(57)【要約】  本願は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｍ及びｎがその説明中に詳細に説明した意味を有する、一般式（Ｉ）の新規な複素環式化合物及びその塩、好ましくは薬学的に許容しうる塩、それらの調製方法、ならびにこれらの化合物の、医薬、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としての使用に関する。
2009533395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009533395.tif 000012
［式中、
Ｒは、重水素、ハロゲン又は水素であり；
Ｒ１は、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル又はヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであり、これらのラジカルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又は水素であるか；あるいは
ｂ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのラジカルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく；
Ｑは、酸素又は硫黄であり；
ｍは、数０、１又は２であり；
ｎは数０、１又は２である
（ここで、ｍ及びｎは同時に０ではない）］
の化合物、及びその塩、好ましくは薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）：
【化２】
2009533395.tif 000013
［式中、
置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｍ及びｎの意味は請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について示した通りであり、＊は不斉炭素原子を意味する］
に相当し、「＊」で表される不斉炭素原子のまわりで逆の配置を有する式（１ａ）の化合物より、少なくとも１０倍高い、好ましくは２０倍高い、より好ましくは４０倍高い、アルドステロンシンターゼ及び／又は１１−β−ヒドロキシラーゼ阻害活性を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが重水素又は水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合によりモノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル、又は場合によりモノ−、ジ−又はトリ−置換、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル又はチオフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、重水素、ハロゲン、シアノ又は水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の、医薬の製造のための使用。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の、高アルドステロン症により引き起こされるか、又は部分的に引き起こされる病理学的状態を予防し、その病理学的状態の進行を遅らせ、あるいはその病理学的状態を治療するためのヒト用医薬の製造のための使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の、過剰コルチゾール放出により引き起こされるか、又は部分的に引き起こされる病理学的状態を予防し、その病理学的状態の進行を遅らせ、あるいはその病理学的状態を治療するためのヒト用医薬の製造のための使用。
【請求項９】
治療上有効な量の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を使用する、高アルドステロン症により引き起こされるか、又は部分的に引き起こされる病理学的状態を予防し、その病理学的状態の進行を遅らせ、あるいはその病理学的状態を治療するための方法。
【請求項１０】
治療上有効な量の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を使用する、過剰コルチゾール放出により引き起こされるか、又は部分的に引き起こされる病理学的状態を予防し、その病理学的状態の進行を遅らせ、あるいはその病理学的状態を治療するための方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び従来の賦形剤を含む、医薬品。
【請求項１２】
ａ）請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及びｂ）活性成分が血圧低下効果、変力効果、代謝効果又は脂質低下効果を有する少なくとも一種の医薬形態からなる、生成物又は個々の成分で構成されるキットの形態における医薬の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な複素環式化合物、それらの化合物を調製するための方法、それらを含有する医薬品、及び活性な医薬成分、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の詳細な説明
本発明は、第一に、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
2009533395.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒは、重水素、ハロゲン又は水素であり；
Ｒ１は、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル又はヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであり、これらのラジカルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又は水素であるか；あるいは
ｂ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのラジカルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく；
Ｑは、酸素又は硫黄であり；
ｍは、数０、１又は２であり；
ｎは数０、１又は２である
（ここで、ｍ及びｎは同時に０ではない）］
の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
アリールという用語は、一般に炭素原子６〜１４個、好ましくは６〜１０個を含む、ヒュッケル則に従う単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素を表わし、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−もしくは２−ナフチル、又は、アントラセニルである。炭素原子６〜１０個を有するアリール、特にフェニル又は１−もしくは２−ナフチルが好ましい。前記ラジカルは、非置換でも、又は１度以上、例えば１度もしくは２度置換されてもよく、その場合、置換基は、任意の位置、例えばフェニルラジカルのｏ、ｍもしくはｐ位又は１−もしくは２−ナフチルラジカルの３もしくは４位にあってもよく、かつまた複数の同一のもしくは異なる置換基が存在してもよい。アリールラジカル又は好ましいフェニルもしくはナフチルラジカル上の置換基の例は：Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０００６】
アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、例えばフェニル、ナフチル又はベンジルである。
【０００７】
ヘテロシクリルという用語は、飽和、部分飽和又は不飽和の、４〜８員、特に好ましくは５員の単環式、飽和、部分飽和又は不飽和の、７〜１２員、特に好ましくは９〜１０員の二環式かつまた部分飽和又は不飽和の、９〜１２員の三環式を表し、環の少なくとも１つにＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、１つの環に更なるＮ、Ｏ又はＳ原子が存在することも可能である。これらのラジカルは、非置換でも、又は１度以上、例えば１度もしくは２度置換されてもよく、また、複数の同一のもしくは異なる置換基が存在してもよい。ヘテロシクリルラジカル上の置換基の例は：Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルである。
【０００８】
飽和ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、例えばアゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、［１，４］ジオキセパニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−メチルピペラジニル、１−メチルピペリジニル、１−メチルピロリジニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、２−オキソ−アゼパニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−テトラヒドロピリミジニル、４−オキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル又はチオモルホリニルである。
【０００９】
部分飽和二環式へテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル又は４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
【００１０】
不飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、例えばベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−イル、キノリニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル又はイソキノリニルである。
【００１１】
不飽和単環式ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルである。
【００１２】
Ｃ２〜Ｃ８アルケニルは、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、第２級ブテニル、第３級ブテニル、又はペンテニル、ヘキセニルもしくはヘプテニル基である。
【００１３】
Ｃ２〜Ｃ８アルキニルは、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、又はペンチニル、ヘキシニルもしくはヘプチニル基である。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ８アルコキシは、例えばＣ１〜Ｃ５アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ又はペントキシであるが、また、ヘキソキシ又はヘプトキシ基でもよい。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニルは、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル又は第３級ブトキシカルボニルである。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、例えばメトキシカルボニルメチル又はエトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル又は２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル又は３−エトキシカルボニルプロピル又は４−エトキシカルボニルブチルである。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、直鎖又は分岐鎖状及び／又は架橋型であってよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、又はペンチル、ヘキシルあるいはヘプチル基である。
【００１８】
Ｃ０〜Ｃ８アルキルカルボニルは、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、第２級ブチルカルボニル又は第３級ブチルカルボニルである。
【００１９】
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチル、又は４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
【００２０】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、好ましくは３−、５−又は６−員シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００２１】
ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２２】
下記に記述する化合物群は、限定されたと見なすべきでなく、逆に、これらの化合物群の一部は、有意義に、互いにもしくは上に示した定義によって換えても、又は省いてもよく、例えば一般的な定義をより具体的な定義に換えてもよい。記述する定義は、例えば通常の原子価などの一般的な化学原理の範囲内に当てはまる。
【００２３】
Ｒは、好ましくは重水素又は水素である。
【００２４】
Ｒ１は、好ましくはアリール、特に好ましくはモノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル、又はヘテロシクリル、特に好ましくは、場合によりモノ−、ジ−又はトリ−置換、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル又はチオフェニルである。
【００２５】
Ｒ２は、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、重水素、ハロゲン、シアノ又は水素である。
【００２６】
ｎは、好ましくは数０又は１である。ｎは、特に好ましくは数１である。
【００２７】
ｍは、特に好ましくは数１である。
【００２８】
アリール又はヘテロシクリルの好ましい置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ニトロ、オキシド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はトリメチルシラニルである。アリール又はヘテロシクリルの特に好ましい置換基はアセチル、臭素、塩素、シアノ、フッ素、メタンスルホニル、メトキシ、ニトロ、オキサゾリル、オキシド、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアゾリル又は場合により置換されているチオフェニルである。
【００２９】
同様に、Ｒ１は、好ましくはモノ−、ジ−又はトリ−置換不飽和ヘテロシクリル置換基であり、置換基は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００３０】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物、及びその塩、好ましくは薬学的に許容しうるその塩である。
【００３１】
【化４】
2009533395.tif 000004
【００３２】
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の化合物について上記で示した意味を有し、上記の好ましさが同様に該当する。
＊は不斉炭素原子を意味する。
【００３３】
少なくとも１個の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態として存在することができる。第２の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体、ジアステレオマー性ラセミ体の混合物又はメソ化合物の形態で存在することができる。本発明は、これらのすべての形態を含む。鏡像異性体の混合物、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体又はジアステレオマー性ラセミ体の混合物は、従来の方法、例えばラセミ体分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分別することができる。
【００３４】
式（１ａ）の化合物は、＊として表される不斉炭素原子を少なくとも１個有する。式（１ａ）の化合物は、示された不斉炭素原子のまわりで特定の配置を有する単一の化合物と理解されるべきである。ラセミ化合物に至る合成法を使用する場合には、ラセミ体の分割は、従来の様式で、例えばキラルＨＰＬＣカラムにより実施される。本発明に記載される式（１ａ）の化合物は、著しいアルドステロンシンターゼ及び／又は１１−β−ヒドロキシラーゼ阻害活性及び低いアロマターゼ阻害活性を示す。上述のアロマターゼ阻害活性は、当業者が十分に認識し、また下記に記載するとおり、市販のＣｙｐ１９酵素阻害キット、好ましくは、以降に記載するＣｙｐ１９/メトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリン（MFC）高処理阻害キット（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA）を使用して気楽に求めることができる。上記の阻害キットにおいては、式（１ａ）の化合物は、「＊」で表される不斉炭素原子のまわりで逆の配置を有する式（１ａ）の化合物より、少なくとも１０倍低い、好ましくは２０倍低い、より好ましくは４０倍低い活性を示す。より低い阻害活性は、より高いＩＣ５０値に対応する。
【００３５】
【表１】
2009533395.tif 000005
【００３６】
「薬学的に許容しうる塩」という表現は、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を含む。塩形成性基を含有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基等との塩であり、適切な場合、２個以上の塩形成基が存在する場合、混合塩であるか分子内塩である。
【００３７】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物は、文献にそれ自体が開示されている調製方法と同様にして、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールを（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）酢酸メチルに変換し、続いてグリニャールを添加し、その後還元し（又はその逆で）、閉環して（スキームＩ）、調製することができる。
【００３８】
【化５】
2009533395.tif 000006
【００３９】
代替的には、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物は、文献にそれ自体が開示されている調製方法と同様にして、ヒドロキシフェニル酢酸誘導体から出発して、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールと反応させ、続いて還元し、その後閉環して（スキームII）、得ることができる。
【００４０】
【化６】
2009533395.tif 000007
【００４１】
四置換されている式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物は、文献にそれ自体が開示されている調製方法と同様にして、適切に置換されている２−アミノエタノールから出発して、例えばorg. Lett 7 (5), (2005) pp. 937-939と同様に、５−スピロモルホリン−３−オンに変換し、それを次に、US 4401597に開示されている方法と同様に、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物に変換して（スキームIII）、得ることができる。
【００４２】
【化７】
2009533395.tif 000008
【００４３】
具体的な調製法の変形の詳細は、実施例に見ることができる。
【００４４】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物はまた、光学的に純粋な形態で調製することもできる。対掌体への分離は、それ自体知られている方法により、好ましくは、光学的に活性な酸、例えば（＋）−もしくは（−）−マンデル酸と塩形成し、分別晶出によりジアステレオマー性塩を分離する、合成の早い段階で、又は、好ましくは、例えば（＋）−もしくは（−）−カンファニルクロリドのようなキラル補助成分により誘導体化し、クロマトグラフィー及び／又は晶出によりジアステレオマー性生成物を分離し、その後キラル補助剤への結合を切断するかなり、後の段階でのいずれかでも可能である。純粋なジアステレオマー性塩及び誘導体は、従来の分光法を用いて、存在する化合物の絶対配置を決めるために分析されえ、単結晶Ｘ線分光分析法が特に適切な１つの方法を代表する。
【００４５】
塩は、主として、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容しうる又は非毒性の塩である。そのような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシ基又はスルホ基を含有する式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物により形成され、例えば、適切な塩基とのその塩、例えば元素の周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａ及びIIｂ族の金属に由来する非毒性の金属塩、例えばアルカリ金属、特にリチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、また亜鉛塩もしくはアンモニウム塩、加えて、有機アミン、例えば非置換又はヒドロキシ置換されているモノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、特にモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンにより、又は第四級アンモニウム塩基；例えばメチル−、エチル−、ジエチル−もしくはトリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン又は２−ヒドロキシ−第三級−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）アミン、又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、又は第四級アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドにより形成される塩である。塩基性基、例えばアミノ基を含有する式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物は、適切な無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、もしくは１つまたは両方のプロトンが置換される硫酸、１個以上のプロトンが置換されるリン酸、オルトリン酸もしくはメタリン酸、例えば又は１個以上のプロトンが置換されているピロリン酸との；あるいは有機カルボン酸、スルホン酸もしくはホスホン酸又はＮ−置換スルファミド酸、例えば酢酸、ピロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシルマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グリコン酸、グリカリ酸、グリクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸（embonic acid）、ニコチン酸、イソニコチン酸、また、アミノ酸、例えば前に示したα−アミノ酸、更にメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラ−ト、グルコース６−ホスファート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートを形成するため）との；あるいはその他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩を形成することができる。酸性基及び塩基性基を有する式（１）の化合物は、また、分子内塩を形成することもできる。
【００４６】
薬学的に不適切な塩を使用して、単離及び精製を実施することもできる。
【００４７】
式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物はまた、１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体で置換された；例えば水素原子が重水素で置換された化合物も含む。
【００４８】
現在記載している化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで用いる際に、化学的又は生理学的プロセスの結果として元の化合物を放出するそれらの誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨに達した時又は酵素変換の結果として、元の化合物に変換されることができる。可能なプロドラッグ誘導体の例は、遊離に得られるカルボン酸のエステル、チオール、アルコール又はフェノールのＳ−及びＯ−アシル誘導体（アシル基は、上に定義した通りである）である。生理学的媒体中で加溶媒分解により変換されて元のカルボン酸になる薬学的に有用なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ置換された低級アルキルエステル、例えば低級ω−（アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、あるいは例えば低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステルが好ましい；ピバロイルオキシメチルエステル及び同様なエステルが従来この種のエステル誘導体として用いられている。
【００４９】
フリーの化合物、プロドラッグ誘導体及び塩化合物の間の関係が近いことから、本発明において定義される化合物はまた、可能でありかつ適切である場合には、そのプロドラッグ誘導体及び塩形態も含む。
【００５０】
アルドステロンは、副腎皮質の球状帯(zona glomerulosa)細胞内で酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）により合成されるステロイドホルモンである。アルドステロン産生及び分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンII、カリウム及びナトリウムイオンにより調節される。アルドステロンは、腎濾液からのナトリウムイオンの再吸収及びカリウムイオンの腎濾液中への分泌を制御するので、アルドステロンの主要な生物学的機能は、塩バランスを調節することである。過剰アルドステロン分泌の状態はまた、高アルドステロン症とも呼ばれ、高血圧、低カリウム血症、アルカローシス、筋脱力、多尿症、多渇症、浮腫(oedemas)、脈管炎、コラーゲン形成の増大、線維症及び内皮機能障害に至り得る。
【００５１】
本発明において記載される化学化合物は、シトクロムＰ４５０酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、したがって、アルドステロンにより誘発される状態を治療するのに使用することができる。記載される化学化合物は、低カリウム血症、高血圧症、うっ血性心不全、急性及び、特に慢性の腎不全、心臓血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、肥満（肥胖病）、脈管炎、一次及び二次高アルドステロン症、腎症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、コラーゲン形成の増大、線維症、高血圧症に副次的な脈管及び冠動脈組織変化（リモデリング）、内皮機能障害、及び肝硬変、ネフローゼ及びうっ血性心不全に副次的な浮腫のような状態を防止し、状態の進行を遅らせ、又は状態を治療するために用いることができる。
【００５２】
コルチゾールは、ほぼ例外なく、副腎皮質の束状帯細胞内で、シトクロムＰ４５０酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）により合成されるステロイドホルモンである。コルチゾール産生は、ＡＣＴＨにより調節される。コルチゾールの主要な生物学的機能は、脳及びその他の代謝的に活性な組織用の炭水化物の産生及び供給を調節することである。コルチゾールの産生及び分泌の増大は、ストレスへの正常な生理学的な反応であり、肉体的なエネルギーについての要求の増大に対処するための脂肪、蛋白質及び炭水化物の不可欠な可動化に至る。慢性的な過剰コルチゾール放出は、クッシングシンドロームの症状を表わす。クッシングシンドロームは、一方で、コルチゾールの過合成（hypersynthesis）（これは、副腎皮質腫瘍により発生し得る）の結果として、あるいは他方で、ＡＣＴＨによる副腎皮質の過度の刺激の結果として、生じ得る。第一の形態は、一次副腎皮質機能亢進と呼ばれ、第二級の形態は、二次副腎皮質機能亢進と呼ばれる。過剰かつ持続的なコルチゾール分泌もまた、ストレス反応に付随し、うつ病及び免疫系の抑制に至り得る。
【００５３】
本発明において記載される化学化合物は、酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）を阻害し、従って、コルチゾール合成を阻害することにより、クッシングシンドロームならびにストレス状態における過剰かつ持続的なコルチゾール分泌の、身体的及び精神的な結果をも防止し、その進行を遅らせ、又はそれらを治療するために使用することができる。
【００５４】
本明細書に記載する化合物による、アルドステロンシンターゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ２）及び１１−β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）及びアロマターゼ（Ｃｙｐ１９）の阻害は、下記のインビトロアッセイにより測定してもよい。
【００５５】
細胞系ＮＣｌ−Ｈ２９５Ｒは、最初に副腎癌から誘導され、後にステロイドホルモンの誘導性の分泌ならびにステロイド生成のために必要なキー酵素の存在について、文献において特徴づけられた。これらは、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖開裂）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド１１−β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロンシンテターゼ）、Ｃｙｐ１７（ステロイド１７α−ヒドロキシラーゼ及び１７，２０リアーゼ）、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド２１−ヒドロキシラーゼ）及び３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）を含む。細胞は、帯状未分化のヒト胎生副腎細胞の生理学的特性を有し、成人副腎皮質に見出される３つの表現型上別個の帯域の各々のステロイドホルモンを産生する能力を有する。
【００５６】
ＮＣｌ−Ｈ２９５Ｒ細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA）を、７５ｃｍ２細胞培養フラスコ中で、温度３７℃及び空気９５％／ＣＯ２５％加湿雰囲気において、ダルベッコ変法イーグルハムＦ−１２培地（DME/F12）にUltroser SF血清（Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France）並びにインスリン、トランスフェリン、セレナイト（I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, USA）及び抗生物質を補充した中で培養する。その後、細胞を２４ウエル板に移し、Ultroser SF血清の代わりに、０．１％ウシ血清アルブミンを補充したDME/F12培地の存在下で播種する。０．１％ウシ血清アルブミンを補充したDME/F12培地及び試験化合物中で、細胞刺激剤の存在下、細胞を７２時間インキュベートすることにより、実験を開始する。試験化合物を、０．２ナノモル〜２０マイクロモル濃度範囲で加える。アンギオテンシン−II（例えば、１０又は１００ナノモル濃度）、カリウムイオン（例えば、１６ミリモル）、ホルスコリン（例えば、１０マイクロモル）又は２種の薬剤の組み合わせが、細胞刺激剤として役割を果たすことができる。アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロン及びエストラジオール／エストロンの細胞培地中への細胞分泌は、市販されている放射免疫学的アッセイ及び特定の抗体（例えば、Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, USA）で、製造業者の使用説明書に従って定量的に評価することができる。
【００５７】
選択ステロイドの分泌度は、試験化合物の存在又は不存在における酵素活性、酵素阻害のそれぞれの尺度として用いられる。化合物の用量依存性酵素阻害活性は、ＩＣ５０値により特徴づけられる阻害曲線において反映される。活性な試験化合物についてのＩＣ５０値は、単純な線形回帰分析により作成して、データ重み付けしないで阻害曲線を確立する。阻害曲線は、最小二乗法を使用して、４−パラメーターロジスティック関数をサンプルの生データに適合させることにより作成する。関数は、下記の通りに記載される：
【００５８】
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ））＋ａ
式中：
ａ＝最小
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ５０
ｄ＝最大
ｘ＝阻害剤濃度
【００５９】
本発明の化合物は、本明細書中で記載されたインビトロ試験系において、アルドステロン合成阻害について、１０−４〜１０−１０mol/ｌの範囲のＩＣ５０値、及びコルチゾール合成阻害について、１０−４〜１０−１０mol/ｌの範囲のＩＣ５０値を有する阻害活性を示す。
【００６０】
加えて、本発明の化合物のアロマターゼ活性のインビトロ阻害は、市販のＣｙｐ１９酵素阻害キットを用いることによって、証明することができる。例えば、９６ウエル形式において、Ｃｙｐ１９触媒活性の潜在的な阻害剤について、選別するのに、Ｃｙｐ１９／メトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリン（ＭＦＣ）高処理阻害キット（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA）が設計されている。キットは、スーパーソーム（supersome）の形態の組換えヒトＣｙｐ１９酵素、蛍光性Ｐ４５０基質、ＮＡＤＰＨ再生系、反応緩衝剤および停止試薬を含む。ＭＦＣ、すなわち螢光原基質は、Ｃｙｐ１９スーパーゾームによって高度に蛍光性の生成物である７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）に急速に転換される。０．２ナノモル〜２０ミリモルの範囲の種々の濃度の阻害剤化合物の存在下でのアッセイの実行は、製造業者の使用説明書に従って行う。
【００６１】
阻害曲線は、最小二乗法を使用して、４−パラメーターロジスティック関数をサンプルの生データに適合させることによって作成される。関数は、下記の通りに記載される：
【００６２】
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ））＋ａ
式中：
ａ＝最小データ値
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ５０
ｄ＝最大データ値
ｘ＝阻害剤濃度
【００６３】
本明細書に記載の化合物のアルドステロン−及びコルチコステロン抑制活性を以下のインビトロプロトコルを用いて評価してもよい。
【００６４】
重量２５０〜３５０グラムの成体雄Wistarラットを、通常の１２時間明及び１２時間暗の条件下、２３℃±２℃の温度に保つ。実験の第１日目、試験化合物の投与の１６時間前に、動物は、貯蔵ＡＣＴＨ生成物の皮下注射を投与量１．０mg／体重１kg（SYNACTHEN-Depot, Novartis, Basel, CH）で受ける。パイロット研究は、このＡＣＴＨ投与量が、血漿アルドステロン及びコルチコステロンレベルを少なくとも１８時間の期間にわたり５〜２０倍と顕著に増大させることを示した。アルドステロン分泌を刺激するための代わりの方法は、ラットに４８時間減塩食餌療法を施し、利尿剤フロセマイドを１０mg/kgで皮下又は腹腔内投与により、それぞれ実験開始の１６時間、２時間前に適用することにある。実験の第２日目に、動物を、５匹の動物の試験グループに分け、試験化合物の投与の１時間前に、最初の採血に付す。その後、ＡＣＴＨ生成物の注射後１６時間の時点で、動物は、ビヒクル又はビヒクルに溶解した化合物のいずれかを０．０２〜２０mg/kgの可変投与量範囲で経口チューブ投与により受ける。投薬後２時間及び６時間の時点で、動物は、イソフルラン麻酔(anaesthesia)下で鎖骨下静脈から２回以上採血される。血液をヘパリン処理した管中に採取する。血漿サンプルを遠心分離により得て、−２０℃で保存する。時間依存的に動物に対して採血を施すための代わりの方法は、AccuSampler (DiLab Europe, Lund, Sweden)を用いる０．２mlまでの血液の定期的な採取を可能にする、恒常的に頚動脈にカテーテルを挿入した動物を用いることにある。AccuSamplerを用いた血液採取は、試験化合物の投与の１時間前、ならびにその後２、４、６、８、１２、１６及び２４時間後に実施する。血液サンプルをヘパリンで凝固を阻止し、遠心分離する。血漿サンプルのアルドステロン及びコルチコステロン濃度は、インビトロ系についての上述の放射免疫学的アッセイにより求めることができる。
【００６５】
コルチコステロンと比較した場合の、例えばアルドステロンとしての血漿ステロイドレベルの選択的抑制は、本明細書に記載する化合物のインビボ生物学的利用能及び薬力学的酵素阻害活性の尺度としての役割を果たし得る。データの評価は、ビヒクルの適用に対して、又は曲線下での領域の決定により定量的に実施してもよい（ＡＵＣ）。
【００６６】
アルドステロン及びコルチコステロンレベルの抑制例
【表２】
2009533395.tif 000009
【００６７】
＋試験化合物の経口投与の際にそれぞれ血漿アルドステロン、コルチコステロンレベルにおいて得られた変化をパーセント（％）変化で表す。そのパーセント変化は、［（化合物投与の２時間後の血漿ステロイドレベル）−（化合物投与の１時間前の血漿ステロイドレベル）］を（化合物投与の１時間前の血漿ステロイドレベル）により除算した比率により定義される。
【００６８】
治療する患者において所望の効果を達成するために、本発明の化合物を、経口又は経腸的に、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、直腸内、皮下に投与するか又はさもなければ活性物質を組織もしくは腫瘍内に局所的に直接注入することにより投与することができる。患者という用語は、温血種及び哺乳動物、例えばヒト、霊長類、牛、犬、猫、馬、羊、マウス、ラット及び豚を包含する。化合物は、医薬品として投与することができるか、又は化合物を持続的に放出することを確実にする投与手段に組み込むことができる。投与する物質の量は、広範囲に渡って変えることができ、あらゆる有効な投与量を表わすことができる。治療する患者又は治療する症状及び投与の仕方に応じて、毎日の有効な物質の投与量は、約０．００５〜５０ミリグラム／体重１キログラムにすることができるが、毎日約０．０５〜５ミリグラム／体重１キログラムの間が好ましい。
【００６９】
経口投与用には、化合物は、固体又は液体薬剤形態、例えばカプセル、ピル、錠剤、被覆錠剤、顆粒、粉末、溶液、懸濁液又はエマルションとしてのような形態で配合すことができる。固体薬剤形態の投与は、一種の通常の硬質ゼラチンカプセルにすることができ、これに活性成分及び賦形剤、例えば滑剤及び充填剤、例えばラクトース、スクロース及びトウモロコシデンプンを充填してよい。投与の別の形態は、本発明の活性物質を錠剤化することにより代表されてもよい。錠剤化は、従来の錠剤用賦形剤、例えばラクトース、スクロース、トウモロコシデンプンに、アカシアゴム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンからの結合剤、ジャガイモデンプンもしくは架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）のような崩壊剤及びステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を組み合わせて行うことができる。
【００７０】
軟質ゼラチンカプセル用に適した賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００７１】
溶液及びシロップを製造するのに適した賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。
【００７２】
直腸投与用には、化合物は、固体もしくは液体薬剤形態、例えば坐剤のような形態で配合することができる。坐剤用に適した賦形剤の例は、天然もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体もしくは液体ポリオール等である。
【００７３】
非経口投与用には、化合物は、液体又は懸濁体中の活性成分の注入可能な投薬として配合することができる。製剤は通常、生理学的に許容される殺菌した溶媒を含み、このような溶媒は、油中水型エマルションで、界面活性剤を有するものもしくは有しないもの、ならびにその他の薬学的に許容しうる賦形剤を含んでよい。そのような調剤用に使用することができる油は、パラフィン及び植物、動物もしくは合成起源のトリグリセリドであり、例えば落花生油、大豆油及び鉱油である。注入可能な溶液は一般に、液体担体、例えば、好ましくは水、サリン、デキストロース又は関連する糖溶液、エタノール及びグリコール、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを含む。
【００７４】
配合物が活性成分の持続される送達を可能にする場合には、物質は、経皮的パッチ系として、蓄積注射又は移植として投与してもよい。活性物質は、顆粒として又は狭いシリンダーに圧縮し、蓄積注射又は移植として、皮下的又は筋肉内的に投与することができる。
【００７５】
加えて、医薬品は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤も含んでよい。それらはまた、その他の治療上有用な物質も含んでよい。
【００７６】
本明細書中に記載する発明の化合物は、下記の使用方法を可能にする：
本明細書中に記載する化合物、フリーな形態でもしくは薬学的に許容しうる塩として、及び活性成分が血圧低下効果、変力効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果又は脂質低下効果を有する少なくとも一種の薬剤形態からなる、生成物または個々の成分を構成するキットの形態の治療的組み合わせとして、それらは同時に又は逐次的に使用することができる。生成物及びキットは、使用説明書を含み得る。
治療上有効な量の本明細書中に記載する、フリーな形態もしくは薬学的に許容しうる塩形態の化合物及び、血圧低下効果、変力効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果又は脂質低下効果を有する第二の活性成分を、例えば同時に又は逐次連続して使用する方法として。
【００７７】
本明細書中に記載する化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、下記と組み合わせて使用することができる：
（ｉ）一種以上の血圧低下活性成分、例えば：
レニン阻害剤、例えばアリスキレン；
アンギオテンシンII受容体遮断薬、例えばカンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン等；
ＡＣＥ阻害剤、例えばキナプリル、ラミプリル、トランドラプリル（trandlapril）、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリル等；
カルシウム拮抗薬、例えばニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ペルヘキシリン、ガロパミル等；
利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾルアミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン（indacrinone）、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドン等；
アルドステロン受容体遮断薬、例えばスピロノラクトン、エプレレノン；
エンドセリン受容体遮断薬、例えばボセンタン；
ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアムリノン、シルデナフィル；
直接血管拡張薬、例えばジヒドララジン、ミノキシディル、ピナシディール、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン（flosequinan）等；
α−及びβ−受容体遮断薬、例えばフェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等；
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；
交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン
（ii）変力活性を有する一種以上の剤、例えば：
強心グリコサイド、例えばジゴキシン；
β−受容体刺激薬、例えばドブタミン
甲状腺ホルモン、例えばチロキシン
（iii）抗糖尿病活性を有する一種以上の剤、例えば：
インスリン、例えばインスリンアスパルト、ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、並びに更に速効的−、中期的−及び長時間作用性インスリン誘導体並びに組み合わせ
インスリンセンシタイザー、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン；
スルホニルウレア、例えばグリメピリド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド等；
ビグアニド、例えばメトホルミン；
グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、ミグリトール；
メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニド；
（iv）一種以上の肥満減少成分、例えば：
リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット；
食欲阻害剤、例えばシブトラミン、フェンタミン；
（ｖ）一種以上の脂質低下活性成分、例えば、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等；
フィブラート誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル等；
胆汁酸結合活性成分、例えばコレスチポール、コレスチラミン、コレセベラム
コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ
ニコチン酸、例えばナイアシン
並びにヒト及び動物における、高血圧、心不全又は糖尿病及び急性もしくは慢性の腎不全のような腎臓障害に付随する脈管障害を治療するために適したその他の薬剤。そのような組み合わせは、別々に又は複数の成分を含む生成物において使用することができる。
【００７８】
加えて、本明細書で記載する化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、下記と組み合わせて使用することができる：
（ｉ）血漿アルドステロンレベル（ＰＡＣ、血漿アルドステロン濃度）の定量的測定を可能にする診断試験システム
（ii）血漿レニンレベル（ＰＲＣ、血漿レニン濃度）の定量的測定を可能にする診断試験システム
（iii）血漿レニン活性（ＰＲＡ、血漿レニン活性）の定量的測定を可能にする診断試験システム
（iv）血漿アルドステロン／レニンレベル（ＡＲＣ、アルドステロン  レニン濃度）の定量的測定を可能にする診断試験システム
（ｖ）血漿アルドステロン／レニン活性（ＡＲＲ、アルドステロン対レニン活性比）の定量的測定を可能にする診断試験システム
（vi）血漿コルチゾールレベル（ＰＣＣ、血漿コルチゾール濃度）の定量的測定を可能にする診断試験システム
【００７９】
そのような診断−治療の組み合わせは、別々に又は複数の成分を含む生成物において使用することができる。
【００８０】
実施例
以下の実施例は、本発明を例示する。温度は、全て摂氏温度で、圧力は、mbarで示す。他に記述しない場合には、反応は、室温で行なわれる。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えばＲｆが溶媒系Ａにおいて値ｘｘを有することが検出されることを意味する。溶媒の互いに対する比率は、常に容積による割合で示す。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom 2000（Automatic Nomenclature）プログラムを利用して作成した。
【００８１】
Hypersil BDS C-18（５μm）でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm： 
（Ｉ）５分で水＊９０％／アセトニトリル＊１０％〜水＊０％／アセトニトリル＊１００％＋２．５分（１．５ml／分）
（II）１０分で水＊９９％／アセトニトリル＊１％〜水＊０％／アセトニトリル＊１００％＋２分（１．５ml／分）
【００８２】
Synergi 4μm POLAR-RP 8OAでのＨＰＬＣ勾配；カラム：４．６０×１００mm： 
（III）５分で水＊９０％／アセトニトリル＊１０％〜水＊０％／アセトニトリル＊１００％＋２．５分（１．５ml／分）
＊ トリフルオロ酢酸０．１％を含有する。
【００８３】
下記の略語を用いる：
Ｒｆ  薄層クロマトグラフィーにおける出発点から、物質による移動した距離対溶離剤の距離の比
Ｒｔ  ＨＰＬＣ中の物質の滞留時間（分で表す）
ｍ．ｐ．  融点（温度）
【００８４】
【表３】
2009533395.tif 000010
2009533395.tif 000011
【００８５】
実施例１
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の１−（４−シアノフェニル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチルメタンスルホンナートの溶液１．００mmolを炭酸セシウム２．５０mmolと混合し、８０℃で６時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から、黄色を帯びた結晶として得る。Ｒｆ＝０．６１（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液  ２００：１０：１）；室温＝３．５４（グラデエントII）。
【００８６】
出発物質を以下の通り調製する。
ａ）１−（４−シアノフェニル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル  メタンスルホンナート
トリエチルアミン４mmol及びメタンスルホニルクロリド２．００mmolを、０℃で、ジクロロメタン１０ml中の４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル１．００mmolの溶液に加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１N  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。粗標記化合物を更に精製しないで次の段階で使用する。Ｒｆ＝０．４３（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；室温＝４．４６（グラデエントＩ）。
【００８７】
ｂ１）４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウムを、０℃で、エタノール１２ml中の４−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセチル］ベンゾニトリル１mmolの溶液に少量ずつ加える。反応溶液を室温で１２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ、１５分間撹拌する。氷酢酸を加えて、混合物をｐＨ５に調整し、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出する。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【００８８】
ｃ１）４−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセチル］ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン２０ml中の４−ヨードベンゾニトリル［3058-39-7］１４mmolの溶液を−３０℃に冷却し、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド１４．８０mmol（テトラヒドロフラン中２M）を加える。混合物を−３０℃で６０分間撹拌し、テトラヒドロフラン３０ml中の、前もって−３０℃に冷却したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセトアミド１０．０mmolの溶液を加える。混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、次に反応混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【００８９】
ｄ１）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセトアミド
ジクロロメタン１００ml中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）酢酸４．０３mmol及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．４４mmolの溶液を、トリエチルアミン２０．２mmol及びプロパンホスホン酸環状無水物［68957-94-8］４．４４mmol（酢酸エチル中５０％）と混合する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈する。相を分離し、有機相を１M  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から、淡黄色を帯びた固体として得る。Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝４．１１（グラデエントＩ）。
【００９０】
ｅ１）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）酢酸
テトラヒドロフラン１６ml及び２N  ＮａＯＨ  １６ml中のエチル（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセタート１．０mmolの混合物を、還流下、１８時間撹拌する。反応混合物を冷却し、テトラヒドロフランを留去する。２N  ＨＣｌ  ２０mlを水性残留物に加え、得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテルで希釈する。固体を濾別し、フィルターケーキを水及びtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥する。標記化合物を、黄色を帯びた固体として得る。Ｒｆ＝０．０２（酢酸エチル−ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝３．８６（グラデエントＩ）。
【００９１】
ｆ）エチル（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）アセタート
水素化ナトリウム５８．０mmol（パラフィン中６０％分散体）を、２０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド３００ml中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール［33769-07-2］３０．０mmolの溶液に少量ずつ加える。混合物を２０℃で１．５時間撹拌する。エチルブロモアセタート［105-36-2］５０．０mmol及びヨウ化カリウム６．００mmolを加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。更なる水素化ナトリウム５８．０mmol及びブロモ酢酸エチル５０mmolを加え、混合物を再び１６時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出する。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から、褐色の油状物として得る。Ｒｆ＝０．２０（酢酸エチル−ヘプタン  ２：１）、Ｒｔ＝４．３２（グラデエントＩ）。
【００９２】
４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリルについての代替的な合成：
ｂ２）４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M溶液）１．５mmolを、テトラヒドロフラン５ml中の４−［１−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル１mmolの溶液に加え、溶液を室温で１時間撹拌する。次に、反応溶液を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【００９３】
ｃ２）４−［１−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル
ジクロロメタン１．５ml中の四塩化チタン１．２７mmolの溶液を、０℃で、ジクロロメタン１ml中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート２．６１mmolの溶液に加える。混合物を室温で４時間撹拌し、次に０℃に冷却する。ジクロロメタン２ml中の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）（４−シアノフェニル）アセタート０．８３mmol及びトリエチルシラン４．１７mmolの溶液を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２×）。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【００９４】
ｄ２）１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）（４−シアノフェニル）アセタート
トリエチルアミン５．０mmol及びプロパンホスホン酸環状無水物［68957-94-8］１．０mmol（酢酸エチル中５０％）を、ジクロロメタン２０ml中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール［33769-07-2］１．０mmol及び（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）（４−シアノフェニル）酢酸１．０mmolの溶液に加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈する。相を分離し、有機相を１M  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【００９５】
ｅ２）tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）（４−シアノフェニル）酢酸
テトラヒドロフラン１２ml中のメチル（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）（４−シアノフェニル）アセタート［435344-67-5］１．０mmol、メタノール１２ml及び水１２mlの混合物を、水酸化リチウム４mmolと混合し、０℃で２時間撹拌する。２N  ＨＣｌ  ２０mlを反応混合物に加え、それをtert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出する。合わせた有機相を水及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、粗標記化合物をＲｆに基づき同定する。粗標記化合物を更に精製しないで次の段階で使用する。
【００９６】
ｂ３）４−［１−ヒドロキシ−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）エチル］ベンゾニトリル
水素化ナトリウム２０．０mmol（パラフィン中６０％分散体）を、アルゴン下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ml中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール［33769-07-02］２０．０mmolの溶液に加える。混合物を１００℃で１時間加熱し、次に４０℃に冷却する。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の４−オキシラニルベンゾニトリル［52695-39-3］２０．０mmolの溶液を３５〜４０℃で滴下し、反応混合物を４０℃で１５分間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から白色の固体として得る。Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝４．２６（グラデエントＩ）。
【００９７】
以下の化合物を実施例１に記載の方法と同様にして調製する：
２  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル
（１−トリチル−１Ｈ）−イミダゾール−４−イルメチルスルファニル）酢酸［478909-58-9］から出発。
６  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル［137553-42-5］から出発。
７  ５−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
１−ヨード−４−ニトロベンゼン［636-98-6］から出発。
９  ５−（４−メタンスルホニルフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
１−ヨード−４−メタンスルホニルベンゼン［64984-08-3］から出発。
１０  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンゾニトリル［14743-50-3］から出発。
１１  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）−２−メトキシベンゾニトリル
４−ヨード−２−メトキシベンゾニトリル［677777-44-5］から出発。
１２  ５−ベンゾ［ｂ］チオペン−３−イル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
３−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン［36748-88-6］から出発。
１３  ５−（７−フルオロベンゾフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
３−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン［1288851-92-3］から出発。
１４  ５−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
２−（４−フルオロフェニル）オキシラン［18511-62-1］から出発。ベージュ色の固体。Ｒｆ＝０．２７（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝３．９４（グラデエントII）。
１５  ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキシラン［111991-13-0］から出発。ベージュ色の固体。Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝４．２０（グラデエントII）。
１７  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）−フタロニトリル
４−ヨード−フタロニトリル［69518-17-8］から出発。
【００９８】
実施例３
４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル
シアン化亜鉛２mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）５mol％を、トルエン２０ml中の４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート１mmolの溶液に加え、混合物を脱ガスし、１２０℃で２０時間加熱する。反応溶液を冷却し、水及びtert−ブチルメチルエーテルと共に撹拌する。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出する。有機相を合わせ、蒸発乾固する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物からから同定する。
【００９９】
出発物質を以下の通り調製する：
ａ）４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート
Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）２．２mmol及びトリエチルアミン２．５mmolを、アルゴン下、ジクロロメタン２０ml中の４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）フェノール２mmolの溶液に加える。反応溶液を室温で１８時間撹拌し、次に蒸発乾固する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【０１００】
ｂ）４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）フェノール
アセトニトリル４０ml中の５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］−オキサジン３．６mmol及びトリメチルシリルヨージド１０mlの混合物を２４時間加熱還流する。メタノール１０mlを注意深く加え、加熱還流を３０分間続ける。反応混合物を蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【０１０１】
ｃ）５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
トルエン５０ml中の５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン１．９mmol及び二酸化マンガン３ｇの混合物を３．５時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、固体を多孔性珪藻土(Hyflo)により濾別し、濾液を蒸発する。粗標記化合物を、残留物から黄色の油状物として得て、更に精製しないで次の段階で用いる。Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液  ２００：１０：１）、Ｒｔ＝２．６６（グラデエントＩ）
【０１０２】
ｄ１）５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
ジクロロメタン５０ml中のＣ−［５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−イル］メチルアミン３１mmol及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３１mmolの溶液を６時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発する。粗標記化合物を、残留物から黄色の油状物として、得て、更に精製しないで次の段階で用いる。Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液  ２００：２０：１）、Ｒｔ＝２．６１（グラデエントＩ）
【０１０３】
ｅ１）Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−イル］メチルアミン
テトラヒドロフラン５００ml及びメタノール２５０ml中の３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−［１−ニトロメタ−（Ｚ）−イリデン］モルホリン５０mmol及び小さじ５杯のラネーニッケルの混合物を、大気圧下で５時間水素化する。反応混合物を多孔性珪藻土により濾過し、濾液を蒸発する。粗標記化合物を、Ｒｆに基づき、残留物から同定する。標記化合物を、更に精製しないで次の段階で用いる。
【０１０４】
ｆ１）３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−［１−ニトロメタ−（Ｚ）−イリデン］モルホリン
［５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルアミン１００mmol、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ml、ニトロメタン５０ml及びカリウムtert−ブトキシド１１５mmolの混合物を、室温で１５分間撹拌する。氷酢酸２０mlを加えて、それをクエンチし、ジクロロメタン及び水で希釈する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【０１０５】
ｇ）［５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルアミン
亜硝酸ナトリウム１２５mmolを、室温で、氷酢酸２００ml中の［５−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］メチルアミン１００mmolの溶液に少量ずつ加える。反応混合物を１．５時間撹拌する。それをジクロロメタン及び水で希釈する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィーにより、残留物から同定する。
【０１０６】
ｈ）［５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］メチルアミン
テトラヒドロフラン２００ml及びベンゼン２５ml中の５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン６９．５mmolの溶液を０℃に冷却し、メチルアミンで飽和する。ベンゼン２５ml中の四塩化チタン１９ｇの溶液を１５分間かけて滴下する。添加の終了後、反応混合物を３時間加熱還流する。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水６０mlで注意深くクエンチする。それを多孔性珪藻土により濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで数回洗浄する。濾液の相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【０１０７】
ｉ）５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン
tert−アミルアルコール１００ml中のカリウムtert−ブトキシド１２９．１mmolの溶液を、室温で、２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−エチル］アセトアミド５１．６mmolと混合し、３時間撹拌する。反応混合物をメタノール５０ml及び水３mlで希釈し、蒸発する。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から、白色の固体として得る。Ｒｆ＝０．１０（酢酸エチル−ヘプタン  ２：１）、Ｒｔ＝２．８１（グラデエントＩ）。
【０１０８】
ｊ）２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アセトアミド
アセトニトリル１９０ml及びメタノール３３ml中の２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール５７．５mmolの溶液を−１０℃に冷却し、トリエチルアミン６９mmolを１時間かけて滴下し、クロロアセチルクロリド６３．３mmolを連続的に加える。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌する。混合物を蒸発し、標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から、無色の油状物として得る。Ｒｆ＝０．２３（酢酸エチル−ヘプタン  ２：１）、Ｒｔ＝２．８８（グラデエントＩ）。
【０１０９】
ｋ）２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン１５ml中の２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸［74279-63-3］１５．０mmolの溶液を、テトラヒドロフラン５ml中の水素化アルミニウムリチウム３０．０mmolの懸濁液に滴下する。反応混合物を１時間加熱還流する。それを少量の水及び１M  ＮａＯＨでクエンチし、室温で撹拌する。懸濁液を多孔性珪藻土により濾過し、濾液を蒸発する。標記化合物を淡黄色を帯びた油状物として得て（それは結晶化し得る）、更に精製しないで次の段階で用いる。Ｒｔ＝１．９７（グラデエントＩ）。
【０１１０】
Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−イル］メチルアミンについての代替的な合成
ｅ２）Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−イル］メチルアミン
エタノール２００ml中の５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−カルボニトリル４０．１mmol及びラネーニッケル（水で洗浄してｐＨ７にし、その後エタノールで洗浄することにより活性化）２ｇの混合物を、５００psiの圧力下、１２時間水素化する。反応混合物を多孔性珪藻土により濾過し、濾液を蒸発する。粗標記化合物を、Ｒｆに基づき、残留物から同定する。標記化合物を、更に精製しないで次の段階で用いる。
【０１１１】
ｆ２）５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−カルボニトリル
テトラヒドロフラン７５０ml中の水素化アルミニウムリチウム（ヘキサン中１M）１６０mmolの溶液を、０℃で、酢酸エチル７．８mlと混合させ、０℃で２時間撹拌する。テトラヒドロフラン２５０ml中の５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン（実施例３i）２０mmolの溶液をこの溶液に滴下し、反応混合物を０℃で４５分間撹拌する。氷酢酸６００ml、次に４．５Mシアン化カリウム水溶液１２０mmolを加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を１M重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン  １：１（３×）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から、淡黄色を帯びた油状物として得る。Ｒｆ＝０．１９（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５：５）；Ｒｔ＝２．４１（グラデエントＩ）。
【０１１２】
ｅ３）Ｃ−［５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−イル］メチルアミン
テトラヒドロフラン１０ml中の５−（４−メトキシフェニル）−５−メチルモルホリン−３−カルボニトリル（実施例３ｆ２）２．２５mmolの溶液を、氷浴中で、０〜５℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウム６．７５mmolを少量ずつ加え、次に反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物をメタノール０．５mlでクエンチし、ジクロロメタン４０ml及び固体炭酸カリウム０．０６０ｇ、ならびに水０．６０mlと混合する。懸濁液を多孔性珪藻土により濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄する。濾液を蒸発する。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から、無色の油状物として得る。Ｒｆ＝０．２６（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液  ２００：２０：１）、室温＝２．１３（グラデエントＩ）
【０１１３】
以下の化合物を実施例３に記載の方法と同様にして調製する：
４  ４−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン−５−イル）ベンゾニトリル
２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−チオールから出発。
【０１１４】
出発物質を以下の通り調製する：
ａ）２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−チオール
トルエン１０ml中の２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（実施例３ｋ）１mmol及び２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（Lawesson試薬）［19172-47-5］０．５mmolの溶液を２時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【０１１５】
５  ４−（５−エチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル
４−（１−アミノ−１−ヒドロキシメチルプロピル）ベンゾニトリル［756440-42-3］から出発。
【０１１６】
実施例８
５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル１−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
トルエン４．０ml中の４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例１）０．１７mmol及びジブチルスズオキシド０．０１７mmolの溶液を、トリメチルシリルアジド３．３４mmolと混合する。反応混合物を１２５℃で一晩加熱する。それを室温に冷却し、蒸発する。標記化合物を、Ｒｆに基づき、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から同定する。
【０１１７】
１６  １−［４−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）フェニル］エタノン
メチルマグネシウムブロミド溶液０．４７mmol（ジエチルエーテル中３M）を、無水トルエン５ml中の４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例１）０．４７mmolの懸濁液に加える。反応混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、希重炭酸ナトリウム水溶液と混合する。混合物を酢酸エチル−ジクロロメタン  ４：１で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から、わずかに白色を帯びた固体として得る。Ｒｆ＝０．３４（ジクロロメタン−メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝３．５４（グラデエントII）。
【０１１８】
実施例１８
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル
ラセミ化合物  ４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−５−イル）ベンゾニトリル（実施例１）を、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体に分別する。標記化合物を、２番目に溶離する鏡像異性体として単離する。Ｒｔ＊＝１１．３９分。
【０１１９】
＊ＨＰＬＣ法：
カラム：２５０×５０mm CHIRALPAK（登録商標）AD ２０μm
移動相：ＣＯ２／メタノール  ８０：２０
流速：２４０ml／分
検出：ＵＶ２５０nm
温度：２５℃
圧力：１５０bar
【国際調査報告】
2009533395.tif 000014
2009533395.tif 000015
2009533395.tif 000016
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