(57)【要約】  本発明は、ヒト又は他の動物の有機体に適合する外科用インプラントを製造するための、ポリエーテル単位とポリエステル単位とを含む再吸収性ブロック共重合体の使用に関するもので、さらに、対応するブロック共重合体に関する。この新規なブロック共重合体は機械抵抗が高く再吸収動態が速いことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
材料として、ＡがポリエステルブロックでＢがポリエーテルブロックであるＡＢブロック共重合体及びＡＢＡブロック共重合体から選択されるポリ(エーテルエステル)を含有するインプラント。
【請求項２】
材料として、ＡがポリエステルブロックでＢがポリエーテルブロックであるＡＢブロック共重合体及びＡＢＡブロック共重合体から選択されるポリ(エーテルエステル)からなるインプラント。
【請求項３】
前記Ｂがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１又は２記載のインプラント。
【請求項４】
前記ポリエーテルエステルがＡＢ型であり、式Ｉ：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F  （式Ｉ）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表せばよく、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅ及びＦは互いに独立して水素、メチル又はエチルであり、
ｎ及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表される、請求項１〜３のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項５】
前記ポリエーテルエステルがＡＢＡ型であり、式II：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n'-E  （式II）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-及びE-(-O-D-CO-)n'-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個又はｎ’個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表せばよく、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅは水素、メチル又はエチルであり、
ｎ、ｎ’及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表される、請求項１〜３のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項６】
前記Ａが、ａ）L-ラクチド、ｂ）D-ラクチド、ｃ）D-ラクチドとL-ラクチドとの混合物、好ましくは１：１の割合のD-ラクチドとL-ラクチドとの混合物、ｄ）meso-ラクチド、ｅ）グリコリド、ｆ）トリメチレンカーボネート、ｇ）ε-カプロラクトン、ｈ）ジオキサノン、ｉ）L-ラクチドとD,L-ラクチドとの混合物、ｊ）L-ラクチドとグリコリドとの混合物、ｋ）D,L-ラクチドとグリコリドとの混合物、ｌ）L-ラクチド又はD,L-ラクチドとトリメチレンカーボネートとの混合物、ｍ）L-ラクチド又はD,L-ラクチドとε-カプロラクトンとの混合物、及び、ｎ）L-ラクチド又はD,L-ラクチドとジオキサノンとの混合物から選択されるモノマー成分から合成されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項７】
前記Ａが、ａ）L-ラクチド、ｂ）L-ラクチド及びグリコリド、ｃ）L-ラクチド及びD,L-ラクチド、ｄ）D,L-ラクチド及びグリコリドから選択されるモノマー成分から合成されることを特徴とする請求項６記載のインプラント。
【請求項８】
前記ブロックＢの鎖の長さが平均500〜10000ダルトンであり、前記ブロックＢの質量比が0.01〜25質量％、好ましくは0.01〜20質量％、より好ましくは0.1〜15質量％、さらに好ましくは0.1〜10質量％、より好ましくは0.1〜５質量％、さらに好ましくは0.1〜４質量％であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項９】
前記インプラントが１種の材料のみで作製されていることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１０】
硬組織の破断を固定化するため、縫合材料の留め具として、脊椎インプラントとして、血管や他の脈管を閉じたり付けたりするため、ステントとして、組織欠損におけるキャビティー又は穴を埋めるための、請求項１〜９のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１１】
細胞増殖抑制剤群から選択される有効成分を含むことを特徴とする、ステントとしての請求項１〜８のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１２】
ネジ、ピン、プレート、ナット、留め具、フリース、フィルム、メンブレン又はメッシュの形態である請求項１〜１０のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１３】
前記インプラントの初期引張り強さが少なくとも70MPa、好ましくは75〜95MPa、特に好ましくは80〜88MPaであり、かつ、ｐＨ7.4のリン酸塩緩衝水溶液中、温度37℃で６週間加水分解を行った後の内部粘度の内部粘度初期値からの減少分で評価される分解速度が、30％より大きい材料からなることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１４】
ASTM D638に準じた成形体形態での初期引張り強さが少なくとも70MPa、好ましくは75〜95MPa、特に好ましくは80〜88MPaであり、かつ、ｐＨ7.4のリン酸塩緩衝水溶液中、温度37℃で６週間加水分解を行った後の内部粘度の内部粘度初期値からの減少分で評価される分解速度が30％よりも大きい材料からなるインプラント。
【請求項１５】
ＡがポリエステルブロックでＢがポリエーテルブロックであるＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体。
【請求項１６】
前記ブロック共重合体がＡＢ型であり、式Ｉ：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F  （式Ｉ）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表せばよく、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅ及びＦは互いに独立して水素、メチル又はエチルであり、
ｎ及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表される、請求項１５記載のブロック共重合体。
【請求項１７】
前記ブロック共重合体がＡＢＡ型であり、式II：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n'-E  （式II）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-及びE-(-O-D-CO-)n'-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個又はｎ’個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表せばよく、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅは水素、メチル又はエチルであり、
ｎ、ｎ’及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表される、請求項１５記載のブロック共重合体。
【請求項１８】
前記ブロック共重合体がＡＢ型であり、式Ｉ：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F  （式Ｉ）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表せばよく、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅ及びＦは互いに独立して水素、メチル又はエチルであり、
ｎ及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表され、かつ、前記ブロックＢが0.1〜４質量％の比率を占めることを特徴とする請求項１５記載のブロック共重合体。
【請求項１９】
前記ブロック共重合体がＡＢＡ型であり、式II：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n'-E  （式II）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-及びE-(-O-D-CO-)n'-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個又はｎ’個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表せばよく、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅは水素、メチル又はエチルであり、
ｎ、ｎ’及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表され、かつ、前記ブロックＢが0.1〜４質量％の比率を占めることを特徴とする請求項１５記載のブロック共重合体。
【請求項２０】
前記Ａが、ａ）D-ラクチド及びL-ラクチド、好ましくは１：１の割合、ｂ）L-ラクチド及びグリコリド、ｃ）D,L-ラクチド及びグリコリド、ｄ）L-ラクチド及びε-カプロラクトン、ｅ）L-ラクチド及びジオキサノン、ｆ）L-ラクチド及びトリメチレンカーボネートから選択されるモノマー成分混合物から合成されることを特徴とする請求項１５〜１９のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項２１】
前記ブロックＢの質量比が１〜３質量％であることを特徴とする請求項１５〜２０のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項２２】
前記ブロックＡが、前記L-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチドの単位から合成されていることを特徴とする請求項１５〜２１のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項２３】
前記ブロックＡが、前記L-ラクチドの単位から合成されていることを特徴とする請求項２２記載のブロック共重合体。
【請求項２４】
前記ブロックＡが、前記DL-ラクチドの単位から合成されていることを特徴とする請求項２２記載のブロック共重合体。
【請求項２５】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド及びDL-ラクチドの統計的に分布された（ランダム化した）単位から合成されていることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項２６】
前記ブロックＡにおけるL-ラクチドのモル比が60〜90％であることを特徴とする請求項２５記載のブロック共重合体。
【請求項２７】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド及びグリコリドの統計的に分布された（ランダム化した）単位からなり、前記L-ラクチドのモル比が85〜99％であることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項２８】
前記ブロックＡにおけるL-ラクチドのモル比が87〜95％であることを特徴とする請求項２７記載のブロック共重合体。
【請求項２９】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがDL-ラクチド及びグリコリドの統計的に分布された（ランダム化した）単位からなり、内部粘度の値が0.8dl/gより大きいことを特徴とするブロック共重合体。
【請求項３０】
前記ブロックＡにおけるDL-ラクチドのモル比が50〜80％であることを特徴とする請求項２９記載のブロック共重合体。
【請求項３１】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチド及びε-カプロラクトンの統計的に分布された（ランダム化した）単位からなることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項３２】
前記ブロックＡがL-ラクチド又はDL-ラクチド及びε-カプロラクトンの統計的に分布された単位からなることを特徴とする請求項３１記載のブロック共重合体。
【請求項３３】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチド及びジオキサノンの統計的に分布された単位からなることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項３４】
前記ブロックＡがL-ラクチド又はDL-ラクチド及びジオキサノンの統計的に分布された単位からなることを特徴とする請求項３３記載のブロック共重合体。
【請求項３５】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチド及びトリメチレンカーボネートの統計的に分布された単位からなることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項３６】
前記ブロックＡがL-ラクチド又はDL-ラクチド及びトリメチレンカーボネートの統計的に分布された単位からなることを特徴とする請求項３５記載のブロック共重合体。
【請求項３７】
前記ブロックＢの質量比が0.01〜25％であることを特徴とする請求項２５〜３６のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項３８】
前記ブロックＢの質量比が0.01〜20％であることを特徴とする請求項３７記載のブロック共重合体。
【請求項３９】
前記ブロックＢの質量比が0.1〜15％であることを特徴とする請求項３８記載のブロック共重合体。
【請求項４０】
前記ブロックＢの質量比が0.1〜10％であることを特徴とする請求項３９記載のブロック共重合体。
【請求項４１】
前記ブロックＢの質量比が0.1〜５％であることを特徴とする請求項４０記載のブロック共重合体。
【請求項４２】
前記ブロックＢの質量比が0.1〜４％であることを特徴とする請求項４１記載のブロック共重合体。
【請求項４３】
前記ブロックＢの数平均ブロック長が500〜10000ダルトンであることを特徴とする請求項１５〜４２のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項４４】
前記ブロックＢの数平均ブロック長が600〜8000ダルトンであることを特徴とする請求項４３記載のブロック共重合体。
【請求項４５】
前記ブロックＢの数平均ブロック長が1000〜8000ダルトンであることを特徴とする請求項４４記載のブロック共重合体。
【請求項４６】
前記ブロック共重合体の内部粘度が0.1〜６dl/gであることを特徴とする請求項１５〜４５のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項４７】
前記ブロック共重合体の内部粘度が0.5〜５dl/gであることを特徴とする請求項４６記載のブロック共重合体。
【請求項４８】
前記ブロック共重合体の内部粘度が0.6〜３dl/gであることを特徴とする請求項４７記載のブロック共重合体。
【請求項４９】
前記ブロック共重合体の内部粘度が0.7〜2.75dl/gであることを特徴とする請求項４８記載のブロック共重合体。
【請求項５０】
請求項１５〜４９のいずれか１項記載のポリ(エーテルエステル)ＡＢ型及びＡＢＡ型の調製方法であって、
（ａ）１個又は２個の遊離水酸基を末端基として有するポリ(エチレングリコール)を、下記式III：
【化１】
2009501559.tif 000007
式III：
（式中、各-O-D-CO単位においてＤは互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表せばよく、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
ｚは整数で、少なくとも１、好ましくは１又は２である）で表される単量体又は二量体の１種以上と一緒に混合溶融し、
（ｂ）工程（ａ）で得られた均一な混合物に金属触媒を加え、
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を、使用したエダクトの溶融温度よりも高い反応温度で24時間〜５日間の反応時間で重合させ、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた粗生成物ポリマーを溶媒からの析出又は抽出により精製し、
（ｅ）工程（ｄ）で得られたポリマーを粉砕することを含む、調製方法。
【請求項５１】
前記工程（ａ）で使用されるポリ(エチレングリコール)をあらかじめ乾燥させておくことを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５２】
前記工程（ｂ）の前記金属触媒として、塩化錫（II）又はエチルヘキサン酸錫（II）を濃度30〜200ppm、好ましくは50〜100ppmで使用することを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５３】
前記工程（ｃ）の重合を、100〜160℃の範囲の温度、好ましくは100〜140℃の範囲の温度、特に好ましくは110〜130℃の範囲の温度で行うことを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５４】
前記工程（ｃ）の重合が、２〜５日間の反応時間にわたり起きることを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５５】
前記工程（ｄ）の精製を抽出により行うもので、前記工程（ｃ）で得られた粗生成物ポリマーを、ｎ-アルカン類又はシクロアルカン類から選択される溶媒又は二酸化炭素で抽出するもので、好ましくは二酸化炭素で抽出することを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５６】
請求項５０〜５５のいずれか１項記載の方法で調製された、請求項１５〜４９のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項５７】
請求項１５に記載のポリエーテルエステル又は請求項１６〜４９のいずれか１項記載のポリエーテルエステルにおけるような、モノマーが混入しているブロック共重合体の精製方法であって、前記粗生成物ポリマーを、ｎ-アルカン類又はシクロアルカン類から選択される溶媒又は二酸化炭素で抽出するもので、好ましくは二酸化炭素で抽出することを特徴とする精製方法。
【請求項５８】
請求項１〜１４のいずれか１項記載のインプラントの製造方法であって、
（ａ）式Ｉ又はIIで表されるブロック共重合体を乾燥させ、
（ｂ）前記ブロック共重合体を射出成形機で溶融状態にし、
（ｃ）前記ポリマー溶融物を所望の寸法を有する金型に注入し、
（ｄ）前記射出成形用金型の前記ポリマー溶融物を冷却し、
（ｅ）前記射出成形用金型から成形体を取り出す工程を含む製造方法。
【請求項５９】
医療用又は外科用のインプラントを作製するための、請求項１５〜４９のいずれか１項記載のブロック共重合体の使用。
【請求項６０】
小児科適応症用のインプラントを作製するための、請求項５９記載のブロック共重合体の使用。
【請求項６１】
前記インプラントが、
（ａ）請求項１５記載のブロック共重合体と、
（ｂ）L-ラクチド、D-ラクチド、DL-ラクチド又はmeso-ラクチドから選択されるラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート、ε-カプロラクトン又はジオキサノンの繰り返し単位を有する吸収性ポリエステルＡであって、前記指定単位の中で同様な単位だけが存在してもよいし、あるいは、異なる単位が存在してもよい吸収性ポリエステルＡとから構成される混合物からなることを特徴とする、請求項１記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ポリエーテル単位及びポリエステル単位を有する吸収性ブロック共重合体（本願明細書においてポリ（エーテルエステル）と呼ぶ）、及び、ヒト又は動物の体への外科用又は治療用の移植材料（インプラント）を製造するための前記ブロック共重合体の使用に関する。本発明のブロック共重合体及び該共重合体から製造したインプラントは、吸収動態の向上と同時に機械的強度の高さを特徴とする。本発明のブロック共重合体の製造及び精製については明細書で説明する。
（従来技術）
医薬組成物又は生分解性インプラントにおける添加剤として、吸収性ポリマーの重要性は高まりつつある。あらゆる種類の技術用途で、物理的特性及び化学的特性が著しく異なるポリマーが必要とされている。
そこで、医薬組成物用の添加剤として、ポリエステル単位とポリエーテル単位とを有するブロック共重合体は、とりわけ有効成分の担体材料として、又は、有効成分をマイクロカプセル化するための材料として使用される。この場合、ポリマーの投与は非経口が好ましい。担体材料として使用する場合は、該材料が、粉末状、溶液状又は懸濁液状態のいずれかで、品質を損ねることなく製剤の他の成分と混合されることを前提としている。マイクロカプセル化に使用する場合、使用されるポリマーは製剤の他の成分に対して化学的にも物理的にも中性的な挙動をとるということが言える。また、マイクロカプセルは有効成分を目的の場所で放出しなければならないということも要求条件である。生来脆い材料又は固い材料はこうした用途からは除外される。この分野では、ポリ（エーテルエステル）のＡＢ型、ＡＢＡ型、ＢＡＢ型又はＡＢＡＢＡＢＡＢ型がとりわけ好適であることがわかってきた。例えば、ブロックＡとしてL-ラクチド又はD,L-ラクチド、ブロックＢとしてポリエチレングリコールを有するポリマーが挙げられる。
【０００２】
吸収性ポリマーは、製薬分野での使用の他に外科手術や外科治療の専門家達の関心を大いに集めているところである。製薬分野とは異なり、この分野で好適と思われる材料を選ぶには、材料の機械的特性ならびに毒学上の特性を考慮にいれることが重要である。毒学上の特性や機械的特性を満たす一方で、製造及び加工に必須の特性も有する固体材料が使用される。即ち、該材料は、射出成形、溶融プレス又は押出等の熱可塑性加工方法に適用できること、あるいは、機械加工などの機械的方法の要求に耐えるものでなければならない。この点で不可欠な特性は、主に引張り強さ又はねじり応力及び劣化速度である。
インプラントの特性を決めるのは、第一に使用した材料であり、次にその材料の加工である。
吸収性のあるインプラントはヒト又は他の動物の中でその機能を果たし終えた後、加水分解により分解し、その分解物が体に再吸収されるという点で、金属等のような非吸収性材料よりも優れている。このため、さらに手術をしてインプラントを除去する必要がない。また、吸収性インプラントのもう１つの利点は、例えば、骨接合の例に示されるようにその材料の許容性（toleration）が高いところにある。非吸収性インプラントの場合、不活性により骨が萎縮する危険性があり、インプラントが一旦取り去られると新鮮骨折の危険性が増大する可能性がある。外科用の目的で関心があるポリマーは、吸収性があることと同様に、高い強度といった他の特性も有しているとよい。
外科用インプラント等に適した公知の吸収性ポリマーには、例えば、ラクチド（＝3,6-ジメチル-1,4-ジオキサン-ジオン）、グリコリド（＝1,4-ジオキサン-2,5-ジオン）、ジオキサノン（1,4-ジオキサン-2-オン）を基礎とした脂肪族ポリ（エステル）類、ラクチド／グリコリドとトリメチレンカーボネート（＝1,3-ジオキサン-2-オン）及びε-カプロラクトンとの共重合体が挙げられる。高分子量のものが好ましく使用される。
【０００３】
例としては、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド)、ポリ(L-ラクチド-co-D,L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(グリコリド-co-トリメチレンカーボネート)、ポリ(L-ラクチド-co-トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L-ラクチド-co-トリメチレンカーボネート)、ポリ(L-ラクチド-co-カプロラクトン)が挙げられる。
前記材料を用い、機械的特性に関して広い範囲に及ぶ吸収性インプラントを製造することが可能である。例えば、ポリ(L-ラクチド)は高い強度に加えて剛性及び脆性が大きいが、D,L-ラクチドとトリメチレンカーボネートとを共重合させると、粘塑性を有する材料ができる。これらの材料の分解速度は数ヶ月から数年であることに鑑みて、それぞれに対応する長い期間、そのまま体内に存在することを意図したインプラント用にとりわけ好適である。
一方、よりすばやく分解可能な材料やインプランへの外科における要求はまだ応じられていないことが多い。とりわけ小児科用途や急速に増殖する組織を固定化するためのインプラントのためには、比較的速く分解するが、強度、弾力性、強靭性等といった必要な機械的特性も保持した材料が必要とされる。
本発明はこうした材料の提供に貢献するものである。実際、驚くべきことに、穏やかな合成条件のもと、単官能性又は二官能性ポリ(エチレングリコール)の存在下で環状エステルの開環重合を行うことにより、優れた特性のインプラントを製造するのに適したＡＢ型又はＡＢＡ型の高分子ブロック共重合体を工業的に適応可能な規模で容易に製造できることがわかった。これらのポリマーは、簡単な方法、例えば抽出等によって精製も工業的規模で行うことができ、その純度も体内移植に必要な条件を満たしている。さらに、前記プリマーは、簡単な熱可塑性成形方法により加工してインプラントを製造することが可能になる特性を有している。
【０００４】
（発明の目的）
本発明の目的は、従来技術から公知である材料に比べ、より速くヒト又は他の動物の体によって分解されるだけでなく、例えば引張り強さ等のような機械的強度が高い、医療用及び外科用インプラントを製造するための材料を提供することである。
別の目的は、インプラントに適した物理的特性を有する、医療用及び外科用インプラントを製造するための材料を提供することである。この物理的特性とは例えば初期強度、弾力性又は強靭性が挙げられる。
本発明のさらに別の目的は、ヒト又は他の動物の体内で使用することが可能になる純度を有する、本発明による材料を提供することである。合成用出発物質の最終品中での含有量が低いことが特に重要視される。
本発明のさらなる目的は、小児科用途又は急速に増殖する組織を固定化するためのインプラントとして使用するのに吸収が十分速い外科用インプラント材料を提供することである。
さらに別の本発明の目的は、前記インプラント用材料の調製方法であり、工業規模で使用可能な調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は、医療用インプラント及びその製造方法を提供することである。
【０００５】
（発明の説明）
本発明は、吸収性のある外科用インプラントを製造するための、ポリエステル単位及びポリエーテル単位からなるブロック共重合体に関する。
本発明の好適な態様は、本発明によるブロック共重合体を含有するインプラントに関する。
インプラントという用語は、ヒト又は他の動物の体内へ導入するのに外科的にも機械的にも適しており、かつ、毒学上も問題のない、（吸収性のある）成形体を意味する。このような成形体は、ネジ、ピン、プレート、ネジ用ナット、留め具、フリース、フィルム、メンブレン、メッシュ等が上げられる。これらは、硬組織の破断を固定化するため、縫合材料の留め具として、脊椎インプラントとして、血管や他の脈管を閉じたり付けたりするため、ステントとして、組織欠損におけるキャビティー（cavity）又は穴（hole）を埋めるために使用することができる。
また、本発明のブロック共重合体は、例えば薬剤溶出ステントの製造にも適している。この薬剤溶出ステントは動脈血管内に設置して血管をサポートするもので、増殖抑制有効成分を長期にわたり周囲の組織に放出し再狭窄を防ぐものである。例えばパクリタキセル等の細胞成長抑止剤から選択される有効成分が、この目的には十分であることがわかっている。
【０００６】
本発明のインプラントは前記材料から熱可塑成形方法により作製することができ、例えば、スクリュー等といった医療用に求められる形状に作り上げる。好適な造形方法としては、方法自体は熱可塑性樹脂用の先行技術から公知な方法であって、例えば溶融プレス、好ましくは押出成形及び射出成形が挙げられる。射出成形による形成が特に好ましい。
射出成形に適した温度は共重合体の厳密な組成によって変わるが、110〜210℃の範囲である。高分子量のブロック共重合体、即ち、溶融粘度が高いブロック共重合体の場合は、比較的低分子量のポリマーの場合よりも加工温度を高くする必要がある。また、L-ラクチド単位の割合が高いブロック共重合体では、その結晶化度により加工温度を高くする必要がある。
ブロック共重合体は加水分解により分解する傾向があるので、加工する前にブロック共重合体を乾燥させておき、加工温度をできるだけ低く保つことも有利である。
使用する本発明のブロック共重合体は、ＡＢ型又はＡＢＡ型のポリエーテルエステルである。
Ａは繰り返しエステル単位を有するポリマーブロックを示し、Ｂは繰り返しエーテル単位を有するポリマーブロックを示す。
ポリエステルブロックＡは、１種以上のヒドロキシカルボン酸又はカーボネート、好ましくはα-ヒドロキシカルボン酸に形式上遡ることができるｎ個の成分で構成される。所望であれば、形式上、ブロックＡは前記成分中の異なる数種から合成することもできる。
後者のＢはポリエーテル単位であり、形式上、エチレングリコールから誘導される繰り返し単位である。繰り返し単位数はｍで表される。
【０００７】
本発明のポリマーは、ポリエステルブロックＡ又は複数のブロックＡを、末端基として１個又は２個の遊離ＯＨ基を有するポリエチレングリコールブロックＢと合成することにより調製される。したがって、ＡＢＡ型のポリマーには２個の遊離ＯＨ基を末端基として有するポリエチレングリコールブロックを使用し、ＡＢ型ポリマーには遊離ＯＨ基を末端基として１個のみ有するポリエチレングリコールブロックを使用する。
本発明のＡＢ型ポリエーテルエステルは一般式Ｉで表すことができる。
式Ｉ：E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F
構造単位E-(-O-D-CO-)n-がブロックＡを形成する。
ブロックＡは共有結合によりブロックＢと結合する。
Ｄは、ｎ個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表し、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅは水素、メチル又はエチルであり、
ｎは１より大きい整数である。
構造単位-(O-CH2-CH2-)m-O-FがブロックＢを形成する。
Ｆは水素、メチル又はエチルを表し、
ｍは１より大きい整数である。
【０００８】
ＡＢ型ブロック共重合体がＢＡ型ブロック共重合体と構造的に同一であることから、本明細書の範囲においてその区別をしていないということをはっきりと指摘しておく。
ＡＢＡ型ブロック共重合体は、前記定義に基づく一般式IIで表されるポリマーである。
式II：E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n'-E
（式中、すべての変数は前記記載の定義の通りであり、ｎ’は１より大きい整数である）
ポリマーでは一般的であるように、ｎ、ｎ’及びｍの文字は、２つのブロックの統計上の平均鎖長さを示す数字を意味する。個々の分子における正確な数字は統計的分布にゆだねられる。
共重合体におけるブロックＢの長さは、平均して500〜10000ダルトンであるとよい。ブロックの平均長さは600〜8000ダルトンが好ましく、1000〜8000ダルトンがとりわけ好ましい。
ブロック共重合体の加水分解で放出される短いポリ(エチレングリコール)断片は、腎臓を介して体内から容易に排出することができる。
本明細書で規定のすべての範囲はそれぞれ包括的（上限、下限が含まれる）であることをここで述べておく。
ブロックＡのブロックＢに対する質量比は、共重合体の特性及び該共重合体から作製される本発明のインプラントの特性にとって極めて重要な役割を果たす。ブロックＢの量が多くなるほど、この物質は親水性が強くなり、高速吸収性（加水分解速度又は分解速度）という点で前向きな効果がある。
本発明によると、ブロックＢの質量比は0.01〜25％である。
【０００９】
下記の並びは、ブロックＢの好適な質量比を個々の実施形態で優先度が高くなる順番で記載している。0.01〜20質量％、0.1〜15質量％、0.1〜10質量％、0.1〜５質量％、0.1〜４質量％、１〜３質量％。最後の３つのＢの質量比範囲を有するポリマーが特に好適である。実際のところ、驚いたことに、ほんの少量の親水性ブロックＢを使った実施形態では、対応する純粋なポリ(エステル)Ａと比較して加水分解による分解がかなり速くなることがわかった。
ブロックＢを0.1〜４質量％の割合で含むポリマーが最も好ましい。このことは、ブロックＡが占める割合が高いブロック共重合体を含有する成形体の強度が高まることから特に有利である。この点から、ブロックＢを１〜３質量％、とりわけ0.5〜1.5質量％含む実施形態が極めて好適である。
前記ブロックＢの長さと、ポリマー全体におけるブロックＢの質量比の詳細な説明から、１個のブロックＡ又はブロックＡ全体の長さが自動的に決まり、それによって全分子量が決まる。ＡＢＡ型の３ブロック共重合体の場合、２つのブロックＡではブロックの長さと質量比が平均すると同じであることが前提とされている。同様に、共重合体の全分子量は、合成時に使用したエチレングリコールの分子量と、導入される２つの成分の比によって決まる。
最終的なブロック共重合体の分子量は、当然のことながらブロックＢの長さと比率とによって限定的に決めることができるということをここで指摘しておく。
【００１０】
本発明の使用に適したポリマーを特徴付ける別の重要なパラメータとして、内部粘度（i.v.）を用いることができる。ブロック共重合体の内部粘度は広範囲にわたり様々である。内部粘度（0.1％濃度溶液にしてクロロホルム中、25℃でウベローデ型粘度計を用いて測定）は0.1〜６dl/gが好ましく、さらには0.5〜５dl/gが好ましい。とりわけ、0.6〜３dl/gの範囲の値が好適であり、0.7〜2.75dl/gの範囲の値が最も好ましい。
以下の特徴を有するＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体が本発明では好適である。
−内部粘度（0.1％濃度溶液にしてクロロホルム中、25℃で測定）が0.1〜5.5dl/g、好ましくは0.5〜5.0dl/g。
−ブロックＢの平均ブロック長が1000〜8000ダルトン。
−ブロックＢの質量比が0.1〜15質量％、好ましくは0.1〜５質量％、より好ましくは0.1〜４質量％。
−ブロックＡが好ましくは下記のエステル成分を有する。
− L-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチドのみ、
− L-ラクチドのみ、
− D,L-ラクチドのみ、
− L-ラクチド及びD,L-ラクチドの統計的分布による（ランダム化した）混合物で、好ましくはL-ラクチドのモル比が60〜90％、
− L-ラクチド及びグリコリドの統計的分布による（ランダム化した）混合物で、好ましくはL-ラクチドのモル比が70〜99％、より好ましくは85〜99％、さらに好ましくは70〜95％、より好ましくは87〜95％、
【００１１】
− D,L-ラクチド及びグリコリドの統計的分布による（ランダム化した）混合物で、好ましくはD,L-ラクチドのモル比が50〜80％、
− L-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチド及びε-カプロラクトン単位の統計的分布による（ランダム化した）混合物、
− L-ラクチド又はD,L-ラクチド及びε-カプロラクトン単位の統計的分布による（ランダム化した）混合物、
− L-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチド及びジオキサノン単位の統計的分布による（ランダム化した）混合物、
− L-ラクチド又はD,L-ラクチド及びジオキサノン単位の統計的分布による（ランダム化した）混合物、
− L-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチド及びトリメチレンカーボネート単位の統計的分布による（ランダム化した）混合物、
− L-ラクチド又はD,L-ラクチド及びトリメチレンカーボネート単位の統計的分布による（ランダム化した）混合物。
ブロックＡが下記エステル成分を含むブロック共重合体がより好適である。
− L-ラクチドのみ、
− D,L-ラクチドのみ、
− L-ラクチド及びD,L-ラクチドの統計的分布による（ランダム化した）混合物で、好ましくはL-ラクチドのモル比が60〜90％、
【００１２】
− L-ラクチド及びグリコリドの統計的分布による（ランダム化した）混合物で、好ましくはL-ラクチドのモル比が70〜95％、
− D,L-ラクチド及びグリコリドの統計的分布による（ランダム化した）混合物で、好ましくはD,L-ラクチドのモル比が50〜80％。
本発明のインプラントは、１種又は２種以上の異なる本発明によるブロック共重合体を含み、重合過程からの不純物をのぞけば他の添加剤を何も含まないものが好ましい。ある特定の実施形態のインプラントは、高分子ブロック共重合体と、例えば、ポリ(L-ラクチド)、ポリ(D-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド)、ポリ(meso-ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(ε-カプロラクトン)から選択される吸収性ポリ(エステル)、同様に対応する複素環基の共重合体又はポリエチレングリコール等といった他の吸収性材料との混合物を含んでいてもよい。ブロック共重合体におけるブロックＡの化学構造がポリ(エステル)における化学構造と対応している混合物が好適である。これによって、混合物における良好な相結合を確実なものとし、優れた機械的特性を実現するという点において有利である。また異なるブロック共重合体の混合物を使用することも可能である。
本発明のインプラントの質量は１〜10000mgであるとよく、好ましくは５〜5000mg、とりわけ好ましくは10〜1000mgである。
インプラントの好適な引張り強さは、ASTM規格D638に準拠した成形体、即ち、前記ポリマーから本発明により製造される成形体として測定されるが、少なくとも70MPa、好ましくは75〜95MPa、特に好ましくは80〜88MPaであるとよい。
【００１３】
インプラントの好ましい加水分解速度（分解速度）は、ASTM規格D638に準拠した成形体、即ち、前記ポリマーから本発明により製造される成形体における内部粘度の変化により求められるが、ｐＨ7.4のリン酸塩緩衝水溶液で構成される浴槽中、温度37℃で６週間経過後の内部粘度の値が初期値の少なくとも30％、好ましくは40％、特に好ましくは45％である。
さらに本発明は、
（ａ）本発明のブロック共重合体と、
（ｂ）L-ラクチド、D-ラクチド、DL-ラクチドもしくはmeso-ラクチドから選択されるラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート、ε-カプロラクトン又はジオキサノンの繰り返し単位を有し、記載単位の中で同様な単位だけが存在してもよいし、あるいは、異なる単位が存在してもよい吸収性ポリエステルＡとから構成される混合物を含有することを特徴とするインプラントに関するものである。
ブロック共重合体の調製
ＡＢ型共重合体は、遊離な水酸基と非反応性末端基（メトキシ末端基が好ましい）とを有するポリ(エチレングリコール)の存在下、環状エステルの開環重合により合成することができる。ＡＢＡ型共重合体は、遊離な水酸基を２個有するポリ(エチレングリコール)の存在下で調製することができる。この場合、２個のブロックＡは、同じ合成工程の中で並行して合成される。
一般式IIIで表される環状エステルは、ブロックＡ又は複数ブロックＡを調製するための開環重合用の成分として働く。
【００１４】
【化１】
2009501559.tif 000002
【００１５】
（式中、各-O-D-CO単位におけるＤは互いに独立して前記定義のいずれか１つを有することができる。）
ｚは整数であり、少なくとも１、好ましくは１又は２である。特に好ましくは、α-ヒドロキシカルボン酸の二量体環状エステル、単量体ラクトン又は環状カーボネートが用いられる。
ブロックＡ又は複数ブロックＡを調製する際、式IIIの成分は必ずしも１種のみの使用でなくてもよい。構造要素Ｄの化学的性状が異なる混合物を使用することも可能である。
開環重合によりブロックＡを形成する式IIIで表される好適な構造又は好適な分子としては、ａ）L-ラクチド、ｂ）D-ラクチド、ｃ）D-ラクチドとL-ラクチドとの混合物で、例えばrac D,L-ラクチド、ｄ）meso-ラクチド、ｅ）グリコリド、ｆ）トリメチレンカーボネート、ｇ）ε-カプロラクトン、ｈ）ジオキサノン、ｉ）L-ラクチドとD,L-ラクチドとの混合物、ｊ）L-ラクチドとグリコリドとの混合物、ｋ）D,L-ラクチドとグリコリドとの混合物、ｌ）L-ラクチド又はD,L-ラクチドとトリメチレンカーボネートとの混合物、ｍ）L-ラクチド又はD,L-ラクチドとε-カプロラクトンとの混合物が挙げられる。
なかでも、ａ）L-ラクチド、ｂ）L-ラクチド及びグリコリド、ｃ）L-ラクチド及びD,L-ラクチド、ｄ）D,L-ラクチド及びグリコリドを前記記載の割合にしたものが特に好ましい（ポリマーの説明を参照）。
【００１６】
ポリ(エーテルエステル)を調製するには、純度の高い原料の使用が推奨される。例えば水等の極性を有するプロトン不純物により、重合の最中に鎖が切れてしまうことがある。そのため、ポリ(エチレングリコール)は重合に使用する前に乾燥しておくことが推奨される。
合成を行うために、ポリ(エチレングリコール)を式IIIで表される単量体又は二量体１種以上と混合し溶融する。エダクト（educts）を均一に混合した後、開環重合用の触媒を加える。反応混合物は加温して重合を行うことが好ましい。
この合成には数多くの様々な金属触媒、例えば、錫化合物又は亜鉛化合物が好適である。塩化錫（II）又はエチルヘキサン酸錫（II）の使用が好ましい。ヒト又は他の動物の体内での使用の提案を考慮すると、触媒はできるだけ最小の量で使用することが好ましい。30〜200ppmの濃度が好ましく、50〜100ppmの濃度が特に好ましい。触媒について記載した濃度は、いずれの場合も、全反応質量を基準とした触媒金属イオンの質量部を指す。
反応温度はそれぞれの場合に使用するエダクトの溶融温度より高くする。そのため、反応温度は、式IIIの単量体又は二量体の構造と、使用するポリ(エチレングリコール)の分子量とによって変わる。通常、100〜160℃の範囲の温度で反応を行う。100〜140℃の範囲が好ましく、特に110〜130℃の範囲が好適である。有機溶媒における良好な溶解性が重要であるポリマーの場合は、反応温度を150〜170℃に調整するとよい。ブロックＡ又は複数ブロックＡにおいてコモノマー単位が良好な統計的分布となるには反応温度が高い方が好都合である。このようにして、例えば、アセトンに容易に溶解するグルコリド含有ポリマーを調製することが可能である。
【００１７】
必要な反応時間は、使用した式IIIの単量体又は二量体の反応速度、反応温度、触媒濃度により異なり、数時間から数日に及ぶ。24時間〜５日間の反応時間が好ましく、２〜５日間の反応時間が特に好ましい。反応時間が長くなると通常転化率が上昇し、最終生成物におけるエダクト（educts）の割合を下げることになる。
要するに、関連する反応パラメータである触媒量、反応温度及び反応時間については、触媒はできるだけ少量に、反応温度は生成物の分解反応や変色反応を避けるために穏やかな反応温度に、また、可能な限り広範な単量体又は二量体の反応にするという観点から、使用するエダクトに応じて選択する。
一般に、前記記載の方法で調製したポリマーには精製工程も施す。式IIIで表されるエダクトの開環重合は平衡反応であるため、微量な未反応エダクトが粗生成物ポリマー中に依然として存在し、これが後続の加工や移植に害を及ぼすことがある。
ポリマーの精製は多様な溶媒から析出させるか、抽出により行うことができる。
析出の場合、沈殿剤と混和性のある溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、氷酢酸、氷酢酸とアセトンとの混合物、DMSO、塩化メチレン、クロロホルム又は塩化メチレンとクロロホルムとの混合物等の溶媒中で粗生成物ポリマーを溶解させ、得られた溶液を沈殿剤である水、メタノール、エタノール又は他のアルコールと一緒に混合する。他の溶媒／沈殿剤も考えられるが（例えばエーテルに析出させる）、工業規模では毒性又は安全性を考慮すると好ましくない。非晶質ポリマーは抽出による精製が困難であったり、或いは抽出での精製ができないので、析出により精製することが多い。
【００１８】
抽出の方が好ましい。得られた粗生成物ポリマーを溶媒で抽出した後、乾燥を行う。抽出の場合、通常、粗生成物ポリマーをあらかじめ粉砕しておき、固体中に溶媒が十分に拡散するようにする。精製工程では、有機溶媒及び超臨界ガス又は加圧液化ガスが好適である。これらはモノマーを溶解するがポリマーは溶解しない。ｎ-アルカン類又はシクロアルカン類（周囲温度においてシクロヘキサン又はｎ-ヘキサン）から選択される有機溶媒及び二酸化炭素の使用が好ましく、特に超臨界又は加圧液化した二酸化炭素が好ましくは使用される。
そこで、さらに本発明は、本発明によるポリ(エーテルエステル)ＡＢ型及びＡＢＡ型の調製方法に関するものであり、該方法は、
（ａ）１個又は２個の遊離水酸基を末端基として有するポリ(エチレングリコール)を、式IIIで表される単量体又は二量体の１種以上と一緒に混合溶融し、
【００１９】
【化２】
2009501559.tif 000003
【００２０】
（式中、各-O-D-CO単位においてＤは互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表せばよく、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
ｚは整数で、少なくとも１、好ましくは１または２である）
（ｂ）工程（ａ）で得られた均一な混合物に金属触媒を加え、
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を、使用したエダクトの溶融温度より高い反応温度で24時間〜５日間の反応時間で重合させ、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた粗生成物ポリマーを溶媒からの析出又は抽出により精製し、
（ｅ）工程（ｄ）で得られたポリマーを粉砕することを含む。
好ましくは、工程（ａ）で使用されるポリ(エチレングリコール)はあらかじめ乾燥を行っておくとよい。
前述の内容からさらに好適な実施形態を推論することができる。
【００２１】
インプラントの作製
得られた高分子ブロック共重合体は、先行技術から公知のインプラントに比べ、より速く分解するという所望の特性を有する一方で、初期強度の高さを有する外科用インプラントに熱可塑成形で容易に加工することができる。
本発明のインプラントの使用
本発明のインプラントは、例えば、硬組織の破断を固定化（骨接合）するため、軟組織の組織再生を調整するため、骨に縫合糸を固定するため（縫合材料の留め具）、椎間の靭帯を守るための脊椎インプラントとして（例えば、いわゆる「脊椎ケージ」）、血管破裂の際の血管や他の脈管を閉じたり付けたりするため（吻合）、ステントとして、組織欠損部、例えば、歯科学上の欠損部や心臓中隔の欠損におけるキャビティー又は穴を埋めるため、腱や靭帯を骨に固定するために使用することができる。このため、ブロック共重合体は個々の用途に適合した設計の成形体に加工される。例えば、ネジ、ピン、プレート、ナット、留め具、フリース、フィルム、メンブレン、メッシュ等を得ることができる。この種のネジは、例えば、様々な大きさに製造することができ、また、ネジ山の大きさ、右ネジ又は左ネジ、異なるネジ頭（例えば、プラス又はマイナスネジ）に製造することができる。先行技術より他の可能な使用については推察することができる。
【００２２】
実施例
以下の実施例は説明の例示を目的とし、可能性のあるものとして解釈すべきであり、それぞれの内容に本発明を制限するものではない。
１．生体外での劣化研究
先行技術から公知の射出成形方法を用いて、本発明のポリマーを加工して成形体（試験片）を作製する。これらを金網に固定して、温度37℃に調整されている加水分解用の浴槽に入れる。浴槽にｐＨ7.4のリン酸塩緩衝液を満たし、これを毎週入れ替える。試験片は設定された試験時間で取り出す。ポリマーの分解は、内部粘度（i.v.）というパラメータのある期間にわたっての変化（0.1％濃度溶液にしてクロロホルム中、25℃でウベローデ型粘度計を用いて測定）をとおして観察する。
１．１  ポリＬ−ラクチド−ポリエチレングリコール系の２ブロック又は３ブロック共重合体
以下を使用する。
−ＡＢＡ型ポリマーで、ブロックＡ成分としてL-ラクチド、ブロックＢとして１〜５％のポリエチレングリコール6000（PEG 6000）を有する。
−ＡＢ型ポリマーで、ブロックＡ成分としてL-ラクチド、ブロックＢとして１〜５％のポリエチレングリコール2000（PEG 2000）を有する。数字2000及び6000はＰＥＧのモル
質量をダルトンで示すものである。
【００２３】
時間０における内部粘度の測定値を100％として統一する。この値は、試験片を加水分解用浴槽の中に浸す前の値に相当する。分解を明らかにするために、初期値を基準として測定値を％で記録する。
ＡＢ型ポリマーとしては以下を使用する。
サンプル１：  L-ラクチド-ポリエチレングリコールで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が１％でモル質量が2000ダルトン。そのためブロックＡの長さは198000ダルトンと算出される。
サンプル２：  L-ラクチド-ポリエチレングリコールで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が2000ダルトン。そのためブロックＡの長さは38000ダルトンと算出される。
ＡＢＡ型ポリマーとしては以下を使用する。
サンプル３：  L-ラクチド-ポリエチレングリコール-L-ラクチドで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が１％でモル質量が6000ダルトン。そのためブロックＡの長さはそれぞれ297000ダルトンと算出される。
サンプル４：  L-ラクチド-ポリエチレングリコール-L-ラクチドで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が6000ダルトン。そのためブロックＡの長さはそれぞれ57000ダルトンと算出される。
結果：
下記表１は使用したポリマーの分解速度の概要を示す。
【００２４】
【表１】
2009501559.tif 000004
【００２５】
i.v.  内部粘度（0.1％濃度溶液にしてクロロホルム中、25℃でウベローデ型粘度計を用いて測定）
n.d.  測定していない。
ＡＢ型の２ブロック共重合体では、18週後、下記の値を得る。
サンプル１：初期値の52％
サンプル２：初期値の38％
ＡＢＡ型の３ブロック共重合体（サンプル３及び４）では、ＰＥＧ質量比を１％又は５％のどちらかに選択したにもかかわらず、18週後の加水分解では内部粘度が初期値のわずか約25％になる。
比較：ポリL-ラクチドの値は20週後でやっと60％近辺である。
１．２  ポリL-ラクチド-co-D,L-ラクチド-ポリエチレングリコール系の２ブロック又は３ブロック共重合体
以下を使用する。
−ＡＢＡ型ポリマーで、ブロックＡ成分としてL-ラクチド-co-D,L-ラクチド、ブロックＢとして５％のポリエチレングリコール2000（PEG 2000）を有する。
−ＡＢ型ポリマーで、ブロックＡ成分としてL-ラクチド-co-D,L-ラクチド、ブロックＢとして５％のポリエチレングリコール-MME5000（PEG-MME 5000）を有する。数字2000及び5000はＰＥＧ又はＰＥＧ−ＭＭＥのモル質量をダルトンで示すものである。
時間０における内部粘度の測定値を100％として統一する。この値は、試験片を加水分解用浴槽の中に浸す前の値に相当する。分解を明らかにするために、初期値を基準として測定値を％で記録する。
【００２６】
ＡＢＡ型ポリマーとしては以下を使用する。
サンプル５：  L-ラクチド-co-D,L-ラクチド-ポリエチレングリコール-L-ラクチド-co-D,L-ラクチドで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が2000ダルトン。そのためブロックＡの長さはそれぞれ19000ダルトンと算出される。
ＡＢ型ポリマーとしては以下を使用する。
サンプル６：  L-ラクチド-co-D,L-ラクチド-ポリエチレングリコールで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が5000ダルトン。そのためブロックＡの長さは95000ダルトンと算出される。
結果：
ＡＢＡ型の３ブロック系共重合体では、18週後の加水分解では内部粘度が初期値のわずか約30％になる。
ＡＢ型の２ブロック系共重合体（サンプル６）では、18週後の粘度は初期値の９％となる。
１．３  ポリL-ラクチド-co-グリコリド-ポリエチレングリコール系の２ブロック又は３ブロック共重合体
以下を使用する。
【００２７】
−ＡＢＡ型ポリマーで、ブロックＡ成分としてL-ラクチド-co-グリコリド、ブロックＢとして５％のポリエチレングリコール2000（PEG 2000）を有する。
−ＡＢ型ポリマーで、ブロックＡ成分としてL-ラクチド-co-グリコリド、ブロックＢとして５％のポリエチレングリコール-MME5000（PEG-MME 5000）を有する。数字2000及び5000は、ＰＥＧ及びＰＥＧ−ＭＭＥのモル質量をそれぞれダルトンで示すものである。
時間０における内部粘度の測定値を100％として統一する。この値は、試験片を加水分解用浴槽の中に浸す前の値に相当する。分解を明らかにするために、初期値を基準として測定値を％で記録する。
ＡＢＡ型ポリマーとしては以下を使用する。
サンプル７：  L-ラクチド-co-グリコリド-ポリエチレングリコール-L-ラクチド-co-グリコリドで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が2000ダルトン。そのためブロックＡの長さはそれぞれ19000ダルトンと算出される。
ＡＢ型ポリマーとしては以下を使用する。
サンプル８：  L-ラクチド-co-グリコリド-ポリエチレングリコールで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が5000ダルトン。そのためブロックＡの長さは95000ダルトンと算出される。
結果：
下記表２は使用したポリマーの分解速度の概要を示す。
【００２８】
【表２】
2009501559.tif 000005
【００２９】
i.v.  内部粘度（0.1％濃度溶液にしてクロロホルム中、25℃でウベローデ型粘度計を用いて測定）
ＡＢＡ型３ブロック共重合体及びＡＢ型２ブロック共重合体のいずれにおいても、18週後の加水分解では内部粘度が初期値のわずか約10％になる。
２．機械試験
引張り強さを求めるために、下記に挙げた試験片をASTM D638に準じて作製し測定に供する。
サンプル１：  L-ラクチド-ポリエチレングリコールで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が１％でモル質量が2000ダルトン。そのためブロックＡの長さは198000ダルトンと算出される。
サンプル２：  L-ラクチド-ポリエチレングリコールで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が2000ダルトン。そのためブロックＡの長さは38000ダルトンと算出される。
サンプル３：  L-ラクチド-ポリエチレングリコール-L-ラクチドで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が１％でモル質量が6000ダルトン。そのためブロックＡの長さはそれぞれ297000ダルトンと算出される。
サンプル４：  L-ラクチド-ポリエチレングリコール-L-ラクチドで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が6000ダルトン。そのためブロックＡの長さはそれぞれ57000ダルトンと算出される。
【００３０】
サンプル５：  L-ラクチド-ポリエチレングリコール-L-ラクチドで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が15％でモル質量が6000ダルトン。
サンプル６：  L-ラクチド-co-D,L-ラクチド-ポリエチレングリコール-L-ラクチド-co-D,L-ラクチドで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が2000ダルトンで、L-ラクチド：D,L-ラクチドの比が70：30。
サンプル７：  L-ラクチド-co-D,L-ラクチド-ポリエチレングリコールで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が5000ダルトンで、L-ラクチド：D,L-ラクチドの比が70：30。
サンプル８：  L-ラクチド-co-グリコリド-ポリエチレングリコール-L-ラクチド-co-グリコリドで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が2000ダルトンで、L-ラクチド：グリコリドの比が85：15。
サンプル９：  L-ラクチド-co-グリコリド-ポリエチレングリコールで、ポリエチレングリコール（PEG）の質量比が５％でモル質量が5000ダルトンで、L-ラクチド：グリコリドの比が85：15。
サンプル１０：  ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド)で、L-ラクチド：グリコリドのモル比が85：15(*)。
サンプル１１：  ポリ(L-ラクチド-co-DL-ラクチド)で、L-ラクチド：DL-ラクチドのモル比が70：30(*)。
（＊）これらの参照用材料の引張り強さはDIN 53455に準じて測定し、それぞれ対応の試験片はDIN 53452により作製した。
下記表３は使用した試験片の引張り強さについて得られた値の概要を示す。
【００３１】
【表３】
2009501559.tif 000006
【００３２】
i.v.  内部粘度（0.1％濃度溶液にしてクロロホルム中、25℃でウベローデ型粘度計を用いて測定）
３．ポリマー
３．１  ポリラクチド-ポリエチレングリコール-ポリラクチドの３ブロック系共重合体
35gのPEG6000（分子量6000ダルトンのポリエチレングリコールで、２個の末端OH基を有する）を85℃、50mbar／２時間で乾燥を行う。3.5kgのL-ラクチドを加える。112℃で965mgの2-エチルヘキサン酸錫（II）を溶融エダクトに加える。混合物の塊状重合を120℃で３日間行う。得られた粗生成物ポリマーを粉砕して後述の条件下で抽出する。ポリマーの内部粘度（i.v.）は2.63dl/gであり、ラクチド残存モノマー量は0.5％未満である。共重合体中のPEG量は0.9％（1H-NMR）である。PEG6000基準で各ブロックＡのモル質量が338000g/molに相当することになる。ガラス転移温度（Tg）（Netsch社製のDSC 200 PCで示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による。加温速度：10°K/分）は60.8℃である。
３．２  ポリ-D,L-ラクチド-co-L-ラクチド-ポリエチレングリコール-ポリ-D,L-ラクチド-co-L-ラクチドの３ブロック系共重合体
175gのPEG2000（分子量2000ダルトンのポリエチレングリコールで、２個の末端OH基を有する）を85℃、50mbar／２時間で乾燥を行う。2520gのL-ラクチドと980gのD,L-ラクチドとを加える。112℃で1003mgの2-エチルヘキサン酸錫（II）を溶融エダクトに加える。混合物の塊状重合を120℃で３日間行う。得られた粗生成物ポリマーを粉砕して後述の条件下で抽出する。ポリマーの内部粘度（i.v.）は0.86dl/gであり、ラクチド残存モノマー量は0.5％未満である。共重合体中のPEG量は4.8％（1H-NMR）である。
【００３３】
３．３  ポリ-L-ラクチド-co-グリコリド-ポリエチレングリコールの２ブロック系共重合体
125gのPEG-MME2000（分子量2000ダルトンのポリエチレングリコールで、１個の末端OH基と１個の末端メトキシ基を有する）を85℃、50mbar／２時間で乾燥を行う。2135.2gのL-ラクチドと364.8gのグリコリドを加える。112℃で717mgの2-エチルヘキサン酸錫（II）を溶融エダクトに加える。混合物の塊状重合を150℃で３日間行う。得られた粗生成物ポリマーを粉砕して抽出する。ポリマーの内部粘度（i.v.）は1.7dl/gであり、残存モノマー量は0.5％未満である。共重合体中のPEG量は5.3％（1H-NMR）である。 
３．４  ポリ-D,L-ラクチド-co-グリコリド-ポリエチレングリコールの２ブロック系共重合体
236.7gのPEG-MME5000（分子量5000ダルトンのポリエチレングリコールで、１個の末端OH基と１個の末端メトキシ基を有する）を85℃、50mbar／２時間で乾燥を行う。2537gのD,L-ラクチドと1936gのグリコリドを加える。112℃で1293mgの2-エチルヘキサン酸錫（II）を溶融エダクトに加える。混合物の塊状重合を150℃で３日間行う。得られた粗生成物ポリマーをアセトンに溶解させ水に析出させて精製し、乾燥させる。ポリマーの内部粘度（i.v.）は1.1dl/gであり、残存モノマー量は0.5％未満である。共重合体中のPEG量は4.9％（1H-NMR）である。
【００３４】
３．５  ポリ-L-ラクチド-ポリエチレングリコール-MMEの２ブロック系共重合体
35gのPEG-MME2000（分子量2000ダルトンのポリエチレングリコールで、１個の末端OH基と１個の末端メトキシ基を有する）を85℃、50mbar／２時間で乾燥を行う。3500gのL-ラクチドを加える。112℃で965mgの2-エチルヘキサン酸錫（II）を溶融エダクトに加える。混合物の塊状重合を120℃で５〜７日間行う。得られた粗生成物ポリマーを粉砕して抽出を行う。ポリマーの内部粘度（i.v.）は1.91dl/gであり、残存モノマー量は0.5％未満である。共重合体中のPEG量は0.94％（1H-NMR）である。 
３．６  ポリ-L-ラクチド-co-D,L-ラクチド-ポリエチレングリコール-MMEの２ブロック系共重合体
175gのPEG-MME5000（分子量5000ダルトンのポリエチレングリコールで、１個の末端OH基と１個の末端メトキシ基を有する）を85℃、50mbar／２時間で乾燥を行う。2520.0gのL-ラクチドと980gのD,L-ラクチドを加える。112℃で1003mgの2-エチルヘキサン酸錫（II）を溶融エダクトに加える。混合物の重合を120℃で３日間行う。得られた粗生成物ポリマーを粉砕して抽出を行う。ポリマーの内部粘度（i.v.）は1.55dl/gであり、残存モノマー量は0.5％未満である。共重合体中のPEG量は4.84％（1H-NMR）である。
【００３５】
３．７  ポリ-L-ラクチド-co-グリコリド-ポリエチレングリコール-poly-L-ラクチド-co-グリコリドの３ブロック系共重合体
65gのPEG-6000（分子量6000ダルトンのポリエチレングリコールで、２個の末端OH基を有する）を85℃、50mbar／２時間で乾燥を行う。5496.1gのL-ラクチドと938.9gのグリコリドを加える。112℃で1775mgの2-エチルヘキサン酸錫（II）を溶融エダクトに加える。混合物の塊状重合を150℃で３日間行う。得られた粗生成物ポリマーを粉砕して抽出を行う。ポリマーの内部粘度（i.v.）は2.7dl/gであり、残存モノマー量は0.5％未満である。共重合体中のPEG量は1.0％（1H-NMR）である。 
３．８  ポリ-D,L-ラクチド-co-グリコリド-ポリエチレングリコール-ポリ-D,L-ラクチド-co-グリコリドの３ブロック系共重合体
499.5gのPEG6000（分子量6000ダルトンのポリエチレングリコールで、２個の末端OH基を有する）を85℃、50mbar／２時間で乾燥を行う。2537.0gのD,L-ラクチドと1963.0gのグリコリドを加える。112℃で1365mgの2-エチルヘキサン酸錫（II）を溶融エダクトに加える。混合物の塊状重合を150℃で３日間行う。得られた粗生成物ポリマーをアセトンに溶解させ水に析出させて精製し、乾燥させる。ポリマーの内部粘度（i.v.）は0.75dl/gであり、残存モノマー量は0.5％未満である。共重合体中のPEG量は10.05％（1H-NMR）である。
【００３６】
４．精製
実施例３．１〜３．３及び実施例３．５〜３．７の粉砕した生成物は、16Lの抽出カートリッジに入れる。カートリッジを閉じて、カートリッジ内容物を加圧液化二酸化炭素で抽出する。
抽出条件：
時間／圧力：90barで１時間、その後、300barで４時間。
温度：10℃以下
二酸化炭素の流量：約120kg／時間
この精製例は他のポリマーでも同様に行うことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月5日(2008.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
材料として、ＡがポリエステルブロックでＢがポリエーテルブロックであるＡＢブロック共重合体及びＡＢＡブロック共重合体から選択されるポリ(エーテルエステル)を含有するインプラント。
【請求項２】
材料として、ＡがポリエステルブロックでＢがポリエーテルブロックであるＡＢブロック共重合体及びＡＢＡブロック共重合体から選択されるポリ(エーテルエステル)からなるインプラント。
【請求項３】
前記Ｂがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１又は２記載のインプラント。
【請求項４】
前記ポリエーテルエステルがＡＢ型であり、式Ｉ：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F  （式Ｉ）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表し、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅ及びＦは互いに独立して水素、メチル又はエチルであり、
ｎ及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表される、請求項１〜３のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項５】
前記ポリエーテルエステルがＡＢＡ型であり、式II：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n'-E  （式II）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-及びE-(-O-D-CO-)n'-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個又はｎ’個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表し、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅは水素、メチル又はエチルであり、
ｎ、ｎ’及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表される、請求項１〜３のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項６】
前記Ａが、ａ）L-ラクチド、ｂ）D-ラクチド、ｃ）D-ラクチドとL-ラクチドとの混合物、ｄ）meso-ラクチド、ｅ）グリコリド、ｆ）トリメチレンカーボネート、ｇ）ε-カプロラクトン、ｈ）ジオキサノン、ｉ）L-ラクチドとD,L-ラクチドとの混合物、ｊ）L-ラクチドとグリコリドとの混合物、ｋ）D,L-ラクチドとグリコリドとの混合物、ｌ）L-ラクチド又はD,L-ラクチドとトリメチレンカーボネートとの混合物、ｍ）L-ラクチド又はD,L-ラクチドとε-カプロラクトンとの混合物、及び、ｎ）L-ラクチド又はD,L-ラクチドとジオキサノンとの混合物から選択されるモノマー成分から合成されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項７】
前記Ａが、ａ）L-ラクチド、ｂ）L-ラクチド及びグリコリド、ｃ）L-ラクチド及びD,L-ラクチド、ｄ）D,L-ラクチド及びグリコリドから選択されるモノマー成分から合成されることを特徴とする請求項６記載のインプラント。
【請求項８】
前記ブロックＢの鎖の長さが平均500〜10000ダルトンであり、前記ブロックＢの質量比が0.01〜25質量％であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項９】
前記インプラントが１種の材料のみで作製されていることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１０】
硬組織の破断を固定化するため、縫合材料の留め具として、脊椎インプラントとして、血管や他の脈管を閉じたり付けたりするため、ステントとして、組織欠損におけるキャビティー又は穴を埋めるための、請求項１〜９のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１１】
細胞増殖抑制剤群から選択される有効成分を含むことを特徴とする、ステントとしての請求項１〜８のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１２】
ネジ、ピン、プレート、ナット、留め具、フリース、フィルム、メンブレン又はメッシュの形態である請求項１〜１０のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１３】
前記インプラントの初期引張り強さが少なくとも70MPaであり、かつ、ｐＨ7.4のリン酸塩緩衝水溶液中、温度37℃で６週間加水分解を行った後の内部粘度の内部粘度初期値からの減少分で評価される分解速度が、30％より大きい材料からなることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項記載のインプラント。
【請求項１４】
ASTM D638に準じた成形体形態での初期引張り強さが少なくとも70MPaであり、かつ、ｐＨ7.4のリン酸塩緩衝水溶液中、温度37℃で６週間加水分解を行った後の内部粘度の内部粘度初期値からの減少分で評価される分解速度が30％よりも大きい材料からなるインプラント。
【請求項１５】
ＡがポリエステルブロックでＢがポリエーテルブロックであるＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体。
【請求項１６】
前記ブロック共重合体がＡＢ型であり、式Ｉ：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F  （式Ｉ）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表し、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅ及びＦは互いに独立して水素、メチル又はエチルであり、
ｎ及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表される、請求項１５記載のブロック共重合体。
【請求項１７】
前記ブロック共重合体がＡＢＡ型であり、式II：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n'-E  （式II）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-及びE-(-O-D-CO-)n'-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個又はｎ’個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表し、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅは水素、メチル又はエチルであり、
ｎ、ｎ’及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表される、請求項１５記載のブロック共重合体。
【請求項１８】
前記ブロック共重合体がＡＢ型であり、式Ｉ：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F  （式Ｉ）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表し、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅ及びＦは互いに独立して水素、メチル又はエチルであり、
ｎ及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表され、かつ、前記ブロックＢが0.1〜４質量％の比率を占めることを特徴とする請求項１５記載のブロック共重合体。
【請求項１９】
前記ブロック共重合体がＡＢＡ型であり、式II：
E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n'-E  （式II）
（式中、構造単位E-(-O-D-CO-)n-及びE-(-O-D-CO-)n'-がブロックＡを形成し、
-(O-CH2-CH2-)m-がブロックＢを形成し、
Ｄは、ｎ個又はｎ’個の単位それぞれで互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表し、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
Ｅは水素、メチル又はエチルであり、
ｎ、ｎ’及びｍは統計的に平均化した値であり、互いに独立して１より大きい整数である）で表され、かつ、前記ブロックＢが0.1〜４質量％の比率を占めることを特徴とする請求項１５記載のブロック共重合体。
【請求項２０】
前記Ａが、ａ）D-ラクチド及びL-ラクチド、ｂ）L-ラクチド及びグリコリド、ｃ）D,L-ラクチド及びグリコリド、ｄ）L-ラクチド及びε-カプロラクトン、ｅ）L-ラクチド及びジオキサノン、ｆ）L-ラクチド及びトリメチレンカーボネートから選択されるモノマー成分混合物から合成されることを特徴とする請求項１５〜１９のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項２１】
前記ブロックＢの質量比が１〜３質量％であることを特徴とする請求項１５〜２０のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項２２】
前記ブロックＡが、前記L-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチドの単位から合成されていることを特徴とする請求項１５〜２１のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項２３】
前記ブロックＡが、前記L-ラクチドの単位から合成されていることを特徴とする請求項２２記載のブロック共重合体。
【請求項２４】
前記ブロックＡが、前記DL-ラクチドの単位から合成されていることを特徴とする請求項２２記載のブロック共重合体。
【請求項２５】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド及びDL-ラクチドの統計的に分布された（ランダム化した）単位から合成されていることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項２６】
前記ブロックＡにおけるL-ラクチドのモル比が60〜90％であることを特徴とする請求項２５記載のブロック共重合体。
【請求項２７】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド及びグリコリドの統計的に分布された（ランダム化した）単位からなり、前記L-ラクチドのモル比が85〜99％であることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項２８】
前記ブロックＡにおけるL-ラクチドのモル比が87〜95％であることを特徴とする請求項２７記載のブロック共重合体。
【請求項２９】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがDL-ラクチド及びグリコリドの統計的に分布された（ランダム化した）単位からなり、内部粘度の値が0.8dl/gより大きいことを特徴とするブロック共重合体。
【請求項３０】
前記ブロックＡにおけるDL-ラクチドのモル比が50〜80％であることを特徴とする請求項２９記載のブロック共重合体。
【請求項３１】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチド及びε-カプロラクトンの統計的に分布された（ランダム化した）単位からなることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項３２】
前記ブロックＡがL-ラクチド又はDL-ラクチド及びε-カプロラクトンの統計的に分布された単位からなることを特徴とする請求項３１記載のブロック共重合体。
【請求項３３】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチド及びジオキサノンの統計的に分布された単位からなることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項３４】
前記ブロックＡがL-ラクチド又はDL-ラクチド及びジオキサノンの統計的に分布された単位からなることを特徴とする請求項３３記載のブロック共重合体。
【請求項３５】
ＡＢ型又はＡＢＡ型のブロック共重合体であって、前記共重合体が請求項１６記載の式Ｉ又は請求項１７記載の式IIで表され、かつ、前記ブロックＡがL-ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド又はDL-ラクチド及びトリメチレンカーボネートの統計的に分布された単位からなることを特徴とするブロック共重合体。
【請求項３６】
前記ブロックＡがL-ラクチド又はDL-ラクチド及びトリメチレンカーボネートの統計的に分布された単位からなることを特徴とする請求項３５記載のブロック共重合体。
【請求項３７】
前記ブロックＢの質量比が0.01〜25％であることを特徴とする請求項２５〜３６のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項３８】
前記ブロックＢの質量比が0.01〜20％であることを特徴とする請求項３７記載のブロック共重合体。
【請求項３９】
前記ブロックＢの質量比が0.1〜15％であることを特徴とする請求項３８記載のブロック共重合体。
【請求項４０】
前記ブロックＢの質量比が0.1〜10％であることを特徴とする請求項３９記載のブロック共重合体。
【請求項４１】
前記ブロックＢの質量比が0.1〜５％であることを特徴とする請求項４０記載のブロック共重合体。
【請求項４２】
前記ブロックＢの質量比が0.1〜４％であることを特徴とする請求項４１記載のブロック共重合体。
【請求項４３】
前記ブロックＢの数平均ブロック長が500〜10000ダルトンであることを特徴とする請求項１５〜４２のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項４４】
前記ブロックＢの数平均ブロック長が600〜8000ダルトンであることを特徴とする請求項４３記載のブロック共重合体。
【請求項４５】
前記ブロックＢの数平均ブロック長が1000〜8000ダルトンであることを特徴とする請求項４４記載のブロック共重合体。
【請求項４６】
前記ブロック共重合体の内部粘度が0.1〜６dl/gであることを特徴とする請求項１５〜４５のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項４７】
前記ブロック共重合体の内部粘度が0.5〜５dl/gであることを特徴とする請求項４６記載のブロック共重合体。
【請求項４８】
前記ブロック共重合体の内部粘度が0.6〜３dl/gであることを特徴とする請求項４７記載のブロック共重合体。
【請求項４９】
前記ブロック共重合体の内部粘度が0.7〜2.75dl/gであることを特徴とする請求項４８記載のブロック共重合体。
【請求項５０】
請求項１５〜４９のいずれか１項記載のポリ(エーテルエステル)ＡＢ型及びＡＢＡ型の調製方法であって、
（ａ）１個又は２個の遊離水酸基を末端基として有するポリ(エチレングリコール)を、下記式III：
【化１】
2009501559.tif 000008
（式中、各-O-D-CO単位においてＤは互いに独立して、
-(CH(CH3)-)x 又は
-(CH2-)x 又は
-(CH2-O-CH2-CH2-) 又は
-(CH2-CH2-CH2-O-)を表し、
ｘは１、２、３、４又は５であり、
ｚは整数で、少なくとも１である）で表される単量体又は二量体の１種以上と一緒に混合溶融し、
（ｂ）工程（ａ）で得られた均一な混合物に金属触媒を加え、
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を、使用したエダクトの溶融温度よりも高い反応温度で24時間〜５日間の反応時間で重合させ、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた粗生成物ポリマーを溶媒からの析出又は抽出により精製し、
（ｅ）工程（ｄ）で得られたポリマーを粉砕することを含む、調製方法。
【請求項５１】
前記工程（ａ）で使用されるポリ(エチレングリコール)をあらかじめ乾燥させておくことを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５２】
前記工程（ｂ）の前記金属触媒として、塩化錫（II）又はエチルヘキサン酸錫（II）を濃度30〜200ppmで使用することを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５３】
前記工程（ｃ）の重合を、100〜160℃の範囲の温度で行うことを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５４】
前記工程（ｃ）の重合が、２〜５日間の反応時間にわたり起きることを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５５】
前記工程（ｄ）の精製を抽出により行うもので、前記工程（ｃ）で得られた粗生成物ポリマーを、ｎ-アルカン類又はシクロアルカン類から選択される溶媒又は二酸化炭素で抽出することを特徴とする請求項５０記載の調製方法。
【請求項５６】
請求項５０〜５５のいずれか１項記載の方法で調製された、請求項１５〜４９のいずれか１項記載のブロック共重合体。
【請求項５７】
請求項１５に記載のポリエーテルエステル又は請求項１６〜４９のいずれか１項記載のポリエーテルエステルにおけるような、モノマーが混入しているブロック共重合体の精製方法であって、前記粗生成物ポリマーを、ｎ-アルカン類又はシクロアルカン類から選択される溶媒又は二酸化炭素で抽出することを特徴とする精製方法。
【請求項５８】
請求項１〜１４のいずれか１項記載のインプラントの製造方法であって、
（ａ）式Ｉ又はIIで表されるブロック共重合体を乾燥させ、
（ｂ）前記ブロック共重合体を射出成形機で溶融状態にし、
（ｃ）前記ポリマー溶融物を所望の寸法を有する金型に注入し、
（ｄ）前記射出成形用金型の前記ポリマー溶融物を冷却し、
（ｅ）前記射出成形用金型から成形体を取り出す工程を含む製造方法。
【請求項５９】
医療用又は外科用のインプラントを作製するための、請求項１５〜４９のいずれか１項記載のブロック共重合体の使用。
【請求項６０】
小児科適応症用のインプラントを作製するための、請求項５９記載のブロック共重合体の使用。
【請求項６１】
前記インプラントが、
（ａ）請求項１５記載のブロック共重合体と、
（ｂ）L-ラクチド、D-ラクチド、DL-ラクチド又はmeso-ラクチドから選択されるラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート、ε-カプロラクトン又はジオキサノンの繰り返し単位を有する吸収性ポリエステルＡであって、前記指定単位の中で同様な単位だけが存在してもよいし、あるいは、異なる単位が存在してもよい吸収性ポリエステルＡとから構成される混合物からなることを特徴とする、請求項１記載のインプラント。
【国際調査報告】
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