(57)【要約】  １枚のマイクロプレートを所定位置に拘束するための機構が開示されている。この機構は、マイクロプレートを基板内に挿入するためのリセプタクルを備えた少なくとも一つの表面を有する１枚の基板によって画成されている。基板の表面上の支持および／または位置決め構造は、反復可能な光学的検出測定のためにマイクロプレートの動きを安定な位置に拘束する点接点を有する。上記支持および／または位置決め構造は、最初の測定のためのマイクロプレートの挿入と、分析的操作のためのマイクロプレートの取外しと、光学的読取り器による精密な比較測定の分析を許容するようなマイクロプレートの再挿入とを可能にする。
2009503446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１枚のマイクロプレートを位置的に拘束するための機構であって、前記マイクロプレートを入れ子状に収容するリセプタクルを画成する少なくとも一つの表面を有する１枚の基板と、前記基板から突出した、前記マイクロプレートを支持することが可能な少なくとも３個の支持体とを備えた機構。
【請求項２】
前記入れ子状に収容するリセプタクルは、隅部で交差して四角形を形成する少なくとも二つの側壁および少なくとも二つの端壁を有し、前記側壁および端壁はさらに検出開口部を画成し、これにより、前記マイクロプレートの少なくとも一つの表面に対する前記検出開口部を通じた光学的アクセスを可能にしていることを特徴とする請求項１記載の機構。
【請求項３】
前記支持体は、１個または複数個のマイクロプレート嵌合部との相互作用が可能な１個または複数個の嵌合部をさらに備えていることを特徴とする請求項２記載の機構。
【請求項４】
前記マイクロプレートを前記支持体に位置合わせすることが可能な少なくとも１本のガイドピンが、前記入れ子状に収容するリセプタクルの周縁部に配置されていることを特徴とする請求項３記載の機構。
【請求項５】
下記の差し替え部分：
３個のＶ字形構造に対し、３個の突出する球体が接する、
１個の円錐面、１個のＶ字形構造、および１個の平坦面に対し、３個の突出する球体が接する、
２個のＶ字形構造および１個の平坦面に対し、３個の突出する球体が接する、
３個のＶ字形構造に対し、３個の突出する円筒面が接する、
構成のうちの何れかを含む多様な幾何学的配置において、３個の前記嵌合部が３個の前記マイクロプレート嵌合部と相互に作用することを特徴とする請求項３記載の機構。
【請求項６】
前記入れ子状に収容するリセプタクルは、一つまたは複数の二次的表面を有し、前記支持体が該二次的表面から突出していることを特徴とする請求項２記載の機構。
【請求項７】
前記二次的表面は、前記検出開口部の周縁上に棚を形成する前記端壁および側壁上に嵌めこまれ、前記支持体は１個または複数個の点接点を備えていることを特徴とする請求項６記載の機構。
【請求項８】
前記端壁および側壁上に配置された、少なくとも１個のＸ方向接点および少なくとも１個のＹ方向接点を含む複数の位置決め構造をさらに備えていることを特徴とする請求項７記載の機構。
【請求項９】
１枚のマイクロプレートを入れ子状に収容するリセプタクルを画成する少なくとも一つの表面を有する１枚の基板と、前記基板から突出する少なくとも３個の支持体とを有する拘束機構、および
前記入れ子状に収容するリセプタクル内に配置された１枚のマイクロプレートであって、複数のサンプルウエルからなるアレーのための少なくとも一つの底面を有するほぼ平坦な透明な下板と、フレームによって囲まれた前記複数のサンプルウエルのための複数の側壁を形成する単一の上板とを有するマイクロプレート、
を備えたマイクロプレート・アセンブリ。
【請求項１０】
１枚のマイクロプレートを位置的に拘束する方法において、
前記マイクロプレートを入れ子状に収容するリセプタクルを画成する少なくとも一つの表面を有する１枚の基板と、前記基板から突出する少なくとも３個の支持体とを提供する工程、
複数のサンプルウエルからなるアレーのための少なくとも一つの底面を有するほぼ平坦な透明な下板と、前記複数のサンプルウエルのための複数の側壁を形成する単一の上板とを備えた１枚のマイクロプレートを提供する工程であって、前記複数のサンプルウエルはフレームによって囲まれている工程、
光学的検出システムを提供する工程、および
前記入れ子状に収容するリセプタクル内に前記マイクロプレートを挿入する工程であって、該マイクロプレートが第１の規定された場所を占めている工程、
を有してなる方法。
【発明の詳細な説明】
【優先権主張】
【０００１】
本願は、「運動学的ウエルプレート取付け方法」と題して２００５年７月２０日付けで提出された米国特許出願第６０／７０１,４５２号の優先権を主張した出願であり、その内容は引例として本明細書に組み入れられる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、概してマイクロプレートを固定位置に拘束するための機構に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
現在において、化学的および生物学的サンプルが付されたマイクロプレートの表面上の特定の場所の色彩、吸収、強度、および光ルミネセンスのような光度特性を測定する種々の機器を利用した技術が存在する。例えば光学的読取り器は、遺伝子研究、薬剤発見、または診断目的に通常的に用いられて、一般に基板（例えばガラススライド）上にアレー状に堆積された数百または数千の成分（例えば、ＤＮＡ、オリゴニクレオチド、蛋白質等）を検出する。多くの光度測定を行なうためには、サンプルを保持するマイクロプレートと光学装置の光ビームとの正しい位置合わせが必要なことは、当業者に周知されている。
【０００４】
同様に、画像分析を行なうために、光学スキャナー／読取り器および顕微鏡のような装置は、マイクロプレートの不変かつ正確な位置決めを提供するサンプル台を必要とする。さらに、基板のサンプル表面上で、センサー、導波路格子またはその他のマイクロデバイスを利用する画像化装置に関しては、光学素子と相関関係を有する表面の位置合わせが、一貫した測定のために重要である。
【０００５】
多くの光度測定機器は、マルチサイト・マイクロプレートを用いて多数のサンプルを用意する。一般にマイクロプレートは、ガラスまたはプラスチックからなる四角形の構造を有し、それぞれサンプル材料を保持するための複数のウエルを有する。プレート自体は安価、安全、頑丈でかつ扱い易い。これらは使い捨てであるが、洗浄が容易で、必要に応じて再利用も可能である。
【０００６】
アレー表面の化学的および生物学的サンプルのサイズが小さくなり、かつサンプル数が増大するのにつれて、測定機器に対するサンプルの位置合わせが益々重要になってきた。現在および未来の薬剤の発見は、一つのアレー内における複数の試験に左右される。例えば、或るタイプのレセプターとの結合事象に関する特定の蛋白質配列を同定するためには、レセプターをできるだけ多くの異なる蛋白質の順列に曝す必要があるために、高密度のサンプルを必要とする。したがって、分析されるべきサンプルは、各場所が単一のサンプルを有している複数の独立した場所の表面に配置される。標準的なマイクロプレートは、一般に長さ約１２７．７６ｍｍ×幅８５．４８ｍｍで、３８４個まで、もしくは１５３６個までの分析物を収容する。分析サンプルの微小サイズおよび接近した間隔により、マイクロプレートのサンプル表面は、測定機器に対して精密かつ再現可能に位置合わせされなければならず、これによって、測定機器によるエラーのないサンプル測定が可能になる。
【０００７】
現在、標識を付さずに分子種類の結合を検出するためのシステムが開発されてきている。これらのシステムは、使い捨てのマイクロプレートを利用しており、これらマイクロプレートは、特定の場所に埋め込まれたセンサーおよびマイクロプレートの正確な位置を呼び出すための読取り器を有する。このようなシステム内で行なわれる分析の有用性は、分析ステップ間で作用し合う連続的な分析的観察を行なうことに左右される。このように、生物学的および化学的分子の相互作用の存在（または非存在）を明らかにする真の「分析前分析後」が達成される。したがって、これらの新しく開発されたシステムに関しては、取付け台の内外に組み込まれるマイクロプレートの分析的な呼出しのための反復可能なかつ一貫した位置合わせおよび／または位置決めが重要かつ必要である。
【０００８】
現在の測定手順は、四つの基本的ステップを必要とする。すなわち、（１）最初の／背景測定、（２）プレートの取外し（さらなる分析のため）、（３）読取り器内へのプレートの再挿入、（４）２回目の測定、および（５）最初と２回目の測定の比較である。マイクロプレートを正しい場所に配置した後、最初の測定結果が光度的／光学的機器によって読み取られる。マイクロプレートが一旦取り外され、かつその中身の操作が完了すると、マイクロプレートの試験は読取り器へのマイクロプレートの正確な再位置決めに左右される。したがって、２回目／最終的の測定結果は、最初と２回目／最終的の測定ステップとの間のマイクロプレートの位置の僅かな変化、回転および／または移動によって悪影響を受ける可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
マイクロプレートの積極的な再位置決めには、動きの範囲を小さくする取付け方が必要である。さらに、Ｘ、ＹおよびＺ平面に拘束されながらマイクロプレートの動きの自由を制限し得る機構を有することが望ましい。この機構はまた、連続した取付け台上の場所におけるマイクロプレートの一貫したかつ再現性のある位置決めを提供する筈である。分析および検出機器を前提にすると、マイクロプレートの連続した位置決めには、取付け台内における１μｍを超える移動および２０マイクロラジアンを超える回転によって位置が変化しないことが必要であろう。さらに、ロボットによるマイクロプレートの操作を可能にする取付け方が将来の高能率分析に対して便利であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一つの様相は、１枚のマイクロプレートのための入れ子状に収容するリセプタクルを画成する少なくとも一つの表面を有する基板と、この基板の表面から突出してマイクロプレートを支持することができる少なくとも３個の支持体とを備えた、マイクロプレートを所定位置に拘束するための機構に関する。この機構の入れ子状に収容するリセプタクルは、隅部で交差して四角形を形成する少なくとも二つの側壁および少なくとも二つの端壁を有し、これらの壁は、マイクロプレートの少なくとも一つの表面に対する検出開口部を通じた光学的アクセスを可能にする検出開口部を画成している。この機構の支持体は、金属、炭化物、ダイアモンドまたはルビーのような剛体組成、非反応性材料からなることが好ましい。
【００１１】
本発明の別の実施の形態において、この機構は、精密なアセンブリを備えており、基板は、上記入れ子状に収容するリセプタクルを光学的読取り器の視野の内外へ移動させることが可能なアセンブリに固定されている。本発明の好ましい実施の形態は位置合わせシステムを備えており、マイクロプレートを保持して入れ子状に収容するリセプタクルは、光学的読取り機／検出器の上方の場所に正確に位置決めされ、その結果、マイクロプレートのサンプル表面は入れ子状に収容するリセプタクル内の相似の第１および第２の場所へ反復可能に挿入されることができ、各場所は他方の場所に対して約１μｍ未満の移動および約２０マイクロラジアン未満の回転範囲内に置かれる。位置決めされたマイクロプレートの上記第２の位置が、上記第１の位置に対して約１５マイクロラジアン未満の回転範囲内であればなお好ましい。
【００１２】
本発明の別の実施の形態は、それの複数の支持体が一つまたは複数の嵌合部が、対応するマイクロプレート嵌合部と相互作用を行なうことが可能なマイクロプレート拘束機構である。この機構は、入れ子状に収容するリセプタクルの周縁部または外縁部に配置された１本または複数本のガイドピンをさらに備えている。これらのガイドピンは、マイクロプレートを上記支持体に対し好ましい位置に位置合わせすることができる。このようにして、本発明の拘束機構の好ましい実施の形態は、複数のガイドピンがマイクロプレートの少なくとも一つの側部または隅部において位置合わせをすることが可能なように、入れ子状に収容するリセプタクルの複数の隅部または側部に配置された一対または複数対またはセットになったガイドピンを有する。ガイドピンは、マイクロプレートを人でまたはロボットによって移動させて正確なマイクロプレート位置に位置決めするのに有利である。ガイドピンは、マイクロプレートの急激な動きが回避され、さらにマイクロプレートのサンプル表面上のサンプルがこぼれるのを防止するように、マイクロプレートの緩やかな位置決めを助ける形状を有することが好ましい。如何なる形状または形状の組合せであってもよいが、好ましい実施の形態は、入れ子状に収容するリセプタクルの周縁部上の取付け点において円柱形状の根元部を備えたガイドピンを有する。この円柱形状は上方へ向かって先細になり、マイクロプレートが最初に受けることができる円錐形となっている。
【００１３】
別の様相において、本発明は、多数のサンプルウエルからなるアレーのために少なくとも一つの底面または複数の底面を有するほぼ平坦な１枚の透明な下板を備えている。一体の上板は多数のサンプルウエルの側壁を形成している。マイクロプレートのフレームは多数のサンプルウエルからなるアレーを取り囲んでいる。好ましいフレームは、下側に配置された一つまたは複数のマイクロプレート嵌合部を有し、これらマイクロプレート嵌合部は、マイクロプレート拘束機構の基板から突出する１個または複数個の支持体と相互作用を行なうことができる。
【００１４】
別の様相において、本発明はマイクロプレート・アセンブリを包含し、このマイクロプレート・アセンブリは、１枚のマイクロプレートのための入れ子状に収容するリセプタクルを画成する少なくとも一つの表面を備えた１枚の基板と、この基板から突出してマイクロプレートを支持する少なくとも３個の支持体と、上記入れ子状に収容するリセプタクル内に配置されて上記支持体に接触する１枚のマイクロプレートとを有する。本発明の一実施の形態においては、Ｘ，ＹおよびＺ平面におけるマイクロプレートの位置的な安定性を維持するために少なくとも６箇所拘束が利用されており、すなわち、３個のマイクロプレート嵌合部が支持体の３個の嵌合部に接触／係合し、マイクロプレートと拘束機構の基板との間に６点接触が生じている。このアセンブリのマイクロプレートはさらに、ウエルの底面内に配置された少なくとも１個のセンサーを有する少なくとも１個のウエルを備えることができる。
【００１５】
本発明の別の実施の形態においては、特定の嵌合部が無い場合の拘束機構の一つまたは複数の二次的表面から支持体が突出している。この二次的表面は、入れ子状に収容するリセプタクルの検出開口部の周縁にさらに棚を形成している端壁および側壁上に嵌めこまれているのが好ましい。これに加えて、支持体は、マイクロプレートの少なくとも一つの下面に接触することができる一つまたは複数の点接点を備えている。この実施の形態においては、３個の支持体が上記二次的表面上で用いられ、かつ複数の位置決め構造が端壁および側壁上に配置されてマイクロプレートを固定された場所に拘束する。６個の自由度を拘束するためには、最少限の６個の点接点が設けられなければならない。設けられている接点に予め負荷を与えるためには、それ以上の接点が必要である。このような実施の形態は、少なくとも１個のＸ方向接点および少なくとも１個のＹ方向接点をそれぞれ端壁および側壁上に備え、すなわち、Ｘ方向接点を有する端壁は、Ｙ方向接点を有する側壁に対し直角である。この拘束機構は、上記端壁および側壁上にそれぞれ少なくとも２個のＸ方向接点および少なくとも１個のＹ方向接点を備え、これに加えて、上記Ｘ方向接点に対向する上記端壁上に少なくとも１個のバネ付勢された接点を、上記Ｙ方向接点に対向する上記側壁上に少なくとも１個のバネ付勢された接点を備えていることが好ましい。
【００１６】
さらに、本発明の一実施の形態は、マイクロプレート取付け台の領域に対するロボットによるアクセスが可能なように構成され、その場合、マイクロプレートは、厄介なロボットアームの操作を必要とせずに基板内に位置決めされる。
【００１７】
本発明はまた、マイクロプレートを光学的検出システム内の固定された場所に対し位置的に拘束する方法をも含む。この方法は、光学的検出器または光学的検出システムのような分析システムと連繋する前述したような拘束機構を最初に提供することを含む。マイクロプレートの操作または分析のみでなく、その他の機械システム（すなわち分配ユニット）と連繋してもよい。最初にマイクロプレートは挿入されて、入れ子状に収容するリセプタクルの第１の規定された場所を占め、これによって検出システムが最初の第１の測定結果を記録することができる。次にマイクロプレートは入れ子状に収容するリセプタクルから取り外される。入れ子状に収容するリセプタクル内へのマイクロプレートの再挿入により、分析システムに対する第２の規定された場所が、第１の場所と第２の場所との間の位置の差が横移動で約１μｍ未満、回転で約４度未満（３度未満に限定されるのが好ましい）または２０マイクロラジアン未満（約１５マイクロラジアン未満が好ましい）となるように確定される。光学的検出システムは次に、第１の規定された場所における最初の読みと比較分析をするように、この第２の規定された場所におけるマイクロプレートのサンプル表面の第２の測定結果を記録することができる。
【００１８】
したがって、マイクロプレートの積極的な再位置決めに要求される移動範囲を縮減する機構を提供することが望ましい。さらに、一連の取付け台上に規定された位置のＸ，ＹおよびＺ平面に拘束されながらマイクロプレートの動きを制限する機構を所有することが望ましい。マイクロプレート拘束機構が一貫性および再現性を有することがさらに有利である。分析および検出機器に応じて、移動距離で１μｍを超え、または回転角度で２０マイクロラジアンを超える程には変化しない取付け台内のマイクロプレートの連続的な位置決めが望ましいであろう。さらに、マイクロプレートのロボットによる操作を可能にする取付け台の構成は将来の高能率分析に有利である。本発明のさらなる利点は、下記の説明および添付図面を検討した後に明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、添付図面とともに読んだときの下記の詳細な説明から最も良く理解される。種々の特徴部分は必ずしも同じ倍率で描かれてはいないことは強調されるべきである。実際に、説明を明瞭にするために、寸法は任意に拡大または縮小されている。
【００２０】
説明のためであって限定を目的としない下記の詳細な記載内容においては、本発明の完全な理解を提供するために、特定の詳細構成を開示する実施の形態が説明されている。しかしながら本発明は、ここに開示された特定の実施の形態から離れた別の実施の形態の実施が可能であることは、当業者には明らかであろう。その他の場合において、本発明の説明を不明瞭にしないために、周知の装置および方法についての詳細な説明は省略されている。
【００２１】
本発明の一実施の形態による拘束機構１００が図１に示されている。この機構１００は、表面１１０を備えた基板１０１を備え、この基板１０１からは１枚のマイクロプレートを支持することができる３個の支持体１５０が突出している。両側壁１１２および両端壁１１４は四隅部１１６で交差して、一つの開口部すなわち検出開口部１２５を有する四角形の周縁部を形成している。検出開口部１２５は、拘束機構１００の下方に配置された光学的検出器が、機構内に配置されかつ留め置かれたマイクロプレートのウエルに直接アクセスするのを可能にしている。機構１００は、基板１０１の表面１１０上に、好ましくは検出開口部１２５に近接した複数組のガイドピン１３０をさらに備えている。各隅部１１６に一対のガイドピン１３０が存在することは、マイクロプレートが徐々に機構１００内の所定位置に位置決めされて、支持体１５０に整合されることを可能にしている。
【００２２】
本発明の一つの様相は、複数の支持体１５０を備えた拘束機構１００に関し、これら支持体１５０は、Ｖ字形（図１Ａに拡大されているように）の嵌合部１５５を備えている。この好ましい実施の形態においては、嵌合部１５５は支持体１５０に付随した嵌合面１５５である。嵌合面１５５を備えた３個の支持体１５０は基板１０１に取り付けられ、かつ表面１１０上に配置されて、１枚のマイクロプレートを支持する。支持体１５０は、セラミック、金属または炭化物材料を含む材料組成のような硬い、剛直な特性を有するように構成されている。上記嵌合部は、マイクロプレート上の対向する嵌合部に対し安定した態様で相互作用をするように構成されている。支持体１５０のうちの２個は、検出開口部１２５の中心に向かって斜めに隅部１１６上に配置され、１個の支持体１５０は対向する端壁１１４上に（かつ２個の支持体１５０間と検出開口部１２５の中心とを通る中心軸と平行に）配置されている。支持体１５０は、マイクロプレートが限定された移動範囲内に拘束されるように、特にＸ方向またはＹ方向への移動が約１μｍ未満で、Ｚ軸周りの回転が４秒未満（数が少ない方がより限定したことになる）、あるいは約２０マイクロラジアン未満（約１５マイクロラジアン未満が好ましい）となるように、それぞれ基板１０１に取り付けられている。
【００２３】
これに加えて、本発明の別の様相は、基板１０１に取り付けられた、マイクロプレートを徐々に位置決めするのを助長することが可能な形状を有することが好ましいガイドピン１３０に関する。如何なる形状あるいは如何なる形状の組合せも適合するが、この好ましい実施の形態は、基板１０１の表面１１０上の取付け点１３３において円柱状の根元１３２をそれぞれ有する１組のガイドピン１３０を備えている。この実施の形態においては、円柱状の根元１３２は、上方へ向かって先細の円錐形１３４となって、四角形のマイクロプレートの一つの隅部が最初に受けられることが可能になっている（図１Ｂ参照）。しかしながら、ガイドピン１３０は、もし利用される場合には必ずしも隅部に配置されている必要はなく、基板１０１上の何処に配置されていてもよい。支持体１５０およびガイドピン１３０は、基板と一体の成形工程によって、あるいは化学的接着剤（例えばエポキシ）を用いた接着によって、または機械的工程（すなわち溶接）によって構成することが可能である。この拘束機構内におけるマイクロプレートがしっかりと支持される場所は、マイクロプレートを入れ子状に収容するリセプタクルを画成している。この実施の形態においては、検出開口部の周囲を画成する頂面の一部が、ガイドピンおよび支持体と連繋して上記入れ子状に収容するリセプタクルを構成している。（図３Ａを参照すると、入れ子状に収容するリセプタクル３０３をマイクロプレートが完全に占有している。）さらに、機構１００の支持体１５０およびガイドピン１３０は、硬く、非反応性材料（炭化物、金属、ダイアモンド等）が好ましいが、何れの剛体組成を有するものでもよい。
【００２４】
拘束機構１００内に位置決めされるマイクロプレート２００（例えばマルチウエルプレート）が図２に示されている。多数のウエル２１０からなるアレーを備えたマイクロプレート２００は、一般に上板２０２および下板２０３を備えた二部構造を有する。上板２０２は、周縁フレーム２０４、頂面２０６、およびウエル２１０のアレーを描く多数の側壁２０８を備え、各ウエル２１０は、分析されるべきサンプルのアリコートを収容することができる。下板２０３は、マイクロプレート２００の下方に配置された光学的検出器が多数のウエル２１０からなるアレーに直接にアクセスするように、各サンプルウエル２１０のための、好ましくはほぼ平坦かつ透明な底壁／底面２１３（図２Ａ参照）を形成している。センサーは、ウエル内で、またはウエルの底壁上で生じている活動を検出する。一実施の形態においては、マイクロプレートが、少なくとも一部のウエルの底に配置された生物学的センサーまたは光学的格子／導波路を有する。
【００２５】
これに加えて、マイクロプレート２００は、底面２１４（図２Ｂ）から突出して、拘束機構の３個の嵌合部と整合可能な３個のマイクロプレート嵌合部２６５を有することが好ましい。これらマイクロプレート嵌合部２６５は、マイクロプレート２００をしっかりと支持するように配置されており、特に、２個の嵌合部２６５は一方の端壁の両隅部２４６近傍に配置され、かつ１個の嵌合部２６５は対向する端壁の近傍に配置されているのが好ましい。この修正されたマイクロプレート２００の好ましい実施の形態におけるマイクロプレート嵌合部２６５においては、全体で６点接触のために、拘束機構の各嵌合部との点接触を可能にする球状嵌合部２６８を有する円柱体２６６（図２Ｃ）である。
【００２６】
マイクロプレート２００は、マイクロプレートに関する工業標準に従うのが好ましく、すなわち、マイクロプレート２００は、周縁スカート２０４によって区切られ、好ましくは９６個（８行１２列）、３８４個（１６行２４列）、そして１５３６個（３２行４８列）までのサンプルウエル２１０が配置されている。さらに、マイクロプレート２００の高さ、長さおよび幅は、工業標準に従うのが好ましい。しかしながら本発明は、如何なる数のウエルを有するマイクロプレートも実施可能であり、特定の寸法および形状に限定されるものではない。その他の周知および市販のマイクロプレートも、不透明および／または一体の成形面を有するものも同様に使用可能である。
【００２７】
図３は、拘束機構３０２の上方に配置されたマイクロプレート３０１を示す本発明の一実施の形態３００を示す。本発明の拘束機構３０２は、各隅部（または各側）に４対／組のガイドピン３３０を、各組のガイドピン３３０がマイクロプレートの四隅部３１３のそれぞれに整合することが可能なように備えている。ガイドピン３３０は、マイクロプレート３０１の手操作またはロボットによる移動および操作において、マイクロプレート３０１の拘束をアシストするのに有利である。四隅部３１３は、Ｖ字形の嵌合部３５５を有する３個の支持体３５０に対し、マイクロプレート３０１の対応する３個の球状点接点マイクロプレート嵌合部３６５を整合させて位置決めされている（図３Ａに、拘束機構３０２と係合されたマイクロプレート３０１の透明な平面図が示されているように）。図３Ａの３Ｂ−３Ｂ線に沿った断面図である図３Ｂはさらに、拘束機構３０２の３個の嵌合部３５５のうちの２個に係合する、３個のマイクロプレート嵌合部３６５のうちの２個の詳細を示す。円柱状のマイクロプレート嵌合部３６５は、拘束機構３０２のＶ字形の嵌合部３５５に係合している。特に、図３Ｃは、拘束機構３０２のＶ字形の嵌合部３５５内の３個の点接点３５８と相互作用するマイクロプレート嵌合部３６５の球状点接点３６８を示す。かくして、３個のマイクロプレート嵌合部３６５が３個の嵌合部３５５と係合したとき、全体で６個の点接点がマイクロプレート３０１の動きを拘束する。良く知られた原理によれば、完全に空間に固定される剛体に関し、分解および再組立てに拘わらず、全体で６箇所の自由度が拘束に必要である。換言すれば、任意の固定された座標系に関しては、３方向の直線移動と３方向の回転が拘束されなければならない。６個の自由度がすべて拘束された場合に、取付け台は運動学的と呼ばれる。それ故に、運動学的取付けは、少なくとも６個の独立した拘束部または接触点を有する。したがって、本発明の拘束機構は動的取付けが可能であることが好ましい。しかしながら、如何なる数の嵌合構造３５５およびマイクロプレート嵌合構造３６５もマイクロプレート３０１を拘束するために安定した配位を提供することができる。したがって、接触点の数は、嵌合構造３５５およびマイクロプレート嵌合構造３６５の全体の数に左右される。
【００２８】
嵌合部３５５およびマイクロプレート嵌合部３６５は、マイクロプレート３０１のサンプル表面に対する化学的および生物学的分析の追加または除去のような操作に続く位置決めおよび再位置決めを可能にする。マイクロプレート３０１は、マイクロプレート３０１が光学的検出システムによって最初に読み出される精密な第１の位置に位置決めされる。最初の位置決めは、第１の規定された場所が第２の規定された場所から約１μｍ未満かつ約４秒未満（３〜４秒が実際的で、３〜４秒が好ましく、０〜３秒がもっと好ましい）または約２０マイクロラジアン未満（約１５マイクロラジアン未満がもっと好ましい）だけしか異ならないように、拘束機構３０２からのマイクロプレート３０１の手操作またはロボットによる取外し（サンプル表面３０４の操作ために）が拘束機構３０２内の第２の場所へのマイクロプレート３０１の再位置決めを可能にするように反復可能であるべきである。次に、最初の第１回目の測定との分析的な比較のために、光学的検出システムが、第２の規定された場所におけるマイクロプレート３０１の表面（およびその中身）の第２回目の測定結果を記録する。拘束機構３０２に対するこのマイクロプレート３０１の反復可能な位置決めは、化学的または生物学的サンプルの計測器によるより正確な問合せを可能にする。
【００２９】
例えば薬剤の発見においては、種々の形式の生物学的および化学的材料がマイクロプレート３０１のサンプル表面（すなわちウエル）上の正確な位置に添加される。マイクロプレート３０１は、拘束機構３０２の下方に位置する光学的読取り器によって問合せを受けて、最小の読み／結果を発生させることが可能である。マイクロプレート３０１が最初の場所から取り除かれるとき、サンプル表面３０４が操作される（あるいは特定の候補薬剤の添加によって）。追加的測定は比較的精密に行なわれることが可能である。すなわち、好ましい実施の形態においては、サンプル表面３０４が最初に読み取られたので、拘束機構３０２の第２の場所へのマイクロプレート３０１の再挿入が必然的に重要になる。特に、サンプル表面３０４上の各サンプルに関する測定結果は正確に比較されて、表面３０４の各特定場所における特定の生物学的または化学的分子に対する薬剤の可能な結合または非結合を決定する。より小さい分子の微小規模での操作により、マイクロプレート３０１の（再）位置決めにおける正確性は益々重要になる。底面に付随するセンサー／格子を有するサンプルウエルの分析的問合せを含む好ましい実施の形態においては、光学的検出器に対して同じ正確な場所への位置決めが反復可能な最初の場所に位置決めされたマイクロプレートを有することが重要である。
【００３０】
さらに、マイクロプレート３０１が拘束機構３０２上に静止する剛性を有する安定な構造をこの取付け構造が提供する限り、嵌合部３５５およびマイクロプレート嵌合部３６５は、成形（または射出成形）、機械加工、接着、または他の種々の取付け方法が拘束機構３０２および／またはイクロプレート３０１に対してそれぞれ施されることが可能である。さらに、嵌合部３５５はマイクロプレート３０１の下部から突出して窪んだ嵌合部３５５に係合するマイクロプレート嵌合部３６５と整合するように、基板３０３に対して窪んでいてもよい。このようにすると、拘束機構３０２の嵌合部３５５とマイクロプレート嵌合部３６５とが、一旦係合すると、単一の幾何学的形状のみまたは複合幾何学的形状の組合せを構成して、マイクロプレート３０１は安定な位置に保持される。このような幾何学的形状は、円錐形、Ｖ字形、球形、八角形、四角形、円筒形、三角形、またはその他の幾何学的形状を含む。嵌合部３５５およびマイクロプレート嵌合部３６５の形状および／または構造は例示のためにのみ紹介したのであってこれらに限定されるものではない。３個の嵌合部３５５が３個のマイクロプレート嵌合部３６５と相互作用を行なう場合（全体で６接点）、下記の何れかの組合せまたは差し替え部分、すなわち、ａ）３個のＶ字形構造に対し３個の突出する球体が接する、ｂ）１個の円錐面、１個のＶ字形構造、および１個の平坦面に対し、３個の突出する球体が接触する、ｃ）２個のＶ字形構造および１個の平坦面に対し、３個の突出する球体が接する、ｄ）３個のＶ字形構造に対し３個の突出する円筒面が接する、あるいは、嵌合の相手方に対し別の幾何学的に突出する表面が接し、嵌合の相手方は単一表面または複数の器楽的表面の組合せを有する構成のうちの何れかを含む多様性のある幾何学的配置が可能である。
【００３１】
本発明の別の実施の形態（図４）は、拘束機構４０２内に位置決めされたマイクロプレート４０１を備えたマイクロプレート・アセンブリ４００を含む。拘束機構４０２の入れ子にするリセプタクルは、マイクロプレート４０１と係合することが可能な複数の嵌合部／構造４５５を有する。嵌合部４５５は、拘束機構４０２の表面４１０から突出する円筒形構造４５５である。図４Ａに示されているように、マイクロプレート４０１の下側には、マイクロプレートＶ字形凹部４６５としてのマイクロプレート嵌合部４６５が形成されている。凹部４６５は、マイクロプレートの成形に伴って、機械加工により、またはマイクロプレートの下側への接着により形成される。この好ましい実施の形態においては、エポキシまたは他の接着剤が窪んだマイクロプレート嵌合部４６５の作成を可能にする。しかしながら、ここで説明する実施の形態は、マイクロプレートＶ字形凹部４６５に限定されるものではなく、上記した種々の形状のものが可能である。さらに、本発明の拘束機構４０２は、２箇所の隅部４４６および一つの端壁４４８のみに配置された拘束機構４０２の嵌合部４５５（および対応するマイクロプレート４０１のマイクロプレート嵌合部４６５）に限定されず、マイクロプレート４０１の対応するマイクロプレート嵌合部４６５が拘束機構４０２と係合することが可能なように、如何なる数の嵌合部４５５が拘束機構４０２上の何処に位置決めされていてもよい。このアセンブリ４００のマイクロプレート４０１はさらに、前述したような多数のウエルからなるアレーを備えることができ、各ウエルは、各ウエルの底面内に配置されたセンサーまたは格子を有する。各ウエルのセンサーまたは格子は、１本またはそれ以上の光ビームとの位置合わせが可能であることが好ましい。この実施の形態に対しては、下側からのマイクロプレートの分析のために、入れ子状に収容するリセプタクルの一部として備えられた１個の開口部が寄与しているが、マイクロプレートの下方からの光学的観察／分析に依存しないその他の種々の分析技術および方法は必ずしも開口部を必要としない。この拘束機構は、マイクロプレートの拘束が必要なときには何時でも係合することができる。
【００３２】
ここで説明されている運動学的取付け／拘束機構は一般的に四角形のマイクロプレートとともに用いることを意図するものであるが、他の形状（楕円形、円形、多角形等）のマイクロプレートを同様に拘束するのに用いることを意図するものである。さらに、正確な運動学的拘束手段を用いて取付けられた修正されたマイクロプレートは、側壁または隅部を必要としないであろう。
【００３３】
本発明のさらに別の実施の形態が図５〜図５Ｅに示されている。この実施の形態においては、拘束機構５００が、一次的表面５１０および二次的表面５１２の二つの表面を備えた基板５０２を備えている。二次的表面５１２は、基板５０２内に開口部／検出開口部５０６を形成する両端壁５１４および両側壁５１６上に嵌めこまれている。二次的表面５１２は、検出開口部５０６の周囲に棚５１２を形成し、かつ入れ子状に収容するリセプタクル５２０を画成する。前述の実施の形態と同様に、拘束されるマイクロプレート５０１によって占められる領域は、入れ子状に収容するリセプタクル５２０を画成する（図５Ａにおける拘束機構５００の透明な平面図に示されているように）。入れ子状に収容するリセプタクル５２０は、その上にマイクロプレート５０１がしっかりと保持される拘束機構５００内の場所によって画成されている。入れ子状に収容するリセプタクル５２０はさらに、マイクロプレート５０１をＺ方向の面において支持しかつ接することができる３個の支持体５３０を有する二次的表面５１２によって画成されている。しかしながら、本実施の形態における拘束機構５００が８個の接触点を有して、図５Ｂにおける好ましい実施の形態の平面図に示されているように、Ｘ，ＹおよびＺ面方向にマイクロプレートの位置を確定することが好ましい。好ましい拘束機構５００における８個の接触点は、入れ子状に収容するリセプタクル５２０内部の三角形に配置されかつ表面５１２から突出する３個の支持体５３０と、５個の付加的位置決め構造とを含み、これら５個の付加的位置決め構造は、一方の端壁５１４上に配置された２個のＸ方向接点５４０ｘと、一方の側壁５１６上に配置された１個のＹ方向接点５４０ｙと、対向する端壁５１４および側壁５１６上に配置された、それぞれＸ方向接点およびＹ方向接点の反対側から力を加えるそれぞれバネ付勢された２個の接点５５０ｘおよび５５０ｙである。本実施の形態においては、入れ子状に収容するリセプタクル５２０は、上記のように５個の付加的位置決め構造を備えている。これらの位置決め接点５４０ｘ／ｙのそれぞれに対する調整手段５１７が拘束機構５００の外面５２１に配置されている。板バネ調整手段５１９は印加するバネ付勢力を調整するのに用いられる。このような調整手段５１７または板バネ調整手段５１９は、マイクロプレートに加える力を調整するためにねじまたはその他の手段を用いている。さらなる調整手段が、寸法の異なるマイクロプレートに対応するために用いられる（すなわち、支持体５３０の高さ調整のため）。
【００３４】
拘束機構５００内に拘束されたマイクロプレート５０１を透明にした平面図が図５Ｂに示されている。マイクロプレート５０１は下記の８個の接点によって拘束されている。すなわち、Ｚ方向におけるマイクロプレート・センサー面を画成するための３個の支持体５３０と、マイクロプレート５０１の一箇所の隅部５０７のＸ方向およびＹ方向の位置を規定するための３個の接点５４０ｘ／５４０ｙと、Ｘ方向接点５４０ｘおよびＹ方向接点５４０ｙの場所に対して予め付加される力をそれぞれ調整するためのバネ付勢された２個の接点５５０ｘおよび５５０ｙである。拘束機構５００内に拘束されたマイクロプレート５０１の（図５Ａの）５Ｃ−５Ｃ線に沿った断面図が図５Ｃに示されている。球形支持体５３０、球形Ｘ方向接点５４０ｘ、およびバネ付勢された接点５５０ｘが拘束されたマイクロプレート５０１に接触している。支持体５３０は、拘束機構５００の入れ子状に収容するリセプタクル５２０内においてマイクロプレート５０１を安定化しかつ支持している。一般に、支持体５３０および位置決め手段５４０ｘ，５４０ｙ，５５０ｘおよび５５０ｙは、炭化物のような硬い、剛体の、非反応性材料で構成される。さらに、球形支持体５３０および球形位置決め構造５４０ｘ／ｙおよび５５０ｘ／ｙはマイクロプレート５０１と点接触することが可能である。球形炭化物ボール５５１が板バネ５５０ｘおよび５５０ｙ上に設けられている。拡大された隅部５０９が図５Ｄに示されて、マイクロプレート５０１の下側５１１に接触する支持体５３０の接触点５３１をさらに明示している。これに加えて、位置決め構造５４０ｘの接触点５４１はマイクロプレートのフレーム／フランジ５２１の外側壁５１３（またはフランジ）に接触している。さらに、外側壁５１３は一般に約２度の抜き勾配を有する。この抜き勾配は、上述のように位置決め構造５４０ｘ／ｙおよび５５０ｘ／ｙの適切な力に、特に拡大図におけるＹ方向接点５４０ｙによって示された力に適応させられる。しかしながら、これらの適切な力は、種々の側壁抜き勾配を有するマイクロプレートの取付けをアシストするために調整されることが可能である。接点５４０ｘ／ｙ、５５０ｘ／ｙおよび５５１の縮小された表面積は高い負荷／面積を生み、さらにマイクロプレート５０１を拘束するための法線力（透明な平面図５Ｅ参照）を生じさせる。接点５４０ｘ／ｙ、５５０ｘ／ｙおよび５５１の表面積はそれらの球形によって本質的に縮小されるものの、如何なる形状のものを採用してもよい。
【００３５】
マイクロプレート５０１の位置決めおよび拘束は、図５Ｅに示された適切な力によってさらに詳細に説明される。マイクロプレート５０１が説明のためにのみ透明になっている平面図は、平面接点５３１上のマイクロプレート５０１の初期位置を示している。マイクロプレートのフレーム５２１は、入れ子状に収容するリセプタクル５２０内に挿入されて、バネ付勢された接点５５０ｘ／５５０ｙに最初に接触し、続いてマイクロプレート５０１を取り外すことにより、固定の２個のＸ方向接点５４０ｘおよび１個のＹ方向接点５４０ｙに穏やかに接触し、マイクロプレート５０１が正確な分析場所に反復的に位置決めされ、かつ再位置決めされるように力が分布される［マイクロプレートの第１の場所と第２の場所とでは、約１μｍ未満の変位と約２０マイクロラジアン未満（好ましくは約１５マイクロラジアン未満）の回転だけしか異ならない］。このようにして、Ｙ方向接点５４０ｙからの力Ｆｃｙは、スプリング５５０ｙからの力Ｆｓｙと釣り合う。Ｘ方向接点５４０ｘからの力Ｆｃ１ｘＦｃ２ｘは、プリング５５０ｘからの力Ｆｓｘと釣り合う。さらにバネ接点５５０ｘ／５５０ｙは突出する球形接点面５５１を有してマイクロプレート・フレーム５２１との接触を最小にする。本発明の一実施の形態においては、板バネ５５０ｘ／５５０ｙを用いているが、これに代わり、圧縮／コイルバネまたは他のバネ系を用いて、印加される力を受けることができる。しかしながら、バネ付勢された接点５５０ｘおよび５５０ｙからのより弱いバネ力は、マイクロプレート５０１のもっと反復可能な位置決めを立証し、これによりもっと反復可能な光学的測定を生じさせる。
【００３６】
本発明の一実施の形態（図６）は精密なアセンブリまたは移動台に取り付けられた拘束機構６００を有する。この拘束機構６００の基板６０２は、運動学的取付け台６００として利用され、これにより、マイクロプレート６０１が挿入されたときに、６個の自由度全てが、予想された６個を超える接点によって拘束され、「運動学的」とは、光学的読取り器の視野内へのマイクロプレート６０１の出し入れの積極的な過程を言う。このようにして、運動学的取付け台６００は、光学的検出器の上方の正確な場所に容易に移動せしめられかつ再配置される。拘束機構すなわち運動学的取付け台６００は、ねじその他の取付け手段のために割り当てられた取付け空間６０７を介して精密なアセンブリまたは移動台（（不図示）に取付けられる。精密なアセンブリは、拘束機構６００の支持および安定化のための構造的アセンブリとして動作し、さらにマイクロプレート６０１を入れ子状に収容するリセプタクル６２０の拘束された位置に拘束することを可能にする。移動台は、それに代わる機器システムを同様に組み込む（拘束機構の上方または下方に）ことも可能であるが、マイクロプレート６０１を保持する拘束機構６００が、光学的検出器または分配システムの上方または下方においてＸＹ平面方向にそれぞれ移動するのを可能にする。さらに、移動台は、拘束機構６００の三次元的動きを含むＺ平面方向に適応するように改造することもできる。例示のみを目的とするもので、限定するものではないが、拘束機構６００の入れ子状に収容するリセプタクル６２０を光学的読取り器に対して数十分の一度以内の整合性をもって配置するのには、エアベアリングのような精密なアセンブリが用いられる。本発明の好ましい実施の形態は、マイクロプレート６０１を保持した入れ子状に収容するリセプタクル６２０が光学的読取り器／検出器の上方の位置に正確に位置決めされる光学的検出システムを横切る拘束機構６００の前後の移動を制御するエアベアリング（加圧エアを用いる）を備えている。その後、マイクロプレート６０１は、第１の場所に反復的に挿入され、取り外され、そして入れ子状に収容するリセプタクル６２０の類似の第２の場所に再挿入され、各場所は、互いに約１μｍ未満の変位および角度／ピッチ／ロールにおいて約２０マイクロラジアン未満の回転以内である。
【００３７】
さらに、この実施の形態は特に修正されたマイクロプレートを必要とせずに、現在使用されている標準的な既製のマイクロプレートを利用することができる。つまり、この実施の形態における余分な接点（前述の実施の形態における６個の接点に比較して８個）は、標準的なマイクロプレートを利用するための実例である。さらに、本発明の拘束機構６００の好ましい実施の形態は、拘束機構６００の基板６０２にロボットを用いてアクセスすることが可能な形状と構成を有しているが、マイクロプレート６０１は、扱いにくいロボットアームの操作を必要とせずに、基板６０２の入れ子状に収容するリセプタクル６２０内に位置決めされる。
【００３８】
あるいは、光学的部品が拘束機構の上方または下方で移動性を有しながら拘束機構６００が固定されていてもよい。したがって、本発明は、マイクロプレートの下方の光学的検出システムに利用することに限定されず、マイクロプレート拘束または固定化を必要とする如何なるシステムにも利用することができる。以上説明した本発明は、本明細書の恩恵を受けた当業者であれば、多くの変形、変更が可能なことは明らかであろう。このような変形は、本発明の精神および範囲から逸脱しないと見做され、添付の請求項およびそれらの法的な均等物の範囲内に含まれることは当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１−１】図１は本発明の拘束機構の一実施の形態の斜視図
【図１−２】図１Ａは本発明のＶ字形嵌合部の拡大図
【図１−３】図２Ｂは本発明の拘束機構のガイドピンの拡大図
【図２−１】図２は多数のウエルからなるアレーを備えたマイクロプレートのサンプル表面の一実施の形態を示す斜視図
【図２−２】図２Ａは図２のウエルアレーの部分的切断図
【図２−３】図２Ｂは本発明のマイクロプレートの下側から見た斜視図
【図２−４】図２Ｃは本発明のマイクロプレート嵌合部の拡大図
【図３−１】図３は本発明のマイクロプレート・アセンブリの斜視図
【図３−２】図３Ａは図３のマイクロプレート・アセンブリの透明化平面図
【図３−３】図３Ｂは図３Ａの３Ｂ−３Ｂ線に沿った断面図
【図３−４】図３Ｃは図３Ｂの隅部の嵌合部の拡大図
【図４−１】図４は本発明の別の実施の形態のマイクロプレート・アセンブリの斜視図
【図４−２】図４Ａは図４のマイクロプレートの下側から見た斜視図
【図５−１】図５は本発明の別の好ましい実施の形態の二次的表面を利用する拘束機構の斜視図
【図５−２】図５Ａは図５の入れ子状に収容するリセプタクルの拡大平面図
【図５−３】図５Ｂは拘束機構内に入れ子状に収容されたマイクロプレートの平面図
【図５−４】図５Ｃは図５Ａの５Ｃ−５Ｃ線に沿った断面図
【図５−５】図５Ｄは図５Ｃの隅部の拡大部分断面図
【図５−６】図５Ｅは拘束機構内に入れ子状に収容されたマイクロプレートに加わる力を示す平面図
【図６】図６は精密な移動台に取り付ける手段を備えた拘束機構の斜視図
【符号の説明】
【００４０】
１００，３０２，４０２，５００，６００    拘束機構
１０１，３０３，５０２，６０２    基板
１２５    検出開口部
１３０，３３０，３３０    ガイドピン
１５０，３５０，５５０    支持体
２００，３０１，４０１，５０１，６０１    マイクロプレート
２１０    サンプルウエル
【図１】
2009503446.tif 000003
【図１Ａ】
2009503446.tif 000004
【図１Ｂ】
2009503446.tif 000005
【図２】
2009503446.tif 000006
【図２Ａ】
2009503446.tif 000007
【図２Ｂ】
2009503446.tif 000008
【図２Ｃ】
2009503446.tif 000009
【図３】
2009503446.tif 000010
【図３Ａ】
2009503446.tif 000011
【図３Ｂ】
2009503446.tif 000012
【図３Ｃ】
2009503446.tif 000013
【図４】
2009503446.tif 000014
【図４Ａ】
2009503446.tif 000015
【図５】
2009503446.tif 000016
【図５Ａ】
2009503446.tif 000017
【図５Ｂ】
2009503446.tif 000018
【図５Ｃ】
2009503446.tif 000019
【図５Ｄ】
2009503446.tif 000020
【図５Ｅ】
2009503446.tif 000021
【図６】
2009503446.tif 000022
【国際調査報告】
2009503446.tif 000023
2009503446.tif 000024
2009503446.tif 000025