(57)【要約】  本発明は、真菌感染治療するのに有用な化合物に関し、特に、爪真菌症および／または皮膚真菌感染の局所治療に関する。本発明は、真菌に対して活性であり、患者と接触した場合に、真菌に感染した皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の特定の部分に化合物が達することができるようにする特性を有する化合物に関する。特に、本化合物は、爪板への浸透を容易にする物理化学的特性を有する。
2009526751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
2009526751.tif 000234
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成してもよく、
Ｚ１は、
【化２】
2009526751.tif 000235
（式中、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ５は、ハロゲンおよびＯＲ８（式中、
Ｒ８は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである）から選択されるメンバである）から選択されるメンバであり、
Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバであり、
式中、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数である）で表される構造を有し、
ただし、
【化３】
2009526751.tif 000236
から選択されるメンバではない、化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＸ）
【化４】
2009526751.tif 000237
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１およびＲ２が各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、任意に、置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成してもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１およびＲ２が、それらが連結する原子と一緒になって、ジオキサボロランと、置換または非置換のテトラメチルジオキサボロランと、置換または非置換のフェニルジオキサボロランと、ジオキサボリナンと、ジメチルジオキサボリナンと、ジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が、
【化５】
2009526751.tif 000238
から選択されるメンバであり、
Ｒ５は、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のメトキシメトキシと、置換または非置換のエトキシエトキシと、置換または非置換のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシと、から選択されるメンバである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ３ａがＨであり、Ｒ４ａが、メチルと、エチルと、プロピルと、ブチルと、フェニルと、ベンジルと、シアノと、から選択されるメンバである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化６】
2009526751.tif 000239
から選択されるメンバである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化７】
2009526751.tif 000240
【化８】
2009526751.tif 000241
【化９】
2009526751.tif 000242
【化１０】
2009526751.tif 000243
から選択されるメンバである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
次式
【化１１】
2009526751.tif 000244
（式中、
Ｒ１およびＲ２は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｘは、ブロモと、ヨードと、トリフレートと、ジアゾと、から選択されるメンバであり、
Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバであり、
式中、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成し、
窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数である）で表される構造を有する、化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式（Ｘａ）
【化１２】
2009526751.tif 000245
で表される構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ１およびＲ２が各々、Ｈと、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、置換または非置換の置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを任意に形成してもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、ヨードおよびブロモから選択されるメンバである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ３ａおよびＲ４ａが各々、Ｈと、メチルと、エチルと、プロピルと、ブチルと、フェニルと、ベンジルと、シアノと、から独立に選択されるメンバである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化１３】
2009526751.tif 000246
から選択されるメンバである構造を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化１４】
2009526751.tif 000247
【化１５】
2009526751.tif 000248
【化１６】
2009526751.tif 000249
【化１７】
2009526751.tif 000250
から選択されるメンバである構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式
【化１８】
2009526751.tif 000251
（式中、
Ｂはホウ素であり、
Ｌは、ＯＲ７と、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバ（式中、
Ｒ７は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである）であり、
Ａは、ＯＨと、置換または非置換のモノホスフェートと、置換または非置換のジホスフェートと、置換または非置換のトリホスフェートと、
【化１９】
2009526751.tif 000252
（式中、
Ａ１は、１から１００個のヌクレオチドを含む核酸配列である）とから選択されるメンバであり、
Ｑは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
前記Ｑが、前記ホウ素と少なくとも１個の酸素とを含む）で表される構造を有する、化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、次式
【化２０】
2009526751.tif 000253
（Ｍは、ＯおよびＳから選択されるメンバであり、
Ｊは、（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａから選択されるメンバ（式中、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｎ１は、０〜２から選択される整数である）であり、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）と、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍと、ＣＲ８ａと、から選択されるメンバ（式中、
Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のアリールアルキルと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｍは、０および１から選択される整数である）であり、
Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバであり、
式中、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数であり、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａから選択されるメンバと、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する）で表される構造を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、次式
【化２１】
2009526751.tif 000254
で表される構造を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、次式
【化２２】
2009526751.tif 000255
で表される構造を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、
【化２３】
2009526751.tif 000256
で表される構造を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、次式
【化２４】
2009526751.tif 000257
で表される構造を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｌが、置換または非置換のアデニンと、置換または非置換のグアニンと、置換または非置換のシチジンと、置換または非置換のウラシルと、置換または非置換のチミンと、から選択されるメンバである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌがアデニンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
構造が、
【化２５】
2009526751.tif 000258
から選択されるメンバである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記Ａ１が、ｔＲＮＡまたはｔＲＮＡの一部の核酸配列であり、前記ｔ−ＲＮＡが、配列番号１８〜６２から選択されるメンバである配列を有する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記ｔＲＮＡまたはｔＲＮＡの一部が、ロイシルｔＲＮＡである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｔＲＮＡ合成酵素をさらに含み、前記化合物が、前記ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメイン（editing domain）に非共有結合的に結合される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が微生物に存在し、ただし、該微生物が、サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）と、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）と、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）と、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）と、オーレオバシディウム・プルランス（Aureobasidium pullulans）と、フザリウム・ソラニ（Fusarium solani）と、ペニシリウム・ピノフィラム（Penicillium pinophilum）と、スコプラリオプシス・ブレビカウリス（Scopulariopsis brevicaulis）と、ストレプトベルチキリウム・ワクスマニ（Streptoverticillium waksmanii）と、アルテルナリア・アルテルナータ（Alternaria alternata）と、クラドスポリウム・ヘルバレム（Cladosporium herbarum）と、フォーマ・ビオラセア（Phoma violacea）と、ステムフィリウム・デントリティカム（Stemphylium dentriticum）と、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）と、大腸菌（Escherichia coli）と、グリオクラディウム・ロゼウム（Gliocladium roseum）と、から選択されるメンバではない、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が真菌に存在し、ただし、該真菌が、サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）と、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）と、オーレオバシディウム・プルランス（Aureobasidium pullulans）と、フザリウム・ソラニ（Fusarium solani）と、ペニシリウム・ピノフィラム（Penicillium pinophilum）と、スコプラリオプシス・ブレビカウリス（Scopulariopsis brevicaulis）と、アルテルナリア・アルテルナータ（Alternaria alternata）と、クラドスポリウム・ヘルバレム（Cladosporium herbarum）と、フォーマ・ビオラセア（Phoma violacea）と、ステムフィリウム・デントリティカム（Stemphylium dentriticum）と、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）と、グリオクラディウム・ロゼウム（Gliocladium roseum）と、から選択されるメンバではない、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、皮膚糸状菌と、白癬菌（Trichophyton）種と、小胞子菌（Microsporum）種と、表皮菌（Epidermophyton）種と、酵母様真菌と、から選択されるメンバに存在する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３９】
前記微生物が、白癬菌（Trichophyton）種から選択されるメンバである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
前記微生物が、紅色白癬菌（T. rubrum）と毛蒼白癬菌（T. menagrophytes）とから選択されるメンバである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、ヒトまたは動物に存在する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、ヒトの爪の成分または動物の爪、蹄または角の成分に存在する微生物に存在する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、皮膚糸状菌と、白癬菌（Trichophyton）種と、小胞子菌（Microsporum）種と、表皮菌（Epidermophyton）種と、酵母様真菌と、から選択されるメンバに存在する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記微生物が、白癬菌（Trichophyton）種から選択されるメンバである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４５】
前記微生物が、紅色白癬菌（T. rubrum）と毛蒼白癬菌（T. menagrophytes）とから選択されるメンバである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
爪板を含むヒトの爪の成分に存在する微生物を殺滅または微生物の成長を阻害する方法であって、
爪板の外側の層と、爪板に浸透して前記微生物と接触できる化合物とを、前記化合物が前記爪板に浸透できるだけの十分な条件下で接触させることを含み、
前記微生物に対する前記化合物のＭＩＣが１６μｇ／ｍＬ未満であり、
前記化合物の分子量が約１００から約２００Ｄａの間であり、
前記化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．６の間であり、
前記化合物の水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬよりも大きいことで、前記微生物を殺滅または前記微生物の成長を阻害する、方法。
【請求項４７】
前記化合物がホウ素含有化合物を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、次式
【化２６】
2009526751.tif 000259
（式中、Ｂはホウ素であり、
Ｒ１ａは、負電荷と、塩の対イオンと、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Ｍは、酸素と、硫黄と、ＮＲ２ａと、から選択されるメンバであり、
Ｒ２ａは、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Ｊは、（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａから選択されるメンバであり、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｎ１は、０〜２から選択される整数であり、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）と、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１と、ＣＲ８ａと、から選択されるメンバであり、
Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｍ１は、０および１から選択される整数であり、
Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバであり、
式中、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数であり、
Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａから選択されるメンバと、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する）で表される構造を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
爪板を含むヒトの爪の成分に存在する微生物によって生じる疾患を治療する方法であって、
爪板の外側の層と、爪板に浸透して前記微生物と接触できる化合物とを、前記化合物が前記爪板に浸透して前記疾患を治療するのに十分な条件下で接触させることを含み、
前記微生物に対する前記化合物のＭＩＣが１６μｇ／ｍＬ未満であり、
前記化合物の分子量が約１００から約２００Ｄａの間であり、
前記化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．６の間であり、
前記化合物の水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬよりも大きいことで、前記疾患を治療する、方法。
【請求項５４】
前記化合物が、次式
【化２７】
2009526751.tif 000260
（式中、Ｂはホウ素であり、
Ｒ１ａは、負電荷と、塩の対イオンと、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Ｍは、酸素と、硫黄と、ＮＲ２ａと、から選択されるメンバであり、
Ｒ２ａは、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Ｊは、（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａから選択されるメンバであり、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｎ１は、０〜２から選択される整数であり、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）と、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１と、ＣＲ８ａと、から選択されるメンバであり、
Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｍ１は、０および１から選択される整数であり、
Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数であり、
Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａから選択されるメンバと、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する）で表される構造を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ９ａがＨであり、およびＲ１２ａがＨである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
化合物を爪板の外側の層から爪床まで送達させる方法であって、
爪板の前記外側の層と爪板に浸透できる化合物とを、前記爪板に浸透するのに十分な条件下で接触させることを含み、
前記化合物の効力係数が１０を超えることで、前記化合物を送達させる方法。
【請求項６０】
前記化合物がホウ素を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
爪板を含むヒトの爪の成分に存在する微生物によって生じる疾患を治療する方法であって、
爪板の外側の層と、爪板に浸透して前記微生物と接触できる化合物とを、前記化合物が前記爪板に浸透して前記疾患を治療するのに十分な条件下で接触させることを含み、
前記化合物の効力係数が１０を超えることで、前記疾患を治療する方法。
【請求項６２】
前記化合物が、次式
【化２８】
2009526751.tif 000261
（式中、Ｂはホウ素であり、
Ｒ１ａは、負電荷と、塩の対イオンと、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Ｍは、酸素と、硫黄と、ＮＲ２ａと、から選択されるメンバであり、
Ｒ２ａは、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Ｊは、（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａから選択されるメンバであり、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｎ１は、０〜２から選択される整数であり、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）と、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１と、ＣＲ８ａと、から選択されるメンバであり、
Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｍ１は、０および１から選択される整数であり、
Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数であり、
Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａから選択されるメンバと、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する）で表される構造を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ９ａがＨであり、およびＲ１２ａがＨである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物が、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６７】
（ａ）ホウ素含有化合物と、２’−アミノリボフラノース含有化合物と、３’−アミノリボフラノース含有化合物と、これらの組み合わせと、から選択されるメンバである化合物と、
（ｂ）ヒトの爪部分と、皮膚と、毛とから選択されるメンバであるケラチン含有成分と、を含む製剤であって、
（ａ）部の化合物が（ｂ）部の成分と接触する、製剤。
【請求項６８】
前記ケラチン含有成分が、ヒトの爪部分の爪板である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項６９】
前記ケラチン含有成分が、ヒトの爪部分の爪床である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７０】
前記化合物が、約０．００１％と、０．０１％と、約０．０５％と、約０．１％と、約０．５％と、約１％と、約１．５％と、約２％と、約２．５％と、約３％と、から選択されるメンバである濃度で前記製剤中に存在する、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７１】
前記ケラチン含有成分が、約９９．９９９％と、約９９．９９％と、約９９．９５％と、約９９．９０％と、約９９．５％と、約９９．０％と、約９８．５％と、約９８．０％と、約９７．５％と、約９７％と、から選択されるメンバである濃度で前記製剤中に存在する、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７２】
前記化合物がホウ素含有化合物である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７３】
前記ホウ素含有化合物が、環状ボロン酸エステルおよび環状ボリン酸エステルから選択されるメンバである、請求項７２に記載の製剤。
【請求項７４】
前記化合物が、次式
【化２９】
2009526751.tif 000262
（式中、Ｂはホウ素であり、
Ｒ１ａは、負電荷と、塩の対イオンと、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Ｍは、酸素と、硫黄と、ＮＲ２ａと、から選択されるメンバであり、
Ｒ２ａは、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバであり、
Ｊは、（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａから選択されるメンバであり、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｎ１は、０〜２から選択される整数であり、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）と、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１と、ＣＲ８ａと、から選択されるメンバであり、
Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
ｍ１は、０および１から選択される整数であり、
Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバであり、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数であり、
Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａから選択されるメンバと、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する）で表される構造を有する、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７５】
前記Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである、請求項７４に記載の製剤。
【請求項７６】
前記Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、Ｈと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである、請求項７４に記載の製剤。
【請求項７７】
Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである、請求項７５に記載の製剤。
【請求項７８】
前記ホウ素含有化合物が、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項７４に記載の製剤。
【請求項７９】
ｔＲＮＡ分子が装填されたｔＲＮＡ分子に変換されるのを阻害する方法であって、
ｔＲＮＡ合成酵素と、前記ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインの活性を阻害するのに有効な化合物とを、前記活性を阻害するのに十分な条件下で接触させることにより、前記変換を阻害することを含み、
前記化合物が、環状ボロン酸エステルと、環状ボリン酸エステルと、２’−アミノリボフラノース部分と、３’−アミノリボフラノース部分と、から選択されるメンバを含む、方法。
【請求項８０】
阻害が微生物内で起こる、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記微生物が、細菌と、真菌と、酵母と、寄生生物と、から選択されるメンバである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ｔＲＮＡ合成酵素が、ミトコンドリアｔＲＮＡ合成酵素および細胞質ｔＲＮＡ合成酵素から選択されるメンバである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記ｔＲＮＡ合成酵素が、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記ｔＲＮＡ合成酵素の合成ドメインに対する前記化合物のＫD,合成が１００μＭより大きい、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記修正ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度と前記ｔＲＮＡ合成酵素の前記合成ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度との比（ＫD,修正／ＫD,合成で表される）が１未満である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記化合物の前記ＫD,修正／ＫD,合成が、０．５未満と、０．１未満と、０．０５未満と、から選択されるメンバである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記２’−アミノリボフラノース部分が、次式
【化３０】
2009526751.tif 000263
で表される構造を有し、
前記３’−アミノリボフラノース部分が、次式
【化３１】
2009526751.tif 000264
で表される構造を有する（式中、
Ｌは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバであり、
Ｍ１は、ＯおよびＳから選択されるメンバであり、
Ｒ４０およびＲ４１は、Ｈと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｓＯＨと、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキルと、ＣＯＮ（アルキル）２と、Ｃ（Ｏ）Ｒ４２と、ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、ＳＨと、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、（ＣＨ２）ｔＮＲ２６Ｒ２７と、ＳＯ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−２−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
【化３２】
2009526751.tif 000265
から独立に選択されるメンバ（式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択され、
ｔは、０〜２から選択される整数であり、
ｓは、１〜３から選択される整数であり、
Ｒ４２は、Ｈと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｒＯＨと、ＯＨと、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７と、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、ＣＯＮＨ２と、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバ（式中、
ｒは、１〜６から選択される整数である）であり、
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである）である）、請求項７９に記載の方法。
【請求項８８】
前記微生物が爪真菌症の病原因子である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８９】
前記微生物は、皮膚糸状菌と、白癬菌（Trichophyton）種と、小胞子菌（Microsporum）種と、表皮菌（Epidermophyton）種と、酵母様真菌と、から選択されるメンバである、請求項８０に記載の方法。
【請求項９０】
前記微生物が、白癬菌（Trichophyton）種から選択されるメンバである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記微生物が、紅色白癬菌（T. rubrum）と毛蒼白癬菌（T. menagrophytes）とから選択されるメンバである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記化合物が、前記ｔＲＮＡ合成酵素による、不適切に装填されたｔＲＮＡのトランスファー後の修正を阻害する、請求項７９に記載の方法。
【請求項９３】
ヒトまたは動物における微生物を殺滅または微生物の成長を阻害する方法であって、前記微生物を、前記微生物のｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインの活性を阻害するのに有効な量の医薬製剤と接触させることを含む方法。
【請求項９４】
前記医薬製剤が、環状ボロン酸エステルと、環状ボリン酸エステルと、２’−アミノリボフラノース部分と、３’−アミノリボフラノース部分と、から選択されるメンバを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記微生物が、細菌と、真菌と、酵母と、寄生生物と、から選択されるメンバである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記真菌が、カンジダ（Candida）種と、白癬菌（Trichophyton）種と、小胞子菌（Microsporium）種と、アスペルギルス（Aspergillus）種と、クリプトコッカス（Cryptococcus）種と、ブラストミセス（Blastomyces）種と、コクシジオイデス（Cocciodiodes）種と、ヒストプラスマ（Histoplasma）種と、パラコクシジオイデス（Paracoccidiodes）種と、藻菌類（Phycomycetes）種と、マラセチア（Malassezia）種と、フザリウム（Fusarium）種と、表皮菌（Epidermophyton）種と、スキタリジウム（Scytalidium）種と、スコプラリオプシス（Scopulariopsis）種と、アルテルナリア（Alternaria）種と、ペニシリウム（Penicillium）種と、フィアロフォラ（Phialophora）種と、クモノスカビ（Rhizopus）種と、セドスポリウム（Scedosporium）種と、接合菌類（Zygomycetes）クラスと、から選択されるメンバである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記微生物が、爪真菌症の病原因子である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
前記医薬製剤が、皮膚糸状菌と、白癬菌（Trichophyton）種と、小胞子菌（Microsporum）種と、表皮菌（Epidermophyton）種と、酵母様真菌と、から選択されるメンバに存在する、請求項９３に記載の方法。
【請求項９９】
前記微生物が、白癬菌（Trichophyton）種から選択されるメンバである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記微生物が、紅色白癬菌（T. rubrum）と毛蒼白癬菌（T. menagrophytes）とから選択されるメンバである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記医薬製剤が、次式
【化３３】
2009526751.tif 000266
（式中、ｑは１〜５から選択される整数である）で表される構造を含まないことを条件とする、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０２】
前記医薬製剤が、２’−アミノリボフラノース部分および３’−アミノリボフラノース部分から選択されるメンバを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０３】
前記２’−アミノリボフラノース部分が、次式
【化３４】
2009526751.tif 000267
で表される構造を有し、
前記３’−アミノリボフラノース部分が、次式
【化３５】
2009526751.tif 000268
で表される構造を有する（式中、
Ｌは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバであり、
Ｍ１は、ＯおよびＳから選択されるメンバであり、
Ｒ４０およびＲ４１は、Ｈと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｓＯＨと、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキルと、ＣＯＮ（アルキル）２と、Ｃ（Ｏ）Ｒ４２と、ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、ＳＨと、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、（ＣＨ２）ｔＮＲ２６Ｒ２７と、ＳＯ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−２−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
【化３６】
2009526751.tif 000269
から独立に選択されるメンバ（式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択され、
ｔは、０〜２から選択される整数であり、
ｓは、１〜３から選択される整数であり、
Ｒ４２は、Ｈと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｒＯＨと、ＯＨと、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７と、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、ＣＯＮＨ２と、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバ（式中、
ｒは、１〜６から選択される整数である）であり、
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである）である）、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記環状ボロン酸エステルが、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０５】
ヒトまたは動物における微生物による感染を治療または予防する方法であって、
前記微生物のｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインの活性を阻害するのに有効な量の医薬製剤を前記ヒトまたは動物に投与することを含む、方法。
【請求項１０６】
前記医薬製剤が、環状ボロン酸エステルと、環状ボリン酸エステルと、２’−アミノリボフラノース部分と、３’−アミノリボフラノース部分と、から選択されるメンバを含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記微生物が、細菌と、真菌と、酵母と、寄生生物と、から選択されるメンバである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ｔＲＮＡ合成酵素が、ミトコンドリアｔＲＮＡ合成酵素と、細胞質ｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ｔＲＮＡ合成酵素が、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ｔＲＮＡ合成酵素の合成ドメインに対する前記化合物のＫD,合成が１００μＭより大きい、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１１】
前記修正ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度と前記ｔＲＮＡ合成酵素の合成ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度との比（ＫD,修正／ＫD,合成で表される）が１未満である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記化合物の前記ＫD,修正／ＫD,合成が、０．５未満と、０．１未満と、０．０５未満と、から選択されるメンバである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記医薬製剤が、次式
【化３７】
2009526751.tif 000270
（式中、ｑは１〜５から選択される整数である）で表される構造を含まないことを条件とする、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１４】
前記医薬製剤が、２’−アミノリボフラノース部分および３’−アミノリボフラノース部分から選択されるメンバを含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１５】
前記医薬製剤が、２’−アミノリボフラノース部分を含み、前記２’−アミノリボフラノース部分が、次式
【化３８】
2009526751.tif 000271
で表される構造を有し、
前記３’−アミノリボフラノース部分が、次式
【化３９】
2009526751.tif 000272
で表される構造を有する（式中、
Ｌは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバであり、
Ｍ１は、ＯおよびＳから選択されるメンバであり、
Ｒ４０およびＲ４１は、Ｈと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｓＯＨと、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキルと、ＣＯＮ（アルキル）２と、Ｃ（Ｏ）Ｒ４２と、ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、ＳＨと、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、（ＣＨ２）ｔＮＲ２６Ｒ２７と、ＳＯ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−２−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
【化４０】
2009526751.tif 000273
から独立に選択されるメンバ（式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択され、
ｔは、０〜２から選択される整数であり、
ｓは、１〜３から選択される整数であり、
Ｒ４２は、Ｈと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｒＯＨと、ＯＨと、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７と、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、ＣＯＮＨ２と、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバ（式中、
ｒは、１〜６から選択される整数である）であり、
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである）である）、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記医薬製剤が、２’−アミノリボフラノース部分を含み、前記２’−アミノリボフラノース部分が、次式
【化４１】
2009526751.tif 000274
で表される構造を有する、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記環状ボロン酸エステルが、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記感染が、全身感染と、爪感染と、爪周囲感染と、爪下感染と、皮膚感染と、から選択されるメンバである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１９】
前記感染が爪真菌症である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１２０】
前記感染が、緑爪と、爪周囲炎と、類丹毒と、爪縦裂症と、淋病と、プール肉芽腫と、幼虫移行症と、らい病と、伝染性深膿痂疹小結節と、搾乳者小結節と、ヘルペス性ひょう疽と、急性細菌性痕跡爪皮と、慢性痕跡爪皮と、スポロトリクム症と、梅毒と、皮膚疣状結核と、野兎病と、スナノミ症と、爪囲・爪下疣贅と、帯状疱疹と、爪ジストロフィ（粗造爪）と、皮膚科学的な疾患と、乾癬と、膿疱性乾癬と、円形脱毛症と、膿疱性不全角化症と、接触皮膚症と、ライター症候群と、乾癬状肢端皮膚炎と、扁平苔癬と、爪における特発性萎縮と、光沢苔癬と、線状苔癬と、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）と、脱毛症と、天疱瘡と、水疱性類天疱瘡と、後天性表皮水疱症と、ダリエル病と、毛孔性紅色粃糠疹と、掌蹠角化症と、接触性湿疹と、多型紅斑と、疥癬と、バゼックス症候群と、全身性強皮症と、全身性紅斑性狼瘡と、慢性紅斑性狼瘡と、皮膚筋炎と、スポロトリクム症と、真菌性角膜炎と、伸展性眼真菌症と、内在性眼真菌症と、ロボ真菌症と、菌腫と、砂毛症と、癜風と、体部白癬と、股部白癬と、足部白癬と、白癬性毛瘡と、頭部白癬と、黒癬と、耳真菌症と、黄癬と、黒色真菌症と、渦状癬と、から選択されるメンバである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１２１】
ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインを阻害することで、ｔＲＮＡ分子が微生物によって装填されたｔＲＮＡ分子に変換されるのを阻害するのに有効な量の化合物からなる単位量製剤。
【請求項１２２】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１２１に記載の製剤。
【請求項１２３】
前記細胞が微生物細胞である、請求項１２１に記載の製剤。
【請求項１２４】
前記微生物が、細菌と、真菌と、酵母と、寄生生物と、から選択されるメンバである、請求項１２１に記載の製剤。
【請求項１２５】
前記ｔＲＮＡ合成酵素が、ミトコンドリアｔＲＮＡ合成酵素と、細胞質ｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項１２１に記載の製剤。
【請求項１２６】
前記ｔＲＮＡ合成酵素が、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバである、請求項１２５に記載の製剤。
【請求項１２７】
前記ｔＲＮＡ合成酵素の合成ドメインに対する前記化合物のＫD,合成が１００μＭより大きい、請求項１２１に記載の製剤。
【請求項１２８】
前記修正ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度と前記ｔＲＮＡ合成酵素の合成ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度との比（ＫD,修正／ＫD,合成で表される）が１未満である、請求項１２７に記載の製剤。
【請求項１２９】
前記製剤の前記ＫD,修正／ＫD,合成が、０．５未満と、０．１未満と、０．０５未満と、から選択されるメンバである、請求項１２８に記載の製剤。
【請求項１３０】
前記製剤が、環状ボロン酸エステルと、環状ボリン酸エステルと、２’−アミノリボフラノース部分と、３’−アミノリボフラノース部分と、から選択されるメンバである化合物を含む、請求項１２１に記載の製剤。
【請求項１３１】
前記２’−アミノリボフラノース部分が、次式
【化４２】
2009526751.tif 000275
で表される構造を有し、
前記３’−アミノリボフラノース部分が、次式
【化４３】
2009526751.tif 000276
で表される構造を有する（式中、
Ｌは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、から選択されるメンバであり、
Ｍ１は、ＯおよびＳから選択されるメンバであり、
Ｒ４０およびＲ４１は、Ｈと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｓＯＨと、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキルと、ＣＯＮ（アルキル）２と、Ｃ（Ｏ）Ｒ４２と、ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、ＳＨと、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、（ＣＨ２）ｔＮＲ２６Ｒ２７と、ＳＯ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−２−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
【化４４】
2009526751.tif 000277
から独立に選択されるメンバ（式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択され、
ｔは、０〜２から選択される整数であり、
ｓは、１〜３から選択される整数であり、
Ｒ４２は、Ｈと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｒＯＨと、ＯＨと、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７と、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、ＣＯＮＨ２と、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバ（式中、
ｒは、１〜６から選択される整数である）であり、
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである）である）、請求項１３０に記載の製剤。
【請求項１３２】
前記化合物が、次式
【化４５】
2009526751.tif 000278
で表される構造を有さないことを条件とする、請求項１３１に記載の製剤。
【請求項１３３】
前記環状ボロン酸エステルが、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである、請求項１３０に記載の製剤。
【請求項１３４】
前記細胞が、爪真菌症の病原因子の細胞である、請求項１２１に記載の製剤。
【請求項１３５】
前記細胞が、白癬菌（Trichophyton）種から選択されるメンバである、請求項１２１に記載の製剤。
【請求項１３６】
前記ｔＲＮＡ合成酵素の合成ドメインに対する前記化合物のＫD,合成が１００μＭより大きい、請求項１２１に記載の製剤。
【請求項１３７】
ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）結合に適した条件下で、前記修正ドメインを被検化合物と接触させることと、
ｂ）前記修正ドメインへの前記被検化合物の結合を検出することとを含む、方法。
【請求項１３８】
前記化合物の結合を検出することが、前記化合物に結合した少なくとも１つの検出可能な元素、アイソトープ、または化学標識を使用することを含む、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記元素、アイソトープまたは化学標識が、蛍光、発光、放射能、または吸光度の計測値によって検出される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記被検化合物を前記修正ドメインと接触させることが、前記被検化合物および前記修正ドメインをＡＭＰおよび末端アデノシンを有する分子から選択されるメンバと接触させることをさらに含む、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４１】
前記ｔＲＮＡ合成酵素が、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバ由来である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４２】
前記ｔＲＮＡ合成酵素が、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素由来である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記ｔＲＮＡ合成酵素が変異ｔＲＮＡ合成酵素由来であり、前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が修正ドメインにアミノ酸変異を含む、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が、表４に列挙したようなアミノ酸変異を修正ドメインに含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインが、配列番号１〜１５のアミノ酸配列を含む、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４６】
ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに結合する化合物を同定する方法であって、前記アッセイが、
ａ）前記化合物とｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインとの結合に適した条件下で、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインと前記化合物とを接触させることと、
ｂ）前記化合物に接触しているｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインの生物活性を、前記化合物に接触していないときの前記生物活性と比較することと、
ｃ）前記化合物に接触しているときにｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインの前記生物活性が低下する場合、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインに結合しているとして前記化合物を同定することとを含む、方法。
【請求項１４７】
前記生物活性が非同種アミノ酸の加水分解である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記非同種アミノ酸の前記加水分解が、１種以上の標識を用いて検出される、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記標識が、放射性標識、蛍光マーカー、抗体、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記標識が、分光法を用いて検出可能である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５１】
ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインが、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバ由来である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５２】
ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインがロイシルｔＲＮＡ合成酵素由来である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
非同種アミノ酸を有するｔＲＮＡ分子を生成する方法であって、
ａ）変化したアミノ酸修正ドメインを有する変異ｔＲＮＡ合成酵素を作製または単離することと、
ｂ）前記変異ｔＲＮＡ合成酵素および非同種アミノ酸にｔＲＮＡ分子を接触させることとを含む、方法。
【請求項１５４】
前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が、修正ドメインに１つ以上のアミノ酸変異を含有する、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールに結合できない、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５６】
前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールに結合できる、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５７】
非同種アミノ酸に結合した１種以上のｔＲＮＡ分子を含む組成物であって、前記ｔＲＮＡ分子が、微生物または微生物由来の細胞株から単離された１種以上の変異ｔＲＮＡ合成酵素を用いて合成される、組成物。
【請求項１５８】
前記微生物が真菌または酵母である、請求項１５７に記載の組成物。
【請求項１５９】
前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が、その修正ドメインにアミノ酸変異を含有する、請求項１５７に記載の組成物。
【請求項１６０】
前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が、表４に列挙したような点変異を修正ドメインに含む、請求項１５７に記載の組成物。
【請求項１６１】
テトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルを製造する方法であって、前記エステルが、次式
【化４６】
2009526751.tif 000279
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成してもよく、
Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバ（式中、
Ｒ＊およびＲ＊＊は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである）である）で表される構造を有し、
ａ）式
【化４７】
2009526751.tif 000280
で表される構造を有する第１の化合物をグリニャールまたは有機リチウム条件に付すことと、
ｂ）工程ａ）の生成物をホウ酸エステルと接触させることで、前記テトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルを形成することとを含む、方法。
【請求項１６２】
前記ハロゲンが、ヨードおよびブロモから選択されるメンバである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ホウ酸エステルが、Ｂ（ＯＲ１）２（ＯＲ２）（式中、
前記Ｒ１およびＲ２が各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、任意に、置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成してもよい）から選択されるメンバである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６４】
前記ホウ酸エステルが、Ｂ（ＯＲ１）２（ＯＲ２）（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、ジオキサボロランと、置換または非置換のテトラメチルジオキサボロランと、置換または非置換のフェニルジオキサボロランと、ジオキサボリナンと、ジメチルジオキサボリナンと、ジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成する）から選択されるメンバである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６５】
前記グリニャールまたは有機リチウム条件が、水素化ジイソブチルアルミニウムをさらに含む、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６６】
グリニャール反応の温度が３５℃を超えない、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６７】
工程（ｂ）が、約−３０℃から約−２０℃の温度で実施される、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６８】
前記テトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルが、
【化４８】
2009526751.tif 000281
である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６９】
式
【化４９】
2009526751.tif 000282
で表される構造を有する化合物を製造する方法であって、
ａ）式
【化５０】
2009526751.tif 000283
で表される構造を有する第１の化合物をグリニャールまたは有機リチウム条件に付すことと、
ｂ）前記付す反応を水および有機酸でクエンチすることで、前記化合物を形成することを含む、方法。
【請求項１７０】
前記有機酸が、酢酸から選択されるメンバである、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記クエンチ工程が、本質的に強酸に接触しない、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７２】
前記化合物が、
【化５１】
2009526751.tif 000284
である、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７３】
前記化合物が、再結晶化溶媒からの再結晶化によって精製され、前記再結晶化溶媒が、本質的にアセトニトリルを含有しない、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７４】
前記再結晶化溶媒がトルエンおよびヘプタンを含む、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
式
【化５２】
2009526751.tif 000285
から選択されるメンバ（式中、
ｑは０から１の間の数であり、
Ｒｇはハロゲンであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバから独立に選択されるメンバである）である構造を有し、
【化５３】
2009526751.tif 000286
から選択されるメンバではないことを条件とする、化合物。
【請求項１７６】
前記構造が、
【化５４】
2009526751.tif 000287
から選択されるメンバである、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒａ、ＲｄおよびＲｅが各々、
【化５５】
2009526751.tif 000288
から独立に選択されるメンバである、請求項１７５または１７６に記載の化合物。
【請求項１７８】
ＲｂおよびＲｃが、Ｈと、メチルと、
【化５６】
2009526751.tif 000289
とから独立に選択されるメンバであり、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に連結されて、
【化５７】
2009526751.tif 000290
から選択されるメンバを形成する、請求項１７５または１７６に記載の化合物。
【請求項１７９】
ＲｂがＨであり、Ｒｃが、Ｈと、メチルと、
【化５８】
2009526751.tif 000291
とから選択されるメンバである、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８０】
ＲｂおよびＲｃが、任意に連結されて、
【化５９】
2009526751.tif 000292
から選択されるメンバを形成する、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒａが、
【化６０】
2009526751.tif 000293
から選択されるメンバである、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒｄが、
【化６１】
2009526751.tif 000294
から選択されるメンバである、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒｅが、
【化６２】
2009526751.tif 000295
から選択されるメンバである、請求項１７５に記載の化合物。
【請求項１８４】
式
【化６３】
2009526751.tif 000296
【化６４】
2009526751.tif 000297
【化６５】
2009526751.tif 000298
から選択されるメンバである構造を有する化合物。
【請求項１８５】
ａ）薬学的に許容される賦形剤と、
ｂ）請求項１８４で得られる化合物と、
を含む、医薬製剤。
【請求項１８６】
ａ）薬学的に許容される賦形剤と、
ｂ）
【化６６】
2009526751.tif 000299
から選択されるメンバである化合物と、
を含む、医薬製剤。
【請求項１８７】
微生物を殺滅または微生物の成長を阻害する方法であって、前記微生物を請求項１８６に記載の治療有効量の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１８８】
微生物を殺滅または微生物の成長を阻害する方法であって、前記微生物を請求項１８５または請求項１８６に記載の治療有効量の医薬製剤に接触させることを含む、方法。
【請求項１８９】
動物における感染を治療または予防する方法であって、請求項１８４に記載の治療有効量の化合物を動物に投与することを含む、方法。
【請求項１９０】
ヒトまたは動物における感染を治療または予防する方法であって、請求項１８５または請求項１８６に記載の治療有効量の医薬製剤を動物に投与することを含む、方法。
【請求項１９１】
請求項１８４に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１９２】
請求項１８５または請求項１８６に記載の医薬製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年２月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６５４，０６０号に関連する、２００６年２月１６日に出願された米国特許出願第１１／３５７，６８７号（あらゆる目的でその内容全体を援用する）の一部継続出願である。
【技術分野】
【０００２】
発明の背景
爪感染および／または爪周囲感染として知られる爪および蹄の感染によって、皮膚科学に深刻な問題がもたらされている。これらの爪および／または爪周囲は、真菌、ウイルス、酵母、細菌および寄生生物などの感染源によって発生し得る。こうした厄介な爪感染および／または爪周囲感染の一例に爪真菌症があるが、これは少なくとも１種の真菌によって引き起こされる。爪感染および／または爪周囲感染に対する現行の治療は一般に、３つのカテゴリ：薬物の全身投与；爪または蹄の全部または一部の外科的除去に次いで露出組織の局所治療；あるいは、慣用的なクリーム、ローション、ゲルまたは溶液の局所塗布（これらの剤形を爪または蹄上の場所に保つための被覆材の使用をしばしば含む）に分けられる。これらの手法にはいずれも、大きな欠点がある。以下の議論は、特に、爪および／または爪周囲の抗真菌感染に対する現行の治療に関連した欠点に関する。
【０００３】
爪真菌症の治療を目的とした長期にわたる抗真菌剤の全身（経口）投与では、爪床に治療効果を生むことが求められることが多い。たとえば、抗真菌化合物であるテルビナフィンを用いた経口治療では一般に、有意な治療的有用性が達成されるまでに２００〜４００ｍｇ／日を１２週間投与する必要がある。このような長期の高用量全身療法は、重大な副作用を持つ場合がある。たとえば、テルビナフィンには肝臓毒性作用があることが報告されており、テルビナフィンを用いると睾丸に対する副作用によって血中テストステロン濃度が低下する。このような長期療法、特に深刻な副作用を伴うものでは、患者のコンプライアンスも問題である。さらに、このタイプの長期経口療法は、蹄の真菌感染に苦しむウマや他の反芻動物の治療には適していない。したがって、非経口治療に伴う危険性がその使用に対する意欲を大きく損ない、かなりの患者がコンプライアンスから外れる。
【０００４】
爪全体または爪の一部を外科的に除去した後、局所治療を行う方法にも深刻な欠点がある。外科手術に伴う痛みと不快感と、爪または爪床の望ましくない美容上の見た目が、特に容貌に気を遣う患者で大きな問題となる。一般に、このタイプの治療はウマなどの反芻動物では現実的ではない。
【０００５】
局所療法にも大きな問題がある。クリーム剤、ローション剤、ゲル剤などの局所剤形は、治療上有効な期間にわたって薬剤を感染部位に密着させたままに保つことができない。製剤の吸収を高めることを意図して、薬剤リザーバーを適所に保つために被覆材が用いられている。しかしながら、被覆材は厚い上に扱いにくく、面倒で、一般には患者のコンプライアンス低下を招く。
【０００６】
親水性および疎水性の局所用被膜形成抗真菌溶液も開発されている。これらの剤形では、薬剤と爪との接触性が改善される。真菌感染治療用の局所製剤では主に、爪を通してまたは爪を介して薬剤を拡散させることにより標的部位（感染爪床）に送達させようとしている。
【０００７】
爪は、化学組成および浸透性に関しては角質層よりも毛に近い。窒素が爪の主成分であり、このため爪はタンパク質様の性質となる。成熟した爪の脂質総含有量は０．１〜１．０％であるのに対し、角質層の脂質は約１０％ｗ／ｗである。爪は角質層よりも１００〜２００倍厚く、抗真菌性の薬剤に結合して保持することに極めて高い親和性と能力を持つ。結果として、薬剤が爪を介して標的部位に達することがほとんどなく、あったとしてもごくわずかである。こうした理由から、真菌感染に対する局所療法は、一般に、有効ではない。
【０００８】
浸透（penetration）または透過（permeation）促進物として知られる化合物は、薬理学的活性剤に対する皮膚またはその他の体膜の透過性を高めることが当該技術分野において既知である。透過性が高まると、薬剤が皮膚を通って透過し、血流に入る率が増す。浸透促進物は、製剤の皮膚への不透過性を克服するには功を奏している。しかしながら、皮膚の薄い角質層の層は約１０から１５細胞厚で、基底層から皮膚表面に移動している細胞によって自然に形成されるものであるため、爪よりも浸透が容易である。さらに、既知の浸透促進物は爪組織を介して薬剤が移動しやすくするのに有用であることは実証されていない。
【０００９】
８−ヒドロキシキノリンとアルキルベンゼンスルホン酸の金属キレートを含む細菌感染および真菌感染を制御するための抗菌組成物は、微小細胞（micro-cell）の類脂質層に浸透する親油性基の能力を高めることから、有効であることが示されている。しかしながら、この化合物では、皮膚の角化層または角質層を介して薬学的に活性な抗真菌薬を運ぶ能力が効果的には高まらない。米国特許第４，６０２，０１１号明細書（Westら、１９８６年７月２２日）；米国特許第４，７６６，１１３号明細書（Westら、１９８８年８月２３日）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、当該技術分野においては、爪を効果的に浸透することができる化合物に対する需要がある。また、当該技術分野においては、爪感染および／または爪周囲感染を効果的に治療できる化合物に対しても需要がある。本発明はこれらの需要ならびに他の需要を対処する。
【００１１】
アミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＡＲＳ）は、ｔＲＮＡの３’末端アデノシン末端にアミノ酸を結合する重要な酵素のファミリであり、次いで、装填された（charged）ｔＲＮＡが翻訳装置によって用いられ、ｍＲＮＡからタンパク質を合成する。例外はわずかしかないが、たとえばグラム陽性菌および古細菌では、ほとんどの生物体が各アミノ酸に対し少なくとも１種のＡＲＳを有する。真核生物の場合、２種類のＡＲＳを持ち、一方が細胞質に局在するのに対し、もう一方のＡＲＳは細胞小器官に存在する。ＡＲＳは、下記に概略的に示すような２つの反応を触媒する。第１の反応では、ＡＴＰを用いてアミノ酸をアデニル化した後、これをｔＲＮＡの末端アデノシンの２’−または３’−ヒドロキシルにトランスファーさせる。
アミノ酸（ＡＡ）＋ＡＴＰ→ＡＡ−ＡＭＰ＋ＰＰｉ；
ＡＡ−ＡＭＰ＋ｔＲＮＡ→ｔＲＮＡ−ＡＡ＋ＡＭＰ
【００１２】
２０種類のＡＲＳのファミリを結晶構造で分類すると、２つの異なる構造クラスに分けられる。ロスマン様フォールド（Rossman like fold）を有するクラスＩは、以下のアミノ酸、すなわち、アルギニン、システイン、グルタミン酸塩（glutamate）、グルタミン、イソロイシン、ロイシン、リシン（古細菌およびいくつかの細菌で）、バリン、メチオニン、トリプトファンおよびチロシンに対するＡＲＳを含む。クラスＩＩのＡＲＳは、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩（aspartate）、グリシン、ヒスチジン、リシン、フェニルアラニン、プロリン、セリンおよびトレオニの各アミノ酸に対する酵素を含む。ＡＲＳ媒介反応は、正しいアミノ酸がその同種(cognate)ｔＲＮＡに装填されることを確かなものにする特異性の主なチェックポイントである。たとえばバリンとイソロイシンなど、アミノ酸ではメチレン基が１つ異なるだけのものもあることから、観察されるin vivoでのｔＲＮＡ装填精度を合成反応の特異性だけでは説明できないと考えられてきた。合成活性部位では同種アミノ酸の近い類似体ではないアミノ酸を排除できなければならないが、類似するアミノ酸はなお一層大きな問題を有する。したがって、特異性を高めるために、校正（proofreading）および修正（editing）が起こる必要がある。現在までのところ、９種類のＡＲＳに、誤って装填された（misscharged）ｔＲＮＡが生じる頻度を有意に低くする修正機構があることが示されている。以下のアミノ酸、すなわち、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、リシン、フェニルアラニン、プロリン、トレオニンおよびバリンに対する酵素には、修正活性があることが示されている。これらのＡＲＳは、不適切にアデニル化されたアミノ酸ＡＡ−ＡＭＰ（トランスファー前の修正）または不適切に装填されたｔＲＮＡ（トランスファー後の修正）を加水分解することができる。今まで、イソロイシル、ロイシルおよびバリル−ｔＲＮＡ合成酵素が最も良く特徴付けられた修正機構を持っている。合成ドメインに挿入される結合性（connective）ポリペプチドＩ（ＣＰ１）と呼ばれる別の構造ドメインが修正活性部位を含有することも示されている。これは、合成活性部位から２５Åを超えて離れて存在しているため、反応を校正するには、アデニル化されたアミノ酸中間体およびｔＲＮＡの３’末端に拘束されたアミノ酸がいずれも合成ドメインの活性部位から修正部位まで移動しなければならないことを示唆している。装填されたｔＲＮＡの３’末端は、ＤＮＡポリメラーゼの校正機構と同じようにしてトランスロケーションすると考えられてきた。アデニル化アミノ酸のトランスロケーションについてはあまり知られていない。似たようなＣＰ１ドメインはメチオニンおよびシステインＡＲＳ酵素にも存在するが、バリン、イソロイシン、およびロイシン酵素で見られるものよりもかなり小さい。クラスＩＩのＡＲＳにＣＰ１様ドメインの直接相同体(direct homolog)は存在しないのにもかかわらず、プロリンおよびトレオニンに対する酵素に別の修正ドメインが見つかっている。修正は、ｔＲＮＡの正しい装填を確保する上で重要であるが、生存に不可欠なものではなく、装填されたｔＲＮＡの合成にも必要ない。たとえば、大腸菌（Escherichia coli）では、イソロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインにおける１０個のアミノ酸がアラニンに変化しており、得られる変異体は依然として生存可能であったが、細胞成長の顕著な欠陥を含む多くの多面効果を有していた。
【００１３】
ヒト、細菌および真菌のＡＲＳ間には有意な相同性があるのにもかかわらず、抗感染症薬として開発された多くの化合物がある。ＡＲＳインヒビターの最も注目すべき例に、バクトロバン（Bactroban）という商品名で販売されている市販の抗生物質であるムピロシン（シュードモン酸(pseudomonic acid)）がある。ムピロシンは、細菌のイソロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素を特異的に阻害する一方で、ヒト相同体に対する活性は、１，０００分の１未満の活性である。ムピロシンは合成活性部位に特異的に結合し、この薬剤に耐性のある変異体はロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素の合成ドメインに変異を有する。同様に、リベロマイシンＡは真核イソロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素を阻害する。サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）耐性変異体は合成ドメインに変異を有する。現在までのところ、ムピロシン、イソロイシン−アデニレート（isoleucine-adenylate）類似体よりも良いＡＲＳインヒビターを開発しようとする試みはいずれも、合成反応を阻害することに拠るものであった。
【００１４】
装填されたｔＲＮＡの合成には不可欠ではないと以前は考えられてきたゆえに、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインは薬剤開発の有望な標的とは考えられていない。ＡＲＳ修正ドメインの変異解析によって得られるデータからは、修正機構を阻害しても誤って装填されたｔＲＮＡが増えるだけで、細胞死には至らないことが示唆される傾向がある。ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに対して活性であり、かつこれに特異的な化合物により、新たなクラスの抗菌治療薬の利用が提供され、現在用いられている薬剤の手持ち分を増やすことになろう。極めて驚くべきことに、本発明は、このような化合物と、これらの化合物を使用する方法とを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
一態様において、本発明は、次式
【化１】
2009526751.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである）で表される構造を提供する。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成してもよい。Ｚ１は、
【化２】
2009526751.tif 000004
から選択されるメンバである。Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ５は、ハロゲンおよびＯＲ８から選択されるメンバである。Ｒ８は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである。Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成する。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成する。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成する。窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）は０〜３から選択される整数である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義と略語
本明細書にて使用する略語は、通常、化学分野および生物学分野での慣用的な意味を持つ。
【００１７】
本明細書で用いる「本発明の化合物」は、本明細書にて述べる化合物ならびに、これらの化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグを示す。
【００１８】
本明細書で用いる「ホウ素含有化合物」は、化学式の一部にホウ素を含有する本発明の化合物を示す。
【００１９】
ＭＩＣまたは最小発育阻止濃度とは、未処置の対照に比して、化合物によって、５０％を超える細胞成長、好ましくは６０％の細胞成長、好ましくは７０％の細胞成長、好ましくは８０％の細胞成長、好ましくは９０％の細胞成長が停止する点である。
【００２０】
置換基を左から右に書く慣用的な化学式で特定する場合、それには、右から左に構造を書いて得られる化学的に同一の置換基も等しく包含される。たとえば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−も示すことを意図している。
【００２１】
本明細書で使用する「ポリ（poly）」という用語は、少なくとも２を意味する。たとえば、多価金属イオンとは、価数が少なくとも２の金属イオンのことである。
【００２２】
「部分」とは、別の部分に結合した分子のラジカル（radical）を示す。
【００２３】
記号
【化３】
2009526751.tif 000005
は、結合として用いられても、あるいは結合に垂直に表示されても、この表示された部分が分子の残部に結合する点を示す。
【００２４】
「アルキル」という用語は、単独または別の置換基の一部として、特に明記しないかぎり、直鎖もしくは分岐鎖または環式炭化水素ラジカルまたはこれらの組み合わせを意味し、それらは完全に飽和していてもよいし、一不飽和または多価不飽和であってもよく、二価および多価ラジカルを含んでいてもよく、表記の数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１から１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、さらには、たとえば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体および異性体などの基が含まれるが、これに限定されるものではない。不飽和アルキル基とは、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高級の相同体および異性体が含まれるが、これに限定されるものではない。「アルキル」という用語には、特に明記しないかぎり、「ヘテロアルキル」など、下記でより詳細に定義するアルキルの誘導体も含むことを意図している。炭化水素基に限定されるアルキル基を「ホモアルキル」と呼ぶ。
【００２５】
「アルキレン」という用語は、単独または別の置換基の一部として、アルカン由来の二価ラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が例示として含まれるがこれに限定されるものではなく、下記において「ヘテロアルキレン」として述べる基をさらに含む。一般に、アルキル（またはアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有するが、本発明では１０個以下の炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００２６】
「アルコキシ」「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、慣用的な意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を示す。
【００２７】
「ヘテロアルキル」という用語は、特に明記しないかぎり、単独または他の用語との組み合わせで、規定数の炭素原子と、および少なくとも１種のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖もしくは分岐鎖または環式炭化水素ラジカルまたはこれらの組み合わせを意味する。例示としての実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択することができ、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子であるＢ、Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基内部のどの位置にあってもよいし、あるいはアルキル基が分子の残部と結合する位置にあってもよい。具体例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれるが、これに限定されるものではない。たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大で２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、ヘテロアルキル由来の二価ラジカルを意味し、単独または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−の例示があげられるがこれに限定されるものではない。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖の一方の端または両端を占めることができる（たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン架橋基では、架橋基の式が書かれる方向が架橋基の向きを示すものではない。たとえば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００２８】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独または他の用語との組み合わせで、特に明記しないかぎり、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状のものを示す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子が、複素環が分子の残部に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００２９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独または別の置換基の一部として、特に明記しないかぎり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図したものである。たとえば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意図したものであるが、これに限定されるものではない。
【００３０】
「アリール」という用語は、特に明記しないかぎり、単環であってもよいし、一緒に縮合または共有結合した多環であってもよい（好ましくは１から３環）多価不飽和の芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を示す。例示としての実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリル、ジオキサボロラン、ジオキサボリナンおよびジオキサボレパンが含まれる。上述したアリールおよびヘテロアリール環系各々の置換基は、後述する許容可能な置換基の群から選択する。
【００３１】
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語（アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキルなど）との組み合わせで用いる場合、上記にて定義したアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。よって、「アリールアルキル」という用語は、アルキル基（たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）にアリール基が結合したラジカルを含むことを意図したものであり、該アルキル基には炭素原子（メチレン基など）がたとえば酸素原子によって置換されたアルキル基が含まれる（たとえば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。
【００３２】
上述の用語（「アルキル」「ヘテロアルキル」「アリール」および「ヘテロアリール」など）は各々、表記のラジカルの置換された形態と非置換の形態の両方を含むことを意図したものである。各タイプのラジカルに好ましい置換基については後述する。
【００３３】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル，およびヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基を含む）の置換基は、総称的に「アルキル基置換基」といい、０から（２ｍ’＋１）個の範囲にある数の、−ＯＲ’と、＝Ｏと、＝ＮＲ’と、＝Ｎ−ＯＲ’と、−ＮＲ’Ｒ’’と、−ＳＲ’と、−ハロゲンと、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’と、−ＣＯ２Ｒ’と、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’と、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’と、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’と、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’と、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’と、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’と、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’と、−ＮＲＳＯ２Ｒ’と、−ＣＮと、−ＮＯ２と、から選択されるがこれに限定されるものではない種々の基のうちの１つ以上であることができる（ここで、ｍ’は、このようなラジカルの炭素原子の総数である）。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は各々、好ましくは独立に、水素、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、たとえば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換または非置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を示す。たとえば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が２つ以上存在する場合のこれらの各々と同様に、Ｒ基は各々独立に選択される。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合する場合、これらを窒素原子と連結させて５員環、６員環または７員環を形成することができる。たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図したものであるが、これに限定されるものではない。上述の置換基に関する説明から、当業者であれば、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３など）およびアシル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）など、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意図したものであることを理解できよう。
【００３４】
アルキルラジカルの場合で説明した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基を総称的に「アリール基置換基」という。置換基は、たとえば、ゼロから芳香族環系の空きの原子価（open valence）の総数の範囲にある数の、ハロゲンと、−ＯＲ’と、＝Ｏと、＝ＮＲ’と、＝Ｎ−ＯＲ’と、−ＮＲ’Ｒ’’と、−ＳＲ’と、−ハロゲンと、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’と、−ＣＯ２Ｒ’と、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’と、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’と、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’と、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’と、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’と、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’と、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’と、−ＮＲＳＯ２Ｒ’と、−ＣＮおよび−ＮＯ２と、−Ｒ’と、−Ｎ３と、−ＣＨ（Ｐｈ）２と、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシと、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと、から選択される（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、水素と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択される）。たとえば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が２つ以上存在する場合のこれらの各々と同様に、Ｒ基は各々独立に選択される。
【００３５】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０から３の整数である）で表される置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１から４の整数である）で表される置換基で置換されていてもよい。このようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つが、任意に、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立に、０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）で表される置換基で置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、水素または置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「環」とは、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール，または置換または非置換のヘテロアリールを意味する。環には縮合環部分を含む。環の原子数は、典型的には、環の員数によって決まる。たとえば、「５員環から７員環」とは、５から７個の原子が環状の配置で存在することを意味する。環は任意に、ヘテロ原子を含んでいた。よって、「５員環から７員環」という用語には、たとえばピリジニルおよびピペリジニルを含む。「環」という用語はさらに、各「環」が独立に上記のごとく定義される２つ以上の「環」を含む環系も包含する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子を含む。具体例には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）が含まれる。
【００３８】
「Ｒ」記号は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキル基と、から選択される置換基を示す一般的な略語である。
【００３９】
「由来の」という用語は、普通の言葉での意味を含み、また、基準分子に対して９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７５％、７０％、６５％または６０％相同な分子を示す。この定義で言及される分子には、任意の長さおよび組成のＲＮＡまたはＤＮＡ、オリゴヌクレオチド、ポリペプチドまたはタンパク質の鎖を含む。
【００４０】
「免疫学的マーカー」という用語には、オリゴヌクレオチド、タンパク質、抗体、ペプチド、ポリペプチド、酵素、あるいは、適切な動物または細胞で免疫応答を誘導あるいは特定の抗体に結合できる他の任意の分子を含む。
【００４１】
「非同種（noncognate）」という用語は、この語の単数形と複数形の両方を包含することを意図したものである。すなわち、「非同種アミノ酸」というフレーズには１種以上のアミノ酸が含まれる。
【００４２】
「有効」量の薬剤、製剤または浸透剤（permeant）とは、所望の局所作用または全身作用を得られるだけの十分な量の活性剤を意味する。「局所的に有効な」「化粧上有効な」「薬学上有効な」または「治療上有効な」量とは、所望の治療結果を発揮するのに必要な薬剤の量を示す。
【００４３】
「局所的に有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄への適用時に、材料の活性成分の適用場所で局所的にあるいは経皮通過の結果として全身に所望の薬理学的結果をもたらす材料を示す。
【００４４】
「化粧上有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄への適用時に、材料の活性成分の適用場所で局所的に所望の化粧上の結果をもたらす材料を示す。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される本発明の化合物の塩を含むことを意図したものである。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、中性の形のこのような化合物を、ニートで（neat）あるいは好適な不活性溶媒中で、十分な量の望ましい塩基と接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩あるいは同様の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、中性の形のこのような化合物を、ニートであるいは好適な不活性溶媒中で、十分な量の望ましい酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、ならびに、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩（たとえば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照のこと）も含まれる。本発明の特定の具体的な化合物は、この化合物を塩基付加塩または酸付加塩に変換できるようにする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有している。
【００４６】
中性の形態の化合物は、好ましくは、塩と塩基または酸とを接触させ親化合物を慣用的な方法で単離することにより、再生される。化合物の親の形態は、極性溶媒での溶解性などのいくつかの物性で種々の塩の形態とは異なる。
【００４７】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物または錯体のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物となる。さらに、プロドラッグは、化学的または生化学的な方法で、ex vivo環境にて本発明の化合物に変換可能である。
【００４８】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含される。本発明のある種の化合物は、多結晶性または非晶質の形態で存在してもよい。一般に、物理的な形態はいずれも、本発明で企図される用途に対して同等なものであり、これらも本発明の範囲に含むことを意図している。
【００４９】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ酸塩、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は本発明の範囲に包含される。
【００５０】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１つ以上の原子において、不自然な（unnatural）割合の原子アイソトープを含有するものであってもよい。たとえば、化合物を、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性アイソトープで放射性標識してもよい。本発明の化合物の種々のアイソトープは、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲に包含されることを意図したものである。
【００５１】
「薬学的に許容されるキャリア」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書に定義する有効量の活性剤を適切に送達し、活性剤の生物活性の有効性を妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒ないずれの製剤またはキャリア媒質も示す。代表的なキャリアには、水、油（植物油および鉱油の両方）、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤には、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。その配合については化粧および局所用の製薬分野の当業者で既知である。キャリアに関する別の情報は、本明細書に援用する、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)に記載において見ることができる。
【００５２】
「薬学的に許容される局所用キャリア」と、これに相当する用語は、局所適用に適した本明細書にて上述したような薬学的に許容されるキャリアを示す。活性剤を懸濁または溶解させることができ、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に適用したときに無毒で非炎症性であるという特性を持つ不活性の液体またはクリームビヒクルが、薬学的に許容可能な局所用キャリアの一例である。この用語は特に、局所用化粧品での使用の認められたキャリア材料を包含することを意図したものである。
【００５３】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬剤分野で既知または用いられ、活性剤の生物活性の有効性を過度に妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒な保存剤、抗酸化剤、香料、乳化剤、染料および賦形剤を示す。局所用製剤の添加剤は、当該技術分野において既知であって、薬学的に許容されて上皮細胞またはその機能に悪影響を及ぼさない限りは局所用組成物に添加できるものである。さらに、これらの添加剤は、組成物の安定性を損なうものであるべきではない。たとえば、不活性フィラー、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、他の透過促進剤ならびに、当該技術分野において既知局所用または経皮送達製剤の他の慣用的な成分など。
【００５４】
「促進」「浸透促進」または「透過促進」という用語は、薬剤が皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄を介して透過する速度を高めるように、薬剤に対する皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の透過性が高まることに関する。たとえば、動物またはヒトの皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄を介する薬剤の拡散速度を拡散セル装置で測定することにより、このような促進剤を用いて得られる促進された透過を観察することができる。拡散セルについては、Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162に記載されている。「透過促進剤」または「浸透促進剤」という用語は、単独または組み合わせで、薬剤に対する皮膚、爪、毛または蹄の透過性を高めるように作用する作用剤または作用剤の混合物を意図する。
【００５５】
「賦形剤」という用語は、所望の用途に有効な薬剤組成物を配合するのに用いられるキャリア、希釈剤および／またはビヒクルを意味することが慣用的に知られている。
【００５６】
「局所投与」という用語は、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の外側表面を作用剤が通過して下側にある組織に到達するように、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の外側表面に製剤を適用することを示す。局所投与には、無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄、あるいは、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の生傷または開放創に組成物を適用することが含まれる。医薬製剤の局所投与によって、皮膚および周辺組織に作用剤を限定的に分散させることが可能であり、あるいは、血流によって作用剤が治療部分から取り除かれるときにはこの作用剤を全身に分散させることができる。
【００５７】
「経皮送達」という用語は、組成物を局所投与または他の形で適用した結果、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の障壁を通って作用剤が拡散することを示す。角質層が障壁として作用し、無傷の皮膚に浸透できる製剤はほとんどない。これとは対照的に、表皮および真皮は多くの溶質に対して透過性であるため、削ったりそうでなければ角質層を取り除いたりして表皮を露出させた皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄を介する薬剤の吸収はより簡単に起こる。経皮送達には、注射、あるいは皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄または粘膜の任意の部分を介するその他の送達、および残りの部分を介した吸収または透過が含まれる。薬学的に許容される適当なビヒクル中に活性剤を加えた後に皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄へ適用することにより、無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄を介した吸収を促進することも可能である。控えめな（passive）局所投与であれば、皮膚軟化剤または浸透促進剤と組み合わせで活性剤を治療部位に直接に適用することからなるものであってもよい。本明細書で使用する場合、経皮送達には、外皮すなわち皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄を介して、あるいは、これを通って透過することによる送達を含むことを意図している。
【００５８】
「微生物感染」という用語は、ウイルス、細菌、マイコバクテリア、真菌および寄生生物を含まれるがこれに限定されるものではない病原菌(infectious agents)による宿主組織のいずれの感染も示す（たとえば、Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem. 42:1481-1485 (1999)（各々その内容全体を本明細書に援用する））などを参照のこと）。
【００５９】
本明細書で使用する「生物学的培地（biological medium）」は、in vitroとin vivoの両方の生物学的環境を示す。例示としてのin vitroの「生物学的培地」には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿および血液が含まれるが、これに限定されるものではない。in vivoでの適用は一般に、哺乳動物、好ましくはヒトで行われる。
【００６０】
「阻害」および「遮断」は、本明細書ではｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインの部分的または完全な封鎖を示すものとして互換的に用いられる。
【００６１】
本明細書で使用する「腹側／中間中心」は、深さ約０．３〜０．５ｍｍの内側表面（爪床に面する）の中央から表面までドリル穿孔した粉末化爪試料を示す。この部分は、爪場の投薬部位の下にあるが、投薬表面（爪の背側表面）を含まない。
【００６２】
本明細書で使用する「腹側／中間中心」は、投薬部位の中間領域を示す。
【００６３】
本明細書で使用する「残部の爪」は、爪の投薬されていない残部を示す。
【００６４】
本明細書で使用する「支持床」は、爪板に湿気を与え、さらに爪板を介して浸透する化学物質を受け取るための拡散セルのテフロン（登録商標）チャンバ内に置いてある綿球を示す。
【００６５】
本明細書で使用する「表面洗浄」は、投薬部位の表面でのエタノール（または他の有機溶媒）および石鹸／水による洗浄を示す。
【００６６】
本明細書で使用する「細胞洗浄」は、拡散セルの内側のエタノール（または他の有機溶媒）および石鹸／水による洗浄を示す。
【００６７】
本明細書で定義する「ヒトの爪部分」は、爪板、爪床、基部爪郭（proximal nail fold）、側面爪郭(lateral nail fold)およびこれらの組み合わせであり得る。
【００６８】
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応で、別の官能基または原子が置き換わることができる官能基または原子を意味する。例示として、代表的な脱離基には、トリフレート、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が含まれる。
【００６９】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素での望ましくない反応を妨げるのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、ホルミル；アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチルなどのたとえばアルカノイル基といったアシル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基などが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００７０】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基での望ましくない反応を妨げるのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基；たとえば、アセチルなどのアルカノイル基といったアシル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基が含まれるが、これに限定されるものではない。
【００７１】
ホウ素は、本発明のいくつかの状況下で、酸素、硫黄または窒素との間で配位結合を形成することができる。配位結合は通常、共有結合よりも弱い。ホウ素が少なくとも１つの酸素、硫黄または窒素に共有結合し、同時に、それぞれ酸素、硫黄または窒素に配位結合している状況では、ホウ素と２つの等しいヘテロ原子との配位結合および共有結合が相互互換でき、あるいは共鳴混成体の形態をとることができる。これらの状況では、電子共有の正確な性質および程度を取り巻く潜在的な不確定要素がある。提供される構造は、ホウ素とこれが結合する原子との間の一切の結合のシナリオを含むことを意図したものではない。以下、これらの結合の非限定的な例をあげる：
【化４】
2009526751.tif 000006
【００７２】
本明細書で使用する「塩の対イオン」には、ホウ素が完全に負にまたは部分的に負に荷電したときに本発明の化合物と会合する正に荷電したイオンを示す。塩の対イオンの例には、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびナトリウムが含まれる。
【００７３】
炭素と３つのヘテロ原子（このセクションで説明する３つの酸素など）に結合されるホウ素を含む化合物は、任意に、ホウ素と酸素の１つと間の配位結合の性質に因り、完全に負に荷電したホウ素または部分的に負に荷電したホウ素を含有することができる。負電荷に因って、正に荷電した対イオンがこの化合物に会合し、塩を形成してもよい。正に荷電した対イオンの例には、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、カルシウム、ナトリウム、アンモニウム、カリウムが含まれる。これらの化合物の塩は、これらの化合物についての説明に暗黙に含まれる。
【００７４】
本発明は、たとえば、本発明において用いられる化合物の二量体、三量体、四量体、これより上の相同体などの種またはその反応性類似体を含む多価（polyvalent）または多価（maultivalent）の種である化合物も包含する。たとえば、以下の条件下でＣ１０の二量体が形成することができる。
【化５】
2009526751.tif 000007
別の例では、以下の条件下でＣ１７の二量体が形成することができる。
【化６】
2009526751.tif 000008
【００７５】
本発明は、環状ボロン酸エステルの無水物である化合物も包含し、これらの化合物を脱水条件に付すことで合成される。これらの無水物の例を以下にあげる。
【化７】
2009526751.tif 000009
【００７６】
本発明の化合物の三量体も生成される。たとえば、非環式ボロン酸エステルの三量体を以下のようにして形成することができる。
【化８】
2009526751.tif 000010
【００７７】
強酸中で特定の保護基を除去すると、本発明の化合物のポリマーも生成される。たとえば、非環式ボロン酸エステルの三量体を以下のようにして形成することができる。
【化９】
2009526751.tif 000011
【００７８】
たとえば、本発明において用いられる化合物の二量体、三量体、四量体、これより上の相同体などの種またはその反応性類似体をはじめとして、多価（polyvalent）または多価（maultivalent）の種である化合物も、本発明において有用である。多価（polyvalent）または多価（maultivalent）の種を、本発明の単一の種または２つ以上の種から組み立てることが可能である。さらに、二量体の構築物は、「ホモ二量体」であるか「ヘテロ二量体」であり得る。さらに、本発明の化合物またはその反応性類似体がオリゴマーまたはポリマー骨格（たとえば、ポリリシン、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチなど）に結合している多価（polyvalent）または多価（maultivalent）の構築物も、本発明の範囲内である。骨格は、好ましくは多官能性である（すなわち、本発明で用いる化合物を結合するための反応部位のアレイを有する）。さらに、本発明の単一の種または本発明の２つ以上の種で骨格を誘導体化することもできる。
【００７９】
さらに、本発明は、同様に官能化されていない類似の化合物に対して高い水溶解性を持つ化合物が得られるよう官能化された、本明細書に記載の式に示されるモチーフ内で化合物を使用することも含む。このように、本明細書に記載の置換基はいずれも、水溶性を高める類似のラジカルで置換可能である。たとえば、ヒドロキシル基をジオールで置換すること、あるいはアミンを第４級アミン、ヒドロキシアミン、またはより水溶性の類似部分で置換することは、本発明の範囲内である。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化合物の修正ドメインに対する活性に重要ではない部位において親化合物の水溶解性を高める部分を用いて置換を行うことによって、さらに水溶解性を与える。有機化合物の水溶解性を高める方法は、当該技術分野において既知である。このような方法には、第４級アンモニウムなどの永続的に荷電した部分またはカルボン酸やアミンなどの生理学的に関連するｐＨで荷電した基で有機核を官能化することが含まれるが、これに限定されるものではない。他の方法には、有機核に加えて、アルコール、ポリオール、ポリエーテルなどのヒドロキシル含有基またはアミン含有基がある。代表例には、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）が含まれるが、これに限定されるものではない。これらの化合物に適した官能化化学および戦略は当該技術分野において既知である。たとえば、Dunn, R. L., et al., Eds. POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991を参照のこと。
【００８０】
ＩＩ．  導入
本発明は、新規なホウ素化合物と、これらの分子の調製方法とを提供する。本発明はさらに、薬剤部分などの官能性部分を含む類似体としてホウ素化合物と、前記類似体の使用方法とを提供する。
【００８１】
ＩＩＩ．  化合物
ＩＩＩ．ａ）  環状ボロン酸エステル
第１の態様では、本発明は、式Ｉで表される構造を有する化合物を提供する。
【化１０】
2009526751.tif 000012
式中、Ｂはホウ素である。Ｒ１ａは、負電荷と、塩の対イオンと、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである。Ｍは、酸素と、硫黄と、ＮＲ２ａと、から選択されるメンバである。Ｒ２ａは、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである。Ｊは、（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａから選択されるメンバである。Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。指数ｎ１は、０〜２から選択される整数である。Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）と、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１と、ＣＲ８ａと、から選択されるメンバである。Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。指数ｍ１は、０および１から選択される整数である。Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数である。Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａから選択されるメンバと、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。
【００８２】
例示としての実施形態では、この化合物は、式（Ｉａ）で表される構造を有する。
【化１１】
2009526751.tif 000013
【００８３】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。
【００８４】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨおよびＲ４ａＨである。
【００８５】
例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが各々、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊以外、上述した置換基の一覧から選択される。
【００８６】
例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、非置換フェニルと、非置換ベンジルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１２ａもＨである。
【００８７】
例示としての実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物が、
【化１２】
2009526751.tif 000014
から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、この化合物は、Ｈを除く段落１０６にあげたすべての可能性を含むＲ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの置換基の選択肢を有する、式Ｉ〜Ｉｏのいずれか１つで表される構造を有する。例示としての実施形態では、この化合物は、Ｈを除く段落１０７にあげたすべての可能性を含むＲ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの置換基の選択肢を有する、式Ｉｂ〜Ｉｏのうちのいずれか１つで表される構造を有する。
【００８８】
例示としての実施形態では、この化合物は、式（Ｉｂ）〜（Ｉｅ）による式で表される。式中、Ｒ１ａは、Ｈと、負電荷と、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、残りのＲ基（ＩｂではＲ９ａ、ＩｃではＲ１０ａ、ＩｄではＲ１１ａ、ＩｅではＲ１２ａ）は、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から選択されるメンバである。
【００８９】
例示としての実施形態では、この化合物は、式（Ｉｆ）〜（Ｉｋ）による式で表される。式中、Ｒ１ａは、Ｈと、負電荷と、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、残りの２つのＲ基（ＩｆではＲ９ａおよびＲ１０ａ、ＩｇではＲ９ａおよびＲ１１ａ、ＩｈではＲ９ａおよびＲ１２ａ、ＩｉではＲ１０ａおよびＲ１１ａ、ＩｊではＲ１０ａおよびＲ１２ａ、ＩｋではＲ１１ａおよびＲ１２ａ）は各々、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである。
【００９０】
例示としての実施形態では、この化合物は、式（Ｉｌ）〜（Ｉｏ）による式で表される。式中、Ｒ１ａは、Ｈと、負電荷と、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、残りの３つのＲ基（（Ｉｌ）ではＲ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、（Ｉｍ）ではＲ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、（Ｉｎ）ではＲ９ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、（Ｉｏ）ではＲ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ）は各々、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである。
【００９１】
例示としての実施形態では、化合物が図１１から選択されるメンバになることができないという条件がある。例示としての別の実施形態では、化合物がＣ１〜Ｃ４０から選択されるメンバになることができないという条件がある。
【００９２】
例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件がある。
【化１３】
2009526751.tif 000015
式中、Ｒ７ｂは、Ｈと、メチルと、エチルと、フェニルと、から選択されるメンバである。Ｒ１０ｂは、Ｈと、ＯＨと、ＮＨ２と、ＳＨと、ハロゲンと、置換または非置換のフェノキシと、置換または非置換のフェニルアルキルオキシと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のフェニルアルキルチオと、から選択されるメンバである。Ｒ１１ｂは、Ｈと、ＯＨと、ＮＨ２と、ＳＨと、メチルと、置換または非置換のフェノキシと、置換または非置換のフェニルアルキルオキシと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のフェニルアルキルチオと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件がある（式中、Ｒ１ｂは、負電荷と、Ｈと、塩の対イオンと、から選択されるメンバである）。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件がある（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂはＨである）。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件がある（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される一方のメンバがＨであり、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される他方のメンバが、ハロと、メチルと、シアノと、メトキシと、ヒドロキシメチルと、ｐ−シアノフェニルオキシと、から選択されるメンバである）。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件がある（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは、フルオロと、クロロと、メチルと、シアノと、メトキシと、ヒドロキシメチルと、ｐ−シアノフェニルと、から独立に選択されるメンバである）。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件がある（式中、Ｒ１ｂは、負電荷と、Ｈと、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、Ｒ７ｂはＨであり、Ｒ１０ｂはＦであり、Ｒ１１ｂはＨである）。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件がある（式中、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、連結されてフェニル基を形成する。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件がある（式中、Ｒ１ｂは、負電荷と、Ｈと、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、Ｒ７ｂはＨであり、Ｒ１０ｂは、４−シアノフェノキシであり、Ｒ１１ｂはＨである）。
【００９３】
例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｙ）で表される構造を有することができないという条件がある。
【化１４】
2009526751.tif 000016
式中、Ｒ１０ｂは、Ｈと、ハロゲンと、ＣＮと、置換または非置換のＣ１〜４アルキルと、から選択されるメンバである。
【００９４】
例示としての別の実施形態では、構造が式（Ｉ）〜（Ｉｏ）から選択されるメンバであるものを持たないという条件があり、Ｒ３ａと、Ｒ４ａと、Ｒ５ａと、Ｒ６ａと、Ｒ７ａと、Ｒ８ａと、Ｒ９ａと、Ｒ１０ａと、Ｒ１１ａと、Ｒ１２ａと、から選択される少なくとも１つのメンバが、ニトロ、シアノまたはハロゲンである。例示としての別の実施形態では、Ｍが酸素の場合、Ｗは（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバであり、Ｊは（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバであり、ＡはＣＲ９ａであり、ＤはＣＲ１０ａであり、ＥはＣＲ１１ａであり、ＧはＣＲ１２ａであり、Ｒ９ａは、ハロゲン、メチル、エチルではなく、あるいは任意に、Ｒ１０ａと連結されてフェニル環を形成し、Ｒ１０ａは、非置換のフェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）３、ハロゲン、ＣＦ３、メトキシ、エトキシではなく、あるいは任意に、Ｒ９ａと連結されてフェニル環を形成し、Ｒ１１ａはハロゲンではなく、あるいは任意に、Ｒ１０ａと連結されてフェニル環を形成し、Ｒ１２ａはハロゲンではないという条件がある。例示としての別の実施形態では、Ｍが酸素の場合、Ｗは（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバであり、Ｊは（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバであり、ＡはＣＲ９ａであり、ＤはＣＲ１０ａであり、ＥはＣＲ１１ａであり、Ｇ１はＣＲ１２ａであり、Ｒ６ａとＲ７ａのどちらもハロフェニルではないという条件がある。例示としての別の実施形態では、Ｍが酸素の場合、Ｗは（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１（式中、ｎ１は０である）から選択されるメンバであり、Ｊは（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は１である）から選択されるメンバであり、ＡはＣＲ９ａであり、ＤはＣＲ１０ａであり、ＥはＣＲ１１ａ、ＧはＣＲ１２ａであり、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはＨであり、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ１２ａはＨではないという条件がある。例示としての別の実施形態では、Ｍが酸素の場合（式中、ｎ１は１である）、Ｊは（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１（式中、ｍ１は０である）から選択されるメンバであり、ＡはＣＲ９ａであり、ＤはＣＲ１０ａであり、ＥはＣＲ１１ａであり、ＧはＣＲ１２ａであり、Ｒ９ａはＨであり、Ｒ１０ａはＨであり、Ｒ１１ａはＨであり、Ｒ６ａはＨであり、Ｒ７ａはＨであり、Ｒ１２ａがＨであり、ＷはＣ＝Ｏ（カルボニル）ではないという条件がある。例示としての別の実施形態では、Ｍが酸素の場合、ＷはＣＲ５ａであり、ＪはＣＲ８ａであり、ＡはＣＲ９ａであり、ＤはＣＲ１０ａであり、ＥはＣＲ１１ａであり、ＧはＣＲ１２ａであり、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはＨであり、Ｒ５ａおよびＲ８ａは、それらが結合する原子と一緒になって、フェニル環を形成しないという条件がある。
【００９５】
例示としての実施形態では、本発明の化合物は、
【化１５】
2009526751.tif 000017
から選択されるメンバである構造を有する。式中、ｑは０から１の数である。Ｒｇはハロゲンである。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバから独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、化合物が、
【化１６】
2009526751.tif 000018
から選択されるメンバではないという条件がある。
【００９６】
例示としての実施形態では、化合物は、構造を有し、
【化１７】
2009526751.tif 000019
から選択されるメンバである。
【００９７】
例示としての実施形態では、Ｒａ、ＲｄおよびＲｅは各々、
【化１８】
2009526751.tif 000020
から独立に選択されるメンバである。
【００９８】
例示としての実施形態では、ＲｂおよびＲｃは、Ｈと、メチルと、
【化１９】
2009526751.tif 000021
から独立に選択されるメンバである。
【００９９】
例示としての別の実施形態では、ＲｂはＨであり、Ｒｃは、
Ｈと、メチルと、
【化２０】
2009526751.tif 000022
から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に連結されて、
【化２１】
2009526751.tif 000023
から選択されるメンバを形成する。
【０１００】
例示としての実施形態では、Ｒａは、
【化２２】
2009526751.tif 000024
から選択されるメンバである。
【０１０１】
例示としての実施形態では、Ｒｄは、
【化２３】
2009526751.tif 000025
から選択されるメンバである。
【０１０２】
例示としての実施形態では、Ｒｅは、
【化２４】
2009526751.tif 000026
から選択されるメンバである。
【０１０３】
例示としての実施形態では、化合物は、
【化２５】
2009526751.tif 000027
【化２６】
2009526751.tif 000028
【化２７】
2009526751.tif 000029
から選択されるメンバである。
【０１０４】
例示としての実施形態では、化合物は、図１９に示す構造を有する。例示としての実施形態では、化合物は、図２０に示す構造を有する。
【０１０５】
例示としての実施形態では、化合物は、式Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）（式中、前記残りのＲ基（Ｉ（ｂ）ではＲ９ａ、Ｉ（ｃ）ではＲ１０ａ、Ｉ（ｄ）ではＲ１１ａ、Ｉ（ｅ）ではＲ１２ａ）はカルボキシメトキシである）から選択されるメンバで表される構造を有する。
【０１０６】
例示としての実施形態では、化合物は、式（Ｉｆ）〜（Ｉｋ）（式中、式（Ｉｆ）ではＲ９ａまたはＲ１０ａのいずれか、式（Ｉｇ）ではＲ９ａまたはＲ１１ａのいずれか、式（Ｉｈ）ではＲ９ａまたはＲ１２ａのいずれか、式（Ｉｉ）ではＲ１０ａまたはＲ１１ａのいずれか、式（Ｉｊ）ではＲ１０ａまたはＲ１２ａのいずれか、式（Ｉｋ）ではＲ１１ａまたはＲ１２ａのいずれかがハロゲンであり、対の他の置換基（たとえば、式（Ｉｆ）のＲ９ａがＦの場合、Ｒ１０ａは以下に列挙する置換基から選択される）が、ＮＨ２と、Ｎ（ＣＨ３）Ｈと、Ｎ（ＣＨ３）２と、から選択されるメンバである）から選択されるメンバである構造を有する。
【０１０７】
例示としての別の実施形態では、化合物は、
【化２８】
2009526751.tif 000030
から選択されるメンバである構造を有する。式中、Ｒ＊およびＲ＊＊は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、化合物は、
【化２９】
2009526751.tif 000031
から選択されるメンバであり、式中、Ｒ１ａは、負電荷と、Ｈと、塩の対イオンと、から選択されるメンバである。
【０１０８】
例示としての別の実施形態では、化合物は、
【化３０】
2009526751.tif 000032
（式中、ｑは１であり、Ｒｇは、フルオロと、クロロと、ブロモと、から選択されるメンバである）から選択されるメンバである構造を有する。
【０１０９】
例示としての別の実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｉｏ）で上述した化合物および実施形態は、水との水和物、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）との溶媒和物、アミノ化合物（アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなど）との付加体（adduct）、酸（ギ酸、酢酸など）との付加体、エタノールアミン、キノリン、アミノ酸との錯体などを形成することができる。
【０１１０】
例示としての別の実施形態では、化合物は、式（Ｉｐ）で表される構造を有する。
【化３１】
2009526751.tif 000033
式中、Ｒｘ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキルと、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５ヘテロアルキルと、から選択されるメンバである。Ｒｙ２およびＲｚ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。
【０１１１】
例示としての別の実施形態では、化合物は、式（Ｉｑ）で表される構造を有する。
【化３２】
2009526751.tif 000034
式中、Ｂはホウ素である。Ｒｘ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキルと、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５ヘテロアルキルと、から選択されるメンバである。Ｒｙ２およびＲｚ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａと、Ｒ４ａと、Ｒ５ａと、Ｒ６ａと、Ｒ７ａと、Ｒ８ａと、Ｒ９ａと、Ｒ１０ａと、Ｒ１１ａと、Ｒ１２ａと、から選択される少なくとも１つのメンバが、ニトロと、シアノと、ハロゲンと、から選択されるメンバである。
【０１１２】
例示としての別の実施形態では、化合物は、式
【化３３】
2009526751.tif 000035
から選択されるメンバである構造を有する。例示としての別の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）〜（Ｉｅ）による式で表される。式中、Ｒ３ａと、Ｒ４ａと、Ｒ５ａと、Ｒ６ａと、Ｒ７ａと、Ｒ８ａと、Ｒ９ａと、Ｒ１０ａと、Ｒ１１ａと、Ｒ１２ａと、から選択される少なくとも１つのメンバは、ニトロと、シアノと、フルオロと、クロロと、ブロモと、シアノフェノキシと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、化合物は、
【化３４】
2009526751.tif 000036
から選択されるメンバである。
【０１１３】
例示としての別の実施形態では、化合物は、
【化３５】
2009526751.tif 000037
から選択されるメンバである。
【０１１４】
例示としての別の実施形態では、化合物が、
【化３６】
2009526751.tif 000038
式（Ｉａａ）で表される構造（式中、Ｒ６ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、上記式（Ｉｘ）および（Ｉｙ）について上述したものと同一の置換基の一覧を有する）を有することができないという条件がある。
【０１１５】
例示としての別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の多価（polyvalent）または多価（maultivalent）の種を提供する。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の二量体を提供する。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の二量体を提供する。例示としての実施形態では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ９６から選択されるメンバである化合物の二量体を提供する。例示としての実施形態では、二量体は、
【化３７】
2009526751.tif 000039
から選択されるメンバである。
【０１１６】
例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の無水物を提供する。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の無水物を提供する。例示としての実施形態では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ９６から選択されるメンバである化合物の無水物を提供する。例示としての実施形態では、無水物は、
【化３８】
2009526751.tif 000040
から選択されるメンバである。
【０１１７】
例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の三量体を提供する。例示としての実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の三量体を提供する。例示としての実施形態では、本発明は、Ｃ１〜Ｃ９６から選択されるメンバである化合物の三量体を提供する。例示としての実施形態では、三量体は、
【化３９】
2009526751.tif 000041
から選択されるメンバである。
【０１１８】
ピリジニルオキサボロール
例示としての実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）（ＩＩｂ）（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）から選択されるメンバである構造を有する。
【化４０】
2009526751.tif 000042
【０１１９】
オキサボリン（Oxaborine）
例示としての実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）で表される構造を有する。
【化４１】
2009526751.tif 000043
【０１２０】
Ｉ．ｂ．）環状ボリン酸エステル
一態様では、本発明は、式ＶＩＩで表される構造を有する、この方法に有用な化合物を提供する。
【化４２】
2009526751.tif 000044
式中、変数Ｒ１ａ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＷおよびＭについては、本明細書の他の部分で説明されている。
【０１２１】
式（ＶＩＩ）の例示としての実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）である。式（ＶＩＩ）の例示としての実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のアルキルオキシである。式（ＶＩＩ）の例示としての実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）である。式（ＶＩＩ）の例示としての実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のアルケニルである。そのさらに例示としての別の実施形態では、置換アルケニルが、構造
【化４３】
2009526751.tif 000045
を有する。式中、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は各々、Ｈと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｒＯＨ（ここで、ｒ＝１から３）と、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２６およびＲ２７は、独立に、水素およびアルキルから選択される）と、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、ＣＯＮＨ２と、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。
【０１２２】
式（ＶＩＩ）の例示としての別の実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のアルキニルである。そのさらに例示としての別の実施形態では、置換アルキニルが、構造
【化４４】
2009526751.tif 000046
（式中、Ｒ２３は上記にて定義したとおりである）を有する。
【０１２３】
式（ＶＩＩ）の例示としての実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のアリールである。その例示としての別の実施形態では、置換アリールが、構造
【化４５】
2009526751.tif 000047
（式中、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は各々、Ｈと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）sＯＨ（ここで、ｓ＝１から３）と、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、ＣＯＮＨ２と、ＣＯＮＨアルキルと、ＣＯＮ（アルキル）２と、ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、ＳＨと、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、（ＣＨ２）ｔＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２６およびＲ２７は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択される）（ｔ＝０から２）と、ＳＯ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−２−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、および置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである）を有する。
【０１２４】
式（ＶＩＩ）の例示としての実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のアラルキルである。その例示としての別の実施形態では、置換アラルキルが、構造
【化４６】
2009526751.tif 000048
（式中、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は上記にて定義したとおりであり、ｎ１は１〜１５から選択される整数である）を有する。
【０１２５】
式（ＶＩＩ）の例示としての実施形態では、Ｒ１は置換または非置換のヘテロアリールである。そのさらに例示としての別の実施形態では、ヘテロアリールが、構造
【化４７】
2009526751.tif 000049
（式中、Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ３５（式中、Ｒ３５＝Ｈ、アルキル、アリールまたはベンジル）、ＯまたはＳから選択されるメンバである。Ｙ＝ＣＨまたはＮである。Ｒ３３およびＲ３４は各々、Ｈと、ハロアルキルと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｕＯＨ（ここで、ｕ＝１、２または３）と、（ＣＨ２）ｖＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２６およびＲ２７は、独立に、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から選択される）（ｖ＝０から３）と、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、ＣＯＮＨ２と、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである）を有する。
【０１２６】
本発明の構造は、合成操作および治療用使用の間に本発明の化合物が遭遇する溶媒に由来する原子を含む構造（式ＶＩＩｇ）を提供することができる溶媒相互作用も可能にする。構造ＶＩＩｇは、溶媒とルイス酸としてのホウ素中心との間の配位結合の形成から生成される。よって、このような溶媒錯体は、かなりの生物活性を持つ安定した実体となり得る。このような構造は本発明では明らかに企図される（式中、Ｒ＊＊＊はＨまたはアルキルである）。
【化４８】
2009526751.tif 000050
【０１２７】
例示としての実施形態では、化合物は、２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランと、（３−クロロフェニル）（４’−フルオロ−（２’−（メトキシメトキシ）−メチル）−フェニル）−ボリン酸と、１−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールと、１−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールと、１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールと、５−クロロ−１−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールと、２−（３−フルオロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランと、３−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリルと、２−（３−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランと、（３−クロロフェニル）（５’−フルオロ−（２’−（メトキシメトキシ）メチル）−フェニル）−ボリン酸と、１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３，３ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールと、（３−クロロフェニル）（２−（２−（メトキシメトキシ）プロパン−２イル）フェニルボリン酸と、１−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールと、１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールと、２−（４−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランと、４−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリルと、２−（４−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランと、４−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリルと、２−（４−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランと、３−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリルと、２−（３−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランと、３−（６−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）ベンゾニトリルと、２−（３−シアノフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランと、１−（３−シアノフェニル）−５，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］−オキサボロールと、２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］−ジオキサボロランと、（４−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニルメタンアミンと、５−フルオロ−２−（メトキシメトキシメチル）フェニル］−［１，３，２］−ジオキサボロランと、４−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニルメタンアミンと、（３−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）−フェニルメタンアミンと、（４−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノールと、（３−（５−（フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノールと、３−（６−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェノールと、３−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）ピリジンと、（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノールと、２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニルボロン酸と、２−［（メトキシメトキシメチル）フェニル］−［１，３，２］−ジオキサボロランと、ビス［２−（メトキシメトキシメチル）フェニル］ボリン酸と、（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノールと、（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと、（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと、（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）−５−クロロフェニル）メタノールと、（２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）−５−クロロフェニル）メタノールと、（５−クロロ−２−（５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノールと、ビス［４−クロロ−２−（メトキシメトキシメチル）フェニル］ボリン酸と、（５−クロロ−２−（５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メタノールと、（５−クロロ−２−（５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ベンゾキサボロールと、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸エチレングリコールエステルと、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ベンゾキサボロールと、２−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボラル−１（３Ｈ）−イル）−５−クロロフェノールと、２−（３−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェノキシ）−５−クロロフェノールと、２−（３−（ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェノキシ）−５−クロロフェノール４−（（３−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル）フェニル）メチル）モルホリンと、３−（５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−イル］フェニル）−メチル８−ヒドロキシ-キノリン−２−カルボキシレートと、１−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］アザボロールと、３−クロロフェニル２−［Ｎ，Ｎ−ビス（メトキシメチル）アミノメチル］フェニルボリン酸と、１−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］アザボロールと、１−（３−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−［ｃ］［１，２］−オキサボレピンと、１−（３−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボレピンと、１−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［��，２］−オキサボリニンと、２−（３−クロロフェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランと、（３−クロロフェニル）（２’−（２−（メトキシメトキシ）エチル）フェニル）ボリン酸と、１−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニンと、から選択されるメンバである構造を有する。
【０１２８】
Ｉ．ｃ．）２’−アミノリボフラノース
別の態様では、本発明は、２’−アミノリボフラノースである、方法に有用な化合物を提供する。例示としての実施形態では、リボフラノースの１’位が、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、リボフラノースの１’位が、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、リボフラノースの１’位が、置換または非置換のニコチン酸と、置換または非置換のニコチン酸アミドと、置換または非置換の核酸塩基と、置換または非置換のアデニンと、
【化４９】
2009526751.tif 000051
と、置換または非置換のシトシンと、置換または非置換のグアニンと、置換または非置換のチミンと、置換または非置換のウラシルと、置換または非置換のＮ，Ｎ−ジメチルグアニンと、置換または非置換のジヒドロウラシルと、置換または非置換の４−チオウリジンと、置換または非置換のイノシンと、から選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（ＶＩＩＩ）で表される構造を有する。
【化５０】
2009526751.tif 000052
式中、Ｌは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバである。本明細書にて先に定義したとおり、Ｍは、Ｏと、Ｓと、ＮＲ２と、から選択されるメンバである。Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｓＯＨ（ここで、ｓ＝１から３）と、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキルと、ＣＯＮ（アルキル）２と、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３と、ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、ＳＨと、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、（ＣＨ２）ｔＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２６およびＲ２７は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択される）（ｔ＝０から２）と、ＳＯ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−２−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
【化５１】
2009526751.tif 000053
から独立に選択されるメンバである。Ｒ４３、Ｒ４４、およびＲ４５は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ４３およびＲ４４は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ４３およびＲ４５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはいずれも、本明細書の他の場所で定義したとおりである。Ｚは、ＣＲ４６およびＮから選択されるメンバである。窒素（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ＋Ｚ）の組み合わせは、０〜４から選択される整数である。Ｒ９と、Ｒ１０と、Ｒ１１と、Ｒ１２と、Ｒ４６と、から選択される少なくとも２つのメンバが、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。
【０１２９】
例示としての実施形態では、
【化５２】
2009526751.tif 000054
は、
【化５３】
2009526751.tif 000055
から選択されるメンバである。
【０１３０】
例示としての別の実施形態では、化合物は、式
【化５４】
2009526751.tif 000056
による式で表される。例示としての実施形態では、化合物は、
【化５５】
2009526751.tif 000057
【化５６】
2009526751.tif 000058
【化５７】
2009526751.tif 000059
から選択されるメンバである。
【０１３１】
Ｉ．ｄ．）３’−アミノリボフラノース
別の態様では、本発明は、３’−アミノリボフラノースである、この方法に有用な化合物を提供する。例示としての実施形態では、リボフラノースの１’位が、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、リボフラノースの１’位が、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、リボフラノースの１’位が、置換または非置換のニコチン酸と、置換または非置換のニコチン酸アミドと、置換または非置換の核酸塩基と、置換または非置換のアデニンと、
【化５８】
2009526751.tif 000060
と、置換または非置換のシトシンと、置換または非置換のグアニンと、置換または非置換のチミンと、置換または非置換のウラシルと、置換または非置換のＮ，Ｎ−ジメチルグアニンと、置換または非置換のジヒドロウラシルと、置換または非置換の４−チオウリジンと、置換または非置換のイノシンと、から選択されるメンバで置換される。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（ＶＩＩＩｃ）で表される構造を有する。
【化５９】
2009526751.tif 000061
式中、Ｌは、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバである。本明細書にて先に定義したとおり、Ｍは、Ｏと、Ｓと、ＮＲ２と、から選択されるメンバである。Ｒ４０およびＲ４１は各々、Ｈと、アラルキルと、置換アラルキルと、（ＣＨ２）ｓＯＨ（ここで、ｓ＝１から３）と、ＣＯ２Ｈと、ＣＯ２アルキルと、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキルと、ＣＯＮ（アルキル）２と、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３と、ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、ＳＨと、Ｓ−アルキルと、Ｓ−アリールと、ＳＯ２アルキルと、ＳＯ３Ｈと、ＳＣＦ３と、ＣＮと、ハロゲンと、ＣＦ３と、ＮＯ２と、（ＣＨ２）ｔＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２６およびＲ２７は、水素と、アルキルと、アルカノイルと、から独立に選択される）（ｔ＝０から２）と、ＳＯ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換オキサゾリジン−２−イルと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、
【化６０】
2009526751.tif 000062
から独立に選択されるメンバである。Ｒ４３、Ｒ４４、およびＲ４５は各々、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ４３およびＲ４４は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ４３およびＲ４５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ４４およびＲ４５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはいずれも、本明細書の他の場所で定義したとおりである。Ｚは、ＣＲ４６およびＮから選択されるメンバである。窒素（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ＋Ｚ）の組み合わせは、０〜４から選択される整数である。Ｒ９と、Ｒ１０と、Ｒ１１と、Ｒ１２と、Ｒ４６と、から選択される少なくとも２つのメンバが、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。
【０１３２】
例示としての実施形態では、
【化６１】
2009526751.tif 000063
は、
【化６２】
2009526751.tif 000064
から選択されるメンバである。
【０１３３】
例示としての別の実施形態では、化合物は、次式
【化６３】
2009526751.tif 000065
による式で表される。例示としての実施形態では、化合物は、
【化６４】
2009526751.tif 000066
【化６５】
2009526751.tif 000067
から選択されるメンバである。
【０１３４】
Ｉ．ｅ．）非環式ボロン酸およびエステル、Ｉ部
このセクションで説明するものなどの非環式ボロン酸およびエステルを本発明で利用することもできる。これらの化合物を用いれば、本明細書に記載の微生物を殺滅またはその成長を阻害するとともに、本明細書に記載の疾患を治療することができる。さらに、これらの化合物を本明細書に記載の化合物の生成における合成中間体として利用することもできる。
【０１３５】
別の態様では、化合物は、次式
【化６６】
2009526751.tif 000068
で表される構造を有する。式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成してもよい。Ｚ１は、
【化６７】
2009526751.tif 000069
から選択されるメンバである。式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ５は、ハロゲンおよびＯＲ６から選択されるメンバである。Ｒ６は、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである。Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成する。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成する。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成する。窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数である。
【０１３６】
例示としての実施形態では、化合物が、
【化６８】
2009526751.tif 000070
から選択されるメンバではないという条件がある。
【０１３７】
例示としての実施形態では、化合物が、式ＩＸａで表される構造を有する。
【化６９】
2009526751.tif 000071
【０１３８】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。
【０１３９】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨおよびＲ４ａＨである。
【０１４０】
例示としての別の実施形態では、Ｚ１がＣＨＯである。例示としての別の実施形態では、Ｚ１が、
【化７０】
2009526751.tif 000072
である。式中、Ｒ５は、ＯＨと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のメトキシメトキシと、置換または非置換のエトキシエトキシと、置換または非置換のトリアルキルシアリルと、置換または非置換のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イルオキシと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換のトリアルキルシアリルであり、前記トリアルキルシアリルは、置換または非置換のトリメチルシリルと、置換または非置換のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと、置換または非置換のトリブチルシリルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換のメトキシ、置換または非置換のエトキシ、置換または非置換のメトキシメトキシ、置換または非置換のエトキシエトキシ、置換または非置換のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イルオキシである。例示としての別の実施形態では、Ｒ５は、メトキシと、エトキシと、メトキシメトキシと、エトキシエトキシと、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イルオキシと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｚ１が
【化７１】
2009526751.tif 000073
である。
【０１４１】
例示としての実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊を除く上記の置換基の一覧から選択される。
【０１４２】
例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、非置換のフェニルと、非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである。例示としての実施形態では、化合物が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、（Ｉａｄ）、（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、（Ｉａｈ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｊ）、（Ｉａｋ）に記載されているものおよび／または式（Ｉ）、（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、（Ｉａｄ）、（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、（Ｉａｈ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｊ）、（Ｉａｋ）について説明した後続の段落に記載されているものから選択されるメンバである、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａに対する置換基の組み合わせを有する。
【０１４３】
例示としての実施形態では、化合物は、以下の図（ＩＸｂ）
【化７２】
2009526751.tif 000074
のような非環式ボロン酸またはエステルの一部が図１２の構造から選択されるメンバである非環式ボロン酸またはエステルである。例示としての別の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の非環式ボロン酸またはエステルの二量体、無水物、または三量体である。例示としての別の実施形態では、化合物は、図（ＩＸｂ）のような非環式ボロン酸またはエステルの一部が図１２の構造を選択したメンバである非環式ボロン酸またはエステルの二量体、無水物、または三量体である。
【０１４４】
例示としての実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、任意に、置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成することができる。
【０１４５】
例示としての実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々、Ｈと、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々、Ｈと、メチルと、イソプロピルと、フェニルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ１およびＲ２がメチルである。例示としての実施形態では、Ｒ１およびＲ２がイソプロピルである。例示としての実施形態では、Ｒ１およびＲ２がＨである。
【０１４６】
例示としての別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成する。例示としての別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、ジオキサボロランと、置換または非置換のテトラメチルジオキサボロランと、置換または非置換のフェニルジオキサボロランと、ジオキサボリナンと、ジメチルジオキサボリナンと、ジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成する。
【０１４７】
例示としての実施形態では、化合物は、
【化７３】
2009526751.tif 000075
から選択されるメンバである。
【０１４８】
例示としての実施形態では、化合物は、
【化７４】
2009526751.tif 000076
【化７５】
2009526751.tif 000077
【化７６】
2009526751.tif 000078
【化７７】
2009526751.tif 000079
から選択されるメンバである。
【０１４９】
例示としての実施形態では、化合物は、
【化７８】
2009526751.tif 000080
【化７９】
2009526751.tif 000081
【化８０】
2009526751.tif 000082
【化８１】
2009526751.tif 000083
から選択されるメンバである。
【０１５０】
例示としての別の実施形態では、本明細書に記載の化合物および実施形態は、水との水和物、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）との溶媒和物、アミノ化合物（アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなど）との付加体、酸（ギ酸、酢酸など）との付加体、エタノールアミン、キノリン、アミノ酸との錯体などを形成できる。
【０１５１】
例示としての実施形態では、本明細書に記載の非環式ボロン酸エステルを、本明細書に記載の化合物を合成する際の中間体として利用することができる。例示としての別の実施形態では、本明細書に記載の非環式ボロン酸エステルを、式（Ｉ）と、（Ｉａ）（Ｉｂ）と、（Ｉｃ）と、（Ｉｄ）と、（Ｉｅ）と、（Ｉｆ）と、（Ｉｇ）と、（Ｉｈ）と、（Ｉｉ）と、（Ｉｊ）と、（Ｉｋ）と、（Ｉｌ）と、（Ｉｍ）と、（Ｉｎ）と、（Ｉｏ）と、（Ｉｐ）と、（Ｉｑ）と、（Ｉｒ）と、（Ｉｓ）と、（Ｉｔ）と、（Ｉｕ）と、（Ｉｖ）と、（Ｉｗ）と、（Ｉｚ）と、（Ｉａａ）と、（Ｉａｂ）と、（Ｉａｃ）と、（Ｉａｄ）と、（Ｉａｅ）と、（Ｉａｆ）と、（Ｉａｇ）と、（Ｉａｈ）と、（Ｉａｉ）と、（Ｉａｊ）と、（Ｉａｋ）と、から選択されるメンバである化合物を合成する際の中間体として利用することができる。
【０１５２】
Ｉ．ｆ．）非環式ボロン酸およびエステル、ＩＩ部
本明細書に記載の非環式ボロン酸およびエステルを本発明に利用することもできる。これらの化合物を用いれば、本明細書に記載の微生物を殺滅またはその成長を阻害するとともに、本明細書に記載の疾患を治療することができる。また、本明細書に記載の他の化合物の生成にあたって、これらの化合物を合成中間体として利用することもできる。例示としての実施形態では、これらの他の化合物は、本明細書に記載の環状ボロン酸エステルおよび環状ボリン酸エステルである。
【０１５３】
別の態様では、化合物は、次式
【化８２】
2009526751.tif 000084
で表される構造を有する。式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成してもよい。Ｘは、置換または非置換のトリフレートと、ハロゲンと、置換または非置換のスルホン酸エステルと、置換または非置換のアシルオキシ基と、置換または非置換のジアゾと、から選択されるメンバである。Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成する。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成する。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて環を形成する。窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数である。
【０１５４】
例示としての実施形態では、この態様は、化合物が、
【化８３】
2009526751.tif 000085
ではないという条件を有する。
【０１５５】
例示としての実施形態では、化合物が、式（Ｘａ）
【化８４】
2009526751.tif 000086
で表される構造を有する。
【０１５６】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。
【０１５７】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨおよびＲ４ａＨである。
【０１５８】
例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊を除く上記の置換基の一覧から選択される。
【０１５９】
例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、非置換のフェニルと、非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである。例示としての実施形態では、化合物が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、（Ｉａｄ）、（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、（Ｉａｈ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｊ）、（Ｉａｋ）に記載されているものおよび／または式（Ｉ）、（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、（Ｉａｄ）、（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、（Ｉａｈ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｊ）、（Ｉａｋ）について説明した後続の段落に記載されているものから選択されるメンバである、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａに対する置換基の組み合わせを有する。
【０１６０】
例示としての実施形態では、化合物は、以下の図（ＩＸｂ）
【化８５】
2009526751.tif 000087
のような非環式ボロン酸またはエステルの一部が図１２の構造から選択されるメンバである非環式ボロン酸またはエステルである。例示としての別の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の非環式ボロン酸またはエステルの二量体、無水物、または三量体である。例示としての別の実施形態では、化合物は、図（ＩＸｂ）のような非環式ボロン酸またはエステルの一部が図１２の構造を選択したメンバである非環式ボロン酸またはエステルの二量体、無水物、または三量体である。
【０１６１】
例示としての実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、任意に、置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成することができる。
【０１６２】
例示としての実施形態では、Ｘは、トリフレートと、クロロと、ブロモと、ヨードと、置換または非置換のスルホン酸エステルと、置換または非置換のアシルオキシ基と、置換または非置換のジアゾと、から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｘは、置換または非置換のメシレートと、置換または非置換のトシレートと、置換または非置換のブロシレートと、置換または非置換のノシレートと、から選択されるメンバである、スルホン酸エステル基である。例示としての実施形態では、Ｘは、置換または非置換のアセトキシおよび置換または非置換のトリフルオロアセトキシから選択されるメンバである、アシルオキシ基である。例示としての別の実施形態では、Ｘは、ブロモと、ヨードと、メシレートと、ジアゾと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｘは、ブロモおよびヨードから選択されるメンバである。
【０１６３】
例示としての別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、ジオキサボロランと、置換または非置換のテトラメチルジオキサボロランと、置換または非置換のフェニルジオキサボロランと、ジオキサボリナンと、ジメチルジオキサボリナンと、ジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成する。
【０１６４】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、メチルと、エチルと、プロピルと、ブチルと、フェニルと、ベンジルと、シアノと、ハロゲンと、ニトロと、から独立に選択されるメンバである。
【０１６５】
例示としての実施形態では、化合物は、
【化８６】
2009526751.tif 000088
と、から選択されるメンバである。
【０１６６】
例示としての実施形態では、化合物は、
【化８７】
2009526751.tif 000089
【化８８】
2009526751.tif 000090
【化８９】
2009526751.tif 000091
【化９０】
2009526751.tif 000092
【化９１】
2009526751.tif 000093
【化９２】
2009526751.tif 000094
から選択されるメンバである。
【０１６７】
例示としての実施形態では、本明細書に記載の非環式ボロン酸エステルを、本明細書に記載の化合物を合成する際の中間体として利用することができる。例示としての別の実施形態では、本明細書に記載の非環式ボロン酸エステルを、式（Ｉ）と、（Ｉａ）（Ｉｂ）と、（Ｉｃ）と、（Ｉｄ）と、（Ｉｅ）と、（Ｉｆ）と、（Ｉｇ）と、（Ｉｈ）と、（Ｉｉ）と、（Ｉｊ）と、（Ｉｋ）と、（Ｉｌ）と、（Ｉｍ）と、（Ｉｎ）と、（Ｉｏ）と、（Ｉｐ）と、（Ｉｑ）と、（Ｉｒ）と、（Ｉｓ）と、（Ｉｔ）と、（Ｉｕ）と、（Ｉｖ）と、（Ｉｗ）と、（Ｉｚ）と、（Ｉａａ）と、（Ｉａｂ）と、（Ｉａｃ）と、（Ｉａｄ）と、（Ｉａｅ）と、（Ｉａｆ）と、（Ｉａｇ）と、（Ｉａｈ）と、（Ｉａｉ）と、（Ｉａｊ）と、（Ｉａｋ）と、から選択されるメンバである化合物を合成する際の中間体として利用することができる。
【０１６８】
Ｉ．ｅ．）別の化合物
本明細書に記載のものなどの化合物を本発明に利用することもできる。本発明の化合物は、核酸、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのリボース環の２’，３’ジオールと、本明細書に記載のものなどの環式または非環式ボロン酸エステルとの間で形成することができる。これらの化合物は、本明細書に記載の微生物を殺滅または成長を阻害するため、ならびに本明細書に記載の疾患を治療するために、ヒトまたは動物において使用することがである。これらの化合物は、in vitroおよびin vivoで形成することができる。これらの化合物を製造する方法を実施例のセクションで説明する。
【０１６９】
別の態様では、本発明は、次式
【化９３】
2009526751.tif 000095
で表される構造を有する化合物を提供する。式中、Ｂはホウ素である。Ｌは、ＯＲ７と、置換または非置換のプリンと、置換または非置換のピリミジンと、置換または非置換のピリジンと、置換または非置換のイミダゾールと、から選択されるメンバである。Ｒ７は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである。Ａは、ＯＨと、置換または非置換のモノホスフェートと、置換または非置換のジホスフェートと、置換または非置換のトリホスフェートと、
【化９４】
2009526751.tif 000096
から選択されるメンバである。Ａ１は、１から１００個のヌクレオチドを含む核酸配列である。Ｑは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバである。Ｑは、前記ホウ素および少なくとも１つの酸素を含む。
【０１７０】
例示としての実施形態では、この態様は、化合物がＣ１〜Ｃ４０から選択されるメンバを含むことができないという条件を有する。
【０１７１】
例示としての実施形態では、この態様は、化合物が図１１に記載のメンバを含むことができないという条件を有する。例示としての実施形態では、この態様は、化合物が期限切れの米国特許第５，８８０，１８８号明細書に記載の化合物を伴うことができないという条件を有する。
【０１７２】
例示としての実施形態では、化合物が、以下の式（ＸＩＩａ）
【化９５】
2009526751.tif 000097
で表される構造を有する。式中、Ｍは、ＯおよびＳから選択されるメンバである。Ｊは、（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａから選択されるメンバである。Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａは、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。ｎ１は、０〜２から選択される整数である。Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）と、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍと、ＣＲ８ａと、から選択されるメンバである。Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａは、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。指数ｍ１は、０および１から選択される整数である。Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数である。Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａから選択されるメンバと、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。
【０１７３】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。
【０１７４】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨおよびＲ４ａＨである。
【０１７５】
例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが各々、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊を除く上記の置換基の一覧から選択される。
【０１７６】
例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、非置換のフェニルと、非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバである。
【０１７７】
例示としての実施形態では、化合物が、以下の式
【化９６】
2009526751.tif 000098
で表される構造を有する。例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである。
【０１７８】
例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである。例示としての実施形態では、化合物が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、（Ｉａｄ）、（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、（Ｉａｈ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｊ）、（Ｉａｋ）に記載されているものおよび／または式（Ｉ）、（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、（Ｉａｄ）、（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、（Ｉａｈ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｊ）、（Ｉａｋ）について説明した後続の段落に記載されているものから選択されるメンバである、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａに対する置換基の組み合わせを有する。
【０１７９】
例示としての実施形態では、以下の図
【化９７】
2009526751.tif 000099
のような環状ボロン酸エステルの一部は、図１２に示す構造から選択されるメンバである。
【０１８０】
例示としての実施形態では、化合物が、以下の式
【化９８】
2009526751.tif 000100
で表される構造を有する。
【０１８１】
例示としての実施形態では、化合物が、以下の式
【化９９】
2009526751.tif 000101
で表される構造を有する。例示としての実施形態では、化合物が、以下の式
【化１００】
2009526751.tif 000102
で表される構造を有する。
【０１８２】
例示としての別の実施形態では、化合物が、式（ＸＩＩ）と、（ＸＩＩａ）と、（ＸＩＩｂ）と、（ＸＩＩｃ）と、（ＸＩＩｄ）と、（ＸＩＩｅ）と、から選択されるメンバである構造を有し、式中、Ｌは、置換または非置換のアデニンと、置換または非置換のグアニンと、置換または非置換のシチジンと、置換または非置換のウラシルと、置換または非置換のチミンと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ＬはＯＨである。例示としての別の実施形態では、Ｌはアデニンである。
【０１８３】
例示としての別の実施形態では、化合物は、
【化１０１】
2009526751.tif 000103
から選択されるメンバである構造を有する。
【０１８４】
例示としての別の実施形態では、Ａ１は、７２から９０ヌクレオチドの核酸配列である。例示としての別の実施形態では、Ａ１は、３５から１５０ヌクレオチドの核酸配列である。例示としての別の実施形態では、Ａ１は、５０から１００ヌクレオチドの核酸配列である。例示としての別の実施形態では、Ａ１は、７５から８５ヌクレオチドの核酸配列である。例示としての別の実施形態では、Ａ１は、ｔＲＮＡまたはｔＲＮＡの一部である核酸配列である。例示としての別の実施形態では、前記ｔＲＮＡまたは前記ｔＲＮＡの一部は、アラニルｔＲＮＡと、イソロイシルｔＲＮＡと、ロイシルｔＲＮＡと、メチオニルｔＲＮＡと、リジルｔＲＮＡと、フェニルアラニルｔＲＮＡと、プロリルｔＲＮＡと、スレオニルｔＲＮＡと、バリルｔＲＮＡと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、前記ｔＲＮＡまたは前記ｔＲＮＡの一部は、ロイシルｔＲＮＡである。例示としての別の実施形態では、前記ｔＲＮＡまたは前記ｔＲＮＡの一部は、配列番号１８〜６２から選択されるメンバである配列を有する。例示としての別の実施形態では、Ａ１は核酸配列であり、２つの最終ヌクレオチドは各々、シチジンである。
【０１８５】
例示としての別の実施形態では、化合物はさらに、修正ドメインを有するｔＲＮＡ合成酵素またはｔＲＮＡ合成酵素の一部を含む。前記化合物は、前記ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインと非共有結合的に結合する。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素は、ミトコンドリアｔＲＮＡ合成酵素および細胞質ｔＲＮＡ合成酵素から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素は、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバである。
【０１８６】
例示としての実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本出願に記載の微生物に存在する。
【０１８７】
例示としての別の実施形態では、化合物が、サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）と、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）と、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）と、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）と、オーレオバシディウム・プルランス（Aureobasidium pullulans）と、フザリウム・ソラニ（Fusarium solani）と、ペニシリウム・ピノフィラム（Penicillium pinophilum）と、スコプラリオプシス・ブレビカウリス（Scopulariopsis brevicaulis）と、ストレプトベルチキリウム・ワクスマニ（Streptoverticillium waksmanii）と、アルテルナリア・アルテルナータ（Alternaria alternata）と、クラドスポリウム・ヘルバレム（Cladosporium herbarum）と、フォーマ・ビオラセア（Phoma violacea）と、ステムフィリウム・デントリティカム（Stemphylium dentriticum）と、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）と、大腸菌（Escherichia coli）と、Glioclasium roseumと、から選択されるメンバである微生物に存在しないという条件がある。例示としての別の実施形態では、化合物が真菌に存在する場合、この真菌は、サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）と、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）と、フザリウム・ソラニ（Fusarium solani）と、ペニシリウム・ピノフィラム（Penicillium pinophilum）と、スコプラリオプシス・ブレビカウリス（Scopulariopsis brevicaulis）と、ストレプトベルチキリウム・ワクスマニ（Streptoverticillium waksmanii）と、アルテルナリア・アルテルナータ（Alternaria alternata）と、クラドスポリウム・ヘルバレム（Cladosporium herbarum）と、フォーマ・ビオラセア（Phoma violacea）と、ステムフィリウム・デントリティカム（Stemphylium dentriticum）と、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）と、グリオクラディウム・ロゼウム（Gliocladium roseum）と、から選択されるメンバではないという条件がある。
【０１８８】
例示としての実施形態では、化合物は、皮膚糸状菌と、白癬菌（Trichophyton）と、Microsporumと、Epidermophytonと、酵母様真菌と、から選択されるメンバである微生物に存在する。例示としての実施形態では、化合物が酵母様真菌に存在する場合、酵母様真菌は、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）およびカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）から選択されるメンバではないという条件がある。例示としての別の実施形態では、微生物は、皮膚糸状菌と、白癬菌（Trichophyton）と、Microsporumと、Epidermophytonと、酵母様真菌と、から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、微生物は皮膚糸状菌である。例示としての別の実施形態では、微生物は、白癬菌（Trichophyton）種から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、微生物は、紅色白癬菌（T. rubrum）と毛蒼白癬菌（T. menagrophytes）とから選択されるメンバである。例示としての実施形態では、微生物は皮膚糸状菌であり、前記皮膚糸状菌は、紅色白癬菌（T. rubrum）と毛蒼白癬菌（T. menagrophytes）とから選択されるメンバである。
【０１８９】
例示としての別の実施形態では、化合物は、ヒトまたは動物に存在する。例示としての別の実施形態では、化合物は、ヒトまたは動物の体内または表面の微生物に存在する。例示としての別の実施形態では、化合物は、ヒトの爪部分または動物の爪、蹄または角の成分に存在する微生物に存在する。例示としての別の実施形態では、化合物は、ヒトの爪板と、ヒトの爪床と、基部爪郭と、側面爪郭と、これらの組み合わせと、から選択されるメンバに存在する微生物に存在する。例示としての別の実施形態では、化合物は、ヒトの爪板およびヒトの爪床から選択されるメンバに存在する微生物に存在する。例示としての別の実施形態では、化合物は、基部爪郭および側面爪郭から選択されるメンバに存在する微生物に存在する。例示としての別の実施形態では、微生物は、皮膚糸状菌と、白癬菌（Trichophyton）と、小胞子菌（Microsporum）と、表皮糸状菌（Epidermophyton）と、酵母様真菌と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、前記化合物が皮膚糸状菌である。例示としての別の実施形態では、皮膚糸状菌は、紅色白癬菌（T. rubrum）と毛蒼白癬菌（T. menagrophytes）とから選択されるメンバである。
【０１９０】
Ｉ．ｆ．）ケラチンを含む製剤
本明細書に記載の本発明の化合物がヒトの爪の成分に適用されるとき、該化合物は、爪に吸収または浸透する。ヒトの爪は、主に、ケラチン（すなわち毛ケラチンまたはα-ケラチン）および微量の脂質成分からなる。したがって、爪の疾患を治療あるいは微生物を殺滅またはその成長を阻害する過程においては、ヒトの爪部分と本発明の化合物とを含む製剤を形成する。
【０１９１】
別の態様では、本発明は、（ａ）ホウ素含有化合物と、２’−アミノリボフラノース含有化合物と、３’−アミノリボフラノース含有化合物と、これらの組み合わせと、から選択されるメンバである化合物と、（ｂ）ヒトの爪部分と、皮膚と、毛と、から選択されるメンバであるケラチン含有成分と、を含む製剤を提供する。例示としての実施形態では、（ａ）部の化合物が（ｂ）部の成分と接触する。例示としての実施形態では、ケラチン含有成分は、ヒトの爪部分の爪板である。例示としての実施形態では、ケラチン含有成分は、ヒトの爪部分の爪床である。例示としての実施形態では、ケラチン含有成分は、ヒトの爪部分の基部爪郭である。例示としての実施形態では、ケラチン含有成分は、ヒトの爪部分の側面爪郭である。例示としての別の実施形態では、ヒトの爪部分は、ケラチンおよび脂質から選択されるメンバを含む。例示としての別の実施形態では、ケラチンは、皮膚ケラチンおよび爪／毛ケラチンから選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、脂質は、硫酸コレステロールと、セレブロシドと、セラミドと、遊離ステロールと、遊離脂肪酸と、トリグリセリドと、ステロールエステルと、ワックスエステルと、スクアレンと、から選択されるメンバである。
【０１９２】
例示としての実施形態では、化合物が、約０．００１％と、約０．０１％と、約０．０５％と、約０．１％と、約０．５％と、約１％と、約１．５％と、約２％と、約２．５％と、約３％と、から選択されるメンバである濃度で製剤中に存在する。例示としての別の実施形態では、ケラチンが、約９９．９９％と、約９９．９５％と、約９９．９０％と、約９９．５％と、約９９．０％と、約９８．５％と、約９８．０％と、約９７．５％と、約９７％と、から選択されるメンバである濃度で前記製剤中に存在する。例示としての別の実施形態では、化合物は本明細書に記載の化合物である。例示としての別の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、（Ｉａｄ）、（Ｉａｅ）、（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）、（Ｉａｈ）、（Ｉａｉ）、（Ｉａｊ）、（Ｉａｋ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）に示されるものである。例示としての別の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されているような非環式ボロン酸エステルである。例示としての別の実施形態では、化合物は、本明細書に記載のＣ１〜Ｃ９６から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、化合物は、図１９に示される化合物から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、化合物は、図２０に示される化合物から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、化合物は、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである。例示としての別の実施形態では、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールが、約０．００１％と、約０．０１％と、約０．０５％と、約０．１％と、約０．５％と、約１％と、約１．５％と、から選択されるメンバである濃度で前記製剤中に存在する。
【０１９３】
別の態様では、本発明は、前記化合物を製剤含有ケラチンに適用することにより前記製剤を形成することを含む、この製剤の製造方法を提供する。例示としての実施形態では、製剤含有ケラチンがヒトの爪部分である。例示としての実施形態では、製剤含有ケラチンは、爪板と、爪床と、基部爪郭と、側面爪郭と、から選択されるメンバである。これらの製剤の製造方法については、実施例のセクションで説明する。
【０１９４】
Ｉ．ｇ．）ホウ素含有修正ドメインインヒビターの調製
本発明に用いられる化合物は、中間体として知られる市販の出発材料を用いて、あるいは、本明細書に記載され援用する参考文献で公開されている合成方法で調製できる。
【０１９５】
Ｉ．ｈ．）ボロン酸エステル
以下の例示としてのスキームは、本発明のホウ素含有分子の調製方法について説明する。これらの方法は、示された化合物の製造に限定されるものではなく、本明細書に記載の化合物および錯体などの様々な分子の調製にも使用できる。また、スキームに明示的には示していないが当業者には既知方法によって本発明の化合物を合成することもできる。容易に入手可能な既知中間体材料を用いて、化合物を調製できる。
【０１９６】
以下のスキームでは、記号Ｘはブロモまたはヨードを示す。記号Ｙは、Ｈと、低級アルキルと、アリールアルキルと、から選択される。記号Ｚは、Ｈと、アルキルと、アリールと、から選択される。記号ＰＧは保護基を示す。記号Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、およびＲ１２ａは、本明細書に記載の化合物中の対応する記号を示すの用いることができる。
【０１９７】
ボロン酸調製ストラテジー＃１
スキーム１、工程１および２では、化合物１または２をアルコール３に変換する。工程１では、化合物１を適当な溶媒中で還元剤で処理する。好適な還元剤には、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド、これらの組み合わせなどのボラン錯体が含まれる。水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として利用いることもできる。還元剤は、化合物１または２に対して０．５〜５当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲である。反応終了までの時間は１から２４時間の範囲である。
【０１９８】
工程２では、化合物２のカルボニル基を適当な溶媒中で還元剤で処理する。好適な還元剤には、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド、これらの組み合わせなどのボラン錯体が含まれる。水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いることもできる。還元剤は、化合物２に対して０．５〜５当量の範囲の量で用いることもできる。好適な溶媒には、メタノールやエタノール、プロパノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲である。反応終了までの時間は１から２４時間の範囲である。
【０１９９】
工程３では、化合物３のヒドロキシル基を、中性または塩基性の条件下で安定な保護基で保護する。保護基は典型的には、メトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリブチルシリル、これらの組み合わせなどから選択される。メトキシメチルの場合、塩基の存在下、化合物３を１〜３当量のクロロメチルメチルエーテルで処理する。好適な塩基には、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ならびに、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの第３級アミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、さらには、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、これらの組み合わせなどが含まれる。塩基は、化合物３に対して１〜３当量の範囲の量で用いることができる。反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０から４０℃である。反応終了までの時間は、１時間から５日間の範囲である。
【０２００】
テトラヒドロピラン−２−イルの場合、１から１０ｍｏｌ％の酸触媒の存在下、１〜３当量の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランで化合物３を処理する。好適な酸触媒には、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、塩化水素、硫酸、これらの組み合わせなどが含まれる。好適な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、これらの組み合わせなど。反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０から６０℃であり、１時間から５日間で完了する。
【０２０１】
トリアルキルシリルの場合、１〜３当量の塩基の存在下、化合物３を１〜３当量のクロロトリアルキルシランで処理する。好適な塩基には、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの第３級アミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は、０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０から４０℃である。反応終了までの時間は１から４８時間の範囲である。
【０２０２】
工程４では、ハロゲン金属交換反応によって化合物４をボロン酸（５）に変換する。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤｉＢＡｌ）などの開始剤を用いても用いなくてもよいが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、塩化イソプロピルマグネシウム、または削り屑状Ｍｇ（Mg turnings）などのアルキル金属試薬を化合物４に対して１〜３当量で用いて化合物４を処理した後、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピルまたはホウ酸トリブチルなどのホウ酸トリアルキルを化合物４に対して１〜３当量添加する。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、これらの組み合わせなどが含まれる。アルキル金属試薬をホウ酸トリアルキルの存在下で加えてもよい。ブチルリチウムの添加は、−１００から０℃、好ましくは−８０から−４０℃で行う。イソプロピル塩化マグネシウムの添加は、−８０から４０℃、好ましくは−２０から３０℃で行う。Ｍｇターニングの添加は、ＤｉＢＡｌを添加してまたは添加せずに、−８０から４０℃、好ましくは−３５から３０℃で行う。ホウ酸トリアルキルの添加は、−１００から２０℃で行う。ホウ酸トリアルキルの添加後、反応物を室温まで温めるが、該温度は一般に−３０から３０℃である。ホウ酸トリアルキルの存在下でアルキル金属試薬を添加する場合、添加後に反応混合物を室温まで温める。反応終了までの時間は１から１２時間の範囲である。化合物５は単離しなくてもよく、精製せずにまたは１つのポットで次の工程に用いてもよい。
【０２０３】
工程５では、化合物５の保護基を酸性条件下で除去し、本発明の化合物を得る。好適な酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。酸は、化合物５に対して０．１〜２０当量の範囲の量で用いることができる。保護基がトリアルキルシリルの場合、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの塩基性試薬も用いることができる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は、０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲、好ましくは１０℃から溶媒の還流温度までである。反応終了までの時間は０．５から４８時間の範囲である。生成物は、当業者に既知方法で精製することができる。
【化１０２】
2009526751.tif 000104
【０２０４】
別の態様では、本発明は、以下の式で表される構造を有するテトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルを製造する方法を提供する。
【化１０３】
2009526751.tif 000105
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成してもよい。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ＊およびＲ＊＊は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである。この方法は、ａ）以下の式
【化１０４】
2009526751.tif 000106
で表される構造を有する第１の化合物をグリニャールまたは有機リチウム条件に付すことと、
ｂ）工程ａ）の生成物をホウ酸エステルと接触させることで、前記テトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルを形成することを含む。例示としての実施形態では、ハロゲンは、ヨードおよびブロモから選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ホウ酸エステルは、Ｂ（ＯＲ１）２（ＯＲ２）から選択されるメンバである。式中、Ｒ１およびＲ２は各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、任意に、置換または非置換のジオキサボロランと、置換または非置換のジオキサボリナンと、置換または非置換のジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成してもよい。例示としての別の実施形態では、ホウ酸エステルは、Ｂ（ＯＲ１）２（ＯＲ２）から選択されるメンバである。式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが連結する原子と一緒になって、ジオキサボロランと、置換または非置換のテトラメチルジオキサボロランと、置換または非置換のフェニルジオキサボロランと、ジオキサボリナンと、ジメチルジオキサボリナンと、ジオキサボレパンと、から選択されるメンバを形成する。例示としての別の実施形態では、グリニャールまたは有機リチウム条件がさらに、水素化ジイソブチルアルミニウムを含む。例示としての別の実施形態では、グリニャール反応の温度が約３５℃を超えない。例示としての別の実施形態では、グリニャール反応の温度が約４０℃を超えない。例示としての別の実施形態では、グリニャール反応の温度が約４５℃を超えない。例示としての実施形態では、工程（ｂ）が約−３０℃から約−２０℃の温度で実施される。例示としての別の実施形態では、工程（ｂ）が、約−３５℃から約−２５℃の温度で実施される。例示としての別の実施形態では、工程（ｂ）が約−５０℃から約−０℃の温度で実施される。例示としての別の実施形態では、工程（ｂ）が約−４０℃から約−２０℃の温度で実施される。例示としての別の実施形態では、テトラヒドロピラン含有ボロン酸エステルが、
【化１０５】
2009526751.tif 000107
である。
【０２０５】
別の態様では、本発明は、以下の式
【化１０６】
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で表される構造を有する化合物を製造する方法であって、ａ）以下の式
【化１０７】
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で表される構造を有する第１の化合物をグリニャールまたは有機リチウム条件に付すことと、ｂ）前記付す反応を水および有機酸でクエンチすることで、前記化合物を形成することを含む方法を提供する。例示としての実施形態では、前記有機酸が酢酸から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、クエンチ工程は本質的に強酸とは接触しない。例示としての別の実施形態では、化合物が１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである。例示としての別の実施形態では、化合物は再結晶化溶媒からの再結晶化によって精製され、前記再結晶化溶媒は本質的にアセトニトリルを含有しない。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒は２％未満のアセトニトリルを含有する。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒は１％未満のアセトニトリルを含有する。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒は０．５％未満のアセトニトリルを含有する。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒は０．１％未満のアセトニトリルを含有する。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒はトルエンおよび炭化水素溶媒を含有する。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒は約１：１のトルエン：炭化水素溶媒を含有する。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒は約２：１のトルエン：炭化水素溶媒を含有する。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒は約３：１のトルエン：炭化水素溶媒を含有する。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒は約４：１のトルエン：炭化水素溶媒を含有する。例示としての実施形態では、炭化水素溶媒は、ヘプタンと、オクタンと、ヘキサンと、ペンタンと、ノナンと、から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、再結晶化溶媒は３：１のトルエン：ヘプタンである。
【０２０６】
ボロン酸調製ストラテジー＃２
スキーム２、工程６では、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング反応によって化合物２をボロン酸（６）に変換する。遷移金属触媒の存在下、必要に応じて適当なリガンドおよび塩基を用いて、化合物２を１〜３当量のビス（ピナコラト）ジボロンまたは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで処理する。好適な遷移金属触媒には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、アセト酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、これらの組み合わせなどが含まれる。触媒は、化合物２に対して１から５ｍｏｌ％の範囲の量で用いることができる。好適なリガンドには、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、これらの組み合わせなどが含まれる。リガンドは、化合物２に対して１〜５当量の範囲の量で用いることができる。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムフェノキシド、トリエチルアミン、これらの組み合わせなどが含まれる。塩基は、化合物２に対して１〜５当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は２０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは５０から１５０℃の範囲である。反応終了までの時間は１から７２時間の範囲である。
【０２０７】
続いて、ピナコールエステルを酸化的に切断して化合物６を得る。ピナコールエステルを過ヨウ素酸ナトリウムで処理した後、酸で処理する。過ヨウ素酸ナトリウムは、化合物６に対して２〜５当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、これらの組み合わせなどが含まれる。好適な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは０から５０℃の範囲である。反応終了までの時間は１から７２時間の範囲である。
【０２０８】
工程７では、適当な溶媒中で化合物６のカルボニル基を還元剤で処理し、本発明の化合物を得る。好適な還元剤には、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド、これらの組み合わせなどといったボラン錯体が含まれる。水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として利用することもできる。還元剤は、化合物６に対して０．５〜５当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、メタノールやエタノール、プロパノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲である。反応終了までの時間は１から２４時間の範囲である。
【化１０８】
2009526751.tif 000110
【０２０９】
ボロン酸調製ストラテジー＃３
スキーム３、工程８では、化合物３から１工程で本発明の化合物を調製することができる。化合物３をホウ酸トリアルキルと混合した後、アルキル金属試薬で処理する。好適なアルキル金属試薬には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、これらの組み合わせなどが含まれる。好適なホウ酸トリアルキルには、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、これらの組み合わせなどが含まれる。ブチルリチウムの添加は、−１００から０℃、好ましくは−８０から−４０℃で行う。添加後に反応混合物を室温まで温める。反応終了までの時間は１から１２時間の範囲である。ホウ酸トリアルキルは、化合物３に対して１〜５当量の範囲の量で用いることができる。アルキル金属試薬は、化合物３に対して１〜２当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応終了までの時間は１から１２時間の範囲である。あるいは、化合物３とホウ酸トリアルキルとの混合物を１から３時間還流し、エステル交換時に形成されるアルコール分子をアルキル金属試薬の添加前に蒸留することができる。
【化１０９】
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【０２１０】
ボロン酸調製ストラテジー＃４
スキーム４、工程１０では、化合物７のメチル基をＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化する。Ｎ−ブロモスクシンイミドは、化合物７に対して０．９から１．２当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロベンゼン、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は２０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは５０から１５０℃の範囲である。反応終了までの時間は１から１２時間の範囲である。
【０２１１】
工程１１では、化合物８のブロモメチレン基をベンジルアルコール３に変換する。化合物８を酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムで処理する。これらの酢酸塩は、化合物８に対して１〜１０当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は２０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは５０から１００℃の範囲である。反応終了までの時間は１から１２時間の範囲である。このようにして得られる酢酸塩を塩基性条件下で化合物３に加水分解する。好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、これらの組み合わせなどが含まれる。塩基は、化合物８に対して１〜５当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は２０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは５０から１００℃の範囲である。反応終了までの時間は１から１２時間の範囲である。あるいは、上記と同様の条件で化合物８を化合物３に直接変換することができる。
【０２１２】
工程３〜５では、化合物３を本発明の化合物に変換する。
【化１１０】
2009526751.tif 000112
【０２１３】
ボロン酸調製ストラテジー＃５
スキーム５、工程１２では、塩基の存在下、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドまたは（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドで化合物２を処理した後、酸加水分解を行い、化合物９を得る。好適な塩基には、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、これらの組み合わせなどが含まれる。（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム塩は、化合物２に対して１〜５当量の範囲の量で用いることができる。塩基は、化合物２に対して１〜５当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エーテル、トルエン、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは０から３０℃の範囲である。反応終了までの時間は１から１２時間の範囲である。形成されたエノールエーテルを酸性条件下で加水分解する。好適な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが含まれる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は２０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは５０から１００℃の範囲である。反応終了までの時間は１から１２時間の範囲である。
【０２１４】
工程２〜５では化合物９を本発明の化合物に変換する。
【化１１１】
2009526751.tif 000113
【０２１５】
ボロン酸調製ストラテジー＃６
スキーム６では、Ｒ１がＨである化合物（Ｉ）を、対応するアルコールであるＲ１ＯＨと混合することで、Ｒ１がアルキルである化合物（Ｉ）に変換する。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、これらの組み合わせなどが含まれる。アルコール（Ｒ１ＯＨ）も溶媒として用いることができる。反応温度は２０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは５０から１００℃の範囲である。反応終了までの時間は１から１２時間の範囲である。
【化１１２】
2009526751.tif 000114
【０２１６】
ボロン酸調製ストラテジー＃７
スキーム７では、化合物（Ｉａ）をそのアミノアルコール錯体（Ｉｂ）に変換する。化合物（Ｉａ）をＨＯＲ１ＮＲ１ａＲ１ｂで処理する。アミノアルコールは、化合物（Ｉａ）に対して１〜１０当量の範囲の量で用いることができる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、これらの組み合わせなどが含まれる。反応温度は２０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは５０から１００℃の範囲である。反応終了までの時間は１から２４時間の範囲である。
【化１１３】
2009526751.tif 000115
【０２１７】
上述したものと同様の方法で本発明の化合物を水和物および溶媒和物に変換することができる。
【０２１８】
Ｉ．ｈ．）ボリン酸エステル
ボリン酸エステルの製造方法は当該技術分野において既知であり、本明細書に記載のボロン酸エステルの製造にこれらの方法を用いることは当業者の知識の範囲内である。具体例には、本明細書に援用する米国特許第１０／８６８，２６８号明細書および米国仮特許出願第______号明細書（代理人整理番号第６４５０７−５０２１ＰＲ、２００６年５月２日に出願）が含まれる。
【０２１９】
Ｉ．ｉ．）２’−アミノまたは３’−アミノリボフラノース
２’−アミノリボフラノースまたは３’−アミノリボフラノースの製造方法は当該技術分野において既知であり、本明細書に記載の２’−アミノリボフラノースを製造するためにこれらの方法を用いることは当業者の知識の範囲内である。
【０２２０】
Ashtonら（カナダ特許出願第２，０３１，６４４号明細書（１９９１））およびDuretteら（英国特許出願第２，２０７，６７８号明細書（１９８９））が、化合物Ｄ５用のアミノ酸出発材料の合成について開示している。また、Hardeeら（ＰＣＴ国際出願国際公開第２００５０２０８８５号パンフレット（２００５））が、化合物Ｄ６用のヌクレオシド出発材料の合成について開示している。Sakthivel, (Sakthivel, et al., Tet. Let. 46(22):  3883-3887 (2005))、Sartorelliら（米国特許出願公開第２００４１１６３６２号明細書）、Robertsら（ＰＣＴ国際出願国際公開第２００３０９３２９０号パンフレット）、Liu, et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 20(12): 1975-2000 (2001)、Minakawa, et al., J. Org. Chem., 64(19): 7158-7172 (1999)、Daelemans, et al., Molecular Pharmacology, 52(6): 1157-1163 (1997)は、いずれも化合物Ｄ７用のヌクレオシド出発材料の合成について開示している。
【０２２１】
これらの化合物を調製法の例を以下に示す。
【化１１４】
2009526751.tif 000116
【０２２２】
化合物１〜１４は、最終工程で製造される（Lincecum, T. L. et al., S. Molecular Cell, 11: 951-963 (2003); Kim, B.-T. et al., J. Bull. Korean Chem. Soc., 25: 243-248 (2004)）。
【化１１５】
2009526751.tif 000117
【０２２３】
化合物１５〜１８は、最終工程で製造される（Lincecum参照）。
【化１１６】
2009526751.tif 000118
【０２２４】
本発明で使用するものなどの有機小分子の二量体、三量体、およびこれより上の相同体の調製方法、ならびに、多官能性骨格分子の官能化方法については、当業者で既知である。たとえば、チオホスゲンの作用によって本発明の芳香族アミンを対応するイソチオシアナートに変換する。このようにして得られるイソチオシアナートを本発明のアミンにカップリングさせることで、ホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかの種を形成する。あるいは、イソチオシアナートをポリリシンなどのアミン含有骨組（backbone）にカップリングすることで、多価（polyvalent）骨格と本発明の化合物との結合体（conjugate）を形成する。ヘテロ官能化多価（polyvalent）種を調製することが望ましい場合、ポリリシンを第１のイソチオシアナートで標識し、続いて１つ以上の異なるイソチオシアナートで標識する。あるいは、イソチオシアナートの混合物を骨組に加える。たとえば、サイズ排除クロマトグラフィ、透析、ナノ濾過などによって精製を進行させる。
【０２２５】
ＩＩ．ｔＲＮＡ合成酵素修正ドメインのインヒビターのアッセイ
当該技術分野において知られている遺伝学および分子生物学の技術が、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに結合および／または阻害する化合物を同定するのに有用である。さらに、これらの技術は、化合物が、合成ドメイン、修正ドメイン、または修正ドメインおよび合成ドメインの両方に結合するおよび／またはこれを阻害するか否かを区別するのに役立つ。
【０２２６】
例示としてのアッセイでは、修正ドメインに対する代表的な化合物の活性を確認した。新規なホウ素含有抗真菌化合物Ｃ１０の標的を同定するために、化合物Ｃ１０に対する耐性を示したS. cerevisiaeの変異株を単離した。１１の変異株を特性決定したところ、野生型よりもＣ１０に対する耐性が８〜６４倍に増していることが示された。変異株は、既知の作用様式を有する種々の抗真菌剤に対して感受性があることがさらに示され、Ｃ１０の細胞標的が他の抗真菌剤の標的とは異なることが示唆された。独立に単離された３種の変異株から生成したプラスミドライブラリからＣＤＣ６０を持つ３種類の異なるプラスミドを単離したところ、Ｃ１０に対して耐性の細胞質ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素の遺伝子であるＣＤＣ６０が関係していた。１１の変異株から得たＣＤＣ６０の配列解析を行うと、変異がいずれもこの酵素の修正ドメインに位置していることが明らかになった。さらなる一連の実験において、ＣＤＣ６０遺伝子の別のコピーをS. cerevisiaeに導入したところ、Ｃ１０に対する耐性が８倍になった。これらの所見は、ｔＲＮＡ合成酵素阻害の新規な機構を伴う、酵素の修正活性とＣ１０の阻害との間の密接な関連性を裏付けるものである。
【０２２７】
特定の化合物が、選択されたｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインと結合するおよび／またはこれを阻害するか否か、またそれがいかに効率的になされるかを決定するためのアッセイも本明細書に記載されており、当業者であれば別のアッセイも容易に利用できる。簡単に言えば、例示としてのアッセイでは、不適切に装填された（improperly charged）ｔＲＮＡと、この不適切に装填されたｔＲＮＡを修正できるｔＲＮＡ合成酵素とを組み合わせる。このようにして得られる混合物を推定上のインヒビターと接触させ、修正の阻害の度合いを観察する。
【０２２８】
別のアッセイでは、遺伝学を用いて、この薬剤が修正ドメインを介して作用することを示す。このアッセイでは、まずｔＲＮＡ合成酵素遺伝子のコピーを過剰発現している細胞の株に対して化合物を検査する。化合物が過剰発現株に及ぼす影響を対照株と比較し、化合物が合成酵素に対して活性であるか否かを決定する。野生型細胞に対するインヒビターの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）よりも合成酵素遺伝子のコピーを余分に持つ株のＭＩＣのほうが２倍高い場合、さらに遺伝学的スクリーニングを実施し、耐性の増大が修正ドメインでの変異によるものなのか否かを決定する。この２回目のスクリーニングで、対照株を高濃度のインヒビターに曝露する（challenged）。この曝露でも生存しているコロニーを単離し、これらの細胞由来のＤＮＡを単離する。校正ＰＣＲ酵素と適当なプライマーとを用いて修正ドメインを増幅する。ＰＣＲ産物は標準的な手法で精製できる。配列増幅変異株ＤＮＡを野生型と比較する。変異株ＤＮＡの修正ドメインに変異がある場合、このような結果から、化合物が修正ドメインに結合して、このドメインを介して分子の修正機能に影響を及ぼすことが示唆されるであろう。
【０２２９】
上述したアッセイは、細菌、真菌、寄生生物、ウイルスなど、本質的にいずれの微生物系でも有用である。
【０２３０】
一般に、被検化合物は、アッセイにおいて、約１ｐＭから約１００ｍＭ、好ましくは約１ｐＭから約１μＭの範囲で存在する。他の化合物は、約１ｎＭから約１００ｎＭ、好ましくは約１ｎＭから約１μＭの範囲である。
【０２３１】
被検化合物が酵素の機能に対して及ぼす影響を好適な生理学的変化によって測定することもできる。無傷の細胞または動物を用いて機能の結果を決定する場合、伝達物質の放出、ホルモンの放出、既知および特性決定されていない遺伝子マーカー両方に対する転写の変化、細胞成長またはｐＨ変化などの細胞代謝の変化、Ｃａ２＋または環状ヌクレオチドなどの細胞内第２メッセンジャーの変化などの種々の効果を併せて測定することもできる。
【０２３２】
高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）も本発明の有望な候補を同定する上で役に立つ。
【０２３３】
本明細書に記載のアッセイおよび当該技術分野において容易に利用できる他のアッセイにより、当業者であれば、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインと結合するおよび／またはこれを阻害する他の化合物および化合物クラスを容易かつ日常的に決定することができる。
【０２３４】
別の態様では、本発明は、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに結合する化合物を同定する方法であって、ａ）結合に適した条件下で、前記修正ドメインを被検化合物と接触させることと、ｂ）前記修正ドメインへの前記被検化合物の結合を検出することとを含む方法を提供する。例示としての実施形態では、前記化合物の結合を検出することが、前記化合物に結合した少なくとも１種の検出可能な元素、アイソトープまたは化学標識を使用することを含む。例示としての実施形態では、元素、アイソトープまたは化学標識が、蛍光、発光、放射能または吸光度の計測値によって検出される。例示としての実施形態では、前記被検化合物を前記修正ドメインと接触させることには、前記被検化合物および前記修正ドメインを、ＡＭＰおよび末端アデノシンを持つ分子から選択されるメンバと接触させることをさらに含む。例示としての実施形態では、前記ｔＲＮＡ合成酵素が、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバ由来である。例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素由来である。例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が変異ｔＲＮＡ合成酵素由来であり、前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が修正ドメインにアミノ酸変異を含む。例示としての別の実施形態では、変異ｔＲＮＡ合成酵素が、表４に列挙したようなアミノ酸変異を修正ドメインに含む。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインが、配列番号１〜１５のアミノ酸配列を含む。
【０２３５】
別の態様では、本発明は、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに結合する化合物を同定する方法であって、前記アッセイが、ａ）前記化合物とｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインとの結合に適した条件下で、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインと前記化合物とを接触させることと、ｂ）前記化合物に接触しているｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインの生物活性を前記化合物に接触していない場合と比較することと、ｃ）前記化合物に接触しているときにｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインの前記生物活性が低下する場合、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインに結合しているとして、前記化合物を同定することとを含む方法を提供する。例示としての実施形態では、生物活性が非同種アミノ酸の加水分解である。例示としての別の実施形態では、非同種アミノ酸の前記加水分解が、１つ以上の標識を用いて検出される。例示としての別の実施形態では、標識は、放射性標識、蛍光マーカー、抗体またはこれらの組み合わせを含む。例示としての別の実施形態では、前記標識は、分光法を用いて検出できる。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインは、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバ由来である。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素の前記修正ドメインがロイシルｔＲＮＡ合成酵素由来である。
【０２３６】
別の態様では、本発明は、非同種アミノ酸を有するｔＲＮＡ分子を生成する方法であって、ａ）変化したアミノ酸修正ドメインを有する変異ｔＲＮＡ合成酵素を作製または単離することと、ｂ）前記変異ｔＲＮＡ合成酵素および非同種アミノ酸にｔＲＮＡ分子を接触させることとを含む方法を提供する。例示としての別の実施形態では、変異ｔＲＮＡ合成酵素が、修正ドメインに１つ以上のアミノ酸変異を含有する。例示としての別の実施形態では、変異ｔＲＮＡ合成酵素が、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールに結合できない。例示としての別の実施形態では、変異ｔＲＮＡ合成酵素が、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールに結合できる。
【０２３７】
別の態様では、本発明は、非同種アミノ酸に結合した１つ以上のｔＲＮＡ分子を含む組成物であって、前記ｔＲＮＡ分子が、微生物または微生物由来の細胞株から単離された１つ以上の変異ｔＲＮＡ合成酵素を用いて合成される組成物を提供する。例示としての実施形態では、前記微生物が真菌または酵母である。例示としての実施形態では、前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が、その修正ドメインにアミノ酸変異を含有する。例示としての実施形態では、前記変異ｔＲＮＡ合成酵素が、表４に列挙したような点変異を修正ドメインに含む。
【０２３８】
ＩＩＩ．アッセイで使用するアミノ酸とヌクレオチド配列
ｔＲＮＡ合成酵素−Ｃ１０−ＡＭＰ錯体と相互作用するｔＲＮＡ配列
トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）は、リボソーム上でｍＲＮＡをタンパク質に翻訳する。各トランスファーＲＮＡは、ｍＲＮＡとハイブリダイズするアンチコドン領域と、伸長中のペプチドに結合できるアミノ酸を含有する。ｔＲＮＡの構造遺伝子は約７２から９０ヌクレオチド長であり、クローバー葉構造をとる（Sharp S. J., Schaack J., Coolen L., Burke D. J. and Soll D., "Structure and transcription of eukaryotic tRNA genes", Crit. Rev. Biochem, 19:107 144 (1985); Geiduschek E. O., and Tocchini-Valentini, "Transcription by RNA polymerase III", Annu. Rev. Biochem. 57:873 914 (1988)）。
【０２３９】
一実施形態では、Ｃ１０がＡＭＰおよびｔＲＮＡ合成酵素と接触し、次にｔＲＮＡ合成酵素がｔＲＮＡ分子と接触する。別の実施形態では、Ｃ１０がｔＲＮＡ分子由来のＡＭＰおよびｔＲＮＡ合成酵素と接触する。ｔＲＮＡ分子のヌクレオチド配列は、関与するｔＲＮＡ合成酵素の同一性によって決定することができる。たとえば、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素では、同種ｔＲＮＡ分子結合はｔＲＮＡ−ロイシン（配列番号３）となるが、ある種の条件下ではイソロイシン（配列番号４）などの非同種ｔＲＮＡが結合できる。この実施形態および他の実施形態では、「非同種」という用語は、この単語の単数形と複数形の両方を包含するものであり、すなわち、「非同種アミノ酸」という用語には１種以上のアミノ酸が含まれる。
【０２４０】
配列番号３は、サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）由来のｔＲＮＡ−Ｌｅｕ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：gggagtttgg ccgagtggtt taaggcgtca gatttaggct ctgatatctt cggatgcaagggttcgaatc ccttagctct cacca。
【０２４１】
配列番号４は、サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）由来のｔＲＮＡ−Ｉｌｅ遺伝子のヌクレオチド配列に対応する：gaaactataa ttcaattggt tagaatagta ttttgataag gtacaaatat aggttcaatc cctgttagtt tcatcca。
【０２４２】
結合および阻害アッセイに用いられるポリペプチド
いくつかの結合および阻害アッセイでは、ｔＲＮＡ合成酵素分子の一部を使うほうがタンパク質自体の全体を用いるよりも有効である。このようなアッセイでは、ｔＲＮＡ合成酵素由来のポリペプチドを実験に使用する。
【０２４３】
好ましい一実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素分子の修正ドメインに対応するポリペプチド断片をアッセイオおよび結合実験に利用する。このような２つ断片を配列番号１および配列番号２とする。
【化１１７】
2009526751.tif 000119
【０２４４】
ＩＶ．ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインを阻害する方法
本発明の別の態様によれば、ｔＲＮＡ合成酵素がその基質と相互作用してアミノアシルアデニレート中間体を形成し、好ましくは、装填されたｔＲＮＡを形成する条件下で、修正ドメインを阻害する化合物とｔＲＮＡ合成酵素を接触させることを含む、ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインと結合するおよび／またはこれを阻害する方法を提供する。このような条件は当業者に既知である。例示としての実施形態では、化合物は本明細書に記載のものである。ｔＲＮＡ合成酵素は、検出可能な量のｔＲＮＡ合成酵素阻害を引き起こすのに十分な量のインヒビターと接触する。この方法は、生物体に含まれるｔＲＮＡ合成酵素または生物体の外のｔＲＮＡ合成酵素で実施することできる。例示としての実施形態では、この方法を、微生物内あるいは、ヒトまたは動物の体内または表面の微生物細胞内に含まれるｔＲＮＡ合成酵素で実施する。この方法では、阻害された修正ドメインを持つｔＲＮＡ合成酵素によって産生される装填されたｔＲＮＡの量が減少する。例示としての実施形態では、阻害は微生物細胞などの細胞で起こる。例示としての別の実施形態では、微生物細胞が、細菌、真菌、酵母または寄生生物である。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が、ミトコンドリアｔＲＮＡ合成酵素または細胞質ｔＲＮＡ合成酵素である。
【０２４５】
例示としての実施形態では、本発明は、ｔＲＮＡ分子が装填ｔＲＮＡ分子に変換されるのを阻害する方法を提供する。この方法は、ｔＲＮＡ合成酵素と、前記ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインの活性を阻害するのに有効な化合物とを、前記活性を阻害するのに十分な条件下で接触させることにより、前記変換を阻害することを含み、該化合物は、本明細書に記載の化合物から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、化合物が、環状ボロン酸エステルと、環状ボリン酸エステルと、２’−アミノリボフラノース部分と、３’−アミノリボフラノース部分と、から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、阻害が細胞内で起こり、細胞が微生物細胞である。例示としての別の実施形態では、微生物細胞が、細菌と、真菌と、酵母と、寄生生物と、から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が、ミトコンドリアｔＲＮＡ合成酵素および細胞質ｔＲＮＡ合成酵素から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素が、アラニルｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素と、メチオニルｔＲＮＡ合成酵素と、リジルｔＲＮＡ合成酵素と、フェニルアラニルｔＲＮＡ合成酵素と、プロリルｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニルｔＲＮＡ合成酵素と、バリルｔＲＮＡ合成酵素と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ｔＲＮＡ合成酵素の合成ドメインに対する前記化合物のＫD,合成が１００μＭより大きい。
【０２４６】
特定の実施形態では、化合物の作用機構は、少なくとも合成酵素の修正ドメインに結合するおよび／またはこれを阻害することによってｔＲＮＡ分子から装填ｔＲＮＡ分子への変換を阻害することである。この方法に用いられる化合物は、合成ドメイン（合成ドメインの活性部位など）も阻害するか、そうでなければこれと相互作用する。現段階で好ましい実施形態では、合成ドメインの存在下、修正ドメインを選択的に阻害する。好ましい実施形態では、合成ドメインは本質的に阻害されず、一方修正ドメインは、ｔＲＮＡ合成酵素の活性の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、なお一層好ましくは、少なくとも８０％、さらになお一層好ましくは少なくとも９０％阻害される。別の好ましい実施形態では、合成ドメインは最大で５０％、好ましくは最大で３０％、好ましくは最大で２０％、１０％、好ましくは最大で８％、より好ましくは最大で５％、なお一層好ましくは最大で３％、さらになお一層好ましくは最大で１％阻害される。修正ドメインの阻害によって、適切に装填されたｔＲＮＡの量が減少し、これにより細胞の成長と分裂が妨害されるあるいは停止する。
【０２４７】
例示としての別の実施形態では、前記修正ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度と前記ｔＲＮＡ合成酵素の前記合成ドメインを阻害する前記化合物の最小濃度との比（ＫD,修正／ＫD,合成で表される）が１未満である。例示としての別の実施形態では、化合物の前記ＫD,修正／ＫD,合成が、０．５未満と、０．１未満と、０．０５未満と、から選択されるメンバである。
【０２４８】
Ｖ．微生物の成長を阻害または微生物を殺滅する方法
さらに別の態様では、本発明は、微生物、好ましくは細菌、真菌、ウイルス、酵母または寄生生物の成長を阻害または殺滅する方法であって、生物体への化合物の進入を可能にする条件下で、本明細書に記載の式で表される化合物など、ｔＲＮＡ合成酵素のインヒビターと微生物とを接触させることを含む方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、微生物、好ましくは細菌、真菌、ウイルス、酵母または寄生生物の成長を阻害または殺滅する方法であって、生物体への化合物の進入を可能にする条件下で、本明細書に記載の式で表される化合物など、式（Ｉ）と、（Ｉａ）と、（Ｉｂ）と、（Ｉｃ）と、（Ｉｄ）と、（Ｉｅ）と、（Ｉｆ）と、（Ｉｇ）と、（Ｉｈ）と、（Ｉｉ）と、（Ｉｊ）と、（Ｉｋ）と、（Ｉｌ）と、（Ｉｍ）と、（Ｉｎ）と、（Ｉｏ）と、（Ｉｐ）と、（Ｉｑ）と、（Ｉｒ）と、（Ｉｓ）と、（Ｉｔ）と、（Ｉｕ）と、（Ｉｖ）と、（Ｉｗ）と、（Ｉｘ）と、（Ｉｙ）と、（Ｉｚ）と、（Ｉａａ）と、（Ｉａｂ）と、（Ｉａｃ）と、（Ｉａｄ）と、（Ｉａｅ）と、（Ｉａｆ）と、（Ｉａｇ）と、（Ｉａｈ）、（Ｉａｉ）と、（Ｉａｊ）と、（Ｉａｋ）と、（ＩＩ）と、（ＩＩａ）と、（ＩＩｂ）と、（ＩＩｃ）と、（ＩＩｄ）と、（ＩＩＩ）と、（ＶＩＩＩ）と、（ＶＩＩＩａ）と、（ＶＩＩＩｂ）と、（ＶＩＩＩｃ）と、（ＶＩＩＩｄ）と、（ＶＩＩＩｅ）と、（ＩＸ）と、から選択されるメンバである化合物と微生物とを接触させることを含む方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、微生物、好ましくは細菌、真菌、ウイルス、酵母または寄生生物の成長を阻害または殺滅する方法であって、生物体への化合物の進入を可能にする条件下で、本明細書に記載の式で表される化合物など、図１９または図２０のいずれかに記載された化合物と微生物とを接触させることを含む方法を提供する。例示としての実施形態では、化合物は、合成酵素の修正ドメインを介してｔＲＮＡ合成酵素を阻害する。このような条件は当業者で既知であり、具体的な条件については添付の実施例で説明する。この方法は、治療有効量の修正ドメインインヒビターと微生物細胞とを接触させ、ｔＲＮＡ合成酵素をin vivoまたはin vitroで阻害することを含む。
【０２４９】
別の態様では、本発明は、微生物の成長を阻害する、あるいは微生物を殺滅させる、あるいはその両方の方法であって、本明細書に記載の化合物と微生物とを接触させることを含む方法を提供する。微生物は、真菌と、酵母と、ウイルスと、細菌と、寄生生物とから選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、微生物が、動物の体内または表面上にある。例示としての実施形態では、動物が、ヒトと、ウシと、シカと、トナカイと、ヤギと、ミツバチと、ブタと、ヒツジと、ウマと、雌ウシと、雄ウシと、イヌと、モルモットと、アレチネズミと、ウサギと、ネコと、ラクダと、ヤクと、ゾウと、ダチョウと、カワウソと、ニワトリと、アヒルと、ガチョウと、ホロホロチョウと、ハトと、ハクチョウと、シチメンチョウと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、動物がヒトである。
【０２５０】
例示としての実施形態では、微生物が、真菌および酵母から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、真菌または酵母は、カンジダ属（Candida）種と、白癬菌（Trichophyton）種と、小胞子菌（Microsporium）種と、アスペルギルス（Aspergillus）種と、クリプトコッカス（Cryptococcus）種と、ブラストミセス（Blastomyces）種と、コクシジオイデス（Cocciodiodes）種と、ヒストプラスマ（Histoplasma）種と、パラコクシジオイデス（Paracoccidiodes）種と、藻菌類（Phycomycetes）種と、マラセジア（Malassezia）種と、フザリウム（Fusarium）種と、表皮菌（Epidermophyton）種と、スキタリジウム（Scytalidium）種と、スコプラリオプシス（Scopulariopsis）種と、アルテルナリア（Alternaria）種と、ペニシリウム（Penicillium）種と、フィアロフォラ（Phialophora）種と、クモノスカビ（Rhizopus）種と、セドスポリウム（Scedosporium）種と、接合菌類（Zygomycetes）クラスと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、真菌または酵母が、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergilus fumigatus）（A. fumigatus）と、ブラストミセス・デルマティティディス（Blastomyces dermatitidis）と、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（C. albicans、フルコナゾール感受性株とフルコナゾール耐性株の両方）と、カンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）（C. glabrata）と、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）（C. krusei）と、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）（C. neoformans）と、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilosis）（C. parapsilosis）と、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）（C. tropicalis）と、コクシジオイデス・イミティス（Cocciodiodes immitis）と、有毛表皮糸状菌（Epidermophyton floccosum）（E. floccosum）と、フザリウム・ソラニ（Fusarium solani）（F. solani）と、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）と、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）（M. furfur）と、マラセチア・パチデルマティス（Malassezia pachydermatis）（M. pachydermatis）と、マラセチア・シンポジアリス（Malassezia sympodialis）（M. sympodialis）と、オードアン小胞子菌（Microsporum audouinii）（M. audouinii）と、イヌ小胞子菌（Microsporum canis）（M. canis）と、石膏状小胞子菌（Microsporum gypseum）（M. gypseum）と、パラコクシジオイデス・ブラジリエンジス（Paracoccidiodes brasiliensis）および藻菌類（Phycomycetes）種と、毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）（T. mentagrophytes）と、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）（T. rubrum）と、トリコフィートン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）（T. tonsurans）と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、真菌または酵母が、渦状白癬菌（Trichophyton concentricum）と、紫色白癬菌（T． violaceum）と、シェーンライン白癬菌（T． schoenleinii）と、Ｔ・ベルルコスム（T． verrucosum）と、Ｔ・ソウダネンス（T． soudanense）と、石膏状小胞子菌（Microsporum gypseum）と、Ｍ・エクイヌム（M． equinum）と、カンジダ・ギリエルモンディ（Candida guilliermondii）と、マラセチア・グロボーサ（Malassezia globosa）と、Ｍ・オブツセ（M． obtuse）と、Ｍ・レストリクタ（M． restricta）と、Ｍ・スルーフィアエ（M． slooffiae）と、黄色アスペルギルス（Aspergillus flavus）と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、真菌または酵母が、皮膚糸状菌と、白癬菌（Trichophyton）と、小胞子菌（Microsporum）と、表皮糸状菌（Epidermophyton）と、酵母様真菌から選択されるメンバである。
【０２５１】
例示としての実施形態では、微生物が細菌である。例示としての実施形態では、細菌がグラム陽性菌である。例示としての別の実施形態では、グラム陽性菌が、ブドウ球菌（Staphylococcus）種と、連鎖球菌（Streptococcus）種と、バチルス（Bacillus）種と、マイコバクテリウム（Mycobacterium）種と、コリネバクテリウム（Corynebacterium）種（プロピオン酸菌（Propionibacterium）種）と、クロストリジウム（Clostridium）種と、放線菌（Actinomyces）種と、腸球菌（Enterococcus）種と、ストレプトマイセス（Streptomyces）種と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、細菌がグラム陰性菌である。例示としての別の実施形態では、グラム陰性菌が、アシネトバクター（Acinetobacter）種と、ナイセリア（Neisseria）種と、シュードモナス（Pseudomonas）種と、ブルセラ（Brucella）種と、アグロバクテリウム（Agrobacterium）種と、ボルデテラ（Bordetella）種と、エシェリヒア（Escherichia）種と、赤痢菌（Shigelia）種と、エルジニア（Yersinia）種と、サルモネラ（Salmonella）種と、クレブシエラ（Klebsiella）種と、エンテロバクタ（Enterobacter）種と、ヘモフィルス（Haemophilus）種と、パスツレラ（Pasteurella）種と、ストレプトバシラス（Streptobacillus）種と、スピロヘータ（spirochetal）種と、カンピロバクター（Campylobacter）種と、ビブリオ（Vibrio）種と、ヘリコバクター（Helicobacter）種と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、細菌が、座瘡プロピオンバクテリウム（Propionibacterium acnes）と、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）と、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）と、腐敗性ブドウ球菌（Staphylococcus saprophyticus）と、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）と、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）と、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）と、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）と、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faeciumと、炭疽菌（Bacillus anthracis）と、マイコバクテリウム・アビウム−イントラセルラー（Mycobacterium avium-intracellulare）と、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）と、アシネトバクター・バウマニー（Acinetobacter baumanii）と、ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheria）と、ウェルチ菌（Clostridium perfringens）と、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）と、破傷風菌（Clostridium tetani）と、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）と、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）と、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）と、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）と、Legionella pneumophilaと、大腸菌（Escherichia coli）と、ペスト菌(Yersinia pestis)と、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)と、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)と、カンピロバクター・フェタス（Campylobacter fetus）と、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）と、コレラ菌（Vibrio cholerae）と、腸炎ビブリオ（Vibrio parahemolyticus）と、Trepomena pallidumと、イスラエル放線菌（Actinomyces israelii）と、発疹チフスリケッチア（Rickettsia prowazekii）と、斑点熱リケッチア（Rickettsia rickettsii）と、トラコーマ・クラミジア（Chlamydia trachomatis）と、オウム病クラミジア（Chlamydia psittaci）と、ウシ流産菌（Brucella abortus）と、アグロバクテリウム・チュメファシエンス（Agrobacterium tumefaciens）と、野兎病菌（Francisella tularensis）と、から選択されるメンバである。
【０２５２】
例示としての実施形態では、微生物が、マイコバクテリウム（Mycobacterium）種を含む抗酸菌と、バチルス（Bacillus）種、コリネバクテリウム（Corynebacterium）種（プロピオニバクテリウムとも呼ばれる）およびクロストリジウム（Clostridium）種を含む桿菌と、放線菌（Actinomyces）種およびストレプトマイセス（Streptomyces）種を含む糸状菌と、シュードモナス（Pseudomonas）種、ブルセラ（Brucella）種、アグロバクテリウム（Agrobacterium）種、ボルデテラ（Bordetella）種、エシェリヒア（Escherichia）種、赤痢菌（Shigelia）種、エルジニア（Yersinia）種、サルモネラ（Salmonella）種、クレブシエラ（Klebsiella）種、エンテロバクター（Enterobacter）種、ヘモフィルス（Haemophilus）種、パスツレラ（Pasteurella）種、ストレプトバシラス（Streptobacillus）種などの桿菌と、スピロヘータ（spirochetal）種、カンピロバクター（Campylobacter）種、ビブリオ（Vibrio）種と、ヘリコバクター（Helicobacter）種およびクラミジア（Chlamydia）種を含む細胞内細菌と、から選択されるメンバである細菌である。
【０２５３】
例示としての実施形態では、微生物がウイルスである。例示としての実施形態では、ウイルスが、Ａ〜Ｂ型肝炎と、ヒトライノウイルスと、黄熱病ウイルスと、ヒト呼吸器コロナウイルスと、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）と、呼吸器合胞体ウイルスと、インフルエンザウイルスと、パラインフルエンザウイルス１〜４型と、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）と、ヒト免疫不全ウイルス２型（ＨＩＶ−２）と、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）と、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）と、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）と、水痘帯状疱疹ウイルスと、エプスタイン・バー（ＥＢＶ）と、ポリオウイルスと、コクサッキーウイルスと、エコーウイルスと、風疹ウイルスと、神経皮膚炎（neuroderma-tropic）ウイルスと、痘瘡ウイルスと、パポウイルス（papovirus）と、狂犬病ウイルスと、デングウイルスと、ウエストナイルウイルスと、ＳＡＲＳウイルスと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ウイルスが、ピコルナウイルス科(picornaviridae)と、フラビウイルス科（flaviviridae）と、コロナウイルス科(coronaviridae)と、パラミクソウイルス科(paramyxoviridae)と、オルソミクソウイルス科(orthomyxoviridae)と、レトロウイルス科(retroviridae)と、ヘルペスウイルス科（herpesviridae）と、ヘパドナウイルス科（hepadnaviridae）と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ウイルスが、以下の表に含まれるウイルスから選択されるメンバである。
【０２５４】
【表１】
2009526751.tif 000120
【０２５５】
【表２】
2009526751.tif 000121
【０２５６】
【表３】
2009526751.tif 000122
【０２５７】
例示としての別の実施形態では、微生物が寄生生物である。例示としての実施形態では、寄生生物が、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）と、三日熱マラリア原虫（P. vivax）と、卵形マラリア原虫（P. ovale）と、四日熱マラリア原虫（P. malariae）と、ネズミマラリア原虫（P. berghei）と、ドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）と、小児リーシュマニア（L. infantum）と、シャーガス・リーシュマニア（L. chagasi）と、メキシコリーシュマニア（L. mexicana）と、アマゾン・リーシュマニア（L. amazonensis）と、ベネズエラ・リーシュマニア（L. venezuelensis）と、熱帯リーシュマニア（L. tropics）と、森林型熱帯リーシュマニア（L. major）と、小形リーシュマニア（L. minor）と、エチオピア・リーシュマニア（L. aethiopica）と、ブラジルリーシュマニア（L. Biana braziliensis）と、アマゾン・リーシュマニア（L. (V.) guyanensis）と、パナマ・リーシュマニア（L. (V.) panamensis）と、ペルー・リーシュマニア（L. (V.) peruviana）と、ローデシア・トリパノソーマ（Trypanosoma brucei rhodesiense）と、ガンビア・トリパノソーマ（T. brucei gambiense）と、クルーズ・トリパノソーマ（T. cruzi）と、ランブル鞭毛虫（Giardia intestinalis）と、ランブル鞭毛虫（G. lambda）と、トキソプラスマ（Toxoplasma gondii）と、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）と、腟トリコモナス（Trichomonas vaginalis）と、ニューモシスティス・カリニ（Pneumocystis carinii）と、クリプトスポリジウム・パルブム（Cryptosporidium parvum）と、から選択されるメンバである。
【０２５８】
ＶＩ．感染を治療または予防する方法
別の態様では、本発明は、感染を治療または予防する方法を提供する。該方法は、前記感染を治療または予防するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。例示としての実施形態では、該化合物が、本明細書に記載の化合物である。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉ）〜（Ｉａｋ）および（ＩＩ）〜（ＸＩ）で表される構造を有する。例示としての別の実施形態では、化合物が、図１９に示す構造を有する。例示としての別の実施形態では、化合物が、図２０に示す構造を有する。例示としての別の実施形態では、動物が、ヒトと、ウシと、シカと、トナカイと、ヤギと、ミツバチと、ブタと、ヒツジと、ウマと、雌ウシと、雄ウシと、イヌと、モルモットと、アレチネズミと、ウサギと、ネコと、ラクダと、ヤクと、ゾウと、ダチョウと、カワウソと、ニワトリと、アヒルと、ガチョウと、ホロホロチョウと、ハトと、ハクチョウと、シチメンチョウと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、動物がヒトである。例示としての別の実施形態では、動物が、ヒトと、ウシと、ヤギと、ブタと、ヒツジと、ウマと、雌ウシと、雄ウシと、イヌと、モルモットと、アレチネズミと、ウサギと、ネコと、ニワトリと、シチメンチョウと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、感染が、全身感染と、皮膚感染と、爪感染、爪周囲感染または爪下感染と、から選択されるメンバである。
【０２５９】
例示としての別の実施形態では、障害または症状の治療が、アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインの阻害を介して起こるものである。
【０２６０】
ＶＩ．ａ）爪感染および／または爪周囲感染を治療または予防する方法
別の態様では、本発明は、爪感染および／または爪周囲感染を治療または予防する方法を提供する。該方法は、前記感染を治療または予防するのに十分な治療有効量の本発明の化合物または医薬製剤を動物に投与することを含む。例示としての別の実施形態では、該方法は、皮膚と、爪と、毛と、蹄と、鉤爪と、爪、毛、蹄および鉤爪を囲む皮膚と、から選択されるメンバである部位において本発明の化合物または医薬製剤を投与することを含む。
【０２６１】
ＶＩ．ａ）１）爪真菌症
爪真菌症は、酵母、皮膚糸状菌または他のカビによって引き起こされる爪の疾患であり、爪の障害の約５０％をなす。足指爪の感染が爪真菌症の罹患率の約８０％を占めるのに対し、症例の約２０％で指の爪が罹患している。皮膚糸状菌は、特に足指爪での爪真菌症で爪板侵襲の最も多い原因である。皮膚糸状菌によって引き起こされる爪真菌症は爪白癬（Tinea unguium）と呼ばれる。紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）は最も多く単離される皮膚糸状菌であり、次が毛瘡白癬菌（T. mentagrophytes）である。最も一般的に見られる爪白癬は端部（distal）爪下の爪真菌症であり、下爪皮（指から離れた爪の遠位端の下にある厚い表皮）を介した主な進入部位から次第に進行して爪床と爪板が巻き込まれる。変色、爪甲剥離症、爪下の壊死組織片（debris）の蓄積および爪板ジストロフィが該疾患の特徴である。該疾患は、被害者の生活の質に悪影響を及ぼし、被験者の不満は、爪の見苦しさや履き物を履いたときの不快感から二次細菌感染を含むさらに深刻な合併症にまで及ぶ。
【０２６２】
抗生物質（ナイスタチンおよびアムホテリシンＢなど）、ミコナゾール、クロトリマゾール、フルコナゾール、エコナゾールおよびスルコナゾールなどのイミダゾール抗真菌薬、アリルアミン誘導体テルビナフィンおよびナフチフィンなどの非イミダゾール真菌薬、ベンジルアミンブテナフィンなどの経口および局所使用を含む、真菌感染を治療するための多くの方法が既知である。
【０２６３】
しかしながら、爪真菌症は、ほとんどの治療に抵抗性があることが実証されている。爪真菌感染は、慣用的な局所治療薬が届きにくい部分に起こり、抗真菌剤が爪板に浸透して爪の下にある感染部位まで到達するのは容易ではない。よって、今まで爪真菌症の治療は抗真菌剤の経口投与によって行われてきた。しかしながら、このような薬剤の副作用、特にイトラコナゾールおよびケトコナゾールなどのより効力のある抗真菌剤によって引き起こされる副作用の可能性ゆえに、これは明らかに望ましくない。これに代わる爪真菌症の治療方法は、爪を取り除いた後に局所的に有効な抗真菌薬で治療することである。このような治療方法も同じく望ましくない。全身用の抗真菌薬は長期にわたる使用を必要とし、重大な副作用の可能性がある。主に爪の塊に抗真菌薬が浸透しにくいことから、局所作用剤には通常はあまり利点がない。
【０２６４】
例示としての実施形態では、本発明は、爪真菌症を治療または予防する方法を提供する。該方法は、爪真菌症を治療または予防するのに十分な治療有効量の本発明の化合物または本発明の医薬製剤をヒトまたは動物に投与することを含む。例示としての別の実施形態では、この方法は、皮膚と、爪と、毛と、蹄と、鉤爪と、爪、毛、蹄および鉤爪を囲む皮膚と、から選択されるメンバである部位に、本発明の医薬製剤を投与することを含む。例示としての別の実施形態では、医薬製剤が本明細書に記載の化合物を含む。該方法は、爪真菌症を治療または予防するのに十分な治療有効量の１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールをヒトまたは動物に投与することを含む。
【０２６５】
ＶＩ．ａ）２）その他の爪感染および爪周囲感染
例示としての実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物で爪感染または爪周囲感染を治療または予防する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物をヒトまたは動物に投与することで、爪感染または爪周囲感染を治療または予防することを含む。例示としての実施形態では、爪感染または爪周囲感染が爪真菌症である。例示としての実施形態では、爪感染または爪周囲感染が、爪真菌症と、緑爪と、爪周囲炎と、類丹毒と、爪縦裂症と、淋病と、プール肉芽腫と、幼虫移行症と、らい病と、伝染性深膿痂疹小結節（Orf nodule）と、搾乳者小結節と、ヘルペス性ひょう疽と、急性細菌性痕跡爪皮（acute bacterial perionyxis）と、慢性痕跡爪皮（chronic perionyxis）と、スポロトリクム症と、梅毒と、皮膚疣状結核と、野兎病と、スナノミ症と、爪囲・爪下疣贅と、帯状疱疹と、爪ジストロフィ（粗造爪）と、さらには、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症（alopecia aerata）、膿疱性不全角化症（parakeratosis pustulosa）、接触皮膚症（contact dermatosis）、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎（psoriasiform acral dermatitis）、扁平苔癬、爪における特発性萎縮、光沢苔癬（lichin nitidus）、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエル病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角化症、接触性湿疹、多型紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎（dermatomyositus）などの爪に影響のある皮膚科学的な疾患と、から選択されるメンバである。
【０２６６】
爪および爪周囲に適用する上で有用な本発明の化合物および医薬製剤には、化粧分野、特に爪の不規則形、匙形爪、ボー線、爪甲縦線（longitudinal ridging）、嵌入爪甲を治療する上でも用途がある。
【０２６７】
例示としての実施形態では、感染は、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄、毛、耳、および眼の感染であり、スポロトリクム症と、真菌性角膜炎と、伸展性眼真菌症（extension oculomycosis）と、内在性眼真菌症（endonenous oculomycosis）と、ロボ真菌症と、菌腫と、砂毛症と、癜風と、体部白癬と、股部白癬と、足部白癬と、白癬性毛瘡と、頭部白癬と、黒癬と、耳真菌症と、黄癬と、黒色真菌症と、渦状癬と、から選択されるメンバである。例示としての実施形態では、これらの感染を治療するのに有用な化合物が１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである。
【０２６８】
ＶＩ．ｂ）全身疾患を治療する方法
別の態様では、本発明は、全身疾患を治療する方法を提供する。該方法は、動物に本発明の化合物を接触させることを含む。全身疾患治療薬の送達方法には、経口、静脈内、経皮、吸入、腹腔内、および皮下であってもよい。例示としての実施形態では、投与される化合物が１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである。
【０２６９】
例示としての実施形態では、感染が全身性であり、カンジダ症と、アスペルギルス症と、コクシジオイデス症と、クリプトコッカス症と、ヒストプラズマ症と、ブラストミセス症と、パラコクシジオイデス症と、接合真菌症と、フェオフィホ真菌症と、リノスポリジウム症から選択されるメンバである。
【０２７０】
ＶＩ．ｃ）ウイルスが関与する疾患を治療する方法
本発明の化合物は、ウイルスが関与する、動物とヒトの両方の疾患の治療に有用である。例示としての実施形態では、該疾患は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型の肝炎と、黄熱病と、呼吸器合胞体と、インフルエンザと、ＡＩＤＳと、単純ヘルペスと、水疱と、水痘帯状疱疹と、エプスタイン・バー疾患と、から選択されるメンバである。
【０２７１】
ＶＩ．ｄ）寄生生物が関与する疾患を治療する方法
本発明の化合物は、寄生生物が関与する、動物とヒトの両方の疾患の治療に有用である。例示としての実施形態では、該疾患は、マラリアと、シャーガス病と、レーシュマニア症と、アフリカ睡眠病（ヒトアフリカトリパノソーマ症）と、ジアルジア症と、トキソプラズマ症と、アメーバ症と、クリプトスポリジウム症と、から選択されるメンバである。
【０２７２】
上述した本発明による方法のいずれにおいても、アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素が、修正ドメインを含むアミノアシルｔＲＮＡ合成酵素であることが好ましい。修正ドメインは、校正に関与するアミノアシルｔＲＮＡ合成酵素の一部によってコードされる。修正ドメインは、好ましくは、ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素、バリル−ｔＲＮＡ合成酵素およびイソロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素の修正部位とのアライメント後に比較される少なくとも保存された残基を有するＤＮＡ部分でコードされる。より好ましくは、合成酵素は、修正部位またはドメインを有することが知られている、バリル−ｔＲＮＡ合成酵素と、イソロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素と、ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素と、アラニル−ｔＲＮＡ合成酵素と、プロリル−ｔＲＮＡ合成酵素と、スレオニル−ｔＲＮＡ合成酵素と、フェニル−ｔＲＮＡ合成酵素と、リジル−ｔＲＮＡ合成酵素と、からなる群から選択される（Ｉｌｅ  ＲＳについては、Baldwin, A. N. and Berg, P. (1966) J. Biol. Chem. 241, 839-845およびEldred, E. W. and Schimmel, P. R. (1972) J. Biol. Chem. 247, 2961-2964、Ｖａｌ  ＲＳについては、Fersht, A. R. and Kaethner, M. M. (1976) Biochemistry. 15 (15), 3342-3346、Ｌｅｕ  ＲＳについては、English, S. et al., (1986) Nucleic Acids Research. 14 (19), 7529-7539、Ａｌａ  ＲＳについては、Tsui, W. C. and Fersht, A. R. (1981) Nucleic Acids Research. 9, 7529-7539、Ｐｒｏ  ＲＳについては、Beuning, P. J. and  Musier-Forsyth, K. (2000) PNAS. 97 (16), 8916-8920、Ｔｈｒ  ＲＳについては、Sankaranarayanan, R. et al., (2000) Nat. Struct. Biol. 7, 461-465およびMusier-Foryth, K. and Beuning, P. J. (2000) Nat. Struct. Biol. 7, 435-436、ＰｈｅＲＳについては、Yarus, M. (1972) PNAS. 69, 1915-1919、ＬｙｓＲＳについては、Jakubowski, H. (1997) Biochemistry. 36, 11077-11085を参照のこと）。
【０２７３】
ＶＩＩ．爪浸透方法
活性剤の蹄または爪板への浸透の悪さおよび／またはケラチン（爪および毛の主なタンパク質）との過剰な結合が、臨床試験に通らなかった市販のラッカーおよび他の局所用治療薬において８％シクロピロクスｗ／ｗという効力（efficacy）の低さの理由であると考えられる。軽度の爪真菌症の事例では、病原体となる真菌が爪板だけにしか存在しない。中程度から重症の事例では、病原体となる真菌が爪板と爪床に存在する。感染が、爪床ではないではなく明らかに爪板からであれば、真菌の病原体は爪板を再感染することができる。したがって、爪真菌症を有効に治療するためには、爪板と爪床から感染をなくさなければならない。これをするために、活性剤が実質的に爪板および爪床全体に浸透して散在しなければならない。
【０２７４】
感染部位全体に散在した後に活性剤を有効にするには、これが真菌病原体にとって生物利用可能でなければならず、薬剤が感染性真菌の成長または殺滅を阻害できないほどケラチンと密に結合できないと考えられる。
【０２７５】
爪板の形態学を理解することにより、爪板の浸透を容易にする活性剤のある種の物理化学的特性が示唆される。所望の物理化学的特性について隈なく説明する。本発明の被検化合物は、爪板に浸透でき、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）および毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）ならびに他の種に対して活性であった。さらに、５％ケラチン粉末の存在下、被検化合物は紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）に対しても活性であった。
【０２７６】
例示としての実施形態では、本発明は、爪板を含むヒトの爪部分に存在する微生物を殺滅または微生物の成長を阻害する方法を提供する。該方法は、爪板の外側の層を爪板に浸透できる化合物と接触させ、爪板を介して前記爪板の下の爪床まで移動させ、前記化合物を前記爪板に浸透させるのに十分な条件下で前記微生物を接触させることを含む。この実施形態では、化合物の分子量が約１００Ｄａから約２００Ｄａであり、ｌｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．６、水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬのオクタノール／飽和水より大きく、前記微生物に対するＭＩＣが１６μｇ／ｍＬ未満であることで、前記微生物を殺滅またはその成長を阻害する。
【０２７７】
例示としての実施形態では、化合物が、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される構造を有する。例示としての別の実施形態では、化合物が、本明細書に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉａａ）で表される構造を有する。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉ）〜（Ｉａａ）から選択されるメンバで表される構造を有する。式中、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバから独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａがＨであり、Ｒ１２ａがＨである。例示としての別の実施形態では、化合物が１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである。
【０２７８】
例示としての別の実施形態では、本発明は、爪板を含むヒトの爪部分に存在する微生物によって生じる疾患を治療する方法であって、爪板の外側の層を爪板に浸透できる化合物と接触させ、爪板を介して前記爪板の下の爪床まで移動させ、前記化合物が前記爪板に浸透して前記疾患を治療するのに十分な条件下で前記微生物を接触させることを含む方法を提供する。この実施形態では、化合物の分子量が約１００Ｄａから約２００Ｄａであり、ｌｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．６、水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬのオクタノール／飽和水より大きく、前記微生物に対するＭＩＣが１６μｇ／ｍＬ未満であることで、前記疾患を治療する。例示としての実施形態では、化合物が、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される構造を有する。例示としての別の実施形態では、化合物が、本明細書に記載の式（Ｉａ）〜（Ｉａａ）から選択されるメンバである構造を有する。
【０２７９】
別の態様では、本発明は、化合物を爪板の外側の層から爪床まで送達させる方法を提供する。この方法は、爪に浸透するのに十分な条件下で細胞を爪板に浸透できる化合物と接触させることを含む。この化合物の分子量は約１００から約２００Ｄａの間である。この化合物は、ｌｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．６の間である。この化合物はさらに、水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬのオクタノール／飽和水であることで、前記化合物を送達させる。
【０２８０】
好ましい実施形態では、分子量、ｌｏｇ  Ｐおよび水への溶解性などを含むが、これに限定されるものではない、爪板での化合物の移動を推測できる量によって説明される本発明の化合物の物理化学的特性が、爪板の実質的な浸透を得る上で有効である。
【０２８１】
分子量２００Ｄａ未満の化合物は、市販の爪真菌症治療薬よりも優れた方法で爪板に浸透する。本発明の一実施形態では、化合物の分子量が１３０から２００である。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１４０から約２００Ｄａである。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１７０から約２００Ｄａである。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１５５から約１９０Ｄａである。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１６５から約１８５Ｄａである。本発明の別の実施形態では、化合物の分子量が約１４５から約１７０Ｄａである。さらに別の実施形態では、分子量が１５１．９３または１６８．３９Ｄａである。
【０２８２】
本発明の一実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−３．５から約２．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−１．０から約２．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−１．０から約２．０である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−０．５から約２．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約−０．５から約１．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約０．５から約２．５である。例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．５である。さらに例示としての別の実施形態では、化合物のｌｏｇ  Ｐ値が１．９または２．３である。
【０２８３】
また、ｌｏｇ  Ｐ値が２．５未満、分子量２００Ｄａ未満で、それでも爪板に浸透する化合物も本発明に企図される。
【０２８４】
本発明の一実施形態では、オクタノール飽和水における化合物の水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬである。本発明の一実施形態では、化合物の水溶解性が０．１ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１ｍｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶解性が約５ｍｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶解性が約１０ｍｇ／ｍＬから５００ｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態では、化合物の水溶解性が約８０ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬである。
【０２８５】
例示としての実施形態では、本発明は、ｌｏｇ  Ｐ値が上述した範囲から選択され、分子量が上述した範囲から選択され、それでも爪板に浸透できる化合物を提供する。
【０２８６】
例示としての実施形態では、本発明は、分子量が上述した範囲から選択され、水溶解性が上述した範囲から選択され、それでも爪板に浸透できる化合物を提供する。
【０２８７】
例示としての実施形態では、本発明は、ｌｏｇ  Ｐが上述した範囲から選択され、水溶解性が上述した範囲から選択され、それでも爪板に浸透できる化合物を提供する。
【０２８８】
例示としての実施形態では、本発明は、分子量が上述した範囲から選択され、ｌｏｇ  Ｐが上述した範囲から選択され、水溶解性が上述した範囲から選択され、それでも爪板に浸透できる化合物を提供する。
【０２８９】
活性成分の爪への浸透は、製剤の極性によってもたらされてもよい。しかしながら、製剤の極性は、活性成分の分子量またはｌｏｇ  Ｐなどの他の要因ほどは爪への浸透に大きく影響するとは考えられない。浸透促進剤が製剤中に含まれていると、浸透促進剤を含有しない同様の製剤に比して活性剤の浸透が高まることが多い。
【０２９０】
最適な物理化学的特性を持つ分子のいくつかの例を以下の表にあげておく。
【０２９１】
【表４】
2009526751.tif 000123
【０２９２】
以下の化合物３は、分子量がシクロピロクスに近く、シクロピロクスと同じように爪板にはほとんど浸透しない化合物の一例である。
【０２９３】
【表５】
2009526751.tif 000124
【０２９４】
好ましい実施形態では、本明細書に記載の化合物を含む局所用製剤は、総分子量が２００Ｄａ未満、Ｌｏｇ  Ｐが２．５未満であり、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）に対する最小発育阻止濃度が５％ケラチンの存在下にも実質的に変化しない。
【０２９５】
化合物の効力係数（ＭＩＣに対するフラックス（flux）として定義される）は、微生物を殺滅させる、微生物の成長を阻害する、あるいは爪板を含むヒトの爪部分に存在する微生物によって生じる疾患を治療することにつき、化合物が有効であるか否かも当業者に示す。この方法は、爪板の外側の層を爪板に浸透できる化合物と接触させ、爪板を介して前記爪板の下の爪床まで移動させ、前記化合物が前記爪板に浸透して前記疾患を治療するのに十分な条件下で前記微生物を接触させることを含み、化合物の効力係数が１０を超える方法を提供する。
【０２９６】
例示としての実施形態では、化合物の効力係数が約１０から約１０００である。例示としての実施形態では、化合物の効力係数が約３０から約１００である。例示としての実施形態では、化合物の効力係数が約１００から約５００である。例示としての実施形態では、化合物の効力係数が約２５から約２００である。
【０２９７】
本発明はさらに、ヒトまたは動物で、皮膚糸状菌、白癬菌（Trichophyton）種、小胞子菌（Microsporum）種、または表皮糸状菌（Epidermophyton）種、あるいはカンジダ（Candida）種を含む酵母様真菌によって少なくとも一部仲介される真菌感染を治療する方法に関し、該方法は、薬学的に許容される希釈剤と、本明細書に記載の化合物またはこのような化合物の１種以上の混合物とを治療有効量で含む医薬組成物を、前記真菌感染があると診断されたあるいは前記真菌感染を発症する危険性のあるヒトまたは動物に投与することを含む。一実施形態では、感染が爪真菌症である。
【０２９８】
本発明で企図される化合物は、広いスペクトル抗真菌活性を持つ場合があり、それ自体が他の皮膚の真菌感染に対する用途の候補となることがある。
【０２９９】
本発明のこの態様にあげた方法は、爪および蹄の浸透、ならびに爪および爪周囲の症状の治療に有用である。
【０３００】
ＶＩＩＩ．  医薬製剤 
別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本発明の化合物とを含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）式（Ｉ）と、（Ｉａ）と、（Ｉｂ）と、（Ｉｃ）と、（Ｉｄ）と、（Ｉｅ）と、（Ｉｆ）と、（Ｉｇ）と、（Ｉｈ）と、（Ｉｉ）と、（Ｉｊ）と、（Ｉｋ）と、（Ｉｌ）と、（Ｉｍ）と、（Ｉｎ）と、（Ｉｏ）と、（Ｉｐ）と、（Ｉｑ）と、（Ｉｒ）と、（Ｉｓ）と、（Ｉｔ）と、（Ｉｕ）と、（Ｉｖ）と、（Ｉｗ）と、（Ｉｘ）（Ｉｙ）と、（Ｉｚ）と、（Ｉａａ）と、（Ｉａｂ）と、（Ｉａｃ）と、（Ｉａｄ）と、（Ｉａｅ）と、（Ｉａｆ）と、（Ｉａｇ）と、（Ｉａｈ）と、（Ｉａｉ）と、（Ｉａｊ）と、（Ｉａｋ）と、（ＩＩ）と、（ＩＩａ）と、（ＩＩｂ）と、（ＩＩｃ）と、（ＩＩｄ）と、（ＩＩＩ）とから選択されるメンバである構造を有する化合物と、を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）で表される構造を有する化合物と、を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）Ｄ１〜Ｄ１９と、Ｅ１〜Ｅ１９と、（ＶＩＩＩ）と、（ＶＩＩＩａ）と、（ＶＩＩＩｂ）と、（ＶＩＩＩｃ）と、（ＶＩＩＩｄ）と、（ＶＩＩＩｅ）とから選択されるメンバである構造を有する化合物と、を含む医薬製剤である。別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本発明の非環式ボロン酸エステルとを含む医薬製剤である。例示としての実施形態では、該化合物は図１９に示される。例示としての別の実施形態では、該化合物は図２０に示される。例示としての別の実施形態では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本発明の非環式ボロン酸エステルとを含む医薬製剤である。
【０３０１】
別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）式Ｉで表される構造を有する化合物とを含む医薬製剤である。
【化１１８】
2009526751.tif 000125
式中、Ｂはホウ素である。Ｒ１ａは、負電荷と、塩の対イオンと、Ｈと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである。Ｍは、酸素と、硫黄と、ＮＲ２ａと、から選択されるメンバである。Ｒ２ａは、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバである。Ｊは、（ＣＲ３ａＲ４ａ）ｎ１およびＣＲ５ａから選択されるメンバである。Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａは、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。指数ｎ１は、０〜２から選択される整数である。Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）と、（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｍ１と、ＣＲ８ａと、から選択されるメンバである。Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａは、Ｈと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。指数ｍ１は、０および１から選択される整数である。Ａは、ＣＲ９ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｄは、ＣＲ１０ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｅは、ＣＲ１１ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｇは、ＣＲ１２ａおよびＮから選択されるメンバである。Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ニトロと、ハロゲンと、シアノと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。窒素の組み合わせ（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）が０〜３から選択される整数である。Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａから選択されるメンバと、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａから選択されるメンバは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に連結されて４員から７員の環を形成する。
【０３０２】
例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件がある。
【化１１９】
2009526751.tif 000126
式中、Ｒ７ｂは、Ｈと、メチルと、エチルと、フェニルと、から選択されるメンバである。Ｒ１０ｂは、Ｈと、ＯＨと、ＮＨ２と、ＳＨと、ハロゲンと、置換または非置換のフェノキシと、置換または非置換のフェニルアルキルオキシと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のフェニルアルキルチオと、から選択されるメンバである。Ｒ１１ｂは、Ｈと、ＯＨと、ＮＨ２と、ＳＨと、メチルと、置換または非置換のフェノキシと、置換または非置換のフェニルアルキルオキシと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のフェニルアルキルチオと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件があり、Ｒ１ｂは、負電荷と、Ｈと、塩の対イオンと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件があり、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂがＨである。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件があり、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される一方のメンバがＨであり、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂから選択される他のメンバは、ハロと、メチルと、シアノと、メトキシと、ヒドロキシメチルと、ｐ−シアノフェニルオキシと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件があり、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂが、フルオロと、クロロと、メチルと、シアノと、メトキシと、ヒドロキシメチルと、ｐ−シアノフェニルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件があり、Ｒ１ｂは、負電荷と、Ｈと、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、Ｒ７ｂはＨであり、Ｒ１０ｂがＦであり、Ｒ１１ｂがＨである。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件があり、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、連結されてフェニル基を形成する。例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｘ）で表される構造を有することができないという条件があり、Ｒ１ｂは、負電荷と、Ｈと、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、Ｒ７ｂはＨであり、Ｒ１０ｂは４−シアノフェノキシ、Ｒ１１ｂがＨである。
【０３０３】
例示としての別の実施形態では、化合物が、式（Ｉｙ）で表される構造を有することができないという条件がある。
【化１２０】
2009526751.tif 000127
式中、Ｒ１０ｂは、Ｈと、ハロゲンと、ＣＮと、置換または非置換のＣ１〜４アルキルと、から選択されるメンバである。
【０３０４】
例示としての実施形態では、医薬製剤が、式（Ｉａ）で表される構造を有する化合物を含む。
【化１２１】
2009526751.tif 000128
【０３０５】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、シアノと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のアミドと、から独立に選択されるメンバである。
【０３０６】
例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエチルと、置換または非置換のプロピルと、置換または非置換のイソプロピルと、置換または非置換のブチルと、置換または非置換のｔ−ブチルと、置換または非置換のフェニルおよび置換または非置換のベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ４ａは、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、ｔ−ブチルと、フェニルと、ベンジルと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａがＨおよびＲ４ａＨである。
【０３０７】
例示としての別の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｈと、ＯＲ＊と、ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ＳＲ＊と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊と、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊と、ハロゲンと、シアノと、ニトロと、置換または非置換のメトキシと、置換または非置換のメチルと、置換または非置換のエトキシと、置換または非置換のエチルと、トリフルオロメチルと、置換または非置換のヒドロキシメチルと、置換または非置換のヒドロキシアルキルと、置換または非置換のベンジルと、置換または非置換のフェニルと、置換または非置換のフェニルオキシと、置換または非置換のフェニルメトキシと、置換または非置換のチオフェニルオキシと、置換または非置換のピリジニルオキシと、置換または非置換のピリミジニルオキシと、置換または非置換のベンジルフランと、置換または非置換のメチルチオと、置換または非置換のメルカプトメチルと、置換または非置換のメルカプトアルキルと、置換または非置換のフェニルチオと、置換または非置換のチオフェニルチオと、置換または非置換のフェニルメチルチオと、置換または非置換のピリジニルチオと、置換または非置換のピリミジニルチオと、置換または非置換のベンジルチオフラニルと、置換または非置換のフェニルスルホニルと、置換または非置換のベンジルスルホニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルホニルと、置換または非置換のチオフェニルスルホニルと、置換または非置換のピリジニルスルホニルと、置換または非置換のピリミジニルスルホニルと、置換または非置換のスルホンアミジルと、置換または非置換のフェニルスルフィニルと、置換または非置換のベンジルスルフィニルと、置換または非置換のフェニルメチルスルフィニルと、置換または非置換のチオフェニルスルフィニルと、置換または非置換のピリジニルスルフィニルと、置換または非置換のピリミジニルスルフィニルと、置換または非置換のアミノと、置換または非置換のアルキルアミノと、置換または非置換のジアルキルアミノと、置換または非置換のトリフルオロメチルアミノと、置換または非置換のアミノメチルと、置換または非置換のアルキルアミノメチルと、置換または非置換のジアルキルアミノメチルと、置換または非置換のアリールアミノメチルと、置換または非置換のベンジルアミノと、置換または非置換のフェニルアミノと、置換または非置換のチオフェニルアミノと、置換または非置換のピリジニルアミノと、置換または非置換のピリミジニルアミノと、置換または非置換のインドリルと、置換または非置換のモルホリノと、置換または非置換のアルキルアミドと、置換または非置換のアリールアミドと、置換または非置換のウレイドと、置換または非置換のカルバモイルと、置換または非置換のピペリジニルと、から独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊を除く上記の置換基の一覧から選択される。
【０３０８】
例示としての別の実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、非置換のフェニルと、非置換のベンジルと、から独立に選択されるメンバである。
【０３０９】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、以下の式で表されるメンバである構造を有する化合物を含む。
【化１２２】
2009526751.tif 000129
例示としての実施形態では、医薬製剤は、式Ｉ〜Ｉｏで表される構造を有する化合物を含み、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの置換基の選択肢は、Ｈを除いて段落１０６にあげたすべての可能性が含まれる。例示としての実施形態では、この医薬製剤は、式Ｉｂ〜Ｉｏのうちのいずれか１つで表される構造を有する化合物を含み、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの置換基の選択肢には、Ｈを除いて段落１０７にあげたすべての可能性が含まれる。
【０３１０】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉｂ）〜（Ｉｅ）で表される式を有する化合物を含み、式中、Ｒ１ａは、Ｈと、負電荷と、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、残りのＲ基（ＩｂではＲ９ａ、ＩｃではＲ１０ａ、ＩｄではＲ１１ａ、ＩｅではＲ１２ａ）は、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から選択されるメンバである。
【０３１１】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉｆ）〜（Ｉｋ）で表される式を有する化合物を含み、式中、Ｒ１ａは、Ｈと、負電荷と、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、残りの２つのＲ基（ＩｆではＲ９ａおよびＲ１０ａ、ＩｇではＲ９ａおよびＲ１１ａ、ＩｈではＲ９ａおよびＲ１２ａ、ＩｉではＲ１０ａおよびＲ１１ａ、ＩｊではＲ１０ａおよびＲ１２ａ、ＩｋではＲ１１ａおよびＲ１２ａ）は各々、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである。
【０３１２】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉｌ）〜（Ｉｏ）で表される式を有する化合物であって、式中、Ｒ１ａは、Ｈと、負電荷と、塩の対イオンと、から選択されるメンバであり、残りの３つのＲ基（（Ｉｌ）ではＲ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、（Ｉｍ）ではＲ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１２ａ、（Ｉｎ）ではＲ９ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、（Ｉｏ）ではＲ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ）は各々、フルオロと、クロロと、ブロモと、ニトロと、シアノと、アミノと、メチルと、ヒドロキシルメチルと、トリフルオロメチルと、メトキシと、トリフルオロメチオキシと、エチルと、ジエチルカルバモイルと、ピリジン−２−イルと、ピリジン−３−イルと、ピリジン−４−イルと、ピリミジニルと、ピペリジノと、ピペリジニルと、ピペリジノカルボニルと、ピペリジニルカルボニルと、カルボキシルと、１−テトラゾリルと、１−エトキシカルボニルメトキシと、カルボキシメトキシと、チオフェニルと、３−（ブチルカルボニル）フェニルメトキシと、１Ｈ−テトラゾル−５−イルと、１−エトキシカルボニルメチルオキシ−と、１−エトキシカルボニルメチル−と、１−エトキシカルボニル−と、カルボキシメトキシ−と、チオフェン−２−イルと、チオフェン−２−イルチオ−と、チオフェン−３−イルと、チオフェン−３−イルチオと、４−フルオロフェニルチオと、ブチルカルボニルフェニルメトキシと、ブチルカルボニルフェニルメチルと、ブチルカルボニルメチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−２−イル）カルボニル）メトキシと、１−（ピペリジン−３−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メトキシと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）メチルと、１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルと、１−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニルメチルと、（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）−メトキシ）と、１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルと、１Ｈ−インドル−１−イルと、モルホリノ−と、モルホリニルと、モルホリノカルボニルと、モルホリニルカルボニルと、フェニルウレイドと、フェニルカルバモイルと、アセトアミドと、３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、ベンジルアミノと、５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−メトキシ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イルと、５−クロロ−３−（２−シアノエチルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、ジベンジルアミノと、ベンジルアミノと、５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル））と、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルと、４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルチオと、２−シアノフェノキシと、３−シアノフェノキシと、４−シアノフェノキシと、２−シアノフェニルチオと、３−シアノフェニルチオと、４−シアノフェニルチオと、２−クロロフェノキシと、３−クロロフェノキシと、４−クロロフェノキシと、２−フルオロフェノキシと、３−フルオロフェノキシと、４−フルオロフェノキシと、２−シアノベンジルオキシと、３−シアノベンジルオキシと、４−シアノベンジルオキシと、２−クロロベンジルオキシと、３−クロロベンジルオキシと、４−クロロベンジルオキシと、２−フルオロベンジルオキシと、３−フルオロベンジルオキシと、４−フルオロベンジルオキシと、から独立に選択されるメンバである。
【０３１３】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、
【化１２３】
2009526751.tif 000130
【化１２４】
2009526751.tif 000131
から選択されるメンバである化合物を含む。
【０３１４】
例示としての実施形態では、本発明の化合物は、
【化１２５】
2009526751.tif 000132
から選択されるメンバである構造を有する。式中、ｑは０から１の数である。Ｒｇはハロゲンである。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から選択されるメンバから独立に選択されるメンバである。例示としての実施形態では、医薬製剤の化合物は、
【化１２６】
2009526751.tif 000133
から選択されるメンバである。
【０３１５】
例示としての実施形態では、化合物は
【化１２７】
2009526751.tif 000134
から選択されるメンバである構造を有する。
【０３１６】
例示としての実施形態では、Ｒａ、ＲｄおよびＲｅは各々、
【化１２８】
2009526751.tif 000135
から独立に選択されるメンバである。
【０３１７】
例示としての実施形態では、ＲｂおよびＲｃが、Ｈと、メチルと、
【化１２９】
2009526751.tif 000136
から独立に選択されるメンバである。
【０３１８】
例示としての別の実施形態では、ＲｂがＨであり、Ｒｃは、
Ｈと、メチルと、
【化１３０】
2009526751.tif 000137
から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に連結されて、
【化１３１】
2009526751.tif 000138
から選択されるメンバを形成する。
【０３１９】
例示としての実施形態では、Ｒａは、
【化１３２】
2009526751.tif 000139
から選択されるメンバである。
【０３２０】
例示としての実施形態では、Ｒｄは、
【化１３３】
2009526751.tif 000140
から選択されるメンバである。
【０３２１】
例示としての実施形態では、Ｒｅは、
【化１３４】
2009526751.tif 000141
から選択されるメンバである。
【０３２２】
例示としての別の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、水との水和物、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）との溶媒和物、アミノ化合物（アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなど）との付加体、酸（ギ酸、酢酸など）との付加体、エタノールアミン、キノリン、アミノ酸との錯体などを形成できるものである。
【０３２３】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉｐ）で表される構造を有する化合物を含む。
【化１３５】
2009526751.tif 000142
式中、Ｒｘ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキルおよび置換または非置換のＣ１〜Ｃ５ヘテロアルキルから選択されるメンバである。Ｒｙ２およびＲｚ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。
【０３２４】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉｑ）で表される構造を有する化合物を含む。
【化１３６】
2009526751.tif 000143
式中、Ｂはホウ素である。Ｒｘ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキルおよび置換または非置換のＣ１〜Ｃ５ヘテロアルキルから選択されるメンバである。Ｒｙ２およびＲｚ２は、Ｈと、置換または非置換のアルキルと、置換または非置換のヘテロアルキルと、置換または非置換のシクロアルキルと、置換または非置換のヘテロシクロアルキルと、置換または非置換のアリールと、置換または非置換のヘテロアリールと、から独立に選択されるメンバである。例示としての別の実施形態では、Ｒ３ａと、Ｒ４ａと、Ｒ５ａと、Ｒ６ａと、Ｒ７ａと、Ｒ８ａと、Ｒ９ａと、Ｒ１０ａと、Ｒ１１ａと、Ｒ１２ａとから選択される少なくとも１つのメンバが、ニトロと、シアノと、ハロゲンと、から選択されるメンバである。
【０３２５】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、以下の式
【化１３７】
2009526751.tif 000144
から選択されるメンバである構造を有する化合物を含む。例示としての実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉｂ）〜（Ｉｅ）で表される式を有する化合物を含み、式中、Ｒ３ａと、Ｒ４ａと、Ｒ５ａと、Ｒ６ａと、Ｒ７ａと、Ｒ８ａと、Ｒ９ａと、Ｒ１０ａと、Ｒ１１ａと、Ｒ１２ａと、から選択される少なくとも１つのメンバが、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびシアノフェノキシから選択されるメンバである。例示としての実施形態では、医薬製剤は、
【化１３８】
2009526751.tif 000145
から選択されるメンバである構造を有する化合物を含む。
【０３２６】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、
【化１３９】
2009526751.tif 000146
から選択されるメンバである構造を有する化合物を含む。
【０３２７】
例示としての別の実施形態では、医薬製剤が式（Ｉａａ）で表される構造を含むことができないという条件がある。
【化１４０】
2009526751.tif 000147
式中、Ｒ６ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、上記式（Ｉｘ）および（Ｉｙ）について上述したものと同一の置換基一覧を有する。
【０３２８】
本発明の医薬製剤は、選択した投与経路に適合された様々な形態をとり得る。当業者であれば、本明細書に記載の化合物を取り入れた無毒の医薬製剤を調製するのに用いることのできる種々の合成方法論が分かるであろう。当業者であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱油、植物油およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、本発明の化合物の溶媒和物を調製するのに用いることのできる薬学的に許容される無毒の溶媒が分かるであろう。
【０３２９】
本発明の組成物は、慣用的な無毒の薬学的に許容されるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する製剤の投薬単位で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーにより、または直腸に投与できるものである。さらに、最適な投与方法は、方法の組み合わせであると理解されたい。丸剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、トローチ剤などの形での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下注射、皮内、血管内（静脈内など）、筋肉内、脊髄、髄腔内注射もしくは同様の注射、または融合技術が含まれる。
【０３３０】
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、好ましくは、たとえば錠剤、トローチ剤、舐剤、水性懸濁剤または油性懸濁剤、分散可能な散剤または顆粒剤、乳化剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤、あるいはエリキシル剤などの経口用途に好適な形態である。
【０３３１】
経口用途を意図した組成物は、医薬製剤製造の技術分野において既知である任意の方法で調製してもよく、このような組成物は、薬学的に優れた口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含んでいてもよい。錠剤には、錠剤の製造に適した薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合して活性成分を含有させてもよい。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、たとえば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばスターチ、ゼラチン、またはアカシア；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていないものでもよいし、消化管での崩壊と吸収を遅らせるようにし、これによって長期間にわたる徐放を得るように既知の技術でコーティングをほどこしてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。
【０３３２】
経口用途の製剤は、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と活性成分とが混合されている硬質のゼラチンカプセルとして、あるいは、たとえば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水の媒質と活性成分とが混合されている軟質のゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
【０３３３】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合で活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガントおよびガムアカシア、分散剤または湿潤剤があげられ、これらは天然に発生するホスファチド、たとえば、レシチンであってもよいし、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸と酸化アルキレンの縮合物、あるいはたとえばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、あるいは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、あるいは、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなど、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってもよい。水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、たとえばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、１種以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリン）などを含んでいてもよい。
【０３３４】
たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油あるいは流動パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁させて、油性懸濁剤を配合してもよい。油性懸濁剤は、たとえば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含むものであってよい。上述したものなどの甘味剤および着香剤を加えて口当たりのよい経口用製剤を得るようにしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの添加によって保存される。
【０３３５】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の保存剤との混合物で活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤については、一例を上述したとおりである。別の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０３３６】
本発明の医薬製剤は、水中油型乳剤および油中水型乳剤の形態であってもよい。油相は、たとえばオリーブ油または落花生油などの植物油、あるいはたとえば流動パラフィンなどの鉱油、あるいはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、たとえばガムアカシアまたはガムトラガントなどの天然に発生するガム；たとえばダイズ、レシチン、エステル、あるいは、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステル；無水物、たとえばモノオレイン酸ソルビタン；たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物などであってもよい。乳剤に甘味剤および着香剤を含ませるようにしてもよい。
【０３３７】
シロップ剤およびエリキシル剤を、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化してもよい。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤、および着色剤を含有するものであってもよい。医薬製剤は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の技術で製剤化できる。無菌の注射可能な製剤は、たとえば１，３−ブタンジオール溶液などとして、非経口的に許容される無毒の溶媒または溶媒中の無菌の注射可能な溶媒または懸濁剤であってもよい。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が溶媒または懸濁化剤として慣用的に用いられている。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むどの銘柄の固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能なものを調製する上での用途がある。
【０３３８】
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与用などの坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体になるために直腸で溶けて薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することにより、調製可能である。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３３９】
あるいは、無菌の媒質中で組成物を非経口的に投与することができる。使用されるビヒクルおよび濃度によって、薬剤をビヒクルに懸濁させるか、あるいは溶解させることができる。有利なことに、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させることもできる。
【０３４０】
非ヒト動物への投与については、治療用化合物を含有する組成物を、動物の飼料または飲料水に加えてもよい。また、動物が食餌で適切な量の化合物を摂取するように、動物の飼料および飲料水製品を配合すると好都合である。飼料または飲料水に加えるための予めの混合として組成物中に化合物を含ませておくとさらに都合がよいであろう。さらに、ヒト用の食物または飲料サプリメントに組成物を添加することもできる。
【０３４１】
上述した症状の治療には、体重１キログラムあたり１日量で約５ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは体重１キログラムあたり１日量で約２５ｍｇから約１５０ｍｇの投与レベルが有用である。単一の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせることのできる活性成分の量は、治療対象となる症状および特定の投与形式によって異なる。単一の剤形（dosage unit form）は一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。
【０３４２】
投与頻度は、使用する化合物および治療対象となる特定の疾患に応じて変えてもよい。しかしながら、ほとんどの障害の治療では、１日４回以下の投与計画が好ましい。しかしながら、特定の患者のための特定の投薬レベルは、使用する具体的な化合物、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路と排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特定の疾患の重症度を含む種々の要因に拠ることは理解されている。
【０３４３】
好ましい本発明の化合物は、経口用バイオアベイラビリティ、低い毒性、低い血清タンパク質結合、望ましいin vitroおよびin vivoでの半減期を含むがこれに限定されるものではない、望ましい薬理学的特性を持つ。ＣＮＳ障害の治療に使用する化合物では血液脳関門への浸透が必要であるのに対し、末梢障害の治療に用いる低い脳濃度（brain level）の化合物が好ましいことが多い。
【０３４４】
アッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティの予測に用いるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜を含むヒトの腸の細胞単層膜を通る輸送を含む。培養した肝細胞に対する毒性を用いて、化合物の毒性を予測してもよい。ヒトでの化合物の血液脳関門の浸透は、化合物を静脈内注射される実験動物の脳濃度から予測できることがある。
【０３４５】
血清タンパク質結合率は、アルブミン結合アッセイで予測できる。このようなアッセイは、Oravcova, et al.  (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27)の概説に記載されている。
【０３４６】
化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のin vitroでの半減期は、Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127)に記載されているように、ミクロソームの半減期のアッセイで予測できる。
【０３４７】
治療に用いるのに必要な組成物の量は、選択する特定の化合物だけでなく、投与経路、治療される症状の性質、患者の年齢と状態によっても変わってくるものであり、最終的には担当内科医または臨床医の判断にゆだねることになる。
【０３４８】
例示としての実施形態では、医薬製剤の賦形剤がエタノールを含み、医薬製剤の化合物が１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである。例示としての別の実施形態では、医薬製剤の賦形剤がプロピレングリコールを含み、医薬製剤化合物が１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである。例示としての実施形態では、医薬製剤が、約１：４のプロピレングリコール：エタノールと、１：１０ｗｔ／体積の１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールとを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤は、約７０％のエタノールと、約２０％のポリ（ビニルメチルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノブチルエステル）と、約１０％の１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールとを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤は、約５６％のエタノールと、約１４％の水と、約１５％のポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）と、約５％のセバシン酸ジブチルと、約１０％の１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールと、を含む。例示としての実施形態では、医薬製剤は、約５５％のエタノールと、約１５％の酢酸エチルと、約１５％のポリ（酢酸ビニル）と、約５％のセバシン酸ジブチルと、約１０％の１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールと、を含む。例示としての別の実施形態では、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールが、１％、２．５％、５％、７．５％、１０％および１５％ｗ／ｖから選択されるメンバである濃度で医薬製剤中に存在する。例示としての別の実施形態では、医薬製剤がラッカーである。
【０３４９】
例示としての実施形態では、医薬製剤の賦形剤はエタノールを含み、医薬製剤化合物が５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである。例示としての別の実施形態では、医薬製剤の賦形剤はプロピレングリコールを含み、医薬製剤化合物が５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールである。例示としての実施形態では、医薬製剤が、約２０％のプロピレングリコールと、約７０％のエタノールと、約１０％の５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールとを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤が、約７０％のエタノールと、約２０％のポリ（ビニルメチルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノブチルエステル）と、約１０％の５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールとを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤は、約５６％のエタノールと、約１４％の水と、約１５％のポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）と、約５％のセバシン酸ジブチルと、約１０％の５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールとを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤は、約５５％のエタノールと、約１５％の酢酸エチルと、約１５％のポリ（酢酸ビニル）と、約５％のセバシン酸ジブチルと、約１０％の５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールと、を含む。例示としての別の実施形態では、５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールが、１％、２．５％、５％、７．５％、１０％および１５％ｗ／ｖから選択されるメンバである濃度で医薬製剤中に存在する。例示としての別の実施形態では、医薬製剤がラッカーである。
【０３５０】
例示としての実施形態では、医薬製剤の賦形剤がエタノールを含み、医薬製剤化合物が本明細書に記載の化合物である。例示としての別の実施形態では、医薬製剤の賦形剤がプロピレングリコールを含み、医薬製剤化合物が本明細書に記載の化合物である。例示としての実施形態では、医薬製剤は、約２０％のプロピレングリコールと、約７０％のエタノールと、約１０％の本明細書に記載の化合物とを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤は、約７０％のエタノールと、約２０％のポリ（ビニルメチルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノブチルエステル）と、約１０％の本明細書に記載の化合物とを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤は、約５６％のエタノールと、約１４％の水と、約１５％のポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）と、約５％のセバシン酸ジブチルと、約１０％の本明細書に記載の化合物とを含む。例示としての実施形態では、医薬製剤は、約５５％のエタノールと、約１５％の酢酸エチルと、約１５％のポリ（酢酸ビニル）と、約５％のセバシン酸ジブチルと、約１０％の本明細書に記載の化合物とを含む。例示としての別の実施形態では、本明細書に記載の化合物が、１％、２．５％、５％、７．５％、１０％および１５％ｗ／ｖから選択されるメンバである濃度で医薬製剤中に存在する。例示としての別の実施形態では、医薬製剤がラッカーである。
【０３５１】
ＶＩＩ．ａ）局所用製剤
好ましい実施形態では、本発明の方法を本明細書に記載の化合物の局所適用によって使用することができる。
【０３５２】
本発明の組成物は、ポリマー、増粘剤、緩衝剤、中和剤、キレート化剤、保存剤、界面活性剤または乳化剤、抗酸化剤、蝋または油剤、皮膚軟化剤、日焼け止め剤、溶媒または混合溶媒系を含むがこれに限定されるものではない、液体または半固体ビヒクルを含む。溶媒または混合溶媒系は、主に薬剤の溶解を担うため、構成にとって重要である。最適な溶媒または混合溶媒系は、製剤に貧溶媒を加える場合であっても臨床的に関連する濃度の薬剤を溶液中に維持することができる。本発明において有用な局所用組成物は、多岐にわたる製品タイプに製造できる。一例として、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、粘着剤（sticks）、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、泡剤（foams）、ムース剤（mousses）および洗浄剤が含まれるが、これに限定されるものではない。これらの製品タイプは、粒子、ナノ粒子、リポソームを含むがこれに限定されるものではない、複数タイプのキャリア系を含むことができる。所望する場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加することもできる。製剤化および投与技術については、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに見いだすことができる。製剤は、体内の所望の標的部位への送達を最大限にするように選択することができる。
【０３５３】
ローション剤は、摩擦なしで皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の表面に塗布される製剤であり、一般に、微粉砕した固体、ワックス、または液体が中に分散された液体または半液体の製剤である。ローション剤は一般に、よりよい分散を成すための懸濁化剤と、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄と接触した状態で活性剤を局在および保持するのに有用な化合物とを含有することになる。
【０３５４】
本発明による送達用の活性剤を含有するクリーム剤は、粘性の液体または半固体乳剤であり、水中油型または油中水型のいずれかである。クリーム基剤（cream bases）は水で洗浄可能であり、油相と、乳化剤と、水相とを含む。油相は一般に、ワセリンまたは脂肪族アルコール（セチルアルコールまたはステアリルアルコールなど）からなる。水相は、必ずしもそうとはかぎらないが、通常は油相よりも容積が多く、一般に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに説明されているように、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。
【０３５５】
本発明に関連して、ゲル製剤も用いることができる。局所用医薬製剤の分野で働いている人であれば理解している通り、ゲルは半固体である。単相ゲルは、一般に水性であるが溶媒または溶媒のブレンドであってもよいキャリアの液体全体に実質的に均一に分散された有機巨大分子を含有する。
【０３５６】
軟膏剤は半固体製剤であり、典型的にはワセリンまたは他の石油系誘導体を主成分とする。当業者であれば理解している通り、用いる具体的な軟膏基剤（ointment base）は、特定の製剤用に選択された活性剤のための最適な送達が得られるようなものであり、好ましくは、他の所望の特性、たとえば皮膚軟化作用なども得られるようなものである。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤も、不活性かつ安定で、刺激がなく、非感作のもの（nonsensitized）でなければならない。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)の第１３９９〜１４０４ページに説明されているように、軟膏基剤は、油脂性基剤、乳化可能な基剤、乳濁基剤、水溶性基剤の４つのクラスに分けられる。油性の軟膏剤基剤には、たとえば、植物油、動物の脂肪、石油から得られる半固体炭化水素が含まれる。乳化可能な軟膏基剤は、吸収性軟膏剤基剤しても知られており、水をほとんど含有しないかまったく含有せず、たとえば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリンおよび親水性ワセリンを含む。乳濁液の軟膏剤基剤は、油中水型（W／O）乳濁液または水中油型（O／W）乳濁液のいずれかであり、たとえば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸を含む。好ましい水溶性の軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される。繰り返すが、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyを参照すれば、さらに情報を得ることができる。
【０３５７】
本発明の有用な製剤は、スプレー剤も包含する。スプレー剤は、一般に、皮膚や爪、毛、鉤爪または蹄に噴霧して送達させることができる水溶液および／またはアルコール溶液中に活性剤を提供する。このようなスプレー剤には、送達後に投与部位で活性剤溶液の濃縮が得られるように製剤化されたものが含まれる。たとえば、スプレー剤溶液は主に、薬剤または活性剤を溶解させておくことができるアルコールまたは他の同様の揮発性物質の液体からなる。皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄への送達時、キャリアが蒸発し、投与部位に濃縮された活性剤が残る。
【０３５８】
局所用医薬組成物は、好適な固体またはゲル相キャリアを含んでいてもよい。このようなキャリアの例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、スターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０３５９】
局所用医薬組成物は、水中油型または油中水型の混合および懸濁化を促進または容易にする作用剤である好適な乳化剤を含んでいてもよい。本明細書で使用する乳化剤は、単一の乳化剤からなるものであってもよく、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤または２種類以上の界面活性剤のブレンドであってもよい。本明細書で使用するのに好ましいのは、非イオン性またはアニオン性の乳化剤である。このような界面活性剤が、“McCutcheon’s Detergent and Emulsifiers,” North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USAに記載されている。
【０３６０】
本明細書で用いるのに好ましいのは、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化蝋、モノステアリン酸グリセリルなどの高分子量のアルコールである。他の例として、ジステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン（SPAN 60）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、モノパルミチン酸ソルビタン、ジオレイン酸スクロース、ステアリン酸スクロース（CRODESTA F-160）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（BRIJ 30）、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（BRIJ 72）、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル（BRIJ 721）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Myrj 45）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN 60）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN 80）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN 20）、オレイン酸ナトリウムが含まれる。外用の乳剤ではコレステロールおよびコレステロール誘導体を用いてｗ／ｏ乳剤を促進することもできる。
【０３６１】
特に好適な非イオン性乳化剤は、Paul L. Lindner in “Emulsions and  Emulsion”, edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N.Y., 1974, pages 188-190に記載されている方法で決定した場合に、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）がｗ／ｏ系で約３から６、ｏ／ｗ系で８から１８のものである。本明細書で用いるのに一層好ましいのが、ＨＬＢが約８から約１８の系となる１種以上の非イオン性界面活性剤である。
【０３６２】
このような非イオン性乳化剤の例には、ＨＬＢが４．９のポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルの商品名「BRIJ 72」、ＨＬＢが１５．５のポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテルの商品名「BRIJ 721」、ＨＬＢが９．７のポリオキシエチレンラウリルエーテルの商品名「Brij 30」、ＨＬＢが８．０の乳化蝋の商品名「Polawax」、ＨＬＢが４．７のモノステアリン酸ソルビタンの商品名「Span 60」、ＨＬＢが１４．５のステアリン酸スクロースの商品名「Crodesta F-160」が含まれるが、これに限定されるものではない。これらの材料はいずれも、Ruger Chemicals Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum ChemicalsおよびBASFから入手可能である。本発明の局所用製剤が少なくとも１種の乳化剤を含有する場合、それぞれの乳化剤は、約０．５から約２．５ｗｔ％、好ましくは０．５から２．０％、より好ましくは１．０％または１．８％の量で存在する。好ましくは、乳化剤は、steareth 21（約１．８％）とsteareth 2（約１．０％）との混合物を含む。
【０３６３】
局所用医薬組成物は、好適な皮膚軟化剤を含んでいてもよい。皮膚軟化剤は、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の乾燥の予防または緩和のためおよび保護のために用いられる材料である。有用な皮膚軟化剤には、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコールなどが含まれるが、これに限定されるものではない。多岐にわたる好適な皮膚軟化剤が既知であり、本明細書で使用可能である。たとえば、Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972)、ならびにDecknerらに付与された１９９０年４月２４日発行の米国特許第４，９１９，９３４号明細書（いずれも全体を本明細書に援用する）を参照のこと。これらの材料は、Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ)から入手可能である。
【０３６４】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の皮膚軟化剤を含有する場合、それぞれの皮膚軟化剤は、約０．１から１５％、好ましくは０．１から約３．０、より好ましくは０．５、１．０、または２．５ｗｔ％の量で存在する。好ましくは、皮膚軟化剤は、１／５／２比のセチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコールの混合物である。皮膚軟化剤は、１／２比のセチルアルコールとステアリルアルコールとの混合物であってもよい。
【０３６５】
局所用医薬組成物は、酸化を阻害することが知られている物質である好適な抗酸化剤を含んでいてもよい。本発明によって用いるのに適した抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸エステル（ascorbic palmitate）、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク脂、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＥなどのトコフェロールなどが含まれるが、これに限定されるものではない（これらの化合物の薬学的に許容される塩およびエステルを含む）。好ましくは、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、これらの薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはこれらの混合物である。最も好ましくは、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。これらの材料は、Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ)から入手可能である。
【０３６６】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の抗酸化剤を含有する場合、存在する抗酸化剤の総量は約０．００１から０．５ｗｔ％、好ましくは０．０５から約０．５ｗｔ％、より好ましくは０．１％である。
【０３６７】
局所用医薬組成物は、好適な保存剤を含んでいてもよい。保存剤は、抗菌剤として作用するよう医薬製剤に添加される化合物である。有効かつ非経口製剤で許容されるような当該技術分野で既知の保存剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレソール、クロロクレソール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびこれらの種々の混合物である。たとえば、Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel)を参照のこと。好ましくは、保存剤は、メチルパラベンと、プロピルパラベンと、これらの混合物と、から選択される。これらの材料はInolex Chemical Co (Philadelphia, PA)またはSpectrum Chemicalsから入手可能である。
【０３６８】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の保存剤を含有する場合、存在する保存剤の総量は約０．０１から約０．５ｗｔ％、好ましくは約０．１から０．５％、より好ましくは約０．０３から約０．１５である。好ましくは、保存剤は、５／１比のメチルパラベンとプロピルバラベンの混合物である。アルコールを保存剤として利用する場合、その量は通常、１５から２０％である。
【０３６９】
局所用医薬組成物は、脂質二重層とクロスしない金属陽イオンと錯体を形成するための好適なキレート化剤を含んでいてもよい。好適なキレート化剤の例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、および８−アミノ−２−［（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシキノリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、テトラカリウム塩（QUIN-2）が含まれる。好ましくは、キレート化剤はＥＤＴＡおよびクエン酸である。これらの材料は、Spectrum Chemicalsから入手可能である。
【０３７０】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種のキレート化剤を含有する場合、存在するキレート化剤の総量は約０．００５％から２．０重量％、好ましくは約０．０５％から約０．５ｗｔ％、より好ましくは約０．１重量％である。
【０３７１】
局所用医薬組成物は、製剤のｐＨを薬学的に許容される範囲に調整するのに用いられる好適な中和剤を含んでいてもよい。中和剤の例には、トロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および酢酸が含まれるが、これに限定されるものではない。このような材料は、Spectrum Chemicals (Gardena, CA)から入手可能である。
【０３７２】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の中和剤を含有する場合、存在する中和剤の総量は約０．１ｗｔから約１０ｗｔ％、好ましくは０．１ｗｔ％から約５．０ｗｔ％、より好ましくは約１．０ｗｔ％である。中和剤は一般に、製剤を所望のｐＨにするのに必要な適宜の量で添加される。
【０３７３】
局所用医薬組成物は、好適な増粘剤を含んでいてもよい。これらの成分は、作用剤とポリマーとの相互作用によってポリマー含有溶液の粘度を高めることのできる拡散可能な化合物である。CARBOPOL ULTREZ 10を増粘剤として用いることができる。これらの材料は、Noveon Chemicals, Cleveland, OHから入手可能である。
【０３７４】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の増粘剤を含有する場合、存在する増粘剤の総量は約０．２５％から約５．０重量％、好ましくは約０．２５％から約１．０ｗｔ％、より好ましくは約０．４％から約０．６重量％である。
【０３７５】
局所用医薬組成物は、好適な爪浸透促進剤を含んでいてもよい。爪浸透促進剤の例には、メルカプタン化合物、亜硫酸塩および重亜硫酸塩、角質溶解薬および界面活性剤がある。本発明で用いるのに適した爪浸透促進剤が、Malhotra et al., J. Pharm. Sci., 91:2, 312-323 (2002)（その全体を本明細書に援用する）に詳細に記載されている。
【０３７６】
局所用医薬組成物は、１種以上の好適な溶媒を含んでいてもよい。固体物質（溶質）が液体物質（溶媒）に溶解する能力は、溶質と溶媒の物性に左右される。溶質と溶媒が似たような物性を持つ場合、溶媒に対する溶質の溶解性が最大になる。これは、「似たもの同士は溶解される」という従来の理解につながる。溶媒は、一方では非極性の脂溶性油として、他方では極性の親水性溶媒として特徴付けできるものである。油性の溶媒はファン・デル・ワールス相互作用によって他の非極性物質を溶解させ、水や他の親水性溶媒はイオン相互作用、双極子相互作用または水素結合相互作用によって極性物質を溶解させる。溶媒はいずれも、最も極性の低い、すなわちデカンなどの炭化水素から、最も極性の高い溶媒である水まで、連続して列挙できるものである。溶質は、溶媒と同等の極性を持つときに溶媒への溶解性が最大になる。よって、水への溶解性が最も低い薬剤の場合、これよりも極性の低い溶媒を用いると溶解性が改善され、極性が溶質とほぼ等しい溶媒で溶解性が最大になる。ほとんどの薬剤は中間の極性を持つため、水よりもかなり極性が低いプロピレングリコールまたはエタノールなどの溶媒への溶解性が最大になる。薬剤の水に対する溶解性（たとえば０．１％（ｗ／ｗ））よりもプロピレングリコールに対する溶解性（たとえば８％（ｗ／ｗ））のほうが高い場合、プロピレングリコールに水を加えると、純粋なプロピレングリコールを用いる場合よりもその溶媒混合物への薬剤溶解性の最大量が少なくなる。優れた溶媒に貧溶媒を加えると、その優れた溶媒での最大溶解性に比してブレンドの最大溶解性が低くなる。
【０３７７】
局所用製剤に化合物を取り入れる場合、選択した溶媒および／またはキャリアへの活性成分の溶解性によって製剤中の活性成分の濃度を制限することができる。非脂溶性の薬剤は一般に、薬学的に許容される溶媒および／またはキャリアに対して極めて低い溶解性を示す。たとえば、本発明におけるいくつかの化合物の水に対する溶解性は０．０００２５％ｗｔ／ｗｔ未満である。本発明における同じ化合物の溶解性を、プロピレングリコールまたはミリスチン酸イソプロピルのいずれかに対して約２％ｗｔ／ｗｔ未満にすることができる。本発明の一実施形態では、本発明の化合物を溶解させるのに使用する溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）である。本製剤に有用な本発明における化合物は、ＤＧＭＥに対して約１０％ｗｔ／ｗｔから約２５％ｗｔ／ｗｔの溶解性を持つと考えられている。別の実施形態では、ＤＧＭＥ水共溶媒系を用いて本発明の化合物を溶解させる。水を加えるとＤＧＭＥの溶媒容量が低下する。しかしながら、約０．１％から約５％ｗｔ／ｗｔの活性成分という所望の濃度を維持するようにＤＧＭＥ／水共溶媒系を設計することができる。好ましくは、活性成分は、そのままで塗布できる局所用製剤中に約０．５％から約３％ｗｔ／ｗｔで存在し、より好ましくは約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。ＤＧＭＥは水よりも揮発性が低いため、塗布した際に局所用製剤が揮発すると、クリーム製剤に活性剤が溶解しやすくなる。このように溶解性が高まることで、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の表面で沈殿する薬剤によって引き起こされるバイオアベイラビリティ減少の尤度が低下する。
【０３７８】
局所投与に適しているか、化粧用途に適したローションなどの液体の形態は、緩衝液、懸濁剤および分注（dispensing）剤、増粘剤、浸透促進剤などを含む好適な水性または非水性ビヒクルを含んでいてもよい。クリームまたはペーストなどの固体の形態は、たとえば、以下の成分のいずれを含んでいてもよい。界面活性剤を用いる場合の基剤としての水、油、アルコールまたはグリース、ポリエチレングリコールなどのポリマー、増粘剤、固体など。液体または固体の製剤は、リポソーム、ミクロソーム、マイクロスポンジなどの送達促進技術を含んでいてもよい。
【０３７９】
また、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリクスなどの徐放系を用いて化合物を送達させることができる。種々の徐放材料が構築されており、当業者で既知である。
【０３８０】
本発明を実施する際の局所治療計画には、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の適用部位に、１日１回から数回にわたって直接に組成物を適用することを含む。
【０３８１】
本発明の製剤は、細菌感染、ざ瘡、炎症などに関連する状態または症状を治療、軽減または予防するのに利用可能なものである。
【０３８２】
例示としての実施形態では、医薬製剤は、単純溶液を含む。例示としての実施形態では、単純溶液にはアルコールが含まれる。例示としての実施形態では、単純溶液がアルコールと水を含む。例示としての実施形態では、アルコールが、エタノール、エチレングリコール、プロパノール、ポリプロピレングリコール、イソプロパノールまたはブタノールである。例示としての別の実施形態では、単純溶液が、約１０％のポリプロピレングリコールおよび約９０％のエタノールと、約２０％のポリプロピレングリコールおよび約８０％のエタノールと、約３０％のポリプロピレングリコールおよび約７０％のエタノールと、約４０％のポリプロピレングリコールおよび約６０％のエタノールと、約５０％のポリプロピレングリコールおよび約５０％のエタノールと、約６０％のポリプロピレングリコールおよび約４０％のエタノールと、約７０％のポリプロピレングリコールおよび約３０％のエタノールと、約８０％のポリプロピレングリコールおよび約２０％のエタノールと、約９０％のポリプロピレングリコールおよび約１０％のエタノールと、から選択されるメンバである。
【０３８３】
例示としての実施形態では、医薬製剤がラッカーである。ラッカーの製造についての情報に関しては、上掲のRemingtonの資料を参照のこと。
【０３８４】
例示としての実施形態では、化合物は約０．５％から約１５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物は約０．１％から約１２．５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物は、約１％から約１０％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物は、約１％から約５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物は、約０．５％から約５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物は、約０．５％から約７．５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物は、約５％から約７．５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物は、約２％から約８％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態では、化合物は、約４％から約９％の濃度で前記医薬製剤に存在する。
【０３８５】
ＶＩＩ．ｂ）別の活性剤
以下、本発明の局所用医薬製剤に添加可能な化粧品および製剤の例をあげておく。以下の作用剤は、既知化合物であり、容易に商業入手可能である。
【０３８６】
抗炎症薬には、ビサボロール、メンソレータム、ダプソン、アロエ、ヒドロコルチゾンなどが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０３８７】
ビタミンには、ビタミンＢ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤなどや、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどのビタミン誘導体が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０３８８】
老化防止剤には、ナイアシンアミド、レチノールおよびレチノイド誘導体、ＡＨＡ、アスコルビン酸、リポ酸、コエンザイムＱ１０、β−ヒドロキシ酸、サリチル酸、銅結合ペプチド、ジメチルアミノエチル（ＤＡＥＡ）などが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０３８９】
日焼け止め製剤および／または日焼け緩和剤には、ＰＡＢＡ、ホホバ、アロエ、パジマート−Ｏ、メトキシ桂皮酸塩、プロキサミンＨＣｌ、リドカインなどが含まれるが、これに限定されるものではない。サンレスタンニング作用剤には、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０３９０】
乾癬治療剤および／またはざ瘡治療剤には、サリチル酸、ベンゾイルパーオキサイド、コールタール、硫化セレン、酸化亜鉛、ピリチオン（亜鉛および／またはナトリウム）、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０３９１】
角化を制御または調節するのに有効な作用剤には、限定的ではなく、トレチノイン、タザロテン、およびアダパレンがある。
【０３９２】
本発明の化合物／活性剤と、任意にこれらの別の作用剤を少なくとも１種とを含む組成物を、局所投与する。最初の適用時には、本発明の化合物および他の活性剤が作用して皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄を治療する。あるいは、局所的に適用される活性剤のうちのいずれかを、経皮経路で全身送達させてもよい。
【０３９３】
このような組成物では、たとえば抗炎症剤、ビタミン、老化防止剤、日焼け止め製剤および／またはざ瘡治療剤などの化粧上または薬学上有効な別の作用剤は通常、微量成分（約０．００１％から約２０重量％または好ましくは約０．０１％から約１０重量％）であり、残りが種々のビヒクルまたはキャリアと所望の投与形態にする助けとなる加工助剤である。
【０３９４】
ＶＩＩ．ｃ）試験
本局所用製剤で用いるのに好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を持つことになる。このような特性として、毒性の低さ、血清タンパク質結合率の低さ、望ましいin vitroおよびin vivo半減期が含まれるが、これに限定されるものではない。アッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティの予測に用いるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜を含むヒトの腸の細胞単層膜を通る輸送を含む。血清タンパク質結合率は、アルブミン結合アッセイで予測できる。このようなアッセイについては、Oravcova et al. (1996, J. Chromat. B677: 1-27)の概説に記載されている。化合物の半減期は化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のin vitroでの半減期は、Kuhnz and Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127)に記載されているようにしてミクロソーム半減期のアッセイで予測できる。
【０３９５】
このような化合物の毒性および治療有効性を、ＬＤ５０（個体群の５０％で致死量）とＥＤ５０（個体群の５０％で治療上有効）を求める手法など、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法で求めることができる。毒性と治療効果との間の用量比が治療係数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表される。治療係数の大きい化合物が好ましい。ヒトでの場合の投薬量の範囲で処方する際に、これらの細胞培養アッセイおよび動物実験で得られたデータを利用することができる。このような化合物の投薬量は、好ましくは毒性がわずかであるかまったくないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内である。投薬量は、使用する剤形や利用する投与経路に応じてこの範囲内で可変である。厳密な処方、投与経路および投与量については、患者の状態をみながら個々の医師が選択できる（たとえば、Fingl et al., 1975, in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1, p. 1を参照のこと）。
【０３９６】
ＶＩＩ．ｄ）投与
本明細書にて開示するように、本発明の方法に用いられるいずれの化合物についても、最初に細胞培養アッセイから治療上有効な用量を推定することができる。たとえば、細胞培養で求めたＥＣ５０（５０％増加の有効用量）を含む循環濃度範囲を達成する用量すなわち、細菌細胞の成長の半値幅阻害を達成する被検化合物濃度を動物モデルで決めることができる。このような情報を利用すれば、ヒトでの有効用量をより一層正確に求めることができる。
【０３９７】
通常、この方法によって、ならびに、本明細書に記載の中間体から調製される化合物は、同様の有用性が得られる作用剤ごとの適当な投与モードで、治療上または化粧上有効な量で投与されることになる。しかしながら、特定の患者の具体的な用量レベルが、利用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特定の疾患の重症度、処方医師の判断を含む様々な要因に左右されることは、理解できよう。この薬剤は、１日１回から２回投与可能であり、あるいは、１日最大３回または４回まで投与可能である。
【０３９８】
投与量と投与間隔を個々に調節し、細菌細胞の成長阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿濃度を得ることができる。通常の患者の投与量は全身投与の場合で０．１から１０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜５００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、なお一層好ましくは１００〜２００ｍｇ／日の範囲である。患者の体の表面積に関して言えば、通常の投与量は５０〜９１ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。
【０３９９】
製剤中の化合物の量は、当業者が用いるあらゆる範囲内で可変である。一般に、製剤は、製剤の総量に対して重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、約０．０１〜１０ｗｔ％の薬剤を含有し、残りが１つ以上の好適な薬剤用賦形剤である。好ましくは、化合物は約０．１〜３．０ｗｔ％の濃度で存在し、より好ましくは、約１．０ｗｔ％の濃度で存在する。
【０４００】
以下、実施例を参照して本発明についてさらに説明する。実施例は、本発明の範囲を定義または限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０４０１】
実施例
Varian AS ３００スペクトロメータでプロトンＮＭＲを記録し、化学シフトをテトラメチルシランから低磁場側にδ（ｐｐｍ）で記録する。質量スペクトルについてはMicromass Quattro IIで求める。
【０４０２】
実施例１
１から３の調製
１．１  カルボン酸の還元
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１（２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ＢＨ３ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、この混合物を氷浴で再度冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴加して余分なＢＨ３を分解した。得られた混合物を、気泡が出なくなるまで攪拌した後、１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。回転蒸発後の残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、２０．７ｍｍｏｌの３を得た。
【０４０３】
１．２  結果
上述した方法で調製される構造３の例示としての化合物を以下にあげておく。
【０４０４】
１．２．ａ  ２−ブロモ−５−クロロベンジルアルコール
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）および４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０５】
１．２．ｂ  ２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコール
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
実施例２
２から３の調製
２．１．  アルデヒドの還元
メタノール（３０ｍＬ）中の２（Ｚ＝Ｈ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．４０ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、９．９ｍｍｏｌの３を得た。
【０４０７】
２．２  結果
上述した方法で調製される構造３の例示としての化合物を以下にあげておく。
【０４０８】
２．２．ａ  ２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０９】
２．２．ｂ  ２−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），５．４８（ｔ，１Ｈ）および４．５０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１０】
２．２．ｃ  ５−（４−シアノフェノキシ）−１−インダノール
融点５０−５３℃。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９９．７％および２２０ｎｍで純度９９．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｑ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ）および１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１１】
２．２．ｄ  ２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベンジルアルコール
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．２０（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１２】
この方法で製造可能な化合物の別の例に、２−ブロモ−４−（３−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール、２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアルコール、２−ブロモ−４−フェノキシベンジルアルコール、２−ブロモ−５−（３，４−ジシアノフェノキシ）ベンジルアルコール、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチルアルコール、２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール、１−ブロモ−２−ナフタレンメタノールが含まれる。
【０４１３】
実施例３
３から４の調製
３．１  保護アルキル化
化合物３（２０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴を用いて０℃まで冷却した。この溶液に、窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ、３１．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）とクロロメチルメチルエーテル（２ｍＬ、２５．８５ｍｍｏｌ、１．２５当量）とを順次加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水で洗浄後、ＮａＣｌ飽和水で洗浄した。回転蒸発後の残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、１７．６ｍｍｏｌの４を得た。
【０４１４】
３．２  結果
上述した方法で調製される構造４の例示としての化合物を以下にあげておく。
【０４１５】
３．２．ａ  ２−ブロモ−５−クロロ−ｌ−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４および０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）および３．３０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１６】
３．２．ｂ  ２−ブロモ−５−フルオロ−１−［１−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１７】
３．２．ｃ  ２−ブロモ−５−フルオロ−１−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１８】
３．２．ｄ  ２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．４２（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４１９】
３．２．ｅ  ２−ブロモ−５−シアノ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．４３（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２０】
３．２．ｆ  ２−ブロモ−５−メトキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２１】
３．２．ｇ  １−ベンジル−１−（２−ブロモフェニル）−１−（メトキシメトキシ）エタン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，６Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）および１．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２２】
３．２．ｈ  ２−ブロモ−６−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４３（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２３】
３．２．ｉ  ２−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）および３．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２４】
３．２．ｊ  ２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．１９（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２５】
３．２．ｋ  ２−ブロモ−５−（２−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４１（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２６】
３．２．ｌ  ２−ブロモ−５−フェノキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４０（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．９ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２７】
この方法で製造可能な化合物の別の例に、２−ブロモ−ｌ−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−メチル−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−（メトキシメトキシメチル）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２−（メトキシメトキシメチル）ナフタレン、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−フェニル−１−（２−ブロモフェニル）−１−（メトキシメトキシ）エタン、２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−（３−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−フェノキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼンが含まれる。
【０４２８】
実施例４
５を介して４からＩの調製
４．１  メタレーション（metallation）およびボロニル化（boronylation）
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４（１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で窒素下にて、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ（１１．７ｍＬ）を滴加したところ、溶液が褐色になった。次に、Ｂ（ＯＭｅ）３（１．９３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を一度に注入し、冷却浴を除去した。混合物を攪拌しながら３０分間徐々に温めた後、水浴を用いて２時間攪拌した。６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた後、混合物を室温にて一晩攪拌したところ、約５０％の加水分解が起こったことがＴＬＣ解析で示された。溶液を回転蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液を１時間還流し、加水分解が終了したことがＴＬＣ解析で示された。回転蒸発によって、残渣が得られ、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、純度８０％の固体を得た。この固体をヘキサンで洗浄してさらに精製し、７．２ｍｍｏｌのＩを得た。
【０４２９】
４．２  結果
構造Ｉの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
【０４３０】
４．２．ａ  ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−ｌ−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ１）
融点１４２−１５０℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋１、正）および１６７（Ｍ−１、負）。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：純度９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）および４．９６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３１】
４．２．ｂ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ２）
融点８３−８６℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋１、正）および１３３（Ｍ−１、負）。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：純度９５．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）および４．９７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３２】
４．２．ｃ  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０４３３】
４．２．ｄ  ６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，１−ベンズオキサボリン
６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボリニン−１−オール（Ｃ４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０４３４】
４．２．ｅ  ５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
５，６−ジフルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．９４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０４３５】
４．２．ｆ  ５−シアノ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−カルボニトリル（Ｃ６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．０３（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，  １Ｈ）。
【０４３６】
４．２．ｇ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，１−ベンゾキサボロール
５−メトキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７）
融点１０２−１０４℃。ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１６５．３（Ｍ＋１）および１６２．９（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３７】
４．２．ｈ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メチル−２，１−ベンゾキサボロール
５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８）
融点１２４−１２８℃。ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１４８．９（Ｍ＋１）および１４６．９（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３８】
４．２．ｉ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２，１−ベンゾキサボロール
５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｔ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３９】
４．２．ｊ  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ１０）
融点１１０−１１４℃。ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１５０．９（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４０】
４．２．ｋ  １，３−ジヒドロ−２−オキサ−１−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
ナフト［１，２−ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ１１）
融点１３９−１４３℃。ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１８４．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４１】
４．２．ｍ  １，３−ジヒドロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
６−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ１３）
融点１１０−１１７．５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５１（Ｍ−１、負）。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：純度１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔｄ，１Ｈ）および４．９５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４２】
４．２．ｎ  ３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２，１−ベンゾキサボロール
３−ベンジル−３−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ１４）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋１、正）。ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで純度９９．５％および２５４ｎｍで純度９５．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ）および１．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４３】
４．２．ｏ  ３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
３−ベンジルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ１５）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで純度９３．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，７Ｈ），５．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ）および２．７７（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４４】
４．２．ｐ  １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
４−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．０６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０４４５】
４．２．ｑ  ５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｃ１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．９５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０４４６】
４．２．ｒ  ６−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｃ１８）
融点１４８−１５１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５０（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで純度９８．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ）および４．９９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４７】
４．２．ｓ  ６−（３−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｃ１９）
融点１４６−１４９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５０（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで純度９７．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ）および４．９８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４８】
４．２．ｔ  ６−（４−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
６−（４−クロロフェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ２０）
融点１１９−１３０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５９（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで純度９８．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ）および４．９６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４９】
４．２．ｕ  ６−フェノキシ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
６−フェノキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ２１）
融点９５−９９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２２５（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで純度９８．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ）および４．９６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５０】
４．２．ｖ  ５−（４−シアノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
４−（（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（Ｃ２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９０（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０４５１】
４．２．ｗ  ５−（２−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｃ２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９５（ｓ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５２】
４．２．ｘ  ５−フェノキシ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
５−フェノキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９１（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０４５３】
４．２．ｙ  ５−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）ベンズアミド（Ｃ２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．０８（ｂｒｓ，６Ｈ），３．１−３．５（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０４５４】
４．２．ｚ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−［４−（モルホリノカルボニル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール
（４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（Ｃ２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．３−３．７（ｍ，８Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０４５５】
４．２．ａａ  ５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）フタロニトリル（Ｃ２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０４５６】
４．２．ａｂ  ６−フェニルチオ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
６−（フェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ２８）
融点１２１−１２４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２４１（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９９．６％および２２０ｎｍで純度９９．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ），および４．９８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５７】
４．２．ａｃ  ６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ２９）
融点９７−１０１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３０９（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで純度１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），および４．９７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５８】
４．２．ａｄ  ５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｃ３０）
融点８５−９５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３０２（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９６．６％および２２０ｎｍで純度８９．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）および３．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５９】
４．２．ａｅ  ６−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
６−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ３１）
融点１２６−１２９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５５（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９８．４％および２２０ｎｍで純度９８．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）および３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６０】
４．２．ａｆ  ６−（４−メトキシフェニルチオ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
６−（４−メトキシフェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ３２）
融点９５−１００℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋），２７３（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２７１（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで純度９９．２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）および３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６１】
４．２．ａｇ  ６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
６−（４−メトキシフェニルスルホニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ３３）
融点１８０−１９２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３０３（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度９６．８％および２２０ｎｍで純度９５．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）および３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６２】
４．２．ａｈ  ６−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
６−（４−メトキシフェニルスルフィニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ３４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）および３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６３】
４．２．ａｉ  ５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ３５）
融点１１３−１１８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２０１（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで純度１００％および２２０ｎｍで純度１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）および５．０６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６４】
４．２．ａｊ  ４−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｃ３６）
出発材料２を得るための４−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリング反応については、Igarashi, S.; et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697を参照のこと。
【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）４．８４（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６６】
４．２．ａｋ  ５−（３−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
３−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｃ３７）
出発材料２を得るための３−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリングについて：Li, F. et al., Organic Letters (2003), 5(12), 2169-2171。
【０４６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）４．９３（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１Ｈ），７．５−７．７（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６８】
４．２．ａｌ  ５−（４−カルボキシフェノキシ）−１，３ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）安息香酸（Ｃ３８）
エタノール（１０ｍＬ）中のＣ１７で得られた５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（４３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、６ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加え、混合物を３時間還流した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで粉砕して標的化合物（３７ｍｇ、８％）を得た。
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１２．８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４７０】
４．２．ａｍ  １−ヒドロキシ−１，３ジヒドロ−５−［４−（テトラゾール−１−イル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール
５−（４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ３９）
５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（２００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）と、ナトリウムアザイド（１０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で２日間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチルで粉砕して標的化合物（５５ｍｇ、２３％）を得た。
【０４７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９５（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４７２】
実施例５
６を介して２からＩの調製
５．１  触媒ボロニル化、還元および環化
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２（１０．０ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ、３ｍｏｌ％）、および酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させた後、過ヨウ素酸ナトリウム（５．５６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理して、６．３ｍｍｏｌの対応するボロン酸を得た。得られたボロン酸（０．５９５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に入れた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、０．２１７ｍｍｏｌのＩを得た。
【０４７３】
５．２  結果
構造Ｉの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
【０４７４】
５．２．ａ  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１０）
この化合物についての分析データを４．２．ｊにあげておく。
【０４７５】
実施例６
３からＩの調製
６．１  １ポットでのボロニル化および環化
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３（４．８８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．３５ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍｏｌ／Ｌ；６．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、１５分間大気圧で−７８℃にて窒素下で滴加し、混合物を室温まで温めながら２時間攪拌した。この反応物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ペンタンで処理して０．４１ｍｍｏｌのＩを得た。
【０４７６】
６．２  結果
構造Ｉの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
【０４７７】
６．２．ａ  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１０）
この化合物についての分析データを４．２．ｊにあげておく。
【０４７８】
実施例７
３からＩの調製
７．１  １ポットでのボロニル化および蒸留を伴う環化
トルエン（２０ｍＬ）中の３（４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（２．２ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流状態で１時間加熱した。溶媒、生成されたイソプロピルアルコール、および過剰なホウ酸トリイソプロピルを減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加し、混合物を室温まで温めながら１時間攪拌した。この反応物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１．５４ｍｍｏｌのＩを得た。
【０４７９】
７．２  結果
構造Ｉの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
【０４８０】
７．２．ａ  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１０）
この化合物についての分析データを４．２．ｊにあげておく。
【０４８１】
実施例８
７から８の調製
８．１  臭素化
四塩化炭素（２００ｍＬ）中の７（４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．８１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−アゾイソブチロニトリル（４１４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、混合物を還流状態で３時間加熱した。水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製のメチル臭素化中間体８を得た。
【０４８２】
実施例９
８から３の調製
９．１  ヒドロキシル化
粗製の８（４９．５ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（２０．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩攪拌した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣に、メタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で体積が約３分の１になるまで濃縮した。水および塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した後、ジクロロメタンで粉砕して、２１．８ｍｍｏｌの３を得た。
【０４８３】
９．２  結果
上述した方法で調製される構造３の例示としての化合物を以下にあげておく。
【０４８４】
９．２．ａ  ２−ブロモ−５−シアノベンジルアルコール
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８５】
この方法で製造可能な化合物の別の例に、２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコールが含まれる。
【０４８６】
実施例１０
２から９の調製
１０．１  反応
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２（２０．０ｍｍｏｌ）、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．４９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８３ｇ、２４．０ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を６ＮのＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（×２）および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌを加え、混合物を還流状態で８時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、１６．６ｍｍｏｌの９を得た。
【０４８７】
実施例１１
工程１３の調製方法
１１．１  反応
適当なアルコール溶媒（Ｒ１−ＯＨ）中のＩの溶液を窒素雰囲気下で還流した後、蒸留してアルコールを除去し、対応するエステルを得た。
【０４８８】
実施例１２
ＩａからＩｂの調製
１２．１  反応
トルエン中のＩａの溶液にアミノアルコールを加え、関与する固体を回収してＩｂを得た。
【０４８９】
１２．２  結果
（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（３７ｍＬ）に溶解させ、エタノールアミン（０．２０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで冷却した後、氷浴に入れ、濾過し、Ｃ４０を白色の粉末（６００．５ｍｇ、９４％）として得た。
【０４９０】
１２．２ａ  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールのエタノールアミン付加体（Ｃ４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｂｒ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９１】
実施例１３
製剤
本発明の化合物は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を以下の３種類のラッカー製剤および１種類の溶媒製剤の任意の１つで用いて、患者に投与できる。ラッカー製剤は耐久性が良好である一方で、溶媒製剤は使いやすい。これらの化合物は、スプレー製剤、ペイントオン（paint-on）ラッカー、滴剤などで適用することもできる。
１．１：４プロピレングリコール：エタノール；１：１０ｗｔ／ｖｏｌ本発明の化合物；
２．１：４ポリ（ビニルメチルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸モノブチルエステル：エタノール；１：１０ｗｔ／ｖｏｌ本発明の化合物；
３．５６％エタノール；１４％水；１５％ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）；５％セバシン酸ジブチル；１０％本発明の化合物；
４．５５％エタノール；１５％酢酸エチル；１５％ポリ（酢酸ビニル）；５％セバシン酸ジブチル；１０％本発明の化合物。
【０４９２】
これらの製剤の調製は当該技術分野において既知であり、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyなどの文献に見られる。
【０４９３】
実施例１４
抗真菌ＭＩＣ試験
尿素ブロス（Nakamura et al., Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 2000, 44(8) p.  2185-2186）で培養したマラセジア属（Malassezia）種以外、ＭＩＣ試験はいずれも、酵母（Ｍ２７−Ａ２  ＮＣＣＬＳ）および糸状菌類（Pfaller et al., NCCLS publication M38-A-Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard.  Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 16)の抗菌試験についての米国臨床研究所規格委員会標準（ＮＣＣＬＳ）ガイドラインに準拠した。ＭＩＣ試験の結果を図１に示す。
【０４９４】
実施例１５
ケラチンアッセイ
多くの抗真菌薬が、抗真菌力価を下げるだけでなく爪への浸透を制限することができるケラチンに強く結合する。ケラチン粉末での化合物の親和性は、Tatsumi, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(12):3797-3801 (2002)に記載されている方法で決定した。
【０４９５】
本発明のいくつかの化合物について５％ケラチンの存在下と非存在下で紅色白癬菌（T. rubrum）に対するＭＩＣデータを比較したものを図１に示す。
【０４９６】
実施例１６
（Ｃ１０）抗真菌活性スペクトル
（Ｃ１０）は、局所用抗真菌治療用の開発中の新規な化合物である。この研究の目的は、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergilus fumigatus）（A. fumigatus）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（C. albicans、フルコナゾール感受性株とフルコナゾール耐性株の両方）、カンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）（C. glabrata）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）（C. krusei）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）（C. neoformans）、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilosis）（C. parapsilosis）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）（C. tropicalis）、有毛表皮糸状菌（Epidermophyton floccosum）（E. floccosum）、フザリウム・ソラニ（Fusarium solani）（F. solani）、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）（M. furfur）、Malassezia pachydermatis（M. pachydermatis）、Malassezia sympodialis（M. sympodialis）、オードアン小胞子菌（Microsporum audouinii）（M. audouinii）、イヌ小胞子菌（Microsporum canis）（M. canis）、石膏状小胞子菌（Microsporum gypseum）（M. gypseum）、毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）（T. mentagrophytes）、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）（T. rubrum）、トリコフィートン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）（T. tonsurans）を含む１９種類の真菌試験株に対する（Ｃ１０）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めることであった。異なる濃度の（Ｃ１０）への曝露後に真菌の増殖を評価した。５％ケラチン粉末の存在下での紅色白癬菌（T. rubrum）に対する（Ｃ１０）のＭＩＣと、紅色白癬菌（T. rubrum）および毛瘡白癬菌（T． mentagrophytes）に対する（Ｃ１０）の最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）も求めた。シクロピロクスおよび／またはテルビナフィンおよび／またはフルコナゾールおよび／またはイトラコナゾールを比較用として用いて、同様にして試験した。これらの研究はNAEJA Pharmaceutical, Inc.にて実施した。
【０４９７】
材料および方法
Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA, USA)から（Ｃ１０）を入手した。ATCC (Manassas, VA, USA)からＡＴＣＣ株を入試した。Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA)からシクロピロクソルアミン（ciclopiroxolamine）を入手した。NAEJA Pharmaceutical Inc. (Edmonton, AB, Canada)でテルビナフィン、フルコナゾールおよびイトラコナゾールを合成し、これらの標準の実験手法および分析データをNAEJAのアーカイブに保管してある。
【０４９８】
尿素ブロス（Nakamura et al., 2000）で培養したMalassezia種以外、ＭＩＣ試験はいずれも、酵母および糸状菌類（Pfaller et al., 2002）の抗菌試験についての米国臨床研究所規格委員会標準（ＮＣＣＬＳ）ガイドラインに準拠した。マイクロブロス希釈法を用いて、１９の真菌試験株に対する（Ｃ１０）のin vitro活性を試験した。簡単に言うと、化合物をＤＭＳＯに溶解させ、滅菌水で希釈し、作業用のストック（stock）を得た。９６穴のプレートで作業用ストックの２倍段階希釈液を調製し、培地を加えた。培地は、ＲＰＭＩ、ＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ、改変（modified）ＲＰＭＩまたは改変尿素ブロスとした。プレートを真菌懸濁液と一緒にインキュベートし、最終的な接種物サイズを酵母では０．５〜２．５×１０３細胞／ｍＬ、糸状菌類では０．４〜５×１０４ＣＦＵ／ｍＬとし、次いで３５℃で２４〜１６８時間培養した。ＤＭＳＯの最終濃度は５％を超えなかった。ＭＩＣを、薬剤のない対照と比較して増殖が９０％を超えて低下する最低濃度と定義した。ＭＦＣについては、薬剤のない対照と比較して、真菌を９０％を超えて殺滅させる最低濃度と定義した。
【０４９９】
結果と考察
（Ｃ１０）および１９の真菌株に対する基準化合物のＭＩＣに関する結果を図２に示す。２種類の真菌株に対するＣ１０のＭＦＣに関する結果を表２に示す。（Ｃ１０）のＭＩＣ値は、試験した真菌のいずれでも０．２５〜２μｇ／ｍＬの範囲内であった。培地に５％ケラチン粉末を加えると、紅色白癬菌（T. rubrum）に対するＭＩＣは機能しなかった。（Ｃ１０）には紅色白癬菌（T. rubrum）および毛瘡白癬菌（T． mentagrophytes）に対する殺真菌活性があり、ＭＦＣ値はそれぞれ８および１６μｇ／ｍＬであった。基準化合物のＭＩＣ値は、ＮＣＣＬＳで定義された範囲内であった。
【０５００】
実施例１７
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる本発明の化合物の溶解性、安定性、およびＬｏｇ  Ｐ判定
Ｃ１０の溶解性、室温安定性、およびＬｏｇ  Ｐを以下の方法で求めた。
【０５０１】
試薬および標準：
エタノール：２００プルーフＡＣＳグレード（EM Science, Gibbstown, NJ, USA）；オクタノール：オクチルアルコール（EM Science, Gibbstown, NJ, USA）；アセトニトリル：ＨＰＬＣグレード（Burdick & Jackson, Muskegon, MI, USA）；酢酸アンモニウム：ロット３２７２Ｘ４９６２１（Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ, USA）；Ｃ１０：ロットＡ０３２−１０３（Anacor Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, USA）；ｐ−ニトロフェノール（ＰＮＰ）：ロットＯＧＮＯ１（TCI America, Portland, OR, USA）；水：脱イオン水（Millipore systems, Billerica, MA, USAから入手）。
【０５０２】
溶解性
Ｎ−オクタノールおよび水の混合物はこれらの溶媒を最大で１２時間激しく攪拌することで相互に予め飽和させて、混合物を分離させた。予め飽和させたｎ−オクタノールまたは水にＤＭＳＯ中の２０、４０、２００、１０００および５０００μｇ／ｍＬのＣ１０を１０μＬ加えて、各溶媒への溶解性を決定した。試料を１０秒間ボルテックスした後、この試料を約３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。目視検査を行って、試料が透明であるか、あるいは管の底にペレットが形成されているか否かを決定した。
【０５０３】
Ｌｏｇ  Ｐ
２倍の最終濃度のＣ１０（５０００μ／ｍＬのうち１０μＬ）を０．５ｍＬの予め飽和ｎ−オクタノールに加えて混合した。同量（０．５ｍＬ）の予め飽和させた水を加え、ボルテックス混合し、次いで回転している振盪機で約２５℃で１時間および２４時間三組で攪拌した。約２０００ｒｐｍで５分間遠心分離して有機層および水層を分離した。オクタノール（上）層２５μＬを取り出し、予め標識した管に入れた。水層（底）２５μＬをオクタノールが入らないように注意して取り出し、予め標識した管に入れた。
【０５０４】
室温での安定性
ｎ−オクタノール０．５ｍＬおよび水０．５ｍＬの両方にＣ１０（５０００μｇ／ｍＬでの１０μＬ）を三組で加えた。試料を混合した。０時間および２４時間での試料を約−２０℃で保管した。試料２５μＬを分析に用いた。
【０５０５】
抽出法Ｃ１０
オクタノール試料の場合、エタノール２５μＬ、水２５μＬ、および内部標準を含むアセトニトリル３００μＬを加えた。水試料の場合、エタノール２５μＬと、オクタノール２５μＬと、内部標準［アセトニトリル６０ｍＬ添加ＰＮＰ（１０００μｇ／ｍＬ）６μＬ］を含むアセトニトリル３００μＬとを加えた。キャリブレータ用に、オクタノール２５μＬ、水２５μＬ、内部標準を含むアセトニトリル３００ｐＬを加えた。試料を１０秒間ボルテックスした。有機層２００μＬを失活させた清浄なオートサンプラーのバイアルに移した。
【０５０６】
計算
Ｃ１０の定量化には１／濃度加重直線回帰を用いた。積分はいずれもApplied BiosystemsのAnalyst version 1.3を用いてピーク領域で行った。Ｃ１０では、検体と内部標準ＰＮＰとのピーク領域比をすべての定量化に用いた。
【０５０７】
以下に詳細に示した式を用いて分配係数（Ｐ）を求めた。
Ｐ＝［試料濃度］オクタノール／［試料濃度］水
Ｌｏｇ  Ｐ＝ｌｏｇ１０（分配係数）
【０５０８】
結果：
表１７Ａに示すように、オクタノールおよび水の両方に対するＣ１０の溶解性は試験した濃度範囲では極めて良好である。
【０５０９】
【表６】
2009526751.tif 000148
【０５１０】
表１７Ｂは、１時間後および２４時間後のＣ１０のｌｏｇ  Ｐ判定の結果を示す。１時間後の平均ｌｏｇ  Ｐは１．９７（ｎ＝３）であった。２４時間後、オクタノールおよび水層の濃度はどちらも同じままであった。２４時間後の平均ｌｏｇ  Ｐは１．９３（ｎ＝３）であった。
【０５１１】
【表７】
2009526751.tif 000149
【０５１２】
連続混合せずに室温で２４時間にわたってＣ１０の安定性試験を開始した。純水およびオクタノール中のＣ１０が２４時間を超えても安定していることを表１７Ｃに示す。
【０５１３】
【表８】
2009526751.tif 000150
【０５１４】
実施例１８
ヒトの爪へのＣ１０の浸透の決定
Hui et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 91(1): 189-195 (2002)に記載のプロトコール（「Huiプロトコール」）に基づいて、２通りの爪浸透試験を実施した。この試験の目的は、市販ラッカー（Penlac（登録商標））中の８％シクロピロクスｗ／ｗに対して、ビヒクル中のＣ１０のヒト爪板への浸透および分散をin vitroで決定および比較することであった。
【０５１５】
材料および方法
被検物および投与製剤
市販ラッカー中の８％シクロピロクスｗ／ｗは、Dermick (Berwyn, PA)が製造したものである。化学物質の放射化学的純度および比活性は、それぞれ＞９５％および１２．５ｍＣｉ／ｍｍｏｌと決定された。
【０５１６】
実験は２つの群からなるものとした。投与製剤の組成（重量％）は以下のとおりである。
【０５１７】
【表９】
2009526751.tif 000151
【０５１８】
ヒトの爪
成人の死体から健常な人の手指爪板を集め、蓋をした容器で０〜−４℃で保管した。実験前に、生理食塩水で爪板をやさしく洗浄していずれの汚染物も除去した後、生理食塩水で湿らせた布の上に３時間おいて水分補充させた。爪試料を無作為に選択して４つの群に分けた。
【０５１９】
投薬および表面洗浄法
投薬分の調製：
各群の放射能はそれぞれ、１４Ｃ−Ｃ１０（グループＡ）および１４Ｃ−シクロピロクス（グループＣ）について、溶液１０μＬあたり約０．１９±０．０１および０．２２±０．０３μＣｉである。
【０５２０】
【表１０】
2009526751.tif 000152
【０５２１】
洗浄手法
次の投薬前に朝の１０分間に表面洗浄を開始し、爪の表面を以下のようにして丸状の綿の先端で洗浄した。
先端を無水エタノールで湿らせ、次いで、
先端を無水エタノールで湿らせ、次いで、
先端を５０％IVORY液体石鹸で湿らせ、次いで、
先端を蒸留水で湿らせ、次いで、
最後に先端を蒸留水で湿らせた。
【０５２２】
それぞれの爪の各サイクルでの洗浄試料を、綿の先端をちぎってシンチレーションのガラスバイアルに入れることで貯蔵し、集めた。３．０ｍＬのメタノールのアリコートを各バイアルに加え、被検材料を抽出した。各試料の放射能を液体シンチレーションカウンタで測定した。
【０５２３】
インキュベーション系
テフロン（登録商標）製の１チャンバ拡散セル（PermeGear, Inc., Hellertown, PA）を用いてそれぞれの爪を保持した。生理学的条件に近くするために、０．１ｍＬの生理食塩水で湿らせた小さな綿球をチャンバに入れて、爪床としての機能をもたせ、爪板に水分を与えた。３日ごとに、０．１ｍＬの生理食塩水を流入口からチャンバ注入し、綿球を湿った状態に維持した。爪板をレセプター（直径１．０ｃｍ、高さ０．５ｃｍ）内の出っ張りにおいた。爪の腹側（内側）を下向きにし、湿った綿球と接するようにした。飽和リン酸ナトリウム溶液を装填した大きなガラス保持タンクの床上に細胞を置いて、細胞を４０％の一定湿度に保った。
【０５２４】
サンプリング装置
爪サンプリング装置には、爪試料ステージおよにドリルの２つの部分があった。爪サンプリングステージは、銅製の爪ホルダ、３つの調節具、および爪粉末受け皿からなる。３つの調節具によって、垂直方向の移動が可能となる。第１の粗調節（上側）は、銅製のセルを交換したり受け皿から粉末試料を受け取るためのものであった。他の２つの調節（下側）はサンプリング工程用であった。第２の粗調節で２５ｍｍの移動が可能であり、微調節では０．２０ｍｍ移動できる。爪粉末受け皿は、銅製のセルおよびカッターの間に位置していた。受け皿の内側は漏斗を逆さまにしたような形であり、漏斗の端が真空に接続されている。円形の濾紙を漏斗の内側に置くことで、サンプリング工程の間に爪粉末試料を濾紙上で受け皿とすることができる。
【０５２５】
サンプリング手法
インキュベーション段階の終了後、サンプリング工程を行うために爪板を拡散セルから清潔な銅製の爪ホルダに移した。腹側（爪床）が上を向いて背側（外側）投薬面が下を向くように爪板をひっくり返した。銅製の爪ホルダには、ステージ上に載置されるよう開口が設けられている。サンプリング工程が開始されると、爪板がカッターの刃先にちょうど触れるまで粗調節によってステージの位置を動かして調節を行った。次に、ドリルの電源を入れ、ステージをドリルに近づけて微調整を行い、爪のコア試料を取り出した。上記の工程の後、深さ約０．４０〜０．５０ｍｍ、直径７．９ｍｍの爪の粉砕試料を爪の腹側（爪床）の中央から回収した。
【０５２６】
粉末爪試料をガラス製のシンチレーションバイアルに集め、秤量した。シンチレーションバイアルに、５．０ｍＬのPackard soluene-350（Packard Instrument Company, Meriden, CT）のアリコートを加えて粉末を溶解させた。投薬適用部分を含む爪の中央の上部すなわち中間および外側の層をサンプリング領域と同じ直径に切り、５．０ｍＬのpackard soluene-350と一緒にガラス製のシンチレーションバイアルに入れた。爪の残りの部分も５．０ｍＬのpackard soluene-350と一緒にガラス製のシンチレーションバイアルに入れた。
【０５２７】
ドリル穿孔を行って粉末のコアを集める前と後の爪板の重量の差を測定することで、取り除かれた爪試料の量を測定した。
【０５２８】
放射能測定
放射能測定はいずれも、モデル１５００の液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Company, Downer Grove, IL）を用いて行った。装置の取扱説明書に詳しく説明されているように、クエンチした標準およびクエンチしていない標準の密封試料を用いて、カウンターの精度を検査した。１４Ｃカウント効率は９５％以上である。packard soluene-350で前処理した爪試料をすべて４０℃で４８時間培養した後、シンチレーションカクテル（HIONIC-FLUOR, Packard Instrument Company, Meriden, CT）１０ｍＬを加えた。他の試料（標準投薬量、表面洗浄、床材料）をUniversal ESシンチレーションカクテル（ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA）と直接に混合した。バックグラウンドの対照および被検試料を各放射能について３分間カウントした。
【０５２９】
データ解析
すべての試料のカウント（ｄｐｍで示す）をコンピュータ上のスプレッドシート（Microsoft Excel）に手で書き写した。爪、床材料、および洗浄試料の被検化学物質等価物の個々および平均（±Ｓ．Ｄ．）量を、各時点でのｄｐｍ、μＣｉ、投与された用量の割合、ｍｇ当量で示した。１４Ｃ標識した被検化学物質の濃度を、各［１４Ｃ］被検化学物質の比活性に基づく値から計算で求めた。局所用製剤における非標識被検化学物質の濃度情報を製造業者から得た。被検化学物質等価物の総濃度は、１４Ｃ標識した被検化学物質の濃度および非標識被検化学物質の濃度の合計値である。各爪試料における被検化学物質等価物の総量値を、試料の放射能、総ｍｇ被検化学物質等価物と被検化学物質の放射能の比に基づく値から求めた。データを試料の重量で除してさらを規準化した。２群ごとに爪試料の統計的な有意性をスチューデントのｔ検定で分析した。
【０５３０】
結果
爪試料の特徴
両方の群（グループＡ群およびグループＣ）でも、爪板全体の厚さ、カッターで取り除いた腹側表面のコア試料の深さ、爪全体の厚さの割合、および粉末爪試料の実際の重量を集めた。２つの群の間に統計的な差はみられない（Ｐ＞０．０５）。
【０５３１】
爪における重量規準化Ｃ１０およびシクロピロクス等価物
爪試料の各部（層）における規準化薬剤等価物を図３にまとめておく。重量規準化後、背側／中間中心、腹側／中間中心、および残部の爪試料におけるＣ１０等価物の濃度がシクロピロクス等価物の場合よりも有意に高かった（ｐ≦０．００２）。
【０５３２】
綿球爪支持床におけるＣ１０およびシクロピロクス等価物
支持床綿球試料におけるＣ１０およびシクロピロクス等価物を図４にまとめておく。爪板試料における重量規準化したＣ１０等価物と同様、グループＡ（１４日間の投薬後）の綿球試料あたりのＣ１０等価物の絶対量がグループＣのシクロピロクスの場合よりも有意に高かった（ｐ≦０．００４）。これらの２つの被検化学物質の差は２５０倍であった。
【０５３３】
１４日間の治療後の［１４Ｃ］−Ｃ１０および［１４Ｃ］−シクロピロクスの放射能の質量バランス
洗浄、爪試料、支持床綿球試料からの放射線回収率を表５にまとめておく。炭素−１４の累積放射能回収率は、グループＡおよびグループＣの適用投薬量でそれぞれ、８８±９．２１、８９±１．５６パーセントであった。８８％が放射性標識材料からなるものであった。
【０５３４】
結果
この研究では、４通りの異なる投薬および洗浄方法によるヒトの爪へのアナコール（Anacor）局所用製剤中の［１４Ｃ］−Ｃ１０および［１４Ｃ］−シクロピロクス（市販のラッカー中、８％ｗ／ｗ）の浸透速度を調べた。
【０５３５】
以上の結果から、［１４Ｃ］−シクロピロクスに比して、爪の奥深くまでかなり多くの量の［１４Ｃ］−Ｃ１０が浸透していることが分かる。表３および４に、グループＡでの爪層および綿球支持床の内側／中間の中心における［１４Ｃ］−Ｃ１０等価物の量が１４日間の投薬期間後にグループＣよりも統計的に高かった（ｐ≦０．００２）ことを示す。
【０５３６】
実施例１９
ヒトの爪へのＣ１０の浸透の決定
この実験の目的は、フルスケールの実験でMedPharm製TurChub（登録商標）モデルhttp://www.medpharm.co.uk; specifically http://www.medpharm.co.uk/downloads/ Skin%20and%20nail%20dec%202003.pdf; viewed February 14, 2006を参照のこと）を用いて単純なビヒクル中のＣ１０の爪周囲吸収を評価および比較することであった。Ｃ１０を用いて同じことを６回繰り返して行い、製剤Ｙ（市販のラッカー中、８％シクロピロクスｗ／ｗ）およびＺ（ロセリル（Loceryl）、市販のラッカー中、５％アモロルフィンｗ／ｖ）を基準製剤として用いた。
【０５３７】
これらの実験では以下の材料を用いた。これらの使用した材料は何ら手を加えることなく用いた。
【０５３８】
５０：５０プロピレングリコール：酢酸エチル中、被検化合物Ｃ１０を４０μＬ／ｃｍ２の用量で、５日間にわたって毎日爪の全厚試料に適用した。基準製剤についてはどちらも同じ用量で適用した。 
【０５３９】
TurChub（登録商標）阻害実験領域
ヒトの爪の全厚に浸透させた後の紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）（紅色白癬菌（T. rubrum））増殖の阻害について、阻害測定領域を用いて、プラセボ、ビヒクル中の被検物質Ｃ１０、基準製剤ＹおよびＺを試験した。
【０５４０】
製剤の効力試験
図５〜図９は、阻害アッセイのTurChub領域で得られた結果を示している。Ｃ１０が、爪の全厚に浸透して標的生物である紅色白癬菌（T. rubrum）に対してその効果を発揮できる効力のある抗真菌剤であることを観察することができる。基準製剤ＹおよびＺまたはＣ１０のプラセボでは、阻害領域は観察されなかった。Ｃ１０を用いる実験をもう一度繰り返して結果を確認し、図６および図７から、Ｃ１０が、１回目の実験では１００％、６７％、４６％、５７％、３８％および７１％、２回目の実験では７４％、８６％、１００％、８２％、１００％および８４％の阻害領域を示すことを観察することができる。爪から最初に増殖が観察された点まで測定した。
【０５４１】
試験系としてMedPharm社のTurChub阻害アッセイ領域を用いて得られた結果から、被検物であるＣ１０が効力のある抗真菌薬であることが明らかになり、市販の基準製剤ＹおよびＺよりも良好な結果が示された。これらの実験では、化合物が爪の障壁の全厚に浸透して抗真菌活性を示しているように思われる。
【０５４２】
実施例２０
ヒトの爪へのＣ１０の浸透の決定：用量反応
ヒトの爪への浸透に対する最適な用量反応範囲を決定したところ、１％から１５％であった。最適な用量反応を決定するための実験は以下のようにして実施した。
【０５４３】
異なる被検化合物濃度での試験を同じ死体から得た爪で実施した。死体の爪を一晩水分補充させ、同じ大きさの４つの正方形に切り、個々のポロキソマ（poloxomer）支持体上に置いた。被検物を、１％、２．５％、５％、７．５％、１０％および１５％ｗ／ｖでラッカーに配合した。４０μＬ／ｃｍ２の用量を爪片の中央に適用し、爪を２４時間放置する。爪をポロキソマ支持体から取り除く。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用い、化合物量についてポロキソマ支持体を分析する。
【０５４４】
実施例２１
ピリジニルオキサボロールの調製
２１ａ．  メタレーションおよびボロニル化
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン（１０．７ｍｍｏｌ）およびＢ（ＯＭｅ）３（２．７３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。冷却浴を取り除いた。混合物を攪拌しながら３０分間徐々に温めた後、水浴を用いて２時間攪拌した。食塩水を加え、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨを７に調整した。混合物をＴＨＦ（×２）で洗浄し、水層（生成物を含有）が蒸留して乾燥させた。残渣をＴＨＦで洗浄し、生成物をエタノール（×２）に抽出した。エタノールを真空中で除去し、残渣に水を加え、真空中で除去した。トルエンを加え、真空中で除去した。このようにして得られる残渣をジエチルエーテルで粉末化し、生成物を濾過により回収してＣ１２を得た。
【０５４５】
２１ｂ．  ７−ヒドロキシ−２，１−オキサボロラノ［５，４−ｃ］ピリジン［［１，２］オキサボロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オール］（Ｃ１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ５．００（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ１３４（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ６Ｈ６ＢＮＯ２＝１３５。
【０５４６】
実施例２２
環状ボリン酸エステル
本明細書に記載の方法で別の化合物を製造することができる。１または３などの適当な出発材料を選ぶことで、実施例１〜７を用いて以下の化合物を配合することができる。入手できるのであれば、これらの化合物の融点の特性決定を行う。
【０５４７】
２２．  結果
構造Ｉの例示としての化合物についての分析データを以下にあげておく。
【０５４８】
２２ａ  エチル２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）アセテート（Ｃ４１）
【化１４１】
2009526751.tif 000153
融点１３４〜１３７℃。例示としての出発材料：エチル２−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート。
【０５４９】
２２ｂ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）酢酸（Ｃ４２）
【化１４２】
2009526751.tif 000154
融点１６３〜１６６℃。例示としての出発材料：エチル２−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート。対応するエステルの鹸化後に表題化合物が得られる。
【０５５０】
２２ｃ  ６−（チオフェン−２−イルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４３）
【化１４３】
2009526751.tif 000155
融点９９〜１０４℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（チオフェン−２−イルチオ）フェニル）メタノール。
【０５５１】
２２ｄ  ６−（４−フルオロフェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４４）
【化１４４】
2009526751.tif 000156
融点１３５〜１３８℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル）メタノール。
【０５５２】
２２ｅ  １−（３−（（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）メチル）フェニル）ペンタン−１−オン（Ｃ４５）
【化１４５】
2009526751.tif 000157
融点９６〜９８℃。例示としての出発材料：１−（３−（（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）ペンタン−１−オン。
【０５５３】
２２ｆ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（Ｃ４６）
【化１４６】
2009526751.tif 000158
融点１５８〜１６３℃。例示としての出発材料：２−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン。
【０５５４】
２２ｇ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（Ｃ４７）
【化１４７】
2009526751.tif 000159
融点１９０〜１９５℃。例示としての出発材料：２−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン。
【０５５５】
２２ｈ  ６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４８）
【化１４８】
2009526751.tif 000160
融点１３５〜１３８℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール。
【０５５６】
２２ｉ  ６−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４９）
【化１４９】
2009526751.tif 000161
融点１６３〜１７１℃。例示としての出発材料：ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。調製についてはJACS 82, 2172, 1960を参照のこと。
【０５５７】
２２ｊ  ６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５０）
【化１５０】
2009526751.tif 000162
融点１４５〜１４８℃。例示としての出発材料：６−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５５８】
２２ｋ  ６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５１）
【化１５１】
2009526751.tif 000163
融点１２０〜１２３℃。例示としての出発材料：６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５５９】
２２ｌ  Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イル）ベンズアミド（Ｃ５２）
【化１５２】
2009526751.tif 000164
融点１８６〜１９３℃。例示としての出発材料：６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５６０】
２２ｍ  ６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５３）
【化１５３】
2009526751.tif 000165
融点１５９〜１６１℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール。
【０５６１】
２２ｏ  ６−（１Ｈ−インドル−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５５）
【化１５４】
2009526751.tif 000166
融点１３５〜１４０℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）メタノール。
【０５６２】
２２ｐ  ６−モルホリノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５６）
【化１５５】
2009526751.tif 000167
融点１２８〜１３２℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−モルホリノフェニル）メタノール。
【０５６３】
２２ｑ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（Ｃ５７）
【化１５６】
2009526751.tif 000168
融点１９３〜１９８℃。例示としての出発材料：６−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル。
【０５６４】
２２ｒ  ５−フルオロ−６−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５８）
【化１５７】
2009526751.tif 000169
融点１６２〜１６７℃。例示としての出発材料：５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５６５】
２２ｓ  ５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５９）
【化１５８】
2009526751.tif 000170
融点＞２５７℃。例示としての出発材料：（２，５−ジブロモ−４−（メトキシメチル）フェニル）メタノール。
【０５６６】
２２ｔ  ３，７−ジヒドロ−１，５−ジヒドロキシ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［１，２−ｃ：４，５−ｃ’］ビス［１，２］オキサボロール（Ｃ６０）
【化１５９】
2009526751.tif 000171
融点＞２５０℃。例示としての出発材料：（２，５−ジブロモ−１，４−フェニレン）ジメタノール。
【０５６７】
２２ｕ  １−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イル）−３−フェニル尿素（Ｃ６１）
【化１６０】
2009526751.tif 000172
融点２１３〜２１５℃。例示としての出発材料：６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５６８】
２２ｖ  Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃ６２）
【化１６１】
2009526751.tif 000173
融点１７５〜１８４℃。例示としての出発材料：６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５６９】
２２ｗ  Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イル）アセトアミド（Ｃ６３）
【化１６２】
2009526751.tif 000174
融点１７６〜１８５℃。例示としての出発材料：６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５７０】
２２ｘ  ７−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６４）
【化１６３】
2009526751.tif 000175
融点２４１〜２５０℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−１，３−フェニレン）ジメタノール。
【０５７１】
２２ｙ  ７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６５）
【化１６４】
2009526751.tif 000176
融点１０７〜１１１℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール。
【０５７２】
２２ｚ  ６−（３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６６）
【化１６５】
2009526751.tif 000177
融点１５９〜１６３℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）メタノール。
【０５７３】
２２ａａ  ３−（１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イル）−１Ｈ−インドル−３−イルチオ）プロパンニトリル（Ｃ６７）
【化１６６】
2009526751.tif 000178
融点１３５〜１４１℃。例示としての出発材料：３−（１−（３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インドル−３−イルチオ）プロパンニトリル。
【０５７４】
２２ｂｂ  ６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドル−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６８）
【化１６７】
2009526751.tif 000179
融点１２０〜１２４℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）メタノール。
【０５７５】
２２ｃｃ  ５，６−メチレンジオキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６９）
【化１６８】
2009526751.tif 000180
融点１８５〜１８９℃。例示としての出発材料：（６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール。
【０５７６】
２２ｄｄ  ６−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７０）
【化１６９】
2009526751.tif 000181
融点１４２〜１４５℃。例示としての出発材料：６−ニトロ−５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５７７】
２２ｅｅ  ６−（ベンジルアミノ）−５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７１）
【化１７０】
2009526751.tif 000182
融点１５９〜１６４℃。例示としての出発材料：６−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５７８】
２２ｇｇ  ６−（５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７２）
【化１７１】
2009526751.tif 000183
融点１３５〜１４１℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）メタノール。
【０５７９】
２２ｇｇ  ３−（１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イルチオ）プロパンニトリル（Ｃ７３）
【化１７２】
2009526751.tif 000184
融点１４９〜１５４℃。例示としての出発材料：３−（１−（３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イルチオ）プロパンニトリル。
【０５８０】
２２ｈｈ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−７−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｃ７４）
【化１７３】
2009526751.tif 000185
融点１４８〜１５３℃。例示としての出発材料：４−（２−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル。
【０５８１】
２２ｉｉ  ６−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７５）
【化１７４】
2009526751.tif 000186
融点１４９〜１５４℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）メタノール。
【０５８２】
２２ｊｊ  ３−（５−クロロ−１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イル）−１Ｈ−インドル−３−イルチオ）プロパンニトリル（Ｃ７６）
【化１７５】
2009526751.tif 000187
融点＞２２５℃。例示としての出発材料：３−（１−（３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イルチオ）プロパンニトリル。
【０５８３】
２２ｋｋ  ６−（ベンジルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７７）
【化１７６】
2009526751.tif 000188
融点１２６〜１３３℃。例示としての出発材料：６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５８４】
２２ｌｌ  ６−（ジベンジルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７８）
【化１７７】
2009526751.tif 000189
融点１１５〜１２３℃。例示としての出発材料：６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５８５】
２２ｍｍ  ７−（４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７９）
【化１７８】
2009526751.tif 000190
融点２１５℃で分解。例示としての出発材料：４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−７−イルオキシ）ベンゾニトリル。
【０５８６】
２２ｎｎ  ６−（５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８０）
【化１７９】
2009526751.tif 000191
融点１４５〜１５１℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドル−１−イル）フェニル）メタノール。
【０５８７】
２２ｐｐ  ６−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８２）
【化１８０】
2009526751.tif 000192
融点ＮＡ℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール。
【０５８８】
２２ｑｑ  ７−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８３）
【化１８１】
2009526751.tif 000193
融点ＮＡ℃。例示としての出発材料：（３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）メタノール。
【０５８９】
２２ｒｒ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−６−イルチオ）ピリジニウムクロリド（Ｃ８４）
【化１８２】
2009526751.tif 000194
融点ＮＡ℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルチオ）フェニル）メタノール。
【０５９０】
２２ｓｓ  ６−（ピリジン−２−イルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８５）
【化１８３】
2009526751.tif 000195
融点ＮＡ℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（ピリジン−２−イルチオ）フェニル）メタノール。
【０５９１】
２２ｔｔ  ７−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８６）
【化１８４】
2009526751.tif 000196
融点１２０〜１２４℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール。
【０５９２】
２２ｕｕ  ６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８７）
【化１８５】
2009526751.tif 000197
融点９８〜１０５℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール。
【０５９３】
２２ｖｖ  ６−（４−クロロフェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８８）
【化１８６】
2009526751.tif 000198
融点１５７〜１６１℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（４−クロロフェニルチオ）フェニル）メタノール。
【０５９４】
２２ｗｗ  ６−（４−クロロフェニルスルフィニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８９）
【化１８７】
2009526751.tif 000199
融点１５４〜１６１℃。例示としての出発材料：６−（４−クロロフェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５９５】
２２ｘｘ  ６−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９０）
【化１８８】
2009526751.tif 000200
融点１５７〜１６３℃。例示としての出発材料：６−（４−クロロフェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５９６】
２２ｙｙ  Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃ９１）
【化１８９】
2009526751.tif 000201
融点１４２〜１５２℃。例示としての出発材料：Ｎ−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド。
【０５９７】
２２ｚｚ  ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９２）
【化１９０】
2009526751.tif 000202
融点１１１〜１１３℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）メタノール。
【０５９８】
２２ａａａ  ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルフィニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９３）
【化１９１】
2009526751.tif 000203
融点７９〜８８℃。例示としての出発材料：６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール。
【０５９９】
２２ｂｂｂ  ６−（４−（メチルチオ）フェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９４）
【化１９２】
2009526751.tif 000204
融点１１７〜１２０℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（４−（メチルチオ）フェニルチオ）フェニル）メタノール。
【０６００】
２２ｃｃｃ  ６−（ｐ−トリルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９５）
【化１９３】
2009526751.tif 000205
融点１３９〜１４４℃。例示としての出発材料：（２−ブロモ−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）メタノール。
【０６０１】
２２ｄｄｄ  ３−（（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル−５−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（Ｃ９６）
【化１９４】
2009526751.tif 000206
融点１４７〜１５０℃。例示としての出発材料：３−（（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル。
【０６０２】
実施例２３
３から４の別の調製
２２．０Ｌの３口フラスコは、攪拌モータ、Ｎ２流入口、添加用漏斗、加熱用マントル、および冷却器が備わっていた。フラスコに３５００ｇ（１７．１ｍｏｌ）の２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコールを充填し、続いて３５５６ｇのテトラヒドロフランおよび１６．４ｇ（０．１７ｍｏｌ）のメタンスルホン酸を加えた。次に、４００ｇ（４．７ｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを１０℃で加えた。この工程は発熱を伴うため、発熱がおさまるまでそれ以上の充填をしようにする。温度を２７℃まで上げ、１５分間攪拌した後、４００ｇ（４．７ｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを２４℃で充填した。再び、温度が上昇した（２４℃から３８℃）。混合物を１５分間攪拌した。発熱がおさまったら、４００ｇ（４．７ｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを３５℃でフラスコに充填した。再び、温度が２０分間にわたり４７℃まで上昇した。発熱がおさまったら、混合物を１５分間攪拌した。最後に、残りの４００ｇ（４．７ｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを４４℃で加えた。温度が５１℃まで上昇した。１時間攪拌した後、試料を取り出して、出発材料が除去されているかどうかを確認した。反応終了時、内容物を２０±５℃まで冷却した。
【０６０３】
実施例２４
【化１９５】
2009526751.tif 000207
４から５の別の調製
攪拌モータ、Ｎ２流入口、添加用漏斗、冷却浴、冷却器を備える２２．０Ｌの３口フラスコに、４３６ｇ（１７．９６ｍｏｌ）の削り屑状マグネシウムを充填した。５３３４ｇのテトラヒドロフランを加えた後、トルエン中の２９１ｇ（０．５１ｍｏｌ）の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）（２５％ｗｔ）を加えた。混合物を２０±５℃で６０分間攪拌した。気体の発生が認められた。次に、ＴＨＦ中の２６０〜４３０ｇ  約３〜５％（４の溶液をドラムに滴下した場合は重量比）の４を加えた。混合物を１５〜３０分間攪拌し、この時点でわずかな発熱が認められるはずである（ΔＴ＝１０〜１５℃）。発熱が見られたら、反応混合物を５±５℃まで冷却した。混合物に、温度を３０℃未満に維持できるような速度で（ｔ＝３ｈ）、ＴＨＦ中の残りの８．２２〜８．３９ｋｇの４を加えた。反応物を２０〜２５℃で３０分間攪拌し、この時点でアリコートを除去し、３ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、分析した。
【０６０４】
終了時、内容物を−２５±５℃まで冷却した。２６６５ｇ（２５．７ｍｏｌ）のホウ酸トリメチルおよび６６６６ｇのテトラヒドロフランとを混合して、ＴＨＦ中のホウ酸トリメチルの溶液を調製した。この溶液は円筒形容器中で攪拌しながら調製することができるものである。
【０６０５】
次に、温度を−３５から−２０℃に維持できるような速度（ｔ＝２．５ｈ）で、ＴＨＦ中の９３３１ｇのホウ酸トリメチルを加えた。混合物が極めて濃くなったため、ＴＨＦを加えた。−２５±５℃で１０分間攪拌した後、５０ｍＬのアリコートを除去し、３ＮのＨＣｌを２５ｍＬ用いてクエンチし、ＣｏＲに供した。−２５±５℃で１時間攪拌を継続した後、混合物を放置して周囲温度まで温め、少なくとも１２時間攪拌した。２つの試料（一方は６時間、もう一方は１２時間）を引き抜く。
【０６０６】
結果：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４５−１．７５（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０６０７】
実施例２５
５からＩの別の調製
【化１９６】
2009526751.tif 000208
上記の反応混合物に、５．３ｋｇのＵＳＰ水を加えた。３０分間の攪拌後、混合物に５．３ｋｇの酢酸を充填した。気体の発生が認められた。３０分間攪拌後、分析のためにアリコートを除去した。次に、３６〜４８時間で混合物を還流するまで加熱した。還流時間のあいだ、１２〜１３ＬのＴＨＦが除去された。
【０６０８】
反応が終了したら、ジャケットをセットし、１０．５ｋｇのＵＳＰ水を充填することで、内容物を反応器によって４０℃以下まで冷却した。留出液が残らなくなるまでＴＨＦを除去した。反応器の内容物をRosenmundフィルタドライヤーに移し、２０±５℃まで自然に冷却した。反応器を水ですすぎ、濾過し、再度１０．５ｋｇのＵＳＰ水で洗浄した。フラスコに１０．５ｋｇの１０％ＡＣＮ水溶液（ｖ／ｖ）を充填し、１時間攪拌した。濾過後、ケークを１０．５ｋｇの１０％ＡＣＮ水溶液（ｖ／ｖ）で洗浄し、１０．５ｋｇの１０％ＡＣＮ水溶液（ｖ／ｖ）を充填した。内容物を１時間攪拌した。続いて、内容物を１０．５ｋｇのＵＳＰ水で洗浄し、７．０Ｌの５％メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／ヘプタン（ｖ／ｖ）を充填し、１時間攪拌し、濾過し、７．０Ｌの５％ＭＴＢＥ／ヘプタン（ｖ／ｖ）を充填し、再度１時間攪拌した。濾過後、再び内容物に７．０Ｌのヘプタンを充填し、濾過した。４５℃以下で固体を乾燥させて一定の重量にした。固体をトルエン：ヘプタン７５：２５から再結晶化させた。
【０６０９】
実施例２６
Ｃ１０中間体の別の調製
【化１９７】
2009526751.tif 000209
［［４−フルオロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸
２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール（５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．２ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて窒素下で４時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応物をクエンチした。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中にて濃縮して［１−ブロモ−４−フルオロ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］ベンゼンを無色の油（７ｇ、１００％）として得た。
【０６１０】
［１−ブロモ−４−フルオロ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］ベンゼン（１．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、−７８℃まで窒素下で冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（６．２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、ホウ酸トリイソプロピル（２．２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を徐々に室温まで温め、３時間攪拌した。水を加えて反応物をクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から２：１）精製後、［［４−フルオロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸を白色固体（１．１ｇ、７０％）として得た。
【０６１１】
結果：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４５−１．７４（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１２】
実施例２７
Ｃ１０中間体の別の調製
【化１９８】
2009526751.tif 000210
［［４−フルオロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸ジメチルエステル
［［４−フルオロ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸（１００ｍｇ）を乾燥メタノールに溶解させ、溶液を繰り返し蒸留して水を除去した。得られた残渣をすみやかにＮＭＲで特性決定したところ、ジメチルエステルおよびモノメチルエステルを含有する混合物であることが分かった。
【０６１３】
［［４−フルオロ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸ジメチルエステル。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４５−１．７５（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１４】
［［４−フルオロ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸モノメチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４５−１．７５（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０６１５】
実施例２８
Ｃ１０中間体の別の調製
【化１９９】
2009526751.tif 000211
［（４−フルオロ−２−メトキシメトキシメチル）フェニル］ボロン酸
［１−ブロモ−４−フルオロ−６−メトキシメトキシメチル］ベンゼン（５２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、−７８℃まで窒素下で冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、ホウ酸トリイソプロピル（０．７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に室温まで温め、３時間攪拌した。水を加えて反応物をクエンチした。これを酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中にて濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１からの再結晶化後、［（４−フルオロ−２−メトキシメトキシメチル）フェニル］ボロン酸を白色固体（３４０ｍｇ、７５％）として得た。
【０６１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２８（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１７】
実施例２９
Ｃ１７中間体の別の調製
【化２００】
2009526751.tif 000212
［［４−［４−シアノフェノキシ］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸
２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール（１０．４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて窒素下で３時間攪拌した。メタンスルホン酸（５０μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応物をクエンチした。これを酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中にて濃縮して、［１−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］ベンゼンを無色の油（１３．３ｇquant．）として得た。
【０６１８】
［１−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］ベンゼン（１３．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ホウ酸トリイソプロピル（８．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃まで窒素下で冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（２２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。ＴＨＦを真空中除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。続いて、これを水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中にて濃縮した。粗製物の一部のカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル２：１）精製後、［［４−（４−シアノフェノキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸を透明な油（５００ｍｇ、４％）として得た。
【０６１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）１．３５−１．７５（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６２０】
【化２０１】
2009526751.tif 000213
透明な油（５００ｍｇ、４％）としての［［４−（４−ペンタノイルフェノキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸も単離された。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．７５（ｍ，１０Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６２１】
実施例３０
Ｃ１７中間体の別の調製
【化２０２】
2009526751.tif 000214
［［４−［４−シアノフェノキシ］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸ジメチルエステル
Ｃ１０の実施例ＩＩ  Ｅと同じ方法を用いて、［［４−（４−シアノフェノキシ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸のモノメチルエステルおよびジメチルエステルの混合物を合成した。
【０６２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．３５−１．８０（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０６２３】
［［４−［４−シアノフェノキシ］−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸モノメチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．３５−１．８０（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０６２４】
【化２０３】
2009526751.tif 000215
上記と同じ方法で、［［４−（４−ペンタノイルフェノキシ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸のモノメチルエステルおよびジメチルエステルの混合物を合成した。
【０６２５】
［［４−（４−ペンタノイルフェノキシ）−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸ジメチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．８０（ｍ，１０Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０６２６】
［［４−（４−ペンタノイルフェノキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］フェニル］ボロン酸モノメチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．８０（ｍ，１０Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０６２７】
実施例３１
Ｃ１０中間体の別の調製
【化２０４】
2009526751.tif 000216
ＣＤＣｌ３（０．７５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール（１６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液のを含む事前に記録したＮＭＲチューブにホウ酸トリイソプロピル（０．０３６ｍＬ、２当量、０．１５６ｍｍｏｌ）を注入し、この溶液を室温で３０秒間手短に超音波処理した。１Ｈ  ＮＭＲの決定を行ったところ、所望のアルコール−ホウ酸エステル中間体が７４．３ｍｏｌ％、未知の中間体１９．３ｍｏｌ％、未反応アルコール６．３ｍｏｌ％があることが明らかになった。
【０６２８】
結果：
（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）ジイソプロピルホウ酸エステルの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊｔ＝８．１Ｈｚ，Ｊｄ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２Ｈ）ｐｐｍ。未知の中間体の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．４７−７．４２（１Ｈ、生成物のピークとオーバーラップ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，生成物のピークと部分的にオーバーラップ），６．９１−６．８１（１Ｈ、生成物のピークとオーバーラップ），４．９４（ｓ，２Ｈ）、およびオーバーラップによる他の未知のピーク。混合前に事前に記録した２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコールの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ホウ酸トリイソプロピルとの混合後に生成物のピークとオーバーラップ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，混合後に強度は低下したが分離した），６．８８（ｔｄ，Ｊｔ＝８．３Ｈｚ，Ｊｄ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，混合後に生成物のピークとオーバーラップ），４．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２強度は混合後に低下したが分離した），２．０４（ｓ，１Ｈ，ホウ酸トリイソプロピルとの混合後にＯＨ消失）ｐｐｍ。
【０６２９】
実施例３２
Ｃ１７中間体の別の調製
【化２０５】
2009526751.tif 000217
実施例ＩＩ  Ｉで説明した手法に従って、現段階でのアルコール−ホウ酸エステル中間体の１Ｈ  ＮＭＲ特性決定を行った。１Ｈ  ＮＭＲの決定を行ったところ、所望のアルコール−ホウ酸エステル中間体である［２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジル］ジイソプロピルホウ酸エステルが７２．７ｍｏｌ％、未知の中間体２０．７ｍｏｌ％、未反応アルコール６．５ｍｏｌ％があることが分かった。［２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジル］ジイソプロピルホウ酸エステルの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０６３０】
実施例３３
別の調製
【化２０６】
2009526751.tif 000218
実施例ＩＩ  Ｉで説明した手法に従って、現段階でのアルコール−ホウ酸エステル中間体の１Ｈ  ＮＭＲ特性決定を行った。１Ｈ  ＮＭＲの決定を行ったところ、所望のアルコール−ホウ酸エステル中間体である［２−ブロモ−４−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ジイソプロピルホウ酸エステルが７３．５ｍｏｌ％、未知の中間体２０．２ｍｏｌ％、未反応アルコール６．２ｍｏｌ％があることが分かった。［２−ブロモ−４−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ジイソプロピルホウ酸エステルの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０６３１】
実施例３４
Ｃ１０−アデノシン錯体
【化２０７】
2009526751.tif 000219
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１０、０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）、アデノシン（１．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（０．４１ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。均質な溶液を高真空下にて５０℃で回転蒸発させた。残渣を塩化メチレンと混合し、超音波処理し、窒素雰囲気下で濾過し、所望の錯体を白色固体として得て、これを一晩ポンプ吸引した（２．２ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲから、未反応アデノシンが５．７ｍｏｌ％および未反応Ｃ１０が５．５ｍｏｌ％あり、反応変換が９４％を超えていることがが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）および３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；融点：残留溶媒により１１５℃で軟化開始、軟らかな固体のまま保たれ、２３０℃で分解開始；ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで９１．８％（アデノシンが５．３％）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ−，ＥＳＩ−），３９２（Ｍ−ＣＨ２ＯＨ，ＥＳＩ＋）。
【０６３２】
実施例３５
Ｃ１７−アデノシン錯体
【化２０８】
2009526751.tif 000220
（Ｃ１０）の代わりに５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１７、１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を用いて、上述した手法を表題錯体の調製に合わせて変更した。一晩ポンプして白色の固体生成物（２．７ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲから、未反応アデノシンが３．５ｍｏｌ％および未反応Ｃ１７が３．５ｍｏｌ％あり、反応変換が９６％を超えることが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．１０（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）および３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；融点：残留溶媒により１２０℃で軟化開始、軟らかな固体のまま保たれ、２３０℃で分解開始；ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで９２．１％（アデノシンが３．８％）。
【０６３３】
実施例３６
Ｃ２８−アデノシン錯体
【化２０９】
2009526751.tif 000221
（Ｃ１０）の代わりに６−フェニルチオ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２８、１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｃ１０−アデノシン錯体を合成するための手法を、表題錯体の調製に合わせて変更した。一晩ポンプして白色の固体生成物（２．８ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲから、未反応Ｃ２８が５ｍｏｌ％あり、反応変換が９５％であることがが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．０４（ｍ，７Ｈ），６．０５−５．９６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ），５．１５（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）および３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；融点：残留溶媒により１１０℃で軟化開始、軟らかな固体のまま保たれ、２３８℃で分解開始。ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで９１．３％（アデノシンが３．８％）。
【０６３４】
実施例３７
Ｃ２−アデノシン錯体
【化２１０】
2009526751.tif 000222
（Ｃ１０）の代わりに１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２、０．６７ｇ、５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｃ１０−アデノシン錯体を合成するための手法を、表題錯体の調製に合わせて変更した。一晩ポンプして、クリーム色の固体生成物（２．１８ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲから、未反応Ｃ２が４．５ｍｏｌ％あり、反応変換が９４％を超えることが明らかになった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２０（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｏａｄ  ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）および３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；融点：残留溶媒により１１５℃で軟化開始、軟らかな固体のまま保たれ、２３３℃で分解開始。ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで９１．６％（アデノシンが５．９％）。
【０６３５】
実施例３８
メチルβ−Ｄ−リボフラノシドの合成
【化２１１】
2009526751.tif 000223
５ｇのＤ−リボースを１００ｍＬのメタノールに溶解させ、０℃に冷却した。濃硫酸０．５ｍＬを加え、溶液を−２０℃で４８時間保管した。炭酸ナトリウム床を通して溶液を中和し、真空下で水分を蒸発させて粘性の油にした。酢酸エチル中の１０％メタノールで溶出するシリカカラムで粗製材料を精製し、２．１グラムのメチルβ−Ｄ−リボフラノシドを得た。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９７−４．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０６３７】
実施例３９
一般的な錯体形成方法
【化２１２】
2009526751.tif 000224
メチルβ−Ｄ−リボフラノシド３００ｍｇを２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた。この溶液に、１当量のボロン酸エステルおよび０．５当量の微粉末炭酸ナトリウムを加えた。反応混合物を１００℃まで加熱し、３時間攪拌した後、真空下で溶媒を蒸留した。残渣を酢酸エチルで共に蒸発させた（co-evapotate）後、ジクロロメタン中で超音波処理し、濾過して乳白色の固体を得た。
【０６３８】
Ｃ１０−メチルリボース錯体
【化２１３】
2009526751.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｂｓ，１Ｈ），６．６８−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０６３９】
Ｃ１７−メチルリボース錯体
【化２１４】
2009526751.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３−７．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．５１（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２６（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１４（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）。
【０６４０】
Ｃ２−メチルリボース錯体
【化２１５】
2009526751.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１（ｂｓ，１Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．２２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．１２−４．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０６４１】
Ｃ２８−メチルリボース錯体
【化２１６】
2009526751.tif 000228
１Ｈ  ＮＭＲ  ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３２（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．１３−３．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０６４２】
実施例４０
作用機序
この研究の目的は、モデル真菌であるサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）におけるＣ１０の作用機序（ＭＯＡ）を決定することにある。
【０６４３】
４０．１  方法
Ｃ１０耐性変異株の選択肢に半数体Saccharomyces cerevisiae株ＡＴＣＣ  ２０１３８８を用いた。４倍、８倍、１６倍ＭＩＣのＣ１０を含むＹＰＤ寒天板から自然耐性突然変異株（spontaneous resistant mutants）およびＥＭＳ誘発耐性変異株を単離した。ＹＰＤまたは合成培地を用いたこと以外はＮＣＣＬＳプロトコールＭ２７を用いて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。酵母および分子遺伝学的操作はいずれも、基本的にはGuthrie C., et al., Methods in Enzymology, 350: Part B, (2002)に記載されているようにして実施した。
【０６４４】
４０．２  結果と考察
S. cerevisiaeから合計で１１のＣ１０耐性変異株を単離し、すべての変異株が優性で、Ｃ１０に対するＭＩＣにおいて８から６４倍の増加を示した。これらの変異株をさらに特性決定したところ、アムホテリシンＢ、セルレニン、イトラコナゾール、アクレアシンＡ、テルビナフィン、ツニカマイシン、シクロピロクス、シクロヘキサミドおよびニッコマイシンＺを含むいくつかの既知抗真菌剤に対して耐性ではないことが示された。Ｃ１０耐性変異株の１１の変異はいずれも、S. cerevisiaeの４０個のアミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素の１つで、重要な細胞質ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素である、ＣＤＣ６０の修正ドメインの９個のアミノ酸残基にマッピングされた。２μＭのプラスミドにさらに、ＣＤＣ６０のコピーを複数持つS. cerevisiae株のほうがＣ１０に対する耐性が８倍高かった。変異株と過剰発現データとの組み合わせから、ＣＤＣ６０がＣ１０の標的であると推定される。すべての変異がＣＤＣ６０の修正ドメインに存在することは、Ｃ１０がＣＤＣ６０を新規な機構で阻害することを示している。
【０６４５】
白癬菌（Trichophyton）種にゲノム断片または遺伝学的手段が欠如していることにより白癬菌（Trichophyton）種におけるＣ１０の作用機序を研究するのが困難になるため、モデル真菌Saccharomyces cerevisiaeを用いた。
【０６４６】
４０．３  材料および方法
４０．３ａ  化学物質、菌株、およびプラスミド
Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA, USA)からＣ１０（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールを得た。S. cerevisiae株とプラスミドはすべて、ＡＴＣＣ（Manassas, VA, USA）から入手した。半数体Saccharomyces cerevisiae株ＡＴＣＣ  ２０１３８８（ＭＡＴａ  ｈｉｓ３Δ１  ｌｅｕ２Δ０  ｍｅｔ５Δ０  ｕｒａ３Δ０）を用いて変異株を生成する一方で、ＡＴＣＣ  ２００９０１（ＭＡＴα  ｌｅｕ２Δ０  ｌｙｓ２Δ０  ｕｒａ３Δ０）を用いてＣ１０耐性変異株と接合し（mate）、変異の遺伝的優位を決定した。ＣＥＮ６、ｌｅｕ２、ａｍｐＲ遺伝子を持ち、酵母の低コピープラスミドである酵母−E．coliシャトルプラスミドｐＲＳ３１５（Sikorski RS et al., Genetics 122: 19-27, (1989)）を、ゲノムライブラリの構築に用いた。過剰発現実験では、ｌｅｕ２およびａｍｐＲ遺伝子を持ち、酵母の高コピープラスミドである、シャトルベクターｐＲＳ４２５（Christianson TW et al., Gene 110(1):119-22 (1992)）を用いた。
【０６４７】
４０．３ｂ  自然耐性突然変異株の単離
半数体S. cerevisiae株ＡＴＣＣ  ２０１３８８をＹＰＤブロス（BD, NJ USA）で３０℃にて一晩増殖させ、細胞１ｍＬを、１．６、３．２、または６．４μｇ／ｍＬのいずれかのＣ１０（Ｃ１０の４倍、８倍、１６倍ＭＩＣに相当）を含有するＹＰＤ寒天板（ＹＰＤブロス＋１．５％Bacto-寒天、BD, NJ USA）に播種した。３０℃での２ｄインキュベーション後に耐性変異株が現れた。一晩培養した培養希釈物をＹＰＤプレートに播種することにより決定された播種細胞の総数で耐性変異株数を除して、耐性頻度を決定した。
【０６４８】
４０．３ｃ  ＥＭＳ（スルホン酸エチルメタン）突然変異誘発
ＹＰＤ培地で増殖させた一晩培養２．５ｍＬを７００×ｇで５分間遠心分離した。細胞ペレットを５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）１０ｍＬに再懸濁させた。細胞懸濁液を再度遠心分離し、細胞ペレットをリン酸緩衝液に再懸濁させたところ、Petroff Hausser計数用チャンバ（Horsham, PA USA）で細胞を計数して決定された細胞密度が５×１０７細胞／ｍＬであった。３００μＬのＥＭＳ（Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA）と一緒に細胞懸濁液を３０℃で３０分間振盪させた。１０％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA）を加えて突然変異誘発を停止させ、細胞を７００×ｇで５分間遠心分離してペレット化し、１ｍＬの滅菌Ｈ２Ｏに再懸濁させた。これをもう一度繰り返した後、１．６μｇ／ｍＬのＣ１０を含有するＹＰＤ寒天板に細胞を播種した。
【０６４９】
４０．３ｄ  ＭＩＣの決定
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、ＹＰＤまたは合成培地（ＳＤＭ）を用いたこと以外は本質的に、Ｍ２７プロトコールに概説された以下のＮＣＣＬＳガイドラインに沿って測定した。
【０６５０】
４０．３ｅ  酵母接合実験
S. cerevisiae  ＡＴＣＣ２０１３８８由来の半数体変異株をS. cerevisiae  ＡＴＣＣ  ２００９０１と混合し、ＹＰＤ寒天板上で３０℃にて４時間インキュベートした。二倍体に選択的なアミノ酸のリシンおよびメチオニンのない状態で細胞混合物を合成培地寒天（BD, NJ USA）上で筋状に塗った。
【０６５１】
４０．３ｆ  プラスミドゲノムＤＮＡライブラリの構築
Qiagen（Valencia, CA, USA）から入手したDNeasy組織キットを用いて変異菌株由来のゲノムＤＮＡを単離した。Fermantas（Hanover、MD、USＡ）から入手したＭｂｏ  Ｉで部分消化して４〜１０ｋｂのゲノムＤＮＡ断片を生成した後、Wizard（登録商標）SVゲルおよびＰＣＲクリーンアップシステム（Promega, Madison WI USA）を用いて精製した。精製ＤＮＡ断片を、Ｔ４  ＤＮＡリガーゼ（Fermantas, Hanover MD USA）を用いてＢａｍＨ  Ｉ（Fermantas, Hanover MD USA）で消化したｐＲＳ３１５にライゲートした。VSWP 0025フィルタ（Millipore, Billerica, MA, USA）を用いてライゲーション混合物を水に対して透析した後、製造業者のプロトコールに従って大腸菌（Escherichia coli） E．cloni SUPREME細胞（Lucigen, Middleton, WI, USA）にエレクトロポレーションした。形質転換体を２００μｇ／ｍｌのカルベニシリンと一緒にＬＢプレートに播種し、３７℃で一晩培養した。形質転換体をプールし、Qiagenミニプレップキット（Valencia, CA, USA）を用いてプラスミドＤＮＡを単離した。プラスミドライブラリをS. cerevisiaeに形質転換した（Gietz, RD et al., Methods in Enzymology 305: 87-96 (2002)）。
【０６５２】
４０．３ｇ  配列決定
配列決定はいずれもSequetech Corporation（Mountain View, CA USA）で行った。
【０６５３】
４０．３ｇ（１）  変異のマッピング
変異をさらにＣＤＣ６０の特定のドメインにマッピングするために、以下の３つのプライマー対を用いた。5’ gcgaaaagaaacctaacgcatattc 3’ および5’ctatcgtgatccatacaagcttgac 3’、5’ cgatagacaatccggtgaaggtgttac 3’および5’ catcccaaggcaatctggtacctaacc 3’、ならびに5’ gaaaaatacttagttgagtctttatca 3’ および5’ caccatgaggcatcttgaaatattctc 3’。
【０６５４】
４０．３ｈ  S. cerevisiaeのクローニングと過剰発現野生型ＣＤＣ６０
全ＣＤＣ６０読み枠（ＯＲＦ）および７００ｂｐの上流配列を含む４．０ｋｂのＢａｍＨ  Ｉ−Ｓａｌ  Ｉ  ＤＮＡ断片を、ＫＯＤ  ＤＮＡポリメラーゼ、S. cerevisiaeゲノムＤＮＡ（Novagen, Madison, WI, USA）、プライマーGAG GGA TCC GGT TAG TTT TAG TTC GCG AGT GAC CTGおよびGAG GTC GAC GAT TTC TGG TTG CTG TTT ATT GAT CTT（Operon , Alameda, CA, USA）を用いて増幅した。ＤＮＡ断片を２μＭの多コピープラスミドｐＲＳ４２５にクローニングし、S. cerevisiae  ＡＴＣＣ２０１３８８に形質転換した（Gietz, RD et al., Methods in Enzymology 305: 87-96 (2002)）。
【０６５５】
４０．４  結果と考察
４０．４ａ  耐性変異株の単離
５×１０９個の細胞から６００の自然Ｃ１０耐性変異株を単離した。これによって耐性頻度が４倍ＭＩＣで１．２×１０−７になった。８倍および１６倍ＭＩＣでも同様の耐性頻度が得られた。本発明者らは、ＥＭＳも用いてＣ１０耐性変異株を単離した。ＥＭＳを用いると、変異誘発頻度が４，０００倍に増加した。８つの自然突然変異株と３つのＥＭＳ生成変異株のＭＩＣを試験した。すべての変異株がＣ１０に対する耐性が８から６４倍の増加を示した（表１）。
【０６５６】
【表１１】
2009526751.tif 000229
【０６５７】
４０．４ｂ  Ｃ１０耐性変異は他の抗真菌剤に対する耐性を与えるものではない
これらの耐性変異株をさらに特性決定するために、３種類のＣ１０耐性変異株を、作用機序が既知である種々の抗真菌薬に対して試験した。Ｃ１０耐性変異株はこれらの化合物に対して耐性を示さなかった（表２）ことから、Ｃ１０がこれらの抗真菌薬とは極めて異なる機序で作用することが示唆される。
【０６５８】
【表１２】
2009526751.tif 000230
【０６５９】
４０．４ｃ  Ｃ１０に対する耐性は優性である
Ｃ１０耐性を生じさせる遺伝子を同定するために、まずは変異が優性であるか劣性であるかを決定した。親のS. cerevisiae株および３つの変異株を選択し、S. cerevisiae  ＡＴＣＣ  ２００９０１と接合した。Ｃ１０変異株を用いて得られる二倍体のＭＩＣは親株を用いて得られる二倍体よりも６４倍高いことが見出された（表３）ことから、変異は優性であることが示唆され、よって、これらの３つの半数体Ｃ１０耐性変異株からプラスミドライブラリを構築した。
【０６６０】
【表１３】
2009526751.tif 000231
【０６６１】
４０．４ｄ  ＣＤＣ６０遺伝子がＣ１０に対する耐性を与える
３つの変異株から構築したプラスミドライブラリをS. cerevisiae  ＡＴＣＣ２０１３８８に形質転換し、１μｇ／ｍＬのＣ１０を用いてSDM minusロイシン寒天上で選択した。Ｃ１０耐性形質転換体からプラスミドＤＮＡを単離し、E. coliの１０Ｇ細胞にエレクトロポレーションした。このようにして得られるE. coliカルベニシリン耐性形質転換体からのプラスミドＤＮＡをS. cerevisiae  ＡＴＣＣ２０１３８８に形質転換し、プラスミドがＣ１０耐性に関する遺伝子を持っていることを確認した。Ｃ１０耐性が付与された各ライブラリからの１つのプラスミドを配列決定し、S. cerevisiaeゲノムデータベース（http://seq.yeastgenome.org/cgi-bin/nph-blast2sgd）でのBLASTNサーチで分析した。ＣＤＣ６０遺伝子は、プラスミドライブラリの２つに由来する２つのプラスミドからクローニングした挿入物で同定された唯一の読み枠であった。残りのプラスミドライブラリからクローニングした挿入物に、２つの遺伝子すなわちＣＤＣ６０およびＰＥＴ２０が見いだされた。このことから、これらのＣ１０耐性変異が、細胞質ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素をコードするＣＤＣ６０遺伝子に位置することが示唆される。ＣＤＣ６０（ロイシルｔＲＮＡ合成酵素）は、アミノ酸をｔＲＮＡの２’または３’末端に結合する２０種類の必須アミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＡＲＳ）のうちの１つである。
【０６６２】
４０．４ｅ  Ｃ１０耐性変異はＣＤＣ６０の修正ドメインにある
３つの変異株由来のプラスミドのＤＮＡ配列解析を行ったところ、３つの変異株の各々から得たＣＤＣ６０に単一のアミノ酸置換があることが明らかになった（表４）。コロニーＰＣＲによってＣＤＣ６０を増幅することで別の８つの変異株を分析し、このようにして得られる産物をS. cerevisiae  ＡＴＣＣ２０１３８８に形質転換した。形質転換体はＣ１０に耐性であり、以後の配列解析から、これらはいずれもＣＤＣ６０の修正ドメイン内に単一のアミノ酸の変化を含むことが明らかになった（表４）。ＡＲＳの機能は正しいｔＲＮＡに正しいアミノ酸を装填することである。ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素では、修正機構の活性部位が、合成活性部位からの結合性ポリペプチド１（ＣＰ１）と呼ばれる別のドメインに位置する（Schmidt E. et al, Biochemistry 34(35):11204-10 (1995)）。１１の変異株からのアミノ酸置換はいずれもこのＣＰ１ドメインに局在し、酵素の修正機能およびＣ１０の阻害活性の間の関連性を示していた。
【０６６３】
４０．４ｆ  S. cerevisiaeにおける野生型ＣＤＣ６０の過剰発現
１１のＣ１０耐性変異株はいずれもロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインに単一のアミノ酸置換を有する（表４）ため、ＣＤＣ６０がＣ１０の標的ではないことを強く示唆される。ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素が標的であれば、ＣＤＣ６０のコピーを増やせばＣ１０への耐性が高まるはずである。この仮説を試験するために、野生型ＣＤＣ６０遺伝子を多コピープラスミドｐＲＳ４２５にクローニングし、S. cerevisiae  ＡＴＣＣ２０１３８８に形質転換した。表５に示されるように、この株のＭＩＣはｐＲＳ４２５を持っている同じ株の場合よりも８倍高い。
【０６６４】
【表１４】
2009526751.tif 000232
【０６６５】
【表１５】
2009526751.tif 000233
【０６６６】
実施例４１
Ｃ１０に対しても耐性であった変異株ロイシルｔＲＮＡトランスフェラーゼ分子を単離するための実験
【０６６７】
Ｃ１０に対する耐性を示すクローンの選択肢に、半数体の野生型Saccharomyces cerevisiae株ＡＴＣＣ  ２０１３８８（ＭＡＴａ  ｈｉｓ３Δ１  ｌｅｕ２Δ  ０  ｍｅｔ５Δ  ０  ｕｒａ３Δ  ０）を用いた。
【０６６８】
ロイシルｔＲＮＡトランスフェラーゼの変異を２通りの方法で単離した。一方の組の実験では、ＥＭＳを化学的変異誘発物質として用いた。２．５ｍＬの一晩培養物を５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）で２回洗浄し、１０ｍＬの緩衝液に再懸濁させて約５×１０７細胞／ｍｌとした。細胞に３００μＬのＥＭＳ（Alfa Aesar, Ward Hill, MA）を加え、次いで振盪しながら３０℃で３０分間インキュベートした。１０％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA）を加えて突然変異誘発プロセスを停止させた。突然変異誘発サイクルの終わりに、細胞を水で２回洗浄し、Ｃ１０を含有するＹＰＤ寒天板に播種した。
【０６６９】
２つ目の方法では、高濃度のＣ１０を含有するＹＰＤプレートから自然突然変異株クローンを単離した。野生型半数体S. cerevisiae株ＡＴＣＣ２０１３８８（ＭＡＴａ  ｈｉｓ３Δ１  ｌｅｕ２Δ  ０  ｍｅｔ５Δ  ０  ｕｒａ３Δ  ０）をDifcoのＹＰＤブロス（１％酵母抽出、２％バクトペプトン、２％グルコース）にて３０℃で一晩成長させ、約１．０×１０８細胞／ｍｌにした。ＹＰＤブロスで細胞を１０倍に濃縮し、１．６、３．２、６．４μｇ／ｍｌのＣ１０（Ｃ１０の４倍、８倍、１６倍の最小発育阻止濃度と同等）を含有する３０のＹＰＤ寒天（DifcoのＹＰＤブロス＋１．５％Bacto寒天）プレート各々に１００μＬを播種した。耐性変異株は３０℃でのインキュベーションの２日後に出現した。変異株数と細胞の総数を計数して、耐性頻度を求めた。
【０６７０】
ＮＣＣＬＳプロトコールを用いて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験を実施した。さらに、Methods in Enzymology by Guthrie, Cなどに記載の手法で酵母接合実験を実施した。
【０６７１】
酵母-E．coliシャトルベクターｐＲＳ３１５を用いて各クローンのゲノムプラスミドライブラリを構築し、S. cerevisiae  ＡＴＣＣ２０１３８８に形質転換した。０．２ｕｇ／ｍｌのＣ１０minusロイシンを含む合成培地で形質転換体を選択した。配列決定作業はいずれも、Sequeteqにより行った。SaccharomycesゲノムデータベースでBlastサーチを実施した。LiAc／PEG法を用いて酵母の形質転換を実施した。S. cerevisiaeゲノムＤＮＡと２つのプライマー5’GAGGGATCCGGTTAGTTTTAGTTCGCGAGTGACC TG 3’、5’GAGGTCGACGATTTCTGGTTGCTGTTTATTGATCTT 3’とを用いてＣＤＣ６０構築物の過剰発現を行った。
【０６７２】
S. cerevisiaeから合計２３のＣ１０耐性変異株を単離した。変異株はすべて優性であり、最小発育阻止濃度試験ではＣ１０に対する耐性が野生型の８〜６４倍であった。これらの変異株をさらに特性決定したところ、作用機序が既知である抗菌薬に対してはどれも交差耐性を示さないことが示された。
【０６７３】
優性／劣性の決定
変異菌株の耐性遺伝子を同定するために、本発明者らはまず、変異が優性であるのか劣性であるのかを決定した。変異株を逆の接合型である野生株と接合し、変異二倍体を形成した。得られた変異二倍体細胞には、一方は耐性変異株由来、他方はＣ１０感受性野生型由来の２組の遺伝子があった。変異二倍体がＣ１０に耐性であった場合、変異した（muted）遺伝子は優性とした。変異をマッピングするために、本発明者らは変異株からプラスミドライブラリを構築し、耐性の表現型を選択するためにライブラリをＣ１０感受性野生株に形質転換した。変異二倍体がＣ１０に感受性であった場合、変異した（muted）遺伝子は劣性と同定した。Ａ１２、Ｆ４、Ｈ４をそれぞれ、対照として野生株と接合した。親の菌株も同じ菌株に接合した。野生型二倍体および３つの変異二倍体の最小発育阻止濃度を表３に示す。野生型二倍体と比較して、３つの変異二倍体はいずれもＣ１０に耐性であったことから、これらの３つの変異株の耐性変異は優性であることが示された。
【０６７４】
変異の遺伝子マッピング
２３の単離されたＣ１０耐性変異株の変異はすべて、細胞質ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素であるＣＤＣ６０の修正ドメインにおける１１の残基にマッピングされた。
【０６７５】
耐性変異株の変異を同定するために、本発明者らは、それぞれ変異株Ａ１２、Ｆ４およびＨ４から３つのプラスミドゲノムライブラリを構築した。大きさが４〜１０ｋｂのランダムなゲノムＤＮＡ断片挿入物を持つプラスミドを親の野生株に形質転換した。Ｃ１０を加えたＳＤＭ−ｌｅｕ寒天板上で耐性遺伝子を持つプラスミドのある形質転換体を選択した。次に、プラスミドを単離し、配列決定を行った。挿入物のヌクレオチド配列をS. cerevisiaeゲノムデータベースでBLASTサーチし、その結果から、Ｆ４とＨ４プラスミドライブラリから単離された両プラスミドの挿入物に単一のＯＲＦが存在することが明らかになった。このＯＲＦは、細胞質ロイシルｔＲＮＡ合成酵素、すなわち、S. cerevisiaeの２０の必須細胞質アミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素のひとつであるＣＤＣ６０と同定された（他にミトコンドリアにさらに２０ある）。ＣＤＣ６０に加えて、Ａ１２プラスミドライブラリから単離したプラスミドには２つ目のＯＲＦ  ｐｅｔ２０が存在していた。これは、ミトコンドリアゲノムの呼吸成長と安定性に必要なタンパク質をコードするものであった。これらの３つの変異株のＣＤＣ６０がＣ１０に対する耐性を与えたことを確認するために、本発明者らは３つのプラスミドを親の野生株に再度形質転換した。ＣＤＣ６０のないプラスミドの対照の形質転換と比較して、Ａ１２、Ｆ４、Ｈ４遺伝子由来のＣＤＣ６０のあるプラスミドでは、Ｃ１０を含有するＹＰＤ寒天上で１，０００倍よりもさらに耐性のコロニーがあったことから、これらの３つの変異菌株から得たＣＤＣ６０がＣ１０耐性に寄与していることが裏付けられた。
【０６７６】
各変異株由来のＣＤＣ６０中の配列に単一のアミノ酸置換が含まれる
何らかのアミノ酸置換があるかどうかを同定するために、耐性プラスミドＡ１２、Ｆ４、Ｈ４由来のＣＤＣ６０の全ＯＲＦを配列決定した。野生型ＣＤＣ６０の場合の配列と比較して、３つのＣＤＣ６０各々に単一のアミノ酸置換があった（表４）。さらに、残りの２０の耐性変異株のＣＤＣ６０を配列解析したところ、各々にＣＤＣ６０内の単一のアミノ酸の変化があることが示された。各変異を含むＤＮＡのＰＣＲ断片を野生株に形質転換した。これらの形質転換によって耐性が与えられたことから、すべての変異株の耐性がＣＤＣ６０の単一のアミノ酸置換によるものであることが明らかになった。
【０６７７】
ＣＤＣ６０（ロイシルｔＲＮＡ合成酵素）は、アミノ酸をｔＲＮＡの２’または３’末端に結合する必須酵素のファミリに属するアミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＡＲＳ）のひとつであり、次いで装填されたｔＲＮＡはタンパク質合成に用いられる。ｔＲＮＡのアミノアシル化は、ａ）アミノアシルアデニレートを形成することによるＡＴＰでのアミノ酸活性化と、ｂ）アミノアシルアデニレートから対応するｔＲＮＡ基質へのアミノアシル残基の移動という２段階の反応である。アミノアシル化の精度は、活性化時のアミノ酸の特異的認識（粗い篩（coarse sieve））およびトランスファー前または後の修正（微細な篩（fine sieve））の両方に左右される。ＡＲＳの中には、構造的に近い関連する誤って活性化されたアミノ酸を特異的に加水分解する修正機構を進化させたものもある。ロイシルｔＲＮＡ合成酵素は、ロイシンをイソロイシンおよびバリンと区別する酵素のひとつである。この修正機能を担う領域を結合性ポリペプチド１（ＣＰ１）と呼ぶが、これはロスマンフォールドの３つ目および４つ目のｂ鎖の間の活性部位を中断する大きな挿入物である。２３の変異株から得られる１１のアミノ酸置換がいずれもこのＣＰ１領域に局在していることから、酵素の修正機能およびＣ１０の阻害活性の間には何らかの関連性があることが示唆される。
【０６７８】
実施例４２
細菌でＣ１０がｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインを阻害することを決定するためのアッセイ
この例は、特定の化合物が細菌のＡＲＳの修正ドメインを阻害するか否かを決定するための代表的なアッセイについて説明するものである。
【０６７９】
１μＭのSaccharomyces cerevisiae修正欠損Ｃｄｃ６０ｐ（Ｃ３２６Ｆ）を、５００μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＤＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、４ｍｇ／ｍＬの粗E.coliｔＲＮＡ  ｔＲＮＡ（Roche）、０．１ｍＭイソロイシンおよび５  ｍＣｉ  Ｌ−［４，５−３Ｈ］イソロイシン（１００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、GE Healthcare）および２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で３０℃にて１時間インキュベートして、［３Ｈ］−イソロイシン誤装填ｔＲＮＡｌｅｕを合成した。１０μＬの１０％（ｖ／ｖ）酢酸を加えた後、２種類の酸性フェノール（Sigma）抽出物を加えて反応を停止させた。水相最上部中の誤装填ｔＲＮＡを除去し、２容量の９６％（ｖ／ｖ）エタノールを加えて−２０℃で３０分間インキュベートすることで沈殿させた。沈殿物を１３，２００×ｇで３０分間遠心分離してペレット化し、誤装填ｔＲＮＡペレットを７０％（ｖ／ｖ）エタノールで２回洗浄した後、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．２）に再懸濁させた。
【０６８０】
３０℃で２時間のインキュベーション後に、０．１７％（ｖ／ｖ）まで酢酸を加えて反応を終了させた。イソロイシル化した粗ｔＲＮＡＬｅｕを酸性フェノール−クロロホルム抽出物（ｐＨ４．３）によって２回抽出して精製した後、エタノール沈殿させた。ｔＲＮＡペレットを７０％エタノールで２回洗浄し、乾燥させた後、５０ｍＭのリン酸カリウム（potasium）（ｐＨ５．０）に再懸濁させ、−２０℃で保管した。アリコートを１０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで沈殿させ、ｉｌｅ−ｔＲＮＡＬｅｕを定量化した。
【０６８１】
トランスファー後修正加水分解アッセイを、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ８）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ  ＫＣｌ中、３Ｈ−イソロイシン−ｔＲＮＡ未精製物（約０．３μＣｉ／ｍＬ）を用いて、３０℃にて実施した。１５０ｎＭの酵素を加えて各反応を開始した。各時点で、Milliporeフィルタープレートで反応混合物の３種類の２０μＬアリコートを２００μＬの１０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡに加え、４℃で２０分間沈殿させた。沈殿物を濾過し、２００μＬの５％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで３回洗浄した後、乾燥させ、２０μＬのSupermixシンチレーションカクテルを加えた。MilliporeのフィルタープレートをMicroBeta Triluxでカウントした。５０％活性を阻害するインヒビターの量からＩＣ５０を決定し、野生型酵素活性から酵素なしの対照の活性を除くことにより１００％トランスファー後修正を計算した。
【０６８２】
ｌｅｕＳ遺伝子挿入物のある場合とない場合とでｐＵＣ由来のプラスミドを持つｔｏｌＣ  大腸菌（Escherichia coli）株の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を比較する。
【０６８３】
ｌｅｕＳの余分なコピーのある株のＭＩＣのほうが対照株よりも２倍を超えて高い場合、化合物のＭＩＣ濃度を４倍にしてＬＢ寒天板に注ぐ。
【０６８４】
４倍ＭＩＣの化合物を含有する１０のプレートに１×１０１０のE. coliを蒔く。３７℃で１〜２日間培養し、１０のコロニーを取り出し、４倍ＭＩＣのＬＢ寒天板に再度筋状に塗り、耐性を確認する。
【０６８５】
１０のE. coli耐性変異株の各々から大きなコロニーをひとつ選び、ＰＣＲ緩衝液５０μＬに再懸濁させる。
【０６８６】
校正ＰＣＲ酵素ならびに以下のプライマーggcaccgtggacgtacgacaacatcgcおよびgggaaacaccccagtcgcgcaggcggを用いて、ＣＤＣ６０の修正ドメインを増幅する。
【０６８７】
QuiagenまたはPromegaのいずれかのＰＣＲクリーンアップキットを用いて、９８０ｂｐのＰＣＲ産物を精製する。
【０６８８】
変異株ＤＮＡを配列増幅し、これを野生型と比較した。変異株ＤＮＡの修正ドメインに変異がある場合、インヒビターが修正ドメインを介してロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素に影響する。
【０６８９】
実施例４３
真菌でＣ１０がｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインを阻害することを決定するためのアッセイ
本実施例は、選択した化合物が真菌のＡＲＳの修正ドメインを阻害するか否かを決定するための例示としてのアッセイについて詳しく説明するものである。
【０６９０】
１μＭのSaccharomyces cerevisiae修正欠損Ｃｄｃ６０ｐ（Ｃ３２６Ｆ）を、５００μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＤＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１６μＭビール酵母ｔＲＮＡ（Roche）、０．１ｍＭイソロイシンおよび５  ｍＣｉ  Ｌ−［４，５−３Ｈ］イソロイシン（１００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、GE Healthcare）および２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で３０℃で１時間インキュベートして、［３Ｈ］−イソロイシン誤装填ｔＲＮＡｌｅｕを合成した。１０μＬの１０％（ｖ／ｖ）酢酸を加えた後、２種類の酸性フェノール（Sigma）抽出物を加えて反応を停止させた。水相最上部中の誤装填ｔＲＮＡを除去し、２容量の９６％（ｖ／ｖ）エタノールを加えて−２０℃で３０分間インキュベートすることで沈殿させた。沈殿物を１３，２００×ｇで３０分間遠心分離してペレット化し、誤装填ｔＲＮＡペレットを７０％（ｖ／ｖ）エタノールで２回洗浄した後、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．２）に再懸濁させた。
【０６９１】
３０℃で２時間のインキュベーション後に、０．１７％（ｖ／ｖ）まで酢酸を加えて反応を終了させた。イソロイシル化した粗ｔＲＮＡＬｅｕを酸性フェノール−クロロホルム抽出物（ｐＨ４．３）によって２回抽出して精製した後、エタノール沈殿させた。ｔＲＮＡペレットを７０％エタノールで２回洗浄し、乾燥させた後、５０ｍＭのリン酸カリウム（potasium）（ｐＨ５．０）に再懸濁させ、−２０℃で保管した。アリコートを１０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで沈殿させ、ｉｌｅ−ｔＲＮＡＬｅｕを定量化した。
【０６９２】
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ  ＫＣｌ、３Ｈ−イソロイシン−ｔＲＮＡ未精製物（約０．３μＣｉ／ｍＬ）で、２５℃でトランスファー後修正加水分解アッセイを実施した。１５０ｎＭの酵素を加えて各反応を開始した。各時点で、Milliporeフィルタープレートで反応混合物の３種類の２０μＬアリコートを２００μＬの１０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡに加え、４℃で２０分間沈殿させた。沈殿物を濾過し、２００μＬの５％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで３回洗浄した後、乾燥させ、２０μＬのSupermixシンチレーションカクテルを加えた。MilliporeのフィルタープレートをMicroBeta Triluxでカウントした。５０％活性を阻害するインヒビターの量からＩＣ５０を決定し、野生型酵素のトランスファー後修正活性から酵素なしの対照の活性を除いて１００％活性を計算した。
【０６９３】
実施例４４
平衡透析
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ  ＫＣｌを含有する１倍ＡＡＲＳ緩衝液で平衡透析実験を実施した。実験は５ｋのMWCO Dispo平衡透析装置（Harvard Apparatus, Holliston, MA）を用いて実施した。透析膜の片面（Ａ側）に、１から２００μＭの範囲の濃度で［メチレン−１４Ｃ］Ｃ１０、２．０４ＧＢｑ／ｍｍｏｌ（Amersham）を２０μＬ加えた。膜の反対側（Ｂ側）に、３０μＭの組換えＣｄｃ６０ｐ（Saccharomyces cerevisiae細胞質ＬｅｕＲＳ）および１０ｍＭ  ＡＭＰ（アデノシン５’−モノホスフェート、Sigma）を２０μＬ加えた。試料を振盪しながら室温（２１℃）で４．５時間培養し、膜をＣ１０平衡状態にした。平衡状態で、Wallac MicroBeta Triluxモデル１４５０液体シンチレーションカウンターを用いてシンチレーションカウンティングを行って透析膜両側のＣ１０を定量化した。［Ｃ１０］Ｂから［Ｃ１０］Ａを減じてＣｄｃ６０ｐに結合したＣ１０の量を測定した。
【０６９４】
ＰＰｉ交換アッセイ
２ｍＭ  ＡＴＰおよび［３２Ｐ］ＰＰｉ（１０５ｃｐｍ／μｍｏｌ）、２ｍＭ  ロイシンおよび７ｎＭ  組換えＣｄｃ６０ｐを加えた５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および３０ｍＭ  ＫＣｌを含有する１倍ＡＡＲＳ緩衝液で、ＰＰｉ交換アッセイを実施した。実験については、Ｃ１０（１５μＭ）およびｔＲＮＡ（１６μＭ）のある状態とない状態で行った。３０℃で２０分間のインキュベーション後、ＡＴＰを加えて反応を開始した。種々の時間間隔で、１００μＬの２％過塩素酸および０．１Ｍ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７に４５μＬの反応混合物を加え、反応物をクエンチした。次に、酸洗浄Ｎｏｒｉｔ  Ａの５％懸濁液３０μＬを加えて放射性ＡＴＰを活性炭に吸収させた。この混合物をＧＦ／Ｃガラスフィルタで濾過し、２００μＬの蒸留水で２回洗浄した後２００μＬの９５％エタノールで１回洗浄した。フィルタを乾燥させ、Wallac MicroBeta Triluxモデル１４５０液体シンチレーションカウンターを用いてシンチレーションカウントした。
【０６９５】
トリチウム標識誤装填ｔＲＮＡｌｅｕの合成
１μＭのSaccharomyces cerevisiae修正欠損Ｃｄｃ６０ｐ（Ｃ３２６Ｆ）を、５００μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＤＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１６μＭビール酵母ｔＲＮＡ（Roche）、０．１ｍＭイソロイシンおよび５  ｍＣｉ  Ｌ−［４，５−３Ｈ］イソロイシン（１００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、GE Healthcare）および２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で３０℃で１時間インキュベートして、［３Ｈ］−イソロイシン誤装填ｔＲＮＡｌｅｕを合成した。１０μＬの１０％（ｖ／ｖ）酢酸を加えた後、２種類の酸性フェノール（Sigma）抽出物を加えて反応を停止させた。水相最上部中の誤装填ｔＲＮＡを除去し、２容量の９６％（ｖ／ｖ）エタノールを加えて−２０℃で３０分間インキュベートすることで沈殿させた。沈殿物を１３，２００×ｇで３０分間遠心分離してペレット化し、誤装填ｔＲＮＡペレットを７０％（ｖ／ｖ）エタノールで２回洗浄した後、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ５．２）に再懸濁させた。
【０６９６】
トランスファー後修正アッセイ
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ  ＫＣｌ、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＤＴ、２．４ｎＭ  S. cerevisiae  Ｃｄｃ６０ｐに、［３Ｈ］−イソロイシン誤装填ｔＲＮＡｌｅｕ基質４０ｎＭを３０℃で加えて反応を開始し、設定した時点で得た２０μＬのアリコートを氷冷した２００μＬの１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）に加えた。ＴＣＡ沈殿物を２００μｌの氷冷５％（ｗ／ｖ）ＴＣＡで２回洗浄し、Multiscreen HTS HAフィルタ（Millipore）で濾過した。フィルタにOptiphase（Perkin Elmer）シンチレーションカクテルを加え、Wallac MicroBeta Triluxモデル１４５０液体シンチレーションカウンターでＴＣＡ沈殿物をカウントした。
【０６９７】
実施例４５
化合物がＡＲＳ合成活性を阻害することを決定するためのアッセイ
アミノアシル化アッセイを行って、ロイシルｔＲＮＡ合成酵素による正味のロイシン／ｔＲＮＡＬｅｕ合成率を決定した。実験については、２０ｕＭ  ［１４Ｃ］−ロイシン（Perkin-Elmer、１１．３２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）、１６ｕＭ  粗酵母ｔＲＮＡ、０．０２％ＢＳＡ、１ｍＭ  ジチオトレイトール、２ｎＭ  組換え酵母ＬｅｕＲＳ（ＣＤＣ６０）、２ｍＭ  ＡＴＰを加えた１倍ＡＡＲＳ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ８．０）、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および３０ｍＭ  ＫＣｌ）を含有する５００ｕｌの反応混合物中で行った。反応は３０℃で実施した。時間０の時点で、ＡＴＰを加えて反応を開始した。種々の時間間隔で、９６穴のニトロセルロース膜フィルタープレート（Millipore Multiscreen HTS、MSHAN4B50）の単一ウェル内の１５０ｕｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）に２０ｕｌのアリコートを加えた。各ウェルを１００ｕｌの５％ＴＣＡで３回洗浄した。次にフィルタープレートをヒートランプの下で乾燥させ、沈殿した［１４Ｃ］−ロイシン／ｔＲＮＡＬｅｕ錯体をWallac MicroBeta Triluxモデル１４５０液体シンチレーションカウンターでの液体シンチレーションカウンティングによって定量化した。ＡＴＰを加える前に最大で１００ｕＭの化合物を２０分間反応混合物に加えて、ホウ素含有化合物の阻害作用を決定した。
【０６９８】
実施例４６
被検物および製剤
Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA)から、Ｃ１０（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール）、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−フェニル−２，１−ベンゾキサボロール、Ｃ１（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール）、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２，１−ベンゾキサボロールを得た。［１４Ｃ］−Ｃ１０を、Amersham Biosciences UK Limited (Buckinghamshire HP& 9NA, UK)で合成した。放射化学的純度は＞９９．３％、比活性は５５ｍＣｉ／ｍｍｏｌであった。
【０６９９】
Penlac（商標）ネイルラッカー（シクロピロクス８％局所溶液）については、Dermik (Berwyn, PA)が製造した。［１４Ｃ］−シクロピロクス（ピリジノン−６−（１４Ｃ）−シクロピロクス）はPerkinElmer Life and Analytical Sciences (Boston, MA)が合成したものであった。放射化学的純度＞９５％、比活性は１２．５ｍＣｉ／ｍｍｏｌであった。
【０７００】
実験１：４種類のオキサボロール化合物のスクリーニング
Ｃ１０、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−フェニル−２，１−ベンゾキサボロール、Ｃ１、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２，１−ベンゾキサボロール（エタノール中１０％ｗ／ｖで配合）を試験した。後述する爪浸透法を用いて各製剤の単一のアリコート（１０μｌ）をヒトの爪板の頂部に投薬し、３日間放置した。投薬部分を洗浄した後、インキュベーション時間の終わりに爪と爪試料とを支えている綿球床を回収し、４℃で保管し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて薬剤を分析した。
【０７０１】
実験２：ビヒクルがＣ１０の爪浸透に及ぼす影響
いずれも１０％Ｃ１０を含有する以下の製剤を試験した。製剤Ａ：７０％エタノール、２０％ポリ（ビニルメチルエーテルａｌｔマレイン酸モノブチルエステル（ｖ／ｖ）；製剤Ｂ：６％エタノール、１４％水、１５％ ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、５％セバシン酸ジブチル（ｖ／ｖ）；製剤Ｃ：５５％エタノール、１５％酢酸エチル、１５％ポリ（酢酸ビニル）、５％セバシン酸ジブチル（ｖ／ｖ）；製剤Ｄ：２０％プロピレングリコール、７０％エタノール（ｖ／ｖ）。後述する爪浸透法を用いて、毎日投与前に洗浄をした上で投与製剤のアリコート（１０μＬ）を１４日間にわたって１日１回ヒトの爪板に塗布した。最初の投薬日から数えて５日目、１０日目、１５日目に、各セルのチャンバから爪を支えている綿球床を回収し、新しいものと交換した。１４日間の投薬期間の終わりに爪試料を回収し、４℃で保管し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて薬剤を分析した。
【０７０２】
実験３：１４日間の反復投与治療後におけるＣ１０の浸透
プロピレングリコールおよびエタノール（１：４、ｖ／ｖ）中の１０％のＣ１０ならびにPenlac（商標）ネイルラッカー中の８％のシクロピロクスの２種類の被検物を、ヒトの爪板への浸透率について比較した。最初の投与日の前にそれぞれの製剤に微量の炭素−１４放射性標識Ｃ１０およびシクロピロクスを加えた。後述する爪浸透法を用いて、投与するごとにその前に洗浄をした上で投与製剤のアリコート（１０μｌ）を１４日間にわたって１日１回ヒトの爪板に塗布した。最初の投薬日から数えて７２時間ごと（３日目、６日目、９日目、１２日目、１５日目）に、各セルのチャンバから爪を支えている綿球床を回収し、新しいものと交換した。１４日間の投薬期間の終わりに爪試料を回収した。すべての試料の放射能を分析して比較した。
【０７０３】
爪浸透法
爪インキュベーションの詳細については先に記載したとおりである９、１０。簡単に説明すると、爪の表面（中央最上）は見えるようにし、かつ、内側表面は小さな爪床を支える役目をする綿球に接している状態で、健康な手指の爪板を１チャンバ拡散セル（図１、Permegear, Inc., Hellertown, PA）に装着した。爪の下で支えている綿球は爪板に水分を与えるよう生理食塩水で湿らせてあり、実験中は水分補充（hydration）の度合いを観察および制御した。インキュベーション期間は、最初の投薬の２４時間前に開始し、最終投薬の２４時間後に終えた。アリコート（１０μＬ）を爪板の表面に１日１回塗布した。
【０７０４】
投薬表面をインキュベーション期間の終了時に洗浄するか（一用量研究用）、２日目から毎朝投薬前に洗浄した（反復投与研究用）。爪の投薬表面を以下のようにして綿球の丸い先端で洗浄した：エタノールで２回、次いで５０％Ivory（登録商標）液体石鹸（Procter & Gamble, Cincinnati, Ohio）で１回、次いで蒸留水で２回。各サイクルの洗浄試料をプールし、放射能を測定した。投与およびインキュベーション期の終了後、爪板をサンプリングのために切断用ホルダに移した。湿度および温度を制御下において、１４日間の投薬期間中には爪板の色の変化、水分補充の変化、または真菌の増殖などの異常な場面を本発明者らは観察することがなかった。外側すなわち背側投薬表面がホルダに向くような位置に爪板を固定した。切断用ホルダを移動して爪板表面がかろうじてカッターの刃と接触するようにした。続いてドリルを動かし、微調整でステージをカッターの刃に近づけ、粉末試料を爪から取り除いた。このようにして、深さ約０．３〜０．４ｍｍ、直径７．９ｍｍの穴を各爪にドリルであけ、各爪の内側表面の中央から粉末試料を回収できるようした。これらの試料を「腹側／中間爪板中央」の試料と呼ぶ。次に、投薬部分（つまりサンプリング部分からも）から外れる爪を切り取り、「残部の爪板」として保存した。粉末サンプリング部分の上にある層も「背側／中間中心」として保存した。爪板試料を個々にガラス製のシンチレーションバイアルに回収し、秤量した。
【０７０５】
オキサボロールの定量分析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（API3000, Applied Biosystems, Foster City, CA）を用いて、爪浸透研究で得た試料中の非放射性標識のオキサボロール、Ｃ１０、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−フェニル−２，１−ベンゾキサボロール、Ｃ１、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２，１−ベンゾキサボロールの量を定量化した。綿球解析用に、１１の較正標準を生理食塩水中に新鮮な状態で用意した。容量１００μＬの各標準を新鮮な綿球に加え、最終較正標準濃度を０、２．５、５、１０、２０、４０、８０、１６０、３２０、６４０、１２８０、２５６０μｇ／ｍＬとした。内部標準であるｐ−ニトロフェノール（ＰＮＰ）を含有するアセトニトリル（Burdick & Jackson, Muskegon, MI）をすべての綿球に加えた。綿球試料および残った溶媒を遠心濾過チューブに移した。遠心分離後、綿球試料からの濾液をオートサンプラーバイアルに移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。シクロピロクス試料では、まずは上述した方法に従って濾液を硫酸ジメチルにより誘導体化した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析を行った（Myoung and Choi, 2003）。計算濃度が最大較正標準を超える試料を内部標準ｐ−ニトロフェノール含有アセトニトリル（TCI America, Portland, OR）で１０倍または２０倍に希釈した。爪の分析を行うために、２種類の異なる較正曲線を用意し、一方を爪粉末の分析、他方を爪の頂部の分析に用いた。それぞれの曲線に１１の較正標準を含めた。標準は最初にジメチルスルホキシド中で調製した。各標準を容量１０μＬでケラチン粉末にスパイクした（爪粉末曲線に６．５ｍｇ、爪の頂部の曲線に１７ｍｇ）。爪試料を１ＮのＮａＯＨで４５℃にて一晩消化した。翌朝、塩化メチレンで抽出する前に、試料のｐＨをｐＨ３に調整した。抽出後、有機層を他に移して蒸発させた。試料をアセトニトリル中で再構成し、Eclipse XDB-C18  ５μｍ、２．１×５０ｍｍカラム（Agilent, Wilmington, DE）とアセトニトリルおよび５ｍＭ酢酸アンモニウムからの勾配移動相を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０７０６】
放射能測定
放射能測定はいずれも、モデル１５００の液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Company, Downer Grove, IL）を用いて行った。クエンチした標準およびクエンチしていない標準の密封試料を用いて、装置の取扱説明書に詳しく説明されている手順でカウンターの精度を監査した。１４Ｃカウント効率は９５％以上である。packard soluene-350で前処理した爪試料をすべて４０℃で４８時間培養した後、１０ｍＬのシンチレーションカクテル（HIONIC-FLUOR, Packard Instrument Company, Meriden, CT）を加えた。他の試料（標準投薬量、表面洗浄、床材料）をUniversal ESシンチレーションカクテル（ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA）と直接に混合した。バックグラウンドの対照と被検試料を各放射能について３分カウントした。
【０７０７】
計算とデータ分析
非放射性化合物の定量を、化合物および内部標準のピーク領域比に基づいて行った。ベストフィットを基準に較正曲線の回帰方法を選択した。１／ｘまたは１／ｘ二乗の重み付けで線形回帰および二次回帰を用いた。積分はいずれもAnalyst version 1.3（Applied Biosystems, Foster City, CA）を用いて行った。試料容積１００μｌを考慮に入れて綿球中の化合物の濃度を絶対量に変換した。爪粉末および爪の頂部における化合物の量を、それぞれの重量に合わせて調節し、μｇ／ｍｇ単位で表した。
【０７０８】
爪、床材料および洗浄試料の被検化学的等価物の個々および平均（±Ｓ．Ｅ．）量を、各時点でのｄｐｍ、μＣｉ、投与された用量の割合、ｍｇ当量で示した。１４Ｃ標識した被検化学物質の濃度を、各［１４Ｃ］標識被検化学物質の比活性に基づく値から計算で求めた。局所用製剤における非標識被検化学物質の濃度情報を製造業者から得た。被検化学物質等価物の総濃度は、１４Ｃ標識した被検化学物質の濃度と非標識被検化学物質の濃度の合計値である。各爪試料における被検化学物質等価物の総量値を、試料の放射能、ならびに被検化学物質等価物の総ｍｇおよび被検化学物質の放射能の比に基づく値から計算した。試料の重量で除してデータをさらに規準化した。２群ごとに爪試料の統計的な有意性をスチューデントのｔ検定で分析した。
【０７０９】
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的のものにすぎず、これを踏まえて当業者には種々の改変または変更が示唆されるが、いずれも本出願の主旨および範囲（purview）ならびに添付の特許請求の範囲に包含されるものであると理解されたい。本明細書に引用した刊行物、特許明細書、特許出願明細書はいずれも、あらゆる目的で本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０７１０】
図面の簡単な説明
【図１】種々の真菌に対する環状ボロン酸エステルの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）データを示す表である。
【図２Ａ】１９種の真菌試験株に対するＣ１０、シクロピロクス、テルビナフィン、フルコナゾールおよびイトラコナゾール（比較用薬剤）の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。
【図２Ｂ】２種類の真菌試験株に対するＣ１０、シクロピロクス、テルビナフィンおよびイトラコナゾール（比較用薬剤）の最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）を示す。
【図３】１４日間の治療後に爪板試料の各部における規準化したＣ１０およびシクロピロクス等価物を比較した結果を示す。
【図４】１４日間の治療後に綿球支持床試料でＣ１０およびシクロピロクス等価物を比較した結果を示す。
【図５】Ｃ１０（５０：５０プロピレングリコールおよび酢酸エチル）プラセボを５日間にわたって毎日適用した場合の結果を示す。生物紅色白癬菌（T. rubrum）の全面での増殖が観察された。
【図６】Ｃ１０の１０％ｗ／ｖ溶液の４０μＬ／ｃｍ２のアリコートを５日間にわたって毎日適用した場合の結果を示す。紅色白癬菌（T. rubrum）の増殖に対し、１００％、６７％、４６％、５７％、３８％、７１％の阻害領域（図に示す細胞の順）が観察された。緑色の矢印は阻害領域の測定を示す。
【図７】Ｃ１０の１０％ｗ／ｖ溶液の４０μＬ／ｃｍ２のアリコートを５日間にわたって毎日適用した場合の結果を示す。紅色白癬菌（T. rubrum）の増殖に対し、７４％、８６％、１００％、８２％、１００％、８４％の阻害領域（図に示す細胞の順）が観察された。
【図８】ｗ／ｗ市販ラッカー中の８％シクロピロクスの４０μＬ／ｃｍ２のアリコートを５日間にわたって毎日適用した場合の結果を示す。阻害領域は観察されなかった。紅色白癬菌（T. rubrum）が全面で増殖した。
【図９】市販ラッカー中の５％アモロルフィン（ｗ／ｖ）の４０μＬ／ｃｍ２のアリコートを５日間にわたって毎日適用した場合の結果を示す。阻害領域は観察されなかった。紅色白癬菌（T. rubrum）が全面で増殖した。
【図１０】ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素修正ドメインのアミノ酸配列とｔＲＮＡ−ＬｅｕおよびｔＲＮＡ−Ｉｌｅのヌクレオチド配列である。（Ａ）野生型（配列番号１）及び過剰発現形態（配列番号２）のＳ・セレビシエ（S. cerivisiae）由来のロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素修正ドメインのアミノ酸配列；（Ｂ）表記の種に由来するロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素修正ドメインのアミノ酸配列；（Ｃ）Ｓ・セレビシエ（S. cerivisiae）由来のｔＲＮＡ−ｌｅｕおよびｔＲＮＡ−ｉｌｅのゲノムヌクレオチド配列；本発明の一実施形態では、アミノアシルｔＲＮＡ合成酵素は、これらの配列は鋳型として機能する転写・メチル化産物に結合する；（Ｄ）表記の種に由来するｔＲＮＡ−Ｌｅｕヌクレオチド配列。
【図１１】環状ボロン酸エステルの構造を示す。
【図１２】本発明の化合物の一部についての異なる構造を示す。
【図１３】ｃｄｃ６０へのＣ１０の結合に対するＡＴＰの効果である。初期［Ｃ１０］濃度を約７２〜７９μＭ（平衡前）として結合アッセイを実施した。
【図１４】遊離［Ｃ１０］の濃度に対するｃｄｃ６０の結合曲線である。
【図１５】Ｃ１０の存在下および非存在下における修正率を決定するためのＰＰｉ交換反応実験で得られたデータである。
【図１６】異なる濃度のＣ１０のｔＲＮＡｌｅｕのアミノアシル化に対する効果を示すアミノアシル化実験で得られたデータである。
【図１７】一定範囲の時点にわたり異なるＣ１０濃度にてＳ・セレビシエ（S. cerivisiae）で実施したトランスファー後修正アッセイの結果である。
【図１８】例示としての本発明の化合物の名前を示す。
【図１９】例示としての本発明の化合物を示す。
【図２０】例示としての本発明の化合物を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０（１）】
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【図１０（２）】
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【図１０（３）】
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【図１０（４）】
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【図１０（５）】
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【図１０（６）】
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【図１０（７）】
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【図１０（８）】
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【図１０（９）】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１２Ｈ】
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【図１２Ｉ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図１９Ｇ】
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【図１９Ｈ】
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【図１９Ｉ】
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【図１９Ｊ】
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【図１９Ｋ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２０Ｅ】
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【図２０Ｆ】
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【図２０Ｇ】
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【図２０Ｈ】
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【配列表】
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