(57)【要約】  本発明は、アミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン及びそれらの誘導体、及びそれらの生理学上許容しうる塩及び生理学上機能性誘導体、それらの製造、少なくとも1つの本発明のアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン又はそれらの誘導体を含む薬剤、並びにMCH拮抗剤としての本発明のアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン及びそれらの誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009526794.tif 000110
の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
式中、
Dは、N、C(R1'')；
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C8)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、S-アリ−ル、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’)；
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R3及びR4、R5及びR6は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し；
R8、R10、R11は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R14、R14’は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
xは、0、1、2、3、4、5、6；
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、場合によりF、Cl、Br、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルで置換されたアリールであり；
R27は、H、(C1-C6)-アルキル；
Xは、S、O；
Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここで該員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、シクロプロピレン、C≡Cからなる群より選ばれ；
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル；
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；又は環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し；
Lは、結合、(C1-C3)-アルキレン；
Qは、N(R53')(R54')、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45’)(R46’))p-R48によって置換されていてもよく；
R44は、H、(C1-C8)-アルキル；
R45、R45’、R46、R46’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく；
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し；
R53、R54、R53'、R54'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-(CH2)0'-O-(C1-C6)-アルキル；又はR53及びR54若しくはR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し、
ここで
Lが (C1-C3)-アルキレンである場合、Bは芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そして基AについてはC(R34)=C(R34’)が除かれる。
【請求項２】
Bが以下の意味：
Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3によってさらに置換されていてもよく； 又は環系は、=C(R43’)によってAに結合していてもよい；
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Bが以下の意味：
H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO
2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は、=C(R43’)によってAに結合していてもよい；
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Bが以下の意味：
ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、 CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい；
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Qは、N(R53')(R54')又は
【化２】
2009526794.tif 000111
から選ばれる基、ここでこれらの基は、R53’とは別に、それぞれ１つ又はそれ以上の基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されていてもよく；
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Qが：
N(R53')(R54')又は
【化３】
2009526794.tif 000112
から選ばれる基［ここで基は、R53’とは別に、それぞれ１つ又はそれ以上の基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されていてもよい］
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Qが、
【化４】
2009526794.tif 000113
［ここで基は、R53’とは別に、１つ又はそれ以上の基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されている］
で表わされる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
基R53'及びR54'が以下の意味：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；又はR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CN、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R60は、OH、F、CN、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい；
を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
O-L-Qが、
【化５】
2009526794.tif 000114
で表わされる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
O-L-Qが、
【化６】
2009526794.tif 000115
で表わされる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
O-L-Qが、
【化７】
2009526794.tif 000116
で表わされる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
O-L-Qが、
【化８】
2009526794.tif 000117
で表わされる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
O-L-Qが、
【化９】
2009526794.tif 000118
［式中、R53'は、以下の意味：
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
o’、q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜7員の単環式環、これはN、O及びSの群から1又は2個のヘテロ原子、並びに3〜7員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい］
で表わされる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R27がHである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Aは、1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで該員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO； C(R32)(R33)、C(R34)=(R34’)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはCO-O又はO-CO基を有することはない、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Aが群：O、CH2、CH(OH)、CO、CH2-CH2、O-CH2、CH=CH-、C(CH3)=CH、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、C((CH3)2)-CH2-CH2 、C≡C、NH-CO、N(CH3)CO、O-CH2-CH2、CH2-O-CH2、C≡C-CH2、O-C=C、C((OH)(CH3))-C≡C、C((CH3)2)-C≡C、O-CH2-C≡C、CO-N(CH3)-CH2、N(CO-CH3)-CH2から選ばれる結合又はリンカーである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、OH、O-(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C3)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、(C(R12)(R13))x-O(R14)、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’)；
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R14、R14’は、相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
xは、0、1、2、3
である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
R27がHである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Bは、 (C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜7員単環式非芳香族環、これはN、O及びSの群から0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで3〜7員環は、F、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、ヒドロキシによってさらに置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Bが意味：
Bは、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシル-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
【化１０】
2009526794.tif 000119
から選ばれる単環式非芳香族環［ここで環系はF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、ヒドロキシによってさらに置換されていてもよい］
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
R2がHである、請求項１又は２０に記載の化合物。
【請求項２２】
一般式Ic
【化１１】
2009526794.tif 000120
［式中、
A'は、1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで該員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、(C(R32)R(R33)) からなる群より選ばれ；
R31は、相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル］
で表わされる、請求項１又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
i) 一般式(II)の芳香族オルト-アミノカルボン酸エステルをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて一般式(III)の対応するアミナールを得：
【化１２】
2009526794.tif 000121
ii) 生成したアミナール(III)を置換された第一芳香族アミンと反応させて縮合ピリミジノンを得、そして
iii) 必要に応じて、さらなる反応により式Ｉの化合物を生成させる：
【化１３】
2009526794.tif 000122
工程を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む薬剤。
【請求項２５】
代謝障害又はそれに関連する障害における有益効果を有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の活性成分を含む薬剤。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む薬剤。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む薬剤。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗肥満剤を含む薬剤。
【請求項２９】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜２２いずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項３０】
インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項３１】
真性糖尿病及びそれに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項３２】
脂質異常症及びその続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項３３】
代謝症候群と関連する状態を治療及び／又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
肥満及びそれに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するため、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載した通り製造される、化合物の使用。
【請求項３６】
インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載した通り製造される、化合物の使用。
【請求項３７】
肥満を治療及び／又は予防するための、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載した通り製造される、化合物の使用。
【請求項３８】
活性成分を医薬上適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適した形態に変換することを含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、又は請求項２３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の化合物を含む薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン及びそれらの誘導体、及びそれらの生理学上許容しうる塩及び生理学的機能性誘導体、それらの製造、本発明の少なくとも1つのアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン又はそれらの誘導体を含む薬剤、並びに本発明のアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン及びそれらの誘導体の薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に記載されたアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン及びそれらの誘導体にその全体的な構造が類似しており、薬理効果を有する化合物は、先行技術に記載されている。従って、例えば、WO2005/042541は、肥満、糖尿病、うつ病及び不安状態を治療するためのMCH R1拮抗剤として3-(4-アミノフェニル)チエノピリミド-4-オン誘導体を記載している。WO 03/033476は、肥満治療のためのMCH R1-拮抗効果を有する二環式ピリミドン誘導体を記載しており、そしてWO 03/033480は、MCH R1拮抗剤として適するラクタム誘導体を開示している。
【０００３】
肥満治療のためのMCH-拮抗効果を有するさらなる化合物は、先行技術に記載されている(例：WO2005047293、WO2004092181、WO2005103039、WO2004024702、WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO 2003087044)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、哺乳動物において体重減少をもたらし、肥満及び糖尿病並びにそれらの多様な続発症の予防及び治療に適した化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、MCH受容体の活性を調節する一連の化合物を発見した。特に、本化合物はMCH1Rの拮抗作用が最も注目に値する。
【０００６】
従って、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2009526794.tif 000002
［式中、意味は、
Dは、N、C(R1'')、好ましくはC(R1'')；
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアル
ケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、S-アリ−ル、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’)；
好ましくはH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、CO(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’)；
特に好ましくはH、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、CO(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’)；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特に好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
【０００７】
ここで好ましくは少なくとも2個、特に好ましくは少なくとも3個又はすべての基R1、R1'、R1''及びR1'''は、Hであり；
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R3及びR4、R5及びR6は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R8、R10、R11は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール；好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル； 好ましくは相互に独立してH；
R14、R14’は、相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、アリール；好ましくはH、(C1-C6)-アルキル；
xは、0、1、2、3、4、5、6；
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、場合によりF、Cl、Br、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルで置換されたアリール；
好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特に好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH；
R27は、H、(C1-C6)-アルキル； 好ましくはH；
Xは、S、O； 好ましくはS；
Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、シクロプロピレン、C≡Cからなる群より選ばれ；
好ましくは1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ；
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ；
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、リンカーは基O-CO又はCO-Oを有することはなく；
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル；
【０００８】
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
Lは、結合、(C1-C3)-アルキレン； 好ましくは結合、CH2、(CH2)2、(CH2)3；
Qは、N(R53')(R54')、1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく；
好ましくは1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく；
【０００９】
R44は、H、(C1-C8)-アルキル；
R45、R45’、R46、R46’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル； 好ましくはH、(C1-C6)-アルキル； 特に好ましくはH；
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3、4；
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく；
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R53、R54、R53'、R54'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-(CH2)o' -O-(C1-C6)-アルキル；又は R53及びR54若しくはR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53、R53'は、好ましくは：
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o' -O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり；
R54、R54'は、好ましくは：
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり；
又は
【００１０】
R53及びR54若しくはR53'及びR54'は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53、R54、R53'、R54'は、きわめて好ましくは：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53’及びR54’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3； 特に好ましくは0 又は1；きわめて好ましくは0；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
【００１１】
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、CN、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)及び SO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
特に好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
きわめて好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜7員単環式環、これはN、O及びSの群から1又は2個のヘテロ原子、並びに3〜7員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
特に好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜7員非芳香族単環式環、これはN、O及びSの群から1又は2個の ヘテロ原子、並びに3〜7員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立してそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する］
ここで
Lが(C1-C3)-アルキレンである場合、Bは、芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-1-イル基ではなく、
そしてAについてはC(R34)=C(R34')が除かれる：
に関する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、水性媒体中で類似構造の化合物と比較して改善された溶解度を示すと同時に高い活性を有することが最も注目に値する。本発明の好ましい化合物は、hERGチャネルをあまり遮断しないことが特に注目すべき点である。
【００１３】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R14'、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27'、R28、R28'、R29、R29'、R30、R30'、R31、R32、R33、R34、R34'、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43'、R44、R45、R45'、R46、R46'、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77及びR78中のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分枝鎖及び／又は場合により(C1-C4)-アルコキシ若しくはハロゲンのような置換基によって置換されているもののいずれかであってよい。また、これはアルキル、アルケニル及びアルキニル基が別の基の一部、例えばアルコキシ基(例えば(C1-C4)-アルコキシ(C1-C4)-アルキル)の一部であるときにもあてはまる。適切なハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特に好ましくはフッ素である。
【００１４】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。その中には、これらの基のn-異性体及び分枝鎖異性体の両方、例えば、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルブチル、などが含まれる。特に明記しない限り、また、用語アルキルには、さらに非置換又は場合により1個若しくはそれ以上のさらなる基によって、例えば1、2、3若しくは4個の同一若しくは異なる基、例えば(C1-C4)-アルコキシ若しくはハロゲンによって置換されたアルキル基が含まれる。ハロゲンによって置換されたアルキル基の例は、フッ化アルキル基、例えばCF3、CHF2、CH2F、3-フルオロプロパ-1-イル、2,2,1,1-テトラフルオロエチルである。さらに、さらなる置換基が、アルキル基のいずれか所望の位置に存在することも可能である。特に明記しない限り、アルキル基は、好ましくは非置換である。
【００１５】
本願の内容において、シクロアルキルは、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル(さらにシクロアルキルによって置換されたアルキル)を意味し、ここでシクロアルキルは少なくとも3個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである。また、多環式環系、例えばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニル又はアダマンタニルも、適切な場合には可能である。シクロアルキル基は、非置換であっても、又はアルキル基について例として上に挙げられた１つ若しくはそれ以上のさらなる基によって場合により置換されていてもよい。特に明記しない限り、シクロアルキル基は、好ましくは非置換である。
【００１６】
アルケニル及びアルキニル基の例は、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、2-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、3-メチル-2-ブテニル、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、2-ブチニル又は3-ブチニルである。
【００１７】
シクロアルケニルは、本願の内容においてシクロアルケニル基及びシクロアルケニルアルキル基(シクロアルケニルによって置換されたアルキル)を意味し、これらは少なくとも3個の炭素原子を含む。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。
【００１８】
アルケニル基及びシクロアルケニル基は、直鎖又は分枝鎖中に1〜3個の共役又は非共役二重結合(換言すれば、またアルカ-ジエニル及びアルカ-トリエニル基)、好ましくは1個の二重結合を有することができる。同じことが、アルキニル基の三重結合にあてはまる。アルケニル及びアルキニル基は、非置換であっても、又はアルキル基について例として上に挙げられた１つ若しくはそれ以上のさらなる基によって場合により置換されていてもよい。特に明記しない限り、アルケニル及びアルキニル基は、好ましくは非置換である。
【００１９】
アリールは、本発明において環ヘテロ原子を含まない単環式又は二環式芳香族化合物から誘導される基のことである。また、アリールが単環式ではない系である場合、第二の環については、個々の形態が知られおり、安定である場合に、飽和形態(ペルヒドロ形態)又は部分不飽和形態(例えばジヒドロ形態又はテトラヒドロ形態)が可能である。また、用語アリールは、本発明において、例えば両方の環が芳香族である二環式基及び一方の環のみ芳香族である二環式基を含む。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2-ジヒドロナフテニル、1,4-ジヒドロナフテニル、インデニル又は1,2,3,4-テトラヒドロナフチルである。特に明記しない限り、アリール基は非置換であることが好ましい。アリールは、特に好ましくはフェニル又はナフチルである。
【００２０】
ヘテロアリール基は、環ヘテロ原子、好ましくはN、O又はSを含む単環式又は二環式芳香族化合物から誘導される基を意味する。その他の点で、アリール基についての記載は、ヘテロアリール基にあてはまる。
【００２１】
「三環」は、２以上の結合によって一緒に連結される3つの環を有する構造を意味する。このような系の例は、3つの環を有する縮合系、及び縮合した環系を有するスピロ環である。
【００２２】
多環式基(二、三又はスピロ環式環構造)は、本願の内容において、スピラン、縮合環系又は架橋された環系から誘導される基を意味する。スピランは、2つの環が共通して１つの炭素原子のみを有し、2つの環の環平面が互いに垂直であることが注目すべき点である。縮合環系では、2つの環は、それらが共通して2つの原子を有するように一緒に連結される。このタイプの結合には「オルト縮合」が含まれる。架橋された環系は、環の2つの非隣接原子間で炭素原子及び／又はヘテロ原子の架橋を有する環系である。
【００２３】
「化学的に妥当な基」は、本発明の内容では室温及び大気圧で安定な基を意味する。本発明の内容において、式Ｉの化合物中の基Aの定義における「化学的に妥当な基」は、好ましくはそれらの基の個々の員間でヘテロ原子-ヘテロ原子結合を有しない基を意味する。
【００２４】
「非芳香族」環は、本願の内容において好ましくは飽和又は部分不飽和環を意味する。これに関して、本願の部分不飽和環は、１つ又は、適切な場合には、複数の二重結合を有するが、部分不飽和環は芳香族でない。また、用語「非芳香族」は、本願の内容において「非複素芳香族」環を含む。
【００２５】
式Ｉの化合物は、1つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合がある。従って、式Ｉの化合物は、それらのラセミ体、鏡像異性体に富んだ混合物、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物の形態で存在する可能性がある。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこれらの異性体形態を包含する。これらの異性体の形態は、いくつかの場合、はっきりと記載されてなくても、知られている方法によって入手することができる。
【００２６】
医薬上許容しうる塩は、その水への溶解度が最初の又は基礎となる化合物のそれより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及びカルシウム塩)及びトロメタモール(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩である。
【００２７】
同様に、例えばトリフルオロ酢酸塩のような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、医薬上許容しうる塩を製造するための有用な中間体として又は精製するため及び／又は非治療の、例えばインビトロの用途に使用するため、本発明の構成に属する。
【００２８】
本明細書に使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のすべての生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは、例えばヒトのような哺乳動物に投与すると式Ｉの化合物又はその活性代謝物を(直接又は間接的に)形成することができる。
【００２９】
また、生理学的機能性誘導体には、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57 61に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であっても、またはそうでなくてもよい。
【００３０】
また、本発明の化合物は、種々の多形形態で、例えば非晶質及び結晶性多形形態として存在する場合がある。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の構成に属し、そして本発明のさらなる態様である。
【００３１】
以下、「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、前記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されたその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体を指す。
【００３２】
基又は置換基が式Ｉの化合物中に１回より多く現れる場合、それらの全ては、相互に独立して記載された意味を有することができ、そして同一でも又は異なっていてもよい。
【００３３】
化合物Ｉ中の記号は、好ましくは相互に独立して以下の意味を有し；
以下の化合物が除かれ：
Lが (C1-C3)-アルキレンである場合、Bは、芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてAについてはC(R34)=C(R34')が除かれる。
Dは、C(R1'')。
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、CO(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’)；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
ここで好ましくは少なくとも2個、特に好ましくは少なくとも3個又はすべての基R1、R1'、R1''及びR1'''は、Hである。
R2は、H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特に好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH。
R27は、H、(C1-C6)-アルキル； 好ましくはH。
Xは、S。
【００３４】
Aは、1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ；
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ；
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、そしてリンカーは基O-CO又はCO-Oを有することはなく；
特に好ましくは1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO； C(R32)(R33)、C(R34)=(R34’)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはCO-O又はO-CO基を有することはなく；
特に、非常に好ましくは群：O、CH2、CH(OH)、CO、CH2-CH2、O-CH2、CH=CH-、C(CH3)=CH、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、C((CH3)2)-CH2-CH2、C≡C、NH-CO、N(CH3)CO、O-CH2-CH2、CH2-O-CH2、C≡C-CH2、O-C=C、C((OH)(CH3))-C≡C、C((CH3)2)-C≡C、O-CH2-C≡C、CO-N(CH3)-CH2、N(CO-CH3)-CH2から選ばれる結合又はリンカー；
特に、格別好ましくは群：O、CH2、CH(OH)、CO、CH2-CH2、O-CH2、CH=CH-、C(CH3)=CH、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、C((CH3)2)-CH2-CH2 、C≡C、NH-CO、N(CH3)CO、O-CH2-CH2、CH2-O-CH2、C≡C-CH2、O-C=C、C((OH)(CH3))-C≡C、C((CH3)2)-C≡C、O-CH2-C≡C、CO-N(CH3)-CH2、N(CO-CH3)-CH2から選ばれるリンカー；ここで
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキルである。
【００３５】
Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ
環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく； ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
【００３６】
本発明の実施態様において、Bは：
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく； 又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
特に好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；きわめて好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくは(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜7員単環式非芳香族環、これはN、O及びSの群から0〜3個の ヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで3〜7員環は、F、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、ヒドロキシによってさらに置換されていてもよく；
【００３７】
特に、非常に好ましくは(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
【化２】
2009526794.tif 000003
から選ばれる単環式非芳香族環、ここで環系はF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、ヒドロキシルによってさらに置換されていてもよく；
【００３８】
特に格別好ましくは(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
【化３】
2009526794.tif 000004
から選ばれる単環式非芳香族環、ここで環系はF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、ヒドロキシルによってさらに置換されていてもよく；
ここでR35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、上記の意味を有する。
Lは、結合、CH2、(CH2)2、(CH2)3。
【００３９】
Qは、N(R53')(R54')、1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45’)(R46’))p-R48によって置換されていてもよく； ここで
R44は、H、(C1-C8)-アルキルであり；
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル； 特に好ましくはHであり；
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4であり；
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる 0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系であり、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく；
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R53、R53'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54、R54'は：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり；
又は
R53及びR54若しくはR53'及びR54'は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系は、F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53、R54、R53'、R54'は、きわめて好ましくは：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3； 特に好ましくは0又は1； きわめて好ましくは0；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OHであり；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6であり；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環であり、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環であり、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
【００４０】
さらなる実施態様において、Qは：
Qは、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45’)(R46’))p-R48によって置換されていてもよく；
ここで基及びインデックスR44、R45、R45’、R46、R46’、R47、R48、o及びpは、Qについて上述された意味を有する。
【００４１】
好ましい実施態様において、Qは：
Qは、N(R53')(R54')又は
【化４】
2009526794.tif 000005
から選ばれる基、ここで基は、R53’とは別に、それぞれ1つ又はそれ以上の基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されていてもよく；基は、好ましくは非置換であり；
【００４２】
好ましくはN(R53')(R54')又は
【化５】
2009526794.tif 000006
から選ばれる基、ここで基は、R53’とは別に、それぞれ1つ又はそれ以上の上述の基によって場合により置換されていてもよく； 基は、好ましくは非置換であり；
【００４３】
特に好ましくは
【化６】
2009526794.tif 000007
から選ばれる基、ここで基は、R53’とは別に、それぞれ1つ又はそれ以上の上述の基によって場合により置換されていてもよく； 基は、好ましくは非置換であり；
【００４４】
きわめて好ましくは
【化７】
2009526794.tif 000008
ここで基は、R53’とは別に、各場合、1つ又はそれ以上の上述の基によって場合により置換されており； 基は、好ましくは非置換であり；
【００４５】
ここにおいて基R53'及びR54'は、以下の意味を有し：
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53'及びR54'は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、 窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53'、R54'は、好ましくは：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6；好ましくは0、1、2、3；特に好ましくは0又は1；きわめて好ましくは0；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及び COOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、CN、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これは、N、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
特に好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
きわめて好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
【００４６】
Lが(C1-C3)-アルキレンである場合、Bは、芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてAについてはC(R34)=C(R34’)が除かれる。
【００４７】
好ましい実施態様において、本発明は、O-L-Qが：
【化８】
2009526794.tif 000009
であり；
O-L-Qは、好ましくは：
【化９】
2009526794.tif 000010
であり；
O-L-Qは、さらに好ましくは：
【化１０】
2009526794.tif 000011
であり；
O-L-Qは、特に好ましくは：
【化１１】
2009526794.tif 000012
であり；
【００４８】
ここにおいて基R53'及びR54'は、以下の意味を有し：
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53'及びR54'は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53'、R54'は、好ましくは：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3；特に好ましくは0 又は1；きわめて好ましくは0；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子、並びに3〜12員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78、R79は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する、
式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、R27 がHである、式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、R27、B及びO-L-Qが以下の意味を有し：
R27は、H；
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 は、
好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；そして
【００５１】
基O-L-Qは：
【化１２】
2009526794.tif 000013
好ましくは
【化１３】
2009526794.tif 000014
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；
o'は、0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3； 特に好ましくは0又は1；きわめて好ましくは0；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R61、R62は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子、並びに3〜12員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する、
式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
従って、本発明の一実施態様によれば、一般式Ia
【化１４】
2009526794.tif 000015
［式中、意味が：
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく；
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し； そして
【００５３】
基O-L-Qは：
【化１５】
2009526794.tif 000016
好ましくは
【化１６】
2009526794.tif 000017
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；
o'は、0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3； 特に好ましくは0又は1；きわめて好ましくは0；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R61、R62は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子、並びに3〜12員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
ここで一般式Ia中の残りの記号及び基は、上述の意味を有する］
の化合物が好ましい。
【００５４】
さらなる実施態様において、本発明は、一般式Ib
【化１７】
2009526794.tif 000018
（式中、式Ibの化合物中の基及び基は、上述の意味を有する）
の化合物に関する。
【００５５】
式Icの化合物中のR53'は、 好ましくは(C1-C8)-アルキル、特に好ましくはメチルである。
【００５６】
さらなる実施態様において、本発明は、式Ic
【化１８】
2009526794.tif 000019
［式中、意味は：
A'は、1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)R(R33) からなる群より選ばれ；
好ましくは1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33) からなる群より選ばれ；
特に好ましくは1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33) からなる群より選ばれじ、ここでリンカーはCO-O又はCO-O基を有することはなく；
R31は、相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル；
ここで一般式Icの化合物中のさらなる基及び基は、上述の意味を有する］
の化合物に関する。
【００５７】
一般式Ｉの本発明の化合物は、当業者に知られている方法と同様に製造することができる。一般式Ｉの本発明の化合物の適切な製造方法を、例として下に記載する(特に方法A、B、C、D、E1、E2、E3、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、BA、CA、DA、EA、FA、GA、MA、IA、JA、KA、NA、OA、PA、QA、RA及びスキーム１〜１３参照)。
【００５８】
一般式Ｉの本発明の化合物を製造するための新規な反応順序は、以下の工程を含む：
式Ｉの化合物を生成させるに際し、
i) 一般式(II)の芳香族オルト-アミノカルボン酸エステルとジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により対応する一般式(III)のアミナールを得：
【化１９】
2009526794.tif 000020
ii) 生成したアミナール(III)と置換された第一級芳香族アミンとの反応により縮合ピリミジノンを得、そして
iii) 適切な場合、さらに反応させて、式Ｉの化合物を生成させる：
【化２０】
2009526794.tif 000021
式II、III及びIVの化合物中に使用される記号は、一般式Ｉに関して上に記載された意味を有する。
【００５９】
一般式Ｉの化合物の置換パターンに応じて、所望の化合物は、工程ii)の反応後に直接得られるか、又は適切な場合、一般式Ｉの所望の化合物を得るためにさらなる反応(工程iii)が必要である。上記方法の個々の工程を実施する適切な反応条件は、当業者に知られている。
【００６０】
前記工程の好ましい実施態様、及びその工程に使用する出発物質の製造は、以下、当業者に知られており、そして前記スキーム及び方法の一例として、並びに実施例として記載されている。
【００６１】
さらに、本発明は、MCH受容体リガンドとしての式Ｉの化合物及びその医薬組成物の使用に関する。本発明のMCH受容体リガンドは、特にMCH1R活性のモジュレーターとして適している。
【００６２】
エネルギー収支の調節におけるMCHの役割は、現在、十分に実証されている
(Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7;Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 6704;Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77;Endocrinology 2003, 144, 4831-40;総説：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605 11)。
【００６３】
また、MCH拮抗剤が、例えば不安状態、うつ病のような中枢関連の障害において有益な影響を有し得るという証拠が存在する(Borowsky, B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30;総説：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511;Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290;Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300)。
【００６４】
このタイプの化合物は、以下の治療及び／又は予防に特に適している。
1.肥満
2.真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
これに関する特定の側面は、
・高血糖、
・インスリン抵抗性における改善、
・耐糖能における改善、
・膵臓β細胞の保護
・大血管及び微小血管の障害の予防
である。
3.脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に、以下の要因の1つ又はそれ以上を特徴とするもの(それらに制限されない)：
・高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
・低いHDLコレステロール濃度
4.代謝症候群と関連しうる種々の他の状態、例えば：
・血栓症、凝固能亢進及び血栓形成前の段階(動脈及び静脈)
・高血圧症
・例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症(それらに制限されない)の後に起こるような心不全
5.精神医学的な適応症、例えば
・うつ病
・不安状態
・概日リズムの障害
・感情障害(affection disorders)
・統合失調症
・嗜癖障害(addictive disorders)
【００６５】
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり及び体重のキログラム当たり0.001mg〜100mgの範囲(典型的に0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.001mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、これはキログラム当たり及び分当たり10ng〜100ngの注入液として適切に投与することができる。この目的に適した注入液は、例えばミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的に1ng〜10mgを含むことができる。単回投与剤は、例えば活性成分1mg〜10gを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含むことができ、そして例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的に0.5〜600mgを含むことができる。前記状態を治療するには、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することができるが、しかし、それは許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという観点から許容しうるものでなければならない。担体は、固体又は液体又は両方であってもよく、そして単回投与剤として、例えば錠剤として化合物とともに製剤化するのが好ましく、それは活性成分0.05質量％〜95質量％を含むことができる。式Ｉの他の化合物を含む他の医薬活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬学的方法の１つによって製造することができ、それは本質的に、成分を薬理学上許容しうる担体及び／又は添加剤と混合することからなる。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔(peroral)(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与様式は、各個体の症例において治療しようとする状態の性質及び重症度並びに各症例に使用される式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティング遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。耐酸性及び耐胃液性の製剤が、好ましい。耐胃液性のある適切なコーティング剤としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００６７】
経口投与に適した医薬製剤は、それぞれ、規定量の少なくとも1つの式Ｉの化合物を含有する個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠(suckable tablets)又は錠剤；散剤又は顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁剤；又は水中油若しくは油中水型乳剤であり得る。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分及び担体(これは１つ又はそれ以上のさらなる成分からなることができる)を接触させる工程を含むいずれかの適切な製薬学的方法によって製造される。組成物は、一般に活性成分を液体及び／又は微粉砕された固体担体と共に一様及び均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末又は顆粒といったような自由に流動する形態(free-flowing form)の化合物を、必要に応じて、適切な装置中で結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つの(又はそれ以上の)表面活性／分散剤と混合して錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあり、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適切な装置中で成型することによって製造することができる。
【００６８】
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物としては、少なくとも1つの式Ｉの化合物を矯味矯臭剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントと共に含んでなるサッカブル錠、並びに例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含んでなるパステル剤(pastilles)が含まれる。
【００６９】
非経口投与に適した医薬組成物は、対象となるレシピエントの血液と好ましくは等張性である、少なくとも1つの式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋内又は皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に活性化合物0.1〜5質量％を含む。
【００７０】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤形態である。これは、少なくとも1つの式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００７１】
皮膚上への局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用することができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類及びこれらの物質の2つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に、組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜2質量％の濃度で存在する。
【００７２】
また、経皮投与も可能である。経皮用途に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単一貼付剤の形態であることができる。このような貼付剤は、必要に応じて緩衝化された水溶液中に活性成分を適切に含み、接着剤中に溶解及び／又は分散されているか又はポリマー中に分散されている。適切な活性成分濃度は、約1％〜35％、好ましくは約3％〜15％である。活性成分の放出する特定の可能性として、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレーゼによるものがある。
【００７３】
式Ｉの化合物は、脂質代謝における有益効果を特徴としており、そして哺乳動物における体重減少のため及び体重減少を行った後の減少した体重の維持のため、並びに食欲抑制剤として特に適している。化合物は、それらの低い毒性、代謝酵素に対する影響が小さいこと及び少ない副作用のため選択的MCH1R拮抗剤として優れている。特に、本発明の好ましい化合物は、hERGチャネルをあまり遮断しないことが最も注目すべき点である。さらに、式Ｉの好ましい化合物は、水性系中で顕著に可溶性であることが注目すべき点であり、そのため、特に医薬開発に適している。さらに、十分に許容されるビヒクルから経口投与した後のin vivo試験モデルで、薬理効果が得られている。
【００７４】
化合物は、単独で又は他の体重減少若しくは食欲抑制活性成分と組み合わせて使用することができる。このタイプのさらなる食欲抑制活性成分は、例えば体重減量剤/食欲抑制剤の下でRote Liste, chapter 01に記載されており、そしてまた、生体のエネルギー代謝回転を高めて体重減少に導く活性成分、又は他に、カロリー摂取の増加により脂肪沈着を増大させることなく、標準のカロリー摂取で生体の脂肪沈着を減少に導くようなやり方で生体の一般的な代謝に影響を与えるものを含むこともできる。化合物は、過体重又は肥満の予防、そして特に治療に適している。さらに、化合物は、II型糖尿病、動脈硬化症の予防、そして特に治療、そして脂質代謝の正常化、そして高血圧の治療に適している。
【００７５】
他の薬剤との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で又は例えば代謝障害若しくはしばしばそれに付随する障害において有益効果を有する１つ若しくはそれ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例は、以下の通りである。
1.血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2.脂質異常症を治療する活性成分、
3.抗アテローム硬化性の薬剤、
4.抗肥満剤、
5.抗炎症活性成分
6.悪性腫瘍を治療するための活性成分
7.抗血栓活性成分
8.高血圧を治療するための活性成分
9.心不全を治療するための活性成分及び
10.糖尿病によって惹き起こされる又は糖尿病と関連する合併症を治療及び／又は予防するための活性成分
11.神経変性状態を治療するための活性成分
12.中枢神経系の疾患を治療するための活性成分
13.薬剤、ニコチン又はアルコール嗜癖を治療するための活性成分
14.鎮痛剤
【００７６】
それらは、特に効果の相乗的改善のため式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせの投与は、活性成分を別々に患者に投与することによって又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。
【００７７】
組み合わせ製品に適した活性成分の例は、下記の通りである：
Rote Liste 2006, chapter 12に記載された全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, chapter 1に記載された全ての体重減量剤／食欲抑制剤；Rote Liste 2006, chapter 58に記載された全ての脂質低下剤。以下に記載された活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(R)(www.lantus.com参照)若しくはApidra (R)(HMR 1964)又はWO2005005477 (Novo Nordisk)に記載されたもの、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、吸入可能なインスリン、例えば(例えばExubera(R)又は経口インスリン、例えばIN-105(Nobex)若しくはOral-lynTM(Generex Biotechnology)、GLP-1-誘導体、例えばエクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO98/08871若しくはWO2005027978、ZealandのWO01/04156、Beaufour-IpsenのWO00/34331に記載されたもの、プラムリンチドアセテート(Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
【００７８】
活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、 オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース-1,6-ビホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、GLP-1作動剤、カリウムチャネル開口剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤、インスリン感受性増強剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレーター、11s-HSD1の阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を減らす化合物、熱産生を高める化合物、PPAR及びRXRモジュレーター並びにベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００７９】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、HMGCoA還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はL-659699と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド、FM-VP4(シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート；Forbes Medi-Tech, WO2005042692)、MD-0727(Microbia Inc., WO2005021497)又はWO2002066464(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、WO2005062824 (Merck & Co.)若しくはWO2005061451及びWO2005061452 (AstraZeneca AB)に記載された化合物と組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、PPARガンマ作動剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、Gl 262570、R-483又はCS-011(リボグリタゾン)と組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、PPARアルファ作動剤、例えばGW9578、GW 590735、K-111、LY-674、KRP-101又はDRF-10945と組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばムラグリタザール、テサグリタザル、ナベグリタザル、LY-510929、ONO-5129、E-3030のような又は、WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115、及びWO2006018116若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されたような混合型PPARアルファ／ガンマ作動剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばGW 501516のような又はWO2005097762、WO2005097786、WO2005097763、及びWO2006029699に記載されたようなPPARデルタ作動剤と組み合わせて投与される。
【００８５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、メタグリダセン又はMBX-2044若しくは他のPPARガンマ部分作動剤／拮抗剤と組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、MTP阻害剤、例えばインプリタピド、BMS-201038、R-103757又はWO2005085226に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、CETP阻害剤、例えばトルセトラピブ又はJTT-705と組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤(US 6,245,744、US 6,221,897又はWO00/61568参照)、例えばHMR 1741又はDE 10 2005 033099.1及びDE 10 2005 033100.9に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン又はコレセベラムと組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、LDL受容体インデューサー(US 6,342,512参照)、例えば、HMR1171、HMR1586又はWO2005097738に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００９２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、Omacor(R)(オメガ-3-脂肪酸；高濃度エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル)と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ACAT阻害剤、例えばアバシミブと組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばOPC-14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β-カロチン又はセレンと組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ビタミン、例えばビタミンB6又はビタミンB12と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼモジュレーター、例えばイブロリピム(NO-1886)と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばSB 204990と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばBMS-188494のような又はWO2005077907に記載されたようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、リポタンパク質(a)拮抗剤、例えばゲムカベン(CI-1027)と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、HM74A受容体作動剤、例えばニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット又はセチリスタット(ATL-962)と組み合わせて投与される。
【０１０２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【０１０３】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
【０１０４】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【０１０５】
別の実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はナテグリニドと組み合わせて投与される。
【０１０６】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【０１０７】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【０１０８】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【０１０９】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、２以上の上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【０１１０】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、肝臓グルコース産生に影響を与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えばPSN-357若しくはFR-258900又はWO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31若しくはWO2005067932に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１１１】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばA 770077、NNC-25-2504のような又はWO2004100875若しくはWO2005065680に記載されたようなグルカゴン受容体拮抗剤と組み合わせて投与される。
【０１１２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばRO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50のような又は例えば
WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021、WO 06016178、WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO
02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939、WO 04052869、EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145、WO 05123132、WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738、WO 05090332、WO 04063194、WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360 若しくは WO 05121110に記載されたようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【０１１３】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、糖新生の阻害剤、例えばFR-225654と組み合わせて投与される。
【０１１４】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、フルクトース-1,6-ビホスファターゼ(FBPase)の阻害剤、例えばCS-917と組み合わせて投与される。
【０１１５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、例えばKST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))と組み合わせて投与される。
【０１１６】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2004101528に記載されたようなグルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１７】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばビルダグリプチン(LAF-237)、シタグリプチン(MK-0431)、サキサグリプチン(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW 825964X又はWO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2若しくはDE 10 2005 012873.4に記載されたようなジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１８】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11s-HSD1)の阻害剤、例えばBVT-2733又は例えばWO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO 2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877又はWO2005097759に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１１９】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/又はDE 10 2004 060542.4に記載されるたようなプロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２０】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばKGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268及びSAR 7226のような又は例えばWO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630若しくはA. L. HandlonによってExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540中に記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体1若しくは2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１２１】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、GPR40のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１２２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199又はWO03/051842に記載されたようなホルモン感受性リパーゼ(HSL)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２３】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤、例えばWO199946262、WO200372197、WO2003072197又はWO2005044814に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１２４】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、例えばWO2004074288に記載されたようなものと組み合わせて投与される。
【０１２５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばUS2005222220、WO2005085230、WO2005111018、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727又はWO2004046117に記載されたようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK-3ベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２６】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼCベータ(PKCベータ)の阻害剤、例えばルボキシスタウリンと組み合わせて投与される。
【０１２７】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、エンドセリンA受容体拮抗剤、例えばアボセンタン(SPP-301)と組み合わせて投与される。
【０１２８】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2001000610、WO2001030774、WO2004022553又はWO2005097129に記載されたような「I-カッパBキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
【０１２９】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、例えばWO2005090336に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１３０】
さらなる実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、CARTモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)；
NPY拮抗剤、例えばナフタレン-1-スルホン酸｛4-[(4アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP 71683A)；
ペプチドYY 3-36(PYY3-36)又は類似化合物、例えばCJC-1682(Cys34を介してヒト血清アルブミンと結合するPYY3-36)、CJC-1643(インビボで血清アルブミンに接合するPYY3-36の誘導体)又はWO2005080424に記載されたもの；
カンナビノイド受容体1拮抗剤(例えばリモナバント、SR147778)又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509若しくはWO2005077897に記載されたもの)；
MC4作動剤(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミド；(WO 01/91752))若しくはLB53280、LB53279、LB53278 若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR-785、Pt-141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076若しくはWO2004072077に記載されたもの；
オレキシン受容体拮抗剤(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素塩酸塩(SB-334867-A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403若しくはWO2005075458に記載されたもの)；
ヒスタミンH3受容体作動剤(例えばABT-834、ABT-239、3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO200064884、WO2005082893、FR2870846 WO2005037810、Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627に記載されたもの)；
CRF拮抗剤(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剤(例えばウロコルチン)；
ウロコルチン作動剤；
β3作動剤(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))；
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動剤；
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体拮抗剤(例えば、NGD-4715、AMG-076、NBI845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430又はWO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027若しくはFR2868780に記載されたような化合物)；
CCK-A作動剤(例えば｛2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)又はSSR-125180)；
セロトニン再取込阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)；
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)；
セロトニン受容体作動剤、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)；
5-HT2C受容体作動剤(例えばAPD-356、BVT-933又はWO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304若しくはWO2005082859に記載されたもの)；
例えばWO2005058858に記載されたような5-HT6受容体拮抗剤；
ボンベシン受容体作動剤(BRS-3作動剤)；
ガラニン受容体拮抗剤；
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD-9604)；
成長ホルモン放出化合物(tert-ブチル6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピル-アミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(WO 01/85695))；
成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗剤(グレリン拮抗剤)、例えばA-778193又はWO2005030734に記載されたもの；
TRH作動剤(例えば、EP 0 462 884参照)；
脱共役タンパク質2又は3モジュレーター；
レプチン作動剤(例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)；
DA作動剤(ブロモクリプチン又はドプレキシン)；
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569に記載されたもののような)；
例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492又はWO2005013907に記載されたジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤；
脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤、例えばC75、又はWO2004005277に記載されたもの；
オキシントモジュリン；
オレオイル-エストロン；
又は甲状腺ホルモン受容体作動剤、例えば：KB-2115又はWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421若しくはWO2005092316に記載されたもの
と組み合わせて投与される。
【０１３１】
一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンである；“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier;Gomez-Ambrosi, Javier;Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
【０１３２】
一実施態様において、さらなる活性成分は、デキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１３３】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤(例えば、カロブ/Caromax(R) (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6参照)と組み合わせて投与される。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である。Caromax(R)との組み合わせは、１つの製剤中で、又は式Ｉの化合物及びCaromax(R)を別々に投与することによって可能である。また、これに関してCaromax(R)は、例えばベーカリー製品又はムースリバーのような食品形態で投与される。
【０１３４】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2003/077949又はWO2005012485に記載されたようなPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2004094429に記載されたようなNAR-1(ニコチン酸受容体)作動剤と組み合わせて投与される。
【０１３６】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばUS2005/143448に記載されたようなCB2(カンナビノイド受容体2)作動剤と組み合わせて投与される。
【０１３７】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2005101979に記載されたようなH1(ヒスタミン受容体1)作動剤と組み合わせて投与される。
【０１３８】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2006017504に記載されたようなブプロピオン(Bupropion)と組み合わせて投与される。
【０１３９】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2005107806又はWO2004094429に記載されたようなオピエート受容体拮抗剤と組み合わせて投与される。
【０１４０】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022又はWO2002047670に記載されたような中性エンドペプチダーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４１】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2002047670に記載されたようなNPY(ニューロペプチドY)モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１４２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2003092694に記載されたようなナトリウム／水素置換タンパク質(sodium/hydrogen replacement protein)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４３】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2005090336に記載されたようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１４４】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2004094429に記載されたようなニコチン受容体作動剤と組み合わせて投与される。
【０１４５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2002053140に記載されたようなNRI(ノルエピネフリン再取込阻害剤)と組み合わせて投与される。
【０１４６】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばセゲリン(segeline)のような又は例えばWO2002053140に記載されたようなMOA(E-ベータ-メトキシアクリレート)
と組み合わせて投与される。
【０１４７】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばクロピドロゲル(clopidrogel))のような抗血栓活性成分と組み合わせて投与される。
【０１４８】
【化２１】
2009526794.tif 000022
【０１４９】
【化２２】
2009526794.tif 000023
【０１５０】
【化２３】
2009526794.tif 000024
【０１５１】
【化２４】
2009526794.tif 000025
【０１５２】
【化２５】
2009526794.tif 000026
【０１５３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、冠循環及び脈管系において効果を有する薬剤、例えば、ACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン-レニン系において作用する薬剤、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬などと組み合わせて投与される。
【０１５４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗炎症効果を有する薬剤と組み合わせて投与される。
【０１５５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、がん治療及びがん予防に使用される薬剤と組み合わせて投与される。
【０１５６】
当然のことながら、本発明の化合物と1つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明によって与えられた保護の範囲内に属するものとされる。
【０１５７】
試験モデル
活性医薬成分としての本発明の化合物の適性は、種々の試験モデルによって試験することができる。以下の例によりこのような試験モデルを説明する。
【０１５８】
インビトロでのMCH受容体に対する影響；MCH1R拮抗剤の機能的IC50値の測定
ヒトMCH受容体のcDNAクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換え型HEK293細胞系の調製、及び組換え細胞系を用いた機能測定をAudinot等(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001)による記載と同様に行った。しかしながら、文献との違いは、発現ベクターを構築するためのEDGE Biosystems (USA)からのプラスミドpEAK8の使用であった。トランスフェクションに使用する宿主は、「PEAK安定細胞(PEAK Stable Cells)」と称する形質転換されたHEK細胞系(同様にEDGE Biosystemsから)であった。Molecular Devices (USA)からのFLIPR装置を用いて装置製造者のプロトコールを使用して、本発明のリガンドの存在下で作動剤(MCH)を添加した後の細胞カルシウム流量の機能測定を行った。本発明の化合物は、100μM、好ましくは10μM、特に好ましくは1μM、きわめて特に好ましくは100nM、そしてさらにきわめて特に好ましくは10nMの濃度で作動剤によって誘発されるシグナルの有意な阻害(>30％)を示す。
機能活性の他に、Audinot等(Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 371-378)に従ってMCH1Rについて親和性を測定することも可能である。本発明の好ましい化合物は、1μM未満、特に好ましくは100nM未満、きわめて特に好ましくは10nM未満、そしてさらにきわめて特に好ましくは1nM未満のIC50を示す。
【０１５９】
雌NMRIマウスによるミルク摂取量
雌NMRIマウスにおいて食欲抑制作用を試験した。飼料を24時間撤収した後、試験物質を腹腔内に又は好ましくは強制飼養によって経口的に投与した。飲用水を自由に摂取できるようにして動物を単独で収容し、そして生成物を投与して30分後、コンデンスミルクを与えた。コンデンスミルク消費量を半時間毎に7時間測定し、そして動物の全身状態を観察した。測定されたミルク消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
ビヒクルそれ自体は、飼料摂取に対する影響を持たない。投与に好ましい許容しうるビヒクルは、例えばヒドロキシエチルセルロース(水中0.5％)又はSolutol HS15(水中0.5％のヒドロキシエチルセルロース中5％)である。
【０１６０】
雌ウィスターラットの飼料及び水摂取量
また、NMRIマウスに対する食欲抑制作用の試験の代わりとして、体重約220〜250gの雌ウィスターラットを同様に使用することができる。研究の開始前に動物を実験環境に慣らした。一実施態様において、実験開始まで動物を飼料及び水を自由に摂取させた。別の実施態様において、投与前24時間は、動物の飼料摂取を止めさせた。試験物質の研究のため、動物を単独で収容して飼料及び水を自由に摂取させた。コンピュータを利用したシステム(TSE Drinking & Feeding Monitor)を使用して、飼料摂取量及び水摂取量を22時間の期間にわたって30分毎に連続的に測定した。測定された飼料及び水消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
【０１６１】
食餌誘発性肥満の及び標準食のマウスの体重増加
これらの研究のため、5週齢(離乳時期)の雄C57BL6Jマウスを標準維持食又は高脂肪、すなわち高エネルギー食のいずれかに慣らした。12週後、通常食のスリムなマウスは、典型的に体重約25gに達し、そして脂肪食のマウスは、約35gに達した。動物を単独で収容し、そして飼料摂取量及び水摂取量をそれぞれ測定した。実験中は飼料及び水を自由に摂取させた。
試験物質をビヒクル中経口投与し、そして常にビヒクル対照との比較を平行して行って試験した。ビヒクルそれ自体が飼料摂取に対して影響することはなく、そして通常、ヒドロキシエチルセルロース(水中0.5％)又はSolutol HS15(ヒドロキシエチルセルロース(水中0.5％)中5％)であった。スリムなマウスに対応する群を、食餌誘発性肥満マウスの各群について保持した。
与えた飼料及び水をそれぞれ再秤量することによって最初の週は毎日、次いで週に１回、飼料消費量及び水消費量を測定した。体重は毎日測定した。
中間代謝における変化についての情報を示す血清パラメーターを測定するために処置前及び終了時に血液試料を採取した。さらにインピーダンス測定(TOBEC法)により、生きている動物における体脂肪含量を測定することができる。
【０１６２】
小核試験(インビトロ)
小核試験(インビトロ)の目的は、試験化合物が種々の細胞系又は一次培養中で、S9肝臓ホモジネートによる代謝活性化により又はなしで小核(小膜結合型DNAフラグメント(small membrane-bound DNA fragments))の形成を誘発する能力を有するかどうかを試験することである。試験系は、動原体の免疫化学的標識化によって又はFISH(蛍光in situハイブリダイゼーション)方法によるDNAフラグメントの染色によって試験化合物の染色体構造異常誘発能(clastogenic potential)と異数性誘発能(aneugenic potential)との間の判別を可能にする。
簡単な説明：試験化合物を用いて96穴マイクロタイタープレート中で細胞を処理した。処理時間は、典型的に代謝活性化では3時間又は代謝活性化なしで24時間であった。処理終了後24時間で、細胞を単離し、固定し、そして染色した。試験化合物の細胞毒性を、パーセンテージ増殖として示される相対的な細胞増殖に従って又は陰性対照と比較した集団倍化(population doubling)として倍化時間(doubling time)を考慮して評価した。最も高い試験濃度で、少なくとも30％の生存細胞を示さなければならず、又は試験化合物の沈殿が観察される濃度でなければならない。各試験濃度で二重測定を実施しなければならない。実験の正確で詳細な説明は、Kirsch-Volders等(Mutation Res. 2003, 540, 153-163)に見出される。
評価：3種の分析可能な試験濃度で1000細胞の集合における小核を有する細胞数の増加として構造的又は数値的な染色体損傷を報告した。試験では、以下の場合に陽性とした：a) 小核を有する細胞数における増加が陰性対照(溶媒又は非処理)との比較により有意である、又は
b) 小核の数が、陰性対照との比較により生物学上妥当な程度まで濃度依存的に増加した。
陽性対照は、陰性対照との比較により明確な統計学的に有意な効果を示さなければならない。本発明の好ましい化合物は、小核試験では陰性である。
【０１６３】
AMES II試験
AMES II試験の目的は、試験化合物が突然変異誘発能を有するかどうかを試験をすることである。
簡単な説明：フレームシフト変異を検出するための混合菌株(混合株、各場合にヒスチジンオペロン中のミスセンス点変異を有する6種の異なるネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株)及びネズミチフス菌株TA98を、種々の濃度の試験物質の入った384-穴マイクロタイタープレート中で、S9肝臓ホモジネート(実験の正確な説明は、文献：P. Gee, D.M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 11606 and Fluckiger-Isler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 及び引用文献に見出される)の添加により代謝活性化して又はなしで処理した。
突然変異誘発性の試験化合物は、復帰突然変異を生じ、これにより内因性ヒスチジン生合成の機能を回復させる。従って、突然変異した細菌は、分裂して細菌コロニーに拡大することができる。
評価：細菌の突然変異のより細菌増殖が高められた場合、酵素は増殖培地中で消化される。その結果、培地のpHは下がり、加えた指示薬の色(ブロモクレゾールパープル)は、淡紫色から黄色へ変化する。濃度ごとに色の変化が観察される穴の数が対照との比較により有意に増加する場合、試験は陽性とした。
本発明の好ましい化合物は、AMES II試験で陰性である。
【０１６４】
細胞毒性試験
a) LDH放出
LDH(乳酸デヒドロゲナーゼ)放出を試験する目的は、化合物が細胞壁の完全性に損傷を与えて細胞死をもたらしうるかどうかを試験することである。
簡単な説明：細胞損傷のためサイトゾルから細胞上清に入るLDH活性を比色法により測定した。細胞を試験化合物で処理した。製造者の情報に従って、培養上清50マイクロリットルを取出し、反応溶液(LDHキット, Roche, Mannheim)と混合した。LDHは、乳酸からピルビン酸への変換を触媒する。この間に、NAD+が、NADH/H+に還元される。後者は、さらにジアホラーゼの影響下で還元され、同様に加えた黄色のテトラゾリウム塩は、赤色のホルマザンになる。
評価：492nMでの吸収を測定することによってホルマザンを定量した(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用いて)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でLDH活性における有意な増加を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で増加を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で増加を示さない。
b) 細胞内ATP含量
試験の目的は、エネルギーレベル、そしてさらに細胞の生命力の尺度である総細胞内ATP含量を測定することである。
簡単な説明：細胞培養培地100μLをマイクロタイタープレートのウェル中でCellTiter-Glo試薬100μLと混合した(製造者の使用説明書：Promega Technical Bulletin No. 228, CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assayに従って)。培養物を室温で2分間振盪し、次いで発光シグナルが安定するまで10分間インキュベートした。
評価：発光を記録し、１秒にわたって積分された(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用いて)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でATPレベルにおける有意な減少を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で減少を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で減少を示さない。
c) ニュートラルレッド取り込み
試験の目的は、生細胞のリソソーム/エンドソーム及び小胞中へのニュートラルレッド(NR)の取り込みを測定することであり、それは細胞の数及び生命力の定量的尺度である。
簡単な説明：細胞を予熱したリン酸緩衝液(PBS)150μLで洗浄し、そしてNR培地100μLを用いて7.5％二酸化炭素の加湿雰囲気中、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーション後、NR培地を取り出し、そして細胞をPBS 150μLで洗浄した。PBSを除去した後、エタノール/氷酢酸溶液150μLを正確に添加した。10分間振盪した後、色素を細胞から抽出して均一な色素溶液を得た。試験の正確な説明は、文献(E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124)に見出される。
評価：色素溶液の吸収は、マイクロタイタープレート読取装置を使用してエタノール/氷酢酸溶液の吸収からの差分として540nMで測定した。
【０１６５】
HERGチャネル遮断
試験の目的は、試験化合物が心臓のhERGチャネルを遮断する濃度範囲を測定することである。ヒト心臓におけるIkr電流の原因となるhERGチャネルの遮断は、潜在的に致死的な不整脈と関係がある。
hERGチャネルをコードするcDNAを発現させるため、それをpCDNA3ベクター(Invitrogen)にクローニングした。リポフェクタミン(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)をhERG cDNAと共に使用してチャイニーズハムスター卵母細胞(CHO, American Type Culture Collection, Rockville, MD)をトランスフェクションし、そしてG418 (GIBCO/BRL, Grand Island, NY;
500 ug/mL)の使用を選択した。95％空気/5％二酸化炭素の雰囲気中、10％天然ウシ血清、1Xペニシリン/ストレプトマイシン及び500μg/mL G418で補充されたHAM F-12の培地でhERGチャネルを安定に発現するCHO細胞を培養した。
【０１６６】
パッチクランプ実験について選択された細胞を実験前18〜24時間にプラスチック支持体上にシードした。Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments, Foster City, CA)を使用してパッチクランプ技術の全細胞法によって室温でHERGチャネル電流を記録した。電極(抵抗3〜6メガオーム)をTW150Fガラス毛管(World Precision Instruments, Sarasota, FL)から調製し、そしてピペット溶液(120mMアスパラギン酸カリウム，20mM KCl，4mM Na2ATP，5mM HEPES，1mM MgCl2；KOHでpH 7.2に調整した)を充填した。正の電圧パルス(20mV)に続いて負のパルス(-40mV)によってhERGチャネル電流を誘発し、そして後の分析のため記録した。対照溶液(130mM NaCl，5mM KCl，2.8mM NaOAc，1mM MgCl2，10mM HEPES；10mMグルコース，1mM CaCl2；NaOHでpH 7.4に調整した)でフラッシュしたすぐの細胞のhERGチャネル電流は、安定であり、上の対照溶液に溶解した試験化合物を細胞に灌流させた(DMSO含量が0.1％を超えないように試験化合物の10又は100mM DMSO溶液を希釈して)。さらなる変化が生じなくなるまで、電流を連続的に追跡した。試験化合物の濃度を高めて同じ手法を繰り返した。各濃度及び各細胞についてhERG電流の最大振幅をピコアンペア(pA)で測定した。試験化合物の各濃度についての最大振幅をpAで同じ細胞中の純粋な対照溶液のそれと比較し、そして対照値の％として算出した。
評価：hERGチャネルを発現する3〜5CHO細胞中、種々の濃度で試験化合物を試験した。非線形最小２乗回帰(GraphPAD Software, San Diego, CA)の使用によりIC50を得た。
【０１６７】
一般的な選択性
望ましくない副作用の危険性を最小限にするため、活性医薬成分による生物学上重要な機能性ユニット(例えば受容体、イオンチャネル及び酵素；リストについては、例えばWhitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33及びRolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574参照)における非選択的作用をできるだけ小さく保つことが望ましい。多数のインビトロ試験系の中の一般的な選択性試験は、種々の専門的なサービス(例えばCerep, Panlabs)によって実施することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、選択的MCH1R拮抗剤として、他のタンパク質への親和性と比べて少なくとも30、好ましくは100、より好ましくは300、そしてさらにより好ましくは1000の選択性係数(selectivity factors)を示す。このようなタンパク質の例は、セロトニン受容体サブタイプ(例えば5-HT2a受容体)、ムスカリン受容体サブタイプ(例えばM1受容体)、アドレナリン受容体サブタイプ(例えばArアルファ1a)、ナトリウム及びカルシウムチャネル(例えばL型カルシウムチャネル)である。
【０１６８】
水性系中の溶解度
水性溶媒系中の物質の十分な溶解度は、(再現可能な)薬理効果にとって重要な必要条件である。水性系中の溶解度は、種々の方法で測定することができる。適切な例は、溶液沈殿法(「動力学的溶解度(kinetic solubility)」)及び平衡になるまで固体試料の溶解を研究する方法(「熱力学的溶解度」)である。
a) 動力学的溶解度
試験化合物のDMSO溶液(2.5mM； 0.5μL)を96穴マイクロタイタープレート中の水性試験溶液(例えばリン酸塩緩衝食塩水，10x，1M，Sigma，10mM(pH 7.4)に調整した)200μLにピペットで移し、そして比濁計(例えばNephelostar Galaxy, BMG Labtech)を使用して6.25μMの試験化合物について得られた理論濃度で濁度を測定した。次いで、さらなるDMSO溶液(2.5mM； 0.5μL)を加えることによって水性試験溶液中の試験化合物の濃度を理論上12.5μMに高め、そして濁度測定を繰り返した。DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；次いで9x 1μL，10mMから25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM及び500μMの理論濃度を得た)をさらに添加して、その間に濁度測定をして測定過程を完了した。
評価：比濁計からの濁度値を、水性試験溶液中の試験化合物の理論濃度に対してプロットした。理論濃度で、有意な濁度が検出されると(例えば、水性試験溶液の対照値より5倍上)、これより下の濃度レベルを、試験溶液中の試験化合物の溶解限度であるという。従って、可能な最大測定範囲は、＜6.25μM、6.25〜500μM及び＞500μMの値となる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM；より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の動力学的溶解度を示す。
b) 熱力学的溶解度
DMSO中の試験化合物の段階希釈(500μM，100μM，50μM，10μM及び1μM)によるHPLC UV測定からの積分UV吸収は、検量線において濃度と直線相関を示す。試験化合物(500μg)を、密閉容器(容量：1.5mL)中で水性試験溶液(250μL)と共に16時間振盪した(Eppendorf thermoshaker, 1400 rpm，25℃，光から保護するため覆った)。次いで、試料を最大回転速度で遠心分離し、そして上清を最終的に濾過した。濾過した上清の試料をHPLC UV測定によって直接分析した(上記参照)。希釈(上清1容量部、試験溶液39容量部)後、さらなる試料を分析した。
評価：作成された検量線に基づいて得られた上清試料の積分UV吸収から希釈してない上清中の試験化合物の濃度を算出し、そしてそれぞれの水性試験溶液中の試験化合物の溶解度として記載した。
水性試験溶液の例は、種々のpH値(例えばpH 1.2；pH 4.0；pH 6.8；pH 7.4；pH 9.0)を有する脱イオン水又は水性リン酸緩衝液であり、これは、市販溶液(リン酸緩衝生理食塩水，10x，Sigma)から標準的な方法によってリン酸又は水酸化ナトリウム溶液で希釈及び調整することによって調製することができる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM；より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の溶解度を示す。
【０１６９】
浸透性
Becton Dickinsonフィルタ(24穴，未コーティング)上で21日間培養していた(高グルコース含量のDMEM/Glutamax I/Gibco，25mM HEPES，1％NEAA，10％FBS，40μg/mLゲンタマイシン；周囲温度37℃；湿度95％及びCO2含量10％)CACO-2/TC7細胞において浸透性試験を実施した。試験化合物(HBSS中1％DMSO)について20μMの濃度でpH勾配(先端：pH 6.5及び0.5％BSA；基底：pH 7.4及び5％BSA)をかけて浸透性を試験した。LCMS/MSによって分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343に見出される。
【０１７０】
CYP酵素の阻害
製造者(Website http://www.bdbiosciences.com参照)によって推奨されるようにして、組換え型酵素(Becton Dickinsonから入手)及び蛍光基質(BD/Gentest)でCYP酵素の阻害を測定した。試験システムのさらなる説明及び実験的手法の参照は、Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450に見出される。
【０１７１】
代謝安定性
試験化合物(5μM)をミクロソームの肝臓画分(0.1％w/v BSA入りの1mg/mlタンパク質；1mM NADPH，0.5％DMSO)と共に37℃でインキュベートすることによって代謝安定性を測定した。LCMS/MSによって0及び20分のインキュベーション時間で分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336及びLau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610に見出される。
【０１７２】
実施例
以下に詳述した実施例及び製造方法は、本発明を説明するのに資するものであるが、本発明を限定するものではない。
【０１７３】
式Ｉの本発明の化合物は、原則として知られている反応によって製造することができる。化合物は、例えば以下の一般的な反応スキームに従って得た。
スキーム１
【化２６】
2009526794.tif 000027
【０１７４】
本発明の他の化合物は、以下のスキーム中に例として概説されたさらなる経路によって得ることができる。
スキーム２
【化２７】
2009526794.tif 000028
【０１７５】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したように得た。
スキーム３
【化２８】
2009526794.tif 000029
【０１７６】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム４
【化２９】
2009526794.tif 000030
【０１７７】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム５
【化３０】
2009526794.tif 000031
【０１７８】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム６
【化３１】
2009526794.tif 000032
【０１７９】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム７
【化３２】
2009526794.tif 000033
【０１８０】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム８
【化３３】
2009526794.tif 000034
【０１８１】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム９
【化３４】
2009526794.tif 000035
【０１８２】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム10
【化３５】
2009526794.tif 000036
【０１８３】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム11
【化３６】
2009526794.tif 000037
【０１８４】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム12
【化３７】
2009526794.tif 000038
【０１８５】
また、他の実施例は、以下のスキームに示したようにして得た。
スキーム13
【化３８】
2009526794.tif 000039
【０１８６】
使用した一般法の説明は、以下の箇所における実施例として記載した：
実施例1中の方法A、B、C及びD；
実施例7中の方法E1及びF；
実施例8中の方法G、H、I及びJ；
実施例11中の方法E2及びE3；
実施例32中の方法E2、K及びL；
実施例42中の方法M、N、O、P及びQ；
実施例43中の方法R；
実施例78中の方法S；
実施例86中の方法U及びT；
実施例91中の方法V、W、X、Y及びZ；
実施例96中の方法AA及びBA；
実施例99中の方法CA及びDA；
実施例100中の方法EA；
実施例102中の方法FA；
実施例108中の方法GA；
実施例173中の方法Ma；
実施例140中の方法IA；
実施例150中の方法JA；
実施例158中の方法KA；
実施例174中の方法NA1；
実施例194中方法OA；
実施例200中方法PA及びQA；
実施例202中方法RA。
【０１８７】
一般的な説明
a) 構造式を記述する様式
明確にするため、所定の実施例の構造式で非水素原子のみ示した。
b) 塩形態
本発明の化合物の多くは、塩基であり、そして適切な強酸と塩を形成することができる。化合物は、トリフルオロ酢酸を含む移動相を使用するHPLCクロマトグラフィにより精製した後、特にヒドロトリフルオロ酢酸塩の形態であることができる。これらは、例えば炭酸ナトリウム溶液塩を用いる塩の溶液の単純な処理によって、示される遊離塩基に変換することができる。
c) 特徴性データの単位
示された分子量の単位は、「g/mol」である。質量スペクトル中に観察されるピークは、モル濃度分子イオン質量及び分子イオン(m/z)の電荷の整商として記載する。
【０１８８】
実施例1
3-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(4-クロロ-フェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化３９】
2009526794.tif 000040
方法A
5-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(40mg)、3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン(33mg)及びフェノール(11mg)の混合物を80℃で2時間加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
(また、別の可能性は、反応混合物を少しの酢酸エチルで希釈して結晶性生成物を濾過により単離することである)。このようにして分子量512.46(C26H23Cl2N3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：512(M+H+)。
方法B
5-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
DMF(30mL)中の3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.0g)の溶液をジメトキシメチルジメチルアミン(5mL)と混合し、36時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして分子量322.82(C15H15ClN2O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：323(M+H+)。
方法C
3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニルアミン
亜鉛粉末(3.0g)を、0℃に冷却した氷酢酸(50mL)中の(1R,3R,5S)-3-(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(2.1g)の溶液に少しずつ加えた。添加が完了した後、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、不溶物を吸引濾去した。濾液をロータリーエバポレータ中で濃縮し、そして残留物を水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量266.77(C14H19ClN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：267(M+H+)。
方法D
(1R,3R,5S)-3-(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
水素化ナトリウム(油中55％； 1.05g)をトロピン(3.06g)及びDMF(50mL)の混合物に少しずつ加えた。気体発生が終わった後、3-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(4.0g)を加え、そして混合物を50℃で8時間加熱した。冷却した反応混合物を水で注意深く加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして分子量296.76(C14H17ClN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：297(M+H+)。
【０１８９】
表1の典型的な化合物は、適切なエステル及び適切なアニリンから方法Aによって得た。
【表１】
2009526794.tif 000041
【０１９０】
5-(2-シクロプロピルエチル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(2-シクロプロピルエチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Bによってジメトキシメチルジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量280.39(C14H20N2O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：281(M+H+)。
方法E1
3-アミノ-5-(2-シクロプロピルエチル)チオフェン-2-カルボン酸
メタノール(10mL)中の5-シクロプロピルエチニル-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(104mg)及びパラジウム(炭素上10％，10mg)の懸濁液を水素雰囲気下、大気圧で5時間激しく撹拌した。次いで、触媒を吸引濾去し、そして濾液を濃縮した。分子量225.31(C11H15NO2S)の生成物； MS(ESI)：226(M+H+)。
方法F
5-シクロプロピルエチニル-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
最初にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(17.6mg)、次いでヨウ化銅(I)(19mg)を5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(133mg)、エチニルシクロプロパン(66mg)、トリエチルアミン(51mg)、トリフェニルホスフィン(3.3mg)及びTHF(14mL)の混合物に加えた。１時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量251.26(C11H9NO4S)の生成物を得た；MS(ESI)：252(M+H+)。
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
硫酸(98％濃度； 12mL)をトリフルオロ酢酸(60mL)中の3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(Barker et al., Synth. Commun. 1995, 25, 3729； 20.8 g)の溶液に加えた。0℃で、N‐ブロモスクシンイミド(21.9g)を45分かけて少しずつ加えた。さらに30分後、混合物を室温に加温させて氷水へ注いだ。ジクロロメタンで抽出して得た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量266.07(C6H4BrNO4S)の生成物を得た；MS(ESI)：266(M+H+)。
以下の2-ニトロチオフェン-3-カルボン酸は、方法Fによって同様に製造した：
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
分子量269.28(C11H11NO5S)；MS(ESI)：270(M+H+)。
5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル]-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
分子量295.32(C13H13NO5S)； MS(ESI)：296(M+H+)。
【０１９１】
実施例8
3-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化４０】
2009526794.tif 000042
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Aによって3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量497.00(C25H22ClFN4O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：497(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Bによってジメトキシメチルジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量307.35(C14H14FN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：308(M+H+)。
方法G
3-アミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(1.35mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(80mg)の溶液をトリフルオロ酢酸(0.15mL)と混合し、そして室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物をジクロロメタン中に再び溶解し、そして飽和NaHCO3溶液で２回、そして水で１回洗浄した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量252.27(C11H9FN2O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：253(M+H+)。
方法H
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
酢酸パラジウム(II)(20mg)をジオキサン／水(6mL/1.5mL)中の5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(300mg)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(235.5mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(462.2mg)、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(77.64mg)及び炭酸セシウム(871.9mg)の溶液に加えた。溶液を90℃で3時間加熱した。次いで、反応溶液を酢酸エチル及び水と混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量352.39(C16H17FN2O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：353(M+H+)。
方法I：
5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ヘキサン(7.4mL)中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュしたフラスコ中-78℃でTHF(18mL)中のジイソプロピルアミン(1.27g)の溶液に加えた。溶液を0℃加温し、この温度で10分間撹拌した。
次いで、反応溶液を再び-78℃に冷却し、そしてTHF(10mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.93g)の溶液を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで1,2-ジブロモテトラフルオロエタン(5.61g)を反応溶液に加え、そして-78℃でさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応溶液を酢酸エチルで２回抽出し、次いで合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量336.21(C11H14BrNO4S)の生成物を得た；MS(ESI)：335,337(M+H+)。
方法J：
3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
二炭酸ジ-tert-ブチル(41.6g)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.77g)をジクロロメタン(350mL)中のメチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(20g)の混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、10％濃度のクエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量257.31(C11H15NO4S)の生成物を得た；MS(ESI)：158(M-Boc+H+)。
【０１９２】
実施例9
6-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化４１】
2009526794.tif 000043
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、方法Aによって4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量462.55(C25H23FN4O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：463(M+H+)。
【０１９３】
実施例10
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニル]-3H-チエノ-[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化４２】
2009526794.tif 000044
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、方法Aによって4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量453.61(C25H31N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：454(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、方法Bによってジメトキシメチルジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量298.41(C14H22N2O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：299.1(M+H+)。
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、3barの圧力下で方法E1によって5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルに還元した。このようにして分子量243.33(C11H17NO3S)の生成物を得た；MS(ESI)：244(M+H+)。
【０１９４】
実施例11
6-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化４３】
2009526794.tif 000045
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、方法Aによって4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量479.65(C27H33N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：480(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量324.45(C16H24N2O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：325(M+H+)。
3-アミノ-5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(1-ヒドロキシシクロペンチルエチニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、3barの圧力下で方法E1によって還元した。このようにして分子量269.37(C13H19NO3S)の生成物を得た；MS(ESI)：270(M+H+)。
方法E2
3-フルオロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
エタノール(150mL)中の(1R,3R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(3.0g)及び水酸化パラジウム(II)(炭素上20％；0.9g)の懸濁液を水素雰囲気(大気圧)下で3時間激しく撹拌した。次いで、触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量250.32(C14H19FN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：251(M+H+)。
(1R,3R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンは、方法Dによって1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン及びトロピンから得た。
以下のアニリン誘導体は、方法D及びE2によって同様に製造した：
4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニルアミン；
4-[(1R,9aR)-1-(オクタヒドロキノリジン-1-イル)メトキシ]フェニルアミン；
6-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルアミン(トロピン及び2-ブロモ-5-ニトロピリジンから)；
4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン；3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン(1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-エチル]ピロリジンは、2-メトキシ-4-ニトロフェノールを1-(2-クロロエチル)ピロリジンでアルキル化することによって製造した。
方法E3
3-メチル-4-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
メタノール(25mL)中の8-メチル-3-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(495mg)及びパラジウム(炭素上5％； 63mg)の懸濁液を水素雰囲気(大気圧)下で2時間激しく撹拌した。次いで、触媒を濾去し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量246.35(C15H22N2O)の生成物を得た；MS(ESI)247(M+H+)。
8-メチル-3-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールを方法Dにより1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼンと反応させた。このようにして分子量276.34(C15H20N2O3)の生成物を得た；MS(ESI)277(M+H+)。
3-フルオロ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニルアミン、3-クロロ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニルアミン及び3-メトキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニルアミンは、同じ方法で製造した。
【０１９５】
表2の化合物は、方法F、E3、B及びAによって対応するアルキンを使用して同様に製造した。
【表２】
2009526794.tif 000046
【０１９６】
【表３】
2009526794.tif 000047
【０１９７】
実施例32
3-((1S,3R,5R)-3-｛4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]-フェノキシ｝-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-N,N-ジメチルブチルアミド
【化４４】
2009526794.tif 000048
方法K
3-｛4-[(1S,3R,5R)-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]フェニル｝-6-(4-クロロ-フェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(塩酸塩； 46mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL)、酢酸(6mg)、N,N-ジメチル-3-オキソブチルアミド(12.8mg)及びTHF(2mL)の混合物をナトリウムシアノボロヒドリド(6.2mg)と混合し、12時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量577.17(C31H33ClN4O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：577(M+H+)。
方法L
3-｛4-[(1S,3R,5R)-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]フェニル｝-6-(4-クロロフェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
ジクロロメタン(5mL)中の(1S,3R,5R)-3-｛4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]-フェノキシ｝-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(390mg)の溶液を塩化水素(イソプロパノール中6N； 2mL)と混合し、そして2時間後、蒸発させた。このようにして分子量(遊離塩基)463.99(C25H22ClN3O2S)の生成物(塩酸塩として)を得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-｛4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]フェノキシ｝-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Aによって(1S,3R,5R)-3-(4-アミノフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させた。このようにして分子量564.11(C30H30ClN3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：564(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(4-アミノフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
(1S,3R,5R)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法E2によって水素化した。このようにして分子量318.42(C18H26N2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：319(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを方法Dによって(1S,3R,5R)-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させた。このようにして分子量348.40(C18H24N2O5)の生成物を得た；MS(ESI)：349(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
THF(100mL)中のノルトロピン(10g)の溶液を水(50mL)中の水酸化ナトリウム(3.15g)の撹拌溶液に加え、そして炭酸ジ-tert-ブチル(17.2g)を加えた。12時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量227.31(C12H21NO3)の生成物を得た；MS(ESI)：228(M+H+)。
【０１９８】
表3の典型的な化合物は、適切なカルボニル化合物を用いた3-｛4-[(1S,3R,5R)-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]フェニル｝-6-(4-クロロフェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンの還元的アミノ化(方法K)によって得た。
【表４】
2009526794.tif 000049
【０１９９】
実施例42
6-シクロプロピルエチニル-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
【化４５】
2009526794.tif 000050
方法M
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(1.26mg)及びヨウ化銅(0.34mg)を、加熱乾燥してアルゴンを通気したフラスコ中でトリエチルアミン(0.21mL)中の6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(33.8mg)、シクロプロピルアセチレン(5mg)に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水中に再び溶解した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量435.55(C24H25N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：436(M+H+)。
表4の実施例45及び46は、同様に製造した。
方法N
6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
o-ギ酸エチル(12.4mL)中の3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]アミド(415mg)の溶液を105℃で一夜加熱した；生成したエタノールを留去した。次いで、反応溶液を酢酸エチル及び水と混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出し、次いで合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量450.36(C19H20BrN3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：451、453(M+H+)。
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-フェニル]アミド
｛5-ブロモ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルカルバモイル]-チオフェン-3-イル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステルを方法Gによって反応させた。このようにして分子量439.06(C18H22BrN3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：440、442(M+H+)。方法O
｛5-ブロモ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルカルバモイル]チオフェン-3-イル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル
TOTU(327.3mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(122.8mg)をDMF(3.8mL)中の5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸(306.1mg)、メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン(224.5mg)の混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、酢酸エチルを加え、そして有機相を10％濃度のクエン酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量539.11(C23H30BrN3O5S)の生成物を得た；MS(ESI)：540,
542(M+H+)。
方法P
5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸
2M水酸化リチウム水溶液(1mL)をTHF/水(1.6mL/1.6mL)中の5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(330.0mg)の溶液に加えた。溶液を室温で一夜撹拌し、次いで希HCl溶液で中和し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量322.18(C10H12BrNO4S)の生成物を得た；MS(ESI)：221, 223(M-Boc+H+)。
メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジンを、方法E1によって反応させた。このようにして分子量236.32(C13H20N2O2)の生成物を得た；MS(ESI)：237(M+H+)。
方法Q
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
炭酸カリウム(3.3g)をDMF(20.0mL)中の4-ニトログアイアコール(1.0g)及び1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(1.0g)の溶液に加え、そして混合物を100℃で一夜加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル及び水と混合し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量266.3(C13H18N2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：267(M+H+)。
方法R
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-(3-メチルブタ-1-イニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(実施例43)
6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(45mg)、パラジウムビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)(5.1mg)、ヨウ化銅(1.9mg)を、加熱乾燥してアルゴンを通気したフラスコ中に入れ、そしてジオキサン/水(0.59mL/0.013mL)中の3-メチル-1-ブチン(16mg)、モルホリン(435.6mg)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水中に再び溶解した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
【０２００】
表4の実施例44は、同様に製造した。
【表５】
2009526794.tif 000051
【０２０１】
実施例47
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化４６】
2009526794.tif 000052
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、方法Aによって3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量459.58(C24H30FN3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：460(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、方法Bによってジメトキシメチルジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量312.43(C15H24N2O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：313(M+H+)。
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-イニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法E1によって還元した。このようにして分子量257.35(C12H19NO3S)の生成物を得た；MS(ESI)：258(M+H+)。
5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-イニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
4-メチルペンタ-1-イン-3-オールを、方法Fによって5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルと反応させた。このようにして分子量283.30(C12H13NO5S)の生成物を得た；MS(ESI)：284(M+H+)。
6-(1-ヒドロキシシクロペンチルエチニル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(実施例48)。
6-ブロモ-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを方法Rによって1-エチニルシクロペンタノールと反応させた。
【０２０２】
表5の実施例は、同様に合成した。
6-ブロモ-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
さらにイソプロパノールを添加して方法Aによって5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量446.37(C20H20BrN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：447(M+H+)。
4-[8-(3-フルオロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]フェニルアミン
8-(3-フルオロプロピル)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを方法Eによって還元した。このようにして分子量278.37(C16H23FN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：279(M+H+)。
8-(3-フルオロプロピル)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
8-(3-フルオロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールを、方法Dによって1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと反応させた。このようにして分子量308.35(C16H21FN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：308(M+H+)。
8-(3-フルオロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
DMF(7.5ml)中のノルトロピン(381.6mg)、1-ブロモ-3-フルオロプロパン(634.4mg)及びトリエチルアミン(0.42ml)の混合物を60℃に加熱し、そしてこの温度で10時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去した。このようにして分子量187.26(C10H18FNO)の生成物を得た；MS(ESI)：188(M+H+)。
4-[8-(2-メタンスルホニルエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]フェニルアミン
8-(2-メタンスルホニルエチル)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを、方法E3によって還元した。このようにして分子量324.44(C16H24N2O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：325(M+H+)。
8-(2-メタンスルホニルエチル)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
メチルビニルスルホン(585.9mg)をメタノール(3.7ml)中の3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.0g)の溶液に加え、そして60℃で12時間加熱した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ(移動相：ジクロロメタン／メタノール9:1)により精製した。このようにして分子量354.42(C16H22N2O5S)の生成物を得た；MS(ESI)：355(M+H+)。
3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法Gによって反応させた。このようにして分子量248.28(C13H16N2O5S)の生成物を得た；MS(ESI)：249(M+H+)。
3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法Dによって1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと反応させた。このようにして分子量348.40(C18H24N2O5)の生成物を得た；MS(ESI)：349(M+H+)。
3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
THF(25.0mL)中のノルトロピン(2.5g)の溶液を水(12.5ml)中の水酸化ナトリウム(786.4mg)の溶液に滴加し、そして室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量227.30(C12H21NO3)の生成物を得た；MS(ESI)：228(M+H+)。
【０２０３】
【表６】
2009526794.tif 000053
【０２０４】
【表７】
2009526794.tif 000054
【０２０５】
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-(1-ヒドロキシシクロペンチルエチニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(実施例66)
6-ブロモ-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、方法Rによって1-エチニルシクロペンタノールと反応させた。
【０２０６】
表6の実施例は、対応するアルキンを使用して同様に合成した。
6-ブロモ-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
方法Aによってイソプロパノールをさらに添加して5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを3-フルオロ4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量438.32(C18H17BrFN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：438, 440(M+H+)。
3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン
1-[2-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジンを方法E3によって還元した。このようにして分子量224.28(C12H17FN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：225(M+H+)。
1-[2-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
3,4-ジフルオロニトロベンゼンを方法D1によって1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジンと反応させた。このようにして分子量254.26(C12H15FN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：255(M+H+)。
【０２０７】
【表８】
2009526794.tif 000055
【０２０８】
実施例74
3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化４７】
2009526794.tif 000056
方法S
6-ブロモ-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(100mg)、炭酸セシウム(100mg)及びトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(0.23mg)の混合物を、グローブボックス中の加熱乾燥した容器に入れた。ジオキサン(2.3mL)中の2-ピロリドン(22.9mg)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.26mg)をそれに加えた。反応液を100℃で22時間撹拌した。次いで、生成した沈殿を吸引濾去した。このようにして分子量450.56(C24H26N4O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：451(M+H+)。
【０２０９】
表7の実施例は、対応するラクタムを使用して、同様に製造した。
【０２１０】
【表９】
2009526794.tif 000057
【０２１１】
実施例77：
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6(3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化４８】
2009526794.tif 000058
6-ブロモ-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(100mg)、ヘキサヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-3-オン(28.3mg)、ヨウ化銅(8.5mg)及び炭酸カリウム(61.9mg)を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュした容器中に入れた。トルエン(2mL)中のN,N'-ジメチルエチレンジアミン(19.8mg)の溶液をそれに加えた。反応混合物を110℃で5時間加熱した。冷却した後、溶液を酢酸エチル及び水と混合した。有機相を水で２回、そして飽和NaCl溶液で１回洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量491.61(C26H29N5O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：492(M+H+)。
(S)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3-オン
C-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチルアミン(512mg)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.83 g)及びジクロロメタン(5mL)の混合物を18時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量126.16(C6H10N2O)の生成物を得た；MS(ESI)：127(M+H+)。
【０２１２】
実施例78
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化４９】
2009526794.tif 000059
6-ブロモ-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、方法Sによって2-ピロリドンと反応させた。このようにして分子量442.52(C22H23FN4O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：443(M+H+)。
【０２１３】
表8の化合物は、同様に製造した。
【表１０】
2009526794.tif 000060
【０２１４】
1-エチル-イミダゾリジン-2-オン
1-エチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンを方法Fに従って水素化した。このようにして分子量114.15(C5H10N2O)の生成物を得た；MS(ESI)：115(M+H+)。
1-エチル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-オンは、文献wurde nach O. Wong et al., Heterocycles 1987, 26(12), 3153-8に従って得た。
【０２１５】
方法T
実施例81
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化５０】
2009526794.tif 000061
HATU(20mg)、HOAt(6.8mg)及びトリエチルアミン(0.014ml)を、NMP(0.5ml)中の3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸(20.6 mg)及びピロリジン(4mg)の混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル及び水と混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量464.58(C25H28N4O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：465(M+H+)。
【０２１６】
表9の実施例は、同様に合成した。
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル] -4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルを、方法Pによって反応させた。このようにして分子量411.48(C21H21N3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：412(M+H+)。
方法U
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル] -4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(88.9mg)及びトリエチルアミン(0.26ml)をメタノール(15ml)及びアセトニトリル(15ml)中の6-ブロモ-3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(565.1 mg)の混合物に加えた。反応混合物を、5barのCOの圧力下、60℃で24時間撹拌した。次いで、セライト(celite)を通して反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量425.50(C22H23N3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：426(M+H+)。
【０２１７】
【表１１】
2009526794.tif 000062
【０２１８】
実施例86
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化５１】
2009526794.tif 000063
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を、方法Tによって反応させた。このようにして分子量456.53(C23H25FN4O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：457(M+H+)。
【０２１９】
表10の化合物は、同様に合成した。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルを、方法Pによって反応させた。このようにして分子量403.1(C19H18FN3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：404(M+H+)。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
6-ブロモ-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、方法Uによって反応させた。このようにして分子量417.43(C20H20FN3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：418(M+H+)。
【０２２０】
【表１２】
2009526794.tif 000064
【０２２１】
実施例91
3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-6-プロポキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化５２】
2009526794.tif 000065
方法V
カリウムtert-ブトキシド(11.5mg)を、モレキュラーシーブを加えた乾燥DMF(0.5mL)中の3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(23.6mg)の混合物に0℃で加え、そして混合物をこの温度で15分間撹拌した。次いで1-ブロモプロパン(17mg)を加え、そして混合物をこの温度でさらに2.5時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量387.50(C20H25N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：388(M+H+)。
方法W
3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
THF(23mL)中の6-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(1.6g)、テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリド(3.2mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量345.42(C17H19N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：346(M+H+)。
6-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
イソプロパノールをさらに添加して方法Aにより5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量583.83(C33H37N3OSSi)の生成物を得た；MS(ESI)：584(M+H+)。
5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量480.71(C26H32N2O3SSi)の生成物を得た；MS(ESI)：481(M+H+)。
3-アミノ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Gによって脱保護した。このようにして分子量425.63(C23H27NO3SSi)の生成物を得た；MS(ESI)：426(M+H+)。
方法X
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(5mL)に溶解したtert-ブチルジフェニルクロロシラン(1.7g)を、ジクロロメタン(30mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.4g)、4-ジメチルアミノピリジン(30.2mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL)の混合物に10分かけて滴加した。次いで、反応混合物を室温で6時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム溶液と混合した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量525.74(C28H35NO5SSi)の生成物を得た；MS(ESI)：426(M-Boc+H+)。
方法Y
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウムを、0℃でエタノール／水(95mL/95mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5g)の懸濁液に加えた。次に、反応液をこの温度で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチル及び水を加え、そして水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量287.34(C12H17NO5S)の生成物を得た；MS(ESI)：288(M+H+)。
方法Z
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ヘキサン(12mL)中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュしたフラスコ中、-78℃でTHF(30mL)中のジイソプロピルアミン(2.1g)の溶液に加えた。溶液を0℃に加温し、この温度で10分間撹拌した。次いで、反応混合物を-78℃に再び冷却し、そしてTHF15mL中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5g)の溶液を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで、1-ホルミルピペリジン(4g)を反応溶液に加え、そして撹拌を-78℃で1.5時間続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、溶液を室温に温まるにまかせた。反応溶液を酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量285.32(C12H15NO5S)の生成物を得た；MS(ESI)：286(M+H+)。
【０２２２】
実施例92
6-シクロプロピルメトキシメチル-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-3H-チエノE[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化５３】
2009526794.tif 000066
3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを方法Vによってシクロプロピルメチルブロミドと反応させた。このようにして分子量399.52(C21H25N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：400(M+H+)。
【０２２３】
実施例93
6-シクロブチルメトキシメチル-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
【化５４】
2009526794.tif 000067
3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、方法Vによって(ブロモメチル)シクロブタンと反応させた。このようにして分子量413.54(C22H27N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：414(M+H+)。
【０２２４】
実施例94
3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-プロポキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化５５】
2009526794.tif 000068
6-ヒドロキシメチル-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン及び1-ブロモプロパンを方法Vによって反応させた。このようにして分子量439.58(C24H29N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：440(M+H+)。
6-ヒドロキシメチル-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを方法Wによって脱保護した。このようにして分子量397.50(C21H23N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：398(M+H+)。
6-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
方法Aによってさらにイソプロパノールを添加して、5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量635.91(C37H41N3O3SSi)の生成物を得た；MS(ESI)：636(M+H+)。
【０２２５】
実施例95
6-((Z)-2-エトキシビニル)-3-[3-フルオロ4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化５６】
2009526794.tif 000069
方法AA
6-((Z)-2-エトキシビニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
n-ヘプタン(2mL)中のエトキシエチン(ペンタン中50％，319mg)及びトリブチルスズヒドリド(568mg)の溶液を80℃で5時間撹拌した。溶液を濃縮した。6-ブロモ-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(285mg)、テトラキス(トリフェニルホスホン)パラジウム(0)(38mg)及びDMF(1mL)を加え、そして混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量429.52(C22H24FN3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：430(M+H+)。
方法BA
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
塩化スズ(II)二水和物(74.8g)をメタノール(1L)中の5-ブロモ-3-ニトロ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(21.0g)の溶液に少しずつ加え、そして混合物を65℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして酢酸エチル500mL及びロシェル塩溶液700mLを残留物に加えた。混合物を1時間激しく撹拌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして分子量236.09(C6H6BrNO2S)の生成物を得た；MS(ESI)：236(M+H+)。
【０２２６】
実施例96
6-(2-エトキシ-エチル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化５７】
2009526794.tif 000070
炭素上のパラジウム(40mg)をメタノール(4mL)中の6-((Z)-2-エトキシビニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(73mg)の溶液に加え、そして出発物質が存在しなくなるまで混合物を水素化した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量431.53(C22H26FN3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：432(M+H+)。
【０２２７】
以下の生成物は、同様に製造した：
【表１３】
2009526794.tif 000071
【０２２８】
実施例99
6-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化５８】
2009526794.tif 000072
方法CA
6-エチニル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(39.2mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(3.5mg)及びヨウ化銅(0.95mg)をトルエン(1.36mL)中の2-ヨード-3-ピリジノール(22.1mg)及びトリエチルアミン(0.272mL)の溶液に加えた。反応混合物を90℃で5時間加熱した。次いで、溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル及び水中に溶解し、そして有機相を2N塩酸で酸性化した。次いで、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量484.58(C27H24N4O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：485(M+H+)。
方法DA
6-エチニル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
THF(2.04mL)中の1M テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリド溶液を、THF(14.4mL)中の3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-トリメチルシラニルエチニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(1.58g)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び水と混合した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量391.14(C22H21N3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：392(M+H+)。
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-トリメチルシラニルエチニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-ブロモ-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、方法Rによってトリメチルシリルアセチレンと反応させた。このようにして分子量463.17(C25H29N3O2SSi)の生成物を得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
【０２２９】
実施例100
6-メチルアミノメチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化５９】
2009526794.tif 000073
方法EA
塩化チオニル(82mg)を、THF(2mL)中の6-ヒドロキシメチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(150mg)の溶液に加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、そして残留物をメチルアミン(メタノール中2M，2mL)中に溶解した。溶液を40℃で24時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして高真空で乾燥した。このようにして分子量410.54(C22H26N4O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：411(M+H+)。
【０２３０】
表12の化合物は、同様に製造した。
【表１４】
2009526794.tif 000074
【０２３１】
実施例102
N-メチル-N-｛3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル｝アセトアミド
【化６０】
2009526794.tif 000075
方法FA
ピリジン(154mg)及び塩化アセチル(76mg)をDCM(2mL)中の6-メチルアミノメチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(40mg)の懸濁液に加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量452.58(C24H28N4O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：453(M+H+)。
【０２３２】
表13の化合物は、同様に合成した。
【表１５】
2009526794.tif 000076
【０２３３】
実施例108
6-シクロペンタンカルボニル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化６１】
2009526794.tif 000077
5-シクロペンタンカルボニル-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンを方法Aによって反応させた。このようにして分子量463.60(C26H29N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
5-シクロペンタンカルボニル-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-シクロペンタンカルボニルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量308.40(C15H20N2O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：309(M+H+)。
3-アミノ-5-シクロペンタンカルボニルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
方法GA
炭酸カリウム(2.275g)をメタノール(17mL)中の5-シクロペンタンカルボニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.150g)の溶液に加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量253.32(C12H15NO3S)の生成物を得た；MS(ESI)：254(M+H+)。
5-シクロペンタンカルボニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びシクロペンタンカルボン酸メトキシメチルアミドを方法Zによって反応させた。このようにして分子量349.33(C15H17F2NO4S)の生成物を得た；MS(ESI)：350(M+H+)。
【０２３４】
表14の化合物は、同様に合成した。
【表１６】
2009526794.tif 000078
【０２３５】
実施例121
6-(シクロペンチルヒドロキシメチル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.
1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化６２】
2009526794.tif 000079
6-シクロペンタンカルボニル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン及び水素化ホウ素ナトリウムを方法Yによって反応させた。このようにして分子量465.62(C26H31N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：466(M+H+)。
【０２３６】
表15の化合物は、同様に合成した。
【表１７】
2009526794.tif 000080
【０２３７】
【表１８】
2009526794.tif 000081
【０２３８】
実施例136
6-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化６３】
2009526794.tif 000082
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンを方法Aによって反応させた。このようにして分子量467.59(C25H29N3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：468(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを、方法Bによって反応させた。このようにして分子量312.39(C14H20N2O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：313(M+H+)。
3-アミノ-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び炭酸カリウムを方法GAによって反応させた。このようにして分子量257.31(C11H15NO4S)の生成物を得た；MS(ESI)：258(M+H+)。
5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
方法HA
ヘキサン(33mL)中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュしたフラスコ中、-78℃でTHF(50mL)中のジイソプロピルアミン(5.7g)の溶液に加えた。溶液を0℃に加温し、この温度で10分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び-78℃に冷却し、そしてTHF20mL中の3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.8g)の溶液を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで、テトラヒドロピラン-4-オン(5.8g)を反応溶液に加え、これを-78℃でさらに1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、溶液を室温に温まるにまかせた。反応溶液を酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量353.32(C13H14F3NO5S)の生成物を得た；MS(ESI)：354(M+H+)。
【０２３９】
表16の化合物は、同様に合成した。
【表１９】
2009526794.tif 000083
【０２４０】
実施例140
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イリデンメチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化６４】
2009526794.tif 000084
方法IA
トルエン(5mL)中の6-[ヒドロキシ(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(117mg)及びp-トルエンスルホン酸(200mg)の混合物を還流下30分間加熱した。冷却した後、濾過し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量463.60(C26H29N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
【０２４１】
表17の化合物は、同様に合成した。
【表２０】
2009526794.tif 000085
【０２４２】
実施例150
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化６５】
2009526794.tif 000086
方法JA
炭素上の10％パラジウム(13mg)をメタノール(5mL)中の3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イリデンメチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(31mg)の溶液に加え、そして混合物を水素雰囲気下で3.5時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量465.62(C26H31N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：466(M+H+)。
【０２４３】
表18の化合物は、同様に合成した。
【表２１】
2009526794.tif 000087
【０２４４】
実施例158
6-(2-ヒドロキシプロピル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化６６】
2009526794.tif 000088
方法KA
6-メチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(100mg)を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュしたフラスコ中でTHF(4mL)に溶解した。溶液を-78℃に冷却し、そしてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中2M； 0.4mL)を滴加し、そして20分間撹拌した。アセトアルデヒド(60mg)を加え、そして溶液をさらに5分間撹拌した。-78℃でメタノール(10mL)を添加した後、溶液を室温にして、飽和塩化アンモニウム溶液で中和し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量425.55(C23H27N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：426(M+H+)。
6-メチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンを方法Aによって反応させた。このようにして分子量381.50(C23H27N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：382(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量226.30(C10H14N2O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：227(M+H+)。
【０２４５】
表19の化合物は、同様に合成した。
【表２２】
2009526794.tif 000089
【０２４６】
【表２３】
2009526794.tif 000090
【０２４７】
実施例170
6-((E)-2-フラン-2-イルビニル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジノン
【化６７】
2009526794.tif 000091
6-(2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシエチル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン及びp-トルエンスルホン酸を方法IAによって反応させた。このようにして分子量459.57(C26H25N3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：460(M+H+)。
【０２４８】
実施例171
6-(2-フラン-2-イルエチル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化６８】
2009526794.tif 000092
6-((E)-2-フラン-2-イルビニル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジノンを方法JAによって水素化した。このようにして分子量461.59(C26H27N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：462(M+H+)。
【０２４９】
実施例172
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化６９】
2009526794.tif 000093
方法LA
炭素上の10％パラジウム(9mg)をメタノール(5mL)中の6-(2-フラン-2-イルエチル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(24mg)の溶液に加え、そして混合物を水素雰囲気下で２日間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量465.62(C26H31N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：466(M+H+)。
【０２５０】
実施例173
3-[3-ブロモ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-シクロプロピルエチニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化７０】
2009526794.tif 000094
5-シクロプロピルエチニル-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び3-ブロモ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンを、方法Aによって反応させた。このようにして分子量510.46(C25H24BrN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：510及び512(M+H+)。
5-シクロプロピルエチニル-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
方法MA
最初に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(602mg)、次いでヨウ化銅(I)(164mg)をトリエチルアミン(9.5mL)及びTHF(4.5mL)中の5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1g)、エチニルシクロプロパン(463mg)の混合物に加えた。１時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量276.36(C14H16N2O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：277(M+H+)。
3-ブロモ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
方法NA
塩化スズ(II)(1.67g)をメタノール(30mL)中の(1S,3R,5R)-3-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(600mg)の溶液に加え、そして混合物を還流下6.5時間加熱した。冷却した後、混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてロシェル塩溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量311.22(C14H19BrN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：311及び313(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及びトロピンを方法Dによって反応させた。このようにして分子量341.21(C14H17BrN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：341及び343(M+H+)。
【０２５１】
実施例174
3-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-シクロプロピルエチニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化７１】
2009526794.tif 000095
5-シクロプロピルエチニル-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び3-(2-シクロプロピルエチル)-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンを、方法Aによって反応させた。このようにして分子量499.68(C30H33N3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：500(M+H+)。
3-(2-シクロプロピルエチル)-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
方法NA1
炭素上の10％パラジウム(109mg)をメタノール(30mL)中の(1S,3R,5R)-3-(2-シクロプロピルエチニル-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(333mg)の溶液に加え、そして混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量300.45(C19H28N2O)の生成物を得た；MS(ESI)：301(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(2-シクロプロピルエチニル-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
2-シクロプロピルエチニル-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及びトロピンを、方法Dによって反応させた。このようにして分子量326.40(C19H22N2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：327(M+H+)。
2-シクロプロピルエチニル-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン
2-ブロモ-1フルオロ-4-ニトロベンゼン及びエチニルシクロプロパンを方法MAによって反応させた。このようにして分子量205.19(C11H8FNO2)の生成物を得た；MS(ESI)：206(M+H+)。
【０２５２】
表20の化合物は、同様に合成した。
【表２４】
2009526794.tif 000096
【０２５３】
【表２５】
2009526794.tif 000097
【０２５４】
実施例185
6-(2-シクロプロピルエチル)-3-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化７２】
2009526794.tif 000098
3-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-シクロプロピルエチニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを方法E1によって水素化した。このようにして分子量503.71(C30H37N3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：504(M+H+)。
【０２５５】
表21の化合物は、同様に合成した。
【表２６】
2009526794.tif 000099
【０２５６】
実施例193
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド
【化７３】
2009526794.tif 000100
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンを、方法Aによって反応させた。このようにして分子量395.48(C21H21N3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：396(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量240.28(C10H12N2O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：241(M+H+)。
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチル-ジメチルアミン
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Gによってトリフルオロ酢酸と反応させた。このようにして分子量185.20(C7H7NO3S)の生成物を得た；MS(ESI)：186(M+H+)。
【０２５７】
実施例194
6-シクロプロピルエチニル-2-メチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化７４】
2009526794.tif 000101
6-ブロモ-2-メチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン及びエチニルシクロプロパンを方法MAによって反応させた。このようにして分子量445.59(C26H27N3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：446(M+H+)。
6-ブロモ-2-メチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
オルト酢酸エチルエステル(2mL)中の3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]アミド(640mg)、DBU(412mg)及びイッテルビウムトリフレート(4.2mg)の混合物を100℃で12時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量460.40(C21H22BrN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：460及び462(M+H+)。
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]アミド
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]アミド及び塩化スズ(II)を方法NAによって反応させた。このようにして分子量437.38(C19H23BrN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：437及び439(M+H+)。
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]アミド
方法OA
DMF１滴を塩化チオニル(6.50g)中の5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸(950mg)の懸濁液に加え、そして混合物を60℃で2時間撹拌した。塩化チオニルを真空で除去し、そして残留物をトルエン中に懸濁し、そして再び濃縮した。塩化メチレン(20mL)を添加した後、0℃で4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン(876mg)を添加し、そして混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿を濾去し、そして真空で乾燥した。このようにして分子量466.36(C19H20BrN3O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：466及び468(M+H+)。
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸
1N水酸化ナトリウム溶液(4mL)をTHF/メタノール1:1(4mL)中の5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(975mg)の溶液に加え、そして溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。2N HClを用いて水相をpH 1にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量252.04(C5H2BrNO4S)の生成物を得た；MS(ESI)：252及び254(M+H+)。
【０２５８】
表22の化合物は、同様に合成した。
【表２７】
2009526794.tif 000102
【０２５９】
実施例197
6-シクロプロピルエチニル-3-[2-フルオロ4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化７５】
2009526794.tif 000103
6-ブロモ-3-[2-フルオロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン及びエチニルシクロプロパンを方法MAによって反応させた。このようにして分子量449.55(C25H24FN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：450(M+H+)。
6-ブロモ-3-[2-フルオロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び2-フルオロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)
フェニルアミンを方法Aによって反応させた。このようにして分子量464.36(C20H19BrFN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：464及び466(M+H+)。
2-フルオロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
(1S,3R,5R)-3-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを方法NA1によって水素化した。このようにして分子量250.32(C14H19FN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：251(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン及びトロピンを方法Dによって反応させた。このようにして分子量314.75(C14H16ClFN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：315及び317(M+H+)。
【０２６０】
表23の化合物は、同様に合成した。
【表２８】
2009526794.tif 000104
【０２６１】
実施例200
6-シクロプロピルエチニル-3-[2-メチル-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化７６】
2009526794.tif 000105
6-ブロモ-3-[2-メチル-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン及びエチニルシクロプロパンを方法MAによって反応させた。このようにして分子量445.59(C26H27N3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：446(M+H+)。
6-ブロモ-3-[2-メチル-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び2-メチル-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンを方法Aによって反応させた。このようにして分子量460.40(C21H22BrFN3O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：460及び462(M+H+)。
2-メチル-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
(1S,3R,5R)-8-メチル-3-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを方法NA1によって水素化した。このようにして分子量246.36(C15H22N2O)の生成物を得た；MS(ESI)：247(M+H+)。
(1S,3R,5R)-8-メチル-3-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
方法PA
炭酸カリウム(1.29g)をDMSO(8mL)中の3-メチル-4-ニトロフェノール(715mg)及び(1S,3S,5R)-3-ブロモ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(953mg)の溶液に加え、そして混合物を100℃で1.5時間撹拌した。溶液を水で希釈し、そして2M NaOHを用いてpH 14に調整した。溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量276.34(C15H20N2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：277(M+H+)。
(1S,3S,5R)-3-ブロモ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
方法QA
テトラブロモメタン(280mg)及びトリフェニルホスフィン(300mg)を0℃でジクロロメタン(2mL)中のトロピン(50mg)溶液に加え、そして混合物を一夜撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量204.11(C8H14BrN)の生成物を得た；MS(ESI)：204及び206(M+H+)。
【０２６２】
以下の実施例は、同様に製造した：
【表２９】
2009526794.tif 000106
【０２６３】
実施例202
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-ピペリジン-1-イルメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化７７】
2009526794.tif 000107
方法RA
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(136mg)を塩化メチレン(5ml)中の3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド(50mg)及びピペリジン(11mg)の混合物に加えた。難溶性のため、DMF 1mlを可溶化剤として加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌した。次いで、水を反応混合物に加えた。水相を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量456.2(C24H29FN4O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：457(M+H+)。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Aによって3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量387.43(C19H18FN3O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：388(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Bによって反応させた。このようにして分子量240.28(C10H12N2O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：241(M+H+)。
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-ホルミル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法GAによって反応させた。このようにして分子量185.20(C7H7NO3S)の生成物を得た；MS(ESI)：186(M+H+)。
5-ホルミル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Zによって反応させた。このようにして分子量281.21(C9H6F3NO4S)の生成物を得た；MS(ESI)：282(M+H+)。
【０２６４】
実施例203
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-ピロリジン-1-イルメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
【化７８】
2009526794.tif 000108
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒドを方法RAによって反応させた。このようにして分子量442.2(C23H27FN4O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：443(M+H+)。
【０２６５】
表24に、上記のカルシウム固定化アッセイによって得られた結果をまとめた。
【表３０】
2009526794.tif 000109
【国際調査報告】
2009526794.tif 000123
2009526794.tif 000124
2009526794.tif 000125