(57)【要約】  本発明は、モンテルカスト又はその塩を含んでなる安定な医薬組成物、並びにこれを調製する方法を包含する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モンテルカスト又はその塩と、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、又は流動促進剤のうちの少なくとも１種から選択される、医薬的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、安定な医薬組成物であって、但し、前記の医薬的に許容可能な賦形剤は、微結晶性セルロースではなく、
前記モンテルカストが、対応するスルホキシドを含有するとともに、
約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後における、前記の対応するスルホキシドの増加量が、モンテルカストの初期量の１重量％を超えない、医薬組成物。
【請求項２】
前記の塩がモンテルカストナトリウムであり、前記の対応するスルホキシドが、式（Ｉ）のスルホキシドである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後における、前記の対応するスルホキシドの増加量が、モンテルカストの初期量の０．５重量％を超えない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後における、前記の対応するスルホキシドの増加量が、モンテルカストの初期量の０．３重量％を超えない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後における、前記の対応するスルホキシドの増加量が、モンテルカストの初期量の０．１重量％を超えない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
モンテルカスト又はその塩と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、但し、前記の医薬的に許容可能な賦形剤は、微結晶性セルロースではなく、
前記モンテルカストが、対応するスルホキシドを含有するとともに、
調製直後において、前記の対応するスルホキシドの存在量が、モンテルカスト又はその塩の初期量の０．２重量％を超えない、医薬組成物。
【請求項７】
前記の塩がモンテルカストナトリウムであり、前記の対応するスルホキシドが、式（Ｉ）のスルホキシドである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
調製直後において、モンテルカスト又はその塩に含まれるスルホキシドの存在量が、モンテルカストの初期量の０．１重量％を超えない、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記の塩がモンテルカストナトリウムであり、前記の対応するスルホキシドが、式（Ｉ）のスルホキシドである、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
乾燥混合物から直接圧縮によって調製される、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１１】
湿式造粒によって調製される、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、固形投与形態である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記固形投与形態が、錠剤又はカプセル剤である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の医薬組成物と被覆剤とを含んでなり、但し、前記被覆剤は微結晶性セルロースではない、膜被覆錠剤。
【請求項１５】
モンテルカストナトリウム、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び被覆剤を含んでなる、請求項１４記載の膜被覆錠剤。
【請求項１６】
前記モンテルカストナトリウムの存在量が約５重量％であり、前記ラクトース一水和物の存在量が約６２重量％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの存在量が約２重量％であり、前記澱粉の存在量が約１８重量％であり、前記澱粉グリコール酸ナトリウムの存在量が約９重量％であり、前記ステアリン酸マグネシウムの存在量が約１重量％であり、前記被覆剤の存在量が約３重量％である、請求項１５記載の膜被覆錠剤。
【請求項１７】
請求項１記載の医薬組成物と、甘味剤、香味料、又は着色剤のうちの少なくとも１種から選択された少なくとも１種の付加的な医薬的に許容可能な賦形剤とを含んでなり、但し、前記付加的な医薬的に許容可能な賦形剤は微結晶性セルロースではない、チュアブル錠剤。
【請求項１８】
モンテルカストナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、マンニトール、着色酸化鉄、アスパルテーム、香味料、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項１７記載のチュアブル錠剤。
【請求項１９】
前記モンテルカストナトリウムの存在量が約２重量％であり、ヒドロキシプロピルセルロースの存在量が約２重量％であり、澱粉グリコール酸ナトリウムの存在量が約５重量％であり、マンニトールの存在量が約８７重量％であり、着色酸化鉄の存在量が約０．５重量％であり、アスパルテームの存在量が約０．５重量％であり、香味料の存在量が約２重量％であり、ステアリン酸マグネシウムの存在量が約１重量％である、請求項１８記載のチュアブル錠剤。
【請求項２０】
ラウリル硫酸ナトリウムを更に含んでなる、請求項１８記載のチュアブル錠剤。
【請求項２１】
請求項１記載の医薬組成物を製造する方法であって、モンテルカスト又はその医薬的に許容可能な塩と、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、又は流動促進剤のうちの少なくとも１種から選択される、医薬的に許容可能な賦形剤とを混合することを含んでなり、但し、前記の医薬的に許容可能な賦形剤は微結晶性セルロースではない、方法。
【請求項２２】
前記の医薬的に許容可能な賦形剤の各々について、まず、安定なモンテルカスト医薬組成物中での適合性を評価するための試験を行なう、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬組成物を湿式造粒によって調製する、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
モンテルカストナトリウム、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、ラウリル硫酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを乾燥混合法で混和し、混和された成分を圧縮して錠剤形態にすることを含んでなる、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
モンテルカストナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、マンニトール、着色酸化鉄、アスパルテーム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び香味料の混合物を調製し；前記混合物を湿式造粒法で造粒し；前記造粒された混合物とステアリン酸マグネシウムとを混和して混和物を形成し；前記混和物を圧縮して錠剤形態にすることを含んでなる、請求項２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年２月９日付けで出願された米国特許仮出願第６０／７７２，２５８号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、モンテルカスト又はその塩を含んでなる安定な医薬組成物と、その製造方法とを包含する。塩としてはナトリウム塩が好ましい。具体的には、本発明は、膜被覆錠剤及びチュアブル錠剤の形態の医薬組成物を包含する。
【背景技術】
【０００３】
モンテルカストは、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ1受容体を阻害する選択的経口活性ロイコトリエン受容体拮抗薬であると考えられている。
【０００４】
モンテルカストナトリウムの化学名は、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸、モノナトリウム塩である。モンテルカストナトリウム塩は、以下の構造式
【化１】
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で表わされるものと解される。
【０００５】
ＦＤＡのオレンジブックには、モンテルカストナトリウムについて、米国特許第５，５６５，４７３号明細書（「‘４７３特許」）が挙げられている。‘４７３特許は、一般化学式によって表される、広範な種類のロイコトリエン拮抗薬を「抗ぜんそく、抗アレルギー、抗炎症、及びシクロ保護剤」として挙げている。‘４７３特許、第２カラム第３行〜第４カラム第４行。その式で表わされる多数の化合物の中には、モンテルカストが含まれる。また、‘４７３特許は、その式で表わされる種類のロイコトリエン拮抗薬と、医薬的に許容可能な担体とを有する医薬組成物にも言及している。同文献、第１０カラム第４２〜４６行。
【０００６】
モンテルカストナトリウムは現在、Merck社によって、膜被覆錠剤及びチュアブル錠剤の形態で、商品名Singulair（登録商標）で市販されている。報告によれば、膜被覆錠剤は、モンテルカストナトリウムと、不活性成分として、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、及びカルナバ・ワックスとを含有している。報告によれば、チュアブル錠剤は、モンテルカストナトリウムと、不活性成分として、マンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、赤色酸化鉄、クロスカルメロースナトリウム、チェリー・フレーバー、アスパルテーム、及びステアリン酸マグネシウムとを含有している。Physicians' Desk Reference、第59版(2005)、第2141頁。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、本技術分野では、モンテルカストの組成物、特にナトリウム塩の組成物の安定性を改善することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施態様は、モンテルカスト又はその塩と、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、又は流動促進剤のうちの少なくとも１種から選択される、医薬的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物であって、但し、前記の医薬的に許容可能な賦形剤は、微結晶性セルロースではなく、モンテルカストが、対応するスルホキシドを含有するとともに、約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後における、対応するスルホキシドの増加量が、モンテルカストの初期量の１重量％を超えない医薬組成物を包含する。約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後におけるスルホキシド含有率の増加量が、モンテルカストの初期量の０．５重量％を超えないことが好ましい。約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後におけるスルホキシド含有率の増加量が、モンテルカストの初期量の０．３重量％を超えないことがより好ましい。約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後におけるスルホキシド含有率の増加量が、モンテルカストの初期量の０．１重量％を超えないことが最も好ましい。
【０００９】
本発明の別の実施態様によれば、医薬組成物はモンテルカストナトリウムを含んでなる。
【００１０】
本発明の別の実施態様によれば、調製直後の医薬組成物中における、対応するスルホキシドの存在量が、モンテルカストの初期量の０．２重量％を超えない量である。
【００１１】
本発明の別の実施態様によれば、本発明の安定な組成物は固形医薬投与形態を包含する。固形医薬投与形態は、膜被覆錠剤又はチュアブル錠剤であることが好ましい。
【００１２】
膜被覆錠剤は、医薬組成物と被覆剤とを含んでいてもよい。但し、被覆剤は微結晶性セルロースではない。膜被覆錠剤は、モンテルカストナトリウム、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び被覆剤を含んでなることが好ましい。被膜は、被覆懸濁液を調製するための商業的に入手可能な粉末混合物、例えばOpadry（登録商標）から形成することができる。Colorconから入手可能なOpadry（登録商標）は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、二酸化チタン、及び酸化鉄を有する。膜被覆錠剤は、約５重量％のモンテルカストナトリウム、約６２重量％のラクトース、約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約１８重量％の澱粉、約９重量％の澱粉グリコール酸ナトリウム、約１重量％のステアリン酸マグネシウム、及び約３重量％のOpadry（登録商標）を含んでなることがより好ましい。当業者には明らかなように、市販の予混合製剤ではなく、構成成分から被膜を調製することもできる。
【００１３】
本発明のチュアブル錠剤は、医薬組成物と、甘味剤、香味料、又は着色剤のうちの少なくとも１種とを含んでいてもよい。但し、錠剤は微結晶性セルロースを含まない。チュアブル錠剤は、モンテルカストナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、マンニトール、着色剤（例えば酸化鉄）、付加的な甘味剤、例えばアスパルテーム、香味料、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなることが好ましい。チュアブル錠剤は、約２重量％のモンテルカストナトリウム、約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約５重量％の澱粉グリコール酸ナトリウム、約８７重量％のマンニトール、約０．５重量％の着色酸化鉄、約０．５重量％のアスパルテーム、約２重量％の香味料、及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでなることがより好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
モンテルカスト組成物は製造及び貯蔵の間に分解を受ける。モンテルカストは分解されて、対応するスルホキシドになると考えられる。スルホキシドは不活性不純物であり、患者への投与時におけるモンテルカストの有効量を低減する。本発明は、この分解に対して安定なモンテルカスト組成物を提供することによって、この課題を克服する。
【００１５】
本明細書に使用される「対応するスルホキシド」という用語は、別途定義しない限り、モンテルカスト又はその塩において、シクロプロパン基に対してβ位に存在するスルフィド基が、酸化されてスルホキシド基になったものを意味する。
【００１６】
医薬組成物に関して使用される「安定な」という用語は、別途定義しない限り、包装済医薬組成物において、約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後における、モンテルカストに含まれる対応するスルホキシドの増加量が、モンテルカストの初期量の１重量％を超えないことを意味する。約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後における、対応するスルホキシドの増加量は、モンテルカストの初期量の０．５重量％を超えないことが好ましい。約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後における、対応するスルホキシドの増加量は、モンテルカストの初期量の０．３重量％を超えないことがより好ましい。約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間貯蔵した後における、対応するスルホキシドの増加量は、モンテルカストの初期量の０．１重量％を超えないことが最も好ましい。
【００１７】
本明細書に使用される「加速貯蔵条件」という用語は、別途定義しない限り、約４０℃及び約７５％の相対湿度で３か月間モンテルカストを貯蔵することを意味する。貯蔵温度及び相対湿度の値は、概数として報告される。なぜならば、当業者には明らかなように、貯蔵環境の制御に使用される設備は、実験誤差以内で変動することがあり、長時間完全に均一な条件を維持することはできないからである。
【００１８】
本明細書において製剤に適用される「調製直後」という用語は、別途定義しない限り、製剤の調製からの経過時間が４８時間を超えないことを意味する。
【００１９】
モンテルカストナトリウムの対応するスルホキシドへの分解を生じさせる条件を決定するべく、モンテルカストナトリウムを用いた比較試験を実施した。モンテルカストナトリウムと、従来技術の錠剤の賦形剤の各々との組成物を調製し、ストレスを加えた貯蔵条件に曝した。貯蔵前後において、各組成物中に存在する対応するスルホキシドの量を、高性能液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）で測定した。微結晶性セルロースが存在する場合、組成物中の対応するスルホキシドの貯蔵期間前後での増加量は、２５０％を超えることが明らかになった。
【００２０】
理論に束縛されるものではないが、従来技術のモンテルカスト組成物における安定性の低さは、微結晶性セルロースの存在に起因するものであると考えられる。微結晶性セルロースは過酸化物を含有する場合があり、これがモンテルカストから対応するスルホキシドへの変換を触媒する可能性がある。例えば、モンテルカストナトリウムは分解して式（Ｉ）のスルホキシドになり得る。
【００２１】
【化２】
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【００２２】
本発明の一実施態様は、モンテルカスト又はその塩と、希釈剤、結合剤、崩壊剤、又は潤滑剤のうちの少なくとも１種から選択される、医薬的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を包含する。但し、医薬的に許容可能な賦形剤は、微結晶性セルロースではないことを条件とする。本発明の医薬組成物は、更に、少なくとも１種の被覆剤、甘味剤、香味料、着色剤、又は流動促進剤を含んでいてもよい。
【００２３】
希釈剤は、固形医薬組成物の嵩を増大させるもので、本組成物を含有する医薬投与形態を、患者及び介護者がより取り扱い易いものとすることを可能とする。本組成物に使用される希釈剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される希釈剤が挙げられる。希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性又は三塩基性）、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、澱粉、予めゼラチン化された澱粉、又はタルクが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース一水和物、澱粉、又はマンニトールのうちの少なくとも１種が好ましい。希釈剤は通常、組成物の約６０重量％〜約９５重量％の量で存在する。
【００２４】
結合剤は、活性成分と他の賦形剤とを一緒に結合するのに益する。本組成物に使用される結合剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される結合剤が挙げられる。結合剤の例としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトース、メチルセルロース、ポビドン、澱粉、メチルセルロース、又はポリエチレンオキシドが挙げられる。結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。結合剤は通常、組成物の約１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００２５】
崩壊剤は、患者の体内における固形医薬組成物の溶解速度を高める。本組成物に使用される崩壊剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される崩壊剤が挙げられる。崩壊剤の例としては、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、及び澱粉が挙げられる。崩壊剤としては、澱粉グリコール酸ナトリウム、又は澱粉のうちの少なくとも１種が好ましい。崩壊剤は通常、組成物の約５重量％〜約１５重量％の量で存在する。
【００２６】
潤滑剤は、処理中に使用される設備に対する付着を防止し、処理を容易にするために、医薬組成物に添加される。本組成物に使用される潤滑剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される潤滑剤が挙げられる。本組成物に使用される崩壊剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、植物油、ラウリル硫酸ナトリウム、又はステアリン酸亜鉛が挙げられる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。潤滑剤は通常、組成物の約０．５重量％〜約２重量％の量で存在する。
【００２７】
被覆剤は、患者が組成物を嚥下し易くして、固形医薬組成物の患者への投与を容易にする。本組成物に使用される被覆剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される被覆剤が挙げられる。被覆剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸セルロース、フタル酸塩、エチルセルロース、ゼラチン、医薬的な被膜剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、ラクトース、又はカルナバ・ワックスが挙げられる。被覆剤は、着色剤を含有してもよい。被覆剤としては、Opadry（登録商標）が好ましい。Opadry（登録商標）はColorcon社製の市販の被覆材料であり、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、二酸化チタン、及び酸化鉄を含有する。当業者には明らかなように、被覆剤は、本発明の範囲から逸脱することなしに、市販の予混合されたOpadry（登録商標）製剤ではなく、これらの成分から調製することもできる。被覆剤は通常、組成物の約１重量％〜約３重量％の量で存在する。
【００２８】
甘味剤は、医薬組成物に甘味を付与するために使用される。本組成物に使用される甘味剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される甘味剤が挙げられる。甘味剤の例としては、アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、フルクトース、マンニトール、サッカリン、ソルビトール、スクラロース、スクロース、糖、又はシロップが挙げられる。甘味剤としては、アスパルテーム又はマンニトールのうちの少なくとも１種が好ましい。アスパルテームを使用する場合は、本発明のチュアブル錠剤中の活性成分との相互作用を防ぐために、最小限の量を使用するよう注意する必要がある。よって、その量は１錠剤当たり約１ｍｇ以下とすべきである。甘味剤は通常、組成物の約０．５重量％〜約９０重量％の量で存在する。
【００２９】
香味料は、患者に対する医薬組成物の口当たりを改善する。本組成物に使用される香味料としては、固形医薬組成物に一般に使用される香味料が挙げられる。本組成物に使用される香味料の例としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、酒石酸、ペパーミント、人工又は天然果実フレーバーが挙げられる。香味料は通常、組成物の約１重量％〜約３重量％の量で存在する。
【００３０】
着色剤は、医薬組成物の外観を改善し、及び／又は、患者による組成物の識別を容易にする。本組成物に使用される着色剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される着色剤が挙げられる。本組成物に使用される着色剤の例としては、カラメル、酸化鉄（赤、黄、又は黒）、又は、天然又は合成有機色素又はレーキが挙げられる。着色剤としては酸化鉄が好ましい。着色剤は通常、組成物の約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。
【００３１】
湿潤剤は、処理の容易化のために医薬組成物に添加される。本組成物に使用される湿潤剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される湿潤剤が挙げられる。本組成物に使用される湿潤剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。通常は、モンテルカストの安定性に過度の悪影響が及ばないよう、後述の実施例１で概説した手順によって好適な湿潤剤を選択することができる。
【００３２】
流動促進剤は、非圧縮固形組成物の流動性を改善し、投与量の精度を改善する。本組成物に使用される流動促進剤としては、固形医薬組成物に一般に使用される流動促進剤が挙げられる。本組成物に使用される流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、澱粉、タルク、又は三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が好ましい。流動促進剤は通常、組成物の約０．３重量％〜約１．５重量％の量で存在する。
【００３３】
本発明の好ましい一実施態様によれば、医薬組成物は、モンテルカストナトリウムと、希釈剤、結合剤、崩壊剤、又は潤滑剤のうちの少なくとも１種から選択される、医薬的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。但し、医薬的に許容可能な賦形剤は、微結晶性セルロースではないことを条件とする。医薬組成物は更に、少なくとも１種の被覆剤、甘味剤、香味料、着色剤、又は流動促進剤を含んでいてもよい。
【００３４】
本発明の別の実施態様によれば、医薬組成物は、固形医薬投与形態になるように調製される。固形医薬投与形態には、当業者に広く知られた形態が含まれる。固形医薬形態の例としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、座剤、サシェ剤、又はトローチ剤が挙げられる。固形医薬投与形態としては、錠剤又はカプセル剤が好ましい。より好ましくは、固形医薬投与形態は錠剤である。
【００３５】
本発明の好ましい一実施態様によれば、固形医薬投与形態は、膜被覆錠剤である。膜被覆錠剤は、モンテルカストナトリウム、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、及び被覆剤を含んでなることが好ましい。但し、錠剤は微結晶性セルロースを含まないことを条件とする。より好ましくは、膜被覆錠剤は、モンテルカストナトリウム、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びOpadry（登録商標）を含んでなる。最も好ましくは、膜被覆錠剤は、約５重量％のモンテルカストナトリウム、約６２重量％のラクトース一水和物、約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約１８重量％の澱粉、約９重量％の澱粉グリコール酸ナトリウム、約１重量％のステアリン酸マグネシウム、及び約３重量％のOpadry（登録商標）を含んでなる。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、固形医薬投与形態は、チュアブル錠剤である。チュアブル錠剤は、モンテルカストナトリウム、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味料、及び着色剤を含んでなることが好ましい。但し、錠剤が微結晶性セルロースを含まないことを条件とする。より好ましくは、チュアブル錠剤は、モンテルカストナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、マンニトール、着色酸化鉄、アスパルテーム、香味料、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる。最も好ましくは、チュアブル錠剤は、約２重量％のモンテルカストナトリウム、約２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約５重量％の澱粉グリコール酸ナトリウム、約８７重量％のマンニトール、約０．５重量％の着色酸化鉄、約０．５重量％のアスパルテーム、約２重量％のフレーバー、及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。推奨の賦形剤を使用することにより、安定な組成物が得られるはずであるが、市販の等級や賦形剤の種類によってばらつきがあり、更には賦形剤の出所によって不純物が存在するおそれもある。実施例１の記載と同様の試験プロトコルによって、個々の賦形剤が不安定性の原因となっているか否かを判断することができる。
【００３７】
本発明の固形医薬投与形態は、当業者に公知の従来法によって調製することができる。例としては、これらに制限されるものではないが、湿式造粒、乾式造粒、例えばスラッギング又は圧密化、又は製剤の直接圧縮による錠剤の形成、又はカプセルへの充填が挙げられる。安定性の観点からは、湿式造粒を伴わない調製法が好ましいが、最終的な錠剤の物理特性を考慮すると、湿式造粒の使用が避けられない場合もある。湿式造粒を用いる場合、賦形剤を注意深く選択することが特に重要である。
【００３８】
膜被覆錠剤は通常、乾式混和法で調製される。例えば、活性成分と賦形剤との混和組成物を圧密化してスラグ又はシート状とし、次いで粉砕して圧密化顆粒にすることができる。続いて、この圧密化顆粒を（通常は潤滑剤を加えて）圧縮し、錠剤にしてもよい。
【００３９】
モンテルカストナトリウムを希釈剤及び結合剤と混和し、混和物を形成することが好ましい。次いで、混和物に崩壊剤を加えて混和する。続いて、混和物に潤滑剤を加えて混和する。混和物を圧縮して錠剤を形成し、この錠剤を被覆剤で被覆することにより、膜被覆錠剤を形成する。
【００４０】
チュアブル錠剤は通常、湿式造粒で調製される。湿式造粒の場合、粉末形態の活性成分及び賦形剤の一部又は全部を混和し、次いで液体（通常は水）の存在下で更に混合する。これによって粉末が凝集して顆粒になる。顆粒を篩分及び／又は粉砕し、乾燥させ、次いで所望の粒子サイズとなるよう篩分及び／又は粉砕してもよい。その後、乾燥済の顆粒を錠剤形成してもよく、錠剤形成前に他の賦形剤を加えてもよい。
【００４１】
顆粒形成用の造粒液として精製水を用い、モンテルカストナトリウム、結合剤、崩壊剤、希釈剤、甘味剤、香味料、及び着色剤を造粒することが好ましい。次いで顆粒を乾燥させ、粉砕し、潤滑剤と混和して混和物を形成する。続いて、混和物を圧縮してチュアブル錠剤にする。
【００４２】
特定の好ましい実施態様を参照しながら本発明を説明してきたが、明細書を考慮すれば、当業者には他の実施態様も明らかになるであろう。以下の実施例を参照することにより、本発明を更に定義する。以下の実施例では、モンテルカスト医薬組成物の調製及び試験方法を詳細に説明する。当業者には明らかなように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両面において、多数の変更を加えることが可能である。
【実施例】
【００４３】
実施例１：
モンテルカストナトリウムと、個々の賦形剤の各々との試料混合物を調製した。試料の各々の組成を表１ａ及び１ｂに挙げる。各試料を５５℃で４８時間保存した。０時間目及び４８時間目に、各試料中のモンテルカストナトリウムに対する式（Ｉ）のスルホキシドの重量パーセントを、ＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣは、５μｍ直径の粒子（Thermo Election Corporation）を充填されたBeta-Basic C18分析カラム（１５０×４．６ｍｍ内径）を用いて実施した。移動相は、アセトニトリルと２０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4との混合物（６０：４０）とし、流量は１．５ｍＬ／分とした。ＵＶ検出器は２２５ｎｍ又は２８１ｎｍに設定し、カラム温度は４０℃とした。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
2009526047.tif 000004
【００４５】
表１に示すように、組成物中の微結晶性セルロースの存在は、貯蔵に伴い、式（Ｉ）のスルホキシド量を大幅に増大させた。アスパルテームの存在下でも式（Ｉ）のスルホキシドの量は増大したが、風味の点からは、少量をチュアブル錠剤に含有させなければならない場合がある。アスパルテームは通常、所望の安定性を達成するために、１錠剤当たり約１ｍｇ以下の量で存在するべきである。風味を保ちつつ安定性を改善するために、アスパルテームの代わりにマンニトールを用いてもよい。他の賦形剤の存在下では、貯蔵に伴い式（Ｉ）のスルホキシドの量に実質的な変化はなかった。
【００４６】
実施例２：
モンテルカストナトリウム１０ｍｇ錠剤の医薬組成物を、湿式造粒法によって調製した。モンテルカストナトリウム（３９．５２ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１５．２ｇ）、クロスポビドン（７６．０ｇ）、及びラクトース（６５９．６８ｇ）を混合した。次いで、顆粒形成用の造粒液として精製水を用いて、この混合物を造粒した。顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウム（７．６ｇ）と混和することにより、最終混和物を形成した。最終混和物を圧縮して１０ｍｇ錠剤にした。
【００４７】
実施例３：
モンテルカストナトリウムの医薬組成物を、乾式混合法によって調製した。モンテルカストナトリウム（１３５２ｇ）、ラクトース一水和物（１７３０３ｇ）、及びヒドロキシプロピルセルロース（５２０ｇ）からなる混合物を形成した。この混合物を２０分間混和することにより混和物を形成した。次いで、混和物に澱粉（５２００ｇ）及び澱粉グリコール酸ナトリウム（２６００ｇ）を加え、１０分間混和した。続いて、混和物にステアリン酸マグネシウム（３２５ｇ）を加え、更に５分間混和した。この混和物を圧縮して錠剤にした。この錠剤をOpadry（登録商標）（７８０ｇ）を用いて膜被覆した。
【００４８】
実施例４：
モンテルカストナトリウム・チュアブル錠剤の医薬組成物を、湿式造粒法によって調製した。モンテルカストナトリウム（４１．６ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｇ）、澱粉グリコール酸ナトリウム（８０ｇ）、マンニトール（１４９０．４ｇ）、着色酸化鉄（４ｇ）、アスパルテーム（８ｇ）、及びフレーバー（３２ｇ）から混合物を形成した。次いでこの混合物を、顆粒形成用の造粒液として精製水を用いて造粒した。顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウム（２４ｇ）と混和することにより、混和物を形成した。混和物を圧縮してチュアブル錠剤にした。
【００４９】
実施例５：
モンテルカストナトリウムの医薬組成物を、乾式混合法によって調製した。モンテルカストナトリウム（５２ｇ）、ラクトース一水和物（６３４ｇ）、及びヒドロキシプロピルセルロース（２０ｇ）からなる混合物を形成した。この混合物を２０分間混和して混和物を形成した。次いでこの混和物に、澱粉(２００ｇ)、ラウリル硫酸ナトリウム（３１．５ｇ）、及び澱粉グリコール酸ナトリウム（１００ｇ）を加え、１０分間混和した。続いて、混和物にステアリン酸マグネシウム（１２．５ｇ）を加え、更に５分間混和した。この混和物を圧縮して錠剤にした。式（Ｉ）のスルホキシドのパーセントを経時的に監視することにより、錠剤の安定性を試験した。時間＝０では、スルホキシド量は０．１重量％であった。５５℃で７２時間の後、スルホキシドの量は０．１重量％であった。従って、錠剤中のスルホキシド量は増大しなかった。
【００５０】
実施例６：
モンテルカストナトリウム・チュアブル錠剤の医薬組成物を、乾式混合直接圧縮法によって調製した。モンテルカストナトリウム（２３．４ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２２．５ｇ）、澱粉グリコール酸ナトリウム（４５ｇ）、アスパルテーム（４．５ｇ）、着色剤（４．５ｇ）、マンニトール（８５８．６ｇ）、及びチェリー・フレーバー（１８ｇ）から混合物を形成し、混合物を１５分間混和した。続いて、混和物にステアリン酸マグネシウム（１３．５ｇ）を加え、更に５分間混和した。混和物を圧縮することによりチュアブル錠剤にした。
【００５１】
実施例７：
実施例３及び４で調製された医薬組成物を、加速貯蔵条件、すなわち、約４０℃及び約７５％の相対湿度の貯蔵条件に曝した。組成物の調製直後、並びに加速貯蔵条件下で１、２、及び３か月経過後に、各試料内のモンテルカストナトリウムに対する式（Ｉ）のスルホキシドの重量パーセントを、ＨＰＬＣによって測定した。ＨＰＬＣは、３μｍ直径の粒子（YMC SEPARATION TECHNOLOGY）を充填したYMC-Pack ODS-AQ分析カラム（１００×４．６ｍｍ内径）を用いて行なった。移動相は、アセトニトリル及び２０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ２．０）の混合物（６０：４０）とし、流量は１．０ｍＬ／分とした。ＵＶ検出器は２８５ｎｍに設定し、カラム温度は３０℃とした。同じ条件下でSingulair（登録商標）の試料も分析した。結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】
2009526047.tif 000005
【００５３】
実施例２及び６で調製された医薬組成物中のモンテルカストナトリウムに対する式（Ｉ）のスルホキシドの重量パーセンテージを、組成物調製直後にＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣは、３μｍ直径の粒子（YMC SEPARATION TECHNOLOGY）を充填したYMC-Pack ODS-AQ分析カラム（１００×４．６ｍｍ内径）を用いて実施した。移動相は、アセトニトリル及び２０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ２．０）の混合物（６０：４０）とし、流量は１．０ｍＬ／分とした。ＵＶ検出器は２８５ｎｍに設定し、カラム温度は３０℃とした。結果を表３に示す。
【００５４】
【表３】
2009526047.tif 000006
【００５５】
掲載したデータから判るように、湿式造粒で製造した製剤（実施例２及び４）は、成分の乾式混合により製造した製剤（実施例３及び６）よりも安定性が低い。しかし、物理的処理を考慮すると、チュアブル錠剤用の好ましい製造方法は、湿式造粒であると考えられた。湿式造粒を用いる場合、不安定になる可能性を低減するためには、賦形剤の注意深い選択が特に重要である。
【００５６】
実施例８：
モンテルカストナトリウム・チュアブル錠剤の医薬組成物を、湿式造粒法によって調製した。モンテルカストナトリウム（４２．１ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０ｇ）、澱粉グリコール酸ナトリウム（９６ｇ）、マンニトール粒（５１２ｇ）、着色酸化鉄（４ｇ）、アスパルテーム（４ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１４．４ｇ）、及びフレーバー（３２ｇ）から混合物を形成した。次いでこの混合物を、顆粒形成用の造粒液として精製水を用いて造粒した。顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウム（１６ｇ）と混和することにより、混和物を形成した。混和物を圧縮してチュアブル錠剤にした。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月19日(2008.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
前記の塩がモンテルカストナトリウムであり、前記の対応するスルホキシドが、式（Ｉ）のスルホキシド
【化１】
2009526047.tif 000007
である、請求項１記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
前記の塩がモンテルカストナトリウムであり、前記の対応するスルホキシドが、式（Ｉ）のスルホキシド
【化２】
2009526047.tif 000008
である、請求項６記載の医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
前記の塩がモンテルカストナトリウムであり、前記の対応するスルホキシドが、式（Ｉ）のスルホキシド
【化３】
2009526047.tif 000009
である、請求項８記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2009526047.tif 000010
2009526047.tif 000011