(57)【要約】ＨＣＶに感染したヒト被験体の処置において同時に、または、連続して投与するための、（ａ）ＣＹＰ３Ａ４インヒビターと（ｂ）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビターとを、別々に、または、一緒に含む組み合わせに基づいた、医薬、薬学的組成物、薬学的キットおよび方法が開示される。本明細書中に提供される化合物、組成物および方法によって処置され得るような細胞増殖疾患状態としては、癌、過形成、心臓肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医療手順（外科手術、血管形成術が挙げられるが、これらに限定されない）後に誘導される細胞増殖などが挙げられるが、これらに限定されない。
2009530382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）および（ｂ）：
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）以下の式Ｉ〜式ＸＸＶＩの化合物である少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター：
ｉ．
【化１】
2009530382.tif 000133
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式Ｉにおいて、
Ｙは、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノの部分からなる群より選択され、ただし、Ｙは、Ｘ１１またはＸ１２で必要に応じて置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ただし、Ｘ１１は、Ｘ１２で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、ただし、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、Ｘ１２から独立して選択される部分で必要に応じてさらに置換され得；
Ｒ１は、ＣＯＲ５であり、ここでＲ５は、ＣＯＲ７であり、ここでＲ７は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化２】
2009530382.tif 000134
からなる群より選択され、ここでＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’、は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ２から選択され；
Ｑは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２であり；そしてＱが存在しない場合、Ｍは存在しても存在しなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接結合し；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧへの二重結合であり；
Ｇは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；そしてＧが存在しない場合、Ｊが存在し、そしてＥは、式ＩにおいてＧが結合している炭素原子に直接結合し；
Ｊは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；そしてＪが存在しない場合、Ｇが存在し、そしてＥは、式ＩにおいてＪが結合しているＮに直接結合し；
Ｌは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；そしてＬが存在しない場合、Ｍは存在しても存在しなくてもよく；そしてＭが存在してＬが存在しない場合、Ｍは、独立してＥに直接結合し、そしてＪは、独立してＥに直接結合し；
Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルであって、該シクロアルキルが、３個〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルが、１個〜６個の炭素原子のものである、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
該アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アルケニル部分、ヘテロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分およびヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じて化学的に適切に置換され得、用語「置換される」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド、およびヒドロキサメートからなる群より選択される１つ以上の部分での必要に応じての化学的に適切な置換をいい；
さらに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、五員または六員の環式環構造を表し、ただし、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが五員環式環構造を表す場合、または式ＩにおけるＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む二環式環構造が五員環式環構造を表す場合、該五員環式環構造は、該環式環の一部としてカルボニル基を有さない、式Ｉの化合物；
ｉｉ．
【化３】
2009530382.tif 000135
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＩＩにおいて、
Ｚは、ＮＨであり；
Ｘは、アルキルスルホニル部分、ヘテロシクリルスルホニル部分、ヘテロシクリルアルキルスルホニル部分、アリールスルホニル部分、ヘテロアリールスルホニル部分、アルキルカルボニル部分、ヘテロシクリルカルボニル部分、ヘテロシクリルアルキルカルボニル部分、アリールカルボニル部分、ヘテロアリールカルボニル部分、アルコキシカルボニル部分、ヘテロシクリルオキシカルボニル部分、アリールオキシカルボニル部分、ヘテロアリールオキシカルボニル部分、アルキルアミノカルボニル部分、ヘテロシクリルアミノカルボニル部分、アリールアミノカルボニル部分、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、ただし、Ｘは、Ｒ１２またはＲ１３で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ４分枝鎖アルキル；またはＣＨ２−アリール（置換または非置換）であり；
Ｒ１２は、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分シクロアルキル−アルキル部分、ヘテロシクリル部分、ヘテロシクリルアルキル部分、アリール部分、アルキルアリール部分、アリールアルキル部分、ヘテロアリール部分、アルキルヘテロアリール部分、またはヘテロアリールアルキル部分であり、ただし、Ｒ１２は、Ｒ１３で必要に応じてさらに置換され得；
Ｒ１３は、ヒドロキシ部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、チオ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、アミノ部分、アルキルアミノ部分、アリールアミノ部分、アルキルスルホニル部分、アリールスルホニル部分、アルキルスルホンアミド部分、アリールスルホンアミド部分、カルボキシ部分、カルボアルコキシ部分、カルボキサミド部分、アルコキシカルボニルアミノ部分、アルコキシカルボニルオキシ部分、アルキルウレイド部分、アリールウレイド部分、ハロゲン部分、シアノ部分、またはニトロ部分であり、ただし、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、Ｒ１３から独立して選択される部分で必要に応じてさらに置換され得；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖のアルキル；Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖のアルケニル；Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８の複素環式；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであって、該シクロアルキルが、３個〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルが、１個〜６個の炭素原子のものである、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、該アルキルは、１個〜６個の炭素原子のものであり；
該アルキル部分、アルケニル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分；（シクロアルキル）アルキル部分および（ヘテロシクリル）アルキル部分は、Ｒ１３で必要に応じて置換され得、そしてさらに、該Ｐ１ａおよびＰ１ｂは、必要に応じて、互いに結合してスピロ環式環またはスピロ複素環式環を形成し得、該スピロ環式環またはスピロ複素環式環は、０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子を含み、そしてＲ１３で必要に応じてさらに置換され得；そして
Ｐ１’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり；ただし、該Ｐ１’は、Ｒ１３で必要に応じてさらに置換され得る、式ＩＩの化合物；
ｉｉｉ．
【化４】
2009530382.tif 000136
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＩＩＩにおいて、
Ｇは、カルボニルであり；
ＪおよびＹは、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノの部分からなる群より選択され、ただし、Ｙは、Ｘ１１またはＸ１２で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１１は、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルキル−アルキル部分、ヘテロシクリル部分、ヘテロシクリルアルキル部分、アリール部分、アルキルアリール部分、アリールアルキル部分、ヘテロアリール部分、アルキルヘテロアリール部分、またはヘテロアリールアルキル部分からなる群より選択され、ただし、Ｘ１１は、Ｘ１２で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、ただし、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、Ｘ１２から独立して選択される部分で必要に応じてさらに置換され得；
Ｒ１は、ＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、ここでＲ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７からなる群より選択され、ここでＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、およびＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され、ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化５】
2009530382.tif 000137
からなる群より選択され、ここでＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、またはＣＨから選択され；
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２から選択され；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子（該酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子の合計は、０〜６である）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルであって、該シクロアルキルが、３個〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルが、１個〜６個の炭素原子のものである、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
該アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アルケニル部分、ヘテロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分およびヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じて置換され得、該用語「置換される」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド、およびヒドロキサメートからなる群より選択される１つ以上の部分での必要に応じた化学的に適切な置換をいう、式ＩＩＩの化合物；
ｉｖ．
【化６】
2009530382.tif 000138
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＩＶにおいて、
Ｙは、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノの部分からなる群より選択され、ただし、Ｙは、Ｘ１１またはＸ１２で必要に応じて置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ただし、Ｘ１１は、Ｘ１２で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、ただし、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、Ｘ１２から独立して選択される部分で必要に応じてさらに置換され得；
Ｒ１は、以下の構造：
【化７】
2009530382.tif 000139
から選択され、ここでｋは、０〜５の数であり、同じであっても異なっていてもよく、Ｒ１１は、任意の置換基を表し、該置換基の各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群より選択され、ただし、Ｒ１１は、Ｒ１１がＨではない場合、Ｘ１１またはＸ１２で必要に応じて置換され得；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり；そしてＱが存在しない場合、Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＱおよびＭが存在しない場合、Ａは、Ｌに直接結合し；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧへの二重結合であり；
Ｇは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；そしてＧが存在しない場合、Ｊが存在し、そしてＥは、式ＩＶにおいてＧが結合している炭素原子に直接結合し；
Ｊは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；そしてＪが存在しない場合、Ｇが存在し、そしてＥは、式ＩＶにおいてＪが結合しているＮに直接結合し；
Ｌは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；そしてＬが存在しない場合、Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在してＬが存在しない場合、Ｍは、独立してＥに直接結合し、そしてＪは、独立してＥに直接結合し；
Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルであって、該シクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルは、１個〜６個の炭素原子のものである、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで該アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アルケニル部分、ヘテロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分およびヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じて置換され得、該用語「置換される」とは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分での置換をいい、各部分は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド、およびヒドロキサメートからなる群より選択され；
さらに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、五員環式環構造または六員環式環構造を表し、ただし、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが五員環式環構造を表す場合、または式ＩＶにおけるＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む二環式環構造が五員環式環構造を表す場合、該五員環式環構造は、該五員環式環の一部としてのカルボニル基を有さない、式ＩＶの化合物；
ｖ．
【化８】
2009530382.tif 000140
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式Ｖにおいて、
（１）Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり；
（２）Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８であり；
（３）Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、または−ＣＨＲ９Ｒ１０であり；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ；アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ１４、
【化９】
2009530382.tif 000141
からなる群より選択され；
ここでＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；
またはＲ１２およびＲ１３は、該組み合わせがシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるように一緒に結合し；
Ｒ１４は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
（５）ＲおよびＲ’は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群より選択され、該シクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルは、１個〜６個の炭素原子のものであり；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であるか；
またはＬ’およびＭ’は、一緒に結合して、環構造を形成し、この場合、構造式Ｖの
【化１０】
2009530382.tif 000142
により表される部分は、構造式２：
【化１１】
2009530382.tif 000143
により表され、式２において、
Ｅは、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは、存在するかまたは存在せず、そしてＪが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せずＧが存在する場合、Ｌは、２位と記される窒素原子に直接結合し；
ｐは、０〜６の数であり；
Ｌは、存在するかまたは存在せず、そしてＬが存在する場合、Ｌは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するかまたは存在せず；Ｍが存在してＬが存在しない場合、Ｍは、独立してＥに直接結合し、そしてＪは、独立してＥに直接結合し；
Ｇは、存在するかまたは存在せず、そしてＧが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは、１位と記される炭素原子に直接結合し；
Ｑは、存在するかまたは存在せず、そしてＱが存在する場合、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは、（ｉ）Ａに直接結合するか、または（ｉｉ）Ｌ上の独立した置換基であって、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択されるか、または（ｉｉｉ）存在しないかのいずれかであり；ＱとＭとの両方が存在しない場合、Ａは、Ｌに直接結合するか、またはＡは、Ｅ上の独立した置換基であって、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択されるか、またはＡは存在しないかのいずれかであり；
Ａは、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）もしくはＮＲＲ’であるか；またはＡは、Ｍと結合して、脂環式架橋、脂肪族架橋、もしくはヘテロ脂肪族架橋を形成し；
Ｍは、存在するかまたは存在せず、そしてＭが存在する場合、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであるか；あるいはＭは、Ａと結合して、脂環式架橋、脂肪族架橋、もしくはヘテロ脂肪族架橋を形成し；
（８）Ｚ’は、構造式３：
【化１２】
2009530382.tif 000144
によって表され、式３において、
Ｙは、Ｈ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群より選択され、そしてＹは、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、Ｘ１１またはＸ１２から選択され；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１１は、非置換であるか、または１つ以上のＸ１２部分で必要に応じて置換され、該Ｘ１２部分は、同じであるかまたは異なり、そして独立して選択され；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニルウレア、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、そして該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、または独立して、１つ以上の部分で必要に応じて置換されており、該部分は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ３１は、Ｈ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、そしてＲ３１は、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、Ｘ１３またはＸ１４から選択され；
Ｘ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１３は、非置換であるかまたは１つ以上のＸ１４部分で必要に応じて置換され、該Ｘ１４部分は、同じであるかまたは異なり、そして独立して選択され；
Ｘ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、そして該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、または独立して、１つ以上の部分で必要に応じて置換され、該部分は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）であり；
（９）Ｘは、構造式４：
【化１３】
2009530382.tif 000145
により表され、式４において、
ａは、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ２９およびＲ２９’は、独立して、存在するかまたは存在せず、存在する場合、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であり、ここでＹ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ２９およびＲ２９’は、該組み合わせが０〜６個の炭素の脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であるように一緒に結合し；
Ｒ３０は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であり；
（１０）Ｄは、構造式５：
【化１４】
2009530382.tif 000146
により表され、式５において、
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、独立して、１個または２個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここでＹ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３２およびＲ３４は、一緒に結合して、該組合せがシクロアルキル基の一部を形成し；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、０、１、２、３、４または５であり；そして
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
（１１）ただし、構造式２：
【化１５】
2009530382.tif 000147
であり、Ｗ’がＣＨまたはＮである場合、以下の条件排除（ｉ）および（ｉｉ）の両方が適用される：
条件排除（ｉ）：Ｚ’は、−ＮＨ−Ｒ３６ではなく、ここでＲ３６は、Ｈ、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７であり、ここでＲ３７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである；および
条件排除（ｉｉ）：Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨでも、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に受容可能な塩でも、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステルでも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８でもなく、ここでＲ３８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルからなる群より選択される、式ｖの化合物；
ｖｉ．
【化１６】
2009530382.tif 000148
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＶＩにおいて、
Ｃａｐは、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、該アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノの各々は、非置換であっても、独立して１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｘ１およびＸ２から選択され；
Ｐ’は、−ＮＨＲであり；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１は、非置換であっても、独立して１つ以上のＸ２部分で必要に応じて置換されていてもよく、該Ｘ２部分は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｘ２は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアリールの各々は、非置換であっても、独立して１つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、該部分は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合、Ｑは、Ｎ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは、（ｉ）Ａに直接結合するか、または（ｉｉ）ＭがＬ上の独立した置換基であり、そしてＡがＥの独立した置換基であるかのいずれかであり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱとＭとの両方が存在しない場合、Ａは、Ｌに直接結合するか、またはＡは、Ｅ上の独立した置換基であるかのいずれかであり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；
Ａは、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ−、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、そしてＱが存在しない場合、Ａは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；そしてＡが存在しない場合、ＱとＥとが結合により接続されるか、またはＱがＭ上の独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ｅは、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ｅは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊが存在し、そしてＥは、１位と記される炭素原子に直接結合し；
Ｊは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せずＧが存在する場合Ｌは、２位と記される窒素原子に直接結合し；
Ｌは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍが存在するかまたは存在せず；Ｍが存在してＬが存在しない場合、Ｍは、独立して、Ｅに直接結合し、そしてＪは、独立して、Ｅに直接結合し；
Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より選択され；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、該組合せがシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成するように一緒に結合され得；そして
Ｒ１は、カルボニルである、式ＶＩの化合物；
ｖｉｉ
【化１７】
2009530382.tif 000149
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＶＩＩにおいて、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化１８】
2009530382.tif 000150
であり；ここでＲ６およびＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になって、部分
【化１９】
2009530382.tif 000151
により表されるように環状の５員〜７員の環の一部を形成し、ここでｋは０〜２であり；
Ｘは、
【化２０】
2009530382.tif 000152
からなる群より選択され、ここでｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２１】
2009530382.tif 000153
からなる群より選択され、ここでＹは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオ、およびアルキルオキシからなる群より選択される、式ＶＩＩの化合物；
ｖｉｉｉ．
【化２２】
2009530382.tif 000154
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノまたはアルキルアミノであり；
Ｐ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｐ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールと縮合したシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になって、
【化２３】
2009530382.tif 000155
により表されるように環状の５員〜７員の環の一部を形成し、ここでｋは０〜２であり；
Ｘは、
【化２４】
2009530382.tif 000156
からなる群より選択され、ここでｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２５】
2009530382.tif 000157
からなる群より選択され、ここでＹは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシからなる群より選択される、式ＶＩＩＩの化合物；
ｉｘ．
【化２６】
2009530382.tif 000158
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＩＸにおいて、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化２７】
2009530382.tif 000159
であり、ここでＲ６およびＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になって、部分
【化２８】
2009530382.tif 000160
により表されるように環状の５員〜７員の環の一部を形成し、ここでｋは０〜２であり；
Ｘは、
【化２９】
2009530382.tif 000161
からなる群より選択され、ここでｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化３０】
2009530382.tif 000162
からなる群より選択され、ここでＹは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシからなる群より選択される、式ＩＸの化合物；
ｘ．
【化３１】
2009530382.tif 000163
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式Ｘにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロからなる群より選択されるか；またはＡおよびＭは、式Ｘにおいて上に示される部分
【化３２】
2009530382.tif 000164
が、３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリール形成するように互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；そして
Ｙは、以下の部分：
【化３３】
2009530382.tif 000165
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、互いに結合して、４員〜８員のシクロアルキル構造、ヘテロアリール構造またはヘテロシクリル構造を形成し、そして同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、独立して１つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、式Ｘの化合物；
ｘｉ．
【化３４】
2009530382.tif 000166
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；またはＡおよびＭは、式ＸＩにおいて上に示される部分
【化３５】
2009530382.tif 000167
が、３員、４員、６員、７員、もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し（換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【化３６】
2009530382.tif 000168
から選択され、ここでＹ３０およびＹ３１は、
【化３７】
2009530382.tif 000169
から選択され、ここでｕは、０〜６の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、式ＸＩの化合物；
ｘｉｉ．
【化３８】
2009530382.tif 000170
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；またはＡおよびＭは、上記式ＸＩＩに示される部分
【化３９】
2009530382.tif 000171
が、３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；そして
Ｙは、以下の部分：
【化４０】
2009530382.tif 000172
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して４員〜８員の環式構造を形成するか、またはＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４員〜８員の環式構造を形成するかのいずれかであり、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８が互いに結合して３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、スルホナム、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、式ＸＩＩの化合物；
ｘｉｉｉ．
【化４１】
2009530382.tif 000173
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩＩＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロからなる群より選択されるか；またはＡおよびＭは、式ＸＩＩＩにおいて上に示される部分
【化４２】
2009530382.tif 000174
が、３員、４員、６員、７員、または８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し（換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；そして
Ｙは、以下の部分：
【化４３】
2009530382.tif 000175
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり、そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して４員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し得るか、またはＲ１５およびＲ１９が互いに結合して５員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１５およびＲ２０が互いに結合して５員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するかのいずれかであり、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８が互いに結合して３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、式ＸＩＩＩの化合物；
ｘｉｖ．
【化４４】
2009530382.tif 000176
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩＶにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；
またはＡおよびＭは、式ＸＩＶにおいて上で示される部分：
【化４５】
2009530382.tif 000177
が３員、４員、６員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；そして
Ｙは、以下の部分：
【化４６】
2009530382.tif 000178
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されるか、または（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、互いに結合して、４員〜８員の環式構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し；
ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、式ＸＩＶの化合物；
ｘｖ．
【化４７】
2009530382.tif 000179
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＶにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＥおよびＪは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ２）Ｒからなる群より選択されるか、またはＥおよびＪは、互いに直接結合して、３員〜８員のシクロアルキル部分、もしくは３員〜８員のヘテロシクリル部分を形成し得；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ＝、またはＯであり、ただし、ＺがＯである場合、Ｇは、存在するかまたは存在せず、そしてＧが存在してＺがＯである場合、ＧはＣ（Ｏ＝）であり；
Ｇは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、そしてＧが存在しない場合、Ｚは、Ｙに直接結合し；
Ｙは、
【化４８】
2009530382.tif 000180
【化４９】
2009530382.tif 000181
からなる群より選択され；
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されここで該ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、独立して、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子を有し；
ここで該アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分およびヘテロシクリル部分の各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、該部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド、およびヒドロキサメートからなる群より選択される、式ＸＶの化合物；
ｘｖｉ．
【化５０】
2009530382.tif 000182
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＶＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｙは、以下の部分：
【化５１】
2009530382.tif 000183
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８が独立して、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立してＲ１５およびＲ１６が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｖ）同様に、独立してＲ２２およびＲ２３が互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルもしくは４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｖｉ）同様に、独立して、Ｒ２４およびＲ２５が互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルもしくは４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、式ＸＶＩの化合物；
ｘｖｉｉ．
【化５２】
2009530382.tif 000184
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＶＩＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロからなる群より選択されるか；またはＡおよびＭは、式ＸＶＩＩにおいて上に示される部分：
【化５３】
2009530382.tif 000185
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【化５４】
2009530382.tif 000186
から選択され、ここでＹ３０は、
【化５５】
2009530382.tif 000187
から選択され、ここでｕは、０〜１の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、式ＸＶＩＩの化合物；
ｘｖｉｉｉ．
【化５６】
2009530382.tif 000188
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ、およびハロから選択されるか；またはＡおよびＭは、式ＸＶＩＩＩにおいて上で示される部分：
【化５７】
2009530382.tif 000189
が、３員、４員、５員、６員、７員、もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように互いに結合し（換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮ（ＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｙは、以下の部分：
【化５８】
2009530382.tif 000190
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、互いに結合して３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、式ＸＶＩＩＩの化合物；
ｘｉｘ．
【化５９】
2009530382.tif 000191
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩＸにおいて、
Ｚは、ヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２からなる群より選択され；
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｙは、以下の部分：
【化６０】
2009530382.tif 000192
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８が独立して、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される、式ＸＩＸの化合物；
ｘｘ．
【化６１】
2009530382.tif 000193
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸにおいて、
ａは、０または１であり：ｂは、０または１であり；Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、Ｈ、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体、または式Ｒ７−ＳＯ２のスルホニルであり、ここでＲ７は、
（ｉ）必要に応じてカルボキシル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシもしくはＣ１〜６アルコキシで置換されたＣ１〜１０アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてカルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニルもしくはフェニルメトキシカルボニルで置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）必要に応じてＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、もしくは必要に応じてＣ１〜６アルキルで置換されたアミノで置換されたＣ６アリールもしくはＣ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキル；または
（ｉｖ）必要に応じてＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、必要に応じてＣ１〜６アルキルで置換されたアミノ、もしくは必要に応じてＣ１〜６アルキルで置換されたアミドで置換されたＨｅｔ
であり；
Ｒ６は、存在する場合、カルボキシルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合、必要に応じてカルボキシルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０、またはＳ−Ｒ２０であり、ここでＲ２０は、飽和もしくは不飽和のＣ３〜７シクロアルキルもしくはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり、必要に応じてＲ２１で一置換、二置換、もしくは三置換されているか、あるいはＲ２０は、Ｃ６アリールもしくはＣ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであり、必要に応じてＲ２１で一置換、二置換、もしくは三置換されているか；
あるいはＲ２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、必要に応じて、Ｒ２１で一置換、二置換、もしくは三置換されており、ここで各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて一置換もしくは二置換されているアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；必要に応じてＣ１〜６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキル、Ｈｅｔもしくは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換されているアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；必要に応じてアリール、アラルキルまたはＨｅｔがＲ２２で置換されているＣ６アリールもしくはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキルまたはＨｅｔであり；
ここでＲ２２は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて一置換もしくは二置換されているアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ１は、必要に応じてハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり；そして
Ｗは、ヒドロキシまたはＮ置換アミノであり；
式ＸＸの化合物の上記構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に通常公知であるような代表的なアミノ酸部分を表す、式ＸＸの化合物；
ｘｘｉ．
【化６２】
2009530382.tif 000194
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＩにおいて、
Ｂは、Ｈ、Ｃ６アリールもしくはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキル；Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、これらの全ては、必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドで置換されているか；
またはＢは、式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；またはＲ４−ＳＯ２のスルホニルであり、ここでＲ４は、
（ｉ）カルボキシル、Ｃ１〜６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドで必要に応じて置換されたＣ１〜１０アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキルであって、全て、必要に応じて、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドで置換されている；
（ｉｉｉ）必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミド；
（ｉｖ）Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであって、全て、必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノで置換されている；あるいは
（ｖ）Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであって、両方が必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノで置換されている；
であり、ただし、Ｒ４がアミドまたはチオアミドである場合、Ｒ４は、（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキルであり、全て、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、またはＣ７〜１６アラルキルで置換されており；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０、またはＳ−Ｒ２０であり、ここでＲ２０は、飽和または不飽和のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり、これらの全ては、必要に応じて、Ｒ２１で一置換、二置換もしくは三置換されているか、またはＲ２０は、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、またはＣ７〜１４アラルキルであり、全て、必要に応じて、Ｒ２１で一置換、二置換もしくは三置換されているか；あるいは
Ｒ２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、両方が必要に応じて、Ｒ２１で一置換、二置換もしくは三置換されており；
ここで各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；必要に応じてＣ１〜６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換もしくは二置換されたアミノ；必要に応じてＣ１〜６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換もしくは二置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６アリールもしくはＣ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキルまたはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ２２で必要に応じて置換されており；
ここでＲ２２は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたＨｅｔであり；
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、全て、必要に応じてハロゲンで置換されている、式ＸＸＩの化合物；
ｘｘｉｉ．
【化６３】
2009530382.tif 000195
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＩＩにおいて、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ２３）２であり、ここで各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜７アルコキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールまたはＨｅｔであり、Ｈｅｔは、５員、６員、または７員の、飽和または不飽和の、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む複素環であり；
該シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、Ｒ２４で置換されており、ここでＲ２４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２５）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２５であり、ここで各Ｒ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであるか；または
Ｒ２４は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６であり、ここでＲ２６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ＮＨ２、または式−ＮＨ−Ｒ３１の基であり、ここでＲ３１は、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２であり、ここでＲ３２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｄは、５原子〜１０原子の飽和または不飽和のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ４１から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含み、ここでＲ４１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４２であり、ここでＲ４２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６もしくは１０アリールであり；Ｒ４は、該鎖Ｄの任意の炭素原子におけるＨまたは１個〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ１〜６チオアルキルからなる群より選択され、そして
Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５のアミドであり、ここでＲ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールおよびＣ７〜１６アラルキルからなる群より選択されるか；または
Ａはカルボン酸である、式ＸＸＩＩの化合物；
ｘｘｉｉｉ．
【化６４】
2009530382.tif 000196
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
Ｒ０は、結合またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２およびＲ９は、各々独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、
必要に応じて置換された１，１−シクロアルキレンもしくは１，２−シクロアルキレンであるか；または
必要に応じて置換された１，１−ヘテロシクリレンもしくは１，２−ヘテロシクリレンであるか；または
メチレンもしくはエチレンであって、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基もしくは必要に応じて置換された芳香族基からなる群より選択される１つの置換基で置換されており、さらに脂肪族基の置換基で必要に応じて置換されている、メチレンもしくはエチレンであるか；あるいは
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基であり；
【化６５】
2009530382.tif 000197
は、置換された単環式アザヘテロシクリルもしくは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルであるか、あるいは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルであり、ここで該多環式アザヘテロシクレニルの不飽和部分は、該環の、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する位置から離れており、そして該不飽和部分に、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が結合しており；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−であり；そして
ｎは、０または１であり、
ただし、
【化６６】
2009530382.tif 000198
である場合、Ｌは、−ＯＣ（Ｏ）−であり、そしてＲ９は、必要に応じて置換された脂肪族であるか；またはＲ３、Ｒ５およびＲ７のうちの少なくとも１つは、エチレンであって、該エチレンは、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基もしくは必要に応じて置換された芳香族基からなる群より選択される１個の置換基で置換されており、そしてさらに、脂肪族基の置換基で必要に応じて置換されているか；またはＲ４は、必要に応じて置換された脂肪族である、式ＸＸＩＩＩの化合物；
ｘｘｉｖ．
【化６７】
2009530382.tif 000199
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＩＶにおいて、
Ｗは、
【化６８】
2009530382.tif 000200
であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここでＲ２の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｊで置換されており；
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ１基で置換されており；
Ｊ１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで任意の水素は、必要に応じてハロゲンで置換されており、そして任意の末端炭素原子に結合している任意の水素原子またはハロゲン原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されており；
Ａ１は、結合であり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、またはカルボキサミドであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されているか；あるいはＲ８およびＺは、これらが結合する原子と一緒になって、１個〜３個のＪ基で必要に応じて置換されている窒素含有単環式環系または二環式環系を形成し；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）−であり、ここでＲ７は、上で定義されたとおりであり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ２）２であり、ここで任意の炭素原子は、必要に応じてＪで置換されており、ここでＲ２は、上で定義されたとおりであり；
Ａ２は、結合または
【化６９】
2009530382.tif 000201
であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており、ここで任意のアルキル炭素原子は、ヘテロ原子で置き換えられ得；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１１）−であり、ここでＲ１１は、上で定義されたとおりであり；
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１２、または
【化７０】
2009530382.tif 000202
であり；
Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されているか、あるいは第一のＲ１２および第二のＲ１２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個〜３個のＪ基で置換されている単環式環系または二環式環系を形成し；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；そして
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、式ＸＸＩＶの化合物；ならびに
ｘｘｖ．
【化７１】
2009530382.tif 000203
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＶにおいて、
Ｅは、ＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２を表し；
Ｒ１は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し；
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素または低級アルキルを表すか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ヒドロキシで必要に応じて置換されたジメチレンまたはトリメチレンを表し；
Ｒ４は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ５は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ６は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ７は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表し；そして
Ｒ９は、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表す、式ＸＸＶの化合物；
ｘｘｖｉ．
【化７２】
2009530382.tif 000204
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＶＩにおいて、
Ｂは、式Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、ここでＲ１１は、カルボキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１０アルキルであるか、またはＲ１１は、Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたＣ６アリール、Ｃ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｒ６は、存在する場合、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ５は、存在する場合、Ｃ１〜６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
Ｗは、式
【化７３】
2009530382.tif 000205
の基であり、ここでＲ２は、カルボキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１０アルキルもしくはＣ３〜１０シクロアルキル；Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、またはＣ７〜１６アラルキルであるか；あるいは
Ｗは、式
【化７４】
2009530382.tif 000206
の基であり、ここでＸは、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｒ２’は、Ｘと結合して５員環または６員環を形成するＣ３〜４アルキレンであり、該環は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、カルボキシル、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２’で必要に応じて置換されており、ここでＲ１２およびＲ１２’は、独立して、
環状Ｃ３〜１６アルキル、非環状Ｃ１〜１６アルキル、環状Ｃ３〜１６アルケニルまたは非環状Ｃ２〜１６アルケニルであって、該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはカルボキシルで置換されており、該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むか；または
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、必要に応じてＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルもしくはカルボキシ（低級）アルキルで置換された、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであり；該アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含み；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第二の５員環、６員環、または７員環と必要に応じて縮合して、環式系または複素環を形成し、該第二の環は、必要に応じて、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、または複素環で置換されており；該第二の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｑは、式
【化７５】
2009530382.tif 000207
の基であり、ここでＺは、ＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルケニルであり、該Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルケニルの両方は、必要に応じて、チオまたはハロで置換されており；そして
Ｒ１３は、ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、ここでＲ１４は、水素、環状Ｃ３〜１０アルキル、非環状Ｃ１〜１０アルキル、環状Ｃ３〜１０アルケニルまたは非環状Ｃ２〜１０アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルで必要に応じて置換されており；該アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含むか；あるいは
Ｒ１４は、必要に応じてＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルもしくはカルボキシ（低級アルキル）で置換されているか、またはさらなるＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、または複素環で置換されている、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、またはＣ７〜１６アラルキルであって、該アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含み；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは、必要に応じて、第二の５員環、６員環または７員環と縮合して、環状系または複素環を形成し、該第二の環は、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルもしくはカルボキシ（低級）アルキルで必要に応じて置換されているか、またはさらなるＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、もしくは複素環で置換されており；該第二の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含み；
ただし、ＺがＣＨである場合、Ｒ１３は、α−アミノ酸でもそのエステルでもなく；
Ｑは、式
【化７５Ａ】
2009530382.tif 000208
のホスホネート基であり、ここでＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｃ６〜２０アリールオキシであり；そしてＲ１は、上で定義されたとおりである、式ＸＸＶＩの化合物
である、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビター、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル、
を別々にかまたは一緒に含む医薬であって、
ただし、少なくとも１つのＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａではなく、
該（ａ）および（ｂ）は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与されるためのものである、医薬。
【請求項２】
少なくとも１種の他の治療剤をさらに含有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
少なくとも１種の他の薬剤が、インターフェロンである、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記インターフェロンがＰＥＧ化インターフェロンである、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
前記インターフェロンが、インターフェロンα、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体、インターフェロンα融合ポリペプチド、コンセンサスインターフェロン、またはこれらの２つ以上の混合物である、請求項３に記載の医薬。
【請求項６】
前記インターフェロンが、ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、ＰｅｇａｓｙｓＴＭ、ＩｎｔｒｏｎＴＭ、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、およびＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、またはこれらの２つ以上の混合物である、請求項３に記載の医薬。
【請求項７】
リバビリンをさらに含有する、請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
少なくとも１種の他の治療剤が、リバビリンである、請求項２に記載の医薬。
【請求項９】
少なくとも１種の他の治療剤が、インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ＶＰ  ５０４０６、ＩＳＩＳ  １４８０３、ヘプタザイム、ＶＸ  ４９７、サイモシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ミコフェノール酸モフェチル、またはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）アンタゴニストもしくはＩＬ−１０レセプターアンタゴニストである、請求項２に記載の医薬。
【請求項１０】
少なくとも１種の他の治療剤が、ＩＬ−１０に特異的な抗体である、請求項２に記載の医薬。
【請求項１１】
前記ＩＬ−１０に特異的な抗体が、ヒト化１２Ｇ８である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
少なくとも１種の他の治療剤が、Ｔｏｌｌ様レセプター−７（ＴＬＲ−７）アゴニストである、請求項２に記載の医薬。
【請求項１３】
少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターが、リトナビル、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、ＢＡＳ  １００、図１に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項１４】
少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターが、以下に示される構造：
【化７６】
2009530382.tif 000209
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項１５】
少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターが、図１に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項１６】
少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターが、ＢＡＳ  １００またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項１７】
少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが、１日あたり約１００ｍｇ〜約３６００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１８】
少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが、
【化７７】
2009530382.tif 000210
【化７８】
2009530382.tif 000211
【化７９】
2009530382.tif 000212
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項１９】
少なくとも１種のアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）インヒビターをさらに含有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項２０】
少なくとも１種のＡＫＲインヒビターが、１日あたり約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの投薬量範囲で投与される、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが、
【化８０】
2009530382.tif 000213
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、請求項１９または２０に記載の医薬。
【請求項２２】
少なくとも１種の透過性糖タンパク質（Ｐｇｐ）インヒビターをさらに含有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項２３】
少なくとも１種のＰｇｐインヒビターが、リトナビルまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであり、１日あたり約４００ｍｇの投薬量で投与される、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１に記載の医薬および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。
【請求項２５】
薬学的キットであって、請求項１において定義される（ａ）、および請求項１に定義される（ｂ）を、別々の単位投薬形態で備え、該形態は、（ａ）および（ｂ）を有効量で投与するために適切であり、該薬学的キットは、（ａ）および（ｂ）を投与するための指示書を備える、薬学的キット。
【請求項２６】
（ａ）および（ｂ）：
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）以下の式Ｉａの化合物
【化８１】
2009530382.tif 000214
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター、
を別々にかまたは一緒に含む医薬であって、
ただし、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａではなく、
該（ａ）および（ｂ）は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するために、同時にかまたは連続的に投与されるためのものである、医薬。
【請求項２７】
少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが、
【化８２】
2009530382.tif 000215
【化８３】
2009530382.tif 000216
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
少なくとも１種の他の治療剤をさらに含有する、請求項２７に記載の医薬。
【請求項２９】
少なくとも１種の治療剤が、インターフェロンである、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３０】
リバビリンをさらに含有する、請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
少なくとも１種の他の治療剤が、リバビリンである、請求項２８に記載の医薬。
【請求項３２】
（ａ）および（ｂ）：
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）以下の式ＸＩＶａの化合物
【化８４】
2009530382.tif 000217
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター、
を別々にかまたは一緒に含む医薬であって、
該（ａ）および（ｂ）は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するために、同時にかまたは連続的に投与されるためのものである、医薬。
【請求項３３】
少なくとも１種の他の治療剤をさらに含有する、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３４】
少なくとも１種の治療剤が、インターフェロンである、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
リバビリンをさらに含有する、請求項３４に記載の医薬。
【請求項３６】
少なくとも１種の他の治療剤が、リバビリンである、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３７】
（ａ）および（ｂ）：
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）以下の式ＸＸＶＩＩの化合物
【化８５】
2009530382.tif 000218
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター、
を別々にかまたは一緒に含む医薬であって、
該（ａ）および（ｂ）は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するために、同時にかまたは連続的に投与されるためのものである、医薬。
【請求項３８】
少なくとも１種の他の治療剤をさらに含有する、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
少なくとも１種の治療剤が、インターフェロンである、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
リバビリンをさらに含有する、請求項３９に記載の医薬。
【請求項４１】
少なくとも１種の他の治療剤が、リバビリンである、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４２】
ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とするヒト被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するための医薬の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）請求項１に記載の少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター
の使用。
【請求項４３】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがない、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがある、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
前記ヒト被験体が、ＨＩＶに同時に感染している、請求項４２に記載の使用。
【請求項４６】
ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とするヒト被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するための医薬の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）請求項２６に記載の少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター
の使用。
【請求項４７】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがない、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがある、請求項４６に記載の使用。
【請求項４９】
前記ヒト被験体が、ＨＩＶに同時に感染している、請求項４６に記載の使用。
【請求項５０】
ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とするヒト被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するための医薬の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）請求項３２に記載の少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター
の使用。
【請求項５１】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがない、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがある、請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
前記ヒト被験体が、ＨＩＶに同時に感染している、請求項５０に記載の使用。
【請求項５４】
ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とするヒト被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するための医薬の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）請求項３７に記載の少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター
の使用。
【請求項５５】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがない、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがある、請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
前記ヒト被験体が、ＨＩＶに同時に感染している、請求項５４に記載の使用。
【請求項５８】
（ａ）および（ｂ）：
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、ＨＣＶ侵入のインヒビター、ＨＣＶ  ｐ７のインヒビター、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、少なくとも１種の抗Ｃ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ）剤、
を別々にかまたは一緒に含む医薬であって、
該（ａ）および（ｂ）は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するために、同時にかまたは連続的に投与されるためのものである、医薬。
【請求項５９】
少なくとも１種の他の治療剤をさらに含有する、請求項５８に記載の医薬。
【請求項６０】
少なくとも１種の治療剤が、インターフェロンである、請求項５９に記載の医薬。
【請求項６１】
前記インターフェロンがＰＥＧ化インターフェロンである、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６２】
前記インターフェロンが、インターフェロンα、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体、インターフェロンα融合ポリペプチド、コンセンサスインターフェロン、またはこれらの２つ以上の混合物である、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６３】
前記インターフェロンが、ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、ＰｅｇａｓｙｓＴＭ、ＩｎｔｒｏｎＴＭ、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、およびＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、またはこれらの２つ以上の混合物である、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６４】
リバビリンをさらに含有する、請求項６０に記載の医薬。
【請求項６５】
少なくとも１種の他の治療剤が、リバビリンである、請求項５９に記載の医薬。
【請求項６６】
少なくとも１種の他の治療剤が、インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ＶＰ  ５０４０６、ＩＳＩＳ  １４８０３、ヘプタザイム、ＶＸ  ４９７、サイモシン、マキサミン、ミコフェノール酸モフェチル、またはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）アンタゴニストもしくはＩＬ−１０レセプターアンタゴニストである、請求項５９に記載の医薬。
【請求項６７】
少なくとも１種の他の治療剤が、ＩＬ−１０に特異的な抗体である、請求項５９に記載の医薬。
【請求項６８】
前記ＩＬ−１０に特異的な抗体が、ヒト化１２Ｇ８である、請求項６７に記載の医薬。
【請求項６９】
少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターが、リトナビル、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、ＢＡＳ  １００、図１に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、請求項５８に記載の医薬。
【請求項７０】
少なくとも１種の他の治療剤が、ＨＩＶを阻害する化合物である、請求項５８に記載の医薬。
【請求項７１】
前記ＨＩＶを阻害する化合物が、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＨＩＶインテグラーゼ、またはＨＩＶプロテアーゼインヒビターである、請求項７０に記載の医薬。
【請求項７２】
少なくとも１種の他の治療剤が、Ｔｏｌｌ様レセプター−７（ＴＬＲ−７）アゴニストである、請求項５９に記載の医薬。
【請求項７３】
治療有効量の請求項５８に記載の医薬、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項７４】
薬学的キットであって、請求項５８において定義される（ａ）、および請求項５８に定義される（ｂ）を、別々の単位投薬形態で備え、該形態は、（ａ）および（ｂ）を有効量で投与するために適切であり、該薬学的キットは、（ａ）および（ｂ）を投与するための指示書を備える、薬学的キット。
【請求項７５】
ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とするヒト被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するための医薬の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）請求項５８に記載の少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター
の使用。
【請求項７６】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがない、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
前記ヒト被験体が処置を受けたことがある、請求項７５に記載の使用。
【請求項７８】
前記ヒト被験体が、ＨＩＶに同時に感染している、請求項７５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター；および必要に応じて、（ｃ）少なくとも１種の他の治療剤を別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬、薬学的組成物、薬学的キット、および方法に関する。本発明はまた、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターならびに（ｂ）少なくとも１種の抗Ｃ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ）剤（ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、ＨＣＶ侵入のインヒビター、ＨＣＶ  ｐ７のインヒビター、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される）；ならびに必要に応じて、（ｃ）少なくとも１種の他の治療剤を別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬、薬学的組成物、薬学的キット、および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本節または本願の任意の節における任意の出願または刊行物の引用または参照は、このような文書が本発明に対して先行技術として利用可能であることの承認ではない。
【０００３】
ＨＣＶは、肝硬変症および肝細胞癌の誘導に関与している。ＨＣＶ感染に悩まされる患者の予後は、現在乏しい。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連する免疫性または寛解の欠如に起因して、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。現在のデータは、肝硬変症の診断後４年目において、５０％未満の生存率を示す。局在した切除可能な肝細胞癌を有すると診断された患者は、１０％〜３０％の５年生存率を有し、一方で、局在した切除不可能な肝細胞癌を有すると診断された患者は、１％未満の５年生存率を有する。
【０００４】
ＨＣＶの現在の治療は、インターフェロンα（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンとを用いる組み合わせ治療を包含する。例えば、ＢｅｒｅｎｇｕｅｒおよびＷｒｉｇｈｔ，Ｐｒｏｃ  Ａｓｓｏｃ  Ａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ，１１０（２）：９８−１１２（１９９８）を参照のこと。これらの治療は、持続した応答率が低いこと、および頻繁な副作用に悩まされる。例えば、Ｈｏｏｆｎａｇｌｅおよびｄｉ  Ｂｉｓｃｅｇｌｉｅ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，３３６（５）：３４７−３５６（１９９７）を参照のこと。現在、ＨＣＶ感染に対してワクチンが利用可能ではない。
【０００５】
ＨＣＶは、（＋）−センスの単鎖ＲＮＡウイルスであり、非Ａ・非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液に関連するＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因因子であると示唆されている（例えば、国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第３８１  ２１６号を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘導性肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））、ならびに他の形態の肝疾患（例えば、アルコール症および原発性胆汁性肝硬変）とは区別されるべきである。
【０００６】
最近、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルス複製のために必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ、そして発現されている（例えば、米国特許第５，７１２，１４５号を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、そのアミノ末端からカルボキシ末端へと、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）、ならびに数個の非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３個のヌクレオチドによってコードされ、そして２つの異なるドメイン（（ａ）約２００個のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン、および（ｂ）このタンパク質のＣ末端のＲＮＡ依存性ＡＴＰアーゼドメイン）を有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構の類似性に起因して、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合部、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合部およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部における、ポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解の原因であり、従って、ウイルス複製の間、５つのウイルスタンパク質を発生させる原因である。このことは、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを、抗ウイルス化学療法のための魅力的な標的にしている。
【０００７】
ＮＳ４ａタンパク質（約６ｋｄａのポリペプチド）は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子であることが実証されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、分子内で（すなわち、シスで）起こる。一方で、他の切断部位は、分子間で（すなわち、トランスで）プロセシングを受ける。
【０００８】
ＨＣＶプロテアーゼについての天然切断部位の分析は、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在を明らかにし、そしてこれらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合部、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合部およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合部において厳密に保存されることを明らかにした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にスレオニンを含み、そしてＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、この接合部がトランスプロセシングではなくシスプロセシングであることの必要性の原因であると仮定される。例えば、Ｐｉｚｚｉら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ），９１（３）：８８８−８９２（１９９４）、Ｆａｉｌｌａら、Ｆｏｌｄ  Ｄｅｓ，１（１）：３５−４２（１９９６）、Ｗａｎｇら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７８（２）：７００−７０９（２００４）を参照のこと。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部位はまた、他の部位よりも変位誘発を受けやすい。例えば、Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，６８（１１）：７５２５−７５３３（１９９４）を参照のこと。切断部位より上流の領域の酸性残基は、効率的な切断のために必要とされることもまた見出された。例えば、Ｋｏｍｏｄａら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，６８（１１）：７３５１−７３５７（１９９４）を参照のこと。
【０００９】
報告されたＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、酸化防止剤（国際出願公開第９８／１４１８１号を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（国際出願公開第９８／１７６７９号、Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）、Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）、Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドｅｇｌｉｎ  ｃに基づくインヒビター（Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８））、ヒト膵臓分泌トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択されるインヒビター（Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７））、ｃＶＨＥ２（「ラクダ化」可変ドメイン抗体フラグメント）（Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７））、およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７））が挙げられる。ＰＣＴ公開番号９８／１７６７９（１９９８年４月３０日公開、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；ＷＯ９８／２２４９６（１９９８年５月２８日公開、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＢ）；およびＷＯ９９／０７７３４（１９９９年２月１８日公開、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）もまた参照される。ＨＣＶ  ＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが、最近開示された（ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日）を参照のこと）。
【００１０】
以下の係属中の米国特許出願および同時係属中の米国特許出願は、ＨＣＶのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する：出願番号６０／１９４，６０７（２０００年４月５日出願、米国特許出願公開第２００２／０４０７８１号に対応）、および出願番号６０／１９８，２０４（２０００年４月１９日出願、米国特許出願公開第２００２／０１６２９４号に対応）、出願番号６０／２２０，１１０（２０００年７月２１日出願、米国特許出願公開第２００２／０１０２２３５号に対応）、出願番号６０／２２０，１０９（２０００年７月２１日出願、米国特許出願公開第２００３／００３６５０１号に対応）、出願番号６０／２２０，１０７（２０００年７月２１日出願、米国特許出願公開第２００２／０１６０９６２号に対応）、出願番号６０／２５４，８６９（２０００年１２月１２日出願、米国特許出願公開第２００３／０１４７１３９号に対応）、出願番号６０／２２０，１０１（２０００年７月２１日出願、米国特許出願公開第２００３／００６８７０２号に対応）、出願番号６０／５６８，７２１（２００４年５月６日出願、米国特許出願公開第２００５／１０７７４５号に対応）、ならびにＷＯ２００３／０６２２６５。
【００１１】
薬物代謝において、シトクロムＰ４５０は、おそらく、動物における酸化的代謝（第Ｉ相代謝としてもまた公知）における最も重要なエレメントである（この文脈における代謝は、薬物および内因性化合物を含む化学物質の化学修飾または分解である）。多くの薬物は、酵素誘導および酵素阻害として公知である現象において、種々のＣＹＰアイソザイムの活性を増加または減少させ得る。このことは、有害な薬物相互作用の主要な原因である。なぜなら、ＣＹＰ酵素活性の変化は、種々の薬物の代謝およびクリアランスに影響を与え得るからである。例えば、１つの薬物が別の薬物のＣＹＰ媒介性代謝を阻害する場合、この第二の薬物は、毒性レベルまで体内に蓄積し得、おそらく、過剰投与を引き起こす。従って、これらの薬物相互作用は、投薬量調節またはＣＹＰ系と相互作用しない薬物選択を必要とし得る。さらに、天然に存在する化合物もまた、同様の影響を生じ得る。
【００１２】
ＣＹＰ３Ａ４は、特に、体内での生体異物の代謝に関与する最も重要な酵素のうちの１つである。ＣＹＰ３Ａ４は、全てのＣＹＰの基質の最も広い範囲の酸化に関与する。ＣＹＰ３Ａ４はまた、それに対応して、肝臓内の全てのＣＹＰのうちで最も多量に存在する。さらに、主として肝臓において優先的に見出されるが、ＣＹＰ３Ａ４はまた、ＣＹＰ３Ａ４が代謝において重要な役割を果たし得る身体の他の器官および組織に存在する。例えば、腸管内のＣＹＰ３Ａ４は、特定の薬物の代謝において重要な役割を果たす。しばしば、ＣＹＰ３Ａ４の相互作用は、薬物が活性化されて吸収されることを可能にする（例えば、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストであるテルフェナジンの場合）。特に、グレープフルーツジュースおよびいくつかの他の果汁に見出される化合物（ベルガモッチン（ｂｅｒｇａｍｏｔｔｉｎ）、ジヒドロキシベルガモッチン、およびパラジシン−Ａ（ｐａｒａｄｉｓｉｎ−Ａ）が挙げられる）は、特定の医薬のＣＹＰ３Ａ４媒介性代謝を阻害し、バイオアベイラビリティの増加をもたらし、従って、過剰投与の強い可能性をもたらすことが見出されている。
【００１３】
シトクロムＰ４５０モノオキシダーゼのインヒビターであるリトナビル（ＡＢＴ−５３８としてもまた公知）との同時投与による、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（これは、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される）の薬物速度論の改善（例えば、増加した半減期、増加したピーク血漿中濃度までの時間、増加した血中レベル）のための方法は、米国特許第６，０３７，１５７号および米国特許第６，７０３，４０３号に記載されている。
【００１４】
ＨＣＶの１つ以上の症状を処置、防止または軽減するための、ＨＣＶ感染の新たな処置および治療、セリンプロテアーゼ（特に、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ）の活性を調節するための方法、ならびにＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法が、必要とされている。
【００１５】
本発明の別の局面は、カテプシン活性の阻害に関する。カテプシン（Ｃａｔ）は、リソソームシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。カテプシンは、標的タンパク質および組織の正常なタンパク質分解およびターンオーバー、ならびに前酵素活性化によるタンパク質分解カスケードの開始、およびＭＨＣクラスＩＩ分子の発現に関与する。Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，９０（１４）：６７９６−６８００（１９９３）；Ｍｉｚｕｏｃｈｉ，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ，４３（３）：１８９−１９３（１９９４）。
【００１６】
しかし、異常なカテプシン発現はまた、数種の重大なヒト疾患状態に関与している。カテプシンは、癌細胞（乳癌細胞、肺癌細胞、前立腺癌細胞、グリア芽細胞腫および頭部／頚部癌細胞が挙げられる）において豊富に発現することが示されており（ＫｏｓおよびＬａｈ、Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，５（６）：１３４９−１３６１（１９９８）；Ｙａｎら、Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ３７９（２）：１１３−１２３（１９９８）；ＭｏｒｔおよびＢｕｔｔｌｅ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２９（５）：７１５−７２０（１９９７）；Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，３５（１）：１３８−１４４（１９９９））、従って、乳癌、肺癌、脳腫瘍および頭部／頚部癌の患者の乏しい処置結果に関連する。ＫｏｌおよびＬａｈ，前出。さらに、カテプシンの異常発現は、数種の炎症性疾患状態（関節リウマチおよび変形性関節症が挙げられる）において明らかである。Ｋｅｙｓｚｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，３８（７）：９７６−９８４（１９９５）。
【００１７】
カテプシン活性の分子的機構は、完全には理解されていない、最近、カテプシンＢの強制的な発現が、血清の剥奪により誘導されるアポトーシス死から細胞を救うこと（Ｓｈｉｂａｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２５１（１）：１９９−２０３（１９９８））、およびカテプシンＢのアンチセンスオリゴヌクレオチドでの細胞の処理がアポトーシスを誘導することが示された。Ｉｓａｈａｒａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，９１（１）：２３３−２４９（１９９９）。これらの報告は、カテプシンについての抗アポトーシスの役割を示唆する。このことは、カテプシンがアポトーシスの媒介物質であるという、以前の報告とは逆である。Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１３（５）：１７１４−１７２６（１９９７）；Ｊｏｎｅｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２７６（４Ｐｔ１）：Ｇ７２３−７３０（１９９８）。
【００１８】
カテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファにリーの一部である、酵素のファミリーのメンバーである。カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カテプシンＮおよびカテプシンＳは、文献に記載されている。最近カテプシンＫポリペプチドおよびこのようなポリペプチドをコードするｃＤＮＡが、米国特許第５，５０１，９６９号に開示された（この米国特許においてはカテプシンＯと呼ばれた）。カテプシンＫは、最近、発現され、精製され、そして特徴付けられた。Ｂｏｓｓａｒｄら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７１（２１）：１２５１７−１２５２４（１９９６）；Ｄｒａｋｅら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７１（２１）：２１５１１−２１５１６（１９９６）；Ｂｒｏｍｍｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２７１（４）：２１２６−２１３２（１９９６）。
【００１９】
カテプシンＫは、文献において、カテプシンＯ、カテプシンＸまたはカテプシンＯ２と様々に記載された。カテプシンＫとの指定は、より適切な指定であると考えられる（国際生化学分子生物学連合の命名委員会により割り当てられた名称）。
【００２０】
システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーのカテプシンは、動物（ヒトを含む）におけるタンパク質分解の正常な生理学的プロセス（例えば、結合組織の分解）において機能する。しかし、身体内でこれらの酵素のレベルが上昇すると、疾患をもたらす病理状態を生じ得る。従って、カテプシンは、種々の疾患状態（ニューモシスティスカリニ、クルーズトリパノソーマ、ブルーストリパノソーマブルース、およびクリチジアフシクラタ（ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染が挙げられるが、これらに限定されない）；ならびに住血吸虫症マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ、筋萎縮症などに関与している。１９９４年３月３日に公開された国際公開番号９４／０４１７２号およびそこに引用される参考文献を参照のこと。欧州特許出願番号０  ６０３  ８７３号およびそこに引用される参考文献もまた参照のこと。Ｐ．Ｇｉｎｇｉｖａｌｌｉｓ由来の２つの細菌性システインプロテアーゼ（ギンギパイン（ｇｉｎｇｉｐａｉｎ）と称される）は、歯肉炎の病因に関与している。Ｐｏｔｅｍｐａら、Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ，２：４４５−４５８（１９９４）。
【００２１】
カテプシンＫは、過剰な骨または軟骨の損失の疾患において、原因となる役割を果たすと考えられる。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘形状または板形状の結晶が組み込まれているタンパク質マトリックスからなる。Ｉ型コラーゲンは、骨の主要な構造タンパク質の代表であり、構造タンパク質の約９０％を構成する。マトリックスの残りの１０％は、多数の非コラーゲン性タンパク質（オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、および骨シアロタンパクが挙げられる）からなる。骨格の骨は、一生、不連続な病巣において再造形を起こす。これらの病巣（すなわち、再造形単位）は、骨吸収段階および引き続く骨置換の段階からなるサイクルを起こす。骨吸収は、破骨細胞により行われる。破骨細胞とは、造血系列の多核性細胞である。数種の疾患状態（例えば、骨粗鬆症およびパジェット病）において、骨の吸収と形成との間の正常な釣り合いが破壊され、そして各サイクルにおいて正味の骨の損失が存在する。最終的に、このことにより骨が弱くなり、そして最小の外傷で増加した骨折の危険を生じ得る。
【００２２】
破骨細胞中でのカテプシンＫの異常な選択的発現は、この酵素が骨吸収のために必須であることを強く示唆する。従って、カテプシンＫの選択的阻害は、過剰な骨の損失の疾患（骨粗鬆症、歯肉疾患（例えば、歯肉炎および歯周炎）、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、ならびに代謝骨疾患が挙げられるが、これらに限定されない）の有効な処置を提供し得る。カテプシンＫレベルはまた、変形性関節症の滑膜の軟骨吸収細胞において上昇することが実証されている。従って、カテプシンＫの選択的阻害はまた、過剰な軟骨の疾患またはマトリックス分解（変形性関節症および関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために有用であり得る。転移性の腫瘍性細胞もまた、代表的に、周囲のマトリックスを分解するタンパク質分解酵素を高レベルに発現する。従って、カテプシンＫの選択的阻害はまた、特定の腫瘍性疾患を処置するために有用であり得る。
【００２３】
カテプシンＢ抗原およびカテプシンＬ抗原の発現、ならびにその活性が初期の結腸直腸癌の進行に関連することの報告が、文献に存在する。Ｔｒｏｙら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，４０（１０）：１６１０−１６１６（２００４）。これらの知見は、システインプロテアーゼが、結腸直腸癌の進行において重要な役割を果たすことを示唆する。
【００２４】
カテプシンＬは、神経膠腫の悪性度を媒介する重要なタンパク質であることが示されており、そしてカテプシンＬの阻害は、神経膠腫の侵入を減少させ得、そしてアポトーシスの閾値を低下させることによって腫瘍細胞のアポトーシスの増加をもたらし得ることが示唆されている。Ｌｅｖｉｃａｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ，１０（２）：１４１−１５１（２００３）。
【００２５】
Ｋａｔｕｎｕｍａら、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ，３９７（２）：３０５−３１１（２００２）は、インビボでのＣＬＩＫ−１４８の抗高カルシウム血症効果および抗転移効果について報告する。ＣＬＩＫ−１４８は、カテプシンＬの特異的インヒビターである。この参考文献はまた、ＣＬＩＫ−１４８処置が、心臓の左心室に移植された黒色腫Ａ３７５腫瘍の、大腿骨および脛骨への遠位の骨への転移を低下させたことを報告する。
【００２６】
Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６４（１）：１４６−１５１（２００４）は、抗カテプシンＬ単鎖可変フラグメント（ＳｃＦｖ）が、プロカテプシンＬ分泌に依存するヒト黒色腫の腫瘍形成性表現型および転移性表現型を阻害するために使用され得ること、ならびに抗カテプシンＬ  ＳｃＦｖの治療的細胞アプローチにおける分子ツールとしての使用の可能性を報告する。
【００２７】
ＣｏｌｅｌｌａおよびＣａｓｅｙ，Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ，７８（２）：１０１−１０８（２００３）は、システインプロテアーゼであるカテプシンＬおよびカテプシンＢが、ＰＣ３前立腺癌細胞株の浸潤能力に関与すること、ならびにシスタチンなどのシステインプロテアーゼインヒビターを抗転移剤として使用する可能性を報告する。
【００２８】
Ｋｒｕｅｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ，８（７）：５２２−５２８（２００１）は、ヒト骨肉腫細胞株ＭＮＮＧ／ＨＯＳにおいて、カテプシンＬが、移動および基底膜分解の促進によって、細胞の悪性度に影響を与えることを報告する。
【００２９】
Ｆｒｏｈｌｉｃｈら、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ，２９５（１０）：４１１−４２１（２００４）は、カテプシンＢおよびカテプシンＬが、基底細胞癌（ＢＣＣ）細胞の浸潤に関与することを報告する。
【００３０】
米国仮特許出願番号６０／６７３，２９４（発明の名称「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、２００５年４月２０日出願（米国特許出願公開第２００６／０２５２６９８号に対応））は、カテプシンのインヒビターとしての、種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。
【００３１】
従って、カテプシンは、種々の疾患に対して有効な新規化学療法剤および処置方法の発見のための、魅力的な標的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
カテプシン活性の阻害およびこれらの障害の処置において有用な化合物および組合せが必要とされている。
【００３３】
ＨＣＶ処置およびカテプシンインヒビターの薬物速度論的挙動を改変して、これらの効力および作用の持続時間を増強することもまた望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬、薬学的組成物、薬学的キット、および方法を提供する。
【００３５】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター（これは、以下の式Ｉ〜式ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ただし、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａではない）を別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬、薬学的組成物、薬学的キット、および方法を提供する。
【００３６】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビターを別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。このＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａ：
【００３７】
【化８６】
2009530382.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであり、ただし、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａではない。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビターを別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。このＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、
【００３９】
【化８７】
2009530382.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【００４０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビターを別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。このＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、
【００４１】
【化８８】
2009530382.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【００４２】
本発明はまた、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター（これは、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、ＨＣＶ侵入のインヒビター、ＨＣＶ  ｐ７のインヒビター、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される）を別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬、薬学的組成物、薬学的キット、および方法を提供する。
【００４３】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤（これは、以下の式Ｉ〜式ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ただし、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤は、式Ｉａではない）を別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。  
【００４４】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤を別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。この抗ＨＣＶ剤は、式Ｉａ：
【００４５】
【化８９】
2009530382.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであり、ただし、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤は、式Ｉａではない。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤を別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。この抗ＨＣＶ剤は、
【００４７】
【化９０】
2009530382.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【００４８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤を別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。この抗ＨＣＶ剤は、
【００４９】
【化９１】
2009530382.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【００５０】
１つの実施形態において、この医薬は、少なくとも１種の他の治療剤をさらに含有する。好ましい実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤は、抗ウイルス応答を増強する免疫調節剤（例えば、インターフェロンまたはＴｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト）である。好ましい実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤は、ＴＬＲ−７アゴニスト（例えば、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン））である。１つの実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤がインターフェロンである場合、この医薬は、リバビリンをさらに含有する。別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤は、リバビリンである。なお別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤は、インターフェロン、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ＶＰ  ５０４０６、ＩＳＩＳ  １４８０３、ヘプタザイム（Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）、ＶＸ  ４９７、サイモシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ミコフェノール酸モフェチル、またはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）アンタゴニストもしくはＩＬ−１０レセプターアンタゴニストである。なお別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤は、ＩＬ−１０に特異的な抗体である。好ましくは、ＩＬ−１０に特異的な抗体は、ヒト化１２Ｇ８である。
【００５１】
１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４は、Ｓｅｑｕｏｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された以下の特許出願のうちの１つ以上に開示される化合物から選択される。これらの特許出願の各々の開示は、本明細書中に参考として援用される。米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号および米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号。
【００５２】
１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＬＬＣに譲渡された以下の特許および特許出願のうちの１つ以上に開示される化合物から選択される。これらの特許および特許出願のおのおのの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００５３】
【化９２】
2009530382.tif 000009
好ましい実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ＷＯ  ２００４０３７８２７に開示される化合物である。
【００５４】
本発明の特定の好ましい実施形態によれば、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、リトナビル、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、ＢＡＳ  １００、図１に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、リトナビルまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。別の実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ケトコナゾールまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。別の実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。別の実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、図１に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。別の実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ＢＡＳ  １００またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＡＳ）番号６８４２１７−０４−７（これは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ索引名７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンに対応し、４−［［（２Ｅ）−５−［（４Ｒ）−４’−［［（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］である）；ＣＡＳ番号６８４２１７−０３−６（これは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ索引名７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンに対応し、４−［［（２Ｅ）−５−［（４Ｒ）−４’−［（２Ｅ）−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］である）；またはＣＡＳ番号２６７４２８−３６−４（これは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ索引名７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンに対応し、４−［［（２Ｅ）−５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４’−［［（２Ｅ，６Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］である）によって識別される。これらの全ては、ＷＯ２００４０３７８２７にさらに記載されている。１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、以下に示される構造：
【００５５】
【化９３】
2009530382.tif 000010
を有する。
【００５６】
１つの実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、以下に詳述される式Ｉ〜式ＸＸＶＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【００５７】
１つの実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式Ｉの化合物
【００５８】
【化９４】
2009530382.tif 000011
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式Ｉにおいて、
Ｙは、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノの部分からなる群より選択され、ただし、Ｙは、Ｘ１１またはＸ１２で必要に応じて置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ただし、Ｘ１１は、Ｘ１２で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、ただし、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、Ｘ１２から独立して選択される部分で必要に応じてさらに置換され得；
Ｒ１は、ＣＯＲ５であり、ここでＲ５は、ＣＯＲ７であり、ここでＲ７は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【００５９】
【化９５】
2009530382.tif 000012
からなる群より選択され、ここでＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’、は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ２から選択され；
Ｑは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２であり；そしてＱが存在しない場合、Ｍは存在しても存在しなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接結合し；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧへの二重結合であり；
Ｇは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；そしてＧが存在しない場合、Ｊが存在し、そしてＥは、式ＩにおいてＧが結合している炭素原子に直接結合し；
Ｊは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；そしてＪが存在しない場合、Ｇが存在し、そしてＥは、式ＩにおいてＪが結合しているＮに直接結合し；
Ｌは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；そしてＬが存在しない場合、Ｍは存在しても存在しなくてもよく；そしてＭが存在してＬが存在しない場合、Ｍは、独立してＥに直接結合し、そしてＪは、独立してＥに直接結合し；
Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルであって、該シクロアルキルが、３個〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルが、１個〜６個の炭素原子のものである、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
該アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アルケニル部分、ヘテロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分およびヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じて化学的に適切に置換され得、用語「置換される」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド、およびヒドロキサメートからなる群より選択される１つ以上の部分での必要に応じての化学的に適切な置換をいい；
さらに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、五員または六員の環式環構造を表し、ただし、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが五員環式環構造を表す場合、または式ＩにおけるＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む二環式環構造が五員環式環構造を表す場合、該五員環式環構造は、該環式環の一部としてカルボニル基を有さない。
【００６０】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＩＩの化合物
【００６１】
【化９６】
2009530382.tif 000013
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＩＩにおいて、
Ｚは、ＮＨであり；
Ｘは、アルキルスルホニル部分、ヘテロシクリルスルホニル部分、ヘテロシクリルアルキルスルホニル部分、アリールスルホニル部分、ヘテロアリールスルホニル部分、アルキルカルボニル部分、ヘテロシクリルカルボニル部分、ヘテロシクリルアルキルカルボニル部分、アリールカルボニル部分、ヘテロアリールカルボニル部分、アルコキシカルボニル部分、ヘテロシクリルオキシカルボニル部分、アリールオキシカルボニル部分、ヘテロアリールオキシカルボニル部分、アルキルアミノカルボニル部分、ヘテロシクリルアミノカルボニル部分、アリールアミノカルボニル部分、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、ただし、Ｘは、Ｒ１２またはＲ１３で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ４分枝鎖アルキル；またはＣＨ２−アリール（置換または非置換）であり；
Ｒ１２は、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分シクロアルキル−アルキル部分、ヘテロシクリル部分、ヘテロシクリルアルキル部分、アリール部分、アルキルアリール部分、アリールアルキル部分、ヘテロアリール部分、アルキルヘテロアリール部分、またはヘテロアリールアルキル部分であり、ただし、Ｒ１２は、Ｒ１３で必要に応じてさらに置換され得；
Ｒ１３は、ヒドロキシ部分、アルコキシ部分、アリールオキシ部分、チオ部分、アルキルチオ部分、アリールチオ部分、アミノ部分、アルキルアミノ部分、アリールアミノ部分、アルキルスルホニル部分、アリールスルホニル部分、アルキルスルホンアミド部分、アリールスルホンアミド部分、カルボキシ部分、カルボアルコキシ部分、カルボキサミド部分、アルコキシカルボニルアミノ部分、アルコキシカルボニルオキシ部分、アルキルウレイド部分、アリールウレイド部分、ハロゲン部分、シアノ部分、またはニトロ部分であり、ただし、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、Ｒ１３から独立して選択される部分で必要に応じてさらに置換され得；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖のアルキル；Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖または分枝鎖のアルケニル；Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８の複素環式；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであって、該シクロアルキルが、３個〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルが、１個〜６個の炭素原子のものである、（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、該アルキルは、１個〜６個の炭素原子のものであり；
該アルキル部分、アルケニル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分；（シクロアルキル）アルキル部分および（ヘテロシクリル）アルキル部分は、Ｒ１３で必要に応じて置換され得、そしてさらに、該Ｐ１ａおよびＰ１ｂは、必要に応じて、互いに結合してスピロ環式環またはスピロ複素環式環を形成し得、該スピロ環式環またはスピロ複素環式環は、０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子を含み、そしてＲ１３で必要に応じてさらに置換され得；そして
Ｐ１’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり；ただし、該Ｐ１’は、Ｒ１３で必要に応じてさらに置換され得る。
【００６２】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＩＩＩの化合物
【００６３】
【化９７】
2009530382.tif 000014
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＩＩＩにおいて、
Ｇは、カルボニルであり；
ＪおよびＹは、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロありーる、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノの部分からなる群より選択され、ただし、Ｙは、Ｘ１１またはＸ１２で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１１は、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルキル−アルキル部分、ヘテロシクリル部分、ヘテロシクリルアルキル部分、アリール部分、アルキルアリール部分、アリールアルキル部分、ヘテロアリール部分、アルキルヘテロアリール部分、またはヘテロアリールアルキル部分からなる群より選択され、ただし、Ｘ１１は、Ｘ１２で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、ただし、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、Ｘ１２から独立して選択される部分で必要に応じてさらに置換され得；
Ｒ１は、ＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、ここでＲ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７からなる群より選択され、ここでＲ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、およびＮＲ９Ｒ１０からなる群より選択され、ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【００６４】
【化９８】
2009530382.tif 000015
からなる群より選択され、ここでＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、またはＣＨから選択され；
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２から選択され；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子（該酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子の合計は、０〜６である）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルであって、該シクロアルキルが、３個〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルが、１個〜６個の炭素原子のものである、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
該アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アルケニル部分、ヘテロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分およびヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じて置換され得、該用語「置換される」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド、およびヒドロキサメートからなる群より選択される１つ以上の部分での必要に応じた化学的に適切な置換をいう。
【００６５】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＩＶの化合物
【００６６】
【化９９】
2009530382.tif 000016
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＩＶにおいて、
Ｙは、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノの部分からなる群より選択され、ただし、Ｙは、Ｘ１１またはＸ１２で必要に応じて置換され得；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ただし、Ｘ１１は、Ｘ１２で必要に応じてさらに置換され得；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、ただし、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、Ｘ１２から独立して選択される部分で必要に応じてさらに置換され得；
Ｒ１は、以下の構造：
【００６７】
【化１００】
2009530382.tif 000017
から選択され、ここでｋは、０〜５の数であり、同じであっても異なっていてもよく、Ｒ１１は、任意の置換基を表し、該置換基の各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、およびニトロからなる群より選択され、ただし、Ｒ１１は、Ｒ１１がＨではない場合、Ｘ１１またはＸ１２で必要に応じて置換され得；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり；そしてＱが存在しない場合、Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＱおよびＭが存在しない場合、Ａは、Ｌに直接結合し；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧへの二重結合であり；
Ｇは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；そしてＧが存在しない場合、Ｊが存在し、そしてＥは、式ＩＶにおいてＧが結合している炭素原子に直接結合し；
Ｊは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；そしてＪが存在しない場合、Ｇが存在し、そしてＥは、式ＩＶにおいてＪが結合しているＮに直接結合し；
Ｌは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；そしてＬが存在しない場合、Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在してＬが存在しない場合、Ｍは、独立してＥに直接結合し、そしてＪは、独立してＥに直接結合し；
Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルであって、該シクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルは、１個〜６個の炭素原子のものである、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで該アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アルケニル部分、ヘテロアルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分およびヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じて置換され得、該用語「置換される」とは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分での置換をいい、各部分は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環式、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド、およびヒドロキサメートからなる群より選択され；
さらに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、五員環式環構造または六員環式環構造を表し、ただし、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが五員環式環構造を表す場合、または式ＩＶにおけるＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む二環式環構造が五員環式環構造を表す場合、該五員環式環構造は、該五員環式環の一部としてのカルボニル基を有さない。
【００６８】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式Ｖの化合物
【００６９】
【化１０１】
2009530382.tif 000018
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式Ｖにおいて、
（１）Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり；
（２）Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８であり；
（３）Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、または−ＣＨＲ９Ｒ１０であり；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ；アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ１４、
【００７０】
【化１０２】
2009530382.tif 000019
からなる群より選択され；
ここでＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択されるか；
またはＲ１２およびＲ１３は、該組み合わせがシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるように一緒に結合し；
Ｒ１４は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
（５）ＲおよびＲ’は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群より選択され、該シクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から作製され、そして該アルキルは、１個〜６個の炭素原子のものであり；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であるか；
またはＬ’およびＭ’は、一緒に結合して、環構造を形成し、この場合、構造式Ｖの
【００７１】
【化１０３】
2009530382.tif 000020
により表される部分は、構造式２：
【００７２】
【化１０４】
2009530382.tif 000021
により表され、式２において、
Ｅは、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは、存在するかまたは存在せず、そしてＪが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せずＧが存在する場合、Ｌは、２位と記される窒素原子に直接結合し；
ｐは、０〜６の数であり；
Ｌは、存在するかまたは存在せず、そしてＬが存在する場合、Ｌは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するかまたは存在せず；Ｍが存在してＬが存在しない場合、Ｍは、独立してＥに直接結合し、そしてＪは、独立してＥに直接結合し；
Ｇは、存在するかまたは存在せず、そしてＧが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは、１位と記される炭素原子に直接結合し；
Ｑは、存在するかまたは存在せず、そしてＱが存在する場合、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは、（ｉ）Ａに直接結合するか、または（ｉｉ）Ｌ上の独立した置換基であって、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択されるか、または（ｉｉｉ）存在しないかのいずれかであり；ＱとＭとの両方が存在しない場合、Ａは、Ｌに直接結合するか、またはＡは、Ｅ上の独立した置換基であって、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択されるか、またはＡは存在しないかのいずれかであり；
Ａは、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）もしくはＮＲＲ’であるか；またはＡは、Ｍと結合して、脂環式架橋、脂肪族架橋、もしくはヘテロ脂肪族架橋を形成し；
Ｍは、存在するかまたは存在せず、そしてＭが存在する場合、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであるか；あるいはＭは、Ａと結合して、脂環式架橋、脂肪族架橋、もしくはヘテロ脂肪族架橋を形成し；
（８）Ｚ’は、構造式３：
【００７３】
【化１０５】
2009530382.tif 000022
によって表され、式３において、
Ｙは、Ｈ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群より選択され、そしてＹは、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、Ｘ１１またはＸ１２から選択され；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１１は、非置換であるか、または１つ以上のＸ１２部分で必要に応じて置換され、該Ｘ１２部分は、同じであるかまたは異なり、そして独立して選択され；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニルウレア、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、そして該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、または独立して、１つ以上の部分で必要に応じて置換されており、該部分は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ３１は、Ｈ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、そしてＲ３１は、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換され、該置換基は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、Ｘ１３またはＸ１４から選択され；
Ｘ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１３は、非置換であるかまたは１つ以上のＸ１４部分で必要に応じて置換され、該Ｘ１４部分は、同じであるかまたは異なり、そして独立して選択され；
Ｘ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、そして該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、非置換であるか、または独立して、１つ以上の部分で必要に応じて置換され、該部分は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）であり；
（９）Ｘは、構造式４：
【００７４】
【化１０６】
2009530382.tif 000023
により表され、式４において、
ａは、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ２９およびＲ２９’は、独立して、存在するかまたは存在せず、存在する場合、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であり、ここでＹ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ２９およびＲ２９’は、該組み合わせが０〜６個の炭素の脂肪族鎖またはヘテロ脂肪族鎖であるように一緒に結合し；
Ｒ３０は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であり；
（１０）Ｄは、構造式５：
【００７５】
【化１０７】
2009530382.tif 000024
により表され、式５において、
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、独立して、１個または２個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここでＹ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３２およびＲ３４は、一緒に結合して、該組合せがシクロアルキル基の一部を形成し；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、０、１、２、３、４または５であり；そして
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
（１１）ただし、構造式２：
【００７６】
【化１０８】
2009530382.tif 000025
であり、Ｗ’がＣＨまたはＮである場合、以下の条件排除（ｉ）および（ｉｉ）の両方が適用される：
条件排除（ｉ）：Ｚ’は、−ＮＨ−Ｒ３６ではなく、ここでＲ３６は、Ｈ、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７であり、ここでＲ３７は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである；および
条件排除（ｉｉ）：Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨでも、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの薬学的に受容可能な塩でも、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステルでも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８でもなく、ここでＲ３８は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルからなる群より選択される。
【００７７】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＶＩの化合物
【００７８】
【化１０９】
2009530382.tif 000026
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＶＩにおいて、
Ｃａｐは、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、該アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノの各々は、非置換であっても、独立して１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｘ１およびＸ２から選択され；
Ｐ’は、−ＮＨＲであり；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１は、非置換であっても、独立して１つ以上のＸ２部分で必要に応じて置換されていてもよく、該Ｘ２部分は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｘ２は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここで該アルキル、アルコキシ、およびアリールの各々は、非置換であっても、独立して１つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、該部分は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｗは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合、Ｑは、Ｎ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは、（ｉ）Ａに直接結合するか、または（ｉｉ）ＭがＬ上の独立した置換基であり、そしてＡがＥの独立した置換基であるかのいずれかであり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱとＭとの両方が存在しない場合、Ａは、Ｌに直接結合するか、またはＡは、Ｅ上の独立した置換基であるかのいずれかであり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；
Ａは、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ−、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、そしてＱが存在しない場合、Ａは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；そしてＡが存在しない場合、ＱとＥとが結合により接続されるか、またはＱがＭ上の独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ｅは、存在するかまたは存在せず、そして存在する場合、Ｅは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊが存在し、そしてＥは、１位と記される炭素原子に直接結合し；
Ｊは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せずＧが存在する場合Ｌは、２位と記される窒素原子に直接結合し；
Ｌは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍが存在するかまたは存在せず；Ｍが存在してＬが存在しない場合、Ｍは、独立して、Ｅに直接結合し、そしてＪは、独立して、Ｅに直接結合し；
Ｍは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、または（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より選択され；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、該組合せがシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成するように一緒に結合され得；そして
Ｒ１は、カルボニルである。
【００７９】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＶＩＩの化合物
【００８０】
【化１１０】
2009530382.tif 000027
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＶＩＩにおいて、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【００８１】
【化１１１】
2009530382.tif 000028
であり；ここでＲ６およびＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になって、部分
【００８２】
【化１１２】
2009530382.tif 000029
により表されるように環状の５員〜７員の環の一部を形成し、ここでｋは０〜２であり；
Ｘは、
【００８３】
【化１１３】
2009530382.tif 000030
からなる群より選択され、ここでｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００８４】
【化１１４】
2009530382.tif 000031
からなる群より選択され、ここでＹは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオ、およびアルキルオキシからなる群より選択される。
【００８５】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＶＩＩＩの化合物
【００８６】
【化１１５】
2009530382.tif 000032
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＶＩＩＩにおいて、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６であり、ここでＲ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノまたはアルキルアミノであり；
Ｐ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｐ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールと縮合したシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になって、
【００８７】
【化１１６】
2009530382.tif 000033
により表されるように環状の５員〜７員の環の一部を形成し、ここでｋは０〜２であり；
Ｘは、
【００８８】
【化１１７】
2009530382.tif 000034
からなる群より選択され、ここでｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００８９】
【化１１８】
2009530382.tif 000035
からなる群より選択され、ここでＹは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシからなる群より選択される。
【００９０】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＩＸの化合物
【００９１】
【化１１９】
2009530382.tif 000036
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＩＸにおいて、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【００９２】
【化１２０】
2009530382.tif 000037
であり、ここでＲ６およびＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ４およびＲ５は一緒になって、部分
【００９３】
【化１２１】
2009530382.tif 000038
により表されるように環状の５員〜７員の環の一部を形成し、ここでｋは０〜２であり；
Ｘは、
【００９４】
【化１２２】
2009530382.tif 000039
からなる群より選択され、ここでｐは、１〜２であり、ｑは、１〜３であり、そしてＰ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００９５】
【化１２３】
2009530382.tif 000040
からなる群より選択され、ここでＹは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺは、ＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシからなる群より選択される。
【００９６】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式Ｘの化合物
【００９７】
【化１２４】
2009530382.tif 000041
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式Ｘにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロからなる群より選択されるか；またはＡおよびＭは、式Ｘにおいて上に示される部分
【００９８】
【化１２５】
2009530382.tif 000042
が、３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリール形成するように互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；そして
Ｙは、以下の部分：
【００９９】
【化１２６】
2009530382.tif 000043
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、互いに結合して、４員〜８員のシクロアルキル構造、ヘテロアリール構造またはヘテロシクリル構造を形成し、そして同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、独立して１つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【０１００】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＩの化合物
【０１０１】
【化１２７】
2009530382.tif 000044
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；またはＡおよびＭは、式ＸＩにおいて上に示される部分
【０１０２】
【化１２８】
2009530382.tif 000045
が、３員、４員、６員、７員、もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し（換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【０１０３】
【化１２９】
2009530382.tif 000046
から選択され、ここでＹ３０およびＹ３１は、
【０１０４】
【化１３０】
2009530382.tif 000047
から選択され、ここでｕは、０〜６の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【０１０５】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＩＩの化合物
【０１０６】
【化１３１】
2009530382.tif 000048
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；またはＡおよびＭは、上記式ＸＩＩに示される部分
【０１０７】
【化１３２】
2009530382.tif 000049
が、３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；そして
Ｙは、以下の部分：
【０１０８】
【化１３３】
2009530382.tif 000050
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して４員〜８員の環式構造を形成するか、またはＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４員〜８員の環式構造を形成するかのいずれかであり、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８が互いに結合して３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【０１０９】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＩＩＩの化合物
【０１１０】
【化１３４】
2009530382.tif 000051
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩＩＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロからなる群より選択されるか；またはＡおよびＭは、式ＸＩＩＩにおいて上に示される部分
【０１１１】
【化１３５】
2009530382.tif 000052
が、３員、４員、６員、７員、または８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し（換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；そして
Ｙは、以下の部分：
【０１１２】
【化１３６】
2009530382.tif 000053
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり、そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して４員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し得るか、またはＲ１５およびＲ１９が互いに結合して５員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか、またはＲ１５およびＲ２０が互いに結合して５員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するかのいずれかであり、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８が互いに結合して３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、
ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【０１１３】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＩＶの化合物
【０１１４】
【化１３７】
2009530382.tif 000054
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩＶにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；
またはＡおよびＭは、式ＸＩＶにおいて上で示される部分：
【０１１５】
【化１３８】
2009530382.tif 000055
が３員、４員、６員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝、またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；そして
Ｙは、以下の部分：
【０１１６】
【化１３９】
2009530382.tif 000056
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されるか、または（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、互いに結合して、４員〜８員の環式構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し；
ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【０１１７】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＶの化合物
【０１１８】
【化１４０】
2009530382.tif 000057
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＶにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＥおよびＪは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ２）Ｒからなる群より選択されるか、またはＥおよびＪは、互いに直接結合して、３員〜８員のシクロアルキル部分、もしくは３員〜８員のヘテロシクリル部分を形成し得；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、またはＯであり、ただし、ＺがＯである場合、Ｇは、存在するかまたは存在せず、そしてＧが存在してＺがＯである場合、ＧはＣ（Ｏ＝）であり；
Ｇは、存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、そしてＧが存在しない場合、Ｚは、Ｙに直接結合し；
Ｙは、
【０１１９】
【化１４１】
2009530382.tif 000058
【０１２０】
【化１４２】
2009530382.tif 000059
からなる群より選択され；
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されここで該ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、独立して、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子を有し；
ここで該アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分およびヘテロシクリル部分の各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、該部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジド、およびヒドロキサメートからなる群より選択される。
【０１２１】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＶＩの化合物
【０１２２】
【化１４３】
2009530382.tif 000060
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＶＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｙは、以下の部分：
【０１２３】
【化１４４】
2009530382.tif 000061
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、または（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８が独立して、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立してＲ１５およびＲ１６が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｖ）同様に、独立してＲ２２およびＲ２３が互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルもしくは４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｖｉ）同様に、独立して、Ｒ２４およびＲ２５が互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルもしくは４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【０１２４】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＶＩＩの化合物
【０１２５】
【化１４５】
2009530382.tif 000062
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＶＩＩにおいて、
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロからなる群より選択されるか；またはＡおよびＭは、式ＸＶＩＩにおいて上に示される部分：
【０１２６】
【化１４６】
2009530382.tif 000063
が、３員、４員、６員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【０１２７】
【化１４７】
2009530382.tif 000064
から選択され、ここでＹ３０は、
【０１２８】
【化１４８】
2009530382.tif 000065
から選択され、ここでｕは、０〜１の数であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【０１２９】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＶＩＩＩの化合物
【０１３０】
【化１４９】
2009530382.tif 000066
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＶＩＩＩにおいて、
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ、およびハロから選択されるか；またはＡおよびＭは、式ＸＶＩＩＩにおいて上で示される部分：
【０１３１】
【化１５０】
2009530382.tif 000067
が、３員、４員、５員、６員、７員、もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように互いに結合し（換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；またはＮ（ＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｙは、以下の部分：
【０１３２】
【化１５１】
2009530382.tif 000068
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、互いに結合して３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【０１３３】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＩＸの化合物
【０１３４】
【化１５２】
2009530382.tif 000069
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＩＸにおいて、
Ｚは、ヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２からなる群より選択され；
Ｒ１は、ＮＨＲ９であり、ここでＲ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｙは、以下の部分：
【０１３５】
【化１５３】
2009530382.tif 000070
から選択され、ここでＧは、ＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８が独立して、互いに結合して、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０が互いに結合して、４員〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されてもよく、該部分は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
【０１３６】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＸの化合物
【０１３７】
【化１５４】
2009530382.tif 000071
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸにおいて、
ａは、０または１であり：ｂは、０または１であり；Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｂは、Ｈ、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体、または式Ｒ７−ＳＯ２のスルホニルであり、ここでＲ７は、
（ｉ）必要に応じてカルボキシル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシもしくはＣ１〜６アルコキシで置換されたＣ１〜１０アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてカルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニルもしくはフェニルメトキシカルボニルで置換されたＣ３〜７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）必要に応じてＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、もしくは必要に応じてＣ１〜６アルキルで置換されたアミノで置換されたＣ６アリールもしくはＣ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキル；または
（ｉｖ）必要に応じてＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、必要に応じてＣ１〜６アルキルで置換されたアミノ、もしくは必要に応じてＣ１〜６アルキルで置換されたアミドで置換されたＨｅｔ
であり；
Ｒ６は、存在する場合、カルボキシルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合、必要に応じてカルボキシルで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０、またはＳ−Ｒ２０であり、ここでＲ２０は、飽和もしくは不飽和のＣ３〜７シクロアルキルもしくはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり、必要に応じてＲ２１で一置換、二置換、もしくは三置換されているか、あるいはＲ２０は、Ｃ６アリールもしくはＣ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであり、必要に応じてＲ２１で一置換、二置換、もしくは三置換されているか；
あるいはＲ２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、必要に応じて、Ｒ２１で一置換、二置換、もしくは三置換されており、ここで各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて一置換もしくは二置換されているアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；必要に応じてＣ１〜６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキル、Ｈｅｔもしくは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換されているアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；必要に応じてアリール、アラルキルまたはＨｅｔがＲ２２で置換されているＣ６アリールもしくはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキルまたはＨｅｔであり；
ここでＲ２２は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて一置換もしくは二置換されているアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ１は、必要に応じてハロゲンで置換されているＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり；そして
Ｗは、ヒドロキシまたはＮ置換アミノである。
【０１３８】
式ＸＸの化合物の上記構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に通常公知であるような代表的なアミノ酸部分を表す。
【０１３９】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＸＩの化合物
【０１４０】
【化１５５】
2009530382.tif 000072
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＩにおいて、
Ｂは、Ｈ、Ｃ６アリールもしくはＣ１０アリール、Ｃ７〜１６アラルキル；Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、これらの全ては、必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドで置換されているか；
またはＢは、式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；またはＲ４−ＳＯ２のスルホニルであり、ここでＲ４は、
（ｉ）カルボキシル、Ｃ１〜６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドで必要に応じて置換されたＣ１〜１０アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキルであって、全て、必要に応じて、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドで置換されている；
（ｉｉｉ）必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミド；
（ｉｖ）Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであって、全て、必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノで置換されている；あるいは
（ｖ）Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであって、両方が必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノで置換されている；
であり、ただし、Ｒ４がアミドまたはチオアミドである場合、Ｒ４は、（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキルであり、全て、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、またはＣ７〜１６アラルキルで置換されており；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０、またはＳ−Ｒ２０であり、ここでＲ２０は、飽和または不飽和のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜１０（アルキルシクロアルキル）であり、これらの全ては、必要に応じて、Ｒ２１で一置換、二置換もしくは三置換されているか、またはＲ２０は、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、またはＣ７〜１４アラルキルであり、全て、必要に応じて、Ｒ２１で一置換、二置換もしくは三置換されているか；あるいは
Ｒ２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、両方が必要に応じて、Ｒ２１で一置換、二置換もしくは三置換されており；
ここで各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；必要に応じてＣ１〜６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換もしくは二置換されたアミノ；必要に応じてＣ１〜６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換もしくは二置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６アリールもしくはＣ１０アリール、Ｃ７〜１４アラルキルまたはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、Ｒ２２で必要に応じて置換されており；
ここでＲ２２は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；必要に応じてＣ１〜６アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；またはＣ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたＨｅｔであり；
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、全て、必要に応じてハロゲンで置換されている。
【０１４１】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＸＩＩの化合物
【０１４２】
【化１５６】
2009530382.tif 000073
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＩＩにおいて、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ２３）２であり、ここで各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６チオアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ２〜７アルコキシアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールまたはＨｅｔであり、Ｈｅｔは、５員、６員、または７員の、飽和または不飽和の、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む複素環であり；
該シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、Ｒ２４で置換されており、ここでＲ２４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２５）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２５であり、ここで各Ｒ２５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであるか；または
Ｒ２４は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６であり、ここでＲ２６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ＮＨ２、または式−ＮＨ−Ｒ３１の基であり、ここでＲ３１は、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２であり、ここでＲ３２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｄは、５原子〜１０原子の飽和または不飽和のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ４１から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含み、ここでＲ４１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４２であり、ここでＲ４２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６もしくは１０アリールであり；Ｒ４は、該鎖Ｄの任意の炭素原子におけるＨまたは１個〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ１〜６チオアルキルからなる群より選択され、そして
Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５のアミドであり、ここでＲ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールおよびＣ７〜１６アラルキルからなる群より選択されるか；または
Ａはカルボン酸である。
【０１４３】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＸＩＩＩの化合物
【０１４４】
【化１５７】
2009530382.tif 000074
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＩＩＩにおいて、
Ｒ０は、結合またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２およびＲ９は、各々独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、
必要に応じて置換された１，１−シクロアルキレンもしくは１，２−シクロアルキレンであるか；または
必要に応じて置換された１，１−ヘテロシクリレンもしくは１，２−ヘテロシクリレンであるか；または
メチレンもしくはエチレンであって、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基もしくは必要に応じて置換された芳香族基からなる群より選択される１つの置換基で置換されており、さらに脂肪族基の置換基で必要に応じて置換されている、メチレンもしくはエチレンであるか；あるいは
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基であり；
【０１４５】
【化１５８】
2009530382.tif 000075
は、置換された単環式アザヘテロシクリルもしくは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルであるか、あるいは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルであり、ここで該多環式アザヘテロシクレニルの不飽和部分は、該環の、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する位置から離れており、そして該不飽和部分に、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が結合しており；Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてｎは、０または１であり、
ただし、
【０１４６】
【化１５９】
2009530382.tif 000076
である場合、Ｌは、−ＯＣ（Ｏ）−であり、そしてＲ９は、必要に応じて置換された脂肪族であるか；またはＲ３、Ｒ５およびＲ７のうちの少なくとも１つは、エチレンであって、該エチレンは、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基もしくは必要に応じて置換された芳香族基からなる群より選択される１個の置換基で置換されており、そしてさらに、脂肪族基の置換基で必要に応じて置換されているか；またはＲ４は、必要に応じて置換された脂肪族である。
【０１４７】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＸＩＶの化合物
【０１４８】
【化１６０】
2009530382.tif 000077
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＩＶにおいて、
Ｗは、
【０１４９】
【化１６１】
2009530382.tif 000078
であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ここでＲ２の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｊで置換されており；
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ１基で置換されており；
Ｊ１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで任意の水素は、必要に応じてハロゲンで置換されており、そして任意の末端炭素原子に結合している任意の水素原子またはハロゲン原子は、必要に応じて、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されており；
Ａ１は、結合であり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、またはカルボキサミドであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されているか；あるいはＲ８およびＺは、これらが結合する原子と一緒になって、１個〜３個のＪ基で必要に応じて置換されている窒素含有単環式環系または二環式環系を形成し；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）−であり、ここでＲ７は、上で定義されたとおりであり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ２）２であり、ここで任意の炭素原子は、必要に応じてＪで置換されており、ここでＲ２は、上で定義されたとおりであり；
Ａ２は、結合または
【０１５０】
【化１６２】
2009530382.tif 000079
であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており、ここで任意のアルキル炭素原子は、ヘテロ原子で置き換えられ得；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｋは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１１）−であり、ここでＲ１１は、上で定義されたとおりであり；
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１２、または
【０１５１】
【化１６３】
2009530382.tif 000080
であり；
Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されているか、あるいは第一のＲ１２および第二のＲ１２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個〜３個のＪ基で置換されている単環式環系または二環式環系を形成し；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、そして必要に応じて、１個〜３個のＪ基で置換されており；そして
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【０１５２】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＸＶの化合物
【０１５３】
【化１６４】
2009530382.tif 000081
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＶにおいて、
Ｅは、ＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２を表し；
Ｒ１は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し；
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素または低級アルキルを表すか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ヒドロキシで必要に応じて置換されたジメチレンまたはトリメチレンを表し；
Ｒ４は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ５は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ６は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ７は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表し；そして
Ｒ９は、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表す。
【０１５４】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＸＶＩの化合物
【０１５５】
【化１６５】
2009530382.tif 000082
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、式ＸＸＶＩにおいて、
Ｂは、式Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、ここでＲ１１は、カルボキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１０アルキルであるか、またはＲ１１は、Ｃ１〜６アルキルで必要に応じて置換されたＣ６アリール、Ｃ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであり；
ａは、０または１であり；
Ｒ６は、存在する場合、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは、０または１であり；
Ｒ５は、存在する場合、Ｃ１〜６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
Ｙは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
Ｗは、式
【０１５６】
【化１６６】
2009530382.tif 000083
の基であり、ここでＲ２は、カルボキシルで必要に応じて置換されたＣ１〜１０アルキルもしくはＣ３〜１０シクロアルキル；Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、またはＣ７〜１６アラルキルであるか；あるいは
Ｗは、式
【０１５７】
【化１６７】
2009530382.tif 000084
の基であり、ここでＸは、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｒ２’は、Ｘと結合して５員環または６員環を形成するＣ３〜４アルキレンであり、該環は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、カルボキシル、Ｒ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２’で必要に応じて置換されており、ここでＲ１２およびＲ１２’は、独立して、
環状Ｃ３〜１６アルキル、非環状Ｃ１〜１６アルキル、環状Ｃ３〜１６アルケニルまたは非環状Ｃ２〜１６アルケニルであって、該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、もしくはカルボキシルで置換されており、該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むか；または
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、必要に応じてＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルもしくはカルボキシ（低級）アルキルで置換された、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールまたはＣ７〜１６アラルキルであり；該アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含み；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第二の５員環、６員環、または７員環と必要に応じて縮合して、環式系または複素環を形成し、該第二の環は、必要に応じて、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、または複素環で置換されており；該第二の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｑは、式
【０１５８】
【化１６８】
2009530382.tif 000085
の基であり、ここでＺは、ＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルケニルであり、該Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルケニルの両方は、必要に応じて、チオまたはハロで置換されており；そして
Ｒ１３は、ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、ここでＲ１４は、水素、環状Ｃ３〜１０アルキル、非環状Ｃ１〜１０アルキル、環状Ｃ３〜１０アルケニルまたは非環状Ｃ２〜１０アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、またはカルボキシルで必要に応じて置換されており；該アルキルまたはアルケニルは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含むか；あるいは
Ｒ１４は、必要に応じてＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルもしくはカルボキシ（低級アルキル）で置換されているか、またはさらなるＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、または複素環でさらに置換されている、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、またはＣ７〜１６アラルキルであって、該アリールまたはアラルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含み；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは、必要に応じて、第二の５員環、６員環または７員環と縮合して、環状系または複素環を形成し、該第二の環は、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルもしくはカルボキシ（低級）アルキルで必要に応じて置換されているか、またはさらなるＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、もしくは複素環で置換されており；該第二の環は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を必要に応じて含み；
ただし、ＺがＣＨである場合、Ｒ１３は、α−アミノ酸でもそのエステルでもなく；
Ｑは、式
【０１５９】
【化１６９】
2009530382.tif 000086
のホスホネート基であり、ここでＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｃ６〜２０アリールオキシであり；そしてＲ１は、上で定義されたとおりである。
【０１６０】
式ＸＸＶＩの化合物の上に示される構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に通常公知であるような代表的なアミノ酸部分を表す。従って、式ＸＸＶＩの化合物の実際の構造は、
【０１６１】
【化１７０】
2009530382.tif 000087
である。
【０１６２】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、構造式ＸＸＶＩＩの化合物
【０１６３】
【化１７１】
2009530382.tif 000088
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０１６４】
別の実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、
【０１６５】
【化１７２】
2009530382.tif 000089
【０１６６】
【化１７３】
2009530382.tif 000090
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルからなる群より選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６７】
上記要旨および以下の詳細な説明は、添付の図面と組み合わせて読まれる場合に、よりよく理解される。
【０１６８】
（詳細な説明）
本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬、薬学的組成物、薬学的キット、および方法を提供する。
【０１６９】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター（これは、以下の式Ｉ〜式ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ただし、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａではない）を別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬、薬学的組成物、薬学的キット、および方法を提供する。
【０１７０】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビターを別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。この少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａ：
【０１７１】
【化１７４】
2009530382.tif 000091
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであり、ただし、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａではない。
【０１７２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビターを別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。このＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式ＸＩＶａ：
【０１７３】
【化１７５】
2009530382.tif 000092
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０１７４】
なお別の好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビターを別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。このＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式ＸＸＶＩＩ：
【０１７５】
【化１７６】
2009530382.tif 000093
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０１７６】
本発明はまた、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター（これは、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、ＨＣＶ侵入のインヒビター、ＨＣＶ  ｐ７のインヒビター、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される）を別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬、薬学的組成物、薬学的キット、および方法を提供する。
【０１７７】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤（これは、以下の式Ｉ〜式ＸＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ただし、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤は、式Ｉａではない）を別々にかまたは一緒に含む組み合わせに基づく、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。  
【０１７８】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤を別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。この抗ＨＣＶ剤は、式Ｉａ：
【０１７９】
【化１７７】
2009530382.tif 000094
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであり、ただし、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤は、式Ｉａではない。
【０１８０】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤を別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。この抗ＨＣＶ剤は、式ＸＩＶａ：
【０１８１】
【化１７８】
2009530382.tif 000095
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０１８２】
なお別の好ましい実施形態において、本発明は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減する際に、同時にかまたは連続的に投与するための、（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターおよび（ｂ）少なくとも１種の抗ＨＣＶ剤を別々にかまたは一緒に含む、医薬およびこの医薬を使用する方法を提供する。この抗ＨＣＶ剤は、式ＸＸＶＩＩ：
【０１８３】
【化１７９】
2009530382.tif 000096
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０１８４】
１つの実施形態において、この医薬は、少なくとも１種の他の治療剤をさらに含有する。好ましい実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤は、抗ウイルス応答を増強する免疫調節剤（例えば、インターフェロンまたはＴｏｌｌ様レセプター−７（ＴＬＲ−７）アゴニスト）である。１つの実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤がインターフェロンである場合、この医薬は、リバビリンをさらに含有する。別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤は、リバビリンである。なお別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤は、インターフェロン、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ＶＰ  ５０４０６、ＩＳＩＳ  １４８０３、ヘプタザイム（Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）、ＶＸ  ４９７、サイモシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ミコフェノール酸モフェチル、またはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）アンタゴニストもしくはＩＬ−１０レセプターアンタゴニストである。なお別の好ましい実施形態において、少なくとも１種の他の治療剤は、ＩＬ−１０に特異的な抗体である。好ましくは、ＩＬ−１０に特異的な抗体は、ヒト化１２Ｇ８である。
【０１８５】
１つの実施形態において、インターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンである。別の実施形態において、このインターフェロンは、インターフェロンα、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体、インターフェロンα融合ポリペプチド、コンセンサスインターフェロン、またはこれらの２つ以上の混合物である。なお別の実施形態において、このインターフェロンは、ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、ＰｅｇａｓｙｓＴＭ、ＩｎｔｒｏｎＴＭ、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、およびＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、またはこれらの２つ以上の混合物である。
【０１８６】
（ＣＹＰ３Ａ４インヒビター）
１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、以下の文書において言及されるＣＹＰ３Ａ４インヒビターの群から選択される（これらの文書は、本明細書中に参考として援用される）。
【０１８７】
【化１８０】
2009530382.tif 000097
適切なＣＹＰ３Ａ４インヒビターの非限定的な例としては、ケトコナゾール（ＮｉｚｏｒａｌＴＭ、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａから市販されている）、イトラコナゾール（Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇから市販されている）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔから市販されている）、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから市販されている）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃから市販されている）、エリスロマイシン（Ａｋｎｅ−Ｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａ／Ｔ／Ｓ（登録商標）、Ｅｍｇｅｌ（登録商標）、Ｅｒｙｃｅｔｔｅ（登録商標）、ＥｒｙＤｅｒｍ（登録商標）、Ｅｒｙｇｅｌ（登録商標）、Ｅｒｙｍａｘ（登録商標）、Ｅｒｙ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｅｒｙｔｈｒａ−Ｄｅｒｍ（登録商標）、ＥＴＳ（登録商標）、Ｓｔａｔｉｃｉｎ（登録商標）、Ｔｈｅｒａｍｙｃｉｎ  Ｚ（登録商標）、Ｔ−Ｓｔａｔ（登録商標）、ＥＲＹＣ（登録商標）、Ｅｒｙ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂａｓｅ  Ｆｉｌｍｔａｂ（登録商標）、ＰＣＥ（登録商標）、Ｄｉｓｐｅｒｔａｂ（登録商標））、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ（登録商標））、サキナビル、ネファゾドン、フルコナゾール、グレープフルーツジュース、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている）、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されている）、Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標）（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｉｎｃ．から市販されている））、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、ジフロ（Ｚｙｆｌｏ）（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されている）、クロトリマゾール（Ｆｕｎｇｏｉｄ（登録商標）Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｇｙｎｅ−Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）、ＧｙｎｅＬｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）３、Ｇｙｎｅ−Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）３Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｐａｃｋ、Ｇｙｎｅ−Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）−３、Ｌｏｔｒｉｍ（登録商標）ＡＦ  Ｊｏｃｋ  Ｉｔｃｈ  Ｃｒｅａｍ、Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）、Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（登録商標）ＡＦ、Ｍｙｃｅｌｅｘ（登録商標）Ｔｒｏｃｈｅ、Ｍｙｃｅｌｅｘ（登録商標）−７）、ミダゾラム（Ａｐｏｔｅｘ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）、ベルガモッチン、ＢＡＳ  １００（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能）が挙げられる。１つの好ましい実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ケトコナゾール（ＮｉｚｏｒａｌＴＭ）またはクラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ（登録商標））である。別の好ましい実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ＢＡＳ  １００（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能）である。
【０１８８】
好ましくは、クラリスロマイシンは、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターのバイオアベイラビリティを増加させるために充分な単位投薬量で投与される。好ましくは、クラリスロマイシンは、１日あたり約５ｍｇ〜約２４９ｍｇの単位投薬量で投与される。好ましくは、クラリスロマイシンは、１日あたり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または２４９ｍｇの単位投薬量で投与される。
【０１８９】
さらに、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する適切な化合物であって、ＣＹＰ３Ａ４インヒビターとしてもまた同定される化合物の非限定的な例は、米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号（第３頁第［００２５］段落〜第５頁第［００７１］段落および第１０頁第［０１７０］段落〜第１２頁第［０２２６］段落）ならびに米国特許出願公開第２００５／０２０７０７４号（第３頁第［００２５］段落、第［００２８］段落〜第７頁第［０１１４］段落、第７頁第［０１１９］段落〜第［０１２４］段落、および図１〜３）に開示されており、これらは本明細書中に参考として援用される。以下は、米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号に記載されている具体的な化合物の列挙である：｛１−ベンジル−３−［（３−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジメチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（エチル−メチル−アミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（エチル−メチル−アミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［１−（メチル−プロピル−アミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ジエチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジエチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ジプロピルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ジプロピルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１−ピペリジン−１−イル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−モルホリン−４−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛３−［（３−アミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（３−｛［３−（１−アミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−メチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−メチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−エチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−エチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）エチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（イソプロピルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−イソプロピルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−プロピルアミノメチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（１−プロピルアミノ−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−ピロリジン−２−イリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−３−［（３−ブチルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−イソブチル−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（イソブチルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［３−（１−イソブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；
（１−ベンジル−３−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［１−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（２−メチル−ブチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛３−［（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−フェニルアミノメチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛（［３−（ベンジルアミノ−メチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−３−｛［３−（１−ベンジルアミノ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（２−オキソ−３−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチレン｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛イソブチル−［２−オキソ−３−（フェネチルアミノ−メチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−３−（｛３−［（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−イソブチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（２−フェニル−プロピルアミノ）メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；［１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（イソブチル−｛２−オキソ−３−［（４−フェニル−ブチルアミノ）−メチレン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル｝−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（３−ノニルアミノメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；および（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（１−ヒドロキシ−エチリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル］−イソブチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；ならびにその薬学的に受容可能な塩（単一の立体異性体として、または立体異性体の混合物として）。
【０１９０】
同様に、米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号に記載される具体的な化合物の列挙については、図１を参照のこと。特に、米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号は、ベンゾフラン部分を有する化合物が、ＣＹＰ３Ａ４の強力なインヒビターであることを強調する。ＣＹＰ３Ａ４インヒビターとして有用なＨＩＶインヒビターはまた、２００６年３月２３日に出願された米国特許出願番号６０／７８５，７６１に開示されており、これは、本明細書中に参考として援用される。
【０１９１】
１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、Ｓｅｑｕｏｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された以下の特許出願のうちの１つ以上に開示されている化合物から選択され、これらの各々の開示は、本明細書中に参考として援用される：米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号および米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号。
【０１９２】
１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＬＬＣに譲渡された以下の特許出願のうちの１つ以上に開示されている化合物から選択され、これらの各々の開示は、本明細書中に参考として援用される：ＵＳ  ２００４０５８９８２、ＵＳ  ６，２４８，７７６、ＵＳ  ６，０６３，８０９、ＵＳ  ６，０５４，４７７、ＵＳ  ６，１６２，４７９、ＷＯ２００００５４７６８、ＵＳ  ６，３０９，６８７、ＵＳ  ６，４７６，０６６、ＵＳ  ６，６６０，７６６、ＷＯ  ２００４０３７８２７、ＵＳ  ６，１２４，４７７、ＵＳ  ５，８２０，９１５、ＵＳ  ５，９９３，８８７、ＵＳ  ５，９９０，１５４、ＵＳ  ６，２５５，３３７。特に、ＵＳ  ６，６０３，８０９の第５欄第３０行〜第１２欄第６５行；ＷＯ  ２００００５４７６８の第１０頁第１１行〜第２２頁第１行、およびＷＯ  ２００４０３７８２７の第４頁〜第１７頁（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０１９３】
本発明の特定の好ましい実施形態によれば、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、リトナビル、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、ＢＡＳ  １００、米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号もしくは米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号に開示される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである。１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、リトナビルまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。別の実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ケトコナゾールまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。別の実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。別の実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、米国特許出願公開第２００５／０２０９３０１号もしくは米国特許出願公開第２００５／０２６７０７４号に開示される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである。別の実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、ＢＡＳ  １００またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。特に、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＡＳ）番号６８４２１７−０４−７（これは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ索引名７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンに対応し、４−［［（２Ｅ）−５−［（４Ｒ）−４’−［［（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］である）；ＣＡＳ番号６８４２１７−０３−６（これは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ索引名７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンに対応し、４−［［（２Ｅ）−５−［（４Ｒ）−４’−［（２Ｅ）−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］である）；またはＣＡＳ番号２６７４２８−３６−４（これは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ索引名７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンに対応し、４−［［（２Ｅ）−５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４’−［［（２Ｅ，６Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］である）によって識別される。これらの全ては、ＷＯ２００４０３７８２７にさらに記載されている。１つの実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、以下に示される構造：
【０１９４】
【化１８１】
2009530382.tif 000098
を有する。
【０１９５】
有効量のＣＹＰ３Ａ４インヒビターとは、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターのバイオアベイラビリティを増加させるために有効な量である。任意のＣＹＰ３Ａ４インヒビターに関して、有効量は、細胞培養アッセイまたは関連する動物モデル（例えば、サル）のいずれかにおいて、最初に推定され得る。この動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するために使用され得る。次いで、このような情報は、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定するために使用され得る。
【０１９６】
（ＨＣＶプロテアーゼインヒビター）
１つの実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、以下の文書（これらは、本明細書中に参考として援用される）において言及されているＨＣＶプロテアーゼインヒビターの群から選択される：
【０１９７】
【化１８２】
2009530382.tif 000099
【０１９８】
【化１８３】
2009530382.tif 000100
１つの実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、上に詳述された式Ｉ〜式ＸＸＶＩの化合物からなる群、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルより選択される。
【０１９９】
１つの実施形態において、式Ｉ〜式ＸＸＶＩＩまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルから選択される、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターまたは抗ＨＣＶ剤は、２００６年１２月７日に出願された米国仮特許出願番号６０／８７３，８７２；２００６年１２月７日に出願された米国仮特許出願番号６０／８７３，８７７；２００６年１２月７日に出願された米国仮特許出願番号６０／８７３，９２８；または２００６年１２月７日に出願された米国特許出願番号１１／６３６，７０１に記載される薬学的処方物して処方される。
【０２００】
特定の実施形態において、少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターがリトナビルである場合、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａではない。
【０２０１】
１つの実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、
【０２０２】
【化１８４】
2009530382.tif 000101
【０２０３】
【化１８５】
2009530382.tif 000102
【０２０４】
【化１８６】
2009530382.tif 000103
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルからなる群より選択される。
【０２０５】
好ましい実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉ、式ＸＩＶ、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０２０６】
１つの好ましい実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、１日あたり約１００ｍｇ〜約３６００ｍｇの投薬範囲（例えば、１日あたり１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１０００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、２４５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２５５０ｍｇ、２６００ｍｇ、２６５０ｍｇ、２７００ｍｇ、２７５０ｍｇ、２８００ｍｇ、２８５０ｍｇ、２９００ｍｇ、２９５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３０５０ｍｇ、３１００ｍｇ、３１５０ｍｇ、３２００ｍｇ、３２５０ｍｇ、３３００ｍｇ、３３５０ｍｇ、３４００ｍｇ、３４５０ｍｇ、３５００ｍｇ、３５５０ｍｇ、３６００ｍｇ）で投与される。１つの好ましい実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、１日あたり約４００ｍｇ〜約２５００ｍｇの投薬範囲で投与される。ＨＣＶプロテアーゼインヒビターの投薬量は、１日あたり単回用量（すなわち、ＱＤ）として投与されても、２〜４用量（すなわち、ＢＩＤ、ＴＩＤ、またはＱＩＤ）として投与されてもよいことに留意のこと。好ましくは、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、経口投与される。
【０２０７】
１つの実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである場合、好ましい投薬量範囲は、１日あたり約４００ｍｇ〜２４００ｍｇである。１つの好ましい実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである場合、その投薬量は、約４００ｍｇのＴＩＤとして投与される、１日あたり約１２００ｍｇである。別の好ましい実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである場合、その投薬量は、約８００ｍｇのＱＤとして投与される１日あたり約８００ｍｇ、約８００ｍｇのＢＩＤとして投与される１日あたり約１６００ｍｇ、または約８００ｍｇのＴＩＤとして投与される１日あたり約２４００ｍｇである。
【０２０８】
別の実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが式ＸＩＶの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである場合、好ましい投薬量範囲は、１日あたり約１３５０ｍｇ〜２５００ｍｇである。１つの好ましい実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが式ＸＩＶの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである場合、その投薬量は、約４５０ｍｇのＴＩＤとして投与される１日あたり約１３５０ｍｇ、約７５０ｍｇのＢＩＤとして投与される１日あたり約２２５０ｍｇ、または約１２５０ｍｇのＢＩＤとして投与される１日あたり約２５００ｍｇである。
【０２０９】
別の実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが式ＸＸＶＩＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである場合、好ましい投薬量範囲は、１日あたり約１３５０ｍｇ〜２５００ｍｇである。１つの好ましい実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターが式ＸＸＶＩＩの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである場合、その投薬量は、約４５０ｍｇのＴＩＤとして投与される１日あたり約１３５０ｍｇ、約７５０ｍｇのＢＩＤとして投与される１日あたり約２２５０ｍｇ、または約１２５０ｍｇのＢＩＤとして投与される１日あたり約２５００ｍｇである。
【０２１０】
式Ｉの適切なＨＣＶプロテアーゼインヒビターの非限定的な例およびその作製方法は、  ＷＯ  ２００３／０６２２６５の第４８頁〜第７５頁に開示されており、これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２１１】
１つの実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、
【０２１２】
【化１８７】
2009530382.tif 000104
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであり、米国特許第７，０１２，０６６号に実施例ＸＸＩＶとして第４４８欄〜第４５１欄に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２１３】
式Ｉａの化合物は、２００５年１１月１０日に公開されたＵＳ２００５／０２４９７０２に開示されるように、式Ｉｂおよび式Ｉｃの異性体／ジアステレオマーに分離されている。１つの実施形態において、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、
【０２１４】
【化１８８】
2009530382.tif 000105
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【０２１５】
式Ｉｃの化合物の化学名は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドである。
【０２１６】
式Ｉの化合物を作製するためのプロセスは、米国特許出願公開第２００５／００５９６４８号、同第２００５／００２０６８９号および同第２００５／００５９８００号に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２１７】
式ＩＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、ＷＯ０２／０８２５６および米国特許第６，８００，４３４号の第５欄〜第２４７欄に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２１８】
式ＩＩＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第０２／０８１８７号および米国特許出願公開第２００２／０１６０９６２号の第３頁第２２段落〜第１３２頁に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２１９】
式ＩＶの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、２００５年５月１７日に付与された米国特許第６，８９４，０７２号の第５欄第５４行〜第４９欄第４８行に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２０】
式Ｖの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、米国特許出願公開第２００５／０１１９１６８号の第３頁第［００２４］段落〜第２１５頁第［０８３３］段落に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２１】
式ＶＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、米国特許出願公開第２００５／００８５４２５号の第３頁第［００２３］段落〜第１３９頁に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２２】
式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、および式ＩＸの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／０５１９８０号および米国特許出願公開第２００５／０１６４９２１号の第３頁第［００２６］段落〜第１１３頁第［０２７１］段落に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２３】
式Ｘの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／０８５２７５号および米国特許出願公開第２００５／０２６７０４３号の第４頁第［００２６］段落〜第５１９頁第［０４４４］段落に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２４】
式ＸＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／０８７７２１号および米国特許出願公開第２００５／０２８８２３３号の第３頁第［００２６］段落〜第２８０頁第［０５０８］段落に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２５】
式ＸＩＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／０８７７２５号および米国特許出願公開第２００５／０２４５４５８号の第４頁第［００２６］段落〜第１９４頁第［０３７４］段落に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２６】
式ＸＩＩＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／０８５２４２号および米国特許出願公開第２００５／０２２２０４７号の第３頁第［００２６］段落〜第２０９頁第［０４６０］段落に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２７】
式ＸＩＶの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／０８７７３１号の第８頁第２０行〜第６８３頁第６行に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。具体的には、このような化合物の調製は、以下の構造
【０２２８】
【化１８９】
2009530382.tif 000106
を含み、この構造は、国際公開第２００５／０８７７３１号において、化合物４８４と称され、第２９９頁の実施例７９２〜第３５５頁の実施例８３３に見出され得る。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２２９】
式ＸＶの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／０５８８２１号および米国特許出願公開第２００５／０１５３９００号の第４頁第［００２８］段落〜第８３頁第［０２７９］段落に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２３０】
式ＸＶＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／０８７７３０号および米国特許出願公開第２００５／０１９７３０１号の第３頁第［００２６］段落〜第１５６頁第［０３１２］段落に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２３１】
式ＸＶＩＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／０８５１９７号および米国特許出願公開第２００５／０２０９１６４号の第３頁第［００２６］段落〜第８７頁第［０３５４］段落に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２３２】
式ＸＶＩＩＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、米国特許出願公開第２００６／００４６９５６号の第４頁第［００２４］段落〜第５０頁第［０２８２］段落に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２３３】
式ＸＩＸの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２００５／１１３５８１号および米国特許出願公開第２００５／０２７２６６３号の第３頁第［００２６］段落〜第７６頁に開示されている。これらは、本明細書中に参考として援用される。
【０２３４】
式ＸＸの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２０００／０９５５８号の第４頁第１７行〜第８５頁に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２３５】
式ＸＸＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２０００／０９５４３号の第４頁第１４行〜第１２４頁に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２３６】
式ＸＸＩＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第２０００／５９９２９号および米国特許第６，６０８，０２７号の第６５欄第６５行〜第１４１欄第２０行に開示されている。これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。
【０２３７】
式ＸＸＩＩＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第０２／１８３６９号の第４頁第４行〜第３１１頁に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２３８】
式ＸＸＩＶの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、米国特許出願公開第２００２／００３２１７５号、同第２００４／０２６６７３１号および米国特許第６，２６５，３８０号の第３欄第３５行〜第１２１欄、ならびに米国特許第６，６１７，３０９号の第３欄第４０行〜第１２１欄に開示されている。これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。
【０２３９】
式ＸＸＶの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第１９９８／２２４９６号の第３頁〜第１２２頁に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２４０】
式ＸＸＶＩの適切な化合物の非限定的な例およびその作製方法は、国際公開第１９９８／１７６７９号の第５頁第２０行〜第１０８頁第９行に開示されている。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０２４１】
（医薬、組成物、および方法）
本発明はまた、治療有効量の医薬および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
【０２４２】
本発明はまた、組み合わせかまたは別々の単位投薬形態の医薬（これらの形態は、（ａ）および（ｂ）を有効量で投与するために適切である）、ならびにＨＣＶ感染に関連する１つ以上の症状を処置または軽減するために（ａ）および（ｂ）を投与するための指示書を含む薬学的キットを提供する。
【０２４３】
本発明はまた、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するための方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の上記医薬を投与する工程を包含する。
【０２４４】
１つの実施形態において、この投与は、経口、静脈内、鞘内、非経口、経皮、または皮下、あるいはこれらの２つ以上の組み合わせである。
【０２４５】
１つの実施形態において、おの被験体は、処置を受けたことがない。別の実施形態において、この被験体は、処置を受けたことがある。
【０２４６】
１つの実施形態において、この被験体は、ＨＩＶに同時に感染している。
【０２４７】
先に使用された用語「ＨＣＶ／ＨＩＶインヒビター」は、ＨＣＶおよび／またはＨＩＶの１つ以上のインヒビターを包含することを意味する。
【０２４８】
（ＨＣＶポリメラーゼインヒビター）
本発明の組成物および方法において使用するために適切なＨＣＶポリメラーゼインヒビターとしては、以下の特許および刊行物に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの特許および刊行物の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０２４９】
【化１９０】
2009530382.tif 000107
【０２５０】
【化１９１】
2009530382.tif 000108
【０２５１】
【化１９２】
2009530382.tif 000109
ＨＣＶポリメラーゼインヒビターについてのアッセイは、Ｈａｒｐｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４８：１３１４−１３１７（２００５）に記載されている。
【０２５２】
特に、本発明の組成物および方法において使用するために適切なＨＣＶポリメラーゼインヒビターは、ＨＣＶ−７９６を除外する。ＨＣＶ−７９６は、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ＤｒｕｇｓデータベースおよびＩＭＳ  Ｈｅａｌｔｈデータベースにおいて、以下に示される構造を有すると識別されている：
【０２５３】
【化１９３】
2009530382.tif 000110
また、ＩＭＳ  Ｈｅａｌｔｈデータベースにおいて、５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−ベンゾフランカルボキサミドとして識別されており、そしてＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＡＳ）番号６９１８５２−５８−１として識別されており、これは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ索引名３−ベンゾフランカルボキサミドに対応し、５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−メチルであり、これはさらに、ＷＯ２００４０４１２０１に記載されている。
【０２５４】
（ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター）
例としては、例えば、ＷＯ０１／０７０２７（本明細書中に参考として援用される）に開示されるもののような化合物が挙げられる。
【０２５５】
（ＨＣＶ侵入のインヒビター）
例としては、Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（例えば、ＩＮＮＯ１０１）、ＸＴＬ（例えば、ＨＣＶ−ＡｂＸＴＬ６８）およびＴｕｌａｎｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（例えば、ＨＣＶの非構造３タンパク質（ＮＳ３）のヘリカーゼドメイン内のコンホメーションエピトープを認識するヒトモノクローナル抗体ＣＭ３．Ｂ６の単鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ））によって製造される抗体およびペプチドが挙げられる。
【０２５６】
（ＴＬＲアゴニスト）
例としては、イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎ）およびその誘導体（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）またはイミダゾキノリンアミン（例えば、イミキモッドおよびレシキモッド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）（Ｄｏｃｋｒｅｌｌ  ＆  Ｋｉｎｇｈｏｍ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，第４８巻、第７５１−７５５頁（２００１）およびＨｅｍｍｉら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第３巻、第１９６−２００頁（２００２）））、グアニンリボヌクレオシド（例えば、Ｃ８−置換グアニンリボヌクレオシドまたはＮ７，Ｃ８−二置換グアニンリボヌクレオシド（Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第１００巻、第６６４６−６６５１頁（２００３）））などの化合物、ならびにＪＰ−２００５−０８９，３３４；ＷＯ９９／３２１２２；ＷＯ９８／０１４４８；ＷＯ０５／０９２８９３；およびＷＯ０５／０９２８９２に開示される化合物、ならびにＴＬＲ−７アゴニストＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）（Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第１０３巻、第６号、第１８２８−１８３３頁（２００６）に開示される）（全て、本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。
【０２５７】
イサトリビンに加えて、他の好ましいＴＬＲアゴニストとしては、９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（ＳＭ３６０３２０）、ＡｃｔｌｉｏｎＴＭ（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．）、およびＳｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ，Ｌｔｄ．による以下の化合物：
【０２５８】
【化１９４】
2009530382.tif 000111
が挙げられる。
【０２５９】
１つの実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビターと組み合わせて投与される。
【０２６０】
（抗ウイルス応答を増強する免疫調節剤）
用語「免疫調節剤」とは、本明細書中で使用される場合、免疫系を調節し、これによって（代表的に、１つ以上の宿主抗ウイルス機構を誘導または惹起することによって）抗ウイルス効果を有し、従って、宿主により産生または誘導される中間体を介する免疫調節剤の間接的相互作用のおかげで、ウイルス感染または複製に対してネガティブな影響を有する薬剤をいう。対照的に、用語「抗ウイルス剤」とは、本明細書中で使用される場合、１つ以上のウイルスタンパク質またはウイルス核酸（例えば、単鎖または二重鎖のウイルスＲＮＡまたはウイルスＤＮＡ）との直接の相互作用のおかげで、直接の抗ウイルス効果を有する薬剤（例えば、低分子、オリゴヌクレオチド、組換えタンパク質、または抗体）をいう。
【０２６１】
免疫調節剤の例としては、例えば、ＵＳ２００５／０１０１７７０の第［００８６］段落〜第［０１０４］段落、または米国特許第５，８６３，７９６号（本明細書中に参考として援用される）に開示される抗体などの、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）とそのレセプターとの相互作用を防止する抗体が挙げられる。例えば、ヒト化１２Ｇ８（ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体）（ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ受託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてそれぞれ受託された）。
【０２６２】
（ＡＫＲインヒビター）
適切なＡＫＲインヒビターの非限定的な例としては、ベンゾジアゼピン（例えば、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ニトラゼパム、メダゼパム）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２インヒビター（例えば、セレコキシブ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、テストステロン、およびジフルニサルが挙げられる。
【０２６３】
ＡＫＲインヒビターは、１日あたり約５０ｍｇ〜約３２００ｍｇの範囲の量で、被験体に投与され得る。適切な投与量の非限定的な例は、１日あたり約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲、好ましくは、約２００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲、より好ましくは、１用量あたり約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約８００ｍｇであり得、１日あたり単回用量または２〜４用量で与えられる。
【０２６４】
１つの実施形態において、上記医薬は、少なくとも１種のＡＫＲインヒビターをさらに含有する。好ましくは、少なくとも１種のＡＫＲインヒビターは、ジフルニサルである。好ましくは、ジフルニサルは、１日あたり約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲の投薬量で投与される。
【０２６５】
好ましくは、上記医薬は、少なくとも１種のＡＫＲインヒビター（好ましくは、ジフルニサル）を（１日あたり約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの好ましい投薬範囲で）さらに含有し、この場合、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａ
【０２６６】
【化１９５】
2009530382.tif 000112
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０２６７】
（Ｐｇｐインヒビター）
１つの実施形態において、少なくとも１種のＰｇｐインヒビターは、以下の文書（これらは、本明細書中に参考として援用される）
【０２６８】
【化１９６】
2009530382.tif 000113
において言及されるＰｇｐインヒビターの群から選択される。
【０２６９】
適切なＰｇｐインヒビターの非限定的な例としては、ＷＫ−Ｘ−３４、ケトコナゾール（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａから市販されているＮｉｚｏｒａｌＴＭ）およびリトナビル（Ａｂｂｏｔｔから市販されているＮｏｒｖｉｒ（登録商標））が挙げられる。好ましくは、Ｐｇｐインヒビターは、ケトコナゾールである。Ｐｇｐインヒビターに関するアッセイは、Ｊｅｋｅｒｌｅら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１１９（２）：４１４−４２２（２００６）に記載されている。
【０２７０】
１つの好ましい実施形態において、少なくとも１種のＰｇｐインヒビターは、リトナビルである。好ましくは、リトナビルは、１日あたり約４００ｍｇの投薬量で投与される。
【０２７１】
（ＨＩＶを阻害する化合物）
ＨＩＶを阻害する化合物についての好ましい実施形態は、ＣＣＲ５アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，３８７，９３０号；同第６，６０２，８８５号；同第６，７２０，３２５号；同第６，３８７，９３０号および同第６，３９１，８６５号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０００／６６５５８、ＷＯ２０００／６６５５９、ＷＯ０２／０７９１９４、ＷＯ０３／６９２５２、ＷＯ０３／０２０７１６、ＷＯ０４／０５６７７０、欧州特許出願公開第１４２１０７５号、ならびに米国特許出願公開第２００４／００９２７４５号および同第２００４／００９２５５１号、ならびに米国仮出願番号６０／５１６，９５４（２００３年１１月３日出願）（本明細書中に参考として援用される）に記載されるもの）である。特に好ましい化合物は、ビクリビロク（Ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）である。
【０２７２】
代替の好ましい実施形態において、ＨＩＶを阻害する化合物は、例えば、
【０２７３】
【化１９７】
2009530382.tif 000114
（全て、本明細書中に参考として援用される）に記載されるもののようなＨＩＶインテグラーゼインヒビターである。特に好ましいＨＣＶインテグラーゼは、Ｍｒｋ  ０５８（Ｍｅｒｃｈ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）である。
【０２７４】
ＨＩＶを阻害する他の好ましい化合物としては、プロテアーゼインヒビター（ＰＩ）（例えば、ＴＭＣ  １１４（Ｔｉｂｏｔｅｃ））、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）（例えば、ＴＭＣ  １２５（Ｔｉｂｏｔｅｃ））、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）ならびに融合インヒビターが挙げられる。
【０２７５】
用語「非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター」とは、本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【０２７６】
代表的な適切なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ  ４３２１６の製造者であるＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから商品名ＶＩＲＡＭＵＮＥのもとで入手可能）；デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ００８０７から商品名ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲのもとで入手可能）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）（ＷＯ９４／０３４４０に開示されるベンゾオキサジン−２−オンであり、ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ  １９８８０−０７２３から商品名ＳＵＳＶＩＴＡのもとで入手可能）；ＰＮＵ−１４２７２１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７により開発中のフロピリジン−チオ−ピリミド）；ＡＧ−１５４９（以前は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）（ＷＯ９６／１００１９に開示される５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネートであり、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０により臨床開発中）；ＭＫＣ−４４２（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．により発見された１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）であり、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７により開発中）ならびに（＋）−カラノリドＡ（（＋）−ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ）（ＮＳＣ−６７５４５１）および（＋）−カラノリドＢ（ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号に開示されたクマリン誘導体であり、（＋）カラノリドＡを経口投与可能な製品としてＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔと共同開発しているＭｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに実施権が与えられている）が挙げられる。
【０２７７】
ＨＩＶプロテアーゼインヒビターとは、ＨＩＶ−１プロテアーゼを阻害する化合物をいう。ＨＩＶ−１プロテアーゼは、ウイルス性ポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧおよびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）をタンパク質分解により切断して、感染性ＨＩＶ−１に見出される個々の機能タンパク質にするために必要とされる酵素である。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターとしては、ペプチドを模倣する構造、高い分子量（７６００ダルトン）および実質的にペプチドである特徴を有する化合物（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（Ｍｅｒｃｋから入手可能））、ならびに非ペプチドプロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（Ａｇｏｕｒｏｎから入手可能））が挙げられる。
【０２７８】
代表的な適切なＰＩとしては、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９から商品名ＩＮＶＩＲＡＳＥのもとでハードゲルカプセルとして、そして商品名ＦＯＲＴＯＶＡＳＥのもとでソフトゲルカプセルとして入手可能）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４から商品名ＮＯＲＶＩＲのもとで入手可能）；インジナビル（ＭＫ−６３９）（Ｍｅｒｃｈ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ  １９４８６−０００４から商品名ＣＲＩＸＩＶＡＮとして入手可能）；ネルフィナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）（Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０から商品名ＶＩＲＡＣＥＰＴのもとで入手可能）；アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（１４１Ｗ９４）（商品名ＡＧＥＮＥＲＡＳＥ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１３９−４２１１により開発中の非ペプチドプロテアーゼインヒビターであり、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣから拡張アクセスプログラムのもとで入手可能）；ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から入手可能）（元々、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより発見された（ＣＧＰ−６１７５５））；ＤＭＰ−４５０（Ｄｕｐｏｎｔにより発見された環状ウレアであり、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発中）；ＢＭＳ−２３２２６２３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３により第二世代のＨＩＶ−１  ＰＩとして開発中のアザペプチド）；ＡＢＴ−３７８（Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４により開発中）；およびＡＧ−１５４９（Ｓｈｉｏｎｏｇｉにより発見された経口活性イミダゾールカルバメート（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＃Ｓ−１１５３）であり、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０により開発中）が挙げられる。
【０２７９】
他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）およびＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。ハイドロウレア（Ｄｒｏｘｉａ）（リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼインヒビターであり、Ｔ細胞の活性化に関与する酵素）は、ＮＣＩにおいて発見され、そしてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって開発中である。前臨床試験において、ジダノシンに対する相乗作用を有することが示されており、そしてスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）とともに研究されている。ＩＬ−２は、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＥＰ−０１４２２６８、Ｔａｋｅｄａ  ＥＰ−０１７６２９９、およびＣｈｉｒｏｎ米国特許第ＲＥ３３６５３号、同第４５３０７８７号、同第４５６９７９０号、同第４６０４３７７号、同第４７４８２３４号、同第４７５２５８５号、および同第４９４９３１４号に開示されており、そして商品名ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）のもとでＣｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ  ９４６０８−２９９７から、水での再構築および希釈によってＩＶ注入またはｓｃ投与するための凍結乾燥された粉末として、入手可能である。その用量は、ｓｃで約１００万ＩＵ／日〜約２０００万ＩＵ／日が好ましく、ｓｃで約１５００万ＩＵ／日がより好ましい。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１に開示されており、そしてＲｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ  ０７９４０から入手可能である。用量は、ｓｃで約０．５マイクログラム／ｋｇ／日〜約１０マイクログラム／ｋｇ／日が好ましい。ペンタフシド（ＤＰ−１７８，Ｔ−２０）は、３６アミノ酸の合成ペプチドであり、米国特許第５，４６４，９３３号に開示されており、Ｄｕｋｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＴｒｉｍｅｒｉｓに実施権が与えられている。Ｔｒｉｍｅｒｉｓは、Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙと共同研究でペンタフシドを開発している。ペンタフシドは、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害することによって働く。ペンタフシド（３ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日）は、連続ｓｃ注入またはエファビレンツおよび２つのＰＩと一緒の注射として、三重組み合わせ治療に対して治療抵抗性のＨＩＶ−１陽性患者に与えられる。１００ｍｇ／日の使用が好ましい。Ｙｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７（ＨＩＶ−１  Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質）は、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ  ９１０４２、Ｉｓｒａｅｌによって臨床前開発中である。リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡから入手可能である。その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。
【０２８０】
他のＨＩＶ薬物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（抗ＨＩＶ薬物）
【０２８１】
【表１】
2009530382.tif 000115
【０２８２】
【表２】
2009530382.tif 000116
【０２８３】
【表３】
2009530382.tif 000117
【０２８４】
【表４】
2009530382.tif 000118
【０２８５】
【表５】
2009530382.tif 000119
【０２８６】
【表６】
2009530382.tif 000120
【０２８７】
【表７】
2009530382.tif 000121
【０２８８】
【表８】
2009530382.tif 000122
【０２８９】
【表９】
2009530382.tif 000123
異性体（存在する場合）（エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、回転異性体、互変異性体およびラセミ体を含む）もまた、本発明の一部であることが企図される。本発明は、ｄ異性体およびｌ異性体を、純粋な形態と混合物（ラセミ混合物を含む）との両方で包含する。異性体は、従来の技術を使用して、光学的に純粋な出発物質もしくは光学的に濃縮された出発物質を反応させることによってか、または本発明の化合物の異性体を分離することのいずれかによって、調製され得る。異性体はまた、幾何異性体を含み得る（例えば、二重結合が存在する場合）。多型形態もまた、結晶性であっても非晶質であっても、本発明の一部であることが企図される。特に、（＋）異性体が好ましい。
【０２９０】
他に言及されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を包含することが意図される。例えば、水素をジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えたこと、あるいは炭素を１３Ｃ濃縮炭素または１４Ｃ濃縮炭素で置き換えたことを除いて本発明の構造を有する化合物もまた、本発明の範囲内である。
【０２９１】
本発明の特定の化合物は、交互後変異性体形態として存在し得ることが、当業者に明らかである。本発明の化合物の全てのこのような互変異性体形態は、本発明の範囲内である。他に示されない限り、いずれかの互変異性体の表現は、他方を包含することを意味する。例えば、異性体（１）と（２）との両方が企図される：
【０２９２】
【化１９８】
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ここでＲ’は、Ｈまたは非置換Ｃ１〜６アルキルである。
【０２９３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｈｉｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」とは、インビボで転換されて式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を与える化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この転換は、種々の機構（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセス）によって起こり得、例えば、血液中での加水分解によって起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．ＨｉｇｈｉｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。
【０２９４】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）メチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されたエステルを含み得る。
【０２９５】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、あるいはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じる基）などの基で置き換えることによって形成され得る。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、このアミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここでＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４は、Ｈまたはメチルであり、そしてＹ５は、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル）などの基で置き換えることによって形成され得る。
【０２９７】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合体を意味する。この物理的会合は種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を包含する。特定の例において、溶媒和物は、単離可能である（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合）。「溶媒和物」は、溶液層と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２９８】
１つ以上の本発明の化合物は、溶媒和物として存在し得るか、または必要に応じて溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。従って、例えば、Ｃａｉｒａら，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，９３（３）：６０１−６１１（２００４）は、抗真菌剤であるフルコナゾールの溶媒和物の、酢酸エチル中で、および水からの調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，５（１）：Ｅａｓ（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。代表的な非限定的なプロセスは、化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒または水、あるいはその混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解する工程、およびこの溶液を、結晶を形成するために充分な速度で冷却する工程を包含し、次いで、これらの結晶は、標準的な方法によって単離される。例えば、Ｉ．Ｒ．分光光度法などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中での溶媒（または水）の存在を示す。
【０２９９】
「治療有効量」とは、所望の治療効果または軽減効果を適切なヒト被験体において生じるためにＨＣＶに対して有効な、本発明の医薬、薬学的組成物、または組み合わせの量を記載することを意味する。本発明の１つの局面において、所望の治療効果、軽減効果、阻害効果または防止効果は、ＨＣＶプロテアーゼおよび／または１つ以上のカテプシンを、適切なヒト被験体において阻害することである。
【０３００】
本明細書中の化合物に対する言及は、他に示されない限り、その塩、エステルおよび溶媒和物に対する言及を包含することが理解される。用語「塩」とは、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾールであるが、これらに限定されない）と酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）との両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用される場合の用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性であり、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。本発明の種々の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、ある量（例えば、当量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体または水性媒体）中で反応させ、その後、凍結乾燥させることによって形成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適切であると一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７：Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０３０１】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしてもまた公知）ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０３０２】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素を含む基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸エステル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などなどの試薬で四級化され得る。
【０３０３】
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図される。全ての酸塩および塩基塩、ならびにエステルおよび溶媒和物は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０３０４】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル（このエステルの群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニル（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、もしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで必要に応じて置換されている）から選択される）；（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体、あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０３０５】
このようなエステルにおいて、他に特定されない限り、存在する任意のアルキル部分は、好ましくは、１個〜１８個の炭素原子、特定すると、１個〜６個の炭素原子、より特定すると、１個〜４個の炭素原子を含む。このようなエステルに存在する任意のシクロアルキル部分は、好ましくは、３個〜６個の炭素原子を含む。このようなエステルに存在する任意のアリール部分は、好ましくは、フェニル基を含む。
【０３０６】
別の実施形態において、本発明は、本発明のペプチドを活性成分として含有する薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書中でまとめてキャリア材料と称される）をさらに含有する。それらのＨＣＶ阻害活性に起因して、このような薬学的組成物は、関連する障害を処置する際に有用性を有する。
【０３０７】
本発明の別の実施形態は、例えばＨＣＶなどの疾患の処置のため、カテプシン活性を阻害するためなどの、上に開示される薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を、このような疾患または障害を有してこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【０３０８】
なお別の実施形態において、本発明の組成物は、ヒトにおけるＨＣＶの処置のために、少なくとも１種の他の治療剤（例えば、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤）と共に使用され得る。他の治療剤の例としては、リバビリン（式Ｌ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）およびＬｅｎｏｖｉｒｉｎＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製）、ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、ＵＳ２００５／０１０１７７０の第［００８６］段落〜第［０１０４］段落（本明細書中に参考として援用される）に開示されるもの（例えば、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体）、ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に受託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてそれぞれ受託された）などが挙げられるが、これらに限定されない。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」とは、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体としては、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａの形態（例えば、商品名ＰｅｇａｓｙｓＴＭのもとで販売されている）のインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂの形態（例えば、商品名ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭのもとで販売されている）のインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）、インターフェロンα融合ポリペプチド、または天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定により規定されるようなコンセンサスインターフェロン（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、が挙げられる。
【０３０９】
【化１９９】
2009530382.tif 000125
ＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびＨｃｖプロテアーゼインヒビターの組合せを含む組成物は、インターフェロンα、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体またはコンセンサスインターフェロンと組み合わせて、同時にかまたは連続的に、本発明の方法によるＨＣＶ処置の持続時間のた前に推奨される投薬量で投与され得る。インターフェロンαの市販されている形態は、インターフェロンα２ａおよびインターフェロンα２ｂ、ならびにまた、上記インターフェロンαの両方のＰＥＧ化形態である。ＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）の推奨される投薬量は、３ＭＩＵ（１２ｃｍｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで皮下注射により投与される場合、初回の処置については２４週間〜４８週間である。ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα２ｂのＰＥＧ化されたもの（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）の推奨される投薬量は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で４０ｍｃｇ／週〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で皮下注射により投与される場合、少なくとも２４週間である。ＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）の推奨される投薬量は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで皮下注射または筋肉内注射により投与される場合、少なくとも４８週間〜５２週間であり、あるいは６ＭＩＵ／ＴＩＷを１２週間に続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷを３６週間である。ＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα２ａのＰＥＧ化されたもの（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）の推奨される投薬量は、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｃｍｇ／０．５ｍＬで皮下注射により投与される場合、少なくとも２４週間にわたって１週間に１回である。ＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販されている）の推奨される投薬量は、９ｍｃｇ／ＴＩＷで皮下注射により投与される場合、初回の処置については２４週間であり、そして非応答性処置または再発処置については２４週間にわたって１５ｍｃｇ／ＴＩＷまでである。必要に応じて、リバビリン（ＨＣＶを含めたウイルスの広いスペクトルに対して活性を有する合成ヌクレオシドアナログ）が、インターフェロンとＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの組み合わせに含められ得る。リバビリンの推奨される投薬量は、少なくとも２４週間にわたって１日あたり６００ｍｇ〜１４００ｍｇの範囲である（ＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとしてＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから、またはＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとしてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）。
【０３１０】
本発明の組成物および組合せは、あらゆるウイルス（ＨＣＶ）遺伝子型のヒト被験体を処置するために有用であり得る。ＨＣＶのタイプおよびサブタイプは、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重篤度およびインターフェロン治療に対する応答性が異なり得る（Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，”ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｂｙ  ｄｉｒｅｃｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｒｏｃｈｅ  Ａｍｐｌｉｃｏｒ  Ｔｅｓｔ：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ”，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０：１９２−１９５，１９９８）。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．の命名法（”Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｔｏ  ｓｉｘ  ｍａｊｏｒ  ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｂｙ  ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＳ−５  ｒｅｇｉｏｎ”，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，７４：２３９１−９，１９９３）が広く用いられ、そして、この命名法は、単離体を、２以上の関連するサブタイプ（例えば、１ａ、１ｂ）と共に、１〜６の６つの主要な遺伝子型に分類する。さらなる遺伝子型７〜１０および１１が提唱されているが、この分類が基づく系統発生の基礎は疑わしく、従って、７型、８型、９型および１１型の単離体は６型と、そして、１０型の単離体は３型と再び割り当てられた（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｓｉｘ  ｍａｊｏｒ  ｔｙｐｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ  １  ａｎｄ  ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ５Ｂ  ｇｅｎｏｍｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ”，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，７８：４５−５１，１９９７）。主要な遺伝子型は、５５％〜７２％の間（平均６４．５％）の配列類似性を有するものとして規定されており、そして、サブタイプは、そのタイプ内でも、ＮＳ−５領域内で配列決定する場合に７５％〜８６％の類似性（平均８０％）を有するものとして規定される（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｂｙ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｅ，Ｅ１  ａｎｄ  ＮＳ−５  ｒｅｇｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，７５：１０５３−６１，１９９４）。
【０３１１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、細胞増殖疾患を処置するために使用され得る。本明細書中に提供される化合物、組成物および方法によって処置され得るような細胞増殖疾患状態としては、癌（以下でさらに議論される）、過形成、心臓肥大、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医療手順（外科手術、血管形成術が挙げられるが、これらに限定されない）後に誘導される細胞増殖などが挙げられるが、これらに限定されない。処置は、細胞増殖を阻害することを包含する。いくつかの場合において、細胞は、過剰増殖状態または過少増殖状態（異常状態）ではないが、依然として処置を必要とするかもしれないことが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖し得るが、増殖の増強が望まれ得る。従って、１つの実施形態において、本発明は、本明細書中で、これらの障害または状態のうちのいずれか１つに悩まされるかまたは悩まされることが切迫している細胞またはヒト被験体への適用を包含する。
【０３１２】
本明細書中に提供される方法は、癌（皮膚癌、乳癌、脳癌、結腸癌、胆癌、甲状腺癌、頚部癌腫、精巣癌腫などの固形腫瘍が挙げられる）の処置のために特に有用である。より特定すると、本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
心臓癌：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；
肺癌：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；
胃腸癌：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポージ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖器路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（後腎芽）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨の外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨大細胞腫瘍；
神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性グリア芽細胞腫、希突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫；
婦人科学：子宮（子宮内膜癌腫）、頸部（頸部癌腫、腫瘍前子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒層卵巣膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、ファローピウス管（癌腫）；
血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、急性および慢性のリンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、バーキットリンパ腫、前骨髄球白血病；
皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポージ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎：神経芽細胞腫；ならびに
他の腫瘍：色素性乾皮症、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）および甲状腺濾胞癌が挙げられる。
【０３１３】
本明細書中で使用される場合、癌の処置は、癌性細胞（上に同定される状態のうちの任意の１つに苦しめられる細胞が挙げられる）の処置を包含する。
【０３１４】
本発明の化合物はまた、癌の化学的予防において有用であり得る。化学的予防法とは、侵襲性の癌の発生を、初期の突然変異原事象を遮断すること、または障害にすでに悩まされている悪性前の細胞の進行を遮断すること、もしくは腫瘍の再発を阻害することのいずれかによって、阻害することと定義される。
【０３１５】
本発明の化合物はまた、腫瘍の新血管形成および転移を阻害する際に有用であり得る。
【０３１６】
本発明の化合物はまた、米国特許第６，２８４，４８０に記載されるように、ｂｉｍＣキネシン下位集団の真菌部材の活性を調節することによって、抗真菌剤として有用であり得る。
【０３１７】
本発明の化合物はまた、１種以上の他の公知の治療剤および抗癌剤との組み合わせにおいて、有用である。本発明の化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編）、第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出され得る。当業者は、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを見分け得る。このような抗癌剤としては、エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害性／細胞増殖抑制性薬剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび他の新脈管形成インヒビター、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、放射線治療と同時に施される場合に有用である。
【０３１８】
語句「エストロゲンレセプターモジュレーター」とは、機構にかかわらず、エストロゲンのレセプターへの結合を妨害または阻害する化合物をいう。エストロゲンレセプターモジュレーターの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−「２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−イドラゾン、エイドＳＨ６４６（ａｉｄ  ＳＨ６４６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１９】
語句「アンドロゲンレセプターモジュレーター」は、機構にかかわらず、レセプターに対するアンドロゲンの結合を干渉または阻害する化合物をいう。アンドロゲンレセプターモジュレーターの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）が挙げられる。
【０３２０】
語句「レチノイドレセプターモジュレーター」は、機構にかかわらず、レセプターに対するレチノイドの結合を干渉または阻害する化合物をいう。このようなレチノイドレセプターモジュレーターの例としては、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチン酸、９−ｃｉｓ−レチン酸、ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０３２１】
語句「細胞傷害性／細胞増殖抑制因子」は、細胞死を引き起こすか、細胞の機能と直接干渉することによって主に細胞の増殖を阻害するか、または、細胞の真菌症を阻害または干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ）、低酸素活性化可能な化合物（ｈｙｐｏｘｉａ  ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンのインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗薬；生物的反応修飾物質；ホルモン性／抗ホルモン性治療剤、造血性増殖因子、モノクローナル抗体標的治療剤、モノクローナル抗体治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）インヒビターおよびユビキチンリガーゼインヒビターが挙げられる。
【０３２２】
細胞傷害性因子の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：サルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、ドキソルビシン、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン、ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン、３’−デアンジノ（ｄｅａｎｓｉｎｏ）−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノムビシン（ｄａｕｎｏｍｂｉｃｉｎ）（ＷＯ  ００／５００３２を参照のこと）、メトトレキサート、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、およびこれらの混合物。
【０３２３】
低酸素活性化可能な化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０３２４】
プロテアソームインヒビターの例としては、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）およびボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３２５】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキセル、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、イセチオン酸ミボブリン（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号を参照のこと）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０３２６】
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャルテロイシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ、５ａＢ、８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（ｈｅｘｏｈｙｄｒｏｆｕｒｏ）（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ジメンサ（ｄｉｍｅｓｎａ）、およびカンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）である。
【０３２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の有用な抗癌剤としては、５−フルオロウラシルのようなチミジル酸シンターゼインヒビターが挙げられる。
【０３２８】
一実施形態では、有糸分裂キナーゼのインヒビターとしては、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビターおよびＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターが挙げられる。
【０３２９】
語句「有糸分裂の進行に関与するキナーゼのインヒビター」としては、オーロラキナーゼのインヒビター、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（特にＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビターおよびｂｕｂ−Ｒ１のインヒビターが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３３０】
語句「抗増殖性因子」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド（例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１）ならびに代謝拮抗薬（例えば、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビンナトリウム水和物（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトリトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、エクテナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）が挙げられる。
【０３３１】
モノクローナル抗体標的化治療因子の例としては、癌細胞特異的もしくは標的細胞特異的なモノクローナル抗体に結合した細胞傷害性因子またはラジオアイソトープをもつ治療因子が挙げられる。例としては、Ｂｅｘｘａｒが挙げられる。
【０３３２】
癌を処置するために有用なモノクローナル抗体治療剤の例としては、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）が挙げられる。
【０３３３】
語句「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼのインヒビターをいう。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの例としては、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチンおよびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号を参照のこと）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法において使用され得るこれらおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、”Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の第８７頁、ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載される。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」は、本明細書中で使用される場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性をもつ化合物のあらゆる薬学的に受容可能なラクトンおよび開環酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）形態（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している）、ならびに、塩およびエステル形態を含み、したがって、このような塩、エステル、開環酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０３３４】
語句「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター（ｐｒｅｎｙｌ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、また、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含むプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを阻害する化合物をいう。
【０３３５】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の刊行物および特許：
【０３３６】
【化２００】
2009530382.tif 000126
に見出され得る。新脈管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．９、ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照のこと。
【０３３７】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例としては、以下が挙げられる：ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製の４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）。
【０３３８】
語句「新脈管形成インヒビター」は、機構にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。新脈管形成インヒビターの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：チロシンキナーゼインヒビター（例えば、チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター）、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α（例えば、ＩｎｔｒｏｎおよびＰｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート（ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびに、セレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターを含む）（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール（ｆｕｍａｇｉｌｌｏｌ）、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照のこと）およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７；およびＷＯ  ００／６１１８６を参照のこと）。
【０３３９】
新脈管形成を調節または阻害し、そして、本発明の化合物と組み合わせても使用され得る他の治療因子としては、凝固−線維素溶解経路を調節または阻害する因子が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照のこと）。凝固−線維素溶解系を調節または阻害するこのような因子の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性型トロンビン活性化繊維素溶解インヒビター［ＴＡＦＩａ］のインヒビターとしても知られる）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照のこと）。ＴＡＦＩａインヒビターの例は、ＰＣＴ公報ＷＯ  ０３／０１３，５２６に記載される。
【０３４０】
語句「細胞周期チェックポイントを妨害する因子」とは、細胞周期チェックポイントの信号を伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それによって、癌細胞をＤＮＡ損傷因子に対して感作させる化合物をいう。このような因子としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、ならびに、ｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼのインヒビターが挙げられ、そして、具体的には、７−ヒドロキシスタウロスポリン（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２により例示される。
【０３４１】
語句「細胞の増殖および生存のシグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面レセプターと、これらの表面レセプターの下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する因子をいう。このような因子としては、以下が挙げられる：ＥＧＦＲのインヒビター（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ））、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））、ＩＧＦＲのインヒビター、サイトカインレセプターのインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、ＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（ＷＯ  ０２／０８３０６４、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０およびＷＯ  ０２／０８３１３８に記載されるもののような、Ａｋｔのインヒビターが挙げられるがこれらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）およびＣ−ａｂｌキナーゼのインヒビター（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。このような因子としては、低分子インヒビター化合物および抗体アンタゴニストが挙げられる。
【０３４２】
語句「アポトーシス誘導因子」とは、ＴＮＦレセプターファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬレセプターを含む）のアクチベーターを含む。
【０３４３】
本発明により包含される他の組み合わせとしては、ヌクレオシド、および、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ、他の抗ウイルス因子、抗ＨＩＶ治療剤などが挙げられる。
【０３４４】
用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター」は、本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ−１の逆転写酵素（プロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへのウイルスゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡの変換を触媒する酵素）の活性を阻害するヌクレオチドおよびヌクレオシドならびにこれらのアナログを意味する。
【０３４５】
代表的な適切なＮＲＴＩとしては、以下が挙げられる：商品名ＲＥＴＲＯＶＩＲの下、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）；商品名ＶＩＤＥＸの下、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から入手可能なジダノシン（ｄｄＩ）；商品名ＨＩＶＩＤの下、Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０から入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）；商品名ＺＥＲＩＴの下、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から入手可能なスタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）；商品名ＥＰＩＶＩＲの下、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から入手可能なラミブジン（３ＴＣ）；ＷＯ９６／３００２５に開示され、商品名ＺＩＡＧＥＮの下、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９から入手可能なアバカビル（１５９２Ｕ８９）；商品名ＰＲＥＶＯＮの下、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ  ９４４０４から入手可能なアデフォビルジピボクシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ−１８０１９４）（ＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３において開示され、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３によって開発中の、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター）；ＢＣＨ−１０６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ  Ｈ７Ｖ，４Ａ７，Ｃａｎａｄａによって開発中の（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態の）逆転写酵素インヒビター）；Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号の下、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからライセンスを受け、そして、Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７によって開発中の、エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）［（−）−ＦＴＣ］；Ｙａｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＶｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ  ＣＴ  ０６５１１に対してライセンスを与えたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、そして、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名される）；ＤＡＰＤ（ＥＰ  ０６５６７７８に開示され、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧｅｏｒｇｉａからＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７に対してライセンスを与えたプリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン；ならびにロデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉｎｅ）（ＦｄｄＡ）（９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、ＮＩＨにより発見され、Ｕ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｃｋｅｎ，ＰＡ  １９４２８によって開発中の、酸安定性のプリンベースの逆転写酵素インヒビター）。
【０３４６】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。本明細書の目的に関して、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞もしくはミクロソームアッセイにより評価した、ＣＯＸ−１に対するＩＣ５０で割った、ＣＯＸ−２に対するＩＣ５０の比により測定した場合に、少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１を上回ってＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものとして規定される。本発明の処置方法において特に有用なＣＯＸ−２のインヒビターは、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５  ピリジニル）ピリジン；またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０３４７】
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載され、そしてそれゆえに、本発明の方法において有用である化合物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）、または、これらの薬学的に受容可能な塩。
【０３４８】
新脈管形成インヒビターの他の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：エンドスタチン、ユーカリン（ｕｋｒａｉｎ）、ランプリルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸マンノペントースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）。
【０３４９】
上で用いられるように、「インテグリンブロッカー」とは、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害または反作用する化合物、ならびに、毛細管内皮細胞上に発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または反作用する化合物をいう。この用語はまた、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα６β４インテグリンのアンタゴニストもいう。この用語はまた、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、αｖβ６インテグリン、αｖβ８インテグリン、α１β１インテグリン、α２β１インテグリン、α５β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストもいう。
【０３５０】
チロシンキナーゼインヒビターのいくつかの例としては、以下が挙げられる：Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４。
【０３５１】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせもまた、本発明の方法に包含される。例えば、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストと本発明の化合物の組み合わせは、特定の悪性腫瘍の処置に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγおよびδである。内皮細胞におけるＰＰＡＲ−γの発現と、その新脈管形成における関与は、文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７を参照のこと）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロで、ＶＥＧＦに対する脈管形成性の応答を阻害することが示されている；トログリタゾンおよびマレイン酸ロシグリタゾンは共に、マウスにおいて腎臓の新生血管形成の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸。
【０３５２】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る有用な抗癌剤（また、抗腫瘍性剤としても知られる）としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ウラシルマスタード、クロロメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）  １７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプロドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン（Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド（シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ））、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびこれらの２以上の混合物。
【０３５３】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための遺伝子治療と組み合わせた本発明の化合物の使用である。癌を処置するための遺伝的戦略の全体像に関しては、Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ  ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照のこと。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用され得る。このような遺伝子の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達され得るｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（”Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ”，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）およびインターフェロンγ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７−２２２）。
【０３５４】
本発明の化合物はまた、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、トランスポータータンパク質の高い発現レベルに関連するＭＤＲの１以上のインヒビターと組み合わせて投与され得る。このようなＭＤＲインヒビターとしては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター（例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））が挙げられる。
【０３５５】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物の（単独または放射線治療と組み合わせた）使用から生じ得る悪心または嘔吐（急性、遅延型、後期および先行型の嘔吐を含む）を処置するために、１以上の制吐剤と組み合わせて用いられ得る。嘔吐の予防または処置に関して、本発明の化合物は、１以上の他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ））、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト（例えば、バクロフェン）、コルチコステロイド（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたは米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号に記載されるもの）、抗ドパミン作用薬（例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノール）と組み合わせて使用され得る。一実施形態では、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される制吐剤は、本発明の化合物を投与した結果生じ得る嘔吐の処置または予防のためのアジュバントとして投与される。
【０３５６】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るニューロキニン−１レセプターアンタゴニストの例は、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号、同第７，０４９，３２０号および国際特許出願公開番号ＷＯ  ２００６／００７５４０（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に記載される。一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその薬学的に受容可能な塩（米国特許第５，７１９，１４７号に記載される）から選択される。
【０３５７】
本発明の化合物はまた、１以上の免疫学的増強薬（例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）およびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））と共に投与され得る。
【０３５８】
したがって、本発明は、（例えば、細胞増殖性疾患を処置または予防するために）エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害性／細胞増殖抑制性薬剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、新脈管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性のインヒビター、制吐剤、免疫学的増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤およびアポトーシス誘導剤から選択される第２の化合物と組み合わせた、本発明の化合物の使用を包含する。
【０３５９】
ヒト被験体において、ＨＣＶの１以上の症状を処置、予防もしくは改善するため、ＨＣＶに関連する障害を処置するため、ＨＣＶの活性を調節するため、または、カテプシンの活性もしくは関連する障害を抑制するための方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とするヒト被験体に対して、上記組成物または治療用配合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０３６０】
このようなカテプシンに関連する障害の例としては、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、ニューロンの疾患、脱毛疾患および心臓血管疾患が挙げられる。これらの疾患および障害の多くは、米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、この特許の開示は本明細書中に援用される。
【０３６１】
処置され得る疾患の他の例としては、炎症性疾患（例えば、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、多発性硬化症、固定薬疹、皮膚の遅延型過感受性応答、結核様らい、Ｉ型糖尿病およびウイルス性髄膜炎）が挙げられる。
【０３６２】
処置され得る疾患の他の例としては、Ｂ型肝炎ウイルスおよび関連の疾患、Ａ型肝炎ウイルスおよび関連の疾患、ＨＩＶおよび関連の疾患（例えば、ＡＩＤＳ）などが挙げられる。
【０３６３】
処置され得る疾患の別の例は、心臓血管疾患である。
【０３６４】
処置され得る疾患の他の例としては、中枢神経系疾患（例えば、抑うつ、認知機能疾患、パーキンソン病のような神経変性疾患、アルツハイマー病のような老人性痴呆、および、器質起源の精神病（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｏｒｉｇｉｎ））が挙げられる。
【０３６５】
処置され得る疾患の他の例としては、骨損失により特徴付けられる疾患（例えば、骨粗しょう症）；歯肉疾患（例えば、歯肉炎および歯周炎）；および過剰な軟骨またはマトリクスの変性により特徴付けられる疾患（例えば、変形性関節症および慢性関節リウマチ）が挙げられる。
【０３６６】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物の、以下から選択される第二の化合物と組み合わせた、組成物および使用を包含する：細胞増殖抑制性因子、細胞傷害性因子、タキサン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チューブリン相互作用因子、ホルモン製剤、チミジル酸シンターゼインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、シグナル伝達インヒビター、ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター、ホルモン療法の併用およびアロマターゼの併用。
【０３６７】
ヒト被験体に関する用語「処置を受けたことがない（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｎａｉｖｅ）」とは、リバビリンまたはあらゆるインターフェロン（インターフェロン−αを含むがこれに限定されない）で処置されたことのない被験体をいう。対照的に、ヒト被験体に関する用語「処置を受けた」とは、リバビリンまたは任意のインターフェロン（インターフェロン−αを含むがこれに限定されない）での処置を受けた被験体をいう。
【０３６８】
用語「癌を処置する」または「癌の処置」とは、癌性状態に苦しむ哺乳動物への投与をいい、そしてまた、癌性細胞を殺傷することにより癌性状態を軽減する作用だけでなく、癌の増殖および／または転移の阻害をもたらす作用もいう。
【０３６９】
一実施形態では、第二の化合物として使用される新脈管形成インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来増殖因子のインヒビター、線維芽細胞由来増殖因子のインヒビター、血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＷ（マトリックスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼインヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−（Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態では、エストロゲンレセプターモジュレーターは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０３７０】
また、本発明には、癌を処置する方法が包含され、この方法は、本発明の少なくとも一種の化合物の治療有効量を、放射線治療および以下から選択される少なくとも一種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害性／細胞増殖抑制性因子、抗増殖性因子、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、新脈管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性のインヒビター、制吐剤、免疫学的増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期のチェックポイントと干渉する因子、ならびに、アポトーシス誘導因子。
【０３７１】
本発明のなお別の実施形態は、癌を処置する方法であって、この方法は、本発明の少なくとも一種の化合物の治療有効量を、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与する工程を包含する。
【０３７２】
本発明はまた、本明細書中で述べられる種々の疾患状態（細胞増殖性疾患（例えば、癌、過形成、心肥大、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、および、医学的処置後に誘導される細胞増殖））を処置または予防するために有用な薬学的組成物を包含し、この薬学的組成物、本発明の少なくとも一種の化合物の治療有効量と、以下から選択される少なくとも一種の化合物とを含む：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害性／細胞増殖抑制性因子、抗増殖性因子、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、新脈管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期のチェックポイントと干渉する因子、ならびに、アポトーシス誘導因子。
【０３７３】
本発明のカテプシンインヒビター化合物により処置される疾患が炎症性疾患である場合、本発明の一実施形態は、（ａ）本発明のカテプシンインヒビターの少なくとも一種の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＸＶＩに従う化合物）またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量を、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制剤（非限定的な例としては、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６が挙げられる）；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＴＮＦ−αコンバターゼインヒビター、サイトカインインヒビター、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾物質；抗炎症性の薬剤および治療からなる群より選択される少なくとも一種の医薬と、同時に、または、連続して投与することを包含する。
【０３７４】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において、Ｔ細胞媒介性の化学走性を阻害またはブロックする方法に関し、この方法は、本発明のカテプシンインヒビターの少なくとも一種の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＸＶＩに従う化合物）またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０３７５】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法に関し、この方法は、本発明のカテプシンインヒビターに従う少なくとも一種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０３７６】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において、移植片拒絶を処置または予防する方法に関し、この方法は、本発明のカテプシンインヒビターに従う少なくとも一種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０３７７】
本発明の別の実施形態は、（ａ）本発明のカテプシンインヒビターに従う少なくとも一種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量を、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも一種の化合物と、同時に、または連続して、患者に投与する工程を包含する方法に関する。
【０３７８】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法に関し、この方法は、（ａ）少なくとも一種のアルド−ケトレダクターゼインヒビターと、本発明に従う少なくとも一種のカテプシンインヒビター化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量を、（ｂ）β−インターフェロン、酢酸グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アザチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４インヒビターおよび／またはＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも一種の化合物と、同時に、または、連続して、患者に投与する工程を包含する。
【０３７９】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において多発性硬化症を処置する方法に関し、この方法は、本発明の組み合わせの治療有効量を、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも一種の化合物と、同時に、または、連続して、患者に投与する工程を包含する。
【０３８０】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この方法は、本発明の組み合わせの治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に適応がある他の分類の化合物からなる群より選択される少なくとも一種の化合物と、同時に、または、連続して、患者に投与する工程を包含する。
【０３８１】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において乾癬を処置する方法に関し、この方法は、本発明の組み合わせの治療有効量を、免疫抑制剤、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも一種の化合物と、同時に、または、連続して、患者に投与する工程を包含する。
【０３８２】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過感受性応答、結核様らい、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および腫瘍からなる群より選択される疾患を処置する方法に関し、このような方法は、本発明の組み合わせ、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０３８３】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過感受性応答、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患を処置する方法に関し、このような方法は、本発明の組み合わせ、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０３８４】
本発明の別の実施形態は、このような処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過感受性応答、結核様らい、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群より選択される疾患を処置する方法に関し、このような方法は、本発明の組み合わせ、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの有効量を、疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制剤；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾物質；抗炎症性の薬剤および治療からなる群より選択される少なくとも一種の医薬と、同時に、または、連続して、患者に投与する工程を包含する。
【０３８５】
本発明が、心臓血管疾患を処置する方法に関する場合、本発明の組み合わせまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルのある量を投与することに加え、この方法は、さらに、必要とするヒト被験体に、一種以上の薬理学的または治療的な薬剤または薬物（例えば、以下に考察されるような、コレステロール生合成インヒビターおよび／または脂質低下剤）を投与する工程を包含する。
【０３８６】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法において使用するためのコレステロール生合成インヒビターの非限定的な例としては、コレステロール生合成における律速段階であるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの競合的インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビターおよびこれらの二種以上の混合物が挙げられる。適切なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定的な例としては、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプリピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタン酸ナトリウム）、ＣＩ−９８１およびピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）（例えば、日本のＮｅｇｍａ  ＫｏｗａのＮＫ−１０４）のようなスタチン；ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼインヒビター（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカン酸））；スクアレン合成インヒビター（例えば、スクアレスタチン（ｓｑｕａｌｅｓｔａｔｉｎ）１）；およびスクアレンエポキシダーゼインヒビター（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩））ならびに他のステロール生合成インヒビター（例えば、ＤＭＰ−５６５）が挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしては、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
【０３８７】
別の実施形態では、処置の方法は、本発明の組み合わせまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルのある量を、一種以上の心臓血管因子および一種以上のコレステロール生合成インヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する。
【０３８８】
別の代替的な実施形態では、本発明の処置方法は、さらに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を、必要に応じて、上に考察されるような、心臓血管因子およびステロール吸収インヒビターと共に投与する工程を包含し得る。
【０３８９】
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−３−カルボン酸構造またはピラジン−２−カルボン酸構造を含む化合物（利用可能な場合、その酸形態、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む）を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ）、ニコフラノースおよびアシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝産物であるＬＤＬの肝生成を阻害し、そして、ＨＤＬおよびアポＡ−１のレベルを増加させる。適切なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓから入手可能なＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシンの延長放出錠）である。
【０３９０】
別の代替的な実施形態では、本発明の処置方法は、さらに、上に考察されたような心臓血管因子およびステロール吸収インヒビターと共に、または、これらと組み合わせて同時に投与される、一種以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビター（これは、ＬＤＬおよびＶＬＤＬのレベルを低下させ得る）を投与する工程を包含し得る。ＡＣＡＴは、過剰の細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素であり、コレステロールのエステル化の産物であるＶＬＤＬの合成と、アポＢ−１００含有リポタンパク質の過剰生産を減少させ得る。
【０３９１】
有用なＡＣＡＴインヒビターの非限定的な例としては、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル（以前は、ＣＩ−１０１１として知られた）、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。ＣｈｏｎｇおよびＢａｃｈｅｎｈｅｉｍｅｒ，”Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”，Ｄｒｕｇｓ，６０（１）：５５−９３（２０００）（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０３９２】
別の代替的な実施形態では、本発明の処置方法は、さらに、上に考察されたような心臓血管因子およびステロール吸収インヒビターと共に、または、これらと組み合わせて同時に投与される、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７、ならびに米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示される他の誘導体）を投与する工程を包含し得、このプロブコールまたはその誘導体は、ＬＤＬレベルを低下させ得る。
【０３９３】
別の代替的な実施形態では、本発明の処置方法は、さらに、上に考察されたような心臓血管因子およびステロール吸収インヒビターと共に、または、これらと組み合わせて同時に投与される、ω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含む魚油を投与する工程を包含し得、このω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）は、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドのレベルを低下させ得る。一般に、魚油またはω３脂肪酸の一日の総投薬量は、単回用量または２〜４に分割された用量で、一日あたり、約１ｇ〜約３０ｇの範囲であり得る。
【０３９４】
別の代替的な実施形態では、本発明の処置方法は、さらに、上に考察されたような心臓血管因子およびステロール吸収インヒビターと共に、または、これらと組み合わせて同時に投与される、天然の水溶性繊維（例えば、アメリカオオバコ、グアル、エンバクおよびペクチン）を投与する工程を包含し得、これらの天然の水溶性繊維は、コレステロールレベルを低下させ得る。一般に、天然の水溶性繊維の一日の総投薬量は、単回用量または２〜４に分割された用量で、一日あたり、約０．１ｇ〜約１０ｇの範囲であり得る。
【０３９５】
別の代替的な実施形態では、本発明の処置方法は、さらに、上に考察されたような心臓血管因子およびステロール吸収インヒビターと共に、または、これらと組み合わせて同時に投与される、植物性ステロール、植物性スタノール（ｓｔａｎｏｌ）および／または植物性スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンにおいて使用されるシトスタノール（ｓｉｔｏｓｔａｎｏｌ）エステル）（これらは、コレステロールレベルを低下させ得る）を投与する工程を包含し得る。一般に、植物性ステロール、植物性スタノール（ｓｔａｎｏｌ）および／または植物性スタノールの脂肪酸エステルの一日の総投薬量は、単回用量または２〜４に分割された用量で、一日あたり、約０．５ｇ〜約２０ｇの範囲であり得る。
【０３９６】
別の代替的な実施形態では、本発明の処置方法は、さらに、少なくとも一種のアルド−ケトレダクターゼインヒビターおよび少なくとも一種の本発明に従うカテプシンインヒビター化合物と共に、またはこれらと組み合わせて同時に投与される、抗酸化物質（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン）またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２）を投与する工程を包含し得る。一般に、抗酸化物質またはビタミンの一日の総投薬量は、単回用量または２〜４に分割された用量で、一日あたり、約００．５ｇ〜約１０ｇの範囲であり得る。
【０３９７】
別の代替的な実施形態では、本発明の処置方法は、さらに、少なくとも一種のアルド−ケトレダクターゼインヒビターおよび少なくとも一種の本発明に従うカテプシンインヒビター化合物と共に、またはこれらと組み合わせて同時に投与される、一種以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）を投与する工程を包含し得る。
【０３９８】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸内で胆汁酸と結合し、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そして、ステロイドの糞便中への排泄を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤の使用は、その非全身性の作用様式から望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低下させ得、そして、血漿からのＬＤＬを結合するアポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプターの合成を促進して、さらに、血中のコレステロールレベルを低下させ得る。
【０３９９】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例としては、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンのような胆汁酸を結合し得る四級アンモニウムカチオン性基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠のような、ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー）、塩酸コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能な、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠（エピクロロヒドリンと架橋され、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−臭化トリメチルアンモニウムでアルキル化された、ポリ（塩酸アリルアミン）））、水溶性誘導体（例えば、３，３−ヨーエン（ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ））、不溶性四級化ポリスチレン、サポニン、ならびに、これらの二種以上の混合物が挙げられる。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ  ９７／１１３４５およびＷＯ  ９８／５７６５２、ならびに、米国特許第３，６９２，８９５および同第５，７０３，１８８号（これらは本明細書中に参考として援用される）に開示される。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤としては、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
【０４００】
また、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に対する少なくとも一種（一種以上）のアクチベーターを投与する工程をさらに包含し得る処置方法も、本発明で有用である。これらのアクチベーターは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターに対するアゴニストとして機能する。ＰＰＡＲの３つのサブタイプが同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターα（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδ（ＰＰＡＲδ）と命名されている。ＰＰＡＲδはまた、文献において、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれており、これらの名称の各々は、同じレセプターを指していることに注意すべきである。
【０４０１】
ＰＰＡＲαは、脂質代謝を調節する。ＰＰＡＲαは、フィブラートならびに多数の中間の長さの鎖の脂肪酸および長鎖の脂肪酸により活性化され、そして、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。ＰＰＡＲγレセプターサブタイプは、脂肪細胞の分化のプログラムの活性化に関与しており、そして、肝臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲδは、ヒトにおいて高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを増加させるのに有用であるものとして同定されている。例えば、ＷＯ  ９７／２８１４９を参照のこと。
【０４０２】
ＰＰＡＲαアクチベーター化合物は、とりわけ、トリグリセリドを減少させること、ＬＤＬレベルを穏やかに減少させること、そして、ＨＤＬレベルを増加させることに有用である。ＰＰＡＲαアクチベーターの有用な例としては、上で考察したようなフィブラートが挙げられる。
【０４０３】
本発明の実施において有用なＰＰＡＲαアクチベーターの他の例としては、米国特許第６，０２８，１０９号（本明細書中に参考として援用される）に開示される適切なフルオロフェニル化合物；ＷＯ  ００／７５１０３（本明細書中に参考として援用される）に開示される特定の置換フェニルプロピオン酸化合物；および、ＷＯ  ９８／４３０８１（本明細書中に参考として援用される）に開示されるＰＰＡＲαアクチベーター化合物が挙げられる。
【０４０４】
ＰＰＡＲγアクチベーターの非限定的な例としては、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの適切な誘導体（例えば、トログリタゾン（例えば、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓから市販される、ＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン））；ロシグリタゾン（例えば、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販される、ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）マレイン酸ロシグリタゾン（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、（Ｚ）−２−ブテンジオエート）（１：１））およびピオグリタゾン（例えば、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販される、ＡＣＴＯＳＴＭ  塩酸ピオグリタゾン（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン一塩酸塩）が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンとしては、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびＷＯ  ９８／０５３３１（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなＢＲＬ  ４９６５３；ＷＯ  ００／７６４８８（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなＰＰＡＲγアクチベーター化合物；および、米国特許第５，９９４，５５４号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなＰＰＡＲγアクチベーター化合物が挙げられる。
【０４０５】
ＰＰＡＲγアクチベーター化合物の他の有用な分類としては、米国特許第５，８５９，０５１号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような特定のアセチルフェノール；ＷＯ  ９９／２０２７５（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような特定のキノリンフェニル化合物；ＷＯ  ９９／３８８４５（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなアリール化合物；ＷＯ  ００／６３１６１に開示されるような特定の１，４−二置換フェニル化合物；ＷＯ  ０１／００５７９（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような特定のアリール化合物；ＷＯ  ０１／１２６１２およびＷＯ  ０１／１２１８７（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような安息香酸化合物；ならびにＷＯ  ９７／３１９０７（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ａｌｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物が挙げられる。
【０４０６】
ＰＰＡＲδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低下させるか、または、ＨＤＬレベルを上昇させるのに有用である。ＰＰＡＲδアクチベーターの非限定的な例としては、適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体（例えば、ＷＯ  ０１／００６０３（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなＣ．Ａ．Ｓ．登録番号３１７３１８−３２−４）；ＷＯ  ９７／２８１４９（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような特定のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような適切な非β−酸化可能な脂肪酸アナログ；およびＷＯ  ９９／０４８１５（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０４０７】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組み合わせを活性化するために複数の官能基を有する化合物もまた、本発明の実施において有用である。非限定的な例としては、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ  ００／２３４１６；ＷＯ  ００／２３４１５；ＷＯ  ００／２３４２５；ＷＯ  ００／２３４４５；ＷＯ  ００／２３４５１；およびＷＯ  ００／６３１５３（本明細書中に参考として援用され、そして、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアクチベーター化合物であると記載される）に開示されるような特定の置換アリール化合物が挙げられる。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγアクチベーター化合物の他の非限定的な例としては、ＷＯ  ９７／２５０４２（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなアクチベーター化合物；ＷＯ  ００／６３１９０（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなアクチベーター化合物；ＷＯ  ０１／２１１８１（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなアクチベーター化合物；ＷＯ  ０１／１６１２０（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ  ００／６３１９６およびＷＯ  ００／６３２０９（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような化合物；米国特許第６，００８，２３７号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ  ００／７８３１２およびＷＯ  ００／７８３１３Ｇ（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物；ＷＯ  ９８／０５３３１（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１  ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物；米国特許第６，１６６，０４９号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなアリール化合物；ＷＯ  ０１／１７９９４（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなオキサゾール化合物；ならびに、ＷＯ  ０１／２５２２５およびＷＯ  ０１／２５２２６（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなジチオラン化合物、が挙げられる。
【０４０８】
他の有用なＰＰＡＲアクチベーター化合物としては、ＷＯ  ０１／１４３４９、ＷＯ  ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ  ００／５０３９２（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなメルカプトカルボン酸化合物；ＷＯ  ００／５３５６３（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなアスコフラノン（ａｓｃｏｆｕｒａｎｏｎｅ）化合物；ＷＯ  ９９／４６２３２（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなカルボン酸化合物；ＷＯ  ９９／１２５３４（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような化合物；ＷＯ  ９９／１５５２０（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなベンゼン化合物；ＷＯ  ０１／２１５７８（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなｏ−アニサミド（ａｎｉｓａｍｉｄｅ）化合物；ならびにＷＯ  ０１／４０１９２（本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなＰＰＡＲアクチベーター化合物が挙げられる。
【０４０９】
また、ホルモン補充剤および組成物を投与する工程をさらに包含する処置方法も、本発明において有用である。本発明のホルモン補充療法に有用なホルモン剤および組成物としては、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組み合わせもまた有用である。
【０４１０】
本発明のカテプシンインヒビターは、中枢神経系疾患（例えば、抑うつ、認知機能疾患、およびパーキンソン病のような神経変性疾患、アルツハイマー病のような老人性痴呆、ならびに、器質起源の精神病）の処置において有用である。特に、本発明のカテプシンインヒビターは、パーキンソン病のような神経変性疾患に起因する運動障害を改善し得る。
【０４１１】
本発明のカテプシンインヒビターと組み合わせて投与され得る、パーキンソン病の処置において有用であることが知られる他の薬剤としては、Ｌ−ＤＯＰＡ；ドパミン作動性アゴニスト（例えば、キノピロール（ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ペルゴリドおよびブロモクリプチン）；ＭＡＯ−Ｂインヒビター（例えば、デプレニルおよびセレギリン）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（例えば、カルビドパおよびベンセラジド）；およびＣＯＭＴインヒビター（例えば、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）およびエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ））が挙げられる。
【０４１２】
本発明の組成物の投与のために好ましい投薬量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の組成物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。特に好ましい投薬量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜２５ｍｇの本発明の組成物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。
【０４１３】
語句「有効量」および「治療有効量」は、組織、系またはヒト被験体の、投与者（例えば、研究者または医師）によって求められる生物学的応答または医学的応答（処置される状態または疾患の症状の軽減、要求される疾患のうちの１つ以上の進行を遅くするかまたは止めることが挙げられる）を生じる、本発明の化合物／組成物、および本明細書中に記載される他の薬理学的薬剤または治療薬剤の量を意味する。本発明の処方物または組成物、組み合わせおよび処置は、これらの化合物と、例えば、哺乳動物またはヒトの身体における作用部位との接触を生じる任意の適切な手段によって、投与され得る。
【０４１４】
化合物の薬学的に受容可能な塩の投与については、上に示される重量は、この塩から誘導される治療化合物の酸性等価物または塩基性等価物の重量をいう。
【０４１５】
上記のように、本発明は、ある量の少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターと、ある量の少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターと、ある量の上に列挙された１種以上のさらなる治療剤との組合せを含み（一緒にかまたは連続的に投与される）、これらのインヒビターの量は、所望の治療効果を生じる。
【０４１６】
組み合わせ治療を必要とする患者に組み合わせ治療を施す場合、組合せでの治療剤、またはこれらの治療剤を含有する薬学的組成物もしくは組成物は、任意の順序で投与され得る（例えば、連続的にか、同時にか、一緒にか、同時になど）。このような組み合わせ治療における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。従って、説明の目的で、本発明の化合物およびさらなる治療剤は、単一投薬単位（例えば、カプセル、錠剤など）において、一定量（投薬量）で存在し得る。
【０４１７】
一定用量として処方される場合、このような組み合わせ製品は、本明細書中に記載された投薬範囲内の本発明の化合物、およびその投薬範囲内での他の薬学的に活性な薬剤または処置を使用する。本発明の化合物はまた、組み合わせ処方物が不適切である場合、公知の治療剤と連続的に投与され得る。本発明は、投与の順序に関して限定されない。本発明の化合物／組成物は、公知の治療剤の投与の前または後のいずれかに投与され得る。このような技術は、当業者および担当する医師の知識の範囲内である。
【０４１８】
本発明の組成物の薬理学的特性は、ＨＣＶウイルス活性またはカテプシン活性を測定するための多数の薬理学的アッセイ（例えば、当業者に周知のもの）によって確認され得る。
【０４１９】
活性成分は単独で投与されることが可能であるが、この活性成分を薬学的組成物として提供することが好ましい。本発明の組成物は、上記のような少なくとも１種の活性成分を、そのための１種以上の受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル、および必要に応じて、他の治療剤と共に含有する。各キャリア、アジュバントまたはビヒクルは、その組成物の他の成分と適合性であるという意味で受容可能でなければならず、そして処置を必要とする哺乳動物を損傷させてはならない。
【０４２０】
従って、本発明はまた、要求される方法において利用される少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、薬学的組成物に関する。
【０４２１】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含有する薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、代表的に、意図される投与形態（すなわち、経口用錠剤、カプセル（固体を充填されたもの、半固体を充填されたものまたは液体を充填されたもののいずれか）、構築のための粉末、経口用ゲル、エリキシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁物など）に関して、従来の薬学的実施と一致するように適切に選択される適切なキャリア材料との混合物として投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のためには、活性薬物成分は、任意の経口用の非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わせられ得る。さらに、所望または必要である場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。界面活性剤は、本発明の薬学的処方物中に、約０．１重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約５重量％の量で存在し得る。酸性化剤は、本発明の薬学的処方物中に、約０．１重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約５重量％の総量で存在し得る。
【０４２２】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびに蝋が挙げられる。滑沢剤のうちで、これらの投薬形態における使用に関して言及され得るものは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、ガーゴムなどが挙げられる。
【０４２３】
甘味料および矯味矯臭剤ならびに防腐剤もまた、適切である場合、含有され得る。上記用語のうちのいくつか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でより詳細に議論される。
【０４２４】
さらに、本発明の組成物は、徐放形態で処方されて、成分または活性成分のうちの任意の１種以上の速度制御された放出を提供し得、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性またはカテプシン阻害活性など）を最適化し得る。徐放のための適切な投薬形態としては、活性成分を含浸された様々な崩壊速度または制御放出のポリマーマトリックスの複数の層を含み、錠剤の形態に成形された層状錠剤、あるいはこのような含浸またはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
【０４２５】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。一例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口用の溶液、懸濁物およびエマルジョンについての甘味料および可塑剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を包含し得る。
【０４２６】
吸入のために適したエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０４２７】
坐剤を調製するために、低融点の蝋（例えば、脂肪酸グリセリド（例えば、カカオ脂）の混合物がまず融解され、そして活性成分が、攪拌または類似の混合によって、この蝋内に均質に分散される。次いで、この融解した均質混合物は、好都合なサイズの鋳型に注がれ、冷却され、これによって固化される。
【０４２８】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される、固体形態の調製物もまた包含される。このような液体形態としては、溶液、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。
【０４２９】
本発明の化合物はまた、経皮送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を採り得、そしてこの目的のために当該分野において従来的であるように、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０４３０】
好ましくは、この化合物は、経口的にか、静脈内にか、鞘内もしくは皮下にか、非経口的にか、経皮的にか、またはこのような方法の任意の組み合わせで、投与される。
【０４３１】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０４３２】
いくつかの有用な用語が、以下に記載される：
カプセル−メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくは変性デンプンから作製された、活性成分を含有する組成物を保持または収容するための、特殊な容器またはエンクロージャーをいう。ハードシェルカプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨およびポークスキンゼラチンのブレンドから作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【０４３３】
錠剤−活性成分を適切な希釈剤と共に含有する、圧縮または成型された固体投薬形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒により得られた混合物または顆粒の圧縮、または固結によって調製され得る。
【０４３４】
経口用ゲル−親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された活性成分をいう。
【０４３５】
構築のための粉末とは、活性成分および適切な希釈剤を含有し、水またはジュースに懸濁され得る粉末ブレンドをいう。
【０４３６】
希釈剤−組成物または投薬形態の主要な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；デンプン（コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来のもの）；ならびにセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５重量％〜約７５重量％、より好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％、なおより好ましくは、約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０４３７】
崩壊剤−組成物が破壊され（崩壊し）て医薬を放出することを補助するために、組成物に添加される材料をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水に可溶の」加工デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメゴム、カラヤゴム、ガーゴム、トラガカントゴムおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋微結晶セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アラギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、この組成物の約２重量％〜約１５重量％、より好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０４３８】
結合剤−粉末を一緒に結合または「固着」させ、そしてこれらの粉末を、顆粒の形成により粘着させ、これによって、処方物中で「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は、希釈剤または増量剤においてすでに利用可能な粘着強度を増加させる。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；デンプン（コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来のもの）；天然ゴム（例えば、アカシアゴム、ゼラチンおよびトラガカント）；海草の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース材料（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物質（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、この組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、なおより好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。
【０４３９】
滑沢剤−投薬形態に添加されて、錠剤、顆粒などが圧縮された後に、摩擦または磨耗を低下させることによって、鋳型またはダイから離れることを可能にする物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属のステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高沸点蝋；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、圧縮の非常に遅い段階で添加される。なぜなら、滑沢剤は、顆粒の表面であって顆粒と錠剤プレス機の部品との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、この組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％、より好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０４４０】
滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止し、そして流れが滑らかかつ均一になるように顆粒の流れ特性を改善させる材料。適切な滑剤としては、二酸化ケイ素および滑石が挙げられる。組成物中の滑剤の量は、この全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
【０４４１】
着色剤−組成物または投薬形態に着色を提供する賦形剤。このような賦形剤としては、食品等級の色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級の色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１重量％で変動し得る。
【０４４２】
バイオアベイラビリティ−標準物質またはコントロール物質と比較される場合の、活性薬物成分または治療部分が、投与された投薬形態から体循環に吸収される速度および程度をいう。
【０４４３】
錠剤を調製するための従来の方法は、公知である。このような方法としては、乾式方法（例えば、直接の圧縮および固結により製造された顆粒の圧縮）、または湿式方法、あるいは他の特殊な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル、坐剤など）を作製するための従来の方法もまた、周知である。
【０４４４】
薬学的組成物を本発明により記載される組合せから調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれであってもよい、固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０４４５】
用語「薬学的組成物」はまた、１種より多く（例えば、２種）の薬学的に活性な薬剤（例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載されるさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤）を、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に含む、まとまった（ｂｕｌｋ）組成物と個々の投薬単位との両方を包含することが意図される。まとまった組成物および各個々の投薬単位は、一定量の上記「１種以上の薬学的に活性な薬剤」を含有し得る。まとまった組成物とは、個々の投薬単位にまだ形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによってヒト被験体を処置する、本明細書中に記載される方法はまた、上記まとまった組成物および個々の投薬形態の投与を包含することを意図される。
【０４４６】
さらに、本発明の組成物は、徐放形態に処方されて、治療効果を最適にするために、成分または活性成分の任意の１種以上の、速度を制御された放出を提供し得る。徐放のために適切な投薬形態としては、活性成分を含浸された様々な崩壊速度または制御放出のポリマーマトリックスの複数の層を含み、錠剤の形態に成形された層状錠剤、あるいはこのような含浸またはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
【０４４７】
好ましくは、組成物は、経口的にか、静脈内にか、または皮下に投与される。
【０４４８】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）を含有する、適切なサイズの単位用量に細分される。
【０４４９】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変動し得る。適切な状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の知識の範囲内である。好都合なために、全体の毎日の投薬量は、必要に応じて、分割されてその日の間に一部ずつ投与され得る。
【０４５０】
本発明の組成物および／またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルの投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、担当する医師の判断によって調節される。経口投与のための代表的な推奨される毎日の投薬レジメンは、約１ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日（これらの間の各量を含む）、好ましくは、約５０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の範囲であり得、２分割〜４分割された用量である。別の実施形態において、毎日の投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の範囲であり得る。別の実施形態において、毎日の投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日の範囲であり得る。別の実施形態において、毎日の投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。好ましくは、この投薬量は、４００ｍｇ／ＴＩＤである。
【０４５１】
本発明の組成物は、好ましくは、約２９ＩＵ／ｍＬ未満のレベルまで、血漿１ｍｌあたりのＨＣＶ  ＲＮＡ濃度を減らすのに有効な量で投与される。本発明の文脈における用語「血漿１ｍｌあたり２９国際単位のＨＣＶ  ＲＮＡ（２９ＩＵ／ｍＬ）未満の濃度」とは、２９ＩＵ／ｍｌより少ないＨＣＶ  ＲＮＡが存在することを意味し、この濃度のＨＣＶ  ＲＮＡは、定量的なマルチサイクル逆転写酵素ＰＣＲ方法論により測定すると、患者の血漿１ｍｌあたり、１００コピーより少ないＨＣＶ−ＲＮＡと言い換えられる。ＨＣＶ−ＲＮＡは、好ましくは、当業者に周知の研究ベースのＲＴ−ＰＣＲ方法論により、本発明において測定される。この方法論は、本明細書において、ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲと呼ばれる。ＨＣＶ−ＲＮＡの検出の下限は、２９ＩＵ／ｍｌまたは１００コピー／ｍｌである。血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ検査およびＨＣＶ遺伝子型検査は、中央研究所により行われる。また、Ｊ．Ｇ．ＭｃＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９８，３３９：１４８５−１４９２）およびＧ．Ｌ．Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３９：１４９３−１４９９）を参照のこと。
【０４５２】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ：
分光測光アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光測光アッセイを、Ｒ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）により記載される手順に従って、本発明の化合物について行い得る。色素産生エステル基質のタンパク質分解に基づいたアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の継続的なモニタリングに適している。これらの基質は、そのＣ末端カルボキシル基が４つの異なる色素産生アルコール（３−または４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１つでエステル化された、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここで、ＸはＡまたはＰである）のＰ側に由来する。以下に、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターのハイスループットスクリーニングおよび詳細な運動性評価のための、これらの新規分光測光用エステル基質の合成、特徴および用途が示される。
【０４５３】
材料および方法：
材料：アッセイに関連する緩衝液のための化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手する。ペプチド合成のための試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）の製造である。ペプチドは、手動で、または、自動化されたＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）にて合成する。ＵＶ／ＶＩＳ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒモデルＬＡＭＢＤＡ  １２は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）製であり、そして、９６ウェルＵＶプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。事前保温ブロック（ｐｒｅｗａｒｍｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）は、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）製であり得、そして、９６ウェルプレート振盪機（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製である。モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手する。
【０４５４】
酵素の調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（株１ａ）を、以前に刊行された手順を用いて調製する（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）。タンパク質の濃度を、アミノ酸解析により事前に定量した組換えＨＣＶプロテアーゼ標準物質を用いて、Ｂｉｏｒａｄの色素法（Ｂｉｏｒａｄ  ｄｙｅ  ｍｅｔｈｏｄ）により決定する。アッセイを始める前に、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６包装済みカラムを利用して、酵素の貯蔵用緩衝液（５０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド（ｌａｕｒｙｌ  ｍａｌｔｏｓｉｄｅ）および１０ｍＭ  ＤＴＴ）を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ  ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）と交換する。
【０４５５】
基質の合成および精製：基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，（同書）により報告されたように行い、そして、標準的なプロトコール（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，３７（１９９１），５１３−５２０）を用いて、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリエチルクロリド樹脂に係留させることにより開始する。その後、Ｆｍｏｃ化学を用いて、手動で、または、自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置にて、ペプチドを合成する。Ｎ−アセチル化および完全に保護されたペプチドフラグメントを、１０％酢酸（ＨＯＡｃ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）中１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）で３０分間、または、ＤＣＭ中２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で１０分間、のいずれかで、樹脂から切断する。組み合わせた濾液およびＤＣＭ洗浄液を、共沸により蒸発させ（または、Ｎａ２ＣＯ３水溶液により繰り返し抽出し）て、切断に用いた酸を除去する。ＤＣＭ相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、蒸発させる。
【０４５６】
このエステル基質を、標準的な酸−アルコールカップリング手順を用いて組み立てる（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）。ペプチドフラグメントを、１０モル当量の発色団と触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）が加えた、無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を加えて、カップリング反応を開始させる。生成物の形成を、ＨＰＬＣによりモニタリングし、そして、室温での１２〜７２時間の反応の後に完了したことが見出され得る。ピリジン溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてさらに、トルエンとの共沸蒸発により除く。このペプチドエステルを、ＤＣＭ中９５％のＴＦＡで２時間脱保護し、そして、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除く。脱保護した基質を、３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を用いる）を用いるＣ３またはＣ８カラムにて、逆相ＨＰＬＣで精製する。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は約２０〜３０％であり得る。モル質量は、電気スプレーイオン化質量分光法（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）により確認し得る。この基質を、乾燥下にて、乾燥粉末形状で保存する。
【０４５７】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液中で得る。複数の希釈を用いて、１ｃｍキュベットにおける最適なオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについて３４０ｎｍ、ＰＡＰについて３７０ｎｍ、そして、４−Ｎｐについて４００ｎｍ）にて、消衰係数を決定する。最適なオフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において最大の分数差（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（（生成物のＯＤ−基質のＯＤ）／基質のＯＤ）を得る波長として規定される。
【０４５８】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、２００μｌの反応混合物を用い、３０℃にて行う。アッセイ緩衝液の条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体について最適化する（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉ  ｅｔ  ａｌ，同書）。代表的には、１５０μｌの緩衝液、基質およびインヒビターの混合物を、ウェル中に入れ（ＤＭＳＯの最終濃度≦４％ｖ／ｖ）、そして、３０℃にて約３分間プレインキュベートさせる。次いで、アッセイ緩衝液中５０μｌの予め温めたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を用いて、反応を開始させる（最終容量２００μｌ）。これらのプレートを、モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを用いて、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについて３４０ｎｍ、ＰＡＰについて３７０ｎｍ、そして、４−Ｎｐについて４００ｎｍ）における吸光度の変化について、アッセイの全期間（６０分）にわたりモニタリングする（カットオフフィルターを利用するプレートリーダーで、容認可能な結果が得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解による切断を、非酵素的加水分解について、コントロールとしての酵素なしブランクに対し、適切な波長においてモニタリングする。基質の速度論パラメータの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたり行う。初速度を、線形回帰を用いて決定し、そして、非線形回帰解析を用いてデータをミカエリス−メンテン等式に当てはめ、速度定数を得る（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１、Ｋ．Ｒａｎｅｒ）。酵素が完全に活性であると仮定して、ターンオーバー数（ｋｃａｔ）を計算する。
【０４５９】
インヒビターおよびインアクチベーターの評価：競合的阻害の速度論に関する再配列し直したミカエリス−メンテンの等式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）に従って、インヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）に対するｖｏ／ｖｉをプロットすることによって、一定濃度の酵素および基質において、競合的インヒビターであるＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）を実験的に決定する。上記等式において、ｖｏは、阻害されていない初速度であり、ｖｉは、任意の既定のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）のインヒビターの存在下での初速度であり、そして、［Ｓ］ｏは、用いた基質濃度である。得られたデータを、線形回帰を用いて当てはめ、そして、得られた傾き１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ）を用いて、Ｋｉ値を計算する。
【実施例】
【０４６０】
ＡＫＲインヒビターまたはＣＹＰ３Ａ４インヒビターとの、化合物式Ｉａまたは化合物式ＸＸＶＩＩのインキュベーション研究
プールしたヒトの肝ミクロソーム（１ｎｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍＬ）および細胞質ゾル（１．６ｍｇ／ｍＬ）を、０．５ｍＬの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、ＮＡＤＰＨ生成システム（１ｍＭ  ＮＡＤＰ、５ｍＭグルコース−６−リン酸および１．５単位／ｍＬグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）および３ｍＭ塩化マグネシウムの存在下で、それぞれ、１μＭの式ＸＸＶＩＩと共に３０分間、および２０μＭの式ＸＸＶＩＩと共に６０分間インキュベートした。薬物を加える前に、インキュベーション混合物を、３７℃にて２分間プレインキュベートした。薬物を加えることにより反応を開始し、３７℃にて３０分または６０分まで進行させ、次いで、１％酢酸を含む０．５ｍＬの氷冷アセトニトリルを加えて終了させた。このインキュベーション混合物をボルテックスにかけ、そして、４℃にて１５分間遠心分離（約１０，０００ｇ）し、そして、上清をＬＣ−ＭＳにより解析した。ＮＡＤＰＨなしのヒトの肝ミクロソームおよび細胞質ゾルをネガティブコントロールとして用いた。式Ｉａの化合物との並行したインキュベーションを、ポジティブコントロールとして用いた。
【０４６１】
式ＸＸＶＩＩの代謝の阻害をアルド−ケトレダクターゼの選択的な化学的インヒビター（１００μＭフルフェナム酸、５０μＭメフェナム酸、２００μＭジフルニサルおよび１００μＭフェノールフタレイン）およびＣＹＰ３Ａ４の選択的な化学的インヒビター（２μＭリトナビルおよび２μＭケトコナゾール）を用いて評価した。ヒトの肝細胞質ゾル（１．６ｍｇタンパク質／ｍＬ）を、室温にて１５分間、別々に種々のインヒビターと共にプレインキュベートし、その後、緩衝液、補因子および基質（２０μＭ）を加えた。全てのインキュベーションを、ヒト肝細胞質ゾルについて先に記載したように行った。インキュベーション容量は０．５ｍＬであり、そして、インキュベーション系における有機溶媒の最終濃度は、１％（ｖ／ｖ）以下であった。基質を加えることにより反応を開始し、３７℃にて６０分間進行させ、次いで、１％酢酸を含む０．５ｍＬの氷冷アセトニトリルを加えて終了させた。このインキュベーション混合物をボルテックスにかけ、そして、４℃にて１０分間遠心分離（約１０，０００ｇ）し；上清をＬＣ−ＭＳにより解析した。式Ｉａの化合物との並行したインキュベーションを、ポジティブコントロールとして用いた。
【０４６２】
ヒト肝（ＨＬ）細胞質ゾルとの式ＸＸＶＩＩのインキュベーションの後、見たところ、同様のインキュベーション後の式Ｉａの化合物からの’Ｍ＋２’代謝産物（ｍ／ｚ＝５２２）の形成についての代謝経路と同様の代謝経路によって、’Ｍ＋２’代謝産物（ｍ／ｚ＝６８０）が形成された。式ＸＸＶＩＩからの’Ｍ＋２’代謝産物の形成は、フルフェナム酸、メフェナム酸、ジフルニサルおよびフェノールフタレインのようなＡＫＲインヒビターの存在下で、ヒト肝細胞質ゾルにおける式ＸＸＶＩＩのインキュベーション後に、２〜４倍阻害された（表１を参照のこと）。同様のインキュベーション後の式Ｉａの化合物からの’Ｍ＋２’代謝産物の形成は、３〜８倍阻害された。
【０４６３】
肝細胞質ゾルの酵素（ＡＫＲを含む）の代謝阻害は、臨床上、式ＸＸＶＩＩおよび式Ｉａの化合物の薬物動態学（ＰＫ）および／または薬力学的（ＰＤ）／治療結果を改善するために、使用され得、より低い用量および／または投薬頻度の減少のいずれかをもたらす。
【０４６４】
さらなる代謝の阻害が、臨床上、式ＸＸＶＩＩおよび／または式Ｉａの化合物の代謝についての代替的な代謝経路の付随的な阻害により得られ得、すなわち、これらの酵素のインヒビター（例えば、ＣＹＰ３Ａ４および他の酵素／トランスポーターのインヒビターとして、リトナビルまたはケトコナゾール）によるシトクロムＰ４５０経路の付随的な阻害は、別々の阻害により達成可能なＰＫおよび／またはＰＤ上の利益を上回るＰＫおよび／またはＰＤ上の利益を提供する。ＡＫＲ経路以外の並行した代謝／輸送経路のインヒビターの付随的な使用は、そうでなければ、例えば、ＡＫＲ経路の阻害から生じる代謝の迂回により巻き添えにされるこれらの経路の阻害を可能にする。
【０４６５】
【表１０−１】
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【０４６６】
【表１０−２】
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【０４６７】
【表１０−３】
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式Ｉａの薬物動態学および代謝に対するケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４およびＰｇｐのインヒビター）またはイブプロフェン（ＡＫＲインヒビター）の作用を評価するための臨床研究
この研究は、オープンラベルの無作為化された３期にわたる２順序のクロスオーバー様式で行った（図２）。第１期の間、１２人全員のヒト被験体に、単回４００ｍｇ用量の式Ｉａを投与した。第２期および第３期の間には、ヒト被験体に、無作為化された順序で、相互作用薬物である、ケトコナゾール（４００ｍｇ  ＢＩＤ）またはイブプロフェン（６００ｍｇ  ＴＩＤ）のいずれかの複数用量を与えた。この相互作用薬物は、１日目（式Ｉａの投与の３日前）に投与を開始し、６日目まで継続した。式Ｉａの単回用量を、４日目に（相互作用薬物のＡＭ用量を投与してから２時間後に）投与した。式Ｉａの薬物動態学および代謝産物の解析のための血漿サンプルを、各期につき、投薬前（０時間）、投薬後０．５時間、投薬後１時間、投薬後１．５時間、投薬後２時間、投薬後２．５時間、投薬後３時間、投薬後４時間、投薬後５時間、投薬後６時間、投薬後７時間、投薬後８時間、投薬後９時間、投薬後１０時間、投薬後１２時間、投薬後２４時間、投薬後３６時間、投薬後４８時間および投薬後７２時間に回収した。（第１期についての投薬後４８時間および７２時間のサンプルは、外来患者の設定で回収した）。第２期および第３期において、ケトコナゾールまたはイブプロフェンの濃度を決定するために、４日目の式Ｉａの投薬直前、および、５日目のケトコナゾール／イブプロフェン投与の２時間後に、さらなる血液サンプルを回収した。
【０４６８】
処置Ａ：式Ｉａ（４×１００ｍｇカプセル）；単回用量、一晩の絶食後にＰＯ、第１期の１日目に投与
処置Ｂ：ケトコナゾール４００ｍｇ；ＰＯ、１日目〜６日目にＢＩＤで投与、
式Ｉａ（４×１００ｍｇカプセル）；単回用量、一晩の絶食後にＰＯ、４日目に投与（ＡＭのケトコナゾール服薬の２時間後）
処置Ｃ：イブプロフェン６００ｍｇ；ＰＯ、１日目〜６日目にＴＩＤ
式Ｉａ（４×１００ｍｇカプセル）；単回用量、一晩の絶食後にＰＯ、４日目に投与（ＡＭのイブプロフェン服薬の２時間後）
ヒト被験体に、第１期の１日目に式Ｉａの単回用量を与えた。第２期および第３期において、ヒト被験体を、ケトコナゾールまたはイブプロフェンのいずれかで６日間処置し、そして、各期の４日目に式Ｉａの単回用量を与えた。第１期における式Ｉａの投与と第２期における式Ｉａの投与との間には少なくとも７日間を設け、そして、第２期の式Ｉａの投与と第３期の式Ｉａの投与との間には少なくとも１４日間を設けた。
【０４６９】
各時点においてＨＣＶレプリコンについてのインビトロＩＣ５０およびＩＣ９０を超える血漿濃度を持つヒト被験体の割合を決定した。この血漿濃度のデータを用いて、バイオアベイラビリティの比較の決定のための、以下の主要な薬物動態学的変数を推定した：
ＡＵＣ（ｔｆ）−時間０から無限大までの血漿濃度−時間曲線下面積
Ｃｍａｘ−観察される最大血漿濃度
Ｔｍａｘ−観察される最大血漿濃度に対する時間
ｔ１／２−最終期の半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｈａｓｅ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）。
【０４７０】
ケトコナゾールの同時投与は、式Ｉａのみの単独療法と比較して、式Ｉａについての延長した曝露と、式Ｉａのバイオアベイラビリティの２倍の増加とをもたらした（図３を参照のこと）。この効果は、式Ｉａの吸収の速度および程度の両方の増強に起因すると考えられる（図３の挿入図）。単独で投与された式Ｉａと比較した、相互作用薬物の存在下で投与された式Ｉａの相対的なバイオアベイラビリティを、表２に示す。
【０４７１】
【表１１】
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いくつかのＰＫパラメータについての、式Ｉａ処置のみと、ケトコナゾールと同時投与した式Ｉａまたはイブプロフェンと同時投与した式Ｉａとの間の比較を、表３に示す。ケトコナゾールを式Ｉａと同時に投与すると、式Ｉａの全体的な曝露量を２倍を超えて増加させ（ＡＵＣ）、そして、トラフ濃度（Ｃ８）を約３倍増加させた。Ｃｍａｘの増加は中程度であった（平均４０％）。
【０４７２】
【表１２】
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ケトコナゾールがＣＹＰ３Ａ４の強力なインヒビターであり、Ｐｇｐ（ｍｄｒ１遺伝子の遺伝子産物）と相互作用することは文献において十分に実証されている。式Ｉａは、ＣＹＰ３Ａ４およびＰｇｐに対する基質であるようである。というのも、ケトコナゾールと組み合わせたときのバイオアベイラビリティの増加は、おそらくは、Ｐｇｐ媒介性の腸への流出の阻害に起因する吸収の増加と、ＣＹＰ３Ａ４媒介性の代謝の阻害に起因するクリアランスの減少との両方を反映するものであるからである。さらに、式Ｉａの平均滞留時間（ＭＲＴ）および有効半減期は、ケトコナゾールにより増加されたが、この作用は、ＣＹＰ３Ａ４／５の阻害に起因する式Ｉａのクリアランスの減少とほぼ一致している。
【０４７３】
リトナビルと組み合わせて投与された式Ｉａの薬物動態、安全性および耐用性を評価するための臨床研究
この研究は、オープンラベルの無作為化された２期にわたる固定順序の複数用量研究であった（図４）。式Ｉａおよびリトナビルの同時投与の安全性、ならびに、健康なヒト被験体において式ＩａのＰＫパラメータ（具体的には、トラフ濃度値）を向上するリトナビルの能力の定量を検討した。本発明者らは、比較のために４００ｍｇ  ＴＩＤおよび８００ｍｇ  ＴＩＤにて単独投与された式Ｉａについての実質的な安全性データおよびＰＫデータが利用可能であったので、リトナビルと同時に投与される式Ｉａの４００ｍｇ  ＴＩＤの用量を選択した。リトナビルの選択した用量は、ＣＹＰ３Ａ４を阻害するレベルではあるが、ＨＩＶに対する治療的用量を下回っていた。
【０４７４】
リトナビルの半減期は約３〜５時間であるが、その阻害作用はより長く続き得る。この研究において、式Ｉａに対するリトナビルの作用を、２つの異なる投薬頻度（すなわち、午前中に１回（ＱＡＭ）および１日２回（ＢＩＤ））にて、低用量（１００ｍｇ）として調べた。これらは、ＨＩＶ治療において一般に投与されるものである。これらのレジメンの知見に基づいて、式Ｉａおよび／またはリトナビルの成分に修正を加えて、その後のレジメンを検討し得る。
【０４７５】
定常状態を達成するために、ヒト被験体に式Ｉａを単独で５日間与えた。次いで、ヒト被験体を無作為化して、リトナビルを式Ｉａと同時に投与する２種の処置レジメン（式Ｉａは１０日間、リトナビルは１２日間投与される）のうち１つを与えた。式Ｉａについての定常状態のＰＫサンプルを、５日目（式Ｉａ単独）および１５日目（式Ｉａ＋リトナビル）に回収し、そして、ＰＫパラメータ（主に、トラフ濃度値）を比較した。リトナビルを１６日目および１７日目に単独で投与して、式Ｉａおよび式Ｉａ代謝産物（式Ｉａ’、式Ｉｃ）の最終的な（ｔｅｒｍｉｎａｌ）ｔ１／２を評価する間、阻害を維持した。
【０４７６】
食事と同時に与えた場合、式Ｉａへの曝露は増加することが示されている。食事もまた、リトナビルに対する耐用性を増加させる。この研究において、式Ｉａおよびリトナビルは、食事と共に与えて、最大の曝露における安全性の評価を可能にした。１日に３回（ＴＩＤ）４００ｍｇを受けたヒトにおいて記録される式Ｉａに対する平均曝露と比較して、最も閾値の小さい動物種において少なくとも４倍の曝露の多重が記録されているので、式Ｉａについて４００ｍｇの用量を選択した。
【０４７７】
第１期において、１６人全員のヒト被験体に、処置Ａを、そして、第２期において、ヒト被験体を無作為化して、処置Ｂまたは処置Ｃのいずれかを与えた（８人のヒト被験体／処置）。
第１期（１日目〜  ５日目）：処置Ａ：式Ｉａ  ４００ｍｇ  ＴＩＤ、８時間毎（Ｑ８°）  食事または軽食後
第２期（６日目〜１７日目）：処置Ｂ：式Ｉａ  ４００ｍｇ  ＴＩＤ（Ｑ８°、６日目〜１５日目）、リトナビル１００ｍｇ  ＱＡＭ（６日目〜１７日目）、食事または軽食後；
処置Ｃ：式Ｉａ  ４００ｍｇ  ＢＩＤ、１２時間毎（Ｑ１２°）、（６日目〜１５日目）、リトナビル１００ｍｇ  ＢＩＤ、Ｑ１２°（６日目〜１７日目）、食事または軽食後。
【０４７８】
生命徴候、研究所の試験およびＥＣＧを含む安全性パラメータを、研究の全期間にわたりモニタリングした。式Ｉａ、式Ｉｃ、式Ｉａ’およびリトナビルについてのＰＫサンプルを、１５日目、１６日目、１７日目および１８日目に回収した。研究の全期間にわたり血清インヒビンＢおよび精液サンプルを回収した。この臨床研究の概要については、図４を参照のこと。
【０４７９】
試験生成物、用量、投与様式
式Ｉａ（２×２００ｍｇ  ３％ＳＬＳ含有カプセル）、ＰＯ、ＴＩＤ、食事または軽食後
式Ｉａ（２×２００ｍｇ  ３％ＳＬＳ含有カプセル）、ＰＯ、ＢＩＤ、食事または軽食後
リトナビル（１×１００ｍｇカプセル）、ＰＯ、ＱＡＭ、食事または軽食後
リトナビル（１×１００ｍｇカプセル）、ＰＯ、ＢＩＤ、食事または軽食後。
【０４８０】
処置期間
１７日間；５日間は式Ｉａ単独、１０日間はリトナビルと組み合わせた式Ｉａ、そして、２日間はリトナビル単独。
【０４８１】
安全性および耐用性
全体的な安全性および耐用性の評価には、あらゆる安全性データ（安全性研究所、ＥＣＧ、ＡＥおよび生命徴候）を含めた。
【０４８２】
薬物動態
式Ｉａ単独での複数用量後（５日目）およびリトナビルと組み合わせた式Ｉａの複数用量後（１５日目）のトラフレベルを比較した。式Ｉｃ（活性なジアステレオマー）および式Ｉａの以下のパラメータを決定した：ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＣｍｉｎおよびＴｍａｘ。式Ｉａ’（代謝産物）の以下のパラメータを表４に報告する：ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘ。ｔ１／２（投薬後７２時間のデータに基づく）、Ｖｄ／ＦおよびＣＬ／Ｆは、データが可能な場合のみ、組み合わせた投与について報告する。
【０４８３】
安全性
有害な事象を処置ごとに表にまとめた。ＥＣＧパラメータに注目し、安全性研究所の試験および生命徴候と共に精査した。
【０４８４】
薬物動態
血漿中の式Ｉａの濃度および薬物動態学的パラメータを列挙し、そして、記述統計を用いて要約した。
主要な薬物動態学的パラメータはＣｍｉｎである。二番目のパラメータは、ＣｍａｘおよびＡＵＣである。Ｃｍｉｎ、ＡＵＣおよびＣｍａｘを含む対数変換した薬物動態学的パラメータを、ＡＮＯＶＡモデルを用いて統計的に解析し、処置およびヒト被験体に起因する効果を抽出した。処置Ａ（式Ｉａ  ４００ｍｇ  ＴＩＤ）に対する、処置Ｂ（式Ｉａ  ４００ｍｇ  ＴＩＤ＋リトナビル１００ｍｇ  ＱＡＭ）または処置Ｃ（式Ｉａ  ４００ｍｇ  ＢＩＤ＋リトナビル１００ｍｇ  ＢＩＤ）間の平均差の点概算（ｐｏｉｎｔ  ｅｓｔｉｍａｔｅ）を計算した。対応する９０％信頼区間もまた提供した。処置Ｂと処置Ｃとを互いに比較する意図はない。
第１期（１日目〜５日目）
処置Ａ：式Ｉａ  ４００ｍｇ  ＴＩＤ（Ｑ８°）食事または軽食後
第２期（６日目〜１７日目）
処置Ｂ：式Ｉａ  ４００ｍｇ  ＴＩＤ（Ｑ８°、６日目〜１５日目）、リトナビル１００ｍｇ  ＱＡＭ（６日目〜１７日目）食事または軽食後
処置Ｃ：式Ｉａ  ４００ｍｇ  ＢＩＤ（Ｑ１２°、６日目〜１５日目）、リトナビル１００ｍｇ  ＢＩＤ（Ｑ１２°、６日目〜１７日目）食事または軽食後。
【０４８５】
この研究は、式Ｉａのトラフ濃度値、ならびに他の薬物動態プロフィールのパラメータ（式ＩａのＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２）に対するリトナビルの作用を決定するために設計した。
【０４８６】
ＱＤまたはＢＩＤで投薬する１００ｍｇリトナビルとの式Ｉａの同時投与は、式Ｉａのみでの単独療法と比較して、調べたＰＫパラメータに対し影響がなかった（図５を参照のこと）。リトナビルの存在下および非存在下で投与した式Ｉａの相対的バイオアベイラビリティを表４に示す。
【０４８７】
【表１３】
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漸増する用量での複数用量の投与後、ならびに、リトナビルと組み合わせて投与された、式ＸＩＶａの薬物動態、安全性および耐用性を評価するための臨床研究
この研究は、式ＸＩＶａの薬物動態、安全性および耐用性を評価するための、無作為化された２期にわたる固定順序の複数用量研究である（図６）。さらに、健康なヒト被験体において、リトナビルと組み合わせて投与された式ＸＩＶａの安全性、ならびに、式ＸＩＶａのＰＫパラメータ（主に、トラフ濃度値）の向上の定量を検討する。
【０４８８】
増加する複数用量（ｒｉｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ）（ＲＭＤ）（第１期）
被験体を、非晶質の式ＸＩＶａ（８００ｍｇ、１２００ｍｇおよび１６００ｍｇ  ＴＩＤ）の複数用量またはプラセボ懸濁液で、１１日間（コホート１）または６日間（コホート２および３）処置する。各用量群において、６人の被験体を無作為化して活性な薬物を与え、そして、２人の被験体には、プラセボを与える。被験体を、ベースラインの評価のために、−２日目に研究センターに入院させる。−１日目に、被験体の、一連の生命徴候およびＥＣＧ測定を記録する。１日目に、被験体に、高脂肪の朝食後に、単一用量の式ＸＩＶａまたはプラセボを与え、そして、広範囲にわたるＰＫサンプリング（投薬前、投薬後１時間、投薬後２時間、投薬後３時間、投薬後４時間、投薬後５時間、投薬後６時間、投薬後７時間、投薬後８時間、投薬後１０時間、投薬後１２時間、投薬後１６時間および投薬後２４時間）を受けさせる。２日目に、被験体に、複数用量の式ＸＩＶａ（またはプラセボ）をＴＩＤで与え始める。処置は、以下のようにＱ８Ｈで与える：高脂肪の朝食後の午前中（およそ午前８時）、高脂肪の軽食後の午後（およそ午後４時）および高脂肪の軽食後の夜（およそ午後１２時）。第一の用量レベルは８００ｍｇである。コホート１について、被験体は、１０日間にわたり式ＸＩＶａ（またはプラセボ）の８００ｍｇ  ＴＩＤを継続する。コホート２および３について、被験体は、それぞれ、５日間にわたり、式ＸＩＶａ（またはプラセボ）の１２００ｍｇまたは１６０ｍｇのＴＩＤを継続する。コホート１の１１日目、ならびに、コホート２および３の６日目に、被験体に、高脂肪の朝食後に式ＸＩＶａ（またはプラセボ）の単回のＡＭ用量を与え、そして、再度、広範囲にわたるＰＫサンプリングを受けさせる。研究の最終日に、再度安全性の評価を行い、そして、被験体を退院させる。研究の全期間にわたり、安全性評価のためにサンプルを回収する。連続した用量レベルの各々への進行は、完全な用量（各コホートの第１期）の安全性および耐用性（安全性研究所の試験、ＥＣＧ、生命徴候および有害な事象の出現の精査）が確立され、そして、責任者および調査主任による同意を得た後にのみ行う。
【０４８９】
薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）（第２期）
およそ７日間の投薬間隔の後、被験体を戻して、２００ｍｇリトナビル  ＢＩＤと組み合わせて、非晶質の式ＸＩＶａ（４００ｍｇ、８００ｍｇおよび１２００ｍｇ  ＢＩＤ）の複数用量またはプラセボ懸濁液で、１１日間処置する。コホート１では、２００ｍｇリトナビル  ＢＩＤと共に４００ｍｇの式ＸＩＶａまたはプラセボをＢＩＤで与え、コホート２では、２００ｍｇリトナビル  ＢＩＤと共に８００ｍｇの式ＸＩＶａまたはプラセボをＢＩＤで与え、そして、コホート３では、２００ｍｇリトナビル  ＢＩＤと共に１２００ｍｇの式ＸＩＶａまたはプラセボを与える。各コホートにおいて、第１期における無作為な割り当てに従って、６人の被験体に活性な薬物を与え、そして、２人の被験体には、プラセボを与える。被験体を、適格性を確認するためのベースラインの評価のために、−２日目に研究センターに入院させる。−１日目に、被験体の、一連の生命徴候およびＥＣＧ測定を記録する。１日目に、被験体に、単一用量の式ＸＩＶａまたはプラセボを与え、そして、広範囲にわたるＰＫサンプリング（投薬前、投薬後１時間、投薬後２時間、投薬後３時間、投薬後４時間、投薬後５時間、投薬後６時間、投薬後７時間、投薬後８時間、投薬後１０時間、投薬後１２時間、投薬後１６時間および投薬後２４時間）を受けさせる。２日目に、被験体に、複数用量の式ＸＩＶａ（またはプラセボ）ＢＩＤおよび２００ｍｇリトナビル  ＢＩＤを与え始める。式ＸＩＶａおよびリトナビルの両方での処置は、以下のようにＱ１２Ｈで与える：標準的な高脂肪の朝食後の午前中（およそ午前８時）および標準的な高脂肪の夕食後の夜（およそ午後８時）。リトナビルと組み合わせる式ＸＩＶａの第一の用量レベルは４００ｍｇである。３つ全てのコホートについて、被験体は、１０日間にわたり、リトナビルと組み合わせた式ＸＩＶａ（またはプラセボ）の４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１２００ｍｇのＢＩＤを継続する。３つ全てのコホートについて１１日目に、被験体に、式ＸＩＶａ（またはプラセボ）の単回のＡＭ用量およびリトナビル  ＢＩＤを与え、そして、再度、広範囲にわたるＰＫサンプリングを受けさせる。リトナビルでの処置前と処置後の、式ＸＩＶａの薬物動態プロフィールの比較は、リトナビルが薬物のトラフレベルを改善し得るかどうか、そして、式ＸＩＶａと組み合わせたリトナビルが、薬物の投薬頻度を減らし得るかどうかを評価する。１２日目に、再度安全性の評価を行い、そして、被験体を研究から解放する。研究の全期間にわたり、安全性評価のためにサンプルを回収する。連続した用量レベルの各々への進行は、完全な用量（各コホートの第２期）の安全性および耐用性（安全性研究所の試験、ＥＣＧ、生命徴候および有害な事象の出現の精査）が確立され、そして、責任者および調査主任による同意を得た後にのみ行う。
【０４９０】
試験生成物、用量、投与様式
各コホートは、以下の２期から構成される：
・第１期：８００ｍｇ、１２００ｍｇまたは１６００ｍｇの式ＸＩＶａまたはプラセボ  ＴＩＤ
・第２期：４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１２００ｍｇの式ＸＩＶａまたはプラセボ  ＢＩＤ＋２００ｍｇリトナビル  ＢＩＤ
コホート１第１期（ＲＭＤ）：非晶質の式ＸＩＶａ、単回８００ｍｇ用量（ＡＭ）、その後、９日間の８００ｍｇ  ＴＩＤの後、１日間の単回８００ｍｇ用量（ＡＭ）（経口懸濁液として投与）。
コホート２第１期（ＲＭＤ）：非晶質の式ＸＩＶａ、単回１２００ｍｇ用量（ＡＭ）、その後、４日間の１２００ｍｇ  ＴＩＤの後、１日間の単回１２００ｍｇ用量（ＡＭ）（経口懸濁液として投与）。
コホート３第１期（ＲＭＤ）：非晶質の式ＸＩＶａ、単回１６００ｍｇ用量（ＡＭ）、その後、４日間の１６００ｍｇ  ＴＩＤの後、１日間の単回１６００ｍｇ用量（ＡＭ）（経口懸濁液として投与）。
全コホート第２期（ＤＤＩ）：単回４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１２００ｍｇ用量（ＡＭ）としての非晶質の式ＸＩＶａ、その後、９日間の４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１２００ｍｇ  ＢＩＤの後、１日間の単回４００ｍｇ、８００ｍｇまたは１２００ｍｇ用量（ＡＭ）（経口懸濁液として投与）、２日目〜１１日目の２００ｍｇリトナビル（２×１００ｍｇカプセル）ＢＩＤと組み合わせる。
特筆すべきことに、全ての処置を、高脂肪の食事または軽食と共に与える。
【０４９１】
参照の治療、用量、投与様式
複数用量のプラセボを、経口懸濁液として投与して、式ＸＩＶａ処置とマッチさせる。特筆すべきことに、全ての処置を、高脂肪の食事または軽食と共に与える。
【０４９２】
処置期間
全ての被験体が２つの処置期間に参加する；２つの期間は、およそ７日間の洗浄期間（ｗａｓｈｏｕｔ  ｐｅｒｉｏｄ）により分離される。
第１期（ＲＭＤ）：コホート１の被験体には、１１日間にわたり処置（式ＸＩＶａまたはマッチさせたプラセボ）を与える。コホート２および３の被験体には、６日間にわたり処置（式ＸＩＶａまたはマッチさせたプラセボ）を与える。
第２期（ＤＤＩ）：全ての被験体を、１１日間にわたり、リトナビルと組み合わせた、式ＸＩＶａまたはマッチさせたプラセボで処置する。
【０４９３】
安全性および耐用性
有害な事象、ＥＣＧ、生命徴候、尿検査および研究所の値を、各被験体について列挙し、処置ごとに表にまとめ、そして記述統計を用いて要約する。
【０４９４】
薬物動態
血漿中の式ＸＩＶａの単一および複数の濃度と薬物動態学的パラメータとを列挙し、そして、記述統計を用いて要約し、日数および用量／レジメンごとに図式的に示す。各日数および用量／レジメンについて、対数変換したＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃ８およびＣ１２に基づく点概算を９０％信頼区間と共に提供する。
【０４９５】
予備的な複数用量の比例性を評価するために、片側ＡＮＯＶＡを用いて、対数変換し、用量を基準化した、最終日におけるＡＵＣおよびＣｍａｘを、各期間について別々に解析し、用量に起因する作用を抽出する。定常状態は、各用量／レジメンについての３日目、４日目および５日目（または７日目、８日目、９日目および１０日目）のトラフ濃度を用いて特徴付ける。
【０４９６】
リトナビルありおよびリトナビルなしの式ＸＩＶａの薬物動態的曝露を特徴付けるために、投薬から８時間および１２時間後の式ＸＩＶａの濃度を要約し、用量／レジメンごとに図式的に示す。投薬から８時間または１２時間後にその濃度レベルがＥＣ９０（３０ｎｇ／ｍｌ）を上回る被験体の数を、用量／レジメンごとに表にまとめる。さらに、その最低濃度において、その濃度レベルがＥＣ９０を上回る被験体の数と、その時点でのＥＣ９０を上回る倍数を列挙する。
【０４９７】
リトナビルの血漿濃度を列挙し、そして、記述統計を用いて要約する。
【０４９８】
予備的な解析には、モデルから導いた期待値からの偏差の標準化した範囲を精査することにより、極値についての薬物動態学的パラメータを調べ、いくらかの値が３を超えているかどうかを見ることを含む。解析結果に対するあらゆる外れ値のインパクトを計算する。
【０４９９】
組換えヒトＩＬ−１０で処置したＨＣＶ陽性患者の第ＩＩ相臨床研究は、この処置が、ウイルス量の増加および肝線維症の減少と関連していたことを示しており（例えば、Ｎｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３８（４）：８５９−８６８（２００３）を参照のこと）、慢性ＨＣＶ感染およびその病原性の続発症の維持におけるＩＬ−１０の役割が示唆され、そしてさらに、抗ＩＬ−１０が、慢性ＨＣＶ肝炎に対し、本発明の分子に対する補助物質（ａｄｊｕｎｃｔ）として臨床上有益であり得ることが示唆された。
【０５００】
ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体の効力を評価するための前臨床研究
以前に、組換えチンパンジーＩＬ−１０に結合し、その生物学的活性を中和することが示されている、ヒト化１２Ｇ８（ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体）を、ＨＣＶに慢性的に感染したチンパンジーに投与した。この研究の主要なエンドポイントは、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）により測定する、血清中のウイルス量であった。
【０５０１】
ＨＣＶ遺伝子型１ａに慢性的に感染し、ＡＬＴ／ＡＳＴが持続的に穏やかな〜中程度上昇しているチンパンジー（Ｐａｎ  ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ；Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＳＦＢＲ，Ｎｅｗ  Ｍｅｘｉｃｏ））を研究に用いた。チンパンジーを個々のケージにグループ分けして収容し、そして、好きな時に栄養学的に妥当な飼料（Ｈｅａｒｔｌａｎｄ  Ｍｏｎｋｅｙ  Ｃｈｏｗ）（１日に２回交換する）を与え、生水を好きな時に与えた。チンパンジーに、研究を行う獣医によって医学的に必要であると決定された、抗生物質、鎮痛薬および軽微な外科手術を含む補助医療を与えた。
【０５０２】
ヒト化１２Ｇ８溶液を、２４．１ｍｇ／ｍｌの濃度にて注射に用いた。橈側皮静脈内への静脈内注射を、５〜１０分間にわたり、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量のボーラスとして行った。チンパンジーを、注入中の血圧、心拍数および呼吸についてモニタリングした。投与は、２ヶ月にわたり、１４日の期間ごとに１回、合計５回の注射で行った。最初の投薬の日を０日目と称した。各動物に投与した実際の容量を、最新の体重データから計算した。
【０５０３】
血清アッセイのための血液を、血清分離管に回収し、次いで、遠心分離して血清を得た。次いで、血清を回収し、１ｍｌのアリコートに分注し、そして、血液サンプル回収から２時間以内に、−８０℃のフリーザーに入れた。
【０５０４】
総肝臓ＲＮＡまたは血清ＲＮＡを、ＲＮａｚｏｌ（Ｌｅｅｄｏ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）を用いて単離した。レプリコンＲＮＡを、Ｌａｎｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，８２（Ｐｔ  ６）：１２９１−１２９７（２００１）に記載されるように、リアルタイムの５’エキソヌクレアーゼＲＴ−ＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎ）アッセイにより定量した。プライマーおよびプローブは、５’非コード領域（ＮＣＲ）から導き、そして、この目的のために設計されたＰｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェア（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて選択した。プライマーおよびプローブは、１０ｐｍｏｌ／５０μｌ反応で使用した。反応を、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｐｌｕｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いて行い、そして３０分間、４８℃の逆転写工程、その後、９５℃で１０分間、次いで、以下のユニバーサルＴａｑｍａｎ  ＲＴ−ＰＣＲの標準化された条件を用いた、４０サイクルの増幅を含めた；９５℃にて１５秒間の変性ならびに６０℃にて１分間のアニーリングおよび伸長。ゲノム当量を確立するための標準は、ＨＣＶ−１株の５’ＮＣＲのクローンから転写させた合成ＲＮＡであった（Ｌａｎｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，８２（Ｐｔ  ６）：１２９１−１２９７（２００１）を参照のこと）。合成ＲＮＡは、Ｔ７  Ｍｅｇａｓｃｒｉｐｔ  Ｋｉｔを用いて調製し、そして、ＤＮａｓｅ処理、ＲＮａｚｏｌ抽出およびエタノール沈殿により精製した。ＲＮＡを、光学密度により定量し、そして、ｔＲＮＡをキャリアとして用いて、１００万コピーから１０コピーまでの１０倍の段階希釈を調製した。実験サンプルにおけるゲノム当量を計算するために、これらの標準を全てのＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ＰＣＲアッセイに加えた。
【０５０５】
２匹のチンパンジーは研究を完了し、そして、１匹のチンパンジーは、肝臓生検の合併症としての肝臓内出血に起因して、研究から外した。
【０５０６】
全体として、研究は、ヒト化１２Ｇ８で処置した慢性ＨＣＶ−１ａ感染チンパンジーが安全でありかつ十分に耐用性であったことを示した。肝臓の浸潤性Ｔ細胞に対する免疫調整作用が、両方のチンパンジーにおいて観察された。１匹の動物において、ウイルス量の減少が観察され、これは、肝臓炎症についての血清マーカー（ＧＧＴ）の減少、ならびに、いくつかの炎症に関連するケモカインの組織発現レベルの低下と対応していた。これらの観察は、抗ＩＬ−１０での処置が、慢性ＨＣＶ感染の処置において有益であり得ることを示唆する。
【０５０７】
ウイルス量（すなわち、血清１ｍｌあたりのＨＣＶのゲノム数）の減少は、抗ウイルス治療に対する応答の十分に容認されたマーカーである（例えば、Ｆｌａｍｍ，ＪＡＭＡ，２８９（１８）：２４１３−２４１７（２００３）を参照のこと）。研究開始時のチンパンジー４×０１７４および４×０２１６におけるウイルス量は、１ｍｌあたり１ｅ５〜５ｅ６ゲノムの範囲であり、これは、慢性感染したヒトおよびチンパンジーに典型的なものであった。未処置のヒトおよびチンパンジーにおけるウイルス量の測定は、経時的に絶えず変化し、そして、０．５  ｌｏｇ〜１  ｌｏｇの変化も珍しくない。動物４×０２６２におけるウイルス量の測定は、ヒト化１２Ｇ８での処置の前および間、比較的安定であり、その後、１０週後に、一貫して下方に向かう傾向があった。動物４×０１７４のウイルス量は、処置の経過の間、いくらかの不安定さを示した。全体として、研究の終了時には、ウイルス量の１  ｌｏｇの低下となった、動物４×２１６における下方に向かう傾向は、ヒト化１２Ｇ８処置の抗ウイルス作用を示唆するものである。
【０５０８】
上記の実施形態の広範囲な発明の概念から逸脱することなく、上記の実施形態に対して変更がなされ得ることは当業者により理解される。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の趣旨および範囲内にある修正を包含することが意図されることが理解される。
【０５０９】
本出願において言及される各文献（与えられた特許、公開された特許出願および雑誌の論文のような非特許刊行物を含む）は、あらゆる目的のためにその全体が参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０５１０】
【図１】図１は、米国特許出願公開ＵＳ  ２００５／０２０９３０１および米国特許出願公開ＵＳ  ２００５／０２６７０７４に開示される、ＨＩＶプロテアーゼもまた阻害するＣＹＰ３Ａ４のインヒビターを示す。
【図２】図２は、式Ｉの薬物動態および代謝に対するケトコナゾールおよびイブプロフェンの作用を評価するために行った臨床研究の概要である。
【図３】図３は、単独で、または、ケトコナゾールもしくはイブプロフェンと組み合わせてのいずれかの、ヒト被験体における経時的な式Ｉａの平均血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【図４】図４は、リトナビルと組み合わせて投与した式Ｉａの薬物動態、安全性および耐用性を評価するための臨床研究の概要である。
【図５】図５は、単独で、または、リトナビルと組み合わせてのいずれかの、ヒト被験体における経時的な式Ｉａの平均血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【図６】図６は、増加する複数用量研究、ならびに、リトナビルと組み合わせて投与した場合の薬物−薬物相互作用研究における、式ＸＩＶａの薬物動態、安全性および耐用性を評価するための臨床研究案の概要である。
【図１Ａ】
2009530382.tif 000219
【図１Ｂ】
2009530382.tif 000220
【図１Ｃ】
2009530382.tif 000221
【図１Ｄ】
2009530382.tif 000222
【図１Ｅ】
2009530382.tif 000223
【図１Ｆ】
2009530382.tif 000224
【図１Ｇ】
2009530382.tif 000225
【図２】
2009530382.tif 000226
【図３】
2009530382.tif 000227
【図４】
2009530382.tif 000228
【図５】
2009530382.tif 000229
【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年11月21日(2008.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）および（ｂ）：
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）以下の式ＸＩＶａの化合物
【化１】
2009530382.tif 000231
またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター、
を別々にかまたは一緒に含む医薬であって、
該（ａ）および（ｂ）は、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とする被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するために、同時にかまたは連続的に投与されるためのものである、医薬。
【請求項２】
少なくとも１種の他の治療剤をさらに含有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
少なくとも１種の治療剤が、インターフェロンである、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
リバビリンをさらに含有する、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
少なくとも１種の他の治療剤が、リバビリンである、請求項２に記載の医薬。
【請求項６】
前記インターフェロンがＰＥＧ化インターフェロンである、請求項３に記載の医薬。
【請求項７】
少なくとも１種の他の治療剤が、インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ＶＰ  ５０４０６、ＩＳＩＳ  １４８０３、ヘプタザイム、ＶＸ  ４９７、サイモシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ミコフェノール酸モフェチル、またはインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）アンタゴニストもしくはＩＬ−１０レセプターアンタゴニストである、請求項２に記載の医薬。
【請求項８】
少なくとも１種のＣＹＰ３Ａ４インヒビターが、リトナビル、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、ＢＡＳ  １００、イトラコナゾール、ネルフィナビル、インジナビル、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、サキナビル、ネファゾドン、フルコナゾール、グレープフルーツジュース、フルオキセチン、フルボキサミン、クロトリマゾール、ミダゾラム、ナリンゲニン、ベルガモッチン、図１に開示される化合物、７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンである４−［［（２Ｅ）−５−［（４Ｒ）−４’−［［（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］；７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンである４−［［（２Ｅ）−５−［（４Ｒ）−４’−［（２Ｅ）−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］；７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−７−オンである４−［［（２Ｅ）−５−［（２Ｒ，４Ｒ）−４’−［［（２Ｅ，６Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−オクテニル］オキシ］−５，５−ジメチルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’−［７Ｈ］フロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン］−４−イル］−３−メチル−２−ペンテニル］オキシ］；またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の医薬および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。
【請求項１０】
薬学的キットであって、請求項１において定義される（ａ）、および請求項１に定義される（ｂ）を、別々の単位投薬形態で備え、該形態は、（ａ）および（ｂ）を有効量で投与するために適切であり、該薬学的キットは、（ａ）および（ｂ）を投与するための指示書を備える、薬学的キット。
【請求項１１】
ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状の処置または軽減を必要とするヒト被験体において、ＨＣＶまたはＨＣＶに関連する障害の１つ以上の症状を処置または軽減するための医薬の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビター；および
（ｂ）請求項１に記載の少なくとも１種のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター
の使用。
【国際調査報告】
2009530382.tif 000232
2009530382.tif 000233
2009530382.tif 000234
2009530382.tif 000235
2009530382.tif 000236
2009530382.tif 000237
2009530382.tif 000238
2009530382.tif 000239