(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−ピロール−２−カルボン酸アミド誘導体［式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、またはベンジルオキシであり；Ｒ2は、低級アルキル、（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、またはフェニルであり；Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキニル、または−（ＣＨＲ）n−アリール（非置換またはハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシで置換されている）、−（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環（非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている）、−（ＣＨ２）n−芳香族ヘテロ環、−（ＣＲ２）n−シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、−（ＣＨＲ）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＲ２）n−ＯＨ、−（ＣＨＲ）n−ＮＲ’Ｒ”であるか、あるいはＲ4／Ｒ5は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環：−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ヒドロキシで置換されている）、または−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、または−非芳香族ヘテロ環（非置換またはＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で、または芳香族ヘテロ環で置換されている）を形成し；Ｒは、水素、ヒドロキシ、または低級アルキルであり、ここでＲは、Ｒ2である場合、同一または異なり；Ｒ’／Ｒ”は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；ｎは、０、１、２、３、または４であり；ｍは、１、２、または３である］およびその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。このクラスの化合物が、ＧＡＢＡ  Ａα５受容体結合部位への高い親和性および選択性を示し、認知増強剤としてまたはアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用であることが見出されている。
2009508905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009508905.tif 000140
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；
Ｒ2は、低級アルキル、（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキニル、または
−（ＣＨＲ）n−アリール（非置換またはハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環（非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている）、
−（ＣＨ２）n−芳香族ヘテロ環、
−（ＣＲ２）n−シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−（ＣＨＲ）n−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＲ２）n−ＯＨ、
−（ＣＨＲ）n−ＮＲ’Ｒ”であるか、
あるいはＲ4／Ｒ5は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環：
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ヒドロキシで置換されている）、または
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、または
−非芳香族ヘテロ環（非置換または、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で、または芳香族ヘテロ環で置換されている）
を形成し；
Ｒは、水素、ヒドロキシ、または低級アルキルであり、ここでＲは、Ｒ2である場合、同一または異なっていることができる；
Ｒ’／Ｒ”は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、１、２、または３である］
のアリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−ピロール−２−カルボン酸アミド誘導体およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素またはハロゲンであり、Ｒ2が、メチル、エチル、またはＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ3が水素またはメチルであり、Ｒ4およびＲ5がＮ原子と一緒になってヘテロ環を形成していない、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素またはハロゲンであり、Ｒ2が、メチル、エチル、またはＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ3が水素またはメチルであり、Ｒ4およびＲ5がＮ原子と一緒になってヘテロ環を形成している、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、メチルまたはエチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ＣＲ２）n−シクロアルキルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロブチルアミド、
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドまたは
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
である、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、メチルまたはエチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドまたは
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＢｒであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がメチルであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が、非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドまたは
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
である、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ2がメチルまたはＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドまたは
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
である、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が低級アルキルまたはアルキニルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
化合物が、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド、または
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
である、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換またはヒドロキシまたは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ＣＲ２）n−シクロアルキルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
化合物が、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロブチルアミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミドまたは
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
である、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がＣｌまたはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、（ＣＲ２）n−ＯＨである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
化合物が、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、または
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
である、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がＣｌまたはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、（ＣＨ２）n−芳香族ヘテロ環である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
化合物が、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミドまたは
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
である、請求項１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2009508905.tif 000141
の化合物を、ＴＢＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、式ＩＩＩ：
【化３】
2009508905.tif 000142
のアミンと反応させて、式Ｉ：
【化４】
2009508905.tif 000143
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5ならびにｍは、上記のとおりである）
の化合物とするか、または
ｂ）式ＸＩ：
【化５】
2009508905.tif 000144
の化合物を、式ＩＩＩ：
【化６】
2009508905.tif 000145
のアミンと反応させて、式Ｉ−１：
【化７】
2009508905.tif 000146
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5ならびにｍは、上記のとおりである）
の化合物とするか、
ｃ）式Ｉ−１：
【化８】
2009508905.tif 000147
の化合物を、式Ｒ3Ｉ（Ｒ3＝低級アルキル）のヨウ化アルキルと反応させて、式Ｉ−２：
【化９】
2009508905.tif 000148
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5ならびにｍは上記のとおりであり、Ｒ3は低級アルキルである）
の化合物とし、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法または同等の方法により製造された、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の１以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項２３】
認知増強剤、または認知障害から選択されるＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットが関与する疾患の処置のための、請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
アルツハイマー病の処置用の、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】
認知増強剤、または認知障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１０】
2009508905.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；
Ｒ2は、低級アルキル、（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキニル、または
−（ＣＨＲ）n−アリール（非置換またはハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環（非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている）、
−（ＣＨ２）n−芳香族ヘテロ環、
−（ＣＲ２）n−シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−（ＣＨＲ）n−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＲ２）n−ＯＨ、
−（ＣＨＲ）n−ＮＲ’Ｒ”であるか、
あるいはＲ4／Ｒ5は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環：
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ヒドロキシで置換されている）、または
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、または
−非芳香族ヘテロ環（非置換または、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で、または芳香族ヘテロ環で置換されている）
を形成し；
Ｒは、水素、ヒドロキシ、または低級アルキルであり、ここでＲは、Ｒ2である場合、同一または異なっていることができる；
Ｒ’／Ｒ”は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、１、２、または３である］
のアリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−ピロール−２−カルボン酸アミド誘導体およびその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００４】
このクラスの化合物がＧＡＢＡ  Ａα５受容体の結合部位に高い親和性および選択性を示し、認知増強剤としてまたはアルツハイマー病のような認知障害の処置に有用であることが、今や見出された。
【０００５】
主要な抑制性の神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド・ゲートイオンチャンネルスーパーファミリーの構成員であるＧＡＢＡ  Ａ受容体および（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーの構成員である、ＧＡＢＡ  Ｂ受容体の２つの主要クラスに分類される。膜結合性ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ  Ａ受容体複合体は、主としてα、βおよびγサブユニットで構成されている。
【０００６】
現在、ＧＡＢＡ  Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローニングされ、そして配列決定されている。３種のサブユニット（α、βおよびγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡ  Ａ受容体の生化学的、電気生理学的および薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２イオンチャンネルはＩＩ型ＢｚＲと名付けられている。
【０００７】
McNamaraおよびSkeltonは、Psychobiology, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体の逆アゴニストであるβ−ＣＣＭがＭｏｒｒｉｓ水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭおよび他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、痙攣促進性または痙攣性であり、これがヒトにおける認知増強剤としてのそれらの使用の妨げとなっている。さらに、これらの化合物は、ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブユニット間で非選択的であるが、ＧＡＢＡ  Ａα１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位における活性が相対的にないＧＡＢＡ  Ａα５受容体の部分逆アゴニストまたは完全逆アゴニストを用いると、痙攣促進活性が低いかまたはない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ  Ａα１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位において活性がなくはないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ  Ａα５逆アゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに選択的であり、ＧＡＢＡ  Ａα１、α２およびα３受容体結合部位における活性が相対的にない逆アゴニストが好ましい。
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる塩、前記化合物の製造、それらを含有する医薬およびそれらの製造、ならびに疾患、特に前記の種類の疾患および障害の制御もしくは予防における、または相当する医薬の製造における、前記化合物の使用である。
【０００９】
本発明による最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
【００１０】
本明細書に使用される一般的用語の以下の定義は、当該用語が単独でまたは組合わせて記載されているかということに関係なく適用される。
【００１１】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
【００１２】
用語「ハロゲンで置換されている、低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されているような低級アルキル基を意味する。好ましい基の例は、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）Ｆ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ2Ｈ、またはＣＨ2ＣＦ3もしくはＣＦ2ＣＨ3である。
【００１３】
用語「低級アルキニル」は、少なくとも１個の結合が三重結合である、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭素基を意味する。
【００１４】
用語「アリール」は、不飽和炭素環、例えば、フェニル、ベンジル、またはナフチル基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルである。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を有する環状のアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを意味する。
【００１７】
用語「非芳香族ヘテロ環」は、Ｎ、Ｏ、またはＳ等の１〜３個のヘテロ原子を有する環状飽和炭素環、例えば、以下の環：モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピロリジン、またはテトラヒドロフランを意味する。
【００１８】
用語「芳香族ヘテロ環」は、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子等の１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族の５員環または６員環を意味する。このような芳香族ヘテロ環の例は、ピリジン、チオフェン、イミダゾール、フラン、オキサゾール、またはピラジンである。
【００１９】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸および有機酸との塩を包含する。
【００２０】
好ましい例は、０．０１μＭ未満の結合活性（Ｋｉ）を有し、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに選択的であり、そしてＧＡＢＡ  Ａα１、α２およびα３受容体結合部位での活性が比較的ない化合物である。
【００２１】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1が水素またはハロゲンであり、Ｒ2が、メチル、エチル、またはＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ3が水素またはメチルであり、Ｒ4およびＲ5がＮ原子と一緒になってヘテロ環を形成していないものである。
【００２２】
より具体的には、この群の好ましい化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、メチルまたはエチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ＣＲ２）n−シクロアルキルであるもの、例えば、以下の化合物：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロブチルアミド、
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドまたは
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
である。
【００２３】
この群の好ましい化合物は、さらに、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、メチルまたはエチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換または低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環であるもの、例えば、以下の化合物：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドまたは
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
である。
【００２４】
この群の好ましい化合物は、さらに、Ｒ1がＢｒであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がメチルであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が、非置換または低級アルキル基よりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環であるもの、例えば、以下の化合物：
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドまたは
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
である。
【００２５】
好ましい化合物は、さらに、Ｒ1がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ2がメチルまたはＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換または低級アルキル基よりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環であるもの、例えば、以下の化合物：
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドまたは
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
である。
【００２６】
好ましい化合物は、さらに、Ｒ1がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が低級アルキルまたはアルキニルであるもの、例えば、以下の化合物：
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド、または
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
である。
【００２７】
好ましい化合物は、さらに、Ｒ1がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換またはヒドロキシまたは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ＣＲ２）n−シクロアルキルであるもの、例えば、以下の化合物：
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロブチルアミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミドまたは
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
である。
【００２８】
好ましい化合物は、さらに、Ｒ1がＣｌまたはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、（ＣＲ２）n−ＯＨであるもの、例えば、以下の化合物：
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、または
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
である。
【００２９】
好ましい化合物は、さらに、Ｒ1がＣｌまたはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、（ＣＨ２）n−芳香族ヘテロ環であるもの、例えば、以下の化合物：
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミドまたは
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
である。
【００３０】
好ましい化合物は、さらに、Ｒ1が水素またはハロゲンであり、Ｒ2が、メチル、エチル、またはＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ3が水素またはメチルであり、Ｒ4およびＲ5がＮ原子と一緒になってヘテロ環を形成しているものである。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、当分野において公知の方法、例えば以下に記載の方法で製造してもよく、その製造方法は、
ａ）式ＩＩ：
【００３２】
【化１１】
2009508905.tif 000004
【００３３】
の化合物を、ＴＢＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、式ＩＩＩ：
【００３４】
【化１２】
2009508905.tif 000005
【００３５】
のアミンと反応させて、式Ｉ：
【００３６】
【化１３】
2009508905.tif 000006
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5ならびにｍは、上記のとおりである）
の化合物とするか、または
ｂ）式ＸＩ：
【００３８】
【化１４】
2009508905.tif 000007
【００３９】
の化合物を、式ＩＩＩ：
【００４０】
【化１５】
2009508905.tif 000008
【００４１】
のアミンと反応させて、式Ｉ−１：
【００４２】
【化１６】
2009508905.tif 000009
【００４３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5ならびにｍは、上記のとおりである）
の化合物とするか、
ｃ）式Ｉ−１：
【００４４】
【化１７】
2009508905.tif 000010
【００４５】
の化合物を、式Ｒ3Ｉ（Ｒ3＝低級アルキル）のヨウ化アルキルと反応させて、式Ｉ−２：
【００４６】
【化１８】
2009508905.tif 000011
【００４７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5ならびにｍは、上記のとおりであり、Ｒ3は低級アルキルである）
の化合物とし、所望ならば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含んでいる。
【００４８】
以下のスキーム（スキーム１，２および３）で、式Ｉの化合物の製造方法をより詳細に説明する。式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの出発原料は、公知の化合物であるか、またはこの分野で公知の方法に従って製造しうる。
【００４９】
【化１９】
2009508905.tif 000012
【００５０】
スキーム１に従って、式Ｉの化合物は、以下のようにして製造しうる：式ＩＶの化合物（市販）およびＳＯＣｌ2の混合物を、約３ｈ加熱還流する。エバポレート後、残渣を、ジクロロエタン中の式Ｖの化合物（市販）およびＡｌＣｌ3の混合物に加え、約３ｈ加熱還流する。室温までの冷却および精製後に、式ＶＩの化合物を得る。
【００５１】
ＴＨＦ、メタノールおよび水中の式ＶＩの化合物およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏの混合物を、約３ｈ加熱還流する。混合物を、濃縮し、慣用の方法で、精製すると、式ＩＩの化合物が得られる。
【００５２】
さらに、ＤＭＦ中の式ＩＩの化合物、式ＩＩＩのアミン（市販）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、室温で約１６ｈ反応させると、所望の式Ｉの化合物が得られる。
【００５３】
【化２０】
2009508905.tif 000013
【００５４】
スキーム２に従って、トルエン中の式ＶＩＩの化合物、式ＶＩＩＩの化合物（市販）、およびビス（トリ−Ｎ−ブチルスズ）オキシド（市販）の混合物を、約２２ｈ還流する。エバポレート後、残渣を、精製し、慣用の方法で、濃縮すると、式ＶＩの化合物が得られる。所望の式Ｉの化合物は、スキーム１に記載の方法に従って製造しうる。
【００５５】
【化２１】
2009508905.tif 000014
【００５６】
ＣＨ2Ｃｌ2およびニトロメタン中の２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（市販）の溶液に、ＡｌＣｌ3を一度に加える。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2中の式Ｘの化合物を滴下する。反応混合物を室温で約１８ｈ撹拌し、濃縮し、慣用の方法で精製する。その後、得られた式ＸＩの化合物、式ＩＩＩのアミン、およびトリエチルアミンの混合物を約６０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を乾固するまでエバポレートすると、式Ｉ−１の化合物が得られる。乾燥ＤＭＦ中のこの化合物の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕを加え、混合物を室温で約３０分間撹拌する。反応物を０℃に冷却し、ヨウ化メチルを加える。得られた混合物を室温で約８ｈ撹拌する。Ｒ3が低級アルキルである式Ｉの化合物が得られる。
【００５７】
前記のように、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用しうる塩は、有益な薬理学的性質を有する。本発明の化合物がα５サブユニットを含有するＧＡＢＡ  Ａ受容体のリガンドであり、したがって、認知増強が求められる治療において有用であることが見出されている。
【００５８】
以下に示す試験に従って、化合物を検討した。
【００５９】
膜調製物および結合アッセイ
ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブタイプにおける化合物の親和性を、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２の組成のラット（安定にトランスフェクトされた）受容体またはヒト（一時的にトランスフェクトされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［3Ｈ］フルマゼニル（８５Ｃｉ／mmol；Roche）の結合に対する競合により測定した。
【００６０】
細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ2、１．２mM ＭｇＣｌ2、１２０mM ＮａＣｌ、１５mMトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、ポリトロンにより氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間（５０，０００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２０，０００rpm）で遠心分離した。細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンにより氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（Ｂｒａｄｆｏｒｄ法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製し、−８０℃で保存した。
【００６１】
放射リガンド結合アッセイは、細胞膜１００mL、α１、α２、α３サブユニット用に１ｎＭ、α５サブユニット用に０．５ｎＭの濃度の［3Ｈ］フルマゼニルおよび１０−10〜３×１０−６Ｍの範囲の試験化合物を含む、２００mLの容量（９６ウェルプレート）で実施した。非特異的結合は、１０−５Ｍジアゼパムで定義し、一般的には総結合量の５％未満を示した。アッセイ物を４℃で１時間インキュベートして平衡化し、Ｐａｃｋａｒｄハーベスターを用いて濾過によりＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に収集し、氷冷却洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）で洗浄した。乾燥後、フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーション計測で検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ−Ｆｉｔ（Microsoft）を用いて算出して、２回の測定値の平均で示す。
【００６２】
上記アッセイにおいて以下の実施例の化合物を試験したところ、すべての化合物が、ラットＧＡＢＡ  Ａ受容体のα５サブユニットからの［3Ｈ］フルマゼニルの置き換えについて１００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが見出された。好ましい態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットに比べて、α５サブユニットに対して選択的に結合する。
【００６３】
【表１】
2009508905.tif 000015
【００６４】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば医薬調製物として使用することができる。医薬調製物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかしながら、例えば坐剤の形態で直腸に、または注射用液剤の形態で非経口的に投与することもできる。
【００６５】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、このような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルに使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【００６６】
液剤およびシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【００６７】
注射用液剤に適切な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００６８】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば天然油または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００６９】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含むこともできる。また、治療上有益な他の物質を含むこともできる。
【００７０】
投与量は、広い範囲で変えることが可能であり、当然のことながら、それぞれの特定の場合において個々の要件に適したものとすることができる。一般的に、経口投与の場合には、１日投与量として一人当たり一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００mgが適当であるが、この上限は、必要に応じて超えることもできる。
【００７１】
以下の実施例で本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。すべての温度は、摂氏で示す。
【００７２】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性物質                      ５
乳糖                        ４５
トウモロコシデンプン        １５
微晶質セルロース            ３４
ステアリン酸マグネシウム      １
錠剤重量                  １００
【００７３】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を常法により製造した。
mg／カプセル剤
活性物質                    １０
乳糖                      １５５
トウモロコシデンプン        ３０
タルク                        ５
カプセル充填重量          ２００
【００７４】
活性物質、乳糖およびトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００７５】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した。
mg／坐剤
活性物質                    １５
座薬用錬剤              １２８５
総量                    １３００
【００７６】
坐剤用錬剤をガラスまたはスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃まで冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙または金属箔で個別に包んだ。
【００７７】
以下の実施例を、本発明を例示するために提供する。これらを、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではなく、本発明の代表例としてのみ考えるべきである。実施例２、２２９および２３０を詳細に述べ、残りの化合物をそれに応じて調製する。
【００７８】
実施例２
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
【００７９】
【化２２】
2009508905.tif 000016
【００８０】
ａ）工程１：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【００８１】
【化２３】
2009508905.tif 000017
【００８２】
５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（市販）４０６mg（２mmol）およびＳＯＣｌ２  ４mLの混合物を、３時間加熱還流した。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣をジクロロエタン２５mL中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（市販）２０６mg（２mmol）およびＡｌＣｌ３  ４４０mg（３mmol）の混合物に加え、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、沈殿物を回収し、ジクロロメタンで洗浄した。残渣を酢酸エチルおよびヘプタンの勾配で溶離するシリカで精製して、標記化合物２１０mg（３７％）を白色の泡状物として得た。（ｍ／ｅ）：３１１．０（ＭＨ＋；１００％）
【００８３】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）
【００８４】
【化２４】
2009508905.tif 000018
【００８５】
ＴＨＦ  ４０mL中の４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル１．２ｇ（４mmol）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ  １．３ｇ（３１mmol）、メタノール５mLおよび水１０mLの混合物を３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物１．１ｇ（９６％）を明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：２９５．１（Ｍ−；１００％）
【００８６】
ｃ）工程３：
ＤＭＦ  １．１mL中の４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）２０mg（０．６７mmol）、Ｃ−ピリジン−２−イル−メチルアミン（市販）１１mg（０．１mmol）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）３２mg（０．１mmol）およびＮ，Ｎ−ジイシプロピルエチルアミン２６mg（０．２mmol）の混合物を、室温で１６時間反応させて、続いてアセトニトリル／水（０．０５％ＮＥｔ３）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。生成物画分を蒸発させた後、標記化合物７．６mg（２９％）を得た。（ｍ／ｅ）：３８７．２（ＭＨ＋；１００％）
【００８７】
中間体２
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【００８８】
【化２５】
2009508905.tif 000019
【００８９】
ａ）工程１：
４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【００９０】
【化２６】
2009508905.tif 000020
【００９１】
ジクロロエタン１０mL中のブタ−２−イノイルクロリド（Journal of Organic Chemistry (1981), 46(11), 2273-80）１ｇ（１０mmol）、５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（市販）０．６２５ｇ（５mmol）およびＡｌＣｌ３  １．３ｇ（１０mmol）の混合物を室温で１８時間。混合物を氷／水に注ぎ、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルおよびヘプタンの勾配で溶離するシリカで精製して、標記化合物０．２ｇ（１７％）を明褐色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：２２７．１（Ｍ＋）
【００９２】
ｂ）工程２：
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【００９３】
【化２７】
2009508905.tif 000021
【００９４】
トルエン７５mL中の４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル９５６mg（５mmol）、４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（市販）３．５ｇ（１５mmol）およびビス（トリ−Ｎ−ブチルスズ）オキシド（市販）４．４７ｇ（７mmol）の混合物を、２２時間還流した。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルおよびヘプタンの勾配で溶離するシリカで精製して、標記化合物９９０mg（５１％）を明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３８９．３（Ｍ＋；１００％）      
【００９５】
ｃ）工程３：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体２）を、４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率９３％で白色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３７４．８（Ｍ−；９７％）
【００９６】
中間体３
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【００９７】
【化２８】
2009508905.tif 000022
【００９８】
ａ）工程１：
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【００９９】
【化２９】
2009508905.tif 000023
【０１００】
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（市販）から収率５３．６％で明褐色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３２９．０（Ｍ＋；１００％）
【０１０１】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）を、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率９５％で白色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３１５．２（Ｍ＋；１００％）
【０１０２】
中間体４
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１０３】
【化３０】
2009508905.tif 000024
【０１０４】
ａ）工程１：
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１０５】
【化３１】
2009508905.tif 000025
【０１０６】
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（市販）から収率５８％で明褐色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３４１．３（Ｍ＋；１００％）
【０１０７】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体４）を、４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率８５％で白色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３２５．１（Ｍ−；１００％）
【０１０８】
中間体５
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１０９】
【化３２】
2009508905.tif 000026
【０１１０】
ａ）工程１：
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１１１】
【化３３】
2009508905.tif 000027
【０１１２】
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（市販）から収率４２％で明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３４５．１（Ｍ＋；１００％）
【０１１３】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体５）を、４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率９１％で明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３３１．１（Ｍ＋；１００％）
【０１１４】
中間体６
４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１１５】
【化３４】
2009508905.tif 000028
【０１１６】
ａ）工程１：
４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１１７】
【化３５】
2009508905.tif 000029
【０１１８】
トルエン３００mL中の４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル４．０７ｇ（２１．３mmol）、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（市販）１８．５ｇ（１０６．５mmol）およびビス（トリ−Ｎ−ブチルスズ）オキシド（市販）１２．７ｇ（２１．３mmol）の混合物を、２２時間還流した。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの勾配で溶離するシリカで精製して、標記化合物６．７８ｇ（９７％）を明褐色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３２９．０（Ｍ＋；１００％）
【０１１９】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体６）を、４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率９３％で白色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３１３．３（Ｍ−；１００％）      
【０１２０】
中間体７
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１２１】
【化３６】
2009508905.tif 000030
【０１２２】
ａ）工程１：
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１２３】
【化３７】
2009508905.tif 000031
【０１２４】
４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体６、工程１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(10), 1795-1799）から収率９４％で明褐色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３２９．０（Ｍ＋；１００％）
【０１２５】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体７）を、４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率９０％で白色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３１３．３（Ｍ−；１００％）      
【０１２６】
中間体８
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１２７】
【化３８】
2009508905.tif 000032
【０１２８】
ａ）工程１：
４−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１２９】
【化３９】
2009508905.tif 000033
【０１３０】
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(10), 1795-1799）から収率５２％で明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３４５．０（Ｍ＋；１００％）
【０１３１】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体８）を、４−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率９５％で明黄色の固体として得た。
【０１３２】
中間体９
４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１３３】
【化４０】
2009508905.tif 000034
【０１３４】
ａ）工程１：
４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１３５】
【化４１】
2009508905.tif 000035
【０１３６】
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（市販）から収率４０％で明褐色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３８９．１（Ｍ＋；１００％）
【０１３７】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体９）を、４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率９３％で明黄色の固体として得た。
【０１３８】
中間体１０
４−［５−メチル−３−（４−フェノキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１３９】
【化４２】
2009508905.tif 000036
【０１４０】
ａ）工程１：
４−［５−メチル−３−（４−フェノキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１４１】
【化４３】
2009508905.tif 000037
【０１４２】
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−フェノキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（Journal of Fluorine Chemistry, 111(2), 241-246; 2001）から収率８８％で黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：４０３．０（Ｍ＋；１００％）
【０１４３】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１０）を、４−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率８６％で明黄色の固体として得た。
【０１４４】
中間体１１
４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１４５】
【化４４】
2009508905.tif 000038
【０１４６】
ａ）工程１：
４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１４７】
【化４５】
2009508905.tif 000039
【０１４８】
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（Journal of Fluorine Chemistry, 111(2), 241-246; 2001）から収率９０％で明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：４１７．１（Ｍ＋；１００％）
【０１４９】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１１）を、４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率８０％で明黄色の固体として得た。
【０１５０】
中間体１２
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１５１】
【化４６】
2009508905.tif 000040
【０１５２】
ａ）工程１：
５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
【０１５３】
【化４７】
2009508905.tif 000041
【０１５４】
５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Synthesis 2003; 1347-1356に従って調製）８．０ｇ（３４mmol）をＴＨＦ  ５０mLに溶解し、そこにＨ２Ｏ  ２５mL中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ  ７．２ｇ（１７０mmol）を一度に加えた。反応混合物を１２時間還流した。ＴＨＦを蒸発させた後、水溶液を２N  ＨＣｌでpH＝２に酸性化した。酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した後、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（６．３２ｇ）を収率７２．３％で赤色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：２１６．２（Ｍ−；１００％）
【０１５５】
ｂ）工程２：
４−（エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１５６】
【化４８】
2009508905.tif 000042
【０１５７】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）の合成に記載の手順に従って、４−（エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体として収率５５％で得た。（ｍ／ｅ）：３２５．２（Ｍ＋；１００％）
【０１５８】
ｃ）工程３：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１２）を、４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率７５．６％で赤色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３０９．３（Ｍ−；１００％）
【０１５９】
中間体１３
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１６０】
【化４９】
2009508905.tif 000043
【０１６１】
ａ）工程１：
５−メトキシメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
【０１６２】
【化５０】
2009508905.tif 000044
【０１６３】
５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（中間体１２、工程１）の合成に記載の手順に従って、５−メトキシメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸を５−メトキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Synthesis 2003; 1347-1356に従って調製）から収率７２％で明黄色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：２５０．２（Ｍ−；１００％）
【０１６４】
ｂ）工程２：
【０１６５】
【化５１】
2009508905.tif 000045
【０１６６】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを収率１６％で明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３５９．１（Ｍ＋；１００％）
【０１６７】
ｃ）工程３：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１３）を、４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率８１％で赤色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３４３．２（Ｍ−；１００％）
【０１６８】
中間体１４
４−（３，５−ジフェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１６９】
【化５２】
2009508905.tif 000046
【０１７０】
ａ）工程１：
４−（１−オキソ−４−フェニル−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１７１】
【化５３】
2009508905.tif 000047
【０１７２】
４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程１）の合成に記載の手順に従って、４−（１−オキソ−４−フェニル−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、フェニルプロピノイルクロリド（J. Org. Chem. 68;2003;6810-6813）の５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（市販）との反応により、収率５４％で明黄色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：２５４．２（Ｍ＋；１００％）
【０１７３】
ｂ）工程２：
４−（３，５−ジフェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１７４】
【化５４】
2009508905.tif 000048
【０１７５】
４−（３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−（３，５−ジフェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−４−フェニル−ブタ−２−イニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよびＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（市販）から収率６１％で白色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３７１．４（Ｍ−；１００％）
【０１７６】
ｃ）工程３：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−（３，５−ジフェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１４）を、４−（３，５−ジフェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率８１％で黄色の固体として得た。
【０１７７】
中間体１５
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１７８】
【化５５】
2009508905.tif 000049
【０１７９】
ａ）工程１：４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０１８０】
【化５６】
2009508905.tif 000050
【０１８１】
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）２１２mg（０．５mmol）、ＮａＨ  ２８mg（０．６６mmol）およびヨードメタン１１６mg（０．６５mmol）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。次に混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物１３３mg（６１％）を明黄色の固体として酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後に得た。（ｍ／ｅ）：４０３．３／４０５．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）
【０１８２】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を、４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率９０％で白色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３８７．０／３８９．１（Ｍ−Ｈ；１００％）
【０１８３】
実施例２２９
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド
【０１８４】
【化５７】
2009508905.tif 000051
【０１８５】
ａ）工程１：
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール
【０１８６】
【化５８】
2009508905.tif 000052
【０１８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３５mL）およびニトロメタン（１７．５mL）中の２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（市販）２．１ｇ（１０mmol）の溶液に、ＡｌＣｌ３  １．６６ｇ（１２．５mmol）を一度に加えた。次にＣＨ２Ｃｌ２  ５mL中の５−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸クロリド（実施例２、工程１）２．９６ｇ（１２．５mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後氷水に注いだ。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた固体を石油エーテルで広範囲に洗浄して、４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール２．９３ｇを収率７０％で黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：４１４．８（Ｍ＋；１００％）
【０１８８】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド
【０１８９】
【化５９】
2009508905.tif 000053
【０１９０】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール１０３．８mg（０．２５mmol）、シクロプロピル−メチルアミン１８mg（０．２５mmol）、およびトリエチルアミン２５mg（０．２５mmol）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を蒸発乾固して、標記化合物８６．５mgを収率９４．３％で黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３６８．１（Ｍ＋；１００％）
【０１９１】
ｃ）工程３：
乾燥ＤＭＦ（２mL）中の４−（５−メチル−３−（４−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド１２１mg（０．３３mmol）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ  ４８．７１mg（０．４mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル７０．２４mg（０．５０mmol）を加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製して、４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド４５mgを収率３５．７％で白色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３８２．１（Ｍ＋；１００％）
【０１９２】
実施例２３０
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロペンチル）−アミド
【０１９３】
【化６０】
2009508905.tif 000054
【０１９４】
ａ）工程１：
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロペンチル）−アミド
【０１９５】
【化６１】
2009508905.tif 000055
【０１９６】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロペンチル）−アミドを、４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロールおよびシクロペンチルアミン（市販）から収率９６％で白色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：３８２．１（Ｍ＋；１００％）
【０１９７】
ｂ）工程２
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程３）の合成に記載の手順に従って、４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロペンチル）−アミドを、４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロペンチル）−アミドおよびヨウ化メチルから収率２９％で白色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：３９６．１（Ｍ＋；１００％）      
【０１９８】
実施例２の合成に記載の手順に従って、さらなるアリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−ピロール−２−カルボン酸アミド誘導体を、表１に記載の各中間体および表１に記載の各アミン類から合成した。化合物を表１にまとめ、実施例３〜実施例２３７を含む。
【０１９９】
【表２】
2009508905.tif 000056
2009508905.tif 000057
2009508905.tif 000058
2009508905.tif 000059
2009508905.tif 000060
2009508905.tif 000061
2009508905.tif 000062
2009508905.tif 000063
2009508905.tif 000064
2009508905.tif 000065
2009508905.tif 000066
2009508905.tif 000067
2009508905.tif 000068
2009508905.tif 000069
2009508905.tif 000070
2009508905.tif 000071
2009508905.tif 000072
2009508905.tif 000073
2009508905.tif 000074
2009508905.tif 000075
2009508905.tif 000076
2009508905.tif 000077
2009508905.tif 000078
2009508905.tif 000079
2009508905.tif 000080
2009508905.tif 000081
2009508905.tif 000082
2009508905.tif 000083
2009508905.tif 000084
2009508905.tif 000085
2009508905.tif 000086
2009508905.tif 000087
2009508905.tif 000088
2009508905.tif 000089
2009508905.tif 000090
2009508905.tif 000091
2009508905.tif 000092
2009508905.tif 000093
2009508905.tif 000094
2009508905.tif 000095
2009508905.tif 000096
2009508905.tif 000097
2009508905.tif 000098
2009508905.tif 000099
2009508905.tif 000100
2009508905.tif 000101
2009508905.tif 000102
2009508905.tif 000103
2009508905.tif 000104
2009508905.tif 000105
2009508905.tif 000106
2009508905.tif 000107
2009508905.tif 000108
2009508905.tif 000109
2009508905.tif 000110
2009508905.tif 000111
2009508905.tif 000112
2009508905.tif 000113
【０２００】
中間体１６
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２０１】
【化６２】
2009508905.tif 000114
【０２０２】
ａ）工程１：
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０２０３】
【化６３】
2009508905.tif 000115
【０２０４】
４−［３−（４−ブロモフェニル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（市販）から収率５５．０％で明褐色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３４５．１（Ｍ＋；１００％）
【０２０５】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１６）を、４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率９８％で明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３３１．１（Ｍ＋；１００％）
【０２０６】
実施例２３８
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
【０２０７】
【化６４】
2009508905.tif 000116
【０２０８】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１６）および３−フルオロフェニルアミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４２４．２（ＭＨ＋；１００％）
【０２０９】
実施例２３９
４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０２１０】
【化６５】
2009508905.tif 000117
【０２１１】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体９）およびシクロプロピルアミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１２．３（ＭＨ＋；１００％）
【０２１２】
実施例２４０
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【０２１３】
【化６６】
2009508905.tif 000118
【０２１４】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１６）およびテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１４．７（ＭＨ＋；１００％）
【０２１５】
実施例２４１
４−［５−メチル−３−（４−フェノキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロブチルアミド
【０２１６】
【化６７】
2009508905.tif 000119
【０２１７】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［５−メチル−３−（４−フェノキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１０）およびシクロブチルアミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４４２．１（ＭＨ＋；１００％）
【０２１８】
実施例２４２
４−［５−メチル−３−（４−フェノキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
【０２１９】
【化６８】
2009508905.tif 000120
【０２２０】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［５−メチル３−（４−フェノキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１０）およびシクロペンチルアミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４５６．６（ＭＨ＋；１００％）
【０２２１】
中間体１７
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２２２】
【化６９】
2009508905.tif 000121
【０２２３】
ａ）工程１：
４−［３−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【０２２４】
【化７０】
2009508905.tif 000122
【０２２５】
４−［３−（４−ブロモフェニル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２、工程２）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルを、４−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルおよび２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（市販）から収率４１．３％で明褐色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３８８．９（Ｍ＋；１００％）
【０２２６】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１６）を、４−［３−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルからＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏでの鹸化を通して合成した。標記化合物を収率８８．１％で明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：３７４．９（Ｍ＋；１００％）
【０２２７】
実施例２４３
４−［３−（２−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル−プロパ−２−イニル−アミド
【０２２８】
【化７１】
2009508905.tif 000123
【０２２９】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１７）およびメチル−プロパ−２−イニルアミン（市販）から、（ｍ／ｅ）：４２６．２（ＭＨ＋；１００％）で合成した。
【０２３０】
実施例２４４
４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０２３１】
【化７２】
2009508905.tif 000124
【０２３２】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸（中間体１１）およびシクロプロピルメチルアミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４４２．２（ＭＨ＋；１００％）
【０２３３】
中間体１８
４−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール
【０２３４】
【化７３】
2009508905.tif 000125
【０２３５】
ａ）工程１：
５−メチル［３−（３，４，５−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
【０２３６】
【化７４】
2009508905.tif 000126
【０２３７】
５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（中間体１２、工程１）の合成に記載の手順に従って、５−メチル［３−（３，４，５−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸を、５−メチル［３−（３，４，５−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Synthesis 2003; 1347-1356に従って調製）から収率５３．７％で明黄色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：２５８．５（Ｍ＋１；１００％）
【０２３８】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（実施例２２９、工程１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（中間体１８）を、５−メチル［３−（３，４，５−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸から収率４７．１％で明黄色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：４５２．３（Ｍ＋１；１００％）
【０２３９】
実施例２４５
４−［５−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
【０２４０】
【化７５】
2009508905.tif 000127
【０２４１】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（中間体１８）およびシクロペンチルアミン（市販）から収率４９．６で合成した。（ｍ／ｅ）：４１８．３（ＭＨ＋；１００％）
【０２４２】
実施例２４６
１−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０２４３】
【化７６】
2009508905.tif 000128
【０２４４】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程３）の合成に記載の手順に従って、４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミドを、４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例１２）から収率３１．７％で白色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：３６４．６（Ｍ＋１；１００％）
【０２４５】
実施例２４７
１−メチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
【０２４６】
【化７７】
2009508905.tif 000129
【０２４７】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程３）の合成に記載の手順に従って、４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロペンチル）−アミドを、４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロペンチル）−アミドから収率３８．７％で白色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：３７８．３（Ｍ＋１；１００％）
【０２４８】
実施例２４８
４−［５−メチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０２４９】
【化７８】
2009508905.tif 000130
【０２５０】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程３）の合成に記載の手順に従って、４−［５−メチル−３−（３−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミドを、４−［５−メチル−３−（３−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミドから収率２７％で白色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：３８２．３（Ｍ＋１；１００％）
【０２５１】
実施例２４９
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
【０２５２】
【化７９】
2009508905.tif 000131
【０２５３】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程３）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［５−メチル−３−（３−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド（実施例１７９）から収率４３％で白色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：３６６．１（Ｍ＋１；１００％）
【０２５４】
実施例２５０
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
【０２５５】
【化８０】
2009508905.tif 000132
【０２５６】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程３）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［５−メチル−３−（３−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド（実施例１７８）から収率２７．６％で白色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：３９６．２（Ｍ＋１；１００％）
【０２５７】
実施例２５１
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロブチルアミド
【０２５８】
【化８１】
2009508905.tif 000133
【０２５９】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程３）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［５−メチル−３−（３−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロブチルアミド（実施例１７４）から収率３４．２％で白色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：３８２．１（Ｍ＋１；１００％）
【０２６０】
中間体１９
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール
【０２６１】
【化８２】
2009508905.tif 000134
【０２６２】
ａ）工程１：
５−エチル−３−（３，４−ジフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
【０２６３】
【化８３】
2009508905.tif 000135
【０２６４】
５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（中間体１２、工程１）の合成に記載の手順に従って、５−メチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸を、５−メチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Synthesis 2003; 1347-1356に従って調製）から収率２５％で黄色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：２４０．１（Ｍ＋１；１００％）
【０２６５】
ｂ）工程２：
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（実施例２２９、工程１）の合成に記載の手順に従って、４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（中間体１８）を、５−メチル［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸から収率４６．０％で黄色の固体として合成した。（ｍ／ｅ）：４３３．０（Ｍ＋１；１００％）
【０２６６】
実施例２５２
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０２６７】
【化８４】
2009508905.tif 000136
【０２６８】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（中間体１９）およびシクロプロピルメチルアミン（市販）から収率３５．８で合成した。（ｍ／ｅ）：３８６．１（ＭＨ＋；１００％）
【０２６９】
実施例２５３
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
【０２７０】
【化８５】
2009508905.tif 000137
【０２７１】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（中間体１９）およびプロパ−２−イニルアミン（市販）から収率２８．１で合成した。（ｍ／ｅ）：３７０．０（ＭＨ＋；１００％）
【０２７２】
実施例２５４
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【０２７３】
【化８６】
2009508905.tif 000138
【０２７４】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（中間体１９）およびテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（市販）から収率４１．５で合成した。（ｍ／ｅ）：４１６．１（ＭＨ＋；１００％）
【０２７５】
実施例２５５
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
【０２７６】
【化８７】
2009508905.tif 000139
【０２７７】
４−（５−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（シクロプロピルメチル）−アミド（実施例２２９、工程２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−トリクロロアセチル−１Ｈ−ピロール（中間体１９）およびシクロペンチルアミン（市販）から収率３８．１で合成した。（ｍ／ｅ）：４００．１（ＭＨ＋；１００％）
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009508905.tif 000149
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；
Ｒ2は、低級アルキル、（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキニル、または
−（ＣＨＲ）n−アリール（非置換またはハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環（非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている）、
−（ＣＨ２）n−芳香族ヘテロ環、
−（ＣＲ２）n−シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−（ＣＨＲ）n−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＲ２）n−ＯＨ、
−（ＣＨＲ）n−ＮＲ’Ｒ”であるか、
あるいはＲ4／Ｒ5は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環：
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ヒドロキシで置換されている）、または
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、または
−非芳香族ヘテロ環（非置換または、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で、または芳香族ヘテロ環で置換されている）
を形成し；
Ｒは、水素、ヒドロキシ、または低級アルキルであり、ここでＲは、Ｒ2である場合、同一または異なっていることができる；
Ｒ’／Ｒ”は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、１、２、または３である］
のアリール−イソオキサゾール−４−カルボニル−ピロール−２−カルボン酸アミド誘導体およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
［ただし、４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］カルボニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］カルボニル］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−［（３−２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルー４−イソオキサゾリル］カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］カルボニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］カルボニル］−Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］カルボニル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］カルボニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；および
４−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］カルボニル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
を除く］
【請求項２】
Ｒ1が水素またはハロゲンであり、Ｒ2が、メチル、エチル、またはＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ3が水素またはメチルであり、Ｒ4およびＲ5がＮ原子と一緒になってヘテロ環を形成していない、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素またはハロゲンであり、Ｒ2が、メチル、エチル、またはＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ3が水素またはメチルであり、Ｒ4およびＲ5がＮ原子と一緒になってヘテロ環を形成している、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、メチルまたはエチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ＣＲ２）n−シクロアルキルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロブチルアミド、
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドまたは
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
である、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、メチルまたはエチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドまたは
４−（５−エチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＢｒであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3がメチルであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が、非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドまたは
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
である、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ2がメチルまたはＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドまたは
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
である、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が低級アルキルまたはアルキニルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
化合物が、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド、または
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
である、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がＢｒ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、非置換またはヒドロキシまたは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ＣＲ２）n−シクロアルキルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
化合物が、
４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロブチルアミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミドまたは
４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
である、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がＣｌまたはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、（ＣＲ２）n−ＯＨである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
化合物が、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、または
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
である、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がＣｌまたはＦであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5が、（ＣＨ２）n−芳香族ヘテロ環である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
化合物が、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミドまたは
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
である、請求項１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2009508905.tif 000150
の化合物を、ＴＢＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、式ＩＩＩ：
【化３】
2009508905.tif 000151
のアミンと反応させて、式Ｉ：
【化４】
2009508905.tif 000152
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5ならびにｍは、上記のとおりである）
の化合物とするか、または
ｂ）式ＸＩ：
【化５】
2009508905.tif 000153
の化合物を、式ＩＩＩ：
【化６】
2009508905.tif 000154
のアミンと反応させて、式Ｉ−１：
【化７】
2009508905.tif 000155
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5ならびにｍは、上記のとおりである）
の化合物とするか、
ｃ）式Ｉ−１：
【化８】
2009508905.tif 000156
の化合物を、式Ｒ3Ｉ（Ｒ3＝低級アルキル）のヨウ化アルキルと反応させて、式Ｉ−２：
【化９】
2009508905.tif 000157
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5ならびにｍは上記のとおりであり、Ｒ3は低級アルキルである）
の化合物とし、所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法または同等の方法により製造された、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
１以上の式Ｉ：
【化８８】
2009508905.tif 000158
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；
Ｒ2は、低級アルキル、（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキニル、または
−（ＣＨＲ）n−アリール（非置換またはハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環（非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている）、
−（ＣＨ２）n−芳香族ヘテロ環、
−（ＣＲ２）n−シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−（ＣＨＲ）n−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＲ２）n−ＯＨ、
−（ＣＨＲ）n−ＮＲ’Ｒ”であるか、
あるいはＲ4／Ｒ5は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環：
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ヒドロキシで置換されている）、または
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、または
−非芳香族ヘテロ環（非置換または、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で、または芳香族ヘテロ環で置換されている）
を形成し；
Ｒは、水素、ヒドロキシ、または低級アルキルであり、ここでＲは、Ｒ2である場合、同一または異なっていることができる；
Ｒ’／Ｒ”は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、１、２、または３である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項２３】
認知増強剤、または認知障害から選択されるＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットが関与する疾患の処置のための、請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
アルツハイマー病の処置用の、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】
認知増強剤、または認知障害の処置用の医薬を製造するための、式Ｉ：
【化８９】
2009508905.tif 000159
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニルオキシ、またはベンジルオキシであり；
Ｒ2は、低級アルキル、（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立に、
水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルキニル、または
−（ＣＨＲ）n−アリール（非置換またはハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）n−非芳香族ヘテロ環（非置換または１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている）、
−（ＣＨ２）n−芳香族ヘテロ環、
−（ＣＲ２）n−シクロアルキル（非置換またはヒドロキシもしくは低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
−（ＣＨＲ）n−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＲ２）n−ＯＨ、
−（ＣＨＲ）n−ＮＲ’Ｒ”であるか、
あるいはＲ4／Ｒ5は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環：
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ヒドロキシで置換されている）、または
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、または
−非芳香族ヘテロ環（非置換または、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキルよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で、または芳香族ヘテロ環で置換されている）
を形成し；
Ｒは、水素、ヒドロキシ、または低級アルキルであり、ここでＲは、Ｒ2である場合、同一または異なっていることができる；
Ｒ’／Ｒ”は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、１、２、または３である］
の化合物または薬学的に許容しうる酸付加塩の使用。
【請求項２６】
アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項２５記載の式Ｉの化合物の使用。
【国際調査報告】
2009508905.tif 000160
2009508905.tif 000161
2009508905.tif 000162