(57)【要約】その多くの実施形態において、本発明は、プロテインキナーゼおよび／またはチェックポイントキナーゼの阻害剤としての新規な種類のイミダゾピラジン化合物、該化合物の調製方法、１つ以上の該化合物を含む医薬組成物、１つ以上の該化合物を含む医薬製剤の調製方法、および該化合物または医薬組成物を使用する、プロテインキナーゼまたはチェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患の治療、予防、阻害または改善方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009515888.tif 000457
（式中、
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロシクリル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５Ｒ６で置換されたヘテロアリール、非置換アルキル、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になってヘテロシクリル環を形成する）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−ＯＲ５からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になってヘテロシクリル環を形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで：
Ｒ３について上記した前記アルキルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、アルコキシ、ヘテロアリールおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ３について上記した前記アリールは、非置換であるか、またはハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルもしくはヘテロアリールアルキルと任意に置換されているか、任意に縮合しており、ここで前記へテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよく；
Ｒ３について上記した前記へテロアリールは、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）と任意に置換されているか、任意に縮合していてよく；
Ｒ５はＨ、アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
さらに、式Ｉのいかなる−ＮＲ５Ｒ６においても、前記Ｒ５およびＲ６は任意に前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと結合して環式環を形成してよい）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式：
【化２】
2009515888.tif 000458
（式中、
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＲ５からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロまたはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで：
前記アルキルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、該へテロアリールは、非置換であるか、アルキルで置換されていてよく；
Ｒ３について上記した前記へテロアリールは、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、−ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルである）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２が非置換のヘテロアリールまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がアルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアルキルで置換されたピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が１−メチル−ピラゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲがＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒがヘテロシクレニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒがテトラヒドロピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒが同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ１および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが１つ以上の−ＮＲ５Ｒ６で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが−ＮＨ２で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒが−ＮＨ（メチル）で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が非置換のアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、−ＯＲ１、アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が非置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がアルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がメチルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が非置換のイソチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がアルキルで置換されたイソチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がメチルで置換されたイソチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が５−メチル−イソチアゾール−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がヘテロアリールで置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がイミダゾリルで置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３がイミダゾリルで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化３】
2009515888.tif 000459
【化４】
2009515888.tif 000460
【化５】
2009515888.tif 000461
【化６】
2009515888.tif 000462
【化７】
2009515888.tif 000463
【化８】
2009515888.tif 000464
【化９】
2009515888.tif 000465
【化１０】
2009515888.tif 000466
【化１１】
2009515888.tif 000467
【化１２】
2009515888.tif 000468
【化１３】
2009515888.tif 000469
【化１４】
2009515888.tif 000470
【化１５】
2009515888.tif 000471
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
精製された形態の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
単離された形態の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１つ以上の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、Ｂｅｘｘａｒ、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
患者における１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３８】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３９】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための薬剤を製造するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である）を含む組み合わせの使用。
【請求項４０】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である、請求項３７、３８または３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項３７、３８または３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４３】
放射線療法をさらに含む、請求項３７、３８または３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４４】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、Ｂｅｘｘａｒ、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される、請求項３９に記載の使用。
【請求項４５】
患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項４６】
患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項４７】
チェックポイントキナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である）を含む組み合わせの使用。
【請求項４８】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、Ｂｅｘｘａｒ、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む医薬組成物の使用。
【請求項５０】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である、請求項４５、４６、４７または４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５１】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である、請求項４５、４６、４７または４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５２】
患者における１つ以上のチロシンキナーゼを阻害するための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、組成物。
【請求項５３】
患者における１つ以上のチロシンキナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、組成物。
【請求項５４】
患者におけるチロシンキナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である）を含む組み合わせの使用。
【請求項５５】
患者における１つ以上のチロシンキナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む医薬組成物の使用。
【請求項５６】
前記チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよびＴＥＫからなる群から選択される、請求項５２、５３、５４または５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５７】
前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である、請求項５２、５３、５４または５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５８】
前記チロシンキナーゼがＥＧＦＲである、請求項５２、５３、５４または５５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５９】
患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項６０】
患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項６１】
患者におけるＰｉｍ−１キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は抗癌剤であって、前記第２化合物は請求項１に記載の化合物とは異なる）を含む組み合わせの使用。
【請求項６２】
患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む医薬組成物の使用。
【請求項６３】
患者における癌を治療するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項６４】
前記癌が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
患者における癌を治療するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第２化合物（前記第２化合物は抗癌剤であって、前記第２化合物は請求項１に記載の前記化合物とは異なる）を含む組み合わせの使用。
【請求項６６】
放射線療法の使用をさらに含む、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、Ｂｅｘｘａｒ、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６８】
式：
【化１６】
2009515888.tif 000472
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項６９】
式：
【化１７】
2009515888.tif 000473
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７０】
式：
【化１８】
2009515888.tif 000474
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７１】
式：
【化１９】
2009515888.tif 000475
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７２】
式：
【化２０】
2009515888.tif 000476
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７３】
式：
【化２１】
2009515888.tif 000477
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７４】
式：
【化２２】
2009515888.tif 000478
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７５】
式：
【化２３】
2009515888.tif 000479
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７６】
式：
【化２４】
2009515888.tif 000480
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７７】
式：
【化２５】
2009515888.tif 000481
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７８】
式：
【化２６】
2009515888.tif 000482
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、調節剤または調整剤として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、該化合物を含む医薬組成物、および例えば癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患および真菌性疾患などの疾患を治療するための、該化合物と組成物とを使用した治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、タンパク質、特にタンパク質中の特定のチロシン、セリンまたはスレオニン残基の水酸基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、広範囲にわたる細胞過程、例えば代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存の制御において極めて重要である。無制御な増殖は癌細胞の特徴であり、２つの方法、すなわち刺激遺伝子を過活性化すること、または阻害遺伝子を不活性化することのうちの１つにおける、細胞分裂周期の脱制御によって顕在化され得る。プロテインキナーゼ阻害剤、調節剤または調整剤は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３ｂｅｔａ）、チェックポイント（Ｃｈｋ）（例えばＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２等）キナーゼ、ＡＫＴキナーゼ、ＪＮＫ、オーロラキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）などのキナーゼの機能を改変する。プロテインキナーゼ阻害剤の例は、特許文献Ａ１に、およびＹ．Ｍｅｔｔｅｙらによって非特許文献１に記載されている。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは細胞周期や細胞増殖の原動力である。ＣＤＫ機能の誤った制御は、多くの重要な固形腫瘍において高い頻度で発生する。個々のＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８などは、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、Ｇ１、ＳまたはＧ２Ｍ期酵素のいずれかに分類され得る。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、その活性がさまざまなヒト癌においてしばしば誤って制御されるため、特に興味深い。ＣＤＫ２の活性は、細胞周期のＧ１からＳ期への進行に必要であり、ＣＤＫ２はＧ１チェックポイントの主要構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期のイベントの適正な順序を維持し、細胞が傷害や増殖シグナルに応答できるようにする役割を果たすが、その一方で癌細胞におけるチェックポイントの適正な制御の欠如は、腫瘍形成を助長する。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）および癌遺伝子の活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍形成に影響を与える。多くの報告によって、ＣＤＫ２の補助活性化因子（ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ）であるサイクリンＥと阻害因子であるｐ２７の両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌およびその他の癌において、それぞれ過剰発現されているか、過少発現されていることが示されている。これらの発現の変化は、ＣＤＫ２活性レベルの増加および全生存率の低下と関連があることが示されている。この所見によって、ＣＤＫ２およびその制御経路が、癌治療の発達に対する抗い難い標的となっている。
【０００４】
数多くのアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合有機低分子およびペプチドが、癌の将来的な治療のためのＣＤＫ阻害剤として文献に報告されている。特許文献２、第１欄、２３行目〜第１５欄、１０行目には、さまざまなＣＤＫおよびＣＤＫのさまざまな種類の癌との関係が、充分に記載されている。フラボピリドール（下記参照）は、現在ヒト臨床試験を受けている非選択的なＣＤＫ阻害剤である（非特許文献２）。
【０００５】
【化２７】
2009515888.tif 000002
その他の既知のＣＤＫの阻害剤としては、例えば、オロモウシン（非特許文献３）およびロスコビチン（非特許文献４）が挙げられる。特許文献３は、ＣＤＫ阻害剤として、あるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。特許文献３からの例示的な化合物は、
【０００６】
【化２８】
2009515888.tif 000003
である。
【０００７】
非特許文献５および特許文献４は、ＣＤＫ阻害剤として、あるアミノチアゾール化合物を開示している。イミダゾピラジンは既知である。例えば、特許文献５（その開示は、参照によって本明細書に組み込まれている）および特許文献６は、さまざまなイミダゾピラジンを開示している。また、下記のものも挙げられる：ＷＯ２００５／０４７２９０；米国第２００５／０９５６１６号；ＷＯ２００５／０３９３９３；ＷＯ２００５／０１９２２０；ＷＯ２００４／０７２０８１；ＷＯ２００５／０１４５９９；ＷＯ２００５／００９３５４；ＷＯ２００５／００５４２９；ＷＯ２００５／０８５２５２；米国第２００５／００９８３２号；米国第２００４／２２０１８９号；ＷＯ２００４／０７４２８９；ＷＯ２００４／０２６８７７；ＷＯ２００４／０２６３１０；ＷＯ２００４／０２２５６２；ＷＯ２００３／０８９４３４；ＷＯ２００３／０８４９５９；ＷＯ２００３／０５１３４６；米国第２００３／０２２８９８号；ＷＯ２００２／０６０４９２；ＷＯ２００２／０６０３８６；ＷＯ２００２／０２８８６０；ＪＰ（１９８６）６１−０５７５８７；Ｊ．Ｂｕｒｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（３）、１４５０−１４５６（２００３）；およびＦ．Ｂｏｎｄａｖａｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４５（２２）、４８７５−４８８７（２００２）。
【０００８】
別の一連のプロテインキナーゼは、細胞周期の進行におけるチェックポイントとして重要な役割を果たすものである。チェックポイントは、不適切な時期、例えばＤＮＡ損傷への応答時における細胞周期の進行を防止し、細胞が停止している間に細胞の代謝のバランスを維持し、また、チェックポイントの要件が満たされていない場合に、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘発し得る場合がある。チェックポイントの制御は、有糸分裂の開始前に、Ｇ１期（ＤＮＡの合成前）およびＧ２において発生し得る。
【０００９】
ある一連のチェックポイントは、ゲノムの完全性を監視し、ＤＮＡの損傷を感知すると、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」はＧ１およびＧ２期における細胞周期の進行を遮断し、Ｓ期を通じて進行を遅らせる。この作用によって、ゲノムの複製およびそれに続くこのゲノム材料の新たな娘細胞への分離が生じる前に、ＤＮＡの修復過程がその役割を完了することができるようになる。ＣＨＫ１の不活性化は、発生するチェックポイント欠損細胞の優先的殺滅に至るとともに、ＤＮＡ損傷を感知する複合体からのシグナルを伝達して、有糸分裂の開始を促進するサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害し、抗癌剤または内因性のＤＮＡ損傷のいずれかによって加えられるＤＮＡ損傷によって引き起こされるＧ２の停止を阻止することが示されている。例えば、Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１５０１−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４９７−１５０１（１９９７）、Ｎｕｒｓｅ、Ｃｅｌｌ、９１、８６５−８６７（１９９７）；Ｗｅｉｎｅｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４５０−１４５１（１９９７）；Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ、３６３、３６８−３７１（１９９３）；およびＡｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．，５、１４７−１６０（１９９４）を参照のこと。
【００１０】
癌細胞におけるチェックポイントの制御の選択的操作は、癌の化学療法レジメンおよび放射線療法レジメンにおける広範囲な利用をもたらし得、加えて、癌細胞の破壊のための選択的基準として利用されるヒト癌「ゲノムの不安定性」の共通の特徴を提供し得る。多くの要素によって、ＣＨＫ１は、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御における極めて重要な標的と位置づけられている。これの阻害剤および機能的に関連するキナーゼ、例えばＣＤＳ１／ＣＨＫ２、すなわちＳ期の進行の制御においてＣＨＫ１と協同することが近年発見された（Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、５０７−５１０（１９９８）；Ｍａｔｓｕｏｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１８９３−１８９７（１９９８）を参照）キナーゼの阻害剤の解明によって、癌の治療のための価値ある新たな治療的実体が提供され得る。
【００１１】
キナーゼの別のグループは、チロシンキナーゼである。チロシンキナーゼは、受容体型のもの（細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する）、または非受容体型のもの（完全に細胞内のものである）であり得る。受容体型チロシンキナーゼは、多様な生物活性を有する多数の膜貫通型受容体から成る。事実、受容体型チロシンキナーゼについて約２０の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと称する１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４から成る。これまでに同定されたこの受容体サブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが挙げられる。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インシュリンサブファミリーであり、これは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。ＦＬＫファミリーは、キナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）から成る。受容体型チロシンキナーゼの詳細な論考については、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４−３３９，１９９４を参照のこと。
【００１２】
非受容体タンパク質チロシンキナーゼの少なくとも１つ、すなわちＬＣＫは、細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）と架橋抗Ｃｄ４抗体との相互作用からのシグナルのＴ細胞内伝達を媒介すると考えられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な論考は、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８，２０２５−２０３１（１９９３）に提供されている。非受容体型のチロシンキナーゼも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫをはじめとする非常に多数のサブファミリーから成る。これらのサブファミリーのそれぞれは、様々な受容体にさらに細分化されている。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、特に大きなサブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、癌遺伝子と関連づけられている。非受容体型のチロシンキナーゼのより詳細な論考については、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）を参照のこと。
【００１３】
細胞周期制御におけるその役割に加えて、プロテインキナーゼは、既存の血管から新しい毛細血管を形成するメカニズムである血管新生においても非常に重要な役割を果たす。必要な場合、血管系は、組織および器官の適正な機能を維持するために新しい毛細血管網を生じさせる潜在能力を有する。しかし、成体では血管新生が相当制限され、創傷治癒および月経中の子宮内膜の新血管新生の過程でしか発生しない。一方、望ましくない血管新生は、幾つかの疾患、例えば、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢性黄斑変性および癌（固形腫瘍）の特徴である。血管新生過程に関与することがわかっているプロテインキナーゼとしては、成長因子受容体チロシンキナーゼファミリーの３つの構成要素、すなわちＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）およびＦＬＫ１としても知られている血管内皮成長因子受容体２）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞成長因子受容体）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）が挙げられる。
【００１４】
内皮細胞上でのみ発現されるＶＥＧＦ−Ｒ２は、強力な血管新生成長因子ＶＥＧＦに結合し、その後のシグナル伝達をその細胞内キナーゼ活性の活性化によって媒介する。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接阻害は、シグナル伝達を媒介しないＶＥＧＦ−Ｒ２の突然変異体で示されたように、外因性ＶＥＧＦの存在下でさえ血管新生を減少させる結果となろう（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，３５４０−３５４５（１９９６）参照）。Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，１６１５−１６２０（１９９６）。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、成体ではＶＥＧＦの血管新生活性を媒介する機能以外の機能を有しないようである。従って、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害因子は、毒性を殆ど示さないと思われる。
【００１５】
同様に、ＦＧＦＲは、血管新生成長因子ａＦＧＦおよびｂＦＧＦに結合し、その後の細胞内シグナル伝達を媒介する。最近、ｂＦＧＦなどの成長因子は、一定の大きさに達した固形腫瘍において血管新生を誘発する上で極めて重要な役割を果たし得ることが提唱された。Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７，３９２４−３９２８（１９９７）。しかし、ＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは、体全体にわたって多数の異なる細胞タイプで発現され、また、成体における他の正常な生理過程において重要な役割を果たす場合もあり、または果たさない場合もある。それにもかかわらず、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の低分子阻害因子の全身投与は、マウスにおいて明白な毒性を伴わずにｂＦＧＦ誘発血管新生を遮断すると報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１７，５９９６−５９０４（１９９８）。
【００１６】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られている）は、血管新生において一定の役割を果たすことがわかっている、内皮細胞上でしか発現されない別の受容体チロシンキナーゼである。因子アンジオポエチン−１の結合は、ＴＥＫのキナーゼドメインの自己リン酸化を生じさせ、また、シグナル伝達過程（これは、内皮細胞と内皮周囲支持細胞（ｏｅｒｉ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｃｅｌｌ）との相互作用を媒介し、その結果、新たに形成された血管の成熟を助長するようである）を生じさせる。一方、因子アンジオポエチン−２は、ＴＥＫに対するアンジオポエチン−１の作用に拮抗し、血管新生を中断させるようである。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，５５−６０（１９９７）。
【００１７】
該キナーゼ、すなわちＪＮＫは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）スーパーファミリーに属する。ＪＮＫは、炎症反応、ストレス反応、細胞増殖、アポトーシスおよび腫瘍形成において、重大な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ活性は、さまざまな刺激、例えば炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１）、リンパ球共刺激受容体（ＣＤ２８およびＣＤ４０）、ＤＮＡ損傷薬物、放射線およびＦａｓシグナル伝達などによって活性化され得る。ＪＮＫノックアウトマウスからの結果は、ＪＮＫがアポトーシスの誘発およびＴヘルパー細胞の分化に関与していることを示している。
【００１８】
Ｐｉｍ−１は、小さなセリン／スレオニンキナーゼである。高いＰｉｍ−１発現レベルが、リンパ性および骨髄性悪性腫瘍において検出されており、最近、Ｐｉｍ−１は、前立腺癌における予後マーカーとして同定された。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ，“Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｉｍ−１  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ”，Ａｎｎａｌｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ  Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ，Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．Ｄ  Ｏｓａ−Ｔｏｍ．６１６，（２００５年８月３０日）、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は、細胞生存因子として作用し、悪性細胞におけるアポトーシスを防止することができる。Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３：１７０−１８１（２００５）。
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【特許文献５】米国特許第６，９１９，３４１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５／０００９８３２号明細書
【非特許文献１】Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）４６  ２２２−２３６
【非特許文献２】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６、２９８６−２９９９
【非特許文献３】Ｊ．Ｖａｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９４）２２４、７７１−７８６
【非特許文献４】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９７）２４３、５２７−５３６
【非特許文献５】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
異常な細胞増殖に関連する病状を治療または予防するために、プロテインキナーゼの効果的な阻害剤が必要である。また、キナーゼ阻害剤は、標的キナーゼに対する高い親和性と、他のプロテインキナーゼに対する高い選択性の両方を有することが望ましい。容易に合成され得、細胞増殖の強力な阻害剤である低分子化合物は、例えば１つ以上のプロテインキナーゼ、例えばＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、Ｐｉｍ−１、ＣＤＫまたはＣＤＫ／サイクリン複合体、および受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼの両方の阻害剤であるものである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の要旨）
本発明は、その多くの実施形態において、新規な種類のイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、該化合物の調製方法、１つ以上の該化合物を含む医薬組成物、１つ以上の該化合物を含む医薬製剤の調製方法、および該化合物または医薬組成物を使用する、プロテインキナーゼに関連する１つ以上の疾患の治療、予防、阻害または改善方法を提供する。
【００２１】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化２９】
2009515888.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ（式中、
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロシクリル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５Ｒ６で置換されたヘテロアリール、非置換アルキル、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になってヘテロシクリル環を形成する）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−ＯＲ５からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になってヘテロシクリル環を形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで：
Ｒ３について上記した前記アルキルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、アルコキシ、ヘテロアリールおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ３について上記した前記アリールは、非置換であるか、またはハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルもしくはヘテロアリールアルキルと任意に置換されているか、任意に縮合しており、ここで前記へテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよく；
Ｒ３について上記した前記へテロアリールは、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）と任意に置換されているか、任意に縮合していてよく；
Ｒ５はＨ、アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
さらに、式Ｉのいかなる−ＮＲ５Ｒ６においても、前記Ｒ５およびＲ６は任意に前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと結合してヘテロシクリル環を形成してよい）を提供する。
【００２３】
式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用であり得、増殖性疾患（例えば癌）、炎症および関節炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、心臓血管疾患、ウイルス性疾患ならびに真菌性疾患の治療および予防において有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（詳細な説明）
ある実施形態において、本発明は、イミダゾピラジン化合物、特に構造式Ｉで表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで、さまざまな部分は上記の通りである。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００２６】
【化３０】
2009515888.tif 000005
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ（式中、
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＲ５からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロまたはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで：
前記アルキルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、該へテロアリールは、非置換であるか、アルキルで置換されていてよく；
Ｒ３について上記した前記へテロアリールは、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、−ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルである）を提供する。
【００２７】
ある実施形態において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同時にすべてＨではない。
【００２８】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２は非置換のヘテロアリールまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである。
【００２９】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２はアルキルで置換されたヘテロアリールである。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２はピラゾリルである。
【００３１】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２はアルキルで置換されたピラゾリルである。
【００３２】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルである。
【００３３】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、ＲはＨである。
【００３４】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、ＲはＣＮである。
【００３５】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００３７】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒはヘテロシクレニルである。
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒはテトラヒドロピリジニルである。
【００３９】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【００４０】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒは同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ１および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルである。
【００４１】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒは１つ以上の−ＮＲ５Ｒ６で置換されたアルキルである。
【００４２】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒは−ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００４３】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒは−ＮＨ（メチル）で置換されたアルキルである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１の両方は、同時にＨではない。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３はＨである。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３は非置換のアルキルである。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３は同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、−ＯＲ１、アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルである。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３は非置換のヘテロアリールである。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３はアルキルで置換されたヘテロアリールである。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３はメチルで置換されたヘテロアリールである。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３は非置換のイソチアゾリルである。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３はアルキルで置換されたイソチアゾリルである。
【００５３】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３はメチルで置換されたイソチアゾリルである。
【００５４】
別の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ３は５−メチル−イソチアゾール−３−イルである。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールで置換されたアリールである。
【００５６】
別の実施形態において、Ｒ３はイミダゾリルで置換されたアリールである。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ３はイミダゾリルで置換されたフェニルである。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００５９】
【化３１】
2009515888.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ３は非置換のアルキルであり、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になって環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００６１】
【化３２】
2009515888.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になって環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はヘテロアリールであり（ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００６３】
【化３３】
2009515888.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になって環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はヘテロアリールであり（ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００６５】
【化３４】
2009515888.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ３は非置換のアルキルであり、ここで、前記ピラゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になって環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００６７】
【化３５】
2009515888.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ３は非置換のアルキルである）を開示する。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００６９】
【化３６】
2009515888.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になって環状アミンを形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はヘテロアリールであり（ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７１】
【化３７】
2009515888.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はヘテロアリールであり（ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７３】
【化３８】
2009515888.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はヘテロアリールであり（ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７５】
【化３９】
2009515888.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はイソチアゾリルであり（ここで、前記イソチアゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７７】
【化４０】
2009515888.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はイソチアゾリルであり（ここで、前記イソチアゾリルは、１つ以上のアルキルで置換されている）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００７９】
【化４１】
2009515888.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３は５−メチル−イソチアゾール−３−イルであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８１】
【化４２】
2009515888.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＲ５からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；Ｒはヘテロシクレニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はヘテロアリールであり（ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８３】
【化４３】
2009515888.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒはヘテロシクレニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はヘテロアリールである（ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい））を開示する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８５】
【化４４】
2009515888.tif 000019
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒはテトラヒドロピリジニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はヘテロアリールである（ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい））を開示する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８７】
【化４５】
2009515888.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はヘテロアリールである（ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい））を開示する。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００８９】
【化４６】
2009515888.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はイソチアゾリルである（ここで、前記イソチアゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい））を開示する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９１】
【化４７】
2009515888.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３は５−メチル−イソチアゾール−３−イルである）を開示する。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９３】
【化４８】
2009515888.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はイソチアゾリルであり（ここで、前記イソチアゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９５】
【化４９】
2009515888.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は非置換のヘテロアリールであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９７】
【化５０】
2009515888.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はアルキルで置換されたヘテロアリールであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００９９】
【化５１】
2009515888.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はアルキルで置換されたヘテロアリールであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０１】
【化５２】
2009515888.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０３】
【化５３】
2009515888.tif 000028
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは非置換のアルキルであるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、イミダゾリルで置換されており、ここで、前記イミダゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０５】
【化５４】
2009515888.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は非置換のヘテロアリールであり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０７】
【化５５】
2009515888.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はアルキルで置換されたヘテロアリールであり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１０９】
【化５６】
2009515888.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はアルキルで置換されたヘテロアリールであり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、前記Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１１】
【化５７】
2009515888.tif 000032
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１３】
【化５８】
2009515888.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールであり（ここで、前記アリールは、イミダゾリルで置換されており、ここで、前記イミダゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい）、ここで、Ｒ５およびＲ６は上に定義した通りである）を開示する。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１５】
【化５９】
2009515888.tif 000034
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は非置換のヘテロアリールであり；Ｒはヘテロシクレニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールである（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい））を開示する。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１７】
【化６０】
2009515888.tif 000035
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２はアルキルで置換されたヘテロアリールであり；Ｒはヘテロシクレニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールである（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい））を開示する。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１１９】
【化６１】
2009515888.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒはヘテロシクレニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールである（ここで、前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、ここで、前記へテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい））を開示する。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１２１】
【化６２】
2009515888.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒはヘテロシクレニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールである（ここで、前記アリールは、イミダゾリルで置換されており、ここで、前記イミダゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい））を開示する。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【０１２３】
【化６３】
2009515888.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり；Ｒは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ３はアリールである（ここで、前記アリールは、イミダゾリルで置換されており、ここで、前記イミダゾリルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよい））を開示する。
【０１２４】
式Ｉの化合物の非限定的な例としては、
【０１２５】
【化６４】
2009515888.tif 000039
【０１２６】
【化６５】
2009515888.tif 000040
【０１２７】
【化６６】
2009515888.tif 000041
【０１２８】
【化６７】
2009515888.tif 000042
【０１２９】
【化６８】
2009515888.tif 000043
【０１３０】
【化６９】
2009515888.tif 000044
【０１３１】
【化７０】
2009515888.tif 000045
【０１３２】
【化７１】
2009515888.tif 000046
【０１３３】
【化７２】
2009515888.tif 000047
【０１３４】
【化７３】
2009515888.tif 000048
【０１３５】
【化７４】
2009515888.tif 000049
【０１３６】
【化７５】
2009515888.tif 000050
【０１３７】
【化７６】
2009515888.tif 000051
が挙げられる。
【０１３８】
上で使用した場合および本開示の全体を通して、以下の用語は、別途指示がない限り、記載した基または部分の考えられるあらゆる置換を含め、以下の意味を有するものと理解されたい。
【０１３９】
「患者」は、ヒトと動物の両方を包含する。
【０１４０】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０１４１】
「アルキル」とは、直鎖状または分岐状であってよい脂肪族炭化水素基を意味し、鎖内の炭素数は約１〜約２０である。好ましいアルキル基は、鎖内の炭素数が約１〜約１２である。より好ましいアルキル基は、鎖内の炭素数が約１〜約６である。分岐状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキル鎖に付加されていることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状であってよい鎖内の炭素数が約１〜約６である基を意味する。「アルキル」は、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の置換基で任意に置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１４２】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖状または分岐状であってよく、鎖内の炭素数は約２〜約１５である。好ましいアルケニル基は、鎖内の炭素数が約２〜約１２である；より好ましくは、鎖内の炭素数が約２〜約６である。分岐状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルケニル鎖に付加されていることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状または分岐状であってよい鎖内の炭素数が約２〜約６である基を意味する。「アルケニル」は、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の置換基で任意に置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロぺニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１４３】
「アルキレン」とは、上に定義したアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【０１４４】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖状または分岐状であってよく、鎖内の炭素数が約２〜約１５である。好ましいアルキニル基は、鎖内の炭素数が約２〜約１２である；より好ましくは、鎖内の炭素数が約２〜約４である。分岐状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキニル鎖に付加されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状または分岐状であってよい鎖内の炭素数が約２〜約６の基を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の置換基で任意に置換されていてよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０１４５】
「アリール」とは、炭素数が約６〜約１４、好ましくは約６〜約１０である芳香族の単環系または多環系を意味する。アリール基は、同一もしくは異なっていてよい、本明細書に定義する１つ以上の「環系置換基」で任意に置換されていてよい。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１４６】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環系または多環系を意味し、１個以上の環原子が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同一もしくは異なっていてよい、本明細書に定義する１つ以上の「環系置換基」で任意に置換されていてよい。ヘテロアリールのルート名の前の語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子のそれぞれが、環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物に、任意に酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上に定義したアリールに縮合した、上に定義したヘテロアリールをも包含し得る。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和へテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等にも言及する。
【０１４７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル−基を意味する（ここで、アリールおよびアルキルは、先に記載したとおりである）。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルによる。
【０１４８】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール−基を意味する（ここで、アルキルおよびアリールは、先に記載したとおりである）。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールによる。
【０１４９】
「シクロアルキル」とは、炭素数が約３〜約１０、好ましくは約５〜約１０の、非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同一もしくは異なっていてよい、上に定義する１つ以上の「環系置換基」で任意に置換されていてよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。
【０１５０】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル部分（上に定義する）を通じて親コアに結合している、上に定義したシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等が挙げられる。
【０１５１】
「シクロアルケニル」とは、炭素数が約３〜約１０、好ましくは約５〜約１０であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同一もしくは異なっていてよい、上に定義した１つ以上の「環系置換基」で任意に置換されていてよい。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへプタ−１，３−ジエニル等が挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、ノルボルニルエニルが挙げられる。
【０１５２】
「シクロアルケニルアルキル」とは、アルキル部分（上に定義する）を通じて親コアに結合している、上に定義したシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等が挙げられる。
【０１５３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１５４】
「環系置換基」とは、例えば、その環系上の使用できる水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環系に付加された置換基を意味する。環系置換基は同一もしくは異なっていてよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、ヘテロアリールスルフォニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミド、−ＣＨＯ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１およびＹ２は同一もしくは異なっていてよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子（各炭素上に１つのＨ）上の使用できる２つの水素を同時に置き換える、単独の部分をも意味し得る。そのような部分の例としては、例えば、下記のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる：
【０１５５】
【化７７】
2009515888.tif 000052
。
【０１５６】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル部分（上に定義する）を通じて親コアに結合している、上に定義したヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等が挙げられる。
【０１５７】
「ヘテロシクリル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環系または多環系を意味し、ここで、環系の１個以上の原子が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルのルート名の前の語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子のそれぞれが、環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環のあらゆる−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として保護されて存在してよく；そのような保護も、本発明の一部であると考えられる。ヘテロシクリルは、同一もしくは異なっていてよい、本明細書に定義する１つ以上の「環系置換基」で任意に置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物に、任意に酸化されていてもよい。好適な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等が挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系上の同一の炭素原子上の使用できる２つの水素を同時に置き換える、単独の部分（例えば、カルボニル）をも意味し得る。そのような部分の例としては、ピロリドン：
【０１５８】
【化７８】
2009515888.tif 000053
が挙げられる。
【０１５９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル部分（上に定義する）を通じて親コアに結合している、上に定義したヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等が挙げられる。
【０１６０】
「ヘテロシクレニル」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む非芳香族の単環系または多環系を意味し、環系の１個以上の原子が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルのルート名の前の語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子のそれぞれが、環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基（ここで、「環系置換基」は上に定義した通りである）で任意に置換されていてよい。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物に、任意に酸化されていてもよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同一の炭素原子上の使用できる２つの水素を同時に置き換える、単独の部分（例えば、カルボニル）をも意味し得る。そのような部分の例としては、ピロリジノン：
【０１６１】
【化７９】
2009515888.tif 000054
が挙げられる。
【０１６２】
「ヘテロシクレニルアルキル」とは、アルキル部分（上に定義する）を通じて親コアに結合している、上に定義したヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１６３】
本発明のヘテロ原子含有環系には、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上に水酸基が存在しないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮ基およびＳ基が存在しないことに留意しなければならない。従って、例えば、環：
【０１６４】
【化８０】
2009515888.tif 000055
において、２および５と記した炭素に直接付加されている−ＯＨは存在しない。
【０１６５】
互変異性型、例えば部分：
【０１６６】
【化８１】
2009515888.tif 000056
は、本発明の特定の実施形態では等価と考えられることにも留意されたい。
【０１６７】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニル−アルキル−基を意味する（ここで、アルキニルおよびアルキルは、先に記載したとおりである）。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルによる。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１６８】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する（ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、先に記載したとおりである）。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルによる。
【０１６９】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味する（ここで、アルキルは、先に記載したとおりである）。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１７０】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（ここで、様々な基は、先に記載したとおりである）。親分子への結合は、カルボニルによる。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１７１】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（ここで、アリール基は、先に記載したとおりである）。親部分への結合は、カルボニルによる。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１７２】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味する（ここで、アルキル基は、先に記載したとおりである）。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
【０１７３】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味する（ここで、アリール基は、先に記載したとおりである）。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素による。
【０１７４】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味する（ここで、アラルキル基は、先に記載したとおりである）。好適なアラルコキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素による。
【０１７５】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味する（ここで、アルキル基は、先に記載したとおりである）。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄による。
【０１７６】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味する（ここで、アリール基は、先に記載したとおりである）。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄による。
【０１７７】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味する（ここで、アラルキル基は、先に記載したとおりである）。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄による。
【０１７８】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。
【０１７９】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。
【０１８０】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルによる。
【０１８１】
「アルキルスルフォニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルフォニルによる。
【０１８２】
「アリールスルフォニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルフォニルによる。
【０１８３】
「置換されている」という用語は、指示する原子上の１つ以上の水素が、指示されている群から選択されたもので置き換えられていること（但し、現状におけるその指示する原子の通常の原子価を超えないことを条件とする）、また、その置換によって安定な化合物が生じることを意味する。置換基および／または可変項の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離および効能のある治療薬への製剤化に耐えるだけの強さがある化合物を意味する。
【０１８４】
「任意に置換されている」という用語は、明記されている基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１８５】
化合物についての「精製された」「精製された形態で」および「単離され精製された形態で」という用語は、合成過程から（例えば、反応混合物から）、または天然源またはそれらの組み合わせから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。従って、化合物についての用語「精製された」「精製された形態で」または「単離され精製された形態で」は、精製過程または本明細書に記載する過程または当業者に周知の過程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から得られた後の、本明細書に記載したか、または当業者に周知の標準的な分析技法によって特徴づけられる充分な純度における、該化合物の物理的状態をいう。
【０１８６】
本明細書における本文、図式、実施例および表中の満たされていない原子価を有するあらゆる炭素およびヘテロ原子が、それらの原子価を満たすのに十分な数の水素原子（単数または複数）を有すると想定されていることにも留意されたい。
【０１８７】
化合物中の官能基が「保護されている」と記載されている場合、これは、その化合物が反応に供されたときに、その基が、その保護された部位での望ましくない副反応を防止するために修飾された形態にあることを意味する。当業者であれば好適な保護基を知っているであろうし、また、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な参考書を参照することによっても明確に理解されるであろう。
【０１８８】
いずれかの可変項（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が、いずれかの構成要素または式Ｉにおいて１回以上出現するとき、それぞれの出現時のその定義は、他のすべての出現時のその定義とは無関係である。
【０１８９】
本明細書で用いる場合、「組成物」という用語は、明記されている成分を明記されている量で含む生成物、および明記されている成分を明記されている量で組み合わせることによって直接または間接的に得られる生成物を包含する。
【０１９０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において検討される。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。変換は、さまざまなメカニズムによって（例えば、代謝または化学過程によって）、例えば、血液中での加水分解によって発生し得る。プロドラッグの使用についての論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されている。
【０１９１】
例えば、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子が、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素数５〜１０の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素数３〜６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素数４〜７の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素数５〜８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素数４〜１０の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基で置き換わったことによって形成されるエステルを含み得る。
【０１９２】
同様に、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子が、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形の水酸基の除去によって生じる基）から独立して選択される）等の基で置き換わることによって形成され得る。
【０１９３】
式Ｉの化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子が、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）である）等の基で置き換わることによって形成され得る。
【０１９４】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形で存在してもよいし、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和形で存在してもよく、本発明は、溶媒和形と非溶媒和形の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を伴う。ある例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子内に組み込まれているとき、溶媒和物は単離する能力を有する。「溶媒和物」とは、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１９５】
本発明の１つ以上の化合物を、任意に溶媒和物に転化させることができる。溶媒和物の調製は、一般に既知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中での、および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。非限定的な代表的過程は、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒または水もしくはそれらの混合物）に周囲温度よりも高い温度で溶解すること、および結晶を形成するのに十分な速度でその溶液を冷却し、その後、標準的な方法により単離することを伴う。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）として結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０１９６】
「有効量」または「治療有効量」とは、上記の疾患を阻害する上で、また結果として所望の治療、改善、阻害または予防効果を生じさせる上で有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述することを意図している。
【０１９７】
式Ｉの化合物は、やはり本発明の範囲に含まれる塩を形成することができる。本明細書において式Ｉの化合物に言及する場合、別途の指示がない限り、その塩についての言及も含まれるものと理解される。本明細書において用いられる「塩」という用語は、無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩に加えて、無機および／または有機酸で形成される酸性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、限定されないがピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定されないがカルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）が形成されることがあり、本明細書において使用される用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と、該塩が析出するような媒体中または水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成され得る。
【０１９８】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）等が挙げられる。さらに、塩基性の医薬化合物からの、薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸が、例えば、以下に論考されている：Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）。これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれている。
【０１９９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、ならびにアミノ酸（例えばアルギニン、リジン等）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）他などの物質で、四級化することができる。
【０２００】
そのようなすべての酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内に含まれる薬学的に許容される塩であることが意図され、すべての酸および塩基塩は、本発明において、対応する化合物の遊離形と等価であると考えられる。
【０２０１】
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、以下の基を含む：（１）エステル原子団のカルボン酸部の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシまたはアミノ等で任意に置換されているフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルフォニル（例えば、メタンスルフォニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル；および（５）一、二または三リン酸エステル。前記リン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化されていてもよい。
【０２０２】
式Ｉの化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してもよい。そのようなすべての互変異性型は、本明細書において本発明の一部と考えられる。
【０２０３】
式Ｉの化合物は、不斉中心、すなわちキラル中心を含んでよく、従って、さまざまな立体異性体で存在する。式Ｉの化合物の混合物（ラセミ混合物を含む）に加えて、該化合物のすべての立体異性体が、本発明の一部をなすことが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、混合物に加えてシス形およびトランス形の両方ともが、本発明の範囲内に包含される。
【０２０４】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、その物理化学的な相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールやＭｏｓｈｅｒ酸クロリドのようなキラル助剤）と反応させることによって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。また、式Ｉの化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってよく、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【０２０５】
式Ｉの化合物は、さまざまな互変異性型で存在することが可能であり、そのような形態のすべてが本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が、本発明に含まれる。
【０２０６】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）、例えばさまざまな置換基上に不斉炭素に起因して存在し得るもの、例えば、エナンチオマー型（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型は、位置異性体（例えば、４−ピリジルと３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲において検討される。（例えば、式Ｉの化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス形およびトランス形の両方ともが、混合物と同様に、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が、本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、もしくは例えばラセミ体として、または他のすべての、または他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告に定義された通り、ＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」「溶媒和物」「エステル」「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同様に適用されることが意図される。
【０２０７】
本発明は、１つ以上の原子が、自然界に通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを別にすれば、本明細書に引用するものと同一である、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０２０８】
ある種の同位体標識した式Ｉの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製や検出が容易であるため、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えばジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）との置換は、代謝的安定性がより大きいこと（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）に起因するある種の治療的利点をもたらし得、従って、いくつかの状況において好まれ得る。同位体標識した式Ｉの化合物は、一般に、以下の図式および／または実施例に開示する手順に類似した手順に従って、同位体標識していない試薬を適切な同位体標識した試薬に置き換えることによって調製することができる。
【０２０９】
式Ｉの化合物の多形相、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形相は、本発明に含まれることが意図される。
【０２１０】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤、調節剤または調整剤となり得る。阻害、調節または調整され得るプロテインキナーゼの非限定的な例としては、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３ｂｅｔａ）、Ｐｉｍ−１キナーゼ、Ｃｈｋキナーゼ（例えばＣｈｋ１およびＣｈｋ２）、チロシンキナーゼ（例えばＨＥＲサブファミリー（例えばＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む）、インシュリンサブファミリー（例えばＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えばＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む）、ＦＬＫファミリー（例えばキナーゼインサートドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｉｔ−１）を含む））、非受容体プロテインチロシンキナーゼ（例えばＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）、成長因子受容体チロシンキナーゼ（例えばＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ、Ａｋｔキナーゼ）等が挙げられる。
【０２１１】
式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤、例えばＣｈｋ１、Ｃｈｋ２などのチェックポイントキナーゼの阻害剤となり得る。好ましい化合物は、ＩＣ５０値が約５μｍ未満、好ましくは約０．００１〜約１．０μｍ、より好ましくは約０．００１〜約０．１μｍであり得る。アッセイ方法については、以下の実施例に記載する。
【０２１２】
式Ｉの化合物は、癌などの増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経障害／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば網膜症）、神経疾患、脱毛症および心臓血管疾患の治療に有用であり得る。これらの疾患および障害の多くは、先に引用した米国第６，４１３，９７４号（参照によって本明細書に組み込まれている）に挙げられている。
【０２１３】
より具体的には、式Ｉの化合物は、多様な癌、例えば（限定されないが）以下の癌：
癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
間葉性の原因の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫；
中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；および
その他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫
の治療に有用であり得る。
【０２１４】
通例の細胞増殖の制御におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とするあらゆる疾患過程（例えば、良性の前立腺肥大、家族性腺腫症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の動脈再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性大腸炎、移植拒絶反応、内毒素性ショックおよび真菌感染症）の治療に有用であり得る、症状を改善する細胞増殖抑制剤として作用し得る。
【０２１５】
式Ｉの化合物はまた、ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の発見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９９５）１１７、７４１−７４９）に提示されているように、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発または阻害し得る。アポトーシス応答は、多様なヒト疾患において異常である。アポトーシスの調整剤としての式Ｉの化合物は、癌（本明細書中に上記した種類を含むが、それらに限定されない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、それらに限定されない）の治療、ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性の糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性大腸炎および自己免疫性糖尿病を含むが、それらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳによる認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むが、それらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、脳卒中および再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒物性またはアルコール関連の肝臓疾患、血液病（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、それらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むが、それらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の痛みの予防に有用であろう。
【０２１６】
ＣＤＫの阻害剤としての式Ｉの化合物は、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調整することができる。これらの薬剤は、従って、ウイルス感染症（ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、それらに限定されない）の治療に有用であろう。
【０２１７】
式Ｉの化合物はまた、癌の化学的予防に有用であり得る。化学的予防は、初期の突然変異事象を遮断すること、またはすでに傷害に罹患している前癌状態の細胞の進行を遮断するか腫瘍再発を阻害することのいずれかによって、浸潤癌の成長を阻害することと定義されている。
【０２１８】
式Ｉの化合物はまた、腫瘍の血管新生および転移の阻害に有用であり得る。
【０２１９】
式Ｉの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤として作用し得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効である。本発明の別の態様は、ＣＤＫと関連のある疾患または症状を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグをその哺乳動物に投与することによって治療する方法である。
【０２２０】
好ましい用量は、式Ｉの化合物の約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい用量は、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０２２１】
本発明の化合物はまた、１つ以上の抗癌療法、例えば放射線療法、および／または式Ｉの化合物とは異なる１つ以上の抗癌剤との組み合わせ（一緒に投与または連続投与）においても有用であり得る。本発明の化合物は、抗癌剤と同じ投与単位または個別の投与単位で存在してよい。
【０２２２】
本発明の別の態様は、治療を必要としている哺乳動物に、ある量の第１化合物（請求項１の化合物）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与すること；およびある量の少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は、請求項１の化合物とは異なる抗癌剤である）を投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、ここで、第１化合物と第２化合物の量が、治療効果をもたらす。
【０２２３】
好適な抗癌剤の非限定的な例としては、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤（例えば、限定されないがＤＮＡ相互作用剤（例えばシスプラチンまたはドキソルビシン））；タキサン（例えばタキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン（別名ＣＰＴ−１１）、カンプトスターまたはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン）；ホルモン剤（例えばタモキシフェン）；チミジル酸合成酵素阻害剤（例えば５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えばメトトレキサート）；アルキル化剤（例えばテモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲ（商標））、シクロフォスファミド）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからの４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミドまたはＳＣＨ６６３３６）、ティピファーニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤））；シグナル伝達阻害剤（例えばイレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、グリベック（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼ阻害剤））；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより））；ホルモン治療化合物；アロマターゼ化合物；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０２２４】
その他の抗癌剤（抗新生物剤としても知られる）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤（例えば、限定されないがＤＮＡ相互作用剤（例えばシスプラチンまたはドキソルビシン））；タキサン（例えばタキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン（別名ＣＰＴ−１１）、カンプトスターまたはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン）；ホルモン剤（例えばタモキシフェン）；チミジル酸合成酵素阻害剤（例えば５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えばメトトレキサート）；アルキル化剤（例えばテモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＴＥＭＯＤＡＲ（商標））、シクロフォスファミド）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからの４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミドまたはＳＣＨ６６３３６）、ティピファーニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤））；シグナル伝達阻害剤（例えばイレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、グリベック（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙからのＣ−ａｂｌキナーゼ阻害剤））；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより））；ホルモン治療化合物；アロマターゼ化合物；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、クロファラビン（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓからのＣｌｏｌａｒ（登録商標））、クラドリビン（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｌｔｄ．からのＬｅｕｓｔａｔ（登録商標））、アフィジコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃより）、スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒから���Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ダサチニブ（またはＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂからのＢＭＳ−３５４８２５）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａより）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（Ｔｒｉｇａｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓより）、ペントスタチン（ＢＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｃｙより）、トリアピン（Ｖｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより）、ジドックス（Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ  Ｇｒｏｕｐより）、トリミドックス（ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎより）、アミドックス、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）およびゲムシタビン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
その他の抗癌剤（抗新生物剤としても知られる）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＦｒａｎｃｅからのＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、Ｂｅｘｘａｒ、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
固定用量として製剤化された場合、このような複合製品は、本明細書に記載の用量範囲内における本発明の化合物、およびその用量範囲内におけるその他の医薬的に活性な薬剤または治療を使用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤のオロモウシンは、アポトーシスの誘発において、既知の細胞毒性剤と相乗的に作用することがわかっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８、２８９７）。式Ｉの化合物は、複合製剤が不適切な場合には、既知の抗癌剤または細胞毒性剤と連続的に投与することもできる。本発明は、投与の順序について限定されない；式Ｉの化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与の前または後のどちらでも投与することができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるフラボピリドールの細胞毒性は、抗癌剤との投与の順序に影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（１９９７）５７、３３７５。そのような技法は、担当医に加えて、当業者の技量の範囲内である。
【０２２７】
従って、ある態様において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の上に列挙した１つ以上の抗癌療法および抗癌剤とを含む組み合わせを含み、ここで、化合物／治療の量が所望の治療効果をもたらす。
【０２２８】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者において、１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２２９】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者において、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療する、または疾患の進行を遅らせる方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２３０】
本発明のさらに別の態様は、チェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、ある量の第１化合物（請求項１の化合物）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与すること；およびある量の少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は抗癌剤である）を投与することを含み、ここで、第１化合物と第２化合物の量が、治療効果をもたらす。
【０２３１】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者において、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療する、または疾患の進行を遅らせる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２３２】
上記の方法において、阻害されるチェックポイントキナーゼは、Ｃｈｋ１および／またはＣｈｋ２である。
【０２３３】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者において、１つ以上のチロシンキナーゼを阻害する方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２３４】
本発明のさらに別の態様は、それを必要としている患者において、１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療する、または疾患の進行を遅らせる方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２３５】
本発明の別の態様は、チロシンキナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、ある量の第１化合物（請求項１の化合物）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与すること；およびある量の少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は抗癌剤である）を投与することを含み、ここで、第１化合物と第２化合物の量が、治療効果をもたらす。
【０２３６】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者において、１つ以上のチロシンキナーゼに関連する疾患を治療する、または疾患の進行を遅らせる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２３７】
上記の方法において、チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよび／またはＴＥＫであり得る。
【０２３８】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者において、１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害する方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２３９】
本発明のさらに別の態様は、それを必要としている患者において、１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療する、または疾患の進行を遅らせる方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０２４０】
本発明の別の態様は、Ｐｉｍ−１キナーゼに関連する１つ以上の疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、ある量の第１化合物（請求項１の化合物）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与すること；およびある量の少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は抗癌剤である）を投与することを含み、ここで、第１化合物と第２化合物の量が、治療効果をもたらす。
【０２４１】
本発明の別の態様は、それを必要としている患者において、１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼに関連する疾患を治療する、または疾患の進行を遅らせる方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。
【０２４２】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認することができる。本明細書において以下に説明する例示の薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを用いて行った。
【０２４３】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をも対象としている。
【０２４４】
本発明が記載している化合物から医薬組成物を調製するための、不活性で薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの有効成分からなり得る。好適な固体担体は、当該技術分野において既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。薬学的に許容される担体の例および様々な組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【０２４５】
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、注射剤のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口用溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形製剤として、経鼻投与用の溶液も挙げられる。
【０２４６】
吸入に好適なエアロゾル製剤としては、溶液、および粉末状の固体（これは、薬学的に許容される担体、例えば窒素などの不活性圧縮ガスと組み合わされていてもよい）を挙げることができる。
【０２４７】
使用の直前に経口または非経口投与用の液体形製剤に変換することを意図した固体形製剤も挙げられる。このような液体形としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０２４８】
本発明の化合物は、経皮送達することもできる。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形をとることができ、この目的ために、当該技術分野では慣例的であるマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることができる。
【０２４９】
本発明の化合物は、皮下送達することもできる。
【０２５０】
好ましくは、本化合物は、経口投与または静脈内投与される。
【０２５１】
同様に検討されるのは、上記の送達方法の組み合わせである送達方法である。そのような方法は、当業者の技量の範囲内であるか、通常当業者によって決定される。
【０２５２】
好ましくは、本医薬製剤は、単位剤形をとっている。そうした形の製剤は、適量、例えば所望の目的を達成するために有効な量有効成分を含有する、適切な大きさの単位用量に細分される。
【０２５３】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、具体的な用途に応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの間で変化させるか、調整することができる。
【０２５４】
適用される実際の用量は、患者における必要性および治療する症状の重症度に依存して変化させることができる。具体的な状況のための適切な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、１日の合計用量を分割し、必要に応じてその日のうちに少しずつ投与してもよい。
【０２５５】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、症状および大きさに、ならびに治療する症状の重症度を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的な推奨される１日の用量は、２〜４分割された量で、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２５６】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの治療有効量の式Ｉに記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含むキットである。
【０２５７】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも１つのある量の式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の少なくとも１つの上に列挙した抗癌療法および／または抗癌剤とを含むキットであって、ここで、２つ以上の材料の量が所望の治療効果をもたらす。
【０２５８】
本明細書に開示された本発明を、以下の調製および実施例によって例示するが、これらは本開示の範囲を限定するものであると解釈すべきではない。代替的な機構経路および類似の構造が、当業者には明らかであろう。
【０２５９】
ＮＭＲデータが提示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いて得たものであり、カッコ内に示すプロトンの数、多重度および結合定数（ヘルツ単位）と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのダウンフィールドｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析装置およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３マイクロメートル、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配フロー：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止）を使用して行った。保持時間および観察された親イオンを記載する。
【０２６０】
以下の溶媒および試薬を、カッコ内にそれらの省略形を記載して示すことがある：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸塩：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μＬ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲温度）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
本化合物の合成を以下に説明する。また、同一出願人の米国第６，９１９，３４１号の開示が参照によって本明細書に組み込まれていることに留意されたい。
【実施例】
【０２６１】
（合成）
（実施例１００）
【０２６２】
【化８２】
2009515888.tif 000057
２，３−ジクロロピラジン（５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）の混合物を密閉圧力容器内で４日間、８５℃で攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。固体を水（４００ｍＬ）で、その後、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。化合物１００を白色の固体として単離した  ３２．５ｇ（７３％）。
【０２６３】
【化８３】
2009515888.tif 000058
（実施例１０１）
【０２６４】
【化８４】
2009515888.tif 000059
α−ブロモジエチルアセタール（５１．６ｍＬ、３３２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を、７．７ｍＬのＨＢｒ（濃）と８０ｍＬのＨ２Ｏとの溶液に添加した。反応物を還流させながら１時間加熱した。反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で２回抽出した。それらのＥｔ２Ｏ抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮した。この物質は、長時間、ロータリーエバポレータ上に放置せず、高真空下にも置かなかった。その油状残留物をＤＭＥ（２００ｍＬ）と混合し、２−アミノ−３−クロロピラジン（２、１７．２４０ｇ、１３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。濃ＨＢｒ（１〜１．５ｍＬ）を添加し、反応物を還流させながら加熱した。反応物は、不均一な反応混合物であり、１０〜１５分後、均一になった。約３０分後、沈殿が形成し始めた。還流させながら１時間後、その黒色の反応物を室温に冷却し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（４×、７５ｍＬ）で洗浄して、化合物１０１を得た。
【０２６５】
【化８５】
2009515888.tif 000060
ＬＣ／ＭＳは、２つの生成物の混合物を示す（ＬＣでは生成物１つ、ＭＳでは２つ）。ＭＳでは、Ｘ＝Ｃｌ（主）ＭＨ＋＝１５４（ｍ／ｚ）についての質量と、Ｘ＝Ｂｒ（副）ＭＨ＋  １９８（ｍ／ｚ）についての質量がある。この混合物により、生成物を約９０％の収率でＨＢｒ塩として得た。
【０２６６】
（実施例１０２）
【０２６７】
【化８６】
2009515888.tif 000061
７−ハロ化合物１０１（４．９２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を室温でＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のＢｒ２（１．５４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）と混合した。５〜１０分後、反応物は、均一になった。１．５時間後、沈殿が形成し始めた。反応物を室温で３日間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％のイソＰｒＯＨ（３００ｍＬ）に吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×、１００ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４．４６０ｇの生成物、化合物１０２（収率９１％）を得た。
【０２６８】
【化８７】
2009515888.tif 000062
（実施例１０３）
【０２６９】
【化８８】
2009515888.tif 000063
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の化合物１０２の溶液（１３．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）に、室温で、ナトリウムメタンエチオレート（４．７０ｇ、６７．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ）として添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、塩水溶液（３００ｍＬ）に添加し、１０％ＩＰＡ／ジクロロメタン（３００ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン（１：１））による精製によって、化合物１０３を黄色の固体として得た  １０ｇ（７０％）。
【０２７０】
【化８９】
2009515888.tif 000064
（実施例１０４）
【０２７１】
【化９０】
2009515888.tif 000065
１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍＬ）および水（３７ｍＬ）中の化合物１０３（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．４４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４６ｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（９．５０ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃、アルゴン下で、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチルから５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、化合物１０４をベージュ色の固体として得た  ３．８０ｇ（８６％）。
【０２７２】
【化９１】
2009515888.tif 000066
（実施例１０５）
【０２７３】
【化９２】
2009515888.tif 000067
室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１０４（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．７５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注入した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、暗黄色の油を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％メタノール／酢酸エチル）による精製によって、化合物１０５を黄色の固体として得た  ２．１０ｇ（６２％）。
【０２７４】
【化９３】
2009515888.tif 000068
式Ｃ１１Ｈ１１Ｎ５Ｏ２Ｓについての質量計算値２７７．０６、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２７８．１（ｍ／ｚ）。
【０２７５】
（実施例１０６）
【０２７６】
【化９４】
2009515888.tif 000069
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のそれぞれの芳香族アミン（２当量）の溶液をＮａＨ（油中６０％分散物、２当量）で１５分間、室温で処理した。その後、化合物１０５（１当量）を室温でこの溶液に添加し、この溶液を室温で１時間攪拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィ（１０％メタノール／酢酸エチル）は、反応が完了したことを示す。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）で希釈した。分取ＬＣによる精製および塩酸塩への転化によって、化合物１０６を得た。
【０２７７】
（実施例１０６−１〜１０６−８３）
本質的には調製実施例１０６に記載のものと同じ手順によって、化合物１０５から、表８の縦列２に記載の化合物を調製することができる。
【０２７８】
【表１−１】
2009515888.tif 000070
【０２７９】
【表１−２】
2009515888.tif 000071
【０２８０】
【表１−３】
2009515888.tif 000072
【０２８１】
【表１−４】
2009515888.tif 000073
【０２８２】
【表１−５】
2009515888.tif 000074
【０２８３】
【表１−６】
2009515888.tif 000075
【０２８４】
【表１−７】
2009515888.tif 000076
【０２８５】
【表１−８】
2009515888.tif 000077
【０２８６】
【表１−９】
2009515888.tif 000078
【０２８７】
【表１−１０】
2009515888.tif 000079
【０２８８】
【表１−１１】
2009515888.tif 000080
【０２８９】
【表１−１２】
2009515888.tif 000081
【０２９０】
【表１−１３】
2009515888.tif 000082
【０２９１】
【表１−１４】
2009515888.tif 000083
【０２９２】
【表１−１５】
2009515888.tif 000084
【０２９３】
【表１−１６】
2009515888.tif 000085
【０２９４】
【表１−１７】
2009515888.tif 000086
【０２９５】
【表１−１８】
2009515888.tif 000087
【０２９６】
【表１−１９】
2009515888.tif 000088
（実施例１０７）
表９の縦列２に示す化合物は、次のように調製した。
【０２９７】
【化９５】
2009515888.tif 000089
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の化合物１０５（１当量）の溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（１０当量）およびそれぞれの脂肪族アミン（２当量）を添加した。反応物を一晩、５０℃に加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は、その反応が完了したことを示す。その粗製反応混合物を濃縮した。分取ＬＣによる精製および塩酸塩への転化によって、化合物１０７−１から１０７−１３を白色の固体として得た。
【０２９８】
【表２−１】
2009515888.tif 000090
【０２９９】
【表２−２】
2009515888.tif 000091
【０３００】
【表２−３】
2009515888.tif 000092
【０３０１】
【表２−４】
2009515888.tif 000093
（実施例１０８）
【０３０２】
【化９６】
2009515888.tif 000094
化合物１０２（２．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（６０ｍＬ）および２−プロパノール（６ｍＬ）の混合物を密閉圧力容器内で８５℃で３日間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、２５℃で１０分間攪拌した。得られた不均一溶液を濾過し、固体を水（３×）で洗浄し、一晩、空気乾燥させた。これにより、化合物１０８をベージュ色の固体として得た  １．５０ｇ（８２％）。
【０３０３】
【化９７】
2009515888.tif 000095
（実施例１０９）
【０３０４】
【化９８】
2009515888.tif 000096
１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の化合物１０８（１．５０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５８ｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（３．５７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃、アルゴン下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％メタノール／酢酸エチル→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、化合物１０９を灰色の固体として得た  １．５０ｇ（９９％）。
【０３０５】
【化９９】
2009515888.tif 000097
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．３ｍｎ（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１０Ｈ１０Ｎ６についての質量計算値２１４．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣ／ＭＳ）２１５．２（ｍ／ｚ）。
【０３０６】
（実施例１１０）
【０３０７】
【化１００】
2009515888.tif 000098
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１０９（１当量）の溶液を１５分間、室温で、ＮａＨ（油中６０％の分散物、１．２当量）で処理した。その後、それぞれのイソシアネート（１当量）を室温でこの溶液に添加し、得られた溶液を一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析が、反応が完了したことを示したとき、反応混合物を濃縮した。分取ＬＣによる精製および塩酸塩への転化によって、化合物１１０−１から１１０−４を得た。
【０３０８】
【表３−１】
2009515888.tif 000099
【０３０９】
【表３−２】
2009515888.tif 000100
（実施例１１１）
【０３１０】
【化１０２】
2009515888.tif 000101
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のニコチン酸（２５．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１０９（６５．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃に冷却し（氷浴）、その後、ＨＡＴＵ（１１５．６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および触媒のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を放置して室温に温め、その後、７０℃に加熱し、一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。分取ＬＣによる精製および塩酸塩への転化によって化合物１１１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１６Ｈ１３Ｎ７Ｏについての質量計算値  ３１９．１２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣ／ＭＳ）３２０．２（ｍ／ｚ）。
【０３１１】
（実施例１１２）
【０３１２】
【化１０３】
2009515888.tif 000102
塩酸５−アミノ−３−メチルイソチアゾール（５．００ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を水（３５ｍＬ）に添加した。不溶物を濾過し、２Ｎ  ＮａＯＨの添加で濾液のｐＨを１０に調整した。混合物を５分間攪拌し、エチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、水層をＮａＣｌで飽和させ、エチルエーテル（１００ｍＬ、２×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、化合物１１２を暗橙色の油として得た、３．１２ｇ（８２％）。
【０３１３】
【化１０４】
2009515888.tif 000103
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール（１．００ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中でスラリーにした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）をそのアミンスラリーに室温で１０分かけて少しずつ添加した。反応物を６５℃で１．５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン  １：１）は、反応が完了したことを示す。反応混合物を室温に冷却し、エチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３０分間、５℃に冷却し、濾過して一切の固形物を除去した。濾液を濃縮して暗赤色の固体を生じさせ、それを酢酸エチルに溶解し、水（１００ｍＬ、２×）で洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物１１２を暗赤色の固体として得た（１．４９ｇ、８８％）。これをさらに精製せずに使用した。
【０３１４】
【化１０５】
2009515888.tif 000104
（実施例１１３）
【０３１５】
【化１０６】
2009515888.tif 000105
ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中のチオフェン２−カルボン酸（１．００ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．１５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を５時間、還流させながら加熱した。この時点で、薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示す。反応混合物を室温に冷却し、水に注入し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、ベージュ色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ヘキサン）による精製によって、化合物１１３を白色の固体として得た  １．０７ｇ（６９％）。
【０３１６】
【化１０７】
2009515888.tif 000106
（実施例１１４）
【０３１７】
【化１０８】
2009515888.tif 000107
化合物１１３（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（３ｍＬ）中、５０℃で２時間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで希釈し、超音波処理し、濃縮して、化合物１１４を灰色の固体として得た  ０．１３ｇ（９６％）。
【０３１８】
【化１０９】
2009515888.tif 000108
（実施例１１５）
【０３１９】
【化１１０】
2009515888.tif 000109
ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．９４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を５時間、還流させながら加熱した。この時点で、薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示す。反応混合物を室温に冷却し、水に注入し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、ベージュ色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ヘキサン）による精製によって、化合物１１５を白色の固体として得た  ０．９６ｇ（６４％）。
【０３２０】
【化１１１】
2009515888.tif 000110
（実施例１１６）
【０３２１】
【化１１２】
2009515888.tif 000111
化合物１１５（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）中、５０℃で２時間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで希釈し、超音波処理し、濃縮して、化合物１１６を灰色の固体として得た  ０．１４ｇ（９１％）。
【０３２２】
【化１１３】
2009515888.tif 000112
（実施例１１７）
【０３２３】
【化１１４】
2009515888.tif 000113
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中のイソチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．２４ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、沈殿を形成させ、これを濾過し、乾燥させて、化合物２をベージュ色の固体として得た  ０．３５ｇ（７６％）。
【０３２４】
【化１１５】
2009515888.tif 000114
（実施例１１８）
【０３２５】
【化１１６】
2009515888.tif 000115
ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の化合物１１７（０．３５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を５時間、還流させながら加熱した。この時点で、薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示す。反応混合物を室温に冷却し、水に注入し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベージュ色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、化合物１２１を白色の固体として得た  ０．２４５ｇ（４６％）。
【０３２６】
【化１１７】
2009515888.tif 000116
（実施例１１９）
【０３２７】
【化１１８】
2009515888.tif 000117
化合物１１８（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）中、５０℃で２時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで希釈し、超音波処理し、濃縮して、化合物１１９を灰色の固体として得た  ０．１５ｇ（９３％）。
【０３２８】
【化１１９】
2009515888.tif 000118
（実施例１２０）
【０３２９】
【化１２０】
2009515888.tif 000119
室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ニトロフェノール（０．３５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフェニルホスフィン（０．６８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＢｏｃ−Ｌ−プロリノール（０．５３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１滴ずつ添加した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌させておいた。濃縮およびクロマトグラフィ（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を粘稠油として得た（０．３９ｇ、４８％）。
【０３３０】
（実施例１２１）
【０３３１】
【化１２１】
2009515888.tif 000120
エタノール中の（Ｓ）−２−（３−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）の懸濁液を水素雰囲気（バルーン圧で１気圧）下で３．５時間攪拌した。反応混合物を、溶媒として酢酸エチルを使用してセライト床に通して濾過した。濃縮により、表題化合物を透明な油として得た（０．３１６ｇ、９０％）。
【０３３２】
【化１２２】
2009515888.tif 000121
（実施例１２２）
【０３３３】
【化１２３】
2009515888.tif 000122
室温でＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のＮａＨ（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液に、（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール（０．７５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。２０分間攪拌した後、３−フルオロニトロベンゼン（０．５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．９０当量）を１滴ずつ添加し、得られた懸濁液をさらに１．５時間、室温で攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加で反応停止させ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）による粗製残留物の精製によって、３−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを明黄色の油として得た（０．６７６ｇ、６０％）。
【０３３４】
（実施例１２３）
【０３３５】
【化１２４】
2009515888.tif 000123
エタノール中の３−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．６７６ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）の懸濁液を水素雰囲気（バルーン圧で１気圧）下で１６時間攪拌した。反応混合物を、溶媒として酢酸エチルを使用してセライト床に通して濾過した。濃縮により、表題化合物を透明な油として得た（０．５２９ｇ、８７％）。
【０３３６】
【化１２５】
2009515888.tif 000124
（実施例１２４）
【０３３７】
【化１２６】
2009515888.tif 000125
室温でＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のＮａＨ（０．１６５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液に、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（０．７９４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。２０分間攪拌した後、３−フルオロニトロベンゼン（０．６２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を１滴ずつ添加し、得られた懸濁液をさらに１６時間、室温で攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）による粗製残留物の精製によって、４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを暗橙色の油として得た（０．３９０ｇ、３１％）。
【０３３８】
（実施例１２５）
【０３３９】
【化１２７】
2009515888.tif 000126
エタノール中の４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３９０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）の懸濁液を水素雰囲気（バルーン圧で１気圧）下で１６時間攪拌した。反応混合物を、溶媒として酢酸エチルを使用してセライト床に通して濾過した。濃縮により、４−（３−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを透明な油として得た（０．３５３ｇ、９０％）。
【０３４０】
【化１２８】
2009515888.tif 000127
（実施例１２６）
【０３４１】
【化１２９】
2009515888.tif 000128
パートＡ：
１／１  ＴＨＦ／エタノール（５ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル−ペンタ−２−エンニトリル（Ｈａｃｋｌｅｒ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８９，１５７５−１５７８）（０．７００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を０℃に冷却し、硫化水素ガスで約５分間処理した。管を封止し、９０℃で加熱した（１６時間）。反応容器を氷浴で冷却し、注意深くガス抜きし、反応混合物を濃縮した。その粗製残留物をさらに精製せずにパートＢに使用した。
【０３４２】
パートＢ：
ジエチルエーテル（７ｍＬ）中のパートＡからの粗製残留物および炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液を還流させながら加熱した。反応混合物に、エーテル（７ｍＬ）中のヨウ素（１．２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１滴ずつ添加した。混合物をさらに２時間、還流させながら加熱した。水および酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィ（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）による残留物の精製によって、４４９ｍｇ（３−アミノ−４−メチル−ペント−２−エンニトリルに基づく収率５０％）の３−イソプロピル−イソチアゾール−５−イルアミンを蝋様橙色固体として得た。
【０３４３】
【化１３０】
2009515888.tif 000129
（実施例１２７）
【０３４４】
【化１３１】
2009515888.tif 000130
実施例１２７の化合物は、上記の実施例１２６において示したものと同じ手順によって調製した。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）１４１．１（ｍ／ｚ）。
【０３４５】
（実施例１２８）
【０３４６】
【化１３２】
2009515888.tif 000131
４−（１−アミノ−２−シアノ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、ＷＯ２００４／０１４９１０Ａ１（ｐ．３２）に記載されている手順に従って、４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．０ｍｍｏｌ）から調製した。その粗製残留物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４７】
（実施例１２９）
【０３４８】
【化１３３】
2009515888.tif 000132
１：１  ＴＨＦ／エタノール（１０ｍＬ）中の４−（１−アミノ−２−シアノ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１２８）の溶液を０℃に冷却し、硫化水素ガスで約５分間処理した。管を封止し、４時間、８５℃で加熱した。反応容器を氷浴で冷却し、注意深くガス抜きし、反応混合物を濃縮した。その粗製残留物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４９】
（実施例１３０）
【０３５０】
【化１３４】
2009515888.tif 000133
室温でジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の実施例１２９からの粗生成物および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）に、エーテル（６ｍＬ）中のヨウ素（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。混合物をさらに２時間、室温で攪拌した。水および酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィ（ヘキサン中、４０％酢酸エチル）による残留物の精製によって、２５０ｍｇの４−（５−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに基づく収率９％）を得た。
【０３５１】
【化１３５】
2009515888.tif 000134
（実施例１３１）
【０３５２】
【化１３６】
2009515888.tif 000135
トルエン（５０ｍＬ）中の４−（アミノカルボニル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸ベンジル（２．７９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、塩化クロロカルボニルスルフォニル（０．９７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を１滴ずつ添加した。得られた懸濁液を１時間還流させ、放置して冷却し、その後、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により、３−（２−オキソ−［１，３，４］オキサチアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを透明で淡黄色の油として得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３２１．１（ｍ／ｚ）。
【０３５３】
（実施例１３２）
【０３５４】
【化１３７】
2009515888.tif 000136
キシレン（１５ｍＬ）中の実施例１３１からの粗製残留物およびプロピオル酸エチル（２ｍＬ）の溶液を封管内で１５０℃で４時間加熱した。濃縮およびクロマトグラフ精製（２５％酢酸エチルおよびヘキサン）によって、３−（５−エトキシカルボニル−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−（４−エトキシカルボニル−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１：１混合物として得た（１．２４ｇ）、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３７５．１（ｍ／ｚ）。
【０３５５】
（実施例１３３）
【０３５６】
【化１３８】
2009515888.tif 000137
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＬｉＯＨ（６．７ｍＬ）中の実施例１３２からの残留物の溶液を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに注入し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により、３−（５−カルボキシ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−（４−カルボキシ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１：１混合物として得た（１．０２ｇ）、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４７．１（ｍ／ｚ）。
【０３５７】
（実施例１３４および１３４−１）
【０３５８】
【化１３９】
2009515888.tif 000138
室温でｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の実施例１３３からの粗製残留物（１．０２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を１滴ずつ添加した。得られた溶液を１時間還流させ、濃縮した。位置異性体をクロマトグラフィ（ヘキサン中、１５％酢酸エチル）で分離して、３−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３４；Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中、１５％酢酸エチル）、ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝４１８．１ｍ／ｚ）および３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３４−１；Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン中、１５％酢酸エチル）、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４１８．１（ｍ／ｚ））を得た。
【０３５９】
（実施例１３５）
【０３６０】
【化１４０】
2009515888.tif 000139
１３４−１からの粗製残留物を室温で４時間、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、その後、濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の溶液から凍結乾燥させた。３−（５−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、さらに精製せずに使用した、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３１８．２（ｍ／ｚ）。同じ方法を使用して、３−（４−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを調製した、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３１８．２（ｍ／ｚ）。
【０３６１】
（実施例１３５−１）
【０３６２】
【化１４１】
2009515888.tif 000140
１３４−１からの粗製残留物を室温で４時間、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、その後、濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水の溶液から凍結乾燥させた。３−（５−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、さらに精製せずに使用した、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３１８．２（ｍ／ｚ）。同じ方法を使用して、３−（４−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを調製した、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３１８．２（ｍ／ｚ）。
【０３６３】
（実施例１３６〜１４１）
本質的には実施例１０６に示したものと同じ手順により、縦列２に記載の化合物から、縦列３に示す化合物を調製した。
【０３６４】
【表４−１】
2009515888.tif 000141
【０３６５】
【表４−２】
2009515888.tif 000142
（実施例１４２）
【０３６６】
【化１４２】
2009515888.tif 000143
実施例１２１からの化合物（０．２５ｇ）の溶液を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）中、室温で２時間攪拌し、この時点で、ＬＣ  ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル、水で希釈し、凍結乾燥させて、化合物１４２を得た；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５０分、分子式量  計算値  ３６６．１０、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３６７．２（ｍ／ｚ）。
【０３６７】
本質的には実施例１４２に記載のものと同じ手順により、表１２の縦列３に記載の化合物を、縦列２に記載の化合物から出発して、調製することができる。
【０３６８】
【表５−１】
2009515888.tif 000144
【０３６９】
【表５−２】
2009515888.tif 000145
（実施例１４８）
【０３７０】
【化１４３】
2009515888.tif 000146
実施例１４１からの化合物（０．０５ｇ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、アセトニトリル−水（１：１）に溶解し、凍結乾燥させて、生成物１４８を得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．４９分、分子式量  計算値  ３８０．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３８１．２（ｍ／ｚ）。
【０３７１】
（実施例１４８−１）
【０３７２】
【化１４４】
2009515888.tif 000147
本質的に、実施例１４８−１における過程は、実施例１４８において説明した手順から調製することができる。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．６６分、分子量計算値  ３８０．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３８１．２（ｍ／ｚ）。
【０３７３】
（実施例１４９）
【０３７４】
【化１４５】
2009515888.tif 000148
調製実施例１０２からの混合ハロ生成物（３：１  Ｃｌ：Ｂｒ）（３．６７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン・２ＨＣｌ（４．７１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１５．７ｍＬ、９０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ溶媒（７５ｍＬ）と合わせた。反応物を１６０℃の油浴で１８時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィ（２本のカラム、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと増加する２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用）によって精製した。
【０３７５】
【化１４６】
2009515888.tif 000149
によって判定して、純度９５％で生成物１４９を単離した。生成物は、収率７７％で単離した、３．８３ｇ。
【０３７６】
（実施例１５０−１から１５０−３０）
【０３７７】
【化１４７】
2009515888.tif 000150
Ｈ２Ｏ中のＮａ２ＣＯ３の１．５Ｍ溶液（０．５ｍＬ）を、１０ｍｏｌ％Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および１．５当量の適切なボロン酸が入っている４ｍＬバイアルに添加した。実施例１４９からの生成物を、ＤＭＥ中の０．０６Ｍ溶液（２．０ｍＬ）として、最後に添加した。反応物をアルゴンでフラッシュし、蓋をし、一晩、８０℃の砂浴内に置いた。反応物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物１５０を得た。
【０３７８】
【表６−１】
2009515888.tif 000151
【０３７９】
【表６−２】
2009515888.tif 000152
【０３８０】
【表６−３】
2009515888.tif 000153
【０３８１】
【表６−４】
2009515888.tif 000154
【０３８２】
【表６−５】
2009515888.tif 000155
【０３８３】
【表６−６】
2009515888.tif 000156
【０３８４】
【表６−７】
2009515888.tif 000157
【０３８５】
【表６−８】
2009515888.tif 000158
【０３８６】
【表６−９】
2009515888.tif 000159
（実施例１５１）
【０３８７】
【化１４８】
2009515888.tif 000160
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−）フェニルアミン（１．７８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの混合物に、室温で、（ＢＯＣ）２Ｏ（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機部分をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）で精製して、生成物１５１（２．５２ｇ）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２についての質量計算値  ３５１．１、実測値  ＭＨ＋  ＬＣ／ＭＳ  ３５２．１（ｍ／ｚ）。
【０３８８】
（実施例１５２）
【０３８９】
【化１４９】
2009515888.tif 000161
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および実施例１５１からの生成物（１．１６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬ丸底フラスコに、アルゴン下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）を添加した。混合物を完全に脱気した。その後、この得られた混合物を一晩、８０℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）で精製して、生成物１５２（９９７ｍｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ３０ＢＮ３Ｏ４についての質量計算値  ３９９．２、実測値  ＭＨ＋  ＬＣＭＳ  ４００．３（ｍ／ｚ）。
【０３９０】
（実施例１５３）
【０３９１】
【化１５０】
2009515888.tif 000162
アルゴン下、ＴＨＦ（３．０ｍＬ、５％Ｈ２Ｏ）中のボロネート化合物１５２（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモイミダゾピラジン  １４９（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに添加した。混合物をアルゴンで完全に脱気した。得られた溶液を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通すフィルタによって固体を除去し、少しのＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮によって残留物１５３を得、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２についての質量計算値  ５２４．３、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５２５．２．１（ｍ／ｚ）。
【０３９２】
（実施例１５４）
【０３９３】
【化１５１】
2009515888.tif 000163
実施例１５３からの生成物に、ＨＣｌ（６Ｎ、３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して、化合物１５４（４８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８についての質量計算値  ４２４．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２５．２（ｍ／ｚ）。
【０３９４】
（実施例１５５）
【０３９５】
【化１５２】
2009515888.tif 000164
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および安息香酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の生成物１５４（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃まで加熱し、一晩、攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物を分取ＬＣによって精製して、生成物１５５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ２８Ｎ８Ｏについての質量計算値  ５２８．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５２９．３（ｍ／ｚ）。
【０３９６】
（実施例１５６）
【０３９７】
【化１５３】
2009515888.tif 000165
化合物１５６は、実施例１５２において説明したボロネート化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１７ＢＮ２Ｏ３についての質量計算値  ２３６．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２３７．３（ｍ／ｚ）。
【０３９８】
（実施例１５７）
【０３９９】
【化１５４】
2009515888.tif 000166
化合物１５７は、実施例１５３において説明したカップリング条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏについての質量計算値  ３６１．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３６２．１（ｍ／ｚ）。
【０４００】
（実施例１５８）
【０４０１】
【化１５５】
2009515888.tif 000167
実施例１５７からの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。濃縮後、残留物を分取ＬＣで精製して、生成物１５８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏについての質量計算値  ３６３．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３６４．３（ｍ／ｚ）。
【０４０２】
（実施例１５９）
【０４０３】
【化１５６】
2009515888.tif 000168
実施例１５９の生成物は、１５３において説明したカップリング条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６についての質量計算値  ２９０．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２９１．３（ｍ／ｚ）。
【０４０４】
（実施例１６０）
【０４０５】
【化１５７】
2009515888.tif 000169
本質的には実施例１０６に記載のものと同じ手順により、実施例１０５からの生成物と２−クロロ−４−アミノピリジンとを組み合わせて、生成物１６０を得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４５分。分子量計算値  ３２５．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３２６．０（ｍ／ｚ）。
【０４０６】
（実施例１６１）
【０４０７】
【化１５８】
2009515888.tif 000170
実施例１６０からの生成物、１−メチルピペラジン（過剰）の混合物を攪拌し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ精製によって生成物を得た、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９２分。分子量計算値＝３８９．５、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３９０．３０（ｍ／ｚ）。
【０４０８】
本質的には実施例１６１に記載のものと同じ手順により、調製実施例１６０からの中間体と縦列１に記載のアミンとを組み合わせて、縦列２に記載の化合物を調製した。得られた化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。それらの精製産物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理して、ＢＯＣ保護基を除去した。真空下で揮発成分を除去した。その生成物をアセトニトリル−水に溶解し、凍結乾燥させて、生成物（単数または複数）を得た。
【０４０９】
【表７−１】
2009515888.tif 000171
【０４１０】
【表７−２】
2009515888.tif 000172
（実施例１６５）
【０４１１】
【化１５９】
2009515888.tif 000173
本質的には実施例１０６に記載のものと同じ手順により、実施例１０５からの生成物と２−クロロ−４−アミノピリジンとを組み合わせて、生成物１６５を得た。
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４８分。分子量計算値  ３２５．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）、３２６．０（ｍ／ｚ）。
【０４１２】
（実施例１６６）
【０４１３】
【化１６０】
2009515888.tif 000174
実施例１６５からの生成物、１−メチルピペラジン（過剰）の混合物を攪拌し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ精製によって生成物を得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８０分。分子量計算値  ３８９．５．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３９０．２３（ｍ／ｚ）。
【０４１４】
本質的には実施例１６１に記載のものと同じ手順により、調製実施例１６０からの中間体と縦列１に記載のアミンとを組み合わせて、縦列２に記載の化合物を調製した。得られた化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた精製産物を４Ｎ  ＨＣｌジオキサンで処理して、ＢＯＣ保護基を除去し、真空下で揮発成分を除去した。その生成物をアセトニトリル−水に溶解し、凍結乾燥させて生成物（単数または複数）を得た。
【０４１５】
【表８−１】
2009515888.tif 000175
【０４１６】
【表８−２】
2009515888.tif 000176
（実施例１７０）
【０４１７】
【化１６１】
2009515888.tif 000177
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロピラジン（０．２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）および臭化３−メトキシフェナシル（０．７１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を９０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を１０％ＩＰＡ／ＤＣＭと１Ｎ  ＮａＯＨとに分配した。その水性抽出物を１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（２×）で洗浄し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により、８−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（７６ｍｇ、１９％）を得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２６０．１（ｍ／ｚ）。
【０４１８】
（実施例１７１）
【０４１９】
【化１６２】
2009515888.tif 000178
酢酸（１０ｍＬ）中の実施例１７０からの生成物に、酢酸中の臭素の溶液（０．２５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮することによって、粗製３−ブロモ−８−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３３８．０（ｍ／ｚ）。
【０４２０】
（実施例１７２）
【０４２１】
【化１６３】
2009515888.tif 000179
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の実施例１７１からの生成物３−ブロモ−８−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を１４０℃で２０時間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィ（ヘキサン中、２５％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４３８．１（ｍ／ｚ）。
【０４２２】
（実施例１７３）
【０４２３】
【化１６４】
2009515888.tif 000180
１，２−ジメトキシエタン／水（０．４ｍＬ／０．１ｍＬ）中の３−ブロモ−８−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３８．２ｍｇ、０．０８７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸ナトリウム（０．０２８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を９０℃で２．５時間加熱した。混合物を放置して冷却し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（ヘキサン中、２５％酢酸エチル）を使用して精製した。表題化合物を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６８分）、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４４０．２（ｍ／ｚ）。
【０４２４】
（実施例１７４）
【０４２５】
【化１６５】
2009515888.tif 000181
表題化合物、実施例１７４は、上記の実施例１７３において示したものと同じ手順によって調製した。ＨＰＬＣ（ｔＲ＝０．６４分）。分子量計算値  ２２８．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２２９．１（ｍ／ｚ）。
【０４２６】
（実施例１７５）
【０４２７】
【化１６６】
2009515888.tif 000182
表題化合物、実施例１７５は、上記の実施例１７３において示したものと同じ手順によって調製した。ＨＰＬＣ（ｔＲ＝０．７５分）。分子量計算値  ２８６．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２８７．２（ｍ／ｚ）。
【０４２８】
（実施例１７６）
【０４２９】
【化１６７】
2009515888.tif 000183
Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５．２ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（０．８ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４８％）の混合物を還流させながら加熱し、１時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ、５×）で抽出した。そのエーテルをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製ブロモアセトアルデヒドを得た。その粗製アセトアルデヒドに、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（４．３０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１２０ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＢｒ（１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４８％）を添加した。混合物を一晩、攪拌しつつ、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、濾過で固体を回収し、ＤＭＥで洗浄した。真空下で乾燥させた後、生成物１７６（４．５０ｇ）をＨＢｒ塩、黒色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ３Ｂｒ２Ｎ３についての質量計算値  ２７４．９、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２７６．０（ｍ／ｚ）。
【０４３０】
（実施例１７７）
【０４３１】
【化１６８】
2009515888.tif 000184
ジブロモ化合物１７６（２．１６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＳＭｅ（８４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、室温で攪拌し、濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に吸収させ、ＤＣＭ／イソ−ＰｒＯＨ（９／１）（５０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製化合物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４０／６０から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な化合物１７７（１．１２ｇ）を帯黄色の固体として得た。
【０４３２】
【化１６９】
2009515888.tif 000185
（実施例１７８）
【０４３３】
【化１７０】
2009515888.tif 000186
Ａｒ下、９−ＢＢＮの溶液（１０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ビニルカルバミン酸ベンジル（８７５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴ずつ添加し、２時間攪拌した。得られた混合物を、ＴＨＦ（１ｍＬの水と一緒に、２０ｍＬ）中の実施例１７７からの生成物（６１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を充填した別のフラスコに、アルゴン下で移した。得られた混合物を６０℃に加熱し、アルゴン下で一晩、攪拌した。反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、セライトに通して濾過した。濃縮後、残留物をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／へキサン＝５０／５０）で精製して、生成物１７８（４５７ｍｇ）および１７８Ａ（１５０ｍｇ）を油として得た。
１７８：
【０４３４】
【化１７１】
2009515888.tif 000187
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３４２．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４３．１（ｍ／ｚ）。
１７８Ａ：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３４２．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４３．１（ｍ／ｚ）。
【０４３５】
（実施例１７９）
【０４３６】
【化１７２】
2009515888.tif 000188
ＮＢＳ（１０４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１７８（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０分間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ、２×）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物１７９をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４２０．０、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２１．０（ｍ／ｚ）。
【０４３７】
（実施例１８０）
【０４３８】
【化１７３】
2009515888.tif 000189
ボロネート（１２２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と混合し、ジオキサン（５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および実施例１７９からの生成物（２４６ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完全に脱気し、アルゴンブランケット下で保持した。得られた溶液を８０℃で加熱し、一晩、攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。セライトを通すフィルタによって固体を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃからＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝５／９５）で精製し、生成物１８０（２１２ｍｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４２２．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２３．３（ｍ／ｚ）。
【０４３９】
（実施例１８１）
【０４４０】
【化１７４】
2009515888.tif 000190
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１８０（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（２２４ｍｇ、７７％、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機部分をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ×２）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物１８１をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓについての質量計算値  ４５４．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４５５．２（ｍ／ｚ）。
【０４４１】
（実施例１８２）
【０４４２】
【化１７５】
2009515888.tif 000191
アニリン（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＮａＨ（油中６０％、４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を１０分間、室温で攪拌し、乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のスルホン１８１（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１０分間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を分取ＬＣによって精製して、生成物１８２をＴＦＡ塩として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２７Ｎ９Ｏ２についての質量計算値  ５３３．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５３４．２（ｍ／ｚ）。
【０４４３】
（実施例１８３）
【０４４４】
【化１７６】
2009515888.tif 000192
化合物１８２のＴＦＡ塩（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。濃縮後、残留物を凍結乾燥によって乾燥させ、最終化合物１８３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２１Ｎ９についての質量計算値  ３９９．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４００．１（ｍ／ｚ）。
【０４４５】
本質的には実施例１７８〜１８３に記載のものと同じ手順により、化合物１８４および１８５を得た。
【０４４６】
【表９】
2009515888.tif 000193
（実施例１８６）
【０４４７】
【化１７７】
2009515888.tif 000194
ＮａＨ（２４ｍｇ、油中６０％、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１７８（２００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。混合物を室温で１０分間攪拌した。ヨードメタン（１００μＬ）を上記の反応混合物に添加した。得られた混合物を一晩、攪拌し、０℃に冷却し、水を注意深く添加して、反応を停止させた。その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）で精製して、生成物１８６（２０１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３５６．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３５７．２（ｍ／ｚ）。
【０４４８】
（実施例１８７）
【０４４９】
【化１７８】
2009515888.tif 000195
化合物１８７は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４３４．０、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４３５．１（ｍ／ｚ）。
【０４５０】
（実施例１８８）
【０４５１】
【化１７９】
2009515888.tif 000196
化合物１８８は、実施例１８０において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４３６．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４３７．２（ｍ／ｚ）。
【０４５２】
（実施例１８９）
【０４５３】
【化１８０】
2009515888.tif 000197
化合物１８９は、実施例１８１において説明した酸化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓについての質量計算値  ４６８．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４６９．１（ｍ／ｚ）。
【０４５４】
（実施例１９０）
【０４５５】
【化１８１】
2009515888.tif 000198
化合物１９０は、実施例１８２において説明したアミノ化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ２９Ｎ９Ｏ２についての質量計算値  ５４７．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５４８．２（ｍ／ｚ）。
【０４５６】
（実施例１９１）
【０４５７】
【化１８２】
2009515888.tif 000199
化合物１９０は、実施例１８３において説明した脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２３Ｎ９についての質量計算値  ４１３．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４１４．２（ｍ／ｚ）。
【０４５８】
本質的には調製実施例１８６〜１９１に記載のものと同じ手順によって、１８３および１８５から、縦列２に記載の化合物を調製することができる。
【０４５９】
【表１０】
2009515888.tif 000200
（実施例１９５）
【０４６０】
【化１８３】
2009515888.tif 000201
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソ−Ｐｒ２ＮＨ（４．０３ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（１１．４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２８．６ｍｍｏｌ）から、ＬＤＡ（２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。溶液を−７８℃で冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。１５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフリミド（８．６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩、攪拌した。真空下で溶媒を蒸発させた後、残留物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解した。その後、溶液を中性アルミナで濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのその粗製油のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）によって、生成物１９５および１９６を得た。
生成物１９５：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓについての質量計算値  ２３１．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２３２．１（ｍ／ｚ）。
生成物１９６：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓについての質量計算値  ２３１．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２３２．１（ｍ／ｚ）。
【０４６１】
（実施例１９７）
【０４６２】
【化１８４】
2009515888.tif 000202
２５ｍＬ丸底フラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５０ｇ、６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（２７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物１９５（１．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加した。混合物を完全に脱気し、アルゴン下に置いた。その後、この得られた混合物を８０℃で一晩、加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製して、生成物（８３２ｍｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ２８ＢＮＯ４についての質量計算値  ３０９．２、実測値  ＭＨ＋；−ｔ−Ｂｕ（ＬＣＭＳ）２５４．２（ｍ／ｚ）。
【０４６３】
（実施例１９８）
【０４６４】
【化１８５】
2009515888.tif 000203
ボロネート１９７（４５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１７７からの生成物（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を完全に脱気し、アルゴン下に置いた。その後、この得られた混合物を８０℃で一晩、加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）によって精製して、生成物１９８（２５８ｍｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３４６．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４７．２（ｍ／ｚ）。
【０４６５】
（実施例１９９）
【０４６６】
【化１８６】
2009515888.tif 000204
化合物１９９は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４２４．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２５．０（ｍ／ｚ）。
【０４６７】
（実施例２００）
【０４６８】
【化１８７】
2009515888.tif 000205
本質的には、実施例生成物２００は、実施例１８０において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４２６．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２７．１（ｍ／ｚ）。
【０４６９】
（実施例２０１）
【０４７０】
【化１８８】
2009515888.tif 000206
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２００（１３０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（６８ｍｇ、７７％、０．３０５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機部分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ、２×）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮度、粗生成物２０１を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓについての質量計算値  ４４２．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４４３．２（ｍ／ｚ）。
【０４７１】
（実施例２０２）
【０４７２】
【化１８９】
2009515888.tif 000207
生成物実施例２０２は、生成物実施例１８２において説明したのと同様の実験条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３１Ｎ９Ｏ２についての質量計算値  ５３７．３、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５３８．３（ｍ／ｚ）。
【０４７３】
（実施例２０３）
【０４７４】
【化１９０】
2009515888.tif 000208
実施例２０２からの生成物（２０ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で１０分間攪拌した。濃縮後、残留物を凍結乾燥によって乾燥させ、それにより、化合物２０３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２３Ｎ９についての質量計算値  ４３７．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４３８．３（ｍ／ｚ）。
【０４７５】
本質的には調製実施例２０３に記載のものと同じ手順によって、表１８の縦列２に記載の化合物を実施例１９５から２０３より調製することができる。
【０４７６】
【表１１】
2009515888.tif 000209
（実施例２０７）
【０４７７】
【化１９１】
2009515888.tif 000210
実施例２０２からの生成物（２０ｍｇ、ＴＦＡ塩）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（５００μＬ）を添加した。この混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を一晩、Ｈ２雰囲気下で攪拌しながら水素化した。濾過および濃縮後、残留物を分取ＬＣによって精製して、生成物２０７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３３Ｎ９Ｏ２についての質量計算値  ５３９．３、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ５４０．３（ｍ／ｚ）。
【０４７８】
（実施例２０８）
【０４７９】
【化１９２】
2009515888.tif 000211
実施例２０７からの生成物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。濃縮後、残留物を凍結乾燥によって乾燥させて、２０８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ９についての質量計算値  ４３９．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４４０．２（ｍ／ｚ）。
【０４８０】
本質的には調製実施例２０８に記載のものと同じ手順によって、表１９の縦列２に記載の化合物を調製することができる。
【０４８１】
【表１２−１】
2009515888.tif 000212
【０４８２】
【表１２−２】
2009515888.tif 000213
（実施例２１０）
【０４８３】
【化１９３】
2009515888.tif 000214
実施例１９８からの生成物（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＥおよび４ｍＬの水に溶解した。混合物にｐ−トルエンスルフォニルヒドラジド（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物へのＮａＯＡｃ（１．６４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を９０℃まで加熱した。４時間、還流させながら加熱した後、追加のｐ−トルエンスルフォニルヒドラジド（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩、還流し続けた。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＬＣによって精製して、生成物２１０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３４８．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４９．２（ｍ／ｚ）。
【０４８４】
（実施例２１１）
【０４８５】
【化１９４】
2009515888.tif 000215
実施例２１１からの生成物は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４２６．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２７．０（ｍ／ｚ）。
【０４８６】
（実施例２１２）
【０４８７】
【化１９５】
2009515888.tif 000216
化合物２１２は、実施例１８０において説明したカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４２８．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２９．２（ｍ／ｚ）。
【０４８８】
（実施例２１３）
【０４８９】
【化１９６】
2009515888.tif 000217
化合物２１３は、実施例１８１において説明した酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓについての質量計算値  ４６０．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４６１．２（ｍ／ｚ）。
【０４９０】
（実施例２１４）
【０４９１】
【化１９７】
2009515888.tif 000218
化合物２１４は、実施例１８２において説明した実験条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４９４．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４９５．２（ｍ／ｚ）。
【０４９２】
（実施例２１５）
【０４９３】
【化１９８】
2009515888.tif 000219
化合物２１４（２０ｍｇ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。濃縮後、残留物を凍結乾燥によって乾燥させて、化合物２１５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｓについての質量計算値  ３９４．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３９５．２（ｍ／ｚ）。
【０４９４】
（実施例２１６）
【０４９５】
【化１９９】
2009515888.tif 000220
実施例１７７からの生成物（４８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＣＮ）２（５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬ丸底フラスコに、溶媒としてＤＭＥ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を完全に脱気し、アルゴン下に置いた。その後、この得られた混合物を８０℃で一晩、加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製して、生成物２１６（３９９ｍｇ）を帯黄色の固体として得た。
【０４９６】
【化２００】
2009515888.tif 000221
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ６Ｎ４Ｓについての質量計算値  １９０．０、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）１９１．１（ｍ／ｚ）。
【０４９７】
（実施例２１７）
【０４９８】
【化２０１】
2009515888.tif 000222
実施例２１７の生成物は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ４Ｓについての質量計算値  ２６７．９、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２６９．０（ｍ／ｚ）。
【０４９９】
（実施例２１８）
【０５００】
【化２０２】
2009515888.tif 000223
化合物２１８は、実施例１８０において説明したカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１０Ｎ６Ｓについての質量計算値  ２７０．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２７１．０（ｍ／ｚ）。
【０５０１】
（実施例２１９、２２０）
【０５０２】
【化２０３】
2009515888.tif 000224
アニリン（３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（油中６０％、８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を１０分間、室温で攪拌し、その後、乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のスルフィド２１９（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱し、１０分間攪拌した。冷却後、ＬＣＭＳ分析は、２つの生成物の形成を示した。混合物を分取ＬＣで精製して、生成物２１９および２２０をＴＦＡ塩として得た。
２１９：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１５Ｎ９についての質量計算値  ３８１．１、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３８２．１（ｍ／ｚ）。
２２０：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１７Ｎ９Ｏについての質量計算値  ３９９．２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４００．１（ｍ／ｚ）。
【０５０３】
（実施例２２１）
【０５０４】
【化２０４】
2009515888.tif 000225
化合物１０５は、上記調製実施例１０５において説明した合成方法によって合成した。米国第２００６０  ０１０６０２３号（Ａ１）の７１頁にも開示されている。
【０５０５】
３−（５−アミノイソチアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステルは、実施例１２８〜１３０における合成についての上記手順に類似して調製した。
【０５０６】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノイソチアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（２当量）の溶液をＮａＨ（油中６０％分散物、２当量）で１５分間、室温で処理した。その後、室温でこの溶液に化合物１０５（１当量、３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈し、１０％  ｉ−プロピルアルコール／ジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２  １０％メタノール／酢酸エチル）による精製によって、化合物２２１を赤色の固体として得た  ０．４６ｇ（９１％）。
【０５０７】
（実施例２２２）
【０５０８】
【化２０５】
2009515888.tif 000226
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物２２１に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、この時点でＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させた。分取ＬＣによる精製および塩酸塩への転化によって、化合物２２２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｓについての質量計算値  ３６６．１、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
（実施例２２３）
【０５１０】
【化２０６】
2009515888.tif 000227
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、室温で、ＤＩＥＡ（２．５当量）を添加し、得られた不均一溶液を室温で攪拌し、その後、塩化メタンスルフォニル（１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物を分取ＬＣによって精製し、塩酸塩への転化によって化合物２２３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．３４分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｏ２Ｓ２についての質量計算値  ４４４．１２、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
（実施例２２４）
【０５１２】
【化２０７】
2009515888.tif 000228
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、室温で、イソシアン酸トリメチルシリル（２．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物を分取ＬＣによって精製し、塩酸塩への転化によって化合物２２３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ  ２．７２＝分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１８Ｈ１９Ｎ９ＯＳについての質量計算値  ４０９．１、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
（実施例２２５）
【０５１４】
【化２０８】
2009515888.tif 000229
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２２２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、室温で、ＤＩＥＡ（２．５当量）を添加し、得られた不均一溶液を室温で１０分間攪拌した。その後、クロロギ酸エチル（１．５当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１５分間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。濃縮後、残留物を分取ＬＣによって精製し、塩酸塩への転化によって化合物２２５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ２０Ｈ２２Ｎ８Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４３８．１６、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
表２０の化合物２２６−１から２２６−８を遊離アミンおよび適切な試薬から調製した。
【０５１６】
【表１３−１】
2009515888.tif 000230
【０５１７】
【表１３−２】
2009515888.tif 000231
【０５１８】
【表１３−３】
2009515888.tif 000232
（実施例２２７）
【０５１９】
【化２０９】
2009515888.tif 000233
化合物２２７は、Ｈａｃｋｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９），２６（６），１５７５−８により説明された合成方法によって、化合物１から合成した。
【０５２０】
（実施例２２８）
【０５２１】
【化２１０】
2009515888.tif 000234
２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２０．４ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．２ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。−７８℃で攪拌した後、溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したアセトニトリル（２．５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、−７８℃の上記の溶液にベンゾニトリルを１滴ずつ添加した。得られた懸濁液を放置して室温に温めた。反応混合物を室温で一晩、攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注入し、その後、濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた乳濁液をジエチルエーテルで２回、抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することによって表題化合物２２８を得、それを次の工程に直接使用した。
【０５２２】
（実施例２２９）
【０５２３】
【化２１１】
2009515888.tif 000235
高圧容器内のＴＨＦ／エタノール（１：１、１０ｍＬ）中の化合物２２８（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し（氷浴）、硫化水素ガスで５分間処理した。管を封止し、２時間、９０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。濃縮によって表題化合物２２９を得、それを次の工程に直接使用した。
【０５２４】
（実施例２３０）
【０５２５】
【化２１２】
2009515888.tif 000236
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の化合物２２９（１．１５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２当量）に、還流させながら、１滴ずつ、ヨウ素のエーテル溶液（１当量）を添加した。得られた溶液を２時間、還流させながら加熱し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、化合物２３０を赤／橙色の固体として得た  ０．２９ｇ（４８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｓについての質量計算値  １７６．０、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
（実施例２３１および２３２）
【０５２７】
【化２１３】
2009515888.tif 000237
２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２０．４ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．２ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。−７８℃で攪拌した後、溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したアセトニトリル（２．５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、アルゴン下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３−メチルブチロニトリル（５．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の溶液に１滴ずつ添加した。得られた懸濁液を放置して室温に温めた。反応混合物を室温で一晩、攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注入し、その後、濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた乳濁液をジエチルエーテルで２回、抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、１：３の比率の２つの化合物２３１および２３２の混合物を得た。これらの２つの化合物をカラムクロマトグラフィによって分離し、化合物２３１［ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ７Ｈ１２Ｎ２についての質量計算値  Ｍ＋  １２４．１８、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １２５．２０．１０（Ｍ＋Ｈ）］を次の工程に使用した。
【０５２８】
望ましくない化合物、２３２［ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２についての質量計算値  Ｍ＋  １６６．２６、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．４０（Ｍ＋Ｈ）］は、廃棄した。
【０５２９】
（実施例２３３）
【０５３０】
【化２１４】
2009515888.tif 000238
高圧容器内のＴＨＦ／エタノール（１：１、１０ｍＬ）中の化合物２３１（１ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し（氷浴）、硫化水素ガスで５分間処理した。管を封止し、２時間、９０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。濃縮によって表題化合物２３３を得、それを次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｓについての質量計算値  Ｍ＋  １５８．２６、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５９．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３１】
（実施例２３４）
【０５３２】
【化２１５】
2009515888.tif 000239
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の化合物２３３（１．１５ｇ、ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２当量）に、還流させながら、１滴ずつ、ヨウ素のエーテル溶液（１当量）を添加した。得られた溶液を２時間、還流させながら加熱し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、化合物２３４を粘稠な液体として得た  ０．２９ｇ（４８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｓについての質量計算値  Ｍ＋  １５６．２５、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５７．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
（実施例２３５）
【０５３４】
【化２１６】
2009515888.tif 000240
ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２カルボン酸（１．２５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．９４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、還流させながら加熱した。この時点で、薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示す。反応混合物を室温に冷却し、水に注入し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濃縮して、ベージュ色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２  ＤＣＭ／ヘキサン）による精製によって、化合物２３５を白色の固体として得た  ０．９６ｇ（６４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２Ｓについての質量計算値  Ｍ＋  ２４９．３３、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
（実施例２３６）
【０５３６】
【化２１７】
2009515888.tif 000241
化合物２３５（０．２５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）中、室温で２時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで希釈し、超音波処理し、濃縮して、化合物２３６を灰色の固体として得た  ０．２４ｇ（９１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ８Ｈ７ＮＳについての質量計算値  Ｍ＋  １４９．２１、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５０．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
（実施例２３７）
【０５３８】
【化２１８】
2009515888.tif 000242
本質的には調製実施例２３５に記載のものと同じ手順により、化合物、５−ピリジン−２イル−チオフェン−２カルボン酸から、２３７を調製することができる。
【０５３９】
（実施例２３８）
【０５４０】
【化２１９】
2009515888.tif 000243
本質的には調製実施例２３６に記載のものと同じ手順により、化合物２３７から２３８を調製することができる。
【０５４１】
（実施例２３９）
【０５４２】
【化２２０】
2009515888.tif 000244
化合物２−メチルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．１当量）およびチオグリコール酸メチル（１．１当量）を少しずつ添加して明橙色の溶液を生じさせ、それを４０℃で１６時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、氷冷水（１５０ｍＬ）で反応を停止させ、氷浴内に置いて、沈殿を増進させた。その沈殿を濾過によって単離して、化合物２４２をオフホワイトの固体として得た  １．８７ｇ（５５％）。
【０５４３】
（実施例２４０）
【０５４４】
【化２２１】
2009515888.tif 000245
本質的には調製実施例１３３に記載のものと同じ手順に従うことにより、化合物２３９から化合物２４０を調製することができる。
【０５４５】
（実施例２４１）
【０５４６】
【化２２２】
2009515888.tif 000246
本質的には調製実施例２３７に記載のものと同じ手順に従うことにより、化合物２４０から化合物２４１を調製することができる。
【０５４７】
（実施例２４２）
【０５４８】
【化２２３】
2009515888.tif 000247
本質的には調製実施例２３８に記載のものと同じ手順に従うことにより、化合物２４１から化合物２４２を調製することができる。
【０５４９】
（実施例２４３）
【０５５０】
【化２２４】
2009515888.tif 000248
本質的には調製実施例１０６に記載のものと同じ手順により、化合物１０５から、表２１の縦列２に記載の化合物を調製することができる。
【０５５１】
【表１４−１】
2009515888.tif 000249
【０５５２】
【表１４−２】
2009515888.tif 000250
（実施例２４４）
【０５５３】
【化２２５】
2009515888.tif 000251
５−クロロスルフォニル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。薄層クロマトグラフィが、反応が完了したことを示すまで（約〜１０分）、反応混合物をアンモニアガスでバブリングした。反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンですすぎ、濾液を濃縮して、表題化合物２３１を白色の固体として得た  １．５３ｇ（９４％）。
【０５５４】
（実施例２４５）
【０５５５】
【化２２６】
2009515888.tif 000252
ＴＨＦ／水（８０ｍＬ／２０ｍＬ）中の化合物２３１（１．５０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物２３２を白色の固体として得た  １．２９ｇ（９２％）。
【０５５６】
（実施例２４６）
【０５５７】
【化２２７】
2009515888.tif 000253
ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の化合物２３２（０．５９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５８ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、還流させながら加熱し、この時点で、薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水に注入し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベージュ色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２  ４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、化合物２３３を白色の固体として得た  ０．３６ｇ（４６％）。
【０５５８】
（実施例２４７）
【０５５９】
【化２２８】
2009515888.tif 000254
化合物２３３（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）中、室温で２時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで希釈し、超音波処理し、濃縮して、化合物２３４を灰色の固体として得た  ０．１５ｇ（９６％）。
【０５６０】
（調製実施例２４８−１〜１０）
本質的には調製実施例２４４から２４７に示したものと同じ手順を使用して、表２２の縦列２の化合物を、縦列１に列挙するアミンを使用することによって調製する。
【０５６１】
【表１５−１】
2009515888.tif 000255
【０５６２】
【表１５−２】
2009515888.tif 000256
【０５６３】
【表１５−３】
2009515888.tif 000257
（実施例２４９）
【０５６４】
【化２２９】
2009515888.tif 000258
実施例２４４におけるとおりに調製した、５−（シクロプロピルメチル−スルファモイル）４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。
【０５６５】
（実施例２５０）
【０５６６】
【化２３０】
2009515888.tif 000259
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製２４９の化合物（０．２７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％分散物）（０．０４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、１０分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨードメタン（０．２８４ｇ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を２時間、室温で攪拌した。反応完了（ＬＣＭＳ分析）後、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗生成物２５０（０．２５０ｇ、８６％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４Ｓ２についての質量計算値  ２８９．０４、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２９０．０（ｍ／ｚ）。
【０５６７】
（実施例２５１）
【０５６８】
【化２３１】
2009515888.tif 000260
本質的には調製実施例２４５に記載のものと同じ手順により、化合物２５０から化合物２５１を調製することができる。
【０５６９】
（実施例２５２）
【０５７０】
【化２３２】
2009515888.tif 000261
本質的には調製実施例２４６に記載のものと同じ手順により、化合物２５１から化合物２５２を調製することができる。
【０５７１】
（実施例２５３）
【０５７２】
【化２３４】
2009515888.tif 000262
本質的には調製実施例２４７に記載のものと同じ手順により、化合物２５２から化合物２５３を調製することができる。
【０５７３】
表−２３の縦列２に列挙する化合物（２５４−１から２５４−７）は、本質的には、化合物１０６の調製において説明した手順に従って、２４７および２４８−１から１０にわたるアミンから調製した。
【０５７４】
【表１６−１】
2009515888.tif 000263
【０５７５】
【表１６−２】
2009515888.tif 000264
【０５７６】
【表１６−３】
2009515888.tif 000265
（実施例２５５）
【０５７７】
【化２３５】
2009515888.tif 000266
アセトアセテート（４５．４ｇ、４５８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（３９ｇ、４５８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（７．３ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１３．０ｍＬ）およびベンゼン（１３０ｍＬ）を、ディーン・スターク・トラップを用いて、還流させながら２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を６５℃、０．５Ｔｏｒｒで蒸留して、化合物、４−シアノ−３−メチルブト−３−エン酸メチル（４４．２７ｇ、７０％）をＥ／Ｚ異性体混合物として得た。
【０５７８】
【化２３６】
2009515888.tif 000267
（実施例２５６）
【０５７９】
【化２３７】
2009515888.tif 000268
Ｅｔ２ＮＨ（３６．２ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の化合物４−シアノ−３−メチルブト−３−エン酸メチル（４４．２７ｇ、３１８ｍｍｏｌ）およびＳフレーク（１０．２０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）の混合物に１滴ずつ添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。混合物を最少容量に濃縮し、氷浴内に置いた。ＨＣｌ（濃）を混合物にゆっくりと添加して、黄／橙色の固体を得た。真空濾過によって沈殿を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、化合物（２５６）５−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（４１．２２ｇ、６２％）を得た。
【０５８０】
【化２３８】
2009515888.tif 000269
（実施例２５７）
【０５８１】
【化２３９】
2009515888.tif 000270
化合物（２５６）５−アミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１．２５ｇ、６．７５）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の無水ｔ−ＢＯＣ（１．６２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）と混合した。反応物を６０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水で、続いて塩水で洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製物質を、カラムクロマトグラフィにより、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用して精製した。化合物、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを収率３２％で単離した（０．６１２ｇ）。０．３０４ｇの出発原料も回収した。
【０５８２】
【化２４０】
2009515888.tif 000271
（実施例２５８）
【０５８３】
【化２４１】
2009515888.tif 000272
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１Ｍ  ＮａＯＨ（２．３ｍＬ）と混合した。溶液を加熱して、４８時間、還流させた。反応物を０℃に冷却し、その溶液が４から５の間のｐＨを有するまで、１Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応物をＥｔＯＡｃ（３×、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この物質をさらに精製せずに使用した。
【０５８４】
（実施例２５９）
【０５８５】
【化２４２】
2009515888.tif 000273
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２５８、１ｍｍｏｌ、２５７ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２中、１．５当量のＥＤＣｌおよび４．０当量のＤＩＥＡを添加した。１０分後、ＮＮ−ジメチルアミン・ＨＣｌ塩（３当量）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。その後、その粗製反応物質を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×、２５ｍＬ）で、続いて塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィに付して、生成物２５９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓについての質量計算値  Ｍ＋  ２８４．３７、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８６】
（実施例２６０）
【０５８７】
【化２４３】
2009515888.tif 000274
上記の工程からの化合物２５９をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、５０％ＴＦＡ−ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間、室温で攪拌した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥させて、５−アミノ３−メチルチオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミドのＴＦＡ塩を得た、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯＳについての質量計算値  Ｍ＋  １８４．２６、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
（実施例２６１）
【０５８９】
【化２４４】
2009515888.tif 000275
本質的には調製実施例２５９に記載のものと同じ手順により、化合物２５８から化合物２６１を調製することができる。
【０５９０】
（実施例２６２）
【０５９１】
【化２４５】
2009515888.tif 000276
本質的には調製実施例２６０に記載のものと同じ手順により、化合物２６１から化合物２６２を調製することができる。
【０５９２】
（実施例２６３）
【０５９３】
【化２４６】
2009515888.tif 000277
本質的には調製実施例２５９に記載のものと同じ手順により、化合物２５８から化合物２６１を調製することができる。
【０５９４】
（実施例２６４）
【０５９５】
【化２４７】
2009515888.tif 000278
本質的には調製実施例２６０に記載のものと同じ手順により、化合物２６３から化合物２６４を調製することができる。
【０５９６】
（実施例２６５）
【０５９７】
【化２４８】
2009515888.tif 000279
本質的には実施例２５５における手順に従うことにより、化合物２６５を調製することができる。
【０５９８】
（実施例２６６）
【０５９９】
【化２４９】
2009515888.tif 000280
本質的には実施例２５６における手順に従うことにより、化合物２６６を調製することができる。
（実施例２６７）
【０６００】
【化２５０】
2009515888.tif 000281
本質的には実施例２５５における手順に従うことにより、化合物２６７を調製することができる。
【０６０１】
（実施例２６８）
【０６０２】
【化２５１】
2009515888.tif 000282
本質的には実施例２５６における手順に従うことにより、化合物２６８を調製することができる。
【０６０３】
表−２４の縦列２に列挙する化合物（２６９−１から２６９−７）は、本質的には、化合物１０６の調製において説明した手順に従って、−−から−−にわたるアミンから調製した。
【０６０４】
【表１７−１】
2009515888.tif 000283
【０６０５】
【表１７−２】
2009515888.tif 000284
（実施例２７０）
【０６０６】
【化２５２】
2009515888.tif 000285
室温でＮＭＰ（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（５．８５ｇ、１．５当量）および１Ｈ−ピラゾール−４−ボロネート（５．４８ｇ、１．０当量）の懸濁液に、ＳＥＭＣｌ（５．２ｍＬ、１．０５当量）を１滴ずつ添加した（穏やかに発熱）。得られた混合物をさらに４５分間、室温で攪拌させておいた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（×２）、塩水ですすぎ、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濾過および濃縮によって、表題化合物（２７０）を得、それを次の工程に直接使用した。
【０６０７】
（実施例２７１）
【０６０８】
【化２５３】
2009515888.tif 000286
化合物１０３（１．８３ｇ、１．００当量）、Ｂｐｉｎ−化合物２７０（２．０８ｇ、１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４ｇ、０．１当量）およびリン酸カリウム一水和物（３．４ｇ、３．０当量）をフラスコに充填した。そのフラスコをアルゴンでパージした後、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩（２３時間）加熱した。反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、セライトに通して濾過した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物２７１（４６％）を得た。
【０６０９】
（実施例２７２）
【０６１０】
【化２５４】
2009515888.tif 000287
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２７１（１．０２ｇ、１．０当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１ｇ、７７％、２．０５当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、×２）、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗生成物化合物２７２をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０６１１】
（実施例２７３）
【０６１２】
【化２５５】
2009515888.tif 000288
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１７７（２．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．８４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、化合物２７３を白色の固体として得た  ２．３０ｇ（７６％）。
【０６１３】
【化２５６】
2009515888.tif 000289
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８７分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ７Ｈ５ＢｒＩＮ３Ｓについての質量計算値  ３７０．０１、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
（実施例２７４）
【０６１５】
【化２５７】
2009515888.tif 000290
ヨード−化合物２７３（１．８３ｇ、１．００当量）、Ｂｐｉｎ−化合物２７０（２．０８ｇ、１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４ｇ、０．１当量）およびリン酸カリウム一水和物（３．４ｇ、３．０当量）をフラスコに充填した。そのフラスコをアルゴンでパージした後、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩（２３時間）加熱した。反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、セライトに通して濾過した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物２７４（４６％）を得た。
【０６１６】
（実施例２７５）
【０６１７】
【化２５８】
2009515888.tif 000291
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２７４（１．０２ｇ、１．０当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１ｇ、７７％、２．０５当量）を一度に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、×２）、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗生成物化合物２７５をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０６１８】
（実施例２７６）
【０６１９】
【化２５９】
2009515888.tif 000292
室温でＤＭＳＯ（９ｍＬ）中の塩酸アミノイソチアゾール（０．１３５ｇ、１．４当量）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物  ０．１１ｇ、３．０当量）を一度に添加した。約１０分後、化合物２７３（０．３０ｇ、１．００当量）を一度に添加した。室温で１５分後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、その後、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）、塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発させることにより、表題化合物２７６（０．１８ｇ、５６％）を得た。
【０６２０】
（実施例２７７）
【０６２１】
【化２６０】
2009515888.tif 000293
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の粗製化合物２７６の溶液を６０℃で１０分間、ジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（１ｍＬ）で処理し、この時点で、ＨＰＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残留物を分取ＬＣによって精製した。塩酸塩に転化させることにより、化合物２７７を得た。
【０６２２】
【化２６１】
2009515888.tif 000294
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．９３分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ７Ｓについての質量計算値  ３７４．９９、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
（実施例２７８）
【０６２４】
【化２６２】
2009515888.tif 000295
本質的には実施例２７４および２７５に与えた実験手順に従うことにより、適切なアミン（４−アミノＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド）を使用して、化合物２７８を作ることができる。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝４．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ７Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４６１．０３、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
（実施例２７９）
【０６２６】
【化２６３】
2009515888.tif 000296
本質的には調製実施例２７４および２７５に記載のものと同じ手順により、表２５の縦列２に記載の化合物（２７９、１〜７）を調製することができる。
【０６２７】
【表１８−１】
2009515888.tif 000297
【０６２８】
【表１８−２】
2009515888.tif 000298
【０６２９】
【表１８−３】
2009515888.tif 000299
（実施例２８０）
【０６３０】
【化２６４】
2009515888.tif 000300
１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）中の化合物２７６（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウムメタンエチオレート（１．４当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）の混合物を８５℃、Ａｒ下で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに吸収させ、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製化合物２８０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ２１Ｈ２９Ｎ７ＯＳ２Ｓｉについての質量計算値  ４８７．１６、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．１。
【０６３１】
（実施例２８１）
【０６３２】
【化２６５】
2009515888.tif 000301
本質的には調製実施例２７５において使用したのと同じ手順により、生成物２８１を得る。
【０６３３】
【化２６６】
2009515888.tif 000302
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１４Ｈ１３Ｎ７Ｓについての質量計算値  ３４３．０７、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．１。
実施例２８２：
本質的には調製２７８および２７９に記載のものと同じ手順により、または金属触媒反応により、化合物２７４から、表２６の縦列２に記載の化合物２８２（１〜１１）を調製することができる。
【０６３４】
【表１９−１】
2009515888.tif 000303
【０６３５】
【表１９−２】
2009515888.tif 000304
【０６３６】
【表１９−３】
2009515888.tif 000305
表２７の化合物２８３は、本質的には、化合物２７１から出発する調製実施例の場合と同じ手順により調製した。
【０６３７】
【表２０】
2009515888.tif 000306
（実施例２８４）
【０６３８】
【化２６７】
2009515888.tif 000307
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物、［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．７８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および触媒量ＤＭＡＰの混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一晩、室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機部分をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）で精製して、生成物２８４（２．５２ｇ）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２についての質量計算値  ３５１．１、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
（実施例２８５）
【０６４０】
【化２６８】
2009515888.tif 000308
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および化合物２８４（１．１６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬ丸底フラスコに、アルゴン下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）を添加した。そのフラスコを真空とアルゴンに交互に接続することにより、混合物を完全に脱気した。その後、この得られた混合物を８０℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）によって希釈し、セライトに通して濾過した。濃縮後、残留物をカラム（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）で精製して、生成物２８５（９９７ｍｇ）を油として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ３０ＢＮ３Ｏ４についての質量計算値  ３９９．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
（実施例２８６）
【０６４２】
【化２６９】
2009515888.tif 000309
アルゴン下、ＴＨＦ（３．０ｍＬ、５％Ｈ２Ｏ）中の化合物２８５（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１４９（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに添加した。そのフラスコを真空とアルゴンに交互に接続することにより、混合物を完全に脱気した。得られた溶液を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通すフィルタによって固体を除去し、少しのＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物２８６を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２についての質量計算値  ５２４．３、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
（実施例２８７）
【０６４４】
【化２７０】
2009515888.tif 000310
化合物２８６にＨＣｌ（６Ｎ、３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製し、最終化合物２８７（４８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８についての質量計算値  ４２４．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
（実施例２８８）
【０６４６】
【化２７１】
2009515888.tif 000311
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の安息香酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）にＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。その後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２８７（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃まで加熱させ、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をＨＰＬＣで精製し、生成物２８８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ２８Ｎ８Ｏについての質量計算値  ５２８．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
（実施例２８９）
【０６４８】
【化２７２】
2009515888.tif 000312
化合物２８９は、実施例２８５において説明したボロネート化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１７ＢＮ２Ｏ３についての質量計算値  ２３６．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
（実施例２９０）
【０６５０】
【化２７３】
2009515888.tif 000313
化合物２９０は、実施例２８６において説明したカップリング条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏについての質量計算値  ３６１．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
（実施例２９１）
【０６５２】
【化２７４】
2009515888.tif 000314
化合物２９０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。濃縮後、残留物をＨＰＬＣで精製し、生成物２９１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏについての質量計算値  ３６３．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９２：
本質的には調製実施例２９０に記載のものと同じ手順によって、化合物１４９および適切なピラゾールボロネートから、表２８の縦列２に記載の化合物を調製することができる。
【０６５３】
【表２１−１】
2009515888.tif 000315
【０６５４】
【表２１−２】
2009515888.tif 000316
（実施例２９３）
【０６５５】
【化２７５】
2009515888.tif 000317
化合物２９３は、実施例２８６において説明したカップリング条件を使用し、３−ブロモ−７−アミノイミダゾピラジンおよびピラゾール−４−ボロン酸ｎ−ベンジルから出発して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６についての質量計算値  ２９０．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
（実施例２９４）
【０６５７】
【化２７６】
2009515888.tif 000318
化合物２９４は、実施例１９８において説明したカップリング条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｓについての質量計算値  ２４２．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
（実施例２９５）
【０６５９】
【化２７７】
2009515888.tif 000319
化合物２９５は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ４Ｓについての質量計算値  ３２０．０、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
（実施例２９６）
【０６６１】
【化２７８】
2009515888.tif 000320
化合物２９６は、実施例１８０において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｓについての質量計算値  ３２２．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
（実施例２９７）
【０６６３】
【化２７９】
2009515888.tif 000321
化合物２９７は、実施例１８１において説明したのと同じ酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３５４．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
（実施例２９８）
【０６６５】
【化２８０】
2009515888.tif 000322
化合物２９８は、実施例１８２において説明したアミノ化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１６Ｎ８Ｓについての質量計算値  ３８８．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
（実施例２９９）
【０６６７】
【化２８１】
2009515888.tif 000323
化合物２９９は、実施例１７７から１８３において説明した手順を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８Ｓについての質量計算値  ３６８．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
（実施例３００）
【０６６９】
【化２８２】
2009515888.tif 000324
化合物３００は、実施例１８６から１９１において説明した調製手順を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｓについての質量計算値  ３８２．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
（実施例３０１）
【０６７１】
【化２８３】
2009515888.tif 000325
化合物３０１は、実施例１７８において使用したのと同じ手順で合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３ＯＳについての質量計算値  ２２３．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
（実施例３０２）
【０６７３】
【化２８４】
2009515888.tif 000326
化合物３０２（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２００μＬ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（触媒量）および塩化ピバロイル（１５０μＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分をＮａＨＣＯ３（水溶液）、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３０７．１、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
（実施例３０３）
【０６７５】
【化２８５】
2009515888.tif 000327
化合物３０３は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３８５．０、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
（実施例３０４）
【０６７７】
【化２８６】
2009515888.tif 000328
化合物３０４は、実施例１８０において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３８７．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
（実施例３０５）
【０６７９】
【化２８７】
2009515888.tif 000329
化合物３０５は、実施例１８１において説明したのと同じ酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓについての質量計算値  ４１９．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
（実施例３０６）
【０６８１】
【化２８８】
2009515888.tif 000330
化合物３０６は、実施例１８２において説明したアミノ化条件および実施例１８３におけるようなブチルオキシカルボニル基の脱保護を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ、１０分  ＬＣ−ＭＳ）；式Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７ＯＳについての質量計算値  ３６９．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
（実施例３０７）
本質的には調製実施例３０６に記載のものと同じ手順により、化合物３０５から出発して、表２９の縦列２に記載の化合物を調製することができる。
【０６８３】
【表２２】
2009515888.tif 000331
（実施例３０８）
【０６８４】
【化２８９】
2009515888.tif 000332
化合物３０８は、調製実施例１８６において説明したのと同じ条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３ＯＳについての質量計算値  ２３７．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０９
【０６８５】
【化２９０】
2009515888.tif 000333
化合物３０９は、実施例１８７において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３ＯＳについての質量計算値  ３１５．０、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
（実施例３１０）
【０６８７】
【化２９１】
2009515888.tif 000334
化合物３１０は、実施例１８８において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５ＯＳについての質量計算値  ３１７．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
（実施例３１１）
【０６８９】
【化２９２】
2009515888.tif 000335
化合物３１１は、実施例１８９において説明したのと同じ酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓについての質量計算値  ３４９．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
（実施例３１２）
【０６９１】
【化２９３】
2009515888.tif 000336
化合物３１２は、実施例１９０において説明したアミノ化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７ＯＳについての質量計算値  ３８３．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
（実施例３１３）
【０６９３】
【化２９４】
2009515888.tif 000337
化合物３１３（５９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル（７５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間、−７８℃で攪拌し、その後、ゆっくりと室温に温めた。１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物２をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１６ＢＮＯ４Ｓについての質量計算値  ２５７．１、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２．１（Ｍ＋Ｈ  −  ｔ−Ｂｕ）。
【０６９４】
（実施例３１４）
【０６９５】
【化２９５】
2009515888.tif 000338
化合物３１４は、実施例１７８において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ２についての質量計算値  ３７６．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
（実施例３１５）
【０６９７】
【化２９６】
2009515888.tif 000339
化合物３１５は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ２についての質量計算値  ４５４．０、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
（実施例３１６）
【０６９９】
【化２９７】
2009515888.tif 000340
化合物３１６は、実施例１８０において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓ２についての質量計算値  ４５６．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７００】
（実施例３１７）
【０７０１】
【化２９８】
2009515888.tif 000341
化合物３１７は、実施例２０１において説明したのと同じ酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ２についての質量計算値  ４７２．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
（実施例３１８）
【０７０３】
【化２９９】
2009515888.tif 000342
化合物３１８は、実施例２０２において説明したアミノ化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２９Ｎ９Ｏ２Ｓについての質量計算値  ５６７．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
（実施例３１９）
【０７０５】
【化３００】
2009515888.tif 000343
化合物３１９は、実施例２０３において説明した脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２１Ｎ９Ｓについての質量計算値  ４６７．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
（実施例３２０）
本質的には調製実施例３１８および３１９に記載のものと同じ手順により、化合物３１７から出発して、表３０の縦列２に記載の化合物を調製することができる。
【０７０７】
【表２３】
2009515888.tif 000344
（実施例３２１）
【０７０８】
【化３０１】
2009515888.tif 000345
化合物３２１は、実施例３０２において説明したのと同じ条件を使用して合成した。
【０７０９】
【化３０２】
2009515888.tif 000346
（実施例３２２）
【０７１０】
【化３０３】
2009515888.tif 000347
化合物３２２は、実施例１７８において使用したのと同じ手順で合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓについての質量計算値  ３９４．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
（実施例３２３）
【０７１２】
【化３０４】
2009515888.tif 000348
化合物３２３は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４７２．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１３】
（実施例３２４）
【０７１４】
【化３０５】
2009515888.tif 000349
化合物３２４は、実施例１８０において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓについての質量計算値  ４７４．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
（実施例３２５）
【０７１６】
【化３０６】
2009515888.tif 000350
化合物３２５は、実施例１８１において説明したのと同じ酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓについての質量計算値  ５０６．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
（実施例３２６）
【０７１８】
【化３０７】
2009515888.tif 000351
化合物３２６は、実施例１８２において説明したアミノ化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ３２Ｎ８Ｏ４Ｓについての質量計算値  ５４０．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１９】
（実施例３２７）
【０７２０】
【化３０８】
2009515888.tif 000352
化合物３２６（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（１Ｎ、４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃに吸収させた。有機部分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物３２７（１２２ｍｇ）をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ３Ｓについての質量計算値  ４９８．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
（実施例３２８）
【０７２２】
【化３０９】
2009515888.tif 000353
化合物３２８は、実施例１８３において説明した脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８ＯＳについての質量計算値  ３９８．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
（実施例３２９）
【０７２４】
【化３１０】
2009515888.tif 000354
化合物３２８（２５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩、攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮後、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、化合物３２９を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２０Ｎ８Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４２４．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
（実施例３３０）
【０７２６】
【化３１１】
2009515888.tif 000355
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８．９３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン下に置き、ｔ−ＢｕＯＫ（２５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。混合物は、急速に明黄色になり、それを室温で１時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、３時間攪拌した。混合物を水に注入し、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製物質をカラム（シリカゲル、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物３３０を油として得た（１．５１ｇ）。
【０７２７】
（実施例３３１）
【０７２８】
【化３１２】
2009515888.tif 000356
化合物３３１は、実施例１７８において使用したのと同じ手順で合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３６２．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
（実施例３３２）
【０７３０】
【化３１３】
2009515888.tif 000357
化合物３３２は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４４０．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
（実施例３３３）
【０７３２】
【化３１４】
2009515888.tif 000358
化合物３３３は、実施例１８０において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４４２．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
（実施例３３４）
【０７３４】
【化３１５】
2009515888.tif 000359
化合物３３４は、実施例１８１において説明したのと同じ酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓについての質量計算値  ４７４．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
（実施例３３５）
【０７３６】
【化３１６】
2009515888.tif 000360
化合物３３５は、実施例１８２において説明したアミノ化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ３２Ｎ８Ｏ２Ｓについての質量計算値  ５０８．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
（実施例３３６）
【０７３８】
【化３１７】
2009515888.tif 000361
化合物３３６は、実施例１８３において説明した脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８Ｓについての質量計算値  ４０８．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
（実施例３３７）
本質的には調製実施例３３５および３３６に記載のものと同じ手順により、３３４および適切なアミンから出発して、表３１の縦列２に記載の化合物を調製することができる。
【０７４０】
【表２４】
2009515888.tif 000362
（実施例３３８）
【０７４１】
【化３１８】
2009515888.tif 000363
アルゴン下、ボロネート化合物（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２７３（１４５ｍｇ、０．０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコを真空とアルゴンに交互に接続することにより、混合物を完全に脱気した。得られた溶液を４０℃まで加熱し、一晩、攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通すフィルタによって固体を除去し、少しのＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物３３８（９８ｍｇ）を固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ５Ｓについての質量計算値  ３２３．０、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
（実施例３３９）
【０７４３】
【化３１９】
2009515888.tif 000364
化合物３３９は、実施例１８１において説明したのと同じ酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ５Ｏ２Ｓについての質量計算値  ３５５．０、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
（実施例３４０）
【０７４５】
【化３２０】
2009515888.tif 000365
化合物３４０は、実施例１８２において説明したアミノ化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ７Ｓについての質量計算値  ３８９．０、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
（実施例３４１）
【０７４７】
【化３２１】
2009515888.tif 000366
アルゴン下、化合物３４０（約２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、ＤＭＥ（２ｍＬ）中のチオール（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。そのフラスコを真空とアルゴンに交互に接続することにより、混合物を完全に脱気した。得られた溶液を８０℃まで加熱し、一晩、攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をＨＰＬＣで精製し、生成物３４１（９８ｍｇ）を固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２６Ｎ８Ｏ２Ｓ２についての質量計算値  ５４６．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
（実施例３４２）
【０７４９】
【化３２２】
2009515888.tif 000367
化合物３４２は、実施例１８３において説明した脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｓ２についての質量計算値  ４１２．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
（実施例３４３）
【０７５１】
【化３２３】
2009515888.tif 000368
化合物１８０（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間、室温で攪拌した後、臭化シクロプロピルメチル（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩、攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機部分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０：５０〜１００：０）で精製し、生成物３４３（８８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値  ４７６．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
（実施例３４４）
【０７５３】
【化３２４】
2009515888.tif 000369
化合物３４４は、実施例１８１において説明したのと同じ酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓについての質量計算値  ５０８．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５４】
（実施例３４５）
【０７５５】
【化３２５】
2009515888.tif 000370
化合物３４５は、実施例１８２において説明したアミノ化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４Ｓ２についての質量計算値  ６４８．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
（実施例３４６）
【０７５７】
【化３２６】
2009515888.tif 000371
化合物３４６は、実施例１８３において説明した脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ２Ｓ２についての質量計算値  ５１４．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５８】
（実施例３４７）
【０７５９】
【化３２７】
2009515888.tif 000372
化合物３４７は、実施例４、パートＧにおいて説明したアミノ化条件を使用して、化合物２１３から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２７Ｈ３６Ｎ８Ｏ４Ｓ２についての質量計算値  ６００．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
（実施例３４８）
【０７６１】
【化３２８】
2009515888.tif 000373
化合物３４８は、実施例２１５において説明した脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２８Ｎ８Ｏ２Ｓ２についての質量計算値  ５００．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６２】
（実施例３４９）
【０７６３】
【化３２９】
2009515888.tif 000374
化合物２１６（３４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２．０ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃に加熱し、２日間、攪拌した。濃縮後、残留物をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０：７０）で精製し、生成物３４９（２８０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓについての質量計算値  ２３７．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６４】
（実施例３５０）
【０７６５】
【化３３０】
2009515888.tif 000375
化合物３４９（２８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ（１Ｎ、５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩、攪拌し、真空下で溶媒を除去した。残留物を水（５ｍＬ）に吸収させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整した。固体を濾過で回収し、水で洗浄し、空気で乾燥させ、生成物３５０（２３５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２Ｓについての質量計算値  ２０９．０、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
（実施例３５１）
【０７６７】
【化３３１】
2009515888.tif 000376
酸３５０（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（３００μＬ）およびアミン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩、攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、その粗製物をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０／７０）で精製して、生成物３５１（６２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓについての質量計算値  ３９１．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６８】
（実施例３５２）
【０７６９】
【化３３２】
2009515888.tif 000377
化合物３５２は、実施例１７９において説明した臭素化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ３Ｓについての質量計算値  ４６９．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
（実施例３５３）
【０７７１】
【化３３３】
2009515888.tif 000378
化合物３５３は、実施例１８０において説明したのと同じカップリング条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏ３Ｓについての質量計算値  ４７１．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７２】
（実施例３５４）
【０７７３】
【化３３４】
2009515888.tif 000379
化合物３５４は、実施例１８１において説明したのと同じ酸化条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏ５Ｓについての質量計算値  ５０３．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７４】
（実施例３５５）
【０７７５】
【化３３５】
2009515888.tif 000380
化合物３５５は、実施例１８２において説明したアミノ化条件を使用して調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ３１Ｎ９Ｏ３Ｓについての質量計算値  ５３７．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
（実施例３５６）
【０７７７】
【化３３６】
2009515888.tif 000381
化合物３５６は、実施例１８３において説明した脱保護条件を使用して合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２３Ｎ９ＯＳについての質量計算値  ４３７．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
（実施例３５７および３５８）
【０７７９】
【化３３７】
2009515888.tif 000382
化合物２１４をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌した。濃縮後、残留物をＨＰＬＣで精製し、生成物３５７および３５８を得た。化合物３５７：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏ２Ｓについての質量計算値  ５２８．２、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。化合物３５８：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２Ｓについての質量計算値  ５６２．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８０】
（実施例３５９）
【０７８１】
【化３３８】
2009515888.tif 000383
２１５において説明した脱保護条件を使用して化合物３５９を合成し、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ８Ｓについての質量計算値  ４２８．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８２】
（実施例３６０）
【０７８３】
【化３３９】
2009515888.tif 000384
２１５において説明した脱保護条件を使用して化合物３６０を合成し、分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物３６０：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ８Ｓについての質量計算値  ４６２．１、実測値  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８４】
（実施例３６１）
【０７８５】
【化３４０】
2009515888.tif 000385
室温でジオキサン（４ｍＬ）中の５−クロロスルフォニル−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２５４ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、水（４ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（０．２５２ｇ、２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．１６８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を３０分間、９０℃に加熱し、その後、放置して室温に冷却した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．２４８ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル溶媒を使用してシリカカラムで精製して、化合物３６１を得た（５０％）。
【０７８６】
（実施例３６２）
【０７８７】
【化３４１】
2009515888.tif 000386
本質的には調製実施例１１７に記載のものと同じ手順により、化合物３６２を調製することができる。
【０７８８】
（実施例３６３）
【０７８９】
【化３４２】
2009515888.tif 000387
本質的には調製実施例１１８に記載のものと同じ手順により、化合物３６３を調製することができる。
【０７９０】
（実施例３６４）
【０７９１】
【化３４３】
2009515888.tif 000388
本質的には調製実施例１１９に記載のものと同じ手順により、化合物３６４を調製することができる。
【０７９２】
（実施例３６５）
本質的には調製実施例３６１から３６４に示したものと同じ手順を使用することにより、臭化イソプロピルを使用して、縦列２に記載の化合物を調製する。
【０７９３】
【表２５】
2009515888.tif 000389
（実施例３６６）
【０７９４】
【化３４４】
2009515888.tif 000390
本質的には調製実施例１１８に記載のものと同じ手順により、２−メチルチアゾール−５−カルボン酸から、化合物３６６を調製することができる。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓについての質量計算値  Ｍ＋  ２１４．２０、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９５】
（実施例３６７）
【０７９６】
【化３４５】
2009515888.tif 000391
本質的には調製実施例１１９に記載のものと同じ手順により、化合物３６７を３６６から調製することができる。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ４Ｈ６Ｎ２Ｓについての質量計算値  Ｍ＋  １１４．２０、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １１５．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９７】
（実施例３６８）
【０７９８】
【化３４６】
2009515888.tif 000392
本質的には調製実施例１８２に記載のものと同じ手順により、化合物２０１および表３３、縦列１に列挙するアミンから、表３３の縦列２に記載の化合物を調製する。
【０７９９】
【表２６−１】
2009515888.tif 000393
【０８００】
【表２６−２】
2009515888.tif 000394
【０８０１】
【表２６−３】
2009515888.tif 000395
【０８０２】
【表２６−４】
2009515888.tif 000396
【０８０３】
【表２６−５】
2009515888.tif 000397
【０８０４】
【表２６−６】
2009515888.tif 000398
（実施例３６９）
【０８０５】
【化３４７】
2009515888.tif 000399
本質的には調製実施例２０３に記載のものと同じ手順により、表４、縦列１の化合物から、表３４の縦列２に記載の化合物を調製する。
【０８０６】
【表２７−１】
2009515888.tif 000400
【０８０７】
【表２７−２】
2009515888.tif 000401
【０８０８】
【表２７−３】
2009515888.tif 000402
【０８０９】
【表２７−４】
2009515888.tif 000403
【０８１０】
【表２７−５】
2009515888.tif 000404
（実施例３７０）
【０８１１】
【化３４８】
2009515888.tif 000405
本質的には調製実施例１８２に記載のものと同じ手順により、化合物２０１および表−３５、縦列１に列挙するアミンから、表３５の縦列２に記載の化合物を調製する。
【０８１２】
【表２８−１】
2009515888.tif 000406
【０８１３】
【表２８−２】
2009515888.tif 000407
（実施例３７１）
【０８１４】
【化３４９】
2009515888.tif 000408
本質的には調製実施例２０３に記載のものと同じ手順により、表３６の縦列２に記載の化合物を、縦列１の化合物から調製する。
【０８１５】
【表２９−１】
2009515888.tif 000409
【０８１６】
【表２９−２】
2009515888.tif 000410
【０８１７】
【表２９−３】
2009515888.tif 000411
（実施例３７２）
【０８１８】
【化３５０】
2009515888.tif 000412
本質的には調製１１８に記載のものと同じ手順により、チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸から、化合物３７２を調製することができる。化合物３７２：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓについての質量計算値  Ｍ＋  ２５１．２０１８、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１９】
（実施例３７３）
【０８２０】
【化３５１】
2009515888.tif 000413
本質的には調製１１８に記載のものと同じ手順により、化合物３７２を３７１から調製することができる：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ６Ｈ５Ｎ３Ｓについての質量計算値  Ｍ＋  １５１．２０１８、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５２．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２１】
（実施例３７４）
【０８２２】
【化３５２】
2009515888.tif 000414
本質的には調製実施例１８２に記載のものと同じ手順により、化合物１８１および表３７、縦列１に列挙するアミンから、表３７の縦列２に記載の化合物を調製する。
【０８２３】
【表３０−１】
2009515888.tif 000415
【０８２４】
【表３０−２】
2009515888.tif 000416
（実施例３７５）
【０８２５】
【化３５３】
2009515888.tif 000417
本質的には調製実施例１８３に記載のものと同じ手順により、表３８、縦列１の化合物から、表３８の縦列２に記載の化合物を調製する。
【０８２６】
【表３１−１】
2009515888.tif 000418
【０８２７】
【表３１−２】
2009515888.tif 000419
（実施例３７６）
【０８２８】
【化３５４】
2009515888.tif 000420
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のイソオキサゾール（２当量）の溶液を室温で１５分間、ＮａＨ（油中６０％分散物、２当量）で処理した。その後、化合物１８１（１当量）を室温でこの溶液に添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）で希釈した。分取ＬＣによる精製および塩酸塩への転化によって、化合物３７６を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．３３分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ２１Ｈ２２Ｎ１０Ｏ３についての質量計算値  ４６２．１８７、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２９】
（実施例３７７）
【０８３０】
【化３５５】
2009515888.tif 000421
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のイソオキサゾール（２当量）の溶液を室温で１５分間、ＮａＨ（油中６０％分散物、２当量）で処理した。その後、化合物１８１（１当量）を室温でこの溶液に添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）で希釈した。分取ＬＣによる精製および塩酸塩への転化によって、化合物３７７を得た。
【０８３１】
【化３５６】
2009515888.tif 000422
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．７６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ２７Ｈ３４Ｎ１０ＯＳ２についての質量計算値  ５７８．２、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
（実施例３７８）
【０８３３】
【化３５７】
2009515888.tif 000423
本質的には実施例３７６および３７７において従った実験手順に従うことにより、化合物３７８を調製することできる。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１７Ｈ１９Ｎ９ＯＳについての質量計算値  ３９７．１４、実測値  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
（実施例３７９）
【０８３５】
【化３５８】
2009515888.tif 000424
本質的には調製実施例１８２に記載のものと同じ手順により、化合物１８１および表−３９、縦列１に列挙するアミンから、表−３９の縦列２に記載の化合物を調製する。
【０８３６】
【表３２−１】
2009515888.tif 000425
【０８３７】
【表３２−２】
2009515888.tif 000426
（実施例３８０）
【０８３８】
【化３５９】
2009515888.tif 000427
本質的には調製実施例１８３に記載のものと同じ手順により、表４０、縦列１の化合物から、表４０の縦列２に記載の化合物を調製する。
【０８３９】
【表３３−１】
2009515888.tif 000428
【０８４０】
【表３３−２】
2009515888.tif 000429
（実施例３８１）
【０８４１】
【化３６０】
2009515888.tif 000430
室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１７６（０．２７８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．１７６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ、２×）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物３８１をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ２Ｂｒ３Ｎ３についての質量計算値  ３５２．７８、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３５３．８（ｍ／ｚ）。
【０８４２】
（実施例３８２）
【０８４３】
【化３６１】
2009515888.tif 000431
本質的には調製実施例１８２に記載のものと同じ手順により、化合物３８１から化合物３８２を調製する。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ２Ｂｒ３Ｎ３についての質量計算値  ３８６．８８、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３８８．０（ｍ／ｚ）。
【０８４４】
（実施例３８３）
【０８４５】
【化３６２】
2009515888.tif 000432
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と混合し、ジオキサン（５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（０．８４８ｇ、４ｍｍｏｌ）および実施例３８２からの生成物（０．１９５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完全に脱気し、アルゴンブランケット下で保持した。得られた溶液を８０℃で加熱し、一晩、攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。セライトを通すフィルタによって固体を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。分取ＬＣによる精製および塩酸塩への転化によって、化合物３８３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．０８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ９Ｓについての質量計算値  ３９１．１３、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３９２．２２（ｍ／ｚ）。
【０８４６】
（実施例３８４）
【０８４７】
【化３６３】
2009515888.tif 000433
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物１９９（０．４３３ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−｛１，３，２｝ジオキソボロラン−２−イル）フラン−２カルボキシアルデヒド（０．３３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．８６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＡｒでフラッシュし、２時間、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物３８４（０．１８１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓについての質量計算値  ４４０．１２、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４４１．１（ｍ／ｚ）。
【０８４８】
（実施例３８５）
【０８４９】
【化３６４】
2009515888.tif 000434
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の調製実施例３８４からの生成物（０．１８１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０４３ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ）を添加し、密閉フラスコの中で２５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィに付して、純粋な生成物３８５（０．１２０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓについての質量計算値  ４５５．１６、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４５６．１（ｍ／ｚ）。
【０８５０】
（実施例３８６）
【０８５１】
【化３６５】
2009515888.tif 000435
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物３８５（０．１２０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ）に、０℃、アルゴン下で、無水トリフルオロ酢酸（０．０３６ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、その後、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な生成物３８６（０．０８３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓについての質量計算値  ４３７．１５、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４３８．１（ｍ／ｚ）。
【０８５２】
（実施例３８７）
【０８５３】
【化３６６】
2009515888.tif 000436
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の調製実施例３８６からの化合物（０．０８３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３１ｍｇ、７７％）の混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機部分をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ、２×）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓについての質量計算値  ４５３．１５、実測値  ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４５４．１（ｍ／ｚ）。
【０８５４】
（実施例３８８）
【０８５５】
【化３６７】
2009515888.tif 000437
本質的には調製実施例１８２に記載のものと同じ手順により、調製実施例３８７からの化合物および表４２、縦列１に列挙するアミンから、表４２、縦列２に記載の化合物３８８を調製する。
【０８５６】
【表３４−１】
2009515888.tif 000438
【０８５７】
【表３４−２】
2009515888.tif 000439
（実施例３８９）
【０８５８】
【化３６８】
2009515888.tif 000440
本質的には調製実施例１８３に記載のものと同じ手順により、表４３、縦列１の化合物から、表４３の縦列２に記載の化合物３８９系列を調製する。
【０８５９】
【表３５−１】
2009515888.tif 000441
【０８６０】
【表３５−２】
2009515888.tif 000442
（アッセイ）
オーロラ酵素アッセイ
組換えオーロラＡまたはオーロラＢを酵素源として、ＰＫＡに基づくペプチドを基質として利用するインビトロアッセイを開発した。
【０８６１】
オーロラＡアッセイ：
オーロラＡキナーゼアッセイを、低タンパク質吸着性３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）で行った。すべての試薬を氷上で解凍した。化合物を、１００％ＤＭＳＯで所望の濃度に希釈した。それぞれの反応物は、８ｎＭ酵素（オーロラＡ、Ｕｐｓｔａｔｅ  ｃａｔ＃１４−５１１）、１００ｎＭ  Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、５ＴＡＭＲＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、２５μＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）およびキナーゼバッファ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）から成った。それぞれの反応物について、ＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴおよびキナーゼバッファを含有する１４μＬを、１μＬの希釈化合物と合わせた。５μＬの希釈酵素の添加により、キナーゼ反応を開始させた。その反応を室温で２時間、進行させた。６０μＬのＩＭＡＰビーズ（１：４００  ビーズ／プログレッシブ（９４．７％バッファＡ：５．３％バッファＢ）１×バッファ、２４ｍＭ  ＮａＣｌ）の添加により、反応を停止させた。さらに２時間後、Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して蛍光偏光を測定した。
【０８６２】
オーロラＢアッセイ：
オーロラＡキナーゼアッセイを、低タンパク質吸着性３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）で行った。すべての試薬を氷上で解凍した。化合物を、１００％ＤＭＳＯで所望の濃度に希釈した。それぞれの反応物は、２６ｎＭ酵素（オーロラＢ、Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ  ｃａｔ＃ｐｖ３９７０）、１００ｎＭ  Ｔａｍｒａ−ＰＫＡｔｉｄｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、５ＴＡＭＲＡ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩＣＯＯＨ）、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ）およびキナーゼバッファ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）から成った。それぞれの反応物について、ＴＡＭＲＡ−ＰＫＡｔｉｄｅ、ＡＴＰ、ＤＴＴおよびキナーゼバッファを含有する１４μＬを、１μＬの希釈化合物と合わせた。５μＬの希釈酵素の添加により、キナーゼ反応を開始させた。その反応を室温で２時間、進行させた。６０μＬのＩＭＡＰビーズ（１：４００  ビーズ／プログレッシブ（９４．７％バッファＡ：５．３％バッファＢ）１×バッファ、２４ｍＭ  ＮａＣｌ）の添加により、反応を停止させた。さらに２時間後、Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して蛍光偏光を測定した。
【０８６３】
ＩＣ５０測定：
阻害化合物の８ポイントの連続希釈物から、生成した阻害データによって、用量反応曲線をそれぞれ２通りにプロットした。化合物の濃度を、蛍光偏光度によって計算したキナーゼ活性に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０値を発生させるために、用量反応曲線を標準的なＳ字曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって導き出した。
【０８６４】
ＣＨＫ１  ＳＰＡアッセイ
バキュロウイルス発現系において発現された組換えＨｉｓ−ＣＨＫ１を酵素源として、ＣＤＣ２５Ｃに基づくビオチン化ペプチドを基質（ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）として利用するインビトロアッセイを開発した。
【０８６５】
材料および試薬：
１）ＣＤＣ２５Ｃ  Ｓｅｒ  ２１６  Ｃ末端ビオチン化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で保管、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓによる受託合成：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ  ２５９５．４  ＭＷ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１  社内ロットＰ９７６、２３５μｇ／ｍＬ、−８０℃で保管
３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌおよびＭｇＣｌ非含有）：ＧＩＢＣＯ，Ｃａｔ．＃１４１９０−１４４
４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｃａｔ．＃ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル
１０ｍＬのＤ−ＰＢＳを５００ｍｇのＳＰＡビーズに添加して、５０ｍｇ／ｍＬの作業濃度にする。４℃で保管する。水和後、２週間以内に使用すること。
５）ＧＦ／Ｂフィルタ付きの９６ウェル白色マイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ、Ｃａｔ．＃６００５１７７
６）Ｔｏｐ  ｓｅａｌ−Ａ９６ウェル接着フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔ．＃６００５１８５
７）９６ウェル非吸着性白色ポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ．＃６００５１７７
８）ＭｇＣｌ２：Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃Ｍ−８２６６
９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．＃Ｖ３１５５
１０）ＡＴＰ、４℃で保管：Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．＃Ａ−５３９４
１１）γ３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００〜３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｃａｔ．＃ＡＨ９９６８
１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ．＃ＢＰ３５８−２１２
１３）Ｈ３ＰＯ４８５％  Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ．＃Ａ２４２−５００
１４）Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｃａｔ．＃１６−０１５Ｖ
１５）スタウロスポリン、１００μｇ：ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、Ｃａｔ．＃５６９３９７１６）Ｈｙｐｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｇｒａｄｅ  Ｗａｔｅｒ、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｃａｔ．＃ＳＨ３０５２９．０２
反応混合物：
１）キナーゼバッファ：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＤＴＴ
２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１、社内ロットＰ９７６、ＷＭ  約３０ＫＤａ、−８０℃で保管。
約５，０００ＣＰＭの陽性対照を生じさせるために、６ｎＭが必要となる。１プレート（１００ｒｘｎ）につき：８μＬの２３５μｇ／ｍＬ（７．８３μＭ）原液を、２ｍＬのキナーゼバッファで希釈する。これが３１ｎＭの混合物になる。２０μＬ／ウェルを添加する。これが６ｎＭの最終反応濃度になる。
３）ＣＤＣ２５Ｃビオチン化ペプチド
ＣＤＣ２５Ｃを１ｍｇ／ｍＬ（３８５μＭ）原液に希釈し、−２０℃で保管する。１プレート（１００ｒｘｎ）につき：１０μＬの１ｍｇ／ｍＬ  ペプチド原液を、２ｍＬのキナーゼバッファで希釈する。これにより、１．９２５μＭのミックスを得る。２０μＬ／ｒｘｎを添加する。これが３８５ｎＭの最終反応濃度になる。
４）ＡＴＰミックス
１プレート（１００ｒｘｎ）につき：１０μＬの１ｍＭ  ＡＴＰ（非標識）原液および２μＬの新しいＰ３３−ＡＴＰ（２０μＣｉ）を、５ｍＬのキナーゼバッファで希釈する。これにより、２μＭのＡＴＰ（非標識）溶液を得る。５０μＬ／ウェルを添加して、反応を開始させる。最終容積は、１００μＬ／ｒｘｎであり、そのため、最終反応濃度は、１μＭ  ＡＴＰ（非標識）および０．２μＣｉ／ｒｘｎになる。
５）停止溶液：
１プレートにつき、１０ｍＬの洗浄バッファ２（２Ｍ  ＮａＣｌ  １％Ｈ３ＰＯ４）に、１ｍＬのＳＰＡビーズスラリー（５０ｍｇ）を添加する；１００μＬ／ウェルを添加する。
６）洗浄バッファ１：２Ｍ  ＮａＣｌ
７）洗浄バッファ２：２Ｍ  ＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４
アッセイ手順：
【０８６６】
【表３６】
2009515888.tif 000443
１）化合物を水／１０％ＤＭＳＯで所望の濃度に希釈する−これにより、ｒｘｎ中１％の最終ＤＭＳＯ中濃度が得られる。１０μＬ／ｒｘｎを適切なウェルに分配する。１０μＬの１０％ＤＭＳＯを陽性対照ウェル（ＣＨＫ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）および陰性対照ウェル（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）に添加する。
２）氷上で酵素を解凍する−酵素をキナーゼバッファ（「反応混合物」参照）で適切な濃度に希釈し、２０μＬをそれぞれのウェルに分配する。
３）氷上でビオチン化基質を解凍し、キナーゼバッファ（「反応混合物」参照）で希釈する。２０μＬ／ウェルを、陰性対照ウェル以外に添加する。その代わりに、これらのウェルには２０μＬのキナーゼバッファを添加する。
４）ＡＴＰ（非標識）およびＰ３３−ＡＴＰをキナーゼバッファ（「反応混合物」参照）で希釈する。５０μＬ／ウェルを添加して、反応を開始させる。
５）室温で２時間、反応を進行させる。
６）１００μＬのＳＰＡビーズ／停止溶液（「反応混合物」参照）を添加することによって反応を停止させ、１５分間、インキュベートさせておき、その後、回収する。
７）ブランクＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタプレートを真空フィルタ装置（Ｐａｃｋａｒｄプレート・ハーベスター）内に配置し、２００ｍＬの水を吸引して、系を湿潤させる。
８）ブランクを取り出し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタプレートに入れる。
９）フィルタプレートを通して反応物を吸引する。
１０）洗浄：それぞれの洗浄ごとに２００ｍＬ；２Ｍ  ＮａＣｌで１回；２Ｍ  ＮａＣｌ／１％Ｈ３ＰＯ４で１回。
１１）フィルタプレートを１５分間放置して乾燥させる。
１２）フィルタプレートの上にＴｏｐＳｅａｌ−Ａ接着フィルムを載せる。
１３）Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔでフィルタプレートを作動させる。
【０８６７】
設定：データモード：ＣＰＭ
放射性核種：Ｍａｎｕａｌ  ＳＰＡ：Ｐ３３
シンチレータ：液体／プラスチック
エネルギー領域：低
ＩＣ５０測定：阻害化合物の８ポイントの連続希釈物から、生成した阻害データによって、用量反応曲線をそれぞれ２通りにプロットした。化合物の濃度を、処理済みの試料のＣＰＭを未処理の試料のＣＰＭで割ることによって計算した％キナーゼ活性に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０値を発生させるために、用量反応曲線を標準的なＳ字曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって導き出した。上記の方法に従って測定した本発明の化合物のＩＣ５０値を以下の表４３に示す。
【０８６８】
アッセイ値によって先に明示したように、本発明の表Ａの化合物は、良好なＣｈｋ１阻害特性を示す。
【０８６９】
ＣＤＫ２アッセイ：
バキュロウイルスの構築：サイクリンＥをＰＣＲによりｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カリフォルニア州、ラ・ホーヤ）にクローニングし、ニッケル樹脂での精製を可能にするためにアミノ末端に５つのヒスチジン残基を付加した。発現されたタンパク質は、約４５ｋＤａであった。ＣＤＫ２をＰＣＲによりｐＶＬ１３９３にクローニングし、カルボキシ末端に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を付加した。発現されたタンパク質は、大きさが約３４ｋＤａであった。
【０８７０】
酵素の生産：サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスで、ＳＦ９細胞を、等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、共感染させた。１０分間、１０００ＲＰＭでの遠心分離により細胞を回収し、その後、ペレットを、氷上で３０分間、ペレットの５倍容量の溶解バッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、ドイツ、マンハイム）を含有）に溶解した。溶解産物を１５０００ＲＰＭで１０分間、スピンダウンさせ、上清を保持した。（１リットルのＳＦ９細胞につき）５ｍＬのニッケルビーズを、溶解バッファ（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ、ドイツ）で３回洗浄した。そのバキュロウイルス上清にイミダゾールを２０ｍＭの最終濃度まで添加し、その後、４５分間、４℃でニッケルビーズと共にインキュベートした。２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解バッファで、タンパク質を溶離した。溶離液を２リットルのキナーゼバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  オルトバナジウム酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含有）中で一晩、透析した。酵素をアリコートで、−７０℃で保管した。
【０８７１】
インビトロキナーゼアッセイ：サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質吸着性９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．、ニューヨーク州、コーニング）で行った。酵素を、キナーゼバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウムを含有）で、５０μｇ／ｍＬの最終濃度に希釈した。これらの反応において使用した基質は、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ、英国からのもの）から誘導したビオチン化ペプチドであった。その基質を氷上で解凍し、キナーゼバッファで２μＭに希釈した。化合物を１０％ＤＭＳＯで所望の濃度に希釈した。それぞれのキナーゼ反応について、２０μＬの５０μｇ／ｍＬの酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μＬの２μＭの基質溶液とを混合し、その後、試験のためにそれぞれのウェル内で１０μＬの希釈化合物と合わせた。５０μＬの２μＭのＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、英国からのもの）の添加により、キナーゼ反応を開始させた。その反応を１時間、室温で進行させた。１５分間の２００μＬの停止バッファ（０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有）および５ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、英国からのもの）の添加により、反応を停止させた。その後、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサル・ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、そのＳＰＡビーズを９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に捕捉した。２Ｍ  ＮａＣｌで２回、その後、２Ｍ  ＮａＣｌと１％リン酸で２回ビーズを洗浄することにより、非特異的シグナルを除去した。その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェル液体シンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓからのもの）を使用して、放射性シグナルを測定した。
【０８７２】
ＩＣ５０測定：阻害化合物の８ポイントの連続希釈物から、生成した阻害データによって、用量反応曲線をそれぞれ２通りにプロットした。化合物の濃度を、処理済みの試料のＣＰＭを未処理の試料のＣＰＭで割ることによって計算した％キナーゼ活性に対してプロットした。次いで、ＩＣ５０値を発生させるために、用量反応曲線を標準的なＳ字曲線に当てはめ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって導き出した。表４３は、本発明の化合物の例示的な一覧の活性データを示す。
【０８７３】
【表３７−１】
2009515888.tif 000444
【０８７４】
【表３７−２】
2009515888.tif 000445
【０８７５】
【表３７−３】
2009515888.tif 000446
【０８７６】
【表３７−４】
2009515888.tif 000447
【０８７７】
【表３７−５】
2009515888.tif 000448
【０８７８】
【表３７−６】
2009515888.tif 000449
【０８７９】
【表３７−７】
2009515888.tif 000450
【０８８０】
【表３７−８】
2009515888.tif 000451
【０８８１】
【表３７−９】
2009515888.tif 000452
【０８８２】
【表３７−１０】
2009515888.tif 000453
【０８８３】
【表３７−１１】
2009515888.tif 000454
【０８８４】
【表３７−１２】
2009515888.tif 000455
【０８８５】
【表３７−１３】
2009515888.tif 000456
本発明を、上記の具体的な実施形態と併せて説明してきたが、その多くの代替案、修正その他の変更が、当業者には明らかであろう。そのような代替案、修正および変更はすべて、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月23日(2008.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009515888.tif 000483
（式中、
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロシクリル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５Ｒ６で置換されたヘテロアリール、非置換アルキル、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になってヘテロシクリル環を形成する）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−ＯＲ５からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと一緒になってヘテロシクリル環を形成する）、−ＣＮ、アリールアルキル、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで：
Ｒ３について上記した前記アルキルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、アルコキシ、ヘテロアリールおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ３について上記した前記アリールは、非置換であるか、またはハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルもしくはヘテロアリールアルキルと任意に置換されているか、任意に縮合しており、ここで前記へテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５から独立して選択される）で任意に独立して置換されていてよく；
Ｒ３について上記した前記へテロアリールは、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アミノ、アルコキシカルボニル、−ＯＲ５、アルキル、−ＣＨＯ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−ＳＲ５、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）と任意に置換されているか、任意に縮合していてよく；
Ｒ５はＨ、アルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
さらに、式Ｉのいかなる−ＮＲ５Ｒ６においても、前記Ｒ５およびＲ６は任意に前記−ＮＲ５Ｒ６のＮと結合して環式環を形成してよい）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式：
【化２】
2009515888.tif 000484
（式中、
ＲはＨ、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６および−ＯＲ５からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロまたはヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで：
前記アルキルは、非置換であるか、同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ５、アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
前記アリールは、ヘテロアリールで置換されており、該へテロアリールは、非置換であるか、アルキルで置換されていてよく；
Ｒ３について上記した前記へテロアリールは、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、−ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）で置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルである）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２が非置換のヘテロアリールまたはアルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がアルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアルキルで置換されたピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が１−メチル−ピラゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲがＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒがヘテロシクレニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒがテトラヒドロピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒが同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、−ＯＲ１および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが１つ以上の−ＮＲ５Ｒ６で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが−ＮＨ２で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒが−ＮＨ（メチル）で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が非置換のアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が同一もしくは異なっていてよい１つ以上の部分（それぞれの部分は、ハロ、−ＯＲ１、アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される）で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が非置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がアルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がメチルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が非置換のイソチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がアルキルで置換されたイソチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がメチルで置換されたイソチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が５−メチル−イソチアゾール−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がヘテロアリールで置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がイミダゾリルで置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３がイミダゾリルで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化３】
2009515888.tif 000485
【化４】
2009515888.tif 000486
【化５】
2009515888.tif 000487
【化６】
2009515888.tif 000488
【化７】
2009515888.tif 000489
【化８】
2009515888.tif 000490
【化９】
2009515888.tif 000491
【化１０】
2009515888.tif 000492
【化１１】
2009515888.tif 000493
【化１２】
2009515888.tif 000494
【化１３】
2009515888.tif 000495
【化１４】
2009515888.tif 000496
【化１５】
2009515888.tif 000497
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
精製された形態の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
単離された形態の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物とは異なる１つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１つ以上の抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、Ｂｅｘｘａｒ、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
患者における１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３８】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３９】
患者におけるサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための薬剤を製造するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である）を含む組み合わせの使用。
【請求項４０】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１である、請求項３７、３８または３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項３７、３８または３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４３】
前記薬剤は、放射線療法と組み合わせて使用される、請求項３７、３８または３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４４】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、Ｂｅｘｘａｒ、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される、請求項３９に記載の使用。
【請求項４５】
患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項４６】
患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項４７】
チェックポイントキナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である）を含む、組成物。
【請求項４８】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、Ｂｅｘｘａｒ、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
患者における１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、組成物。
【請求項５０】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ１である、請求項４５、４６、４７または４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記チェックポイントキナーゼがＣｈｋ２である、請求項４５、４６、４７または４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
患者における１つ以上のチロシンキナーゼを阻害するための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、組成物。
【請求項５３】
患者における１つ以上のチロシンキナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、組成物。
【請求項５４】
患者におけるチロシンキナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は、請求項１に記載の化合物とは異なる抗癌剤である）を含む、組成物。
【請求項５５】
患者における１つ以上のチロシンキナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、組成物。
【請求項５６】
前記チロシンキナーゼが、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよびＴＥＫからなる群から選択される、請求項５２、５３、５４または５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記チロシンキナーゼがＶＥＧＦ−Ｒ２である、請求項５２、５３、５４または５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
前記チロシンキナーゼがＥＧＦＲである、請求項５２、５３、５４または５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項６０】
患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項６１】
患者におけるＰｉｍ−１キナーゼを阻害することによって１つ以上の疾患を治療するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）少なくとも１つの第２化合物（該第２化合物は抗癌剤であって、前記第２化合物は請求項１に記載の化合物とは異なる）を含む、組成物。
【請求項６２】
患者における１つ以上のＰｉｍ−１キナーゼを阻害することによって疾患を治療するための、または疾患の進行を遅らせるための、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグとを組み合わせて含む、組成物。
【請求項６３】
患者における癌を治療するための、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項６４】
前記癌が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
患者における癌を治療するための、以下：（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）ある量の少なくとも１つの第２化合物（前記第２化合物は抗癌剤であって、前記第２化合物は請求項１に記載の前記化合物とは異なる）を含む、組成物。
【請求項６６】
前記組成物は、放射線療法と組み合わせて使用される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロフォスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオフォスフォラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、Ｂｅｘｘａｒ、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰおよびＭＤＬ−１０１，７３１からなる群から選択される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
式：
【化１６】
2009515888.tif 000498
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項６９】
式：
【化１７】
2009515888.tif 000499
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７０】
式：
【化１８】
2009515888.tif 000500
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７１】
式：
【化１９】
2009515888.tif 000501
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７２】
式：
【化２０】
2009515888.tif 000502
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７３】
式：
【化２１】
2009515888.tif 000503
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７４】
式：
【化２２】
2009515888.tif 000504
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７５】
式：
【化２３】
2009515888.tif 000505
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７６】
式：
【化２４】
2009515888.tif 000506
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７７】
式：
【化２５】
2009515888.tif 000507
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７８】
式：
【化２６】
2009515888.tif 000508
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル。
【国際調査報告】
2009515888.tif 000509
2009515888.tif 000510
2009515888.tif 000511
2009515888.tif 000512