(57)【要約】１，４−ジヒドロピリジン縮合複素環、この調製法、使用およびこれを含有する組成物。本発明は、癌疾患の治療、特に癌性細胞の分裂を予防するのに有用な置換ジヒドロピリジン縮合複素環に関する。これらの化合物は、式（Ｉ）のＡｕｏｒａ  Ａおよび／またはＢキナーゼの阻害剤として作用する。2009501778.tif 000137
2009501778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に対応する化合物。
【化１】
2009501778.tif 000130
Ｒ１はＨまたはメチルを表し；
Ｒ２は置換アリールまたは置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ３はＨまたはＲ４を表し；
ＸはＮまたはＣＲ７であり；
Ｙ、Ｙ’およびＹ”は、
（ｉ）それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＲ７から選択される置換基を表し；または
（ｉｉ）一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）４−および−（ＣＨ２）２−鎖部分から選択される置換基を表し；
Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８およびＣＯＮＨＲ８から選択される置換基を表し；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＲ８を表し；
Ｒ８はＨまたは場合により置換されていてもよい、−アルキル、−アルキル−アルキレン、−アルキレン、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−アリールまたは−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ＮＲａＲｂを表し、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表し、
ＸがＮであり、Ｙ’がＣＲ５Ｒ６である場合、Ｒ１はＨであると理解される。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ”およびＹがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ’がＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨｓ）２、ＣＨ−アリール、ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＨ−（置換アリール）、ＣＨ−（置換ヘテロアリール）、ＮＨおよびＮＲ７から選択され、Ｒ７が請求項１において定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が置換アリール基である式（Ｉａ）
【化２】
2009501778.tif 000131
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が置換ヘテロアリール基である、請求項６において定義されたとおりである式（Ｉａ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が請求項１において定義されたとおりであり、Ｒ２が置換アリール基である式（Ｉ’ａ）
【化３】
2009501778.tif 000132
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が置換へテロアリール基である、請求項８において定義されたとおりである式（Ｉ’ａ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が請求項１において定義されたとおりであり、Ｒ２が置換アリール基である、式（Ｉｂ）
【化４】
2009501778.tif 000133
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が置換ヘテロアリール基である、請求項１０において定義されたとおりである式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が請求項１において定義された通りであり、Ｒ２が置換アリール基である、式（Ｉ’ｂ）
【化５】
2009501778.tif 000134
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が置換へテロアリール基である、請求項１２において定義されたとおりである式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が置換フェニルまたはヘテロアリール基であり；この置換は、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨ２−ＯＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＳＯ２−ＮＨＲ８、置換されていないまたはアルキル、ＯＨもしくはハロゲンにより置換されたフェニルから選択される１から４個の置換基を含み、Ｒ８が請求項１において定義されたとおりである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ２Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−アリル、フェニルおよび（ハロゲンで置換された）フェニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されているフェニルおよびヘテロアリールから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が置換ヘテロアリールであり；この置換は、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨ２−ＯＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＳＯ２−ＮＨＲ８、置換されていないまたはアルキル、ＯＨもしくはハロゲンにより置換されたフェニルから選択される１から４個の置換基を含み、Ｒ８が請求項１において定義されたとおりである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｂ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８がフェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、置換されていなくまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ２Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−アリル、フェニルおよび（ハロゲンで置換された）フェニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がフェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、ＳＲ８により置換されており、Ｒ８が請求項１、１５または１７において定義されたとおりである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がフリルまたはチエニルであり、これらは、ＳＲ８により置換されており、Ｒ８が請求項１、１５または１７において定義されたとおりである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がフリルまたはチエニルであり、これらは、ＳＲ８で置換されており、Ｒ８がベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルであり、これらは、置換されていなくまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ２Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−アリル、フェニルおよび（ハロゲンで置換された）フェニルから独立して選択される１から４個の置換により置換されている、請求項１および１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５およびＲ６が両方とも水素であるまたは両方ともメチルである、請求項１から２０に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が水素でありおよびＲ６が置換もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルである、請求項１から２１に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が−ＣＯ２Ｅｔ基である、請求項１から２２に記載の式（Ｉ）、（Ｉｂ）および（Ｉ’ｂ）の化合物。
【請求項２４】
１つのエナンチオマーが豊富であり、１つのジアステレオ異性体が豊富である、ラセミ形態における請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、この互変異性体、このプロドラッグおよび医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７，７−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−（２−フルオロ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−（４−フェノキシ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６）７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−（３−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−（３−フェノキシ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−３−メチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−（２−アリルオキシ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（３−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−メチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−フェニル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−イソプロピル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−（４−メトキシ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−フラン−２−イル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−ペンチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−（２−フルオロ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−（２−メトキシ−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，２，１０−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，７，８−テトラヒドロ−６−オキサ−１，２，８−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−６，８−ジメチル−２，４，８，９−テトラヒドロ−１，２，６，８，９−ペンタアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５，７−ジオン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−９−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−７−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−７−（４−メチル−［１，２，３］チア−ジアゾール−５−カルボニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−７−（６−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
７−アセチル−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
９−アセチル−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−９−メチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド；
３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド；
４−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド；
３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド；
３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［５−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−フェニル］−尿素；
４−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
７，７−ジメチル−４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７，７−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルオキシ）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７
４−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７，７−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
７，７−ジメチル−４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７，７−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
９−［５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７，７−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
７，７−ジメチル−４−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−イル｝−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−イル｝−７，７−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−イル｝−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７，７−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７，７−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン  
４−［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
７，７−ジメチル−４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１０−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−９−オキソ−２，４，５，６，７，８，９、１０−オクタヒドロ−２，４−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、
９−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６，６−ジメチル−９−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チアゾール−５−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（＋）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（−）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（＋）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（−）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
８−オキソ−９−［５−（４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボキサミド
９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
９−［５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
４−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
４−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン塩酸塩
９−［５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
９−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の前記生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項２６】
ａ）式（ＩＩ）
【化６】
2009501778.tif 000135
のアミノピラゾール（Ｘ＝Ｎ）またはアミノピロール（Ｘ＝ＣＲ７）誘導体
ｂ）式
Ｒ２−ＣＨＯ（ＩＩＩ）
のアルデヒド、および
ｃ）式（ＩＶ）
【化７】
2009501778.tif 000136
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”は請求項１において定義したとおりである。）のジケトン誘導体をアルコール溶媒中、還流温度で混合して、式（Ｉ）の粗化合物を製造し、これを次いで場合により脱保護段階および／または精製段階および／または塩にする段階に付すことを特徴とする、請求項１から２４において定義された式（Ｉ）の化合物の調製法。
【請求項２７】
医薬として使用される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか一項に記載の生成物を、医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおいて含む医薬組成物。
【請求項２９】
Ａｕｒｏｒａキナーゼを阻害する薬剤としての請求項１に記載の生成物の使用。
【請求項３０】
腫瘍細胞の増殖を阻害する薬剤としての請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
病態の治療において用いられる医薬品を製造するための、請求項１に記載の製品の使用。
【請求項３２】
病態が、癌、乾癬、白血病および狼瘡から選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
病態が癌である、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、新規化合物、特に、新規置換ジヒドロピリジン縮合ヘテロ環、これらを含有する組成物、および医薬品としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
さらに詳細には、本発明は、特定の部分飽和ピロールまたはピラゾール縮合５−オキソ−ヘキサヒドロナフチリジンまたは５−オキソ−ヘキサヒドロキノリンであって、タンパク質の活性、特にキナーゼの活性の調節により抗癌活性を示すものに関する。
【０００３】
今まで、化学療法において用いられているほとんどの市販の化合物は、細胞毒性薬であり、これらは患者において副作用および許容性の重大な問題をもたらす。これらの効果は、使用される医薬品が、健常細胞を除いて癌細胞に関して選択的に作用するかぎりにおいて、制限され得る。従って、化学療法の有害な効果を制限する解決法の一つは、主に癌細胞において発現され、健常細胞においてほとんどまたは全く発現されない、代謝経路またはこれらの経路を構成するエレメントに対して作用する医薬品を用いることにある。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、特定のタンパク質残基、例えば、チロシン、セリンまたはスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化反応を触媒する酵素の一種である。このようなリン酸化反応は、タンパク質の機能を広く修飾でき；従って、タンパク質キナーゼは、特定の代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動または細胞生存をはじめとする様々な細胞プロセスの制御において重要な役割を果たす。タンパク質キナーゼの活性が関与する様々な細胞機能のうち、あるプロセスは、癌に関連する疾患および他の疾患の興味ある標的の対象である。
【０００５】
従って、本発明の目的の一つは、抗癌活性を有し、特にキナーゼに関して作用する組成物を提供することである。活性の調節が求められるキナーゼのうち、Ａｕｒｏｒａ  ＡおよびＢが好ましい。Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤の抗癌剤としての使用は、最近、”ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ”，  Ｎ．  Ｋｅｅｎ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００４，  ４，  ９２７−９３６に総説がある。
【０００６】
染色体の分離および紡錘体集合に関与する多くのタンパク質が酵母およびショウジョウバエにおいて同定されている。これらのタンパク質の分裂は、染色体の非分離および単極または分裂紡錘体をもたらす。これらのタンパク質のうち、それぞれショウジョウバエおよびＳ・セレビシエに由来するＡｕｒｏｒａおよびＩｐｌ１を含むキナーゼは、染色体分離および中心体分離に必要である。酵母Ｉｐｌ１のヒト類似体は、最近、クローンされ、様々な実験室により特徴づけられている。このキナーゼは、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫと呼ばれ、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属している。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、Ａｕｒｏｒａ  ２が発癌性であり、ヒト結腸直腸癌において増幅されることを証明している（ＥＭＢＯ  Ｊ、１９９８、１７、３０５２−３０６５）。この例は、乳ガンなどの上皮腫瘍を含む癌においても示されている。
【０００７】
本発明の利点の一つが、全く選択的な化合物を提供することであることを述べることは価値がある。実際、これらの化合物は、たいていは、細胞転写に関与するキナーゼを阻害せず、この結果、重大な副作用および／または静止細胞に対して高い毒性をもたらす。この結果として、本発明の化合物は、たいていは、ＣＤＫ７および／またはＣＤＫ９キナーゼを阻害せず、もしくは、少なくとも阻害比はＡｕｒｏｒａキナーゼに有利である。
【０００８】
以下は、本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物についての本出願者らの考える最も近接した先行技術である。
Ｄｒｉｚｉｎ，Ｉｒｅｎｅ；Ｈｏｌｌａｄａｙ，Ｍａｒｋ  Ｗ．；Ｙｉ，Ｌｉｎ；Ｚｈａｎｇ，Ｈｅｎｒｙ  Ｑ．；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｓｕｊａｔｈａ；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｍｕｒａｌｉ；Ｗｈｉｔｅａｋｅｒ，Ｋｒｉｓｔｉ  Ｌ．；Ｂｕｃｋｎｅｒ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ａ．；Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｐ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａ．”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  ＫＡＴＰ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒｓ（ＫＣＯｓ）”）．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２），１２（１１），１４８１−１４８４．
Ｑｕｉｒｏｇａ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （２００１）  ５７（３２）、６９４７−６９５３  ”Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４，７，８，９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ５（６Ｈ）−ｏｎｅｓ”
Ｄｒｉｚｉｎ，Ｉｒｅｎｅ；Ａｌｔｅｎｂａｃｈ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｊ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａ．”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｘａｚｏｌｏｎｅ  ａｓ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒｓ”．米国特許出願公開番号２００２００７０５９  Ａ１  ＷＯ  ２００１０６６５４４  Ａ２
“Ｎｅｗ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｒｅ  Ｃ−ＪＵＮ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ／ｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅ．ｇ．  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”．  ＷＯ  ２００４９９１９０  Ａ１．
Ｇｒｏｓｓ，Ｒｅｎｅ；Ｌａｊｏｉｘ，Ａｎｎｅ−Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ；Ｒｉｂｅｓ，Ｇｅｒａｒｄ．≪Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｔ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｇｎａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”．  ＷＯ０２／０８３９３６  Ａ２．
Ｋｏｈａｒａ，Ｔ；Ｆｕｋｕｎａｇａ  Ｋ，Ｆｕｊｉｍｕｒａ  Ｍ，Ｈａｎａｎｏ  Ｔ；Ｏｋａｂｅ  Ｈ：”ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ．”  ＷＯ０２／７２７９５  Ａ２
Ｏｌｓｓｏｎ  Ｌ．，Ｎａｒａｎｄａ  Ｔ  ”Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＥＰＯ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”  ＷＯ２００４／００５３２３  Ａ２
Ｄｒｅｅｓ．ＢＥ；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ  Ｌ；ＰｒｅｓｔｗｉｃｈｇＤ；Ｄｏｒｍａｎｇ；Ｋａｖｅｃｚ  Ｍ；Ｌｕｋａｃｓ  Ａ；Ｕｒｇｅ  Ｌ．；Ｄａｒｖａｓ  Ｆ；Ｒｚｅｐｅｃｋｉ  ＰＷ；Ｆｅｒｇｕｓｓｏｎ  ＣＧ  ”Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｈａｖｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ＷＯ２００５／０１６２４５  Ａ２
Ｋａｄａ，Ｒｕｄｏｌｆ；Ｋｎｏｐｐｏｖａ，Ｖｉｅｒａ；Ｋｏｖａｃ，Ｊａｒｏｓｌａｖ；Ｃｅｐｅｃ，Ｐａｖｅｌ．”Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ｃｙａｎｏ−３−（４，５−ｄｉｂｒｏｍｏ−２−ｆｕｒｙｌ）−２−ｐｒｏｐｅｎｅｎｉｔｒｉｌｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ２−ｃｙａｎｏ−３−（４，５−ｄｉｂｒｏｍｏ−２−ｆｕｒｙｌ）−２−ｐｒｏｐｅｎｅｎｉｔｒｉｌｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ２−ｃｙａｎｏ−３−（４，５−ｄｉｂｒｏｍｏ−２−ｆｕｒｙｌ）−２−ｐｒｏｐｅｎｏａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ”．Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （１９８４），４９（４），９８４−９１．
Ｋａｄａ，Ｒｕｄｏｌｆ；Ｋｏｖａｃ，Ｊａｒｏｓｌａｖ．”Ｆｕｒａｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．  Ｐａｒｔ  ＣＸＶ．  Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ５−ａｒｙｌｔｈｉｏ−ａｎｄ  ５−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｔｈｉｏ−２−ｆｕｒａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒｏｍｅｔｈａｎｅ”．  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （１９７８），４３（８），２０３７−４０．
【０００９】
驚いたことに、本発明の第一の態様に従って、下記の一般式（Ｉ）、
【００１０】
【化８】
2009501778.tif 000003
（式中：
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ２は置換アリールまたは置換へテロアリールを表し；
Ｒ３はＨまたはＲ４を表し；
ＸはＮまたはＣＲ７であり；
Ｙ、Ｙ’およびＹ”は、
（ｉ）それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ５、ＣＲ５Ｒ６、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択される置換基を表し；または
（ｉｉ）一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）４−および−（ＣＨ２）２−鎖部分から選択される置換基を表し；
Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８およびＣＯＮＨＲ８から選択される置換基を表し；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＲ８を表し；
Ｒ８はＨまたは場合により置換されていてもよい、−アルキル、−アルキル−アルキレン、−アルキレン、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−アリールまたは−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ＮＲａＲｂを表し、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨまたはアルキルを表し、
ＸがＮであり、Ｙ’がＣＲ５Ｒ６である場合、Ｒ１はＨであると理解される。）
に対応する生成物は、Ａｕｒｏｒａキナーゼの阻害について特に興味深いことが判明している。
【００１１】
式（Ｉ）は全ての可能な互変異性形態を含む。
【００１２】
好ましくは、本発明の目的は、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物である。
【００１３】
好ましくは、本発明の目的は、Ｒ３がＨである式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
好ましくは、本発明の目的は、ＹおよびＹ”がＣＨ２である式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
好ましくは、本発明の目的は、Ｙ’がＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ−アリール、ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＨ−（置換アリール）、ＣＨ−（置換へテロアリール）、ＮＨおよびＮＲ７から選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
好ましくは、本発明の目的は、ＸがＮであり、Ｙ’がＣＲ５Ｒ６である場合、Ｒ２が置換へテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
好ましくは、本発明の目的は、Ｘ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｙ＝Ｙ”＝ＣＨ２およびＹ’＝ＮＨを有する式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉａ）
【００１８】
【化９】
2009501778.tif 000004
（式中、Ｒ２は置換アリールである。）の化合物である。
【００１９】
さらに好ましくは、本発明の目的は、Ｒ２が置換へテロアリール基である、前記定義の式（Ｉａ）の化合物である。
【００２０】
好ましくは、本発明の目的は、Ｘ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｙ＝Ｙ”＝ＣＨ２およびＹ’＝ＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が前記定義のとおりである式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉ’ａ）
【００２１】
【化１０】
2009501778.tif 000005
（式中、Ｒ２は置換アリール基である。）の化合物である。
【００２２】
さらに好ましくは、本発明の目的は、Ｒ２が置換へテロアリール基である前記定義の式（Ｉ’ａ）の化合物である。
【００２３】
好ましくは、本発明の目的は、Ｘ＝ＣＲ７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｙ＝Ｙ”＝ＣＨ２およびＹ’＝ＮＨであり、Ｒ７が前記定義の通りである式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉｂ）
【００２４】
【化１１】
2009501778.tif 000006
（式中、Ｒ２は置換アリール基である。）の化合物である。
【００２５】
さらに好ましくは、本発明の目的は、Ｒ２が置換へテロアリール基である前記定義の式（Ｉｂ）の化合物である。
【００２６】
好ましくは、本発明の目的は、Ｘ＝ＣＨＲ７、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｙ＝Ｙ”＝ＣＨ２およびＹ’＝ＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が前記定義のとおりである式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉ’ｂ）
【００２７】
【化１２】
2009501778.tif 000007
（式中、Ｒ２は置換アリール基である。）の化合物である。
【００２８】
最も好ましくは、本発明の目的は、Ｒ２が置換へテロアリール基である前記定義の式（Ｉ’ｂ）の化合物である。
【００２９】
さらに詳細には、本発明の目的は、Ｒ２が置換フェニルまたはヘテロアリール基である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であり；ここで、この置換は、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨ２−ＯＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＳＯ２−ＮＨＲ８、置換されていないまたはアルキル、ＯＨもしくはハロゲンにより置換されたフェニル（ここで、Ｒ８は前記定義のとおりである。）から選択される１から４個の置換基を含む。
【００３０】
さらに詳細には、Ｒ８は、フェニルおよびヘテロアリールであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ２Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−アリル、フェニルおよび（ハロゲンで置換された）フェニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されたものから選択される。
【００３１】
さらに詳細には、本発明の目的は、Ｒ２が置換へテロアリール基である式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｂ）の化合物であり；ここで、この置換は、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨ２−ＯＲ８、ＳＨ、ＳＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＳＯ２−ＮＨＲ８、置換されていないまたはアルキル、ＯＨまたはハロゲンにより置換されたフェニル（ここで、Ｒ８は前記定義のとおりである。）から選択される１から４個の置換基を含む。
【００３２】
さらに詳細には、Ｒ８はフェニルまたはヘテロアリールであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ２Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−アリル、フェニルおよび（ハロゲンで置換された）フェニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されたものである。
【００３３】
さらに詳細には、本発明の目的は、Ｒ２がＳＲ８により置換されたヘテロアリールである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）の化合物である。
【００３４】
さらに詳細には、本発明の目的は、Ｒ２がＳＲ８により置換されたフリルまたはチエニルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）の化合物である。
【００３５】
さらに詳細には、Ｒ８がベンゾイミダゾリルまたはイミダゾリルであって、置換されていないまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ２Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−アリル、フェニルおよび（ハロゲンで置換された）フェニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されたものである。
【００３６】
さらに詳細には、本発明の目的は、Ｒ５およびＲ６がどちらも水素またはどちらもメチルである式（Ｉ）、（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）の化合物である。
【００３７】
さらに詳細には、本発明の目的は、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは置換または非置換のフェニルである式（Ｉ）、（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）の化合物である。
【００３８】
さらに詳細には、本発明の目的は、Ｒ７が−ＣＯ２Ｅｔ基である式（Ｉ）、（Ｉｂ）および（Ｉ’ｂ）の化合物である。
【００３９】
さらに詳細には、本発明の目的は、下記の実験の部の実施例に従って調製される化合物である。
【００４０】
本発明の第一の態様の化合物は、１つのエナンチオマーが豊富であり、１つのジアステレオ異性体が豊富である、ラセミ形態、この互変異性体、このプロドラッグおよびこの医薬的に許容される塩であってよい。
【００４１】
前記および下記定義の式（Ｉ）の生成物において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルは、場合により１以上のラジカルで置換されることができ、このラジカルは同一であってよくまたは異なっていてよく、ハロゲン原子；およびラジカル：ヒドロキシル；最高６個の環要素を含有するシクロアルキル；最高７個の炭素原子を含有するアシル；シアノ；ニトロ；遊離、塩化またはエステル化カルボキシル；テトラゾリル；−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）、−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）；ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）、−Ｎ（ａｌｋ）−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）；チエニル；フェニル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびフェノキシであって、それ自体、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）および−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）ラジカルから選択される１以上のラジカルで場合により置換されていてもよいものから選択される。
【００４２】
さらに詳細には、前記および下記定義の式（Ｉ）の生成物において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルは、同一であってよくまたは異なり得る、ハロゲン原子；およびラジカル：ヒドロキシル；遊離、塩化またはエステル化カルボキシル；−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）、−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）；フェニル、アルキルおよびアルコキシであって、それ自体、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ａｌｋ）および−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）ラジカルから選択される１以上のラジカルで場合により置換されていてもよいものから選択される１以上のラジカルで場合により置換されていてもよい。
【００４３】
なおいっそう詳細には、前記および下記定義の式（Ｉ）の生成物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルは、同一であってよくまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシラジカルから選択される１以上のラジカルで場合により置換されることができる。
【００４４】
式（Ｉ）の生成物および下記において、示される用語は次のような意味を有する。
【００４５】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子をさす；
「アルキルラジカル」なる用語は、直鎖または分岐鎖ラジカルであって、最高１２個の炭素原子を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシルおよびｔｅｒｔ−ヘキシルラジカルおよびさらにはヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルラジカル、およびさらにはこの直鎖または分岐鎖位置異性体から選択されるものをさす。最高６個の炭素原子を含有するアルキルラジカル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分岐鎖ペンチル、直鎖または分岐鎖ヘキシルラジカルが特に挙げられる；
「アルコキシラジカル」なる用語は、例えば、ＯＲにより表すことができ、最高１２個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ラジカルであって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第二または第三ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシまたはヘプトキシラジカル、およびさらにはこの直鎖または分岐鎖位置異性体から選択されるものをさす；
「アルキルチオ」または「アルキル−Ｓ−」なる用語は、例えば、ＳＲ３により表すことができ、最高１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ラジカルをさし、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオラジカルである。硫黄原子を含むラジカルにおいて、硫黄原子をＳＯまたはＳ（Ｏ）２ラジカルに酸化することができる；
「アシルラジカル」（ＣＯＲ）なる用語は、最高１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ラジカルであって、ここで、ラジカルＲは水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールラジカルであり、これらのラジカルは前記で示される値を有し、場合により置換され、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはベンゾイルラジカル、もしくはバレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルまたはカルバモイルラジカルが挙げられる；
「シクロアルキルラジカル」なる用語は、単環式または二環式炭素環ラジカルであって、３から１０個の環要素を含有するものをさし、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルラジカルをさす；
「シクロアルキルアルキルラジカル」なる用語は、シクロアルキルおよびアルキルが前記で表示された値から選択されるラジカルをさし、従ってこのラジカルは、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルエチルラジカルをさす；
「アシルオキシラジカル」なる用語は、アシルが前記の意味を有するアシル−Ｏ−ラジカルを意味することが意図され、例えば、アセトキシまたはプロピオニルオキシラジカルが挙げられる；
「アシルアミノラジカル」は、アシルが前記の意味を有するアシル−Ｎ−ラジカルを意味することが意図される；
「アリールラジカル」なる用語は、不飽和炭素環ラジカルであって、単環式であるか、または縮合環を含むものをさす。このようなアリールラジカルの例として、フェニル、ナフチル、アントレニルおよびフェナントレニルラジカルが挙げられ、さらに詳細には、フェニルラジカルが挙げられる；
「アリールアルキル」なる用語は、前記アルキルラジカルの組み合わせから得られるラジカルであって、場合により置換されていてもよいもの、および前記のアリールラジカルでもあって、場合により置換されていてもよいものを意味することが意図され、例えば、ベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチルまたはナフタレンメチルラジカルが挙げられる；
「複素環式ラジカル」なる用語は、飽和（ヘテロシクロアルキル）または不飽和（ヘテロアリールを含む）（すべての不飽和ヘテロアリールは必ずしも芳香族である必要はなく、例えば、クロマニル、テトラヒドロキノリル）、酸素、窒素または硫黄原子から選択される１以上の同一または異なるヘテロ原子が割り込んでいる最高６個の環要素を含む炭素環式ラジカルを含む。
【００４６】
複素環式ラジカルとして、特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフリル、インドリニル、ピペリジル、パーヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニルまたはチオアゾリジニルラジカルが挙げられ、これらのラジカルは全て場合により置換されていてもよい。
【００４７】
複素環式ラジカルには、特に、場合により置換されていてもよいピペラジニル、場合により置換されていてもよいピペリジル、場合により置換されていてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニルまたはチオアゾリジニルラジカルが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキルアルキルラジカル」なる用語は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル残基が前記意味を有するラジカルを意味することが意図され；
５個の環要素を有するヘテロアリールラジカルとしては、フリルラジカル、例えば、２−フリルおよび３−フリル、チエニルラジカル、例えば、２−チエニルおよび３−チエニル、およびピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−または４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニルおよびテトラゾリルラジカルが挙げられる。
【００４９】
６個の環要素を有するヘテロアリールラジカルとしては、特に、ピリジルラジカル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルおよびピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルラジカルが挙げられる。
【００５０】
硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリールラジカルとしては、例えばベンゾチエニル、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピリドピラゾリル、ナフトイミダゾリル、イミダゾキノリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニルが挙げられる。
【００５１】
縮合ヘテロアリールラジカルとしては、さらに詳細には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリルまたはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イソキノリニル、キノゾリニル基が挙げられ、これらのラジカルはヘテロアリールラジカルについて示したように、場合により置換されていてもよい。
【００５２】
式（Ｉ）の生成物の無機または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸またはα，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸を用いて形成される塩である。
【００５３】
第二の態様によると、本発明は、医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおける、第一の態様の生成物を含む医薬組成物についてである。
【００５４】
従って、本発明はさらに、選択された投与様式に応じた医薬的に許容される賦形剤との組み合わせにおける本発明の化合物を含有する治療組成物にも関する。この医薬組成物は、固体または液体形態もしくはリポソームの形態であってよい。
【００５５】
固体組成物としては、散剤、ゼラチンカプセルおよび錠剤が挙げられる。経口形態には、胃の酸性媒体に対して保護された固体形態も含まれる。固体形態に使用される支持体は、特に、無機支持体、例えばリン酸塩または炭酸塩、もしくは有機支持体、例えば、ラクトース、セルロース、デンプンまたはポリマーからなる。液体形態は、溶液、懸濁液または分散液からなる。これらは、分散性支持体として、水または有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）または界面活性剤と溶媒または錯化剤と溶媒の混合物のいずれかを含有する。
【００５６】
液体形態は、好ましくは注射可能であり、この結果、このような用途について許容される処方を有する。
【００５７】
許容される注射による投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下経路を包含し、静脈内経路が好ましい。
【００５８】
本発明の化合物の投与量は、患者への投与経路および前記患者の状態に応じて、医師により変更されるであろう。
【００５９】
本発明の化合物は、単独でまたは他の抗癌剤との組み合わせとして投与することができる。可能な組み合わせとしては、次のものが挙げられる。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン；
・白金誘導体、特に例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；
・抗生物質製剤、特に例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンまたはダクチノマイシン；
・抗微小管剤、特に例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはタキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）；
・アントラサイクリン、特に例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンまたはロソキサントロン；
・トポイソメラーゼＩおよびＩＩ、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクス；
・フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴまたはフロキスリジン；
・シチジン類似体、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリンまたは６−チオグアニン；
・アデノシン類似体、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはフルダラビンリン酸塩；
・メトトレキサートおよびフォリン酸；
・様々な酵素および化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチンならびにエストロゲンおよびアンドロゲンホルモン；
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチンまたはコルチシン誘導体およびこのプロドラッグ。
【００６０】
本発明の化合物を放射線治療と組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別々に、または連続して適用することができる。治療は、医師により治療される患者に適合させることができる。
【００６１】
第三の態様によると、本発明は、医薬としての、第一の態様の生成物の使用についてである。
【００６２】
従って、本発明の生成物は、病態、特に癌の治療に有用な医薬品の製造に用いることができる。
【００６３】
第三の態様によると、本発明は、Ａｕｒｏｒａキナーゼを阻害する薬剤としての、第一の態様の生成物の使用についてである。
【００６４】
この第三の態様によると、本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害する薬剤としての、第一の態様の生成物の使用についてである。
【００６５】
第四の態様によると、本発明は、病態、特に癌性状態の治療において用いられる医薬品を製造するための、第一の態様の製品の使用についてである。
【００６６】
腫瘍細胞増殖の阻害剤として、前記化合物を、白血病（原発性および転移性固形腫瘍の両方）、癌腫および癌、特に、乳癌；肺癌；小腸の癌；結腸および直腸癌；呼吸管の癌、中咽頭および下咽頭癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、毛細胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌；尿道、例えば、腎臓、尿路上皮および膀胱の癌；女性生殖系管の癌、例えば、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、絨毛癌および栄養膜腫瘍；男性生殖系管の癌、例えば、前立腺癌、精嚢癌、睾丸癌、胚芽細胞腫瘍；内分泌腺の癌、例えば、甲状腺癌、下垂体癌、副腎癌；皮膚癌、例えば、血管腫、黒色腫、肉腫、例えば、カポジ肉腫；脳、神経、眼、髄膜の腫瘍、例えば、星状細胞腫、グリオーマ、グリア芽細胞腫、網膜芽腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、髄膜腫、悪性造血系腫瘍；白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、緑色腫、形質細胞腫、ＴまたはＢ細胞白血病、非ホジキンまたはホジキンリンパ腫、骨髄腫、および様々な悪性血液疾患の予防および治療において用いることができる。
【００６７】
第五の態様によると、本発明は、次の一般的手順、
【００６８】
【化１３】
2009501778.tif 000008
による式（Ｉ）の三環式ジヒドロピリジンの調製法についてである。
【００６９】
ピラゾールまたはピロール（Ｘ＝ＮまたはＣＲ７）１当量、アルデヒドＲ２−ＣＨＯ１当量およびジケト誘導体１当量の混合物を還流温度で、アルコール、例えば、エタノールまたは１−ブタノール中、１／２時間から数時間加熱する。溶液を室温に冷却する。所望の化合物を濾過により単離するか、または溶媒を真空下で除去する。必要ならば、粗生成物を、シリカゲル上または分取高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製する。
【００７０】
Ｙ’がＮ−Ｂｏｃである場合、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン中溶液（５０／５０）または塩酸のジオキサン中溶液を用いて生成物を脱保護する。
【００７１】
【化１４】
2009501778.tif 000009
【００７２】
従って、本発明はさらに、
ａ）式（ＩＩ）
【００７３】
【化１５】
2009501778.tif 000010
のアミノピラゾール（Ｘ＝ＮＨ）またはアミノピロール（Ｘ＝ＣＲ７）誘導体
ｂ）式（ＩＩＩ）
Ｒ２−ＣＨＯ
のアルデヒド、および
ｃ）式（ＩＶ）
【００７４】
【化１６】
2009501778.tif 000011
のジケトン誘導体
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”は請求項１において定義のとおりである。）をアルコール性溶媒中、還流温度で混合して、式（Ｉ）の粗化合物が生じ、これを次いで場合により脱保護段階および／または精製段階および／または塩化段階に付すことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製法についてである。
【００７５】
Ａ）Ｎ−置換三環式ジヒドロピリジンを調製するための一般的手順
【００７６】
【化１７】
2009501778.tif 000012
【００７７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）中溶液中、三環式化合物Ｉをベンジルオキシカルボニルクロリド２当量、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）２当量および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、室温で２４時間処理する。反応混合物を硫酸水素カリウムの１０％溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で精製して、Ｃｂｚ−保護された誘導体ＩＩＩを得る。
【００７８】
化合物ＩＩＩをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびＤＣＭの混合物（５０／５０）を用いて室温で１時間処理することによりＢｏｃ保護を除去する。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカゲル上で精製して、ＩＶを得る。
【００７９】
一般式Ｖのアシル誘導体を２段階で調製する。ＤＩＥＡおよび触媒量のＤＭＡＰを用いて、ＤＣＭ中様々なアシルクロリドにより式ＩＶの化合物をまずアシル化する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注ぐ。混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣを用いて化合物Ｖを精製する。
【００８０】
化合物ＩＶから、エタノール中、対応するエポキシドを用いて、一般式ＶＩのアルキル誘導体を調製する。溶液を還流温度で２時間加熱するか、またはマイクロ波で、１１０℃で１０分間照射する。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。得られた生成物を水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃで水素化する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、蒸発させた後、質量分析と結合した分取液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ）を用いて、粗生成物を精製する。
【００８１】
ＩＩＩについて記載したようにアシルクロリドで、またはＤＩＥＡを用いてＤＣＭ中酸無水物で、２時間室温でＩを直接アシル化することにより、一般式ＶＩＩのアシル誘導体を調製する。混合物を１０％硫酸水素カリウム溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０）の溶液で１時間、室温で直接処理する。分取ＬＣ／ＭＳを用いて粗生成物を精製して、ＶＩＩを得る。
【００８２】
マイクロ波装置中、１５０℃で化合物ＩをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、対応するエポキシドで処理することにより、一般式ＶＩＩＩのアルキル誘導体を得る。分取ＨＰＬＣを用いて中間体を精製する。得られた誘導体をＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０／５０）で脱保護する。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製する。
【００８３】
Ｂ）非商業的に入手可能な式（ＩＩＩ）のアルデヒドＲ２−ＣＨＯの調製の一般的手順。
【００８４】
一般構造式ＩＸのアルデヒド
【００８５】
【化１８】
2009501778.tif 000013
【００８６】
ホルミル安息香酸１当量およびアニリンまたはベンジルアミン誘導体１当量の酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）中混合物をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で、６０℃で数時間処理する。混合物をＨＣｌ  １Ｎ中に注ぐ。有機相を集め、連続して、水、重炭酸ナトリウムの溶液および塩水で洗浄する。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。必要ならば、粗生成物をシリカゲル上で精製する。
【００８７】
一般構造式Ｘのアルデヒド
【００８８】
【化１９】
2009501778.tif 000014
【００８９】
アミノベンズアルデヒド１当量およびベンゾイルクロリド誘導体１当量のＤＭＦ中混合物をＤＩＥＡ２当量で、マイクロ波照射下、１１０℃で１０分間処理する。化合物Ｘが一般に沈殿し、濾過により集められる。
【００９０】
一般構造式ＸＩのアルデヒド
【００９１】
【化２０】
2009501778.tif 000015
【００９２】
アミノベンズアルデヒド１当量およびフェニルイソシアネート誘導体１当量のＤＭＦ中混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で１０分間処理する。化合物ＸＩが一般に沈殿し、濾過により集められる。
【００９３】
一般構造式ＸＩＩのアルデヒド
【００９４】
【化２１】
2009501778.tif 000016
【００９５】
クロロスルホニルベンズアルデヒド１当量およびアニリン誘導体１当量のジクロロ−１，２−エタン（ＤＣＥ）中混合物を過剰のピリジンで数時間処理する。混合物を１０％ＨＣｌ溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で精製して、アルデヒドＸＩＩを得る。
【００９６】
構造式ＸＶおよびＸＶＩのアルデヒド
【００９７】
【化２２】
2009501778.tif 000017
【００９８】
一般式ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物１当量の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液に、ＮａＨ懸濁液１．５当量を室温で添加する。気体の発生が止まるまで、混合物を室温で撹拌し、場合により８０℃で３０分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、５−ニトロ−フルアルデヒド１当量のＴＨＦ中溶液を添加する。反応混合物を完了するまで撹拌し、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。必要ならば、粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、または結晶化により精製して、式ＸＶまたはＸＶＩの化合物を得る。
【００９９】
一般構造式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩのアルデヒド
【０１００】
【化２３】
2009501778.tif 000018
【０１０１】
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド１当量、一般式ＸｌＩＩまたはＸＩＶの化合物１当量および炭酸カリウム２当量を１２０℃で、反応が完了するまで加熱する。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。必要ならば粗生成物をシリカゲル上で精製して、化合物ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩを得る。
【０１０２】
一般構造式ＸＩＸのアルデヒド
【０１０３】
【化２４】
2009501778.tif 000019
【０１０４】
一般式ＸＩＩＩａの化合物１当量の乾燥ＴＨＦ中溶液に、ＮａＨ懸濁液１から１．５当量を室温で添加する。気体の発生が止まるまで、混合物を室温で撹拌する。２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド１当量のＴＨＦ中溶液を添加する。完了するまで反応混合物を撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。別の仕上げ処理は、反応混合物の濾過であり得る。次に固体を水で希釈し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合せ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。必要ならば、粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによるか、または結晶化により精製して、式ＸＩＸの化合物を得る。
【０１０５】
実験の部
方法
分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ  ＨＰＬＣポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５ウェルプレートオートサンプラー；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ検出器；を用いて分析的ＬＣ／ＭＳ分析を行い；質量分析計は、０．１％水中ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）の勾配を用いて、０．１ｍｌ／分の流速で溶出された（勾配の詳細は各実施例について記載）、ＹＭＣベーシックＳ５カラム上、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １００ＬＣ装置モデルであった。カラムから溶出する化合物はエレクトロスプレイイオン化質量分析（ＥＩＭＳ）により検出される。
【０１０６】
分析的ＬＣ／ＭＳ法Ｂ
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００  ＨＰＬＣ装置に取り付けられた、陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレイモード（質量範囲＝１００から１２０ａｍｕ）で動作するＷａｔｅｒｓモデルＺＱ質量分析計で分析を行う。６０℃の温度で維持され、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する水中アセトニトリルの勾配により１．１ｍｌ／分の流速で溶出される、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ粒子径）で分離を行う。勾配は次のような形態を有している。５分でアセトニトリル５から１００％、アセトニトリル１００％を０．５分間維持、次いで１分でアセトニトリル５％に戻る。合計実行時間は７分である。質量分析に加えて、ＵＶダイオードアレー検出を２１０から４００ｎＭの波長で行い、Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５装置を用いて蒸発光散乱検出を行う。
【０１０７】
分析的ＬＣ／ＭＳ法Ｃ
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ装置に取り付けられた、陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレイモード（質量範囲＝１００から１２００ａｍｕ）で動作するＷａｔｅｒｓモデルＺＱ質量分析計で分析を行う。５５℃の温度に維持され、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する水中アセトニトリルの勾配により１．２ｍｌ／分の流速で溶出される、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢｅＨ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子径）で分離を行う。勾配は次のような形態を有している。３分でアセトニトリル５から１００％、次いで１分でアセトニトリル５％に戻る。合計実行時間は４．５分である。質量分析に加えて、ＵＶダイオードアレー検出を波長＝２１０から４００ｎＭで行う。
【０１０８】
分取ＬＣ／ＭＳ法Ａ
分取ＬＣ／ＭＳ分離をＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ装置、５１５  ＨＰＬＣポンプ；２５２５  Ｂｉｎａｒｙｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ；２４８７  ＤＡＤ（Ｄｕａｌ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）；マイクロマス質量分析計に連結された２７６７ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒで行った。生成物を、０．１％ＴＦＡを含有する水中０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルの勾配で、３２ｍｌ／分の流速で溶出されるＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉ  Ｐｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム上で分離した。各分離に関して、サンプルの分析的ＬＣ／ＭＳクロマトグラムに基づいて勾配プログラム化を適合させる。
【０１０９】
分取ＬＣ／ＭＳ法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ  ｍｏｄｅｌ  ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ５１５型再生ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ補給水ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００型自己注射器、２つのＲｈｅｏｄｙｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ＬａｂＰｒｏスイッチ、Ｗａｔｅｒｓ  ｍｏｄｅｌ  ９９６フォトダイオード・アレー検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ｍｏｄｅｌ  ＺＭＤ質量分析計およびＧｉｌｓｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ２０４フラクションコレクターからなる、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムを用いたＬＣ／ＭＳにより化合物を精製する。装置は、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアにより制御される。分離カラムの出口で、流れはＬＣ  Ｐａｃｋｉｎｇ  ＡｃｃｕＲａｔｅスプリッターを用いて１／１０００比に分割され；流れの１／１０００をメタノール（流速０．５ｍｌ／分）と混合し、検出器に送り、この流れを再度分割し、流れの３／４をフォトダイオード・アレー検出器に送り、１／４を質量分析計に送り；カラムの出力の残り（９９９／１０００）をフラクションコレクターに送り、ここで、予想される質量シグナルがＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアにより検出されないならば、流れを通常廃棄する。ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアには予想される化合物の分子式が提供され、［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋Ｎａ］＋に対応する質量シグナルが検出される場合に、予想される化合物の収集を開始する。ある場合において（分析的ＬＣ／ＭＳ結果に応じて、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋が強力なイオンとして検出される場合）、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウェアはさらに計算された分子量の半分（ＭＷ／２）が提供され、この条件において、［Ｍ＋２Ｈ］＋＋および［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋＋に対応する質量シグナルが検出される場合にも、収集が開始される。化合物は風袋を測定したガラス管中に集められる。収集後、溶媒をＪｏｕａｎ  ｍｏｄｅｌ  ＲＣ  １０．１０遠心蒸発器中で蒸発させ、溶媒蒸発後にガラス管を秤量することにより化合物の重量を測定する。カラムおよび勾配の詳細を下記における各実施例について記載する。
【実施例】
【０１１０】
（実施例１）
４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１１１】
【化２５】
2009501778.tif 000020
【０１１２】
Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン２１３ｍｇ（１ミリモル）（Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジンは特許ＷＯ  ０６００３０９６  Ａ１に従って調製できる）および３−アミノピラゾール８３ｍｇ（１ミリモル）のエタノール５ｍｌ中混合物に、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド１３６．２ｍｇ（１ミリモル）を添加する。混合物を還流温度で２時間加熱し、室温に冷却する。沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄して、淡黄色固体３１６ｍｇ（収率＝８０％）を得る。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：保持時間（ＲＴ）＝３．８分（７分にわたって２から８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）  ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３９７。
【０１１３】
Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジンは特許ＷＯ  ２００６００３０９６  Ａ１に従って調製できる。
【０１１４】
単離された化合物１００ｍｇをＤＣＭ５ｍｌ中に溶解させ、ＴＦＡ５ｍｌを用いて１時間、室温で処理する。溶媒を蒸発させた後、分取逆相ＨＰＬＣを用いて粗生成物を直接精製する。フラクションの凍結乾燥後に、所望の化合物５０ｍｇが単離される（収率＝５０％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（７分にわたって２から８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）  ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９７。ＲＴ＝２．３１
Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）（３００ＭＨｚ，Ｂｒｕｃｋｅｒ装置）：１．９９（ｓ，３Ｈ）；３．６４（ＡＢ，２Ｈ）；４．０９（ＡＢ，２Ｈ）；４．９７（ｓ，１Ｈ）；６．５２（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）
【０１１５】
（実施例２）
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１１６】
【化２６】
2009501778.tif 000021
【０１１７】
Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン１０７ｍｇ（０．５ミリモル）および３−アミノピラゾール  ４２ｍｇ（０．５ミリモル）のエタノール２．５ｍｌ中混合物に、３−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアルデヒド０．１１６ｍｌ（０．５ミリモル）を添加する。混合物を還流温度で半時間加熱し、室温に冷却する。溶液を真空下で濃縮する。得られた油状残留物をＤＣＭ２．５ｍｌ中に溶解させ、ＴＦＡ２．５ｍｌで、室温で１時間処理する。溶媒の蒸発後、分取逆相ＨＰＬＣを用いて粗生成物を直接精製して、フラクションの凍結乾燥後、白色固体７０ｍｇを得る（収率＝３１％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（７分にわたって２から８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）  ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３９３。ＲＴ＝３．９１
Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）（３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｃｋｅｒ装置）：３．７０（ＡＢ，２Ｈ）；４．１８（ＡＢ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，４Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；９．８０（ｓ１，２Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）
【０１１８】
（実施例３）
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
【０１１９】
【化２７】
2009501778.tif 000022
【０１２０】
１，３−シクロヘキサンジオン２２５ｍｇ（２ミリモル）および３−アミノピラゾール１８３ｍｇ（２．２ミリモル）のエタノール中混合物に、５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−スルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド４９０ｍｇ（２ミリモル）を添加する。混合物を還流温度で半時間加熱し、室温に冷却する。沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄して、淡黄色固体４６０ｍｇ（収率＝５８％）を得る。
分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（７分にわたって２から８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４０４。ＲＴ＝３．１３分。
Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）（３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｃｋｅｒ装置）：１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｓ，１Ｈ）；５．２２（ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，２Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；１０．０（ｓ，１Ｈ）；１２．２（ｓ，１Ｈ）；１２．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
（実施例４）
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７，７−ジメチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
【０１２２】
【化２８】
2009501778.tif 000023
【０１２３】
ジメドン１５６ｍｇ（１ミリモル）および３−アミノピラゾール９１ｍｇ（１．１ミリモル）のエタノール５ｍｌ中溶液に、５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド２４４ｍｇ（１ミリモル）を添加する。混合物を還流温度で１時間加熱する。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮する。溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの混合物（９８／２、次いで９６／４）を使用して、粗生成物をシリカゲル上で直接精製する。
【０１２４】
フラクションを蒸発させた後、淡黄色固体２５０ｍｇが単離される（５８％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（７分にわたって２−８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）  ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３２。ＲＴ：２．５６分。
Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）（３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｃｋｅｒ装置）：０．８１（ｓ，３Ｈ）；０．８７（ｓ，３Ｈ）；２．００（ＡＢ，２Ｈ）；２．２９（ＡＢ，２Ｈ）；５．０２（ｓ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；６．７２。
【０１２５】
【表１】
2009501778.tif 000024
2009501778.tif 000025
2009501778.tif 000026
2009501778.tif 000027
【０１２６】
【表２】
2009501778.tif 000028
2009501778.tif 000029
2009501778.tif 000030
2009501778.tif 000031
2009501778.tif 000032
2009501778.tif 000033
【０１２７】
表２
【０１２８】
（実施例４４）
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１２９】
【化２９】
2009501778.tif 000034
【０１３０】
Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン４４３ｍｇ（２．０８ミリモル）および３−アミノピラゾール１７３ｍｇ（２．０８ミリモル）のエタノール１０ｍｌ中混合物に、５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド５０８ｍｇ（２．０８ミリモル）を添加する。混合物を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却する。溶液を濃縮し、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いて、シリカゲル上で粗生成物を精製する。淡黄色固体４４  ５９０ｍｇが単離される（収率＝５６％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（７分にわたって勾配２−８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）  ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５０５；ＲＴ：３．７９分。
【０１３１】
（実施例４５）
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１３２】
【化３０】
2009501778.tif 000035
【０１３３】
固体４４  ３００ｍｇ（０．５９ミリモル）をＤＣＭ４ｍｌ中に溶解させ、ベンジルクロロホルメート０．１８４ｍｌ（１．３ミリモル）を添加し、続いてＤＩＥＡ０．３８５ｍｌ（２．３６モル）およびＤＭＡＰ２０ｍｇ（０．１６ミリモル）を添加する。反応混合物を一晩、室温で振盪し、次いで、ＫＨ２ＳＯ４の１０％（ｗ／ｖ）溶液８０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０）の溶液１０ｍｌで直接、１時間、室温で処理する。溶液を真空下で濃縮する。得られた残留物の半分をエタノール２ｍｌ中に溶解させ、最終段階に直接使用する。溶液をマイクロ波照射下、過剰の新たに調製された１−オキシラニルメチル−ピペリジン（エピブロムヒドリン２７４ｍｇ（２ミリモル）およびピペリジン  ０．１９８ｍｌ（２ミリモル）をメタノール１０ｍｌ中で一晩、室温で撹拌することにより調製）で処理する。混合物をマイクロ波下、１５分間１５０℃で照射する。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて、得られた残留物を精製する。予想される化合物４５  ２９ｍｇが単離される（収率＝４％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（７分にわたって勾配２から８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５４６．  ＲＴ：２．６７分。
【０１３４】
（実施例４６から５０）
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物（実施例５０）
【０１３５】
【化３１】
2009501778.tif 000036
【０１３６】
３−（４−クロロフェノキシ）−ベンズアルデヒドをアルデヒドとして使用して、実施例４５と同じ手順を用いて、化合物５０を調製する。Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン１．０７ｇ（５ミリモル）および３−アミノピラゾール４１５ｍｇ（５ミリモル）のエタノール１０ｍｌ中混合物に、３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド９６２ｍｇ（５ミリモル）を添加する。化合物を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却する。溶液を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を溶離剤として使用して、シリカゲル上で粗生成物を精製する。淡黄色固体４６  １．３３ｇが単離される（収率＝５４％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４９３；ＲＴ：３．２８分（勾配７分で３０から９０％アセトニトリル）。
【０１３７】
前記固体１．２１ｇ（２．４６ミリモル）をＤＣＭ２０ｍｌ中に溶解させ、ベンジルクロロホルメート０．１８４ｍｌ（４．９２ミリモル）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ１．６ｍｌ（９．８４モル）およびＤＭＡＰ２０ｍｇ（０．１６ミリモル）を添加する。反応混合物を一晩、室温で振盪し、次いで、ＫＨ２ＳＯ４の１０％（ｗ／ｖ）溶液８０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２の溶液を用いて、シリカゲル上で粗生成物を精製する。所望の化合物４７  １．６ｇが単離される（定量的収率）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：６２７；ＲＴ：４．５２分（勾配７分で３０から９０％アセトニトリル）。
【０１３８】
生成物４７をＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０）の溶液２０ｍｌで１時間、室温で処理する。溶液を真空下で濃縮する。溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０／１０を用いて、得られた生成物をシリカゲル上で精製する。予想される化合物４８  ０．９１ｇが単離される（収率＝６４％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５２７；保持時間：２．６６分（勾配７分で３０から９０％アセトニトリル）
４８  ５３ｍｇ（０．１ミリモル）および４−オキシラニルメチル−モルホリン  ２１ｍｇ（０．１５ミリモル）のエタノール  １ｍｌ中溶液を還流温度で２時間加熱する。冷却後、混合物を水  ８０ｍｌ中に注ぎ、ＤＣＭ  ５０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を０．５Ｎ  ＨＣｌ５０ｍｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。
【０１３９】
残留物４９を水素雰囲気下、木炭上パラジウム  ０．０１ミリモルを用いて直接水素化する。反応を一晩撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。濾液を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳ法Ａを用いて粗生成物を直接精製する。所望の化合物５０  ４５ｍｇが単離される（収率＝８５％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋）：５３６、ＲＴ：３．７７分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１４０】
（実施例５１および５２）
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−９−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物（実施例５２）
【０１４１】
【化３２】
2009501778.tif 000037
【０１４２】
化合物４４  ５０ｍｇ（０．１ミリモル）のＥｔＯＨ１ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌ中溶液に、４−オキシラニルメチル−モルホリン２１ｍｇ（０．１５ミリモル）を添加する。溶液を１５０℃、マイクロ波照射下で２０分間加熱する。溶液を濃縮し、分取ＬＣ／ＭＳ法Ａを用いて残留物を精製する。次いで化合物５１をＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０）溶液２ｍｌで１時間、室温で処理する。最終生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）により精製する。化合物５２  １９ｍｇが単離される（収率＝２９％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５４８、ＲＴ：２．５８分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１４３】
（実施例５３）
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１４４】
【化３３】
2009501778.tif 000038
【０１４５】
化合物４８  ２６．３ｍｇ（０．０５ミリモル）のＤＣＭ０．５ｍｌ中溶液に、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド１２ｍｇ（０．７５ミリモル）、ＤＩＥＡ１６μｌ（０．１ミリモル）およびＤＭＡＰ５ｍｇ（０．０４ミリモル）を連続して添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水２０ｍｌ中に注ぎ、ＤＣＭ１０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。得られた残留物をメタノール１ｍｌおよび酢酸０．１ｍｌの混合物中に溶解させる。水素雰囲気下でＰｄ／Ｃを用いて化合物を水素化させる。２０時間水和後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）により精製して、生成物５３  ２．３ｍｇ（収率＝７．４％）を得る。分析法Ａ［Ｍ＋Ｈ］＋）：５１６。ＲＴ：４．４５分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１４６】
【表３】
2009501778.tif 000039
【０１４７】
表３
【０１４８】
（実施例５７）
７−アセチル−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１４９】
【化３４】
2009501778.tif 000040
【０１５０】
化合物４８  ２５ｍｇ（０．０４８ミリモル）のＤＣＭ１ｍｌ中溶液に、無水酢酸６μｌ（０．０６ミリモル）およびＤＩＥＡ１６μｌ（０．１ミリモル）を連続して添加する。溶液を一晩撹拌し、水２０ｍｌ中に注ぐ。混合物をＤＣＭ１５ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を硫酸二水素カリウムの１０％溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。触媒としてＰｄ／Ｃを用いて水素雰囲気下、粗生成物を直接水素化させる。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）により精製する。所望の生成物５７  １．１ｍｇが単離される（収率＝４％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３５。ＲＴ：３．７１分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１５１】
（実施例５８）
９−アセチル−４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１５２】
【化３５】
2009501778.tif 000041
【０１５３】
化合物４６  ２５ｍｇ（０．０４８ミリモル）のＤＣＭ０．５ｍｌ中溶液に、無水酢酸  １１μｌ（０．１１ミリモル）およびＤＩＥＡ３３μｌ（０．２ミリモル）を連続して添加する。溶液を室温で２時間撹拌し、水２０ｍｌ中に注ぐ。混合物をＤＣＭ１５ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を硫酸二水素カリウムの１０％溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（５０／５０）溶液１ｍｌで、室温で１時間直接処理する。混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）により精製する。所望の生成物５８  ２３ｍｇが単離される（収率＝５２％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３５。ＲＴ：４．３３分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１５４】
（実施例５９）
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−９−メチル−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１５５】
【化３６】
2009501778.tif 000042
【０１５６】
化合物３  ３０ｍｇ（０．０７５ミリモル）およびヨウ化メチル１４μｌ（０．２２５ミリモル）のＤＭＦ１ｍｌ中溶液に、炭酸カリウム３１ｍｇ（０．２２５ミリモル）を添加する。溶液を２０時間、室温で撹拌し、水２０ｍｌ中に注ぐ。混合物をＤＣＭ１５ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）により精製して、所望の生成物５９  ２．２ｍｇ（収率＝６％）を単離する。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１８、ＲＴ：２．５４分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１５７】
（実施例６０）
３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１５８】
【化３７】
2009501778.tif 000043
【０１５９】
アルデヒドの調製：３−カルボキシベンズアルデヒド３００ｍｇ（２ミリモル）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン３８２ｍｇ（２ミリモル）のＤＣＭ５ｍｌ中溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）５４０ｍｇ（４ミリモル）およびジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）０．６３ｍｇ（４ミリモル）を連続して添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、１０％ＫＨ２ＳＯ４溶液２０ｍｌ中に注ぐ。混合物を酢酸エチル１５ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を水２０ｍｌおよび塩水２０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、３−ホルミル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド６７０ｍｇを得る（収率＝８５％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２４、ＲＴ：５．２４分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。実施例２について記載されたようにして、化合物６０を調整し、エタノール０．５ｍｌおよびＤＭＦ０．５ｍｌの混合物中、Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン２１．３ｍｇ（０．１ミリモル）、３−アミノピラゾール８．３ｍｇ（０．１ミリモル）および３−ホルミル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド３２．３ｍｇ（０．１ミリモル）から出発して、分取ＬＣ／ＭＳによる精製後に、生成物６０  ２２．５ｍｇを得る（方法Ａ、収率＝３８％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４８４、ＲＴ：２．５１分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１６０】
（実施例６１）
３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１６１】
【化３８】
2009501778.tif 000044
【０１６２】
６０について記載したのと同じ手順を用い、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから出発して、化合物６１を調製した。分取ＬＣ／ＭＳ後、所望の化合物２５．５ｍｇが単離された（方法Ａ、収率＝４３％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋）：４８４、ＲＴ：２．４７分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１６３】
（実施例６２）
４−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１６４】
【化３９】
2009501778.tif 000045
【０１６５】
アルデヒドの調製：４−カルボキシベンズアルデヒド３００ｍｇ（２ミリモル）および３−（トリフルオロメトキシ）アニリン３８２ｍｇ（２ミリモル）の酢酸エチル  ５ｍｌ中溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）８３０ｍｇ（４ミリモル）を添加する。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ溶液６０ｍｌ中に注ぐ。混合物を酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を水５０ｍｌ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液５０ｍｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で精製して、４−ホルミル−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド２３３ｍｇを得る（収率＝３８％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１０、ＲＴ：５．６０分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１６６】
前記アルデヒド３０．９ｍｇ（０．１ミリモル）から出発し、実施例２と同じ手順を用いて、分取ＬＣ／ＭＳ後、生成物６２  ２２．３ｍｇを得た（方法Ａ、収率＝４３％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７０、ＲＴ：２．６１分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１６７】
【表４】
2009501778.tif 000046
【０１６８】
表４
【０１６９】
（実施例６５）
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１７０】
【化４０】
2009501778.tif 000047
【０１７１】
アルデヒドの調製：３−アミノベンズアルデヒド２４２ｍｇ（２ミリモル）および４−クロロベンゾイルクロリド２５０μｌ（２ミリモル）のＤＭＦ５ｍｌ中溶液に、ＤＩＥＡ７００μｌ（４ミリモル）を添加する。反応をマイクロ波下、１１０℃で１０分間照射する。生じた沈殿を濾過し、メタノールで洗浄する。４−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−ベンズアミド６７０ｍｇが白色固体として単離される（収率＝８５％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［ＭＨ＋Ｈ］＋）：２６０。
【０１７２】
前記アルデヒド  ２６ｍｇ（０．１ミリモル）から出発し、実施例２についてと同じ手順を用いて、分取ＬＣ／ＭＳ後に生成物６５  ２５ｍｇを得た（方法Ａ、収率＝５３％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２０、ＲＴ：２．１４分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１７３】
（実施例６６）
４−クロロ−Ｎ−［５−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１７４】
【化４１】
2009501778.tif 000048
【０１７５】
６５について記載されたのと同じ手順を用いて、化合物６６を調製した。４−クロロ−Ｎ−（５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド  ２６６ｍｇを２−アミノ−チアゾール−５−カルバルデヒド  ２５６ｍｇ（２ミリモル）および４−クロロベンゾイルクロリド  ２５０μｌ（２ミリモル）から調製した（収率＝２６％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８２、ＲＴ：６．１０分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。前記アルデヒド  ２７ｍｇ（０．１ミリモル）から出発して、分取ＬＣ／ＭＳによる精製後に、所望の化合物６６  １５．２ｍｇが単離された（方法Ａ、収率＝２８％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２７、ＲＴ：２．５３分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１７６】
（実施例６７）
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−フェニル］−尿素；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１７７】
【化４２】
2009501778.tif 000049
【０１７８】
アルデヒドの調製：３−アミノベンズアルデヒド  ３６０ｍｇ（０．３ミリモル）および４−クロロ−フェニルイソシアネート  ４６０ｍｇ（０．３ミリモル）のＤＭＦ  ３ｍｌ中混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で１０分間加熱する。生じた沈殿を濾過し、所望の１−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−ホルミル−フェニル）−尿素を得る。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５１、ＲＴ：５．３０分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１７９】
前記アルデヒド  ２７ｍｇ（０．１ミリモル）から出発し、実施例２と同じ手順を使用して、分取ＬＣ／ＭＳ後に、生成物６７  ２３ｍｇを得た（方法Ａ、収率＝４２％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３５、ＲＴ：２．２６分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１８０】
（実施例６８）
４−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１８１】
【化４３】
2009501778.tif 000050
【０１８２】
アルデヒドの調製：４−クロロスルホニルベンズアルデヒド  ６１０ｍｇ（３ミリモル）および４−トリフルオロメトキシアニリン  ４６０ｍｇ（３ミリモル）のジクロロエタン  ２ｍｌ中混合物に、ピリジン  ２ｍｌ（２５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に１０％ＨＣｌ溶液  １００ｍｌ中に注ぐ。混合物をＤＣＭ  ３０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を水  ３０ｍｌ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液  ３０ｍｌおよび塩水で洗浄し、溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９０／１０を溶離剤として使用して、粗生成物をシリカゲル上で精製する。４−ホルミル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド  ０．４８ｇを白色固体として単離する（収率＝４７％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４６、ＲＴ：５．５３分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１８３】
前記アルデヒド  ３４．５ｍｇ（０．１ミリモル）から出発し、実施例２においてと同じ手順を用いて、分取ＬＣ／ＭＳ後に生成物６８  １９ｍｇを得た（方法Ａ、収率＝３１％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：５０６、ＲＴ：２．５６分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１８４】
（実施例６９）
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−（５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１８５】
【化４４】
2009501778.tif 000051
【０１８６】
実施例６８について記載されたのと同じ手順を用いて、生成物６９を調製した。Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド  ４５０ｍｇを４−クロロスルホニルベンズアルデヒド  ２５６ｍｇ（３ミリモル）および４−クロロアニリン  ２５０μｌ（３ミリモル）から調製した（収率＝５１％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９６、ＲＴ：５．２０分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０１８７】
前記アルデヒド  ２９．６ｍｇ（０．１ミリモル）から出発し、実施例２においてと同じ手順を用いて、所望の化合物６９  １８．８ｍｇが分取ＬＣ／ＭＳによる精製後に単離された（方法Ａ、収率＝３３％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５６、ＲＴ：２．２８分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１８８】
（実施例７０）
４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１８９】
【化４５】
2009501778.tif 000052
【０１９０】
アルデヒドの調製：２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾール  ０．８２ｇ（５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ  １０ｍｌ中溶液に、水素化ナトリウム懸濁液  ２００ｍｇ（６０％鉱油中懸濁液）（５ミリモル）を添加する。反応混合物を還流温度で半時間加熱する。混合物を次いで室温に冷却し、ＴＨＦ  ５ｍｌ中５−ニトロフルアルデヒド  ０．７１ｇ（５ミリモル）を滴下する。反応混合物を半時間撹拌し、次いで水  ２００ｍｌ中に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ  ７５ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３を溶離剤として使用して、粗生成物をシリカゲル上で精製する。５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  １．０７ｇが黒色ガラス状固体として単離される（収率＝８３％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５９、ＲＴ：３．６４分（勾配７分で０から５０％アセトニトリル）。
【０１９１】
前記アルデヒド  ５１．７ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３においてと同じ手順を用いて、生成物７０  ４８．５ｍｇを分取ＬＣ／ＭＳ後に得た（方法Ａ、収率＝４６％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１８、ＲＴ：２．４８分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１９２】
【表５】
2009501778.tif 000053
2009501778.tif 000054
【０１９３】
表５
【０１９４】
（実施例７３）
４−［５−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０１９５】
【化４６】
2009501778.tif 000055
【０１９６】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾール  ４０２ｍｇ（２ミリモル）および５−ニトロ−２−フルアルデヒド  ２８２ｍｇ（２ミリモル）およびＮａＨ  ８０ｍｇから出発して、５−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（３０４ｍｇ）を黄色固体として得た（収率＝５２％））。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９６、ＲＴ：３．４７分（勾配７分で３０から９０％アセトニトリル）。
【０１９７】
前記アルデヒド  ５０ｍｇ（０．１７ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、生成物７３  ２．６ｍｇを分取ＬＣ／ＭＳ後に得た（収率＝３％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５５、ＲＴ：３．９７分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０１９８】
【表６】
2009501778.tif 000056
【０１９９】
表６
【０２００】
（実施例７６）
４−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２０１】
【化４７】
2009501778.tif 000057
【０２０２】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール  １．０８ｇ（５ミリモル）、５−ニトロ−２−フルアルデヒド  ０．７１ｇ（５ミリモル）およびＮａＨ  ２００ｍｇから出発して、５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（４１７ｍｇ）を得た（収率＝２７％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１１、ＲＴ：４．０分（勾配７分で０から５０％アセトニトリル）。
【０２０３】
前記アルデヒド  ６３ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、生成物７６  １０ｍｇを分取ＬＣ／ＭＳ後に得た（方法Ａ、収率＝９％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７０、ＲＴ：３．１５分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０２０４】
（実施例７７）
４−［５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルオキシ）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２０５】
【化４８】
2009501778.tif 000058
【０２０６】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、５−メトキシ−２−ベンゾイミダゾリノン  ０．８２ｇ（５ミリモル）、５−ニトロ−２−フルアルデヒド  ０．７１ｇ（５ミリモル）およびＮａＨ  ２００ｍｇから出発して、５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルオキシ）−フラン−２−カルバルデヒド（１５ｍｇ）を得た（収率＝１．２％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５９、ＲＴ：２．５３分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０２０７】
前記アルデヒド  １５ｍｇ（０．０６ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、生成物７７  ２．５ｍｇを分取ＬＣ／ＭＳ後に得た（方法Ａ、収率＝８％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１８、ＲＴ：１．０３分（勾配７分で１０から９５％アセトニトリル）。
【０２０８】
（実施例７８）
４−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２０９】
【化４９】
2009501778.tif 000059
【０２１０】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、４−メチル−１Ｈ−２−メルカプトイミダゾール  １ｇ（８．７５ミリモル）、５−ニトロ−２−フルアルデヒド  １．２３ｇ（８．７５ミリモル）およびＮａＨ  ３５０ｍｇから出発して、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（１．８４ｇ）を得た（収率＝１００％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２０９、ＲＴ：０．５３分（勾配７分で０から５０％アセトニトリル）。
【０２１１】
前記アルデヒド  ４１．７ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、分取ＬＣ／ＭＳ後に生成物７８  ５６ｍｇを得た（方法Ａ、収率＝５８％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６８、ＲＴ：２．１５分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２１２】
（実施例７９）
４−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２１３】
【化５０】
2009501778.tif 000060
【０２１４】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール  １．８ｇ（１０ミリモル）、５−ニトロ−２−フルアルデヒド  １．４１ｇ（１０ミリモル）およびＮａＨ  ４００ｍｇから出発して、５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（１．８ｇ）を得た（収率＝６６％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７４、ＲＴ：４．１３分（勾配７分で０から５０％アセトニトリル）。
【０２１５】
前記アルデヒド  ５４．９ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、分取ＬＣ／ＭＳ後に生成物７９  ４５．１ｍｇを得た（方法Ａ、収率＝４１％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３４、ＲＴ：２．９３分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２１６】
【表７】
2009501778.tif 000061
【０２１７】
表７
【０２１８】
（実施例８２）
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２１９】
【化５１】
2009501778.tif 000062
【０２２０】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、２−メルカプト−１−メチルベンズイミダゾール  ０．８２ｇ（５ミリモル）、５−ニトロ−２−フルアルデヒド  ０．７１ｇ（５ミリモル）およびＮａＨ  ２００ｍｇから出発して、５−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（１．５２ｇ）を得た（収率＝８５％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５９、ＲＴ：１．６４分（勾配７分で２から８５％アセトニトリル）。
【０２２１】
前記アルデヒド  ５１．７ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、分取ＬＣ／ＭＳ後に生成物８２  ５３３ｍｇを得た（方法Ａ、収率＝５０％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１８、ＲＴ：２．７４分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２２２】
【表８】
2009501778.tif 000063
【０２２３】
表８
【０２２４】
（実施例８５）
４−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２２５】
【化５２】
2009501778.tif 000064
【０２２６】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、５，６−ジクロロ−２−メルカプトベンズイミダゾール  ２．２ｇ（１０ミリモル）、５−ニトロ−２−フルアルデヒド  １．４１ｇ（１０ミリモル）およびＮａＨ  ４００ｍｇから出発して、５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（１．２４ｇ）を得た（収率＝４０％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１３、ＲＴ：４．６４分（勾配７分で０から５０％アセトニトリル）。
【０２２７】
前記アルデヒド  ６２．６ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、分取ＬＣ／ＭＳ後に生成物８５  ２６ｍｇを得た（方法Ａ、収率＝１９％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７２、ＲＴ４．１３分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２２８】
同じ手順を用いて下記の実施例を得た。
【０２２９】
【表９】
2009501778.tif 000065
【０２３０】
表９
【０２３１】
（実施例８８）
４−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２３２】
【化５３】
2009501778.tif 000066
【０２３３】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、５−クロロ−２−メルカプトベンゾオキサゾール  １．０３ｇ（５．５ミリモル）、５−ニトロ−２−フルアルデヒド  ０．７８ｇ（５．５ミリモル）およびＮａＨ  ２２３ｍｇから出発して、５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．５８ｇ）を得た（収率＝３７％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８０、ＲＴ：４．６７分（勾配７分で０から５０％  アセトニトリル）。
【０２３４】
前記アルデヒド  ５５．９ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、分取ＬＣ／ＭＳ後に生成物８８  １０．２ｍｇを得た（収率＝９％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３９、ＲＴ：４．２５分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２３５】
（実施例８９）
９−［５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２３６】
【化５４】
2009501778.tif 000067
【０２３７】
ニトロアニリン中間体調製
４−アミノ−３−ニトロフェノール（２ｇ、１３ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．９４ｇ、１９．５ミリモル）で、トリエチルアミン（２．７ｍｌ、１９．５ミリモル）の存在下、１６時間、室温で処理する。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、オレンジ色粉末として５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ニトロ−アニリン  １．９ｇを得る。収率＝５５％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝５．０９分、ｍ／ｚ＝２６９．１２（陽イオンモード）。
【０２３８】
オルト−フェニレンジアミン中間体調製
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ニトロ−アニリン（１．９ｇ、７．０８ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を水素化容器中に、１０％炭素上パラジウム触媒（０．２２６ｇ）とともに導入する。反応混合物を８０℃で３時間、水素雰囲気下（Ｐ＝１バール）で加熱する。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、減圧下で濃縮する。
【０２３９】
残留物を酢酸エチル  １０ｍｌ中に溶解させ、シリカゲルプラグ（４０ｍｌ）を通して濾過し、これを酢酸エチル  ６００ｍｌで洗浄する。有機濾液を真空下で濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−オルト−フェニレンジアミン  ２．５５ｇを得、さらに精製することなく次の段階で使用する。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．１２分、ｍ／ｚ＝２３９．１５（陽イオンモード）。
【０２４０】
２−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．８７ｇ、１０．５ミリモル）を数回に分けて、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−オルト−フェニレンジアミン（２．５ｇ、１０．５ミリモル）のテトラヒドロフラン  ２５ｍｌ中溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル  ３００ｍｌ中に溶解させ、水で洗浄する（２ｘ１００ｍｌ）。次いで有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、２−メルカプト−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンズイミダゾール  ２．０７ｇを得る。収率＝７０％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝４．７９分。ｍ／ｚ＝２８１．３６（陽イオンモード）。
【０２４１】
アルデヒド中間体調製
２−メルカプト−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンズイミダゾール（２．０７ｇ、７．３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．４７２ｇ、１１．８ミリモル）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に０℃で滴下する。混合物を室温で３時間撹拌する。次いで５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１．０４ｇ、７．３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を１５分にわたって滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで水（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を最小体積の酢酸エチル中に溶解させ、シリカゲルプラグ（２０ｍｌ）を通して濾過し、これを酢酸エチル  ５００ｍｌで溶出する。有機濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（１２０ｇ）上で精製し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３、ｖ／ｖ）で溶出して、５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−カルバルデヒド  １．４ｇを褐色油として得る。収率＝５１％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝４．６２分、ｍ／ｚ＝３７５．０５（陽イオンモード）。
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護中間体調製
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．４１２ｇ、２．６７ミリモル）、５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、２．６７ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．２９９ｇ、２．６７ミリモル）の１−ブタノール  １０ｍｌ中混合物を還流温度で４時間加熱する。次に反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（５０ｇ）上で精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）で連続して溶出して、９−｛５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−イル｝−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ３７６ｍｇをオレンジ色固体として得る。収率＝２３％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝４．６８分、ｍ／ｚ＝６０５．１１（陽イオンモード）。
【０２４３】
９−｛５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−イル｝−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３７６ｍｇ、０．６２ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１６２ｍｇ  ０．６２ミリモル）で５時間、室温で処理する。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（４０ｇ）上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９／１、ｖ／ｖ）で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル（２０ｍｌ）、ペンタン（２０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １５４ｍｇを淡黄色粉末として得る。収率＝５０％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４８９（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝４９１（陽イオンモード［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４４】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：
１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；５．９４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６３（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｍ  広い、１Ｈ）；６．７８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；ｄｅ  ７．１０  ａ  ７．３９（ｍ  広い、１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；ｄｅ  ８．９２  ａ  ９．２８（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．１（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０２４５】
同じ手順を用いて下記の実施例を得た。
【０２４６】
【表１０】
2009501778.tif 000068
【０２４７】
表１０
【０２４８】
（実施例９１）
７，７−ジメチル−４−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２４９】
【化５５】
2009501778.tif 000069
【０２５０】
実施例４においてと同様に、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ４１．７ｍｇ（０．２ミリモル）（実施例７８における調製参照）およびジメドン  ２８ｍｇ（０．２ミリモル）から出発して、化合物９１を調製した。分取ＬＣ／ＭＳ後に所望の化合物  ４９．４ｍｇが単離された（方法Ａ、収率＝４９％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３９６、ＲＴ：２．５３分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２５１】
（実施例９２）
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−イル｝−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
【０２５２】
【化５６】
2009501778.tif 000070
【０２５３】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用いて、５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール  １ｇ（４．４５ミリモル）、５−ニトロフルアルデヒド  ０．６３ｇ（４．４５ミリモル）および水素化ナトリウム  １７８ｍｇ（４．４５ミリモル）から出発して、５−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ）を得た。（収率＝１００％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１９、ＲＴ：３．９１分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０２５４】
前記アルデヒド  ６４．２ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３を用いたシリカゲル上クロマトグラフィー後に生成物９２  ５６ｍｇを得た（収率＝５８％）。
分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７８、ＲＴ：３．４８分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２５５】
【表１１】
2009501778.tif 000071
【０２５６】
表１１
【０２５７】
（実施例９５）
４−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
【０２５８】
【化５７】
2009501778.tif 000072
【０２５９】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール  １ｇ（４．６ミリモル）、５−ニトロフルアルデヒド  ０．６５ｇ（４．６ミリモル）および水素化ナトリウム  １８０ｍｇ（４．６ミリモル）から出発して、５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（１．４ｇ）を得た（収率＝９９％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３１３、ＲＴ：４．７８分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０２６０】
前記アルデヒド  ６３ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３を溶離剤として使用して、シリカゲル上クロマトグラフィー後に、生成物９５  ４３ｍｇを得た（収率＝４６％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７２、ＲＴ：３．８４分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２６１】
【表１２】
2009501778.tif 000073
【０２６２】
表１２
【０２６３】
（実施例９８）
４−［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
【０２６４】
【化５８】
2009501778.tif 000074
【０２６５】
実施例７０において記載されたのと同じ手順を用い、４，５−ジメチル−２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾール  １ｇ（７．９６ミリモル）、５−ニトロフルアルデヒド  １．１２ｇ（７．９６ミリモル）および水素化ナトリウム  ３２０ｍｇ（７．９６ミリモル）から出発して、５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（２ｇ）を得た（収率＝１００％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２２３、ＲＴ：２．３４分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０２６６】
前記アルデヒド  ４４．５ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３を使用し、シリカゲル上クロマトグラフィー後に、生成物９８  ３６．４ｍｇを得た（収率＝３７％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３８２、ＲＴ：２．３１分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２６７】
【表１３】
2009501778.tif 000075
【０２６８】
表１３
【０２６９】
（実施例１０１）
４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
【０２７０】
【化５９】
2009501778.tif 000076
【０２７１】
アルデヒドの調製：２−メルカプト−５−メチル−ベンズイミダゾール  ０．８２ｇ（５ミリモル）、５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド  ０．６ｍｌ（５ミリモル）および炭酸カリウム  １．４ｇのＤＭＦ  １０ｍｌ中混合物を１１０℃で２時間加熱する。混合物を室温に冷却し、次いで水  ２００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル  ５０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して粗生成物をシリカゲル上で精製して、５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チオフェン−２−カルバルデヒド  ０．６５ｇを得る（収率＝４７％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７５）。ＲＴ：３．４２分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０２７２】
前記アルデヒド  ５４．９ｍｇ（０．２ミリモル）から出発し、実施例３と同じ手順を用いて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３を溶離剤として使用して、シリカゲル上クロマトグラフィー後、生成物１０１  ７８．８ｍｇを得た（収率＝９１％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３４）、ＲＴ：３．０７分（勾配７分で２から８０％アセトニトリル）。
【０２７３】
同じ手順を用いて下記の実施例を得た。
【０２７４】
【表１４】
2009501778.tif 000077
【０２７５】
表１４
【０２７６】
（実施例１０４）
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２７７】
【化６０】
2009501778.tif 000078
【０２７８】
実施例２と同じ手順を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン  ４２ｍｇ（０．２ミリモル）、３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール塩酸塩  ３８ｍｇ（０．２ミリモル）、５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ５１ｍｇ（０．２ミリモル）およびＤＩＥＡ  ３３μｌ（０．２ミリモル）から出発して、化合物１０４を得た。分取ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）後、所望の生成物１０４  ８．５ｍｇが単離された（収率＝７％）。分析的Ｌ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７６、ＲＴ：２．９８分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０２７９】
（実施例１０５）
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２８０】
【化６１】
2009501778.tif 000079
【０２８１】
実施例３と同じ手順を用いて、１，３−シクロヘキサンジオン  ２２．４ｍｇ（０．２ミリモル）、３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール塩酸塩  ３８ｍｇ（０．２ミリモル）、５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ５１ｍｇ（０．２ミリモル）およびＤＩＥＡ  ３３μｌ（０．２ミリモル）から出発して、化合物１０５を得た。分取ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）後、所望の生成物１０５  ７．７ｍｇが単離された（収率＝７％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７５、ＲＴ：３．９４分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０２８２】
実施例１０５の別の調製法：
別法として、３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（３１．５ｇ、２０４ミリモル）、５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（５０ｇ、２０４ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（２２．９５ｇ  ２０４ミリモル）を１−ブタノール  ２．５ｌ中、還流温度で３時間反応させることにより、実施例１０５を調製できる。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物をエタノール  １ｌ中に再懸濁させ、還流温度に２時間加熱し、室温に冷却させる。形成された不溶性物質を濾過により集め、エタノール（０．４ｌ）、ジイソプロピルエーテル（０．４ｌ）、ペンタン（０．４ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥する。残留物をアセトニトリル  ２ｌ中に再懸濁させ、還流温度に２時間加熱し、室温に冷却する。不溶物を濾過により集め、アセトニトリル（０．６ｌ）、ジイソプロピルエーテル（０．６ｌ）、ペンタン（０．６ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ４１．５ｇを淡灰色粉末として塩基形態において得る。収率＝４３％。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ｂ：保持時間＝３．３２分。ｍ／ｚ＝４７５．０６（陽イオンモード）。
【０２８３】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；ｄｅ  ７．１２  ａ  ７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｍ  広い、２Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ、広い、１Ｈ）；１２．４（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０２８４】
（実施例１０６）
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２８５】
【化６２】
2009501778.tif 000080
【０２８６】
５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ４３０ｍｇ（１．７６ミリモル）をジメドン  １９７ｍｇ（１．４０５ミリモル）、３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール塩酸塩  ３３５ｍｇ（１．７６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ７４２ｍｇ（５．７４１ミリモル）とエタノール  １０ｍｌ中組み合わせる。撹拌された反応混合物を一晩還流させる。室温に冷却し、反応混合物を減圧下で半濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。得られた油状残留物をジクロロメタン  １０ｍｌ中に溶解させ、あらかじめ充填された１２０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０分で１００／０から７０／３０  ｖ／ｖ；流速：５０ｍＬ／分、１０分で７０／３０から５０／５０  ｖ／ｖ、次に３０分で５０／５０から４０／６０  ｖ／ｖ）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固して、予想される化合物  ３３０ｍｇを収率４７％で得る。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０３．３；保持時間：３．６１分；６８％ＵＶ。
【０２８７】
（実施例１０７）
１０−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−９−オキソ−２，４，５，６，７，８，９、１０−オクタヒドロ−２，４−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−３−カルボン酸エチルエステル、トリフルオロ−酢酸を有する化合物
【０２８８】
【化６３】
2009501778.tif 000081
【０２８９】
５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ５１ｍｇ（０．２ミリモル）、３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール塩酸塩  ３８ｍｇ（０．２ミリモル）および１，３−シクロヘプタンジオン  ２８ｍｇ（０．２ミリモル）から出発して、実施例１０５において記載された手順を用いて、生成物１０７を得た。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４８９、ＲＴ：４．６９分（勾配７分で５から８５％アセトニトリル）。
【０２９０】
（実施例１０８）
９−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２９１】
【化６４】
2009501778.tif 000082
【０２９２】
段階１：５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）  １４ｍｌ中２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾール  １．１６ｇを１００ｍＬ三口フラスコ中に滴下し、次に水素化ナトリウム  ３０９ｍｇを添加する。混合物を還流温度で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ  ７ｍＬ中５−ニトロフルアルデヒド  １ｇを添加する。反応媒体を室温（約２０℃）に冷却し、次いで水  ２００ｍＬおよび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）１００ｍＬの混合物中に注ぐ。有機層を単離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  １．８ｇを集める。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ｂ：ＲＴ：２．９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９；８０％  ＵＶ純度
【０２９３】
段階２：９−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（標記化合物）
エタノール  ３ｍｌ中３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール塩酸塩  ７７４マイクロモル、５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（段階１から入手）７７４マイクロモル、１，３シクロヘキサンジオン  ７７４マイクロモルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ４００μＬをマイクロ波照射に適したフラスコ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｍｏｄｅｌ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ装置）中に注ぐ。フラスコを固定し、次いで照射を１００℃で７００秒間行う。２０℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製し（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ｍｏｄｅｌ  ｌｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０装置、ＳｉＯ２  ７５ｇ；溶離剤ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；１０／９０から８０／２０（ｖ／ｖ）、流速：２５ｍＬ／分）。予想される化合物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮する。残留する油状物をジクロロメタン（ＤＣＭ）  ０．５ｍｌ中に溶解させ、次いで少量のジイソプロピルオキシドの添加により結晶化させる。固体  ６０ｍｇを集める。
【０２９４】
４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）  ：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；５．９６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８０（ｄ  ｌａｒｇｅ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．９８（ｍ  ｌａｒｇｅ、１Ｈ）；７．１５  −７．４５（ｍ  ｌａｒｇｅ、２Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；１１．４０（ｍ  ｌａｒｇｅ、１Ｈ）；１２．３（ｍ  ｌａｒｇｅ、１Ｈ）。
ＭＳ  ：ＥＳ、ｍ／ｚ＝４８９＝ＭＨ＋．
【０２９５】
（実施例１０９）
６，６−ジメチル−９−［５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２９６】
【化６５】
2009501778.tif 000083
【０２９７】
エタノール  １．５ｍＬ中３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール塩酸塩  ３８７マイクロモル、５−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（実施例１０８、段階１から入手）  ３８７マイクロモル、ジメドン  ３８７マイクロモルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ２０２マイクロリットルをマイクロ波照射に適したフラスコ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｍｏｄｅｌ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ装置）中に注ぐ。フラスコを固定し、次いで照射を１００℃で７００秒間行う。２０℃に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製する（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ｍｏｄｅｌ  ｌｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０装置、ＳｉＯ２４０ｇ；溶離剤ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；３０／７０から７５／２５（ｖ／ｖ）、流速：２５ｍＬ／分、７０分間）。予想される化合物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮する。残留する油状物をジクロロメタン（ＤＣＭ）  ０．５ｍＬ中に溶解させ、次いで少量のジイソプロピルオキシドの添加により結晶化させる。予想される化合物  ６２ｍｇを固体として集める。
【０２９８】
３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：
次のシグナルは１つの種に帰属される（スペクトル全体にわたる存在量７５％）：０．９２（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；２．０５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．１８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．４５  −２．６５（ｍ  一部隠れている、２Ｈ）；４．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；５．９８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｄ  ｌａｒｇｅ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｓ  ｌａｒｇｅ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；１１．４０（ｍ  ｌａｒｇｅ、１Ｈ）  ．
ＭＳ  ：ＥＳ、ｍ／ｚ＝５１７＝ＭＨ＋．
【０２９９】
（実施例１１０）
９−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３００】
【化６６】
2009501778.tif 000084
【０３０１】
段階１：５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド
２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾール（１．８ｇ、１０．０ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｍＬ中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム  ５７５ｍｇ（１２．０ミリモル）を添加する。反応混合物を気体の発生が停止するまで室温で撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１．４ｇ、１０．０ミリモル）のＴＨＦ  ３０ｍＬ中溶液を次に滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチル  ５０ｍＬで３回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、得られた懸濁液を１時間撹拌する。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで２回洗浄し、乾燥する。５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ０．７５ｇを淡黄色粉末として得る。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ０．９２ｇが淡黄色粉末として得られる。ｍｐ：９４−９９℃。
【０３０２】
段階２：９−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  ４６２．５ｍｇ（３．０ミリモル）および５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（段階１から入手）８２２．９ｍｇ（３．０ミリモル）のエタノール  １５ｍＬ中懸濁液をアルゴン下、室温で１時間撹拌する。１，３−シクロヘキサンジオン（３３６．４ｍｇ、３．０ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で１６時間加熱する。混合物を次に０℃に冷却し、濾過し、沈殿をジイソプロピルエーテルで洗浄する。固体を次にあらかじめ充填された９０ｇ  １５−５０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール／トリフルオロ酢酸  ９８／１／１  ｖ／ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン  ５０／５０から７５／２５  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。９−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ３３０ｍｇを黄色粉末として得る。ｍｐ：１４０℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０５：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ５０３：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。
【０３０３】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは次のようにして調製できる：
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール塩酸塩（５．０ｇ、２６．２ミリモル）をジクロロメタン  ２５ｍＬ中、アルゴン下で溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液  １３．１ｍＬ（２６．２ミリモル）を滴下する。反応混合物を１時間激しく撹拌し、次いでデカントする。水性相をジクロロメタン  ２５ｍＬで抽出する。有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濃縮乾固する。３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール（３．９３ｇ）を灰白色粉末として得る。Ｅｌ：ｍ／ｚ  １５４：［Ｍ］＋  ｍ／ｚ  １２６：［Ｍ］＋  −Ｃ２Ｈ５  ｍ／ｚ  １０８：［Ｍ］＋  −ＯＣ２Ｈ５（ベースピーク）ｍ／ｚ  ８０：１０８−ＣＯ。
【０３０４】
（実施例１１１）
９−［５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３０５】
【化６７】
2009501778.tif 000085
【０３０６】
段階１：６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  ３８５．４ｍｇ（２．５ミリモル）および５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ６８５．８ｍｇ（２．５ミリモル）のエタノール  １５ｍＬ中懸濁液を室温で１時間撹拌する。Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（５３３．１ｍｇ、２．５ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で１６時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン  ９２／４／４  ｖ／ｖ／ｖ；流速：４０ｍｌ／分）上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール８０／２０  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン  ５０／５０から７５／２５  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ５００ｍｇを黄色粉末として得る。ｍｐ：１５６−１６６℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６０６：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ６０４：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）
【０３０７】
段階２：９−［５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４７０．０ｍｇ、０．７８ミリモル）をジオキサン  １０ｍＬ中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液  １０．０ｍＬ（４０．０ミリモル）をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、この直後に減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン中で希釈し、水で処理し、デカントする。有機相を分離し、水性相をｐＨ１０まで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理する。ジクロロメタンで抽出し、続いて酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。９−［５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  １５０ｍｇを淡黄色粉末として得る。ｍｐ：２４８℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ５０４：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。ジクロロメタン抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール９０／１０  ｖ／ｖ）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の９−［５−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  １２４ｍｇを淡黄色粉末として得る。
【０３０８】
（実施例１１２）
９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３０９】
【化６８】
2009501778.tif 000086
【０３１０】
段階１：５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１．５１ｇ、１０．０ミリモル）をテトラヒドロフラン  ８０ｍＬ中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム  ０．７２ｇ（１５．０ミリモル）を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１．４１ｇ、１０．０ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  １．３４ｇを結晶性淡褐色粉末として得る。ｍｐ：１８８℃。
【０３１１】
段階２：９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  ６９．２ｍｇ（０．４５ミリモル）および５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（段階１から入手）１１０．０ｍｇ（０．４５ミリモル）のエタノール  ５ｍｌ中懸濁液を室温で１時間撹拌する。１，３−シクロヘキサンジオン（５０．３ｍｇ、０．４５ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で１６時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された３０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール  １００／０から９０／１０  ｖ／ｖ）上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された３０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：トルエン／２−プロパノール  ８５／１５  ｖ／ｖ）上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された２５ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：トルエン／２−プロパノール  ８５／１５  ｖ／ｖ）上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された１５ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン  ９２／４／４  ｖ／ｖ／ｖ）上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ３７ｍｇを黄色粉末として得る。ｍｐ：１９０−２０２℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ４７４：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。
【０３１２】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは実施例１１０に従って調製できる。
【０３１３】
（実施例１１３）
９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３１４】
【化６９】
2009501778.tif 000087
【０３１５】
段階１：６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  ３０８．３ｍｇ（２．０ミリモル）および５−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ４９０．５ｍｇ（２．０ミリモル）のｎ−ブタノール  １０ｍＬ中懸濁液を、アルゴン下、室温で０．５時間撹拌する。Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（４２６．５ｍｇ、２．０ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で２時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール  １００／０から９０／１０  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された７０ｇ  １５−４０μｇシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール  ６０／４０／０から７５／２０／５  ｖ／ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させる。６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ３２０ｍｇを黄色粉末として得る。
【０３１６】
４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．４１（ｌａｒｇｅ  ｓ、９Ｈ）；３．７５（ｌａｒｇｅ  ｍ、１Ｈ）；４．１３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．１５（マスクされたｍ、１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．９７（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（ｌａｒｇｅ  ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｌａｒｇｅ  ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．２０（ｌａｒｇｅ  ｍ、１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）；１３．１（広い  ｍ、１Ｈ）。
【０３１７】
段階２：９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３０７．０ｍｇ、０．５３ミリモル）をジオキサン  １０ｍｌ中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液  １０．０ｍＬ（４０．０ミリモル）をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、この直後、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン  ８０ｍＬ中で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液  ５０ｍＬで処理し、デカントする。水性相をジクロロメタンで２回抽出し、濾過する。固体をアセトニトリル中で摩砕し、濾過し（操作を１回繰り返す）、次に減圧下で乾燥させる。９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ２２６ｍｇをベージュ色粉末として得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ４７５：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓとしての元素分析計算値：Ｃ、５７．９７；Ｈ、４．２３；Ｎ、１７．６４；Ｏ、１３．４３；Ｓ、６．７３。測定値：Ｃ、５６．０８；Ｈ、４．４９；Ｎ−、１７．２６；Ｓ、６．１３；Ｈ２Ｏ、３．２６％。
【０３１８】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは実施例１１０に従って調製できる。
【０３１９】
（実施例１１４）
９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３２０】
【化７０】
2009501778.tif 000088
【０３２１】
段階１：５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド
５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−チオン（１．０ｇ、５．３７ミリモル）をアルゴン下、テトラヒドロフラン  ５０ｍＬ中に懸濁させる。次いで、水素化ナトリウム  ０．３９ｇ（８．０６ミリモル）を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．７６ｇ、５．３７ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この直後、氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された２００ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール９５／５  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから再結晶し、濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  １．１６ｇを結晶性褐色粉末として得る。ｍｐ：１３３℃。
【０３２２】
段階２：９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  ３０８．３ｍｇ（２．０ミリモル）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（段階１から入手）５６０．５ｍｇ（２．０ミリモル）のエタノール１０ｍＬ中懸濁液をアルゴン下、室温で１時間撹拌する。１，３−シクロヘキサンジオン（２２４．３ｍｇ、２．０ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で１６時間加熱する。混合物を次いで氷浴中で冷却し、沈殿を濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン  ５０／５０  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、次いで酢酸エチルから再結晶し、濾過し、減圧下で乾燥させる。９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １８９ｍｇを灰白色結晶性粉末として得る。ｍｐ：１６０−１７０℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１１：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ５０９：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル；流速：４０ｍｌ／分）上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。追加の９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ２２０ｍｇを灰白色粉末として得る。ｍｐ：１６０−１７０℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１１：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ５０９：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。
【０３２３】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは実施例１１０に従って調製できる。
【０３２４】
（実施例１１５）
９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３２５】
【化７１】
2009501778.tif 000089
【０３２６】
段階１：６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  ３０８．３ｍｇ（２．０ミリモル）および５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ５６０．５ｍｇ（２．０ミリモル）のエタノール  １０ｍＬ中懸濁液を、アルゴン下、室温で１時間撹拌する。Ｎ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（４２６．５ｍｇ、２．０ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で１６時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン  ５０／５０  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチルから再結晶し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ４２０ｍｇを黄色粉末として得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１２：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ６１０：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。
【０３２７】
段階２：９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４２０．０ｍｇ、０．６９ミリモル）をジオキサン  １０ｍＬ中に溶解させる。次に、塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液  １０．０ｍＬ（４０．０ミリモル）をゆっくりと添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、この直後、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタン中で希釈し、水で処理し、デカントする。有機相を分離し、水性相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０になるまで処理する。酢酸エチルで３回抽出した後、有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。９−［５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  １９４ｍｇをベージュ色粉末として得る。ｍｐ：１９０−１９６℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ５１０。［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。
【０３２８】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは実施例１１０に従って調製できる。
【０３２９】
（実施例１１６）
９−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３３０】
【化７２】
2009501778.tif 000090
【０３３１】
段階１：５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド
５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（１．０ｇ、４．５６ミリモル）をアルゴン下、テトラヒドロフラン  ５０ｍＬ中に懸濁させる。次に、水素化ナトリウム  ０．３３ｇ（６．８５ミリモル）を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．６４ｇ、４．５７ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された２００ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン  ５０／５０  ｖ／ｖ；流速：５０ｍＬ／分）上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させる。５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ０．９３ｇを黄色粉末として得る。ｍｐ：１７０℃。
【０３３２】
段階２：９−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  ２３１．３ｍｇ（１．５ミリモル）および５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（段階１から入手）４６９．７ｍｇ（１．５ミリモル）のｎ−ブタノール  ７．５ｍＬ中懸濁液を、アルゴン下、室温で、溶解が完了するまで撹拌する。１，３−シクロヘキサンジオン（１６８．２ｍｇ、１．５ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で１．５時間撹拌する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール１００／０から９０／１０  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をエタノールから再結晶し、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させる。９−［５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ４３１ｍｇをベージュ色結晶性粉末として得る。ｍｐ：１８０℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５４３：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）。ＥＡ。
【０３３３】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは実施例１１０に従って調製できる。
【０３３４】
（実施例１１７）
９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３３５】
【化７３】
2009501778.tif 000091
【０３３６】
段階１：５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１．５１ｇ、１０．０ミリモル）をテトラヒドロフラン  ８０ｍＬ中にアルゴン下で懸濁させる。次いで、水素化ナトリウム  ０．７２ｇ（１５．０ミリモル）を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１．４１ｇ、１０．０ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この直後に氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合せ、濾過する。濾液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された７０ｇ  １５−４０μｇシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール  ７５／２０／５から９０／０／１０  ｖ／ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥させる。５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ２７０ｍｇを結晶性黄色粉末として得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ２４４：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。
【０３３７】
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオールは、特許ＷＯ２００４／０５２２８８に従って調製できる。
【０３３８】
段階２：９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  １５４．２ｍｇ（１．０ミリモル）および５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（段階１から入手）２４５．３ｍｇ（１．０ミリモル）のｎ−ブタノール  １０ｍＬ中懸濁液を、アルゴン下、室温で１５分間撹拌する。１，３−シクロヘキサンジオン（１１２．１ｍｇ、１．０ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で２時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をエタノール中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。固体をあらかじめ充填された７０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール  １００／０から８０／２０  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。９−［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １７８ｍｇをベージュ色粉末として得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）。Ｃ２４Ｈ２ＩＮ５Ｏ４Ｓとしての元素分析計算値：Ｃ、６０．６２；Ｈ、４．４５；Ｎ、１４．７３；Ｏ、１３．４６；Ｓ、６．７４。測定値：Ｃ、５９．４１；Ｈ、４．４７；Ｎ、１４．３３；Ｓ、６．４１；Ｈ２Ｏ、２．１１  ％。
【０３３９】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは実施例１１０に従って調製できる。
【０３４０】
（実施例１１８）
９−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チアゾール−５−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３４１】
【化７４】
2009501778.tif 000092
【０３４２】
段階１：２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド
１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−チオン（１．０ｇ、６．６６ミリモル）をアルゴン下、テトラヒドロフラン  ５０ｍＬ中に懸濁させる。次に、水素化ナトリウム  ４７９ｍｇ（９．９９ミリモル）を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（９８３ｍｇ、６．６６ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、この直後、濾過する。固体をテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾燥させる。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで２回、ジクロロメタンで１回抽出する。有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド  １．２３ｇを淡黄色粉末として得る。ｍｐ：１８８℃。
【０３４３】
段階２：９−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チアゾール−５−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  ３０８．３ｍｇ（２．０ミリモル）および２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（段階１から入手）５２２．７ｍｇ（２．０ミリモル）のｎ−ブタノール  １０ｍＬ中懸濁液を、アルゴン下、室温で０．５時間撹拌する。１，３−シクロヘキサンジオン（２２４．３ｍｇ、２．０ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で２時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された７０ｇ  １５−４０μｇシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：酢酸エチル；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をエタノール中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。９−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−チアゾール−５−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ３１３ｍｇを黄色粉末として得る。ｍｐ：１９４℃。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ４９０：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。
【０３４４】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは実施例１１０に従って調製できる。
【０３４５】
（実施例１１９）
（＋）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび（−）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３４６】
【化７５】
2009501778.tif 000093
【０３４７】
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３０４ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｐｉｒｋｌｅ  Ｗｈｅｌｋ  ０１  ＳＳ  １０μｍ  ７３０ｇ  ３６０ｘ６０ｍｍ；溶出溶媒：ｎ−ヘプタン／エタノール  ７０／３０  ｖ／ｖ  ＋  ０．１％ジイソプロピルエチルアミン；流速：９０−１２５ｍＬ／分；検出＝２５４ｎｍ）により分割した。（＋）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １１８ｍｇを黄色粉末として得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ４７３：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。エナンチオマー純度（キラルＨＰＬＣカラム：Ｐｉｒｋｌｅ  Ｗｈｅｌｋ  ０１  ＳＳ  １０μｍ  ２５０ｘ４．６ｍｍ；溶出溶媒：ｎ−ヘプタン／エタノール  ７０／３０  ｖ／ｖ＋０．１％ジイソプロピルエチルアミン；流速：１ｍＬ／分；検出＝２５４ｎｍ）：＞９９％。αＤ＝＋１９２．８°  ＋／−２．７（ｃ＝１．８２２ｍｇ／０．５ｍＬ  ＣＨ３ＯＨ）。（−）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １１０ｍｇを黄色粉末として得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５：［Ｍ＋Ｈ］＋（ベースピーク）；ｍ／ｚ  ４７３：［Ｍ−Ｈ］−（ベースピーク）。
エナンチオマー純度：＞９８％。αＤ＝−１６０．１°＋／−２．１．（ｃ＝２．５９０ｍｇ／０．５ｍＬ  ＣＨ３ＯＨ）。
【０３４８】
（実施例１２０）
（＋）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステルおよび（−）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３４９】
【化７６】
2009501778.tif 000094
【０３５０】
４−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン（１６２ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｐｉｒｋｌｅ  Ｗｈｅｌｋ  ０１  ＳＳ  １０μｍ  ７３０ｇ  ３５０ｘ６０ｍｍ；溶出溶媒：ｎ−ヘプタン／２−プロパノール／メタノール５０／４０／１０  ｖ／ｖ／ｖ  ＋  ０．１％トリエチルアミン；流速：９０−１２５ｍＬ／分；検出＝２５４ｎｍ）により分割した。（＋）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ６９ｍｇを結晶性淡黄色粉末として得た。ＭＳ  ＥＩ：ｍ／ｚ  ４０３：［Ｍ］＋  ｍ／ｚ  １８７：［Ｍ］＋  −Ｃ１１Ｈ７Ｎ２ＯＳ（ベースピーク）  ｍ／ｚ  １５９：１８７  −ＣＯ。エナンチオマー純度（キラルＨＰＬＣカラム：Ｐｉｒｋｌｅ  Ｗｈｅｌｋ  ０１  ＳＳ  １０μｍ  ２５０ｘ４．６ｍｍ；溶出溶媒：ｎ−ヘプタン／２−プロパノール／メタノール５０／４０／１０  ｖ／ｖ／ｖ  ＋  ０．１  ％トリエチルアミン；流速：１ｍＬ／分；検出＝２５４ｎｍ）：＞９９％。αＤ＝＋２１５．５°  ＋／−２．９（ｃ＝１．９９１ｍｇ／０．５ｍＬ  ＣＨ３ＯＨ）。（−）−９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ８４ｍｇを結晶性淡黄色粉末として得た。ＭＳ  Ｅｌ：ｍ／ｚ  ４０３：［Ｍ］＋  ｍ／ｚ  ２５４：［Ｍ］＋  −Ｃ７Ｈ５Ｎ２Ｓ（ベースピーク）；ｍ／ｚ  １８７：２５４  −Ｃ４Ｈ２Ｏ。エナンチオマー純度：＞  ９８％。αＤ＝−２０４．７°  ＋／−２．７（ｃ＝２．１９０ｍｇ／０．５ｍＬ  ＣＨ３ＯＨ）。
【０３５１】
（実施例１２１）
９−［５−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３５２】
【化７７】
2009501778.tif 000095
【０３５３】
段階１：６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール
２５ｍＬのマイクロ波管中、１，２−ジアミノ−３，４−ジフルオロ−ベンゼン（９９６ｍｇ、６．９ミリモル）のエタノール  ２０ｍＬ中溶液に、二硫化炭素  ２．０ｍＬ（３３．３ミリモル）を添加する。管にキャップをし、反応混合物をマイクロ波下、１２０℃で２回、２０分間加熱し、この直後、二硫化炭素  １．０ｍＬ（１６．６ミリモル）を添加し、マイクロ波下での加熱を２０分間続行する。二硫化炭素  ２．０ｍＬ（３３．３ミリモル）を添加し、加熱を３０分間、マイクロ波下、１５０℃で続行する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで１回洗浄する。固体を減圧下で乾燥させる。６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール  ０．３５ｇを薄紫色固体として得る。ＬＣＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１８５（−）：［Ｍ−Ｈ］−；１８６（＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
段階２：５−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド
６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（０．３４ｇ、１．８１ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬ中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム  １３０ｍｇ（２．７１ミリモル）を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．２５ｇ、１．８１ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、この直後、氷上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された７０ｇ  １５−４０μｇシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／ＴＨＦ  １００／０から８０／２０  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ３０ｇ  １５−４０μｍ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール  １００／０から９５／５  ｖ／ｖ；流速：２０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。５−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ０．２８ｇを淡黄色メレンゲ状物として得る。ＬＣＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２８１（＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
段階３：９−［５−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  １４８．５ｍｇ（０．９６ミリモル）および５−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（段階２から入手）２６９．９ｍｇ（０．９６ミリモル）のｎ−ブタノール  １０ｍＬ中懸濁液をアルゴン下、室温で２０分間撹拌する。１，３−シクロヘキサンジオン（１０８．０ｍｇ、０．９６ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で２時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をエタノール中に溶かし、０℃に冷却し、摩砕し、濾過し、エタノールで３回洗浄する。９−［５−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １２７ｍｇを淡黄色結晶性粉末として得る。ｍｐ：１４４−１４８℃。ＬＣＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５０９（−）：［Ｍ−Ｈ］−；５１１（＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは実施例１１０に従って調製できる。
【０３５７】
（実施例１２２）
８−オキソ−９−［５−（４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３５８】
【化７８】
2009501778.tif 000096
【０３５９】
段階１：４，５，６−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−チオン
１，２−ジアミノ−３，４，５−トリフルオロ−ベンゼン（２．５ｇ、１５．４ミリモル）のテトラヒドロフラン  ２０ｍＬ中溶液に、アルゴン下で、二硫化炭素  ２．３ｍＬ（３８．６ミリモル）を添加する。反応混合物を還流温度で３時間加熱し、二硫化炭素  ２．３ｍＬ（３８．６ミリモル）を添加し、還流を１６時間維持する。二硫化炭素  ２．３ｍＬ（３８．６ミリモル）を添加し、還流を８時間維持し、この直後、二硫化炭素  ２．３ｍＬ（３８．６ミリモル）を添加し、還流を１６時間維持する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填された９０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９０／１０  ｖ／ｖ；流速：３５ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ  ９０ｇ  １５−４０μｍ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール１００／０、次に９８／２  ｖ／ｖ；流速：４０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。４，５，６−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−チオン  ０．７２ｇを灰白色固体として得る。ＬＣＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２０３（−）：［Ｍ−Ｈ］−；２０５（＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
段階２：５−（４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド
４，５，６−トリフルオロ−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−チオン（０．７２ｇ、３．５２ミリモル）をテトラヒドロフラン  ４０ｍＬ中にアルゴン下で懸濁させる。次に、水素化ナトリウム  ０．３ｇ（７．１ミリモル）を添加する。気体の発生が停止するまで反応混合物を室温で撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．５ｇ、３．５ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を室温で８８時間撹拌し、この直後、氷水４０ｍＬ上に注ぎ、酢酸エチル  ６０ｍＬで３回抽出する。有機抽出物を合せ、塩水１５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を水５０ｍＬおよびジクロロメタン  １００ｍＬ中で希釈する。水性相をジクロロメタン  １００ｍＬで２回抽出する。有機抽出物を合せ、水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をあらかじめ充填された３０ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール  １００／０から９８／２  ｖ／ｖ；流速：３０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテル中に溶かし、減圧下で濃縮乾固させる。５−（４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ０．２８ｇを淡黄色メレンゲ状物として得る。ｍｐ：１５２℃。
【０３６１】
段階３：８−オキソ−９−［５−（４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロール  １９０ｍｇ（１．２３ミリモル）および５−（４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（段階２から入手）３６７ｍｇ（１．２３ミリモル）のｎ−ブタノール  ６．５ｍＬ中懸濁液をアルゴン下、室温で１５分間撹拌する。１，３−シクロヘキサンジオン（１３８ｍｇ、１．２３ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を還流温度で２時間加熱する。混合物を次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をエタノール  ５ｍＬ中に溶かし、０℃に冷却し、摩砕する。固体を濾過し、エタノール  １ｍＬおよびジイソプロピルエーテル  ５ｍＬで３回洗浄し、減圧下で乾燥させる。８−オキソ−９−［５−（４，５，６−トリフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １４４ｍｇを黄色結晶性粉末として得る。ｍｐ：１８６℃。ＬＣＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５２７（−）：［Ｍ−Ｈ］−；５２９（＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
３−アミノ−２−エトキシカルボニルピロールは、実施例１１０に従って調製できる。
【０３６３】
（実施例１２３）
９−［５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０３６４】
【化７９】
2009501778.tif 000097
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−、Ｂｏｃ−保護中間体の調製：
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．１６５ｇ、１０７ミリモル）、５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−カルバルデヒド（実施例８９において記載）、０．４００ｇ、１．０６８ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．２２８ｇ、１．０７ミリモル）の１−ブタノール  ４ｍＬ中混合物を還流温度で３時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（５０ｇ）上で精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）で連続して溶出して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−｛５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−イル｝−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ５００ｍｇをオレンジ色固体として得る。収率＝６６％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝５．０３分、ｍ／ｚ＝７０６．９（陽イオンモード）。
【０３６６】
Ｂｏｃ−保護中間体の調製：
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−｛５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル］−フラン−２−イル｝−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、０．７１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．１８５ｇ、０．７１ミリモル）で４時間、室温で処理する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（４０ｇ）上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノール（９／１、ｖ／ｖ）の混合物で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（３０ｍｌ）、ペンタン（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ２７０ｍｇを得る。収率＝６４％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．３４分、ｍ／ｚ＝５９２．３１（陽イオンモード）。
【０３６７】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２７ｇ、０．４６ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．７ｍｌ）と合する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン（５０ｍｌ）、ペンタン（２０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  １７６ｍｇを白色粉末として得る。収率＝７３％。分析的Ｌ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４９０（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝４９２（陽イオンモード［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６８】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光計による５００  Ｍｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））３０３Ｋの温度、２．５０ｐｐｍで基準にされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．７２（ｄ  広い、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（ｄ  広い、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｄ  広い、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；６．３７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｄ  広い、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．５６（ｍ  広い、１Ｈ）；９．９０（ｓ  広い、１Ｈ）；１０．２（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．７（ｓ  広い、１Ｈ）。
【０３６９】
（実施例１２４）
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸
【０３７０】
【化８０】
2009501778.tif 000098
【０３７１】
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ３３０ｍｇ（０．６５７ミリモル）のエタノール  １０ｍＬおよび水  １ｍｌ中溶液に、水酸化ナトリウム  ２６３ｍｇを丸底フラスコ中で添加する。反応混合物を撹拌しながら４０℃で８時間、３０℃で一晩加熱する。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた油状残留物をメタノール  １ｍｌおよびジクロロメタン  １４ｍｌ中に溶解させ、あらかじめ充填された７５ｇ  １５−４０μｍシリカゲルカートリッジ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール  ９８／２から９２／８  ｖ／ｖ  ５０分；流速：４０ｍＬ／分）上、クロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有するフラクションを合せ、減圧下で濃縮乾固して、９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸  １０６ｍｇを得る（収率３４％）。分析的ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．５；保持時間：３．０１分；９５％  ＵＶ純度。
【０３７２】
３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｓ，３Ｈ）；０．９８（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．１６（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．５０（ｄ  部分的にマスクされる、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；ｄｅ  ７．１０  ａ  ７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ  ｌａｒｇｅ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ  ｌａｒｇｅ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３２（ｓ  ｌａｒｇｅ、１Ｈ）；１１．３（ｓ  ｌａｒｇｅ、１Ｈ）；１２．２５（ｍ  ｗｉｄｅ、１Ｈ）；１２．３（ｓ  ｌａｒｇｅ、１Ｈ）。
【０３７３】
（実施例１２５）
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボキサミド
【０３７４】
【化８１】
2009501778.tif 000099
【０３７５】
９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸  ６０ｍｇ（０．１２６ミリモル）のジメチルホルムアミド  ２ｍｌ中溶液に、ＨＢＴＵ  ７２ｍｇ（０．１８９ミリモル）、塩化アンモニウム  １４ｍｇ（０．２５３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ７４ｍｇ（０．５７４ミリモル）を連続して丸底フラスコ中で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を次に添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＬＣＭＳ（方法Ｃ）により精製して、９−［５−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−６，６−ジメチル−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボキサミド  ８．９ｍｇを得た（収率１２％）。分析的ＬＣ／ＭＳ法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．５；保持時間：２．９０分；７０％  ＵＶ（ＤＡＤ）純度。
【０３７６】
（実施例１２６）
９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３７７】
【化８２】
2009501778.tif 000100
【０３７８】
アルデヒド中間体調製：５−（ジフルオロメトキシ）−２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール  １．５ｇ（６．９４ミリモル）の無水テトラヒドロフラン  ２０ｍＬ中溶液を１５分にわたって、水素化ナトリウム  ０．２９４ｇ（６０％鉱油中分散液、７．３５ミリモル）および無水テトラヒドロフランの混合物に１０℃で添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、５−ニトロ−２−フルアルデヒド  ０．９７９ｇの無水テトラヒドロフラン  ２０ｍｌ中溶液を１５分にわたって滴下する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水  ３００ｍＬ中に注ぐ。混合物を酢酸エチル  １５０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を次にイソプロピルエーテルで摩砕し、真空下で乾燥する。５−（６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  １．９ｇをベージュ色粉末として単離する。収率＝８９％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．３８分、ｍ／ｚ＝３１０．９９（陽イオンモード）。
【０３７９】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．２４８ｇ、１．６１ミリモル）、５−（６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．５ｇ、１．６１ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．１８１ｇ  １．６１ミリモル）のエタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で２時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、酢酸エチル  ５ｍｌ中に溶解させる。有機層を水  ２ｍｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（１２０ｇ）上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９９／１、ｖ／ｖ）で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションをため、減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル  ２０ｍｌ中に再懸濁させ、混合物を還流温度で１５分間加熱し、次いで室温に冷却させる。不溶性物質を濾過により集め、１時間、３０℃、真空下で乾燥して、９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ２０３ｍｇを白色粉末として得る。収率＝２３％。分析的ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ：ｍ／ｚ＝５４１（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋）、ｍ／ｚ＝５３９（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；５．９６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９７（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｔ、Ｊ＝７４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７ｒ２５（ｓ  広い  １Ｈ）；７．４７（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．５５（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０３８０】
（実施例１２７）
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３８１】
【化８３】
2009501778.tif 000101
【０３８２】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．４９７ｇ、３．２２ミリモル）、５−（６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（１ｇ、３．２２ミリモル、実施例１２６において記載）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．６８７ｇ、３．２２ミリモル）のエタノール  １０ｍｌ中混合物を還流温度で２時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（１２０ｇ）上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９９／１、ｖ／ｖ）で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションをため、Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０＊１００ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上で、０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する水中０．０７％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル２０から９５％の勾配で、３０ｍｌ／分の流速で溶出し、次いでシリカゲルカラム（４０ｇ）上、ジクロロメタンおよびメタノール（９５／５  ｖ／ｖ）の混合物で溶出して、ＬＣ／ＭＳ法Ｂにより連続して再精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ２５０ｍｇをオレンジ色粉末として得る。収率＝１２％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝４．２０分、ｍ／ｚ＝６４２．０（陽イオンモード）。
【０３８３】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．４１（ｍ  広い、９Ｈ）；ｄｅ  ３．４７  ａ  ４．２３（ｍ  広い  部分的にマスクされる、２Ｈ）；４．１３（ｄ  広い、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；５．９３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｔ、Ｊ＝７４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．２０（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．５（ｓ  広い、１Ｈ）。
【０３８４】
（実施例１２８）
９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０３８５】
【化８４】
2009501778.tif 000102
【０３８６】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ２３０ｍｇ（実施例１２７）をジオキサン  １．４ｍｌ中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  １．４３４ｍｌと合する。反応混合物を１６時間室温で撹拌する。形成された不溶性物質を次いで濾過により集め、ジオキサン  ２ｘ２ｍｌおよびジイソプロピルエーテル  ２ｘ２ｍｌで連続して洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  １０７ｍｇを褐色粉末として得る。収率＝５５％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．９０分、ｍ／ｚ＝５４１．９６（陽イオンモード）。
【０３８７】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．７９（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．４４（ｄ  広い、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２２（ｓ，１Ｈ）；６．２７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０１（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｔ、Ｊ＝７４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｍ  広い、１Ｈ）；７．５０（ｍ  広い、１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）；９．６３（ｍ  広い、１Ｈ）；９．７３（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．６５（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．６５（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０３８８】
（実施例１２９）
９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３８９】
【化８５】
2009501778.tif 000103
【０３９０】
アルデヒド中間体調製：無水テトラヒドロフラン  １０ｍｌ中に溶解させた５−クロロ−２−メルカプトベンズイミダゾール（１．５ｇ、８．１２ミリモル）を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．３２５ｇ、８．１２ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中懸濁液に１０℃で１５分にわたって滴下する。反応混合物を２時間室温で撹拌する。次いで、無水テトラヒドロフラン  ２０ｍｌ中に溶解させた５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１．１４６ｇ、８．１２ミリモル）を１５分にわたって滴下し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。反応混合物を次に水  ３００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル  １５０ｍｌで２回抽出する。合せた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（１２０ｇ）上で精製しああ、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（８０／２０、ｖ／ｖ）で溶出して、５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  １．９ｇを得る。収率＝８８％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．４０分、ｍ／ｚ＝２７８．９５／１ＣＩ（陽イオンモード）。
【０３９１】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．２７６ｇ  １．７９ミリモル）、５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．５ｇ、１．７９ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．２０１ｇ、１．７９ミリモル）のエタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で２時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（１２０ｇ）上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９９／１、ｖ／ｖ）で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、次にＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ、３０＊１００ｍｍ）上、分取ＬＣ／ＭＳ法Ｂを用いて精製し、水性１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ＝９．０中アセトニトリルの０から５０％の勾配で３０ｍＬ／分の流速で１２分で溶出させる。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル  ２ｍｌ中に再懸濁させ、還流温度で加熱し、室温に冷却する。不溶性物質を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し（２ｘ２ｍｌ）、真空下で乾燥して、９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １１５ｍｇを白色粉末として得る。収率＝１２％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５０９（陽イオンモード、［Ｍ＋Ｈ］＋，１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝５０７（陰イオンモード、［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；５．９８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｓ  広い、１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；１１．０（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）
【０３９２】
（実施例１３０）
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３９３】
【化８６】
2009501778.tif 000104
【０３９４】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．５５３ｇ  ３．５９ミリモル）、５−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（１ｇ、３．５９ミリモル、実施例１２９において記載）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．７５ｇ、３．５９ミリモル）のエタノール  １０ｍｌ中混合物を還流温度で２時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（１２０ｇ）上で精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９９／１、ｖ／ｖ）で溶出する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、次いで、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム（Ｗａｔｅｒｓ、３０＊１００ｍｍ）上、０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する水中０．０７％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの２０から９５％の勾配で３０ｍＬ／分の流速で１２分で溶出して、分取ＬＣ／ＭＳ法Ｂを用いて精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ２３０ｍｇを淡オレンジ色粉末として送達する。収率＝１１％。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝６０８（陰イオンモード、［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ）、ｍ／ｚ＝６１０（陽イオンモード、［Ｍ＋Ｈ］＋、１  Ｃｌ）
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．４１（ｍ  広い、９Ｈ）；ｄｅ  ３．２１  ａ  ４．２３（ｍ  広い  部分的にマスクされる、２Ｈ）；４．１３（ｄ  広い、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．１８（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．５（ｓ  広い、１Ｈ）。
【０３９５】
（実施例１３１）
９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０３９６】
【化８７】
2009501778.tif 000105
【０３９７】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１３０）  ２１０ｍｇをジオキサン  １．４ｍｌ中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  １．４１５ｍｌと合する。反応混合物を１６時間室温で撹拌する。形成された不溶性物質を次に濾過により集め、ジオキサン  ２ｘ１ｍｌおよびジイソプロピルエーテル  ２ｘ１ｍｌで洗浄する。残留物を次いでシリカゲルカラム（１２ｇ）上、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、９−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  １３５ｍｇをオレンジ色粉末として得る。収率＝７７％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５０８（陰イオンモード、［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝５１０（陽イオンモード、［Ｍ＋Ｈ］＋）
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｄｅ  ３．６７  ａ  ３．８６（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｓ  広い、１Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｍ  広い、１Ｈ）；１０．３５（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．６５（ｓ  広い、１Ｈ）。
【０３９８】
（実施例１３２）
８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３９９】
【化８８】
2009501778.tif 000106
【０４００】
２−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製：
テトラヒドロフラン  ５ｍｌ中４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５ｇ、２．８４ミリモル）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．８４ｇ、４．７３ミリモル）を室温で４８時間撹拌する。  反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル  １０ｍｌ中に溶解させ、水で洗浄する（２ｘ３ｍｌ）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を次いで、シリカゲルカラム（３２ｇ）上で、ジクロロメタンで溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、２−メルカプト−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ４００ｍｇを得る。収率＝６５％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．１４分、ｍ／ｚ＝２１８．９８（陽イオンモード）。
【０４０１】
アルデヒド中間体調製：無水テトラヒドロフラン  ５ｍｌ中に溶解させた２−メルカプト−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．６５ｇ、２．９８ミリモル）を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．０９５ｇ、３．１６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中懸濁液に２０分にわたって滴下する。反応混合物を２時間室温で撹拌する。次いで、無水テトラヒドロフラン  ５ｍｌ中に溶解させた５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．４２ｇ、２．９８ミリモル）を１５分にわたって滴下し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。水素化ナトリウム（６７ｍｇ、２．２３ミリモル）を次いで添加し、反応混合物をさらに２時間室温で撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解させ、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過により集め、真空下で乾燥して、５−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ７２０ｍｇをベージュ色粉末として得る。収率＝７７％、分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．７３分、ｍ／ｚ＝３１３．０１（陽イオンモード）。
【０４０２】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．３５５ｇ  ２．３１ミリモル）、５−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．７２ｇ、２．３１ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．２５９ｇ、２．３１ミリモル）のエタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で１時間加熱する。形成された不溶性物質を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（１２０ｇ）上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ、３０＊１００ｍｍ）上、１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウムｐＨ＝９．０中１２分でアセトニトリル０から５０％の勾配で、３０ｍＬ／分の流速で溶出して、分取ＬＣ／ＭＳ法Ｂにより精製して、８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ５６ｍｇを得る。収率＝４％。
【０４０３】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１６（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｓ  広い、１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．８（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４０４】
（実施例１３３）
９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４０５】
【化８９】
2009501778.tif 000107
【０４０６】
２−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製：
４−クロロ−５−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、６．３８ミリモル）およびジ−２−ピリジルチオノカーボネート（２．４６ｇ、１０．６ミリモル）のテトラヒドロフラン  ５ｍｌ中混合物を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル  １００ｍｌで希釈し、水  ２ｘ３０ｍｌで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、最終的に真空下で乾燥して、２−メルカプト−５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  １．０５ｇを黄色粉末として得る。収率＝８３％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．１０分、ｍ／ｚ＝１９８．９７（陽イオンモード）。
【０４０７】
アルデヒド中間体調製：水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．３３８ｇ、８．４６ミリモル）および２−メルカプト−５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０５ｇ、５．２９ミリモル）のテトラヒドロフラン  ３５ｍｌ中混合物を室温で２時間撹拌する。テトラヒドロフラン  ７ｍｌ中５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．７４６ｇ、５．２９ミリモル）を次いで１５分にわたって滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、酢酸エチル  １００ｍｌ中に溶解させ、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ８５４ｍｇを得る。収率＝５５％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．６４分、ｍ／ｚ＝２７２．９７（１Ｃｌ、陽イオンモード）。
【０４０８】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．２０４ｇ、１．３２ミリモル）、５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．３８８ｇ、１．３２ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．１４９ｇ、１．３２ミリモル）の１−ブタノール  １０ｍｌ中混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（３４ｇ）上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル  ５ｍｌ中に再懸濁させ、還流温度で１５分間加熱する。室温に冷却後、不溶性物質を濾過により集め、真空下で乾燥して、９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ７６ｍｇを得る。収率＝１１％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５２３（陽イオンモード、［Ｍ＋Ｈ］＋、１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝５２１（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）。
【０４０９】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｄ  広い、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｓ  広い、１Ｈ）；７．５２（ｓ  広い、１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．５（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４１０】
（実施例１３４）
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４１１】
【化９０】
2009501778.tif 000108
【０４１２】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．２１ｇ、１．３６ミリモル）、５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．４００ｇ、１．３６ミリモル、実施例１３３において記載）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．２９１ｇ、１．３６ミリモル）の１−ブタノール  １０ｍｌ中混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（３４ｇ）上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。固体を次にジイソプロピルエーテルおよびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ３３８ｍｇを得る。収率＝４０％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝６２４（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋、１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝６２２（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）
【０４１３】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．４１（ｓ  広い、９Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｍ  広い、１Ｈ）；４．１３（ｍ  広い、２Ｈ）；４．２７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１９（ｓ，１Ｈ）；５．９３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｓ  広い、１Ｈ）；７．５０（ｓ  広い、１Ｈ）；９．１９（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．５（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．５（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４１４】
（実施例１３５）
９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０４１５】
【化９１】
2009501778.tif 000109
【０４１６】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１３４）３２８ｍｇをジオキサン  １０ｍＬ中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  ２．１６ｍｌと合する。混合物を室温で１６時間撹拌する。不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン（１０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）およびペンタン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  ２９０ｍｇを得る。収率＝９８％。分析的ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋、１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝５２２（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；ｄｅ  ３．５０  ａ  ３．８５（ｍ  部分的にマスクされる、２Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．４７（ｄ  広い、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；６．３２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｍ  広い、１Ｈ）；９．９８（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．６５（ｓ  広い、１Ｈ）。
【０４１７】
（実施例１３６）
９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４１８】
【化９２】
2009501778.tif 000110
【０４１９】
２−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製：
５−クロロ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、６．３８ミリモル）およびジ−２−ピリジルチオノカーボネート（２．３７ｇ、１０．２ミリモル）のテトラヒドロフラン  １０ｍｌ中混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された不溶性物質を次に濾過により集め、フィルター上で乾燥して、２−メルカプト−５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ９４５ｍｇを得る。収率＝７５％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．１０分、ｍ／ｚ＝１９８．９３（１  Ｃｌ、陽イオンモード）。
【０４２０】
アルデヒド中間体調製：水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．３０４ｇ、７．６１ミリモル）および２−メルカプト−５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．９４５ｇ、４．７６ミリモル）のテトラヒドロフラン  １５ｍｌ中混合物を室温で２時間撹拌する。テトラヒドロフラン  ７ｍｌ中５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．６７１ｇ、４．５６ミリモル）を次いで１５分にわたって滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル  １００ｍｌ中に溶解させ、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ９１１ｍｇを得る。収率＝６５％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間：３．６７分、ｍ／ｚ＝２９２．９８（１  Ｃｌ、陽イオンモード）。
【０４２１】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．１５８ｇ、１．０２ミリモル）、５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．３０ｇ、１．０２ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．１１５ｇ、１．０２ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（３４ｇ）上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕する。得られた固体を次にアセトニトリル  ５ｍｌ中に再懸濁させ、還流温度で３０分間加熱し、室温に冷却させる。不溶性物質を濾過により集め、真空下で乾燥して、９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １００ｍｇを得る。収率＝２０％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５２３（陽イオンモード［Ｍ＋Ｈ］＋、１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝５２１（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）。
【０４２２】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１，２８（ｔ、Ｊ＝７，０Ｈｚ、３Ｈ）；１，８９（ｍ，２Ｈ）；２，２５（ｍ，２Ｈ）；２，４４（ｓ，３Ｈ）；２，５９（ｍ，１Ｈ）；２，７９（ｍ，１Ｈ）；４，２５（ｑ、Ｊ＝７，０Ｈｚ、２Ｈ）；５，１４（ｓ，１Ｈ）；５．９６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ  広い、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９９（ｓ  広い、１Ｈ）；７．３１（ｍ  広い、１Ｈ）；８．４１（ｓ、５  １Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．６（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４２３】
（実施例１３７）
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４２４】
【化９３】
2009501778.tif 000111
【０４２５】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．２１１ｇ、１．３７ミリモル）、５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．４０ｇ、１．３７ミリモル、実施例１３６において記載）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．２９１ｇ、１．３７ミリモル）の１−ブタノール  １０ｍｌ中混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（３４ｇ）上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕する。６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸−エチルエステル  ３０６ｍｇを得る。収率＝３６％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝６２４（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋、１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝６２２（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）。
【０４２６】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．４１（ｓ  広い、９Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｍ  広い、１Ｈ）；４．１４（ｍ  広い、２Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．９６（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．１９（ｓ，１Ｈ）；５．９２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｓ  広い、１Ｈ）；７．３０（ｍ  広い、１Ｈ）；９．１９（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．５（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．６（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４２７】
（実施例１３８）
９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０４２８】
【化９４】
2009501778.tif 000112
【０４２９】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１３７）  ２９０ｍｇをジオキサン  １０ｍＬ中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  １．９１２ｍｌと合する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン（１０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）およびペンタン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  ２６８ｍｇを得る。収率＝９３％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５２４（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋、１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝５２２（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）。
【０４３０】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；ｄｅ  ３．５０  ａ  ３．９０（ｍ  部分的にマスクされる、２Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５（ｄ  広い、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；６．３１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｓ  広い、１Ｈ）；７．３５（ｓ  広い、１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｍ  広い、１Ｈ）；９．９６（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．６５（ｓ  広い、１Ｈ）。
【０４３１】
（実施例１３９）
９−［５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４３２】
【化９５】
2009501778.tif 000113
【０４３３】
２−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製：
５，６−ジアミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（１ｇ、５．３１ミリモル）およびジ−２−ピリジルチオノカーボネート（２．０５ｇ、８．８２ミリモル）のテトラヒドロフラン  １０ｍｌ中混合物を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を次に酢酸エチル  １００ｍｌで希釈し、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。有機相を次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、２，２−ジフルオロ−５，７−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−チオン  ７６３ｍｇを黒色粉末として得る。収率＝６２％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．１０分。ｍ／ｚ＝２３０．９７（陽イオンモード）。
【０４３４】
アルデヒド中間体調製：テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．２１２ｇ、５．３ミリモル）を１５分にわたって２，２−ジフルオロ−５，７−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−チオン（０．７６３ｇ、３．３１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に滴下する。混合物を室温で２時間撹拌する。テトラヒドロフラン  ７ｍｌ中５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．４６８ｇ、３．３１ミリモル）を次いで１５分にわたって滴下し、混合物を２時間室温で撹拌する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル  １００ｍｌ中に溶解させ、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（１２０ｇ）上、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９２／５、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒドを褐色粉末として得る。収率＝５６％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．６６分、ｍ／ｚ＝３２４．９７（陽イオンモード）。
【０４３５】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．０９５ｇ、０．６２ミリモル）、５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．２０ｇ、０．６２ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．０６９ｇ、０．６２ミリモル）の１−ブタノール  １０ｍｌ中混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（３４ｇ）上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル  ２ｍｌ中に再懸濁させ、還流温度で３０分間加熱し、室温に冷却させる。不溶性物質を濾過により集め、真空下で乾燥して、９−［５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  １９ｍｇを得る。収率＝６％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５５５（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋）、ｍ／ｚ＝５５３（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）。
【０４３６】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ  部分的にマスクされる、１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；５．９４（ｓ  広い、１Ｈ）；６．７９（ｍ  広い、２Ｈ）；７．４８（ｍ  広い、２Ｈ）；８．４１（ｓ  広い、１Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．８（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４３７】
（実施例１４０）
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４３８】
【化９６】
2009501778.tif 000114
【０４３９】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．１４２ｇ、０．９２ミリモル）、５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．３０ｇ、０．９２ミリモル、実施例１３９において記載）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．１９７ｇ、０．９２ミリモル）の１−ブタノール  １０ｍｌ中混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（３４ｇ）上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７／３、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  １８５ｍｇを得る。収率＝３１％。分析的ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６（陽イオンモード［Ｍ＋Ｈ］＋）、ｍ／ｚ＝６５４（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）。
【０４４０】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．４１（ｓ  広い、９Ｈ）；３．７２（ｍ  広い、１Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．９５（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．１８（ｓ，１Ｈ）；５．９１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｓ  広い、２Ｈ）；７．４９（ｓ  広い、２Ｈ）；９．１７（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．５（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．７５（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４４１】
（実施例１４１）
９−［５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０４４２】
【化９７】
2009501778.tif 000115
【０４４３】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１４０）１７０ｍｇをジオキサン  １０ｍｌ中に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  ０．９４ｍｌと合する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン（１０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）およびペンタン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−６−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  １５０ｍｇを得る。収率＝９８％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５５４（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝５５６（陽イオンモード［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４４４】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｄｅ  ３．６５  ａ  ３．９０（ｍ  部分的にマスクされる、２Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５（ｄ  広い、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１９（ｓ，１Ｈ）；６．３１（ｓ  広い、１Ｈ）；６．８６（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｓ、２Ｈ）；９．３６（ｓ，１Ｈ）；９．８４（ｍ  広い、１Ｈ）；１０．０５（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．６５（ｓ  広い、１Ｈ）
【０４４５】
（実施例１４２）
９−［５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４４６】
【化９８】
2009501778.tif 000116
【０４４７】
２−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
１，２−ジアミノ−３，５−ジフルオロベンゼン（１ｇ、６．９４ミリモル）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２．０５ｇ、１１．５２ミリモル）のテトラヒドロフラン  １０ｍｌ中混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル  １００ｍｌ中に溶解させ、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。有機相を次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−メルカプト−４，６−ジフルオロベンズイミダゾール  ７６３ｍｇを得る。収率＝６１％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．４９分。ｍ／ｚ＝１８６．９５（陽イオンモード）。
【０４４８】
アルデヒド中間体調製
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中２−メルカプト−４，６−ジフルオロベンズイミダゾール（１６ｇ、８６ミリモル）を、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、５．５ｇ、８６ミリモル）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に０℃で滴下する。混合物を室温で３時間撹拌する。テトラヒドロフラン  ５０ｍｌ中５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１２．１ｇ、８６ミリモル）次いで１５分にわたって滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌する。水（１０ｍｌ）を次いで添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物を最小体積の酢酸エチル中に溶解させ、溶液をシリカゲルのプラグ（５０ｍｌ）上で濾過する。シリカゲルプラグを酢酸エチル（１ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（３００ｇ）上、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１  ｖ／ｖ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（７／３  ｖ／ｖ）で連続して溶出して、精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ６．７ｇをオレンジ色粉末として得る。収率＝２８％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．３４分、ｍ／ｚ＝２８１．０（陽イオンモード）。
【０４４９】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（３．１９ｇ、２０．７ミリモル）、５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（５．８０ｇ、２０．７ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（２．３２ｇ、２０．７ミリモル）の１−ブタノール  ８０ｍｌ中混合物を還流温度で３時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１５０ｇ）上、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル  １００ｍｌ中に再懸濁させ、還流温度で３０分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集める。固体をアセトニトリル（４００ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）およびペンタン（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ３．８ｇを白色粉末として得る。収率＝３６％。分析的ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ：ｍ／ｚ＝５０９（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝５１１（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５０】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光計による５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．５７（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；５．９８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｍ  広い、１Ｈ）；７．１３（ｍ  広い、１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）；１３．０（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４５１】
（実施例１４３）
９−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０４５２】
【化９９】
2009501778.tif 000117
【０４５３】
Ｂｏｃ−保護中間体の調製：
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．１６５ｇ、１．０７ミリモル）、５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（実施例１４２において記載、０．３０ｇ、１．０７ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．２２８ｇ、１．０７ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で３時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（４０ｇ）上、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）およびペンタン（２０ｍｌ）中で摩砕し、濾過により集め、真空下で乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ３００ｍｇを得る。収率４６％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝４．３１分、ｍ／ｚ＝６１２．２１（陽イオンモード）。
【０４５４】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ３００ｍｇのジオキサン  １０ｍｌ中溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  １．８ｍｌと合せ、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン（７０ｍｌ）、ペンタン（５０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  ２２７ｍｇを淡褐色粉末として得る。収率＝８４％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝５１１（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝５１２（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４５５】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光計による５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．７２（ｄ  広い、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．４５（ｄ  広い、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；６．４０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄｔ、Ｊ＝２．０および１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）；１０．１（ｍ  広い、１Ｈ）；１０．４（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．６５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５６】
（実施例１４４）
４−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン
【０４５７】
【化１００】
2009501778.tif 000118
【０４５８】
３−アミノピラゾール（０．０８９ｇ、１．０７ミリモル）、５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（実施例１４２において記載、０．３０ｇ、１．０７ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．１２ｇ、１．０７ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で３時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（４０ｇ）上、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（２／８、ｖ／ｖ）で溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、得られた固体をペンタン（２５ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、４−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−５−オン  ３２３ｍｇを白色粉末として得る。収率＝６９％。分析的ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４３８（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝４４０（陽イオンモード［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４５９】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光計による５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ  部分的にマスクされる、２Ｈ）；５．１７（ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｔ  広い、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；９．９４（ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）；１２．９５（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４６０】
（実施例１４５）
４−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン塩酸塩
【０４６１】
【化１０１】
2009501778.tif 000119
【０４６２】
Ｂｏｃ保護中間体の調製：
３−アミノピラゾール（０．０８９ｇ、１．０７ミリモル）、５−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（実施例１４２において記載、０．３０ｇ、１．０７ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．２２８ｇ、１．０７ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で３時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（４０ｇ）上、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１、ｖ／ｖ）で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−４−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン  ３６０ｍｇを得る。収率＝６２％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．８２分、ｍ／ｚ＝５４１．２４（陽イオンモード）。
【０４６３】
７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−４−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−５−オキソ−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン  ３６０ｍｇのジオキサン  １０ｍＬ中溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ  ２．５ｍｌと合せ、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン（１００ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）、ペンタン（６０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、４−［５−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４ｂ］−１，７−ナフチリジン−５−オン塩酸塩  ３２０ｍｇをオレンジ色粉末として得る。定量的収率。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４３９（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝４４１（陽イオンモード［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４６４】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光計による５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：３．５０から４．００（ｍ  部分的にマスクされる、２Ｈ）；４．１２（ｄ  広い、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；６．３６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄｔ、Ｊ＝２．０および１１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；９．９７（ｍ  広い、１Ｈ）；１０．１５（ｍ  広い、１Ｈ）；１０．７（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．４（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４６５】
（実施例１４６）
９−［５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４６６】
【化１０２】
2009501778.tif 000120
【０４６７】
２−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
ジ−２−ピリジルチオノカーボネート（２．３１ｇ、９．９６ミリモル）を１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−フルオロベンゼン（１ｇ、６．２２ミリモル）のテトラヒドロフラン  １０ｍｌ中溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル  １００ｍｌ中に溶解させ、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。有機相を次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−メルカプト−５−クロロ−６−フルオロ−ベンズイミダゾール  １．２ｇを黄色粉末として得る。収率＝９５％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．９０分。ｍ／ｚ＝２０２．９５（１  Ｃｌ、陽イオンモード）。
【０４６８】
アルデヒド中間体調製
２−メルカプト−５−クロロ−６−フルオロ−ベンズイミダゾール（１．２ｇ、５．９２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．３７９ｇ、９．４７ミリモル）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に滴下する。混合物を室温で２時間撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．８３６ｇ、５．９２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液を次いで１５分にわたって滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル  １００ｍｌ中に溶解させ、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（１２０ｇ）上、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９８／２、ｖ／ｖ）で溶出して精製して、５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ３７０ｍｇをオレンジ色粉末として得る。収率＝２１％。分析的ＬＧ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．５８分、ｍ／ｚ＝２９６．９８（１  Ｃｌ、陽イオンモード）。
【０４６９】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．１９２ｇ、１．２５ミリモル）、５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．３７ｇ、１．２５ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．１４ｇ、１．２５ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で２時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル  ５ｍｌ中に再懸濁させ、混合物を還流温度で３０分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）、ペンタン（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ３６３ｍｇを白色粉末として得る。収率＝５５％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５２５（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝５２７（陽イオンモード、［Ｍ＋Ｈ］＋、１  Ｃｌ存在）。
【０４７０】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；１２．７５（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４７１】
（実施例１４７）
９−［５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０４７２】
【化１０３】
2009501778.tif 000121
【０４７３】
Ｂｏｃ−保護中間体調製
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．２０８ｇ、１．３５ミリモル）、５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（実施例１４６において記載、０．４０ｇ、１．３５ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．２８７ｇ、１．３５ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で２時間加熱し、室温でさらに１６時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル  ７．５ｍｌ中に再懸濁させ、還流温度で３０分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ペンタン（２０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ３７６ｍｇを得る。収率＝４４％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝４．４７分、ｍ／ｚ＝６２８．０３（陽イオンモード）。
【０４７４】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３７６ｇ、０．６０ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．１７ｍＬ）と合せ、混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン（４０ｍｌ）、ペンタン（４０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  ３１０ｍｇを淡褐色粉末として得る。収率＝９２％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５２８（陽イオンモード、［Ｍ＋Ｈ］＋、１  Ｃｌ存在）、ｍ／ｚ＝５２６（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−、１  Ｃｌ存在）
【０４７５】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光計による５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．４６（ｄ  広い、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１９（ｓ，１Ｈ）；６．３９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｍ  広い、１Ｈ）；１０．３５（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４７６】
（実施例１４８）
９−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４７７】
【化１０４】
2009501778.tif 000122
【０４７８】
２−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
ジ−２−ピリジルチオノカーボネート（３．６８ｇ、１５．９ミリモル）を４−フルオロ−オルト−フェニレンジアミン（２ｇ、１５．９ミリモル）のテトラヒドロフラン  ２０ｍｌ中溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル  ２００ｍｌ中に溶解させ、および水（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄する。有機相を次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、２−メルカプト−５−フルオロ−ベンズイミダゾール  ２．２４ｇを褐色粉末として得る。収率＝８４％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝２．３２分。ｍ／ｚ＝１６８．９７（陽イオンモード）。
【０４７９】
アルデヒド中間体調製
２−メルカプト−５−フルオロ−ベンズイミダゾール（２．２４ｇ、１３．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．８５２ｇ、２１．３ミリモル）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に滴下する。混合物を室温で２時間撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１．８８ｇ、１３．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液を次いで１５分にわたって滴下し、混合物を２時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル  ２００ｍｌ中に溶解させ、水（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（４０ｇ）上、ジクロロメタンで溶出して精製して、５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  ７００ｍｇをオレンジ色粉末として得る。収率＝２０％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．０８分、ｍ／ｚ＝２６３．０５（陽イオンモード）。
【０４８０】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．２３５ｇ、１．５２ミリモル）、５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．４０ｇ、１．５２ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．１７１ｇ、１．５２ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で２時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル  ５ｍｌ中に再懸濁させ、混合物を還流温度で３０分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）、ペンタン（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ３７７ｍｇを白色粉末として得る。収率＝５０％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝４９１（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝４９３（陽イオンモード［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８１】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；５．９６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（ｄｔ、Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７（ｄ  広い、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｍ  広い、１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）；１２．５（ｍ  広い、１Ｈ）。
【０４８２】
（実施例１４９）
９−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０４８３】
【化１０５】
2009501778.tif 000123
【０４８４】
Ｂｏｃ−保護中間体調製
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．２３５ｇ、１．５２ミリモル）、５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（実施例１４８において記載、０．４０ｇ、１．５２ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．３２５ｇ、１．５２ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で２時間加熱し、室温でさらに１６時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル  ７．５ｍｌ中に再懸濁させ、還流温度に３０分間加熱する。混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過により集め、ペンタン（２０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ３８０ｍｇを白色粉末として得る。収率＝４２％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝４．１分、ｍ／ｚ＝５９４．０３（陽イオンモード）。
【０４８５】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−９−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３８０ｇ、０．６４ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２．３２ｍｌ）と合せ、混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン（４０ｍｌ）、ペンタン（４０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、９−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−８−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  ３２３ｍｇを橙褐色粉末として得る。収率＝９５％。分析的ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ：ｍ／ｚ＝４９２（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝４９４（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８６】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光計による５００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｄｅ  ３．６９  ａ  ３．８５（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｄ  広い、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；６．３６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４（ｄｔ、Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄｄ、Ｊ＝４．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）；９．９６（ｍ  広い、１Ｈ）；１０．２（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８７】
（実施例１５０）
８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４８８】
【化１０６】
2009501778.tif 000124
【０４８９】
２−メルカプトベンズイミダゾール中間体調製
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．１３ｇ、６．２５ミリモル）を４−（トリフルオロメトキシ）−オルト−フェニレンジアミン（１ｇ、５．２ミリモル）のテトラヒドロフラン  ５ｍｌ中溶液に数回に分けて添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル  １００ｍｌ中に溶解させ、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。有機相を次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルおよびペンタン中で摩砕し、真空下で乾燥して、２−メルカプト−５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール  １．２６ｇを黄色粉末として得る。定量的収率。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．６９分。ｍ／ｚ＝２３５．６７（陽イオンモード）。
【０４９０】
アルデヒド中間体調製
２−メルカプト−５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール（１．２６ｇ、５．３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、０．３４４ｇ、８．６１ミリモル）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物に０℃で滴下する。混合物を室温で２時間撹拌する。５−ニトロ−２−フルアルデヒド（０．７６ｇ、５．３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を次いで１５分にわたって滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン  １０ｍｌ中に溶解させ、シリカゲルプラグ（４０ｍｌ）を通して濾過する。シリカゲルプラグをシクロヘキサン／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）８００ｍｌで溶出させる。有機濾液を合せ、減圧下で濃縮して、５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド  １．１ｇを油状物として得る。収率＝６２％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝３．７７分、ｍ／ｚ＝３２９．０（陽イオンモード）。
【０４９１】
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．２３５ｇ、１．５２ミリモル）、５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（０．５０ｇ、１．５２ミリモル）および１，３−シクロヘキサンジオン（０．１７１ｇ、１．５２ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮する。残留物を次いでシリカゲルカラム（４０ｇ）上、シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）で連続して溶出して精製する。予想される生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮する。得られた固体をアセトニトリル（１００ｍｌ）、ペンタン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−３−カルボン酸エチルエステル  ３１０ｍｇを白色粉末として得る。収率＝３６％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝５５９（陽イオンモード［Ｍ＋Ｈ］＋）、ｍ／ｚ＝５５７（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）。
【０４９２】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；５．９８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｓ  広い、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；１１．４（ｓ  広い、１Ｈ）。
【０４９３】
（実施例１５１）
８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【０４９４】
【化１０７】
2009501778.tif 000125
【０４９５】
Ｂｏｃ−保護中間体調製
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−ピロール（０．１４８ｇ、０．９６ミリモル）、５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−カルバルデヒド（実施例１５０において記載、０．３１５ｇ、０．９６ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−３，５−ジケトピペリジン（０．２０５ｇ、０．９６ミリモル）の１−ブタノール  ５ｍｌ中混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（４０ｇ）上、シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）で連続して溶出して精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル  ６５０ｍｇを得る。定量的収率。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：保持時間＝４．５３分、ｍ／ｚ＝６６０．００（陽イオンモード）。
【０４９６】
６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−２，４，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．６５ｇ、０．９８ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３．５７ｍｌ）と合する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された不溶性物質を濾過により集め、ジオキサン（１００ｍｌ）、ペンタン（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、８−オキソ−９−［５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−フラン−２−イル］−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩  ３５０ｍｇを淡褐色粉末として得る。収率＝６４％。分析的ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝５５８（陰イオンモード［Ｍ−Ｈ］−）、ｍ／ｚ＝５６０（陽イオンモード  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９７】
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光計による４００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ、化学シフト（δ（ｐｐｍ））２．５０ｐｐｍ（３０３Ｋ温度）で基準とされるｄ６ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ  部分的にマスクされる、１Ｈ）；４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．４４（ｄ  広い、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２２（ｓ，１Ｈ）；６．３０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９１（ｄ  広い、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｓ  広い、１Ｈ）；７．５６（ｄ  広い、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）；９．６７（ｍ  広い、１Ｈ）；９．８０（ｍ  広い、１Ｈ）；１１．６５（ｓ  広い、１Ｈ）。
【０４９８】
本発明の生成物は、Ａｕｒｏｒａ  Ａおよび／またはＢキナーゼのインビトロ活性を阻害するために有用である。
【０４９９】
生化学試験に関する実験プロトコル
Ａｕｒｏｒａ１および２（それぞれ、Ａｕｒｏｒａ  ＢおよびＡ）
Ａｕｒｏｒａ１および２キナーゼに関する化合物の阻害効果を、ニッケルキレートを用いた放射能シンチレーションアッセイを用いて測定する。
【０５００】
Ａｕｒｏｒａのキナーゼ活性を、９６穴Ｆｌａｓｈプレートを用いて、放射性標識ＡＴＰ（［３３Ｐ］ＡＴＰ）の存在下でのＮｕＭＡ−ヒスチジン基質のリン酸化反応により、測定する。ここで、ニッケル−キレートはマイクロプレートの表面と結合している。基質ＮｕＭＡ中に組み入れられた３３Ｐの量は、ａｕｒｏｒａ活性と比例する。
【０５０１】
タンパク質
Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓのタンパク質産生基においてタンパク質が産生される。
【０５０２】
Ａｕｒｏｒａ−Ａ：Ｎ末端ポリヒスチジンテールを含む完全長組み換えタンパク質がイー・コリにおいて発現され、８２％まで精製された。
【０５０３】
Ａｕｒｏｒａ−Ｂ：完全長タンパク質（Ｎ末端でＨｉｓ標識されている）はＳＦ９細胞においてＧＳＴタンパク質と融合したＩＮＣＥＰタンパク質のＣ３フラグメントと同時発現された。Ｎ末端ポリヒスチジンテールを用いて複合体を５０％均一性まで精製した。
【０５０４】
ＮｕＭＡ、（有糸分裂系と結合した核タンパク質）：４２４アミノ酸のフラグメント（１６８７−２１０１位）がイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現された（両Ａｕｒｏｒａ酵素の基質として使用するためにＮ末端でポリヒスチジンテールで標識されている。）。
【０５０５】
プロトコル
使用したＦｌａｓｈプレートは、ニッケル−キレート９６穴プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ｍｏｄｅｌ  ＳＭＰ１０７）である。
【０５０６】
評価される生成物を１ウェルあたり１００μｌ反応体積中、１０ｎＭのＡｕｒｏｒａ−ＢまたはＡｕｒｏｒａ−Ａ、５００ｎＭのＮｕＭＡ基質の存在下、次の緩衝液：５０ｍｍ  ＮａＣｌ、５ｍｍｍｇＣｌ２、（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）または１０ｍｍｍｇＣｌ２（Ａｕｒｏｒａ−Ａ）および１ｍｍ  ＤＴＴ中、３７℃で温置する。
【０５０７】
酵素／基質の温置緩衝液  ８０μｌを各ウェル中に分配し、続いて様々な濃度の測定される化合物の溶液  １０μＬを添加する。［３３Ｐ］ＡＴＰ  ０．２μＣｉ（１０μｌ）を含有するＡＴＰ  １μＭ（最終濃度）の添加により、反応を開始させる。３０分の温置後、反応混合物の除去により反応を停止させ、各ウェルを緩衝液Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ３００μｌで２回洗浄する。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター装置を用いて各ウェルにおいて放射能を測定する。
【０５０８】
バックグラウンドノイズを差し引いた後（酵素を含まない反応媒体）、３０分で得られる１分あたりのカウント数として酵素活性を表す。測定値を対照に対するＡｕｒｏｒａ活性の阻害のパーセンテージとして表す。ＩＣ５０値を得るために、本発明の化合物を異なる濃度で試験し、阻害（％）を化合物の濃度の関数としてプロットし、Ｘｌｆｉｔ  ４曲線適合ソフトウェアを用いてＩＣ５０を計算する。
【０５０９】
【表１５】
2009501778.tif 000126
2009501778.tif 000127
2009501778.tif 000128
2009501778.tif 000129
【国際調査報告】
2009501778.tif 000138
2009501778.tif 000139
2009501778.tif 000140
2009501778.tif 000141
2009501778.tif 000142
2009501778.tif 000143
2009501778.tif 000144
2009501778.tif 000145