(57)【要約】本発明は、主として、水溶性が低く溶解速度が小さい生物活性化合物の固体分散体の製剤における、コリコートＩＲなどのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体）の使用に関する。具体的には、水溶性が低く溶解速度が小さい上記生物活性化合物、特にＢＣＳクラスＩＩまたはクラスＩＶ薬剤化合物などの水溶性が低い薬剤の、溶解度および溶解速度を向上させるためのシステムおよび方法に関する。複数の文献は、この明細書の本文にわたって引用される。本明細書における文献（製造者によるあらゆる仕様書、使用説明書などを含む）のそれぞれは、本明細書に参考として援用される。しかしながら、引用されているあらゆる文献が確かに本発明の従来技術であると認定するものではない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性環境における低水溶性薬剤の溶解度および溶解速度が向上した形態の医療投与剤であって、
１）ビニル重合体の水溶性鎖が、２）一般式Ｃ２ｎＨ４ｎ＋２Ｏｎ＋１を有するアルコールの水溶性ワックス様の重合体鎖上、またはポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリイソブチレングリコールもしくはポリメチルペンテングリコールの重合体鎖上にあるグラフト共重合体内に、少なくとも１つの低水溶性の薬剤の固体分散体を含んで構成されていることを特徴とする医療投与剤。
【請求項２】
上記グラフト共重合体は、１）ポリ（酢酸ビニル）および／またはポリ（ビニルアルコール）および／またはポリ（塩化ビニル）およびポリ（ビニルエステル）を、２）ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリイソブチレングリコールまたはポリメチルペンテングリコールの重合体鎖上に有するものであることを特徴とする請求項１に記載の医療投与剤。
【請求項３】
上記グラフト共重合体は、１）一般式
【化１】
2009533357.tif 000004
の重合体鎖を、２）一般式
ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ
の重合体鎖上に有するものであることを特徴とする請求項１に記載の医療投与剤。
【請求項４】
グラフト共重合体は、非イオン性であり、水の表面張力を減少させることを特徴とする請求項１に記載の医療投与剤。
【請求項５】
グラフト共重合体は、酢酸ビニル、クロトン酸およびポリアルキレングリコールのグラフト共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の医療投与剤。
【請求項６】
グラフト共重合体は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の医療投与剤。
【請求項７】
グラフト共重合体は、約７５％のポリビニルアルコール構成単位と約２５％のポリエチレングリコール構成単位とを含んで構成され、ＰＥＧが分枝鎖状共重合体のバックボーンを提供し、ＰＶＡが分枝鎖を形成していることを特徴とする請求項４に記載の医療投与剤。
【請求項８】
上記貧溶解性医療薬剤は、生物薬剤学的製剤分類のクラスＩＩに属するとして分類されることを特徴とする請求項１から１１の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項９】
上記貧溶解性医療薬剤は、生物薬剤学的製剤分類のクラスＩＶに属するとして分類されることを特徴とする請求項１から１１の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１０】
上記固体分散体は、均一な分散であることを特徴とする請求項１から１３の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１１】
低水溶性の上記薬剤は、過飽和の固体分散体中にあることを特徴とする請求項１から１４の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１２】
低水溶性の上記薬剤は、３０％以下の薬剤を含んでいる固体分散体中にあることを特徴とする請求項１から１４の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１３】
低水溶性の上記薬剤は、１５％から２５％の薬剤を含んでいる固体分散体中にあることを特徴とする請求項１から４の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１４】
上記グラフト共重合体は、コリコートＩＲであることを特徴とする請求項１から１７の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１５】
上記グラフト共重合体内にある薬剤の固体分散体の形態は、押し出し過程における熱および剪断力への暴露により得られたものであることを特徴とする請求項１から１８の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１６】
上記グラフト共重合体内にある薬剤の固体分散体の形態は、ホットステージ押し出しによる調製により得られるものであることを特徴とする請求項１から１９の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１７】
上記グラフト共重合体内にある薬剤の固体分散体の形態は、噴霧乾燥により得られるものであることを特徴とする請求項１から２０の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１８】
上記グラフト共重合体内にある薬剤の固体分散体の形態は、流体特性を向上させるコロイダルシリカをさらに含むことを特徴とする請求項１から２１の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項１９】
医学的に投与された生物活性化合物の、水性環境における生体利用効率を向上させることを特徴とする請求項１から２２の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項２０】
上記水性環境は、胃腸液であることを特徴とする請求項２３に記載の医療投与剤。
【請求項２１】
上記水性環境は、胃液であることを特徴とする請求項２３に記載の医療投与剤。
【請求項２２】
上記薬剤は、アロバクオン、カルバマゼピン、ダナゾール、グリベンクラミド、グリセオフルビン、ケトコナゾールおよびトログリタゾンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１から２５の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項２３】
上記薬剤は、カルバマゼピン、ダプソン、グリセフルビン、ブプロフェン、ニフェジピン、ニトロフランチオン、フェンチトイン、スルファメトキサゾール、バルプロ酸およびトリメトプリンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１から２５の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項２４】
上記組成物は、錠剤、カプセル剤、ミニタブ、充填錠剤、浸透デバイス、スラリー剤、分散剤および懸濁剤からなる群より選択される形態であることを特徴とする請求項１から３３の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項２５】
上記薬剤は、粒子の形態であることを特徴とする請求項１から３３の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項２６】
浸透促進剤または吸収促進剤をさらに含んで構成されることを特徴とする請求項１から３５の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項２７】
多孔質マトリクスをさらに含んで構成されることを特徴とする請求項１から請求項３６の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項２８】
上記多孔質マトリクスは、モルキュラーシーブであることを特徴とする請求項３７に記載の医療投与剤。
【請求項２９】
インビトロの水溶液中において、５０分間に上記薬剤の６０％が放出されることを特徴とする請求項１から３８の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項３０】
インビトロの水溶液中において、５０分間に上記薬剤の７０％が放出されることを特徴とする請求項１から３８の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項３１】
インビトロの水溶液中において、５０分間に上記薬剤の８０％が放出されることを特徴とする請求項１から３８の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項３２】
上記薬剤の微粒子をグラフト共重合体固体分散体中に含むことを特徴とする請求項１から４１の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項３３】
請求項１から４２の何れか１項に記載の医療投与剤を含んで構成される医薬組成物。
【請求項３４】
低水溶性の薬剤における、水媒体または体液にさらしたときの投与剤からの溶解速度を向上させる方法であって、
グラフト共重合体内にある低水溶性の薬剤の固体分散体は、非結晶物質として該グラフト共重合体内に閉じ込められている上記低水溶性物によって固体分散体が形成されるまで、該グラフト共重合体および該低水溶性の薬剤をエネルギー入力にさらすことによって形成されることを特徴とする方法。
【請求項３５】
エネルギー入力は、熱および／または剪断力であることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項３６】
上記グラフト共重合体および上記低水溶性の薬剤は、上記低水溶性の薬剤の均一で過飽和の固体分散体が上記グラフト共重合体内に形成されるまで、エネルギー入力にさらされることを特徴とする請求項４４または４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の背景〕
（Ａ．発明の分野）
本発明は、主として、水溶性が低く溶解速度が小さい生物活性化合物の固体分散体の調剤における、コリコートＩＲ（Kollicoat IR）などのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体）の使用に関する。具体的には、水溶性が低く溶解速度が小さい上記生物活性化合物、特にＢＣＳクラスＩＩまたはクラスＩＶ薬剤化合物などの水溶性が低い薬剤の、溶解度および溶解速度を向上させるためのシステムおよび方法に関する。
複数の文献は、この明細書の本文にわたって引用される。本明細書における文献（製造者によるあらゆる仕様書、使用説明書などを含む）のそれぞれは、本明細書に参考として援用される。しかしながら、引用されているあらゆる文献が確かに本発明の従来技術であると認定するものではない。
【０００２】
（Ｂ．従来技術の説明）
イトラコナゾール（Itraconazole）は、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症および爪甲真菌症に対する活性を有する強力な広域トリアゾール誘導体抗真菌薬であり（Grant et al., 1989, De Beule and Van Gestel, 2001）、水溶性が極めて低い弱塩基性化合物である（中性ｐＨにおいてＳ〜１ｎｇ／ｍＬ、ｐＨ１においてＳ＝４μｇ／ｍＬ）。ｐＫａ４は４．０であると決定されており、ｐＫａ３は１．５−２．０であると計算されている。一方、イオン化され得る他の窒素（ｐＫａ１およびｐＫａ２）はｐＨ２から１０の間ではプロトン化されない。算出されたｌｏｇＰは、６．２である（Peeters et al., 2002）。浸透性が十分なものであるという事実を鑑みると、生物薬剤学的製剤分類（Amidon et al., 1995）に従えば、イトラコナゾールは、クラスＩＩ薬剤である。
【０００３】
クラスＩＩ化合物の経口生体利用効率における深刻な制限は、吸収部位を通過する時間よりも長く溶解に時間がかかることである。その結果、生体利用効率が不十分なものとなっている（Dressman and Reppas, 2000）。
【０００４】
生物薬剤学的製剤分類（ＢＣＳ：Biopharmaceutical Classification System）は、もとはＧ．Ａｍｉｄｏｎにより作成されたものであり、経口投与用薬剤を、その溶解度および吸収性に応じて４つのクラスに分けている：
クラスI--高浸透性、高溶解度
クラスII--高浸透性、低溶解度
クラスIII--低浸透性、高溶解度
クラスIV--低浸透性、低溶解度
この分類システムへの関心は、初期薬剤開発における利用およびその後のライフサイクルを通じた製品変化の管理における利用に大半が起因する。薬剤開発の初期段階において、特定の薬剤の分類に関する知識は、開発を継続するか中断するかの決定に影響を及ぼす重要な因子である。
【０００５】
溶解度の分類の境界は、ｐＨが１から７．５の範囲にある水性媒体における、即放性（“ＩＲ”）製剤の最高用量強度（the highest dose strength）および試験薬剤のｐＨ溶解度特質に基づいている。溶解度は、振とうフラスコ法もしくは滴定法により、または有効な安定性指示アッセイ（validated stability-indicating assay）による解析により、測定され得る。ｐＨ１−７．５の範囲を超える２５０ｍｌ以下の水性媒体において最高用量強度が溶解し得る場合、薬剤原料の溶解性は大きいとされている。２５０ｍｌという容積の見積もりは、標準的な生物学的等価性試験プロトコールによるものである。このプロトコールは、空腹時のボランティアのヒトに、コップ一杯の水（約８オンス）で薬剤を投与することを規定している。胃腸管において不安定であることを示唆する証拠がないため、質量決定に基づくと又は静脈の参照用量と比較すると、投与量の９０％以上が溶解する場合には、薬剤の溶解性は高いとされる。
【０００６】
クラスＩＩ薬剤は一部が不溶性であるかまたは溶解速度が遅いものの、胃および／または腸の内膜による溶液からの吸収はすぐに行われる。吸収を達成させるためには胃腸管の内膜に長時間さらすことが必要である。このような薬剤は多くの治療用クラスにみられる。特に着目されるクラスは、イトラコナゾールなどの抗真菌薬である。
【０００７】
ＢＣＳに基づけば、低溶解度化合物は、３７℃でｐＨ１．２から７．５の２５０ｍｌ以下の水性媒体に最高用量が溶解しない化合物である。Cynthia K. Brownら、“Acceptable Analytical Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds”, Pharmaceutical Technology （Dec. 2004）参照。
【０００８】
浸透性のクラスの境界は、直接的には、ヒトの腸膜を通過する物質移動の速度の測定に基づき、また、間接的には、ヒトにおける薬剤の吸収限度（吸収された用量の割合であって、全身性の生体利用効率ではない）に基づく。ヒトにおける吸収限度は、質量平衡薬物動態試験；絶対的生体利用効率試験；腸浸透性方法；ヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ腸潅流試験；および動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕ腸潅流試験を用いて測定される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透実験は、切除したヒトまたは動物の腸組織を用いて実施される。またｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透実験は、上皮細胞単層を用いて実施される。あるいは、ヒトにおける薬剤吸収の限度を予測し得る非ヒトシステムを用いることができる（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ上皮細胞培養法）。質量平衡に基づき又は静脈参照用量と比較して、ヒトにおける吸収限度が投与量の９０％を超えるとされた薬剤原料は浸透性が高いとされる。質量平衡に基づき又は静脈参照用量と比較して、ヒトにおける吸収限度が投与量の９０％よりも小さいとされた薬剤原料は浸透性が低いとされる。米国薬局方（ＵＳＰ）装置Ｉを１００ｒｐｍで（または装置ＩＩを５０ｒｐｍで）用いて、９００ｍｌ以下の下記（１）〜（３）の媒体のそれぞれにおいて、薬剤原料の標識された量の８５％以上が３０分以内に溶解する場合、ＩＲ薬剤生成物は急速に溶解するものとされる：（１）０．１Ｎ  ＨＣｌ、または酵素を含まない擬似胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５のバッファー；および（３）ｐＨ６．８のバッファー、または酵素を含まない擬似腸液。
【０００９】
公知のクラスＩＩ薬剤の多くは疎水性であり、これまで投与することが困難であった。さらには、その疎水性のため、患者が薬剤を摂取するときに食物を食べているかまたは空腹であるかによって、吸収が大きくばらつく傾向がある。これは、順次、血清濃度のピークレベルに影響を及ぼし得、投薬量の見積もりおよび投与計画をより複雑なものにしている。これらの薬剤の多くは比較的に安価でもあり、それゆえ、単純な調剤法が求められ、収量においてある種の効率が悪くても許容されている。
【００１０】
好ましい具体例として、薬剤はイントラコナゾールまたは関連薬剤であり、例えば、フルオコナゾール、テルコナゾール（terconazole）、ケトコナゾールおよびサペルコナゾール（saperconazole）である。イトラコナゾールは真菌感染の治療に用いられるクラスＩＩ医薬であり、皮膚糸状菌（白癬感染症）、カンジダ、マラセチア（malassezia）および真菌感染症を含む広範囲の真菌に対して効果的である。イトラコナゾールは、酵母菌の細胞壁および重要酵素ならびに他の真菌の感染性因子を破壊することにより働く。イトラコナゾールはテストステロンレベルを減少させることもでき、これにより前立腺がんの治療に有用であり、また過剰な副腎皮質ステロイドホルモンの産生を減じることができ、これによりクッシング症候群に有用である。イトラコナゾールは、カプセル形態および経口液剤形態が可能である。真菌感染に対しては、経口カプセルの推奨される単位用量は２００〜４００ｍｇを一日に一度である。
【００１１】
イトラコナゾールは１９９２年からカプセル剤として使用可能になり、１９９７年から経口液剤として使用可能になり、１９９９年から静脈用製剤として使用可能となった。イトラコナゾールは脂肪親和性が高い化合物であるため、脂肪組織および化膿性滲出物中において高濃度になることができる。しかしながら、水性液体への浸透は非常に制限されている。胃液酸度および食物が、経口調剤の吸収に大きく影響を与えている（Bailey, et al., Pharmacotherapy, 10: 146-153 （1990））。イトラコナゾール経口カプセルの吸収は、生体利用効率が５５％であるにも関わらず、変わりやすく予測できない。
【００１２】
他の適した薬剤としてはクラスＩＩ抗感染薬があり、例えばグリセオフルビンおよび例えばグリセオベルジン（griseoverdin）などの関連化合物；数種の抗マラリア薬（例えば、アトバクオン（Atovaquone））；免疫システム変調成分（例えば、シクロスポリン）；および心臓脈管薬（例えば、ジゴキシンおよびスピロノラクトン）：ならびにイブプロフェンが挙げられる。さらには、ステロールまたはステロイドが用いられてもよい。ダナゾール、カルバマゼピンおよびアシクロバーなどの薬剤も化合物中に用いられ得る。
【００１３】
ダナゾールはエチステロンに由来するものであり、合成ステロイドである。ダナゾールは、１７ａ−プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］−イソキサゾール−１７−オール（17a-Pregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]-isoxazol-17-ol）として表され、化学式がＣ２２Ｈ２７ＮＯ２であり、分子量が３３７．４６である。ダナゾールは体内に見つかる天然ホルモン（アンドロゲン）のグループに似ている合成ステロイドホルモンである。ダナゾールは子宮内膜症の治療に用いられる。また、乳腺線維嚢胞症および遺伝性血管浮腫の治療にも有用である。ダナゾールは脳下垂体によるゴナドトロピンと呼ばれるホルモンの産生を阻害することにより、エストロゲンレベルを低下させる。ゴナドトロピンは、通常、エストロゲンおよびプロゲストゲンなどの性ホルモンの産生を刺激する。これら性ホルモンは、月経および排卵などの身体の作用に関与している。
【００１４】
ダナゾールは経口で投与され、その生体利用効率は投与量と直接的には相関していない。また、半減期は４−５時間である。ダナゾールにおける投与量の増加は、血漿中の濃度における増加に比例しない。投与量を２倍にすると、血漿中の濃度において、わずか３０−４０％の増加をもたらすことが示されている。ダナゾールのピーク濃度は２時間以内に生じる。しかし、その治療効果は、毎日投与した後、およそ６−８週間は通常生じない。
【００１５】
アシクロバーは抗ウイルス剤として機能する合成ヌクレオシド類似体である。アシクロバーは、カプセル剤、錠剤および懸濁剤の形態として経口投与が可能である。アシクロバーは、白色結晶性粉末であり、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６Ｈ−プリン−６−オンとして表され、実験式がＣ８Ｈ１１Ｎ５Ｏ３であり、分子量が２２５である。
【００１６】
アシクロバーは、２００ｍｇの単位用量を４時間ごと与えると絶対的生体利用効率が２０％となる。また、半減期は２．５−３．３時間である。さらに、単位用量が増加すると生体利用効率が減少する。生体利用効率が低いにも関わらず、チミジンキナーゼ（ＴＫ：thymidine kinase）（ウイルスがコードしている）へのアフィニティが高いため、ウイルスの阻害活性の特異性が高い。ＴＫは、アシクロバーを、ウイルスＤＮＡの複製を防止するヌクレオチド類似体に変換する。この複製の防止は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼの阻害および／または不活化により、ならびに伸長しているウイルスＤＮＡ鎖の終結を通過することにより引き起こされる。
【００１７】
カルバマゼピンは、精神運動てんかんの治療に用いられ、また、部分てんかんの治療において補助剤として用いられる。カルバマゼピンは、三叉神経痛に関連する痛みを和らげ、または減じさせることも可能である。カルバマゼピンは単独治療としてまたはリチウムもしくは精神安定薬と組み合わせて処方され、急性躁病の治療および躁うつ病の予防的治療に有用であることも分かっている。
【００１８】
カルバマゼピンは白色から灰色がかった白色の粉末であり、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとして表され、分子量が２３６．７７である。実質的に水に対して不溶性であり、アルコールおよびアセトンには可溶性である。錠剤の形態において生体利用効率が８９％であるにも関わらず、カルバマゼピンの吸収は比較的遅い。経口量を摂取した場合、カルバマゼピン錠剤およびチュアブル錠剤は、４時間から２４時間の間に変化が生じない血漿中のカルバマゼピンピーク濃度を生じさせる。定常状態のカルバマゼピンの血漿中濃度の治療域は、通常４から１０ｍｃｇ／ｍＬの間である。
【００１９】
ＢＣＳ体系の“クラスＩＩ”薬剤は、胃腸（ＧＩ：gastrointestinal）管においてあまり溶解しないが、溶液からすぐに吸収される。これらの薬剤は、経口量を摂取するときに患者が最近食事したかまたは空腹であるかによって、結果として生じる吸収が大きく変化する傾向にある。これらの薬剤は、さまざまな吸収の割合でもって胃腸管を通過してもよい。これらの効果は、クラスＩＩ薬剤の経口製剤を重要なものにも困難なものにもする。
【００２０】
したがって、この技術分野において、クラスＩＩ化合物の生体利用効率を向上させる形態またはシステムが必要となっている。
【００２１】
クラスＩＩ薬剤の生体利用効率を向上させるために操作し得る３つのパラメータは、（１）粒子サイズ、（２）粒子の分散、および（３）放出速度、である。さまざまな方法を用いて、表面積が大きい形態の薬剤、とりわけ、直径が数ミクロン以下の小さい粒子形態として提供することができる。結晶の微粉砕に加えて、沈殿による溶液からの微粒子の生成、噴霧乾燥、凍結乾燥、および類似の方法が公知である。さらに、例えば、米国特許第５，６３３，０１５号Ｇｉｌｉｓら、に記載されているように、分散させるために、薬剤溶液を小さい粒子の上にコートすることができる。
【００２２】
微紛化された薬剤は、投与されると自然に再凝集する傾向にあり、この結果、微紛化により得られる向上した放出反応速度の利点が減少する。それゆえ、製剤中で薬剤微粒子が凝集することを防止する必要もある。重合体および他の賦形剤は、放出されるときに微紛化された粒子を分離する、マトリックスを形成し得る。通常、重合体であれ小分子であれ、親水性の物質が、製造の間または製造後の何れかにおいて微粒子と混合される。乾燥混合物質は概して錠剤であり、またはカプセルの中に入れられる。そして、カプセル剤または錠剤が胃または腸に入ると、微細分散した薬剤が、胃腸液中に凝集することなく分散する。このような組成は、ときどき、“即放性”と称される。
【００２３】
即放性の固形経口服用形態は、主として、ラクトースおよび微結晶性セルロースなどの賦形剤；タルクおよび二酸化ケイ素などの流動促進剤；でんぷんおよびクロスプロビドン（crosprovidone）などの錠剤分解物質；および／またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、と薬剤粒子を混合することにより、ならびに錠剤形態へ混合物を圧縮することにより、調製される。あるいは、混合物を標準的なカプセルに充填して、単純な経口服用形態を提供してもよい。
【００２４】
薬剤粒子を引き離し、湿潤を向上させ、溶解を向上させるために、親水性重合体を使用して疎水性薬剤にマトリクスを形成してもよい。この目的のために、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ：hydroxylpropylcellulose）、ヒドロクスプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：hydroxpropylmethylcellulose）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ：carboxymethylcellulose）などの重合体が一般に用いられる。マトリクスは、混合および直接圧縮、熱融解押し出し、噴霧乾燥、噴霧凝結、湿式造粒法ならびに押し出し球状体化（extrusion-spheronization）によって形成され得る。
【００２５】
これらの技術は理論上は有効であるが、吸収速度は、患者が薬剤を摂取したときに食事をしたか否かに左右される。例えば、食事と共に薬剤を摂取したときは、そうでないときに比べ、薬剤の吸収が著しく高い。これは、水溶性物質が溶解するときのような、薬剤の溶解と薬剤粒子の凝集との拮抗によるものであろう。後者による影響は、食物の存在により最小限に抑えられる。
【００２６】
本発明は、一方で、コリコートＩＲのような賦形剤といったＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体などのグラフト共重合体内にあるクラスＩＩ薬剤の製剤固体分散体を提供し、一方で同等のものを提供する。これにより、イトラコナゾールといったクラスＩＩ薬剤とともに、急速な溶解がもたらされる。また、これにより、イトラコナゾールを１５％、２０％および２５％含む固体分散体において、過飽和が４時間維持される。イトラコナゾールとコリコートＩＲとの混和性は、最大３０％の薬剤積み込みまでは十分に大きい。
【００２７】
コリコートＩＲの水溶液における粘性は重合体濃度とともに増加するが、例えばセルロース誘導体などの等価溶液の粘性と比較すると、はるかに低く保たれている（２０％ｗ／ｗ溶液の粘性が１１５ｍＰａｓ）。考えられる別の利点は、コリコートＩＲが水の表面張力を減少させることである（０％溶液の表面張力は６１．６ｍＮ／ｍであり、２０％溶液では４１．４ｍＮ／ｍである）（Kolter et al., 2002, BASF, 2001）。
【００２８】
固体分散体への関心が持続しているにも関わらず、これまでの４０年の間に用いられた種々の高分子キャリアの数は、依然としてかなり限られている。事実、これまでに報告されてきた研究の大多数は、ポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンの使用について報告するものである。高分子キャリアの物理化学的性質を分散薬剤の性質に合わせようと、重合体の組み合わせまたは重合体と界面活性剤との組み合わせが提案されてきた。しかしながら、新しいキャリア物質を探索する必要が確かにある（Six et al., 2004, Wang et al., 2005）。
【００２９】
発明者らは、新しいキャリアの探索に貢献するために、ホットステージ押し出し（hot stage extrusion）により調製されたイトラコナゾールの固体分散体の製剤に関して、高分子キャリアとしてのコリコートＩＲの可能性を調べた。その結果、コリコートＩＲは分散クラスＩＩ化合物の製剤において有用な賦形剤であること、また、コリコートＩＲは固体分散体製剤においてクラスＩＩ薬剤の溶解度および溶解速度を向上させるために効果的に用いられ得ることを見出した。
コリコートＩＲ、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体は、即放性錠剤用の被覆重合体として特別に開発された医薬品賦形剤である。ポリビニルアルコール部分は優れたフィルム形成特質を有しており、ポリエチレングリコール部分は内部可塑剤として機能する。この分子は親水性であり、それゆえすぐに水に溶解する。その構造（図１）は非イオン性であるため、胃腸管に沿ってｐＨが増加または減少しても、その溶解度は変化しない。
【００３０】
〔発明の概要〕
本発明は、いくつかの経口送達薬剤、とりわけクラスＩＩおよびクラスＩＶ（生物薬剤学的製剤分類）薬剤における貧弱な溶解速度の従来の課題を解決する。
【００３１】
われわれは、グラフト共重合体、すなわち即放性錠剤用の被覆重合体として開発された新しい医薬品賦形剤であるコリコートＩＲについて、イトラコナゾールの固体分散体におけるキャリアとしての評価を行った。固体分散体をホットステージ押し出しにより調製した。熱間押し出しは、１００−２５０℃で行われ、好ましくは１２０−２２０℃で行われ、より好ましくは１５０−２００℃で行われ、最も好ましくは約１８０℃で行われる。
【００３２】
温度変調示差走査熱量測定およびＸ線粉末回折により、薬剤とキャリアとの混和性を評価した。医薬品の能力を、ペプシンを含まない擬似胃液（ＳＧＦＳＰ）において、溶解実験により評価した。Ｘ線回折図においてイトラコナゾールのピークは観察されなかった；一方、重合体は部分結晶として現れた。さらに、熱への暴露および剪弾力により、押し出しの過程でその結晶化度が増加した。
【００３３】
温度変調示差走査熱量測定では、薬剤と重合体とが二相系を形成していることが示された。積み込み薬剤の４０％以上において、ガラス質イトラコナゾールの分離集団が存在しており、これはさらなる相分離を示している。
【００３４】
溶解度の測定では、固体分散体について物理的混合物よりも溶解速度がはるかに上昇していることが示された。興味深いことに、ガラス質イトラコナゾールおよびコリコートＩＲ（２０／８０  ｗ／ｗ）により構成されている物理的混合物は、ある溶解速度、ならびに結晶性イトラコナゾールにより構成されている物理的混合物における最高速度および純粋なガラス質イトラコナゾールの最高速度よりもはるかに高い最高速度を示している。
【００３５】
グラフト共重合体、とりわけコリコートＩＲなどのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧ共重合体）が、ホットステージ押し出しにより調製されるイトラコナゾールの固体分散体を製剤するための有望な賦形剤であることを、本発明は示している。
【００３６】
分かれた非結晶薬剤集団を含む固体分散体と比較すると、低水溶性かつ低溶解速度である生物活性化合物の固体分散体がコリコートＩＲなどのグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体）内にある固体分散体のわれわれのシステムは、安定性に関してと同様溶解に関しても好ましいシステムとしての固溶体であること、また、とりわけ、逆可塑効果および周囲の重合体からの再結晶化に対する予防のおかげでより高い物理的安定性を有していること、また凝集および集塊を防ぐことを実証している。
【００３７】
本発明の目的に基づいて、本明細書において具現化され概して記載されているように、本発明は水性環境における低水溶性薬剤の溶解度および溶解速度が向上した形態の医療投与剤であって、１）ビニル重合体の水溶性鎖が、２）一般式Ｃ２ｎＨ４ｎ＋２Ｏｎ＋１を有するアルコールの水溶性ワックス様の重合体鎖上、またはポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリイソブチレングリコールもしくはポリメチルペンテングリコールの重合体鎖上にあるグラフト共重合体内に、少なくとも１つの低水溶性の薬剤の固体分散体を含んで構成されていることを特徴とする医療投与剤に関する。上記グラフト共重合体は、１）ポリ（酢酸ビニル）および／またはポリ（ビニルアルコール）および／またはポリ（塩化ビニル）およびポリ（ビニルエステル）を、２）ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリイソブチレングリコールまたはポリメチルペンテングリコールの重合体鎖上に有するものである。特定の実施形態において、  上記グラフト共重合体は、１）一般式
【化１】
2009533357.tif 000002
の重合体鎖を、２）一般式：ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ、の重合体鎖上に有するものである。好ましくは、上記グラフト共重合体は、非イオン性であり、水の表面張力を減少させるものである。上記固体分散体は、好ましくは均一な分散であり、過飽和状態の薬剤を含んで構成されている。最も好ましくは、上記グラフト共重合体はコリコートＩＲである。上記グラフト共重合体内にある薬剤の固体分散体の上記送達形態は、押し出し過程における熱および剪断力への暴露により得ることができ、例えば、ホットステージ押し出しにより調製できる。しかしながら、例えば噴霧乾燥を含む他の方法によっても得ることができる。
【００３８】
本発明の一態様において、上記グラフト共重合体は、酢酸ビニル、クロトン酸およびポリアルキレングリコールのグラフト共重合体である。
【００３９】
本発明の別の態様において、上記グラフト共重合体は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であり、とりわけ、このようなグラフト共重合体は７５％のポリビニルアルコール構成単位と約２５％のポリエチレングリコール構成単位とを含んで構成されてもよい。このとき、ＰＥＧが分枝鎖状共重合体のバックボーンを提供し、ＰＶＡが分枝鎖を形成している。
【００４０】
本発明のさらに別の態様では、ポリエチレングリコールグラフト共重合体は２０％（ｗ／ｗ）水溶液において２００ｍＰａｓより低い粘度であり、好ましくは、ポリエチレングリコール共重合体は、２０％（ｗ／ｗ）水溶液において１５０ｍＰａｓより低い粘度であり、より好ましくは、ポリエチレングリコールグラフト共重合体は２０％（ｗ／ｗ）水溶液において７０ｍＰａｓから１３０ｍＰａｓの間の粘度であり、最も好ましくは、ポリエチレングリコールグラフト共重合体は２０％（ｗ／ｗ）水溶液において約１１５ｍＰａｓ以下の粘度である。
【００４１】
本発明の別の態様では、本発明の形態の投与剤中の薬剤は、生物薬剤学的製剤分類におけるＢＣＳクラスＩＩ化合物に由来するものである。
【００４２】
本発明のさらに別の態様では、本発明の形態の投与剤中の薬剤は、生物薬剤学的製剤分類におけるＢＣＳクラスＩＶ化合物に由来するものである。
【００４３】
本発明のさらなる別の態様では、上記医療投与剤は、４０％以下、好ましくは３０％以下の薬剤を含む固体分散体を含んで構成され、さらに好ましくは固体分散体中に１５％から２５％の薬剤を含んで構成される。
【００４４】
本発明の形態の投与剤は、医学的に投与された生物活性化合物の、水性環境における生体利用効率、例えば胃腸液または胃液などの水性環境における生体利用効率を向上させることを特徴とする。
【００４５】
本発明の形態の投与剤は、数種の薬剤の、水性環境における向上した溶解度および溶解速度を向上させるために用いられ得る。上記数種の薬剤としては、例えば、抗真菌薬、抗生物質、ステロイド、ホルモンおよび免疫抑制剤からなる群より選択される薬剤、または、イトラコナゾール、フルオコナゾール、テルコナゾール、ケトコナゾール、サペルコナゾール、グリセオフルビン、グリセオベルジン、ダナゾール、アトバクオン、シクロスポリン、ジゴキシン、スピロノラクトン、メフェナム酸、ニソルジピン（nisoldipine）、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピン、グリベンクラミドおよびカルバマゼピンからなる群より選択される薬剤などである。
【００４６】
本発明の形態の投与剤は、以下の数種の薬剤の、水性環境における向上した溶解度および溶解速度を向上させるためにも用いられ得る。上記数種の薬剤としては、例えば、アロバクオン（arovaquone）、カルバマゼピン、ダナゾール、グリベンクラミド、グリセオフルビン、ケトコナゾールおよびトログリタゾンからなる群より選択させる薬剤；または、クロロタジド（chlorothazide）、フロセミド、シクロスポリンＡおよびイトラコナゾールからなる群より選択される薬剤；または、カルバマゼピン、ダプソン、グリセフルビン（grisefulvin）、ブプロフェン（buprofen）、ニフェジピン、ニトロフランチオン（nitrofurantion）、フェンチトイン（phentytoin）、スルファメトキサゾール、バルプロ酸およびトリメトプリン（trimethoprin）からなる群より選択される薬剤などである。
【００４７】
本発明のさらなる別の実施形態では、本発明の形態の投与剤は、数種の薬剤の、水性環境における向上した溶解度および溶解速度を向上させるためにも用いられ得る。上記数種の薬剤としては、例えば、フロセミド、インジナビル（indinavir）、リトナビル、サクイナビル、アセタゾールアミドおよびアザチオプリンからなる群より選択される薬剤；または、イオパノ酸、ナリジクス酸、ネビラピン、プラジカンテルおよびリファンピシンからなる群より選択される化合物；または、アルベンダゾール、アミトルプチリン（amitrptyline）、アルテメター（artemether）、ルメファントリン（lumefantrine）、クロロプロマジン（chloropromazine）、シプロフロキサシン、クロファジミン（clofazimine）、エファビレンツ、ロピナビル、葉酸、グリベンクラミド、ハロペリドール、イベルメクチン、メベンダゾル、ニクロサミド、ピランテル、ピリメタミン、レチノールビタミン、スルファジアジン、スルファサラジンおよびトリクラベンダゾールからなる群より選択される化合物などである。
【００４８】
本発明の医療投与剤は、錠剤、カプセル剤、ミニタブ（minitabs）、充填錠剤（filled tablets）、浸透デバイス（osmotic devices）、スラリー剤、分散剤および懸濁剤からなる群より選択される形態であってよい。さらに、上記医療投与剤は、微粒子であってよい。さらに、本発明の医療投与剤は、浸透促進剤もしくは吸収促進剤、または多孔質マトリクス、好ましくはモルキュラーシーブを含んで構成されていてもよい。
【００４９】
本発明の医療投与剤における薬剤放出性能は、好ましくは、インビトロの水溶液中において５０分間に上記薬剤の６０％が放出されるものであり、より好ましくは、インビトロの水溶液中において５０分間に上記薬剤の７０％が放出されるものであり、最も好ましくは、インビトロの水溶液中において５０分間に上記薬剤の８０％以上が放出されるものである。
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態は、本発明の医療投与剤を含んで構成される医薬組成物である。
【００５１】
経口医薬組成物は、経口で有効な治療薬に好ましく、錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤、懸濁剤および／またはシロップ剤である。また、カプセルに封入されていてもされていなくてもよい多数の顆粒、ビーズ、粉剤または小丸薬を含んで構成されていてもよい。医薬製剤の分野において公知である従来の方法を用いて、このような医薬組成物を調製することができる。このような医薬組成物は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, A.R., Ed.（Lippincott, Williams and Wilkins, 2000）などの関連テキストに記載されている。錠剤およびカプセル剤は、固体医薬キャリアが用いられる場合に、最も使いやすい経口医薬組成物である。
標準的な錠剤の処理方法および処理装置を用いて、錠剤を製造することができる。錠剤を形成する一つの方法としては、活性薬剤を含む粉末、結晶または顆粒組成物を、単独または一つ以上のキャリアもしくは添加物などと組み合わせて直接圧縮する方法がある。直接圧縮の代替方法として、湿式造粒法または乾式造粒法を用いて、錠剤を調製できる。圧縮ではなく、湿潤物質あるいは扱いやすい別の物質を出発原料とした成形によっても錠剤を形成できる。しかしながら、圧縮および顆粒技術が好ましい。
【００５２】
本発明の方法に用いられ経口投与用に調製される錠剤は、活性薬剤のほかに、概して、バインダー剤、希釈剤、潤滑剤、錠剤分解物質、充填剤、安定化剤、界面活性剤および着色剤などの他の物質を含んでいる。バインダー剤は凝集特性を錠剤に付与するために用いられる。これにより、圧縮後に錠剤が確実に損なわれず保たれるようにしている。適したバインダー物質は、でんぷん（コーンスターチおよびゼラチン化する前のでんぷんを含む）、ゼラチン、糖類（ショ糖、グルコース、Ｄ型グルコースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびにアカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース重合体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）およびビーガム（Veegum）などの天然および合成ゴムであるが、これらに限定されない。希釈剤は、実用的な大きさの錠剤が最終的に供給されるように体積を増加させるために一般的に必要である。
【００５３】
適した希釈剤は、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷんおよびパウダーシュガーである。潤滑剤は、錠剤の製造を容易にするために用いられる。適した潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。ステアリン酸塩が含まれる場合には、薬剤含有中心に対しておよそ２％（ｗ／ｗ）以下であることが好ましい。
錠剤分解物質は、錠剤の分解を容易にするために用いられ、主として、でんぷん、粘土、セルロース、アルギン、ゴムまたはクロスリンクされた重合体である。充填剤は、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースなどの物質、ならびに、マンニトール、尿素、ショ糖、ラクトース、Ｄ型グルコース、塩化ナトリウムおよびソルビトールなどの溶解性物質である。安定化剤は、薬剤の分解反応を阻止するため、または遅延させるために使用されるものである。このような分解反応の一例として、酸化反応がある。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性、または非イオン性界面活性剤である。
【００５４】
医薬組成物は、カプセル剤であってもよい。この場合、活性薬剤含有組成物は、液状形態または固体形態（顆粒、ビーズ、粉末または小丸薬などの粒子状物質を含む）で封入され得る。適したカプセル剤は、硬質性または軟質性のいずれでもよく、主として、ゼラチン、でんぷんまたはセルロース材料で作られ、ゼラチンカプセルが好ましい。二つの硬質ゼラチンカプセルが、ゼラチンバンドなどを用いて、好ましくは封をされる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacyを参照。この文献には、カプセル封入される医薬品を調製するための材料および方法が記載されている。活性薬剤含有組成物が液状形態でカプセル内にある場合には、液状キャリアは活性薬剤を溶解させることが必要である。キャリアはカプセル材料および医薬組成物の全ての成分と適合しなければならない。また、摂取に適していなければならない。
【００５５】
固体医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、カプレットまたは粒子状物質であろうとなかろうと、所望により、遅延放出とするためにコーティングされていてもよい。標準的なコーティング手段および機器を用いて、遅延放出コーティングされた医薬組成物を製造することができる。このような手段は当業者に公知であり、補助テキスト（例えば上述のRemington）に記載されている。主として、固体医薬組成物を調製した後に、コーティングパン（coating pan）、エアレススプレー技術または流動化ベッドコーティング（bed coating）機器を用いて、遅延放出用コーティング組成物が塗布される。遅延放出用コーティング組成物は、例えば、フタル酸酪酸セルロース、フタル酸水素セルロース、フタル酸プロピオン酸セルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、フタル酸酢酸セルロース、トリメリット酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにアクリル酸、メタクリル酸および／またはこれらのエステルから形成される重合体および共重合体などの高分子物質を含んで構成される。消化管内への放出を遅らせることなく薬剤の苦い味を覆い隠すためにアクリル酸重合体および／またはセルロースエーテルまたはセルロースエーテル誘導体によりコーティングされた、塩酸ブフロメジルの疎水化粒子を含む経口的投与形態の医薬製剤が、例えば、Durr ManfredおよびGajdos Benediktの国際特許公報Ｗ０９４２７５９６に記載されている。
【００５６】
あるいは、薬剤の経表皮有効量が各神経絞扼領域に局所的に投与されてもよい。このような局所的治療に対して、医薬生成物は、液状、半固体または固体医薬品として使用され得る。液状医薬品は、上述した活性成分もしくは活性成分を組み合わせたものの溶液、懸濁液、エマルジョンまたは分散体を、ドロップ剤、チンキ剤および噴霧剤としたものである。半固体医薬品としては、例えば、ゲル、軟膏、クリームおよび泡が用いられる。一方、例えば、粉末、化粧パウダー、粒状体、小丸薬およびマイクロカプセルが固体医薬品として用いられる。
【００５７】
医療形態に好適な形態は、上述した活性成分を局所送達する形態である。これは、帯状ガーゼ、圧定布または絆創膏上に固体、液体または半固体医療生成物を塗布することにより形成され、このような帯状ガーゼ、圧定布または絆創膏を処置したい場所に局所的に貼り付ける。医療生成物を公知の容器、例えばビン、チューブ、化粧パウダー箱およびベビーパウダー箱、ならびにエッジバッグ（edge bags）に充填することができる。これらは、例えば、液滴発生手段、計量値または計量チャンバーなどの計量手段とともに提供され得る。
【００５８】
本発明のさらなる適用範囲は、本明細書の下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内での様々な変形および修飾は、この詳細な説明から当業者にとって明白なものであるから、詳細な説明および具体的実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものの、例示のためにのみ示すものであることは理解されるべきである。上述の一般的説明および以下の詳細な説明はいずれも、典型的な説明のためのみのものであり、特許請求の範囲のように、本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。
【００５９】
〔発明の詳細な説明〕
以下の本発明の詳細な説明は添付の図面を参照する。異なる図面における同じ参照符号は、同一のまたは類似の構成を特定するものである。さらに、以下の詳細な説明は、本発明を限定するものではない。むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物により規定される。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、本明細書の検討および本明細書に開示されている発明の実施から当業者にとって明白であろう。本明細書および実施例は典型例を示すものとしてのみ考慮され、本発明の範囲および精神は、特許請求の範囲により示されることが意図されている。
【００６１】
本発明の結果から、グラフト共重合体、より具体的にはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（例えば、コリコートＩＲ）はイトラコナゾールなどの貧溶解性薬剤の固体分散体の製剤において有用な賦形剤である、ことが示されている。１５％、２０％および２５％のイトラコナゾールを含む分散体について、急速な溶解が得られた。また過飽和は４時間維持された。イトラコナゾールおよびコリコートＩＲの混和性は、最大３０％までの薬剤の積み込みにおいては、十分に高かった。一方、押し出し工程において熱および剪断力に暴露されたときにコリコートＩＲの結晶化度が増加することは、固体分散体を調製するための融解法の使用に障害になり得る。優れた特性は、再結晶化温度よりも低い温度が達成されるように剪断および加熱を制御することにより、または添加物により、得られる。
【００６２】
用語「グラフト共重合体」は、モノマーＢより作られている第１の重合体鎖に、モノマーＡより作られている第２の重合体鎖が接ぎ合わされている（grafted）共重合体を指す。換言すれば、グラフト共重合体は、重合体鎖の側部から異なる化学組成を有する一種類の重合体鎖が伸びている重合体鎖である。本発明に好適に用いられるグラフト共重合体は、ポリエチレングリコールバックボーンにポリビニルアルコールが接ぎ合わされている鎖からなる共重合体である。
【００６３】
用語「過飽和」は、化学溶液をある温度条件および圧力条件下において通常可能な濃度よりも高い濃度にさせる原因となり、例えば、通常の状況下において溶媒に溶解され得る量よりも多くの溶解物質を含んでいる溶液を指す。
【００６４】
本発明の形態の投与剤によるクラスＩＩ化合物の溶解度および溶解速度を向上させるための好ましいグラフト共重合体は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の一つの共重合体である。ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体は、コリコートＩＲ（ＢＡＳＦ、マウント・オリーブ、ニュージャージー州）として、またはポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ヘキストのＭｏｗｉｏｌ ＧＥ ５９）として入手可能である。ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体は、７５％のポリビニルアルコール構成単位と２５％のポリエチレングリコール構成単位とからなり、ＰＥＧが分枝鎖状共重合体のバックボーンを提供し、ＰＶＡが分枝鎖を形成している。ＰＶＡ−ＰＥＧは、水に容易に溶解し、主に錠剤用の即放性コーティングの製造のために用いられてきた。
【００６５】
本発明は、上記グラフト共重合体内にある溶解度および溶解速度が小さい生物活性化合物の固体分散体の形態の投与剤を含むものである。グラフト共重合体としては、好ましくはコリコートＩＲなどのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体）であり、これは、溶解度および溶解速度が小さい上記生物活性化合物の溶解度および溶解速度を向上させることが実証されている。
【００６６】
ＣｈｉｏｕおよびＲｉｅｇｅｌｍａｎによれば、固体分散体は、「不活性キャリアまたはマトリクス内にある一種以上の活性成分の分散体であり、融解法、溶媒法または融解溶媒法により調製されたもの」（Chiou and Riegelman, 1971）である。固体分散体内にある薬剤の物理的性質は、しばしば結晶性から非結晶性に変化する。また、粒子サイズの減少により溶解表面が増加する。キャリアの存在により、薬剤と溶解溶媒との接触が向上し、凝集および集塊が妨げられる。粒子サイズの減少の最終状態は、薬剤がキャリア内に分子的に分散している固溶体である。
【００６７】
この重合体における押し出し工程は、最新の技術により、また引き伸ばしの変化量により最適化され得る。結晶化度は、押し出しされたものの安定性および医薬性能に影響を及ぼすだろう。
【００６８】
本発明において用いられるグラフト共重合体は、好ましくは、以下の物理的パラメータを有するものである：分子量はおよそ４５，０００ダルトン、水における２０％溶液のｐＨ値は５．０−８．０、水における２０％溶液の粘度は最大２５０ｍＰａｓ（１００ｒｐｍの剪断速度でもって２３℃においてＥＮ  ＩＳＯ２５５５に準拠して測定）、およびエステル価は１０−７５。
【００６９】
本発明の使用におけるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体）は、７５％のポリビニルアルコール構成単位と２５％のポリエチレングリコール構成単位とからなり、またその流動性を向上させるためにおよそ０．３％のコロイダルシリカも含んでいる。
【００７０】
本発明のための他の有用なグラフト共重合体は、例えば、独国特許発明１，０７７，４３０号に記載されている酢酸ビニル、クロトン酸およびポリアルキレングリコールである。これらの粘度は、好ましくは、水における２０％溶液において最大２５０ｍＰａ・ｓ（１００ｒｐｍの剪断速度でもって２３℃においてＥＮ  ＩＳＯ２５５５に準拠して測定）である。
【００７１】
酢酸ビニル、クロトン酸およびポリアルキレングリコールの特に好ましい共重合体は、酢酸ビニル、クロトン酸およびポリエチレングリコールのグラフト共重合体であり、とりわけ、酢酸ビニル ４００部、クロトン酸 ３２部および分子量が４，０００である２０ポリエチレングリコール ４０部から調製されたグラフト共重合体である。これらの共重合体のうち、ヘキストからアリストフレックスＡ（Ａｒｉｓｔｏｆｌｅｘ  Ａ）の名称で販売されている製品について言及することができる；３５℃、ジメチルホルムアミド（dimethy1formid）における５重量％溶液において、粘度は０．００２５から０．０００２８Ｐａ．ｓ．である。
【００７２】
酢酸ポリビニルおよび／または加水分解された酢酸ポリビニル（ポリビニルアルコール）の群がポリアルキレンオキシド（好ましくはポリエチレンオキシド）バックボーンに接ぎ合わされているグラフト共重合体。この種の重合体は、欧州特許第２１９０４８Ｂ号（ＢＡＳＦ）に記載され、特許請求の範囲に挙げられている。これらの重合体は、酢酸ビニルに分子量（数平均）２０００−１０００００のポリアルキレンオキシドを接ぎ合わせることにより得られる。これらは、最大１５％まで加水分解されてもよく、ポリアルキレンオキシドと酢酸ビニルとの重量比は、１：０．２から１：１０である。ポリアルキレンオキシドは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよび／またはブチレンオキシドの構成単位を含むことができ、中でもポリエチレンオキシドが好ましい。好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、数平均分子量が４０００から５００００であり、ポリアルキレンオキシドと酢酸ビニルとの重量比が１：０．５から１：６である。特に好ましくは、分子量が２０００−５００００のポリエチレンオキシドに由来し、ポリエチレンオキシドと酢酸ビニルとの重量比が１：０．５から１：６である重合体である。
【００７３】
本投与剤は、水溶性および溶解速度が小さい以下のグループの広範な活性薬剤または生物活性化合物について単独でまたは組み合わせて用いられ得る。すなわち、ＡＣＥ阻害剤、下垂体前葉ホルモン（adenohypophoseal hormones）、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、アルファ−アドレナリン作用薬、アルファ−アドレナリン拮抗薬、選択的アルファサブ２−アドレナリン作用薬、鎮痛剤、解熱剤および抗炎症薬、アンドロゲン、麻酔薬、抗中毒薬（antiaddictive agents）、抗アンドロゲン、抗不整脈薬、抗ぜんそく薬、抗コリン薬、抗コリンエステラーゼ薬（anficholinesterase agents）、抗凝血剤（anficoagulents）、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、制吐薬および運動促進薬、抗てんかん薬、抗エストロゲン、抗真菌薬、血圧降下薬、抗菌薬、偏頭痛薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗腫瘍薬、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病薬、抗血小板薬、抗黄体ホルモン、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、標準的な抗うつ剤、アザスピロデカネジオン、バルビツレート（barbituates）、ベンゾジアゼピン系薬、ベンゾチアジアジド（benozthiadiazides）、ベータ−アドレナリン作用薬、ベータ−アドレナリン拮抗薬、選択的ベータサブ１−アドレナリン拮抗薬、選択的ベータサブ２−アドレナリン作用薬、胆汁塩、体液の体積および組成に影響を及ぼす薬剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす薬剤、カルシウムチャネル遮断薬、心臓脈管薬、カテコールアミンおよび交感神経様作用薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ再活性化薬、外皮用剤、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド類、エストロゲン、神経節遮断薬、神経節刺激薬、ヒダントイン、胃液酸度調節薬および消化性腫瘍治療薬、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミン拮抗薬、５−ヒドロキシトリプトアミン拮抗薬、高リポタンパク血症治療用薬剤、睡眠薬および鎮静剤、免疫抑制剤、下剤、メチルキサンチン、モナミン（monamine）酸化酵素阻害剤、神経筋遮断薬、有機硝酸塩、オピオイド鎮痛剤およびオピオイド拮抗薬、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神疾患の治療用薬、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断薬、痙縮および急性筋けいれん用薬剤、スクシニミド、チオキサンチン、血栓溶解剤、甲状腺薬、三環系抗うつ薬、有機化合物の管輸送の阻害剤、子宮運動性に影響を及ぼす薬剤、血管拡張薬ならびにビタミンなどである。広範囲ではあるが、この一覧は、包括的なものを意図するものではない。
【００７４】
別の実施形態において、本発明の形態の投与剤は、カルバマゼピン、ダプソン、グリセフルビン、インジナビル、ニフェジピン、ニトロフランチオン、フェンチトイン、リトナビル、サクイナビル、スルファメトキサゾール、バルプロ酸およびトリメトプリンからなる群より選択される貧溶解性薬剤について用いられる。
【００７５】
本発明の形態の投与剤は、アセタゾールアミド、アザチオプリン、イオパノ酸、ナリジクス酸、ネビラピン（nevirapine）、プラジカンテルおよびリファンピシンからなる化合物の群より選択される薬剤を含んで構成され得る。
【００７６】
本発明のさらに別の実施形態では、本投与剤は、アルベンダゾール、アミトルプチリン、アルテメター、ルメファントリン、クロロプロマジン、シプロフロキサシン、クロファジミン、エファビレンツ、ロピナビル、葉酸、グリベンクラミド、ハロペリドール、イベルメクチン、メベンダゾル、ニクロサミド、ピランテル、ピリメタミン、レチノールビタミン、スルファジアジン、スルファサラジンおよびトリクラベンダゾールからなる化合物の群より選択される薬剤を含んで構成される。
【００７７】
〔実施例〕
（実施例１：材料）
イトラコナゾール（純度９９％以上）は以下から入手可能である。モレクラ・リミテッド・テクノロジー・ハウス社、オールドフォージロード、ファーンダウン工業団地、ウィンボーン、ドーセット、Ｂｈ２１ ７ＲＲ、英国、電話：+44（0）1202 863000、Ｆａｘ：+44（0）1202 863003、Ｅメール：info@molekula.com；アンダケム・インコーポレイテッド社、ウェストコウズアンロード６、太原、０３００１２、中国、電話：01186-351-734-1915、Ｆａｘ：01186-350-202-9235、Ｅメール：sales@andachem.com；シグマ−アルドリッチ社、Ｐ Ｏ Ｂｏｘ １４５０８、セントルイス、ミズーリ州、６３１７８、米国、電話：1-800-325-3010、電話：1-314-771-5765、電話：1-314-771-5750、Ｆａｘ：1-800-325-5052、Ｆａｘ：1-314-771-5757、Ｗｅｂ：http://www.sigma-aldrich.com；レコルダチ  Ｓ．Ｐ．Ａ．社、ビアシビタリ１、ミラノ、２０１４８、イタリア、電話：+39 02.48787.1、Ｆａｘ：+39 02.4870.2322；ＳＫエナジー・アンド・ケミカル・インコーポレイテッド社、２２−１０ルート２０８サウス、フェアローン、ニュージャージー州、０７４１０、米国、電話：201-796-4288、Ｆａｘ：201-796-3291、ｂ：http://www.skechem.com；エト・コーポレーション社、ワンホロウレイン、ケサクセス、ニューヨーク州、１１０４２−１２１５、米国、電話：（516）627-6000、Ｆａｘ：（516）627-6093、Ｅメール：aceto@aceto.comなど。また、コリコートＩＲは、ＣＡＳ番号：９６７３４−３９−３で、下記一般式を有するポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であり、
【化２】
2009533357.tif 000003
ＢＡＳＦ（ルートウィヒスハーフェン、ドイツ）から入手できる。
【００７８】
（実施例２：サンプル調製）
＜２．１  ホットステージ押し出し＞
同方向回転完全噛合型のコニカル小型二軸押出機（ＤＳＭラボラトリー社、オランダ）を用いて、ホットステージ押し出しを行った。温度を１８０℃に設定し、スクリュー速度を９２ｒｐｍから１００ｒｐｍまで変化させたところ、熱重量分析では、重合体の分解の発生はみられなかった。一回の運転あたり５ｇの量を手動で供給し、供給後の内部循環時間を５分とした。押し出しされたものをコンベヤー・ベルトの上で環境温度で冷却した後、回収した。次いで、押し出しされたサンプルをラボラトリー・カッティング・ミル（キカ社、ドイツ）を用いて、４分間ミルにかけ、＞３５５μｍの粒子を取り除くようにふるいにかけた。二つのサンプルについて、溶解における粒子サイズの影響を調べた。そのため、３５５μｍ、２５０μｍおよび９０μｍのふるいを用いて二つの画分を作製した。全てのサンプルを室温でデシケーター（Ｐ２０５）の中に保存し、３週間以内に解析した。
【００７９】
＜２．２  ガラス質イトラコナゾールの調製＞
結晶性イトラコナゾールをオーブンの中、１８０℃で融解し、次いで急速に室温に冷却することにより、ガラス質イトラコナゾールを調製した（Six et al., 2004）。次いで、生成物をミルにかけ、ふるいにかけた（＜３５５μｍ）。次の解析（３週間以内）まで、ガラス質イトラコナゾールを室温でデシケーター（Ｐ２Ｏ５）の中に保存した。
【００８０】
＜２．３  物理的混合物の調製＞
イトラコナゾールとグラフト重合体を乳鉢の中で５分間混合し、ふるい（＜３５５μｍ）にかけることにより、物理的混合物を調製した。
【００８１】
（実施例３：固体分散体の特徴の解析）
＜３．１  熱分析＞
冷蔵冷却装置（ＲＣＳ：refrigerated cooling system）を備えたＱ１０００変調ＤＳＣ（ＴＡインスツルメント社、レザーヘッド、英国）を用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ：differential scanning calorimetry）および温度変調ＤＳＣ（ＭＴＤＳＣ：modulated temperature DSC）測定を行った。サーマル・ソリューション・ソフトウェア（ＴＡインスツルメント社、レザーヘッド、英国）を用いて、データを数学的に解析した。ＤＳＣセルに通すパージガスとして、乾燥窒素（５．０）を５０ｍＬ／分の流速で用いた。全ての熱量測定試験において、ＴＡインスツルメント社（レザーヘッド、英国）のアルミニウムオープンパン（open pans）を使用した。空のサンプルパンの質量は、空の参照用パンの質量と±０．１ｍｇの範囲内で一致した。また、サンプル質量は１３ｍｇから１６ｍｇまでさまざまであった。温度スケールおよびエンタルピー応答を、インジウム標準を用いて調整した。サファイアディスクの応答を８０℃における同等な文献での値と比較することにより、熱容量シグナルを調整した。同じ標準物質を用いて、温度、エンタルピーおよび熱容量測定の妥当性を確認した結果、参照値からの実験のずれは、温度測定については、＜０．５℃であり、８０℃における熱用量については、＜１％であることが示された。ＭＴＤＳＣ試験に用いた振幅は０．２１２℃であり、期間は４０秒であり、基礎となる加熱速度は２℃／分であった。−８０℃から１８０℃においてサンプルを測定した。コリコートＩＲのＤＳＣサーモグラムは、５℃／分の加熱速度で記録され、２０℃から４００℃まで測定された。
１００ｍｌ／分の乾燥窒素パージを使用したＴＧＡ  Ｑ５００（ＴＡインスツルメント社、レザーヘッド、英国）を用いて、熱重量分析を行った。８ｍｇのコリコートＩＲサンプルを１００μｌのプラチナカップに置き、５℃／分の加熱速度で２０℃から４００℃まで測定した。
【００８２】
＜３．２  Ｘ線粉末回折分析＞
フィリップスＰＷ回折計（ビーム１７３ｍｍ）を用いて室温でＸ線粉末回折を行った。Ｎｉフィルトレーション、ならびに分散（diverging）スライド、受信（receiving）スライドおよび散乱（scattering）スライドがそれぞれ１／４°、０．２ｍｍおよび１／４°であるシステムを用いて、単色Ｃｕ Ｋα放射（λ＝１．５４０６Å）を得た。回折パターンを、１０°≦２θ≦３０°の領域において４０ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で、かつ、５秒ごとに０．０２°のステップスキャンモードで測定した。約２００ｍｇのサンプル粉末を、優越方位ができるだけ小さくなるように、サンプルホルダー内に慎重に横のせ（side-loaded）した。ＷｉｎＰｌｏｔｒを用いてピークより下側の面積を算出した。
【００８３】
＜３．３  固体分散体および物理的混合物の溶解試験＞
１５／８５，２０／８０，２５／７５，４０／６０および８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）粉末状押し出し物、ならびに結晶性またはガラス質イトラコナゾールの何れか一方を用いた２０／８０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物について、溶解試験を三回実施した。ハンソンＳＲ８プラス溶解装置（チャッツワース、カリフォルニア州）を用いてＵＳＰ２４メソッド２（パドル法）により、試験を行った。胃における弱塩基性化合物の溶解を擬態するために、ペプシンを含まない擬似胃液（ＳＧＦ；ＵＳＰ２４）５００ｍｌを溶解媒体として、３７℃、１００ｒｐｍのパドルスピードで使用した。粉末押し出し物および物理的混合物（何れの場合も１００ｍｇのイトラコナゾールを含む）を、この溶解媒体に添加した。５分，１０分，１５分，３０分，４５分，６０分，１２０分，１８０分および２４０分の時点で、５ミリリットルのサンプルを採取し、すぐにフレッシュな溶解媒体に置き換えた。これらのサンプルを、０．４５μｍテフロン（登録商標）フィルター（マシュレ−ナーゲル社、デューレン、ドイツ）を用いてろ過した。このろ過物について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：high-performance liquid chromatography）（Six et al., 2004）を用いてさらに分析した。
【００８４】
＜３．４  ＨＰＬＣ分析＞
メルク・ヒタチ・ポンプＬ７１００、紫外線（ＵＶ）検出器（Ｌ７４００）、自動サンプリング装置（Ｌ７２００）およびインターフェース（Ｄ７０００；メルク社、ダルムシュタット、ドイツ）を用いて、ＨＰＬＣ分析を行った。アセトニトリル／テトラブチル硫酸水素アンモニウム０．０１Ｎ（５５：４５；ｖ／ｖ）を流速１．０ｍＬ／分の移動相として用い、２６０ｎｍの波長でＵＶ検出を行った。イトラコナゾールの保持時間は４．６分だった（Six et al., 2004）。
【００８５】
＜３．５  固体分散体中にあるイトラコナゾール含有量の決定＞
固体分散体をジメチルスルホキシドに溶解し、イトラコナゾール含有量をＨＰＬＣを用いて決定した。
【００８６】
（実施例４：結果および考察）
＜４．１  物理化学的分析＞
サンプルのＸＲＤ−スペクトル（図２）を、押し出しされた１００％純粋結晶性イトラコナゾールのシグナルおよび純粋コリコートＩＲのシグナルと比較した。重合体は、部分的結晶の性質をはっきりと示している。どのサンプルもイトラコナゾールのピークを示さなかった。押し出しされた重合体と加工を施していない純粋重合体との比較から、押し出し工程の間に、結晶化度が増加していることが明らかになった。それゆえ、この増加は押し出しの間における熱への暴露によるものか又は作用する剪断力によるものか、という疑問が生じる。この興味深い知見についてさらに調べるために、押出機内での純粋コリコートＩＲ押し出し物の混合時間を変化させ（図３）、また未加工純粋コリコートＩＲ粉末を、１５０℃で５分間、オーブンの中に保持した（図４）。このサンプルの回折図（図４）において、押し出しされたサンプルと類似した回折パターンが得られた。そのため、この回折図から、他のいかなる力も材質に加えずに単に加熱するだけでも、結晶化度が増加することが分かる。押し出しの時間が長くなると、押し出し物のピーク（図３）は、よりはっきりとする。未加工ＩＲ粉末と、押出機内での滞留時間が１０分である押し出し物との間での結晶化度の違いは、１２％と算出された。
【００８７】
熱分析は、固体分散体の複合構造を明らかにしている（図５ａ，ｂ）：全ての固体分散体において二つのガラス転移が観測される。すなわち、積み込み薬剤が１０％以上の固体分散体におけるイトラコナゾール融解吸熱、２５％以上のイトラコナゾールを含む固体分散体における再結晶化発熱、およびイトラコナゾール濃度が４０％以上である場合の７４℃および９０℃付近におけるさらなる吸熱である。二つのガラス転移が存在することは、混和し得る二つの非結晶相が存在することを示している（図５ａ）。イトラコナゾールの濃度が増加する場合、薬剤が４０％に達するまで最高Ｔｇ（ガラス転移温度）は増加する。この点以降、Ｔｇは５２±０．４℃付近で一定を保つ。これは、純粋ガラス質イトラコナゾールのＴｇ、５９．４℃（Six et al., 2001）を僅かに下回る値である。そのため、固体分散体の最高Ｔｇは、多くの場合、イトラコナゾールを含む相のＴｇである。Ｔｇは純粋ガラス質イトラコナゾールのＴｇを僅かに下回る値で一定を保っているため、この非結晶相は可塑剤として働くわずかな量のコリコートＩＲを依然として含んでいる。固体分散体における薬剤濃度が５％である場合、第１のＴｇは−５２．５５℃にあり、−３２．５±２℃まで上昇する。このＴｇは１５％のイトラコナゾール含むものから既に一定値に達する。この点以降、約１６０℃の吸熱ピークが検出される。このピークは、薬剤濃度が上昇すると、最大、純粋イトラコナゾールの融解点に対応する温度まで上昇する。第２のＴｇは依然として上昇し、薬剤の融解に対応する吸熱シグナルが存在する一方で、第１のＴｇが一定となるという事実は、同様に第１のＴｇはイトラコナゾールを含む非結晶相のＴｇであることを強く示唆している。二つのＴｇ点の経過は、第１のＴｇがコリコートＩＲに富んだ相のＴｇであり、第２のＴｇはイトラコナゾールに富んだ相のＴｇであることを示している。固体分散体中におけるイトラコナゾールの濃度が４０％以上であると、７４℃および９０℃付近の二つの特別な吸熱シグナルが現れる。これら吸熱転移は、間違いなくガラス質イトラコナゾールのキラルネマチック中間相によるものとされ得る（Six et al., 2001）。イトラコナゾールを融解から冷却すると、９０℃までは等方性液体のままである。この温度において、等方性液体からキラルネマチック中間相への転移が生じ、７４℃において、分子の回転制限に起因する第２の転移が観察される。５９℃において、秩序化された分子の全ての運動性は、ガラス転移において凍結する。したがって、これらのピークの存在は、中間相が形成されており、分離したガラス質イトラコナゾール相が存在するということを示している。
結晶性イトラコナゾールの融解開始温度およびピーク最大温度は、コリコートＩＲの量が増加すると低下する。したがって、コリコートＩＲは、結晶性イトラコナゾールに対して不純物として働く。積み込み薬剤が３０％以下（表１）では、多形体は検出されないが、４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）分散体については、１２４．３℃、１５６℃（ピーク最大）および１６４．７℃と３つの融解転移が存在し、これらは多形変化（polymorfic modifications）を指し示している。イトラコナゾール濃度がさらに上昇すると、２つの多形変化のみが検出される。部分的に結晶化した純粋ガラス質イトラコナゾールを加熱することにより最も安定な多形体（１６６．２℃）が形成されるため、１２４．３℃および１５６℃で融解する多形体の形成がコリコートＩＲによって誘導される（Six et al., 2001）。
積み込み薬剤量が２５％以上であるサンプルについては、再結晶化発熱がはっきりとみられた。再結晶化のエンタルピーを総熱流における融解のエンタルピーから差し引き、純粋物質の融合のエンタルピーでこれを割ることによって、サンプル中に最初に存在しＤＳＣを行っている間には形成されない結晶性物質の量を見積もることができる（Van den Mooter et al., 2000）。しかしながら、異なるエンタルピーを有する、多形変形を含む最も安定な形態がオーバーラップしていることによって、融解エンタルピーを算出することが不可能となっている。したがって、この場合には、結晶性物質の初期量を算出できない。
【００８８】
＜４．２  溶解試験＞
１５％，２０％，２５％，４０％および８０％のイトラコナゾールを含む、ミルにかけた押し出し物について解析を行った。二つのサンプル、２５／７５および１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）について、溶解における粒子サイズの影響を調べた。そのため、二つの画分：３５５−２５０μｍおよび２５０−９０μｍを調製した。これらの結果を、２０％のイトラコナゾールおよび８０％のコリコートＩＲを含む二つの物理的混合物と比較した。混合物におけるイトラコナゾールの物理的状態は、ガラス質であるか完全な結晶のいずれかである。
サイズが＜３５５μｍである、１５／８５，２０／８０および２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体の溶解特性（図６）は、全て類似の特性を示している。３種全てにおいて、３０分後に最大７５％の放出に達し、定常状態はその後３．５時間維持された。４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）サンプル（図６）では、溶解速度は著しく遅く、４時間経過後でもまだ最大に達していない。しかしながら、この時間経過後では、６６％の放出が得られ、沈降物は見られなかった。８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体は、２時間経過後に、最大４０％の放出に達し、４時間後では、３５％のみが沈殿のせいで溶液中に残っている（図６）。
１５／８５および２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）の３５５−２５０μｍおよび２５０−９０μｍサイズ粒子の溶解特性（図７）では、ミルにかけられた押し出し物の粒子サイズに起因する溶解特性に大きな違いがないことが示されている。
【００８９】
二つの物理的混合物では、大きな放出の違いを示している。結晶性イトラコナゾールを用いて調製した物理的混合物からは、３０分後に最大１．５％が溶解した。ガラス質イトラコナゾールを用いて調製した物理的混合物は、１時間後に５５％の放出を示した。これは、３時間後の放出が１４％である純粋ガラス質イトラコナゾールの放出よりもはるかに高い値である（Six et al., 2003）。それでも、最大放出は、２０／８０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体よりもはるかに低く、過飽和も維持されなかった。
【００９０】
溶解特性間の違いに対する説明は、固体分散体の異なる物理化学特性に見出される。類似点に基づいて、分析したサンプルを二つのグループに分けることができる：４０％より低いイトラコナゾールを含むサンプル、および４０％以上のサンプルである。１５／８５、２０／８０および２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）サンプルの溶解特性は、程度の差はあるが、同じであった。全てのサンプルについて、実際のところ、別々のガラス質薬剤相は存在しなかった。薬剤およびキャリアは主として二つの別々の非結晶相に存在し、わずかの結晶性薬剤画分も同様に存在した（図５ａ，ｂ）。これらの物理化学的特性は、薬剤が急速に溶解し、かつ過飽和溶液中に可溶化の状態を保っているという溶解特性に反映されている。非結晶相が形成されているおかげで、薬剤は重合体に沿って容易に溶解できるため、溶解速度は非常に速い。それゆえ、コリコートＩＲの高い水溶性および低い粘度が溶解工程を向上させる。これらの特性は、粒子サイズが溶解速度になぜ大きな影響を及ぼさなかったかについても説明している。４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）サンプルについて、溶解がより遅いことは、分散体中において、薬剤を湿らせ可溶化させるためのコリコートＩＲの量がより少ないことで説明し得るが、別々のガラス質薬剤相のせいでもある（図５ａ）。８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体においては、過飽和を維持するのに少量のコリコートＩＲでは不十分であり、沈殿のせいで溶解特性がわずかに減少する結果となる。ガラス質イトラコナゾールを含む物理的混合物の結果からさらに、薬剤からガラス質状態への転移のみならずキャリアとの強力な接触が、相当な溶解に必要であることが立証されている。一方、純粋ガラス質イトラコナゾールと比較して著しく溶解性が高い、この物理的混合物の溶解から、コリコートＩＲがイトラコナゾールの飽和溶解に影響を及ぼしていることがはっきりと示されている。
【００９１】
〔図面の簡単な説明〕
本発明は、本明細書の以下に記載の詳細な説明および添付の図面からより完全に理解されるだろう。これらは、例示の手段として示すのみであり、それゆえ、本発明を限定するものではない。
図１は、コリコートＩＲ、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体の化学構造を規定している。
図２は、図の上から下にかけてイトラコナゾールの量が８０％、４０％、２０％、１０％および０％と減っている、ミルにかけたイトラコナゾール／コリコートＩＲ押し出し物（＜２５０μｍ）のＸＲＰＤ−スペクトルと、１００％純粋結晶性イトラコナゾールのＸＲＰＤ−スペクトル（下側）とをオーバーレイして示している。
図３は、ミルにかけたコリコートＩＲ押し出し物（＜２５０μｍ）のＸＲＰＤ−スペクトルと、純粋未加工コリコートのＸＲＰＤ−スペクトル（下側）とをオーバーレイして示している。押出機内での混合時間は、図の上から下にかけて１０，５，２および０分と減少している。
図４は、純粋未加工コリコートＩＲ粉末のＸＲＰＤスペクトル（下側）と、オーブン中に、１５０℃で５分保持された純粋コリコートＩＲのＸＲＰＤスペクトル（中間）と、および押し出しされた純粋コリコートＩＲのＸＲＰＤスペクトル（上側）とをオーバーレイして示している。
図５ａは、イトラコナゾールおよびコリコートＩＲから作られた固体分散体の反転熱流（reversing heat flow）を示している。図面の上から下にかけて、８０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２５％，２０％，１５％，１０％および５％のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）であり、全ての転移は矢印で示されている。
図５ｂは、イトラコナゾールおよびコリコートＩＲから作られた固体分散体の全熱流を示している。図面の上から下にかけて、８０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２５％，２０％，１５％，１０％および５％のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）であり、全ての転移は矢印で示されている。
図６は、固体分散体および物理的混合物の溶解特性を示しており：黒丸は、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒四角は、２０／８０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；×は、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒三角は、４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；白四角は、８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；白丸は、２０／８０の結晶性イトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物を表し；−は、２０／８０のガラス質イトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物を表す。エラーバーは、標準偏差を表し、ｎ＝３である。
図７は、粒子サイズが９０−２５０μｍまたは２５−３５５μｍである固体分散体の溶解特性を示しており：×は、サイズ３５５−２５０μｍ、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒丸は、サイズ２５０−９０μｍ、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表し；黒三角は、サイズ３５５−２５０μｍ、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表し；黒四角は、サイズ２５０−９０μｍ、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表す。エラーバーは標準偏差を表し、ｎ＝３である。
【００９２】
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【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】コリコートＩＲ、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体の化学構造を規定している図である。
【図２】図の上から下にかけてイトラコナゾールの量が８０％、４０％、２０％、１０％および０％と減っている、ミルにかけたイトラコナゾール／コリコートＩＲ押し出し物（＜２５０μｍ）のＸＲＰＤ−スペクトルと、１００％純粋結晶性イトラコナゾールのＸＲＰＤ−スペクトル（下側）とをオーバーレイして示す図である。
【図３】ミルにかけたコリコートＩＲ押し出し物（＜２５０μｍ）のＸＲＰＤ−スペクトルと、純粋未加工コリコートのＸＲＰＤ−スペクトル（下側）とをオーバーレイして示す図であり、押出機内での混合時間は、図の上から下にかけて１０，５，２および０分と減少している。
【図４】純粋未加工コリコートＩＲ粉末のＸＲＰＤスペクトル（下側）と、オーブン中に、１５０℃で５分保持された純粋コリコートＩＲのＸＲＰＤスペクトル（中間）と、および押し出しされた純粋コリコートＩＲのＸＲＰＤスペクトル（上側）とをオーバーレイして示す図である。
【図５ａ】イトラコナゾールおよびコリコートＩＲから作られた固体分散体の反転熱流（reversing heat flow）を示す図であり、図面の上から下にかけて、８０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２５％，２０％，１５％，１０％および５％のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）であり、全ての転移は矢印で示されている。
【図５ｂ】イトラコナゾールおよびコリコートＩＲから作られた固体分散体の全熱流を示す図であり、図面の上から下にかけて、８０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２５％，２０％，１５％，１０％および５％のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）であり、全ての転移は矢印で示されている。
【図６】固体分散体および物理的混合物の溶解特性を示しており：黒丸は、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒四角は、２０／８０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；×は、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒三角は、４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；白四角は、８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；白丸は、２０／８０の結晶性イトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物を表し；−は、２０／８０のガラス質イトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物を表し、エラーバーは、標準偏差を表し、ｎ＝３である。
【図７】粒子サイズが９０−２５０μｍまたは２５−３５５μｍである固体分散体の溶解特性を示しており：×は、サイズ３５５−２５０μｍ、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒丸は、サイズ２５０−９０μｍ、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表し；黒三角は、サイズ３５５−２５０μｍ、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表し；黒四角は、サイズ２５０−９０μｍ、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表しており、エラーバーは標準偏差を表し、ｎ＝３である。
【図１】
2009533357.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年12月10日(2008.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性環境における低水溶性薬剤の溶解度および溶解速度が向上した形態の医療投与剤であって、
１）ビニル重合体の水溶性鎖が、２）一般式Ｃ２ｎＨ４ｎ＋２Ｏｎ＋１を有するアルコールの水溶性ワックスの重合体鎖上、またはポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリイソブチレングリコールもしくはポリメチルペンテングリコールの重合体鎖上にあるグラフト共重合体内に、少なくとも１つの低水溶性薬剤の固体分散体を含んで構成されていることを特徴とする医療投与剤。
【請求項２】
上記グラフト共重合体は、１）ポリ（ビニルアルコール）および／またはポリ（塩化ビニル）およびポリ（ビニルエステル）を、２）ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリイソブチレングリコールまたはポリメチルペンテングリコールの重合体鎖上に有するものであることを特徴とする請求項１に記載の医療投与剤。
【請求項３】
上記低水溶性薬剤は、生物薬剤学的製剤分類のクラスＩＩまたはＩＶに属するとして分類されることを特徴とする請求項１または２に記載の医療投与剤。
【請求項４】
上記グラフト共重合体は、コリコートＩＲであることを特徴とする請求項１から３の何れか１項に記載の医療投与剤。
【請求項５】
請求項１から４の何れか１項に記載の医療投与剤を含んで構成される医薬組成物。
【請求項６】
医療投与剤の調製方法であって、
（ｉ）１）ビニル重合体の水溶性鎖が、２）一般式Ｃ２ｎＨ４ｎ＋２Ｏｎ＋１を有するアルコールの水溶性ワックス様の重合体鎖上、またはポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリイソブチレングリコールもしくはポリメチルペンテングリコールの重合体鎖上にあるグラフト共重合体と、
（ｉｉ）低水溶性薬剤とを、非結晶性物質として上記グラフト共重合体内に閉じ込められている該低水溶性薬剤によって固体分散体が形成されるまで、エネルギー入力にさらす工程を含むことを特徴とする調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の背景〕
（Ａ．発明の分野）
本発明は、主として、水溶性が低く溶解速度が小さい生物活性化合物の固体分散体の調剤における、コリコートＩＲ（Kollicoat IR）などのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体）の使用に関する。具体的には、水溶性が低く溶解速度が小さい上記生物活性化合物、特にＢＣＳクラスＩＩまたはクラスＩＶ薬剤化合物などの水溶性が低い薬剤の、溶解度および溶解速度を向上させるためのシステムおよび方法に関する。
複数の文献は、この明細書の本文にわたって引用される。本明細書における文献（製造者によるあらゆる仕様書、使用説明書などを含む）のそれぞれは、本明細書に参考として援用される。しかしながら、引用されているあらゆる文献が確かに本発明の従来技術であると認定するものではない。
【０００２】
（Ｂ．従来技術の説明）
イトラコナゾール（Itraconazole）は、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症および爪甲真菌症に対する活性を有する強力な広域トリアゾール誘導体抗真菌薬であり（Grant et al., 1989, De Beule and Van Gestel, 2001）、水溶性が極めて低い弱塩基性化合物である（中性ｐＨにおいてＳ〜１ｎｇ／ｍＬ、ｐＨ１においてＳ＝４μｇ／ｍＬ）。ｐＫａ４は４．０であると決定されており、ｐＫａ３は１．５−２．０であると計算されている。一方、イオン化され得る他の窒素（ｐＫａ１およびｐＫａ２）はｐＨ２から１０の間ではプロトン化されない。算出されたｌｏｇＰは、６．２である（Peeters et al., 2002）。浸透性が十分なものであるという事実を鑑みると、生物薬剤学的製剤分類（Amidon et al., 1995）に従えば、イトラコナゾールは、クラスＩＩ薬剤である。
【０００３】
クラスＩＩ化合物の経口生体利用効率における深刻な制限は、吸収部位を通過する時間よりも長く溶解に時間がかかることである。その結果、生体利用効率が不十分なものとなっている（Dressman and Reppas, 2000）。
【０００４】
生物薬剤学的製剤分類（ＢＣＳ：Biopharmaceutical Classification System）は、もとはＧ．Ａｍｉｄｏｎにより作成されたものであり、経口投与用薬剤を、その溶解度および吸収性に応じて４つのクラスに分けている：
クラスI--高浸透性、高溶解度
クラスII--高浸透性、低溶解度
クラスIII--低浸透性、高溶解度
クラスIV--低浸透性、低溶解度
この分類システムへの関心は、初期薬剤開発における利用およびその後のライフサイクルを通じた製品変化の管理における利用に大半が起因する。薬剤開発の初期段階において、特定の薬剤の分類に関する知識は、開発を継続するか中断するかの決定に影響を及ぼす重要な因子である。
【０００５】
溶解度の分類の境界は、ｐＨが１から７．５の範囲にある水性媒体における、即放性（“ＩＲ”）製剤の最高用量強度（the highest dose strength）および試験薬剤のｐＨ溶解度特質に基づいている。溶解度は、振とうフラスコ法もしくは滴定法により、または有効な安定性指示アッセイ（validated stability-indicating assay）による解析により、測定され得る。ｐＨ１−７．５の範囲を超える２５０ｍｌ以下の水性媒体において最高用量強度が溶解し得る場合、薬剤原料の溶解性は大きいとされている。２５０ｍｌという容積の見積もりは、標準的な生物学的等価性試験プロトコールによるものである。このプロトコールは、空腹時のボランティアのヒトに、コップ一杯の水（約８オンス）で薬剤を投与することを規定している。胃腸管において不安定であることを示唆する証拠がないため、質量決定に基づくと又は静脈の参照用量と比較すると、投与量の９０％以上が溶解する場合には、薬剤の溶解性は高いとされる。
【０００６】
クラスＩＩ薬剤は一部が不溶性であるかまたは溶解速度が遅いものの、胃および／または腸の内膜による溶液からの吸収はすぐに行われる。吸収を達成させるためには胃腸管の内膜に長時間さらすことが必要である。このような薬剤は多くの治療用クラスにみられる。特に着目されるクラスは、イトラコナゾールなどの抗真菌薬である。
【０００７】
ＢＣＳに基づけば、低溶解度化合物は、３７℃でｐＨ１．２から７．５の２５０ｍｌ以下の水性媒体に最高用量が溶解しない化合物である。Cynthia K. Brownら、“Acceptable Analytical Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds”, Pharmaceutical Technology （Dec. 2004）参照。
【０００８】
浸透性のクラスの境界は、直接的には、ヒトの腸膜を通過する物質移動の速度の測定に基づき、また、間接的には、ヒトにおける薬剤の吸収限度（吸収された用量の割合であって、全身性の生体利用効率ではない）に基づく。ヒトにおける吸収限度は、質量平衡薬物動態試験；絶対的生体利用効率試験；腸浸透性方法；ヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ腸潅流試験；および動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕ腸潅流試験を用いて測定される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透実験は、切除したヒトまたは動物の腸組織を用いて実施される。またｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透実験は、上皮細胞単層を用いて実施される。あるいは、ヒトにおける薬剤吸収の限度を予測し得る非ヒトシステムを用いることができる（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ上皮細胞培養法）。質量平衡に基づき又は静脈参照用量と比較して、ヒトにおける吸収限度が投与量の９０％を超えるとされた薬剤原料は浸透性が高いとされる。質量平衡に基づき又は静脈参照用量と比較して、ヒトにおける吸収限度が投与量の９０％よりも小さいとされた薬剤原料は浸透性が低いとされる。米国薬局方（ＵＳＰ）装置Ｉを１００ｒｐｍで（または装置ＩＩを５０ｒｐｍで）用いて、９００ｍｌ以下の下記（１）〜（３）の媒体のそれぞれにおいて、薬剤原料の標識された量の８５％以上が３０分以内に溶解する場合、ＩＲ薬剤生成物は急速に溶解するものとされる：（１）０．１Ｎ  ＨＣｌ、または酵素を含まない擬似胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５のバッファー；および（３）ｐＨ６．８のバッファー、または酵素を含まない擬似腸液。
【０００９】
公知のクラスＩＩ薬剤の多くは疎水性であり、これまで投与することが困難であった。さらには、その疎水性のため、患者が薬剤を摂取するときに食物を食べているかまたは空腹であるかによって、吸収が大きくばらつく傾向がある。これは、順次、血清濃度のピークレベルに影響を及ぼし得、投薬量の見積もりおよび投与計画をより複雑なものにしている。これらの薬剤の多くは比較的に安価でもあり、それゆえ、単純な調剤法が求められ、収量においてある種の効率が悪くても許容されている。
【００１０】
好ましい具体例として、薬剤はイントラコナゾールまたは関連薬剤であり、例えば、フルオコナゾール、テルコナゾール（terconazole）、ケトコナゾールおよびサペルコナゾール（saperconazole）である。イトラコナゾールは真菌感染の治療に用いられるクラスＩＩ医薬であり、皮膚糸状菌（白癬感染症）、カンジダ、マラセチア（malassezia）および真菌感染症を含む広範囲の真菌に対して効果的である。イトラコナゾールは、酵母菌の細胞壁および重要酵素ならびに他の真菌の感染性因子を破壊することにより働く。イトラコナゾールはテストステロンレベルを減少させることもでき、これにより前立腺がんの治療に有用であり、また過剰な副腎皮質ステロイドホルモンの産生を減じることができ、これによりクッシング症候群に有用である。イトラコナゾールは、カプセル形態および経口液剤形態が可能である。真菌感染に対しては、経口カプセルの推奨される単位用量は２００〜４００ｍｇを一日に一度である。
【００１１】
イトラコナゾールは１９９２年からカプセル剤として使用可能になり、１９９７年から経口液剤として使用可能になり、１９９９年から静脈用製剤として使用可能となった。イトラコナゾールは脂肪親和性が高い化合物であるため、脂肪組織および化膿性滲出物中において高濃度になることができる。しかしながら、水性液体への浸透は非常に制限されている。胃液酸度および食物が、経口調剤の吸収に大きく影響を与えている（Bailey, et al., Pharmacotherapy, 10: 146-153 （1990））。イトラコナゾール経口カプセルの吸収は、生体利用効率が５５％であるにも関わらず、変わりやすく予測できない。
【００１２】
他の適した薬剤としてはクラスＩＩ抗感染薬があり、例えばグリセオフルビンおよび例えばグリセオベルジン（griseoverdin）などの関連化合物；数種の抗マラリア薬（例えば、アトバクオン（Atovaquone））；免疫システム変調成分（例えば、シクロスポリン）；および心臓脈管薬（例えば、ジゴキシンおよびスピロノラクトン）：ならびにイブプロフェンが挙げられる。さらには、ステロールまたはステロイドが用いられてもよい。ダナゾール、カルバマゼピンおよびアシクロバーなどの薬剤も化合物中に用いられ得る。
【００１３】
ダナゾールはエチステロンに由来するものであり、合成ステロイドである。ダナゾールは、１７ａ−プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］−イソキサゾール−１７−オール（17a-Pregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]-isoxazol-17-ol）として表され、化学式がＣ２２Ｈ２７ＮＯ２であり、分子量が３３７．４６である。ダナゾールは体内に見つかる天然ホルモン（アンドロゲン）のグループに似ている合成ステロイドホルモンである。ダナゾールは子宮内膜症の治療に用いられる。また、乳腺線維嚢胞症および遺伝性血管浮腫の治療にも有用である。ダナゾールは脳下垂体によるゴナドトロピンと呼ばれるホルモンの産生を阻害することにより、エストロゲンレベルを低下させる。ゴナドトロピンは、通常、エストロゲンおよびプロゲストゲンなどの性ホルモンの産生を刺激する。これら性ホルモンは、月経および排卵などの身体の作用に関与している。
【００１４】
ダナゾールは経口で投与され、その生体利用効率は投与量と直接的には相関していない。また、半減期は４−５時間である。ダナゾールにおける投与量の増加は、血漿中の濃度における増加に比例しない。投与量を２倍にすると、血漿中の濃度において、わずか３０−４０％の増加をもたらすことが示されている。ダナゾールのピーク濃度は２時間以内に生じる。しかし、その治療効果は、毎日投与した後、およそ６−８週間は通常生じない。
【００１５】
アシクロバーは抗ウイルス剤として機能する合成ヌクレオシド類似体である。アシクロバーは、カプセル剤、錠剤および懸濁剤の形態として経口投与が可能である。アシクロバーは、白色結晶性粉末であり、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６Ｈ−プリン−６−オンとして表され、実験式がＣ８Ｈ１１Ｎ５Ｏ３であり、分子量が２２５である。
【００１６】
アシクロバーは、２００ｍｇの単位用量を４時間ごと与えると絶対的生体利用効率が２０％となる。また、半減期は２．５−３．３時間である。さらに、単位用量が増加すると生体利用効率が減少する。生体利用効率が低いにも関わらず、チミジンキナーゼ（ＴＫ：thymidine kinase）（ウイルスがコードしている）へのアフィニティが高いため、ウイルスの阻害活性の特異性が高い。ＴＫは、アシクロバーを、ウイルスＤＮＡの複製を防止するヌクレオチド類似体に変換する。この複製の防止は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼの阻害および／または不活化により、ならびに伸長しているウイルスＤＮＡ鎖の終結を通過することにより引き起こされる。
【００１７】
カルバマゼピンは、精神運動てんかんの治療に用いられ、また、部分てんかんの治療において補助剤として用いられる。カルバマゼピンは、三叉神経痛に関連する痛みを和らげ、または減じさせることも可能である。カルバマゼピンは単独治療としてまたはリチウムもしくは精神安定薬と組み合わせて処方され、急性躁病の治療および躁うつ病の予防的治療に有用であることも分かっている。
【００１８】
カルバマゼピンは白色から灰色がかった白色の粉末であり、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドとして表され、分子量が２３６．７７である。実質的に水に対して不溶性であり、アルコールおよびアセトンには可溶性である。錠剤の形態において生体利用効率が８９％であるにも関わらず、カルバマゼピンの吸収は比較的遅い。経口量を摂取した場合、カルバマゼピン錠剤およびチュアブル錠剤は、４時間から２４時間の間に変化が生じない血漿中のカルバマゼピンピーク濃度を生じさせる。定常状態のカルバマゼピンの血漿中濃度の治療域は、通常４から１０ｍｃｇ／ｍＬの間である。
【００１９】
ＢＣＳ体系の“クラスＩＩ”薬剤は、胃腸（ＧＩ：gastrointestinal）管においてあまり溶解しないが、溶液からすぐに吸収される。これらの薬剤は、経口量を摂取するときに患者が最近食事したかまたは空腹であるかによって、結果として生じる吸収が大きく変化する傾向にある。これらの薬剤は、さまざまな吸収の割合でもって胃腸管を通過してもよい。これらの効果は、クラスＩＩ薬剤の経口製剤を重要なものにも困難なものにもする。
【００２０】
したがって、この技術分野において、クラスＩＩ化合物の生体利用効率を向上させる形態またはシステムが必要となっている。
【００２１】
クラスＩＩ薬剤の生体利用効率を向上させるために操作し得る３つのパラメータは、（１）粒子サイズ、（２）粒子の分散、および（３）放出速度、である。さまざまな方法を用いて、表面積が大きい形態の薬剤、とりわけ、直径が数ミクロン以下の小さい粒子形態として提供することができる。結晶の微粉砕に加えて、沈殿による溶液からの微粒子の生成、噴霧乾燥、凍結乾燥、および類似の方法が公知である。さらに、例えば、米国特許第５，６３３，０１５号Ｇｉｌｉｓら、に記載されているように、分散させるために、薬剤溶液を小さい粒子の上にコートすることができる。
【００２２】
微紛化された薬剤は、投与されると自然に再凝集する傾向にあり、この結果、微紛化により得られる向上した放出反応速度の利点が減少する。それゆえ、製剤中で薬剤微粒子が凝集することを防止する必要もある。重合体および他の賦形剤は、放出されるときに微紛化された粒子を分離する、マトリックスを形成し得る。通常、重合体であれ小分子であれ、親水性の物質が、製造の間または製造後の何れかにおいて微粒子と混合される。乾燥混合物質は概して錠剤であり、またはカプセルの中に入れられる。そして、カプセル剤または錠剤が胃または腸に入ると、微細分散した薬剤が、胃腸液中に凝集することなく分散する。このような組成は、ときどき、“即放性”と称される。
【００２３】
即放性の固形経口服用形態は、主として、ラクトースおよび微結晶性セルロースなどの賦形剤；タルクおよび二酸化ケイ素などの流動促進剤；でんぷんおよびクロスプロビドン（crosprovidone）などの錠剤分解物質；および／またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、と薬剤粒子を混合することにより、ならびに錠剤形態へ混合物を圧縮することにより、調製される。あるいは、混合物を標準的なカプセルに充填して、単純な経口服用形態を提供してもよい。
【００２４】
薬剤粒子を引き離し、湿潤を向上させ、溶解を向上させるために、親水性重合体を使用して疎水性薬剤にマトリクスを形成してもよい。この目的のために、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ：hydroxylpropylcellulose）、ヒドロクスプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：hydroxpropylmethylcellulose）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ：carboxymethylcellulose）などの重合体が一般に用いられる。マトリクスは、混合および直接圧縮、熱融解押し出し、噴霧乾燥、噴霧凝結、湿式造粒法ならびに押し出し球状体化（extrusion-spheronization）によって形成され得る。
【００２５】
これらの技術は理論上は有効であるが、吸収速度は、患者が薬剤を摂取したときに食事をしたか否かに左右される。例えば、食事と共に薬剤を摂取したときは、そうでないときに比べ、薬剤の吸収が著しく高い。これは、水溶性物質が溶解するときのような、薬剤の溶解と薬剤粒子の凝集との拮抗によるものであろう。後者による影響は、食物の存在により最小限に抑えられる。
【００２６】
本発明は、一方で、コリコートＩＲのような賦形剤といったＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体などのグラフト共重合体内にあるクラスＩＩ薬剤の製剤固体分散体を提供し、一方で同等のものを提供する。これにより、イトラコナゾールといったクラスＩＩ薬剤とともに、急速な溶解がもたらされる。また、これにより、イトラコナゾールを１５％、２０％および２５％含む固体分散体において、過飽和が４時間維持される。イトラコナゾールとコリコートＩＲとの混和性は、最大３０％の薬剤積み込みまでは十分に大きい。
【００２７】
コリコートＩＲの水溶液における粘性は重合体濃度とともに増加するが、例えばセルロース誘導体などの等価溶液の粘性と比較すると、はるかに低く保たれている（２０％ｗ／ｗ溶液の粘性が１１５ｍＰａｓ）。考えられる別の利点は、コリコートＩＲが水の表面張力を減少させることである（０％溶液の表面張力は６１．６ｍＮ／ｍであり、２０％溶液では４１．４ｍＮ／ｍである）（Kolter et al., 2002, BASF, 2001）。
【００２８】
固体分散体への関心が持続しているにも関わらず、これまでの４０年の間に用いられた種々の高分子キャリアの数は、依然としてかなり限られている。事実、これまでに報告されてきた研究の大多数は、ポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンの使用について報告するものである。高分子キャリアの物理化学的性質を分散薬剤の性質に合わせようと、重合体の組み合わせまたは重合体と界面活性剤との組み合わせが提案されてきた。しかしながら、新しいキャリア物質を探索する必要が確かにある（Six et al., 2004, Wang et al., 2005）。
【００２９】
発明者らは、新しいキャリアの探索に貢献するために、ホットステージ押し出し（hot stage extrusion）により調製されたイトラコナゾールの固体分散体の製剤に関して、高分子キャリアとしてのコリコートＩＲの可能性を調べた。その結果、コリコートＩＲは分散クラスＩＩ化合物の製剤において有用な賦形剤であること、また、コリコートＩＲは固体分散体製剤においてクラスＩＩ薬剤の溶解度および溶解速度を向上させるために効果的に用いられ得ることを見出した。
コリコートＩＲ、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体は、即放性錠剤用の被覆重合体として特別に開発された医薬品賦形剤である。ポリビニルアルコール部分は優れたフィルム形成特質を有しており、ポリエチレングリコール部分は内部可塑剤として機能する。この分子は親水性であり、それゆえすぐに水に溶解する。その構造（図１）は非イオン性であるため、胃腸管に沿ってｐＨが増加または減少しても、その溶解度は変化しない。
【００３０】
〔発明の概要〕
本発明は、いくつかの経口送達薬剤、とりわけクラスＩＩおよびクラスＩＶ（生物薬剤学的製剤分類）薬剤における貧弱な溶解速度の従来の課題を解決する。
【００３１】
われわれは、グラフト共重合体、すなわち即放性錠剤用の被覆重合体として開発された新しい医薬品賦形剤であるコリコートＩＲについて、イトラコナゾールの固体分散体におけるキャリアとしての評価を行った。固体分散体をホットステージ押し出しにより調製した。熱間押し出しは、１００−２５０℃で行われ、好ましくは１２０−２２０℃で行われ、より好ましくは１５０−２００℃で行われ、最も好ましくは約１８０℃で行われる。
【００３２】
温度変調示差走査熱量測定およびＸ線粉末回折により、薬剤とキャリアとの混和性を評価した。医薬品の能力を、ペプシンを含まない擬似胃液（ＳＧＦＳＰ）において、溶解実験により評価した。Ｘ線回折図においてイトラコナゾールのピークは観察されなかった；一方、重合体は部分結晶として現れた。さらに、熱への暴露および剪弾力により、押し出しの過程でその結晶化度が増加した。
【００３３】
温度変調示差走査熱量測定では、薬剤と重合体とが二相系を形成していることが示された。積み込み薬剤の４０％以上において、ガラス質イトラコナゾールの分離集団が存在しており、これはさらなる相分離を示している。
【００３４】
溶解度の測定では、固体分散体について物理的混合物よりも溶解速度がはるかに上昇していることが示された。興味深いことに、ガラス質イトラコナゾールおよびコリコートＩＲ（２０／８０  ｗ／ｗ）により構成されている物理的混合物は、ある溶解速度、ならびに結晶性イトラコナゾールにより構成されている物理的混合物における最高速度および純粋なガラス質イトラコナゾールの最高速度よりもはるかに高い最高速度を示している。
【００３５】
グラフト共重合体、とりわけコリコートＩＲなどのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧ共重合体）が、ホットステージ押し出しにより調製されるイトラコナゾールの固体分散体を製剤するための有望な賦形剤であることを、本発明は示している。
【００３６】
分かれた非結晶薬剤集団を含む固体分散体と比較すると、低水溶性かつ低溶解速度である生物活性化合物の固体分散体がコリコートＩＲなどのグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体）内にある固体分散体のわれわれのシステムは、安定性に関してと同様溶解に関しても好ましいシステムとしての固溶体であること、また、とりわけ、逆可塑効果および周囲の重合体からの再結晶化に対する予防のおかげでより高い物理的安定性を有していること、また凝集および集塊を防ぐことを実証している。
【００３７】
本発明の目的に基づいて、本明細書において具現化され概して記載されているように、本発明は水性環境における低水溶性薬剤の溶解度および溶解速度が向上した形態の医療投与剤であって、１）ビニル重合体の水溶性鎖が、２）一般式Ｃ２ｎＨ４ｎ＋２Ｏｎ＋１を有するアルコールの水溶性ワックス様の重合体鎖上、またはポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリイソブチレングリコールもしくはポリメチルペンテングリコールの重合体鎖上にあるグラフト共重合体内に、少なくとも１つの低水溶性の薬剤の固体分散体を含んで構成されていることを特徴とする医療投与剤に関する。上記グラフト共重合体は、１）ポリ（酢酸ビニル）および／またはポリ（ビニルアルコール）および／またはポリ（塩化ビニル）およびポリ（ビニルエステル）を、２）ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリイソブチレングリコールまたはポリメチルペンテングリコールの重合体鎖上に有するものである。特定の実施形態において、  上記グラフト共重合体は、１）一般式
【化１】
2009533357.tif 000013
の重合体鎖を、２）一般式：ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ、の重合体鎖上に有するものである。好ましくは、上記グラフト共重合体は、非イオン性であり、水の表面張力を減少させるものである。上記固体分散体は、好ましくは均一な分散であり、過飽和状態の薬剤を含んで構成されている。最も好ましくは、上記グラフト共重合体はコリコートＩＲである。上記グラフト共重合体内にある薬剤の固体分散体の上記送達形態は、押し出し過程における熱および剪断力への暴露により得ることができ、例えば、ホットステージ押し出しにより調製できる。しかしながら、例えば噴霧乾燥を含む他の方法によっても得ることができる。
ある実施形態において、本発明は、低水溶性の薬剤が過飽和固体分散体内にある形態の投与剤に関する。
ある実施形態において、本発明は、グラフト共重合体内にある薬剤の固体分散体の形態が流動性を向上させるためにコロイダルシリカもさらに含む投与剤に関する。
【００３８】
本発明の一態様において、上記グラフト共重合体は、酢酸ビニル、クロトン酸およびポリアルキレングリコールのグラフト共重合体である。
【００３９】
本発明の別の態様において、上記グラフト共重合体は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であり、とりわけ、このようなグラフト共重合体は７５％のポリビニルアルコール構成単位と約２５％のポリエチレングリコール構成単位とを含んで構成されてもよい。このとき、ＰＥＧが分枝鎖状共重合体のバックボーンを提供し、ＰＶＡが分枝鎖を形成している。
【００４０】
本発明のさらに別の態様では、ポリエチレングリコールグラフト共重合体は２０％（ｗ／ｗ）水溶液において２００ｍＰａｓより低い粘度であり、好ましくは、ポリエチレングリコール共重合体は、２０％（ｗ／ｗ）水溶液において１５０ｍＰａｓより低い粘度であり、より好ましくは、ポリエチレングリコールグラフト共重合体は２０％（ｗ／ｗ）水溶液において７０ｍＰａｓから１３０ｍＰａｓの間の粘度であり、最も好ましくは、ポリエチレングリコールグラフト共重合体は２０％（ｗ／ｗ）水溶液において約１１５ｍＰａｓ以下の粘度である。
【００４１】
本発明の別の態様では、本発明の形態の投与剤中の薬剤は、生物薬剤学的製剤分類におけるＢＣＳクラスＩＩ化合物に由来するものである。
【００４２】
本発明のさらに別の態様では、本発明の形態の投与剤中の薬剤は、生物薬剤学的製剤分類におけるＢＣＳクラスＩＶ化合物に由来するものである。
【００４３】
本発明のさらなる別の態様では、上記医療投与剤は、４０％以下、好ましくは３０％以下の薬剤を含む固体分散体を含んで構成され、さらに好ましくは固体分散体中に１５％から２５％の薬剤を含んで構成される。
【００４４】
本発明の形態の投与剤は、医学的に投与された生物活性化合物の、水性環境における生体利用効率、例えば胃腸液または胃液などの水性環境における生体利用効率を向上させることを特徴とする。
【００４５】
本発明の形態の投与剤は、数種の薬剤の、水性環境における向上した溶解度および溶解速度を向上させるために用いられ得る。上記数種の薬剤としては、例えば、抗真菌薬、抗生物質、ステロイド、ホルモンおよび免疫抑制剤からなる群より選択される薬剤、または、イトラコナゾール、フルオコナゾール、テルコナゾール、ケトコナゾール、サペルコナゾール、グリセオフルビン、グリセオベルジン、ダナゾール、アトバクオン、シクロスポリン、ジゴキシン、スピロノラクトン、メフェナム酸、ニソルジピン（nisoldipine）、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピン、グリベンクラミドおよびカルバマゼピンからなる群より選択される薬剤などである。
【００４６】
本発明の形態の投与剤は、以下の数種の薬剤の、水性環境における向上した溶解度および溶解速度を向上させるためにも用いられ得る。上記数種の薬剤としては、例えば、アロバクオン（arovaquone）、カルバマゼピン、ダナゾール、グリベンクラミド、グリセオフルビン、ケトコナゾールおよびトログリタゾンからなる群より選択させる薬剤；または、クロロタジド（chlorothazide）、フロセミド、シクロスポリンＡおよびイトラコナゾールからなる群より選択される薬剤；または、カルバマゼピン、ダプソン、グリセフルビン（grisefulvin）、ブプロフェン（buprofen）、ニフェジピン、ニトロフランチオン（nitrofurantion）、フェンチトイン（phentytoin）、スルファメトキサゾール、バルプロ酸およびトリメトプリン（trimethoprin）からなる群より選択される薬剤などである。
【００４７】
本発明のさらなる別の実施形態では、本発明の形態の投与剤は、数種の薬剤の、水性環境における向上した溶解度および溶解速度を向上させるためにも用いられ得る。上記数種の薬剤としては、例えば、フロセミド、インジナビル（indinavir）、リトナビル、サクイナビル、アセタゾールアミドおよびアザチオプリンからなる群より選択される薬剤；または、イオパノ酸、ナリジクス酸、ネビラピン、プラジカンテルおよびリファンピシンからなる群より選択される化合物；または、アルベンダゾール、アミトルプチリン（amitrptyline）、アルテメター（artemether）、ルメファントリン（lumefantrine）、クロロプロマジン（chloropromazine）、シプロフロキサシン、クロファジミン（clofazimine）、エファビレンツ、ロピナビル、葉酸、グリベンクラミド、ハロペリドール、イベルメクチン、メベンダゾル、ニクロサミド、ピランテル、ピリメタミン、レチノールビタミン、スルファジアジン、スルファサラジンおよびトリクラベンダゾールからなる群より選択される化合物などである。
【００４８】
本発明の医療投与剤は、錠剤、カプセル剤、ミニタブ（minitabs）、充填錠剤（filled tablets）、浸透デバイス（osmotic devices）、スラリー剤、分散剤および懸濁剤からなる群より選択される形態であってよい。さらに、上記医療投与剤は、微粒子であってよい。さらに、本発明の医療投与剤は、浸透促進剤もしくは吸収促進剤、または多孔質マトリクス、好ましくはモルキュラーシーブを含んで構成されていてもよい。
【００４９】
本発明の医療投与剤における薬剤放出性能は、好ましくは、インビトロの水溶液中において５０分間に上記薬剤の６０％が放出されるものであり、より好ましくは、インビトロの水溶液中において５０分間に上記薬剤の７０％が放出されるものであり、最も好ましくは、インビトロの水溶液中において５０分間に上記薬剤の８０％以上が放出されるものである。
【００５０】
ある実施形態において、本発明は、グラフト重合体固体分散体内に薬剤の微粒子を含む医療投与剤に関する。
【００５１】
本発明のさらに別の実施形態は、本発明の医療投与剤を含んで構成される医薬組成物である。
【００５２】
経口医薬組成物は、経口で有効な治療薬に好ましく、錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤、懸濁剤および／またはシロップ剤である。また、カプセルに封入されていてもされていなくてもよい多数の顆粒、ビーズ、粉剤または小丸薬を含んで構成されていてもよい。医薬製剤の分野において公知である従来の方法を用いて、このような医薬組成物を調製することができる。このような医薬組成物は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, A.R., Ed.（Lippincott, Williams and Wilkins, 2000）などの関連テキストに記載されている。錠剤およびカプセル剤は、固体医薬キャリアが用いられる場合に、最も使いやすい経口医薬組成物である。
標準的な錠剤の処理方法および処理装置を用いて、錠剤を製造することができる。錠剤を形成する一つの方法としては、活性薬剤を含む粉末、結晶または顆粒組成物を、単独または一つ以上のキャリアもしくは添加物などと組み合わせて直接圧縮する方法がある。直接圧縮の代替方法として、湿式造粒法または乾式造粒法を用いて、錠剤を調製できる。圧縮ではなく、湿潤物質あるいは扱いやすい別の物質を出発原料とした成形によっても錠剤を形成できる。しかしながら、圧縮および顆粒技術が好ましい。
【００５３】
本発明の方法に用いられ経口投与用に調製される錠剤は、活性薬剤のほかに、概して、バインダー剤、希釈剤、潤滑剤、錠剤分解物質、充填剤、安定化剤、界面活性剤および着色剤などの他の物質を含んでいる。バインダー剤は凝集特性を錠剤に付与するために用いられる。これにより、圧縮後に錠剤が確実に損なわれず保たれるようにしている。適したバインダー物質は、でんぷん（コーンスターチおよびゼラチン化する前のでんぷんを含む）、ゼラチン、糖類（ショ糖、グルコース、Ｄ型グルコースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびにアカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース重合体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）およびビーガム（Veegum）などの天然および合成ゴムであるが、これらに限定されない。希釈剤は、実用的な大きさの錠剤が最終的に供給されるように体積を増加させるために一般的に必要である。
【００５４】
適した希釈剤は、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷんおよびパウダーシュガーである。潤滑剤は、錠剤の製造を容易にするために用いられる。適した潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。ステアリン酸塩が含まれる場合には、薬剤含有中心に対しておよそ２％（ｗ／ｗ）以下であることが好ましい。
錠剤分解物質は、錠剤の分解を容易にするために用いられ、主として、でんぷん、粘土、セルロース、アルギン、ゴムまたはクロスリンクされた重合体である。充填剤は、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースなどの物質、ならびに、マンニトール、尿素、ショ糖、ラクトース、Ｄ型グルコース、塩化ナトリウムおよびソルビトールなどの溶解性物質である。安定化剤は、薬剤の分解反応を阻止するため、または遅延させるために使用されるものである。このような分解反応の一例として、酸化反応がある。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性、または非イオン性界面活性剤である。
【００５５】
医薬組成物は、カプセル剤であってもよい。この場合、活性薬剤含有組成物は、液状形態または固体形態（顆粒、ビーズ、粉末または小丸薬などの粒子状物質を含む）で封入され得る。適したカプセル剤は、硬質性または軟質性のいずれでもよく、主として、ゼラチン、でんぷんまたはセルロース材料で作られ、ゼラチンカプセルが好ましい。二つの硬質ゼラチンカプセルが、ゼラチンバンドなどを用いて、好ましくは封をされる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacyを参照。この文献には、カプセル封入される医薬品を調製するための材料および方法が記載されている。活性薬剤含有組成物が液状形態でカプセル内にある場合には、液状キャリアは活性薬剤を溶解させることが必要である。キャリアはカプセル材料および医薬組成物の全ての成分と適合しなければならない。また、摂取に適していなければならない。
【００５６】
固体医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、カプレットまたは粒子状物質であろうとなかろうと、所望により、遅延放出とするためにコーティングされていてもよい。標準的なコーティング手段および機器を用いて、遅延放出コーティングされた医薬組成物を製造することができる。このような手段は当業者に公知であり、補助テキスト（例えば上述のRemington）に記載されている。主として、固体医薬組成物を調製した後に、コーティングパン（coating pan）、エアレススプレー技術または流動化ベッドコーティング（bed coating）機器を用いて、遅延放出用コーティング組成物が塗布される。遅延放出用コーティング組成物は、例えば、フタル酸酪酸セルロース、フタル酸水素セルロース、フタル酸プロピオン酸セルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、フタル酸酢酸セルロース、トリメリット酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにアクリル酸、メタクリル酸および／またはこれらのエステルから形成される重合体および共重合体などの高分子物質を含んで構成される。消化管内への放出を遅らせることなく薬剤の苦い味を覆い隠すためにアクリル酸重合体および／またはセルロースエーテルまたはセルロースエーテル誘導体によりコーティングされた、塩酸ブフロメジルの疎水化粒子を含む経口的投与形態の医薬製剤が、例えば、Durr ManfredおよびGajdos Benediktの国際特許公報Ｗ０９４２７５９６に記載されている。
【００５７】
あるいは、薬剤の経表皮有効量が各神経絞扼領域に局所的に投与されてもよい。このような局所的治療に対して、医薬生成物は、液状、半固体または固体医薬品として使用され得る。液状医薬品は、上述した活性成分もしくは活性成分を組み合わせたものの溶液、懸濁液、エマルジョンまたは分散体を、ドロップ剤、チンキ剤および噴霧剤としたものである。半固体医薬品としては、例えば、ゲル、軟膏、クリームおよび泡が用いられる。一方、例えば、粉末、化粧パウダー、粒状体、小丸薬およびマイクロカプセルが固体医薬品として用いられる。
【００５８】
医療形態に好適な形態は、上述した活性成分を局所送達する形態である。これは、帯状ガーゼ、圧定布または絆創膏上に固体、液体または半固体医療生成物を塗布することにより形成され、このような帯状ガーゼ、圧定布または絆創膏を処置したい場所に局所的に貼り付ける。医療生成物を公知の容器、例えばビン、チューブ、化粧パウダー箱およびベビーパウダー箱、ならびにエッジバッグ（edge bags）に充填することができる。これらは、例えば、液滴発生手段、計量値または計量チャンバーなどの計量手段とともに提供され得る。
【００５９】
さらに別の実施形態では、本発明は、低水溶性の薬剤における、水媒体または体液にさらしたときの投与剤からの溶解速度を向上させる方法であって、グラフト共重合体内にある低水溶性の薬剤の固体分散体は、非結晶物質として該グラフト共重合体内に閉じ込められている上記低水溶性物によって固体分散体が形成されるまで、該グラフト共重合体および該低水溶性の薬剤をエネルギー入力にさらすことによって形成されることを特徴とする方法に関する。ある実施形態において、上記エネルギー入力は、熱および／または剪断力である。ある実施形態において、上記グラフト共重合体および上記低水溶性の薬剤は、上記低水溶性の薬剤の均一で過飽和の固体分散体が上記グラフト共重合体内に形成されるまで、エネルギー入力にさらされる。
【００６０】
本発明のさらなる適用範囲は、本明細書の下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内での様々な変形および修飾は、この詳細な説明から当業者にとって明白なものであるから、詳細な説明および具体的実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものの、例示のためにのみ示すものであることは理解されるべきである。上述の一般的説明および以下の詳細な説明はいずれも、典型的な説明のためのみのものであり、特許請求の範囲のように、本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。
【００６１】
〔発明の詳細な説明〕
以下の本発明の詳細な説明は添付の図面を参照する。異なる図面における同じ参照符号は、同一のまたは類似の構成を特定するものである。さらに、以下の詳細な説明は、本発明を限定するものではない。むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物により規定される。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、本明細書の検討および本明細書に開示されている発明の実施から当業者にとって明白であろう。本明細書および実施例は典型例を示すものとしてのみ考慮され、本発明の範囲および精神は、特許請求の範囲により示されることが意図されている。
【００６３】
本発明の結果から、グラフト共重合体、より具体的にはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（例えば、コリコートＩＲ）はイトラコナゾールなどの貧溶解性薬剤の固体分散体の製剤において有用な賦形剤である、ことが示されている。１５％、２０％および２５％のイトラコナゾールを含む分散体について、急速な溶解が得られた。また過飽和は４時間維持された。イトラコナゾールおよびコリコートＩＲの混和性は、最大３０％までの薬剤の積み込みにおいては、十分に高かった。一方、押し出し工程において熱および剪断力に暴露されたときにコリコートＩＲの結晶化度が増加することは、固体分散体を調製するための融解法の使用に障害になり得る。優れた特性は、再結晶化温度よりも低い温度が達成されるように剪断および加熱を制御することにより、または添加物により、得られる。
【００６４】
用語「グラフト共重合体」は、モノマーＢより作られている第１の重合体鎖に、モノマーＡより作られている第２の重合体鎖が接ぎ合わされている（grafted）共重合体を指す。換言すれば、グラフト共重合体は、重合体鎖の側部から異なる化学組成を有する一種類の重合体鎖が伸びている重合体鎖である。本発明に好適に用いられるグラフト共重合体は、ポリエチレングリコールバックボーンにポリビニルアルコールが接ぎ合わされている鎖からなる共重合体である。
【００６５】
用語「過飽和」は、化学溶液をある温度条件および圧力条件下において通常可能な濃度よりも高い濃度にさせる原因となり、例えば、通常の状況下において溶媒に溶解され得る量よりも多くの溶解物質を含んでいる溶液を指す。
【００６６】
本発明の形態の投与剤によるクラスＩＩ化合物の溶解度および溶解速度を向上させるための好ましいグラフト共重合体は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の一つの共重合体である。ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体は、コリコートＩＲ（ＢＡＳＦ、マウント・オリーブ、ニュージャージー州）として、またはポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ヘキストのＭｏｗｉｏｌ ＧＥ ５９）として入手可能である。ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体は、７５％のポリビニルアルコール構成単位と２５％のポリエチレングリコール構成単位とからなり、ＰＥＧが分枝鎖状共重合体のバックボーンを提供し、ＰＶＡが分枝鎖を形成している。ＰＶＡ−ＰＥＧは、水に容易に溶解し、主に錠剤用の即放性コーティングの製造のために用いられてきた。
【００６７】
本発明は、上記グラフト共重合体内にある溶解度および溶解速度が小さい生物活性化合物の固体分散体の形態の投与剤を含むものである。グラフト共重合体としては、好ましくはコリコートＩＲなどのポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体）であり、これは、溶解度および溶解速度が小さい上記生物活性化合物の溶解度および溶解速度を向上させることが実証されている。
【００６８】
ＣｈｉｏｕおよびＲｉｅｇｅｌｍａｎによれば、固体分散体は、「不活性キャリアまたはマトリクス内にある一種以上の活性成分の分散体であり、融解法、溶媒法または融解溶媒法により調製されたもの」（Chiou and Riegelman, 1971）である。固体分散体内にある薬剤の物理的性質は、しばしば結晶性から非結晶性に変化する。また、粒子サイズの減少により溶解表面が増加する。キャリアの存在により、薬剤と溶解溶媒との接触が向上し、凝集および集塊が妨げられる。粒子サイズの減少の最終状態は、薬剤がキャリア内に分子的に分散している固溶体である。
【００６９】
この重合体における押し出し工程は、最新の技術により、また引き伸ばしの変化量により最適化され得る。結晶化度は、押し出しされたものの安定性および医薬性能に影響を及ぼすだろう。
【００７０】
本発明において用いられるグラフト共重合体は、好ましくは、以下の物理的パラメータを有するものである：分子量はおよそ４５，０００ダルトン、水における２０％溶液のｐＨ値は５．０−８．０、水における２０％溶液の粘度は最大２５０ｍＰａｓ（１００ｒｐｍの剪断速度でもって２３℃においてＥＮ  ＩＳＯ２５５５に準拠して測定）、およびエステル価は１０−７５。
【００７１】
本発明の使用におけるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡ−ＰＥＧグラフト共重合体）は、７５％のポリビニルアルコール構成単位と２５％のポリエチレングリコール構成単位とからなり、またその流動性を向上させるためにおよそ０．３％のコロイダルシリカも含んでいる。
【００７２】
本発明のための他の有用なグラフト共重合体は、例えば、独国特許発明１，０７７，４３０号に記載されている酢酸ビニル、クロトン酸およびポリアルキレングリコールである。これらの粘度は、好ましくは、水における２０％溶液において最大２５０ｍＰａ・ｓ（１００ｒｐｍの剪断速度でもって２３℃においてＥＮ  ＩＳＯ２５５５に準拠して測定）である。
【００７３】
酢酸ビニル、クロトン酸およびポリアルキレングリコールの特に好ましい共重合体は、酢酸ビニル、クロトン酸およびポリエチレングリコールのグラフト共重合体であり、とりわけ、酢酸ビニル ４００部、クロトン酸 ３２部および分子量が４，０００である２０ポリエチレングリコール ４０部から調製されたグラフト共重合体である。これらの共重合体のうち、ヘキストからアリストフレックスＡ（Ａｒｉｓｔｏｆｌｅｘ  Ａ）の名称で販売されている製品について言及することができる；３５℃、ジメチルホルムアミド（dimethy1formid）における５重量％溶液において、粘度は０．００２５から０．０００２８Ｐａ．ｓ．である。
【００７４】
酢酸ポリビニルおよび／または加水分解された酢酸ポリビニル（ポリビニルアルコール）の群がポリアルキレンオキシド（好ましくはポリエチレンオキシド）バックボーンに接ぎ合わされているグラフト共重合体。この種の重合体は、欧州特許第２１９０４８Ｂ号（ＢＡＳＦ）に記載され、特許請求の範囲に挙げられている。これらの重合体は、酢酸ビニルに分子量（数平均）２０００−１０００００のポリアルキレンオキシドを接ぎ合わせることにより得られる。これらは、最大１５％まで加水分解されてもよく、ポリアルキレンオキシドと酢酸ビニルとの重量比は、１：０．２から１：１０である。ポリアルキレンオキシドは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよび／またはブチレンオキシドの構成単位を含むことができ、中でもポリエチレンオキシドが好ましい。好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、数平均分子量が４０００から５００００であり、ポリアルキレンオキシドと酢酸ビニルとの重量比が１：０．５から１：６である。特に好ましくは、分子量が２０００−５００００のポリエチレンオキシドに由来し、ポリエチレンオキシドと酢酸ビニルとの重量比が１：０．５から１：６である重合体である。
【００７５】
本投与剤は、水溶性および溶解速度が小さい以下のグループの広範な活性薬剤または生物活性化合物について単独でまたは組み合わせて用いられ得る。すなわち、ＡＣＥ阻害剤、下垂体前葉ホルモン（adenohypophoseal hormones）、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、アルファ−アドレナリン作用薬、アルファ−アドレナリン拮抗薬、選択的アルファサブ２−アドレナリン作用薬、鎮痛剤、解熱剤および抗炎症薬、アンドロゲン、麻酔薬、抗中毒薬（antiaddictive agents）、抗アンドロゲン、抗不整脈薬、抗ぜんそく薬、抗コリン薬、抗コリンエステラーゼ薬（anficholinesterase agents）、抗凝血剤（anficoagulents）、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、制吐薬および運動促進薬、抗てんかん薬、抗エストロゲン、抗真菌薬、血圧降下薬、抗菌薬、偏頭痛薬、ムスカリン性受容体拮抗薬、抗腫瘍薬、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病薬、抗血小板薬、抗黄体ホルモン、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、標準的な抗うつ剤、アザスピロデカネジオン、バルビツレート（barbituates）、ベンゾジアゼピン系薬、ベンゾチアジアジド（benozthiadiazides）、ベータ−アドレナリン作用薬、ベータ−アドレナリン拮抗薬、選択的ベータサブ１−アドレナリン拮抗薬、選択的ベータサブ２−アドレナリン作用薬、胆汁塩、体液の体積および組成に影響を及ぼす薬剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす薬剤、カルシウムチャネル遮断薬、心臓脈管薬、カテコールアミンおよび交感神経様作用薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ再活性化薬、外皮用剤、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド類、エストロゲン、神経節遮断薬、神経節刺激薬、ヒダントイン、胃液酸度調節薬および消化性腫瘍治療薬、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミン拮抗薬、５−ヒドロキシトリプトアミン拮抗薬、高リポタンパク血症治療用薬剤、睡眠薬および鎮静剤、免疫抑制剤、下剤、メチルキサンチン、モナミン（monamine）酸化酵素阻害剤、神経筋遮断薬、有機硝酸塩、オピオイド鎮痛剤およびオピオイド拮抗薬、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神疾患の治療用薬、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断薬、痙縮および急性筋けいれん用薬剤、スクシニミド、チオキサンチン、血栓溶解剤、甲状腺薬、三環系抗うつ薬、有機化合物の管輸送の阻害剤、子宮運動性に影響を及ぼす薬剤、血管拡張薬ならびにビタミンなどである。広範囲ではあるが、この一覧は、包括的なものを意図するものではない。
【００７６】
別の実施形態において、本発明の形態の投与剤は、カルバマゼピン、ダプソン、グリセフルビン、インジナビル、ニフェジピン、ニトロフランチオン、フェンチトイン、リトナビル、サクイナビル、スルファメトキサゾール、バルプロ酸およびトリメトプリンからなる群より選択される貧溶解性薬剤について用いられる。
【００７７】
本発明の形態の投与剤は、アセタゾールアミド、アザチオプリン、イオパノ酸、ナリジクス酸、ネビラピン（nevirapine）、プラジカンテルおよびリファンピシンからなる化合物の群より選択される薬剤を含んで構成され得る。
【００７８】
本発明のさらに別の実施形態では、本投与剤は、アルベンダゾール、アミトルプチリン、アルテメター、ルメファントリン、クロロプロマジン、シプロフロキサシン、クロファジミン、エファビレンツ、ロピナビル、葉酸、グリベンクラミド、ハロペリドール、イベルメクチン、メベンダゾル、ニクロサミド、ピランテル、ピリメタミン、レチノールビタミン、スルファジアジン、スルファサラジンおよびトリクラベンダゾールからなる化合物の群より選択される薬剤を含んで構成される。
【００７９】
〔実施例〕
（実施例１：材料）
イトラコナゾール（純度９９％以上）は以下から入手可能である。モレクラ・リミテッド・テクノロジー・ハウス社、オールドフォージロード、ファーンダウン工業団地、ウィンボーン、ドーセット、Ｂｈ２１ ７ＲＲ、英国、電話：+44（0）1202 863000、Ｆａｘ：+44（0）1202 863003、Ｅメール：info@molekula.com；アンダケム・インコーポレイテッド社、ウェストコウズアンロード６、太原、０３００１２、中国、電話：01186-351-734-1915、Ｆａｘ：01186-350-202-9235、Ｅメール：sales@andachem.com；シグマ−アルドリッチ社、Ｐ Ｏ Ｂｏｘ １４５０８、セントルイス、ミズーリ州、６３１７８、米国、電話：1-800-325-3010、電話：1-314-771-5765、電話：1-314-771-5750、Ｆａｘ：1-800-325-5052、Ｆａｘ：1-314-771-5757、Ｗｅｂ：http://www.sigma-aldrich.com；レコルダチ  Ｓ．Ｐ．Ａ．社、ビアシビタリ１、ミラノ、２０１４８、イタリア、電話：+39 02.48787.1、Ｆａｘ：+39 02.4870.2322；ＳＫエナジー・アンド・ケミカル・インコーポレイテッド社、２２−１０ルート２０８サウス、フェアローン、ニュージャージー州、０７４１０、米国、電話：201-796-4288、Ｆａｘ：201-796-3291、ｂ：http://www.skechem.com；エト・コーポレーション社、ワンホロウレイン、ケサクセス、ニューヨーク州、１１０４２−１２１５、米国、電話：（516）627-6000、Ｆａｘ：（516）627-6093、Ｅメール：aceto@aceto.comなど。また、コリコートＩＲは、ＣＡＳ番号：９６７３４−３９−３で、下記一般式を有するポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体であり、
【化２】
2009533357.tif 000014
ＢＡＳＦ（ルートウィヒスハーフェン、ドイツ）から入手できる。
【００８０】
（実施例２：サンプル調製）
＜２．１  ホットステージ押し出し＞
同方向回転完全噛合型のコニカル小型二軸押出機（ＤＳＭラボラトリー社、オランダ）を用いて、ホットステージ押し出しを行った。温度を１８０℃に設定し、スクリュー速度を９２ｒｐｍから１００ｒｐｍまで変化させたところ、熱重量分析では、重合体の分解の発生はみられなかった。一回の運転あたり５ｇの量を手動で供給し、供給後の内部循環時間を５分とした。押し出しされたものをコンベヤー・ベルトの上で環境温度で冷却した後、回収した。次いで、押し出しされたサンプルをラボラトリー・カッティング・ミル（キカ社、ドイツ）を用いて、４分間ミルにかけ、＞３５５μｍの粒子を取り除くようにふるいにかけた。二つのサンプルについて、溶解における粒子サイズの影響を調べた。そのため、３５５μｍ、２５０μｍおよび９０μｍのふるいを用いて二つの画分を作製した。全てのサンプルを室温でデシケーター（Ｐ２０５）の中に保存し、３週間以内に解析した。
【００８１】
＜２．２  ガラス質イトラコナゾールの調製＞
結晶性イトラコナゾールをオーブンの中、１８０℃で融解し、次いで急速に室温に冷却することにより、ガラス質イトラコナゾールを調製した（Six et al., 2004）。次いで、生成物をミルにかけ、ふるいにかけた（＜３５５μｍ）。次の解析（３週間以内）まで、ガラス質イトラコナゾールを室温でデシケーター（Ｐ２Ｏ５）の中に保存した。
【００８２】
＜２．３  物理的混合物の調製＞
イトラコナゾールとグラフト重合体を乳鉢の中で５分間混合し、ふるい（＜３５５μｍ）にかけることにより、物理的混合物を調製した。
【００８３】
（実施例３：固体分散体の特徴の解析）
＜３．１  熱分析＞
冷蔵冷却装置（ＲＣＳ：refrigerated cooling system）を備えたＱ１０００変調ＤＳＣ（ＴＡインスツルメント社、レザーヘッド、英国）を用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ：differential scanning calorimetry）および温度変調ＤＳＣ（ＭＴＤＳＣ：modulated temperature DSC）測定を行った。サーマル・ソリューション・ソフトウェア（ＴＡインスツルメント社、レザーヘッド、英国）を用いて、データを数学的に解析した。ＤＳＣセルに通すパージガスとして、乾燥窒素（５．０）を５０ｍＬ／分の流速で用いた。全ての熱量測定試験において、ＴＡインスツルメント社（レザーヘッド、英国）のアルミニウムオープンパン（open pans）を使用した。空のサンプルパンの質量は、空の参照用パンの質量と±０．１ｍｇの範囲内で一致した。また、サンプル質量は１３ｍｇから１６ｍｇまでさまざまであった。温度スケールおよびエンタルピー応答を、インジウム標準を用いて調整した。サファイアディスクの応答を８０℃における同等な文献での値と比較することにより、熱容量シグナルを調整した。同じ標準物質を用いて、温度、エンタルピーおよび熱容量測定の妥当性を確認した結果、参照値からの実験のずれは、温度測定については、＜０．５℃であり、８０℃における熱用量については、＜１％であることが示された。ＭＴＤＳＣ試験に用いた振幅は０．２１２℃であり、期間は４０秒であり、基礎となる加熱速度は２℃／分であった。−８０℃から１８０℃においてサンプルを測定した。コリコートＩＲのＤＳＣサーモグラムは、５℃／分の加熱速度で記録され、２０℃から４００℃まで測定された。
１００ｍｌ／分の乾燥窒素パージを使用したＴＧＡ  Ｑ５００（ＴＡインスツルメント社、レザーヘッド、英国）を用いて、熱重量分析を行った。８ｍｇのコリコートＩＲサンプルを１００μｌのプラチナカップに置き、５℃／分の加熱速度で２０℃から４００℃まで測定した。
【００８４】
＜３．２  Ｘ線粉末回折分析＞
フィリップスＰＷ回折計（ビーム１７３ｍｍ）を用いて室温でＸ線粉末回折を行った。Ｎｉフィルトレーション、ならびに分散（diverging）スライド、受信（receiving）スライドおよび散乱（scattering）スライドがそれぞれ１／４°、０．２ｍｍおよび１／４°であるシステムを用いて、単色Ｃｕ Ｋα放射（λ＝１．５４０６Å）を得た。回折パターンを、１０°≦２θ≦３０°の領域において４０ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で、かつ、５秒ごとに０．０２°のステップスキャンモードで測定した。約２００ｍｇのサンプル粉末を、優越方位ができるだけ小さくなるように、サンプルホルダー内に慎重に横のせ（side-loaded）した。ＷｉｎＰｌｏｔｒを用いてピークより下側の面積を算出した。
【００８５】
＜３．３  固体分散体および物理的混合物の溶解試験＞
１５／８５，２０／８０，２５／７５，４０／６０および８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）粉末状押し出し物、ならびに結晶性またはガラス質イトラコナゾールの何れか一方を用いた２０／８０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物について、溶解試験を三回実施した。ハンソンＳＲ８プラス溶解装置（チャッツワース、カリフォルニア州）を用いてＵＳＰ２４メソッド２（パドル法）により、試験を行った。胃における弱塩基性化合物の溶解を擬態するために、ペプシンを含まない擬似胃液（ＳＧＦ；ＵＳＰ２４）５００ｍｌを溶解媒体として、３７℃、１００ｒｐｍのパドルスピードで使用した。粉末押し出し物および物理的混合物（何れの場合も１００ｍｇのイトラコナゾールを含む）を、この溶解媒体に添加した。５分，１０分，１５分，３０分，４５分，６０分，１２０分，１８０分および２４０分の時点で、５ミリリットルのサンプルを採取し、すぐにフレッシュな溶解媒体に置き換えた。これらのサンプルを、０．４５μｍテフロン（登録商標）フィルター（マシュレ−ナーゲル社、デューレン、ドイツ）を用いてろ過した。このろ過物について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：high-performance liquid chromatography）（Six et al., 2004）を用いてさらに分析した。
【００８６】
＜３．４  ＨＰＬＣ分析＞
メルク・ヒタチ・ポンプＬ７１００、紫外線（ＵＶ）検出器（Ｌ７４００）、自動サンプリング装置（Ｌ７２００）およびインターフェース（Ｄ７０００；メルク社、ダルムシュタット、ドイツ）を用いて、ＨＰＬＣ分析を行った。アセトニトリル／テトラブチル硫酸水素アンモニウム０．０１Ｎ（５５：４５；ｖ／ｖ）を流速１．０ｍＬ／分の移動相として用い、２６０ｎｍの波長でＵＶ検出を行った。イトラコナゾールの保持時間は４．６分だった（Six et al., 2004）。
【００８７】
＜３．５  固体分散体中にあるイトラコナゾール含有量の決定＞
固体分散体をジメチルスルホキシドに溶解し、イトラコナゾール含有量をＨＰＬＣを用いて決定した。
【００８８】
（実施例４：結果および考察）
＜４．１  物理化学的分析＞
サンプルのＸＲＤ−スペクトル（図２）を、押し出しされた１００％純粋結晶性イトラコナゾールのシグナルおよび純粋コリコートＩＲのシグナルと比較した。重合体は、部分的結晶の性質をはっきりと示している。どのサンプルもイトラコナゾールのピークを示さなかった。押し出しされた重合体と加工を施していない純粋重合体との比較から、押し出し工程の間に、結晶化度が増加していることが明らかになった。それゆえ、この増加は押し出しの間における熱への暴露によるものか又は作用する剪断力によるものか、という疑問が生じる。この興味深い知見についてさらに調べるために、押出機内での純粋コリコートＩＲ押し出し物の混合時間を変化させ（図３）、また未加工純粋コリコートＩＲ粉末を、１５０℃で５分間、オーブンの中に保持した（図４）。このサンプルの回折図（図４）において、押し出しされたサンプルと類似した回折パターンが得られた。そのため、この回折図から、他のいかなる力も材質に加えずに単に加熱するだけでも、結晶化度が増加することが分かる。押し出しの時間が長くなると、押し出し物のピーク（図３）は、よりはっきりとする。未加工ＩＲ粉末と、押出機内での滞留時間が１０分である押し出し物との間での結晶化度の違いは、１２％と算出された。
【００８９】
熱分析は、固体分散体の複合構造を明らかにしている（図５ａ，ｂ）：全ての固体分散体において二つのガラス転移が観測される。すなわち、積み込み薬剤が１０％以上の固体分散体におけるイトラコナゾール融解吸熱、２５％以上のイトラコナゾールを含む固体分散体における再結晶化発熱、およびイトラコナゾール濃度が４０％以上である場合の７４℃および９０℃付近におけるさらなる吸熱である。二つのガラス転移が存在することは、混和し得る二つの非結晶相が存在することを示している（図５ａ）。イトラコナゾールの濃度が増加する場合、薬剤が４０％に達するまで最高Ｔｇ（ガラス転移温度）は増加する。この点以降、Ｔｇは５２±０．４℃付近で一定を保つ。これは、純粋ガラス質イトラコナゾールのＴｇ、５９．４℃（Six et al., 2001）を僅かに下回る値である。そのため、固体分散体の最高Ｔｇは、多くの場合、イトラコナゾールを含む相のＴｇである。Ｔｇは純粋ガラス質イトラコナゾールのＴｇを僅かに下回る値で一定を保っているため、この非結晶相は可塑剤として働くわずかな量のコリコートＩＲを依然として含んでいる。固体分散体における薬剤濃度が５％である場合、第１のＴｇは−５２．５５℃にあり、−３２．５±２℃まで上昇する。このＴｇは１５％のイトラコナゾール含むものから既に一定値に達する。この点以降、約１６０℃の吸熱ピークが検出される。このピークは、薬剤濃度が上昇すると、最大、純粋イトラコナゾールの融解点に対応する温度まで上昇する。第２のＴｇは依然として上昇し、薬剤の融解に対応する吸熱シグナルが存在する一方で、第１のＴｇが一定となるという事実は、同様に第１のＴｇはイトラコナゾールを含む非結晶相のＴｇであることを強く示唆している。二つのＴｇ点の経過は、第１のＴｇがコリコートＩＲに富んだ相のＴｇであり、第２のＴｇはイトラコナゾールに富んだ相のＴｇであることを示している。固体分散体中におけるイトラコナゾールの濃度が４０％以上であると、７４℃および９０℃付近の二つの特別な吸熱シグナルが現れる。これら吸熱転移は、間違いなくガラス質イトラコナゾールのキラルネマチック中間相によるものとされ得る（Six et al., 2001）。イトラコナゾールを融解から冷却すると、９０℃までは等方性液体のままである。この温度において、等方性液体からキラルネマチック中間相への転移が生じ、７４℃において、分子の回転制限に起因する第２の転移が観察される。５９℃において、秩序化された分子の全ての運動性は、ガラス転移において凍結する。したがって、これらのピークの存在は、中間相が形成されており、分離したガラス質イトラコナゾール相が存在するということを示している。
結晶性イトラコナゾールの融解開始温度およびピーク最大温度は、コリコートＩＲの量が増加すると低下する。したがって、コリコートＩＲは、結晶性イトラコナゾールに対して不純物として働く。積み込み薬剤が３０％以下（表１）では、多形体は検出されないが、４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）分散体については、１２４．３℃、１５６℃（ピーク最大）および１６４．７℃と３つの融解転移が存在し、これらは多形変化（polymorfic modifications）を指し示している。イトラコナゾール濃度がさらに上昇すると、２つの多形変化のみが検出される。部分的に結晶化した純粋ガラス質イトラコナゾールを加熱することにより最も安定な多形体（１６６．２℃）が形成されるため、１２４．３℃および１５６℃で融解する多形体の形成がコリコートＩＲによって誘導される（Six et al., 2001）。
積み込み薬剤量が２５％以上であるサンプルについては、再結晶化発熱がはっきりとみられた。再結晶化のエンタルピーを総熱流における融解のエンタルピーから差し引き、純粋物質の融合のエンタルピーでこれを割ることによって、サンプル中に最初に存在しＤＳＣを行っている間には形成されない結晶性物質の量を見積もることができる（Van den Mooter et al., 2000）。しかしながら、異なるエンタルピーを有する、多形変形を含む最も安定な形態がオーバーラップしていることによって、融解エンタルピーを算出することが不可能となっている。したがって、この場合には、結晶性物質の初期量を算出できない。
【００９０】
＜４．２  溶解試験＞
１５％，２０％，２５％，４０％および８０％のイトラコナゾールを含む、ミルにかけた押し出し物について解析を行った。二つのサンプル、２５／７５および１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）について、溶解における粒子サイズの影響を調べた。そのため、二つの画分：３５５−２５０μｍおよび２５０−９０μｍを調製した。これらの結果を、２０％のイトラコナゾールおよび８０％のコリコートＩＲを含む二つの物理的混合物と比較した。混合物におけるイトラコナゾールの物理的状態は、ガラス質であるか完全な結晶のいずれかである。
サイズが＜３５５μｍである、１５／８５，２０／８０および２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体の溶解特性（図６）は、全て類似の特性を示している。３種全てにおいて、３０分後に最大７５％の放出に達し、定常状態はその後３．５時間維持された。４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）サンプル（図６）では、溶解速度は著しく遅く、４時間経過後でもまだ最大に達していない。しかしながら、この時間経過後では、６６％の放出が得られ、沈降物は見られなかった。８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体は、２時間経過後に、最大４０％の放出に達し、４時間後では、３５％のみが沈殿のせいで溶液中に残っている（図６）。
１５／８５および２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）の３５５−２５０μｍおよび２５０−９０μｍサイズ粒子の溶解特性（図７）では、ミルにかけられた押し出し物の粒子サイズに起因する溶解特性に大きな違いがないことが示されている。
【００９１】
二つの物理的混合物では、大きな放出の違いを示している。結晶性イトラコナゾールを用いて調製した物理的混合物からは、３０分後に最大１．５％が溶解した。ガラス質イトラコナゾールを用いて調製した物理的混合物は、１時間後に５５％の放出を示した。これは、３時間後の放出が１４％である純粋ガラス質イトラコナゾールの放出よりもはるかに高い値である（Six et al., 2003）。それでも、最大放出は、２０／８０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体よりもはるかに低く、過飽和も維持されなかった。
【００９２】
溶解特性間の違いに対する説明は、固体分散体の異なる物理化学特性に見出される。類似点に基づいて、分析したサンプルを二つのグループに分けることができる：４０％より低いイトラコナゾールを含むサンプル、および４０％以上のサンプルである。１５／８５、２０／８０および２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）サンプルの溶解特性は、程度の差はあるが、同じであった。全てのサンプルについて、実際のところ、別々のガラス質薬剤相は存在しなかった。薬剤およびキャリアは主として二つの別々の非結晶相に存在し、わずかの結晶性薬剤画分も同様に存在した（図５ａ，ｂ）。これらの物理化学的特性は、薬剤が急速に溶解し、かつ過飽和溶液中に可溶化の状態を保っているという溶解特性に反映されている。非結晶相が形成されているおかげで、薬剤は重合体に沿って容易に溶解できるため、溶解速度は非常に速い。それゆえ、コリコートＩＲの高い水溶性および低い粘度が溶解工程を向上させる。これらの特性は、粒子サイズが溶解速度になぜ大きな影響を及ぼさなかったかについても説明している。４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）サンプルについて、溶解がより遅いことは、分散体中において、薬剤を湿らせ可溶化させるためのコリコートＩＲの量がより少ないことで説明し得るが、別々のガラス質薬剤相のせいでもある（図５ａ）。８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体においては、過飽和を維持するのに少量のコリコートＩＲでは不十分であり、沈殿のせいで溶解特性がわずかに減少する結果となる。ガラス質イトラコナゾールを含む物理的混合物の結果からさらに、薬剤からガラス質状態への転移のみならずキャリアとの強力な接触が、相当な溶解に必要であることが立証されている。一方、純粋ガラス質イトラコナゾールと比較して著しく溶解性が高い、この物理的混合物の溶解から、コリコートＩＲがイトラコナゾールの飽和溶解に影響を及ぼしていることがはっきりと示されている。
【００９３】
〔図面の簡単な説明〕
本発明は、本明細書の以下に記載の詳細な説明および添付の図面からより完全に理解されるだろう。これらは、例示の手段として示すのみであり、それゆえ、本発明を限定するものではない。
図１は、コリコートＩＲ、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体の化学構造を規定している。
図２は、図の上から下にかけてイトラコナゾールの量が８０％、４０％、２０％、１０％および０％と減っている、ミルにかけたイトラコナゾール／コリコートＩＲ押し出し物（＜２５０μｍ）のＸＲＰＤ−スペクトルと、１００％純粋結晶性イトラコナゾールのＸＲＰＤ−スペクトル（下側）とをオーバーレイして示している。
図３は、ミルにかけたコリコートＩＲ押し出し物（＜２５０μｍ）のＸＲＰＤ−スペクトルと、純粋未加工コリコートのＸＲＰＤ−スペクトル（下側）とをオーバーレイして示している。押出機内での混合時間は、図の上から下にかけて１０，５，２および０分と減少している。
図４は、純粋未加工コリコートＩＲ粉末のＸＲＰＤスペクトル（下側）と、オーブン中に、１５０℃で５分保持された純粋コリコートＩＲのＸＲＰＤスペクトル（中間）と、および押し出しされた純粋コリコートＩＲのＸＲＰＤスペクトル（上側）とをオーバーレイして示している。
図５ａは、イトラコナゾールおよびコリコートＩＲから作られた固体分散体の反転熱流（reversing heat flow）を示している。図面の上から下にかけて、８０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２５％，２０％，１５％，１０％および５％のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）であり、全ての転移は矢印で示されている。
図５ｂは、イトラコナゾールおよびコリコートＩＲから作られた固体分散体の全熱流を示している。図面の上から下にかけて、８０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２５％，２０％，１５％，１０％および５％のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）であり、全ての転移は矢印で示されている。
図６は、固体分散体および物理的混合物の溶解特性を示しており：黒丸は、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒四角は、２０／８０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；×は、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒三角は、４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；白四角は、８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；白丸は、２０／８０の結晶性イトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物を表し；−は、２０／８０のガラス質イトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物を表す。エラーバーは、標準偏差を表し、ｎ＝３である。
図７は、粒子サイズが９０−２５０μｍまたは２５−３５５μｍである固体分散体の溶解特性を示しており：×は、サイズ３５５−２５０μｍ、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒丸は、サイズ２５０−９０μｍ、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表し；黒三角は、サイズ３５５−２５０μｍ、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表し；黒四角は、サイズ２５０−９０μｍ、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表す。エラーバーは標準偏差を表し、ｎ＝３である。
【００９４】
〔参考文献〕
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【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】コリコートＩＲ、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体の化学構造を規定している図である。
【図２】図の上から下にかけてイトラコナゾールの量が８０％、４０％、２０％、１０％および０％と減っている、ミルにかけたイトラコナゾール／コリコートＩＲ押し出し物（＜２５０μｍ）のＸＲＰＤ−スペクトルと、１００％純粋結晶性イトラコナゾールのＸＲＰＤ−スペクトル（下側）とをオーバーレイして示す図である。
【図３】ミルにかけたコリコートＩＲ押し出し物（＜２５０μｍ）のＸＲＰＤ−スペクトルと、純粋未加工コリコートのＸＲＰＤ−スペクトル（下側）とをオーバーレイして示す図であり、押出機内での混合時間は、図の上から下にかけて１０，５，２および０分と減少している。
【図４】純粋未加工コリコートＩＲ粉末のＸＲＰＤスペクトル（下側）と、オーブン中に、１５０℃で５分保持された純粋コリコートＩＲのＸＲＰＤスペクトル（中間）と、および押し出しされた純粋コリコートＩＲのＸＲＰＤスペクトル（上側）とをオーバーレイして示す図である。
【図５ａ】イトラコナゾールおよびコリコートＩＲから作られた固体分散体の反転熱流（reversing heat flow）を示す図であり、図面の上から下にかけて、８０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２５％，２０％，１５％，１０％および５％のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）であり、全ての転移は矢印で示されている。
【図５ｂ】イトラコナゾールおよびコリコートＩＲから作られた固体分散体の全熱流を示す図であり、図面の上から下にかけて、８０％，６０％，５０％，４０％，３０％，２５％，２０％，１５％，１０％および５％のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）であり、全ての転移は矢印で示されている。
【図６】固体分散体および物理的混合物の溶解特性を示しており：黒丸は、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒四角は、２０／８０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；×は、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒三角は、４０／６０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；白四角は、８０／２０のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；白丸は、２０／８０の結晶性イトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物を表し；−は、２０／８０のガラス質イトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）物理的混合物を表し、エラーバーは、標準偏差を表し、ｎ＝３である。
【図７】粒子サイズが９０−２５０μｍまたは２５−３５５μｍである固体分散体の溶解特性を示しており：×は、サイズ３５５−２５０μｍ、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）固体分散体を表し；黒丸は、サイズ２５０−９０μｍ、１５／８５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表し；黒三角は、サイズ３５５−２５０μｍ、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表し；黒四角は、サイズ２５０−９０μｍ、２５／７５のイトラコナゾール／コリコートＩＲ（ｗ／ｗ）を表しており、エラーバーは標準偏差を表し、ｎ＝３である。
【国際調査報告】
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