(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2009530372.tif 000178[式中、可変基は本明細書で定義した通りである。]の化合物；該化合物の製造方法；およびＰＤＥ４介在疾病状態の処置における該化合物の使用を提供する。
2009530372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009530372.tif 000174
[式中、
Ｘは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｅは、ＮまたはＣＥ１であり；
Ｔは、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｗは(ＣＨ２)ｎであり；
Ｙは(ＣＨ２)ｐであり；
ｎおよびｐは、独立して、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｌは、ＣＨまたはＮであり；
ＬがＣＨであるとき、ＪはＮＨであり；
ＬがＮであるとき、Ｊは存在せず、ＴはＬに直接結合しており；
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６アルコキシ)、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３、テトラヒドロピラニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２７によって置換されている}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル{所望によりフェニルによって置換されている}、Ｃ３−６シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニルによって置換されている}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
前述のＲ１およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル))、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル(所望によりフェニルによって置換されている)、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)、メチレンジオキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールによって置換されている)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されており；
直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は何れも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
Ｅ１およびＧ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｑおよびｒは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、Ｃ１−１０アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ、または、フェニルまたはヘテロアリール(共に所望により下記の通り置換されている)によって置換されている}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はまた、水素であってもよい。]
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＥがＣＥ１である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｅ１が水素またはハロゲンである請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
ｎおよびｐが共に１である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
ＬがＣＨであり、ＪがＮＨであり、ＴがＣ(Ｏ)である、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｇ１が水素である、請求項１〜５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
ｍが１である、請求項１〜６の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
ＸがＳである、請求項１〜７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはフェニルによって置換されている)、アリールまたはヘテロアリールによって置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニルによって置換されている}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
前述のＲ１のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル))、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)またはヘテロシクリル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールによって置換されている)によって置換されており；
Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである、
請求項１〜８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2009530372.tif 000175
[式中、ｍ、Ｇ１、Ｅ、Ｙ、Ｌ、Ｗ、ＸおよびＪは、請求項１で定義した通りである。]
の化合物からＢｏｃ保護基を除去し、形成した生成物を、式(III)：
【化３】
2009530372.tif 000176
[式中、Ｒ１およびＴは、請求項１で定義した通りであり、ＬＧは脱離基である。]
のカルボン酸、またはその誘導体と反応させること
を含む方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療に使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
ＰＤＥ ４介在疾病状態に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物において、ＰＤＥ ４介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分、および
●β２−アドレナリン受容体アゴニスト、
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
●キナーゼ機能阻害剤、
●プロテアーゼ阻害剤、
●ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
●抗コリン作用薬、および
●非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を組み合わせて含む医薬製品。
【請求項１６】
式(II)：
【化４】
2009530372.tif 000177
[式中、ｍ、Ｇ１、Ｅ、Ｙ、Ｌ、Ｗ、ＸおよびＪは、請求項１に定義した通りである。]
の中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有するピリドピリミジン誘導体、該誘導体を製造する方法、該誘導体を含む医薬組成物、および該誘導体の活性な治療薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性なピリドピリミジン誘導体は、EP-A-0260817、WO 98/02162、WO 93/19068およびWO 00/45800に開示されている。
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰをＡＭＰおよびＧＭＰに、あるいは下流シグナル伝達経路を活性化できない不活性なヌクレオチドの形態に変換することによって作用する。ＰＤＥ類の阻害は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの蓄積、および下流経路の続く活性化をもたらす。ＰＤＥ類は、１１のファミリーを有する第２メッセンジャーおよび５０を越えるアイソフォームの大きいファミリーを含む。さらに、スプライス・バリアントが、それぞれのアイソフォームについて記載されている。ＰＤＥ類は、ｃＡＭＰ特異的(ＰＤＥ４、７、８、１０)、ｃＧＭＰ特異的(ＰＤＥ５、６、９)または二重に特異的(ＰＤＥ１、２、３、１１)であり得る。
【０００３】
ｃＡＭＰは、原形質膜の内部小片で、ＧＰＣＲ制御アデニル酸シクラーゼの作用により、ＡＴＰから生じる。一旦ｃＡＭＰが生じると、該シグナルが終了する唯一の方法は、ホスホジエステラーゼ作用により、ｃＡＭＰが５'−ＡＭＰに分解されることである。ｃＡＭＰの濃度が増加すると、主にｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)の活性化によって細胞応答に翻訳される。ＰＫＡの特異的活性は、一部、ＰＫＡの細胞内局在化によって制御され、このことによりその近傍でのＰＫＡの基質のリン酸化が制限される。ＰＫＡの活性化によって起こる下流のイベントは、あまり解明されておらず、またシグナル伝達カスケードの開始の多くの要因が含まれる。ＰＤＥ４は、細胞脱感作、順応、シグナルの相互応答(cross-talk)、ｃＡＭＰの閉込め(compartmentalization)、およびフィードバック・ループを制御する点で多くの役割を果たすこと、およびｃＡＭＰ恒常性の主要なレギュレーターであることが示されている。
【０００４】
ｃＡＭＰ濃度の上昇が関係する生理学的役割は、１)多くの免疫担当細胞の活性化を広く抑制すること；２)気道平滑筋弛緩の誘発；３)平滑筋有糸分裂誘発の抑制；および４)肺の神経の活性化への有益な調整効果を有することを含む。
【０００５】
ＰＤＥ４は、気道平滑筋中のｃＡＭＰ代謝に主に寄与するＰＤＥ３ファミリーと共に、免疫細胞および炎症細胞中の優れたｃＡＭＰ代謝酵素ファミリーであることが見出された。
【０００６】
ここ２０年で、喘息、鼻炎、気管支炎、ＣＯＰＤ、関節炎および乾癬を含む、炎症性および免疫疾患の処置のための、ＰＤＥ４選択的阻害剤の開発に多大の注意が向けられてきた。多くの化合物(例えばロリプラム、チベネラスト(tibenelast)およびデンブフィリン(denbufylline))が、炎症、特に肺の炎症の動物モデルで、印象的な効果を有することが報告されている。
【化１】
2009530372.tif 000003
【０００７】
遺憾ながら、これらの阻害剤の臨床的な有用性は、悪心、嘔吐および胃酸分泌を含むＰＤＥ４関連副作用によって制限されてきた。近年、第二世代のＰＤＥ４阻害剤(例えばシロミラスト、ロフルミラストおよびAWD 12-281)が、嘔吐の動物モデルにおいて、催吐副作用のリスクを著しく減少させたこと、従って治療係数改善の可能性がもたらされたことが、記載されている。
【化２】
2009530372.tif 000004
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、ヒトのＰＤＥ４阻害剤であって、それにより治療に有用である新規のピリドピリミジン誘導体を開示している。
【０００９】
本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2009530372.tif 000005
[式中、
Ｘは、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｅは、ＮまたはＣＥ１であり；
Ｔは、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｗは(ＣＨ２)ｎであり；
Ｙは(ＣＨ２)ｐであり；
ｎおよびｐは、独立して、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｌは、ＣＨまたはＮであり；
ＬがＣＨであるとき、ＪはＮＨであり；
ＬがＮであるとき、Ｊは存在せず、ＴはＬに直接結合しており；
【００１０】
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６アルコキシ)、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはフェニルによって置換されている)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３、テトラヒドロピラニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２７によって置換されている}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル{所望によりフェニルによって置換されている}、Ｃ３−６シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニルによって置換されている}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
前述のＲ１およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル))、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル(所望によりフェニルによって置換されている)、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)、メチレンジオキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールによって置換されている)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されており；
直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は何れも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
【００１１】
Ｅ１およびＧ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｑおよびｒは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、であり独立して、Ｃ１−１０アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ、または、フェニルまたはヘテロアリール(共に所望により下記の通り置換されている)によって置換されている}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５はまた、水素であってもよい。]
の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体および全ての割合のその混合物を含む。
【００１３】
適当な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。酸付加塩のさらなる例は、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシラート(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩および２−ナフタレンスルホン酸塩である。
【００１４】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得る。本発明は、全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
【００１６】
アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ハロアルキルは、例えばＣ２Ｆ５、ＣＦ３またはＣＨＦ２である。アルコキシは、例えば、メトキシまたはエトキシであり；ハロアルコキシは、例えばＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２である。
【００１７】
アルケニルは、例えば、ビニルまたはプロプ−２−エニルである。アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
【００１８】
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか；または、シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合して、例えばインダニルを形成し得る。シクロアルキルオキシは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。シクロアルキルアルコキシは、例えば、(シクロプロピル)メトキシまたは２−(シクロプロピル)エトキシである。
【００１９】
ヘテロシクリルは、所望により１個以上の他の非芳香環と縮合している、かつ、所望によりベンゼン環またはヘテロ芳香環(例えば下記の１個のヘテロアリール環)と縮合している、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族性５員環または６員環である。ヘテロシクリルは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソインドリル、モルホリニル、３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクチル、８−アザビシクロ[２.２.２]オクチル、２−オキサ−６−アザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７,９,１１−トリエニル、７−オキサ−１０−アザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５−トリエニル、６−チア−１,４−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ−４,７−ジエニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,４−ジアゼピニル、キヌクリジニル、９−オキサ−２,８−ジアザスピロ[４.４]ノナ−７−エニル、１,２−ジヒドロキナゾリニル、２,４,１０−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５,８−テトラエニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエニル、アダマンチル、テトラヒドロフラニルまたはチアジナニル(thiazinanyl)(例えばＳ−ジオキシドとして)である。
【００２０】
ヒドロキシアルキルは、例えばＣＨ２ＯＨであり；Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキルは、例えばＣＨ３ＯＣＨ２であり；Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシは、例えば、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏである。ジアルキルアミノアルキルは、例えば(ＣＨ３)２ＮＣＨ２または(ＣＨ３)(ＣＨ３ＣＨ２)ＮＣＨ２である。
【００２１】
アリールは、例えばフェニルまたはナフチルである。アリールは、例えばフェニルである。
ヘテロアリールは、例えば、所望により１個以上の他の環と縮合している、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族性の５員環または６員環；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,３]−チアジアゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、[１,２,３]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１,２,３−ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,３−ベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニルまたはピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル)、イミダゾピリジン(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)、ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(例えば１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニル、[１,７]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、１,２,３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３−ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３−ｂ]ピラジニル、[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルまたは６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジニルであるか；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。
【００２２】
１つの特定の態様において、本発明は、
Ｘが、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｅが、ＮまたはＣＥ１であり；
Ｔが、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｗが(ＣＨ２)ｎであり；
Ｙが(ＣＨ２)ｐであり；
ｎおよびｐが、独立して、０または１であり；
ｍが、０または１であり；
Ｌが、ＣＨまたはＮであり；
ＬがＣＨであるとき、ＪはＮＨであり；
ＬがＮであるとき、Ｊは存在せず、ＴはＬに直接結合しており；
【００２３】
Ｒ１が、Ｃ１−１０アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６アルコキシ)、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｃ３−７シクロアルキル(所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３、テトラヒドロピラニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６またはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２７によって置換されている}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル{所望によりフェニルによって置換されている}、Ｃ３−６シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニルによって置換されている}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
前述のＲ１およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル))、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル(所望によりフェニルによって置換されている)、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)、メチレンジオキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールによって置換されている)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されており；
直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は何れも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
【００２４】
Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７が、独立して、Ｃ１−１０アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ、または、フェニルまたはヘテロアリール(共に所望により下記の通り置換されている)によって置換されている}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５がまた、水素であってもよい、
式(Ｉ)の化合物またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、
ＸがＳであり；
Ｅが、ＮまたはＣＥ１であり；
Ｔが、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｗが(ＣＨ２)ｎであり；
Ｙが(ＣＨ２)ｐであり；
ｎおよびｐが、独立して、０または１であり；
ｍが、０または１であり；
Ｌが、ＣＨまたはＮであり；
ＬがＣＨであるとき、ＪはＮＨであり；
ＬがＮであるとき、Ｊは存在せず、ＴはＬに直接結合しており；
【００２６】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル{所望によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３によって置換されている}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル{所望によりヒドロキシルまたはＣ１−６アルキルによって置換されている}、ヘテロシクリル{所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；
前述のＲ１およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されており；
直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は何れも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されており；
【００２７】
Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシによって置換されている}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている}であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がまた、水素であってもよい、
式(Ｉ)の化合物またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、ＥがＣＥ１である、式(Ｉ)の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、Ｅ１が水素またはハロゲン(例えばフルオロ)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２９】
さらに別の態様において、本発明は、ｎおよびｐが共に１である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＬがＣＨである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＬがＣＨであり、ＪがＮＨであり、ＴがＣ(Ｏ)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３０】
また、さらなる態様において、本発明は、ＹおよびＷが、共にＣＨ２であり、ＬがＣＨであり、ＪがＮＨであり、ＴがＣ(Ｏ)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、Ｅ１およびＧ１が、独立して、水素またはハロゲン(例えばフルオロ)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｇ１が水素である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、ｎが０である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ｎが１である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
また、さらなる態様において、本発明は、ｍが１である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＸがＳである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル{所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはフェニルによって置換されている)、アリールまたはヘテロアリールによって置換されている}、Ｃ３−７シクロアルキル{所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはフェニルによって置換されている}、ヘテロシクリル{所望によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
前述のＲ１のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルキル(Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル))、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換されている)またはヘテロシクリル(所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールによって置換されている)によって置換されており；
Ｒ４がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル{所望によりヒドロキシ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ３によって置換されている}、アリールまたはヘテロアリール(例えばピリジル、ベンゾイミダゾリル、フリルまたは１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル)であり；
Ｒ３がフェニルである、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
アリールは、例えば、フェニルである。
【００３５】
また、さらなる態様において、本発明は、前述のＲ１およびＲ３のフェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルコキシによって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている)であり、例えば、Ｒ１が、ピロリル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり、それぞれが、所望によりＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)によって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル{ヘテロアリール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)によって置換されている}またはヘテロアリール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル)であり；ヘテロアリールが、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３またはヘテロシクリル(例えばピロリジニル)によって置換されており；ヘテロシクリルが、所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり、これは、所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル(それ自体、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)、またはＣ３−７シクロアルキル(それ自体、所望によりＯＨ、フェニル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)によって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり、これは、ＯＨまたはＣ１−４アルコキシ(例えばＯＨ)の何れかによって置換されており、さらに、フェニル(それ自体、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)によって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、これはＯＨによって置換され、さらにフェニル(それ自体、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)によって置換されている(例えば、さらにフェニル(それ自体、(例えば１個の)ＯＨによって置換されている)によって置換されている)、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４１】
また、さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)であり、これは、フェニル(それ自体、所望によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)、またはＣ３−７シクロアルキル(それ自体、所望によりＯＨ、フェニル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)によって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、単環式ヘテロシクリルであり、これは、所望によりフェニル(それ自体、所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンによって置換されている)によって置換されており(例えば式(Ｉ)の残部への結合位置で、例えば実施例１０９ａ参照)；該ヘテロシクリルは、環中に１個のＳ、ＯまたはＮ原子を含み、３員から８員である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４３】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ３−７シクロアルキルであり、これは、所望によりフェニル(それ自体、所望によりＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンによって置換されている)によって置換されている(例えば式(Ｉ)の残部への結合位置で、例えば実施例１２２参照)、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、アリール(例えばフェニル)であり、これは、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＯＨによって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４５】
また、さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、ヘテロアリール(例えばピリミジニル、ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニルまたはインダゾリル)であり、これは、所望によりハロゲン(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニルチオまたはヘテロシクリル(所望によりＯＨまたはＣ１−４アルキルによって置換されている)によって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、ピリミジニル、ピリジニルまたはイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルであり、これらは全て、所望によりハロゲン(例えばフルオロ)、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４７】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−４アルキルであり、これは、フェノキシ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ(それぞれ、所望によりハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはテトラゾリルによって置換されている)によって置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、ＬがＣＨであるとき、該置換基は＊を付けた環上でｃｉｓ配置である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【化４】
2009530372.tif 000006
【００４９】
本発明の化合物は実施例に記載されている。実施例の化合物またはその薬学的に許容される塩はそれぞれ、本発明のさらなる態様である。従って、本発明は、次に示す化合物を提供する。
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−[２−({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−２−オキソエチル]−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド；
【００５０】
(２Ｒ)−２−シクロヘキシル−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシアセトアミド；
５−({ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}アミノ)−５−オキソペンタン酸メチル；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−(４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−(３−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−フルアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
【００５１】
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−３−チエニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−３−チエニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−３−チエニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−３−チエニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−３−チエニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−メチル−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[(１Ｒ)−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[(１Ｓ)−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
【００５２】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(３−フルオロ−８,１０−ジオキソ−７−テトラヒドロチオピラン−４−イル−５,７,９−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５−トリエン−９−イル)シクロヘキシル]−９−メチル−７−チア−１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５,８−ジエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]チアジアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチル−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチル−ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ビニル−ベンズアミド；
４−エチニル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−９−チア−２−アザビシクロ[４.３.０]ノナ−１,３,５,７−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−９−チア−２,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−１,３,５,７−テトラエン−８−カルボキサミド；
【００５３】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１,５,７,９−テトラアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−メチル−１,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(３−フルオロ−８,１０−ジオキソ−７−テトラヒドロチオピラン−４−イル−５,７,９−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５−トリエン−９−イル)シクロヘキシル]−３−メチル−１,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−[４−(３−フルオロ−８,１０−ジオキソ−７−テトラヒドロチオピラン−４−イル−５,７,９−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５−トリエン−９−イル)シクロヘキシル]−１,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−(トリフルオロメチル)−１,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１,５,７−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−メチル−１,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−１,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
４−ジエチルアミノ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
１０−エチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−７−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−２,４,１０−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
【００５４】
(Ｅ)−３−(４−ジメチルアミノフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]プロパ−２−エンアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−オキソ−２−(２−ピリジルメチル)イソキノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチル−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−モルホリノ−ベンズアミド；
１−[(４−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−メチル−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−(ピリジン−３−カルボニル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−６−モルホリノ−ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−(２−メチルイミダゾール−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−イミダゾール−１−イル−ベンズアミド；
【００５５】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−(３−ピリジル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−６−(１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−メチル−２−オキサ−５−アザビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエン−９−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１,２−ジメチル−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−モルホリノ−ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−イミダゾール−１−イル−ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−６−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−ジメチルアミノフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−７−メチル−８−オキソ−５−フェニル−１,７−ナフチリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−オキソ−１−(６−キノリル)ピロリジン−３−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−モルホリノ−ベンズアミド；
１−エチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−７−メチル−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
【００５６】
(２Ｓ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メチル−４−オキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピペリジン−３−カルボキサミド；
(３Ｒ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピペリジン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピペリジン−２−カルボキサミド；
３−ブロモ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]キヌクリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド；
１−ブチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(ｐ−トリル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−９−オキサ−２,８−ジアザスピロ[４.４]ノナ−７−エン−７−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]カルボキサミド；
【００５７】
２−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−(１−メチルピロリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−エチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−ペンタンアミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−シクロプロパン−１−カルボキサミド；
４−(４−クロロ−２−メチル−フェノキシ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メチル−２−フェニル−ペンタンアミド；
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−メチル−シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メトキシ−シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−メチルシクロヘキシル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
【００５８】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３,３−ジフェニル−プロパンアミド；
４,４,４−トリフルオロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メチル−ブタンアミド；
(３Ｒ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−フェニル−ブタンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]プロパンアミド；
１−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]シクロペンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−フェニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−(４−メトキシフェニル)シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−(ｐ−トリル)シクロペンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−(２−メトキシフェニル)プロパンアミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−メチル−ノナンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(ｐ−トリル)ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メチル−２−フェニル−ブタンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(２−メチル−１−オキソ−３−イソキノリル)ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
Ｎ'−ベンジル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−Ｎ'−(２−チエニルメチル)ブタンジアミド；
２−(５−クロロ−１−エチル−ベンゾイミダゾール−２−イル)スルファニル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
【００５９】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,３−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチルスルファニル−アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−フェノキシ−アセトアミド；
３−シアノ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３,３−ジフェニル−プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
(２Ｒ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパンアミド；
３−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,２−ジメチル−プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(５−メチルピラゾール−１−イル)アセトアミド；
１−アセチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−アセチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(４−ピリジル)ベンズアミド；
２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
【００６０】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ペンタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,５−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−ピリジルスルファニル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−イソプロピル−３,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−７−チア−３,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−８,１０−ジエン−９−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−イソブチルフェニル)プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチルスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(３−キノリルオキシ)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−キノリン−３−カルボキサミド；
【００６１】
２−エトキシ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−[[５−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]スルホニル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−イソプロピルスルファニル−７,９−ジメチル−５,７,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナ−１,３,５,８−テトラエン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(２−メチル−４−ピリジル)ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−９−フェニル−ノナンアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
２−アセトアミド−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−プロパンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−１−[[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]カルバモイル]−２−フェニル−エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メトキシ−プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−フェニル−５−プロピル−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,４,６−トリメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３,５,５−トリメチル−ヘキサンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ペンチル−ベンズアミド；
【００６２】
２−シクロヘキシル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
２−シクロヘキシル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−フェニル−アセトアミド；
２−ベンジル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−フェニル−ペンタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−プロピル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
３−エトキシ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]プロパンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド；
３,４−ジクロロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−６−フェニル−ヘキサンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−イソプロピル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−フェニル−ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(４−メトキシフェニル)ブタンアミド；
【００６３】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]シクロペンタンカルボキサミド；
(２Ｒ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−メチルスルホニル−ベンズアミド；
４−ベンジルオキシ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ペンチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド；
４−ブトキシ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボキサミド；
４,４−ジフルオロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−メチル−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボキサミド；
(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−フェニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−インダン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(ｐ−トリルスルファニル)ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−メチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,８−ジメチル−１,５,９−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メチル−フラン−２−カルボキサミド；
２−(４,６−ジメチルピリミジン−２−イル)スルファニル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
【００６４】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−(２−オキソベンゾオキサゾール−３−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアミド；
２−(２−シアノフェニル)スルファニル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ヘキソキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−オクチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド；
Ｎ'−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]フタルアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３,４−ジメチル−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−メトキシ−ベンズアミド；
１−ベンジル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−オキソ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(ｐ−トリルスルホニル)アセトアミド；
４−ブチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
２−(ベンゼンスルホニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(ｐ−トリルスルホニルアミノ)アセトアミド；
【００６５】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−(２−メトキシエトキシ)ベンズアミド；
２−(３,４−ジメトキシフェニル)スルファニル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−テトラヒドロピラン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１,５−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−３−オキソ−５−チア−２−アザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−９−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−フェノキシ−プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−ヒドロキシ−ブタンアミド；
(１Ｒ,２Ｓ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド；
３−エトキシ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
４−エチルスルファニル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メチル−ベンズアミド；
【００６６】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−８−メチル−１,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−９−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
２−(３,５−ジメチル−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(メチルスルホニルメチル)ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(２−メトキシエトキシ)アセトアミド；
４−(２,５−ジオキサビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエン−９−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−(ｐ−トリル)シクロヘキサン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−(４−メトキシフェニル)シクロペンタン−１−カルボキサミド；
２−ベンジルスルファニル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
【００６７】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−フェノキシ−プロパンアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド；
２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−[(４−メトキシフェニル)メチルスルファニル]−３−メチル−ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(３−メチルスルファニルフェニル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−[(１Ｓ,４Ｒ)−ノルボルナン−２−イル]アセトアミド；
２−エチルスルファニル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,３−ジメチル−ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−フェニル−プロパンアミド；
４−(１,１−ジオキソチアジナン−２−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパンアミド；
３−エチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−フェニル−ベンズアミド；
【００６８】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−(４−フルオロフェニル)ペンタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−(２−フェニルエチニル)フラン−２−カルボキサミド；
２−シクロヘキシル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−(２−フェニルエチニル)ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(５−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[２−[[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]カルバモイル]エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−(３−メチルピラゾール−１−イル)プロパンアミド；
３−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−フェネチルオキシ−プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−アセトアミド−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(ｐ−トリル)ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−フェニル−ピラゾール−４−カルボキサミド；
【００６９】
(２Ｓ)−２−アセトアミド−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−フェニル−プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,３,５,６−テトラメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−ベンズアミド；
３−(ベンゼンスルフィニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−メチル−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メチル−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１−[(２−クロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタンアミド；
１−ベンゾイル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１,３,５−トリメチル−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−(３,５−ジメチルピラゾール−１−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチル−５−フェニル−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−フェニル−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−４−カルボキサミド；
【００７０】
３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−(２−メチルベンゾイミダゾール−１−イル)プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−イソプロピル−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ヘプタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−４−[２−(ｍ−トリル)エチル]チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４,８−ジメチル−１,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−９−カルボキサミド；
６−エチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−イソブチル−３−オキソ−イソインドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−[４−(テトラゾール−１−イル)フェノキシ]アセトアミド；
【００７１】
３−(２,４−ジメチル−１,５,７,９−テトラアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−３−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−(２−ヒドロキシエチル)−１,５,９−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１０−オキソ−１,７−ジアザビシクロ[４.４.０]デカ−２,４,６,８−テトラエン−９−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(５−メチルテトラゾール−１−イル)ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２,４−ジメチル−１,５,７,８−テトラアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−９−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１,５,９−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−８−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(ｏ−トリル)アセトアミド；
２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
２−(２−ベンジルオキシフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−メトキシフェニル)アセトアミド；
２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
２−(３,５−ジメチルフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−(２−ヒドロキシフェニル)−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
【００７２】
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−メチルスルホニルフェニル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(２−ナフチル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(２−フェネチルスルファニルエチルスルファニル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−[２−(２−ピリジル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−(４−ブトキシフェニル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
２−(２,４−ジメチルチアゾール−５−イル)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−メチルフェノキシ)プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−フルオロフェノキシ)プロパンアミド；
３−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(２−ピリジルオキシ)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−４−フェニル−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−(４−フルオロフェニル)プロパンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
３−(４−クロロフェニル)スルファニル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−ヘキシル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−ブタンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−６−オキソ−２−(１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル)−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−イソブチル−３−メチル−２,４−ジオキソ−８−[[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−３,５,７,８−テトラアザビシクロ[４.３.０]ノナ−６,９−ジエン−９−カルボキサミド；
【００７３】
２−クロロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−６−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ドデカンアミド；
(３Ｒ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−オキソ−１−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]ピロリジン−３−カルボキサミド；
(２Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１−(２−メトキシフェニル)−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミド；
３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−ヒドロキシ−プロパンアミド；
２,６−ジエチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−(２−メトキシエトキシ)ベンズアミド；
(３Ｒ)−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−１,５,９−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,４,６,８−テトラエン−７−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−ヒドロキシフェノキシ)アセトアミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]インダン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ,５Ｒ)−１−ブチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−(４−メトキシフェニル)ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]イソクロマン−１−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]ヘキサンアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−２−(４−ヒドロキシフェノキシ)プロパンアミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボキサミド；または
(２Ｓ)−２−アセトアミド−Ｎ−[４−(９−フルオロ−２,４−ジオキソ−５−テトラヒドロチオピラン−４−イル−３,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−６,８,１０−トリエン−３−イル)シクロヘキシル]−４−メチル−ペンタンアミド；
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００７４】
本発明の化合物は、下記の通り製造され得るか、または、当分野で既知の方法を適合させることによって製造され得る。
【００７５】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化５】
2009530372.tif 000007
[式中、ｍ、Ｇ１、Ｅ、Ｙ、Ｌ、Ｗ、ＸおよびＪは、式(Ｉ)で定義した通りである。]
の化合物から、Ｂｏｃ保護基を除去し(例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸によって)、形成した生成物を、式(III)：
【化６】
2009530372.tif 000008
[式中、Ｒ１およびＴは、式(Ｉ)で定義した通りであり、ＬＧは脱離基を表す。]
のカルボン酸と反応させることを含む方法を提供する。該工程は、適当な温度で、一般的に０℃と溶媒の沸点の間の温度で、適当な溶媒(例えばジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリジノン)中で行われる。該方法は、所望により、塩基および／またはカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴ、ＤＩＥＡまたはＴ３Ｐ(２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスフィナン ２,４,６−トリオキシド)の存在下で行われる。適当な脱離基ＬＧは、ＯＨおよびハロゲンを含み、特にＯＨである。
【００７６】
式(II)の化合物 [式中、ｍ、Ｇ１、Ｅ、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪが式(Ｉ)で定義した通りである。]は、式(IV)：
【化７】
2009530372.tif 000009
[式中、ｍ、Ｇ１、Ｅ、Ｙ、Ｌ、Ｗ、ＸおよびＪが、式(Ｉ)で定義した通りである。]
の化合物を、適当なカルボニル化剤(例えばカルボニル ジイミダゾールまたはクロロ蟻酸エチル)と、適当な塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下で縮合させることによって製造され得る。該工程は、適当な温度で、一般的には０℃と溶媒の沸点の間の温度で、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で行われる。
【００７７】
式(IV)の化合物 [式中、ｍ、Ｇ１、Ｅ、Ｙ、Ｌ、Ｗ、ＴおよびＪが、式(Ｉ)で定義した通りである。]は、式(Ｖ)：
【化８】
2009530372.tif 000010
[式中、ｍ、Ｘ、Ｇ１およびＥが、式(Ｉ)で定義した通りである。]
の化合物を、式(VI)：
【化９】
2009530372.tif 000011
[式中、Ｙ、Ｌ、ＷおよびＪが式(Ｉ)で定義した通りである。]
のアミンと反応させることによって製造され得る。該工程は、適当な温度で、一般的に０℃と溶媒の沸点の間の温度で、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中で行われる。該工程は、所望により、塩基およびカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴ、ＤＩＥＡまたはＴ３Ｐ(２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスフィナン ２,４,６−トリオキシド)の存在下で行われる。
【００７８】
式(Ｖ)の化合物[式中、ｍ、Ｇ１およびＥが式(Ｉ)で定義した通りである。]は、式(VII)：
【化１０】
2009530372.tif 000012
[式中、Ｇ１およびＥは式(Ｉ)で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。]
の化合物を、４−アミノ−チオピラン、３−アミノテトラヒドロチオフェンまたはこれらの環の何れかのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドと反応させることによって製造され得る。該工程は、適当な温度で、一般的に５０℃と溶媒の沸点の間の温度で、適当な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で行われる。該工程は、所望により塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で行われる。
【００７９】
種々の中間体の製造は、文献に記載されているか、または、文献に記載された方法の常套的な応用によって製造され得る。
【００８０】
上記の工程において、酸性の基またはヒドロキシ基、または他の可能性のある反応性の基を保護することが望ましいか、または必要であり得る。適当な保護基および該基の付加および除去の方法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts に見出され得る。
【００８１】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
【００８２】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にＰＤＥ ４受容体活性のモジュレーターとして活性を有し、炎症性疾患、喘息またはＣＯＰＤの処置に使用され得る。
【００８３】
本発明の化合物で処置され得る疾病状態の例は、次に示すものである。
１. 呼吸器：
次に掲げるものを含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む)；または好酸球性食道炎；
【００８４】
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)および筋疾患；
【００８５】
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
【００８６】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
【００８７】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス、真菌および細菌の感染を含む)；
【００８８】
６. 消化器：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００８９】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
【００９０】
８. 泌尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
【００９１】
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００９２】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【００９３】
１１. 次に掲げるものを含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
【００９４】
１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
【００９５】
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
【００９６】
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；または
【００９７】
１５. 消化器：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【００９８】
本発明のさらなる特徴に従って、ＰＤＥ ４介在疾病状態に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)において、ＰＤＥ ４介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
本発明はまた、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療(例えばＰＤＥ ４酵素活性を調節する)に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１００】
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)において、次に示すものの処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
１. 呼吸器：
次に掲げるものを含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む)；または好酸球性食道炎；
【０１０１】
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)および筋疾患；
【０１０２】
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
【０１０３】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
【０１０４】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス、真菌および細菌の感染を含む)；
【０１０５】
６. 消化器：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【０１０６】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
【０１０７】
８. 泌尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
【０１０８】
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【０１０９】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【０１１０】
１１. 次に掲げるものを含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
【０１１１】
１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
【０１１２】
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
【０１１３】
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；または
【０１１４】
１５. 消化器：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；またはＣＯＰＤの処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１６】
また、さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＯＰＤの処置に有用である。
【０１１７】
本発明はまた、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；またはＣＯＰＤの処置に使用する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１８】
哺乳動物(例えばヒト)の治療的処置において本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用するために、該成分は、通常、製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明は、該組成物の製造方法であって、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾病状態に標準的な方法で、例えば、局所投与(例えば肺におよび／または気道に、または皮膚に)、吸入、経口投与、直腸投与または非経腸投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当技術分野に既知の手段によって製剤化され得る。適当な本発明の医薬組成物は、例えば０.１mgと１ｇの間の活性成分を含む単位投与形、錠剤またはカプセル剤の経口投与に適当なものである。
【０１２１】
それぞれの患者は、例えば、０.００１mg/kgから１００mg/kg、例えば０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の用量の活性成分を、例えば１日１回から４回投与され得る。
【０１２２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、列挙した状態の１つ以上を処置する別の治療薬(複数を含む)と、同時にまたは連続して、あるいは、組み合わせ剤として投与する、組み合わせ治療に関する。
【０１２３】
特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)を処置するために、本発明の化合物は、次に列挙した薬剤と組み合わせ得る：
局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ ＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキサート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。
【０１２４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。
【０１２５】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球を標的としたモノクローナル抗体(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)との組み合わせに関する。
【０１２６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１２７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。
【０１２８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【０１２９】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−イル類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【０１３０】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【０１３１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン(経口、局所、もしくは非経腸で適用される)との組み合わせに関する。
【０１３２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１３３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【０１３４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作用薬、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンとの組み合わせに関する。
【０１３５】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。
【０１３６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミル ナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【０１３７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
【０１３８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組み合わせに関する。
【０１３９】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
【０１４０】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。
【０１４１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビルおよびオセルタミビルを含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、またはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンもしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。
【０１４２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【０１４３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
【０１４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、急性もしくは慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性もしくは末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。
【０１４５】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
【０１４６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)阻害剤)、または細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub１−もしくは−Ｂ.sub２−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ.sub１もしくはＮＫ.sub３.受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；または
(xxviii) グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
との組み合わせに関する。
【０１４７】
さらなる態様において、本発明は、上記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１活性成分、および
●β２−アドレナリン受容体アゴニスト、
●ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
●キナーゼ機能阻害剤、
●プロテアーゼ阻害剤、
●ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
●抗コリン作用薬、および
●非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を組み合わせて含む医薬製剤を提供する。
【０１４８】
この態様による医薬製剤は、例えば第１活性成分およびさらなる活性成分を混合して含む医薬組成物であり得る。あるいは、該医薬製剤は、例えば、第１活性成分およびさらなる活性成分を、それが必要な患者に、同時に、連続してまたは別個に投与するのに適当な別個の医薬製剤を含み得る。
【０１４９】
この態様の医薬製剤は、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎を処置する際に特に使用される。
【０１５０】
この態様による医薬製剤に用いられ得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸サルブタモールとして)、フォルモテロール(例えばフマル酸フォルモテロールとして)、サルメテロール(例えばキシナホ酸サルメテロールとして)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸ビトルテロールとして)、ピルブテロールまたはインダカテロール(indacaterol)を含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用β２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸サルメテロールとして)、フォルモテロール(例えばフマル酸フォルモテロールとして)、バンブテロール(例えば塩酸バンブテロールとして)、カルモテロール(carmoterol)(TA 2005, 化学的には２(１Ｈ)−キノロン, ８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノ塩酸塩, [Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]とされ、また、Chemical Abstract Service 登録番号 137888-11-0によって識別され、米国特許第4,579,854号で開示される)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3; QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばWO 2002/76933に開示された３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばWO 2002/88167に開示された３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、WO 2003/042164およびWO 2005/025555に開示されたアリール アニリン受容体アゴニスト、WO 2004/032921およびUS 2005/222144に開示されたインドール誘導体、および化合物 GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444、およびGSK 678007を含む。
【０１５１】
この態様による医薬製剤で使用され得るケモカイン受容体機能モジュレーターの例は、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
この態様による医薬製剤で使用され得るキナーゼ機能阻害剤の例は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。
この態様による医薬製剤に使用され得るプロテアーゼ阻害剤の例は、好中球エラスターゼ阻害剤またはＭＭＰ１２阻害剤を含む。
【０１５２】
この態様による医薬製剤に使用され得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸フルチカゾンとして)、モメタゾン(例えばフロ酸モメタゾンとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸ベクロメタゾンまたは１７,２１−ジプロピオン酸ベクロメタゾンとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボン酸ロテプレドノールとして)、エチプレドノール(etiprednol)(例えばジクロロ酢酸エチプレドノールとして)、トリアムシノロン(例えばトリアムシノロン アセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド(rofleponide)、ブチキソコート(butixocort)(例えばプロピオン酸ブチキソコートとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステル、および、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、DE 4129535に記載のステロイドエステル類、WO 2002/00679、WO 2005/041980に記載のステロイド類、またはステロイド類 GSK 870086、GSK 685698 および GSK 799943 を含む。
【０１５３】
この態様による医薬製剤に使用され得る抗コリン作用薬の例は、例えばムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３ アンタゴニスト、例えばＭ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウム(例えば臭化イプラトロピウムとして)、チオトロピウム(例えば臭化チオトロピウムとして)、オキシトロピウム(例えば臭化オキシトロピウムとして)、トルテロジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、臭化グリコピロニウム(例えば臭化 Ｒ,Ｒ−グリコピロニウム、または、臭化 Ｒ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムの混合物)；メペンゾラート(例えば臭化メペンゾラートとして)、キヌクリジン誘導体、例えばUS 2003/0055080に開示された臭化 ３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン、WO 2003/087096およびWO 2005/115467およびDE 10050995に開示されたキヌクリジン誘導体；またはGSK 656398またはGSK 961081を含む。
【０１５４】
この態様による医薬製剤に用いられ得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターの例は、WO 2006/046916に記載されているものを含む。
【０１５５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。例えば、適当な薬剤は次に掲げるものを含む：
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
【０１５６】
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタットなど)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
【０１５７】
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ, ＯＳＩ ７７４)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１５８】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
【０１５９】
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン Ａ４、または WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 もしくは WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
【０１６０】
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))を置き換えるアプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または
【０１６１】
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤。
【０１６２】
本発明は、下記の非限定的実施例によって説明される。特記しない限り、
(i) 示した場合、１Ｈ−ＮＭＲデータは、主要な示性プロトンについてのδ値の形態で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示し、３００MHzまたは４００MHzで、特記しない限り重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を溶媒として用いて測定した；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)を、７０eVの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて行った。提示した場合、イオン化を、エレクトロスプレー・イオン化(ＥＳ)、または大気圧化学イオン化(ＡＰＣＩ)、またはマルチモード・イオン化、ＥＳイオン化およびＡＰＣＩの組み合わせによって行った。ｍ／ｚの値を示す場合、一般的に、親マスを示すイオンのみを記載し、また記載したマス・イオンは、正または負のマス・イオンである：[Ｍ]＋、[Ｍ＋Ｈ]＋または[Ｍ−Ｈ]−；
(iii) 実施例の表題および副題化合物ならびに方法は、the index name program (Advanced Chemistry Development Inc), version 8.00 を用いて命名したか、またはＩＵＰＡＣ命名プログラム(Openeye)を用いて命名し、立体化学の表記を手で加えた(www.eyesopen.com/products/applications/ogham.htmlを参照のこと)；
(iv) 特記しない限り、逆相ＨＰＬＣを、Symmetry(商標)、NovaPak(商標)またはXterra(商標) 逆相シリカカラム(全てWaters Corpより市販されている)を用いて行った；
(v) 特記しない限り、下記の方法をＬＣ分析に用いた：
方法Ａ：装置＝Agilent 1100；カラム＝Kromasil C18 100×3 mm, ５μ粒径；溶媒Ａ＝０.１％ ＴＦＡ／水, 溶媒Ｂ＝０.０８％ ＴＦＡ／アセトニトリル；流速＝１mL/分；濃度勾配＝１０〜１００％／Ｂ ２０分, １００％ Ｂ １分。２２０、２５４および２８０nmで吸収を測定した。
方法Ｂ：装置＝Agilent 1100；カラム＝XTerra C 8, 100×3 mm, ５μ粒径；溶媒Ａ＝１５mM ＮＨ３／水；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；流速＝１mL/分；濃度勾配＝１０〜１００％／Ｂ ２０分, １００％ Ｂ １分。２２０、２５４および２８０nmで吸収を測定した。
【表１】
2009530372.tif 000013
【実施例】
【０１６３】
下記の実施例のための出発物質は、市販されているか、または既知の出発物質から標準的な方法によって容易に製造される。例えば、下記の反応は、幾つかの出発物質の製造の説明である。
【０１６４】
製造例１
５−フルオロ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ)ニコチン酸
【化１１】
2009530372.tif 000014
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(５.２７ｇ, ３０mmol)、Ｋ２ＣＯ３(５ｇ, ３６mmol)を、乾燥ＤＭＦ(３０ml)に、アルゴン雰囲気下で加えた。銅(９５mg, １.８mmol)、メタノール洗浄乾燥臭化銅(I)(２１５mg, １.５mmol)およびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン(６ｇ, ５１mmol)を加え、該混合物を１５０℃で４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、粗生成物を０.５Ｍ  水性クエン酸で２回洗浄し、有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去し、表題化合物を得た(６ｇ, ７８％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.43 (1H, brs); 8.31 (1H, d); 7.97 (1H, brd); 7.91 (1H, dd); 3.99 (1H, brs); 2.76-2.61 (4H, m); 2.21 (2H, m); 1.64-1.53 (2H, m).
APCI-MS m/z: 257 [MH+].
【０１６５】
製造例２
ｔｅｒｔ−ブチル [ｃｉｓ−４−({[５−フルオロ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメート
【化１２】
2009530372.tif 000015
ＮＭＰ(１００ml)中の５−フルオロ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ)ニコチン酸(５.９ｇ, ２３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(５.４２ｇ, ２５.３mmol)、ＨＡＴＵ(９.６ｇ, ２５.３mmol)、ＨＯＡＴ(３.４４ｇ, ２５.３mmol)およびＤＩＥＡ(１２ml, ７０mmol)の混合物を、１０分間室温で撹拌した(ｐＨ  ８−９, ＤＩＥＡで調節)。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍ  水性クエン酸で２回、水性炭酸水素ナトリウムで、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(１：３)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(８.４５ｇ, ８１％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (1H, d); 8.17 (1H, brd); 8.16 (1H, brd); 7.96 (1H, dd); 6.61 (1H, brs); 3.92 (1H, brs); 3.77 (1H, brs); 3.40 (1H, brs); 2.74-2.60 (4H, m); 2.18 (2H, m); 1.70 (4H, m); 1.54 (6H, m); 1.39 (9H, s).
APCI-MS m/z: 453 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 11.6分
【０１６６】
製造例３
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
【化１３】
2009530372.tif 000016
乾燥ＮＭＰ(１００ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル [ｃｉｓ−４−({[５−フルオロ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメート(３.９ｇ, ８.５８mmol)、および１,１'−カルボニルジイミダゾール(４.１７ｇ, ２５.７mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、油中５０％  ＮａＨ(１.２４ｇ, ２５.７mmol)を、１０回に分けて１時間かけて加えた。該混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍ  水性クエン酸で２回、水性炭酸水素ナトリウムで、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(１：４)を溶出液として用いて精製し、表題化合物(１.９５mg, ４８％)を得て、０.９ｇ(２３％)の出発物質を回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, d); 8.21 (1H, dd); 6.58 (1H, brs); 5.20 (1H, brs); 4.72(1H, brt); 3.56 (1H, brs); 2.84-2.68 (6H, m); 2.58 (2H, q); 2.01-1.86 (4H, m); 1.49 (2H, brt); 1.42 (11H, brs).
APCI-MS m/z: 379 [MH+- tBOC].
LC (方法Ａ) rt = 14.8分
【０１６７】
製造例４
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩
【化１４】
2009530372.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.３６ｇ, ０.７５mmol)および１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１０ml)の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、純粋な粗生成物を直接用いた。
APCI-MS m/z: 379 [MH+].
【０１６８】
製造例５
５−フルオロ−２−(テトラヒドロ−３−チエニルアミノ)ニコチン酸
【化１５】
2009530372.tif 000018
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(３.５１ｇ, ２０mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３.３２ｇ, ２４mmol)を、乾燥ＤＭＦ(２０ml)に、アルゴン雰囲気下で加えた。銅(７６mg, １.２mmol)、メタノール洗浄乾燥臭化銅(I)(１４４mg, １mmol)およびテトラヒドロチオフェン−３−アミン(３.１ｇ, ３０mmol)を加え、該混合物を１５０℃で４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、粗生成物を０.５Ｍ  水性クエン酸で２回洗浄し、有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去し、表題化合物を得た(３.９８ｇ, ８２％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.5 (1H, brs); 8.35 (1H, d); 8.10 (1H, brs); 7.92 (1H, dd); 4.75 (1H, qv); 3.1 (1H, dd); 2.90 (1H, m); 2.82 (1H, m); 2.71 (1H, m); 2.06 (2H, m).
APCI-MS m/z: 243 [MH+].
【０１６９】
製造例６
ｔｅｒｔ−ブチル[ｃｉｓ−４−({[５−フルオロ−２−(テトラヒドロ−３−チエニルアミノ)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメート
【化１６】
2009530372.tif 000019
ＮＭＰ(７０ml)中の、５−フルオロ−２−(テトラヒドロ−３−チエニルアミノ)ニコチン酸(３.９８ｇ, １６.４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(３.８７ｇ, １８.１mmol)、ＨＡＴＵ(６.９ｇ, １８.１mmol)、ＨＯＡＴ(２.４６ｇ, １８.１mmol)およびＤＩＥＡ(８.６ml, ５０mmol)の混合物を、室温で１時間撹拌した(ｐＨ ８−９, ＤＩＥＡで調節)。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍ  水性クエン酸で２回、水性炭酸水素ナトリウムで、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(１：３)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(３.９５ｇ, ５５％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (1H, d); 8.21 (1H, d); 8.19 (1H, brd); 7.98 (1H, dd); 6.61 (1H, brs); 4.68 (1H, m); 3.77 (1H, brs); 3.40 (1H, brs); 3.08 (1H, dd); 2.91-2.77 (2H, m); 2.65 (1H, dd); 2.02 (2H, m); 1.70 (4H, m); 1.52 (4H, m); 1.39 (9H, s).
APCI-MS m/z: 439 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 11.6分
【０１７０】
製造例７
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−３−チエニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
【化１７】
2009530372.tif 000020
乾燥ＮＭＰ(３０ml)中の、ｔｅｒｔ−ブチル [ｃｉｓ−４−({[５−フルオロ−２−(テトラヒドロ−３−チエニルアミノ)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメート(２.２ｇ, ５mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(２.４３ｇ, １５mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、油中５０％  ＮａＨ(０.３６ｇ, ７.５mmol)を、３回に分けて３０分かけて加えた。該混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、粗生成物を、０.５Ｍ  水性クエン酸で２回、水性炭酸水素ナトリウムで、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(１：４)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(２.０mg, ８６％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (1H, d); 8.24 (1H, dd); 6.57 (1H, brs); 5.86 (1H, qv); 4.72 (1H, brt); 3.55 (1H, brs); 3.45 (1H, t); 2.99 (1H, m); 2.86 (2H, m); 2.76 (1H, qv); 2.58 (2H, q); 2.16 (1H, m); 1.90 (2H, d); 1.50 (2H, brt); 1.42 (11H, brs).
APCI-MS m/z: 365 [MH+- tBOC].
LC (方法Ａ) rt = 14.5分
【０１７１】
製造例８
３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−３−チエニル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩
【化１８】
2009530372.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−３−チエニル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート(０.７ｇ, １.５mmol)および１,４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ(２０ml)の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、純粋な粗生成物を直接用いた。
APCI-MS m/z: 365 [MH+].
【０１７２】
実施例１
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド
【化１９】
2009530372.tif 000022
ＮＭＰ(２０ml)中の、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩(３１０mg, ０.７５mmol)、シクロプロパンカルボン酸(１００mg, １.１６mmol)、ＨＡＴＵ(３８０mg, １.０mmol)、ＨＯＡＴ(１４０mg, １.０mmol)およびＤＩＥＡ(６００μｌ, ３.５mmol)の混合物を、室温で１０分間撹拌した(ｐＨ ８〜９)。酢酸エチルを加え、粗生成物を、水性炭酸水素ナトリウムで２回、０.５Ｍ  水性クエン酸で、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(２８０mg, ８４％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, d); 8.23 (1H, dd); 7.93 (1H, brd); 5.21 (1H, brs); 4.74 (1H, t); 3.79 (1H, brs); 2.86-2.69 (6H, m); 2.63 (2H, q); 2.01-1.86 (4H, m); 1.81 (1H, m); 1.53 (2H, t); 1.44 (2H, brd); 0.66 (4H, m).
APCI-MS m/z: 447 [MH+].
【０１７３】
実施例２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化２０】
2009530372.tif 000023
ＮＭＰ(８０ml)中の、３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン塩酸塩(６００mg, １.５mmol)、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２９２mg, １.８mmol)、ＨＡＴＵ(６８５mg, １.８mmol)およびＤＩＥＡ(１.０２ml, ６mmol)の混合物を、室温で１時間撹拌した(ｐＨ ８〜９)。酢酸エチルを加え、粗生成物を、水性炭酸水素ナトリウムで２回、０.５Ｍ  水性クエン酸で、そして水で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で除去した。残渣を酢酸エチル(５ml)中で再結晶し、表題化合物を得た(７５０mg, ９６％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (1H, d); 8.68 (1H, d); 8.52 (1H, s); 8.25 (1H, dd); 7.94 (1H, brs); 7.75 (1H, d); 7.49 (1H, t); 7.10 (1H, t); 5.22 (1H, brs); 4.84 (1H, t); 4.16 (1H, s); 2.84-2.69 (6H, m); 2.61 (2H, q); 1.99 (4H, m); 1.71 (2H, t); 1.57 (2H, brd)
APCI-MS m/z: 523 [MH+].
【０１７４】
実施例３〜３１
下記の化合物を、実施例１に記載した手順に従って合成した。
【表２】
2009530372.tif 000024
【０１７５】
【表３】
2009530372.tif 000025
【０１７６】
【表４】
2009530372.tif 000026
【０１７７】
【表５】
2009530372.tif 000027
【０１７８】
【表６】
2009530372.tif 000028
【０１７９】
【表７】
2009530372.tif 000029
【０１８０】
【表８】
2009530372.tif 000030
【０１８１】
【表９】
2009530372.tif 000031
【０１８２】
実施例３２
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化２１】
2009530372.tif 000032
【０１８３】
段階(ａ)  ２−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ)ニコチン酸
【化２２】
2009530372.tif 000033
２−クロロニコチン酸(５ｇ, ３１.７mmol)および炭酸カリウム(５ｇ, ３６.２mmol)を、乾燥ＮＭＰ(２０ml)に、窒素下で加えた。銅(８０mg, １.２６mmol)および臭化銅(I)(２００mg, １.３９mmol)を加え、続いて４−アミノチオピラン(２ｇ, １７.１mmol)を加え、該混合物を、湯浴中、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過によって集め、次いでアセトニトリルで磨砕し、副題化合物を得た(５ｇ, ６６％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (dd, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.22 (d, 2H), 1.60 (m, 2H)
APCI (マルチモード) m/z: 239 [M+H]
【０１８４】
段階(ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル [ｃｉｓ−４−({[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメート
【化２３】
2009530372.tif 000034
２−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ)−ニコチン酸(３ｇ, １２.６mmol)を乾燥ＤＭＦ(２０ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(４ml, ２２.９mmol)を加え、続いてＨＡＴＵ(４.７９ｇ, １２.６mmol)を加え、該混合物を室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル (ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(２.７１ｇ, １２.６mmol)を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に加え、沈殿した生成物を濾過によって集め、次いで、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：イソヘキサン(１：２)を溶出液として用いて精製し、副題化合物を得た(２.５ｇ, ４５％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 2.73 (m, 4H), 2.32 (dd, 2H), 1.76 (m, 9H), 1.45 (s, 9H)
APCI (マルチモード) m/z: 435 [M+H]
【０１８５】
段階(ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
【化２４】
2009530372.tif 000035
(４−{[２−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.２ｇ, ５.１mmol)を、乾燥ＮＭＰ(５ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(２.４６ｇ, １５.２mmol)を加え、続いて６０％  水素化ナトリウム(０.６１ｇ,１５.２mmol)を、５分かけて少しずつ加えた。次いで該混合物を７０℃で１５分間加熱した。混合物を室温まで放冷し、次いで注意深く水に注いだ。沈殿した粗生成物を濾過によって集め、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：イソヘキサン(１：３)を溶出液として用いて精製し、副題化合物を得た(１.８ｇ, ７７％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.62 (m, 7H), 1.48 (s, 9H)
APCI (ES+) m/z: 361 [MH+-BOC]
【０１８６】
段階(ｄ)  ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化２５】
2009530372.tif 000036
ジオキサン中４.０Ｍ  塩化水素(２０ml, ８０mmol)を、{４−[２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３０mg, ０.５mmol)に加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリルで磨砕し、副題化合物を得た(２００mg, １００％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.76 (t, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.79 (m, 5H), 2.58 (t, 2H), 1.96 (d, 4H), 1.77 (t, 2H), 1.57 (d, 3H).
APCI (マルチモード) m/z: 361 [M+H]
【０１８７】
段階(ｅ)  Ｎ−{ｃｉｓ−４−[２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
イミダゾール[１,２ａ]ピリジン−２−カルボン酸(７２mg, ０.４３mmol)を、乾燥ＤＭＦ(５ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(０.２ml, １.１５mmol)を加え、続いてＨＡＴＵ(１６７mg, ０.４３mmol)を加え、該混合物を１０分間撹拌した。次いで、３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオン(２２０mg, ０.４３mmol)を加え、該混合物を終夜撹拌した。該混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって集め、次いで逆相ＨＰＬＣ(アンモニア水中２５〜９５％  アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を得た(１３０mg, ５９％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.71 (m, 8H), 1.99 (d, 4H), 1.71 (t, 2H), 1.58 (d, 2H)
APCI (マルチモード) m/z: 505 [M+H]
【０１８８】
実施例３３
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化２６】
2009530372.tif 000037
【０１８９】
段階(ａ)  ５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸
【化２７】
2009530372.tif 000038
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(５００mg, ３.１mmol)をエタノール(２０ml)に溶解し、酸化白金(１００mg)を加え、該混合物を４barで終夜水素化した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、副題化合物を得た(５００mg, ９７％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 3.96 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.85 (m, 4H)
【０１９０】
段階(ｂ)  Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(６４mg, ０.４mmol)を、乾燥ＤＭＦ(５ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(０.２ml, １.１５mmol)を加え、続いてＨＡＴＵ(１６０mg, ０.４２mmol)を加え、該混合物を１０分間撹拌した。３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオン(１５０mg, ０.４mmol)を加え、該混合物を終夜撹拌した。該混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって集め、次いで逆相ＨＰＬＣ(アンモニア水中２５〜９５％  アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を得た(１２４mg, ５９％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.99 (t, 2H), 2.76 (m, 6H),  2.57 (m, 1H), 2.50 (m, 5H), 1.97 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.66 (t, 2H), 1.54 (d, 2H),
APCI (マルチモード) m/z: 527 [M+H]
【０１９１】
実施例３４
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−メチル−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化２８】
2009530372.tif 000039
【０１９２】
段階(ａ)  ２−クロロ−５−メチルニコチン酸
【化２９】
2009530372.tif 000040
ヘキサン中１.６Ｍのブチルリチウム溶液(６.０３ｇ, ５８.８ml, ９４.１mmol)を、ＴＨＦ(２００ml)に加え、該混合物を−７８℃まで冷却した。該混合物に２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(１３.２９ｇ, １７.６ml, ９４.１mmol)を滴下して処理し、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで該溶液をＴＨＦ(２０ml)中の２−クロロ−５−メチル−ピリジン(１２ｇ, ９４.１mmol)を滴下して処理し、該反応混合物を−７８℃でさらに２.５時間撹拌した。次いで該混合物をドライアイスに注ぎ、室温まで終夜昇温した。該混合物をジエチルエーテルと水の層間に分配し、次いで水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ  ２まで酸性にして、溶媒を約１００mlになるまで濃縮した。該懸濁液を冷蔵庫中で４８時間保存した後、濾過し、乾燥し、副題化合物を得た(５.６ｇ, ３５％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (broad s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 2.34 (s, 3H)
【０１９３】
段階(ｂ)  ５−メチル−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ)ニコチン酸
【化３０】
2009530372.tif 000041
２−クロロ−５−メチル−ニコチン酸(２.５ｇ, １４.６mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.４ｇ, １７.５mmol)を、乾燥ＤＭＦ(２０ml)に加えた。銅(５５.６mg, ０.８７mmol)、臭化銅(I)(１０４.５mg, ０.７３mmol)およびテトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン(２.９ｇ, ２４.８mmol)を加え、該反応混合物を１５０℃で１.５時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。該反応混合物を０.５Ｍ  水性クエン酸で洗浄した。水層をアンモニア水でｐＨ  ５に調節し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。水を残渣に加え、得られた固体を濾過によって集め、真空で乾燥し、副題化合物を得た(１.４８ｇ, ４０％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (dd, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 4H), 2.21 - 2.18 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.57 (dtd, 2H)
【０１９４】
段階(ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル [ｃｉｓ−４−({[５−メチル−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメート
【化３１】
2009530372.tif 000042
５−メチル−２−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ)−ニコチン酸(１.４８ｇ, ５.８７mmol)を、ＮＭＰ(２０ml)に溶解し、ＨＡＴＵ(２.６６ｇ, ７.０４mmol)を加え、続いてＤＩＥＡ(２.２８ｇ, ３ml, １７.６mmol)を加え、該混合物を室温で１０分間撹拌した。(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５１ｇ, ７mmol)を加え、該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水中で終夜撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、酢酸エチルに溶解し、乾燥し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって、イソヘキサン中４０％  酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、副題化合物を得た(７０４mg, ２７％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 4H), 2.21 - 2.17 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 6H), 1.39 (s, 9H)
APCI (マルチモード) m/z: 449 [M+H]
【０１９５】
段階(ｄ)  ｔｅｒｔ−ブチル {ｃｉｓ−４−[６−メチル−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}カルバメート
【化３２】
2009530372.tif 000043
(４−{[５−メチル−２−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６６０mg, １.４７mmol)を、ＮＭＰ(５ml)に溶解し、１,１'−カルボニルジイミダゾール(７１６mg, ４.４１mmol)を加え、続いて鉱油中６０％  水素化ナトリウム(１７７mg, ４.４１mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、７０℃で２時間加熱した。次いで氷を反応混合物に加え、該混合物をさらに２時間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、酢酸エチルに溶解し、乾燥し(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって、イソヘキサン中２５％  酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、副題化合物を得た(２６８mg, ３８％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 4H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 4H), 1.49 (t, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39 - 1.35 (m, 2H)
APCI (マルチモード) m/z: 475 [M+H]
【０１９６】
段階(ｅ)  ３−(ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル)−６−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化３３】
2009530372.tif 000044
１,４−ジオキサン中４.０Ｍ  塩化水素(１０ml, ４０mmol)を、{４−[６−メチル−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３−イル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９０mg, ０.４mmol)に加え、該溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムおよび飽和炭酸ナトリウム溶液の層間に分配した。水相をクロロホルムでさらに３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、副題化合物を得た(１３７mg, ９２％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 9H), 2.38 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.55 (d, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.33 (d, 2H), 1.23 (s, 1H)
【０１９７】
段階(ｆ)  Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−メチル−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(７１.２mg, ０.４４mmol)を、ＤＭＦ(２ml)に懸濁し、ＤＩＥＡ(１４２mg, １９１μｌ, １.１mmol)を加え、続いてＨＡＴＵ(１６７mg, ０.４４mmol)を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ(２ml)中の３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−メチル−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオン(１３７mg, ０.３７mmol)の懸濁液を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中で撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、逆相ＨＰＬＣ(アンモニア水中２５〜９５％  アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を得た(１００mg, ５３％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.55 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 6H), 2.63 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.72 (t, 2H), 1.58 (d, 2H)
APCI (マルチモード) m/z: 519 [M+H]
【０１９８】
実施例３５および３６
ａ)  Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[(１Ｒ)−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミドおよび
ｂ)  Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−[(１Ｓ)−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド
【化３４】
2009530372.tif 000045
ＴＨＦ(２０ml)中のＮ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(９０mg, ０.２mmol)の溶液に、−１０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸(７０〜７５％)(５０mg, ０.２mmol)を３回に分けて加えた。−１０℃で３０分間撹拌を続け、水性Ｎａ２ＳＯ３(５％, ５ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を、水性炭酸水素ナトリウムで、塩水で、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物の混合物をａ／ｂの比率５：１で得た(９０mg, ９７％)。２種の異性体を分取ＨＰＬＣで単離した。
ａ)
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.79 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 7.96 (1H, brd), 5.45 (1H, brs), 4.72 (1H, t), 3.78 (1H, brs), 3.41 (2H, brs), 2.84 (4H, m), 2.62 (2H, q), 2.01-1.86 (4H, m), 1.81 (1H, m), 1.52 (2H, t), 1.43 (2H, brd), 0.65 (4H, m).
LC (方法Ａ) rt = 6.1分
ｂ)
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.77 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 7.99 (1H, brd), 5.42 (1H, brs), 4.75 (1H, t), 3.78 (1H, brs), *(2H, 溶媒ピーク中), 3.00 (2H, brd), 2.84 (2H, t), 2.64 (2H, m), 1.90 (2H, brd), 1.83 (1H, m), 1.68 (2H, d), 1.53 (2H, brt), 1.45 (2H, brd), 0.65 (4H, m).
LC (方法Ａ) rt = 6.3分
APCI-MS m/z: 463 [MH+].
【０１９９】
実施例３７
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−１−(１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５】
2009530372.tif 000046
この表題化合物を実施例３５と同様の方法で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.27 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.45 (1H, brs), 4.82 (1H, t), 4.17 (1H, s), 3.40 (2H, brs), 2.85 (4H, brm), 2.59 (2H, q), 1.98 (4H, brm), 1.70 (2H, t), 1.57 (2H, t).
APCI-MS m/z: 539 [MH+].
LC (方法Ａ) rt = 5.5分
【０２００】
実施例３８
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}シクロプロパンカルボキサミド
【化３６】
2009530372.tif 000047
ＴＨＦ(２０ml)中のＮ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(９０mg, ０.２mmol)の溶液に、０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸(７０〜７５％)(１２０mg, ０.４８mmol)を３回に分けて加えた。０℃で２時間撹拌を続け、水性Ｎａ２ＳＯ３(５％, １０ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を、水性炭酸水素ナトリウムで、塩水で、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘプタン(４：１)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得た(９５mg, ９９％)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.78 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 7.95 (1H, brd), 5.58 (1H, brs), 4.74 (1H, t), 3.79 (1H, brs), 3.43 (2H, t), 3.24-3.07 (4H, m), 2.64 (2H, m), 2.01 (2H, brd), 1.90 (2H, brd), 1.82 (1H, m), 1.53 (2H, t), 1.45 (2H, brd), 0.65 (4H, m).
APCI-MS m/z: 479 [MH+].
【０２０１】
実施例３９
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド
【化３７】
2009530372.tif 000048
この表題化合物を実施例３８と同様の方法で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.78 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 5.55 (1H, brs), 5.12 (1H, brs), 4.81 (1H, t), 4.45 (2H, s), 4.14 (1H, brs), 3.43 (2H, t), 3.23-3.08 (4H, m), 2.61 (2H, q), 2.00 (4H, m), 1.68 (2H, t), 1.56 (2H, d).
APCI-MS m/z: 561 [MH+].
【０２０２】
実施例４０
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[１−(１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化３８】
2009530372.tif 000049
この表題化合物を実施例３８と同様の方法で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.27 (1H, dd), 7.93 (1H, brs), 7.74 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.09 (1H, t), 5.57 (1H, brs), 4.84 (1H, t), 4.17 (1H, s), *(2H, 溶媒ピーク中), 3.21 (2H, brt), 3.11 (2H, brd), 2.62 (2H, q), 2.01 (4H, m), 1.72 (2H, t), 1.58 (2H, brd). 
APCI-MS m/z: 555 [MH+].
【０２０３】
実施例４１
６−フルオロ−Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化３９】
2009530372.tif 000050
３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオン(１８９mg, ０.５mmol)、および６−フルオロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル(９０mg, ０.５mmol)、およびＤＩＥＡ(１ml, ５.５mmol)を、ＮＭＰ(６ml)に溶解し、ＨＡＴＵ(２１０mg, ０.５５mmol)を加えた。該反応混合物を４０分間撹拌し、次いで水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を蒸発させ、残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ヘキサン(３：１)を溶出液として用いて精製した。得られた生成物をジエチルエーテルで磨砕し、ジエチルエーテル下で１時間撹拌し、表題化合物を集め、乾燥した(１３０mg, ４８％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 8.10 (td, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.12 - 2.86 (m, 4H), 2.84 - 2.65 (m, 4H), 2.20 - 1.92 (m, 4H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H)
APCI (マルチモード) m/z: 541 [M+H]
【０２０４】
実施例６４ｂ
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
【化４０】
2009530372.tif 000051
ＮＭＰ(２ml)中の３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオン(０.２５ｇ, ０.６６mmol)の溶液に、ヒドロキシ(４−ヒドロキシフェニル)酢酸(０.１２２３ｇ, ０.７３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.５８８ml, ３.３１mmol)を、続いてＨＡＴＵ(０.３０１６ｇ, ０.７９mmol)を加えた。該反応物を室温で１２時間撹拌した。水を加え、表題化合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗製の混合物を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ(アンモニア水中３２〜４０％  アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を得た(３２mg, １０％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (1H, s), 8.79 (1H, d), 8.26 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.25 (2H, d), 6.71 (2H, dt), 6.14 (1H, d), 4.86 (1H, d), 4.79 (1H, s), 3.91 (1H, s), 2.82 - 2.73 (6H, m), 2.60 - 2.54 (2H, m), 1.99 (2H, s), 1.80 (2H, s), 1.65 - 1.50 (4H, m).
APCI (マルチモード) m/z: 529 [M+H]
【０２０５】
表１、２および３の実施例を、実施例１に類似の方法で製造した。該化合物を、ＩＵＰＡＣ命名プログラム(Openeye (www.eyesopen.com))を用いて命名し、立体化学の表記を手で加えた (www.eyesopen.com/products/applications/ogham.htmlを参照のこと)。該化合物を第１級または第２級アミンとして単離する際、生成物を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを用いた‘ＢＯＣ'基の脱保護によって製造した。
【０２０６】
表１および２の化合物は、式(Ia)の化合物であり、式(Ia)中の可変基Ｒ１は、これらの表に示した意味を有する。表１および２に示された基Ｒ１はそれぞれＲ１を含み、これは式(Ia)への該基の結合点を示す。
【化４１】
2009530372.tif 000052
【０２０７】
【表１０】
2009530372.tif 000053
【０２０８】
【表１１】
2009530372.tif 000054
【０２０９】
【表１２】
2009530372.tif 000055
【０２１０】
【表１３】
2009530372.tif 000056
【０２１１】
【表１４】
2009530372.tif 000057
【０２１２】
【表１５】
2009530372.tif 000058
【０２１３】
【表１６】
2009530372.tif 000059
【０２１４】
【表１７】
2009530372.tif 000060
【０２１５】
【表１８】
2009530372.tif 000061
【０２１６】
【表１９】
2009530372.tif 000062
【０２１７】
【表２０】
2009530372.tif 000063
【０２１８】
【表２１】
2009530372.tif 000064
【０２１９】
【表２２】
2009530372.tif 000065
【０２２０】
【表２３】
2009530372.tif 000066
【０２２１】
【表２４】
2009530372.tif 000067
【０２２２】
【表２５】
2009530372.tif 000068
【０２２３】
【表２６】
2009530372.tif 000069
【０２２４】
【表２７】
2009530372.tif 000070
【０２２５】
【表２８】
2009530372.tif 000071
【０２２６】
実施例１１８ａ
Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−(１−メチルピロリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2009530372.tif 000072
【０２２７】
段階(ａ)  ６−(１−メチルピロリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸
【化４３】
2009530372.tif 000073
エタノール(２０ml)中の、５−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミン(６００mg, ３mmol)、およびブロモピルビン酸エチル(１.１７ｇ, ６.０mmol)の混合物を、７０℃で２時間加熱した。該混合物を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリル(１０ml)で磨砕した。粗製のエステルを濾過によって集め、次いで水／ジオキサン(１：１)の混合物(２０ml)に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム 一水和物(０.３ｇ, ７.１４mmol)を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を蒸発乾固し、残渣を水(２０ml)に溶かし、酢酸を添加することによってｐＨを４〜５に調節した。次いで固体を濾過によって集め、乾燥し、副題化合物を得た(３１０mg, ４２％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.12 (m, 2H),  2.50 (m, 3H), 2.27 (q, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.75 (m, 3H)
【０２２８】
段階(ｂ)  Ｎ−{ｃｉｓ−４−[６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(２Ｈ)−イル]シクロヘキシル}−６−(１−メチルピロリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
６−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(９８mg, ０.４mmol)を、乾燥ＤＭＦ(５ml)に溶解し、ＤＩＥＡ(０.２ml, １.１５mmol)を加え、続いてＨＡＴＵ(１６０mg, ０.４２mmol)を加え、該混合物を１０分間撹拌した。３−(４−アミノ−シクロヘキシル)−６−フルオロ−１−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−１Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−２,４−ジオン(１５０mg, ０.４mmol)を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を水に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって集め、続いて逆相ＨＰＬＣ(アンモニア水中２５〜９５％  アセトニトリル)によって精製し、表題化合物を得た(９４mg, ３９％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.15 (dd, 2H), 2.72 (m, 6H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (s, 4H), 1.68 (m, 9H)
APCI (マルチモード) m/z: 606 [M+H]
【０２２９】
【表２９】
2009530372.tif 000074
【０２３０】
【表３０】
2009530372.tif 000075
【０２３１】
【表３１】
2009530372.tif 000076
【０２３２】
【表３２】
2009530372.tif 000077
【０２３３】
【表３３】
2009530372.tif 000078
【０２３４】
【表３４】
2009530372.tif 000079
【０２３５】
【表３５】
2009530372.tif 000080
【０２３６】
【表３６】
2009530372.tif 000081
【０２３７】
【表３７】
2009530372.tif 000082
【０２３８】
【表３８】
2009530372.tif 000083
【０２３９】
【表３９】
2009530372.tif 000084
【０２４０】
【表４０】
2009530372.tif 000085
【０２４１】
【表４１】
2009530372.tif 000086
【０２４２】
【表４２】
2009530372.tif 000087
【０２４３】
【表４３】
2009530372.tif 000088
【０２４４】
【表４４】
2009530372.tif 000089
【０２４５】
【表４５】
2009530372.tif 000090
【０２４６】
【表４６】
2009530372.tif 000091
【０２４７】
【表４７】
2009530372.tif 000092
【０２４８】
【表４８】
2009530372.tif 000093
【０２４９】
【表４９】
2009530372.tif 000094
【０２５０】
【表５０】
2009530372.tif 000095
【０２５１】
【表５１】
2009530372.tif 000096
【０２５２】
【表５２】
2009530372.tif 000097
【０２５３】
【表５３】
2009530372.tif 000098
【０２５４】
【表５４】
2009530372.tif 000099
【０２５５】
【表５５】
2009530372.tif 000100
【０２５６】
【表５６】
2009530372.tif 000101
【０２５７】
【表５７】
2009530372.tif 000102
【０２５８】
【表５８】
2009530372.tif 000103
【０２５９】
【表５９】
2009530372.tif 000104
【０２６０】
【表６０】
2009530372.tif 000105
【０２６１】
【表６１】
2009530372.tif 000106
【０２６２】
【表６２】
2009530372.tif 000107
【０２６３】
【表６３】
2009530372.tif 000108
【０２６４】
【表６４】
2009530372.tif 000109
【０２６５】
【表６５】
2009530372.tif 000110
【０２６６】
【表６６】
2009530372.tif 000111
【０２６７】
【表６７】
2009530372.tif 000112
【０２６８】
【表６８】
2009530372.tif 000113
【０２６９】
【表６９】
2009530372.tif 000114
【０２７０】
【表７０】
2009530372.tif 000115
【０２７１】
【表７１】
2009530372.tif 000116
【０２７２】
【表７２】
2009530372.tif 000117
【０２７３】
【表７３】
2009530372.tif 000118
【０２７４】
【表７４】
2009530372.tif 000119
【０２７５】
【表７５】
2009530372.tif 000120
【０２７６】
【表７６】
2009530372.tif 000121
【０２７７】
【表７７】
2009530372.tif 000122
【０２７８】
【表７８】
2009530372.tif 000123
【０２７９】
【表７９】
2009530372.tif 000124
【０２８０】
【表８０】
2009530372.tif 000125
【０２８１】
【表８１】
2009530372.tif 000126
【０２８２】
【表８２】
2009530372.tif 000127
【０２８３】
【表８３】
2009530372.tif 000128
【０２８４】
【表８４】
2009530372.tif 000129
【０２８５】
【表８５】
2009530372.tif 000130
【０２８６】
【表８６】
2009530372.tif 000131
【０２８７】
【表８７】
2009530372.tif 000132
【０２８８】
【表８８】
2009530372.tif 000133
【０２８９】
【表８９】
2009530372.tif 000134
【０２９０】
【表９０】
2009530372.tif 000135
【０２９１】
【表９１】
2009530372.tif 000136
【０２９２】
【表９２】
2009530372.tif 000137
【０２９３】
【表９３】
2009530372.tif 000138
【０２９４】
【表９４】
2009530372.tif 000139
【０２９５】
【表９５】
2009530372.tif 000140
【０２９６】
【表９６】
2009530372.tif 000141
【０２９７】
【表９７】
2009530372.tif 000142
【０２９８】
【表９８】
2009530372.tif 000143
【０２９９】
【表９９】
2009530372.tif 000144
【０３００】
【表１００】
2009530372.tif 000145
【０３０１】
【表１０１】
2009530372.tif 000146
【０３０２】
【表１０２】
2009530372.tif 000147
【０３０３】
【表１０３】
2009530372.tif 000148
【０３０４】
【表１０４】
2009530372.tif 000149
【０３０５】
【表１０５】
2009530372.tif 000150
【０３０６】
【表１０６】
2009530372.tif 000151
【０３０７】
【表１０７】
2009530372.tif 000152
【０３０８】
【表１０８】
2009530372.tif 000153
【０３０９】
【表１０９】
2009530372.tif 000154
【０３１０】
【表１１０】
2009530372.tif 000155
【０３１１】
【表１１１】
2009530372.tif 000156
【０３１２】
【表１１２】
2009530372.tif 000157
【０３１３】
【表１１３】
2009530372.tif 000158
【０３１４】
【表１１４】
2009530372.tif 000159
【０３１５】
【表１１５】
2009530372.tif 000160
【０３１６】
【表１１６】
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【０３１７】
【表１１７】
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【０３１８】
【表１１８】
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【０３１９】
【表１１９】
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【０３２０】
【表１２０】
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【０３２１】
【表１２１】
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【０３２２】
【表１２２】
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【０３２３】
【表１２３】
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【０３２４】
【表１２４】
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【０３２５】
【表１２５】
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【０３２６】
【表１２６】
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【０３２７】
実施例３９５
ヒトのホスホジエステラーゼ Ｂ２αスクリーニング
該アッセイは、社内(PrAZL0133)で製造され、−２０℃で保存されたリコンビナントのヒトのホスホジエステラーゼ Ｂ２(ＰＤＥ４Ｂ２)を用いる。基質は、４℃で保存されたｃＡＭＰ(the Alpha Screen cAMP kit (Perkin Elmer, カタログ番号 6760625M)の一部)を用いる。The Alpha Screen kit はまた、ビオチン化ｃＡＭＰ、アクセプターおよびドナー・ビーズを含む。
【０３２８】
該アッセイの追記事項は下記の通りである：試験化合物およびコントロールを、白色の３８４ウェル平底プレート(Greiner, カタログ番号 781075)に加え、０.２μｌの１００％ ＤＭＳＯ、次に１０μｌの反応緩衝液中のＰＤＥ４Ｂ２を加えた。該反応緩衝液の組成は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 7.5)、８.３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ  ＥＧＴＡ、および０.０１％(w/v)  Brij(登録商標) 35であった。酵素および化合物を室温で１５分間インキュベートした。次いで、１０μｌの反応緩衝液中のｃＡＭＰを加えた。室温で６０分間インキュベートした後、１０μｌの検出緩衝液中のアクセプター・ビーズを４０ｍＭ  ＥＤＴＡと共に添加することによってアッセイを停止した。該検出緩衝液の組成は、５ｍＭ  Ｔｒｉｓ(pH 7.5)、０.１％(w/v)  ＢＳＡ、および０.１％(v/v)  Tween 20であった。この添加に続いて、１０μｌの検出緩衝液中のドナー・ビーズをビオチン化ｃＡＭＰと共に加えた。次いで、該プレートを室温で５時間暗所でインキュベートし、続いて Fusion(商標)−α analyserで検定した。ＩＣ５０値(表４に示した)を、model 205を用いたＸｌｆｉｔカーブ・フィッティングを用いて決定した。
【０３２９】
【表１２７】
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【０３３０】
実施例３９６
ヒトのホスホジエステラーゼ Ｂ２放射測定アッセイ
該アッセイは、社内(PrAZL0133)で製造され、−２０℃で保存されたリコンビナントのヒトのホスホジエステラーゼ Ｂ２(ＰＤＥ４Ｂ２)を用いる。このアッセイは、ＰＤＥ４によって触媒される反応の生成物である５'ＡＭＰが、基質であるｃＡＭＰと比較して、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ(Amersham Biosciences, UK)に、優先的に結合するのを観察することに基づいている。適切な濃度の化合物を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ (pH 7.5)、８.３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ  ＥＧＴＡ、０.０１％ (w/v) Brij(登録商標) 35 および０.１μｇ/mL リコンビナントＰＤＥ４Ｂ２を含むアッセイ緩衝液と共に、３０℃で３０分間プレインキュベートした。[３Ｈ]サイクリックＡＭＰを最終濃度が８ｎＭとなるよう添加することによって反応を開始し、基質を添加して２０分後、１８ｍＭ ＺｎＳＯ４を含むケイ酸イットリウムＳＰＡビーズを添加することによって反応を停止させた。結合した[３Ｈ]サイクリックＡＭＰを、Topcount NXT (Packard Bioscience, UK)を用いて測定した。ｐＩＣ５０値(表５に示した)を、モデル 205を用いた Xlfit3 カーブ・フィッティングを用いて決定した。
【０３３１】
【表１２８】
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【国際調査報告】
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