(57)【要約】  本発明は、一般に、新規な治療用化合物及びＡＸＯＲ１０９アゴニスト、並びにこれらを製造する方法及びこれらの使用に関する。【選択図】  図３ｂ
2009530231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２】
哺乳動物における、ＡＸＯＲ１０９によって影響される状態又は疾患の治療方法であって、請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
哺乳動物における、ＧＬＰ−１によって影響される状態又は疾患の治療方法であって、請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
前記状態又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、食欲制御、満腹、耐糖能異常、インスリン耐性、メタボリック症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、炎症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ストレス障害、及び脳血管疾患のうちの１つ又はそれ以上である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記状態又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、及びメタボリック症候群のうちの１つ又はそれ以上である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項６】
前記投与が標的薬物送達システムによるものである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記標的薬物送達システムが結腸標的薬物送達システムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＡＸＯＲ１０９によって影響される状態又は疾患の治療に使用する医薬品の製造における化合物の使用であって、前記化合物が：
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
又はその塩若しくは溶媒和物から選択される、前記使用。
【請求項９】
ＧＬＰ−１によって影響される状態又は疾患の治療に使用する医薬品の製造における化合物の使用であって、前記化合物が：
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
又はその塩若しくは溶媒和物から選択される、前記使用。
【請求項１０】
前記状態又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、食欲制御、満腹、耐糖能異常、インスリン耐性、メタボリック症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、炎症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ストレス障害、及び脳血管疾患のうちの１つ又はそれ以上である、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
前記状態又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、及びメタボリック症候群のうちの１つ又はそれ以上である、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１２】
前記投与が標的薬物送達システムによるものである、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記標的薬物送達システムが結腸標的薬物送達システムである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
又はその塩若しくは溶媒和物から選択される、治療に使用するための化合物。
【請求項１５】
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
又はその塩若しくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１６】
哺乳動物における、ＡＸＯＲ１０９によって影響される状態又は疾患の治療方法であって、請求項１５に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
哺乳動物における、ＧＬＰ−１によって影響される状態又は疾患の治療方法であって、請求項１５に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
前記状態又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、食欲制御、満腹、耐糖能異常、インスリン耐性、メタボリック症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、炎症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ストレス障害、及び脳血管疾患のうちの１つ又はそれ以上である、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記状態又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、及びメタボリック症候群のうちの１つ又はそれ以上である、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与が標的薬物送達システムによるものである、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記標的薬物送達システムが結腸標的薬物送達システムである、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、新規な治療用化合物及びＡＸＯＲ１０９アゴニスト、並びにこれらの製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、人間の健康に対して増加し続けている脅威である。例えば、米国において、約１６００万人の人々が糖尿病を患っていると現在推定されている。
【０００３】
２型糖尿病は、糖尿病の約９０〜９５％であり、毎年、約１９３，０００人の米国居住者が死に至っている。２型糖尿病は、全ての死因の７番目の主な原因である。西洋社会において、２型糖尿病は、現在、６％の成人に対して影響を及ぼし、且つ全世界で毎年６％ずつ増えると予測されている。特定の個体が２型糖尿病を患いやすくなる所定の遺伝特性が存在するものの、糖尿病の発生率が現在増加している裏にある原動力は、先進国において現在広まっている余り動かないライフスタイルの増大、ダイエット及び肥満症である。２型糖尿病の約８０％の糖尿病患者は、著しく太りすぎである。また、かかる病気を患う若者の数も増大している。今日、２型糖尿病は、２１世紀において人間の健康に対する主要な脅威の１つとして国際的に認識されている。
【０００４】
非インスリン依存性糖尿病としても知られている２型糖尿病は、血糖値を適当に調節できないとして顕在化する。２型糖尿病は、インスリン分泌の欠損又はインスリン耐性よって特徴付けられ得る。すなわち、２型糖尿病を患う人々は、殆どインスリンを有さないか、又はインスリンを効果的に使用することができない。インスリン耐性は、体組織が内因性インスリンに対して適当に応答できないことをいう。インスリン耐性は、例えば遺伝、肥満、加齢、及び長期に亘る高い血糖を含む複数の要因により発現する。成人発症型（mature onset）とも称される２型糖尿病は、どんな年齢でも発症可能であるが、最も一般的には、成人期の間に明らかとなる。しかしながら、子供の２型糖尿病の発生率が上昇している。
【０００５】
糖尿病患者において、グルコース濃度が血液及び尿中において増大し、これにより、過度の排尿、渇き、空腹、並びに脂肪及びタンパク質の代謝に関する問題を引き起こす。治療をしないままでいると、糖尿病は失明、腎不全及び心疾患を含む生命を脅かす合併症の原因となる場合がある。
【０００６】
２型糖尿病は、現在、幾つかのレベルで治療される。治療の第１のレベルは、徹底的なダイエット及び／又は運動であり、これを単独で行うか、又は治療薬と組み合わせて行う。かかる薬剤は、血糖値を下げるインスリン又は医薬を含むんでいても良い。２型糖尿病の約４９％の個人は経口薬を必要とし、約４０％はインスリン注射又はインスリン注射と経口薬の組み合わせを必要とし、そして１０％はダイエット及び運動を単独で利用する。
【０００７】
現在の治療法としては、以下のものを含む：膵臓β細胞からインスリンの生成を増大させるインスリン分泌促進剤、例えば、スルホニル尿素；肝臓からのグルコース生成を低減させるグルコース低下エフェクター、例えば、メトホルミン；インスリン作用を高めるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）の活性剤、例えばチアゾリジンジオン；及び消化管のグルコース生成を妨げるα−グルコシダーゼ阻害剤。しかしながら、現在利用可能な治療に関連する欠陥がある。例えば、スルホニル尿素及びインスリン注射は、低血糖症状の発現と体重増加に関連し得る。更に、患者は、時間とともにスルホニル尿素に対する応答性を失うことが多い。メトホルミン及びα−グルコシダーゼ阻害剤により、胃腸内の問題が生ずることが多く、そしてＰＰＡＲ−γアゴニストは、更なる体重増加及び浮腫を引き起こしやすい。
【０００８】
ＴＧＲ５、ＢＧ３７、Ｍ−ＢＡＲ、又はｈＧＰＣＲ１９としても知られているＡＸＯＲ１０９は、単球及びマクロファージ、肺、脾臓、及び腸管で主に発現する胆汁酸Ｇ−タンパク質共役受容体である。胆汁酸に応答して、ＡＸＯＲ１０９が、受容体を発現する細胞におけるｃＡＭＰの細胞内濃度で用量依存性の上昇を引き起こすことが示された（非特許文献１）。また、胆汁酸及びＡＸＯＲ１０９に影響を及ぼす化合物が、一次腸細胞からのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の分泌を増大させることが示された。胆汁酸は、ＡＸＯＲ１０９を介して細胞内ｃＡＭＰレベルを増大させることによってＧＬＰ−１の分泌を誘導することが示唆された（非特許文献２）。
【０００９】
ＧＬＰ−１は、腸内分泌Ｌ細胞から分泌されるペプチドであり、過去２０年に亘って多くの刊行物に記載された非常に広範な生理学的作用を有する。最近になって、多くの研究で、糖尿病、ストレス、肥満、食欲制御及び満腹、アルツハイマー病、炎症、並びに中枢神経系の病気等の状態又は疾患の治療にＧＬＰ−１を使用することに重点的に取り組んできた。例えば、非特許文献３;非特許文献４; 及び非特許文献５を参照されたい。
【非特許文献１】Maruyama, T et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 298 (2002) 714-719頁
【非特許文献２】Katsuma, S et al., Biochem Biophys Res Commun. 2005 Apr 1; 329(1): 386-390頁
【非特許文献３】Bojanowska, E. et al., Med. Sci. Monit., 2005, Aug 11(8): RA271-8
【非特許文献４】Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005, July 2(3): 377-85頁
【非特許文献５】Meier, J.J. et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, Mar-Apr; 21(2); 91-117頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、臨床治療でペプチドを使用することは、投与の困難さ、及び生体内安定性の理由からひどく制限されている。従って、ＧＬＰ−１の効果を直接的に模倣するか、又はＧＬＰ−１の分泌を増大させる小分子は、上述した種々の状態又は疾患、すなわち糖尿病の治療に有用な場合がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＧＬＰ−１活性によって影響されることが示された種々の状態及び疾患の治療に有用な場合があるＡＸＯＲ１０９のアゴニストを特定する。
【００１２】
本発明の一の実施形態は、
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物である。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、ＡＸＯＲ１０９によって影響される状態又は疾患の治療方法における本発明の医薬組成物の投与である。
【００１４】
本発明の他の実施形態は、ＧＬＰ−１によって影響される状態又は疾患の治療方法における本発明の医薬組成物の投与である。
【００１５】
本発明の他の実施形態は、ＡＸＯＲ１０９によって影響される状態又は疾患の治療に使用するための医薬の製造における、
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物の使用を含む。
【００１６】
本発明の他の実施形態は、ＧＬＰ−１によって影響される状態又は疾患の治療に使用するための医薬の製造における、
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物の使用を含む。
【００１７】
本発明の他の実施形態は、以下の化合物：
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
から選択される治療に使用するための化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含む。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、以下の化合物：
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン；
６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノール；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン；
Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート；
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ，１，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含む。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、ＡＸＯＲ１０９によって影響される状態又は疾患の治療方法における本発明の化合物の投与である。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、ＧＬＰ−１によって影響される状態又は疾患の治療方法における本発明の化合物の投与である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、当業者に周知であり且つ正しく認識される用語で記載される。容易に参照できるように、所定の用語を、以下に定義する。所定の用語が定義されるものの、定義された用語が、通常の意味と必ず矛盾して用いられると、或いは未定義の用語が明確ではない、又は通常の一般的に認められた意味の範囲内で使用されないと見なすべきではない。むしろ、本願明細書で使用される全ての用語は、当業者が本発明の範囲を正しく認識できるように本発明を記載すると考えられるべきである。
【００２２】
本願明細書で使用されるような、「本発明の化合物」は、本願明細書の実施例に記載される全ての化合物を含む。
【００２３】
本発明の化合物は、１を超える形態で結晶化する場合があり、すなわち多形性として知られる特性であり、かかる多形形態（「多形」）は、本発明の範囲内である。多形性は一般的に、温度、圧力又はその両方の変化への応答として生じ得る。また、多形性は、結晶化の過程の変化に起因することもある。多形性は、当技術分野で知られている種々の物理特性、例えばＸ線回折パターン、溶解度、及び融点によって識別され得る。
【００２４】
本願明細書に記載される所定の化合物は、１個以上のキラル中心を有するか、又はその他の方法で、複数の立体異性体として存在することが可能である。本発明の範囲には、立体異性体の混合物並びに精製されたエナンチオマー又はエナンチオマー／ジアステレオマーが豊富な混合物が含まれる。また、本発明の範囲には、本発明の化合物の個々の異性体、並びにその完全に又は部分的に平衡化した混合物が含まれる。また、本発明は、上記の式により表される化合物の個々の異性体を、その、１個以上のキラル中心が反転した異性体との混合物として含む。
【００２５】
典型的には、必ずというわけではないが、本発明の塩は、医薬上受容可能な塩である。「医薬上受容可能な塩」なる用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒の塩を称する。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでいても良い。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩を含む。医薬上受容可能ではない他の塩は、本発明の化合物を調製するために有用な場合があり、これらは、本発明の他の実施形態を形成すると考えられるべきである。
【００２６】
本願明細書で使用されるような「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明において、本発明の化合物又はその塩）及び溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体である。本発明の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げるべきではない。溶媒の適例としては、水、メタノール、エタノール及び酢酸を挙げられるが、これらに限定されない。溶媒として、医薬上受容可能な溶媒を使用するのが好ましい。医薬上受容可能な溶媒の適例としては、水、エタノール及び酢酸を挙げられるが、これらに限定されない。溶媒として水を使用するのが最も好ましい。
【００２７】
本願明細書で使用されるような、「有効量」なる用語は、例えば、研究者又は臨床医によって求められる組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す薬物又は医薬の量を意味する。
【００２８】
「治療有効量」なる用語は、かかる量を与えられていなかった対応する被験者と比較して、病気、疾病、又は副作用の治療、治癒、予防、又は緩和が改善、或いは病気又は疾患の進行速度が減少する量を意味する。かかる用語の範囲には、正常な生理機能を促進するのに有効な量も含まれる。
【００２９】
治療で使用する場合、治療有効量の、本発明の化合物、並びにその塩及び溶媒和物は、原料の化学物質として投与されても良い。更に、有効成分は、医薬組成物として提供されても良い。
【００３０】
本願明細書で使用されるような、「治療」なる用語は、特定の状態を緩和すること、かかる状態の症状を除去又は軽減すること、かかる状態の進行を減速又は除去すること、そして、被験者においてかかる状態の最初の発生、又は以前に罹患した被験者における状態の再発を予防又は遅延することを称する。
【００３１】
本発明は、本願の明細書に記載されるような有効量の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物と、１種以上の医薬上受容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と相溶性であり、そして医薬組成物のレシピエントに対して有害ではないという意味で許容される必要がある。
【００３２】
本発明の他の実施形態によると、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、１種以上の医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤とを混合するステップを含む医薬製剤の製造方法についても提供される。
【００３３】
本発明の化合物の治療有効量は、多くの要因に依存するであろう。例えば、レシピエントの人種、年齢、及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、及び投与経路はすべて考慮すべき要因である。治療有効量は、結局は、担当の医師又は獣医師の判断によるべきである。それにもかかわらず、糖尿病及び関連する状態を患っているヒトの治療に用いられる本発明の化合物の有効量は一般的に、１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）体重ｋｇの範囲内であるべきである。更に一般的には、有効量は、１日あたり０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内であるべきである。故に、７０ｋｇの成体の哺乳動物の場合、１日当たりの実際量は、通常、７〜７００ｍｇであろう。この量は、１日１回の用量で投与されるか、又は１日の合計用量が同じになるように、１日当たり複数回（例えば、２、３、４、５又はそれ以上）のサブ用量（sub-dose）で投与されても良い。治療有効量のその塩若しくは溶媒和物は、本発明の化合物それ自体の有効量の割合として決定されても良い。本願明細書に記載の別の状態の治療に関して、同様の投与量が適切であろう。
【００３４】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位用量形態にて存在し得る。そのような単位は、治療される状態、投与経路、並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、非限定例として、０．５ｍｇ〜１ｇの本発明の化合物を含んでいても良い。好ましい単位用量製剤は、上述したような有効成分の一日用量若しくはサブ用量又はその適切な分割量を含む製剤である。かかる医薬製剤は、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。
【００３５】
医薬製剤は、適切な経路による投与、例えば、経口経路(口内又は舌下を含む)、直腸内経路、鼻内経路、局所経路(口内、舌下又は経皮を含む)、膣内経路又は非経口経路（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む)による投与に適合させることができる。かかる製剤は、製薬の技術分野で知られている方法のいずれかにより、例えば、有効成分を担体又は賦形剤と結合させることにより調製することができる。一例としてであって、本発明を限定する意味ではなく、本発明の化合物が有用であると考えられる所定の状態及び疾患に関して、所定の経路が他の経路よりも好ましいであろう。例えば、経口投与は、多くの糖尿病の治療計画の場合に望ましい。
【００３６】
経口投与に適合させた医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤のような個別単位；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性液体との溶液若しくは懸濁液；食用泡状剤若しくはホイップ剤；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして提供することができる。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などの経口用の無毒性で医薬的に受容可能な不活性担体と組合せることができる。一般に、散剤は、化合物を、適切な微細な寸法に粉砕し、食用炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトールなどの適当な製薬用担体と混合することにより調製される。香味料、保存剤、分散剤及び着色剤を存在させることもできる。
【００３７】
カプセルは、粉末、液体、又は懸濁液混合物を調製し、その後、ゼラチン又は他の適切な外殻材料によりカプセル化することにより作製され得る。カプセル化の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び滑剤を混合物に加えることができる。カプセルが摂取された場合、薬物の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加することもできる。更に、所望により又は必要に応じて、好適な結合剤、滑剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物に組み入れることもできる。好適な結合剤の例は、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコース又はβ−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを含む。かかる剤形に有用な滑剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３８】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒状化又はスラッギングし、滑剤及び崩壊剤を加え、錠剤に圧縮成形することによって調剤される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、上述の希釈剤又は基剤と混合することによって調製されても良い。必要により含まれる成分は、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶液抑制剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第４級塩及び／又は吸収剤、例えばベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムを含む。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物（acadia mucilage）又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤を用い、スクリーンを通して押し出すことによって湿式顆粒化され得る。顆粒状化するための別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、これにより不完全に形成されるスラグを顆粒に粉砕することができる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑沢化して、錠剤成形ダイに付着するのを防ぐことができる。その後、滑沢化された混合物を圧縮成形して錠剤とする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組合せ、顆粒状化又はスラッギングステップを経ることなく直接錠剤に圧縮成形することも可能である。セラックのシーリングコートからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及びワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【００３９】
経口用液体、例えば溶液、シロップ及びエリキシルは、所定量が、予め定められた量の化合物を含むように用量単位形態で調製することができる。シロップは、例えば、適切に矯味した水溶液に化合物を溶解させることによって調製することが可能であり、一方、エリキシルは、無毒性のアルコール系賦形剤を使用することにより調製される。
【００４０】
懸濁液は、化合物を無毒性賦形剤に分散させることによって調製され得るのが一般的である。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、香味用添加剤、例えばペパーミント油又は天然甘味剤若しくはサッカリン若しくは別の人工甘味剤等も添加することができる。
【００４１】
適宜、経口投与用の用量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、粒状物質にポリマー又はワックスなどのコーティングを施すか、又はポリマー又はワックスなどに粒状物質を包埋することによって、放出を延長又は持続させるように調製することもできる。
【００４２】
また、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、小型単層小胞、大型単層小胞及び多重層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与されても良い。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成され得る。
【００４３】
また、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、化合物分子が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。
【００４４】
本発明の一の実施形態において、本発明の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、標的薬物送達系によって投与される。好ましくは、送達系は、消化管下部又は結腸に対する薬物送達を標的とするために用いられても良い。かかる薬物送達系は、共有結合組成物、ポリマー被覆組成物、マトリックスに固定した組成物、持続放出組成物、レドックス感受性ポリマー組成物、生体接着組成物、微粒子コーティング組成物、及び浸透性送達組成物を含む。例えば、Chourasia, M.K.等著. J Pharm Pharmaceut. Sci., 6(1):33-66頁, 2003、及び本願明細書における参照文献を参照し、かかる参照文献が、標的薬物送達系の使用を教示する程度に参照することによって本発明の内容に組む込む。好適な組成物は、多糖類、例えばキトサン、ペクチン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、グアーガム、イヌリン、アミロース及びローカストビーンガムを含む組成物を含む。例えば、Sinha, V.R.等著., International Journal of Pharmaceutics, 224, (2001) 19-38頁を参照されたい。また、化合物は、可溶性ポリマーと結合されても良い。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。更に、化合物は、ある種の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポルイプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体に結合させても良い。当業者であれば、治療されるべき被験者の消化管下部に対して、本発明の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を標的送達するための上記の組成物の使用を正しく認識するであろう。
【００４５】
経皮投与に適合させた医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態で保持されることを意図した孤立パッチとして提供することができる。例えば、有効成分は、かかる送達系に関するとして参照により本願の内容に組み込こむ、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に一般に記載されているように、イオン導入法によりパッチから送達されても良い。
【００４６】
局所投与に適合させた医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾル又は油として調剤されても良い。
【００４７】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚を治療する場合、製剤は、局所用軟膏又はクリームとして施されても良い。軟膏剤として調剤する場合、有効成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤と併用し得る。或いは、有効成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を有するクリームとして調剤しても良い。
【００４８】
眼への局所投与に適合させた医薬製剤としては、有効成分が適当な担体、特に水性溶剤に溶解又は懸濁されている点眼剤を含む。
【００４９】
口への局所投与に適合させた医薬製剤としては、トローチ剤、芳香錠及び口内洗浄剤を含む。
【００５０】
担体が固体である鼻内投与に適合させた医薬製剤としては、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末剤を含む。かかる粉末剤は、鼻から吸い込む方法により、即ち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入されることにより投与される。経鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与する場合に担体が液体である適切な製剤としては、有効成分の水溶液又は油性溶液を含む。
【００５１】
吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、種々の、定量加圧式エーロゾル、噴霧器又は吸入器により生成させ得る微粒子ダスト剤又はミスト剤を含む。
【００５２】
直腸内投与に適合させた医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。
【００５３】
膣内投与に適合させた医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として提供することができる。
【００５４】
非経口投与に適合させた医薬製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいても良い水性及び非水性の無菌注射用溶液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含んでいても良い水性及び非水性の無菌懸濁液剤を挙げることができる。製剤は、単位用量又は複数回用量の容器、例えば密封したアンプル及びバイアル瓶に入れて提供でき、また、使用直前に、無菌の液体担体、例えば注射用水を加えることだけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、無菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製されても良い。
【００５５】
特に上述した成分に加えて、製剤は、当該製剤のタイプを考慮して、当該分野で慣用の他の薬剤を含んでいても良い。例えば、経口投与に適する製剤は、香味料又は着色剤を含んでいても良い。
【００５６】
本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物、及び本発明の医薬組成物は、ＡＸＯＲ１０９及び／又はＧＬＰ−１によって影響される状態又は疾患の治療に有用であり得、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、食欲制御、満腹、耐糖能異常、インスリン耐性、メタボリック症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、炎症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ストレス障害、及び脳血管疾患を含むが、これらに限定されない。かかる状態又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、及びメタボリック症候群であるのが好ましい。
【００５７】
本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、単独で、又は他の治療薬と併用 して使用することができる。本発明の化合物及び他の製薬上の活性薬剤は、一緒に、又は別々に投与されても良く、別々に投与する場合、投与は、同時に、又は逐次的に、任意の順番で行っても良い。本発明の化合物と他の製薬上の活性薬剤の量並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択されるであろう。本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と他の治療薬との併用投与は、（１）両方の化合物を含む単一医薬組成物、又は（２）１種の化合物をそれぞれ含む別々の医薬組成物、における同時投与によって併用され得る。或いは、併用は、一方の治療薬を最初に投与し、他方の治療薬を二番目に投与するか、又はその逆の順序で投与する、逐次的方法で別々に投与されても良い。かかる逐次的投与は、時間的に近くても、又は時間的に離れていても良い。
【００５８】
本発明の化合物は、種々の疾患及び状態の治療において使用されても良い。本発明の化合物は、それ自体として、上記の疾患又は状態の治療に有用な他の種々の治療薬と併用して使用されても良い。上記で簡単に議論したように、現在の糖尿病の治療としては、ダイエット、運動、インスリン、インスリン分泌促進剤、グルコース低下エフェクター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及びα−グルコシダーゼ阻害剤を含む。本発明の化合物は、これらと、又は糖尿病並びに関連する疾患及び状態、非限定例として、１型糖尿病及び２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、インスリン耐性、メタボリック症候群、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、及び他の適応症、例えば炎症及び脳卒中を治療及び／又は予防するための他の薬物療法と併用されても良い。例えば、２型糖尿病の治療において、本発明の化合物を、１種以上の製薬上の活性薬剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、例えば、グリブリド及びグリピジド、レパグリニド、ナテグリニド、チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エクセナチド、プラムリンチド、及びインスリンと組み合わせても良い。
【００５９】
本発明の化合物は、種々の方法によって製造されても良い。実例となる一般的な合成方法を以下に示し、そして本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００６０】
以下に記載される全ての実施例において、感受性基又は反応性基のための保護基を、必要により合成化学の一般原則に従って用いる。保護基は、有機合成の標準法により処理される（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 保護基に関して参照することによって本願の内容に組み込む）。これらの基は、当業者に容易に理解される方法を用いて合成の適当な段階で除去される。処理方法の選択並びに反応条件及びその実施順序は、本発明の化合物の調製と整合性をとる必要がある。
【００６１】
当業者であれば、本発明の化合物に立体中心が存在するか認識するであろう。従って、本発明は、全ての可能な立体異性体を含み、そしてラセミ化合物のみならず、個々のエナンチオマーについても同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーとして望ましい場合、かかる異性体は、それぞれ当技術分野で知られているように、立体特異的合成により、最終生成物又は任意の都合の良い中間体の分割により、或いはキラルクロマトグラフィー法により得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当技術分野で知られている適当な方法で行うことができる。例えば、E. L. Eliel, S. H. Wilen, 及びL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience, 1994)を参照し、立体化学に関して参照することによって本願の内容に組み込む。
【００６２】
本願の明細書で使用されるように、これら方法、スキーム及び実施例で用いられる記号及び慣行は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society 又はJournal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。特に、実施例において、及び明細書全体を通して、以下の略語を使用することが可能である。
【００６３】
ｇ（グラム）；  ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；  ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；  ｐｓｉ（重量ポンド毎平方インチ）；
Ｍ（モル濃度）；  ｍＭ（ミリモル濃度）；
Ｈｚ（ヘルツ）；  ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；  ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｒｔ（室温）；  ｍｉｎ（分）；
ｈ（時間）；  ｍｐ（融点）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）；  ＣＨ２Ｃｌ２（塩化メチレン）；
ＴＲ（保持時間）；  ＲＰ（逆層）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；  ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；  ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；  ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；
ＳｉＯ２（シリカ）；  ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；  ａｔｍ（気圧）；
ＨＣｌ（塩酸）；  ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；  Ａｃ（アセチル）；
Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；  Ｍｅ（メチル）；
Ｅｔ（エチル）；  ＥｔＯＨ（エタノール）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；  ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；  Ｎ２（窒素）；
ＡＤＤＰ（１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）；
ＮＭＯ（４−メチルモルホリンＮ−オキシド）；  ＤＢＡＤ（ジベンジルアゾジカルボキシレート）；
９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノニル）；  ＣｓＦ（フッ化セシウム）；
ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）；  ｓａｔ’ｄ（飽和）；
ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；  ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）；  Ａｃ（アセチル基）；
Ｐｓ（担持ポリマー）；  ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；  ｃｏｎｃ．（濃縮）；
ＣＢｚ（ベンジルオキシカルボニル）；  ＴＰＰ（トリフェニルホスフィン）；
ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）。
【００６４】
特段示さない限り、全ての温度は、℃(摂氏温度)で示される。全ての反応は、特段述べない限り、不活性雰囲気下、室温で行われる。
【００６５】
1H NMRスペクトルは、Varian VXR-300計器、Varian Unity-300計器、Varian Unity-400計器、Bruker 400 UltraShield分光計、又はGeneral Electric QE-300で記録した。化学シフトは、100万分の1(ppm, δ単位)で表される。分裂パターンは、明白な多重度を表し、そしてs(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、b(ブロード)として示される。
【００６６】
本発明の化合物を、以下に概略が示される方法によって調製しても良い。以下のステップの順序は、本発明の実施にとって重要ではなく、かかる方法は、当業者の知識に基づいて好適な順序で各ステップを行うことによって実施され得る。本発明の化合物を、以下に記載される方法Ａ〜Ｆを用いて調製することが可能であり、かかる方法において、各Ｊ１〜Ｊ６は、独立して種々の基、非限定例としてアルキル、置換アルキル、分岐アルキル、環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は置換アリールを表し；各Ｚは、独立して種々の基、非限定例としてメチレン、カルボニル、アルキル化メチレン、ハロゲン化メチレン、又は縮合アリールを表し；各Ｙは、独立して何も表さないか（ｎ＝０）、又は原子、例えば炭素又は酸素を表し；各Ｘは、独立してハロゲン、例えばヨウ素、臭素、又は塩素を表し；そして各ｎは、独立して０であるか、又は整数、例えば１、２、３又は４である。
【００６７】
方法Ａ（中間体Ａからの本発明の化合物の液相合成）
概略図１
【化１】
2009530231.tif 000003
【００６８】
方法Ａにおいて、中間体Ａを、溶剤、例えば塩化メチレン中において、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、又は好ましくは塩化メチレン中のトリエチルアミンを用い、塩化スルホニル、Ｊ３ＳＯ２Ｃｌと混合する。反応物を加熱することが可能であるが、室温条件下で混合するのが好ましい。中間体Ａは、Lima等著によるBioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3067-73頁に類似の方法又はかかる文献に従って調製される。
【００６９】
方法Ｂ（ジアミンからの本発明の化合物の液相合成）
概略図２
【化２】
2009530231.tif 000004
【００７０】
概略図３
【化３】
2009530231.tif 000005
【００７１】
概略図４
【化４】
2009530231.tif 000006
【００７２】
方法Ｂにおいて、ジアミンを、溶剤、例えば塩化メチレン中において、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ピリジン、又は好ましくは塩化メチレン中のトリエチルアミンを用い、少なくとも２当量の塩化スルホニル、Ｊ３ＳＯ２Ｃｌと混合する。反応物を加熱することが可能であるが、室温条件下で混合するのが好ましい。
【００７３】
方法Ｃ（ジアミンからの本発明の化合物の液相合成）
概略図５
【化５】
2009530231.tif 000007
【００７４】
方法Ｃにおいて、非環式ジアミンを、溶剤、例えば塩化メチレン中において、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ピリジン、又は好ましくは塩化メチレン中のトリエチルアミンを用い、少なくとも２当量の塩化スルホニル、Ｊ３ＳＯ２Ｃｌと混合して、ビス−スルホンアミド生成物を形成する。反応物を加熱することが可能であるが、室温条件下で混合するのが好ましい。その後、生成物を、溶剤、例えば塩化メチレン中において、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、又は好ましくは塩化メチレン中のトリエチルアミンを用い、適当な酸ハロゲン化物又はアルキルハロゲン化物、例えばエタンジオイルジクロリド、３−クロロプロパノイルクロリド、又は１，３−ジブロモブタンで処理する。反応物を加熱することが可能であるが、室温条件下で混合するのが好ましい。
【００７５】
方法Ｄ（ジアミンからの本発明の化合物の液相合成）
概略図６
【化６】
2009530231.tif 000008
【００７６】
方法Ｄにおいて、環式ジアミンを、溶剤、例えば塩化メチレン中において、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）と混合して、Ｂｏｃモノ保護化生成物を形成する。反応を室温条件下で行うこと可能であるが、０℃で混合するのが好ましい。その後、Ｂｏｃアミンを、溶剤、例えば塩化メチレン中において、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ピリジン、又は好ましくはピリジンと塩化メチレンを用い、少なくとも１当量の塩化スルホニル、Ｊ３ＳＯ２Ｃｌと混合して、スルホンアミド生成物を形成する。反応物を８０℃で混合するのが好ましい。その後、Ｂｏｃ基を、室温条件下、溶剤、例えば塩化メチレン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、好ましくはＤＣＭ中の５０％のＴＦＡで処理することによって除去した。反応物を加熱することが可能であるが、室温条件下で混合するのが好ましい。最後に、アミンを、溶剤、例えば塩化メチレン中において、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ピリジン、又は好ましくはピリジンを用い、少なくとも１当量の塩化スルホニル、Ｊ４ＳＯ２Ｃｌと混合して、ビス−スルホンアミド生成物を形成する。反応物を８０℃で混合するのが好ましい。
【００７７】
方法Ｅ（Ｎ，Ｎ’−ビススルホニルジアミンからの本発明の化合物の液相合成）
概略図７
【化７】
2009530231.tif 000009
【００７８】
方法Ｅにおいて、非環式ビス−スルホンアミドを、溶剤、例えばアセトニトリル、アセトン又はＤＭＳＯ中において、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、又は好ましくはアセトニトリル中の炭酸カリウムを用い、少なくとも２当量のアルキル化剤、Ｊ５Ｘと混合して、アルキル化ビス−スルホンアミド生成物を形成する。反応物を加熱することが可能であるであるが、室温条件下で混合するのが好ましい。
【００７９】
方法Ｆ（Ｎ，Ｎ’−ビススルホニルジアミンからの本発明の化合物の液相合成）
概略図８
【化８】
2009530231.tif 000010
【００８０】
方法Ｆにおいて、非環式ビス−スルホンアミドを、溶剤、例えばアセトニトリル、アセトン、又はＤＭＳＯ中において、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、又は好ましくはアセトニトリル中の炭酸カリウムを用い、少なくとも１当量のアルキル化剤、Ｊ６Ｘと混合して、アルキル化ビス−スルホンアミド生成物を形成する。反応物を加熱することが可能であるが、室温条件下で混合するのが好ましい。
【実施例】
【００８１】
以下の実施例は、説明することだけを意図したものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図したものではない。特段述べない限り、試薬は、市販されているか、又は文献に記載の方法によって調製される。調製と共に含まれない場合、特性データを本実施例の最後の表１に示す。
【００８２】
最終生成物のクロマトグラフィ精製は、特段述べない限り、逆層高圧液体クロマトグラフィによって行われた。中間体のクロマトグラフィ精製は、必要により、大気圧下でシリカゲルを用いて行われた。反応は、ポリプロピレン若しくはテフロン管又は深いウェルプレートを含むことが可能である好適な容器か、又はガラス容器中で行われた。
【００８３】
中間実施例１：５−（クロロスルホニル）−２−メトキシフェニルメタンスルホネート
ａ）２−メトキシフェニルメタンスルホネートの調製：
グアインコール（guaincol）（５．０５ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）の冷却溶液（０℃）に対して、トリエチルアミン（８．５ｍＬ、６１．０４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４．７２ｍＬ、６１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応の完了がＴＬＣにより明らかとなった。反応溶液を、飽和塩化アンモニウム及び水で希釈し、そして有機層を単離し、真空で油に濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物を、透明な油として得た（７．５ｇ、収率９１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ  : 7.31 (1H, dq), 7.28 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.97 (1H, dq), 3.82 (s, 3H), 3.32 (3H, s)。
【００８４】
ｂ）５−（クロロスルホニル）−２−メトキシフェニルメタンスルホネートの調製
クロロスルホン酸（１１．７８ｍＬ、１７６．５ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬのＤＣＭの冷却溶液（−１０℃）に対して、１５ｍＬのＤＣＭに溶解した２−メトキシフェニルメタンスルホネート（７．１３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。４．５時間後、反応物を氷に添加し、有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して淡黄色の油を得て、これを固化させて、生成物を白色の固体として得た（１０．０４ｇ、収率９５％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.52 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.31 (3H, s)。
【００８５】
実施例１：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン（方法Ａ、概略図１）
ａ）１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの調製：
３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を２８２ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させた溶液に対して、ピペラジン（２．９１ｇ、２当量）を一度に全部添加した。数分以内で、ＬＣＭＳによって反応の完了が明らかとなった。一晩撹拌した後、反応の進行は、ＬＣＭＳにより未変化であった。混合物を真空で半分に濃縮した。水を添加し、そして溶液を、１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）の添加によって酸性化した。有機層を廃棄した。水層を、ＤＣＭで１回洗浄し、その後、１Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の添加によって塩基性にした。水層を酢酸エチル（それぞれ６×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして真空で乾燥した。最終生成物を、白色の固体として得て、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２８７．２）及びＮＭＲ（３．１９ｇ、収率６５％）により純度１００％であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.29 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 7.13 (1H, d), 3.86 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.76 (4H, br q), 2.70 (4H, br q)。
【００８６】
ｂ）１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの調製：
Robbins Flex-Chem System 96 ウェルの単一のウェルにおいて、２．５ｍＬの反応ブロックに、１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン（６０μｍｏｌ、５００μＬ、ＤＣＭ中において０．１２Ｍ溶液）を添加した。トリエチルアミンを添加し（１．５当量、１２．５μＬ）、次に、３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１．１当量、５００μＬ、ＤＣＭ中において０．１３Ｍ溶液）を添加した。ブロックを密封し、室温条件下で一晩回転させた。１５時間後、反応物をろ過し、真空ろ過によって集めた。固体の反応物をＤＣＭで洗浄した（１×２００μＬ）。粗反応混合物を真空で濃縮し、７００μＬのＤＭＳＯに溶解させ、そして逆層ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
【００８７】
実施例２：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
かかる化合物は、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００８８】
実施例３：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
かかる化合物は、４−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００８９】
実施例４：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
かかる化合物は、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００９０】
実施例５：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン
かかる化合物は、２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００９１】
実施例６：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
かかる化合物は、４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００９２】
実施例７：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
ａ）１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの調製：
かかる化合物は、ホモピペラジンをピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例１ａに記載のように調製した。最終生成物を、透明で、無色の油として得て、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３０１．４）及びＮＭＲ（３．６７ｇ、収率７２％）により純度１００％であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.35 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.13 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.25 (2H, dd), 3.18 (2H, dd), 2.73 (2H, dd), 2.68 (2H, dd), 1.63 (1H, ５重線)。
【００９３】
ｂ）１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの調製：
かかる化合物は、実施例７ａのように調製された１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００９４】
実施例８：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
かかる化合物は、実施例７ａのように調製された１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換え、そして２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００９５】
実施例９：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
かかる化合物は、実施例７ａのように調製された１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換え、そして３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００９６】
実施例１０：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
かかる化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンをピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例１ａに記載のように調製した。最終生成物を淡黄色の油として得て、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２９８．２）及びＮＭＲ（３．２１ｇ、収率６６％）により純度１００％であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.34 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.97 (2H, t), 2.66 (3H, s), 2.58 (2H, t), 2.26 (3H, s)。
【００９７】
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
かかる化合物は、実施例１０ａのように調製されたＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換え、そして３−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００９８】
実施例１１：Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、実施例１０ａのように調製されたＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【００９９】
実施例１２：Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホンアミド
かかる化合物は、実施例１０ａのように調製されたＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換え、そして４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−スルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【０１００】
実施例１３：Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド
かかる化合物は、実施例１０ａのように調製されたＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換え、そして２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【０１０１】
実施例１４：Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］
かかる化合物は、実施例１０ａのように調製されたＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換え、そして３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【０１０２】
実施例１５：Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、実施例１０ａのように調製されたＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換え、そして４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【０１０３】
実施例１６：Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド
ａ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）カルバメートの調製：
１，１−ジメチルエチル３−ピロリジニルカルバメート（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させた溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加し、次に、３，４−ジメトキシスルホニルクロリド（６．３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で３時間後に、ＬＣＭＳによって反応の完了が明らかとなった。一晩撹拌した後、反応の進行は、ＬＣＭＳによって未変化であった。混合物を真空で半分に濃縮した。水を添加し、溶液を、１ＮのＨＣｌの添加によって酸性化した。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、真空で乾燥した。最終生成物を、黄褐色の固体として得て、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３８７．２）及びＮＭＲ（７．９９ｇ、収率７７％）により純度９６％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.45 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.5 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.20 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.42 (9H, s)。
【０１０４】
ｂ）１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジンアミントリフルオロアセテートの調製：
１，１−ジメチルエチル（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）カルバメート（７．９９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）に対して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５０％のトリフルオロ酢酸の溶液をゆっくり添加した。室温条件下で２０分後に、ＬＣＭＳによって反応の完了が明らかとなった。３０分後、反応混合物を濃縮し、真空で乾燥した。最終生成物を、淡ピンク色の固体として得て、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２８７．２）及びＮＭＲ（１２．３２ｇ、残留ＴＦＡにより過剰の質量）により純度１００％であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.06 (br H), 7.39 (1H, dd), 7.21 (1H, br s), 7.19 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.34 (1H, ddt), 3.28 (1H, dd), 3.12 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.26 (2H, dd)。
【０１０５】
ｃ）Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミドの調製：
かかる化合物は、実施例１６ｂのように調製された１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジンアミントリフルオロアセテートを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンの代わりに置き換え、実施例１ｂにおける追加当量のトリエチルアミンを使用してトリフルオロアセテート塩を溶解し、そして８−キノリンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【０１０６】
実施例１７：（２Ｒ，６Ｒ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン
４ｍＬのバイアル瓶において、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンヒドロクロリド（６０μｍｏｌ）及び５００μＬのピリジンを混ぜ合わせた。３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を添加した。バイアル瓶を密封し、８０℃で振り動かした。４４時間後、反応混合物を真空で濃縮し、その後、最初に添加した３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを反応条件に再び付し、次に、５００μＬのピリジンを添加した。バイアル瓶を密封し、８０℃で６時間振り動かした。反応混合物を真空で濃縮し、７００μＬのＤＭＳＯに溶解し、逆層ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
【０１０７】
実施例１８：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン
かかる化合物は、２，５−ジメチルピペラジンを（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１７に記載のように調製した。
【０１０８】
実施例１９：（２Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン
かかる化合物は、（２Ｓ）−２−メチルピペラジンを（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１７に記載のように調製した。
【０１０９】
実施例２０：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン
かかる化合物は、２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジンを（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１７に記載のように調製した。
【０１１０】
実施例２１：（２Ｓ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン
かかる化合物は、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジンを（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１７に記載のように調製した。
【０１１１】
実施例２２：ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン
４ｍＬのバイアル瓶において、ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジン（２００μｍｏｌ）及び１０００μＬのピリジンを混ぜ合わせた。３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（３当量）を添加した。バイアル瓶を密封し、８０℃で振り動かした。２１時間後、反応混合物を真空で濃縮し、その後、ＤＭＳＯに溶解し、逆層ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
【０１１２】
実施例２３：１，３−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−イミダゾリジノン
２−イミダゾリジノン（０．１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、水素化ナトリウム（０．０５８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、室温条件下で１０分間撹拌し、次に、３，４−ジメトキシフェニルスルホニルクロリド（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で一晩撹拌した後、混合物を窒素下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆層ＨＰＬＣによって精製した。最終生成物を、淡褐色の固体として得て、ＬＣＭＳ（０．２ｇ、収率３５．４％）によって純度１００％であった。
【０１１３】
実施例２４：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−シクロヘキシルピペラジン
Robbins Flex-Chem System 96 ウェルの単一のウェルにおいて、２．５ｍＬの反応ブロックに、２−シクロヘキシルピペラジン（６０μｍｏｌ、ＤＣＭ中において０．１１７Ｍ溶液）を添加した。３，４−ジメトキシフェニルスルホニルクロリド（９０μｍｏｌ、１０％のトリエチルアミンを有するＤＣＭ中において０．１１７Ｍ溶液）を添加した。ブロックを密封し、室温条件下で一晩回転させた。反応物をろ過し、真空で濃縮し、７００μＬのＤＭＳＯに溶解させ、逆層ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た（５．５ｍｇ、９．５μｍｏｌ、収率１５．８％）。
【０１１４】
実施例２５：Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アミンを２−シクロヘキシルピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例２４に記載のように調製した。
【０１１５】
実施例２６：Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］
１，２−エタンジアミン（１．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、トリエチルアミン（４．５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７．９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。これにより得られる溶液を室温条件下で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を溶液に添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、真空で乾燥した。粗生成物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆層ＨＰＬＣによって精製した。最終生成物を、淡褐色の固体として得て、ＬＣＭＳ（３．０ｇ、収率３９％）により純度１００％であった。
【０１１６】
実施例２７：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ピペラジンジオン
実施例３２から得られるＮ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−３−メチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１０％のトリエチルアミンを有するＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、エタンジオイルジクロリド（０．１１４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。これにより得られる溶液を室温条件下で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を溶液に添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、真空で乾燥した。粗生成物を、ＤＭＳＯに溶解し（３ｍＬ）、ろ過し、逆層ＨＰＬＣによって精製した。最終生成物を、淡褐色の固体として得た（０．０２０ｇ、収率６％）。
【０１１７】
実施例２８：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン
かかる化合物は、３−クロロプロパノイルクロリドをエタンジオイルジクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例２７に記載のように調製した。
【０１１８】
実施例２９：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルピペラジン
かかる化合物は、２−メチルピペラジンを２−シクロヘキシルピペラジンの代わりに置き換えた以外、実施例２４に記載のように調製した。
【０１１９】
実施例３０：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
Robbins Flex-Chem System 96 ウェルの単一のウェルにおいて、２．５ｍＬの反応ブロックに、実施例７で調製された１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（９０μｍｏｌ、１０００μＬ、ＤＣＭ中において０．０９Ｍ溶液）を１０％のトリエチルアミンと一緒に添加した。４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホニルクロリド（３００μｍｏｌ、ＤＣＭ中において０．３Ｍ溶液）を添加した。ブロックを密封し、室温条件下で一晩回転させた。１５時間後、反応物をろ過し、真空ろ過によって集めた。固体の反応物をＤＣＭ（１×２００μＬ）で洗浄した。粗反応混合物を真空で濃縮し、７００μＬのＤＭＳＯに溶解させ、逆層ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
【０１２０】
実施例３１：Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［メチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの代わりに置き換えた以外、実施例３０に記載のように調製した。
【０１２１】
実施例３２：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン
ａ）１，１−ジメチルエチル３，５−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートの調製：
２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン（２．８ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、０℃で、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（５．１ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。これにより得られる反応混合物を０℃〜室温条件下、２．５時間に亘って撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液（５％の水溶液、５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。更に１０分間撹拌した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、Bond Elute（登録商標）シリカゲルカラムを通じてろ過し、真空で濃縮した。最終生成物を白色の固体として得た（３．５ｇ、収率６６．６％）（Ｍ＋１＝２１５．４）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.95 (br 2H), 2.80 (br, 2H), 2.35(br, 2H), 7.19 (1H, s), 1.46 (9H, s), 1.05 (dd, 6H, J = 6.3 Hz)。
【０１２２】
ｂ）１，１−ジメチルエチル４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３，５−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートの調製：
１，１−ジメチルエチル−３，５−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．４５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１．４３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下した。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント）でのクロマトグラフィ処理によって精製して、所望の生成物を無色の油として得た（３．８ｇ、収率７８．５％）。（Ｍ＋１＝４１５．４）、1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.27 (dd 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H) 1.44 (s, 9H), 1.32 (dd, 6H, J = 7.0 Hz)。
【０１２３】
ｃ）１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジントリフルオロアセテートの調製：
１，１−ジメチルエチル４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３，５−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを、ＤＣＭ中において５０％のトリフルオロ酢酸中で０．５時間撹拌した。その後、反応溶液を真空で濃縮して、所望の生成物を淡褐色の固体として得た（Ｍ＋１＝３１５．２）。
【０１２４】
ｄ）１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジンの調製：
Robbins Flex-Chem System 96 ウェルの単一のウェルにおいて、２．５ｍＬの反応ブロックに、１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジントリフルオロアセテート（６０μｍｏｌ、ピリジン中において０．０６７Ｍ溶液）、及び３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（６０μｍｏｌ、ピリジン中において０．２Ｍ溶液）を添加した。ブロックを密封し、８０℃で一晩回転させた。反応物をろ過し、真空で濃縮し、７００μＬのＤＭＳＯに溶解させ、逆層ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
【０１２５】
実施例３３：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
かかる化合物は、３−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例３２に記載のように調製した。
【０１２６】
実施例３４：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
かかる化合物は、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例３２に記載のように調製した。
【０１２７】
実施例３５：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
かかる化合物は、４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例３２に記載のように調製した。
【０１２８】
実施例３６：４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン
ａ）１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３，５−ｃｉｓ−ジメチルピペラジンの調製：
０℃で２，６−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン（０．９１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、トリエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、次に、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１．７２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を１０分間にわたり滴下した。０℃〜室温条件下で一晩撹拌した後、水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮して、生成物を無色の油として得た（２．２５ｇ、収率９８％）。（Ｍ＋１＝３１５．２）、1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.37 (dd 1H, J = 2.1 Hz), 7.26 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 8.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 1.85 (br, 2H), 1.03 (dd, 6H, J = 6.2 Hz)。
【０１２９】
ｂ）４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジンの調製：
８ｍＬの試験管において、１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３，５−ｃｉｓ−ジメチルピペラジン（６０μｍｏｌ、ピリジン中において０．０６７Ｍ溶液）、及び４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホニルクロリド（６０μｍｏｌ、ピリジン中において０．２Ｍ溶液）を添加した。試験管を密封し、８０℃で一晩振り動かした。反応物をろ過し、真空で濃縮し、７００μＬのＤＭＳＯに溶解させ、逆層ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
【０１３０】
実施例３７：６−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン
かかる化合物は、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−スルホニルクロリドを４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例４２に記載のように調製した。
【０１３１】
実施例３８：５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェノール
ａ）５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネートの調製：
かかる化合物は、５−（クロロスルホニル）−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート（中間実施例１）を、４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例３６に記載のように調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.62 (dd 1H,), 7.61 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08  (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H,), 4.20 (br, 2H), 3.99 (s, 3H) 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (br, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.29 (br, 2H) ,1.39 (dd, 6H)。
【０１３２】
ｂ）５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェノールの調製：
５−［（４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、１００℃の条件下、密封された２５ｍＬの管において５％のＫＯＨ溶液（イソプロピルアルコール中において３３％の水）（１０ｍＬ）中で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、真空で乾燥した。粗生成物をＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）に溶解し、ろ過し、逆層ＨＰＬＣによって精製した。最終生成物を白色の固体として得た。
【０１３３】
合成概略図
【化９】
2009530231.tif 000011
【０１３４】
実施例３９：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジン
ａ）Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
０．５ｇのｃｉｓ−２，３−ジメチルオキシラン（６．９ｍｍｏｌ）を、２．０６ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）の１，２−プロパンジアミンに溶解し、密封された管において１００℃で一晩撹拌した。減圧下で、過剰の１，２−プロパンジアミンを除去し、粗生成物（３−［（２−アミノプロピル）アミノ］−２−ブタノール）を得た：１．０１ｇ（収率８７％）。次に、０．２ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の３−［（２−アミノプロピル）アミノ］−２−ブタノールを塩化メチレンに溶解した。０．５３ｇのジイソプロピルエチルアミンを添加した後、０．７１２ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを添加し、混合物を一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、生成物を、塩化メチレン：酢酸エチル（１００％：０％〜５０％：５０％のグラジエント）でＳｉＯ２でのクロマトグラフィ処理によって精製して、０．６ｇ（収率８０％）のＮ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを産出した。生成物は、ＮＭＲによって測定されるように少量の酢酸エチルを含んでいた。1H NMR (400 MHz, CDCl3 + TFA): δ 7.55-7.45 (m, 2H); 7.40-7.30 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H); 3.96-3.92 (m, 12H); 3.86-2.72 (m, 5H); 1.16 (m, 3H); 0.98 (m, 3H); 0.77 (m, 3H)。LCMS (M+H = 547)。
【０１３５】
ｂ）１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジンの調製：
０．１４４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び０．１１１ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、０℃の条件下、３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、３０分間撹拌した。２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中における０．２０ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを滴下し、混合物を一晩撹拌した。生成物を、塩化メチレン：酢酸エチル（１００％：０％〜５０％：５０％のグラジエント）でＳｉＯ２でのクロマトグラフィ処理によって精製した。次に、メタノールからの結晶化により、０．１６０ｇ（収率８３％）の（２Ｒ，３Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３，５−トリメチルピペラジンを形成した。生成物は、２種類のジアステレオ異性体（４：６の割合）の混合物であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 2H); 7.26-7.18 (m, 2H); 6.94-6.86 (m, 2H); 5.00-4.93 (m, 0.4H); 4.52-4.44 (m, 0.4H); 4.14-4.06 (m, 1H); 3.96-3.88 (m, 12H); 3.84-3.77 (m, 1H); 3.63-3.57 (m, 0.6H); 3.48-3.42 (m, 0.4H); 3.34-3.28 (m, 0.4H); 3.26-3.18 (m, 0.6H); 3.10-3.04 (m, 0.6H); 1.34-1.20 (m, 9H)。LCMS (M+H = 529)。
【０１３６】
実施例４０：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジン
ａ）Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
かかる化合物は、１，２−エタンジアミンを１，２−プロパンジアミンの代わりに置き換えた以外、実施例３９ａの手順に従って得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d,d, 1H); 7.40 (d,d, , 1H);  7.34 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 6.92 (d,d, 2H); 5.97-5.92 (m, 1H); 3.95-3.91 (m, 12H); 3.68-3.55 (m, 2H); 3.41-3.10 (m, 4H); 1.20 (d, J=6Hz, 3H);  0.81 (d, 3H). LCMS (M+H = 533)。
【０１３７】
ｂ）１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，３−ジメチルピペラジンの調製：
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを実施例３９ｂの手順に従って処理して、標題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d,d, 2H); 7.18 (d, 2H); 6,92 (d, J=8Hz, 2H); 3.95 (s, 6H); 3.91 (s, 6H); 3.66-3.58 (m, 2H); 3.42-3.36 (m, 2H); 3.24-3.17 (m, 2H); 1.17 (d, 6H)。LCMS (M+H = 515)。
【０１３８】
実施例４１：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；（方法Ａ、概略図１）
ａ）３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの調製：
窒素雰囲気下、無水条件にて、ＤＭＦ−ＳＯ３錯体（４．５１ｇ、２９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に懸濁させた。２−メチルオキシエチルベンゼン（３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１回で添加し、混合物を７５℃で２時間加熱し、その後、室温まで一晩で冷却した。溶液を、滴下された塩化オキサリル（ＤＣＭ中において２．０Ｍで１５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、６５℃で４時間加熱した。反応物を、５０ｍＬの水をゆっくり添加してクエンチした。混合物を分割し、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、６．０３ｇの３−エチル−４−メチルオキシベンゼンスルホニルクロリドを透明な黄色油として得た。ＨＰＬＣにより純度＞９９％。LCMS ([(M-Cl)+OH]- = 215)。  1H NMR (DMSO-d6) δ7.39 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.53 (q, 2H), 1.09 (t, 3H)。
【０１３９】
ｂ）１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの調製：
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、ＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。１５時間後、反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、７４ｍｇの標題の化合物を無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９５％であった。LCMS (M+H = 499)。  1H NMR (DMSO-d6) δ7.57 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.82 (m, 13H), 3.17 (dd, 4H), 2.58 (q, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.09 (t, 3H)。
【０１４０】
実施例４２：Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチルエチレンジアミン（４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２３５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（２６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。これにより得られる溶液をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、２３２ｍｇの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９８％であった。LCMS (M+H = 475)。  1H NMR (DMSO-d6) δ7.56 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.60 (s, 3H)。
【０１４１】
実施例４３：Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１０ａとして調製されるＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例４１ａとして調製）で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、７８ｍｇの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９０％であった。LCMS (M+H = 487)。  1H NMR (DMSO-d6) δ7.58 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 1.11 (t, 3H)。
【０１４２】
実施例４４：Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］
ａ）Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］の調製：
１，２−ジアミノプロパン（８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に対して、ＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、次に、３，４−ジメチルオキシベンゼンスルホニルクロリド（５２４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、５３３ｍｇのＮ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］を白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９７％であった。LCMS (M+H = 475). 473 [M-H]-。 1H NMR (DMSO-d6) δ7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 0.84 (d, 3H)。
【０１４３】
ｂ）Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］の調製：
Ｎ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた溶液をＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理し、次に、ヨードメタン（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温条件下で一晩撹拌し、その後、短時間加熱した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、４７ｍｇの標題の化合物を白色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９４％であった。LCMS (M+H = 503)。  1H NMR (DMSO-d6) δ  7.36 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 0.75 (d, 3H)。
【０１４４】
実施例４５：（２Ｒ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジエチルピペラジン
ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させた（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジエチルピペラジンヒドロクロリド（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、４６ｍｇの粗生成物を得た。サンプルをＣＨ３ＣＮでトリチュレートし、上澄み液を真空で濃縮して、２４ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度９９％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４３）。1H NMR (DMSO-d6) δ7.34 (dd, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.78 (s, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (d, 2H), 3.01 (dd, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.58 (t, 6H)。
【０１４５】
実施例４６：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−エチル−５−メチルピペラジン
かかる化合物は、２−エチル−５−メチルピペラジンヒドロクロリドを（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジエチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例４５に記載のように調製し、抽出の後処理により、６８ｍｇの十分に純粋な生成物を形成した。ＨＰＬＣにより純度９１％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.33 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 2H). 4.01 (bs, 1H), 3.79 (m, 12H), 3.12 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.67 (d, 3H), 0.62 (t, 3H)。
【０１４６】
実施例４７：（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン
かかる化合物は、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジンヒドロブロミドを（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジエチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例４５に記載のように調製した。かかる方法を用い、抽出の後処理により、４１ｍｇの十分に純粋な生成物を形成した。ＨＰＬＣにより純度９３％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.24 (dd, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.03 (d, 2H). 3.82 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.37 (q, 2H), 3.12 (d, 4H), 1.12 (d, 6H)。
【０１４７】
かかる化合物は、以下の方法において光学的に純粋なアミノ酸から調製されても良い：
【化１０】
2009530231.tif 000012
【０１４８】
メチルＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｌ−アラニネートの調製：
５０ｍＬのＤＣＭ中におけるＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（０．７３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−Ｌ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド（０．８３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１．０４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）で処理し、次に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物を〜２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１００ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、水及び飽和ＮａＨＣＯ３のそれぞれで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗サンプルを１００ｍＬのＥｔＯＡｃに入れ、３×２５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮し、サンプルをシリカゲルに施し、２〜３０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製して、０．６９１ｇのＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｌ−アラニネートを、ベンゼントリアゾールで汚染された透明な無色の樹脂として得た。ＨＰＬＣにより純度８７％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３６５）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.35 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.25 (q, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。
【０１４９】
ｂ）（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，５−ピペラジンジオンの調製：
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニル−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｌ−アラニネート（０．６９ｇ、＜／＝１．８９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を５ｍＬのＴＦＡで処理した。溶液を室温条件下で３０分間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を２０ｍＬのメタノールに２回で取り込み、真空で濃縮して、透明な樹脂を得、これを５００ｍＬのメタノールに取り込んだ。湿潤ｐＨ試験紙により、ｐＨ〜１０となるまで溶液をＤＩＥＡで処理し、数個のＮａＣＮの結晶を添加した。反応物を室温条件下で一晩撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を７５ｍＬのＥｔＯＡｃに取り込み、溶液を３×２５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、２×２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、及び１×２５ｍＬのブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、０．３０３ｇの（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，５−ピペラジンジオンを透明な無色の樹脂として得た。ＨＰＬＣにより純度９８％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２３３）。1H NMR (DMSO-d6) δ  8.30 (bs, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 4.92 (d, 1), 4.17 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.68 (q, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.34 (d, 3H)。
【０１５０】
ｃ）（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）ピペラジンの調製：
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、１０ｍＬのＴＨＦ中における（３Ｓ，６Ｓ）−３，６−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン（０．２７６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍで８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を還流下で４時間加熱し、その後、更にボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍで８．５ｍＬ）で処理し、３時間加熱した。反応物を〜１０ｍＬのメタノールで注意してクエンチし、次に、〜０．５ｍＬの濃ＨＣｌでクエンチした。クエンチした反応物を７０℃に短時間で加熱し、その後、冷却し、真空で濃縮した。濃縮したサンプルをＣＨ３ＣＮに取り込み、濃縮して、白色の固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートした。上澄み液を廃棄し、残りの固体を真空で乾燥して、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）ピペラジンヒドロクロリドを白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９２％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２０５）。
【０１５１】
ｄ）（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジンの調製：
２０ｍＬのＤＣＭに懸濁させた（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）ピペラジンヒドロクロリド（＜又は＝１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（０．６２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３，４−ジメチルオキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、３×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに施し、０〜３０％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、３８４ｍｇの（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジンを透明な無色の樹脂として得た。ＨＰＬＣにより純度９９％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４０５）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.34 (dd, 1H), 7.21 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (dd, 1), 2.92 (d, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.90 (dd, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.97 (d, 3H)。
【０１５２】
ｅ）（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリドの調製：
窒素雰囲気下、（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン（０．３５７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに溶解させた溶液を、１．００ＭのＨＣｌ（０．９３ｍＬ）で処理し、次に、１０％のＰｄ／Ｃ（〜２０ｍｇ）で処理した。水素ガスを大気圧で導入し、混合物を室温条件下で一晩激しく撹拌した。反応物をセライトに通過させてろ過し、ろ液を真空で濃縮した。これにより得られるサンプルを無水エタノールに取り込み、濃縮して、生成物が結晶化したことによる同伴水（entrained water）を除去して、３０２ｍｇの（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリドを白色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより純度１００％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３１５）。1H NMR (DMSO-d6) δ  9.29 (bs, 0.5H), 8.59 (bs, 0.5H), 7.43 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (d, 1H), 2.95 (bs, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。
【０１５３】
ｆ）（２Ｓ，５Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンの調製：
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、２×５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、１×５ｍＬの水、及び２×５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮して、３１ｍｇの粗生成物を得た。サンプルをシリカゲルに施し、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する４ｇのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１８ｍｇの標題の化合物を白色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより純度１００％であり、キラルＳＦＣによるエナンチオマー純度が９８％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５）。 1H NMR (DMSO-d6) δ  7.24 (dd, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.36 (m, 2H), 3.12 (d, 4H), 1.12 (d, 6H)。
【０１５４】
実施例４８：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン
ａ）Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１，１−ジメチルエチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
２−メチル−１，２−プロパンジアミン（０．０８０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、ＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（０．４４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、４５４ｍｇのＮ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１，１−ジメチルエチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９５％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８９）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.41 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 0.98 (s, 6H)。
【０１５５】
ｂ）１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノンの調製：
窒素下で、Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１，１−ジメチルエチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、ＤＩＥＡ（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、次に、塩化クロロアセチル（９．２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。室温条件下で１５時間後、反応物を、更にＤＩＥＡ（４０μＬ）及び塩化クロロアセチル（１０μＬ）で処理した。室温条件下で７２時間後、反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、５ｍＬの１ＭのＮａＨＳＯ４、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。これにより得られる粗生成物を、シリカゲルに施し、４ｇのシリカゲルを用い、２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、４１ｍｇの標題の化合物を淡黄褐色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより純度１００％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)。
【０１５６】
実施例４９：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
実施例４４ａに記載のように調製されたＮ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、次に、１，３−ジブロモプロパン（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を密封し、８０℃で加熱した。出発材料を消費した後、混合物をろ過し、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２１ｍｇの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９８％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.37 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 3.81 (m, 13H), 3.63 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 0.97 (d, 3H)。
【０１５７】
実施例５０：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジン
ａ）１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンの調製：
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５，５−ジメチル−２−ピペラジノン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁させた懸濁液を、１Ｍのボラン−ＴＨＦ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６５℃で３日間加熱し、その後、メタノールを添加してクエンチした。混合物を真空で濃縮し、その後、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する４ｇのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、２６ｍｇの１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンを得た。ＨＰＬＣにより純度８５％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１３）。
【０１５８】
ｂ）１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチルピペラジンの調製：
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール及び２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、次に、大気圧で水素を導入した。混合物を７時間激しく撹拌した。混合物をセライト及び０．２μｍのろ過器に通過させてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、生成物をエタノールから結晶化して、１４ｍｇの標題の化合物を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣにより純度９５％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.32 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.60 (bs, 2H), 1.16 (s, 6H)。
【０１５９】
実施例５１：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン
ａ）Ｎ，Ｎ’−エタン−１，２−ジイルビス（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド）の調製：
３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（３．３７ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのＤＣＭ及びジイソプロピルエチレンジアミン（５．２ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に対して、１，２−ジアミノエタン（２．０ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで温め、そして１５時間撹拌した後、反応が終了した。固体をろ過し、廃棄した。ろ液を集め、生成物を１ＮのＨＣｌで洗浄することによって沈殿させた。固体を集め、３５℃にて真空で乾燥した。所望の生成物を白色の固体として得た（１．９６ｇ、収率３０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.25 (2H, dd), 7.21 (2H, d), 7.05 (2H, d), 3.81 (6H, s), 3.76 (6H, s), 2.67 (4H, s)。
【０１６０】
ｂ）１，４−ビス［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，４−ジアゼパン−６−オールの調製：
Ｎ，Ｎ’−エタン−１，２−ジイルビス（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド）（１．９６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び固体の炭酸カリウム（５．８７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解させた冷却溶液（０℃）に対して、１，３−ジブロモ−２−プロパノール（２１７μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで温め、その後、８２℃に１５時間加熱した。更に１，３−ジブロモ−２−プロパノール（１０９μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に４８時間加熱した。炭酸カリウムをろ過し、ろ液を真空で濃縮して、透明な油とし、これが放置時に固体に変化した。所望の生成物を、かかる粗形態で利用した（９９８ｍｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１７．１）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.32 (2H, dd), 7.17 (2H, d), 7.11 (2H, d), 5.23 (1H, d), 3.82 (6H, s), 3.80 (6H, s), 3.71 (1H, m), 3.46 (2H, d), 3.43 (2H, d), 3.08 (2H, m), 2.85 (2H, m)。
【０１６１】
ｃ）１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オンの調製：
１，４−ビス［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，４−ジアゼパン−６−オール（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に対して、シリカ結合ピリジニウムクロロクロメート（２０％ｗ／ｗの１．２５ｇ）を添加した。懸濁液を短時間で超音波処理し、その後、室温条件下で３日間撹拌した。樹脂をろ過し、ろ液を真空で濃縮し、油とした。粗混合物を、逆層ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をフォームとして得た（１２．８ｍｇ、収率１０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５．０）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.36 (2H, dd), 7.17 (2H, d), 7.11 (2H, d), 3.90 (4H, s), 3.82 (6H, s), 3.80 (6H, s), 3.53 (4H, s)。
【０１６２】
実施例５２：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６−フルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
１，４−ビス［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，４−ジアゼパン−６−オール（３００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に対して、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（１５３μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム及び１０ｍＬの水を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質をメタノールでトリチュレートし、真空で乾燥した。所望の生成物を白色の固体として得た（４５．６ｍｇ、収率１５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１９．０）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.35 (2H, dd), 7.20 (2H, d), 7.11 (2H, d), 4.84 (1H, m), 3.82 (6H, s), 3.81 (6H, s), 3.57 (2H, m), 3.39 (4H, m), 3.15 (2H, m)。19F NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: - 48.38 (s)。
【０１６３】
実施例５３：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
ａ）１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オンの調製：
１，４−ビス［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１，４−ジアゼパン−６−オール（３２３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に対して、Ｄｅｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。所望の生成物を、かかる粗形態で利用した（２５４ｍｇ、粗収率７９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５．０、Ｍ−Ｈ＝５１３．１）。
【０１６４】
ｂ）１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの調製：
１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−オン（２５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に対して、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１９６μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温条件下で５時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。単離された物質をメタノールでトリチュレートした。所望の生成物を白色の固体として単離した（１５７ｍｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５３７．０）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.38 (2H, dd), 7.21 (2H, d), 7.11 (2H, d), 3.82 (6H, s), 3.81 (6H, s), 3.71 (4H, dd), 3.31 (4H, s)。 19F NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: -100.57 (s)。
【０１６５】
実施例５４：（２Ｒ，６Ｓ）−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン
ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１８４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、還流条件下、密封された容器中において３日間加熱した。これにより得られる懸濁液をろ過し、固体を回収し、メタノールで洗浄した。所望の生成物を白色の固体として得た（３７ｍｇ、収率１６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５．０）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.28 (1H, dd), 7.13 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.06 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.11 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.76 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.28 (2H, d), 1.77 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.29 (3H, s)。
【０１６６】
合成概略図
【化１１】
2009530231.tif 000013
【０１６７】
実施例５５：Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］
ａ）Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］の調製：
０．６ｇ（６．８ｍＭ）の２，３−ブタンジアミン（Robert M. Snapka, Sung Ho Woo, Andrei V. Blokhin and Donald T. Witiak Biochem Pharm, 52, 543 (1996)に従って得る）を塩化メチレンに溶解し、２．７ｇ（２０．４ｍＭ）のジ−イソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を０℃に冷却し、１．９３ｇ（８．１７ｍＭ）の３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、生成物をクロマトグラフィ処理によって精製して（ＳｉＯ２：塩化メチレン：酢酸エチル  １００％：０％〜５０％：５０％）、１ｇ（収率３０％）の標題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (d-d, 2H); 7.35(d, 2H); 6.92 (d, 2H); 4.80 (m, 2H); 3.92 (d, 12H); 3.22 (m, 2H); 0.94 (d, 6H)。LCMS (M+H = 489)。
【０１６８】
ｂ）Ｎ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］の調製：
３０ｍｇ（０．０６ｍＭ）のＮ，Ｎ’−２，３−ブタンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］をアセトニトリルに溶解し、６０ｍｇ（０．１８ｍＭ）の炭酸セシウムを添加した。混合物を氷浴中で冷却し、１９ｍｇ（０．１４ｍＭ）のヨウ化メチルを添加した。混合物を一晩撹拌し、ろ過によって無機固体を除去した。溶剤を減圧下で除去し、生成物をクロマトグラフィ処理によって精製して（ＳｉＯ２：塩化メチレン：酢酸エチル  １００％：０％〜５０％：５０％）、１４ｍｇ（収率４４％）の標題の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.47 (d, 2H);  7.25 (d, 2H); 6.03 (d, 2H); 4.03 (m, 2H); 3.94 (s, 12H)); 2.72 (s, 6H); 0.91 (d, 6H), LCMS (M+H = 517)。
【０１６９】
実施例５６：Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
３−アミノピロリジン（６９４ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ、１７．７１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に対して、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（３．９ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。２時間後、反応溶液を１ＮのＨＣｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。所望の生成物をフォームとして得た（３．９２ｇ、収率９９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８７．０）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.74 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.11-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.35 (1H, m), 3.16 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.88 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.48 (1H, m)。
【０１７０】
ｂ）Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの調製：
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（３０．１４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で還流させて３６時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を逆層ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を油として得た（３５．１ｍｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９．１）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.13-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 2.72-2.95 (4H, m), 1.78 (1H, m), 1.40-1.59 (3H, m), 0.74 (3H, t)。
【０１７１】
実施例５７：Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソブチル（３６μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で８２℃にて３６時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を、逆層ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を油として得た（３４ｍｇ、収率４２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４３．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.30 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 7.12-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.18 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.67 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.51 (1H, m), 0.77 (3H, d), 0.75 (3H, d)。
【０１７２】
実施例５８：Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロブタン（３５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で８２℃にて３６時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を、逆層ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を油として得た（３０ｍｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５５５．１）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.29 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.18 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.30 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 2.87-2.97 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.33 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.62-1.77 (3H, m), 1.44-1.62 (3H, m)。
【０１７３】
実施例５９：Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
（３Ｒ）−３−ピロリジンアミンジヒドロクロリド（２８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に対して、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（８１１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、反応溶液を１ＮのＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。所望の生成物をフォームとして得た（５６０ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８７．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.73 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.10-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.36 (1H, p), 3.12-3.20 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.49 (1H, m)。
【０１７４】
ｂ）Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの調製：
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で還流させて１５時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を逆層ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を油として得た（２７ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.13-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 2.71-2.95 (4H, m), 1.78 (1H, m), 1.39-1.62 (3H, m), 0.73 (3H, t)。
【０１７５】
実施例６０：Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、ヨードエタンを１−ヨードプロパンの代わりに置き換えた以外、実施例５９に記載のように調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.29 (1H, dd), 7.12-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.08 (3H, t)。
【０１７６】
実施例６１：Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
（３Ｓ）−３−アミノピロリジン（２３７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４３μＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に対して、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応溶液を１ＮのＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。所望の生成物をフォームとして得た（５６０ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８７．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.73 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.10-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.36 (1H, sep), 3.12-3.20 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.88 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.48 (1H, m)。
【０１７７】
ｂ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドの調製：
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中で還流させて１５時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を除去した。ろ液を逆層ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を油として得た（２７ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９．３）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.13-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 2.71-2.95 (4H, m), 1.78 (1H, m), 1.39-1.62 (3H, m), 0.73 (3H, t)。
【０１７８】
実施例６２：Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、ヨードエタンを１−ヨードプロパンの代わりに置き換えた以外、実施例６１に記載のように調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.31 (1H, dd), 7.29 (1H, dd), 7.12-7.17 (3H, m), 7.08 (1H, d), 4.22 (1H, p), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.77 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.08 (3H, t)。
【０１７９】
実施例６３：４−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート
実施例４７ｅのように調製された（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ中における混合物を、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、４−（クロロスルホニル）−２−（メチルオキシ）フェニルメタンスルホネート（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（中間実施例１）で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、３５ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度９６％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５７９）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.66 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。
【０１８０】
実施例６４：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
実施例１ａのように調製された１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、ＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、次に、実施例４１ａのように調製された３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、７９ｍｇの標題の化合物を白色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９７％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８５）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.50 (dd, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.93 (bs, 8H), 2.57 (q, 2H), 1.09 (t, 3H)。
【０１８１】
実施例６５：Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
ａ）１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニルクロリドの調製：
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、クロロスルホン酸（１１．３ｇ、９７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、５ｍＬのＤＣＭ中における１，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．１４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。これにより得られる溶液を室温にし、窒素下で２日間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、その後、クラッシュ・アイスにゆっくり添加した。これにより得られる水性懸濁液をろ過し、残留物を十分に水洗し、真空で乾燥して、４．３５ｇのオフホワイト色の粉末を得た。ＨＰＬＣにより純度９８％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２６１）。1H NMR: δ7.34 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。
【０１８２】
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドの調製：
実施例１０ａのように調製されたＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニルクロリド（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、８７ｍｇの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９２％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１３）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.49 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (bs, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
【０１８３】
実施例６６：Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アラニンアミドの調製：
２０ｍＬのＤＣＭに懸濁されたＤＬ−アラニンアミドヒドロクロリド（０．５００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（０．９９７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、その後、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。水性抽出物を集め、ろ過し、そして残留物を、十分に水洗し、真空で乾燥して、０．７５６ｇのＮ２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アラニンアミドを淡白色の粉末として得た。ＨＰＬＣにより純度９２％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２８９）。
【０１８４】
ｂ）Ｎ２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ２−メチルアラニンアミドの調製：
Ｎ２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アラニンアミド（０．２５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、次に、ヨードメタン（０．１６５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下で密封し、４０℃で一晩加熱し、その後、ＣＨ３ＣＮ及びＤＣＭで希釈し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、固体を得、これを水でトリチュレートした。混合物をろ過し、残留物を十分に水洗し、真空で乾燥して、２１８ｍｇのＮ２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ２−メチルアラニンアミドを淡白色の粉末として得た。ＨＰＬＣにより純度１００％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３０３）。
【０１８５】
ｃ）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドの調製：
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、Ｎ２−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−Ｎ２−メチルアラニンアミド（０．２１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を、１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（４．３ｍＬ）で処理した。これにより得られる溶液を６５℃で４時間加熱し、その後、更にボラン−ＴＨＦ（４．０ｍＬ）で処理し、そして６５℃で一晩加熱した。冷却反応物を、メタノールをゆっくり添加してクエンチし、その後、真空で濃縮した。これにより得られる固体をメタノールに取り込み、４ｍＬの１ＭのＨＣｌで処理し、６５℃で３０分間加熱した。冷却混合物を濃縮して、水溶液とし、これをフリーズドライして、３０１ｍｇのＮ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドを黄色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度８８％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２８９）。1H NMR (DMSO-d6)  δ 7.84 (bs, 2-3H), 7.36 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 0.68 (d, 3H)。
【０１８６】
ｄ）Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（０．２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、ＤＩＥＡ（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで５０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する１２ｇのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ処理によって精製して、２７４ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度９８％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８９）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.52 (bt, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, 1H) 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.75 (d, 3H)。
【０１８７】
実施例６７：（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン
実施例４７ｅのように調製された（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ中における混合物を、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、そして１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、３２ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度９８％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０３）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.51 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 1.10 (m, 6H)。
【０１８８】
実施例６８：（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−｛［３−エチル−４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン
実施例４７ｅのように調製された（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ中における混合物を、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、実施例４１ａのように調製された３−エチル−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、２９ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度９５％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１３）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.49 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.54 (q, 2H), 1.12 (m, 6H), 1.05 (t, 3H)。
【０１８９】
実施例６９：８−［（（２Ｓ，５Ｓ）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）スルホニル］キノリン
実施例４７ｅのように調製された（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ中における混合物を、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、８−キノリンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、そして１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、１２ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度９２％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０６）。1H NMR (DMSO-d6) δ  8.91 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.29-3.15 (m, 5H), 2.99 (dd, 1H), 1.16 (d, 3H), 0.99 (d, 3H)。
【０１９０】
実施例７０：（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジン
ａ）１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリドの調製：
窒素雰囲気下、且つ無水条件で、ＤＭＦ−ＳＯ３錯体（５．２３ｇ、３４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＣＥ（５ｍＬ）中における１，３−ベンゾジオキソール（３．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を７５℃で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、滴下された塩化オキサリル（ＤＣＭ中において２．０Ｍで１７．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、６５℃で５時間加熱した。反応物を、５０ｍＬの水をゆっくり添加してクエンチした。混合物を分割し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、６．９０ｇの透明な黄色油を得て、これを結晶化した。粗サンプルをヘキサンでトリチュレートし、固体を真空で乾燥して、６．３３ｇの１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリドをオフホワイト色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９８％であった。ＬＣＭＳ［（Ｍ−Ｃｌ）＋ＯＨ＝２０１）。1H NMR (DMSO-d6) δ7.10 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.99 (s, 2H)。
【０１９１】
ｂ）（２Ｓ，５Ｓ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンの調製：
実施例４７ｅのように調製された（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ中における混合物を、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、１，３−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、３１ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度９７％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４９９）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.49 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.54 (q, 2H), 1.12 (m, 6H), 1.05 (t, 3H)。
【０１９２】
実施例７１：（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）−２，５−ジメチルピペラジン
実施例４７ｅのように調製された（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ中における混合物を、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、室温条件下で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得、これを、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する４ｇのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ処理によって精製して、１２ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度１００％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１３）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.27 (dd, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 1.11 (m, 6H)。
【０１９３】
実施例７２：（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチル−４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
実施例４７ｅのように調製された（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジメチルピペラジンヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ中における混合物を、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。これにより得られる溶液に蓋をし、そして室温条件下で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、３４ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度９９％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８５）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.58 (d, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 4H), 3.00 (dd, 1H), 1.11 (m, 6H)。
【０１９４】
実施例７３：Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホンアミド
実施例１０ａのように調製されたＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、ＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホニルクロリド（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液にＮ２下で蓋をし、室温条件下で３日間撹拌した。反応物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、３７ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度９７％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０１）。1H NMR (DMSO-d6)  δ 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.14 (m, 3H), 4.22 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (bs, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.14 (m, 2H)。
【０１９５】
実施例７４：Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］
ａ）Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］の調製：
実施例４４ａのように調製されたＮ，Ｎ’−１，２−プロパンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］のエナンチオマーを、キラル超臨界流体クロマトグラフィによって分割し、Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］を得た。キラル超臨界流体クロマトグラフィによって純度＞９８％で単一のエナンチオマーを得た。絶対配置を振動円偏光二色性−赤外スペクトル分析によって測定した。
【０１９６】
ｂ）Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］の調製：
Ｎ，Ｎ’−（２Ｓ）−１，２−プロパンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、次に、ヨウ化エチル（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で加熱し、ＨＰＬＣによってモニターした。反応が完了した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトに通過させてろ過し、真空で濃縮した。サンプルをＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、０．２μｍのろ過器によってろ過し、そして真空で濃縮して、１７ｍｇの標題の化合物を得た。ＨＰＬＣにより純度１００％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５３１）。1H NMR (DMSO-d6)  δ 7.38 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.23-2.95 (m, 6H), 1.13 (t, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.90 (t, 3H)。
【０１９７】
実施例７５：Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−２−ブテン−１−イル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
実施例２６のように調製されたＮ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３（〜８０ｍｇ、〜０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、次に、１，３−ジブロモブタン（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＮ２下で蓋をし、８０℃で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過し、そして真空で濃縮した。サンプルを、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカでのクロマトグラフィ処理によって精製して、３６ｍｇのＮ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−２−ブテン−１−イル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＨＰＬＣにより純度９７％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.53 (t, 1H); 7.28 (m, 3H); 7.10 (m, 3H); 5.53 (m, 1H); 5.16 (m, 1H); 3.82 (s, 6H); 3.79 (s, 6H); 3.62 (d, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 1.54 (d, 3H)。
【０１９８】
ｂ）Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（２−ブテン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−２−ブテン−１−イル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、次に、ヨードメタン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＮ２下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。その後、反応物を、更にヨードメタン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温条件下で２日間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留する固体をＤＣＭでトリチュレートし、上澄み液を真空で濃縮して、３４ｍｇの標題の化合物を淡黄色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９５％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９）。1H NMR (DMSO-d6) δ  7.35 (dd, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.13 (m, 3H); 5.62 (m, 1H); 5.22 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.69 (bd, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.63 (d, 3H); 1.58 (m, 3H)。
【０１９９】
実施例７６：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピペラジノン
Ｎ，Ｎ’−エタン−１，２−ジイルビス（３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド）（４．９３ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に対して、炭酸カリウム（４．４ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（０．８９６ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、更に炭酸カリウム（１５ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（１．７１ｍＬ、２１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温条件下で一晩撹拌した。固体をろ過し、ろ液を真空で濃縮して油とした。油をＤＣＭに再溶解し、１ＮのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固体とした。固体をメタノールでトリチュレートし、集めて真空で乾燥した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０１．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.46 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.09 (1H, d), 3.84 (9H, m), 3.77 (7H, m), 3.41 (2H, t)。
【０２００】
実施例７７：Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
（３Ｒ）−３−ピロリジンアミンジヒドロクロリド（２８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に対して、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（８１１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、反応溶液を１ＮのＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。所望の生成物をフォームとして得た（５６０ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８７．２）。 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.73 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.10-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.36 (1H, p), 3.12-3.20 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.49 (1H, m)。
【０２０１】
実施例７８：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）ピペラジン
かかる化合物は、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリドを、３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例１に記載のように調製した。
【０２０２】
実施例７９：ｃｉｓ−１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ジメチルピペラジン
かかる化合物は、３，４−ジメチルオキシベンゼンスルホニルクロリドを、３−フルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換え、そして最終ステップを、Robbins Flex-Chem Systemに代えて、個々のガラス製容器において行った以外、実施例３２に記載のように調製した。
【０２０３】
実施例８０：１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン
かかる化合物は、１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジンを、１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの代わりに置き換えた以外、実施例３０に記載のように調製した。
【０２０４】
実施例８１：Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、Personal Chemistry社のEmrys Optimizer マイクロ波を用い、密封された容器中において１０分間、１５０℃に加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体をろ過した。ろ液を、３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ処理によって精製した。所望の生成物を油として得た（３８ｍｇ、収率９３％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５．０）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.38 (1 H, dd), 7.30 (1 H, dd), 7.21 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.13 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.23 (2 H, t), 3.06 (2 H, t), 2.66 (3 H, s), 2.06 (1 H, m), 0.75 (2 H, m), 0.66 (2 H, m)。
【０２０５】
実施例８２：Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（１−メチルエチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（６．２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中において還流させて１８時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体をろ過した。ろ液を、３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ処理によって精製した。所望の生成物を油として得た（１９．７ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４３．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.39 (1 H, dd), 7.35 (1 H, dd), 7.24 (1 H, d), 7.21 (1 H, d), 7.19 (1 H, d), 7.11 (1 H, d), 3.99 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.23 (2 H, m), 3.13 (2 H, m), 2.16 (1 H, m), 0.91 (6 H, d), 0.78 (2 H, m), 0.71 (2 H, m)。
【０２０６】
実施例８３：Ｎ−｛２−［｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝（シクロプロピル）アミノ］エチル｝−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［２−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を、密封された容器中において還流させて１８時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体をろ過した。ろ液を、３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ処理によって精製した。所望の生成物を油として得た（２０．０ｍｇ、収率７４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.37 (1 H, dd), 7.33 (1 H, dd), 7.21 (1 H, d), 7.18 (1 H, d), 7.16 (1 H, d), 7.12 (1 H, d), 3.84 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.17 (4 H, m), 3.13 (2 H, q), 2.08 (1 H, m), 1.02 (3 H, t), 0.75 (2 H, m), 0.68 (2 H, m)。
【０２０７】
実施例８４：４−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，６−ｃｉｓ−ジメチル−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ピペラジン
かかる化合物は、３−（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを、４−（メチルオキシ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに置き換えた以外、実施例３６に記載のように調製した。
【０２０８】
実施例８５：Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
８ｍＬのバイアル瓶において、Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アミン（８０μｍｏｌ）及び３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（５７ｍｇ）を１０００μＬのピリジン中において混ぜ合わせた。バイアル瓶を密封し、８０℃で週末に亘って振り動かした。その後、反応混合物を真空で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、逆層ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
【０２０９】
実施例８６：Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミンを、Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例８５に記載のように調製した。
【０２１０】
実施例８７：Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、Ｎ−エチル−３−ピロリジンアミンを、Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例８５に記載のように調製した。
【０２１１】
実施例８８：Ｎ，Ｎ’−１，２−エタンジイルビス［Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド］
かかる化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，２−エタンジアミンを、Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例８５に記載のように調製した。
【０２１２】
実施例８９：１，４−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
かかる化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンを、Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例８５に記載のように調製した。
【０２１３】
実施例９０：Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、ヨードメタンを、１−ヨードプロパンの代わりに置き換えた以外、実施例６１に記載のように調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０１．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.29 (1 H, dd), 7.27 (1 H, dd), 7.13 (4 H, m), 4.29 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.23 (1 H, m), 3.05 (1 H, m), 2.89 (1 H, m), 2.81 (1 H, m), 2.52 (3 H, s), 1.71 (1 H, m), 1.56 (1 H, m)。
【０２１４】
実施例９１：Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニル）−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかる化合物は、（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンアミンを、Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例８５に記載のように調製した。
【０２１５】
実施例９２：（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ビス｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
かかる化合物は、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを、Ｎ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アミンの代わりに置き換えた以外、実施例８５に記載のように調製した。
【０２１６】
実施例９３：Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピペリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピペリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（２６８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、３，４−ビス（メチル）オキシベンゼンスルホニルクロリド（７５２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１３ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、室温条件下で２時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。所望の生成物を白色の固体として得た（４７０ｍｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８６．９、Ｍ−Ｈ＝４８５．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.66 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.17 (1H, dd), 7.11 (2H, m), 7.02 (1H, d), 3.83 (6H, s), 3.79 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.01 (1H, M)。
【０２１７】
ｂ）Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピペリジニル）−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
Ｎ−（１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３−ピペリジニル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−ヨードエタン（１２０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に対して、固体の炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を７０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、そして固体をろ過した。ろ液を逆層ＨＰＬＣ精製に付した。所望の生成物を油として得た（１５ｍｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９．２）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.37 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.07 (1H, d), 3.82 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.70(1H, m), 3.52 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.11 (2H, m), 2.24 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.28-1.47 (3H, m), 1.04 (3H, t)。
【０２１８】
実施例９４：Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］アミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液を、ＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３，４−ビス（メチル）オキシベンゼンスルホニルクロリド（２３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をＮ２下で密封し、室温条件下で一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで１０ｍＬに希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮して、１９９ｍｇのＮ−［（（２Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９９％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０１）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.65 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.83 (bs, 6H), 3.80 (bs, 6H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)。
【０２１９】
ｂ）Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、ヨードメタン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下で密封し、４０℃で一晩加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトに通過させてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、サンプルをＤＣＭでトリチュレートした。上澄み液を除去し、ろ過し、真空で濃縮して、４４ｍｇの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度１００％であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.41 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.83 (m, 12H), 3.74 (m, 1H), 3.30 (水から未分離), 3.02 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.48 (m, 2H)。
【０２２０】
実施例９５：Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかるサンプルは、ヨードエタンをヨードメタンの代わりに置き換えた以外、実施例９４ｂに記載のように調製し、４３ｍｇの標題の化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９９％であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  7.42 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。
【０２２１】
実施例９６：Ｎ−［（（２Ｓ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
かかるサンプルは、ヨードプロパンをヨードメタンの代わりに置き換えた以外、実施例９４ｂに記載のように調製し、４４ｍｇの標題の化合物を無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９９％であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４３）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  7.40 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.83 (m, 12H), 3.77 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
【０２２２】
実施例９７：Ｎ−［（（２Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
ａ）Ｎ−［（（２Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
無水条件、且つ窒素雰囲気下で、１０ｍＬのＴＨＦ中におけるＤ−プロリンアミド（５１５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、滴下されたＴＨＦ中における１３．５ｍＬの１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムで処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、７５℃で一晩加熱した。これにより得られる懸濁液を氷浴中で冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液をゆっくり滴下することによってクエンチした。クエンチされた混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。サンプルをＥｔＯＡｃに取り込み、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、真空で濃縮して、僅かに黄色の油を得、これを１０ｍＬのＤＣＭに取り込み、ＤＩＥＡ（２．３６ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、次に、３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．１４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に窒素下で蓋をし、室温条件下で一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ処理によって精製して、１．０８５ｇのＮ−［（（２Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度＞９９％であった。キラルＳＦＣによるエナンチオマー純度は９８．６％であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０１）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ:  7.65 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.82 (m, 12H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)。
【０２２３】
ｂ）Ｎ−［（（２Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製：
Ｎ−［（（２Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた溶液を、炭酸カリウム（＞５０ｍｇ、＞０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、次に、ヨードメタン（１５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下で密封し、そして４０℃で一晩加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトに通過させてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、サンプルをＤＣＭでトリチュレートした。上澄み液を除去し、ろ過し、そして真空で濃縮して、４３ｍｇの標題の化合物を白色の無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度＞９９％であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１５）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.39 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 3.83 (m, 12H), 3.74 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.48 (m, 2H)。
【０２２４】
実施例９８：Ｎ−［（（２Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−エチル−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかるサンプルは、ヨードエタンをヨードメタンの代わりに置き換えた以外、実施例９７ｂに記載のように調製し、４８ｍｇの標題の化合物を無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度＞９９％であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  7.42 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。
【０２２５】
実施例９９：Ｎ−［（（２Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−３，４−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
かかるサンプルは、１−ヨードプロパンをヨードメタンの代わりに置き換えた以外、実施例９７ｂに記載のように調製し、４１ｍｇの標題の化合物を無定形の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度＞９９％であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４３）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.83 (m, 12H), 3.78 (m, 1H), 3.30 (水から未分離の信号), 3.16 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)。
【０２２６】
実施例１００：Ｎ−［（（２Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］スルホニル｝−２−ピロリジニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−３，４−ビス（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
かかるサンプルは、２−ヨードプロパンをヨードメタンの代わりに置き換え、そして生成物をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ処理によって精製した以外、実施例９７ｂに記載のように調製し、３２ｍｇの標題の化合物を黄色の結晶性固体として得た。ＨＰＬＣにより純度＞９９％であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４３）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.82 (m, 12H), 3.31 (水から未分離の信号), 3.18 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.96 (d, 3H), 0.81 (d, 3H)。
【０２２７】
生物学的セクション
ヒトＡＸＯＲ１０９／Ｕ２ＯＳ／アッセイ：
ヒト骨肉腫の細胞株Ｕ２ＯＳは、７ＴＭ受容体を効率的に発現し、連結することが示されているため、宿主株として選択された。ＭＲＥＣＲＥ（多重応答要素／ｃＡＭＰ応答要素）直接(directed)レポーター遺伝子アッセイを、ＡＸＯＲ１０９に対する化合物プロファイリングに使用した。本発明の化合物を、以下に記載するものに類似するアッセイにおいて、Ｕ２ＯＳ組み換え細胞で試験した。
【０２２８】
Ｕ２ＯＳ細胞を、フェノールレッド＋１０％ＦＢＳ及び２ｍＭのＬ−グルタミンを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（細胞増殖培地）において増殖させた。ＡＸＯＲ１０９及びＭＲＥＣＲＥ−ルシフェラーゼＢａｃＭａｍウイルスレポーター構成を、Ｕ２ＯＳ細胞に形質導入した。かかる組み換え細胞において、胆汁酸が、ｃＡＭＰのＡＸＯＲ１０９媒介上昇を誘発した。従って、リトコール酸を陽性対照として使用した。
【０２２９】
試験化合物を、連続的に希釈して（通常、３倍）、１１点の濃度応答曲線を作成した。ウイルスの形質導入後１８〜２４時間で、細胞を３７℃の条件下、試験化合物と約５時間培養した。培養後、蛍光を、Steady-Glo（登録商標） Luciferase Assay System (Promega)等のキットを用いて測定した。一般的に、≧５．０のｐＥＣ５０を示す化合物が望ましい。
【０２３０】
ヒト単球アッセイにおけるＬＰＳ−誘導ＴＮＦ−アルファの阻害：
全血を、ヘパリン処置した注射器でドナーから集めた。ＰＢＭＣ’ｓ（末梢血単核細胞）を、Accuspin System-Histopaque管(Sigma)において遠心分離によって血液から単離した。単球を、Miltenyi MACS CD14マイクロビーズを用いてＰＢＭＣ’ｓから単離した。単球をカウントし、４０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに配置した。
【０２３１】
試験化合物をＰＢＳ中で１０Ｘの濃度に希釈し、その後、最終濃度が１Ｘとなるように細胞に添加した。使用した最も高い薬物濃度は３０〜５０μＭであった。用量応答曲線に対し、最も高い濃度で開始する８〜１０点の１：２の希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度は、０．５％以下であった。
【０２３２】
化合物を、単球に対して１時間インキュベートした。ＬＰＳ（リポ多糖類）を、１ｎｇ／ｍＬの最終濃度で、全てのウェルに添加したが、未処理の対照には添加しなかった。細胞を、３７℃、５％のＣＯ２の条件下で一晩培養した。翌日、プレートを回転して、細胞をペレットにし、上澄み液を除去し、−７０℃で凍結させた。ヒトＴＮＦアルファＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステム）を使用して、上澄み液中のＴＮＦアルファの量を測定した。上澄み液を、アッセイ希釈バッファ中で１：８に希釈した。ＥＬＩＳＡを、キットの説明書に従って行った。ＥＬＩＳＡプレートの吸光度を、SpectraMax 分光光度計(Molecular Devices)で４５０ｎｍにて読み取った。
【０２３３】
ＴＮＦアルファ標準曲線を、それぞれのプレートに対して作成した。各ウェルに対する光学密度値を使用して、標準曲線からＴＮＦアルファの値を逆算した。ＴＮＦアルファ阻害の割合は、試験化合物のウェルを、化合物を受け入れなかったが、ＬＰＳによって刺激（ＴＮＦアルファの１００％刺激）されたウェルと比較することによって計算された。一般的に、≧５．０のｐＥＣ５０を示す化合物が望ましい。
【０２３４】
ヒトＡＸＯＲ１０９／メラノフォアアッセイ：
ＡＸＯＲ１０９はＧｓ共役受容体であるため、細胞内ｃＡＭＰを増大させ、メラノソームを分散させる。本発明の化合物は、Jayawickreme CK,等著., Current Protocols in Pharmacology (2005) 12.9.1-12.9.16に記載されるようなメラノフォアアッセイにおいて特徴付けられた。すなわち、メラノフォア細胞は、ｃＤＮＡを発現するＡＸＯＲ１０９を用いるエレクトロポレーションによって形質移入された。その後、細胞を、５０μＬの馴化線維芽細胞培地（ＣＦＭ）において、１ウェルあたり８Ｅ３細胞で、３８４ウェル透明ボトムプレートに配置した。試験される化合物を、ＤＭＳＯで３倍に連続的に希釈し、更に、メラノフォアアッセイバッファ（ＭＡＢ）＋１０ｎＭのメラトニンで１：１００に希釈して、１１点の濃度応答曲線を作成した。ＭＡＢ＋１％のＤＭＳＯ＋１０ｎＭのメラトニンを用いて２時間培養した後、最初の透過度を、TwisterII/Spectramaxプレートリーダーで読み取った。その後、化合物を細胞に添加し、１時間培養し、そして上述したように、最終的な透過度を読み取った。結果を、ビヒクル（ＭＡＢ＋１％のＤＭＳＯ＋１０ｎＭのメラトニン）及び陽性対照（ＭＡＢ＋１％のＤＭＳＯ＋１０ｎＭのメラトニン＋２００ｎＭのアルファ−ＭＳＨ）と比較した。データは、以下の通りに各ウェルに対して計算された：１−（透過度−最終／透過度−最初）。そして、各ウェルの結果を、以下の等式：（ＯｂｊＸ−対照１）／（対照２−対照１）＊１００を用い、アルファ−ＭＳＨ、すなわちＧｓ／Ｇｑ共役受容体に対するシステムマックスコントロール（system max cotrol）に対して標準化した。パーセントシステムマックスを使用して、等式：ｙ＝（（Vmax*x^n）／（K^n+x^n））＋Ｙ２によりｐＥＣ５０を出した。許容可能なＺ−プライム値は、＞０．４である。本発明の化合物は、上述のアッセイにおいて、ｐＥＣ５０≧５．０を有する。本発明の化合物に対するｐＥＣ５０及び％マックスを、以下の表１における４欄及び５欄にまとめる。
【表１】
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【０２３５】
＊上述したメラノフォアアッセイから得られるｐＥＣ５０。“＋”＝５．０〜５．９、“＋＋”＝６．０〜６．９、“＋＋＋”＝＞６．９。
【０２３６】
＋上述したメラノフォアアッセイから得られる％マックス。“＊”＝０〜５０％、“＊＊”＝５１〜７５％、“＊＊＊”＝７６〜１００％、“＊＊＊＊”＝＞１００％。
【０２３７】
生体内検査：
ＣＤラットにおけるＧＬＰ−１分泌に対する代表的な化合物の効果
対照血液サンプルを採取した後、０時点での結腸内注射により、１２匹の生後１０週の（１グループあたり６匹）麻酔をかけた標準ＣＤラットに、ビヒクル（０．５％のＨＰＭＣ／０．１％のＴｗｅｅｎ８０）又は２．５ｍｇの実施例９の化合物を投与した。血液サンプルを、投与後５、１５、３０及び６０分で採取した。血漿活性、及びplsdms全ＧＬＰ−１を測定し（ＥＬＩＳＡキット、ＬＩＮＣＯ）、値を対照の％に変換した。実施例９の化合物を受けた動物は、対照と比較して、高レベルの活性及び全ＧＬＰ−１を実証した。結果を表２ａ及び２ｂに列挙し、図１ａ及び１ｂにそれぞれグラフで示す。
【表２】
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【０２３８】
ＧＫラットにおけるグルコース、インスリン、及びＧＬＰ−１の分泌に対する代表的な化合物の効果
−４０分（黒の矢印）で対照血液をサンプリングした直後に、生後８週の覚醒ＧＫラット（１グループあたり４匹）を、ＤＰＰＩＶ阻害剤で前処理し、ビヒクル（０．５％のＨＰＭＣ／０．１％のＴｗｅｅｎ８０）又は５ｍｇ／ｋｇの実施例１４の化合物を、−３０分の時点（青の矢印）で結腸内注射によって投与した。グルコース（１ｇ／ｋｇ）を０分で経口投与した。血液サンプルを、投与後−４０、０、５、１５、３０、６０、９０及び１２０分で採取した。全血グルコース、血漿インスリン、及び活性ＧＬＰ−１を測定した（ＥＬＩＳＡキット、ＬＩＮＣＯ）。実施例１４の化合物を受けた動物は、対照と比較して、高レベルの活性ＧＬＰ−１及びインスリン、並びに糖処理の改善を実証した。結果を表３ａ、３ｂ及び３ｃに列挙し、図２ａ、２ｂ及び２ｃにそれぞれグラフで示す。
【表３】
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【０２３９】
ＧＫラットにおける長期間投与後の高血糖症の予防、インスリン値の増大、及び血糖値の増大に対する代表的な化合物の効果
実施例９の化合物の結腸内投与（０．３ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を行った覚醒ＧＫラット（１グループあたり５匹）に対する１６日長期検査では、ビヒクル（０．５％のＨＰＭＣ／０．１％のＴｗｅｅｎ８０）を受けたラットと比較して、高血糖症が発生しなかったことを示した。３日目及び９日目でのインスリンの増大が、高血糖症を観察する前にビヒクル群において観察され、かかるラットは１６日目に高いグルカゴン値も示した。しかしながら、実施例９の化合物で処理されたラットは、同じ時点で、通常の血糖値を示し、グルカゴンの増大を示さなかった。結果を表４ａ及び４ｂに列挙し、図３ａ及び３ｂにそれぞれグラフで示す。
【表４】
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【０２４０】
ＧＫラットにおける耐糖能に対する代表的な化合物の効果
表４ａ及び４ｂのようなＧＫラットに対する同一の長期検査において、静脈内グルコース耐性検査を１、３、９及び１６日目に行った。１６日目に、ビヒクルを受けたラットにおいて高血糖症が発症したが、実施例９の化合物で処理されたラットにおいては発症しなかった。経口グルコース耐性検査中のグルコース排出は、ビヒクル群と比較して、処理された群において少なかった。これらの結果を、表５ａ、５ｂ、５ｃ及び５ｄに列挙し、図４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄにそれぞれグラフで示す。
【表５】
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【図面の簡単な説明】
【０２４１】
【図１ａ】図１ａは、ＣＤラットでのＧＬＰ−１の分泌に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図１ａは、表２ａに含まれるデータのグラフ表示である。
【図１ｂ】図１ｂは、ＣＤラットでのＧＬＰ−１の分泌に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図１ｂは、表２ｂに含まれるデータのグラフ表示である。
【図２ａ】図２ａは、ＧＫラットでのグルコース、インスリン、及びＧＬＰ−１の分泌に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図２ａは、表３ａに含まれるデータのグラフ表示である。
【図２ｂ】図２ｂは、ＧＫラットでのグルコース、インスリン、及びＧＬＰ−１の分泌に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図２ｂは、表３ｂに含まれるデータのグラフ表示である。
【図２ｃ】図２ｃは、ＧＫラットでのグルコース、インスリン、及びＧＬＰ−１の分泌に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図２ｃは、表３ｃに含まれるデータのグラフ表示である。
【図３ａ】図３ａは、ＧＫラットでの長期間投与後の高血糖症の予防、インスリン値の増大、及び血糖値の増大に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図３ａは、表４ａに含まれるデータのグラフ表示である。
【図３ｂ】図３ｂは、ＧＫラットでの長期間投与後の高血糖症の予防、インスリン値の増大、及び血糖値の増大に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図３ｂは、表４ｂに含まれるデータのグラフ表示である。
【図４ａ】図４ａは、ＧＫラットでの耐糖能に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図４ａは、表５ａに含まれるデータのグラフ表示である。
【図４ｂ】図４ｂは、ＧＫラットでの耐糖能に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図４ｂは、表５ｂに含まれるデータのグラフ表示である。
【図４ｃ】図４ｃは、ＧＫラットでの耐糖能に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図４ｃは、表５ｃに含まれるデータのグラフ表示である。
【図４ｄ】図４ｄは、ＧＫラットでの耐糖能に対する本発明の代表的な化合物の効果を証明する。図４ｄは、表５ｄに含まれるデータのグラフ表示である。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【国際調査報告】
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2009530231.tif 000045
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