(57)【要約】本開示は、診断および治療のためにアデノシンおよびイノシンを組み合わせて使用する組成物、方法、およびキットに関する。イノシンが、なお最大効果のまま、副作用を減少させた状態で、アデノシンを減少した服用量で用いられるよう選択されたアデノシン：イノシン重量比で、ある種のアデノシン作用を十分に可能にし、および/または調節することが見出された。これらの２つの天然ヌクレオシドの組み合わせは、各々が薬物動態および安全性プロフィールを有し、診断および治療における即座の使用を見出す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン重量比でアデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物。
【請求項２】
約１：１〜約２０：１のアデノシン：イノシン重量比でアデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物。
【請求項３】
前記比が約１：１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記比が約１：３〜約１：６である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記比が約１：４である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記比が約１：５である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記比が約１０：１である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記比が約７：１〜約４：１である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、静脈内、心房内、または動脈内注入に適している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が１０〜１００μｇ／ｋｇ／分であり、イノシンの服用量速度が１０〜２０００μｇ／ｋｇ／分である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が３５〜７０μｇ／ｋｇ／分であり、イノシンの服用量速度が３５〜３５０μｇ／ｋｇ／分である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が１０〜３０μｇ／ｋｇ／分であり、イノシンの服用量速度が２００〜６００μｇ／ｋｇ／分である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が５０〜７０μｇ／ｋｇ／分であり、イノシンの服用量速度が１０〜３５μｇ／ｋｇ／分である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アデノシンおよびイノシンが、動脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が２０〜４５μｇ／分であり、イノシンの服用量速度が４０〜１００μｇ／分である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記アデノシンの濃度が約０．５〜４ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記アデノシンの濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記アデノシンの濃度が約１ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アデノシンの濃度が約３ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記アデノシンの濃度が約４ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記イノシンの濃度が約０．３〜約２０ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記イノシンの濃度が約０．３〜約０．４ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記イノシンの濃度が約３〜約４ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記イノシンの濃度が約６〜約８ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記イノシンの濃度が約９ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記イノシンの濃度が約１０ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記イノシンの濃度が約１２ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記イノシンの濃度が約１５ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記イノシンの濃度が約１８〜約２０ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記組成物が無菌の非発熱性流動体である、請求項１、４〜６、９〜１１、１５、１８、１９および２４〜２８のいずれか１項に記載の組成物の約７〜３０ｍｌを含む単位用量。
【請求項３０】
約５ｍｌを含む、請求項２９に記載の単位用量。
【請求項３１】
約１０ｍｌを含む、請求項２９に記載の単位用量。
【請求項３２】
約１５ｍｌを含む、請求項２９に記載の単位用量。
【請求項３３】
前記組成物が無菌の非発熱性流動体である、請求項１〜３、７〜１３、１５〜２８のいずれか１項に記載の組成物の約２００〜７５０ｍｌを含む単位用量。
【請求項３４】
約２５０ｍｌの無菌の流動体を含む、請求項３３に記載の単位用量。
【請求項３５】
約５００ｍｌの無菌の流動体を含む、請求項３３に記載の単位用量。
【請求項３６】
薬物負荷試験の方法において、薬物負荷を誘導するためにアデノシンおよびイノシンを同時に投与することを含む改善であって、アデノシンおよびイノシンが、約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン比で投与される改善。
【請求項３７】
アデノシンおよびイノシンが静脈内注入によって投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
アデノシンおよびイノシンが、約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン比でアデノシンおよびイノシンを含む組成物の静脈内注入によって投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記アデノシン：イノシン比が約１：４である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記アデノシン：イノシン比が約１：５である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
アデノシンが、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満で注入される、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
アデノシンが、約７０μｇ／ｋｇ／分未満で注入される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
アデノシンおよびイノシンが、少なくとも２分間、連続的に投与される、請求項３６〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
アデノシンおよびイノシンが、２分を超えるが６分を超えない時間、連続的に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
薬物負荷を誘導するために、約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン比で投与されるアデノシンおよびイノシンを同時に投与すること；および
注入中または注入後に心臓機能の１以上のパラメータを評価すること
を含む、薬物負荷試験の方法。
【請求項４６】
前記心臓機能の評価には、心電図記録、Ｍモード超音波検査、２次元超音波検査、３次元超音波検査、エコー・ドップラー、心臓画像、平面（慣習的）シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、動的単光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、ファーストパス放射性核種血管造影、平衡放射性核種血管造影、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像、潅流コントラスト心エコー造影、デジタル・サブトラクション血管撮影（ＤＳＡ）、および超高速ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＩＮＥ  ＣＴ）からなる群から選択される１以上の手法の使用が含まれる、請求項３６または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記評価がＳＰＥＣＴによって行われる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記評価がＰＥＴによって行われる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
約１：１〜約１：２０または約１：１〜２０：１のＡ：Ｉ比で注入されるアデノシンおよびイノシンの少なくとも第１の同時非経口注入を急性心虚血イベント中またはその後に投与することを含む、虚血後の心筋損傷を治療する方法。
【請求項５０】
前記急性虚血イベントが心筋梗塞である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
アデノシンおよびイノシンが、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物に注入される、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
アデノシンおよびイノシンが静脈内に注入される、請求項４９〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
アデノシンが、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
アデノシンが、約８０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
アデノシンが、約３５〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
アデノシンが、約１０〜３０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
イノシンが、３５〜２１０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される、請求項４９および５２に記載の方法。
【請求項５８】
イノシンが、２００〜６００μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される、請求項４９および５２に記載の方法。
【請求項５９】
イノシンが、１０〜３０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される、請求項４９および５２に記載の方法。
【請求項６０】
前記第１の非経口注入が、急性虚血の開始から６時間以内に始まる、請求項４９〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
アデノシンおよびイノシンの少なくとも第２の同時非経口注入をさらに含み、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１〜２０：１のＡ：Ｉ比で注入される、請求項４９〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
各注入が少なくとも３０分間の期間のものである、請求項４９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
急性損傷中またはその後に、アデノシンおよびイノシンの少なくとも第１の同時非経口注入を中枢または末梢神経系に投与することを含み、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１〜約２０：１のＡ：Ｉ比で注入される、中枢または末梢神経系の急性損傷を治療する方法。
【請求項６４】
前記損傷が脊髄の急性損傷である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記損傷が発作である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
アデノシンおよびイノシンが、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物に注入される、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
アデノシンおよびイノシンが静脈内に注入される、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
アデノシンが、約８０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
アデノシンが、３５〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
イノシンが、３５〜７０μｇ／ｋｇ／分で注入される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
イノシンが、１０〜２１０μｇ／ｋｇ／分で注入される、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
前記第１の注入が、急性損傷の開始から６時間以内に始まる、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
アデノシンおよびイノシンの少なくとも第２の同時非経口注入をさらに含み、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１〜２０：１のＡ：Ｉ比で注入される、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
各注入が少なくとも３０分間である、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
急性心臓血管障害または呼吸器障害中またはその後にアデノシンおよびイノシンの少なくとも第１の同時非経口注入を投与することを含み、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０のＡ：Ｉ比で注入される、急性肺血管抵抗を治療する方法。
【請求項７６】
経皮経管冠動脈形成または血栓溶解の方法において、血管形成または血栓溶解中にアデノシンおよびイノシンを同時に投与することを含む改善であって、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１〜約２０：１のアデノシン：イノシン比で投与される改善。
【請求項７７】
心拍出量を増加させるのに十分な量および時間で、１：１〜１：２０のアデノシン：イノシン比でアデノシンおよびイノシンの少なくとも第１の同時非経口注入を投与することを含む、心拍出量を増加させる方法。
【請求項７８】
集中治療の期間中、外科的処置中または外科的処置の終了直後にアデノシンおよびイノシンを同時に投与することを含み、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１から２０：１のアデノシン：イノシン比で投与される、手術後の合併症を予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
１．関連出願への相互参照
本願は、２００６年３月３１日に出願された特許出願第６０／７８７，７７１号に対する、米国特許法第１１９（ｅ）条の下での利益を請求する。特許出願第６０／７８７，７７１号の内容は、参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
２．背景
プリンヌクレオシドであるアデノシンは、薬物負荷試験のプロトコールにおける心臓異常および冠状動脈異常の診断、および上室性頻拍症の治療のための臨床診療において幅広く用いられている。アデノシンの強力な血管拡張作用および陰性変時作用に加えて、研究により、アデノシンが心臓、脳および脊髄における虚血性傷害後の再潅流損傷に対する保護作用を有し、強力な抗炎症活性を有し、修復過程を刺激し、血小板凝集を阻害し、外科処置中の疼痛および麻酔要件を軽減し得ることが示されている。
【０００３】
しかしながら、アデノシンの極めて短い半減期（数秒のオーダーである）にも関わらずに、副作用によって、最大効果を提供する服用量でのアデノシンの使用が妨げられる。例えば、薬物負荷試験に推奨される服用量である１４０μｇ／ｋｇ／分で６分間、連続的に静脈内注入により投与した場合、アデノシンは、頻繁に副作用を引き起こす。アデノスキャン（Ａｄｅｎｏｓｃａｎ）（登録商標）（アデノシン注射）の製品ラベルを参照されたい。副作用には、熱感、顔面紅潮、呼吸困難および胸痛などの自覚症状が含まれ、それらは用量に依存している：７０μｇ／ｋｇ／分以下の服用量で、アデノシンの有害反応は、非常に少なく、軽度の強さである。しかしながら、７０μｇ／ｋｇ／分以下、またはさらに９０〜１２０μｇ／ｋｇ／分での静脈内潅流による負荷試験用に与えられる場合、アデノシンは有効性の減少を示し、このように服用量を減少させた臨床使用については推奨されない。
【０００４】
最大限に有効なアゴニスト用量で副作用を減少させる努力において、種々のアデノシン受容体サブタイプに選択的であるアデノシン剤（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）が開発されている。例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；および特許文献５を参照されたい。しかしながら、これらの化合物は、アデノシンよりも非常に長い半減期を有し、それらが特異的である受容体サブタイプと関連した副作用−−例えば、アデノシンＡ２ａ受容体の刺激による顔面紅潮、頭痛、またはアデノシンＡ１受容体の刺激後の胸痛を誘導する傾向がある。このようにして、より特異的であるとはいえ、これらの薬剤は、アデノシンそれ自体よりも、持続的な副作用を誘発し、薬理学的な解毒剤の投与を必要とする場合が多く、アデノシンの副作用は、投与を止めれば急速に消える。さらに、これらの選択的な薬剤のどれも臨床使用に対してまだ承認されていない。したがって、最大効果で用いることができ、アデノシンと同じ方法であるが、なお副作用が減少した状態で臨床的に処理することができる注射可能なアデノシンアゴニストに関する継続的な必要性が当該技術分野において存在している。
【特許文献１】米国特許第７，０１９，０２７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５３１，４５７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４４８，２３５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３２２，７７１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，８７７，１８０号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
３．概要
下記の実施例に記載されているように、ここでは、イノシンが、なお最大効果のまま、副作用を減少させた状態で、アデノシンを減少した服用量で用いられるよう選択されたアデノシン：イノシン重量比で、ある種のアデノシン作用を十分に可能にし、および/または調節することが見出された。これらの２つの天然ヌクレオシドの組み合わせは、各々が薬物動態および安全性プロフィールを有し、診断および治療における即座の使用を見出す。
【０００６】
したがって、本明細書に記載されているのは、血管拡張作用、細胞保護活性、またはアデノシンの最も頻繁な副作用が、損傷した組織の治療および診断の組織において最大効果を維持しながら、有意に減少させるかまたは避ける服用量でアデノシンおよびイノシンの細胞修復能力を引き出すために有用な組成物、キット、および方法である。
【０００７】
一局面では、アデノシンとイノシンの両方（単一組成物に含まれるアデノシンおよびイノシンの組み合わせ、以下「ＢＩＤＯＳＩＮＥ」）を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
一連の態様のでは、アデノシン：イノシン（Ａ：Ｉ）重量比は、１：１〜１：２０であり、典型的な態様では、Ａ：Ｉ比は１：１〜１：６である。別の一連の態様では、Ａ：Ｉ比は、約１：１〜約２０：１であり、典型的な態様では、Ａ：Ｉ比は４：１〜７：１である。
【０００９】
種々の態様では、医薬組成物は、静脈内、心房内、または動脈内注入に適している。
【００１０】
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、１０〜１００μｇ／ｋｇ／分のアデノシン服用速度、１０〜２０００μｇ／ｋｇ／分のイノシン服用速度での静脈内投与に適している濃度で存在する。ある態様では、医薬組成物は、３５〜７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシン服用速度、３５〜３５０μｇ／ｋｇ／分のイノシン服用速度での静脈内投与に適している濃度で、アデノシンおよびイノシンを含む。なお他の態様では、医薬組成物は、１０〜３０μｇ／ｋｇ／分のアデノシン服用速度、２００〜６００μｇ／ｋｇ／分のイノシン服用速度での静脈内投与に適している濃度で、アデノシンおよびイノシンを含む。
【００１１】
種々の態様では、医薬組成物は、約０．５〜４ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシンを含む。ある態様では、医薬組成物は、約０．３〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度でイノシンを含む。
【００１２】
別の局面では、医薬組成物に適した無菌の非発熱性流動体として、７〜３０ｍｌの医薬組成物を含む医薬組成物の単位用量が提供される。ある態様では、単位用量は、約５ｍｌ、１０ｍｌ、または１５ｍｌを含む。他の態様では、単位用量は、約２００〜７５０ｍｌを含む。
【００１３】
別の局面では、アデノシンおよびイノシンが、非経口経路により、単一の「ＢＩＤＯＳＩＮＥ」医薬組成物であるかまたは別々の組成物で同時に注入される方法が提供される。ある態様では、例えば、アデノシンは３５〜７０μｇ／ｋｇ／分で注入され、イノシンは２：１〜１０：１のＡ：Ｉ比で注入される（例えば、一連の態様では、アデノシンは５０〜７０μｇ／ｋｇ／分であり、イノシンは１０〜２０μｇ／ｋｇ／分である）。
【００１４】
本明細書に記載されている医薬組成物は、静脈内、心房内または動脈内に連続注入によって動物に投与することができる。ある態様では、医薬組成物は、覚醒動物に投与される。他の態様では、医薬組成物は、外科的処置を受けている麻酔された動物に投与される。
【００１５】
ある態様では、医薬組成物は、ヒトに投与される。ヒトへの静脈内投与のための典型的な服用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／分の服用量でのアデノシン、１０〜６００μｇ／ｋｇ／分の服用量でのイノシンを含む。種々の態様では、ヒトへの投与のための服用量は、３５〜７０μｇ／ｋｇ／分のアデノシンおよび３５〜３５０μｇ／ｋｇ／分のイノシンを含む。ある種の他の態様では、アデノシンは、１０〜３０μｇ／ｋｇ／分で注入され、イノシンの服用量は、２００〜６００μｇ／ｋｇ／分である。ある種の特定の態様では、アデノシンは４０〜７０μｇ／ｋｇ／分で注入され、イノシンは１０〜２０μｇ／ｋｇ／分である。
【００１６】
ヒトへの選択的な心房内投与のための典型的な服用量（１分以上）は、２０〜４０μｇ／分の服用量でのアデノシン、２０〜１００μｇ／分の服用量でのイノシンを含む。種々の態様では、選択的な心房内注入のための服用量は、３０μｇ／分のアデノシンおよび３０〜６０μｇ／分のイノシンを含む。
【００１７】
一局面では、薬物負荷試験のために改良された方法が提供され、この改良は、薬物負荷を誘導するためにアデノシンおよびイノシンを同時に投与することを含み、ここで、アデノシンおよびイノシンは、約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン比で投与される。
【００１８】
ある種の態様では、アデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物は、ストレッサーとして投与され、心筋機能障害は、単光子放出コンピュータ断層撮影（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＳＰＥＣＴ）またはポジトロン放出断層撮影法（ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）を用いて評価される。
【００１９】
他の局面では、例えば、本明細書に記載されている医薬組成物を介して、アデノシンおよびイノシンの同時非経口投与は、限定されないが、心筋梗塞を伴うかまたは伴わない急性冠動脈症候群、発作、肢虚血、脊髄損傷または虚血、急性膵炎、腸間膜虚血を含む急性炎症性疾患および再潅流疾患を治療するために用いられる。
【００２０】
一連の態様では、例えば、虚血後の心筋損傷を治療するための方法が提供される。この方法は、急性心虚血イベント中またはその後のアデノシンおよびイノシンの少なくとも第１の同時非経口注入を投与することを含む。アデノシン：イノシン比は、約１：１〜約２０：１であるか、反対に、約１：１〜２０：１である。ある種の態様では、急性虚血イベントは、心筋梗塞である。
【００２１】
別の局面では、中枢または末梢神経系に対する急性損傷を治療するための方法が提供される。この方法は、急性損傷中またはその後に、中枢または末梢神経系にアデノシンおよびイノシンの少なくとも第１の同時非経口注入を投与することを含む。種々の態様では、アデノシンおよびイノシンは、約１：１〜約１：２０、または約１：１〜約２０：１のＡ：Ｉ比で注入される。
【００２２】
他の局面では、例えば、本明細書に記載されている医薬組成物を介して、アデノシンおよびイノシンの同時非経口投与が、急性肺抵抗を利用するため、および／または左心室注入画分を増加させるめ、および／または心拍出量を増やすために用いられる。
【００２３】
他の局面では、アデノシンおよびイノシンの同時非経口投与は−−例えば、本明細書に記載されているＢＩＤＯＳＩＮＥ組成物の非経口投与によって−−疼痛を軽減するために、外科的処置を受けている麻酔患者に投与される。
【００２４】
ある種の態様では、医薬組成物は、心筋梗塞または認知障害などの処置後の合併症の比率を減少させるために、心臓外科的または神経外科的処置を受けている麻酔患者に投与される。
【００２５】
ある態様では、医薬組成物は、移植外科的処置を受けている麻酔患者に投与される。
【００２６】
種々の態様では、アデノシンおよびイノシンは、髄腔内であるかまたは脳室もしくは大槽に導入するための適切な送達方法を用いて、脳脊髄液に直接的に同時投与される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、単一組成物において投与される。例えば、ある態様では、組成物は、１μｍ〜１ｍＭの範囲のアデノシンおよびイノシンの局所濃度を確実にするために脳脊髄液に直接的に投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
５．詳細な説明
５．１  概要
下記の実施例に記載されるように、ここでは、プリンヌクレオチドであるイノシンは、ある種の重量（またはモル）比でアデノシンの活性を十分に増強し、アデノシンが、副作用を軽減したまま、減少した用量で用いられ、心臓血管療法において、神経防護作用のために、種々の他の急性病理学的障害の治療においてなお最大の効果を有する。
【００２８】
アデノシンとイノシン（Ａ：Ｉ）のある比で、付加的な効果が見られる。他のＡ：Ｉ比では、相乗効果が見られる。
【００２９】
本開示を通じて、Ａ：Ｉ比は、重量比として表される。例えば、単一の組み合わせ組成物中の相対濃度との関連において、または別々に投与される組成物中の相対的な濃度との関連において、本明細書中で表されるＡ：Ｉ比は、アデノシン（ｍｇ）：イノシン（ｍｇ）、またはアデノシン（ｍｇ／ｍｌ）：イノシン（ｍｇ／ｍｌ）を意図する。静脈内注入服用量との関連では、本明細書中で表されるＡ：Ｉ比は、アデノシン（μｇヌクレオシド／ｋｇ体重／分）：イノシン（μｇヌクレオシド／ｋｇ体重／分）を意図する。動脈内注入服用量との関連では、本明細書中で表されるＡ：Ｉ比は、アデノシン（μｇ／分）：イノシン（μｇ／分）を意図する。それらの分子量、アデノシンについて２６７．４２、イノシンについて２６８．２７に近似が与えられると、重量比は密接にモル比に近似する。
【００３０】
臨床目的が冠動脈拡張であり、または動脈抵抗の減少である態様では、最適な効果は、典型的には、１：３〜１：６のＡ；Ｉ比で観察される。臨床目的が細胞保護をもたらし、細胞機能を維持し、および／または細胞修復を誘導するある態様では、最適Ａ：Ｉ比は、典型的には、１：１から１０：１、反対に１：１５〜１：２０の範囲であり、他の比は、今のところ支持が少ない。
【００３１】
臨床目的がどんなものであれ、イノシンの同時投与は、アデノシンが単一薬剤として用いられた場合に、最大の血管拡張または最適な細胞増殖もしくは細胞修復を提供するために要求される用量（以下、「アデノシン最大」または「アデノシン最大用量」）よりも少なく、最大効果を保持しながら、アデノシンが投与されるようにする。
【００３２】
例えば、心臓検査を受けているヒト患者では、静脈内投与用のアデノシン最大は、６分間、約１４０μｇ／ｋｇ／分である；ある種の態様では、好ましい比でのイノシンの同時投与は、４分間、７０μｇ／ｋｇ／分またはそれよりも少なくとも、アデノシンが効果的に投与されるようにする。
【００３３】
例えば、急性冠不全症候群においては、試験は、単一薬剤として、７０μｇ／ｋｇ／分で３時間のアデノシンの静脈内投与は、５０μｇ／ｋｇ／分での３時間の静脈内注入よりも効果的であることを示している。７０μｇ／ｋｇ／分よりも高い用量は、副作用をおそれて試験されなかった。ある種の態様では、好ましい比でのイノシンの同時投与は、アデノシンが５０μｇ／ｋｇ／分、３時間以下で効果的に投与されるようにする。
【００３４】
イノシンが極めて十分に容認され、アデノシンの副作用が用量依存的であるため、種々の態様において、本発明の方法および組成物は、現在の診療において観察される有害な副作用を減少させる。
【００３５】
アデノシンおよびイノシンは、いずれかの原因論であるヒト急性炎症および再潅流疾患の治療または予防のために、心筋機能障害の存在の検出および／または重症度の評価のために、肺動脈抵抗の減少および／または選択された罹患した患者における心拍出量の増加のために、外科的処置中またはその後の種々の特異的な合併症の比率の減少のために、および臓器への幹細胞の送達の改良のために、同時に投与することができる。
【００３６】
本明細書中で使用するとき、「急性炎症性疾患」とは、原因（虚血、感染、中毒、外傷、炎症など）はどんなものであれ、いずれかの最近損傷した組織または臓器を意味し、そこでは、急性炎症プロセスおよび局所的血流の減少が起こり、場合により、細胞毒性物質が放出される。再潅流疾患とは、多くの場合、虚血単独で観察されるものを超える損傷を拡大するイベントをもたらす虚血組織への血流の回復を意味する。「急性炎症性および再潅流疾患」には、心筋梗塞、脳虚血、脊髄損傷、急性膵炎、腎虚血、腸間膜虚血または移植処置中のいずれかの再潅流した臓器などの状態が含まれる。
【００３７】
５．２  医薬組成物
第１の局面では、本発明は、アデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、アデノシンおよびイノシンの絶対量または相対量に関わりなく、本開示ではＢＩＤＯＳＩＮＥと称される。
【００３８】
典型的な態様では、医薬組成物は、約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン（Ａ：Ｉ）重量比でアデノシンおよびイノシンを含む。ある種の態様では、この比は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、さらに１：２０であり、１：１〜１：２０の間で許容される非整数の比を含む。ここでのある種の好ましい態様では、前記組成物は、約１：１〜１：１０、好ましくは約１：３〜約１：６の比率でアデノシンおよびイノシンを含む。さらに下記に記載されるある種の臨床方法については、該組成物は、有効には、約１：４または１：５のＡ：Ｉ重量比でアデノシンおよびイノシンを含む。
【００３９】
ある種の態様では、医薬組成物は、約２０：１〜約１：１のＡ：Ｉ重量比でアデノシンおよびイノシンを含む。ある種の態様では、該比は、約２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、さらに１：１であり、２：１〜１０：１の許容される非整数の比を含む。
【００４０】
ある種の態様では、医薬組成物は、静脈内、心房内、または動脈内注入に適している。
【００４１】
前記組成物は、例えば、無菌の非発熱性流動体組成物の形態であってもよい。
【００４２】
典型的な流動体の態様では、アデノシンの濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌであり、多くの場合、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、さらに４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ以上であり、許容される中間の整数でない値を含む。ある種の態様では、アデノシンは、約３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００４３】
種々の態様では、イノシンの濃度は、少なくとも約０．３ｍｇ／ｍｌであり、有効には、２０ｍｇ／ｍｌ程度の濃さであってもよい。濃度は、ある種の態様では、少なくとも約０．３ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、またはそれを超える、例えば７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、または２０ｍｇ／ｍｌであってもよく、許容される中間の整数でない値を含む。
【００４４】
ある種の態様では、組成物は、約３ｍｇ／ｍｌの濃度でのアデノシン、約９〜１８ｍｇ／ｍｌの濃度でのイノシンを含む。一態様では、例えば、組成物は、約３ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシン、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度でイノシンを含む。別の態様では、組成物は、約３ｍｇ／ｍｌの濃度でアデノシン、約１２ｍｇ／ｍｌの濃度でイノシンを含む。
【００４５】
他の態様では、組成物は、乾燥しており、生理食塩水などの無菌液によって注入前に再構成に適している。有効には、組成物は、閉じられた容器中で、上述したアデノシンおよびイノシンの濃度に再構成を可能にするのに適切な量でアデノシンおよびイノシンを含む。
【００４６】
流体であろうと乾燥であろうと、組成物は、当該技術分野において周知であるような、静脈内、心房内、または動脈内投与に適した担体および賦形剤をさらに含むことができる。参照により本明細書中に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔｅｄ．（２００５），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０７８１７４６７３６）を参照されたい。
【００４７】
組成物は、追加の活性剤をさらに含んでもよく、ある態様では、超音波およびＭＲＩ造影剤を含む造影剤をさらに含んでもよい。
【００４８】
下記に記載される様々な方法における静脈内注入については、アデノシンおよびイノシンの服用量は、有効には、哺乳動物の被験体、例えばヒト患者の体重に基づいて定められ、活性剤、アデノシンおよびイノシンの各々の服用量は、有効には、μｇ／ｋｇ／分で与えられる注入速度として表される。
【００４９】
このようにして、連続的な静脈内注入に意図される態様では、アデノシンは、典型的には、約１０μｇ／ｋｇ／分〜約１００μｇ／ｋｇ／分の速度でアデノシンを注入するのを可能にする濃度、または重量で、医薬組成物に存在する。
【００５０】
これらの態様のいくつかにおいては、アデノシンは、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９５μｇ／ｋｇ／分、および少なくとも約１００μｇ／ｋｇ／分の速度で注入を可能にする量で存在する。
【００５１】
ある態様では、アデノシンは、約１００μｇ／ｋｇ／分未満、約９５μｇ／ｋｇ／分未満、約９０μｇ／ｋｇ／分未満、約８５μｇ／ｋｇ／分未満、約８０μｇ／ｋｇ／分未満、約７５μｇ／ｋｇ／分未満、約７０μｇ／ｋｇ／分未満、約６５μｇ／ｋｇ／分未満、約６０μｇ／ｋｇ／分未満、約５５μｇ／ｋｇ／分未満、約５０μｇ／ｋｇ／分未満、約４５μｇ／ｋｇ／分未満、約４０μｇ／ｋｇ／分未満、約３５μｇ／ｋｇ／分未満、約３０μｇ／ｋｇ／分未満、約２５μｇ／ｋｇ／分未満、約２０μｇ／ｋｇ／分未満、約１５μｇ／ｋｇ／分未満、および約１０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入を可能にする量で組成物に存在する。
【００５２】
冠動脈内注入などの動脈内注入、または心房内注入に意図される態様では、服用量は、有効には、、被験体の大きさまたは循環容積とは無関係に設定される。したがって、動脈内注入（例えば、冠動脈内注入）については、服用量は、有効には、活性剤、アデノシンおよびイノシンの各々のμｇ／分で与えられる注入速度として表される。
【００５３】
これらの態様のいくつかにおいて、アデノシンは、少なくとも約１０μｇ／分、少なくとも約１５μｇ／分、少なくとも約２０μｇ／分、少なくとも約２５μｇ／分、少なくとも約３０μｇ／分、少なくとも約３５μｇ／分、少なくとも約４０μｇ／分、さらに少なくとも約４５μｇ／分の速度で動脈内注入を容認する量で組成物に存在する。
【００５４】
種々の態様では、アデノシンは、アデノシンが約４５μｇ／分未満、約４０μｇ／分未満、約３５μｇ／分未満、約３０μｇ／分未満、約２５μｇ／分未満、約２０μｇ／分未満、約１５μｇ／分未満、さらに約１０μｇ／分未満の速度で注入されるようにする量で組成物に存在する。
【００５５】
連続的な静脈内注入に意図される態様では、イノシンは、典型的には、イノシンが約１０μｇ／ｋｇ／分〜６００μｇ／ｋｇ／分の速度で注入されるようにする濃度または重量で医薬組成物に存在する。
【００５６】
これらの態様のいくつかにおいて、イノシンは、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５９０μｇ／ｋｇ／分、および少なくとも約６００μｇ／ｋｇ／分の速度で注入を可能にする量で存在する。
【００５７】
ある態様では、イノシンは、約６００μｇ／ｋｇ／分未満、約５９０μｇ／ｋｇ／分未満、約５８０μｇ／ｋｇ／分未満、約５７０μｇ／ｋｇ／分未満、約５６０μｇ／ｋｇ／分未満、約５５０μｇ／ｋｇ／分未満、約５４０μｇ／ｋｇ／分未満、約５３０μｇ／ｋｇ／分未満、約５２０μｇ／ｋｇ／分未満、約５１０μｇ／ｋｇ／分未満、約５００μｇ／ｋｇ／分未満、約４９０μｇ／ｋｇ／分未満、約４８０μｇ／ｋｇ／分未満、約４７０μｇ／ｋｇ／分未満、約４６０μｇ／ｋｇ／分未満、約４５０μｇ／ｋｇ／分未満、約４４０μｇ／ｋｇ／分未満、約４３０μｇ／ｋｇ／分未満、約４２０μｇ／ｋｇ／分未満、約４１０μｇ／ｋｇ／分未満、約４００μｇ／ｋｇ／分未満、約３９０μｇ／ｋｇ／分未満、約３８０μｇ／ｋｇ／分未満、約３７０μｇ／ｋｇ／分未満、約３６０μｇ／ｋｇ／分未満、約３５０μｇ／ｋｇ／分未満、約３４５μｇ／ｋｇ／分未満、約３４０μｇ／ｋｇ／分未満、約３３５μｇ／ｋｇ／分未満、約３３０μｇ／ｋｇ／分未満、約３２５μｇ／ｋｇ／分未満、約３２０μｇ／ｋｇ／分未満、約３１５μｇ／ｋｇ／分未満、約３１０μｇ／ｋｇ／分未満、約３０５μｇ／ｋｇ／分未満、約３００μｇ／ｋｇ／分未満、約２９５μｇ／ｋｇ／分未満、約２９０μｇ／ｋｇ／分未満、約２８５μｇ／ｋｇ／分未満、約２８０μｇ／ｋｇ／分未満、約２７５μｇ／ｋｇ／分未満、約２７０μｇ／ｋｇ／分未満、約２６５μｇ／ｋｇ／分未満、約２６０μｇ／ｋｇ／分未満、約２５５μｇ／ｋｇ／分未満、約２５０μｇ／ｋｇ／分未満、約２４５μｇ／ｋｇ／分未満、約２４０μｇ／ｋｇ／分未満、約２３５μｇ／ｋｇ／分未満、約２３０μｇ／ｋｇ／分未満、約μｇ／ｋｇ／分未満、約２２５μｇ／ｋｇ／分未満、約２２０μｇ／ｋｇ／分未満、約２１５μｇ／ｋｇ／分未満、約２１０μｇ／ｋｇ／分未満、約２０５μｇ／ｋｇ／分未満、約２００μｇ／ｋｇ／分未満、約１９５μｇ／ｋｇ／分未満、約１９０μｇ／ｋｇ／分未満、約１８５μｇ／ｋｇ／分未満、約１８０μｇ／ｋｇ／分未満、約１７５μｇ／ｋｇ／分未満、約１７０μｇ／ｋｇ／分未満、約１６５μｇ／ｋｇ／分未満、約１６０μｇ／ｋｇ／分未満、約１５５μｇ／ｋｇ／分未満、約１５０μｇ／ｋｇ／分未満、約１４５μｇ／ｋｇ／分未満、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満、約１３５μｇ／ｋｇ／分未満、約１３０μｇ／ｋｇ／分未満、約１２５μｇ／ｋｇ／分未満、約１２０μｇ／ｋｇ／分未満、約１１５μｇ／ｋｇ／分未満、約１１０μｇ／ｋｇ／分未満、約１０５μｇ／ｋｇ／分未満、約１００μｇ／ｋｇ／分未満、約９５μｇ／ｋｇ／分未満、約９０μｇ／ｋｇ／分未満、約８５μｇ／ｋｇ／分未満、約８０μｇ／ｋｇ／分未満、約７５μｇ／ｋｇ／分未満、約７０μｇ／ｋｇ／分未満、約６５μｇ／ｋｇ／分未満、約６０μｇ／ｋｇ／分未満、約５５μｇ／ｋｇ／分未満、約５０μｇ／ｋｇ／分未満、約４５μｇ／ｋｇ／分未満、約４０μｇ／ｋｇ／分未満、約３５μｇ／ｋｇ／分未満、約３０μｇ／ｋｇ／分未満、約２５μｇ／ｋｇ／分未満、約２０μｇ／ｋｇ／分未満、約１５μｇ／ｋｇ／分未満、さらに約１０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で静脈内注入を可能にする量で組成物に存在する。
【００５８】
動脈内注入または心房内注入に意図される医薬組成物の態様では、イノシンは、典型的には、イノシンが約２０μｇ／分〜１００μｇ／分の速度で注入されるようにする濃度または重量で存在する。
【００５９】
これらの態様のうちいくつかでは、イノシンは、少なくとも約２０μｇ／分、少なくとも約３０μｇ／分、少なくとも約４０μｇ／分、少なくとも約５０μｇ／分、少なくとも約６０μｇ／分、少なくとも約７０μｇ／分、少なくとも約８０μｇ／分、少なくとも約９０μｇ／分、および少なくとも約１００μｇ／分の速度で注入されるようにする量で存在する。
【００６０】
種々の態様では、イノシンは、イノシンが約１００μｇ／分未満、約９５μｇ／分未満、約９０μｇ／分未満、約８５μｇ／分未満、約８０μｇ／分未満、約７５μｇ／分未満、約７０μｇ／分未満、約６５μｇ／分未満、約６０μｇ／分未満、約５５μｇ／分未満、約５０μｇ／分未満、約４５μｇ／分未満、約４０μｇ／分未満、約３５μｇ／分未満、約３０μｇ／分未満、約２５μｇ／分未満、約２０μｇ／分未満の速度で注入されるようにする量で組成物に存在する。
【００６１】
５．３  単位剤形およびキット
本発明の医薬組成物は、有効には、さらに下記に記載される種々の臨床方法に適合される単位剤形で包装される。
【００６２】
医薬組成物が、非経口注入に適した無菌の非発熱性液体の形態である態様では、該組成物は、例えば５〜５００ｍｌの容積で包装されてもよい。
【００６３】
短期間の静脈内注入のための（例えば、さらに下記に記載される心臓潅流画像における使用のための）便利な単位剤形は、５〜１５ｍｌ、典型的には７、１０、１２または１５ｍｌを含むことができる。長期間の静脈内注入のために（例えば、再潅流損傷に対する治療または予防における使用のために）意図される態様は、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｌ、またはそれ以上を含むことができる。
【００６４】
ある種の態様では、この単位剤形は、全体で１０ｍｌであり、３０ｍｇのアデノシン、および９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇまたは１８０ｍｇのイノシン、さらに容認される中間量のイノシンを含む。種々の態様では、単位剤形は、全体で２５０ｍｌであり、７５０ｍｇのアデノシン、および７５、７５０、１，５００または２，２５０ｍｇのイノシン、さらに容認される中間量のイノシンを含む。
【００６５】
本発明の単位剤形のための容器は、典型的には、標準的な静脈内注入セットを用いた使用に適合される。
【００６６】
非経口注入に適切な非発熱性流動体と組み合わせて、最大のアデノシンの溶解性は、約４ｍｇ／ｍｌであり、イノシンでは２０ｍｇ／ｍｌである。これらの最大値の１つまたは両方に匹敵する濃度は、長期間の注入のために意図される単位剤形には都合がよく、それは、高濃度のヌクレオシド活性剤は、注入に必要とされる容積を減少させるためである。典型的な態様には、例えば、１，０００ｍｇのアデノシン、および１００ｍｇ、１，０００ｍｇ、２，０００ｍｇ、またはさらに３，０００ｍｇ、４，０００ｍｇ、５，０００ｍｇ、さらに６，０００ｍｇのイノシン、なお容認される中間量のイノシンを含む２５０ｍｌの容器（バイアルなど）が含まれる。
【００６７】
たとえ任意の防腐剤を含まないとしても、本発明の無菌的に包装された組成物は、少なくとも１〜２年間、室温で安定であり得る。
【００６８】
別の局面では、キットが提供される。
【００６９】
一連の態様では、このキットは、本発明の医薬組成物の複数の単位用量を含む。ある態様では、複数の単位用量は、同一の組成物を含む。他の態様では、単位用量中の組成物は、アデノシンおよび／またはイノシンの量および／または濃度において、またはそれらの間の比率において相違する。ある種の態様では、このキットは、静脈内注入を達成するために適切な注入セットをさらに含む。
【００７０】
他の態様では、キットは、非経口投与に適したアデノシンの少なくとも１つの単位用量、および非経口投与に適したイノシンの少なくとも１つの別々に包装された単位用量を含む。有効には、、キットは、アデノシンの複数の単位用量を含み、各々は、固定した量または固定した濃度でアデノシンを有し、イノシンの複数の単位用量とともに包装され、イノシンの量または濃度において相違するイノシンの少なくとも複数の単位用量を有し、所望のＡ：Ｉ比が容易に選択されるようにする。ある種の態様では、キットは、さらに、静脈内注入を達成するために適切な注入セットを含む。
【００７１】
５．４  心筋保護液
別の局面では、本発明は、アデノシンおよびイノシンを１：１〜１：２０のＡ：Ｉ比で含む心筋保護液を提供する。
【００７２】
種々の態様では、心筋保護液は、アデノシンおよびイノシンを少なくとも約１：１、１：２、１：３、１：４、さらに少なくとも約１：５のＡ：Ｉ比で含む。ある種の態様では、このＡ：Ｉ比は、有効には、約１：６、１：７、１：８、１：９または１：１０である。ある種の態様では、心筋保護液は、０．５〜３ｍｇ／ｍｌのアデノシン、および０．５〜１５ｍｇ／ｍｌのイノシンを含む。
【００７３】
ある態様では、心筋保護液は、カリウムなどの心筋保護活性剤を含まない。他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、既存の心筋保護液を補足するために用いられる。
【００７４】
５．５  方法
５．５．１  投与
本発明の方法では、アデノシンおよびイノシンは、所望の治療または診断効果を達成するのに十分な量、Ａ：Ｉ比、および時間で非経口注入によって同時に投与される。
【００７５】
ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、別々の組成物として投与されてもよい。このような態様は、Ａ：Ｉ比が処置中に滴定されるかまたは調整されるように要求されるかまたは望まれるときに好ましい場合がある。これらの態様では、アデノシンおよびイノシンを含む組成物は、異なる血管部位であるかまたは同じ部位を通じて注入されてもよい。同じ部位を介した注入は、有効には、単一の注入セットを用いて、この２つの組成物の投与によって達成され得る。他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、所定のＡ：Ｉ比を有する単一組成物に投与される。
【００７６】
プログラム制御できるシリンジポンプまたはマイクロポンプは、臨床診療において典型的であるが、有効には、治療法または診断法の血漿中のアデノシンおよびイノシン濃度の変動を避けるように手助けするために採用されている。
【００７７】
投与経路は、さらに下記に記載されるように、所望の臨床効果に基づいて選択される。ある種の態様では、医薬組成物は、静脈内注入によって投与される。他の態様では、この組成物は、冠動脈内などの動脈内注入によって投与される。さらに他の態様では、組成物は、心房内注入によって投与される。ある種の態様では、組成物は、髄腹内に注入される。さらに他の態様では、組成物は、潅流液として投与される。
【００７８】
典型的な態様では、上室性頻拍症の治療を除いて、ボーラス投与は好まれず、アデノシンおよびイノシンは、少なくとも１分、典型的には２分、３分、４分、５分、６分、種々の態様に関しては、さらに少なくとも１０分、２０分、または３０分の時間にわたって注入される。ある種の態様では、アデノシンおよびイノシンは、３０分、４０分、５０分、６０分、さらに１２０分またはそれ以上の長期間で注入される。本明細書中で使用するとき、「連続的な注入」は、少なくとも２分間にわたる注入を意図する。
【００７９】
種々の態様では、第１の非経口注入は、少なくとも第２の非経口中に続いてもよく、活性剤の１つまたは両方は同じであるかまたは異なった量である。
【００８０】
ある種の態様では、この方法は、約１：１のアデノシン：イノシン（Ａ：Ｉ）重量比で、少なくともアデノシンおよびイノシンの第１の同時非経口注入を含む。ある種の態様では、その比は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、さらに１：２０であり、１：１〜１：２０の間の非整数比も容認される。ここである種の好ましい態様では、この方法は、約１：２〜１：１０、好ましくは約１：３〜約１：６の比率でアデノシンおよびイノシンの連続的な注入を含む。さらに下記に示されるある種の方法について、態様は、有効には、約１：４または１：５のＡ：Ｉ重量比でアデノシンおよびイノシンの連続的な非経口注入を含む。
【００８１】
ある種の態様では、この方法は、約２０：１〜約１：１のＡ：Ｉ重量比でアデノシンおよびイノシンの連続的な非経口注入を含む。ある種の態様では、該比は、約２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、さらに１：１であり、２０：１〜１：１の間の非整数比も容認される。これらのうちのある種の態様では、Ａ：Ｉ比は、約２：１から１０：１である。
【００８２】
ある態様では、アデノシンは、１０μｇ／ｋｇ／分〜１００μｇ／ｋｇ／分の注入速度で非経口注入によって投与される。このようにして、ある態様では、アデノシンは、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８５μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９５μｇ／ｋｇ／分、および少なくとも約１００μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される。
【００８３】
種々の態様では、アデノシンは、約１００μｇ／ｋｇ／分未満、約９５μｇ／ｋｇ／分未満、約９０μｇ／ｋｇ／分未満、約８５μｇ／ｋｇ／分未満、約８０μｇ／ｋｇ／分未満、約７５μｇ／ｋｇ／分未満、約７０μｇ／ｋｇ／分未満、約６５μｇ／ｋｇ／分未満、約６０μｇ／ｋｇ／分未満、約５５μｇ／ｋｇ／分未満、約５０μｇ／ｋｇ／分未満、約４５μｇ／ｋｇ／分未満、約４０μｇ／ｋｇ／分未満、約３５μｇ／ｋｇ／分未満、約３０μｇ／ｋｇ／分未満、約２５μｇ／ｋｇ／分未満、約２０μｇ／ｋｇ／分未満、約１５μｇ／ｋｇ／分未満、および約１０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で静脈内に注入される。
【００８４】
ある態様では、アデノシンは、２０〜４５μｇ／分の注入速度で、冠動脈内注入などの動脈内注入によって投与される。このようにして、ある態様では、アデノシンは、少なくとも約２０μｇ／分、少なくとも約２５μｇ／分、少なくとも約３０μｇ／分、少なくとも約３５μｇ／分、少なくとも約４０μｇ／分、および少なくとも約４５μｇ／分の速度で注入される。
【００８５】
種々の態様では、アデノシンは、約４５μｇ／分未満、約４０μｇ／分未満、約３５μｇ／分未満、約３０μｇ／分未満、約２５μｇ／分未満、さらに約２０μｇ／分未満の注入速度で動脈内に注入される。
【００８６】
ある態様では、１０μｇ／ｋｇ／分〜６００μｇ／ｋｇ／分の注入速度で静脈内注入によって投与される。したがって、ある態様では、イノシンは、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約１９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約２９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約３９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４００μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５００μｇ／ｋｇ／分、、少なくとも約５１０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５２０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５５０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５６０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５７０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５８０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５９０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約６００μｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内に注入される。
【００８７】
ある態様では、イノシンは、約６００μｇ／ｋｇ／分未満、約５９０μｇ／ｋｇ／分未満、約５８０μｇ／ｋｇ／分未満、約５７０μｇ／ｋｇ／分未満、約５６０μｇ／ｋｇ／分未満、約５５０μｇ／ｋｇ／分未満、約５４０μｇ／ｋｇ／分未満、約５３０μｇ／ｋｇ／分未満、約５２０μｇ／ｋｇ／分未満、約５１０μｇ／ｋｇ／分未満、約５００μｇ／ｋｇ／分未満、約４９０μｇ／ｋｇ／分未満、約４８０μｇ／ｋｇ／分未満、約４７０μｇ／ｋｇ／分未満、約４６０μｇ／ｋｇ／分未満、約４５０μｇ／ｋｇ／分未満、約４４０μｇ／ｋｇ／分未満、約４３０μｇ／ｋｇ／分未満、約４２０μｇ／ｋｇ／分未満、約４１０μｇ／ｋｇ／分未満、約４００μｇ／ｋｇ／分未満、約３９０μｇ／ｋｇ／分未満、約３８０μｇ／ｋｇ／分未満、約３７０μｇ／ｋｇ／分未満、約３６０μｇ／ｋｇ／分未満、約３５０μｇ／ｋｇ／分未満、約３４５μｇ／ｋｇ／分未満、約３４０μｇ／ｋｇ／分未満、約３３５μｇ／ｋｇ／分未満、約３３０μｇ／ｋｇ／分未満、約３２５μｇ／ｋｇ／分未満、約３２０μｇ／ｋｇ／分未満、約３１５μｇ／ｋｇ／分未満、約３１０μｇ／ｋｇ／分未満、約３０５μｇ／ｋｇ／分未満、約３００μｇ／ｋｇ／分未満、約２９５μｇ／ｋｇ／分未満、約２９０μｇ／ｋｇ／分未満、約２８５μｇ／ｋｇ／分未満、約２８０μｇ／ｋｇ／分未満、約２７５μｇ／ｋｇ／分未満、約２７０μｇ／ｋｇ／分未満、約２６５μｇ／ｋｇ／分未満、約２６０μｇ／ｋｇ／分未満、約２５５μｇ／ｋｇ／分未満、約２５０μｇ／ｋｇ／分未満、約２４５μｇ／ｋｇ／分未満、約２４０μｇ／ｋｇ／分未満、約２３５μｇ／ｋｇ／分未満、約２３０μｇ／ｋｇ／分未満、約２２５μｇ／ｋｇ／分未満、約２２０μｇ／ｋｇ／分未満、約２１５μｇ／ｋｇ／分未満、約２１０μｇ／ｋｇ／分未満、約２０５μｇ／ｋｇ／分未満、約２００μｇ／ｋｇ／分未満、約１９５μｇ／ｋｇ／分未満、約１９０μｇ／ｋｇ／分未満、約１８５μｇ／ｋｇ／分未満、約１８０μｇ／ｋｇ／分未満、約１７５μｇ／ｋｇ／分未満、約１７０μｇ／ｋｇ／分未満、約１６５μｇ／ｋｇ／分未満、約１６０μｇ／ｋｇ／分未満、約１５５μｇ／ｋｇ／分未満、約１５０μｇ／ｋｇ／分未満、約１４５μｇ／ｋｇ／分未満、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満、約１３５μｇ／ｋｇ／分未満、約１３０μｇ／ｋｇ／分未満、約１２５μｇ／ｋｇ／分未満、約１２０μｇ／ｋｇ／分未満、約１１５μｇ／ｋｇ／分未満、約１１０μｇ／ｋｇ／分未満、約１０５μｇ／ｋｇ／分未満、約１００μｇ／ｋｇ／分未満、約９５μｇ／ｋｇ／分未満、約９０μｇ／ｋｇ／分未満、約８５μｇ／ｋｇ／分未満、約８０μｇ／ｋｇ／分未満、約７５μｇ／ｋｇ／分未満、約７０μｇ／ｋｇ／分未満、約６５μｇ／ｋｇ／分未満、約６０μｇ／ｋｇ／分未満、約５５μｇ／ｋｇ／分未満、約５０μｇ／ｋｇ／分未満、約４５μｇ／ｋｇ／分未満、約４０μｇ／ｋｇ／分未満、約３５μｇ／ｋｇ／分未満、約３０μｇ／ｋｇ／分未満、約２５μｇ／ｋｇ／分未満、約２０μｇ／ｋｇ／分未満、約１５μｇ／ｋｇ／分未満、および約１０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で静脈内に注入される。
【００８８】
ある態様では、イノシンは、２０μｇ／分〜１００μｇ／分の注入速度で動脈内注入によって投与される。したがって、ある態様では、イノシンは、少なくとも約２０μｇ／分、少なくとも約３０μｇ／分、少なくとも約４０μｇ／分、少なくとも約５０μｇ／分、少なくとも約６０μｇ／分、少なくとも約７０μｇ／分、少なくとも約８０μｇ／分、少なくとも約９０μｇ／分、さらに少なくとも約１００μｇ／分の速度で動脈内に注入される。
【００８９】
種々の態様では、イノシンは、約１００μｇ／分未満、約９５μｇ／分未満、約９０μｇ／分未満、約８５μｇ／分未満、約８０μｇ／分未満、約７５μｇ／分未満、約７０μｇ／分未満、約６５μｇ／分未満、約６０μｇ／分未満、約５５μｇ／分未満、約５０μｇ／分未満、約４５μｇ／分未満、約４０μｇ／分未満、約３５μｇ／分未満、約３０μｇ／分未満、約２５μｇ／分未満、または約２０μｇ／分未満の注入速度で動脈内に注入される。
【００９０】
５．５．２  薬物負荷試験
一態様では、本発明は、薬物負荷試験の改良された方法を提供し、この改良は、薬理学的なストレッサーとしてアデノシンおよびイノシンの同時投与を含む。典型的には、アデノシンおよびイノシンは、約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン比で投与される。
【００９１】
ある種の態様では、アデノシン：イノシン比は、少なくとも約１：３、１：４、１：５またはそれを超える。種々の態様では、アデノシン：イノシン比は、少なくとも約１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、またはさらに少なくとも約１：２０と同じ高さである。ある態様では、アデノシン：イノシン比は、約１：２０未満、典型的には、約１：１５未満、約１：１０未満であり、約１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４またはさらに約１：３未満であってもよい。
【００９２】
アデノシンおよびイノシンは、冠動脈の血管拡張を引き起こすのに十分な服用量で注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、冠動脈の最大血管拡張を引き起こすのに十分な服用量で注入される。
【００９３】
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、アデノシンが単一の薬物ストレッサーとして１４０μｇ／ｋｇ／分で用いられた場合に共通して見られる、低血圧症；顔面紅潮；胸の不快感；呼吸困難または深呼吸したいという衝動；頭痛；喉、首または顎の不快感；胃腸の不快感；立ちくらみ／目眩；上肢の不快感などの１以上の副作用の重症度を減らすかまたは排除する服用量で注入される。
【００９４】
ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内注入によって投与される。典型的な態様では、アデノシンは、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で連続的にｉ．ｖ．注入される。種々の態様では、アデノシンは、約１３０μｇ／ｋｇ／分未満、約１２０μｇ／ｋｇ／分未満、約１１０μｇ／ｋｇ／分未満、約１００μｇ／ｋｇ／分未満、さらに約９０μｇ／ｋｇ／分未満、または約８０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。
【００９５】
ある態様では、アデノシンは、少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分、さらに少なくとも約６０または７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、約７０μｇ／ｋｇ／分の注入速度で投与され、イノシンは、少なくとも約１：３、少なくとも約１：４、または少なくとも約１：５のアデノシン：イノシン比で注入される。ある態様では、アデノシンは、約７０μｇ／ｋｇ／分の速度で投与され、イノシンは、約２８０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される。他の態様では、アデノシンは、５０〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入され、イノシンは、１５０〜４２０μｇ／ｋｇ／分で注入される（１：３〜１：６のＡ：Ｉ比）。
【００９６】
好都合なことに、アデノシンおよびイノシンは、上述されるように、アデノシンとイノシンの両方を含む本発明の医薬組成物の連続的な末梢静脈内注入によって投与することができる。
【００９７】
ＢＩＤＯＳＩＮＥの効果は、単一薬物としてアデノシンの使用と比較して、より短時間の注入を可能にする。ある種の態様では、アデノシンおよびイノシンは、少なくとも６ふん間注入される。他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、５分、４分、３分、およびさらに２分を含む６分よりも短い時間、連続的に注入される。短時間の注入は、副作用の頻度および程度を軽減するという利点を与える。
【００９８】
したがって、本明細書に記載されている薬物負荷試験法は、さらに、注入中の心臓機能の１以上のパラメータを定性的または定量的に評価する工程を含む。有効に測定される機能には、種々の態様で、心筋潅流の画像、心室機能の画像または測定、および冠血流速度の測定が含まれる。
【００９９】
種々の態様では、心臓機能の評価には、心電図記録、超音波検査（Ｍモード、２次元および３次元）、エコー・ドップラー、心臓画像、例えば平面（慣習的）シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＳＰＥＣＴ）、動的単光子放出コンピュータ断層撮影（Ｄ−ＳＰＥＣＴ（商標）Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｃａｎ）、ポジトロン放出断層撮影法（ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）、放射性核種血管造影（例えば、テクネチウム９９ｍ標識した赤血球を利用するファーストパスおよび平衡試験）、核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）画像、潅流コントラスト心エコー造影、デジタル・サブトラクション血管撮影（ｄｉｇｉｔａｌ  ｓｕｂｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉｏｇｒａｐｈｙ：ＤＳＡ）、および超高速ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＩＮＥ  ＣＴ）からなる群から選択される１以上の技術の使用が含まれる。ＳＰＥＣＴ試験は、タリウム−２０１、テクネチウム・セスタミビ、テトロホスミンなどの、このような試験に適していることが知られているアイソトープのいずれかを用いて行うことができる。ＰＥＴ試験は、ルビジウム８２、窒素−１３、フッ素−１８、炭素−１１、ホウ素−１１、および酸素−１５などの、このような試験に適していることが知られているアイソトープのいずれかを用いて行うことができる。
【０１００】
典型的には、アイソトープは、アデノシンおよびイノシンの注入中に注射され、注入の終了後に撮像を開始する。
【０１０１】
５．５．３  心筋再潅流損傷の治療
下記の実施例３で示されるように、アデノシンおよびイノシンの同時非経口注入は、急性冠不全の直後に投与した場合、駆出率を維持する。
【０１０２】
したがって、別の局面では、本発明は、再潅流損傷などの虚血後の心筋損傷を治療するための方法を提供する。治療には予防が含まれ、虚血後の再潅流損傷の重症度、大きさ、および／または症状における軽減、ならびに心臓機能の回復が含まれる。
【０１０３】
該方法は、少なくともアデノシンおよびイノシンの第１の同時非経口注入を投与することを含み、アデノシンおよびイノシンは、急性虚血性インシデント中または後に、約１：１〜約１：２０のＡ：Ｉ比で注入される。急性虚血性インシデントは、例えば、心筋梗塞であってもよい。
【０１０４】
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内に注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、両方のヌクレオシドを含む単一組成物に注入される。
【０１０５】
種々の態様では、アデノシンは、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、１３０μｇ／ｋｇ／分未満、１２０μｇ／ｋｇ／分未満、１１０μｇ／ｋｇ／分未満、さらに１００μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある種の態様では、アデノシンは、９０μｇ／ｋｇ／分未満、さらに約８０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、５０〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入され、その間の非整数値を含む。
【０１０６】
典型的な態様では、Ａ：Ｉ比は、１：１〜１：２０である。ある態様では、この比は、少なくとも１：１、少なくとも１：２、少なくとも１：３、少なくとも１：４、さらに、少なくとも１：５、少なくとも１：６、少なくとも１：７、少なくとも１：８、少なくとも１：９、または１：１０である。ある態様では、この比は、約１：２０未満、１：１９未満、１：１８未満、１：１７未満、１：１６未満、または１：１５未満である。ある態様では、アデノシンは、５０〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入され、イノシンは、有効には、５０〜２１０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される（１：１〜１：３のＡ：Ｉ比）。他の態様では、アデノシンは、２０〜３０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入され、イノシンは、２００〜６００μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される（１：１０〜１：２０のＡ：Ｉ比）。
【０１０７】
第１の非経口注入は、好ましくは、虚血が検出されるとすぐに開始され、有効には、虚血性傷害後の２４〜４８時間経って開始されてもよい。
【０１０８】
ある種の態様では、該方法は、さらに、１：１〜１：２０のＡ：Ｉ比で、少なくとも１つのアデノシンおよびイノシンの順次的な非経口注入を含む。ある態様では、１以上の順次的な注入は、同じアデノシンおよびイノシン注入であり、Ａ：Ｉ比は第１の注入と同じである。他の態様では、１以上の順次的な注入は、アデノシン注入速度、イノシン注入速度、またはＡ：Ｉ比の１以上において第１の注入と異なる。
【０１０９】
種々の態様では、第１の注入および任意の順次的な注入は、各々、少なくとも約１０分間である。典型的な態様では、各注入は、少なくとも約２０分、３０分、４０分、５０分、さらに少なくとも約６０分、１２０分、またはさらに少なくとも約１８０分の時間である。有効には、各注入は、時間にして約６０〜１２０分である。ある種の態様では、注入は、虚血の検出後、１日１回、１日２回、１日３回、さらに１日に４回以上、典型的には、１日、２日、３日、さらに５日程度で少なくとも１回投与される。有効には、注入は、患者が入院している期間中は投与され得る。
【０１１０】
いずれかの個人の患者に対するアデノシンおよびイノシンの好ましい服用量は、心臓学の分野における当業者によって、冠血流、心拍出量、心筋潅流、左心室駆出率などの１以上の血行動態パラメータにおける所望レベルの改善を達成するためのアデノシンおよび／またはイノシン注入速度を個別に漸増することにより容易に測定することができる。付加的にまたは選択的に、アデノシン注入速度は、最初に、重大な低血圧症；顔面紅潮；胸の不快感；呼吸困難または深呼吸したいという衝動；頭痛；喉、首または顎の不快感；胃腸の不快感；立ちくらみ／目眩；または上肢の不快感を引き起こさない最大用量に漸増することができ、次に、イノシン服用量は、所望の左心室収縮期圧、平均の動脈血圧、心拍出量、冠血流、心筋潅流、または左心室駆出率などの所望の血行動態パラメータを達成するために個別に漸増される。
【０１１１】
５．５．４  心筋微小循環の増加
アデノシンおよびイノシンの同時投与は、心筋微小循環および冠動脈に効果を発揮する。
【０１１２】
したがって、別の局面では、本発明は、例えば、急性心筋梗塞、慢性虚血、および／またはうっ血性心不全後の心筋微小循環を増加させる方法を提供し、該方法は、更なる治療薬の有無にかかわらず、非経口注入によってアデノシンおよびイノシンの同時投与を含む。
【０１１３】
この方法は、少なくともアデノシンおよびイノシンの第１の同時非経口注入を投与することを含み、アデノシンおよびイノシンは、心筋梗塞の１以上の領域を含む心筋虚血の少なくとも１つの領域を有する患者に、約１：１〜約１：２０のＡ：Ｉ比で注入される。
【０１１４】
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内に注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、両方のヌクレオシドを含む単一組成物に注される。
【０１１５】
種々の態様では、アデノシンは、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、１３０μｇ／ｋｇ／分未満、１２０μｇ／ｋｇ／分未満、１１０μｇ／ｋｇ／分未満、１００μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある種の態様では、アデノシンは、９０μｇ／ｋｇ／分、さらに約８０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、５０〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入され、その間の非整数値も含む。
【０１１６】
典型的な態様では、Ａ：Ｉ比は、１：１〜１：２０である。ある種の態様では、その比は、少なくとも１：２、少なくとも１：３、少なくとも１：４、さらに少なくとも１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、または１：１０である。ある態様では、この比は、約１：２０、１：１９、１：１８、１：１７、１：１６、または１：１５である。ある種の態様では、アデノシンは、５０〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入され、イノシンは、有効には、５０〜２１０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される（１：１〜１：３のＡ：Ｉ比）。他の態様では、アデノシンは、２０〜３０μｇ／ｋｇ／分で注入され、イノシンは、２００〜６００μｇ／ｋｇ／分で注入される（１：１０または１：２０のＡ：Ｉ比）。
【０１１７】
代替の態様では、アデノシンおよびイノシンは、直接的な冠動脈内注入によって投与される。このようなある種の態様では、アデノシンは、２０〜４０μｇ／分で注入され、イノシンは、有効には、２０〜２００μｇ／分で注入される。
【０１１８】
第１の非経口注入は、有効には、虚血が検出されると直ぐに開始されるが、急性虚血性傷害が消散した後に開始されてもよい。
【０１１９】
ある種の態様では、この方法は、さらに、１：１〜１：２０のＡ：Ｉ比で、少なくとも１つのアデノシンおよびイノシンの順次的な非経口注入を含む。ある態様では、１以上の順次的な非経口注入は、第１の注入と同じアデノシンおよびイノシンの注入速度およびＡ：Ｉ比である。他の態様では、１以上の順次的な注入は、アデノシンの注入速度、イノシンの注入速度、またはＡ：Ｉ比の１以上で第１の注入とは異なる。
【０１２０】
種々の態様では、第１の注入および任意の順次的な注入は、各々、少なくとも約５分間である。典型的な態様では、各注入は、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、さらに少なくとも約１２０分の時間である。有効には、各注入は、継続して約３０〜６０分である。ある種の態様では、注入は、１日１回、１日２回、１日３回、さらに１日に４回以上、典型的には、少なくとも１日、２日、３日、さらに５日程度で１回投与される。
【０１２１】
いずれかの個人の患者に対するアデノシンおよびイノシンの好ましい服用量は、心臓学の分野における当業者によって、冠血流、心拍出量、心筋潅流、または左心室駆出率などの１以上の血行動態パラメータにおける所望レベルの改善を達成するためのアデノシンおよび／またはイノシン注入速度を個別に漸増することにより容易に測定することができる。付加的にまたは選択的に、アデノシン注入速度は、最初に、重大な低血圧症；顔面紅潮；胸の不快感；呼吸困難または深呼吸したいという衝動；頭痛；喉、首または顎の不快感；胃腸の不快感；立ちくらみ／目眩；または上肢の不快感を引き起こさない最大用量に漸増することができ、次に、イノシン服用量は、所望の左心室収縮期圧、平均の動脈血圧、心拍出量、冠血流、心筋潅流、または左心室駆出率などの所望の血行動態パラメータを達成するために個別に漸増される。
【０１２２】
５．５．５  神経系損傷の治療
下記の実施例に示されるように、アデノシンおよびイノシンの同時非経口投与は、急性虚血性脊髄損傷の標準的な動物モデルにおける作用回復を加速する。
【０１２３】
したがって、別の局面では、本発明は、約１：１〜約１：５、または約１：１〜１０：１のＡ：Ｉ比でアデノシンおよびイノシンの同時非経口投与によって中枢または末梢神経系に対する損傷を治療する方法を提供する。
【０１２４】
種々の態様では、この損傷は、急性および自然発生であり、例えば、発作などの血管起源の急性傷害、または急性脊髄損傷である。ある種の態様では、損傷は、急性および院内起源であり、例えば、脊髄圧迫または根部圧迫の緩和のための脊髄外科処置などの、例えば脊髄外科処置を含む神経外科、脳動脈瘤に対する外科処置などの脳外科から生じる。ある態様では、急性損傷は検出することができず、この方法は、虚血によって誘導されようと、または塞栓、例えば頸動脈外科処置；頸動脈血管内膜切除；心臓外科、例えば、限定されないが、心肺バイパスを伴う心臓外科；脊椎の外科、例えば脊髄／根部圧迫の緩和；脳の脳外科的処置、例えば脳動脈瘤外科処置によって誘導されようと、神経系の損傷と関連していることが知られている外科的または医療的設定において予防的または補助的に適用される。
【０１２５】
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内に注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、両方のヌクレオシドを含む単一組成物に注入される。
【０１２６】
種々の態様では、アデノシンは、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、１３０μｇ／ｋｇ／分未満、１２０μｇ／ｋｇ／分未満、１１０μｇ／ｋｇ／分未満、さらに１００μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、９０μｇ／ｋｇ／分未満、さらに約８０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、３５〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入され、その間の非整数値を含む。
【０１２７】
典型的な態様では、Ａ：Ｉ比は、１：１〜１：５である。ある種の態様では、この比は、少なくとも１：２、少なくとも１：３、少なくとも１：４、さらに少なくとも１：５である。ある態様では、この比は、反対に、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、または２：１であり、容認される非整数を含む。ある態様では、アデノシンは、アデノシン３５〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入され、イノシンは１０〜２１０μｇ／ｋｇ／分で注入される（１：３の最大Ａ：Ｉ比）。他の態様では、アデノシンは、５０〜７０μｇ／ｋｇ／分で注入され、イノシンは１０〜３５μｇ／ｋｇ／分で注入される。ある種の態様では、アデノシンは、外科処置中に７０〜１００μｇ／ｋｇ／分で静脈内に投与され、同時にイノシンは１０〜５００μｇ／ｋｇ／分で注入される。
【０１２８】
急性損傷の場合には、第１の非経口注入は、好ましくは、損傷が検出されると直ぐに、好ましくは損傷の開始後６時間より遅くならないで開始される。このようにして、ある態様では、第１の非経口注入は、損傷後の１時間、損傷後の２時間、損傷後の３時間、損傷後の４時間、さらに損傷後の５または６時間以内に開始され、第１の注入の遅い開始は、損傷が進行している態様を含むある種の態様における使用を見出す。
【０１２９】
処置が、外科処置に対する予防的または補助的である態様では、第１の非経口注入は、有効には、外科処置中に開始される。種々の外科的態様では、アデノシンおよびイノシンは、集中治療の期間中、外科的処置の直後に非経口注入によって、付加的にまたは選択的に投与される。ある種の外科処置後の態様では、アデノシンは、約７０μｇ／ｋｇ／分未満、ある態様では約５０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で静脈内に注入され、イノシンは、約２１０μｇ／ｋｇ／分未満、場合によっては約１０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で静脈内に注入される。ある種の外科的処置後の態様では、Ａ：Ｉ比は、１：１〜７：１または１０：１〜４：１の範囲である。
【０１３０】
ある態様では、この方法は、１：１〜１：２０のＡ：Ｉ比で、少なくとも１つのアデノシンおよびイノシンの順次的な非経口注入をさらに含む。ある態様では、この１以上の順次的な注入は、第１の注入と同じアデノシンおよびイノシンならびにＡ：Ｉ比である。他の態様では、１以上の順次的な注入は、アデノシンの注入速度、イノシンの注入速度、またはＡ：Ｉ比の１以上において、第１の注入と異なっている。
【０１３１】
種々の態様では、第１および場合により順次的な注入は、各々、少なくとも約１０分の時間である。典型的な態様では、各注入は、少なくとも約２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、さらに少なくとも約１２０および１８０分の時間である。有効には、各注入は、継続して約６０〜１２０分である。ある態様では、注入は、虚血の損傷または検出後、１日１回、１日２回、１日３回、さらに１日に４回以上、１日に最大１２回、典型的には、少なくとも１日、２日、３日、さらに５日程度で１回投与される。ある態様では、注入は、有効には、損傷後、３日、４日、５日後に中止される。有効には、注入は、患者が入院している期間中は投与され得る。
【０１３２】
他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、約１：１〜約１：２０のＡ：Ｉ比で髄腔内注入によって同時に投与される。他の態様では、投与は、脳脊髄液への注入による。これらのうちある種の態様では、アデノシンおよびイノシンの注入速度は、損傷部位で５〜２５μＭのアデノシンの局所濃度、損傷部位で２５〜５０μＭのイノシンの局所濃度を提供するように漸増される。
【０１３３】
いずれかの個人の患者に対するアデノシンおよびイノシンの好ましい服用量は、臨床分野における当業者によって、アデノシンおよび／またはイノシンを個別に漸増させて、全身血圧および／または脳血流量を悪影響を与えないレベルに上昇させることによって容易に測定することができる。例えば、アデノシンおよびイノシンが神経外科の患者に術後に非経口注入によって同時に投与される態様では、アデノシンおよび／またはイノシンの服用量は、術前の定常状態の２０％以内に最高血圧を維持するように漸増することができる。
【０１３４】
アデノシンは、患者のひどい不快感を引き起こさない服用量で効果的に用いることができるので、本明細書中に提示されている方法は、意識のある患者に用いることができる。
【０１３５】
５．５．６  急性肺血管抵抗の治療
別の局面では、約１：１〜約１：２０のＡ：Ｉ比で、少なくともアデノシンおよびイノシンの第１の同時非経口投与によって急性肺血管抵抗、例えば突然の重症な右心室機能不全中の急性肺抵抗、慢性肺疾患および呼吸窮迫症候群と関連した急性崩壊を治療するための方法が提供される。
【０１３６】
典型的な態様では、アデノシンおよびイノシンは、静脈内に注入される。他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、動脈内に、例えば直接的に肺動脈に注入される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンは、上記される医薬組成物などの、両方のヌクレオシドを含む単一組成物に注入される。
【０１３７】
種々の態様では、アデノシンは、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で静脈内に注入される。ある態様では、アデノシンは、１３０μｇ／ｋｇ／分未満、１２０μｇ／ｋｇ／分未満、１１０μｇ／ｋｇ／分未満、さらに１００μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入される。ある種の態様では、アデノシンは、９０μｇ／ｋｇ／分、さらに約８０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される。ある態様では、アデノシンは、３０〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入され、その間の非整数値を含む。
【０１３８】
典型的な態様では、Ａ：Ｉ比は、１：１〜１：２０である。ある態様では、この比は、少なくとも１：２、少なくとも１：３、少なくとも１：４、さらに少なくとも１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、または１：１０である。ある態様では、この比は、約１：２０、１：１９、１：１８、１：１７、１：１６、または１：１５未満である。
【０１３９】
ある種の静脈内注入の態様では、アデノシンは、３０μｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内に注入され、イノシンは、９０〜１５０μｇ／ｋｇ／分で注入される（１：３〜１：５のＡ：Ｉ比）。別の態様では、アデノシンは、５０μｇ／ｋｇ／分で静脈内に注入され、イノシンは、２５０μｇ／ｋｇ／分で同時に注入される（モル比１：５）。さらに他の態様では、アデノシンおよびイノシンは、５０μｇ／ｋｇ／分で注入される（１：１のＡ：Ｉ比）。
【０１４０】
第１の非経口注入は、好ましくは、肺血管抵抗の増加が検出されると直ぐに開始される。
【０１４１】
ある種の態様では、この方法は、さらに、１：１〜１：２０のＡ：Ｉ比で少なくとも１回のアデノシンおよびイノシンの順次的な非経口注入を含む。ある態様では、１回以上の順次的な注入は、第１の注入と同じアデノシンおよびイノシン注入速度ならびにＡ：Ｉ比である。他の態様では、１回以上の順次的な注入は、アデノシン注入速度、イノシン注入速度、またはＡ：Ｉ比において第１の注入とは異なる。
【０１４２】
５．５．７  血管再開通処置の補助
別の局面では、冠不全症候群の患者において行われる処置を含む、ステント留置の有無にかかわらず、経皮経管冠動脈形成（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＣＡ）および／または冠動脈血栓溶解処置における臨床転帰を改善する方法が提供される。
【０１４３】
種々の態様では、アデノシンおよびイノシンは、１：１〜１：１０のＡ：Ｉ比を含む１：１〜１：２０の比で注入される。他の態様では、この比は、有効には、７：１〜５：１である。
【０１４４】
種々の態様では、アデノシンは、有効には、ＰＴＣＡおよび／または冠動脈血栓溶解の手術中、場合により術後に、３５〜７０μｇ／ｋｇ／分で、３５〜７０μｇ／ｋｇ／分でのイノシンとともに投与される（１：１のＡ：Ｉ比）。他の態様では、アデノシンは、３５μｇ／ｋｇ／分でのイノシンとともに、３５μｇ／ｋｇ／分で注入され、さらに他の態様では、アデノシンは、５０μｇ／ｋｇ／分でのイノシンとともに、５０μｇ／ｋｇ／分で注入される。ある態様では、アデノシンは、２０〜３０μｇ／ｋｇ／分で注入され、イノシンは、２００〜６００μｇ／ｋｇ／分で同時に注入される。さらに他の態様では、アデノシンは、５０〜７０μｇ／ｋｇ／分で静脈内に投与され、イノシンは、１０μｇ／ｋｇ／分で投与される（７：１〜５：１のＡ：Ｉ比）。代替の態様では、アデノシンおよびイノシンは、直接的な冠動脈内注入によって投与される。ある種のこのような態様では、アデノシンは、２０〜４０μｇ／分で注入され、イノシンは、有効には、２０〜１００μｇ／分で注入される。
【０１４５】
典型的な態様では、投与は、血管再開通処置の数分前に開始され、その処置中は継続され、数時間継続することができる。
【０１４６】
ある種の態様では、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび組織プラスミノゲン活性化因子などの血栓溶解剤は、アデノシンおよびイノシンの１つまたはその両方とともに同時投与される。ある種の態様では、アデノシンおよびイノシンは、第２の組成物に同時に投与される１以上の血栓溶解剤とともに、上記される医薬組成物などの単一組成物に同時投与されるかまたは第２の組成物に混合される。
【０１４７】
５．５．８  心拍出量の増加
一局面では、アデノシンおよびイノシンは、典型的には、心仕事量が増加せずに達成されるように心拍出量の増加が望まれる病状において、心拍出量を増加させるために同時に注入される。ある種の態様では、例えば、アデノシンおよびイノシンは、ドーパミンの更なる投与の有無にかかわらず、急性心疾患（心原性ショック）を治療するために同時に投与される。種々の態様では、アデノシンは、３５〜５０μｇ／ｋｇ／分の速度で静脈内に注入され、イノシンは、３５〜１５０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入される（１：１〜１：３のＡ：Ｉ比）。ある態様では、長時間の注入（１〜数時間）が心機能を安定化させるために必要とされる場合、アデノシンの蓄積により副作用の危険性を低減させるために、１：１０〜１：２０のＡ：Ｉ比が好ましい場合がある。例えば、ある種の態様では、アデノシンは、２０〜３０μｇ／ｋｇ／分で静脈内に注射され、イノシンは、２００〜６００μｇ／ｋｇ／分で注入される。
【０１４８】
５．５．９  手術中および手術後の鎮痛
別の局面では、約１：１〜約１：２０の比でアデノシンおよびイノシンの同時非経口注入による、手術中および手術後の疼痛を軽減させるための方法が提供される。ある種の態様では、アデノシンは、７０〜１００μｇ／ｋｇ／分で静脈内に注入され、イノシンは７０〜２１０μｇ／ｋｇ／分で注入される。
【０１４９】
別の局面では、約１：１〜約１：２０の比、または他の態様では７：１〜５：１の比でのアデノシンおよびイノシンの同時非経口注入を用いて、冠動脈バイパス手術を受けている患者における術後の合併症を減少させる。ある種のこれらの態様では、アデノシンは、７０〜１００μｇ／ｋｇ／分で静脈内注入によって投与され、イノシンは１０〜５００μｇ／ｋｇ／分で、組み合わせた投与される。ある態様では、アデノシンおよびイノシンの更なる投与は、締め付けの期間中、上記されるように、心筋保護液へのヌクレオシドの取り込みによって影響をうける。
【実施例】
【０１５０】
６．実施例
実施例１：イノシンはラットにおける動脈血流に対するアデノシンの効果を増強する
アデノシンが単一薬剤として投与された場合の最大効果を達成するために必要とされる服用量（「アデノシン最大」または「アデノシン最大用量」）の半分で、アデノシンが最大効果を保ちながら投与されるのを可能にする。
【０１５１】
動脈血流に対するアデノシンの効果をイノシンが組み合わせでどのような用量で十分に増強するのかを測定するために試験を行った。体重が２５０〜３００ｇである、７週齢の雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットで試験を行った。ラットをイナクチン（Ｉｎａｃｔｉｎ）１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．で麻酔した。イナクチンは、血圧に対する穏やかな影響のために、他の麻酔薬よりも好ましい。ヘパリンを満たした（生理食塩水で１００ＩＵ／ｍｌ）カテーテルは、血圧測定および薬物投与のために、それぞれ左総頸動脈および左頸静脈に導入された。頸動脈血流量（ｃａｒｏｔｉｄ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ：ＣａＢＦ）の測定のために、右頸動脈周辺にフロープローブを挿入した。
【０１５２】
外科的処置の終了後、１５分の平衡時間は、安定は血流力学状態を得るために観察された。
【０１５３】
実験の第１シリーズでは、アデノシンが単一薬物として投与され、頸動脈血流量の最大増加を与える用量（「アデノシン最大」）を特定した。この実験では、種々の濃度のアデノシンが、頸静脈カテーテルを通じて５分間連続的に注入され、頸動脈血流量を同時に測定した。
【０１５４】
結果を図１に要約する。データは、麻酔したラットにおけるＣａＢＦ（ｍＬ／分）に対するアデノシン（０．０１、０．０３、０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇ／分）の用量（各々、５分間の連続的なｉ．ｖ．注入として投与される）の増加の効果を示す。値は、基準のＣａＢＦからの百分率変化として表される（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６）。データは、この系における単一薬物として最大のＣａＢＦを与えるアデノシン用量が０．１ｍｇ／ｋｇ／分であることを示す。
【０１５５】
第２シリーズの実験は、イノシンが、アデノシン最大の半分でＣａＢＦに対するアデノシンの連続的な静脈内注入の効果を増加し得るかどうかを評価するために行った。
【０１５６】
各実験では、ＣａＢＦに対する（ｉ）アデノシン最大（０．１ｍｇ／ｋｇ／分）で５分間連続的に注入される単一薬物としてのアデノシン、（ｉｉ）アデノシン最大の半分（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）で５分間連続的に注入される単一薬物としてのアデノシン、および（ｉｉｉ）５分間連続的に注入されるイノシンと組み合わせた、アデノシン最大の半分（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）での固定用量のアデノシンを含む組成物の効果が評価された。別々の実験では、イノシンは、０．１ｍｇ／ｋｇ／分（１：２のＡ：Ｉ重量比、図２Ａ）、０．１５ｍｇ／ｋｇ／分（１：３のＡ：Ｉ重量比、図２Ｂ）、０．２ｍｇ／ｋｇ／分（１：４のＡ：Ｉ重量比、図２Ｃ）、および０．２５ｍｇ／ｋｇ／分（１：５のＡ：Ｉ重量比、図２Ｄ）での注入を達成するのに必要とされる量で組み合わせた（「ＢＩＤＯＳＩＮＥ」）組成物に含まれた。
【０１５７】
図２Ａ〜２Ｄに示されるように、イノシンは、１：４および１：５のＡ：Ｉ比でＣａＢＦを増加させるアデノシンの能力を増強させる。
【０１５８】
図３は、ＣａＢＦの増加に対する、アデノシン最大の半分でのアデノシンと、１：４のＡ：Ｉ重量比でのイノシンとの組み合わせの相乗効果を示す。データは、麻酔されたラットにおけるＣａＢＦ（ｍＬ／分）に対する、アデノシン（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）、イノシン（０．２ｍｇ／ｋｇ／分）、およびアデノシン（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）＋イノシン（０．２ｍｇ／ｋｇ／分）の６分の連続的なｉ．ｖ．注入のＣａＢＦ（ｍＬ／分）に対する効果を示す。値は、基準からの百分率変化として表される（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６）。データは、アデノシン最大の半分（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）のアデノシンと０．２ｍｇ／ｋｇ／分のイノシンの組み合わせ（１：４のＡ：Ｉ重量比）は、アデノシン最大の半分（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）のアデノシン単独による７±４％の増加、０．２ｍｇ／ｋｇ／分のイノシン単独による４±２％の増加と比較して、ＣａＢＦを１３±６％増加させたことを示す。基準からの百分率変化として表すと、この組み合わせによって影響を与えるＣａＢＦの増加は、単独薬物としてのアデノシンおよびイノシンによって引き起こされる増加の合計よりも大きかった。
【０１５９】
別のシリーズの態様では、１：８のＡ：Ｉ重量比を与えるように、アデノシンの固定された用量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン最大の半分から０．０３ｍｇ／ｋｇ／分に僅かに減少させ、イノシンの用量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ／分に僅かに増やした。結果を図４に示す。
【０１６０】
図４は、アデノシンとイノシンとの組み合わせの増強効果は、アデノシンの用量がアデノシン最大の半分よりも下回って減少される場合になお見られる。データは、麻酔されたラットにおいて、ＣａＢＦ（ｍＬ／分）に対する、アデノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン（０．０３ｍｇ／ｋｇ／分）、およびアデノシン（０．０３ｍｇ／ｋｇ／分）＋イノシン（０．２５ｍｇ／ｋｇ／分）の６分の連続的なｉ．ｖ．注入の効果を示す。この実施例では、相乗効果は、１：８のＡ：Ｉ重量比で０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシンと組み合わせた０．０３ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン用量で見られる。この減少したアデノシン薬量学でされ、ＣａＢＦに対する効果は、イノシンによって明確に増加される。値は、基準からの百分率変化として表される（平均±ＳＥＭ）。
【０１６１】
イノシン単独では、この系においてＣａＢＦを増加させない。
【０１６２】
図５は、イノシン単独は、アデノシン単独が効果的である用量の１０倍の用量でさえＣａＢＦの増加に効果的でないことを示す。データは、麻酔されたラットにおいて、ＣａＢＦ（ｍＬ／分）に対する、それぞれが５分間のｉ．ｖ．注入として投与されたイノシン（０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／分）の用量増加の効果を示す。値は、基準からの絶対変化として、ｍＬ／分で表される（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６）。０．３ｍｇ／ｋｇ／分では応答は見られない。ＣａＢＦにおける適度の減少は、１ｍｇ／ｋｇ／分（アデノシン最大の１０倍）で観察される。１〜１０ｍｇ／ｋｇ／分では、鋭い落ち込みがあり、ＣａＢＦにおける用量に依存した減少がある。
【０１６３】
別のシリーズの実験では、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびアデノシン：イノシンの組み合わせ（ＢＩＤＯＳＩＮＥ）の効果を試験した。結果を図６Ａ〜６Ｆおよび７Ａ〜７Ｄに示す。
【０１６４】
図６Ａ〜６Ｆは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびイノシンの組み合わせの効果を示す。アデノシン最大の半分で固定したアデノシンを用いて、Ａ：Ｉ比が１：１から１：３に増加するにつれて、（減少している）動脈抵抗および（減少している）血圧に対する組み合わせの効果は、次第に増え、１：３のＡ：Ｉ比での平均に対するアデノシン最大の効果に匹敵する。パネル６Ａおよび６Ｂは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、１：１のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｃおよび６Ｄは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、１：２のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｅおよび６Ｆは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１５ｍｇ／ｋｇ／分、１：２のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。
【０１６５】
図７Ａ〜７Ｄは、アデノシン最大の半分のアデノシンを用いて、１：４以上のＡ：Ｉ比で、（減少している）血圧および（減少している）動脈抵抗に対する効果が、最大に効果的な用量でのアデノシン単独のものを超えることを示す。図６Ａ〜６Ｆにおけるデータと一緒にすると、図７Ａ〜７Ｄは、アデノシン：イノシン比が１：１から１：５に増加すると、血圧に対する用量に関連した効果を示す。
【０１６６】
これらの試験で観察される血圧降下は、主に、血管抵抗の同時減少に起因している。しかしながら、心拍数は、種々のＡ：Ｉ組み合わせ比で僅かに減少し、減圧にも寄与してもよい。イノシン濃度の増加を用いた心拍数の減少への統計学的に有意な減少がこれらの試験に観察された（下記の表１を参照されたい）が、麻酔は、心臓の交感神経刺激を抑制することが知られていることを留意されたい。したがって、同様の心拍数の傾向は、目覚めている（即ち、覚醒した）、患者を含む動物において観察されることは起こりそうにもない。
【０１６７】
【表１】
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要約すると、これらの実験は、イノシンが、連続的な静脈内注入によってアデノシンとともに同時に投与され、ある種のアデノシンの生理学的効果を増強することができ、頸動脈血流量の最大増加を達成するために、アデノシンが単一薬物として必要とされる用量の半分で投与されるにすることを可能にする。ある種の重量比で、イノシンは、アデノシンと相乗的に作用する。また、（ｉ）イノシン単独はあまり効果的でないこと；（（ｉｉ）アデノシンとイノシンとの組み合わせは動脈抵抗を調節し得ることが結論付けられる。
実施例２：用量を減少させたアデノシンと組み合わせたイノシンはヒツジにおいて冠血流および心拍出量を改善し、副作用がほとんどない
ヒツジの実験モデルは、種々の条件下で血行動態の侵襲的な測定のために開発され、連続的なアデノシン注入に対するイノシンの増強および相乗効果を試験するために用いた。このモデルは、Ｔａｎｏｕｅら，“Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｕｎｌｏａｄｅｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｏｘｙｇｅｎ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ−ｖｉｖｏ  ｓｈｅｅｐ  ｍｏｄｅｌ”，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５：６３３−６４１（２００２）およびＸｉａら，“Ｒｅｍｏｔｅ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｌｅｓｓｅｎｓ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ”，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ５０：４８１−４８８（２００３）において記載され、これらの開示は、参照により本明細書中に全体として援用される。１２匹の動物の全部を試験した。
【０１６８】
簡潔に言うと、ヒツジは、予め薬物投与され、麻酔され、挿管され、陽圧換気で通気された。心電図（ＥＣＧ）が連続的に追随する。頸動脈は、動脈圧（ＡＢＰ）測定のために動脈経路を設置するために外科的にむき出しにした。頸静脈のむき出しは、中心静脈圧（ｃｅｎｔｒａｌ  ｖｅｎｏｕｓ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＣＶＰ）の測定ならびに流体および薬物投与のために、二重または三重の内腔中心静脈経路を設置するために行った。小さな左開胸は、第３または第４の肋間腔でなされ、心臓は、心膜クレイドル（ｃｒａｄｌｅ）中に浮遊させた。フロープローブ（遷音速（ｔｒａｎｓｏｎｉｃ）プローブ）は、肺動脈周辺であり、左冠動脈回旋枝の周辺に設置した。カテーテルを肺動脈に挿入し、肺動脈圧を測定した。さらに、９匹の動物は、コンダクタンス・カテーテルを受け入れ、左および右心室に配置し、心筋収縮能を試験するために、前負荷−後負荷は、大静脈および／または肺動脈および／または大動脈の閉塞および／または狭窄によって行った。また、局部血流量測定は、着色したマイクロスフェア注入技術を用いて行った。
【０１６９】
各動物は、それ自身の対照となる。測定の順番は、いつも同じであった：１）基準条件下；２）アデノシン下；３）１５分の安定化、次に基準条件下での新規測定；４）ｂｉｄｏｓｉｎｅ下での測定。最初の３匹の動物実験から、アデノシン２００μｇ／ｋｇ／分が最適な単一薬物のアデノシン用量であり、即ち、この用量は最高の冠血流（アデノシン最大）を保証することが決定された。したがって、全ての更なる実験は、この服用量と、１００μｇ／ｋｇ／分（即ち、アデノシン最大の半分）アデノシン＋５００μｇ／ｋｇ／分イノシン（１：５のＡ：Ｉ比）を含むＢＩＤＯＳＩＮＥ製剤とを比較した。結果を表２に示す。
【０１７０】
【表２】
2009531367.tif 000003
ＢＩＤＯＳＩＮＥは、冠血流および心拍出量に関して少なくとも等しい効果を示し、副作用はほとんどなかった。
【０１７１】
特に、冠血流は、初期の基準での５０．７ｃｍｓ／秒から単一薬物として投与されたアデノシンによる１２９．５ｃｍｓ／秒に移行し、第２の基準での５７．８からＢＩＤＯＳＩＮＥの連続的なｉ．ｖ．注入による１４５．５ｃｍｓ／秒に移行することが観察された。
【０１７２】
ＢＩＤＯＳＩＮＥを用いた心拍出量（５０７２．９）は、単一薬物としてのアデノシンを用いた心拍出量（４９４３）と同じ高さであり、基準を上回っていた。
【０１７３】
収縮期、拡張期および平均の動脈血圧は、ＢＩＤＯＳＩＮＥを用いた場合よりもアデノシンを用いて有意に減少した。
【０１７４】
左心室の収縮期圧は、ＢＩＤＯＳＩＮＥを用いた場合よりもアデノシンを用いて有意に減少した。
【０１７５】
中心静脈圧は、差異を示さなかった。
【０１７６】
心拍数は僅かに増加したが、ＢＩＤＯＳＩＮＥを用いて有意に増加した。
【０１７７】
ｄＰ／ｄｔｍａｘは、差異を示さなかった。
【０１７８】
ｄＰ／ｄｔｍｉｎは、ｂｉｄｏｓｉｎｅを用いた場合よりもアデノシンを用いて有意に悪化した。
【０１７９】
拡張期血圧および平均の肺動脈圧に関して、差異は見られなかった。
【０１８０】
また、局部血流量は、心筋の異なる部位への冠血流の分布の潜在的な変化と同様に、試験された。これは、有色マイクロスフェア技術によって行い、本質的には、Ｍｕｌｌｅｒら，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｅｔａｌ  ｓｈｅｅｐ  ｐａｒｉｅｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ”，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５３９（Ｐｔ３）：９５７−６７（２０００）；Ｍｉｌｌｅｒら，“Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  ａｎａｓｔｏｍｏｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｅｒｉｎｅ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｔｅ−ｐｒｅｇｎａｎｔ  ｅｗｅｓ”，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５（２）：９２−８（１９９８）；Ｈｅｒｉｊｇｅｒｓら，“Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｂｒａｉｎ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ”，Ｔｈｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６２：３３０−３３５（１９９６）；およびＷｏｕｔｅｒｓら，“Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｅｖｅｎｔ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｅｘｔｅｎｔ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｃａｒｄｉａｌ  ｓｔｕｎｎｉｎｇ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｄｏｇｓ”，Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９１（２）：１４０−６（１９９６）に記載され、これらの開示は、参照により全体として本明細書中に援用される。
【０１８１】
簡潔に言うと、有色マイクロスフェアは、基準で、アデノシンまたはＢＩＤＯＳＩＮＥ投与の５分後に注入した。検視では、組織を消化し、組織試料中の湿重量のグラムあたりの有色マイクロスフェアの数を測定した。これらの数と、所定の速度で大動脈から採取した参照試料中のマイクロスフェアの数との比較によって、本発明者らは、マイクロスフェアが注入された瞬間で組織試料への絶対的な流速を定量することができた。統計的な分析は、血行動態パラメータについて同じ方法論によって行った。
【０１８２】
マイクロスフェア実験の結果を表３に示す。値は、ｍｌ／分／ｇ組織（湿重量）で表される。ＬＶ＝左心室；ＲＶ＝右心室；ｅｎｄｏ＝心内膜の半分；ｅｐｉ＝心外膜の半分。表２に示されるように、数は、下記のように実験条件の順番を反映する：１）基準条件下；２）アデノシン下：３）１５分の安定化、次に基準条件下での新規測定；４）ＢＩＤＯＳＩＮＥ下での測定。
【０１８３】
【表３−１】
2009531367.tif 000004
【０１８４】
【表３−２】
2009531367.tif 000005
左心内膜では、アデノシンは血管拡張を増加させ、局部血流量は、基準での０．８１２ｍｌ／分／ｇから１．７６３に移行する。ＢＩＤＯＳＩＮＥは、流量を基準での０．９２７ｍｌ／分／ｇから２．２７０に増加させる。同様の増加は、左心外膜において観察される。心外膜の血管拡張は、右心室ではなく、左心室の心内膜の血管拡張より大きいと判断される。
【０１８５】
全体的には、アデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５は、冠動脈拡張に同じ効果であり：両方とも心血行動態を改善する。しかしながら、ＢＩＤＯＳＩＮＥはこれらの効果を示し、ほとんど副作用がなく、顕著には、血圧を非常に降下させる。
【０１８６】
さらに、単一薬物としてのアデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥの両方は、左心室弛緩に有利に影響を及ぼす。図８Ａおよび８Ｂは、この実験モデルにおける左心室弛緩定数（Ｔａｕ）に対するアデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥの効果を示す。Ｔａｕ（左心室弛緩定数）は、弛緩のパラメータである。Ｔａｕは、ｄＰ／ｄｔｍｉｎよりも荷重依存性が小さい。データは、アデノシン最大およびＢＩＤＯＳＩＮＥ（アデノシン最大の半分でのアデノシン、１：５のＡ：Ｉ比）でのアデノシンは、駆出率を増加させ、収縮機能を刺激し、さらに拡張機能を改善することを示す。データは、さらに、ＢＩＤＯＳＩＮＥがアデノシンよりも僅かに良好であることを示す。具体的には、Ｔａｕは、基準と比較して、アデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥ後に有意に低い（ＡＮＯＶ  ｐ＝０．００１）。アデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥによるＴａｕの変化は、同程度である。これは、両方の生産物が弛緩を改善することを意味する。この結果は、ｄＰ／ｄｔｍｉｎによって示される効果（表２を参照されたい）に反して、ｄＰ／ｄｔｍｉｎの荷重依存性によって引き起こされる不一致であるらしく、ＢＩＤＯＳＩＮＥは荷重条件に対して、アデノシンよりも効果が小さい。
実施例３：ＢＩＤＯＳＩＮＥはラットにおいて心筋虚血後の再潅流損傷を阻止する
この試験の目的は、再潅流損傷の減少または阻止において、アデノシンと、アデノシン（アデノシン最大の半分）とイノシン（１：５のＡ：Ｉ重量比）（ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５）の組み合わせの効果を評価することであった。これらの実験では、左心室駆出分画率（ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＥＦ）に対するアデノシンとＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５の連続注入の効果は、ラットの左心筋虚血の発生後に評価された。主要な目的は、ＢＩＤＯＳＩＮＥが最大に有効な静脈内注入で単一薬物として投与されたアデノシンに等しいかまたはそれよりも大きな有効性をもって再潅流損傷を減少することができることを検証することであった。
【０１８７】
総数２４匹のウィスターラットは、筋内注射を用いて、ケタミン（Ｋｅｔａｌａｒ）５０ｍｇ／ｋｇ、およびアセプロマジン（Ｖｅｔｒａｎｑｕｉｌ）２ｍｇ／ｋｇの混合物で麻酔された。経口挿管後、ラットを機械的に換気され（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒモデル６８３）、左側を上にして固定した。第３番目の肋間腔を介して左開胸を行い、筋肉および漿膜を注意深く切り裂いた。ＬＡＤ（左下行前）冠動脈は、拡大鏡を用いて位置を特定し、ＬＡＤの分岐にちょうど近接させて６−０吸収性プロレン（Ｐｒｏｌｅｎ）縫合糸で結紮した。
【０１８８】
冠動脈縫合糸は、閉塞の３５分後に開放した。次の６０分間、電気的注入ポンプを用いて、大腿静脈を通じて連続的に薬物を投与した。ラットは、（ｉ）０．１ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン（アデノシン最大）、（ｉｉ）０．０５ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン（アデノシン最大の半分）＋０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシン、１：５のＡ：Ｉ重量比；または生理食塩水が与えられた。肋間腔は、６−０吸収性プロレン縫合糸で閉じ、皮膚は、５−０吸収性ビクイル（Ｖｉｃｒｙｌ）縫合糸で閉じた。
【０１８９】
心エコー試験は、手術後２日目（基準）および手術後３０日目で行った。
【０１９０】
表４は、アデノシン、ＢＩＤＯＳＩＮＥ、および対照（生理食塩水）群について、手術後２日目（基準）および手術後３０日目の拡張末期容量（ｅｎｄ−ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｖｏｌｕｍｅ：ＥＤＶ）、収縮末期容量（ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｖｏｌｕｍｅ：ＥＳＶ）、および駆出分画率（Ｅ）を示す。
【０１９１】
【表４−１】
2009531367.tif 000006
【０１９２】
【表４−２】
2009531367.tif 000007
データは、アデノシンの連続的な静脈内注入が最大の効果的用量で虚血傷害直後に投与された場合に駆出率を阻止したことを示す（駆出率５９％）。さらに、データは、最大効果用量の半分のアデノシンと１：５Ａ：Ｉ重量比のイノシンとの組み合わせの連続的な注入がかなりの保護を与えることを示す（駆出率６０％）。３０日目の対照群の駆出率はたった４６％であった。
【０１９３】
４５分間の虚血で実験を繰り返し、さらにＢＩＤＯＳＩＮＥ実験群を加えた。この追加の群のＢＩＤＯＳＩＮＥ組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ／分（最大効果服用の１／１０の単一薬物）で投与されたアデノシンと１：２０のＡ：Ｉ重量比のイノシン０．２０ｍｇ／ｋｇ／分を含んでいた。
【０１９４】
この進行中の試験の予備的な結果（ｎ＝５／群）は、下記の表５に示され、虚血後の３０日目の結果を報告している。統計的有意性はまだ達していないが、驚くべきことに、アデノシン単独およびＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５（アデノシン０．０５ｍｇ／ｋｇ／分＋イノシン０．２５ｍｇ／ｋｇ／分）と比較して、ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：２０を支持する明確な傾向があり、左心室ＥＦ（ＬＶＥＦ）はそれぞれ４５％、３４％および６９％である。
【０１９５】
【表５】
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実施例４：ラットにおける脊髄損傷に対するＢＩＤＯＳＩＮＥ効果
急性脊髄損傷（ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ：ＳＣＩ）後の微小血管系の以前の試験は、長期障害の主に引き金となっているものの１つが微小循環の二次障害であることを示している。
【０１９６】
この試験の目的は、ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５、１：５のＡ：Ｉ重量比のために、０．０５ｍｇ／ｋｇ／分（アデノシン最大の半分)のアデノシンと０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシンとの組み合わせの３０分間および６０分間の連続的な静脈内（ｉ．ｖ．）注入の潜在的な神経保護効果を評価することである。ＢＩＤＯＳＩＮＥ投与は、損傷後の３０分から６０分の連続的なｉ．ｖ．注入によって投与されるアデノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分）と対比された（各群についてｎ＝１３）。対照として、動物の群（ｎ＝１１）は、損傷後の３０分に開始して、生理食塩水の６０分のＩＶ潅流を受けた。化合物の潜在的な神経保護効果は、種々の行動試験を行うことによって評価された。
【０１９７】
これらの実験では、虚血のフォト血栓性（ｐｈｏｔｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ）モデルは、閉塞モデル（大動脈鉗子）と比較して選択された。これは、虚血性傷害の病体生理学を良好に再生するためである。フォト血栓モデルは、（ｉ）病院で観察される病理生理学的状態をより完全に模倣する再潅流プロセスを有する永久的な局所的虚血を引き起し、（ｉｉ）神経組織の調節された容積に影響を及ぼすという利点を有する。さらに、病巣の位置は、正確な領域に限定することができる（４パラメータのうちの３つ）。損傷は、選択された脊椎部位に光ファイバーによって運ばれたキセノンランプのビームを用いて作られる。照射は、脊椎薄膜の半透明の背面全体に行った。緑色光（５６０ｎｍ）は、脊髄微小血管系にある予め注入した色素（ローズ・ベンガル（Ｒｏｓｅ  Ｂｅｎｇａｌ））の励起を誘導する。得られる光化学反応は、髄質血管の内皮に損傷を与え、微小血管系において血小板凝集および血栓を誘導する非ラジカル活性酸素種を放出する。
【０１９８】
ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５が全ての試験した機能について損傷後の１０日目（Ｄ１０）でアデノシンに等しく、膀胱機能の回復に関してはアデノシンよりも良好であることを示す結果を図９〜１１に要約する。さらに、Ｄ４からＤ１０までの回復速度はＢＩＤＯＳＩＮＥでより速い。ＢＩＤＯＳＩＮＥは、脊髄虚血のラットモデルにおける作用回復を加速させ、複数のテストにおいて、０．１ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン効果と同様の結果である。損傷後１０日目に結果を示す。
【０１９９】
図９Ａ〜９Ｃは、オープン・フィールド試験（図９Ａ）、斜面試験（図９Ｂ）、およびグリッド航法（図９Ｃ）の結果を示す。対照に対する統計的に有為な改善は、アデノシンとＢＩＤＯＳＩＮＥの両方を用いて、対照と比較して（ｎ＝１２／群）（ＢＩＤＯＳＩＮＥ対生理食塩水、２方向ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．００１）、粗大および微細運動機能成果において示される。
【０２００】
図１０Ａ〜１０Ｂは、ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン、アデノシン最大の半分、および０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシン）が、固有感覚の回復を加速することを示し、０．１ｍｇ／ｋｇ／分でのアデノシン効果と等しい結果である。
【０２０１】
図１１は、膀胱機能を比較するデータであり（ＢＩＤＯＳＩＮＥ対生理食塩水、２方向ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．００１）、ＢＩＤＯＳＩＮＥが脊髄損傷後の膀胱機能の回復を加速することを示す。
【０２０２】
データは、アデノシン最大の用量でのアデノシン単独の連続的なｉ．ｖ．注入が４日目まで最高の効果を与えることを示す。しかしながら、行動の検証は、他のものと比較して、６０分のＢＩＤＯＳＩＮＥ群において、運動、感覚および反射スコアの速い改善を常に示す。このようにして、１０日目（Ｄ１０）では、この群の動物は、アデノシン処理で得られたスコアに非常に匹敵するスコアを到達する。この回復の経時的変化は、損傷後の６０分間のＢＩＤＯＳＩＮＥによる処理が生き残った組織の機能性を改善することができ、高速度の行動回復（特に膀胱機能に対して）をもたらすことを示唆する。さらに、運動および感覚スコア曲線の分析は、より長期間の追跡時間で、損傷後の６０分間のＢＩＤＯＳＩＮＥを用いた処理がアデノシンによる初期の処理よりも有益であり得ることを示唆する。
【０２０３】
本出願に引用された全ての刊行物、特許、特許出願および他の書面は、個別の刊行物、特許、特許出願または他の書面が、各々、個別に、全ての目的のために参照することによって援用されるように意図されているのと同程度に、全ての目的のために参照により全体として援用される。
【０２０４】
種々の特定の態様は例示され、記載されているが、様々な変更が、本発明（単数または複数）の精神および範囲から逸脱することなしにされ得ることは理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２０５】
【図１】アデノシンの連続投与によって、ラットにおいて達成可能な最大の頸動脈血流（Ｃａｒｏｔｉｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ：ＣａＢＦ）は、５分間与えられる０．１ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン注入によって得られることを図示する。（実験的設定または臨床的設定において、単一薬剤としてアデノシンが用いられる場合に最大効果を与えるために必要とされる用量は、以下、その設定に関して、「アデノシン最大」または「アデノシン最大用量」と称する。）データは、麻酔されたラットにおいて、ＣａＢＦにおけるアデノシンの用量増加（各々は５分の連続したｉ．ｖ．注入として投与される）（０．０１、０．０３、０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇ／分）の効果を示す。値は、基準からの百分率変化として表される（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６）。
【図２Ａ】アデノシン最大でのＣａＢＦと比較した、アデノシン：イノシン（Ａ：Ｉ）の種々の重量比で、固定用量のアデノシン（連続注入によって投与される０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分に等しい）とイノシンとの組み合わせから得られるＣａＢＦ（ｍＬ／分）に関する増強効果を示す。
【図２Ｂ】アデノシン最大でのＣａＢＦと比較した、アデノシン：イノシン（Ａ：Ｉ）の種々の重量比で、固定用量のアデノシン（連続注入によって投与される０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分に等しい）とイノシンとの組み合わせから得られるＣａＢＦ（ｍＬ／分）に関する増強効果を示す。
【図２Ｃ】アデノシン最大でのＣａＢＦと比較した、アデノシン：イノシン（Ａ：Ｉ）の種々の重量比で、固定用量のアデノシン（連続注入によって投与される０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分に等しい）とイノシンとの組み合わせから得られるＣａＢＦ（ｍＬ／分）に関する増強効果を示す。
【図２Ｄ】アデノシン最大でのＣａＢＦと比較した、アデノシン：イノシン（Ａ：Ｉ）の種々の重量比で、固定用量のアデノシン（連続注入によって投与される０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分に等しい）とイノシンとの組み合わせから得られるＣａＢＦ（ｍＬ／分）に関する増強効果を示す。
【図３】ＣａＢＦの増加に対する、１：４のＡ：Ｉ重量比で、アデノシン最大の半分とイノシンとの組み合わせの相乗効果を示す。データは、麻酔されたラットにおけるＣａＢＦ（ｍＬ／分）に対する、アデノシン(０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）、イノシン（０．２ｍｇ／ｋｇ／分）、およびアデノシン(０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）＋イノシン（０．２ｍｇ／ｋｇ／分）の６分間の連続ｉ．ｖ．注入のＣａＢＦ（ｍＬ／分）に対する効果を示す。値は、基準からの百分率変化として表される（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６）。データは、アデノシンの最大半分（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）でアデノシン単独での７±４％の増加と比較して、および０．２ｍｇ／ｋｇ／分でイノシン単独での４±２％の増加と比較して、アデノシン最大の半分（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分）と０．２ｍｇ／ｋｇ／分のイノシンとの組み合わせ（１：４のＡ：Ｉの重量比）は、ＣａＢＦを１３±６％まで増加させたことを示す。基準からの百分率変化として表されるように、この組み合わせによって影響を受けたＣａＢＦの増加は、単一薬剤としてのアデノシンおよびイノシンによって引き起こされる増加の総量よりも大きかった。
【図４】アデノシンとイノシンとの組み合わせの増強効果は、アデノシン最大の半分を下回って減少することを示す。データは、麻酔されたラットにおける、アデノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン（０．０３ｍｇ／ｋｇ／分）、およびアデノシン（０．０３ｍｇ／ｋｇ／分）＋イノシン（０．２５ｍｇ／ｋｇ／分）の６分間の連続ｉ．ｖ．注入のＣａＢＦ（ｍＬ／分）に対する効果を示す。この実施例では、相乗作用は、１：８のＡ：Ｉ重量比で、０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシンと組み合わせた０．０３ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン用量で観察される。この減少したアデノシン薬量学でさえ、ＣａＢＦに対する効果は、イノシンによって明確に増強される。値は、基準からの百分率変化として表される（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６）。
【図５】イノシン単独は、アデノシン単独が効果的である用量の１０倍の用量でさえＣａＢＦの増加にあまり効果的でないことを示す。データは、麻酔されたラットにおいて、それぞれが５分間のｉ．ｖ．注入として投与されたイノシン（０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／分）の用量増加のＣａＢＦ（ｍＬ／分）における効果を示す。値は、基準からの絶対変化として、ｍＬ／分で表される（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６）。０．３ｍｇ／ｋｇ／分では応答が見られない。ＣａＢＦにおける適度の減少は、１ｍｇ／ｋｇ／分（アデノシン最大の１０倍）で観察される。１〜１０ｍｇ／ｋｇ／分では、鋭い落ち込みがあり、ＣａＢＦにおける用量に依存した減少がある。
【図６Ａ】平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびイノシンの組み合わせの効果を示す。アデノシン最大の半分で固定したアデノシンを用いて、Ａ：Ｉ比が１：１から１：３に増加するにつれて、（減少している）動脈抵抗および（減少している）血圧に対する組み合わせの効果は、次第に増え、１：３のＡ：Ｉ比での平均に対するアデノシン最大の効果に匹敵する。パネル６Ａおよび６Ｂは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、１：１のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｃおよび６Ｄは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、１：２のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｅおよび６Ｆは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１５ｍｇ／ｋｇ／分、１：３のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。
【図６Ｂ】平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびイノシンの組み合わせの効果を示す。アデノシン最大の半分で固定したアデノシンを用いて、Ａ：Ｉ比が１：１から１：３に増加するにつれて、（減少している）動脈抵抗および（減少している）血圧に対する組み合わせの効果は、次第に増え、１：３のＡ：Ｉ比での平均に対するアデノシン最大の効果に匹敵する。パネル６Ａおよび６Ｂは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、１：１のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｃおよび６Ｄは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、１：２のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｅおよび６Ｆは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１５ｍｇ／ｋｇ／分、１：３のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。
【図６Ｃ】平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびイノシンの組み合わせの効果を示す。アデノシン最大の半分で固定したアデノシンを用いて、Ａ：Ｉ比が１：１から１：３に増加するにつれて、（減少している）動脈抵抗および（減少している）血圧に対する組み合わせの効果は、次第に増え、１：３のＡ：Ｉ比での平均に対するアデノシン最大の効果に匹敵する。パネル６Ａおよび６Ｂは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、１：１のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｃおよび６Ｄは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、１：２のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｅおよび６Ｆは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１５ｍｇ／ｋｇ／分、１：３のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。
【図６Ｄ】平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびイノシンの組み合わせの効果を示す。アデノシン最大の半分で固定したアデノシンを用いて、Ａ：Ｉ比が１：１から１：３に増加するにつれて、（減少している）動脈抵抗および（減少している）血圧に対する組み合わせの効果は、次第に増え、１：３のＡ：Ｉ比での平均に対するアデノシン最大の効果に匹敵する。パネル６Ａおよび６Ｂは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、１：１のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｃおよび６Ｄは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、１：２のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｅおよび６Ｆは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１５ｍｇ／ｋｇ／分、１：３のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。
【図６Ｅ】平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびイノシンの組み合わせの効果を示す。アデノシン最大の半分で固定したアデノシンを用いて、Ａ：Ｉ比が１：１から１：３に増加するにつれて、（減少している）動脈抵抗および（減少している）血圧に対する組み合わせの効果は、次第に増え、１：３のＡ：Ｉ比での平均に対するアデノシン最大の効果に匹敵する。パネル６Ａおよび６Ｂは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、１：１のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｃおよび６Ｄは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、１：２のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｅおよび６Ｆは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１５ｍｇ／ｋｇ／分、１：３のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。
【図６Ｆ】平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対するアデノシンおよびイノシンの組み合わせの効果を示す。アデノシン最大の半分で固定したアデノシンを用いて、Ａ：Ｉ比が１：１から１：３に増加するにつれて、（減少している）動脈抵抗および（減少している）血圧に対する組み合わせの効果は、次第に増え、１：３のＡ：Ｉ比での平均に対するアデノシン最大の効果に匹敵する。パネル６Ａおよび６Ｂは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、１：１のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｃおよび６Ｄは、それぞれ、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、１：２のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。パネル６Ｅおよび６Ｆは、平均的な動脈血圧および頸動脈血管抵抗に対する、アデノシン単独（０．１ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大）、アデノシン単独（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分、アデノシン最大の半分）、およびアデノシン最大の半分＋イノシン（０．１５ｍｇ／ｋｇ／分、１：３のＡ：Ｉ）の連続注入の効果を示す。
【図７Ａ】アデノシン最大の半分のアデノシンを用いて、１：４以上のＡ：Ｉ比で、（減少している）血圧および（減少している）動脈抵抗に対する効果がアデノシン最大のものを超えることを示す。
【図７Ｂ】アデノシン最大の半分のアデノシンを用いて、１：４以上のＡ：Ｉ比で、（減少している）血圧および（減少している）動脈抵抗に対する効果がアデノシン最大のものを超えることを示す。
【図７Ｃ】アデノシン最大の半分のアデノシンを用いて、１：４以上のＡ：Ｉ比で、（減少している）血圧および（減少している）動脈抵抗に対する効果がアデノシン最大のものを超えることを示す。
【図７Ｄ】アデノシン最大の半分のアデノシンを用いて、１：４以上のＡ：Ｉ比で、（減少している）血圧および（減少している）動脈抵抗に対する効果がアデノシン最大のものを超えることを示す。
【図８Ａ】ヒツジにおける左心室弛緩定数（Ｔａｕ）に対するアデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥの効果を示す。Ｔａｕ（左心室弛緩定数）は、弛緩のパラメータである。Ｔａｕは、ｄＰ／ｄｔｍｉｎよりも荷重依存性が小さい。データは、アデノシン最大およびＢＩＤＯＳＩＮＥ（アデノシン最大の半分でのアデノシン、１：５のＡ：Ｉ比）でのアデノシンは、駆出率を増加させ、収縮機能を刺激し、さらに拡張機能を改善することを示す。データは、さらに、ＢＩＤＯＳＩＮＥがアデノシンよりも僅かに良好であることを示す。具体的には、Ｔａｕは、基準と比較して、アデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥ後に有意に低い（ＡＮＯＶ  ｐ＝０．００１）。アデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥによるＴａｕの変化は、同程度である。これは、両方の生産物が弛緩を改善することを意味する。この結果は、ｄＰ／ｄｔｍｉｎによって示される効果（表２を参照されたい）に反して、ｄＰ／ｄｔｍｉｎの荷重依存性によって引き起こされる不一致であるらしく、ＢＩＤＯＳＩＮＥは荷重条件に対して、アデノシンよりも効果が小さい。
【図８Ｂ】ヒツジにおける左心室弛緩定数（Ｔａｕ）に対するアデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥの効果を示す。Ｔａｕ（左心室弛緩定数）は、弛緩のパラメータである。Ｔａｕは、ｄＰ／ｄｔｍｉｎよりも荷重依存性が小さい。データは、アデノシン最大およびＢＩＤＯＳＩＮＥ（アデノシン最大の半分でのアデノシン、１：５のＡ：Ｉ比）でのアデノシンは、駆出率を増加させ、収縮機能を刺激し、さらに拡張機能を改善することを示す。データは、さらに、ＢＩＤＯＳＩＮＥがアデノシンよりも僅かに良好であることを示す。具体的には、Ｔａｕは、基準と比較して、アデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥ後に有意に低い（ＡＮＯＶ  ｐ＝０．００１）。アデノシンおよびＢＩＤＯＳＩＮＥによるＴａｕの変化は、同程度である。これは、両方の生産物が弛緩を改善することを意味する。この結果は、ｄＰ／ｄｔｍｉｎによって示される効果（表２を参照されたい）に反して、ｄＰ／ｄｔｍｉｎの荷重依存性によって引き起こされる不一致であるらしく、ＢＩＤＯＳＩＮＥは荷重条件に対して、アデノシンよりも効果が小さい。
【図９Ａ】ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン、アデノシン最大の半分、および０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシン）は、脊髄虚血のラットモデルで作用回復を加速することを示し、複数の試験について、この結果は、０．１ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン効果に等しい。粗大および微細運動機能は、損傷後１０日目まで、異なる群（ｎ＝１２／群）の間で比較される（ＢＩＤＯＳＩＮＥ対生理食塩水、２方向ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．００１）試験：パネル９Ａ（オープン・フィールド試験）；パネル９Ｂ（斜面試験）；パネル９Ｃ（グリッド航法）。
【図９Ｂ】ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン、アデノシン最大の半分、および０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシン）は、脊髄虚血のラットモデルで作用回復を加速することを示し、複数の試験について、この結果は、０．１ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン効果に等しい。粗大および微細運動機能は、損傷後１０日目まで、異なる群（ｎ＝１２／群）の間で比較される（ＢＩＤＯＳＩＮＥ対生理食塩水、２方向ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．００１）試験：パネル９Ａ（オープン・フィールド試験）；パネル９Ｂ（斜面試験）；パネル９Ｃ（グリッド航法）。
【図９Ｃ】ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン、アデノシン最大の半分、および０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシン）は、脊髄虚血のラットモデルで作用回復を加速することを示し、複数の試験について、この結果は、０．１ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン効果に等しい。粗大および微細運動機能は、損傷後１０日目まで、異なる群（ｎ＝１２／群）の間で比較される（ＢＩＤＯＳＩＮＥ対生理食塩水、２方向ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．００１）試験：パネル９Ａ（オープン・フィールド試験）；パネル９Ｂ（斜面試験）；パネル９Ｃ（グリッド航法）。
【図１０Ａ】ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン、アデノシン最大の半分、および０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシン）は、脊髄虚血のラットモデルで作用回復を加速することを示し、複数の試験について、この結果は、０．１ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン効果に等しい。パネル１０Ａおよび１０Ｂは、異なる群の間での固有感覚の比較を示す。
【図１０Ｂ】ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン、アデノシン最大の半分、および０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシン）は、脊髄虚血のラットモデルで作用回復を加速することを示し、複数の試験について、この結果は、０．１ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン効果に等しい。パネル１０Ａおよび１０Ｂは、異なる群の間での固有感覚の比較を示す。
【図１１】ＢＩＤＯＳＩＮＥ１：５（０．０５ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン、アデノシン最大の半分、および０．２５ｍｇ／ｋｇ／分のイノシン）は、脊髄虚血のラットモデルで作用回復を加速することを示し、複数の試験について、この結果は、０．１ｍｇ／ｋｇ／分のアデノシン効果に等しい。データは、膀胱機能（ＢＩＤＯＳＩＮＥ対生理食塩水、２方向ＡＮＯＶＡ  ｐ＜０．００１）。
【図１】
2009531367.tif 000009
【図２Ａ】
2009531367.tif 000010
【図２Ｂ】
2009531367.tif 000011
【図２Ｃ】
2009531367.tif 000012
【図２Ｄ】
2009531367.tif 000013
【図３】
2009531367.tif 000014
【図４】
2009531367.tif 000015
【図５】
2009531367.tif 000016
【図６Ａ】
2009531367.tif 000017
【図６Ｂ】
2009531367.tif 000018
【図６Ｃ】
2009531367.tif 000019
【図６Ｄ】
2009531367.tif 000020
【図６Ｅ】
2009531367.tif 000021
【図６Ｆ】
2009531367.tif 000022
【図７Ａ】
2009531367.tif 000023
【図７Ｂ】
2009531367.tif 000024
【図７Ｃ】
2009531367.tif 000025
【図７Ｄ】
2009531367.tif 000026
【図８Ａ】
2009531367.tif 000027
【図８Ｂ】
2009531367.tif 000028
【図９Ａ】
2009531367.tif 000029
【図９Ｂ】
2009531367.tif 000030
【図９Ｃ】
2009531367.tif 000031
【図１０Ａ】
2009531367.tif 000032
【図１０Ｂ】
2009531367.tif 000033
【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年12月2日(2008.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン重量比でアデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物。
【請求項２】
約１：１〜約２０：１のアデノシン：イノシン重量比でアデノシンおよびイノシンを含む医薬組成物。
【請求項３】
前記比が約１：１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記比が約１：３〜約１：６である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記比が約１：４である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記比が約１：５である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記比が約１０：１である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記比が約７：１〜約４：１である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、静脈内、心房内、または動脈内注入に適している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が１０〜１００μｇ／ｋｇ／分であり、イノシンの服用量速度が１０〜２０００μｇ／ｋｇ／分である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が３５〜７０μｇ／ｋｇ／分であり、イノシンの服用量速度が３５〜３５０μｇ／ｋｇ／分である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が１０〜３０μｇ／ｋｇ／分であり、イノシンの服用量速度が２００〜６００μｇ／ｋｇ／分である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アデノシンおよびイノシンが、静脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が５０〜７０μｇ／ｋｇ／分であり、イノシンの服用量速度が１０〜３５μｇ／ｋｇ／分である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アデノシンおよびイノシンが、動脈内投与に適した濃度で存在し、アデノシンの服用量速度が２０〜４５μｇ／分であり、イノシンの服用量速度が４０〜１００μｇ／分である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記アデノシンの濃度が約０．５〜４ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記アデノシンの濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記アデノシンの濃度が約１ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アデノシンの濃度が約３ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記アデノシンの濃度が約４ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記イノシンの濃度が約０．３〜約２０ｍｇ／ｍｌである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記イノシンの濃度が約０．３〜約０．４ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記イノシンの濃度が約３〜約４ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記イノシンの濃度が約６〜約８ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記イノシンの濃度が約９ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記イノシンの濃度が約１０ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記イノシンの濃度が約１２ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記イノシンの濃度が約１５ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記イノシンの濃度が約１８〜約２０ｍｇ／ｍｌである、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記組成物が無菌の非発熱性流動体である、請求項１、４〜６、９〜１１、１５、１８、１９および２４〜２８のいずれか１項に記載の組成物の約７〜３０ｍｌを含む単位用量。
【請求項３０】
約５ｍｌを含む、請求項２９に記載の単位用量。
【請求項３１】
約１０ｍｌを含む、請求項２９に記載の単位用量。
【請求項３２】
約１５ｍｌを含む、請求項２９に記載の単位用量。
【請求項３３】
前記組成物が無菌の非発熱性流動体である、請求項１〜３、７〜１３、１５〜２８のいずれか１項に記載の組成物の約２００〜７５０ｍｌを含む単位用量。
【請求項３４】
約２５０ｍｌの無菌の流動体を含む、請求項３３に記載の単位用量。
【請求項３５】
約５００ｍｌの無菌の流動体を含む、請求項３３に記載の単位用量。
【請求項３６】
薬物負荷試験のを改善するための、アデノシンおよびイノシンを含む組成物であって、該組成物は、薬物負荷を誘導するために投与されることを特徴とし、アデノシンおよびイノシンが、約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン比である、組成物。
【請求項３７】
静脈内注入によって投与されることを特徴とする、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物は静脈内注入によって投与されることを特徴とし、アデノシンおよびイノシンが、約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン比である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記アデノシン：イノシン比が約１：４である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記アデノシン：イノシン比が約１：５である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
アデノシンが、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満で注入されることを特徴とする、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
アデノシンが、約７０μｇ／ｋｇ／分未満で注入されることを特徴とする、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
少なくとも２分間、連続的に投与されることを特徴とする、請求項３６〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
２分を超えるが６分を超えない時間、連続的に投与されることを特徴とする、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
薬物負荷試験のための、アデノシンおよびイノシンを含む組成物であって、該組成物は、薬物負荷を誘導するために投与されることを特徴とし、約１：１〜約１：２０のアデノシン：イノシン比であり、
注入中または注入後に心臓機能の１以上のパラメータが評価されることを特徴とする、組成物。
【請求項４６】
前記心臓機能の評価には、心電図記録、Ｍモード超音波検査、２次元超音波検査、３次元超音波検査、エコー・ドップラー、心臓画像、平面（慣習的）シンチグラフィー、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、動的単光子放出コンピュータ断層撮影、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、ファーストパス放射性核種血管造影、平衡放射性核種血管造影、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像、潅流コントラスト心エコー造影、デジタル・サブトラクション血管撮影（ＤＳＡ）、および超高速ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＩＮＥ  ＣＴ）からなる群から選択される１以上の手法の使用が含まれる、請求項３６または４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記評価がＳＰＥＣＴによって行われる、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記評価がＰＥＴによって行われる、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
虚血後の心筋損傷を治療するための、アデノシンおよびイノシンを含む組成物であって、該組成物は、急性心虚血イベント中またはその後の少なくとも第１の同時非経口注入として投与されることを特徴とし、ここで、該アデノシンおよびイノシンは、約１：１〜約１：２０または約１：１〜２０：１のＡ：Ｉ比である、組成物。
【請求項５０】
前記急性虚血イベントが心筋梗塞である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
アデノシンおよびイノシンが、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物に注入されることを特徴とする、請求項４９または５０に記載の組成物。
【請求項５２】
アデノシンおよびイノシンが静脈内に注入されることを特徴とする、請求項４９〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
アデノシンが、約１４０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入されることを特徴とする、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
アデノシンが、約８０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入されることを特徴とする、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
アデノシンが、約３５〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入されることを特徴とする、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
アデノシンが、約１０〜３０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入されることを特徴とする、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
イノシンが、３５〜２１０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入されることを特徴とする、請求項４９および５２に記載の組成物。
【請求項５８】
イノシンが、２００〜６００μｇ／ｋｇ／分の速度で注入されることを特徴とする、請求項４９および５２に記載の組成物。
【請求項５９】
イノシンが、１０〜３０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入されることを特徴とする、請求項４９および５２に記載の組成物。
【請求項６０】
前記第１の非経口注入が、急性虚血の開始から６時間以内に始まることを特徴とする、請求項４９〜５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
アデノシンおよびイノシンの少なくとも第２の同時非経口注入として投与されることを特徴とし、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１〜２０：１のＡ：Ｉ比である、請求項４９〜５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
各注入が少なくとも３０分間の期間のものである、請求項４９〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
中枢または末梢神経系の急性損傷を治療するための、アデノシンおよびイノシンを含む組成物であって、該組成物は、急性損傷中またはその後の、少なくとも第１のアデノシンおよびイノシンの中枢または末梢神経系への同時非経口注入として投与されることを特徴とし、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１〜約２０：１のＡ：Ｉ比である、組成物。
【請求項６４】
前記損傷が脊髄の急性損傷である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記損傷が発作である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６６】
アデノシンおよびイノシンが、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物に注入されることを特徴とする、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
アデノシンおよびイノシンが静脈内に注入されることを特徴とする、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６８】
アデノシンが、約８０μｇ／ｋｇ／分未満の速度で注入されることを特徴とする、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６９】
アデノシンが、３５〜７０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入されることを特徴とする、請求項６３に記載の組成物。
【請求項７０】
イノシンが、３５〜７０μｇ／ｋｇ／分で注入されることを特徴とする、請求項６３に記載の組成物。
【請求項７１】
イノシンが、１０〜２１０μｇ／ｋｇ／分で注入されることを特徴とする、請求項６３に記載の組成物。
【請求項７２】
前記第１の注入が、急性損傷の開始から６時間以内に始まることを特徴とする、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７３】
アデノシンおよびイノシンの少なくとも第２の同時非経口注入として投与されることを特徴とし、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１〜２０：１のＡ：Ｉ比である、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７４】
各注入が少なくとも３０分間である、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７５】
急性肺血管抵抗を治療するための、アデノシンおよびイノシンを含む組成物であって、該組成物は、急性心臓血管障害または呼吸器障害中またはその後にアデノシンおよびイノシンの少なくとも第１の同時非経口注入として投与されることを特徴とし、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０のＡ：Ｉ比である、組成物。
【請求項７６】
経皮経管冠動脈形成または血栓溶解を改善するための、アデノシンおよびイノシンを含む組成物であって、該組成物は、血管形成または血栓溶解中に投与されることを特徴とし、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１〜約２０：１のアデノシン：イノシン比である、組成物。
【請求項７７】
心拍出量を増加させるための、アデノシンおよびイノシンを含む組成物であって、該組成物は、心拍出量を増加させるのに十分な量および時間で、１：１〜１：２０のアデノシン：イノシン比で注入されることを特徴とする、組成物。
【請求項７８】
手術後の合併症を予防するための、アデノシンおよびイノシンを含む組成物であって、該組成物は、集中治療の期間中、外科的処置中または外科的処置の終了直後に投与されることを特徴とし、アデノシンおよびイノシンが約１：１〜約１：２０または約１：１から２０：１のアデノシン：イノシン比である、組成物。
【国際調査報告】
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