(57)【要約】  本発明は、超高速レーザーのための制御システム及び装置を提供する。本発明の別の態様では、装置は、レーザーと、パルス整形器と、検出装置と、制御システムと、を含む。多光子パルス内干渉方法を使用し、レーザーパルスのスペクトル位相の特性を分析し、本発明の別の態様における歪みを補償する。本発明の別の態様では、システムは多光子パルス内干渉位相走査を使用する。本発明の別の態様では、パルス整形器及び／又はＭＩＩＰＳ装置をレーザー発振器のスペクトル分散点とレーザー増幅器の出力との間に配置する。
2009500856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）レーザービームパルスを放射するレーザー発振器と、
ｂ）前記パルスを受ける増幅器と、
ｃ）前記パルスを整形する整形器と、
を含み、
前記整形器が、前記発振器における前記パルスのスペクトルが分散される点と前記増幅器の出力との間の前記パルスの経路においてパルス特性分析と補償のために多光子パルス内干渉位相走査を使用するレーザーシステム。
【請求項２】
請求項１において、前記整形器が異なる周波数成分においてπだけ分離された位相値を導入するシステム。
【請求項３】
請求項１において、前記位相走査に基づく位相歪を補償するように移動する前記増幅器の光学系をさらに含むシステム。
【請求項４】
請求項１において、前記整形器の特性を変更するプログラマブルコントローラをさらに含み、前記整形器が多光子パルス内干渉位相走査装置の一部であるシステム。
【請求項５】
請求項１において、自動的に検出される前記整形パルスを受ける未知のサンプルをさらに含み、前記サンプルが（ａ）化学的分子及び（ｂ）生物学的分子の少なくとも１つであるシステム。
【請求項６】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が通信ネットワークに使用されるシステム。
【請求項７】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器がＭＡＬＤＩ装置に使用されるシステム。
【請求項８】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器がタンパク質シークエンシング装置に使用されるシステム。
【請求項９】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が光コヒーレンストモグラフィー装置に使用されるシステム。
【請求項１０】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が機能的撮像装置に使用されるシステム。
【請求項１１】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が非線形の光励起分光装置に使用されるシステム。
【請求項１２】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が光線力学的療法装置に使用されるシステム。
【請求項１３】
請求項１において、前記パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項１４】
請求項１において、組織を通過する前記整形パルスによって生成される光トモグラフィー像を生成することをさらに含むシステム。
【請求項１５】
請求項１において、前記パルス整形器が治療物質による二光子吸収を増加させ、隣接する健全な組織の三光子誘起ダメージを実質的に防止するシステム。
【請求項１６】
請求項１において、前記パルスが目的とする多光子ダメージを増加させるように整形され、生体組織内の所定の分子を変性又は破壊するシステム。
【請求項１７】
請求項１において、多光子パルス内干渉が所望の光線力学的療法剤を所望の組織深さで活性化するシステム。
【請求項１８】
請求項１において、前記増幅器がストレッチャーをさらに含み、前記整形器が前記ストレッチャー内に位置するシステム。
【請求項１９】
請求項１において、前記増幅器がコンプレッサーをさらに含み、前記整形器が前記コンプレッサー内に位置するシステム。
【請求項２０】
約５１フェムト未満の持続時間を有する少なくとも１つのレーザービームパルスを放射する少なくとも１つのレーザーと、
前記レーザービームパルスを変化させるパルス整形器と、
前記整形パルスを受け、サンプルの断片化及びイオン化を生じさせるマトリックス支援レーザー脱離イオン化装置と、
を含むレーザーシステム。
【請求項２１】
請求項２０において、前記整形器及び前記装置に接続されたプログラマブルコントローラをさらに含み、前記コントローラが未知のサンプルを特定するために前記装置からの検出されたフィードバックを分析するシステム。
【請求項２２】
請求項２０において、前記パルスの少なくとも１つが１０フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項２３】
請求項２０において、前記装置に接続されたプログラマブルコントローラによって特定されるタンパク質分子の少なくとも一部をさらに含み、前記レーザーが増幅器を含むシステム。
【請求項２４】
請求項２０において、前記整形器を介して多光子パルス内干渉を前記パルスに導入することをさらに含むシステム。
【請求項２５】
請求項２０において、前記レーザーの出力の位相歪を測定し、前記パルス整形器を前記位相歪を補償するために使用するシステム。
【請求項２６】
約５１フェムト未満の持続時間を有する少なくとも１つのレーザービームパルスを放射する少なくとも１つのレーザーと、
前記パルスを変化させるパルス整形器と、
前記整形パルスが照射されるサンプルの特性を検出する検出器と、
を含み、
前記整形パルスが前記サンプルの選択的断片化又は開裂を生じさせるレーザーシステム。
【請求項２７】
請求項２６において、前記整形器及び前記検出器に接続されたプログラマブルコントローラをさらに含み、前記コントローラが未知のサンプルを特定するために前記検出器からの検出されたフィードバックを分析するシステム。
【請求項２８】
請求項２６において、前記パルスの少なくとも１つが１０フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項２９】
請求項２６において、前記整形パルスを使用して選択的原子結合開裂を行い、前記開裂したサンプルを使用して分子シークエンシングを行うことをさらに含むシステム。
【請求項３０】
請求項２６において、前記整形器を介して多光子パルス内干渉を前記パルスに導入することをさらに含むシステム。
【請求項３１】
請求項２６において、前記レーザーの出力の位相歪を測定し、前記パルス整形器を前記位相歪を補償するために使用するシステム。
【請求項３２】
レーザービームパルスを放射するレーザーと、
前記パルスの特性を変化させるパルス整形器と、
前記整形パルスを受ける顕微鏡と、
を含み、
前記整形器が前記パルスにおける多光子パルス内干渉の生成を支援し、多光子励起を制御するレーザーシステム。
【請求項３３】
請求項３２において、前記パルス整形器が前記パルスにおける三光子遷移又はより高次の多光子遷移の抑制を支援するシステム。
【請求項３４】
請求項３２において、前記整形パルスがプローブ分子を選択的に励起させるシステム。
【請求項３５】
請求項３２において、前記パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項３６】
請求項３２において、前記パルスが１０フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項３７】
請求項３２において、
検出器と、
前記整形器及び前記検出器に接続されたプログラマブルコントローラと、
をさらに含み、
前記コントローラ、前記検出器、前記パルス整形器が前記レーザーにより出力される位相歪を測定し、前記パルス整形器が前記位相歪を補償するシステム。
【請求項３８】
請求項３２において、各対物レンズに関連する位相歪を差分することによって異なる顕微鏡対物レンズによって導入されるサンプルにおける位相歪を補償する前記パルス整形器に接続されたプログラマブルコントローラをさらに含み、前記関連する位相歪が前記コントローラのメモリに保存されるシステム。
【請求項３９】
請求項３２において、前記パルス整形器に接続されたコントローラをさらに含み、前記レーザーが調節可能であり、レーザー波長を異なる周波数に調節すると前記コントローラと前記整形器がサンプルにおける前記レーザービームパルスの位相歪を補償するシステム。
【請求項４０】
レーザービームパルスを放射するレーザーと、
前記パルスを整形するパルス整形器と、
重合装置と、
を含み、
前記整形器が前記パルスにおける多光子パルス内干渉の生成を支援し、前記パルスが選択的光重合を生じさせるレーザーシステム。
【請求項４１】
請求項４０において、前記パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項４２】
請求項４０において、前記パルスが１０フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項４３】
請求項４０において、
検出器をさらに含み、
前記コントローラ、前記検出器、前記パルス整形器が前記レーザーにより出力される位相歪を測定し、前記パルス整形器が前記位相歪を補償するシステム。
【請求項４４】
請求項４０において、前記整形パルスを使用して選択的多光子マイクロリソグラフィーを行うことをさらに含むシステム。
【請求項４５】
請求項４０において、前記整形パルスを使用して多光子誘発重合により三次元リソグラフィ微細加工を行うことをさらに含むシステム。
【請求項４６】
請求項４０において、前記パルス整形器による二位相パルス整形を使用して異なる特性を有する少なくとも２種のポリマーの重合を制御することをさらに含むシステム。
【請求項４７】
レーザービームパルスを放射するレーザーと、
前記パルスの特性を変化させるパルス整形器と、
量子力学系と、
を含み、
前記整形パルスレーザーを前記量子力学系に保存された情報を操作するために使用するシステム。
【請求項４８】
請求項４７において、前記パルスが２０フェムト秒未満の持続時間を有し、前記整形パルスが前記量子力学系内のメモリへのデータ記憶を支援するシステム。
【請求項４９】
５１フェムト秒未満の持続時間を有するレーザービームパルスを放射するレーザーと、
前記パルスの特性を変化させるパルス整形器と、
前記パルスに関連する特性を検出する検出器と、
を含み、
前記パルス整形器が実質的にガウス振幅の逆プロファイルを前記パルスに導入するレーザーシステム。
【請求項５０】
請求項４９において、前記パルス整形器が上流位置に配置された空間光変調器を含み、前記空間光変調器が前記パルスの増幅におけるゲイン減少を抑制することを支援するシステム。
【請求項５１】
請求項４９において、前記パルス整形器が多光子パルス内干渉位相走査装置の一部であるシステム。
【請求項５２】
レーザービームパルスと、
パルス整形器と、コントローラと、小型分光器と、を含む多光子パルス内干渉位相走査装置と、
を含み、
前記パルス整形器が前記パルスの特性を変化させ、前記小型分光器が着脱可能に前記コントローラに接続され、
前記小型分光器が前記パルスに関連する特性を検出するレーザーシステム。
【請求項５３】
請求項５２において、前記パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有し、前記小型分光器がレーザー増幅器の出力の上流に設けられているシステム。
【請求項５４】
請求項５２において、前記小型分光器が前記パルス整形器及び前記コントローラから離れて位置しており、入力ヘッドが光ファイバによって前記分光器に取り付けられており、前記分光器のヘッドがレンズと第２高調波発生光学系をさらに含むシステム。
【請求項５５】
レーザービームパルスと、
前記パルスの特性を変化させるパルス整形器と、
少なくとも１つの可動光学系と自動アクチュエータとを含むレーザー増幅器と、
前記整形パルスに関連する特性を検出する検出器と、
前記整形パルスに基づく前記検出器からの信号を自動的に受信し、自動的に前記アクチュエータに前記増幅器の光学系を調節させるコントローラと、
を含むレーザーシステム。
【請求項５６】
請求項５５において、前記光学系が（ａ）回折格子、（ｂ）ミラー、（ｃ）ストレッチャーの一部の少なくとも１つであるシステム。
【請求項５７】
請求項５５において、前記光学系が（ａ）回折格子、（ｂ）ミラー、（ｃ）コンプレッサーの一部の少なくとも１つであるシステム。
【請求項５８】
請求項５５において、前記パルス整形器が、前記パルスにおける望ましくない歪みを補償する多光子パルス内干渉位相走査装置の一部であるシステム。
【請求項５９】
請求項５５において、前記光学系の移動により前記パルスを大まかに最適化し、前記パルス整形器が前記パルスを微妙に最適化し、前記パルスの持続時間が５１フェムト秒未満であるシステム。
【請求項６０】
レーザービームパルスと、
パルス整形器と、
を含み、
前記パルス整形器が少なくとも１つの曲面回折格子を含むレーザーシステム。
【請求項６１】
請求項６０において、前記回折格子が凹面回折格子であるシステム。
【請求項６２】
請求項６０において、前記回折格子が円柱状曲面回折格子であるシステム。
【請求項６３】
請求項６０において、前記パルス整形器が前記パルスに多光子パルス内干渉を導入するシステム。
【請求項６４】
増幅出力の歪みを補償し、さらなる二位相パルス整形を導入する多光子パルス内干渉位相走査装置と、
前記多光子パルス内干渉位相走査装置からの整形パルスを増幅するレーザー増幅器と、
を含むレーザーシステム。
【請求項６５】
請求項６４において、前記パルスが１１フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項６６】
フェムト秒チャープパルス増幅器と、レーザービームパルスにおける位相歪を補償し、前記増幅器内に配置された空間光変調器と、を含むレーザーシステム。
【請求項６７】
請求項６６において、ストレッチャーをさらに含み、前記空間光変調器が前記ストレッチャー内に位置するシステム。
【請求項６８】
請求項６７において、回折格子と、プログラマブルコントローラと、をさらに含み、前記プログラマブルコントローラが自動的に前記ストレッチャー内の光学系の位置と向きを調節し、前記パルスにおける二次及び三次位相歪の少なくとも１つを補償するシステム。
【請求項６９】
請求項６６において、前記増幅器から放射された前記レーザービームパルスの特性を検出し、入力ビームの第二高調波のスペクトルを得る検出器をさらに含むシステム。
【請求項７０】
請求項６６において、前記空間光変調器が反射性であるシステム。
【請求項７１】
請求項６６において、前記増幅器がマルチパス増幅を使用するシステム。
【請求項７２】
請求項６６において、前記増幅器が再生増幅を使用するシステム。
【請求項７３】
請求項６６において、前記空間光変調器が振幅変調を導入して増幅レーザー出力の中心波長と帯域幅を制御するシステム。
【請求項７４】
フェムト秒コンプレッサーと、前記コンプレッサー内に配置され、レーザービームパルスを整形する空間光変調器と、を含むレーザーシステム。
【請求項７５】
請求項７４において、回折格子と、プログラマブルコントローラと、をさらに含み、前記プログラマブルコントローラが自動的に前記コンプレッサー内の光学系の位置と向きを調節し、前記パルスにおける二次及び三次位相歪の少なくとも１つを補償するシステム。
【請求項７６】
５１フェムト秒未満の持続時間を有するパルスを放射するレーザーと、
前記パルスのスペクトル位相歪を自動的に測定し、補償する光学装置と、
対象サンプルの位置で前記パルスを較正する検出器と、
を含むレーザーシステム。
【請求項７７】
請求項７６において、前記光学装置が多光子パルス内干渉を導入し、前記パルスの歪み及び補正パルスへの二位相パルス整形を補償するシステム。
【請求項７８】
請求項７７において、前記二位相パルス整形を導入する第２の光学装置をさらに含むシステム。
【請求項７９】
請求項７６において、前記光学装置が前記パルスの振幅を操作して前記対象サンプルの位置における前記パルスの中心波長と帯域幅を制御するシステム。
【請求項８０】
請求項７６において、前記光学装置がパルス整形器と第２の高調波発生光学系とを含むシステム。
【請求項８１】
実質的に透明な基板と、
前記基板に固定されたレーザービームパルスを変化させる粉体粒子と、
を含み、
前記粉体粒子が１ｍｍ３未満の大きさを有する光学系。
【請求項８２】
請求項８１において、前記粉体が第二高調波を生成し、レーザービームパルスが前記粉体と相互作用する光学系。
【請求項８３】
請求項８１において、前記粉体がリン酸二水素カリウムを含み、前記基板が石英を含む光学系。
【請求項８４】
請求項８１において、前記粉体がホウ酸バリウムを含み、前記基板が石英を含む光学系。
【請求項８５】
請求項８１において、前記粉体が非中心対称性結晶格子を有する無機化合物を含む光学系。
【請求項８６】
請求項８１において、５１フェムト秒未満の持続時間を有するレーザービームパルスを生成するレーザーシステムをさらに含み、前記パルスが前記粉体によって変化し、複数の前記粉体粒子が前記基板に固定されている光学系。
【請求項８７】
実質的に取り囲まれ、密閉されたハウジングと、
前記ハウジング内に配置されたレーザーと、
少なくとも部分的に前記ハウジング内に配置され、前記レーザーを必要に応じて熱的に安定させる冷却装置と、
前記ハウジング内に配置され、前記ハウジングと前記レーザーとの間で伝達される振動を減少させる振動絶縁体と、
を含むレーザーシステム。
【請求項８８】
請求項８７において、前記ハウジング内に配置されたレーザービームパルス整形器と増幅器とをさらに含むシステム。
【請求項８９】
既知のレーザーパルススペクトル位相関数の導入に関連する信号を送信するプログラマブルコントローラを含み、前記コントローラが未知のレーザービームスペクトル位相を決定し、レーザーパルス変形の補償に関連する信号を自動的に送信する電子制御システム。
【請求項９０】
請求項８９において、前記コントローラと通信するパルス整形器と分光器とをさらに含むシステム。
【請求項９１】
請求項８９において、レーザービームパルスをさらに含み、各レーザービームパルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有し、前記補償信号に応じて変化するシステム。
【請求項９２】
請求項８９において、出力パルスのスペクトル位相を検索し、前記コントローラに前記検索した位相を送信する光学系をさらに含むシステム。
【請求項９３】
レーザーを使用する方法であって、
（ａ）約１００フェムト秒未満の持続時間を有するレーザーパルスを放射すること、
（ｂ）前記工程（ａ）の後に多光子パルス内干渉位相走査を使用してスペクトル位相歪を補正すること、
（ｃ）前記工程（ｂ）の後に前記パルスを増幅すること、
を含む方法。
【請求項９４】
請求項９３において、前記パルスを使用して材料の非線形光学励起を行うことをさらに含む方法。
【請求項９５】
請求項９３において、前記パルスを光コヒーレンストモグラフィで使用することをさらに含む方法。
【請求項９６】
請求項９３において、前記パルスを光線力学的療法で使用することをさらに含む方法。
【請求項９７】
請求項９３において、前記パルスをＭＡＬＤＩで使用することをさらに含む方法。
【請求項９８】
請求項９３において、二位相関数を使用して前記パルスをさらに整形することをさらに含む方法。
【請求項９９】
レーザーシステムを動作させる方法であって、
（ａ）基準位相を少なくとも１つのパルスに導入すること、
（ｂ）出力パルスの特性を測定すること、
（ｃ）前記測定された特性からスペクトル位相を演算すること、
（ｄ）補償位相を導入して所望の位相に近づけること、
（ｅ）工程（ａ）〜（ｄ）を繰り返して前記所望の位相にさらに近づけること、
を含む方法。
【請求項１００】
請求項９９において、前記出力パルスの時間と帯域幅の積を約１．１又は１．１未満に向上させることをさらに含む方法。
【請求項１０１】
レーザーシステムを使用する方法であって、サンプルから材料を取り除くために前記サンプルにナノ秒パルスを放射し、前記除去された材料の特性を分析するためにより短い持続時間を有するフェムト秒パルスを前記サンプルに放射することを含む方法。
【請求項１０２】
請求項１０１において、前記ナノ秒パルスと前記フェムト秒パルスの時間遅延を変化させる方法。
【請求項１０３】
請求項１０１において、前記フェムト秒パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有し、前記フェムト秒パルスを整形することをさらに含む方法。
【請求項１０４】
請求項１０１において、前記パルスをＭＡＬＤＩ法において使用することをさらに含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は全体としてレーザーに関し、特に超高速レーザーのための制御システム及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、固定レーザービームパルス波形と、精製分子の単純な化学分析のためのコンピュータとを使用したマトリックス支援又は非支援レーザー脱離質量分析が使用されている。レーザービームパルス波形は重要なパラメータとはみなされておらず、変更されていなかった。すなわち、製造者が紫外線レーザーに設定した固定波形が試験に使用されていた。分子線における分子からの典型的なレーザー選択イオン生成に関する一般的な概念は以下の刊行物に記載されている。Ａｓｓｉｏｎら、「フィードバック最適化位相整形フェムト秒レーザーパルスによる化学反応の制御（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｆｅｅｄｂａｃｋ−Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  Ｐｈａｓｅ−Ｓｈａｐｅｄ  Ｆｅｍｔｏｓｅｃｏｎｄ  Ｌａｓｅｒ  Ｐｕｌｓｅｓ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２巻、９１９頁、（１９９８年１０月３０日）。学習アルゴリズムによるパルス整形プロセスは、Ｊｕｄｓｏｎら、「レーザーによる分子制御（Ｔｅａｃｈｉｎｇ  Ｌａｓｅｒｓ  ｔｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、６８巻、１０号、１５００頁（１９９２年３月９日）に開示されている。しかし、Ａｓｓｉｏｎの論文は８０フェムト秒のレーザーパルスの使用を開示し、分子線において分子を単離させることが必要である。一方、Ｊｕｄｓｏｎの論文は１ナノ秒のレーザーパルスの使用を開示し、実験結果を示していないために純粋に概念的である。同様に、Ａｓｓｉｏｎらの知見は科学的に大きな注目を集めたが、その結果には分析に有用であると考えられる十分な再現性がみられない。
【０００３】
また、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ；以下、「ＭＡＬＤＩ」という）にナノ秒レーザーを使用することが知られている。例えば、２０００年１０月１０日にＬａｕｋｉｅｎらに付与された「パルスイオン脱着質量分析のための運動エネルギー集束（Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｓｅｄ  Ｉｏｎ  Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）」と題する米国特許第６，１３０，４２６号及び２０００年８月２９日にＨｉｌｌｅｎｋａｍｐに付与された「ＭＡＬＤＩ分析のための方法及び装置」と題する米国特許第６，１１１，２５１号に開示されている。これらの特許文献の開示内容はこの参照により本願の開示内容として援用するものとする。また、ＭＡＬＤＩ質量分析計におけるレーザーの従来の役割はマトリックス分子にエネルギーを供給することであり、エネルギーは消散し、溶解したタンパク質検体の蒸発とイオン化を生じさせる。従って、レーザーはピコ秒からマイクロ秒となり得るエネルギー伝達過程に応じた間接的な役割を果たす。励起は間接的であるため、パルス波長によって結果が大きく異なるか否かについては分かっていない。ナノ秒レーザーによってタンパク質を直接励起させると、タンパク質は通常は焦げてしまう。
【０００４】
また、レーザー誘起による選択的な化学結合の開裂についても研究されているが、非常に限定的な成功にとどまっている。非常に簡単な分子、例えばＨＯＤ（部分的に重水）は、ナノ秒細線レーザーによって開裂してサンプルを振動励起させるＯＨ及びＯＤ結合のみを有すると考えられており、紫外線レーザーパルスを開裂のために使用する。振動励起のための所望のレーザー周波数は気相サンプルにおいて先験的に決定することができる。より重要なことに、ＨＯＤ分子は、１つの結合にエネルギーを与えることができ、エネルギーは数ナノ秒を超える非常に長い時間にわたって残存するという特性を有する。選択的結合励起によるＨＯＤに対する実験ではパルス整形は使用されていない。この方法をタンパク質又はＭＡＬＤＩ法に採用することは知られておらず、（特に凝縮相以外の）他の分子における他の原子結合に成功裏に使用された例は知られていない。また、２０００年１２月５日にＳｃｈｍｉｄｔらに付与された「ポリペプチドの特性分析（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ）」と題する米国特許第６，１５６，５２７号に記載されているように、マトリックス支援ＭＡＬＤＩは限定的な結合開裂を行うために使用されている。なお、米国特許第６，１５６，５２７号の開示内容はこの参照により本願の開示内容として援用するものとする。しかし、Ｓｃｈｍｉｄｔらの方法では、限定的な結合開裂を行うためにレーザーパルス波形又はその他のレーザー特性を修正・最適化していない。
【特許文献１】米国特許第６，１３０，４２６号
【特許文献２】米国特許第６，１１１，２５１号
【特許文献３】米国特許第６，１５６，５２７号
【非特許文献１】「フィードバック最適化位相整形フェムト秒レーザーパルスによる化学反応の制御（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｆｅｅｄｂａｃｋ−Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  Ｐｈａｓｅ−Ｓｈａｐｅｄ  Ｆｅｍｔｏｓｅｃｏｎｄ  Ｌａｓｅｒ  Ｐｕｌｓｅｓ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２巻、９１９頁、（１９９８年１０月３０日）
【非特許文献２】「レーザーによる分子制御（Ｔｅａｃｈｉｎｇ  Ｌａｓｅｒｓ  ｔｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、６８巻、１０号、１５００頁（１９９２年３月９日）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、上記問題を解決することのできるレーザーシステム、光学系、電子制御システムおよびレーザーを使用する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、超高速レーザーのための制御システム及び装置が提供される。本発明の別の態様では、装置は、レーザーと、パルス整形器と、検出装置と、制御システムと、を含む。本発明の別の態様では、フェムト秒レーザーと分光器とを採用する。本発明の別の態様では、フェムト秒レーザーと二位相パルス整形を採用する。多光子パルス内干渉方法を使用し、レーザーパルスのスペクトル位相の特性を分析し、本発明の別の態様における歪みを補償する。本発明の別の態様では、システムは多光子パルス内干渉位相走査を使用してレーザーパルス性能を向上させる。本発明の別の態様では、パルス整形器及び／又はＭＩＩＰＳ装置をレーザー発振器とレーザー増幅器との間に配置する。本発明の別の態様では、制御システム及び装置をＭＡＬＤＩ法において使用する。本発明の別の態様では、サンプルの化学結合を開裂及び／又はタンパク質サンプルのアミノ酸配列を決定するために制御システム及び装置を使用する。光線力学的療法と光ファイバー通信システムでは、本発明の別の態様のレーザー励起装置を使用する。また、サンプルのイオン化方法及び特性分析方法も提供する。
【０００７】
ＭＩＩＰＳに関する本発明の態様は、逐次又は反復過程を経ることなく二次及び三次位相変調の大きさと符号を得ることができる単一ビームを採用しているため、本発明は従来の構造に対して有利である。そのため、ＭＩＩＰＳシステムはセットアップ及び使用が非常に容易であり、従来のシステム及び方法よりも正確であり、安価なシステムを作成することができる。また、本発明のＭＩＩＰＳシステムは、風、振動等の環境的影響によるＦＲＯＧ、ＳＰＩＤＥＲ、ＤＯＳＰＭ法の不正確さを回避することができる。本発明のＭＩＩＰＳシステムは、フェムト秒パルス等の短いレーザービームパルスで最適に作用する帯域幅を利用している。これは、従来の装置の単一周波数最適化とは対照的である。本発明のＭＩＩＰＳシステムは、複数の整合パルス、第１の励起又は基本パルス及びパルス整形結晶を介してパルス経路で生じる別の基準第二高調波パルスの同期使用による時間遅延による空間・時間相関補正のための遅いピコ秒パルスの必要性を克服するものである。また、本発明は、第２の基準パルス（及び対応する時間遅延相関）が不必要となるように、１以上の予め記憶された比較値を通信受信器におけるパルス信号デコードのために有利に使用する。また、本発明は、位相走査から位相関数全体を直接得ることにより非常に多くの情報を各パルスに追加することによってパルスのエンコード・デコード機能性を改良する。本発明のパルス内干渉は、自己分離（例えば、固有の通信信号ルーティングアドレス識別（ｉｎｈｅｒｅｎｔ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌ  ｒｏｕｔｉｎｇ  ａｄｄｒｅｓｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ））を生じさせ、安価な受信器を非同期な方法で（すなわち、従来の自動相関法や干渉計等による同期検波を必要とすることなく）使用することを可能とする。
【０００８】
また、本発明によってＭＡＬＤＩ法で使用される分子やタンパク質等の複雑で未知の分子の構成要素を比較的高速で自動化された方法で分析し、識別することができるため、本発明の制御システム及び装置は従来の構造に対してさらに有利である。本発明は、タンパク質シークエンシングに基づくＭＡＬＤＩの感度を最大化し、調節されたレーザーパルスを使用して様々なマトリクスのイオン形成効率を調べるための最適なレーザー条件を有利に決定する。また、本発明は、自動化タンパク質シークエンシングの断片化の程度と種類を制御するために有利に使用される。また、適応的なレーザー源により、不溶性タンパク質源からの最適な脱離を行うことができ、マトリックス支援の有無にかかわらずタンパク質のイオン化分析を行うことができる。本発明のその他の利点及び特徴は、図面を参照してなされる以下の説明と添付した請求項から明らかになるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（パルス整形装置）
図１は、本発明の超短レーザーパルスを使用するレーザーシステム２１の第１の好適な実施形態を示す。レーザーシステム２１は、フェムト秒レーザー２３と、上流側回折格子２５と、上流側凹面ミラー２７と、空間光変調器を含むレーザービームパルス整形器２９と、下流側凹面ミラー３１と、下流側回折格子３３と、検出装置３５と、パーソナルコンピュータ３７と、を含む。パーソナルコンピュータ３７は、マイクロプロセッサベースの電気的制御装置と、メモリと、出力画面と、データ記憶装置と、入力キーボードと、リムーバブルディスクと、を有する。具体的には、検出装置は分光器３９である。レーザービーム４３のバースト又はパルスがレーザー２３から放射され、光学系２５，２７，３１，３３及び空間光変調器を含むパルス整形器２９を通過し、評価、分析、比較、その後のパーソナルコンピュータ３７による制御のために分光器３９によって検出・感知される。
【００１０】
レーザーは、各パルスのバースト又はショット当たり好ましくは１００フェムト秒未満、より好ましくは５０フェムト秒以下、特定の用途ではさらに好ましくは１０フェムト秒以下の持続時間のレーザー光パルスを放出する高いピーク強度（１０１０ワット／ｃｍ２を超える典型的なピーク）を供給することができる超短フェムト秒レーザーであることが好ましい。材料を変性させるために必要な強い光パルスは、カーレンズモード同期（Ｋｅｒｒ−Ｌｅｎｓ  ｍｏｄｅ  ｌｏｃｋｅｄ）チタンサファイア発振器で形成される。クロムフォステライト（Ｆｏｓｔｅｒｉｔｅ）発振器、クロムＹＡＧ発振器、クロムリチウムサファイア発振器、イッテルビウム発振器、タングステンドープイッテルビウム発振器を使用することもできる。そのようなレーザーは数百ｎｍのコヒーレント帯域幅を生成することができる（ただし、約５０ｎｍのみが通常は使用される）。出力は、１ｋＨｚの再生チャープパルス増幅器によって増幅することができる。通常、出力パルスの長さは１００ｆｓで中心波長は８００ｎｍであり、総パルスエネルギーは０．１〜１ｍＪである。好ましいレーザーとしては、１００ＭＨｚで１５ｆｓ未満のパルスを生成するＫａｐｔｅｙｎ−Ｍｕｒｎａｎｅフェムト秒レーザー発振器、ダイオード励起され、１パルスあたり０．８ｍＪを供給し、１ｋＨｚで５０ｆｓ以下のパルスを生成するＳｐｅｃｔｒａ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｉｎｃ．社製Ｈｕｒｒｉｃａｎｅ、１パルスあたり１．３ｍＪを供給し、１ｋＨｚで１５０ｆｓ以下のパルスを生成するＣｌａｒｋ−ＭＸＲ  Ｉｎｃ．社製ＣＰＡ−２００１＋、１パルスあたり０．２ｍＪを供給し、２０ｆｓ以下のパルスを生成するＣｌａｒｋ−ＭＸＲ  Ｉｎｃ．社製の非共線パラメトリック増幅器（以下、「ＮＯＰＡ」という）が挙げられる。ＮＯＰＡは１０ｆｓと４．５ｆｓとの間のパルスも生成することができる。
【００１１】
本発明では、フーリエ面パルス整形器を本実施形態で例示する透過構造（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｖｅ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）のために好ましく使用する。超高速レーザーパルスは１〜５０光サイクルを含み、数フェムト秒のみ持続する。これは最新の電子装置よりもはるかに高速であるため、高速時間ゲート（ｆａｓｔ  ｔｉｍｅ  ｇａｔｅ）による整形は非常に困難である。一方、不確定性原理のために、光学スペクトルは数十から数百ｎｍに及ぶ。そのような広い帯域幅は測定とフィルタリングが比較的容易であり、周波数領域のスペクトルを整形し、再圧縮による時間的パルスを整形するための技術が知られている。
【００１２】
周波数領域とパルスを含む個々の周波数成分にアクセスするために、２つのバックトゥバック分光器を使用する幾何学的配置を採用する。分光器は、正味時間的分散を導入しないように設計されている。すなわち、全ての色が同じ時間内に分光器を通過する。第１の分光器（回折格子２５とミラー２７を含む）は、分散関数ｙ（α）に従う線に沿って非整形パルススペクトルを広げる。光はこの時点で空間振幅と位相マスクパルス整形器２９を遮断する。次に、マスク出力は第２の分光器（回折格子３３とミラー３１を含む）への入り口を形成し、第２の分光器は色を単一の整形パルスに再結合する。
【００１３】
パルス整形器２９の中心部分は、フーリエ面に配置されたプログラマブル２５６画素液晶マスク（２つの重なり合う１２８画素液晶アレイからなる）である。本明細書で想定する用途では、マスクは各周波数の位相をシフトさせることができなければならない。別の実施形態のパルス整形器では、位相を制御することができ異なる電子プログラマブルマスクを示す。すなわち、液晶表示装置（以下「ＬＣＤ」という）、音響光学変調器（以下「ＡＯＭ」という）、可変形ミラー、永久変形ミラー（ｐｅｒｍａｎｅｎｔｌｙ  ｄｅｆｏｒｍｅｄ  ｍｉｒｒｏｒ）からなるマスクである。ＬＣＤ空間光変調器はＣＲＩ社から入手することができ、変調器電子ドライバを有する。
【００１４】
ＡＯＭは、反射防止コーティングされ、圧電トランスデューサが一端に接着された二酸化テルル（ＴｅＯ２）結晶からなる。音波の中心周波数はαｃ／２π＝２００ＭＨｚである。結晶中の音響速度ｖｓは４．２ｋｍ／秒であり、光パルスは結晶内に１０ピコ秒未満滞在し、音波は結晶内の光場の遷移時に０．００２λ未満の音を移動させる。音波は光パルスが結晶を通過する際に実質的にフリーズするため、ｙ方向に結晶内を伝達される音波の複素振幅（Ａ（ｔ）ｃｏｓαｃｔ＝Ａ（ｙ／ｖｓ）ｃｏｓαｃｔ）を、ＡＯＭを通過する際に光場Ｅ（α）にマッピングする。分散された光場の一部が弱い音波に遭遇すると、その周波数が減衰する。音波キャリアが位相角φでシフトすると、その位相シフトが光場に与えられる。このパルス整形器は、ＡＯＭの回折効率と回折格子の回折効率を含む約２０％の総効率を有する。回折光を使用し、非回折「０次」ビームを遮断することにより、整形ビームの振幅と位相の両方を完全に変調させる。整形ビームは以下のように表される。
【００１５】
【数１】
2009500856.tif 000003
式中、ａ（ω）ｅｉφ（ω）＝Ａ［ｙ（ω）／υｓ］であり、αは周波数であり、ｅは定数である。
【００１６】
チャープミラー等の固定パルス整形光学系を採用することもできる。
【００１７】
位相に全周波数を有する変換限界（ｔｒａｎｓｆｏｒｍ−ｌｉｍｉｔｅｄ）パルス（以下、「ＴＬ」という）をパルス整形器に供給し、曲面ミラー２７はスペクトルの焦点をフーリエ面２９に合わせる。コンピュータにより示されるスペクトル成分の位相φと振幅Ａの変化を、第２の曲面ミラー３１及び回折格子３３による再構築前にレーザーパルスを調節するために使用する。圧縮後、整形パルスを評価のために分光器３９に供給する。時間と周波数領域とのフーリエ変換関係によって、所定の整形パルスを生成するために必要なマスクを演算することができる。これらの演算は以下の式に基づく。
【００１８】
【数２】
2009500856.tif 000004
【００１９】
【数３】
2009500856.tif 000005
式中、ｖは波数で表される周波数であり、ｔは時間であり、ｃは光速である。
【００２０】
本実施形態では、パルス整形器の位相と振幅マスクはコンピュータによって制御され、レーザーパルス形状はダイナミックな役割を果たす。次に、パーソナルコンピュータ３７内のマイクロプロセッサがレーザー２３を制御し、分光器３９からの実質的にリアルタイムのフィードバック入力信号を受け、演算、比較、評価あるいは後続するパルス波形の自動変更を行う。これらの自動化された工程は、必要に応じて、パーソナルコンピュータの出力に基づく手動のユーザー演算及び決定によって置き換えることができる。
【００２１】
本明細書に記載する用途の全てに適用されるように、タンパク質を含む大きな分子における一光子及び多光子プロセスの選択的制御を、広帯域幅を有する短パルスによって引き起こされる多光子パルス内干渉を最大限に利用した単純なパルス整形法を使用して行うことができる。結果は、ローバストでサンプルから独立し優れた制御レベルを示し、コントラスト比は２桁となる（肉眼ではっきりと見える）。そのような大きなコントラスト比によって、望ましくない光子やその他のレーザービーム特性のより正確な削除（除去）制御を行うことができ、各パルスによって誘発される非線形遷移を制御することができる。ミラー等の受動光学構成要素に単純な位相関数を組み入れることができるため、これらの用途では、装置を採用しながらも、初期設定後のコンピュータ制御パルス整形器の複雑さや手間が必要ではなくなる。
【００２２】
（二位相整形）
低強度では、レーザー制御は、初期・最終状態を接続し異なる非線形光学経路の干渉によって支配される。課題は、パルス内の各周波数について適切な位相を見出し、所望の経路において強め合う干渉を達成し、その他の場所では弱め合う干渉を達成することである。最適化のターゲットとして二光子顕微鏡法で使用される蛍光プローブの二光子励起を考え、異なる二光子吸収スペクトルを有する２つの発色団を想定する。目標は、所望のスペクトル窓の外部でエネルギーを最小化しながら、二光子スペクトルの特定の領域に利用可能なエネルギーを集束させることによって選択的励起を達成することである。
【００２３】
目的は、位相変調を導入して周波数２ωｃと幅Ｗによって定義される窓の内部においてのみ二光子スペクトルを強め、窓の外部でバックグラウンドＢを最小化することである。コントラスト比Ｃは、窓の外部の光の強度で除算した窓の内部の強度と定義される。
【００２４】
異なる周波数の光子間の位相は、所与の経路を最大化又は最小化するために好ましくは０又はπの２つの数値のみをとる。差がπであるあらゆる２つの数値が同様に機能する。この方法は二位相整形（ｂｉｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ  ｓｈａｐｉｎｇ；以下、「ＢＰＳ」という）と定義する。好適な実施形態では、超短レーザーパルスによる選択的多光子励起の問題を解決するためにＢＰＳを使用する。
【００２５】
二光子励起を制御するために、薄い二次高調波発生（ｓｅｃｏｎｄ  ｈａｒｍｏｎｉｃ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；以下、「ＳＨＧ」という）結晶を使用することによって生成される第二高調波スペクトルを得ることにより測定することができるレーザーの非線型パワースペクトルＥ（２）（ω）を制御する必要がある。選択的二光子励起は、狭められた非線型パワースペクトルを調整して１つの発色団の他方に対する励起を最適化できるときに可能となる。スペクトル位相変調のＳＨＧに対する影響は、広い位相整合帯域幅及び狭い位相整合帯域幅に分けられる。レーザー制御に使用される一般的な関数である正弦波位相変調は０．５を超えるコントラスト比を達成することができず、窓が中心周波数から離れるとコントラストは０．１未満に低下する。
【００２６】
２つの位相０及びпを考えると、対称が明らかになる。周波数２ωｃでＳＨＧ強度を最大化するために、強め合うように周波数が干渉するように、スペクトル位相はωｃに関して対称又は非対称である必要がある。他の全ての周波数でバックグラウンド強度を最小化するために、弱め合う干渉が最大化されるように、スペクトル位相は円弧から離れた他の全ての周波数に関して非対称でなければならない。別の好適な実施形態では、必要な準ランダム位相変化を生成するために素数を使用する。パルス変調に使用するマスクは１２８画素変調器のために設計されている。提案する位相マスクは、素数の準ランダム性を使用して問題の対称要件に基づくものである。このマスクは、画素６５〜１２８の値を得るために画素６４付近で反射され、例えばスペクトルの中心で狭い第二高調波信号を得るように設計されている。他の好適な実施形態では１２８画素ＳＬＭを採用し、さらに別の実施の形態では２５６画素を超えるＳＬＭを採用する。
【００２７】
Ｋ＆Ｍ  Ｌａｂｓから入手でき、複光路プリズム圧縮器に続いて１０ｆｓという短いパルスを生成することができるチタンサファイア発振器が好ましく使用される。パルスのスペクトル位相は、コンピュータ制御パルス整形器を使用して操作する。パルスの中心は８００ｎｍである。各パルスのスペクトル位相は、位相歪を補償して変換限界（ＴＬ）パルスを得るＭＩＩ位相走査（ＭＩＩＰＳ）法を使用して補正する。二位相は補償位相の追加として導入する。パルス当たりのエネルギーが０．５ｎＪ以下で繰返し率が８７ＭＨｚの整形レーザーパルスを、２０μｍの薄いβ−ホウ酸バリウム（βＢＢＯ）タイプＩ  ＳＨＧ結晶上で、直径１００μｍ以下のスポットサイズに緩やかに集束する。周波数２倍光は光ファイバーを使用して集め、好ましくはＯｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ社から入手できるコンパクト分光器で分散させる。
【００２８】
位相変調を導入する前に、スペクトル振幅制限を考慮に入れ、レーザーのスペクトルをフーリエ面のスリットを使用して狭める。位相マスクはＳＬＭについてプログラミングし、ＳＨＧスペクトルを非常に狭める。ＳＨＧピークが中心にある場合には、このマスクのコントラスト比は２．５である。ＳＬＭ上でマスクの位置をシフトさせることにより、対称中心を調整し、ＳＨＧスペクトルを調整する。
【００２９】
電界のスペクトル振幅の絶対値｜Ｅ（ω）｜は、｜Ｅ（ω）｜＝Ｉ（ω）０．５を使用して基本パルスＩ（ω）の実験パワースペクトルから計算する。実験結果をシミュレートするために、二重フーリエ変換方法を使用する。時間領域Ｅ（ｔ）における電界は、以下の式を使用してスペクトル領域における復号スペクトル振幅のフーリエ像として計算する。
【００３０】
【数４】
2009500856.tif 000006
式中、スペクトル位相φ（ω）はＳＬＭによって導入される関数である。ＳＨＧのパワースペクトルは以下の式を使用して計算する。
【００３１】
【数５】
2009500856.tif 000007
ＳＨＧ振幅はＴＬパルスφ（ω）≡０について計算したＳＨＧ強度の最大値を使用して正規化する。
【００３２】
単純な展開学習コンピュータプログラム（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｐｒｏｇｒａｍ；以下、「ＥＬＣ」という）をプログラムし、１０ｆｓのパルスに対応するガウス電界｜Ｅ（ω）｜の中心が８００ｎｍであると仮定する。装置の実験解像度をより厳密にシミュレートするために、各画素を表すために８個の点を使用する。第二高調波強度は以下の式に従って計算する。
【００３３】
【数６】
2009500856.tif 000008
ＴＬパルスについて最大ＳＨＧ振幅に正規化する。
【００３４】
特に電界の振幅が一定であると仮定すれば、すなわち、許可されたスペクトル領域においてスペクトルパワーが１に設定されていると仮定すれば、二位相整形（以下、「ＢＰＳ」という）により演算は簡素化される。周波数領域において直線的に分散された電界の各スペクトル成分は、φｋ＝０又はπについてｂｋ＝ｅｘｐ（ｉφｋ）で決定される二値（±１）によって表すことができる。周波数２ωｋで測定されるＳＨＧ信号の強度は以下の式を使用して計算することができる。
【００３５】
【数７】
2009500856.tif 000009
式中、式６の積分が離散和で置き換えられ、Ｎは画素数等のモデルの詳細に依存するパラメータである。スペクトル選択性の問題は、ωｋ＝ωｃについてＳｋ＝１となり、他のすべての周波数でＳｋが最小となるようにベクトルｂｋを見出すことにより定式化できる。
【００３６】
原則として、得られる解は任意の位相・振幅パルス整形によって得ることができる解集合の要素である。Ｎ画素を有するパルス整形器では、（Ｐ＊Ａ）Ｎ個の整形パルスを生成することができる。ＰとＡは画素がとることができ異なる位相と振幅の数である。画素数が１００画素であり、各画素が１０個の異なる振幅値と１００個の異なる位相値をとる場合には、異なるパルスの数は１０３００である。この数は非常に大きいため、原則として、所望のフォトニック変換又は励起を達成するための分野が存在するが、大きなチャレンジであることが分かる。
【００３７】
電磁波の周期的な性質により、パルス整形において大きな冗長性が生じる。これは、非線形光学プロセスが絶対位相又はスペクトル位相の線形変化に依存しないためである。この等価性はφω⇔φ（ω）＋ａ＋ｂωで表される。式中、ａとｂは定数である。この冗長性は、位相の二次微分を行うＥＬＣをプログラムすることによって取り除かれる。ＳＬＭに使用する実際の位相は、ａ＝ｂ＝０の積分設定によって得られる。ＥＬＣをスペクトルを狭めるための滑らかな位相関数を最適化するために使用したが、１を超えるコントラスト比は得ることができなかった。
【００３８】
ＢＰＳの利点は演算冗長性が大きく減少するということである。ＢＰＳと１２８有効画素を使用する場合には、検索空間は２１２８に減少する。２回対称性、例えば二光子励起がある場合には２６４まで減少する。最終的な検索空間は１０１９であり、上述した任意の位相及び振幅パルス整形の場合によりも少なくとも２８１桁小さい。得られる空間は十分に小さく、すべての可能な結果を計算することができ、大半を実験的に評価することができる。ここで使用したような単純なＥＬＣは、非常に改善された解に向かって高速に収束することができる。
【００３９】
ＢＰＳは重要な技術的な利点を有する。πに相当する遅延は簡単かつ高速に得ることができ、較正することができる。永久的にエッチングしたマスクを予め作成し、選択的二光子顕微鏡法等の特定用途のために使用することができる。マスクを走査することによって二光子励起スペクトルを得ることができる。特に二光子遷移によるレーザー制御を二位相整形によって処理することができる。ＢＰＳによって、ここでは素数間の準ランダムギャップによって作成した位相マスクによって証明したように、問題を分析し、有理解を得ることが容易となる。従って、検索空間が大きく減少するために、単純なＥＬＣを提案された解を効率的に改善するために使用する。
【００４０】
（多光子パルス内干渉）
本発明の多光子パルス内干渉位相走査（ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ  ｉｎｔｒａｐｕｌｓｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｐｈａｓｅ  ｓｃａｎ；以下、「ＭＩＩＰＳ」という）装置及び方法は、フェムト秒レーザーパルスのスペクトル位相の特性を分析する。超高速パルスのスペクトルの位相は、様々な形で多光子プロセスに影響を与え得る。位相はパルス長を増加させ、従ってパルスのピーク強度を減少させ、高強度励起下における通常の結果である飽和状態を防止する。また、位相は、電界の変化を分子内の波束力学と同期させるために使用することができる。最後に、位相は、複数の周波数が結合して多光子励起を達成するように干渉を引き起こすために使用することができる。
【００４１】
多光子パルス内干渉（ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ  ｉｎｔｒａｐｕｌｓｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ；以下、「ＭＩＩ」という）技術と多光子プロセスを制御するための応用は、最小数のパラメータを使用して関節ターゲット（ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔ）を達成するために必要な電界を合理的に設計することに基づくものである。この方法は、ｎ次電界の振幅を計算し、制御されている分子の吸収スペクトルと比較することに基づくものである。これにより、制御プロセスの良好な物理的理解が得られ、展開学習（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）又は同様な方法に基づくコンピュータプログラムによって電界を最適化する実験の解釈に非常に有用となり得る。
【００４２】
二光子遷移は、フレネル回折を集束レンズを構成するために使用することができるように、超高速パルスからのエネルギーを狭い周波数分布に集束させることができる。概念的には、ＭＩＩは、多光子プロセスに貢献するパルス内の各周波数ｖｉの位相に関連付けられた干渉項を利用し、多光子遷移を増大又は抑制することができる。誘起（非線形）偏光を介して二光子プロセスを生じさせる有効電場はＥ２（ｔ）に比例する（一光子レべルにおける中間共鳴がない場合）。そのフーリエ変換Ｅ（２）（ｖ）が二光子レべルにおける周波数応答を決定する。
【００４３】
多光子パルス内干渉位相走査では、パルス特性分析と後続するパルスの補償を行うことができる。数分以内にパルスが特性分析・補償され、サンプルにおいて変換限界（ＴＬ）又はユーザー特定整形パルスが得られる。この能力は非常に実用的であり、あらゆるレーザーシステムに組み込むことができる。
【００４４】
ＭＩＩＰＳは、干渉計を必要としない単光束方法（ｓｉｎｇｌｅ−ｂｅａｍ  ｍｅｔｈｏｄ）である。ＭＩＩＰＳを使用してスペクトル位相の正確な測定を行うために、較正されたパルス整形器を使用してパルスを構成する周波数に公知の位相遅延を与える。パルス整形器は、２つのバックトゥバック（背中合わせ）分光器として実質的に作用する。一実施形態では、パルスをプリズムで分散させ、２００ｍｍの凹面ミラーでコリメートする。全ての周波数が分離されるフーリエ面では、コンピューター制御ＬＣＤ空間光変調器（ＳＬＭ）によってそれらの位相を操作する。ＳＬＭは基準位相関数を入力パルスに適用し、得られたパルスは第２の凹面ミラーとプリズムによって時間領域に再構成される。ＳＬＭはパルス毎（現在は１ｋＨｚに制限されている）に更新することができる。ＬＣＤは２５０ミリ秒の応答時間を有し、原則として４ｋＨｚで更新することができる。出力ビームは、ＳＨＧのための０．０１ｍｍ厚のβ−ホウ酸バリウム結晶を経路（通常は最適なパルスが必要な場所）に配置することによって分析する。ある意味で、パルスはＳＨＧ結晶において自己相関する。コンピュータ制御ＳＬＭによって導入される各基準位相関数について、ＳＨＧからの出力スペクトルを分光器で分散させ、記録する。
【００４５】
パルス特性分析は、基準位相変調関数φ＝∝ｃｏｓ（γΩ−δ）を導入することを含む（式中、∝は位相遅延度であり、γは周期性であり、Ωはパルスのキャリア周波数からの周波数離調であり、δは余弦関数が１となるスペクトルの位置である）。∝＝２π及びγ＝パルス持続時間の標準値を有する基準位相関数をＳＬＭにプログラミングし、０〜２πの範囲のδについて走査する。δの各値について、周波数２倍パルスのスペクトルが変化し、ＳＬＭが位相歪を補償するスペクトル領域で最大値を達成する。ＭＩＩＰＳトレースはδの関数としてのスペクトルの集まりに対応する。δの関数としての波長のＭＩＩＰＳ生成トレースは、レーザーパルス強度のＳＨＧスペクトルにおいて変化を示す。通常、斜めの特徴間の距離は線形チャープに比例し、角度偏差は二次チャープに比例している。トレースのコンピュータ解析を入力パルスのスペクトル位相を検索するために使用する。
【００４６】
定量的に、斜めの特徴間の距離は線形チャープを決定し、特徴間の角度は二次チャープを決定する。二重積分によってスペクトル位相の完全な定量解析を得ることができる。ＭＩＩＰＳ装置がパルスを特性分析し、パルスに固有の位相歪を検索すると、装置はその情報を使用して歪みを補償するようにＳＬＭを動作させることができる。補償の第１の工程は、最初の走査から決定された位相を取り込み、歪みを除算するように負の符号とともにＳＬＭにプログラムすることである。装置は新たな位相走査を行って、残りのスペクトル位相変調（通常は元の約１０％）を決定する。通常、３回繰り返すことによって変換限界パルスが得られる。レーザーはパルス整形器に集束されないため、比較的エネルギーの高いパルスとともに方法を使用することができる。約１００ｐＪから約１０ｍＪの範囲でパルス持続時間が５ｆｓ未満から約５００ｆｓのパルスを使用することができる。パルスが補償（変換制限）されると、入力エネルギーに応じてレーザーを集束させて約１０１２〜約１０１８Ｗ／ｃｍ２のピーク強度を得ることができる。
【００４７】
この単光束方法では、反復又は反転過程を必要とすることなく二次及び三次位相変調（すなわち、線形二次チャープ）の大きさと符号を直接検索することができる。ＭＩＩＰＳはチャープ超短パルスから位相を正確に検索する。ＭＩＩＰでは、第二高調波スペクトルがパルス内の全ての周波数の相対位相に依存するため、同期自己相関（ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ  ａｕｔｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）、ビーム分割、時間遅延は必要ではない。パルスの振幅は、通信受信器内の分光器から直接得られる。ｆｓレーザー１２３（図４を参照）からのパルスの全周波数成分の位相を正確に決定するために、この情報が直接得られるように設計された基準位相関数を導入するためにパルス整形器を使用する。整形パルスは薄いＳＨＧ結晶５０７（図４を参照）によって周波数が２倍となり、出力は分光器５０３に供給される。
【００４８】
実験室における試験とサンプルの光学歪み分析に加えて、このようなシングルショット構造を採用するＭＩＩＰＳ装置及び方法は、さらに符号化された情報を各パルス位相に加えてさらなる符号化変数を供給するために通信にも適用することができる。
【００４９】
ＭＩＩＰＳ法は、第二高調波発生とその他の非線形光学プロセスがレーザーパルスのスペクトルにわたって位相関数φ（ω）に依存するという原則に基づいている。位相関数は、キャリア周波数Ω＝ω−ω０について以下のようにテイラー展開することができる。
【００５０】
【数８】
2009500856.tif 000010
式中、最初の２つの項は相対（共通）位相と時間遅延のみをそれぞれ与える。第３項以上の項のみが位相歪の原因となる。これらの高次項は、ＭＩＩＰＳにおいて基準位相関数をパルスに重ねて以下の式を得ることによって検索される。
【００５１】
【数９】
2009500856.tif 000011
式中、第１項は、最大位相振幅αと期間γの整形器によって導入された基準位相関数であり、スペクトル窓δφ（Ω）における絶対位置は式８で与えられる。
【００５２】
Ωの関数としての最大のＳＨＧ信号はｄ２φ（Ω）／ｄΩ２＝０である場合に得られる。レーザーパルスにおける位相歪（φ"、φ’’’・・・）を得ることができるプロットを得るために基準位相関数のパラメータを変更することができる。（波長、δ）ＭＩＩＰＳトレースの最大の信号は以下の式で与えられる一連の線を説明するものである。
【００５３】
【数１０】
2009500856.tif 000012
式中、δｍａｘは最大のＳＨＧ信号が得られる位置であり、δ０＝ａｒｃ  ｃｏｓ［φ"／（αγ２）］であり、λｍａｘは最大のＳＨＧ信号の位置である。
【００５４】
位相関数を検索することができる完全なデータセットは、パラメータδの関数として得られる一連のスペクトルからなる。最初に、式１０から予想されるλｍａｘ（δｍａｘ）に追従する一連の線にデータを当てはめる。四相変調（線形チャープの原因）は、以下の式に従ってＳＨＧ最大値間の距離Ｘ１，Ｘ２から直接決定する。
【００５５】
【数１１】
2009500856.tif 000013
なお、φ"の大きさと符号はＭＩＩＰＳトレースから直接得られる。また、小さな位相歪の場合には、基準位相関数パラメータαγ２を減少させることによって測定精度を向上させることができる。
【００５６】
三次位相変調（二次チャープ）は、最大ＳＨＧ形状がλδ面で形成する傾きΔδ／Δγによって決定する。分析的には、三次位相変調は以下の式で与えられる。
【００５７】
【数１２】
2009500856.tif 000014
傾きはｎｍ−１で測定する。自己位相変調や二次位相成分等の高次位相歪は、最大ＳＨＧ応答によって定義される線の曲率から得ることができる。ＭＩＩＰＳは、レーザーパルスの位相歪を二重積分によって直接見つけ出し、歪みを排除する補償位相関数を導入するようにプログラムすることができる。この動作モードは、任意の位相変形を見出し、変換限界パルスを得るために使用することができ、ＭＩＩＰＳ走査はπだけ分離された平行な直線状となる。実験データへの適合は式１０によって与えられ、位相パラメータは式１１及び式１２によって抽出される。
【００５８】
図４に示すＭＩＩＰＳは、薄いＳＨＧ結晶５０７と、分光器５０３と、パルス整形器の空間光変調器１２９と、フェムト秒レーザー１２３とを使用する。ｆｓレーザーパルスが好ましいが、本明細書に開示する試験データでは再生増幅チタンサファイアレーザーからの５０ｆｓパルスを採用し、パルスエネルギーは〜５μＪまで減衰する。本明細書に開示する試験データでは、０．３ｍｍ  βＢＢＯタイプＩ結晶をＳＨＧ５０７として使用し、出力を冷却型ＣＣＤ検出器５１１を有する分光器５０３に向けて減衰させる。装置１２１は、リダイレクトミラー（ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  ｍｉｒｒｏｒ）５１３と、２つの石英円柱レンズ５１５（焦点距離：２００ｍｍ、上流側は集束用、下流側はコリメート用）をさらに有する。試験では、２つの１２８画素ＬＣＤ部材からなるパルス整形器１２９（ＳＬＭ−２５６としてＣＲＩ社から入手できる）を空間光変調器として使用した。試験では、パルス整形器は、偏光又は振幅の変化のない（１度よりも良好な）正確な位相遅延となるように慎重に較正する。データを得るために使用される位相歪は、再生増幅後にパルス圧縮器で生成する。別の変形では、自己超高速スイッチングは、パルス整形器のパルス位相変調、多光子パルス内干渉を生じさせる薄いＳＨＧ結晶、分散光学系、ＣＣＤカメラ検出器によるものである。この方法の単純性と精度によって、変換制限に近いレーザーパルスの評価及び光学部材からの位相歪の評価が実用的になる。
【００５９】
多光子パルス内干渉はエネルギーの集束に関するだけではない。目標は分子が経験するフィールドを決定することである。多光子パルス内干渉を使用する非線形光学プロセスの制御は、光化学、通信、医薬等の様々な分野に適用することができる。
【００６０】
本発明は、フェムト秒パルスのスペクトル位相の特性を分析するための装置及び方法を提供する。この単光束方法は、高い分解能で線形二次チャープの大きさと符号を検索することができる。パルス検索は、反復又は反転過程を行うことなく、位相歪をもたらす解析式に基づく。レーザービーム増幅器コンプレッサにおける回折格子間隔を機械的に調整することによって歪みを補正するために使用することができるノブ（ｋｎｏｂ）がレーザーに存在するため、線形二次チャープ値が重要であり、三次チャープ値もある程度重要である。この方法は非常に短いパルスに使用することができる。この調整は、詳細に後述するように、図１６〜図１９に開示するようにコンピュータ制御ソフトウェアを使用して自動的に制御することができる。この方法は非常に汎用的であり、低コストで容易に入手することができるＳＨＧ結晶が存在するあらゆる波長の高い強度パルス又は非常に低い強度パルスに使用することができる。また、ＭＩＩＰＳはガスの第三高調波又はより高次の高調波に使用することができる。また、式と一致する最大信号により、この方法はＳＨＧ結晶が利用できない波長領域におけるパルスの特性分析に有用となる。要約すると、ＭＩＩとＭＩＩＰＳの使用は以下の通りである。
【００６１】
ＭＩＩは、ＳＨＧ、和周波数発生、差周波発生又は四光波混合等の非線形光学プロセスが生じる限りにおいて自己スイッチングパルスを生成するために使用することができる。
【００６２】
ＭＩＩＰＳは、自動レーザー最適化、すなわち、二次及び三次位相歪を可能とするために使用することができる。
【００６３】
ＭＩＩＰＳは、任意の位相歪のパルス特性分析に使用することができる。
【００６４】
ＭＩＩＰＳは光学部材に誘起された位相変調を測定するために使用することができ、基板の厚みを測定するためにも同様に使用することができる。
【００６５】
ＭＩＩＰＳは、位相に記憶された情報（アドレス及び／又はメッセージ）を復号化するために使用することができる。
【００６６】
ＭＩＩ現象を最適化するために動作する整形器は、自己復号メッセージを符号化することができる。
【００６７】
ＭＩＩは、ｆｓパルスからのＤＮＡの三光子ダメージを防ぐために使用することができる。
【００６８】
ＭＩＩは、特定の深さでＰＤＴ剤の選択的活性化を最適化するために使用することができる。
【００６９】
ＭＩＩは、選択的非線形光学励起を生じさせるために使用することができる。
【００７０】
任意の滑らかな位相歪の自動パルスチャープ測定はパルス整形器を使用し、位相走査を得ることに基づいており、ＳＨＧのスペクトルはφ（ω）＝αＣｏｓ（γω＋δ）についての位相パラメータδの関数である。この方法は非反復的であり、展開学習演算を行うことなく目標値を直接得る。従って、この方法は非常に安定しており、２つのパルスの空間的・時間的な重なりに依存しない。また、パルスは薄いＳＨＧ結晶内で自己分析する。なお、ＢＰＳ、ＭＩＩ、ＭＩＩＰＳは、本明細書に開示する用途（ＬＤＩ、シークエンシング、開裂、非線形光学プロセスの制御、光重合、量子計算、ＯＣＴ、ＰＤＴ、選択的非線形光学励起、分光法、顕微鏡法、通信）の性能を向上させるために有利に使用することができる。
【００７１】
（粉体による第二高調波生成）
透明な石英担体に付着した化学粉体を薄いＳＨＧ結晶光学要素の代わりに採用する。現在、粉体を使用する実施形態は、ＭＩＩＰＳ、非線形光学特性分析、ＦＲＯＧ分析等の高エネルギー（例えば、１ナノジュール以上）の用途におけるコストを大幅に削減するために好ましい。化学粉体は、好ましくは、リン酸二水素カリウム（ＫＤＰ又はＫＤ＊Ｐ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．からコードＮｏ．ＯＰＰ０７６４１３として入手できる）及び重水素化リン酸二水素カリウムの小さな結晶の集合体又はβ−ホウ酸バリウム粉体及び非中心対称の結晶構造を有する他の材料を含む。１種以上の粉体粒子を石英基板、ガラス又は顕微鏡スライドにシリコーンゴム又はシアノアクリレート（Ｃ５Ｈ５ＮＯ２）接着剤を使用して接着する。あるいは、粉体をペレット状に圧縮することができる。粉体粒子の粒径は、焦点長さ、レーザーの強度、検出器の感度に応じて、１〜１０００μｍ、好ましくは約１０〜１００μｍ、より好ましくは約０．５〜２０μｍであり、粒径分布は２０％未満である。各粉体粒子が１ｍｍ３未満であればコストを大きく削減することができる。これにより、大きな非粉体粒子に成長させ、正確な角度で機械加工又は研磨することが不要となる。顕微鏡法では、非常に感度の高い検出器を使用すれば、さらに小さな粒子を使用することができる。また、粉体は、２０ｆｓよりも短いレーザーパルスに対して向上した平均結果が得られる広範囲のランダムな結晶方位を有するために有利であり、ある程度のビームパルス散乱が許容されるＭＩＩＰＳに理想的である。透過後にＳＨＧ出力を収集するか、光学系から反射される際に拡散ＳＨＧ信号を収集することができる。ＳＨＧ光学系を使用することが好ましいが、本発明の粉体はミラー、レンズ等の他の光学系に使用することもできる。
【００７２】
図３０及び図３１にＭＩＩＰＳ検出器に使用する粉体光学系の別の実施形態を示す。レーザー９５１は（鉛筆状）部分９５３に焦点合わせされる。部分９５３の内部には、周波数倍化粉体のペレット又は粒子９５５が配置されている。粉体は、リン酸二水素カリウム、β−ホウ酸バリウム、ホウ酸リチウム又はヨウ素酸リチウム等の無機非中心対称性結晶格子化合物の微結晶（例えば、１ｍｍ未満、好ましくは５０μｍ未満）を含む。レーザー光の周波数はこれら結晶により２倍となる。拡散した周波数２倍光は凹面ミラー９５７によって集光され、周波数２倍光は透過させるが、レーザー光は透過させない光学フィルタ９６１を通過して光ファイバ９５９に集束する。そして、パルスは小型分光器９６３に伝達される。
【００７３】
粉体光学系を製造するための好ましい方法は、粉体細粒を購入し、乳棒と乳鉢を使用して手作業で所望の量の細粒を粉砕し、細粒をふるいを使用して分離し、所望の大きさの細粒をペレット状に圧縮し、ガラススライドにペレットを付着させることを含む。約１０μｍの大きさの細粒が１０ｆｓパルスに適しており、約１００μｍの大きさの細粒が１００ｆｓパルスに適しており他のパルス持続時間についても同様である。圧縮はＣａｒｖｅｒプレスを使用して１平方センチメートルあたり約１００気圧の圧力で手作業で行い、好ましいペレットサイズは厚さが約１ｍｍ、直径が５ｍｍである。
ＭＡＬＤＩ
図２は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（以下、「ＭＡＬＤＩ」という）装置３５を使用する本発明の別の実施形態を示す。より具体的には、ＭＡＬＤＩ装置は飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ  ＭＳ）３９を有する。分析対象のサンプル４１を質量分析計３９内に配置する。レーザービーム４３のバースト又はパルスがレーザー２３から放射され、光学系２５，２７，３１，３３（図１を参照）及びパルス整形器２９を通過し、サンプル４１に入射する。これにより、サンプルの上層の断片化とイオン化が生じ、評価、分析、比較、その後のパーソナルコンピュータ３７による制御のために質量分析計３９によって検出・感知される。
【００７４】
ＶＥＳＴＥＣ  ２０００  ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ質量分析計が本発明に好適であると思われるが、市販されているＭＡＬＤＩ装置の多くを本明細書に記載するフェムト秒レーザー、パルス整形器、フィードバック学習制御方法に適用することができる。抽出時には、全てのイオンは３０ｋＶのイオン加速領域において同じエネルギーを獲得し、Ｋ．Ｅ．＝１／２ｍｖ２であるため、最も軽いイオンは最も速度が速く、最初に検出器に到達する。この過渡的な（例えば、３００μ秒の持続時間）質量スペクトルを検出器の記録装置によって記録する。通常は、過渡的な質量スペクトルの多数（１０〜１００）を合計してイオン計数統計基準から健全なスペクトルを生成する。
【００７５】
初期レーザー脱離パルスプルームの生成後、さらなるイオン化と断片化パルスによりサンプル内のシグナルイオンを大きく増加させる。脱離／イオン化後励起のためにフェムト秒の持続時間を有する第２のレーザーパルスを使用することにより、感度が向上し、アミノ酸特異的断片化が生じる。そのため、本発明のレーザー源は、５０フェムト秒単位未満の一対の超短レーザーパルスを使用する（一方は検体分子の脱離着／イオン化のためであり、他方は選択的断片化のためである）。又は、第１のレーザーが脱離に使用されるナノ秒パルスを放出し、その後選択的結合開裂に使用されるフェムト秒単位パルスを放出してもよい。単一のレーザーを使用する方法は、分子（例えば、タンパク質）イオン源がマトリックス支援なしで気相タンパク質イオンを供給するエレクトロスプレー源である場合に可能である。
【００７６】
脱離ビームは、基本波長が８００ｎｍ、第二高調波が４００ｎｍ、第三高調波が２６６ｎｍである。また、脱離ビームは５３２ｎｍ又は２６６ｎｍの励起ＹＡＧレーザーから得ることもできる。エレクトロスプレー源を使用する場合には脱離レーザーは必要ではない。また、脱離と整形レーザーパルスとの間の遅延を制御することにより、ＭＡＬＤＩを使用する場合の制御パラメータとすることができる。
【００７７】
本実施形態の第１の変形では、本発明の制御システム及び装置において、試験前の未知サンプルを分析するための事前調査方法として学習フィードバックソフトウェアを採用することができる。新しい装置の場合には、装置を基本的に理解するために予め定義されたパルス波形で試験を開始する。予め定義されたパルスのうち、最も短いパルスはサンプルの表面上で分解を最小化させながら分子をイオン化すると予想され、最も長いパルスはプロトン化されたタンパク質が観察されるナノ秒実験を模擬すると予想される。また、２つのレーザーパルス間の遅延を数ピコ秒から数ナノ秒まで変化させることもタイムスケールを評価するために注目に値する。パーソナルコンピュータにデータを入力することによってシステムオペレーター又はユーザーが手動入力を最初に行う。パーソナルコンピュータ３７のマイクロプロセッサは、質量分析計３９からのリアルタイムフィードバック入力信号を受信することによってレーザー２３を制御し、その後演算、比較、評価を行う。これらの自動化された工程は、必要に応じてパーソナルコンピュータの出力に基づく手動のユーザー演算及び決定によって置き換えることができる。
【００７８】
ソフトウェアルーチンの目的は、その後の基準データ入力のための反復試験のサンプルの選択を支援することにある。別の実施形態のサブルーチンは、長いレーザービームパルスを放射し、次に１０ナノ秒未満の光遅延で短いレーザービームパルスを放射することを含む。約５０フェムト秒の短パルスは、断片化とマトリックス質量を探索するために放射する。約１０〜１００ピコ秒の間のレーザービームパルスは、親質量（ｐａｒｅｎｔ  ｍａｓｓ）を探索するために放射する。本発明で使用する超高速レーザービームパルス持続時間により、サンプルを著しく劣化させることなく、単一サンプルに約１０００レーザービームショットを照射することができる点で有利である。これにより、統計的により正確な結果を得ながら装置を高速かつ低コストで使用することができる。長短パルスの組み合わせはパルス整形に加えて使用することができ、パルス整形を使用せずに使用することもできる。制御系と制御装置は上述した通りである。リアルタイム学習フィードバック法とコンピュータソフトウェアは、分子的に複雑で未知のサンプルの反復識別を、高度に自動化され、比較的迅速な方法で統計的に最適化するために採用される。パーソナルコンピュータによって統計的な収束が決定されると、対応する現在の後試験特定サンプル（ｐｏｓｔ−ｔｅｓｔ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｓｐｅｃｉｍｅｎ）について（パルス波形、パルス持続時間又はその他のレーザービーム特性であるか否かに関係なく）最適なパルス特性を決定することによって試験が完了する。
【００７９】
ＭＡＬＤＩ時に発生するいくつかのプロセスのタイムスケールはフェムト秒パルスよりも長い場合がある。第１の変形では、１０ピコ秒以下のパルスシーケンスを生成するためにパルス整形器を使用することができる。必要に応じて、ナノ秒範囲の遅延を増加させるために光遅延ラインを使用することができる。第２の変形では、整形パルスの波長は８００ｎｍである。第二高調波結晶が波長を４００ｎｍに変換するために必要だが、整形器はレーザーのキャリア周波数（波長）を変化させることなくサンプルに供給されるエネルギーを調整することができる。
【００８０】
本実施形態の第２の変形では、二位相関数の完全な集合をレーザー断片化の徹底的な評価を行うために使用する。得られるＭＳ結果を各二位相について分析する。得られるデータをマッピングし、各二位相を翻訳後修飾、ジスルフィド結合、ペプチド結合の選択的結合開裂を生じさせる能力について評価する。この方法の目標は、選択的結合開裂を生じさせるために使用することができるロバストな二位相関数を見つけることである。二位相関数の徹底的な評価は、詳細に後述するように、有効な位相関数の検索空間を分析するための効率的な方法である。本実施形態の第３の変形では、異なる二位相と組み合わせて上述した学習フィードバックソフトウェアを採用する。脱離と整形レーザーパルスとの間の遅延を制御することにより、ＭＡＬＤＩを使用する場合の制御パラメータとすることができる。
【００８１】
（タンパク質シークエンシング）
本発明では、レーザー脱離質量分析をタンパク質の識別とシークエンシングに使用することができる。これは、超高速レーザーパルスと学習フィードバック系によって著しく機能が向上し、実現が可能となる。マトリックスは、ＭＳ検出による分析において荷電タンパク質の収率を向上させることが分かっている。マトリックスとリン酸ジエステルバックボーンの相互作用が重要な役割を果たすことが分かっている。ＩＲ−ＭＡＬＤＩにグリセリンや乳酸等の液体マトリクスを使用すると、サンプルの作製やＭＡＬＤＩ装置への供給に柔軟性が生じる。ラダーシークエンシング法では、フェニルイソチオシアネートにより部分的なエドマン分解を生じさせ、フェニルイソシアネートを末端剤（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として使用する。タンパク質シークエンシングの別の方法は、トリプシンを使用するポリペプチドの部分的な酵素加水分解である。トリプシン消化では、カルボキシル基がリジン又はアルギニン残基からなる結合のみを付着させる。リフレクトロンＴＯＦ分光器を使用するマトリックス支援レーザー脱離イオン化ポストソース分解（以下、「ＭＡＬＤＩ−ＰＳＤ」という）における準安定種の分析により貴重な構造情報が得られる。ＭＡＬＤＩに遅延抽出を導入することにより、解像度の向上、マトリックスバックグラウンドの抑制、化学ノイズの減少、レーザー強度の性能への影響の最小化を達成することができる。
【００８２】
ＭＡＬＤＩは、イオン化時に与えられるエネルギー量が少ないためにほとんど断片化されないプロトン化分子を生成するソフトイオン化技術である。従って、あるペプチドの質量スペクトルは別のペプチドのスペクトルに重なり合う可能性が低いため、ＭＡＬＤＩをペプチドの混合物を分析するために使用することができる。理想的には、各ペプチド結合（及び二硫化物）におけるイオン化ペプチドの開裂により、アミノ酸残基の質量についての知見を利用して、配列を推論するために解釈することができる質量スペクトルを得ることができる。しかし、図３に概念的に示すように、Ｉ−炭素のいずれかの側における開裂により断片イオンが生成し、診断学的には有用だが、スペクトルは複雑になってしまう。また、任意の結合における開裂によりＮ末端イオン（ａ，ｂ，ｃ）又はＣ末端イオン（ｘ，ｙ，ｚ）が生成し、プロトン化ペプチド（ＭＨ＋）に関するその優位性は基本的な残基の場所に依存する。現実には、断片化過程は図３に示すよりも複雑である。例えば、ｙ−イオンの生成は、ペプチド結合のＮ末端からの水素移動とイオン化プロトンの保持を含む。また、ある残基の側鎖の断片化が生じる場合がある。例えば、ロイシンとイソロイシンのβ−炭素での開裂を含む断片化により、これらの異性体の残基を区別するｗ−イオンが生成する。
【００８３】
質量スペクトルにおけるピークによって表されるイオン種類を認識することは重要ではない。これは、多くの解釈方法、特にアルゴリズムを使用する方法が反復計算方法を含むためである。しかし、Ｃ末端の断片の開始はＮ末端の開始と区別することができる。最大ｂ−イオンは高いｍ／ｚ値のピークによって表され、この値はアミノ酸残基の質量と水酸基を含むＣ末端残基の脱離による水の質量の和と等しい質量だけＭＨ＋の値と異なる。一方、最大ｙ−イオンは高いｍ／ｚ値のピークによって表され、この値はアミノ酸残基の質量と等しい質量だけＭＨ＋の値と異なる。
【００８４】
原則として、ペプチドの配列は所与のイオン種類の完全な系列を表す質量スペクトルから推論される。しかし、実際には１種類の完全な系列は観察されず、幸運な状況では、２種以上の不完全な系列の重複パターンによって完全な配列情報が得られる場合がある。理想的には、Ｎ末端とＣ末端断片イオンの系列から補足的な情報を観察し、分析の信用性を高めることが好まれる。
【００８５】
ＭＡＬＤＩ−ＰＳＤ質量スペクトルが未知であるとする。最初に、ｍ／ｚ５７４ＤａのピークがＰＳＤのために選択された前駆体イオンであるプロトン化分子を表すと仮定することができる。プロトン化分子はＰＳＤプロセス時に断片化し、断片イオンに分解する。分析又はデータ解釈手順は、単に各断片イオンピークとプロトン化分子を表すピークとの質量差を調べることからなる。目標は、プロトン化分子ピークと残基質量又は残基質量プラス水だけ質量において異なる断片イオンピークを見つけ出すことである。残渣質量と水の質量だけプロトン化分子ピークと異なるｍ／ｚ値におけるピークは、元のペプチドのＣ−末端に位置していたアミノ酸に対応している。
【００８６】
タンパク質シークエンシングは、マトリックス支援の有無にかかわらず本発明を使用して行うことができる。超高速フェムト秒レーザーを使用することによりサンプルが燃焼してしまうことを最小化すると思われ、潜在的に高価で手間がかかるマトリックスの使用を不要とすると考えられる。マトリックス（「単離分子（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」としても知られる）を使用しない場合でも、マトリックスの特性を考慮し、演算からフィルタリングする必要はないため、タンパク質の識別とシークエンシングを単純化することができる。約２０フェムト秒の持続時間を有するパルスを生成するフェムト秒レーザーにより、パルス速度とパルスの位相と振幅変調を高速に行う能力に基づいてエネルギーを局所化することができる。また、サンプルの断片化は主として酵素又は化学開裂ではなくレーザー開裂によるものである。これは、不溶性タンパク質、癌に関連付けられているグリコシル化タンパク質（関連オリゴ糖の選択的開裂を含む）、ケイ酸塩基質からの直接タンパク質分析、ＰＡＧＥゲルの直接分析、完全な細胞と細菌からの膜タンパク質の直接標本、遺伝子組み換え農産物（穀物等）の直接標本、髪の毛、爪、指紋等の人体に好適である。
【００８７】
パーソナルコンピュータは、タンパク質シークエンシング方法とソフトウェアを以下のように採用する。この方法の基礎は、アミノ酸は２０種類しかなく、それらの質量が既知であるという事実に基づいている。まず、コンピュータは完全なタンパク質サンプルの分子量を決定する。これは、単一の高質量ピークを生成し、低重量バックグラウンドの最小化を必要とする。第２に、コンピュータは自動的に親タンパク質よりも小さなアミノ酸の整数であるピークを見つけ、断片化を引き起こすレーザービームパルス形状を採用することができる。第３に、この手順を高質量から低質量まで継続する。最後に、所与の質量を最適化するのを試みる統計的最適化法（ＭＡＬＤＩ法について上述した方法等）により、自動的に結果の確認を得ることができる。この最適化の成功は、タンパク質の断片が整数のアミノ酸を有するか否かによる。Ｎ末端又はＣ末端の自動調節も上述したようにコンピュータによって行われる。または、各アミノ酸を個別に検索することもできる。そのため、本発明の制御システム及び装置は、非常に自動化された方法で複雑なマルチ分子のサンプルを分析し、同定し、配列を特定し、切断するために理想的である。
【００８８】
（選択的結合開裂）
本発明の超高速レーザーはソース内光化学及び断片化を増強するために使用されるが、ランダムな断片化は選択的結合開裂ほど有用ではない。また、タンパク質シークエンシングには選択的なペプチド結合切断は理想的であるだろう。アミノ酸側鎖の開裂はｄｅ  ｎｏｖｏシークエンシングに有用である場合がある。すなわち、特定のアミノ酸の有無を判断できるためである。同様に、リン酸基、オリゴ糖及びその他の翻訳後修飾の選択的開裂も有用であると思われる。理想は、側鎖やその他の追加基の損失なくペプチド結合切断を達成することである。これにより、例えばリン酸化部位を決定することができる。
【００８９】
総エネルギーランダム化を防ぐことができる短いタイムスケールでエネルギーを局所化することができる整形パルスを使用すれば、選択的結合開裂を実現することができると思われる。例えば、ＭＡＬＤＩによって製造されるブラジキニン増強物質Ｃのプロトン化分子はＰＳＤ時には不十分に断片化し、アミノ酸配列を推測できる好適なスペクトルを生成しない。そのため、この１１残基のペプチドはこの用途に理想的である。選択的レーザ結合開裂は、特定生成物の合成経路としての用途も有する可能性がある。従って、本発明は、例えばタンパク質において構造的に診断的な断片イオンを生成するためにフォトニックメスを提供する。
【００９０】
（非線形光学過程の制御）
本明細書に記載する用途の全てに適用されるように、蛋白質を含む大きな分子における一光子及び多光子プロセスの選択的制御を単純なパルス整形法を使用して行うことができる。結果は、ロバストでサンプルから独立し並はずれた制御レベルを示し、コントラスト比は２桁となる（肉眼ではっきりと見える）。そのような大きなコントラスト比によって、望ましくない光子やその他のレーザービーム特性のより正確な削除（除去）制御を行うことができ、各パルスによって誘発される非線形遷移を制御することができる。固定パルス整形表面（例えば、８００ｎｍ波長正弦曲線）を有するミラー等の受動光学構成要素に単純な位相関数を組み入れることができるため、これらの用途では、図１に示すような装置を採用しながらも、初期設定後のコンピュータ制御パルス整形器の複雑さや手間が必要ではなくなる。
【００９１】
図１２ａ〜図１２ｃは、上記装置及び関連する方法に関する基本的概念を示している。図１２ａ〜図１２ｃに示すように、レーザーパルスω０の中央帯域幅が遷移の総エネルギーの分数（二光子では半分、三光子では３分の１等）である場合に多光子遷移は最適化される。超高速パルスの場合には、帯域幅が大きい時にパルスの異なる周波数成分（ω０±Ω）が干渉し、多光子励起の可能性を減少させる。図１２ｂには、振幅Ａ（Ω）を有する超高速レーザーパルスのスペクトルを中心周波数からの離調の関数としてプロットした。位相マスクφ（Ω）は、各周波数成分Ωの位相が特定の値となるようにパルスにインプリントすることができる。パルス整形の二光子吸収（２ＰＡ）の可能性に対する影響は以下のように演算することができる。
【００９２】
【数１３】
2009500856.tif 000015
三光子吸収（３ＰＡ）の場合には、同様な式を以下のように導出することができる。
【００９３】
【数１４】
2009500856.tif 000016
式中、図１２ｃに示すように、振幅と位相を２つの異なる離調値Ω１とΩ２に導入する。一光子遷移はパルスの位相の影響を受けないが、一光子プロセスは多光子プロセスの開始による高い光子束で選択的に達成することは困難である。
【００９４】
図１２ａ及び図１２ｂは、二光子及び三光子誘起蛍光の概略図である。垂直の矢印は、二光子及び三光子遷移を誘起する超高速パルスを示している。広い帯域幅のために、超高速パルスは量Ωによって中心波長ω０から離調された光子を含んでいる。図１２ｃに示すように、超高速レーザーパルスは点線で示す曲線の基礎となるパルススペクトルにわたって正弦関数位相マスクを使用して整形され、発色団の構造も示されている。
【００９５】
（多光子顕微鏡法）
二光子顕微鏡法は、蛍光撮像と光化学に重要な可能性をもたらすものである。二光子顕微鏡法は、吸収が励起強度の２乗に依存するという基本物理的原則から生じる、より高い解像度、バックグラウンドのない信号、低いバックグラウンド散乱、厚膜試料への優れた透過性、少ない光子誘起ダメージといった魅力的な利点を有する。図５を参照する。二光子顕微鏡法は複数のプローブ染色に使用することができ、二光子遷移は異なる波長を放出し異なるプローブ分子を励起させ、生体細胞の機能的撮像を行うことができる。位相変調フェムト秒パルスは１種類のプローブ分子のみを選択的に励起させることができ、その他のプローブ分子は基底状態のままである。多光子励起は多光子パルス内干渉（ＭＩＩ）によって達成され、二位相整形を使用することで効率的に達成することができる。選択的励起はコントラストを増加させるために使用され、微視的化学環境に敏感な蛍光プローブで染色されたサンプルの機能的撮像を達成することができる。
【００９６】
顕著なコントラスト比の選択的励起は、Ｅ２（ｔ）のパワースペクトルと二光子吸収スペクトルとの重なりを最適化することによって達成されている。多光子顕微鏡にコンピュータ制御パルス整形器を追加することにより、多くの重要な利点が得られる。まず、パルス整形器はサンプルでの望ましくない位相歪を補償するために使用される。例えば、線形チャープは二光子顕微鏡法において信号強度を減少させることが分かっている。パルス整形器によって、線形、二次、三次及びより高次のチャープを補償し、最も効率的な励起を得る。第２に、振幅変調によってレーザーパルスの出力スペクトルを制御するためにパルス整形器を使用する。第３に、選択的なプローブ励起のためにパルス整形器を使用する。レーザーのスペクトルは一定であるため、位相変調は吸収、反射、散乱等の光子プロセスに影響を与えない。選択的励起は、サンプル内の異なる蛍光プローブ間のクロストークを最小化する。最後に、連続生成等の三光子及び高次の非線形光学プロセスを防止するためにパルス整形器を使用する。通常、高次プロセスはサンプルの劣化につながり、生体サンプルの場合にはＤＮＡがダメージを受ける。４桁の三光子遷移の抑制は、ＭＩＩ及びＢＰＳ法を使用することによって達成され、生体サンプルからの二光子信号の最適化に三光子遷移の抑制を組み合わせることができる。
【００９７】
異なる環境で異なるプローブ分子又は同じプローブ分子を選択的に励起するためにこの方法を使用することができる。また、量子ドット、金属ナノ粒子、単一分子等の発光プローブの選択的励起にこの方法を使用することができる。同じ原理は、二光子レーザー誘起導電性による半導体マイクロチップの機能的撮像を達成するために拡張することができる。多光子顕微鏡法にパルス整形器を使用することにより、フェムト秒パルスのスペクトル位相の制御された変調による選択的プローブ励起又は最大信号拡大の柔軟性が得られる。非常に似通った吸収スペクトルを有する蛍光標識の場合であっても、パルス整形は選択的励起を可能とすることが分かった。このレべルの選択的励起と拡大を二光子及び三光子顕微鏡法の異なるモードに適合させることができる。
【００９８】
（多光子光重合）
マイクロリソグラフィーは、重合を開始させるためにＵＶ光を使用することを含む。二光子誘起重合は、より小さな形状の３Ｄ重合（１００ｎｍまで）を可能とするという利点がある。フォトニックバンドギャップ材料（以下、「ＰＢＧＭ」という）は、非常に興味深い振る舞いを示す光の波長と同様な特徴を有する三次元構造体である。二光子マイクロリソグラフィーは非常に優れたＰＢＧＭを調製するための簡便な方法である。
【００９９】
二光子吸収は、二光子誘起重合（以下、「ＴＲＩＰ」という）による三次元リソグラフィ微細加工（以下、「３ＤＬＭ」という）に使用することができる。これは、同時の二光子吸収は焦点にのみ存在する非常に高い光子束を必要とするという事実による。従って、ＴＰＩ重合は焦点容積に限定される。この高い空間分解能は、ｘ、ｙ方向でレーザーを走査するだけではなく、既存の形状を上書きすることなく焦点面（ｚ）を変化させるＴＰＩＰの能力に貢献する。従って、３ＤＬＭは単一の処理工程で得られる。三次元重合構造は、フォトニックバンドギャップ構造、導波管構造、マイクロチャネル構造を含む。多光子パルス内干渉は非線形光重合を高めるために有利に使用できると思われる。
【０１００】
現在、二光子マイクロリソグラフィーと関連技術は１種類のポリマーの重合しか開始できない。２つの異なる種類が必要である場合には、水洗し、単量体混合物を変更し、ナノメートルの精度で形状の位置を見つけ、新しい形状を形成しなければならない。
【０１０１】
一実施形態では、ＢＰＳを微細機械加工や微細加工等のマイクロリソグラフィーと関連技術に使用して２つの異なるポリマーの重合を制御する。２つの異なるポリマーを交互にすることができることにより、微小電気機械システム（以下、「ＭＥＳＳ」という）等のナノメートル形状の構造における柔軟性を高めることができる。２つの異なるポリマーの堆積（ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、二光子励起が起こる波長を制御することによって制御することができる。
【０１０２】
（量子情報処理）
コヒーレント制御のコンセプトの重要な用途の１つは量子情報処理の領域で現れてきている。整形レーザー技術による励起選択性は、最初の実用的な量子計算機等の量子力学系（ｑｕａｎｔｕｍ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）の開発のための基礎的な要素となり得る。量子計算の従来の光学スキームでは、量子位相を介した情報蓄積・検索を行うコンピュータ制御パルス整形が必要である。８状態リュードベリ（Ｒｙｄｂｅｒｇ）原子波束の場合には、従来のスキームは１又は複数のフリップ状態における量子位相として情報を保存でき、情報はグローヴァー（Ｇｒｏｖｅｒ）に従って一工程で検索される。このような従来のスキームは、Ｊ．Ａｈｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（２０００），４６３頁及びＮ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａら，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．８８（２００２）１３７９０１−１に開示されている。
【０１０３】
従来の量子コンピュータネットワークの典型的なビジュアライゼーションは、量子記憶装置からなるノードを有し、原子、分子又はイオンの基底状態又は準安定励起状態で非常に長い時間情報を保存できる。量子情報は、光子を使用することでネットワークの一方のノードから他方のノードまで転送することができる。ノードは必要な計算を行うとともに、ストレージ又は記憶装置として機能する。記憶時間はデコヒーレンス時間によって制限される。デコヒーレンスを考慮しないで２つのノード間で量子情報を転送することは非常に難しい。離れたユーザー間で量子情報を伝達・交換するための量子通信に対していくつかの提案がなされており、安全な通信のための量子セキュア鍵情報の分散を含む。テレポーテーションでは、２つの遠隔量子ビットの最大もつれ状態を確立することによって、任意の未知の量子状態を１つの遠隔位置から別の位置まで完全な忠実度で伝達することができる。しかし、遠方のユーザー間の通信のボトルネックは、ユーザーを接続する経路の長さによる誤り確率のスケーリングである。振幅及び位相減衰から誤差が生じる。量子計算機の例は、１９９８年８月１１日にＤｅｖｏｅに付与された「イオントラップアレイを使用する量子計算機の並列アーキテクチャ（Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｆｏｒ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ  Ａｒｒａｙｓ）」と題する米国特許第５，７９３，０９１号に開示されている。米国特許第５，７９３，０９１号の開示内容はこの参照により本願の開示内容に援用するものとする。
【０１０４】
有利なことに、本発明の光パルス整形は量子計算への魅力的な道筋である。これは、整形パルスを光学ハードウェア上で伝達することができ、同じインフラを計算と光学情報転送に使用できるためである。整形パルスは、異なるタイムスケールで異なるパルス列を運ぶことができる多くの異なる部分に分割される。これは、分子系が様々な命令を行うために整形パルスと相互作用する様々なノードを制御し、パルス持続時間に各ノードで量子計算を行うためのレバレッジを提供する。また、様々なノードで異なる量子計算工程の処理を同時に行うことができ、ネットワークにおけるタスク分散のためにコードを並行して伝達することができる。計算の最後に、読出しパルスを送り、結果を再結合することによって結果を読み出す。本質的に、これは整形パルスを使用するネットワーク上の分散量子計算である。現在の光パルス整形技術を使用して単一の光で１０６ビットを伝達又は符号化できる。レーザー光源からの繰返し率は約５０〜１００ＭＨｚである。従って、光共同体で利用可能な既存のインフラを介してテラビット／秒の通信チャネルを使用できる。そのような量子コンピュータは遠隔地で利用できるようになれば、「量子ソフトウェア」として機能するこれらのパケットを高速通信路を介して転送することができる。従って、テラビット／秒通信と分子制御のための整形パルスの提案スキームによって遠隔距離で量子計算を行うことができる。
【０１０５】
（光コヒーレンストモグラフィ）
本発明の好適な実施形態は、光コヒーレンストモグラフィ（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；以下、「ＯＣＴ」という）によるレーザー励起又はイオン化のためにレーザーシステム２２１を使用する。図６は装置２２１のＯＣＴ用途を示しており、フェムト秒レーザー２２３、レーザービーム整形器２２９、ヒト又は動物組織サンプル２４１、光ゲート２５１、像２５３が示されている。レーザー２２３は、１ピコ秒よりも短いレーザービームパルスを放出する。整形器２２９は、位相マスク部材２５７を挟む２つの分散部材２５５という３つの部品からなる。整形器２２９は、以下に詳述するように、ヒト又は動物のＤＮＡを破損する可能性がある多光子励起を本質的に防止する。整形されていないレーザービームパルスは弾道光子をゲートするために使用され、像をトモグラフィに使用できるようにする。光学ゲーティングは、周波数２倍結晶の上昇変換（ｕｐ−ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）又は液体二硫化炭素内のカーゲート（ｋｅｒｒ−ｇａｔｅ）によって達成できる。図示する装置２２１の構造は透過撮像を想定している。後方散乱撮像によっても同じ結果を達成できる。像２５３は、有害な三光子露光を行うことなく、ヒト又は動物サンプルの内臓のエックス線像のように見ることができる。ＯＣＴに整形パルスを使用することによって、健全な組織の多光子励起によるダメージを防止しながら、より良い撮像のためにレーザー強度を向上させることができる。ＭＩＩＰＳ及びＢＰＳプロセスは、ヒト又は動物組織内の異なる色素及びその他の化合物を活性化するために有利に使用でき、化合物特異的又は機能的ＯＣＴ又は顕微鏡法を実現できる。パルス整形器は、連続生成等の三光子及び高次の非線形光学プロセスを防止するために使用する。通常、高次プロセスはサンプルの劣化につながり、生体サンプルの場合にはＤＮＡがダメージを受ける。４桁の三光子遷移の抑制は、ＭＩＩ及びＢＰＳ法を使用することによって達成され、生体サンプルからの二光子信号の最適化に三光子遷移の抑制を組み合わせることができる。又は、ＢＰＳを使用して整形されたパルスが悪性腫瘍をターゲットとした蛍光剤を選択的に励起させるように蛍光造影剤を投与することができる。本実施形態は機能的な深部組織撮像を達成すると予想される。
【０１０６】
図７は、ＢＰＳを使用する機能的撮像のための装置を示す。組織には、腫瘍によって優先的に吸収される蛍光造影剤が注入されている。蛍光は、ｐＨ感応性色素又は変性（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）量子ドットである。時間格子は不要である。
【０１０７】
（光線力学的療法）
本発明の別の実施形態は、光線力学的療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ；以下、「ＰＤＴ」という）によるレーザー励起又はイオン化のために２２１で示す装置を使用する。ＰＤＴは、可視光と光増感剤の組み合わせを含む処理である。各要素はそれ自体では無害だが、酸素と組み合わせると、腫瘍細胞を不活性化できる致命的な細胞毒薬となり得る。これにより、光増感剤、光、酸素に同時に曝される細胞として病変組織を優れた選択性をもって細胞毒作用に曝すことができる。ＰＤＴのデュアル選択性は、病変組織に光増感剤を優先して取り込ませ、光照射を特定の領域に制限することによって光増感剤の活性化を病変組織に制限する能力によって得られる。従って、ＰＤＴは、正常な組織を損なうことなく腫瘍を選択的に破壊することができる。
【０１０８】
ＰＤＴは、（１）特定の光増感剤を新生組織に（ある程度優先的に）制限することができ、（２）光増感剤を光の適切な波長（エネルギー）で活性化し、細胞と組織に有毒な遊離基や一重項酸素（１Ｏ２）等の活性分子種を生成することができるというコンセプトに基づいている。ＰＤＴは二元的療法であり、ＰＤＴの潜在的利点は二元的選択性にある。第１に、選択性は標的組織内の光増感剤の高い濃度によって達成され、第２に、光照射を特定の体積に制限できる。光増感剤が無毒である場合には、光増感剤が正常組織に結合しても、照射領域のみが影響を受ける。標的組織に対して高い親和性を有する分子伝達系に光増感剤を結合させることによって、選択性をさらに増加させることができる。光活性化の場合は、光の波長は光増感剤の電子吸収スペクトルに一致し、光子が光増感剤に吸収され、所望の光化学は発生する。処理対象の病巣部がごく表面にある特別な状況を除き、活性化光の範囲は通常６００〜９００ｎｍである。これは、内因的な分子（特にヘモグロビン）が６００ｎｍ未満の光を強く吸収し、入射する光子の大部分を捕捉するためである。最終的な作用は、活性化光が組織を通過することを減少させることである。上限を９００ｎｍとする理由は、この波長を超えるエネルギーは、ＰＤＴに重要であると思われる酸素の活性化状態（１Ｏ２）を生成するには不十分であることである。
【０１０９】
図６は装置２２１のＰＤＴ用途を示しているが、光ゲート２５１と像２５３は不要である。パルス整形器２２９は二光子励起は可能とするが、三光子励起は妨げる。整形器２２９は、健全な組織へのダメージを防止する治療薬のレーザー誘起活性を増加させる。本発明のレーザービームパルス整形を使用することによって、例えば、２０００年３月２８日にＦｉｓｈｅｒらに付与された「分子剤の光活性化において選択性を向上させるための方法（Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｐｈｏｔｏ−Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｇｅｎｔｓ）」と題する米国特許第６，０４２，６０３号に開示されているように、従来の方法と比較してＰＤＴ用途のための優れた制御と結果を得ることができる。米国特許第６，０４２，６０３号の開示内容はこの参照によって本願の開示内容に援用するものとする。又は、パルス整形器は、治療薬の存在に関わらず、健全な組織を破壊することなく多光子による遺伝子療法又は破壊のために癌細胞を標的とするために調整できる。後述するＭＩＩＰＳ及びＢＰＳプロセスは、レーザービームパルスの位相同調と関連する非線形スペクトル同調に基づいて、所定の薬品又は化学品のみを活性化するために有利に使用でき、レーザーパルスによってヒト又は動物組織を公知の深さに進入させるために使用することができる。パルス整形器は、連続生成等の三光子及び高次の非線形光学プロセスを防止するために使用する。通常、高次プロセスはサンプルの劣化につながり、生体サンプルの場合にはＤＮＡがダメージを受ける。４桁の三光子遷移の抑制は、ＭＩＩ及びＢＰＳ法を使用することによって達成され、生体サンプルからの二光子信号の最適化に三光子遷移の抑制を組み合わせることができる。
【０１１０】
生物医学のためのレーザーの一般的な応用は、診断、外科手術、撮像目的について公知である。生物医学用途のための超短パルス整形技術の拡大は有望視されており、その影響をさらに調査する必要がある。現在使用されている超高速パルス整形技術の用途は少ないが、将来的には非常に有望である。三次元プロファイル測定に現在使用されている撮像方法の１つは、光コヒーレンストモグラフあるいは白色光干渉計であり、広帯域の低コヒーレンス光源を使用する。近年、結合変換相関器との組み合わせでスペクトル変調によるフェムト秒パルス整形の原理が使用されてきている。そのような技術の利点は、一次元深さ操作の必要性が実質的になくなり、長い測定時間を回避することができることである。その結果、対象画像を得るために必要な電子計算が不要となり、光学系のみで実現できる。初めは表面測定装置として実証されたが、生体サンプルの断層断面撮像に非常に自然に適用された。実際、パルス整形原理を使用することにより、７０μｍの深さ解像度が達成された。また、プローブと組織は接触しないため、医師はサブ表面組織モフォロジの組織学的な撮像を非侵襲的に行うことができ、生検サイト選択を行うことができるとともに、「光生検」という目標に近づくことになる。
【０１１１】
（非線形光励起分光法）
本発明の一実施形態では、パルスのスペクトルプロファイルと位相特性を制御しながら超短パルスを生成することができるレーザーシステムを開発することが目標である。すなわち、装置は、単一パルス整形／特性分析装置に位相特性分析と補償を組み込んだ新規な方法による正確なパルス特性分析で測定される変換極限の１％以内の超短パルスを生成することができる。この装置は、任意のパルス波形の較正された合成を行うことができる。本発明の一実施形態では、レーザーシステムは機能的撮像を行うことができる顕微鏡の一体化された部分を構成し、パルスを操作して微視的化学環境（ｐＨ、Ｃａ＋＋、Ｎａ＋勾配）に感応する発色団を励起させる。
【０１１２】
本発明の別の実施形態では、レーザーシステムを増幅し、二次元空間光変調器で整形する。装置によって、解像度が０．０５ｎｍの２０〜３０ｎｍのワンショット多光子励起スペクトルが得られる。分子の二光子励起スペクトルは点毎に通常は得られ、桁数の誤差が生じる傾向にある。装置は、３０ｎｍの励起領域で毎秒１０００スペクトルを得ることができ、それらを標準として使用する。装置は、非線形周波数分解励起分光法と断面測定値の精度と速度を数桁向上させる。この情報は、非線形光学材料の選択と利用に重要である。
【０１１３】
非線形光励起分光法（以下、「ＮＯＥＳ」という）は、二光子又は三光子励起断面等の非線形プロセスと波長の関数としての非線形光学感受率の測定を含む。これらの測定は、非線形光学材料とレーザー色素や量子ドット等の非線形光学発色団の特性分析のために非常に重要である。例えば、二光子励起分光法では、周波数が狭く、多光子励起効率の高いチューナブルレーザー光源が必要である。通常、狭帯域幅チューナブルレーザーは７００〜９５０ｎｍのデータを得るために使用され、データを点毎に取得する。非線形分光法は、横モード品質、スペクトル位相、焦点特性、パルス間強度ばらつき、波面変形に非常に敏感であり、これらは結果を低下させる高次又は低次プロセスを引き起こす。これらの要因は全てシステムエラーに弱い点毎の獲得である。
【０１１４】
これらの問題を解決するために、本発明の一実施形態はパルス内干渉（ｉｎｔｒａｐｕｌｓｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ；ＭＩＩＰＳ）の原理に基づく二位相マスクに基づき、展開学習演算（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）による学習演算を使用して最適化される。本発明の一実施形態は、単一のレーザーショットで広帯域幅にわたるスペクトルを得る。高いデータスループットによって、非線形光学結晶ＫＤＰやレーザー色素ローダミン６Ｇ等の最もよく知られている標準に非常に正確に較正することができる。レーザーシステムは走査されず、レーザー場の振幅は実験中変化しない。これにより、非線形出力に影響を与え得るすべての要因を較正することができる。
【０１１５】
Ｈａｍａｍａｔｓｕ社によって光コンピューティングのために設計された回折二次元プログラマブル位相変調器がこのタスクに理想的である。ＰＰＭ  Ｘ８２６７は結合用画像送信部材と光学的ＰＡＬ−ＳＬＭ（平行配向ネマティック液晶空間光変調器）を使用した１０２４×７６８画素の電気的位相変調器である。パルス整形に利用できる画素数は設計に重要である。明確なパルスの生成には明確な位相関数の導入が必要である。滑らかな位相をぎざぎざのサンプル位相で置換するピクシレーション効果は有害である。ＰＰＭユニットには空間画像が照射され、ＰＡＬ−ＳＬＭに投写される。投影システムは、画素境界なしで高精度な再生を可能とし、パルス整形のために理想的である。変調されたフェムト秒レーザーが３００ライン／ｍｍの金被覆回折格子によってスペクトル分散され、反射２ｆ配置を形成する金被覆円柱ミラーでコリメートされる。ＰＡＬ−ＳＬＭは（最も高いスペクトル解像度が達成される）フーリエ面に配置される。反射光は入力光と同じ光配置によって集められる。色収差と群速度分散（ｇｒｏｕｐ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）は全反射光学設計によって最小限に保たれる。非線形光学歪みと光学ダメージは、球面光学系ではなく円筒光学系を使用することによって最小化される。スペクトルは水平に分散される。垂直方向の画素は、非線形励起が発生する波長を走査する異なる位相マスクを含む。
【０１１６】
図８に示す本発明の一実施形態は、増幅されたサブ２０ｆｓパルス（パルス当たりのエネルギーがレーザーシステムＡの〜１０６倍）を１ｋＨｚの繰返し率で生成する。パルスの帯域幅は５０ｎｍのＦＷＨＭであり、約０．２ｎｍの解像度のＮＯＥＳを得るために使用される。シードパルスは、ＶＥＲＤＩレーザー（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ）によって励起されるＫ＆Ｍ  Ｌａｂｓ製発振器によって生成する。増幅器は、１ｋＨｚでパルス当たり１ｍＪを供給することができるＱｕａｎｔｒｏｎｉｘ  Ｄａｒｗｉｎ  Ｑ−Ｓｗｉｔｃｈｅｄ  Ｎｄ：ＹＬＦによって励起されるＱｕａｎｔｒｏｎｉｘマルチパス増幅器である。Ｑｕａｎｔｒｏｎｉｘ装置は３５ｆｓ未満の場合である。ただし、増幅器は発振器の帯域幅の大部分を保存できる。増幅器の設計は、ＫａｐｔｅｙｎとＭｕｒｎａｎｅが１７ｆｓパルスの生成を実証するために使用したマルチパスプラットフォームに基づいている。非常に短いパルス持続時間を達成するために、回折格子とプリズムコンプレッサを使用する。
【０１１７】
レーザーシステムは５’×１２’の振動絶縁光学ベンチ（Ｎｅｗｐｏｒｔ）に設置される。パルス特性分析は、周波数分解光ゲート法（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｇａｔｉｎｇ；以下、「ＦＲＯＧ」という）、ＳＨＧ−ＦＲＯＧ、ＭＩＩＰＳによって行われる。ＦＲＯＧでは、光遅延ライン（Ａｅｒｏｔｅｃｈ）を使用する。データ収集は、Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ分光器、ｂｏｘｃａｒ  ａｖｅｒａｇｅｒ／ｌｎｔｅｇｒａｔｏｒ（ＳＲＳ）、５００  ＭＨｚデジタルオシロスコープ（Ｉｎｆｉｎｉｕｍ、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して行い、ＬａｂＶｉｅｗを実行するパーソナルコンピュータ（ＧＰＩＢ  ＩＥＥＥ４８８コントローラー）で制御する。
【０１１８】
二次元パルス整形によって、非線形光学材料、レーザー染料の二光子励起スペクトル、生物学的タグ付けした蛍光マーカー、量子ドット、光学スイッチ、その他の光学材料からワンショットＮＯＥＳデータを得ることができる。波長範囲は励起パルスによって７００〜９００ｎｍの窓に制限される。レーザーシステムは、非共線光学パラメトリック増幅器を励起するために使用し、４５０〜１３００ｎｍのチューナブルな広い帯域幅パルスを生成する。これらのパルスは、非常に異なる波長で材料の特性分析が必要な場合に二次元パルス整形器に送られる。
【０１１９】
上述したＭＩＩＰＳ法では、レーザーのスペクトルにわたって基準位相を走査することが必要である。この場合、通常は１００個所以下の異なる位相関数位置のＳＨＧ出力スペクトルを得ることが必要である。このタスクをワンショットで達成するために、垂直方向を１２８部分に分割する。６×１０２４画素を含む各部分は、基準位相関数を含む。重要なことは、位相関数が各部分で置き換えられ、ＭＩＩＰＳに必要なδの関数としてデータを得ることである。フェムト秒レーザーパルスに二次元位相変調を行うと、短い焦点距離（１００ｍｍ以下）の円柱ミラーによって厚いＳＨＧ結晶に焦点合わせされる。横軸上では、厚いＳＨＧ結晶によってＧＲＥＮＯＵＩＬＬＥで使用されるものと類似したスペクトル分散が生じる。縦軸上では、ＰＡＬ−ＳＬＭによって符号化された位相関数のために異なるＳＨＧスペクトル組を得る。次に、ワンショットＭＩＩＰＳデータを含む二次元画像全体が収集と分析のためにＣＣＤに結像される。
【０１２０】
（通信）
図９に示すように、本発明のレーザー励起装置４２１の別の好適な実施形態は、フェムト秒レーザー４２３、光ファイバー４５１、レーザービームパルス整形器４２９、レーザービームパルス非整形器４５３、光学式スイッチ又はセンサーと関連回路及び電気制御装置を含む受信器４４１を使用する。レーザー２２３は、１ピコ秒よりも短いレーザービームパルスを接続されたファイバー４５１に放出する。パルス整形器４２９は、（計算正弦波面形状等の）固定パルス特性変動形状（ｆｉｘｅｄ  ｐｕｌｓｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ  ｖａｒｙｉｎｇ  ｓｈａｐｅ）の所定マスク型であり、ファイバー４５１に接続された３つの部材を有する。すなわち、回折格子を組み込んだファイバー等の分散部材４５５と、ドープガラス又はポリマーシートを使用して形成された位相マスク部材４５７と、スペクトル分散光を受け、ファイバー４５１に分散光を戻す、部材４５５と同様だが逆にされた分散部材４５９である。
【０１２１】
整形レーザービームパルスは、整形器４２９に刻印又は形成された独自の位相関数によって非線形ひずみを生じることなくファイバー４５１内を長距離にわたって通過することができる。例えば、赤色スペクトルは正確な正弦法で青色スペクトルの前を進むことができる。次に、非整形器４５３は整形器４２９によって導入された位相変化を逆にする。非整形器は整形器と同様に構成されているが、マスク部材４５７によって作られたパルス特性変化を補償し異なる位相マスク部材４６１を有する。又は、強め合うあるいは弱め合う基準波を介した光スイッチングのために音響光学変調器又は過渡回折格子を使用できる。また、整形と非整形はチャープミラー又はスペクトルマスクによって行うことができる。
【０１２２】
従って、特に非線形又は多光子放出のためにレーザービームパルス波形又はその他の特性を正確に制御することができる本発明によって、ファイバーの自己焦点、自己位相変調、破壊を最小化しながら通信伝送品質を著しく向上させることができる。本明細書に記載した全ての実施形態で説明した超高速レーザービームパルスのパルス特性制御は、Ｍｉｔｒａら，「光ファイバー通信の情報容量への非線形的限界（Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  Ｌｉｍｉｔｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｆｉｂｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」，Ｎａｔｕｒｅ，４１１巻，１０２７〜１０３０頁（２００１年６月２８日）に述べられているように、光ファイバーラインにおける非線形伝搬路の乗法雑音作用中断（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｖｅ  ｎｏｉｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）を最小化する。また、この種のパルス整形システムは、１ピコ秒以下の短いレーザーパルスを使用した塩水海中における潜水艦通信にも採用することができると考えられる。この種のパルス整形は通信のためにパルス歪みを最少化するために使用される。また、レーザーパルスが空気又は水を通過するときに得られる二次位相変調の大きさを決定することによってｆｓレーザーエミッターの距離を測定するためにＭＩＩＰＳを使用できる。この方法はエコー又は反射を必要としない。水中では、分散が大きくなるためにより長いパルス（１ピコ秒）が望ましい。伝送媒体（空気又は水）及び予想される距離に応じて、異なるパルスが必要である。空気の場合は、１０〜２０ｆｓの持続時間を有する短いパルスが好ましい。水の場合には、より長い持続時間を有するパルスが好ましい。例えば、１００ｍの距離では、１００ピコ秒のパルスが好ましい。
【０１２３】
ＢＰＳ法を使用することにより、パルス当たりで達成できるデータ密度はＳＬＭの画素数を２で割った数以下となる。例えば、ＳＬＭ４２９が２５６画素解像度を有する一実施形態では、最大データ密度はパルス当たり２５６／２（１２８）ビットである。この実施形態では、パルスレートが１００ＭＨｚである場合には、データレート又は帯域幅は１０１０ｂｐｓである。本発明の他の実施形態では、画素解像度及び／又はレーザーパルスレートに基づいてデータレート又は帯域幅を変化させる。レーザーパルスレートが増加し、ＳＬＭ画素解像度が増加すると、本発明によって達成できる帯域幅が増加する。非線形光学検波器のみが信号を符号化でき、単純な検光子がパルスから情報を決定できないことが有利である。それを非同期に使用できるという事実は、モバイル、遠隔、断続通信に理想的である。
【０１２４】
図１０、図１１ａ、図１１ｂを参照すると、本発明の装置の別の好適な実施形態は光ファイバー通信に使用される。それぞれが通信メッセージ又は信号を送信する複数の送信ユーザーが、電話４９１、パーソナルコンピュータ、ファクシミリ装置等の通信装置を互いに離れた場所で使用している。これらの遠隔送信器は、コンピュータ化された中央処理装置４９３を含む「スマート」メイン送信器に、電線、光ファイバーケーブル、マイクロ波信号等を介して接続されている。位相変調パルス整形器５０５が中央処理装置４９３によって制御される。また、レーザー５０９と整形器５０５がメイン送信器の一部として含まれている。レーザー５０９は整形後に光ファイバーケーブル４９７内を伝達される超短レーザーパルスを放出する。現在利用可能な光ファイバーケーブルの制限により、超短レーザービームパルスの持続時間は約１００フェムト秒だが、５０フェムト秒未満のパルス持続時間が好ましい。例えば、穴を有する光ファイバー等のフォトニックバンドギャップ材料では、約１０フェムト秒のパルスを使用できる可能性がある。
【０１２５】
パルス整形器／位相マスク５０５は、二位相マスクを使用して各レーザービームパルス位相を符号化する。例えば、第二高調波は周波数領域に多重ピークを含み、符号化メッセージを示すことができる。これにより、各放出パルスの整形と組み合わせたレーザービーム放出のＣＰＵ制御に基づいて各レーザービームパルス内でルーティングアドレスと関連通信情報を符号化することができる。
【０１２６】
追加のレーザー又は複雑な演算能力を必要としない「ダム（ｄｕｍｂ）」中央受信器５０１が、光ファイバーケーブル４９７の下流の端部に接続されている。受信器５０１は、集束レンズ５１５、厚いＳＨＧ結晶５０７’、検出器５１１を含む。光ファイバーケーブル４９７を通して伝達される各レーザービームパルスは、各パルスを焦点合わせし、収束角方式で結晶５０７’に直接供給するレンズ５１５に分散される。ここでは、厚い光学結晶５０７’は約０．５ｍｍ以上の通過経路厚みを有し、薄い光学結晶５０７は約０．５ｍｍ未満の通過経路厚みを有するものと定義する。厚い結晶の好ましい厚みは、５０フェムト秒以下のパルス持続時間の場合には約３．０ｍｍであり、５０〜２００フェムト秒のパルス持続時間の場合には約５．０ｍｍである。厚い結晶５０７’は、パルス整形器によって整形された各パルス内で第二高調波と二次スペクトルを形成する。すなわち、厚い結晶は、位相整合角度要件のために、別々の分光器を使用することなく色スペクトル全体を本質的に分散させる。
【０１２７】
厚い結晶から分散された分離された各色周波数はパルス整形器によって符号化され、個別のルーティングアドレスと実際の通信情報を含み、直線アレイを採用したＣＣＤカメラ等のマルチプレクサ型検出器５１１によって検出される。又は、検出器５１１は１以上の次元を加えることによってより高いデータ密度を達成するために使用できる二次元アレイである。さらに、検出器５１１はリモコン／サブ検出器に接続された光ファイバーアレイである。データは、追加基準パルスではなく、情報を含む送信パルスのみを使用して非同期に読み出すことができる。単一の検出器５１１は、スペクトルを介して分離された各パルスで運ばれる検出信号をデジタル化し、ワイヤー、光ファイバー、マイクロ波等を介して受信器５０１の内部又は外部の復号化マイクロプロセッサコントローラー５０３に信号を送信する。送信器４９５からの同期通信送信（すなわち、補償位相を供給する第２のレーザーパルス）を必要とすることなく、検出器５１１によって受信された対応する各デジタル化通信信号を解読するために、１組の予め保存された変数又は復号化情報又はキーを各コントローラ５０３のメモリ内に配置する。解読された通信信号は、特定された所望のルーティングアドレスの電話５０５、パーソナルコンピュータ、ファクシミリ装置等で信号を受信するエンドユーザに送られる。又は、コントローラ５０３を、検出器５１１によって検出された信号に基づいてデジタル化オン／オフ自己スイッチングモードで採用することができるフォトダイオード等の単純な光検出装置に取り替え、遠隔送信先への情報を制御するか、遠隔送信先に情報を送信することができる。本発明の現在好ましい通信実施形態を使用すれば、送信情報を解読するために干渉・同期レーザーパルスは必要ではない。また、パルス整形器５０５は第二高調波発生又は周波数混合、周波数差混合、四光波混合等の他の非線形混合方式を使用して各パルスを符号化できる。
【０１２８】
（ＭＩＩＰＳによる改良）
本発明の別の好適な実施形態の制御システム及び装置では、ＭＩＩＰＳボックス又は装置を増幅器の出力の上流に配置することにより超高速レーザー出力を増大させる。ここで、「ＭＩＩＰＳボックス」及び「ＭＩＩＰＳ装置」という用語は、例えば、レーザーの発振器と増幅器との間又はレーザーの発振器と増幅器との間の光路に配置されているか、レーザーの発振器と増幅器との間又はレーザーの発振器と増幅器との間の光路には配置されていないが同様の機能を有する、個別に収容されたＭＩＩＰＳ構成要素又は増幅器のハウジング又はその他のレーザー素子に一体的に収容され、ＭＩＩＰＳを行うために使用されるＭＩＩＰＳ構成要素の一部を意味する。本実施形態の変形では、個別のＭＩＩＰＳボックスを、超短フェムト秒発振器と超短増幅器との間に直接配置する。図１３ｂに例を示す。本発明は、ＭＩＩＰＳ法を使用して正確に出力位相歪を測定し、プログラマブルコンピュータソフトウェアを使用してＭＩＩＰＳボックス内のパルス整形器における歪みを補正するか、増幅器のコンプレッサー及び／又はストレッチャー回折格子等の光学系を直接移動させることによって歪みを補正する。また、レーザーパルスの持続時間、中心波長、スペクトル形状（例えば、ガウス、ローレンツ又は双曲線）等の特定の出力条件を決定するためにコンピュータのコントローラ及びそのソフトウェアを使用することができる。パルスは、変換限界やユーザー特定位相等の特定の位相特性を有する。また、出力は、増幅器の出力側の下流又は小型分光器によるワイヤレスＳＨＧ結晶を使用するサンプル等のより遠方の下流位置で最適化され、検出される。
【０１２９】
図１３ａ及び図１４ａは、ＭＩＩＰＳを使用しない従来の使用を示す。これは、レーザー出力の上流でＭＩＩＰＳを使用する図１３ｂ及び図１４ｂと対照的である。本明細書で使用する「超短又はフェムト秒レーザー」という用語は発振器と１以上の増幅器を含む。また、レーザーの「上流」という用語はレーザービームパルスの経路に沿って増幅器の出力の前方の任意の位置を含み、レーザーの「下流」という用語はレーザービームパルスの経路に沿って増幅器の出力の後方の任意の位置を含む（図２１を参照）。レーザーの上流にＭＩＩＰＳを使用することにより、パルス持続時間を大きく短縮すると共に効率を向上させることができ、特に本発明を使用せずに持続時間を短縮させる従来の方法と比較して最小限の強度損失で非常に容易に使用することができる。また、ＭＩＩＰＳを上流で使用することにより、他の構成要素を実質的に変化させることなく、ＭＩＩＰＳを下流で使用する場合と比べて非常に短いパルス持続時間を達成することができる（下流の例については図１、図２、図４〜図１１を参照）。このようにＭＩＩＰＳを使用するの利点は、増幅器の損失を補償することができ、増幅器パラメータをより良好に調節することができることである。増幅器の最良の性能（すなわち、最も短いパルス）を得るためには、再生増幅システムで通常生じるスペクトルの狭小化の影響を減少させる必要がある。本発明の方法は、出力を測定し、デュアルマスク整形器を使用する振幅変調制御による補正によって、増幅器は単一の偏光のみを取り入れるために通常の入力又は出力偏光板を必要とすることなくスペクトル振幅の狭小化を容易に補償することができる。本発明のシステムは正確にパルス位相を信頼性良く測定できるため、構造体及びコンプレッサー光学回折格子又はプリズムと直接インターフェースする。また、本発明は、振幅変調を調節してスペクトル分散を補正しながら、５０ｆｓあるいは３ｆｓと短いパルスに使用することができる。ＭＩＩＰＳ、装置、方法は、（特にレーザーの上流において）高い透過効率を達成しながら同期を必要としない。
【０１３０】
具体的には、図１３ｂは、超短レーザー増幅器におけるゲインの狭小化を最小化するための空間光変調器（ＳＬＭ）を使用する超短レーザー発振器からの振幅整形超短パルスレーザーを示している（超短とは約１ｆｓ〜１０ピコ秒未満を意味する）。上述した超短レーザー発振器は「シード」レーザーとしても知られており、本発明において使用する増幅器は、光パラメトリック増幅器、再生増幅器、マルチパス増幅器等であってもよく、好ましくはＣｏｈｅｒｅｎｔ  Ｉｎｃ．から入手できるＬｅｇｅｎｄブランドの増幅器である。超短レーザー発振器は、通常は広い帯域幅を有するが、帯域幅は超短レーザー増幅器において必然的なゲイン狭小化のために部分的に失われる。図１３ｂにおいて、τａは初期スペクトルの位置ａにおけるパルス持続時間であり、τｂは下流の増幅されたスペクトルの位置ｂにおけるパルス持続時間である。しかし、ＭＩＩＰＳボックスを発振器と増幅器との間のビーム経路に配置することによってレーザー性能は大きく改善される。
【０１３１】
ＭＩＩＰＳを上流に配置することにより、シードスペクトルにおけるスペクトル「翼」の増幅効率を向上させるデュアルマスク又は単一マスク空間光変調器によってシードスペクトルにおける逆ガウス振幅プロファイル又はその他の最適化されたプロファイルを導入することができる。従って、より広い帯域幅が増幅器から放射される。この方法は、理想的には、出力を比較し、さらなる補正を行うことによって自動的に反復して行う。「振幅変調」と見出しを付けた図１３ｂの中央のスペクトルグラフは、位相／振幅変調器を使用して導入される中央の「穴」を示している。画素の電圧は、位相遅延又は振幅変調のみが得られるように設定する。コンピュータのコントローラは、透過率が異なる周波数で変動するように自動的に電圧を変化させる。スペクトルにおけるプロファイルと位置は重要であり、プロファイルは増幅器の出力によって規定され、好ましくは一連の連続したフェムト秒パルスで反復的に最適化される。ＭＩＩＰＳボックスは物理的に２つの構成要素に分割される。一方の構成要素は、回折格子プリズム、曲面ミラー及び／又はＳＬＭであってもよい整形器を含む。他方の構成要素は、第二高調波を生成し、スペクトルを記録し、対応する信号をコンピュータのコントローラに送る検出器である。ＭＩＩＰＳ検出器は、ボックス内に配置されていてもよく、レーザーの出力に配置された遠隔装置であってもよく、レーザーから数フィート又は数マイル離れたサンプルに配置されていてもよい。ＭＩＩＰＳボックスの第２の部品は、第二高調波を生成するための薄いＳＨＧ結晶又はＳＨＧ結晶の粉体を含む。好ましい小型分光器はモデルＮｏ．ＵＳＢ２００としてＯｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓから入手できる。別の変形では、ＭＩＩＰＳは、理論と実験結果を比較し、特にバイナリパルスのパルス整形器を微調整するために使用される。これにより、ＭＩＩＰＳ装置は、複雑なスペクトル位相を検索及び／又は超短レーザーパルスにインプリントすることができる。複雑なスペクトル位相は不連続であってもよく、好ましくは反復的にバイナリ的性質を有する。本実施形態においてＭＩＩＰＳボックスを上流に配置することにより、ゲイン狭小化を最小化しながら１以上の超短増幅器の動作を大きく改善することができ、非常に低コストで短いパルス持続時間と広いパルス帯域幅が得られる。
【０１３２】
図１４ａ及び図１４ｂは、本発明の好適な実施形態の更なる変形におけるＭＩＩＰＳの下流での使用（図１４ａ）とＭＩＩＰＳの上流での使用（図１４ｂ）を比較するものである。空間光変調器とＭＩＩＰＳ装置は、パルスの最大帯域幅を得ながら変換限界パルスを得るために、スペクトル位相歪を測定し、予め補償し、補正すると共に、増幅された任意に整形されたパルスを供給するために超短レーザー発振器と超短レーザー増幅器との間に配置されている。増幅器の出力を測定し、ＭＩＩＰＳトレースをコンピュータのコントローラのソフトウェアによって反復的に記録・補正する。一方で、ＳＬＭの特定のスペクトル位相関数を導入する。図１４ａは、超短増幅器の定常的な非ＭＩＩＰＳ動作時のレーザービームパルスの上流及び下流のスペクトル位相を比較しており、必然的なスペクトル位相歪を示している。対照的に、図１４ｂは、レーザーにおいて上流に位置するＭＩＩＰＳを採用し、レーザービームパルスの平坦なスペクトル位相と広い帯域幅での短いパルスを示している。
【０１３３】
図２０に本発明の別の好適な実施形態を示す。好ましいＯｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓの小型分光器６０１が、光ファイバーケーブル６１５によって接続された光学ヘッド６０３に遠隔的に取り付けられている。小型分光器はＭＩＩＰＳ装置と同様にコントローラに電気的に接続されている。ヘッド６０３は、集束レンズ又はミラー６０５と、ＳＨＧ結晶６０７と、分光フィルタ６０９と、を含む。ＭＩＩＰＳボックス内の空間を節約する遠隔分光器はヘッド６０５を使用し、ヘッド６０５はレーザービーム経路に沿って任意の位置に配置することができ、特定の用途のために必要に応じてＭＩＩＰＳ装置に評価信号を供給する。または、小型分光器はＭＩＩＰＳボックスから取り外し可能であり、パルスを抽出し異なる下流の位置に配置される。長いケーブルの使用を避けるために、分光器とコンピュータとの間で無線通信インターフェースを採用することができる。
【０１３４】
図２１〜図２３は、発振器と増幅器との間においてレーザービーム経路の上流にＭＩＩＰＳ装置を採用したレーザーの好ましい変形を開示している。図２１は再生増幅６６３を使用するチャープパルス増幅器６６１を示す。フェムト秒入力パルスは発振器６６５から放射されファラデーアイソレータ６６７に向けられ、高反射率ミラーで反射され、逆反射ミラー対６６９を通過する。次に、パルスは回折格子６７１、ＳＬＭ６７２、曲面ミラー６７３に伝達される。また、パルスは、チタンドープトサファイア結晶６７５と、ミラーと、ポッケルスセル６７７とを含む再生増幅部６６３に向けてミラーによって反射される。ナノ秒入力パルスは、励起レーザー６７９からレンズ６８１とミラーを介して再生増幅部６６３に送られる。増幅されたフェムト秒パルスは、レンズ６８３とミラーを介して回折格子６８７とミラーを含むコンプレッサー部６８５に送られる。そして、下流のパルス出力はＳＨＧ結晶と分光器装置６８９によって検出される。この変形では、従来のストレッチャーの主反射鏡が反射型ＳＬＭに置き換えられている。反射型ＳＬＭは可変形ミラーであってもよい。または、Ｓｏｎｙ（ＬＣＸ０１２ＢＬ）から入手できるパラレル配向ネマティック液晶（「ＰＡＬ」）ＳＬＭ等のその他の反射型ＳＬＭもある。ＳＬＭは、遠隔検出器６８９を使用してＭＩＩＰＳ走査を実行するＣＰＵコントローラ６８８によって制御され、遠隔検出器６８９は増幅器の出力をサンプリングし、入力ビームの第二高調波のスペクトルを得る。ＳＬＭは、空間的に変化する位相遅延を導入すると共に空間的に変化する振幅の変化を導入することができる。また、コントローラは自動的に回折格子及び／又はストレッチャーの間隔の角度を調節し、二次及び三次位相歪を補償する。
【０１３５】
図２２は、再生増幅を使用するチャープ位相増幅器を採用した変形を示す。上述した変形とは異なり、この変形では、例えば透過型ＬＣＤであるＳＬＭ６７２’をストレッチャーの主反射鏡６９１の正面に配置している。ＣＰＵコントローラは、遠隔検出器を使用してＭＩＩＰＳ走査を実行するために自動的にＳＬＭを制御し、遠隔検出器は増幅器の出力をサンプリングし、入力ビームの第二高調波のスペクトルを得る。ＳＬＭは、空間的に変化する位相遅延を導入すると共に空間的に変化する振幅の変化を導入することができる。また、ＣＰＵは自動的に回折格子の角度を調節及び／又はストレッチャーの間隔を変更し、二次及び三次位相歪を補償する。
【０１３６】
図２３に示し次の変形では、マルチパス増幅６９３によるチャープパルス増幅器を使用する。この変形では、ＳＬＭ６９５はストレッチャーの主反射鏡６９７の正面に位置し、上述した変形と同様に動作する。また、ストレッチャーの代わりに、反射型ＳＬＭに整形及びＭＩＩＰＳのためのコンプレッサーを使用することができる。これにより、出力エネルギーのわずかな減少で改良された位相・振幅制御を行うことができる。
【０１３７】
図１５は好適な実施形態の別の変形を示しており、レーザー６４３の超短増幅器６４１内でストレッチャーはコンプレッサーから分離されている。レーザー６４３のフェムト秒発振器６４５は超短レーザービームパルスを放射する。パルスはミラー６４７，６４９，６５１によって反射され、回折格子６５３で分離され、曲面ミラー６５５でコリメートされる。次に、パルスは高反射ミラー６５９で支持されたＳＬＭパルス整形器６５７に向けられる。ミラー、回折格子、曲面ミラー、ＳＬＭ、高反射ミラーは増幅器のストレッチャー部内に位置している。ＭＩＩＰＳ測定と判定により、増幅器のストレッチャー及び／又はコンプレッサーの光学系が調整され、所望のレべルのチャープを達成する。コントローラのＭＩＩＰＳソフトウェアは、例えば超短増幅器のコンプレッサー部における回折格子対の並進運動を制御し、線形チャープを減少又は増加させ、パルスの位相歪を補償する。これにより、大きな線形チャープの群速度分散（ｇｒｏｕｐ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ；以下、「ＧＶＤ」という）を補正する。同様なＭＩＩＰＳ特性分析（測定値等）と補償により、ＭＩＩＰＳ装置測定に関連して二次チャープ（ｆｓ３）に影響を及ぼす、超短レーザー増幅器の構造における大きな高反射ミラー（図１５の６５９）の傾斜角と入射角を自動的に制御することができる。これによってＳＬＭ要件が最小化され、大きな補正パラメータの負担を効果的に減少させ、ＭＩＩＰＳ装置をさらに微調整することができる。従って、コンプレッサーの回折格子とミラーを調節して二次分散と場合によっては三次分散を補償することができる。コントローラ自動的は二次及び三次分散を演算し、コンプレッサーの回折格子及びミラーの機械的な調節によって粗い初期補正を行う。その後、ＳＬＭパルス整形器は特に高次位相における微調整を行う。
【０１３８】
ＭＩＩＰＳ装置の上流配置は、チューナブル増幅レーザーでの使用に理想的である。電子的に統合されたシステムインターフェイスは、回折格子及び／又はミラーを移動させてレーザーの出力波長の変化を補償する電動測微アクチュエータを有するＭＩＩＰＳ装置を含む。アクチュエータは、分光器からの検出信号と目標値演算の比較に基づき、リアルタイム閉ループ的にコンピュータのコントローラからの通電信号によって自動的に駆動される。ＭＩＩＰＳ検出はサンプルにおいて行うことができる。サンプルを顕微鏡対物レンズを介して観察する場合には、ＭＩＩＰＳはチューナブルレーザー源の放射の特定の波長において特定の対物レンズによって導入されたＧＶＤを補償することができる。
【０１３９】
本発明の別の好適な実施形態の制御システム及び装置は、レンズ又は曲面ミラー／平坦な回折格子の代わりに、凹面又は円柱曲面回折格子をＭＩＩＰＳ装置のパルス整形部分の２ｆ又は４ｆ構成で使用する。これにより、必要な光学系の数が最小となり、ＭＩＩＰＳ装置のパルス整形器部分をよりコンパクトなサイズ又はパッケージサイズとすることができる。曲面回折格子の特定の曲率により、ビームスペクトルを分解すると共に分解されたビームをＳＬＭに焦点合わせすることができる。そのため、集束要素（例えば、レンズ又はミラー）を排除することができ、可変形ミラー、好ましくは液晶変調器であってもよいＳＬＭとは独立している。好適な凹面回折格子は、Ｎｅｗｐｏｒｔ  Ｉｎｃ．又はＥｄｍｕｎｄ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．から入手することができる。
【０１４０】
図１３及び図１４に開示した変形の目標の１つは、最も短い持続時間を有するパルスを得るために、レーザーパルスの半波高全幅値（以下、「ＦＷＨＭ」という）（すなわち、周波数帯域幅）を最大化することである。別の好適な実施形態は正反対の結果を達成することを目的としており、レーザーシステムはより広い帯域幅を生成し、振幅制御ＭＩＩＰＳを使用して帯域幅を目標値まで減少させる。これにより、常に同じレーザー出力で非常に再現性の高い結果が得られる。この実施形態では、ＳＬＭはＭＩＩＰＳと必要に応じてＢＰＳを使用し、増幅された超短レーザー源の振幅をユーザーの所望の仕様に最適化する。ＭＩＩＰＳ装置はスペクトルを測定し、ＳＬＭパルス整形器によってパルス帯域幅を狭くする。例えば、増幅されたレーザー出力のＦＷＨＭが３０ｎｍであり、中心波長が８００ｎｍである場合には、ＭＩＩＰＳは統合型又はスタンドアロンのＭＩＩＰＳ装置によって中心波長が７８０ｎｍで５ｎｍの帯域幅のパルス出力を供給すると予想される。
【０１４１】
図２４は、例えば光学顕微鏡８７９に適用したＭＩＩＰＳ方法論を使用したチューナブルフェムト秒レーザーを示す。例示する倒立顕微鏡は、モデルＮｏ．ＴＥ２００及びＴＥ３００としてニコン株式会社から入手できる。レーザーパルスはポートを介して顕微鏡に入射し、対物レンズに向かって反射される。Ｃｏｈｅｒｅｎｔ  Ｉｎｃ．から入手できるチューナブルＣｈａｍｅｌｅｏｎ−ＸＲレーザー又はＳｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｉｎｃ．から入手できるＭａｉ  Ｔａｉレーザーを使用することもできる。このシステムは顕微鏡法と同様に撮像にも適用することができる。チューナブル発振器８７１のレーザービームパルス出力はパルス整形器８７３に供給される。整形器８７３は、入力パルスを受け、整形器のアライメントを維持するために波長に応じて入力パルスを回転させる回転移動回折格子８７５を有する。プログラマブルＣＰＵコントローラ８７７がレーザーに接続され、自動的に回折格子を正しい角度に向ける。その後、出力パルスは整形器から撮像素子、例えば、顕微鏡８７９に供給される。顕微鏡は、使用されている顕微鏡対物レンズを示す信号を送るコントローラ８７７に接続され、コントローラ８７７と通信する。励起波長において顕微鏡対物レンズによって導入された位相歪は、コントローラ８７７のメモリデータベースに保存され、整形器の回折格子を移動させることにより自動的に調節され、整形器によって高次項が調節される。システムはＭＩＩＰＳ特性分析測定を自動的に実行し、システムの補償と較正を微調整する。対物レンズの出力に設けられたＭＩＩＰＳ検出ボックス又は装置８８１は非線形媒体を有し、第二高調波を生成する。また、ＭＩＩＰＳ検出ボックス又は装置８８１は内部に直接設けられているか、遠隔的に接続された小型分光器を有し、小型分光器は第二高調波のスペクトルを得、ＭＩＩＰＳソフトウェアに基づいて位相補償を抽出するために対応する信号をコントローラに送るために使用される。これにより、ＭＩＩＰＳ技術を使用して顕微鏡サンプルの位置における自動補償、補正、変換限界パルスの生成を行うことができる。また、超短パルスのスペクトル位相のさらなる最適化を任意に行うことができ、顕微鏡サンプルの選択的二光子励起等の励起を最大化又は最小化することができる。例えば、選択的ＰＤＴの場合には、ＭＩＩＰＳボックスは増幅器の上流、増幅器の下流又は増幅器のストレッチャー内に任意に配置することができる。
【０１４２】
図２６〜図２８は、ＭＩＩＰＳパルス整形を採用する制御システムの様々な好ましい構成を示す。図２５では、フェムト秒レーザー発振器、パルス整形器、光学セットアップ、ＭＩＩＰＳ検出器、ＣＰＵコントローラが設けられている。コントローラは整形器、光学セットアップ、ＭＩＩＰＳ検出器と通信し、サンプルの位置でのパルスを較正する。また、コントローラは、所望の位相と振幅を有するパルスをサンプルに作用させ、光学セットアップによって導入される位相変形を補正する。図２６の構成はチャープパルス増幅を使用しており、パルス整形器とＭＩＩＰＳ検出器は増幅と圧縮の下流に配置されている。コントローラは検出器からデータを取得し、データを位相情報に変換し、コンプレッサーのハードウェアを自動的に制御し、二次及び三次位相変形を最小化する。次に、コントローラは、高次変形を補償し、補償位相を導入するように整形器に指示する。そして、パルス整形器はユーザーの所望に応じて位相及び振幅変調を導入するために使用することができる。
【０１４３】
図１６〜図１９は、本明細書で説明したＭＩＩＰＳコントローラのいずれかと共に使用するプログラマブルソフトウェア命令を示す。これらのソフトウェア命令は好ましくは自動閉ループ的にリアルタイムに実行されるが、特に新しいサンプルの初期設定又は実験室設定の場合にはユーザーの手動入力、変形、結果検定が望ましい場合がある。ソフトウェアは、オリジナルの超短パルスに固有の未知のスペクトル位相を測定し、反復又はワンショット的にパルス整形によって補償するために、ＳＬＭパルス整形器を介して公知のスペクトル位相関数を超短フェムト秒パルスに導入するＭＩＩＰＳ（必要に応じてＢＰＳ）原理を利用する。ＭＩＩＰＳ及び／又はＢＰＳ方法論は、本明細書に開示した全ての用途に適用することができる。それらの用途としては、ＭＡＬＤＩ、シークエンシング、開裂、顕微鏡法、ＯＣＴ、ＰＤＴ、量子計算、光重合、通信が含まれる。また、ＭＡＬＤＩ装置又はその構成要素の上流又は下流配置も、所望のパルス持続時間、既存の機器、その他のケースごとの要件に応じて本明細書に開示した全ての用途に適用することができる。
【０１４４】
図１６はＭＩＩＰＳソフトウェアフローチャートを示し、新たな位相走査の後に、データを関数パラメータのために位相走査から最大値を抽出するために使用し、位相φ１１の二次導関数を得る。スペクトルφ（ω）全体の位相は二重積分によって得る。−φ（ω）を適用することにより、パルスの位相を補正する。補正が十分に小さい場合には、目標とする位相残りが達成されている。しかし、位相残りがなお大きい場合には、位相を補正し、新たな位相走査を行う。図１７は、第１のサイクルを含むソフトウェアフローチャートであり、二次及び三次位相歪をレーザーの光学ハードウェアによって補正する。図１８は、理論によって予測された非線形光学応答を正確に得ることができるように位相関数を微調整するコンピュータ演算を採用するソフトウェアフローチャートを示す。このフローチャートの方法はＭＩＩＰＳを使用しないが、第二高調波発生等の二光子プロセスを制御するためにＭＩＩを使用する。ＭＩＩは位相パラメータを調整するが、調整はパラメータを走査し、手動でパルス出力に対するそれらの影響を評価することを含む。図１９は、ユーザーがレーザーの出力スペクトルを特定することを望む場合に使用される演算を採用するソフトウェアフローチャートである。これは、スタンドアロン用途又は位相制御と共に使用することができる。図１９では、出力スペクトルはパルスの直線的なスペクトルを意味し、ＳＨＧスペクトルではない。この用途におけるパルス整形器はパルスの振幅を変調する。
【０１４５】
ＭＩＩＰＳを使用して反復的に本発明のレーザーシステムを動作させる方法は、パルスのトレーンに基準位相を導入する工程と、出力パルスの特性を測定する工程と、測定した特性からスペクトル位相を演算する工程と、補償位相を導入して所望の位相に近づける工程と、前記工程を複数回繰り返して所望の位相にさらに近づける工程と、を含む。このプロセスは約出力パルスの時間と帯域幅の積を約１．１以下に向上させる。１．０が最適な所望の対象である。１回目の反復は、コントローラによって自動的に非常に高速（例えば、約１５秒以下）に行うことができる。
【０１４６】
図２７は、チャープパルス増幅を使用するレーザーシステムを示す。整形器はストレッチャーの上流に配置されている。コントローラは検出器からデータを取得し、データを位相情報に変換する。コントローラは、コンプレッサーのハードウェアに二次及び三次位相変形を最小にするように指示し、整形器を制御し、高次変形を補償し、補償位相をパルスに導入する。そして、パルス整形器はユーザーの所望に応じて位相及び振幅変調を導入する。また、図２８の構成はチャープパルス増幅を使用し、パルス整形器はストレッチャーの上流に配置されている。コントローラはＭＩＩＰＳ検出器からデータを取得し、データを位相情報に変換する。ＭＩＩＰＳ検出器はレーザーの外部の光学セットアップの後方に配置されており、光学セットアップは単純なレンズとミラーの組み合わせを好ましくは含むが、望遠鏡又は顕微鏡を含むこともできる。コントローラは、コンプレッサーのハードウェアに二次及び三次位相変形を最小にするように指示し、整形器を制御し、高次変形を補償し、補償位相を導入する。この構成は、ユーザーの所望に応じて位相及び振幅変調を導入するために使用することもでき、レーザーパルスとサンプルの相互作用が望ましくない位相変調を生じさせないように使用することができる。
【０１４７】
本発明の別の好適な実施形態は、出力の中心波長を調整し、ビーム出力の位相歪を補正するために、既存の光パラメトリック増幅器（以下、「ＯＰＡ」という）においてＭＩＩＰＳ（及び必要に応じてＢＰＳ）を採用する。ＯＰＡにおけるプロセスは非線形であり、ＭＩＩＰＳ及びＢＰＳを含む演算を使用し、ＯＰＡ又は非共線光パラメトリック増幅器（ｎｏｎ−ｃｏｌｌｉｎｅａｒ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒ；以下、「ＮＯＰＡ」という）で入力ビームのスペクトル位相を整形することによって所望の波長を達成することができる。２ｆ又は４ｆ構成でＭＩＩＰＳとＢＰＳによって制御されるＳＬＭは、ＯＰＡ／ＮＯＰＡの上流に配置するか、ＯＰＡ／ＮＯＰＡに統合することができる。ＳＬＭは、用途に応じて非古典光（ナノ秒のパルス持続時間範囲）のみ、白色光のみ、青色光のみ又は両方に影響を与えるために使用することもできる。
【０１４８】
（パルス整形器内での位相のみＳＬＭの較正）
この較正は、位相遅延を達成するために必要な電圧を決定するためにＭＩＩＰＳの前に行うことが望ましい。ＳＬＭは、入力レーザーパラメータが既知である場合にはレーザーシステムに組み込む前に較正することができる。理想的には、較正は完全に統合されたシステムに対して行うべきである。
手順：
１．フェムト秒レーザーから整形されるレーザーパルスを整形器セットアップ内に通過させる。
２．ゼロ次半波長板を入力ビーム内に移動させ、入力ビームの偏光を４５°回転させる。
３．整形器の出力において偏光板を４５°にセットする。
４．ＳＬＭの全画素の電圧を０から最高許容電圧まで駆動する。
５．電圧が上昇する時に、基本波長範囲で整形器からの出力スペクトルを記録する。分光器の解像度が各画素の変化を記録するために十分か確認する。
６．スペクトルにおける対応する波長範囲から得られた透過曲線に基づき各画素について検量線を算出する。
【０１４９】
偏光が入射した水平方向から回転すると、偏光は第２の偏光板によって減衰する。９０°回転させると、透過率はゼロとなる。この偏光依存性をパルス整形器の較正に使用する。液晶板の電圧を徐々に上昇させると透過関数が得られ、遅延の電圧に対する依存性を正確に較正するために使用することができる。
【０１５０】
総遅延φは、以下に示す透過率の変化を利用しながら実験的に決定する。
【０１５１】
【数１５】
2009500856.tif 000017
式中、Ｒ（Ｖ）はＳＬＭによって導入される電圧の関数である。電圧Ｖを走査することにより、Ｔ（Ｖ）を測定し、Ｒ（Ｖ）を演算することができる（ゼロに設定することができる定数を除く）。最後に、以下の式に従って位相遅延φを演算する。
【０１５２】
【数１６】
2009500856.tif 000018
ソフトウェアモジュールは、レーザーパルスにおける異なる周波数の場合の屈折率差を考慮に入れる。これは、チューナブルレーザーシステム又は５０ｆｓ以下のパルスに特に重要である。較正は、整形器の各画素について整形器を通過する光の周波数で行う。結果は０．０１ラジアンよりも信頼できる。
７．較正が終了すると、半分波長板を入力ビームの外へ移動させ、偏光板を出力ビームの外へ移動させる。これでシステムをＭＩＩＰＳに使用する準備が完了する。
【０１５３】
パルス整形器内での位相−振幅ＳＬＭの較正  この手順は増幅器をオフにした状態で行う。
１．フェムト秒レーザーから整形されるレーザーパルスを整形器セットアップ内に通過させる。
２．ＳＬＭマスク１の全画素の電圧を０から最高許容電圧まで駆動し、ＳＬＭマスク２は最高許容電圧に維持する。
３．電圧が上昇する時に、基本波長で整形器からの出力スペクトルを記録する。分光器の解像度が各画素の変化を記録するために十分か確認する。
４．ＳＬＭマスク２の全画素の電圧を０から最高許容電圧まで駆動し、ＳＬＭマスク１は最高許容電圧に維持する。
【０１５４】
スペクトルにおける対応する波長範囲から得られた透過曲線に基づく各画素についての検量線を算出は以下の通りである。液晶マスクの光軸が入射電界の偏光に対して４５°の向きを有する場合には、遅延に加えて偏光回転を導入する。そのような２つのＳＬＭ装置が背中合わせの状態で重なり、回転の対角にあり、入出力偏光板の側面に配置されている場合には、透過光の位相と振幅を制御することができる。液晶板の一方の電圧を、他方の液晶板を一定の電圧に維持しながら徐々に上昇させると透過関数が得られ、遅延の電圧に対する依存性を正確に較正するために使用することができる。総遅延φは、以下に示す透過率の変化を利用しながら実験的に決定する。
【０１５５】
【数１７】
2009500856.tif 000019
式中、Ｒ（Ｖ）はＳＬＭによって導入される電圧の関数である。Ｖ２を固定して走査することにより、Ｔ（Ｖ１）を測定し、Ｒ１（Ｖ１）を算出することができる（定数を除く）。Ｖ１を一定に維持しながらＴ（Ｖ２）を測定することにより、Ｒ２（Ｖ２）を得ることができる。Ｒ１（Ｖ１）とＲ２（Ｖ２）から、以下の式に従って位相遅延φを演算する。
【０１５６】
【数１８】
2009500856.tif 000020
ソフトウェアモジュールは、レーザーパルスにおける異なる周波数の場合の屈折率差を考慮に入れる。これは５０ｆｓ以下のパルスに特に有用である。従って、較正は整形器の各画素について整形器を通過する光の周波数で行う。
ハードウェアパッケージングと安定化
図２９は、本発明の制御システム及び装置の好ましいパッケージング形態を示す。完全に取り囲まれ、密閉された薄鋼板ハウジング７０１は、ユーザーによってサンプルが配置される支持体を含む処理室７０５へのアクセスを可能とする摺動可能又は回転可能ドア７０３を有する。１組の脚部又はローラー７０７が工場、病院又は実験室の床の上方でハウジング７０１を支持する。ＣＰＵコントローラ７０９がハウジング７０１内に配置され、入力キーボード７１１、マウス７１５、出力ＣＲＴ画面７１３はハウジング７０１の外部に配置されるか、外部から操作できるようにハウジング７０１の内部に取り付けられている。ボタン、オン／オフ／警告灯、プリンタ等のその他の入出力装置も完全又は部分的にハウジング７０１に外部に設けることができる。電源７１７、発振器ポンプ７１９、発振器７２１、増幅器ポンプ７２３、増幅器７２５はハウジング７０１内の棚７２７に取り付けられている。増幅器７２５は、ストレッチャー及び整形器部７３１と、再生増幅器部７３３と、コンプレッサー部７３５と、を含む。ＳＨＧ光学系７４１と小型分光器７４３が、好ましくはハウジング７０１内の第２の棚７４５に取り付けられている。レーザービームパルス出力はライン７４７によって示され、好ましくは光ファイバーケーブル等の構成要素によって搬送される。少なくとも増幅器及びＳＨＧ光学系を含むハウジング７０１の部分は気密封止され、温度管理されている。ハウジングの残りの部分は、電源とＣＰＵを冷却するために濾過空気流及びファンを備えた換気装置を有する。棚７２７，７４５は熱的に安定なブレッドボードからなることが好ましく、熱的に安定な柱７５１を介して互いに接続されている。一組の振動アイソレータ７５３がハウジング７０１の底面部から少なくとも棚７２７を支持しており、１以上の棚とハウジング７０１の側壁との間の任意の接続領域でさらなる振動アイソレータを使用することができる。各振動アイソレータ７５３は、好ましくはＮｅｗｐｏｒｔ  Ｉｎｃ．のモデルＩ−２０００装置である。
【０１５７】
水冷器７５５がハウジング７０１内に配置され、棚７２７及び必要に応じて棚７４５の下の曲がりくねった経路内を延びる１組のパイプ７５７に流体的に接続されている。冷水システムは、発振器及びＭＩＩＰＳ構成要素を２８℃±１℃の所望の温度範囲に維持する。処理室は、少なくともＭＡＬＤＩ、質量分析法、微細機械加工、血液及びその他の流体のＰＤＴ、呼気分析、放射物質の生物災害分析、質量分析法による化学物質分析、シークエンシング、解列、光重合等に使用することができる。
【０１５８】
本発明は、理想的には光学系の熱及び振動誘発変化を減少させる。そのため、機器の温度のために光学系構成要素の寸法と位置合わせに影響を与える室温の変化は最小化するか、一定に維持する。ハウジング内の構成要素は温度管理されており、工場の環境は大気雰囲気又はユーザーにとって快適な温度とすることができるため、本発明はコストをさらに減少させることができる。
【０１５９】
各種実施形態を説明したが、本発明の装置と方法に含まれるその他の変形も可能である。例えば、上述したように機能する限りにおいて、他のレーザー、化学品、光学系、ソフトウェア、プログラマブルコントローラを採用することができる。別の例として、発振器光学系を調節するための自動的に動作するコンピュータ制御されたミラー及び回折格子の移動を伴う又は伴わない出力パルスの位相特性分析を、好ましいＭＩＩＰＳ法を使用する代わりにパルス整形器によって導入される補償位相を演算するために使用される周波数分解光ゲート法（ＦＲＯＧ）又は電界直接再構築スペクトル位相スペクトラム干渉法（ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｐｈａｓｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ  ｆｏｒ  ｄｉｒｅｃｔ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ−ｆｉｅｌｄ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ；ＳＰＩＤＥＲ）を使用して行うことができる。また、レーザービームパルスのスペクトルを分散させる光学系内又は光学系の後方において発振器の上流の位置にＳＬＭを配置することができる。別の変形で、第１のパルス整形器を上流の位置に配置し、第２のパルス整形器を下流の位置に配置することができる。本発明の説明は単に例示を目的としたものであり、本発明の要旨から逸脱しない変形も本発明の範囲に含まれる。従って、そのような変形及び変更も本発明の範囲から逸脱するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】本発明の制御システム及び装置の第１の好適な実施形態を示す図である。
【図２】ＭＡＬＤＩに使用される本発明の第１の好適な実施形態を示す図である。
【図３】本発明の制御システム及び装置の第１の好適な実施形態によって開裂させる分子構造図の例である。
【図４】ＭＩＩＰＳを採用した本発明の第２の好適な実施形態を示す図である。
【図５】多光子顕微鏡法に適用される本発明の第３の好適な実施形態の図である。
【図６】光コヒーレンストモグラフィ及び光線力学的治療に適用される本発明の第４の好適な実施形態の概略図である。
【図７】光コヒーレンストモグラフィ及び光線力学的治療に適用されるＢＰＳを使用した本発明の第４の実施形態のシステムの概略図である。
【図８】分光法に適用される本発明の第５の好適な実施形態を示す図である。
【図９】通信に適用される本発明の第６の好適な実施形態を示す概略図である。
【図１０】通信に適用される本発明の第６の好適な実施形態を示す図である。
【図１１】通信に適用される本発明の別の好ましい実施形態における構成要素を示す概略図である。
【図１２】本発明の実施形態において採用される二光子及び光子誘起蛍光の概略図である。
【図１３】図１３（ａ）は、超短レーザーの通常の非ＭＩＩＰＳ動作を示す図であり、図１３（ｂ）は、発明の第７の好適な実施形態において採用される上流ＭＩＩＰＳを使用する超短増幅器の改良された動作を示す概略図である。
【図１４】図１４（ａ）は、超短レーザーの通常の非ＭＩＩＰＳ動作を示す図であり、図１４（ｂ）は、発明の第７の好適な実施形態において採用される上流ＭＩＩＰＳを使用する超短増幅器の改良された動作を示す概略図である。
【図１５】超短増幅器に使用される本発明の第８の好適な実施形態を示す概略図である。
【図１６】本発明の好適な実施形態において採用される方法及びコンピュータソフトウェアのフローチャートある。
【図１７】本発明の好適な実施形態において採用される方法及びコンピュータソフトウェアのフローチャートある。
【図１８】本発明の好適な実施形態において採用される方法及びコンピュータソフトウェアのフローチャートある。
【図１９】本発明の好適な実施形態において採用される方法及びコンピュータソフトウェアのフローチャートある。
【図２０】遠隔分光器と共に使用される光学系ヘッドを採用する本発明の第９の好適な実施形態を示す概略断面図である。
【図２１】本発明の第１０の好適な実施形態で採用される増幅器を示す概略図である。
【図２２】本発明の第１１の好適な実施形態で採用される増幅器を示す概略図である。
【図２３】本発明の第１０の好適な実施形態で採用される増幅器を示す概略図である。
【図２４】顕微鏡を使用する本発明の第１３の好適な実施形態を示す図である。
【図２５】本発明の第１４の好適な実施形態の制御システムの変形を示すブロック図である。
【図２６】本発明の第１４の好適な実施形態の制御システムの変形を示すブロック図である。
【図２７】本発明の第１４の好適な実施形態の制御システムの変形を示すブロック図である。
【図２８】本発明の第１４の好適な実施形態の制御システムの変形を示すブロック図である。
【図２９】密閉されたハウジング内に収容された本発明の第１５の好適な実施形態を示す概略斜視図である。
【図３０】本発明の別の好適な実施形態で採用される粉体光学系を有する検出器を示す概略図である。
【図３１】本発明の別の好適な実施形態で採用される粉体光学系を有する検出器を示す概略図である。
【符号の説明】
【０１６１】
２１…レーザーシステム
２３…フェムト秒レーザー
２５…上流側回折格子
２７…上流側凹面ミラー
２９…レーザービームパルス整形器
３１…下流側凹面ミラー
３３…下流側回折格子
３５…検出装置
３７…パーソナルコンピュータ
３９…質量分析計
４１…サンプル
４３…レーザービーム
１２１…装置
１２３…フェムト秒レーザー
１２５…光学系
１２９…空間光変調器（パルス整形器）
１３１…光学系
１３３…光学系
２２１…レーザーシステム
２２３…フェムト秒レーザー
２２９…レーザービーム整形器
２４１…サンプル
２５１…光ゲート
２５３…像
２５５…分散部材
２５７…位相マスク部材
４２１…レーザー励起装置
４２３…フェムト秒レーザー
４２９…レーザービームパルス整形器
４４１…受信器
４５１…光ファイバー
４５３…レーザービームパルス非整形器
４５５…分散部材
４５７…位相マスク部材
４５９…分散部材
４６１…位相マスク部材
４９１…電話
４９３…中央処理装置
４９５…送信機
４９７…光ファイバーケーブル
５０１…中央受信器
５０３…分光器
５０５…パルス整形器／位相マスク
５０７…ＳＨＧ結晶
５０９…レーザー
５１１…冷却型ＣＣＤ検出器
５１３…リダイレクトミラー
５１５…石英円柱レンズ
５２１…レーザー
６０１…分光器
６０３…光学ヘッド
６０５…ミラー
６０７…ＳＨＧ結晶
６０９…分光フィルタ
６１５…光ファイバーケーブル
６４１…超短増幅器
６４３…レーザー
６４５…フェムト秒発振器
６４７…ミラー
６４９…ミラー
６５１…ミラー
６５３…回折格子
６５５…曲面ミラー
６５７…ＳＬＭパルス整形器
６５９…高反射ミラー
６６１…チャープパルス増幅器
６６３…再生増幅
６６５…発振器
６６７…ファラデーアイソレータ
６６９…逆反射ミラー対
６７１…回折格子
６７２…ＳＬＭ
６７３…曲面ミラー
６７５…チタンドープトサファイア結晶
６７７…ポッケルスセル
６７９…励起レーザー
６８１…レンズ
６８３…レンズ
６８５…コンプレッサー部
６８７…回折格子
６８８…ＣＰＵコントローラ
６８９…分光器装置
６９１…主反射鏡
６９３…マルチパス増幅
６９５…ＳＬＭ
６９７…主反射鏡
７０１…薄鋼板ハウジング
７０３…回転可能ドア
７０５…処理室
７０７…脚部又はローラー
７０９…ＣＰＵコントローラ
７１１…入力キーボード
７１３…出力ＣＲＴ画面
７１５…マウス
７１７…電源
７１９…発振器ポンプ
７２１…発振器
７２３…増幅器ポンプ
７２５…増幅器
７２７…棚
７３１…ストレッチャー及び整形器部
７３３…再生増幅器部
７３５…コンプレッサー部
７４１…ＳＨＧ光学系
７４３…小型分光器
７４５…棚
７４７…ライン
７５１…柱
７５３…振動アイソレータ
７５５…水冷器
７５７…パイプ
８７１…チューナブル発振器
８７３…パルス整形器
８７５…回転移動回折格子
８７７…コントローラ
８７９…顕微鏡
８８１…ＭＩＩＰＳ検出ボックス又は装置
９５１…レーザー
９５３…部分
９５５…ペレット又は粒子
９５７…凹面ミラー
９５９…光ファイバ
９６１…光学フィルタ
９６３…小型分光器
【図１】
2009500856.tif 000021
【図２】
2009500856.tif 000022
【図３】
2009500856.tif 000023
【図４】
2009500856.tif 000024
【図５】
2009500856.tif 000025
【図６】
2009500856.tif 000026
【図７】
2009500856.tif 000027
【図８】
2009500856.tif 000028
【図９】
2009500856.tif 000029
【図１０】
2009500856.tif 000030
【図１１】
2009500856.tif 000031
【図１２】
2009500856.tif 000032
【図１３】
2009500856.tif 000033
【図１４】
2009500856.tif 000034
【図１５】
2009500856.tif 000035
【図１６】
2009500856.tif 000036
【図１７】
2009500856.tif 000037
【図１８】
2009500856.tif 000038
【図１９】
2009500856.tif 000039
【図２０】
2009500856.tif 000040
【図２１】
2009500856.tif 000041
【図２２】
2009500856.tif 000042
【図２３】
2009500856.tif 000043
【図２４】
2009500856.tif 000044
【図２５】
2009500856.tif 000045
【図２６】
2009500856.tif 000046
【図２７】
2009500856.tif 000047
【図２８】
2009500856.tif 000048
【図２９】
2009500856.tif 000049
【図３０】
2009500856.tif 000050
【図３１】
2009500856.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月10日(2008.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）レーザービームパルスを放射するレーザー発振器と、
ｂ）前記パルスを受ける増幅器と、
ｃ）前記パルスを整形する整形器と、
を含み、
前記整形器が、前記発振器における前記パルスのスペクトルが分散される点と前記増幅器の出力との間の前記パルスの経路においてパルス特性分析と補償のために多光子パルス内干渉位相走査を使用するレーザーシステム。
【請求項２】
請求項１において、前記整形器が異なる周波数成分においてπだけ分離された位相値を導入するシステム。
【請求項３】
請求項１において、前記位相走査に基づく位相歪を補償するように移動する前記増幅器の光学系をさらに含むシステム。
【請求項４】
請求項１において、前記整形器の特性を変更するプログラマブルコントローラをさらに含み、前記整形器が多光子パルス内干渉位相走査装置の一部であるシステム。
【請求項５】
請求項１において、自動的に検出される前記整形パルスを受ける未知のサンプルをさらに含み、前記サンプルが（ａ）化学的分子及び（ｂ）生物学的分子の少なくとも１つであるシステム。
【請求項６】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が通信ネットワークに使用されるシステム。
【請求項７】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器がＭＡＬＤＩ装置に使用されるシステム。
【請求項８】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器がタンパク質シークエンシング装置に使用されるシステム。
【請求項９】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が光コヒーレンストモグラフィー装置に使用されるシステム。
【請求項１０】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が機能的撮像装置に使用されるシステム。
【請求項１１】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が非線形の光励起分光装置に使用されるシステム。
【請求項１２】
請求項１において、前記発振器、前記増幅器、前記整形器が光線力学的療法装置に使用されるシステム。
【請求項１３】
請求項１において、前記パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項１４】
請求項１において、組織を通過する前記整形パルスによって生成される光トモグラフィー像を生成することをさらに含むシステム。
【請求項１５】
請求項１において、前記パルス整形器が治療物質による二光子吸収を増加させ、隣接する健全な組織の三光子誘起ダメージを実質的に防止するシステム。
【請求項１６】
請求項１において、前記パルスが目的とする多光子ダメージを増加させるように整形され、生体組織内の所定の分子を変性又は破壊するシステム。
【請求項１７】
請求項１において、多光子パルス内干渉が所望の光線力学的療法剤を所望の組織深さで活性化するシステム。
【請求項１８】
請求項１において、前記増幅器がストレッチャーをさらに含み、前記整形器が前記ストレッチャー内に位置するシステム。
【請求項１９】
請求項１において、前記増幅器がコンプレッサーをさらに含み、前記整形器が前記コンプレッサー内に位置するシステム。
【請求項２０】
レーザービームパルスと、
パルス整形器と、コントローラと、小型分光器と、を含む多光子パルス内干渉位相走査装置と、
を含み、
前記パルス整形器が前記パルスの特性を変化させ、前記小型分光器が着脱可能に前記コントローラに接続され、
前記小型分光器が前記パルスに関連する特性を検出するレーザーシステム。
【請求項２１】
請求項２０において、前記パルスが５１フェムト秒未満の持続時間を有し、前記小型分光器がレーザー増幅器の出力の上流に設けられているシステム。
【請求項２２】
請求項２０において、前記小型分光器が前記パルス整形器及び前記コントローラから離れて位置しており、入力ヘッドが光ファイバによって前記分光器に取り付けられており、前記分光器のヘッドがレンズと第２高調波発生光学系をさらに含むシステム。
【請求項２３】
レーザービームパルスと、
前記パルスの特性を変化させるパルス整形器と、
少なくとも１つの可動光学系と自動アクチュエータとを含むレーザー増幅器と、
前記整形パルスに関連する特性を検出する検出器と、
前記整形パルスに基づく前記検出器からの信号を自動的に受信し、自動的に前記アクチュエータに前記増幅器の光学系を調節させるコントローラと、
を含むレーザーシステム。
【請求項２４】
請求項２３において、前記光学系が（ａ）回折格子、（ｂ）ミラー、（ｃ）ストレッチャーの一部の少なくとも１つであるシステム。
【請求項２５】
請求項２３において、前記光学系が（ａ）回折格子、（ｂ）ミラー、（ｃ）コンプレッサーの一部の少なくとも１つであるシステム。
【請求項２６】
請求項２３において、前記パルス整形器が、前記パルスにおける望ましくない歪みを補償する多光子パルス内干渉位相走査装置の一部であるシステム。
【請求項２７】
請求項２３において、前記光学系の移動により前記パルスを大まかに最適化し、前記パルス整形器が前記パルスを微妙に最適化し、前記パルスの持続時間が５１フェムト秒未満であるシステム。
【請求項２８】
レーザービームパルスと、
パルス整形器と、
を含み、
前記パルス整形器が少なくとも１つの曲面回折格子を含むレーザーシステム。
【請求項２９】
請求項２８において、前記回折格子が凹面回折格子であるシステム。
【請求項３０】
請求項２８において、前記回折格子が円柱状曲面回折格子であるシステム。
【請求項３１】
請求項２８において、前記パルス整形器が前記パルスに多光子パルス内干渉を導入するシステム。
【請求項３２】
増幅出力の歪みを補償し、さらなる二位相パルス整形を導入する多光子パルス内干渉位相走査装置と、
前記多光子パルス内干渉位相走査装置からの整形パルスを増幅するレーザー増幅器と、
を含むレーザーシステム。
【請求項３３】
請求項３２において、前記パルスが１１フェムト秒未満の持続時間を有するシステム。
【請求項３４】
フェムト秒チャープパルス増幅器と、レーザービームパルスにおける位相歪を補償し、前記増幅器内に配置された空間光変調器と、を含むレーザーシステム。
【請求項３５】
請求項３４において、ストレッチャーをさらに含み、前記空間光変調器が前記ストレッチャー内に位置するシステム。
【請求項３６】
請求項３５において、回折格子と、プログラマブルコントローラと、をさらに含み、前記プログラマブルコントローラが自動的に前記ストレッチャー内の光学系の位置と向きを調節し、前記パルスにおける二次及び三次位相歪の少なくとも１つを補償するシステム。
【請求項３７】
請求項３４において、前記増幅器から放射された前記レーザービームパルスの特性を検出し、入力ビームの第二高調波のスペクトルを得る検出器をさらに含むシステム。
【請求項３８】
請求項３４において、前記空間光変調器が反射性であるシステム。
【請求項３９】
請求項３４において、前記増幅器がマルチパス増幅を使用するシステム。
【請求項４０】
請求項３４において、前記増幅器が再生増幅を使用するシステム。
【請求項４１】
請求項３４において、前記空間光変調器が振幅変調を導入して増幅レーザー出力の中心波長と帯域幅を制御するシステム。
【請求項４２】
フェムト秒コンプレッサーと、前記コンプレッサー内に配置され、レーザービームパルスを整形する空間光変調器と、を含むレーザーシステム。
【請求項４３】
請求項４２において、回折格子と、プログラマブルコントローラと、をさらに含み、前記プログラマブルコントローラが自動的に前記コンプレッサー内の光学系の位置と向きを調節し、前記パルスにおける二次及び三次位相歪の少なくとも１つを補償するシステム。
【請求項４４】
５１フェムト秒未満の持続時間を有するパルスを放射するレーザーと、
前記パルスのスペクトル位相歪を自動的に測定し、補償する光学装置と、
対象サンプルの位置で前記パルスを較正する検出器と、
を含むレーザーシステム。
【請求項４５】
実質的に取り囲まれ、密閉されたハウジングと、
前記ハウジング内に配置されたレーザーと、
少なくとも部分的に前記ハウジング内に配置され、前記レーザーを必要に応じて熱的に安定させる冷却装置と、
前記ハウジング内に配置され、前記ハウジングと前記レーザーとの間で伝達される振動を減少させる振動絶縁体と、
を含むレーザーシステム。
【請求項４６】
レーザーを使用する方法であって、
（ａ）約１００フェムト秒未満の持続時間を有するレーザーパルスを放射すること、
（ｂ）前記工程（ａ）の後に多光子パルス内干渉位相走査を使用してスペクトル位相歪を補正すること、
（ｃ）前記工程（ｂ）の後に前記パルスを増幅すること、
を含む方法。
【請求項４７】
請求項４６において、前記パルスを使用して材料の非線形光学励起を行うことをさらに含む方法。
【請求項４８】
請求項４６において、前記パルスを光コヒーレンストモグラフィで使用することをさらに含む方法。
【請求項４９】
請求項４６において、前記パルスを光線力学的療法で使用することをさらに含む方法。
【請求項５０】
請求項４６において、前記パルスをＭＡＬＤＩで使用することをさらに含む方法。
【請求項５１】
請求項４６において、二位相関数を使用して前記パルスをさらに整形することをさらに含む方法。
【国際調査報告】
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