(57)【要約】  下式（Ｉ）による単離された化合物、ならびに、ロシグリタゾンマレアートの改善された医薬組成物中における前記化合物を検出する方法および前記化合物を最小化する方法が開示される。【化１】2009536643.tif 000038【選択図】なし
2009536643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の単離された化合物。
【化１】
2009536643.tif 000028
【請求項２】
下式の化合物を含む組成物であって、ロシグリタゾンマレアートを含まない組成物。
【化２】
2009536643.tif 000029
【請求項３】
下式（Ｉ）を有する化合物および担体を含む組成物（前記化合物は、前記組成物の重さを基準に、少なくとも０．２％の量である）。
【化３】
2009536643.tif 000030
【請求項４】
請求項３に記載の組成物であって、前記組成物の重さに基づいて少なくとも１．５％の前記式（Ｉ）の化合物を含む組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、前記組成物の重さに基づいて少なくとも５０％の前記式（Ｉ）の化合物を含む組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の組成物であって、重さで、０％より多く９９．８％以下のロシグリタゾンマレアートを含む組成物（前記量は、前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）。
【請求項７】
請求項３に記載の組成物であって、重さで、０％より多く９８．５％以下のロシグリタゾンマレアートを含む組成物（前記量は、前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）。
【請求項８】
請求項６に記載の組成物であって、前記組成物は医薬組成物であり、前記担体は医薬的に許容可能な担体である組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて０．２０％から５．０％の間の量で前記組成物中に存在する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて０．２０％から３．０％の間の量で前記組成物中に存在する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて０．２５％から２．０％の間の量で前記組成物中に存在する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて０．７０％から２．０％の間の量で前記組成物中に存在する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて１．１０％から２．０％の間の量で前記組成物中に存在する医薬組成物。
【請求項１４】
ａ）  ロシグリタゾンマレアート；
ｂ）  少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体；および
ｃ）  ０．１％未満の下式（Ｉ）の化合物（前記量は、前記下式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）
の混合物の顆粒を含む医薬組成物。
【化４】
2009536643.tif 000031
【請求項１５】
請求項１４に記載の医薬組成物であって、前記式（Ｉ）の化合物は、前記化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて、０．１％未満の量で存在する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の医薬組成物であって、前記顆粒は、水溶液中における湿性顆粒化の生成物である医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４から１６の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記顆粒は、粉砕顆粒である医薬組成物。
【請求項１８】
請求項８から１７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、更に、少なくとも１つの崩壊剤および少なくとも１つの結合剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の医薬組成物であって、前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、前記結合剤はポビドンである医薬組成物。
【請求項２０】
請求項８から１７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、更に、ビグアナイド系抗生物質化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医薬組成物であって、前記ビグアナイド系抗生物質化合物は、メトホルミンの医薬的に許容可能な塩である
【請求項２２】
請求項２１に記載の医薬組成物であって、前記メトホルミンの医薬的に許容可能な塩は、メトホルミン塩酸塩である医薬組成物。
【請求項２３】
請求項８から２２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、更に、スルホニル尿素抗生物質化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の医薬組成物であって、前記スルホニル尿素抗生物質化合物は、グリメプリドまたはグリピザイドである医薬組成物。
【請求項２５】
錠剤の形態である、請求項８から２４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の医薬組成物であって、前記錠剤は錠剤核を含み、前記錠剤核は、重さで、１％から４％のロシグリタゾンマレアート、６％のクロスカルメロースナトリウム、２％のポビドン、０．５％から１％のステアリン酸マグネシウムおよび８７％から９０％の賦形剤を含み、前記賦形剤は、ラクトースおよび微結晶性セルロースから成る医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２５に記載の医薬組成物であって、前記錠剤は錠剤核を含み、前記錠剤核は、重さで、７５％から７６％のメトホルミンＨＣｌ、０．２％から１％のロシグリタゾンマレアート、５％から６％のポビドン、１％から２％のクロスカルメロースナトリウム、４％から５％のデンプン、および０．５％から１％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２から７の何れか１項に記載の組成物または請求項８から２７の何れか１項に記載の医薬組成物を含むシールパッケージ。
【請求項２９】
請求項２８に記載のシールパッケージであって、更に、乾燥剤を含むシールパッケージ。
【請求項３０】
請求項２９に記載のシールパッケージであって、前記乾燥剤はシリカゲルであるシールパッケージ。
【請求項３１】
ＨＤＰＥボトルである、請求項２８から３０の何れか１項に記載のシールパッケージ。
【請求項３２】
請求項２８から３１に記載のシールパッケージであって、下式（Ｉ）の化合物の総含有量の正味の増加量（医薬組成物中の前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）は、前記シールパッケージを７５％の相対湿度および４０℃で３ヶ月保存した後、０．７％以下であるシールパッケージ。
【化５】
2009536643.tif 000032
【請求項３３】
請求項１４から２７に記載の医薬組成物を含み、ここにおいて、前記医薬組成物は、シールパッケージを７５％の相対湿度および４０℃で３ヶ月保存した後、１．０％未満の下式（Ｉ）の化合物を含むシールパッケージ（前記下式（Ｉ）の化合物の量は、前記医薬組成物中の前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）。
【化６】
2009536643.tif 000033
【請求項３４】
以下を含むシールパッケージ：
ロシグリタゾンマレアートおよび少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体；および
乾燥剤。
【請求項３５】
請求項３４に記載のシールパッケージであって、前記医薬組成物は、更に、下式（Ｉ）の化合物を１．０％以下の量（前記医薬組成物中の前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）で含むシールパッケージ。
【化７】
2009536643.tif 000034
【請求項３６】
請求項３５に記載のシールパッケージであって、下式（Ｉ）の化合物は、０．１％未満の量（前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）で前記医薬組成物中に存在するシールパッケージ。
【化８】
2009536643.tif 000035
【請求項３７】
請求項３４から３６の何れか１項に記載のシールパッケージであって、前記医薬組成物は、前記シールパッケージを７５％の相対湿度および４０℃で３ヶ月保存した後、０．１％未満（前記医薬組成物中の前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）の下式（Ｉ）の化合物を含むシールパッケージ。
【化９】
2009536643.tif 000036
【請求項３８】
請求項３４から３６の何れか１項に記載のシールパッケージであって、下式（Ｉ）の化合物の総含有量の正味の増加量（前記医薬組成物中の前記式（Ｉ）の化合物および前記ロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）は、前記シールパッケージを７５％の相対湿度および４０℃で３ヶ月保存した後、０．７％以下であるシールパッケージ。
【化１０】
2009536643.tif 000037
【請求項３９】
請求項３４から３８の何れか１項に記載のシールパッケージであって、前記医薬組成物は、更に、少なくとも１つの崩壊剤および少なくとも１つの結合剤を含むシールパッケージ。
【請求項４０】
請求項３９に記載のシールパッケージであって、前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、前記結合剤はポビドンであるシールパッケージ。
【請求項４１】
請求項３４から４０の何れか１項に記載のシールパッケージであって、前記医薬組成物は、更に、ビグアナイド系抗生物質化合物を含むシールパッケージ。
【請求項４２】
請求項４１に記載のシールパッケージであって、前記ビグアナイド系抗生物質化合物は、メトホルミンの医薬的に許容可能な塩であるシールパッケージ。
【請求項４３】
請求項４２に記載のシールパッケージであって、前記メトホルミンの医薬的に許容可能な塩はメトホルミンＨＣｌであるシールパッケージ。
【請求項４４】
請求項３４から４３の何れか１項に記載のシールパッケージであって、前記医薬組成物は、更に、スルホニル尿素抗生物質化合物を含むシールパッケージ。
【請求項４５】
請求項４４に記載のシールパッケージであって、前記スルホニル尿素抗生物質化合物は、グリメプリドまたはグリピザイドであるシールパッケージ。
【請求項４６】
請求項３４から４５の何れか１項に記載のシールパッケージであって、前記医薬組成物は錠剤の形態であるシールパッケージ。
【請求項４７】
請求項４６に記載のシールパッケージであって、前記錠剤は錠剤核を含み、前記錠剤核は、重さで、１％から４％のロシグリタゾンマレアート、６％のクロスカルメロースナトリウム、２％のポビドン、０．５％から１％のステアリン酸マグネシウムおよび８７％から９０％の賦形剤を含み、前記賦形剤は、ラクトースおよび微結晶性セルロースから成るシールパッケージ。
【請求項４８】
請求項４６に記載のシールパッケージであって、前記錠剤は錠剤核を含み、前記錠剤核は、重さで、７５％から７６％のメトホルミンＨＣｌ、０．２％から１％のロシグリタゾンマレアート、５％から６％のポビドン、１％から２％のクロスカルメロースナトリウム、４％から５％のデンプン、および０．５％から１％のステアリン酸マグネシウムを含むシールパッケージ。
【請求項４９】
請求項３４から４８の何れか１項に記載のシールパッケージであって、前記乾燥剤はシリカゲルであるシールパッケージ。
【請求項５０】
請求項３４から４９の何れか１項に記載のシールパッケージであって、前記医薬組成物は、水による湿性顆粒化により製造されるシールパッケージ。
【請求項５１】
ＨＤＰＥボトルである、請求項３４から５０の何れか１項に記載のシールパッケージ。
【請求項５２】
以下を含む、請求項２６に記載の医薬組成物を製造するための方法、
ａ）水の存在下、ロシグリタゾンマレアート、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンおよび賦形剤の混合物を顆粒化し、顆粒を得ること；
ｂ）前記顆粒を乾燥させること；
ｃ）前記顆粒を粉砕し、粉砕顆粒を得ること；
ｄ）前記粉砕顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、最終混合物を得ること；および
ｅ）前記最終混合物を圧縮し錠剤核とすること。
【請求項５３】
請求項５２に記載の方法であって、前記工程ｃ）からｅ）は、３０％以下の相対湿度を有する大気のもとで行われる方法。
【請求項５４】
以下を含む、請求項２７に記載の医薬組成物を製造する方法：
ａ）水性ポビドン溶液の存在下、ロシグリタゾンマレアートおよびメトホルミンの混合物を顆粒化し、顆粒を得ること；
ｂ）前記顆粒を乾燥させること；
ｃ）前記顆粒を粉砕し、粉砕顆粒を得ること；
ｄ）前記粉砕顆粒をクロスカルメロースナトリウムおよびデンプンと混合し、第１混合物を得ること； 
ｅ）前記第１混合物をステアリン酸マグネシウムと混合し、最終混合物を得ること；および
ｆ）前記最終混合物を圧縮し錠剤核とすること。
【請求項５５】
請求項５４に記載の方法であって、前記工程ｃ）からｆ）は、３０％以下の相対湿度を有する大気のもとで行われる方法。
【請求項５６】
請求項５２から５５の何れか１項に記載の方法であって、更に、フィルムコーティングによる錠剤核のコーティングを含む方法。
【請求項５７】
以下を含む、請求項１４から２７の何れか１項に記載される医薬組成物または請求項２８から３３の何れか１項に記載されるシールパッケージの製造のための方法：
ａ．ロシグリタゾンマレアート原薬を得ること；
ｂ．ロシグリタゾンマレアート原薬中に存在する２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸の総量を決定すること；および
ｃ．原薬が、重さで、０．１０％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を有すると決定された場合にのみ、前記医薬組成物の製造にロシグリタゾンマレアート原薬を含めること。
【請求項５８】
請求項５７に記載の方法であって、前記医薬組成物は、水溶液中における湿性顆粒化によって製造される方法。
【請求項５９】
以下を含む、ロシグリタゾンマレアートおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の製造のための方法（ここにおいて、前記医薬組成物は、２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸およびロシグリタゾンマレアートの混合された量に基づいて、１．２％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含む）：
ａ．ロシグリタゾンマレアート原薬を得ること；
ｂ．ロシグリタゾンマレアート原薬中に存在する２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸の総量を決定すること；および
ｃ．原薬が、重さで、０．１０％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を有すると決定された場合にのみ、前記医薬組成物の製造に前記ロシグリタゾンマレアート原薬を含めること。
【請求項６０】
請求項５９に記載の方法であって、前記医薬組成物は、水溶液中における湿性顆粒化によって製造される方法。
【請求項６１】
以下を含む、配布について、ロシグリタゾンマレアートおよび少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物のバッチを確認する方法：
ａ．安定性試験の後、前記バッチのサンプル中の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸の総量を決定すること；および
ｂ．工程ａ）において、前記バッチのサンプルが、重さで、１．２％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含むと決定された場合にのみ、配布について前記バッチを確認すること。
【請求項６２】
請求項６１に記載の方法であって、前記工程ａ）において、前記バッチのサンプルが、重さで、１．０％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含むと決定された場合にのみ、配布について前記バッチが確認される方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、前記工程ａ）において、前記バッチのサンプルが、重さで、０．５％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含むと決定された場合にのみ、配布について前記バッチが確認される方法。
【請求項６４】
以下を含む、請求項１に記載の単離された化合物の製造のための方法を提供する：
ａ．４０−１００℃の温度でロシグリタゾンマレアートを水と接触させること；および
ｂ．工程ａ）の反応混合物から化合物を単離すること。
【請求項６５】
請求項６４に記載の方法であって、前記化合物は、クロマトグラフィーによって混合物から単離される方法。
【請求項６６】
請求項６４に記載の方法であって、前記化合物は、再結晶によって混合物から単離される方法。
【請求項６７】
ヒト対象においてインスリン感受性を増大させる方法であって、前記ヒト対象に請求項８から２７の何れか１項に記載される医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６８】
ヒト対象におけるインスリン感受性を増大させるための医薬の製造のための、請求項２から７の何れか１項に記載の組成物または請求項８から２７の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６９】
ヒト対象におけるインスリン感受性を増大させるための請求項８から２７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロシグリタゾンマレアート（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）不純物、および参照マーカー（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｍａｒｋｅｒ）および参照基準（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ）としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願全体を通して、さまざまな刊行物、公開された特許出願および特許が参照される。これらの文書の開示は、その全体において、本発明が属す技術分野をより十分に記載するために、本願に援用される。
【０００３】
ロシグリタゾンは、主としてインスリン感受性を増大させることによって作用する、経口抗糖尿病薬である。化学的には、ロシグリタゾンマレアートは、４７３．５２（遊離塩基で３５７．４４）の分子量を有する（±）−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（ｂｕｔｅｎｅｄｉｏａｔｅ）（１：１）である。前記分子は、単一のキラル中心を有しており、ラセミ体として存在する。相互の変換が迅速であるため、鏡像異性体は機能的に識別不能である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｖｅｒｓｉｏｎ），  Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ，  Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ  Ｖｉｌｌａｇｅ，  Ｃｏｌｏｒａｄｏ  （Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｘｐｉｒｅｓ  ［１２／０５］））。
【０００４】
ロシグリタゾンマレアートの構造式は以下の通りである。
【化１１】
2009536643.tif 000003
【０００５】
ロシグリタゾンマレアートは、米国において、商品名ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）の下、２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇの錠剤として市販されている。加えて、メトホルミン  ＨＣｌとの組み合わせによるロシグリタゾンマレアートは、商品名ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（登録商標）の下、以下の用量の錠剤として市販されている：１ｍｇ／５００ｍｇ；２ｍｇ／５００ｍｇ；４ｍｇ／５００ｍｇ；２ｍｇ／１０００ｍｇ；４ｍｇ／１０００ｍｇ。
【０００６】
ロシグリタゾンおよびそのマレアート塩は、以下の米国特許に開示されており、これらは本願に援用される：５，００２，９５３；５，７４１，８０３；６，２８８，０９５。
【０００７】
医薬生成物は、ほとんどの国において、政府機関により管理されている。例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、一般に、申請者に承認／再調査段階において医薬生成物の安全性および有効性を示すことを要求し、および、承認後の薬剤の安全性のモニタリングを要求している。
【０００８】
安全性の配慮を満たすために、規制機関は、一般に、同定された各々の不純物の最大量ならびに全ての残る未確認の不純物の最大量に関する製造仕様書を要求している。加えて、時間とともに実質的に変化しないことを保証するために、医薬組成物の安定性試験を行っている。
【０００９】
本願では、ロシグリタゾンマレアートに伴う不純物、ならびに不純物を最小化するための方法および製剤が記載される。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、下式の単離された化合物を提供する。
【化１２】
2009536643.tif 000004
【００１１】
本発明は、また、下式の化合物を含む組成物を提供し、ここにおいて、前記組成物は、ロシグリタゾンマレアートを含まない。
【化１３】
2009536643.tif 000005
【００１２】
本発明は、また、下式（Ｉ）を有する化合物および担体を含む組成物（前記化合物は、前記組成物の重さを基準に、少なくとも０．２％の量である）を提供する。
【化１４】
2009536643.tif 000006
【００１３】
本発明は、また、
ａ）  ロシグリタゾンマレアート；
ｂ）  少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体；および
ｃ）  ０．１％未満の下式（Ｉ）の化合物（前記量は、下式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）
の混合物の顆粒を含む医薬組成物を提供する。
【化１５】
2009536643.tif 000007
【００１４】
本発明は、また、以下を含むシールパッケージ（ｓｅａｌｅｄ  ｐａｃｋａｇｅ）を提供する：
ロシグリタゾンマレアートおよび少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物；および
乾燥剤。
【００１５】
本発明は、また、ロシグリタゾンマレアートおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物（ここにおいて、医薬組成物は、２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて、１．２％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含む）を製造するための方法であって、
ａ．ロシグリタゾンマレアート原薬（ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を得ること；
ｂ．ロシグリタゾンマレアート原薬中に存在する２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸の総量を決定すること；および
ｃ．原薬が、重さで、０．１０％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を有すると決定された場合にのみ、前記医薬組成物の製造に前記ロシグリタゾンマレアート原薬を含めること、
を含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、また、配布（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）について、ロシグリタゾンマレアートおよび少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物のバッチを確認する（ｖａｌｉｄａｔｅ）方法であって、
ａ．安定性試験の後、前記バッチのサンプル中の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸の総量を決定すること；および
ｂ．工程ａ）において、前記バッチのサンプルが、重さで、１．２％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含むと決定された場合にのみ、配布について前記バッチを確認すること
を含む方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１７】
本発明は、以下の構造式の単離された化合物（化合物１）を提供する。
【化１６】
2009536643.tif 000008
【００１８】
この化合物の化学名は、以下の通りである：
２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸。
【００１９】
本発明は、下式の単離された化合物を提供する。
【化１７】
2009536643.tif 000009
【００２０】
本発明は、また、下式の化合物を含む組成物（ここにおいて、前記組成物は、ロシグリタゾンマレアートを含まない）を提供する。
【化１８】
2009536643.tif 000010
【００２１】
本発明は、また、下式（Ｉ）を有する化合物および担体を含む組成物（前記下式（Ｉ）の化合物は、前記組成物の重さに基づいて少なくとも０．２％の量である）を提供する。
【化１９】
2009536643.tif 000011
【００２２】
一実施態様において、組成物は、前記組成物の重さに基づいて少なくとも１．５％の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２３】
別の実施態様において、組成物は、前記組成物の重さに基づいて少なくとも５０％の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２４】
別の実施態様において、組成物は、重さで、０％より多く９９．８％以下のロシグリタゾンマレアートを含む（前記量は、式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）。
【００２５】
別の実施態様において、組成物は、重さで、０％より多く９８．５％以下のロシグリタゾンマレアートを含む（前記量は、式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）。
【００２６】
別の実施態様において、組成物は医薬組成物であり、担体は医薬的に許容可能な担体である。
【００２７】
医薬組成物の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて０．２０％から５．０％の間の量で組成物中に存在する。
【００２８】
０．２０％から５．０％とは、その範囲内における全ての１００分の１の値、１０分の１の値および整数の単位量が、発明の一部として明確に開示されていることを意味する。従って、０．２５％、０．３０％、０．３５％．．．４．９５％の単位量がこの発明の実施態様として含まれる。
【００２９】
医薬組成物の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて０．２０％から３．０％の間の量で組成物中に存在する。
【００３０】
０．２０％から３．０％とは、その範囲内における全ての１００分の１の値、１０分の１の値および整数の単位量が、発明の一部として明確に開示されていることを意味する。従って、０．２５％、０．３０％、０．３５％．．．２．９５％の単位量がこの発明の実施態様として含まれる。
【００３１】
医薬組成物の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて０．２５％から２．０％の間の量で組成物中に存在する。
【００３２】
０．２５％から２．０％とは、その範囲内における全ての１００分の１の値、１０分の１の値および整数の単位量が、発明の一部として明確に開示されていることを意味する。従って、０．３０％、０．３５％、０．４０％．．．１．９５％の単位量がこの発明の実施態様として含まれる。
【００３３】
医薬組成物の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて０．７０％から２．０％の間の量で組成物中に存在する。
【００３４】
０．７０％から２．０％とは、その範囲内における全ての１００分の１の値、１０分の１の値および整数の単位量が、発明の一部として明確に開示されていることを意味する。従って、０．７５％、０．８０％、０．８５％．．．１．９５％の単位量がこの発明の実施態様として含まれる。
【００３５】
医薬組成物の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて１．１０％から２．０％の間の量で組成物中に存在する。
【００３６】
１．１０％から２．０％とは、その範囲内における全ての１００分の１の値、１０分の１の値および整数の単位量が、発明の一部として明確に開示されていることを意味する。従って、１．１５％、１．２０％、１．２５％．．．１．９５％の単位量がこの発明の実施態様として含まれる。
【００３７】
本発明は、また、
ａ）  ロシグリタゾンマレアート；
ｂ）  少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体；および
ｃ）  ０．１％未満の下式（Ｉ）の化合物（前記量は、下式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）
の混合物の顆粒を含む医薬組成物を提供する。
【化２０】
2009536643.tif 000012
【００３８】
医薬組成物の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、前記化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づいて、０．１％未満の量で存在する。
【００３９】
医薬組成物の別の実施態様において、顆粒は、水溶液中における湿性顆粒化（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）の生成物である。
【００４０】
医薬組成物の別の実施態様において、顆粒は、粉砕顆粒（ｍｉｌｌｅｄ  ｇｒａｎｕａｔｅ）である。
【００４１】
別の実施態様において、医薬組成物は、更に、少なくとも１つの崩壊剤および少なくとも１つの結合剤を含む。
【００４２】
医薬組成物の別の実施態様において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）であり、結合剤はポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）である。
【００４３】
別の実施態様において、医薬組成物は、更に、ビグアナイド系抗生物質化合物を含む。
【００４４】
医薬組成物の別の実施態様において、ビグアナイド系抗生物質化合物は、メトホルミンの医薬的に許容可能な塩である。
【００４５】
医薬組成物の別の実施態様において、メトホルミンの医薬的に許容可能な塩は、メトホルミン塩酸塩である。
【００４６】
別の実施態様において、医薬組成物は、更に、スルホニル尿素抗生物質化合物を含む。
【００４７】
医薬組成物の別の実施態様において、スルホニル尿素抗生物質化合物は、グリメプリド(ｇｌｉｍｅｐｒｉｄｅ)またはグリピザイド(ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ)である。
【００４８】
別の実施態様において、医薬組成物は錠剤の形態である。
【００４９】
医薬組成物の別の実施態様において、錠剤は錠剤核を含み、前記錠剤核は、重さで、１％から４％のロシグリタゾンマレアート、６％クロスカルメロースナトリウム、２％のポビドン、０．５％から１％のステアリン酸マグネシウムおよび８７％から９０％の賦形剤を含み、前記賦形剤は、ラクトースおよび微結晶性セルロースから成る。
【００５０】
医薬組成物の別の実施態様において、錠剤は錠剤核を含み、前記錠剤核は、重さで、７５％から７６％のメトホルミンＨＣｌ、０．２％から１％のロシグリタゾンマレアート、５％から６％のポビドン、１％から２％のクロスカルメロースナトリウム、４％から５％のデンプン、および０．５％から１％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５１】
本発明は、また、本願に記載される組成物または本願に記載される医薬組成物を含むシールパッケージを提供する。
【００５２】
一実施態様において、シールパッケージは、更に、乾燥剤を含む。
【００５３】
シールパッケージの別の実施態様において、乾燥剤はシリカゲルである。
【００５４】
別の実施態様において、シールパッケージはＨＤＰＥボトルである。
【００５５】
シールパッケージの別の実施態様において、下式（Ｉ）の化合物の総含有量の正味の増加量（医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）は、シールパッケージを７５％の相対湿度および４０℃で３ヶ月保存した後、０．７％以下である。
【化２１】
2009536643.tif 000013
【００５６】
別の実施態様において、シールパッケージは、本願に記載される医薬組成物を含み、ここにおいて、前記医薬組成物は、シールパッケージを７５％の相対湿度および４０℃で３ヶ月保存した後、１．０％未満（医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）の下式（Ｉ）の化合物を含む。
【化２２】
2009536643.tif 000014
【００５７】
本発明は、また、以下を含むシールパッケージを提供する：
ロシグリタゾンマレアートおよび少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体；および
乾燥剤。
【００５８】
シールパッケージの一実施態様において、医薬組成物は、更に、下式（Ｉ）の化合物を１．０％以下の量（医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）で含む。
【化２３】
2009536643.tif 000015
【００５９】
シールパッケージの一実施態様において、下式（Ｉ）の化合物は、０．１％未満の量（式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）で医薬組成物中に存在する。
【化２４】
2009536643.tif 000016
【００６０】
シールパッケージの別の実施態様において、医薬組成物は、シールパッケージを７５％の相対湿度および４０℃で３ヶ月保存した後、０．１％未満（医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）の下式（Ｉ）の化合物を含む。
【化２５】
2009536643.tif 000017
【００６１】
シールパッケージの別の実施態様において、下式（Ｉ）の化合物の総含有量の正味の増加量（医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物およびロシグリタゾンマレアートの混合された重さに基づく）は、シールパッケージを７５％の相対湿度および４０℃で３ヶ月保存した後、０．７％以下である。
【化２６】
2009536643.tif 000018
【００６２】
シールパッケージの別の実施態様において、医薬組成物は、更に、少なくとも１つの崩壊剤および少なくとも１つの結合剤を含む。
【００６３】
シールパッケージの別の実施態様において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、結合剤はポビドンである。
【００６４】
シールパッケージの別の実施態様において、医薬組成物は、更に、ビグアナイド系抗生物質化合物を含む。
【００６５】
シールパッケージの別の実施態様において、ビグアナイド系抗生物質化合物は、メトホルミンの医薬的に許容可能な塩である。
【００６６】
シールパッケージの別の実施態様において、メトホルミンの医薬的に許容可能な塩はメトホルミンＨＣｌである。
【００６７】
シールパッケージの別の実施態様において、医薬組成物は、更に、スルホニル尿素抗生物質化合物を含む。
【００６８】
シールパッケージの別の実施態様において、スルホニル尿素抗生物質化合物は、グリメプリドまたはグリピザイドである。
【００６９】
シールパッケージの別の実施態様において、医薬組成物は錠剤の形態である。
【００７０】
シールパッケージの別の実施態様において、錠剤は錠剤核を含み、前記錠剤核は、重さで、１％から４％のロシグリタゾンマレアート、６％のクロスカルメロースナトリウム、２％のポビドン、０．５％から１％のステアリン酸マグネシウムおよび８７％から９０％の賦形剤を含み、前記賦形剤は、ラクトースおよび微結晶性セルロースから成る。
【００７１】
シールパッケージの別の実施態様において、錠剤は錠剤核を含み、前記錠剤核は、重さで、７５％から７６％のメトホルミンＨＣｌ、０．２％から１％のロシグリタゾンマレアート、５％から６％のポビドン、１％から２％のクロスカルメロースナトリウム、４％から５％のデンプン、および０．５％から１％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７２】
シールパッケージの別の実施態様において、乾燥剤はシリカゲルである。
【００７３】
シールパッケージの別の実施態様において、医薬組成物は、水による湿性顆粒化により製造される。
【００７４】
シールパッケージの別の実施態様において、シールパッケージはＨＤＰＥボトルである。
【００７５】
本発明は、また、以下を含む、本願に記載される医薬組成物を製造するための方法を提供する：
ａ）水の存在下、ロシグリタゾンマレアート、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンおよび賦形剤の混合物を顆粒化し、顆粒を得ること；
ｂ）前記顆粒を乾燥させること；
ｃ）前記顆粒を粉砕し、粉砕顆粒を得ること；
ｄ）前記粉砕顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、最終混合物を得ること；および
ｅ）前記最終混合物を圧縮し錠剤核とすること。
【００７６】
方法の一実施態様において、工程ｃ）からｅ）は、３０％以下の相対湿度を有する大気のもとで行われる。
【００７７】
本発明は、また、以下を含む、本願に記載の医薬組成物を製造する別の方法を提供する：
ａ）水性ポビドン溶液の存在下、ロシグリタゾンマレアートおよびメトホルミンの混合物を顆粒化し、顆粒を得ること；
ｂ）前記顆粒を乾燥させること；
ｃ）前記顆粒を粉砕し、粉砕顆粒を得ること；
ｄ）前記粉砕顆粒をクロスカルメロースナトリウムおよびデンプンと混合し、第１混合物を得ること； 
ｅ）前記第１混合物をステアリン酸マグネシウムと混合し、最終混合物を得ること；および
ｆ）前記最終混合物を圧縮し錠剤核とすること。
【００７８】
方法の一実施態様において、工程ｃ）からｆ）は、３０％以下の相対湿度を有する大気のもとで行われる。
【００７９】
別の実施態様において、方法は、更に、フィルムコーティングによる錠剤核のコーティングを含む。
【００８０】
本発明は、また、以下を含む、本願に記載される医薬組成物または本願に記載されるシールパッケージの製造のための別の方法を提供する：
ａ．ロシグリタゾンマレアート原薬を得ること；
ｂ．ロシグリタゾンマレアート原薬中に存在する２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸の総量を決定すること；および
ｃ．原薬が、重さで、０．１０％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を有すると決定された場合にのみ、前記医薬組成物の製造にロシグリタゾンマレアート原薬を含めること。
【００８１】
方法の実施態様において、医薬組成物は、水溶液中における湿性顆粒化によって製造される。
【００８２】
本発明は、また、以下を含む、ロシグリタゾンマレアートおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物の製造のための方法（ここにおいて、医薬組成物は、２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸およびロシグリタゾンマレアートの混合された量に基づいて、１．２％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含む）を提供する：
ａ．ロシグリタゾンマレアート原薬を得ること；
ｂ．ロシグリタゾンマレアート原薬中に存在する２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸の総量を決定すること；および
ｃ．原薬が、重さで、０．１０％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を有すると決定された場合にのみ、前記医薬組成物の製造に前記ロシグリタゾンマレアート原薬を含めること。
【００８３】
方法の実施態様において、医薬組成物は、水溶液中における湿性顆粒化によって製造される。
【００８４】
本発明は、また、配布について、ロシグリタゾンマレアートおよび少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物のバッチを確認する方法であって、
ａ．安定性試験の後、前記バッチのサンプル中の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸の総量を決定すること；および
ｂ．工程ａ）において、前記バッチのサンプルが、重さで、１．２％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含むと決定された場合にのみ、配布について前記バッチを確認すること
を含む方法を提供する。
【００８５】
方法の実施態様において、工程ａ）において、バッチのサンプルが、重さで、１．０％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含むと決定された場合にのみ、配布について前記バッチが確認される。
【００８６】
方法の別の実施態様において、工程ａ）において、バッチのサンプルが、重さで、０．５％未満の２−Ｎ−｛５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン｝−ブタン二酸を含むと決定された場合にのみ、配布について前記バッチが確認される。
【００８７】
本発明は、また、以下を含む、本願に記載の単離された化合物の製造のための方法を提供する：
ａ．４０−１００℃の温度でロシグリタゾンマレアートを水と接触させること；および
ｂ．工程ａ）の反応混合物から化合物を単離すること。
【００８８】
方法の実施態様において、化合物は、クロマトグラフィーによって混合物から単離される。
【００８９】
方法の実施態様において、化合物は、再結晶によって混合物から単離される。
【００９０】
本発明は、また、ヒト対象においてインスリン感受性を増大させる方法であって、前記ヒト対象に本願に記載される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明は、また、ヒト対象におけるインスリン感受性を増大させるための医薬の製造のための、本願に記載の組成物または本願に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【００９２】
本発明は、また、ヒト対象におけるインスリン感受性を増大させるための本願に記載の医薬組成物を提供する。
【００９３】
ロシグリタゾンマレアート原薬における化合物１のレベルを決定するための方法の１つは以下である：
（ａ）ＨＰＬＣによって、レベルが既知の参照基準中のロシグリタゾンに相当するピークの下の面積を測定する；
（ｂ）ＨＰＬＣによって、ロシグリタゾンマレアートおよび化合物１を含むサンプル中の化合物１に相当するピークの下の面積を測定する；
（ｃ）工程（ａ）の面積と工程（ｂ）の面積とを比較し、化合物１とロシグリタゾンとの間の相対的応答因子（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｆａｃｔｏｒ）を考慮して、サンプル中の化合物１の量を決定する。
【００９４】
ここで使用される「原薬」または「ＤＳ」は、薬剤生成物中の活性成分であって、疾病の診断、治癒、軽減、治療、または予防において薬理活性またはその他の直接的効果を提供し、あるいは、ヒトまたは動物の身体の構造または何らかの機能に影響する活性成分を意味する。
【００９５】
ここで使用される「薬剤生成物」または「ＤＰ」とは、原薬ならびに少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む完成した剤形を意味する。
【００９６】
ここで使用される「シール」パッケージ、容器およびコーティングは、パッケージまたは容器の内容物に、あるいはコーティングによりコートされる材料に、実質的に大気が接触することを防ぐ。
【００９７】
ここで使用される「ＨＤＰＥ」ボトルとは、高密度ポリエチレンプラスチックで構築されたボトルを意味する。
【００９８】
不純物は、活性医薬成分（ＡＰＩ）または医薬剤形、例えば錠剤に存在し得る。医薬剤形中に見つかり、対応するＡＰＩには見つからない不純物の場合、剤形中の賦形剤はロシグリタゾンマレアートの分解を引き起こし、それによって不純物の存在をもたらすことが可能である。これらの不純物は、一定期間後にのみ生じ、および長期または早期の安定性研究の結果として見つかることができる。
【００９９】
通常、副生物（ｓｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、副産物および補助試薬（集合的に「不純物」）は、分光学的およびまたは物理的な他の方法で定義され、その後、クロマトグラムまたはＴＬＣプレートのスポットの場合のようにピーク位置に関連付けられる。（Ｓｔｒｏｂｅｌ，  Ｈ．Ａ．；  Ｈｅｉｎｅｍａｎ，  Ｗ．  Ｒ．，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ：  Ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  ３ｒｄ  ｅｄ．  （Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８９）  ｐ．  ９５３．）その後、不純物は、クロマトグラムのその位置によって同定でき、このとき、クロマトグラムにおける位置は、従来、カラムへのサンプルの注入から特定の成分の溶出までの数分において、検出器によって測定される。
【０１００】
保持時間は、計測手段の条件並びに多くのその他の因子に基づいて変化しうる。不純物の正確な同定におけるそのようなバリエーションの効果を緩和するために、実践者は、「相対的保持時間」（ＲＲＴ）を使用し、不純物を同定する（Ｓｔｒｏｂｅｌ  ｐ．  ９２２）。不純物のＲＲＴは、参照マーカーの保持時間で割った不純物の保持時間として定義される。検出可能となるために十分高くおよびカラムを飽和させないために十分低い量で混合物に添加されるＡＰＩ以外の化合物を選択し、その化合物をＲＲＴの検出のための参照マーカーとして使用することが有利であってよい。
【０１０１】
参照基準は比較的純粋な状態の化合物であり、未知の混合物中の化合物の量を定量化するのに用いられる。参照基準は、また、外部標準または内部標準の何れかとして使用できる。
【０１０２】
既知の濃度の参照基準の溶液および未知の混合物を同一の技術を使用して分析する場合に、外部標準が使用される。混合物中の化合物の量は、検出器の応答の大きさを比較することで決定できる。
【０１０３】
未知の混合物が、参照基準を添加しなくとも参照基準化合物の検出可能な量を含む場合、内部標準が使用される。内部標準の量は、少なくとも２つのサンプルを調製し、既知でおよび異なる量の内部標準を添加することによって決定される。混合物中に存在する参照基準に起因する検出器応答の比率は、各々のサンプルにて達成された検出器応答を各々のサンプルに添加された参照基準の量に対してプロットし、プロットをゼロまで外挿して決定できる。
【０１０４】
組成物は、経口的に、非経口的に、直腸にまたは経皮的に投与される医薬として製造してよい。適した形態は、経口投与のために、錠剤、圧縮または被覆錠剤、糖衣丸、サッシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤、舌下錠、シロップおよび懸濁液を含み；非経口投与のために、本発明は、水性または非水溶溶液または乳濁液を含むアンプルまたはバイアルを提供し；直腸投与のために、親水性または疎水性媒体による坐剤が提供され；および、軟膏剤および経皮送達としての局所投与のために、当該分野で既知の適切な送達システムが提供される。
【０１０５】
本発明による経口剤形を処方するために使用してよい医薬的に許容可能な担体および賦形剤の明確な例は、例えば、２０００年１０月３日に発行されたＰｅｓｋｉｎらによる米国特許第６，１２６，９６８に記述される。本発明に使用可能な剤形を形成するための技術および組成は以下の参考文献に記載される：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker,   Christopher T. Rhodes, Eds.)。
【０１０６】
錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤（ｆｌｏｗ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）および溶融剤を含んでよい。例えば、錠剤またはカプセル剤の用量単位形態における経口投与のために、活性薬剤成分は、経口性で、無毒で、医薬的に許容可能で、不活性の担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース等と併用することができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーンスターチ、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形で使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、タルク等を含む。崩壊剤は、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）等を含む。
【実施例】
【０１０７】
[例１−分取ＨＰＬＣによる化合物１の単離]
スクリューキャップを有した反応容器中にて、１ｇのロシグリタゾンマレアートを１ｇの水と混合した。混合物を５日間、７０℃に保った。この混合物に、２４ｍＬのメタノール：トリフルオロ酢酸の水溶液（ｐＨは約２．８）（３：２）を添加した。溶液のロシグリタゾン塩基濃度は４０ｍｇ／ｍＬだった。
【０１０８】
分取ＨＰＬＣは、以下の条件の下、溶液に対して行った：
カラムおよび充填：セミ−分種  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）．  ２５０ｘ１０  ｍｍ
カラム温度：周囲温度
移動相：溶液Ａ−１００％水、溶液Ｂ−５０：５０の水：アセトニトリル
以下のスケジュールに従った溶出：
【表１】
2009536643.tif 000019
【０１０９】
流速：７．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：２４５ｎｍのＵＶ、１０ｍｍのフローセル経路長
注入体積：２００μＬ
インジェクター洗浄溶液：溶液Ｂ。
【０１１０】
関心のピークは、約３３分のときに溶出した。化合物１の分離されたフラクションをＨＰＬＣで分析した。関連するフラクションを、ローターエバポレータを使用し減圧下で濃縮し、凍結乾燥させた。得られた収率は約８ｍｇであった。得られた化合物は、化合物１であると決定された。
【化７】
2009536643.tif 000020
【０１１１】
化合物はＮＭＲを用いて分析し、以下のスペクトルが得られた。
【表２】
2009536643.tif 000021
【０１１２】
ＭＨ＋  ＭＳ＝４７３質量単位。このデータおよびＮＭＲ分析から、化合物１を獲得できたことが確認された。
【０１１３】
[例２−結晶化による化合物１の単離]
スクリューキャップのついた反応容器にて、１．３ｇのロシグリタゾンマレアートを、１．３ｇの水と混合した。混合物を５日間７０℃に保った。４ｍｌのメタノール：トリフルオロ酢酸の水溶液（ｐＨは約２．８）（３：２）を混合物に添加した。
【０１１４】
サンプルを５日間２−８℃で貯蔵した。化合物１が濃縮された、ロシグリタゾンマレアートの結晶が、サンプルから自発的に沈殿した。これらの結晶を減圧濾過し、冷却した水およびメタノールで洗浄した。その後、これらの粗製の結晶を加熱したイソプロピルアルコールに溶解し、化合物１の結晶が出現するまでアイスバスで冷却した。結晶を減圧濾過し、その後冷却したイソプロピルアルコール、メタノールで冷却し、乾燥させて４０ｍｇを得た。純度：約９７−９８％。
【０１１５】
[例３−ロシグリタゾンマレアートＤＳに存在する化合物１のＨＰＬＣ分析]
カラムおよび充填：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ８，  ５μ，  １５０  ｘ  ４．６  ｍｍ
カラム温度：３０℃
移動相：ｐＨ２．８の緩衝液（２０ｍＭリン酸一ナトリウムおよび１０ｍＭペンタンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｎｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）溶液）：アセトニトリル（８０／２０）
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：２４５ｎｍのＵＶ、１０ｍｍのフローセル経路長
注入体積：２０μＬ
標準溶液の作製：
ロシグリタゾンマレアート分析標準を希釈剤に溶解し、ロシグリタゾンが約０．２μｇ／ｍＬの濃度の溶液を作製した；
サンプルの作製：
２０mgのロシグリタゾンマレアート原料を２５mlのメスフラスコにはかりとり、希釈剤に溶解した。
【０１１６】
標準物質およびサンプルを注入し、化合物１に起因するピークをモニターし、関連するサンプルにて算出した。化合物１に対応するピークは、ロシグリタゾンマレアートのピークと比較した場合、おおよそ０．７の相対保持時間（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ）にて溶出することがわかった。
【０１１７】
[例４−ロシグリタゾンマレアート錠剤の製剤またはロシグリタゾンマレアートおよびメトホルミンＨＣｌ錠剤の混合製剤中の化合物１の存在を決定するためのＨＰＬＣ法]
カラムおよび充填：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ８，  ５μ，  １５０  ｘ  ４．６  ｍｍ
カラム温度：３０℃
移動層：溶液Ａ−２０ｍＭリン酸一ナトリウムおよび１０ｍＭペンタンスルホン酸ナトリウム溶液（ｐＨ２．８）、溶液Ｂ−７５％の溶液Ａおよび２５％のアセトニトリル
以下のスケジュールに従って溶出を行った：
【表３】
2009536643.tif 000022
【０１１８】
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：２４５ｎｍのＵＶ、１０ｍｍのフローセル経路長
注入体積：１５μＬ。
【０１１９】
標準溶液
ロシグリタゾンマレアート分析標準を希釈剤に溶解し、０．１μｇ／ｍＬの濃度にした。
【０１２０】
サンプル溶液の作製
錠剤を、明言される濃度に基づいて、溶解して希釈した。
【０１２１】
標準物質およびサンプルを注入し、化合物１に起因するピークをモニターし、関連するサンプルにて算出した。
【０１２２】
この方法の定量化可能な限界は、化合物１およびロシグリタゾンの結合された重さに基づいて０．１％と決定された。
【０１２３】
[例５ａ−ロシグリタゾンマレアートおよびメトホルミンを含む錠剤の作製]
錠剤をテーブル１の賦形剤を使用して作製した。
【表４】
2009536643.tif 000023
【０１２４】
１．  パートＩのメトホルミンＨＣｌ及びポビドン（ＰＶＰ  Ｋ−３０）を高度剪断ミキサーに移し、混合した。  
２．  パートＩＩの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素をふるいにかけ、Ｙ−コーンミキサーにて、パートＩＩＩのロシグリタゾンおよび微結晶性セルロースと、およびパートＩＶの微結晶性セルロースと混合した。  
３．  工程２由来の混合物を、工程１由来の高度剪断ミキサーに移し、混合した。  
４．  熱い精製水中のポビドン（ＰＶＰ  Ｋ−９０）溶液を、工程３由来の高度剪断ミキサーに添加し、混合して湿性の顆粒を得た。  
５．  工程４由来の顆粒を流動床乾燥機で乾燥させた。  
以下の工程６から１０は、３０％未満の相対湿度の大気のもと行った。  
６．  乾燥済み顆粒を粉砕し、フロービン（Ｆｌｏｗ  ｂｉｎ）またはＹ−コーンに移した。  
７．  パートＶの成分をふるいにかけ、工程６由来のフロービンまたはＹ−コーンに移し、混合した。  
８．  ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、工程７由来のフロービンまたはＹ−コーンに移し、混合して、最終混合物を得た。  
９．  工程８由来の最終混合物を錠剤化装置で圧縮して核とし、適当な用量の錠剤核を得た。  
１０．  核を、コーティング装置を使用して、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）（ＨＰＭＣ２９１０／ＨＹＰＲＯＭＥＬＬＯＳＥ  ６ｃＰ、二酸化チタン、マクロゴール／ＰＥＧ  ４００、黄色酸化鉄／赤色酸化鉄から成る）にてコーティングした。
【０１２５】
[例５ｂ−ロシグリタゾンマレアートを含む錠剤の作製]
錠剤を以下の賦形剤を使用して作製した。
【表５】
2009536643.tif 000024
【０１２６】
製造方法
１．  パート１の成分を高度剪断ミキサーに移し、混合した。  
２．  精製水（顆粒化溶液）を工程１由来の高度剪断ミキサーに添加して混合し、湿性の顆粒を得た。  
３．  工程２由来の顆粒を流動床乾燥機で乾燥した。  
以下の工程４から７は、３０％未満の相対湿度の大気のもと行った。  
４．  乾燥済み顆粒を粉砕し、フロービンおよびＹ−コーンに移し、混合した。  
５．  ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、工程４由来のフロービンまたはＹ−コーンに移して混合し、最終混合物を得た。  
６．  工程５由来の最終混合物を錠剤化装置で圧縮して核とした。  
７．  核を、コーティング装置を使用して、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）（ＨＰＭＣ２９１０／ＨＹＰＲＯＭＥＬＬＯＳＥ  ６ｃＰ、二酸化チタン、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０、トリアセチン／グリセロール、トリアセテート、タルク、黄色酸化鉄／赤色酸化鉄、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃２／Ｉｎｄｉｇｏ  Ｃａｒｍｉｎｅ  Ａｌｕｍｉｎｕｍ  Ｌａｋｅから成る）にてコーティングした。
【０１２７】
[例６−熱分解（Ｔｈｅｒｍｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）研究]
例４に記載される方法を使用して、２バッチのロシグリタゾンマレアート原薬を、熱分解後、および室温での貯蔵後、化合物１の存在について分析した。
【０１２８】
また、２つの異なるバッチのロシグリタゾンマレアート原薬から作られる、例５ａに記載の通りに作製した製剤（５００ｍｇのメトホルミン／４ｍｇのロシグリタゾン塩基）を、例４に記載の方法を使用して、熱分解の前後において、化合物１の存在を分析した。
【０１２９】
熱分解は、サンプルを、６５℃の熱および１００％の相対湿度に５日間さらすことで行った。化合物１の内容は以下のテーブルに示される。ピークを測定した。化合物１のピークの面積パーセント（化合物１のピークの面積／全てのロシグリタゾン関連ピークの面積）は以下に示される。
【表６】
2009536643.tif 000025
【０１３０】
この例は、化合物１は、ＤＳ中よりも、ＤＰ中において、より多く形成されることを示している。
【０１３１】
[例７−適合性（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）研究]
５００ｍｇ／４ｍｇ（塩基濃度）のメトホルミン／ロシグリタゾンマレアート錠剤における存在と同様の比率で、ロシグリタゾンマレアートを、様々な賦形剤と、およびメトホルミンと混合した。０．５ｍｌの水を各々の混合物に添加し、サンプルを６５℃に４日間保持した。例４の方法を使用して、各々のサンプルにおいて、化合物１の量を決定した。結果を以下の表に要約した。ピークを測定した。化合物１ピークの領域パーセント（化合物１ピークの面積／全てのロシグリタゾン関連ピークの面積）を以下に示す。
【表７】
2009536643.tif 000026
【０１３２】
プラセボミックスＡは、ロシグリタゾンマレアートを除いた、例５ａに記載されるような賦形剤の混合物を意味する。
【０１３３】
プラセボミックスＢは、ロシグリタゾンマレアートを除いた、例５ｂに記載されるような賦形剤の混合物を意味する。
【０１３４】
この例は、水分および一部の賦形剤（特にデンプン）の存在は、加速度的な条件において、化合物１の生成を促進することを示す。
【０１３５】
[例８−錠剤の安定性]
例５に記載されるとおり、錠剤を製造した。１００個の錠剤を高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに、シリカゲルと共にまたはシリカゲルを入れずに充填し、７５％の相対湿度および４０℃で３ヶ月間貯蔵した。その後、錠剤を化合物１について試験した。化合物１のパーセンテージに関して、結果は以下の表に示される。安定性試験前において、以下の表の全ての用量の化合物のパーセンテージは０．１％未満であった。
【表８】
2009536643.tif 000027
【０１３６】
この実験から、ロシグリタゾンマレアートを含む医薬組成物中に水が無いことは、安定性を増大させることがわかる。ロシグリタゾンマレアートを含む医薬組成物のパッケージへのシリカゲルの添加は、化合物１の形成を減少させる。
【０１３７】
[例９−ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（登録商標）１０００／２ｍｇ錠剤中の化合物１の含量の測定]
商業的に利用可能なＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（登録商標）錠剤１０００／２ｍｇ中の化合物１の量を、例４を使用して分析した。化合物１は定量可能な量より少ない量で存在した。
【国際調査報告】
2009536643.tif 000039