(57)【要約】  ここに提供されるものは、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうるその塩であり、ここで、置換基は、明細書中で開示されたものと同様である。これらの化合物およびそれらを含有する医薬組成物は、疾患、例えばＩＩ型糖尿病および代謝症候群などの処置に有用である。
2009530343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009530343.tif 000145
（式中、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、アダマンタン（非置換またはヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アシルアミノもしくは低級アルキルスルホニルアミノで置換されている）であり；
Ｒ3は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ハロ−低級アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロアリール（これは、非置換またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよい）、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３ＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アルキル、
−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環性ヘテロ環（これは、非置換または低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＨもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ4は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル（非置換またはヒドロキシで置換されている）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されている）、ハロ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（ＣＨ３）３または−ＣＨ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＨ；４〜６個の原子を含有し、その１〜２個がＮ、ＯまたはＳから選択される飽和ヘテロシクリル環であり；
Ｒ5は、水素または低級アルキル（非置換もしくはハロゲンで置換されている）であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、１、２または３である）
の化合物および薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ2が、非置換のアダマンタンであり；
Ｒ3が、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ハロ−低級アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロアリール（これは、非置換またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよい）、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３ＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環性ヘテロ環（これは、非置換または低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨもしくはハロゲンで置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノまたはメタンスルホニルアミノで置換されているアダマンタンであり；
Ｒ3が、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ハロ−低級アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロアリール（これは、非置換またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよい）、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３ＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環性ヘテロ環（これは、非置換または低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨもしくはハロゲンで置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、非置換のアダマンタンであり；
Ｒ4が、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されている）、ハロ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（ＣＨ３）３または−ＣＨ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノまたはメタンスルホニルアミノで置換されているアダマンタンであり；
Ｒ4が、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されている）、ハロ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（ＣＨ３）３または−ＣＨ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、trans−ヒドロキシアダマンタンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、トリフルオロメチル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ピラゾール、トリアゾール、ピペリジン、ピロリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、ベンジルピペラジン、ヒドロキシピロリジン、tert−ブチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペラジン、ヒドロキシピペリジンまたはチオモルホリン基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、シクロプロピル、tert−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、メチル、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）ｎＣＦ３基である（ここで、ｎは１または２である）、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がトリフルオロメチル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
cis−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−イソプロピルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（Ｒ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−ジエチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタニルアミド；
５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−アゼパン−１−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−フルオロ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−メタンスルホンアミド；
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル−アミド；
trans−１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル−アミド；
trans−２’−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−ブロモ−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−クロロ−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；及び
trans−４−クロロ−２’−（２−メトキシ−エチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
cis−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；及び
１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル−アミド；
trans−１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル−アミド；
trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；及び
trans−４−クロロ−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩、および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、代謝異常を処置する方法。
【請求項１６】
糖尿病、肥満または代謝症候群の処置方法であって、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
代謝異常の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
糖尿病、肥満または代謝症候群の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤に関する。その阻害剤は、例えば、ピラゾールおよびその誘導体を包含し、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群のような疾患の処置に有用である。
【０００２】
以下に記載のまたは依拠するすべての文献は、参照することにより本明細書に明確に組み込まれる。
【０００３】
発明の背景
糖尿病は、世界中で、ますます多くの人々に影響を与えている重大な病気である。その発症率は、多くの国での肥満の増加傾向と並行して増大している。この疾患の深刻な結末として、脳卒中、心臓病、腎障害、失明、および切断のリスクが増大することが挙げられる。糖尿病は、インスリン分泌の減少および／またはインスリンに応答する末梢組織の能力の低下を特徴とし、その結果、血漿グルコース濃度の増加をもたらす。２種の型の糖尿病：インスリン依存性およびインスリン非依存性の型が存在し、大多数の糖尿病患者は、ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られている、そのインスリン非依存性型の疾患を患っている。その深刻な結末のゆえに、糖尿病を抑制することが緊急に必要である。
【０００４】
ＮＩＤＤＭの処置は、一般に、体重減少、健康的な食事、および運動プログラムで始まる。これらの要素は、糖尿病に伴う心血管リスクの増大に対処するには特に重要であるが、その疾患それ自体を抑えるには、一般的に有効ではない。インスリン、メトホルミン（metformin）、スルホニルウレア、アカルボース（acarbose）、およびチアゾリジンジオンを含む、いくつかの薬物処置が使用可能である。しかしながら、これらの処置の各々は、欠点を有しており、糖尿病を処置する新規な薬物が引き続き必要とされている。
【０００５】
メトホルミンは、空腹時血漿グルコース濃度を減少させ、末梢組織のインスリン感受性を向上させる有効な薬剤である。メトホルミンは、グルコースが貯蔵されるポリマー形態である、グリコーゲンの合成の増加を含む、インビボでのいくつかの効果を有している［R. A. De Fronzo, Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29］。メトホルミンは、また、脂質プロフィールに有益な効果を有し、心血管の健康に好ましい結果−メトホルミンでの処置は、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの濃度の減少をもたらす［S. E. Inzucchi, JAMA 2002, 287, 360］。しかしながら、数年の間に、メトホルミンはその有効性を失い［R. C. Turner, et al. JAMA 1999, 281, 2005］、したがって、糖尿病に対する新たな処置法が必要である。
【０００６】
チアゾリジンジオンは、核受容体ペルオキシソーム−増殖剤活性化受容体−ガンマの活性化剤である。それらは、血中グルコース濃度の減少に効果的であり、その効能は、本質的に、骨格筋でのインスリン抵抗性を減少させることに起因する［M. Tadayyon and S. A. Smith, Expert Opin. Investg. Drugs 2003, 12, 307］。チアゾリジンジオンの使用に伴う一つの欠点は、体重増加である。
【０００７】
スルホニルウレアは、膵臓ベータ細胞上のスルホニルウレア受容体に結合し、インスリン分泌を刺激し、その結果、血中グルコース濃度を減少させる。体重増加が、また、スルホニルウレアの使用に伴い［S. E. Inzucchi, JAMA 2002, 287, 360］、そして、メトホルミンと同様に、時間と共に効能を失う［R. C. Turner, et al. JAMA 1999, 281, 2005］。スルホニルウレアで処置された患者でしばしば遭遇するさらなる問題は、低血糖症である［M. Salas J. J. and Caro Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217］。
【０００８】
アカルボースは、腸内で二糖類および複合糖質を分解する、酵素α−グルコシダーゼの阻害剤である。それは、メトホルミンまたはスルホニルウレアよりも低い効能を有し、また、それは腸の不快感と下痢を引き起こし、このことは、しばしば、その使用の中断をもたらす［S. E. Inzucchi, JAMA 2002, 287, 360］。
【０００９】
代謝症候群は、患者が以下の症状：肥満、高トリグリセリド血症、低濃度のＨＤＬ−コレステロール、高血圧、および高い空腹時グルコース濃度のうちの二つより多い症状を示す状態である。この症候群は、しばしば、ＩＩ型糖尿病の前兆であり、米国では、２４％と推定される高い罹患率を有している（E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287, 356）。代謝症候群を改善する治療剤は、ＩＩ型糖尿病への進行を潜在的に遅らせるかまたは停止させるのに有用であろう。
【００１０】
肝臓において、グルコースは、２つの異なるプロセスで製造される：新たなグルコースがピルビン酸から一連の酵素反応で生成する、糖新生、およびグルコースがポリマー状のグリコーゲンの分解により生成される、解糖。
【００１１】
糖新生のプロセスにおける２種の鍵酵素は、オキサロ酢酸のホスホエノールピルビン酸への変換を触媒するホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）および、グルコース−６−リン酸の加水分解を触媒して遊離のグルコースを与えるグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）である。ＰＥＰＣＫで触媒されるオキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸への変換が、糖新生における律速段階である。空腹時には、ＰＥＰＣＫとＧ６Ｐａｓｅの双方が上方制御されて、糖新生の速度を増大させる。これらの酵素の濃度は、コルチコステロイドホルモン（ヒトではコルチゾール、マウスではコルチコステロン）により、ある程度調節される。コルチコステロイドがコルチコステロイド受容体に結合すると、シグナル伝達系が誘発され、これは、これらの酵素の上方制御をもたらす。
【００１２】
コルチコステロイドホルモンは、グルココルチコイド受容体に活性を有さない、それらの酸化された１１−デヒドロ対応物（ヒトおよびマウスで、それぞれコルチゾンおよび１１−デヒドロコルチコステロン）と共に体内で見出される。ホルモンの作用は、コルチコステロイド受容体が発現される組織での局所濃度に依存する。この局所濃度は、組織中でのレドックス酵素の作用のゆえに、血漿中のホルモンの循環濃度とは異なる可能性がある。ホルモンの酸化状態を変更する酵素は、Ｉ型およびＩＩ型１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼである。Ｉ型（１１β−ＨＳＤ１）は、インビボでのコルチゾンのコルチゾールへの還元に関与し、一方、ＩＩ型（１１β−ＨＳＤ２）は、コルチゾールのコルチゾンへの酸化に関与する。これらの酵素は、低い相同性を有し、異なる組織で発現される。１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、および脳を含むいくつかの組織で高度に発現され、一方、１１β−ＨＳＤ２は、腎臓および結腸のようなミネラルコルチコイド標的組織で高度に発現される。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールのミネラルコルチコイド受容体への結合を防止し、この酵素の異常は、ミネラルコルチコイド過剰（ＡＭＥ）症候群に結びつくことが見出されている。
【００１３】
１１β−ヒドロキシステロイドのコルチコステロイド受容体への結合は、ＰＥＰＣＫの上方制御、従って、血中グルコース濃度の増大をもたらすので、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、糖尿病の処置への有望なアプローチである。上の生化学的議論に加えて、１１β−ＨＳＤ１阻害の治療上の可能性を確認する、トランスジェニックマウスからの、また同様に、ヒトでの少ない臨床的研究からの証拠がある。
【００１４】
トランスジェニックでの実験は、１１β−ＨＳＤ１の活性の調節が、糖尿病および代謝症候群において有益な治療効果を有しうることを示している。例えば、１１β−ＨＳＤ１遺伝子をマウスでノックアウトした場合、絶食は、Ｇ６ＰａｓｅおよびＰＥＰＣＫの濃度の正常な増加をもたらさず、動物は、ストレスまたは肥満関連高血糖に感受性ではない。また、高脂肪食で肥満になったノックアウト動物は、体重が同等の対照動物よりも、有意により低い空腹時グルコース濃度を有する（Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924）。１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスは、また、改善された脂質プロフィール、インスリン感受性、およびグルコース耐性を有することが見出されている（N. M. Morton et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 41293）。マウスでの１１β−ＨＳＤ１遺伝子を過発現する効果が、同じく研究されている。これらのトランスジェニックマウスは脂肪組織での１１β−ＨＳＤ１活性の増大を示し、それらは、また、代謝症候群に伴う内臓肥満を示す。コルチコステロンの濃度は、脂肪組織で増加するが、血清では増加せず、マウスは、特に高脂肪食のときに、肥満のレベルが増大した。低脂肪食で飼育したマウスは、高血糖および高インスリン血症であり、また、グルコース非耐性およびインスリン抵抗性を示した（H. Masuzaki et al. Science, 2001, 294, 2166）。
【００１５】
非選択的１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、カルベノキソロン（carbenoxolone）の効果は、ヒトでのいくつかの小規模試験で研究されている。一つの研究では、カルベノキソロンは、全身のインスリン感受性の増大をもたらすことが見出されており、この増大は、肝臓グルコース産生の減少に起因していた（B. R. Walker et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155）。他の研究では、グルカゴンチャレンジに応答して、グルコース産生およびグリコーゲン分解の減少が、糖尿病患者で認められるが、健康な被験者では認められなかった（R. C. Andrews et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 285）。最後に、カルベノキソロンが、健康な年配者およびＩＩ型糖尿病患者で認知機能を改善することが見出された（T. C. Sandeep et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2004, 101, 6734）。
【００１６】
グリチルレチン酸、アビエチン酸、およびカルベノキソロンを含む、いくつかの１１β−ＨＳＤ１および１１β−ＨＳＤ２の非特異的阻害剤が同定されている。さらに、ケノデオキシコール酸、フラバノンおよび２’−ヒドロキシフラバノンを含む、いくつかの１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤が見出されている（S. Diederich et al. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200 and R. A. S. Schweizer et al. Mol. Cell. Endocrinol. 2003, 212, 41）。
【００１７】
例えばＩＩ型糖尿病および代謝症候群のような疾患の処置に効能を有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤に対する要求がこの分野で存在している。さらに、ＩＣ５０値が約１μＭ未満の１１β−ＨＳＤ１阻害剤に対する要求がこの分野で存在している。
【００１８】
発明の要約
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）：
【００１９】
【化２】
2009530343.tif 000003
【００２０】
（式中、
Ｒ1は、水素であり；
Ｒ2は、アダマンタン（非置換またはヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アシルアミノもしくは低級アルキルスルホニルアミノで置換されている）であり；
Ｒ3は、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ハロ−低級アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロアリール（これは、非置換またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよい）、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３ＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環性ヘテロ環（これは、非置換または低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＨもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ4は、分岐状もしくは非分岐状の、非置換またはヒドロキシで置換されている低級アルキル、非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（ＣＨ３）３または−ＣＨ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＨ；４〜６個の原子を含有し、その１〜２個がＮ、ＯまたはＳから選択される飽和ヘテロシクリル環であり；
Ｒ5は、水素または非置換もしくはハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、１、２または３である）
の化合物および薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２１】
本発明の他の実施態様において、治療有効量の式Ｉに係る化合物または薬学的に許容しうるその塩、および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様において、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、代謝異常の処置方法を提供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤に関する。好ましい実施態様において、本発明は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として有用な、式Ｉ：
【００２４】
【化３】
2009530343.tif 000004
【００２５】
のピラゾールおよび薬学的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を記述するためのものであって、限定することを意図するものではないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載のものに同様のまたは等価のすべての方法、装置、および材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置、および材料をここに記載する。
【００２７】
本明細書において、用語「アリール」は、単環または多環式の芳香族環系を意味して使用され、その環は炭素環であるか、または、典型的にはヘテロアリール環と称される、環がＯ、Ｓ、およびＮから選択される１以上の原子を含みうるものである。アリール基の例は、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フリル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、［１，７］ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリルなどである。
【００２８】
本明細書で使用される、用語「アルキル」は、例えば、置換されているかまたは置換されていなくてもよい、分岐状または非分岐状の、環状または非環状の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）のヒドロカルビル基を意味する。環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ３〜Ｃ１２、より好ましくはＣ５〜Ｃ１０、より好ましくはＣ５〜Ｃ７である。非環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０、より好ましくはＣ１〜Ｃ６、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、または三級ブチル）、またはペンチル（ｎ−ペンチルまたはイソペンチルを含む）、より好ましくはメチルである。したがって、本明細書で使用される用語「アルキル」は、アルキル（分岐状または非分岐状）、置換アルキル（分岐状または非分岐状）、アルケニル（分岐状または非分岐状）、置換アルケニル（分岐状または非分岐状）、アルキニル（分岐状または非分岐状）、置換アルキニル（分岐状または非分岐状）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニル、および置換シクロアルキニルを包含することが認識されよう。
【００２９】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２、または３個の原子を含有しうる、飽和または部分的に不飽和の５員環または６員環を表わす。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリニルを包含する。
【００３０】
本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、例えば、分岐状または非分岐状の、環状または非環状の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）のヒドロカルビル基を意味し、ここで、その環状低級アルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、またはＣ１０、好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７であり；その非環状低級アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７、好ましくはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４であり、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、またはブチル（ｎ−ブチル、二級ブチル、イソブチル、または三級ブチル）である。したがって、本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、低級アルキル（分岐状または非分岐状）、低級アルケニル（分岐状または非分岐状）、低級アルキニル（分岐状または非分岐状）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル、およびシクロ低級アルキニルを包含することが認識されよう。
【００３１】
アルキルおよびアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合は、一般に、例えば１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基としては、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）、および尿素（例えば、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個以上の好ましくは１個のヘテロ原子を含有するヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、およびカルボリニル）が挙げられる。
【００３２】
低級アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよく、好ましくは置換されていない。置換されている場合は、一般的に、例えば１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。
【００３３】
本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、例えば、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル」は、例えば、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１個以上のアルキル基で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用される、用語「ハロゲン」は、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素、または臭素基、より好ましくはフッ素または塩素基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩基を含む薬学的に許容しうる非毒性の酸および塩基から製造しうる。そのような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸、およびメタンスルホン酸である。許容しうる塩基塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウム塩が挙げられる。
【００３６】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容しうるそのエステルを包含する。「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボ（生体内）で親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えることを意味する。そのような化合物の例として、生理学的に許容することができ、代謝的に変化しやすいエステル誘導体、例えばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。さらに、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することができる、代謝的に変化しやすいエステルに類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体は、本発明の範囲内である。
【００３７】
より詳細には、例えば、薬学的に使用しうるエステルは、例えば、ヒドロキシ基がエステル化されうる、式Ｉの化合物である。そのようなエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、吉草酸エステル、２−メチル酪酸エステル、イソ吉草酸エステルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。
【００３８】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤または溶出剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらすべての形態を包含する。
【００３９】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボ（生体内）で親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えることが理解される。インビボで一般式Ｉの親化合物を製造することができる、生理学的に許容することができかつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００４０】
好ましいものは、
Ｒ2が、非置換のアダマンタンであり；
Ｒ3が、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ハロ−低級アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロアリール（これは、非置換またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよい）、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３ＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環性ヘテロ環（これは、非置換または低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨもしくはハロゲンで置換されていてもよい）である、式Ｉに係る化合物である。
【００４１】
さらに好ましいものは、
Ｒ2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノまたはメタンスルホニルアミノで置換されているアダマンタンであり；
Ｒ3が、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、ハロゲン、ハロ−低級アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロアリール（これは、非置換またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよい）、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３ＯＨ、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、
−ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環性ヘテロ環（これは、非置換または低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎＯＨもしくはハロゲンで置換されていてもよい）である、式Ｉに係る化合物である。
【００４２】
同じく好ましいものは、
Ｒ2が、非置換のアダマンタンであり；
Ｒ4が、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されている）、ハロ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（ＣＨ３）３または−ＣＨ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＨである、式Ｉに係る化合物である。
【００４３】
本発明の他の好ましい態様は、
Ｒ2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノまたはメタンスルホニルアミノで置換されているアダマンタンであり；
Ｒ4が、分岐状もしくは非分岐状の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されている）、ハロ−アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（ＣＨ３）３または−ＣＨ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＯＨである、式Ｉに係る化合物である。
【００４４】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ2が、trans−ヒドロキシアダマンタンである、式Ｉに係る化合物である。
【００４５】
さらに好ましいものは、Ｒ３が、トリフルオロメチル基である、式Ｉに係る化合物である。
【００４６】
他の好ましい態様は、Ｒ３が、ピラゾール、トリアゾール、ピペリジン、ピロリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、ベンジルピペラジン、ヒドロキシピロリジン、tert−ブチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペラジン、ヒドロキシピペリジンまたはチオモルホリン基である、式Ｉに係る化合物である。
【００４７】
好ましいものは、Ｒ４が、シクロプロピル、tert−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、メチル、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）ｎＣＦ３基である（ここで、ｎは１または２である）、式Ｉに係る化合物である。
【００４８】
さらに好ましいものは、Ｒ５がトリフルオロメチル基である、式Ｉに係る化合物である。
【００４９】
同様に好ましいものは、
メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
cis−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド；
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−イソプロピルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−（Ｒ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−ジエチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタニルアミド；
５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
５−アゼパン−１−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
メチル−５−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
tert−ブチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−フルオロ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−メタンスルホンアミド；
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル−アミド；
trans−１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル−アミド；
trans−２’−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−ブロモ−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−クロロ−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；及び
trans−４−クロロ−２’−（２−メトキシ−エチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
から選択される、式Ｉに係る化合物である。
【００５０】
さらに好ましいものは、
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
cis−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；及び
１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
から選択される、式Ｉに係る化合物である。
【００５１】
他の好ましい態様は、
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル−アミド；
trans−１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル−アミド；
trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド；
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド；及び
trans−４−クロロ−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
から選択される、式Ｉに係る化合物である。
【００５２】
さらに好ましいものは、治療有効量の式Ｉに係る化合物または薬学的に許容しうるその塩、および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００５３】
同じく好ましいものは、治療有効量の式Ｉに係る化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、代謝異常を処置する方法である。
【００５４】
さらに好ましいものは、糖尿病、肥満または代謝症候群の処置方法であって、有効量の式Ｉに係る化合物を投与することを含む方法である。
【００５５】
本発明の他の好ましい態様は、治療活性物質として使用するための、式Ｉに係る化合物である。
【００５６】
同じく好ましいものは、代謝異常の処置用の医薬を製造するための、式Ｉに係る化合物である。
【００５７】
好ましいものは、糖尿病、肥満または代謝症候群の処置用の医薬を製造するための、式Ｉに係る化合物の使用である。
【００５８】
本発明に係る化合物の一般的な合成
【００５９】
【化４】
2009530343.tif 000005
【００６０】
本発明の化合物の合成への一つの一般的なアプローチをスキーム１に示す。この方法に従って、式２のβ−ケトエステルを、式３［式中、Ｘはジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）または低級アルコキシ（例えば、エトキシ）を表わす］の化合物に変換し、次いで、式３の化合物をヒドラジンと反応させると、式４の化合物が得られる。その後、式４の化合物中のエステル保護基を開裂し、得られたカルボン酸を式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとカップリングして、所望の式１の化合物を得る。式３の化合物を与える式２の化合物の反応は、当分野で周知の条件を用いて実施することができる。例えば、Ｘがジメチルアミノを表わす場合には、式３の化合物は、不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素（例えば、トルエン）中、約５０℃〜約１００℃の間の温度で、式２の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えばH. H. Wassermann et al. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3743-3746、S. Gelin et al., Synthesis 1983, 566-568およびJ. Svete et al., Synthesis 1990, 70-72中に見出すことができる。Ｘがエトキシである場合には、式３の化合物は、無水酢酸の存在下に、還流温度で、式２の化合物をオルトギ酸トリエチルで処理することにより製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えばL. Claisen Liebigs Ann. Chem. 1897, 297, 1-18; L. Crombie et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 464-471; M. S. S. Palanki et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4004;およびM. T. Herrero et al. Tetrahedron 2002, 58, 8581-8589中に見出すことができる。
【００６１】
中間体４の合成への他の一般的なアプローチを、同じく、スキーム１に示す。Ｘ＝ジメチルアミノであるこの方法において、報告されているように（PCT Int. Appl. 2003051820）、市販の３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（式２ｂ）を、トルエン中で無水トリフルオロ酢酸で処理すると、式２ｃで表わされる中間体が生じる。式２ｃの中間体をアルキルヒドラジンで処理すると、一般式４の化合物が生じる。
【００６２】
式３の化合物とヒドラジンとの反応は、種々の条件下に実施することができる。例えば、式３の化合物は、不活性溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノール）中で、ヒドラジンまたはヒドラジンの酸付加塩と反応させることができる。ヒドラジンの酸付加塩を使用する場合には、反応は、塩基、例えば三級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）のさらなる存在下に、実施される。反応は、約−２０℃〜約８０℃の間の温度で、簡便に実施される。この反応の条件の例は、文献、例えばJ. R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 739-740; G. Menozzi et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1669-1676; F. R. Busch et al. PCT Int. Appl. WO 2003051845; J. F. Lambert et al. PCT Int. Appl. WO2002044133; H. Shimotori et al. US4,792,565;およびH. Ohki et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3191-3193中に見出すことができる。
【００６３】
式４の化合物の対応するカルボン酸への開裂は、有機合成の分野で周知の反応条件を用いて実施され、その多くは、"Protective Groups in Organic Synthesis" [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Eddition, John Wiley & Sons, N. Y. 1991]に概括されている。例えば、Ｒ４がメチルまたはエチルを表わす場合には、反応は、その化合物を、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物中で、一当量のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムで処理することにより簡便に行うことができる。反応は、約０℃〜およそ室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で実施することができる。もう一つの例として、Ｒ４が酸性条件下に開裂することができる基、例えばtert−ブチル基を表わす場合には、エステルは、強無機酸、例えば塩化水素または臭化水素のようなハロゲン化水素酸、または強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸等のようなハロゲン化アルカンカルボン酸で処理しうる。反応は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下に、約０℃〜およそ室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で、簡便に実施することができる。最後の（しかし限定するものではない）例として、Ｒ４が触媒的水素化により開裂することができる基を表わし、分子の残りがそのような条件に安定であるという条件である場合、反応は、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下に、およそ室温で、大気圧下に、パラジウム担持炭素のような貴金属触媒の存在下に水素化することにより実施することができる。
【００６４】
スキーム１に従って、Ｒ４が水素である構造４のカルボン酸を構造ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとカップリングさせることは、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。例えば、変換は、必要ならば、その多くの例がペプチド化学においてそれ自体周知であるカップリング剤の存在下に、Ｒ４が水素である構造４のカルボン酸またはその適切な誘導体、例えば活性化エステルと、構造ＨＮＲ１Ｒ２のアミンまたは対応する酸付加塩（例えば、塩酸塩）との反応により実施することができる。反応は、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、カップリング剤、例えばヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムまたはＴＳＴＵの存在下に、また反応の速度を増大させる物質、例えば場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールのさらなる存在下に、不活性溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン中で、約０℃〜およそ室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で、Ｒ４が水素である構造４のカルボン酸を構造ＨＮＲ１Ｒ２のアミンの塩酸塩で処理することにより簡便に実施される。あるいは、反応は、Ｒ４が水素である式４のカルボン酸を活性化エステル誘導体、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルに変換し、続いて、これを、構造ＨＮＲ１Ｒ２のアミンまたは対応する酸付加塩と反応させることにより実施することができる。この反応手順は、カップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、約０℃〜およそ室温の間の温度で、Ｒ４が水素である式４のカルボン酸をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させることにより実施することができる。得られたＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルは、次いで、塩基、例えば有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）の存在下に、好適な不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温付近で、構造ＨＮＲ１Ｒ２のアミンまたは対応する酸付加塩で処理する。
【００６５】
スキーム１に示されている反応手順は、また、Ｘがポリマー結合アミノ基を表わす場合には、固相合成を使用して実施することができる。このアプローチ従って、式２の化合物を、ショウノウスルホン酸のような酸触媒の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、約８０℃の温度で、Ｎ−ホルミルイミダゾールジメチルアセタールおよびアニリン官能化セルロース誘導体（例えば、Iontosorb, Usti and Labem, Czech Republicより入手できる４−アミノ−フェニル−スルホニル−エトキシ−セルロース）のようなポリマー結合アミンで処理すると、Ｘがポリマー結合アニリンを表わす式３の化合物が得られる。次いで、式３の化合物を、アルコール（例えば、イソプロパノール）のような不活性溶媒中、溶媒の沸点付近の温度で、ヒドラジンで処理することにより、式４の化合物に変換する。この反応の条件の例は、文献、例えば、L. De Luca et al. J. Comb. Chem. 2003, 5, 465-471に見出すことができる。
【００６６】
【化５】
2009530343.tif 000006
【００６７】
式１のピラゾール−４−カルボキサミド（Ｒ５＝水素）は、スキーム２に従って製造することができ、ここで、式６のβ−ケト−アミドは式７の化合物［式中、Ｘはジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）または低級アルコキシ（例えば、エトキシ）である］に変換され、次いで、式７の化合物は、ヒドラジンと反応して式１の化合物を与える。式７の化合物を与える式６の化合物の反応は、この分野で周知の条件を用いて実施される。例えば、Ｘがジメチルアミノを表わす場合には、式７の化合物は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような不活性溶媒中、約５０℃〜約１００℃の間の温度で、式６の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えば、R. Zupet et al. J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1731-1740; D. E. Seitz et al, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1413-1416; A. V. Rama Rao et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1439-42;およびP. Kocienski et al. Tetrahedron Lett. 1998, 29, 4481-4に見出すことができる。Ｘがエトキシを表わす場合には、式７の化合物は、無水酢酸の存在下に、還流温度で、式６の化合物をオルトギ酸トリエチルで処理することにより製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えば、J. H. Dewar et al. J. Chem. Soc. 1961, 3254-3260に見出すことができる。
【００６８】
式７の化合物のヒドラジンとの反応は、種々の条件下に実施することができる。例えば、式７の化合物は、不活性溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノール）中で、ヒドラジンまたはヒドラジンの酸付加塩と反応させることができる。ヒドラジンの酸付加塩を使用する場合には、反応は、塩基、例えば三級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）のさらなる存在下に、実施される。反応は、約−２０℃〜約８０℃の間の温度で、簡便に実施される。この反応の条件の例は、文献、例えばA. X. Wang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2787-2792; T. A. Elmaati et al. Pol. J. Chem. 2002, 76, 945-952 Chemical Abstracts AN 2002:501464;およびG. Giacomelli et al. Eur. J. Org. Chem. 2003, 537-541中に見出すことができる。
【００６９】
スキーム２に示される反応手順は、Ｘがアニリンを表わす場合にも、実施することができる。そこで、式７の化合物は、式６の化合物から、場合によりケロセンのような不活性溶媒の存在下に、約１２５℃〜約１４０℃の間の高温温度で、Ｎ−（アルコキシメチレン）−アニリンでの処理により製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えば、F. B. Dains Chem. Ber. 1902, 35, 2496-2500; F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1909, 31, 1148-1157; F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1918, 40, 562-569;およびO. S. Wolfbeis Chem. Ber. 1981, 114, 3471-3484に見出すことができる。次いで、式７の化合物を、エタノールのような不活性溶媒中、溶媒の還流温度付近の温度で、ヒドラジンで処理することにより式１の化合物に変換することができる。この反応の条件の例は、文献、例えば、F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1909, 31, 1148-1157; F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1916, 38, 1515; F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1918, 40, 562-569;およびA. N. Borisevich et al. Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1986, 52, 641-7 Chemical Abstracts AN 1987:458919に見出すことができる。
【００７０】
【化６】
2009530343.tif 000007
【００７１】
Ｒ５がトリフルオロメチルのような低級ハロアルキルを包含する低級アルキルを表わす本発明の化合物は、スキーム３に示す化学に従って製造することができる。この方法に従えば、EP1067121A2中でＲ５がトリフルオロメチルを表わす場合について記載されているように、シアノ酢酸エチルのようなシアノ酢酸アルキルを、エタノール中でナトリウムエトキシドのような塩基の存在下に、トリフルオロ酢酸エチルのようなエステルで処理する。次いで、得られたナトリウム塩付加物１０を、メチルヒドラジンのようなアルキルヒドラジンで処理すると、５−アミノ−１−アルキルピラゾール１１への環化が達成される。その後、５−アミノ基をハロゲンのような他の基に変換することができる（下記参照）。
【００７２】
【化７】
2009530343.tif 000008
【００７３】
スキーム４に示されているように、式１４の１−アルキル−５−ピロリル−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体は、式１２の３−アルコキシ−２−シアノ−アクリル酸エステルを出発原料として、式ＲＮＨＮＨ２のヒドラジンと反応させて式１３の中間体５−アミノ−ピラゾールを得、次いで、これを２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させて式１４の５−ピロリル−ピラゾールを得ることにより製造することができる。これは、スキーム１を参照して、上で議論したものに類似の反応により、本発明のカルボキサミドに変換することができる。ピラゾール生成環形成反応は、エタノールのような不活性溶媒中、還流温度で、式１２の３−アルコキシ−２−シアノ−アクリル酸エステル（例えば、３−エトキシ−２−シアノ−アクリル酸エチルエステル）を式ＲＮＨＮＨ２のヒドラジンで処理することにより簡便に実施することができる。ピロール環を形成するための引き続く環形成は、酢酸のような有機酸中、１００℃付近の温度で、中間体５−アミノ−ピラゾールを２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランと共に加熱することにより簡便に実施される。このプロセスに好適な条件の例は、文献、例えば、M. Kopp et al. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045-1050に見出すことができる。５−アミノ−１−アリールピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造のための手順のさらなる例は、J. Svetlik Heterocycles 1984, 22, 2513-2516; J. R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 267-270;およびT. Luebbers et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 821-826に見出すことができる。次いで、式１４のカルボン酸エステルは、式４のカルボン酸エステルの式１の本発明の化合物への変換のために上記したものと類似の手順を使用して、対応するカルボン酸に加水分解し、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとカップリングすることができる。
【００７４】
【化８】
2009530343.tif 000009
【００７５】
スキーム５に示されているように、式１８の１−アルキル−５−アリール−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体は、式１５の５−アミノ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルを出発物質として、臭化銅（ＩＩ）のようなハロゲン化剤の存在下にアミノ基をジアゾ化することにより製造することができる。反応は、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、四塩化炭素）中、５０℃付近の温度で、臭素源、例えば臭素、臭化銅（ＩＩ）、ジブロモメタン、またはブロモホルムの存在下に、式１５の化合物を亜硝酸アルキル、例えば亜硝酸tert−ブチルまたは亜硝酸イソアミルで処理することにより簡便に実施することができる。あるいは、Ｃ−５位の塩素化は、臭素源を塩素源、例えば塩化銅（ＩＩ）に置き換えることにより達成することができる。この反応に好適な条件は、文献、例えば、J. R. Beck and M. P. Lynch US4,620,865およびH. Mizukawa JP2002003410に見出すことができる。式１６のエステルの式１７のアミドへの変換は、上で議論した式４の化合物の式１の化合物への変換と類似しており、同様の反応を用いて実施することができる。式１７の化合物の式１８の本発明の化合物への変換は、当業者に周知の反応である、アリール−ボロン酸またはそのエステルのような有機ボロン中間体とのスズキ反応を用いて実施することができる。例えば、反応は、好適な不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えば、ジオキサン）または水中、触媒量のパラジウム（０）錯体［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］またはその場で還元してパラジウム（０）を与えることができる化合物［例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）］の存在下に、場合により触媒量のホスフィン配位子、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−tert−ブチルホスフィンのさらなる存在下に、あるいは、ホスフィン配位子を有するパラジウム（０）の機能性錯体、例えばビス（トリ−シクロヘキシル−ホスフィン）パラジウムの存在下に、また無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、もしくはリン酸塩（例えば、リン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下に、およそ室温〜約１００℃の間、好ましくはおよそ室温〜約５０℃の間の温度で、式１７の化合物をアリールボロン酸と反応させることにより簡便に実施することができる。この反応に適切な条件は、文献、例えばX. -J. Wang and K. Grozinger Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4713-4716に見ることができる。式１５の出発原料は、式１２の３−アルコキシ−２−シアノ−アクリル酸エステルから、式１３の化合物の合成について上で記載されたものと類似の反応で、アルキルヒドラジンとの反応により製造することができる。この反応に適切な条件は、文献、例えばF. Bondavalli et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4875-4887; S. Schenone et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2529-2531; M. Kopp et al. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045-1050;およびP. Seneci et al. Synth. Commum. 1999, 29, 311-341に見出すことができる。
【００７６】
【化９】
2009530343.tif 000010
【００７７】
スキーム６に示されているように、マイクロ波加熱条件下に、構造２１の５−ブロモ−ピラゾールをアミンで置換して、一般構造２２の化合物を生成することが可能である。
【００７８】
【化１０】
2009530343.tif 000011
【００７９】
スキーム７に示されているように、Ｒ１が低級アルキルを表わす式２４の化合物は、式２３の化合物から、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で強塩基（例えば、水素化ナトリウム）との反応で、対応するアニオンを得ることにより製造することができる。次いで、これを単離することなく、再び室温で、式Ｒ１Ｘのハロゲン化低級アルキルと反応させると、Ｒ１が低級アルキルを表わす式２４の所望の化合物が得られる。
【００８０】
式２の多くのβ−ケト−エステルの製造に好適な方法は、種々の合成方法を用いて、文献に公知である。これらの方法の多くのリストは、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989], 例えばpages 685, 694-695 and 768に見出すことができる。式２の多くのβ−ケト−エステルの製造に適切な合成方法のさらなる例は、"Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985], pages 437-439および823-824に見出すことができる。さらに、式２の１００超のβ−ケト−エステルは、有機合成の当業者に周知のAvailable Chemicals Directory中に、市販されているものとして、リストされている。
【００８１】
【化１１】
2009530343.tif 000012
【００８２】
式２のβ−ケト−エステルを製造する方法の一例を、スキーム８に概括する。メルドラム酸（２５）を、無水不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタン）中で、式Ｒ３ＣＯＣｌの塩化アシルで処理する。反応は、無水有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンの存在下に、室温付近で実施される。この反応に好適な条件は、文献、例えばH. Emtenaes et al. J. Org. Chem. 2001, 26, 6756-6761に見出すことができる。次いで、得られた式２６の中間体を、溶媒としてアルコールを使用するか（例えば、アルコールがメタノールまたはエタノールである場合）、あるいはベンゼンのような不活性溶媒中で（例えば、アルコールがベンジルアルコールまたはtert−ブチルアルコールである場合）、式ＨＯＲ４のアルコールと共に加熱する。反応は、約６０℃〜約８０℃の間の温度で、簡便に実施される。この反応に好適な条件は、文献、例えばY. Oikawa et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2087-2088に見出すことができる。
【００８３】
【化１２】
2009530343.tif 000013
【００８４】
式２７のβ−ケト−アミドは、式２６の中間体から、トルエンのような好適な不活性溶媒中、還流温度で、化学量論量の式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンで処理することにより製造することができる。この反応に好適な条件は、文献、例えばC. S. Pak et al. Synthesis 1992, 1213-1214に見出すことができる。
【００８５】
式５の一置換ヒドラジン源
【００８６】
式５の多くの一置換ヒドラジンは、購入することができるか、以下に概括されているように、有機化学の分野で周知の種々の合成手順の一つを用いて製造することができる。
【００８７】
百超ものヒドラジンのうち、式５の本発明に有用であろうヒドラジンのいくつかは、Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI; TCI America, Portland, OR; Lancaster Synthesis Ltd, Lancashire, UK; ASDI Inc., Newark, DE; Ryan Scientific, Isle of Palms, SC; Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC; Alfa Aesar, Ward Hill, MA等の供給者から市販されている。多くの他の例は、Available Chemicals Directory (MDL Information Systems, San Leandro, CA)またはSciFinder (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH)を調べることにより見出すことができる。
【００８８】
種々の方法が、ヒドラジンの製造に公知であり、"The Chemistry of the Hydrazo, Azo, and Azoxy Groups. Part 1" [J. Timberlake and J. Stowell; S. Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London 1975, 69-107]に概説されている。さらに、置換ヒドラジンの製造のためのいくつかの方法は、U. Ragnarsson Che. Soc. Rev. 2001, 30, 205-213に概括されている。
【００８９】
以下に詳細に概括されている手順に加えて、以下の方法がアルキル−ヒドラジンを製造するために使用されている：アルデヒドまたはケトンのヒドラジンとの反応とそれに続く還元および加水分解（CH307629, Chem. Abs. 51:25623; N. I. Ghali et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 5413-5414）；尿素のホフマン反応（J. Viret et al. Tetrahedron 1987, 43, 891-894）；アルキル−アミンの求電子的アミノ化（L. F. Audrieth and L. H. Diamond J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4869-4871; A. Koziara et al. Synth Commun. 1995, 25, 3805-3812）；アルコールとＮ−tert−ブトキシカルボニルアミノフタルイミドとの光延反応とそれに続く加水分解（N. Brosse et al. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 205-207）；アルキル−アミンの対応するＮ−アルキルシドノン（alkylsydnone）への変換とそれに続く加水分解（J. Fugger et al. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1843-1848）；臭化アルキルとＮ’−イソプロピリデン−ホスホロヒドラジン酸ジエチルエステルまたはジフェニルホスフィン酸ヒドラジドとの反応とそれに続く脱保護（S. Zawadzki et al. Synthesis 1987, 485-487; B. Mlotkowska and Z. Zwierzak Tetrahedron Lett. 1978, 19, 4731-4734）。
【００９０】
【化１３】
2009530343.tif 000014
【００９１】
式５の一置換ヒドラジンは、スキーム１０に示されているように、好適な脱離基を有する化合物の求核置換により製造することができる。好適な脱離基は、本発明の化合物を製造するのに使用する反応条件に適合するものである。そのような基の例は、ｐ−トルエンスルホン酸エステル（ＯＴｏｓ）または、臭化物、塩化物およびフッ化物、好ましくは臭化物および塩化物を包含するハロゲン基である。例えば、構造５の化合物は、構造２８の化合物から、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、または１−ブタノール中、およそ室温または使用した溶媒の還流温度で、式２８のハロゲン化化合物をヒドラジン水和物で処理することにより製造することができる。
【００９２】
【化１４】
2009530343.tif 000015
【００９３】
式５のアルキルヒドラジンは、スキーム１１に示されているように、構造２９の対応するアミンから製造することができる。反応は、氷水中、水酸化カリウムのような無機塩基および水の存在下に、構造２９のアミンをヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理することにより実施することができる。合成は、還流温度付近で行われる。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸は、市販されている。
【００９４】
あるいは、構造５の化合物は、水酸化カリウムの存在下に、クロラミンを構造２９のアミンに徐々に加えることにより製造することができる。得られた混合物を、数時間放置し、反応混合物を析出アミン塩酸塩および／または塩化アンモニウムから分離することが必要な場合には、濾過される。構造５のアルキルヒドラジンは、蒸留により精製する。クロラミンは、塩素をアンモニアと反応させることにより製造することができる。
【００９５】
【化１５】
2009530343.tif 000016
【００９６】
構造５のいくつかのアルキルヒドラジンは、また、スキーム１２に従って、式３２のアルキリデンカルバジン酸tert−ブチルを生成し、さらに還元、加水分解して式５の化合物の塩酸塩を与えることにより、構造３０のケトンまたはアルデヒドから得ることができる。第一の反応は、ヘキサンのような不活性溶媒中、還流温度で短時間、式３０のカルボニル化合物を、式３１のカルバジン酸tert−ブチルで処理することにより実施できる。次いで、得られた中間体３２を、無水条件下に、およそ室温で、テトラヒドロフラン中のジボランで還元すると、式３３の中間体カルバジン酸エステルを得ることができる。構造３３のカルバジン酸エステルの加水分解を、約１００℃で、塩酸のような希酸で行って、式５のアルキルヒドラジンの塩酸塩を得ることができる。アルキルヒドラジンの製造のためのこの方法の使用例は、N. I. Ghali et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 5413に見出すことができる。
【００９７】
【化１６】
2009530343.tif 000017
【００９８】
市販品として得ることができない多くのアルキルヒドラジン誘導体について、スキーム１３は、それらの合成を可能とする一般的な手順を表わす。イソプロピリデンカルバジン酸tert−ブチルは、塩基性アルキル化条件下で、例えば、トルエン中、重硫酸テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下での、水酸化カリウムとハロゲン化アルキルでの処理される。アルキル化ののち、イソプロピリデンおよびＢＯＣ保護基は酸加水分解で除去され、所望のヒドラジンが塩酸塩として得られる。イソプロピリデンカルバジン酸tert−ブチルの製造およびそのアルキル化は、Synlett 2004, 2355-2356中に報告されている。
【００９９】
【化１７】
2009530343.tif 000018
【０１００】
あるいは、式５のアルキルヒドラジンは、スキーム１４に従って、式３０のケトンまたはアルデヒドから、式３６の中間体ヒドラゾンを生成し、続いて還元反応で構造５の化合物を得ることにより、製造することができる。溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、またはジオキサン中、溶媒の還流温度で、アルデヒドまたはケトン（構造３０）を過剰のヒドラジン水和物と反応させることにより、一般構造３６の化合物を製造することができる。
【０１０１】
構造３６の中間体ヒドラゾンの水素化は、酢酸が存在するアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール）中、およそ室温で、６０p.s.i.の圧力下に、触媒として担体（例えば、活性炭）に担持された水酸化パラジウムまたはパラジウムを使用することにより実施することができる。
【０１０２】
【化１８】
2009530343.tif 000019
【０１０３】
さらなる合成法は、式３７のＢｏｃ保護アミンで始まり、それを、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒中でピリジンの存在下にＮＯＢＦ４で処理して、式３８のＮ−ニトロソ−Ｎ−Ｂｏｃ−アルキルアミンを得る。メタノールのような溶媒中、−７８℃のような低温で、式３８のＮ−ニトロソ−Ｎ−Ｂｏｃ−アルキルアミンを濃ＨＣｌおよび活性化された亜鉛粉末で処理すると、式５のアルキルヒドラジンが製造される（スキーム１５）。この方法は、科学文献（R. Kuang et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9575-9579）中に報告されている。
【０１０４】
式ＨＮＲ１Ｒ２の多くのアミンが市販されており、当業者に公知である。さらに、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンの合成について、当業者に公知の種々の方法が存在する。これらの方法の多くは、"The Chemistry of the Amino Group" [M. S. Gibson; S. Patai Ed.: John Wiley & Sons, Ltd. London 1968, 37-77], "Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985] pages 1153-1154, および"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York 1989] pages 1061-1063に挙げられている。式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンの製造の一例として、（１Ｒ）−（＋）−カンファーから誘導されたオキシムのアミルアルコールのようなアルコール中の溶液を、約４時間のように時間をかけて、少量ずつのナトリウムで処理する。反応は、溶媒の還流温度で実施され、生成物は、（−）−エンド−ボルニルアミン塩酸塩、式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物（式中、Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２はボルニル基を表わす）である。この反応を実施するための正確な条件は、文献、例えばL. A. Paquette and R. F. Doehner, Jr. J. Org. Chem. 1980, 45, 5105-5113に見出すことができる。１−ヒドロキシアダマンタン−４−オンは、水酸化ナトリウム水溶液の存在下に、還流エタノール中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、１−ヒドロキシアダマンタン−４−オンオキシムを与える。次いで、これは、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、還流温度で、水素化リチウムアルミニウムで還元すると、４−アミノアダマンタン−１−オールを与え、これは、簡便に単離され、塩酸塩として同定される。これらの反応の条件は、文献、例えばH. W. Geluk and J. L. M. A. Schlatmann Tetrahedron 1968, 24, 5369-5377に見出すことができる。
【０１０５】
４−アミノアダマンタン−１−オールのcis−およびtrans−異性体を３工程手順で製造することも可能である。最初に、市販の１−ヒドロキシアダマンタン−４−オンを、還元的アミノ化条件（酢酸およびジクロロメタン中、室温で１２時間以上、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）下に、（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンと反応させる。次いで、１−フェニルエチルアミン還元的アミノ化生成物のcis−およびtrans−異性体は、クロマトグラフィーで分離することが可能である。４−アミノアダマンタン−１−オール異性体のcis−およびtrans−異性体は、スキーム１６に示されているような別々の水素化分解条件下に得られる。
【０１０６】
【化１９】
2009530343.tif 000020
【０１０７】
ヒドロキシアダマントアミドの誘導体は、下記のスキーム１７に示されているようにして、生成することができる、４３の三級ヒドロキシル基は、塩化メチレンのような非極性溶媒中、好適な試薬、例えば三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて、フルオロで置き換えることができる。化合物４３は、また、クロロアセトニトリルとのＲｉｔｔｅｒ型反応および引き続く化合物４５を与えるチオ尿素との熱分解を含む２工程手順でアミン誘導体４５に変換しうる。同様のＲｉｔｔｅｒ反応条件を用いて、化合物４３をＮ−アセチル誘導体４６に変換しうる。
【０１０８】
【化２０】
2009530343.tif 000021
【０１０９】
スキーム１８に概括されているように、中間体trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）アセトアミド（すなわち、４９）を製造することができる。trans−４１の一級アミノ基の保護とそれに続くＲｉｔｔｅｒ反応は、中間体４８を与え、これは脱保護されて、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）アセトアミド４９をもたらす。あるいは、化合物４９は、trans−４１（中間体２）から直接的に、トリフルオロ酢酸中でニトリルと加熱し、続いて塩基性条件下に加水分解することにより製造することができる。
【０１１０】
【化２１】
2009530343.tif 000022
【０１１１】
スキーム１９に概括されているように、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）メタンスルホンアミド（すなわち、５３）を製造することもできる。ＦＭＯＣ保護アダマンチルアルコール中間体４７は、Ｒｉｔｔｅｒ反応条件を用いて、クロロメチルアセトアミド中間体５０に変換することができる。アルコール溶媒および酢酸中で加熱しながらの５０とチオ尿素との反応は、アミン５１を与える。４７の５１への変換を達成する反応条件は、文献（Jirgensons, A; Kauss, V.; Kalvinsh, I.; Gould, M. R. Synthesis 2000, 12, 1709-1712）に見出すことができる。塩化メタンスルホニルのような好適な塩化スルホニルを用いる塩基性条件下の５１のスルホニル化および引き続く脱保護は、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）メタンスルホンアミド５３を与える。
【０１１２】
trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）アセトアミド（すなわち、４９）、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）メタンスルホンアミド（すなわち：５３）またはtrans−４−アミノアダマンタン−１−オール（中間体２）は、次いで、５４のような好適なピラゾールカルボン酸にカップリングすると、中間体アダマンチルアミド５５を与える。
【０１１３】
【化２２】
2009530343.tif 000023
【０１１４】
５５のクロロ基の置換は、塩基性条件下、加熱しながら、種々の求核剤、例えばピラゾールまたは置換ピラゾールで達成され、生成物５６を得ることができる。
【０１１５】
【化２３】
2009530343.tif 000024
【０１１６】
スキーム２１に概括されているように、１−アルキル−５−アルコキシメチル−ピラゾール−４−カルボン酸６０は、１−アルキル−５−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸エステル５７から、Ｎ−ブロモコハク酸イミドで臭素化して中間体ブロモメチル誘導体５８を得ることにより製造することができる。この臭素化反応を実施するのに好適な条件の例は、文献（Beck, J. et al., J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 693-695）に見出すことができる。臭素の適切なアルコキシドでの置換および付随するエステル交換は、対応するナトリウム塩を含むアルコール溶媒中で、中間体５８を加熱することにより実施することができる。この変換を実施する条件の例は、文献（Onodera, G. et al. Organic Letters 2005, 18, 4029）に見出すことができる。市販されていない場合は、ナトリウムアルコキシド塩は、適切なアルコールを水素化ナトリウムで処理することにより、容易に製造することができる。５９のエステル基の加水分解は、中間体の酸６０を与え、次いで、これを、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）アセトアミド（すなわち、４９）、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）メタンスルホンアミド（すなわち：５３）またはtrans−４−アミノアダマンタン−１−オール（中間体２）にカップリングすると、構造６１の化合物が得られる。
【０１１７】
【化２４】
2009530343.tif 000025
【０１１８】
スキーム２２に概括されているように、構造６５のイソオキサゾール置換化合物は、化合物６２を出発原料として製造することができる。化合物６２を好適なヒドラジン５と共に加熱し、続いてエステル基を加水分解すると、中間体のカルボン酸６４が得られる。化合物６４を、次いで、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）アセトアミド（すなわち、４９）、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）メタンスルホンアミド（すなわち：５３）またはtrans−４−アミノアダマンタン−１−オール（中間体２）にカップリングすると、構造６５の化合物が得られる。
【０１１９】
【化２５】
2009530343.tif 000026
【０１２０】
式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンの合成の最後ではあるが限定するものではない例として、二級アミンは、有機合成の当業者に周知の還元的アミノ化により製造することができ、これにより、アミンは、ケトンで処理されてイミンを与え、これはいくつかの還元剤の一つにより還元される。この反応に使用できる条件の多くの例は、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York 1989] pages 421-423に挙げられている。例えば、アミンとケトンは、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中、メタノール性の塩酸の存在下に、およそ室温で、テトラブチルアンモニウムシアノ水素化ホウ素のような還元剤で処理することができる。
【０１２１】
式１２の出発物質は、無水酢酸のような酸無水物触媒の存在下に、８０〜１６０℃で、シアノ酢酸エステルをオルトギ酸トリアルキルで処理することにより簡便に製造される。このような反応の条件は、文献、例えばR. G. Jones J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 4889-4891; N. J. Cusack et al. J. Chem. Soc. C 1971, 1501-1507;およびO. Ackermann et al. US4,277,418に見出すことができる。
【０１２２】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明のいずれか一つの化合物もしくは本発明の化合物のいずれかの組み合わせまたは薬学的に許容しうるその塩を、この分野で公知の通常の許容される方法のいずれかにより、単独でまたは組み合わせて投与する。そこで、化合物または組成物は、経口的に（例えば、口腔）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下に）、経直腸的に（例えば、座剤または洗浄剤で）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、または吸入により（例えば、エアゾールにより）、錠剤および懸濁剤を包含する固体、液体、または気体状の投与の形態で投与することができる。投与は、継続療法での単一単位投与形態で、または任意に単回投与療法で行うことができる。治療組成物は、また、パモ酸のような親油性塩と組み合わせた油状エマルジョンまたはディスパージョンの形態または皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態であることができる。
【０１２３】
ここでの組成物の調製に有用な薬学的な担体は、固形物、液状物、または気体状物であり；従って、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、座剤、粉末剤、腸溶コーティングまたは他の保護処方物、（例えば、イオン交換樹脂上に結合したものまたは液体−タンパク質小胞中に包み込んだもの）、持続放出処方物、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤などの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物、または合成起源のものを包含する種々の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油などから選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射溶液用に、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の処方物は、活性成分の殺菌水溶液を包含し、それは、固体活性成分を水に溶解して水溶液を製造し、その溶液を殺菌することにより調製される。好適な薬学的賦形剤として、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物には、慣用の薬学的添加物、例えば保存料、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤などを加えてもよい。好適な薬学的担体およびそれらの処方物は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences に記載されている。そのような組成物は、いずれにせよ、受容者への適正な投与用の適正な投与形態を調製するように、好適な担体と共に、有効量の活性化合物を含有する。
【０１２４】
本発明の化合物の投与量は、いくつかの因子、例えば、投与方法、対象者の年齢と体重、および処置される対象者の状態に依拠し、また究極的には、従事する医師または獣医師により決定される。従事する医師または獣医師により決定された活性化合物の量は、本明細書および特許請求の範囲中で、「有効量」と称する。例えば、本発明の化合物の投与量は、典型的には、約１〜約１０００mg／日の範囲である。
【０１２５】
本発明を、以下の実施例でさらに説明するが、これらは、例示のためのみのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２６】
実施例
試薬は、以下に示すように、Aldrich、Sigma、Maybridge、Advanced ChemTech、およびLancasterまたは他の供給者から購入し、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルは、以下のシステムを用いて記録した。質量分析の測定のために、システムは、Micromass Platform II spectrometer: ポジティブモードでのＥＳイオン化（質量範囲：１５０〜１２００amu）より成る。同時的なクロマトグラフィーでの分離は、以下のHPLCシステムで達成した：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å（３．２ｘ３０mm）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）および相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；グラジエント３分間で１０％Ｂ〜９０％Ｂ；平衡時間１分；流速２mL／分。
【０１２７】
超臨界流体クロマトグラフィー分離は、以下の典型的な条件で、Mettler-Toledo Minigramシステムを用いて行った：１００バール、３０℃、２．０mL／分、１２mmＡＤカラムを超臨界流体ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨで溶出。塩基性アミノ基を有する検体の場合には、０．２％イソプロピルアミンをメタノール調整剤に加えた。
【０１２８】
好ましい合成中間体の調製
中間体１：４−アミノ−アダマンタン−１−オール（cis／trans混合物）
【０１２９】
【化２６】
2009530343.tif 000027
【０１３０】
工程１：５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オンオキシム
５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（１５ｇ、９０．２mmol、ＣＡＳ＃：２００９８−１４−０、ＴＣＩから購入した）をＥｔＯＨ（１００mL）に溶解して、１Ｎ  ＮａＯＨ（８０mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｇ、１４３．９mmol）の溶液に加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。ＥｔＯＨを蒸発して、水とジクロロメタンを加えた。得られた混合物を１０分間撹拌して、次に濾過した。固体を回収した。得られた混合物を分離した。水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を高真空下で濃縮した。得られた残留物を濾過から得た固体と合わせた。ＥｔＯＡｃから結晶化して、５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オンオキシム（１２ｇ、７３％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
工程２：４−アミノ−アダマンタン−１−オール
Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（２．３ｇ、５wt.％、１．１mmol）を、パール（Parr）水素添加ボトル中で、ＥｔＯＨ（１００mL）中の５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オンオキシム（１０ｇ、５５mmol）の混合物に加えた。水素化反応を、水素圧５５psi、５０℃で、４８時間、パール水素添加機器中で行った。出発物質の消失および生成物の生成を、ＬＣ−ＭＳにより検出した。混合物をセライトを通して濾過して、減圧下で濃縮乾固して、４−アミノ−アダマンタン−１−オール（約９ｇ、〜９８％）を得て、それをさらに精製しないで次の工程のために使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：１６８．１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
中間体２：４−アミノ−アダマンタン−１−オール（trans）
【０１３３】
【化２７】
2009530343.tif 000028
【０１３４】
工程１．４−（Ｓ−１−フェニル−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
水酸化パラジウム担持炭素（２．５４ｇ、水５０重量％、２０wt.％Ｐｄ無水ベース、４．８mmol）を、パールボトル（３５０mL）に窒素雰囲気下で加えた。５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（１５ｇ、９０．２mmol）、アルミニウムイソプロポキシド（１８．４３ｇ、９０．２mmol）、（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチルアミン（９９＋％、９９％ｅｅ、１０．９４ｇ、９０．３mmol）およびトルエン（１５０mL）を、順次、窒素雰囲気下で加えた。混合物を数分間よく振り、次に５時間室温でＨ２（５５psi）で水素化を受けた。次に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２００mL）を加えて、反応混合物をよく混合した。セライトを通して濾過して、ＭｅＯＨで洗浄後、濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。残留した塩基性の水性混合物をジクロロメタン（３ｘ２００mL）で抽出した。合わせた有機相を家庭用真空下で、次に高真空下で濃縮して、油状物として４−（Ｓ−１−フェニル−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール（２１．６５ｇ、８８％）を得た。１００：５のtrans：cis比を、粗１Ｈ  ＮＭＲから測定した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２７２．２（Ｍ＋１）。
【０１３５】
工程２．４−アミノ−アダマンタン−１−オール（trans）
１０％パラジウム担持炭素（１．７ｇ、１．６mmol）を、注意深く３５０mLのパールボトルに加えた。エタノール（１５０mL）中のtrans−４−（Ｓ−１−フェニル−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール（さらに精製しない上記工程から、２１．６５ｇ、７９．８mmol）の溶液を、注意深くパールボトルにアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物をパールステーション（Parr Station）中で、Ｈ２（５５psi）で室温で一晩水素化した。反応混合物をセライトを通してアルゴン下で濾過し、セライトをエタノールで洗浄して、合わせた濾液を高真空下で濃縮して、粘着性状の固体（１５ｇ）を得た。アセトニトリル（６０mL）を加えて、溶液を凍結乾燥して、粉末としてtrans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（１３．８ｇ、定量的）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：１６８．１（Ｍ＋１）。
【０１３６】
５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オンから出発する中間体２の調製のために好ましい方法を以下に概説する。
【０１３７】
工程１：４−アミノ−アダマンタン−１−オール
５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（１５ｇ、９０．２４mmol、International Specialty）およびＰｄ／Ｃ（１．４９８ｇ、Degussa 19985880、５％、５０％水）をパールリアクターに加えて、続けてメタノール溶液中のアンモニア（７Ｎ、３００．４ml、２．１mol）を加えた。リアクターを、水素で２００−２５０psiで１８時間加圧した。次に、混合物をセライトパッドで濾過して、減圧下で濃縮して、白色の固体として４−アミノ−アダマンタン−１−オール（１５．１５ｇ、ＮＭＲ−Ｄ２Ｏによりtrans／cis＝４／１）を得た。この物質をさらに精製しないで直接使用した。
【０１３８】
工程２：trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール−塩酸塩
４−アミノ−アダマンタン−１−オール（１５．１５ｇ、trans／cis＝４／１混合物として９０．５８mmol）をメタノール中に懸濁して、０℃に冷却した。内部温度を７℃以下に維持しながら、塩化トリメチルシリル（１２．１６ml、９５．１１mmol）をゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌して、次に室温に温めて、還流で６時間トリチュレートした。懸濁液を室温に冷却して、１３時間撹拌した。次に、固体を濾過して、６０℃、減圧下で１８時間乾燥した。trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール−塩酸塩（１２．７ｇ）を、白色の固体として得た（ガスクロマトグラフィーにより９５．１５％純粋、ＮＭＲ−Ｄ２Ｏにより純粋なtrans）
【０１３９】
中間体３：１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０１４０】
【化２８】
2009530343.tif 000029
【０１４１】
メタノール（１００mL）および水（１００mL）中の１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２０ｇ、９１．２mmol；Butt Park Ltd., キャメルフォード、コーンウォール、イギリスから入手可能）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．４ｇ、１００mmol）を加えた。反応混合物を還流で４時間撹拌して、次に減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈し、濃ＨＣｌ（９mL）でｐＨ２に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で蒸発して、１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１４２】
中間体４：エチル３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチルアクリラート
【０１４３】
【化２９】
2009530343.tif 000030
【０１４４】
トリフルオロ酢酸無水物（１０．１ｇ、４８．１mmol）を、約２０分内に、トルエン（１０mL）中のエチルＮ，Ｎ−ジメチルアミノアクリラート（６．９ｇ、４８．２mmol）の混合物中に滴下して、それをアセトン−氷浴（約−１０℃）中で冷却した。次に、反応混合物を放置して室温に上昇させて戻して、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００mL）と水（８０mL）で希釈した。混合物を１５分間撹拌して、有機相を分離した。水相を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥して、０−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチルアクリラート（１０．２ｇ、８９％）を得た。
【０１４５】
中間体５：シクロプロピルヒドラジン塩酸塩
【０１４６】
【化３０】
2009530343.tif 000031
【０１４７】
工程１．Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）シクロプロピルアミン
０℃で、氷−水浴中、ジクロロメタン（５０mL）中のシクロプロピルアミン（１２．４ｇ、２５２．２mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１００mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（４３．７ｇ、２００mmol）の溶液を加えた。次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）シクロプロピルアミン（３１ｇ、９９％）を得た。
【０１４８】
工程２．Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロプロパン
テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（９．３２ｇ、７９．８mmol）を、注意深く数回に分けて乾燥アセトニトリル（１５０mL）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）シクロプロピルアミン（９．５７ｇ、６０．９mmol）および無水ピリジン（１１．７mL）の冷却した（−３０℃）溶液に加えた。溶液を、−３０℃で３０分間、次に０℃で２時間撹拌した。氷水とＥｔＯＡｃを加えて、有機相を分離して、短時間１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、ピリジンを除去した。有機相を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、高真空下、水浴温度４０℃以下で蒸発して、油状物としてＮ−ニトロソ−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロプロパン（１２．１ｇ、定量的）を得た。
【０１４９】
工程３．シクロプロピルヒドラジン塩酸塩
Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−シクロプロパン（１２ｇ、〜６０．９mmol）をＭｅＯＨ（６００mL）に溶解して、アセトン／ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。−７８℃で、濃ＨＣｌ（５４mL）を、ゆっくり撹拌した反応混合物に加えた。次に、活性化された亜鉛（３３．７ｇ、５１６mmol；Aldrichから入手したナノサイズの活性化された粉末）を、ゆっくり−７８℃で、撹拌した反応混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で８時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を高真空下、水浴温度４０℃以下で濃縮して、粘着性状の半固体として粗シクロプロピルヒドラジン塩酸塩を得た。
【０１５０】
中間体６．１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０１５１】
【化３１】
2009530343.tif 000032
【０１５２】
工程１．１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（２．２ｇ、２１．７mmol）およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（さらに精製していない中間体５；０．８ｇ、７．４mmol）を、順次、エタノール（１２mL）中のエチル３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチルアクリラート（中間体４、１．７６ｇ、７．４mmol）の溶液に加えた。得られた懸濁液をよく混合して、３本の１０mL−サイズのパーソナルケミストリーマイクロ波プロセスチューブ（Biotage AB、スエーデン）に均一に分割した。チューブをセプタムで密閉して、パーソナルケミストリーマイクロ波合成システム（Biotage AB、スエーデン）を使用して１６０℃で３０分間、１５０Ｗマイクロ波照射に付した。３本のチューブ中の反応混合物を合わせて、エタノールを減圧下で蒸発した。残留した混合物をジクロロメタンと水に分配して、水相を３回ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、０−２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１４０mg、８％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２４９．１（Ｍ＋１）。
【０１５３】
工程２．１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＣＨ３ＯＨ（２mL）および水（２mL）中の１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１４０mg、０．５６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１６mg、０．６７mmol）を加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈して、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次に、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３０mg、定量的）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１５４】
中間体７：１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０１５５】
【化３２】
2009530343.tif 000033
【０１５６】
ＣＨ３ＯＨ（４５mL）および水（４５mL）中の１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、２１．２mmol、Ｂｉｏｎｅｔから購入した）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．５４ｇ、２２．５mmol）を加えた。反応混合物を還流で４時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈して、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次に、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４．０２ｇ、８０％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１５７】
中間体８．２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸
【０１５８】
【化３３】
2009530343.tif 000034
【０１５９】
工程１．５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
亜硝酸ｔ−ブチル（２９．５mL、２４８mmol）、塩化第一銅（１７．６ｇ、１７７．８mmol）および無水アセトニトリル（４９０mL）の混合物に、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５ｇ、１４８mmol）を分割して、３０分かけて、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間、次に６５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を６Ｎ  ＨＣｌ（６００mL）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。水相を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗残留物を０−２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１８ｇ、６４％）を得た。
【０１６０】
工程２．２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（油中６０％；７６７mg、１９mmol）を、窒素下、０℃、氷−水浴中で乾燥ＤＭＦ（４０mL）中のピラゾール（１．３６ｇ、２０mmol）の溶液に加えて、混合物を１時間４０℃に加熱した。５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．８９ｇ、１０mmol）を加えて、混合物を一晩１００℃に加熱して、次に冷却した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離して、水相を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、残留物を０−２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、９％）を得た。
【０１６１】
工程３．２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸
ＣＨ３ＯＨ（５mL）および水（５５mL）中の２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸エチルエステル（３４０mg、１．５４mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（４１mg、１．７１mmol）を加えた。反応混合物を還流で４時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈して、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次に、得られた混合物を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（３００mg、定量的）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１６２】
中間体９．１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０１６３】
【化３４】
2009530343.tif 000035
【０１６４】
工程１．５−アミノ−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール１００mL中にｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、８０．３mmol）、エチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（１３．６ｇ、８０．４mmol）および無水酢酸ナトリウム（８．２ｇ、１００mmol）を含有する溶液を、撹拌して１６時間還流した。溶液を氷−水に注いだ。分離した水相を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を連続的に水と飽和ブライン溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、５−アミノ−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３ｇ、７７％）を得た。
【０１６５】
工程２．１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
亜硝酸ｔ−ブチル（７．２mL、６０．５mmol）、塩化第一銅（４．８ｇ、４８．５mmol）、および無水アセトニトリル（１２０mL）の混合物に、５−アミノ−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８．４ｇ、３９．８mmol）を分割して、３０分かけて０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間、次に６５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を６Ｎ  ＨＣｌ（１２０mL）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。水相を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した後、粗残留物を０−２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．５ｇ、３９％）を得た。
【０１６６】
工程３．１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（５０mL）および水（５０mL）中の１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、２１．７mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．６３ｇ、２６．３mmol）を加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌して、次に減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈し、濃ＨＣｌ（４mL）でｐＨ２に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発して、１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４ｇ、９１％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０１６７】
本発明の好ましい化合物の調製
実施例１
メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０１６８】
【化３５】
2009530343.tif 000036
【０１６９】
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３、３８mg、０．２mmol）を、乾燥ジクロロメタン（３．２mL）および乾燥ＤＭＦ（０．８mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１４mL、０．８mmol）とＴＳＴＵ（７２mg、０．２２mmol）を上記混合物中に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、４−アミノ−アダマンタン−１−オール（３３mg、０．２mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥して、１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例１：１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（４４mg、６５％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３４１．２（Ｍ＋１）。
【０１７０】
実施例２
trans−１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０１７１】
【化３６】
2009530343.tif 000037
【０１７２】
メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３、２．６６ｇ、１３．９mmol）を、乾燥ジクロロメタン（４０mL）および乾燥ＤＭＦ（１０mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１４．５mL、８３．２mmol）とＴＳＴＵ（５．０２ｇ、１５．２mmol）を上記混合物中に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、４−アミノ−アダマンタン−１−オール（２．３２ｇ、１３．９mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥して、２５−３５％の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製した。実施例２、trans−１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドを、ｍ／ｚ＝３４１．２（Ｍ＋１）の質量スペクトルに対応する第二のピークとして単離した。
【０１７３】
実施例３
２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０１７４】
【化３７】
2009530343.tif 000038
【０１７５】
２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（中間体８、５０mg、０．２６mmol）を、乾燥ジクロロメタン（３．２mL）および乾燥ＤＭＦ（０．８mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２３mL、１．３mmol）とＴＳＴＵ（９３mg、０．２８mmol）を上記混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、２−アミノアダマンタン塩酸塩（５８mg、０．３１mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥して、１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（６５mg、７７％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３６２．２（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例４
メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０１７７】
【化３８】
2009530343.tif 000039
【０１７８】
メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７７mg、０．４mmol、ＣＡＳ＃：１１９０８３−００−０、Ｂｉｏｎｅｔから購入した）を、乾燥ジクロロメタン（３．２mL）および乾燥ＤＭＦ（０．８mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２８mL、１．６mmol）とＴＳＴＵ（１４５mg、０．４４mmol）を上記混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、２−アミノアダマンタン塩酸塩（７５mg、０．４mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥して、１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（８５mg、６５％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３２８．２（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例５
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０１８０】
【化３９】
2009530343.tif 000040
【０１８１】
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６４mg、０．４mmol、ＣＡＳ＃：５４３６７−６６−７、Ｏａｋｗｏｏｄから購入した）を、乾燥ジクロロメタン（３．２mL）および乾燥ＤＭＦ（０．８mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２８mL、１．６mmol）とＴＳＴＵ（１４５mg、０．４４mmol）を上記混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、２−アミノアダマンタン塩酸塩（７５mg、０．４mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥して、１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（７０mg、６０％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２９４．１（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例６
tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０１８３】
【化４０】
2009530343.tif 000041
【０１８４】
tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体７、６１mg、０．２６mmol）を、乾燥ジクロロメタン（３．２mL）および乾燥ＤＭＦ（０．８mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２３mL、１．３mmol）とＴＳＴＵ（９３mg、０．２８mmol）を上記混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、２−アミノアダマンタン塩酸塩（５８mg、０．３１mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥して、１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（６２mg、６５％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋１）。
【０１８５】
実施例７および８
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドおよびcis−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
【０１８６】
【化４１】
2009530343.tif 000042
【０１８７】
tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体７、３．２８ｇ、１３．９mmol）を、乾燥ジクロロメタン（４０mL）および乾燥ＤＭＦ（１０mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１４．５mL、８３．４mmol）とＴＳＴＵ（５ｇ、１６．７mmol）を上記混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。４−アミノ−アダマンタン−１−オール（２．３２ｇ、１３．９mmol）を加えた。さらに４時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥して、０−６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、cis−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例８、１．７５ｇ、３３％）およびtrans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例７、０．８５ｇ、１６％）を得た。trans異性体は、cis異性体の後に溶出した。両化合物は、質量スペクトル：ｍ／ｚ：３８６．２（Ｍ＋１）を特徴とした。
【０１８８】
実施例９
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０１８９】
【化４２】
2009530343.tif 000043
【０１９０】
２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（中間体８、２９６mg、１．５４mmol）を、乾燥ジクロロメタン（２４mL）および乾燥ＤＭＦ（６mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．６mL、９．２mmol）とＴＳＴＵ（５５６mg、１．６８mmol）を上記混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。４−アミノ−アダマンタン−１−オール（２５８mg、１．５４mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥して、１５−２０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、最初にcis−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１００mg、１９％、質量スペクトル：ｍ／ｚ：３４２．２（Ｍ＋１））、続けてtrans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドを得た。
【０１９１】
実施例１０
５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０１９２】
【化４３】
2009530343.tif 000044
【０１９３】
５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９１mg、０．４mmol、ＣＡＳ＃：１２８４５５−６３−０、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから購入した）を、乾燥ジクロロメタン（３．２mL）および乾燥ＤＭＦ（０．８mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２８mL、１．６mmol）とＴＳＴＵ（１４５mg、０．４４mmol）を上記混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、２−アミノアダマンタン塩酸塩（７５mg、０．４mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥して、１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（５５mg、３８％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３６２．１（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例１１
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０１９５】
【化４４】
2009530343.tif 000045
【０１９６】
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６９mg、０．４mmol、ＣＡＳ＃：２７００６−８２−２、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから購入した）を、乾燥ジクロロメタン（３．２mL）および乾燥ＤＭＦ（０．８mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２８mL、１．６mmol）とＴＳＴＵ（１４５mg、０．４mmol）を上記混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、２−アミノアダマンタン塩酸塩（７５mg、０．４mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥して、１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（７２mg、５８％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３０８．１（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例１２シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０１９８】
【化４５】
2009530343.tif 000046
【０１９９】
１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体６、２０mg、０．０９mmol）を、乾燥ジクロロメタン（１．６mL）および乾燥ＤＭＦ（０．２mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１mL、０．５７mmol）とＴＳＴＵ（３３mg、０．１１mmol）を上記混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、２−アミノアダマンタン塩酸塩（１７mg、０．０９mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥して、０−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で、次に４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１８mg、５６％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３５４．２（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例１３
シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０２０１】
【化４６】
2009530343.tif 000047
【０２０２】
１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体６、１００mg、０．４５mmol）を、乾燥ジクロロメタン（４mL）および乾燥ＤＭＦ（１mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５mL、２．９mmol）とＴＳＴＵ（１６５mg、０．５mmol）を上記混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、４−アミノ−アダマンタン−１−オール（７７mg、０．４６mmol）を加えた。さらに４時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥した。粗混合物を１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（７９mg、４８％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
実施例１４
メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２０４】
【化４７】
2009530343.tif 000048
【０２０５】
Ｎ−メチルピロリジノン（０．８mL）中の５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、５９mg；０．２０mmol）および１−メチルピペラジン（０．４７mL；４．２mmol）の溶液を、密閉バイアル中で、マイクロ波照射下、２時間、２３０℃に加熱した。混合物を放置して室温に冷却して、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固体としてメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（４１mg、５７％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３５８．２６０２、実測値３５８．２５９７。
【０２０６】
実施例１５
５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２０７】
【化４８】
2009530343.tif 000049
【０２０８】
実施例１４、工程２に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、５９mg；０．２０mmol）およびエタノールアミン（０．２０mL；３．３mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、白色の粉末として５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（２６mg、４１％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１７Ｈ２７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３１９．２１２９、実測値３１９．２１２７。
【０２０９】
実施例１６
メチル−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２１０】
【化４９】
2009530343.tif 000050
【０２１１】
実施例１４に記載された手順にしたがって、４時間マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）、トリエチルアミン（０．２２mL；１．５６mmol）および１，２，４−トリアゾール（０．２１ｇ；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として１−メチル−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１１mg、１１％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３２７．１９２８、実測値３２７．１９２４。
【０２１２】
実施例１７
メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２１３】
【化５０】
2009530343.tif 000051
【０２１４】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）およびピロリジン（０．２５mL；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として１−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（６０mg、６１％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３２９．２３３６、実測値３２９．２３３４。
【０２１５】
実施例１８
５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２１６】
【化５１】
2009530343.tif 000052
【０２１７】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）およびＤＬ−３−ピロリジノール（０．２５mL；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（６８mg、６６％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３４５．２２８５、実測値３４５．２２８１。
【０２１８】
実施例１９
５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２１９】
【化５２】
2009530343.tif 000053
【０２２０】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）および４−ヒドロキシピペリジン（０．３１mL；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（８７mg、８１％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３５９．２４４２、実測値３５９．２４３７。
【０２２１】
実施例２０
５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２２２】
【化５３】
2009530343.tif 000054
【０２２３】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）および２−（メチルアミノ）エタノール（０．２５mL；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（２９mg、２９％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３３３．２２８５、実測値３３３．２２８２。
【０２２４】
実施例２１
５−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２２５】
【化５４】
2009530343.tif 000055
【０２２６】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）および１−アミノ−２−プロパノール（０．２５mL；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（６５mg、６５％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３３３．２２８５、実測値３３３．２２８２。
【０２２７】
実施例２２
メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２２８】
【化５５】
2009530343.tif 000056
【０２２９】
実施例１４に記載された手順にしたがって、４時間マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）およびモルホリン（０．２６mL；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として１−メチル−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（７６mg、７４％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３４５．２２８５、実測値３４５．２２８２。
【０２３０】
実施例２３
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２３１】
【化５６】
2009530343.tif 000057
【０２３２】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）および２−メトキシエチルアミン（０．２６mL；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（６５mg、６５％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３３３．２２８５、実測値３３３．２２８２。
【０２３３】
実施例２４
５−イソプロピルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２３４】
【化５７】
2009530343.tif 000058
【０２３５】
実施例１４に記載された手順にしたがって、６時間マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）、トリエチルアミン（０．４３mL；３．１mmol）および２−アミノイソ酪酸（３２０mg；３．１mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−イソプロピルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（２８mg、２９％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３１７．２３３６、実測値３１７．２３３４。
【０２３６】
実施例２５
メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２３７】
【化５８】
2009530343.tif 000059
【０２３８】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）およびピペリジン（０．３１mL；３．１mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として１−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（５２mg、５１％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３４３．２４９３、実測値３４３．２４８９。
【０２３９】
実施例２６
５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２４０】
【化５９】
2009530343.tif 000060
【０２４１】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）およびピペリジン（０．３１mL；３．１mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（４０mg、３６％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３７３．２５９８、実測値３７３．２５９７。
【０２４２】
実施例２７
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２４３】
【化６０】
2009530343.tif 000061
【０２４４】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）およびＮ−ベンジルピペラジン（０．５４mL；３．１mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（５０mg、３８％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４３４．２９１５、実測値４３４．２９１０。
【０２４５】
実施例２８
５−（Ｒ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２４６】
【化６１】
2009530343.tif 000062
【０２４７】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）および（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピロリジン（０．２６mL；３．１mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−（Ｒ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（５６mg、５４％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３４５．２２８５、実測値３４５．２２８３。
【０２４８】
実施例２９
５−ジエチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２４９】
【化６２】
2009530343.tif 000063
【０２５０】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）およびジエチルアミン（０．３２mL；３．１mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−ジエチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１６mg、１６％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ３１Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３３１、実測値３３１。
【０２５１】
実施例３０
tert−ブチル−５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２５２】
【化６３】
2009530343.tif 000064
【０２５３】
実施例３７、工程５に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１００mg；０．３０mmol）およびピロリジン（０．２５mL；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、白色の固体として１−tert−ブチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１４mg、１６％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３４Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３７１．２８０６、実測値３７１．２８０１。
【０２５４】
実施例３１
５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタニルアミド
【０２５５】
【化６４】
2009530343.tif 000065
【０２５６】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３８mL；３．１mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタニルアミド（７１mg、６１％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ３４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３８８．２７０７、実測値３８８．２７０２。
【０２５７】
実施例３２
５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２５８】
【化６５】
2009530343.tif 000066
【０２５９】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、８８mg；０．３０mmol）および（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（２７６mg；３．１mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（６１mg、５９％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ３１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３４７．２４４２、実測値３４７．２４３８。
【０２６０】
実施例３３
２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２６１】
【化６６】
2009530343.tif 000067
【０２６２】
パーソナルケミストリーマイクロ波プロセスチューブ（Biotage AB、スエーデン）中で、１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例３６、１００mg、０．３０mmol）、ピラゾール（４１mg、０．６０mmol）、ＫＦ（３５mg、０．６０mmol）およびＤＭＳＯ（２mL）をよく混合した。チューブをセプタムで密閉して、パーソナルケミストリーマイクロ波合成システム（Biotage AB、スエーデン）を使用して２３０℃で２０分間、１５０Ｗマイクロ波照射に付した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配して、水相を３回酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（４５mg、４１％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３６８．２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例３４
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０２６４】
【化６７】
2009530343.tif 000068
【０２６５】
１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体９、２ｇ、９．８７mmol）を、乾燥ジクロロメタン（４０mL）および乾燥ＤＭＦ（１０mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１０．３mL、５９．１mmol）とＴＳＴＵ（３．６ｇ、１０．９mmol）を上記混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、４−アミノ−アダマンタン−１−オール（１．６５ｇ、９．９mmol）を加えた。さらに４時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で乾燥した。粗混合物を、最初に０−６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で、次に６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、さらに２５−５０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、cis−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例３４、９００mg、２６％、質量スペクトル：ｍ／ｚ：３５２．２（Ｍ＋１））、続けてtrans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１４００mg、４０％）を得た。
【０２６６】
実施例３５
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０２６７】
【化６８】
2009530343.tif 000069
【０２６８】
水素化ナトリウム（油中６０％；４２０mg、１０．５mmol）を、窒素下、０℃で、氷−水浴中で乾燥ＤＭＦ（１４０mL）中のピラゾール（７１４mg、１０．５mmol）の溶液に加えて、混合物を１時間４０℃に加熱した。trans−５−クロロ−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例３４、１．８９ｇ、５．４mmol）を加えて、混合物を１１０℃で一晩加熱して、次に冷却した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離して、水相を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、残留物を１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（５００mg、２４％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋１）。
【０２６９】
３，３−ジエトキシプロピオン酸エチルから出発するtrans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドの調製のために好ましい方法を以下に概説する。
【０２７０】
【化６９】
2009530343.tif 000070
【０２７１】
工程１：２−ホルミル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル（１００ｇ、５２５．７mmol）を室温でＴＨＦ（３６０ml）に溶解した。ギ酸エチル（１７５．１ml、２．１mol）を室温で加えた。溶液を氷浴中で０℃に冷却して、ｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１，１５６ml、１．１５６mol）を、内部温度を５℃以下に保持して、添加漏斗を介してゆっくり３０分かけて加えた。色が無色から暗橙色へ瞬時に変化した。反応混合物を放置して室温に温めて、２時間撹拌した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒１Ｌを除去した。その中で白色の固体を有する残留した褐色を帯びた溶液を氷浴中で冷却して、塩酸（６Ｎ、２００ml）を加えてｐＨ＝３に調整し、内部温度を２０℃以下に保持した。次に、得られた明黄色の懸濁液を室温に温めて、１時間撹拌した。さらに溶媒７００mLを、室温、減圧下で除去した。水（４００mL）を加えて、すべての白色の固体を溶解して、酢酸エチル（５００mL）を加えて、混合物を分液漏斗に移した。水を１回酢酸エチル（２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を１回ブライン（１００mL）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮後、２−ホルミル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（７５．８５ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０２７２】
工程２：１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ホルミル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（７５．８５ｇ、５２５．６mmol）を、室温でエタノール（１Ｌ）に溶解した。Tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（６５．５ｇ、５２５．６mmol）を室温で加えて、反応温度を徐々に３２℃に上昇させた。次に、フラスコを、それを冷却して２０℃に戻すために氷浴に置いた。十分に溶解するためのｔ−ブチルヒドラジンに対して約１時間かかった。溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却した。水酸化ナトリウム（４Ｎ、１５２．４ｇ）を加えて、塩酸を中和した。次に、ほとんどのエタノールを減圧下で除去して、メタノール（３００ml）を加えて、続けて水酸化ナトリウム（４Ｎ、３０４．８ｇ、１．０５mol）を加えた。内部温度を徐々に３２℃に上げた。次に、反応フラスコを、それを冷却して室温に戻すために水浴に置いて、反応物を室温で１８時間撹拌した。次に、メタノール（３００ml）を減圧下で、３０℃以下に維持した水浴温度で除去した。次に、反応混合物を０℃に冷却して、塩酸（６Ｎ、１９０ml）を１５℃以下に内部温度を維持するためにゆっくり加えた。溶液をｐＨ＝２に調整した。得られた懸濁液を氷浴中で２時間撹拌して、固体を濾過した。６０℃、減圧下で、２．５日間乾燥後、オフホワイト色の固体の１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５６．０６ｇ）を回収した。母液を３回ジクロロメタン（２００mlｘ３）で抽出した。合わせた有機層を１回ブライン（１００ml）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮および乾燥後、黄色を帯びた固体１６．５ｇを回収した。粗物質を熱酢酸イソ−プロピル（２５ml）およびヘプタン（２５ml）で結晶化した。室温に冷却後、固体を濾別して、ケークを酢酸イソ−プロピルとヘプタン（１／１（ｖ／ｖ、１４ml））の混合溶媒で洗浄して、オーブン中、６０℃、減圧下で５時間乾燥した。１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７ｇ）の第二の収穫物を白色の固体として回収した。
【０２７３】
工程３：１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５ｇ、２９．７３mmol）を、室温でテトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した。分離フラスコ中に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２９．７３ml、７４．３３mmol）を加えて、−１５℃に冷却した。１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸溶液を、内部温度を−１０℃以下に保持して、ｎ−ブチルリチウム溶液に滴下した。総添加時間は３０分続いた。得られた褐色を帯びた懸濁液を撹拌して、４０分間−１０℃〜−１５℃の間に保持した。次に、反応物を−１５℃〜−２０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５０ml）中のヘキサクロロエタン（１４．０８ｇ、５９．４６mmol）の溶液を、内部温度を−１０℃以下に保持して滴下した。総添加時間は２０分続いた。添加後、得られた暗褐色を帯びた溶液を−１０℃〜−１５℃で３０分間撹拌して、１時間かけて室温に温めた。次に、反応混合物を１５℃に冷却して、水（５０ml）を、内部温度を２０℃以下に保持して、ゆっくり加えた。有機溶媒１２０mLを、減圧下で、２５℃水浴で蒸留し、懸濁液とした。ヘプタン（５０ml）を加え、清澄な褐色を帯びた二相溶液とした。室温で１５分間撹拌後、水層（ｐＨ＝１１．８）を分離した。有機層を１回ＮａＯＨ（１Ｎ、２０ml）で抽出した。合わせた水相をヘプタン（２５mL）で洗浄して、氷浴中で冷却した。塩酸（６Ｎ）を加えて、内部温度を２０℃以下に保持して、ｐＨ＝２に調整した。懸濁液を０−５℃で１時間氷浴中で撹拌して、固体を濾過して、水（４０ml）で洗浄した。減圧下、６０℃で１８時間乾燥後、１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５．２８ｇ）を明黄色の固体として得た。
【０２７４】
工程４：trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５ｇ、２４．６７mmol）を、室温でトルエン（５０ml）中に懸濁した。ジメチルホルムアミド（１２μL）を加えて、反応フラスコを水浴に置いた。懸濁液にオキサリルクロリド（３．３ml、３７mmol）を１０分かけて滴下した。ほんのわずかな発熱があり、内部温度が２１℃から２３℃に上がった。懸濁液を室温で５時間撹拌した。トルエン（２５ml）を減圧下２１℃浴温度で除去して、過剰のオキサリルクロリドを除去した。トルエン溶液中の得られた塩化アシルにテトラヒドロフラン（２５ml）を加えて、清澄な暗橙色の溶液とした。別の反応フラスコ中に、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（５．２８ｇ、２５．９１mmol、中間体２）および水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、４９．３４ml、４９．３４mmol）を加えて、乳状の溶液を得た。この溶液を水浴に置いた。上記塩化アシル溶液を、添加漏斗を介して、内部温度を２５℃以下に保持して、水溶液に２０分かけて加えた。添加後、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。固体を濾別して、６０℃、減圧下で１８時間乾燥した。白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（５．９２ｇ）を回収した。母液にヘプタン（５０ml）を加えて、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を再度濾別した。６０℃、減圧下で１８時間乾燥後、第二の収穫物を回収した。ＨＰＬＣ純度は９６．９２％であった。
【０２７５】
工程５：trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２０ｇ、５６．８４mmol）およびピラゾール（７．７４ｇ、１１３．７mmol）を、Ｎ−メチルピロリジノン（４００ml）に加えて、室温で撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（５０％、１８．１９ｇ、２２７．４mmol）を加えた。懸濁液を１２０℃に加熱して、黄色を帯びた溶液を得た。次に、反応物を１２０℃で１０時間加熱した。さらにピラゾール（３．８７ｇ、５６．８４mol）および水酸化ナトリウム溶液（５０％、４．５５ｇ、５６．８４mmol）を加えた。反応物を１２０℃で６時間続けた。次に、反応混合物を氷浴中で５℃に冷却した。内部温度を２０℃以下に保持する間、水（５００ml）および飽和塩化アンモニウム溶液（５００ml）を加えた。得られた懸濁液を氷浴中で２時間撹拌して、次に固体を濾別して、水（３００ml）で洗浄して、オーブン中、５０℃、減圧下で１８時間乾燥した。trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１６．８１ｇ）を白色の固体として得た。
【０２７６】
実施例３６
tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２７７】
【化７０】
2009530343.tif 000071
【０２７８】
tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体９、０．５ｇ、２．４７mmol）を、乾燥ジクロロメタン（１２mL）および乾燥ＤＭＦ（３mL）の混合物に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．６mL、１４．９mmol）とＴＳＴＵ（０．９ｇ、２．７mmol）を上記混合物に加えた。混合物を１時間撹拌した後、活性エステルの出現をＬＣ−ＭＳにより検出した。次に、２−アミノアダマンタン塩酸塩（０．４４ｇ、２．３４mmol）を加えた。さらに２時間後、水を加え、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥して、１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（６５０mg、８３％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
実施例３７
tert−ブチル−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２８０】
【化７１】
2009530343.tif 000072
【０２８１】
工程１〜３：１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、中間体９に関する前述の手順にしたがって調製した。
【０２８２】
工程４：１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミドの調製
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／塩化メチレン（１：４比、２０mL）中の１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．０４０ｇ；１５．０mmol）の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２１．２mL；１２０．４mmol）を加えた。次に、ＴＳＴＵ（５．４２０ｇ；１８．０mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌して、次に２−アダマンチルアミン塩酸塩（２．８４４ｇ；１５．０mmol）を加えた。混合物を週末にかけて室温で撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた明黄色のガム状物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色の粉末として１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（４．０２ｇ、８０％）を得た。
【０２８３】
工程５：１−tert−ブチル−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミドの調製
Ｎ−メチルピロリジノン（１mL）中の１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例３６、１０１mg；０．３０mmol）およびピロリジン−３−オール（＋／−）（０．２５mL；３．０mmol）の混合物を、密閉バイアル中で、マイクロ波照射下、４時間、２５０℃に加熱した。混合物を放置して室温に冷却して、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固体として１−tert−ブチル−５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（２５mg、２２％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３５８．２６０２、実測値３５８．２６０２。
【０２８４】
実施例３８
tert−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２８５】
【化７２】
2009530343.tif 000073
【０２８６】
実施例３７、工程５に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例３６、１０１mg；０．３０mmol）およびピペリジン−４−オール（３０３mg；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として１−tert−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１４mg、１２％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２３Ｈ３７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３５７．２６４９、実測値３５７．２６５０。
【０２８７】
実施例３９
５−アゼパン−１−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２８８】
【化７３】
2009530343.tif 000074
【０２８９】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、６０mg；０．２０mmol）およびアゼパン（０．２３mL；２．０mmol）の混合物を２５０℃に加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として５−アゼパン−１−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（４１mg、５８％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３５７．２６４９、実測値３５７．２６４４。
【０２９０】
実施例４０
メチル−５−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２９１】
【化７４】
2009530343.tif 000075
【０２９２】
実施例１４に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例５、６０mg；０．２０mmol）およびチオモルホリン（０．２０mL；２．０mmol）の混合物を２５０℃に加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、明褐色の粉末として１−メチル−５−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１５mg、２１％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２９Ｎ４ＯＳ４（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３６１．２０５７、実測値３６１．２０５３。
【０２９３】
実施例４１
tert−ブチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
【０２９４】
【化７５】
2009530343.tif 000076
【０２９５】
実施例３７、工程５に記載された手順にしたがって、マイクロ波照射下、１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（実施例３６、１０１mg；０．３０mmol）およびピペリジン（０．３０mL；３．０mmol）の混合物を加熱して、逆相ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイト色の粉末として１−tert−ブチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（１９mg、１６％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２３Ｈ３７Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３８５．２９６２、実測値３８５．２９５８。
【０２９６】
実施例４２
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−フルオロ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０２９７】
【化７６】
2009530343.tif 000077
【０２９８】
工程１：１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
メタノール／水（１：１比、５０mL）中の１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．０００ｇ；１１．４mmol）の撹拌した混合物に、室温で水酸化リチウム（０．３８３ｇ；１６．０mmol）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、次に放置して室温に冷却して、原体積の約半分に濃縮した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌで〜ｐＨ１に酸性化して、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して、１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．４７ｇ、９２％）を得た。
【０２９９】
工程２：１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドの調製
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／塩化メチレン（１：４比、１５mL）中の１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．３３４ｇ；９．８８mmol）の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．００mL；５１．１３mmol）を加えた。次に、ＴＳＴＵ（５．４２０ｇ；１８．０mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌して、次に２−アダマンチルアミン（１．６５４ｇ；９．８９mmol）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、次にブラインで順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、明褐色の固体として粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して（ＲｅｄｉＳｅｐ−１２０ｇシリカゲル、１０％−−１００％酢酸エチル／ヘキサン）、白色の固体として１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１．２３ｇ、３２％）の所望のtrans−異性体を得た。得られた明黄色のガム状物により、ジエチルエーテルでトリチュレートして、白色の粉末として１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（４．０２ｇ、８０％）を得た。cis−異性体も単離した（１．５８ｇ、４１％）。
【０３００】
工程３：１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−フルオロ−アダマンタン−２−イル）−アミド
窒素下で、０℃に冷却した乾燥塩化メチレン（２mL）中のtrans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（trans−異性体）（６０mg、０．１６mmol）の撹拌した溶液に、ＤＡＳＴ試薬を、シリンジを介して滴下した。次に、混合物を放置して室温に温めた。１時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（０．５mL）でクエンチした。得られた混合物を塩化メチレンで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して濃縮して、粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣ精製で、白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−フルオロ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２８mg、４５％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２６Ｆ４Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３８５．２９６２、実測値３８５．２９６３。
【０３０１】
実施例４３
trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド
【０３０２】
【化７７】
2009530343.tif 000078
【０３０３】
工程１：trans−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
ジクロロメタン（８００mL）中の４−アミノ−アダマンタノール塩酸塩（中間体２、２６．４８ｇ；１３０．０mmol）のスラリーに、トリエチルアミン（９２．０mL；６５６．８mmol）を加えた。この混合物に、ＦＭＯＣ−ＯＳｕ（６５．７８ｇ；１９５mmol）を、１５分間かけて分けて加えた。得られたスラリーを、アルゴン下、室温で撹拌した。２０時間後、トリエチルアミン（２８ｍ；１９９mmol）、ＦＭＯＣ−ＯＳｕ（２１．９２ｇ；６５．０mmol）およびジクロロメタン（３００mL）を加えた。さらに２０時間後、反応混合物を０℃に冷却して、４Ｎ  ＨＣＬ（４００mL）を撹拌しながらゆっくり加えて、放置して室温に温めた。有機相を分離して、水（３００mL）、飽和重炭酸ナトリウム（３００mL）、飽和塩化ナトリウム溶液（３００mL）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗生成物８６．８ｇを得た。この物質を２回ヘキサン（２ｘ３００mL）でトリチュレートして、固体物質を濾過して、数回ヘキサン（全体で３００mL）で洗浄して、空気乾燥して、オフホワイト色の固体としてtrans−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル４０．６ｇを得た。
【０３０４】
工程２：trans−（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
trans−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１１．６９ｇ；３０．０mmol）、アセトニトリル（２３mL）および氷酢酸（３０mL）の、０℃に冷却した撹拌スラリーに、濃硫酸（３０mL）をゆっくり２０分間かけて加えた。次に、混合物を放置して室温に温めて、３０時間撹拌して、次に冷凍庫中で一晩（２０時間）貯蔵した。次に、反応混合物を砕氷／水（５００mL）上へ注いで、放置して２時間室温に温めた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、そして最後に飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄した。次に、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、黄色の泡状物としてtrans−（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル１０．２３ｇを得た。
【０３０５】
工程３：trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド（３０mL）中のtrans−（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１０．２１ｇ；２３．７mmol）の撹拌した溶液に、ピペリジン（８mL）を加えた。４５分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１００mL）中に懸濁して、室温で１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過して、固体物質を水１００mLで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を分液漏斗に移して、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、水相を減圧下で濃縮して、粘性の液体を得て、それを凍結乾燥して、淡黄色の固体としてtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド３．２８ｇを得た。この物質をさらに精製しないで使用した。
【０３０６】
trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール−塩酸塩（中間体２）から出発するtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミドの調製のために好ましい方法は、以下に記載されてる。
【０３０７】
工程１：Ｎ−（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール−塩酸塩（１２０ｇ、５８９．１mmol）を、反応フラスコに加え、続けてアセトニトリル（１．５Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（１Ｌ、１２．８５mol）を加えた。室温で６日間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、内容物を酢酸エチル（４Ｌ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ３Ｌ）、そして水（１ｘ３Ｌ）で順次洗浄した。次に、有機相を分離して、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、固体１５０ｇを得た。この固体を酢酸エチル（１Ｌ）に取り、１時間撹拌した。濃縮している間、溶媒をヘプタン（１Ｌ）と交換して、得られた懸濁液を濾過した。固体を酢酸エチル−ヘプタン（１／４，５００mL）の混合溶媒で洗浄した。次に、固体を濾過して、オーブン中、４５℃、減圧下で１８時間乾燥して、白色の固体としてＮ−（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１３５ｇ）を得た。
【０３０８】
工程２：Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１３５ｇ、４４３．６mmol）を、反応フラスコに加え、続けてエタノール（２Ｌ）および水酸化ナトリウム（３７ｇ、９１３．８mmol）を加えた。反応混合物を５０−５５℃に加熱して、週末にかけて撹拌した。次に、反応混合物を放置して室温に冷却して、氷酢酸（１００ml、１．７４８mol）を加えた。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。固体をエーテル（１Ｌ）中に懸濁して、１時間撹拌した。次に、固体を濾過し、エーテル（２００ml）で洗浄して、オーブン中、４５℃で１８時間乾燥して、固体２４０ｇを得た。固体をメタノール（５００mL）に取った。撹拌しながら、塩酸（ジオキサン中４Ｎ溶液、５００ml）を加えて、続けてエーテル２Ｌを滴下した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。固体をメタノール（１Ｌ）に取り、１時間撹拌した。固体を濾過して廃棄した。濾液を、晶出しはじめるまで（約５００mL）、減圧下で濃縮した。薄い懸濁液をフラスコに移した。撹拌しながら、エーテル（２Ｌ）を滴下して、白色の固体の重い懸濁液を得た。固体を濾別して、エーテルで洗浄した。オーブン中、４５℃で、１８時間乾燥後、Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド塩酸塩（９６ｇ）を白色の固体として得た。
【０３０９】
実施例４４
trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−メタンスルホンアミド
【０３１０】
【化７８】
2009530343.tif 000079
【０３１１】
工程１：trans−［５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
trans−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１１．６９ｇ；３０．０mmol）、クロロアセトニトリル（２０mL）および０℃に冷却した氷酢酸（２５mL）の撹拌した混合物に、濃硫酸（２５mL）を加えた。得られた混合物を放置して室温に温めた。７時間後、混合物を冷凍庫に−２０℃で一晩貯蔵して、次に放置して６時間室温に温めた。次に、反応混合物を砕氷／水（６００mL）上へ注いで、撹拌しながら３時間室温に温めた。次に、混合物を酢酸エチル（５５０mL）で抽出した。抽出物を、順次、水、飽和重炭酸ナトリウム、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、黄色の泡状物としてtrans−［５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル６．１８ｇを得た。
【０３１２】
工程２：trans−（５−アミノ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
エタノール（１０mL）中のtrans−［５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．０１７ｇ；２．１９mmol）の撹拌した溶液に、チオウレア（２０６mg；２．６７mmol）、続けて氷酢酸（２mL）を加えた。得られた溶液を密閉管中で２１時間８０℃に加熱して、次に７２時間室温で放置した。次に、混合物を乾燥窒素気流下、半量まで濃縮して、次にジエチルエーテル中に懸濁して、固体物質を濾別した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、白色の固体としてtrans−（５−アミノ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル１．１４ｇを得た。
【０３１３】
工程３：trans−（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
酢酸エチル（１００mL）中のtrans−（５−アミノ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（９９１mg；２．３３mmol）の撹拌した溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５mL）、続けて水（２５mL）を加えた。次に、塩化メタンスルホニル（２．０mL；２５．７mmol）を、５分かけて滴下して、撹拌を１．５時間続けた。この時点で、炭酸ナトリウム（５．８３ｇ）を、反応混合物に、続けて塩化メタンスルホニル（２．０mL）をゆっくり加えて、混合物を２０時間室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（１８．２ｇ）、続けて塩化メタンスルホニル（４．０mL）をゆっくり添加することを繰り返して、混合物を再度２４時間室温で撹拌した。有機層を数回３Ｎ塩酸溶液、続けて飽和重炭酸ナトリウム溶液、そして最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として粗生成物７２２mgを得た。粗生成物をさらにクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯコンパニオンシステム、ＲＳ−４０ｇシリカゲルカラム；溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン；０−１００％勾配；４０mL／分流速；）、白色の泡状物としてtrans−（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル６６０mgを得た。
【０３１４】
工程４：trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中のtrans−（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．７３ｇ；３．７１mmol）の溶液に、ピペリジン（１．０mL）を加えた。数分後、混合物は高粘度になり、ジメチルホルムアミドをあと４mLおよびピペリジン１．０mLを、撹拌を促進するために加えた。得られたスラリーを室温で２時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと水に分配した。次に、水層を温めながら減圧下で濃縮して、明黄色の油状の残留物を凍結乾燥して、淡黄色の固体としてtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−メタンスルホンアミド７４１mgを得た。
【０３１５】
実施例４５
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３１６】
【化７９】
2009530343.tif 000080
【０３１７】
アセトニトリル（３mL）および氷酢酸（０．１０mL）中のtrans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１０３mg；０．３０mmol；実施例９で調製した）の、０℃に冷却した撹拌溶液に、濃硫酸（０．１０mL）を滴下した。次に、氷浴を除去して、混合物を放置して室温に温めた。４時間後、氷酢酸（０．５mL）および濃硫酸（０．５０mL）を加えて、混合物を７０時間室温で撹拌した。次に、反応混合物を乾燥窒素気流下で濃縮して、アセトニトリルを除去して、次に氷（１５mL）を反応混合物に加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。次に、混合物を濾過して、白色の固体を数回、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続けて水で洗浄して、固体を一晩空気乾燥して、白色の固体としてtrans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド９３mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）についての計算値４０５．２００９、実測値４０５．２００７。
【０３１８】
実施例４６
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３１９】
【化８０】
2009530343.tif 000081
【０３２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中の１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体９；１３４mg；０．６６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３mL；３．６０mmol）、続けてＴＳＴＵ（２５３mg；０．８４mmol）を加えた。１時間後、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（実施例４３で調製した；１２５mg；０．６０mmol）を加えて、混合物を１８時間室温で撹拌した。次に、反応混合物を乾燥窒素気流下で濃縮し、酢酸エチルに取って、順次、０．５Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し濃縮して、粗ベージュ色の固体を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド１０４mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３９３．２０５２、実測値３９３．２０５３。
【０３２１】
実施例４７
trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３２２】
【化８１】
2009530343.tif 000082
【０３２３】
実施例４６に記載された手順にしたがって、ＴＳＴＵを使用して、１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体９；１００mg；０．５０mmol）およびtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−メタンスルホンアミド（実施例４４で調製した；１１０mg；０．４５mmol）のカップリングで、逆相ＨＰＬＣ後、白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド６３mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ３０Ｎ４Ｏ３ＣｌＳ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４２９．１７２２、実測値４２９．１７２２。
【０３２４】
実施例４８
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３２５】
【化８２】
2009530343.tif 000083
【０３２６】
実施例４６に記載された手順にしたがって、ＴＳＴＵを使用して、１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体７；５２mg；０．２６mmol）およびtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（実施例４３で調製した；１２５mg；０．６０mmol）のカップリングで、逆相ＨＰＬＣによる精製後、白色の粉末としてtrans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド４３mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｆ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４２７．２３１６、実測値４２７．２３１４。
【０３２７】
実施例４９
trans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３２８】
【化８３】
2009530343.tif 000084
【０３２９】
実施例４６に記載された手順にしたがって、ＴＳＴＵを使用して、１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体７；６２mg；０．２２mmol）およびtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−メタンスルホンアミド（実施例４４で調製した；６１mg；０．２５mmol）のカップリングで、逆相ＨＰＬＣによる精製後、白色の粉末としてtrans−１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド４４mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｆ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４６３．１９８５、実測値４６３．１９８２。
【０３３０】
実施例５０
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３３１】
【化８４】
2009530343.tif 000085
【０３３２】
アルゴン下、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０mL）中の水素化ナトリウム（６０１mg；１５．０３mmol）の撹拌した懸濁液に、ピラゾール（１．２５５ｇ；１８．０６mmol）を加えた。水素発生が停止した時点で、混合物を密閉した圧力管中で１時間４０℃に温めた。trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例４６で調製した；５８９mg；１．５０mmol）を加えて、得られた混合物を密閉した圧力管中で１７時間１１０℃に加熱した。次に、反応混合物を温めながら減圧下で濃縮した。残留物を水（５０mL）中に懸濁して、１Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化して、水１００mLで希釈した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、オフホワイト色の粉末としてtrans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド５９３mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４２５．２６６０、実測値４２５．２６６０。
【０３３３】
実施例５１
trans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３３４】
【化８５】
2009530343.tif 000086
【０３３５】
実施例５０に記載された手順を使用して、過剰のピラゾール（１０２mg；１．４７mmol）および水素化ナトリウム（５０mg；１．２４mmol）とtrans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例４７で調製した；５０mg；０．１２mmol）を反応させ、酸性化された水性混合物を塩化メチレンで抽出し、続けてジエチルエーテルで粗生成物をトリチュレートして、オフホワイト色の粉末としてtrans−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド５１mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３３Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４６１．２３３０、実測値４６１．２３２９。
【０３３６】
実施例５２
trans−１−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３３７】
【化８６】
2009530343.tif 000087
【０３３８】
工程１：trans−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
実施例４６に記載された手順にしたがって、ＴＳＴＵを使用して、１−メチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ＃５４３６７−６６−７、Ｏａｋｗｏｏｄから購入した；２．００ｇ；１２．４６mmol）およびtrans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（中間体２；２．８４ｇ；１４．００mmol）をカップリングさせ、ジエチルエーテルで粗生成物をトリチュレート後、白色の固体としてtrans−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド１．４４ｇを得た。
【０３３９】
工程２：trans−１−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
Ｎ−メチルピロリジノン（１０mL）中のtrans−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（５００mg；１．６２mmol）およびピペリジン（１．２９mL；１３．０mmol）の混合物を、密閉した圧力管中で、マイクロ波照射下で３時間２５０℃に加熱した。混合物を放置して室温に冷却して、過剰のピペリジンの大部分を高真空下で除去した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末としてtrans−１−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド５４５mgを得た。
【０３４０】
工程３：trans−１−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
室温で、アセトニトリル（１．０mL）および氷酢酸（０．２０mL）中のtrans−１−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（７０mg；０．２０mmol）の撹拌した溶液に、濃硫酸（０．４０mL）を滴下した。２２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出して、抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色の粉末としてtrans−１−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド３５mgを提供した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４００．２７０７、実測値４００．２７０８。
【０３４１】
実施例５３
trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３４２】
【化８７】
2009530343.tif 000088
【０３４３】
工程１：trans−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メチル−アダマンタン−２−イル）−アミド
実施例４６に記載された手順にしたがって、ＴＳＴＵを使用して、１−メチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ＃５４３６７−６６−７、Ｏａｋｗｏｏｄから購入した；８０mg；０．５０mmol）およびtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−メタンスルホンアミド（実施例４４で調製した；１１０mg；０．４５mmol）をカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製後、白色の固体としてtrans−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メチル−アダマンタン−２−イル）−アミド６０mgを得た。
【０３４４】
工程２：trans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
実施例５０に記載された手順を使用して、過剰のピラゾール（７１mg；１．０２mmol）および水素化ナトリウム（３９mg；０．９７mmol）とtrans−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−メチル−アダマンタン−２−イル）−アミド（４６mg；０．１２mmol）を反応させ、酸性化された水性混合物を塩化メチレンで抽出し、続けてジエチルエーテルで粗生成物をトリチュレートして、オフホワイト色の粉末としてtrans−２’−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド４３mgを得た。ＥＳ−ＬＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２７Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１９、実測値４１９。
【０３４５】
実施例５４
trans−１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３４６】
【化８８】
2009530343.tif 000089
【０３４７】
工程１：２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸メチルエステル
アセト酢酸メチル（５．０mL、４６．３３mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．８mL、４７．９５mmol）の溶液を、２．３時間８０℃に加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却して、次に減圧下で濃縮して、赤／黒色の固体として２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸メチルエステル（７．４３ｇ、９４％）が得られた。この物質をさらに精製しないで使用した。
【０３４８】
工程２：１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
無水エタノール（７０mL）中の２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−酪酸メチルエステル（７．４３ｇ、４３．４０mmol）の溶液を、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（５．５２ｇ、４４．２９mmol）および酢酸ナトリウム（４．４２ｇ、５３．８８mmol）で処理した。得られた混合物を１８時間９０℃に加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却した。移動を助けるためにジクロロメタン（５０mL）を使用して、反応物を氷上へ注いだ。混合物を分液漏斗に移し、その時点で層を振とうして分離した。水層をさらにジクロロメタン（１ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｘ５０mL）、水（１ｘ５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ５０mL）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２０ｇカラム；０−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、黄色の油状物として１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６．０４ｇ、７１％）が得られた。
【０３４９】
工程３：１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
０℃に冷却したメタノール（６．８mL）中の１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．１９mmol）の溶液を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．１mL、２０．４mmol）で滴下処理した。反応物を放置して２５℃にゆっくり温めた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水（２５mL）で希釈して、次に酢酸エチル（１ｘ２５mL）で抽出した。次に、水層を３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水とヘキサンで洗浄して、次に減圧下で乾燥して、白色の固体として１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．４３ｇ、７８％）が得られた。
【０３５０】
工程４：trans−１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０mL、０．３４Ｍ）中の１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００mg、２．７４mmol）、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（５９０mg、２．８９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５０mg、３．３３mmol）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１．２５ｇ、３．２９mmol）の溶液を０℃に冷却して、０℃で３５分間撹拌した。この時点で、反応物を、添加漏斗を介してＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９mL、１０．９０mmol）で滴下処理した。反応物を放置して徐々に２５℃に温めた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を０℃に冷却して、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．２mL、８．４０mmol）で滴下処理した。得られた混合物を放置して徐々に３時間かけて２５℃に温めた。この時点で、反応物をジクロロメタン（２５mL）で処理した。得られた溶液を２５℃でさらに１．５時間撹拌した。この時点で、反応物を水（２５mL）とジクロロメタン（２５mL）に分配した。水層をさらにジクロロメタン（１ｘ２５mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇカラム；５０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（７５．３mg、８％）が得られた。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３３２．２３３３、実測値３３２．２３３３。
【０３５１】
同様の方法で、以下のものを得た；
４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステルから：明褐色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（４９４．６mg、５８．２％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３６２．２４３８、実測値３６２．２４３７。
【０３５２】
４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルから：白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１３．１mg、２９％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４３６．２０１８、実測値４３６．２０１８。
【０３５３】
５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルから：オフホワイト色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（３８９mg、４７％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３７６．２５９５、実測値３７６．２５９５。
【０３５４】
３−オキソ−ヘキサン酸メチルエステルから：オフホワイト色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（６９８．２mg、８１．６％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３６０．２６４６、実測値３６０．２６４５。
【０３５５】
３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルから：オフホワイト色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（６８３．９mg、７７．９％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３４６．２４８９、実測値３４６．２４９０。
【０３５６】
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステルから：白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（９４．５mg、２８％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３６０．２６４６、実測値３６０．２６４６。
【０３５７】
実施例５５
trans−１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３５８】
【化８９】
2009530343.tif 000090
【０３５９】
工程１：５−ブロモメチル−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２５℃で、四塩化炭素（１２．２mL、１．４１Ｍ）中の１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３．３８ｇ、１７．２２mmol）（実施例５４、工程２に記載の通り）を、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３．１０ｇ、１７．４１mmol）で処理した。反応フラスコに還流冷却器を取り付けた。装置をアルミホイルでラップして、次に２５０ワットの太陽灯で３時間照射した。この時点で、反応物を濾過して、四塩化炭素ですすいだ。濾液を分液漏斗に移して、水（１ｘ５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、四塩化炭素ですすいで減圧下で濃縮して、明黄色の油状物を得た。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（１２０ｇ、０−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、澄明な油状物として５−ブロモメチル−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．５１ｇ、９５％）が得られた。本物質をさらに精製しないで使用した。
【０３６０】
工程２：１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール（４．０mL、０．２Ｍ）中の５−ブロモメチル−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２２０mg、０．７９mmol）の溶液を、ナトリウムエトキシド（６５．４mg、０．９６mmol）で処理した。反応混合物を９０℃に温めて、それを２．５時間撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（７５mL）と水（５０mL）に分配した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｘ５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の油状物として１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０２．８mg、５１％）が得られた。本物質をさらに精製しないで使用した。
【０３６１】
工程３：１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２５℃で、メタノール（０．５mL）および水（０．５mL）中の１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９９．８mg、０．３９mmol）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（２０．２mg、０．４８mmol）で処理した。反応混合物に還流冷却器を取り付けて、次に２時間、１００℃に加熱した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。濁った混合物が生じた。本物質を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液での処理により塩基性ｐＨにした。この溶液を酢酸エチル（１ｘ１０mL）で抽出した。有機物を廃棄した。水層を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝１に再び酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２ｘ１０mL）で抽出した。これらの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、黄色の固体として１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７７．５mg、８７％）が得られた。本物質をさらに精製しないで使用した。
【０３６２】
工程４：trans−１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL、０．３４Ｍ）中の１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７６．８mg、０．３３mmol）、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（７１．３mg、０．３５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５．８mg、０．４１mmol）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１５５．１ｇ、０．４０mmol）の溶液を０℃に冷却して、０℃で３５分間撹拌した。この時点で、反応物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３mL、１．３４mmol）で滴下処理した。反応物を放置して徐々に２５℃に温めた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を０℃に冷却して、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５mL、１．１mmol）で滴下処理した。得られた混合物を放置して徐々に５時間かけて２５℃に温めた。この時点で、反応物をジクロロメタン（５mL）で処理した。得られた溶液を２５℃でさらに１．５時間撹拌した。この時点で、反応物を水（２５mL）とジクロロメタン（２５mL）に分配した。水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４ｇカラム、０．５−４％メタノール／ジクロロメタン）により、オフホワイト色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（６６．２mg、５２％）が得られた。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３７６．２５９５、実測値３７６．２５９５。
【０３６３】
同様の方法で、以下のものを得た：
５−ブロモメチル−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよびプロパン−２−オールから：白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−イソプロポキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２７４．７mg、６８％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３９０．２７５１、実測値３９０．２７５１。
【０３６４】
５−ブロモメチル−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび２−メチル−プロパン−１−オールから：オフホワイト色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−イソブトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１３０．５mg、４１％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４０４．２９０８、実測値４０４．２９０５。
【０３６５】
５−ブロモメチル−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよびシクロプロピル−メタノールから：白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−シクロプロピルメトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１５３．４mg、６１％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４０２．２７５１、実測値４０２．２７５３。
【０３６６】
実施例５６
trans−１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３６７】
【化９０】
2009530343.tif 000091
【０３６８】
工程１：１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ナトリウムメトキシド（２３．８mL、１１．９mmol、メタノール中０．５Ｍ溶液）中の５−ブロモメチル−１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５１ｇ、５．４８mmol）（実施例５５、工程１で調製した通り）の溶液を、９０℃に温めて、それを２．５時間撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を水（１００mL）に取って、酢酸エチル（１ｘ１５０mL）で抽出した。次に、有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｘ１００mL）、水（１ｘ１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生成物が有機抽出物中にないことが発見された場合、水層を合わせて、濃塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化して、次にジクロロメタン（１ｘ１５０mL）で抽出した。これらの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０３ｇ、８８％）が得られた。本物質をさらに精製しないで使用した。
【０３６９】
工程２：trans−１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン（８．５mL、０．１８Ｍ）中の１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３１７．９mg、１．４９mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６mL、９．１８mmol）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（５３９．５mg、１．７９mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で２．６時間撹拌した。この時点で、反応物をtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド塩酸塩（４７６．８mg、１．９４mmol）（実施例４３で調製した通り）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を水（１００mL）とジクロロメタン（１００mL）に分配した。水層をさらにジクロロメタン（１ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機物を水（４ｘ１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇカラム、０．５−５％メタノール／ジクロロメタン）により、白色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（４２８．７mg、７１％）が得られた。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３４Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４０３．２７０４、実測値４０３．２７０６。
【０３７０】
実施例５７
trans−１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３７１】
【化９１】
2009530343.tif 000092
【０３７２】
工程１：３−ジメチルアミノ−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アクリル酸エチルエステル
０℃に冷却したジクロロメタン（２７．５３mL、１．０Ｍ）中の５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（３．５ｇ、２７．５３mmol）の溶液を、オキサリルクロリド（５．６３mL、６３．３３mmol、９８％）、続けて数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、それを放置して徐々に２５℃に温めた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮して、次に高真空下で１．５時間乾燥した。次に、得られた固体を、２５℃でトルエン（２１．２mL、１．３Ｍ）でスラリーにして、次にトリエチルアミン（８．０２mL、５７．５５mmol）中のエチル−（３−ジメチルアミノ）アクリラート（３．９８ｇ、２７．８１mmol）の溶液で滴下処理した。得られた黒色の反応混合物を一晩１２０℃に加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却して、次に水（１５０mL）とジクロロメタン（３ｘ１００mL）に分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、黒色の油状物として３−ジメチルアミノ−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アクリル酸エチルエステル（定量的収率と想定する、２７．５３mmol）が得られた。本物質をさらに精製しないで使用した。
【０３７３】
工程２：１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
無水エタノール（４１．７mL）中の３−ジメチルアミノ−２−（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アクリル酸エチルエステル（２７．５３mmol）の溶液を、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（３．５７ｇ、２８．６３mmol）および酢酸ナトリウム（２．８０ｇ、３４．１３mmol）で処理した。得られた混合物を１８時間９０℃に加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却した。反応物を水（２００mL）で希釈して、次にジクロロメタン（３ｘ１５０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、黒色の固体として１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７．３７ｇ、９６％）が得られた。本物質をさらに精製しないで使用した。
【０３７４】
工程３：１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
０℃に冷却したメタノール（１７．７mL、１．５Ｍ）中の１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７．３７ｇ、２６．５９mmol）の溶液を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．３mL、５３．１５mmol）で滴下処理した。反応物を放置してゆっくり２５℃に温めた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水（１５０mL）で希釈して、次にジクロロメタン（３ｘ１５０mL）で抽出した。これらの有機物を廃棄した。次に、水層を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。この溶液を９０／１０  ジクロロメタン／メタノール溶液（３ｘ１５０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、褐色の固体として１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５．４２ｇ、８２％）が得られた。本物質をさらに精製しないで使用した。
【０３７５】
工程４：trans−１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン（７．８mL、０．１８Ｍ）中の１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３５０mg、１．４０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４９mL、８．６０mmol）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（５０７．２mg、１．６８mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この時点で、反応物をtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド塩酸塩（４４６．７mg、１．８２mmol）（実施例４３で調製した通り）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を水（１５０mL）とジクロロメタン（３ｘ１００mL）に分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、２−４％メタノール／ジクロロメタン）により、オフホワイト色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（３３０．８mg、５４％）が得られた。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４４０．２６５６、実測値４４０．２６５６。
【０３７６】
同様の方法で、以下のものを得た：
１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸およびtrans−４−アミノ−アダマンタン−１−オールから：オフホワイト色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１９３．４mg、６０％）。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３９９．２３９１、実測値３９９．２３８７。
：を得た。
【０３７７】
実施例５８
trans−１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３７８】
【化９２】
2009530343.tif 000093
【０３７９】
工程１：２−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル
０℃に冷却したジクロロメタン（２７．２mL、０．２Ｍ）中の５−クロロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸（７９１mg、５．４３mmol）（ＷＯ０３０９３２５０  Ａ２に記載された調製）の溶液を、オキサリルクロリド（０．７１mL、８．１５mmol、９８％）、続けて数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を放置して徐々に２５℃に温めた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解して、２回再濃縮して、残留オキサリルクロリドを除去した。次に、残留物をジクロロメタン（１６mL、０．３４Ｍ）に溶解して、トリエチルアミン（１．６mL、１１．４７mmol）中のエチル−３−（ジメチルアミノ）アクリラート（０．７９ｇ、５．５１mmol）の溶液で滴下処理した。得られた赤／橙色の反応溶液を一晩６０℃に加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却して、次に水（５０mL）とジクロロメタン（１００mL）に分配した。次に、有機物を水（５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、５０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）により、赤色の油状物として２−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（３００．６mg、２０％）が得られた。
【０３８０】
工程２：１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
無水エタノール（１．４mL、０．７７Ｍ）中の２−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（２９４．８mg、１．０８mmol）の溶液を、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（１３７．３mg、１．１０mmol）および酢酸ナトリウム（１０８．６mg、１．３２mmol）で処理した。得られた混合物を一晩９０℃に加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却して、減圧下で濃縮した。反応物を水（２００mL）とジクロロメタン（２ｘ５０mL）に分配した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｓカラム  ６０％酢酸エチル／ヘキサン）、続けてＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４ｇカラム  ０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、黄色の油状物として１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６７．４ｇ、２１％）が得られた。
【０３８１】
工程３：１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
無水エタノール（０．９３mL、０．２Ｍ）中の１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５５．３mg、０．１８mmol）の溶液を、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１８mL、０．３７mmol）で処理した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌して、次に１時間１００℃に加熱した。この時点で、反応物を放置して２５℃に冷却して、２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水で処理して、続けて１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。形成した得られた沈殿物を濾過により回収し、水およびヘキサンで洗浄して、減圧下で乾燥して、オフホワイト色の固体として１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３８．７mg、７７％）が得られた。
【０３８２】
工程４：trans−１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
２５℃で、ジクロロメタン（０．５４mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１３mL）中の１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３６．２mg、０．１３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８mL、１．０３mmol）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（４８．３mg、０．１６mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で６．５時間撹拌した。この時点で、反応物をtrans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（中間体２；３５．３mg、０．１７mmol）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を水（２５mL）とジクロロメタン（３ｘ２５mL）に分配した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｘ２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４ｇカラム、０−４４−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、オフホワイト色の固体としてtrans−１−tert−ブチル−５−（５−クロロ−イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１２．８mg、２３％）が得られた。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１９．１８４５、実測値４１９．１８４４。
【０３８３】
実施例５９
trans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３８４】
【化９３】
2009530343.tif 000094
【０３８５】
工程１：５−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（３．０５７ｇ、２０．２９mmol、ＣＡＳ＃２４２１４−７３−１、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）を、エタノール３０mL中のエチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（３．３９０ｇ、２０．０４mmol）および無水酢酸ナトリウム（２．０８０ｇ、２５．３６mmol）と合わせた。混合物を７０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却して濃縮した。残留物を塩化メチレンと水に分配した。分離した水相を塩化メチレンの別の部分で抽出した。有機相を連続的に水およびブラインで洗浄して、次に合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を２５−７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．４２ｇ、９２％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
工程２：５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
塩化第一銅（２．５００ｇ、２５．２５mmol）を、冷（氷／アセトン浴）無水アセトニトリル７．０mL中に懸濁した。亜硝酸ｔ−ブチル（５．７５mL、９０％、４３．５６mmol）を加え、続けてアセトニトリル２７．０mL中の５−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．４０８ｇ、１８．５８mmol）の懸濁液を加えた。混合物を室温で４５分間、次に７０℃で１．２５時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、ゆっくり６Ｎ  ＨＣｌ（１７．５mL）に加えて、次に塩化メチレンで抽出した。有機相を水およびブラインで順次洗浄した。水相を塩化メチレンの別の部分で逆抽出した。２つの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物を１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによりクロマトグラフィーに付して、５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．９８ｇ；４２％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
工程３：５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．９６９ｇ、７．６７mmol）を、メタノール（１１．５mL）に溶解した。水酸化リチウム（０．２５０ｇ；１０．４４mmol）および水（１１．５mL）を加えた。混合物を８０−８５℃で１．５時間加熱して、室温に冷却して、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物をテトラヒドロフランで希釈して、再度濃縮して、メタノールを完全に除去するようにした。次に、この残留物を水で希釈して、６Ｎ  ＨＣｌ（１．８０mL）でｐＨ２−２．５に酸性化した。溶液から析出した固体を濾過により回収し、水で洗浄して、減圧下、１００℃で乾燥して、５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．６７６ｇ、９６％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
工程４：trans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１５２ｇ、０．６６mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６mL）および乾燥塩化メチレン（０．７mL）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．９１mL、５．２６mmol）とＴＳＴＵ（０．２３８ｇ、０．７９mmol）を溶液に加えて、溶液をアルゴン下で３．５時間撹拌した。この時点で、ＬＣ−ＭＳが活性エステルを形成することを示して、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（０．１３６ｇ、０．６７mmol、中間体２）を加えた。撹拌を室温でアルゴン下４４時間続けた。反応混合物を水に加えて、２回塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて、２回水、そして次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物を６０−１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチル−ヘキサンでトリチュレートして、白色の固体としてtrans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（０．１７９ｇ、７１％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３７８．１９４３、実測値３７８．１９４３。
【０３８９】
実施例６０
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３９０】
【化９４】
2009530343.tif 000095
【０３９１】
trans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１１７mg、０．３１０mmol、実施例５９）およびピラゾール（６６mg、０．９６９mmol）を、１−メチル−２−ピロリジノン（２．１mL）中に合わせた。５０％水酸化ナトリウム水溶液（１３５mg、１．６８８mmol）を加えて、混合物を１２０℃で１０−１１時間加熱した。混合物を氷−水浴中で冷却して、水（２．６２mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２．６２mL）を順次加えた。生成物が析出する前に、清澄な溶液が短時間得られた。冷たい中で１．５時間撹拌後、固体を濾過により回収し、水で洗浄して、高真空下、１００℃で乾燥して、trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１０７．５mg、８５％）を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１０．２５５１、実測値４１０．２５５０。
【０３９２】
実施例６１
trans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３９３】
【化９５】
2009530343.tif 000096
【０３９４】
５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２１３ｇ、０．９３mmol、実施例５９、工程３で調製した）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６mL）および乾燥塩化メチレン（０．９mL）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．２５mL、７．２２mmol）とＴＳＴＵ（０．３３４ｇ、１．１１mmol）を加えて、溶液を室温でアルゴン下３時間撹拌した。この時点で、ＬＣ−ＭＳは活性エステルを形成したことを示した。trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）アセトアミド（０．１９４ｇ、０．９３mmol、実施例４３で調製した）を加えた。撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水に加えて、２回塩化メチレンで抽出した。各々の有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物を０−４０％メタノール／塩化メチレン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮した。残留物を熱酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して、高真空下、１００℃で乾燥して、白色の固体としてtrans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（０．１９４ｇ、５０％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１９．２２０９、実測値４１９．２２０７。
【０３９５】
実施例６２
trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３９６】
【化９６】
2009530343.tif 000097
【０３９７】
trans−５−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１５１．８mg、０．３６２mmol、実施例６１）およびピラゾール（７７mg、１．１３１mmol）を、１−メチル−２−ピロリジノン（２．４mL）中に合わせた。５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５８mg、１．９７５mmol）を加えて、混合物を１２０℃で１１時間加熱した。混合物を氷−水浴中で冷却して、水（３．２mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３．２mL）を加えた。清澄な溶液が短時間得られ、次に生成物が析出した。混合物を冷却中に２時間撹拌して、次に固体を濾過により回収し、水で洗浄して、高真空下、１００℃で乾燥して、trans−２’−シクロヘキシル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１３９．１mg、８４％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４５１．２８１６、実測値４５１．２８１６。
【０３９８】
実施例６３
trans−２’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０３９９】
【化９７】
2009530343.tif 000098
【０４００】
工程１：Ｎ’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００２ｇ、１０．０１mmol、ＣＡＳ＃２９９４３−４２−８、Ｆｌｕｋａから購入した）を、ヘキサン（１０mL）中のカルバジン酸tert−ブチル（１．３２２ｇ、１０．００mmol）と合わせた。混合物を油浴中、６５−７０℃で７５分間加熱した。カルバジン酸エステルが完全に溶液の状態になる前に、新しい沈殿物が溶液から析出しはじめた。混合物が固体沈殿物で非常に濃くなった。追加のヘキサンで希釈して、さらに１５分加熱した。混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。イソプロパノールを残留物に加えて、混合物を激しく５分間撹拌して、次にエーテルで希釈して、冷却した。固体を濾過により回収して、減圧下で乾燥して、Ｎ’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．３２６ｇ、６２％）を得た。第二の収穫物（０．３７３ｇ、１７％）を母液から回収した。
【０４０１】
工程２：（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩
Ｎ’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５．２１０ｇ、２４．３２mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（２２mL）および乾燥メタノール（３０mL）の混合物に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを、溶液に加えると、発泡した。発泡が鎮まった時、混合物を加熱して５−１０分間還流した。室温に冷却後、６Ｎ  ＨＣｌ（１０．５mL）をゆっくり加えて、次に混合物を加熱して２０分間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を熱イソプロパノールでトリチュレートして、次に室温に冷却し、エーテルで希釈して冷却した。固体を濾過により回収し、還元されたが、完全に脱保護されていない物質であることがわかった。固体を同じＴＨＦ−メタノール混合物に溶解して、還流でさらに１．５時間、６Ｎ  ＨＣｌ（１０．５mL）で処理した。室温に冷却後、反応混合物を濾過して、少量の不溶性物質を除去した。次に、濾液を減圧下で濃縮した。イソプロパノールを残留物に加えて、固体が急速に溶液から晶出しはじめた。一晩冷却した後、エーテルを加えて、続けてさらに冷却した。次に、固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、減圧下で乾燥して、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩（２．２２ｇ、６０％）を得た。
【０４０２】
工程３：５−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩（１．９７５ｇ、１２．９４mmol）、エチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（１．９５８ｇ、１１．５７mmol）および酢酸ナトリウム（１．３７０ｇ；１６．７０mmol）を、エタノール（１６mL）中に合わせた。混合物を８０−８５℃で１７時間加熱した。室温に冷却後、反応物を濃縮して、残留物を塩化メチレンと水に分配した。有機相を分離して、水、そして次にブラインで洗浄した。各々の水相を塩化メチレンで逆抽出した。２つの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗物質を６０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５５４ｇ、９２％）を得た。
【０４０３】
工程４：５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
塩化第一銅（１．７００ｇ、１７．１７mmol）を、冷（氷−水浴）アセトニトリル（５mL）中に懸濁した。亜硝酸ｔ−ブチル（２．３５mL、９０％、１７．８０mmol）を懸濁液に加え、続けてアセトニトリル（１９mL）中の５−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．１５７ｇ、１３．１９mmol）の溶液を滴下した。冷却浴を除去して、混合物を室温で１時間、次に７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、６Ｎ  ＨＣｌ（１２．５mL）に加えた。１５分間撹拌後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を順次、水およびブラインで洗浄した。次に、各々の水相を塩化メチレンの単独の部分で逆洗浄した。２つの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。４０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．２０５ｇ、６３％）が得られた。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２５９．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
工程５：５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．１９４ｇ（９８％）、８．３１mmol）をメタノール（１２．５mL）に溶解した。水酸化リチウム（０．２７４ｇ、１１．４４mmol）および水（１２．５mL）を加えて、混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮して、メタノールを除去した。テトラヒドロフランを残留物に加えて、減圧下で除去して、メタノールを完全に除去するようにした。含水残留物を、６Ｎ  ＨＣｌ（１．８８mL）で処理し、濃い乳状の固体の沈殿が得られた。固体を濾過により回収し、水で洗浄して、高真空下で加熱しながら乾燥して、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．９００ｇ、９９％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２３１．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
工程６：trans−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２４．５mg、０．５４０mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１mL）および乾燥塩化メチレン（０．５mL）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７５mL、４．３３５mmol）とＴＳＴＵ（１９３．８mg、０．６４４mmol）を、順次溶液に加えた。２時間後、ＬＣ−ＭＳが活性エステルを形成することを示した。trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（１１３．０mg、０．５５５mmol、中間体２）を加えて、混合物を室温でアルゴン下４５時間撹拌した。反応混合物を水に加えて、２回塩化メチレンで抽出した。２つの有機層を合わせて、２回水で、次に１回ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。５−１０％メタノール−塩化メチレン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー、続けて酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、trans−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１３８mg（９６％純粋）、６５％）を得た。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３８０．１７３６、実測値３８０．１７３３。
【０４０６】
工程７：trans−２’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
trans−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（７８．３mg、９６％、０．１９８mmol）を、１−メチル−２−ピロリジノン中のピラゾール（４６mg、０．６７６mmol）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０５．０mg、１．３１３mmol）と合わせた。混合物を１２０℃で１２時間加熱して、次に室温で６時間撹拌した。得られた濃い不均質な混合物を、順次、水（１．７４mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１．７４mL）で処理した。固体が再度、溶液から析出しはじめる前に、清澄な溶液が一時的に得られた。混合物を冷却中に２時間撹拌して、次に濾過し、水で洗浄して、高真空下で加熱しながら乾燥して、trans−２’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（５９．３mg、７３％）を得た。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１２．２３４３、実測値４１２．２３４３。
【０４０７】
実施例６４
trans−５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４０８】
【化９８】
2009530343.tif 000099
【０４０９】
工程１：Ｎ’−シクロペンチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
シクロペンタノン（５．０００ｇ、５９．４４mmol；ＣＡＳ＃１２０−９２−３、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）を、ヘキサン（９０mL）に溶解した。カルバジン酸ｔ−ブチル（７．８６０ｇ、５９．４７mmol）を加えて、混合物を６５−７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノール（２５mL）−エーテル（２５mL）−ヘキサン（５０mL）に取り、冷ました。結晶質物質を濾過により回収して、Ｎ’−シクロペンチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５．５１ｇ；４７％）を得た。第二の収穫物（２．６２ｇ、２２％）を母液から回収した。
【０４１０】
工程２：シクロペンチル−ヒドラジン塩酸塩
Ｎ’−シクロペンチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５．４４８ｇ、２７．４８mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（２５mL）および乾燥メタノール（３４mL）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０４４ｇ、３２．５３mmol）を分けて加えて、次に混合物をアルゴン下で１０分間還流した。室温に冷却後、６Ｎ  ＨＣｌ（１２mL）を加えて、混合物を１．５時間還流した。アリコートのＮＭＲは、この時点で、いくつかのＢＯＣ−保護された物質がまだ存在することを示した。さらに６Ｎ  ＨＣｌを加えて、混合物をあと３時間還流して、次に室温に冷却して、一晩撹拌した。混合物を濾過して、不溶性物質を除去して、濃縮して３回トルエンで共沸して、水を除去した。残留物を熱イソプロパノールに溶解し、室温に冷却し、エーテルで希釈して、冷却した。濾過して、シクロペンチル−ヒドラジン塩酸塩（３．９０３ｇ、１０３％）を得て、それをこれ以上いかなる精製もしないで使用した。
【０４１１】
工程３：５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
シクロペンチル−ヒドラジン塩酸塩（１．０００ｇ；７．３２mmol）、エチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（１．０２６ｇ、６．６１mmol）および無水酢酸ナトリウム（０．６４４ｇ、７．８５mmol）をエタノール（１０mL）中に合わせて、７０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、エタノールを減圧下で除去して、残留物を塩化メチレンと水に分配した。有機相を順次、水そしてブラインで洗浄した。各々の水相を塩化メチレンの単独の部分で逆抽出した。２つの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。１０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１７０ｇ、７３％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
工程４：５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１６４ｇ、４．９６mmol）を、アセトニトリル（１０．０mL）に溶解した。塩化第一銅（０．７２２ｇ、７．２９mmol）および氷酢酸（０．６０mL、１０．４８mmol）を加えて、混合物を氷−水浴中で冷却した。亜硝酸ｔ−ブチル（０．２９mL、９０％、２．２０mmol）の第一の部分を加えた。冷却浴を除去して、混合物を放置して室温に温めた。亜硝酸ｔ−ブチル（０．５８mL、４．３９mmol）の別の部分を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチして、酢酸エチルで希釈した。激しく撹拌後、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。２０：８０酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７１０ｇ；６１％）が得られた。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
工程５：５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７１０ｇ、２．９３mmol）を、メタノール（４．３mL）に溶解した。水（４．３mL）および水酸化リチウム（０．０９７ｇ、４．０５mmol）を加えて、混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、メタノールを減圧下で除去した。テトラヒドロフランを残留物に加えて、次に減圧下で除去して、メタノールを完全に除去するようにした。残留物を水で希釈して、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２−３に処理して、乳状の固体の沈殿中で得られた。固体を回収し、水で洗浄して、家庭用真空下、４５℃で乾燥して、５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．５８０ｇ、９１％）が得られた。この物質をこれ以上いかなる精製もしないで使用した。
【０４１４】
工程６：trans−５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２２５ｇ、１．０５mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０mL）および乾燥塩化メチレン（１．０mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．４５mL、８．３８mmol）とＴＳＴＵ（０．３５９ｇ、１．１９mmol）を順次溶液に加えて、撹拌を室温でアルゴン下、２．５時間続け、その時点で、活性化したエステルへの反応がＬＣ−ＭＳにより完全であることが示された。trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（０．２２４ｇ、１．１０mmol、中間体２）を加えて、混合物を室温、アルゴン下で一晩撹拌した。反応混合物を水に加えて、塩化メチレンで２回抽出した。各々の有機相を水、次にブラインで洗浄した。２つの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離する）により精製、続けて酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、trans−５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（０．１７４ｇ、４６％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３６４．１７８７、実測値３６４．１７８５。
【０４１５】
実施例６５
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４１６】
【化９９】
2009530343.tif 000100
【０４１７】
trans−５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１３７mg、０．３７６mmol、実施例６４）を、１−メチル−２−ピロリジノン（２．５mL）中のピラゾール（８２．８mg、１．２１６mmol）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（１６４mg、２．０５０mmol）と合わせ、１２０℃で１１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却して、８時間撹拌した。水（３．０mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０mL）を順次加えた。新しい固体が溶液から析出しはじめる前に、清澄な溶液が一時的に見られた。混合物を氷−水浴中で２時間撹拌して、次に濾過し、水で洗浄して、高真空下、１００℃で乾燥して、trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１２６．５mg、８４％）を得た。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１８．２２１３、実測値４１８．２２１３。
【０４１８】
実施例６６
trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４１９】
【化１００】
2009530343.tif 000101
【０４２０】
工程１：trans−５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．３３４ｇ、１．５６mmol、実施例６４、工程５で調製した）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０mL）および乾燥塩化メチレン（１．５mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．１５mL、１２．４３mmol）とＴＳＴＵ（０．５６３ｇ、１．８７mmol）を順次溶液に加えて、撹拌を室温でアルゴン下、３時間続け、その時点で、活性化したエステルへの反応がＬＣ−ＭＳにより完全であることが示された。trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（０．３３０ｇ、１．５８mmol、実施例４３で調製した）を加えて、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を水に加えて、塩化メチレンで２回抽出した。２つの有機相を合わせ、２回水で、そして１回ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーおよび熱塩化メチレン−エーテル−ヘキサンからの結晶化の併用により精製して、trans−５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（０．４１７ｇ、６６％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４０５．２０５２、実測値４０５．２０５２。
【０４２１】
工程２：trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
trans−５−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１５０．０mg、０．３３３mmol）を、１−メチル−２−ピロリジノン（２．２mL）中のピラゾール（６９．２mg、１．０１６mmol）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（１４８mg、１．８５０mmol）と合わせた。混合物を１２０℃で加熱して、次に室温に冷却して、５時間撹拌した。水（２．８mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２．８mL）を濃い混合物に加えた。固体が溶液から析出しはじめる前に、清澄な溶液が一時的に見られた。混合物を浴中で１．５時間撹拌して、次に濾過し、水で洗浄して、高真空下、１００度℃で乾燥した。粗固体を塩化メチレン−エーテル−ヘキサンから再結晶化して、trans−２’−シクロペンチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１０３mg、７１％）を得た。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４３７．２６６０、実測値４３７．２６６０。
【０４２２】
実施例６７
trans−５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４２３】
【化１０１】
2009530343.tif 000102
【０４２４】
工程１：Ｎ’−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロヘキサノン（３．１４６ｇ、９７％、１３．３６mmol、ＣＡＳ＃５５１４５−４５−４、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）を、ヘキサン（２４mL）に溶解した。カルバジン酸tert−ブチル（１．８０ｇ、９８％、１３．３５mmol）を加えて、混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した上で、白色の固体が溶液から析出した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して乾燥して、Ｎ’−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４．１２ｇ、９０％）を得た。
【０４２５】
工程２：４−ヒドラジノ−シクロヘキサノール塩酸塩
Ｎ’−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン］−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４．１０３ｇ、１１．９８mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（１１．５mL）および乾燥メタノール（１５．０mL）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９４５ｇ、１４．２９mmol）を分けて加えた。発泡が鎮まった時、混合物を１．５時間還流した。この時点で、さらに少量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４７ｇ、０．７５mmol）を加えて、還流をあと３０分間続けて、完全な反応を確実にした。室温に冷却後、６Ｎ  ＨＣｌ（１０mL）を加え、白色の固体の沈殿を得た。混合物を７０℃で６時間加熱して、次に室温に冷却して、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、トルエンで共沸して、ほとんど全ての水を除去した。次に、残留物を熱イソプロパノールに溶解して、冷却して室温に戻した。いかなる不溶性物質も濾過により除去した。濾液をエーテルで希釈して、冷ました。物質を油状物／ガム状物として溶液から落とした。母液をデカントにより除去した。次に、油状物／ガム状物をエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥して、４−ヒドラジノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１．９２０ｇ、９６％）を得た。第二の収穫物（０．２６１ｇ、１３％）を母液から回収した。収率は、捕捉した溶媒および少量の不純物の存在のため、理論上より多かった。本物質をこれ以上いかなる精製もしないで使用した。
【０４２６】
工程３：５−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ヒドラジノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１．９２０ｇ、９．７９mmol）を熱エタノールに溶解して、次に僅かに冷却した。エチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（１．５２０ｇ、８．９８mmol）および無水酢酸ナトリウム（２．０１３ｇ、２４．５４mmol）を加えて、混合物を７０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を塩化メチレンと水に分配した。水相を塩化メチレンの別の部分で洗浄した。２つの有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。０−２０％メタノール／酢酸エチル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、異性体のcis−trans混合物の大部分を分離した。クロマトグラフィー後、各々の異性体の純粋な画分を合わせて、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化により、５−アミノ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５１１ｇ、２３％（収穫物１）；０．１２１ｇ、５％（収穫物２））および５−アミノ−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．６２５ｇ、２８％）を得た。
【０４２７】
工程４：５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
塩化第一銅（１２６mg、１．２７３mmol）および亜硝酸ｔ−ブチル（１８０μL、１．３６４mmol）を、冷（氷−水浴）アセトニトリル（２．０mL）中に合わせた。５−アミノ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２３０mg、０．９０８mmol）を分けて加えた。冷却浴を除去して、混合物を室温で３０分間、次に７０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を６Ｎ  ＨＣｌ（０．９mL）で処理して、塩化メチレンで４回抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。５０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３７mg、５５％）を得た。
【０４２８】
工程５：５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１８３mg、０．６３１mmol）を、メタノール（１．２mL）に溶解した。水酸化リチウム（２０．８mg、０．８６９mmol）および水（１．２mL）を加えて、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮して、次に再度テトラヒドロフランから濃縮して、メタノールを完全に除去するようにした。残留物を水で希釈して、６Ｎ  ＨＣｌ（１６０μL）で処理して、固体の沈殿を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄して、高真空下、５０℃で乾燥して、５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４０mg、９１％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
工程６：trans−５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５２．４mg、０．２１４mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８mL）および乾燥塩化メチレン（０．２mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．３０mL、１．７３４mmol）とＴＳＴＵ（７３mg、０．２４２mmol）を順次溶液に加えて、撹拌を室温で３時間続け、その時点で、活性化したエステルへの反応がＬＣ−ＭＳにより完全であることが示された。trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（４５mg、０．２２１mmol、中間体２）を加えて、撹拌を室温で、アルゴン下、一晩続けた。反応混合物を水に加えて、２回塩化メチレンで抽出した。２つの有機相を合わせ、順次、水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％メタノール−酢酸エチルで溶離する）により精製、続けて熱酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、trans−５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（４２．４mg、６５％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３９４．１８９２、実測値３９４．１８９４。
【０４３０】
実施例６８
trans−２’−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４３１】
【化１０２】
2009530343.tif 000103
【０４３２】
trans−５−クロロ−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１４３mg、９７％、０．３５２mmol、実施例６７）を、１−メチル−２−ピロリジノン（２．４mL）中のピラゾール（７５mg、１．１０２mmol）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５６mg、１．９５０mmol）と合わせた。混合物を１２０℃で１２時間加熱して、次に室温で５時間撹拌した。次に、混合物を氷−水浴中で冷却した。水（３．０mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０mL）を順次加えた。生成物が溶液から析出する前に、反応混合物は一時的に清澄な溶液であった。冷たい中で２時間撹拌後、固体を濾過により回収し、水で洗浄して、高真空下、１００℃で乾燥して、trans−２’−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１１５mg、７７％）を得た。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４２６．２５００、実測値４２６．２５００。
【０４３３】
実施例６９
trans−１−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４３４】
【化１０３】
2009530343.tif 000104
【０４３５】
工程１：１−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
シクロペンチル−ヒドラジン塩酸塩（０．２５０ｇ、１．８３mmol、実施例６４、工程２）、２−ジメチルアミノメチレン−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（０．４０３ｇ、１．６８mmol）および無水酢酸ナトリウム（０．１６３ｇ、１．９９mmol）をエタノール（２．５mL）中に合わせて、７０℃で１７時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化メチレンと水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄した。各々の水相を塩化メチレンの別の部分で逆抽出した。２つの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。１０−４０％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２４４ｇ、５２％）が得られた。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３６】
工程２：１−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２３７ｇ、０．８５８mmol）を、メタノール（２．０mL）に溶解した。水（２．０mL）および水酸化リチウム（０．０２７ｇ、１．１２７mmol）を加えて、混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、メタノールを減圧下で除去した。ＴＨＦを残留物に加えて、次に減圧下で除去して、メタノールの完全な除去を確実にした。６Ｎ  ＨＣｌ（０．２mL）を含水残留物に加え、ｐＨ２−３として白色の固体の沈殿を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄して、高真空下、１００℃で乾燥して、１−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１３４ｇ、６３％）を得た。
【０４３７】
工程３：trans−１−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２５mg、０．５０４mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）および乾燥塩化メチレン（０．５mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７０mL、４．０４６mmol）とＴＳＴＵ（１８１mg、０．６０１mmole）を順次溶液に加えて、撹拌を室温で３時間続け、その時点で、活性化したエステルへの反応がＬＣ−ＭＳにより完全であることが示された。trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（１０７．８mg、０．５２９mmol、中間体２）を加えて、撹拌を室温でアルゴン下１７時間続けた。粗反応混合物を水に加えて、２回塩化メチレンで抽出した。各々の有機相を順次水そしてブラインで洗浄した。２つの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製、続けて酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、trans−１−シクロペンチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１３３mg、６６％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３９８．２０５０、実測値３９８．２０５０。
【０４３８】
実施例７０
trans−１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４３９】
【化１０４】
2009530343.tif 000105
【０４４０】
工程１：１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
シクロヘキシル−ヒドラジン塩酸塩（０．２７６ｇ、１．５９mmol、ＣＡＳ＃２４２１４−７３−１、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）、２−ジメチルアミノメチレン−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（０．４５９ｇ、１．６７mmol）および無水酢酸ナトリウム（０．１８８ｇ、２．２９mmol）を、エタノール（２．９mL）中に合わせて、７０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化メチレンと水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄した。各々の水相を塩化メチレンの別の部分で逆抽出した。２つの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。５−４０％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２７０ｇ、５５％）が得られた。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
工程２：１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２６５ｇ、０．９１mmol）を、メタノール（１．４mL）に溶解した。水（１．４mL）および水酸化リチウム（０．０２９ｇ、１．２１mmol）を加えて、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、メタノールを減圧下で除去した。テトラヒドロフランを残留物に加えて、次に減圧下で除去して、メタノールの完全な除去を確実にした。６Ｎ  ＨＣｌを含水残留物に加え、ｐＨ２−３として白色の固体の沈殿を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄して、高真空下、１００℃で乾燥して、１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２０６ｇ、８６％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
工程３：trans−１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９６mg、０．７４７mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９mL）および乾燥塩化メチレン（０．７mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．００mL、５．７８mmol）とＴＳＴＵ（２７０mg、０．８９７mmol）を順次溶液に加えて、撹拌を室温で、アルゴン下、３時間続け、その時点で、活性化したエステルへの反応がＬＣ−ＭＳにより完全であることが示された。trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（１６０mg、０．７８５mmol、中間体２）を加えて、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を水に加えて、２回塩化メチレンで抽出した。各々の有機相を順次、水そしてブラインで洗浄した。２つの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製、続けて酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、trans−１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２０８mg、６７％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１２．２２０７、実測値４１２．２２０６。
【０４４３】
実施例７１
trans−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４４４】
【化１０５】
2009530343.tif 000106
【０４４５】
工程１：１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドラジノ−シクロヘキサノール塩酸塩（０．２５５ｇ、１．５３mmol、実施例６７、工程２で調製した）、２−ジメチルアミノメチレン−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（０．２７２ｇ、１．１４mmol）および無水酢酸ナトリウム（０．２５６ｇ、３．１２mmol）を、エタノール（２．０mL）中に合わせて、７０℃でアルゴン下１４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化メチレンと水に分配した。水相を２回塩化メチレン洗浄した。２つの有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０−１００％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離する）によりcis−trans異性体を連続的に分離し精製して、cis−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９６．１mg、２７％）およびtrans−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６３．５mg、１８％）が得られた。
【０４４６】
工程２：cis−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
cis−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９４．７mg、０．３０９mmol）を、メタノール（０．５mL）に溶解した。水酸化リチウム（１０．３mg、０．４３０mmol）および水（０．５mL）を加えて、混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、メタノールを減圧下で除去した。テトラヒドロフランを加えて、減圧下で除去して、メタノールの完全な除去を確実にした。残留物を水で希釈して、６Ｎ  ＨＣｌ（７５μL；ｐＨ１．５−２）で酸性化した。溶液から析出した固体を濾過により回収し、水で洗浄して、高真空下、５０℃で乾燥して、cis−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg；８１％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
工程３：trans−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
cis−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６７mg、０．２４１mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）および乾燥塩化メチレン（０．２mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．３３mL、１．９０７mmol）とＴＳＴＵ（８２mg、０．２７２mmol）を順次溶液に加えて、撹拌を室温で、アルゴン下、３時間続け、その時点で、活性化したエステルへの反応がＬＣ−ＭＳにより完全であることが示された。trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（５０mg、０．２４５mmol、中間体２）を加えて、撹拌を室温でアルゴン下一晩続けた。粗反応混合物を水に加えて、２回塩化メチレンで抽出した。２つの有機相を合わせて、順次、水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％メタノール−酢酸エチル勾配で溶離する）により精製、続けて酢酸エチル−エーテルから結晶化して、trans−１−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（４４．９mg、４３％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４２８．２１５６、実測値４２８．２１５７。
【０４４８】
実施例７２
trans−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４４９】
【化１０６】
2009530343.tif 000107
【０４５０】
工程１：trans−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
trans−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６２．３mg、０．２０３mmol、実施例７１、工程１で調製した）を、メタノール（０．３mL）に溶解した。水酸化リチウム（７．１mg、０．２９７mmol）および水（０．３mL）を加えて、混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、メタノールを減圧下で除去した。テトラヒドロフランを加えて、減圧下で除去して、メタノールの完全な除去を確実にした。残留物を水で希釈して、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固体は最初に溶液から析出したが、急速に油状物／ガム状物になった。混合物を塩化メチレンで２回抽出した。２つの有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して、trans−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３５．８mg；６３％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２７７．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４５１】
工程２：trans−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
trans−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３１．６mg、０．１１４mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）および乾燥塩化メチレン（０．１mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１５５μL、０．８９６mmol）とＴＳＴＵ（３９mg、０．１３０mmol）を順次溶液に加えて、撹拌を室温で、アルゴン下、５時間続けた。trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（２４mg、０．１１８mmol、中間体２）を加えて、撹拌を室温でアルゴン下２３時間続けた。粗反応混合物を水に加えて、２回塩化メチレンで抽出した。２つの有機相を合わせ、順次、水（３ｘ）そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。０−２０％メタノール−酢酸エチル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製、続けて酢酸エチル−エーテルから結晶化して、trans−１−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（３０．４mg、６３％）が得られた。ＨＲ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４２８．２１５６、実測値４２８．２１５６。
【０４５２】
実施例７３
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４５３】
【化１０７】
2009530343.tif 000108
【０４５４】
工程１：（２−メトキシエチル）−ヒドラジンの調製
０℃で、氷−水浴中、エタノール（７mL）中のヒドラジン一水和物（２２mL、４５３．５mmol）の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（４．０mL、４２．４４mmol）を２０分かけて滴下した。次に、反応物を放置して室温に温めて、４０分間撹拌して、次に予熱された油浴中で１２時間４５℃に加熱した。次に、反応物を室温に冷却して、濃縮して、エタノールを除去した。残留した水層を塩化メチレン（２ｘ１００mL）およびジエチルエーテル（２ｘ１００mL）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、無色の油状物として（２−メトキシエチル）−ヒドラジン（２．３５ｇ、６１％）を得た。
【０４５５】
工程２：５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
エタノール（４０mL）中の（２−メトキシエチル）−ヒドラジン（２．３５ｇ、２６．０７mmol）の溶液に、エチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（４．４０ｇ、２６．４８mmol）を加えた。溶液を加熱して油浴中（９０℃）で３時間還流した。反応物を室温に冷却して濃縮して、エタノールを除去した。残留物を塩化メチレン（〜１００mL）に溶解して、水（１０mL）およびブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の油状物として５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．３ｇ、９５％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２１４．０（Ｍ＋１）。
【０４５６】
工程３：５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
亜硝酸ｔ−ブチル（５．３mL、４０．１０mmol）、無水塩化第一銅（４．１０ｇ、４１．４１mmol）および無水アセトニトリル（１００mL）の混合物に、５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１７．８ｇ、８３．４mmol）を０℃で１０分かけて加えた。反応混合物を室温で１時間、次に６０℃で２時間撹拌して、次に室温で一晩撹拌した。次に、混合物を室温に冷却して、注意深く６．０ＮＨＣＬ水（１００mL）に注いだ。水相を塩化メチレン（３ｘ３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の油状物として５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．６ｇ、８０％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２３３．０（Ｍ＋１）。
【０４５７】
工程４：５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
メタノール（３２mL）および水（３２mL）中の５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．６０ｇ、１９．７７mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１．１０ｇ、２６．２２mmol）を加えた。反応混合物を還流で３時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。次に、残留物を注意深く６．０ＮＨＣｌ水で酸性化した。得られた混合物を塩化メチレン（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２７ｇ、３１％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２０５．３（Ｍ＋１）。
【０４５８】
工程５：trans−５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドの調製
５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２７０ｇ、６．２０７mmol）を、乾燥塩化メチレン（５mL）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）の混合物に溶解した。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．０mL、５１．６７mmol）およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２．３０ｇ、７．６４mmol）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌して、その後、アリコートをＬＣ−ＭＳにより分析すると、完全に活性化されたエステルに変換したことが示された。次に、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸（中間体２で調製した、１．３０ｇ、６．３８２mmol）を加えた。溶液を２４時間撹拌して、その後、反応物を水（２０mL）でクエンチした。水層を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶離する）、オフホワイト色の固体としてtrans−５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（０．７５６ｇ、３４．５％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１７Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３５３．１５７９、実測値３５３．１５７６。
【０４５９】
工程６：trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミドの調製
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６mL）中の５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（０．１７７ｇ、０．５００mmol）およびピラゾール（０．２８０ｇ、４．１１３mmol）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１６０ｇ、４mmol）を加えた。溶液を予熱された油浴中で２０時間１２０℃に加熱した。溶液を室温に冷却して、水（１mL）およびＮＨ４Ｃｌ水（１mL）でクエンチした。沈殿物が生じなかったので、水相を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、加熱しながら（〜１００℃）減圧下で濃縮して、過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（５％メタノール／塩化メチレンで溶離する）、白色の固体としてtrans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル−アミド（０．１２５ｇ、６５％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４０８．２００６、実測値４０８．２００３。
【０４６０】
実施例７４
trans−１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４６１】
【化１０８】
2009530343.tif 000109
【０４６２】
工程１：（２−メトキシエチル）−ヒドラジンの調製
０℃で、氷−水浴中、エタノール（７mL）中のヒドラジン一水和物（２２mL、４５３．５mmol）の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（４．０mL、４２．４４mmol）を２０分かけて滴下した。次に、反応物を放置して室温に温めて、４０分間撹拌して、次に予熱された油浴中で１２時間４５℃に加熱した。次に、反応物を室温に冷却して、濃縮して、エタノールを除去した。残留した水層を塩化メチレン（２ｘ１００mL）およびジエチルエーテル（２ｘ１００mL）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、無色の油状物として（２−メトキシエチル）−ヒドラジン（２．３５ｇ、６１％）を得た。
【０４６３】
工程２：１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
エタノール（２mL）中の（２−メトキシエチル）−ヒドラジン（０．１０４、１．１５mmol）の溶液に、エチル３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチルアクリラート（中間体４、０．２６１mg、１．０９mmol）を加えた。得られた溶液を１６０℃で０．５時間、マイクロ波を当てた。反応物を室温に冷却して、濃縮して、エタノールを除去した。残留物を塩化メチレン（５０mL）に溶解して、水（２０mL）およびブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、褐色の油状物として１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２９６．１mg、９９％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０４６４】
工程３：１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
メタノール（３mL）および水（３mL）中の１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２９１ｇ、１．０９mmol）の溶液に、水酸化リチウム（０．０７２ｇ、１．７３mmol）を加えた。反応混合物を還流で２時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。次に、残留物を注意深く６．０ＮＨＣｌ水で酸性化した。得られた混合物を塩化メチレン（３ｘ２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の油状物として１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１８３ｇ、７１％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２３９．０（Ｍ＋１）。
【０４６５】
工程４：trans−１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドの調製
１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１８０ｇ、０．７５６mmol）を、乾燥塩化メチレン（４mL）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）の混合物に溶解した。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１mL、６．３１mmol）およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．２８０ｇ、０．９３mmol）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌して、その後、アリコートをＬＣ−ＭＳにより分析すると、完全に活性化されたエステルに変換したことが示された。次に、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸（中間体２、０．１６０ｇ、０．７８５mmol）を加えた。溶液を２４時間撹拌して、その後、反応物を水（２０mL）でクエンチした。水層を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２ｘ２０mL）およびブライン（２０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の油状物として粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（塩化メチレンから５％〜１０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶離する）、白色の固体としてtrans−１−（２−メトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（０．０７３ｇ、２５％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４１０．１６６２、実測値４１０．１６６２。
【０４６６】
実施例７５
trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル−アミド
【０４６７】
【化１０９】
2009530343.tif 000110
【０４６８】
工程１：（２−メトキシエチル）−ヒドラジン
０℃で、氷−水浴中、エタノール（１２０mL）中のヒドラジン一水和物（８９．４mL、８．００mol）の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１８．８mL、０．２０mol）を２０分かけて滴下した。次に、反応物を放置して室温に温めて、４０分間撹拌して、次に予熱された油浴中で１２時間４５℃に加熱した。次に、反応物を室温に冷却して濃縮して、エタノールを除去した。残留した水層を、塩化メチレン（２ｘ１００mL）およびジエチルエーテル（２ｘ１００mL）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、無色の油状物として（２−メトキシエチル）−ヒドラジン（８．０ｇ、５０％）を得た。
【０４６９】
工程２：５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール（１７０mL）中の（２−メトキシエチル）−ヒドラジン（９．０ｇ、９９．９mmol）の溶液に、エチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（１４．３６ｇ、８４．９mmol）を加えた。溶液を加熱して予熱された油浴（９０℃）中で、２４時間還流した。反応物を室温に冷却して濃縮して、エタノールを除去した。残留物を塩化メチレン（〜１００mL）に溶解して、水（１０mL）およびブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、赤色の油状物として５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１７．８ｇ、９８％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２１４．０（Ｍ＋１）。
【０４７０】
工程３：５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
亜硝酸ｔ−ブチル（１７．６mL、１３３．４mmol）、無水塩化第一銅（１３．５５ｇ、１３６．９mmol）および無水アセトニトリル（１６０mL）の混合物に、５−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１７．８ｇ、８３．４mmol）を１０分かけて０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間、次に７０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却して、注意深く６．０ＮＨＣＬ水（８５mL）に注いだ。水相を塩化メチレン（３ｘ１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、緑色の油状物として粗物質を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（３：７〜１：０の勾配を使用して、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）、明黄色の油状物として５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８．５１ｇ、４４％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２３３．０  （Ｍ＋１）。
【０４７１】
工程４：５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（３７mL）および水（３７mL）中の５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８．５１ｇ、３６．６mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１．２１ｇ、５０．４mmol）を加えた。反応混合物を還流で３時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。次に、残留物を注意深く６．０ＮＨＣｌ水で酸性化した。得られた混合物を塩化メチレン（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６．９３ｇ、９２％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２０５．３  （Ｍ＋１）。
【０４７２】
工程５：trans−５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７８mg、０．８７０mmol）を、乾燥塩化メチレン（１mL）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５mL）の混合物に溶解した。溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２１mL、７．００mmol）およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２８９mg、０．９６０mmol）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌して、その後、アリコートをＬＣ−ＭＳにより分析すると、完全に活性化されたエステルに変換したことが示された。次に、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（実施例４３で調製した、２００mg、０．９６０mmol）を加えた。溶液を２４時間撹拌して、その後、反応物を水（２０mL）でクエンチした。水層を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（塩化メチレン〜４％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶離する）、オフホワイト色の固体としてtrans−５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１７４mg、５０％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３９５．１８４２、実測値３９５．１８４５。
【０４７３】
工程６：trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル−アミド
Ｎ−メチルピロリジノン（１．５mL）中のtrans−５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１１６mg、０．３００mmol）およびピラゾール（６１mg、０．９０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．１００mL、１．２０mmol、５０％w/w）を加えた。溶液を予熱された油浴中で１２時間１２０℃に加熱した。溶液を室温に冷却して、水（１mL）およびＮＨ４Ｃｌ水（１mL）でクエンチした。沈殿物が生じなかったので、水相を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で加熱（〜１００℃）しながら濃縮して、過剰のＮＭＰを除去した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（５％メタノール／塩化メチレンで溶離する）、白色の固体としてtrans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル−アミド（７７mg、６０％）を得た。場合によっては、残留ＮＭＰを高真空下で１００℃に加熱することを介してか、または酢酸エチル中に残留物を溶解し、水ですすいで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮することにより除去した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４２７．２４５２、実測値４２７．２４５１。
【０４７４】
実施例７６
trans−２’−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−アミド
【０４７５】
【化１１０】
2009530343.tif 000111
【０４７６】
工程１：［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−ヒドラジン
０℃で、氷−水浴中、エタノール（７５mL）中のヒドラジン一水和物（４４．０mL、１．００mol）の溶液に、１−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシエタン（１３．６mL、０．１００mol）を２０分かけて滴下した。次に、反応物を放置して室温に温めて、５分間撹拌して、次に予熱された油浴中で１２時間４０℃に加熱した。次に、反応物を室温に冷却して濃縮して、エタノールを除去した。残留した水層を塩化メチレン（２ｘ１００mL）およびジエチルエーテル（２ｘ１００mL）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、明黄色の油状物として［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−ヒドラジン（１０．２９ｇ、８５％）を得た。
【０４７７】
工程２：５−アミノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール（７７mL）中の［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−ヒドラジン（６．０ｇ、４４．７mmol）の溶液に、エチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（６．４３ｇ、３７．９９mmol）を加えた。溶液を予熱された油浴（９０℃）中で２４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却して濃縮して、エタノールを除去した。残留物を塩化メチレン（〜１００mL）に溶解して、水（２０mL）およびブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の油状物として５−アミノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０．３８ｇ、９９％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２５８．０（Ｍ＋１）。
【０４７８】
工程３：５−クロロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
亜硝酸ｔ−ブチル（８．５mL、６４．５mmol）、無水塩化第一銅（６．５４ｇ、６６．１mmol）および無水アセトニトリル（８０mL）の混合物に、５−アミノ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０．３８ｇ、４０．３mmol）を１０分かけて０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間、次に７０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却して、注意深く６．０ＮＨＣｌ水（４５mL）に注いだ。水相を塩化メチレン（３ｘ１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、油状物として粗物質を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（１：３〜１：０の勾配を使用して、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）、明黄色の油状物として５−クロロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．４３ｇ、３０％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２７７．０（Ｍ＋１）。
【０４７９】
工程４：５−クロロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（１２mL）および水（１２mL）中の５−クロロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．４３ｇ、１２．３９mmol）の溶液に、水酸化リチウム（４１５mg、１７．３mmol）を加えた。反応混合物を還流で３時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。次に、残留物を注意深く６．０ＮＨＣｌ水で酸性化した。得られた混合物を塩化メチレン（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として５−クロロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．６５ｇ、８６％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２４９．０  （Ｍ＋１）。
【０４８０】
工程５：trans−５−クロロ−１−［２−（メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
５−クロロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４９７mg、２．００mmol）を、乾燥塩化メチレン（２mL）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）の混合物に溶解した。溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８mL、１６．０mmol）およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７２２mg、２．４０mmol）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌して、その後、アリコートをＬＣ−ＭＳにより分析すると、完全に活性化されたエステルに変換したことが示された。次に、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸（中間体２、４８９mg、２．４０mmol）を加えた。溶液を２４時間撹拌して、その後、反応物を水（２０mL）でクエンチした。水層を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２ｘ２０mL）およびブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル５％まで、次に１０％までメタノール／酢酸エチルの勾配で溶離する）、白色の固体としてtrans−５−クロロ−１−［２−（メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（４６０mg、５８％）が得られた。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３９８．１８４１、実測値３９８．１８４２。
【０４８１】
工程６：trans−２’−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−アミド
Ｎ−メチルピロリジノン（３mL）中の５−クロロ−１−［２−（メトキシエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２００mg、０．５００mmol）およびピラゾール（１０３mg、１．５mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．２００mL、３．７９mmol、５０％w/w）を加えた。溶液を予熱された油浴中で２４時間１２０℃に加熱した。溶液を室温に冷却して、水（２mL）およびＮＨ４Ｃｌ水（２mL）でクエンチした。沈殿物が生じなかったので、水相を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で加熱（〜１００℃）しながら濃縮して、過剰のＮＭＰを除去した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（５％メタノール／塩化メチレンで溶離する）、無色の油状物としてtrans−２’−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）−アミド（１４２mg、６６％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４３０．２４４９、実測値４３０．２４４９。
【０４８２】
実施例７７
trans−１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４８３】
【化１１１】
2009530343.tif 000112
【０４８４】
工程１：２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパン
撹拌棒を装備する高圧フラスコに、２−ブロモエタノール（１４．１mL、２００mmol）、塩化メチレン（３５mL）および濃硫酸（１mL）を加えた。フラスコをドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した別のフラスコ中で、２−メチルプロペン（〜５０mL）を液化した。次に、２−メチルプロペンを、２−ブロモエタノールを含有するフラスコに加えた。フラスコを密閉して、室温で４８時間撹拌した。この時点で、フラスコをドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。フラスコを開けて、注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）に注いだ。水層を塩化メチレン（２ｘ５０mL）およびヘキサン（１ｘ５０mL）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して、無色の油状物として２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパン（３５ｇ、９７％）を得た。
【０４８５】
工程２：（２−tert−ブトキシエチル）−ヒドラジン
０℃で、氷−水浴中、エタノール（７０mL）中のヒドラジン一水和物（３６．０mL、０．７５０mol）の溶液に、２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパン（１２．１mL、０．０７５mol）を２０分かけて滴下した。次に、反応物を放置して室温に温めて、５分間撹拌して、次に予熱された油浴中で４時間４０℃に加熱した。次に、反応物を室温に冷却して、濃縮して、エタノールを除去した。フラスコに水（２０mL）を加えて、水層をジエチルエーテル（２ｘ１００mL）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、無色の油状物として（２−tert−ブトキシエチル）−ヒドラジン（６．０５ｇ、６１％）を得た。
【０４８６】
工程３：１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール（４mL）中の（２−tert−ブトキシエチル）−ヒドラジン（２６０mg、１．９６mmol）の溶液に、エチル３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチルアクリラート（中間体４、４００mg、１．６７mmol）を加えた。溶液を加熱して予熱された油浴（９０℃）中で２４時間還流した。反応物を室温に冷却して濃縮して、エタノールを除去した。残留物を塩化メチレン（５０mL）に溶解して、水（２０mL）およびブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の油状物として１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６２０mg、＞９９％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：３０９．２（Ｍ＋１）。
【０４８７】
工程４：１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（２mL）および水（２mL）中の１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６２０mg、２．０mmol）の溶液に、水酸化リチウム（６７mg、２．８mmol）を加えた。反応混合物を還流で４時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。次に、残留物を注意深く６．０ＮＨＣｌ水で酸性化した。得られた混合物を塩化メチレン（２ｘ３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、赤色の油状物として１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２５mg、７５％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０４８８】
工程５：trans−１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２５mg、１．５１mmol）を、乾燥塩化メチレン（１．５mL）および乾燥  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）の混合物に溶解した。溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１mL、１２．０mmol）およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５４８mg、１．８２mmol）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌して、その後、アリコートをＬＣ−ＭＳにより分析すると、完全に活性化されたエステルに変換したことが示された。次に、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（中間体２、３７０mg、１．８２mmol）を加えた。溶液を２４時間撹拌して、その後、反応物を水（２０mL）でクエンチした。水層を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２ｘ２０mL）およびブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（塩化メチレンから５％〜１０％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶離する）、白色の固体としてtrans−１−（２−tert−ブトキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドを得た。白色の固体を熱ジエチルエーテル、塩化メチレンおよびメタノール（９９／１／０．１）から再結晶化して、白色の固体として所望の生成物（１３５mg、２１％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４３０．２３１２、実測値４３０．２３１４。
【０４８９】
実施例７８
trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０４９０】
【化１１２】
2009530343.tif 000113
【０４９１】
工程１：ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
アセトン（７５mL、１．０mol）中のカルバジン酸tert−ブチル（１０．０ｇ、７５．６mmol）の溶液に、無水硫酸マグネシウム（〜２．０  ｇ）および氷酢酸１０滴を加えた。溶液を予熱された油浴（〜８５℃）中で１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却して、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体としてヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１２．０ｇ、９２％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：１７３．３  （Ｍ＋１）。
【０４９２】
工程２：Ｎ’−イソプロピリデン−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（９０mL）中のヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４．６７ｇ、２７．１６mmol）の溶液に、粉砕水酸化カリウム（１．９８ｇ、３５．３mmol）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９０４  mg、２．７２mmol）を加えた。溶液を予熱された油浴中で５０℃に加熱して、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（３．６７mL、３２．６mmol）を４５分かけて滴下した。次に、溶液を３時間８０℃に加熱した。溶液を室温に冷却して、水層が中性になるまで水（３ｘ１５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粘性油状物としてＮ’−イソプロピリデン−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６．４９ｇ、９８％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２４５．４  （Ｍ＋１）。
【０４９３】
工程３：（３−メトキシプロピル）−ヒドラジン・二塩酸塩
テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ’−イソプロピリデン−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６．４９ｇ、２６．６mmol）の溶液に、２．０Ｎ塩酸（２７mL）を加えた。溶液を予熱された油浴中で３時間加熱還流（〜８０℃）した。溶液を室温に冷却して、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水層にトルエン（２００mL）を加えて、水を減圧下で濃縮を介して（これをさらに２回繰り返した）除去して、明黄色の粘着性の固体として（３−メトキシプロピル）−ヒドラジン・二塩酸塩（４．６５ｇ、９６％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０４９４】
工程４：５−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール（３８mL）中の（３−メトキシプロピル）−ヒドラジン・二塩酸塩（４．５ｇ、２５．４mmol）および酢酸ナトリウム（４．６ｇ、５６．０mmol）の溶液に、エチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（３．８９ｇ、２３．０mmol）を加えた。溶液を予熱された油浴中（９０℃）で２４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却して濃縮して、エタノールを除去した。残留物を塩化メチレン（〜１００mL）に溶解して、水（３０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の油状物として５−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．０１ｇ、９６％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２２８．４（Ｍ＋１）。
【０４９５】
工程５：５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
乾燥アセトニトリル（４６mL）中の５−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．２２ｇ、２３．０mmol）の混合物に、無水塩化第一銅（３．７３ｇ、３７．７mmol）および酢酸（２．６mL、４６．０mmol）を加えた。混合物を氷−水浴中で０℃に冷却して、その後、亜硝酸tert−ブチル（４．９mL、３６．８mmol）を１０分かけて加えた。溶液を放置して室温に温めて、４時間撹拌した。溶液に、注意深く６．０Ｎ塩酸（２０mL）を加えた。水層を塩化メチレン（２ｘ１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗物質を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル／ヘキサン、１：１で溶離する）、橙色の油状物として５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．７１ｇ、３０％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２４７．３  （Ｍ＋１）。
【０４９６】
工程６：５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
メタノール（７mL）および水（７mL）中の５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．７１ｇ、７．０mmol）の溶液に、水酸化リチウム（２３５mg、９．８mmol）を加えた。反応混合物を還流で３時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。次に、残留物を注意深く６．０ＮＨＣｌ水で酸性化した。得られた混合物を、塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、橙色の固体として５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．３５ｇ、８８％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ：２１９．３  （Ｍ＋１）。
【０４９７】
工程７：trans−５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００mg、２．２９mmol）を、乾燥塩化メチレン（２．３mL）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９mL）の混合物に溶解した。溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２mL、１８．３２mmol）およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８２７mg、２．７５mmol）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌して、その後、アリコートをＬＣ−ＭＳにより分析すると、完全に活性化されたエステルに変換したことが示された。次に、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸（中間体２、６０６mg、２．９７mmol）を加えた。溶液を２４時間撹拌して、その後、反応物を水（２０mL）でクエンチした。水層を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水（２ｘ２０mL）およびブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（７５％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチルの勾配で溶離する）、白色の固体としてtrans−５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（４５２mg、５３％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ１８Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値３６８．１７３６、実測値３６８．１７３３。
【０４９８】
工程８：trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４−’カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
Ｎ−メチルピロリジノン（３．５mL）中の５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２００mg、０．５４４mmol）およびピラゾール（７４mg、１．０９mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（８７mg、２．１８mmol）および水（０．１mL）を加えた。溶液を予熱された油浴中で１６時間１２０℃に加熱した。溶液を室温に冷却して、水（１mL）およびＮＨ４Ｃｌ水（１mL）でクエンチした。沈殿物が生じなかったので、水相を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で加熱しながら（〜１００℃）濃縮して、過剰のＮＭＰを除去した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（５％メタノール／塩化メチレンで溶離する）、白色の固体としてtrans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１０８mg、５０％）を得た。場合によっては、残留ＮＭＰを高真空下で１００℃に加熱することを介してか、または酢酸エチル中に残留物を溶解して、水ですすいで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮することにより除去した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２１Ｈ２９Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４００．２３４３、実測値４００．２３４２。
【０４９９】
実施例７９
trans−２’−（３−メトキシプロピルメトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５００】
【化１１３】
2009530343.tif 000114
【０５０１】
工程１：trans−５−クロロ−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
５−クロロ−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例７８、工程６で調製した；１９０mg、０．８７２mmol）を、乾燥塩化メチレン（１mL）および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）の混合物に溶解した。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４mL、８．００mmol）およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２９０mg、０．９６０mmol）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌して、その後、アリコートをＬＣ−ＭＳにより分析すると、完全に活性化されたエステルに変換したことが示された。次に、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（実施例４３で調製した、２００mg、０．９６０mmol）を加えた。溶液を２４時間撹拌して、その後、反応物を水（２０mL）でクエンチした。水層を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（塩化メチレン〜５％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶離する）、綿状の白色の固体としてtrans−５−クロロ−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２００mg、５６％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２０Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４０９．２００１、実測値４０９．２００２
【０５０２】
工程２：trans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
Ｎ−メチルピロリジノン（２．５mL）中の５−クロロ−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２３２mg、０．５７mmol）およびピラゾール（１５５mg、２．２７mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．３００mL、５．６８mmol、５０％w/w）を加えた。溶液を予熱された油浴中で２４時間１２０℃に加熱した。溶液を室温に冷却して、水（１mL）およびＮＨ４Ｃｌ水（１mL）でクエンチした。沈殿物が生じなくなった後、水相を塩化メチレン（２ｘ５０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で加熱（〜１００℃）しながら濃縮して、過剰のＮＭＰを除去した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（５％メタノール／塩化メチレンで溶離する）、白色の固体としてtrans−２’−（３−メトキシプロピル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１７０mg、６９％）を得た。場合によっては、残留ＮＭＰを高真空下で１００℃に加熱することを介してか、または酢酸エチル中に残留物を溶解して、水ですすいで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮することにより除去した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅのＣ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値４４１．２６０９、実測値４４１．２６０９。
【０５０３】
実施例８０
trans−１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５０４】
【化１１４】
2009530343.tif 000115
【０５０５】
シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体６、２９１mg、１．３３mmol）を、乾燥ジクロロメタン（１２mL）および乾燥ＤＭＦ（３mL）の混合物に溶解して、ＴＳＴＵ（４８１mg、１．６mmol）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（１．４mL、８mmol）を上記混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した後、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（２６８mg、１．６mmol、中間体２）を加えた。一晩撹拌後、水を加えて、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥した。粗混合物を１０−１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−１−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２５４mg、５２％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値３７０．２、実測値３７０．２。
【０５０６】
実施例８１
trans−５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５０７】
【化１１５】
2009530343.tif 000116
【０５０８】
工程１：５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物の合成
エタノール６０mL中のシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（さらに精製していない中間体５；３．６５ｇ、３３．６７mmol）、エチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（５．６９ｇ、３３．６７mmol）、および無水酢酸ナトリウム（２．０３ｇ、３３．６７mmol）を含有する混合物を撹拌して、一晩還流した。溶液を室温に冷却して、水およびジクロロメタンを加えた。分離した水相を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を連続して水およびブライン溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を０−２％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（最初に溶出）および３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（僅かに後から溶出）（２つの異性体：総量２．０３ｇ、３１％）の混合物を得て、それをさらに分離しないで混合物として使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値１９６．１、実測値１９６．１。
【０５０９】
工程２：５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物の合成
亜硝酸ｔ−ブチル（２．０３mL、１５．３８mmol）、塩化第一銅（１．５２ｇ、１５．３８mmol）、および無水アセトニトリル（３０mL）の混合物に、０℃で、無水アセトニトリル（２０mL）中の５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物の溶液（最後の工程から）を加えた。反応混合物を室温で１時間、次に６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、６Ｎ  ＨＣｌ（２０mL）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。水相を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した後、粗残留物を１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（最初に溶出、２９６mg、１３％）および３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（後から溶出、１５９mg、７％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２１５．１、実測値２１５．１。
【０５１０】
工程３：５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
メタノール（１５mL）および水（１５mL）中の５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２９６mg、１．３８mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（４０mg、１．６６mmol）を加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌して、次に減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発して、５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４２mg、９３％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５１１】
工程４：trans−５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドの合成
５−クロロ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４２mg、１．３mmol）を、乾燥ジクロロメタン（８mL）および乾燥ＤＭＦ（２mL）の混合物に溶解して、ＴＳＴＵ（３１８mg、１．５６mmol）を加えた。ＤＩＰＥＡ（１．４mL、７．８mmol）を次に上記混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した後、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（３１８mg、１．５６mmol、中間体２）を加えた。一晩撹拌後、水を加えて、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥した。粗混合物を１０−９０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２００mg、４６％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１７Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値３３６．１、実測値３３６．１。
【０５１２】
実施例８２
trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５１３】
【化１１６】
2009530343.tif 000117
【０５１４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体；１１５mg、２．８６mmol）を、乾燥ＤＭＦ（２５mL）中のピラゾール（１９５mg、２．８６mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、氷−水浴中で加えて、混合物を１時間４０℃に加熱した。trans−５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１２０mg、０．３６mmol）を加えて、混合物を１１０℃で４８時間加熱して、次に冷却した。ＤＭＦを減圧下で蒸発した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離して、水相を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、残留物を１０−６０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１２６mg、９５％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値３６８．２、実測値３６８．２。
【０５１５】
実施例８３
trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５１６】
【化１１７】
2009530343.tif 000118
【０５１７】
水素化ナトリウム（油中６０％；５７mg、１．４３mmol）を、乾燥ＤＭＦ（２５mL）中の４−クロロ−ピラゾール（１４８mg、１．４３mmol）の溶液に、窒素下、０℃で氷−水浴中で加えて、混合物を１時間４０℃に加熱した。trans−５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（６０mg、０．１８mmol）を加えて、混合物を１１０℃で一晩加熱して、次に冷却した。ＤＭＦを減圧下で蒸発した後、水およびジクロロメタンを加えた。有機層を分離して、水相を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、残留物を１０−９０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（５６mg、７７％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値４０２．２、実測値４０２．２。
【０５１８】
実施例８４
trans−１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５１９】
【化１１８】
2009530343.tif 000119
【０５２０】
工程１：シクロプロピルメチル−ヒドラジンの合成
ブロモメチル−シクロプロパン（７．５ｇ、５５．６mmol）を、ヒドラジン水和物（１３．９ｇ、２７７mmol）に、室温で２０分かけて撹拌しながら滴下した。撹拌を室温で１時間続けた。次に、混合物を５０℃に加熱して１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、３回エーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、減圧下で濃縮して、無色の油状物としてシクロプロピルメチル−ヒドラジン（３．２ｇ、６７％）が得られ、それをさらに精製しないで使用した。
【０５２１】
工程２：１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
トリエチルアミン（０．３５mL、２．５２mmol）およびシクロプロピルメチル−ヒドラジン（７２mg、０．８４mmol）を、順次、１０mLのパーソナルケミストリーマイクロ波プロセスチューブ（Biotage AB、スエーデン）中でエタノール（４mL）中のエチル３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチルアクリラート（中間体４、２００mg、０．８４mmol）の溶液に加えた。チューブをセプタムで密閉して、パーソナルケミストリーマイクロ波合成システム（Biotage AB、スエーデン）を使用して１６０℃で３０分間、１５０Ｗマイクロ波照射を受けた。エタノールを減圧下で蒸発した。残留した混合物をジクロロメタンと水に分配して、水相を３回ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、１０−９０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣより精製して、１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２０mg、５４％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１１Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）についての計算値２６３．１、実測値２６３．１。
【０５２２】
工程３：１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
メタノール（５mL）および水（５mL）中の１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２０mg、０．４６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３mg、０．５４mmol）を加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈して、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。次に、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、９３％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５２３】
工程４：trans−１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドの合成
シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．４３mmol）を、乾燥ジクロロメタン（１２mL）および乾燥ＤＭＦ（３mL）の混合物に溶解して、ＴＳＴＵ（１５１mg、０．５２mmol）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（０．４５mL、２．５８mmol）を上記混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した後、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（８７mg、０．５３mmol、中間体２）を加えた。一晩撹拌後、水を加えて、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥した。粗混合物を２−６０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−１−シクロプロピルメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２６mg、１６％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値３８４．２、実測値３８４．２。
【０５２４】
実施例８５
trans−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５２５】
【化１１９】
2009530343.tif 000120
【０５２６】
工程１：Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの合成
【０５２７】
【化１２０】
2009530343.tif 000121
【０５２８】
無水ジエチルエーテル（２０mL）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−シアノフェニル）−オキサジリジン（ＣＡＳ＃：１５０８８４−５６−３、Ａｃｒｏｓから購入した、５．１７ｇ、２１mmol）の溶液を、無水ジエチルエーテル（２０mL）中の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（１．７８ｇ、２０mmol）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルを減圧下で蒸発して、残留物を３−５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．６３ｇ、４０％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５２９】
工程２：２−ヒドラジノ−２−メチル−プロパン−１−オールトリフルオロ−酢酸塩の合成
【０５３０】
【化１２１】
2009530343.tif 000122
【０５３１】
トリフルオロ酢酸（４mL）を、ジクロロメタン（４mL）中のＮ’−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４９０mg、２．４mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−ヒドラジノ−２−メチル−プロパン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩（５２０mg、定量的）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５３２】
工程３：１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【０５３３】
【化１２２】
2009530343.tif 000123
【０５３４】
トリエチルアミン（１．６mL、１２mmol）および２−ヒドラジノ−２−メチル−プロパン−１−オールのトリフルオロ酢酸塩（５２０mg、２．４mmol）を、順次、２５mLのパーソナルケミストリーマイクロ波プロセスチューブ（Biotage AB、スエーデン）中で、エタノール（８mL）中のエチル３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチルアクリラート（中間体４、５７４mg、２．４mmol）の溶液に加えた。チューブをセプタムで密閉して、パーソナルケミストリーマイクロ波合成システム（Biotage AB、スエーデン）を使用して１６０℃で１時間、１５０Ｗマイクロ波照射に付した。エタノールを減圧下で蒸発した。残留した混合物をジクロロメタンと水に分配して、水相を３回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、０−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で、次に４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３２８mg、４９％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２８１．１、実測値２８１．１。
【０５３５】
工程４：１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
メタノール（５mL）および水（５mL）中の１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３２８mg、１．１７mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（３４mg、１．４mmol）を加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈して、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。次に、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８０mg、９５％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５３６】
工程５：trans−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドの合成
１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８０mg、１．１mmol）を、乾燥ジクロロメタン（１２mL）および乾燥ＤＭＦ（３mL）の混合物に溶解して、ＴＳＴＵ（４０３mg、１．３mmol）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（１．２mL、６．６mmol）を上記混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した後、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（２１７mg、１．３mmol、中間体２）を加えた。一晩撹拌後、水を加えて、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥した。粗混合物を、１０−４０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２３０mg、５２％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）についての計算値４０２．２、実測値４０２．２。
【０５３７】
実施例８６
trans−１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５３８】
【化１２３】
2009530343.tif 000124
【０５３９】
工程１：２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸メチルエステルの合成
【０５４０】
【化１２４】
2009530343.tif 000125
【０５４１】
３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（１５ｇ、１０６mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４．７mL、１１１mmol）の混合物を、７５℃で２時間加熱した。
【０５４２】
粗混合物を高真空下で濃縮して、粗２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸メチルエステル（２０．４ｇ、９１％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５４３】
工程２：１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
トリエチルアミン（４．８mL、３４．２mmol）およびtert−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．４ｇ、１１．４mmol）を、順次、エタノール（２４mL）中の粗２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸メチルエステル（２．４ｇ、１１．４mmol）の溶液に加えた。得られた懸濁液をよく混合して、２つの２５mLのパーソナルケミストリーマイクロ波プロセスチューブ（Biotage AB、スエーデン）に均一に分割した。チューブをセプタムで密閉して、パーソナルケミストリーマイクロ波合成システム（Biotage AB、スエーデン）を使用して１６０℃で３０分間、１５０Ｗマイクロ波照射に付した。２本のチューブ中の反応混合物を合わせて、エタノールを減圧下で蒸発した。残留した混合物をジクロロメタンと水に分配して、水相を３回ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーより精製して、１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９２１mg、３６％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２２３．１、実測値２２３．１。
【０５４４】
工程３：１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
メタノール（１５mL）および水（１５mL）中の１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９２１mg、４．１４mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１９mg、４．９７mmol）を加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈して、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次に、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７８９mg、９２％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５４５】
工程４：trans−１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミドの合成
tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００mg、０．９６mmol）を、乾燥ジクロロメタン（８mL）および乾燥ＤＭＦ（２mL）の混合物に溶解して、ＴＳＴＵ（３４９mg、１．１６mmol）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（１mL、５．７６mmol）を上記混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した後、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（２３６mg、１．１６mmol、中間体２）を加えた。一晩撹拌後、水を加えて、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥した。粗混合物を２−７０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（trans−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１２９mg、３８％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値３５８．３、実測値３５８．２。
【０５４６】
実施例８７
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５４７】
【化１２５】
2009530343.tif 000126
【０５４８】
工程１：Ｎ’−シクロブチリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの合成
ヘキサン（２２５mL）中のシクロブタノン（１５ｇ、２１４mmol）およびヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２８．３ｇ、２１４mmol）の反応混合物を、加熱して２時間還流した。冷却した後、沈殿物が形成され、固体を減圧下で濾過した。イソプロパノール（１０mL）およびヘキサン（１００mL）を固体に加えて、混合物を、スラリーが生成するまで、ロータリーエバポレーター上に減圧下で置いた。濾過後、固体をヘキサンで２回洗浄して減圧下で乾燥して、白色の固体としてＮ’−シクロブチリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３２ｇ、８１％）が得られ、それをさらに精製しないで使用した。
【０５４９】
工程２：シクロブチルヒドラジン塩酸塩の合成
無水メタノール（１２mL）および無水ＴＨＦ（９mL）中のＮ’−シクロブチリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、１０．８mmol）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８６０mg、１３mmol）を加えた。反応混合物を加熱して３０分間還流して、次に室温に冷却して、２０分間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（４．６mL）を反応混合物に滴下した。次に、混合物を３０分間還流した。混合物を冷却して、塩を濾過により除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノールでスラリーにして、氷−水浴により冷却した。次に、ヘキサンを加えて、混合物を、スラリーが生成するまで、ロータリーエバポレーター上に減圧下で置いた。濾過およびヘキサンで洗浄後、シクロブチルヒドラジン塩酸塩（１．２６ｇ、９５％）を、白色の固体として得て、さらに精製しないで使用した。
【０５５０】
工程３：１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【０５５１】
【化１２６】
2009530343.tif 000127
【０５５２】
トリエチルアミン（０．３５mL、２．５２mmol）およびシクロブチルヒドラジン塩酸塩（２００mg、０．８４mmol）を、順次、エタノール（４mL）中のエチル３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−トリフルオロアセチルアクリラート（中間体４、２００mg、０．８４mmol）の溶液に、１０mLのパーソナルケミストリーマイクロ波プロセスチューブ（Biotage AB、スエーデン）中で加えた。チューブをセプタムで密閉して、パーソナルケミストリーマイクロ波合成システム（Biotage AB、スエーデン）を使用して１６０℃で３０分間、１５０Ｗマイクロ波照射に付した。エタノールを減圧下で蒸発した。残留した混合物をジクロロメタンと水に分配して、水層を３回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、４０−８０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１７mg、５３％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１１Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）についての計算値２６３．１、実測値２６３．１。
【０５５３】
工程４：１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
メタノール（５mL）および水（５mL）中の１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１７mg、０．４５mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３mg、０．５４mmol）を加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈して、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。次に、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９３mg、８９％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５５４】
工程５：trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７３mg、０．３１mmol）を、乾燥ジクロロメタン（８mL）および乾燥ＤＭＦ（２mL）の混合物に溶解して、ＴＳＴＵ（２０５mg、０．６８mmol）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（０．３２mL、１．８６mmol）を上記混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した後、trans−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（７７mg、０．３８mmol、中間体２）を加えた。一晩撹拌後、水を加えて、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗混合物を、１０−７５％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（５４mg、４５％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値３８４．２、実測値３８４．２。
【０５５５】
実施例８８
trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５５６】
【化１２７】
2009530343.tif 000128
【０５５７】
シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例８７、工程４、１００mg、０．４３mmol）を、乾燥ジクロロメタン（８mL）および乾燥ＤＭＦ（２mL）の混合物に溶解して、ＴＳＴＵ（２８５mg、０．９５mmol）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（０．４５mL、２．５８mmol）を上記混合物に加えた。混合物を３時間撹拌した後、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（１０７mg、０．５１mmol、実施例４３で調製した）を加えた。一晩撹拌後、水を加えて、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗混合物を、１０−９０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−１−シクロブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１０４mg、５７％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値４２５．２、実測値４２５．２。
【０５５８】
実施例８９
trans−５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５５９】
【化１２８】
2009530343.tif 000129
【０５６０】
工程１：シクロブチル−ヒドラジンの合成
【０５６１】
【化１２９】
2009530343.tif 000130
【０５６２】
無水メタノール（１８０mL）および無水ＴＨＦ（１２０mL）中のＮ’−シクロブチリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２４ｇ、１３０mmol）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．３ｇ、１５６mmol）を加えた。反応混合物を加熱して１時間還流して、次に室温に冷却して、３０分間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（５６mL）を反応混合物に滴下した。次に、混合物を１時間還流した。混合物を冷却して、固体を濾過により除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトリエチルアミンで処理して、弱塩基性混合物を形成して、混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。分離した水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、油状物として粗シクロブチル−ヒドラジン（１１ｇ、９８％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５６３】
【化１３０】
2009530343.tif 000131
【０５６４】
工程２：５−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物の合成
エタノール（１４０mL）中の粗シクロブチル−ヒドラジン（さらに精製しないで最後の工程から；３．５ｇ、４０．８mmol）およびエチル（エトキシメチレン）シアノアセタート（６．９ｇ、４０．８mmol）を含有する混合物を撹拌して、一晩還流した。溶液を室温に冷却して、混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。分離した水層を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄して、次に硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を０−２％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（最初に溶出）および３−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（僅かに後から溶出）（２つの異性体：総量５．４ｇ、６３％）の混合物を得て、それをさらに分離しないで混合物として使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２１０．１、実測値２１０．１。
【０５６５】
工程３：５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび３−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
亜硝酸tert−ブチル（５．１mL、３８．７mmol）、塩化第一銅（３．８ｇ、３８．７mmol）、および無水アセトニトリル（１００mL）の混合物に、無水アセトニトリル（５０mL）中の５−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（さらに精製しないで最後の工程から）の混合物を、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間、次に６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、次に６Ｎ  ＨＣｌ（５０mL）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。水層を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した後、粗残留物を１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥して、５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（最初に溶出、６１０mg、１０．３％）および３−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（後から溶出、１４７mg、２．５％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２２９．１、実測値２２９．１。
【０５６６】
工程４：５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
メタノール（８mL）および水（８mL）中の５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１８２mg、０．７９mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（２３mg、０．９６mmol）を加えた。反応混合物を還流で４時間撹拌して、次に減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水で希釈して、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で蒸発して、５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４８mg、９４％）を得て、それをさらに精製しないで使用した。
【０５６７】
工程５：trans−５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミドの合成
５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７４mg、０．３７mmol）を、乾燥ジクロロメタン（８mL）および乾燥ＤＭＦ（２mL）の混合物に溶解して、ＴＳＴＵ（２４５mg、０．８１mmol）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（０．３９mL、２．２２mmol）を上記混合物に加えた。混合物を２．５時間撹拌した後、trans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（９２mg、０．４４mmol、実施例４３で調製した）を加えた。一晩撹拌後、水を加えて、有機層を分離した。水層を２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗混合物を、１０−９０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製して、trans−５−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（１２０mg、８３％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２０Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値３９１．２、実測値３９１．２。
【０５６８】
実施例９０
trans−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５６９】
【化１３１】
2009530343.tif 000132
【０５７０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体；５８mg、１．４４mmol）を、乾燥ＤＭＦ（１８mL）中のピラゾール（９８mg、１．４４mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、氷−水浴中で加えて、混合物を１時間４０℃に加熱した。trans−１−５−クロロ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（７０mg、０．１８mmol）を加えて、混合物を１１０℃で４８時間加熱して、次に室温に冷却した。ＤＭＦを減圧下で蒸発した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離して、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を１０−９０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製した。所望の留分を減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥して、trans−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（３８mg、５０％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値４２３．３、実測値４２３．２。
【０５７１】
実施例９１
trans−２’−tert−ブチル−４−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５７２】
【化１３２】
2009530343.tif 000133
【０５７３】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体；１８０mg、４．６mmol）を、ゆっくり乾燥ＤＭＦ（３０mL）中の４−メチルピラゾール（３８０μl、４．６mmol）の溶液に、０℃で、氷−水浴中で加えた。混合物をアルゴン下で１０分間撹拌して、次に混合物を１．５時間４０℃に加熱した。trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例３４、２００mg、０．５７mmol）を加えて、混合物を１１０℃で３日間夜通しで加熱して、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を水で希釈して、クロロホルム（２回）で抽出した。有機層を合わせて、水で３回、続けて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた混合物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーおよび石油エーテル中の６０−７０％酢酸エチルで溶離することにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、白色の固体としてtrans−２’−tert−ブチル−４−メチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（５３mg、２３％）；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値３９８．２５５１、実測値３９８．２５４６が得られた。
【０５７４】
実施例９２
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５７５】
【化１３３】
2009530343.tif 000134
【０５７６】
本化合物を、４−クロロピラゾールを４−メチルピラゾールの代わりに使用したことを除いて、実施例９１（前述の実施例）に記載されたものと類似の方法により調製して、オフホワイト色の固体としてtrans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（５３％）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値４１８．２０、実測値４１８．３３が得られた。
【０５７７】
実施例９３
trans−４−ブロモ−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５７８】
【化１３４】
2009530343.tif 000135
【０５７９】
本化合物を、４−ブロモピラゾールを４−メチルピラゾールの代わりに使用したことを除いて、実施例９１に記載されたものと類似の方法により調製して、白色の固体としてtrans−４−ブロモ−２’−tert−ブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２３％）；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２１Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値４６２．１４９９、実測値４６２．１４９７が得られた。
【０５８０】
実施例９４
trans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５８１】
【化１３５】
2009530343.tif 000136
【０５８２】
水素化ナトリウム（油中６０％；２２０mg、５．５mmol）を、ゆっくり乾燥ＤＭＦ（４０mL）中の４−クロロ−ピラゾール（７１０mg、６．９mmol）の溶液に、０℃で、氷−水浴中で加えた。混合物をアルゴン下で１０分間撹拌して、次に混合物を２時間４０℃に加熱した。trans−１−tert−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２７０mg、０．６９mmol）を加えて、混合物を１１０℃で２日間夜通しで加熱して、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物を水で希釈して、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。固体をエーテル中でスラリーにして、濾過して高真空下で乾燥して、白色の固体としてtrans−２’−tert−ブチル−４−クロロ−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（２３７mg、７４％）；ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２３Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についての計算値４５９．２２７０、実測値４５９．２２６８が得られた。
【０５８３】
実施例９５
trans−４−クロロ−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５８４】
【化１３６】
2009530343.tif 000137
【０５８５】
水素化ナトリウム（油中６０％；４９mg、１．２３mmol）を、乾燥ＤＭＦ（１６mL）中の４−クロロ−ピラゾール（１２６mg、１．２３mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、氷−水浴中で加えて、混合物を１時間４０℃に加熱した。trans−１−５−クロロ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（６０mg、０．１５mmol）を加えて、混合物を１１０℃で４８時間加熱して、次に室温に冷却した。ＤＭＦを減圧下で蒸発した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離して、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を１０−９０％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相分取−ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥して、trans−４−クロロ−２’−シクロブチル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（４２mg、６２％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚのＣ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋）についての計算値４５６．２、実測値４５６．２。
【０５８６】
実施例９６
trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５８７】
【化１３７】
2009530343.tif 000138
【０５８８】
本化合物を、中間体２をtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（実施例４３で調製した）に置き換えたことを除いて、trans−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例８２）と類似の手段で製造した。
【０５８９】
実施例９７
trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５９０】
【化１３８】
2009530343.tif 000139
【０５９１】
本化合物を、中間体２をtrans−Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（実施例４３で調製した）に置き換えたことを除いて、trans−４−クロロ−２’−シクロプロピル−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例８３）と類似の手段で製造した。
【０５９２】
実施例９８
trans−４−クロロ−２’−（２−メトキシ−エチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド
【０５９３】
【化１３９】
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【０５９４】
本化合物を、ピラゾールを４−クロロピラゾールに置き換えたことを除いて、trans−２’−（２−メトキシエチル）−２’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル−４’−カルボン酸（５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イル）−アミド（実施例７５）と類似の手段で製造した。
【０５９５】
実施例９９
インビボでの本発明の化合物の試験
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビボでの阻害を、以下の細胞アッセイプロトコルにより実証した。
【０５９６】
ヒトＨｅｋアッセイ
完全長ヒト１１ベータＨＳＤ１ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ＦＣＳ（Invitrogen Cat# 10082-147）、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（１０μg／mL）、およびゲネチシン（１０μg／mL）を補足したＤＭＥＭ高グルコース培地（Invitrogen Cat# 11995-065）中で増殖・増加させた。アッセイの１日前に、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡを用いてフラスコから取り出し、遠心分離し、プレート用培地（２％炭でストリップ処理したＦＣＳ；Gemini Cat# A22311Pを補足したＤＭＥＭ高グルコース、フェノールレッドなし；Invitrogen Cat# 21063-029）で洗浄した。プレート用培地中の２５０，０００細胞／mL懸濁液から、細胞２００μLを９６穴のコートされたプレート（BioCoat Cat# 356461）の各穴に接種し、３７℃で一晩培養した。翌日、ＤＭＳＯ中に溶解した、連続希釈した１１ベータＨＳＤ１阻害剤化合物を、ＢＳＡ（最終２mg／mL）を補足したプレート用培地に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。培地をプレートから吸い上げ、培地中の化合物を各穴に加えた。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、化合物を細胞に取り込ませた。次いで、基質（コルチゾン）１０μLを各穴に加え（最終濃度１００nM）、３７℃で１時間インキュベートした。その後、プレートを氷に移し、培地８０μLを９６穴プレートに移し、−３０℃で保存した。
【０５９７】
細胞培地中のコルチゾールの定量は、ＥＬＩＳＡ−Ｌｉｇｈｔ（Tropix Cat# T10206/EL100S4）、抗コルチゾールＥＩＡ抗体（Assay Designs, Inc. Cat# 80-1148）、およびコルチゾール−酵素抱合体（Assay Designs, Inc. Cat# 80-1147）を用いる競合ＥＬＩＳＡにより行った。３８４穴プレート（Falcon Cat# 3988）を、０．９％ＮａＣｌ（５mg／mL）中に懸濁した抗マウスＩｇＧ（Sigma Ca# M-1397）により穴あたり５０μLで、一晩４℃で予めコーティングした。プレートをＰＢＳ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄し、その後、ＰＢＳのみで洗浄した。プレートを、ブロック用緩衝液（Tropix Cat# AI075）で、室温で２時間ブロックした。次いで、プレートを前述のように洗浄した。アッセイ試料を解凍し、ＤＭＥＭ、２mg／mL ＢＳＡ、１％ＤＭＳＯ中に１：４で希釈し、２４μLおよび異なる量のコルチゾール標準を、予めコーティングした３８４穴プレートの穴に移した。各穴に、コルチゾール抱合体１２μLと抗コルチゾールＥＩＡ抗体１２μLを加え、オービタルプレート振盪器上で、室温で２時間インキュベートした。次いで、穴を反転させることによって空にして、洗浄用緩衝液（Tropix）１００μLで３回、次いで、アッセイ用緩衝液（Tropix）１００μLで２回洗浄した。ＣＤＰ−ＳＴＡＲ（Tropix）６０μLを各穴に加え、室温で１０分間インキュベートした。化学発光を、Ｖｉｃｔｏｒ Ｖ読取器（Perkin Elmer）を用いて測定した。各試料中のコルチゾールを、既知量のコルチゾールで作成した標準曲線から内挿した。ＩＣ５０値は、曲線当てはめソフト、ＸＬＦｉｔ３（IDBS）を用いて算出した。
【０５９８】
ヒトＨ４ＩＩＥアッセイ：
細胞：
ヒト１１−β−ＨＳＤ１ｃＤＮＡ（ヒトＨ４ＩＩｅ）で安定にtransフェクトしたＨ４ＩＩｅ細胞（ヒトＨ４ＩＩｅ）を、ダルベッコ改変エッセンシャル培地（ＤＭＥＭ）＋ペニシリン（１００ＩＵ／ml）とストレプトマイシン（１００μg／ml）を含む１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ゲネチシン（８００μg／ml）およびＬ−グルタミン（２mM）中、３７℃で加湿雰囲気（９５％空気、５％ＣＯ２）中に維持した。
【０５９９】
アッセイ用の細胞の調製
２２５cm２フラスコ中の８０％コンフルエンスのヒトＨ４ＩＩｅ細胞を、ＰＢＳで洗浄し、次いで、温トリプシン／ＥＤＴＡで脱着した。細胞をカウントし、２％のストリップ処理した血清を含み、フェノールレッドを含まないダルベッコ改変エッセンシャル培地（ＤＭＥＭ）中に、２００μlあたり１００，０００細胞の濃度で再懸濁し、９６穴細胞培養プレート（ポリリシンで予めコーティングしたもの）に載せた。細胞を、加湿雰囲気（９５％空気、５％ＣＯ２）中、３７℃で一晩インキュベートした。
【０６００】
ステロイド変換アッセイ
変換アッセイは、９６穴プレートの接種一日後に行った。培地を取り去り、２mg／mlのウシ血清アルブミン（BSA)＋１％ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶解した試験化合物を含み、フェノールレッドを含まないダルベッコ改変エッセンシャル培地（ＤＭＥＭ）１００ulで置換した。
【０６０１】
細胞は、加湿雰囲気（９５％空気、５％ＣＯ２）中、３７℃で６０分間、試験化合物と共にインキュベートした。６０分後、コルチゾンを最終２００nMに加え、細胞を、加湿雰囲気（９５％空気、５％ＣＯ２）中、３７℃で１２０分間、インキュベートした。
【０６０２】
反応は、培地８０μlを移して、９６穴プレートを空にすることにより停止した。試料は、ＥＬＩＳＡ法を用いてコルチゾール濃度をアッセイするまで、−２０℃で保存した。
【０６０３】
本発明の代表的な化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害の証拠をもたらす細胞アッセイの結果を、以下の表に示す：
【０６０４】
【表１】
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【０６０５】
本発明は上記の本発明の特定の実施態様に限定されるものではなく、特定の実施態様の変形がなされてもよく、そしてそれらは依然として付属の特許請求の範囲の範囲内であることを理解すべきである。
【国際調査報告】
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