(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶ感染の治療もしくはＨＩＶ感染の予防、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置に有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉのもの（式中、Ｒ1〜Ｒ4およびＡｒは、本明細書で定義されているとおりである）である。同じく、本発明に開示されているものは、本明細書で定義されているとおりの化合物でＨＩＶ感染を処置する方法およびその化合物を含有する医薬組成物である。
2009515826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009515826.tif 000043
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、またはアミノであり；
Ｒ2は、水素またはフッ素であり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；
Ａｒは、式ＩＩａによる置換フェニル環であり、ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは双方ともに水素であることはないか、またはＲ7cが水素である場合、Ｒ7aはハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、またはＣ1-6アルキルであり、
【化２】
2009515826.tif 000044
ここで、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシアノよりなる群から選択され；
Ｒ7cは、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9；−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＮ、−ＯＲ13、−ＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ8aＲ9a、およびＸ4（ＣＨ2）vＣＯＮＲ8aＲ9aよりなる群から選択され；
Ｒ7bは、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、アミノＣ1-6アルキルスルホニル、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11b、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ニトロ、シアノ、およびＣ1-6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、（ｉ）独立に、Ｒ8およびＲ9の一方は、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ8およびＲ9の他方は、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−（ＣＨ2）2Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｘ3、または−（ＣＨ2）2ＮＲ11aＲ11bよりなる群から選択されるか；あるいは（ｉｉ）Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲ11aＲ11bよりなる群から選択される１または２個の置換基で場合により置換されている（ＣＨ2）2−Ｘ3−（ＣＨ2）2または−（ＣＨ2）o−であり；
Ｒ8aおよびＲ9aは、（ｉ）独立に、Ｒ8およびＲ9の一方は、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ8およびＲ9の他方は、水素、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）vＮ［（ＣＨ2）2］2Ｘ3、および−（ＣＨ2）vＮＲ11aＲ11bよりなる群から選択されるか；あるいは（ｉｉ）Ｒ8aおよびＲ9aは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンであり、そのピロリジンまたはそのピペリジンはヒドロキシルで場合により置換されているか；あるいは（ｉｉｉ）Ｒ8aおよびＲ9aは、一緒になって、（ＣＨ2）2−Ｘ3−（ＣＨ2）2であり；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11aおよびＲ11aは、独立にＲ11であり；
Ｒ12は、Ｃ1-10アルキル、−（ＣＨ2）sＮＲ11aＲ11b、−（ＣＨ2）sＯＲ11、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ11、場合により置換されているフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ2は、−Ｏ−または結合であり；
Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、またはＮＲ11であり；
Ｘ4は、Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）n−であり；
ｍおよびｎは、独立に、０〜２の整数であり；
ｏは、４〜６の整数であり；
ｐは、０〜６の整数であり；
ｓは、１〜２の整数であり；
ｖは、１〜６の整数である）
の化合物、水和物、溶媒和物、およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の、式Ｉ：
【化３】
2009515826.tif 000045
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、およびシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒは、式ＩＩａ：
【化４】
2009515826.tif 000046
（式中、
Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ7cは、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8'Ｒ9'；−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、−Ｘ4'（ＣＨ2）vＣＮ、−ＯＲ13、−ＣＯ2Ｒ11、および−ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ7bは、出現ごとに、独立に、水素およびＣ1-6アルキルよりなる群から選択され；
ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは、双方ともに水素であることはなく；
Ｒ8およびＲ9は、独立に、水素またはＣ1-6アルキルであるか、またはＲ8およびＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、モルホリンであり；
Ｒ8'およびＲ9'は、独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ2は、−Ｏ−または結合であり；
Ｘ4は、ＯまたはＳであり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｖは、１〜３の整数である）
による置換フェニルである］
の化合物、水和物、溶媒和物、およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ7aが、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；
ｍが、０であり；
Ｒ7cが、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8'Ｒ9'、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8'およびＲ9'が、水素である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、３，５−二置換、２，５−二置換フェニル、または２，３，５−三置換フェニルである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシルであり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチル、−ＣＨＦ2、Ｂｒ、Ｃｌ、およびシアノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；
Ａｒは、式ＩＩａ：
【化５】
2009515826.tif 000047
（式中、
Ｒ7aは、水素、−ＣＨ3、Ｂｒ、−Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、および−ＣＨ（ＣＨ3）2よりなる群から選択され；
Ｒ7cは、水素、−ＯＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、
【化６】
2009515826.tif 000048
−ＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＳＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、ＣＮ、−ＣＯＯＣＨ3、および−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ7bは、出現ごとに、独立に、水素およびメチルよりなる群から選択され；
ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは、双方ともに水素であることはない）
による置換フェニルである、
請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
２−［４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−［２−メチル−４−（３−スルファモイル−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−ｌ−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−エチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド、
（４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−シアノメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
（４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−アセトアミド、
４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル、
３−クロロ−４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイルメチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド、
２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイルメチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、又は
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド
である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＨＩＶ感染の治療もしくはＨＩＶ感染の予防、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置用の医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
少なくとも１種の担体、賦形剤、または希釈剤と混合された、治療有効量の請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス治療の分野に関し、特にＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、かつヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在疾患を処置するのに有用である、非ヌクレオシド化合物に関する。本発明は、単独治療または併用治療においてこの化合物を使用する、ＨＩＶ介在疾患、ＡＩＤＳまたはＡＲＣの治療または予防のための式Ｉの新規Ｎ−フェニルフェニルアセトアミド化合物を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、免疫系、特にＣＤ４+Ｔ細胞の破壊とそれに付随して日和見感染症に罹患しやすいことを特徴とする疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ＨＩＶ感染は、また、遷延性全身性リンパ節炎、発熱および体重減少のような症状を特徴とする症候群である、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）にも関連する。
【０００３】
他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌとして知られているタンパク質前駆物質をコードし、これらは、ウイルスプロテアーゼにより処理されて、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼおよびウイルスコアの成熟構造タンパク質を与える。この処理の中断は、通常の感染性ウイルスの産生を防止する。ウイルスがコードした酵素を阻害することによるＨＩＶの制御に向かって、鋭意努力がなされてきた。
【０００４】
いくつかの現在利用可能な化学療法は、２つの重要なウイルス酵素：ＨＩＶプロテアーゼおよびＨＩＶ逆転写酵素を標的にする。(J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572)。２つの一般的な種類のＲＴＩ阻害剤：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が同定されている。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には、ウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化されなければならない、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類似体である。対応する三リン酸は、競合的阻害剤として、またはウイルスＲＴの代替的な基質として機能する。核酸への組み込みの後、ヌクレオシド類似体は、鎖延長プロセスを停止させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ヌクレオシド類似体を切断し、かつ延長を続けさせて耐性菌株が遮断に打ち勝つことを可能にする、ＤＮＡ編集能力を有する。現在臨床的に使用されているＮＲＴＩとして、ジドブジン（zidovudine）（ＡＺＴ）、ジダノシン（didanosine）（ｄｄＩ）、ザルシタビン（zalcitabine）（ｄｄＣ）、スタブジン（stavudine）（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（lamivudine）（３ＴＣ）、およびテノフォビル（tenoforvir）（ＰＭＰＡ）が挙げられる。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは最初に１９８９年に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位に可逆的に結合し、それにより活性部位の形状を変えるか、またはポリメラーゼ活性をブロックする、アロステリック阻害剤である（R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8):1423-1442; E. De Clercq The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current Med. Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1):19-26）。ＮＮＲＴＩの３０種類以上の構造が実験室で同定されたが、ＨＩＶ治療には僅か３つの化合物：エファビレンツ、ネビラピンおよびデラビルジンしか承認されていない。
【０００７】
最初は有望な種類の化合物であると見られていたが、インビトロおよびインビボ研究から、ＮＮＲＴＩが、薬剤耐性ＨＩＶ菌株および種類特異性の毒性の出現に対して低いバリアを示すことがすぐに明らかとなった。薬剤耐性は、しばしば、野生型ＲＴにおける単一の点突然変異のみで発生する。ＮＲＴＩ、ＰＩ、およびＮＮＲＴＩの併用治療は、多くの場合において、劇的にウイルス量を低減させ、病状の進行を遅らせるが、重大な治療上の問題が依然として残っている。(R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193)。多剤併用療法は全ての患者において有効であるわけではなく、潜在的に重篤な副作用がしばしば起こり、急激に増殖するＨＩＶウイルスは、野生型プロテアーゼおよび逆転写酵素の突然変異薬剤耐性変種を創り出すのが巧みであることが証明された。ＨＩＶの野生型や一般的に起こる耐性菌に対する活性を有する、より安全な薬剤が依然として必要とされている。
【０００８】
２−ベンゾイルフェニル−Ｎ−〔フェニル〕−アセトアミド化合物２ａおよび２ｂは、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害することが示されている（P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665）。さらなるスクリーニングから、関連する化合物、例えば２−ベンゾイルフェニルオキシ−Ｎ−〔フェニル〕−アセトアミド３ａおよびスルホンアミド誘導体３ｂが同定され、これらも逆転写酵素を阻害した（J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; C. L. Webster et al., WO01/17982）。
【０００９】
【化７】
2009515826.tif 000003
【００１０】
ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤１は、２００４年３月２３日出願のU. S. Publication No. 20040198736中でJ. P. Dunn et al.により、また２００５年３月２２日出願のU. S. Publication No. 2005021554中でJ. P. Dunn et al.により記載されている。５−アラルキル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、および５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−オン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤２は、２００４年３月２３日出願のU. S. Publication No. 20040192704中でJ. P. Dunn et al.により、また２００５年６月２７日出願のU. S. Publication No. 20060025462中でJ. P. Dunn et al.により記載されている。関連化合物は、U. S. Ser. No. 60/722,335中でY. D. Saito et al.により記載されている。
フェニルアセトアミド非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、２００５年４月２２日出願のU. S. Ser. No. 11/112,591中でJ. P. Dunn et al.により記載されており、フェニルアセトアミド化合物でレトロウイルスを処置する方法は、２００５年４月２２日出願のU. S. Publication No. 20050239881中でJ. P. Dunn et al.；２００５年１０月１９日出願のU. S. Ser. No. 60/728,443中でT. Mirzadegan and T. Silva；２００５年１０月１９日出願のU. S. Ser. No. 60/728,609中でZ. K. Sweeney and T. Silvaにより記載されている。これらの出願は、それらの全体が参照によりここに組み入れられる。
【００１１】
【化８】
2009515826.tif 000004
【００１２】
２００６年６月２６日に刊行されたWO2006/067587中で、L. H. Jones et al.は、酵素逆転写酵素に結合し、それらのモジュレーター、特に阻害剤である、式６のビアリールエーテル誘導体およびそれらを含有する組成物を開示している。
【００１３】
【化９】
2009515826.tif 000005
【００１４】
本発明の一つの目的は、（ｉ）式Ｉ：
【００１５】
【化１０】
2009515826.tif 000006
【００１６】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、またはアミノであり；
Ｒ2は、水素またはフッ素であり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；
Ａｒは、式ＩＩａによる置換フェニル環であり、ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは双方ともに水素であることはないか、またはＲ7cが水素である場合、Ｒ7aはハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、またはＣ1-6アルキルであり、
【００１７】
【化１１】
2009515826.tif 000007
【００１８】
ここで、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシアノよりなる群から選択され；
Ｒ7cは、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9；−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＮ、−ＯＲ13、−ＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ8aＲ9a、およびＸ4（ＣＨ2）vＣＯＮＲ8aＲ9aよりなる群から選択され；
Ｒ7bは、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、アミノＣ1-6アルキルスルホニル、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11b、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ニトロ、シアノ、およびＣ1-6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、（ｉ）独立に、Ｒ8およびＲ9の一方は、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ8およびＲ9の他方は、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−（ＣＨ2）2Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｘ3、または−（ＣＨ2）2ＮＲ11aＲ11bよりなる群から選択されるか；あるいは（ｉｉ）Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲ11aＲ11bよりなる群から選択される１または２個の置換基で場合により置換されている（ＣＨ2）2−Ｘ3−（ＣＨ2）2または−（ＣＨ2）o−であり；
Ｒ8aおよびＲ9aは、（ｉ）独立に、Ｒ8およびＲ9の一方は、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ8およびＲ9の他方は、水素、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）vＮ［（ＣＨ2）2］2Ｘ3、および−（ＣＨ2）vＮＲ11aＲ11bよりなる群から選択されるか；あるいは（ｉｉ）Ｒ8aおよびＲ9aは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンであり、そのピロリジンまたはそのピペリジンはヒドロキシルで場合により置換されているか；あるいは（ｉｉｉ）Ｒ8aおよびＲ9aは、一緒になって、（ＣＨ2）2−Ｘ3−（ＣＨ2）2であり；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11aおよびＲ11aは、独立にＲ11であり；
Ｒ12は、Ｃ1-10アルキル、−（ＣＨ2）sＮＲ11aＲ11b、−（ＣＨ2）sＯＲ11、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ11、場合により置換されているフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ2は、−Ｏ−または結合であり；
Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、またはＮＲ11であり；
Ｘ4は、Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）n−であり；
ｍおよびｎは、独立に、０〜２の整数であり；
ｏは、４〜６の整数であり；
ｐは、０〜６の整数であり；
ｓは、１〜２の整数であり；
ｖは、１〜６の整数である）
の化合物、水和物、溶媒和物、およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１９】
式Ｉの化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の有用な阻害剤であり、ＨＩＶ感染の予防および治療方法ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの処置方法を与える。ＨＩＶは、その遺伝子コードを容易に変異させて、現在の治療オプションでの治療に対する感受性が低下した株をもたらす。本発明は、また、ＨＩＶ感染の予防および治療ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの処置に有用な式Ｉの化合物を含有する組成物に関する。本発明は、さらに、単独療法または他の抗ウイルス剤との併用療法に有用な式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
本発明の他の目的は、以下の化合物である。
（ｉｉ）（ｉ）に記載の式Ｉ：
【００２１】
【化１２】
2009515826.tif 000008
【００２２】
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、およびシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒは、式ＩＩａ：
【００２３】
【化１３】
2009515826.tif 000009
【００２４】
（式中、
Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ7cは、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8'Ｒ9'；−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、−Ｘ4'（ＣＨ2）vＣＮ、−ＯＲ13、−ＣＯ2Ｒ11、および−ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ7bは、出現ごとに、独立に、水素およびＣ1-6アルキルよりなる群から選択され；
ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは、双方ともに水素であることはなく；
Ｒ8およびＲ9は、独立に、水素またはＣ1-6アルキルであるか、またはＲ8およびＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、モルホリンであり；
Ｒ8'およびＲ9'は、独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ2は、−Ｏ−または結合であり；
Ｘ4は、ＯまたはＳであり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｖは、１〜３の整数である）
による置換フェニルである］
の化合物、水和物、溶媒和物、およびその薬学的に許容しうる塩。.
【００２５】
（ｉｉｉ）Ｒ7aが、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；
ｍが、０であり；
Ｒ7cが、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8'Ｒ9'、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8'およびＲ9'が、水素である、
（ｉｉ）に記載の化合物。
【００２６】
（ｉｖ）Ｒ3が、３，５−二置換、２，５−二置換フェニルまたは２，３，５−三置換フェニルである、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）に記載の化合物。
【００２７】
（ｖ）Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシルであり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチル、−ＣＨＦ2、Ｂｒ、Ｃｌ、およびシアノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；
Ａｒは、式ＩＩａ：
【００２８】
【化１４】
2009515826.tif 000010
【００２９】
（式中、
Ｒ7aは、水素、−ＣＨ3、Ｂｒ、−Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、および−ＣＨ（ＣＨ3）2よりなる群から選択され；
Ｒ7cは、水素、−ＯＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、
【００３０】
【化１５】
2009515826.tif 000011
【００３１】
−ＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＳＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、ＣＮ、−ＣＯＯＣＨ3、および−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ7bは、出現ごとに、独立に、水素およびメチルよりなる群から選択され；
ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは、双方ともに水素であることはない）
による置換フェニルである、
（ｉｉ）〜（ｉｖ）に記載の化合物。
【００３２】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｓ、およびｖは、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。語句「本明細書の上記で定義されたとおり」は、発明の概要で提示されている各々の基に対する最も広い定義を意味する。以下に与えられる他の実施態様において、ある実施態様の記述内に明白には限定されない各々の実施態様において存在する置換基は、発明の概要で提示されている最も広い定義を有している。
【００３３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシアノよりなる群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｓ、およびｖは、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００３４】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、またはハロゲンであり；Ｒ7bは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7cは、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、およびＣＯ2Ｒ11よりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは、双方ともに水素であることはなく；この実施態様において特に限定されていない他の置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００３５】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフッ素であり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、またはハロゲンであり；Ｒ7bは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7cは、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、−ＣＯ2Ｒ11よりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは、双方ともに水素であることはなく、この実施態様において特に限定されていない他の置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００３６】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり、この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００３７】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００３８】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で、出現ごとに独立に置換されているフェニルであり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００３９】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される２個の置換基で、出現ごとに独立に置換されている二置換フェニルであり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４０】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される２個の置換基で、出現ごとに独立に置換されている３，５−または２，５−二置換フェニルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４１】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される２個の置換基で、出現ごとに独立に置換されている３，５−または２，５−二置換フェニルであり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４２】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される３個の基で、出現ごとに独立に置換されている２，３，５−三置換フェニルであり；ｍは０であり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４３】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される１〜３個の基で、出現ごとに独立に置換されているフェニルであり；ｍは０であり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４４】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される１〜３個の基で、出現ごとに独立に置換されているフェニルであり；ｍは０であり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9であり；Ｒ8およびＲ9は、水素であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４５】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される２個の基で、出現ごとに独立に置換されている３，５−二置換または２，５−二置換フェニルであり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9であり；ｍは０であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４６】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される２個の基で、出現ごとに独立に置換されている３，５−二置換または２，５−二置換フェニルであり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9であり；Ｒ8およびＲ9は、水素であり；ｍは０であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４７】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；Ｒ2は、水素またはフルオロであり；Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される３個の基で、出現ごとに独立に置換されている２，３，５−三置換フェニルであり；Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9であり；ｍは０であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４８】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、またはハロゲンであり；Ｒ7bは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7cは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり；Ｒ8aおよびＲ9aの少なくとも一方は、水素以外であり；この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００４９】
本発明の他の実施態様において、表１のＩ−１〜Ｉ−６５〜Ｉ−６６よりなる群から選択される化合物が提供される。
【００５０】
本発明の他の実施態様において、式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、またはハロゲンであり；Ｒ7bは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7cは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8aＲ9aであり；Ｒ8aは水素であり；Ｒ9aは、−（ＣＨ2）vＮ［（ＣＨ2）2］2Ｘ3、または−（ＣＨ2）vＮＲ11aＲ11bであり；この実施態様において特に限定されていない他の置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）が提供される。
【００５１】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｓ、およびｖは、本明細書の上記で定義されたとおりである）を、それを必要とするホストに投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療もしくはＨＩＶ感染の予防方法、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣの処置方法が提供される。
【００５２】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、またはハロゲンであり；Ｒ7bは、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ7cは、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＮＲ8Ｒ9、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、およびＣＯ2Ｒ11よりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは、双方ともに水素であることはなく；この実施態様において特に限定されていない他の置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）を、それを必要とするホストに投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療もしくはＨＩＶ感染の予防方法、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣの処置方法が提供される。
【００５３】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり、この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）を、それを必要とするホストに投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療もしくはＨＩＶ感染の予防方法、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣの処置方法が提供される。
【００５４】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｓ、およびｖは、本明細書の上記で定義されたとおりである）ならびにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト、およびウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物を、それを必要とするホストに共に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療もしくはＨＩＶ感染の予防方法、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣの処置方法が提供される。
【００５５】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｓ、およびｖは、本明細書の上記で定義されたとおりである）ならびにジドブジン（zidovudine）、ラミブジン（lamivudine）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、スタブジン（stavudine）、レスクリプター（rescriptor）、ススチバ（sustiva）およびビラムネ（viramune）、エファビレンツ（efavirenz）、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）、サキナビル（saquinvir）、リトナビル（ritonavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、インジナビル（amprenavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ならびにロピナビル（lopinavir）よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物を、それを必要とするホストに共に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療もしくはＨＩＶ感染の予防方法、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣの処置方法が提供される。
【００５６】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり、この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）を、それを必要とするホストに投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法が提供される。
【００５７】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｓ、およびｖは、本明細書の上記で定義されたとおりである）を、それを必要とするホストに投与することを含む、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法が提供される。
【００５８】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり、この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）を、それを必要とするホストに投与することを含み、ここで野生型ＨＩＶに比べて少なくとも一つの変異を有する逆転写酵素を発現するＨＩＶの株にホストが感染している、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法が提供される。
【００５９】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり、この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）を、それを必要とするホストに投与することを含み、ここでエファビレンツ、ネビラピン、またはデラビルジンに低い感受性を有する逆転写酵素を発現するＨＩＶの株にホストが感染している、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法が提供される。
【００６０】
本発明の他の実施態様において、少なくとも１種の担体、賦形剤、または希釈剤と混合された治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ7c、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｓ、およびｖは、本明細書の上記で定義されたとおりである）を含む、ＨＩＶ感染の治療用もしくはＨＩＶ感染の予防用、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣの処置用の医薬組成物が提供される。
【００６１】
本発明の他の実施態様において、少なくとも１種の担体、賦形剤、または希釈剤と混合された治療有効量の式Ｉに係る化合物（式中、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ7cは、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；Ｒ8およびＲ9の双方は、水素であり；ｍは０であり、この実施態様において特に限定されていない置換基は、本明細書の上記で定義されたとおりである）を含む、ＨＩＶ感染の治療用もしくはＨＩＶ感染の予防用、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣの処置用の医薬組成物が提供される。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、語句「１つ」の実体は、その実体の１つ以上を意味し、例えば１つの化合物は、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を意味する。そのような場合、用語「１つ」、「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、本明細書において、交換可能に使用できる。
【００６３】
語句「本明細書の上記で定義されている」は、発明の概要で提示されている各々の基の最初の定義を意味する。
【００６４】
本明細書に記載の定義は、付加されて、化学的に関連する組み合わせ、例えば「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成するものとされる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」中のように、接尾辞として他の用語に続いて用いられる場合には、これは、他の特定的に名づけられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上で定義されたようなアルキル基を表すことを意図するものとする。そこで、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、従って、ベンジル、フェニルエチル、およびビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。従って、本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下で定義されるヘテロアルキル基の下位集合を定義するために使用される。用語（アル）アルキルは、置換されていないアルキルまたはアラルキル基のいずれかを表す。用語（ヘテロ）アリールは、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかを表す。
【００６５】
「場合による」または「場合により」は、後に続く記載の事象または状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合による結合」は、結合が存在していても、存在していなくともよく、その記述は、単結合、二重結合、または三重結合を包含することを意味する。
【００６６】
本明細書で使用される、用語「アルキル」は、非分岐鎖状または分岐鎖状の１価の飽和炭化水素基を意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ1-10アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、アルキルが上で定義されたとおりである、−Ｏ−アルキル基を意味し、例えば、異性体を含んで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである。「Ｃ1-10アルコキシ」は、アルキルがＣ1-10である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００６８】
本明細書で使用される、用語「アシル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、水素または本明細書で定義されているとおりのＣ1-6アルキルである）を意味する。本明細書で使用される、用語「アルキルカルボニル」は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、本明細書で定義されているとおりのアルキルである）を意味する。本明細書で使用される、用語「アリールカルボニル」は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、アリール基である）を意味し；本明細書で使用される、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここで、Ｒはフェニルである）を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される、用語「アシルアミノ」は、異なるように定義されない限り、式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、水素または本明細書で定義されているとおりの低級アルキルである）を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される、用語「アミノ」、「アルキルアミノ」、および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、および−ＮＲ2を意味し、Ｒは、上で定義されたとおりのアルキルである。ジアルキル部分中の窒素に結合した２個のアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。本明細書中で使用される、用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれ、ＮＨ2（ＣＨ2）n−、ＲＨＮ（ＣＨ2）n−、およびＲ2Ｎ（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは１〜６であり、Ｒは、上で定義されたとおりのアルキルである）を意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ1-10アルキルアミノ」は、アルキルがＣ1-10であるアミノアルキルを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される、用語「アルキルスルフィニル」および「アリールスルフィニル」は、式：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、それぞれアルキルまたはアリールである）を意味し、アルキルおよびアリールは、本明細書で定義されているとおりである。
【００７２】
本明細書で使用される、用語「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」は、式：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒの基（ここで、Ｒは、それぞれアルキルまたはアリールである）を意味し、アルキルおよびアリールは、本明細書で定義されているとおりである。
【００７３】
本明細書で使用される、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを意味する。本明細書中で使用される、「Ｃ3-7シクロアルキル」は、炭素環式環中で３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを意味する。
【００７４】
本明細書で使用される、用語「シアノ」は、三重結合で窒素に結合した炭素、すなわち、−Ｃ≡Ｎを意味する。本明細書で使用される、用語「ニトロ」は、ＮＯ2置換基を意味する。
【００７５】
本明細書で使用される、用語「ハロアルキル」は、上記で定義されたとおりの、非分岐鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、ここで、１個、２個、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンに置き換わっている。本明細書で使用される、「Ｃ1-3ハロアルキル」は、１〜３個の炭素と１〜８個のハロゲン置換基よりなるハロアルキルを意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、または２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００７６】
本明細書で使用される、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００７７】
本明細書で使用される、用語「ハロアルコキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中で定義されているとおりのハロアルキルである）を意味する。本明細書中で使用される、用語「ハロアルキルチオ」は、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書中で定義されているとおりのハロアルキルである）を意味する。
【００７８】
本明細書で使用される、用語「ヘテロアルコキシ」は、−Ｏ−（ヘテロアルキル）基（ここで、ヘテロアルキルは、本明細書で定義されている）を意味する。本明細書で使用される、「Ｃ1-10ヘテロアルコキシ」は、−Ｏ−（ヘテロアルキル）（ここで、アルキルは、Ｃ1-10である）を意味する。代表的な例として、２−ジメチルアミノエトキシおよび３−スルホンアミド−１−プロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用される、用語「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されているとおりの非分岐鎖状または分岐鎖状のアルキル基（ここで、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子は、それぞれヒドロキシまたはアルコキシ基で置き換えられている）を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される、用語「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているとの理解で、１個、２個または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数である）〔ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、またはアルキルアミノである〕よりなる群から独立して選択される置換基で置き換えられている、本明細書で定義されているようなアルキル基を意味する。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される、用語「野生型」は、逆転写酵素阻害剤に曝されていない通常の集団で自然に存在する、優位な遺伝子型を有するＨＩＶウイルス株を意味する。本明細書で使用される、用語「野生型逆転写酵素」は、配列決定され、受託番号Ｐ０３３６６でSwissProtデータベースに寄託されている野生型株によって発現された、逆転写酵素を意味する。
【００８２】
本明細書で使用される、用語「低下した感受性」は、同じ実験系において、野生型ウイルスにより示される感受性と比較して、特定のウイルス分離株の感受性における約１０倍以上の変化を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される、用語「ヌクレオシドおよびヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへの変換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシドおよびヌクレオチドおよびそれらの類似体を意味する。
【００８４】
典型的に好適なＮＲＴＩとして、GSKからのジドブジン（ＡＺＴ：RETROVIR（登録商標））；Bristol-Myers Squibb Co.（BMS）からのジダノシン（ｄｄｌ；VIDEX（登録商標））；Rocheよりのザルシタビン（ｄｄＣ；HIVID（登録商標））；BMSよりのスタブジン（ｄ４Ｔ；ZERIT（登録商標））；GSKよりのラミブジン（３ＴＣ；EPIVIR（登録商標））；ＷＯ９６／３００２５で開示され、GSKより入手可能なアバカビル（abacavor）（１５９２Ｕ８９；ZIAGEN（登録商標））；アデフォビル・ジピボキシル（adefovir dipivoxil）〔ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）〕Gilead Sciences；ルボカビル（lobucavir）（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３で開示され、BMSで開発中の、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＢＣＨ−１０６５２、Biochem Pharmaで開発中の逆転写酵素阻害剤（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）；Emory Univ.米国特許第５，８１４，６３９号でEmory Universityからライセンス供与され、Gilead Sciences, Incにより開発中のエミトリシタビン（emitricitabine）〔（−）−ＦＴＣ〕；Yale UniversityからVion Pharmaceuticalsにライセンス供与された、エブシタビン（Evucitabine）（β−Ｌ−Ｄ４ＦＣ；β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチデン）；ＤＡＰＤ、ＥＰ−０６５６７７８で開示され、Emory UniversityおよびUniversity of GeorgiaからTriangle Pharmaceuticalsにライセンス供与された、プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキサオラン；およびローデノシン（lodenosine）（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、NIHにより発見され、U.S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定プリン系逆転写酵素阻害剤が挙げられる。
【００８５】
３種のＮＮＲＴＩが、米国において許可されている：Boehringer Ingelheim（BI）から入手可能なネビラピン（nevirapine）（ＢＩ−ＲＧ−５８７；VIRAMUNE（登録商標））；Pfizerから入手可能なデラビラジン（delaviradine）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；RESCRIPTOR（登録商標））；エファビレンツ（efavirenz）（ＤＭＰ−２６６、SUSTIVA（登録商標））、BMSよりのベンゾオキサジン−２−オン。現在研究中の他のＮＮＲＴＩとして、Pfizerにより開発中の、ＰＮＵ−１４２７２１、フロピリジン−チオ−ピリミド；ShionogiおよびPfizerによる、カプラビリン（capravirine）（Ｓ−１１５３または１５４９；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボネート）；Mitsuibishi Chemical Co.およびTriangle Pharmaceuticalsによる、エミビリン（emivirine）［ＭＫＣ−４４２；（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；NIH米国特許第５，４８９，６９７号で開示され、Sarawak/Advanced Life Sciencesにライセンス供与された、（＋）−カラノリド（calanolide）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢ、クマリン誘導体；Tibotec-VircoおよびJohnson & Johnsonによる、エトラビリン（etravirine）（ＴＭＣ−１２５；４−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル）およびＤＡＰＹ（ＴＭＣ１２０；４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル）；Boehringer-IngeleheimによるＢＩＬＲ−３５５ＢＳ（１２−エチル−８−［２−（１−ヒドロキシ−キノリン−４−イルオキシ）エチル］−５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−１，５，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−６−オン；Paradigm PharmaceuticalsによるＰＨＩ−２３６（７−ブロモ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−チオン）およびＰＨＩ−４４３（ＴＭＣ−２７８、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チオウレア）が挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用される、用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、ウイルスポリタンパク質前駆物質（例えば、ウイルスＧＡＧおよびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）を感染性ＨＩＶ−１で見出される個々の機能性タンパク質にタンパク質分解切断するのに必要な酵素である、ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）、および実質的なペプチド特性を有する化合物、例えば、CRIXIVAN（登録商標）、ならびに非ペプチド性プロテアーゼ阻害剤、例えば、VIRACEPT（登録商標）が挙げられる。
【００８７】
典型的に好適なＰＩとして、INVIRASE（登録商標）として硬質ゲルカプセルでおよびFORTOVASE（登録商標）として軟質ゲルカプセルでRocheから入手可能なサキナビル（saquinavir）；NORVIRとしてAbbott Laboratoriesから入手可能なリトナビル（ritonavir）（ＡＢＴ−５３８）；Abbotからまた入手可能なロピナビル（Lopinavir）（ＡＢＴ−３７８）； KALETRA（登録商標）は、ロピナビルと治療量以下の量のリトナビルの共調合物（Abbott Laboratoriesから入手可能）である；CRIXIVAN（登録商標）としてMerck & Co.から入手可能なインジナビル（indinavir）（ＭＫ−６３９）；VIRACEPT（登録商標）としてAgouron Pharmaceuticals, Inc.から入手可能なネルフナビル（nelfnavir）（ＡＧ−１３４３）；AGENERASE（登録商標）としてVertex Pharmaceuticals, Inc.およびGSKから入手可能なアンプレナビル（amprenavir）（１４１Ｗ９４）；APTIVUS（登録商標）としてBIから入手可能なチプラナビル（tipranavir）（ＰＮＵ−１４０６９０）；BMSによるラシナビル（lasinavir）（ＢＭＳ−２３４４７５／ＣＧＰ−６１７５５）；ＢＭＳ−２３２２６２３、第二世代のＨＩＶ−１  ＰＩとしてBMSが開発中のアザペプチド；GSKおよびVertexが共同で開発中のＧＷ−６４０３８５Ｘ（ＶＸ−３８５）；Agouron/Pfizerにより前臨床開発段階のＡＧ−００１８５９；Sumitomo pharmaceuticalsが開発中のＳＭ−３０９５１５が挙げられる。
【００８８】
前臨床開発段階のさらなるＰＩとして、BMSによるＮ−シクロアルキルグリシン、Enanta Pharmaceuticalsによるα−ヒドロキシアリールブタンアミド；α−ヒドロキシ−γ−［［（炭素環またはヘテロ環置換）アミノ）カルボニル］アルカンアミド誘導体；Merckによるγ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド；Pfizerによるジヒドロピロン誘導体ならびにα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド；およびProcyonによるＮ−アミノ酸置換Ｌ−リジン誘導体が挙げられる。ＨＩＶの標的細胞への侵入には、ＣＤ−４細胞表面受容体ならびにＣＣＲ５（Ｍ−トロピック株）およびＣＸＣＲ４（Ｔ−トロピック株）ケモカイン共受容体が必要である。ケモカインへのウイルス結合をブロックするケモカインアンタゴナイズは、ウイルス感染の有用な阻害剤である。Takedaは、ＴＡＫ−７７９を有力なＣＣＲ５拮抗剤として同定した。（M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 1999 96:5698-5703)およびＴＡＫ−２２０(C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485）。WO0039125（D. R. Armour et al.）およびWO0190106（M. Perros et al.）は、有力で選択的なＣＣＲ５拮抗剤であるヘテロ環化合物を開示している。ミラビロック（miraviroc）（ＵＫ−４２７，８５７；ＭＶＣ）は、Pfizerにより、第III相臨床試験に進んでおり、ＨＩＶ−１単離物および実験室株に対して活性を示す（P. Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A. Wood and D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4):1268-1282; M. J. Macartney et al., 43nd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875）。Scheringは、Ｓｃｈ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）を第Ｉ／II相臨床研究に進ませており、また、より有力な後続の化合物、ビクロビロック（Vicroviroc）（Ｓｃｈ−４１７６９０、ＳＣＨ−Ｄ）の第Ｉ相研究への進展を報告している。（S. W. McCrombie et al., WO00066559; B. M. Baroudy et al. WO00066558; A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342; J. R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346; J. A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723）。Merckは、ＣＣＲ５受容体に対する良好な親和性と有力なＨＩＶ活性を持つ（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−４−［スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル）ブタンＳ−オキシド（１）および関連する誘導体を開示している。（P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102） C. L. Lynch et al. Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey et al. J. Exp. Med. 2003 198:1551-1562。ＧＳＫ−８７３１４０（ＯＮＯ−４１２８、Ｅ−９１３、ＡＫ−６０２）は、Kumamoto Universityで開始されたプログラムにおいて同定され（K. Maeda et al. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata et al. J. Virol. 2005 79(4):2087-2096）、臨床試験に進んでいる。WO00/166525; WO00/187839; WO02/076948; WO02/076948; WO02/079156; WO2002070749; WO2003080574, WO2003042178, WO2004056773, WO2004018425 Astra Zenecaは、ＣＣＲ５���抗剤である４−アミノピペリジン化合物を開示している。２００５年８月１１日に刊行されたU.S. Publication No. 20050176703において、S. D. Gabriel and D. M. Rotsteinは、ＨＩＶ細胞侵入を阻害できるヘテロ環状ＣＣＲ５拮抗剤を開示した。２００６年１月１９日に刊行されたU.S. Publication No. 20060014767において、E. K. Lee et al.は、ＨＩＶ細胞侵入を阻害できるヘテロ環状ＣＣＲ５拮抗剤を開示した。
【００８９】
付着阻害剤は、ウイルス性エンベロープタンパク質とケモカイン受容体またはＣＤ４０タンパク質との間の相互作用を有効にブロックする。ＴＮＸ−３５５は、ＣＤ４のドメイン２上のコンフォメーショナルエピトープに結合するヒト化されたＩｇＧ４モノクローナル抗体である。（L.C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87）ＴＮＸ−３５５は、ＣＣＲ５−、ＣＸＣＲ４−、および二重／混合トロピックＨＩＶ−１株のウイルス付着を阻害することができる（E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract #3844; D. Norris et al. TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAD). December 16-19, Washington DC. Abstract #4020.）。
【００９０】
抗体、可溶性受容体、およびそれらの生物学的に活性なフラグメントを含む分子治療剤は、従来の低分子量薬物に対する、ますます重要な補助剤となりつつある。（O. H. Brekke and I. Sandlie Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19:819-821）高い特異性および親和性を持つ抗体は、ウイルス性細胞融合に必須の細胞外タンパク質を標的とすることができる。ＣＤ４、ＣＣＲ５、およびＣＸＣＲ４は、ウイルス性融合を阻害する抗体の標的となっている。
【００９１】
V. Roschke et al.（Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44th Anual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). ２００４年１０月２９日、ワシントンＤＣ. Abstract #2871）は、ＣＣＲ５受容体に結合し、ＣＣＲ５受容体を発現する細胞へのＨＩＶ侵入を阻害するモノクローナル抗体を開示している。L. Wu and C. R MacKayは、２００１年５月３０日出願のU.S. Ser. No. 09/870,932において、細胞のＨＩＶ感染を阻害することができる形でＣＣＲ５受容体に結合するモノクローナル抗体５Ｃ７および２Ｄ７を開示している。W. C. Olsen et al.（J. Virol. 1999 73(5):4145-4155）は、（ｉ）ＨＩＶ−１細胞侵入、（ｉｉ）ＨＩＶ−１エンベローブ介在膜融合，（ｉｉｉ）ＣＣＲ５に結合するｇｐ１２０、および（ｉｖ）ＣＣ−ケモカイン活性を阻害することができるモノクローナル抗体を開示している。抗ＣＣＲ５抗体Ｐｒｏ１４０と低分子量ＣＣＲ５拮抗剤との間の相乗作用が、Murga et al.（3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa.02.06. ２００５年７月２４〜２７日、Rio de Janeiro, Brazil）により開示されている。ＨＩＶ−１細胞侵入を阻害する抗ＣＣＲ５抗体は、M. Brandt et al.により、２００６年３月３１日出願のU.S. Ser. No. 11/394,439において、単離され、また、開示されている。
【００９２】
FUZEON（登録商標）（Ｔ−２０、ＤＰ−１７８、ペンタフシド（pentafuside））は、米国特許第５，４６４，９３３号に開示されている。Ｔ−２０および類縁体、Ｔ−１２４９は、ＨＩＶ融合に必要とされる立体配座の変化を効果的に阻害するＨＩＶｇｐ４１フラグメントの類縁体である。Ｔ−２０は、承認されており、RocheおよびTrimerisから入手可能である。ＦＵＺＥＯＮは、他の種類の抗ＨＩＶ薬との併用治療において、連続的皮下（ｓｃ）注入または注射剤として投与される。
【００９３】
ＨＩＶ治療に有用と思われる他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン（ribavirin）、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドが含まれる。ヒドロキシ尿素（Droxia）、Ｔ細胞の活性化に関わる酵素である、リボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害剤は、NCIで発見され、Bristol-Myers Squibbにより開発中であり；前臨床研究において、それは、ジダノシンの活性に対して相乗効果を有することを示し、スタブジンと共に研究されてきた。ＩＬ−２は、ＥＰ−０１４２２６８（Ajinomoto）、ＥＰ−０１７６２９９（Takeda）、米国特許第ＲＥ３３，６５３号、同第４，５３０，７８７号、同第４，５６９，７９０号、同第４，６０４，３７７号、同第４，７４８，２３４号、同第４，７５２，５８５号および同第４，９４９，３１４号（Chiron）で開示されており、静脈注入または皮下投与用の凍結乾燥粉末として、Chiron Corp.からPROLEUKIN（登録商標）（アルデスロイキン（aldesleukin））で入手可能である。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１に開示されており、RocheおよびWyeth Pharmaceuticalsから入手可能である。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドは、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されており、ICN Pharmaceuticalsから入手可能である。
【００９４】
一般に使用される略語には以下が含まれる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、雰囲気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボネートまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ2Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノスルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ2−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ2Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ3Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ3ＳＯ2−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，１’−ビス−薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ3Ｓｉ（���ＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（sec-）、三級（tert-）およびネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、それらの慣用の意味を有する。(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
【００９５】
本発明の化合物は、以下に示され記載される例示的な合成反応スキームに記述される種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製する際に使用される出発原料および試薬は、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような文献に記述された手順に従い当業者が公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成できるいくつかの方法を単に例示するものにすぎず、様々な変形がこれらの合成反応スキームに施されてもよく、それらは、本願に含まれている開示を参照すると、当業者に理解されるであろう。
【００９６】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、所望により、単離し、精製することができる。そのような材料は、物理定数を含み、また質量分析法、核磁気共鳴分光法および赤外分光法を含むがこれらに限定されない、従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【００９７】
別に特記されない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下に、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましく且つ簡便にはおよそ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。当業者は、過度の実験をすることなく、各々の変換に最適な反応条件を特定することが可能であろう。
【００９８】
以下のスキームは、しばしば特定の化合物を示しているが、反応条件は例示的であって、他の反応物に簡単に適合させることができる。代替的な条件も周知である。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載の発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【００９９】
本発明により包含され、かつ本発明の範囲内である代表的な化合物の例が、以下の表に提示されている。以下のこれらの実施例および調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために提示されている。それらは、本発明の範囲を制限するもとして考慮されるべきではなく、本発明の単なる例示および代表例として考慮されるべきである。
【０１００】
以下のスキーム中のいくつかの構造は、一般化された置換基と共に示されているが；当業者は、Ｒ基の性質が変化すると、本発明で検討される種々の化合物を与えることができることを、直ちに理解するであろう。また、反応条件は例示的であり、代替的な条件は周知である。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載の発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【０１０１】
一般に、本出願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。表示された構造とその構造に与えられた名称に不一致がある場合は、表示された構造により重みが与えられるべきである。さらに、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含するものとして解釈されるべきである。
【０１０２】
【表１】
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2009515826.tif 000018
【０１０３】
本発明の化合物は、よく確立された手法により製造することができる。（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸、（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）酢酸、（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）酢酸、および４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）アセトニトリルが一般的に入手可能であり、そのヒドロキシ酸の対応するメチルエーテルおよび／またはアルキルエステルが市販されている。（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸エチルは、実施例７に記載のように、３−クロロ−４−メトキシ−トルエンから調製された。メチルエーテルは、ＢＢｒ3、ＨＢｒもしくはＨＩまたはＬｉＩ／コリジンで、周知の条件下に容易に脱メチル化される。カルボン酸は、標準的な方法論により、対応するエステルに変換することができる。３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル、５−フルオロ−イソフタロニトリル、１−ブロモ−２−フルオロ−４−クロロ−ベンゼン、４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル、１，３−ジクロロ−２−フルオロベンゾニトリル、４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルを含む、フェノールとカップリングするのに必要なフッ素化フェニル誘導体は、市販の化合物である。３−ジフルオロメチル−５−フルオロ−ベンゾニトリルは、実施例１１に記載のように、３，５−ジブロモ−フルオロ−ベンゼンから調製された。
【０１０４】
【化１６】
2009515826.tif 000019
【０１０５】
一般的経路を、スキーム１に示す。フェノキシ置換基および側鎖の酢酸を有するフェニル環の双方は、特許請求の範囲に記載のように場合により置換されており、符号Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ”’は、スキームを、これらの位置が特許請求の範囲および明細書中で定義されている範囲に、一般化されるように意図されている。
【０１０６】
ジアリールエーテルの調製（上記の工程１）は、概説されている（J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065）。アリールエーテルの導入は、しばしば、脱離基と電子陰性置換基で置換されている芳香環１１（Ｘ＝脱離基）上でのフェノール１０との直接ＳNＡｒ置換により達成することができる。電子陰性置換基を有するフルオロ芳香族化合物は、ソフトな求核剤での求核攻撃に感受性であることが知られている。フッ素置換基は、一般的に、他のハロゲン置換基よりも、有意に不安定である。水や水酸化物のようなハードな求核剤は、フッ化物を置換することはできないが、フェノール、イミダゾール、アミン、チオール、およびいくつかのアミドのようなソフトな求核剤は、室温であっても容易に置換反応する（D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10:1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991）。スキーム１において１０で表されるフェノールは、適切に置換されているアリールフッ素化合物で処理すると、ジアリールエーテルを製造することができる（下記）。
【０１０７】
アリールエーテルは、また、置換ベンゼンボロン酸（１１、Ｘ＝Ｂ（ＯＨ）2）とフェノールとのＣｕ（ＯＡｃ）2触媒縮合により効果的に調製することができる（D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940 and D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936）。このプロトコールは、また、１０等のフェノールに適合させることができる。種々の他の置換基を有するベンゼンボロン酸は、市販されている。
【０１０８】
あるいは、Ｃｕ（Ｉ）塩でのウルマンジアリールエーテル合成の変法（J. -F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; E. Buck et al, Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626）またはパラジウム触媒カップリング手法が報告されており（G. Mann et al., J. Am. Chem. Soc., 1999 121:3224-3225）、記載されている。当業者は、最適な手法はカップリングされるアリール環上の置換基の性質および位置により変化し、カップリングに有用な条件は過度な実験なしに特定することができることを理解するであろう。
【０１０９】
カルボン酸エステル１２の対応するアニリド１３への変換は、標準的な方法論で行われる。カルボン酸エステルは、温和な塩基性条件下に加水分解されると、対応するカルボン酸を与え、これは、対応する酸塩化物に変換され、最後に、置換アニリンと縮合される。
【０１１０】
置換アニリンは、容易に入手できる。４−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（２０）および４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２１）は、市販されている。２０の３位および／または５位での求電子置換は、アミンによるオルト位の活性化により、容易に達成される。そこで、２０をＮＢＳまたはＮＣＳと接触させると、それぞれ、４−アミノ−３−ブロモ−および４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドが得られる。
【０１１１】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態および担体で配合することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、または懸濁剤の剤形であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、持続的（静脈内滴注）局所非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは、浸透向上剤を含むこともある）、口腔内、鼻腔内、吸入および坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合にも有効である。好ましい投与方法は、一般に、罹患の程度および活性成分に対する患者の応答に従って調整できる都合のよい１日用量投薬計画を使用する経口である。
【０１１２】
１種または複数種の本発明の化合物およびそれらの薬学的に使用できる塩を、従来の賦形剤、担体、または希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物および単位投薬形態にすることができる。医薬組成物および単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは有効成分と共にまたはそれなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日投与量の意図される範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；または直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態で；または非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。典型的な製剤は、１種または複数種の活性化合物を約５％〜約９５％(w/w)含有する。用語「製剤」または「投薬形態」は、活性化合物の固体および液体配合剤の双方を含むことを意図しており、当業者は、活性成分が標的器官または組織ならびに所望の用量および薬物動態パラメータに応じて異なる調合で存在できることを理解するであろう。
【０１１３】
本明細書で使用される、用語「賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものではない、医薬組成物の調製に有用である化合物を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容できる賦形剤を含む。本明細書で使用される、用語「賦形剤」は、１種または１種より多いそのような賦形剤の双方を含む。
【０１１４】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」形態は、また、非塩形態では存在しない、所望の薬物動態学的特性を活性成分にもたらし、体内でのその治療活性に関して、活性成分の薬物動態学にプラスにさえ影響を与える可能性がある。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という語句は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換されるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。薬学的に許容しうる塩への言及の全てのものには、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。
【０１１５】
固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに成形される。適切な担体として、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてもよい。
【０１１６】
液体配合剤も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体配合剤が挙げられる。これらには、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液に調製されることができるか、またはレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤、および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入または持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小量注入容器または多用量容器に単位用量形態で存在しうる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとりうる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合化剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水で使用前に構成されるための、滅菌固体の無菌分離によるかまたは溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために配合しうる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次いで、均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却、および凝固させる。
【０１１９】
本発明の化合物は、膣内投与用に配合しうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーが適切であることは、当該技術で既知である。
【０１２０】
所望であれば、配合剤は、活性成分の持続的または制御的放出投与に適合するように、腸溶コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬剤送達デバイスに配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の治療計画に対するコンプライアンスが重要である場合に有益である。経皮送達系における化合物は、しばしば、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術または注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。
【０１２１】
医薬担体、希釈剤、および賦形剤を伴った好適な配合剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した配合科学者は、本明細書の組成物を不安定にしたり、その治療活性を損なったりすることなく、特定の投与経路のための多数の配合剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で配合剤を変更することができる。
【０１２２】
水または他のビヒクル中で本発明の化合物をより可溶性にするそれらの化合物の変性は、例えば、僅かな変性（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、これは十分に、当分野における通常の技術範囲内である。また、患者における最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路および投薬計画を変更することは、十分に、当分野における通常の技術範囲内である。
【０１２３】
本明細書で使用される、用語「治療有効量」は、個体における疾患の症状を低減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の場合において個別の要件に適合される。投与量は、治療される疾患の重篤度、患者の年齢および身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の医薬、投与経路および形態、ならびに関与する医師の選択および経験のような多数の要因に応じて広い範囲で変わることができる。経口投与では、１日あたり約０．０１〜約１００mg/kg体重の１日投与量が、単剤療法および／または併用療法で適切であるべきである。好ましい１日投与量は、１日あたり、約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgの人に対する投与では、投与量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与としてまたは分割投与で、典型的には１日あたり１〜５回投与で投与できる。一般に、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書で記載されている疾患を処置する通常の技術のうちの１つにより、過度の実験を行うことなく、かつ個人的な知識、経験および本出願の開示に拠り、所与の疾患および患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することが可能となろう。
【０１２４】
本発明の実施態様において、活性化合物または塩は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤などの、別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与できる。活性化合物またはその誘導体もしくは塩を別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与すると、活性を、親化合物を超えて増大させることができる。処置が併用治療である場合、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時であるか、またはそれに続くものであってもよい。したがって、本明細書で使用される、「同時投与」には、同時または異なる時の薬剤の投与が包含される。同時に２種以上の薬剤を投与することは、２種以上の活性成分を含有する単一の配合剤によってか、または単一の活性薬剤の２種以上の投与剤形の実質的な同時投与によって、達成できる。さらに、本明細書で使用されるＨＩＶ感染の処置には、ＨＩＶ感染に関連するまたはそれが介在する疾患もしくは状態、またはその臨床症状の、治療または予防も含まれる。
【０１２５】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤のように、製剤の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それ自体であることができるか、またはこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１２６】
以下のこれらの実施例および製剤は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものとして考えるべきではなく、単にそれらを例証し、代表するものとして考えるべきである。
【０１２７】
実施例１
［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｉ−４６）
【０１２８】
【化１７】
2009515826.tif 000020
【０１２９】
工程１−ＮＭＰ（１２ml）中の１５（１．６ｇ、６．２０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５６ｇ、１８．６mmol）及び３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（１６、０．９６ｇ、６．２０mmol）を加えた。反応物を実験用マイクロ波で１１０℃で５分間及び１２０℃で８０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、１７ａを得た。
【０１３０】
工程２−１７ａ（０．６２ｇ、１．５７mmol）、ＬｉＯＨ（１１３mg、４．７mmol）及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１、２５ml）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１７ｂを得て、それを更に精製しないで次の工程で用いた。
【０１３１】
工程３−Ｎ２雰囲気下で室温に保持した１７ｂ（５５７mg、１．５２mmol）及びＤＣＭ（７ml）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２６５μＬ；３．０４mmol）を、続いてＤＭＦ２滴を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。過剰の溶媒及び塩化オキサリルを真空下で除去して、１７ｃを得て、それを更に精製しないで次の工程で用いた。
【０１３２】
工程４−Ｎ２雰囲気下、アセトン（１ml）中の１７ｃ（０．２２mmol）の撹拌溶液に、順次ＮａＨＣＯ３（３６．５mg、０．４３４mmol）、４−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（３６．４mg、０．２２mmol）及び水（２ml）を加えた。混合物を５分間超音波処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、Ｉ−４６：融点＝２０５．３−２０７．４℃；ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５１８を得た。
【０１３３】
実施例２
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２１）
【０１３４】
【化１８】
2009515826.tif 000021
【０１３５】
工程１−ＮＭＰ（１０ml）中の（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１９、１．３４ｇ、６．２２mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５８ｇ、１８．７mmol）及び５−フルオロ−イソフタロニトリル（２０、１．０ｇ、６．８４mmol）を加えた。反応物を１００℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、２１を得て、それを更に精製しないで用いた。
【０１３６】
工程２〜４を実施例１の例２〜４に記載されたように実施したが、但し工程４では３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いて、Ｉ−２１を得た。
【０１３７】
４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド−０℃に冷却したＤＭＦ（１０ml）中の４−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ、５８．１mmol）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１０．３ｇ、５８．１）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０１３８】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−９）を同様にして調製したが、但し工程４では２−トリフルオロメチル−アニリンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１３９】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１０）を同様にして調製したが、但し工程４では２−メチル−４−メトキシ−アニリンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４０】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１１）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４１】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−１２）を同様にして調製したが、但し工程４では４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４２】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−１３）を同様にして調製したが、但し工程４では４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４３】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１４）を同様にして調製したが、但し工程４では２，３−ジメチル−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４４】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−エチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１５）を同様にして調製したが、但し工程４では２−エチル−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４５】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド（Ｉ−１６）を同様にして調製したが、但し工程４では２−メチル−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４６】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１−１７）を同様にして調製したが、但し工程４では２−メトキシ−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４７】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１９）を同様にして調製したが、但し工程４では２−イソプロピル−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４８】
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−２０）を同様にして調製したが、但し工程４では２−ブロモ−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１４９】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２２）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−ベンゾニトリルを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１５０】
（４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（Ｉ−２６）を同様にして調製したが、但し工程４では（４−アミノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１５１】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−シアノメトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２７）を同様にして調製したが、但し工程４では（４−アミノ−フェノキシ）−アセトニトリルを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１５２】
（４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル（Ｉ−２８）を同様にして調製したが、但し工程４では（４−アミノ−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステルを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１５３】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２９）を同様にして調製したが、但し工程４では２−アミノ−ベンゾニトリルを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１５４】
４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（Ｉ−３０）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−安息香酸メチルエステルを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１５５】
４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル（Ｉ−３１）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステルを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１５６】
３−クロロ−４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（Ｉ−３２）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステルを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１５７】
実施例３
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド（Ｉ−７）
【０１５８】
【化１９】
2009515826.tif 000022
【０１５９】
工程１−ＮＭＰ（２０ml）中の（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１９、２．０ｇ、９．３２mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．８６ｇ、２８．０mmol）及び１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（２０、１．２８ml、１０．３mmol）を加えた。反応物を１００℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、２３を得て、それを更に精製しないで用いた。
【０１６０】
工程２〜４を、実施例１の例２〜４に記載されるように実施したが、但し工程４では２−メチル−フェニルアミンを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いて、Ｉ−７を得た。
【０１６１】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１６２】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−［２−メチル−４−（３−スルファモイル−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−５）を同様にして調製したが、但し工程４では３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−プロパン−１−スルホン酸アミドを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１６３】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−８）を同様にして調製したが、但し工程４では２−フルオロ−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１６４】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６）を同様にして調製したが、但し工程４では２−クロロ−フェニルアミンを３−ブロモ−４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１６５】
実施例４
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３４）
【０１６６】
【化２０】
2009515826.tif 000023
【０１６７】
工程１−ＮＭＰ（２０ml）中の（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１９、３．０ｇ、１４．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８０ｇ、４１．９mmol）及び４−クロロ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（２４、２．１７ｇ、１４．０mmol）を加えた。反応物を１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、２５を得て、それを更に精製しないで次の工程で用いた。
【０１６８】
工程１からのエステルをＩ−３４に変換するための工程２〜４を、実施例１の工程２〜４のために記載されたように行った。
【０１６９】
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３５）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１７０】
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３６）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１７１】
実施例５
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４０）
【０１７２】
【化２１】
2009515826.tif 000024
【０１７３】
工程１−ＮＭＰ（２０ml）中の１９（３．０ｇ、１４．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８０ｇ、４１．９mmol）及び１，３−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼン（２６、２．３１ｇ、１４．０mmol）を加えた。反応物を１２０℃に一晩に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、２７を得て、それを更に精製しないで次の工程で用いた。
【０１７４】
工程１からのエステル２７をＩ−４０に変換するための工程２〜４を、実施例１の工程２〜４のために記載されたように行った。
【０１７５】
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４１）を同様に調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１７６】
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４５）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１７７】
実施例６
２−［３−クロロ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４２）
【０１７８】
【化２２】
2009515826.tif 000025
【０１７９】
工程１−ＮＭＰ（２０ml）中の１９（３．０ｇ、１４．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８０ｇ、４１．９mmol）及び４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（２８、１．８９ｇ、１４．０mmol）を加えた。反応物を１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、２９を得て、それを更に精製しないで次の工程で用いた。
【０１８０】
工程１からのエステル２９をＩ−４２に変換するための工程２〜４を、実施例１の工程２〜４のために記載されたように行った。
【０１８１】
２−［３−クロロ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４３）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１８２】
２−［３−クロロ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４４）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１８３】
実施例７
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３７）
【０１８４】
【化２３】
2009515826.tif 000026
【０１８５】
工程１−４−クロロ−３−メトキシ−トルエン（３０ａ；０．５ｇ；３．２mmol）、ＮＢＳ（０．５７ｇ；３．２mmol）及びベンゾイルペルオキシド（０．０３１ｇ；０．１３mmol）及びＤＣＥ３２mlの溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて、ブロモメチル化合物３０ｂを得て、それを更に精製しないで用いた。
【０１８６】
工程２−前の工程からの３０ｂ（０．１６６mmol）２８ｇ、ＮａＣＮ（２８ｇ；０．５８mmol；３．５当量）及び９０％ＥｔＯＨ水溶液５００mlを、室温で一晩撹拌した。粗残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（各３５９ml）に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１００〜９０％ヘキサン）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３０ｃ  ２１ｇを得た。
【０１８７】
工程３−気体ＨＣｌを、トルエン（１０ml）、エーテル（１０ml）及びＥｔＯＨ（１ml）中の４−クロロ−３−メトキシアセトニトリル（３０ｃ）の冷却溶液に約１０分間ゆっくりと泡立てた。反応物に栓をし、−３０℃で１週間保存した。ＴＬＣは、残留出発物質を少しも検出できなかった。溶媒を蒸発させ、黄色の固体をＥｔ２Ｏで撹拌し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、４−クロロ−３−メトキシフェニルメチルイミド酸エチル０．５７ｇ（９０％）（３０、Ｘ＝Ｃ（＝ＮＨ）ＯＥｔ））を得た。
【０１８８】
イミダート（０．５７ｇ）及びＨ２Ｏ（１０ml）の溶液を４０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。反応物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、得られた生成物３０ｄを更に精製しないで用いた。
【０１８９】
工程４−４−クロロ−３−メトキシフェニル酢酸エチル（３０ｄ；３６ｇ；１５７mmol）及びＤＣＭ（２Ｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（７４ml；７８５mmol；ＤＣＭ中の１．０Ｍ）の溶液を３０分間かけて加えた。−７８℃で１時間後、反応物を室温に温めた。出発物質が消費された時、反応物を氷水浴中で冷却し、反応を水２００mlでクエンチした。水相をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（４：１  ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１９  ３０ｇ（９０％）を得た。
【０１９０】
工程５−１９（１．０７ｇ、５mmol）、１６（１．３ｇ、７．５６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５．０mmol）及びＮＭＰ（１０ml）の溶液を撹拌し、１１０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を順次、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３１  ０．３２８ｇを得た。
【０１９１】
工程５からのエステル３１をＩ−３７に変換するための工程６〜８を、実施例１の工程２〜４のために記載されたように行った。
【０１９２】
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３８）を同様にして調製したが、但し工程８では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１９３】
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３９）を同様にして調製したが、但し工程８では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０１９４】
実施例８
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４６）
【０１９５】
【化２４】
2009515826.tif 000027
【０１９６】
工程１−ＮＭＰ（１２ml）中の（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３２、１．６ｇ、６．２０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５６ｇ、１８．６mmol）及び１６（０．９６ｇ、６．２０mmol）を加えた。反応物を実験用マイクロ波にて１１０℃で５分間及び１２０℃で８０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１０％）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３３を得た。
【０１９７】
工程２〜４を、実施例１の工程２〜４について記載されたように行って、Ｉ−４６：融点＝２０５．３〜２０７．４℃，ｍｓ，［Ｍ−Ｈ］＝５１８を得た。
【０１９８】
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４７）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた：融点＝２１４．６〜２１５．９℃；ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５３２。
【０１９９】
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４８）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた：融点＝２０５．０〜２０７．３℃；ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５５２。
【０２００】
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイルメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４９）を同様にして調製したが、但し工程４では（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた：融点＝１３３．４〜１３５．３℃；ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５３２。
【０２０１】
（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミドを以下の手順により調製した：
工程１−０℃に冷却したＴＨＦ（３４ml）中の濃ＮＨ４ＯＨ（１７ml）の撹拌溶液に、（４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホニルクロリド（２ｇ、８．４２mmol）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次に氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、（４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミドを得た。
【０２０２】
工程２−ＥｔＯＨ（１２０ml）中の（４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（１．１８ｇ、５．４１mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１１８mg）を加えた。混合物をＨ２（バルーン圧）下で一晩撹拌し、触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾別し、フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミドを得た。
【０２０３】
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−５０）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた：融点＝１６８．１〜１７０．４℃；ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５９６。
【０２０４】
実施例９
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−５１）
【０２０５】
【化２５】
2009515826.tif 000028
【０２０６】
工程１−ＮＭＰ（１０ml）中の（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３４、２．０ｇ、９．５１mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９４ｇ、２８．５mmol）及び１６（１．４８ｇ、９．５１mmol）を加えた。反応物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１０％）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３５を得た。
【０２０７】
工程２〜４を、実施例１の工程２〜４について記載されたように行ったが、但し工程４では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いて、Ｉ−５１を得た。
【０２０８】
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−５２）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２０９】
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−５３）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２１０】
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−５７）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２１１】
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイルメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−５８）を同様にして調製したが、但し工程４では（４−アミノ−フェニル）−メタンスルホンアミドを４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２１２】
実施例１０
２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−５４）
【０２１３】
【化２６】
2009515826.tif 000029
【０２１４】
２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−５４）を、実施例１に記載された手順により調製したが、但し工程１では４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２８）を３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに用い、工程４では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２１５】
Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−５５）を、実施例１に記載された手順により調製したが、但し工程１では４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに用い、工程４では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２１６】
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−５６）を、実施例１に記載された手順により調製したが、但し工程１では４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに用い、工程４では４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２１７】
実施例１１
２−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６２）
【０２１８】
【化２７】
2009515826.tif 000030
【０２１９】
工程１−−７８℃に冷却し、Ａｒ雰囲気下に保持した３８ａ（２５．３９ｇ、０．１mol）及び無水Ｅｔ２Ｏ（１２５ml）の溶液に、３０分間かけてｎ−ＢｕＬｉ（４０ml、０．１mol、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。黄色の溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、乾燥ＤＭＦ（８．５２ml、２．２mmol）を５分間かけて滴下し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後で冷却浴を取り外し、反応物を３０分間かけて−３０℃に温めた。反応容器を氷水浴中に置き、−１０℃に温めた。混合物を氷冷却飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ml）にゆっくりと加えた。有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（MgＳＯ４）、濾過し、蒸発させて油状物を得て、それを放置して凝固させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（３〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３８ｂ  １５ｇを得た。
【０２２０】
工程２−隔壁蓋付き１Ｌ  Ｎａｌｇｅｎｅ細口ボトル中のＡｒ雰囲気下の氷／ＭｅＯＨ／水浴中で−１０℃に冷却した３８ｂ（３２．４ｇ、０．１５mol）及びＤＣＭ（１６０ml）の溶液に、ＤＡＳＴ（３５．８５ml、０．２７mol）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ml）に３０分間かけて滴下した。追加の飽和ＮａＨＣＯ３を加え、反応物を僅かに塩基性ｐＨに保持した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、室内真空下で３０℃にて濃縮して、橙色の油状物３６ｇを得て、それをＫｕｇｅｌ−Ｒｏｈｒの球体対球体蒸留装置により１００℃にて室内真空下で精製して、３８ｃ  ３０．６５ｇを得た。
【０２２１】
工程３−乾燥ＤＭＦ（４００ml）中の３８ｃ（４１．６ｇ、０．１８２mol）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（Ｏ）（１５ｇ、１３mmol）、及びシアン化亜鉛（１２．８２ｇ、０．１０９mol）の溶液を、窒素下で８０℃に５．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、黄色の固体を濾過し、濾液を水（５００ml）に加えた。濾液をＥｔ２Ｏで３回抽出し、合わせた抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、３０℃で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（１００：０〜９５：５〜９０：１０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３９  ２６．３ｇを部分的に結晶化している無色の油状物として得た。
【０２２２】
工程４−１５（０．５００ｇ；１．９２０mmol）及びＮＭＰ（４ml）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７９６ｇ；５．７６）及び３−フルオロ−５−（ジフルオロメチル）−ベンゾニトリル（３９、０．３６２ｇ；２．１１mmol）を加えた。反応物を１２０℃に加熱し、ＴＬＣにより監視した。８時間後、反応物を室温に冷却し、１０％ＨＣｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーに付して精製して、４１を得た。
【０２２３】
工程５〜７を、実施例１の工程２〜４のために記載されたように行ったが、但し工程４では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いて、Ｉ−６２を得た。
【０２２４】
２−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６３）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２２５】
２−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６４）を同様にして調製したが、但し工程４では４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２２６】
実施例１２
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−５９）
【０２２７】
【化２８】
2009515826.tif 000031
【０２２８】
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−５９）を、実施例１に記載された手順により調製したが、但し工程１では４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに用い、工程４では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２２９】
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６０）を、実施例１に記載された手順により調製したが、但し工程１では４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに用い、工程４では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２３０】
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６１）を、実施例１に記載された手順により調製したが、工程１では４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに用い、工程４では４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２３１】
実施例１３
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６５）
【０２３２】
【化２９】
2009515826.tif 000032
【０２３３】
（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル
工程１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−アセトニトリル（４５ａ、６ｇ）、氷ＨＯＡｃ（６０ml）及びＨＢｒ（４８％、６０ml）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。反応物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離し、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、４５ｂを得た。
【０２３４】
工程２−ＥｔＯＨ（１００ml）中の４５ｂ（４．８２ｇ）、Ｈ２ＳＯ４（４．８ml）の混合物を、７５℃で３時間撹拌した。反応物を室温で冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で蒸発させて、４５ｃを得た。
【０２３５】
工程３〜６を、実施例１に記載された手順により実施したが、但し工程１では［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４，５−ジメチル−フェニル］−酢酸エチルエステルを［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸エチルの代わりに用いた。
【０２３６】
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６６）を、Ｉ−６５のために記載された手順により調製したが、但し工程６では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２３７】
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１８）を、Ｉ−６５について記載された手順により調製したが、但し工程６では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２３８】
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−３３）を、Ｉ−６５について記載された手順により調製したが、但し工程６では４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２３９】
実施例１４
Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−２５）
【０２４０】
【化３０】
2009515826.tif 000033
【０２４１】
（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（４５ｃ）を、実施例１３に記載されたように調製した。Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−２５）を、実施例１からの手順を使用して、４５ｃから出発して調製したが、但し工程１では４５ｃを３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルの代わりに用い、３−メチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルを３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルの代わりに用い、工程４では４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２４２】
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−２４）を、Ｉ−２５について記載された手順により調製したが、但し最終工程では４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２４３】
２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２３）を、Ｉ−２５のために記載された手順により調製したが、但し最終工程では４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを４−アミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドの代わりに用いた。
【０２４４】
実施例１４
２−［４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−４）
【０２４５】
【化３１】
2009515826.tif 000034
【０２４６】
工程１−−７８℃に冷却したＤＣＭ（１５ml）中の（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸（４７ａ、２．２３ｇ、１２．４mmol）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、６１．７mmol）をシリンジを介して滴下した。反応物を−７８℃で１時間及び室温で４時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、反応物を水の添加によりクエンチした。溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、４７ｂを得た。
【０２４７】
工程２〜５を、実施例１の工程１〜４について記載されたように行ったが、但し工程５では４８を１７ａの代わりに用いた。
【０２４８】
実施例１５
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−ペンタノイルスルファモイル−フェニル）−アセトアミド（４９ｃ）
【０２４９】
【化３２】
2009515826.tif 000035
【０２５０】
スルホンアミド４９ａ（０．１８８ｇ、０．３１４mmol）、ＴＨＦ（２ml）及びＤＣＥ（２ml）の溶液に、無水吉草酸（０．０６４ｇ、０．３４５mmol）を加えた。ＤＭＡＰの結晶１個を溶液に加えた。溶液を２４時間撹拌し、水とＤＣＭに分配した。有機相を、順次１０％ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、得られた固体を濾過し、乾燥して、４９ｂを得た。アシルスルホンアミド４９ｂをＴＨＦに懸濁し、溶液が均質になるまで撹拌した。０℃に冷却した溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨの１当量を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次に室温に温め、溶媒を真空下で除去した。得られた物質をＥｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで粉砕して、４９ｃを結晶質固体として得て、それを１００℃で２４時間乾燥した。
【０２５１】
実施例１６
ＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：阻害剤ＩＣ50測定
ＨＩＶ−１  ＲＴアッセイを、精製した組換え酵素およびポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）16テンプレート−プライマーを使用し、総量５０μLで、９６−ウエルMillipore MultiScreen ＭＡＤＶＮＯＢ５０プレート中で実施した。アッセイの構成成分は、５０mMトリス／ＨＣｌ、５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、６mM  ＭｇＣｌ2、５μM  ｄＴＴＰ、０．１５μＣｉ〔3Ｈ〕ｄＴＴＰ、２．５μｇ／mlオリゴ（ｄＴ）16にプレアニールした５μｇ／mlポリ（ｒＡ）および１０％ＤＭＳＯの最終濃度における阻害剤濃度の範囲であった。反応は、４nM  ＨＩＶ−１  ＲＴを加えて開始し、３７℃で３０分間のインキュベーションの後、反応を２０％氷冷ＴＣＡ５０μLの添加によって停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。沈殿物を、プレートに真空を適用して回収し、順次、１０％ＴＣＡ（３×２００μL）および７０％エタノール（２×２００μL）で洗浄した。最後に、プレートを乾燥し、ウエルごとにシンチレーション液２５μLを加えた後で、Packard TopCounterで放射活性をカウントした。阻害％をlog10阻害剤濃度に対してプロットしてＩＣ50を算出した。
【０２５２】
実施例１７
抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイを、R. E. Pauwels et al. J. Virol. Methods 1988 20(4):309-322によって記載された方法により実施した。
【０２５３】
【表２】
2009515826.tif 000036
【０２５４】
実施例１８
医薬組成物
いくつかの経路による投与のための対象化合物の医薬組成物を、本実施例に記載されたように調製した。
【０２５５】
経口投与組成物（Ａ）
【０２５６】
【表３】
2009515826.tif 000037
【０２５７】
成分を混合し、約１００mgずつを含有するカプセルに充填する；１カプセルがほぼ全１日用量となる。
【０２５８】
経口投与組成物（Ｂ）
【０２５９】
【表４】
2009515826.tif 000038
【０２６０】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して造粒する。次に、配合物を乾燥し、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を成形する。
【０２６１】
経口投与組成物（Ｃ）
【０２６２】
【表５】
2009515826.tif 000039
【０２６３】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２６４】
非経口配合物（Ｄ）
【０２６５】
【表６】
2009515826.tif 000040
【０２６６】
活性成分を注射剤用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射剤用の水の残りで溶液を増量して、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２６７】
坐剤用配合物（Ｅ）
【０２６８】
【表７】
2009515826.tif 000041
【０２６９】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２７０】
局所用配合物（Ｆ）
【０２７１】
【表８】
2009515826.tif 000042
【０２７２】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次いで、適量の水を加えて約１００ｇにする。
【０２７３】
前記の記載、あるいは、特定の形態で、または開示された機能を実行する手段により、または適切であれば、開示された結果に達成する方法もしくはプロセスに関して表現された下記の特許請求の範囲に開示された特徴は、別個に、または、このような特徴の任意の組み合わせにおいて、それらの多様な形態で本発明を実現するために利用しうる。
【０２７４】
前記の発明は、明瞭さおよび理解の目的のために、説明および例により、いくらか詳細に記載されている。変更および変形を添付の特許請求の範囲の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が享有できるものの同等物の全範囲と共に決定されるべきである。
【０２７５】
本出願に引用した全ての特許、特許出願、および刊行物は、それぞれの個々の特許、特許出願、または刊行物が個々に意味するのと同じ程度に、すべての目的に対して、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月17日(2008.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009515826.tif 000049
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、またはアミノであり；
Ｒ2は、水素またはフッ素であり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；
Ａｒは、式ＩＩａによる置換フェニル環であり、ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは双方ともに水素であることはないか、またはＲ7cが水素である場合、Ｒ7aはハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、またはＣ1-6アルキルであり、
【化２】
2009515826.tif 000050
ここで、Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、およびシアノよりなる群から選択され；
Ｒ7cは、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9；−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＮ、−ＯＲ13、−ＣＯ2Ｒ11、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ8aＲ9a、およびＸ4（ＣＨ2）vＣＯＮＲ8aＲ9aよりなる群から選択され；
Ｒ7bは、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、アミノＣ1-6アルキルスルホニル、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11b、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ニトロ、シアノ、およびＣ1-6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、（ｉ）独立に、Ｒ8およびＲ9の一方は、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ8およびＲ9の他方は、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−（ＣＨ2）2Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｘ3、または−（ＣＨ2）2ＮＲ11aＲ11bよりなる群から選択されるか；あるいは（ｉｉ）Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＮＲ11aＲ11bよりなる群から選択される１または２個の置換基で場合により置換されている（ＣＨ2）2−Ｘ3−（ＣＨ2）2または−（ＣＨ2）o−であり；
Ｒ8aおよびＲ9aは、（ｉ）独立に、Ｒ8およびＲ9の一方は、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ8およびＲ9の他方は、水素、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）vＮ［（ＣＨ2）2］2Ｘ3、および−（ＣＨ2）vＮＲ11aＲ11bよりなる群から選択されるか；あるいは（ｉｉ）Ｒ8aおよびＲ9aは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンであり、そのピロリジンまたはそのピペリジンはヒドロキシルで場合により置換されているか；あるいは（ｉｉｉ）Ｒ8aおよびＲ9aは、一緒になって、（ＣＨ2）2−Ｘ3−（ＣＨ2）2であり；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11aおよびＲ11aは、独立にＲ11であり；
Ｒ12は、Ｃ1-10アルキル、−（ＣＨ2）sＮＲ11aＲ11b、−（ＣＨ2）sＯＲ11、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ［（ＣＨ2）2］2Ｏ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ11、場合により置換されているフェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ2は、−Ｏ−または結合であり；
Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、またはＮＲ11であり；
Ｘ4は、Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）n−であり；
ｍおよびｎは、独立に、０〜２の整数であり；
ｏは、４〜６の整数であり；
ｐは、０〜６の整数であり；
ｓは、１〜２の整数であり；
ｖは、１〜６の整数である）
の化合物、水和物、溶媒和物、およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の、式Ｉ：
【化３】
2009515826.tif 000051
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、およびシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ａｒは、式ＩＩａ：
【化４】
2009515826.tif 000052
（式中、
Ｒ7aは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ7cは、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8'Ｒ9'；−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10、−Ｘ4'（ＣＨ2）vＣＮ、−ＯＲ13、−ＣＯ2Ｒ11、および−ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ7bは、出現ごとに、独立に、水素およびＣ1-6アルキルよりなる群から選択され；
ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは、双方ともに水素であることはなく；
Ｒ8およびＲ9は、独立に、水素またはＣ1-6アルキルであるか、またはＲ8およびＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、モルホリンであり；
Ｒ8'およびＲ9'は、独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ11は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｘ2は、−Ｏ−または結合であり；
Ｘ4は、ＯまたはＳであり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜４の整数であり；
ｖは、１〜３の整数である）
による置換フェニルである］
の化合物、水和物、溶媒和物、およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ7aが、水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロゲンであり；
ｍが、０であり；
Ｒ7cが、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｘ2ＣＨ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）2ＮＲ8'Ｒ9'、および−Ｘ4（ＣＨ2）vＣＯＯＲ10よりなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ8'およびＲ9'が、水素である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、３，５−二置換、２，５−二置換フェニル、または２，３，５−三置換フェニルである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシルであり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチル、−ＣＨＦ2、Ｂｒ、Ｃｌ、およびシアノよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ4は、水素またはメチルであり；
Ａｒは、式ＩＩａ：
【化５】
2009515826.tif 000053
（式中、
Ｒ7aは、水素、−ＣＨ3、Ｂｒ、−Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、および−ＣＨ（ＣＨ3）2よりなる群から選択され；
Ｒ7cは、水素、−ＯＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）3Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、
【化６】
2009515826.tif 000054
−ＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＳＣＨ2ＣＯＯＣＨ3、ＣＮ、−ＣＯＯＣＨ3、および−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2よりなる群から選択され；
Ｒ7bは、出現ごとに、独立に、水素およびメチルよりなる群から選択され；
ただし、Ｒ7aおよびＲ7cは、双方ともに水素であることはない）
による置換フェニルである、
請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
２−［４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−［２−メチル−４−（３−スルファモイル−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド、
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−ｌ−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−エチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド、
（４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−シアノメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
（４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−アセトアミド、
４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル、
３−クロロ−４−｛２−［３−クロロ−４−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイルメチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド、
２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２−［４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイルメチル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［３−ブロモ−４−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド、又は
２−［４−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド
である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＨＩＶ感染の治療もしくはＨＩＶ感染の予防、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの処置用の医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
少なくとも１種の担体、賦形剤、または希釈剤と混合された、治療有効量の請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2009515826.tif 000055
2009515826.tif 000056