(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｈａｌがフルオロ又はクロロであり、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素又はＨａｌである）で表される化合物の製造方法を開示し；この方法において、式（ＩＩ）で表される化合物を、対応するアルキル、フルオロアルキル又はアリールスルホン酸エステルに変換し、極性非求核性溶媒中の適切なクラウンエステル存在下で、−１０〜５０℃の温度でアルカリ金属亜硝酸塩と反応して、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
2009517413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009517413.tif 000023
（式中、
Ｈａｌは、フルオロ又はクロロを表し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＨａｌの意味の一つを表す）で表される化合物の製造方法であって、この方法において、式（ＩＩ）：
【化２】
2009517413.tif 000024
で表される化合物を、対応するアルキル、フルオロアルキル又はアリールスルホン酸エステルに変換し、次いで、これを、極性非求核性溶媒中の適切なクラウンエステルの存在下、−１０〜５０℃の温度で、アルカリ金属亜硝酸塩と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る、方法。
【請求項２】
前記アルキル又はアリールスルホン酸エステルが、トリフルオロメチルスルホン酸エステルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アルカリ金属亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
クラウンエステルが、亜硝酸カリウムを使用する場合には、１８−クラウン−６エステルであり、亜硝酸ナトリウムを使用する場合には、１５−クラウン−３−エーテルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
アルカリ金属亜硝酸塩が亜硝酸カリウムである、請求項３又は４記載の方法。
【請求項６】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ホルムアミド及びそれらの混合物から選択される溶媒が、極性非求核性溶媒として使用される、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｈａｌがフルオロを表し、Ｒ１及びＲ２の一方が水素を表し、もう一方がフルオロを表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がフルオロを表し、Ｒ２が水素を表す、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）で表される化合物が、塩基存在下、１，４−ジフルオロベンゼンと式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009517413.tif 000025
（式中、
ＰｒＧは、ヒドロキシル保護基を表し、
Ｒ３は、メチル又はエチルを表し、且つ
Ｒ４は、メチル、エチル若しくはメトキシを表すか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらと結合する窒素原子と一緒になって、窒素又は酸素から選択される０個又は１個又は２個のいずれかのさらなるヘテロ原子を有する４員〜６員の複素環基を表す）で表される化合物との反応で、式（ＩＶ）：
【化４】
2009517413.tif 000026
（式中、ＰｒＧは、式（ＩＩＩ）中と同じ意味を有する）で表される化合物を得ることを含む方法により得られる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）：
【化５】
2009517413.tif 000027
（式中、
Ｈａｌは、フルオロ又はクロロを表し、
Ｘは、ヨード又はブロモを表し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、フルオロ又はクロロを表す）で表される化合物を、まず初めに、マグネシウムと反応させ、次いで、得られた生成物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2009517413.tif 000028
（式中、
ＰｒＧは、ヒドロキシル保護基を表し、
Ｒ３は、メチル又はエチルを表し、且つ
Ｒ４は、メチル、エチル若しくはメトキシを表すか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらと結合する窒素原子と一緒になって、窒素又は酸素から選択される０個又は１個又は２個のいずれかのさらなるヘテロ原子を有する４員〜６員の複素環基を表す）で表される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
【化７】
2009517413.tif 000029
（式中、
ＰｒＧは、式（ＩＩＩ）中と同じ意味を有し、且つ
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｖ）中と同じ意味を有する）で表される化合物を得る、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４が、それらと結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル残基を表す、請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩ）：
【化８】
2009517413.tif 000030
（式中、
Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義される意味の一つを有し、且つ
ＰｒＧは、ヒドロキシル保護基を有する）で表される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2009517413.tif 000031
（式中、
Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（ＶＩ）中と同じ意味を有し、且つ
Ｒ６は、ＰｒＧ又は水素を表す）で表される化合物に変換する工程段階を含む、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ）で表される化合物が、Ｒ６がヒドロキシル保護基ＰｒＧを表す場合に、脱保護され、及び／又はシャープレスエポキシ化により、式（ＩＩ）：
【化１０】
2009517413.tif 000032
（式中、
Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（ＶＩ）中と同じ意味を有する）で表される化合物に変換される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
請求項１で示される式（Ｉ）で表される化合物を、塩基存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2009517413.tif 000033
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）で表される化合物を得て、次いで、この化合物を、式（ＩＸ）：
【化１２】
2009517413.tif 000034
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）で表される化合物に変換する、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＸ）で表される化合物を、式（Ｘ）：
【化１３】
2009517413.tif 000035
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（ＩＸ）中と同じ意味を有する）で表される化合物に変換し、式（Ｘ）で表される前記化合物を、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチルエステル又は硫化アンモニウムと反応させて、式（ＸＩ）：
【化１４】
2009517413.tif 000036
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｘ）中と同じ意味を有する）で表される化合物を得て、式（ＸＩ）で表される前記化合物をさらに、２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノンと反応させるて、式（ＸＩＩ）：
【化１５】
2009517413.tif 000037
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（ＸＩ）中と同じ意味を有する）で表される化合物を得る、
請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式（ＸＩＩ−ａ）：
【化１６】
2009517413.tif 000038
で表される化合物の製造のための請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式（ＸＩＩ−ａ）：
【化１７】
2009517413.tif 000039
で表される化合物、その薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法の使用。
【請求項１８】
式（ＩＶ−ａ）：
【化１８】
2009517413.tif 000040
（式中、ＰｒＧはヒドロキシル保護基を表す）で表される化合物の製造方法であって、
１，４−ジフルオロベンゼンを、塩基存在下、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化１９】
2009517413.tif 000041
（式中、
ＰｒＧは、式（ＩＶ−ａ）中と同じ意味を表し、
Ｒ３は、メチル又はエチルを表し、且つ
Ｒ４は、メチル、エチル若しくはメトキシを表すか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらと結合する窒素原子と一緒になって、窒素又は酸素から選択される０個又は１個又は２個のいずれかのさらなるヘテロ原子を有する４員〜６員の複素環基を表す）で表される化合物と反応させる、方法。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ４が、それらと結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル残基を表す、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ＰｒＧが２−テトラヒドロピラニル残基を表す、請求項１８又は１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル］−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル又は、特に、（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル］−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル（ＢＡＬ４８１５）等のアゾール系抗真菌化合物の合成において有用である（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ハロゲノフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール誘導体の製造方法、並びに、前述の方法を用いたかかるアゾール系抗真菌化合物の製造方法に関する。
【０００２】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ハロゲノフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール誘導体の調製方法は、当技術分野において公知である。公知の方法は、通常、かなり高価であるＲ−乳酸又はＤ−（−）−乳酸から開始する。例えば、米国特許出願２００３／０２３６４１９  Ａ１は、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの製造方法を開示しており、ここでは、Ｄ−メチル乳酸塩は、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ２−ヒドロキシ−プロピオフェノンに変換され、次いで、これをトリメチルオキソスルホニウムブロミド／水素化ナトリウムと反応させることにより、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールと対応する（２Ｒ，３Ｓ）−化合物の１２：１混合物が得られる。同様の反応が、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの製造方法に関して国際公開公報９９／４５００８に記載されている。
【０００３】
一方、国際公開公報９９５２８４０  Ａ１は、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジハロゲノフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール誘導体のための基本的な出発物質として、Ｒ−乳酸の代わりに、十分安価であるＳ−乳酸（Ｌ−（＋）−乳酸）の使用を開示する。しかしながら、前記炭素原子での所望のＲ−配置を達成するために、前記方法の工程中に、ブタノール骨格の炭素原子２の配置を変化させる必要がある。このことは、周知の光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を介して、国際公開公報９９５２８４０  Ａ１にしたがって達成され、ここで、中間体（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジハロゲノフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール誘導体を、ｐ−ニトロ安息香酸と、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で反応させて、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジハロゲノフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール  ｐ−ニトロ安息香酸エステルが得て、次いで、これを鹸化して、対応するブタノール誘導体にする。
【０００４】
しかしながら、前記光延反応工程は、いくつかの欠点を有し、特に、技術的スケールに適用される場合にそうである。前記反応工程は、所望の（２Ｒ，３Ｒ）誘導体の不満足な収率しか提供せず、許容し得ない量の廃棄物を生成し、そして前記反応工程は、仮にそれを用いるとしても、生成物の精製を伴う多くの問題がより大きなスケールで生じるためにスケールを大きくすることは困難なだけである。
【０００５】
特に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの製造との関連で国際公開公報９９５２８４０  Ａ１に開示されている、伝統的光延条件を個々の２’，５’−ジフルオロ類似物に適用した場合、わずか約５０％の不満足な収率しか得ることができない。さらに、観察されるエナンチオマー過剰率はわずか約９０％であり、したがって、逆変換は完全には達成されない。
【０００６】
しかしながら、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ハロゲノフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの製造において、光延工程の特定の選択肢の代わりのものを使用することにより、十分優れた収率が提供され、前記反応工程に関連する欠点を有しないことが見出された。
【０００７】
したがって、本発明の第１の主題は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２０】
2009517413.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｈａｌは、フルオロ又はクロロを表し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はＨａｌの意味の一つを表す）で表される化合物の製造方法であって；
この方法において、式（ＩＩ）：
【００１０】
【化２１】
2009517413.tif 000004
【００１１】
で表される化合物を、対応するアルキル、フルオロアルキル又はアリールスルホン酸エステルに変換し、次いで、これを、極性非求核性溶媒中、−１０℃〜５０℃にて、適切なクラウンエステルの存在下、アルカリ金属亜硝酸塩と反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を得る、方法である。
【００１２】
適切なアルキル又はアリールスルホン酸エステルとしては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メチルスルホン酸エステル、特に、トリフルオロメチルスルホン酸エステルが挙げられる。式（ＩＩ）で表される化合物の対応するアルキル又はアリールスルホン酸エステルへの変換は、例えば、式（ＩＩ）で表される化合物を、アルキル又はアリールスルホン酸ハロゲン化物、例えば、塩化物、又は好ましくは無水物と、例えば、ピリジンのような塩基の存在下、好ましくは、−１０℃〜５０℃の間、より好ましくは−１０℃〜１０℃の間、例えば、０℃にて、例えば、塩化メチレンのような非極性溶媒中で反応させることによる、それ自体が公知である方法で達成することができる。アルキル又はアリールスルホン酸誘導体、例えば、それぞれのハロゲン化物又は無水物、特に、トリフルオロメチルスルホン酸無水物と、式（ＩＩ）で表される化合物との比率は、好ましくは、１：１〜３：１、より好ましくは、１．５：１〜２．５：１である。塩基、例えば、ピリジンは、アルキル又はアリールスルホン酸誘導体とほぼ同量で使用される。好適な反応時間は、約１５分〜数時間、例えば、１０時間、好ましくは、１〜３時間の範囲である。
【００１３】
反応生成物の任意の精製及び／又は溶媒の除去後、式（ＩＩ）で表される化合物のアルキル、フルオロアルキル又はアリールスルホン酸エステルを、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はホルムアミド等の極性非求核性溶媒中に溶解し、次いで、過剰量のアルカリ金属亜硝酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム又はカルシウム亜硝酸塩と、触媒として適切なクラウンエーテルの存在下で反応させる。
【００１４】
好ましくは、２〜１０倍過剰量のアルカリ金属亜硝酸塩を使用し、より好ましくは４〜６倍過剰量を使用する。適切なクラウンエーテルは、主としてどのアルカリ金属亜硝酸塩を適用するのかに応じて、当業者によって容易に選択されることができ、例えば、１８−クラウン−６−エーテル、１５−クラウン−５−エーテル、１２−クラウン−４−エーテルが挙げられる。１８−クラウン−６−エーテルが、特に亜硝酸カリウムと使用する場合に好ましい。上記したように、クラウンエーテルは、触媒量で、例えば、アルカリ金属亜硝酸塩のモル量の１０００分の１〜１０分の１の範囲の量で使用される。反応は、好ましくは、約１０〜３０℃、より好ましくは約１５〜２５℃、例えば、室温にて実施する。
【００１５】
反応完了後、得られた混合物を、好ましくは水酸化ナトリウム希釈水溶液で、好ましくは約１時間の間処理する。次いで、この化合物を好ましくは、適当な溶媒又は溶媒混合物で抽出する。使用する溶媒としては、例えば、酢酸エチル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ５−８アルカン、酢酸メチル、特に好ましいのが酢酸エチルであり、酢酸プロピル、並びに、そのアルキル基が１〜５個の炭素原子を含む対称性又は非対称性ジアルキルエーテルが挙げられる。抽出及び適当な洗浄（食塩水による）後、化合物（Ｉ）は、必要とされるさらなる精製を行わずに、直接そのまま使用することができる。
【００１６】
本発明の方法の特に好ましい実施態様としては、したがって、式（ＩＩ）で表される化合物をトリフルオロメチルスルホン酸エステルに変換し、次いでさらに処理する、上記方法が挙げられる。さらに好ましいのは、アルカリ金属亜硝酸塩がナトリウム又は、より好ましくは、カリウム亜硝酸塩である、本発明の方法であり、同様に、亜硝酸カリウムが使用される場合に、クラウンエステルは１８−クラウン−６−エステルであり、亜硝酸ナトリウムが使用される場合に、１５−クラウン−５−エーテルである、本発明の方法である。上記方法のさらに好ましい実施態様において、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はホルムアミド、特にＤＭＦが、あるいは前記溶媒の適切な混合物が、極性非求核性溶媒として使用される。
【００１７】
さらに好ましい実施態様は、式（Ｉ）で表される化合物の製造のための本発明の方法であり、ここでＨａｌがフルオロを表し、Ｒ１及びＲ２の一方が水素を表し、もう一方がフルオロを表し、特に、Ｒ１がフルオロを表し、Ｒ２が水素を表す場合である。例えば、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを製造する場合、約８０％以上の収率を本発明の方法により達成することができ、その他のジアステレオ異性体は検出されないのに対して、標準的な光延反応の収率はすでに上記したように約５０％にすぎない。
【００１８】
式（ＩＩ）で表される化合物は、通常、以下の反応スキーム１にしたがって得ることができる：
【００１９】
【化２２】
2009517413.tif 000005
【００２０】
式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、Ｈａｌが、フルオロ、又はクロロ、より好ましくはフルオロを表し、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素又はフルオロ、又はクロロ、より好ましくはフルオロを表し、Ｘがヨード又は好ましくはブロモである式（Ｖ）で表される化合物を、マグネシウムと、ＴＨＦのような適切な有機溶媒中で、式（Ｖ）で表される化合物のマグネシウム臭化物、すなわち、ＸがＭｇＢｒを表す前記化合物に対するそれ自体公知の方法で反応させることにより製造することができる。この化合物を次いで、ＰｒＧが、例えば、ベンジル、トリチル、メトキシメチル、１−エトキシ−エトキシル、メトキシエトキシメチル、ＳｉＭｅ３、ＳｉＥｔ３、ＳｉＭｅ２ｔＢｕ、ＳｉＰｈ２Ｍｅ、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯｉＰｒ、ＣＯＢｕ、ＣＯｓｅｃＢｕ、ＣＯｔＢｕ、又は、特に、２−テトラヒドロピラニル等のヒドロキシル保護基を表し、Ｒ３がメチル又はエチルを表し、Ｒ４がメチル、エチル又はメトキシ（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）を表すか、又はＲ３及びＲ４が、それらと結合する窒素原子と一緒になって、窒素又は酸素から選択される０個又は１個又は２個のいずれかのさらなるヘテロ原子を有する４員〜６員の例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン又は、特に、モルホリン残基のような複素環基を表す式（ＩＩＩ）で表される化合物とさらに反応させる。式（ＩＩＩ）で表される好ましい化合物は、（２Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オンである（これは、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１０３５，１９９３に記載されるようにして得ることができる）。反応は好ましくは、−１０℃〜室温、すなわち、２０℃〜２５℃の間の温度にて、約１〜１０時間、好ましくは３〜８時間にわたり実行する。この反応のための好ましい溶媒はＴＨＦである。
【００２１】
式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、式（ＶＩ）で表される化合物を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと、好ましくは、式（ＶＩ）で表される化合物１モルあたり１〜２モル当量で、ＴＨＦ、ジアルキルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような適切な溶媒中において反応させることにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物に変換することができる。適切な反応温度は、約−７０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、通常、１〜２４時間、好ましくは１〜１５時間の間である。
【００２２】
式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）で表される化合物を、式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルあたり約０．１〜１モルのピリジン−ｐ−トルエンスルホネートと、溶媒としてアルコール、好ましくは、メタノール、エタノール又はプロパノール中、約１〜２４時間、好ましくは１〜１０時間、０〜６０℃の範囲の温度、好ましくは３０℃にて反応させることにより得ることができる。
【００２３】
式（ＩＩ）で表される化合物は、周知のシャープレスエポキシ化経路、すなわち、式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物を、式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物１モルあたり約１〜５モルのｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）と、式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物１モルあたり約０．１〜１、好ましくは約０．５モルのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＴＩＰＯ）及び０．１〜１、好ましくは０．３モルのジアルキル  Ｌ（＋）−酒石酸塩、好ましくはＬ（＋）−ジエチル酒石酸塩の存在下で反応させることによって、式（ＶＩＩ−ａ）で表される化合物からエナンチオマー選択的に得ることができる。前記反応のための好ましい溶媒としては、クロロホルム及び特にメチレンクロリドが挙げられ、それに対して、モレキュラーシーブ粉末（約３〜４オングストローム）を添加する。適切な反応温度は、−３０〜室温（２０〜２５℃）、好ましくは約−２５〜約１０℃の範囲であり、適切な反応時間は、５〜２０時間、例えば、８〜１５時間の範囲である。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＶ−ａ）：
【００２５】
【化２３】
2009517413.tif 000006
【００２６】
（式中、ＰｒＧはヒドロキシル保護基を表す）で表される化合物の製造方法であって、
この方法において、１，４−ジフルオロベンゼンを、塩基存在下、式（ＩＩＩ−ａ）：
【００２７】
【化２４】
2009517413.tif 000007
【００２８】
（式中、
ＰｒＧは、式（ＩＶ−ａ）中と同じ意味を有し、
Ｒ３は、メチル又はエチルを表し、且つ
Ｒ４は、メチル、エチル若しくはメトキシを表すか、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらと結合する窒素原子と一緒になって、窒素又は酸素から選択される０個又は１個又は２個のいずれかのさらなるヘテロ原子を有する４員〜６員の複素環基を表す）で表される化合物と反応させる、上記方法にも関する。
【００２９】
ＰｒＧ、Ｒ３及びＲ４は、すでに上記したものと同じ意味を有し、最も好ましくは、ＰｒＧは、テトラヒドロピラン−２イル残基を表し、Ｒ３及びＲ４は、それらと結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−４−イル基を表す。
【００３０】
前記反応において使用するための適切な塩基としては、アミド塩基のような強塩基、例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）又はカリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、又はナトリウム  ｔｅｒｔ−ブチレート（ＫＯｔＢｕ）等並びにそれらの混合物を挙げることができ、最も好ましい塩基はＬＤＡである。
【００３１】
溶媒として適切なのは、通常、例えば、ＴＨＦ又はジオキサンのような非プロトン性の不活性溶媒である。
【００３２】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、前記方法の間で、比較的低温にて添加され、反応温度は、好ましくは、−７８℃〜１５℃の範囲である。特に適切な反応温度は約１０℃である。
【００３３】
上記方法は、以下の反応スキーム１−ａの式（ＩＩ−ｂ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロ）−３，４−エポキシ−２−ブタノールの製造のために特に適切であり、そして、１，４−ジフルオロベンゼンから開始することが可能になり、上記したグリニャール経路を用いた場合にはそうであったように、事前に１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンに変換する必要はない。
【００３４】
【化２５】
2009517413.tif 000008
【００３５】
この反応は、出発物質として１，３−ジフルオロベンゼンを使用することはできず、なぜならば、この化合物を用いた場合、アルキル化は、量的にほとんど２位、すなわち２つのフルオロ置換基の間で行われるからである。
【００３６】
（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル］−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル又は、特に、（１Ｒ，２Ｒ）−４−［２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル］−チアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル等のアゾール系抗真菌化合物の合成のためには、式（Ｉ）で表される中間体はさらに処理されなければならない。
【００３７】
本発明の方法の特別の実施態様において、請求項１の方法で得られる式（Ｉ）で表される化合物はしたがって、塩基存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）：
【００３８】
【化２６】
2009517413.tif 000009
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）で表される化合物を得て、次いで、前記化合物を、式（ＩＸ）：
【００３９】
【化２７】
2009517413.tif 000010
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）で表される化合物に変換する。
【００４０】
この反応は、例えば、国際公開公報９９／４５００８に記載されている。式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、２〜５倍過剰量の１，２，４−トリアゾールと、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、無水のＤＭＦ又はＤＭＳＯのような好適な溶媒中、５０〜１００℃の間の温度にて、約１〜１２時間、好ましくは、２〜５時間反応させる。得られる式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、場合により精製し、次いで、例えば、メチレンクロリドのような好適な溶媒中、メチルスルホニウムクロリドと、ピリジン又はトリメチルアミンのような有機塩基の存在下、０．５〜５時間、−１０〜１０℃の温度にて、例えば、約０℃にて反応させる。次いで、ＮａＯＨ又はＮａＯＭｅのような塩基を添加し、エポキシ環形成を実行し、エポキシ生成物を好ましくは精製する。
【００４１】
本発明の方法の特に好ましい実施態様において、式（ＩＸ）で表される化合物をさらに、式（Ｘ）：
【００４２】
【化２８】
2009517413.tif 000011
【００４３】
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（ＩＸ）中と同じ意味を有する）で表される化合物に変換し、次いで、式（Ｘ）で表される前記化合物を、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチルエステル又は硫化アンモニウムと反応させることにより、式（ＸＩ）：
【００４４】
【化２９】
2009517413.tif 000012
【００４５】
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｘ）中と同じ意味を有する）で表される化合物を得て、これを、２−ブロモ−４’−シアノ−アセトフェノンと反応させて、式（ＸＩＩ）：
【００４６】
【化３０】
2009517413.tif 000013
【００４７】
（式中、Ｈａｌ、Ｒ１及びＲ２は、式（ＸＩ）中と同じ意味を有する）で表される化合物を得る。
【００４８】
上記反応工程のための適切なパラメーターについては、例えば、国際公開公報第９９／４５００８号により詳細に記載されている。式（Ｘ）で表される化合物を、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチルエステル及び水又はジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチルエステル、水及びイソプロパノールと、例えば、９０℃〜１５０℃の間の温度にて、４〜８時間反応させることにより、式（ＸＩ）で表される化合物が得られ、次いで、前記化合物を、２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノンと、室温〜約８０℃の間の温度にて、アセトニトリル、エタノール又はメタノール中で、例えば、２〜２４時間反応させることにより、式（ＸＩＩ）で表される化合物が得られる。所望であれば、公知の手順による塩形成を続けてもよい。エタノール等の薬学的に許容しうる溶媒と共に水和物又は溶媒和物も、例えば、結晶化中に得ることができる。
【００４９】
本発明の好ましい特定の態様は、式（ＸＩＩ−ａ）：
【００５０】
【化３１】
2009517413.tif 000014
【００５１】
で表される化合物又は、その薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物の製造における本発明の方法の使用である。
【００５２】
実施例１
（２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オン
１，４−ジフルオロベンゼン（１．８ｇ、１５．８mmol）及び（２Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オン（３ｇ、１０．５mmol）を、乾燥ＴＨＦ（１５ml）中に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いでリチウムジイソプロピルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ／ヘプタン溶液、７．９ml、１５．８mmol）を２０分間かけて滴下した。混合物をさらに２時間、０℃にて攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて、反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ５０：１〜３０：１）。ＨＰＬＣ純度９６．２％の、１．３１ｇの黄色結晶物質（収率４４．８％）を得た。
【００５３】
【表１】
2009517413.tif 000015
【００５４】
実施例２
１（Ｓ）−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−アリルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（１１．１ｇ、２７．７mmol）を、乾燥ＴＨＦ（１００ml）中に懸濁した。反応混合物を氷浴中で冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３０ml）を、２０℃以下の温度を維持するような速度で添加した。反応混合物を１５℃で３時間攪拌し、次いで、−７８℃で冷却した。次いで、（２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オン（５．０ｇ、１５．７mmol、ＴＨＦ（２０ml）溶液中）を、−７０℃以下の温度を維持するような速度で、先の混合物に添加した。混合物をこの温度において５分間攪拌し、次いで１０℃にて１７時間攪拌した。
【００５５】
次いで、酢酸エチル（５ml）及びヘキサン（３５０ml）を添加した。懸濁液を１５分間攪拌した（トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿）。固体を濾過した。濾過で得られた個体をヘキサン（６０ml）で洗浄した。濾液を１：１の水：メタノール混合物で２回洗浄（２×１００ml）し、塩水（１００ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。ＨＰＬＣ純度９９．９％、ｅｅが９９．２％の、３．４５ｇの無色の油（収率６９％）を得た。
【００５６】
【表２】
2009517413.tif 000016
【００５７】
実施例３
２（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブト−３−エン−２−オール
１（Ｓ）−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−アリルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン（５．７９ｇ、２０．４mmol））をメタノール（４０ml）中に溶解した。ピリジニウムトルエンスルフォナート（２．６１ｇ、１０．４mmol）を添加し、混合物を３５℃にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（４０ml）中に溶かし固体を濾過により除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ２００：１〜５０：１）。ＨＰＬＣ純度９６．２％、ｅｅが９９．２％の、３．４５ｇの黄色の油（収率８１．４％）を得た。
【００５８】
【表３】
2009517413.tif 000017
【００５９】
実施例４
１（Ｒ）−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキシラニル］−エタノール
Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（７．９ｇ、３８．２mmol）を、−３０℃にて乾燥塩化メチレン（２５０ml）中に溶解し、モレキュラーシーブ４Ａを添加した（８ｇ）。チタンテトライソプロポキシド（ＴＩＰＯ）（１０．８ｇ、３６．５mmol）を混合物へ加えた。混合物を３０℃にて１時間攪拌した。次いで、乾燥塩化メチレン（５０ml）中に溶解した２（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブト−３−エン−２−オール（７ｇ、３３．２mmol）をゆっくりと添加した。混合物を３０℃にて１時間攪拌した。次いで、Ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）（デカン中の５．５Ｍ溶液、１３．２ml、７３．１mmol）を−２５℃にて滴下した。混合物を−２５℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を１０℃に加温し、硫酸鉄（１８ｇ）及び酒石酸（１８ｇ）の水（３００ml）溶液を添加した。混合物を１０℃にて３０分間攪拌した。相を分離し、水相を、塩化メチレン（３×２５０ml）を用いて３回抽出した。あわせた有機相に対し、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）を添加し、混合物を１時間攪拌した。相を分離し、水相を、塩化メチレン（２×２５０ml）を用いて２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１）。ＨＰＬＣ純度８２％の、６．５５ｇの黄色の油（収率８２％）を得た。
【００６０】
【表４】
2009517413.tif 000018
【００６１】
実施例５
１（Ｓ）−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキシラニル］−エタノール
１（Ｒ）−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキシラニル］−エタノール（５００mg、２．３４mmol；ＨＰＬＣ純度９３％）を、乾燥塩化メチレン（２５ml）中に溶解した。乾燥ピリジン（０．３８ml；４．６７mmol）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８８ml、５．１４mmol）を滴下した。反応混合物を０℃にて１５分間攪拌した。次いで、５滴の５％硫酸水溶液（５ml）を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルにて３回抽出した（３×２０ml）。合わせた有機相をまず２Ｍ塩酸水溶液（２０ml）、飽和重炭酸塩（２０ml）、及び最後に塩水（２０ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗油（０．７６６ｇ）を続く変換のために使用した。
【００６２】
【表５】
2009517413.tif 000019
【００６３】
先に調製したトリフラート（７６６mg、２．３１mmol）を、ＤＭＦ（２０ml、使用前に蒸留した）中に溶解した。亜硝酸カリウム（９８１mg、１１．５mmol）及び１８クラウン６（３７mg、０．４１mmol）を添加し、混合物を１８℃にて半時間攪拌した。反応混合物をエタノール（５ml）で希釈した。水酸化ナトリウム（１３８mg、３．４６mmol）及び水（５ml）を添加した。混合物を１８℃にて１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて３回抽出した（３×２０ml）。あわせた有機相をまず塩水（１０ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１）。３０５mgの淡色黄色油（収率６５％）を得た。
【００６４】
【表６】
2009517413.tif 000020
【００６５】
実施例６
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−ブタン−２，３−ジオール
１，２，４−トリアゾール（２７４mg、３．８９mmol）をＤＭＳＯ（３ml）中に溶解する。水素化ナトリウム（１２４mg、パラフィン中の６０％懸濁液、３．２４mmol）を添加し、反応混合物を７０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ（２ml）中に溶解した１（Ｓ）−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキシラニル］−エタノール（２７５mg、１．３mmol）を１０分間にわたりゆっくりと添加した。次いで反応混合物を７０℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発した。残留物を酢酸エチル（１０ml）及び水（５ml）中に溶かした。相を分離した。水相を酢酸エチルにて３回抽出した（３×５ml）。合わせた有機相を水で２回洗浄した（２×５ml）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチル（１６ml）中に溶解した。シュウ酸（１６４mg、１．３mmol）を添加し、溶液を３０分間攪拌した。混合物を０℃にて一晩保存した。結晶性の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２，３−ジオールオキサラートを濾過した。結晶をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した。所望の化合物を、白色粉末（３３７mg）として得た；収率６６．７％、９５％を上回る光学純度（ＮＭＲにおいてその他の異性体は見られない）。
【００６６】
【表７】
2009517413.tif 000021
【００６７】
実施例７
（２（Ｒ），３（Ｓ））−１−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−オキシラニルメチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−ブタン−２，３−ジオール（３２４mg、１．２０mmol）を塩化メチレン（１３ml）中に溶解した。トリエチルアミン（０．５９ml、４．２mmol）を反応混合物に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（４ml）中に溶解したメタンスルフォニルクロリド（０．２１ml、２．７２mmol）を添加した。反応混合物を０℃にて４時間攪拌した。次いで、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．９８ml）を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発した。残留物を酢酸エチル（１５ml）及び水（８ml）中に溶かした。相を分離した。水相を酢酸エチルにて３回抽出した（３×１０ml）。合わせた有機相を水で２回洗浄した（２×５ml）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をクロマトグラフィーにかけ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル：１：２）、所望の化合物を白色結晶（１１６mg）として得た；収率３８．５％。ＨＰＬＣ純度：９９．５％、ｅｅ：９９．９９％。
【００６８】
【表８】
2009517413.tif 000022
【００６９】
実施例８
１（Ｓ）−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキシラニル］−エタノール
ＤＥＡＤ（８７０mg、２mmol）及びｐ−ニトロ安息香酸（３３７mg、２mmol）を乾燥ＴＨＦ（３ml）中に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。次いで、１（Ｒ）−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキシラニル］−エタノール（１００mg；０．５mmol）及びトリフェニルホスフィン（５２４mg、２mmol）を乾燥ＴＨＦ（１０ml）中に溶解したものを、１０℃以下の温度を維持するような速度で、滴下した。次いで混合物を、２０℃にて２０時間反応させ、反応終了した。溶媒の半分を減圧下で除去した。反応混合物を、ジエチルエーテル（８０ml）を用いて希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（２５ml）中に溶解し、炭酸カリウム（４５０mg）を用いて処理した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ml）にて希釈した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。あわせた有機相を水（２×３０ml）及び塩水（２×３０ml）を用いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１）。５３mg（収率：５３％）の所望の１（Ｓ）−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキシラニル］−エタノールを、無色油状物質として得た。ＨＰＬＣ純度は７６％であった。
【００７０】
反応におけるエナンチオ特異性を調べるために、少量の部分をトリアゾロ-ジオール誘導体へと変換した。
【００７１】
実施例９
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−ブタン−２，３−ジオール
１，２，４−トリアゾール（７mg、０．１mmol）をＤＭＦ（０．５ml）中に溶解した。水素化ナトリウム（４．４mg、６０％飽和パラフィン懸濁液、０．１mmol）を添加し、反応混合物を７０℃へと１時間加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、１（Ｓ）−［２（Ｓ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキシラニル］−エタノール（５mg、０．０２５mmol、実施例８より）ＤＭＦ（０．５ml）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を次いで７０℃へと３時間加熱した。溶媒を蒸発した。残留物を、酢酸エチル（５ml）及び水（３ml）に溶かした。相を分離した。水相を、酢酸エチル（３×５ml）を用いて３回抽出した。合わせた有機相を水で２回洗浄した（２×５ml）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。５mgの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−ブタン−２，３−ジオールを、淡黄色の油として得た。この化合物をキラルＨＰＬＣにより分析した。ジアステレオマーの過剰量は、９４％であることがわかった。
【国際調査報告】
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2009517413.tif 000043
2009517413.tif 000044
2009517413.tif 000045
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