(57)【要約】  本発明は、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩、シクロデキストリン、及び薬学的に許容される有機溶媒の溶液である医薬組成物、並びに本発明の医薬組成物をそれを必要としている動物に投与することによって動物の症状を治療する方法、に関する。
2009526845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i) フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩、(ii) シクロデキストリン、及び (iii) 薬学的に許容される有機溶媒を含む医薬組成物であって、液状である、医薬組成物。
【請求項２】
前記のフルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩が、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、ジフロキサシン、シノフロキサシン、ペフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、フレロフロキサシン、アミフロキサシン、ベノフロキサシン、ダノフロキサシン、フレロフロキサシン、マルボフロキサシン、ルフロキサシン、及びサラフロキサシンからなる群より選ばれるカルボン酸とフルオロキノロンとで形成される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記のフルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩が、フルオロキノロンと酢酸とで形成される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記フルオロキノロンが、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、アミフロキサシン及びマルボフロキサシンからなる群より選ばれる、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記の薬学的に許容される有機溶媒が、ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラグリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容される有機溶媒が、グリセロール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される有機溶媒が、グリセロールとプロピレングリコールとの混合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
グリセロールとプロピレングリコールとの比が、約85:15〜15:85の範囲である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容される有機溶媒が、グリセロールホルマール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される有機溶媒が、グリセロールホルマールとプロピレングリコールとの混合物である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
グリセロールホルマールとプロピレングリコールとの比が、約85:15〜15:85の範囲である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
フルオロキノロンのカルボン酸塩が、医薬組成物の約0.5重量パーセント〜20重量パーセントの範囲の量にある、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
フルオロキノロンのカルボン酸塩が、医薬組成物の約0.5重量パーセント〜10重量パーセントの範囲の量にある、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記シクロデキストリンが、β-シクロデキストリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記シクロデキストリンが、α-シクロデキストリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記シクロデキストリンが、γ-シクロデキストリンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
実質的に水を含まない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物の最大約2重量パーセントの量で更に水を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
約50μLの医薬組成物が約5 mLの水に注入される時に沈殿を形成しない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２０】
約1 mLの医薬組成物が約5 mLの水に注入される時に沈殿を形成しない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の医薬組成物の有効量を動物に経口投与することを含む、動物の症状を治療又は予防する方法。
【請求項２２】
前記症状が細菌感染である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記細菌感染が、スタフィロコッカス・オーレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・ニューモニアエ（Streptococcus pneumoniae）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulese-negative staphylococci）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermis）、シュードモナス・アエルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニアエ（Klebsiella pneumoniae）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロビデンシア・スチュアルティ（Providencia stuartii）、モルガネラ・モルガニ（Morganella morganii）、シトロバクター・デヴェ ルズス（Citrobacter diversus）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）、ヘモフィリス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、及びネイセリア ゴノルローア（Neisseria gonorrhea）によって起こる、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記症状が、気道感染、尿管感染、術後損傷感染、骨感染、関節感染、皮膚感染、耳感染、及び性的に伝染する疾患からなる群より選ばれる、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
前記動物が、イヌ科、ネコ科、ウマ科、ウシ科、ヒツジ科、ブタ科、両生類、爬虫類、及びトリ科からなる群より選ばれる、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
前記動物が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、有蹄動物、チンパンジー、モンキー、ヒヒ、ニワトリ、七面鳥、マウス、ウサギ、ラット、ギニーピッグ、イヌ、ネコ、及びヒトからなる群より選ばれる、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
前記動物がネコ科である、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記動物がイヌ科である、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
前記有効量が、症状の症候が消えた後の2〜3日まで1日に1回投与される、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
液状の、フルオロキノロンを含む医薬組成物であって、フルオロキノロンのある量が医薬組成物として動物に経口投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能が、フルオロキノロンの同一量が錠剤として動物に経口投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能と実質的に類似である、前記医薬組成物。
【請求項３１】
フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩を含む、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
更にシクロデキストリンを含む、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３３】
薬学的に許容される有機溶媒を含む、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記フルオロキノロンがエンロフロキサシンである、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３５】
70℃で10日間保存した後、フルオロキノロンの量が5パーセント未満減少する、請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、経口投与のためのフルオロキノロン含有医薬組成物、及び本発明の医薬組成物をそれを必要としている動物に投与することにより動物の症状を治療する方法に関する。本発明の組成物は、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩、シクロデキストリン、及び薬学的に許容される有機溶媒を含む溶液である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明の以下の背景の記載の考察は、本発明を理解する上で読み手を助けるために提供されるにすぎず、本発明に対する先行技術を記載し、構成することを認めるものではない。
【０００３】
フルオロキノロンは、微生物によって起こる感染を治療するために使用される抗生物質である。フルオロキノリンは、以下： 
【０００４】
【化１】
2009526845.tif 000003
【０００５】
[式中、R1、R2、R3及びR4は、様々な官能基であり、Xは、その各々が置換されても又は置換されなくてもよい炭素原子又はヘテロ原子を示す。]
で示される基本的構造を有する。
【０００６】
フルオロキノロンは、最初に1960年代に開発された。最初のフルオロキノロンであるナリジクス酸は、尿管感染の治療のために1963年にFDAによって承認された。ナリジスク酸は、経口投与後に急速に吸収され、殺菌濃度で尿中に排泄される。しかしながら、ナリジスク酸は、他の感染の種類ではその使用を妨げるいくつかの限界を有する。具体的には、ナリジスク酸は、狭い活性スペクトルを有し、微生物は、容易に薬物に対する耐性を示した。しかしながら、ナリジスク酸の基本的構造を化学的に変えることによる他のフルオロキノロンの開発は、耐性菌に対してより効果的であり、かつ広い細菌の範囲に対して有効である、改良されたフルオロキノロンをもたらした。
【０００７】
代表的なフルオロキノロンは、BE 870,576、米国許第4,448,962、DE 3,142,854、EP 047,005、EP 206,283、BE 887,574、EP 221,463、EP 140,116、EP 131,839、EP 154,780、EP 078,362、EP 310,849、EP 520,240、米国特許第4,499,091、米国特許第4,704,459、米国特許第4,795,751、米国特許第4,668,784、及び米国特許第5,532,239に記載されているものを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
抗生物質のフルオロキノロン種は、細菌感染に効く点で強力なツールである。フルオロキノロンは、動物及びヒトにおける、気道感染（例えば、気管支炎、肺炎、結核を含む）、尿管感染、下痢、術後損傷感染、骨及び関節感染、皮膚感染、前立腺の炎症、耳感染、種々の性的伝染疾患、AIDで人々を冒す種々の感染、及び他の症状を治療するために広く使用されてきた。フルオロキノロンは、グラム-陽性及びグラム-陰性菌の幅広いスペクトルに対して活性である。例えば、種々のフルオロキノロンは、スタフィロコッカス・オーレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・ニューモニアエ（Streptococcus pneumoniae）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulese-negative staphylococci）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermis）、シュードモナス・アエルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニアエ（Klebsiella pneumoniae）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロビデンシア・スチュアルティ（Providencia stuartii）、モルガネラ・モルガニ（Morganella morganii）、シトロバクター・デヴェ ルズス（Citrobacter diversus）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）、ヘモフィリス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、及びネイセリア ゴノルローア（Neisseria gonorrhea）、並びに他の生物に対して有効であることが判明している。実際に、ペニシリン及びエリスロマイシンに対するスタフィロコッカス・オーレウス（Staphylococcus aureus）の増大する耐性は、フルオロキノロン抗生物質を皮膚疾患の治療に実行可能な選択肢にした。
【０００９】
フルオロキノロンの作用形式は、細菌におけるDNAジャイレースを標的することであり、細菌複製を妨害することである。
【００１０】
フルオロキノロンは、経口的、局所的又は非経口投与される。
【００１１】
米国特許第5,476,854号は、尿管感染、上気道感染、性的に伝染された感染、眼科（opthalmological）感染、及び腸内感染を治療するための、ロメフロキサシンの経口的、静脈内及び経皮的使用を記載している。
【００１２】
米国特許第6,017,912号は、アセトン及びアルコールを含むビヒクル中のフルオロキノロン抗生物質の組成物を個体に投与することを含む、感受性生物によって起こる皮膚の細菌感染を局所的に治療する方法であって、該組成物はヒトの皮膚の感染部位に直接適用される、前記方法を開示する。
【００１３】
米国特許第5,912,255号は、ビヒクル中にフルオロキノロン及びベンゾイルパーオキシドを含む医薬組成物を開示する。該組成物は、種々の皮膚症状の局所的治療に有用である。
【００１４】
米国特許第5,756,506号は、複数の低用量と置き換えるために、フルオロキノロンの単一高用量を動物に投与することによってフルオロキノロンで動物を治療する方法を開示する。
【００１５】
米国特許第5,532,239号は、フルオロキノロン誘導体でネフローゼ症候群を治療することを開示する。
【００１６】
米国特許第6,887,487号は、薬理学的に活性な化合物の塩と脂肪親和性対イオンとの塩、及び注射組成物を形成するために一緒に混合される薬学的に許容される水溶性溶媒を含む組成物を開示する。該特許はまた、開示された組成物で哺乳動物を治療する方法を開示する。
【００１７】
米国特許第5,484,785号は、1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-キノリン-3-カルボン酸及び5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボキシレート又は2-ヒドロキシグルタレート、並びにその製造法を開示する。
【００１８】
米国特許公開出願第2005/0049210号は、脂肪親和性対イオンと薬理学的に活性な化合物との塩、及び哺乳動物に投与する時間に渡って活性化合物を放出する組成物を形成するために、一緒に混合される薬学的に許容される水混和性溶媒を含む、薬理学的に活性な化合物を哺乳動物に投与するための組成物を開示する。この公開された出願は、開示された組成物で哺乳動物を治療する方法も開示する。
【００１９】
固体経口医薬組成物、例えば錠剤及びカプセル剤は、人によっては飲み込むのが困難なことがある。例えば、小児科の患者は一般的に、固体経口医薬組成物を飲み込むのが困難である。更に、固体経口医薬組成物は、動物、例えばネコに投与するのが困難であり得る。従って、多くの場合には、投与するのが容易であるために、液状経口医薬組成物、例えば液剤又は座剤が望ましい。しかしながら、フルオロキノロンは、水溶液中に溶解するのが困難である。従って、当該分野では、動物により簡便に投与することができる新規の液状フルオロキノロン組成物が要求されている。
【００２０】
本願のこのセクションでの任意の文献の引用は、そのような文献が本願に対する先行技術であると解釈されるものではない。
【発明の開示】
【００２１】
発明の概要
本発明は、(i)フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩、(ii)シクロデキストリン、及び(iii)薬学的に許容される有機溶媒を含む医薬組成物であって、液状である、前記医薬組成物荷関する。本発明は、更に、本発明の医薬組成物を動物に経口投与することを含む動物の症状を治療又は予防する方法に関する。
【００２２】
本発明は、更に、溶液中にフルオロキノロンを含む医薬組成物であって、フルオロキノロンのある量が医薬組成物として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能が、同量のフルオロキノロンが錠剤として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能と実質的に類似である、前記医薬組成物に関する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本発明は、(i)フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩、(ii)シクロデキストリン、及び(iii)薬学的に許容される有機溶媒を含む医薬組成物であって、液剤である、前記医薬組成物荷関する。本発明は、更に、本発明の医薬組成物を動物に経口投与することを含む動物の症状を治療する方法に関する。
【００２４】
本発明は、更に、溶液中にフルオロキノロンを含む医薬組成物であって、フルオロキノロンのある量が医薬組成物として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能が、同量のフルオロキノロンが錠剤として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能と実質的に類似である、前記医薬組成物に関する。
【００２５】
定義
本明細書で使用される用語「フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩」又は「フルオロキノロンのカルボン酸塩」は、カルボン酸とフルオロキノロンとの間で形成される塩を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される用語「フルオロキノロン」は、以下の基本構造： 
【００２７】
【化２】
2009526845.tif 000004
【００２８】
[式中、R1、R2、R3及びR4は、様々な官能基であり、Xは、その各々が置換されても又は置換されなくてもよい炭素原子又はヘテロ原子を示す。]
を有する任意の化合物を意味する。当業者は、本発明の組成物及び方法において有用なフルオロキノロンを容易に理解するだろう。典型的には、フルオロキノロンは、抗生物質として有用であるが、他の症状を治療するために使用することもできる（例えば、ネフローゼ症候群）。
【００２９】
本明細書で用いる用語「カルボン酸」は、式R-C(O)OH（RはC1〜C4の炭化水素基である）のカルボンを意味する。1つの実施態様では、Rは、C1〜C4の炭化水素基である。1つの実施態様では、RはC1の炭化水素基であり、すなわち、カルボン酸は酢酸である。1つの実施態様では、C1〜C4の炭化水素基は、-OH基又は-NH2基で置換される。
【００３０】
本明細書で使用される「C1〜C4の炭化水素基」は、直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の、環状又は非環状の、1〜4の炭素原子を有する炭素環式基を意味する。同様に、用語「C1〜C3の炭化水素基」は、直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の、環状又は非環状の、1〜3の炭素原子を有する炭素環式基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「塩」は、共有結合的に結合しないが、イオン相互作用により化学的に結合する2つの化合物を意味する。
【００３２】
本明細書で用いる用語「溶液」は、1以上の他の液状基質（溶媒）中に、1以上の固体又は液状の基質（溶質）の分子又はイオンレベルで均一に分散された混合物を意味する。用語「溶液」は、当業者に周知である。
【００３３】
本明細書で用いる用語「実質的に含まない」は、約5重量パーセント未満を意味する。例えば、用語「水を実質的に含まない医薬組成物」は、医薬組成物中に水の量が、医薬組成物の約5重量パーセント未満であることを意味する。
【００３４】
本明細書で用いる用語「実質的に類似」とは、別の値と±20パーセント内であることを意味する。例えば、用語「フルオロキノロンのある量が液状医薬組成物として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能が、フルオロキノロンのある量が錠剤として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能と実質的に類似である」とは、フルオロキノロンのある量が液状医薬組成物として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能が、フルオロキノロンのある量が錠剤として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能の±20パーセントである、ことを意味する。
【００３５】
本明細書で用いる用語「沈殿を形成する」は、水に注入された時に、医薬組成物が沈殿又は固体を形成すことを意味する。沈殿は、室温で溶媒中に形成された不溶性固体である。本発明の医薬組成物が水と混合された時に沈殿を形成するか否かを決定するために、ある体積の医薬組成物、例えば50μlが所与の体積の水、例えば5 mLに注入されて、水溶性混合物を与え、その水溶性混合物はろ過される。水溶性混合物が室温、すなわち22℃でろ過される時に、医薬組成物の10重量%未満が0.22μmフィルター上で維持されるならば、医薬組成物は、水に注入される時に沈殿を形成しないと言われる。
【００３６】
本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療」等は、特定の症状の緩和又は停止を含む。
【００３７】
本明細書で用いる用語「予防すること」、「予防」等は、発症の回避を含む。
【００３８】
本明細書で用いる用語「症状」は、体の機能、組織もしくは臓器の妨害、停止又は障害を意味する。
【００３９】
本明細書で用いる用語「動物」は、イヌ科、ネコ科、ウマ科、ウシ科、ヒツジ科、ブタ科、両生類、爬虫類、及びトリ科を含むがこれらに限定されない。代表的な動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、有蹄動物、チンパンジー、モンキー、ヒヒ、ニワトリ、七面鳥、マウス、ウサギ、ラット、ギニーピッグ、イヌ、ネコ、及びヒトを含むがこれらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される有機溶媒」は、動物に投与した時に、合理的な利益/リスク比に比例する過度な逆の効果、例えば過剰な毒性、炎症、又はアレルギー反応を有さない有機溶媒を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される用語「グリセロール」は、CH2(OH)CH(OH)CH2(OH)を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される用語「プロピレングリコール」は、CH2(OH)CH(OH)CH2(OH)、又はCH2(OH)CH2(OH)CH3、すなわち、1,3-プロピレングリコール又は1,2-プロピレングリコールを意味する。
【００４３】
本明細書で用いる用語「グリセロールホルマール」は、5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンと4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソランとの約60:40の割合の混合物として存在する式C4H8O3の有機溶媒を意味する。溶媒グリセロールホルマールは2つの化学物質からなり、その2つの化学物質が約60:40の特定の割合であるが、典型的には、化合物の混合物よりもむしろ「溶媒」と考えられる。これは、5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサン及び4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソランが互いに平衡状態にあるからである。従って、本明細書で使用される用語グリセロールホルマール（すなわち、約60:40の割合の5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサン及び4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソラン）は、有機溶媒である。
【００４４】
本明細書で用いる用語「有効量」は、動物における症状を治療又は予防するために有効な量を意味する。
【００４５】
医薬組成物
医薬組成物は、(i)フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩、(ii)シクロデキストリン、及び(iii)薬学的に許容される有機溶媒を含み、その医薬組成物は液状である。フルオロキノロンのカルボン酸塩は、薬学的に許容される有機溶媒に溶解されて、薬学的に許容される有機溶媒中でフルオロキノロンのカルボン酸塩の溶液を提供する。
【００４６】
本発明は更に、液状の、フルオロキノロンを含む医薬組成物であって、フルオロキノロンのある量が医薬組成物として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能が、フルオロキノロンの同一量が錠剤として経口的に動物に投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物学的利用能と実質的に類似である、前記組成物に関する。
【００４７】
1つの実施態様では、フルオロキノロンのある量が医薬組成物として動物に経口投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物的利用能が、同一量のフルオロキノロンが錠剤として動物に経口投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物的利用能の±15パーセントである。1つの実施態様では、フルオロキノロンのある量が医薬組成物として動物に経口投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物的利用能が、同一量のフルオロキノロンが錠剤として動物に経口投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物的利用能の±10パーセントである。1つの実施態様では、フルオロキノロンのある量が医薬組成物として動物に経口投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物的利用能が、同一量のフルオロキノロンが錠剤として動物に経口投与された後に決定されるフルオロキノロンのin-vivo生物的利用能の±5パーセントである。
【００４８】
フロオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩
フルオロキノロンは当業者に公知の任意のフルオロキノロンでよい。本発明の組成物及び方法で有用な代表的なフルオロキノロンは、BE 870,576、米国特許4,448,962、DE 3,142,854、EP 047,005、EP 206,283、BE 88P 221,463、EP 140,116、EP 131,839、EP 154,780、EP 078,362、EP 310,849、EP 520,240、米国特許4,499,091、米国特許4,704,459、US特許4,795,751、米国特許4,668,784及び米国特許5,532,239に記載のものを含むが、これらに限定されない。これらの内容は参考文献として本明細書に明確に援用されている。
【００４９】
本発明の組成物及び方法に有用な代表的なフルオオキノロンは、シプロフロキサシン (Cipro （登録商標） として商業的に入手可能)、エンロフロキサシン (Baytril （登録商標） として商業的に入手可能)、エノキサシン (Penetrex（登録商標）として商業的に入手可能)、ガチフロキサシン (Tequin （登録商標） として商業的に入手可能)、ゲミフロキサシン (Factive（登録商標） として商業的に入手可能)、レボフロキサシン (Levaquin （登録商標） として商業的に入手可能)、ロメフロキサシン (Maxaquin （登録商標） として商業的に入手可能)、モキシフロキサシン (Avelox （登録商標） として商業的に入手可能)、ノルフロキサシン (Noroxin （登録商標） として商業的に入手可能)、オフロキサシン (Floxin（登録商標） として商業的に入手可能)、スパルフロキサシン (Zagam （登録商標） として商業的に入手可能)、トロバフロキサシン (Trovan （登録商標） として商業的に入手可能)、ジフロキサシン、シノフロキサシン、ペフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、フレロフロキサシン、アミフロキサシン、ベノフロキサシン、ダノフロキサシン、フレロフロキサシン、マルボフロキサシン、ラフロキサシン、及びサラフロキサシンである。
【００５０】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、シプロフロキサシンである。
【００５１】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、エンロフロキサシンである。
【００５２】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、ガチフロキサシンである。
【００５３】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、ゲミフロキサシンである。
【００５４】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、レボフロキサシンである。
【００５５】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、ロメフロキサシンである。
【００５６】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、モキシフロキサシンである。
【００５７】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、オフロキサシンである。
【００５８】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、スパルフロキサシンである。
【００５９】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、トロバフロキサシンである。
【００６０】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、ジフロキサシンである。
【００６１】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、シノフロキサシンである。
【００６２】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、ペフロキサシンである。
【００６３】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、トスフロキサシンである。
【００６４】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、テマフロキサシンである。
【００６５】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、フレロフロキサシンである。
【００６６】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、アミフロキサシンである。
【００６７】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、ベノフロキサシンである。
【００６８】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、ダノフロキサシンである。
【００６９】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、フレロフロキサシンである。
【００７０】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、マルボフロキサシンである。
【００７１】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、ルフロキサシンである。
【００７２】
1つの実施態様において、フルオロキノロンは、サラフロキサシンである。
【００７３】
式R-C(O)OH（式中、Rは、当業者に公知のC1〜C4炭化水素基である）の任意のカルボン酸は、本発明の組成物及び方法において使用され得る。代表的なカルボン酸は、ブタン酸、プロパン酸及び酢酸を含むがこれらに限定されない。
【００７４】
1つの実施態様では、R-C(O)OHのRは、C1〜C3炭化水素基である。
【００７５】
1つの実施態様では、R-C(O)OHのRは、C1〜C2炭化水素基である。
【００７６】
1つの実施態様では、カルボン酸は酢酸である。
【００７７】
1つの実施態様では、R-C(O)OHのRは、直鎖の炭化水素基であるC1〜C4炭化水素基である。
【００７８】
1つの実施態様では、R-C(O)OHのRは、分岐鎖の炭化水素基であるC1〜C4炭化水素基である。
【００７９】
1つの実施態様では、C1〜C4炭化水素基は、-OH又は-NH2で置換される。
【００８０】
理論に拘束されるものではないが、カルボン酸は、フルオロキノロンのアミノ窒素原子をプロトン化して、プロトン化されたフルオロキノン分子及びカルボキシレートアニオンを提供する、と考えられる。プロトン化フルオロキノロン分子及びカルボキシレートアニオンは、イオン的に相互作用して、フルオロキノロンのカルボン酸塩を形成する。
【００８１】
1つの実施態様では、フロオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、酢酸とエンフロキサシンとで形成される塩である。1つの実施態様では、フロオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、プロピオン酸とエンフロキサシンとで形成される塩である。1つの実施態様では、フロオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、ブタン酸とエンフロキサシンとで形成される塩である。1つの実施態様では、フロオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、ペンタン酸とエンフロキサシンとで形成される塩である。
【００８２】
典型的には、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、医薬組成物の約0.5重量パーセント〜約20重量パーセントの範囲の量で、医薬組成物中に存在する。1つの実施態様では、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、医薬組成物の約0.5重量パーセント〜約10重量パーセントの範囲の量で、医薬組成物中に存在する。1つの実施態様では、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、医薬組成物の約0.5重量パーセント〜約5重量パーセントの範囲の量で、医薬組成物中に存在する。1つの実施態様では、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、医薬組成物の約1重量パーセント〜約4重量パーセントの範囲の量で、医薬組成物中に存在する。1つの実施態様では、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、医薬組成物の約2.3重量パーセントの量で、医薬組成物中に存在する。しかしながら、医薬組成物であって、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩が医薬組成物の最大約30重量パーセント及びそれ以上の量で医薬組成物中に存在する、前記組成物を調製することができる。1つの実施態様では、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、医薬組成物の約20重量パーセント〜約30重量パーセントの範囲の量で、医薬組成物中に存在する。本発明の医薬組成物を用いて得られるフルオロキノロンの高濃度に加えて、有利なことに、本医薬組成物は、典型的には透明な溶液である。
【００８３】
フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、フルオロキノロンとカルボン酸とを単に接触させることによって調製することができる。典型的には、フルオロキノロンは、溶液を与える好適な溶媒中でフルオロキノロンを溶解し、フルオロキノロンの当量当たり、カルボン酸の少なくとも1当量を得られた溶液に加えることによって、カルボン酸と接触される。典型的には、カルボン酸の、約0.9〜3、好ましくは約0.95〜2.5、より好ましくは約1〜2.3、及び最も好ましくは約1〜2.1当量が、フルオロキノロンの当量当たり使用される。1つの実施態様では、カルボン酸の約0.9〜1.2当量が、フルオロキノロンの当量当たり使用される。典型的には、カルボン酸は攪拌しながら溶液に添加される。典型的には、溶媒は、室温であるが、溶媒は、昇温がフルオロキノロン又はカルボン酸の分解を起こさないことを条件に、溶媒の沸点までの任意の温度まで加熱することができる。好ましくは、溶媒は、フルオロキノロン及びカルボン酸を溶解する。一般的に、溶媒は、有機溶媒である。好ましくは、溶媒は非-水溶性溶媒である。
【００８４】
1つの実施態様では、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は、フルオロキノロンのカルボン酸塩（例えば塩酸塩）以外の塩を溶媒中で溶解することによって、溶液を与え；少なくとも2当量のカルボン酸を溶液に添加し；及び得られたフルオロキノロンのカルボン酸塩を溶媒から分離すること、によって調製される。典型的には、カルボン酸の約2〜3、好ましくは約2.1〜3、より好ましくは約2.2〜2.5、及び最も好ましくは約2.2〜2.3当量が、フルオロキノロンの当量当たり使用される。フルオロキノロンは、典型的には、塩酸塩又は遊離塩基として商業的に入手可能である。
【００８５】
カルボン酸を溶液に加えた後に、フルオロキノロンとカルボン酸とで得られる塩は、溶液から分離される。1つの実施態様では、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩は沈殿し、濾過によって回収される。別の実施態様では、溶媒は、典型的には減圧下で、濃縮によって除去されて、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩を固体として与える。
【００８６】
フルオロキノロンのカルボン酸塩を調製するために有用な好適な溶媒は、ジクロロメタン、メチレンクロリド、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、及びアセトニトリルを含むがこれらに限定されない。
【００８７】
フルオロキノロンのカルボン酸塩は、再結晶、抽出、及びクロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない当業者に公知の標準的な方法を用いて精製され得る。
【００８８】
あるいは、医薬組成物は、薬学的に許容される溶媒中で、フルオロキノロンとカルボン酸とを単に接触させることによって調製され得る。典型的には、カルボン酸の、約0.9〜3、好ましくは約0.95〜2.5、より好ましくは約1〜2.3、及び最も好ましくは約1〜2.1当量が、フルオロキノロンの当量あたり使用される。1つの実施態様では、カルボン酸の約0.9〜1.2当量が、フルオロキノロンの当量あたり使用される。典型的には、フルオロキノロンは、攪拌しながら薬学的に許容される有機溶媒中でカルボン酸と接触される。
【００８９】
シクロデキストリン
シクロデキストリンは、当業者に公知の任意のシクロデキストリンでよい。例えば、シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン又はγ-シクロデキストリンでよい。シクロデキストリンは、化学的に修飾されたシクロデキストリン、例えば、シクロデキストリンの水酸基のいくつか又は全てが化学的に修飾されて、ヒドロキシルプロトンのいくつか又は全てをメチル、ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル又はアセチル基で置換されたものでもよい（例えば、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン TrappsolHPB（登録商標）、無作為にエチル化されたβ-シクロデキストリン TrappsoJJRMB（登録商標）、又は2,6 ジ-O-メチルβ-シクロデキストリン TrappsolDMB（登録商標）、各々は、CTD, Inc. of High Springs, FLから商業的に入手可能である）。
【００９０】
1つの実施態様では、シクロデキストリンは、α-シクロデキストリンである。
【００９１】
1つの実施態様では、シクロデキストリンは、β-シクロデキストリンである。
【００９２】
1つの実施態様では、シクロデキストリンは、γ-シクロデキストリンである。
【００９３】
典型的には、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの当量当たり、約0.05〜5モル当量の範囲の量で存在する。1つの実施態様では、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの当量当たり、約0.1〜5モル当量の範囲の量で存在する。1つの実施態様では、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの当量当たり、約0.1〜2.5モル当量の範囲の量で存在する。1つの実施態様では、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの当量当たり、約0.1〜2モル当量の範囲の量で存在する。1つの実施態様では、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの当量当たり、約0.1〜1モル当量の範囲の量で存在する。
【００９４】
溶媒
フルオロキノロンのカルボン塩を溶解する任意の薬学的に許容される有機溶媒が、本発明の医薬組成物において使用される。代表的な薬学的に許容される有機溶媒は、ピロリジン、N-メチル-2-ピロリジン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラフリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルミアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの組み合わせを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール、グリセロール、及びそれらの混合物から選択される。1つの実施態様では、溶媒は、グリセロールホルマール及びグリセロールホルマールとプロピレングリコールとの混合物から選択される。
【００９５】
1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒はグリセロールである。
【００９６】
1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコールを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒はプロピレングリコールである。
【００９７】
1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリコール及びグリセロールを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール及びグリセロールである。
【００９８】
1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約15:85〜85:15 (v/v) の範囲である、プロピレングリコール及びグリセロールを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約80:20 (v/v) である、プロピレングリコール及びグリセロールを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約20:80〜80:20 (v/v) の範囲である、プロピレングリコール及びグリセロールを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約80:20 (v/v) である、プロピレングリコール及びグリセロールである。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約25:75〜75:25 (v/v) の範囲である、プロピレングリコール及びグリセロールを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約75:25 (v/v) である、プロピレングリコール及びグリセロールである。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約35:65〜65:35 (v/v) の範囲である、プロピレングリコール及びグリセロールを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約65:35 (v/v) である、プロピレングリコール及びグリセロールである。
【００９９】
1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約50:50 (v/v) である、プロピレングリコール及びグリセロールを含む。1つの実施態様では、薬学的に許容される有機溶媒は、グリセロールのプロピレングリコールに対する比が約50:50 (v/v) である、プロピレングリコール及びグリセロールである。
【０１００】
溶媒がグリセロール及び/又はプロピレングリコールを含む医薬組成物は、特に動物適用において有利である。動物に経口投与される時の組成物は、口腔に導入される時に粘性になり、動物が唾を吐くのが困難であるからである。従って、動物は、製剤を飲み込むことがより可能であり、より簡易な投与をもたらす。
【０１０１】
1つの実施態様では、溶媒は、グリセロールホルマールを含む。1つの実施態様において、溶媒はグリセロールホルマールである。
【０１０２】
1つの実施態様において、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールを含み、グリセロールホルマールのプロピレングリコールの比は約15:85〜85:15（v/v）の範囲である。1つの実施態様において、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールを含み、グリセロールホルマールのプロピレングリコールの比は約20:80〜80:20（v/v）の範囲である。1つの実施態様において、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールを含み、グリセロールホルマールのプロピレングリコールの比は約80:20（v/v）である。1つの実施態様において、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールを含み、グリセロールホルマールのプロピレングリコールの比は約25:75〜75:25（v/v）の範囲である。1つの実施態様において、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールを含み、グリセロールホルマールのプロピレングリコールの比は約75:25（v/v）である。1つの実施態様において、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールを含み、グリセロールホルマールのプロピレングリコールの比は約35:65〜65:35（v/v）の範囲である。1つの実施態様において、薬学的に許容される有機溶媒は、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールを含み、グリセロールホルマールのプロピレングリコールの比は約65:35（v/v）である。
【０１０３】
1つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、実質的に水を含まない。
【０１０４】
1つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、約2重量パーセント未満の水を有する。1つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、約1重量パーセント未満の水を含む。1つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、約0.5重量パーセント未満の水を含む。1つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、約0.2重量パーセント未満の水を含む。
【０１０５】
薬学的に許容される有機溶媒中のフルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩の溶液は、単に、フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩及びシクロデキストリンを、薬学的に許容される有機溶媒に加え、そして得られた混合物を攪拌又は激しく攪拌することによって調製される。例えば、混合物は、ボルテックス混合を用いて激しく攪拌できる。
【０１０６】
有機溶媒を用いることにより、フルオロキノロンの濃度が水性製剤で得られるよりも非常に高い医薬組成物を提供できる。実際に、有機溶媒を用いて、フルオロキノロンの治療上有効量を比較的少ない量で動物に経口投与させることができる医薬組成物を提供できる。典型的には、フルオロキノロンの治療上有効量は、約1 mL以下の溶媒体積で動物に経口投与される。また、有機溶媒を用いて、シクロデキストリン濃度が水性製剤で得られるよりも非常に高い医薬組成物を提供できる。シクロデキストリンは、典型的には、水性溶媒に低い溶解性を有する。本発明の液状経口医薬組成物は、固体経口医薬組成物を飲み込むことが困難である患者集団、例えば小児科の患者に投与するのがより容易であるため、有利である。同様に、本発明の液状経口医薬組成物は、固体経口医薬組成物を動物、例えばネコに投与する点での困難性のために、動物薬において有利である。
【０１０７】
理論に拘束されるものではないが、本発明の医薬組成物を動物に投与した時に、医薬組成物中のデキストリンの存在は、シクロデキストリンを含まない医薬組成物と比較して、フルオロキノロンの吸収速度を減少させると考えられている。理論に拘束されるものではないが、本発明の医薬組成物を動物に投与した時に、医薬組成物中のシクロデキストリンの存在は、シクロデキストリンを含まない医薬組成物に比較して、フルオロキノロンの排泄速度を減少させるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物としてフルオロキノロンを投与する薬物動力学は、シクロデキストリンを含まない液状医薬組成物に比べて、（典型的には、液状製剤よりも遅い吸収と遅い排泄を有する）錠剤としてフルオロキノロンを投与する薬物動力学により類似している。理論に拘束されるものではないが、シクロデキストリンの効果は。フルオロキノロンとカルボン酸とで形成される塩を有する包接複合体の形成に因ると考えられる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、経口投与される時に、有利なことに固体沈殿を形成しない。本発明の医薬組成物は、水に注入される時に、沈殿を形成しない。1つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、約50μLの医薬組成物が約5 mLの水に注入される時に沈殿を形成しない。1つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、約0.1 mLの医薬組成物が約5 mLの水に注入される時に沈殿を形成しない。1つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、約0.25 mLの医薬組成物が約5 mLの水に注入される時に沈殿を形成しない。1つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、約1 mLの医薬組成物が約5 mLの水に注入される時に沈殿を形成しない。
【０１０９】
他の賦形剤
本医薬組成物は、1以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができる。好適な薬学的に許容される賦形剤は、甘味料、香料、保存料、及び着色剤を含むがこれらに限定されない。このような賦形剤は当該分野で知られている。好適な薬学的に許容される賦形剤の例は、本明細書にその内容が文献として援用されている、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995) に記載されている。
【０１１０】
甘味料の例は、天然又は人工甘味料、例えばフルクトース、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート（cyclarnate）、アスパルターム、及びアセスルファム（acsulfame）である。
【０１１１】
香料剤の例は、マグナスィート (商標MAFCO); 冬緑油; バブルガムフレイバー; ペパーミントフレイバー; スペアミントフレイバー; フルーツフレイバー、例えばチェリー、グレープ及びオレンジ; 魚フレイバー、例えばマグロなどである。甘味料及び香料は、より口当たりの良い調製物を提供するために有用である。
【０１１２】
保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、パラヒドロキシ安息香酸のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチル又はベンジルアルコール、フェノール性化合物、例えばフェノール、及び四級アンモニウム化合物、例えばベンザルコニウムクロリドである。
【０１１３】
動物における症状の治療又は予防方法
本発明は、本発明の医薬組成物の有効量をそれを必要としている動物に経口投与することを含む、動物における症状の治療又は予防方法に更に関する。
【０１１４】
1つの実施態様では、本発明は、本発明の医薬組成物の有効量をそれを必要としている動物に経口投与することを含む、動物における症状の治療方法に更に関する。
【０１１５】
1つの実施態様では、本発明は、本発明の医薬組成物の有効量をそれを必要としている動物に経口投与することを含む、動物における症状の予防方法に更に関する。
【０１１６】
1つの実施態様では、動物は哺乳動物である。
【０１１７】
1つの実施態様では、動物はイヌ科、ネコ科、ウマ科、ウシ科、ヒツジ科又はブタ科である。
【０１１８】
1つの実施態様では、動物はヒトである。
【０１１９】
1つの実施態様では、動物は非-ヒト動物である。
【０１２０】
1つの実施態様では、動物はイヌである。
【０１２１】
1つの実施態様では、動物はネコである。
【０１２２】
1つの実施態様では、動物はウシである。
【０１２３】
1つの実施態様では、動物はブタである。
【０１２４】
1つの実施態様では、動物はウマである。
【０１２５】
1つの実施態様では、動物はヒツジである。
【０１２６】
1つの実施態様では、動物はモンキーである。
【０１２７】
1つの実施態様では、動物はヒヒである。
【０１２８】
1つの実施態様では、動物はラットである。
【０１２９】
1つの実施態様では、動物はマウスである。
【０１３０】
1つの実施態様では、動物はギニーピッグである。
【０１３１】
本発明の方法で治療又は予防され得る代表的な症状は、細菌感染及びネフローゼ症候群（例えば、米国特許第5,532,239号に開示されたもので、その内容は本明細書に文献として明確に援用されている）を含むがこれらに限定されない。
【０１３２】
1つの実施態様では、その症状は細菌感染である。
【０１３３】
1つの実施態様では、その症状は、スタフィロコッカス・オーレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・ニューモニアエ（Streptococcus pneumoniae）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulese-negative staphylococci）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermis）、シュードモナス・アエルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニアエ（Klebsiella pneumoniae）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロビデンシア・スチュアルティ（Providencia stuartii）、モルガネラ・モルガニ（Morganella morganii）、シトロバクター・デヴェ ルズス（Citrobacter diversus）、シトロバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）、ヘモフィリス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、及びネイセリア ゴノルローア（Neisseria gonorrhea）によって起こる細菌感染である。
【０１３４】
1つの実施態様では、その症状は、気道感染、尿管感染、術後-損傷感染、骨又は関節感染、皮膚感染、耳感染、又は性的に伝染した疾患である。
【０１３５】
1つの実施態様では、その症状はネフローゼ症候群である。
【０１３６】
動物に投与される有効量は、治療される動物の種類、治療される症状、症状の重度、及び投与される特定のフルオロキノロンを含むがこれらに限定されない様々な因子に依拠する。当業者は、動物における症状を治療するための医薬組成物の有効量が何であるか容易に知るだろう。例えば、フルオロキノロンの脂肪酸塩がシプロフロキサシンの脂肪酸塩である時に、該症状は細菌感染であり、動物はイヌであり、有効量は典型的に、症状の発症後の2〜3日までに日に1回又は2回経口投与される、約2.5〜10 mgのシプロフロキサシン/lb（約5〜30 mgのシプロフロキサシン/kg）である。フルオロキノロンの脂肪酸塩がシプロフロキサシンの脂肪酸塩である時には、該症状は細菌感染であり、動物はネコであり、有効量は典型的に、症状の発症後の2〜3日までに日に1回経口投与される、約5 mgのフルオロキノロン/kg以下である。
【０１３７】
1つの実施態様では、医薬組成物の有効量は、症状の発症後の2〜3日までに日に1回経口投与される。
【０１３８】
1つの実施態様では、医薬組成物の有効量は、症状の発症後の2〜3日までに日に2回経口投与される。
【０１３９】
1つの実施態様では、医薬組成物の有効量は、7日間、日に1回経口投与される。
【０１４０】
1つの実施態様では、医薬組成物の有効量は、7日間、日に2回経口投与される。
【０１４１】
1つの実施態様では、医薬組成物の有効量は、14日間、日に1回経口投与される。
【０１４２】
1つの実施態様では、医薬組成物の有効量は、14日間、日に2回経口投与される。
【０１４３】
1つの実施態様では、医薬組成物の有効量は、21日間、日に1回経口投与される。
【０１４４】
1つの実施態様では、医薬組成物の有効量は、21日間、日に2回経口投与される。
【０１４５】
本発明の医薬組成物としてフルオロキノロンを投与することは、特に動物が非-ヒト動物である時には、固体経口投薬剤形、例えばカプセル剤又は錠剤、を投与するよりも簡単であり得る。同様に、本発明の医薬組成物としてフルオロキノロンを投与することは、フルオロキノロンを経口投与するよりも簡単である。
【０１４６】
以下の実施例は、本発明を理解する上で助けとなるために記載され、本明細書に記載及び請求された発明を特に限定するものと解釈するべきではない。当業者の範囲内にあるだろう現在知られている又は後に開発されたすべての等価物の置換、及び製剤の変更又は実験的設計における小さな変更を含む、本発明のこのような変形は、本明細書で援用される発明の範囲内に入るものと考えられる。
【実施例】
【０１４７】
実施例 1: エンロフロキサシン-酢酸塩及びシクロデキストリンの経口医薬組成物
2.3 grのエンロフロキサシン (6.4 x 10-3 moles) 及び1.07 mL (1.9 x 10-2 moles) の酢酸を、100 ml容のフラスコ中で50 mlのプロピレングリコールと混合して、懸濁液を得た。その懸濁液を場合により超音波処理し、シェーカー上で攪拌して、透明溶液を得た。7.27 gのβ-シクロデキストリン（Sigma- Aldrich of Milwaukee, WIから商業的に利用できる）をフラスコに加え、グリセロールを加え、約75 mLの容積にした。得られた混合物を場合により超音波処理し、シェーカー上で混合して、透明な溶液を得た。得られた透明な溶液をグリセロールで100 mLの容積に満たし、よく混合して、透明な溶液とした。得られた組成物中のエンロフロキサシンの濃度は、約23 mg/mLであった。
【０１４８】
実施例 2: エンロフロキサシン−酪酸塩及びシクロデキストリンの経口医薬組成物
医薬組成物は、1.6 mLの酪酸 (1.7 x 10-2 moles) を酢酸の代わりに使用する以外は実施例1に記載の方法と同様の方法に従って調製した。
【０１４９】
実施例 3: エンロフロキサシン−プロピオン酸塩及びシクロデキストリンの経口医薬組成物
1.284 mLのプロピオン酸 (1.7 x 10-2 moles) を酢酸の代わりに使用する以外は、実施例1に記載の方法と同様の方法に従って調製した。
【０１５０】
実施例 4: 経口エンロフロキサシンのネコへの投与
ネコに、実施例1の1 mLの医薬組成物を経口投与した。別のネコに、商業的に入手可能なエンロフロキサシンの錠剤（Baytril（登録商標）、Bayer Health Care of Shawnee Mission, Kansasから商業的に入手できる、22.7 mg/錠剤）を経口投与した。各ネコについて、血清中のエンロフロキシンの濃度は、約24時間に渡る時間の関数として決定した。血液試料は、時間の関数として得て、凍結した。
【０１５１】
血液試料の分析については、以下の方法に従った：
1) 試料を完全に解凍し、よく混合する；
2) 200μlのサンプルをマイクロフュージチューブに移す；
3) 400μlのメタノールを加え、よく混合する；
4) 13,000 rpm、-9℃で15分間遠心する；
5) 20 mLシンチレーションバイアルに上清を移し、3,400μlの移動相A (以下に記載）を加える；
6) よく混合し、0.2μm膜を有するAcrodisc 13 mmシリンジフィルターを用いてろ過し、以下の条件を用いてHPLCで分析する：
カラム: Gemini 4 mm x 3 mmガードカートリッジを備えた、Waters X Bridge C-18 4.6 mm x 50 mmカラム
注入体積: 20μL
流速：2 mL/分、定組成の85%移動相A、15%移動相B
移動相：
組成：A：100 mMリン酸緩衝液-pH 2.1
B: メタノール
捕捉波長: 274 nm
蛍光：励起：297 nm
発光：440 nm
ゲイン：1000
減衰：4
実行時間：10分。
【０１５２】
各分析の最後に、カラムを90パーセント水性メタノールで洗浄する。
【０１５３】
移動相Aは、以下の手段によって調製できる：
1. 13.8 gのリン酸ナトリウム・一塩基・一水和物を1リットルのビーカーに秤量する；
2. 500 mLの脱イオン水を攪拌しながら加える；
3. リン酸でpHを2.11に調整する；
4. 得られた溶液を1リットル容のフラスコに移し、マークのところまで水で満たし、よく混合する。
【０１５４】
エンロフロキサシンの濃度は、サンプルのHPLC分析から得られたエンロフロキサシンのピーク面積と、エンロフロキサシン濃度が公知の数個の試料のHPLC分析によって得られたエンロフロキサシンのピーク面積の標準曲線対エンロフロキサシン濃度とを比較することによって決定した。
【０１５５】
標準曲線は、1 mg/mLのエンロフロキサシン・ストック溶液を提供するために、100 mgの商業的に入手可能なエンロフロキサシンを、100 mL容のフラスコに量り、そのフラスコをメタノールで100 mLまで満たすことによって得た。次いで、10μg/mL標準を提供するためには、5 mLの1 mg/mLエンロフロキサシン・ストック溶液を500 mLメタノールに加えることによって、0.025μg/mL標準を提供するためには、0.25 mLの1 mg/mLエンロフロキサシン・ストック溶液を100 mLメタノールに加えることによって、0.05μg/mL標準を提供するためには、0.5 mLの1 mg/mLエンロフロキサシン・ストック溶液を100 mLメタノールに加えることによって、0.1μg/mL標準を提供するためには、1 mLの1 mg/mLエンロフロキサシン・ストック溶液を100 mLメタノールに加えることによって、0.3μg/mL標準を提供するためには、3 mLの1 mg/mLエンロフロキサシン・ストック溶液を100 mLメタノールに加えることによって、0.70μg/mL標準を提供するためには、7 mLの1 mg/mLエンロフロキサシン・ストック溶液を100 mLメタノールに加えることによって、1.5μg/mL標準を提供するためには、15 mLの1 mg/mLエンロフロキサシン・ストック溶液を100 mLメタノールに加えることによって、1 mg/mLエンフロキサシン・ストック溶液をメタノールで希釈して、様々な標準を提供した。
【０１５６】
次いで、200 μLのブランク血清を、ポイント1、2、3及び4についての4つのマクロフュージチューブ標識標準の各々に入れた。次いで、ポイント1、2、3及び4についてのチューブ標識標準に、200μlの0.025μg/mL標準、0.05μg/mL標準、0.1μg/mL標準、0.3μg/mL標準をそれぞれ加えた。200μLのメタノールをチューブの各々に加え；そして、得られた混合物を約20秒間、ボルテックス混合で混合し；次いで、-9℃で15分間、13,000 rpmで遠心した。各試料の得られた上清を個々の20 mLのシンチレーションバイアルに移し、1400 mLの移動相Aを各上清に加えた。それぞれの得られた溶液をよく混合し、0.2μm膜を有するAcrodisc 13 mmシリンジフィルターでろ過し、上記のHPLC法を用いてHPLCにより分析して、標準曲線を得た。
【０１５７】
図1は、各々のネコについて時間関数として血清中のエンロフロキサシンの濃度（μg/mL）を図示する。記号（黒菱形）は、商業的に入手可能なエンロフロキサシン（すなわち、Baytril（登録商標））の固体投薬剤形の投与のデータポイントを示し、記号（黒四角）は、本発明の液状医薬組成物としてのエンロフロキサシンの投与のデータポイントを示す。データは、経口液状製剤が生物的利用可能であり、そして、経口液状製剤の薬物動態学的パラメータが固体経口投薬剤形の薬物動態学的パラメータと同様である、ことを証明する。
【０１５８】
実施例 5: 医薬組成物の安定性
実施例1の医薬組成物は、70℃（湿度は制御されていない）で保存し、以下の方法によって毎日分析した。
【０１５９】
100 mg エンロフロキサシンを含む標準を以下のようにして調製した：
1. 100 mg エンロフロキサシンを100 mL容フラスコに秤量する；
2. 5 mL メタノール及び約50 mLの100 mM リン酸緩衝液（pH 2.11）(移動相Aについて上記のように調製した) を加え、よく混合し、約1分間超音波処理して、固体を溶解する；
3. そのフラスコを100 mM リン酸緩衝液（pH 2.11）で100 mLまで満たし、希釈1を準備する；
4. 25 mLの希釈1を50 mL容フラスコに移し、100 mM リン酸緩衝液（pH 2.11）を50 mLの体積まで加え、よく混合し、希釈2を準備する；
5. 希釈2の一部分を、0.2μm膜を有するAcrodisc 13 mmシリンジフィルターを用いて、HPLCバイアルにろ過する；
6. ステップ1〜5を2回以上繰り返して、3つの標準を得る；
7. 下の条件を用いてHPLCで各標準を分析する：
カラム: Gemini 4 mm x 3 mmガードカートリッジを備えた、Waters X Bridge C-18 4.6 mm x 50 mmカラム
注入体積: 10μL
流速：2 mL/分、定組成の85%移動相A、15%移動相B
移動相：
組成：A：100 mMリン酸緩衝液-pH 2.1
B: メタノール
捕捉波長: 274 nm
実行時間：10分。
各分析の後に、カラムを90パーセント水溶性メタノールで洗浄する。
8. 各標準について得られたピーク面積を平均して、その標準についての平均ピーク面積を得る。
【０１６０】
次いで、実施例1の医薬組成物を以下の手段によって分析して、0時間での医薬組成物中のエンロフロキサシンの量を得た：
1. 40〜120 mgの医薬組成物を20 mLシンチレーションバイアルに秤量する；
2. 5 mLの100 mM リン酸緩衝液（pH 2.11）（移動相Aについて上記のように調製した）を加え、よく攪拌する；
3. 0.2μm膜を有するAcrodisc 13 mmシリンジフィルターを用いてこの溶液の一部分をHPLCバイアルにろ過して、0時間での試料を得る；
4. ステップ1〜3を2回繰り返して、全部で3つの0時間試料を得る；
5. 上記の条件を用いてHPLCにより、各0時間試料を分析する；
6. 0時間試料の各々のピーク面積を平均して、0時間試料の平均ピーク面積を得る；
7. 0時間試料の平均ピーク面積を、平均化標準の平均ピーク面積と比較して、医薬組成物中の実際のエンロフロキサシンの量を得る。
【０１６１】
様々な時点tで、70℃で保存された実施例1の医薬組成物の試料を取り出し、3つの試料よりもむしろ単一の試料を分析する以外は、0時点でのエンロフロキサシンの量を決定するために使用される以下の方法に従ってそれを分析した。次いで、時間tでのHPLC分析によって得られたピーク面積を0時点試料の平均ピーク面積と比べて、0時点試料に対する時間tでの試料中のエンロフロキサシンの割合を決定した。
【０１６２】
以下の表は、70℃での保存の後の実施例1の医薬組成物の時間関数として、0時間と比べたエンロフロキサシンの割合を提供する。
【０１６３】
【表１】
2009526845.tif 000005
【０１６４】
結果は、本発明の医薬組成物は優れた安定性を有することを示す。典型的には、本発明の医薬組成物は、10日間70℃で保存した後、フルオロキノロンの量を5パーセント未満減少させることを示す。1つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、10日間70℃で保存した後、フルオロキノロンの量を4パーセント未満減少させることを示す。1つの実施態様では、本発明の医薬組成物は、10日間70℃で保存した後、フルオロキノロンの量を3パーセント未満減少させることを示す。
【０１６５】
本発明は、本発明のいくつかの局面の例証であることを意図する実施例に開示された特定の実施態様によってその範囲に限定されず、機能的に等価である実施態様は本発明の範囲に入る。実際に、本明細書に示された及び記載された修飾に加えて、本発明の様々な修飾は、当業者には明らかであろうし、添付のクレームの範囲内に入ることを意図する。
【０１６６】
多数の文献を引用してきたが、その全体の開示は、本明細書に参考文献として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】図１は、実施例1のエンロフロキサシン医薬組成物（黒四角）、及び商業的に入手可能なエンロフロキサシンの錠剤（Baytril（登録商標）、Bayer Health Care of Shawnee Mission, Kansasから商業的に入手可能である、22.7 mg/錠剤）（黒菱形）をネコに経口投与した後の時間関数として、血清中のエンロフロキサシン濃度の図示である。エンロフロキサシンの血清濃度はμg/mLであり、時間は時間（hour）である。
【図１】
2009526845.tif 000006
【国際調査報告】
2009526845.tif 000007