(57)【要約】  酵素コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの有害な活性に関係する症状のための治療を必要とする患者を治療する、治療的に有効な量の式（Ｉ）のコア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの阻害剤［式中：Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ，−ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり；Ｓ１及びＳ２は、独立に選択された糖部分であり；そしてＺは、ステロイド部分である］或いは医薬的に受容可能なその塩、エーテル又はエステルの、それを必要とする患者への投与を含んでなる方法が提供される。【選択図】なし
2009500385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酵素コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの有害な活性に関係する症状の治療のための医薬の製造における、以下の式Ｉ：
【化１】
2009500385.tif 000022
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｓａｃ１及びＳａｃ２は、独立に選択される糖部分であり；そして
Ｚは、ステロイド部分である］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、エーテル又はエステルの使用。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨであり、そして環がグルコース部分である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＯＨである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｓａｃ１が、ペントース又はアルドヘキソースから選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｓａｃ１が、アルドヘキソースである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｓａｃ１が、グルコースである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｓａｃ２が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、キシロース及びラムノースから選択される、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
Ｓａｃ２が、ラムノースである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記ステロイド部分Ｚが、以下の式：
【化２】
2009500385.tif 000023
［式中：
Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１８は、Ｈ及び−ＯＨから独立に選択され；
Ｒ４及びＲ２５は、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ１２は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ又は−ＯＨであるか、或いは通常は更に存在するＨが非存在であり、そしてＲ６が、＝Ｏであり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ又はＣ１−６アシル、或いは以下の式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂ：
【化３】
2009500385.tif 000024
から選択される基であり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又は−ＯＨであるか、或いはＲ９及びＲ１１は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；好ましくはＲ１３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ３であり；
Ｒ２６は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＳ４によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル又はＣ２−８アルキニルであり；
Ｓ４は、糖であり；そして
以下の式：
【化４】
2009500385.tif 000025
は、単結合又は二重結合を表す］
のものである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記ステロイド部分Ｚが、以下の式：
【化５】
2009500385.tif 000026
［式中：
Ｒ２０は、Ｈ又は−ＯＨであり；
Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２３及びＲ２９は、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又は−ＯＨであり；
Ｒ１６は、Ｈ、−ＯＨ、又はＣ１−６アルコキシであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、一緒になって、隣接する炭素原子と接続した二重結合の二番目の結合を表し；
Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル或いは−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ及びＳａｃ３からなる群から選択される一つ又はそれより多い基によって置換されたＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又は＝ＣＨ２であり；
Ｒ２２は、−ＯＨであり；
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ３０は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＳａｃ５によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｓａｃ３及びＳａｃ５は、糖部分から独立に選択され；そして
Ｘは、Ｏ又はＮＨのいずれかである］
からなる群から選択される更なる基を組込んでいる、請求項１７に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ１７が、Ｃ２−６アルケニル或いは−ＯＨ、−ＯＣＨ３及びＳａｃ３からなる群から選択される一つ又はそれより多い基によって置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項１０又は１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ１７が、３−メチルブタ−２−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、４位においてＳａｃ３によって置換された３−メチルブタニル、４位においてＳａｃ３によって置換された１−ヒドロキシ−３−メチルブタニル又は４位においてＳａｃ３によって置換された１−メトキシ−３−メチルブタニルを含んでなる群から選択される、請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｓａｃ３が、グルコースである、請求項１０ないし１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ２１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ又は＝ＣＨ２である、請求項１０ないし１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ２７が、−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｓａｃ４である、請求項１０ないし１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
Ｓａｃ４が、グルコースである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ２８が、３−エチル−４−メチル−ペンタニル又は５−メチル−ヘキサ−４−エニルである；請求項１０ないし１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ３０が、−ＣＨ２−Ｓａｃ５である、請求項１０ないし１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
Ｓａｃ５が、グルコースである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
Ｘが、Ｏである、請求項１０ないし２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が：
プロトグラシリン  プロトネオグラシリン  メチルプロトグラシリン  メチルプロトネオグラシリン、プソイドプロトグラシリン（ｐｓｅｕｄｏｐｒｏｔｏｇｒａｃｉｌｌｉｎ）、ドラセノシド（ｄｒａｃｅｎｏｓｉｄｅ）Ｑ、ジオスコレシド（ｄｉｏｓｃｏｒｅｓｉｄｅ）Ｅ  ドラセノシドＰ  ツベロシド（ｔｕｂｅｒｏｓｉｄｅ）Ｃ、イコゲニン、グラシリン、コレッチシド（ｃｏｌｌｅｔｔｉｓｉｄｅ）ＩＶ、１７−ＯＨグラシリン、ドラカエノシド（ｄｒａｃａｅｎｏｓｉｄｅ）Ｈ  ドラカエノシドＬ、ドラカエノシドＩ、リリオグリコシド（ｌｉｌｉｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）Ｈ、リリオグリコシドＩ、ドラカエノシドＤ、ネオアルソシド（ｎｅｏａｌｓｏｓｉｄｅ）Ａ、ネオアルソシドＣ、ホズロシド（ｈｏｄｕｌｏｓｉｄｅ）Ｖ、ロトシド（Ｌｏｔｏｓｉｄｅ）ＩＩ、化合物１７、化合物２１及び化合物２５；
からなる群から選択される、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
治療される症状が、血管性疾病、自己免疫性及び炎症性症状からなる群から選択される、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
治療される症状が：
多発性硬化症、筋症、網膜症、腎症、アテローマ性動脈硬化症、喘息、リウマチ様関節炎、炎症性大腸炎、移植片拒絶、虚血再潅流傷害、再狭窄、回腸炎、クローン病、血栓症、大腸炎（ｃｈｏｌｉｔｉｓ）、ループス、凍傷、急性白血球仲介肺障害、外傷性ショック、敗血症性ショック、腎炎、乾癬、コリシチチス（ｃｈｏｌｉｃｙｔｉｔｉｓ）、肝硬変、憩室炎、劇症肝炎、胃炎、胃及び十二指腸潰瘍、肝腎症候群、過敏性腸症候群、黄疸、膵炎、潰瘍性大腸炎（ｃｈｏｌｉｔｉｓ）、ウィスコット−アルドリッチ症候群  Ｔ−細胞活性化、ＡＩＤＳ、コア２由来グリカンを使用するために適応したウイルス、細菌、原虫及び寄生虫による感染、癌並びに癌の転移からなる群から選択される、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
請求項２３又は２４のいずれか１項に記載の症状の治療において使用するための、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、本明細書中で、以下コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔと呼ばれる、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ：Ｇａｌβ１，３ＧａｌＮＡｃ−Ｒ（ＧｌｃＮＡｃからＧａｌＮＡｃまで）β１，６−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（コア２β−１，６Ｎ−アセチルアミノトランスフェラーゼとしても知られる、酵素コア２ＧｌｃＮＡｃ−トランスフェラーゼ（ＥＣ２．４．１．１０２）の調節、例えば阻害による治療に対して敏感な疾病に対する医薬的な活性剤としての、既知の及び新規な化合物の使用に関する。
【０００２】
コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの阻害剤、そして特に本発明の化合物は、コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔが関係する疾病のための治療における、そして特に関係する組織の型の酵素活性が正常なレベルに対して上昇したもの、又はコア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの活性を、例えばその正常なレベル若しくはそれより低く低下することが好都合である症状に適用を有する。このような症状の例は、アテローマ性動脈硬化症及び多発性硬化症のような炎症性疾病、糖尿病、癌及びその転移である。
【０００３】
コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの阻害剤は既知であるが、しかし医薬的使用のための単離された活性剤としての臨床的開発段階にあるものはない。既知の化合物の例は、ＷＯ０１８７５４８，Ｋｕｈｎｓ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １０  ３８１−３９４、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌ  Ｏ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２６６（２７）：１７８５８−６２（１９９１）及びＴｏｋｉ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９８（２）：４１７−２３（１９９４）中に開示されている。
【０００４】
本出願人等の同時系属中の出願ＷＯ０５０６０９７７５（本明細書中に参考文献として援用される）は、コアＧｌｃＮＡｃ−Ｔ阻害剤としての治療的使用を有する既知の及び新規なステロイド系配糖体を開示し、治療におけるこのような阻害剤の使用のための基本を考察し、そして多くの疾病におけるコア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの関係に対する基本を詳述している刊行された文献を開示している。式Ｉの化合物は、これらの中では開示されていない。本出願は、コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの阻害剤である更なるステロイド系配糖体化合物、及びこれらの化合物が治療的使用を有する更なる症状を開示する。
【０００５】
現時点で開示されているいくつかのステロイド系配糖体は、制約された数の疾病の系列において以前に試験されている。例えば、ラットにおける胃粘膜の損傷に対する保護において（ＪＰ２００４−１４３１２６及びＭａｔｓｕｄａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２４；１３（６）：１１０１−６（２００３））、抗炎症性活性のためのマウスの耳の浮腫試験において（Ｋｉｍ  ＳＹ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．２２（３）：３１３−６（１９９９））、老化防止において（ＷＯ９９１６７８６）及びアジュバントとして（Ｏｄａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．３８１（１）：６７−７４（２０００））。ＣＮ１２４３１２９及びＣＮ１２３７５８３は、癌における、現時点で開示されているある種の化合物の使用を開示し、そしていくつかの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞毒性アッセイにおいて使用（例えば、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．Ｃ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １２（１６），４４２３−４４２９（２００４）、Ｍｉｍａｋｉ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４（５），３５７−３６４（２０００）、Ｈｕ  Ｋ．Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ，６３（２），１６１−１６５（１９９７）、Ｄｏｎｇ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．６７（９）：８５３−７（２００１）、Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｏ．ｅｔ  ａｌ  Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．３６（２）：４６３−７（１９９４）、Ｈｕ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．６２（６）：５７３−５（１９９６）、Ｈｕ  Ｋ  ａｎｄ  Ｙａｏ  Ｘ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．１２（６）：５４１−７（２００１）、Ｈｕ  Ｋ  ａｎｄ  Ｙａｏ  Ｘ．Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓ．１７（６）：６２０−６（２００３））されているが、然しながら、細胞ベースのアッセイにおける活性のレベルは、コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔ活性の阻害のために開示されている現時点のものよりはるかに低い。上述の刊行物は、ある種のステロイド系配糖体が、コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの阻害剤であることを開示していない。
【０００６】
栄養補助食品として使用されるある種の植物ステロール化合物は、腸からのコレステロールの取込みを妨害し、そして結果として血漿ＬＤＬコレステロールを低下する。然しながら、これらの化合物は、一般的に一日当り数グラムの投与量で使用され、そしてコア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの阻害剤であるかは知られていない。
【０００７】
第１の側面において、本発明は、酵素コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの有害な活性、特に上昇した活性に関係する症状のための治療を必要とする患者を治療する、治療的に有効な量の以下の式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2009500385.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり；Ｓａｃ１及びＳａｃ２は、独立に選択される糖部分（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｍｏｉｅｔｉｅｓ）であり；そしてＺは、その３位の環の炭素によって示される酸素に接続するステロイド部分（ｓｔｅｒｏｉｄ  ｍｏｉｅｔｙ）である］
のコア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの阻害剤、或いは医薬的に受容可能なその塩、エーテル、エステル又は互変異性体の、それを必要とする患者への投与を含んでなる方法を提供する。
【００１０】
式Ｉの環は、環Ａと命名される。
従来の技術は、コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔを、多くの症状と関連付けし（特に分枝オリゴ糖の合成とのその関連により）、従って、本発明人等は、コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの調節、特に阻害が、特に血管性疾病、（糖尿病の合併症を含む）、自己免疫性及び炎症性症状を治療するために使用することができることを特定した。本発明による治療にかけられる特別な症状は、筋症、網膜症、腎症、アテローマ性動脈硬化症、喘息、リウマチ様関節炎、炎症性大腸炎、移植片拒絶、虚血再潅流傷害（例えば脳卒中、心筋虚血、例えば出血性ショック後の腸再潅流）、再狭窄、回腸炎、クローン病、血栓症、例えば潰瘍性大腸炎（ｃｈｏｌｉｔｉｓ）を含む大腸炎（ｃｈｏｌｉｔｉｓ）、ループス、凍傷、急性白血球仲介肺障害（例えば成人呼吸促拍症候群）、外傷性ショック、敗血症性ショック、腎炎、乾癬、コリシチチス（ｃｈｏｌｉｃｙｔｉｔｉｓ）、肝硬変、憩室炎、劇症肝炎、胃炎、胃及び十二指腸潰瘍、肝腎症候群、過敏性腸症候群、黄疸、膵炎、潰瘍性大腸炎（ｃｈｏｌｉｔｉｓ）、ヒト顆粒球性エーリキア症、ウィスコット−アルドリッチ症候群  Ｔ−細胞活性化、ＡＩＤＳ、コア２由来グリカンを使用するために適応したウイルス、細菌、原虫及び寄生虫による感染、並びに癌である。癌の転移は、本発明の方法によって特に治療可能である。癌は、白血病、リンパ腫、黒色腫、腺腫、肉腫、固体組織の癌腫を含む；特に癌は、前立腺、精巣、乳腺、膵臓、子宮頚部、子宮、腎臓、肺、直腸、乳房、胃、甲状腺、頚部、頚椎、大腸、唾液腺、胆管、骨盤、縦隔、尿道、気管支原生、膀胱、食道、結腸、小腸及び肉腫（例えばカポジ肉腫）並びに腺腫性ポリープを含む。治療に対して特に感受性の癌は、口腔癌腫、肺腺癌のような肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌腫、肝腫瘍、胃腫瘍、結腸腫瘍、前立腺癌、精巣腫瘍、乳腺癌、肺腫瘍、口腔癌腫である。特別な適用は、コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔ活性が上昇した場合の癌又はその転移において見出される。
【００１１】
式Ｉの化合物は：好ましくはＲ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルであり；更に好ましくはＲ１が、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり；更になお好ましくは、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨであり；更になお好ましくはＲ１が、−ＣＨ２ＯＨでり、そして環Ａが、グルコース又はガラクトース部分であり；最も好ましくはグルコースであり；好ましくはＲ２が、Ｈ又は−ＯＨである；
もの、或いは医薬的に受容可能なその塩、エーテル、エステル又は互変異性体である。
【００１２】
糖Ｓａｃ１及びＳａｃ２は、制約されるものではないが、単糖、二糖、三糖、四糖及び多糖を含む。好ましくはＳａｃ１及びＳａｃ２は単糖であるが、しかし二又はオリゴ糖として独立に選択することができる。好ましくはＳａｃ１及びＳａｃ２は、テトロース  ペントース及びヘキソースから独立に選択される；
好ましくはＳａｃ１は、ペントース、デオキシアルドヘキソース及びアルドヘキソースから選択される；更に好ましくは、Ｓａｃ１は、アラビノース、キシロース、キノボース  ラムノース又はアルドヘキソースから選択され、更に好ましくはＳａｃ１は、アラビノース、キシロース、キノボース、ラムノース、グルコース、マンノース、グロース、アルトロース、アロース  イドース及びタロースからなる群から選択され、更になお好ましくはＳａｃ１は、ラムノース又はグルコースであり；最も好ましくはこれは、グルコースである。
【００１３】
好ましくはＳ２は、ペントース、デオキシ−アルドヘキソース及びアルドヘキソースから選択される；更に好ましくはＳ２は、アラビノース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、及びデオキシアルドヘキソースから選択される；更に好ましくは、Ｓ２は、アラビノース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、及び６−デオキシアルドヘキソースからなる群から選択される；更に好ましくはＳ２は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、キシロース及びラムノースから選択される；更に好ましくは、これは、ラムノースである。
【００１４】
好ましい組合せにおいて、環Ａは、グルコース又はガラクトースであり、Ｓａｃ１は、アラビノース、キシロース、キノボース、ラムノース、グルコース、マンノース、ガラクトース、アルトロース、アロース  イドース及びタロース、更に好ましくはグルコース又はラムノースであり、そしてＳ２は、ラムノースである。
【００１５】
特に好ましいものは、以下の式ＩＩＩ：
【００１６】
【化２】
2009500385.tif 000004
【００１７】
の化合物である。
式中、環Ａは、グルコース部分であり、そしてこの式は、以下の式：
【００１８】
【化３】
2009500385.tif 000005
【００１９】
と書くことができ、最も好ましいものは、ステロイド部分Ｚが、６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル（１→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシドである化合物である。
【００２０】
式中、Ｇｌｃはグルコースであり、Ｒｈａはラムノースであり、そして２及び３は、中央のＧｌｃ基への接続の位置を指す。
用語“ステロイド部分”は、以下の式Ｖ：
【００２１】
【化４】
2009500385.tif 000006
【００２２】
に示す四環式環系を含んでなる部分を意味する。
典型的には、糖環Ａは、ステロイド部分Ｚに、３位で接続している。典型的には、ステロイド部分の環系は、例えば一つ又はそれより多い更なる環及び／又は一つ又はそれより多い二重結合及び／又は一つ又はそれより多い置換基の添加によって改変されている。ステロイド部分は、例えばコレスタン、プレグナン、アンドロスタン、エストラン、コレステロール、コラン、プロゲスチン、デヒドロエピアンドロステロン又はその７−ケト若しくは７−ヒドロキシ類似体或いは胆汁酸のようなミネラロコルチコイドの環系を有することができる。
【００２３】
一つの好ましい態様において、ステロイド部分は、それ自体利益があるか、又は中立であるステロイドのものである。中立によって、ステロイド環が、例えばＦＤＡによって又はＧＲＡＳのように認可されたか否かに関わらず、ヒト又は動物における使用のために適していると考えられるものであることを意味する。利益がある、によって、ステロイドが、これが別個に投与された場合、ヒト又は動物にとって利益のある効果を有することを意味する。
【００２４】
ステロイド部分Ｚは、例えば天然の原料（例えば植物原料）から誘導可能なステロイド系サポゲニンのものであるか、又はそれ自体このような植物のステロイド系サポゲニンから化学的改変によって誘導可能であるステロイド部分であることができる。サポゲニンは、例えばフロスタノール配糖体、スピロスタノール配糖体（窒素及び酸素含有環を持つものを含む）ダマラン配糖体、又は他のステロイド系サポニンのものであることができる。
【００２５】
ステロイド部分Ｚは、例えば以下の式ＶＩ：
【００２６】
【化５】
2009500385.tif 000007
【００２７】
のステロイド部分であることができる。
ステロイド核Ｖ又はＶＩに組込むことができる基或いは環は、以下の式ＶＩａないしＶＩｅ：
【００２８】
【化６】
2009500385.tif 000008
【００２９】
に記載したものから選択され、式中、点線は、ステロイド核の関連する環を表す。
式中：
Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１８及びＲ２０は、Ｈ及び−ＯＨから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５及びＲ２９は、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；好ましくはＲ４、Ｒ１４、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５及びＲ２９は、−ＣＨ３であり；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ１２は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；好ましくはＲ５、Ｒ７及びＲ１２は、Ｈ及び−ＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ又は−ＯＨであるか、又は通常は更に存在するＨが非存在であり、そしてＲ６が、＝Ｏであり；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ又はＣ１−６アシル、或いは以下の式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂ：
【００３０】
【化７】
2009500385.tif 000009
【００３１】
から選択される基であり；好ましくはＲ８は、Ｈ、−ＯＨ又はアセチル、或いはＶＩＩａ又はＶＩＩｂから選択される基であり；
Ｒ９は、Ｈである。
【００３２】
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル又は−ＯＨであるか、或いはＲ９及びＲ１１は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−基を形成し；好ましくはＨ、−ＯＨ又は−ＣＨ３であるか、或いはＲ９及びＲ１１は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−基を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；好ましくはＲ１３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ３である。
【００３３】
Ｒ１５は、Ｈ又は−ＯＨである。
Ｒ１６は、Ｈ、−ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、一緒になって、隣接する炭素原子を接続する二重結合の二番目の結合を表し；好ましくはＲ１６は、Ｈ、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３であるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、一緒になって、隣接する炭素原子を接続する二重結合の二番目の結合を表し；
Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、或いは−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ及びＳ３からなる群から選択される一つ又はそれより多い基によって置換されたＣ１−６アルキル基であり；好ましくはＲ１７は、Ｃ２−６アルケニル、或いは−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ及びＳ３からなる群から選択される一つ又はそれより多い基によって置換されたＣ１−６アルキル基であり；更に好ましくはＲ１７は、Ｃ２−６アルケニル、或いは−ＯＨ、−ＯＣＨ３及びＳ３からなる群から選択される一つ又はそれより多い基によって置換されたＣ１−６アルキル基であり；更になお好ましくはＲ１７は、３−メチルブタ−２−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、４位においてＳ３によって置換された３−メチルブタニル、４位においてＳ３によって置換された１−ヒドロキシ−３−メチルブタニル又は４位においてＳ３によって置換された１−メトキシ−３−メチルブタニルを含んでなる基から選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又は＝ＣＨ２であり；好ましくはＲ２１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ又は＝ＣＨ２であり；
Ｒ２２は、−ＯＨであり；
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；好ましくはＲ２４は、Ｃ２−６アルケニルであり；最も好ましくはこれは、２−メチルプロパ−２−エニルであり；
Ｒ２６は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＳ４によって置換されたＣ１−６アルキルであり；好ましくはＲ２７は、Ｃ１−６アルキル又はＳ４によって置換されたＣ１−６アルキルであり；更に好ましくはＲ２７は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｓ４である。
【００３４】
Ｒ２８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル又はＣ２−８アルキニルであり；好ましくはＲ２８は、Ｃ１−８アルキル又はＣ２−８アルケニルであり；更に好ましくは３−エチル−４−メチル−ペンタニル又は５−メチル−ヘキサ−４−エニルであり；
Ｒ３０は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＳ５によって置換されたＣ１−６アルキルであり；好ましくはＲ３０は、Ｓ５によって置換されたＣ１−６アルキルであり；更に好ましくはＲ３０は、−ＣＨ２−Ｓ５であり；
Ｒ３１は、Ｃ１−６アルキルであり；好ましくはＲ３１は、−ＣＨ３であり；そして
Ｓａｃ３、Ｓａｃ４及びＳａｃ５は、糖から独立に選択され；好ましくはＳａｃ３、Ｓａｃ４及びＳａｃ５は、単糖から独立に選択され；更に好ましくはこれらは、ヘキソース、ペントース又はテトロースから独立に選択され；更になお好ましくはこれらは、グルコース、ガラクトース、キノボース、フコース、アラビノース及びキシロースから独立に選択され、最も好ましくはこれらは、グルコースである。
【００３５】
以下の式：
【００３６】
【化８】
2009500385.tif 000010
【００３７】
は、二重結合又は単結合のいずれかの結合を表し；そして
Ｘは、Ｏ又はＮＨのいずれかであり；好ましくはＸは、Ｏである。
更なる基ＶＩ（ａ）ないしＶＩ（ｅ）が組込まれていない好ましいステロイド部分Ｚは、Ｒ５がＣ１−６アルキルであり；Ｒ７がＨであり；そしてＲ８がＶＩＩ（ａ）であるものであり；好ましくはＲ５はＣ１−６アルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＶＩＩ（ａ）であり；Ｒ１１はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６はＨ又は−ＯＨであり；更に好ましくはＲ５はＣ１−６アルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＶＩＩ（ａ）であり；Ｒ１１はＣ１−６アルキルであり；Ｒ６はＨ又は−ＯＨであり、Ｒ１２はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１３はＣ１−６アルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルである。
【００３８】
更なる基ＶＩ（ａ）ないしＶＩ（ｅ）が組込まれていない更なる好ましいステロイド部分Ｚは、Ｒ５がＣ１−６アルキルであり；Ｒ７がＨであり；そしてＲ８がＶＩＩ（ｂ）であるものであり；好ましくはＲ５はＣ１−６アルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＶＩＩ（ｂ）であり、そしてＲ１２、Ｒ１３及びＲ１１はＣ１−６アルキルであり；更に好ましくはＲ５はＣ１−６アルキルであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＶＩＩ（ｂ）であり、そしてＲ１２、Ｒ１３及びＲ１１はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ６はＨである。
【００３９】
更なる基ＶＩ（ａ）ないしＶＩ（ｅ）が組込まれていない更なる好ましいステロイド部分Ｚは、Ｒ５がＨであり；Ｒ７がＣ１−６アルキルであり；そしてＲ８がＣ１−６アシルであるものであり；好ましくはＲ５はＨであり；Ｒ７はＣ１−６アルキルであり；Ｒ８はＣ１−６アシルであり；Ｒ１２及びＲ１３はＨであり；Ｒ１１はＨ又は−ＯＨである。
【００４０】
更なる基ＶＩ（ａ）ないしＶＩ（ｅ）が組込まれていない更なる好ましいステロイド部分Ｚは、Ｒ５がＨであり；Ｒ７がＣ１−６アルキルであり；そしてＲ８がＶＩＩｂであるものであり；好ましくはＲ５はＨであり；Ｒ７はＣ１−６アルキルであり；Ｒ８はＶＩＩｂであり；Ｒ１２及びＲ１３はＨであり；そしてＲ１１はＨ又は−ＯＨである。
【００４１】
更なる基ＶＩ（ａ）が組込まれている好ましいステロイド部分Ｚは、Ｒ５がＨであり、Ｒ７がＣ１−６アルキルであり；Ｒ８がＨ又は−ＯＨであり；Ｒ１２及びＲ１３がＨであり、そしてＲ１７がＣ２−６アルケニル、或いは−ＯＨ、−ＯＣＨ３及びＳ３からなる群から選択される一つ又はそれより多い基によって置換されたＣ１−６アルキル基であるものであり；好ましくはＲ５はＨであり、そしてＲ７はＣ１−６アルキルであり；Ｒ８はＨ又は−ＯＨであり；Ｒ１２及びＲ１３はＨであり、そしてＲ１７は３−メチルブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、４位においてＳ３によって置換された３−メチルブタニル、４位においてＳ３によって置換された１−ヒドロキシ−３−メチルブタニル又は４位においてＳ３によって置換された１−メトキシ−３−メチルブタニルを含んでなる群から選択される。
【００４２】
更なる基ＶＩ（ａ）が組込まれている更なる好ましいステロイド部分Ｚは、Ｒ５がＣ１−６アルキルであり、Ｒ７がＨであり、そしてＲ１７がＣ２−６アルケニルであるものであり；好ましくはＲ５はＣ１−６アルキルであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ１７はＣ２−６アルケニルであり、Ｒ１２及びＲ１３はＣ１−６アルキルであり；更に好ましくはＲ５はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ７はＨであり、Ｒ１７はＣ２−６アルケニルであり、Ｒ１２及びＲ１３はＣ１−６アルキルであり；更に好ましくはＲ５はＣ１−６アルキルであり、そしてＲ７はＨであり、Ｒ１７はＣ２−６アルケニルであり、Ｒ１２及びＲ１３はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１５は−ＯＨである。
【００４３】
更なる基ＶＩ（ｃ）が組込まれている好ましいステロイド部分Ｚは、Ｒ５がＨであり、Ｒ７がＣ１−６アルキルであり、Ｒ８がＨ又は−ＯＨであり；Ｒ１１がＨ又は−ＯＨであり；Ｒ１２及びＲ１３がＨであるものである。
【００４４】
式ＶＩ（ａ）及びＶＩ（ｂ）の好ましいステロイド部分は、図１に例示した構造を有するものであり：なお更に好ましくはそこに記載した置換を有する。
それぞれの場合、“２５”と標識された炭素原子は、Ｒ又はＳ配置のいずれかであることができる。
【００４５】
Ｘ＝Ｏである式ＶＩｃの好ましいステロイド部分Ｚは、例えば：サルササポゲニン、スミラゲニン、１２β−ヒドロキシスミラゲニン、ロデアサポゲニン、イソロデアサポゲニン（ｉｓｏｒｈｏｄｉａｓａｐｏｇｅｎｉｎ）、サモゲニン（ｓａｍｏｇｅｎｉｎ）、１２β−ヒドロキシサモゲニン、マルコゲニン、ヨノゲニン（ｙｏｎｏｇｅｎｉｎ）、コンバラゲニン（ｃｏｎｖａｌｌａｇｅｎｉｎ）Ａ、コンバラゲニンＢ、トコロゲニン（ｔｏｋｏｒｏｇｅｎｉｎ）、チゴゲニン、ネオチゴゲニン、ギトゲニン、アギゲニン（ａｇｉｇｅｎｉｎ）  ジギトゲニン、クロロゲニン、パニクロゲニン（ｐａｎｉｃｕｌｏｇｅｎｉｎ）、（２５Ｒ）−スピロスタン−３β，１７α，２１−トリオール、アロゲニン（ａｌｌｏｇｅｎｉｎ）、（２５Ｒ）−５α−スピロスタン−２α，３β，５α，６α−テトラオール、（２４Ｓ，２５Ｒ）−５α−スピロスタン−２α，３β，５α，６β，２４−ペンタオール、ヤモゲニン  ジオスゲニン、ユッカゲニン、リラゲニン（ｌｉｌａｇｅｎｉｎ）、ルスコゲニン、（２５Ｓ）−ルスコゲニン、ネオプラセリゲニン（ｎｅｏｐｒａｓｅｒｉｇｅｎｉｎ）、ペンノゲニン（ｐｅｎｎｏｇｅｎｉｎ）、イソヌアチゲニン（ｉｓｏｎｕａｔｉｇｅｎｉｎ）、セパゲニン（ｃｅｐａｇｅｎｉｎ）、２４ａ−ヒドロキシペンノゲニン、オフィオゲニン（ｏｐｈｉｏｇｅｎｉｎ）、シビリコゲニン（ｓｉｂｉｒｉｃｏｇｅｎｉｎ）、コンバラマロゲゲニン（ｃｏｎｖａｌｌａｍａｒｏｇｅｎｉｎ）、ネオルスコゲニン、ヘコゲニン、ネオヘコゲニン、マノゲニン（ｍａｎｏｇｅｎｉｎ）、シサラゲニン（ｓｉｓａｌａｇｅｎｉｎ）及びヒスピゲニン（ｈｉｓｐｉｇｅｎｉｎ）のラジカルを有するものである。
【００４６】
Ｘ＝ＮＨである式ＶＩｃの好ましいステロイド部分、Ｚは、例えば：ソラソジン、ソラズルシジン、トマチジン及び５−デヒドロトマチジンのラジカルを有するものである。
式ＶＩ（ｃ）の好ましいステロイド部分Ｚは、図４に例示した環構造を有し；なお更に好ましくはその中に記載した置換を有するものである。
【００４７】
式ＶＩの更なる好ましいステロイド部分Ｚは、図５に例示した環構造を有し；なお更に好ましくはその中に記載した置換を有するものである。
好ましいステロイド部分ＶＩｉないしＶＩｘｘｘｉｉは、本明細書中又は表２の参考文献中のステロイド系配糖体化合物から、そして更にＨｏｓｔｅｔｔｍａｎ  Ｋ．Ｓａｐｏｎｉｎｓ．Ｃａｎｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  ＵＫ．（１９９５）、Ｏｒｉ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．３１（８）：２７６７−７５（１９９２）、Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８，３１６３−３１７０（１９８９）から誘導することができる。
【００４８】
好ましい式Ｉの化合物は、好ましいステロイド部分−Ｚ−のいずれかを、好ましい糖部分と組合せる。
好ましい式Ｉの化合物は、プロトグラシリン  プロトネオグラシリン  メチルプロトグラシリン  メチルプロトネオグラシリン、プソイドプロトグラシリン（ｐｓｅｕｄｏｐｒｏｔｏｇｒａｃｉｌｌｉｎ）、ドラセノシドＱ、ジオスクラシドＥ、ドラセノシドＰ  ツベロシドＣ  イコゲニン  グラシリン、コレッチシドＩＶ  １７−ＯＨグラシリン  ドラカエノシドＨ  ドラカエノシドＬ、ドラカエノシドＩ、リリオグリコシドＨ、リリオグリコシドＩ、ドラカエノシドＤ、ネオアルソシドＡ、ネオアルセシドＣ及びホズロシドＶ、ロトシドＩＩである。
【００４９】
いまだに命名されていない更なる好ましい化合物は、表２の化合物１７、２１及び２５である。
好ましい化合物は、次の化学名を有する。プロトグラシリンは、［（３β，２２α，２５Ｒ）−２６−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）−２２−ヒドロキシフロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラシド］であり、プロトネオグラシリンは、［（３β，２２α，２５Ｓ）−２６−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２２−ヒドロキシフロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、メチルプロトグラシリンは、［（３β，２２α，２５Ｒ）−２６−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２２−メトキシフロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、メチルプロトネオグラシリンは、［（３β，２２α，２５Ｓ）−２６−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２２−メトキシフロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコ−ピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラニシド］であり、プソイドプロトグラシリンは、［（３β，２５Ｒ）−２６−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フロスタ−５，２０（２２）−ジエン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、ドラセノシドＱは、［（３β）−２６−（β−Ｄ−グルコ−ピラノシルオキシ）−１４−ヒドロキシフロスタ−５，２０（２２）−ジエン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、ジオスコレシドＥは、［２６−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−３β，２６−ジヒドロキシ−２３（Ｓ）−メトキシル−２５（Ｒ）−フロスタ−５，２０（２２）−ジエン−３−Ｏ−α−Ｌ−ラムノピラノシル（ｌ→２）−［β−Ｄ−グルコピラノシル（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、ドラセノシドＰは、［（３β）−２６−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１４，２２−ジヒドロキシフロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−β−Ｄ−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−グルコピラノシドであり、ツベロシドＣは、［（２α，３β，５α，２５Ｓ）−２６−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２−ヒドロキシフロスト−２０（２２）−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、イコゲニンは、［（３β，２２α，２５Ｒ）−２６−ヒドロキシ−２２−メトキシフロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノ−ピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、グラシリンは、［（３β，２５Ｒ）−スピロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコ−ピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシドであり、コレッチシドＩＶは、［［（３β，２５Ｓ）−スピロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、１７−ＯＨグラシリンは、［（３β，２５Ｒ）−１７−ヒドロキシスピロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、ドラカエノシドＨは、［（３β）−１４−  ヒドロキシスピロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシドであり、ドラカエノシドＬは、［（３β，２４Ｓ，２５Ｒ）−１４，２４−ジヒドロキシスピロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド］であり、ドラカエノシドＩは、［（３β）−スピロスタ−５，２５（２７）−ジエン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノ−ピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、リリオグリコシドＨは、［（３β，２５Ｓ）−２７−ヒドロキシスピロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、リリオグリコシドＩは、［（３β，２５Ｒ）−２７−［（３Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ｌ−オキソブトキシ］スピロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノ−ピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、ドラカエノシドＤは、［３−［（Ｏ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコ−ピラノシル）オキシ］−１４−ヒドロキシ−プレグナ−５，１６−ジエン−２０−オンであり、ネオアルソシドＡは、［（３β，１２β，２３Ｓ，２４Ｓ）−２０，２４−エポキシ−ｌ２，２３，２５−トリヒドロキシダマラン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（１→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、ネオアルソシドＣは、［（３β，４α，１２β，２３Ｓ，２４Ｓ）−２０，２４−エポキシ−１２，２３，２５，２８−テトラヒドロキシダマラン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、ホズロシドＶは、［（３β，１６β，２３Ｒ）−１６，２３：１６，３０−ジエポキシ−２０−ヒドロキシ−１３−メチルダンマール−２４−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピ��ノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシドであり、そしてロトシドＩＩは、［（３β，１５α，１６β，２２Ｒ）−１６，２２−エポキシ−１５，１６，２０−トリヒドロキシダンマール−２４−エン−３−イル−Ｏ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコ−ピラノシド］である。
【００５０】
化合物１７は、［（３β，２４Ｒ，２５Ｒ）−１７，２４−ジヒドロキシスピロスト−５−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、化合物２１は、［（３β）−２１−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２０−ヒドロキシダンマール−２４−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］であり、そして化合物２５は、［（３β，１６β，２２Ｒ）−１６，２２：１６，３０−ジエポキシ−２０−ヒドロキシダンマール−２４−エン−３−イルＯ−６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル−（ｌ→２）−Ｏ−［β−Ｄ−グルコピラノシル−（ｌ→３）］−β−Ｄ−グルコピラノシド］である。
【００５１】
いずれかの好ましい置換基（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルのような）が、１ないし６個の炭素原子から構成される（即ちＣ１−６）と記述された場合、このような置換基は、１ないし４個の炭素原子（即ちＣ１−４）を持つことが更に好ましく、１又は２個の炭素原子を持つ（即ちメチル又はエチル）ことが更になお好ましく、そして一つのみの炭素原子を持つ（即ちメチルの形態である）ことが最も好ましい。同様に、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基のような部分的な置換基が、１ないし６個の炭素原子から構成される（即ちＣ１−６）と記述された場合、このような置換基は、互いに独立に、１ないし４個の炭素原子（即ちＣ１−４）を持つことが更に好ましく、１又は２個の炭素原子を持つ（即ちメチル又はエチル）ことが更になお好ましく、そして一つのみの炭素原子を持つ（即ちメチルの形態である）ことが最も好ましい。
【００５２】
アルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルは、鎖中の炭素の数が許す場合、直鎖又は分枝鎖のいずれかであることができる。Ｃ１−６アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル又は第三ブチル、イソ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル及び１，３−ジメチルブチルであることができる。Ｃ１−６アルケニルラジカルは、例えば、アリル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−ブタ−３−エニル、１−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニルであることができる；Ｃ１−８アルケニルラジカルは、Ｃ１−６アルケニルのいずれかであることができ、そして更に例えば５−メチル−ヘキサ−５−エニル、４−メチル−ヘキサ−５−エニル、３，４−ジメチル−ヘキサ−２−エニルであることもできる  Ｃ１−６アルキニルは、例えば、プロパルギル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニルであることができる。
【００５３】
Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基は、化学的に可能である場合、Ｃ１−６モノヒドロキシアルキル又はＣ１−６ジヒドロキシアルキル基のいずれかであることができる。
部分が、今度は糖部分によって置換されていることができる場合、結合が糖の酸素を経由して、以下の式：
【００５４】
【化９】
2009500385.tif 000011
【００５５】
のような基を形成することが好ましい。
式Ｉにおいて、糖部分は、複数のキラル中心を含んでなる。従って、それぞれの糖の炭素原子１、２、３、４及び５は、独立にＲ又はＳの形態であることができる。アノマー炭素の形態によるが、それぞれの糖は、独立にアルファ又はベータアノマーの形態のいずれかであることができる。環Ａにおいて、ベータの形態が好ましい。これらのキラル中心の周りの配置及び置換基Ｒ１及びＲ２の素性によるが、個別の単糖は多くの異なった形態を取ることができる。従って例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２が−ＯＨである場合、糖部分は、例えばアラビノピラノース、リキソピラノース、リボピラノース又はキシロピラノースのように配置されることができる；好ましくは糖は、キシロピラノース又はアラビノピラノースである；更に好ましくは糖はキシロピラノースである。
【００５６】
Ｒ１が−ＣＨ３であり、そしてＲ２が−ＯＨである場合、糖部分Ａは、６−デオキシヘキソピラノースであり、そして６−デオキシアロース、６−デオキシアルトロース、６−デオキシガラクトース（フコース）、６−デオキシグルコース（キノボース）、６−デオキシグロース、６−デオキシイドース、６−デオキシマンノース（ラムノース）又は６−デオキシタロースのように配置されることができ、好ましくはこれは、フコース又はキノボースである；最も好ましくはこれは、キノボースである。
【００５７】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ２が−ＯＨである場合、糖部分Ａは、ヘキソピラノースであり、そして例えば、アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース  グロース、イドース、マンノース又はタロースであることができる；好ましくはこれは、ガラクトース又はグルコースであり、そして更に好ましくはグルコースである。
【００５８】
糖は、制約されるものではないが、単糖、二糖、三糖、四糖及び多糖を含む。好ましくは糖部分は単糖であるが、しかし二又はオリゴ糖として独立に選択することができる。
単糖は、制約されるものではないが、テトロース、ペントース、ヘキソース及びヘプトースを含む；テトロース  ペントース及びヘキソースが好ましい。
【００５９】
テトロースは、例えばエリトロース及びトレオースのようなアルドテトロース、並びにアルドケトース  エリスルロースであることができる。
ペントースは、制約されるものではないが、アラビノース、リキソース、リボース及びキシロースのようなアルドペントース、並びにリブロース及びキシルロースのようなケトペントース、並びに２−デオキシリボース及び３−デオキシリボースのようなデオキシペントースを含む。好ましいペントースは、キシロース及びアラビノースである。ペントースは、フラノース（例えばアラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノース）又はピラノース（例えばアラビノピラノース、リキソピラノース、リボピラノース及びキシロピラノース）の形態であることができる。
【００６０】
ヘキソースは、制約されるものではないが、アロース、アルトロース、ガラクトース、タロース、グロース、イドース、マンノース及びグルコースのようなアルドヘキソース（好ましいものは、グルコース、マンノース、グロース、アルトロース、アロース  イドース及びタロースである）並びにフルクトース、プシコース、ソルボース及びタガトースのようなケトヘキソース（ｋｅｔｏｋｅｘｏｓｅｓ）を含む。
【００６１】
ヘキソースは、更に結合基以外のいずれかの位置の一つの−ＯＨ基が−Ｈ基になった、デオキシヘキソースであることもできる。６−デオキシヘキソースは、例えば６−デオキシアロース、６−デオキシアルトロース、６−デオキシガラクトース（フコース）、６−デオキシグルコース（キノボース）、６−デオキシグロース、６−デオキシイドース、６−デオキシマンノース（ラムノース）又は６−デオキシタロースである。デオキシヘキソースは、更に２−デオキシ、３−デオキシ、４−デオキシ及び５−デオキシヘキソースであることもできる。酸素は、一つより多い位置で欠如することができる。デオキシヘキソースの例は、−２−デオキシ−グルコース、２−デオキシガラクトース、４−デオキシフコース、３−デオキシガラクトース、２−デオキシグルコース、３−デオキシグルコース、４−デオキシグルコースである。デオキシ−アルドヘキソースが好ましい。
【００６２】
ヘキソースは、更にガラクトサミン、グルコサミン及びマンノサミンのようなヘキソサミン、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−マンノサミン及びＮ−アセチルグルコサミンのようなｎ−アセチルヘキソサミンも含む。好ましいヘキソースは、アルドヘキソース及びデオキシヘキソースであり、特に好ましいヘキソースは、グルコース、ガラクトース、キノボース、フコース及びラムノースである。
【００６３】
ヘキソースは、フラノース又はピラノースの形態；好ましくはピラノースの形態であることができる。
他の単糖は、ウロン酸、例えばフルクツロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、グルクロン酸、グルロン酸、マンヌロン酸及びタガツロン酸；セドヘプツロース、シアル酸、ノイラミン酸、ムラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルムラミン酸、Ｏ−アセチルノイラミン酸、及びＮ−グリコリルノイラミン酸を含む。
【００６４】
ヘキソースの中で、アルドヘキソース及びデオキシヘキソース（特にデオキシアルドヘキソース）が好ましい；ペントースの中で、アルドペントース及びデオキシ−ペントース（特にデオキシアルドペントース）が好ましい。
【００６５】
式１の化合物の医薬的に受容可能なエステルは、例えば、脂肪族又は芳香族カルボン酸或いはスルホン酸とのエステルである。脂肪族カルボン酸は、例えば６個までの炭素原子のもの、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル  スクシニル又はマリル（ｍａｌｙｌ）であることができる。芳香族カルボン酸は、例えば安息香酸であることができ、スルホン酸は、メチルスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸であることができ、そしていずれかの利用可能なエステル化可能な位置におけるエステルを含む。
【００６６】
医薬的に受容可能なエステルは、更に糖の−ＯＨ基が６個までの炭素原子の脂肪族カルボン酸でエステル化されている既知の化合物を含む。更に含まれるものは、２６位の炭素においてヒドロキシメチルグルテリル（ｇｌｕｔｅｒｙｒｉｃ）酸又はそのメチルエステルのような化合物との既知のエステル（例えば化合物１９及び構造ＶＩｘｘｉｖ）である。
【００６７】
医薬的に受容可能なエーテルは、例えば、例えば糖部分又はステロイド部分上の利用可能な−ＯＨ基のいずれかにおいて、一つ又はそれより多い−ＯＨ基を、アルコキシ基に転換することによって形成することができる、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル化合物とのものである。式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な塩の形態は、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸又はマレイン酸との酸付加塩；或いはアルカリ金属、例えばナトリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、或いはアンモニウム、例えばテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、塩である。
【００６８】
式Ｉの化合物は、各種の植物種から抽出することができる。本発明の化合物の原料の例及び精製のプロトコルの例は、表２の参考文献中に与えられている（これらは本明細書中に参考文献として援用される）。本発明の化合物の更なる原料及びこのような化合物の単離の方法は、（本明細書中に参考文献として援用される、Ｈｏｓｔｅｔｔｍａｎ  Ｋ．Ｓａｐｏｎｉｎｓ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  ＵＫ．（１９９５）−特に表２．２、２．９、２．１０及び２．１１並びにアペンディックス３）及びその中の参考文献中に詳述されている。
【００６９】
多くの本発明の化合物は、ヒドロキシル化されたステロイドである。このような化合物を、精製又は調製中にアルコールのような溶媒に暴露した場合、アルコキシ誘導体又はメチルケタール（これは、乾燥によって元の化合物に戻る）のような他の誘導体に転換することができることは当技術において既知である。特にフロスタノール構造の２２位の炭素が−ＯＨによって置換された式ＩＶの化合物は、アルコールに暴露した場合、アルコキシ誘導体に転換することができる。特にこのような化合物を、植物原料からメタノール含有溶媒を使用して精製する場合、メトキシ誘導体とすることができる。別の方法として、これらは、適当な無水のアルコール、例えばメタノール中で高温で還流することによって、対応するアルコキシに転換することができる（Ｈｕ  Ｋ．Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ，６３（２），１６１−１６５（１９９７））。このようなアルコキシル化された化合物も、更に本発明の化合物である。
【００７０】
本発明の化合物が天然の原料から精製される場合、これらが単離された形態で使用されることが好ましい。単離された、によって、この化合物が、少なくとも１％の純度であり、好都合には少なくとも１０％の純度であり、更に好都合には少なくとも３０％の純度であり、好ましくはこれは少なくとも５０％の純度であり、更に好ましくは少なくとも８０％の純度であり、なお更に好ましくはこれは少なくとも９０％の純度であり、そして最も好ましくはこれは少なくとも９５％の純度であることを意味する。
【００７１】
化合物の純度は、好都合には２０５ｎｍにおける、化合物に伴うＵＶ吸光度の、試料中の他の物質に伴うＵＶ吸光度との比として好都合には表示される。化合物の純度は、例えば、例えば本明細書中の参考文献、特に当該化合物に関連する参考文献中に、或いは本出願人等の同時系属中の出願ＷＯ０５０６０９７７５中に記載されているようなＴＬＣ又はＨＰＬＣのようなクロマトグラフィー系を使用して測定することができる。
【００７２】
別の方法として、本発明の化合物は、当業者にとって既知の多くの経路によって合成することができる。例えば適当なアグリコンのグリコシル化によって。
多くの適したアグリコンが商業的に入手可能であり、別の方法として、適したアグリコンは、天然の原料からの単離（Ｈｏｓｔｅｔｔｍａｎ、ｉｂｉｄ及びその中の参考文献）、適したグリコシル化された化合物の脱グリコシル化（例えばＨｏｓｔｅｔｔｍａｎ、ｉｂｉｄ又は本明細書中に開示されている化合物）、又は容易に入手可能である各種の出発物質からの化学合成のいずれかによって調製することができる。
【００７３】
当業者は、本発明において使用するための化合物を調製するために適したスピロスタノール及びフロスタノールアグリコンの多くの原料を認識するものである。例えばＸ＝Ｏ又はＸ＝ＮＨであるスピロスタノールアグリコンは、例えば、サルササポゲニン（ｓａｒｓａｐｏｇｅｎｉｎ）、スミラゲニン、１２β−ヒドロキシスミラゲニン、ロデアサポゲニン、イソロデアサポゲニン、サモゲニン、１２β−ヒドロキシサモゲニン、マルコゲニン、ヨノゲニン、コンバラゲニンＡ、コンバラゲニンＢ、トコロゲニン、チゴゲニン、ネオチゴゲニン、ギトゲニン、アギゲニン  ジギトゲニン、クロロゲニン、パニクロゲニン、（２５Ｒ）−スピロスタン−３β，１７α２１−トリオール、アロゲニン、（２５Ｒ）−５α−スピロスタン−２α，３β，５α，６α−テトラオール、（２４Ｓ，２５Ｒ）−５α−スピロスタン−２α，３β，５α，６β，２４−ペンタオール、ヤモゲニン、ジオスゲニン、ユッカゲニン、リラゲニン、ルスコゲニン、（２５Ｓ）−ルスコゲニン、ネオプラセリゲニン、ペンノゲニン、イソヌアチゲニン、セパゲニン、２４ａ−ヒドロキシペンノゲニン、オフィオゲニン、シビリコゲニン、コンバラマロゲニン、ネオルスコゲニン、ヘコゲニン、ネオヘコゲニン、マノゲニン、シサラゲニン、ソラソジン、ソラズルシン、トマチジン及び５−デヒドロトマチジンであることができる。
【００７４】
例えばステロイド系配糖体の脱グリコシル化は、酸による加水分解によって、例えば、１００℃の密封試験管中の２ＮのＨＣｌ：ジオキサンの５０：５０の混合物中で、４．５時間で簡単に行うことができる（Ｈｕ  Ｋ．（１９９７）ｉｂｉｄ）。
【００７５】
多くのステロイド系アグリコンの合成のための方法は、多くの年月既知である。例えばジオスゲニン、ヤモゲニン、クリプトゲニン及びイソナルトゲニン（ｉｓｏｎａｒｔｈｏｇｅｎｉｎ）の合成が報告されている（Ｋｅｓｓａｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２４（２）：９０５−７（１９６８）、Ｋｅｓｓａｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２４（２）：８９９−９０４（１９６８）、Ｋｅｓｓａｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２４（２）８８７−９２（１９６８））。
【００７６】
各種の三糖で置換されたスピロスタノールサポニンへの一般的な合成経路は既知である（Ｄｅｎｇ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．；３０；３１７（１−４）：５３−６２．（１９９９）、Ｌｉ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．９；３３１（１）：１−７．（２００１）、Ｙｕ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，７７−７９（２００１）、Ｙｕ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．；１３；６７（２５）：９０９９−１０２（２００２））。２，３で分枝したオリゴ糖部分を有するスピロスタノールサポニンの合成の方法も更に既知である（Ｌｉ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．；３０６（１−２）：１８９−９５．（１９９８）、Ｚｏｕ  Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．４；３３８（８）：７２１−７（２００３）、Ｇｕ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．６９（１６）：５４９７−５００（２００４））。フロスタノールサポニンの合成、誘導されたサポニンの合成並びにスピロスタノール及びフロスタノールサポニンの相互変換の方法も、更に考案されている（Ｙｕ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；３（５）：４０４−６．（２００１）、Ｙｕ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．；１３；６７（２５）：９０９９−１０２（２００２）、Ｃｈｅｎｇ  Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．；２；６８（９）：３６５８−６２（２００３）、Ｄｕ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ；２；５（２０）：３６２７−３０．（２００３）、Ｌｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．２０；３３８（２）：１１７−２１（２００３）、Ｌａｈｍａｎｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．３３７（２１−２３）：２１５３−９（２００２）、Ｗａｎｇ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．６９（１０）：５９９−６０４（２００４）、Ｔｏｂａｒｉ  Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５（５）：５１１−２７（２０００））。更に、フロスタノール及びスピロスタノールサポニンは、β−グルコシダーゼを使用して相互変換することができ（Ｉｎｏｕｅ  Ｋ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４１（３），７２５−７（１９９６））、そしてプソイドサポニンを環化して、スピロスタノール誘導体を形成することができる（Ｔｏｂａｒｉ  Ａ．ｅｔ  ａｌ（２０００）ｉｂｉｄ）。サポニン合成へのコンビナトリアルな方法も更に報告されている（Ｌａｕｔｒｅｔｔｅ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ（Ｃａｍｂ）．７；（５）：５８６−７（２００４）、Ｙｕ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；３（５）：４０４−６．（２００１））。これらの参考文献は、糖のヒドロキシアルキル基の誘導に対する情報及び更なる参考文献を提供し、そしてこれらは本明細書中に参考文献として援用される。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語アグリコンは、糖部分が存在しないステロイド系配糖体を指す。化合物は、糖部分によって占拠される位置において他の置換基を有することができる。特に、フロスタノールサポニンであるアグリコンは、グリコシル化された場合、同等のスピロスタノール化合物のように閉環状態であることができる。ステロイド系配糖体は、ステロイド、或いは一つ又はそれより多い糖部分が接続した置換されたステロイド核を有する化合物である。ステロイド系サポゲニンは、ステロイド系サポニンのアグリコンである。ステロイド系サポニンは、天然由来のステロイド系配糖体である。
【００７８】
抗細胞接着剤は、血小板或いは血管又は他の組織の内層のような基質への細胞の接着を減少する薬剤であり、抗細胞間相互作用剤は、細胞間の相互作用を減少する薬剤である。抗細胞血管外遊走剤は、血流からの血管の壁を通る細胞の通過を減少する薬剤である。
【００７９】
疑義の回避のために、用語Ｃ１−６アシルは、−ＣＯ−Ｃ１−５−アルキルである。
用語“治療すること”は、本明細書中で使用される場合、進行中の又は寛解中の病気の予防或いは治療として、治療することを含む。
【００８０】
本発明の第２の側面において、酵素コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの有害な活性、特に上昇した活性が関係する症状の治療のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。このような症状の例は、本発明の第１の側面において本明細書中に記載されている。
【００８１】
本発明の第３の側面において、酵素コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの有害な活性、特に上昇した活性が関係する症状の治療において使用するための、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。これらの組成物は、好ましくは更に医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる。
【００８２】
本発明の第４の側面において、抗細胞接着剤、抗血管外遊走剤及び抗細胞間相互作用剤としての、本発明の化合物の使用が提供される。
式Ｉの化合物を含んでなる本発明の医薬は、典型的には滅菌で、そして発熱物質を含まない形態で調製されるものである。これらは、経口、又は静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、経皮、気道（エアゾール）、直腸、膣及び局所（頬側及び舌下を含む）投与を含む非経口経路によって投与することができる。医薬は、液体の形態に調合することができ、この場合、典型的には式Ｉの化合物に加えて、医薬的に受容可能な希釈剤を含んでなり、或いはこれは、固体の形態に調合することができる。
【００８３】
経口投与のために、本発明の化合物は、一般的に錠剤又はカプセルの形態で、粉末又は顆粒として、或いは水溶液又は懸濁液として提供されるものである。経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤のような医薬的に受容可能な賦形剤と混合された活性成分を含むことができる。適した不活性希釈剤の例は、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、並びにラクトースを含み、一方コーンスターチ及びアルギン酸は、適した崩壊剤の例である。結合剤は、例えばデンプン及びゼラチンを含み、一方潤滑剤は、存在する場合、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。所望する場合、錠剤は、胃腸管中の吸収を遅延するために、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような腸溶性被覆物質で被覆することができる。経口使用のためのカプセルは、活性成分が固体希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセル、及び活性成分が水或いはピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルを含む。
【００８４】
直腸投与のための製剤は、例えば、例えばココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる適した基剤との座薬として与えることができる。膣への投与のために適した製剤は、活性成分に加えて、当技術において適当であるとして知られたような担体を含有する、例えばペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又は噴霧製剤として与えることができる。筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内使用のための製剤において、本発明の化合物は、典型的には滅菌溶液、乳剤、リポソーム製剤又は懸濁液を得るために、医薬的に受容可能な希釈剤中で提供されるものである。典型的には、製剤は、適当なｐＨ及び等張性のために緩衝されるものである。例えば適した希釈剤は、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムを含む。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカントゴムのような懸濁剤、並びにレシチンのような湿潤剤を含むことができる。適した保存剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル及びｎ−プロピルを含む。
【００８５】
単離された本発明のコア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔ阻害剤は、更に食品又は飲料製品中に組込むこともできる。
一般的に、コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔ阻害剤の適した投与量は、一日当り受容者の体重ｋｇ当り、１００ｎｇないし１０ｍｇの範囲、好ましくは１μｇないし５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるものである。典型的には所望の投与量は、一日一回又は一日数回の分割投与で与えられる。これらの分割投与は、例えば単位剤形当り１μｇないし１５００ｍｇ、好ましくは４０μｇないし１０００ｍｇ、そして最も好ましくは５０μｇないし７００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与することができる。
【００８６】
本発明は、ここに以下の非制約的実施例、スキーム及び図面を参照することによって更に記載されるものである。請求項の範囲に入る更なる態様は、これらに照らして当業者にとって想起されるものである。
【００８７】
実施例
表１は、本発明の実施例の化合物を含有する。
【００８８】
【表１−１】
2009500385.tif 000012
【００８９】
【表１−２】
2009500385.tif 000013
【００９０】
【表１−３】
2009500385.tif 000014
【００９１】
表２は、化合物名及び実施例の参考文献に対する手引きである。
【００９２】
【表２】
2009500385.tif 000015
【００９３】
表３は、Ｄｉｏｓｃｏｒｅａからの化合物の１３Ｃ  ＮＭＲデータ（ピリジン−ｄ５中）を含有する。
【００９４】
【表３−１】
2009500385.tif 000016
【００９５】
【表３−２】
2009500385.tif 000017
【００９６】
実施例１：本発明の化合物の調製：Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  ｒａｄｉｘ抽出物の調製及び精製
抽出：  乾燥した粉末のＤｉｏｓｃｏｒｅａ  ｒａｄｉｘ（６．２Ｋｇ）を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで３回（８：２、それぞれ３６Ｌ、２６Ｌ及び４２Ｌ）抽出した。一回目の抽出物（ＣＤＸＡ−１３−１４８−１）を、真空下の蒸発によって５Ｌに濃縮した。二回目及び三回目の抽出物（ＣＤＸＡ−１３−１４８−２及び１３−１４８−３）を混合し、そして３．３Ｌまで濃縮した。
【００９７】
分画：  濃縮した抽出物を、Ｄｉａｎｉｏｎ  ＨＰ２０カラム（２．７Ｋｇ）に、２．０Ｌのバッチで付加し、そしてＨ２Ｏ及びＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ（それぞれ１Ｌの８：２、６：４及び４：６並びにＭｅＯＨ）で溶出した。カラムの溶出物を、ＴＬＣでモニターし、そして８個の画分（ＣＤＸＡ−１３−１４９−１ないし８）を収集した。
【００９８】
カラムクロマトグラフィー１：  ＣＤＸＡ−１３−１４９−４及び１３−１４９−５を混合（４５．４ｇ）し、シリカゲル（１０１ｇ）に吸収させ、シリカゲルカラム（２５５ｇ）に付加し、そしてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８０：２０：３、１．７Ｌ；７５：２５：３、２．０Ｌ；７０：３０：４、１．０４Ｌ；６５：３５：４、２．０８Ｌ；及び６０：４０：５、１．０５Ｌ）で溶出した。溶出物をＴＬＣによってモニターし、そして２６個の画分（ＣＤＸＡ−１３−１６６−Ｆ１ないしＦ２６）を収集した。
【００９９】
カラムクロマトグラフィー２：  ＣＤＸＡ−１３−１６６−Ｆ１４ないしＦ２２を混合（２５．２ｇ）し、シリカゲル（４８．２ｇ）に吸収させ、シリカゲルカラム（３０５ｇ）に付加し、そしてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８０：２０：３、６００ｍｌ；７５：２５：３、４１２０ｍｌ；７０：３０：４、２０８０ｍｌ；６５：３５：４、１０５０ｍｌ；及び６０：４０：５、１０５０ｍｌ）で溶出した。溶出物をＴＬＣによってモニターし、そして２８個の画分（ＣＤＸＡ−１３−１６７−Ｆ１〜Ｆ２８）を収集した。
【０１００】
プロトグラシリンの精製：  画分１３−１６７−Ｆ５ないしＦ１６を混合し、そして真空下で濃縮し、分離した白色の粉末を濾過し、乾燥し（ＣＤＸＡ−１３−１６７−Ｋ５、２．２７ｇ）、そしてＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（２８：７２；１００ｍｌ）中の還流下で、９０℃の油浴中で一晩加熱した。生成物をＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐｒｅｐ  ５０００準分離用ＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５．０×２０．０ｃｍ）で、ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（２５：７５）によって４１．２分間溶出し、次いでＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（５０：５０）によって更に２０分間、１００ｍｌ／分の流速で溶出した。２０５ｎｍのＵＶでモニターし、そして主要ピークを収集した）によって更に精製して、二つのバッチのプロトグラシリン（ＣＤＸＡ−１３−１６８−１、３７４ｍｇ；ＣＤＸＡ−１３−１６９−１、５５２ｍｇ）を得た。
【０１０１】
ジオスチン及びグラシリンの精製：  画分ＣＤＸＡ−１３−１４９−Ｆ６（２２．４ｇ）を、Ｃ１８カラム（２９６ｇ、５×２０ｃｍ）に付加し、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：７、４：６、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７：３、７５：２５、８０：２０、８５：１５及び９０：１０、それぞれ１０００ｍｌ）で溶出し、そして８個の画分（ＣＤＸＡ−１３−１５９−Ｆ１ないしＦ８）を収集した。画分ＣＤＸＡ−１３−１５９−Ｆ７（４．５ｇ）を、シリカゲル（２５７ｇのシリカゲル）で、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５：２、１０２０ｍｌ；８０：２０：３、３０９０ｍｌ；７５：２５：３、１０３０ｍｌ）で溶出して分離し、１４個の画分（ＣＤＸＡ−１３−１６０−Ｆ１ないしＦ１４）を得た。画分ＣＤＸＡ−１３−１６０−Ｆ２及びＦ３から、ジオスチン（ＣＤＸＡ−１３−１６０−１、４０４ｍｇ）得て、一方画分ＣＤＸＡ−１３−１６０−Ｆ４から、グラシリン（ＣＤＸＡ−１３−１６０−２、１９５ｍｇ）を、両方とも白色の粉末として得た。
【０１０２】
プロトグラシリンは、白色の粉末として、９６．７％の純度であった。
グラシリンは、白色の粉末として、９０．８％に純度であった。
Ｄｉｏｓｃｏｒｅａから単離された化合物の質量スペクトル及び１Ｈ  ＮＭＲデータ
【０１０３】
【化１０】
2009500385.tif 000018
【０１０４】
実施例２
化合物の生物学的活性
２ａ．細胞培養物
ヒト白血球細胞系（Ｕ９３７）を、１０％の胎児ウシ血清、２ｍＭのグルタミン、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンで補充されたＲＰＭＩ中で培養した。
【０１０５】
２ｂ．コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔ活性のアッセイ
三つの方法を使用することができる：
（ｉ）．コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔのグルコース導入  白血球（Ｕ９３７細胞）を、正常グルコース（５．８ｍＭ）又は高グルコース（１５ｍＭ）に２４時間３７℃で暴露する。インキュベーション後、細胞を溶解し、そしてコア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの測定のために使用するまで−２０℃で冷凍するか、又は直ちに使用することができる。
【０１０６】
（ｉｉ）．コア２ＧｌｃＮＡｃ−ＴのＴＮＦ−α導入。ヒト白血球（Ｕ９３７細胞）を、ヒト組換えＴＮＦ−アルファ（８ｐｇ／ｍｌ）に、試験化合物の存在及び非存在中で暴露する  ２４時間のインキュベーション後、コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの活性を測定し、そしてｐモル／時間／ｍｇタンパク質として表示した。
【０１０７】
（ｉｉｉ）．コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの無細胞アッセイ  コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの無細胞アッセイにおいて、ＴＮＦ−アルファ過剰発生の形質転換マウス（メス、Ｂ６．ＳＪＬ−Ｔｇ（ＴＮＦ）Ｔａｃｏｎｉｃ−Ｍ＋Ｂ，Ｂｏｍｈｏｌｔｖｅｇ  １０，８６８０  Ｒｙ，Ｄｅｎｍａｒｋによって供給）又はＢＢラット（Ｆｅｓｔｉｎｇ，Ｍ．Ｆ．Ｗ．（Ｅｄ．）．Ｉｎｂｒｅｄ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｔｈｅ  Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＴＤ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９７９）．ＩＳＢＮ  ０−３３３−２３８０９−５）のいずれかからの心臓溶解質を、各種の濃度の化合物に１時間３７℃で暴露した。コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの活性を測定し、そしてｐモル／時間／ｍｇタンパク質として表示した。
【０１０８】
２ｃ．コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔ活性の測定：
コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの活性を測定するために、白血球をＰＥＳで洗浄し、冷凍し、そして０．９％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中で０℃で溶解した。コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの活性を、先に記載したように（１６）測定した。無細胞アッセイを、心臓溶解質で細胞溶解質を置き換えることによって行った。
【０１０９】
アッセイを、基質としての、５０ｍＭのｐＨ７．０の２（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ，Ｓｉｇｍａ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）、１ｍＭのＵＤＰ−６［１Ｈ］−Ｎ−アセチルグルコサミン（１６，０００ｄｐｍ／ｎｍｏｌ、ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｈｏｕｎｓｌｏｗ，ＵＫ）、０．１ＭのＧｌｃＮＡｃ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＯＫ）、１ｍＭのＧａｌβ１−３ＧａｌＮＡｃα−ｐ−ニトロフェノール（Ｓｉｇｍａ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）、及び１６μｌの溶解質（１００−２００μｇタンパク質）中で、３２μｌの最終体積で行った。混合物を１時間３７℃でインキュベートした後、反応を１ｍｌの氷冷蒸留水で終結し、そしてＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｗａｔｆｏｒｄ，ＵＫ）で処理した。カラムを２０ｍｌの蒸留水で洗浄した後、生成物を５ｍｌのメタノールで溶出した。試料の放射能を液体シンチレーションβ−カウンター（ＬＫＢ−Ｗａｌｌａｃ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）で計数した。コア２ＧｌｃＮＡｃ−Ｔの内在性活性を、付加受容体の非存在中で測定した。比活性を、ｐモル／時間／細胞タンパク質ｍｇで表示した。それぞれの場合、タンパク質濃度は、ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ（ＢｉｏＲａｄ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ）で決定した。
【０１１０】
表４：実施例の化合物に対する概略のＩＣ５０値（ｎＭ）
【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
表５：使用された化合物の概略純度
【０１１３】
【表５】
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【０１１４】
参考文献
【０１１５】
【表６】
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【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１は、Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  ｒａｄｉｘの組織のためのプロトグラシリン及びグラシリンを精製する方法を例示する略線図である。ジオスチンの精製を、参考のために含める。更に例示されるものは、更にＤｉｏｓｃｏｒｅａ  ｒａｄｉｘから精製することができるプロトジオスチン及びプソイドプロトジオスチンの精製である。
【図２】図２は、Ｄ．ｒａｄｉｘから単離されたプロトグリシン及びグリシンの構造を例示する。
【図３】図３は、式ＶＩ（ａ）及びＶＩ（ｂ）の好ましいステロイド部分を例示する。
【図４】図４は、式ＶＩ（ｃ）の好ましいステロイド部分Ｚを例示する。
【図５】図５は、式ＶＩの更なる好ましいステロイド部分Ｚを例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【国際調査報告】
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