(57)【要約】  自己滅菌製品に係り、特に、ポリマーに結合したフタロシアニン誘導体を有する新規の製品、この製品の調製方法、自己滅菌性の工業及び医薬の物品又は用具を調製するための使用について、述べる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
直接、又はスペーサーを介して一般式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体に結合されたポリマーを有するポリマー製品であって、
【化１】
2009500462.tif 000010
Ｍは、２Ｈ、並びにＺｎ、Ｓｉ（ＯＲ’）２、Ｇｅ（ＯＲ’）２及びＡｌＯＲ’からなる群から選択された金属から選択され、Ｒ’は、Ｈ、及び１〜１５の炭素原子を有するアルキル基から選択され、
Ｒは、Ｈ、少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、及び特定のキャリアにコンジュゲートするのに適した置換基から選択され、
Ｒ１は、Ｒと同一又は異なって、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、及び少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、互いに同一又は異なって、Ｈ、１〜１０の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜１０の炭素原子を有するチオアルキル基、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、及び少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基から選択されるものであり、
但し、
ａ）Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基又は少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基若しくは少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基、又はＲ及びＲ２が少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基若しくは少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基であり且つＲ１及びＲ３がＨである場合、前記の少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、又は前記の少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基は、上記と同様であり、
ｂ）Ｒ及びＲ１が両方ともＨと異なる場合、これらは、１，４位、又は２，３位に存在し、Ｒ及びＲ１の一方のみがＨと異なる場合、１位又は２位に存在し、
ｃ）Ｒ２及びＲ３が両方ともＨと異なる場合、これらは、８，１１，１５，１８，２２，２５位、又は９，１０，１６，１７，２３，２４位に存在し、Ｒ２及びＲ３の一方のみがＨと異なる場合、８（１１），１５（１８），２２（２５）位、又は９（１０），１６（１７），２３（２４）位に存在する
ことを条件とする化合物、その誘導体、及びその医薬的に許容可能な塩であることを特徴とする製品。
【請求項２】
前記の少なくとも１つの４級アンモニウム基又は少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基は、（Ｘ）ｐＲ４であって、
Ｘは、Ｏ、−ＣＨ２−、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ及びＮＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ１５のアルキル基であり、Ｒ４は、下記式
【化２】
2009500462.tif 000011
であって、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基及びフェニル基からなる群から選択され、又はＹは、Ｚ基に結合して、可能に置換された、飽和又は不飽和の複素環を形成し、この複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される２つ以下のヘテロ原子を有してもよく；
Ｚは、−Ｎ、−ＣＨ２Ｎ及び−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキル及びフェニルからなる群から選択され、又はＺと結合して、可能に置換された、飽和又は不飽和の複素環を形成し、この複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される２つ以下のヘテロ原子を有してもよく；
Ｒ８及びＲ９は、互いに同一又は異なって、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキル、及びＲ１０ＣＯＯＥｔ又はＲ１０ＣＯＯＭｅからなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキルであり；
ｍ、ｎ、ｐ、ｗ、ｔ及びｕは、互いに独立に、０又は１であり；且つ
ｖは、１〜３の整数であり、
但し、ｎ、ｗ、ｔ及びｕのひとつのみが同時に０である
ことを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項３】
前記の少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基は、下記の群
【化３】
2009500462.tif 000012
から選択されることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項４】
前記の少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基は、下記の群
【化４】
2009500462.tif 000013
から選択されることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項５】
前記の少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基は、下記の群
【化５】
2009500462.tif 000014
から選択されることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項６】
前記の少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基は、下記の群
【化６】
2009500462.tif 000015
から選択されることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項７】
式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体において、Ｍは、Ｚｎであることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項８】
前記の飽和又は不飽和の複素環は、モルフォリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、アニリン及びジュロリジンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項９】
前記の特定のキャリアにコンジュゲートするのに適した置換基は、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＳＯ２Ｃｌ、マレイミド、ヒドラジン、フェノール、イミデート、ビオチンからなる群から選択された置換基であって、適当なスペーサーである（Ｘ）ｐ−Ｗを介してフタロシアニン核に結合し得るものであり、Ｘ及びｐは、請求項１に定義した通りのものであり、Ｗは、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、アリール、及びＣ１〜Ｃ５のアリールアルキルから選択されることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項１０】
Ｒが特定のキャリアにコンジュゲートするのに適当な置換基である場合、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、及び少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基から選択され、但し、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、Ｈと異なることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項１１】
前記の一般式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体は、下記の化合物：
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝１，３−ビス−（トリメチルアンモニウム）−２−プロピルオキシを２位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のジヨーダイド［化合物１］；
Ｍが、Ｚｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝１，３−ビス−（ジメチルアミノ）−２−プロピルオキシを２位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物１ビス］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ３＝１，３−ビス−（ジメチル−酢酸エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２，９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のオクタヨーダイド［化合物２］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ３＝１，３−ビス−（ジメチルアミノ）−２−プロピルオキシを２，９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）の化合物［化合物２ビス］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝１，３−ビス−（ジメチル−酢酸エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のジヨーダイド［化合物３］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ３＝１，３−ビス−（ジメチル−（２−ヒドロキシカルボニル）エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２，９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のオクタヨーダイド［化合物４］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝１，３−ビス−（ジメチル−（２−ヒドロキシカルボニル）エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のジヨーダイド［化合物５］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝４−ヒドロキシカルボニルフェノキシを２位に有し、Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のトリヨーダイド［化合物６］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝４−ヒドロキシカルボニルフェノキシを２位に有し、Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のトリヨーダイド［化合物７］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を２，９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のテトラヨーダイド［化合物８］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝[３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ]を２，９（１０），１６（１７），２３（２４）に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物８ビス］;
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を１，８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のテトラクロライド［化合物９］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］を１，８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物９ビス］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［４−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を１，８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のテトラクロライド［化合物１０］；
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］を１，８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物１０ビス］；
ＭがＺｎであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のオクタクロライド［化合物１１］；
ＭがＺｎであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］を２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物１１ビス］；
ＭがＺｎであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−メチルジエチルアンモニウム）フェノキシ］を２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のオクタクロライド［化合物１２］；
ＭがＺｎであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェノキシ］を２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物１２ビス］；
から選択されることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項１２】
前記ポリマーは、水及び生体液に不溶解性のポリマーであり、
水又は生体液に可溶なポリマーと可能に混合され、又はコーティングされることを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項１３】
前記の不溶解性のポリマーは、綿、ビスコース、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリビニルアルコール、多糖類、酢酸セルロースなどのセルロースエステル、シリコン誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２に記載のポリマー製品。
【請求項１４】
前記の溶解性のポリマーは、デキストラン及びその誘導体、蛋白質及びそのメチル化誘導体、並びに蛋白質の加水分解物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２に記載のポリマー製品。
【請求項１５】
前記スペーサーは、カルボジイミド、グルタルアルデヒド、１，１’−カルボニルジイミダゾールクロロトリアジン、臭化シアン、混合無水物、イミドエステル及びマレイミド誘導体からなる群から選択される適当な二官能基剤による、前記フタロシアニン誘導体及び前記ポリマーの結合に由来することを特徴とする請求項１に記載のポリマー製品。
【請求項１６】
自己滅菌性の、工業上及び医療上物品又は装具の製造又はコーティング用の請求項１乃至１５のいずれか一項に記載のポリマー製品の使用。
【請求項１７】
請求項１乃至１５のいずれか一項に記載のポリマー製品を有し、可能な１以上の医薬的に可能な活性物質を組み合わせたことを特徴とする物品及び装具。
【請求項１８】
請求項１乃至１５のいずれか一項に記載のポリマー製品でコートした少なくとも１つの表面を有することを特徴とする物品及び装具。
【請求項１９】
カテーテル、ガイドチューブ、プローブ、心臓弁、軟組織用の人工装具、動物由来の人工装具、人工の腱、骨、及び心臓の代替品、コンタクトレンズ、血液酸素付加装置、人工の腎臓、心臓、膵臓及び肝臓、血液バッグ、シリンジ、外科用具、フィルター系、実験器具、培養並びに細胞性及び組織再生用の容器、ペプチド、蛋白質及び抗体用の支持体、家庭内及び病院内での使用用の臨床補助具、並びに美容用の容器及び機器からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７又は１８に記載の物品及び装具。
【請求項２０】
請求項１乃至１５のいずれか一項に記載のポリマー製品の調製方法であって：
ｉ）例えば、ヨウ化物又は塩化物の式（Ｉ）のフタロシアニンの塩を、適当な溶媒に溶解して、溶液を得るステップと；
ｉｉ）前記ポリマーに対応するモノマーを、ステップｉ）に由来するフタロシアニン（Ｉ）の溶液と反応して、フタロシアニンで誘導体化したモノマーを得るステップと；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）に由来する誘導体化されたモノマーを重合するステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１乃至１５のいずれか一項に記載のポリマー製品の調製方法であって：
ｉ’）例えば、ヨウ化物又は塩化物の式（Ｉ）のフタロシアニンの塩を、適当な溶媒に溶解して、溶液を得るステップと；
ｉｉ’）ステップｉ’）に由来するフタロシアニン（Ｉ）の溶液を、前もって調製されたポリマーを可能に適当な様式で前処理され及び／又は前もって誘導体化されたポリマーと反応するステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項２２】
ステップｉｉ’）のポリマーは、ドーパント又は蛋白溶液で前処理されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ドーパントは、アクリル酸であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリマーは、ポリマーとフタロシアニン誘導体との間に所望のスペーサーを生じるのに適当な二官能基剤で前もって誘導体化されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記二官能基剤は、カルボジイミド、グルタルアルデヒド、１，１’−カルボニルジイミダゾールクロロトリアジン、臭化シアン、混合無水物、イミドエステル及びマレイミド誘導体からなる群から選択されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ステップｉｉ’）のポリマーは、フタロシアニンのカルボキシル基にアミド結合を形成するように、適当なアミノ基で前もって誘導体化されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶液におけるフタロシアニン（Ｉ）の濃度は、１０μＭ〜１０ｍＭであることを特徴とする請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記溶液におけるフタロシアニン（Ｉ）の濃度は、１ｍＭであることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ３＝１，３−ビス−（ジメチル−酢酸エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２，９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のオクタヨーダイド；及び
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝１，３−ビス−（ジメチル−酢酸エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のジヨーダイド；
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フタロシアニン誘導体の分野に係り、特に、自己滅菌性（ｓｅｌｆ−ｓｔｅｒｉｌｉｓｉｎｇ）を有する新規の製品であって、下記の一般式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体がポリマーに結合されたものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトにおいて、接触によって、多くの伝染病が感染する。これは、特に、カテーテル、移植片、プラスティック製コンタクトレンズやこれらに類するものなどの医療用具の使用に関連する感染において、顕著である。事実、ほぼ全ての場合、用具の異種材料上で生育するこれらの伝染病に関与する微生物は、特に毒性を有し、標準的な処理や現在使用されている抗菌剤による不活化に耐性を有する。
【０００３】
一般的に知られているように、抗生剤に対する耐性は、微生物の生育とともに発達し、医療従事者及び一般大衆に懸念を抱かせるものである。さらに、新規の抗生剤が、将来、可能な問題を阻止するように、急速且つ効果的に開発され得るかどうかについての関心がある。知られているように、新規の抗生剤の開発は、非常に高価で、且つ長期間の工程であり、その間、微生物は、公知の作用機序に基づいた新規の抗生剤の存在下での進化的圧力下で、より急速に耐性が増加する。
【０００４】
従って、原因となる微生物因子を根絶し得る新規の活性本体及び代替法について、継続して研究が進行している。
【０００５】
医療物品及び用具の滅菌について、公知の方法としては、ガス状又は溶液状の細胞毒性物質を用いた処理、高エネルギーの放射線への曝露、熱処理などの種々の処置が挙げられる。
【０００６】
不運なことに、これらの場合で達成される滅菌のレベルは、一次的なものであり、用具の使用中及び使用の間の両方で、繰り返しの処理で更新される必要がある。言い換えれば、公知の手法により提供される滅菌は、永続的なものではなく、最初の使用の後、再利用され得る前に、材料を、新たな滅菌サイクルに付さねばならない。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，５９８号明細書
【特許文献２】欧州特許第１  １６４  １３５号明細書
【特許文献３】欧州特許第１  ３８１  ６１１号明細書
【特許文献４】国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２０５９号明細書
【非特許文献１】Ｂｅｎ−Ｈｕｒ  Ｅ．ら著、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．  Ｂｉｏｌ．、１９８５年、４７巻、ｐ．１４５−１４７
【非特許文献２】Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ著、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１９９６年、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ社
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
結論として、医療分野、又は物品及び用具の表面を長期間滅菌する必要があり且つ持続的に作用させ得るその他の分野に使用可能な物品及び用具を製造するのに適した、それ自体で殺菌作用及び滅菌作用を有する利用可能な材料を製造することに、重要な関心がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願出願人は、驚くべきことに発見したように、抗菌活性を有する下記の一般式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体は、ポリマーの表面に固定されてもよく、一方で、抗菌活性を維持する。
【０００９】
従って、本発明の主題は、一般式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体に結合したポリマーを有するポリマー製品である。
【００１０】
【化７】
2009500462.tif 000002
【００１１】
ここで、Ｍは、２Ｈ、並びにＺｎ、Ｓｉ（ＯＲ’）２、Ｇｅ（ＯＲ’）２及びＡｌＯＲ’からなる群から選択された金属から選択され、Ｒ’は、Ｈ、及び１〜１５の炭素原子を有するアルキル基から選択されるものである。
【００１２】
Ｒは、Ｈ、少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、及び特定のキャリアにコンジュゲートするのに適した置換基から選択され、
Ｒ１は、Ｒと同一又は異なって、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、及び少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、互いに同一又は異なって、Ｈ、１〜１０の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜１０の炭素原子を有するチオアルキル基、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、及び少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基から選択されるものであって、
但し、
ａ）Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基又は少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基若しくは少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基、又はＲ及びＲ２が少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基若しくは少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基であり且つＲ１及びＲ３がＨである場合、前記の少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、又は前記の少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基は、上記と同様であり、
ｂ）Ｒ及びＲ１が両方ともＨと異なる場合、これらは、１，４位、又は２，３位に存在し、Ｒ及びＲ１の一方のみがＨと異なる場合、１位又は２位に存在し、
ｃ）Ｒ２及びＲ３が両方ともＨと異なる場合、８，１１，１５，１８，２２，２５位、又は９，１０，１６，１７，２３，２４位に存在し、Ｒ２及びＲ３の一方のみがＨと異なる場合、８（１１），１５（１８），２２（２５）位、又は９（１０），１６（１７），２３（２４）位に存在する
ことを条件とし、
この誘導体、及びその医薬的に許容な塩である。
【００１３】
本発明のさらなる主題は、上記のポリマー製品の調製方法、自己滅菌性の工業及び医薬物品又は用具の製造又はコーティングへの使用とともに、上記のポリマー製品を有する少なくとも１つの表面を有する製品及び用具である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下の通り、本発明の特徴及び利点について、示す。
【００１５】
フタロシアニン誘導体は、腫瘍、及び微生物の感染の両者の処理用で公知の光線力学療法（又はＰＤＴ）に有用な感光性分子として知られている。フタロシアニンは、事実、生存する真核細胞又は原核細胞に局在化し得る化合物であり、且つ光を吸収して活性酸素種（ＲＯＳ）、特にラジカルや一重項酸素を発生し、従って、光学力線工程に関連する細胞を破壊すると長く信じられてきた（非特許文献１）。
【００１６】
出願人により調製したフタロシアニン誘導体の例は、特許文献１に述べられている。これらの製品は、微生物感染の処理、非経口投与用の溶液の形態、又は局所投与用のクリーム、ゲル、軟膏及びローションの形態に有用な医薬組成物を調製するのに用いられているが、現在、物品及び用具の製造に結合したポリマーに結合又は組み合わせるのに使用されていない。大員環の特徴及び置換基の存在により、活性酸素種（ＲＯＳ）の製造に強く影響を与え、従って、微生物の不活化を誘導する能力を有する。
【００１７】
また、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生は、フタロシアニンが見出される環境に強く依存する。特に、濃度が高くなると、つまり、溶液中でフタロシアニンが凝集すると、感光作用の効果が減弱する。感光の負の効果は、フタロシアニン核における置換基が移動性（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）を低下させる場合にも、例えば立体的インピーダンス（ｓｔｅｒｉｃ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）故、観察される。驚くべきことに、本発明のフタロシアニン誘導体及びその調製方法を使用することにより、本願出願人は、ポリマー表面にフタロシアニン誘導体を固定化した後であっても、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生により媒介される抗菌活性が効果を有することを見出した。特に、本願出願人が観察したように、一般式（Ｉ）に示す本発明のフタロシアニンにより改変される場合、微生物と接触するポリマーの表面は、自己滅菌性となる。
【００１８】
本発明のポリマー製品は、微生物の生物膜、複合体、並びにカテーテル、人工弁、義歯及びその他の非生物性表面を移植し得る良好に組織化された均一系を不活性化するのに有効であるが、ヒトの組織、特に、感染創傷の領域や慢性潰瘍の組織などの生物学的組織にも有効である。
【００１９】
生物膜は、プランクトン（ｐｌａｎｋｔｏｎ）の状態の細胞と比較した場合、ユニークな表現型を示す；特に、これは、根絶するのが非常に困難な微生物の生物膜に関連した慢性感染の多重的な耐性のため、最も一般的な抗菌治療に数倍のオーダーの耐性を有する。
【００２０】
本発明において、表現「抗菌活性」は、制菌活性及び殺菌活性の両方を意味し、且つ含むものである。特に、本発明のポリマー製品は、グラム陽性及びグラム陰性の微生物に対して有効であり、また、菌類、マイコプラズマ、原虫、蠕虫、ウィルスにも有効である。
【００２１】
使用するフタロシアニン誘導体、及びポリマー表面におけるその濃度に依存して、抗菌活性は、表面を可視光に曝露することにより、又は放射のない場合であっても、発現され得る。第一の場合、抗菌活性は、存在する場合に全体の時間の間、抗菌活性が維持され、また一定の暗期の後に表面に再び光を照射すると、回復される。本発明の分子は、日光又は人工照明の強度において効果的に可視光を吸収し得る。ＵＶ−ＶＩＳのスペクトルは、約４００ｎｍ及び７００ｎｍ、つまり、光スペクトルの可視領域で強い吸収の２つのバンドを示し、従って、両方の光源は、滅菌されるべきポリマー又は材料を照射するのに使用されてもよい。
【００２２】
本発明の製品の抗菌活性が可視光の後に低エネルギーの光に曝露することにより表現される場合、有害な効果を有さず、また滅菌されるべき材料の特性も変化を生じない。
【００２３】
照射しない条件下でも有効であるので、本発明のポリマー製品は、人体の内部に使用することを意図された人工装具、ステント及び類似の医療製品が本発明の製品により製造されてもよく、体内での使用、従って、可視光の不存在下において、自己滅菌性の特性を低下させるものでもないという追加の利点を有する。
【００２４】
本発明において、表現「少なくとも１つの４級アンモニウム基又は脂肪族アミノ酸基を有する置換基」は、好ましくは、（Ｘ）ｐＲ４を意味し、Ｘは、Ｏ、−ＣＨ２−、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ及びＮＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ１５のアルキル基から選択され、Ｒ４は、下記式
【００２５】
【化８】
2009500462.tif 000003
【００２６】
であって、ここで、Ｙは、可能に置換された、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基及びフェニル基からなる群から選択され、又はＹは、Ｚ基に結合して、可能に置換された、飽和又は不飽和の複素環を形成し、この複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される２つ以下のヘテロ原子を有してもよく；
Ｚは、−Ｎ、−ＣＨ２Ｎ及び−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎからなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、互いに同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキル及びフェニルからなる群から選択され、又はＺと結合して、可能に置換された、飽和又は不飽和の複素環を形成し、この複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される２つ以下のヘテロ原子を有してもよく；
Ｒ８及びＲ９は、互いに同一又は異なって、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキル、及びＲ１０ＣＯＯＥｔ又はＲ１０ＣＯＯＭｅからなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキルであり；
ｍ、ｎ、ｐ、ｗ、ｔ及びｕは、互いに独立に、０又は１であり；且つ
ｖは、１〜３の整数であり、
但し、ｎ、ｗ、ｔ及びｕのひとつのみが同時に０である。
【００２７】
本発明によると、少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基について、下記の群から選択されるものであることが好ましい：
【００２８】
【化９】
2009500462.tif 000004
【００２９】
本発明によると、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基について、下記の群から選択されるものであることが好ましい：
【００３０】
【化１０】
2009500462.tif 000005
【００３１】
少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基については、下記の群のものであることが特に好ましい：
【００３２】
【化１１】
2009500462.tif 000006
【００３３】
少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基については、下記の群のものであることが特に好ましい：
【００３４】
【化１２】
2009500462.tif 000007
【００３５】
本発明の好適実施例によると、Ｍは、Ｚｎである。
【００３６】
用語「飽和又は不飽和の複素環」は、モルフォリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、アニリン及びジュロリジン（ｊｕｌｏｌｉｄｉｎｅ）からなる群から選択された複素環であることを好ましく意味する。
【００３７】
用語「特定のキャリアにコンジュゲートするのに適した置換基」は、アミノ酸、ポリペプチド、蛋白質、多糖類及びアプタマーなどの生物有機キャリアに共有結合に適した種々の置換基であって、上記のフタロシアニンの固相への結合を促進し得るものを意味する；上記の表現は、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＳＯ２Ｃｌ、マレイミド、ヒドラジン、フェノール、イミデート（ｉｍｉｄａｔｅ）、ビオチンからなる群から選択された置換基を好ましく示し、適当なスペーサーである（Ｘ）ｐ−Ｗを介してフタロシアニン核に結合し得るものである。なお、Ｘ及びｐは、上記に定義した通りのものであり、Ｗは、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル、アリール、及びＣ１〜Ｃ５のアリールアルキルから選択される。
【００３８】
Ｒが上記に定義の通りの特定のキャリアにコンジュゲートするのに適した置換基である場合、Ｒ１は、好ましくは、Ｈであり、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、少なくとも１つの脂肪族アミノ酸基を有する置換基、及び少なくとも１つの４級アンモニウム基を有する置換基から選択されるものであって、Ｒ２及びＲ３の少なくともひとつは、Ｈと異なるものである。
【００３９】
式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体は、例えば、本願出願人による特許文献１乃至３に開示の通りの公知の方法により市販品から調製され得る対応するアミノ酸誘導体から調製されてもよい。
【００４０】
本発明の製品に含まれるポリマーは、水及び生体液に不溶性の材料から選択されてもよい。
【００４１】
本発明による適当なポリマーの例としては、合成又は天然であってもよく、限定されないが、綿、ビスコース（ｖｉｓｃｏｓｅ）、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリビニルアルコール、多糖類、酢酸セルロースなどのセルロースエステル、シリコン誘導体及びこれらの混合物が挙げられる；これらは、固形、繊維、布地、又はフィルムの形態に加工されてもよい。
【００４２】
デキストラン及びその誘導体、蛋白質及びそのメチル化誘導体、蛋白質の加水分解物、並びにこれらに類するものなどの水及び生体液に可溶なポリマーは、上記の不溶解性のポリマーに加えて、混合物又はコーティング物中に、本発明の製品に含まれてもよい。
【００４３】
本発明の製品は、医療分野及び工業分野に使用する物品又は装置を製造及びコーティングする方法に使用されてもよく、フタロシアニン誘導体のおかげで、自己滅菌性の特徴を有する表面を有するものである。
【００４４】
上記の物品又は装置としては、限定されないが、カテーテル、ガイドチューブ、プローブ、心臓弁、軟組織用の人工装具、動物由来の人工装具、人工の腱、骨、及び心臓の代替品、コンタクトレンズ、血液酸素付加装置、人工の腎臓、心臓、膵臓及び肝臓、血液バッグ、シリンジ、外科用具、フィルター系、実験器具、培養並びに細胞性及び組織再生用の容器、ペプチド、蛋白質及び抗体用の支持体、家庭内及び病院内での使用用の臨床補助具、並びに美容用の容器及び機器が挙げられる。
【００４５】
本発明の自己滅菌性の製品は、複合物品（ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｒｔｉｃｌｅ）、コーティング、フィルム及び繊維などの種々の物品の製造に使用されてもよい；繊維は、布地、ニット品に変換されてもよく、又は創傷用の包帯及び絆創膏などに有用な不織布地を製造するのに使用されてもよい。
【００４６】
本発明の製品は、１つ以上の医薬的に許容な活性物質を有してもよく、例えば、抗生物質、抗感染物質、抗菌物質、抗ウィルス物質、細胞増殖抑制物質、抗腫瘍物質、抗炎症物質、創傷用の瘢痕形成薬、麻酔物質、コリン性又はアドレナリン性のアゴニスト又はアンタゴニスト、抗血栓物質、抗凝血物質、止血物質、線維素溶解物質、血栓溶解物質、蛋白質又はそのフラグメント、ペプチド、ポリヌクレオチド、成長因子、酵素及びワクチンからなる群から選択される物質が挙げられる。
【００４７】
本発明のフタロシアニン誘導体は、ポリマーに物理的、又は共有的に結合されてもよい。代替例として、その表面は、前もって処理されてもよく、固定化は、前処理に用いた材料上で行われてもよい。
【００４８】
本発明の製品は、フタロシアニン誘導体を、モノマーと反応させ、その後、重合反応を行うことにより、又は代替的に、前もって調製されたポリマーを式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体と反応することにより、調製されてもよい。
【００４９】
特定の反応条件は、ポリマー表面に依存し、また、フタロシアニン核上の置換基の性質に依存するが、それぞれの場合、反応は、当業者に一般的に知られている技術を使用することにより、実行されてもよい。
【００５０】
式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体は、スペーサーに直接又はスペーサーを介して、ポリマー表面に結合されてもよい；この場合、カルボジイミド、グルタルアルデヒド、１，１’−カルボニルジイミダゾールクロロトリアジン、臭化シアン、混合無水物、イミドエステル及びマレイミド誘導体などの適当な二官能基剤を使用する；その他、例えば、ポリマーに導入され、又は第二ステップで添加されたアクリル酸などの酸試薬のドーパントを使用する。
【００５１】
本発明の追加的な実施例において、ポリマー表面は、物理的又は化学的方法のいずれかを用いて、フタロシアニンが蛋白質コーティング上に固定化され得るように、蛋白質溶液で最初にコーティングされる。
【００５２】
代替例として、フタロシアニンは、カルボキシル基により、ポリマーのアミノ酸誘導体に結合して、アミド基を形成する。
【００５３】
また、その他の官能性は、適当な化学的方法を使用して、感光化合物に導入されてもよく、例えば、物理的方法を用いた固定化を可能とするのに有用なカルボキシエチル基を、代替的に加水分解し、得られるカルボキシル性を、対応する酸塩化物、アジド又は活性エステルに変換して活性化し、その後、本技術分野公知の化学方法を用いて、求核置換基を有するポリマー製品に導入されてもよい。
【００５４】
それぞれの場合、任意にコーティング又は誘導体化されたポリマー（又はモノマー）と、式（Ｉ）のフタロシアニン又は例えばヨウ素又は塩化物などの塩を、適当な溶媒に溶解することにより調製されたフタロシアニン溶液との間で、反応を行う。
【００５５】
ポリマー表面に固定されたフタロシアニン誘導体の量は、広範な値の範囲で可変な濃度を得るように、最適化される。微生物の光不活性化は、存在するフタロシアニンの量に依存するものであって、必要とする光殺菌活性及び滅菌活性のレベルに依存して可変である。
【００５６】
効果的な自己滅菌性の製品を得るため、溶液中のフタロシアニン濃度は、例えば、１０μＭ〜１０ｍＭの濃度で可変であってもよく、好ましくは、１ｍＭである。
【００５７】
公知の滅菌方法と比較して、本発明の製品を使用することに関連した複数の利点がある：滅菌方法に含まれる活性酸素種（ＲＯＳ）の産生は、表面上の感光剤の濃度、光の強度、及び使用する光の種類を改変することにより、簡単に調節され得る：人工光及び天然光を用い、並びにスペクトルの可視領域の波長を選択して、放射を行ってもよい。さらなる利点としては、滅菌性を達成するため、特殊な装具又は機器を必要とせず、伝統的な滅菌剤を用いた処理を繰り返す必要もない。
【実施例】
【００５８】
本発明の非限定的な例を、例示する目的で下記に示す。
【００５９】
（例１）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝１，３−ビス−（トリメチルアンモニウム）−２−プロピルオキシを２位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のジヨーダイド［化合物１］の調製
０．２７２ｇの４−［１，３−ビス−（ジメチルアミノ）−２−プロピルオキシ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリル（１ミリモル）、及び０．３８４ｇの１，２−ベンゼンジカルボニトリル（３ミリモル）を、少量のメタノールに溶解する；得た溶液に、Ｚｎ（ＡｃＯ）２（０．１７６ｇ；０．９６ミリモル）及びＤＢＵ（０．６６ｍＬ；０．４２ミリモル）を添加する。この混合物を、不活性雰囲気下で、３時間３０分、１５０℃に加熱する。青色の混合物を、ＤＭＦに溶解し、塩基性の水を用いて、再沈殿し、その後、Ｅｔ２Ｏ／ＤＭＦ（４：１）、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（４：１）、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（１：１）、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（１：２）及びＤＭＦで溶出して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。
【００６０】
このようにして得た産物は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｍが、Ｚｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝１，３−ビス−（ジメチルアミノ）−２−プロピルオキシを２位に有するもの［化合物１ビス］である；１０ｍｇのこの産物（０．０１４ミリモル）を２．５ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリドンに溶解し、過剰量のＭｅｌで処理し、この反応混合物を、室温で、１５時間、攪拌する。
【００６１】
この混合物から、Ｅｔ２Ｏで産物を沈殿し、濾過で回収し、有機溶媒で複数回、沈殿物を洗浄して、精製して、２［１，３−ビス−（トリメチルアンモニウム）−２−プロピルオキシ］亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンジヨーダイドなる所望の化合物（青色粉末）を得る。
【００６２】
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ε、Ｍ−１、ｃｍ−１）：３４３、６０７、６７２（１．９２７５×１０５）
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝９．９５−９．４０（ｍ，７Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３５（ｍ，６Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，１８Ｈ）
【００６４】
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．３［Ｍ−２Ｉ］２＋
【００６５】
（例２）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ３＝１，３−ビス−（ジメチル−酢酸エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２，９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のオクタヨーダイド［化合物２］の調製
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ３＝１，３−ビス−（ジメチルアミノ）−２−プロピルオキシを２，９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）の化合物［化合物２ビス］を得るように、４−［１，３−ビス−（ジメチルアミノ）−２−プロピルオキシ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリルから出発して、例１に述べた方法に従って、表題の化合物を調製する。
【００６６】
５ｍｇのこのアミノ誘導体を有する１ｍＬのＮ−メチルピロリドンの溶液に、０．５ｍＬのＩＣＨ２ＣＯＯＥｔを添加し、この混合物を、３日間、攪拌する。この産物を、その後、Ｅｔ２Ｏで沈殿し、その固形物を、エーテルを用いて複数回、洗浄し、反応溶媒及び不純物を除去する。
【００６７】
最終的に、ＤＭＦを用いて採取し、Ｅｔ２Ｏで沈殿し、Ｅｔ２Ｏ及びＣＨＣｌ３を用いて複数回、洗浄する。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１（ｍ，４Ｈ），６．２（ｍ，４Ｈ），４．７（ｍ，１６Ｈ），４．４−４．３（ｂ．ｍ．，１６Ｈ），４．０（ｑ，１６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５（ｓ，４８Ｈ），１．０（ｔ，２４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【００６９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝１６５．３、１５６．１、１５３．１、１４０．８、１３４．５、１２５．０、１２０．７、１１２．５、６９．６、６５．４、６２．７、５３．８、３９．３、１４．２
【００７０】
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ε，Ｍ−１，ｃｍ−１）：６７８，３５４
【００７１】
（例３）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝１，３−ビス−（ジメチル−酢酸エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のジヨーダイド［化合物３］の調製
例２に述べた方法に従って、表題の化合物を調製した；このようにして得た化合物についてのＮＭＲ分析の結果は、下記の通りである。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９，５−９．３（ｍ，６Ｈ），９．１（ｓ，２Ｈ），８．１−８．３（ｍ，７Ｈ），６．２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，４Ｈ），４．５（ｂ．ｄ．，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．３（ｂ．ｄ．，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５（ｓ，１２Ｈ），１．０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
【００７３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１６５．４、１５５．９、１５４．２、１５４．０、１５３．８、１５３．４、１４０．９、１３８．６、１３４．３、１３０．６、１２４．９、１２３．２、１２０．９、１１２．１、６９．３、６５．６、６２．８、５３．５、３９．３、１４．２
【００７４】
（例４）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ３＝１，３−ビス−（ジメチル−（２−ヒドロキシカルボニル）エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２，９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のオクタヨーダイド［化合物４］の調製
例２に述べた方法に従って、アルキル化剤としてＩＣＨ２ＣＯＯＨを用いて、対応する誘導体を得た。
【００７５】
（例５）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝１，３−ビス−（ジメチル−（２−ヒドロキシカルボニル）エチル−アンモニウム）−２−プロピルオキシを２位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のジヨーダイド［化合物５］の調製
例３に述べた方法に従って、アルキル化剤としてＩＣＨ２ＣＯＯＨを用いて、対応する誘導体を得た。
【００７６】
（例６）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝４−ヒドロキシカルボニルフェノキシを２位に有し、Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のトリヨーダイド［化合物６］の調製
例１に述べた方法に従って、［４−（４−ヒドロキシカルボニル）−フェノキシ］−フタロニトリル及び４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−フタロニトリルの出発物質を用いて、式（Ｉ）の表題の化合物を得た。
【００７７】
（例７）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝４−ヒドロキシカルボニルフェノキシを２位に有し、Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のトリヨーダイド［化合物７］の調製
例１に述べた方法に従って、［４−（４−ヒドロキシカルボニル）−フェノキシ］−フタロニトリル及び３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−フタロニトリルの出発物質を用いて、式（Ｉ）の表題の化合物を得た。
【００７８】
（例８）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を２，９（１０），１６（１７），２３（２４）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のテトラヨーダイド［化合物８］の調製
ａ）２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］亜鉛フタロシアニネート［化合物８ビス］の合成
ＤＢＵ（２９ｍＬ、１９４ミリモル）及び無水Ｚｎ（ＯＡｃ）２（３．４８ｇ、１９ミリモル）を、［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フタロニトリル（１０ｇ、３８ミリモル）に添加した；このようにして得た混合物を、１６０℃とし、この温度で、攪拌下、不活性な雰囲気において、遮光し、４時間保持した。この混合物を室温に戻した後、２００ｍＬの脱イオン水で処理し、得た固形物を分離し、水及びメタノールで洗浄した。その粗産物を、クロマトグラフィー精製に付した（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２（ｖ／ｖ））。位置異性体の混合物として所望の化合物を含有する溶出物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｎ−ヘキサンから再沈殿して、７．６２ｇの異性体的に純粋な混合物を得た（収率７２％）。
【００７９】
ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ｎｍ）６８１（ε＝７０３００Ｍ−１ｃｍ−１）６１２，３５６
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０１−８．９０（ｍ，４Ｈ），８．５１−８．４５（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，１２Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，２４Ｈ）
【００８１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５９．７１，１５９．４７，１５８．３３，１５８．２１，１５３．０６，１５２．５３，１５２．２３，１５２．０３，１５１．７７，１５１．３６，１３９．９１，１３２．８９，１３１．１６，１３１．０２，１２４．２３，１２０．３２，１１０．７６，１０９．１７，１０７．９７，１０７．８３，１０４．５９
【００８２】
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ１１１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
ｂ）２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］亜鉛フタロシアニネートテトラヨーダイドの合成
過剰量のヨードメタン（１６ｍＬ）を、亜鉛２，９（１０），１６（１７），２３（２４）−テトラ［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フタロシアニネート（６．３２ｇ、５．６５ミリモル）を有するＮＭＰ（１５８ｍＬ）の溶液に添加し、この混合物を、室温で、遮光し、攪拌下で、１２０時間、保持し、その後、メタノール（３２０ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（１．３Ｌ）で処理して、異性体の混合物の形態で、所望の産物に対応する緑色の沈殿物を得た（９ｇ、収率９５％）。
【００８４】
ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＭＦ）λｍａｘ（ｎｍ）６７７（ε＝１６１０００Ｍ−１ｃｍ−１），６０９，３５３
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５５−９．４３（ｍ，４Ｈ），９．０９−９．０２（ｍ，４Ｈ），８．２２−８．１５（ｍ，４Ｈ），８．０７−７．７６（ｍ，１２Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，４Ｈ）３．７７及び３．７５（２ｓ，３６Ｈ）
【００８６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１５７．８４，１５７．６７，１５２．５０（ｍ），１４８．８５，１４０．００（ｍ），１３４．００，１３１．７７，１２４．７０，１２１．３０（ｍ），１２０．１８，１１９．８９，１１５．９９，１１５．８０，１１２．７０，１１２．４２，５６．６０
【００８７】
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ３８８［Ｍ−４Ｉ−ＣＨ３］３＋，５７３［Ｍ−４Ｉ−２ＣＨ３］２＋，１１３２［Ｍ−４Ｉ−３ＣＨ３］＋
【００８８】
例１２に述べた方法、及び本願出願人の名義の特許文献４に述べた対応するヨウ化物を出発物質としたフタロシアニン誘導体塩化物を調製する方法を用いることにより、式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体及び対応するアミノ誘導体中間体を調製した：
【００８９】
（例９）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を１，８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のテトラクロライド［化合物９］、及びＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］を１，８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物９ビス］
【００９０】
（例１０）
ＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［４−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を１，８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のテトラクロライド［化合物１０］、及びＭがＺｎであり、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ＝Ｒ２＝［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］を１，８（１１），１５（１８），２２（２５）位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物１０ビス］
【００９１】
（例１１）
ＭがＺｎであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）フェノキシ］を２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のオクタクロライド［化合物１１］、及びＭがＺｎであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］を２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物１１ビス］
【００９２】
（例１２）
ＭがＺｎであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝［３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−メチルジエチルアンモニウム）フェノキシ］を２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体のオクタクロライド［化合物１２］、及びＭがＺｎであり、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェノキシ］を２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４位に有する式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体［化合物１２ビス］
【００９３】
（例１３）
方形のポリスチレン（２ｃｍ×２ｃｍ、０．２ｃｍ厚）を、例１に述べる通りに調製した１ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した化合物１の溶液に浸漬し、４℃で一昼夜、インキュベートした。この溶液を、その後、除去し、ポリスチレンを、メタノール及び水でさらに洗浄した。このようにして得た産物を、使用前に乾燥した。
【００９４】
同様に、化合物２、３、８及び９を、この方法に従って、ポリスチレン上に固定化した。ポリスチレン上に４℃で一昼夜インキュベートした後の例９に述べたように調製した化合物９をコーティングすることによる荷重の程度は、この材料からなるペトリ皿を用いることにより、行った。ポリスチレンに吸着した化合物の量を、ＤＭＦを用いて脱離した後の化合物９の濃度を分光光度的（６９０ｎｍ）に測定することにより、評価した。コーティングの濃度、つまり、コーティングの調製に使用した出発の溶液における化合物９の濃度の関数としての固相の荷重の結果を、図１に示す。
【００９５】
（例１４）
ネフィルコンＡ及びＰＶＡからなるレンズ（Ｆｏｃｕｓ  Ｄａｉｌｙ、Ｃｉｂａ  Ｖｉｓｉｏｎ）、及びシリコーン製のカテーテル（Ｓｔｅｒｉｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｌｕｍｅｎ  １５−Ｆｒｅｎｃｈ  Ｎｅｌａｔｏｎ、Ｍａｅｒｓｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｄｎ、マレーシア）を、１ｍＭ及び１μＭの化合物１を有するＨ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（４：１）の溶液にそれぞれ４℃で一昼夜インキュベートし、その後、滅菌ＰＢＳでリンスすることにより、例１の通りに調製した化合物１によりコーティングした。
【００９６】
（例１５）
ポリスチレンウェルを、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度を有するＢＳＡ溶液で処理し、３７℃で１時間インキュベートした。この溶液を除去し、ウェルを、ＰＢＳで洗浄し、例１の通りに調製した化合物１の溶液で即座に処理した。この溶液を、４℃で一昼夜インキュベートし、溶液を除去し、ウェルを、エタノール及び水でさらに洗浄した後、使用前に乾燥した。
【００９７】
同様に、例８〜１２に述べた化合物８〜１２を、上記と同様の方法に従って、ポリスチレンに結合し、同様の結果を得た。
【００９８】
（例１６）
ポリスチレンウェルを、グルタルアルデヒド（ＧＡ）を有する０．１％のＰＢＳの溶液で処理し、３７℃で１時間、インキュベートした。ＧＡ溶液を除き、ウェルをＰＢＳで洗浄し、例１の通り調製した、１ｍｇ／ｍＬの化合物１ビスの溶液で即座に処理した。この溶液を、４℃で一昼夜インキュベートし、溶液を除き、ウェルを使用前に乾燥した。
【００９９】
同様に、例２及び８〜１２の通りに調製した化合物２ビス、８ビス、９ビス、１０ビス、１１ビス及び１２ビスを、コーティングの目的で使用した。
【０１００】
（例１７）
シリコーンチューブを、ＧＡを有する０．１％ＰＢＳの溶液、及び０．０１％のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）で処理し、３７℃で１時間インキュベートした。この溶液を除き、チューブを、ＰＢＳで洗浄し、１０：９０〜９０：１０の種々の比率で、例１の通りに調製した化合物１を有するＤＭＳＯ溶液、及びＨ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨの混合物の異なる溶液で即座に処理した。
【０１０１】
溶液を、４℃で一昼夜インキュベートし、溶液を除き、感光性が検知されなくなるまで、チューブを洗浄して、感光可能な化合物の分子コーティングを有するチューブを得た。
【０１０２】
上記と同様の方法を用いて、例２、３、８〜１２の通りに調製した化合物２、３及び８〜１２を、シリコーンチューブをコーティングするのに使用し、同様の結果を得た。
【０１０３】
（例１８）
２ＮのＨＣｌの溶液を用いて、室温で３時間、ナイロンチューブを、表面的且つ部分的に脱重合した。重炭酸ナトリウムの溶液を用いてその表面を中和し、Ｎ−サクシニミジル−３−（２−ピリジルチオ）−プロピオネート（ＳＰＤＰ）で処理した。反応の後、チューブを、エタノールでさらに洗浄し、１ｍＭのジチオスレイトールで処理し、２−チオピリドンクロモフォアを測定することにより、反応を分光光度的にフォローして、ナイロンチューブ上に固定化された試薬のＳＨフリーの形態のものを得た。
【０１０４】
例５、６及び７の通りに調製した化合物５、６及び７であって、非特許文献２に述べる従来法を用いて、フタロシアニン残基にマレイミド基を導入するように前もって改変したものを、固定化に用いた。
【０１０５】
上記の方法により、改変された表面上にフタロシアニン誘導体を共有結合させる。
【０１０６】
（例１９）
黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣの６５３８株）を、Ｔｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  ｂｒｏｔｈ（Ｄｉｆｃｏ社製）中で、好気的条件下、３７℃で増殖させた。静止期中の培養物から細胞を採取し、ＰＢＳで２回洗浄し、同様の緩衝液で、１×１０４に希釈した。Ｎｅｌｆｉｃｏｎ  Ａ及びＰＶＡ製の滅菌コンタクトレンズ（Ｆｏｃｕｓ  Ｄａｉｌｙ、Ｃｉｂａ  Ｖｉｓｉｏｎ）、及び滅菌の二重膜１５−フレンチネラトン（Ｍａｅｒｓｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｄｎ、マレーシア）のカテーテルであって、例１４の通りに調製したシリコンからなるカテーテルを使用した。
【０１０７】
コンタクトレンズ又はカテーテルの部分を、６ウェルの組織培養プレートに載置し、２ｍＬの黄色ブドウ球菌の懸濁液を、各ウェルに添加した。培養プレートを、３７℃で５分間インキュベートし、その後、照射した（６００〜７００ｎｍ、３０Ｊ／ｃｍ２）。
【０１０８】
照射した後、ウェルの懸濁液から採取した１００μＬを、一連に１０倍に希釈し、Ｔｒｙｐｔｉｃ  ｓｏｙ  ａｇａｒ（ＴＳＡ）上に載置した。ＴＳＡプレートを、３７℃で２４時間、インキュベートし、コロニーを計数し、ＣＦＵ／ｍＬとしてその数を示した。
【０１０９】
処理していない装具について、試験のコントロールを行った。
【０１１０】
全ての実験について、３〜５回行い、下記の表１及び２に結果をまとめた。
【０１１１】
【表１】
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【０１１２】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】例１３に示すように、ＤＭＦで脱離させた後に回収した化合物９の濃度（μＭ）に対する、コーティングを調製するための溶液の濃度の関係を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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