(57)【要約】本発明は、睡眠時無呼吸を対象にした診断及び／又はスクリーニング検査を行うための方法、キット、装置、システムに関する。より具体的には、本発明は、睡眠時無呼吸を示すマーカーを対象にした分析を行うことを含む。
2009515174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の血液を分析することを含む、睡眠呼吸障害を持った個体を同定する方法。
【請求項２】
睡眠呼吸障害を示す少なくとも一つの血液に基づいたマーカーの異常なレベルに対して前記血液が分析されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも二つの血液に基づいたマーカーが分析されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも三つの血液に基づいたマーカーが分析されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも四つの血液に基づいたマーカーが分析されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも一つの血液に基づいたマーカーは、IL-6であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも二つの血液に基づいたマーカーは、IL-6及びIL-18であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも三つの血液に基づいたマーカーは、IL-6、IL-18及びVEGFであることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも四つの血液に基づいたマーカーは、IL-6、IL-18、VEGF及びレプチンであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも一つの血液ベースのマーカーは、炎症性サイトカイン、急性期タンパク質、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、エネルギ調節ホルモン、エネルギー伝達酵素、イソプラスタン、脈管原性のサイトカイン、細胞接着分子及びナトリウム利尿ペプチドからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも一つの血液ベースのマーカーは、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、SAA、MMP-9、8-イソプラスタン、VEGF、ICAM-1、GCP-2、レプチン、ANP、CK、CRP及びそれらの組合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記異常なレベルが上昇することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記血液ベースのマーカーはTNF-αであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記レベルは1.5 pg/mlを越えることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記血液ベースのマーカーはIL-6であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記レベルは1.0 pg/mlを越えることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記血液ベースのマーカーはIL-18であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記レベルは200 pg/mlを越えることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記血液ベースのマーカーはCRPであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記レベルは3.0 mg/Lを越えることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記血液ベースのマーカーはSAAであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記レベルは12 ug/mlを越えることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記血液ベースのマーカーはMMP-9であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
前記レベルは100 ng/mlを越えることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記血液ベースのマーカーはCKであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項２６】
前記レベルは120 U/Lを越えることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記血液ベースのマーカーは8-イソプラスタンであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項２８】
前記レベルは8.0 pg/mlを越えることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記血液ベースのマーカーはVEGF165であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項３０】
前記レベルは300 pg/mlを越えることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記血液ベースのマーカーはICAM-1であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項３２】
前記レベルは275 ng/mlを越えることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記血液ベースのマーカーはGCP-2であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項３４】
前記レベルは250 pg/mlを越えることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記血液ベースのマーカーはANPであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項３６】
前記レベルは45 pg/mlを越えることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記血液ベースのマーカーはレプチンであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項３８】
前記レベルは10 ng/mlを越えることを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
血液ベースのマーカーはIL-18であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項４０】
レベルは15 pg/mlを越えることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
（原文に記載無し）
【請求項４２】
前記レベルの血液ベースのマーカーはAHIスコアと関連していることを特徴とする、前の請求項のいずれか一つに記載された方法。
【請求項４３】
前記血液ベースのマーカーは睡眠呼吸障害に起因することを特徴とする、前の請求項のいずれか一つに記載された方法。
【請求項４４】
前記血液ベースのマーカーは、酸化ストレスに関連づけられた睡眠呼吸障害に起因することを特徴とする、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記血液ベースのマーカーは、炎症に関連づけられた睡眠呼吸障害に起因することを特徴とする、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも一つの身体計測マーカーを測定することをさらに含むことを特徴とする、前の請求項のいずれか一つに記載された方法。
【請求項４７】
前記少なくとも一つの身体計測マーカーは、睡眠呼吸障害を示すものであることを特徴とする、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも一つの身体計測マーカーは、頚部周り、血圧及びBMIからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
質問に答えることをさらに含むことを特徴とする、前の請求項のいずれか一つに記載された方法。
【請求項５０】
前記質問は、睡眠呼吸障害を示すものであることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記質問は、アンケートの形をしていることを特徴とする、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記アンケートは書かれていることを特徴とする、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記アンケートは、昼間の眠気指数であることを特徴とする、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記アンケートは、ベルリンアンケートであることを特徴とする、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
呼吸妨害(例えば、いびきをかくこと、鼻を鳴らすこと、あえぐこと、睡眠の間に呼吸を停止すること)の患者病歴、睡眠品質;日中機能;レース、喫煙、アルコール;薬物(例えば、鎮静剤や精神安定剤)の使用のような医療記録調査;甲状腺機能低下、ダウン症候群、頭蓋と顔の異常性、末端肥大症、腎不全、神経筋障害、側弯症からの拘束性肺疾患、心疾患、自動車事故、交替勤務、及び呼吸妨害の家族歴、睡眠呼吸障害及び／又は閉塞性睡眠時無呼吸、に関係する質問の群から前記質問は選ばれることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
初老、大人、幼児、よちよち歩きの幼児、小児、従業員、雇用者、求職者、パートナー、配偶者、親類、友達、スポーツ選手、被験者、患者、免許のあるドライバー、医療従事者、トラックドライバー、パイロット、無免許のティーンエイジャー及びそれらの組合わせからなる群から前記個体は選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記個体の年齢は、40乃至100才であることを特徴とする、請求項５６に記載の方法、
【請求項５８】
前記個体は睡眠呼吸障害の病歴を持っていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
睡眠呼吸障害は閉塞性睡眠時無呼吸であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
睡眠時無呼吸は重度であることを特徴とする、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
睡眠時無呼吸は穏やかであることを特徴とする、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
睡眠時無呼吸は閉塞性睡眠時無呼吸であることを特徴とする、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
治療が処方されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療は、療法(例えば陽圧呼吸及び経口装置)、手術/手順、挙動変化及び調合薬からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記陽圧呼吸はCPAPであることを特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記陽圧呼吸は二段式であることを特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記陽圧呼吸はASVであることを特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記経口装置は、前進の大顎の副子であることを特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記手術は口蓋垂口蓋咽頭形成術であることを特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
前記挙動変化は、減量であるか又は睡眠習慣の改善であることを特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
前記分析が、病院、研究所、睡眠クリニック、現地、及び家からなる群から選ばれた場所において行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
睡眠呼吸障害を持った個体のスクリーニングを最適化するための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項７３】
前記スクリーニングは、睡眠ポリグラフに関連した尺度を減らすことにより最適化されることを特徴とする、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記尺度は、待機期間、コスト、作業、不快感及び精神的ストレスからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
睡眠呼吸障害を持った個体のスクリーニングに対する睡眠ポリグラフの使用を置換するための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項７６】
個体において睡眠呼吸障害を診断する効率を増加させるための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項７７】
個体において睡眠呼吸障害の受け入れを改善するための方法は、
(a)患者の血液を分析することと、
(b)その結果を前記個体に通知することと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項７８】
使用に先立ってあるいはその使用の間に個体をスクリーニング検査をするための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項７９】
安全性条件を改善するための方法は、個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項８０】
安全性条件は、作業に関連するものであることを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
安全性条件は、ハイウェーに関連するものであることを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記安全性条件は、産業上認識された危険な装置を操作することに関連するものであることを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記個体はトラックドライバー又はパイロットであることを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
睡眠呼吸障害の深刻度を予測するための方法は、個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項８５】
睡眠呼吸障害を示す血液ベースのマーカーの測定結果をAHIスコアに関連付けることをさらに含むことを特徴とする、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記インデックス・スコアは、約5乃至約150の範囲であることを特徴とする、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
睡眠時無呼吸に関連した疾患の危険を減らすか又は防止するための方法は、
(a)個体の血液を分析することと、
(b)睡眠呼吸障害を治療することと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項８８】
前記睡眠時無呼吸に関係した疾患、障害及び／又は健康状態は、高血圧症や心律動異常(例えば極度の徐脈)や狭心症や心筋梗塞(つまり心臓発作)や拡張型心筋症や心疾患や心不全や冠性心疾患や肺高血圧症のような心臓血管の健康状態、脳梗塞やストロークのような脳血管障害/健康条件、抑うつや鼾声や睡眠不足のパートナーや気分変動や貧弱な記憶力や興奮性や集中障害や夜行性のパニック発作や無力や性欲減退や機敏の減少や攻撃性や夜間多尿や胃食道逆流性疾患や活動亢進や注意欠陥多動性障害や日中の眠気や眠気や疲労や対人関係問題や挙動の問題や学業のような貧弱な実行や頭痛のような心理社会的問題、例えば、鎮静状態又はうつぶせの横たわりは無呼吸の場合を増加させるかもしれない薬物と手術に関連した合併症、及び、体重増加(例えば病的肥満、メタボリック症候群、２型糖尿病)のような代謝性疾患/健康条件からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記持続的陽圧呼吸で睡眠呼吸障害を治療することは、50％を超える前記血液ベースのマーカーを低下させることに帰着することを特徴とする、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
個体において睡眠呼吸障害の治療の有効性を評価するための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９１】
個体における睡眠呼吸障害の進捗をモニターするための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９２】
睡眠呼吸障害の治療法への患者コンプライアンスを評価するための方法は、前記患者の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９３】
睡眠不足の個体を同定するための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９４】
前記個体は事故に関係することを特徴とする、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記事故はハイウェーに関連するものであることを特徴とする、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
睡眠呼吸障害に対する装置の有効性を検証するための方法は、個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９７】
睡眠呼吸障害に対する治療の有効性を検証するための方法は、個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９８】
個体における睡眠呼吸障害を分析するための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９９】
個体における生活の質を改善するための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１００】
運転免許のある個体を同定するための方法は、前記個体の血液を分析することを含む、ことを特徴とする方法。
【請求項１０１】
運転免許を得ることをさらに含むことを特徴とする、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
運転免許を維持することをさらに含むことを特徴とする、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
睡眠呼吸障害に対する素因を決定するための方法は、個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０４】
前記素因は遺伝であることを特徴とする、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
個体における睡眠呼吸障害の欠如を確認するための方法は、前記個体の血液を分析することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０６】
(a)睡眠呼吸障害を示す血液に基づいたマーカーを検出することができて、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、SAA、MMP-9、8-イソプラスタン、VEGF、ICAM-1、GCP-2、レプチン、ANP、CRP、CK及びそれらの組合わせからなる群から選ばれた少なくとも一つの薬剤を含むことを特徴とする分析システム。
【請求項１０７】
指示をさらに含むことを特徴とする、請求項１０６に記載の分析システム。
【請求項１０８】
質問をさらに含むことを特徴とする、請求項１０６に記載の分析システム。
【請求項１０９】
教育のメディアをさらに含むことを特徴とする、請求項１０６に記載の分析システム。
【請求項１１０】
前記分析システムは、
(a)睡眠不足の個体の個体群内において睡眠呼吸障害のスクリーニング検査をすること、
(b)睡眠呼吸障害を持った個体を診断すること、
(c)睡眠呼吸障害治療の有効性を評価すること、
(d)睡眠呼吸障害の進捗をモニターすること、あるいは、
(e)治療への患者コンプライアンスを評価すること、
に用いられることを特徴とする、請求項１０６に記載の分析システム。
【請求項１１１】
請求項１０６に記載の分析システムの結果を解釈するための方法は、スキャニング装置を用いることを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１２】
(a)治療と、(b)請求項１０６に記載の分析システムと、を含むことを特徴とする、睡眠呼吸障害治療システム。
【請求項１１３】
身体計測マーカーを測定する装置をさらに含むことを特徴とする、請求項１１２に記載のシステム。
【請求項１１４】
分析システムで使用される構成要素であって、前記分析システムは、
(a)睡眠呼吸障害を診断すること、
(b)睡眠呼吸障害の治療の有効性を評価すること、
(c)睡眠呼吸障害の進捗をモニターすること、あるいは
(d)睡眠呼吸障害の治療法への患者コンプライアンスを評価すること、のために用いられることを特徴とする分析システム。
【請求項１１５】
前記構成要素は、血液に基づいたマーカー、組成あるいは装置からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１１４に記載の構成要素。
【請求項１１６】
分析システムを提供することを含む方法であって、前記分析システムは、
(a)睡眠呼吸障害を診断すること、
(b)睡眠呼吸障害の治療の有効性を評価すること、
(c)睡眠呼吸障害の進捗をモニターすること、あるいは
(d)睡眠呼吸障害の治療法への患者コンプライアンスを評価すること、のために用いられることを特徴とする方法。
【請求項１１７】
分析システムの構成要素を提供することを含む方法であって、前記分析システムは、
(a)睡眠呼吸障害を診断すること、
(b)睡眠呼吸障害の治療の有効性を評価すること、
(c)睡眠呼吸障害の進捗をモニターすること、あるいは
(d)睡眠呼吸障害の治療法への患者コンプライアンスを評価すること、のために用いられることを特徴とする方法。
【請求項１１８】
分析システムを製造することを含む方法であって、前記分析システムは、
(a)睡眠呼吸障害を診断すること、
(b)睡眠呼吸障害の治療の有効性を評価すること、
(c)睡眠呼吸障害の進捗をモニターすること、あるいは
(d)睡眠呼吸障害の治療法への患者コンプライアンスを評価すること、のために用いられることを特徴とする方法。
【請求項１１９】
分析システムの構成要素を製造することを含む方法であって、前記分析システムは、
(a)睡眠呼吸障害を診断すること、
(b)睡眠呼吸障害の治療の有効性を評価すること、
(c)睡眠呼吸障害の進捗をモニターすること、あるいは
(d)睡眠呼吸障害の治療法への患者コンプライアンスを評価すること、のために用いられることを特徴とする方法。
【請求項１２０】
(a)睡眠呼吸障害の治療として用いられるCPAPを提供することと、
(b)(1)前記治療の有効性を評価すること、
(2)睡眠呼吸障害の進捗をモニターすること、あるいは
(3)前記治療の患者コンプライアンスを評価することのために分析システムを提供すること、を含むことを特徴とする方法。
【請求項１２１】
睡眠呼吸障害を同定するために血液が採取されている個体に連続的な正の気圧を提供することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１２２】
睡眠呼吸障害に関連した疾患、病気あるいは健康状態を治療するための方法であって、
(1)個体の血液を分析することと、
(2)睡眠呼吸障害及び／又は閉塞性睡眠時無呼吸を診断することと、
(3)前記疾患、病気あるいは健康状態を治療するために薬を提供することと、を備えることを特徴とする方法。
【請求項１２３】
睡眠ポリグラフを実行することを備える睡眠呼吸障害（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸）を持っているかあるいは持っている疑いのある個体に対する治療を分析すること、検出すること、スクリーニング検査をすること、モニタリングすること、治療すること、及び／又は処方することの改良方法を提供するために睡眠ポリグラフ結果を結合することを特徴とする方法。
【請求項１２４】
睡眠呼吸障害を持った個体を同定するための方法であって、
(a)血液に基づいたマーカーがTNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、SAA、MMP-9、8-イソプラスタン、VEGF、ICAM-1、GCP-2、レプチン、CK、CRP及びANPの少なくとも一つを含む、睡眠呼吸障害を示す少なくとも一つの血液に基づいたマーカーの異常なレベルを検出するために前記個体の血液を分析することと、
(b)頚部周り、血圧及びBMIからなる群から選ばれる身体計測マーカーを、睡眠呼吸障害を示すものとして測定することと、
(c)昼間の眠気指数あるいはベルリンアンケートのいずれかから選ばれる質問に睡眠呼吸障害を示すものとして答えることと、を備えることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠呼吸障害の診断及び管理を支援するための方法、キット、装置及びシステムに関する。より具体的には、本発明は、閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea）を示すマーカーを同定することを含む方法、キット、装置、及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠呼吸障害(SDB)、特に、閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)症候群は、成人個体群の4％乃至9％に影響する共通の健康問題である。それは、心臓血管や脳血管性の疾患からの増加した病的状態及び死亡に関係している。閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）も、知的低下、気分変動及び増加した自動車事故に導く過度の昼間傾眠に関係している。
【０００３】
睡眠時無呼吸において、人間は睡眠中に呼吸することをやめる。10秒を超える気流停止の発生は、それぞれ、「無呼吸」と呼ばれる。無呼吸は、減少した血液酸素化に導き、その結果、睡眠の崩壊に導く。無呼吸は、呼吸努力が無い中枢性のもの、あるいは呼吸努力がある閉塞性のものとして伝統的に分類される。いくつかの中枢性無呼吸で、気道が開いている。また、被検者は、呼吸することを単に試みていない。反対に、他の中枢性無呼吸及びすべての閉塞性無呼吸で、気道が部分的にあるいは完全に閉じている。閉じることは、減少した換気に導く舌又は軟口蓋のレベルにあり、通常、減少した血液酸素化及び睡眠障害に帰着する。ある場合には、個体が中枢性睡眠時無呼吸であり且つ閉塞性睡眠時無呼吸をしているかもしれない。これは、複合型または混合型の睡眠時無呼吸として知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
睡眠呼吸障害(SDB)（すなわち閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)）は、十分な睡眠ポリグラフ(PSG)（例えばピューリタン・ベネッツのサンドマン（Puritan Bennett's Sandman）又はメドケアーのエンブラ（Medcare's Embla)と、エンブラッタ（メドケアー）（Embletta (Medcare)）又はアプニーリンク（レスメッド）（ApneaLink(ResMed)）のような他のポータブル記録装置によって現在分析・評価される。これらの方法は、時間を消費し、作業集中的であり、高価である。
【０００５】
装置が一夜の睡眠変動を記録するので、リソースは個体群（population）のマス・スクリーニングのために制限されている。例えば、十分なPSGは、患者が睡眠クリニックで二晩を過ごすことを必要とすることができる。さらに、いくつかの病院クリニックにおいて、適切なベッドが利用可能な前に、患者は一年間待つ必要があるかもしれない。
【０００６】
本発明は、閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)のような睡眠障害の存在又はレベルの決定のために、簡単で、安価で、迅速なテストに関する。更に、本発明は、PSGにさらされる個体の数を減らすことに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ある態様において、本発明は、睡眠時無呼吸を示すマーカーのレベル同定するために個体の体液（例えば血液、血清、血漿）を分析することを含む、睡眠呼吸障害(SDB)（例えば閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)）を持った個体（individual）を同定するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、OSAを持った個体を分析するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、個体の個体群をスクリーニング検査をするための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、個体がOSAを持っているかどうかを決定するために個体を診断するか、どの個体がOSAを持っているかを決めるために個体の個体群をスクリーニング検査をするための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、血液ベースのマーカー、例えば、炎症性サイトカイン、急性期タンパク質、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、エネルギー調節ホルモン、エネルギー伝達酵素、イソプラスタン、脈管原性のサイトカイン、細胞接着分子、またナトリウム利尿ペプチドから選ばれた血液ベースのマーカーの少なくとも一つの異常レベルの検出を目的にして個体の血液を分析することを含む、睡眠時無呼吸を持った個体を診断するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。別の態様において、本発明は、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン8(IL-8)、インターロイキン18(IL-18)、C反応性タンパク質(CRP)、血清アミロイドA(SAA)、マトリクス・メタロプロテイナーゼ9(MMP-9)、クレアチン・ホスホキナーゼ(CK)、8、イソプラスタン、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、細胞間接着分子-1(ICAM-1)、顆粒球走化性タンパク質2(GCP-2)、レプチン、及び心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)のレベルのような、血液ベースのマーカーレベルを識別あるいは決定するための方法、キット、装置、システムを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、睡眠時無呼吸に対する個体及び／又は個体の個体群を診断する及び／またはスクリーニング検査するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析すること及び少なくとも一つの身体計測マーカー（例えば頚部周り）を同定することを含む、睡眠時無呼吸に対する個体及び／又は個体の個体群を診断及び／またはスクリーニング検査をするための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析すること、少なくとも一つの身体計測マーカーを同定すること、及び例えばアンケートの形で少なくとも一つの質問の提供することを含む、睡眠時無呼吸に対する個体及び／又は個体の個体群を診断及び／またはスクリーニング検査をするための方法、キット、装置及びシステムを提供する。別の態様において、本発明の方法、キット、装置及びシステムは、指示及び／又は教育メディアを提供してもよい。
【００１４】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、睡眠時無呼吸の分析効率を増加させるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、SDB及び／又はOSAに対する個体のスクリーニングを最適化するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。別の態様において、本発明は、睡眠ポリグラフ（例えば、待機期間、コスト、作業、時間、不快感及び精神的ストレス）に関連した尺度（measure）の低減により、最適化が起こる、個体の血液を分析することを含む、SDB及び／又はOSAに対する個体のスクリーニングを最適化するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、疾患、病気及び／又は健康状態を関連づけたSDBの危険を減らすこと又は防止するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。ある態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、疾患、病気及び／又は健康状態（例えば心疾患と脳血管障害）に関連した睡眠時無呼吸の危険を減らすこと又は防止するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析すること及び睡眠時無呼吸を持った個体に治療を提供することを含む、疾患、病気及び／又は健康状態を関連づけたSDBを治療するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。いくつかの態様において、本発明は、個体の血液を分析すること、及び例えば持続的陽圧呼吸(CPAP)のような陽圧呼吸の治療を提供することを含む、疾患、病気及び／又は健康状態に関連したSDBを治療することを提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、SDBの治療の有効性を評価するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、個体においてSDBの進捗をモニターするための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、SDBの治療の患者コンプライアンスを評価するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、インデックスを備えた睡眠時無呼吸を示すマーカーを相互に関連付けるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。さらなる態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、インデックス（例えば無呼吸の呼吸低下インデックス）のスコアを備えた睡眠時無呼吸を示す少なくとも一つの血液ベースのマーカーを相互に関連付けるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。さらなる態様において、本発明は、睡眠時無呼吸（例えば、穏やかな、適度な及び／又は重度の）の深刻度を備えた睡眠時無呼吸を示すマーカーを相互に関連付けるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、保険（insurance）によって部分的又は完全にカバーされる睡眠時無呼吸を対象として個体を診断及び／またはスクリーニング検査をするために分析を提供するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、本願における方法、キット、装置及びシステムのうちのいずれからも利益を得るための方法、キット、装置及びシステムを提供する。当該利益は、個体の血液を分析することを含む、利益を受け入れること、供給すること、生産すること及び／又は提供すること（例えば、方法、キット、装置、及び／またはシステムで使用される要素を供給すること）、及び／または発明を取引に導入すること、を含む。
【００２３】
別の態様において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、個体の生活の質を改善するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。さらなる態様において、本発明は、個体の血液を分析すること及び個体に治療を提供することを含む、個体の生活の質を改善するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。本願に開示された他の実施形態に加えて、これらの実施形態の一つ以上は、SDB（例えばOSA）を持っている又は持っている疑いのある個体に対する治療を分析すること、検知すること、スクリーニング検査をすること、モニタリングすること、治療すること及び／又は処方することの改良された方法を提供するために、PSG結果と追加的に組み合わされる。
【００２４】
添付した図面は、本発明の様々な実施形態についての理解を容易にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、SDB（例えばOSA）を診断及び／またはスクリーニングための、治療の有効性を評価するための、SDBの進捗（progress）/回帰（regression）をモニターするための、及び／又は治療の患者コンプライアンスを評価するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。さらに、本発明は、効率、利便性及び／又は患者の快適さ（例えば待機期間、コスト、作業、時間、不快感、睡眠時無呼吸を持った個体（individual）をスクリーニング検査及び／又は診断するためのような現在の方法及び装置（例えばPSG）のそれに対して必要とされる精神的ストレスにおける改良）を増加させるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。本発明は、個体の血液を分析することを含む、睡眠時無呼吸を持った個体をスクリーニング検査及び／又は診断するためのPSGの使用に置換するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００２６】
本発明は、疾患、病気及び／又は健康状態に関連したSDBを持った個体を治療するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。本発明は、また睡眠インデックスで睡眠時無呼吸を示すマーカーの測定を関連付けるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００２７】
睡眠時無呼吸を示すマーカー
【００２８】
本発明は、個体における睡眠時無呼吸を示す少なくとも一つの体液及び／又は組織をベースにしたマーカーに対する分析を含む方法、キット、装置及びシステムを提供する。本発明は、少なくとも一つの体液及び／又は組織をベースにしたマーカーに対する分析を含む方法、キット、装置及びシステムを提供する。そして、選択的には、SDB及び／又はOSA（例えば身体計測マーカー）を示す及び／又は相互に関連付ける少なくとも一つの他のマーカーの測定を提供する。更に、本発明は、少なくとも一つの質問（例えばアンケート）を含んでいてもよい。本発明は、睡眠時無呼吸を示す少なくとも一つのマーカーのパネルを含んでいてもよい。
【００２９】
(1) 体液及び／又は組織をベースにしたマーカー
【００３０】
例えば、体液及び／又は組織をベースにしたマーカーは、本発明の方法を実行するのに有用になりうるあらゆる生体試料（例えば、全血、血清、白血球、赤血球及び／又は血漿のような血液に基づいたものを含む）から由来する。ある実施形態において、単一の試料は、診断される個体から得られる。好ましい試料は、血清と血漿である。
【００３１】
血液をベースにしたマーカー
【００３２】
本発明は、炎症性サイトカイン、急性期タンパク質、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、エネルギー調節ホルモン、エネルギー伝達酵素、イソプラスタン、脈管原性のサイトカイン、細胞接着分子、またナトリウム利尿ペプチドを含むがこれらに限定されずに、いくつかのクラスの化合物を含む血液をベースにしたマーカーを分析するための方法、キット、装置及び方法を提供する。
【００３３】
(a) 炎症性サイトカイン（Proinflammatory Cytokines）
【００３４】
炎症性サイトカインは炎症を促進する。それらはグルコースと脂質代謝に直接の効果を持っている。ホルモンによって調節されたサイトカインの製造は、グルココルチコイドによって抑制され、βアドレナリン作動性受容体を通じてカテコールアミンによって刺激される。SDB及び／又はOSAを示す炎症性サイトカインマーカーの制限しない実施例は、IL-1β、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17及びIL-18、及び、それらのあらゆるフラグメント、誘導体、変異（modification）あるいは組合わせを含んでいる。好ましい炎症性サイトカインは、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18及びGCP-2を含んでいる。
【００３５】
TNF-αは、例えば、内皮細胞によるICAM-1、血管細胞接着分子-1及び単球遊走因子（monocyte chemoattractant protein-1）を誘導する／刺激することによって、アテローム性動脈硬化症を含む多くの疾患の病因にかかわる炎症性サイトカインである。研究は、TNF-αの血清レベルが低酸素症により脂肪細胞と単球からの製造によって主として決定されることを示す。IL-6と同様にTNF-αは、著しい昼間眠気の障害における眠気及び疲労を調節することにおいて重要な役割を果たす。そして、SDB及び／又はOSAの患者でのTNF-αのレベルは、上昇する。TNF-αの血清レベルの正常範囲は、高々約1.5 pg/mlである。このように、およそ1.5 pg/mlを超える血清TNF-αの異常なレベル測定は、OSAであるという可能性を示すが、およそ2.0 pg/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示している。
【００３６】
血清IL-6のレベルは、OSAにおいて増加した末梢交感神経性の神経活動によって上昇する。低酸素症は、この炎症性サイトカインの発現を誘導する。OSA患者において増加した炎症性サイトカインの製造は、心臓血管及び脳血管の障害の発現のために増加した危険に関して患者に対する重要な結果を持っている。IL-6の血中濃度は、OSA患者において著しく上昇する。血清IL-6の正常範囲は、高々約1.0 pg/mlである。このように、およそ1.0 pg/mlを超える異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ1.1 pg/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００３７】
IL-8の合成及び発現は、NF-κBの賦活によって低酸素症によって誘導される。OSAに誘導された低酸素性ストレスは、炎症伝達物質の循環を増加させ、心臓脈管病変を導く。IL-8は、脂肪組織によって生成され且つ分泌され、アテローム性動脈硬化症の進行において重要な役割を果たす。また、それは、L-セレクチン（セレクチン）のような接着分子の数及び発現を増加させる。IL-8の血中濃度の正常範囲は、高々約15 pg/mlである。このように、およそ15 pg/mlを超える異常な血中濃度測定結果（measurement）は、OSAであるという可能性を示すが、およそ20 pg/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００３８】
IL-18は、IL-18のアテローム性動脈硬化症及び心血管系イベントと関連する増加したレベルを促進する強力な炎症性サイトカインである。IL-18の発現は、TNF-α及びIL-6のような他のサイトカインによって誘導される。IL-18の肥満度指数(BMI)及び血漿中濃度は、肥満患者において確かに関連付けられる。IL-18の高い血漿中濃度は、OSA患者で見つかる。IL-18血漿中濃度の正常範囲は、高々約200 pg/mlである。このように、およそ200 pg/mlを超える異常な血漿中濃度測定は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ225 pg/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示している。
【００３９】
GCP-2は、IL-8のバックアップ・ケモカインと考えられる。この強力な好中球のケモカインは、OSA患者での全身性炎症の存在において役割を果たす。GCP-2の血中濃度は、OSA患者の中で上昇することを示される。GCP-2血中濃度の正常範囲は、高々約250 pg/mlである。このように、およそ250 pg/mlを超える異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ300 pg/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００４０】
(b) 急性期タンパク質
【００４１】
急性期タンパク質は、その血漿濃度がある炎症性障害の間に25％以上増加するか減少するタンパク質の仲間（family）である。SDB及び／又はOSAを示す急性期タンパク質マーカーの制限しない実施例は、CRP、SAA、フィブリノゲン、α1-酸性糖タンパク質及びそれらのフラグメントか誘導体か変異体か組合わせのいずれかを含む。好ましい急性期タンパク質は、CRPとSAAである。
【００４２】
CRPは、炎症に対する非特異性のマーカーである。単球遊走因子（monocyte chemoattractant protein-1）の製造、及びICAM-1及び血管細胞接着分子-1のような接着分子の発現を誘導するのは酸化促進剤である。低酸素症は、NF-κBの賦活を介したIL-6製造を増加させ、肝臓によってCRPレベルを増加させる。CRP血中濃度の正常範囲は、1.0乃至3.0 mg/Lの間にある。このように、およそ3.0 mg/L以上の異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ4.0 mg/L以上の測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００４３】
高いSAA血中濃度は、冠性心疾患の増大した危険に関係している。低酸素症は、これらのタンパク質を誘導すると知られているサイトカインと同様に、急性期タンパク質の遺伝子を刺激する。OSA患者は、SAA血中濃度を上昇させている。SAA血中濃度の正常範囲は、高々約12 μg/mlである。このように、およそ12 g/mlを超える異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す一方で、およそ15 g/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００４４】
(c) マトリックス・メタロプロテイナーゼ
【００４５】
マトリックス・メタロプロテイナーゼ(MMP)は、構造のドメインを共有する亜鉛含有のエンドプロテアーゼの仲間である。MMPの発現は、アテローム性動脈硬化症と心筋梗塞の再構築過程で増加する。それらは、細胞間マトリックスの分解を調節し、心臓及び脈管の再構築において重要な役割を果たす。SDB及び／又はOSAを示すマトリックスメタロプロテイナーゼマーカーの制限しない実施例は、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP17、及びそれらのフラグメントか誘導体か変異体か組合わせのいずれかを含む。好ましいMMPは、MMP-9である。
【００４６】
MMP-9は、IL-6及びTNF-αのような、低酸素症やいくつかのサイトカインによって刺激される。それらは、SDB及び／又はOSAに関係している。OSA患者におけるこのエンドプロテイナーゼ（endoproteinase）の血中濃度が上昇する。MMP-9血中濃度の正常範囲は、高々約100 ng/mlである。このように、およそ100 ng/ml以上の異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ140 ng/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００４７】
(d) エネルギ調節ホルモン
【００４８】
エネルギ調節ホルモンは、身体組成、エネルギー・ホメオスタシス及び供給挙動に関する機能にかかわっている。SDB及び／又はOSAを示すエネルギ調節ホルモン・マーカーの制限しない実施例は、レプチン、レジスチン、アディポネクチン、グレリン、及びそれらのフラグメントか誘導体か変異体か組合わせのいずれかを含む。好ましいエネルギーの調節ホルモンは、レプチンである。
【００４９】
レプチンは、体重及び物質代謝の調節において重要な効果を備えた脂肪細胞によって主に発現されるタンパク質ホルモンである。レプチンは、食欲を減退させて、同時に呼吸の駆動を増加させる。レプチンの高いレベルは、OSAによって誘導された、夜行性の覚醒及び低換気の病態生理学の状況に対するホメオスタシスの応答である。レプチン血中濃度の正常範囲は、高々約10 pg/mlである。このように、およそ10 pg/mlを超える異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ12 pg/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００５０】
(e) エネルギー伝達酵素
【００５１】
エネルギー伝達酵素は、アデノシン二リン酸(ADP)及びアデノシン三リン酸(ATP)の間の相互変換を触媒し、SDB及び／又はOSAを示してもよい。好ましい実施例は、クレアチン・ホスホキナーゼや、そのフラグメントか誘導体か変異体か組合わせを含む。
【００５２】
CKは、アデノシン三リン酸(ATP)を消費するとともにアデノシン二リン酸(ADP)を生み出す、クレアチンをクレアチンリン酸に変換する触媒作用である。間欠的低酸素症は、酸素処理再潅流障害である可能性に導く。それは大量の遊離基を生成する。これらの遊離基は、脂質酸化の変化に導くとともに高脂血症とアテローム性動脈硬化症を誘導するミトコンドリアを破損する。低減されたミトコンドリアの機能及び遊離基は、内皮の機能(血圧)に影響し、組織における脂質の蓄積をもたらし、インシュリン抵抗性/2型糖尿病を誘導する。OSA患者での総クレアチンに欠乏がある。これは、これらの繰り返しの低酸素性発現をバッファーする能力を制限する。CK血中濃度の上昇は、これらの事象に対するマーカーである。CKの血中濃度は、OSA患者において上昇することができる。CK血中濃度の正常範囲は、高々約120 U/Lである。このように、およそ120 U/Lを超える異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ150 U/Lを超えるU/Lの測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００５３】
(f) イソプラスタン
【００５４】
イソプラスタンは、酸素ラジカルによる組織リン脂質の任意の酸化によって生成された非酵素の起源のエイコサノイドの仲間である。イソプラスタンは、アラキドン酸に対する酸化ストレスの影響によって形成される。それはホスホリパーゼA2によって膜リン脂質から生成される。それらの安定、脂質過酸化反応反応に対する特異度及び体液における相対存在量は、イソプラスタンを脂質過酸化反応と酸化ストレスの非常に信頼できるバイオマーカーになる。SDB及び／又はOSAを示すイソプラスタンマーカーの制限しない実施例は、D2、E2、F2シリーズのイソプラスタン、及びそのフラグメントか誘導体か変異体か組合わせのいずれかを含む。好ましいイソプラスタンは、8-イソプラスタンである。
【００５５】
8-イソプラスタンは、酸化ストレスのマーカーとして、肺疾患において広く研究されている。血中濃度がOSA患者において上昇するので、それはOSAにおいて低酸素症/再酸素化によるオキシダント・ストレスの定量的測度を提供する。8-イソプラスタン血中濃度の正常範囲は、高々約8.0 pg/mlである。このように、およそ8.0 pg/mlを超える異常な濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ8.5 pg/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す
【００５６】
(g) 脈管原性サイトカイン（Angiogenic Cytokines）
【００５７】
脈管原性のサイトカインは、微小血管の内皮における細胞の分化、増殖、移動及び生存を調節する。SDB及び／又はOSAを示す適切な脈管原性サイトカイン・マーカーの制限しない実施例は、VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、FGF-2、IL-6、及びそれらのフラグメントか誘導体か変異体か組合わせのいずれかを含む。好ましい脈管原性のサイトカインは、VEGF165である。
【００５８】
VEGF165は、正常な及び異常な脈管増殖を刺激し、心疾患の病態生理学における十分な確立した役割を有する糖タンパク質である。VEGF遺伝子の発現は、無呼吸関連の血圧振動によってもたらされた低酸素症及び拍動性のストレッチによって主として刺激される。これらは、OSAにおけるVEGF分泌を刺激する。アンジオテンシンII(Ang II)も、VEGF製造を刺激する。そして、Ang IIの高いレベルは、OSAにおいて観察される。VEGFの血中濃度は、OSA患者において上昇する。VEGF血中濃度の正常範囲は、高々約300 pg/mlである。このように、およそ300 pg/mlを超える異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ380 pg/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。それが一般にVEGFレベルを示すので、VEGF165アイソフォームを測定することは一般に便利である。
【００５９】
(h) 細胞接着分子
【００６０】
細胞接着分子は、細胞接着と呼ばれるプロセスにおいて他の細胞あるいは細胞間マトリックスとの結合にかかわる細胞表面にあるタンパク質である。SDB及び／又はOSAを示す細胞接着分子マーカーの制限しない実施例は、神経のCAM、ICAMS（例えばICAM-1、ICAM -2）、脈管のCAM及び血小板内皮のCAM、免疫グロブリン超分子群分子;E-セレクチン、P-セレクチン及びL-セレクチンのようなセレクチン;E-カドヘリン、P-カドヘリン及びN-カドヘリンのようなカドヘリン;インテグリン、そして、それらのフラグメント、誘導体、変異体あるいは組合わせのいずれかを含む。好ましいCAMは、ICAM-1である。
【００６１】
NF-κBの賦活による、ICAM-1合成及び発現は、低酸素症によって誘導される。炎症を起こした組織への白血球遊走は、微小血管の内皮に付着することを白血球に要求する。この付着の原因である電位緩衝液は、ICAM-1を含んでいる。ICAM-1は、虚血性心疾患において役割を果たす。また、血中濃度はOSA患者において上昇する。ICAM-1血中濃度の正常範囲は、高々約275 ng/mlである。このように、およそ275 ng/ml以上の異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ300 ng/ml以上の測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００６２】
(i) ナトリウム利尿ペプチド
【００６３】
ナトリウム利尿ペプチドは、ナトリウムと水分の平衡の長期的な調節、血液量及び動脈圧に関係する。SDB及び／又はOSAを示すナトリウム利尿ペプチドマーカーの制限しない実施例は、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド、C型ナトリウム利尿ペプチド、及びそれらのフラグメントか誘導体か変異体か組合わせのいずれかを含む。好ましいナトリウム利尿ペプチドは、ANPである。
【００６４】
ANPは、腎臓におけるナトリウム排泄そしてその結果として水の排泄の増加をもたらし、血圧を制御することにおいて役割を果たす。ANP放出は、OSAに発生する増加した負の胸腔内圧による心房拡張によって刺激することができる。また、内因性の血管拡張剤のようなANPの増加した放出は、ハイポザエミック（hypoxaemic）な肺の血管収縮によってもたらされるかもしれない。ANP血中濃度の測定は、ANPに等モルであってより生物学上安定しているプロANP（proANP）の測定によって行なうことができる。ANP血中濃度の正常範囲は、約30乃至約45 pg/mlである。このように、およそ45 pg/mlを超える異常な血中濃度測定結果は、OSAであるという可能性を示す。その一方で、およそ60 pg/mlを超える測定結果は、OSAであるというより高い可能性を示す。
【００６５】
(2) 睡眠インデックス
【００６６】
本発明は、睡眠インデックスに睡眠時無呼吸のマーカーに対する分析の結果を関連付けるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。好ましくは、本発明は、睡眠インデックに、好ましくは無呼吸-呼吸低下のインデックス(AHI)に、睡眠時無呼吸を示す血清マーカーのレベルの分析の結果を関連付けるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００６７】
適切な睡眠インデックスの制限しない実施例は、AHI、呼吸障害インデックス(RDI)、多睡眠潜伏検査、ASDA、マイクロ覚醒（microarousal）インデックス(ARI)、及び低速波(SWS)及びREM睡眠における時間のパーセンテージを含んでいる。AHIインデックスが好まれる。
【００６８】
AHIは、患者のSDBの深刻度のレベルの指標である。AHIは、研究の間のような特定の時限の間に患者が経験した無呼吸及び呼吸低下の総数を加えること、及びその期間の総時間でその合計数（figure）を割ることにより決定される。セットされたAHI採点ルールの一例は、(i) 2秒の移動平均換気が少なくとも連続10秒間で最近の平均（時定数=100 秒）の25％未満に落ちる場合、無呼吸が採点される（scored）。(ii) 8秒の移動平均が連続10秒間で最近の平均の50％未満であるが最近の平均の高々25％未満に落ちる場合、呼吸低下が採点される（scored）。AHIインデックスの他の形態は、当業者に知られている。0〜4.9の無呼吸スコアは正常であり、5〜14.9の無呼吸スコアは穏やかなOSAであり、15〜29.9の無呼吸スコアは適度なOSAであり、150のような30以上の無呼吸スコアは重度のOSAである。
【００６９】
別の睡眠インデックスは、呼吸障害インデックス(RDI)である。このインデックスは、睡眠の１時間当たりの異常な呼吸の事象の数として計算され発現される。20以上のRDIスコアは重度のOSAである。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、睡眠潜時反復検査スコアに分析を関連付けるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。平均的な大人は、日中に寝入るために１０分以上を要求する。５分未満の平均の睡眠潜時は、異常であると考えられる。
【００７１】
(3) マーカーのパネル
【００７２】
本発明は、SDB（例えば、睡眠時無呼吸）を示す少なくとも一つの血液ベースのマーカーに対して個体の血液を分析するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。本発明は、少なくとも一つの血液ベースのマーカー、、少なくとも二つの血液ベースのマーカー、少なくとも三つの血液ベースのマーカー、そして少なくとも四つの血液ベースのマーカーのような、例えば体液及び／又は組織をベースにしたマーカーを測定するために、マーカー及び／又は分析のパネルを含んでいてもよい。そこでは、血液ベースのマーカーは、炎症性サイトカイン（例えば、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、GCP-2）、急性期タンパク質（例えば、SAA、CRP）、マトリックス・メタロプロテイナーゼ（例えば、MMP-9）、エネルギ調節ホルモン（例えば、レプチン）、エネルギー伝達酵素（例えば、CK）、イソプラスタン（例えば、8-イソプラスタン）、脈管原性のサイトカイン（例えば、VEGF）、細胞接着分子（例えば、ICAM-1）、そしてナトリウム利尿ペプチド（例えば、ANP）、そしてそれらの組合わせからなる群から選ばれる。本発明は、体液及び／又は組織をベースにしたマーカーと、少なくとも一つの身体計測のような他のマーカーとのようなマーカーを測定するために、マーカー及び／又は分析のパネルを含んでいてもよい。本発明は、少なくとも一つの質問を含むパネルをさらに含んでいてもよい。
【００７３】
血液及び他の体液における多くの分析物を決定する必要性は、医学の多くの分科においてますます明らかになった。内分泌学において、多くの異なったホルモンの血漿濃度に関する知識は、診断の問題あるいは、比率が疾患進行を決定するのを支援することができる所定の診断に対するマーカーのパネルを解決するためにしばしば必要とされる。
【００７４】
パネルにおける結果を組み合わせることは血液ベースの分析の感度及び特異度（specificity）を増大させる。すなわち、それによって分析がOSAと他の病状とを区別することができる。例えば、高いIL-6は、感染症（例えば、かぜウイルス）からのOSA及び炎症の両方を示すことができた。VEGF（それは感染しても一般に上昇しない）に対するテストとIL-6に対するテストとを組み合わせることによって、分析はOSAに対してより特有である。
【００７５】
上昇したマーカーの数が多ければ多いほど、SDBの危険が大きくなる。テストされたマーカーのすべての上昇は、SDBの高い危険を示す。分析の感度及び特異度は、体形（例えば、頚部周り、BMI及び鼾声）、睡眠に関連するアンケート（例えば、昼間の眠気指数（Epworth Sleepiness Scale））、血圧及び関連する病状（例えば、ストローク、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心疾患及び２型糖尿病）の結果を血液ベースのテスト結果に組込むことによりさらに改善される。この追加情報がSDBの典型的な被害者の特徴を暗示する場合、血液ベースのマーカー上昇のより少ない数が、SDBの危険を示すために必要となる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明に係る方法、キット、装置及びシステムは、少なくとも一つのマーカー（例えば、血液ベースのマーカー）を含むパネルの評価を含んでいる。いくつかの実施形態において、パネルは、炎症性サイトカイン、急性期タンパク質、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、エネルギ調節ホルモン、エネルギー伝達酵素、イソプラスタン、脈管原性のサイトカイン、細胞接着分子及びナトリウム利尿ペプチドから選ばれた少なくとも一つの血液ベースのマーカーを含んでいる。
【００７７】
別の実施形態において、血液ベースのマーカーのパネルは、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、SAA、MMP-9、8-イソプラスタン、VEGF、ICAM-1、GCP-2、レプチン、ANP、CK、CRP及びそれらの組合わせからなる群から選ばれる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、SDB及び／又はOSAが明らかに欠けている個体から確立されたそれぞれのマーカーに対する参照値のように、本発明は、SDB及び／又はOSAを持った個体において、マーカー（例えば血液ベースのマーカー）の比較を含んでいてもよい。
【００７９】
かかるデータを分析するための統計的手法は、当技術分野で周知である。
【００８０】
ある実施形態において、本発明の方法は、SDB（例えば睡眠時無呼吸）を示すマーカー（複数可）に対して個体の試料を分析することを含む。いくつかの実施形態は、血液ベースのマーカーに対して個体の血液を分析すること、及び身体計測マーカー及び／又は質問に答えることのような、少なくとも一つの非血液ベースのマーカーを測定すること、を含んでいる。
【００８１】
別の実施形態において、本発明の方法は、血液ベースのマーカーに対して個体の血液を分析すること、SDB及び／又はOSAに対して個体をスクリーニングし及び／又は同定するための分析結果を評価すること、その結果を個体に通知すること、SDB及び／又はOSAに対して個体を治療することを含む。例えば、測定結果を分析すること、あるいはスキャニング装置のようなリーダを用いることによる分析結果を解釈することによって、分析からの結果を被検者あるいは配偶者のような個体に通知することは、血液分析の信頼性のために、個体におけるSDB及び／又はOSAの診断の受け入れを改善する。いくつかの実施形態において、本発明は、個体の血液を分析することと、SDB及び／又はOSAの欠如を個体に通知することとを含む、SDB及び／又はOSAの欠如を確認するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明の方法は、SDB（例えば睡眠時無呼吸）を示すマーカーを対象として個体の試料を分析することと、個体を治療することとを含む。
【００８３】
本発明の実施形態によれば、患者診断を行なうための手順の一例が図１に示される。それらの工程が以下に説明される。
【００８４】
1.この分析を行なうための手順は、標準血液採取手順のもとで、患者からの血液試料を吸い出す資格のある専門家から始める。
【００８５】
2.血液試料は、病理学組織によって調製され且つテストされる。
【００８６】
3.生化学のテスト。全血の部分標本は、CRP及びCKの測定のために用いられる。 
【００８７】
4.ELISAテスト（酵素免疫吸着測定法）。残りのマーカーは、血清から測定される。
【００８８】
5.生化学のテスト及びELISAテストの結果は組み合わせられる。
【００８９】
6.睡眠アンケート、血圧及び関連する病状から導き出されたものような他の患者情報は、血液検査の結果と結合される。
【００９０】
7.結合された患者情報が分析される。
【００９１】
8.SDBが診断されてもよい。
【００９２】
9.SDBが診断されるという場合において、十分なPSGが要求されて、血液ベースのテストの結果を確認する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、個体の睡眠時無呼吸の深刻度（例えば、穏やかな睡眠時無呼吸、適度な睡眠時無呼吸、重度の睡眠時無呼吸）を予測するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【００９４】
当該予測は、睡眠時無呼吸を示す少なくとも一つの血液ベースのマーカーの異常なレベルを検出するために個体の血液を分析することを含むことができる。睡眠時無呼吸を示す少なくとも一つの血液ベースのマーカーの異常なレベルは、穏やかな、適度な、重度である睡眠時無呼吸を例えばAHIインデックスのようなインデックスに相互に関連付けされる。
【００９５】
AHIインデックスによって確定されるような穏やかな睡眠時無呼吸、適度な睡眠時無呼吸及び／又は重度である睡眠時無呼吸に相互に関連付ける睡眠時無呼吸を示す血液ベースのマーカーの異常なレベルの適切な実施例は、次の異常なレベルを個々にあるいはあらゆる組合わせで含んでいてもよい。
【００９６】
(1) TNF-αのレベルが1.5 pg/mlを上回る。例えば、1.6 pg/ml、1.7 pg/ml、1.8 pg/ml、1.9 pg/ml、2.0 pg/ml、2.5 pg/ml、3.0 pg/ml、4.0 pg/ml、5.0 pg/mlを超えるレベル、あるいは50 pg/mlのような10 pg/mlを超えるレベル。
【００９７】
(2) IL-6のレベルが1.0 pg/mlを上回る。例えば、1.1 pg/ml、1.2 pg/ml、1.3 pg/ml、1.4 pg/ml、1.5 pg/ml、2.0 pg/ml、2.5 pg/ml、3.0 pg/ml、4.0 pg/ml、5.0 pg/mlを超えるレベル、あるいは50 pg/mlのような10 pg/mlを超えるレベル。
【００９８】
(3) IL-8のレベルが15 pg/mlを上回る。例えば、16 pg/mlを超える、17 pg/ml、18 pg/ml、19 pg/ml、20 pg/ml、25 pg/ml、30 pg/ml、50 pg/ml、75 pg/ml、100 pg/mlを超えるレベル、あるいは1000 pg/mlのような200 pg/mlを超えるレベル。
【００９９】
(4) IL-18のレベルが200 pg/mlを上回る。例えば、205 pg/ml、210 pg/ml、220 pg/ml、230 pg/ml、250 pg/ml、275 pg/ml、300 pg/ml、400 pg/mlを超えるレベル、あるいは2500 pg/mlのような500 pg/mlを超えるレベル。
【０１００】
(5) GCP-2のレベルが250 pg/mlを上回る。例えば、260 pg/ml、270 pg/ml、280 pg/ml、290 pg/ml、300 pg/ml、350 pg/ml、400 pg/mlを超えるレベル、あるいは2500 pg/mlのような500 pg/mlを超えるレベル。
【０１０１】
(6) CRPのレベルが3.0 mg/Lを上回る。例えば、3.1 mg/L、3.2 mg/L、3.3 mg/L、3.4 mg/L、3.5 mg/L、3.75 mg/L、4.0 mg/L、4.5 mg/L、5 mg/Lを超えるレベル、あるいは50 mg/Lのような10 mg/Lを超えるレベル。
【０１０２】
(7) SAAのレベルが12 μg/mlを上回る。例えば、13 μg/ml、14 μg/ml、15 μg/ml、17.5 μg/ml、20 μg/ml、25 μg/ml、30 μg/ml、40 μg/mlを超えるレベル、あるいは250 μg/mlのような50μg/mlを超えるレベル。
【０１０３】
(8) MMP-9のレベルが100 ng/mlを上回る。例えば、105 ng/ml、110 ng/ml、115 ng/ml、120 ng/ml、125 ng/ml、150 ng/ml、175 ng/ml、200 ng/ml、250 ng/ml、300 ng/ml、400 ng/mlを超えるレベル、あるいは2500 ng/mlのような500 ng/mlを超えるレベル。
【０１０４】
(9) レプチンのレベルが10 ng/mlを上回る。例えば、11 ng/ml、12 ng/ml、13 ng/ml、14 ng/ml、15 ng/ml、20 ng/ml、30 ng/ml、35 ng/ml、40 ng/ml、45 ng/mlを超えるレベル、あるいは100 ng/mlのような50 ng/mlを超えるレベル。
【０１０５】
(10) CKのレベルが120 U/Lを上回る。例えば、125 U/L、130 U/L、135 U/L、140 U/L、145 U/L、150 U/L、175 U/L、200 U/L、250 U/L、300 U/L、400 U/Lを超えるレベル、あるいは2500 U/Lのような、500 U/Lを超えるレベル。
【０１０６】
(11) 8-イソプラスタンのレベルが8.0 pg/mlを上回る。例えば、8.5 pg/ml、9.0 pg/ml、9.5 pg/ml、10 pg/ml、12.5 pg/ml、15 pg/ml、20 pg/ml、25 pg/ml、30 pg/ml、40 pg/mlを超えるレベル、あるいは250 pg/mlのような50 pg/mlを超えるレベル。
【０１０７】
(12) VEGFのレベルが300 pg/mlを上回る。例えば、305 pg/ml、310 pg/ml、315 pg/ml、320 pg/ml、325 pg/ml、350 pg/ml、375 pg/ml、400 pg/ml、500 pg/ml、750 pg/mlを超えるレベル、あるいは5000 pg/mlのような1000 pg/mlを超えるレベル。
【０１０８】
(13) ICAM-1のレベルが275 ng/mlを上回る。例えば、280 ng/ml、285 ng/ml、285 ng/ml、290 ng/ml、295 ng/ml、300 ng/ml、325 ng/ml、350 ng/ml、400 ng/ml、450 ng/ml、500 ng/mlを超えるレベル、あるいは3500 ng/mlのような750 ng/mlを超えるレベル。
【０１０９】
(14) ANPのレベルが45 pg/mlを上回る。例えば、50 pg/mlを超える、55 pg/ml、60pg/ml、65 pg/ml、70 pg/ml、75 pg/ml、80 pg/ml、90 pg/ml、100 pg/ml、125 pg/ml、150 pg ml、200 pg/mlを超えるレベル、あるいは2500 pg/mlのような500 pg/mlを超えるレベル。
【０１１０】
マーカーの前述の実施例が多面的機能を持っていて、あらゆる特定の標示（designation）にも制限されないことは、当業者には理解される。
【０１１１】
マーカーの前述の実施例が複数のマーカーの混合及び／又は組合わせであってもよいことはまたよく理解される。
【０１１２】
(4) 睡眠時無呼吸を示す血液ベース・マーカーを分析すること
【０１１３】
本発明は、睡眠時無呼吸を示す血液ベースのマーカーを対象として個体の血液を分析するための方法、キット、装置及び方法を提供する。より具体的には、本発明は、血液ベースのマーカーを対象として、吸い出すこと、採取すること、準備すること及び分析することを包含する。
【０１１４】
ある実施形態において、血清試料が採取されて用いられる。血清試料は、型通りの血液検査として従来技術で既知の手順によって集められる。例えば、静脈血は、前肘静脈を含むがこれに限定されずに、末梢静脈から吸い出される。血液は、各被検者からいつでも吸い出される。好ましくは、睡眠の夜あるいは睡眠ポリグラフあるいはSDB治療計画の前に、その間に、及び／又はその後に吸い出される。血液が睡眠の夜の後に取られる場合には、好ましくは、被検者は血液の取られる翌朝に先立って断食している。血液試料は、EDTA、シトラートあるいは抗凝血剤を備えてあるいは備えないでチューブに採取され、次に、冷凍保存されてもよい。吸い出された直後に、血液試料は遠心分離機にかけられる。分析まで、クリアな血漿上清はマイナス80度で蓄えられる。すなわち、血液が被検者から吸い出された後にマイナス80度で直ちに蓄えられる。その後、試料は分析される。
【０１１５】
当業者は、所望ならば、分析に先立って液体試料を薄めることができることが理解される。当業者は、所望ならば二つ以上の試料が診断される個体から得ることができ、当該試料が同じタイプあるいは異なったタイプのものあるいは同じ時間あるいは異なった時間のものであってもよいことを理解する。
【０１１６】
分析
【０１１７】
本発明のいくつかの実施形態は、SDB及び／又は睡眠時無呼吸を示す一つ以上の血液ベースのマーカーを対象として個体の血液を分析することを含む。本発明において有用な生化学又は血清学のマーカーを検出するための分析は、当技術分野で周知であり、多くの場合に市販されている。かかる分析は、RT-PCRのような増幅ベースの方法や、RNAレベルの定量分析に対する他の方法を含むが、制限されるものではない。酵素標識免疫定量法(ELISA)、放射免疫検定(RIA)、酵素免疫測定法(EIA)、二つの抗体サンドイッチ測定及び定量的なウエスタン分析のような免疫学的検定、免疫比濁法のような免疫沈降分析、（例えばUV速度論的方法（UV kinetic method））で酵素活性のような生物活性に対する分析である。TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、CRP、SAA、MMP-9、CK、8-イソプラスタン、VEGF、ICAM-1、GCP-2、レプチン及びANPに対する分析は、表１に概括されるように様々なソースから市販されているか、あるいは以下に記載される。
【０１１８】
(a) ELISA（酵素免疫吸着測定法）
【０１１９】
ELISAにおいて、試料は微量定量プレートの別個のウェル（well）に置かれ、ウェルの壁に吸着することを許される。その後、抗原によって結ばれないウェルの領域をカバーするために、ウェルは、ウシ血清アルブミンまたは脱脂乳のタンパク質のような遮断薬で処理される。その後、抗体は、一つ以上の濃度、及び、抗体が各々のウェルの壁に吸着された抗原を結合することを可能にすることが十分な条件下で培養された微量定量プレートで、ウェルに適切な緩衝液に加えられる。ウェルにおける抗原（つまり、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、CRP、SAA、MMP-9、CK、8-イソプラスタン、VEGF、ICAM-1、GCP-2、レプチン及びANP）に結合した抗体の存在は、ウェルにおける所望のマーカーに結合した抗体に結合するであろう標準酵素を結合した抗抗体を用いて検出することができる。その後、抗体が抗原に結合されるウェルは、ELISA板リーダのような光学的装置によって検出された抗抗体と色製造（color production）に結合した酵素用の発色性基質を加えることにより同定される。結果は、分光光度計及び／又は他の光学的装置を用いて観察される。
【０１２０】
他の検出システム、例えば、ビオチン-ストレプトアビジンのシステムを用いることができる。このシステムにおいて、抗体（抗原と免疫反応する抗体、あるいは抗原と免疫反応する特異抗体と免疫反応する抗体）のうちの一つが、ビオチン化される。ビオチン化されていない抗体は、抗原で覆われたウェルで培養される。コートされた抗原に結合されたビオチン化された抗体の量は、ストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ共役及び発色性基質を用いて決定される。
【０１２１】
抗体は、その代わりに、免疫分析において用いられるイソチオシアン酸フルオレセイン、ユーロビウム、ルシファー・イエロー（lucifer yellow）、ローダミンBイソチオシアン酸塩（ウッド, P. In: 免疫分析の原理と実践, ストックトン出版, ニューヨーク, 365-392ページ (1991)）のような多くの蛍光性化合物のうちのいずれかで標識される。抗体−抗原複合型の分離用の既知の技術と共に、これらのフルオロフォア（蛍光色素分子）は、アポリポタンパク質の量を計るために用いることができる。同じことは化学発光の免疫学的検定に適用する。その場合には、抗体またはアポリポタンパク質は、イソルミノール（isoluminol）またはアクリジニウムのエステルで標識される。（クローデル, E. 等, In: 生物発光及び化学発光: Current Status. John Wiley and Sons Inc. ニューヨーク, 107-110ページ (1991); Weeks, I. et al., Clin. Chem. 29:1480-1483 (1983)）。
【０１２２】
さらに、上述したように、特定のタンパク質へのお互いの結合を邪魔しない二つの別個の単クローン抗体(mAb)が利用可能であるか、あるいは、一つのmAb及びポリクローナル抗体が特定のタンパク質に利用可能であり、且つmAbポリクローナル抗体の前に特定のタンパク質に結合することを可能にするならば、上記サンドイッチ法は、特定の試料において興味のあるあらゆる血液蛋白を検出するために用いることができる。
【０１２３】
抗体は、本願明細書に記載された分析で使用される固体相材料に結合することができる。ニトロセルロース、イモビロン（登録商標）、ポリビニルジエン・ジフルオリド（全ては、バイオラッド、ヘラクレス、カリフから）のような様々なタイプの吸着性の材料が、抗体を結合するための固体相材料として用いることができる。樹脂剤、ウェルプレートあるいはポリスチレン、ポリプロピレンあるいは他の合成高分子材料で作られていた他の材料を含む他の固体相材料も用いることができる。
【０１２４】
(b) RIA（放射免疫検定）
【０１２５】
放射免疫検定（Kashyap, M. L.等., J. Clin. Invest, 60:171-180 (1977))は、125Iのような放射性同位体で標識された後に抗体が用いることができる別の技術である。これらの免疫学的検定のうちのいくつかは、蛍光免疫測定法としてIMx（登録商標）(Abbott、Irving、tex）、及び化学発光の免疫学的検定としてCiba Coming ACS 180(Ciba Corning、Medfield、Mass.）のような適切な機器の使用によって容易に自動化することができる。
【０１２６】
(c) 免疫沈降 
【０１２７】
免疫沈降（例えば免疫比濁分析）は、抗体との相互作用による複雑な混合物における少量のタンパク質を同定する別の手段である。抗原の量は、分光光度計のような光学検出手段を用いて、溶液の混濁度の変化によって決定される。あるいは、典型的にはELISAや、蛍光標識の測定や放射標識の測定を用いることで抗体の標識を検出することによって分離され且つ測定された沈降によって決定される。抗体が抗原を沈降させない場合において、沈澱反応は、第二の抗抗体あるいは同じ抗原と免疫反応する第二の抗体の使用を介して高められる。
【０１２８】
(d) UVカイネティック
【０１２９】
CKレベルのUVカイネティック分析が説明される。
【０１３０】
水溶液における、グルコース、ヘキソキナーゼ、NAD、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ及びMg++の適切な濃度がある状態で、NADH形成の速度は、ATP形成の速度と、このように上述されるようなCKの量とに正比例する。NADHは、340ナノメーター(nm)で光を極大に吸収する。また、この特性は、NADHの形成の速度を測定するために用いることができる。期間にわたる水溶液の中で340nmで吸収度の増加率を決定することによりCKを測定する手順が説明されている。[オリバー, I. T. Biochem. J. 61, 116 (1955)]。UVがNADHに関連した紫外線吸収を表わす「UVカイネティック」分析法として、この手順が知られている。ケースらによる米国特許第4,247,633号を参照すること。参照することにより全体が本願に組み込まれる。好ましくは、UVカイネティックの方法は、D形グルコース20 mM、マグネシウム++10 mM、アデノシン5′-1リン酸（Adenosine-5' -Monophosphate）(AMP)50 mM、N-アセチルシステイン(NAC)20 mM、クレアチンリン酸30 mM、アデノシン5′-2リン酸(AD)2 mM、酸化したニコチンアミド・アデニン及びジヌクレオチド・ホスフェート2 mMを用いる。
【０１３１】
本発明で使用するに適しているマーカー分析に対する商業的供給源は、表１のものを含むが、制限されない。
【０１３２】
表１  マーカー分析に対する商業的供給源
【０１３３】
【表１】
2009515174.tif 000003
＊ラテックスの粒子強化免疫比濁分析は、日立の912感度分析器あるいはロッシュのインテグラ800分析器を用いて、C反応性タンパク質レベルを測定するために用いられてもよい。
【０１３４】
本発明は、これらのマーカーの各々をコード化するヌクレオチドを検出することを包含する。
【０１３５】
(5) 身体計測マーカー
【０１３６】
本発明は、異常なレベルの血液に基づいたマーカーの同定に加えて、睡眠時無呼吸を予測する少なくとも一つの身体計測マーカーの測定を備える方法、キット、装置及びシステムを含む。適切な身体計測マーカーの制限しない実施例は、年齢、性別、ヒップとウエストの比率(WHR)、ヒップと頚部の比率(NHR)、頚部周り、肥満度指数(BMI)、扁桃腺の拡大、アデノイドの拡大、口蓋高さ、オーバージェット、顎の相互臼歯の距離及び大顎の相互臼歯の距離のような頭蓋の変形（dysmorphism）、血圧及び酸素飽和度を含んでいる。好ましい身体計測マーカーは、頚部周り、性別、年齢及びBMIを含んでいる。そして、好ましくは、頚部周りを含んでいる。
【０１３７】
頚部周り（輪状甲状膜で測定された）について。男性において約40cmより大きいこと（例えば41、42、43cm）は、OSAを予測してもよい。女性において約37cmより大きいこと（例えば38、39、40cm）は、OSAを予測してもよい。頚部周りの増加は、睡眠時無呼吸の深刻度と関連すると示されている。（Flemons WW等, Am. Rev. Respir. Dis. 145 (4 pt 2), 1992: A722 (abstract); Katz I.等, Am. Rev. Respir. Dis. 141 (5 pt 1), 1991:1228-31.）
【０１３８】
BMIについて。約25より大きいこと（例えば、30、35及び40）は、OSAを予測してもよい。
【０１３９】
年齢について。約40才より年を取っていること（例えば55、60、、65、100才）は、OSAを予測してもよい。
【０１４０】
性別について。男性はOSAを予測してもよい。
【０１４１】
(6) アンケート
【０１４２】
本発明は、また、SDB及び／又はOSAを示す少なくとも一つの質問（例えばアンケート）を含む方法、キット及びシステムを提供してもよい。より具体的には、これらのアンケートは、書面のアンケートか口頭のアンケート（例えばインタビュー）の形であってもよい。好ましくは、アンケートは、昼間の眠気指数（それは人の主観的な眠気を測定する）、及び／又はベルリンアンケート（Berlin Questionnaire）、睡眠時無呼吸予測者か、あるいは一つまたは両方の部分である。
【０１４３】
アンケートにおける適切な質問の制限しない実施例は、例えば、睡眠の間にいびきをかいたり、鼻を鳴らしたり、あえいだり、呼吸停止したりする呼吸妨害の患者病歴に関する質問を含んでいる。睡眠品質や、日中機能や、レース（race）や、喫煙や、アルコール摂取や、薬物（例えば鎮静剤、精神安定剤）使用の医療記録調査や、甲状腺機能低下や、ダウン症候群や、頭蓋顔面の異常性や、末端肥大症や、腎不全や、神経筋障害や、側弯症からの拘束性肺疾患や、心疾患や、自動車事故や、交替勤務や、呼吸妨害、SDB及び／又はOSAの家族歴である。
【０１４４】
(7) 睡眠時無呼吸の治療
【０１４５】
本発明は、睡眠時無呼吸を対象としたスクリーニングを行うために用いられる分析と、穏やかであり、適度であり、重度である睡眠時無呼吸を含む睡眠時無呼吸の治療と、を結合する方法、キット、装置及びシステムを提供する。より具体的には、本発明は、陽圧呼吸及び経口装置、手術/手順、挙動変化及び調合薬あるいは薬のような治療の使用及び／又は処方を含む方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【０１４６】
適切な陽圧呼吸の制限しない実施例は、CPAP（一般に、圧力が固定されているか、自動的に調節するか）、二相性陽圧呼吸、適応性のあるサーボ換気(ASV)、及び経口の陽圧呼吸を含んでいる。好ましくは、本発明は、持続的陽圧呼吸、二相性陽圧呼吸及び／又は適応性のあるサーボ換気を提供する。そして、好ましくは、持続的陽圧呼吸を提供する。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明の方法は、睡眠時無呼吸を示すマーカーを対象として個体の血液を分析する工程と、陽圧呼吸（例えばCPAP）で個体を治療する工程と、を含む。
【０１４８】
CPAPは、OSAに対する治療の共通形態である。CPAP治療を施すための手順は、技術文献・特許文献においてきちんと解説されている。初期の説明は、サリバンによる米国特許第4,944,310号で見つけることができる。それを参照することにより全体が本願に組み込まれる。簡潔に言うと、CPAP治療は、通常4乃至20 cmH2Oで陽圧呼吸を提供することによって、気道の空気の入った副子（pneumatic splint）として働く。空気は、患者の顔面をシールしながら係合する鼻（あるいは鼻及び／又は口）のマスクに空気供給ホースによりその出口が通る（pass to）モータ駆動の送風機によって気道に供給される。排気ポートは、マスクに近い供給チューブに設けられる。マスクは、鼻、及び／又は顔マスク、あるいは鼻カニューレ、枕あるいはカニューレの形態をとることができる。
【０１４９】
ある実施形態において、OSAの鼻のCPAP治療は、レスメッド株式会社から入手可能なオートセットT（AUTOSET T）（登録商標）装置のようなコンピューター制御される送風機の使用を含んでいる。そして、マスクによって患者の気道に4乃至20 cmH2Oの圧力で空気又は呼吸可能なガスの供給を提供する。適切な鼻のCPAPマスクの実施例は、レスメッド株式会社から入手可能なミラージュ鼻マスク、及びミラージュフルマスクである。オートセットT装置は、患者の気道の状態を連続的にモニターし、必要ならば圧力を増加又は減少させながら患者を治療するために適切な圧力を決定する。オートセットT装置の操作の背後にある原理のうちのいくつかは、米国特許第5,704,345号において説明されている。それを参照することにより全体が本願に組み込まれる。
【０１５０】
別の実施形態において、二段式のPAPが治療として用いられる。二段式のPAPは、鼻マスクとして提供される圧補助換気（pressure support ventilation）を用いた。その治療は、呼吸サイクルの呼気部分の間に高圧力の空気を供給し、呼吸サイクルの吸気部分の間に低圧力の空気を供給することを含んでいる。二段式のPAPを提供するのに適している装置は、ResMed株式会社から入手可能なVPAP III ST-Aである。
【０１５１】
別の実施形態において、ASVは治療として用いられる。ASV装置は、患者の正常な呼吸パターンを学習し、内蔵のコンピューターに情報を保存する。一旦患者が寝入れば、機械は圧力を用いて、患者の呼吸パターンを標準化し、かつ呼吸での休止を防止する。
【０１５２】
顎を前にもたらすこと、軟口蓋を上げること、あるいは気道に倒れることから舌を保持することにより気道を開いておくのに役立つ適切な経口装置の制限しない実施例は、大顎の前進の（advancement）副子を含んでいる。
【０１５３】
適切な手術あるいは手順の制限しない実施例は、口蓋垂口蓋咽頭形成(UPP)、大顎の筋肉切断術、上下顎の縫合（advancement）、気管切開術、鼻の手術（例えば、ポリープの除去、鼻中隔彎曲の修正）、扁桃またはアデノイドの除去、口蓋のソムノプラスティ（somnoplasty）あるいは高周波の容積測定の組織縮小（reduction）、舌の高周波焼灼療法あるいはレーザー切除縮小（reduction）、レーザー支援口蓋垂形成術（uvuloplasty）、鼻甲介切除術、胃の手術、ピラー・プロシージャー（pillar procedure）、舌骨懸垂法（hyoid suspension）、おとがい舌筋縫合、舌及び／又は軟口蓋の神経刺激療法（neurostimulation）（例えばペースメーカーによって）、及び他の移植可能な装置を含む。
【０１５４】
適切な挙動の変化の制限しない実施例は、著しい重量のロス、アルコールや、睡眠薬及び鎮静剤のような薬物の使用を避けること、横になって又は腹部で眠りながら、夜に鼻通路を開いておく（例えば、呼吸ストリップ及び他の技術及び装置の使用によって）ことを含んでいる。
【０１５５】
適切な調合薬の制限しない実施例は、メチルキサンチン（methylxanthine）テオフィリンや、アンフェタミン及び現代の反ナルコレプシーの薬（例えばモダフィニル）のような覚せい剤や、睡眠補助薬を含んでいる。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、療法、装置、手術、挙動変化及び調合薬のような治療の有効性を検証する（validate）ための本発明の方法、キット、装置及びシステムは、個体が治療された後に個体の血液を分析することを含んでいてもよい。
【０１５７】
(8) 患者コンプライアンス
【０１５８】
患者コンプライアンスが内科療法における好結果を受け入れる要因であることは有名である。低いコンプライアンスの原因は、複雑な処方計画、針のような魅力のない及び／又は痛い処方、及び応じる際の身体的な困難さを含んでいるかもしれないが制限されない。例えば、ノンコンプライアンス（noncompliance）は、鼻汁、噴嚔、乾燥、知覚された不快感、閉所恐怖症、皮膚剥削術、気圧の調節困難、マスクリークに対するフラストレーション、及びパニック発作の結果として、例えば、一夜当たり数時間あるいは一週間当たり数日だけの、CPAP療法を持った問題である。ある実施形態において、本発明は、例えば、待機期間、コスト、作業、時間、不快感、及びSDB及び／又はOSAの治療に必要な精神的ストレスを低減することにより、患者コンプライアンスを改善するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【０１５９】
(9) 睡眠時無呼吸を診断するための装置/方法
【０１６０】
本発明は、個体及び／又は睡眠時無呼吸を持った個体の個体群を診断及び／又はスクリーニング検査をするための装置及び方法の効率を改善するか増加させるための方法、キット、装置及びシステムを提供する。現在の装置及び方法は、PSGを含んでいて、次の問題を示す。
【０１６１】
睡眠ポリグラフ
【０１６２】
SDBを診断するための現在の「究極の判断基準（gold standard）」は、PSG（それは訓練された専門家によって投与・分析され、そして、有資格の睡眠専門家によって調査される）と呼ばれる高価な（2,000ドル以内）一夜の睡眠検査である。キャパシティーを加えるために高い主要な費用に結び付いた睡眠中枢の制限のある有効性は、彼らのPSGを待っているより多くの患者に帰着している。
【０１６３】
患者が病院または臨床設定において一晩滞在して、患者が、眠ろうとする間に無数のセンサを着用していることを典型的に必要とするので、この診断法は、一般に不便であり患者を不安にさせる。モニタリングセッションが不安にさせる可能性は、小児や、薄弱な知能を持った患者のような医療施設に関する理解の高いレベルを持った患者にとって特に真である。
【０１６４】
この従来の診断法は、一般に睡眠研究所で行われる。睡眠研究所は病院またはクリニック内にある。睡眠モニタリング・セッションが患者のホームで行われることを可能にするポータブルPSG装置が存在する。しかしながら、ホーム・モニタリングは、患者が自分にモニタリングシステムとセンサを配置してPSGモニタ装置を操作することを必要とする。それは、センサの誤っているか非能率的な配置及び／又はモニターの不適切な使用に帰着するかもしれない。介護者は、センサを配置しかつモニタリングシステムを操作する際に家での患者を支援してもよい。しかしながら、これは高価であり且つ時間を消費する。
【０１６５】
(10) 疾患、障害及び／又は健康状態（condition）に関連した睡眠呼吸障害
【０１６６】
本発明は、SDB（例えば睡眠時無呼吸）を持っている被験者に関連した疾患、病気及び／又は健康状態を治療するための方法、キット、装置及びシステムを含む。これらの疾患、障害及び／又は健康状態のうちのいくつかの原因に関する理論は、無呼吸の発現中でのヘモグロビンからの酸素飽和度の低下であるかもしれない。これらの疾患、障害及び／又は健康状態の制限しない実施例は、高血圧症、心律動異常（例えば極度の徐脈）、狭心症、心筋梗塞（つまり心臓発作）、拡張型心筋症、心疾患、心不全、冠性心疾患、肺高血圧症のような心臓血管の状態や、脳梗塞、ストロークのような脳血管障害/状態（condition）や、抑うつ、鼾声、睡眠不足のパートナー、気分変動、貧弱な記憶力、興奮性、障害のある濃度、夜行性のパニック発作、無力、性欲減退、機敏を減少させる、攻撃性、夜間多尿、胃食道逆流性疾患、活動亢進、注意欠陥多動性障害、日中の眠気、眠気、疲労、対人関係問題、挙動の問題、学業のような貧弱な実行、頭痛のような心理社会的問題や、例えば、鎮静状態又はうつぶせの横たわりは無呼吸の事象を増加させるかもしれない薬物と手術に関連した合併症や、体重増加（例えば病的肥満、メタボリック症候群、２型糖尿病）のような代謝性疾患/状態（condition）を含んでいる。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、治療の方法、キット、装置及びシステムは、随意にはSDB及び／又はOSAの一つ以上の身体計測マーカーに対して患者を評価すること、随意には一つ以上の質問あるいはアンケートに対する患者の答えを評価すること、随意には患者病歴及び／又は遺伝病歴のような他の患者データを評価することである、SDB及び／又はOSAの一つ以上の血液に基づいたマーカーに対する血液に基づいた試料のような患者からの生体試料を分析することと、随意にはPSGを用いて診断を確認することである睡眠時無呼吸を診断することと、SDB及び／又はOSAに対して患者へ治療の処方及び／又は提供することと、随意には治療（例えばCPAP）の患者コンプライアンスを評価することとを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、10％を超える（正常なレベルと比較して、例えば20％、30％、40％、50％、あるいは100％のような60％を超える）レベルまで、少なくとも一つの血液に基づいたマーカー（例えば、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、CRP、SAA、MMP-9、CK、8-イソプラスタン、VEGF、ICAM-1、GCP-2、レプチン及びANP）の異常なレベルを低下させることに帰着する、SDB及び／又はOSAに対するCPAP治療を患者に提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の血液を分析することと、SDB及び／又はOSAの家族歴に関する質問を答えることと、随意にはSDB及び／又はOSAに関する個体の家族から遺伝のデータを得ることと、を含む、SDB及び／又はOSAに対する遺伝子的疾病素質のような素因を決定するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【０１６９】
ある実施形態において、本発明は、睡眠時無呼吸を持った被検者に関係した、障害のある集中リスク（impaired concentration risk）を治療するための方法、キット、装置及びシステムを含む。具体的には、障害のある集中リスクは、ジョブ損傷や、危険で及び／又は重い設備を操作することや、自動車衝突を含んでいる。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、睡眠時無呼吸を持った被検者の生活の質を改善するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。別の実施形態において、本発明は、個体の血液を分析した後に睡眠時無呼吸に関連した一つ以上の病気、障害及び／又は健康状態の可能性を減少させること及び／又は防止することにより、睡眠時無呼吸を持った被検者の生活の質を改善するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。関連する実施形態において、本発明は、アンケート（例えば短い形態の36の健康調査(SF-36)）、健康関連の生活の質の評価のための広く用いられていて有効であるアンケートによって生活の質が測定される、睡眠時無呼吸を持った被検者の生活の質を改善するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。ウエアー J. SF-36 健康調査。マニュアル及び解釈ガイド. ボストン, マサチューセッツ州。保健協会, ニューイングランド医療センター, 1997; ウエアー J. SF-36 身体的でメンタル・ヘルスの簡略な尺度。ユーザ用マニュアル ボストン, マサチューセッツ州。 保健協会, ニューイングランド医療センター, 1994。36の質問に対する応答は、8つの一般的な領域（つまり、身体的な機能、生理的な役割、痛み、一般的な健康、生命力、社会機能化、情緒的な役割及びメンタル・ヘルス）へグループ化される。そして、各領域は、0乃至100に拡大縮小される（scaled）。肉体的・精神的な構成要素の要約スコアを提供するために、拡大縮小された各スコアは、肉体的・精神的な要因へ数学的に加重される。それは、肉体的又は精神的な能力及び健康状態の測定（measure）を与える。
【０１７１】
睡眠時無呼吸は、糖尿病を持った個体の間で非常に一般的である。それは、インシュリン抵抗性及び／又は耐糖能障害に独立して関係している。睡眠時無呼吸と、耐糖能障害あるいは空腹時血糖（fasting glucose）を持った患者のCPAP治療が、著しくグルコース制御とインスリン感性を改善していることが知られている。CPAP治療も、睡眠時無呼吸を持った個体において心臓血管機能を改善すると知られている。
【０１７２】
(11) 危険にひんしている個体群/個体
【０１７３】
本発明は、睡眠時無呼吸を対象として個体をスクリーニング検査をするための方法、キット、装置及びシステムを提供する。あらゆる個体も睡眠時無呼吸の危険にあることは従来技術で周知である。適切な個体の制限しない実施例は、初老、大人、幼児、よちよち歩きの幼児、小児、従業員、雇用者、求職者、パートナー、配偶者、親類、友達、スポーツ選手、被検者、患者、有資格ドライバー、医療従事者、トラックドライバー、パイロット、無免許のティーンエイジャー、またそれらの組合わせを含んでいる。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、個体の血液を分析することを含む、雇用に先立って及び／又は雇用の間に、OSAを対象として個体を分析及び／又はスクリーニング検査をするための方法、キット、装置及びシステムを提供する。危険作業状態にかかわる個体の分析の結果を評価すること、随意にはSDB及び／又はOSAを分析すること、随意にはSDB及び／又はOSAの診断のことを個体に通知すること、及び随意には危険作業状態にある個体のかかわりを終了及び／又は防止することによって、個体の血液を分析することは、安全性条件（例えば、作業に関連したもの、ハイウェーに関連したもの、産業上認識された危険な装置を操作すること）を改善することができる。
【０１７５】
ある実施形態において、本発明は、個体の血液を分析することにより、個体が自動車事故のような事故にかかわっているか、個体が許可されているか（例えば運転免許）、及び／又は免許が出されているか更新されるか除去されているSDB及び／又はOSAを持った個体を同定するための方法、キット、装置及びシステムを提供する。ある実施形態において、本発明は、睡眠時無呼吸を持った小児をスクリーニング検査をするための方法、キット、装置及びシステムを提供する。
【０１７６】
本発明は、スクリーニングがいずれかの場所で行なわれる場合に、睡眠時無呼吸を対象として個体をスクリーニング検査をするために方法、キット、装置及びシステムを提供する。個体の血液を分析することに適している場所の制限しない実施例は、病院、研究所、睡眠クリニック、現地（field）及びホームを含んでいる。
【０１７７】
本発明は、また分析が投与され及び／又は操作される睡眠時無呼吸を持った個体をスクリーニング検査をするための方法、キット、装置及びシステムを提供する。分析を投与し及び／又は操作するかもしれない適切な個体の制限しない実施例は、被検者、患者、医師、睡眠技術者、睡眠医学のアメリカ委員会から認定され人（あるいは委員会の必要条件を満たす人）、歯科医、配偶者、友達、隣人、睡眠センター、睡眠クリニック、在宅看護専門家、在宅看護会社、及び家族を含んでいる。
【０１７８】
睡眠時無呼吸を対象として個体あるいは個体の個体群をスクリーニング及び／又は診断するための方法、キット、装置及びシステムは、SDB及び／又はOSAの血液に基づいたマーカーに対する血液に基づいた試料（例えば血清）のような、個体の生体試料を分析することと、随意には個体の身体計測マーカーを測定することと、随意には質問し及び／又は個体にアンケートを提供することと、分析、身体計測マーカー、及び／又は質問及び／又はアンケートの結果を評価することと、睡眠時無呼吸に対するインデックスに結果を関連付けることと、個体が睡眠時無呼吸をしているか、PSGのような睡眠時無呼吸に対するさらなる試験を受けるべきかを決定することと、を含んでいる。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、睡眠時無呼吸を対象として個体あるいは個体の個体群をスクリーニング検査及び／又は診断するための方法、キット、装置及びシステムは、分析されたマーカーの正常なレベル、身体計測マーカーの正常な測定結果、SDB及び／又はOSAを示す質問/アンケートに対する正常な答えを結果と比較することを含む結果を評価することを含んでいる。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、個体あるいは個体群をスクリーニング検査及び／又は診断するための方法、キット、装置及びシステムは、分析されたマーカーのレベル、身体計測マーカー、及びPSGによって決定されるようなSDB及び／又はOSAの変化する深刻度を持っている個体の質問に対する答えを同定することと、PSGで同定されたSDB及び／又はOSAを持った各個体に対して共通の範囲を決定することと、各マーカーの実際の範囲及び／又は患者の答えを共通の範囲と比較することと、比較に基づいてSDB及び／又はOSAを持った個体の可能性を診断することと、を含んでいる。
【０１８１】
(12) 保険
【０１８２】
本発明は、睡眠時無呼吸を対象として個体をスクリーニング検査をするためであるとともに、スクリーニング検査、テスト、処方された治療、及び／又は保険によってカバーされた治療で使用された装置を有する方法、キット、装置及びシステムを提供する。かかりつけの医者からの睡眠専門家への紹介及び／又は睡眠クリニックを随行することの要求は、保険の保護を受け入れる前に必要とされる。保険証書は、睡眠時無呼吸を診断し、評価及び／又は治療するために用いられる装置を必ずしもカバーするとは限らない。本発明のある実施形態は、個体の保険証書によって部分的にあるいは完全にカバーした分析及び／又は治療を提供することを含む、個体にスクリーニング検査を提供するための方法である。
【０１８３】
あたかも個々の刊行物あるいは特許出願のそれぞれを参照することにより全体が本願に組み込まれるために特別且つ個々に示されたかのように、本明細書の中で述べられた刊行物及び特許出願のすべては、参照することにより全体が本願に組み込まれる。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態が本願明細書に示され説明されている一方で、かかる実施形態が実施例のみとして提供されていることは当業者にとって明らかであろう。多くの変形例、変更及び置換は、本発明から逸脱せずに当業者に思い浮かぶだろう。本発明を実行するのに、本願明細書に記述された発明の実施形態の様々な代替が用いられてもよいことが理解されるべきである。請求項が本発明の範囲を画定し、これらの請求項及び均等の範囲内の方法及び構造がその結果としてカバーされることが意図される。
【０１８５】
関連する出願への相互参照
本出願は、1) 2005年11月4日に出願されたオーストラリアの仮出願番号第2005906112号、及び2)2005年12月20日に出願されたオーストラリアの仮出願番号第2005907217号の優先権の利益を主張する。これらの出願は両方とも、参照することによりそれらの全体が本願に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０１８６】
【図１】本発明の実施形態に係る患者診断に対する手順のフローチャートである。
【図１】
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【国際調査報告】
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