(57)【要約】【課題】経口使用に有用な治療製剤（特に、巨大分子の医薬剤を含む治療製剤）を提供すること。【解決手段】口膜を通じて吸収される医薬製剤であって、有効量の（ａ）混合ミセル形状の医薬剤、（ｂ）アルカリ金属アルキルサルフェート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートから成る群から選択される少なくとも１つのミセル形成化合物、（ｃ）ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、（ｄ）少なくとも１つの追加的ミセル形成化合物、および（ｅ）好適な溶媒、を含む医薬製剤。本発明は、本発明の製剤を収容する定量ディスペンサ（エアゾールまたは非エアゾール）、および各食事の前後にインスリンを含有する製剤の分割投与をすることを含む前記定量ディスペンサを使用したインスリンの投与方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
口膜を通じて吸収される医薬製剤であって、有効量の（ａ）混合ミセル形状の医薬剤、（ｂ）アルカリ金属アルキルサルフェート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートからなる群から選択される少なくとも１つのミセル形成化合物、（ｃ）ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、（ｄ）トリヒドロキシオキソコラニルグリシンまたはその塩、グリセリン、ポリグリセリン、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラウレートルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリドカノールアルキルエーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、アルカリ金属サリシレート、薬理学的に許容できるエデト酸塩、およびそれらの薬理学的に許容できる塩並びにアナローグからなる群から選択される少なくとも１つの追加的ミセル形成化合物、および（ｅ）好適な溶媒、を含む医薬製剤。
【請求項２】
前記トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの塩は、グリココール酸ナトリウムである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートは、（ｘ）−ソルビタンモノ−９−オクタデセノアートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）モノオレエートである請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記ルカリ金属アルキルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１から３いずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体は、以下の式を有する請求項１から４いずれかに記載の医薬製剤。ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）３（Ｃ３Ｈ６ＣＯｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）３Ｈ（式中、ａ＝１２およびｂ＝２０である）
【請求項６】
前記少なくとも１つの追加的ミセル形成化合物は、グリココール酸ナトリウム、グリセリン、レシチン、オレイン酸、モノオレエート、ポリグリセリン、ポリオキシエチレンエーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、乳酸、並びにそれらの薬理学的に許容できる塩およびアナローグからなる群から選択される請求項１から５いずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記少なくとも１つの追加的ミセル形成化合物は、グリココール酸ナトリウム、グリセリン、およびポリオキシエチレンエーテルからなる群から選択される請求項１から６いずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
グリセリン、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、および以下の式を有するポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック重合体を含む請求項１に記載の医薬製剤。ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）３（Ｃ３Ｈ６ＯＸ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）３Ｈ（式中、ａ＝１２およびｂ＝２０である）
【請求項９】
前記ミセル形成化合物の各々は、約０．００１〜２０質量／質量％の濃度で存在する請求項１から８いずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの前記ブロック重合体は、約０．００１〜３質量／質量％の濃度で存在する請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記ミセル形成化合物の各々は、約０．００１〜１質量／質量％の濃度で存在する請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬剤のミセルのサイズは、約７μｍ以上である請求項１から１１いずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記医薬剤のミセルのサイズは、約１１μｍ以下である請求項１から１２いずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記医薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量のヘパリン（約５０００ダルトン未満の分子量）、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルディン、インターフェロン、サイトカイン、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、免疫グロブリン、化学療法剤、ワクチン、糖タンパク質、細菌トキソイド、ホルモン、カルシトニン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、巨大分子抗生物質（即ち、約１０００ダルトンよりも大きい）、タンパク質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、麻酔薬、鎮痛薬、睡眠薬、ステロイド、鎮痛剤からなる群から選択される請求項１から１３いずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記医薬剤は、インスリンである請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記インスリンは、約０．１〜１２質量／質量％の濃度で存在する請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記インスリンは、約０．１〜１質量／質量％の濃度で存在する請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１から１７いずれか記載の医薬製剤を含む定量非エアゾールディスペンサ。
【請求項１９】
請求項１から１７いずれか記載の医薬製剤を薬理学的に許容できる噴射剤と共に含む定量エアゾールディスペンサ。
【請求項２０】
請求項１から１７いずれかに記載の医薬製剤の投与方法であって、前記医薬製剤を患者の口腔内に吹き付けることを含む方法。
【請求項２１】
前記医薬製剤の前記医薬剤はインスリンであり、約３５〜１０４ユニットのインスリンを各食時の前後に吹き付ける請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
約１４〜約６５ユニットのインスリンを間食の前後に口腔内に吹き付けるステップをさらに含む請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記医薬製剤を食間に吹き付ける請求項１９から２１いずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口膜（例えば、口腔および咽頭粘膜）に亘って医薬剤を送達するのに有効な医薬製剤、並びに当該医薬製剤の投与方法、および、それを収容する定量ディスペンサに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬剤（特に、ペプチドや蛋白質などの高分子の医薬剤）の安全で効果的な経口製剤を得るという目標の達成において、進歩は、ここ何年もの間比較的ほとんどない。経口製剤の発展への障壁は、乏しい固有浸透性（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）、ルーメンおよび細胞の酵素分解、クリアランスの速さ、および、胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ：ＧＩ）管の化学的不安定性が含まれる。これらの障壁に対応するための薬学的アプローチは、従来の低分子量の有機薬剤では成功しているが、容易に効果的な高分子の製剤を生み出すに至っていない。
【０００３】
非常に巨大な分子の薬物の注射以外の様々な投与ルートが研究されているが、殆んどまたは全く成功していない。口腔と鼻腔とが、特に関心がもたれている。口腔粘膜を浸透する分子の能力は、分子サイズ、脂溶性、および、ペプチド蛋白質のイオン化と関係があると考えられる。１０００ダルトン以下の分子は、口腔粘膜を急速に通過すると考えられる。分子サイズが増すにつれて、分子の浸透性は、急速に低下する。脂溶性化合物は、非脂溶性分子よりもより浸透性がある。分子がイオン化されていないか、または、電荷において中立であるときに、最大吸収が起こる。従って、荷電分子は、口腔粘膜を通じての吸収に対して最大の課題を提示する。
【０００４】
ほとんどの蛋白質性薬物分子は、分子量が５５００ダルトンを越える非常に巨大な分子である。高分子であることに加え、これら分子は、典型的に脂溶性が非常に乏しく、口腔または肺の粘膜を通じて容易に吸収されない。生体膜に亘って巨大分子の吸収または運搬を容易にする物質（ここでは分子を意味するために定義されている物質＞１０００ダルトン）は、当該分野において、エンハンサまたは吸収助剤と称される。これらの化合物は、一般的には、キレート化剤、胆汁酸塩、脂肪酸、合成親水性化合物、合成疎水性化合物、および生物分解性の重合体化合物などが含まれる。多くのエンハンサは、刺激、バリア機能の低下、および、粘膜毛様体クリアランス保護メカニズムの欠陥に関する十分な安全プロファイルが欠如している。
【０００５】
いくつかのエンハンサ（特に、胆汁酸塩、および、いくつかの蛋白質溶解剤に関するエンハンサ）は、非常に苦く不快な味を与える。これは、日常的な食用としてのそれらの使用を殆ど不可能にする。胆汁酸塩ベースの送達システムに関する味の問題への対応を試みるいくつかのアプローチは、口腔粘膜用パッチ、二層タブレット、放出制御されたタブレット、プロテアーゼ阻害剤の使用、および、様々なポリマーマトリックスがふくまれる。しかしながら、それらの技術は、所要の治療濃度の巨大分子の薬物を送達することができない可能性があった。さらに、フィルムパッチディスペンサは、口内において重度の組織損傷をもたらす。
【０００６】
単独の胆汁酸または促進剤を、プロテアーゼ阻害剤および生体分解性ポリマー物質と組み合わせて使用する口、鼻、直腸および膣のルートを介して巨大分子を送達しようとする他の試みは、同様に、対象薬物の治療レベルを達成できないことが頻繁にある。単独の促進剤は、さらなる分解を起こすことなく、薬物分子の粘膜の通過を可能にするために必要な時間内で、口、鼻、直腸、および、膣の腔内における堅い細胞の結合を解けないことが多い。これらの問題が、多くのシステムの使用を不可能にしている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえ、経口使用に有用な治療製剤（特に、巨大分子の医薬剤を含む治療製剤）の必要性がある。そのような製剤の使用方法も、必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、口腔粘膜を通じて吸収される医薬製剤を提供することによって上記必要性に対応し、当該医薬製剤は、（ａ）混合ミセル形状の巨大分子の医薬剤と、（ｂ）トリヒドロキシオキソコラニルグリシン（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｏｘｏｃｈｏｌａｎｙｌ  ｇｌｙｃｉｎｅ）またはその塩と、（ｃ）グリセリンと、（ｄ）好適な溶媒との有効量を含む。本発明の製剤において、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、その塩、およびグリシンは、ミセル形成化合物である。好ましくは、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの塩は、グリココール酸ナトリウムである。
【０００９】
医薬製剤は、アルカリ金属アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、モノオレエート、ポリオキシエチレンエーテル、ポリグリセリン、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ポリドカノールアルキルエーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、アルカリ金属サリシレート（例えば、サリチル酸ナトリウム）、薬理学的に許容できるエデト酸塩（例えば、エデト酸２ナトリウム）、および薬理学的に許容できる塩並びにそれらのアナローグからなる群から選択される少なくとも１つの追加的ミセル形成化合物をさらに含むことも可能である。
【００１０】
さらに別の実施形態において、少なくとも１つの追加的ミセル形成化合物は、アルカリ金属アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、モノオレエート、ポリオキシエチレンエーテル、レシチン、オレイン酸、ポリグリセリン、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、乳酸、および薬理学的に許容できる塩、それらのアナローグからなる群から選択される。
【００１１】
一実施形態において、ミセル形成化合物は、（ｉ）アルカリ金属アルキルサルフェートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートの少なくとも１つ、および、（ｉｉ）ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体を含む。
【００１２】
モノオレエートは、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり、より好ましくは（ｘ）−ソルビタンモノ−９−オクタデセノアートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）モノオレエート（例えば、「ＴＷＩＮ８０（商標）」で販売され、「ポリソルベート８０」としても知られている界面活性剤）である。
【００１３】
トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、その塩、およびグリセリン（存在する場合）を有する前記ミセル形成化合物は、それらが存在するときに、製剤全体の約０．００１〜２０質量／質量％、約０．００１〜１０質量／質量％、約０．００１〜５質量／質量％、約０．００１〜２質量／質量％、約０．００１〜１質量／質量％、または、約０．００１〜０．１５質量／質量％の濃度でそれぞれ存在する。
【００１４】
必要ではないが、医薬製剤は、有効量の少なくとも１つの安定剤および／または保存料（例えば、フェノール化合物、安息香酸ナトリウム）をさらに含むことが可能である。これら各成分は、それらが存在するときに、製剤全体の約０．０１〜１０質量／質量％、約０．１〜７質量／質量％、約０．１〜５質量／質量％、または約１〜３質量／質量％の濃度で存在することが可能である。
【００１５】
なお、一または複数の無機塩、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤および等張剤は、所要のまたは所望の性質を得るために、加えることが可能である。製剤中のこれら成分およびその濃度の選択は、採用される医薬剤に依存し、当業者の設計範囲内であろう。
【００１６】
医薬剤は、製剤中に混合ミセル形態で存在する。ミセルのサイズは、７、８、９、１０、または１１ミクロン（μｍ）以上である。好ましくは、ミセルのサイズは、５０、４０、３０、１５、または１１ミクロン以下である。このサイズの粒子は、肺内での医薬剤の沈殿の減少、および、口膜による有効な吸収をもたらすことが発見されている。したがって、医薬剤の吸収は、ほとんどが口の（例えば、口腔および咽頭）の粘膜を通じて起こる。
【００１７】
医薬製剤を収容する定量ディスペンサ（エアゾールまたは非エアゾール）を提供することが、本発明のさらなる態様である。好ましくは、ディスペンサは、圧力下で液体の薬理学的に許容できる噴射剤をディスペンサ内にさらに含むエアゾールディスペンサである。
【００１８】
さらなる態様によれば、本発明は、定量ディスペンサを用いて、患者の口腔内に医薬製剤を吹き付けることを含む、本発明の医薬製剤の投与方法を提供する。
【００１９】
医薬剤が、インスリンのときに、方法は、血糖値を正常の限界内に維持するために、１日を通して間隔を置いて患者の口腔内に医薬製剤を吹き付けることをさらに含むことが可能である。この方法は、インスリンまたはインスリンのアナローグの投与に加えて、基本治療の一部として行なわれる。好ましくは、製剤は、朝食、昼食、夕食、および間食それぞれの直前および直後に投与される。各食事の直前および直後に投与されるインスリンの量は、１４、２０、２６、３０、または４０ユニットより多く、１１０または８５ユニットより少なくてよい。
【００２０】
製剤は、血糖値の微調整を達成するために食間に投与されることも可能である。食間に投与されるインスリンの量は、１４、２０、または３０ユニットより多く、８０または６０ユニットより少なくてよい。
【００２１】
１回の投与及び特定のスケジュールで投与されるインスリンの量は、血糖値モニタリングを通じて決定されることができる患者の必要条件に依存するであろう。
【００２２】
本発明は、食後の血糖値（即ち、食後１時間および２時間の時点での血糖値）を制御する容易で便利な手段の必要性を満たす。食前および食後に投与される本発明にかかる製剤は、食後の血糖値の正常化を示す薬物動態解析プロファイルを引き起こす。上昇した食後の血糖値と循環器疾患のリスクの増加とを関連付けるデータがある。したがって、食後の血糖値を制御することは、健康効果を引き起こすことが予測される。
【００２３】
本発明のこれらおよびその他の態様および利点は、以下の開示および請求項から明らかになるであろう。
【００２４】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、ここで使用されるときに、「非限定的に含む」ことを意味する。したがって、多数の整数を含む式または群は、具体的に列挙されていない追加的な整数を含むことも可能である。用語「〜から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、ここで使用されるときに、列挙されている整数、および、本発明の基本的なおよび新規の性質に物質的に影響を及ぼさないような追加的な整数を含むことを意味する。本発明の基本的なおよび新規の性質は、口腔粘膜（例えば、口腔、咽頭、舌、舌下、および口蓋の粘膜）を通じた患者の血流への本発明の医薬剤の吸収特性である。
【００２５】
本発明の医薬製剤は、医薬剤の「有効量」を含む。ここで使用されているように、用語「有効量」は、対象とする治療または疾患の予防の取得、もしくは、患者の生理学的状態の調整などの所望の結果をもたらすために必要な医薬剤の量を示す。したがって、かかる量は、患者への治療効果および／または予防効果を有すると理解されるであろう。
【００２６】
ここで使用されているように、用語「患者」は、ヒトを含むがこれに限定されない動物界の構成員を示す。当然のことながら、有効量は、使用される特定の医薬剤、治療される疾患の性質および重症度、および治療される患者に依存して異なる。有効量を構成する要素の決定は、本明細書で提供される一般的ガイドラインに基づいて、当業者の能力の範囲内である。
【００２７】
口膜を通じた吸収に対して、注射または消化管を通じての投与が通常必要な医薬剤の投与量を、例えば２倍または３倍にするなどして増加させることが通常望まれる。インスリンを医薬剤として含有する製剤において、吹き付けられたインスリンの生物学的利用能が、ずっと低いので、インスリンの一回の投与あたりの量は、１０倍まで増加することができる。
【００２８】
典型的には、本発明の製剤は、製剤全体の約０．００１〜２０質量／質量％、約０．１〜１５質量／質量％、約０．１〜１０質量／質量％、約０．１〜５質量／質量％、または約０．１〜１質量／質量％の濃度の医薬剤を含有している。
【００２９】
用語「医薬剤」は、ここで使用されるときに、広範囲の物質を対象とし、治療および研究を含むがこれに限定されない人間用および動物用に使用される物質を含むことができる。前記用語は、タンパク質、ペプチド、ホルモン、ワクチン、および薬物を広く含む。
【００３０】
用語「高分子」または「巨大分子」は、分子量が約１０００ダルトンより大きい医薬剤を示し、好ましくは本発明の高分子の医薬剤は、約２０００〜２，０００，０００ダルトンの間の分子量を有するが、さらに大きい分子も意図する。「ダルトン」がここで使用されるときに、前記「ダルトン」は、炭素１２の原子核の質量の１２／１（即ち、１．６５７×１０-24グラムと等しく、または「原子質量単位」としても知られている）を意味する。
【００３１】
好ましい医薬剤は、以下の様々なサイズの巨大分子の薬物を含む：インスリン、ヘパリン、低分子量のヘパリン（分子量が約５０００ダルトン未満）、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルディン、インターフェロン、サイトカイン、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、免疫グロブリン、化学療法剤、ワクチン、糖タンパク質、細菌トキソイド、ホルモン、カルシトニン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、巨大分子抗生物質（即ち、約１０００ダルトンよりも大きい）、タンパク質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、麻酔薬、鎮痛薬、睡眠薬、ステロイド、および、鎮痛剤。
【００３２】
本発明の製剤に含まれることが可能なホルモンは、チロイド、アンドロゲン、エストロゲン、プロスタグランジン、ソマトトロピン、ゴナドトロピン、エリトロポエチン、インターフェロン、ステロイドおよびサイトカインを含むが、これらに限定されるものではない。サイトカインは、局部的に作用するホルモンの特性を持つ小蛋白質であり、限定するものではないが、様々な形態のインターロイキン（ＩＬ）および成長因子を含み、該成長因子は、形質転換成長因子（ＴＧＰ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびインスリン様成長因子（ＩＧＦ）の様々な形態を含む。
【００３３】
本発明にかかる製剤に用いられるワクチンは、肝炎、インフルエンザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、肺炎、ＢＣＧ、ＨＩＶおよびＡＩＤＳなどに対する細菌性ワクチンおよびウイルス性ワクチンが含まれる。細菌トキソイドは、ジフテリア、破傷風、シュードモナス菌（ｐｓｅｕｄｏｎｏｍａｓ  ｓｐ）およびミコバクテリウム結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。医薬剤、より具体的には、血管作動剤または血栓溶解剤の例は、ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス（ｈｉｒｕｌｏｓ）およびヒルディンを含む。本発明に含まれる医薬剤は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体および免疫グロビンをさらに含む。これらのリストは、包括的であることを意図するものではない。
【００３４】
本発明において使用されることのできる医薬剤は、非常に巨大な分子のインスリンである。ここで使用される「インスリン」は、天然抽出されたヒトインスリン、ウシ、ブタ、またはその他の哺乳類から抽出したインスリン、組換え製造されたヒト、ウシ、ブタ、またはその他の哺乳類のインスリン、インスリンのアナローグ、インスリンの誘導体、および、これらインスリン製品のいずれかの混合物を包含する。前記用語は、実質的に精製された形、または、追加の賦形剤が加えられた市販可能な形のインスリンポリペプチドをさらに包含する。様々な形のインスリンは、広く市販可能である。「インスリンのアナローグ」は、前述のインスリンのいずれかを包含し、該インスリンは、ポリペプチド鎖内の一または複数のアミノ酸が代替アミノ酸と置換されているか、一または複数のアミノ酸が削除されているか、または、一または複数のアミノ酸が追加されているものである。インスリンの「誘導体」は、少なくとも１つの有機置換基が、インスリン鎖の一または複数のアミノ酸に結合されているインスリンまたはそのアナローグを示す。
【００３５】
上記のように、本発明の医薬製剤において、医薬剤は、混合ミセル形態で存在する。当業者によって理解されるように、ミセルは、両親媒性分子のコロイド凝集体であり、該コロイド凝集体において、分子の有極親水性部分は、外向きに延びると共に、非極疎水性部分は、内向きに延びる。もしくは、ミセル形成化合物の親水と親油とのバランス、および、使用される溶液および医薬剤のタイプに依存して逆となる。以下で説明するように、ミセル形成化合物の様々な組合せが、本発明の製剤を達成するために利用される。ミセルの存在は、その増進された吸収能力と、そのサイズとの両方の理由から、医薬剤の吸収を著しく助長すると考えられる。さらに、医薬剤をミセル内に封入することで、厳しい環境において、薬剤を急速な劣化から保護する。
【００３６】
ここで使用される用語「混合ミセル（ｍｉｘｅｄ  ｍｉｃｅｌｌｅｓ）」は、（ａ）それぞれが一または複数のミセル形成化合物を使用して形成されている少なくとも異なる２タイプのミセル、または、（ｂ）少なくとも２つのミセル形成化合物で形成された１タイプのミセルを示す。例えば、本発明の製剤は、少なくとも２タイプの異なるミセルを含むことが可能であり、該２タイプの異なるミセルは、医薬剤とグリココール酸ナトリウムとの間で形成されたミセル、および、医薬剤とグリセリンとの間で形成されたミセルである。しかしながら、それは、各ミセルがこれら複数のミセル形成化合物から形成されるミセルを含むことも可能である。本発明の混合ミセルは、口腔内の膜の孔よりも小さい傾向がある。したがって、非常に小さいサイズの本発明の混合ミセルは、封入された医薬剤が、口腔粘膜を通じて効率的に浸透できるように促進すると考えられる。それゆえ、本発明の製剤は、当該分野で公知の医薬品と比べて、活性薬物の生物学的利用能の増加を提供する。
【００３７】
ミセルの形状は、様々であり、例えば、扁長、楕円球、または、球状であり、球状ミセルが、もっとも典型的である。
【００３８】
上記のように、製剤は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの追加のミセル形成化合物をさらに含むことが可能である：アルカリ金属アルキルサルフェート、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体、モノオレエート、ポリオキシエチレンエーテル、ポリグリセリン、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ポリドカノールアルキルエーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、アルカリ金属サリシレート（例えば、サリチル酸ナトリウム）、薬理学的に許容できるエデト酸塩（例えば、エデト酸２ナトリウム）、および薬理学的に許容できる塩並びにそれらのアナローグ。
【００３９】
アルカリ金属アルキルサルフェートは、互換性の問題が起こらないという条件で、本発明において使用されることができる。好ましくは、アルキルは、Ｃ８〜Ｃ２２アルキルで、より好ましくは、ラウリル（Ｃ１２）である。いかなるアルカリ金属が利用でき、ナトリウムを伴ったものが好ましい。
【００４０】
特に好ましいブロック共重合体は、以下の式を有するブロック共重合体である：ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）3（Ｃ3Ｈ6Ｏ）Ｂ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）3Ｈ（式中、ａ＝１２およびｂ＝２９である）。この化合物は、ニュージャージー州モントオリーブのＢＡＳＦ社によって「ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ４４（商標）」で販売されている。
【００４１】
使用されることができるその他の好適なブロック共重合体は、ａ＝１２〜１０１およびｂ＝２〜５６のものである。例えば、ＢＡＳＦ社から入手可能な有用なブロック共重合体は、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８（商標）」（式中、ａ＝８０；ｂ＝２７）、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ８７（商標）」（式中、ａ＝６４；ｂ＝３７）、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１０８（商標）」（式中、ａ＝１４１；ｂ＝４４）、および「ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７（商標）（式中、ａ＝１０１；ｂ＝５６）で販売されているものである。
【００４２】
レシチンは、飽和または不飽和のどちらでもよく、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、セファリン、および、リゾレシチンからなる群から選択されることが好ましい。
【００４３】
ヒアルロン酸の好ましい塩は、アルカリ金属のヒアルロン酸塩であり、特に、ヒアルロン酸ナトリウム、アルカリ土類のヒアルロン酸塩、および、ヒアルロン酸アルミニウムが好ましい。本発明の製剤において、ヒアルロン酸またはその薬理学的に許容できる塩を使用するときに、濃度は、製剤全体の約０．００１〜約５質量／質量％の間が好ましく、約３．５質量／質量％未満がより好ましい。
【００４４】
本発明の医薬剤、特にインスリンなどの非常に巨大な分子の送達に関して、送達されることができる医薬剤の量が、１つまたは２つのミセル形成化合物のみが使用されるときと比べて、著しく増加する蓄積効果を達成するので、３つ以上のミセル形成化合物の使用が、好ましい。３つ以上のミセル形成化合物の使用は、医薬剤の製剤の安定性も増進する。
【００４５】
特に適したミセル形成化合物の組合せは、（ｉ）ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック重合体、グリセリン、グリココール酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウム、（ｉｉ）ポリオキシエチレンエーテル、グリセリン、グリココール酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウム、（ｉｉｉ）グリセリン、グリココール酸ナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、（ｉｖ）グリセリン、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびオレイン酸、（ｖ）ケノデオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびグリセリン、（ｖｉ）デオキシコール酸塩、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびグリセリン、（ｖｉｉ）グリセリン、グリココール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸塩、および乳酸、（ｖｉｉｉ）グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびグリココール酸ナトリウム、および、（ｉｘ）グリセリンおよびグリココール酸ナトリウム、のそれぞれが含まれる。
【００４６】
当然のことながら、ミセル形成化合物のいくつかは、一般的に、脂肪酸、胆汁酸、または、それらの塩として記述される。使用に最も良いミセル形成化合物は、用いられる医薬剤に依存して異なることが可能であり、当業者によって容易に決定されることができる。一般的に、胆汁塩は、特に親水性医薬剤との使用に適しており、脂肪酸塩は、特に親油性薬物との使用に適している。本発明で用いる胆汁酸塩は比較的低濃度であるため、これら塩の使用に関連する毒性の問題は、防がれないまでも最少にすることができる。
【００４７】
本発明の製剤の前述された成分は、適当な溶媒内に含有されている。用語「好適な溶媒」は、本発明の成分を可溶化させることができ、互換性の問題を起こすことなく、患者に投与されることができるいかなる溶媒を示すためにここで使用されている。いかなる好適な水性または非水性の溶媒は、水およびアルコール溶液（例えば、エタノール）などで使用することができる。アルコールは、本発明の成分の沈殿を防ぐ濃度で使用されるべきである。十分な溶媒は、製剤中の全ての成分の合計が、１００質量／質量％、すなわち適量の溶媒となるように、加えられるべきである。典型的には、溶媒のいくつかの部分は、ミセル形成化合物の添加前に、医薬剤を可溶化するために、最初に使用されるであろう。インスリンを包有する医薬製剤の実施形態は、水性溶媒を採用する。溶媒のｐＨは、典型的に、５〜８、６〜８、または７〜８の範囲内である。必要であれば、塩酸または水酸化ナトリウムが、製剤のｐＨを調節するために利用されることができる。
【００４８】
本発明の製剤は、安定剤および／または防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウムおよびフェノール化合物）を、任意で含有する。フェノール化合物は、製剤を安定させるだけでなく、細菌増殖から保護するので、この目的に対して特に適している。フェノール化合物は、医薬剤の吸収を助長するとも考えられる。フェノール化合物は、一または複数のヒドロキシ基がベンゼン環に直接結合した化合物を示すものとして理解されるであろう。本発明にかかる好ましいフェノール化合物は、フェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、およびｐ−クレゾールが含まれ、フェノールおよびｍ−クレゾールが特に好ましい。
【００４９】
本発明の製剤は、以下の一または複数をさらに含むことができる：無機塩、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤、および等張剤。本発明の製剤において使用するこれら任意の成分のいずれかの量は、当業者によって決定されることができる。着色剤、着香剤、および治療的作用をもたらさない量のその他の成分が、製剤内に含まれることが可能であることは、当業者によって理解されるであろう。典型的な着香剤は、メントール、ソルビトール、およびフルーツ着香剤がある。メントールが、ミセル形成化合物の１つとして使用されるときに、それは、組成物に風味も与えるであろう。
【００５０】
インスリンを含有する製剤において、無機塩が加えられ、胃腸管の経路を開き、その結果、追加の刺激を与え、体内においてインスリンを放出することが可能である。無機塩の限定されない例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、および亜鉛塩であり、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、および炭酸水素ナトリウムである。無機塩が使用されるときに、該無機塩は、典型的に、製剤全体の約０．００１〜約１０質量／質量％の濃度である。
【００５１】
多くの医薬製剤に対して、任意ではあるが、医薬活性成分の分解および酸化を防止するために、少なくとも１つの酸化防止剤を加えることが通常であることは、当業者によって認識されるであろう。酸化防止剤は、トコフェロール、デターオキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択することができ、薬学分野で公知のその他の酸化防止剤であってもよい。好ましい酸化防止剤は、トコフェロールである。パラベンは、製剤の防腐効果も提供するであろう。酸化防止剤が使用されるときに、該酸化防止剤は、典型的に、製剤全体の約０．００１〜約１０質量／質量％の濃度である。
【００５２】
プロテアーゼ阻害剤は、蛋白質分解酵素の作用による医薬剤の分解を抑制する働きをする。プロテアーゼ阻害剤が使用されるときに、該プロテアーゼ阻害剤は、好ましくは、製剤全体の約０．１〜３質量／質量％の間の濃度である。蛋白質分解活性を抑制できるいかなる物質は、互換性の問題がない限り、試用することができる。例は、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン誘導体、大豆トリプシン、およびアプロチニンが含まれるが、これらに限定されない。バシトラシンおよびその誘導体は、製剤全体の１．５〜２質量／質量％の間の濃度で使用されることが好ましいと共に、大豆トリプシンおよびアプロチニンは、製剤全体の約１〜２質量／質量％の間の濃度で使用されることが好ましい。
【００５３】
グリセリンまたは第二リン酸ナトリウムなどの等張剤は、混合ミセル製剤の形成後に、加えられることが可能である。等張剤は、溶液内のミセルを保持する働きをする。グリセリンが、ミセル形成化合物として使用されるときに、それは、等張剤としても機能する。第二リン酸ナトリウムが使用されるときに、それは、細菌の成長を抑制する働きもする。
【００５４】
本発明の製剤は、室温または低温（すなわち、約２〜８℃）で保管することが可能である。蛋白質性薬物の保管は、薬物の劣化を防ぎ、貯蔵寿命を延ばすために、低温で保管することが好ましい。
【００５５】
したがって、本発明は、医薬剤が、ミセル形成剤の組合せによって形成された混合ミセル内に封入された新規で独創的な医薬製剤を提供する。製剤は、口膜、例えば、咽頭粘膜、舌下粘膜、および口腔粘膜を通じて送達されることができる。咽頭粘膜は、口腔の後部の内層、すなわち、軟口蓋の下部で喉頭の上側に位置する咽喉の上部であり、舌下粘膜は、舌の腹面および口の床部の膜を含み、口腔粘膜は、頬の内層である。咽頭粘膜、舌下粘膜、および口腔粘膜は、高度に血管が発達し、浸透性を持ち、従って、多くの薬物の迅速な吸収および許容範囲にある生物学的利用能を可能にする。胃腸管やその他の器官と比べ、口腔環境は、低い酵素活性、および、体内における薬物のより長い有効時間を可能にする中性のｐＨを有する。咽頭粘膜、舌下粘膜、舌粘膜、口蓋粘膜、および口腔粘膜は、ここでは「口腔粘膜」として総称する。
【００５６】
口腔粘膜を通じた医薬剤の吸収は、以下を含む多くの利点を提供する：肝代謝の初回通過効果および胃腸管の厳しい環境内での薬物の劣化の防止、容易または便利な膜部位へのアクセス、および、痛みのない投与形態（皮下注射による投与と比較した場合）。
【００５７】
好ましくは、本発明の製剤は、それぞれの使用で正確な量の薬を送達が可能なエアゾールまたは非エアゾールディスペンサを通じて送達される。エアゾールディスペンサは、医薬に許容できる噴射剤で充填される。かかるディスペンサは、いくつかの薬物（例えば、ぜんそく薬）の肺への薬物送達で知られている。非エアゾールディスペンサは、スプレーポンプおよびドロップディスペンサを含む。
【００５８】
定量エアゾールディスペンサの使用の１つの利点は、ディスペンサが内蔵式であるので、汚染の可能性が、最小限になることである。さらに、噴射剤は、本発明の混合ミセル製剤の浸透および吸収の向上を提供する。それらは、Ｃ1〜Ｃ2ジアルキルエーテル、ブタン、フッ化炭素噴射剤、水素含有フッ化炭素噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤、その他の非ＣＦＣ噴射剤およびＣＦＣ噴射剤、および、それらの混合物からなる群から選択されることが可能である。好適な噴射剤の例は、テトラフルオロエタン（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンであるＨＦＡ１３４ａ）、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテルおよびジエチルエーテルを含む。
【００５９】
噴射剤は、圧力下では液状であり、医薬製剤を、定量エアゾールディスペンサから微細な霧状で噴射させる。ディスペンサは、定量バルブを有し、該定量バルブの付随の計測チャンバは、好ましくは約１０、５０、２５０、５４０、または５７０μｌ以上であるが、約６６０または６３０μｌ以下のサイズである。インスリンを含有する実施形態において、バルブは、好ましくは約５４０〜６６０μｌのサイズであるが、そのサイズは、５０μｌと小さくてもよい。
【００６０】
定量エアゾールディスペンサに加えられる噴射剤の量は、加圧容器のサイズおよびその中に収容される医薬製剤の量を含む多くの要因に依存する。噴射剤の量は、１回の操作あたりの好適な量の医薬剤の投与を提供すると共に、発泡などの望ましくない現象を防ぐために選択される。医薬剤がインスリンである一実施形態において、医薬製剤の量は、容器内の製剤全体である１０００部に対して（すなわち、医薬製剤プラス噴射剤）５０、６７、７１、７７、または８３部からである。好ましくは、医薬製剤の量は、容器内の製剤全体である１０００部に対して９１部以下である。
【００６１】
ディスペンサまたはディスペンサの１回の操作につき放出される医薬剤の量は、容器内の医薬製剤の性質および量、容器内の噴射剤の性質および量、容器のサイズ、およびディスペンサの定量バルブのサイズを含む多くの要因に従って異なる。
【００６２】
本発明の製剤は、医薬剤を、好適な溶媒内において、ミセル形成化合物と、任意の安定剤と、およびその他の添加物とに混合することにより調製することが可能である。化合物は、一度にまたは順次加えられることが可能である。順次加えられるときは、当該化合物は、溶解度の問題が発生しないことを条件に、いかなる順番で加えられることができる。混合ミセルは、実質的に、いかなる種類の成分混合で形成されるであろう。しかしながら、約役７〜１１ミクロンのサイズを得るために、活発な混合が好ましい。活発な混合は、磁気撹拌機、プロペラ撹拌機、またはソニケータなどの高速撹拌機を使用することによって達成されることが可能である。
【００６３】
一実施形態において、インスリンを含有する医薬製剤「溶液ＩＩＩ」は、２つの溶液「溶液Ｉ」および「溶液ＩＩ」を作り、続いてそれらと溶媒を以下の手順に従って混合することによって調製する。
【００６４】
溶液Ｉの調製
２００ユニットのインスリンを含有するバルク溶液「溶液Ｉ」は、以下のように調製される。溶液Ｉ，ＩＩ，およびＩＩＩ内の各成分の絶対量は、溶液ＩＩＩの最終バッチサイズに基づいて計算されることができる。市販のインスリンの１ｍｇあたりのインスリンのユニット量は、一般的にインスリン１ｍｇあたり約２５．３〜２８．３ユニットの間の市販のインスリン製品によって異なることに留意する。１ｍｇあたりのユニット数の情報は、製品仕様書から容易に判断できる。
ステップ−１  １０±５質量／質量％の噴射水を、磁気撹拌棒を備える適当なサイズのビーカーに加える。
ステップ−２  目標の１２．５ｐＨに達するまで、５Ｍ  ＮａＯＨを、ビーカーにゆっくりと滴下する。
ステップ−３  ２００ユニットの合成ヒトインスリンの結晶（ｒＤＮＡを使用して製造）を加える。
ステップ−４  インスリンが完全に溶解するまで（溶液のｐＨは、７〜８の間でなければならない）、溶液を撹拌し、ボルテックスを防ぐ。
ステップ−５  必要であれば、溶液のｐＨが７〜８に達するまで、５Ｍ  ＮａＯＨまたは７Ｍ  ＨＣｌでｐＨを調節する。
【００６５】
溶液ＩＩの調製
溶液ＩＩは、溶液Ｉに加えられるミセル形成化合物の水溶液である。
ステップ−１  ５０±５質量／質量％の噴射水を、磁気撹拌棒を備える適当なサイズのビーカーに加える。
ステップ−２  引き続きそっと撹拌しながら、０．２５質量／質量％のグリセリンをゆっくりとビーカーに加える。
ステップ−３  ０．０６質量／質量％のグリココール酸ナトリウムを加え、溶解するまで引き続き撹拌する。
ステップ−４  ０．０２質量／質量％のラウリル硫酸ナトリウムを加え、溶解するまで引き続き撹拌する。
ステップ−５  以下の式を有するポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体２．００質量／質量％を加え：ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）aＨ（式中、ａ＝１２およびｂ＝２９である）（ＢＡＳＦ社によって「ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ４４（商標）」で販売）て溶解するまで引き続き撹拌する。
【００６６】
インスリン製剤の調製（溶液ＩＩＩ）
溶液ＩＩＩは、本発明の一実施形態にかかる医薬製剤である。以下のように調製される。
ステップ−１溶液Ｉおよび溶液ＩＩを加える。
ステップ−２溶液のｐＨを確認し、溶液のｐＨが７〜８の間になるまで、必要に応じて、５Ｍ  ＮａＯＨまたは７Ｍ  ＨＣｌでｐＨを調節する。
ステップ−３噴射水で最終バッチサイズにまで適量にする。
ステップ−４溶液を保存用ビーカーに写し、溶液を約５分間撹拌する。２〜８℃で保存する。
【００６７】
溶液ＩＩＩを含む定量エアゾールディスペンサ
一態様に従って、本発明は、本発明にかかる製剤（例えば、溶液ＩＩＩ）を含有する定量エアゾールディスペンサも提供する。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、図１〜４に示される定量エアゾールディスペンサを採用する。定量エアゾールディスペンサ１０は、アクチュエータ１２、２８ｍｌアルミニウムエアゾール缶１４、および定量バルブ１６を有する。公知の方法によって、２ｍｌの溶液ＩＩＩが、エアゾール缶１４に入れられる。次に、缶１４は、これも公知の方法で、約２７．０６グラムのＨＦＡ−１３４ａ噴射剤で充填される。
【００６９】
エアゾール缶１４は、図２〜４において、最善に説明される。エアゾール缶１４は、好ましくは、開口端部１８を有する円筒形である。開口端部１８は、定量バルブ１６のフェルール（以下に記述）と結合するために寸法および構成される。この実施形態における缶１４は、アルミニウムであると共に、ステンレス鋼も、使用されることができる。
【００７０】
図３および図４を参照すると、定量バルブ１６は、３スロット付きハウジング２０と一緒に、それにスライド可能に収容されたステム２２を含む。３スロット付きハウジングおよびステムの好ましい材料は、ポリエステルであるが、アセタール樹脂も、使用することができる。定量バルブ１６は、フェルール２４を含み、該フェルール２４は、エアゾール缶１４の開口端１８の外側の周囲に嵌合するために寸法および構成され、定量バルブを缶に固定するために開口端１８の周囲に圧着される。フェルールの好ましい材料は、アルミニウムである。シーリングガスケット２６は、缶の開口端１８とフェルール２４との間の密封を提供する。シーリングガスケットの好ましい材料は、ニトリル（ブナ）ゴムである。３スロット付きハウジング２０内の計測チャンバ２８は、第１ステムガスケット３０と第２ステムガスケット３２との間に規定される。第１および第２のステムガスケットの好ましい材料は、ニトリル（ブナ）ゴムである。ステムは、上部ステムおよび下部ステムを有し、上部ステムは、端部３６および３８を有するＵ字型の保持経路３４を有し、下部ステムは、端部４２および４４を有する経路４０を有する。保持の原理は、ステムの基部の特定の形状にあり、これは、作動後の異なる圧力下の流体のエアゾール缶からバルブ定量チャンバへの通過を可能にするが、保持経路の毛細管作用によって流体のエアゾール缶への戻り（重力によって）を防ぐ。
【００７１】
ステム２２は、停止（閉鎖）位置と開放位置との間を移動する。図３に示される停止位置内で、保持経路３４の入口端部３６は、第１ステムガスケット３０の上にあり、その結果、エアゾール缶１４の内容物は、保持経路３４に入ることが可能である。保持経路３４の出口端部３８は、第１ステムガスケット３０の下にあり、定量チャンバ２８の内部にある。経路４０の入口端部４２と出口端部４４の両方は、定量チャンバ２８の外側にあり、従って、定量チャンバ２８から経路４０への流体の通過を防ぐ。図４に示される開口位置において、保持経路３４の入口端部３６および出口端部３８は、定量チャンバ２８の第１ステムガスケット３０の上にあり、従って、エアゾール缶１４から定量チャンバ２８へのいかなる流体の流れも防止する。同時に、経路４０の入口端部４２は、第２ステムガスケット３２の上、および、定量チャンバ２８の内部にあり、従って、定量チャンバ２８から通路４０への流体の通過を可能とする。ステム２２は、バネ４６によって図３の停止位置内に付勢される。定量バルブ１６内の定量チャンバ２８は、およそ６００μｌの全容量を保持することが可能である。インスリンのような巨大分子は、上皮膜を通じて不十分に吸収され、唾液に含まれている酵素によって簡単に破壊され、比較的不溶性であるので、大量投与が必要である。したがって、より多くの薬が、これらの損失を補うために、口腔に送達されることが必要である。
【００７２】
アクチュエータ組立体１２は、図１、図３、および図４において、最善に説明される。アクチュエータ１２は、マウスピース５０、ステムブロック４８、およびアクチュエータサンプ５２を有している。ステムブロック４８内に位置するアクチュエータサンプ５２は、バルブステム２２の下端５６を受容するために寸法および構成された入口端部５４、および、スプレーオリフィスと呼ばれる出口端部５８を含む。アクチュエータサンプ５２のスプレーオリフィス５８は、薬を口腔および咽頭の奥に方向付けるために、寸法および構成される。スプレーオリフィス５８は、円形の構成を有することが可能であり、楕円形、矩形、または同様の細長い形状を有することも可能であり、従って、薬を口の両側に方向付け、薬が口腔に達する可能性を増加させる。いくつかの好ましい実施形態は、およそ０．５８〜０．６２ｍｍの直径を有するスプレーオリフィス５８を有するであろう。アクチュエータサンプ５２の好ましい構成は、多くて４５ｍｍ3の実質的に減少された容積である。より好ましいアクチュエータサンプは、４２ｍｍ3を超えない容積を有し、理想的なアクチュエータサンプは、３７ｍｍ3を超えない容積を有するであろう。上記のサンプ容積は、定量エアゾールディスペンサ作動時に、流体の高圧の流れを生成するために十分であろう。
【００７３】
アクチュエータ１２は、該アクチュエータ１２およびエアゾール缶１４上を嵌合するキャップ６０も含む。キャップ６０は、好ましくは、アクチュエータ１２にスライド可能および取り外し可能に固定される。キャップ６０をスライド可能および取り外し可能にアクチュエータ１２に固定する１つの方法は、摩擦によってであり、従って、単にキャップ６０を上方に持ち上げることによって、キャップ６０およびアクチュエータ１２の取り外しまたは再取り付けを可能にする。アクチュエータ１２は、マウスピース５０を覆うために寸法および構成されたダストカバー６８も含む。
【００７４】
この実施形態において、圧力下の噴射剤は、缶の中で液状であり、溶液ＩＩＩの単一相を形成する。しかしながら、噴射剤に対する異なる割合の医薬製剤を有するその他の実施形態において、水相は、噴射剤相から分離することが可能である。かかる場合において、内容物の一部を分注する前に、ユーザが、ディスペンサを振ることを提言する。
【００７５】
アクチュエータが、作動されるときに、インスリンを含有している溶液ＩＩＩは、微細な霧状で定量バルブから噴射される。この実施形態では、約７〜１３ユニットのインスリン（平均で１０ユニット）は、１回の作動につき放出される。これは、１回の操作につき分注される約０．２７ｍｇ〜約０．５０ｍｇのインスリンと同等である。
【００７６】
溶液ＩＩＩおよび定量エアゾールディスペンサ１０に関する更なる詳細は、下記の表１において要約される。
【００７７】
表Ｉ
【００７８】
【表１】
2009517410.tif 000002
【００７９】
製剤のその他の実施形態
本発明にかかる製剤の代替的実施形態は、下記の表において要約される。これらの表において、ＰＯＥ（９）は、ポリオキシエチレイン９ラウレルエーテルである。
【００８０】
表ＩＩ
【００８１】
【表２】
2009517410.tif 000003
【００８２】
表ＩＩＩ
【００８３】
【表３】
2009517410.tif 000004
【００８４】
表ＩＶ
【００８５】
【表４】
2009517410.tif 000005
【００８６】
表Ｖ
【００８７】
【表５】
2009517410.tif 000006
【００８８】
表ＶＩ  
【００８９】
【表６】
2009517410.tif 000007
【００９０】
投与方法
本発明は、定量ディスペンサ（エアゾールまたは非エアゾール）で、製剤を口の中に吹き付けることによって、本発明の医薬製剤を投与する方法を提供する。
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は、発明の方法を説明することを意図しており、いかなる意味においても本発明を限定するものとして見なされるべきではない。
【００９２】
実施例Ｉ
食前食後に単回投与したときと、分割投与したときとの溶液ＩＶの薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）プロファイルの違いを決定するために、研究を行った。溶液ＩＶおよび溶液Ｖ（分割投与として投与）、および、注射されたインスリンであるＨｕｍｕｌｉｎ（商標）ブランドのインスリン（イーライリリー社によって販売されている組み換え製造されたヒトインスリン）の生物学的利用能およびグルコダイナミックプロファイルを比較するためにも、研究を行った。この研究は、以下の段階を含む。
【００９３】
転送段階この段階において、認定患者１９人（すなわち、一定の健康基準を満たしている患者）が、以下のように各患者の適切な投与量を決定するために、３日に亘って様々な量の溶液ＩＶの投与を受けた。
【００９４】
第１日目に、患者には、１６パフの溶液ＩＶを、試験食（液状の標準化された食事、エンシュアプラス：２０ｋＣａｌ／ｋｇ標準体重）の直前８分間に亘って行い、３０秒毎に１パフで、合計１６パフを投与した。試験食の直前（−３０分）、朝食時の試験投与の直前（０分）、および５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０および２４０分後に、血糖値のモニタリングを行った。
【００９５】
この段階の第２日目に、患者には、１３パフの溶液ＩＶの単回投与を試験食の直前６．５分に亘って行い、３０秒ごとに１パフを投与した。血糖値は、前日のように監視した。
【００９６】
この段階の第３日目に、患者には、１０パフの溶液ＩＶの単回投与を試験食の直前５分間に亘って行い、３０秒ごとに１パフを投与した。血糖値は、前日のように監視した。
【００９７】
１６パスを投与され、いかなる時点でも２００ｍｇ／ｄＬの血糖値または３回連続して１８０ｍｇ／ｄＬより大きい血糖値を有するいかなる患者には、クロスオーバ治療段階への参加を許可しなかった。
【００９８】
クロスオーバ治療段階この段階において、同じ１９人の患者が、異なる日に以下の４つの治療計画のそれぞれの対象となった。
Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）ブランドインスリン（注射されるインスリン）
溶液ＩＶ  単回投与−食前
溶液ＩＶ  分割投与−１／２食前および１／２食後
溶液Ｖ  分割投与−１／２食前および１／２食後
各治療計画は、２４時間に亘って投与した。
【００９９】
単回投与計画は、１６パフの溶液Ｖを８分間に亘る投与を含み、１パフは３０秒ごとに投与される。最後のパフが、試験食の３０秒前に受けられるように、第１回目のパフを時間設定した。
【０１００】
溶液ＩＶの分割投与計画の点において、溶液ＩＶは、第１の１／２投与量を食事の４分前に投与した（３０秒ごとに１パフ、合計８パフ、最後のパフと試験食との間は３０秒あけた）。標準化された食事が終わった直後に、患者には、水を２口与え、食事完了２分後に開始して、第２の１／２投与量を行った（３０秒毎に８パフ）。
【０１０１】
溶液Ｖの分割投与計画の点において、溶液Ｖは、第１の１／２投与量を食事の４分前に投与した（３０秒ごとに１パフ、合計８パフ、最後のパフと試験食との間は３０秒あけた）。標準化された食事が終わった直後に、患者には、水を２口与え、食事完了５分後に開始して、第２の１／２投与量を行った（３０秒毎に１パフ、合計８パフ）。
【０１０２】
溶液ＩＶの各パフは、平均で、約５０ユニットのインスリンを含有していた。
【０１０３】
溶液Ｖの各パフは、平均で、約２５ユニットのインスリンを含有していた。
【０１０４】
比較の目的で、５ユニットのＨｕｍｕｌｉｎ（商標）ブランドのインスリンを、別の日に同じ１９人の患者のグループに、食事１５分前に注射した。
【０１０５】
クロスオーバ治療段階の間に、患者には、各治療期間に３回の標準化された食事（液状の標準化された食事、エンシュアプラス：２０ｋＣａｌ／ｋｇ標準体重）を摂取させた。標準化された食事は、３０分に亘って４つの同じ量で摂取させた。
【０１０６】
各治療期間の間に、朝食試験投与の−３０分前、朝食時の試験投与の直後（０分）、および５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０および２４０分後に、血液サンプルを採血した。血糖値およびインスリンの値を、各血液サンプルから測定した。
【０１０７】
各群の平均血糖値を図５に示すグラフにプロットした。このグラフにおいて、青い線は、分割投与された溶液ＩＶを示し、緑の線は、分割投与された溶液Ｖを示し、オレンジの線は、単回投与された溶液ＩＶを示し、黒い線（丸い点）は、注射によって投与されたＨｕｍｕｌｉｎブランドのインスリンを示している。
【０１０８】
この図に示すように、溶液ＩＶおよびＶは、血糖値の制御に効果があり、溶液ＩＶの分割投与は、溶液ＩＶの単回投与よりもやや良好な結果を達成する。
【０１０９】
実施例ＩＩ
溶液ＩＩＩの効果と、注射されるインスリンとを比較し、溶液ＩＩＩの安全性および忍容性を評価するために、１２日間の研究を行った。研究は、上述の定量エアゾールディスペンサを用いて口腔に投与される溶液ＩＩＩの血糖値への影響と、注射されたインスリンの血糖値への影響とを比較した。タンパク質糖化のパラメータであるフルクトサミンを、安全性モニタリングのパネルの一部として測定した。
【０１１０】
１型糖尿病を持つ患者であり、空腹時の血糖値が１４０ｍｇ／ｄＬより低く、食後１時間の血糖値が２００ｍｇ／ｄＬより低かった日が２日続いた１０人の患者が、研究に参加した。
【０１１１】
１２日間の研究期間の間に、患者には、通常の基本インスリングラルギン治療を行った（朝に２／３および夜に１／３）。
【０１１２】
最初の３日間に、各患者には、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）ブランドのインスリン（イーライリリー社によって販売されている組み換え製造されたヒトインスリン）の通常の投与量を、朝、昼、夜の三食のそれぞれ３０分前に注射によって投与した。注射されたインスリンの量は、体重１キログラムあたり０．１ユニットのインスリンを基準にして、患者により異なった。患者は、午前と午後の間食も許可され、間食時に４ユニットまでの投与の選択も有していた。間食時の投与治療を選択した患者は、間食時の投与量を個人の日記カードに記録した。
【０１１３】
４〜１２日目に、各患者には、患者の推奨投与量（事前の研究により決定）に基づき、各食事（朝食、昼食、および夕食）の前後に、５〜８パフの溶液ＩＩＩを行った。溶液ＩＩＩは、上述の定量エアゾールディスペンサを用いて口腔に投与した。測定した血糖値が、食事の終了後３０〜６０分で、１００ｍｇ／ｄＬを超えた場合に、４パフまでの各食事に続く追加的な単回投与を緊急投与として許可した。従って、各食事に関する溶液ＩＩＩの合計最大投与量は、２０パフ（または１日６０パフまで）となった。
【０１１４】
１日３回の食事に加えて、患者には、午前と午後の間食を許可した。患者には、分割投与として、間食時の５パフまでの投与を許可した（例えば、間食前に２パフ、および間食後に２または３パフ）。
【０１１５】
溶液ＩＩＩの各パフは、平均で、約１０ユニットのインスリンを含有していた。
【０１１６】
全１２日間に、朝食前３０分から朝食後４時間までに、血液サンプルを採取した。標準化された食事（エンシュアプラス：４．８ｋＣａｌ／ｋｇ理想体重）が、午前８時（０分）の朝食として出した。朝食の３０分前、朝食時の直前（０分）、および５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０および２４０分後に、血液サンプルを採取した。抹消グルコースの濃度は、ロシュアキュチェックシステムによって２回決定した。グリコシル化血色素（ＨｂＡ  Ｌc−ｎ）およびフルクトサミンの２回の測定は、ロシュ商業用検定（Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  ａｓｓａｙｓ）も用いて得た。
【０１１７】
研究手順は、食前の血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ未満であることを要する。したがって、午前および午後の血糖の調節は、上記のように、日常的なスナック、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）ブランドのインスリンの追加的な皮下注射または溶液ＩＩＩのパフを用いて行った。
【０１１８】
この研究がもたらした平均の平均血糖濃度を、図６に示されるグラフにプロットする。この図において、黒い線は、１０人の患者の平均血糖濃度を時間の関数として示しており、インスリンが注射によって投与された最初の３日間の平均をとった。赤い線は、１０人の患者の平均血糖濃度を時間の関数として示しており、溶液ＩＩＩが上述の定量エアゾールディスペンサを用いて投与された４〜１２日間の平均をとった。
【０１１９】
図６は、注射されたＨｕｍｕｌｉｎ（商標）ブランドのインスリンおよび同様のグルコダイナミック反応を誘発した溶液ＩＩＩを示している。溶液ＩＩＩは、個人の毎日の血糖反応、特に通常の食前の血糖から評価されるように、適切な血糖の制御を提供した。タンパク質糖化の測定は、１２日の研究期間後に、値が低下する傾向を示した。これは、溶液ＩＩＩが、長期使用しても安全であることを示唆している。
【０１２０】
実施例ＩＩＩ
溶液ＸＩＶ（上記の表ＶＩに記載）の、食前食後に単回投与したときと、分割投与したときとの薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）プロファイルの違いを決定するために、実施例１において記述された研究と同様の研究を行った。溶液ＸＩＶ、および、注射したインスリンであるＨｕｍｕｌｉｎ（商標）ブランドのインスリン（イーライリリー社によって販売され組み換え製造されたヒトインスリン）の生物学的利用能およびグルコダイナミックプロファイルを比較するために、さらに研究を行った。この研究において、上記実施例Ｉにおいて記述したのと同じ手順および１９人の患者を採用した。
【０１２１】
結果を、図７に示されるグラフにプロットする。この図は、分割投与として投与したときの溶液ＸＩＶが、各食前の溶液ＸＩＶの単回投与によって生じたプロファイルより良好なグルコダイナミックプロファイルを生じることを示している。さらに、研究は、分割投与した溶液ＸＩＶが、食後の血糖値が、各食事前の溶液ＸＩＶの単回投与またはインスリンの単回投与を通じて達成された血糖値よりも低くなることを示している。高い食後の高血糖値は、循環器疾患の危険因子として関係していると見なされており、分割投与計画の採用が、この危険を最小限にする働きを可能にする。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態を説明の目的で上記に記載したが、請求項に記載の発明から逸脱しない範囲で本発明の詳細の種々変更可能であることは当業者には明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】本発明にかかる製剤を送達するために使用されることができる定量エアゾールディスペンサの正面等角図である。
【図２】定量エアゾールディスペンサのエアゾール缶および定量バルブ組立体の側面図である。
【図３】定量エアゾールディスペンサのアクチュエータ、エアゾール缶、および定量バルブの断面側面図であり、停止位置の定量バルブを示している。
【図４】定量エアゾールディスペンサのアクチュエータ、エアゾール缶、および定量バルブの断面側面図であり、定量バルブが開いている状態を示している。
【図５】本発明にかかる製剤を、食前食後に単回投与したときと、分割投与したときとの当該製剤の薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）プロファイルを示し、かかる製剤の生物学的利用能と、注射されたインスリンとを比較するために、平均血糖値が時間の関数としてプロットされたグラフである。
【図６】本発明の別の実施形態にかかる製剤の生物学的利用能と、注射されたインスリンとを比較するために、平均の平均血糖濃度が時間の関数としてプロットされたグラフである。
【図７】本発明のさらなる実施形態にかかる製剤を、食前食後に単回投与したときと、分割投与したときとの当該製剤の薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）プロファイルを示し、かかる製剤の生物学的利用能と、注射されたインスリンとを比較するために、平均血糖値が時間の関数としてプロットされたグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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