(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（下記の化学式を参照）；ここで、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5、並びにｎは本明細書に定義される通りである；、並びに薬学的に許容されるその塩及びその化合物又はその塩を含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、治療に有用である。    【化１】2009517383.tif 000162
2009517383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009517383.tif 000150
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはその混合物。
上記式中、
Ａ1及びＡ2の内の少なくとも１つはＮであり、両者がＮでない場合は他方はＣＨであり；
Ｒ1は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され；ここで、該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールで置換され；
Ｒ2は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され；ここで、該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールで置換され；
Ｒ3は下記の基：
【化２】
2009517383.tif 000151
から選択され、
ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され；
Ｒ4は、水素及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロアリール及びアリールから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択され；
又は、Ｒ4及びＲ5は一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される３〜７個の原子から成る飽和の、不飽和の、又は部分的に飽和の環系を形成し；
又は、Ｒ4及びＲ5は一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される７〜１３個の原子から成る飽和の、不飽和の、又は部分的に飽和の縮合環系を形成し；
ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールにより置換され；
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aは、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；又は
Ｒ6a及びＲ7aは一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系を形成しても良く、そしてその環系は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシで置換され；
ここで、Ｒ1で定義されるアルキル又はシクロアルキル基の１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ2で置換されても良く；ここで、Ｎ又はＯのいずれも、別のＯ又はＮのいずれにも隣接せず；そして、ＳＯ又はＳＯ2のいずれも、別のＳＯ又はＳＯ2のいずれにも隣接せず；
ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aで定義されるアルキルまたはシクロアルキル基の１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ2で置換されても良く、ここで、Ｎ又はＯのいずれも、別のＯ又はＮのいずれにも隣接せず；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aで定義されるアルキル又はシクロアルキル基の１つ又はそれ以上の炭素原子は、フッ素で置換されても良く；
但し、
Ｒ3がＣ1-4アルキル（このＣ1-4アルキルは、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、又はＣ、Ｏ及びＮから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され、ここで、該ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル又はアリールは、更に、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され、ここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される）で置換されない場合；
又は、Ｒ3が、下記の基：
【化３】
2009517383.tif 000152
（ここで、これらの基は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される）
から選択されない場合は、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7の場合、同時にＲ1が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7であることはない。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2009517383.tif 000153
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはその混合物。
上記式中、
Ａ1及びＡ2の内の少なくとも１つはＮであり、両者がＮでない場合は他方はＣＨであり；
Ｒ1は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され；ここで、該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ2は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され；ここで、該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ3は、下記の基：
【化５】
2009517383.tif 000154
から選択され、
ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され；
Ｒ4は、水素及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロアリール及びアリールから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは、場合により、  ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択され；
又は、Ｒ4及びＲ5は一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される３〜７個から成る飽和の、不飽和の、又は部分飽和の環系を形成し；
又は、Ｒ4及びＲ5は一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される７〜１３個から成る飽和の、不飽和の、又は部分飽和の縮合環系を形成し；
ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；そして、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、  シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aは、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aで定義されるアルキル又はシクロアルキル基のそれぞれの１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ2で置換されても良く；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aで定義されるアルキル又はシクロアルキル基のそれぞれの１つ又はそれ以上の炭素原子は、フッ素で置換されても良く；そして、
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル（このＣ1-4アルキルは、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル又はアリールで置換され、それは更にＣ1-4アルキルで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される）で置換されない場合；
又は、Ｒ3が、下記の基：
【化６】
2009517383.tif 000155
から選択されない場合は、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7の場合、同時にＲ1が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7であることはない。
【請求項３】
Ａ1及びＡ2がＮである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣＨである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されたＣ1-6アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、シアノ、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され、ここで、該Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換される、請求項１、又は３〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、シアノ、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換される、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されたＣ1-9アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されたＣ1-6アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1で定義されるアルキルの１つの炭素原子が、少なくとも１つのフッ素で置換される、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1で定義されるアルキル基の少なくとも１つの炭素原子がＯで置換される、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1で定義されるアルキル基の少なくとも１つの炭素原子が、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ2で置換される、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がＣ3-9アルキルであり、そしてＲ1で定義されるアルキル基の少なくとも２つの炭素原子がＯで置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がＣ3-6アルキルであり、そしてＲ1で定義されるアルキル基の少なくとも２つの炭素原子がＯで置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1で定義されるアルキル基の少なくとも１つの炭素原子がＣ（Ｏ）で置換される、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がＣ3-6シクロアルキルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5がＣ4シクロアルキル又はＣ6シクロアルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5がシクロブチル又はシクロヘキシル又はテトラヒドロピランである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3が、下記の基：
【化７】
2009517383.tif 000156
から選択され、ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシで置換され、ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子より成る飽和の環系で置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；そしてここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される、請求項１又は３〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3が：
【化８】
2009517383.tif 000157
から選択され、ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシで置換され、ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子より成る飽和の環系より置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3が、下記の基：
【化９】
2009517383.tif 000158
から選択され、ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ  アリール又はヘテロアリールで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される、請求項２〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3が、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシで置換されたナフチルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；そして、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ3がＣ1-6アルキルで置換されたナフチルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキルはヘテロアリールで置換され；そして、ここで、該ヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；そして、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｃ1-6アルキルがメチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ヘテロアリールが１，２，３−トリアゾリルである、請求項２７又は２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ3が、下記の基：
【化１０】
2009517383.tif 000159
から選択され、ここで、Ｒ3が、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ3がメチルで置換されたナフチルであり、ここで、該メチルは、１，２，３−トリアゾリルで置換され；ここで、該１，２，３−トリアゾリルは、Ｃ1-4アルキルで置換され；そして、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1は、水素又はＣ1-9アルキルであり、ここで、該Ｃ1-9アルキルは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ3は、下記の基：
【化１１】
2009517383.tif 000160
から選択され、ここで、Ｒ3はＣ1-6アルキルで置換され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヘテロアリール、又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子より成る飽和の環系で置換され；そして、ここで、該ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、Ｃ3-6シクロアルキルであり；
ｎは、１であり；
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aは、互いに独立に、水素及びＣ1-6アルキルから選択され；又は、
Ｒ6a及びＲ7aは、一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系を形成し；その環系は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシで置換され；
ここで、Ｒ1で定義されるアルキル又はシクロアルキル基のそれぞれの１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ2で置換されても良く、ここで、Ｏ又はＮのいずれも、別のＯ又はＮのいずれにも隣接せず、ここで、ＳＯ又はＳＯ2のいずれも、別のＳＯ又はＳＯ2のいずれにも隣接せず；
ここで、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5で定義されたアルキル又はシクロアルキル基のそれぞれの１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ2で置換されても良く、ここで、Ｏ又はＮのいずれも、別のＯ又はＮのいずれにも隣接せず；
ここで、Ｒ1及びＲ3で定義されるアルキル又はシクロアルキル基のそれぞれの１つ又はそれ以上の炭素原子は、フッ素で置換されても良く；
但し、
Ｒ3がＣ1-4アルキル（このＣ1-4アルキルは、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、又はＣ、Ｏ及びＮから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され、ここで、該ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル又はアリールは、更に、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され、ここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される）で置換されない場合；
又は、Ｒ3が、下記の基：
【化１２】
2009517383.tif 000161
（ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される）
から選択されない場合は、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7の場合、同時にＲ1が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7であることはない；
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはその混合物。
【請求項３３】
Ａ1がＮであり、Ａ2がＮである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されるナフチルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、Ｃ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ6は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ6aは、水素又はＣ1-4アルキルであり；そして、
Ｒ7aは、水素又はＣ1-4アルキルである；
請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
以下の化合物から選択される化合物：
［（６−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチル；
［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチル；
［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸；
６−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
エタンスルホン酸６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル；
酢酸６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−ベンジル−１−［（４−｛［（６−（ベンジルオキシ）−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ナフチル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−｛［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（アミノメチル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ2−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２，６−ジカルボキサミド；及び
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド。
【請求項３７】
以下の化合物から選択される化合物：
６−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド；
｛６−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−５−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸２，２−ジメチルプロピルエステル；
｛６−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−５−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸イソプロピルエステル；
６−ヒドロキシカルバモイルメトキシ−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド；
６−（メトキシカルバモイル−メトキシ）−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール
−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド；
｛５−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル；
６−カルバモイルメトキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
｛５−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸；
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−［（４−メトキシメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−メタンスルホニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−メタンスルフィニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−メトキシ−３−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−［（エチルアミノ）スルホニル］−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−イル；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝キノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
３−［（１−ベンゾチエン−３−イル−カルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；及び
３−［（４−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。
【請求項３８】
活性成分としての請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
治療に使用するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を治療する医薬品の製造のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
逆流を防止する医薬品の製造のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制する医薬品の製造のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
機能性胃腸障害を治療する医薬品の製造のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
機能性消化不良を治療する医薬品の製造のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する医薬品の製造のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
疼痛を治療する医薬品の製造のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、その治療を必要とする対象に投与する治療方法。
【請求項４８】
逆流を防止する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、その防止を必要とする対象に投与する治療方法。
【請求項４９】
一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を抑制する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、その抑制を必要とする対象に投与する治療方法。
【請求項５０】
機能性胃腸障害を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、その治療を必要とする対象に投与する治療方法。
【請求項５１】
機能性消化不良を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、その治療を必要とする対象に投与する治療方法。
【請求項５２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、その治療を必要とする対象に投与する治療方法。
【請求項５３】
疼痛を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的及び薬理学的有効量を、その治療を必要とする対象に投与する治療方法。
【請求項５４】
以下の化合物から選択される化合物：
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−シアノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−シアノ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−クロロ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸；
６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル；
５−クロロ−６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル；
５−クロロ−６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル；
６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル；
３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸；
３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル；
６−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル；
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル；
６−ヒドロキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（ベンジルチオ）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−２−［（キノリン−４−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル；及び
６−メトキシ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル。
【請求項５５】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法における、請求項５４に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その化合物を含む医薬組成物、その製造方法及び使用に関する。本発明はまた、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の治療に有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストを含めたカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドが、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体との相互作用により、種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減させることが知られている。一般に、ＣＢ1受容体は大部分が中枢神経系に存在するのに対し、ＣＢ2受容体は主として末梢部分に存在し、主として免疫系由来の細胞及び組織に限定される。
【０００３】
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナダミドなどのＣＢ1受容体アゴニストは、動物の痛覚抑制モデルにおいて有用であるが、それらは、例えば、精神活性性の副作用、乱用の可能性、薬物依存性及び耐性などの望ましくないＣＮＳ副作用を発揮する傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳに存在するＣＢ1受容体によって仲介されることが知られている。しかし、末梢部位で作動する又は限られた露出度のＣＮＳに働くＣＢ１アゴニストが、ヒト又は動物における疼痛の全体的な生体内プロフィールをより改善するように処理し得ることを示唆する幾つかの証拠がある。
【０００４】
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は、間欠的に弛緩する傾向がある。結果として、そのような時に機械的障壁が一時的に失われるため、胃からの流動物の食道内への通過が可能になる。以下、この事象を「逆流」と呼ぶ。
【０００５】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌の低減化又は食道における酸中和を目指している。逆流に関与する主要なメカニズムは、低緊張性下部食道括約筋に因ると考えられている。しかし、例えば、Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535には、たいていの逆流エピソードは一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の間に起こる、即ち、弛緩は嚥下することによって誘起されるものでないことを示している。また通常の胃酸分泌は、ＧＥＲＤ患者においては正常であることも示されている。ＧＥＲＤは、胃内容物が食道に逆流することによって起こり、胸やけや他の典型的な症状を起こさせる。多くの場合、食道下部に炎症（食道炎）を起こす。胃酸産生の抑制は症状及び食道炎の両者を改善することが古くから知られている。しかし、幾人かの患者は、酸分泌の適切なコントロールにもかかわらず症状を持ち続ける。逆流のその他の有害要因がそれらの症状に関与していると思われる。ほとんどの焦点は胆汁酸の重要性に集中されており、重篤なＧＥＲＤの発症は、食道が胆汁酸に接触する程度と関連がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
胃腸障害若しくは疼痛への対処又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用であり、好ましくないＣＮＳ副作用が少ない若しくは最小限であるアゴニストのような、新規なＣＢ1受容体リガンドが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の治療に有用なＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009517383.tif 000003
［式中、
Ａ1及びＡ2の内の少なくとも１つはＮであり、両者がＮでない場合は他方はＣＨであり；
Ｒ1は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され；ここで、該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールで置換され；
Ｒ2は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され；ここで、該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールで置換され；
Ｒ3は下記の基：
【化２】
2009517383.tif 000004
から選択され、ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され；
Ｒ4は、水素及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロアリール及びアリールから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択され；
又は、Ｒ4及びＲ5は一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される３〜７個の原子から成る飽和の、不飽和の、又は部分的に飽和の環系を形成し；
又は、Ｒ4及びＲ5は一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される７〜１３個の原子から成る飽和の、不飽和の、又は部分的に飽和の縮合環系を形成し；
ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールにより置換され；
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aは、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；又は
Ｒ6a及びＲ7aは一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系を形成しても良く、そしてその環系は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシで置換され；
ここで、Ｒ1で定義されるアルキル又はシクロアルキルの１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ2で置換されても良く；ここで、Ｎ又はＯのいずれも、別のＯ又はＮのいずれにも隣接せず；そして、ＳＯ又はＳＯ2のいずれも、別のＳＯ又はＳＯ2のいずれにも隣接せず；
ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aで定義されるアルキル又はシクロアルキルの１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ2で置換されても良く；ここで、Ｎ又はＯのいずれも、別のＯ又はＮのいずれにも隣接せず；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aで定義されるアルキル又はシクロアルキルの１つ又はそれ以上の炭素原子は、フッ素で置換されても良く；但し、
Ｒ3がＣ1-4アルキル：ここで、Ｃ1-4アルキルは、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、又はＣ、Ｏ及びＮから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され、ここで、該ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル又はアリールは、更に、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され、ここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される、で置換されない場合；
又は、Ｒ3が、下記の基：
【化３】
2009517383.tif 000005
ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される：
から選択されない場合は、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7の場合、同時にＲ1が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7であることはない］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはその混合物に関する。
【０００９】
本発明は、また式（Ｉ）：
【化４】
2009517383.tif 000006
［式中、
Ａ1及びＡ2の内の少なくとも１つはＮであり、両者がＮでない場合は他方はＣＨであり；
Ｒ1は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され；ここで、該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ2は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され；ここで、該Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ3は、下記の基：
【化５】
2009517383.tif 000007
から選択され、ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され；
Ｒ4は、水素及びＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヘテロアリール及びアリールから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは、場合により、  ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択され；
又は、Ｒ4及びＲ5は一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される３〜７個から成る飽和の、不飽和の、又は部分飽和の環系を形成し；
又は、Ｒ4及びＲ5は一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される７〜１３個から成る飽和の、不飽和の、又は部分飽和の縮合環系を形成し；
ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、  アリール又はヘテロアリールで置換され；そして、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、  シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aは、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aで定義されるアルキル又はシクロアルキル基の１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ2で
置換されても良く；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aで定義されるアルキル又はシクロアルキル基の１つ又はそれ以上の炭素原子は、フッ素で置換されても良く；そして
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル：ここで、Ｃ1-4アルキルは、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル又はアリールで置換され、それは更にＣ1-4アルキルで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される、で置換されない場合；
又は、Ｒ3が、下記の基：
【化６】
2009517383.tif 000008
から選択されない場合は、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7の場合、同時にＲ1が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル又はＮＲ6Ｒ7であることはない］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはその混合物に関する。
【００１０】
本明細書内で特に特定されない限り、本明細書で使用される命名法は、一般的には、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載されている例及び規則に従い、それは参照することにより、本明細書に取り込まれている。ＩＵＰＡＣの命名は、  ACD/Labs Name (version 9.04 2005)により得られた。
【００１１】
単独で又は接頭語として使用される、用語「Ｃm-n」又は「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する基をいう。
【００１２】
用語「Ｃ1-9アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-9アルキルを含む。Ｃ1-9アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１３】
用語「Ｃ1-6アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-6アルキルを含む。Ｃ1-9アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１４】
用語「Ｃ1-4アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-4アルキルを含む。Ｃ1-4アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１５】
用語「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」は、３〜６個の炭素を有する一価の環を含むことを意図している。その様な環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。
【００１６】
用語「Ｃ1-6アルコキシ」は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-6アルコキシを含む。Ｃ1-6アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロパノキシ、イソプロパノキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ及びヘキソキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１７】
用語「Ｃ1-4アルコキシ」は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ1-4アルコキシを含む。Ｃ1-4アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロパノキシ、イソプロパノキシ、イソブトキシ及び第二級ブトキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素を有し、単環及び多環の両方の化合物を含む芳香族環を意味する。その様な環の例としては、フェニル、ベンジル及びナフチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、３〜１４個の炭素原子を有するヘテロ芳香族環を意味し、ここで、１つ又はそれ以上の環原子は、酸素又は窒素又は硫黄のいずれかであり、単環及び多環の化合物を含む。例えば、５員環のヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールであり、ここで、１、２又は３個の環原子は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される。典型的な５員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルがある。６員環のヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールであり、ここで、１、２又は３個の環原子は、独立にＮ、Ｏ及びＳから選択される。典型的な６員環ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルがある。
【００２０】
本明細書で使用される用語「Ｃ2-6アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして、少なくとも２〜６個の炭素原子を含む一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基をいうことを意図している。
【００２１】
本明細書で使用される用語「Ｃ2-6アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして、少なくとも２〜６個の炭素原子を含む一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基をいうことを意図している。
【００２２】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素及びヨウ素を含むことを意図している。
【００２３】
本明細書で接頭語として使用される用語「ハロ」は、基の１つ又はそれ以上の水素原子が、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されることを意味する。
【００２４】
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、ＮＯ2−基をいうことを意図している。
【００２５】
本出願では、以下の略号が使用される：
アセチルアミノ        ＣＨ3ＣＯＮＨ；
Ａｒ                  アリール；
ＣＨ2Ｃｌ2             ジクロロメタン；
ＣＨ3ＣＯＯＨ          酢酸；
ＣＨ3ＣＮ              アセトニトリル；
ＣＨＣｌ3              トリクロロメタン；
ＣＣｌ4                テトラクロロメタン；
ＤＣＭ                 ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ             Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ               ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ                 ジメチルホルミアミド；
ＥＤＴＡ               エチレンジアミン四酢酸；
Ｅｔ3Ｎ                トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ             酢酸エチル；
ＥｔＯＨ               エタノール；
ＫＣＮ                 シアン化カリウム；
Ｋ2ＣＯ3               炭酸カリウム；
ＨＣｌ                 塩酸；
ＭｅＯＨ               メタノール；
ＭｅＣＮ               アセトニトリル；
ＭｇＳＯ4               硫酸マグネシウム；
ＭＴＢＥ               メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；
ＮＢＳ                 Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＮａＨ                 水素化ナトリウム；
ＮＨ4Ｃｌ              塩化アンモニウム；
ＮａＯＨ               水酸化ナトリウム；
ＮａＨＣＯ3            重炭酸ナトリウム；
Ｎａ2ＳＯ4             硫酸ナトリウム；
Ｐｄ（ＡｃＯ）2        二酢酸パラジウム；
Ｐｄ／Ｃ               炭素上パラジウム；
ＲＴ                   室温；
ＴＢＴＵ               ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−テトラメチル−ウロニウム・テトラフルオロボラート；
ＴＦＡ                 トリフルオロ酢酸；
ＴＭＥＤＡ             Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン
ＴＭＳＣｌ             トリメチルシリルクロリド。
【００２６】
本発明の１つの実施態様においては、Ａ1及びＡ2がＮである。本発明の別の実施態様に従えば、Ａ1はＮであり、そしてＡ2はＣＨである。
【００２７】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ4は水素である。
【００２８】
本発明の更に別の実施態様においては、ｎは１である。
【００２９】
尚、本発明の更に別の実施態様においては、Ｒ2は水素である。
【００３０】
本発明の別の実施態様に従えば、Ｒ2は、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されるＣ1-6アルキルである。
【００３１】
尚、本発明の更に別の実施態様においては、Ｒ1は水素である。
【００３２】
本発明の更に別の実施態様においては、Ｒ1は、シアノ、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され、ここで、該Ｃ1-9アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換される。
【００３３】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ1は、シアノ、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-6ハロアルコキシから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ1-6ハロアルコキシは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換される。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ1は、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換されるＣ1-9アルキルである。
【００３５】
尚、本発明の別の実施態様において、Ｒ1は、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換される      Ｃ1-6アルキルである。
【００３６】
本発明の１つの実施態様によれば、Ｒ1で定義されるアルキルの１つの炭素原子は、少なくとも１つのフッ素で置換される。本発明の別の実施態様によれば、Ｒ1で定義されるアルキルの少なくとも１つの炭素原子はＯで置換される。本発明の更に別の実施態様によれば、Ｒ1で定義されるアルキルの少なくとも１つの炭素原子は、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ2で置換される。本発明の更に別の実施態様において、Ｒ1はＣ3-9アルキルであり、そして、Ｒ1で定義されるアルキルの少なくとも２つの炭素原子はＯで置換される。本発明の更に別の実施態様において、Ｒ1はＣ3-6アルキルであり、そして、Ｒ1で定義されるアルキルの少なくとも２つの炭素原子はＯで置換される。本発明の別の実施態様によれば、Ｒ1で定義されるアルキルの少なくとも１つの炭素原子はＣ（Ｏ）で置換される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ5はＣ3-6シクロアルキルである。本発明の別の実施態様によれば、Ｒ5はＣ4シクロアルキル又はＣ6シクロアルキルである。
本発明の更なる実施態様によれば、Ｒ5はシクロブチル又はシクロヘキシル又はテトラヒドロピランである。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ3は下記の基：
【化７】
2009517383.tif 000009
から選択され、そしてここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され、そして、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される。
【００３９】
本発明の更なる実施態様によれば、Ｒ3は下記の基：
【化８】
2009517383.tif 000010
であり、ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される。
【００４０】
尚、更なる本発明の実施態様によれば、Ｒ3は下記の基：
【化９】
2009517383.tif 000011
から選択され、ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシで置換され、  ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルは、場合により、ハロゲン、  ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシアリール  又はヘテロアリールで置換され；そして、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される。    
【００４１】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6ハロアルコキシで置換されるナフチルであり；ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキル  は、場合により、ハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され；そしてここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される。
【００４２】
本発明の、尚別の実施態様によれば、Ｒ3はＣ1-6アルキルで置換されるナフチルであり；ここで、該Ｃ1-6アルキルはヘテロアリールで置換され；そして、ここで、該ヘテロアリールは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される。尚別の実施態様において、該Ｃ1-6アルキルはメチルである。本発明の更なる実施態様において、該ヘテロアリールは、１，２，３−トリアゾリルである。
【００４３】
本発明の、尚別の実施態様によれば、Ｒ3は以下の基：
【化１０】
2009517383.tif 000012
から選択され、そしてここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ3はメチルで置換されたナフチルであり；ここで該メチルは１，２，３−トリアゾリルで置換され；そしてここで、１，２，３−トリアゾリルはＣ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される。
【００４５】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ1は、水素又はＣ1-9アルキルであり；ここで、該Ｃ1-9アルキルは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換される；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ3は、以下の基：
【化１１】
2009517383.tif 000013
から選択され；ここで、Ｒ3はＣ1-6アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヘテロアリール、又はＣ、Ｎ及びＯから選択される４〜７個の原子より成る飽和の環系で置換され；ここで、該ヘテロアリール又は環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、Ｃ3-6シクロアルキルであり；
ｎは、１であり；
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7及びＲ7aは、互いに独立に、水素及びＣ1-6アルキルから選択され；
又は、Ｒ6a及びＲ7aは一緒になり、Ｃ、Ｏ及びＮから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系を形成し；その環系は場合により、Ｃ1-6アルキル、  Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシで置換され；
Ｒ1で定義されるアルキル又はシクロアルキルの１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ2で置換されても良く、そしてここで、Ｏ又はＮのいずれも別のＯ又はＮのいずれにも隣接せず、そして、ＳＯ又はＳＯ2のいずれも別のＳＯ又はＳＯ2のいずれにも隣接せず；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5で定義されたアルキル又はシクロアルキルの１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ2で置換されても良く、Ｏ又はＮのいずれも、別のＯ又はＮのいずれにも隣接せず；
Ｒ1及びＲ3で定義されるアルキル又はシクロアルキルの１つ又はそれ以上の炭素原子は、フッ素で置換されても良く； そして
Ｒ3がＣ1-4アルキル：ここで、Ｃ1-4アルキルは、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、又はＣ、Ｏ及びＮから選択される４〜７個の原子から成る飽和の環系で置換され、ここで、該ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル又はアリールは、更に、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され、そしてここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルで置換され、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換される、で置換されない場合；又は、
Ｒ3が、下記の基：
【化１２】
2009517383.tif 000014
ここで、Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される；
から選択されない場合は、Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル及びＮＲ6Ｒ7の場合、同時にＲ1が、水素、ハロゲン、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル及びＮＲ6Ｒ7であることはない；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはその混合物である。
【００４６】
本発明の更なる実施態様に従えば、Ａ1はＮであり、そしてＡ2はＮである。
本発明の更に別の実施態様に従えば、Ａ1はＮであり、そしてＡ2はＣＨである。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ1は水素又はＣ1-6アルキルから選択され；該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ、ＮＲ6aＲ7a、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで置換され；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されるナフチルであり；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ6Ｒ7，Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、アリール、又はヘテロアリールで置換され；ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、Ｃ1-4アルキルで置換され；ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換され；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、Ｃ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ6は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ6aは、水素又はＣ1-4アルキルであり；そして
Ｒ7aは、水素又はＣ1-4アルキルである。
【００４８】
本発明は、また以下の化合物から選択される化合物に関する：
［（６−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチル；
［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチル；
［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸；
６−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
エタンスルホン酸６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル；
酢酸６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−ベンジル−１−［（４−｛［（６−（ベンジルオキシ）−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ナフチル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−｛［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（アミノメチル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル；
Ｎ2−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２，６−ジカルボキサミド；及び
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド。
【００４９】
本発明は、また以下の化合物から選択される化合物に関する：
６−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド；
６−（ベンジルカルバモイル−メトキシ）−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド；
｛６−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−５−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸２，２−ジメチルプロピルエステル；
｛６−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−５−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸イソプロピルエステル；
６−ヒドロキシカルバモイルメトキシ−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド；
６−（メトキシカルバモイル−メトキシ）−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド；
｛５−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル；
６−カルバモイルメトキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
｛５−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸；
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−［（４−メトキシメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−メタンスルホニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−メタンスルフィニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−メトキシ−３−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−［（エチルアミノ）スルホニル］−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−イル；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝キノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
３−［（１−ベンゾチエン−３−イル−カルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；及び
３−［（４−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。
【００５０】
本発明は、また、以下から選択される化合物に関する：
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−シアノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−シアノ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−クロロ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸；
６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル；
５−クロロ−６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］  アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル；
５−クロロ−６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル；
６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル；
３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル；
３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸；
６−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル；
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル；
６−ヒドロキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−クロロ−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−（ベンジルチオ）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−２−［（キノリン−４−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル；及び
６−メトキシ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル。
【００５１】
本発明は、また本発明に従う化合物を製造する方法における、上記の化合物の使用に関
する。
【００５２】
本発明は、また活性成分として上記で定義された式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【００５３】
本発明の化合物は、薬剤としての、特にＣＢ1受容体のアゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト若しくはアンタゴニストのような調節剤又はリガンドとしての活性を有する。より具体的には、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとしての活性を示し、そして治療、特に多様な胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、便秘、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）や機能性消化不良（ＦＤ）のような機能性胃腸障害を緩和するために有用である。本発明の化合物は、また慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、背痛、関節リウマチによる疼痛、片頭痛、内臓痛などのさまざまな疼痛状態の緩和にも有用である。しかし、これらのリストは網羅的であると解釈してはならない。更に、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能障害が存在又は関係している他の疾患状態にも有用である。更にまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、及び心臓血管障害の治療に使うことができる。
【００５４】
本発明の化合物は、特に関節炎などの自己免疫疾患のための、植皮、臓器移植及び類似の外科的必要性のための、膠原病やさまざまなアレルギーのための、並びに抗癌剤及び抗ウイルス剤として使用するための、免疫調節剤として有用である。
【００５５】
本発明の化合物は、その症例にカンナビノイド受容体の変性若しくは機能障害が存在する又は関係する疾患状態に有用である。これには、診断技術及びポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）のような画像応用における、本発明の化合物の同位体標識物の使用を含めることができる。
【００５６】
本発明の化合物は、また下痢；うつ病；外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖症及び強迫神経症などの不安神経症並びにストレス関連疾患；尿失禁；早漏；さまざまな精神疾患；咳；肺水腫；パーキンソン病及び他の運動障害；外傷性脳損傷；脳梗塞；心筋梗塞後の心臓保護；脊髄損傷；及びアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の治療を含む薬物嗜癖の治療のため；並びに、例えば、高血圧などの交感神経系の疾患に対して有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視麻酔医療中に使用する鎮痛剤として有用である。異なる特性を持つ薬剤の組み合わせは、しばしば、麻酔状態（例えば、記憶喪失、無痛覚、筋弛緩及び鎮静など）の持続に必要な効果のバランスをとるために使われる。この組み合わせに含まれるのは、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドである。
【００５８】
本発明の別の態様は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制ひいては胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療又は防止のための、式（Ｉ）に記載の化合物の使用である。逆流に関与する主要なメカニズムは、低緊張性下部食道括約筋に依存すると考えられている。しかし、例えば、Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535は、たいていの逆流エピソードは一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の間に起こる、即ち、弛緩は嚥下によって誘起されるものでないことを示している。その上更なる本発明の実施態様において、式（Ｉ）に記載の化合物は、逆流の防止、逆流の治療又は防止、喘息の治療又は防止、喉頭炎の治療又は防止、肺疾患の治療又は防止、及び成長障害の管理のために有用である。
【００５９】
本発明の更なる態様は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）を阻止するため、ＧＥＲＤの治療又は防止のため、逆流の防止のため、逆流の治療又は防止のため、喘息の治療又は防止、喉頭炎の治療又は防止、肺疾患の治療又は防止及び成長障害を管理する医薬品を製造するための、式（Ｉ）に記載の化合物の使用である。
【００６０】
本発明のなお別の態様は、機能的消化不良（ＦＤ）のような機能的消化器疾患を治療又は防止する医薬品製造のための、式（Ｉ）に記載の化合物の使用である。本発明の更に別の態様は、便秘型ＩＢＳ，下痢型ＩＢＳ、交代型ＩＢＳなどの過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療又は防止する医薬品製造のための、式（Ｉ）に記載の化合物の使用である。典型的な過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性消化不良（ＦＤ）のような機能性消化器疾患（ＦＧＤ）は、Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999に詳しく説明されている。
【００６１】
上記で論じたいずれかの状態を治療する医薬品を製造するための、上記の式（Ｉ）に記載したいずれの化合物の使用も、本発明の範囲である。
【００６２】
本発明の更なる態様は、上記で論じたいずれかの状態に罹っている対象の治療方法であって、上記の式（Ｉ）に記載した化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与する治療法である。
【００６３】
従って、本発明は、前に治療における使用を定義した通り、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００６４】
更なる態様において、本発明は、前に治療に使う医薬品の製造で定義した通り、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６５】
本明細書の中で、用語の「治療」は、具体的に逆の指示がない限り「予防」を含む。用語の「治療の」及び「治療的に」はこれに準じて解釈すべきである。本発明との関連の中で、用語の「治療」は、更に、急性若しくは慢性、又は再発状態のいずれかの、前から存在する病状を軽減するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義は、また再発状態を防止するための予防的治療及び慢性疾患のための持続的治療を包含する。本発明の化合物は、治療、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むが、これに限定されない、さまざまな疼痛状態の治療に有用である。
【００６６】
ヒトなどの温血動物における治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内を含むいずれかの経路、及び関節内への注射によって投与されてよい。
【００６７】
本発明の更なる態様は、上記に論じたいずれかの状態に罹っている対象の治療法であって、上記の式（Ｉ）に記載した化合物の有効量が、その治療を必要とする患者に投与される治療法である。
【００６８】
製剤処方
本発明の１つの実施態様において、投与の経路は口腔、静脈内又は筋肉内であってもよい。
【００６９】
用量は、投与経路、病気の重症度、患者の年齢及び体重、及び個別の投薬計画及び特定の患者に対する最も適切な投薬量レベルの決定に際して、主治医が通常考えるその他の要因に依存する。
【００７０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するための、不活性で薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれであっても良い。固体の形態の製剤としては、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
【００７１】
固形の担体は、また賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として機能する１種以上の物質であってもよく、封入材であってもよい。
【００７２】
粉剤においては、担体は、微粉末化した固体であり、微粉末化した本発明の化合物、即ち、活性成分との混合物として存在する。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、目的の形と大きさに圧縮される。
【００７３】
坐剤組成物の製造には、最初に、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点油脂を融解し、そこに活性成分を例えば攪拌によって分散させる。次に融解した均一な混合物を都合の良い型に流し込み、冷やして固まらせる。
【００７４】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。
【００７５】
用語の｛組成物｝は、また活性成分とカプセルを提供する担体としての封入材との製剤を含むことを意図しており、そのカプセルの中で、活性成分は（他の担体と一緒に又は単独で）このように活性成分と関わっている担体に囲まれている。
【００７６】
錠剤、粉剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適切な固形剤形として用いることができる。
【００７７】
液体の組成物としては、溶液、懸濁液及び乳液が挙げられる。例えば、活性成分の無菌水又は水−プロピレングリコールの溶液は、非経口投与に好適な液体製剤である。液体の組成物は、また水性ポリエチレングリコールの溶液として処方することができる。
【００７８】
経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶かし、必要に応じて適切な着色剤、香味料、安定化剤及び増粘剤を添加して製造することができる。経口使用の水懸濁液は、微粉末化した活性成分を、天然、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及び他の医薬製剤業界に知られる懸濁剤などの粘性物質と共に、水に分散させることによって調製することができる。
【００７９】
投与方法によるが、医薬組成物は、本発明の１つの実施態様によれば０.０５質量％から９９質量％、別の実施態様によれば０.１０質量％から５０質量％の本発明の化合物を含んでおり、全ての質量パーセントは全組成物を基準にしている。
【００８０】
本発明を実施するための治療的有効量は、個別の患者の年齢、体重及び反応を含む既知の基準を用い、そして治療する又は予防する病気の範囲内で解釈して、当業者によって決定することができる。カンナビノイド受容体アゴニストの一般的な１日用量は、０.１〜１０ｍｇであるが、これは投与方法、患者の年齢及び体重、並びに患者の状態の重症度などのさまざまな要因に依存する。
【００８１】
また、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００８２】
本発明は、また式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む、治療のための医薬組成物に関する。
【００８３】
更に、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、上記に論じたいずれかの状態に使う医薬組成物が提供される。
【００８４】
製造方法
本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】
2009517383.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ1、Ａ2及びｎは、上記で定義された通りである）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（II）の化合物：
【化１４】
2009517383.tif 000016
を、ＣＨ2Ｃｌ2の様な溶媒中で、ＤＩＰＥＡの様な塩基の存在下、Ｒ3ＣＯＣｌと反応させ、それにより、式（III）を得ること（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ1及びＡ2は上記で定義した通りである）；
（ii）工程（ｉ）から得られた式（III）の化合物：
【化１５】
2009517383.tif 000017
を、ＤＭＦの様な溶媒中、Ｒ4（ＣＨ2）nＲ5ＮＨと反応させること（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、Ａ1及びＡ2は、上記で定義した通りである）；
を含む製造方法を提供する。
【００８５】
本発明の化合物は、またスキーム１〜４に描かれた通りの合成ルートに従って製造することができる。スキーム１〜４において、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1、Ａ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、Ｒ6及びＲ7は、特に特定されない限り、上記で定義した通りである。
【００８６】
スキーム１：実施例の合成のために使用される合成ルート
【化１６】
2009517383.tif 000018
【００８７】
スキーム２：実施例の合成のために使用される合成ルート、ここで、Ｒ9は、場合により、ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル
【化１７】
2009517383.tif 000019
【００８８】
スキーム３：  実施例の合成のために使用される合成ルート
【化１８】
2009517383.tif 000020
【００８９】
スキーム４：実施例の合成のために使用される合成ルート（ここで、Ａ1及びＡ2はＮである）
【化１９】
2009517383.tif 000021
【００９０】
一般的手順  
一般的手順１（ここで、Ｒ1及びＲ2は、上記で定義した通りである）：
【化２０】
2009517383.tif 000022
一般式（IV）の化合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、ＴＭＳＣｌ（１０当量）又はＨＣｌ（気体）で４８時間室温で処理した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、一般式（Ｖ）の化合物を得た。
【００９１】
一般的手順２（ここで、Ｒ3は、上記で定義した通りである）：
【化２１】
2009517383.tif 000023
一般式（VI）の化合物を、対応するカルボン酸からオキサリルクロリド（１.３→３当量）を用い、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、室温で、２→１６時間処理することにより調製した。溶媒を減圧下で除去し、一般式（II）の化合物を得た。
【００９２】
一般的手順３（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義した通りである）：
【化２２】
2009517383.tif 000024
一般式（VII）の化合物を、ＣＨＣｌ3（２.５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてピリジン（５→１０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０.３当量）で処理した。反応混合物を５０→６０℃に加熱し、そして一般式（VI）の化合物（１.５当量）と、ＣＨＣｌ3（１.７ｍＬ／ｍｍｏｌ及びピリジン０→１０当量）中で処理した。反応を５０→６０℃で、１→２時間進行させ、一般式（VIII）の化合物を得た。
【００９３】
一般的手順４（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである）：
【化２３】
2009517383.tif 000025
一般式（VIII）の化合物をＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そして一般式Ｈ2ＮＣＨ2Ｒ4（３→６当量）のアミンと、８０→１００℃で、３→６時間処理して、一般式（IX）の化合物を得た。
【００９４】
一般的手順５（ここで、Ｒ4は上記で定義した通りであり、そしてＲ1及びＲ2は水素である）：
【化２４】
2009517383.tif 000026
一般式（IV）の化合物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（３→５当量）、一般式Ｈ2ＮＣＨ2Ｒ4のアミン（１.２当量）及びＴＢＴＵ（１.３当量）で、室温において１→２時間処理して、一般式（Ｘ）の化合物を得た。
【００９５】
一般的手順６（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記で定義した通りである）：
一般式（Ｘ）の化合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０当量）に溶解し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した一般式（VI）の化合物（３当量）に、常温で加えた。反応を常温で、終夜（１６時間）進め、一般式（Ｖ）の化合物を得た。
【化２５】
2009517383.tif 000027
一般的手順６ｂ（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである）：
一般式（Ｘ）の化合物をＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（２当量）、一般式（IV）の酸（１当量）及びＴＢＴＵ（１当量）と、室温で１→２時間処理して、一般式（IX）の化合物を得た。
【００９６】
生物学的評価
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2受容体結合
膜は、クローン化したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1：クローン＃２４）を発現するＨＥＫ２９３Ｓ細胞又はバキュロウイルス系を用いてクローン化したヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）を発現するＳｆ９細胞のいずれかから調製する。膜は、３７℃で解凍し、先端が平滑の２３ゲージ注射針を３回通し、カンナビノイド結合バッファー［Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２.５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及び脂肪酸不含ＢＳＡ（０.５ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ７.４］で希釈し、適切なタンパク量を含む一定量を９６ウェルプレートに分配する。本発明の化合物のｈＣＢ1及びｈＣＢ2におけるＩＣ50は、最終液量３００μＬでウェル当たり２０,０００〜２５,０００ｄｐｍ（０.１７〜０.２１ｎＭ）の3Ｈ−ＣＰ５５，９４０で測定した１０点の用量反応曲線から評価する。全結合及び非特異的結合は、それぞれ０.２μＭのＨＵ２１０の存在下及び不在下で測定する。プレートをボルテックス攪拌し室温で６０分間インキュベートした後、３ｍＬの洗浄バッファー［Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＢＳＡ（０.５ｍｇ）、ｐＨ７.４］を用い、Packardハーベスタを用いてUnifilters GF/B（事前にポリエチレンイミン（０.１%）に浸漬）で濾過する。フィルターは５５℃で１時間乾燥する。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、TopCount（Packard）内で放射活性（ｃｐｍ）を計測する。
【００９７】
ｈＣＢ1・ＧＴＰγＳ結合
Perkin-Elmer社から入手したクローン化したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）を３７℃で解凍し、先端が平滑の２３ゲージ注射針を３回通し、ＧＴＰγＳ結合バッファー［Ｈｅｐｅｓ（５０ｍＭ）、ＮａＯＨ（２０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ｐＨ７.４、ＢＳＡ（０.１％）］で希釈する。本発明の化合物のＥＣ50及びＥmaxは、適切な量の膜タンパク質を含む３００μＬ中で、ウェル当たり１００,０００〜１３０,０００ｄｐｍ（０.１１〜０.１４ｎＭ）のＧＴＰγ35Ｓで測定した１０点の用量反応曲線から評価する。基底結合及び最大刺激結合は、１０μＭのＷｉｎ５５，２１２−２の存在下及び不在下で測定する。膜は、プレートへの分配に先立ち、１１２.５μＭのＧＤＰと５分間プレインキュベートする（最終で３０μＭのＧＤＰ）。プレートをボルテックス攪拌し室温で６０分間インキュベートした後、３ｍＬの洗浄バッファー［Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.０］を用い、Packardハーベスタを用いてUnifilters GF/B（事前に水に浸漬）で濾過する。フィルターは５５℃で１時間乾燥する。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、TopCount（Packard）内で放射活性（ｃｐｍ）を計測する。
【００９８】
上記アッセイに基づいて、本発明の特定の化合物の特定の受容体に対する解離定数（Ｋｉ）は、次の式を使って求められる：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）
ここで、ＩＣ50は、５０％の置換が観察されたときの本発明の化合物の濃度であり；［ｒａｄ］は、その時点における標準又は対照の放射活性リガンド濃度であり；Ｋｄは、特定の受容体に対する放射活性リガンドの解離定数である。
【００９９】
上記のアッセイを用いることによって、ヒトＣＢ1受容体に対する大部分の本発明の化合物のＫｉを測定すると、２〜５,０００ｎＭの範囲にある。ヒトＣＢ1受容体に対する大部分の本発明の化合物のＥmaxを測定すると、約０〜１５０％の範囲にある。
【０１００】
以下の表は、例示したいくつかの化合物の或る生物学的活性を示す。
【表１】
2009517383.tif 000028
【０１０１】
ＴＬＥＳＲに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフ・スリング（Pavlov sling）に耐えるように訓練されたラブラドル・レトリーバーの雌雄の成犬を使用した。粘膜−皮膚間食道ろう造設術を施し、いずれかの実験が行
われる前に完全に回復させた。
【０１０２】
運動性測定
手短に述べると、水の自由供給の下で約１７時間絶食させた後、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）及び食道の圧力を測定するために、マルチルーメン・スリーブ／側孔付き・アセンブリー（Dentsleeve, Adelaide, South Australia）を食道ろう造設術により導入する。回路には、低コンプライアンス検圧かん流ポンプ（Dentsleeve, Adelaide, South Australia）で水をかん流させる。嚥下を測定するために、空気をかん流させたチューブを口の方向に通し、アンチモン電極でＬＥＳより３ｃｍ上のｐＨを監視する。全てのシグナルを増幅し、１０Ｈｚでパーソナルコンピュータに取り込む。
【０１０３】
空腹時胃／ＬＥＳの第ＩＩＩ相運動活性の無いベースライン測定が得られた時、プラシーボ（ビヒクル）又は試験化合物を前足静脈に静脈内（ｉ.ｖ.、０.５ｍｇ／ｋｇ）又は経口（ｐ.ｏ.、２ｍｇ／ｋｇ）で投与する。ｉ.ｖ.投与後１０分、又はｐ.ｏ.投与後３０分に、栄養食［ペプトン（１０％）、Ｄ−グルコース（５％）、イントラリピッド（５％）、ｐＨ３．０］を回路の中心ルーメンを通して１００ｍＬ／分で、３０ｍＬ／ｋｇの最終液量を胃に注入する。食事の後直ちに、４０ｍＬ／分で空気を吹き込む。別のモデル（Barostatモデル）では、栄養食注入後、胃内圧が１０±１ｍｍＨｇになるまで５００ｍＬ／分で空気を吹き込む。続いて、圧力は、更に空気を注入するための、又は胃から空気を排出するための輸液ポンプを用いて、実験の間中このレベルに維持される。栄養食の注入開始から空気吹き込み終了までの実験時間は４５分である。本方法は、信頼できるＴＬＥＳＲ誘起手段として認証されている。
【０１０４】
ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／秒の速度の下部食道括約筋圧（胃内圧を基準にして）の低下として定義される。その弛緩は、弛緩が始まる前の＜２秒の咽頭シグナルに先導されてはならない；先導される場合、弛緩は嚥下誘導性として分類される。ＬＥＳと胃の圧力差は２ｍｍＨｇ未満であり、完全な弛緩の時間は１秒より長くなければならない。
【０１０５】
ＴＬＥＳＲ数の阻害は、それぞれの犬のコントロール実験から計算した。
【実施例】
【０１０６】
本発明は、以下の実施例においてより詳細に説明される。それらは、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして、生物学的検査を行うことができる方法を記載するが、本発明を制限するものと解釈すべきではない。
【０１０７】
特に記載がない限り、化合物は、予め充填されたBiotage Si 25+Mカラム、及び溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１／０〜１／２）を使用したHorizon/Biotageシステムを用いる、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。  
【０１０８】
実施例１
［（６−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチル
【化２６】
2009517383.tif 000029
【０１０９】
実施例１Ａ
［（６−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチル
【化２７】
2009517383.tif 000030
実施例１Ｂで製造したＮ−（シクロヘキシルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、炭酸銀（５７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（１９ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２.５ｍｌ）中の混合物を５０分間還流した。反応混合物を室温まで放置し、次いでジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液として、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１４ｍｇ、６３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０.９４−１０４  （ｍ，２Ｈ），１.１２−１.３１（ｍ，３Ｈ），１.５１−１.６１（ｍ，１Ｈ），１.６２−１.８０（ｍ，５Ｈ），３.２１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），４.８０（ｓ，２Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），  ７.１６（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｄｄ，Ｊ＝７.０，  ２.３５Ｈｚ，１Ｈ），８.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.０，２.４Ｈｚ，１Ｈ），９.４１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），１２.６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+  ４８５.１５。
【０１１０】
実施例１Ｂ
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化２８】
2009517383.tif 000031
実施例１Ｃで製造した、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（０.２９ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（７.３ｇ、６３.１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２５分間加熱した。室温で水を加えた。生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥し、次いで、アセトニトリル及び酢酸アンモニウム緩衝液（２５／７５〜９５／５）を用いて分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（１９３ｍｇ、６９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０.９２−１.０２（ｍ，２Ｈ），１.１２−１.３０（ｍ，３Ｈ），１.５０−１.６０（ｍ，１Ｈ），１.６２−１.７８（ｍ，５Ｈ），３.１５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），６.１９（ｓ，２Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６０−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ），８.１９−８.２４（ｍ，１Ｈ），８.４３−８.４８（ｍ，１Ｈ），９.１２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４８５.１５。
【０１１１】
実施例１Ｃ
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシアミド
【化２９】
2009517383.tif 000032
実施例１Ｄで製造した、６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（０.５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンメチルアミン  （０.４１ｇ、３.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、８０℃で４０分間  加熱した。溶液を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンに溶解した。水（５０ｍｌ）及び２ＮのＨＣｌ（水溶液）（１３ｍｌ）を加えた後、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3 （飽和水溶液）及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてアセトニトリル及び酢酸アンモニウム緩衝液（３０／７０〜９５／５）を用いた分取型ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（５１７ｍｇ、８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０.９３−１.０２（ｍ，２Ｈ），１.０９−１.２７（ｍ，３Ｈ），１.５０−１.５８（ｍ，１Ｈ），１.６２−１.７８（ｍ，５Ｈ），３.２２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），６.０４（ｓ，２Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.６０（ｍ，２Ｈ），７.６６（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），８.２３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），８.５３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），９.３１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），１２.６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４９９.１２。
【０１１２】
実施例１Ｄ
６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化３０】
2009517383.tif 000033
実施例１Ｅで製造した、６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１.８ｇ、５.１４ｍｍｏｌ）  のＣＣｌ4（１００  ｍｌ）中の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.９６ｇ、５.３９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０.１２５ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で、１.５時間還流させた。ＤＭＦ（２.５ｍｌ）及び１，２，３−トリアゾール（２.９８ｍｌ、５１.４ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を終夜還流した。溶媒を除去した後、残留物を冷水中に懸濁させた。生成した沈澱物を集め、水で洗浄し、風乾し、溶離液として、初めにＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／１）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１  ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（１.５５ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４１８.１３。
【０１１３】
実施例１Ｅ
６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化３１】
2009517383.tif 000034
実施例１Ｆで製造した、３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１.７８ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１１.０７ｍｌ、６３.６ｍｍｏｌ）及び４−メチル−１−ナフタレンカルボニルクロリド（２.６５ｇ、１２.９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。室温で１時間、次いで５０℃で１時間撹拌した後、Ｋ2ＣＯ3（２.２ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、室温でＭｅＩ（３.３ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を水中に懸濁させ、結晶を濾過し、水、エタノールで洗浄し、風乾した。粗生成物（２.７ｇ）を酢酸エチル／メタノール中に懸濁し、そして結晶を濾過し、メタノール、エーテルで洗浄し、風乾し、６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（２ｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ３５１.１０。
【０１１４】
実施例１Ｆ
３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化３２】
2009517383.tif 000035
Goldbergら  [Besly; Goldberg; JCSOA9; J. Chem. Soc.; 2448, 2455]の手順に従って得られた、３−（アセチルアミノ）−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（７.９６ｇ、３７.８８ｍｍｏｌ）を、２.５ＮのＮａＯＨ（飽和水溶液）（８０ｍｌ）中で、８０分間還流した。溶液を０℃で、４ＮのＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ４に調節した。生成した沈澱物を集め、冷水で洗浄し、風乾し、３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（５.６５ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  １６９.１４。
【０１１５】
実施例２
［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチル
【化３３】
2009517383.tif 000036
【０１１６】
実施例２Ａ
［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチル
【化３４】
2009517383.tif 000037
実施例１Ａに記載された手順に従い、実施例２Ｂで製造された、Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（３０２ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ）を用い、溶離液として、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／１.５）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（２５０ｍｇ、７２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６０−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.８１−２.０（ｍ，２Ｈ），２.０１−２.２０（ｍ，２Ｈ），２.４７−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.３８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），４.７７（ｓ，２Ｈ），６.０４（ｓ，２Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.６６（ｓ，１Ｈ），７.７９−７.９２（ｍ，２Ｈ），７.９４−８.０３（ｍ，１Ｈ），８.４７−８.５６（ｍ，１Ｈ），９.３８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），１２.６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５２９.０４。
【０１１７】
実施例２Ｂ
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５】
2009517383.tif 000038
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（７  ｇ、６０.５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で３０分間加熱した。室温で水を加えた。生成した沈澱物を集め、水で洗浄し、乾燥し、アセトニトリル及び酢酸アンモニウム緩衝液（２０／８０〜９５／５）を用いた分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（２２３ｍｇ、７７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.６６−１８１（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.９４（ｍ，２Ｈ），２.０−２.１４（ｍ，２Ｈ），２.４７−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.３−２.３７（ｍ，２Ｈ），６.１９（ｓ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝９.２４Ｈｚ，１Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝７.２２Ｈｚ，１Ｈ），７.５７−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝７.３９Ｈｚ，１Ｈ）），７.９４（ｓ，１Ｈ），８.１６−８.２６（ｍ，１Ｈ），８.４１−８.５０（ｍ，１Ｈ），９.１１（ｄ，Ｊ＝９.０６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３５７。
【０１１８】
実施例２Ｃ
６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６】
2009517383.tif 000039
６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（１ｇ、  ２.４ｍｍｏｌ、実施例１Ｄを参照）及びシクロブチルメチルアミン（４９０  ｍｇ、５.７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液を、８０℃で１４０分間加熱した。更に、シクロブチルメチルアミン（２４０ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で更に９０分間加熱した。溶液を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、溶離液としてアセトニトリル及び酢酸アンモニウム緩衝液（２０／８０〜９５／５）を用いた分取型ＨＰＬＣで精製し、６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（９８０ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ４７１.０４。
【０１１９】
実施例３
［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸
【化３７】
2009517383.tif 000040
実施例２Ａで製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸メチル（１５０ｍｇ、  ０.２８ｍｍｏｌ）のメタノール／エタノール（１０ｍｌ、１／１）中の懸濁液に、ＮａＯＨ（３３ｍｇ：水０.６ｍｌに溶解）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで酢酸（１５０ｍｌ）を加えて、クエンチした。溶液を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンに溶解し、水、ブラインで洗浄し、次いで減圧下で蒸発させ、標題の化合物（１３９ｍｇ、９５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.７２−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.８４−１.９５（ｍ，２Ｈ），２.０４−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.５３−２.６２（ｍ，１Ｈ），３.３３−３.３６（ｍ，２Ｈ），４.８９（ｓ，２Ｈ），６.１９（ｓ，２Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｓ，１Ｈ），８.１８−８.２４（ｍ，１Ｈ），８.３８（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），８.４４−８.４９（ｍ，１Ｈ），９.２５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５１５。
【０１２０】
実施例４
６−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３８】
2009517383.tif 000041
実施例３で製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（５０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２  ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（４７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０.１９  ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、生成した沈澱物を集め、水で洗浄し、そして風乾した。固体をジクロロメタン／メタノールに溶解し、濾過した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をエーテル中で懸濁させた。固体を集め、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題の化合物（４９ｍｇ、９８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６９−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.８２−２.０（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.５０−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ），４.７４（ｓ，２Ｈ），５.４７（ｂｒｓ，１Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），６.２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９５−８.０８（ｍ，２Ｈ），８.５０−８.５９（ｍ，１Ｈ），９.４３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），１２.７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５１４。
【０１２１】
実施例５
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化３９】
2009517383.tif 000042
実施例４に記載された手順に従い、実施例３で製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（５０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を用いて処理した後、標題の化合物（５１ｍｇ、９９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６０−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.８１−１.９６（ｍ，２Ｈ）.２０２−２.１３（ｍ，２Ｈ），２.５２−２.６４（ｍ，１Ｈ），２.８６（ｂｒｓ，３Ｈ），３.３２−３.４２（ｍ，２Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），６.２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５２−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ），７.９３−８.０６（ｍ，２Ｈ），８.５２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），９.３８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），１２.７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５２８。
【０１２２】
実施例６
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化４０】
2009517383.tif 000043
実施例４に記載された手順に従い、実施例３で製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（１９ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を用いて処理した後、標題の化合物（１８ｍｇ，  ９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７０−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.９５（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.５８−２.６８（ｍ，１Ｈ），２.８８（ｓ，３Ｈ），３.０７（ｓ，３Ｈ），３.３９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ），４.８２（ｓ，２Ｈ），６.０４（ｓ，２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.６０（ｍ，２Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.４１−８.４４（ｍ，１Ｈ），８.５１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），９.３４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），１２.６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５４２.０２。
【０１２３】
実施例７
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化４１】
2009517383.tif 000044
実施例４に記載された手順に従い、実施例３から得られた［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（５０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（１７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を用いて処理した後、標題の化合物（５３ｍｇ、９８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６０−１.８２（ｍ，２Ｈ），１.８４−１.９８（ｍ，２Ｈ），２.０４−２.２０（ｍ，２Ｈ），２.５１−２.６７（ｍ，１Ｈ），３.３４−３.４４（ｍ，２Ｈ），３.４５−３.５４（ｍ，２Ｈ），３.６９−３.７７（ｍ，２Ｈ），４.７６（ｓ，２Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），６.６６−６.７７（ｍ，１Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６４（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６４（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ.Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.９５−８.０７（ｍ，２Ｈ），８.５０−８.５９（ｍ，１Ｈ），９.４２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），１２.７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５５８。
【０１２４】
実施例８
エタンスルホン酸６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル
【化４２】
2009517383.tif 000045
実施例１Ａに記載された方法に従い、実施例２Ｂで製造したＮ−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロリド（４２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を用い、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／１.５）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（５０ｍｇ、８３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ），１.６６−２.０１（ｍ，４Ｈ），２.０２−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.４９−２.６６（ｍ，１Ｈ），３.３５−３.５２（ｍ，４Ｈ），６.０７（ｓ，２Ｈ），７.３４−７.４５（ｍ，３Ｈ），７.５４−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９２−８.０８（ｍ，２Ｈ），８.４８−８.５９（ｍ，１Ｈ），９.５７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），１２.８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５４９.０６。
【０１２５】
実施例９
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル
【化４３】
2009517383.tif 000046
実施例１Ａに記載された方法に従い、実施例２Ｂで製造したＮ−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（３７ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルクロリド（３２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を用い、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／１.５）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（３０ｍｇ、６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７０−１.７２（ｍ，２Ｈ），１.８５−１.９７（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.１４（ｍ，２Ｈ），２.５１−２.６０（ｍ，１Ｈ），２.８８−２.９８（ｍ，２Ｈ），３.３９−３.４５（ｍ，２Ｈ），３.６６−３.７２（ｍ，２Ｈ），６.０７（ｓ，２Ｈ），７.３９−７.４５（ｍ，３Ｈ），７.５８−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.８０−７.９０（ｍ，２Ｈ），８.０１−８.０８（ｍ，１Ｈ），８.５２−８.５８（ｍ，１Ｈ），９.６２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），１２.８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+６１６.９９。
【０１２６】
実施例１０
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル
【化４４】
2009517383.tif 000047
【０１２７】
実施例１０Ａ
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル
【化４５】
2009517383.tif 000048
実施例１Ａに記載された方法に従い、実施例１０Ｂで製造した６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）、及び３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルクロリド（４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を用い、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／１.５）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（２３ｍｇ、３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３４−１.４０（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.８８（ｍ，１Ｈ），２.８８−２.９８（ｍ，２Ｈ），３.２８−３.４０（ｍ，４Ｈ），３.６５−３.７１（ｍ，２Ｈ），３.９５−４.０１（ｍ，２Ｈ），６.０８（ｓ，２Ｈ），７.４０−７.４５（ｍ，３Ｈ），７.５９−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.７１（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９４−７.９９（ｍ，１Ｈ），８.０２−８.０８（ｍ，１Ｈ），８.５２−８.５７（ｍ，１Ｈ），９.６４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），１２.８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：（Ｍ＋Ｈ）+６４６.９９。
【０１２８】
実施例１０Ｂ
６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2009517383.tif 000049
実施例１０Ｃで製造した６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（１４５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、及びピリジン塩酸塩（３.８ｇ、３２.８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２７分間加熱した。水を室温で加えた。生成した沈澱物を集め、水で洗浄し、乾燥し、そしてアセトニトリル及び酢酸アンモニウム緩衝液（２０／８０〜９５／５）を用いた分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（１１３ｍｇ、８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.２２−１.４０（ｍ，２Ｈ），１.５７−１.６９（ｍ，２Ｈ），１.７４−１.９２（ｍ，１Ｈ），３−２０−３.４２（ｍ，４Ｈ），３.８５−３.９６（ｍ，２Ｈ），６.２０（ｓ，２Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝９.０７Ｈｚ，１Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３９Ｈｚ，１Ｈ），７.５８−７.６９（ｍ，２Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.２２Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ），８.１８−８.２７（ｍ，１Ｈ），８.４１−８.５０（ｍ，１Ｈ），９.１２（ｄ，Ｊ＝９.０７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４８７.１２。
【０１２９】
実施例１０Ｃ
６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2009517383.tif 000050
実施例１Ｄから製造された６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（３９５ｍｇ、３.４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、溶離液としてアセトニトリル及び酢酸アンモニウム緩衝液（２０／８０〜９０／１０）を用いた分取型ＨＰＬＣで精製し、６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（４７３ｍｇ、７９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３０−１.４１（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.７０（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.９４（ｍ，１Ｈ），３.２６−３.４３（ｍ，４Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.９６−４.０２（ｍ，２Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝９.２３Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝０.８４Ｈｚ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝７.２２Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.６４（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝０.８４Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.２１Ｈｚ，１Ｈ），７.９６−８.０４（ｍ，１Ｈ），８.２７（ｔ，Ｊ＝６.２１Ｈｚ，１Ｈ），８.５１−８.５９（ｍ，１Ｈ），９.３３（ｄ，Ｊ＝９.０７Ｈｚ，１Ｈ），１２.５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５０１.１２。
【０１３０】
実施例１１
酢酸６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル
【化４８】
2009517383.tif 000051
実施例１Ａに記載された方法に従い、実施例１０Ｂ〜１０Ｃに記載した通りに製造した、６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（１６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を用い、
溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／１.５）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（５２ｍｇ、９６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３２−１.４（ｍ，２Ｈ），１.６２−１.６８（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.９０（ｍ，１Ｈ），２.３９（ｓ，３Ｈ），３.２９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.３８−３.４０（ｍ，２Ｈ），３.９５−４.０１（ｍ，２Ｈ），６.０８（ｓ，２Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５８−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），８.０１−８.０６（ｍ，１Ｈ），８.２１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），８.５３−８.５７（ｍ，１Ｈ），９.５５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），１２.８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５２９.３２。
【０１３１】
実施例１２
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化４９】
2009517383.tif 000052
実施例１Ａに記載された方法に従い、実施例２Ｂで製造したＮ−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（４１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を用いて分取型ＨＰＬＣで精製した後、標題の化合物（２７ｍｇ、４９％）及び副生成物Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（１２Ａ参照）（１  ｍｇ、２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７０−１.７８（ｍ，２Ｈ），１.８５−２.０（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.１３（ｍ，２Ｈ），２.５２−２.６２（ｍ，１Ｈ），３.４０（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），４.０−４.０４（ｍ，２Ｈ），４.３９−４.４３（ｍ，２Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.０６−８.１２（ｍ，１Ｈ），８.５４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），９.３４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），１２.６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５０１。
【０１３２】
実施例１２Ａ
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2009517383.tif 000053
本化合物は、Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（１ｍｇ、１％）（実施例１２を参照）の合成から、副生成物として単離した。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７０−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.８４−１.９７（ｍ，２Ｈ），２.０−２.１６（ｍ，２Ｈ），２.５２−２.６４（ｍ，１Ｈ），３.４２（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.６７−３.７２（ｍ，２Ｈ），３.７７−３.８３（ｍ，２Ｈ），３.８９−３.９４（ｍ，２Ｈ），４.４３−４.４９（ｍ，２Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９７−８.１４（ｍ，２Ｈ），８.５１−８.５８（ｍ，１Ｈ），９.３５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），１２.６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５４５。
【０１３３】
実施例１３
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化５１】
2009517383.tif 000054
実施例１Ａに記載された手順に従い、実施例１０Ｂ〜１０Ｃで記載された通りに製造した、６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）、及びベンジルブロミド（３５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を用いて、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／２.５及び１００／１５）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（１２ｍｇ、２０％）、及び副生成物、３−ベンジル−１−［（４−｛［（６−（ベンジルオキシ）−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ナフチル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム  （５２ｍｇ、６８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２２−１.３４（ｍ，２Ｈ），１.５１−１.５８（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.８０（ｍ，１Ｈ），３.２１（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），３.２９−３.３６（ｍ，２Ｈ），３.９１−３.９７（ｍ，２Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），６.０４（ｓ，２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.３３（ｍ，１Ｈ），７.３５−７.４２（ｍ，６Ｈ），７.５３−７.６０（ｍ，２Ｈ），７.６６（ｓ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９５−８.０２（ｍ，２Ｈ），８.５２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ），９.３３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），１２.５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５７７.１６。
【０１３４】
実施例１３Ａ
３−ベンジル−１−［（４−｛［（６−（ベンジルオキシ）−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ナフチル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム
【化５２】
2009517383.tif 000055
本化合物を、６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（５２ｍｇ、６８％）の合成（実施例１３を参照）からの副生成物として単離した。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２０−１.３０（ｍ，２Ｈ），１.４８−１.５４（ｍ，２Ｈ），１.６９−１.７７（ｍ，１Ｈ），３.１７（ｔ，Ｊ＝６.
７Ｈｚ，２Ｈ），３.２７−３.３３（ｍ，２Ｈ），３.８８−３.９４（ｍ，２Ｈ），５.３４（ｓ，２Ｈ），５.９１（ｓ，２Ｈ），６.５３（ｓ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.４１（ｍ，８Ｈ），７.４６−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.５９（ｍ，２Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），８.４７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），９.２８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），９.３７（ｓ，１Ｈ），９.５０（ｓ，１Ｈ），１２.５２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
実施例１４
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2009517383.tif 000056
実施例１Ａに記載された手順に従い、実施例２Ｂで製造されたＮ−（シクロブチルメチル）−６−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩（７０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を用い、分取型ＨＰＬＣで精製した後、標題の化合物（３１ｍｇ、５２％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.５０−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.８１−１.９８（ｍ，２Ｈ），２.０−２.１４（ｍ，２Ｈ），２.４７−２.６２（ｍ，１Ｈ），３.３５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），５.４９（ｓ，２Ｈ），６.０５（ｓ，２Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２１−７.２８（ｍ，１Ｈ），７.３７（ｓ，１Ｈ），７.３９−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５２−７.６３（ｍ，２Ｈ），７.６５−７.７６（ｍ，２Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９５−８.０３（ｍ，１Ｈ），８.１３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），８.５０−８.６４（ｍ，２Ｈ），９.３５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），１２.６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５４８.２１。
【０１３６】
実施例１５及び１６
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド、及びＮ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５４】
2009517383.tif 000057
【０１３７】
実施例１５及び１６：Ａ
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド、及びＮ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2009517383.tif 000058
１−シクロブチルメタンアミン（９１ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、実施例１５及び１６：Ｂから得られた３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル及び３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１５３  ｍｇ）の混合物及び無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を含む溶液に加えた。反応混合物を終夜（１８時間）８０℃で撹拌し、次いで室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＨ＝１５／１、及びＭＴＢＥ）で精製し、Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（４６ｍｇ、粗製のアジドから〜１８％）：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７２−１.７７（ｍ，２Ｈ），１.８３−１.９３（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.１１（ｍ，２Ｈ），２.４９−２.６１（ｍ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２８（ｓ，２Ｈ），６.１２（ｓ，２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄｄ，Ｊ＝４.４，８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５７−７.６３（ｍ，２Ｈ），７.６６（ｓ，１Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），８.１７−８.２２（ｍ，１Ｈ），８.２６（ｄｄ，Ｊ＝１.４，４.４Ｈｚ，１Ｈ），８.３５−８.４４（ｍ，１Ｈ），８.５３−８.５７（ｍ，１Ｈ），９.３５（ｄｄ，Ｊ＝１.４，８.５Ｈｚ，１Ｈ），１２.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４８５.２；及び、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（４２ｍｇ、粗製のアジドから約１７％）：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７３−１.７７（ｍ，２Ｈ），１.８４−１.９６（ｍ，２Ｈ），２.０４−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.５０−２.６２（ｍ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.４１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｓ，２Ｈ），６.００（ｓ，２Ｈ），７.３５（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），７.５１（ｄｄ，Ｊ＝４.５，８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.６１（ｍ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９８−８.０２（ｍ，１Ｈ），８.２７（ｄｄ，Ｊ＝１.４，４.４Ｈｚ，１Ｈ），８.４０−８.４５（ｍ，１Ｈ），８.５２−８.５６（ｍ，１Ｈ），９.３７（ｄｄ，Ｊ＝１.３，８.６Ｈｚ，１Ｈ），１２.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４８５.２；
を得た。
【０１３８】
実施例１５及び１６：Ｂ
３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル、及び３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化５６】
2009517383.tif 000059
メチルプロパルギルエーテル（０.２３４ｍＬ、２.７７ｍｍｏｌ）を、実施例１５及び１６：Ｃから得た粗製の３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０.５５３ｍｍｏｌ）及び無水のトルエン（８ｍＬ）を含む懸濁液に加えた。反応容器を密封し、室温で５分間撹拌し、次いで１３０℃で終夜（２０時間）撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製し、３−［（４−｛［５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル、及び３−［（４−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１６４ｍｇ）の混合物を得た。両化合物は、ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４３２.１を示した。
【０１３９】
実施例１５及び１６：Ｃ
３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化５７】
2009517383.tif 000060
抽出可能な水性処理液及び無水のＤＭＦ（１５ｍＬ）により、ブロモ中間体を単離する実施例１Ｄに記載された手順を用い、ナトリウムアジド（２４３ｍｇ、３.７４）を、粗製の３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（１.２７ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、混合物をトルエン及び水の間で分配した。水相を３回トルエンで抽出し、集めた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ＝２０／１）で分離し、粗製の３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル  （９３２ｍｇ、〜８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ３６２.１。
【０１４０】
実施例１７及び１８
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド、及びＮ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５８】
2009517383.tif 000061
実施例１５及び１６：Ａ〜Ｂと同様の手順を用い、３−ブチン−２−オール（０.２１７ｍＬ、２.７７ｍｍｏｌ）、及び実施例１５及び１６：Ｃから得られた粗製の３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０.５５３ｍｍｏｌ）より、Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（５８ｍｇ、粗製アジドから２２％）：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.５３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），１.６７−１.７６（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.９４（ｍ，２Ｈ），１.９７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.０２−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.４９−２.６０（ｍ，１Ｈ），３.３７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），４.７０−４.７６（ｍ，１Ｈ），６.１５（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ），６.２２（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄｄ，Ｊ＝４.４，８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５８−７.６３（ｍ，３Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１７−８.２１（ｍ，１Ｈ），８.２６（ｄｄ，Ｊ＝１.４，４.４Ｈｚ，１Ｈ），８.３８−８.４３（ｍ，１Ｈ），８.５２−８.５６（ｍ，１Ｈ），９.３４（ｄｄ，Ｊ＝１.２，８.７Ｈｚ，１Ｈ），１２.８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４８５.２；及び、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、粗製アジドから２８％）：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.５１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.６５−１.７６（ｍ，２Ｈ），１.８１−１.９３（ｍ，２Ｈ），２.０１−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.２２（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ），２.５０−２.６２（ｍ，１Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），３.４１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.９７−５.０４（ｍ，１Ｈ），５.９９（ｓ，２Ｈ），７.２８（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄｄ，Ｊ＝４.４，８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６１（ｍ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），８.００−８.０４（ｍ，１Ｈ），８.２７（ｄｄ，Ｊ＝１.２，４.４Ｈｚ，１Ｈ），８.３９−８.４５（ｍ，１Ｈ），８.５２−８.５６（ｍ，１Ｈ），９.３７（ｄｄ，Ｊ＝１.１，８.５Ｈｚ，１Ｈ），１２.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４８５.２；
を得た。
【０１４１】
実施例１９及び２０
３−［（４−｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、及び３−［（４−｛［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロブチル
メチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５９】
2009517383.tif 000062
実施例１５及び１６：Ａ〜Ｂと同様の手順を用い、実施例１５及び１６：Ｃから得られたプロピオルアミド（１９１ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ）及び粗製の３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０.５５３ｍｍｏｌ）を用いて、３−［（４−｛［５−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ、粗製アジドから１２％）：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６６−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.９３（ｍ，２Ｈ），２.０２−２.１１（ｍ，２Ｈ），２.４９−２.６０（ｍ，１Ｈ），３.３６（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ），３.３８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６５（ｂｒｓ，１Ｈ），５.９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６.４５（ｓ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄｄ，Ｊ＝４.５，８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６４（ｍ，２Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｄｄ，Ｊ＝１.５，４.５Ｈｚ，１Ｈ），８.３１−８.３５（ｍ，１Ｈ），８.３８−８.４１（ｍ，１Ｈ），８.５０−８.５３（ｍ，１Ｈ），９.３５（ｄｄ，Ｊ＝１.４，８.７Ｈｚ，１Ｈ），１２.８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４８４.１；及び、
３−［（４−｛［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ、粗製アジドから１２％）：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６８−１.７７（ｍ，２Ｈ），１.８３−１.９４（ｍ，２Ｈ），２.０２−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.５０−２.６１（ｍ，１Ｈ），３.３９（ｄ，Ｊ＝６.５，１Ｈ），３.４１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６.０４（ｓ，２Ｈ），６.９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄｄ，Ｊ＝４.６，８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.９５−８.００（ｍ，１Ｈ），８.２７（ｄｄ，Ｊ＝１.４，４.４Ｈｚ，１Ｈ），８.３８−８.４４（ｍ，１Ｈ），８.５５−８.５９（ｍ，１Ｈ），９.３６（ｄｄ，Ｊ＝１.４，８.５Ｈｚ，１Ｈ），１２.９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４８４.１；を得た。
【０１４２】
実施例２１
６−（アミノメチル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化６０】
2009517383.tif 000063
【０１４３】
実施例２１Ａ
６−（アミノメチル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2009517383.tif 000064
実施例２１Ｂから得た６−シアノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシアミドを、酢酸（２０ｍｌ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ  （７０ｍｇ）を触媒として、３時間室温で水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／３）及びＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＯＯＨ（１００／１５／０５）を用いた、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４３ｍｇ、５５％）、及びＮ−（シクロブチルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（２ｍｇ、３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１.９６（ｍ，４Ｈ），２.０−２.１３（ｍ，２Ｈ），２.５５−２.６８（ｍ，１Ｈ），３.３８（ｄ，Ｊ＝７.１８Ｈｚ，２Ｈ），３.９８（ｓ，２Ｈ），６.２１（ｓ，２Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６０−７.６９（ｍ，２Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８.２０−８.２７（ｍ，１Ｈ），８.４４−８.５０（ｍ，１Ｈ），９.２５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４７０.１３。
【０１４４】
実施例２１Ｂ
６−シアノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化６２】
2009517383.tif 000065
６−シアノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドを、実施例１Ｄ及び１Ｃに記載の手順（２１Ｃから得られたシクロブタンメチルアミンを用いて）に従い、収率９４％（３６２ｍｇ）で得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７２−１.８２（ｍ，２Ｈ），１.８９−２.０２（ｍ，２Ｈ），２.１０−２.１９（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.６８（ｍ，１Ｈ），３.４７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），６.１１（ｓ，２Ｈ），７.４４−７.４７（ｍ，２Ｈ），７.６２−７.６９（ｍ，２Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.８９−７.９３（ｍ，２Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），８.２０−８.２８（ｍ，１Ｈ），８.５８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），９.５８（ｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ，１Ｈ），１３.２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４６６.０５。
【０１４５】
実施例２１Ｃ
６−シアノ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化６３】
2009517383.tif 000066
実施例２１Ｄで製造した６−クロロ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（７５ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）2（６３ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（２４８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（３２８ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０  ｍｌ）中の混合物を、マイクロウエーブで、１６０℃で４０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をメタノール中に懸濁させ、還流下で加熱し、次いで室温まで放置して冷却した。結晶を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、溶離液としてジクロロメタンを用いた、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２５０ｍｇ、５１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３４６.０５。
【０１４６】
実施例２１Ｄ
６−クロロ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化６４】
2009517383.tif 000067
Goldbergら  [Besly; Goldberg; JCSOA9; J. Chem. Soc.; 2448, 2455]の手順により、６−クロロ−２−メチルピリジン−３−アミンから得られた、３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸を、実施例１Ｅに記載した手順を用いて、６−クロロ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチルに、収率６６％（１１.４２ｇ）で転換した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ３５５.１３。
【０１４７】
実施例２１Ｅ
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化６５】
2009517383.tif 000068
本化合物を、６−（アミノメチル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミドの合成からの副生成物（２ｍｇ、３％）（実施例２Ａを参照）として単離した。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.５８−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.８２−２.０（ｍ，２Ｈ），２.０２−２.２０（ｍ，２Ｈ），２.５１−２.６８（ｍ，１Ｈ），３.４０−３.４８（ｍ，２Ｈ），４.８１（ｓ，２Ｈ），６.０７（ｓ，２Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６５（ｍ，３Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９８−８.０５（ｍ，１Ｈ），８.２７−８.３７（ｍ，１Ｈ），８.５３−８.６０（ｍ，１Ｈ），９.４２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），１２.８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４７１.０９。
【０１４８】
実施例２２
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化６６】
2009517383.tif 000069
実施例２１Ａから得られた６−（アミノメチル）−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）及び無水のジクロロメタン（３ｍｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で３５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を加えた後、反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／５）を用いた、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４５ｍｇ、９７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６９−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.８３−１.９８（ｍ，２Ｈ），２.０２−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.５１−２.６８（ｍ，１Ｈ），２.９８（ｓ，３Ｈ），３.３８−３.４６（ｍ，２Ｈ），４.４９（ｓ，２Ｈ），５.４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６４（ｍ，２Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.９７−８.０４（ｍ，１Ｈ），８.５０−８.６２（ｍ，２Ｈ），９.３９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），１２.９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５４８。
【０１４９】
実施例２３
６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化６７】
2009517383.tif 000070
実施例２１から得た、６−シアノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２１ｍｇ、水（０.４ｍｌ）に溶解）のメタノール（３ｍｌ）中の混合物を、マイクロウエーブで、８０℃で７分間加熱した。溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調節した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和の水溶液）で洗浄し、乾燥し、減圧下で除去した。残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／２）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３１ｍｇ、４８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６３−１.９８（ｍ，４Ｈ），２.０２−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.５３−２.６３（ｍ，１Ｈ），３.３８−３.４３（ｍ
，２Ｈ），４.０（ｓ，３Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），７.３８−７.４２（ｍ，２Ｈ），７.５７−７.６３（ｍ，２Ｈ），７.７２（ｓ，１Ｈ），７.９（ｄ，１Ｈ），７.９６−８.０６（ｍ，１Ｈ），８.３（ｄ，１Ｈ），８.４５−８.５８（ｍ，２Ｈ），９.４５（ｄ，１Ｈ），１３.１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４９９。
【０１５０】
実施例２４
Ｎ2−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２，６−ジカルボキサミド
【化６８】
2009517383.tif 000071
実施例２１Ｂから得た６−シアノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（４５ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３７ｍｇ、水（０.８ｍｌ）に溶解）及びエタノール（２.７ｍｌ）の混合物を、マイクロウエーブで、８０℃で５分間加熱した。溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調節した。溶媒を減圧下で除去した。エタノール（１ｍｌ）及び水（１.５ｍｌ）を加えた。生成した沈殿物を集め、水、エタノール及びエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、標題の化合物（３３ｍｇ、７０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１.６４−１.７３（ｍ，２Ｈ），１.７４−１.８４（ｍ，２Ｈ），１.９１−２.０（ｍ，２Ｈ），２.４８−２.５８（ｍ，１Ｈ），３.３２−３.４２（ｍ，２Ｈ），６.２２（ｓ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.６４−７.７４（ｍ，３Ｈ），７.７８（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），８.２５（ｓ，１Ｈ），８.２７−８.３４（ｍ，２Ｈ），８.４２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.８０（ｓ，１Ｈ），９.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），９.７２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ），１３.２３（ｓ，１Ｈ）.ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４８４.０８。
【０１５１】
実施例２５
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化６９】
2009517383.tif 000072
【０１５２】
実施例２５Ａ
Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化７０】
2009517383.tif 000073
実施例２５Ｂで製造した６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸  （０.０３４ｇ、０.０６ｍｍｏｌ、１当量）及び１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドのクロロホルム（６ｍＬ）中の混合物に、オキサリルクロリド（０.０９３ｇ、０.７３ｍｍｏｌ、１１.１当量（ｅｑ））のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を加えた。カルボン酸が、完全にカルボニルクロリドに変化したことをＬＣ／ＭＳが示すまで、混合物を９０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０７７ｇ、０.５９ｍｍｏｌ、９.１当量）及びシクロブチルメチルアミン（０.０３１ｇ、０.３６ｍｍｏｌ、５.５当量）の無水アセトニトリル溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を逆相分取型ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥して標題の化合物（０.００７ｇ、１８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２２−１.４２（ｍ，２Ｈ），１.６１（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ），１.６７−１.８０（ｍ，３Ｈ），１.８３−１.９８（ｍ，４Ｈ），２.００−２.１４（ｍ，２Ｈ），２.５５（ｍ，１Ｈ），３.２７−３.４３（ｍ，４Ｈ），３.９７（ｍ，２Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），５.５９（ｂｒｓ，１Ｈ），６.０７（ｓ，２Ｈ），７.３４−７.４９（ｍ，３Ｈ），７.５６（ｍ，２Ｈ），７.６８（ｓ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｍ，１Ｈ），８.５５（ｍ，１Ｈ），１２.２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例２５Ｂ
６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸
【化７１】
2009517383.tif 000074
実施例２５Ｃで製造した６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル（０.０３５ｇ、０.０７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム（０.０１３ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ、８.２当量）の水溶液（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、
終夜室温で撹拌した。加水分解が完了したことをＬＣ／ＭＳが示した時、混合物を酢酸（０.１２９ｇ、２.２ｍｍｏｌ、３０当量）で中和した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を、更なる精製を行わず、直接次の工程で用いた。
【０１５４】
実施例２５Ｃ
６−メトキシ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル
【化７２】
2009517383.tif 000075
実施例２５Ｄで製造した５−クロロ−６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル（０.０６０ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１当量）及び（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（０.０６４ｇ、０.５６ｍｍｏｌ、４.２当量）の無水ジメチルホルミアミド（５ｍＬ）溶液を、出発物質が消費されたことをＬＣ／ＭＳが示すまで、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶液を逆相分取型ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥して、標題の化合物（０.０３５ｇ、５０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０.９０（ｄｔ，Ｊ＝９.５，１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.２７（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ），１.６４（ｍ，１Ｈ），２.７５（ｂｒｓ，２Ｈ），３.１２（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ），３.６９−３.７９（ｍ，２Ｈ），６.１７（ｓ，２Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.７０（ｍ，４Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ），８.２０（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ），８.２４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），１０.８４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例２５Ｄ
５−クロロ−６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］  アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル
【化７３】
2009517383.tif 000076
実施例２５Ｅで製造した５−クロロ−６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（０.２５８ｇ、０.６７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.１２３ｇ、０.６９ｍｍｏｌ、１.０当量）及び過酸化ベンゾイル（０.０１８ｇ、０.０７ｍｍｏｌ、０.１１当量）の四塩化炭素（１００ｍｌ）中の混合物を、ブロモ化が完了したことをＬＣ／ＭＳが示すまで、１時間還流した。反応混合物を５０℃に冷却し、１，２，３−トリアゾール（０.２４５ｇ、３.５５ｍｍｏｌ、５.３当量）を加えた。得られた混合物を、反応が完了したことをＬＣ／ＭＳが示すまで、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解した。ジメチルスルホキシド溶液を逆相分取型ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥して、標題の化合物（０.０６２ｇ、２１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３.８０（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｓ，３Ｈ），５.７２（ｓ，１Ｈ），６.１６（ｓ，２Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｍ，２Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｍ，２Ｈ），１１.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
実施例２５Ｅ
５−クロロ−６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
【化７４】
2009517383.tif 000077
実施例２５Ｆで製造した６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（０.３７５ｇ、１.０７ｍｍｏｌ、ｌ当量）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０.２４８ｇ、１.８６ｍｍｏｌ  １.７当量）の無水アセトニトリル（１８ｍＬ）中の混合物を、マイクロウエーブで、１２０℃で１０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質のメチルエステルが消費されたことを示した。溶液を逆相分取型ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥して、標題の化合物（０.３１８ｇ、７７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３.８４（ｓ，３Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），６.２０（ｓ，２Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｍ，２Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ），８.３０（ｍ，２Ｈ），８.４３（ｓ，１Ｈ），１１.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例２５Ｆ
６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
【化７５】
2009517383.tif 000078
実施例２５Ｇで製造した３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル（１.５６０ｇ、８.５２ｍｍｏｌ、１当量）、４−メチル−ナフタレン−１−カルボニルクロリド（１.８３０ｇ、８.９４ｍｍｏｌ、１.０５当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０.１１７ｇ、０.９５ｍｍｏｌ、０.１１当量）及び無水ピリジン（２.７１６ｇ、３４.３４ｍｍｏｌ、４.０３当量）の無水クロロホルム（１５０ｍＬ）溶液を、ＬＣ／ＭＳに従って出発物質が無くなっていることが判明するまで、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（１.８３２ｇ、６１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２.７２（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｍ，２Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１２（ｍ，１Ｈ），８.３１（ｍ，１Ｈ），８.４３（ｓ，１Ｈ），１１.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
実施例２５Ｇ
３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル
【化７６】
2009517383.tif 000079
実施例２５Ｈで製造した３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸（１.８２１ｇ、１０.７７ｍｍｏｌ、１当量）の無水１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン５ｍＬ（３.６３５ｇ、３５.９２ｍｍｏｌ、３.３４当量）を加えた。混合物に超音波をあてて、カルボン酸を完全にトリエチルアンモニウム塩に転換させた。反応混合物を氷水浴内で冷却し、クロロギ酸エチル（１.７２５ｇ、１５.９０ｍｍｏｌ、１.４８当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。反応混合物を、ＬＣ／ＭＳが出発物質が残留していないことを示すまで、継続して、更に２０分間撹拌した。混合物に無水メタノール（２０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン／水で２回抽出した。有機層を集め、水ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、固体を得た。固体を温メタノール中に溶解し、そして活性炭を加えて生成物を脱色した。濾過した後、若干黄色味を帯びた結晶性固体（１.５８４ｇ、８０％）を冷メタノール溶液から得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３.７７（ｓ，３Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），６.９２（ｓ，２Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
実施例２５Ｈ
３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸
【化７７】
2009517383.tif 000080
実施例２５Ｉで製造した６−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６.７５０ｇ、１９.１０ｍｍｏｌ、１当量）を、ナトリウムメトキシド（３.０９４ｇ、５７.２７ｍｍｏｌ、３当量）の３０％無水メタノール（８４ｍＬ）溶液に混合した。混合物を１３０℃で２０時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、水酸化ナトリウムの水溶液（１.１４５ｇ、２８.６４ｍｍｏｌ、１.５当量の水溶液（１５０ｍｌ））を加えた。混合物を反応が完了するまで２０時間還流した。次いで、反応混合物を放置して室温に戻し、微量の不溶性固体を濾別した。濾液を活性炭で脱色し、そして半分の体積になるまで蒸発させた。得られた溶液を、ｐＨ２〜３になるまで４Ｎの塩酸水溶液で中和した。室温で１時間放置した後、生成した固体を濾過し、冷水で２回濯ぎ、そして減圧下で乾燥し、固体（２.６５ｇ、８２％）を得た。これは、更なる精製をせずにメチル化用として使用した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３.８３（ｓ，３Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例２５Ｉ
６−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化７８】
2009517383.tif 000081
実施例２５Ｊで製造した３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（１１.４７６ｇ、４９.４５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ピリジン溶液（６０ｍＬ）に、３−クロロフェニルイソシアナート（８.８２ｇ、５７.４３ｍｍｏｌ、１.２当量）を加えた。混合物を１５０℃で４時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物にブラインを加えた。混合物をジクロロメタンで３回に分けて抽出した。有機相を集め、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で濯ぎ、そして減圧下で蒸発させた。得られた残留物を温酢酸エチルに溶解した。終夜放置した後、粗製の生成物を固体として得た。追加の生成物を母液から抽出した。このようにして、所望の生成物（８.０１２ｇ）を得た。３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸メチルの収率は、２工程で５７％であった。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.１９（ｄｔ，Ｊ＝２.０，４.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），８.６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例２５Ｊ
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル
【化７９】
2009517383.tif 000082
３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチル（６.３０ｇ、４１.１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（７.３２２ｇ、４１.１４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の混合物を、ＬＣ／ＭＳにより出発物質が残留していないことを確認するまで２時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物にイソプロパノールを加えた。濾過した後、粗製の生成物を固体として集めた。追加の生成物は、母液から集めることが出来た。このようにして、粗製の生成物（１２.１３６ｇ、１２７％）を得た。粗製の生成物は、更に精製せずに次の工程で用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３.８５（ｓ，３Ｈ），７.５５（ｂｒｓ，２Ｈ），８.４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
実施例２６
６−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸  シクロブチルメチル−アミド
【化８０】
2009517383.tif 000083
実施例４に記載された手順に従い、実施例３で製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（４４ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（２０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を用いて処理した後、標題の化合物（４７ｍｇ、９４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７０−２.０（ｍ，４Ｈ），２.０２−２.２０（ｍ，２Ｈ），２.５６−２.７２（ｍ，１Ｈ），３.３７−３−４４（ｍ，２Ｈ），３.５１−３.６７（ｍ，８Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），６.５０（ｓ，２Ｈ），７.０６（ｄ，１Ｈ），７.３９（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｄ，１Ｈ），７.５２−７.６４（ｍ，２Ｈ），７.６８（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，１Ｈ），７.９５−８.０４（ｍ，１Ｈ），８.４５（”ｔ”，１Ｈ），８.５０−８.５９（ｍ，１Ｈ），９.３９（ｄ，１Ｈ），１２.７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+５８４.０９。
【０１６３】
実施例２７
６−（ベンジルカルバモイル−メトキシ）−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
【化８１】
2009517383.tif 000084
実施例４に記載された手順に従い、実施例３で製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（４０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）、及びベンジルアミン（２５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を用い、シリカゲル上で、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／２.２５）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（２２ｍｇ、４７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７０−１８１（ｍ，２Ｈ），１.８２−２.０（ｍ，２Ｈ），２.０７−２.１６（ｍ，２Ｈ），２.５６−２.６４（ｍ，１Ｈ），３.４０（”ｔ”，２Ｈ），４.５２（ｄ，２Ｈ），４.８２（ｓ，２Ｈ），６.１０（ｓ，２Ｈ），６.６０（ｔ，１Ｈ），７.１１（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｄ，２Ｈ），７.２５−７.３４（ｍ，３Ｈ），７.４３（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｄ，１Ｈ），７.５９−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ），８.０−８.０６（ｍ，２Ｈ），８.５８（ｄ，１Ｈ），９.４２（ｄ，１Ｈ），１２.７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+６０４。
【０１６４】
実施例２８
｛６−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−５−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸２，２−ジメチルプロピルエステル
【化８２】
2009517383.tif 000085
実施例３で製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（４０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３  ｍｌ）中の混合物に、トリエチルアミン（３２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ネオペンチル（２４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で５０分間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。溶液をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／２）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（４２ｍｇ、９２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０.８４（ｓ，９Ｈ），１.７２−１.８４（ｍ，２Ｈ），１.８６−２.０（ｍ，２Ｈ），２.０９−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.５５−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.４１（”ｔ”，２Ｈ），３.８３（ｓ，２Ｈ），４.８３（ｓ，２Ｈ），６.０９（ｓ，２Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｄ，１Ｈ），７.５８−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.７１（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄ，１Ｈ），７.９０（ｔ，１Ｈ），８.０１−８.０５（ｍ，１Ｈ），８.５８−８.６０（ｍ，１Ｈ），９.４３（ｄ，１Ｈ），１２.７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+５８５.０８。
【０１６５】
実施例２９
｛６−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−５−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸イソプロピルエステル
【化８３】
2009517383.tif 000086
実施例２８に記載された手順に従い、実施例３で製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（４０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソプロピル（０.１２ｍｌ、１Ｍのトルエン溶液：０.１２ｍｍｏｌ）を用いて、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／２.０）を用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（４２ｍｇ、９２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２１（ｄ，６Ｈ），１.７２−１.８２（ｍ，２Ｈ），１.８５−２.０２（ｍ，２Ｈ），２.１０−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.５６−２.６６（ｍ，１Ｈ），３.４２（”ｔ”，２Ｈ），４.７７（ｓ，２Ｈ），５.０７−５.１６（ｍ，１Ｈ），６.０９（ｓ，２Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｄ，１Ｈ），７.５８−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，１Ｈ），７.９５（ｔ，１Ｈ），８.０−８.０５（ｍ，１Ｈ），８.５６−８.６０（ｍ，１Ｈ），９.４３（ｄ，１Ｈ），１２.７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５５７。
【０１６６】
実施例３０
６−ヒドロキシカルバモイルメトキシ−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
【化８４】
2009517383.tif 000087
実施例４に記載した手順に従い、実施例３で製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（４０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を用いて、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／５〜１００／１５）を用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（２５ｍｇ、６１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.６９−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.９５（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.６４（ｍ，１Ｈ），３.３６（ｄ，２Ｈ），４.８０（ｓ，２Ｈ），６.１２（ｓ，２Ｈ），７.１６（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｄ，１Ｈ），７.５６（ｓ，１Ｈ），７.５８−７.６３（ｍ，２Ｈ），７.７４（ｄ，２Ｈ），７.８４（ｄ，１Ｈ），８.０７−８.１２（ｍ，１Ｈ），８.４４−８.４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５３０.０２。
【０１６７】
実施例３１
６−（メトキシカルバモイル−メトキシ）−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸
シクロブチルメチル−アミド
【化８５】
2009517383.tif 000088
実施例４に記載された手順に従い、実施例３で製造した［（６−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］酢酸（４０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）及びメトキシアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を用いて処理した後、標題の化合物（４０ｍｇ、９４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７３−１.８２（ｍ，２Ｈ），１.８７−２.０（ｍ，２Ｈ），２.１−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.５８−２.６８（ｍ，１Ｈ），３.４５（”ｔ”，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），４.８１（ｓ，２Ｈ），６.１（ｓ，２Ｈ），７.１４（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｄ，１Ｈ），７.５９−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，１Ｈ），８.０−８.０８（ｍ，２Ｈ），８.５７（ｄ，１Ｈ），８.８１（ｂｒｓ，１Ｈ），９.４６（ｄ，１Ｈ），１２.７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５４４。
【０１６８】
実施例３２
｛５−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
【化８６】
2009517383.tif 000089
【０１６９】
実施例３２Ａ
｛５−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
【化８７】
2009517383.tif 000090
実施例１Ａに記載された方法に従い、６−ヒドロキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（実施例３２Ｂから得た）（１５０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、及びブロモ酢酸メチル（１６４ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を用いて、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／１）を用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（１１０ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４９２.０１。
【０１７０】
実施例３２Ｂ
６−ヒドロキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化８８】
2009517383.tif 000091
実施例２Ｂに記載された方法に従い、６−メトキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（実施例３２Ｃから得た）（６８５ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（１４.５ｇ、０.１２６ｍｏｌ）を用いて、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／２.５〜１００／５）を用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（４６０ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ４２０.０１。
【０１７１】
実施例３２Ｃ
６−メトキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸  （テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化８９】
2009517383.tif 000092
実施例２Ｃに記載された手順に従い、実施例１Ｅで製造した６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（５７０ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）、及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１.７５ｇ、１５.１９ｍｍｏｌ）を用いて処理した後、標題の化合物を（６９０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ５３４.０１。
【０１７２】
実施例３３
６−カルバモイルメトキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化９０】
2009517383.tif 000093
【０１７３】
実施例３３Ａ
６−カルバモイルメトキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化９１】
2009517383.tif 000094
実施例４に記載された手順に従い、｛５−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸（実施例３３Ｂから得た）（９２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５２ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を用いて処理した後、標題の化合物（８７ｍｇ、９５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３−１.４６（ｍ，２Ｈ），１.６−１.７２（ｍ，２Ｈ），１.７７−１.９３（ｍ，１Ｈ），２.７４（ｓ，３Ｈ），３.２９（”ｔ”，２Ｈ），３.３８（”ｔ”，２Ｈ），３.９１−４.０４（ｍ，２Ｈ），４.７４（ｓ，２Ｈ），５.５９（ｂｒｓ，１Ｈ），６.２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７.１２（ｄ，１Ｈ），７.３９（ｄ，１Ｈ），７.５３−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.７９（ｄ，１Ｈ），８.０−８.１６（ｍ，２Ｈ），８.５２−８.６０（ｍ，１Ｈ），９.４４（ｄ，１Ｈ），１２.５３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４７７.０２。
【０１７４】
実施例３３Ｂ
｛５−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸
【化９２】
2009517383.tif 000095
実施例３に記載された手順に従い、｛５−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例３２から得られた）（１１０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２７ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を用いて処理した後、標題の化合物（９４ｍｇ、８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ４８８.０２。
【０１７５】
実施例３４
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化９３】
2009517383.tif 000096
実施例１Ａに記載された手順に従い、６−ヒドロキシ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（実施例３２Ｂから得た）（１４８ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモエタノール（２２０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）を用いて、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／２）を用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（８４ｍｇ、５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３５−１.４５（ｍ，２Ｈ），１.６２−１.７０（ｍ，２Ｈ），１.８３−１.９２（ｍ，１Ｈ），２.７７（ｓ，３Ｈ），３.２（”ｔ”，２Ｈ），３.４（”ｔ”，２Ｈ），３.９７−４.０２（ｍ，２Ｈ），４.０３−４.０７（ｍ，２Ｈ），４.４２−４.４６（ｍ，２Ｈ），７.０９（ｄ，１Ｈ），７.４２（ｄ，１Ｈ），７.５７−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），８.０２−８.１０（ｍ，１Ｈ），８.２０（ｔ，１Ｈ），８.５７−８.６３（ｍ，１Ｈ），９.４０（ｄ，１Ｈ），１２.４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４６４。
【０１７６】
実施例３５
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−［（４−メトキシメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化９４】
2009517383.tif 000097
６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（実施例３４から得た）（８４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（１０ｍｌ）中の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（９ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、次いで濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍｌ）中に懸濁させ、ナトリウムチオメトキシド（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、４ＭのＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び酢酸アンモニウム緩衝液（２０／８０〜８０／２０）を溶離液として用いた分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（４ｍｇ、５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２５−１.４５（ｍ，２Ｈ），１.５５−１.７（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.９０（ｍ，１Ｈ），３.２７−３.３２（ｍ，２Ｈ），３.３３−４.０（ｍ，２Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），３.９４−４.０５（ｍ，４Ｈ），３.３９−４.４３（ｍ，２Ｈ），４.９５（ｓ，２Ｈ），７.０７（ｄ，１Ｈ），７.５５−７.６１（ｍ，３Ｈ），７.８４（ｄ，１Ｈ），８.１０−８.１４（ｍ，１Ｈ），８.１７（ｔ，１Ｈ），８.５１−８.５７（ｍ，１Ｈ），９.３８（ｄ，１Ｈ），１２.５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４９４.０２。
【０１７７】
実施例３６及び３７
６−メタンスルホニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド、及び６−メタンスルフィニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化９５】
2009517383.tif 000098
【０１７８】
実施例３６及び３７：Ａ
６−メタンスルホニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド、及び６−メタンスルフィニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化９６】
2009517383.tif 000099
３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（実施例３６及び３７：Ｂから得た）（０.５ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０.４６ｇ、３.３４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の混合物に、３−クロロ過安息香酸（０.３９ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）に溶解した）の溶液を滴下しながら加えた。反応混合物を室温で７０分間撹拌した。更に、３−クロロ過安息香酸（７０ｍｇ、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）に溶解した）を加え、反応混合物を更に２０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。水を加えた後、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／２.５）を溶離液として用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得た：
６−メタンスルホニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（１９１ｍｇ、３６％）：
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３０−１.４６（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.７０（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.９６（ｍ，１Ｈ），２.７７（ｓ，３Ｈ），３.１９（ｓ，３Ｈ），３.３０−３.４３（ｍ，４Ｈ），３.９３−４.０２（ｍ，２Ｈ），７.４４（ｄ，１Ｈ），７.５７−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.８３（ｄ，１Ｈ），８.０４−８.１２（ｍ，１Ｈ），８.２４−８.３４（ｍ，２Ｈ），８.５５−８.６３（ｍ，１Ｈ），９.６９（ｄ，１Ｈ），１３.０２（ｓ，１Ｈ）；及び、
６−メタンスルフィニル−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（３１２ｍｇ、６０％）：
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２４−１.４８（ｍ，２Ｈ），１.５８−１.７２（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.９６（ｍ，１Ｈ），２.７７（ｓ，３Ｈ），２.８５（ｓ，３Ｈ），３.２９−３.４３（ｍ，４Ｈ），３.９３−４.０３（ｍ，２Ｈ），７.４３（ｄ，１Ｈ），７.５６−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.８３（ｄ，１Ｈ），８.０４−８.１２（ｍ，１Ｈ），８.１６−８.２７（ｍ，２Ｈ），８.５５−８.６４（ｍ，１Ｈ），９.６９（ｄ，１Ｈ），１２.８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋４６６。
【０１７９】
実施例３６及び３７：Ｂ
３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化９７】
2009517383.tif 000100
実施例３６及び３７：Ｃから得た、６−クロロ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（１ｇ、２.２８ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（０.４８ｇ、６.８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の混合物を、マイクロウエーブで、１００℃で１５分間加熱した。水を室温で加えた。生成した沈澱物を集め、水で希釈し、風乾した。固体をエーテル中で懸濁させ、次いで濾過して取除き、減圧下で乾燥し、標題の化合物（０.９ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ４４９.９７。
【０１８０】
実施例３６及び３７：Ｃ
６−クロロ−３−［（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化９８】
2009517383.tif 000101
実施例２Ｃに記載された手順に従い、実施例２１Ｄで製造した６−クロロ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ、８.４６ｍｍｏｌ）、及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（４.８７ｇ、４２.２８ｍｍｏｌ）を用いて処理した後、標題の化合物（３.１４ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４３８。
【０１８１】
実施例３８
６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化９９】
2009517383.tif 000102
実施例１０Ｂで製造した６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（６２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロ−エトキシ）−エタノール（１１６ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（１７１ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、マイクロウエーブで、１２０℃で２.５時間加熱した。更に、２−（２−クロロ−エトキシ）−エタノール（８００ｍｇ）を加え、反応混合物を、マイクロウエーブで、１３０℃で４時間更に加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させ、次いでアセトニトリル及び酢酸アンモニウム緩衝液（２０／８０〜７０／３０）を溶離液として用いた分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（２８ｍｇ、３８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２２−１.４８（ｍ，２Ｈ），１.５８−１.７２（ｍ，２Ｈ），１.７６−１.９３（ｍ，１Ｈ），３.２５−３.４４（ｍ，４Ｈ），３.６６−３.８３（ｍ，４Ｈ），３.８８−４.０２（ｍ，４Ｈ），４.４２−４.５０（ｍ，２Ｈ），６.０７（ｓ，２Ｈ），７.０８（ｄ，１Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｄ，１Ｈ），７.５４−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，１Ｈ），８.０（ｄ，１Ｈ），８.２０（ｔ，１Ｈ），８.５４（ｄ，１Ｈ），９.３５（ｄ，１Ｈ），１２.５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５７５.１２。
【０１８２】
実施例３９
６−メトキシ−３−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１００】
2009517383.tif 000103
【０１８３】
実施例３９Ａ
６−メトキシ−３−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０１】
2009517383.tif 000104
実施例３９Ｂで製造した、３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３８.５ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１５.６ｍｇ、０.１６ｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を水及びＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、12+M Biotageカラムとトルエン／ＥｔＯＨ＝３０／１にＥｔ3Ｎ（１０％）を加えた溶離液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そしてその後、分取型ＨＰＬＣを用いて、６−メトキシ−３−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１.２ｍｇ、３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２０−１.４０（ｍ，４Ｈ），１.６０−１.６６（ｍ，１Ｈ），１.７７−１.８８（ｍ，２Ｈ），２.３０−２.６０（ｍ，１０Ｈ），３.２７−３.３９（ｍ，４Ｈ），３.９０−３.９８（ｍ，６Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），７.４７−７.５５（ｍ，３Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），８.２１−８.２７（ｍ，１Ｈ），８.３０−８.３４（ｍ，１Ｈ），８.４７−８.５２（ｍ，１Ｈ），８.３３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５３２.０９。
【０１８４】
実施例３９Ｂ
３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０２】
2009517383.tif 000105
実施例３９Ｃで製造した３−｛［４−（メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１４４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（７ｍｌ）中の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（８ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１.５時間還流した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をＤＣＭに溶解し、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１を用い、シリカのパッドを通して濾過し、３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１４３ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-  ５１１.７６。
【０１８５】
実施例３９Ｃ
３−｛［４−（メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０３】
2009517383.tif 000106
実施例１Ｅで製造した６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１.０ｇ、２.８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物に、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１.３１ｇ、１１.４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を１ＭのＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、12+M Biotageカラムとヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１の溶離液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３−｛［４−（メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１.２ｇ、９７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３０−１.４１（ｍ，３Ｈ），１.６０−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.７５−１.８８（ｍ，２Ｈ），２.７１（ｓ，３Ｈ），３.２６−３.４０（ｍ，４Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），７.００（ｄ，１Ｈ），７.３６（ｄ，１Ｈ），７.５２−７.５６（ｍ，２Ｈ），７.７６（ｄ，１Ｈ），８.００−８.０５（ｍ，１Ｈ），８.２０−８.２５（ｍ，１Ｈ），８.５３−８.５８（ｍ，１Ｈ），９.３３（ｓ，１Ｈ），１２.４３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４３４.０５。
【０１８６】
実施例４０
６−メトキシ−３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０４】
2009517383.tif 000107
【０１８７】
実施例４０Ａ
６−メトキシ−３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０５】
2009517383.tif 000108
実施例３９Ｂで製造した３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３８.５ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１３.６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に加え、反応溶液を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を水及びＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を12+M Biotageカラムとトルエン／ＥｔＯＨ＝２０／１の溶離液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−メトキシ−３−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３４.５ｍｇ、８９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０.９７−１.０４（ｍ，１Ｈ），１.３２−１.４４（ｍ，３Ｈ），１.７１−１.７８（ｍ，２Ｈ），１.９５−２.０７（ｍ，１Ｈ），２.６６（ｂｒｓ，３Ｈ），３.３６−３.４５（ｍ，３Ｈ），３.６０（ｓ，３Ｈ），３.７４−３.７９（ｍ，３Ｈ），３.９５−４.０１（ｍ，２Ｈ），４.１４（ｓ，１Ｈ），４.１６（ｓ，２Ｈ），７.３６（ｄ，１Ｈ），７.７６−７.８２（ｍ，２Ｈ），８.０６（ｄ，１Ｈ），８.６０−８.７０（ｍ，２Ｈ），９.２２−９.２９（ｍ，１Ｈ），９.４４（ｄ，１Ｈ），１２.９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５１９.０６。
【０１８８】
実施例４１
６−［（エチルアミノ）スルホニル］−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０６】
2009517383.tif 000109
【０１８９】
実施例４１Ａ
６−［（エチルアミノ）スルホニル］−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド
【化１０７】
2009517383.tif 000110
実施例４１Ｂで製造した、６−（ベンジルチオ）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（４３ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液、水（０.１６ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（２０μｌ）  を０℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム（５％、２０μｌ）を溶液に滴下しながら加えた。反応溶液を０℃で４０分間撹拌し、対応するスルホニルクロリドを得た。得られた混合物を、相分離器を通して、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に過剰のエチルアミンを含む反応フラスコに濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、６−［（エチルアミノ）スルホニル］−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３.７ｍｇ、９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.１３（ｔ，３Ｈ），１.２９−１.４０（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.６５（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.９０（ｍ，１），３.０８−３.１７（ｍ，２Ｈ），３.２８−３.３８（ｍ，３Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），３.９１−３.９８（ｍ，２Ｈ），４.７８−４.８２（ｍ，１Ｈ），４.９４（ｓ，２Ｈ），７.５６−７.６２（ｍ，３Ｈ），７.８６（ｄ，１Ｈ），８.３６−８.８.４１（ｍ，２Ｈ），８.５２−８.５５（ｍ，１Ｈ），９.６１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５４１.１４。
【０１９０】
実施例４１Ｂ
６−（ベンジルチオ）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０８】
2009517383.tif 000111
ＮａＨ（７１.５ｍｇ、２.９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液及びベンジルメルカプタン（３７０ｍｇ、２.９８ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。滴下を終えた後、実施例４１Ｃで製造した、６−クロロ−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（４６５ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、溶液を相分離器を通して濾過し、減圧下で濃縮し、分取型ＨＰＬＣで精製して、６−（ベンジルチオ）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３３５ｍｇ、６１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.１９−１.３０（ｍ，３Ｈ），１.６０−１.７５（ｍ，１Ｈ），３.１５（ｔ，２Ｈ），３.２５−３.３９（ｍ，３Ｈ），３.４５（ｓ，３Ｈ），３.８７−３.９５（ｍ，２Ｈ），４.３５（ｓ，２Ｈ），４.９２（ｓ，２Ｈ），７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ），７.２９−７.３４（ｍ，２Ｈ），７.３８−７.４３（ｍ，３Ｈ），７.５４−５７（ｍ，３Ｈ），７.８０（ｓ，１Ｈ），７.９６−８.０２（ｍ，１Ｈ），８.０８−８.１３（ｍ，１Ｈ），８.４７−８.５４（ｍ，１Ｈ），９.２４（ｄ，１Ｈ），１２.５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-５５４.０４。
【０１９１】
実施例４１Ｃ
６−クロロ−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０９】
2009517383.tif 000112
実施例４１Ｄで製造した３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１.２７ｇ、２.４７ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド溶液を、室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ及び水で希釈し、有機相を乾燥し、濃縮し、そして25+M Biotageカラムとトルエン／ＥｔＯＡｃ＝９／１の溶離液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−クロロ−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（０.４７ｇ、４０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２９−１.４１（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.６７（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.９０（ｍ，１Ｈ），３.２５−３.３９（ｍ，４Ｈ），３.４６（ｓ，３Ｈ），３.９２−３.９９（ｍ，２Ｈ），４.９４（ｓ，３Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.５５−７.６０（ｍ，３Ｈ），７.８３（ｄ，１Ｈ），８.０９−８.１４（ｍ，１Ｈ），８.２１−８.２７（ｍ，１Ｈ），８.４６−８.５４（ｍ，１Ｈ），８.４９−８.５５（ｍ，１Ｈ），９.４２（ｄ，１Ｈ），１２.６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４６８.２１。
【０１９２】
実施例４１Ｄ
３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１０】
2009517383.tif 000113
３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドを、実施例３９Ｂと同様の方法で、収率１００％で製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５１８.００。
【０１９３】
実施例４１Ｅ
６−クロロ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１１】
2009517383.tif 000114
６−クロロ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチルを実施例２１Ｄと同様の方法で製造し、そして６−クロロ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドも実施例３９Ｃと同様の方法で製造した。粗製の生成物を、Biotageカラムとヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１の溶離液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、収率９３％を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２９−１.４１（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.６６（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.９０（ｍ，１Ｈ），２.７３（ｓ，３Ｈ），３.２６−３.４０（ｍ，４Ｈ），３.９２−３.９９（ｍ，２Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.５４−７.５９（ｍ，１Ｈ），７.７８（ｄ，２Ｈ），８.０２−８.０７（ｍ，１Ｈ），８.２０−８.２７（ｍ，１Ｈ），８.５１−８.５７（ｍ，１Ｈ），９.４１（ｄ，１Ｈ），１２.６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４３８.０７。
【０１９４】
実施例４２及び４３
６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド及び６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１２】
2009517383.tif 000115
【０１９５】
実施例４２及び４３：Ａ
６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、及び６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１３】
2009517383.tif 000116
実施例４１Ｂで製造した、６−（ベンジルチオ）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１２４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（５８ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を、０℃で、滴下しながら加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を加え、溶液を相分離器を通して濾過し、減圧下で濃縮し、分取型ＨＰＬＣで精製し、６−（ベンジルスルフィニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（６５ｍｇ、５１％）、及び６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、１２％）を得た。
６−（ベンジルスルフィニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２７−１.４０（ｍ，３Ｈ），１.５８−１.６２（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.８６（ｍ，１Ｈ），３.１３−３.２１（ｍ，１Ｈ），３.３０−３.４０（ｍ，３Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），３.９２−４.００（ｍ，２Ｈ），４.１４−４.２４（ｍ，２Ｈ），４.９３（ｓ，３Ｈ），６.９７−７.０２.（ｍ，２Ｈ），７.２５−７.３０（ｍ，３Ｈ），７.５５−７.６１（ｍ，３Ｈ），７.８４（ｄｄ，２Ｈ），７.９９−８.０５（ｍ，１Ｈ），８.０９−８.１４（ｍ，１Ｈ），８.５１−８.５７（ｍ，１Ｈ），９.９５（ｄ，１Ｈ），１２.８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５７２.３３；及び、
６−（ベンジルスルホニル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２８−１.４０（ｍ，３Ｈ），１.５８−１.６２（ｍ，１Ｈ），１.８７−１.８９（ｍ，１Ｈ），３.２５−３.４０（ｍ，４Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），３.９２−３.９９（ｍ，２Ｈ），４.４９（ｓ，２Ｈ），４.９４（ｓ，２Ｈ），７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ），７.２５−７.３５（ｍ，３Ｈ），７.５５−７.６３（ｍ，３Ｈ），７.９０（ｄｄ，２Ｈ），８，０９−８.１８（ｍ，２Ｈ），８.５０−８.５６（ｍ，１Ｈ），９.５１（ｄ，２Ｈ），１３.０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５８８.３４。
【０１９６】
実施例４４
６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−イル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸
【化１１４】
2009517383.tif 000117
【０１９７】
実施例４４Ａ
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−イル
【化１１５】
2009517383.tif 000118
炭酸銀（３０ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）を、実施例４４Ｂで製造した６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に加え、そして混合物を５分間撹拌した。次いで、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（１８ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２.５時間還流した。反応溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１／１、１０ｍｌ）の混合物を加えてクエンチし、固体物質を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液及び飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製し、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−イル（２０ｍｇ、定量的）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３３−１.４０（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.６４（ｍ，２Ｈ），１.８０−１.８８（ｍ，１Ｈ），２.８９−２.９７（ｍ，２Ｈ），３.３１−３.３９（ｍ，４Ｈ），３.６８−３.７２（ｍ，２Ｈ），３.９５−３.９９（ｍ，２Ｈ），６.０９（ｓ，２Ｈ），７.４１（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｓ，１Ｈ），７.６０−７.６５（ｍ，２Ｈ），７.７１（ｓ，１Ｈ），７.７９（ｂｒｔ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ），８.０３−８.０５（ｍ，１Ｈ），８.６１−８.６３（ｍ，１Ｈ），８.６９（ｓ，１Ｈ），１２.６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+６４８.０。
【０１９８】
実施例４４Ｂ
６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１６】
2009517383.tif 000119
実施例４４Ｃで製造した、６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド（１４２ｍｇ、０.２８３ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（２.７８ｇ、２４.１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２.５時間加熱した。室温で水を加え、生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥した。濾液を４℃で終夜冷却し、更に生成した沈澱物を集め、水で洗浄し、乾燥した。集めた沈殿物を逆相ＨＰＬＣ（２０→１００％ＭｅＣＮ／０.１ＭのＮＨ4ＯＡｃ水溶液）で精製し、６−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４８８.０。
【０１９９】
実施例４４Ｃ
６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド
【化１１７】
2009517383.tif 000120
実施例４４Ｄで製造した６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル（１８５ｍｇ、０.２９５ｍｍｏｌ）及び１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（２５８ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）の対応するＴＦＡ塩のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、１２０℃で終夜（１４時間）加熱した。更に１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で更に１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（３０→１００％ＭｅＣＮ／０.１ＭのＮＨ4ＯＡｃ水溶液）で精製し、６−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド（１５８ｍｇ、定量的）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３０−１.４１（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.６５（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.８９（ｍ，１Ｈ），３.２９−３.３９（ｍ，４Ｈ），３.９３−４.００（ｍ，２Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），６.０５（ｓ，２Ｈ），７.３７（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），７.５４−７.６１（ｍ，２Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄ，１Ｈ），７.９４−８.００（ｍ，２Ｈ９，８.４４（ｓ，１Ｈ），８.５９−８.６３（ｍ，１Ｈ），１２.１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５０２.０。
【０２００】
実施例４４Ｄ
６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル
【化１１８】
2009517383.tif 000121
Ｎ−ブロモスクシンイミン（４５６ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（６１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を、実施例２５Ｆ又は実施例４４Ｅで製造した６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチルの、ＣＣｌ4（６０ｍｌ）中の温（〜７７℃）懸濁液に加えた。反応混合物を２.５時間還流した。追加の過酸化ベンゾイル（触媒量、スパチュラの先端量）を加え、反応混合物を還流下で更に１２時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水及び飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させ、粗製のベンジルブロミド（１.１４ｇ）を得た。アセトニトリル（５０ｍｌ）に還流下で溶解したこの粗製のベンジルブロミド（１.１３ｇ）に、１，２，３−トリアゾール（０.４８７ｍｌ、８.４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で終夜（１６時間）加熱した。次いで、溶液を減圧下で蒸発させ、そして残留物を逆相ＨＰＬＣ（３０→１００％ＭｅＣＮ／０.１ＭのＮＨ4ＯＡｃ水溶液；次いで、３０→１００％ＭｅＣＮ／０.１５％ＴＦＡ水溶液）で精製し、６−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチルを、その対応するＴＦＡ塩（８８ｍｇ：純品；３３３ｍｇ：若干不純物あり；全収率：〜３９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ４１８.９。
【０２０１】
実施例４４Ｅ
６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン
酸メチル
【化１１９】
2009517383.tif 000122
４−メチル−１−ナフトイルクロリド（３.３７ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）の  ＣＨＣｌ3（６ｍｌ）溶液を、実施例２５Ｇで得た３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル（６０４ｍｇ、３.３０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０.３３ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）中の混合物に加えた。得られた反応混合物を、５０℃で終夜（１４時間）撹拌した。ＮａＨＣＯ3（固体）（１.３９ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）を加え、ガスの発生が止んだ後、反応混合物を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2及び水の間で分配し、次いで有機相を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＨ＝３０／１）で精製し、ジアシル化ピラジン誘導体（１.４８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ５１９.９。
このジアシル化ピラジン誘導体を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及び２−プロパノールに〜１００℃で溶解した。ヒドラジン・一水和物（０.１３８ｍｌ、２.８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間還流した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＨ＝１５／１）で精製し、６−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（４６１ｍｇ、全収率：７６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+  ３５２.１。
【０２０２】
実施例４５及び４６
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２０】
2009517383.tif 000123
実施例１５及び１６：Ａ〜Ｂに類似の手順を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（０.２９８ｍｌ、２.７７ｍｍｏｌ）及び実施例１５及び１６Ｃで得た、粗製の３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０.５５３ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（４１ｍｇ、粗製アジドから１５％）：
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：１.７３−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.８４−１.９５（ｍ，２Ｈ），２.２０（ｓ，６Ｈ），２.５５−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.３７−３.４１（ｍ，２Ｈ），３.４７（ｓ，２Ｈ），６.２０（ｓ，２Ｈ），７.２３（ｄ，１Ｈ），７.６３−７.７３（ｍ，４Ｈ），７.８６（ｄ，１Ｈ），８.３３−８.３７（ｍ，１Ｈ），８.５３（ｄ，１Ｈ），８.６１（ｂｒｓ，１Ｈ），９.３３（ｄ，１Ｈ），１３.００（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４９８.１；及び、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、粗製アジドから１８％）：
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：１.６８−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.８１−１.９０（ｍ，２Ｈ），１.９８−２.０６（ｍ，２Ｈ，２.１８（ｓ，６Ｈ），３.３３−３.３７（ｍ，２Ｈ），３.５６（ｓ，２Ｈ），６.０８（ｓ，２Ｈ），７.４３（ｄ，１Ｈ），７.５９−７.６９（ｍ，４Ｈ），７.８６（ｄ，１Ｈ），８.１７−８.２１（ｍ，１Ｈ），８.３２（ｄｄ，１Ｈ），８.４７−８.５１（ｍ，１Ｈ），８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ），９.２９（ｄｄ，１Ｈ），１２.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４９８.１
を得た。
【０２０３】
実施例４７
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２１】
2009517383.tif 000124
実施例１５及び１６：Ａ〜Ｂに類似の手順を用いて、過剰の３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン（〜１ｍｌ、−７８℃で濃縮した）、及び実施例１５及び１６Ｃで得た３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（１１９ｍｇ、０.３２９ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、粗製アジドから１２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６８−１.７７（ｍ，２Ｈ），１.８３−１.９４（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.５０−２.６２（ｍ，１Ｈ），３.３７−３.４２（ｍ，２Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），７.４９−７.５４（ｍ，２Ｈ），７.５７−７.６４（ｍ，３Ｈ），７.８８（ｄ，１Ｈ），７.９３−７.９８（ｍ，１Ｈ），８.２８（ｄ，１Ｈ），８.４０−８.４８（ｍ，１Ｈ），８.５３−８.５７（ｍ，１Ｈ），９.３６（ｄ，１Ｈ），１２.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５０９.０。
【０２０４】
実施例４８及び４９
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２２】
2009517383.tif 000125
実施例１５及び１６：Ａ〜Ｂに類似の手順を用いて、Matthews［Matthews; McCarthy; J. Org. Chem.; 1990, 55, 2973-2975］らの手順から得た、１−フルオロビニルフェニルスルホン（２３５ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）、及び実施例１５及び１６：Ｃから得た粗製の３−｛［４−（アジドメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（２２８ｍｇ、０.６３１ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、粗製アミドから２０％）：
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.７３−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.８７−１.９９（ｍ，２Ｈ），２.０８−２.１５（ｍ，２Ｈ），２.５６−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.４３−３.４６（ｍ，２Ｈ），６.３０（ｄ，１Ｈ），６.３７（ｂｒｓ，２Ｈ），７.１４−７.１７（ｍ，２Ｈ），７.３８（ｄ，１Ｈ），７.４１−７.４５（ｍ，１Ｈ），７.４５−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｄｄ，１Ｈ），７.６６−７.７２（ｍ，２Ｈ），８.０４−８.０６（ｍ，１Ｈ），８.３１（ｄｄ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.４３−８.４７（ｍ，１Ｈ），８.５５−８.５８（ｍ，１Ｈ），９.３９（ｄｄ，１Ｈ），１２.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５８１.０；及び、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（３９ｍｇ、粗製アジドから１１％）：
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６９−１.７７（ｍ，２Ｈ），１.８４−１.９６（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.５２−２.６１（ｍ，１Ｈ），３.３９−３.４３（ｍ，２Ｈ），６.０２（ｓ，２Ｈ），７.４８−７.５４（ｍ，３Ｈ），７.５５−７.６３（ｍ，３Ｈ），７.８７−７.９２（ｍ，２Ｈ），８.０１−８.０４（ｍ，２Ｈ），８.２９（ｄｄ，１Ｈ），８.４１−８.４６（ｍ，１Ｈ），８.５７（ｄ，１Ｈ），９.３７（ｄｄ，１Ｈ），１２.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+５８１.０；
を得た。
【０２０５】
実施例５０
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２３】
2009517383.tif 000126
本化合物は、Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド及びＮ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成（実施例４７及び４８を参照）からの副生成物（２ｍｇ、粗製アジドから０.７％  ）として単離された。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６４−１.７２（ｍ，２Ｈ），１.７９−１.９１（ｍ，２Ｈ），２.００−２.０８（ｍ，２Ｈ），２.４７−２.５６（ｍ，１Ｈ），３.３３−３.３７（ｍ，２Ｈ），５.９１（ｓ，２Ｈ），６.９９（ｄ，１Ｈ），７.４４（ｄ，１Ｈ），７.４７（ｄｄ，１Ｈ），７.５２−７.５８（ｍ，２Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），７.９２−７.９５（ｍ，１Ｈ），８.２４（ｄｄ，１Ｈ），８.３７−８.４２（ｍ，１Ｈ），８.４８−８.５１（ｍ，１Ｈ），９.３２（ｄｄ，１Ｈ），１２.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+４５９.０。
【０２０６】
実施例５１
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１２４】
2009517383.tif 000127
【０２０７】
実施例５１Ａ
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１２５】
2009517383.tif 000128
標題の化合物を、実施例５１Ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドに、一般的手順３を適用して製造した。１Ｈ−インドール−３−カルボン酸クロリドを、一般的手順２に従って生成した。反応混合物に水性処理（ＮａＨＣＯ3）を行い、有機層を分離し、乾燥した。M粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／２）の溶離液を用いたシリカゲルベースのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（９３％）を無色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１.７５−１.８６（ｍ，２Ｈ），１.８９−２.００（ｍ，２Ｈ），２.１０−２.１９（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.７０（ｍ，１Ｈ），３.４７−３.５３（ｍ，２Ｈ），３.８６（ｓ，１Ｈ），７.２８−７.３６（ｍ，４Ｈ），７.４２（ｄ，１Ｈ），７.８３（ｓ，３Ｈ），８.１７（ｄｄ，１Ｈ），８.４１−８.５０（ｍ，２Ｈ），９.３１（ｄｄ，１Ｈ），１２.７１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０８】
実施例５１Ｂ
３−アミノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド  
【化１２６】
2009517383.tif 000129
標題の化合物を、３−アミノピリジン−２−カルボン酸に一般的手順５を適用して製造した。反応混合物に水性処理（ＮａＨＣＯ3）を行い、有機層を分離し、乾燥した。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１の溶離液を用いたシリカゲルベースのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１.７１（ｍ，２Ｈ），１.８６−１.９６（ｍ，２Ｈ），２.０６−２.１５（ｍ，２Ｈ），２.５３−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.４１−３.４６（ｍ，２Ｈ），５.９５（ｂｓ，２Ｈ），６.９８（ｄ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，１Ｈ），７.８５（ｄ，１Ｈ），８.０９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
実施例５２
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化１２７】
2009517383.tif 000130
標題の化合物を、３−アミノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドに対して一般的手順３を適用することにより製造した。酸クロリドは、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から出発して、一般的手順２に従って製造した。反応溶液に水性処理（ＮａＨＣＯ3）を行い、シリカゲルベースのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／２）で精製し、標題の化合物（３９％）を無色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１.７４−１.８７（ｍ，２Ｈ），１.８９−１.９９（ｍ，２Ｈ），２.１０−２.２０（ｍ，２Ｈ），２.５８−２.７２（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｓ，３Ｈ），７.１４−７.１９（ｍ，１Ｈ），７.３２−７.４７（ｍ，４Ｈ），７.７４（ｄ，１Ｈ），８.２３（ｄｄ，１Ｈ），８.４７（ｂｓ，１Ｈ），９.２３（ｄｄ，１Ｈ），１３.１５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３６３.１；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）-３６１.０。
【０２１０】
実施例５３
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１２８】
2009517383.tif 000131
標題の化合物を、３−アミノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドに対して一般的手順３を適用して製造した。酸クロリドは、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と、それに続く一般的手順２から製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／水、緩衝液としてＣＨ3ＣＯＯＨ）を操作して行われた。標題の化合物を含む画分は減圧下で蒸発させ、そして残留した水相をＮａＨＣＯ3（固体）で塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、標題の化合物（２３％）を無色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１.７４−１.８５（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ），２.０９−２.１９（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.６９（ｍ，１Ｈ），３.４８−３.５２（ｍ，２Ｈ），７.２７−７.３３（ｍ，２Ｈ），７.４０−７.４７（ｍ，２Ｈ），８.００（ｄ，１Ｈ），８.１９（ｄｄ，１Ｈ），８.４１−８.４５（ｍ，１Ｈ），８.５０（ｂｓ，１Ｈ），８.７８（ｂｓ，１Ｈ），９.３２（ｄｄ，１Ｈ），１２.８２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３４９.１；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）-３４７.０。
【０２１１】
実施例５４
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝キノリン−４−カルボキサミド
【化１２９】
2009517383.tif 000132
【０２１２】
実施例５４Ａ
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝キノリン−４−カルボキサミド
【化１３０】
2009517383.tif 000133
標題の化合物を、実施例５４Ｂから得た５−メトキシ−２−［（キノリン−４−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチルに対して、一般的手順４を適用し、そしてシクロブチルメチルアミンを用いて製造した。反応混合物を直接、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／４→１／１）を溶離液として用いる、シリカゲルベースのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（８０％）を無色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１.６９−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.８５−１.９８（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.１５（ｍ，２Ｈ），２.５２−２.６５（ｍ，１Ｈ），３.３９−３.４５（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），７.０３（ｄ，１Ｈ），７.５９−７.６５（ｍ，１Ｈ），７.７１（ｄ，１Ｈ），７.７４−７.８０（ｍ，１Ｈ），８.１２−８.２０（ｍ，２Ｈ），８.４７（ｄ，１Ｈ），９.０４（ｄ，１Ｈ），９.３０（ｄ，１Ｈ），１２.８２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３９１.２；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）-３８９.１。
【０２１３】
実施例５４Ｂ
５−メトキシ−２−［（キノリン−４−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル
【化１３１】
2009517383.tif 000134
標題の化合物を、実施例１Ｅからの３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸に一般的手順６ｂを適用することにより得られた３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルに対して一般的手順３を適用することにより製造した。酸クロリドを、キノリン−４−カルボン酸に一般的手順２を適用することにより製造した。反応混合物に水性処理（ＮａＨＣＯ3）を行い、有機相を分離し、乾燥した。粗製の生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（１／０→４／１）を溶離液として用いる、シリカゲルベースのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３９％）を無色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３.９６（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｓ，３Ｈ），７.１０（ｄ，１Ｈ），７.６５（ｄｄｄ，１Ｈ），７.６９（ｄ，１Ｈ），７.８０（ｄｄｄ，１Ｈ），８.２０（ｄ，１Ｈ），８.４５（ｄ，１Ｈ），９.０７（ｄ，１Ｈ），９.２５（ｄ，１Ｈ），１１.５５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３３８.１。
【０２１４】
実施例５５
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３２】
2009517383.tif 000135
【０２１５】
実施例５５Ａ
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３３】
2009517383.tif 000136
標題の化合物を、６−メトキシ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（実施例５５Ｂから得た）に対して一般的手順４を適用し、そしてシクロブチルメチルアミンを用いることにより製造した。９０℃で６時間加熱した後、再度反応混合物をマイクロウエーブ照射を用いて１５０℃で３０分間加熱した。シリカゲルベースでのクロマトグラフィーによる精製を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２／３）の無勾配系で行い、標題の化合物（１２％）を無色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１.７５−１.８６（ｍ，２Ｈ），１.９０−２.０１（ｍ，２Ｈ），２.０９−２.１９（ｍ，２Ｈ），２.５９−２.７０（ｍ，１Ｈ），３.５１−３.５７（ｍ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），４.２２（ｓ，３Ｈ），６.９７（ｄ，１Ｈ），７.２９−７.３４（ｍ，１Ｈ），７.４３−７.４６（ｍ，２Ｈ），８.１６（ｂｓ，１Ｈ），８.４１（ｄ，１Ｈ），９.３２（ｄ，１Ｈ），１３.０７（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+３９４.２；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ−Ｈ）-３９２.１。
【０２１６】
実施例５５Ｂ
６−メトキシ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル
【化１３４】
2009517383.tif 000137
標題の化合物を、実施例１Ｅからの３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸に対して、一般的手順６ｂを適用することにより得た、３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチルに対して一般的手順３を適用することにより製造した。酸クロリドは、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸に対して、一般的手順２を適用することにより製造した。反応溶液を水性処理（ＮａＨＣＯ3）し、精製をシリカゲルベースでのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ＝１／０→４／１）を用いて行い、標題の化合物（６７％）を無色の固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３.９９（ｓ，３Ｈ），４.０６（ｓ，３Ｈ），４.２２（ｓ，３Ｈ），７.０４（ｄ，１Ｈ），７.３１−７.３６（ｍ，１Ｈ），７.４５−７.４８（ｍ，２Ｈ），８.４１（ｄ，１Ｈ），９.２７（ｄ，１Ｈ），１２.０６（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３４１.１。
【０２１７】
実施例５６
３−［（１−ベンゾチエン−３−イル−カルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３５】
2009517383.tif 000138
【０２１８】
実施例５６Ａ
３−［（１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３６】
2009517383.tif 000139
一般的手順６に従い、ベンゾチオフェン−３−カルボン酸クロリド（ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から一般的手順２を用いて製造した）、及び実施例５６Ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（７４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を用い、精製後、標題の化合物（１０２ｍｇ、収率８６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.２７−１.４１（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｂｄ，２Ｈ），１.８６−１.９８（ｍ，１Ｈ），３.３１（ｄ，２Ｈ），３.３８（ｄｄ，２Ｈ），３.９３（ｄｄ，２Ｈ），７.３９−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｄｄ，１Ｈ），７.９５（ｄ，１Ｈ），８.３１（ｄｄ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ），８.５８（ｄ，１Ｈ），９.１８（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+：３９６。
【０２１９】
実施例５６Ｂ
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３７】
2009517383.tif 000140
一般的手順５に従い、３−アミノピリジン−２−カルボン酸（６.７ｇ、４８.６ｍｍｏｌ）及び１−（４−テトラヒドロピラニル）−メチルアミン（５.６ｇ、４８.６ｍｍｏｌ）を用い、ヘキサンからの再結晶後、標題の化合物（７.４ｇ、収率６５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.２９−１.４２（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｂｄ，２Ｈ），１.７５−１.８９（ｍ，１Ｈ），３.２８（ｔ，２Ｈ），３.３４（ｄｄ，２Ｈ），３.９５（ｄｄ，２Ｈ），５.９４（ｂｓ，２Ｈ），６.９６（ｄ，１Ｈ），７.１１（ｄｄ，１Ｈ），７.８０（ｄ，１Ｈ），８.２０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+：２３６。
【０２２０】
実施例５７
３−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３８】
2009517383.tif 000141
一般的手順６に従い、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸クロリド（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から一般的手順２を用いて製造した）、及び実施例５６Ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（７４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を用い、精製後、標題の化合物（５７ｍｇ、収率４８.５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.２１−１.３４（ｍ，２Ｈ），１.６０（ｂｄ，２Ｈ），１.７７−１.８８（ｍ，１Ｈ  水ピークの後に、部分的に隠れている），２.７２−２.８３（ｍ，４Ｈ），２.９０（ｂｔ，２Ｈ），３.００（ｂｔ，２Ｈ），３.２１（ｄ，２Ｈ），３.３２（ｄｄ，２Ｈ），３.８８（ｄｄ，２Ｈ），７.０７（ｔ，１Ｈ），７.１３−７.２０（ｍ，２Ｈ），７.３１−７.３６（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｄｄ，１Ｈ），７.５９（ｄ，１Ｈ），８.２７（ｄ，１Ｈ），９.１２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+：３９４。
【０２２１】
実施例５８
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３９】
2009517383.tif 000142
一般的手順６に従い、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸クロリド（１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から一般的手順２を用いて製造した）及び実施例５６Ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（７４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を用い、精製後、標題の化合物（７ｍｇ、収率：６.２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.２９−１.４２（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｂｄ，２Ｈ），１.８６−２.０１（ｍ，１Ｈ），３.３３（ｄ，２Ｈ），３.３９（ｄｄ，２Ｈ），３.９３（ｄｄ，２Ｈ），７.２８（ｔ，１Ｈ），７.４３（ｔ，１Ｈ），７.５５（ｄｄ，１Ｈ），８.２５−８.３３（ｓ＋ｔ，２Ｈ），９.２９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+：３８０。
【０２２２】
実施例５９
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１４０】
2009517383.tif 000143
一般的手順６に従い、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸クロリド（１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から一般的手順２を用いて製造した）及び実施例５６Ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（７４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を用い、精製後、標題の化合物（８９ｍｇ、収率：７８.５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.３４−１.４８（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｄ，２Ｈ），１.８３−１.９６（ｍ，１Ｈ），３.３３−３.４４（ｄ＋ｄｄ，４Ｈ），３.９９（ｄｄ，２Ｈ），７.２８（ｔ，２Ｈ），７.３７−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），８.１７（ｄ，１Ｈ），８.４０（ｄ，１Ｈ），８.５９−８.７１（２ｓ，２Ｈ），９.３２（ｄ，１Ｈ），１２.７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+：３７９。
【０２２３】
実施例６０
１−メチル−Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化１４１】
2009517383.tif 000144
一般的手順６に従い、Ｎ−メチル−インドール−３−カルボン酸クロリド（Ｎ−メチル−インドール−３−カルボン酸（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から一般的手順２を用いて製造した）及び実施例５６Ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を用い、精製後、標題の化合物（１２１ｍｇ、収率：６２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１.３０−１.４３（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｂｄ，２Ｈ），１.８５−１.９８（ｍ，１Ｈ），３.３３（ｄ，２Ｈ），３.３９（ｄｄ，２Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｄｄ，２Ｈ），７.１９−７.３１（２ｔ，２Ｈ），７.４３（ｄ，１Ｈ），７.４７（ｄｄ，１Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），８.２０−８.２８（ｓ＋ｄ，２Ｈ），９.１４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+３９３。
【０２２４】
実施例６１
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド
【化１４２】
2009517383.tif 000145
一般的手順６に従い、１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸クロリド（１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から一般的手順２を用いて製造した）、及び実施例５６Ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（７４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を用い、精製後、標題の化合物（１５.４ｍｇ、収率：１２.９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３５−１.４９（ｍ，２Ｈ），１.７１（ｂｄ，２Ｈ），１.８４−１.９８（ｍ，１Ｈ），３.３４−３.４４（ｍ，４Ｈ），３.９９（ｄｄ，２Ｈ），７.５０（ｄｄ，１Ｈ），８.１７−８.２８（ｍ，３Ｈ），８.６７（ｂｔ，１Ｈ），８.７１（ｓ，１Ｈ），９.１４（ｓ，１Ｈ），９.３４（ｄ，１Ｈ），１３.３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+：３９７。
【０２２５】
実施例６２
Ｎ−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド
【化１４３】
2009517383.tif 000146
一般的手順６に従い、１，６−ナフトピリジン−５−カルボン酸クロリド（１，６−ナフトピリジン−５−カルボン酸（１７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から一般的手順２を用いて製造した）、及び実施例５６Ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０.５  ｍｍｏｌ）を用い、精製後、標題の化合物（５７ｍｇ、収率：２９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.３０−１.４３（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｂｄ，２Ｈ），１.８６−１.９９（ｍ，１Ｈ），３.３１−３.４４（２ｔ，４Ｈ），３.９３（ｂｄｄ，２Ｈ），７.５５（ｄｄ，１Ｈ），７.７１（ｄｄ，１Ｈ），８.０９（ｄ，１Ｈ），８.３２（ｄ，１Ｈ），８.９１（ｄ，１Ｈ），９.０５−９.１４（ｍ，２Ｈ），９.３２（ｄ，１Ｈ），９.８９（ｄ，１Ｈ），１３.８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+：３９２。
【０２２６】
実施例６３
３−｛［（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎ−８−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４４】
2009517383.tif 000147
一般的手順６ｂに従い、６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−カルボン酸クロリド（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−カルボン酸（９９ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）から、一般的手順２を用いて製造した）、及び実施例５６Ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１１８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を用い、精製後、標題の化合物（１４３ｍｇ、収率：６９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１.２７−１.４０（ｍ，２Ｈ），１.６２−１.７１（ｂｄ，２Ｈ），１.８２−１.９４（ｍ，１Ｈ），３.２８−３.３２（ｄ，２Ｈ；部分的に溶媒に隠れている），３.３８（ｄｔ，２Ｈ），３.８８−３.９６（ｂｄ，２Ｈ），４.９７（ｓ，２Ｈ），５.４６（ｓ，２Ｈ），７.０５（ｄｄ，１Ｈ），７.５１（ｄｄ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，１Ｈ），８.３１（ｄ，１Ｈ），９.２０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+：４１６。
【０２２７】
実施例６４
Ｎ−｛２−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４５】
2009517383.tif 000148
一般的手順６に従い、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸クロリド（１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１.１９ｇ、７.３ｍｍｏｌ）から一般的手順２を用いて製造した）、及び実施例５１ｂから得た３−アミノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（０.５ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を用い、精製後、標題の化合物（２０ｍｇ、収率：０.８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.６８−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.８１−１.９４（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.１３（ｍ，２Ｈ），２.５３−２.６７（ｍ，１Ｈ），３.５１（ｄｄ，２Ｈ），７.２９（ｔ，１Ｈ），７.３９（ｔ，１Ｈ），７.４７（ｄｄ，１Ｈ），７.５５（ｄ，１Ｈ），８.２４（ｄｄ，１Ｈ），８.４１（ｄ，１Ｈ），８.５０（ｂｄ，１Ｈ），９.３０（ｄｄ，１Ｈ），１１.３７（ｓ，１Ｈ），１３.２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）+：３５０。
【０２２８】
実施例６５
３−［（４−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１４６】
2009517383.tif 000149
ＷＯ第２００５／１１５９８６号明細書、実施例１２９及び１３０に従って製造した、３−｛［４−（ブロモメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（１.５ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）及び（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（７ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０.５  ｍｌ）溶液に加えた。反応溶液を水及びＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、３−［（４−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１.３ｍｇ、６.１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１.３２−１.４４（ｍ，１Ｈ），１.６２−１.９０（ｍ，２Ｈ），２.４５（ｓ，３Ｈ），２.６１（ｓ，２Ｈ），３.２８−３.４０（ｍ，４Ｈ），３.９５−４.０２（ｍ，２Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），５.０４（ｓ；２Ｈ），７.５０−７.６３（ｍ，４Ｈ），７.８４−７.８９（ｍ，１Ｈ），８.０９−８.１５（ｍ，２Ｈ），８.２５−８.３０（ｍ，１Ｈ），８.５２−８.６０（ｍ，１Ｈ），９.３８−９.４３（ｍ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
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