含み得る。治療学的に有効な量とは、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる量である。医薬的に許容し得る担体とは、許容し得る安全性プロファイルを有する慣習的に知られる担体である。組成物は、全ての通常の固体および液体の形態（例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤を含む）、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含する。組成物は通常の製剤技術を用いて製造され、そして通常の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびビヒクル（例えば、水およびアルコール）は一般的に、組成物のために使用される。
【００５５】
固体組成物は通常、投与形態で製剤化され、そして用量当たり活性成分の約１〜１０００ｍｇを供する組成物が好ましい。ある用量の例としては、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇが挙げられる。通常、他の抗レトロウイルス剤が、臨床的に使用される該クラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【００５６】
液体組成物は通常、用量単位レンジである。通常、該液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量レンジである。用量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。通常、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００５７】
本発明は、全ての通常の投与様式を包含し；経口および非経口の方法が好ましい。通常、該投与レジメは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と同様である。典型的には、該１日用量は、１日当たり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。通常、経口的にはより多くの化合物が必要とされ、そして非経口的にはより少ない。しかしながら、該具体的な用量レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【００５８】
本発明はまた、該化合物が組み合わせ療法として与えられる方法をも包含する。すなわち、該化合物は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を治療するのに有用な他の剤と組み合わせて（但し、別々にする）使用することができる。これらの剤のいくつかは、ＨＩＶ接着インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ＨＩＶ細胞融合インヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、発芽および成熟インヒビター、免疫調節剤、および抗感染症剤を含む。これらの併用方法において、式Ｉで示される化合物は通常、他の薬物と組み合わせて毎日、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの１日用量を与える。該他の剤は通常、治療学的に使用される量で与える。しかしながら、該具体的な投与レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
【００５９】
表４は、本発明に適当であるＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症を治療する際に有用な薬剤を例示する。
表４
【表３】
2009515981.tif 000027
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2009515981.tif 000029
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2009515981.tif 000032
2009515981.tif 000033
【００６０】
具体的な実施態様の記載
中間体１
【化２３】
2009515981.tif 000034
（４−フルオロナフタレン−１−イル）メタンアミン塩酸塩
１−シアノ−４−フルオロナフタレン（１．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）の無水エタノール溶液（５０ｍＬ）を、水素雰囲気下（風船）、パラジウム炭素（１０％、０．２０ｇ）と共に１６時間攪拌した。触媒を、セライト（登録商標）を通した濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。生じた固形物をエーテルでトリチュレートし、濾過で集めて、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た（０．５７５ｇ、収率４４％）。
【００６１】
中間体２
【化２４】
2009515981.tif 000035
２−（アミノメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
文献の方法に従って製造した２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）−５−フルオロ安息香酸メチルをトリフルオロ酢酸で処理して、標題の化合物を得た。収率１００％；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.89 (3H, s) 4.32 (2H, q, J=5.61 Hz) 7.51-7.71 (2H, m) 7.78 (1H, dd, J=9.33, 2.38 Hz) 8.13 (2H, brs)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
中間体３
【化２５】
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２−アミノメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
文献の方法を用いて２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸から製造した４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１００ｍＬ）にＣＦ3ＣＯ2Ｈ（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。これを減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色粉末として標題の化合物を得た（８．０ｇ、収率９９％）。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm: 2.93 (3 H, s) 4.20 (2 H, s) 7.35 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.42 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz) 7.57 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
中間体４
【化２６】
2009515981.tif 000037
２−（アミノメチル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
文献の方法に従って製造した２−（シクロプロピルカルバモイル）−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）と共に室温で１０分間攪拌し、次いで減圧濃縮して、泡として標題の化合物を得た（１４０ｍｇ、収率１００％）：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 0.62 (2H, m, CH2), 0.73 (2H, m, CH2), 2.86 (1H, m, CH), 4.02-4.07 (2H, ABq, NCH2), 7.46 (2H, m, Ar-Hs), 7.58 (1H, m, Ar-H), 8.11 (3H, br, NH3), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz, NH)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
中間体５
【化２７】
2009515981.tif 000038
（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン
モルホリン（８７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１５ｍＬ）に、５−フルオロ−２−メチル塩化ベンゾイル（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）を滴下して加え、混合物を１５分間攪拌した。次いで混合物を水で洗浄し、有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、固形物として標題の化合物を得た（２．１９ｇ、収率９８％）：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.27 (3H, s) 3.24 (2H, d, J=4 Hz) 3.58 (2H, s) 3.79 (4 H, dd, J=18, 3.8 Hz) 6.88 (1H, dd, J=8.2, 2.8 Hz) 6.92-7.05 (1 H, m) 7.18 (1 H, dd, J=8.4, 5.3 Hz).
【００６５】
中間体６
【化２８】
2009515981.tif 000039
（２−（ブロモメチル）−５−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン
５−フルオロ−２−メチルフェニル）（モルホリノ）メタノン（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブロモコハク酸イミド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4混合溶液（３０ｍＬ）を加熱還流した。この混合物に過酸化ベンゾイル（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。冷却後、不溶性物質を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％ エーテルのＣＨ2Ｃｌ2溶液）によって精製して、透明油として標題の化合物を得た（１．１ｇ、収率３８％）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.31 (2H, t, J=4.94 Hz) 3.55-4.02 (6H, m) 4.56 (2H, dd, J=128.81, 9.51 Hz) 6.89 (1H, dd, J=8.23, 2.74 Hz) 6.96-7.12 (1H, m) 7.33-7.49 (1H, m)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
中間体７
【化２９】
2009515981.tif 000040
（２−（アジドメチル）−５−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン
２−（ブロモメチル）−５−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（２３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、油として標題の化合物を得た（７７０ｍｇ、収率８８％）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.27 (2H, s) 3.51-3.65 (2H, m) 3.66-3.97 (4H, m) 4.38 (2H, brs) 6.92 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz) 7.07 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.34 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
中間体８
【化３０】
2009515981.tif 000041
（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン塩酸塩
２−（アジドメチル）−５−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（７７０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に、ＨＣｌ（４Ｎ、１ｍＬ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、混合物をＨ2（１気圧）で３時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ ＯＤＳ、０〜５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、白色粉末として標題の化合物，（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）（モルホリノ）−メタノン塩酸塩を得た（３５０ｍｇ、収率４４％）：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.0-4.0 (8H, m), 3.78 (2H, t, J=5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.35-7.44 (1H, t, J=8.5, 3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
中間体９
【化３１】
2009515981.tif 000042
５−フルオロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
塩化５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル（４．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加え、混合物を５分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ エーテルのＣＨ2Ｃｌ2溶液）によって精製して、透明油として標題の化合物を得た（４．３ｇ、収率９０％）：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.57 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 7.12-7.18 (1 H, m) 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 5.5 Hz) 7.59 (1 H, dd, J=8.2, 2.1 Hz)；ＬＣ／ＭＣ ｍ／ｚ ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
中間体１０
【化３２】
2009515981.tif 000043
２−ブロモメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
窒素下、５−フルオロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（４３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブロモコハク酸イミド（３９１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4混合溶液（２０ｍＬ）を８０〜９０℃で５分間攪拌した。この混合物に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１００ｍｇ）を加え、８０〜９０℃で３０分間攪拌し続けた。冷却後、不溶性沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、標題の化合物を得た（４４０ｍｇ、収率７４％）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.87 (6 H, s) 4.86 (2 H, s) 7.28 (1 H, dd, J=8.55, 2.75 Hz) 7.61-7.65 (2 H, m)；ＬＣ／ＭＣ ｍ／ｚ ２９６／２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
中間体１１
【化３３】
2009515981.tif 000044
２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
２−ブロモメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（８８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド混合溶液（４ｍＬ）を５５〜６０℃で３０分間攪拌し、その後、溶媒を減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、有機画分を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た（６７０ｍｇ、収率８７％）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.84 (6 H, s) 4.78 (2 H, s) 7.29-7.34 (1 H, m) 7.59-7.64 (2 H, m).
【００７１】
中間体１２
【化３４】
2009515981.tif 000045
２−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（６６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（７４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で１時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧蒸発させ、残渣およびＨＣｌ（６Ｎ、３ｍＬ）のＭｅＯＨ混合溶液（５ｍＬ）を８０℃で２０時間加熱した。これをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、水相を希ＮＨ4ＯＨで塩基性にし、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た（２１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率３５％）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.84 (6 H, s) 4.10 (2 H, s) 7.23-7.29 (1 H, m) 7.53-7.60 (2 H, m)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
中間体１３
【化３５】
2009515981.tif 000046
５−フルオロ−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
塩化５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル（４．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍＬ）に、メチルアミン水溶液（４０％、４．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、混合物を５分間攪拌した。アセトンを減圧留去し、水性残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％ エーテルのＣＨ2Ｃｌ2溶液）によって精製して、白色固形物として標題の化合物を得た（３．９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、収率９６％）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.59 (3H, s), 2.67 (3H, d, J=5.5 Hz), 4.41 (1H, brs), 7.13-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 7.69 (1H, J=8.6, 2.1 Hz)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
中間体１４
【化３６】
2009515981.tif 000047
２−ブロモメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.64 (3 H, d, J=5.19 Hz) 4.91 (1 H, d, J=3.66 Hz) 4.98 (2 H, s) 7.26-7.30 (1 H, m) 7.54 (1 H, dd, J=8.6, 5.2 Hz) 7.73 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８２／２８４。
【００７４】
中間体１５
【化３７】
2009515981.tif 000048
２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.65 (3 H, d, J=5.19 Hz) 4.81 (2 H, s) 4.86 (1 H, d, J=4.6 Hz) 7.27-7.33 (1 H, m) 7.49 (1 H, dd, J=8.2, 5.2 Hz) 7.76 (1 H, dd, J=8.2, 2.8 Hz).
【００７５】
中間体１６
【化３８】
2009515981.tif 000049
２−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、ＨＣｌ（６Ｎ、１ｍＬ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、混合物をＨ2（１気圧）で１４時間水素化した。触媒を、セライト（登録商標）を通した濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た（６３０ｍｇ、収率＞１００％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.36 (2 H, d, J=5.2 Hz) 7.63-7.70 (2 H, m) 7.77-7.83 (1 H, m) 8.11 (1 H, d, J=4.9 Hz) 8.41 (3 H, s)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
中間体１７
【化３９】
2009515981.tif 000050
５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
塩化５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル（４．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍＬ）に、ＮＨ4ＯＨ（３ｍＬ）を滴下して加え、濃縮し、生じた混合物を５分間攪拌した。アセトンを減圧留去し、沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、減圧乾燥して、白色固形物として標題の化合物を得た（３．７ｇ、収率９８％）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.55 (3 H, s) 7.33-7.40 (1 H, m) 7.40-7.46 (1 H, m) 7.54 (2 H, s) 7.59 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
中間体１８
【化４０】
2009515981.tif 000051
２−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.01 (2 H, s) 5.16 (2 H, brs) 7.25-7.31 (1 H, m) 7.53 (1 H, dd, J=8.5, 5.2 Hz) 7.80 (1 H, dd, J=8.5, 2.7 Hz). ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６８／２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
中間体１９
【化４１】
2009515981.tif 000052
２−アジドメチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.82 (2 H, s) 5.18 (2 H, s) 7.27 (1 H, m) 7.45 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz) 7.79 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz). ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５３ （Ｍ＋Ｎａ）。
【００７９】
中間体２０
【化４２】
2009515981.tif 000053
２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.05 (2 H, s) 5.05 (3 H, br) 7.44 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.58 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz) 7.66 (1 H, dd, J=8.5, 5.5 Hz). ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
中間体２１
【化４３】
2009515981.tif 000054
５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ；ブットパーク社(Butt Park Ltd.)）、ヨウ化メチル（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ）のＤＭＦ混合溶液（５ｍＬ）を室温で１６時間攪拌し、混合物を減圧濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、白色粉末として標題の化合物を得た（６５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率６１％）（動きの速い２−Ｍｅ異性体）：ＴＬＣ、Ｒｆ ０．７（ＣＨ2Ｃｌ2）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.45 (3 H, s) 7.03 - 7.11 (1 H, m) 7.63 (1 H, dd, J=8.9, 3.1 Hz) 7.69 (1 H, dd, J=8.9, 5.5 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 39.86 (s) 116.28 (s) 118.66 (d, J=22 Hz) 118.76 (d, J=25 Hz) 130.13 (d, J=8.6 Hz) 135.73 (d, J=8.6 Hz) 161.74 (d, J=247.6 Hz) 163.53 (s)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５７／２５９。
【００８１】
中間体２２
【化４４】
2009515981.tif 000055
４−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（６５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２２４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド混合溶液（４ｍＬ）を封管中に入れ、１００〜１１０℃で２０時間加熱した。冷却後、不溶性物質を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ）および希ＮＨ4ＯＨで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残存する固形物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た（３７５ｍｇ、収率７３％）；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.48 (3 H, s) 7.29 (1 H, dd, J=7.6, 2.8 Hz) 7.85 (1 H, dd, J=8.6, 5.2 Hz) 8.00 (1 H, dd, J=9.0, 2.6 Hz)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０４。
【００８２】
中間体２３
【化４５】
2009515981.tif 000056
（４−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
４−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（３３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）を、ＨＣｌ（６Ｎ、１ｍＬ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、２００ｍｇ）と窒素下で混合した。次いで混合物を水素下（１気圧）で３時間攪拌した。触媒を除去した後、濾液を減圧濃縮して、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た（３６０ｍｇ、収率９１％）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.42 (2 H, d, J=2.75 Hz) 4.49 (3 H, s) 7.48-7.56 (1 H, m) 7.78 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz) 7.86 (1 H, dd, J=9.8, 2.8 Hz) 8.45 (3 H, s)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０８。
【００８３】
中間体２４
【化４６】
2009515981.tif 000057
５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２Ｈ−テトラゾール
５−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ）のジメチルホルムアミド混合溶液（５ｍＬ）を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、白色結晶として標題の化合物を得た（３５０ｍｇ、収率３３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.00 (3 H, s) 7.18-7.25 (2 H, m) 7.72 (1 H, dd, J=8.4, 5.0 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 34.59, 117.73, 119.58, 120.43, 127.57, 135.11, 153.43, 161.69. ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５７／２５９。
【００８４】
中間体２５
【化４７】
2009515981.tif 000058
４−フルオロ−２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.13 (3 H, s) 7.38-7.49 (2 H, m) 7.86-7.97 (1 H, m)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
中間体２６
【化４８】
2009515981.tif 000059
（４−フルオロ−２−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.05 (2 H, s) 4.09 (3 H, s) 7.58-7.67 (1 H, m) 7.77 (1 H, dd, J=9.3, 2.6 Hz) 7.87 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz) 8.38 (3 H, s)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０８。
【００８６】
中間体２７
【化４９】
2009515981.tif 000060
３−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン
３−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−ジアジリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、Doucet-Personeni C. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 3203およびNassal, M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1510-1523に記載されている方法、またはStromgaard, K et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4038-46に記載されている方法を用いて製造した）の冷エタノール攪拌溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。これに次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。この混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍＬ）に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ペンタン）によって精製して、標題の化合物を得た（１．６ｇ、収率８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.33 (3 H, s) 6.90-7.03 (2 H, m) 7.15-7.31 (2 H, m).
【００８７】
中間体２８
【化５０】
2009515981.tif 000061
３−（３−ブロモメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン
３−ｍ−トリル−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4溶液（４ｍＬ）に、ｎ−ブロモコハク酸イミド（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、水から再結晶した）を加え、攪拌した混合物を８５℃で加熱した。これにＡＩＢＮ（５０ｍｇ）を加え、混合物をさらに２．５時間加熱還流した。冷却後、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ペンタン）によって精製して、透明油として標題の化合物を得た（１５０ｍｇ、収率５４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.42 (2 H, s) 7.10-7.17 (2 H, m) 7.31-7.45 (2 H, m).
【００８８】
中間体２９
【化５１】
2009515981.tif 000062
２−［３−（３−トリフルオロメチル−ジアジリジン−３−イル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン
３−（３−ブロモメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−ジアジリン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド混合溶液（１．５ｍＬ）を室温で３時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ペンタン）によって精製して、固形物として標題の化合物を得た（１４０ｍｇ、収率８２％）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.80 (2 H, s) 7.09-7.21 (2 H, m) 7.32 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.41-7.49 (2 H, m) 7.66-7.71 (2 H, m) 7.81-7.85 (2 H, m)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
中間体３０
【化５２】
2009515981.tif 000063
（３−（３−（トリフルオロメチル）ジアジリジン−３−イル）フェニル）メタンアミン
２−［３−（３−トリフルオロメチル−ジアジリジン−３−イル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール攪拌溶液（２ｍＬ）を、室温でヒドラジン水和物（０．４ｍＬ）で処理し、溶液を３．５時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液した。水相を希ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。水相を希ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、１：１混合物として（３−（３−（トリフルオロメチル）ジアジリジン−３−イル）フェニル）メタンアミンおよび（３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）メタンアミンを得た（５０ｍｇ、収率５４％）；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.85 (2 H, s) 3.88 (2 H, s) 7.08 (2 H, s) 7.31-7.40 (4 H, m) 7.43-7.50 (1 H, m, J=6.2 Hz) 7.54 (1 H, s)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１６（ジアジリンについてのＭ＋Ｈ）および２１８（ジアジリジンについてのＭ＋Ｈ）。
【００９０】
中間体３１−３２
４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルおよび４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）、およびジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に、１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩（６．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間攪拌し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、０％−１０％−３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色針状晶として４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２．４６ｇ、１８％）および白色固形物として４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（０．７４６ｇ、６％）を得た。
【００９１】
中間体３１
【化５３】
2009515981.tif 000064
４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
無色針状晶（２．４６ｇ、収率１８％）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.24 (1H, m). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ9Ｈ6Ｎ4Ｆについての計算値：１８９．０５；実測値：１８９．１３。
【００９２】
中間体３２
【化５４】
2009515981.tif 000065
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
白色固形物（０．７４６ｇ、収率６％）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.65-7.63 (1H, m). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ9Ｈ6Ｎ4Ｆについての計算値：１８９．０５；実測値：１８９．１３。
【００９３】
中間体３３
【化５５】
2009515981.tif 000066
（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩）
４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２．４６ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を熱エタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。これにＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、続いてＰｄ−Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物をパールシェーカー(Parr shaker)中、Ｈ2（５５ポンド毎平方インチ）で４時間処理し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧留去した。生じた残渣を酢酸エチルと水の間で分液した。水相を分離し、凍結乾燥して、白色粉末として標題の化合物を得た（２．９６ｇ、収率９９％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.51 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 5.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 4.20 (2H, s). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ9Ｈ10Ｎ4Ｆについての計算値：１９３．０８；実測値：１９３．１６。
【００９４】
中間体３４
【化５６】
2009515981.tif 000067
（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
（２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩についての方法に従って、この化合物を製造した（収率７９％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.25 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.17 (2H, s). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ9Ｈ10Ｎ4Ｆについての計算値：１９３．０８；実測値：１９３．１６。
【００９５】
中間体３５
【化５７】
2009515981.tif 000068
４−フルオロ−２−モルホリノベンゾニトリル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 6.71 (1H, td, J = 8.1, 2.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 3.88 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.6 Hz). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ11Ｈ12Ｎ2ＯＦについての計算値：２０７．０９；実測値：２０７．１９。
【００９６】
中間体３６
【化５８】
2009515981.tif 000069
４−モルホリノ−２−フルオロベンゾニトリル
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 7.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 3.84 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.9 Hz). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ11Ｈ12Ｎ2ＯＦについての計算値：２０７．０９；実測値：２０７．１９。
【００９７】
中間体３７
【化５９】
2009515981.tif 000070
（４−フルオロ−２−モルホリノフェニル）メタンアミン塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.05-7.02 (1H, m), 4.28 (2H, s), 3.93 (4H, bs), 3.03 (4H, bs). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ11Ｈ16Ｎ2ＯＦについての計算値：２１１．１２；実測値：２１１．２３。
【００９８】
中間体３８
【化６０】
2009515981.tif 000071
（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）メタンアミン塩酸塩
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.73 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.26 (2H, s), 4.11 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.4 Hz). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ11Ｈ16Ｎ2ＯＦについての計算値：２１１．１２；実測値：２１１．２３。
【００９９】
中間体３９
【化６１】
2009515981.tif 000072
４−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）ベンゾニトリル
２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）および１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジン−２−アン(1,1-dioxo-1λ6-[1,2]thiazin-2-ane)（８．８４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の１：１ テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド混合溶液（４０ｍＬ）に、炭酸カリウム（９．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間攪拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、１０％〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、続いて熱酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって、白色針状晶として標題の化合物を得た（０．５３７ｇ、収率３％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.15-7.12 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.40-2.35 (2H, m), 2.05-2.01 (2H, m). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ11Ｈ16Ｎ2ＯＦについての計算値：２５５．０６；実測値：２５５．１９。
【０１００】
中間体４０
【化６２】
2009515981.tif 000073
（４−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
４−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）ベンゾニトリル（１．３７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解した。これにＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）を加え、触媒量のＰｄ−Ｃ（１０％）を加えた。混合物を水素下（５５ポンド毎平方インチ）で４時間振とうし、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た（１．５８ｇ、収率１００％）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 6.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.28 (1H, td, J = 8.2, 2,7 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 21.4, 13.7 Hz), 3.93-3.84 (1H, m), 3.50-3.41 (3H, m), 2.40-2.31 (2H, m), 2.04-1.96 (2H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ6ＦＳについての計算値：２５９．０８７；実測値：２５９．２４。
【０１０１】
中間体４１−４２
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、５１ｍｍｏｌ、９５％）を何回かに分けて加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。２，４−ジフルオロベンゾニトリル（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で３時間攪拌した。白色混合物を濃縮し、０％〜１０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体４１および４２を得た。
【０１０２】
中間体４１
【化６３】
2009515981.tif 000074
４−フルオロ−２−１，２，３−トリアゾール−２−イル−ベンゾニトリル
白色針状晶（０．３４ｇ、収率３％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.92 (2H, s), 7.88-7.79 (2H, m), 7.19-7.12 (1H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ9Ｈ6Ｎ4Ｆについての計算値：１８９．０５；実測値：１８９．１２。
【０１０３】
中間体４２
【化６４】
2009515981.tif 000075
２−フルオロ−４−１，２，３−トリアゾール−２−イル−ベンゾニトリル
白色固形物（０．０９７ｇ、収率１％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03-7.95 (2H, m), 7.86 (2H, s), 7.74-7.69 (1H, m).
【０１０４】
中間体４３
【化６５】
2009515981.tif 000076
４−フルオロ−２−１，２，３−トリアゾール−２−イル−ベンジルアミン塩酸塩
４−フルオロ−２−１，２，３−トリアゾール−２−イル−ベンゾニトリル（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）を、触媒量のＰｄ−Ｃ（１０％）と共に加えた。混合物をＨ2下（５５ポンド毎平方インチ）で４時間振とうし、その後、それをセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、対応するＨＣｌ塩として標題の化合物を得た。黄色固形物（０．４０２ｇ、収率９８％）。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.13 (2H, s), 7.87 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 4.35 (2H, s). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ9Ｈ10Ｎ4Ｆについての計算値：１９３．０８；実測値：１９３．１６。
【０１０５】
中間体４４
【化６６】
2009515981.tif 000077
（２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタンアミン
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.05-7.96 (2H,m), 8.00 (2H, s), 7.68 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.26 (2H, s). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ9Ｈ10Ｎ4Ｆについての計算値：１９３．０８；実測値：１９３．１４。
【０１０６】
中間体４５−４８
２，４−ジフルオロベンゾニトリル（７．０７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．２２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４５ｍＬ）を粉末無水炭酸カリウム（１０ｇ）で処理し、生じた混合物を２２℃で１８時間攪拌した。次いで固形物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生じた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのヘキサン溶液の溶離グラジエント）および逆相シリカゲルの併用によって精製して、中間体４５〜４８を得た。
【０１０７】
中間体４５
【化６７】
2009515981.tif 000078
４フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
白色結晶（酢酸エチル−ヘキサン）；融点１１７〜１１８℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.54 (3H, s, CH3), 7.24 (1H, m, CH), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, CH), 7.84 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, CH), 8.82 (1H, s, CH). 元素分析 Ｃ10Ｈ7ＦＮ4についての計算値：Ｃ ５９．４０、Ｈ ３．４９、Ｎ ２７．７１；実測値：Ｃ ５９．２５、Ｈ ３．３２、Ｎ ２７．８１。
【０１０８】
中間体４６
【化６８】
2009515981.tif 000079
４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
白色結晶（酢酸エチル−ヘキサン）；融点１２０〜１２１℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.56 (3H, s, CH3), 7.30 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.1 Hz, CH), 7.39 (1H, m, CH), 7.91 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, CH), 8.06 (1H, s, CH). 元素分析 Ｃ10Ｈ7ＦＮ4についての計算値：Ｃ ５９．４０、Ｈ ３．４９、Ｎ ２７．７１；実測値：Ｃ ５９．３５、Ｈ ３．７０、Ｎ ２７．７７。
【０１０９】
中間体４７
【化６９】
2009515981.tif 000080
２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
白色結晶（酢酸エチル−ヘキサン）；融点１３３〜１３４℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.52 (3H, s, CH3), 7.61 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 9.1 Hz, CH), 7.67 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 9.6 Hz, CH), 7.79 (1H, dd, J = 6.5 Hz および J = 8.6 Hz, CH), 8.56 (1H, s, CH). 元素分析 Ｃ10Ｈ7ＦＮ4についての計算値：Ｃ ５９．４０、Ｈ ３．４９、Ｎ ２７．７１；実測値：Ｃ ５９．４２、Ｈ ３．２４、Ｎ ２８．４１。
【０１１０】
中間体４８
【化７０】
2009515981.tif 000081
２−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
白色結晶（酢酸エチル−ヘキサン）；融点８９〜９０℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.69 (3H, s, CH3), 7.49-7.55 (2H, m, 2 x CH), 7.83 (1H, dd, J = 6.8 Hz および J = 8.8 Hz, CH), 8.00 (1H, s, CH). 元素分析 Ｃ10Ｈ7ＦＮ4についての計算値：Ｃ ５９．４０、Ｈ ３．４９、Ｎ ２７．７１；実測値：Ｃ ５９．１７、Ｈ ３．２２、Ｎ ２８．０１。
【０１１１】
中間体４９
【化７１】
2009515981.tif 000082
（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．６８０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の水素化によって、白色固形物として標題の塩酸塩を得た（０．７２０ｇ、収率８８％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2.40 (3H, s, CH3), 4.02 (2H, m, NCH2), 7.50 (1H, m, CH), 7.62 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.3 Hz, CH), 7.84 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 9.1 Hz, CH), 9.00 (1H, s, CH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ10Ｈ12ＦＮ4［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：２０７．１０４６；実測値：２０７．１０４７。
【０１１２】
中間体５０
【化７２】
2009515981.tif 000083
（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．２４４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の水素化によって、白色固形物として標題の塩酸塩を得た（０．２９０ｇ、収率１００％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2.42 (3H, s, CH3), 3.78 (2H, m, NCH2), 7.58 (1H, m, CH), 7.67 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.3 Hz, CH), 7.90 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.6 Hz, CH), 8.22 (1H, s, CH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ10Ｈ12ＦＮ4［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：２０７．１０４６；実測値：２０７．１０４１。
【０１１３】
中間体５１
【化７３】
2009515981.tif 000084
（２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．２２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の水素化によって、白色固形物として標題の塩酸塩を得た（０．２６０ｇ、収率９８％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2.38 (3H, s, CH3), 4.09 (2H, m, NCH2), 7.75-7.8 (2H, m, 2 xCH), 7.83 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 9 Hz, CH), 9.29 (1H, s, CH). ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ２０７［Ｍ＋Ｈ+］。
中間体５０の別の製造方法は、以下に与えられる。
【０１１４】
中間体５２
【化７４】
2009515981.tif 000085
（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン
（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（４１ｇ、０．１７ｍｏｌ；米国３９５９３０９ (1976) p-23、およびp-48に記載されている方法によって２−ブロモ−５−フルオロアニリンから製造した）の水（３００ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）懸濁液に、溶液が塩基性になるまでＮａＯＨ（１Ｎ、２００ｍＬ）を加えた。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、水部分をさらにＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、灰色がかった白色の粉末として標題の化合物を得た（３３ｇ、０．１６ｍｏｌ）： ＨＰＬＣ：０．８９分（２２０ｎｍでＡＰ ９７％）；
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3.62 (2H, s, NH2), 5.75 (1H, s, NH), 6.37 (1H, m, 5-CH), 6.87 (1H, dd, J=11, 3 Hz, 3-CH), 7.31 (1H, dd, J=8.6, 5.8 Hz, 6-CH); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm 100.0 (d, J=29 Hz, 3-CH), 101.4 (d, J=2.9 Hz, 1-C), 106.1 (d, J=23 Hz, 5-CH), 133.1 (d, J=9.6 Hz, 6-CH), 149.1 (d, J=10.6 Hz, 2-C), 163.5 (d, J=244 Hz, 4-CF)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０５／２０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
中間体５３
【化７５】
2009515981.tif 000086
Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド
アセトアミド（１１．８ｇ、２００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の１，４−ジオキサン懸濁液（１００ｍＬ、２Ｍ、シュアシール(Sure Seal)；アルドリッチ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３７ｍＬ、または３３．３ｇ、０．２８ｍｏｌ；アルドリッチまたはアルファ(Alfa)）を加え、混合物を、わずかに減圧下（〜１５０ｍｍＨｇ、ロータリーエバポレーター）で、４５〜５０℃で加熱した水浴中に置いて、反応の間に形成されたメタノール（沸点６５℃）を除去した。アセトアミドがほぼ完全に消失した後（２〜３時間、1H NMRでモニターした）、混合物を＜４０℃で減圧濃縮して、無色透明から琥珀色の油として標題の化合物（２２．４ｇ、１９６ｍｍｏｌ、収率９８％）を得、それを静置するか、またはフリーザー中で結晶化して、柔らかそうに見える白色結晶を得た： ＨＰＬＣ ＲＴ ０．２５分（ＡＰ １００％）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １１５（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.19 (3H, s, 1-CH3), 3.07 (3H, s, 4-または5-NCH3), 3.12 (3H, s, 4-または5-NCH3), 8.39 (1H, s, 3-CH); 13C NMR (CDCl3, 125.8 MHz) δ ppm  27.1 (1-CH3), 35.2 (4-または5-NCH3), 41.3 (4-または5-NCH3), 160.0 (3-CH), 184.8 (2-C=O)；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
中間体５４
【化７６】
2009515981.tif 000087
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
J. Org. Chem., 1979, 44, 4160に記載されている方法に類似するものに従った。（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン（２８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１２５ｍＬ）に、ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド（１６．３ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３５ｍＬ）を加え、窒素下、９０℃で３０分間加熱した油浴中で、混合物を攪拌した。冷却後、混合物を減圧濃縮して酢酸を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＫ2ＣＯ3水溶液の間で分液した。有機層を分離し、乾燥し（Ｍｇ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して、固形不純物を多少含有する油を得た（３５ｇ）。これをＥｔ2Ｏに再溶解し、濾過して、不溶性の副生成物（〜２ｇ）を除去した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、エーテルでトリチュレートした後に灰色がかった白色の結晶性固形物として標題の化合物を得た（８．８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、収率２５％）：ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（１０％ ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2）；Ｒｆ ０．４５（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）； ＨＰＬＣ：１．６８分（２５４ｎｍでＡＰ １００％）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 2.39 (3H, s, 9-Me), 7.13 - 7.18 (2H, m, 3,5-CH), 7.67 - 7.72 (1H, m, 6-CH), 8.00 (1H, s, 8-CH).
【０１１７】
中間体５５
【化７７】
2009515981.tif 000088
（Ｅ）−Ｎ−（（２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）メチル）アセトアミド
（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３ｍＬ）に、ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド（６００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を窒素下、室温で１時間攪拌した。形成された沈殿を集め、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、次いでエーテルで洗浄して、標題の化合物（１．１５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率６３％）を得、それに白色結晶性粉末としてジメチルアミン塩酸塩（１モル）を混入(contaminate)した：ＨＰＬＣ：２．２２分（２２０ｎｍでＡＰ ８４％）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.00 (3H, s, 9-Me), 2.51 (6H, s, 2 N-CH3), 6.45 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz, 5-CH), 6.89 (1H, dd, J=12, 3 Hz, 3-CH), 7.43 (1H, dd, J=8.5, 6 Hz, 6-CH), 8.68 (1H, d, J=9.5 Hz, 7-CH), 8.88 (2H, br.s, NH2+), 9.24 (1H, s, 7-NH), 10.54 (1H, d, J=9.5 Hz, 2-NH)；
回転異性体からのシグナルは観測されなかった；
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm 22.6 (9-CH3), 33.9 (2 NCH3), 99.6 (d, J=28 Hz, 3-CH), 99.7 (1-C), 105.0 (d, J=24 Hz, 5-CH), 133.5 (d, J=10.6 Hz, 6-CH), 137.1 (7-CH), 144.9 (d, J=11.6 Hz, 2-C), 162.4 (d, J=244 Hz, 4-CF), 168.5 (8-C=O).
回転異性体からのシグナルは観測されなかった；元素分析 Ｃ9Ｈ9ＢｒＦＮ3Ｏ．Ｍｅ2ＮＨ．ＨＣｌ．１／２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ３６．２４、Ｈ４．９９、Ｎ１５．３７、実測値Ｃ３５．８８、Ｈ４．８７、Ｎ１５．２３。
ジメチルアミン塩酸塩が混入していない標題の化合物の分析サンプルを、カラム精製（ＳｉＯ2、１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2）によって得た：ＴＬＣ Ｒｆ ０．５５（２０％ ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2）； ＨＰＬＣ：２．１７分（２２０ｎｍでＡＰ ８８％）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.99 (3H, s, 9-Me), 6.45 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz, 5-CH), 6.88 (1H, dd, J=12, 3 Hz, 3-CH), 7.43 (1H, dd, J=9, 6 Hz, 6-CH), 8.69 (1H, d, J=9.5 Hz, 7-CH), 9.23 (1H, s, 7-NH), 10.52 (1H, d, J=9.5 Hz, 2-NH)；
また約１６％の回転異性体も一連の微小ピークとして観測された：
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.11 (3H, s, 9’-Me), 6.58 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz, 5’-CH), 7.10 (1H, dd, J=11.6, 3 Hz, 3’-CH), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz, 7’-CH), 7.50 (1H, dd, J=8.7, 6 Hz, 6’-CH), 8.35 (1H, s, 2’-NH), 10.70 (1H, s, 7’-NH); 13C NMR (DMSO-d6, 125.8 Hz) δppm 22.6 (9-CH3), 99.7 (d, J=29 Hz, 3-CH), 99.8 (d, J=3 Hz, 1-C), 105.0 (d, J=24 Hz, 5-CH), 133.6 (d, J=10.6 Hz, 6-CH), 137.1 (7-CH), 144.9 (d, J=11.6 Hz, 2-C), 162.5 (d, J=241 Hz, 4-CF), 168.5 (8-C=O); 13C NMR (DMSO-d6, 125.8 Hz) δ ppm 22.9 (9’-CH3), 100.7 (d, J=3 Hz, 1’-C), 101.6 (d, J=29 Hz, 3’-CH), 106.8 (d, J=24 Hz, 5’-CH), 133.6 (d, J=9.6 Hz, 6’-CH), 162.4 (d, J=242 Hz, 4’-CF), 168.6 (8’-C=O)；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ9Ｈ10ＢｒＦＮ3Ｏ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２７３．９９９１、実測値２７４．０００４（δ ＋４．６ｐｐｍ）；元素分析 Ｃ9Ｈ9ＢｒＦＮ3Ｏについての計算値：Ｃ３９．４３、Ｈ３．３１、Ｎ２９．１５、実測値Ｃ３９．６７、Ｈ２．９９、Ｎ２９．０９。
【０１１８】
あるいは、（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（５．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド（３．３０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（３０ｍＬ）に５滴のＨＯＡｃを加え、混合物を窒素下、室温で１５分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、生じた沈殿を集め、風乾して、灰色がかった白色の粉末として標題の化合物を得た（５．７ｇ）。さらに２回目の収量(second crop)を得た（０．３ｇ）。
【０１１９】
中間体５４
【化７８】
2009515981.tif 000089
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−（Ｎ−アセチルホルムアミジニル）ヒドラジン（９８７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ；１モルのＭｅ2ＮＨ．ＨＣｌおよび０．５ｍｏｌの水を含有する）およびピリジン塩酸塩（２０８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のピリジン溶液（４ｍＬ）を窒素下、油浴中９０℃で２３時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液し、いずれの不溶性物質も濾過して取り除いた。有機抽出物をＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して、淡褐色油（４８０ｍｇ）を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、琥珀色油として標題の化合物を得た（２３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率３３％）。
【０１２０】
あるいは、１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−（Ｎ−アセチルホルムアミジニル）ヒドラジン（６．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ；ＨＯＡｃ法によって得た）およびピリジン塩酸塩（１．２７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のピリジン溶液（６０ｍＬ）を窒素下、油浴中９０℃〜１００℃で２３時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨＣｌ（１Ｎ）の間で分液した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して、油状固形物（６．０ｇ）を得、それをジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、濾過して、不溶性物質を除去した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔ2Ｏ−ヘキサンから結晶化して、白色結晶性固形物として標題の化合物を得た（２．２１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、収率３９％）。母液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し、続いてＥｔ2Ｏ−ヘキサンから結晶化して、追加量の標題の化合物７を得てもよい。
【０１２１】
中間体４６
【化７９】
2009515981.tif 000090
４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のｎ−メチルピロリドン溶液（ＮＭＰ、３０ｍＬ）に、シアン化銅（Ｉ），ＣｕＣＮ（１．７２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、１４０〜１５０℃で加熱した油浴中で３時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および濃ＮＨ4ＯＨ（５０ｍＬ）と混合した。混合物を３０分間攪拌し、不溶性物質をセライト（登録商標）を通して濾過した。水性濾液をＣＨ2Ｃｌ2で再度抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2濾液および抽出物を合わせて、希ＮＨ4ＯＨで再度洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、薄黒い固形物になるまで濃縮し、それをジエチルエーテルでトリチュレートして、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た（１．６ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ Ｅｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2）によって母液から追加量（７５０ｍｇ）の標題の化合物を得、続いてＥｔ2Ｏでトリチュレートした。全収量、２．３５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、収率７３％）； ＨＰＬＣ：１．２９分（２５４ｎｍでＡＰ ９９％）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.50 (3H, s, 10-Me), 7.25 (1H, dd, J=8, 2.5 Hz, 3-CH), 7.30 - 7.36 (1H, m, 5-CH), 7.85 (1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz, 6-CH), 8.00 (1H, s, 9-CH); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm 12.7 (10-Me), 107.2 (d, J=4 Hz, 1-C), 114.6 (7-CN), 116.2, (d, J=25 Hz, 3-CH), 117.9 (d, J=23 Hz, 5-CH), 136.1 (d, J=10 Hz, 6-CH), 141.5 (d, J=11 Hz, 2-C), 152.3 (9-CH), 153.9 (8-C), 164.9 (d, J=261 Hz, 4-CF).
【０１２２】
中間体５０
【化８０】
2009515981.tif 000091
（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）を、ＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、０．７ｇ、アルドリッチ）と混合した。この混合物をパールシェーカー中、水素（４５〜５５ポンド毎平方インチ）で２０時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ−Ｅｔ2Ｏでトリチュレートして、灰色がかった白色の粉末として標題の化合物を得た（３．１７ｇ、１３ｍｍｏｌ、収率９１％）： ＨＰＬＣ ０．４７分（２５４ｎｍでＡＰ １００％）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 2.40 (3H, s, CH3), 3.77 (2H, d, J=5.5 Hz, NCH2), 7.52 - 7.62 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J=9.2, 2.6 Hz), 7.87 (1H, t, J=7 Hz), 8.14 (1H, s), 8.47 (3H, brs, NH3+).
【０１２３】
中間体５６
【化８１】
2009515981.tif 000092
（２−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.50 Hz, 3 H) 2.69 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 3.64 - 3.81 (m, J=5.49 Hz, 2 H) 7.42 - 7.71 (m, 2 H) 7.75 - 7.91 (m, J=5.86 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.31 (s, 3 H) )；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
中間体５７
【化８２】
2009515981.tif 000093
（４−フルオロ−２−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (s, 2 H) 7.24 - 7.64 (m, 4 H) 7.79 - 7.94 (m, 2 H) 7.87 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.48 (bs, 3 H) )；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
中間体５８
【化８３】
2009515981.tif 000094
１−（２−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（２７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１７０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（５．５３ｇ、９５％、２１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。これに２，４−ジフルオロベンジルニトリル（３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で６０時間攪拌した。混合物を水で希釈し、濾過して、固形物を除去した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（３×）および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生じた残渣を、３０％ テトラヒドロフラン／２０％ ＣＨ2Ｃｌ2／５０％ ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製して、白色針状晶として標題の化合物を得た（５．３４ｇ、収率１０％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.92 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2,6 Hz), 7.34-7.27 (1H, m), 40.3 (3H, s). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ11Ｈ8Ｎ4ＦＯ2についての計算値：２４７．０６；実測値：２４７．１１。
【０１２６】
中間体５９
【化８４】
2009515981.tif 000095
１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル
標題の化合物を、中間体５８，１−（２−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルから製造してもよい。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.15 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.46 (1 H, td J = 8.2, 2.6 Hz), 4.19 (2H, s), 4.03 (3H, s). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ11Ｈ12Ｎ4Ｏ2についての計算値：２５１．０９；実測値：２５１．１７。
【０１２７】
中間体６０
【化８５】
2009515981.tif 000096
（１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール塩酸塩
１−（２−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２６．８ｍＬ）を滴下して処理した。１時間後、飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液（５ｍＬ）を注意して加え、混合物を終夜攪拌して、過剰な試薬を分解した。懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（３ｍＬ、６Ｎ）で処理し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮでトリチュレートして、非晶質固形物として合計３．４ｇ（８０％）の該アルコール塩酸塩を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.00 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.40 - 7.90 (m, 3 H) 8.54 (bs, 3 H) 9.03 (s, 1 H)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
中間体６１
【化８６】
2009515981.tif 000097
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（２４．１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびジアセトアミド（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の無水ピリジン混合溶液（１００ｍＬ）を、１２５〜１３０℃で加熱した油浴中、窒素下で２時間攪拌した。冷却後、混合物を乾燥するまで減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、淡褐色油として標題の化合物を得た（２４．２ｇ、９０．３ｍｍｏｌ、収率９０％）： ＨＰＬＣ １．５９分（２２０ｎｍでＡＰ ９４％）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）；
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.30 (3H, s, 9-Me), 2.39 (3H, s, 10-Me), 7.10 - 7.15 (2H, m, 3,5-CH), 7.67 (1H, dd, J=8.5, 5.5 Hz, 6-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm 12.4 (9-CH3), 13.8 (10-Me), 116.5 (d, J=4 Hz, 1-C), 117.2, (d, J=24 Hz, 3-CH), 118.9 (d, J=22 Hz, 5-CH), 134.7 (d, J=8.5 Hz, 6-CH), 137.8 (d, J=10 Hz, 2-C), 153.9 (7-C), 160.9 (8-C), 161.8 (d, J=251 Hz, 4-CF)； ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ10Ｈ10ＢｒＦＮ3（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２７０．００４２、実測値２７０．００４８（δ ＋２．２ｐｐｍ）。
また１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩および２，４，６−トリメチル−ｓ−トリアジンをＥｔＯＨ中で還流することによっても、このトリアゾールを収率６２％で製造した。
【０１２９】
中間体６２
【化８７】
2009515981.tif 000098
４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−ピラゾール−１−イル−ベンゾニトリルの製造について用いられている方法で１２５〜１３０℃で７時間、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびＣｕＣＮのＤＭＦ溶液から、黄褐色結晶性粉末として標題の化合物を収率６４％で製造した（ＨＰＬＣ：１．３１分、２２０ｎｍでＡＰ ９５％）。分析サンプルをカラム精製（ＳｉＯ2、２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって得、続いてＥｔ2Ｏでトリチュレートした。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.45 (3H, s, 11-Me), 2.49 (3H, s, 10-Me), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz, 3-CH), 7.31 (1H, dt, J=8.5, 2.5 Hz, 5-CH), 7.87 (1H, dd, J=8.7, 5.6 Hz, 6-CH). 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm 12.7 (10-Me), 13.8 (11-Me), 107.1 (d, J=3.8 Hz, 1-C), 114.8 (7-CN), 116.2, (d, J=25 Hz, 3-CH), 117.6 (d, J=22 Hz, 5-CH), 136.0 (d, J=10 Hz, 6-CH), 141.6 (d, J=10 Hz, 2-C), 153.9 (8-C), 161.0 (9-C), 165.0 (d, J=260 Hz, 4-CF). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ11Ｈ10ＦＮ4（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２１７．０８８９、実測値２７１．０８７９（δ −４．８ｐｐｍ）。元素分析 Ｃ11Ｈ9ＦＮ4についての計算値：Ｃ６１．１０、Ｈ４．１９、Ｎ２５．９１；実測値Ｃ６０．７８、Ｈ３．９３、Ｎ２６．０５。
【０１３０】
中間体６３
【化８８】
2009515981.tif 000099
４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジルアミン二塩酸塩
４−フルオロ−２−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミン塩酸塩の製造について用いられている水素化法で、４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルから、白色粉末として標題の化合物を定量的収率で製造した（ＨＰＬＣ：０．５２分、２２０ｎｍでＡＰ ８４％）。分析サンプルを逆相Ｃ−１８カラム精製（２ｍＭ ＨＣｌ−Ｈ2Ｏ）によって得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 2.67 (3H, s, 11-Me), 2.77 (3H, s, 10-Me), 4.16 (2H, s, 7-CH2), 7.61 (1H, dt, J=8.5, 2.5 Hz, 5-CH), 7.67 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz, 3-CH), 7.93 (1H, dd, J=8.8, 5.7 Hz, 6-CH). 13H NMR (CD3OD, 125.8 MHz) δ ppm 10.5, 10.7 (10,11-Me), 38.2 (7-CH2), 115.1, (d, J=26 Hz, 3-CH), 119.3 (d, J=21 Hz, 5-CH), 126.9 (d, J=3.8 Hz, 1-C),134.5 (d, J=9.6 Hz, 6-CH), 135.3 (d, J=10.6 Hz, 2-C), 154.1, 154.4 (8,9-C), 163.1 (d, J=251 Hz, 4-CF). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ11Ｈ14ＦＮ4（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２２１．１２０２、実測値２２１．１２０４（δ −０．７ｐｐｍ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ） λ ｍａｘ ２３２ｎｍ （ε ８．７４×１０3）；元素分析 Ｃ11Ｈ13ＦＮ4．２．２ＨＣｌ．０．６Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ４２．４７、Ｈ５．２５、Ｎ１８．０１、Ｃｌ２５．０７、Ｈ2Ｏ３．４８；実測値：４２．９５、Ｈ４．８０、Ｎ１８．４１、Ｃｌ２４．５６、Ｈ2Ｏ３．００（ＫＦ）。
【０１３１】
中間体６４
【化８９】
2009515981.tif 000100
４−フルオロ−２−イミダゾール−１−イル−ベンゾニトリル
イミダゾール（４．４５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９．９５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。これに２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間攪拌し、次いで室温で２日間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を２０％〜７０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製して、白色針状晶として標題の化合物を得た（１．１ｇ、収率９％）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.94 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 1.1 Hz), 7.27-7.21 (2H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ10Ｈ7Ｎ3Ｆについての計算値：１８８．０５８；実測値：１８８．１２。
【０１３２】
中間体６５
【化９０】
2009515981.tif 000101
（４−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾ−１−イル）フェニル）メタンアミン）塩酸塩
標題の化合物を、４−フルオロ−２−イミダゾール−１−イル−ベンゾニトリルから製造してもよい。
黄色固形物、1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.39 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.92-7.89 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 4.11 (2H, s). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｆについての計算値：１９２．０９；実測値：１９２．１５。
【０１３３】
中間体６６
【化９１】
2009515981.tif 000102
３−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジン−２−アン（１．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３６ｇ、９５％、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。これに２，３−ジフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分液した。有機相を水および食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。固形残渣を１：１ 酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートして、薄茶色固形物として標題の化合物を得た（０．４７ｇ、収率１３％）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.47-7.45 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 3.57 (1H, td, J = 13.0, 3,7 Hz), 3.40-3.34 (1H, m), 3.32-3.27 (1H, m), 2.44-2.32 (2HF, m), 2.04-1.97 (2H, m), 1.90-1.84 (1H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ11Ｈ12Ｎ2ＦＯ2Ｓについての計算値：２５５．２８；実測値：２５５．１３。
【０１３４】
中間体６７
【化９２】
2009515981.tif 000103
３−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）ベンジルアミン塩酸塩
標題の化合物を、３−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）ベンゾニトリルから製造してもよい。
白色固形物、1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.56-7.52 (1H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 4.31 (2H, s), 3.98-3.93 (1H, m), 3.68-3.64 (1H, m), 3.42-3.39 (2H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.03-1.92 (2H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ2ＦＳについての計算値：２５９．０９；実測値：２５９．１８。
【０１３５】
中間体６８
【化９３】
2009515981.tif 000104
３−フルオロ−２−１，２，４−トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリル
２，３−ジフルオロベンジルニトリル（２．２７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびトリアゾールナトリウム塩（１．３３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合溶液を８５℃で４時間攪拌した。濃縮後、残渣を２５％〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製した。単離した生成物を熱酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、白色針状晶として標題の化合物を得た（１．５１ｇ、収率５４％）。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, s), 7.69-7.67 (1H, m), 7.60-7.57 (2H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ9Ｈ6Ｎ4Ｆについての計算値：１８９．１６；実測値：１８９．１４。
【０１３６】
中間体６９
【化９４】
2009515981.tif 000105
（３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン
標題の化合物を、３−フルオロ−２−１，２，４−トリアゾール−１−イル−ベンゾニトリルから製造してもよい。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.61 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.79 (1H, s), 7.82-7.74 (1H, m), 7.67-7.57 (2H, m), 4.14-4.13 (2H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ9Ｈ10Ｎ4Ｆについての計算値：１９３．０８；実測値：１９３．１６。
【０１３７】
中間体７０
【化９５】
2009515981.tif 000106
５−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
２，５−ジフルオロベンゾニトリル（４．５ｇ、３２．３５ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾールナトリウム塩（３．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液（４０ｍＬ）を８０℃で１５時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、白色固形物を得、それを１：１〜３：１ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製して、白色粉末として標題の化合物を得た（２．９８ｇ、収率４９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.3, 2.8 Hz), 7.51-7.47 (1H, m). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ9Ｈ6ＦＮ4についての計算値：１８９．１７；実測値：１８９．１０。
【０１３８】
中間体７１
【化９６】
2009515981.tif 000107
（５−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
５−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２．９４ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）溶液を、Ｎ2をバブリングすることによって脱気した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、フラスコを真空にし、Ｈ2で３回通気し(vent)、Ｈ2雰囲気下（４０ポンド毎平方インチ）でパールシェーカー上に置いた。６時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、該水溶液を凍結乾燥して、白色粉末として標題の化合物を得た（４．０７ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ9Ｈ10ＦＮ4についての計算値：１９３．０９；実測値：１９３．１５。
【０１３９】
中間体７２
【化９７】
2009515981.tif 000108
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
２−フルオロベンジルニトリル（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾールナトリウム塩（２．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中、９５℃で１８時間攪拌した。冷却および濃縮後、生成物を熱ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（１：１）から結晶化して、白色固形物として標題の化合物を得た（４．２５ｇ、収率１００％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.74 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 4.9,1.3 Hz), 7.77-7.25 (2H, m), 7.57-7.51 (1H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ9Ｈ7Ｎ4についての計算値：１７１．０６；実測値：１７１．１２。
【０１４０】
中間体７３
【化９８】
2009515981.tif 000109
（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（４．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％、１ｇ）を加え、混合物をＨ2下（５０ポンド毎平方インチ）で２時間振とうした。セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題の化合物を白色固形物として集めた。（３．９４ｇ、収率７５％）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.01 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.78-7.64 (4H, m), 4.15 (2H, s). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ9Ｈ11Ｎ4についての計算値：１７５．０９；実測値：１７５．１７。
【０１４１】
中間体７４
【化９９】
2009515981.tif 000110
２−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（０．６７５ｇ、２５ｍｍｏｌ、９５％）を１，１−ジオキソ［１，２］チアジナン（３．３７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３５ｍＬ）に加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。２−フルオロベンゾニトリル（３．３７ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣を、１０％〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製した。単離した固形物を熱酢酸エチル／ヘキサン（２：１）から再結晶して、白色結晶として標題の化合物を得た（４．１５ｇ、収率７０％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.70 (1H, dd, J = 7.7,1.1 Hz), 7.64-7.53 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 7.3, 1.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.40-2.32 (2H, m), 2.05-1.97 (2H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓについての計算値：２３７．０６；実測値：２３７．１０。
【０１４２】
中間体７５
【化１００】
2009515981.tif 000111
２−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）ベンジルアミン塩酸塩
２−（１，１−ジオキソ−１λ6−［１，２］チアジナン−２−イル）ベンゾニトリル、（２．６３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、１３ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．５ｇ）を加え、混合物をＨ2下（５５ポンド毎平方インチ）で２４時間振とうした。セライト（登録商標）を通して濾過し、続いて濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た（２．９３ｇ、収率９５％）。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.61-7.47 (4H, m), 4.30 (2H, q, J = 13.7 Hz), 3.96-3.87 (1H, m), 3.49-3.36 (3H, m), 2.40-2.31 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m). ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+ Ｃ11Ｈ17Ｎ2ＳＯ2についての計算値：２４１．１０；実測値：２４１．１０。
【０１４３】
中間体７６
【化１０１】
2009515981.tif 000112
（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
３，５−ジフルオロピコリノニトリル(3,5-difluoropicolinonitrile)（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、２００ｍｇ）の１：１ エタノール／テトラヒドロフラン混合溶液を、水素雰囲気下（５０ポンド毎平方インチ）で５時間振とうした。反応混合物を濾過し、エタノールを減圧留去した。残存した溶液を凍結乾燥して、灰色がかった白色の固形物を得た（２．１６ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ6Ｈ7Ｆ2Ｎ2についての計算値：１４５．０６；実測値：１４５．１２。
【０１４４】
中間体７７
【化１０２】
2009515981.tif 000113
（５−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン
５−クロロピコリノニトリル（３．８ｇ、２７．４３ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１．０ｇ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）を、水素雰囲気下（４０ポンド毎平方インチ）で２時間振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮し、生じた残渣を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×２５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た（２．０ｇ、収率５１％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ6Ｈ8ＣｌＮ2についての計算値：１４３．０４；実測値：１４３．０７。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.56-8.51 (1H, br d), 7.66-7.60 (1H, m), 7.28-7.14 (1H, m), 3.97 (2H, s), 1.72 (2H, s).
【０１４５】
中間体７８
【化１０３】
2009515981.tif 000114
２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル
５−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（２８．５１ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４１．３１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4混合溶液（８４５ｍＬ）にＮ2を１０分間通し、その後、反応液を８時間加熱還流した。室温で終夜静置した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＣｌ4（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて蒸発させて、黄色油を得た。溶離液として５〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって、淡黄色油として標題の化合物を得た（２９．７４ｇ、収率６６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 4.61 (2H, s).
【０１４６】
中間体７９
【化１０４】
2009515981.tif 000115
２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−フルオロベンゾニトリル
中間体１０４，２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（２９．７２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（３２．６９ｇ、２２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド攪拌溶液（３００ｍＬ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（６７．８７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を加えた。勢いよく１時間攪拌した後、反応混合物を水（１．２Ｌ）に注いだ。沈殿した生成物を濾過し、水（６００ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）で洗浄して、白色固形物を得た。固形物を１Ｌの水／メタノール（２：１）に溶解し、それにＫ2ＣＯ3（１２ｇ）を加え、混合物を４０℃で攪拌した。３０分後、混合物を冷却し、濾過した。濾過ケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、白色粉末として標題の化合物を得た（３８．９１ｇ、収率９４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 HZ), 7.76 (5.5, 3.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.24 (1H, td, J = 8.2, 2.8 Hz), 5.06 (2H, s). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ16Ｈ10ＦＮ2Ｏ2についての計算値：２８１．０７；実測値：２８１．１５。
【０１４７】
中間体８０
【化１０５】
2009515981.tif 000116
２−シアノ−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−フルオロベンゾニトリル（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液（２０ｍＬ）を、それが溶解するまで加温した。これにテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、混合物を予熱した（７０℃）油浴中においた。ヒドラジン一水和物をこれに加え、反応液を８時間攪拌した。生じた白色スラリーを周囲温度で終夜放置した。このスラリーに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を４０℃での活性炭で処理した。濾過および濃縮後、粗生成物を、溶離液として２０〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色粉末として標題の化合物を得た（２．８８ｇ、収率５８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.46 (1H, br s), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.71 (2H, s), 1.59 (9H, s). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ13Ｈ16ＦＮ2Ｏ2についての計算値：２５１．１２；実測値：２５１．２２。
【０１４８】
中間体８１
【化１０６】
2009515981.tif 000117
２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩
丸底フラスコを２−シアノ−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、７．５９１ｍｍｏｌ）で満たし、次いで室温でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理した。１時間後、反応混合物を濃縮して、黄色油を得、それをＣＨＣｌ3に溶解し、再濃縮して、淡黄色固形物として標題の化合物を得た（２．０１ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ8Ｈ8ＦＮ2についての計算値：１５１．０７；実測値：１５１．０８。
【０１４９】
中間体８２
【化１０７】
2009515981.tif 000118
（２，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン
２，５−ジブロモ−４−フルオロ臭化ベンジル(2,5-dibromo-4-fluorobenzyl bromide)（０．３５０ｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液（７Ｍ）を封管中、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、白色固形物を得、それをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｅｔ3Ｎ（１ｍＬ）で処理し、次いで濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、濃縮して、淡黄色油として標題の化合物を得た（０．２９１ｇ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ7Ｈ7Ｂｒ2ＦＮについての計算値：２８３．９４；実測値：２８３．９３。
【０１５０】
中間体８３
【化１０８】
2009515981.tif 000119
２−（アミノメチル）−５−フルオロベンゼンアミン塩酸塩
２−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（Fritz Hunziker et al. Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 391）（０．３００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）に溶解し、溶液を２３℃で１８時間攪拌した。追加分の無水酢酸（３ｍＬ）を加えて、ｎ−（２−シアノ−５−フルオロフェニル）アセトアミドを溶解した。次いでパラジウム（１０％ 木炭中(on charcoal)）（２５ｍｇ）を加え、混合物をＨ2下（３４ポンド毎平方インチ）で７２時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して濾過することでＰｄ−Ｃを除去し、濾液を減圧濃縮して、ビス−アセトアミドを得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ２２５。これをＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）と共に３０分間加熱還流した。該酸を減圧留去して固形物を得、それをＭｅＯＨ−エーテルから結晶化して、標題の化合物を得た（０．１２０ｇ、収率５１％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.51 (1H, m), 6.96(2H, m), 4.20 (2H, s).
【０１５１】
中間体８４
【化１０９】
2009515981.tif 000120
４−フルオロ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．４６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス(xantphos)）（０．２３１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（６ｍＬ）を含有する圧力容器（４８ｍＬ）をアルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ2ｄｂａ3を導入し、反応混合物を１０５℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルまたはジオキサンで希釈し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過した。生じた混合物を減圧濃縮し、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（３：７）グラジエントを用いたカラムシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色固形物として標題の化合物を得た（０．８８７ｇ、収率８７％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.69 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 2.5, 7.6, 8.6 Hz), 3.96 (2H, t,. J = 7.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.30-2.22 (2H, m)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２０５。
【０１５２】
中間体８５
【化１１０】
2009515981.tif 000121
４−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.71 (1H, dd, J = 5.7, 8.7 Hz), 7.14-7.06 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 3.65 (2H, t,. J = 5.7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.05-1.95 (4H, m)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２１９。
【０１５３】
中間体８６
【化１１１】
2009515981.tif 000122
４−フルオロ−２−（２−オキソアゼパン−１−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 2.5, 7.6, 8.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 3.77-3.76 (2H, m), 2.75-2.72 (2H, m), 1.91-1.86 (6H, m)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２３３。
【０１５４】
中間体８７
【化１１２】
2009515981.tif 000123
Ｎ−（２−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.79-7.75 (1H, m), 7.32-7.19 (1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 3.42 (0.6H, brs), 3.30 (2.4H, s), 2.32 (0.6H, brs), 1.91 (2.4H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ １９３； ＨＰＬＣ：９４％（２２０ｎｍ）。
【０１５５】
中間体８８
【化１１３】
2009515981.tif 000124
２−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.69-7.65 (1H, m), 7.23 (1H, s), 4.04 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.16 (2H, t, J = 4.8 Hz). ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ １７３。
【０１５６】
中間体８９
【化１１４】
2009515981.tif 000125
２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.71 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz), 4.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 7.8 Hz)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ １８９。
【０１５７】
中間体９０
【化１１５】
2009515981.tif 000126
４−フルオロ−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾニトリル
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−オキサゾリドン（０．３９０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．９７０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２３１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）を含有する圧力容器（４８ｍＬ）をアルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ2ｄｂａ3（０．１４０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を導入し、次いで反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ジオキサンで希釈し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過した。生じた混合物を減圧濃縮し、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）〜（３：７）グラジエントを用いたカラムシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色固形物として標題の化合物を得た（０．４６０ｇ、収率５０％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.73 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 2.5, 7.5, 8.7 Hz), 4.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.1 HJz)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２０７。
【０１５８】
中間体９１
【化１１６】
2009515981.tif 000127
３−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.73 (1H, dd, J =6.0, 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 2.5, 7.5, 8.6 Hz), 4.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.14 (2H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２１１。
【０１５９】
中間体９２
【化１１７】
2009515981.tif 000128
４−フルオロ−２−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.06 (1H, dd, J = 10.7, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 7.87 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 5.0 Hz)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ １９１。
【０１６０】
中間体９３
【化１１８】
2009515981.tif 000129
１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO/D20) δ ppm: 7.54 (1H, dd, (t), J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.12 (2H, s), 3.79 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ １９５。
【０１６１】
中間体９４
【化１１９】
2009515981.tif 000130
（Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 4.46-4.42 (1H, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 0.81 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.07 (3H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ３４９。
【０１６２】
中間体９５
【化１２０】
2009515981.tif 000131
（Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 9.4 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 4.46-4.43 (1H, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 0.81 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.07 (3H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ３４９。
【０１６３】
中間体９６
【化１２１】
2009515981.tif 000132
４−フルオロ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (1H, s), 8.39-8.35 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.23-7.13 (3H, m)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２２０。
【０１６４】
中間体９７
【化１２２】
2009515981.tif 000133
４−フルオロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.30 (1H, dd, J = 6.5, 8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.26-7.19 (2H, m), 2.64 (3H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２３５。
【０１６５】
中間体９８
【化１２３】
2009515981.tif 000134
１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン塩酸塩
４−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ攪拌溶液（１０ｍＬ）に、エタノール（１０ｍＬ）、パラジウム／木炭(palladium on charcoal)（１０％、５０ｍｇ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２．１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、パールシステム(Parr system)中、Ｈ2下（４０ポンド毎平方インチ）で１時間振とうした。次いで、セライト（登録商標）を通して濾過することによってＰｄ／Ｃ触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して固形物を得た。トルエン（２×５０ｍＬ）を固形物に加え、溶液を減圧蒸発させた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ １７０。
【０１６６】
中間体９９
【化１２４】
2009515981.tif 000135
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン
２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．２ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド混合溶液（１００ｍＬ）に、炭酸カリウム（１０．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、琥珀色油として１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼンを得た（１１．３ｇ）
【０１６７】
中間体１００
【化１２５】
2009515981.tif 000136
４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（９．０ｇ）のｎ−メチルピロリドン溶液（１００ｍＬ、シュアシール；アルドリッチ）に、ＣｕＣＮ（６．６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、１．８当量；アルドリッチ）を加え、混合物を無水窒素下、１８０℃で５．５時間攪拌した。冷却後、ＮＨ4ＯＨ水溶液（１４％、３３０ｍＬ）を加え、室温で４５分間攪拌し続けた。混合物をエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出し、続いて抽出物を合わせて、希ＮＨ4ＯＨ水溶液、希ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た（５．２ｇ、２段階で収率８５％）：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3.91 (3H, s, OMe), 6.69 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 10.5 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, dt, J= 2.5 Hz, J = J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, dd, J = 6.5 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 56.49, 98.16, 100.06, 100.27, 108.31, 108.50, 115.83 135.37, 135.46, 163.25, 163.34 165.47, 167.50.
エーテルでトリチュレートすることによって、分析サンプルを得た：元素分析 Ｃ8Ｈ6ＦＮＯについての計算値：Ｃ ６３．５７、Ｈ ４．００、Ｎ ９．２６；実測値：Ｃ ６３．３６、Ｈ ３．９１、Ｎ ９．１６。
【０１６８】
中間体１０１
【化１２６】
2009515981.tif 000137
４−フルオロ−２−メトキシベンジルアミン塩酸塩
４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（８００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５３ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）のエタノール混合溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ；アルドリッチ）を加え、混合物を室温で１５時間、水素（１気圧）で水素化した。この混合物に追加量の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加え、反応をさらに４０分間継続した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、白色粉末として標題の化合物を得た（８９５ｍｇ、収率８８％）：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3.84 (3H, s, OMe), 3.91 (2H, d, J = 5.5 Hz, N- CH2), 6.81 (1H, dt, J = 2.5 Hz, J = J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.99 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 11.3 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 36.76, 56.03, 99.30, 99.51 106.28, 106.45, 117.93, 117.95, 131.60, 131.69, 158.56, 158.64, 162.28, 164.22. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ8Ｈ11ＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値１５６．０８２５、実測値１５６．０８３０。
【０１６９】
中間体１０２
【化１２７】
2009515981.tif 000138
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（４．５３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ3（５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の無水トルエン混合溶液（３０ｍＬ）を約１３０℃で１８時間攪拌した。冷却後、氷水（〜５０ｍＬ）を加え、生じた混合物をエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。続いて抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た（３．９０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、収率９５％）：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 6.74-6.84 (2H, m, Ar-Hs), 7.71 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H), 11.64 (1H, s, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 75.5 Hz) δ ppm: 95.13 102.45, 102.78, 106.53, 106.83 115.53, 134.68, 134.84, 161.41, 161.58, 163.00, 166.35. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ7Ｈ3ＮＯＦ（Ｍ−Ｈ）についての計算値１３６．０１９９、実測値１３６．０１９９。
【０１７０】
中間体１０３
【化１２８】
2009515981.tif 000139
４−フルオロ−２−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（６８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（８ｍＬ、シュアシール；アルドリッチ）に、ＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ；６０％ 鉱油分散；アルドリッチ）を加え、混合物を無水窒素雰囲気下で５分間攪拌した。これに４−（２−クロロアセチル）モルホリン（９００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量；アボカドオーガニクス(Avocado Organics)）を加え、室温で２１時間攪拌し続けた。注意して水（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。生じた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をトリチュレートして、白色固形物として標題の化合物を得た（１．１０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率８３％）：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3.63 (2H, t, J = 4 Hz, NCH2), 3.67 (1H, m, OCH), 3.72 (1H, m, OCH), 4.86 (2H, s, OCH2), 6.80-6.86 (2H, m, Ar-Hs), 7.61 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6.1 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 42.63, 46.04, 66.80, 68.33, 98.45, 98.47, 101.57, 101.79, 109.56, 109.74, 115.42, 135.48, 135.57, 161.26, 161.35, 114.79, 165.23, 167.28. ＨＲＭＳ Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｆ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２６５．０９８８、実測値２６５．０９９８。
【０１７１】
中間体１０４
【化１２９】
2009515981.tif 000140
２−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェノキシ）−１−モルホリノエタノン塩酸塩
４−フルオロ−２−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の温エタノール（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（０．３２ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、２当量）と混合した。これにＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ；アルドリッチ）を加え、混合物を室温で２０時間、水素（１気圧）で水素化した。この混合物に追加量のＰｄ−Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、さらに７時間攪拌し続けた。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、次いでエタノールでトリチュレートして、灰色がかった白色の粉末として標題の化合物を得た（１６８ｍｇ、収率２９％）：
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm: 3.55 (2H, t, J = 5 Hz, NCH2), 3.62 (2H, t, J = 5 Hz, NCH2), 3.70 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2), 3.75 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2), 4.17 (2H, s, NCH2), 5.17 (2H, s, OCH2), 6.82 (1H, dt, J = 2.5, 8.5 Hz, Ar-H), 7.05 (1H, dd, J = 2.5, 10.5 Hz, Ar-H), 7.43 (1H, dd, J = 6.5, 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) δ ppm: 39.40, 42.49, 44.97, 66.11, 66.46, 66.59, 101.38, 101.59, 108.40, 108.57, 118.40, 132.53, 132.62, 158.43, 158.52, 63.87, 165.83, 168.27. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｆ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２６９．１３０１、実測値２６９．１３０１。
【０１７２】
中間体１０５
【化１３０】
2009515981.tif 000141
ジメチル−カルバミン酸 ２−シアノ−５−フルオロ−フェニルエステル
Ｎ2下で、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（６８５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルカルバモイル、およびトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌溶液（１０ｍＬ）を２０時間加熱還流した。冷却した混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ 酢酸エチル−ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、白色結晶性固形物として標題の化合物を得た（７００ｍｇ、収率６７％）：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3.03 (3H, s, NMe), 3.15 (3H, s, NMe), 6.99 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, Ar-H), 7.23 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.5 Hz, Ar-H), 7.61 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 36.76, 37.06, 102.84, 102.86, 111.59, 111.79, 113.24, 113.42, 114.99, 134.36, 134.45, 152.54, 155.06, 155.16, 164.26, 166.31. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｆ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２０９．０７２６、実測値２０９．０７２２。
【０１７３】
中間体１０６
【化１３１】
2009515981.tif 000142
ジメチル−カルバミン酸 ２−アミノメチル−５−フルオロ−フェニルエステル塩酸塩
ジメチル−カルバミン酸 ２−シアノ−５−フルオロ−フェニルエステル（３４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、混合物をパールシェーカー中、水素（５５ポンド毎平方インチ）で２０時間水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物を得、それを酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分液した。分離後、水相をさらに酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。抽出物を合わせて、乾燥するまで減圧濃縮した。残油をエーテルでトリチュレートして、黄褐色の粉末として標題の化合物を得た（１４５ｍｇ、収率３８％）：
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm: 3.06 (3H, s, NMe), 3.21 (3H, s, NMe), 4.11 (2H, s, NCH2), 7.13 (2H, m, Ar-Hs), 7.60 (1H, m, Ar-H); 13C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) δ ppm: 36.03, 36.25 37.58, 110.79, 110.99, 113.26, 113.43, 122.32, 132.18, 132.25, 151.55, 154.72, 162.69, 164.67. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ10Ｈ13Ｎ2Ｏ2Ｆ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２１３．１０３９、実測値２１３．１０３９。
【０１７４】
中間体１０７
【化１３２】
2009515981.tif 000143
２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリル
ベンジルアルコール（１３ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（９５％、２．８６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のトルエン攪拌懸濁液（２００ｍＬ）に室温でゆっくり加えた。３０分後、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１５．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を一度に加え、終夜（１８時間）攪拌し続けた。この後、反応混合物を水（２×２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、白色スラリーを得、それをヘキサンでトリチュレートし、濾過して、白色固形物として標題の化合物を得た（２０．３４ｇ、収率８１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.59-7.55 (1H, m), 7.45-7.34 (5H, m), 6.75-6.71 (2H, m), 5.19 (2H, s); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 71.16, 98.75, 101.54, 101.75, 108.66, 108.84, 115.83, 127.16, 128.58, 128.94, 135.03, 135.44, 135.54, 162.22, 162.31, 165.26, 167.29. ＬＣＭＳ Ｃ14Ｈ11ＦＮＯについての計算値：２２８．２；実測値：２２８．０。
【０１７５】
中間体１０８
【化１３３】
2009515981.tif 000144
２−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンジルアミン塩酸塩
２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾニトリル（９．０３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液をパラジウム炭素（１０％、１．６７ｇ）および濃塩酸（１２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）と共に、水素雰囲気下（６０ポンド毎平方インチ）で４日間攪拌した。セライト（登録商標）を通した濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。粗生成物をエーテルでトリチュレートし、生じた固形物を濾過で集めて、薄いオレンジ色の固形物として標題の化合物を得た（５．２４ｇ、収率７４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.81 (1 H, s), 8.18 (3 H, s), 7.36 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=10.8, 2.6 Hz), 6.66 (1 H, dt, J=8.5, 2.3 Hz), 3.90 (2 H, d, J=5.2 Hz).
【０１７６】
中間体１０９
【化１３４】
2009515981.tif 000145
（２，２−ジエトキシエチル）（ｏ−トリル）スルファン
エタノール（５０ｍＬ）中に、金属ナトリウム（１．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を２３℃で溶解した。２−メチルベンゼンチオール（８．１ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）をこの溶液にゆっくり加え、続いてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（９．５０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で１８時間攪拌した。次いで溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮し、蒸留によって精製して、標題の化合物を得た（１３．４８ｇ、収率８２％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.08 (3H, m), 4.65 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.66 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.09 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.38 (3H, s), 1.20 (6H, t, J = 7.0 Hz). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ２４１（Ｔ＝２．６５分）。
【０１７７】
中間体１１０
【化１３５】
2009515981.tif 000146
７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
（２，２−ジエトキシエチル）（ｏ−トリル）スルファン（０．５８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（２０ｍＬ）にポリリン酸を加えた。反応混合物を還流で１８時間攪拌した。次いで水（１００ｍＬ）を加え、有機物質をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、標題の化合物を得た（３３５ｍｇ、収率９４％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.8, 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H, s)；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ １４８。
【０１７８】
中間体１１１
【化１３６】
2009515981.tif 000147
７−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4溶液（２０ｍＬ）に、過酸化ベンゾイル（１．１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて何回かに分けてＮＢＳ（１．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５０Ｗ ランプで照射しながら還流で攪拌した。反応混合物を還流で３時間攪拌した。溶液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘキサンを用いたカラムシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題の化合物を得た（０．５７０ｇ、収率３３％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 4.78 (2H, s). ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ２０９。
【０１７９】
中間体１１２
【化１３７】
2009515981.tif 000148
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメタンアミン塩酸塩
７−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に、アンモニア（３０ｍＬ）で飽和させたメタノール溶液を加えた。反応混合物をスチールボンベ中、７０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（１Ｍ エタノール溶液、１ｍＬ）を溶液に加え、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た（０．１７７ｇ、収率９９％）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ １６４。
【０１８０】
中間体１１３
【化１３８】
2009515981.tif 000149
２−（２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）酢酸：
（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラジン（２．１５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）の水溶液（３０ｍＬ）に、グリオキシル酸水和物（１．０６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。形成された沈殿を濾過で集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、黄色固形物として標題の化合物を得た（２．６７ｇ、収率９８％）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1 H, s), 10.65 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 7.56 (1 H, dd, J=8.7, 5.9 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=11.4, 3.0 Hz), 6.73 (1 H, td, J=8.5, 3.0 Hz)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２６１−２６３。
【０１８１】
中間体１１４
【化１３９】
2009515981.tif 000150
２−（２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）プロパン酸：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (1 H, brs), 8.51 (1 H, s), 7.53 - 7.65 (2 H, m), , 6.70 - 6.81 (1 H, m), 2.13 (3 H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２７５−２７７。
【０１８２】
中間体１１５
【化１４０】
2009515981.tif 000151
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン：
２−（２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）酢酸（２．６５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のトルエン攪拌懸濁液（８０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を還流温度までゆっくり加熱し、還流を１時間維持した。透明なオレンジ色の溶液を冷却し、次いでＫＯＨ水溶液（１０％、１００ｍＬ）に注いだ。塩基性抽出物を濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ１）した。形成された沈殿を濾過で集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、黄色固形物として標題の化合物を得た（１．７５ｇ、収率６７％）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.87 (1 H, s), 8.10- 8.08 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=8.8, 5.8 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=9.1, 3.0 Hz), 7.34 (1 H, td, J=8.6, 3.0 Hz)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２５８−２６０。
【０１８３】
中間体１１６
【化１４１】
2009515981.tif 000152
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.74 (1 H, brs), 7.70 (1 H, dd, J=9.0, 5.4 Hz), 7.26(1 H, dd, J= 8.5, 2.9 Hz),  7.10 (1 H, td, J= 8.6, 2.9 Hz ), 2.31 (3 H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２７２−２７４。
【０１８４】
中間体１１７
【化１４２】
2009515981.tif 000153
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン：
水素化ナトリウム（０．１２４ｇの６０％ 鉱油分散、３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌懸濁液（５ｍＬ）に、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．７２５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。生じた混合物を室温で４５分攪拌し、続いてヨードメタン（０．２３ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×）、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（３：７）グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、白色固形物として標題の化合物を得た（０．５０８ｇ、収率６６％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1 H, dd, J=9.0, 5.4 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd, J=8.6, 3.0 Hz), 7.04 (1 H, ddd, J=8.9, 7.6, 2.9 Hz), 3.39 (3 H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２７２−２７４。
【０１８５】
中間体１１８
【化１４３】
2009515981.tif 000154
２−（３，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロベンゾニトリル：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (1 H, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=9.9, 2.5 Hz), 7.09 (1 H, ddd, J=8.7, 7.5, 2.5 Hz), 3.34 (3 H, s), 2.36 (3 H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２３３。
【０１８６】
中間体１１９
【化１４４】
2009515981.tif 000155
４−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジルアミン
４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル（Anthony, N. J. et al. ＰＣＴ出願ＷＯ ０２／３０９３１、２００２に記載されているように製造した）（１．６７ｇ、０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ、Ｎ2下）に溶解し、ＢＨ3−（ＣＨ3）2Ｓ（１０ｍＬ、２Ｍ）で処理した。これを６０℃で２時間加熱した。加熱をやめ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を注意して加え、続いてＨＣｌ（４ｍＬ、６Ｎ）を注意して加えた。次いでＨ2Ｏ（２０ｍＬ）をさらに加え、ＥｔＯＡｃを加え、該層を分離した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、固形物として標題の化合物を得た（１．３ｇ、７６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.20 - 7.31 (1 H, m) 6.90 (1 H, dd, J=2.4 Hz) 6.75 - 6.86 (1 H, m) 3.86 (2 H, s) 2.47 (3 H, s). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１７２。
【０１８７】
中間体１２０
【化１４５】
2009515981.tif 000156
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル）メタンアミン
４−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジルアミン（５．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2攪拌溶液（１００ｍＬ）をＮ2下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７．２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）で何回かに分けて処理し、室温で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を希ＨＣｌ（水溶液）および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油として標題の化合物が残った（８．１ｇ、収率１００％）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.22 - 7.29 (1 H, m) 6.89 (1 H, dd, J=9.61, 2.29 Hz) 6.75 - 6.83 (1 H, m) 4.93 (1 H, s) 4.31 (2 H, d, J=5.49 Hz) 2.47 (3 H, s) 1.44 (9 H, s). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７２。
【０１８８】
中間体１２１
【化１４６】
2009515981.tif 000157
（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル）メタンアミン（８．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液を、オキソン（１８．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌した。次いでさらにオキソン（１８．５ｇ）を加え、混合物を６０℃で１．５時間加温した。これを冷却し、濃縮してアセトンを除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。これを油状物になるまで濃縮し、エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１０ｍＬ、６Ｎ）で処理し、６０℃で２時間加温した。溶媒を除去することによってゴムを得、それをエタノールから結晶化して、結晶として標題の化合物を得た（２．０ｇ）。水溶液を中和することによって別の物質を得、遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54 (3 H, s) 7.89 (1 H, dd, J=8.54, 5.19 Hz) 7.67 - 7.85 (2 H, m) 4.40 (2 H, s) 3.41 (3 H, s). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０４。
【０１８９】
中間体１２２
【化１４７】
2009515981.tif 000158
２−アジド−１−ブロモ−４−フルオロベンゼン：
２−ブロモ−５−フルオロアニリン（２．００ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＮＯ2水溶液（ＮａＮＯ2（１．０９０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ））を、温度が５℃を超えないような速度で滴下して加えた。この混合物を０℃で１．５時間攪拌した。ＮａＮ3（１．０２７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１２．９５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を、次いで０〜５℃で加え、混合物をこの温度でさらに１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾液を濃縮して、黄褐色固形物として標題の化合物を得た（２．１８８ｇ、収率９６％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (1 H, dd, J=8.8, 5.6 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 6.79 (1 H, ddd, J=8.8, 7.6, 2.8 Hz).
【０１９０】
中間体１２３
【化１４８】
2009515981.tif 000159
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：
２−アジド−１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．０５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２．０１ｍＬ、１４．５４ｍｍｏｌ）のトルエン混合溶液（５ｍＬ）を圧力容器中、１１０℃で２１．５時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、無色油として標題の化合物を得た（１．４５ｇ、収率９５％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (1 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=9.0, 5.4 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.5, 2.9 Hz), 7.16 (1 H, ddd, J=8.8, 7.6, 3.0 Hz), 0.40 (9 H, s)、ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ３１４／３１６。
【０１９１】
中間体１２４
【化１４９】
2009515981.tif 000160
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73-7.69 (1H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 2.22 (3H, s), 0.39 (9H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ３２８／３３０。
【０１９２】
中間体１２５
【化１５０】
2009515981.tif 000161
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (1 H, dd, J=8.8, 5.3 Hz), 7.12 - 7.20 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.12 (3 H, s)、ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２７０／２７２。
【０１９３】
中間体１２６
【化１５１】
2009515981.tif 000162
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール：
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．８００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．８ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下して加え、反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。生じた混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（８：２〜７：３）グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、白色固形物として標題の化合物を得た（０．３６ｇ、収率５８％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.90 (1 H, d, J=1.3 Hz), 7.76 (1 H, dd, J=8.8, 5.3 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=8.3, 2.8 Hz), 7.19 (1 H, ddd, J=8.9, 7.5, 3.0 Hz)、ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２４２／２４４。
【０１９４】
中間体１２７
【化１５２】
2009515981.tif 000163
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (1 H, dd, J=9.1, 5.3 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.19 - 7.26 (2 H, m), 2.25 (3 H, s)、ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２５６／２５８。
【０１９５】
中間体１２８
【化１５３】
2009515981.tif 000164
４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル：
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．６０３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．２４５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（１５ｍＬ）を、１５０℃で０．５時間マイクロ波照射に付した。茶色混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＭＦで洗浄した。この溶液を１０％ ＮＨ4ＯＨ水溶液（２８〜３０％ 溶液）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせて、１０％ ＮＨ4ＯＨ水溶液（２８〜３０％ 溶液）、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、水、食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生じた混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（７：３〜６：４）グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、淡黄色固形物として標題の化合物を得た（０．２８５ｇ、収率６１％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.91 (1 H, dd, J=8.6, 5.6 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.31 - 7.39 (1 H, m).
【０１９６】
中間体１２９
【化１５４】
2009515981.tif 000165
４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (1 H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.44 (1 H, ddd, J=8.6, 7.6, 2.5 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 2.39 (3 H, s)、ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２０３。
【０１９７】
中間体１３０
【化１５５】
2009515981.tif 000166
２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (1 H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 7.38 (1 H, ddd, J=8.7, 7.5, 2.5 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 2.37 (3 H, s), 2.26 (3 H, s)、ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２１７。
【０１９８】
中間体１３１
【化１５６】
2009515981.tif 000167
（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (1 H, d, J=1.0 Hz), 8.53 (3 H, brs), 8.07 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.7, 5.9 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz), 7.60 (1 H, td, J=8.5, 2.7 Hz), 3.92 (2 H, q, J=5.6 Hz)、ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ １９３。
【０１９９】
中間体１３２
【化１５７】
2009515981.tif 000168
（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (2 H, s), 7.98 (1 H, dd, J=9.5, 6.2 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 3.66 (2 H, q, J=5.7 Hz), 2.26 (3 H, s)、ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２０６。
【０２００】
中間体１３３
【化１５８】
2009515981.tif 000169
（２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.58 (2 H, s), 7.96 (1 H, dd, J=8.7, 5.9 Hz), 7.56 - 7.65 (2 H, m), 2.46 - 2.52 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.18 (3 H, s)、ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２２１。
【０２０１】
中間体１３４
【化１５９】
2009515981.tif 000170
１−（アジドメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン：
１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（M. Protiva et al., Collect. Czech. Chem. Comm., 44, 1979, 2108 - 2123）（１７．９ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５ｍＬ）をアジ化ナトリウム（５．０ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を５０℃まで４時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン）に供して、透明油として標題のアジドを得た（１５．７ｇ、収率９７％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ: 4.53 (2H, s), 7.32 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.0, 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 3.0, 8.0 Hz).
【０２０２】
中間体１３５
【化１６０】
2009515981.tif 000171
（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタンアミン：
１−（アジドメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１５．２ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３５ｍＬ）を０℃で、トリフェニルホスフィン（２１．６ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１時間攪拌した。次いで反応混合物を水（５ｍＬ）で処理し、５５℃で１時間加熱した。ＤＭＦを減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を塩酸（０．５Ｎ、１４０ｍＬ）で抽出し、水性抽出物を酢酸エチルで洗浄した。次いで水相をＬｉＯＨ（１Ｎ）でｐＨ ９に調整し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を減圧蒸留して、透明油として標題のアミンを得た（８．５２ｇ、収率６２％）：沸点８５℃／０．３５トル（バルブ・ツー・バルブ蒸留(bulb to bulb distillation)、空気浴温度(air bath temperature)）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ: 3.64 (2H, s), 7.27 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 6.0, 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 3.0, 8.0 Hz).
【０２０３】
中間体１３６
【化１６１】
2009515981.tif 000172
４−フルオロ−２−ヨードベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタンアミン（２１．４ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３５０ｍＬ）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．５ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、続いてトリエチルアミンを３０分かけて滴下して加えた。次いで生じた混合物を２５℃まで加温し、１８時間攪拌した。次いで反応混合物を水、食塩水で洗浄し、無水マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルの５〜２０％ ヘキサン溶液の溶離グラジエント）によって、透明油として標題のカルバミン酸を得た（２８．３７ｇ、収率９５％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 4.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.04 (1H, 広域(broad)), 7.07 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.8, 8.0 Hz).
【０２０４】
中間体１３７
【化１６２】
2009515981.tif 000173
２−（ジメトキシホスホリル）−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
４−フルオロ−２−ヨードベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジメチル（４．７０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．９ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７５ｍＬ）にアルゴンを流し、次いでトリフェニルホスフィン（０．５ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７５ｇ）で処理した。次いで生じた混合物を密封し、１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリルのジクロロメタン溶液の溶離グラジエント）によって、透明油として標題のホスホン酸を得た（３．２４ｇ、収率６８％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.7 (1H, 広域), 7.24 (1H, m), 7.47 - 7.7 (2H, m). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ14Ｈ22ＦＮＯ5Ｐ［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：３３４．１２２０；実測値：３３４．１２１７。
【０２０５】
中間体１３８
【化１６３】
2009515981.tif 000174
２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニルホスホン酸ジメチル トリフルオロ酢酸塩：
２−（ジメトキシホスホリル）−４−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、生じた混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで溶媒を減圧蒸発させて、非晶質白色固形物として標題のアミン塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２０６】
中間体１３９
【化１６４】
2009515981.tif 000175
４−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル：
１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．４８４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．３１９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（８ｍＬ）の混合物を１２０℃で３時間、マイクロ波照射に付した。茶色混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＭＦで洗浄した。この溶液を１０％ ＮＨ4ＯＨ水溶液（２８〜３０％ 溶液）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせて、１０％ ＮＨ4ＯＨ水溶液（２８〜３０％ 溶液）、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、水、食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生じた混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（３：７〜２：８）グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、桃色固形物として標題の化合物を得た（０．３０５ｇ、収率７９％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (1 H, dd, J=8.8, 5.8 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=9.6, 2.5 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.10 (1 H, ddd, J=8.7, 7.4, 2.7 Hz), 3.40 (3 H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２１９。
【０２０７】
中間体１４０
【化１６５】
2009515981.tif 000176
４−フルオロ−２−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.24 (1 H, brs), 7.80 (1 H, J=8.8, 5.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 7.16 (1 H, ddd, J=8.7, 7.5, 2.5 Hz), 2.38 (3H, s). ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２１９。
【０２０８】
中間体１４１
【化１６６】
2009515981.tif 000177
４−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−５−メチル−１，２，５−チアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル：
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（０．２５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２−（メチル）−１，２，５−チアジアゾリジン １，１−ジオキシド（０．２０４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０５８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（６ｍＬ）を含有する高圧反応槽を、アルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ2ｄｂａ3（０．０３４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を１００℃で９時間加熱した。混合物を冷却し、ジオキサンで希釈し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過した。生じた混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（７：３）グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、白色固形物として標題の化合物を得た（０．１５２ｇ、４８％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2 H, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.52 (2 H, dd, J=9.5, 2.4 Hz), 7.09 (2 H, ddd, J=8.7, 7.4, 2.4 Hz), 4.06 (3 H, t, J=6.4 Hz), 3.56 (3 H, t, J=6.6 Hz), 2.90 (3 H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２５６。
【０２０９】
中間体１４２
【化１６７】
2009515981.tif 000178
４−フルオロ−２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾニトリル：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1 H, dd, J=8.7, 5.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=10.4, 2.5 Hz), 6.96 (1 H, ddd, J=8.7, 7.5, 2.5 Hz), 4.08 (2 H, dd, J=8.7, 6.9 Hz), 3.55 (2 H, dd, J=8.7, 6.0Hz), 2.93 - 2.93 (3 H, s), 1.55 - 1.61 (4 H, m)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２２０。
【０２１０】
中間体１４３
【化１６８】
2009515981.tif 000179
１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (2 H, brs), 8.30 (1 H, s), 7.70 - 7.77 (1 H, m), 7.36 - 7.41 (2 H, m), 4.02 (2 H, s), 3.27 (3 H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２２３。
【０２１１】
中間体１４４
【化１６９】
2009515981.tif 000180
１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (2 H, brs), 7.72 (1 H, dd, J=8.6, 6.6 Hz), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 4.03 (2 H, s), 3.24 (3 H, s), 2.30 (3 H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２３７。
【０２１２】
中間体１４５
【化１７０】
2009515981.tif 000181
２−メチル−５−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド塩酸塩：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (2H, brs), 7.73 (1 H, dd, J=8.8, 6.3 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=10.0, 2.7 Hz), 7.39 (1 H, td, J=8.5, 2.8 Hz), 4.14 (2 H, brs), 3.91 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.50 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.74 (3 H, s)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２６０。
【０２１３】
中間体１４６
【化１７１】
2009515981.tif 000182
１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (2 H, brs), 7.65 (1 H, dd, J=8.6, 6.6 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=10.5, 2.5 Hz), 7.22 (1 H, td, J=8.6, 2.5 Hz), 3.92-3.80 (4 H, m), 3.50 (2 H, m), 2.78 (3 H, s). ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ２２４。
【０２１４】
中間体１４７
【化１７２】
2009515981.tif 000183
２−ブロモ−５−フルオロベンズアミド
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を塩化オキサリル（８．０ｍＬ、９１．３ｍｍｏｌ）で２５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下した。次いで生じた混合物を４時間攪拌した。溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発させ、残油をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）の混合物に加えた。次いで生じた混合物を２５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固形物として標題のアミドを得た（９．５１ｇ、収率９６％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 5.9 - 6.3 (2H, 広域, NH2), 7.05 (1H, m, 芳香族), 7.42 (1H, dd, J = 3.2 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.61 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族).
【０２１５】
中間体１４８
【化１７３】
2009515981.tif 000184
２−ブロモ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−フルオロベンズアミド
２−ブロモ−５−フルオロベンズアミド（９．５０ｇ、４３．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン下、１２０℃で１．５時間加熱した。反応の間に形成されたメタノールを、還流冷却器を通して集めた。反応混合物を冷却し、過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧留去した。残油を、エーテル（７５ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）の混合物から結晶化して、白色結晶として標題の物質を得た（８．５５ｇ、収率７２％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 3.21 (3H, s, CH3), 3.24 (3H, s, CH3), 7.0 (1H, m, 芳香族), 7.58 (1H, dd, J = 5.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.64 (1H, dd, J = 3.0 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 8.64 (1H, s, CH).
【０２１６】
中間体１４９
【化１７４】
2009515981.tif 000185
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２−ブロモ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−フルオロベンズアミド（２２．９０ｇ、８３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１５０ｍＬ）をメチルヒドラジン（５．０ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４時間９０℃で加熱した。次いで溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発させ、残油を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残油のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの０〜４０％ トルエン溶液のグラジエント）によって、白色固形物として標題のトリアゾールを得た（１１．８０ｇ、収率５５％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 3.82 (3H, s, CH3), 7.15 - 7.22 (2H, m, 芳香族), 7.70 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 8.02 (1H, s, CH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ9Ｈ8ＢｒＦＮ3［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：２５５．９８８６；実測値：２５５．９８９６。
【０２１７】
中間体１５０
【化１７５】
2009515981.tif 000186
４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．８５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）をシアン化銅（Ｉ）（０．７１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物を真空下で数分間維持し、アルゴンを流し、１００℃で１６時間加熱した。次いで溶媒を減圧蒸発させ、残油を酢酸エチルで希釈し、水酸化アンモニウム溶液（１０％）で洗浄し、続いて塩化アンモニウム水溶液（２０％）で洗浄した。次いで有機画分を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラム残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルの０〜４０％ トルエン溶液の溶離グラジエント）によって、白色結晶として標題のニトリルを得た（１．０９ｇ、収率７５％）：融点１３４℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 3.98 (3H, s, CH3), 7.37 - 7.42 (2H, m, 芳香族), 7.90 (1H, dd, J = 5.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.08 (1H, s, CH). 元素分析 Ｃ10Ｈ7ＦＮ4についての計算値：Ｃ ５９．４０、Ｈ ３．４９、Ｎ ２７．７１；実測値：Ｃ ５９．２２、Ｈ ３．２８、Ｎ ２７．６８。
【０２１８】
中間体１５１
【化１７６】
2009515981.tif 000187
（４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン二塩酸塩
４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（３．５６ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１８０ｍＬ）を水素下（４５ポンド毎平方インチ）、２５℃で６時間、パラジウム活性炭（１０％、２ｇ）で水素化した。触媒を濾過によって除いた。溶媒を減圧蒸発させ、最後の微量の酢酸を、トルエンと共に共蒸発(co-evaporation)させることによって除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（２５％、２０ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、透明油として遊離塩基を得た（３．５６ｇ）。該油を無水エタノール（２５ｍＬ）で希釈し、濃塩酸（８ｍＬ）で処理した。次いで溶媒を減圧濃縮し、残渣を無水エタノールと共に共蒸発させて、白色固形物を得た。無水エタノール（〜５０ｍＬ）でトリチュレートして、白色固形物として標題のアミン二塩酸塩を得た（４．０７ｇ、収率８３％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.90 (3H, s, CH3), 4.01 (2H, m, CH2), 7.55 (1H, m, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 9.5 Hz, 芳香族), 7.84 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.18 (1H, s, CH), 8.56 (3H, 広域 , NH). 元素分析 Ｃ10Ｈ11ＦＮ4．２ＨＣｌについての計算値：Ｃ ４３．０２、Ｈ ４．６９、Ｎ ２０．０７；実測値：Ｃ ４３．２９、Ｈ ４．８２、Ｎ １９．９８。
【０２１９】
中間体１５２
【化１７７】
2009515981.tif 000188
２−ブロモ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−５−フルオロベンズアミド
２−ブロモ−５−フルオロベンズアミド（９．５７ｇ、４３．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン下、１２０℃で１．５時間加熱した。形成されたメタノールを還流冷却器を通して集めた。反応混合物を冷却し、過剰のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを減圧留去した。残油を、エーテル（３０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）の混合物から結晶化して、白色結晶として標題の物質を得た（９．５１ｇ、収率７５％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.43 (3H, s, CH3), 3.16 (3H, s, NCH3), 3.19 (3H, s, NCH3), 6.90 - 6.97 (1H, m, 芳香族), 7.46 (1H, dd, J = 3.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.53 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族). ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ２８７［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２２０】
中間体１５３
【化１７８】
2009515981.tif 000189
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２−ブロモ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−５−フルオロベンズアミド（４．９８ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３５ｍＬ）をメチルヒドラジン（０．９０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２時間９０℃で加熱した。次いで溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発させ、残油を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残油のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエント）によって、白色固形物として標題のトリアゾールを得た（２．７２ｇ、収率５８％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.45 (3H, s, CH3), 3.73 (3H, s, NCH3), 7.11 - 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.19 (1H, dd, J = 3.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.67 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ10Ｈ10ＢｒＦＮ3［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：２７０．００４２；実測値：２７０．００３７。
【０２２１】
中間体１５４
【化１７９】
2009515981.tif 000190
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．７２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）をシアン化銅（Ｉ）で処理して、白色固形物として標題の物質を得た（１．９０ｇ、収率８７％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.48 (3H, s, CH3), 3.89 (3H, s, NCH3), 7.34 - 7.42 (2H, m, 芳香族), 7.88 (1H, dd, J = 5.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ11Ｈ10ＦＮ4［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：２１７．０８８９；実測値：２１７．０８９３。
【０２２２】
中間体１５５
【化１８０】
2009515981.tif 000191
（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル）メタンアミン二塩酸塩
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル（７．８０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を水素化して、白色固形物として標題の二塩酸塩を得た（８．７６ｇ、収率８３％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.32 (3H, s, CH3), 3.80 (3H, s, NCH3), 3.99 (2H, m, CH2), 7.51 (1H, m, 芳香族), 7.61 (1H, dd, J = 2.7 Hz および J = 9.3 Hz, 芳香族), 7.82 (1H, dd, J = 5.7 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.56 (3H, 広域 , NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ11Ｈ14ＦＮ4［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：２２１．１２０２；実測値：２２１．１２０１。
【０２２３】
中間体１５６
【化１８１】
2009515981.tif 000192
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２−ブロモ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−５−フルオロベンズアミド（４．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３５ｍＬ）をヒドラジン一水和物（０．８６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２時間９０℃で加熱した。次いで溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発させ、酢酸エチルおよびエーテルの混合物からの残渣の結晶化によって、黄褐色固形物として標題のトリアゾールを得た（１．９０ｇ、収率４７％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) :  2.55 (3H, s, CH3), 7.01 - 7.06 (1H, m, 芳香族), 7.65 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 3.2 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ9Ｈ8ＢｒＦＮ3［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：２５５．９８８６；実測値：２５５．９８８０。
【０２２４】
中間体１５７
【化１８２】
2009515981.tif 000193
４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をシアン化銅（Ｉ）で処理し、中間体１５０についての方法に記載したように、白色固形物として標題の物質を得た（０．８３ｇ、収率２６％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.66 (3H, s, CH3), 7.21 - 7.25 (1H, m, 芳香族), 7.84 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.10 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.3 Hz, 芳香族). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ10Ｈ8ＦＮ4［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：２０３．０７３３；実測値：２０３．０７４３。
【０２２５】
中間体１５８
【化１８３】
2009515981.tif 000194
（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン酢酸塩
４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．８０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、中間体１５１についての方法に記載したように水素化して、白色固形物として標題の酢酸塩を得た（０．７９６ｇ、収率７３％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.41 (3H, s, CH3), 3.97 (2H, s, CH2), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.55 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.66 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 10.3 Hz, 芳香族). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ10Ｈ12ＦＮ4［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：２０７．１０４６；実測値：２０７．１０４９。
【０２２６】
中間体１５９
【化１８４】
2009515981.tif 000195
２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンイミドアミドオキシ）ブタ−２−エン二酸ジエチル
ヒドロキシルアミン（５．１６ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の水溶液（５０％）で３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンニトリル（９．００ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を処理し、続いてアセチレンジカルボン酸ジエチル（１３．３０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）と反応させて、クロマトグラフィー後に淡黄色油として標題の物質を得た（２１．５３ｇ、収率８６％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : (Ｅ／Ｚ異性体の比〜３：１の混合物) 1.25 - 1.4 (6H, 4 x t), 2.42 - 2.49 (2H, m), 3.60 - 3.79 (6H, m), 4.16 - 4.21 (2H, m), 4.33 - 4.38 (2H, m), 5.3 および 5.65 (2H, ２つの広域 s), 5.77 および 5.83 (1H, 2 x s). ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ３１９［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２２７】
中間体１６０
【化１８５】
2009515981.tif 000196
５−ヒドロキシ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
中間体１５９（２１．５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）をキシレン（４００ｍＬ）中、１５０℃で６時間加熱した。次いで溶媒を減圧蒸発させ、残油それ自体を次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ２７３［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２２８】
中間体１６１
【化１８６】
2009515981.tif 000197
３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸エチル
中間体１６０（６７．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、０〜５℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（２３．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）で処理し、続いてトリエチルアミン（２８．０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。次いで冷却槽を除き、混合物を２５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残油を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残油を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および無水エタノール（３００ｍＬ）の混合物に溶解し、無水炭酸カリウム（２５ｇ）で処理し、２５℃で７日間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮した塩酸塩でｐＨ ４まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を炭酸ナトリウム（１Ｎ）で３回抽出した。塩基性抽出物を合わせて冷却し、濃縮した塩酸塩で酸性化した。この水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで数回抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色結晶として標題の物質を得た（８．６１ｇ、収率５０％）：融点１８９〜１９０℃（酢酸エチル）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.23 (2H, m, CH2), 3.85 - 3.93 (4H, m, 2 x CH2), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.53 (2H, m, CH2), 10.72 (1H, s, OH). 元素分析 Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ5についての計算値：Ｃ ５１．９７、Ｈ ５．５５、Ｎ １１．０２；実測値：Ｃ ５１．７６、Ｈ ５．２９、Ｎ １０．８６。
【０２２９】
中間体１６２
【化１８７】
2009515981.tif 000198
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（７．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）および濃縮アンモニア（２０ｍＬ）の混合物を２２℃で１８時間攪拌した。次いで過剰のアンモニアを減圧留去し、残渣をエタノールから結晶化して、白色結晶として標題のアミドを得た（４．９４ｇ、収率７８％）：融点１７９〜１８１℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.81 (4H, m, 2 x CH2), 2.42 (1H, m, CH), 3.44 (2H, m, OCH2), 4.04 (2H, m, OCH2), 5.55 および 5.8 (2 x 1H, 広域, NH2).
【０２３０】
中間体１６３
【化１８８】
2009515981.tif 000199
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（４．９０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のベンゼン懸濁液（１０ｍＬ）を塩化チオニル（５ｍＬ）で処理し、生じた混合物を還流で４時間攪拌した。冷却した混合物を氷の上に注ぎ、水酸化カリウム（５０％）で塩基性化した。水画分を塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。次いで有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。減圧蒸留によって、透明油として標題のニトリルを得た（３．８０ｇ、収率９０％）：沸点８０〜９０℃／１５トル（バルブ・ツー・バルブ蒸留、空気浴温度）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.91 (4H, m, 2 x CH2), 2.89 (1H, m, CH), 3.62 (2H, m, OCH2), 3.92 (2H, m, OCH2).
【０２３１】
中間体１６４
【化１８９】
2009515981.tif 000200
４−（（２−クロロエトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３．８０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、冷却した（−７８℃）リチウムジイソプロピルアミン（３７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に５分かけて滴下して加えた。３０分後、２−クロロエチルクロロメチルエーテル（５．００ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を５分かけて滴下して加え、混合物を３０分間攪拌した。次いで冷却槽を除き、溶液を２５℃まで加温し、次いで１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル（溶離液 トルエン−酢酸エチル ８：２）で残渣を濾過し、続いて減圧蒸留によって、透明油として標題のニトリルを得た（６．３３ｇ、収率９１％）：沸点９０〜１００℃／０．２トル（バルブ・ツー・バルブ蒸留、空気浴温度）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.74 (2H, m, CH2), 1.92 (2H, m, CH2), 3.58 (2H, s, CH2), 3.67 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 3.74 (2H, dt, J = 2.3 Hz および J = 12.4 Hz, CH2), 3.83 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 4.0 (2H, m, OCH2).
【０２３２】
中間体１６５
【化１９０】
2009515981.tif 000201
４−（（２−クロロエトキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシイミドアミド：
４−（（２−クロロエトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１０．７８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミンと反応させて、白色固形物として標題の物質を得た（１０．５９ｇ、収率８４％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.60 (2H, m, CH2), 2.04 (2H, m, CH2), 3.52 (2H, s, CH2), 3.55 - 3.85 (8H, m, 4 x CH2), 5.01 (2H, 広域 s). ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ２３７［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２３３】
中間体１６６
【化１９１】
2009515981.tif 000202
２−（４−（（２−クロロエトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシイミドアミドオキシ）ブタ−２−エン二酸ジエチル
４−（（２−クロロエトキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシイミドアミド（１０．５０ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ）をアセチレンジカルボン酸ジエチルと反応させて、クロマトグラフィー後に淡黄色油として標題の物質を得た（１５．２５ｇ、収率８４％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : (Ｅ／Ｚ異性体の比〜３：２の混合物) 1.25 - 1.4 (6H, 三重線の四重線), 1.6 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.54 (1H, s), 3.65 - 3.85 (8H, m), 4.16 - 4.23 (2H, m), 4.28 - 4.41 (2H, m), 5.33 (1H, 広域 s), 5.59 (1H, 広域 s), 5.64 (1H, s), 5.78 (1H, s). ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ４０７［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２３４】
中間体１６７
【化１９２】
2009515981.tif 000203
２−（４−（（２−クロロエトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
中間体１６０の製造に記載した中間体１６６（１５．２５ｇ、３７．４８ｍｍｏｌ）の加熱によって、シロップとして標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ４０７［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２３５】
中間体１６８
【化１９３】
2009515981.tif 000204
３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボン酸エチル
クルードの中間体１６７（３７．４８ｍｍｏｌ）の環化によって、シロップとして標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ３２５［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２３６】
中間体１６９
【化１９４】
2009515981.tif 000205
３’−（ベンジルオキシ）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボン酸エチル
クルードの中間体１６８（３７．４８ｍｍｏｌ）をベンジル化し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって、シロップとして標題の化合物を得た（５．０６ｇ、３段階について収率３３％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.25 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 1.8 (2H, 広域 m, CH2), 2.35 (2H, 広域 m, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2), 5.27 (2H, s, OCH2), 7.38 (3H, m, 芳香族), 7.50 (2H, m, 芳香族). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ22Ｈ27Ｎ2Ｏ6［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４１５．１８６９；実測値：４１５．１８８２。
【０２３７】
中間体１７０
【化１９５】
2009515981.tif 000206
３’−（ベンジルオキシ）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボン酸
白色結晶（収率９１％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.4 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 4.2 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 5.49 (2H, s, OCH2), 7.34 - 7.41 (3H, m, 芳香族), 7.52 - 7.55 (2H, m, 芳香族). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ20Ｈ23Ｎ2Ｏ6［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：３８７．１５５６；実測値：３８７．１５６３。
【０２３８】
中間体１７１
【化１９６】
2009515981.tif 000207
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
中間体１７０（０．２００ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．１０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）を、２５℃でトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理し、続いてベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。３時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて塩酸（０．１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（溶離グラジエント ２０〜５０％ 酢酸エチルのトルエン溶液）によって、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物からの再結晶の後に白色結晶として標題のアミドを得た（０．１９７ｇ、収率７７％）；融点１６１〜１６２℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.4 (2H, 広域 m, CH2), 3.6 - 4.1 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.53 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 7.02 (2H, m, 芳香族), 7.23 - 7.27 (2H, m, 芳香族), 7.33 - 7.38 (3H, m, 芳香族), 7.45 - 7.48 (2H, m, 芳香族), 7.64 (1H, 広域 t, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ27Ｈ29ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４９４．２０９１；実測値：４９４．２１２２。
【０２３９】
中間体１７２
【化１９７】
2009515981.tif 000208
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色固形物（収率１００％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.7 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.00 (3H, d, J = 4.8 Hz, NCH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.56 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 6.39 (1H, 広域 q, NH), 7.09 - 7.17 (2H, m, 芳香族), 7.30 - 7.35 (3H, m, 芳香族), 7.49 - 7.53 (3H, m, 芳香族), 8.66 (1H, 広域 t, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ29Ｈ32ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：５５１．２３０６；実測値：５５１．２３０８。
【０２４０】
中間体１７３
【化１９８】
2009515981.tif 000209
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率８６％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.44 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.09 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.30 - 7.33 (3H, m, 芳香族), 7.48 - 7.51 (2H, m, 芳香族), 7.78 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 8.07 (1H, s, CH), 8.42 (1H, s, CH), 8.52 (1H, 広域 t, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ29Ｈ30ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：５６１．２２６２；実測値：５６１．２２４１。
【０２４１】
中間体１７４
【化１９９】
2009515981.tif 000210
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率８２％）；融点１６２℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.48 (3H, s, CH3), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.08 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.25 - 7.30 (3H, m, 芳香族), 7.42 - 7.45 (2H, m, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.29 (1H, s, CH), 8.35 (1H, 広域 t, NH). 元素分析 Ｃ30Ｈ31ＦＮ6Ｏ5についての計算値：Ｃ ６２．７０、Ｈ ５．４３、Ｎ １４．６２；実測値：Ｃ ６２．６１、Ｈ ５．４５、Ｎ １４．４６。
【０２４２】
中間体１７５
【化２００】
2009515981.tif 000211
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率８７％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.48 (3H, s, CH3), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.27 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.33 (2H, s, OCH2), 7.00 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.22 (1H, m, 芳香族), 7.31 - 7.36 (3H, m, 芳香族), 7.48 - 7.51 (2H, m, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.93 (1H, s, CH), 8.28 (1H, 広域 t, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ30Ｈ32ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：５７５．２４１８；実測値：５７５．２４１９。
【０２４３】
中間体１７６
【化２０１】
2009515981.tif 000212
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率９０％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.31 (3H, s, CH3), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.21 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.34 (2H, s, OCH2), 7.00 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.3 - 7.36 (3H, m, 芳香族), 7.53 - 7.55 (2H, m, 芳香族), 7.65 (1H, s, CH), 7.77 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 8.30 (1H, 広域 t, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ30Ｈ32ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：５７５．２４１８；実測値：５７５．２４１８。
【０２４４】
中間体１７７
【化２０２】
2009515981.tif 000213
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色固形物（収率８１％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.87 (3H, s, CH3), 3.53 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.79 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 4.52 (2H, 広域 d, NCH2), 5.34 (2H, s, OCH2), 6.89 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.8 Hz, 芳香族), 6.94 (1H, m, 芳香族), 7.3 - 7.4 (3H, m, 芳香族), 7.5 - 7.6 (3H, m, 芳香族), 8.49 (1H, 広域 t, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ31Ｈ35ＦＮ5Ｏ6［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：５９２．２５７１；実測値：５９２．２５７９。
【０２４５】
中間体１７８
【化２０３】
2009515981.tif 000214
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率６９％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.27 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 5.42 (2H, d, J = 47.7 Hz, CH2F), 7.15 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.31 - 7.36 (3H, m, 芳香族), 7.47 - 7.52 (2H, m, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.7 Hz, 芳香族), 8.07 (1H, s, CH), 8.19 (1H, 広域 t, NH). ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ５９３［Ｍ＋Ｈ+］。
【０２４６】
中間体１７９
【化２０４】
2009515981.tif 000215
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色固形物（収率５０％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.7 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.95 (3H, s, CH3), 4.43 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.11 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.22 (1H, m, 芳香族), 7.28 - 7.34 (3H, m, 芳香族), 7.50 - 7.54 (2H, m, 芳香族), 7.76 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.92 (1H, s, CH), 8.88 (1H, 広域 t, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ30Ｈ32ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：５７５．２４１８；実測値：５７５．２４１９。
【０２４７】
中間体１８０
【化２０５】
2009515981.tif 000216
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色固形物（収率６０％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.41 (3H, s, CH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.85 (3H, s, CH3), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.33 (2H, s, OCH2), 7.09 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.27 - 7.31 (3H, m, 芳香族), 7.44 - 7.48 (2H, m, 芳香族), 7.71 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.62 (1H, 広域 t, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ31Ｈ34ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：５８９．２５７５；実測値：５８９．２５５１。
【０２４８】
中間体１８１
【化２０６】
2009515981.tif 000217
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色固形物（収率４６％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.7 - 1.9 (2H, 広域 m, CH2), 2.3 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.51 (3H, s, CH3), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.3 - 7.35 (3H, m, 芳香族), 7.48 - 7.55 (2H, m, 芳香族), 7.58 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.76 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.8 Hz, 芳香族), 9.30 (1H, 広域 t, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ30Ｈ32ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：５７５．２４１８；実測値：５７５．２３９０。
【０２４９】
中間体１８２
【化２０７】
2009515981.tif 000218
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド：
３’−（ベンジルオキシ）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボン酸（０．０９５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（１５ｍＬ）に、１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．１０３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）を加え、有機物質をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（１：１）からＥｔＯＡｃ １００％で溶離するシリカゲルカラム（バイオタージ（登録商標））で精製して、白色固形物として標題の化合物を得た（０．１３０ｇ、７７％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (1 H, brs), 7.67 (1 H, dd, J=8.7, 6.2 Hz), 7.52 (2 H, m), 7.45 (1 H, s), 7.27 - 7.36 (3 H, m), 7.22 (1 H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 7.08 (1 H, td, J=8.2, 2.5 Hz), 5.31 (2 H, s), 4.54 (2 H, d, J=6.3 Hz), 4.1-3.6 (10 H, m), 3.36 (3 H, s), 2.4-2.2 (1 H, brm), 2.1-1.6 (2 H, brs). ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ５９１。
【０２５０】
中間体１８３
【化２０８】
2009515981.tif 000219
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（３，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1 H, brs), 7.66 (1 H, dd, J=8.6, 6.3 Hz), 7.49 (2 H, m), 7.31 (3 H, m), 7.20 (1 H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 7.06 (1 H, td, J=8.3, 2.5 Hz), 5.31 (2 H, s), 4.55 (2 H, d, J=6.3 Hz), 4.0-3.6(10 H, brm), 3.29 (3 H, s), 2.4-2.3 (2 H, brm), 2.28 (3 H, s), 2.1-1.6 (2 H, brm)：ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ６０５。
【０２５１】
中間体１８４
【化２０９】
2009515981.tif 000220
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1 H, brs), 7.50 - 7.58 (2 H, m), 7.31 - 7.41 (4 H, m), 6.95 - 7.06 (2 H, m),  5.34 (2 H, s), 4.55 (4 H, m), 4.05 (2 H, t, J=7.8 Hz), 3.9-3.6 (10 H, brm), 2.4-2.3 (2 H, brs), 2.1-1.6 (2 H, brm)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ５７９。
【０２５２】
中間体１８５
【化２１０】
2009515981.tif 000221
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−５−メチル−１，２，５−チアゾリジン−２−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1 H, t, J=6.4 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=8.7, 6.2 Hz), 7.45 (2 H, dd, J=7.5, 1.9 Hz), 7.21 - 7.35 (3 H, m), 7.11 (1 H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 7.01 (1 H, td, J=8.2, 2.5 Hz), 5.25 (2 H, s), 4.65 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.9-3.6 (12 H, brm), 3.43 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.77 (3H, s), 2.4-2.15 (2 H, brs), 1.95-1.5 (2 H, brm)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ６２８。
【０２５３】
中間体１８６
【化２１１】
2009515981.tif 000222
３−（２−クロロエトキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル：
Ｎ2下で−３０℃のＬＤＡ（０．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、イソブチロニトリル（９．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を２０分かけて滴下して加えた。２０分後、１−クロロ−２−（クロロメトキシ）エタン（１８．１ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下して加え、温度を徐々に室温まで上昇させ、反応混合物を５時間攪拌した。これを水（２００ｍＬ）およびＥｔ2Ｏで処理し、該層を分離した。水層をさらにＥｔ2Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として粗生成物が残った（２３ｇ）。これを、溶離液として９：１ ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2から４：１ ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これによって、油として標題の化合物を得た（７．４ｇ、３２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 3.61 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.77 (t, J=5.9 Hz, 2H). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１６２。
【０２５４】
中間体１８７
【化２１２】
2009515981.tif 000223
３−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミジン：
３−（２−クロロエトキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（６．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン（３．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の水溶液（５０％）と一緒にＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中に入れ(place)、１８時間攪拌しながら７５〜８０℃で加温した。溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＨで共沸して、ゴムとして標題の化合物を得た（９．４ｇ、純度〜８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.58 - 3.73 (m, 4H), 5.16 (s, 2H). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９５。
【０２５５】
中間体１８８
【化２１３】
2009515981.tif 000224
２−（３−（２−クロロエトキシ）−２，２−ジメチルプロパンイミドアミドオキシ）ブタ−２−エン二酸ジエチル
３−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミジン（７．４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、アセチレンジカルボン酸ジエチル（６．４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）で処理した。これを室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油が残った（１４ｇ）。これを、３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明油として標題の化合物を得た（５ｇ、収率３６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.15 (s, 6H), 1.16 - 1.39 (m, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.56 - 3.77 (m, 4H), 4.05 - 4.20 (m, 2H), 4.21 - 4.37 (m, 2H), 5.30 - 5.45 (m, 1H), 5.62 (s, .5H), 5.64 - 5.75 (m, 1H), 5.77 (s, .5H). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６５。
【０２５６】
中間体１８９
【化２１４】
2009515981.tif 000225
２−（１−（２−クロロエトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸エチル
中間体１８８を１，２，４−トリメチルベンゼン（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ2下、１５５〜１６０℃で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、希ＮａＨＣＯ3で２回抽出した。水性抽出物をＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た（１．９ｇ、４３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 2H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 4.42 (q, J=7.3 Hz, 2H). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１９。
【０２５７】
中間体１９０
【化２１５】
2009515981.tif 000226
３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸エチル
中間体１８９（１．７５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をＮ2下でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（２．２７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。これを１６時間攪拌しながら７０〜８０℃まで加温した。ＤＭＦを減圧蒸発させ、残渣を水に溶解し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。水層を希ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、固形物を得た。１：１ Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンでトリチュレートして、白色固形物として標題の化合物を得た（１．２ｇ、収率７７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.35 - 1.45 (m, 9H), 3.58 (s, 2H), 3.60 - 4.10 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.95 Hz, 2H), 4.30 - 4.82 (m, 2H), 10.42 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２８３。
【０２５８】
中間体１９１
【化２１６】
2009515981.tif 000227
３−（ベンジルオキシ）−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸エチル
中間体１９０（７９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＮ2下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中に一緒に入れ、Ｋ2ＣＯ3（５１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。６０〜７０℃で２．５時間加温した後、ＤＭＦを減圧留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、固形物として標題の化合物を得た（９４０ｍｇ、９０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.65 - 3.95 (m, 2H), 4.30 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.40 - 4.80 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 3H), 7.39 - 7.49 (m, 2H). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７３。
【０２５９】
中間体１９２
【化２１７】
2009515981.tif 000228
３−（ベンジルオキシ）−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸
中間体１９１（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、それにＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を攪拌しながら加えた。３０分後、ＴＨＦを蒸発させ、水層を希ＨＣｌで酸性化した。これをＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏからのトリチュレーションによって、固形物として標題の化合物を得た（７９０ｍｇ、９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.65 - 3.95 (m, 2H), 4.10 - 4.90 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.25 - 7.42 (m, 3H), 7.45 - 7.58 (m, 2H). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４５。
【０２６０】
中間体１９３
【化２１８】
2009515981.tif 000229
３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−４’，６’，７’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.78 - 2.27 (m, 4H), 2.57 - 2.75 (m, 2H), 3.59 - 3.79 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.27 - 4.36 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 10.50 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ ２９５。
【０２６１】
中間体１９４
【化２１９】
2009515981.tif 000230
３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−４’，６’，７’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.59 - 1.83 (m, 8H), 2.12 - 2.29 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 10.67 (s, 1H). ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ ３０９。
【０２６２】
実施例１
【化２２０】
2009515981.tif 000231
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
中間体１９０（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ｐ−フルオロベンジルアミン（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）と密封フラスコ中で攪拌しながら混合し、油浴中、１００〜１１０℃で３時間加温した。ＤＭＦを減圧留去し、生じた残渣を、２５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＴＦＡで溶離する逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶媒を蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、白色固形物として標題の化合物を得た（収率＝２５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.60 - 3.91 (m, 2H), 4.40 - 4.85 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.90 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.41 (m, 2H), 7.70 - 7.83 (m, 1H), 11.86 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ18Ｈ21ＦＮ3Ｏ4についての計算値：３６２．１５１６；実測値：３６２．１５０９。
以下の実施例を、実施例１に類似する方法に従って製造した。
【０２６３】
実施例２
【化２２１】
2009515981.tif 000232
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
収率：４８％、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 3.62 - 3.94 (m, 2H), 4.10 - 4.70 (m, 2H), 4.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.02 - 7.23 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.80 - 8.87 (m, 1H), 11.90 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ20Ｈ22ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４２９．１６８７；実測値：４２９．１６６８。
【０２６４】
実施例３
【化２２２】
2009515981.tif 000233
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
収率：２３％、白色固形物。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.60 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 4.50 (m, 2H), 4.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 7.64 - 7.82 (m, 2H), 8.49 - 8.72 (m, 1H), 11.72 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ19Ｈ23ＦＮ3Ｏ6Ｓについての計算値：４４０．１２９２；実測値：４４０．１２９７。
【０２６５】
実施例４
【化２２３】
2009515981.tif 000234
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
収率：６０％、白色固形物。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.60-3.90 (m, 2H), 4.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30-4.80 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.56 Hz, 1H), 7.13 - 7.32 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.50- 8.79 (m, 1H), 11.85 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ21Ｈ24ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４４３．１８４３；実測値４４３．１８３８。
【０２６６】
実施例５
【化２２４】
2009515981.tif 000235
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
収率：４３％、ガラス状固形物。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 6H), 2.39 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.60 - 3.85 (m, 2H), 4.30 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 - 4.80 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.28 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.45 (m, 1H), 11.96 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ22Ｈ26ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４５７．２０００；実測値：４５７．２０１７。
【０２６７】
実施例６
【化２２５】
2009515981.tif 000236
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
収率：６２％、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.60 - 3.90(m, 2H), 4.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.50-4.85 (m, 2H), 6.91 - 7.28 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 - 8.70 (m, 1H), 12.03 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ21Ｈ24ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４４３．１８４３；実測値：４４３．１８４０。
【０２６８】
実施例７
【化２２６】
2009515981.tif 000237
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
収率：７０％、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.74 - 2.69 (m, 6H), 3.55 - 3.88 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.25 - 4.38 (m, 2H), 4.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.91 - 7.11 (m, 2H), 7.18 - 7.40 (m, 2H), 7.72 - 7.96 (m, 1H), 11.99 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ19Ｈ21ＦＮ3Ｏ4についての計算値：３７４．１５１６；実測値：３７４．１５０４。
【０２６９】
実施例８
【化２２７】
2009515981.tif 000238
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
収率：５０％、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.74 - 2.73 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.59 - 3.71 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.22 - 4.38 (m, 2H), 4.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.48 (m, 1H), 7.59 - 7.87 (m, 2H), 8.50 - 8.72 (m, 1H), 11.80 (s, 1H) ). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ20Ｈ23ＦＮ3Ｏ6Ｓについての計算値：４５２．１２９２；実測値：４５２．１２７８。
【０２７０】
実施例９
【化２２８】
2009515981.tif 000239
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
収率：３０％、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.80 - 2.81 (m, 6H), 3.61 - 3.79 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.23 - 4.36 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.01 - 7.33 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.76 - 9.07 (m, 1H), 11.99 (s, 1H) ). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ21Ｈ22ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４４１．１６８７；実測値：４４１．１６６７。
【０２７１】
実施例１０
【化２２９】
2009515981.tif 000240
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
収率：４８％、灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.81 - 2.29 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.52 - 2.84 (m, 2H), 3.35 - 3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.02 - 4.38 (m, 4H), 6.90 - 7.30 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.60 - 8.75 (m, 1H), 11.95 (s, 1H) ). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ22Ｈ24ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４５５．１８４３；実測値：４５５．１８５４。
【０２７２】
実施例１１
【化２３０】
2009515981.tif 000241
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
収率：３２％、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.77 - 2.29 (m, 4H), 2.38 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.53 - 2.74 (m, 2H), 3.61 - 3.74 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.30 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 6.88 - 7.27 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.43 -8.65 (m, 1H), 12.08 (s, 1H) ). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ23Ｈ26ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４６９．２０００；実測値：４６９．２００６。
【０２７３】
実施例１２
【化２３１】
2009515981.tif 000242
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
収率：２３％、灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.55 - 2.38 (m, 8H), 3.50 (s, 2H), 3.64 - 3.88 (m, 2H), 4.56- 4.80 (m, 4H), 6.93 - 7.12 (m, 2H), 7.16 - 7.41 (m, 2H), 7.67 - 7.91 (m, 1H), 11.90 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ20Ｈ23ＦＮ3Ｏ4についての計算値：３８８．１６７３；実測値：３８８．１６６４。
【０２７４】
実施例１３
【化２３２】
2009515981.tif 000243
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
収率：６０％、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 - 2.35 (m, 8H), 3.15 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.62 - 3.84 (m, 2H), 4.40 - 4.65 (m, 2H), 4.64 - 4.89 (m, 2H), 7.25 - 7.39 (m, 1H), 7.60 - 7.82 (m, 2H), 8.50- 8.75 (m, 1H), 11.72 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ21Ｈ25ＦＮ3Ｏ6Ｓについての計算値：４６６．１４４８；実測値：４６６．１４２９。
【０２７５】
実施例１４
【化２３３】
2009515981.tif 000244
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
収率：１５％、灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.44 - 2.51 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 3.61 - 3.94 (m, 2H), 4.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 -4.71 (m, 2H), 6.94 - 7.29 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.81 - 8.99 (m, 1H), 11.93 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ22Ｈ24ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４５５．１８４３、実測値４５５．１８２６。
【０２７６】
実施例１５
【化２３４】
2009515981.tif 000245
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
収率：１５％、灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 - 2.43 (m, 8H), 3.48 (s, 3H), 3.59 -3.89 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.39 - 4.68 (m, 2H), 4.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.97 - 7.24 (m, 1H), 7.54 - 7.87 (m, 2H), 8.99 - 9.29 (m, 1H), 12.04 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ22Ｈ25ＦＮ7Ｏ4についての計算値：４７０．１９５２；実測値：４７０．１９３５。
【０２７７】
実施例１６
【化２３５】
2009515981.tif 000246
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
中間体１９２（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ2下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、１０分間攪拌した。１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン−ＨＣｌ（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加え、生じた混合物を１時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、希ＨＣｌで洗浄した。該層の分離後、ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黄色のゴムを得た。これを、１：２ ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ベンジル保護した中間体アミドを得た（９５ｍｇ）。
【０２７８】
この物質を、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃの１：１溶液（２０ｍＬ）にＮ2下で溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。Ｎ2雰囲気をＨ2（１気圧）と置き換え、生じた混合物を４時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。生じた残渣をＣＨ3ＣＮに溶解し、Ｈ2Ｏで希釈して、結晶化を開始した。結晶（４５ｍｇ、収率５７％）を集め、減圧乾燥した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (s, 6H), 2.10 - 2.36 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.70 - 3.95 (m, 4H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.45 - 4.85 (m, 2 \H), 6.74 - 7.09 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ22Ｈ26ＦＮ4Ｏ5についての計算値：４４５．１８８７；実測値：４４５．１８８４。
以下の実施例を、実施例１６に類似する方法に従って製造した。
【０２７９】
実施例１７
【化２３６】
2009515981.tif 000247
（５−フルオロ−２−（（（（３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−ホスホン酸ジメチル
収率：３２％。
灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.66 - 3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.20 - 4.90 (m, 2H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.29 (m, 1H), 7.32 - 7.68 (m, 2H), 8.76 - 8.96 (m, 1H), 12.01 (s, 1H). ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ20Ｈ26ＦＮ3Ｏ7Ｐについての計算値：４７０．１４９２；実測値：４７０．１５０５。
【０２８０】
実施例１８
【化２３７】
2009515981.tif 000248
Ｎ−（２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.87 (1 H, s), 8.50 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 8.7, 5.9 Hz), 7.28 (1 H, td, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 4.63 (2 H, br s), 4.27 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 3.81 (2 H, br s), 3.62 (2 H, s), 2.40 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 1.49 (6 H, s). ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ４５７。
【０２８１】
実施例１９
【化２３８】
2009515981.tif 000249
Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 11.84 (1 H, s), 8.50 (1 H, br s), 7.75 (1 H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.29 - 7.33 (1 H, m), 7.04 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 4.27 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 3.76 (2 H, m), 3.63 (2 H, s), 2.33 (3 H, s), 1.62 (2 H, s), 1.50 (6H, s).
【０２８２】
実施例２０
【化２３９】
2009515981.tif 000250
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
（白色結晶として、収率＝７６％）、
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.40 (s, 6 H) 3.55 (s, 2 H) 3.61 - 3.96 (m, 2 H) 4.01 - 5.10 (m, 2 H) 4.43 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.10 - 7.49 (m, 6 H) 7.69 (dd, J=8.78, 5.86 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.48 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 11.81 (s, 1 H)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ26Ｈ25Ｆ1Ｎ6Ｏ4についての計算値：５０５．２０００；実測値：５０５．２００４。
【０２８３】
実施例２１
【化２４０】
2009515981.tif 000251
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.50 - 2.38 (m, 8 H) 2.50 (s, 3 H) 3.50 (s, 2 H) 3.68 - 3.83 (m, 2 H) 4.45 (d, J=7.14 Hz, 2 H) 4.49 - 4.68 (m, 2 H) 6.97 - 7.22 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.60, 6.04 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.45 - 8.71 (m, 1 H) 12.12 (s, 1 H)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ23Ｈ25ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４６９．２０００；実測値：４６９．２０１８。
【０２８４】
実施例２２
【化２４１】
2009515981.tif 000252
Ｎ−（（２−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.29 (t, J=7.68 Hz, 3 H) 1.46 - 2.41 (m, 8 H) 2.74 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 3.60 - 3.85 (m, 2 H) 4.24 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 4.45 - 4.70 (m, 2 H) 6.99 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=8.60, 6.04 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.48 - 8.62 (m, 1 H) 11.89 (s, 1 H)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ24Ｈ27ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４８３．２１５６；実測値：４８３．２１４５。
【０２８５】
実施例２３
【化２４２】
2009515981.tif 000253
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.50 - 2.39 (m, 8 H) 2.50 (s, 3 H) 3.52 (s, 2 H) 3.63 - 3.87 (m, 2 H) 4.26 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 4.55 -4.77 (m, 2 H) 6.99 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=8.60, 6.04 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.45 -8.66 (m, 1 H) 11.89 (s, 1 H)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ23Ｈ25ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４６９．２０００；実測値：４６９．２０１８。
【０２８６】
実施例２４
【化２４３】
2009515981.tif 000254
Ｎ−（（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.50 - 2.29 (m, 8 H) 2.35 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.50 (s, 2 H) 3.62 - 3.87 (m, 2 H) 4.30 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 4.41 - 4.74 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.11 - 7.31 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=8.60, 6.04 Hz, 1 H) 8.22 - 8.38 (m, 1 H) 12.04 (s, 1 H)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ24Ｈ27ＦＮ6Ｏ4についての計算値：４８３．２１５６；実測値：４８３．２１６７。
【０２８７】
実施例２５
【化２４４】
2009515981.tif 000255
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.56 - 4.14 (m, 12 H) 4.39 - 4.62 (m, 4 H) 4.84 (s, 2 H) 7.06 - 7.36 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.55, 5.80 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.49 - 8.70 (m, 1 H) 12.03 (s, 1 H)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ23Ｈ25ＦＮ6Ｏ6についての計算値：５０１．１８９８；実測値：５０１．１８９８。
【０２８８】
実施例２６
【化２４５】
2009515981.tif 000256
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−（（メチルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ2下でＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１００ｍｇ）で処理し、続いて塩化メシル（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．５ｍＬ）で処理した。これを３０分間攪拌し、次いで希ＨＣｌで洗浄した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明なゴムを得た（１７０ｍｇ）。これをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、密封フラスコ中、７０℃で１８時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＴＦＡ（５ｍＬ）と共に３０分間攪拌し、濃縮した。残渣によって、ＥｔＯＨ（９５％）から白色結晶を得た（４５ｍｇ）。（収率＝３４％）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.50 (s, 3 H) 3.55 - 4.13 (m, 14 H) 4.50 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 7.06 - 7.28 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.55, 5.80 Hz, 1 H) 8.36 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 12.10 (s, 1 H)；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ24Ｈ27ＦＮ6Ｏ6についての計算値：５１５．２０５４；実測値：５１５．２０３２。
【０２８９】
実施例２７
【化２４６】
2009515981.tif 000257
Ｎ−（４−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド：
３’−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド（０．０９３ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に、パラジウム活性炭（１０％、０．０５０ｇ）を加え、生じた混合物を水素下（１気圧）で６時間反応させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧蒸発させて、白色固形物を得た。熱エタノールからの再結晶によって、白色固形物として標題の化合物を得た（０．０５３ｇ、収率６８％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.28 (1 H, s), 8.95 (1 H, brt), 7.66 (1 H, dd, J=8.6, 6.1 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.22 (2 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.12 (2 H, td, J=8.2, 2.8 Hz), 4.53 (2 H, brs), 3.7 - 3.90 (10 H, m), 3.43 (3 H, s), 2.2-2.5 (2 H, brm), 1.5-2.0 (2 H, brm)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ５０１。
【０２９０】
実施例２８
【化２４７】
2009515981.tif 000258
Ｎ−（２−（３，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−フルオロベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.36 (1 H, brs), 9.01 (1 H, brs), 7.64 (1 H, dd, J=8.6, 6.1 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=9.3, 2.8 Hz), 7.09 (1 H, td, J=8.1, 2.8 Hz), 4.53 (2 H, brs), 4.0-3.5 (10 H, brm), 3.33 (3 H, s), 2.5 - 2.3 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.07-1.5 (2 H, brm)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ５１５。
【０２９１】
実施例２９
【化２４８】
2009515981.tif 000259
Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.18 (1 H, brs), 8.63 (1 H, brt, J=6.3 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.6, 6.3 Hz), 7.08 (1 H, td, J=8.2, 2.5 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 4.53 - 4.63 (4 H, m), 4.05 - 4.15 (2 H, t, J=7.3 Hz ), 3.9 - 3.6 (10 H, m), 2.4-2.3 (2 H, brs), 2.1-1.6 (2 H, brm)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ４８９。
【０２９２】
実施例３０
【化２４９】
2009515981.tif 000260
Ｎ−（４−フルオロ−２−（１，１−ジオキソ−５−メチル−１，２，５−チアゾリジン−２−イル）ベンジル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，４’，５，６，６’，７’，９’−オクタヒドロスピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.18 (1 H, s), 8.32 (1 H, t, J=6.7 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.6, 6.3 Hz), 7.08 - 7.17 (2 H, m), 4.70 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.90 - 3.60 (12 H, m), 3.53 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.85 (3 H, s), 2.5 - 2.1 (2 H, brs), 2.00 - 1.60 (2 H, brs)；ＬＣＭＳ（+ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ+） ｍ／ｚ ５３８。
【０２９３】
実施例３１
【化２５０】
2009515981.tif 000261
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
白色結晶（収率７０％）：融点１９７〜１９９℃（酢酸エチル）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.13 (2H, m, CH2), 3.85 - 3.89 (4H, m, 2 x CH2), 4.52 (2H, m, CH2), 4.59 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 7.08 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.90 (1H, 広域 t, NH), 12.08 (1H, s, OH). 元素分析 Ｃ16Ｈ16ＦＮ3Ｏ4についての計算値：Ｃ ５７．６５、Ｈ ４．８３、Ｎ １２．６０；実測値：Ｃ ５７．３８、Ｈ ４．５８、Ｎ １２．４７。
【０２９４】
実施例３２
【化２５１】
2009515981.tif 000262
Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
２５℃の中間体１７１（０．２４０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）混合溶液を、パラジウム活性炭（１０％、０．２４ｇ）で水素化し、水素下（１気圧）で２時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧蒸発させて、白色固形物を得た。酢酸エチルからの再結晶によって、白色結晶として標題の化合物を得た（０．１４３ｇ、収率７３％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.5 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.4 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.50 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.18 (2H, m, 芳香族), 7.37 (2H, m, 芳香族), 9.07 (1H, 広域 t, NH), 12.29 (1H, s, OH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ20Ｈ23ＦＮ3Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４０４．１６２２；実測値：４０４．１６２４。
【０２９５】
実施例３３
【化２５２】
2009515981.tif 000263
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（（メチルアミノ）カルボニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率９３％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.7 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz, NCH3), 3.4 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.58 (2H, d, J = 6.9 Hz, NCH2), 6.14 (1H, 広域 q, NH), 7.14 - 7.21 (2H, m, 芳香族), 7.54 (1H, m, 芳香族), 9.11 (1H, 広域 t, NH), 12.17 (1H, s, OH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ22Ｈ26ＦＮ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４６１．１８３６；実測値：４６１．１８４９。
【０２９６】
実施例３４
【化２５３】
2009515981.tif 000264
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率９０％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 1.5 - 1.9 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 3.9 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 7.42 (1H, m, 芳香族), 7.57 - 7.62 (2H, m, 芳香族), 8.33 (1H, s, CH), 9.02 (1H, 広域 t, NH), 9.08 (1H, s, CH), 12.02 (1H, s, OH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ22Ｈ24ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４７１．１７９２；実測値：４７１．１８０２。
【０２９７】
実施例３５
【化２５４】
2009515981.tif 000265
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率７９％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.55 (3H, s, CH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.52 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.12 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.71 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.34 (1H, s, CH), 8.54 (1H, 広域 t, NH), 12.22 (1H, s, OH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ23Ｈ26ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４８５．１９４９；実測値：４８５．１９２７。
【０２９８】
実施例３６
【化２５５】
2009515981.tif 000266
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率７８％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.52 (3H, s, CH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.32 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.05 (1H, dd, J = 2.7 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.27 (1H, m, 芳香族), 7.71 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 8.00 (1H, s, CH), 8.58 (1H, 広域 t, NH), 12.03 (1H, s, OH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ23Ｈ26ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４８５．１９４９；実測値：４８５．１９３０。
【０２９９】
実施例３７
【化２５６】
2009515981.tif 000267
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率７６％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.35 (3H, s, CH3), 3.4 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.25 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 7.03 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.31 (1H, m, 芳香族), 7.68 (1H, s, CH), 7.76 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 8.59 (1H, 広域 t, NH), 11.95 (1H, s, OH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ23Ｈ26ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４８５．１９４９；実測値：４８５．１９６１。
【０３００】
実施例３８
【化２５７】
2009515981.tif 000268
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率８９％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.91 (3H, s, CH3), 3.57 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.83 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 4.51 (2H, 広域 d, NCH2), 6.89 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.9 Hz, 芳香族), 6.98 (1H, m, 芳香族), 7.59 (1H, dd, J = 6.4 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 9.03 (1H, 広域 t, NH), 12.43 (1H, s, OH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ24Ｈ29ＦＮ5Ｏ6［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：５０２．２１０２；実測値：５０２．２１０９。
【０３０１】
実施例３９
【化２５８】
2009515981.tif 000269
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（５−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率８３％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.33 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.47 (2H, d, J = 47.5 Hz, CH2F), 7.21 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.4 Hz, 芳香族), 7.31 (1H, m, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 5.9 Hz および J = 8.7 Hz, 芳香族), 8.16 (1H, s, CH), 8.42 (1H, 広域 t, NH), 11.98 (1H, s, OH). ＭＳ（ＥＳＩ+） ｍ／ｅ ５０３［Ｍ＋Ｈ+］。
【０３０２】
実施例４０
【化２５９】
2009515981.tif 000270
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率９３％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.4 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.7 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.01 (3H, s, CH3), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.17 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.72 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.99 (1H, s, CH), 9.37 (1H, 広域 t, NH), 12.18 (1H, s, OH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ23Ｈ26ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４８５．１９４９；実測値：４８５．１９６０。
【０３０３】
実施例４１
【化２６０】
2009515981.tif 000271
Ｎ−（（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−４−フルオロフェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率６７％）。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.5 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.46 (3H, s, CH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.90 (3H, s, CH3), 4.49 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.14 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.93 (1H, 広域 t, NH), 12.35 (1H, s, OH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ24Ｈ28ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４９９．２１０５；実測値：４９９．２１０９。
【０３０４】
実施例４２
【化２６１】
2009515981.tif 000272
Ｎ−（（４−フルオロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）メチル）−３’−ヒドロキシ−４’−オキソ−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピラン−４，１０’−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン］−２’−カルボキサミド
白色結晶（収率６９％）。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 1.4 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.0 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.48 (3H, s, CH3), 3.4 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.51 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.79 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 10.6 Hz, 芳香族), 9.25 (1H, 広域 t, NH), 12.21 (1H, s, OH), 14.03 (1H, s, NH). ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+） Ｃ23Ｈ26ＦＮ6Ｏ5［Ｍ＋Ｈ+］についての計算値：４８５．１９４９；実測値：４８５．１９４７。
【国際調査報告】
2009515981.tif 000282
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