(57)【要約】  ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＹが本明細書で定義されている通りである式Ｉの化合物及び製薬上許容される塩を開示する。式Ｉの化合物は、癌、炎症及び炎症に関連する障害、並びに血管新生に関連する状態などの細胞増殖及び／又は異常な細胞有糸分裂に関連する疾患及び／又は状態の治療に有用である。本発明の化合物を含む医薬組成物及びそのような化合物を用いる前述の状態を治療する方法も開示する。2009508872.tif 000063
2009508872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009508872.tif 000050
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
或いはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
或いはＲ１及びＸは、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｙは、Ｈ、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＮＲ７ＣＯＮＨＣＯＲ７’、Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＲ７’又は−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ７’が出現するごとに独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであるか、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＯＲ７’、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素、ＮＯＲ７又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ６は、出現するごとに独立にハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
或いは隣接する炭素上の２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になってＹが結合している環に縮合した５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ９はＯＨであり、
或いはＲ８及びＲ９は、共にＱであり、Ｑは＝Ｏ又は＝ＮＯＲ７であり、ただし、Ｒ４とＲ５により形成されている５〜１２員環が芳香族であるとき、Ｒ８及びＲ９のうちの１つは存在しない］
の化合物又は製薬上許容できるその塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール又はヘテロアリールで場合によって置換されており、前記アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＯＲ７’、又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１であり、Ｒ６がハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール又はヘテロアリールで場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化２】
2009508872.tif 000051
［式中、
ｍは１、２又は３であり、
ＱはＯ又はＮＯＲ７である］の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール又はヘテロアリールで場合によって置換されており、前記アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｒ６がハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール又はヘテロアリールで場合によって置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
ＱがＯである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
ＱがＮＯＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
式
【化３】
2009508872.tif 000052
［式中、Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されている］の請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化４】
2009508872.tif 000053
［式中、Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されている］の請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化５】
2009508872.tif 000054
［式中、Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されている］の請求項７に記載の化合物又は製薬上許容できるその塩。
【請求項１８】
式
【化６】
2009508872.tif 000055
［式中、Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されている］の請求項７に記載の化合物。
【請求項１９】
式
【化７】
2009508872.tif 000056
の請求項７に記載の化合物。
【請求項２０】
式
【化８】
2009508872.tif 000057
の請求項７に記載の化合物。
【請求項２１】
式
【化９】
2009508872.tif 000058
の請求項７に記載の化合物。
【請求項２２】
式
【化１０】
2009508872.tif 000059
の請求項７に記載の化合物。
【請求項２３】
式
【化１１】
2009508872.tif 000060
［式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されている］の請求項１に記載の化合物又は製薬上許容できるその塩。
【請求項２４】
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからそれぞれ独立に選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式
【化１２】
2009508872.tif 000061
の請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、
ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＱがＯ又はＮ−ＯＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
式
【化１３】
2009508872.tif 000062
の請求項２３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、
ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＱがＯ又はＮ−ＯＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
２−アリルアミノ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
９−［４−（アミノ−ヒドロキシアミノ−メチル）−２−ブロモ−フェニル］−１，２，３，９−テトラヒドロ−カルバゾール−４−オン；
３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
３−クロロ−４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−ベンズアミド；
３−クロロ−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
４−（６−ブロモ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−３−クロロ−ベンズアミド；
３−フルオロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
３−メチル−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−チオベンズアミド；
３−クロロ−４−（６−クロロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
３−ブロモ−４−（４−ヒドロキシイミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−ニトロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−ベンズアミド；
３−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
９−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロ−カルバゾール−４−オン；
４−（３−アセチル−インドール−１−イル）−３−クロロ−ベンズアミド；
［３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−フェニル］−尿素；
３−クロロ−４−［３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−インドール−１−イル］−ベンズアミド；
９−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−１，２，３，９−テトラヒドロ−カルバゾール−４−オン；
［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシイミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−フェニル］−尿素；
３−クロロ−４−（３−イソブチリル−インドール−１−イル）−ベンズアミド；
［４−（３−アセチル−インドール−１−イル）−３−クロロ−フェニル］−尿素；
１−［３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−フェニル］−３−エチル−尿素；
［３−クロロ−４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−フェニル］−尿素；
３−クロロ−４−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−インドール−１−イル］−ベンズアミド；
４−（３−アセチル−インドール−１−イル）−２−ブロモ−ベンズアミド；
４−（３−アセチル−インドール−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−フェニル］−アセトアミド；
［４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−フェニル］−尿素；
１−［１−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン；
１−［１−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン；
１−［１−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン；
９−（４−アリルアミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロ−カルバゾール−４−オン；
［４−（３−アセチル−５−クロロ−インドール−１−イル）−３−クロロ−フェニル］−尿素；
［４−（３−アセチル−６−クロロ−インドール−１−イル）−３−クロロ−フェニル］−尿素；
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−フェニル］−プロピオンアミド；
１−アセチル−３−［３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−フェニル］−尿素；
［３−クロロ−４−（６−クロロ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−フェニル］−尿素；
４−（３−アセチル−インドール−１−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
４−（３−アセチル−インドール−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−（３−アセチル−６−クロロ−インドール−１−イル）−３−クロロ−ベンズアミド；
４−（３−アセチル−５−ブロモ−インドール−１−イル）−３−クロロ−ベンズアミド；
４−（３−アセチル−６−クロロ−インドール−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；又は
４−（３−アセチル−６−フルオロ−インドール−１−イル）−３−クロロ−ベンズアミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物又は塩及び製薬上許容できる溶媒、担体、賦形剤、補助剤、又はその組合せを含む医薬組成物。
【請求項３６】
癌、炎症及び炎症に関連する障害、並びに血管新生に関連する状態などの細胞増殖及び／又は異常な細胞有糸分裂に関連する疾患及び／又は状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製薬上許容できる量の請求項１に記載の化合物又は塩を投与することを含む方法。
【請求項３７】
癌、炎症及び炎症に関連する障害、並びに血管新生に関連する状態などの細胞増殖及び／又は異常な細胞有糸分裂に関連する疾患及び／又は状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製薬上許容できる量の請求項１に記載の化合物又は塩を投与することを含む方法。
【請求項３８】
化合物の使用方法に関する指示書を含む容器に入れた請求項１に記載の化合物を含むパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示の全部が参照として本明細書に組み込まれる２００５年９月１６日出願の米国特許仮出願第６０／７１８，２４９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、癌、炎症及び炎症に関連する障害、並びに血管新生に関連する状態などの細胞増殖及び／又は異常な細胞有糸分裂に関連する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に有用なカルバゾール誘導体に関する。より具体的には、本発明は、チューブリン重合及び、結果としての細胞有糸分裂を妨げる化合物に関する。本発明はさらに、異常な細胞有糸分裂によって特徴づけられる疾患状態を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌治療は、手術、放射線、化学療法又はこれらの療法のいずれかの併用を含むいくつかの療法によりアプローチすることができる。とりわけ、化学療法は、手術不能又は転移性癌に対して不可欠である。
【０００４】
真核細胞の微小管系は、抗癌薬の開発のための重要な標的である。より具体的には、チューブリンの重合／解重合は、新規な化学療法薬の一般的な標的である。微小管は、高度に動的な不安定性を示し、細胞有糸分裂に重要な役割を果たしている。微小管の主要な構造成分であるチューブリンを介して微小管を攻撃する化学物質は、微小管の集合の阻害又は促進により、微小管の構造及び正常な機能を破壊又は抑制する。細胞有糸分裂の阻害又は停止がその結果である。
【０００５】
臨床で使用されている様々な化合物がチューブリンの重合／解重合を標的にし、細胞の微小管構造を破壊し、分裂停止をもたらす。
【０００６】
従来の抗有糸分裂薬の１つの例としては、微小管の重合を阻害するビンカアルカロイドなどがある。
【０００７】
コルヒチンは、他の従来の抗有糸分裂薬である。コルヒチンは、高い細胞毒性のため薬剤としての適用は限られているが、チューブリン及び微小管の特性と虚構の解明に基本的な役割を果たしてきた。
【０００８】
コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４（ＣＡ−４）は、南アフリカの樹木であるＣｏｍｂｒｅｔｕｍ  ｃａｆｆｒｕｍの樹幹由来の強力な抗有糸分裂薬である。この薬物は、多剤耐性癌細胞を含む様々なヒト癌細胞に対して強い細胞毒性を示す。コルヒチンと構造的に類似したＣＡ−４は、コルヒチン自体よりチューブリン上のコルヒチン結合部位に対する高い親和力を有する。ＣＡ−４は、抗血管新生活性を有することも示された。ＣＡ−４の水に対する溶解度が低いので、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性は限られたものとなる。
【０００９】
細胞有糸分裂は、細胞分裂及び複製を含む多段階過程である。有糸分裂は、有糸分裂紡錘体及び染色体を含む細胞小器官の細胞内移動及び分離によって特徴づけられる。細胞小器官の移動及び分離は、細胞タンパク質であるチューブリンの重合によって促進される。微小管は、α及びβチューブリンの重合並びにＧＴＰの加水分解により形成される。微小管の形成は、細胞有糸分裂、細胞自発運動並びに繊毛及び鞭毛などの高度に分化した細胞構造の運動に重要である。
【００１０】
多くの疾患は、異常な細胞有糸分裂によって特徴づけられる。例えば、制御されていない細胞有糸分裂は、癌の顕著な特徴である。さらに、細胞有糸分裂は、胚の正常な発育、黄体の形成、創傷治癒、炎症反応及び免疫応答、血管新生及び血管新生関連疾患において重要なものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
微小管系（例えば、チューブリン重合／解重合）を標的とする化合物の同定は、癌又は癌に関連する症状の治療又は予防に有用な新規な治療薬につながり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
広い態様において、本発明は、下に示す式Ｉの化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、並びに癌、炎症及び炎症に関連する障害、並びに血管新生に関連する状態などの細胞増殖及び／又は異常な細胞有糸分裂に関連する疾患及び／又は状態の治療又は予防にそのような化合物又は組成物を用いる方法を含む。
本発明は、式Ｉ
【化１】
2009508872.tif 000003
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
或いはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
或いはＲ１及びＸは、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｙは、Ｈ、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＮＲ７ＣＯＮＨＣＯＲ７’、Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＲ７’又は−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ７’が出現するごとに独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであるか、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＯＲ７’、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素、ＮＯＲ７又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ６は、出現するごとに独立にハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
或いは隣接する炭素上の２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になってＹが結合している環に縮合した５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ９はＯＨであり、
或いはＲ８及びＲ９は、共にＱであり、Ｑは＝Ｏ又は＝ＮＯＲ７であり、ただし、Ｒ４とＲ５により形成されている５〜１２員環が芳香族であるとき、Ｒ８及びＲ９のうちの１つは存在しない。］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、チューブリンの重合の阻害物質としての活性を有する。本発明の化合物は、腫瘍発現の阻害物質として、腫瘍増殖の速度の抑制物質として、かつ／又は先在性腫瘍の退縮をもたらすのに有用である。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用である中間体を含む。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉの化合物又は製薬上許容できる塩及び少なくとも１つの製薬上許容できる担体、溶媒、補助剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、式Ｉの化合物又は製薬上許容できる塩、或いは式Ｉの化合物又は塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における癌、炎症及び炎症に関連する障害、並びに血管新生に関連する状態などの細胞増殖及び／又は異常な細胞有糸分裂に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、癌、炎症及び炎症に関連する障害、並びに血管新生に関連する状態を治療するのに用いる薬剤の製造のための式Ｉによる化合物又は塩の使用を提供する。
【００１８】
本発明はまた、それらの方法で用いられる本発明の化合物及び中間体を調製する方法を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、化合物又は組成物の使用に関する指示書を含むキットにおける化合物又はその医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール又はヘテロアリールで場合によって置換されており、前記アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。また、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシである化合物が好ましい。ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、Ｘがハロである化合物がさらにより好ましい。
【００２１】
式Ｉの好ましい化合物はまた、Ｒ４がＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＯＲ７’、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。
【００２２】
式Ｉの好ましい化合物はまた、Ｒ２及びＲ３がそれらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が部分的に不飽和であり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。
【００２３】
式Ｉの好ましい化合物はまた、ｎが０であるものである。
【００２４】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、ｎが１であり、Ｒ６がハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール又はヘテロアリールで場合によって置換されており、前記アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。
【００２５】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、式ＩＩ
【化２】
2009508872.tif 000004
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
Ｙは、Ｈ、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＮＲ７ＣＯＮＨＣＯＲ７’、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＲ７’又は−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ７’が出現するごとに独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであるか、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＯＲ７’、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素、ＮＯＲ７又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ９はＯＨであり、
或いはＲ８及びＲ９は、共にＱであり、Ｑは＝Ｏ又は＝ＮＯＲ７である］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。
【００２６】
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノから独立に選択されるものを含む。より好ましくは、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００２７】
式ＩＩの好ましい化合物はまた、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がさらにより好ましい。
【００２８】
式ＩＩの好ましい化合物は、ＹがＣＯＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’又はＮＲ７ＣＯＲ７’であるものを含む。ＹがＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２又はＮＨＣＯＲ７’である化合物がより好ましい。式ＩＩのより好ましい化合物は、ＹがＮＨＣＯＮＨ２である化合物である。
【００２９】
式ＩＩの好ましい化合物はまた、Ｒ４がＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。好ましい化合物はまた、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【００３０】
式ＩＩの好ましい化合物はさらに、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が部分的に不飽和であり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、前記環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されている化合物がより好ましい。
【００３１】
式ＩＩの好ましい化合物はさらに、Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がより好ましい。Ｒ６’がＨ又はハロである化合物がさらにより好ましい。
【００３２】
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ８及びＲ９が共にＱであるものを含む。好ましくは、式中Ｑが＝Ｏ又は＝ＮＯＨである。
【００３３】
式Ｉ及びＩＩの好ましい化合物はさらに式ＩＩＩ
【化３】
2009508872.tif 000005
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
Ｙは、Ｈ、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＮＲ７ＣＯＮＨＣＯＲ７’、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＲ７’又は−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ７’が出現するごとに独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであるか、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＯＲ７’、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素、ＮＯＲ７又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
ＱはＯ又はＮＯＲ７である］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。
【００３４】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからそれぞれ独立に選択されるものを含む。より好ましくは、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００３５】
式ＩＩＩの好ましい化合物はまた、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であるものを含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がさらにより好ましい。
【００３６】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、ＹがＣＯＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’又はＮＲ７ＣＯＲ７’であるものを含む。ＹがＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２又はＮＨＣＯＲ７’である化合物がより好ましい。式ＩＩＩのさらにより好ましい化合物は、ＹがＮＨＣＯＮＨ２である化合物である。
【００３７】
式ＩＩＩの好ましい化合物はまた、Ｒ４がＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。好ましい化合物はまた、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【００３８】
式ＩＩＩの好ましい化合物はさらに、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が部分的に不飽和であり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、前記環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されている化合物がより好ましい。
【００３９】
式ＩＩＩの好ましい化合物はさらに、Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がより好ましい。Ｒ６’がＨ、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がさらにより好ましい。
【００４０】
式ＩＩＩの好ましい化合物はさらに、式ＩＩＩ−Ａ
【化４】
2009508872.tif 000006
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
Ｒ４は、Ｈであるか、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＯＲ７’、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素、ＮＯＲ７又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
ＱはＯ又はＮＯＲ７である］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。
【００４１】
式ＩＩＩ−Ａの好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからそれぞれ独立に選択されるものを含む。より好ましくは、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００４２】
式ＩＩＩ−Ａの好ましい化合物はまた、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であるものを含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がさらにより好ましい。
【００４３】
式ＩＩＩ−Ａの好ましい化合物はまた、Ｒ４がＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。好ましい化合物はまた、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【００４４】
式ＩＩＩ−Ａの好ましい化合物はさらに、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が部分的に不飽和であり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、前記環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されている化合物がより好ましい。
【００４５】
式ＩＩＩ−Ａの好ましい化合物はさらに、Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がより好ましい。
【００４６】
式ＩＩＩ−Ａの好ましい化合物はさらに、ＱがＯ又はＮ−ＯＨであるものを含む。ＱがＯである化合物がより好ましい。ＱがＮ−ＯＨである化合物がさらに好ましい。
【００４７】
式ＩＩＩの他の好ましい化合物は、式ＩＩＩ−Ｂ
【化５】
2009508872.tif 000007
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
Ｒ４は、Ｈであるか、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＯＲ７’、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素、ＮＯＲ７又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
ＱはＯ又はＮＯＲ７である］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。
【００４８】
式ＩＩＩ−Ｂの好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからそれぞれ独立に選択されるものを含む。より好ましくは、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００４９】
式ＩＩＩ−Ｂの好ましい化合物はまた、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であるものを含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がさらにより好ましい。
【００５０】
式ＩＩＩ−Ｂの好ましい化合物はまた、Ｒ４がＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。好ましい化合物はまた、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【００５１】
式ＩＩＩ−Ｂの好ましい化合物はさらに、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が部分的に不飽和であり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、前記環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されている化合物がより好ましい。
【００５２】
式ＩＩＩ−Ｂの好ましい化合物はさらに、Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がより好ましい。Ｒ６’がＨ、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がさらにより好ましい。
【００５３】
式ＩＩＩ−Ｂの好ましい化合物はさらに、ＱがＯ又はＮ−ＯＨであるものを含む。ＱがＯである化合物がより好ましい。ＱがＮ−ＯＨである化合物がさらに好ましい。
【００５４】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの好ましい化合物は、式ＩＶ
【化６】
2009508872.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
Ｙは、Ｈ、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＮＲ７ＣＯＮＨＣＯＲ７’、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＲ７’又は−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ７’が出現するごとに独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであるか、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＯＲ７’、又はオキソ、アリール、ヘテロアリール若しくはＲ２２から選択される１〜２個の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素、ＮＯＲ７又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｑは＝Ｏ又は＝ＮＯＲ７である］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。
【００５５】
式ＩＶの好ましい化合物は、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノであるものを含む。より好ましくは、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００５６】
式ＩＶの好ましい化合物はまた、Ｒ１が水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。Ｒ１が水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１が水素であり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１が水素であり、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がさらにより好ましい。
【００５７】
式ＩＶの好ましい化合物は、ＹがＣＯＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’又はＮＲ７ＣＯＲ７’であるものを含む。ＹがＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２又はＮＨＣＯＲ７’である化合物がより好ましい。式ＩＶのより好ましい化合物は、ＹがＮＨＣＯＮＨ２である化合物である。
【００５８】
式ＩＶの好ましい化合物はまた、Ｒ４がＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルであるものを含む。好ましい化合物はまた、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【００５９】
式ＩＶの好ましい化合物はさらに、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が部分的に不飽和であり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって６員環を形成しており、前記環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されている化合物がより好ましい。
【００６０】
式ＩＶの好ましい化合物はさらに、Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がより好ましい。Ｒ６’がＨ又はハロである化合物がさらにより好ましい。
【００６１】
式Ｉの好ましい化合物はさらに式Ｖ
【化７】
2009508872.tif 000009
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
或いはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
或いはＲ１及びＸは、それらが結合している原子と一緒になって５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｙは、Ｈ、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＮＲ７ＣＯＮＨＣＯＲ７’、Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＲ７’又は−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ７’が出現するごとに独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ６は、出現するごとに独立にハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
或いは隣接する炭素上の２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になってＹが結合している環に縮合した５〜１２員単、二又は三環系を形成しており、前記５〜１２員環が、部分的に不飽和又は芳香族であり、１個若しくは２個の酸素、Ｓ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１若しくは２である）、窒素又はＮＲ７を場合によって含み、Ｒ７が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記５〜１２員環が１個若しくは２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
ＱはＯ又はＮＯＲ７である。］
の化合物又は製薬上許容できるその塩を含む。
【００６２】
式Ｖの好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール又はヘテロアリールで場合によって置換されており、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物も好ましい。ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、Ｘがハロである化合物がさらにより好ましい。
【００６３】
式Ｖの好ましい化合物はまた、ｍが２である（すなわち、Ｑが結合している環が６員である）ものを含む。
【００６４】
式Ｖの好ましい化合物はまた、ｎが０であるものを含む。
【００６５】
式Ｖの好ましい化合物はさらに、ｎが１であり、Ｒ６がハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール又はヘテロアリールで場合によって置換されており、前記アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されているものを含む。
【００６６】
式Ｖの好ましい化合物はさらに、式ＶＩ
【化８】
2009508872.tif 000010
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
Ｙは、Ｈ、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＮＲ７ＣＯＮＨＣＯＲ７’、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＲ７’又は−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ７’が出現するごとに独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
ＱはＯ又はＮＯＲ７である］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。
【００６７】
式ＶＩの好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからそれぞれ独立に選択されるものを含む。より好ましくは、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００６８】
式ＶＩの好ましい化合物はまた、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がさらにより好ましい。
【００６９】
式ＶＩの好ましい化合物は、ＹがＣＯＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’又はＮＲ７ＣＯＲ７’であるものを含む。ＹがＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２又はＮＨＣＯＲ７’である化合物がより好ましい。式ＶＩのさらにより好ましい化合物は、ＹがＮＨＣＯＮＨ２である化合物である。
【００７０】
式ＶＩの好ましい化合物はさらに、Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がより好ましい。Ｒ６’がＨ又はハロである化合物がさらにより好ましい。
【００７１】
式ＶＩの好ましい化合物はまた、Ｑが結合している環上のＲ２２が水素であるものを含む。
【００７２】
式ＶＩの好ましい化合物はまた、ＱがＯであるものを含む。
【００７３】
好ましい化合物はまた、ＱがＮＯＲ７であるものである。より好ましくは、ＱはＮＯＨである。
【００７４】
式ＶＩの好ましい化合物はさらに、式ＶＩ−Ａ
【化９】
2009508872.tif 000011
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
ＱはＯ又はＮＯＲ７であり、Ｒ７がＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。
【００７５】
式ＶＩ−Ａの好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからそれぞれ独立に選択されるものを含む。より好ましくは、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００７６】
式ＶＩ−Ａの好ましい化合物はまた、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がさらにより好ましい。
【００７７】
式ＶＩ−Ａの好ましい化合物はさらに、Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がより好ましい。Ｒ６’がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロである化合物がさらにより好ましい。
【００７８】
式ＶＩ−Ａの好ましい化合物はまた、Ｑが結合している環上のＲ２２が水素であるものを含む。
【００７９】
式ＶＩ−Ａの好ましい化合物はまた、ＱがＯであるものを含む。
【００８０】
好ましい化合物はまた、ＱがＮＯＲ７であるものである。より好ましくは、ＱはＮＯＨである。
【００８１】
式ＶＩの好ましい化合物はさらに、式ＶＩ−Ｂ
【化１０】
2009508872.tif 000012
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モノＣ３〜Ｃ６アルケニルアミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
ＱはＯ又はＮＯＲ７である］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。
【００８２】
式ＶＩ−Ｂの好ましい化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノからそれぞれ独立に選択されるものを含む。より好ましくは、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００８３】
式ＶＩ−Ｂの好ましい化合物はまた、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素であり、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がさらにより好ましい。
【００８４】
式ＶＩ−Ｂの好ましい化合物はさらに、Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がより好ましい。Ｒ６’がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロである化合物がさらにより好ましい。
【００８５】
式ＶＩ−Ｂの好ましい化合物はまた、Ｑが結合している環上のＲ２２が水素であるものを含む。
【００８６】
式ＶＩ−Ｂの好ましい化合物はまた、ＱがＯであるものを含む。
【００８７】
式ＶＩ−Ｂの好ましい化合物はまた、ＱがＮＯＲ７であるものである。より好ましくは、ＱはＮＯＨである。
【００８８】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、式ＶＩＩ
【化１１】
2009508872.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はハロであり、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、Ｒ２２が出現するごとに独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はカルボキサミドであり、
Ｙは、Ｈ、ＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、ＮＲ７ＣＯＮＨＣＯＲ７’、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７’、−ＮＲ７ＣＯＲ７’又は−ＮＲ７−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＺがＯ、Ｓ又はＮＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ７’が出現するごとに独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各アルキル又はシクロアルキル基がアリール、ヘテロアリール又は１〜２個のＲ２２基で場合によって置換されており、
前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれが１〜４個のＲ２２基で場合によって置換されており、
Ｑは＝Ｏ又は＝ＮＯＲ７である］
の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。
【００８９】
式ＶＩＩの好ましい化合物は、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノであるものを含む。より好ましくは、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００９０】
式ＶＩＩの好ましい化合物はまた、Ｒ１が水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであるものを含む。Ｒ１が水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がさらに好ましい。Ｒ１が水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ＸがＨ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物がより好ましい。Ｒ１が水素であり、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がさらにより好ましい。
【００９１】
式ＶＩＩの好ましい化合物は、ＹがＮＲ７Ｒ７’、ＮＲ７ＣＯＮＨＣＯＲ７’又はＮＲ７ＣＯＲ７’であるものを含む。ＹがＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２又はＮＨＣＯＲ７’である化合物がより好ましい。式ＶＩＩのさらにより好ましい化合物は、ＹがＮＨＣＯＮＨ２である化合物である。
【００９２】
式ＶＩＩの好ましい化合物はさらに、Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アルケニル、アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものを含む。Ｒ６’がＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである化合物がより好ましい。Ｒ６’がＨ又はハロである化合物がさらにより好ましい。
【００９３】
式ＶＩＩの好ましい化合物はまた、Ｑが結合している環上のＲ２２が水素であるものを含む。
【００９４】
式ＶＩＩの好ましい化合物はまた、ＱがＯであるものを含む。
【００９５】
好ましい化合物はまた、ＱがＮＯＲ７であるものである。より好ましくは、ＱはＮＯＨである。
【００９６】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、式ＶＩＩＩ
【化１２】
2009508872.tif 000014
［式中、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである］の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。より好ましくは、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。さらにより好ましくは、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９７】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、式ＩＸ
【化１３】
2009508872.tif 000015
［式中、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである］の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。より好ましくは、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。さらにより好ましくは、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９８】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、式Ｘ
【化１４】
2009508872.tif 000016
［式中、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである］の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。より好ましくは、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。さらにより好ましくは、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９９】
式Ｉの好ましい化合物はさらに、式ＸＩ
【化１５】
2009508872.tif 000017
［式中、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、チオール、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである］の化合物及び製薬上許容できるその塩を含む。より好ましくは、ＸがＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。さらにより好ましくは、ＸがＨ、ハロ又はハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１００】
他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は製薬上許容できる塩及び少なくとも１つの製薬上許容できる担体、溶媒、補助剤又は希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【０１０１】
他の態様において、本発明は、癌、炎症及び炎症に関連する障害、並びに血管新生に関連する状態などの細胞増殖及び／又は異常な細胞有糸分裂に関連する疾患及び／又は状態を治療する方法であって、製薬上許容できる量の式Ｉの化合物又は塩、或いは式Ｉの化合物又は塩を含む医薬組成物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【０１０２】
好ましい実施形態において、本発明は、異常な細胞有糸分裂によって特徴づけられる疾患状態を治療する方法であって、製薬上許容できる量の式Ｉの化合物又は塩、或いは式Ｉの化合物又は塩を含む医薬組成物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１０３】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、有効な量の式Ｉの化合物又はその塩、或いは式Ｉの化合物又はその塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含むチューブリンの重合を阻害する、腫瘍の発現を抑制する、腫瘍増殖の速度を抑制するかつ／又は先在性腫瘍の退縮を誘発する方法を提供する。
【０１０４】
「アルコキシ」という用語は、酸素橋を介して親分子部分に結合した炭素原子の示された数のアルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシなどがある。
【０１０５】
本明細書で用いるように、「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子のアルキル基を含む。アルキル基は、直線状又は分枝状であってよい。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ、ｓｅｃ及びｔｅｒｔブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル等がある。
【０１０６】
「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含む芳香族炭化水素環系を指す。芳香環は、他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に場合によって縮合又は別の方法で結合していてもよい。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルなどがある。アリール基の好ましい例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどがある。より好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。最も好ましいものは、フェニルである。本発明のアリール基は、本明細書に記載するように様々な基で置換されていてよい。したがって、アリール環系内に存在し、置換に利用可能な炭素原子は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルなどの様々な環置換基にさらに結合していてもよい。
【０１０７】
「シクロアルキル」という用語は、Ｃ３〜Ｃ８環状炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどがある。より好ましいものは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。本発明のシクロアルキル基は、本明細書に記載するように様々な基で置換されていてよい。したがって、シクロアルキル環系内に存在し、置換に利用可能な炭素原子は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルなどの様々な環置換基にさらに結合していてもよい。
【０１０８】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【０１０９】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシを指し、各ハロゲンは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましいハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素、さらにより好ましくは１〜２個の炭素を含む。「ハロアルコキシ」は、ＯＣＦ３又はＯＣＦ２ＣＦ３などのペルハロアルコキシ基を含む。好ましいハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【０１１０】
「ハロアルキル」という用語は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指し、各ハロゲンは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましいハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。好ましいハロアルキル基は、１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素、さらにより好ましくは１〜２個の炭素を含む。「ハロアルキル」は、ＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ３などのペルハロアルキル基を含む。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【０１１１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む環又は環系を指し、前記ヘテロ原子は非芳香環に存在する。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環及び／又はフェニル環に場合によって縮合又は別の方法で結合している。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３〜７構成員を有する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、５〜６構成員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル及びピラゾリジニルなどがある。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル及びピロリジノニルなどがある。本発明のヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載するように様々な基で置換されていてよい。したがって、ヘテロシクロアルキル環内に存在し、置換に利用可能な原子は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルなどの様々な環置換基にさらに結合していてもよい。
【０１１２】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香環を指す。ヘテロアリール環は、１つ又は複数のヘテロアリール環、芳香族又は非芳香族炭化水素環或いはヘテロシクロアルキル環に縮合又は別の方法で結合していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジン、フラン、チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンなどがある。本発明のヘテロアリール基は、本明細書に記載するように様々な基で置換されていてよい。したがって、ヘテロアリール環系内に存在し、置換に利用可能な炭素原子は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、オキソ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルなどの様々な環置換基にさらに結合していてもよい。
【０１１３】
ヘテロアリール基の好ましい例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル及びベンゾピラゾリルなどがある。
【０１１４】
本発明の化合物は、化合物が種々の立体異性体で存在することができるように、１つ又は複数の不斉炭素原子を含んでいてよい。これらの化合物は、例えば、ラセミ体、キラル非ラセミ又はジアステレオマーであってよい。これらの状況では、単一鏡像体、すなわち、光学的に活性な形は、不斉合成又はラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィー、或いは分割剤を用いてラセミ混合物を誘導体化してジアステレオマーを生成し、クロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離し、分割剤を除去して鏡像異性体的に濃縮された形の最初の化合物を得るなどの従来の方法により達成することができる。上の方法のいずれかを繰り返して、化合物の鏡像異性体純度を高めることができる。
【０１１５】
本明細書に記載する化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的非対称の他の中心を含む場合、特に断らない限り、該化合物はシス、トランス、Ｚ及びＥ立体構造を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性体も含まれることが意図されている。
【０１１６】
一般式Ｉの化合物は、従来の無毒性の製薬上許容できる担体、補助剤及び媒体を含む用量単位製剤で経口、局所、非経口、吸入若しくは噴霧又は直腸投与することができる。本明細書で用いるように非経口という用語は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内又は髄腔内注射若しくは注入法等を含む。さらに、一般式Ｉの化合物及び製薬上許容できる担体を含む製剤を提供する。一般式Ｉの１つ又は複数の化合物が、無毒性の製薬上許容できる担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤、並びに所望の場合、他の有効成分と共に存在していてよい。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口用に適する形態であってよい。
【０１１７】
経口用の組成物は、当技術分野で知られている医薬組成物の製造の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、製剤上優れており、味のよい製剤を提供するために甘味料、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の物質を含んでいてよい。錠剤は、錠剤の製造に適する無毒性の製薬上許容できる賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、非被覆であってよく、或いは既知の技術により被覆してもよい。場合によって、そのような被覆層は、胃腸管における崩壊と吸収を遅延させ、それにより、より長期間にわたり作用が持続することを可能にするように、既知の技術により調製することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時延物質を用いることができる。
【０１１８】
経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、或いは有効成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供することができる。
【０１１９】
経口用製剤は、口内錠としても提供することができる。
【０１２０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合した有効成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁液はまた、１つ又は複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の着香料、及びショ糖若しくはサッカリンなどの１つ又は複数の甘味料を含んでいてもよい。
【０１２１】
油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁することにより、調合することができる。油性懸濁液は、粘稠化剤、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含んでいてよい。味のよい経口剤を提供するために、甘味料及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【０１２２】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適する分散性散剤及び顆粒剤は、分散若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１つ又は複数の保存剤と混合した状態の有効成分を得ることを可能にする。適切な分散剤又は湿潤剤又は懸濁化剤は既に挙げたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、着香料及び着色剤も存在してもよい。
【０１２３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は、植物油又は鉱油又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。乳剤はまた、甘味料及び着香料を含む。
【０１２４】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、ブドウ糖又はショ糖を用いて調合することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香料及び着色剤を含んでいてよい。医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の技術により調合することができる。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口で許容できる希釈剤又は溶媒中無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。用いることができる許容できる媒体又は溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が溶媒又は懸濁化媒体として通常用いられている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドなどの温和な固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられている。
【０１２５】
一般式Ｉの化合物は、坐剤の形で、例えば、薬物の直腸投与のために投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが、直腸温では液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【０１２６】
一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中に入れて非経口投与することができる。薬物は、用いる媒体及び濃度によって、媒体に懸濁又は溶解させることができる。有利なことに、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤のような補助剤は、媒体に溶解させることができる。
【０１２７】
眼又は他の体外組織、例えば、口及び皮膚の疾患については、製剤を、例えば、０．０７５〜３０重量／重量％、好ましくは０．２〜２０重量／重量％また最も好ましくは０．４〜１５重量／重量％の総量の有効成分を含む局所ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤又はクリーム剤として、或いは坐剤として適用することが好ましい。軟膏剤として調合する場合、有効成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏剤ベースとともに用いることができる。
【０１２８】
或いは、有効成分は、水中油型クリームベースを用いてクリーム剤として調合することができる。所望の場合、クリームベースの水相は、例えば、少なくとも３０重量／重量％のプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物などの多価アルコールを含んでいてよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患部位を通しての有効成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含んでいてよい。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体などがある。本発明の化合物は、経皮器具によっても投与することができる。好ましくは、局所投与は、リザーバ及び多孔膜型又は固体マトリックス型のパッチを用いて行われる。いずれの場合においても、有効成分は、リザーバ又はマイクロカプセルから膜を経て受容者の皮膚又は粘膜と接触している有効成分透過性粘着剤中に連続的に送出される。有効成分が皮膚を経て吸収される場合、活性物質の制御され、あらかじめ定められた流れが受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル封入剤は、膜としても機能することができる。経皮パッチは、アクリル乳剤などの粘着系を含む適切な溶媒系、及びポリエステルパッチに化合物を含んでいてよい。本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。この相は、乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪又は油或いは脂肪及び油の両方との混合物を含んでいてよい。好ましくは、親水性乳化剤を安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含める。脂肪及び油の両方を含めることも好ましい。全体として、安定剤を含む又は含まない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは油及び脂肪とともに、クリーム剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを構成する。本発明の製剤に使用するのに適する乳化剤及び乳剤安定剤は、とりわけ、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムなどである。薬剤乳化剤に用いられる可能性があるほとんどの油中の活性化合物の溶解度は非常に低いので、製剤用の適切な油又は脂肪の選択は、所望の美的特性の達成に基づいている。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを避けるために適切な粘稠度を有する非グリース状、非染色及び耐水洗性製剤であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直又は分枝鎖一又は二塩基性アルキルエステル、或いは分枝鎖エステルの混合物を用いることができる。これらは、必要とする特性によって、単独又は組み合わせて用いることができる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィンなどの高融点脂質或いは他の鉱油を用いることができる。
【０１２９】
眼への局所投与に適する製剤は、有効成分が適切な担体、特に、有効成分用水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼剤も含む。抗炎症性有効成分がそのような製剤中に０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５重量／重量％の濃度で存在することが好ましい。治療目的のために、この組合せ発明の活性化合物は通常、指示される投与経路に適切な１つ又は複数の補助剤と組み合わされる。経口投与する場合、化合物をラクトース、ショ糖、デンプン末、アルカン酸、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで、都合のよい投与のために錠剤化又はカプセル封入することができる。そのようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散でもたらされるように放出制御製剤を含んでいてよい。非経口投与用製剤は、水性又は非水性等張性無菌注射溶液又は懸濁液の形であってよい。これらの溶液又は懸濁液は、経口投与用製剤における使用について言及した１つ又は複数の担体又は希釈剤を有する無菌散剤又は顆粒剤から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々の緩衝剤に溶解することができる。他の補助剤及び投与方法は、製薬技術分野で十分かつ広く知られている。
【０１３０】
１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの程度の用量レベルは、上で示した状態の治療に有用である（１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、治療する宿主及び個々の投与方法によって異なる。単位剤形は、一般的に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む。１日投与量は、１日に１回から４回投与することができる。皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を罹患部位に１日に２回から４回適用することが好ましい。
【０１３１】
しかし、個々の患者における特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物併用及び治療を受ける個々の疾患の重症度などを含む様々な因子に依存することは理解されよう。
【０１３２】
ヒト以外の動物への投与のために、組成物を動物飼料又は飲料水に加えることもできる。動物が治療上適切な量の組成物を動物の飼料とともに摂取するように、動物飼料及び飲料水組成物を調合することが都合がよいと言える。飼料又は飲料水に加えるためのプレミックスとして組成物を提供することも都合がよいことがある。好ましいヒト以外の動物は、家畜動物などである。
【０１３３】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び処置の使用により調製することができる。本発明の化合物を合成する代表的な方法を下に示す。所望の標的化合物に必要な置換基の性質がしばしば好ましい合成方法を決定することが理解されている。これらの方法のすべての可変群は、下で特に定義しない場合には、一般的説明で述べたとおりである。
【０１３４】
調製の方法
一般的手順
本発明の化合物の調製のための代表的合成手順を下のスキームに略述する。
スキーム１
【化１６】
2009508872.tif 000018
スキーム２
【化１７】
2009508872.tif 000019
スキーム３
【化１８】
2009508872.tif 000020
スキーム４
【化１９】
2009508872.tif 000021
【０１３５】
当業者は、以下の実施例により示されるように、本発明により含まれる化合物を製造するために、出発物質及び反応条件を変化させ、反応の順序を変更し、追加の段階を用いることができることを認識するであろう。場合によって、上の変換の一部を達成するために、特定の反応官能性（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）の保護が必要である可能性がある。一般的に、そのような保護基の必要性並びにそのような基を結合させ、除去するのに必要な条件は、有機合成の技術分野の技術者には明らかであろう。
【０１３６】
本出願で挙げた特許を含むすべての論文及び参考文献は、参照によりそれらの全部が本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
構造は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ（ＭＡ）におけるＣａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍから入手可能であるＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．０を用いて命名した。
【実施例】
【０１３８】
本発明の中間体及び化合物の調製は、本発明を範囲又は精神において以下の実施例で述べる特定の手順及び化合物に限定すると解釈すべきではない以下の実施例によりさらに例示する。すべての場合に、特に断らない限り、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル固相を用いて実施する。
【０１３９】
（実施例１）
３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミド（化合物１）
【化２０】
2009508872.tif 000022
【０１４０】
トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を１０〜２０ｍＬマイクロ波反応器中の１，３−シクロヘキサンジイオン（２４ｍモル、２．６９ｇ）に加える。反応器を氷浴中で冷却し、フェニルヒドラジン（２０ｍモル、１．９６ｍＬ）を加える。混合物を５分間撹拌し、次いで、密閉し、非常に高い吸光度の１４０℃に設定したＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置を用いて６００秒間加熱する。冷却後、粗混合物を塩化メチレン（２５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮及びクロマトグラフィーにより所望の１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンを褐色固体（１．２７ｇ、３４％）として得る。
【０１４１】
水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、１２ｍモル、０．４８ｇ）をヘキサンとともに粉砕し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に懸濁する。１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（６ｍモル、１．１１ｇ）を水冷懸濁液に数回に分けて加える。５分後に、３−ブロモ，４−フルオロベンゾニトリル（８．５ｍモル、１．７ｇ）を加える。反応物を周囲温度で５０分間、次いで５０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ過した後、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィー及び酢酸エチルを用いた粉砕により、所望の３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンゾニトリルを黄褐色固体（９５１ｍｇ、４３％）として得る。
【０１４２】
３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンゾニトリル（２．２ｍモル、８００ｍｇ）に、ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）、無水エタノール（１５ｍＬ）及びＫＯＨ（８４０ｍｇ）を加える。混合物を４０℃油浴に入れ、３０％過酸化水素（４ｍＬ）を加える。２０分後に、反応物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフにかける。残留物を酢酸エチルとともに粉砕し、真空下で乾燥して、４０１ｍｇの所望の３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミドを白色固体（５２％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３８３
【０１４３】
（実施例２）
３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミド（化合物２）
【化２１】
2009508872.tif 000023
【０１４４】
水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、４２ｍモル、１．６８ｇ）をヘキサンとともに粉砕し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に懸濁する。１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（２１ｍモル、３．９０ｇ）を水冷懸濁液に数回に分けて加える。５分後に、３−クロロ，４−フルオロベンゾニトリル（２８ｍモル、４．３５ｇ）を加え、フラスコを５０℃油浴中に下げる。１時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）中に抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ過した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）により、所望の３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンゾニトリルを固体（３．９７ｇ、５９％）として得る。
【０１４５】
３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンゾニトリル（１２ｍモル、３．９７ｇ）に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、無水エタノール（４０ｍＬ）及びＫＯＨ（２．８８ｇ）を加える。混合物を５０℃油浴に入れ、３０％過酸化水素（６ｍＬ）を加える。１５分後に、反応物を酢酸エチル（９００ｍＬ）に溶解し、水（２５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで、ろ過し、濃縮し、１２０ｇシリカ上クロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離して、１．８５ｇの所望の３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミドを発泡体（４１％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３３９
【０１４６】
（実施例３）
３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミジン（化合物３）
【化２２】
2009508872.tif 000024
【０１４７】
３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンゾニトリル（０．４１ｍモル、１５０ｍｇ）を塩酸ヒドロキシルアミン（２１７ｍｇ）と混合する。メタノール（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加える。フラスコに栓をし、周囲温度で１６時間撹拌する。濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミジンをワックス状固体（６３ｍｇ、３９％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３９８
【０１４８】
（実施例４）
３−ブロモ−４−（４−ヒドロキシイミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミド（化合物４）
【化２３】
2009508872.tif 000025
【０１４９】
３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミド（０．０９６ｍモル、３５ｍｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３５ｍｇ）、メタノール（０．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を混合し、栓をして４５℃で２２時間撹拌する。濃縮した後、クロマトグラフィーにより、所望の３−ブロモ−４−（４−ヒドロキシイミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミドを白色固体（１９ｍｇ、５０％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３９８
【０１５０】
（実施例５）
３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）チオベンズアミド（化合物５）
【化２４】
2009508872.tif 000026
【０１５１】
３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）ベンズアミド（０．１３ｍモル、５１ｍｇ）にローソン試薬（０．０７ｍモル、２８ｍｇ）及びトルエン（０．６ｍＬ）を加える。混合物を１５分間還流させ、次いで、周囲温度に冷却する。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフにかけて、所望の３−ブロモ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）チオベンズアミドをオレンジ色固体（１０ｍｇ、１９％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３９９
【０１５２】
（実施例６）
４−（３−アセチルインドル−１−イル）−３−クロロベンズアミド（化合物６）
【化２５】
2009508872.tif 000027
【０１５３】
水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、４ｍモル、０．１６０ｍｇ）をヘキサンとともに粉砕し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁する。３−アセチルインドール（２ｍモル、３１８ｍｇ）を水冷懸濁液に加える。５分後に、３−クロロ，４−フルオロベンゾニトリル（３ｍモル、３６８ｍｇ）を加える。反応物を５０℃で４５分間撹拌する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ過した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の４−（３−アセチルインドル−１−イル）−３−クロロベンゾニトリルを黄褐色固体（３０９ｍｇ、５２％）として得る。
【０１５４】
４−（３−アセチルインドル−１−イル）−３−クロロベンゾニトリル（０．９０ｍモル、２８３ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（１０滴）、無水エタノール（３ｍＬ）、ＫＯＨ（２０９ｍｇ）及び３０％過酸化水素（約２ｍＬ）を用いて実施例１の方法により加水分解する。後処理の後にクロマトグラフィーにより、所望の４−（３−アセチルインドル−１−イル）−３−クロロベンズアミドを黄色固体（２６３ｍｇ、９３％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３１３
【０１５５】
（実施例７）
４−（３−（１−ヒドロキシイミノエチル）−インドル−１−イル）−３−クロロベンズアミド（化合物７）
【化２６】
2009508872.tif 000028
【０１５６】
４−（３−アセチルインドル−１−イル）−３−クロロベンズアミド（０．１２ｍモル、３７ｍｇ）を塩酸ヒドロキシルアミン（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）と混合する。フラスコに栓をし、周囲温度で１６時間、５０℃で８時間、周囲温度でさらに１６時間撹拌する。濃縮した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）を用いて抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、５〜１０ｇのシリカゲルを通してろ過し、濃縮して、所望の４−（３−（１−ヒドロキシイミノエチル）−インドル−１−イル）−３−クロロベンズアミド（３３ｍｇ、８３％）を白色発泡体として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３２８
【０１５７】
（実施例８）
４−（３−アセチルインドル−１−イル）−２−ブロモベンズアミド（化合物８）
【化２７】
2009508872.tif 000029
【０１５８】
水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、２０ｍモル、８００ｍｇ）をヘキサンとともに粉砕し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁する。３−アセチルインドール（１０ｍモル、１．５９ｇ）を氷冷懸濁液に加える。５分後に、２−ブロモ，４−フルオロベンゾニトリル（１４ｍモル、２．８ｇ）を加える。反応物を５０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ過した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の４−（３−アセチルインドル−１−イル）−２−ブロモベンゾニトリルを黄褐色固体（０．９２ｇ、３６％）として得る。
【０１５９】
該ベンゾニトリルを、ＤＭＳＯ（４滴）、無水エタノール（１ｍＬ）、ＫＯＨ（１５７ｍｇ）及び３０％過酸化水素（約０．５ｍＬ）を用いて実施例１の方法により加水分解する。後処理の後にクロマトグラフィーにより、所望の４−（３−アセチルインドル−１−イル）−２−ブロモベンズアミドを黄色固体（５ｍｇ、１０％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３５７
【０１６０】
（実施例９）
３−クロロ−４−（３−イソブチリルインドル−１−イル）−ベンズアミド（化合物９）
【化２８】
2009508872.tif 000030
【０１６１】
水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、２８ｍモル、１．１２ｇ）をヘキサンとともに粉砕し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に懸濁する。１−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２０ｍモル、２．３４ｇ）を氷冷懸濁液に加える。５分後に、３−クロロ，４−フルオロベンゾニトリル（２８ｍモル、４．３７ｇ）を加える。反応物を４５℃で９０分間撹拌する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ過した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の３−クロロ−４−インドル−１−イル−ベンゾニトリルを若干の３−クロロ，４−フルオロベンゾニトリルで汚染された白色固体（５．７８ｇ、ほぼ定量的）として得る。生成物は、さらに精製せずに次の段階に用いる。
【０１６２】
該粗ベンゾニトリル（２ｍモル、５０４ｍｇ）をニトロメタン（２ｍＬ）に溶解する。無水イソ酪酸（３ｍモル、０．４９ｍＬ）を加え、次にイッテルビウムトリフラート（０．５ｍモル、３１０ｍｇ）を加える。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで、冷却し、塩化メチレン（２００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。クロマトグラフィーにより、５３０ｍｇ（３２％）の３−クロロ−４−（３−イソブチリルインドル−１−イル）−ベンゾニトリルを密なゴムとして得る。
【０１６３】
３−クロロ−４−（３−イソブチリルインドル−１−イル）−ベンゾニトリル（１．６ｍモル、５２７ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）、無水エタノール（４ｍＬ）、ＫＯＨ（５００ｍｇ）及び３０％過酸化水素（約２ｍＬ）を用いて実施例１の方法により加水分解する。後処理の後にクロマトグラフィーにより、所望の３−クロロ−４−（３−イソブチリルインドル−１−イル）−ベンズアミドを白色発泡体（３５５ｍｇ、６５％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３４１
【０１６４】
（実施例１０）
９−［４−（２−メトキシエチルアミノ）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（化合物１０）
【化２９】
2009508872.tif 000031
【０１６５】
水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、５ｍモル、２００ｍｇ）をヘキサンとともに粉砕し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁する。１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（２．５ｍモル、４６２ｍｇ）を水冷懸濁液に加える。５分後に、５−ブロモ−２−トリフルオロベンゾトリフルオリド（５ｍモル、０．７１ｇ）を加える。反応物を８５℃で３．５時間撹拌する。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ過した後、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の９−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンを褐色発泡体（０．７４ｇ、７３％）として得る。
【０１６６】
９−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（０．２５ｍモル、１０２ｍｇ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）（２８ｍｇ）、メトキシエチルアミン（２ｍモル、０．１７ｍＬ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１ｍモル、９６ｍｇ）及びトルエンを密閉管中で混合し、高吸光度で１１０℃で９００秒間マイクロ波処理する。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、所望の９−［４−（２−メトキシエチルアミノ）−２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンを固体（３２ｍｇ、３２％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４０３
【０１６７】
（実施例１１）
９−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（化合物１１）
【化３０】
2009508872.tif 000032
【０１６８】
１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（２ｇ）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解する。次いで、４−フルオロ−３−クロロニトロベンゼン（４．２ｇ、２当量）を加える。Ｃｓ２ＣＯ３（７ｇ、２当量）を加えた後、反応混合物を５０℃で一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、食塩水、次いで、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒をロータリーエバポレータで蒸発除去した後、残留物を、酢酸エチル及びヘキサンを溶出液として用いたクロマトグラフィーにより精製する。所望の９−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（３．４９ｇ）が得られる。
【０１６９】
９−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（３ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を加え、フラスコに水素バルーンを取り付け、室温で３日間撹拌する。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を濃縮し、真空下で乾燥する。粗９−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オンを得（２．９ｇ）、さらなる精製を行わずに次の段階で用いる。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３１１
【０１７０】
（実施例１２）
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１２）
【化３１】
2009508872.tif 000033
【０１７１】
９−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（０．１ｍモル、３４ｍｇ）にアセトニトリル（１ｍＬ）、ピリジン（０．３ｍモル、０．０２ｍＬ）及び無水酢酸（０．３ｍモル、０．０３ｍＬ）を逐次的に加える。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフにかけて、所望のＮ−［３−クロロ−４−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）フェニル］アセトアミド（２５ｍｇ、７１％）を白色固体として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３５３
【０１７２】
（実施例１３）
１−（３−クロロ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）フェニル）尿素（化合物１３）
【化３２】
2009508872.tif 000034
【０１７３】
９−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（１．２ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、次いで、ＫＮＣＯ（４ｇ）及び水（２０ｍｌ）を加える。反応混合物を２日間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレータで乾燥する。残留物を酢酸で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。ろ過及び溶媒の蒸発の後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。１−（３−クロロ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）フェニル）尿素（０．８５ｇ）が得られ、分析データによりその構造が確認される。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３５４
【０１７４】
（実施例１４）
３−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（化合物１４）
【化３３】
2009508872.tif 000035
【０１７５】
水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、５ｍモル、２００ｍｇ）をヘキサンとともに粉砕し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁する。１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン（２．５ｍモル、４６２ｍｇ）を水冷懸濁液に加える。５分後に、３−フルオロ，４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．５ｍモル、６６２ｍｇ）を加える。反応を７０℃で３０分間維持する。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。ろ過した後、濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーにより、３−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルを褐色固体（２６７ｍｇ、３０％）として得る。
【０１７６】
３−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（０．６９ｍモル、２４６ｍｇ）にＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）、無水エタノール（２４ｍＬ）及びＫＯＨ（２７１ｍｇ）を加える。混合物を５０℃湯浴に入れ、３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）を加える。３０分後に、反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、シリカの短いプラグを通してろ過する。濃縮して、１１２ｍｇの所望の３−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル）−４−トリフルオロメチルベンズアミドを黄褐色固体（４４％）として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３７３
【０１７７】
（実施例１５）
３−クロロ−４−［３−（１−ヒドロキシエチル）インドル−１−イル］ベンズアミド（化合物１５）
【化３４】
2009508872.tif 000036
【０１７８】
メタノール（３ｍＬ）にＮａＢＨ４（０．７２ｍモル、２７ｍｇ）を加える。メタノール（３ｍＬ）中４−（３−アセチルインドル−１−イル）−３−クロロベンズアミド（０．６０ｍモル、１８８ｍｇ）の溶液を加える前に、溶液を５分間撹拌する。反応物を１６時間撹拌し、次いで、追加のＮａＢＨ４（０．６０ｍモル、１８８ｍｇ）を加える。反応物を室温でさらに３時間撹拌する。反応物を最初に水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、溶液が約６のｐＨに達するまで数滴の２Ｎ  ＨＣｌを用いて反応を止める。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。層を分離し、有機層を合わせ、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を重力によりろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上に吸着させ、塩化メチレン中５％ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３７ｍｇ（７２％）の所望の３−クロロ−４−［３−（１−ヒドロキシエチル）インドル−１−イル］ベンズアミドを白色粉末として得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３１５
【０１７９】
（実施例１６）
１−［１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノン（化合物１６）
【化３５】
2009508872.tif 000037
【０１８０】
２０ｍＬ強化マイクロ波バイアル中で、５−クロロインドール（７．０ｍモル、１．０６ｇ）、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（７．７ｍモル、１．３５ｇ）及び炭酸カリウム（１４ｍモル、１．９３）を乾燥した状態で合わせる。これに、試薬用ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を加えて、黄色溶液を得る。バイアルを密封し、周囲温度で短時間撹拌する。固定保持時間をオンとし、吸光度を超高に設定して、反応物をマイクロ波で１５０℃で９００秒間加熱する。反応物を空冷し、次いで、水（１０ｍＬ）中に注加する。生成物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出する。層を分離し、有機層を合わせ、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を重力によりろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上に吸着させ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。１．４１ｇの５−クロロ−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドールが光沢のある黄色粉末として単離される（６０％）。
【０１８１】
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、５−クロロ−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール（３．９ｍモル、１．２２ｇ）をニトロメタン（５ｍＬ）に溶解する。これに無水酢酸（５．９ｍモル、０．５７ｍＬ）を加える。次いで、溶液を５０℃に加熱し、約５分間撹拌する。この加熱溶液にイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート（２ｍモル、１．２４ｇ）を加える。反応物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却する。溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液中に注加する。生成物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出する。層を分離し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を重力によりろ過し、乾燥剤をＥｔＯＡｃで洗浄する。溶媒を減圧下で除去して、分光学的に純粋な黄褐色固体として単離される１−［５−クロロ−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノンを得る（１．３３ｇ、９７％）。
【０１８２】
試薬用メタノール（１０ｍＬ）を炭素（１５５ｍｇ）上１０％パラジウムに加える。これに、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した１−［５−クロロ−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノン（１．４４ｍモル、５０８ｍｇ）を加える。水素ガス体を加え、必要に応じて水素ガス体を再補充しながら反応物を周囲温度で一夜撹拌する。反応物をセライトフィルター材のパッドを通してろ過し、メタノール（約１２５ｍＬ）で洗浄する。次いで、溶媒を減圧下で除去して、無色の油を得る。油をジエチルエーテルで洗浄し、高真空で乾燥して、１−［１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノンの光沢のある類白色粉末を得る（４５２ｍｇ、収率９８％）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３１９
【０１８３】
（実施例１７）
［４−（３−アセチル−５−クロロインドル−１−イル）−３−クロロフェニル］尿素（化合物１７）
【化３６】
2009508872.tif 000038
【０１８４】
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、１−［１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノン（０．３９ｍモル、１０４ｍｇ）をシアン酸ナトリウム（３．３ｍモル、２１２ｍｇ）と乾燥状態で合わせる。これに、酢酸（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加える。反応物を周囲温度で２日間撹拌する。溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出する。層を分離し、有機層を合わせ、次いで、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液をろ過し、減圧下で溶媒を除去する。次いで、残留物をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解し、ヘキサンを用いて再結晶する。１０ｍｇ（収率９％）の表題の［４−（３−アセチル−５−クロロインドル−１−イル）−３−クロロフェニル］尿素が類白色固体として単離される。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３６２
【０１８５】
（実施例１８）
１−［１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノン（化合物１８）
【化３７】
2009508872.tif 000039
【０１８６】
２０ｍＬ強化マイクロ波バイアル中で、６−クロロインドール（６．１ｍモル、０．９２ｇ）、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．６７ｍモル、１．１７ｇ）及び炭酸カリウム（１２ｍモル、１．６８）を乾燥した状態で合わせる。これに、試薬用ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を加える。バイアルを密封し、周囲温度で撹拌する。固定保持時間をオンとし、吸光度を超高に設定して、反応物をマイクロ波で１５０℃で９００秒間加熱する。反応物を空冷し、次いで、水（１０ｍＬ）中に注加する。生成物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出する。層を分離し、有機層を合わせ、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を重力によりろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上に吸着させ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望の６−クロロ−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドールが光沢のある黄色粉末として単離される（１．３４ｇ、６４％）。
【０１８７】
６−クロロ−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール（５．５ｍモル、１．１７ｇ）をニトロメタン（５ｍＬ）に溶解する。これに無水酢酸（５．６ｍモル、０．５４ｍＬ）を加える。次いで、溶液を５０℃に加熱し、約５分間撹拌する。この加熱溶液にイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート（１．９ｍモル、１．１８ｇ）を加える。反応物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却する。溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液中に注加する。生成物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出する。層を分離し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を重力によりろ過し、乾燥剤をＥｔＯＡｃで洗浄する。溶媒を減圧下で除去して、所望の１−［６−クロロ−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノンを黄褐色固体として得る（１．２８ｇ、９６％）。
【０１８８】
Ｎ２雰囲気下にある１００ｍＬ丸底フラスコ中で、試薬用メタノール（１０ｍＬ）を１５９ｍｇの炭素上１０％パラジウムに加える。これに、試薬用メタノール（１０ｍＬ）に溶解した１−［６−クロロ−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノン（１．５ｍモル、５２２ｍｇ）を加える。水素ガス体を導入し、必要に応じて水素ガス体を再補充しながら反応物を周囲温度で２日間撹拌する。反応物をセライトフィルター材のパッドを通してろ過し、メタノール（約１２５ｍＬ）で洗浄する。次いで、溶媒を減圧下で除去して、無色の油を得る。油をジエチルエーテルで洗浄し、高真空で乾燥して、４６９ｍｇの所望の１−［１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノンの光沢のある類白色粉末を得る（９７％）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３１９
【０１８９】
（実施例１９）
［４−（３−アセチル−６−クロロインドル−１−イル）−３−クロロフェニル］尿素（化合物１９）
【化３８】
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【０１９０】
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、１−［１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル］エタノン（０．３２ｍモル、１０１ｍｇ）をシアン酸ナトリウム（３．２ｍモル、２０７ｍｇ）と乾燥状態で合わせる。これに、酢酸（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加える。反応物を周囲温度で２日間撹拌する。溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出する。層を分離し、有機層を合わせ、次いで、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去する。次いで、残留物をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解し、ヘキサンを用いて再結晶する。予想された［４−（３−アセチル−６−クロロインドル−１−イル）−３−クロロフェニル］尿素が類白色固体（５０ｍｇ、４３％）として単離される。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３６２
【０１９１】
（実施例２０）
以下の化合物は、上記のスキーム及び実施例に示す手順に本質的に従って調製される。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【０１９２】
生物学的評価
細胞増殖検定
癌細胞系のパネルを国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）のＤＣＴＰ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ又はＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手する。細胞培養は、１０％ウシ胎児血清及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液を添加したＨｙｃｌｏｎｅ  ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｃｏｇａｎ、ＵＴ）（最終ｐＨ７．２）中で５％ＣＯ２大気を用いて３７℃で維持した。培養は、亜密集密度に維持する。
【０１９３】
細胞増殖検定のために、細胞を適切な培地を用いて細胞系によって１ウエル当たり１０００〜２５００細胞の密度で９６ウエルプレートに播種し、一夜インキュベートする。翌日、試験化合物、ＤＭＳＯ溶液（陰性対照）又はアクチノマイシンＤ（陽性対照）をリン酸緩衝生理食塩水を用いて調製した１０倍濃縮保存液として所定のウエルに加える。次いで、増殖が起るように、細胞プレートを細胞系によってさらに２〜５日間インキュベートする。細胞密度を測定するために、増殖培地を付着細胞系から除去し、プレートを−８０℃で保存する。これらの検定プレートを用いて、各ウエルにおけるＤＮＡの相対量をＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）製のＣｙｑｕａｎｔ  ＤＮＡ検定キットを用いて製造業者の指示に従って測定する。各化合物処理の結果をＤＭＳＯ溶媒対照（１００％）及び１０μＭアクチノマイシンＤ処理細胞（０％）と比較する。
【０１９４】
本発明のいくつかの代表的な化合物を下に示し、ＰＣ−３細胞増殖に対する各阻害活性が入る範囲を示す。ここで、＋＋＋は０．５μＭ未満、＋＋は０．５〜５μＭ、＋は５〜５０μＭであるＩＣ５０値を表す。
【表２】
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【０１９５】
細胞周期状態の分析
細胞を９６ウエルＰａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗプレートに播種し、一夜インキュベートする。翌日、試験化合物を個々のウエルに１０倍濃度で加え、プレートをインキュベータに戻す。
【０１９６】
Ｍ期における細胞周期の進行を阻止する化合物の特定のために、細胞を化合物とともに５時間インキュベートする。インキュベートした後、細胞増殖培地を除去し、細胞単層を３．７％ホルムアルデヒドで固定し、次いで、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で処理し、モノクローナルホスホ特異的ヒストン３セリン１０抗体で探査する。結合一次抗体をＦＩＴＣ又はＴＲＩＴＣ結合二次抗体で検出する。細胞ＤＮＡをＨｏｅｃｈｓｔ色素を用いて染色する。固定された細胞をＡｒｒａｙＳｃａｎ  ４．５  ＨＣＳプレートリーダーを用いて視覚化する。抗体結合に関して陽性の細胞を標的活性化アルゴリズム（Ｔａｒｇｅｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）を用いて同定し、定量する。試験化合物の活性を５００ｎＭビンブラスチン処理細胞（１００％Ｍ期阻止）で検出されたＭ期の細胞の割合、及びＤＭＳＯ対照処理細胞（０％Ｍ期阻止）で検出されたＭ期の細胞の割合と比較することにより試験化合物からのＩＣ５０データを作成する。細胞周期のＧ１又はＧ２期にある細胞の割合を測定するために、細胞を２４時間処理する。処理後、細胞単層を３．７％ホルムアルデヒドで固定し、次いで、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で処理し、モノクローナルホスホ特異的ヒストン３セリン１０抗体で探査する。結合一次抗体をＦＩＴＣ又はＴＲＩＴＣ結合二次抗体で検出する。細胞ＤＮＡをＨｏｅｃｈｓｔ色素を用いて染色する。固定された細胞をＡｒｒａｙＳｃａｎ  ４．５  ＨＣＳプレートリーダーを用いて視覚化する。細胞周期解析（Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）アルゴリズムを用いて個々の細胞のＤＮＡ含量及びホスホヒストン３セリン１０状態を定量する。このデータを用いて、Ｇ１、Ｓ及びＧ２細胞周期段階への帰属のヒストグラムを作成する。
【０１９７】
本発明のいくつかの代表的な化合物を下に示し、それらの各Ｍ期阻止活性が入る範囲を示す。ここで、＋＋＋は０．５μＭ未満、＋＋は０．５〜５μＭ、＋は５〜５０μＭであるＩＣ５０値を表す。
【表３】
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【０１９８】
チューブリンの重合
細胞を９６ウエルＰａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗプレートに播種し、一夜インキュベートする。翌日、試験化合物を個々のウエルに１０倍濃度で加え、プレートをインキュベータに戻す。
【０１９９】
細胞骨格ネットワークを破壊する化合物を特定するために、種々の時点の処理細胞を３．７％ホルムアルデヒドで固定し、次いで、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で処理し、Ｃｙ３結合βチューブリン特異抗体で探査する。細胞ＤＮＡをＨｏｅｃｈｓｔ色素を用いて染色する。ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ４．５  ＨＣＳプレートリーダーを用いて細胞を撮像する。化合物処理細胞の画像をＤＭＳＯ処理細胞と比較し、細胞骨格染色の程度を測定する。
【０２００】
Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，Ｉｎｃ．製のチューブリン重合検定キット（Ｔｕｂｕｌｉｎ  Ｐｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ）（カタログ番号ＢＫ０１１）を用いて標準プロトコールに従って化合物がチューブリンの重合を妨げる率を測定する。
【０２０１】
本発明の好ましい化合物は、上述のチューブリン重合検定において２０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０２０２】
本発明並びにそれを実施し、使用する手法及び方法を、当業者が本発明を実施し、使用することを可能にするように完全、明瞭、簡潔かつ正確な用語でここに記述する。上述のものは本発明の好ましい実施形態を記述し、また、特許請求の範囲に記載するような本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、修正を行うことができることを理解すべきである。発明とみなされる内容を特に指摘し、明瞭に請求するために、添付の特許請求の範囲で本明細書をしめくくる。
【国際調査報告】
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