(57)【要約】  本発明は、抗ウイルス剤である化合物に関する。特に、本発明の化合物は、ＨＣＶの複製を阻害し、それ故、Ｃ型肝炎感染を治療するのに有用である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、及びそれらの製造方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009500353.tif 000051
｛式中、
Ｅは、−ＣＯＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＣＦ2ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＣＯＣＯＲ7、−ＣＯＣＦ2Ｒ8、−ＣＯＲ9、−ＣＯＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、または−Ｂ（ＯＲ13）2であり、ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、及び各Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、Ｒ8は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記Ｅ中の脂肪族、脂環式、及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される１、２、又は３個のＲaで随時置換され、さらにＲa中の芳香環もしくは脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で随時置換され；そして、場合によりＲ5とＲ6及びＲ11とＲ12は、これらが結合している窒素と一緒に５〜７員環を形成することができ；
Ｒ1は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ1中の脂肪族、脂環式、もしくは芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される１又は２個のＲbで随時置換され、さらにＲb中の芳香環もしくは脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で随時置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ14−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ2−であり；
Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでＲ3中の脂肪族、脂環式、及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される１又は２個のＲcで随時置換され、さらにここでＲc中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で随時置換され；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ14−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで各Ｒ14は、水素、アルキル（ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、及びアリールで随時置換される）、ヘテロアリール又はヘテロシクリル（ハロおよびアルキルで随時置換される）から選択され；
Ｒ2は、ヘテロアリール又は−ＣＯ−（縮合ヘテロシクリル）環であり、ここでヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択される１、２、３、又は４個のＲdで随時置換されるか、又はＲdが隣接する炭素原子上にある時は、これらはこれらが結合している炭素原子と一緒に、窒素、酸素、イオウ、又は−ＳＯ2−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４、５、又は６員ヘテロシクリル環を形成し（ここで、ヘテロシクリル環は１又は２個のアルキルで随時置換される）；及びさらに、Ｒd中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、又はウレイドから独立に選択される１、２、又は３個のＲeで随時置換され（ここでＲe中のシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）；そして
Ｒ4は、
（ｉ）アルキル、ただし、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ14−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ2がヘテロアリールである時、少なくとも1つのＲdは水素ではない；
（ii）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、ただし、Ｒ2中のヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、少なくとも1つのヘテロアリール基で置換される；又は
（iii）アルキル、ただし、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−である時、Ｒ2中のヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、少なくとも1つのヘテロアリール基で置換される；
ここでＲ4中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル, ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択される１、２、又は３個のＲfで随時置換され、ここでＲf中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、又はアシルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で随時置換される｝の化合物、又は、
その薬剤学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2が式（ａ）：
【化２】
2009500353.tif 000052
｛式中、
Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、又はアルキルスルホニルであり；
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか；又は
Ｒd1とＲd又はＲd1とＲd2は、これらが結合している炭素原子とともに、４，５，又は６原子のヘテロシクリル環を形成し（ここで、１又は２個の環原子は、酸素又は−Ｎ−で置換され、ヘテロシクリル環は、１又は２個のアルキルで随時置換される）；
Ｒd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’である（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル，又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）。｝の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
前記Ｒdと前記Ｒd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり；そして前記Ｒd3は、
ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）で随時置換された式：
【化３】
2009500353.tif 000053
の基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
前記Ｒdと前記Ｒd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり；そして前記Ｒd3は、
ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）で随時置換された式：
【化４】
2009500353.tif 000054
の基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
前記Ｒdと前記Ｒd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり；そして前記Ｒd3は、
ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）で随時置換された式：
【化５】
2009500353.tif 000055
の基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒd3環が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルで随時置換されることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒd3環は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ、２−メチルプロピルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、２，２−ジメチルプロピルアミノ、１，２−ジメチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、１−メチルエチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエチルカルボニルアミノ、２−メチルプロピルカルボニルアミノ、１−メチルプロピルカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、１，２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、シクロブチルメチルカルボニルアミノ、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、１−メチルエトキシカルボニルアミノ、１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ、２−メチルプロポキシカルボニルアミノ、１−メチルプロポキシカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ、１，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ、又は１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニルアミノで随時置換されることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ2が式（ｂ）：
【化６】
2009500353.tif 000056
｛式中、Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、又はアルキルスルホニルであり；
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか；又は
Ｒd1とＲd又はＲd1とＲd2は、これらが結合している炭素原子とともに、４，５，又は６−原子ヘテロシクリル環を形成し、ここで１又は２個の環原子は、酸素又は−Ｎ−で置換され、ヘテロシクリル環は、１又は２個のアルキルで随時置換され；
Ｒd3は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである。｝の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり；前記Ｒdと前記Ｒd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり；そして前記Ｒd3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、又はメチル（イソプロピル）アミノであり；前記Ｒdと前記Ｒd2は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、又はメチルスルホニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はエトキシであり；前記Ｒdと前記Ｒd2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒd1は、メトキシ又はエトキシであり；そして前記Ｒd、前記Ｒd2、及び前記Ｒd3は、それぞれ水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｘは、−Ｏ−であり；前記Ｒ1は、アルキル又はシクロアルキルアルキルであり；前記Ｒ3は、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｘは、−Ｏ−であり；前記Ｒ1は、シクロブチルメチル、エチル、又はｎ−プロピルであり；前記Ｒ3は、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｅは−ＣＯＣＯＮＨＲ6であり、ここでＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここで前記芳香環が１又は２個のハロで随時置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｅは−ＣＯＣＯＮＨＲ6であり、ここでＲ6はシクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、前記Ｒ4はアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｙは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、前記Ｒ4はアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、前記Ｒ4はアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の化学構造：
【化７】
2009500353.tif 000057
を有する化合物、又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２１】
以下の化学構造：
【化８】
2009500353.tif 000058
を有する化合物、又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２２】
以下の化学構造：
【化９】
2009500353.tif 000059
で示される化合物のジアステレオ異性体混合物、又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２３】
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−ｌ−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチル）アミド；
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−オキソエチル）アミド；
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−１−オキソエチル）アミド；
｛１Ｓ−［２Ｓ−（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル）−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛１Ｓ−［２Ｓ−（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル）−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛１Ｓ−［４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２Ｓ−（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛１Ｓ−［４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２Ｓ−（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド；
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド；
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１Ｓ−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド；
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１Ｓ−シクロプロピルメチル−２Ｓ−オキソ−エチル）−アミド；
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド；
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ペンチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４−トランス−（２−シクロペンチル−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリルブチル）アミド塩酸塩；及び
１−［２−（３−ｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（７−メトキシ−２−メチルキノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリルブチル）−アミドからなる群より選択される化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、及び１または複数の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、及び１または複数の薬剤学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、患者のＣ型肝炎感染症を治療する方法。
【請求項２６】
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−ｌ−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチル）アミド、およびそのジアステレオ異性体又はジアステレオ異性体の混合物；又はその薬剤学的に許容される硫酸塩もしくはスルホン酸塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２７】
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−ｌ−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチル）アミド；又はその硫酸塩もしくはメチルスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−ｌ−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｒ−シクロプロピルアミノオキサリルブチル）アミド；又はその硫酸塩もしくはメチルスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
第２の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
第２の抗ウイルス剤はリバビリン又はポリメラーゼインヒビターである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、及びインターフェロン、インターフェロンのＰＥＧ化又は非ＰＥＧ化コンジナー、リバビリン、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、およびｔｏｌｌ受容体アゴニストよりなる群から選択される第２の抗ウイルス剤を、患者に投与することを含んでなる、患者のＨＣＶ感染症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／６９５，７６７号（この開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）の利益を請求する。
【０００２】
連邦政府助成の研究または開発下になされた本発明に対する権利についての宣言
該当せず。
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列リスト」、表、またはコンピュータープログラムリストに対する言及
該当せず。
【背景技術】
【０００４】
発明の分野
本発明は、ＨＣＶ複製を阻害し、従ってＣ型肝炎を治療するのに有用な化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの製造方法に関する。
【０００５】
技術の現状
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、（＋）センス１本鎖ＲＮＡウイルスであり、世界中の非Ａ非Ｂ肝炎の主要な原因である。ＨＣＶに感染した人のほとんどは慢性肝疾患を発症する。次にこの慢性Ｃ型肝炎感染は、重篤な肝疾患（例えば、肝硬変、肝細胞癌、及び死に至る週末肝疾患）を発症するリスクが高くなる。現在Ｃ型肝炎感染症は、インターフェロン注射またはペグ化インターフェロン、例えばＰＥＧ−Ｉｎｇｒｏｎ（登録商標）及びＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）単独で、またはＲｉｂａｖｉｒｉｎと併用して治療されている。しかしこれらの治療法は、重症の副作用（例えば、網膜症、甲状腺炎、急性膵臓炎、うつ病）を誘発する。従ってＣ型肝炎感染症の治療のための安全な経口薬剤に対するニーズがある。本発明はこのニーズと関連のニーズを満たすものである。
【発明の開示】
【０００６】
１つの態様において本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009500353.tif 000002
｛式中、
Ｅは、−ＣＯＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＣＦ2ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯＣＦ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＣＯＣＯＲ7、−ＣＯＣＦ2Ｒ8、−ＣＯＲ9、−ＣＯＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、または−Ｂ（ＯＲ13）2であり、ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、及び各Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、Ｒ8は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでＥ中の脂肪族、脂環式、及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される１、２、又は３個のＲaで随時置換され、さらにＲa中の芳香環もしくは脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で随時置換され；そして、場合によりＲ5とＲ6及びＲ11とＲ12は、これらが結合している窒素と一緒に５〜７員環を形成することができ；
【０００７】
Ｒ1は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ1中の脂肪族、脂環式、もしくは芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される１又は２個のＲbで随時置換され、さらにＲb中の芳香環もしくは脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で随時置換され；
【０００８】
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ14−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ2−であり；
【０００９】
Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでＲ3中の脂肪族、脂環式、及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される１又は２個のＲcで随時置換され、さらにここでＲc中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で随時置換され；
【００１０】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ14−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ＸとＹのそれぞれについて、各Ｒ14は、存在する時は、水素、アルキル（ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、及びアリールで随時置換される）、ヘテロアリール又はヘテロシクリル（ハロおよびアルキルで随時置換される）から独立に選択され；
【００１１】
Ｒ2は、ヘテロアリール又は−ＣＯ−（縮合ヘテロシクリル）環であり、ここでヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択される１、２、３、又は４個のＲdで随時置換されるか、又はＲdが隣接する炭素原子上にある時は、これらはこれらが結合している炭素原子と一緒に、窒素、酸素、イオウ、又は−ＳＯ2−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４、５、又は６員ヘテロシクリル環を形成し（ここで、ヘテロシクリル環は１又は２個のアルキルで随時置換される）；及びさらに、Ｒd中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、又はウレイドから独立に選択される１、２、又は３個のＲeで随時置換され（ここでＲe中のシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）；そして
【００１２】
Ｒ4は、
（ｉ）アルキル、ただし、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ14−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ2がヘテロアリールである時、少なくとも1つのＲdは水素ではない；
（ii）シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、ただし、Ｒ2中のヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、少なくとも1つのヘテロアリール基で置換される；又は
（iii）アルキル、ただし、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−である時、Ｒ2中のヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、少なくとも1つのヘテロアリール基で置換される；
ここでＲ4中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル, ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択される１、２、又は３個のＲfで随時置換され、ここでＲf中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、又はアシルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の置換基で随時置換される。｝の化合物、又は、その薬剤学的に許容される塩に関する。
【００１３】
明確にするために、Ｒ4基へのＹ基の結合点は以下の：Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ4ＮＲ14Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又はＲ4ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００１４】
第２の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を、1または複数の薬剤学的に許容される賦形剤との混合物で含む医薬組成物に関する。
【００１５】
第３の態様において本発明は、動物のＣ型肝炎を治療する方法であって、動物に、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を、1または複数の薬剤学的に許容される賦形剤との混合物で含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含んでなる方法に関する。
【００１６】
第４の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００１７】
図面の簡単な説明
該当せず。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
定義
特に明記しない場合は、明細書と請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的について定義され、以下の意味を有する。
【００１９】
「脂環式」は、閉じた非芳香環構造（例えば、本明細書で定義されるシクロアルキル及びヘテロシクリル環）中の炭素原子の配列に特徴付けられる成分を意味する。
【００２０】
「脂環式」は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。
【００２１】
「アルキル」自体は、特に明記しない場合は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族基を意味し、例えばアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【００２２】
「アルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基（ここでＲは上記で定義したアルキル基である）を意味し、例えばメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノなどである。
【００２３】
「アルキレン」は、特に明記しない場合は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族の２価基を意味し、例えばメチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、トリメチレン  （−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、テトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、ペンタメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）などである。
【００２４】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子の線形の１価炭化水素基、又は１又は２個の２重結合を含有する３〜６個の炭素原子の分岐した１価炭化水素基を意味し、例えばエテニル, プロペニル（すべての異性体型を含む）、1- メチルプロペニル、ブテニル（すべての異性体型を含む）、又はペンテニル（すべての異性体型を含む）などである。
【００２５】
「アルケニルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは上記で定義したアルケニル基である）を意味し、例えば３−プロペン−１−イルオキシカルボニルなどである。
【００２６】
「アルケニルアミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基（ここでＲは上記で定義したアルケニル基である）を意味し、例えば３−プロペン−１−イルアミノカルボニルなどである。
【００２７】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子の線形の１価炭化水素基、又は１又は２個の３重結合を含有する３〜６個の炭素原子の分岐した１価炭化水素基を意味し、例えばエチニル, プロピニル（すべての異性体型を含む）、1- メチルプロピニル、ブチニル（すべての異性体型を含む）、又はペンチニル（すべての異性体型を含む）などである。
【００２８】
「アルキニルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは上記で定義したアルキニル基である）を意味し、例えば３−プロピン−１−イルオキシカルボニルなどである。
【００２９】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（ここでＲは上記で定義したアルキルである）を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、又はブチルチオなどである。
【００３０】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒ基（ここでＲは上記で定義したアルキルである）を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【００３１】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（ここでＲは上記で定義したアルキル基である）を意味し、例えばメトキシ、エトキシなどである。
【００３２】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは上記で定義したアルキル基である）を意味し、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどである。
【００３３】
「アルコキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子の線形の１価炭化水素基、又は、上記で定義した少なくとも１個のアルコキシ基、好ましくは１又は２個のアルコキシ基で置換された３〜６個の炭素原子の分岐した１価炭化水素基を意味し、例えば２−メトキシ−エチル、１−、２−、ＯＲ３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどである。
【００３４】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは上記で定義したアルキル基である）を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
【００３５】
「アミノ」は−ＮＨ2基を意味する。
【００３６】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ（ここでＲは上記で定義したアルキルである）を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−、イソ−プロピルアミノ、ｎ−、イソ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどである。
【００３７】
「アミノアルキル」は、１〜６個の炭素原子の線形の１価炭化水素基、又は、少なくとも１個、好ましくは１又は２個の−ＮＲＲ’（ここで本明細書で定義されるように、Ｒは、水素、アルキル、アシル, ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ’は、水素、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アミノカルボニル、又はアミノスルホニルである）で置換された３〜６個の炭素原子の分岐した１価炭化水素基を意味し、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピルなどである。
【００３８】
「アシル」は、−ＣＯＲ基（ここでＲは、本明細書で定義されるように、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル, アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルである）を意味し、例えばホルミル、アセチル, トリフルオロアセチル, ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニルなどである。Ｒがアルキルである時、これは本出願ではアルキルカルボニルである。Ｒがアリールである時、これは本出願ではアリールカルボニルである。Ｒがヘテロアリールである時、これは本出願ではヘテロアリールカルボニルである。Ｒがヘテロシクリルである時、これは本出願ではヘテロシクリルカルボニルである。
【００３９】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＣＯＲ’基（ここで、本明細書で定義されるように、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル, アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルである）を意味し、例えばホルミル、アセチル, トリフルオロアセチル, ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニルなどである。
【００４０】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’（ここで、本明細書で定義されるように、ＲとＲ’は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルから独立に選択されるか、又はＲとＲ’は、これらが結合している窒素原子とともに、ヘテロシクロアミノを生成する）を意味する。
【００４１】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ2ＮＲＲ’基（ここで、本明細書で定義されるように、ＲとＲ’は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルアルキルから独立に選択されるか、又はＲとＲ’は、これらが結合している窒素原子とともに、ヘテロシクロアミノを生成する）を意味する。
【００４２】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）、及び非哺乳動物（例えば、トリなど）を含む。
【００４３】
「芳香族」は成分原子が不飽和環系を構成し、環系中のすべての原子はｓｐ2混成であり、パイ電子の総数が４ｎ＋２に等しい残基を意味する。
【００４４】
「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含有する単環式又は縮合二環式環アセンブリー（ここで、各環は芳香族である）を意味し、例えば、フェニル又はナフチルである。
【００４５】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（ここで、Ｒは上記で定義したアリールである）を意味し、例えばフェノキシ、ナフチルオキシなどである。
【００４６】
「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここで、Ｒは上記で定義したアリールである）を意味し、例えばフェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどである。
【００４７】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ−基（ここで、Ｒは上記で定義したアリールである）を意味し、例えばベンジル、フェネチルなどである。
【００４８】
「アリールチオ」は、−ＳＲ基（ここで、Ｒは上記で定義したアリールである）を意味し、例えばフェネチルチオ又はナフチルチオである。
【００４９】
「アリールスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒ基（ここで、Ｒは上記で定義したアリールである）を意味し、例えばフェニルスルホニル又はナフチルスルホニルである。
【００５０】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００５１】
「カルボキシアルキル」は、少なくとも１個、好ましくは１又は２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換された、上記で定義したアルキル基を意味し、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル、１−、２−、又は３−カルボキシプロピルなどである。
【００５２】
「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する１価の飽和単環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。
【００５３】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ−基（ここでＲは、上記で定義したシクロアルキルである）を意味し、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチルなどである。
【００５４】
「シクロアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（ここでＲは、上記で定義したシクロアルキルである）を意味し、例えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどである。
【００５５】
「シクロアルキルオキシカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは、上記で定義したシクロアルキルである）を意味し、例えばシクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノなどである。
【００５６】
「シクロアルキルアルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは、上記で定義したシクロアルキルである）を意味し、例えばシクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルメチルオキシカルボニルアミノなどである。
【００５７】
「疾患」は、具体的に動物又はその部分の不健康な状態を含み、その動物に行われる医学的治療又は獣医学的治療により引き起こされるか、又はそれに付随する不健康な状態、すなわちかかる治療の「副作用」を含む。
【００５８】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ’（ここで、ＲとＲ’は、独立に本明細書で定義されるアルキルである）を意味し、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ、又はＮ，Ｎ−メチルエチルアミノなどである。
【００５９】
「二置換アミノ」は、基−ＮＲＲ’（ここで、ＲとＲ’は、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから独立に選択される）を意味し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ、又はＮ，Ｎ−メチルエチルアミノ、メチルフェニルアミノなどである。ジアルキルアミノは二置換アミノのサブグループである。
【００６０】
「縮合ヘテロシクリル」は、本明細書で定義されるアリール又はヘテロアリール環に縮合した本明細書で定義されるヘテロシクリル基を意味し、例えば２３−ジヒドロイソインドール−１−イル，１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルなどである。
【００６１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６２】
「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の、好ましくは１〜７個の、本出願で定義されるような「ハロ」により値計算された上記で定義したアルキルを意味する。ハロアルキルには、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどを意味し、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ- 1 , 1 −ジクロロエチルなどである。
【００６３】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ（ここでＲは、上記で定義したハロアルキル基である）を意味し、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシなどである。
【００６４】
基としての又は基の一部としての「ヘテロアリール」は、１、２、又は３個の環原子が、窒素、酸素、又はイオウから選択され、残りの環原子が炭素である、５〜１０個の環原子の芳香族単環成分又は二環成分を意味する。代表的ヘテロアリール環には、特に限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミダジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリルなどである。
【００６５】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（ここでＲは、上記で定義したヘテロアリールである）を意味し、例えば、フラニルオキシ、ピリジニルオキシ、インドリルオキシなどである。
【００６６】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ基（ここでＲは、上記で定義したヘテロアリールである）を意味し、例えば、ピリジニルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニルなどである。
【００６７】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（ここでＲは、上記で定義したヘテロアリールである）を意味し、例えば、ピリジニルメチル、１−又は２−フラニルエチル、イミダゾリルメチルなどである。
【００６８】
「ヘテロアラルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ基（ここでＲは、上記で定義したヘテロアラルキルである）を意味し、例えば、ピリジニルメチルオキシカルボニル、ピリミジニルメチルオキシカルボニルなどである。
【００６９】
「ヘテロアリールチオ」は、−ＳＲ基（ここでＲは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）を意味し、例えばピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオなどである。
【００７０】
「ヘテロアリールスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒ（ここでＲは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）を意味し、例えばピリジニルスルホニル、チエニルスルホニルなどである。       
【００７１】
「ヘテロシクリル」は、４、５、６、又は７個の炭素環原子の飽和又は部分的飽和の単環式又は二環式基を意味し、ここで１つまたはそれ以上、好ましくは１、２、又は３個の環炭素原子は、−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−Ｓ（Ｏ）2−から選択されるヘテロ原子により置換され、さらに１又は２個の環炭素原子はケト（−ＣＯ−）基により随時置換される。ヘテロシクリル環は、シクロアルキル、アリール、又は本明細書で定義されるヘテロアリール環に随時縮合される。代表例には、特に限定されないが、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラチオ−ピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどがある。ヘテロシクリル基が少なくとも1つの窒素環原子を含有する時、これは「ヘテロシクロアミノ」と呼ばれ、上記で定義したヘテロシクリル基のサブセットである。
【００７２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（ここでＲは、上記で定義したヘテロシクリルである）を意味し、例えばピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピリジニルメチルピペリジニルメチルなどである。
【００７３】
「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（ここでＲは、上記で定義したヘテロシクリルである）を意味し、例えばピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフラノキシカルボニルなどである。
【００７４】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒ基（ここでＲは、上記で定義したヘテロシクリルである）を意味し、例えばピペリジン−１−イルスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニルなどである。
【００７５】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００７６】
「ヒドロキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子の線状１価炭化水素基、又は１又は２個のヒドロキシ基で置換された３〜６個の炭素原子の分岐した１価炭化水素基を意味し、ただし２つのヒドロキシ基が存在する場合、これらは同じ炭素原子上ではない。代表例には、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルがある。
【００７７】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、これらの原子の結合性もしくは配列又はこれらの原子の空間的配置が異なる式（Ｉ）の化合物を意味する。原子の空間的配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時に「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。キラル性が反対の２つのエナンチオマー型を有する１つのキラル中心を有する化合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。２つ以上のキラル中心を有する化合物は２ｎ−１個のエナンチオマー対を有し、ここで、ｎはキラル中心の数である。３つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオ異性体として存在するか又はジアステレオ異性体の混合物（「ジアステレオ異性体混合物」と呼ばれる）として存在する。１つのキラル中心が存在する場合は、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置により特徴付けられる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間中の配置を示す。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃｈａｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−とＳ−配列決定規則により記載される。立体異性体の命名法の慣習、立体化学の決定方法、及び立体異性体の分離法は、当該分野で公知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、３月、Ｊｅｒｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９２を参照）。本出願で式（Ｉ）の化合物を記載するために使用される名前と例示は、すべての可能な立体異性体を包含する。
【００７８】
「一置換アミノ」は、基−ＮＨＲ（ここでＲは、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選択される）を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノなどである。
【００７９】
「随時」又は「場合により」又は「かも知れない」は、以後に記載されるイベント又は状況が起きるかも知れないし起きないかも知れないことを意味し、この記載は、イベント又は状況が起きる場合とこれが起きない場合とを含む。例えば「Ｒa中の芳香環は、アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基で随時置換される」は、本発明の範囲内に入るために、芳香環がアルキルで置換されてもされなくてもよいことを意味する。
【００８０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体を含む。Ｎ−オキシド誘導体は、窒素原子が酸化状態（すなわちＮ→Ｏ）である（例えば、ピリジンＮ−オキシド）であり、所望の薬理活性を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００８１】
ある疾患の「病理」は、その疾患の基本的性質、原因及び発症、ならびに疾患が進行するにつれて生じる構造的及び機能的変化を意味する。
【００８２】
「薬剤学的に許容される」は、一般的に安全、非毒性で、かつ生物学的又はそれ以外でも好ましくないことはない医薬組成物の製造に有用であり、ヒトでの薬剤学的用途とともに獣医学的にも許容されるものを含むことを意味する。
【００８３】
「薬剤学的に許容される塩」は、上記で定義した薬剤学的に許容され、所望の薬理活性を有する式（Ｉ）の化合物の塩を意味する。かかる塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、４級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と、形成される酸付加塩がある。
【００８４】
薬剤学的に許容される塩はまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基に反応できる時に形成される塩基付加塩を含む。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化カルシウムがある。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどがある。
【００８５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、代謝手段（例えば加水分解）によりインビボで式（Ｉ）の化合物に変換できる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、加水分解によりインビボで親分子に変換可能である。あるいは、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、加水分解によりインビボで親分子に変換可能である。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−βｂ−ヒドロキシナフトエート酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−ボルオイル酒石酸エステル、メチルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルホン酸エステル、及びキニン酸エステルである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えばＬｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｆ．Ｊ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９頁に記載されたものである。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の特に有用なクラスのエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２５０３−２５０７頁に記載されたものから選択される酸成分から生成され、置換（アミノメチル）−ベンゾエート、例えばジアルキルアミノ−メチルベンゾエートがあり、ここで２つのアルキル基は互いに連結されているか、及び／又は酸素原子又は随時置換される窒素原子、例えばアルキル化窒素原子、さらに詳しくは（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートにより妨害される。式（Ｉ）の化合物を記載するための本出願で使用される名前と例示は、すべての可能なプロドラッグを含むことが企図される。
【００８６】
「保護された誘導体」は、反応性部位が保護基によりブロックされている式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体は式（Ｉ）の化合物の製造に有用であるか、又はそれ自体が活性のカテプシンＳインヒビターでもよい。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されている。本出願で使用される名前と例示は、すべての可能な保護された誘導体を含むことが企図される。
【００８７】
「治療的有効量」は、疾患を治療するために動物に投与された時、疾患の治療を行うのに充分である量を意味する。
【００８８】
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の投与を意味し、以下を含む：
（１）疾患の素因があるが、その疾患の病態をまだ経験しておらず又は症状を表していない動物で、その疾患が発生するのを予防する、
（２）その疾患の病態を経験しており症状を表している動物の疾患を阻害死（すなわち、病態及び／又は症状のさらなる進展を停止させる）、又は
（３）疾患の病態又は症状を経験しているか又は表している動物の疾患を改善する（すなわち、病態及び／又は症状を後退させる）。
【００８９】
「ウレイド」は、基−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここでＲは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである）を意味する。
【００９０】
好適な実施態様
本発明の要約に記載される最も広い範囲内にある式（Ｉ）のいくつかの化合物が好適である。例えば：
【００９１】
Ａ．式（Ｉ）の化合物の好適な基は以下のようなものである：
Ｅは、−ＣＯＣＯＮＨＲ6であり、ここでＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキル（ここで芳香環は、１又は２個のハロで随時置換される）であり、好ましくはＲ6は、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ（ここでＲは、フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、又はピリジン−４−イルである）である。好ましくはＲ6はシクロプロピルである。
【００９２】
Ｂ．式（Ｉ）の化合物の他の好適な基は以下のようなものである：
Ｅは、−ＣＯＣＯＯＲ10であり、ここでＲ10は本発明の要約で定義されるものである。好ましくは、Ｒ10は−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、又は２−フェネチルである。
【００９３】
（ａ）上記の好適な基ＡとＢ、及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｘは−Ｏ−である；
Ｒ1は、アルコキシ、アルキルチオ又はアルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで随時置換されたアルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、プロペ−２−ニル、プロピ−２−ニル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル，又はシクロブチルメチルである。さらに好ましくは、シクロブチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルである；及び
Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、さらに好ましくは、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルである。好ましくは、Ｒ3はｔｅｒｔ−ブチル又はシクロヘキシルである。
【００９４】
（１）基（Ａ）、（Ｂ）、Ａ（ａ）、及びＢ（ａ）及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｙは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択される１、２、３、又は４個のＲdで随時置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲdが隣接する炭素原子上にある時、これらは、これらが結合している炭素原子とともに、窒素、酸素、イオウ、又は−ＳＯ2−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４、５、又は６員のヘテロシクリル環を形成し；及びさらに、Ｒd中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、又はウレイドから独立に選択される、1価、2価、又は3価Ｒeで随時置換され、ここでＲe中のシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される；及び
Ｒ4は、アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルであるが、ただしＲdの少なくとも1つは水素ではない。
【００９５】
（ｉ）好ましくは、Ｒ2は式（ａ）：
【化２】
2009500353.tif 000003
｛式中、Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、又はアルキルスルホニルであり；
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか；又は
Ｒd1とＲd又はＲd1とＲd2は、これらが結合している炭素原子とともに、４，５，又は６原子のヘテロシクリル環を形成し（ここで、１又は２個の環原子は、酸素又は−Ｎ−で置換され、ヘテロシクリル環は、１又は２個のアルキルで随時置換される）；
Ｒd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’である（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル，又はシクロアルキルアルキルであり、ここでＲd3中のシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）。｝の基である。
【００９６】
好ましくは、
Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり；そして
Ｒd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）で随時置換された式：
【化３】
2009500353.tif 000004
の基である。
【００９７】
さらに好ましくは、Ｒd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）で随時置換された式：
【化４】
2009500353.tif 000005
の基である。
【００９８】
さらに好ましくは、Ｒd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）で随時置換された：
【化５】
2009500353.tif 000006
である。
【００９９】
サブグループ（ｉ）のさらに別の好適な実施態様において、Ｒd3はシクロアルキル、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル、さらに好ましくはシクロプロピルである。残りの基Ｒd、Ｒd1、及びＲd2は、式（ａ）について記載した意味を有する。
【０１００】
上記好適な基において、化合物のより好適な基は以下のものである：
Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、及びメチル（イソプロピル）アミノであり；さらに好ましくは、水素、ヒドロキシル；メトキシ、又はジメチルアミノ、さらに好ましくはメトキシである。あるいは、さらに好ましくは水素である；
ＲdとＲd2は、独立に水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ，メチルチオ、又はメチルスルホニルである。さらに詳しくは、Ｒdは水素、エチニル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、又はメチルスルホニルであり、Ｒd2は水素である。
【０１０１】
最も好ましくは、Ｒd1はメトキシであり、Ｒdは水素又はメチル、フルオロ，クロロ、又はメトキシであり、及びＲd2は水素である。
【０１０２】
（ii）好ましくは、Ｒ2は以下の式：
【化６】
2009500353.tif 000007
（ここで、ＺaとＺbは、独立に−Ｏ−又は−ＮＨ−（ここでＲで置換することができる）、好ましくはＺaとＺbは−Ｏ−である；
Ｒはアルキル、好ましくはメチルである；
Ｒd2は水素又はメチル、好ましくは水素である；及び
Ｒd3は、すぐ前のサブグループ（ｉ）について定義したものである）の基である。
【０１０３】
（iii）好ましくはＲ2は以下の式：
【化７】
2009500353.tif 000008
（ここで、ＺaとＺbは、独立に−Ｏ−又は−ＮＨ−（ここでＲで置換することができる）、好ましくはＺaとＺbは−Ｏ−である；
Ｒはアルキル、好ましくはメチルである；
Ｒd2は水素又はメチル、好ましくは水素である；及び
Ｒd3は、すぐ前のサブグループ（ｉ）について定義したものである）の基である。
【０１０４】
（iv）好ましくは、Ｒ2は、以下の式（ｂ）：
【化８】
2009500353.tif 000009
（ここで
Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、又はアルキルスルホニルであり；
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか；又は
Ｒd1とＲd又はＲd1とＲd2は、これらが結合している炭素原子とともに、４、５、又は６原子のヘテロシクリル環（ここで、１つまたは２つの環原子は酸素又は−Ｎ−で置換され、ヘテロシクリル環は１つまたは２つのアルキルで随時置換される）を形成し；
Ｒd3は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである）の基である。
【０１０５】
好ましくは
Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり；
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり；及び
Ｒd3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。
【０１０６】
上記好適な基において、化合物のより好適な基は以下のものである：
Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、及びメチル（イソプロピル）アミノであり；さらに好ましくは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、又はジメチルアミノ、さらに好ましくはメトキシ又はエトキシである；及び
ＲdとＲd2は、独立に水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ，メチルチオ、又はメチルスルホニルであり；さらに好ましくはＲdは、水素、エチニル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、又はメチルスルホニルであり、Ｒd2は水素である。
【０１０７】
最も好ましくは、Ｒd1はメトキシ又はエトキシであり、Ｒdは水素、又はメチル、フルオロ，クロロ、又はメトキシであり、及びＲd2は水素である。
【０１０８】
上記（ｉ）〜（iii）の基及びそこに含有されるより好適な基において、化合物のより好適な基は、Ｒd3環が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルで随時置換されるものであり、ここで各シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル環は、メチル又はエチルから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくはメチルで随時置換される。
【０１０９】
上記（ｉ）〜（iii）の基及びそこに含有されるより好適な基において、化合物のより好適な基は、Ｒd3環が、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ、２−メチルプロピルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、２，２−ジメチルプロピルアミノ、１，２−ジメチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、１−メチルエチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエチルカルボニルアミノ、２−メチルプロピルカルボニルアミノ、１−メチルプロピルカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、１，２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、シクロブチルメチルカルボニルアミノ、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、１−メチルエトキシカルボニルアミノ、１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ、２−メチルプロポキシカルボニルアミノ、１−メチルプロポキシカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ、１，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ、又は１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニルアミノで随時置換されるものである。
【０１１０】
（２）（Ａ）、（Ｂ）、Ａ（ａ）、及びＢ（ａ）の基及びそこに含有されるより好適な基において、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ2は上記の好適な実施態様（１）で定義したもの（その好適なサブグループを含む）であり、Ｒ4はアルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１１１】
（３）（Ａ）、（Ｂ）、Ａ（ａ）、及びＢ（ａ）の基及びそこに含有されるより好適な基において、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ2は上記の好適な実施態様（１）で定義したもの（その好適なサブグループを含む）であるが、ただしＲd3はヘテロアリール環であり、Ｒ4は本発明の要約で定義されるものであり、好ましくはアルキル、さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１１２】
（４）（Ａ）、（Ｂ）、Ａ（ａ）、及びＢ（ａ）の基、及びそこに含有されるより好適な基において、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ2は−ＣＯ−（縮合ヘテロシクリル）［ここで縮合ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ（ここで、Ｒd中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、又はアシルアミノから独立に選択される１、２、又は３個のＲeで随時置換される）から独立に選択される１、２、又は３個のＲdで随時置換される］であり；かつ、Ｒ4はアルキルである。好ましくはＲ2は、すぐ前に記載した１、２、又は３個のＲdで置換された２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−ｌ−イルである。
【０１１３】
（５）（Ａ）、（Ｂ）、Ａ（ａ）、及びＢ（ａ）の基、及び含有されるより好適な基において、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ2は−ＣＯ−（縮合ヘテロシクリル）［ここで縮合ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ（ここで、Ｒd中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、又はアシルアミノから独立に選択される１、２、又は３個のＲeで随時置換される）から独立に選択される１、２、又は３個のＲdで随時置換される］であり；かつ、Ｒ4はアルキルである。好ましくはＲ2は、すぐ前に記載した１、２、又は３個のＲdで置換された２，３−ジヒドロイソインドール−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−ｌ−イルである。
【０１１４】
（Ｃ）式（Ｉ）の化合物のさらに別の好適な基は、Ｒ2が以下の式（ａ）の基：
【化９】
2009500353.tif 000010
｛式中、Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、又はアルキルスルホニルであり；
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか；又は
Ｒd1とＲd又はＲd1とＲd2は、これらが結合している炭素原子とともに、４，５，又は６−原子ヘテロシクリル環を形成し、ここで１又は２個の環原子は、酸素又は−Ｎ−で置換され、ヘテロシクリル環は、１又は２個のアルキルで随時置換され；
Ｒd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’で随時置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、ここでＲは、水素又はアルキルであり、かつＲ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル（ここで、シクロアルキルとシクロアルキルアルキルは１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）である。｝のものである。
【０１１５】
（ｉ）好ましくは、Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり；
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり；及び
Ｒd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、かつＲ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）で置換された式：
【化１０】
2009500353.tif 000011
の基である。
【０１１６】
さらに好ましくはＲd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、かつＲ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）で置換された式：
【化１１】
2009500353.tif 000012
の基である。
【０１１７】
さらに好ましくは、Ｒd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−ＮＨＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、かつＲ’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、１、２、又は３個のアルキルで随時置換される）で置換された式：
【化１２】
2009500353.tif 000013
の基である。
【０１１８】
上記の好適な基内で、化合物のより好適な基は以下：Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、及びメチル（イソプロピル）アミノであり；さらに好ましくは、水素  ヒドロキシル；メトキシ、又はジメチルアミノ、さらに好ましくはメトキシである。あるいは、さらに好ましくは水素であり；
ＲdとＲd2は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、又はメチルスルホニルである。さらに好ましくは、Ｒdは、水素、エチニル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、又はメチルスルホニルであり、及びＲd2は水素であるといったものである。
【０１１９】
最も好ましくは、Ｒd1はメトキシであり、Ｒdは水素、又はメチル、フルオロ、クロロ、又はメトキシであり、及びＲd2は水素である。
【０１２０】
（ii）好ましくは、Ｒ2は、以下の式：
【化１３】
2009500353.tif 000014
の基であり、
ここで、ＺaとＺbは、独立に−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ここでＨは、Ｒ好ましくは−Ｏ−により置換することができ；
Ｒは、アルキル好ましくはメチルであり；
Ｒd2は、水素又はメチル、好ましくは水素であり；そして
Ｒd3は、すぐ前でサブグループ（ｉ）について定義したものである。
【０１２１】
（iii）好ましくは、Ｒ2は、以下の式：
【化１４】
2009500353.tif 000015
の基であり、
ＺaとＺbは、独立に−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ここでＨは、Ｒ好ましくは−Ｏ−により置換することができ；
Ｒは、アルキル好ましくはメチルであり；
Ｒd2は、水素又はメチル、好ましくは水素であり；そして
Ｒd3は、すぐ前でサブグループ（ｉ）について定義したものである。
【０１２２】
上記の基（ｉ）−（iii）及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は、Ｒd3環が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、及びシクロヘキシルエチル（該シクロアルキルとシクロアルキルアルキル環のそれぞれは、メチル又はエチルから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくはメチルで随時置換される）であるものである。
【０１２３】
上記の基（ｉ）−（iii）及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は、Ｒd3環が、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ、２−メチルプロピルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、２，２−ジメチルプロピルアミノ、１，２−ジメチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、１−メチルエチルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエチルカルボニルアミノ、２−メチルプロピルカルボニルアミノ、１−メチルプロピルカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、１，２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、シクロブチルメチルカルボニルアミノ、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、１−メチルエトキシカルボニルアミノ、１，１−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ、２−メチルプロポキシカルボニルアミノ、１−メチルプロポキシカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ、１，２−ジメチルプロポキシｌカルボニルアミノ、又は１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニルアミノで随時置換されたものである。
【０１２４】
（１）（Ｃ）の基及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ1は、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルアルキル、好ましくはアルキル又はシクロアルキルアルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、プロプ−２−エニル、プロピン−２−イル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル、又はシクロブチルメチルで随時置換されたアルキルであり；そして
Ｒ3は、アルキル、アリール、又はシクロアルキル、好ましくは１−メチルエチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルである。好ましくはＲ3は、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロヘキシルである。
【０１２５】
（１）（Ｃ）の基とＣ（１）の基及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｅは−ＣＯＣＯＮＨＲ6であり、ここでＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキル（ここで芳香環は、１又は２個のハロで随時置換される）であり、好ましくはＲ6は、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ（ここでＲは、フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、又はピリジン−４−イルである）である。好ましくは、Ｒ6はシクロプロピルである。
【０１２６】
（ｂ）（Ｃ）の基とＣ（１）の基及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｅは−ＣＯＣＯＯＲ10であり、ここでＲ10は、本発明の要約で定義されるものである。好ましくはＲ10は、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、又は２−フェネチルエチルである。
【０１２７】
（Ｄ）式（Ｉ）の化合物のさらに別の好適な基は、Ｒ2が式（ｂ）の基であるものである：
【化１５】
2009500353.tif 000016
ここで、
Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、又はアルキルスルホニルであり；
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか；又は
Ｒd1とＲd又はＲd1とＲd2は、これらが結合している炭素原子とともに、４，５，又は６−原子ヘテロシクリル環を形成し、ここで１又は２個の環原子は、酸素又は−Ｎ−で置換され、ヘテロシクリル環は、１又は２個のアルキルで随時置換され；
Ｒd3は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである。
【０１２８】
（ｉ）好ましくは、Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり；
ＲdとＲd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり；そして
Ｒd3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。
【０１２９】
上記の好適な基内で、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｒd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ及びメチル（イソプロピル）アミノであり；さらに好ましくは、水素、ヒドロキシル；メトキシ、又はジメチルアミノ、さらに好ましくはメトキシである。あるいは、さらに好ましくは水素であり；
ＲdとＲd2は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、又はメチルスルホニルである。さらに好ましくはＲdは、水素、エチニル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、又はメチルスルホニルであり、かつＲd2は水素である。
【０１３０】
最も好ましくは、Ｒd1はメトキシであり、Ｒdは、水素、又はメチル、フルオロ、クロロ、又はメトキシであり、かつＲd2は水素である。
【０１３１】
（１）上記の好適な（Ｄ）の基及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｘは−Ｏ−であり；
Ｒ1は、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルアルキル、好ましくはアルキル又はシクロアルキルアルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、プロプ−２−エニル、プロピン−２−イル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル、又はシクロブチルメチルで随時置換されたアルキルであり；そして
Ｒ3は、アルキル、アリール、又はシクロアルキル、好ましくは１−メチルエチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルである。好ましくはＲ3は、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロヘキシルである。
【０１３２】
（ａ）（Ｄ）の基とＤ（１）の基及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｅは−ＣＯＣＯＮＨＲ6であり、ここでＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキル（ここで芳香環は、１又は２個のハロで随時置換される）であり、好ましくはＲ6は、シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｒ（ここでＲは、フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、又はピリジン−４−イルである）である。好ましくは、Ｒ6はシクロプロピルである。
【０１３３】
（ｂ）（Ｄ）の基とＤ（１）の基及びそこに含有されるより好適な基内で、化合物のより好適な基は以下のようなものである：
Ｅは−ＣＯＣＯＯＲ10であり、ここでＲ10は、本発明の要約で定義されるものである。好ましくはＲ10は、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、又は２−フェネチルエチルである。
【０１３４】
上記好適な実施態様への参照は、特に明記しない場合は、具体的な及び好適な基のすべての組合せを含むことに注意されたい。
【０１３５】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、後述の反応スキームに記載される方法により作成することができる。
【０１３６】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質と試薬は、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ）、又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）のような販売業者から入手できるか、又は例えばＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１−１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１−５巻、及び増刊（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１−４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）のような文献に記載された当該分野で公知の方法を使用して調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法を単に例示するものであり、これらのスキームの種々の修飾が可能であり、本開示を参照すれば当業者が想到し得るであろう。
【０１３７】
反応の出発物質や中間体は、所望であれば従来法（特に限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどがある）を使用して単離し精製することができる。かかる物質は、従来法（物理的接触及びスペクトルデータを含む）を使用して特徴付けられる。
【０１３８】
特に明記しない場合は、本明細書に記載の反応は、大気圧下で約−７８℃〜約１５０℃、さらに好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましくはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば２０℃で行われる。
【０１３９】
後述の反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、又はカルボキシ基）を、これらが最終生成物で必要な場合は、反応への不要な参加を避けるために、保護することが好ましいことがある。従来の保護基は、標準的方法に従って使用され、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓの”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９を参照されたい。
【０１４０】
Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｅが−ＣＯＣＯＮＲ5Ｒ6であり、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が本発明の要約で定義したものである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１のように進めることにより調製することができる。
【化１６】
2009500353.tif 000017
【０１４１】
式１のピロリドン化合物（ここでＰＧは適切なカルボキシ保護基、好ましくはアルキルであり、ＸはＲ２である）中のアミノ保護基ＰＧ１（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）の脱保護は、本発明の要約で定義されるように、式２の化合物を与える。アミノ保護基用に使用される反応条件は、保護基の性質に依存する。例えばＰＧ１がｔ−ブトキシカルボニルである場合、これは、有機溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロフランなど）中の酸（例えば塩酸）を用いて１を処理することにより除去される。窒素保護基を付加したり除去するための反応条件を有する他の適切な窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に記載されている。式１の化合物は、当該分野で公知の方法により調製することができる。そのような方法のいくつかは、ＵＳ２００３１９１０６７、ＵＳ６６０８０２７、ＵＳ６２６８２０７、ＵＳ６４０４３９７、ＵＳ６２６８２０７、及びＷＯ２００５／０２８５０１に記載されている（これらの開示内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１４２】
結合反応条件下で化合物２を式３のアミノ酸（ここでＲ3は本発明の要約で定義されるものである）で処理すると、Ｙが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−でありＲ4がアルキルである式４の化合物を与える。この反応は、適切な結合剤、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（Ｒ））、Ｏ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、又は１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、随時１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で行われる。反応は典型的には、２０〜３０℃、好ましくは約２５℃で行われる。適切な反応溶媒は、ハロゲン化有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの不活性有機溶媒、又はこれらの混合物である。式３のアミノ酸は市販されているか、又は当該分野で公知の方法により調製することができる。
【０１４３】
水性塩基性加水分解反応条件下で化合物４（ＰＧ＝アルキル）中のエステル基を加水分解すると、式５の化合物が得られる。反応は典型的には、アルコール水溶液（例えばメタノール、エタノールなど）中の炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどと行われる。
【０１４４】
化合物５を式６のα−ヒドロキシアミノカルボキサミドで上記のペプチド反応条件下で処理すると、式７の化合物が得られる。式６の化合物は、当該分野で公知の方法（その一部は、詳細に後述の実施例、参考文献ＡとＢに記載されている）により調製することができる。化合物６はまた、化合物１７（その合成は後述のスキーム３に記載されている）から調製することができる。簡単に説明するとアミノ基の適切な保護（例えばｔ−Ｂｏｃカルバメートとして）の後に、化合物１７のエステル基は、塩基性加水分解反応条件下で除去されて、対応するα−ヒドロキシ酸を生成する。酸を式ＮＨＲ5Ｒ5のアミンで結合条件下で処理し、次にアミン保護基の酸加水分解を行うと、式６の化合物が得られる。
【０１４５】
あるいは、上記結合工程は、まず５を活性酸誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、スクシニミドなど）に変換し、次にこれを式６のα−ヒドロキシケトアミドと反応させる。この反応で使用した条件は、活性酸誘導体の性質に依存する。例えばこれが５の酸塩化物誘導体の場合、反応は適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下で行われる。適切な反応溶媒は極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はこれらの任意の適切な混合物である。化合物８中のヒドロキシ基を適切な酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）で酸化すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１４６】
Ｙが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｅが−ＣＯＣＯＮＲ5Ｒ6であり、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が発明の要約で定義したものである式（Ｉ）の化合物は、後述の反応スキーム２のように進めることにより調製することができる。
【化１７】
2009500353.tif 000018
【０１４７】
化合物４のＢｏｃ基を酸性加水分解反応条件下で除去すると、式９のアミノ化合物が得られ、これはアルキルイソシアネートとの反応により式１０のウレイド化合物を与える。反応は、有機塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下で適切な有機溶媒（例えばジクロロメタンなど）中で行われる。ウレイド化合物はまた、化合物９とカルバモイルハロゲン化物との反応のような、他の当該分野で公知の方法により調製することができる。次に化合物１０は、上記スキーム１に記載のように進めることにより式（Ｉ）の化合物に変換される。次にＲ4がアルキル以外である式（Ｉ）の化合物は、アルキルイソシアネートの代わりにアリール−、ヘテロアリール−、又はアラルキル−イソシアネート又はカルバモイルハロゲン化物を使用することにより調製することができる。
【０１４８】
同様にＹが−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、化合物９に式Ｒ4ＣＯＬのアシル化剤を、それぞれ当該分野で公知の条件下で反応させることにより調製することができる。
【０１４９】
あるいは式（Ｉ）の化合物は、化合物４から酸性保護基を脱保護して対応する酸を得ることにより調製することができる。酸はα−ヒドロキシ基アミノカルボキサミド６と反応され、次に生じる生成物中のＢｏｃ［アルキルＯＣ（Ｏ）−］基を除去することにより、遊離のアミノ化合物が得られる。アミノ化合物にアルキルイソシアネート又はカルバモイルハロゲン化物を反応させると化合物１２が得られ、これは次に、上記したようにヒドロキシル基の酸化により式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１５０】
Ｅが−ＣＯＣＯＯＲ10であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ10が発明の要約で定義したものである式（Ｉ）の化合物は、後述の反応スキーム３のように進めることにより調製することができる。
【化１８】
2009500353.tif 000019
【０１５１】
式１３のＮ−Ｂｏｃ−保護アミノ酸化合物をＮ，Ｏ−ジメチルアミンで当該分野で公知の条件下で処理すると、式１４のＷｅｉｎｒｅｂアミド化合物が得られる。式１３の化合物は、市販のアミノ酸からｔ−ブトキシカルボニル無水物を用いて当該分野で公知の条件下で調製することができる。化合物１４を適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフランなど）中の適切な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で処理すると、式１５の対応するアルデヒドが得られる。化合物１５をアセトンシアンヒドリンで処理すると化合物１６が得られ、これは次に、式Ｒ10ＯＨ（ここでＲ10は発明の要約で定義されるものである）のヒドロキシル化合物中で酸ハロゲン化物と反応させて、式１７のアルファヒドロキシルエステル化合物が得られる。
【０１５２】
化合物１７を式５の化合物を用いて、上記したようにペプチド結合条件下で処理して、次に生じた生成物中のヒドロキシル基の酸化により、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ4はアルキルである）が得られる。式（Ｉ）の化合物（ここでＹは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ4はアルキルである）は、ＹとＲ4が上記の発明の要約で定義したものである他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１５３】
Ｅが−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11及びＲ12が発明の要約で定義したものである式（Ｉ）の化合物は、後述の反応スキーム４のように進めることにより調製することができる。
【化１９】
2009500353.tif 000020
【０１５４】
化合物１３を式ＮＨＲ11Ｒ12のアミンを用いて上記の結合反応条件下で処理すると、式１８の化合物が得られる。酸性加水分解条件下でＢｏｃ基を除去すると化合物１９が得られ、これは上記したように、次に式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１５５】
Ｅが−ＣＯＲ9であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ9が発明の要約で定義したものである式（Ｉ）の化合物は、後述の反応スキーム５のように進めることにより調製することができる。
【化２０】
2009500353.tif 000021
【０１５６】
式１５の化合物をそれぞれ式Ｒ9Ｌｉ又はＲ9ＭｇＸの有機リチウム又はグリニャール試薬（ここでＲ9は、発明の要約で定義されるものである）で処理すると、式２０の化合物が得られる。反応は典型的には低反応温度（例えば−７８℃）で有機溶媒（例えばテトラヒドロフランなど）中で行われる。Ｂｏｃ基を除去すると化合物２１が得られ、これを化合物５と上記の結合反応条件下で反応させると、式２２の化合物が得られる。次にヒドロキシル基を酸化すると、式（Ｉ）の化合物（ここでＹは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ4はアルキルである）が得られる。式（Ｉ）の化合物（ここでＹとＲ4は、発明の要約で定義される他の基である）は上記したように調製することができる。
【０１５７】
Ｅが−ＣＨＯであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ8が発明の要約で定義したものである式（Ｉ）の化合物は、後述の反応スキーム６のように進めることにより調製することができる。
【化２１】
2009500353.tif 000022
【０１５８】
化合物２３のアミノ保護基を酸性加水分解反応条件下で除去し、次に生じるアミノ化合物に式５の化合物を結合させると式２４の化合物が得られる。次に化合物２４を上記方法Ａ又はＢに示すように進めて、式（Ｉ）の化合物に変換する（ここでＥは−ＣＨＯである）。
【０１５９】
方法Ａでは、塩基性加水分解反応条件下でのエステル基の加水分解により、式２５の化合物が得られ、これを式２６のＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換する。適切な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム）により２６中のアミド基を還元すると、式（Ｉ）の化合物（ここでＥは−ＣＨＯであり、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である）が得られる。
【０１６０】
あるいは化合物２４のエステル基を適切な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム）で還元して、式２７の対応するアルコールを得て、これを酸化剤で処理すると式（Ｉ）の化合物（ここでＥは−ＣＨＯであり、Ｙは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である）が得られる。式（Ｉ）の化合物（ここでＹは他の基である）は上記したように調製することができる。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変換できる。
【０１６２】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、アルコキシ／ベンジルオキシ置換基の脱アルキル化／ベンジル化により調製される；酸性基を含有するものはエステル基の加水分解により；シアノを含有するものは対応する式（Ｉ）の化合物上の臭素原子の置換により。シアノ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、シアノ基の加水分解により、対応するカルボキシ含有化合物に変換することができる。次にカルボキシ基はエステル基に変換することができる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物は、化合物の遊離塩基型を薬剤学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより薬剤学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸型を薬剤学的に許容される無機酸又は有機酸と反応させることにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容される塩の調製に適した無機酸及び有機酸及び塩基は、本出願の定義の欄に記載されている。あるいは式（Ｉ）の化合物の塩型は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物の遊離酸型又は遊離塩基型は、対応する塩基付加塩型又は酸付加塩型から調製することができる。例えば酸付加塩型の式（Ｉ）の化合物は、対応する塩基付加塩型又は酸付加塩型から調製することができる。例えば酸付加塩型の式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩型の式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば塩酸など）で処理することにより対応する遊離酸に変換することができる。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法により調製することができる。例えばＮ−オキシドは、式（Ｉ）の化合物の非酸化型を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸など）で適切な不活性有機溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で約０℃で処理することにより調製できる。あるいは式（Ｉ）の化合物Ｎ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１６６】
非酸化型の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから還元剤（例えば、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水酸化リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、３塩化リン、３臭化物など）を用いて適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中で０〜８０℃で処理することにより調製できる。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細についてはＳａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４巻、１９８５頁参照）。例えば適切なプロドラッグは、非誘導体型の式（Ｉ）の化合物に適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカーボンクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）を反応させることにより調製することができる。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法により作成することができる。保護基の作成とその除去に適用できる方法の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に記載されている。
【０１６９】
本発明の化合物は、本発明の方法中に溶媒和物（例えば水和物）として調製することが便利である。本発明の化合物の水和物は、水性／有機溶媒混合物から、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノールのような有機溶媒を使用して再結晶化により調製することが便利である。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物は、明確な物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有するジアステレオ異性体として調製することができ、これらの差を利用して容易に分離することができる。ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、又は好ましくは、溶解度の差に基づく分離／分解法により分離することができる。次に光学的に純粋な異性体は、キラル中心のラセミ化を引き起こさない実際的手段により回収される。ラセミ混合物からのカーボネートの立体異性体の分離に適用できる方法のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に記載されている。
【０１７１】
薬理と有用性
本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製のインヒビターであり、従ってＣ型肝炎感染を治療するのに有用である。式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、当業者に公知の方法により測定することができる。本発明の化合物がＨＣＶ複製を阻害する能力を測定するための適切なインビトロ測定法は、後述の生物学的例１に記載されている。
【０１７２】
投与と医薬組成物
一般に式（Ｉ）の化合物は、治療的有効量で、当該分野で公知の通常の許容される任意の方法により、単独で又は１つまたはそれ以上の治療薬と組合せて投与される。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢と相対的健康、化合物の力価、及び他の要因により変化する。例えば、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、１日当たり体重１結合につき約１０マイクログラム（μg/kg）〜約１００ミリグラム（ｍg/kg）、典型的には約１００μg/kg/日〜約１０μg/kg/日の範囲である。従って、８０kgのヒト患者の治療的有効量は、約１mg/日〜約８g/日、典型的には約１mg/日〜約８００mg/日である。一般に当業者は個人的情報及び本出願の開示から、ある疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を確認できるであろう。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物として以下の経路の１つにより投与することができる：経口、全身性（例えば、経皮、鼻内、又は坐剤）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下）。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、持続放出性製剤、溶液、懸濁物、エリキシル剤、エアゾル剤、又は他の適切なように適切な組成物の形を取ることができ、一般に少なくとも1つの薬剤学的に許容される賦形剤と組合せた式（Ｉ）の化合物からなる。許容される賦形剤は非毒性であり、投与を助け、酸味剤の治療効果に悪影響を与えないものである。かかる賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、又はエアゾル組成物の場合のように、当業者が一般に利用できるガス状賦形剤でもよい。
【０１７４】
固体の薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、及び種々の油、例えば石油、動物油、植物油、又は合成起源の油（例えば、ピーナツ油、ダイズ油、ミネラル油、ゴマ油など）がある。好適な液性担体には、特に注射溶液には、水、食塩水、水性ブドウ糖、及びグリコールがある。
【０１７５】
組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、製剤のタイプ、単位用量のサイズ、賦形剤の種類、及び薬剤科学分野の当業者に公知の他の要因に依存して大きく変化する。一般にある疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物の組成物は、約０．０１％Ｗ〜９０％Ｗ、好ましくは５％Ｗ〜５０％Ｗの活性成分を含み、残りは賦形剤である。好ましくは医薬組成物は、連続投与のために単一の単位用量剤型で、又は症状の軽減が必要な時の自由な単一の単位用量剤型で投与される。
【０１７６】
ある実施態様において式（Ｉ）の化合物は、治療の必要な患者に第２の抗ウイルス剤とともに投与することができる。適切な抗ウイルス剤の例は、インターフェロン、例えばＩｎｔｒｏｎＡ、ＦｏｆｅｒｏｎＡ、及びＰＥＧ化インターフェロン、例えばＰＥＧ−ｉｎｔｒｏｎ、Ｐｅｇａｓｙｓ；Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ、Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ；ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、例えばＶａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎ、Ｒ１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ／Ｗｙｅｔｈ）；及びｔｏｌｌ受容体アゴニスト、例えばＡＮＡ−９７５（Ａｎａｄｙｓ）である。さらに式（Ｉ）の化合物は、医師の処方に従い、第２抗ウイルス剤の投与の前又は後に投与することができる。
【０１７７】
本発明はさらに、特に限定されないが、本発明の式（Ｉ）の化合物の調製を例示する以下の例により例示される。
【実施例】
【０１７８】
参照Ａ
［１Ｓ−（シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２２】
2009500353.tif 000023
【０１７９】
工程１
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のＢｏｃ−ＮＶａ−ＯＨ（２５ｇ，０．１１５モル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１２．３４ｇ，０．１２７モル）、ＥＤＣ（３３．０７ｇ，０．１７３モル）、ＨＯＢｔ（２２．９ｇ，０．１５モル）に、ＮＭＭ（３４．９ｇ，０．３５モル）を攪拌しながら３０分間ゆっくり加えた。反応を室温で２時間放置し、次に２０００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3、水、及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ロトバップで溶媒を除去して、［１Ｓ−（メトキシメチルカルバモイル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ）を無色の油状物として得た。
【０１８０】
工程２
アルゴン下の−７８℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の［１Ｓ−（メトキシメチルカルバモイル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２ｇ，２７．７ミリモル）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，２７．７ｍＬ）をゆっくり加えた。２時間後、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止させ、次に室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸、水、及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して（１Ｓ−ホルミルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）を油状物として得た。
【０１８１】
工程３
塩化メチレン（１００ｍＬ）中のシクロプロピルイソニトリル（１．９１ｇ，２８．５ミリモル）、（１Ｓ−ホルミルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ，１９ミリモル）の溶液に、０℃で酢酸（２．２８ｇ，３８ミリモル）を加えた。添加が完了後、反応混合物を２５℃まで加温し、６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液と食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を５０ｍＬの酢酸エチルとヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１）から結晶化させて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロプロピルカルバモイルペンチルエステル（４．８ｇ）を白色の固体として得た。
【０１８２】
工程４
メタノール（５０ｍＬ）中の酢酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シクロプロピルカルバモイルペンチルエステル（４．８ｇ，１４．６ミリモル）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，２２ｍＬ）を加えた。２時間後、メタノールを除去し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物を１００ｍＬの酢酸エチルとヘキサン（ｖ／ｖ＝３／１）から結晶化させて、標題化合物（３．５ｇ）を白色の固体として得た。
【０１８３】
参照Ｂ
（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化２３】
2009500353.tif 000024
【０１８４】
工程１
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−シクロブチルアラニンＤＩＰＡ（１０．３３ｇ，３０ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．２２ｇ，３３ミリモル）、ＥＤＣ（８．６３ｇ，４５ミリモル）、ＨＯＢｔ（５．５２ｇ，３６ミリモル）に、ＮＭＭ（９．１１ｇ，９０ミリモル）を攪拌しながら３０分間ゆっくり加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3、水、及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して、［２−シクロブチル−１Ｓ−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１ｇ）を無色の油状物として得た。
【０１８５】
工程２
アルゴン下の−７８℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の［２−シクロブチル−１Ｓ−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３ｇ，１５ミリモル）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，１５ｍＬ，１５ミリモル）をゆっくり加えた。２時間後、１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止させ、添加が完了後室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸、水、及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して（２−シクロブチル−１Ｓ−ホルミルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９５ｇ）を油状物として得た。
【０１８６】
工程３
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のシクロプロピルイソニトリル（１．２１ｇ，１８ミリモル）、（２−シクロブチル−１Ｓ−ホルミルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９５ｇ，１３ミリモル）の溶液に、０℃で酢酸（１．５６ｇ，２６ミリモル）を加えた。添加が完了後、反応混合物を２５℃まで加温し、さらに４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液と食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を５０ｍＬの酢酸エチルとヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１）から結晶化させて、２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロブチル−１−シクロプロピルカルバモイルプロピルエステル（３．８ｇ）を白色の固体として得た。
【０１８７】
工程４
メタノール（５０ｍＬ）中の酢酸２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロブチル−１−シクロプロピルカルバモイルプロピルエステル（３．８ｇ，１０．７ミリモル）の溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１５ｍＬ）を加えた。２時間後、メタノールを除去し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を１００ｍＬの酢酸エチルとヘキサン（ｖ／ｖ＝３／１）から結晶化させて、標題化合物（２．９ｇ）を白色の固体として得た。
【０１８８】
実施例１
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−ｌ−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチル）アミド（７）の合成
【化２４】
2009500353.tif 000025
【０１８９】
工程１
０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の市販のＮ−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３７０ｍｇ，１．５１ミリモル）と７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−オール（ＰＣＴ出願公報ＷＯ２０００００５９９２９）（４００ｍｇ，１．６６ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５９４ｍｇ，２．２７ミリモル）を加え、次に窒素下でＤＩＡＤ（０．３６ｍＬ，１．８１ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、１８時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−ｌ，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２Ｓ−メチルエステル（１）を６９％の収率で得た。
【０１９０】
工程２
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−ｌ，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２Ｓ−メチルエステル（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）の溶液に、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−メチルエステル塩酸塩（２）を白色の固体として得た。
【０１９１】
工程３
ジクロロメタン／ＤＭＦ（２．０ｍＬ，１：１）中の４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−メチルエステル塩酸塩（６７ｍｇ，０．１６５ミリモル）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３８．１ｍｇ，０．１６５ミリモル）、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ，０．１８２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５ミリモル）を加え、混合物を室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3、及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固して１−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル（３）を定量的収率で得た。
【０１９２】
工程４
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の粗１−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステルの溶液に、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、１−（２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を白色の固体として、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９３】
工程５
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の１−（２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．１６５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４１３ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．０２ｍＬ，０．１６５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄した。次にジクロロメタン層を蒸発乾固して１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イルキノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル（４）を得た。
【０１９４】
工程６
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イルキノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステルをメタノール（６．０ｍＬ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、及び１Ｎ  ＮａＯＨ（６．ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に酢酸エチル層をろ過し、蒸発乾固して、１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（５）を得た。
【０１９５】
工程７
［１Ｓ−（シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ，０．１６５ミリモル）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を蒸発乾固して３Ｓ−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸シクロプロピルアミドＴＦＡ塩を白色の固体として得た。ジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１，６．０ｍＬ）中の１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸の溶液を３Ｓ−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸シクロプロピルアミドＴＦＡ塩に加え、次にＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．１９８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．７ミリモル）を加えた。室温で２４時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3，及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。次に粗生成物を無水ジクロロメタン（１０．ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１１２ｍｇ，０．２６４ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3中の０．２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄した。分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（７）を、ＨＰＬＣにより＞９９％の純度で得た。
【０１９６】
【化２５】
2009500353.tif 000026
【０１９７】
実施例２
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−オキソエチル）アミド（９）の合成
【化２６】
2009500353.tif 000027
【０１９８】
工程１
（１Ｓ−（シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ，０．１６５ミリモル）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を蒸発乾固して３Ｓ−アミノ−２−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブチラミドＴＦＡ塩を白色の固体として得た。ジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１，６．０ｍＬ）中の１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸の溶液を３Ｓ−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブチラミドＴＦＡ塩に加え、次にＨＡＴＵ（７５ｍｇ，０．１９８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．７ミリモル）を加えた。室温で２４時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3，及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。次に粗生成物を無水ジクロロメタン（１０．ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１１２ｍｇ，０．２６４ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3中の０．２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄した。分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（９）を、ＨＰＬＣにより＞９９％の純度で得た。
【０１９９】
【化２７】
2009500353.tif 000028
【０２００】
実施例３
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−１−オキソエチル）アミド（１５）の合成
【化２８】
2009500353.tif 000029
【０２０１】
１０、塩酸塩の調製
ＤＭＳＯ中の市販のｔ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン（１ミリモル）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３ミリモル）を、２３℃で少量ずつ１５分間かけて加えた。混合物を２３℃で３０分攪拌し、次に０℃に冷却した後、２，５−ジクロロピリジン（１．１ミリモル）を少量ずつ１０分間かけて加えた。反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。生じた懸濁物を５％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機部分をろ過し、濃縮して白色の固体を得た。固体物質をジオキサン（１０ｍＬ）中４．０Ｍ塩酸に溶解した。１時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
【０２０２】
工程１
ジクロロメタン／ＤＭＦ（１０ｍＬ，１：１）中の４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２４２ｍｇ，０．８２９ミリモル）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１９２ｍｇ，０．８２９ミリモル）、ＨＡＴＵ（３４７ｍｇ，０．９１２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ，２．０７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固して１−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル（１１）を定量的収率で得た。
【０２０３】
工程２
１−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステルをメタノール（５．０ｍＬ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、及び１Ｎ  ＮａＯＨ（５．０ｍＬ）で処理した。室温で２時間後、反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次に酢酸エチル層をろ過し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に酢酸エチル層をろ過し、蒸発乾固して、１−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１２）を得た。
【０２０４】
工程３
（１Ｓ−（シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ｍｇ，０．８３ミリモル）に、ジオキサン（１１．０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、３Ｓ−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブチラミド塩酸塩を白色の固体として得た。３Ｓ−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブチラミドに、ジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１，１０．０ｍＬ）中の１−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸、ＥＤＣ（２３８ｍｇ，１．２４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１９０ｍｇ，１．２４ミリモル）及びＮＭＭ（０．５ｍＬ，３．３２ミリモル）を加えた。室温で１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に酢酸エチル層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、｛１−［４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２Ｓ−（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）を５８％の収率で得た。
【０２０５】
工程４
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の｛１−［４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２Ｓ−（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１３ｍｇ，０．４８２ミリモル）に、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して１−（２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（１−シクロブチル−メチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。
【０２０６】
工程５
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−（２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シクロブチル−メチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−アミド塩酸塩（４５ｍｇ，０．０７７ミリモル）に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．１５４ミリモル）を加えた。室温で５分後、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．０１ｍＬ，０．０７７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3、及び食塩水で洗浄した。次にジクロロメタン層を蒸発乾固して、１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−アミド（１４）を得た。
【０２０７】
工程６
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル）アミドを無水ジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（４４ｍｇ，０．１０３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3中の０．２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄した。分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（１５）を、ＨＰＬＣにより＞９０％の純度で得た。
【０２０８】
【化２９】
2009500353.tif 000030
【０２０９】
実施例４
｛１Ｓ−［２Ｓ−（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル）−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）の合成
【化３０】
2009500353.tif 000031
【０２１０】
上記実施例１に記載のように進めて、｛１Ｓ−［２Ｒ−（１Ｓ−シクロプロピルアミノ−オキサリルブチルカルバモイル）−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。MS: 734 (M+1)MS: 734 (M+l)。
【０２１１】
実施例５
｛１Ｓ−［２Ｓ−（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル）−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）の合成
【化３１】
2009500353.tif 000032
【０２１２】
上記実施例４に記載のように進め、ただし７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−オールの代わりに７−メトキシ−２−フェニル−１−イル−キノリン−４−オールを使用して標題化合物を得た。MS: 744 (M+l)。
【０２１３】
実施例６
｛１Ｓ−［４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２Ｓ−（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）の合成
【化３２】
2009500353.tif 000033
【０２１４】
上記実施例４に記載のように進め、ただし４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を使用して標題化合物を得た。MS: 622 (M+l)。
【０２１５】
実施例７
｛１Ｓ−［４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２Ｓ−（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の合成
【化３３】
2009500353.tif 000034
【０２１６】
上記実施例４に記載のように進め、ただし４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を使用し、［１Ｓ−（シクロブチルメチルカルバモイルヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｓ−（シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して標題化合物を得た。MS: 648 (M+l)。
【０２１７】
実施例８
１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（２０）の合成
【化３４】
2009500353.tif 000035
【０２１８】
上記実施例３に記載のように進め、ただし（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［１Ｓ−（シクロブチル−カルバモイルヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して標題化合物を得た。MS: 621 (M+l)。
【０２１９】
実施例９
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（２１）の合成
【化３５】
2009500353.tif 000036
【０２２０】
工程１
クロロ蟻酸エチル（４．３ｍＬ，４４．５ミリモル）を、アセトン（３５ｍＬ）中の３−メトキシ桂皮酸（５．３ｇ，２９．７ミリモル）とトリエチルアミン（８．３ｍＬ，５９．４ミリモル）の溶液に０℃で滴下して加えた。０℃で１時間後、アジ化ナトリウム水溶液（３．１ｇ，４７．５ミリモル，１６ｍＬ水）を滴下して加え、反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、揮発性物質を真空下で除去した。生じたスラリーをトルエン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。乾燥した溶液をろ過し、１９０℃でジフェニルメタン（２５ｍＬ）とトリブチルアミン（１４．２ｍＬ，５９．４ミリモル）の溶液に滴下して加えた。トルエンを添加しながら蒸留した。添加完了後、反応温度を２１０℃に２時間上げた。冷却後、沈殿した生成物をろ過して集め、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．７ｇ，９．７ミリモル、３３％収率）を得た。MS m/z 176 (M++H)。
【０２２１】
工程２
ＰＯＣｌ3（４ｍＬ）中の６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９００ｍｇ，５．１ミリモル）を１１０℃に３時間加熱した（加熱すると透明な溶液が得られた）。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次にｐＨを３Ｎ  ＮａＯＨで１０に調整し、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（７２０ｍｇ，３．７ミリモル，７３％収率）を白色の固体として得た。
【０２２２】
【化３６】
2009500353.tif 000037
【０２２３】
工程３
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の市販のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン（６８４ｍｇ，２．９６ミリモル）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９７ｍｇ，８．８８ミリモル）を、２３℃で少量ずつ１５分間かけて加えた。混合物を２３℃で３０分攪拌し、次に０℃に冷却した。０℃で、１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（６００ｍｇ，３．１１ミリモル）を少量ずつ１０分間かけて加えた。反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。生じた懸濁物を５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮して（２Ｓ，４Ｒ）−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ，２．６８ミリモル，９１％収率）を白色の固体として得た。MS m/z 389 (M+M-H)。この物質をさらに精製することなく粗生成物として次の工程で使用した。
【０２２４】
工程４
［１Ｓ−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．３５ミリモル）に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。ＤＣＭ／ＤＭＦ（８：３，１１．０ｍＬ）中のアミン塩酸塩に、（２Ｓ，４Ｒ）−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３６ｍｇ，０．３５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ，０．４２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．０５ミリモル）を加えた。室温で２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固して、２Ｓ−［１Ｓ−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２２５】
工程５
上記粗化合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。ＤＣＭ／ＤＭＦ（８：３，１１．０ｍＬ）中の上記アミン塩酸塩に、２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（８１．０ｍｇ，０．３５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ，０．４２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．０５ミリモル）を加えた。室温で１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。
【０２２６】
工程６
次に粗生成物を無水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２２３ｍｇ，０．５２５ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3中の０．２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×）と食塩水（１×）で洗浄した。分取ＨＰＬＣにより精製して１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（２１）を、ＨＰＬＣにより＞９５％の純度で得た。
【０２２７】
【化３７】
2009500353.tif 000038
【０２２８】
実施例１０
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１Ｓ−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（２３）の合成
【化３８】
2009500353.tif 000039
【０２２９】
工程１
ジクロロメタン／ＤＭＦ（５：１．５，６．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−４，Ｎ−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブチラミド塩酸塩（４７ｍｇ，０．２ミリモル）に、（２Ｓ，４Ｒ）−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ，０．２ミリモル）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ，０．４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ミリモル）を加えた。室温で１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固して２Ｓ−（２−シクロプロピルカルバモイル−１Ｓ−シクロプロピルメチル−２（±）−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）を得た。
【０２３０】
工程２
上記粗化合物に、ジオキサン（５．０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。ＤＣＭ／ＤＭＦ（７：３，１０．０ｍＬ）中の上記アミン塩酸塩に、２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（４６ｍｇ，０．２ミリモル）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ミリモル）を加えた。室温で３時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。
【０２３１】
工程３
次に粗生成物を無水ジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１２７ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3中の０．２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した（３×）。次に合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×）と食塩水（１×）で洗浄した。分取ＨＰＬＣにより精製して１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１Ｓ−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（２３）を、ＨＰＬＣにより＞９５％の純度で得た。MS m/z 679 (M++H), 701 (M++Na), 677 (M+-H)。
【０２３２】
実施例１１
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１Ｓ−シクロプロピルメチル−２Ｓ−オキソ−エチル）−アミド（２６）の合成
【化３９】
2009500353.tif 000040
【０２３３】
工程１
クロロ蟻酸エチル（４．３ｍＬ，４４．５ミリモル）を、アセトン（３５ｍＬ）中の３−エトキシ桂皮酸（５．７１ｇ，２９．７ミリモル）とトリエチルアミン（８．３ｍＬ，５９．４ミリモル）の溶液に０℃で滴下して加えた。０℃で１時間後、アジ化ナトリウム水溶液（３．１ｇ，４７．５ミリモル，１６ｍＬ水）を滴下して加え、反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、揮発性物質を真空下で除去した。生じたスラリーをトルエン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。乾燥した溶液をろ過し、１９０℃でジフェニルメタン（２５ｍＬ）とトリブチルアミン（１４．２ｍＬ，５９．４ミリモル）の溶液に滴下して加えた。トルエンを添加しながら蒸留した。添加完了後、反応温度を２１０℃に２時間上げた。冷却後、沈殿した生成物をろ過して集め、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、６−エトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．９２ｇ，１０．２ミリモル、３４％収率）を得た。MS m/z 190 (M++H)。
【０２３４】
工程２
ＰＯＣｌ3（４ｍＬ）中の６−エトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８９６ｍｇ，４．７４ミリモル）の懸濁物を１１０℃で３時間加熱した（加熱すると透明な溶液が得られた）。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次に３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを１０に調整し、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮して、１−クロロ−６−エトキシ−イソキノリン（８６６ｍｇ，４．１８ミリモル，８８％収率、＞９０％純度）を黄褐色の固体として得た。MS m/z 208 (M++H)。
【０２３５】
工程３
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の市販のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン（５３１ｍｇ，２．３０ミリモル）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７４ｍｇ，６．９ミリモル）を、２３℃で少量ずつ１５分間かけて加えた。混合物を２３℃で３０分攪拌し、次に０℃に冷却した。０℃で、１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリン（５００ｍｇ，２．４１ミリモル）を少量ずつ１０分間かけて加えた。反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。生じた懸濁物を水に注ぎ、混合物をエーテル（２×）及び酢酸エチル（２×）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ〜４にし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮して（２Ｓ，４Ｒ）−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４）（粗重量＝１．１８ｇ，＞９０％純度）を得た。MS m/z 403 (M++H), 401 (M+-H), 303 (M+-Boc)。この物質をさらに精製することなく粗生成物として次の工程で使用した。
【０２３６】
工程４
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：３，１３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−４，Ｎ−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブチラミド塩酸塩（６６ｍｇ，０．２８ミリモル）に、（２Ｓ，４Ｒ）−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｍｇ，０．２８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ，０．２８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８４ミリモル）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固して２Ｓ−（２−シクロプロピルカルバモイル−１Ｓ−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−４Ｒ−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５）を得た。
【０２３７】
工程５
上記粗化合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：３，１３ｍＬ）中の上記アミン塩酸塩に、２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（６４ｍｇ，０．２８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８４ミリモル）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。
【０２３８】
工程６
次に粗生成物を無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１５４ｍｇ，０．３６４ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3中の０．２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した（３×）。次に合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×）と食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６５酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１Ｓ−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（２６）（８０．７ｍｇ，０．１１６ミリモル、４２％収率）を白色の固体として得た。
【０２３９】
【化４０】
2009500353.tif 000041
【０２４０】
実施例１２
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（２８）の合成
【化４１】
2009500353.tif 000042
【０２４１】
工程１
［１Ｓ−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ，０．２６ミリモル）にジオキサン（６．０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：３，１３ｍＬ）中の上記アミン塩酸塩に、（２Ｓ，４Ｒ）−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ，０．２６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ，０．３１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．７８ミリモル）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固して２Ｓ−［１Ｓ−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルエチルカルバモイル］−４Ｒ−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）を得た。
【０２４２】
工程２
上記粗化合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：３，１３ｍＬ）中の上記アミン塩酸塩に、２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（６０ｍｇ，０．２６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ，０．３４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８４ミリモル）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。
【０２４３】
工程３
次に粗生成物を無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１４３ｍｇ，０．３３８ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3中の０．２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した（３×）。次に合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×）と食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６５酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−エトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（２８）（７５．７ｍｇ，０．１１ミリモル、４３％収率）を白色の固体として得た。
【０２４４】
【化４２】
2009500353.tif 000043
【０２４５】
実施例１３
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ペンチル）−アミド（３０）の合成
【化４３】
2009500353.tif 000044
【０２４６】
工程１
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：３，１３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸シクロプロピルアミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．４０ミリモル）に、（２Ｓ，４Ｒ）−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ，０．４０ミリモル）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０ミリモル）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固して２Ｓ−［１Ｓ−(シクロプロピルカルバモイル−（±）−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）を得た。MS m/z 571 (M++H), 593 (M++Na), 569 (M+-H), 471 (M+-Boc)。
【０２４７】
工程２
上記粗化合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。室温で１時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：３，１３ｍＬ）中の上記アミン塩酸塩に、２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（９３ｍｇ，０．４０ミリモル）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０ミリモル）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、ＮａＨＣＯ3（１×）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。MS m/z 683 (M++H), 705 (M++Na), 681 (M+-H)。
【０２４８】
工程３
次に粗生成物を無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２２３ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3中の０．２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した（３×）。次に合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×）と食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４５酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ペンチル）−アミド（３０）（８３．５ｍｇ，０．１２ミリモル、３１％収率）を白色の固体として得た。
【０２４９】
【化４４】
2009500353.tif 000045
【０２５０】
実施例１４
【化４５】
2009500353.tif 000046
【０２５１】
工程１
３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン（３２）
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０ｇ，７．０ミリモル）を、−１５℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；８．０ミリモル）を滴下して処理して、リチウムテトラメチルピペリジドを調製した。−１５℃で１５分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシクロヘキシル（４−メトキシ−２−メチルベンジリデン）アミン（６６０ｍｇ；２．８６ミリモル）の溶液を滴下して加えて紫色の溶液を得た。２０分間かけて反応混合物を０℃まで加温し、次に０℃の時に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシシクロプロパンカルボキサミド（６３０ｍｇ：４．４ミリモル）を一回で加えた。反応混合物を室温に３０分間維持し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に加えた。溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。
【０２５２】
残渣を濃ＮＨ4ＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸（１ｍＬ）で処理し、次に加熱還流した。混合物を水で希釈し、生じた溶液をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次に乾燥して、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；４：１ヘキサン／酢酸エチル）により、１６０ｍｇ（２８％）の標題化合物が得られた。１．５ｇのイミンで方法を実施すると、４００ｍｇ（３０％）の標題化合物が得られた。
【０２５３】
工程２
１−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシ−イソキノリン（３４）
３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン（３２）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液をジクロロメタン（８ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸の溶液（ｍＣＰＢＡ；４１２ｍｇ；２．４ミリモル）で処理し、混合物を室温で２時間攪拌した。硫化ジメチル（１００μｌ）で反応を停止させ、さらに１５分間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、洗浄した有機相を乾燥し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン中１０％メタノール）を行って、４０５ｍｇ（９４％）の３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリンのＮ−オキシド（３３）を得た。
【０２５４】
このＮ−オキシドをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１ｍＬのＰＯＣｌ3を加えた。混合物を２時間加熱還流し、冷却し、氷に注いだ。混合物をＮＨ4ＯＨで処理してｐＨ８にし、生じた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘキサン／酢酸エチル、４：１）により精製して、３１０ｇ（全体で６６％）の標題化合物を得た。
【０２５５】
工程３
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（３７）
Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Ａ；１９２ｍｇ；８３０マイクロモル）を室温でＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、次にカリウムt-ブトキシド（２７０ｍｇ；２．４ミリモル）を加えた。生じた溶液を室温で１．５時間攪拌し、次に１−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン（４；１９２ｍｇ；８２０マイクロモル）を加えた。生じた溶液を一晩攪拌し、１５ｍＬの５％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、真空下で濃縮して、３７５ｍｇのＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの粗アリールエーテル（３５）を得た。
【０２５６】
粗アリールエーテルをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ；３８０ｍｇ，８３０マイクロモル）を加え、次に３−（Ｓ）−アミノ−２−（ＲＳ）−ヒドロキシヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルカルボキサミド塩酸塩（３６；１９０ｍｇ；８３０マイクロモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；８００μｌ）を加えた。生じた混合物を一晩攪拌し、次に水で希釈した。生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、４６０ｍｇ（９３％）の標題化合物（３７）を得た。
【０２５７】
工程４
（Ｓ）−１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブチリル］−４−トランス−（２−シクロペンチル−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリルブチル）アミド塩酸塩（４０）
化合物３７を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ塩酸に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣（化合物３８）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（Ｃ；１００ｍｇ；４４０マイクロモル）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ；５２０マイクロモル）、及びＤＩＰＥＡ（８００ｍＬ）で処理した。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、２５０ｍｇ（８０％）の対応する２−親カルボキサミド３９を得た。固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾコキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄ；２２０ｍｇ；６６０マイクロモル）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、次に飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０ｍＬ）と１０ｍＬのＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加えた。二層性混合物を１０分間攪拌し、層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘキサン／酢酸エチル、１：１）により精製し、次に単離した物質をアセトニトリルと０．０１％塩酸から凍結乾燥して、１５０ｍｇ（４６％）の標題化合物（４０）を塩酸塩として得た。質量スペクトル (M+Na) 705。
【０２５８】
実施例１５
【化４６】
2009500353.tif 000047
【０２５９】
工程１
４−アセチル−６−メトキシイソクロマン−１，３−ジオン（４２）
文献の方法（Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ．Ｂ，１９８６，２５Ｂ，６４０−６４３）に従って、２−カルボキシメチル−４−メトキシ安息香酸（４１；１．０ｇ；４．８ミリモル）を、ピリジン（１．４ｍＬ）と無水酢酸（８．６ｍＬ；９．３ｇ；９１ミリモル）の混合物に溶解し、次に３時間攪拌すると、この間に固体が生成した。懸濁物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。収率：９０５ｍｇ（８１％）の標題化合物。
【０２６０】
工程２
６−メトキシ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３）
環状酸無水物４２（４０５ｍｇ；１．７５ミリモル）をＮＨ4ＯＨ水溶液に溶解し、１．５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、次に一晩乾燥して、２７０ｍｇ（７４％）の標題化合物を得た。
【０２６１】
工程３
１−クロロ−６−メトキシ−３−メチルイソキノリン（４４）
イソキノリン−１−オン４３をＰＯＣｌ3（２．５ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。過剰のＰＯＣｌ3を真空下で除去し、残渣をクロロホルムに溶解した。生じた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を留去して粗４４を得て、これを直接次の工程で使用した。
【０２６２】
工程４
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（４５）
Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Ａ；２８１ｍｇ；１．２１ミリモル）を室温でＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、次にカリウムt-ブトキシド（２７０ｍｇ；２．４ミリモル）を加えた。生じた溶液を室温で２時間攪拌し、次に０℃に冷却した。次にＤＭＳＯ（３ｍＬ）のイソキノリン１４の溶液を、Ａとｔ−ＢｕＯＫの冷溶液に滴下して加え、混合物を室温まで加温した。溶液を１６時間攪拌し、０．２当量のＡを加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を５％クエン酸水溶液でｐＨ＝４に酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して標題化合物を得た。
【０２６３】
工程５
１−Ｎ−ＢＯＣ−２−［１−（シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル）ブチルカルバモイル］−４−（６−メトキシ−３−メチル−イソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン（４７）
化合物５について記載した方法と同じ方法を使用して、化合物４５（１９６ｍｇ；４８７マイクロモル）を標題化合物に変換した。ピロリジン４７（２１０ｍｇ；７７％収率）を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２６４】
工程６
１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（７−メトキシ−２−メチルキノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリルブチル）−アミド（５０）
化合物４８について記載した方法と同じ方法を使用して、化合物４７（２１０ｍｇ；３６８マイクロモル）を対応する塩酸塩に変換した。次に塩酸塩４８を、中間体ＣとＨＡＴＵを用いて化合物３９について記載した方法と同じ方法を使用して、トリペプチド４９に変換した。最後に、３９から４０への変換について上記したものと同じ方法に従ってジクロロメタン中のＤを使用して、４９を標題化合物α−ケト酸５０に変換した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ヘキサン中４５％酢酸エチル）により精製すると、８５ｍｇの５０（１７から３４％）が得られた。質量スペクトル (M+) 680。
【０２６５】
実施例１６
１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（１）の合成
【化４７】
2009500353.tif 000048
【０２６６】
工程１
ＰＯＣｌ3（２５ｍＬ，２６１．７ミリモル）中の４−ヒドロキシ−７−２つ以上の−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの懸濁物（Ｆａｂｅｒ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍ．，１９８５  ２２，１０８０）（５．０ｇ，２６．１７ミリモル）を１１５℃に３時間加熱した（加熱すると透明な溶液が得られた）。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水（４０ｍＬ）中に注ぎ、次にｐＨを３Ｎ  ＮａＯＨで１０に調整し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮して、２，４−ジクロロ−７−メトキシ−キノリン（４．９ｇ，２１．４９ミリモル，８２％収率）を褐色の固体として得た。MS m/z 229 (M++H)。
【０２６７】
工程２
固体ピラゾール（３．２ｇ，４７．３６ミリモル，３．０当量）を加熱し、８０℃で溶融した。固体の２，４−ジクロロ−７−メトキシ−キノリン（３．６ｇ，１５．７８ミリモル，１．０当量）を加え、次に混合物を１１５℃に３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−クロロ−７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン（２．３ｇ，８．８８ミリモル，５６％収率）を白色の固体として得た。
【０２６８】
【化４８】
2009500353.tif 000049
【０２６９】
工程３
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の市販のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン（１．５３ｇ，６．６４ミリモル）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ，１６．６ミリモル）を、２３℃で少量ずつ１５分間かけて加えた。混合物を２３℃で１．５時間攪拌し、次に４−クロロ−７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン（１．９ｇ，７．３０ミリモル）を少量ずつ１５分間かけて加えた。反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。生じた懸濁物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でｐＨ〜４に酸性化し、クロロホルムで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせたクロロホルム層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮して（２Ｓ，４Ｒ）−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ，５，９５ミリモル、９０％収率）を得た。MS m/z 455 (M++H), 453 (M+-H), 355 (M+-Boc)。この物質をさらに精製することなく粗生成物として次の工程で使用した。
【０２７０】
工程４
［１Ｓ−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ，３．６７ミリモル）にジオキサン（１３ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。ＤＣＭ／ＤＭＦ（３：１，６０ｍＬ）中の上記アミン塩酸塩に、（２Ｓ，４Ｒ）−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ，３．６７ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．６７ｇ，４．４０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ，１４．０８ミリモル）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固して２Ｓ−［１Ｓ−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ブチルカルバモイル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジアステレオ異性体の混合物として得た。この物質をさらなる精製することなく次の工程に使用した。
【０２７１】
工程５
上記粗化合物に、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。ＤＣＭ／ＤＭＦ（３：１，６０ｍＬ）中の上記アミン塩酸塩に、２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（８４８ｍｇ，３．６７ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．６７ｍｇ，４．４０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ，１４．０８ミリモル）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）、及び食塩水（１×）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。この物質をさらなる精製することなく次の工程に使用した。
【０２７２】
工程６
次に粗生成物を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２．０ｇ，４．７１ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3中の０．２６Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した（３×）。次に合わせたＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×）と食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（１Ｓ−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド（７）（１．６ｇ，２．１８ミリモル、６０％収率）を白色の固体として得た。
【０２７３】
【化４９】
2009500353.tif 000050
【０２７４】
生物学的例
例１
ＨＣＶレプリコンアッセイ
ＨＣＶレプリコンアッセイは、インビボのＨＣＶ複製を模倣する細胞培養系であり、ＨＣＶ複製をインビトロで研究する系を提供する。これは、コンセンサスＨＣＶゲノム配列から得られたクローン化されたウイルスＲＮＡを、ウイルスＲＮＡ産生について半許容性であるヒトＨｕｈ７肝癌細胞にトランスフェクトすることにより作成された（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．，Ｋｏｒｎｅｒ  Ｆ．，Ｋｏｃｈ  Ｊ．−Ｏ．，Ｈｅｒｉａｎ  Ｕ．，Ｔｈｅｉｌｍａｎｎ  Ｌ．及びＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ  Ｒ．（１９９９）．肝癌細胞株中のサブゲノミックＣ型肝炎ウイルスＲＮＡの複製。Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５，１１０−１１３、及びＢｌｉｇｈｔ  Ｋ．Ｊ．，Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ  Ａ．Ａ．及びＲｉｃｅ  Ｃ．Ｍ．（２０００）．細胞培養物中のＨＣＶ  ＲＮＡ複製の効率的開始。Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９０，９７２−１９７４）。これらのトランスフェクトされた細胞株は、サブゲノミックＨＣＶ  ＲＮＡゲノムを含有し、これは、（１）カプシドコード領域の１２個のアミノ酸に融合したＨＣＶ  ５’ＮＴＲ、（２）選択マーカーとしてのネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子（Ｎｅｏ）、（３）ＨＣＶ非構造タンパク質（種々のＮＳ２又はＮＳ３〜ＮＳ５Ｂ）の翻訳を指令する脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ９からの内部リボゾーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、及び（４）３’ＮＴＲ、を含む。レプリコン含有細胞は自律的かつ持続的にＨＣＶ  ＲＮＡを複製し、これは、リアルタイムｑＰＣＲにより定量的に測定することができる。従ってレプリコン系は、細胞ベースのアッセイでＨＣＶ  ＲＮＡの変化を追跡することにより、抗ウイルス活性の定量的評価を促進する。
【０２７５】
ＨＣＶレプリコン含有細胞（Ｈｕｈ７／クローンＡ）を、クローンＡ増殖培地（１０％胎児牛血清、１％非必須アミノ酸、及び１ｇ／Ｌ  Ｇ４１８を補足したＤＭＥＭ培地［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ］）中でルーチンに維持した。すべての用量について処理前に、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して２００×ストック溶液を作成した。
【０２７６】
ＨＣＶレプリコンアッセイのために、Ｈｕｈ７／クローンＡ細胞を培養フラスコでトリプシン処理し、２４ウェルプレート中のＧ４１８を含まない１ｍｌのクローンＡ増殖培地に４×１０4細胞／ウェルで接種し、加湿二酸化炭素（５％）インキュベーター中で３７℃で一晩インキュベートした。一晩のインキュベート後、化合物溶液を同量でウェルに加えて（５μｌの２００×化合物ストック／ウェル）、最終的にＤＭＳＯ濃度０．５％を得た。５μｌのＤＭＳＯを補足した各プレート上の３つのウェルを未処理対照とした。ＩＣ50測定のために、化合物を出発ストック溶液から三重測定で７回連続希釈して試験した。プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。インキュベート後、細胞を採取し、９６ウェルプレートに打つし、ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＲＮｅａｓｙ  ９６、Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、製造業者のＲＮｅａｓｙ９６ハンドブック（Ｑｉａｇｅｎ）に記載されたプロトコールに従って、総ＲＮＡ抽出を行った。
【０２７７】
１３０μｌのＲＮａｓｅ不含蒸留水に溶出した総ＲＮＡを、ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ  Ａｓｓａｙにより業者のプロトコール（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）に従って定量した。簡単に説明すると、５μｌのＲＮＡ試料を二重測定で９６ウェルブラックマイクロプレートと９６ウェルＴａｑＭａｎ  Ｏｔｉｃａｌプレートに分注した。ブラックマイクロプレート中のＲＮＡ試料を９５μｌの希釈したＲｉｂｏＧｒｅｅｎ試薬（ＴＥ緩衝液で１：２５０希釈）と混合し、蛍光マイクロプロセッサーリーダーを使用して標準的蛍光波長（励起〜４８０ｎｍ、発光〜５２０ｎｍ）で蛍光を測定した。リボゾームＲＮＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）を標準物質として使用した。
【０２７８】
ＴａｑＭａｎ定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）を使用して、各試料中のＨＣＶレプリコンＲＮＡの量を定量した。ＲＴ−ｑＰＣＲ反応は、２５μｌでＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００  ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で行った。反応混合物は、５μｌの総ＲＮＡ（１０〜１００ｎｇ）、１×ＴａｑＭａｎ緩衝液Ａ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、５．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１．２ｍＭ  ｄＮＴＰミックス、０．６２５ＵのＡｍｐｌｉＴａｑ  Ｇｏｌｄ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、５ＵのＭＭＬＶ逆転写酵素（Ｐｒｏｍｅｇａ）、５ＵのｒＲＮａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、３００ｎＭずつの前進プライマーと逆進プライマー、及び１００ｎＭのＴａｑＭａｎ  ＭＧＢプローブを含有した。プライマーとプローブは、レプリコン中のネオマイシン耐性遺伝子（ｎｅｏ）の部分にハイブリダイズするように設計され、配列は以下の通りである：前進プライマー  ５’−ＧＧＣＴＡＣＣＴＧＣＣＣＡＴＴＣＧＡ−３’；逆進プライマー  ５’−ＣＣＧＧＣＴＴＣＣＡＴＣＣＧＡＧＴＡＣ−３’；ＭＧＢプローブ  ５’−ＣＣＡＣＣＡＡＧＣＧＡＡＡＣＡ−３’。ＲＴ工程は４８℃で３０分間、次に９５℃で１０分間行った。熱サイクリングプログラムは、９５℃で１５秒と６０℃で１分を４０サイクルである。ＴａｑＭａｎ生データ（Ｃｔ値）は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＳ）ソフトウェアを使用して、数学的にＨＣＶ  ＲＮＡゲノム量に変換し、各試料中の総ＲＮＡに対して標準化した。化合物処理の無い試料を対照として、未処理細胞のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルを１００％と定義した。化合物阻害活性は、未処理対照に対する処理試料中の標準化ＨＣＶ  ＲＮＡ量の比として求めた。化合物ＩＣ50は、標準的４パラメータ曲線適合モデルを使用して計算した。
【０２７９】
本発明の化合物を上記アッセイにより試験し、ＩＣ50＜１００マイクロモルでＨＣＶ複製を阻害することが観察された。化合物３、６、及び７は、ＩＣ50＜５０マイクロモルでＨＣＶ複製を阻害した；一方化合物１、２、５、８〜１３及び１５は、ＩＣ50＜１０マイクロモルでＨＣＶ複製を阻害した。
【０２８０】
例１
式（Ｉ）の化合物を含有する代表的医薬製剤
経口製剤
式（Ｉ）の化合物                  １０〜１００ｍｇ
クエン酸１水和物                  １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム                  １８ｍｇ
香味剤
水                                １００ｍＬにする
静脈投与製剤
式（Ｉ）の化合物                  ０．１〜１０ｍｇ
ブドウ糖１水和物                  等張にするのに充分な量
クエン酸１水和物                  １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム                  ０．１８ｍｇ
注射用水                          １．０ｍＬにする
錠剤
式（Ｉ）の化合物                  １％
微結晶セルロース                  ７３％
ステアリン酸                      ２５％
コロイドシリカ                    １％
【０２８１】
本発明を、明瞭にかつ理解できるようにするため、例示と例によりある程度詳細に説明した。特許請求の範囲内で変化と修飾が可能であることは当業者に明らかであろう。従って、上記説明は本発明を例示するものであって、決してこれを限定するものではない。すなわち本発明の範囲は、上記説明によって決定されるものではなく、請求の範囲によってその同等物の全範囲を含めて決定される。
【国際調査報告】
2009500353.tif 000060
2009500353.tif 000061
2009500353.tif 000062
2009500353.tif 000063