(57)【要約】  一般式（Ｉ）の４−ヒドロキシアルキルアミノ−２−ニトロ−アニソールの調製法であって、    【化１】2009533481.tif 000008  式中、ｍは２又は３であり、  式（ＩＩ）の４−ハロゲノ−３−ニトロ−アニリンの式（ＩＩＩ）のクロロアルキル−クロロホルメートとの反応、生じたカルバメートのアルカリ閉環、及びメトキシ基によるハロゲノ原子の求核置換により、式（ＩＶ）の誘導体が形成され、最後に、生じた環状カルバメートをメタノールアルカリ金属水酸化物での処理により開環し、続いて無機酸又は有機酸で中和し、完全な反応が非水性媒体内で行われる方法、並びに式（Ｖ）の２−アミノ−４−ヒドロキシアルキルアミノ−アニソールの調製法。    【化２】2009533481.tif 000009
2009533481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の４−ヒドロキシアルキルアミノ−２−ニトロ−アニソールの調製法であって、
【化１】
2009533481.tif 000006
式中、ｍは２又は３であり、
式（ＩＩ）の４−ハロゲノ−３−ニトロ−アニリンのクロロアルキル−クロロホルメートとの反応、前記により生じたカルバメートのアルカリ閉環、及びメトキシ基によるハロゲノ原子の求核置換により、式（ＩＶ）の誘導体が形成され、最後に、前記により生じた環状カルバメートをメタノールアルカリ金属水酸化物での処理により開環し、続いて無機酸又は有機酸で中和し、前記完全な反応が非水性媒体内で行われる、方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）の４−ハロゲノ−３−ニトロ−アニリンが、４−クロロ−３−ニトロ−アニリン、又は４−フルオロ−３−ニトロ−アニリンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非水性媒体が、不活性双極性非プロトン性溶媒であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
最初の２つの反応工程が、４０℃〜６０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ハロゲノ原子の求核置換が、前記式（ＩＶ）の誘導体１当量につき、アルカリメトキシド３当量を用いて行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
一般式（Ｖ）の２−アミノ−４−ヒドロキシアルキルアミノ−アニソールの調製法であって、
【化２】
2009533481.tif 000007
式中、ｍは２又は３であり、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法の後に、前記式（Ｉ）の４−ヒドロキシアルキルアミノ−２−ニトロ−アニソールの還元が続くことを特徴とする、方法。
【請求項８】
接触水素化が、前記（Ｉ）の４−ヒドロキシアルキルアミノ−２−ニトロ−アニソールの還元に用いられることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ヒドロキシアルキルアミノ−２−アミノ−アニソールなどの毛髪染料カップラー合成における中間体として有用な、４−ヒドロキシアルキル−アミノ−２−ニトロ−アニソールの新規調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＥ−Ａ３８  ０６  ２３７号には、緩衝剤を含む様々な水性溶媒混合物中での、４−アミノ−２−ニトロ−アニソールとクロロアルキル−クロロホルメートとの反応による、Ｎ４−置換１−メトキシ−２，４−ジアミノベンゼンの調製法が記載される。反応は、７０℃〜用いた溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲内の温度で行われ、４〜１２時間の反応時間が必要である。開鎖カルバメートが、水の添加により分離される。更なる工程が、強塩基性水性媒体中で行われるが、４−アミノ−２−ニトロ−アニソールの存在という点では全く好ましくないものである。
【０００３】
ＤＥ−Ａ３５  ３６  ０６６号には、４−ハロゲン−３−ニトロ−アニリンのβ−クロロエチル−クロロホルメートとの反応、有機溶媒中でのアルカリ金属水酸化物の添加によるオキサゾリドンの形成、続くオキサゾリドンの一級アミンとの縮合、最後の反応生成物のアルカリ加水分解による、Ｎ，Ｎ’−二置換ｐ−フェニレンジアミンの多工程調製法が記載される。
【０００４】
４−アミノ−２−ニトロ−アニソールの残留物に関する問題については、ＵＳ−Ａ５，５０８，４６７号にも記載されており、これは、ヒドロキシアルキルアミノ−ニトロ−ベンゼンの調製法に関する。ＵＳ５，５０８，４６７号の著者らは、高純度の生成物がかれらの方法によりもたらされると主張しているが、４−アミノ−２−ニトロ−アニソールの残留量は４８０ｐｐｍであり、依然として満足できるものではない。４−アミノ−２−ニトロ−アニソールは、収率を大幅に下げずには、複数回の再結晶（recristallisation）で完全に除去することはできない。目的とするニトロ化合物が、対応するアミンに還元されれば、その結果、生成される２，４−ジアミノアニソール副生成物を、目的化合物から分離することが不可能となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、毛髪染料前駆体の合成における中間体として用いるためには、４−ヒドロキシアルキルアミノ−２−ニトロ−アニソールは、現況技術において既知の方法で実行可能な方法よりも著しく低い量の４−アミノ−２−ニトロ−アニソールを含有しなくてはならないため、４−アミノ−２−ニトロ−アニソールの残留量を極めて低くする、４−ヒドロキシアルキルアミノ−２−ニトロ−アニソールの合成法を見つけることが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明の目的は、４−アミノ−２−ニトロ−アニソールの残留物に関する問題を、効率よく解決する方法を提供することである。
【０００７】
本発明の方法により上述の問題が解決することが、今では判明している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、以下のスキーム１に記載するような、一般式（Ｉ）の４−ヒドロキシアルキル−アミノ−２−ニトロ−アニソールの新規調製法に関し、
【０００９】
【化１】
2009533481.tif 000003
式中、ｍは２又は３であり、
式（ＩＩ）の４−ハロゲノ−３−ニトロ−アニリンのクロロアルキル−クロロホルメート（ＩＩＩ）との反応、カルバメートのアルカリ閉環、及びメトキシ基によるハロゲノ原子の求核置換により、式（ＩＶ）の誘導体が形成され、最後に、生じた環状カルバメートをメタノールアルカリ金属水酸化物での処理により開環し、続いて無機酸又は有機酸で中和し、完全な反応が非水性媒体内で行われる。
【００１０】
スキーム１：式（Ｉ）の４−ヒドロキシアルキルアミノ−２−ニトロ−アニソールの合成
【００１１】
【化２】
2009533481.tif 000004
【００１２】
生じる４−ヒドロキシアルキルアミノ−２−ニトロ−アニソールは、酸化毛髪着色用染料前駆体として有用な２−アミノ−４−ヒドロキシアルキルアミノ−アニソール及びその塩類の調製における、重要な中間体である。
【００１３】
４−クロロ−３−ニトロ−アニリン、又は特に４−フルオロ−３−ニトロ−アニリンなどの、式（ＩＩ）の４−ハロゲノ−３−ニトロ−アニリンを、クロロアルキル−クロロホルメート（ＩＩＩ）と（好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−ピロリドンなどの不活性双極性非プロトン性溶媒中で）反応させ、それにより、縮合が自然に起こる。温度が上昇するため、外部の冷却が必要である。室温と用いた溶媒の沸点との間で反応させてもよいが、高純度の生成物に関しては、温度は４０℃〜６０℃であるべきである。本方法では、反応の選択性が非常に高いため、生じる反応生成物を分離又は精製せずに、次の工程で使用することができる。
【００１４】
本発明の合成の次工程では、アルカリメトキシドを反応混合物に加えて環状カルバメートを形成するが、好ましくは、市販の３０％ナトリウムメトキシド（methoxid）メタノール溶液が用いられる。３当量のアルカリメトキシドを加えることにより、芳香族ハロゲノ原子の求核置換によりアニソール構造が形成される。ナトリウムメトキシド溶液を加えることにより更に温度が上昇するため、初期工程で記載したものと同一の温度範囲（好ましくは４０〜６０℃）において、外部冷却の下で反応が同様に実施される。
【００１５】
式（Ｉ）の目的化合物への開環は、アルカリ金属水酸化物での処理により実施される。好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのメタノール溶液が用いられる。
【００１６】
反応の最後に、水酸化アルカリ量に対して１当量の無機酸又は有機酸を加えることにより、アルカリ量を中和する。メタノールを溶媒として用いる場合、酢酸の使用が好ましい。水を加えると、最終の開環生成物が黄橙色生成物として沈殿する。
【００１７】
必要ならば、ヒドロキシエチル基を含有する構造（Ｉ）の化合物をトルエン又はキシレンなどの溶媒から再結晶（recristallized）させることができ、それにより活性炭又は活性珪藻土（ハイフロ（Hyflo）、ディアトメーン（Diatomeen））などの吸着剤を用い得る。
【００１８】
ＤＥ−Ａ３５  ３６  ０６６号に記載される方法と比較すると、本発明による合成の初期縮合工程は、外部からの加熱及び任意の塩基の追加をせずに、より穏やかな条件下で実施される。更に、ＤＥ−Ａ３８  ０６  ２３７号及びＵＳ−Ａ５，５０８，４６７号に記載される方法と比較すると、本発明による合成は、対応するヒドロキシアルキルアニリンへの、より迅速で非常に選択的な開環反応を提供する。
【００１９】
本発明の方法は、４−アミノ−２−ニトロ−アニソールの含量が非常に低い、Ｎ−（２−ヒドロキシアルキル（hydroxalkyl））−４−メトキシ−３−ニトロ−アニリンを提供する。更なる有利な点は、３工程、すなわち、ハロゲノ−ニトロ−アニリンのクロロアルキル−クロロホルメートでの縮合、環状カルバメートへの閉環、及び芳香族ハロゲノ原子の置換を、中間体を分離せずに実施できることである。反応工程は、既知技術の方法とは対照的に非水性系内で行われ、高純度の生成物をもたらす。式（Ｉ）の生成物が、毛髪染料カップラーの調製における中間体として用いられる場合、純度が高いことが必要であり、これはニトロ基を対応するアミンへ還元することにより得られる。
【００２０】
従って、本発明の別の目的は、式（Ｖ）の２−アミノ−４−ヒドロキシアルキルアミノ−アニソールの合成法である。
【００２１】
【化３】
2009533481.tif 000005
式中、ｍは２又は３であり、
式（ＩＩ）の４−ハロゲノ−３−ニトロ−アニリンのクロロアルキル−クロロホルメート（ＩＩＩ）との反応、カルバメートのアルカリ閉環、及びメトキシ基によるハロゲノ原子の求核置換により、式（ＩＶ）の誘導体が形成され、生じた環状カルバメートをメタノールアルカリ金属水酸化物での処理により開環し、続いて無機酸又は有機酸で中和し、完全な反応が非水性媒体内で行われ、最後に、生じた式（Ｉ）の４−ヒドロキシアルキル−アミノ−２−ニトロ−アニソールのニトロ基を、対応する式（Ｖ）のアミン及びそれらの有機酸又は無機酸との付加物に還元する。
【００２２】
式（Ｉ）のニトロ化合物の還元を、文献で周知の還元法、例えば、水素とＰｄ／Ｃ触媒による接触水素化で行ってもよい。
【００２３】
以下の実施例は、これら実施例に範囲を限定することなく、本発明の主題をより詳細に説明する。
【実施例】
【００２４】
（実施例１）：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−３−ニトロ−アニリンの調製
工程１．１：３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン（５０．０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＮ−メチル−ピロリドンに溶解した。続いて、２−クロロエチル−クロロホルメート（４８．１ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を、外部冷却の下で１滴ずつ加え、内部温度を６０℃未満に維持した。添加終了後、攪拌を３０分間継続し、外部冷却の下で温度が４０℃未満に留まるような割合で、３０％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２３０．７ｇ、１．２８ｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。添加が終了したら反応混合物を冷却させ、冷水（２０００ｍＬ）中に注ぎ、更に３０分間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して取り出し、水で洗浄後乾燥させた。
収率：６２．３ｇ（８１．７％）の黄色がかった固体
［参考試料と比較し、化学的同一性を確認した。］
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：δ＝８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）
【００２５】
工程１．２：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−３−ニトロ−アニリン
固体の水酸化カリウム（３．５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、工程１．１の３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、黄色の懸濁液が形成された。次いで、反応混合物を５時間、還流の下で加熱し、赤色の溶液を得た。攪拌しながら、希釈酢酸（diluted acetc acid）（３．７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ／２０ｍＬ水溶液）を加熱した溶液に１滴ずつ加え、反応混合物を０℃〜５℃まで冷却した。橙色の懸濁液を得て、それを濾過した。得られた固体を乾燥させた。
収率：３．７ｇ（８３％）
［参考試料と比較し、化学的同一性を確認した。］
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：δ＝７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
４−アミノ−２−ニトロ−アニソール含量（ＨＰＬＣによる検出）：
ＤＥ−Ａ３８  ０６  ２３７号による方法：２５００ｐｐｍ
ＵＳ−Ａ５，５０８，４６７号による方法：４８０ｐｐｍ
本発明：５２ｐｐｍ
【００２６】
（実施例２）：Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシ−３−ニトロ−アニリンの調製
４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン（２０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのジメチルアセトアミドに溶解した。次いで、３−クロロプロピル−クロロホルメート（２２．１２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を、外部冷却の下で３０分以内に１滴ずつ加えて、反応温度を６０℃未満に維持した。添加終了後、反応混合物を冷却させた。次いで、３０％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９２．３ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。添加速度と外部冷却は、内部温度を６０℃〜７０℃に維持するよう調整された。温度の上昇が止まると、反応混合物を２００ｍＬの水に注ぎ、２Ｎ硫酸で中和し、４００ｍＬのエチルアセテートで２回抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
収率：１８．８ｇ（６５％）の粘稠性の赤みがかった生成物
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００ＭＨｚ）：δ＝７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
４−アミノ−２−ニトロ−アニソールは、ＨＰＬＣにより検出されなかった（検出限界１０ｐｐｍ）。
【００２７】
特に記載のない限り、本願で提示するすべての百分率は、重量百分率である。
【００２８】
本明細書に開示される寸法及び値は、列挙された正確な数値に厳しく制限されるものとして理解されるべきではない。それよりむしろ、特に指定されない限り、各こうした寸法は、列挙された値とその値周辺の機能的に同等の範囲との両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」として開示された寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図する。