(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｖ及びｎはクレーム及び明細書中に示す定義を有する）又は該化合物のいくつかと、少なくとも１種の他の有効成分２とを好ましくは含む新規な医薬組成物に関する。本発明の化合物の製造方法及び医薬品としての使用についても開示する。  【化１】2009500310.tif 000073
2009500310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表される化合物の１種以上：
【化１】
2009500310.tif 000063
（式中、
Ｘは、-O-、-NH-、-CH2-O-、-CHMe-O-、-C(Me)2-O-、-CH2-NH-、-CHMe-NH-、-C(Me)2-NH-、-CH=CH-又は-CH2-CH2-基を表し、
Ｖは、CH2、NH及びOから選択される二重結合基を、好ましくはCH2及びOを、特に好ましくはOを表し、
Ｒa及びＲbは同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-4-アルキル及びハロゲン-C1-4-アルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒa及びＲbは一緒になってC2-5-アルキレンブリッジを表し、このうち１個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ１’は同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン-C1-6-アルキル、ハロゲン-C3-6-シクロアルキル又はC1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ１及びＲ１’は一緒になってC2-5-アルキレンブリッジを表し、このうち１個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”及びＲ２'''は同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-6アルキル、ハロゲン-C1-6-アルキレン、OH、HO-C1-6-アルキレン、-O-C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-4-アルキレン、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン-O、COOH、COOC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキレン-COOH、O-C1-6-アルキレン-COOC1-6-アルキル、NHSO2-C1-6-アルキル、CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、NO2、S-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO-C1-6-アルキル、O(CO)C1-6-アルキル、COC1-6-アルキル、NHCOC1-6-アルキル又はハロゲンから選択される基を表し、
ｎは０、１又は２を、好ましくは１を示す）と、少なくとも１種の更なる有効成分２とを含む医薬組成物。
【請求項２】
式１で表される化合物の１種以上と、更なる有効成分２として抗コリン作用薬（2a）、ＰＤＥIV阻害剤（2b）、ステロイド類（2c）、ＬＴＤ４−拮抗薬（2d）及びＥＧＦＲ阻害剤（2e）のカテゴリーから選択される１種以上の化合物を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式１で表される化合物が、式中、
Ｘが、-O-、-CH2-O-、-C(Me)2-O-又は-CH=CH-を表し、
Ｖが、CH2、NH及びOから選択される二重結合基を、好ましくはCH2及びOを、特に好ましくはOを表し、
Ｒa及びＲbは同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-4-アルキル及びフルオロ-C1-4-アルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒa及びＲbは一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択される基を表し、このうち、１個以上の水素原子がフッ素又は塩素で、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ１’は同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン-C1-6-アルキル又はC1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ１及びＲ１’は一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択される基を表し、このうち、１個以上の水素原子がフッ素又は塩素で、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２''及びＲ２'''は同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-4アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、-O-C1-4-アルキル、フェニル、フェニルエチル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOC1-4-アルキル、OCH2COOH、OCH2COOC1-4-アルキル、NHSO2-C1-4-アルキル、フッ素、塩素又は臭素から選択される基を表し、
ｎは０、１又は２を、好ましくは１を示す化合物を１種以上含む、請求１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式１で表される化合物が、式中、
Ｘが、-O-、-CH2-O-、-C(Me)2-O-又は-CH=CH-を表し、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基を、好ましくはOを表し、
Ｒa及びＲbは同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル及びCF3から選択される基を表し、好ましくは水素、メチル又はエチルを表すか、あるいは、
Ｒa及びＲbは一緒になって-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2から選択される基を、好ましくは-CH2-CH2-を表し、
Ｒ１及びＲ１’は同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル又はメチルシクロプロピルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ１及びＲ１’は一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”及びＲ２'''は同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、CF3、CHF2、CH2F、OH、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、OCH2COOH、OCH2COOCH3、NHSO2-CH3、フッ素、塩素又は臭素から選択される基を表し、
ｎは０、１又は２を、好ましくは１を示す化合物を１種以上含む、請求１、２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式１で表される化合物の１種以上がそれぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の状態で含有される、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式１で表される化合物の１種以上が、医薬的に許容される酸による酸付加塩の状態で、ならびに、溶媒和物及び／又は水和物であってもよい状態で含まれる、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式１で表される化合物の１種以上と、更なる有効成分２として抗コリン作用薬2aとを含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式１で表される化合物の１種以上と、チオトロピウム塩（2a.1）、オキシトロピウム塩（2a.2）、フルトロピウム塩（2a.3）、イプラトロピウム塩（2a.4）、グリコピロニウム塩（2a.5）、トロスピウム塩（2a.6）から選択される抗コリン作用薬2aとを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
一般式１で表される化合物の１種以上と、式2a.7で表される抗コリン作用薬： 
【化２】
2009500310.tif 000064
（式中、
Ｘ−は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、
ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい）とを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
一般式１で表される化合物の１種以上と、式2a.8で表される抗コリン作用薬： 
【化３】
2009500310.tif 000065
（式中、
Ｒはメチル（2a.8.1）又はエチル（2a.8.2）のいずれかを示し、かつ、
Ｘ−は請求項９に記載の定義を有する）とを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
一般式１で表される化合物の１種以上と、式2a.9で表される抗コリン作用薬： 
【化４】
2009500310.tif 000066
（式中、
Ａは下記の群から選択される二重結合基を表し、
【化５】
2009500310.tif 000067
Ｘ−は請求項９に記載の、１個の負電荷を有するアニオンの１つを示し、
Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を示し、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２−ＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、フッ素、塩素又は臭素を示し、
ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい）とを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１２】
一般式１で表される化合物の１種以上と、式2a.10で表される抗コリン作用薬： 
【化６】
2009500310.tif 000068
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は請求項１１に記載の定義を有し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２を示すが、但し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つの基は水素ではなく、
ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい）とを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１３】
一般式１で表される化合物の１種以上と、式2a.11で表される抗コリン作用薬： 
【化７】
2009500310.tif 000069
（式中、
Ａ及びＸ−は請求項１１に記載の定義を有し、
Ｒ１５は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２又はフッ素を示し、
Ｒ１’及びＲ２’は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ１’及びＲ２’は一緒になって−（Ｃ３−Ｃ５）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１３’及びＲ１４’は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２又はハロゲンを示し、
ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい）とを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式１で表される化合物の１種以上と、式2a.12で表される抗コリン作用薬： 
【化８】
2009500310.tif 000070
（式中、Ｘ−は請求項１１に記載の定義を有し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を示し、
Ｒ１６は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ３又はハロゲンを示し、
Ｒ１”及びＲ２”は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ１”及びＲ２”は一緒になって−（Ｃ３−Ｃ５）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１７’及びＲ１８’は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２又はハロゲンを示し、
Ｒｘ及びＲｘ’は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２又はハロゲンを示すか、あるいは、
Ｒｘ及びＲｘ’は一緒になって単結合又は二重結合基Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）及び−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２のいずれか１つを示し、
ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい）とを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１５】
一般式１で表される化合物の１種以上と、式2a.13で表される抗コリン作用薬： 
【化９】
2009500310.tif 000071
（式中、Ｘ−は請求項１１に記載の定義を有し、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【化１０】
2009500310.tif 000072
Ｒ１９は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２又はフッ素を示し、
Ｒ１'''及びＲ２'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１'''及びＲ２'''は一緒になって−（Ｃ３−Ｃ５）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２０’及びＲ２１’は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２又はハロゲンを示し、
ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい）とを含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１６】
一般式１で表される化合物の１種以上と、更なる有効成分２としてＰＤＥIV-阻害剤2bとを含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＰＤＥIV-阻害剤2bが、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、CP-325、366、BY343、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン（pumafentine）、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンであって、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよいが、これらから選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
一般式１で表される化合物の１種以上と、更なる有効成分２としてステロイド2cとを含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ステロイド2cが、プレドニゾロン（2c.1）、プレドニゾン（2c.2）、プロピオン酸ブチクソコート（butixocort）（2c.3）、ＲＰＲ−１０６５４１（2c.4）、フルニソリド（2c.5）、ベクロメタゾン（2c.6）、トリアムシノロン（2c.7）、ブデソニド（2c.8）、フルチカゾン（2c.9）、モメタゾン（2c.10）、シクレソニド（2c.11）、ロフレポニド（2c.12）、ＳＴ−１２６（2c.13）、デキサメタゾン（2c.14）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2c.15）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-（2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル（2c.16）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（2c.17）であって、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよいが、これらから選択される、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
一般式１で表される化合物の１種以上と、更なる有効成分２としてＬＴＤ４拮抗薬2dとを含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＬＴＤ４拮抗薬2dが、モンテルカスト（2d.1）、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸エステル（2d.2）、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル（2d.3）、プランルカスト（2d.4）、ザフィルルカスト（2d.5）、[2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]-フェニル]酢酸エステル（2d.6）、MCC-847 (ZD-3523)（2d.7）、MN-001（2d.8）、MEN-91507 (LM-1507)（2d.9）、VUF-5078（2d.10）、VUF-K-8707（2d.11）及びL-733321（2d.12）であって、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよいが、これらから選択される、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
一般式１で表される化合物の１種以上と、更なる有効成分２としてＥＧＦＲ阻害剤2eとを含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＥＧＦＲ阻害剤2eが、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビ���-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フ���オロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イ���オキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-
フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ（cetuximab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、ABX-EGF及びMab ICR-62であって、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよいが、これらから選択される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項７〜１５のいずれか１項記載の治療上有効量の抗コリン作用薬（2a）と、請求項１６及び１７のいずれか１項記載の治療量のＰＤＥ−IV阻害剤（2b）とを含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項７〜１５のいずれか１項記載の治療上有効量の抗コリン作用薬（2a）と、請求項１８及び１９のいずれか１項記載の治療量のステロイド（2c）とを含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項７〜１５のいずれか１項記載の治療上有効量の抗コリン作用薬（2a）と、請求項２０及び２１のいずれか１項記載の治療量のＬＴＤ４拮抗薬（2d）とを含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項７〜１５のいずれか１項記載の治療上有効量の抗コリン作用薬（2a）と、請求項２２及び２３のいずれか１項記載の治療量のＥＧＦＲ阻害剤（2e）とを含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項１６及び１７のいずれか１項記載の治療上有効量のＰＤＥ−IV阻害剤（2b）と、請求項１８及び１９のいずれか１項記載の治療量のステロイド（2c）とを含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項１６及び１７のいずれか１項記載の治療上有効量のＰＤＥ−IV阻害剤（2b）と、請求項２０及び２１のいずれか１項記載の治療量のＬＴＤ４拮抗薬（2d）とを含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項１６及び１７のいずれか１項記載の治療上有効量のＰＤＥ−IV阻害剤（2b）と、請求項２２及び２３のいずれか１項記載の治療量のＥＧＦＲ阻害剤（2e）を含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３１】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項１８及び１９のいずれか１項記載の治療上有効量のステロイド（2c）と、請求項２０及び２１のいずれか１項記載の治療量のＬＴＤ４拮抗薬（2d）とを含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項１８及び１９のいずれか１項記載の治療上有効量のステロイド（2c）と、請求項２２及び２３のいずれか１項記載の治療量のＥＧＦＲ阻害剤（2e）とを含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
治療上有効量の式１の化合物と、請求項２０及び２１のいずれか１項記載の治療上有効量のＬＴＤ４拮抗薬（2d）と、請求項２２及び２３のいずれか１項記載の治療量のＥＧＦＲ阻害剤（2e）とを含み、さらに医薬的に許容できる担体を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３４】
治療上有効量の有効成分１及び２と、医薬的に許容できる担体とを含むことを特徴とする、請求項１〜３３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
治療上有効量の有効成分１及び２の他に、医薬的に許容できる担体を含まないことを特徴とする、請求項１〜３３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、吸入に適した製剤形態であることを特徴とする、請求項１〜３５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組成物が、吸入可能粉末、噴射剤駆動型定量エアロゾル及び噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液を含む群から選択される調剤であることを特徴とする、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記調剤が、前記有効成分１及び２と、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれら賦形剤の混合物を含む群から選択される医薬的に許容される適当な賦形剤とを共に含む吸入粉末であることを特徴とする、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記調剤が、前記有効成分１及び２を溶解又は分散状態で含む噴射剤駆動型吸入用エアロゾルであることを特徴とする、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記吸入エアロゾルが、噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物あるいはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化誘導体及び／又はフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物を含むことを特徴とする、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記噴射剤ガスが、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はそれらの混合物、好ましくはＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はその混合物であることを特徴とする請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記調剤が噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液であり、水、エタノール又は水及びエタノールの混合物を溶媒として含む、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項４３】
炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の治療、助産学における早期出産の抑制（早産抑制）、房室ブロックにおける心臓洞調律の回復、徐脈心拍リズム疾患の補正（不整脈治療剤）、循環器ショック（血管拡張や心臓容積の肥大）の治療、ならびに皮膚のかぶれや炎症の治療用としての医薬組成物を製造するための、請求項１〜４２のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用としての医薬組成物を製造するための、請求項４３記載の使用。
【請求項４５】
気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、特に好ましくは、気管支喘息及びＣＯＰＤの治療用の医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項４６】
原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項４７】
アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる石綿症又は珪肺症等の拘束性肺疾患、及び、癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫等の肺の腫瘍が原因となる拘束（restriction）から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項４８】
ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体等で感染する肺炎、誤嚥や左心室不全等の様々な要因による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス等の膠原病、ベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項４９】
嚢胞性繊維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項５０】
細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の気管支炎の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項５１】
気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項５２】
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【請求項５３】
肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するための、請求項４４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式１で表される化合物の１種以上、好ましくは１種、
【０００２】
【化１】
2009500310.tif 000003
【０００３】
（式中、基Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''、Ｖ及びｎはクレーム及び明細書中に示す定義を有する）と、少なくとも１種の他の有効成分２とを含む新規な医薬組成物、その調製方法及び医薬品としての使用に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は医薬組成物に関するもので、一般式１で表される化合物の１種以上、好ましくは１種：
【０００４】
【化２】
2009500310.tif 000004
【０００５】
（式中、
Ｘは、-O-、-NH-、-CH2-O-、-CHMe-O-、-C(Me)2-O-、-CH2-NH-、-CHMe-NH-、-C(Me)2-NH-、-CH=CH-又は-CH2-CH2-基を表し、
Ｖは、CH2、NH及びOから選択される二重結合基で、好ましくはCH2及びO、特に好ましくはOを表し、
Ｒa及びＲbは同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-4-アルキル及びハロゲン-C1-4-アルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒa及びＲbは一緒になってC2-5-アルキレンブリッジを表し、このうち１個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン-C1-6-アルキル、ハロゲン-C3-6-シクロアルキル又はC1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になってC2-5-アルキレンブリッジを表し、このうち１個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''及びＲ2'''は、同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-6アルキル、ハロゲン-C1-6-アルキレン、OH、HO-C1-6-アルキレン、-O-C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-4-アルキレン、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン-O-、COOH、COOC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキレン-COOH、O-C1-6-アルキレン-COOC1-6-アルキル、NHSO2-C1-6-アルキル、CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、NO2、S-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO-C1-6-アルキル、O(CO)C1-6-アルキル、COC1-6-アルキル、NHCOC1-6-アルキル又はハロゲンから選択される基を表し、
【０００６】
ｎは０、１又は２を、好ましくは１を示し、
これらはそれぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい）と、少なくとも１種の更なる有効成分２とを含む。
好ましくは、本発明は、１種以上、好ましくは１種の式１で表される化合物の他に、更なる有効成分２として、抗コリン作用薬（2a）、ＰＤＥIV阻害剤（2b）、ステロイド類（2c）、ＬＴＤ４−拮抗薬（2d）及びＥＧＦＲ阻害剤（2e）というカテゴリーから選択される１種以上の化合物を含む医薬組成物に関する。
好適な医薬組成物は、一般式１中、
Ｘが、-O-、-CH2-O-、-C(Me)2-O-又は-CH=CH-を表し、
Ｖが、CH2、NH及びOから選択される二重結合基で、好ましくはCH2及びO、特に好ましくはOを表し、
Ｒa及びＲbは同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-4-アルキル及びフルオロ-C1-4-アルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒa及びＲbは一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択される基を表し、このうち、１個以上の水素原子がフッ素又は塩素で、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ハロゲン-C1-6-アルキル又はC1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択される基を表し、このうち、１個以上の水素原子がフッ素又は塩素で、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''及びＲ2'''は、同じであっても異なっていてもよく、水素、C1-4アルキル、CF3、CHF2、CH2F、OH、-O-C1-4-アルキル、フェニル、フェニルエチル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOC1-4-アルキル、OCH2COOH、OCH2COOC1-4-アルキル、NHSO2-C1-4-アルキル、フッ素、塩素又は臭素から選択される基を表し、
【０００７】
ｎは０、１又は２を、好ましくは１を示し、
これらはそれぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の更なる有効成分２を含む医薬組成物である。
好適な医薬組成物は、一般式１中、
Ｘが、-O-、-CH2-O-、-C(Me)2-O-又は-CH=CH-を表し、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基で、好ましくはOを表し、
Ｒa及びＲbは同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル及びCF3から選択される基を表し、好ましくは水素、メチル又はエチルを表すか、あるいは、
Ｒa及びＲbは一緒になって-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2から選択される基、好ましくは、-CH2-CH2-を表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル又はメチルシクロプロピルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''及びＲ2'''は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、CF3、CHF2、CH2F、OH、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、COOH、COOCH3、COOCH2CH3、OCH2COOH、OCH2COOCH3、NHSO2-CH3、フッ素、塩素又は臭素から選択される基を表し、
ｎは０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物の１種以上、好ましくは１種に加えて、少なくとも１種の更なる有効成分２を含む医薬組成物である。
一般式１中、Ｒa及びＲbがともにメチルを表し、Ｘ、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''、Ｖ及びｎが前記記載の定義を有する化合物を含有する医薬組成物が、本発明では特に重要である。これらの好適な化合物は下記式１．１で表すことができる。
【０００８】
【化３】
2009500310.tif 000005
【０００９】
（式中、基Ｘ、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''、Ｖ及びｎが前記記載の定義を有する。）
一般式１中、Ｘが-CH2-O-基に対応する化合物を含有する医薬組成物が、本発明では特に重要である。これらの化合物は式１’で表すことができる。
【００１０】
【化４】
2009500310.tif 000006
【００１１】
（式中、基Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶが本願明細書前記の定義を有する。）
好適な医薬組成物には、式１’の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基で、好ましくはOを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルを表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ2及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'及びＲ2''が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選択される基を表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物が含まれる。
【００１２】
本発明の好適な医薬組成物には、式１’の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基で、好ましくはOを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルを表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ2及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'及びＲ2''が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ又はフッ素から選択される基を表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物が含まれる。
式１’の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが二重結合基Oを表し、
Ｒ1及びＲ1'は同じであっても異なっていてもよいが、好ましくは同じであって、水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ2、Ｒ2''及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'が水素、OH、メチルオキシ又はベンジルオキシを表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物が、本発明では同様に重要である。
【００１３】
式１’の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが二重結合基Oを表し、
Ｒ1及びＲ1'がいずれの場合も同時に水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ2、Ｒ2''及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'が水素、OH又はメチルオキシを表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物も、本発明では極めて重要である。
また、式１’中、Ｒa及びＲbがともにメチルを表す化合物を含有する医薬組成物も、本発明ではとりわけ重要である。これらの化合物は下記式１．１’で表すことができる。
【００１４】
【化５】
2009500310.tif 000007
【００１５】
（式中、基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶが前記記載の定義を有する。）
好適な医薬組成物は、一般式１中、Ｘが-O-基に対応する化合物を含有する。これらの化合物は式１”で表すことができる。
【００１６】
【化６】
2009500310.tif 000008
【００１７】
（式中、基Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶが本願明細書前記の定義を有する。）
式１”の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基で、好ましくはOを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ2及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'及びＲ2''が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選択される基を表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物がとりわけ好適である。
また、式１”の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基で、好ましくはOを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル又はプロピルを表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ2及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'及びＲ2''が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ又はフッ素から選択される基を表し、
【００１８】
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物もとりわけ好適である。
また、式１”の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが二重結合基Oを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよいが、好ましくは同じであって、水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ2、Ｒ2''及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'が水素、OH、メチルオキシ又はベンジルオキシを表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物も同様に重要である。
また、式１”中、Ｒa及びＲbがともにメチルを表す化合物を含有する医薬組成物も、本発明ではとりわけ重要である。これらの化合物は下記式１．１”で表すことができる。
【００１９】
【化７】
2009500310.tif 000009
【００２０】
（式中、基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶが前記記載の定義を有する。）
また、式１中、Ｘが-CH=CH-基に対応する化合物を含有する医薬組成物も、本発明ではとりわけ重要である。これらの化合物は下記式１’”で表すことができる。
【００２１】
【化８】
2009500310.tif 000010
【００２２】
（式中、基Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶが本願明細書前記の定義を有する。）
好適な医薬組成物には、式１’”の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基で、好ましくはOを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルを、好ましくはメチル又はエチルを表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ2及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'及びＲ2''が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選択される基を表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物が含まれる。
【００２３】
また、式１'''の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基を、好ましくはOを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル又はプロピルを表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ2及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'及びＲ2''が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ又はフッ素から選択される基を表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物がとりわけ好適である。
また、式１'''の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが二重結合基Oを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよいが、好ましくは同じであって、水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ2、Ｒ2''及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'が水素、OH、メチルオキシ又はベンジルオキシを表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物も極めて好適である。
【００２４】
また、式１'''の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが二重結合基Oを表し、
Ｒ1及びＲ1'がいずれの場合も同時に水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ2、Ｒ2''及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'が水素、OH又はメチルオキシを表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物も非常に重要である。
また、式１'''中、Ｒa及びＲbがともにメチルを表す化合物を含有する医薬組成物も、本発明ではとりわけ重要である。これらの化合物は下記式１．１'''で表すことができる。
【００２５】
【化９】
2009500310.tif 000011
【００２６】
（式中、基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶが前記記載の定義を有する。）
また、式１中、Ｘが-CMe2-O-基を表す化合物を含有する医薬組成物も、本発明ではとりわけ重要である。これらの化合物は下記式１””で表すことができる。
【００２７】
【化１０】
2009500310.tif 000012
【００２８】
（式中、基Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶが本願明細書前記の定義を有する。）
好適な医薬組成物には、式１''''の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基を、好ましくはOを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルから選択される基を表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ2及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'及びＲ2''が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ、COOH、COOCH3又はフッ素から選択される基を表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物が含まれる。
また、式１''''の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが、CH2及びOから選択される二重結合基を、好ましくはOを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル又はプロピルを表すか、あるいは、
Ｒ1及びＲ1'は一緒になって-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
Ｒ2及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'及びＲ2''が同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル、CF3、OH、メチルオキシ、ベンジルオキシ又はフッ素から選択される基を表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物がとりわけ好適である。
【００２９】
また、式１””の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが二重結合基Oを表し、
Ｒ1及びＲ1'は、同じであっても異なっていてもよいが、好ましくは同じであって、水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ2、Ｒ2''及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'が水素、OH、メチルオキシ又はベンジルオキシを表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物も極めて好適である。
また、式１””の化合物であって、式中、Ｒa及びＲbが前記記載の定義を有し、かつ、
Ｖが二重結合基Oを表し、
Ｒ1及びＲ1'がいずれの場合も同時に水素、メチル、エチル又はプロピルを表し、
Ｒ2、Ｒ2''及びＲ2'''が水素を表し、
Ｒ2'が水素、OH又はメチルオキシを表し、
ｎが０、１又は２を、好ましくは１を示し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物も非常に重要である。
また、式１''''中、Ｒa及びＲbがともにメチルを表す化合物を含有する医薬組成物も、本発明ではとりわけ重要である。これらの化合物は下記式１．１''''で表すことができる。
【００３０】
【化１１】
2009500310.tif 000013
【００３１】
（式中、基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶが前記記載の定義を有する。）
また、式１の化合物であって、
Ｒ1及びＲ1'がいずれの場合も同時に水素、メチル又はエチルを、好ましくはメチル又はエチルを、さらに好ましくはエチルを表し、
基Ｘ、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''、Ｖ及びｎが前記記載の定義の１つを有し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物も格別に重要である。
また、式１の化合物であって、
ｎが１を表し、
基Ｘ、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶが前記記載の定義の１つを有し、
それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよい化合物を含む医薬組成物も格別に重要である。
下記から選択される式１で表される化合物：
-  1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4.4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.a)、
-  6-ヒドロキシ-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4.4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.b)、
【００３２】
-  4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.c)、
-  6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[3-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.d)、
-  1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン (1.e)、
-  4-エチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン (1.f)、
-  8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (1.g)、
-  4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン (1.h)、
【００３３】
-  4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.i)、
-  4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.j)、
-  4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.k)、
-  1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.l)、
-  1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.m)、
-  4,4-ジエチル-7-フルオロ-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.n)、
-  4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.o)、
【００３４】
-  1-(2-{1-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.p)、
-  1-(2-{1-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.q)、
-  1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-スピロ(シクロヘキサン-1.4'-2H-3'.1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン (1.r)、
-  1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-スピロ(シクロヘキサン-1.4'-2H-3'.1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン (1.s)、
-  4,4-ジメチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-プロピル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.t) 及び
-  4,4-ジメチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-プロピル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン (1.u)、
は、それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物、遊離塩基又は医薬的に許容される酸による対応の酸付加塩の状態であってもよいが、これらの化合物を含有する医薬組成物はとりわけ好ましい。
本願明細書前記に定義した式１の化合物において、ＯＨ基は３通りの異なる位置への配置が可能である。本発明の組成物において好適に使用することができる異性体は下記一般式１ａ及び１ｂで表すことができる。
【００３５】
【化１２】
2009500310.tif 000014
【００３６】
（式中、基Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''、Ｖ及びｎは前記記載の定義を有する。）
とりわけ好適な医薬組成物として、特に、式1.1'-bで表される化合物を含むものが挙げられる。
【００３７】
【化１３】
2009500310.tif 000015
【００３８】
（式中、基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶは前記記載の定義を有する。）
また、とりわけ好適な医薬組成物として、特に、式1.1"-bで表される化合物を含むものが挙げられる。
【００３９】
【化１４】
2009500310.tif 000016
【００４０】
（式中、基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶは前記記載の定義を有する。）
また、とりわけ好適な医薬組成物として、特に、式1.1'"-aで表される化合物を含むものも挙げられる。
【００４１】
【化１５】
2009500310.tif 000017
【００４２】
（式中、基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶは前記記載の定義を有する。）
また、とりわけ好適な医薬組成物として、特に、式1.1""-bで表される化合物を含むものも挙げられる。
【００４３】
【化１６】
2009500310.tif 000018
【００４４】
（式中、基Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''及びＶは前記記載の定義を有する。）
式１の化合物は、それぞれの光学異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の状態で使用することができる。この化合物は、鏡像異性的に純粋な化合物の状態で使用すること、そして、フェニル環に対するベンジル位置の不斉炭素中心（-CH(OH)-)がＲ配置である式１の化合物の状態で使用することが特に好ましい。一般式１の化合物において特に好ましいＲ-鏡像異性体は、一般式Ｒ-１で表すことができる。
【００４５】
【化１７】
2009500310.tif 000019
【００４６】
（式中、基Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2''、Ｒ2'''、Ｖ及びｎは前記記載の定義を有する。）
本発明の別の態様は、式１で表される上記化合物が、薬理学的に許容される酸との酸付加塩の状態で含有されている医薬組成物、ならびに化合物が溶媒和物及び／又は水和物の状態で含有されていてもよい医薬組成物に関する。
化合物１の薬理学的に許容される酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。前記酸付加塩のなかで、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明ではとりわけ好ましい。
好ましい医薬組成物は、式１で表される化合物を１種以上、好ましくは１種に加えて、更なる有効成分として抗コリン作用薬2aを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を共に含んでもよい。
本発明の医薬組成物において、抗コリン作用薬2aは、チオトロピウム塩（2a.1）、オキシトロピウム塩（2a.2）、フルトロピウム塩（2a.3）、イプラトロピウム塩（2a.4）、グリコピロニウム塩（2a.5）、トロスピウム塩（2a.6）及び式2a.7〜2a.13で表される化合物から好ましくは選択される。
【００４７】
前記の塩2a.1〜2a.6では、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムカチオンが薬理学的に有効な構成成分である。前記カチオンに明確に言及する場合は、2a.1'〜2a.6'という呼び方で示す。前記塩2a.1〜2a.6に言及する場合、それぞれに対応するカチオンであるチオトロピウム（2a.1'）、オキシトロピウム（2a.2'）、フルトロピウム（2a.3'）、イプラトロピウム（2a.4'）、グリコピロニウム（2a.5'）及びトロスピウム（2a.6'）を当然のことながら含むものである。
塩2a.1〜2a.6は、本発明によると、カチオンであるチオトロピウム（2a.1'）、オキシトロピウム（2a.2'）、フルトロピウム（2a.3'）、イプラトロピウム（2a.4'）、グリコピロニウム（2a.5'）及びトロスピウム（2a.6'）に加えて、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを対イオン（アニオン）として含む化合物を意味するが、対イオンとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが好ましい。すべての塩のなかでは、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートがとりわけ好ましい。
トロスピウム塩（2a.6）の場合、塩化物が特に好ましい。他の2a.1〜2a.5の塩の中ではメタンスルホネート及び臭化物がとりわけ重要である。
チオトロピウム塩（2a.1）、オキシトロピウム塩（2a.2）又はイプラトロピウム塩（2a.4）を含む医薬組成物が特に重要であるが、それぞれの臭化物が本発明ではとりわけ重要である。なかでも臭化チオトロピウム（2a.1）が重要である。本発明の医薬組成物中、前記の塩は、溶媒和物又は水和物、好ましくは水和物の状態で存在していてもよい。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬組成物は結晶性臭化チオトロピウム一水和物の状態で含有することが好ましく、これはＷＯ02/30928から公知である。本発明の医薬組成物において臭化チオトロピウムを無水物の状態で使用する場合、ＷＯ03/000265から公知であるが、無水結晶性臭化チオトロピウムを用いることが好ましい。
【００４８】
前記抗コリン作用薬2a.1〜2a.6を含有する、式１で表される好適な化合物の本発明による好ましい医薬組成物の例としては、化合物1.aと2a.1、1.aと2a.2、1.aと2a.3、1.aと2a.4、1.aと2a.5、1.aと2a.6、1.bと2a.1、1.bと2a.2、1.bと2a.3、1.bと2a.4、1.bと2a.5、1.bと2a.6、1.dと2a.1、1.dと2a.2、1.dと2a.3、1.dと2a.4、1.dと2a.5、1.dと2a.6、1.fと2a.1、1.fと2a.2、1.fと2a.3、1.fと2a.4、1.fと2a.5、1.fと2a.6、1.hと2a.1、1.hと2a.2、1.hと2a.3、1.hと2a.4、1.hと2a.5、1.hと2a.6、1.jと2a.1、1.jと2a.2、1.jと2a.3、1.jと2a.4、1.jと2a.5、1.jと2a.6、1.kと2a.1、1.kと2a.2、1.kと2a.3、1.kと2a.4、1.kと2a.5、1.kと2a.6、1.lと2a.1、1.l2a.2、1.lと2a.3、1.lと2a.4、1.lと2a.5、1.lと2a.6、1.mと2a.1、1.mと2a.2、1.mと2a.3、1.mと2a.4、1.mと2a.5、1.mと2a.6、1.qと2a.1、1.qと2a.2、1.qと2a.3、1.qと2a.4、1.qと2a.5、1.qと2a.6を含む組合せで、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、上記の組合せのなかでは、化合物2aとして化合物2a.1、2a.2又は2a.4の１つを含む組合せが本発明では好ましく、化合物2a.1を含む組合せが本発明では特に重要である。
前記抗コリン作用薬は、不斉炭素中心を有していてもよい。この場合、本発明の医薬組成物は該抗コリン作用薬をその鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体物の混合物の状態で含むことができ、鏡像異性的に純度の高い抗コリン作用薬の使用が好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.7で表される塩： 
【００４９】
【化１８】
2009500310.tif 000020
【００５０】
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示す）から選択され、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい。
好ましい医薬組成物は、式2a.7で表される塩を含み、式中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示し、とりわけ臭化物を示し、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよいものを含む。
好ましい医薬組成物は、式2a.7で表される塩を含み、式中、
Ｘ-が１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示し、とりわけ臭化物を示し、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよいものを含む。
とりわけ好ましい医薬組成物は、臭化物の状態である式2a.7の化合物を含む。
式2a.7-enで表される鏡像異性体を含む医薬組成物が特に重要である。
【００５１】
【化１９】
2009500310.tif 000021
【００５２】
（式中、Ｘ-は前記定義を有する。）
前記抗コリン作用薬2a.7を含む、本発明による好適な式１の化合物の医薬組成物の例としては、化合物1.aと2a.7、1.aと2a.7-en、1.bと2a.7、1.bと2a.7-en、1.dと2a.7、1.dと2a.7-en、1.fと2a.7、1.fと2a.7-en、1.hと2a.7、1.hと2a.7-en、1.jと2a.7、1.jと2a.7-en、1.kと2a.7、1.kと2a.7-en、1.lと2a.7、1.lと2a.7-en、1.mと2a.7、1.mと2a.7-en、1.qと2a.7及び1.qと2a.7-enを含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組合せであり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組合せが本発明ではとりわけ重要である。また、本発明による上記組合せのなかで、化合物2aとして化合物2a.7-enを含む組成物も好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.8で表される塩から選択される。
【００５３】
【化２０】
2009500310.tif 000022
【００５４】
（式中、Ｒはメチル（2a.8.1）又はエチル（2a.8.2）のいずれかを示し、
Ｘ-は前記定義を有する。）また別の実施形態では、式2a.8の化合物が遊離塩基2a.8-baseの形で存在する。
【００５５】
【化２１】
2009500310.tif 000023
【００５６】
本発明による医薬組成物には、式2a.8（又は2a.8-base）で表される抗コリン作用薬を鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で含有していてもよい。式2a.8（又は2a.8-base）で表される抗コリン作用薬は、Ｒ鏡像異性体の状態で存在することが好ましい。
前記抗コリン作用薬2a.8を含む、本発明による式１の好ましい化合物との医薬組成物の例としては、化合物1.aと2a.8.1、1.aと2a.8.2、1.bと2a.8.1、1.bと2a.8.2、1.dと2a.8.1、1.dと2a.8.2、1.fと2a.8.1、1.fと2a.8.2、1.hと2a.8.1、1.hと2a.8.2、1.jと2a.8.1、1.jと2a.8.2、1.kと2a.8.1、1.kと2a.8.2、1.lと2a.8.1、1.lと2a.8.2、1.mと2a.8.1、1.mと2a.8.2、1.qと2a.8.1、1.qと2a.8.2を含む組成物が挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.9で表される化合物から選択される。
【００５７】
【化２２】
2009500310.tif 000024
【００５８】
（式中、
Ａは下記の群から選択される二重結合基を表し、
【００５９】
【化２３】
2009500310.tif 000025
【００６０】
Ｘ-は、１個の負電荷を有する前記アニオンの１つを示し、好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す。）
式2a.9の化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32899）。
本発明による医薬組成物の範囲において、式2a.9の好ましい化合物は、式中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を示し、
Ｒ7は、水素、メチル又はフッ素を示す化合物である。
式2a.9の式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基：
【００６１】
【化２４】
2009500310.tif 000026
【００６２】
を示す化合物を含む医薬組成物がとりわけ重要である。
式１の化合物に加え、式2a.9で表される下記化合物：
−  トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2a.9.1）、
−  スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2a.9.2）、
−  スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2a.9.3）及び
−  トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド（2a.9.4）の１つを含む医薬組成物が特に重要である。
式2a.9の化合物は、それぞれの鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
前記抗コリン作用薬2a.9を含む、本発明による式１の好適な化合物との医薬組成物の例としては、化合物1.aと2a.9.1、1.aと2a.9.2、1.aと2a.9.3、1.aと2a.9.4、1.bと2a.9.1、1.bと2a.9.2、1.bと2a.9.3、1.bと2a.9.4、1.dと2a.9.1、1.dと2a.9.2、1.dと2a.9.3、1.dと2a.9.4、1.fと2a.9.1、1.fと2a.9.2、1.fと2a.9.3、1.fと2a.9.4、1.hと2a.9.1、1.hと2a.9.2、1.hと2a.9.3、1.hと2a.9.4、1.jと2a.9.1、1.jと2a.9.2、1.jと2a.9.3、1.jと2a.9.4、1.kと2a.9.1、1.kと2a.9.2、1.kと2a.9.3、1.kと2a.9.4、1.lと2a.9.1、1.lと2a.9.2、1.lと2a.9.3、1.lと2a.9.4、1.mと2a.9.1、1.mと2a.9.2、1.mと2a.9.3、1.mと2a.9.4、1.qと2a.9.1、1.qと2a.9.2、1.qと2a.9.3、1.qと2a.9.4を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。また、上記組成物のなかでは、化合物2a.9として化合物2a.9.1又は2a.9.2のいずれか１つを含む組成物が本発明では好ましく、2a.9.2の化合物を含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.10で表される化合物から選択される。
【００６３】
【化２５】
2009500310.tif 000027
【００６４】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は前記記載の定義を有し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、但し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12のうちの少なくとも１つの基は水素ではない。）
式2a.10の化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32898）。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.10の好ましい化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００６５】
【化２６】
2009500310.tif 000028
【００６６】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12基のうち少なくとも１つは水素ではない、化合物である。
式１の化合物に加え、式2a.10で表される下記化合物の１種を含む医薬組成物が特に重要である。
−  トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.1）、
−  スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.2）、
−  トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.3）、
−  スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.4）、
−  トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.5）及び
−  スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.10.6）。
式2a.10の化合物は、それぞれの鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
【００６７】
前記抗コリン作用薬2a.10を含有する、本発明による式１の好適な化合物との医薬組成物の例としては、化合物1.aと2a.10.1、1.aと2a.10.2、1.aと2a.10.3、1.aと2a.10.4、1.aと2a.10.5、1.aと2a.10.6、1.bと2a.10.1、1.bと2a.10.2、1.bと2a.10.3、1.bと2a.10.4、1.bと2a.10.5、1.bと2a.10.6、1.dと2a.10.1、1.dと2a.10.2、1.dと2a.10.3、1.dと2a.10.4、1.dと2a.10.5、1.dと2a.10.6、1.fと2a.10.1、1.fと2a.10.2、1.fと2a.10.3、1.fと2a.10.4、1.fと2a.10.5、1.fと2a.10.6、1.hと2a.10.1、1.hと2a.10.2、1.hと2a.10.3、1.hと2a.10.4、1.hと2a.10.5、1.hと2a.10.6、1.jと2a.10.1、1.jと2a.10.2、1.jと2a.10.3、1.jと2a.10.4、1.jと2a.10.5、1.jと2a.10.6、1.kと2a.10.1、1.kと2a.10.2、1.kと2a.10.3、1.kと2a.10.4、1.kと2a.10.5、1.kと2a.10.6、1.lと2a.10.1、1.lと2a.10.2、1.lと2a.10.3、1.lと2a.10.4、1.lと2a.10.5、1.lと2a.10.6、1.mと2a.10.1、1.mと2a.10.2、1.mと2a.10.3、1.mと2a.10.4、1.mと2a.10.5、1.mと2a.10.6、1.qと2a.10.1、1.qと2a.10.2、1.qと2a.10.3、1.qと2a.10.4、1.qと2a.10.5、1.qと2a.10.6を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。上記組成物のなかで、化合物2a.10としては化合物2a.10.1、2a.10.2、2a.10.3又は2a.10.4のいずれか１つを含む組成物も本発明では好ましく、2a.10.1又は2a.10.2の化合物を含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.11で表される化合物から選択される。 
【００６８】
【化２７】
2009500310.tif 000029
【００６９】
（式中、
Ａ及びＸ-は前記記載の定義を有し、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）
式2a.11の化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064419）。
本発明の医薬組合せの範囲において、式2a.11の好ましい化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００７０】
【化２８】
2009500310.tif 000030
【００７１】
Ｘ-が塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオンを表し、好ましくは臭化物を表し、
Ｒ15がヒドロキシ、メチル又はフッ素を表し、好ましくは、メチル又はヒドロキシを表し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.11の特に好ましい化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００７２】
【化２９】
2009500310.tif 000031
【００７３】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを表し、好ましくはメチルを表し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
式１の化合物に加え、式2a.11で表される下記化合物の１種を含む医薬組成物が特に重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.1）、
−  トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.2）、
−  スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.3）、
−  スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.4）、
−  トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.5）及び
−  スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.11.6）。
式2a.11の化合物は、それぞれの鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
【００７４】
前記抗コリン作用薬2a.11を含有する、本発明による式１の好適な化合物の医薬組成物の例としては、化合物1.aと2a.11.1、1.aと2a.11.2、1.aと2a.11.3、1.aと2a.11.4、1.aと2a.11.5、1.aと2a.11.6、1.bと2a.11.1、1.bと2a.11.2、1.bと2a.11.3、1.bと2a.11.4、1.bと2a.11.5、1.bと2a.11.6、1.dと2a.11.1、1.dと2a.11.2、1.dと2a.11.3、1.dと2a.11.4、1.dと2a.11.5、1.dと2a.11.6、1.fと2a.11.1、1.fと2a.11.2、1.fと2a.11.3、1.fと2a.11.4、1.fと2a.11.5、1.fと2a.11.6、1.hと2a.11.1、1.hと2a.11.2、1.hと2a.11.3、1.hと2a.11.4、1.hと2a.11.5、1.hと2a.11.6、1.jと2a.11.1、1.jと2a.11.2、1.jと2a.11.3、1.jと2a.11.4、1.jと2a.11.5、1.jと2a.11.6、1.kと2a.11.1、1.kと2a.11.2、1.kと2a.11.3、1.kと2a.11.4、1.kと2a.11.5、1.kと2a.11.6、1.lと2a.11.1、1.lと2a.11.2、1.lと2a.11.3、1.lと2a.11.4、1.lと2a.11.5、1.lと2a.11.6、1.mと2a.11.1、1.mと2a.11.2、1.mと2a.11.3、1.mと2a.11.4、1.mと2a.11.5、1.mと2a.11.6、1.qと2a.11.1、1.qと2a.11.2、1.qと2a.11.3、1.qと2a.11.4、1.qと2a.11.5、1.qと2a.11.6を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。また、上記組成物のなかでは、化合物2a.11として化合物2a.11.2、2a.11.4、2a.11.5又は2a.11.6のいずれか１つを含む組成物が本発明では好ましく、2a.11.5又は2a.11.6の化合物を含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.12で表される化合物から選択される。
【００７５】
【化３０】
2009500310.tif 000032
【００７６】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を有し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ又はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいは、
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は二重結合基Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2のいずれか１つを示す。）
式2a.12の化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064418）。
【００７７】
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.12の好ましい化合物は、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ4）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示すか、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合、又は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ−及びＣＨ2から選択される二重結合基を示す化合物である。
【００７８】
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.12の特に好ましい化合物は、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを表し、好ましくは臭化物を表し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、Ｓ又はＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素を示し、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素を、好ましくは水素を示すか、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ−を示す化合物である。
【００７９】
本発明の医薬組成物の範囲中、式2a.12のとりわけ好ましい化合物としては、式中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｄ及びＢが−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1''及びＲ2''がメチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を、好ましくは水素を示すか、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ−基を示す化合物が挙げられる。
式１の化合物に加え、式2a.12で表される下記化合物の１種を含む医薬組成物が特に重要である。
−  シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.12.1）、
−  シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド（2a.12.2）、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.12.3）、
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.12.4）、
【００８０】
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.12.5）、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.12.6）及び
−  シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド（2a.12.7）。
式2a.12の化合物は、それぞれの鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
前記抗コリン作用薬2a.12を含有する、本発明による式１の好適な化合物との医薬組成物の例としては、化合物1.aと2a.12.1、1.aと2a.12.2、1.aと2a.12.3、1.aと2a.12.4、1.aと2a.12.5、1.aと2a.12.6、1.aと2a.12.7、1.bと2a.12.1、1.bと2a.12.2、1.bと2a.12.3、1.bと2a.12.4、1.bと2a.12.5、1.bと2a.12.6、1.bと2a.12.7、1.dと2a.12.1、1.dと2a.12.2、1.dと2a.12.3、1.dと2a.12.4、1.dと2a.12.5、1.dと2a.12.6、1.dと2a.12.7、1.fと2a.12.1、1.fと2a.12.2、1.fと2a.12.3、1.fと2a.12.4、1.fと2a.12.5、1.fと2a.12.6、1.fと2a.12.7、1.hと2a.12.1、1.hと2a.12.2、1.hと2a.12.3、1.hと2a.12.4、1.hと2a.12.5、1.hと2a.12.6、1.hと2a.12.7、1.jと2a.12.1、1.jと2a.12.2、1.jと2a.12.3、1.jと2a.12.4、1.jと2a.12.5、1.jと2a.12.6、1.jと2a.12.7、1.kと2a.12.1、1.kと2a.12.2、1.kと2a.12.3、1.kと2a.12.4、1.kと2a.12.5、1.kと2a.12.6、1.kと2a.12.7、1.lと2a.12.1、1.lと2a.12.2、1.lと2a.12.3、1.lと2a.12.4、1.lと2a.12.5、1.lと2a.12.6、1.lと2a.12.7、1.mと2a.12.1、1.mと2a.12.2、1.mと2a.12.3、1.mと2a.12.4、1.mと2a.12.5、1.mと2a.12.6、1.mと2a.12.7、1.qと2a.12.1、1.qと2a.12.2、1.qと2a.12.3、1.qと2a.12.4、1.qと2a.12.5、1.qと2a.12.6、1.qと2a.12.7を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。また、上記組成物のなかでは、化合物2a.11として化合物2a.12.1、2a.12.2、2a.12.5又は2a.12.7のいずれか１つを含む組成物が本発明では好ましく、2a.12.1又は2a.12.2の化合物を含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aが、式2a.13で表される化合物から選択される。 
【００８１】
【化３１】
2009500310.tif 000033
【００８２】
（式中、Ｘ-は前記記載の定義を有し、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【００８３】
【化３２】
2009500310.tif 000034
【００８４】
Ｒ19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）
式2a.13の化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064417）。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.13の好ましい化合物は、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００８５】
【化３３】
2009500310.tif 000035
【００８６】
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
本発明の医薬組成物の範囲において、式2a.13の特に好ましい化合物は、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００８７】
【化３４】
2009500310.tif 000036
【００８８】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
式１の化合物に加え、式2a.13で表される下記化合物の１種を含む医薬組成物が特に重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.1）、
−  スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.2）、
−  トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.3）、
−  スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.4）、
−  トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.5）、
−  トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.6）及び
−  スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド（2a.13.7）。
式2a.13の化合物は、それぞれの鏡像異性体、ラセミ体又は鏡像異性体の混合物の形で存在していてもよいし、また、水和物及び／又は溶媒和物として含有されていてもよい。
【００８９】
前記抗コリン作用薬2a.13を含有する、本発明による式１の好ましい化合物との医薬組成物の例としては、化合物1.aと2a.13.1、1.aと2a.13.2、1.aと2a.13.3、1.aと2a.13.4、1.aと2a.13.5、1.aと2a.13.6、1.aと2a.13.7、1.bと2a.13.1、1.bと2a.13.2、1.bと2a.13.3、1.bと2a.13.4、1.bと2a.13.5、1.bと2a.13.6、1.bと2a.13.7、1.dと2a.13.1、1.dと2a.13.2、1.dと2a.13.3、1.dと2a.13.4、1.dと2a.13.5、1.dと2a.13.6、1.dと2a.13.7、1.fと2a.13.1、1.fと2a.13.2、1.fと2a.13.3、1.fと2a.13.4、1.fと2a.13.5、1.fと2a.13.6、1.fと2a.13.7、1.hと2a.13.1、1.hと2a.13.2、1.hと2a.13.3、1.hと2a.13.4、1.hと2a.13.5、1.hと2a.13.6、1.hと2a.13.7、1.jと2a.13.1、1.jと2a.13.2、1.jと2a.13.3、1.jと2a.13.4、1.jと2a.13.5、1.jと2a.13.6、1.jと2a.13.7、1.kと2a.13.1、1.kと2a.13.2、1.kと2a.13.3、1.kと2a.13.4、1.kと2a.13.5、1.kと2a.13.6、1.kと2a.13.7、1.lと2a.13.1、1.lと2a.13.2、1.lと2a.13.3、1.lと2a.13.4、1.lと2a.13.5、1.lと2a.13.6、1.lと2a.13.7、1.mと2a.13.1、1.mと2a.13.2、1.mと2a.13.3、1.mと2a.13.4、1.mと2a.13.5、1.mと2a.13.6、1.mと2a.13.7、1.qと2a.13.1、1.qと2a.13.2、1.qと2a.13.3、1.qと2a.13.4、1.qと2a.13.5、1.qと2a.13.6、1.qと2a.13.7を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。また、上記組成物のなかでは、化合物2a.11として化合物2a.13.2、2a.13.3、2a.13.4又は2a.13.5のいずれか１つを含む組成物が本発明では好ましく、2a.13.3又は2a.13.4の化合物を含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬1'に言及する際は、それぞれの塩の薬理学的に有効なカチオンに言及しているとみなされる。これらのカチオンは、チオトロピウム（2a.1'）、オキシトロピウム（2a.2'）、フルトロピウム（2a.3'）、イプラトロピウム（2a.4'）、グリコピロニウム（2a.5'）、トロスピウム（2a.6'）及び下記に示すカチオンである。
【００９０】
【化３５】
2009500310.tif 000037
【００９１】
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、更なる有効成分としてＰＤＥIV-阻害剤2bを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
この種の医薬組成物において、ＰＤＥIV-阻害剤2bは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、CP-325、366、BY343、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン（pumafentine）、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンから選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９２】
特に好ましい医薬組成物では、ＰＤＥIV阻害剤2bは、エンプロフィリン（2b.1）、ロフルミラスト（2b.2）、アリフロ（シロミラスト）（2b.3）、AWD-12-281（GW-842470）（2b.4）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド（2b.5）、T-440（2b.6）、T-2585（2b.7）、アロフィリン（2b.8）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]（2b.9）、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（2b.10）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]（2b.11）、PD-168787（2b.12）、アチゾラム（2b.13）、V-11294A（2b.14）、Cl-1018（2b.15）、CDC-801（2b.16）、D-22888（2b.17）、YM-58997（2b.18）、Z-15370（2b.19）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2b.20）及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2b.21）から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９３】
とりわけ好ましい医薬組成物においては、ＰＤＥIV阻害剤2bは、ロフルミラスト（2b.2）
、アリフロ（シロミラスト）（2b.3）、AWD-12-281（GW-842470）（2b.4）、アロフィリン（2b.8）、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン（2b.10）、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]（2b.11）、アチゾラム（2b.13）、Z-15370（2b.19）、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2b.20）及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（2b.21）から選択されるが、ロフルミラスト（2b.2）、Z-15370（2b.19）及びAWD-12-281（2b.4）がとりわけ重要であり、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物2bが形成可能な酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
【００９４】
式１で表される好ましい化合物と、前記ＰＤＥIV阻害剤2ｂとの好ましい医薬組成物の例として、化合物1.aと2b.1、1.aと2b.2、1.aと2b.3、1.aと2b.4、1.aと2b.5、1.aと2b.6、1.aと2b.7、1.aと2b.8、1.aと2b.9、1.aと2b.10、1.aと2b.11、1.aと2b.12、1.aと2b.13、1.aと2b.14、1.aと2b.15、1.aと2b.16、1.aと2b.17、1.aと2b.18、1.aと2b.19、1.aと2b.20、1.aと2b.21、1.bと2b.1、1.bと2b.2、1.bと2b.3、1.bと2b.4、1.bと2b.5、1.bと2b.6、1.bと2b.7、1.bと2b.8、1.bと2b.9、1.bと2b.10、1.bと2b.11、1.bと2b.12、1.bと2b.13、1.bと2b.14、1.bと2b.15、1.bと2b.16、1.bと2b.17、1.bと2b.18、1.bと2b.19、1.bと2b.20、1.bと2b.21、1.dと2b.1、1.dと2b.2、1.dと2b.3、1.dと2b.4、1.dと2b.5、1.dと2b.6、1.dと2b.7、1.dと2b.8、1.dと2b.9、1.dと2b.10、1.dと2b.11、1.dと2b.12、1.dと2b.13、1.dと2b.14、1.dと2b.15、1.dと2b.16、1.dと2b.17、1.dと2b.18、1.dと2b.19、1.dと2b.20、1.dと2b.21、1.fと2b.1、1.fと2b.2、1.fと2b.3、1.fと2b.4、1.fと2b.5、1.fと2b.6、1.fと2b.7、1.fと2b.8、1.fと2b.9、1.fと2b.10、1.fと2b.11、1.fと2b.12、1.fと2b.13、1.fと2b.14、1.fと2b.15、1.fと2b.16、1.fと2b.17、1.fと2b.18、1.fと2b.19、1.fと2b.20、1.fと2b.21、1.hと2b.1、1.hと2b.2、1.hと2b.3、1.hと2b.4、1.hと2b.5、1.hと2b.6、1.hと2b.7、1.hと2b.8、1.hと2b.9、1.hと2b.10、1.hと2b.11、1.hと2b.12、1.hと2b.13、1.hと2b.14、1.hと2b.15、1.hと2b.16、1.hと2b.17、1.hと2b.18、1.hと2b.19、1.hと2b.20、1.hと2b.21、1.jと2b.1、1.ｊと2b.2、1.ｊと2b.3、1.ｊと2b.4、1.ｊと2b.5、1.ｊと2b.6、1.ｊと2b.7、1.ｊと2b.8、1.ｊと2b.9、1.ｊと2b.10、1.ｊと2b.11、1.ｊと2b.12、1.ｊと2b.13、1.ｊと2b.14、1.ｊと2b.15、1.ｊと2b.16、1.ｊと2b.17、1.ｊと2b.18、1.ｊと2b.19、1.ｊと2b.20、1.ｊと2b.21、1.kと2b.1、1.kと2b.2、1.kと2b.3、1.kと2b.4、1.kと2b.5、1.kと2b.6、1.kと2b.7、1.kと2b.8、1.kと2b.9、1.kと2b.10、1.kと2b.11、1.kと2b.12、1.kと2b.13、1.kと2b.14、1.kと2b.15、1.kと2b.16、1.kと2b.17、1.kと2b.18、1.kと2b.19、1.kと2b.20、1.kと2b.21、1.lと2b.1、1.lと2b.2、1.lと2b.3、1.lと2b.4、1.lと2b.5、1.lと2b.6、1.lと2b.7、1.lと2b.8、1.lと2b.9、1.lと2b.10、1.lと2b.11、1.lと2b.12、1.lと2b.13、1.lと2b.14、1.lと2b.15、1.lと2b.16、1.lと2b.17、1.lと2b.18、1.lと2b.19、1.lと2b.20、1.lと2b.21、1.mと2b.1、1.mと2b.2、1.mと2b.3、1.mと2b.4、1.mと2b.5、1.mと2b.6、1.mと2b.7、1.mと2b.8、1.mと2b.9、1.mと2b.10、1.mと2b.11、1.mと2b.12、1.mと2b.13、1.mと2b.14、1.mと2b.15、1.mと2b.16、1.mと2b.17、1.mと2b.18、1.mと2b.19、1.mと2b.20、1.mと2b.21、1.qと2b.1、1.qと2b.2、1.qと2b.3、1.qと2b.4、1.qと2b.5、1.qと2b.6、1.qと2b.7、1.qと2b.8、1.qと2b.9、1.qと2b.10、1.qと2b.11、1.qと2b.12、1.qと2b.13、1.qと2b.14、1.qと2b.15、1.qと2b.16、1.qと2b.17、1.qと2b.18、1.qと2b.19、1.qと2b.20、1.qと2b.21を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９５】
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。また、上記組成物のなかでは、化合物2bとして化合物2b.2、2b.3、2b.4、2b.8、2b.10、2b.11、2b.13、2b.19、2b.20又は2b.21のいずれか１つを含む組成物が本発明では好ましく、2b.2、2b.4又は2b.19の化合物の１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、更なる有効成分としてステロイド2cを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
この種の医薬組成物において、ステロイド2cは、プレドニゾロン（2c.1）、プレドニゾン（2c.2）、プロピオン酸ブチクソコート（butixocort）（2c.3）、ＲＰＲ−１０６５４１（2c.4）、フルニソリド（2c.5）、ベクロメタゾン（2c.6）、トリアムシノロン（2c.7）、ブデソニド（2c.8）、フルチカゾン（2c.9）、モメタゾン（2c.10）、シクレソニド（2c.11）、ロフレポニド（2c.12）、ＳＴ−１２６（2c.13）、デキサメタゾン（2c.14）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2c.15）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-（2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル（2c.16）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（BNP-166、2c.17）から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９６】
特に好ましい医薬組成物では、ステロイド2cは、フルニソリド（2c.5）、ベクロメタゾン（2c.6）、トリアムシノロン（2c.7）、ブデソニド（2c.8）、フルチカゾン（2c.9）、モメタゾン（2c.10）、シクレソニド（2c.11）、ロフレポニド（2c.12）、ＳＴ−１２６（2c.13）、デキサメタゾン（2c.14）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2c.15）、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-（2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル）エステル（2c.16）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（2c.17）から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
とりわけ好ましい医薬組成物では、ステロイド2cは、ブデソニド（2c.8）、フルチカゾン（2c.9）、モメタゾン（2c.10）、シクレソニド（2c.11）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2c.15）及びエチプレドノール-ジクロロアセテート（2c.17）から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、塩、誘導体ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９７】
ステロイド2cに言及する際は、存在可能ないずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物も含む。ステロイド2cの存在可能な塩及び誘導体の例としては、例えばナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。
式１で表される好ましい化合物と、前記ステロイド2cとの好ましい医薬組成物の例として、化合物1.aと2c.1、1.aと2c.2、1.aと2c.3、1.aと2c.4、1.aと2c.5、1.aと2c.6、1.aと2c.7、1.aと2c.8、1.aと2c.9、1.aと2c.10、1.aと2c.11、1.aと2c.12、1.aと2c.13、1.aと2c.14、1.aと2c.15、1.aと2c.16、1.aと2c.17、1.bと2c.1、1.bと2c.2、1.bと2c.3、1.bと2c.4、1.bと2c.5、1.bと2c.6、1.bと2c.7、1.bと2c.8、1.bと2c.9、1.bと2c.10、1.bと2c.11、1.bと2c.12、1.bと2c.13、1.bと2c.14、1.bと2c.15、1.bと2c.16、1.bと2c.17、1.dと2c.1、1.dと2c.2、1.dと2c.3、1.dと2c.4、1.dと2c.5、1.dと2c.6、1.dと2c.7、1.dと2c.8、1.dと2c.9、1.dと2c.10、1.dと2c.11、1.dと2c.12、1.dと2c.13、1.dと2c.14、1.dと2c.15、1.dと2c.16、1.dと2c.17、1.fと2c.1、1.fと2c.2、1.fと2c.3、1.fと2c.4、1.fと2c.5、1.fと2c.6、1.fと2c.7、1.fと2c.8、1.fと2c.9、1.fと2c.10、1.fと2c.11、1.fと2c.12、1.fと2c.13、1.fと2c.14、1.fと2c.15、1.fと2c.16、1.fと2c.17、1.hと2c.1、1.hと2c.2、1.hと2c.3、1.hと2c.4、1.hと2c.5、1.hと2c.6、1.hと2c.7、1.hと2c.8、1.hと2c.9、1.hと2c.10、1.hと2c.11、1.hと2c.12、1.hと2c.13、1.hと2c.14、1.hと2c.15、1.hと2c.16、1.hと2c.17、1.jと2c.1、1.jと2c.2、1.jと2c.3、1.jと2c.4、1.jと2c.5、1.jと2c.6、1.jと2c.7、1.jと2c.8、1.jと2c.9、1.jと2c.10、1.jと2c.11、1.jと2c.12、1.jと2c.13、1.jと2c.14、1.jと2c.15、1.jと2c.16、1.jと2c.17、1.kと2c.1、1.kと2c.2、1.kと2c.3、1.kと2c.4、1.kと2c.5、1.kと2c.6、1.kと2c.7、1.kと2c.8、1.kと2c.9、1.kと2c.10、1.kと2c.11、1.kと2c.12、1.kと2c.13、1.kと2c.14、1.kと2c.15、1.kと2c.16、1.kと2c.17、1.lと2c.1、1.lと2c.2、1.lと2c.3、1.lと2c.4、1.lと2c.5、1.lと2c.6、1.lと2c.7、1.lと2c.8、1.lと2c.9、1.lと2c.10、1.lと2c.11、1.lと2c.12、1.lと2c.13、1.lと2c.14、1.lと2c.15、1.lと2c.16、1.lと2c.17、1.mと2c.1、1.mと2c.2、1.mと2c.3、1.mと2c.4、1.mと2c.5、1.mと2c.6、1.mと2c.7、1.mと2c.8、1.mと2c.9、1.mと2c.10、1.mと2c.11、1.mと2c.12、1.mと2c.13、1.mと2c.14、1.mと2c.15、1.mと2c.16、1.mと2c.17、1.qと2c.1、1.qと2c.2、1.qと2c.3、1.qと2c.4、1.qと2c.5、1.qと2c.6、1.qと2c.7、1.qと2c.8、1.qと2c.9、1.qと2c.10、1.qと2c.11、1.qと2c.12、1.qと2c.13、1.qと2c.14、1.qと2c.15、1.qと2c.16、1.qと2c.17を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよくまた、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９８】
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。また、上記組成物のなかでは、化合物2cとして化合物2c.5、2c.6、2c.7、2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.12、2c.13、2c.14、2c.15、2c.16又は2c.17のいずれか１つを含む組成物も本発明では好ましく、2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.15又は2c.17の化合物の１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、更なる有効成分としてＬＴＤ４拮抗薬2dを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
この種の医薬組成物において、ＬＴＤ４拮抗薬2dは、モンテルカスト（2d.1）、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸エステル（2d.2）、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸エステル（2d.3）、プランルカスト（2d.4）、ザフィルルカスト（2d.5）、[2-[[2-(4-t-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]-フェニル]酢酸エステル（2d.6）、MCC-847 (ZD-3523)（2d.7）、MN-001（2d.8）、MEN-91507 (LM-1507)（2d.9）、VUF-5078（2d.10）、VUF-K-8707（2d.11）及びL-733321（2d.12）から選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【００９９】
好ましい医薬組成物では、ＬＴＤ４拮抗薬2dは、モンテルカスト（2d.1）、プランルカスト（2d.4）、ザフィルルカスト（2d.5）、MCC-847 (ZD-3523)（2d.7）、MN-001（2d.8）、MEN-91507 (LM-1507)（2d.9）、VUF-5078（2d.10）、VUF-K-8707（2d.11）及びL-733321（2d.12）から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
とりわけ好ましい医薬組成物では、ＬＴＤ４拮抗薬2dは、モンテルカスト（2d.1）、プランルカスト（2d.4）、ザフィルルカスト（2d.5）、MCC-847 (ZD-3523)（2d.7）、MN-001（2d.8）及びMEN-91507 (LM-1507)（2d.9）から選択され、なかでもモンテルカスト（2d.1）、プランルカスト（2d.4）及びザフィルルカスト（2d.5）が特に好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに塩、誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物2dが形成可能な酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
【０１００】
化合物2dが形成することができる塩又は誘導体とは、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味する。
本発明による式１で表される好ましい化合物と、前記ＬＴＤ４拮抗薬2dとの好ましい医薬組成物の例として、化合物1.aと2d.1、1.aと2d.2、1.aと2d.3、1.aと2d.4、1.aと2d.5、1.aと2d.6、1.aと2d.7、1.aと2d.8、1.aと2d.9、1.aと2d.10、1.aと2d.11、1.aと2d.12、1.bと2d.1、1.bと2d.2、1.bと2d.3、1.bと2d.4、1.bと2d.5、1.bと2d.6、1.bと2d.7、1.bと2d.8、1.bと2d.9、1.bと2d.10、1.bと2d.11、1.bと2d.12、1.dと2d.1、1.dと2d.2、1.dと2d.3、1.dと2d.4、1.dと2d.5、1.dと2d.6、1.dと2d.7、1.dと2d.8、1.dと2d.9、1.dと2d.10、1.dと2d.11、1.dと2d.12、1.fと2d.1、1.fと2d.2、1.fと2d.3、1.fと2d.4、1.fと2d.5、1.fと2d.6、1.fと2d.7、1.fと2d.8、1.fと2d.9、1.fと2d.10、1.fと2d.11、1.fと2d.12、1.hと2d.1、1.hと2d.2、1.hと2d.3、1.hと2d.4、1.hと2d.5、1.hと2d.6、1.hと2d.7、1.hと2d.8、1.hと2d.9、1.hと2d.10、1.hと2d.11、1.hと2d.12、1.jと2d.1、1.jと2d.2、1.jと2d.3、1.jと2d.4、1.jと2d.5、1.jと2d.6、1.jと2d.7、1.jと2d.8、1.jと2d.9、1.jと2d.10、1.jと2d.11、1.jと2d.12、1.kと2d.1、1.kと2d.2、1.kと2d.3、1.kと2d.4、1.kと2d.5、1.kと2d.6、1.kと2d.7、1.kと2d.8、1.kと2d.9、1.kと2d.10、1.kと2d.11、1.kと2d.12、1.lと2d.1、1.lと2d.2、1.lと2d.3、1.lと2d.4、1.lと2d.5、1.lと2d.6、1.lと2d.7、1.lと2d.8、1.lと2d.9、1.lと2d.10、1.lと2d.11、1.lと2d.12、1.mと2d.1、1.mと2d.2、1.mと2d.3、1.mと2d.4、1.mと2d.5、1.mと2d.6、1.mと2d.7、1.mと2d.8、1.mと2d.9、1.mと2d.10、1.mと2d.11、1.mと2d.12、1.qと2d.1、1.qと2d.2、1.qと2d.3、1.qと2d.4、1.qと2d.5、1.qと2d.6、1.qと2d.7、1.qと2d.8、1.qと2d.9、1.qと2d.10、1.qと2d.11、1.qと2d.12を含む組合せが挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１０１】
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。また、上記組成物のなかでは、化合物2dとして化合物2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8、2d.9、2d.10、2d.11又は2d.12のいずれか１つを含む組成物が本発明では好ましく、2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8又は2d.9の化合物の１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要であり、さらに、2d.1、2d.4又は2d.5の化合物を含む組成物が格別に重要である。
本発明による他の好ましい医薬組成物は、式１の化合物１種以上、好ましくは１種に加えて、更なる有効成分としてＥＧＦＲ阻害剤2eを１種以上、好ましくは１種含み、さらに医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１０２】
この種の医薬組成物において、ＥＧＦＲ阻害剤2eは、例えば、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナ
ゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ（cetuximab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、ABX-EGF及びMab ICR-62から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１０３】
この種の医薬組成物において、ＥＧＦＲ阻害剤2eは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニ���-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キ��ゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4
-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及びセツキシマブから選択されることが好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１０４】
とりわけ好ましくは、本発明の医薬組成物の範囲においてＥＧＦＲ阻害剤2aは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン���4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリンから選択されるものを使用することがとりわけ好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩ならびに溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１０５】
本発明によるとりわけ好ましい医薬組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤2ｅとして下記から選択される化合物を含み、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（2e.1）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン（2e.2）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2e.3）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン（2e.4）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン（2e.5）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン（2e.6）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン（2e.7）、
【０１０６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.8）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.9）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2e.10）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2e.11）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.12）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.13）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.14）、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2e.15）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（2e.16）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2e.17）、
【０１０７】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2e.18）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.19）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン（2e.20）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.21）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.22）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン（2e.23）、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.24）及び
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（2e.25）。
【０１０８】
薬理学的に許容できる酸と一緒になって化合物2eが形成可能な酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される塩を意味し、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される塩を意味する。
本発明による式１で表される好ましい化合物と、前記ＥＧＦＲ阻害剤2eとの好ましい医薬組成物の例として、化合物1.aと2e.1、1.aと2e.2、1.aと2e.3、1.aと2e.4、1.aと2e.5、1.aと2e.6、1.aと2e.7、1.aと2e.8、1.aと2e.9、1.aと2e.10、1.aと2e.11、1.aと2e.12、1.aと2e.13、1.aと2e.14、1.aと2e.15、1.aと2e.16、1.aと2e.17、1.aと2e.18、1.aと2e.19、1.aと2e.20、1.aと2e.21、1.aと2e.22、1.aと2e.23、1.aと2e.24、1.aと2e.25、1.bと2e.1、1.bと2e.2、1.bと2e.3、1.bと2e.4、1.bと2e.5、1.bと2e.6、1.bと2e.7、1.bと2e.8、1.bと2e.9、1.bと2e.10、1.bと2e.11、1.bと2e.12、1.bと2e.13、1.bと2e.14、1.bと2e.15、1.bと2e.16、1.bと2e.17、1.bと2e.18、1.bと2e.19、1.bと2e.20、1.bと2e.21、1.bと2e.22、1.bと2e.23、1.bと2e.24、1.bと2e.25、1.dと2e.1、1.dと2e.2、1.dと2e.3、1.dと2e.4、1.dと2e.5、1.dと2e.6、1.dと2e.7、1.dと2e.8、1.dと2e.9、1.dと2e.10、1.dと2e.11、1.dと2e.12、1.dと2e.13、1.dと2e.14、1.dと2e.15、1.dと2e.16、1.dと2e.17、1.dと2e.18、1.dと2e.19、1.dと2e.20、1.dと2e.21、1.dと2e.22、1.dと2e.23、1.dと2e.24、1.dと2e.25、1.fと2e.1、1.fと2e.2、1.fと2e.3、1.fと2e.4、1.fと2e.5、1.fと2e.6、1.fと2e.7、1.fと2e.8、1.fと2e.9、1.fと2e.10、1.fと2e.11、1.fと2e.12、1.fと2e.13、1.fと2e.14、1.fと2e.15、1.fと2e.16、1.fと2e.17、1.fと2e.18、1.fと2e.19、1.fと2e.20、1.fと2e.21、1.fと2e.22、1.fと2e.23、1.fと2e.24、1.fと2e.25、1.hと2e.1、1.hと2e.2、1.hと2e.3、1.hと2e.4、1.hと2e.5、1.hと2e.6、1.hと2e.7、1.hと2e.8、1.hと2e.9、1.hと2e.10、1.hと2e.11、1.hと2e.12、1.hと2e.13、1.hと2e.14、1.hと2e.15、1.hと2e.16、1.hと2e.17、1.hと2e.18、1.hと2e.19、1.hと2e.20、1.hと2e.21、1.hと2e.22、1.hと2e.23、1.hと2e.24、1.hと2e.25、1.jと2e.1、1.jと2e.2、1.jと2e.3、1.jと2e.4、1.jと2e.5、1.jと2e.6、1.jと2e.7、1.jと2e.8、1.jと2e.9、1.jと2e.10、1.jと2e.11、1.jと2e.12、1.jと2e.13、1.jと2e.14、1.jと2e.15、1.jと2e.16、1.jと2e.17、1.jと2e.18、
【０１０９】
1.jと2e.19、1.jと2e.20、1.jと2e.21、1.jと2e.22、1.jと2e.23、1.jと2e.24、1.jと2e.25、1.kと2e.1、1.kと2e.2、1.kと2e.3、1.kと2e.4、1.kと2e.5、1.kと2e.6、1.kと2e.7、1.kと2e.8、1.kと2e.9、1.kと2e.10、1.kと2e.11、1.kと2e.12、1.kと2e.13、1.kと2e.14、1.kと2e.15、1.kと2e.16、1.kと2e.17、1.kと2e.18、1.kと2e.19、1.kと2e.20、1.kと2e.21、1.kと2e.22、1.kと2e.23、1.kと2e.24、1.kと2e.25、1.lと2e.1、1.lと2e.2、1.lと2e.3、1.lと2e.4、1.lと2e.5、1.lと2e.6、1.lと2e.7、1.lと2e.8、1.lと2e.9、1.lと2e.10、1.lと2e.11、1.lと2e.12、1.lと2e.13、1.lと2e.14、1.lと2e.15、1.lと2e.16、1.lと2e.17、1.lと2e.18、1.lと2e.19、1.lと2e.20、1.lと2e.21、1.lと2e.22、1.lと2e.23、1.lと2e.24、1.lと2e.25、1.mと2e.1、1.mと2e.2、1.mと2e.3、1.mと2e.4、1.mと2e.5、1.mと2e.6、1.mと2e.7、1.mと2e.8、1.mと2e.9、1.mと2e.10、1.mと2e.11、1.mと2e.12、1.mと2e.13、1.mと2e.14、1.mと2e.15、1.mと2e.16、1.mと2e.17、1.mと2e.18、1.mと2e.19、1.mと2e.20、1.mと2e.21、1.mと2e.22、1.mと2e.23、1.mと2e.24、1.mと2e.25、1.qと2e.1、1.qと2e.2、1.qと2e.3、1.qと2e.4、1.qと2e.5、1.qと2e.6、1.qと2e.7、1.qと2e.8、1.qと2e.9、1.qと2e.10、1.qと2e.11、1.qと2e.12、1.qと2e.13、1.qと2e.14、1.qと2e.15、1.qと2e.16、1.qと2e.17、1.qと2e.18、1.qと2e.19、1.qと2e.20、1.qと2e.21、1.qと2e.22、1.qと2e.23、1.qと2e.24、1.qと2e.25を含む組成物が挙げられ、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１１０】
上記組成物のなかでは、式１の化合物として化合物1.a、1.h、1.j又は1.kのいずれか１つを含むものが本発明では好ましい組成物であり、化合物1.h又は1.kのいずれか１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。また、上記組成物のなかでは、化合物2eとして化合物2e.1、2e.2、2e.3、2e.4、2e.10、2e.11、2e.14、2e.16、2e.17、2e.18、2e.19、2e.20、2e.21、2e.22、2e.23、2e.24又は2e.25のいずれか１つを含む組成物が本発明では好ましく、2e.2、2e.3又は2e.4の化合物の１つを含む組成物が本発明ではとりわけ重要である。
式１の化合物と、他の少なくとも１種の更なる有効成分２とで構成されるを本発明の医薬組成物は、有効成分が２成分系の組成物に限定されるものではない。本願明細書前記記載の組成物は、式１の化合物に加えてもう一つの別の有効成分２を含むものであるが、さらに第３又は第４の有効成分、好ましくは第３の有効成分を含むことができ、これも、前述の抗コリン作用薬（2a）、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）、ステロイド（2c）、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）及びＥＧＦＲ阻害剤（2e）から選択される。
式１の化合物に加えてさらに２種の有効成分を含む、とりわけ好ましい組成物としては、下記に挙げる有効成分組成物から選択される。例えば、
【０１１１】
Ａ）式１の化合物、抗コリン作用薬（2a）、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）；
Ｂ）式１の化合物、抗コリン作用薬（2a）、ステロイド（2c）
Ｃ）式１の化合物、抗コリン作用薬（2a）、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）
Ｄ）式１の化合物、抗コリン作用薬（2a）、ＥＧＦＲ阻害剤（2e）
Ｅ）式１の化合物、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）、ステロイド（2c）
Ｆ）式１の化合物、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）
Ｇ）式１の化合物、ＰＤＥ−IV阻害剤（2b）、ＥＧＦＲ阻害剤（2e）
Ｈ）式１の化合物、ステロイド（2c）、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）
Ｉ）式１の化合物、ステロイド（2c）、ＥＧＦＲ阻害剤（2e）
Ｊ）式１の化合物、ＬＴＤ４拮抗薬（2d）、ＥＧＦＲ阻害剤（2e）
を含むことができる医薬組成物である。
【０１１２】
前記グループＡの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2a.1と2b.2、1.hと2a.1と2b.4、1.hと2a.1と2b.11、1.hと2a.1と2b.19、1.hと2a.9.1と2b.2、1.hと2a.9.1と2b.4、1.hと2a.9.1と2b.11、1.hと2a.9.1と2b.19、1.hと2a.9.2と2b.2、1.hと2a.9.2と2b.4、1.hと2a.9.2と2b.11、1.hと2a.9.2と2b.19、1.hと2a.10.1と2b.2、1.hと2a.10.1と2b.4、1.hと2a.10.1と2b.11、1.hと2a.10.1と2b.19、1.hと2a.10.2と2b.2、1.hと2a.10.2と2b.4、1.hと2a.10.2と2b.11、1.hと2a.10.2と2b.19、1.hと2a.11.1と2b.2、1.hと2a.11.1と2b.4、1.hと2a.11.1と2b.11、1.hと2a.11.1と2b.19、1.hと2a.11.6と2b.2、1.hと2a.11.6と2b.4、1.hと2a.11.6と2b.11、1.hと2a.11.6と2b.19、1.kと2a.1と2b.2、1.kと2a.1と2b.4、1.kと2a.1と2b.11、1.kと2a.1と2b.19、1.kと2a.9.1と2b.2、1.kと2a.9.1と2b.4、1.kと2a.9.1と2b.11、1.12と2a.9.1と2b.19、1.kと2a.9.2と2b.2、1.kと2a.9.2と2b.4、1.kと2a.9.2と2b.11、1.kと2a.9.2と2b.19、1.kと2a.10.1と2b.2、1.kと2a.10.1と2b.4、1.kと2a.10.1と2b.11、1.kと2a.10.1と2b.19、1.kと2a.10.2と2b.2、1.kと2a.10.2と2b.4、1.kと2a.10.2と2b.11、1.kと2a.10.2と2b.19、1.kと2a.11.1と2b.2、1.kと2a.11.12と2b.4、1.kと2a.11.12と2b.11、1.kと2a.11.12と2b.19、1.kと2a.11.6と2b.2、1.kと2a.11.6と2b.4、1.kと2a.11.6と2b.11、1.kと2a.11.6と2b.19から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１１３】
前記グループＢの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2a.1と2c.8、1.hと2a.1と2c.9、1.hと2a.1と2c.10、1.hと2a.1と2c.11、1.hと2a.1と2c.17、1.hと2a.9.1と2c.8、1.hと2a.9.1と2c.9、1.hと2a.9.1と2c.10、1.hと2a.9.1と2c.11、1.hと2a.9.1と2c.17、1.hと2a.9.2と2c.8、1.hと2a.9.2と2c.9、1.hと2a.9.2と2c.10、1.hと2a.9.2と2c.11、1.hと2a.9.2と2c.17、1.hと2a.10.1と2c.8、1.hと2a.10.1と2c.9、1.hと2a.10.1と2c.10、1.hと2a.10.1と2c.11、1.hと2a.10.1と2c.17、1.hと2a.10.2と2c.8、1.hと2a.10.2と2c.9、1.hと2a.10.2と2c.10、1.hと2a.10.2と2c.11、1.hと2a.10.2と2c.17、1.hと2a.11.1と2c.8、1.hと2a.11.1と2c.9、1.hと2a.11.1と2c.10、1.hと2a.11.1と2c.11、1.hと2a.11.1と2c.17、1.hと2a.11.6と2c.8、1.hと2a.11.6と2c.9、1.hと2a.11.6と2c.10、1.hと2a.11.6と2c.11、1.hと2a.11.6と2c.17、1.kと2a.1と2c.8、1.kと2a.1と2c.9、1.kと2a.1と2c.10、1.kと2a.1と2c.11、1.kと2a.1と2c.17、1.kと2a.9.1と2c.8、1.kと2a.9.1と2c.9、1.kと2a.9.1と2c.10、1.kと2a.9.1と2c.11、1.kと2a.9.1と2c.17、1.kと2a.9.2と2c.8、1.kと2a.9.2と2c.9、1.kと2a.9.2と2c.10、1.kと2a.9.2と2c.11、1.kと2a.9.2と2c.17、1.kと2a.10.1と2c.8、1.kと2a.10.1と2c.9、1.kと2a.10.1と2c.10、1.kと2a.10.1と2c.11、1.kと2a.10.1と2c.17、1.kと2a.10.2と2c.8、1.kと2a.10.2と2c.9、1.kと2a.10.2と2c.10、1.kと2a.10.2と2c.11、1.kと2a.10.2と2c.17、1.kと2a.11.12と2c.8、1.kと2a.11.12と2c.9、1.kと2a.11.12と2c.10、1.kと2a.11.12と2c.11、1.kと2a.11.12と2c.17、1.kと2a.11.6と2c.8、1.kと2a.11.6と2c.9、1.kと2a.11.6と2c.10、1.kと2a.11.6と2c.11、1.kと2a.11.6と2c.17から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１１４】
前記グループＣの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2a.1と2d.1、1.hと2a.1と2d.4、1.hと2a.1と2d.5、1.hと2a.1と2d.8、1.hと2a.9.1と2d.1、1.hと2a.9.1と2d.4、1.hと2a.9.1と2d.5、1.hと2a.9.1と2d.8、1.hと2a.9.2と2d.1、1.hと2a.9.2と2d.4、1.hと2a.9.2と2d.5、1.hと2a.9.2と2d.8、1.hと2a.10.1と2d.1、1.hと2a.10.1と2d.4、1.hと2a.10.1と2d.5、1.hと2a.10.1と2d.8、1.hと2a.10.2と2d.1、1.hと2a.10.2と2d.4、1.hと2a.10.2と2d.5、1.hと2a.10.2と2d.8、1.hと2a.11.1と2d.1、1.hと2a.11.1と2d.4、1.hと2a.11.1と2d.5、1.hと2a.11.1と2d.8、1.hと2a.11.6と2d.1、1.hと2a.11.6と2d.4、1.hと2a.11.6と2d.5、1.hと2a.11.6と2d.8、1.kと2a.1と2d.1、1.kと2a.1と2d.4、1.kと2a.1と2d.5、1.kと2a.1と2d.8、1.kと2a.9.1と2d.1、1.kと2a.9.1と2d.4、1.kと2a.9.1と2d.5、1.kと2a.9.1と2d.8、1.kと2a.9.2と2d.1、1.kと2a.9.2と2d.4、1.kと2a.9.2と2d.5、1.kと2a.9.2と2d.8、1.kと2a.10.1と2d.1、1.kと2a.10.1と2d.4、1.kと2a.10.1と2d.5、1.kと2a.10.1と2d.8、1.kと2a.10.2と2d.1、1.kと2a.10.2と2d.4、1.kと2a.10.2と2d.5、1.kと2a.10.2と2d.8、1.kと2a.11.12と2d.1、1.kと2a.11.12と2d.4、1.kと2a.11.12と2d.5、1.kと2a.11.12と2d.8、1.kと2a.11.6と2d.1、1.kと2a.11.6と2d.4、1.kと2a.11.6と2d.5、1.kと2a.11.6と2d.8から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１１５】
前記グループＤの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2a.1と2e.2、1.hと2a.1と2e.3、1.hと2a.1と2e.4、1.hと2a.1と2e.10、1.hと2a.9.1と2e.2、1.hと2a.9.1と2e.3、1.hと2a.9.1と2e.4、1.hと2a.9.1と2e.10、1.hと2a.9.2と2e.2、1.hと2a.9.2と2e.3、1.hと2a.9.2と2e.4、1.hと2a.9.2と2e.10、1.hと2a.10.1と2e.2、1.hと2a.10.1と2e.3、1.hと2a.10.1と2e.4、1.hと2a.10.1と2e.10、1.hと2a.10.2と2e.2、1.hと2a.10.2と2e.3、1.hと2a.10.2と2e.4、1.hと2a.10.2と2e.10、1.hと2a.11.1と2e.2、1.hと2a.11.1と2e.3、1.hと2a.11.1と2e.4、1.hと2a.11.1と2e.10、1.hと2a.11.6と2e.2、1.hと2a.11.6と2e.3、1.hと2a.11.6と2e.4、1.hと2a.11.6と2e.10、1.kと2a.1と2e.2、1.kと2a.1と2e.3、1.kと2a.1と2e.4、1.kと2a.1と2e.10、1.kと2a.9.1と2e.2、1.kと2a.9.1と2e.3、1.kと2a.9.1と2e.4、1.kと2a.9.1と2e.10、1.kと2a.9.2と2e.2、1.kと2a.9.2と2e.3、1.kと2a.9.2と2e.4、1.kと2a.9.2と2e.10、1.kと2a.10.1と2e.2、1.kと2a.10.1と2e.3、1.kと2a.10.1と2e.4、1.kと2a.10.1と2e.10、1.kと2a.10.2と2e.2、1.kと2a.10.2と2e.3、1.kと2a.10.2と2e.4、1.kと2a.10.2と2e.10、1.kと2a.11.12と2e.2、1.kと2a.11.12と2e.3、1.kと2a.11.12と2e.4、1.kと2a.11.12と2e.10、1.kと2a.11.6と2e.2、1.kと2a.11.6と2e.3、1.kと2a.11.6と2e.4、1.kと2a.11.6と2e.10から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１１６】
前記グループＥの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2c.8と2b.2、1.hと2c.8と2b.4、1.hと2c.8と2b.11、1.hと2c.8と2b.19、1.hと2c.9と2b.2、1.hと2c.9と2b.4、1.hと2c.9と2b.11、1.hと2c.9と2b.19、1.hと2c.10と2b.2、1.hと2c.10と2b.4、1.hと2c.10と2b.11、1.hと2c.10と2b.19、1.hと2c.11と2b.2、1.hと2c.11と2b.4、1.hと2c.11と2b.11、1.hと2c.11と2b.19、1.hと2c.17と2b.2、1.hと2c.17と2b.4、1.hと2c.17と2b.11、1.hと2c.17と2b.19、1.kと2c.8と2b.2、1.kと2c.8と2b.4、1.kと2c.8と2b.11、1.kと2c.8と2b.19、1.kと2c.9と2b.2、1.kと2c.9と2b.4、1.kと2c.9と2b.11、1.kと2c.9と2b.19、1.kと2c.10と2b.2、1.kと2c.10と2b.4、1.kと2c.10と2b.11、1.kと2c.10と2b.19、1.kと2c.11と2b.2、1.kと2c.11と2b.4、1.kと2c.11と2b.11、1.kと2c.11と2b.19、1.kと2c.17と2b.2、1.kと2c.17と2b.4、1.kと2c.17と2b.11、1.kと2c.17と2b.19から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
前記グループＦの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2d.1と2b.2、1.hと2d.1と2b.4、1.hと2d.1と2b.11、1.hと2d.1と2b.19、1.hと2d.4と2b.2、1.hと2d.4と2b.4、1.hと2d.4と2b.11、1.hと2d.4と2b.19、1.hと2d.5と2b.2、1.hと2d.5と2b.4、1.hと2d.5と2b.11、1.hと2d.5と2b.19、1.hと2d.8と2b.2、1.hと2d.8と2b.4、1.hと2d.8と2b.11、1.hと2d.8と2b.19、1.kと2d.1と2b.2、1.kと2d.1と2b.4、1.kと2d.1と2b.11、1.kと2d.1と2b.19、1.kと2d.4と2b.2、1.kと2d.4と2b.4、1.kと2d.4と2b.11、1.kと2d.4と2b.19、1.kと2d.5と2b.2、1.kと2d.5と2b.4、1.kと2d.5と2b.11、1.kと2d.5と2b.19、1.kと2d.8と2b.2、1.kと2d.8と2b.4、1.kと2d.8と2b.11、1.kと2d.8と2b.19から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１１７】
前記グループＧの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2e.2と2b.2、1.hと2e.2と2b.4、1.hと2e.2と2b.11、1.hと2e.2と2b.19、1.hと2e.3と2b.2、1.hと2e.3と2b.4、1.hと2e.3と2b.11、1.hと2e.3と2b.19、1.hと2e.4と2b.2、1.hと2e.4と2b.4、1.hと2e.4と2b.11、1.hと2e.4と2b.19、1.hと2e.10と2b.2、1.hと2e.10と2b.4、1.hと2e.10と2b.11、1.hと2e.10と2b.19、1.kと2e.2と2b.2、1.kと2e.2と2b.4、1.kと2e.2と2b.11、1.kと2e.2と2b.19、1.kと2e.3と2b.2、1.kと2e.3と2b.4、1.kと2e.3と2b.11、1.kと2e.3と2b.19、1.kと2e.4と2b.2、1.kと2e.4と2b.4、1.kと2e.4と2b.11、1.kと2e.4と2b.19、1.kと2e.10と2b.2、1.kと2e.10と2b.4、1.kと2e.10と2b.11、1.kと2e.10と2b.19から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
前記グループＨの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2c.8と2d.1、1.hと2c.8と2d.4、1.hと2c.8と2d.5、1.hと2c.8と2d.8、1.hと2c.9と2d.1、1.hと2c.9と2d.4、1.hと2c.9と2d.5、1.hと2c.9と2d.8、1.hと2c.10と2d.1、1.hと2c.10と2d.4、1.hと2c.10と2d.5、1.hと2c.10と2d.8、1.hと2c.11と2d.1、1.hと2c.11と2d.4、1.hと2c.11と2d.5、1.hと2c.11と2d.8、1.hと2c.17と2d.1、1.hと2c.17と2d.4、1.hと2c.17と2d.5、1.hと2c.17と2d.8、1.kと2c.8と2d.1、1.kと2c.8と2d.4、1.kと2c.8と2d.5、1.kと2c.8と2d.8、1.kと2c.9と2d.1、1.kと2c.9と2d.4、1.kと2c.9と2d.5、1.kと2c.9と2d.8、1.kと2c.10と2d.1、1.kと2c.10と2d.4、1.kと2c.10と2d.5、1.kと2c.10と2d.8、1.kと2c.11と2d.1、1.kと2c.11と2d.4、1.kと2c.11と2d.5、1.kと2c.11と2d.8、1.kと2c.17と2d.1、1.kと2c.17と2d.4、1.kと2c.17と2d.5、1.kと2c.17と2d.8から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
【０１１８】
前記グループＩの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2c.8と2e.2、1.hと2c.8と2e.3、1.hと2c.8と2e.4、1.hと2c.8と2e.10、1.hと2c.9と2e.2、1.hと2c.9と2e.3、1.hと2c.9と2e.4、1.hと2c.9と2e.10、1.hと2c.10と2e.2、1.hと2c.10と2e.3、1.hと2c.10と2e.4、1.hと2c.10と2e.10、1.hと2c.11と2e.2、1.hと2c.11と2e.3、1.hと2c.11と2e.4、1.hと2c.11と2e.10、1.hと2c.17と2e.2、1.hと2c.17と2e.3、1.hと2c.17と2e.4、1.hと2c.17と2e.10、1.kと2c.8と2e.2、1.kと2c.8と2e.3、1.kと2c.8と2e.4、1.kと2c.8と2e.10、1.kと2c.9と2e.2、1.kと2c.9と2e.3、1.kと2c.9と2e.4、1.kと2c.9と2e.10、1.kと2c.10と2e.2、1.kと2c.10と2e.3、1.kと2c.10と2e.4、1.kと2c.10と2e.10、1.kと2c.11と2e.2、1.kと2c.11と2e.3、1.kと2c.11と2e.4、1.kと2c.11と2e.10、1.kと2c.17と2e.2、1.kと2c.17と2e.3、1.kと2c.17と2e.4、1.kと2c.17と2e.10から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
前記グループＪの医薬組成物のとりわけ好ましい例としては、下記の組合せから選択される。化合物1.hと2d.1と2e.2、1.hと2d.1と2e.3、1.hと2d.1と2e.4、1.hと2d.1と2e.10、1.hと2d.4と2e.2、1.hと2d.4と2e.3、1.hと2d.4と2e.4、1.hと2d.4と2e.10、1.hと2d.5と2e.2、1.hと2d.5と2e.3、1.hと2d.5と2e.4、1.hと2d.5と2e.10、1.hと2d.8と2e.2、1.hと2d.8と2e.3、1.hと2d.8と2e.4、1.hと2d.8と2e.10、1.kと2d.1と2e.2、1.kと2d.1と2e.3、1.kと2d.1と2e.4、1.kと2d.1と2e.10、1.kと2d.4と2e.2、1.kと2d.4と2e.3、1.kと2d.4と2e.4、1.kと2d.4と2e.10、1.kと2d.5と2e.2、1.kと2d.5と2e.3、1.kと2d.5と2e.4、1.kと2d.5と2e.10、1.kと2d.8と2e.2、1.kと2d.8と2e.3、1.kと2d.8と2e.4、1.kと2d.8と2e.10から選択され、それぞれ、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形でもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。
式１の化合物がＲ鏡像異性体の形で含まれる、本発明の範囲に開示するすべての医薬組成物が本発明では極めて重要である。
【０１１９】
本発明の範囲におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に記載のない限り、フッ素及び塩素が好ましいハロゲンで、通常、フッ素が好適である。
特に記載のない限り、アルキル基（アルキル）は炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個を有する直鎖又は分岐のアルキル基である。以下、例として、メチル、エチル、プロピル又はブチルが示される。メチル、エチル、プロピル又はブチル基を表すのに、Me、Et、Prop又はBuと略して記載する場合もある。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義にはそれぞれの基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びイソプロピル、ブチルの場合はイソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル等が含まれる。
特に記載のない限り、アルキレン基（アルキレン）は炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキレン基である。以下、例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。特に記載のない限り、プロピレン及びブチレンの定義にはそれぞれの基の存在可能な異性体の形をすべて含む。
特に記載のない限り、シクロアルキル基（シクロアルキル）は炭素原子３〜６個を有する環式アルキル基である。以下、例として、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキルオキシ基（Ｏ−アルキル）は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合したものである。以下、例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのに、-OMe、-OEt、-OProp又は-OBuと略して記載することがある。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義にはそれぞれの基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルコキシという用語をアルキルオキシの代わりに使用する場合もある。したがって、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ基という名前で呼ぶこともある。
【０１２０】
特に記載のない限り、ハロアルキレン基（ハロアルキル）とは、炭素原子１〜６個を有する分岐及び分岐していないアルキル基において、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたもので、フッ素による置換が好ましい。例として、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3が挙げられる。
特に記載のない限りアリール基は炭素原子６〜１０個を有する芳香環系である。好適なアリール基はフェニル及びナフチルで、フェニルが本発明ではとりわけ好ましい。
特に記載のない限りアリールアルキレン基は、前記アリール基が炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基によって結合したものである。例としては、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルが挙げられる。ブリッジとなるアルキル基は本発明の範囲においてはアルキレンブリッジと呼ぶこともある。
特に記載のない限り、アリールオキシ基（Ｏ−アリール）は、炭素原子６〜１０個を有するアリール基が酸素原子を介して結合したものである。この内容において好適な基としては、例えば、フェニルオキシ又はナフチルオキシが挙げられるが、本発明の範囲においてはフェノキシ又はナフトキシとも言う。
特に記載のない限り、アリールアルキレンオキシ基（アリールアルキレン−Ｏ−）とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキルオキシ基で結合したアリール基である。例えば、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシが挙げられる。
【０１２１】
本発明の範囲では、成分１及び２の医薬組成物という表現は、単一調剤又は処方にして両方の有効成分を一緒に投与すること、あるいは、２種の有効成分を別々の処方で別個に投与することを意味する。有効成分１及び２を別個の処方で投与する場合は、同時に投与してもよいし、時間をずらして（即ち、順次）投与してもよい。
本発明の態様の１つは、治療上有効量の１及び２に加えて、医薬的に許容される担体を含む前記医薬組成物に関するものである。もう１つの態様では、本発明は、治療上有効量の１及び２の他には医薬的に許容される担体を含まない前記医薬組成物に関する。
また、本発明は、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の治療、助産学における早期出産の抑制（早産抑制）、房室ブロックにおける心臓洞調律の回復、徐脈心拍リズム疾患の補正（不整脈治療剤）、循環器ショック（血管拡張や心臓容積の肥大）の治療、ならびに皮膚のかぶれや炎症の治療用としての、１種以上、好ましくは１種の有効成分２を含有する医薬組成物を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関する。
好適な態様において、本発明は、様々な原因による閉塞性肺疾患、様々な原因による肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性繊維症、様々な原因による気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及びあらゆる形態の肺浮腫を含む群から選択される呼吸器系疾患治療用の、１種以上、好ましくは１種の有効成分２を含有する医薬組成物を製造するための、治療上有効量の有効成分１の使用に関する。
好ましくは、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される閉塞性肺疾患の治療用の医薬組成物を製造するために、前記記載のごとく本発明の医薬組成物を使用することが好ましく、気管支喘息やＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するためにこれらを使用することが、本発明ではとりわけ好ましい。
【０１２２】
また、その原因が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又はα１−プロテイナーゼ阻害剤の欠乏である肺気腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、アレルギー性肺胞炎、職業に関連した有毒物質によって引き起こされる拘束性肺疾患、例えば石綿症又は珪肺症、ならびに肺の腫瘍が原因となる拘束、例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌及びリンパ腫から選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することが好ましい。
また、感染による肺炎、例えば、ウイルス、細菌、菌類、原生動物、蠕虫又は他の病原体で感染する肺炎、様々な要因、例えば誤嚥や左心室不全による肺臓炎、放射線による肺臓炎又は繊維症、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシスなどの膠原病、例えばベック症などの肉芽腫症、特発性間質性肺炎あるいは特発性肺繊維症（ＩＰＦ）から選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することが好ましい。
また、膵嚢胞性繊維炎又は膵線維症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、例えば細菌又はウイルス感染による気管支炎、アレルギー性気管支炎及び毒性の気管支炎等の治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
【０１２３】
また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
また、肺浮腫、例えば有毒物質及び異物の吸引、吸入後による毒性肺浮腫の治療用医薬組成物を製造するために、本発明の医薬組成物を使用することも好ましい。
喘息又はＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための前記で詳述した化合物類の使用もとりわけ好ましい。また、炎症性及び閉塞性の呼吸器系疾患の１日１回の治療、とりわけ喘息又はＣＯＰＤの１日１回の治療用の医薬組成物を製造するために、本発明の前記医薬組成物の使用が特に重要である。
本発明は、前記疾患のなかの１つの治療用として医薬組成物を製造するために、治療上有効量の式１で表される有効成分と治療上有効量の有効成分２とを組み合わせて使用することに関する。
また、本発明は、治療上有効量の式１で表される有効成分を、治療上有効量の有効成分２と組み合わせて投与することを特徴とする、前記疾患のなかの１つを治療する方法に関するものである。
本発明の医薬組成物の範囲においては、例えば、一回投与ごとに0.1〜1000μｇの式１の化合物を投与すればよい。好ましくは一回投与ごとに１〜500μｇ、特に好ましくは３〜100μｇの式１の化合物を投与することができ、投与量の範囲は５〜75μｇ、好ましくは７〜50μｇが本発明では好ましい。式１の化合物の一回ごとの投与量が９〜40μｇ、特に好ましくは11〜30μｇ、とりわけ好ましくは12〜25μｇになるように本発明の医薬組成物を投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、５μｇ、7.5μｇ、10μｇ、12.5μｇ、15μｇ、17.5μｇ、20μｇ、22.5μｇ、25μｇ、27.5μｇ、30μｇ、32.5μｇ、35μｇ、37.5μｇ、40μｇ、42.5μｇ、45μｇ、47.5μｇ、50μｇ、52.5μｇ、55μｇ、57.5μｇ、60μｇ、62.5μｇ、65μｇ、67.5μｇ、70μｇ、72.5μｇ又は75μｇの量の式１の化合物が一回ごとに投与されるとよい。
【０１２４】
前記投与量は、式１の化合物が遊離塩基の状態である。式１の化合物を医薬的に許容される酸付加塩の状態で投与する場合は、当業者であれば、使用する酸の分子量を考慮して前記記載の投与量範囲から酸付加塩用の対応する投与量範囲を容易に算出することができる。特に好ましいのは、式１の化合物を鏡像異性的に純度の高い化合物の状態、特にＲ鏡像異性体の状態で、前記の投与量範囲で投与することがよい。
式１の化合物を抗コリン作用薬2aとともに投与する場合、使用する抗コリン作用薬の量は有効成分の選択に応じてかなりの幅で変動する。
本発明を限定するものではないが、チオトロピウム2a.1'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.1'）を0.1〜80μg、好ましくは0.5〜60μg、特に好ましくは約１〜50μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、各投与ごとに2.5μg、５μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgの2a.1'が投与されるとよい。これに対応する塩2a.1の量又はそれぞれの場合において使用される水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。本発明による好ましいチオトロピウム塩2a.1として、例えば臭化チオトロピウムを使用する場合、本願明細書前記に例を挙げて記載したように、各投与ごとに投与する有効成分2a.1'の量は、各投与回における以下の2a.1の量、即ち、３μg、６μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgの2a.1に対応する。チオトロピウム2a.1'の場合は、上記の投与量を１日１回又は２回投与することが好ましく、とりわけ、１日１回の投与が本発明では好ましい。
【０１２５】
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.2'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.2'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.2'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.2の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。オキシトロピウム2a.2'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.3'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.3'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.3'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.3の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。フルトロピウム2a.3'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
【０１２６】
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.4'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.4'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは20〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.4'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.4の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。イプラトロピウム2a.4'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、さらに、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましく、1日３回投与が特に好ましい。 
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.5'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.5'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.5'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.5の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。グリコピロニウム2a.5'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
【０１２７】
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.6'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.6'）を1000〜6500μg、好ましくは2000〜6000μg、特に好ましくは3000〜5500μg、とりわけ4000〜5000μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg又は5000μgの2a.6'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.6の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。トロスピウム2a.6'の場合、上記記載の投与量を１日１回から４回投与することが好ましく、とりわけ、本発明では１日２回〜３回の投与が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.7'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.7'）を50〜1000μg、好ましくは100〜800μg、特に好ましくは200〜700μg、とりわけ300〜600μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg又は600μgの2a.7'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.7の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン2a.7'の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
【０１２８】
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.9'及び2a.10'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.9'又は2a.10'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは15〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.9'又は2a.10'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.9'又は2a.10'の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン2a.9'又は2a.10'の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
本発明を限定するものではないが、カチオン2a.11'〜2a.13'の場合、各投与ごとにこの抗コリン作用薬（2a.11'、2a.12'又は2a.13'）を１〜500μg、好ましくは５〜300μg、特に好ましくは10〜200μg含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.11'、2a.12'又は2a.13'が各投与ごとに投与されるとよい。それぞれの場合において使用される、対応する塩2a.11、2a.12もしくは2a.13の量又は水和物もしくは溶媒和物の対応の量については、当業者であればアニオンの選択に応じて容易に算出することができる。カチオン2a.11、2a.12又は2a.13の場合、上記記載の投与量を１日１回から３回投与することが好ましく、本発明では１日１回又は２回の投与が好ましく、特に１日１回が好ましい。
【０１２９】
式１の化合物をＰＤＥIV-阻害剤2bと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに2bを約１〜10000μg投与するとよい。投与ごとに10〜5000μg、好ましくは50〜2500μg、特に好ましくは100〜1000μgの2bを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μgの2bを投与ごとに投与すればよい。2bの酸付加塩を使用する場合、使用する塩の対応量は、酸の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
【０１３０】
式１の化合物をステロイド2cと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに2cを約１〜10000μg投与するとよい。投与ごとに５〜5000μg、好ましくは５〜2500μg、特に好ましくは10〜1000μgの2cを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μgの2cを投与ごとに投与すればよい。2cの塩又は誘導体を使用する場合、使用する塩／誘導体の対応量は、塩／誘導体の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
【０１３１】
式１の化合物をＬＴＤ４拮抗薬2dと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに2dを約0.0１〜500mg投与するとよい。投与ごとに0.1〜250mg、好ましくは0.5〜100mg、特に好ましくは１〜50mgの2dを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、１mg、2.5mg、５mg、5.5mg、７mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg又は50mgの2dを一回の投与で投与すればよい。2dの酸付加塩、塩又は誘導体を使用する場合、使用する塩／誘導体の対応量は、塩／誘導体の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
式１の化合物をＥＧＦＲ阻害剤2eと組み合わせて投与する場合、好ましくは、各投与ごとに2eを約100〜15000μg投与するとよい。投与ごとに500〜10000μg、好ましくは750〜8000μg、特に好ましくは1000〜7000μgの2eを含むように投与するとよい。例えば、本発明を限定するものではないが、1000μg、1115μg、1200μg、1250μg、1300μg、1350μg、1400μg、1450μg、1500μg、1550μg、1600μg、1650μg、1700μg、1750μg、1800μg、1850μg、1900μg、1950μg、2000μg、2050μg、2100μg、2150μg、2200μg、2250μg、2300μg、2350μg、2400μg、2450μg、2500μg、2550μg、2600μg、2650μg、2700μg、2750μg、2800μg、2850μg、2900μg、2950μg、3000μg、3050μg、3100μg、3150μg、3200μg、3250μg、3300μg、3350μg、3400μg、3450μg、3500μg、3550μg、3600μg、3650μg、3700μg、3750μg、3800μg、3850μg、3900μg、3950μg、4000μg、4050μg、4100μg、4150μg、4200μg、4250μg、4300μg、4350μg、4400μg、4450μg、4500μg、4550μg、4600μg、4650μg、4700μg、4750μg、4800μg、4850μg、4900μg、4950μg、5000μg、5050μg、5100μg、5150μg、5200μg、5250μg、5300μg、5350μg、5400μg、5450μg、5500μg、5550μg、5600μg、5650μg、5700μg、5750μg、5800μg、5850μg、5900μg、5950μg、6000μg、6050μg、6100μg、6150μg、6200μg、6250μg、6300μg、6350μg、6400μg、6450μg、6500μg、6550μg、6600μg、6650μg、6700μg、6750μg、6800μg、6850μg、6900μg、6950μg又は7000μgの2eを投与ごとに投与すればよい。2eの酸付加塩を使用する場合、使用する塩の対応量は、酸の選択に応じて本願明細書前記記載の値から当業者であれば容易に算出することができる。
【０１３２】
２種の有効成分１及び２は一緒に又は別個に投与することができ、いずれの場合も吸入又は経口、非経口もしくは他の経路から公知の方法で、例えば、錠剤もしくは被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁剤、粉末及び溶液等の実質的に従来からの調剤の形態で、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を使って投与することができる。
式１及び２の化合物を投与するための好適な調剤としては、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、粉末等が挙げられる。医薬的に有効な化合物１種以上の割合は、組成物全体の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲であるとよい。好適な錠剤を得るには、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の崩壊剤、デンプン又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑剤、及び／あるいは、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤といった公知の賦形剤と一緒に、有効成分を混合して得られる。また、錠剤はいくつかの層を有していてもよい。
したがって、被覆錠剤は、例えばコリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類等の錠剤コーティング用として通常使用されている物質を用いて、錠剤と同様にして作製したコアを被覆することによって調製できる。放出を遅延させたり、不相溶にならないようにするために、コアを多数層で構成してもよい。同様に、錠剤用の上記記載の賦形剤を使って、錠剤の被覆部を多数の層で構成して放出を遅延させることもできる。
【０１３３】
本発明の有効成分又は有効成分の組合せを含むシロップ又はエリキシルには、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等の甘味剤、ならびに、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような香味料等の香味剤をさらに含有していてもよい。また、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤又は増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物のような湿潤剤、あるいはｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤を含有することもできる。
溶液調剤は通常の方法で調製する。例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を加え、さらに任意であるが乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製する。水を希釈剤として使用する場合は、例えば有機溶媒を溶媒和物形成剤（solvating agents）又は溶解剤として任意に使用し、溶液調剤を注射用バイアル又はアンプル又は点滴容器に移す。
１種以上の有効成分又は有効成分の組合せを含むカプセルは、例えば、ラクトース又はソルビトール等の不活性担体と一緒に有効成分を混合し、それをゼラチンカプセルに充填することにより作製される。
好適な座剤は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体等といった座剤用の担体と混合することにより作製することができる。
【０１３４】
使用できる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン類（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ油またはゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えばエタノール又はグリセロール）等の医薬的に許容される有機溶媒、天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高度に分散された珪酸及びシリケート類）、糖類（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）等の担体、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与の場合は、当然のことながら、錠剤中に前記の担体類とは別にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウム等の添加剤を、デンプン（好ましくはジャガイモデンプン）やゼラチン等の様々な添加剤と共に含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤を錠剤形成工程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合は、前記の賦形剤に加えて様々な香味剤又は着色剤と一緒に有効成分を混合すればよい。
２種の有効成分１及び２を別個に投与する場合であっても、少なくとも成分１は吸入による投与が好ましい。２種の有効成分１及び２を別個に摂取する場合、成分１を吸入で投与すれば、成分２は、錠剤又は被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁剤、粉末及び溶液等といったこの分野での従来からの製剤を使って、不活性で毒性のない医薬的に好適な担体又は溶媒を用いて、例えば、経口あるいは非経口で投与することができる。
【０１３５】
しかしながら、本発明の医薬組成物は、有効成分１及び２の両方を含む単一の調剤を用いて、あるいは、有効成分１及び２の一方のみをそれぞれに含む吸入投与に適した別々の調剤を用いて、吸入で投与することが好ましい。
吸入可能な調剤としては吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入粉末は、前記有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入可能溶液とは、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明の製剤は、有効成分１及び２の組合せを１つの調剤中に一緒に含有するか、２つの別個の調剤にするかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、本明細書の次のパートでより詳細に説明する。
Ａ）本発明による有効成分の組合せを含む吸入粉末：
本発明の吸入粉末は１及び２のみを含むか、又は、生理的に許容される適当な賦形剤と共に含むかのいずれでもよい。有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。
【０１３６】
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に、平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択することができる。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜６μmの微粉砕した有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化を行い、最後に構成成分を一緒に混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は、従来技術より公知である。本発明による吸入粉末は、有効成分１及び２の両方を含む単一の粉末混合物の状態、又は、１もしくは２のみを含む別々の吸入粉末の状態に調製し投与することができる。
本発明の吸入粉末は従来の技術から公知である吸入器を使って投与することができる。有効成分１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているように、一回分の投与量を供給源から計量チャンバーを用いて放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。１及び２を含み、さらに生理的に許容される賦形剤を任意で含んでもよい本発明の吸入粉末は、「タービュヘーラー（Turbuhaler: 登録商標）」という名称で知られる吸入器、又は、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を使って投与することができる。好ましくは、１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
【０１３７】
図１に、本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
粉末状の医薬組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器「ハンディヘラー（Handihaler：登録商標）」は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４によって固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気貫通孔１３とによって特徴づけられる。
前記の好ましい投与方法に従って本発明の吸入粉末をカプセルに充填する場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は１〜30mgがよい。本発明では、本願明細書で記載した有効成分１及び２についての一回の投与あたりの投与量をカプセル中に一緒に又は別々に含む。
Ｂ）本発明による有効成分の組合せを含む噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、有効成分１及び２を噴射剤ガス中に溶解又は分散状態で含むことができる。１及び２は別個の処方でも単一調剤中に存在していてもよく、有効成分１及び２は、どちらの成分も溶解又は分散されているか、あるいは、一方の成分のみが溶解され他方の成分が分散されている。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては、従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化誘導体及びフッ素化誘導体といったハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びその混合物が好ましい。
【０１３８】
また、本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。本発明によるエアロゾルは、有効成分１及び／又は２を、例えば、0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜６μm、より好ましくは１〜５μmである。
本発明による前記噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。
従って、本発明の別の態様としては、本願明細書記載の噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。さらに、本発明は、前記記載の本発明による噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関する。
更に、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器で使用可能であり、かつ、本発明による前記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【０１３９】
Ｃ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液：
本発明による噴射剤を含まない吸入性溶液には、例えば水性又はアルコール性溶媒が含まれるが、エタノール性溶媒が好ましく、エタノール性溶媒と水性溶媒とを混合することもできる。水性溶媒／エタノール性溶媒混合物の場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくはエタノールが60容量％までである。残りの容量は水で構成される。有効成分１及び２を別々に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸でｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の一方とともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【０１４０】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを、安定剤又は錯化剤として処方に含有させる必要はない。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類が挙げられる。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬調剤の品質保持期間を保証又は延長させる酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
【０１４１】
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないことを前提としたアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。前記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
好ましい処方としては、溶剤としての水及び有効成分１と２に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液は、治療投与量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて特に投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するようにエアロゾルを生成することができる吸入器が好ましい吸入器である。
【０１４２】
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤を用いず放出するタイプの装置については、例えば、国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。また、これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
有効成分２の前記の例は、当該分野では公知である。それに対して、式１の化合物は当該分野では公知ではない。
本願明細書で後述の合成例は、式１の新規な化合物を合成するのに可能な方法を示すために挙げるものである。しかしながら、これらの合成例は、本発明の説明として単に手順を例示することを意図するものであって、例として記載のものに本発明を限定するものではない。
実施例１：1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１４３】
【化３６】
2009500310.tif 000038
【０１４４】
ａ）(2-アセチル-4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸エチル
65.1g（0.6mol）のクロロギ酸エチルを冷却しながら82.5g（0.5mol）の2-アミノ-5-メトキシアセトフェノンを含むピリジン溶液400mLに滴下し、温度が10〜15℃を超えないようにする。その後、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、氷の上に注ぐ。形成された析出物を吸引濾過し、水で洗浄しイソプロパノールで再結晶させる。収量：102g（86％）、融点= 97〜100℃
ｂ）6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
47.4g（0.2mol）の(2-アセチル-4-メトキシ-フェニル)-カルバミン酸エチルを275mLのTHFに溶解させ、冷却しながら0.5molのヨウ化メチルマグネシウムを含む200mLのジエチルエーテル溶液に滴下し、温度が０℃を超えないようにする。この混合物を周囲温度で30分間放置した後、攪拌しながら２時間還流を行う。反応混合物を氷の上に注ぎ、塩化アンモニウムと混合する。有機相の分離後、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。有機相をあわせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をメタノールに溶解させ、その溶液を蒸発により濃縮し水と混合する。形成された析出物を分取し、水で洗浄しトルエンから再結晶させる。収量：31.1g（75％）、融点 = 178〜180℃。
ｃ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
31g（0.15mol）の6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを含む120mLのHMPT溶液を、7.2gの水素化ナトリウム（55-60％）を含む30mLのHMPT溶液に65〜70℃で滴下する。水素の放出が終了した後、混合物をさらに20分間攪拌し、周囲温度に冷却する。この温度で、37.7g（0.18mol）の(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-ベンジリデンアミンを40mLのHMPTに溶解させ、添加する。100℃で３時間攪拌した後、反応混合物を氷の上に注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を加熱しながら１Ｎ塩酸に溶解させた後、冷却してジエチルエーテルで抽出する。水性相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を取り除く。アセトニトリルに溶解させエーテル含有塩酸を加えた後、生成物を残渣から塩酸塩状態で単離させる。収量：34.3g（70％）
【０１４５】
ｄ）1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び292mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを、５mLのエタノールに懸濁させ70℃に加熱する。得られた溶液を70℃で１時間攪拌した後、周囲温度に冷却する。113mg（３mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を周囲温度で３時間攪拌する。0.7mLの飽和炭酸カリウム溶液と混合し、さらに30分間攪拌する。これを酸化アルミニウム（塩基）で濾過し、塩化メチレン／メタノール（15:1）で繰り返し洗浄し、蒸発により濃縮する。こうして得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製する（塩化メチレン、メタノール/アンモニア勾配（9:1））。ベージュ色固体。収量：340mg（58％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 590
ｅ）1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
340mg（0.58mmol）の1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-6-メトキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを、10mLのメタノールに溶解し、パラジウム−木炭を触媒にして水素ガス圧力１barで水素添加を行う。その後、触媒を濾過により取り除き、濾液を蒸発により濃縮する。ベージュ色固体。収量：273mg（95％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 500、Rf値 = 0.33 （塩化メチレン：メタノール：アンモニア = 9:1:0.1）
実施例２：6-ヒドロキシ-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１４６】
【化３７】
2009500310.tif 000039
【０１４７】
ａ）6-ベンジルオキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
実施例１ｂ）に記載の手順と同様にして、15.7g（50mmol）の(2-アセチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-カルバミン酸エチル及び125mmolのヨウ化メチルマグネシウムから調製する。収量：10.8g（76％）、融点 = 134℃
ｂ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-ベンジルオキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
実施例１ｃ）に記載の手順と同様にして、10.5g（37mmol）の6-ベンジルオキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン及び9.3g（44mmol）の(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-ベンジリデンアミンから調製する。収量：10.9g（73％）、融点 = 233℃（塩酸塩）
ｃ）6-ヒドロキシ-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
実施例１に記載の手順と同様にして、357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと、368mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-6-ベンジルオキシ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを反応させ、ベージュ色固体の化合物を得る。収量：355mg（73％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 486
実施例３：4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１４８】
【化３８】
2009500310.tif 000040
【０１４９】
ａ）4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
実施例１ｂ）に記載の手順と同様にして、67g（0.3mol）の2-エトキシカルボニルアミノ-安息香酸エチルと1.14molのヨウ化エチルマグネシウムを反応させて得る。収量：48.5g（79％）、融点 = 160〜162℃ 
ｂ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
実施例１ｃ）記載の方法により、47.5g（0.23mol）の4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンと57.5g（0.27mol）の(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-ベンジリデンアミンより調製する。収量：38.1g（50％）、融点 = 208〜210℃（塩酸塩）
ｃ）4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
実施例１に記載の方法と同様にして、357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと、290mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンとを反応させる。引き続き脱ベンジル化を行い、ベージュ色固体を得る。収量：367mg（74％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 498
実施例４:1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１５０】
【化３９】
2009500310.tif 000041
【０１５１】
ａ）4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
112g（1.13mol）のホスゲンをパイプから500mLのTHFに導入する。その後、2-アミノアセトフェノンとヨウ化メチルマグネシウムから調製した52g（0.34mol）の2-(2-アミノ-フェニル)-プロパン-2-オールを含む300mLのTHF溶液を添加する。反応混合物を一晩放置し、蒸発により濃縮し、500mlのピリジンとあわせる。ピリジンを留去した後、残りを水と混合し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を２Ｎ塩酸、水酸化ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発により濃縮する。残渣（46g）をさらに直接反応させ、精製は行わなかった。融点（トルエン／石油エーテル） = 109〜110℃
ｂ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
実施例１ｃ）で記載の方法と同様にして、43g（0.24mol）の4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンと54g（0.26mol）の(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-ベンジリデンアミンから得る。収量：41g（57％）、融点（エタノールからの再結晶化後）= 262℃（塩酸塩）
ｃ）1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 
実施例１で記載のように、357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと、262mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを反応させる。その後水素添加を行い、ベージュ色固体を単離させる。収量：285mg（61％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 470
実施例５:1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン 
【０１５２】
【化４０】
2009500310.tif 000042
【０１５３】
ａ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
実施例６ａ）記載のようにして、2.70g（18mmol）の1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンと4.35g（21mmol）の(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-(1-フェニル-メチリデン）-アミンを反応させる。さらに、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発により濃縮する。残渣を25mLの２Ｎ塩酸とあわせ、70℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで抽出する。水性相を蒸発により濃縮し、アセトニトリルと混合する。形成された析出物を吸引濾過し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄する。収量：2.65g（54％、塩酸塩）、融点範囲：220℃（分解）
ｂ）1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと234mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを含む５mLのテトラヒドロフランを60℃で15分間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、２モル濃度の水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液1.5mLを滴下する。混合物を０℃で15分間攪拌し、10mLのジクロロメタンと３mLの水と混合しさらに１時間攪拌する。その後、珪藻土で濾過する。混合物をジクロロメタンで溶離し、溶媒分を留去させる。残渣を分取HPLC（逆相、アセトニトリル／水（勾配）、0.1％トリフルオロ酢酸含む）により精製する。収量：196mg（30％、トリフルオロ酢酸塩）、質量スペクトル： [M]+ = 532
【０１５４】
ｃ）1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
196mg（0.3mmol）の1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを、５エタノールに溶解させ、パラジウム−木炭（10％）を触媒にして圧力３bar、周囲温度で水素添加を行う。その後、触媒を濾過により取り除き、粗生成物をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶させる。収量：48mg（29％、トリフルオロ酢酸エチル）、質量スペクトル： [M+H]+ = 442
実施例６：4-エチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
【０１５５】
【化４１】
2009500310.tif 000043
【０１５６】
ａ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン
17.7g（0.10mol）の4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを含む85mLのHMPT溶液を4.8gの水素化ナトリウム（55〜60％）と混合し、ゆっくりと60℃まで加熱する。水素の発生が終了した後、混合物を80℃でさらに30分間攪拌し、周囲温度に冷却する。25g（0.12mol）の(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-(1-フェニル-メチリデン)-アミンを25mLのHMPTに溶解させて添加し、混合物を100℃で３時間攪拌する。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をあわせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、 蒸発により濃縮する。残渣を240mLの１Ｎ塩酸とともに60℃に加熱した後、 冷却してジエチルエーテルで抽出を行う。水性相を濃縮水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。あわせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を加熱しながら酢酸エチルに溶解させる。等モル量のマレイン酸と混合して、徐々に冷却する。形成された析出物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し乾燥させる。収量：26.1g（69％、マレイン酸塩）融点範囲：134℃
ｂ）1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
５ｂ）記載の手順と同様にして、357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと530mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジンの反応を完了させる。
収量：308mg（46％、トリフルオロ酢酸塩）、質量スペクトル： [M]+ = 560
【０１５７】
ｃ）4-エチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
308mg（0.46mmol）の1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4-エチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを、パラジウム−木炭（10％）を触媒にして周囲温度及び水素ガス圧力３barで水素添加を行う。触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにかける（逆相：アセトニトリル／水（勾配））  収量：14mg（５％、トリフルオロ酢酸塩）、質量スペクトル：[M]+ = 470 
実施例７：8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
【０１５８】
【化４２】
2009500310.tif 000044
【０１５９】
ａ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3,4-ジヒドロ-キノリン-2-オン
実施例６ａ）記載の方法と同様にして、15.7g（107mmol）の3,4-ジヒドロ-キノリン-2-オンと24.9g（119mmol）の(3-クロロ-1,1-ジメチル-プロピル)-(1-フェニル-メチリデン)-アミンとから調製する。上記方法とは逸脱し、生成物はマレイン酸塩ではなく塩酸塩として析出する。収量：6.9g（24％、塩酸塩）、融点範囲：200〜203℃
ｂ）8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例５ｃ）に記載の方法と同様にして、357mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと232mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-3,4-ジヒドロ-キノリン-2-オンから調製する。生成物の最終的な精製は分取HPLC（逆相、アセトニトリル／水（勾配）、0.1％トリフルオロ酢酸を含む）で行う。収量：94mg（17％、トリフルオロ酢酸塩）、質量スペクトル： [M]+ = 440 
実施例８：4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
【０１６０】
【化４３】
2009500310.tif 000045
【０１６１】
ａ）1-{3-[2-(8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
400mg（1.4mmol）の8-ベンジルオキシ-5-オキシラニル-キノリン-2-オンと436mg（1.5mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンとを含む５mLのn-ブタノールを140℃で６時間攪拌する。溶媒分を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製する（逆相：アセトニトリル／水（勾配））。ベージュ色固体。収量：160mg（20％）、質量スペクトル： [M]+ = 584
ｂ）4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オン
160mg（0.3mmol）の1-{3-[2-(8-ベンジルオキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンを５mLのメタノールに溶解させ、パラジウム−木炭（10％）の存在下で水素添加を行う。収量：49mg（34％）、質量スペクトル： [M]+ = 494
実施例９：4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１６２】
【化４４】
2009500310.tif 000046
【０１６３】
ａ）N-(3-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ブロモ-2-メチル-プロピオンアミド
4.64g（25mmol）の2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルクロライドを、5.15g（20mmol）の1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンを含む20mLのピリジン溶液に5〜20℃で滴下する。滴下終了後、混合物を15分間攪拌し、氷水と100mLの酢酸エチルとあわせ、濃塩酸で酸性化させる。有機相を取り出し、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒分を留去した後、残渣をジエチルエーテル／石油エーテル混合物から結晶化させる。収量：6.8g（84％）、融点範囲：88〜90℃
ｂ）8-アセチル-6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
6.60g（16.2mmol）のN-(3-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-ブロモ-2-メチル-プロピオンアミドと、2.76g（20mmol）の炭酸カリウムを、還流温度で70mLのアセトニトリル中で１時間攪拌する。固形物を吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、残渣を30mLの酢酸エチルとあわせる。さらに濾過を行い、溶媒を留去した後、粗生成物を少量のメタノールから結晶化させる。収量：1.00g（19％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 326、融点範囲 = 148〜150℃
ｃ）6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-2,2-ジメチル-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
50.12g（154mmol）の8-アセチル-6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを、ジオキサンと水を還流させながら酸化剤の二酸化セレンと活性炭と反応させる。固形物を濾取し、ジオキサンで洗浄する。濾液を蒸発により濃縮し、残渣を550mLのエタノールに溶解させ還流温度で30分加熱する。これを濾過し、母液を-18℃に冷却する。この間に固形物が析出するので、吸引濾過する。エタノールから再結晶させた後、ベージュ色固体の生成物を得る。収量：8.95g（15％）
【０１６４】
ｄ）1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
実施例５ｂ）に記載の方法と同様にして、406mg（１mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-2,2-ジメチル-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと290mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンから調製する。目的の化合物を短いカラムでシリカゲルを用いてクロマトグラフィーを行うことによって精製する（ジクロロメタン／メタノール（勾配））。白色固体。収量：145mg（24％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 616
ｅ）4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
130mg（0.21mmol）の1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを、５mLのメタノールに溶解させ、パラジウム−木炭（10％）の存在下、周囲温度で水素添加を行う。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（逆相：アセトニトリル／水（勾配）で精製する。白色固体。収量：41mg（37％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 526
実施例１０：4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１６５】
【化４５】
2009500310.tif 000047
【０１６６】
ａ）7-アセチル-5-ベンジルオキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
51.1mL（97.04mmol）のホスゲン溶液（トルエン中20質量％濃度）を、22.7g（88.22mmol）の1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンのトルエン溶液（200mL）に０℃で添加する。さらに30.7mL（220.6mmol）のトリエチルアミンを温度が５℃を超えないように滴下する。周囲温度で１時間攪拌した後、さらに4.6mLのホスゲン溶液と12mLのトリエチルアミンとを０℃で添加する。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（500mL）と２Ｎ塩酸水溶液（10mL）とあわせる。水性相を分離させたのち、徹底的にジクロロメタンで抽出する。有機相をあわせて水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真空蒸発により濃縮する。この間にベージュ色固体が析出する。この析出物を濾別し、少量のトルエンで洗浄して真空下50℃で乾燥させる。
収量：18.5g（74％）、Rf = 0.19（シリカゲル、トルエン／アセトン（95:10））、ESI-MS: [M+H]+ = 284
ｂ）5-ベンジルオキシ-7-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【０１６７】
14.4mL（127.1mmol）のHBr（水中濃度48％）を、12.0g（42.4mmol）の7-アセチル-5-ベンジルオキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンのDMSO溶液（60mL）に添加する。穏やかな窒素気流下、混合物を60℃で６時間攪拌し、600mLの氷水に注ぎ20分間攪拌する。形成された析出物を濾取し、氷水及び冷水／酢酸エチル溶液（1:1）で洗浄する。300mLのエタノール及び100mLの酢酸エチルに析出物を溶解させ、真空蒸発により濃縮する。この手順を500mLのトルエンと500mLのエタノールを使って繰り返す。その後、残渣を250mLのエタノールに溶解させ、１時間還流を行う。30mLのエタノールを留去させ、混合物を周囲温度、さらに０℃に冷却する。得られた析出物を濾取し、80mLの氷冷エタノールと200mLのエタノールで洗浄し、真空下50℃で乾燥させる。収量：6.5g（45％）、Rf = 0.23（シリカゲル、ジクロロメタン／MeOH 25:2）、ESI-MS: [M+H-CO2Et]+ = 270
ｃ）1-{3-[2-(5-ベンジルオキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
実施例５ｂ）に記載の手順にしたがって、343mg（１mmol）の5-ベンジルオキシ-7-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンと、290mg（１mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,3]オキサジン-2-オンとから得る。白色固体。収量：160mg（28％）、質量スペクトル： [M-H]+ = 572
ｄ）4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
150mg（0.26mmol）の1-{3-[2-(5-ベンジルオキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを５mLのメタノールに溶解させ、パラジウム−木炭を触媒にして周囲温度で３時間水素添加を行う。その後、触媒を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。ベージュ色固体。収量：116mg（92％）、質量スペクトル： [M-H]+ = 484
HPLCの方法（方法Ａ）：シンメトリーC18（Waters）；3.5μm；4.6 x 150mm；カラム温度：20℃；勾配アセトニトリル／リン酸緩衝液（pH 7）20:80→80:20  30分、流量：1.0mL／分；220nm及び254nmで検出。
実施例１１：4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１６８】
【化４６】
2009500310.tif 000048
【０１６９】
ａ）2-アセチル-4-ベンジルオキシ-6-ニトロ-フェニル トリフルオロメタンスルホネート
トリエチルアミン（92.7mL、0.660mol）を、1-(5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-エタノン（90.0g、0.313mol）の無水ジクロロメタン（940mL）溶液に、-10℃で10分以内で添加する。この赤色溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（65mL、0.394mol）の無水ジクロロメタン（40mL）溶液を15分以内で添加し、混合物を-5℃でさらに５分間攪拌する。茶色の溶液を、塩化アンモニウム飽和水溶液（400mL）及びNaCl飽和水溶液（400mL）で洗い、相分離させる。硫酸ナトリウムで乾燥させ真空蒸留し、油状の粗生成物を得る。これを放置しておくと固化する。粗生成物をエーテル（150mL）に溶解させ、この溶液をヘキサン（800mL）とあわせる。形成された析出物を濾取する。この固形物をエーテル／ヘキサン（80／20、100mL）とともに攪拌した後、濾取し、40℃のオーブンで乾燥させる。収量：118g（90％）、ESI-MS: [M+H]+ = 420
ｂ）3-(2-アセチル-4-ベンジルオキシ-6-ニトロフェニル)-アクリル酸メチル
100gの分子篩（４Å）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（5.88g、6.42mmol）、トリ-t-ブチルホスホニウム-テトラフルオロボレート（3.50g、12.06mmol）、ジシクロヘキシルメチルアミン（81.2mL、0.371mol）、乾燥ヨウ化テトラブチルアンモニウム（105.8g、0.286mol）及びアクリル酸メチル（32.6mL、0.362mol）を、2-アセチル-4-ベンジルオキシ-6-ニトロ-フェニルトリフルオロメタンスルホネート（100.0g、0.238mol）のジオキサン（360mL）溶液に窒素雰囲気下で添加する。反応混合物を80℃で２時間攪拌し、エーテル（２L）で希釈し、500gのシリカゲルとあわせる。得られた懸濁液を10分間攪拌し、濾過を行い、シリカゲルをエーテル（4 × 600mL）で数回洗浄する。有機相をあわせて１Ｍ塩酸水溶液（300mL）、重炭酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮させる。油状の粗生成物を温エタノール（0.75L）から再結晶させる。析出物を濾取し、エタノール（2 × 50mL）で洗浄し、40℃で乾燥させる。収量：32.2g（38％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 356
【０１７０】
ｃ）5-アセチル-7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
3-(2-アセチル-4-ベンジルオキシ-6-ニトロフェニル)-アクリル酸メチル（5.0g、14.07mmol）のエタノール（100mL）懸濁液を、周囲温度、水素ガス圧力４barでラネーニッケル（３g）を用いて水素添加を行う。６時間後、ラネーニッケル（２g）をさらに添加し、混合物をさらに２時間水素添加する。触媒を取り除き、濾液を２Ｍ塩酸溶液（15mL）とあわせる。析出した生成物を濾取し、乾燥させる。収量：1.0g（24％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 296
ｄ）5-アセチル-7-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン
DDQ（15.0g、66.08mmol）を、5-アセチル-7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン（13.0g、44.02mmol）のジオキサン（130mL）懸濁液に添加し、混合物を30分間還流させる。反応混合物を周囲温度に冷却し、さらに２時間攪拌する。得られた析出物を濾取し、ジオキサン（2 × 20mL）で洗浄しジクロロメタン／メタノール（9:1、600mL）に溶解させる。有機相を重炭酸ナトリウム溶液（2 × 100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発により濃縮する。残渣をメタノールとともに攪拌し、得られた析出物を濾取し、乾燥させる。収量：8.3g（64％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 294
ｅ）7-ベンジルオキシ-5-(2-クロロアセチル)-1H-キノリン-2-オン
5-アセチル-7-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン（7.0g、23.86mmol）を、1.2-ジクロロエタン（147mL）及び氷酢酸（43mL）及び水（７mL）の混合物に溶解させ、N-ベンジル-トリメチルアンモニウム-ジクロリオデート（dichloriodate）（19.0g、54.58mmol）と混合する。混合物を65℃で4.5時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム溶液及び５％重亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、５分間攪拌する。得られた析出物を濾取し、水（2 × 20mL）で洗浄してオーブンで乾燥させる。収量：6.0g（77％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 328
【０１７１】
ｆ）7-ベンジルオキシ-5-オキシラニル-1H-キノリン-2-オン
水素化ホウ素リチウム（434mg、19.93mmol）を、7-ベンジルオキシ-5-(2-クロロアセチル)-1H-キノリン-2-オン（６g、18.31mmol）のTHF（150mL）懸濁液に０〜５℃で添加し、混合物を30分間攪拌する。2.5Ｎ水酸化ナトリウム溶液（43mL、107.50mmol）を添加し、混合物を５〜10℃で２時間攪拌し、さらに周囲温度で2.5時間攪拌する。その後、反応混合物を氷酢酸（6.5mL）とゆっくり混合し、塩化ナトリウム半飽和（semisaturated）溶液（100mL）をさらに混合し、さらに５分間攪拌する。得られた析出物を濾取し、水性相を酢酸エチル／THF（1／1.5 x 100mL）で抽出する。濾別した固形物と有機相をあわせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発により濃縮する。粗生成物をメタノール（30mL）とともに攪拌し、析出物を濾取して周囲温度で乾燥させる。収量：4.8g（89％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 294
ｇ）1-{3-[2-(7-ベンジルオキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
7-ベンジルオキシ-5-オキシラニル-1H-キノリン-2-オン（112mg、0.382mmol）及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン（220mg、0.758mmol）を含むイソプロパノール（1.0mL）懸濁液を電子レンジで135℃に１時間加熱する。混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、0.5Ｍ酒石酸水溶液で洗浄すると、生成物がいくぶんか析出する。相が分離するので、透明溶液が再度得られるまでMeOHを水性懸濁液に添加する。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥させ真空蒸発により濃縮する。残渣をEtOAcとともに攪拌し析出物を濾取して真空乾燥させる。収量：152mg（68％）、HPLC-MS: Rt = 14.8分（方法Ａ）
【０１７２】
ｈ）4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(7-ヒドロキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 
1-{3-[2-(7-ベンジルオキシ-2-オキソ-1.2-ジヒドロ-キノリン-5-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン（152mg、0.338mmol）及びPd/C（10％）（40mg）を含むMeOH（12mL）懸濁液を、室温、水素ガス圧力１barで４時間水素添加を行う。触媒をセライトで濾別し、MeOH（５mL）で洗浄する。有機相を蒸発により濃縮し、残渣をEtOAと一緒に粉砕して得られた析出物を濾取し、真空乾燥させる。収量：76mg（46％）、Rf = 0.3（シリカゲル、ジクロロメタン／MeOH／アンモニア飽和水溶液（90:10:0.5））；ESI-MS: [M+H]+ = 494
以下の合成例では特定の出発化合物が必要である。その調製を以下に説明する。
中間生成物１：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン塩酸塩
【０１７３】
【化４７】
2009500310.tif 000049
【０１７４】
ａ）4-(2-アミノ-フェニル)-ヘプタン-4-オール
90.0mL（180.00mmol）の塩化プロピルマグネシウム（エーテル中２Ｍ濃度）を、7.00mL（54.04mmol）のアントラニル酸メチルの無水THF（70mL）溶液に０℃で３０分以内で滴下する。混合物を室温で１時間攪拌した後、100mLの３Ｍ塩化アンモニウム水溶液及びEtOAcとあわせる。相が分離するので、水性相を徹底的にEtOAcで抽出する。有機相をあわせてKHCO3水溶液及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物は更なる精製を行わずに次の反応工程で使用する。収量：6.70g（60％）
ｂ）{3-[2-(1-ヒドロキシ-1-プロピル-ブチル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ｔ−ブチル
1.40g（22.27mmol）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、3.10g（14.05mmol）の4-(2-アミノ-フェニル)-ヘプタン-4-オール及び3.60g（17.88mmol）の(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸t-ブチルを含むMeOH（40mL）とAcOH（６mL）との溶液に添加する。混合物を室温で16時間攪拌し、EtOAcで希釈し、0.5ＭのKHSO4水溶液及びNaCl飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。粗生成物は更なる精製を行わずに次の反応工程で使用する。収量：6.00g（定量的な収量）
【０１７５】
ｃ）[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチル
8.85mL（16.81mmol）のホスゲン溶液（トルエン中20質量％濃度）を、6.00g（15.28mmol）の{3-[2-(1-ヒドロキシ-1-プロピル-ブチル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸t-ブチル及び5.32mL（38.21mmol）のトリエチルアミンを含む無水THF（80mL）溶液に、０℃でゆっくりと滴下する。混合物を室温で２時間攪拌し、EtOAcで希釈し、氷と混合し、アンモニア飽和水溶液で塩基化する。水性相をEtOAcで徹底的に抽出し、有機相をあわせてNaCl飽和水溶液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／EtOAc（6:1））を行い、黄色油状物質の生成物を得る。収量：4.57g（71％）
ｄ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン塩酸塩
4.20g（10.03mmol）の[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルを含む35mLギ酸溶液を、室温で24時間攪拌し、氷の上に注ぐ。水性相をアンモニア飽和水溶液で塩基化し、EtOAcで徹底的に抽出する。あわせた有機抽出物をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真空蒸発により濃縮する。残渣をEtOAc（50mL）に投入し、４mLのHCl溶液（EtOAcの飽和溶液）をあわせる。溶液を蒸発させ少量のEtOHと二度混合し、真空蒸発により濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと粉砕して、吸湿性の塩酸塩状態の生成物を得る。収量：2.60g（73％）
中間生成物２：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１７６】
【化４８】
2009500310.tif 000050
【０１７７】
ａ）3-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン-3-オール
中間生成物１ａと同様に、2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸メチルと臭化エチルマグネシウムをジクロロメタン中で-78℃から室温に温度を変えて反応させることにより生成物を得る。収量：4.1g（99％）
ｂ）{3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-5-フルオロ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸t-ブチル
中間生成物１ｂと同様に、3-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン-3-オールと、(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸t-ブチルを出発物質として生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲルゲル、ジクロロメタン／MeOH 100:0→98:2)。収量：7.70g（99％）
ｃ）[3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチル
中間生成物１ｃと同様に、{3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-5-フルオロ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸t-ブチルを出発物質として生成物を得る。収量：4.20g（51％）
ｄ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
中間生成物１ｄと同様に、[3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルを出発物質として生成物を遊離塩基として調製する。収量：2.90g（96％）、ESI-MS: [M+H]+ = 309
中間生成物３：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１７８】
【化４９】
2009500310.tif 000051
【０１７９】
ａ）3-(2-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オール
中間生成物１ａと同様に、2-アミノ-3-メトキシ-安息香酸メチルと臭化エチルマグネシウムをジクロロメタン中で-78℃から室温に温度を変えて反応させることにより生成物を得る。収量：5.20g（92％）、HPLC-MS: Rt = 12.85分（方法Ａ）、ESI-MS: [M+H]+ = 210
ｂ）{3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-6-メトキシ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸t-ブチル
中間生成物１ｂと同様に、3-(2-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オールと、(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸t-ブチルとを出発物質として生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、シクロヘキサン／EtOAc（4:1））。収量：4.60g（47％）
ｃ）[3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチル
中間生成物１ｃと同様に、{3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-6-メトキシ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸t-ブチルを出発物質として生成物を得る。収量：4.60g（94％）
ｄ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
中間生成物１ｄと同様に、[3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルを遊離塩基として得る。収量：3.00g（93％）、ESI-MS: [M+H]+ = 321
中間生成物４：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン
【０１８０】
【化５０】
2009500310.tif 000052
【０１８１】
ａ）1-(2-ニトロ-フェニル)-シクロヘキサノール
40.16mL（80.32mmol）の塩化フェニルマグネシウム（THF中２Ｍ濃度）を、20.0g（80.32mmol）の2-ニトロ-ヨードベンゼンを含む無水THF（150mL）溶液に、窒素雰囲気下、-50℃で滴下する。15分間攪拌した後、9.98mL（96.30mmol）のシクロヘキサノンをすばやく添加する。混合物を室温まで上げ、さらに２時間攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、水性相をEtOAcで徹底的に抽出する。有機抽出物をあわせてNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真空蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc（20:1））を行った後、茶色がかった油状の生成物を得る。収量：5.20g（29％）、Rf = 0.26（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc（10:1））、ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 204
ｂ）1-(2-アミノ-フェニル)-シクロヘキサノール
5.20g（16.45mmol）の1-(2-ニトロ-フェニル)-シクロヘキサノールと500mgのラネイニッケルを含むEtOH（70mL）懸濁液を、室温、水素ガス圧力３barで４時間水素添加を行う。触媒をセライトで濾過して取り除き、濾液を真空蒸発により濃縮する。残渣をヘキサンから再結晶させる。収量：1.53g（49％）、Rf = 0.38（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc（4:1））、ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 174
【０１８２】
ｃ）{3-[2-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸t-ブチル
中間生成物１ｂと同様に、1-(2-アミノ-フェニル)-シクロヘキサノールと(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸t-ブチルとを出発物質として生成物を得る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc（7:1））を行い、無色油状の生成物を得る。収量：2.65g（66％）、Rf = 0.50（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc（4:1））
ｄ）[3-(スピロ(シクロヘキサン-1.4'-2H-3'.1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチル
中間生成物１ｃと同様に、{3-[2-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸t-ブチルを出発物質として生成物を得る。収量：2.60g（92％）、Rf = 0.38（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc（4:1））
ｅ）1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ(シクロヘキサン-1.4'-2H-3'.1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン
中間生成物１ｄと同様に、[3-(スピロ(シクロヘキサン-1.4'-2H-3'.1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルを出発物質として生成物を得る。収量：1.80g（92％）、Rf = 0.10（シリカゲル、ジクロロメタン／MeOH／アンモニア飽和水溶液（95:5:0.5））、ESI-MS: [M+H]+ = 303
実施例１２：1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１８３】
【化５１】
2009500310.tif 000053
【０１８４】
ａ）1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
86μL（0.619mmol）のトリエチルアミンを、200mg（0.564mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン塩酸塩を含む無水THF（５mL）溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加する。混合物を30分間攪拌する。200mg（0.560mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを添加し、混合物を室温でさらに２時間攪拌する。混合物を10℃に冷却し、51mg（2.34mmol）の水素化ホウ素リチウムと混合して室温まで加熱する。室温で１時間攪拌する。これを10℃に再度冷却し、15mLの水、20mLのジクロロメタンとゆっくり混合する。相が分離するので水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発により濃縮する。残渣をEtOAc（８mL）に溶解し、塩酸溶液（EtOAcの飽和溶液）を添加することにより、ｐＨ２に酸性化する。得られた析出物を濾過で取り出し、EtOAcで洗浄し真空乾燥させる。収量：270mg（74％、塩酸塩）、HPLC-MS: Rt = 18.7分（方法Ａ）
【０１８５】
ｂ）1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 
270mg（0.438mmol）の1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び27mgのPd/C（10％）を含むMeOH（８mL）懸濁液を、室温、水素ガス圧力１barで３時間水素添加を行う。触媒をセライトで濾過して取り除き、MeOH（５mL）で洗浄し、濾液の真空蒸発を行う。残渣をEtOAc／ジクロロメタン（1:1、10mL）に溶解させ、塩酸溶液（EtOAcの飽和溶液）を添加することにより、ｐＨ２に酸性化し、真空蒸発させる。残渣をエーテルと一緒に粉砕し、濾過して真空乾燥させる。収量：80mg（33％、塩酸塩）、HPLC-MS: Rt = 12.8分（方法Ａ）、ESI-MS: [M+H]+ = 526
実施例１３：1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 
【０１８６】
【化５２】
2009500310.tif 000054
【０１８７】
ａ）1-{3-[2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
実施例１２ａと同様にして、5-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン塩酸塩を出発物質として生成物を調製する。粗生成物をEtOAcに溶解し、５％NaOH水溶液で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、ジクロロメタン／MeOH（98:2）→（90:10））。収量：170mg（49％）、HPLC-MS: Rt = 18.9分（方法Ａ）
ｂ）1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
実施例１２ｂと同様にして、1-{3-[2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを出発物質として生成物を調製する。収量：30mg（19％、塩酸塩）、HPLC-MS: Rt = 13.0分（方法Ａ）、ESI-MS: [M+H]+ = 526
実施例１４：4,4-ジエチル-7-フルオロ-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 
【０１８８】
【化５３】
2009500310.tif 000055
【０１８９】
ａ）1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
232mg（0.649mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び200mg（0.649mmol）の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを含む無水THF（５mL）溶液を、室温で2.5時間攪拌する。この混合物を５℃に冷却し、60mg（2.755mmol）の水素化ホウ素リチウムと混合し、室温に加熱して１時間攪拌する。これを再度５℃に冷却して、15mlの水と20mLのジクロロメタンでゆっくり希釈する。相が分離するので、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、ジクロロメタン／MeOH（95:5））。収量：257mg（65％）、HPLC-MS: Rt = 16.5分（方法Ａ）
ｂ）4,4-ジエチル-7-フルオロ-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 
実施例１２ｂと同様にして、1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを出発物質として生成物を得る。収量：170mg（78％、塩酸塩）、HPLC-MS: Rt = 10.6分（方法Ａ）、ESI-MS: [M+H]+ = 516
実施例１５：4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１９０】
【化５４】
2009500310.tif 000056
【０１９１】
ａ）1-{3-[2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
実施例１４ａと同様に、5-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを出発物質として、生成物を調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、ジクロロメタン／MeOH（95:5））。収量：70mg（18％）、HPLC-MS: Rt = 16.5分（方法Ａ）
ｂ）4,4-ジエチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン 
実施例１２ｂと同様に、1-{3-[2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを出発物質として生成物を得る。収量：40mg（62％）、HPLC-MS: Rt = 13.3分（方法Ａ）、ESI-MS: [M+H]+ = 528
実施例１６：1-(2-{1-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１９２】
【化５５】
2009500310.tif 000057
【０１９３】
ａ）3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル]-プロピオニトリル
10.2mL（123mmol）のブロモプロピオニトリルを、20.0g（112mmol）の4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンと17.4g（126mmol）の炭酸カリウムとを含む250mLのアセトニトリル溶液に滴下し、混合物を還流温度で一晩攪拌する。さらに４mL（48mmol）のブロモプロピオニトリルを加え、混合物を還流温度で２時間攪拌する。固形物を吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。白色固体。収量：22.8g（88％）、質量スペクトル：[M+H]+ = 231
ｂ）1-[2-(1-アミノ-シクロプロピル)-エチル]-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
6.0g（26mmol）の3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル]-プロピオニトリルを含む120mLのジエチルエーテル懸濁液を、氷浴で冷却しながら16.5mL（56mmol）のチタンテトライソプロポキシドと混合する。その後、臭化エチルマグネシウム３モル濃度のジエチルエーテル溶液（18.5mL）を、温度が20℃を超えないように滴下する。混合物を周囲温度で30分間攪拌し、氷浴で冷却しながら7.0mL（55mmol）の三フッ化ホウ素-ジエチルエーテルを少しずつ添加する。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（150mL）を冷却しながら滴下する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈すると、相分離がおこる。水性相をジエチルエーテルで抽出し、有機相をあわせて亜硫酸ナトリウム溶液と一緒に、また１Ｍ塩酸を繰り返し加えて振動を与える。塩酸の相をあわせてジエチルエーテルで抽出し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にして徹底的にジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタンの相を硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発により濃縮する。淡黄色の油状物。収量：1.5g（22％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 261
【０１９４】
ｃ）1-(2-{1-[2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
900mg（2.5mmol）の5-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと、700mg（2.7mmol）の1-[2-(1-アミノ-シクロプロピル)-エチル]-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンとを、20mLのエタノールに溶解させ、80℃で30分間、50℃でさらに30分間攪拌する。反応混合物を冷却し、200mg（5.3mmol）の水素化ホウ素ナトリウムと混合し、周囲温度で２時間攪拌する。氷酢酸を添加し、混合物を10分間攪拌して蒸発により濃縮する。残渣をジクロロメタンにとり、リン酸水素カリウム溶液、15％炭酸カリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液で続けて洗浄する。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒と取り除く。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア（勾配））。ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。白色固体。収量：690mg（49％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 558
ｄ）1-(2-{1-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
650mg（1.17mmol）の1-(2-{1-[2-(5-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを、30mLのメタノールに溶解させ、パラジウム−木炭（10％）とあわせて、周囲温度、水素ガス圧力３barで水素添加を行う。収量：240mg（44％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 468
実施例１７：1-(2-{1-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０１９５】
【化５６】
2009500310.tif 000058
【０１９６】
ａ）1-(2-{1-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
実施例１６ａ記載の方法と同様にして、900mg（2.5mmol）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと、700mg（2.7mmol）の1-[2-(1-アミノ-シクロプロピル)-エチル]-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから調製する。白色固体。収量：630mg（45％）、質量スペクトル： [M+H]+ = 558
ｂ）1-(2-{1-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
590mg（1.06mmol）の1-(2-{1-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-シクロプロピル}-エチル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを、30mLのメタノールに溶解させ、パラジウム−木炭（10％）の存在下、周囲温度、水素ガス圧力３barで水素添加を行う。収量：180mg（36％)、質量スペクトル： [M+H]+ = 468
以下記載の実施例は、本願明細書前記記載の方法と同様にして得る。
実施例１８：1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-スピロ(シクロヘキサン-1.4'-2H-3'.1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン
【０１９７】
【化５７】
2009500310.tif 000059
【０１９８】
実施例１９：1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-3-メチル-ブチル}-スピロ(シクロヘキサン-1.4'-2H-3'.1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン
【０１９９】
【化５８】
2009500310.tif 000060
【０２００】
実施例２０：4,4-ジメチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-プロピル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０２０１】
【化５９】
2009500310.tif 000061
【０２０２】
実施例２１：4,4-ジメチル-1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-プロピル}-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
【０２０３】
【化６０】
2009500310.tif 000062
【０２０４】
例として挙げた上記の化合物からは、それぞれに対応する鏡像異性的に純度の高い化合物、即ち、式１の化合物においてフェニル環に対するベンジル位置の不斉炭素中心（-CH(OH)-)がＲ配置である式１の化合物は、この分野で公知の方法により得ることができる。
【国際調査報告】
2009500310.tif 000074
2009500310.tif 000075
2009500310.tif 000076
2009500310.tif 000077
2009500310.tif 000078
2009500310.tif 000079