(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ａｒ１、Ｒ８およびＲ４は、本明細書で与えられているいずれかの意味を有している］の化合物は、ｐ３８が媒介する様々な障害の処置および予防に有用なｐ３８のインヒビターである。本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫおよび関連するｐ３８媒介事象、例えばサイトカイン産生などを阻害する化合物を提供する。本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫおよび関連するキナーゼのインヒビター、それらのインヒビターを含有する薬剤組成物、およびこれらのインヒビターを調製するための方法に関係する。2009531445.tif 000061
2009531445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009531445.tif 000054
［式中：
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７ａ、Ｃ＝ＮＯＲ１、Ｃ＝ＣＨＲ１またはＣＨＯＲ１であり；
Ａｒ１は５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ  Ｉ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ＡはＨ、アミン保護基、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＲ１７＝ＮＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１６、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、および５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ＢはＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ここで、該アルキルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルであり；
Ｒ４は、
【化２】
2009531445.tif 000055
であり；
Ｇは、それが結合されている原子と一緒になって５員から７員までの飽和環または不飽和環を形成しているＣ２−Ｃ４炭化水素鎖であり、該環は、必要に応じて、１つ以上のＲ３０基で置換されており；
Ｒ７およびＲ７ａは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ７ａは、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており；
Ｒ８はＨまたはＭｅであり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１５は飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の３員から７員までの炭素環またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４アルキルを介してラクタム環の窒素に結合されており、そして該炭素環および複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、オキソ、ニトロ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、ならびに５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の５員〜６員の複素環を形成しており、ここで、該複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、ならびに５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の５員〜６員の複素環を形成しており、ここで、該複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯＲ２３、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、および５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、または５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯＲ２３、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、および５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；そして
それぞれのＲ３０は、独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和の３員〜６員の炭素環、６員のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環であり、ここで、該炭素環、アリール環および複素環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４アルキルを介してラクタム環に結合されており、そして該アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、アリール環および複素環は、必要に応じて、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ならびにＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、２つの隣接したＲ３０基は、それらが結合されている原子と一緒になって、６員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環または６員のアリール環を形成している］
を有する化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩。
【請求項２】
ＢがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化３】
2009531445.tif 000056
の化合物である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、構造（ｉ）〜（ｖ）：
【化４】
2009531445.tif 000057
［ここで、構造（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、必要に応じて、１個から４個までのＲ３０基で置換されており、構造（ｉｖ）および（ｖ）は、必要に応じて、１個から３個までのＲ３０基で置換されている］
から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が置換されていない、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルが、必要に応じて、１つ以上のＯＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されている、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１５がＨ、メチルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されたフェニルであり、該アルキルが、必要に応じて、Ｆ、Ｃ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が１つ以上のＦで置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１が２，４−ジフルオロフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１６から独立して選択される１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＯＨおよびＦから独立して選択される１つ以上の原子または基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、
【化５】
2009531445.tif 000058
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が飽和環であり、カルボニルに対してα位のラクタム炭素が、（Ｓ）配置にある、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
それらの薬学的に許容可能な塩；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
治療において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐ３８キナーゼインヒビターとして使用するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
【請求項２１】
哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ媒介状態を処置する方法であって、該ｐ３８キナーゼ媒介状態を処置するのに有効な量で請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
上記ｐ３８キナーゼ媒介状態が、炎症性疾患、呼吸器系疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患または神経変性疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
合成化学法により調製される場合の、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、該方法が、
式（ＩＩ）：
【化６−１】
2009531445.tif 000059
［式中、Ｚは、ＯＨ、または脱離原子もしくは脱離基を表す］
を有する化合物を、式：
【化６−２】
2009531445.tif 000060
［式中、Ｒ８ａはＲ８またはアミン保護基である］
を有する化合物とカップリングさせる工程；
該カップリングさせる工程の後に、あらゆるアミン保護基を取り除き、そして望ましい場合、塩を形成する工程；
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年３月２９日出願の米国仮特許出願第６０／７８６，９６２号（これは、その全体が本明細書に参考として援用される）に基づく利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫおよび関連するキナーゼのインヒビター、それらのインヒビターを含有する薬剤組成物、およびこれらのインヒビターを調製するための方法に関係する。本発明のｐ３８インヒビターは、ｐ３８ＭＡＰＫが媒介する疾患および状態の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（現状技術の説明）
数多くの慢性および急性の炎症状態が炎症性サイトカインの過剰産生と関わっている。そのようなサイトカインは、これらに限定するものではないが、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）、インターロイキン８（ＩＬ−８）およびインターロイキン６（ＩＬ−６）を含む。リウマチ様関節炎（ＲＡ）は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βが疾患の発現、ならびにこの衰弱性状態で見られる骨および関節破壊の進行に関与している慢性疾患である。最近認可されたＲＡに対する治療上の処置は、可溶性のＴＮＦ−α受容体（ＥＮＢＲＥＬＴＭ）およびＩＬ−１受容体拮抗薬（ＡＮＡＫＩＮＲＡＴＭ）の使用を含む。これらの治療法は、それぞれのサイトカインが天然の受容体に結合する能力をブロックすることにより機能する。サイトカイン媒介疾患を処置するための代替的な方法が現在研究されている。１つのそのような方法は、ｐ３８などの炎症性サイトカインの合成および産生を調節するシグナル経路を阻害するものである。
【０００４】
ｐ３８（ＣＳＢＰまたはＲＫとしても知られている）は、炎症性サイトカインを調節することが示されているセリン／トレオニンマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）である。ｐ３８ＭＡＰＫが、リポ多糖体（ＬＰＳ）での処置後のマウス単球においてリン酸化されたチロシンになるキナーゼとして最初に同定された。ｐ３８ＭＡＰＫとサイトカインに対する細胞の応答との関連性はＳａｋｌａｔｖａｌａらにより最初に確証され（非特許文献１）、彼らは、ＩＬ−１が、恐らくはマイトジェン活性化タンパク質活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２）によって、小さな熱ショックタンパク質であるＨｓｐ２７のリン酸化をもたらすプロテインキナーゼカスケードを活性化することを示した。精製キナーゼからもたらされたペプチド配列の分析は、それがマウス単球中のＬＰＳによって活性化されたｐ３８ＭＡＰＫに関係していることを示した（非特許文献２）。同時に、ｐ３８ＭＡＰＫは、それ自体が、紫外線および浸透圧衝撃への暴露を含めた細胞ストレスに応答して上流キナーゼにより活性化されることも示され、また、Ｈｓｐ２７を直接的にリン酸化するキナーゼの同定がＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２と確認された（非特許文献３）。その後、ｐ３８ＭＡＰＫは、ＬＰＳチャレンジヒト単球からのＴＮＦの産生を阻害した一連のピリジニルイミダゾール化合物の分子標的であったことが示された（非特許文献４）。これは非常に重要な発見であり、この発見が、ｐ３８ＭＡＰＫの数多くの選択的インヒビターの開発およびサイトカインシグナル伝達におけるそれの役割の解明を導いた。
【０００５】
現在では、それぞれが別々の遺伝子によってエンコードされた多数の形態のｐ３８ＭＡＰＫ（α、β、γ、δ）が、浸透圧ストレス、紫外線およびサイトカイン媒介事象を含めた様々な刺激に対する細胞の応答に関係しているキナーゼカスケードの一部を形成していることが知られている。これら４つのイソ型のｐ３８は、細胞内シグナル伝達の異なる側面を調節するものと考えられている。ｐ３８の活性化は、ＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインの合成および産生をもたらすシグナル伝達事象のカスケードの一部である。ｐ３８は、他のキナーゼおよび転写因子を含む下流基質をリン酸化することにより機能する。ｐ３８ＭＡＰＫを阻害する物質は、インビトロおよびインビボのモデルにおいて、これらに限定するものではないが、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１βを含む、種々のサイトカインの産生をブロックすることが示されている（非特許文献５）。
【０００６】
末梢血単球（ＰＢＭＣｓ）は、インビトロにおいて、リポ多糖体（ＬＰＳ）で刺激されたときに、炎症性サイトカインを発現および分泌することが示されている。ｐ３８インヒビターは、ＰＢＭＣｓがＬＰＳでの刺激に先立ってそのような化合物で事前に処置されたときに、この影響を効果的にブロックする（非特許文献６）。炎症性疾患の動物モデルにおけるｐ３８インヒビターの効能は、これらのインヒビターの効果を説明付けることができる根本的なメカニズムの研究を促した。ＩＬ−１およびＴＮＦに対する細胞の応答におけるｐ３８の役割が、ピリジニルイミダゾールインヒビターを用いて、炎症反応に関連する数多くの細胞系で研究され、例えば：内皮細胞とＩＬ−８（非特許文献７）、線維芽細胞とＩＬ−６／ＧＭ−ＣＳＦ／ＰＧＥ２（非特許文献８）、好中球とＩＬ−８（非特許文献９）、マクロファージとＩＬ−１（非特許文献１０）および平滑筋細胞とＲＡＮＴＥＳ（非特許文献１１）；などで研究された。多くの疾患状態の破壊的影響は、炎症性サイトカインの過剰産生により引き起こされる。この過剰産生を調節することに関するｐ３８インヒビターの能力により、これらのインヒビターは、疾患修飾薬の優れた候補物質となっている。
【０００７】
ｐ３８ＭＡＰＫの公知のインヒビターは、広く認められている様々な疾患モデルにおいて活性である。ｐ３８ＭＡＰＫのインヒビターは、ラットコラーゲン誘発関節炎（非特許文献１２）；ラットアジュバント誘発関節炎（非特許文献１３；非特許文献１４）；およびマウスにおけるカラギーナン誘発足浮腫（非特許文献１５）；を含め、炎症に関する数多くの標準的な動物モデルにおいて好ましい効果を示す。ｐ３８の機能をブロックする分子は、これらの動物モデルにおいて、骨吸収、炎症、ならびに他の免疫および炎症をベースとした病状を抑制するのに有効であることが示されている。従って、安全で効果的なｐ３８インヒビターは、ｐ３８シグナル伝達の調節により管理することができる衰弱性疾患、例えば、これらに限定するものではないが、リウマチ様関節炎（ＲＡ）などを処置するための手段を提供するであろう。
【０００８】
ｐ３８ＭＡＰＫインヒビターは当業者によく知られている。初期のインヒビターの再調査が、インビトロとインビボとの両方において、高められた活性度にとって重要な構造活性相関を確立する上で役立った（例えば、非特許文献１６および非特許文献１７を参照のこと）。もっと最近の再調査は、ｐ３８インヒビターとして調査されている新たなインヒビターの構造多様性に焦点を当てている（非特許文献１８）。
【０００９】
国際特許出願の特許文献１は、特定の化合物をｐ３８インヒビターとして開示している。
【００１０】
今や、特許文献１で例示されている化合物のうちの１つは、インビボにおいて代謝され、それ自体がｐ３８インヒビターとして活性な代謝産物をもたらすことが判明している。
【特許文献１】国際公開第０４／０７８１１６号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ、１９９４、７８：１０３９−１０４９
【非特許文献２】Ｈａｎ，Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４、２６５：８０８−８１１
【非特許文献３】Ｒｏｕｓｅ，Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９４、７８：１０２７−１０３７
【非特許文献４】Ｌｅｅ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３７２：７３９−７４６
【非特許文献５】Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１、３８：１−６０
【非特許文献６】Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８８、１０：８３５−８４３
【非特許文献７】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００１、２９３：３７０−３７５
【非特許文献８】Ｂｅｙａｅｒｔ，Ｒ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１９９６、１５：１９１４−１９２３
【非特許文献９】Ａｌｂａｎｙａｎ，Ｅ．Ａ．ら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、２０００、６８：２０５３−２０６０
【非特許文献１０】Ｃａｉｖａｎｏ，Ｍ．およびＣｏｈｅｎ，Ｐ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０００、１６４：３０１８−３０２５
【非特許文献１１】Ｍａｒｕｏｋａ，Ｓ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１９９９、１６１：６５９−６６８
【非特許文献１２】Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９８、２８４−６８７−６９２
【非特許文献１３】Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．Ｍ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、２０００、４３：１７５−１８３
【非特許文献１４】Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７９：１４５３−１４６１
【非特許文献１５】Ｎｉｓｈｉｋｏｒｉ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２００２、４５１：３２７−３３３
【非特許文献１６】Ｓａｌｉｔｕｒｏ，Ｅ．Ｇ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、６：８０７−８２３
【非特許文献１７】Ｆｏｓｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、２０００、１３：４８８−４９７
【非特許文献１８】Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．Ｄ．およびＡｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２０００、１０：２５−３７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫおよび関連するｐ３８媒介事象、例えばサイトカイン産生などを阻害する化合物を提供する。そのような化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫシグナル伝達経路の阻害により処置することができる疾患に対する治療薬としての実用性を有している。
【００１２】
一般的には、本発明の１つの態様は、一般式Ｉ：
【００１３】
【化７】
2009531445.tif 000003
の化合物、ならびにそれらの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩に関係し、上述の式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ４、Ｒ８およびＡｒ１は本明細書で定義されているとおりである。
【００１４】
本発明の更なる態様は、サイトカインにより媒介される哺乳動物の疾患または医学的状態を処置する方法を提供し、その方法は、治療学的に有効量の本発明の化合物をその哺乳動物に投与することを含む。
【００１５】
本発明の更なる態様は、哺乳動物にｐ３８ＭＡＰＫ阻害効果をもたらす方法を提供し、その方法は、治療学的に有効量の本発明の化合物をその哺乳動物に投与することを含む。
【００１６】
本発明の更なる態様は、哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ媒介状態を処置または予防することを提供し、その処置または予防は、治療学的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の方法により処置することができるｐ３８−キナーゼ媒介状態は、これらに限定するものではないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、過剰増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患および神経変性疾患を含む。
【００１７】
本発明の更なる態様は、哺乳動物におけるＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などのサイトカインの産生を阻害する方法を提供し、その方法は、治療学的に有効量の本発明の化合物をその哺乳動物に投与することを含む。
【００１８】
また、本発明の化合物は、細胞の死および過形成を防止するための方法においても有用であり、従って、脳卒中における再灌流／虚血、心臓発作および臓器低酸素症を処置または予防するために使用することもできる。更に、本発明の化合物は、トロンビン誘発性血小板凝集を防止するための方法においても有用である。
【００１９】
また、本発明は、この発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬剤組成物にも関係する。
【００２０】
本発明の化合物は、他の公知の治療薬と組み合わせて有利に使用することができる。
【００２１】
更なる態様においては、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２２】
本発明の付加的な態様は、ｐ３８キナーゼインヒビターとして使用するための医薬の調製におけるこの発明の化合物の使用である。
【００２３】
本発明は、更に、ｐ３８キナーゼ媒介疾患または障害を処置または予防するためのキットを提供し、そのキットは、この発明の化合物、容器および取り扱い方法について説明した製品添付文書またはラベルを含む。本キットは、更に、上述の疾患または障害を処置するのに有用な第２の化合物または第２の薬剤を含んだ調合物を含んでいてよい。
【００２４】
本発明は、更に、この発明の化合物を調製する方法、分離する方法および精製する方法を含む。
【００２５】
本発明の付加的な利点および新規な特徴は、一部は以下の開述で説明され、また、一部は、以下の明細書の試験で当業者に明らかになり、または本発明の実践により習得することができよう。本発明の利点は、特には添付の特許請求項で指摘されている手段、組み合わせ、組成および方法により実現し、達成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
次に、本発明の特定の実施形態への詳細な参照が為され、そこでは、それらの実施形態の例が添付の構造および式において例証されている。本発明がそれらの列挙されている実施形態と結び付けて説明されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することが意図されていないことが理解されよう。それとは逆に、本発明は、本特許請求項により定められるとおりのこの発明の範囲内に含められ得るすべての代替的態様、変更態様および同等物をカバーすることが意図されている。当業者であれば、本明細書で開述されているものと同様または同等な多くの方法および材料を認識し、それらをこの発明の実践において使用することができよう。本発明は、決して、開述されている方法および材料に限定されるものではない。組み入れられている文献および同様な材料のうちの１つ以上が、これらに限定するものではないが、定義されている用語、用語の使用法、開述されている技術などを含め、本出願と異なっている場合、または本出願と矛盾する場合には、この出願が支配する。
【００２７】
定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、１個から１２個までの炭素原子を有する飽和した直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルを表す。アルキル基の例は、これらに限定するものではないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどを含む。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素が以下で定義されているとおりのハロゲンによって置換されているアルキル基を表し、その置換は、末端を含め、アルキルのどの部位であってもよい。例は、これらに限定するものではないが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨＣｌＣＣｌ３、ＣＣｌ２ＣＣｌ３などを含む。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、即ち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を伴った、２個から１２個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルを表し、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例は、これらに限定するものではないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イルなどを含む。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、即ち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を伴った、２個から１２個までの炭素原子を有する線状または分岐型の一価の炭化水素ラジカルを表す。例は、これらに限定するものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」および「炭素環」は互換可能に使用され、飽和もしくは部分的に不飽和の３個から１２個までの炭素原子を有する環状炭化水素ラジカルを表す。「シクロアルキル」という用語は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）のシクロアルキル構造を含み、ここで、それらの多環式構造は、必要に応じて、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族のシクロアルキルまたは複素環に縮合された、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル環を含む。シクロアルキル基の例は、これらに限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。二環式の炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列された、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配列された、７個から１２個までの環原子を持ったものを含む。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、親芳香環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することにより誘導された、６−２０個の炭素原子を有する一価の芳香族（完全に不飽和の）炭化水素ラジカルを意味する。アリールは、飽和、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環式もしくは複素環式の環に縮合された芳香環を含んだ二環式ラジカルを含む。例証的なアリール基は、これらに限定するものではないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどから誘導されたラジカルを含む。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式の環」という用語は互換可能に使用され、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子であって、残りの環原子がＣである、３個から８個までの環原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式ラジカルを表す。このラジカルは、炭素原子ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであってよい。「複素環」という用語はヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」は、複素環ラジカルが飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の炭素環式もしくは複素環式の環と縮合されているラジカルも含む。複素環の例は、これらに限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素を含む。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。複素環は、そのようなものが可能である場合には、Ｃ−結合型またはＮ−結合型であってよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ−結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合型）であってよい。更に、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール−１−イル（Ｎ−結合型）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合型）であってよい。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例はイソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５−、６−または７員環の一価の芳香族ラジカルを表し、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有した５−１０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つが芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、これらに限定するものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルを含む。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。
【００３５】
限定ではなく、例証として、炭素結合複素環およびヘテロアリールは、ピリジンの位置２、３、４、５もしくは６、ピリダジンの位置３、４、５もしくは６、ピリミジンの位置２、４、５もしくは６、ピラジンの位置２、３、５もしくは６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの位置２、３、４もしくは５、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの位置２、４もしくは５、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの位置３、４もしくは５、アジリジンの位置２もしくは３、アゼチジンの位置２、３もしくは４、キノリンの位置２、３、４、５、６、７もしくは８、またはイソキノリンの位置１、３、４、５、６、７もしくは８において結合される。炭素結合複素環の更なる例は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルを含む。
【００３６】
限定ではなく、例証として、窒素結合複素環およびヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの位置１、イソインドールまたはイソインドリンの位置２、モルホリンの位置４、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの位置９において結合される。更に一層典型的には、窒素結合複素環は、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルを含む。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語はフッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）およびヨウ素（Ｉ）を含む。
【００３８】
「アミン保護基」は、その化合物におけるアミノ官能基をブロックまたは保護するアミノ基に結合された置換基である。アミン保護基の例は、これらに限定するものではないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ａ」は１つ以上を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「この発明の化合物」および「本発明の化合物」という用語は、式Ｉの互変異性体の化合物、それらの化合物の分離された鏡像異性体、分離されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物、ならびに薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含めた、塩およびプロドラッグを含む。
【００４１】
ある構造に結合された置換基を定めるために２つまたはそれ以上のラジカルが連続して使用されている場合には、最初に指名されたラジカルが末端であると考えられ、最後に指名されたラジカルが問題の構造に結合されていると考えられることを理解すべきである。従って、例えばアリールアルキルラジカルは、アルキル基によって問題の構造に結合されている。
【００４２】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫおよび関連するキナーゼ媒介事象、例えばサイトカイン産生などを阻害するのに有用なこの発明の化合物を提供する。そのような化合物は、キナーゼシグナル伝達経路の阻害によって処置され得る疾患に対する治療薬としての実用性を有している。
【００４３】
１つの態様においては、本発明は、式Ｉ：
【００４４】
【化８】
2009531445.tif 000004
の化合物、ならびにそれらの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩を提供し、
式中：
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７ａ、Ｃ＝ＮＯＲ１、Ｃ＝ＣＨＲ１またはＣＨＯＲ１であり；
Ａｒ１は５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ  Ｉ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ＡはＨ、アミン保護基、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＲ１７＝ＮＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１６、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、および５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ＢはＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ここで、該アルキルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルであり；
Ｒ４は
【００４５】
【化９】
2009531445.tif 000005
であり；
Ｇは、それが結合されている原子と一緒になって５員から７員までの飽和環または不飽和環を形成しているＣ２−Ｃ４炭化水素鎖であって、前述の環は、必要に応じて、１つ以上のＲ３０基で置換されており；
Ｒ７およびＲ７ａは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ７ａは、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており；
Ｒ８はＨまたはＭｅであり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１５は飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の３員から７員までの炭素環またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４アルキルを介してラクタム環の窒素に結合されており、また、前述の炭素環および複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、オキソ、ニトロ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、ならびに５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の５員〜６員の複素環を形成しており、ここで、該複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、ならびに５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の５員〜６員の複素環を形成しており、ここで、該複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯＲ２３、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、および５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、または５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯＲ２３、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、および５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；そして
それぞれのＲ３０は、独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和の３員〜６員の炭素環、６員のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環であり、ここで、該炭素環、アリール環および複素環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４アルキルを介してラクタム環に結合されており、また、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、アリール環および複素環は、必要に応じて、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ならびにＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、２つの隣接したＲ３０基は、それらが結合されている原子と一緒になって、６員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環または６員のアリール環を形成している。
【００４６】
Ｂに対する意義の一例はＨである。
【００４７】
Ｘに対する意義の一例はＯである。
【００４８】
式Ｉの特定の実施形態においては、ＸはＯであり、ＢはＨである。
【００４９】
Ｒ８に対する意義の一例はＨである。
【００５０】
特定の実施形態においては、それぞれのＲ３０は、独立して、Ｆ以外の、上で開述されているいずれかの意義から選択される。
【００５１】
１つの実施形態においては、本化合物は、以下の式
【００５２】
【化１０】
2009531445.tif 000006
で表わすことができる。
【００５３】
特定の実施形態においては、Ａｒ１は、必要に応じて、アリールで置換されている。例えば、特定の実施形態においては、Ａｒ１は、必要に応じてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択された１つ以上の基で置換されたフェニルであり、ここで、該アルキルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されている。特定の実施形態においては、Ａｒ１は１つ以上のＦで置換されたフェニルである。Ａｒ１の１つの例証的な実施形態は２，４−ジフルオロフェニルである。
【００５４】
特定の実施形態においては、Ａは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。例えば、特定の実施形態においては、Ａは、必要に応じてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１６から独立して選択される１つ以上の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態においては、ＡはＯＨおよびＦから独立して選択される１つ以上の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５５】
Ａの例証的な実施形態は、これらに限定するものではないが
【００５６】
【化１１】
2009531445.tif 000007
を含む。
【００５７】
Ｒ４の例証的な実施形態は、構造（ｉ）〜（ｖ）：
【００５８】
【化１２】
2009531445.tif 000008
を含み、ここで、構造（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、必要に応じて１個から４個までのＲ３０基で置換されており、また、構造（ｉｖ）および（ｖ）は、必要に応じて１個から３個までのＲ３０基で置換されている。特定の実施形態においては、Ｒ４基は２つの隣接したＲ３０基で置換されており、ここで、それらのＲ３０基は、それらが結合されている環炭素原子と一緒になって、６員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環または６員のアリール環を形成している。例証的な実施形態は、これらに限定するものではないが：
【００５９】
【化１３】
2009531445.tif 000009
を含み、ここで、環Ｗは、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の環である。他の実施形態においては、Ｒ４は置換されていない。
【００６０】
特定の実施形態においては、Ｇは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６１】
特定の実施形態においては、Ｒ４における環は飽和しており（即ち、ＧはＣ２−Ｃ４アルキレン鎖である）、カルボニルに対してα位のラクタム環炭素は（Ｓ）配置にある：
【００６２】
【化１４】
2009531445.tif 000010
［式中、ｍは１から３までである］。
【００６３】
式Ｉの化合物の例証的な実施形態は、これらに限定するものではないが、以下の式：
【００６４】
【化１５】
2009531445.tif 000011
から選択される化合物を含み、式中のＡｒ１およびＲ１５は上で定義されているとおりである。
【００６５】
式Ｉの化合物の例証的な実施形態は、これらに限定するものではないが、以下の式：
【００６６】
【化１６】
2009531445.tif 000012
から選択される化合物を更に含み、式中のＲ１５は上で定義されているとおりである。
【００６７】
式Ｉの化合物の例証的な実施形態は、これらに限定するものではないが、以下の式：
【００６８】
【化１７】
2009531445.tif 000013
から選択される化合物を更に含み、式中のＡおよびは上で定義されているとおりである。特定の実施形態においては、Ａは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。例えば、特定の実施形態においては、Ａは、必要に応じてＯＲ１６、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択された１つ以上の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態においては、Ａは
【００６９】
【化１８】
2009531445.tif 000014
である。
【００７０】
特定の実施形態においては、Ｒ１５はＨまたは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。例えば、特定の実施形態においては、Ｒ１５はＨ、メチルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００７１】
式Ｉの特定の化合物の例は、本明細書における実施例１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２８、２９および３０の化合物、ならびにそれらの化合物の薬学的に許容可能な塩である。実施例２７の化合物については特別な言及を為すことができる。この化合物は、望ましい特性プロフィールを有しており、特に、比較的良好なバイオアベイラビリティ、比較的低い初回通過代謝、ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）輸送体（細胞透過性に影響を及ぼす）に対する低い親和性、およびｈＥＲＧチャンネル（心臓の副作用に対する指標）における低い活性を有していることが判明した。
【００７２】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を持つことができる；従って、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生成され得る。別な具合に指示されていない限り、本明細書および特許請求項における特定の化合物の開述またはネーミングは、両方の個々の鏡像異性体、それらのジアステレオマー混合物、ラセミ混合物または別な具合の混合物を含めるべく意図されている。従って、この発明は、本発明のジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマーおよび純粋な鏡像異性体を含め、すべてのそのような異性体も含む。「鏡像異性体」という用語は、相互の鏡像を重ね合わせることができない、ある化合物の２つの立体異性体を表す。「ジアステレオマー」という用語は、相互の鏡像ではない１対の光学異性体を表す。ジアステレオマーは、例えば融点、沸点、分光特性および反応性など、種々の異なる物理的特性を有している。
【００７３】
この発明の化合物は種々の異なる互変異性型で存在することもあり、すべてのそのような形態が本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を表す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【００７４】
また、本発明は、単離された形態（例えば、純度が薬学的に許容可能な状態、または結晶性形状）における式（Ｉ）の化合物またはその化合物の塩も提供する。更に、本発明は、合成化学プロセスによって調製されるときの式（Ｉ）の化合物またはその化合物の塩も提供する。
【００７５】
本明細書で示されている構造において、何らかの特別なキラル原子の立体化学が特定されていない場合には、すべての立体異性体が想定されており、本発明の化合物としてすべての立体異性体が含まれる。特別な配置を表す実線の楔状記号または破線によって立体化学が特定されている場合には、その立体異性体は、そのように特定され、定義される。
【００７６】
式Ｉの化合物に加え、本発明は、そのような化合物の溶媒和物、プロドラッグおよび塩も含む。
【００７７】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体または複合体を表す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、これらに限定するものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含む。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である場合の複合体を表す。
【００７８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下において、または加溶媒分解により、特定の化合物またはそのような化合物の塩に変換することができる化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つもしくはそれ以上（例えば２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、この発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合により接続されている化合物を含む。それらのアミノ酸基は、これらに限定するものではないが、通常３つの文字記号によって指定される２０種類の天然に生じるアミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【００７９】
更なるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、この発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含んでいるこの発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５で概要説明されているように、そのヒドロキシ基を、ある基、例えば、これらに限定するものではないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタートまたはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバマートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホナートエステルおよびスルファートエステルの場合と同様に含められる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、ここで、そのアシル基は、必要に応じて、種々の基、例えば、これらに限定するものではないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基により置換された、アルキルエステルであってよく、または、そこでのアシル基は上で開述されているようなアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、１０に記載されている。もっと具体的な例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基によるアルコール基の水素原子の置換を含み、ここで、該各α−アミノアシル基は、天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去によりもたらされるラジカル）から独立して選択される。
【００８０】
この発明の化合物の遊離アミン基も、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらの部分はすべて、種々の基、例えば、これらに限定するものではないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含めた基を組み入れることができる。例えば、プロドラッグは、アミン基の水素原子をＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基で置換することによって形成することができ、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくはベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、ここで、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、ここで、Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、または−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、ここで、Ｙ２はＨまたはメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである。
【００８１】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｄ編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４２、ｐ．３０９−３９６、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２：６９２（１９８４）；を参照のこと（これらの各参考文献は、参照により本明細書に具体的に組み入れられる）。
【００８２】
本発明の化合物は、充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の官能基を持つことができ、従って、数多くの無機もしくは有機の塩基または酸と反応して塩を形成することができる。塩の例は、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応により調製される塩を含み、そのような塩は、これらに限定するものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む。この発明の単一の化合物が１つより多くの酸性または塩基性部分を含み得るため、本発明の化合物は、単一の化合物におけるモノ、ジまたはトリ−塩を含み得る。
【００８３】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい塩は、この分野において利用可能なあらゆる適切な方法により調製することができ、例えば、その遊離塩基を、酸性の化合物、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸など、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などで処理することにより調製することができる。
【００８４】
本発明の化合物が酸である場合には、望ましい塩はあらゆる適切な方法により調製することができ、例えば、その遊離酸を無機塩基または有機塩基で処理することにより調製することができる。適切な無機塩の例は、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムなどを用いて形成される塩を含む。適切な有機塩基塩の例は、例えばアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩を含む。酸性部分の他の塩は、例えば、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンを用いて形成された塩、更に、塩基性アミノ酸、例えばグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンなどを用いて形成された塩を含み得る。
【００８５】
この発明は、更に、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む。「薬学的に許容可能」という句は、その物質または組成が、ある調合物を構成する他の成分及び／又はそれを用いて処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合することを示している。
【００８６】
「薬学的に許容可能な塩」は、別な具合に指示されていない限り、特定されている化合物の対応する遊離酸または遊離塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的または別な意味で望ましくないものではない塩を表す。
【００８７】
また、本発明は、１つ以上の原子が普通に本来見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を持った原子で置換されていることを除いて、ここで言及されている化合物と同一である、この発明の同位体標識化合物も包含する。指定されているとおりのあらゆる特定の原子または元素のすべての同位体が、本発明の化合物およびそれらの化合物の使用の範囲内であると想定されている。本発明の化合物に組み入れることができる例証的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどを含む。この発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易性および検出可能性の点において有用である。更に、比較的重い同位体、例えば重水素（即ち、２Ｈ）などでの置換は、代謝安定性が高められることから生じる特定の治療上の利点（例えば、生体内における半減期の増大または必要用量の低減）をもたらし、従って、幾つかの状況下において好適であり得る。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどは、基質受容体占有状態を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。この発明の同位体標識化合物は、一般的に、本明細書の以降の個所のスキーム及び／又は実施例で開示されているものと類似の手順に従って、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることにより調製することができる。
【００８８】
代謝産物
この発明の化合物の生体内代謝産物も本発明の範囲内に収まる。「代謝産物」は、体内における代謝を通じて特定の化合物またはその化合物の塩から生成された、薬理学的に活性な生成物である。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などからもたらされ得る。従って、本発明は、この発明のある化合物を、その化合物の代謝生成物を生じさせるのに充分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含め、この発明の化合物の代謝産物を含む。
【００８９】
代謝産物は、例えば、本発明の化合物の放射性標識（例えば１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、それをラット、マウス、モルモットもしくはサルなどの動物に、またはヒトに、検出可能な容量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多い用量）で非経口的に投与し、代謝が起るのに充分な時間（典型的には約３０秒間から３０時間）をかけ、尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換生成物を単離することにより同定される。これらの生成物は、それらが標識されているため、容易に単離される（他のものは、代謝産物に残存するエピトープを結合することができる抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は通常のやり方で決定され、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析により決定される。一般的に、代謝産物の分析は、当業者に広く知られた通常の薬物代謝研究と同じ仕方で行われる。代謝産物は、それらが生体内において別なふうに見られない限り、本発明の化合物の治療投薬での診断アッセイに有用である。
【００９０】
本発明の化合物の合成
この発明の化合物は、特には本明細書に含まれている説明に照らし、化学の分野において広く知られているものと類似のプロセスを含む合成経路によって調製することができる。開始材料は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的なソースから入手することができ、または当業者に広く知られた方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  ＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１−１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９版）、または補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．版Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎで総体的に記述されている方法により調製される）。
【００９１】
この発明の化合物は、一つずつ、または少なくとも２つの化合物、例えば５個から１，０００個の化合物、または１０個から１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。この発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス」手法により、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いる多重パラレル合成により、当業者にとって公知の手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２つの化合物またはそれらの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００９２】
例証を目的として、スキーム１−８は、本発明の化合物ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示している。個々の反応工程のもっと詳しい説明については以下の実施例のセクションを参照のこと。当業者であれば、他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成できることが認識されよう。特定の開始材料および試薬がこれらのスキームにおいて描かれ、以下で検討されているが、様々な誘導体及び／又は反応条件をもたらすために、代わりに、他の開始材料および試薬を容易に使用することができる。これらに加え、以下で開述されている方法により調製される化合物のうちの多くのものは、この開示に照らし、当業者に広く知られている通常の化学を用いて更に修飾することができる。
【００９３】
【化１９】
2009531445.tif 000015
スキーム１は、式Ｉａ［式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１５、Ａｒ１は本明細書で定義されているとおりであり、ｍは１、２または３である］の化合物を調製する一般的な方法を示している。スキーム１によれば、インダゾール（１）（例えば、スキーム３で示されているようにして調製されたもの）が保護型または非保護型のラクタム（２）［式中、Ｐは水素またはアミン保護基である］とＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中においてカップリングされ、化合物（１）がもたらされる。
【００９４】
【化２０】
2009531445.tif 000016
スキーム２は、スキーム１に示されているカップリング反応において使用するのに適したラクタム中間体（４）および（２）を調製する方法を示しており、ここで、Ｒ１５およびｐは本明細書で定義されているとおりであり、Ｐはアミン保護基であり、ｍは１、２または３である。スキーム２によれば、アミノ酸（３）が例えばメタノール中におけるビス−トリメチルシリルアミンまたはＨＣｌでの処理で環化され、ラクタム（４）［式中、Ｐは水素である］がもたらされる。ラクタム（４）の第１級アミノ基を標準的な条件下で保護し、保護アミノラクタム（５）［式中、Ｐはアミン保護基である］をもたらすことができる。アミノ基を保護するのに適した試薬は、これに限定するものではないが、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートを含む。この保護アミノラクタム（５）を適切な有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦまたはＴＨＦとＤＭＦとの混合物中などにおけるＮａＨなどの塩基の存在下においてＲ１５−Ｘ１［式中、Ｘ１はＢｒである］でアルキル化し、アルキル化ラクタム（２）をもたらすことができる。
【００９５】
【化２１】
2009531445.tif 000017
スキーム３は、式Ｉの化合物の調製において使用するのに適したインダゾール中間体（１）を調製する方法を示しており、ここで、ＡおよびＡｒは本明細書で定義されているとおりであり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＨＭｅである。スキーム３によれば、商業的に入手可能な１，２−ジブロモ−４−メチルベンゼン（６）が発煙硝酸で処理され、テトラ−置換中間体（７）が与えられる。ヘテロ原子−置換アリール基（例えばフェノール、アニリン、チオフェノール）、無機塩基および熱での処理は一層活性化された臭化物の置換を導き、ニトロ−置換中間体（８）がもたらされる。その後、中間体（８）を例えば炭素上のパラジウムを用いて還元することにより、パラ−置換アニリン（９）を得ることができる。標準的なジアゾ化およびその後の塩基を用いる閉環により、Ｎ１−非置換インダゾール（１０）がもたらされる。このＮ１−インダゾール中間体は求電子試薬（例えば、Ｒ−Ｂｒ、Ｒ−Ｉ）を用いて容易にアルキル化することができ、これによりＮ−置換インダゾール（１１）が得られる。インダゾール（１１）は、パラジウム媒介クロスカップリング化学反応を用いて、カルボキシル化誘導体（１２）に変換することができる。このパラジウム媒介クロスカップリング化学反応は、化合物（１１）を高められた温度でＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒系中におけるＰｄ（ＯＡｃ）２などの適切な触媒の存在下において一酸化炭素で処理することにより果たすことができる。Ｘ＝Ｓの場合には、それらの化合物は、スルフィドとして前に進めることができ、または、以降の活性化工程の前に、穏やかな酸化剤を用いてそのイオウをスルホンまたはスルホキシドに酸化することができる。この後、化合物（１２）は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカップリング剤の存在下においてＮ−ヒドロキシスクシンイミドで処理され、化合物（１）がもたらされる。Ａ基が官能基を含んでいる場合には、必要に応じて更に修飾することができる。例えば、ヒドロキシル基は、当業者に公知の方法を用いて、フッ素基で置換することができる。
【００９６】
【化２２】
2009531445.tif 000018
スキーム４は、式Ｉｂ［式中、Ｘ、Ａ、Ａｒ１、Ｒ１５およびＲ３０は本明細書で定義されているとおりであり、ｍは１、２または３である］の化合物をもたらすべく、α位における適切に保護されたアルファ−アミノラクタムを官能基化する方法を示している。スキーム４によれば、保護されたアルファ−アミノラクタム（１３）を強塩基で処理し、その後、結果として生じたアニオンを所望のＲ３０基を組み入れる適切な求電子試薬でクエンチすることにより、置換されたラクタム（１４）がもたらされる。その後に行われる脱保護が遊離アミン（１５）をもたらし、この遊離アミンを本明細書で説明されている方法に従って様々なアミドカップリング条件により複素環式酸とカップリングすることにより、式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【００９７】
【化２３】
2009531445.tif 000019
スキーム５は、式Ｉｃ［式中、Ｘ、Ａ、Ａｒ１およびＲ１５は本明細書で定義されているとおりであり、ｍは１、２または３である］の化合物をもたらすべく、アミノ−ラクタムのベータ位置に側鎖を導入する方法を示している。スキーム５によれば、ラクタム（１６）を強塩基および求電子試薬としてのフェニルセレニルハリドを用いるセレン化によりアルファ−ベータ不飽和ラクタム（１７）に変換し、その後に行われるその中間体セレニドの酸化およびベータ脱離により、ラクタム（１８）を得ることができる。この後、結果として生じたその不飽和ラクタム（１８）をベータ位置にＲ３０基を導入するための求核試薬、例えばＣｕＩの存在下におけるＲ３０ＭｇＸなどで処理することにより、式Ｉｃの化合物をもたらすことができる。
【００９８】
【化２４】
2009531445.tif 000020
スキーム６は、式Ｉｄの化合物［式中、Ｘ、Ａ、Ａｒ１、Ｒ１５およびＲ３０は本明細書で定義されているとおりであり、ｍは１、２または３である］をもたらすべく、ラクタムの環窒素に対してアルファ位にＲ３０置換を発生させる方法を示している。スキーム６によれば、商業的に入手可能なアルファアミノ環状無水物（１９）の窒素原子を適切な保護基と反応させ、化合物（２０）を得ることができる。式Ｒ１５ＮＨ２の化合物を用いる処理による１工程（または数工程）でのこの保護無水物（２０）のイミドへの変換は、中間体アミド−酸をもたらし、加熱または脱水条件下でイミドに終わり、イミド（２１）がもたらされる。この後、そのイミド（２１）を遠位の立体障害の少ないカルボニル炭素と反応するＲ３０ＭｇＸなどの適切な求核試薬で処理することにより、置換ヘミケタール（２２）をもたらすことができる。このヘミケタール（２２）を適切なヒドリド還元剤で処理することにより更に還元し、官能基化されたラクタム（２３）を得ることができる。化合物（２４）をもたらすための化合物（２３）のアルファアミノ基のその後の脱保護、それに続く、本明細書で開述されているものなどの標準的なアミドカップリング条件下における複素環式酸への（２４）のカップリングは、式Ｉｄの置換された化合物をもたらす。
【００９９】
【化２５】
2009531445.tif 000021
スキーム７は、式Ｉの化合物を生成するために使用することができる中間体（３０）、（３１）および（３２）を調製する方法を示しており、ここで、式中のＸは、それぞれ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ１またはＣＨＯＲ１であり、ＡおよびＡｒ１は本明細書で定義されているとおりである。スキーム７によれば、商業的に入手可能な２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（２３）が発煙硝酸で処理され、テトラ−置換中間体（２４）がもたらされる。この後、その中間体（２４）は炭素上のパラジウムで処理され、ニトロ基（２５）がＮＨ２に還元される。化合物（２５）をジアゾ化条件に掛け、続いて、塩基で閉環することにより、Ｎ１−非置換インダゾール（２６）が与えられる。このＮ１−インダゾールは、求電子試薬Ａ−Ｘ１を用いて容易にアルキル化することができ、（２７）を得ることができる。金属−ハロゲン交換とそれに続く求電子アルデヒドでのクエンチにより中間体アルコール（２８）が得られる。このアルコール（２８）を例えば標準的なＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ条件を用いてケトンに酸化し、ニトリル（２９）を得ることができる。塩基水溶液中でのニトリル（２９）の加水分解により中間体（３０）が得られる。代替的に、化合物（２８）のニトリル基を塩基水溶液中において加水分解し、中間体（３１）を形成することもできる。その後、化合物（３０）、（３１）および（３２）のいずれかを本明細書で開述されている如き標準的なアミドカップリング条件下で複素環式酸へカップリングし、式Ｉａの化合物をもたらすことができる。
【０１００】
【化２６】
2009531445.tif 000022
スキーム８は、式Ｉａの化合物を調製するために使用することができる中間体（３５）［式中、ＸはＣＨ２であり、ＡおよびＡｒ１は本明細書で定義されているとおりである］を調製する方法を示している。スキーム８によれば、スキーム７で説明されているようにして調製された中間体（２７）が、例えば金属−ハロゲン交換反応においてｔ−ブチルリチウムで処理され、続いて、ベンジルブロミドなどの求電子ベンジル基でクエンチすることにより化合物（３４）がもたらされ、その後、この化合物（３４）を加水分解することにより酸（３５）が得られる。
【０１０１】
従って、別の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物またはその化合物の塩を調製する方法を提供し、その方法は、
式（ＩＩ）：
【０１０２】
【化２７】
2009531445.tif 000023
［式中、ＺはＯＨ、または脱離原子もしくは脱離基を表す］
を有する化合物を、式（ＩＩＩ）：
【０１０３】
【化２８】
2009531445.tif 000024
［式中、Ｒ８ａはＲ８またはアミン保護基である］
を有する化合物とカップリングさせる工程；
該カップリングさせる工程の後に、アミン保護基を取り除き、そして必要に応じて、塩を形成する工程；
を含む。
【０１０４】
この方法は、当分野において広く知られた標準的なアミド結合形成条件を用いて実施されてよい。上述の脱離原子または脱離基は、例えばハロゲン原子（塩素原子など）、アルコキシ基（（１−６Ｃ）アルコキシなど）もしくはオルガノアミノオキシ基（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシなど）であってよく、または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカップリング試薬を用いてその場で形成されてもよい。
【０１０５】
１つの実施形態においては、本方法は、
式：
【０１０６】
【化２９】
2009531445.tif 000025
を有する化合物を、式：
【０１０７】
【化３０】
2009531445.tif 000026
［式中、ＰはＨまたはアミン保護基であり、ｍは１、２または３である］
を有する化合物とカップリングさせ、そして必要な場合、前述の保護基を取り除く工程；
を含む。
【０１０８】
この発明の化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基（例えば第１級または第２級アミン、アルコールなど）の保護が必要になり得る。そのような保護の必要性は、上述の遠隔官能基の性状および調製方法の条件に依存して様々に変わるであろう。例えば、適切なアミノ−保護基（ＮＨ−Ｐ）はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基およびそれらの使用についての一般的な説明に関しては、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照のこと。
【０１０９】
分離方法
この発明の化合物を調製するための合成方法においては、反応生成物を相互に分離すること及び／又は開始材料から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物が、当分野における一般的な技術により、望ましい均一性の程度にまで分離及び／又は精製される。そのような分離法は、例えば多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析用；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術；を含め、かなり多数の方法を含むことができる。
【０１１０】
別のクラスの分離方法は、反応混合物を、所望の生成物、未反応開始材料、反応副産物などに結合すべく選択される試薬、またはそれらを別な仕方で分離可能にすべく選択される試薬で処理することを含む。そのような試薬は、吸着剤、例えば活性炭、分子ふるい、イオン交換媒体などを含む。代替的に、それらの試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、抗体などの結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的キレート化剤、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０１１１】
１つまたは複数の適切な分離方法の選択は関与する材料の性状に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不在、多相抽出における酸性および塩基性媒質中での材料の安定性など。当業者であれば、所望の分離を達成する見込みが最も高い技術を適用するであろう。
【０１１２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に広く知られた方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出などにより、それらの物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、光学的に活性な適切な化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸クロリドなどのキラル補助基）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することにより分離することができる。また、この発明の幾つかの化合物はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、それらの異性体も本発明の一部とみなされる。また、鏡像異性体はキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０１１３】
単一の立体異性体、例えばそれの立体異性体を実質的に含まない１つの鏡像異性体は、光学的に活性な分割剤を用いるジアステレオマーの形成などの方法を用いたラセミ混合物の分割により得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．による「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．によるＪ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９７５）１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は：（１）キラル化合物を用いるイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いるジアステレオマー化合物の形成、それらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接的に行われるキラル条件下での実質的に純粋な立体異性体または富化された立体異性体の分離；を含め、あらゆる適切な方法により分離および単離されてよい。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編集、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）：を参照のこと。
【０１１４】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などを、酸性官能基を担持した不斉化合物、例えばカルボン酸およびスルホン酸などと反応させることにより形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより分離されるべくもたらされてよい。アミノ化合物の光学異性体を分離する場合には、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸などの付加により、これらのジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１１５】
代替的に、方法（２）によれば、分割されるべき基質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させることにより、ジアステレオマー対が形成される（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．による「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、その後に行われるそれらのジアステレオマーの分離および純粋な鏡像異性体または富化された鏡像異性体を得るための加水分解により形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステルなど、例えば塩基の存在下における（−）メンチルクロロホルマート、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９８２）４７：４１６５）を生成する工程、およびそれら２つのアトロプ異性鏡像異性体またはジアステレオマーの存在に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析する工程を含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンを分離するための方法（ＷＯ第９６／１５１１１号）に従って、順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離することができる。方法（３）によれば、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーにより分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編集、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＯｋａｍｏｔｏによるＪ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０）５１３：３７５−３７８）。富化または精製された鏡像異性体は、旋光性および円偏光二色性などの不斉炭素原子を伴う他のキラル分子を区別するために使用される方法により識別することができる。
【０１１６】
処置方法
本発明の化合物は、プロテインキナーゼの変調または調節により媒介される疾患を処置するために使用することができる。従って、本発明の別の態様は、ここで説明されている疾患または状態を処置または予防する方法を提供し、その方法は、上述の障害を処置または予防するのに有効な量で、ヒトなどの哺乳動物に治療学的に有効量の本発明の化合物を投与することによるものである。１つの実施形態においては、その方法は、ｐ３８ＭＡＰＫなどの１つ以上のキナーゼを阻害するのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【０１１７】
「有効量」は、そのような処置を必要としている哺乳動物に投与したときに、ｐ３８ＭＡＰＫなどの１つ以上のプロテインキナーゼの活性により媒介される疾患およびサイトカイン産生などの関連するキナーゼ媒介事象により媒介される疾患に対して、治療効果を及ぼすのに充分な化合物の量を表す。従って、例えば、本発明の化合物の治療学的に有効な量は、その活性により媒介される疾患状態が軽減または緩和されるように、１つ以上のプロテインキナーゼの活性を変調、調節または阻害するのに充分な量である。
【０１１８】
「処置すること」は、少なくとも一部には１つ以上のプロテインキナーゼの活性による影響を受けているヒトなどの哺乳動物における疾患状態が少なくとも緩和することを意味すべく意図されている。「処置する」および「処置」という用語は、治療上の処置および予防または防止措置の両方を表し、ここで、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害を防止することまたは遅速化（少なくする）ことである。この発明の目的上、有益または望ましい臨床結果は、これらに限定するものではないが、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の安定化された（即ち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または遅速化、疾患状態の改善または一時的緩和、および寛解（部分的であるか全体的であるかにかかわらず）を含む。また、「処置」は、処置を受けなかった場合の予想生存期間と比べた際の生存期間の延長を意味することもあり得る。処置を必要とする者は、既にそのような状態もしくは障害を有している者ならびにそのような状態もしくは障害を有する傾向がある者、またはそのような状態もしくは障害が防がれなければならない者を含む。
【０１１９】
哺乳動物に投与される本発明の化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要としている哺乳動物の独自性（例えば体重）などの要因に依存して様々に変わるであろうが、それにもかかわらず、当業者であればルーチン的に決定することができる。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書で開述されている疾患を有する温血動物、またはそのような疾患を発病するリスクを負った温血動物を表し、これらに限定するものではないが、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含めた霊長類を含む。
【０１２１】
この発明の１つの態様においては、本発明の化合物またはそれらの化合物の薬学的な塩は、ｐ３８キナーゼ媒介状態を処置または予防すべく動物またはヒトに投与するための薬剤組成物の形態に調合されてよい。本明細書で使用する場合、「ｐ３８キナーゼ媒介状態」という用語は、ｐ３８が役割を果たしていることが知られているあらゆる疾患または他の有害な状態を意味し、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８の過剰産生によって引き起こされることが知られている状態を含む。そのような状態は、これらに限定するものではないが、炎症性疾患、呼吸器系疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維症および神経変性疾患を含む。
【０１２２】
処置または予防され得る炎症性疾患は、これらに限定するものではないが、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、特発性肺炎、間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、気腫、気管支炎および成人型呼吸窮迫症候群を含む。
【０１２３】
処置または予防され得る呼吸器系の疾患および障害は、これらに限定するものではないが、気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症（ＣＦ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ならびに気道および肺系統の他のサイトカイン媒介疾患を含む。
【０１２４】
処置または予防され得る自己免疫疾患は、これらに限定するものではないが、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（タイプＩ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬または移植片対宿主病を含む。
【０１２５】
処置または予防され得る破壊性骨障害は、これらに限定するものではないが、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害を含む。
【０１２６】
処置または予防され得る線維症は、これらに限定するものではないが、特発性肺線維症、ならびに腎臓および肝臓の線維症を含む。
【０１２７】
処置または予防され得る増殖性疾患は、これらに限定するものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性悪性黒色種、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、星状細胞腫、骨肉腫、脳腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、胃の癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、多形、頭部および頸部の癌、血液癌、造血障害、間質性肺疾患、カポジ肉腫、リンパ球性白血病、悪性黒色種、骨髄性白血病、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌および胃癌を含む。処置され得る他の患者は、骨髄移植を受けている患者を含む。
【０１２８】
処置または予防され得る感染症は、これらに限定するものではないが、敗血症、敗血性ショックおよび細菌性赤痢を含む。
【０１２９】
処置または予防され得るウイルス性疾患は、これらに限定するものではないが、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎を含む。
【０１３０】
この発明の化合物により処置または予防され得る変性性の状態または疾患は、これらに限定するものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血および他の神経変性疾患を含む。
【０１３１】
「ｐ３８媒介状態」という用語は、脳梗塞における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器の低酸素症、血管過形成、心臓肥大およびトロンビン誘導性血小板凝集も含む。
【０１３２】
これらに加え、この発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれているプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）などの誘導炎症性タンパク質の発現を阻害することにおいても有用である。従って、他の「ｐ３８キナーゼ媒介状態」は、これらに限定するものではないが、浮腫、無痛覚症、発熱および疼痛、例えば神経筋痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎通などを含む。
【０１３３】
また、この発明の化合物により処置または予防され得る状態および疾患は、その疾患に関与しているものと確信されているサイトカイン（例えばＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８）によって都合よくグループ化することもできる。
【０１３４】
このようにして分類した場合、ＩＬ−１媒介型の疾患または状態は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、脳梗塞、内毒素血症及び／又は毒素性ショック症候群、内毒素により誘発された炎症反応、炎症性腸疾患、結核、関節硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病を含む。
【０１３５】
ＴＮＦ−媒介型の疾患または状態は、これらに限定するものではないが、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人型呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋痛症、感染に続発性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣもしくは悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を含む。ＴＮＦ−媒介型疾患は、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペスなどのウイルス感染；およびレンチウイルス感染などの獣医学的ウイルス感染（例えば、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルス）；ならびにレトロウイルス感染（例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルス）；も含む。
【０１３６】
ＩＬ−８媒介型の疾患または状態は、これらに限定するものではないが、大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患、例えば乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再灌流傷害、成人型呼吸窮迫症候群、血栓症、ならびに糸球体腎炎などを含む。
【０１３７】
更に、この感染の化合物は、ＩＬ−１またはＴＮＦにより誘発または悪化される状態を処置または予防するために局所的に使用することもできる。そのような状態は、これらに限定するものではないが、炎症関節、湿疹、乾癬、日焼けなどの炎症性の皮膚状態、結膜炎などの炎症性の眼状態、ピレシス、疼痛、および炎症に関係した他の状態を含む。
【０１３８】
この発明の化合物は、主に温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療薬として貴重であるが、また、サイトカインの効果を阻害することが必要な場合にも常に有用である。従って、これらの化合物は、新たな生物学的試験の開発または新たな薬理作用物質の探究において使用するための薬理学的標準物質としても有用である。
【０１３９】
この発明の化合物の治療目的または予防目的での用量のサイズは、当然のことながら、広く知られた医薬の原理により、それらの状態の性状および重症度、その動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って様々に変わるであろう。
【０１４０】
この発明は、更に、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明の付加的な態様は、ｐ３８キナーゼインヒビターとして使用するための医薬の調製におけるこの発明の化合物の使用である。
【０１４１】
併用療法
この発明の化合物は、キナーゼおよび関連するＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８などのサイトカインの阻害から恩恵を受ける疾患状態の処置において使用される他の薬剤および治療法と組み合わせて使用されてよい。この二次薬剤の用量は、臨床的に使用される用量に基づいて適切に選択することができる。本発明の化合物と二次薬剤との割合は、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床状態、併用療法の内容および他の要因に従って適切に決定することができる。投与対象がヒトであるケースにおいては、例として、二次薬剤は、例えば本発明の化合物の重量で１部当たり、重量で０．０１部から１００部までの量で使用されてよい。望ましい効果を達成するために、もっと多い用量またはもっと少ない用量を投与することもできる。
【０１４２】
薬学的な併用調合方式または併用投薬方式における二次薬剤は、例えば、それらが相互に悪影響を及ぼさないような仕方で本発明の化合物に対して相補的活性を有している。そのような薬剤は、適切には、意図された目的にとって効果的であるような量の組み合わせで存在する。従って、本発明の別の態様は、ここで開述されている如き二次薬剤との組み合わせにおいて本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０１４３】
本発明の化合物および薬学的に活性な１つまたは複数の付加的薬剤は、単一の薬剤組成物として一緒に投与されてもよいし、または別々に投与されてもよく、別々に投与されるときには、それらの投与が同時的に行われてもよいし、またはあらゆる順番で逐次的に行われてもよい。そのような逐次的投与は、時間的に接近していてもよいし、時間的に離れていてもよい。本発明の化合物と１つまたは複数の二次薬剤との量および相対的な投与のタイミングは、望ましい併用療法の効果を達成することができるように選択されるであろう。
【０１４４】
併用療法は、「相乗効果」をもたらし、「相乗的」、すなわち、活性成分が一緒に使用されたときに達成される効果が、それらの化合物を別々に使用することからもたらされる効果の総和よりも大きいことを示し得る。相乗効果は、本発明の化合物と二次薬剤が：（１）共同調合され、組み合わされた単位投薬調合物の形態で同時に投与もしくは送給されたとき；（２）別々の調合物として交互にもしくは並行して送給されたとき；または（３）幾つかの他の処方計画による場合；に得ることができる。交代療法で送給される場合、相乗効果は、本発明の化合物および二次薬剤が、例えば別々の注射器での異なる注射によるなどして、逐次的に投与または送給されたときに得ることができる。例えば、交代療法では、有効量の各活性成分を逐次的に、即ち、連続的に投与することができるが、一方の併用療法では、有効量の２つまたはそれ以上の活性成分が一緒に投与される。
【０１４５】
例えば、それらが有するサイトカインを阻害する能力により、この発明の化合物は、現在シクロオキシゲナーゼ阻害性の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばインドメタシンケトロラク、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムなどを用いて処置されている特定の炎症性および非炎症性疾患を処置する上で貴重である。本発明の化合物とＮＳＡＩＤとの共同投与は、治療効果をもたらすために必要な後者の薬剤の量を低減させることができ、それ故、胃腸影響などのＮＳＡＩＤからもたらされる有害な副作用の可能性が低減される。従って、本発明の更なる特徴によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害性の非ステロイド系抗炎症薬および薬学的に許容可能な希釈剤または担体と併せてまたは混合して、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩を含む薬剤組成物が提供される。
【０１４６】
また、この発明の化合物は、金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリナミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎａｍｉｎｅ）などの抗関節炎薬との組み合わせにおけるリウマチ様関節炎などの状態の処置、およびステロイドとの組み合わせにおける骨関節炎などの状態の処置にも使用することもできる。
【０１４７】
更に、この発明の化合物は、軟骨保護剤、抗分解（ａｎｔｉ−ｄｅｇｒａｄａｔｉｖｅ）薬及び／又は修復薬、例えばＤｉａｃｅｒｈｅｉｎ、ヒアルロン酸調合物、例えばＨｙａｌａｎ、Ｒｕｍａｌｏｎ、Ａｒｔｅｐａｒｏｎおよびグルコサミン塩、例えばＡｎｔｒｉｌなどとの組み合わせにおける分解性疾患（ｄｅｇｒａｄａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の処置、例えば骨関節炎などの処置にも使用することができる。
【０１４８】
また、この発明の化合物は、気管支拡張薬およびロイコトリエン拮抗薬などの抗喘息薬との組み合わせにおける喘息の処置にも使用することができる。
【０１４９】
本発明の化合物の投与
本発明の化合物は、処置されるべき状態に適したあらゆる経路で投与されてよい。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内および鼻内を含む。使用される経路は、例えば被治療者の状態に応じて様々に変わり得ることが認識されよう。本化合物が経口的に投与される場合、その化合物は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして調合されてよい。本化合物が非経口的に投与される場合、その化合物は、薬学的に許容可能な非経口的賦形剤と共に調合されてよく、また、以下で詳述されている如く、単位用量注射剤形で調合されてもよい。
【０１５０】
薬剤組成物
ヒトを含めた哺乳動物の治療上の処置（予防的処置を含む）を目的としてこの発明の化合物を使用するためには、本化合物は、通常、標準的な製薬実務に従って薬剤組成物として調合される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤または担体との組み合わせにおいて本発明の化合物を含む薬剤組成物が提供される。
【０１５１】
本発明の薬剤組成物は、良好な医療実務に一致したある仕方で、即ち、良好な医療実務に一致した量、濃度、スケジュール、コース、賦形剤および投与経路で、調合され、用量決定され、投与される。この文脈において考察される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、その障害の原因、その物質を送給する部位、投与の方法、投与スケジューリングおよび医療実践者にとって公知の他の要因を含む。投与されるべき本化合物の治療学的に有効な量は、そのような考察によって決定されることとなり、その障害を防止、緩和または処置するのに必要な最小量である。この発明の化合物は、典型的には、薬剤の容易に制御可能な与薬を提供し、且つ、患者が規定の治療法式を順守することができるような薬学的な剤形に調合される。
【０１５２】
ここで使用するための本組成物は好適には無菌である。特に、インビボ投与で使用するための調合物は無菌でなければならない。そのような滅菌は、例えば無菌濾過膜を通じる濾過により容易に果たされる。本化合物は、通常、固形組成物、凍結乾燥調合物または水溶液として保管することができる。
【０１５３】
この発明の薬剤組成物は様々な投与の経路およびタイプ用に調製されてよい。例えば、望ましい程度の純度を有する本発明の化合物は、必要に応じて、凍結乾燥調合物、破砕粉体または水溶液の形態において、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編集）と混合されてよい。調合は、環境温度、適切なｐＨおよび望ましい程度の純度において、生理学的に許容可能な担体、即ち、使用される用量および濃度において被治療者に無毒な担体と混合することにより実施されてよい。本調合物のｐＨは主に特定の用途および本化合物の濃度に依存するが、例えば約３から約８までの範囲であってよい。ｐＨ５における酢酸塩緩衝液中の調合物は１つの好適な実施形態である。本調合物は、通常の溶解および混合手順を用いて調製されてよい。例えば、バルク製剤物質（即ち、本発明の化合物またはその化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体形成剤との錯体）が、１つ以上の賦形剤の存在下において、適切な溶媒中に溶解される。
【０１５４】
使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に依存するであろう。溶媒は、通常、当業者により哺乳動物に投与しても安全であると認められている（ＧＲＡＳ）溶媒を基準にして選択される。一般的に、安全な溶媒は、無毒の水性溶媒、例えば水、および水に可溶性または混和性の他の無毒の溶媒などである。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物を含む。また、本調合物は、１つ以上の安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、矯味矯臭剤、および本薬剤（即ち、この発明の化合物またはそれの薬剤組成物）にエレガントな趣を与えるためまたは本医薬品（即ち、薬剤）を製造しやすくするための他の公知の添加剤も含んでいてよい。許容可能な希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、使用される用量および濃度において被治療者に無毒であり、それらは、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含めた酸化防止剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくはイムノグロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含めた単糖類、二糖類および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトールトレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭもしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤；を含む。
【０１５５】
また、これらの活性な薬剤成分は、例えば液滴形成技術または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリラート）マイクロカプセルに封入されてよく、また、コロイド状薬剤送給システム（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）、またはマクロエマルジョンに封入されていてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編集（１９８０）に開示されている。「リポソーム」は、薬剤を哺乳動物に送給するのに有用な、様々なタイプの脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤から構成された小さな小胞である。このリポソームの構成要素は、通常、生物学的な膜の脂質配列と同様に、二重層形成で配列されている。
【０１５６】
本発明の化合物の徐放性製剤を調製することもできる。徐放性製剤の好適な例は、本発明の化合物を含有した固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、それらのマトリックスは、造形品の形態、例えばフィルムまたはマイクロカプセルなどの形態を成している。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセタート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドとから構成された注射用マイクロスフェア）など、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１５７】
この発明の薬剤組成物は、無菌の注射用製剤、例えば無菌の注射用の水性または油性懸濁剤などの形態であってよい。この懸濁剤は、上で述べられている適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術により調合されてよい。また、無菌の注射用製剤は、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤中もしくは溶媒中における無菌の注射用溶液剤もしくは懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中における溶液剤などであってよく、または凍結乾燥粉末剤として調製されてもよい。使用され得る許容可能な賦形剤および溶媒の中でもとりわけ好適なものは、水、リンガー溶液および生理食塩水である。これらに加え、無菌の不揮発性油も、通常、溶媒または懸濁化媒質として使用することができる。この目的で、合成のモノ−またはジグリセリドを含め、あらゆる無菌性の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤の調製において同様に使用することができる。
【０１５８】
非経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬およびその調合物を意図された被治療者の血液と等張にする溶質を含有していてよい水性および非水性の無菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有していてよい水性および非水性の無菌懸濁剤；を含む。
【０１５９】
また、本発明の組成物は、経口的使用（例えば錠剤、トローチ剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、水性もしくは油性懸濁剤、乳剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所的使用（例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性溶液剤または懸濁剤として）、吸入による投与（例えば微粉化された粉末剤または液体エアロゾル剤として）および吹送による投与（例えば微粉化された粉末剤として）に適した形態で調合されてもよい。
【０１６０】
錠剤処方に適した薬学的に許容可能な賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなど、顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）など；結合剤、例えばデンプンなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど；保存剤、例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートなど、および酸化防止剤、例えばアスコルビン酸などを含む。錠剤調合物は、コーティングされていなくてもよいし、または、胃腸管内におけるそれらの崩壊およびその後の活性成分の吸収を修飾するため、またはそれらの安定性及び／又は外観を改善するためのどちらかの理由でコーティングされていてもよく、どちらの理由の場合にも、当分野において広く知られた通常のコーティング剤およびコーティング手順を用いてコーティングが行われる。
【０１６１】
経口的に使用するための組成物は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルの形態で調合されてよく、または活性成分が水もしくはオイル、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンもしくはオリーブ油などと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして調合されてもよい。
【０１６２】
水性懸濁剤は、一般的に、微粉化された形態の活性成分を、１つ以上の懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど；分散もしくは湿潤剤、例えばレシチンもしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドトと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートなどと共に含む。また、これらの水性懸濁剤は、１つ以上の保存剤（エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートなど、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、矯味矯臭剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）も含んでいてよい。
【０１６３】
油性懸濁剤は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油など）または鉱油（液体パラフィンなど）中に活性成分を懸濁させることにより調合されてよい。また、これらの油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなども含んでいてよい。口当たりの良い経口用製剤にするために、上で述べられているものなどの甘味剤および矯味矯臭剤を加えることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより保存されてよい。
【０１６４】
水を加えることにより水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末剤および顆粒剤は、一般的に、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と共に含む。適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で述べられているものによって例証される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤なども存在していてよい。
【０１６５】
また、本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。その油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、または例えば液体パラフィンなどの鉱油、またはこれらのうちの何らかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、天然に生じるゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、ならびに前述の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどであり得る。これらの乳剤は、甘味剤、矯味矯臭剤および保存剤も含んでいてよい。
【０１６６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と共に調合されてよく、また、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤及び／又は着色剤も含んでいてよい。
【０１６７】
坐薬製剤は、活性成分を、通常の温度では固体であるが、直腸温度で液体となり、それ故、直腸で溶けて薬剤を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。適切な賦形剤は、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。膣内投与に適した調合物は、活性成分に加え、当分野において適切であることが知られている担体を含有した、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤として提示され得る。
【０１６８】
クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性もしくは油性の溶液剤または懸濁剤などの局所製剤は、一般的に、当分野において広く知られた通常の手順を用いて、活性成分を通常の局所的に許容可能な賦形剤または希釈剤と共に調合することにより得ることができる。
【０１６９】
経皮投与用の組成物は、当業者に周知の経皮的な皮膚用パッチ剤の形態であってよい。
【０１７０】
吹送により投与するための組成物は、例えば３０μｍもしくはそれよりずっと小さな平均直径の粒子を含有する微粉化された粉末剤の形態であってよく、その粉末剤自体は、活性成分のみを含んでいるか、またはラクトースなどの１つ以上の生理学的に許容可能な担体で希釈されているかのどちらかである。ここで、吹送用の粉末剤は、都合よくは、公知の物質クロモグリク酸ナトリウムの吹送で使用されるのと同様なターボ吸入装置と共に使用すべく、例えば１ｍｇから５０ｍｇまでの活性成分を含有するカプセル内に保持される。
【０１７１】
哺乳動物への吸入による送給または肺内送給用に調合された本発明の化合物を含む組成物は、以下で説明されているような、吸入可能な粉末剤、プロペラントを含有した吸入可能なエアロゾル剤、またはプロペラント不含の吸入可能な溶液剤もしくは懸濁剤の形態であってよい。
【０１７２】
吸入可能な粉末剤
特定の実施形態においては、吸入用の本発明の組成物は吸入可能な粉末剤の形態であってよく、その粉末剤は、適切なカプセル（インハレット）に充填されていてよく、適切な粉末剤吸入器を用いて投与される。本発明による吸入可能な粉末剤は、本発明の化合物をそれ自体で含んでいてよく、または１つ以上の適切な生理学的に許容可能な賦形剤と混ぜ合わせて含んでいてもよい。本発明の化合物が１つまたは複数の生理学的に許容可能な賦形剤と混ぜ合わせて存在している場合には、本発明によるこれらの吸入可能な粉末剤を調製するために、以下の生理学的に許容可能な賦形剤を使用することができる：単糖類（例えばグルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれらの賦形剤の相互の混合物。一例として、単糖または二糖類を使用することができる。
【０１７３】
本発明による吸入可能な粉末剤の特定の実施形態においては、それらの賦形剤は、２５０μｍまで、例えば１０μｍから１５０μｍまでの間の最大平均粒径を有しており、更なる一例としては、１５μｍから８０μｍまでの最大平均粒径を有している。時として、上で述べられている賦形剤に１μｍから９μｍまでの平均粒径を有するもっと微細な賦形剤フラクションを加えることが適切であるように思われる。これらの一層微細な賦形剤は、ここでリストアップされている可能な賦形剤のグループから選択されてよい。更なる一例として、本発明による吸入可能な粉末剤を調製するため、例えば０．５μｍから１０μｍまでの平均粒径を有する本発明の微粉化された化合物が上述の賦形剤混合物に加えられる。それらの成分を摩砕し、微粉化し、一緒に混合することによって本発明による吸入可能な粉末剤を製造するプロセスは、当分野において周知である。
【０１７４】
本発明による吸入可能な粉末剤は、例えば当分野において公知の吸入器を用いて投与されてよい。本発明の化合物に加えて生理学的に許容可能な賦形剤を含有している吸入可能な粉末剤は、例えば米国特許第４，５７０，６３０号に記載されているような測定チャンバーを用いて供給源から単回用量を送給する吸入器により投与されてよく、または当分野において公知の他の手段により投与することもできる。必要に応じて生理学的に許容可能な賦形剤と組み合わされた、この発明のｐ３８ＭＡＰＫインヒビターを含有した本発明による吸入可能な粉末剤は、例えば米国特許第４，９０７，５８３号に開示されているような吸入器を用いて投与することができる。特定の実施形態においては、本発明による吸入可能な粉末剤は（いわゆるインハレットをもたらすべく）カプセル内に充填され、それらのカプセルが、例えば米国特許第５，９４７，１１８号に記載されている如く、吸入器で使用される。
【０１７５】
プロペラントにより駆出される吸入可能なエアロゾル剤
特定の実施形態においては、この発明の化合物は吸入に適したエアロゾル剤の形態であってよい。本発明によるプロペラントガスを含有した吸入用エアロゾル剤は、プロペラントガスに溶解された形態または分散された形態でこの発明の化合物を含んでいてよい。使用され得る適切なプロペラントガスは、これらに限定するものではないが、炭化水素、例えばｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブテンなど、ハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体（例えば、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）およびＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）など、ならびにそれらの混合物を含む。
【０１７６】
また、本発明によるプロペラントにより駆出される吸入用エアロゾル剤は、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤およびｐＨ調節剤なども含んでいてよい。
【０１７７】
特定の実施形態においては、本発明によるプロペラントガスを含有した吸入用エアロゾル剤は、５ｗｔ．％までのこの発明の化合物を含んでいてよい。例えば、本吸入用エアロゾル剤は、０．００２ｗｔ．％から５ｗｔ．％まで、０．０１ｗｔ．％から３ｗｔ．％まで、０．０１５ｗｔ．％から２ｗｔ．％まで、０．１ｗｔ．％から２ｗｔ．％まで、０．５ｗｔ．％から２ｗｔ．％まで、または０．５ｗｔ．％から１．５ｗｔ．％までの本発明の化合物を含んでいてよい。
【０１７８】
この発明の化合物が分散された形態で存在している場合、本化合物の粒子は、例えば１０μｍまでの平均粒径を有しており、更なる例としては０．１μｍから５μｍまで、更に別の例としては１μｍから５μｍまでの平均粒径を有している。
【０１７９】
上で述べられている本発明によるプロペラントにより駆出される吸入用エアロゾル剤は、例えば計量用量吸入器（ＭＤＩ’ｓ）などの当分野において公知の吸入器を用いて投与されてよい。従って、別の態様においては、本発明は、これらのエアロゾル剤を投与するのに適した１つ以上の吸入器と組み合わせたプロペラント駆出型エアロゾル剤の形態における薬剤組成物に関係する。
【０１８０】
プロペラント不含の吸入可能な溶液剤および懸濁剤
また、この発明の化合物は、プロペラント不含の吸入可能な溶液剤、ナノ懸濁剤または懸濁剤の形態で吸入されてもよい。本明細書で使用する場合、「ナノ懸濁剤」という用語は、液中固体または半固体中固体の分散系を表し、その分散相は、本発明の化合物を単独で、または本発明の化合物を併用療法に関して本明細書で開述されている如き第２の治療薬と共に含んでいる。その分散相の平均直径は１０ｎｍから１，０００ｎｍまでの間（光子相関分光法により決定）であり、その集団の分布はかなり狭く、即ち、その粒子集団における微小粒子の割合は非常に低い。このナノ懸濁剤は、界面活性剤を含んでいなくてもよいが、界面活性剤もしくは安定剤、またはそれらの両方を含んでいてもよい。また、このナノ懸濁剤を凍結乾燥または噴霧乾燥することもでき、更に、ナノ懸濁剤のナノ粒子を固体担体マトリックス中に組み入れることもできる。
【０１８１】
本溶液剤または懸濁剤を調製するために使用される溶媒は、例えば水性またはアルコール性（例えばエタノール）溶液であってよい。その溶媒は、例えば、水だけであってもよいし、または水とエタノールの混合物であってもよく、その場合、エタノールと水の相対的な割合は、例えば体積で水中における７０パーセントまでのエタノールであり、更なる一例としては体積で水中における６０パーセントまでのエタノールであり、尚も別の一例としては体積で水中における３０パーセントまでのエタノールである。この発明の化合物を含有する溶液剤または懸濁剤は、適した酸を用いて、例えば２から７までのｐＨなどの望ましいｐＨに調節されてよく、例えば２から５までのｐＨに調節されてよい。適した無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸を含む。適した有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸およびプロピオン酸を含む。望ましい場合には、上述の酸の混合物を用いてもよく、特に、それらの酸が、酸性にする性質に加えて他の特性を有している場合、例えば、例としてクエン酸またはアスコルビン酸などの如く、矯味矯臭剤、酸化防止剤または錯化剤としての特性を有している場合がこれに該当する。
【０１８２】
共溶媒及び／又は他の賦形剤が本発明によるプロペラント不含の吸入可能な溶液剤に加えられてよい。適切な共溶媒は、これらに限定するものではないが、ヒドロキシル基または他の極性基を含有するもの、例えばアルコール（例えばイソプロピルアルコール）、グリコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールなど）、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどを含む。適切な賦形剤は、薬理効果を持たない物質、または、望ましい治療法とのつながりにおいて、認められ得るほどの望ましくない薬理効果を持たない物質、または少なくとも望ましくない薬理効果を持たない物質を含む。これらの賦形剤および添加剤は、これらに限定するものではないが、界面活性剤、例えばダイズレシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、安定剤、錯化剤、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロールおよび同様なビタミン）及び／又は仕上げられた薬剤調合物の貯蔵寿命を保証もしくは延長する保存剤、矯味矯臭剤、ビタミン、等張剤としての塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容可能な塩、及び／又は当分野において公知の他の添加剤を含む。
【０１８３】
保存剤は、本発明によるプロペラント不含の吸入可能な溶液剤が病原体により汚染されるのを防ぐために使用されてよい。適切な保存剤は、これらに限定するものではないが、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムなどを含む。これらの保存剤は、５０ｍｇ／１００ｍＬまでの濃度、例えば５ｍｇ／１００ｍＬから２０ｍｇ／１００ｍＬまでの間の濃度で存在していてよい。
【０１８４】
本発明によるプロペラント不含の吸入可能な溶液剤は、例えば、処置のための吸入に適したエアロゾルをもたらすべく数秒以内で治療量における少量の液体調合物を噴霧することができるタイプの吸入器を用いて投与されてよい。例えば、適した吸入器は、エアロゾルの吸入可能な部分が治療学的に有効な量に相当するような仕方で、２０μｍ未満の平均粒径、例えば５μｍ未満の平均粒径を有するエアロゾルを形成すべく、１００μＬ未満の量、更なる例としては５０μＬ未満、尚も別の例としては１０μＬから３０μＬまでの間の量の本プロペラント不含の溶液剤を１回の噴霧作用で噴霧することができる吸入器である。例えば、特定の実施形態においては、平均粒径は約１．０ミクロンから４．４ミクロンまでの範囲である。
【０１８５】
吸入用の軽量された量の液状薬剤組成物をプロペラント不含方式で送給するのに適したこのタイプの装置が、例えば米国特許第６，４０２，０５５号；第６，４９７，３７３号；および第５，９６４，４１６号；に記載されている。そこで開述されているネブライザーはＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）の名で知られている。プロペラント不含の溶液剤を噴霧するのに適した他の装置は、ジェットストリーム吸入器および他の固定ネブライザーを含む。
【０１８６】
従って、更なる１つの態様においては、本発明は、これらの調合物を投与するのに適した装置との組み合わせにおける、上述のプロペラント不含の吸入可能な溶液剤または懸濁剤の形態の薬剤調合物に関係する。特定の実施形態においては、本発明は、例えば米国特許第６，４０２，０５５号；第６，４９７，３７３号；および第５，９６４，４１６号；に記載されている装置との連結におけるこの発明の化合物の組み合わせを特徴とする、プロペラント不含の吸入可能な溶液剤または懸濁剤に関係する。
【０１８７】
本発明によるプロペラント不含の吸入可能な溶液剤または懸濁剤は、濃縮物の形態、またはすぐに使用することができる無菌の吸入可能な溶液剤もしくは懸濁剤の形態、更にはＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）において使用するように設計された上述の溶液剤および懸濁剤の形態をとってよい。すぐに使用可能な調合物は、上述の濃縮物から、例えば等張食塩水溶液を加えることにより作成することができる。すぐに使用可能な無菌調合物は、Ｖｅｎｔｕｒｉの原理または他の原理によって超音波または圧縮空気により吸入可能なエアロゾルを生成するエネルギー駆動式の固定型または携帯型のネブライザーを用いて投与されてよい。
【０１８８】
従って、別の態様においては、本発明は、これらの溶液剤を投与するのに適した装置との組み合わせにおける、濃縮物またはすぐに使用可能な無菌調合物の形態をとる、本明細書のこれまでの個所で説明されている如きプロペラント不含の吸入可能な溶液剤または懸濁剤の形態の薬剤組成物に関係し、ここで、上述の装置が、Ｖｅｎｔｕｒｉの原理または他の方法によって超音波または圧縮空気により吸入可能なエアロゾルを生成するエネルギー駆動式の自立型または携帯型のネブライザーであることを特徴とする。
【０１８９】
適用に関して、本薬剤組成物（または調合物）は、その薬剤を投与するために使用される方法に依存して様々な仕方で包装されてよい。例えば、送給用の物品は、その内部に適切な形態の薬剤調合物を収容した容器を含むことができる。適切な容器は当業者にとって周知であり、ボトル（プラスチック製およびガラス製）、小袋、アンプル、プラスチック製のバッグ、金属製の筒などの材料を含む。また、容器は、その包装の内容物への不当なアクセスを防ぐため、不正開封防止機構も含んでいてよい。更に、容器は、その容器の内容物について説明したラベルを付けている。そのラベルは、適切な注意書きも含んでいてよい。また、これらの調合物は、一回量または多回量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに包装されてもよく、また、使用する直前に注射用に無菌の液体担体、例えば水を加えることだけが必要なフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。即時型の注射用溶液剤および懸濁剤は、これまでに説明されているタイプの無菌の粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好適な単位投薬調合物は、活性成分の、本明細書においてこれまでの個所で言及されている如き一日量もしくは単位一日部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはそれの適切な分割量を含有した調合物である。
【０１９０】
一般的に、単一の剤形を生成するために１つ以上の賦形剤と混ぜ合わされる本発明の化合物の量は、必然的に、処置される被験者、障害または状態の重症度、投与の頻度、本化合物の体内動態および処方する医師の裁量に依存して様々に変わるであろう。１つの実施形態においては、適切な量の本発明の化合物が、それを必要としている哺乳動物に投与される。１つの実施形態における投与は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約６０ｍｇ／ｋｇ体重までの間の量で行われる。別の実施形態においては、投与は、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重までの間の量で行われる。ある場合には、上述の範囲の下限以下の投薬レベルが適切以上であり得、一方、別の場合には、そのようなもっと大きな用量が最初はその日全体を通じての投与で数回の小さな用量に分割されることを条件として、更にもっと大きな用量が何ら有害な副作用を引き起こすことなく使用され得る。投与の経路および用法・用量についての更なる情報に関しては、参照により本明細書に具体的に組み入れられる、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０のＶｏｌｕｍｅ５、Ｃｈａｐｔｅｒ２５．３を参照のこと。
【０１９１】
本発明は、更に、そのための獣医学的担体と共に上で定義されているとおりの少なくとも１つの活性成分を含んだ獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は、本組成物を投与する目的にとって有用な材料であり、固体、液体もしくは気体材料であってよく、それらの材料は、そのほかの点では不活性であるか、または獣医学の分野において許容可能であり、本活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、非経口的、経口的またはあらゆる他の望ましい経路で投与されてよい。
【０１９２】
製造品
本発明の別の実施形態においては、上で開述されている障害の処置に有用な材料を含有した製造品または「キット」が提供される。１つの実施形態においては、そのキットは、この発明の化合物を含有した容器を含んでいる。適切な容器は、例えばボトル、バイアル、注射器、ブリスターパックなどを含む。その容器はガラスやプラスチックなどの様々な材料から形成されていてよい。その容器は、前述の状態を処置するのに有効な本発明の化合物またはそれの調合物を保持していてよく、また、無菌アクセスポートを有していてよい（例えば、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアル）。
【０１９３】
本キットは、更に、容器上または容器に付随したラベルもしくは製品添付文書を含んでいてよい。「製品添付文書」という用語は、治療薬の商業的パッケージに慣習的に含められる説明書を表すべく使用され、その説明書は、そのような治療薬の使用に関する適応症、用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含む。１つの実施形態においては、そのラベルまたは製品添付文書は、この発明の化合物を含む本組成物がｐ３８キナーゼ媒介疾患または障害を処置するために使用できることを指示している。また、そのラベルまたは製品添付文書は、本組成物が他の障害を処置するために使用できることも指示していてよい。
【０１９４】
特定の実施形態においては、本キットは、錠剤またはカプセル剤などの本発明の化合物の固形経口用剤形を送給するのに適している。そのようなキットは、好適には、数多くの単位投薬量を含む。また、そのようなキットは、それらの意図的使用の順番に配向された投薬量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業において周知であり、薬剤の単位投薬形態を包装するために広く使用されている。望ましい場合には、数字、文字もしくは他のマーキングの形態における、または予定表添付物を伴った、投薬を施すことができる治療スケジュールにおける日程を指定した記憶補助手段提供することができる。
【０１９５】
別の実施形態によれば、キットは、（ａ）本発明の化合物をその内部に含有した第１の容器；および（ｂ）第２の薬剤調合物をその内部に含有した第２の容器；を含んでいてよく、ここで、前述の第２の薬剤調合物は、ｐ３８キナーゼ媒介疾患または障害を処置するのに有用な第２の化合物を含む。代替的に、または付加的に、そのキットは、更に、薬学的に許容可能な緩衝剤、例えば注射用の静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液などを含有した第３の容器を含んでいてよい。本キットは、更に、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針および注射器を含め、商業的な立場およびユーザーの立場から望ましい他の材料を含んでいてよい。
【０１９６】
本キットは、更に、本発明の化合物および、存在している場合には、第２の薬剤調合物の投与説明書を含んでいてよい。例えば、本キットが、この発明の化合物を含有した第１の組成物および第２の薬剤調合物を含んでいる場合には、本キットは、更に、それらを必要としている患者にこれら第１および第２の薬剤組成物を同時に、逐次的に、または別々に投与するための説明書を含んでいてよい。
【０１９７】
キットがこの発明の組成物および第２の薬剤調合物を含んでいる特定の他の実施形態においては、本キットは、更に、分かれたボトルまたは分かれたフォイルパケットなどの別の組成物を収容するための容器を含んでいてもよいが、それらの別の組成物が単一の分かれていない容器に収容されていてもよい。特定の実施形態においては、本キットは、これら別の構成要素の投与に関する説明書を含んでいる。このキットの形態は、これら別の構成要素が好適には異なる剤形（例えば経口用剤形と非経口用剤形）で投与される場合、もしくは異なる投薬間隔で投与される場合、または処方する医師によりその組み合わせの個々の構成要素の滴定が望まれている場合に特に有利である。
【０１９８】
従って、この発明は：（ａ）本発明の化合物を含有した第１の薬剤組成物；および（ｂ）使用説明書；を含む、ｐ３８キナーゼ媒介疾患または障害を処置するためのキットも包含する。
【０１９９】
１つの実施形態においては、本キットは更に（ｃ）第２の薬剤組成物を含み、ここで、前述の第２の薬剤組成物は第２のｐ３８インヒビターを含む。特定の実施形態においては、本キットは、更に、それを必要としている患者に上述の第１および第２の薬剤組成物を同時に、逐次的に、別々に投与するための説明書も含む。特定の実施形態においては、上述の第１および第２の薬剤組成物は別々の容器に収容されている。特定の実施形態においては、上述の第１および第２の薬剤組成物は同一の容器に収容されている。
【０２００】
生物学的活性度
一般的に、この発明の化合物の活性度は、インビトロ、インビボまたは細胞株におけるｐ３８ＭＡＰＫ阻害で検定することができる。インビトロアッセイは、活性化されたｐ３８ＭＡＰＫのキナーゼ活性またはＡＴＰアーゼ活性のどちらかの阻害を決定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、インヒビターがｐ３８ＭＡＰＫに結合する能力を定量化するものであり、その結合能力は、結合に先立ってインヒビターを放射能標識し、インヒビター／ｐ３８ＭＡＰＫ複合体を単離し、結合された放射性標識の量を決定するか、または新たなインヒビターが公知の放射性リガンドに結合されたｐ３８ＭＡＰＫと共にインキュベートされる競合実験を行うかのどちらかにより測定することができる。これらのおよび他の有用なインビトロおよび細胞培養アッセイは、当業者にとって周知である。
【０２０１】
本発明の化合物の阻害効果に関する細胞培養アッセイは、陰性対照で処理された細胞と比較した際の、インヒビターで処理された細胞での全血またはそれの細胞分画で産生されたＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の量を決定するために使用することができる。これらのサイトカインのレベルは、商業的に利用可能なＥＬＩＳＡを使用することにより決定されてよい。
【実施例】
【０２０２】
生物学的実施例
本発明の化合物の生物学的活性度が以下のインビトロアッセイにより実証された。
【０２０３】
実施例Ａ
ｐ３８の生化学的アッセイ
ｐ３８活性は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００μＭのバナダート、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１０μＭの［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（〜０．１μＣｉのＰ３３／反応）中における５ｎＭの活性化ｐ３８α酵素および基質としての１μＭのＡＴＦ−２（活性化転写因子２融合タンパク質）を含有する１００μＬの反応において室温で検定された。２５％のＴＣＡを加えることにより３０−４０分後にその反応を終結し、５分間放置した後、ＧＦ−Ｂ膜フィルタープレートに直接移した。Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｏｒを用いて、そのフィルターを０．５％のリン酸で３０秒間２回洗った。洗浄後、真空状態を３０秒間持続し、フィルターを乾燥させた。そのフィルタープレートに１つのウェル当たり約３０μＬのシンチラントを加えた後、液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＨＴＳ）で読み取った。ここで例示されているすべての化合物が、このアッセイで決定した際の１０μＭまたはそれ以下のＥＣ５０を有した。
【０２０４】
実施例Ｂ
ヒト全血のＴＮＦ−αアッセイ
ＤＭＳＯ中における３．３３倍の連続希釈を行うことにより化合物試験溶液を作成した後、それらの希釈液をＭＥＭ、２％の加熱不活性化ウシ胎児血清（「ＦＢＳ」）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンで希釈することにより、５ｘストック液に希釈した。
【０２０５】
ヘパリンナトリウムＶａｃｕｔａｉｎｅｒＴＭチューブを用いてヒトボランティアから全血を採取し、採取してから２時間以内に処理した。血液は全血（ＷＢ）培地（ＲＰＭＩ  １６４０、２％の加熱不活性化ウシ胎児血清、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシン）で３倍に希釈された。１００μＬの希釈血液を９６−ウェル細胞培養プレートの各ウェルに加え、続いて、３０μＬの化合物試験溶液を加えた。
【０２０６】
３７℃／５％のＣＯ２における１時間のインキュベーション後、２０μＬの７．５ｎｇ／ｍＬのリポポリサッカリド（Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｋ−２３５、Ｓｉｇｍａ  Ｌ２０１８）を各ウェルに加えた。これらの細胞を３７℃／５％のＣＯ２において再び１６−２０時間インキュベートした。試験化合物上清を収集し、ＥＬＩＳＡ法によりＴＮＦ−α含有量について検定した。簡単に説明すると、試験化合物上清を、ヒトＴＮＦ−αに対する抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ２１０）でコーティングされた９６−ウェルプレートのウェルに加え、室温で少なくとも１時間インキュベートした。洗浄緩衝液で洗った後、ウェルを、「抗体希釈剤」（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｎＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１％のＢＳＡ、０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０）中における１００μＬの０．２μｇ／ｍＬのビオチニル化ヤギ抗−ヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＡＦ２１０）を用いて室温で更に１時間インキュベートした。洗浄後、そのプレートを、抗体希釈剤中における１００μＬの０．０２μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−アルカリホスファターゼを用いて更に１時間インキュベートした。０．５ｍＭのＭｇＣｌ２を伴うジエタノールアミン緩衝液中における２００μＬの発色基質ｐ−ニトロフェニルホスファート（ｐＮＰＰ、１ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに加えた。室温における３０−４０分間のインキュベーション後、２ＮのＮａＯＨを加えることにより反応を停止させた。その後、４０５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ここで例示されているすべての化合物が、このアッセイで決定した際の１０μＭまたはそれ以下のＩＣ５０を有した。
【０２０７】
予備的実施例
本発明を例証するため、以下の実施例が含められる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実践する方法を示唆することのみを意図したものであることを理解すべきである。当業者であれば、開述されている化学反応が本発明の数多くの他のｐ３８インヒビターを調製するために容易に適用することができ、また、この発明の化合物を調製するための代替的な方法が本発明の範囲内であると見なされることが認識されよう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者にとって明らかな変更により、例えば妨害基を適切に保護することにより、開述されているもの以外の当分野において公知の他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件にルーチン的な変更を加えることにより、成功裏に果たすことができよう。代替的に、ここで開示されている他の反応または当分野において公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有しているものと認識されよう。
【０２０８】
以下で開述されている実施例において、別な具合に指示されていない限り、すべての温度は摂氏温度で記述される。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業的供給業者から購入し、別な具合に指示されていない限り、更なる精製を行うことなく使用された。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジオキサンおよび１，２−ジフルオロエタンは、確実に密封されたボトルに入ったものをＡｌｄｒｉｃｈから購入し、納品されたものをそのまま使用した。
【０２０９】
以下で記述されている反応は、一般的に、無水溶媒中において、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥チューブを用いて行われ（別な具合に述べられていない限り）、また、反応フラスコは、典型的には、注射器により基質および試薬を導入するためのゴム製隔壁を備えていた。ガラス製品はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥された。
【０２１０】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行われた。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ機器で記録された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルムを用い（７．２５ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３溶液として得られた（ｐｐｍ単位で報告）。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒が使用された。ピーク多重性が報告されるときには、以下の略号が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広帯域）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）単位で報告される。
【０２１２】
実施例１
ラクタム中間体（４）を合成するための一般的手順
式Ｉの化合物の調製で使用するのに適したラクタム中間体（４）の一般的合成がスキーム２に示されている。充当されたアミノ酸（３）（２２．６ｍｍｏｌ）が、乾燥窒素の雰囲気下において、還流冷却器を備えた丸底フラスコ内のアセトニトリル（９５ｍＬ）中におけるヘキサメチルジシラジド（４６ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えられる。その反応を加熱して２日間還流させた後、環境温度にまで冷却する。その粗反応混合物を氷冷メタノールに注ぎ、環境温度にまで温める。その反応混合物を濃縮し、クロロホルムで希釈する。生じた懸濁液を濾過し、その濾液を濃縮することにより、ラクタム中間体（４）が得られる。
【０２１３】
実施例２
（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（４ａ）の調製
【０２１４】
【化３１】
2009531445.tif 000027
（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オンは、実施例１の一般的手順に従って（Ｓ）−２，４−ジアミノブタン酸塩酸塩から調製され、７０．６％の収率で所望の生成物をもたらした。
【０２１５】
実施例３
（Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オン（４ｂ）の調製
【０２１６】
【化３２】
2009531445.tif 000028
（Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オンはＬ−オルニチンから調製され、８２％の収率で所望の生成物をもたらした。
【０２１７】
実施例４
（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（４ｃ）
【０２１８】
【化３３】
2009531445.tif 000029
この化合物はＡｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である。
【０２１９】
実施例５
保護ラクタム中間体（５）を合成するための一般的手順
保護ラクタム中間体（５）の一般的合成がスキーム２に示されている。ラクタム（４）（６．５ｍｍｏｌ；実施例１の一般的方法に従って調製された）が、丸底フラスコ内のジクロロメタン（３０ｍＬ）中におけるＢＯＣ無水物（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、その反応を環境温度で１６時間撹拌する。得られた反応混合物を濃縮し、エーテルで沈殿させる。そのスラリーを濾過し、得られた固形物をジクロロメタン中に溶解し、濾過し、濃縮することにより、ＢＯＣ−保護ラクタム（５）が得られる。
【０２２０】
実施例６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−３−イルカルバマート（５ａ）の調製
【０２２１】
【化３４】
2009531445.tif 000030
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−３−イルカルバマートは、実施例５の一般的手順に従って化合物（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（実施例２）から調製され、７４％の収率で所望の生成物をもたらした。
【０２２２】
実施例７
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−３−イルカルバマート（５ｂ）の調製
【０２２３】
【化３５】
2009531445.tif 000031
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−３−イルカルバマートは、実施例５の一般的手順に従って化合物（Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オン（実施例３）から調製され、６７％の収率で所望の生成物をもたらした。
【０２２４】
実施例８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソアゼパン−３−イルカルバマート（５ｃ）の調製
【０２２５】
【化３６】
2009531445.tif 000032
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソアゼパン−３−イルカルバマートは、実施例５の一般的手順に従って化合物（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（実施例４）から調製され、６１％の収率で所望の生成物をもたらした。
【０２２６】
実施例９
アルキル化保護ラクタム中間体（２）を合成するための一般的手順
アルキル化保護ラクタム中間体（２）の一般的合成がスキーム２に示されている。環境温度におけるテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中において６０％、６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に実施例５に従って調製された保護ラクタム（５）（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中におけるヨウ化メチルまたは（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランのどちらか（１．６ｍｍｏｌ）が１０分間にわたって滴状にて加えられる。その反応を環境温度で１６時間撹拌する。得られた反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、標記の保護ラクタムがもたらされる。
【０２２７】
実施例１０
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルカルバマート（２ａ）の調製
【０２２８】
【化３７】
2009531445.tif 000033
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルカルバマートは、実施例９の一般的手順に従って化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−３−イルカルバマート（実施例６）およびヨウ化メチルから調製された。その粗生成物が２５％のアセトン／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製され、４５％の収率で化合物（２ａ）が得られた。
【０２２９】
実施例１１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバマート（２ｂ）の調製
【０２３０】
【化３８】
2009531445.tif 000034
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバマートは、実施例９の一般的手順に従って化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−３−イルカルバマート（実施例６）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから調製された。その粗生成物が８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製され、３７％の収率で化合物（２ｂ）が得られた。
【０２３１】
実施例１２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルカルバマート（２ｃ）の調製
【０２３２】
【化３９】
2009531445.tif 000035
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルカルバマートは、実施例９の一般的手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−３−イルカルバマート（実施例７）およびヨウ化メチルから調製された。その粗生成物が１００％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製され、３１％の収率で化合物（２ｃ）が得られた。
【０２３３】
実施例１３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピペリジン−３−イルカルバマート（２ｄ）の調製
【０２３４】
【化４０】
2009531445.tif 000036
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピペリジン−３−イルカルバマートは、実施例９の一般的手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−３−イルカルバマート（実施例７）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから調製された。その粗生成物が５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製され、２６％の収率で化合物（２ｄ）が得られた。
【０２３５】
実施例１４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イルカルバマート（２ｅ）の調製
【０２３６】
【化４１】
2009531445.tif 000037
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イルカルバマートは、実施例９の一般的手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソアゼパン−３−イルカルバマート（実施例８）およびヨウ化メチルから調製された。その粗生成物が５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製され、４８％の収率で化合物（２ｅ）が得られた。
【０２３７】
実施例１５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバマート（２ｆ）の調製
【０２３８】
【化４２】
2009531445.tif 000038
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバマートは、実施例９の一般的手順に従って化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソアゼパン−３−イルカルバマート（実施例８）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから調製された。その粗生成物が２５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製され、４８％の収率で化合物（２ｆ）が得られた。
【０２３９】
実施例１６
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉａ）の調製
【０２４０】
【化４３】
2009531445.tif 000039
工程Ａ：１，２−ジブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゼン：３，４−ジブロモトルエン（１０８．１１ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において０℃に冷却された硝酸（９０％、２８０ｍＬ、６０００ｍｍｏｌ）に、機械的に撹拌しながら４時間にわたって滴状にて加えた。付加中、その混合物の内部温度は１０℃以下に維持され、付加の完了後、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。内部温度を１０℃以下に維持しながら、その混合物に水（８４０ｍＬ）を滴状にて加えた。その粗生成物を濾過により収集し、水（５×５００ｍＬ）で洗い、過剰な硝酸を取り除いた。得られた固体を高真空下で乾燥させ、エタノール（８００ｍＬ）からの再結晶化によって精製することにより、固体として１８０．９ｇ（７７％の収率）の所望の生成物がもたらされた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｂ：１−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−ニトロベンゼン：１，２−ジブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（８４．３ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェノール（３７．２ｇ、２８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３．５ｇ、３１５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に４５時間加熱した。得られた反応混合物を室温にまで冷却した後、５℃の冷蔵庫内で夜通し保管した。その反応混合物を１２００ｍＬの氷水中に注いだ。結果として生じた湿った固体を収集し、部分的に粉砕し、９００ｍＬのＨ２Ｏ中において４５分間攪拌した。その固体を濾過により収集し、７００ｍＬの水で小分けしてすすいだ。結果として得られた固体を高真空下で夜通し乾燥させることにより、褐色の固体として９３．５ｇの所望の生成物がもたらされた（９５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｃ：５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニルアミン：１−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−ニトロベンゼン（８７．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）で希釈した。亜鉛粉（８２．７ｇ、１．２６ｍｏｌ）を加え、反応温度が決して４２℃を超えないようにして、１Ｌの飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと加えた。その反応混合物を１６時間激しく機械的に撹拌し、セライトを通じて濾過し、得られた濾過ケーキを酢酸エチルで洗った。この後、その濾液を１．２Ｌの飽和ＮＨ４ＯＡｃで濃縮した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨを除去し、固体を収集し、水で洗った。次いで、その固体を、１Ｌの水中において３０分間攪拌した後、濾過により収集し、３つに小分けして水（１Ｌ）ですすいだ。結果として得られた固体を高真空下で４８時間乾燥させることにより、６４ｇの所望の生成物がもたらされた（８１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１４、３１６（Ｍ＋１、Ｂｒパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール：
（ｉ）５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート：５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルフェニルアミン（３０．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）を２：１のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９６０ｍＬ）中に溶解した。ＮＨ４ＢＦ４（２０．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３℃（〜３０分間）に冷却した。この後、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、その間に、その混合物は６℃に温まった。その混合物を２℃に冷却した後、ＮａＮＯ２（７．２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を氷浴中において５分間攪拌し、その後、室温で１時間撹拌した。その混合物を減圧下において濃縮し、得られた残分をトルエン（３×４００ｍＬ）で共沸した。生じた粗製材料を、それ以上精製することなく、次の反応で使用した。
（ｉｉ）６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール：上述の粗製５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラートを酢酸エチル（６５０ｍＬ）中に懸濁させ、１０当量のＫＯＡｃで処理した。その混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した後、濾過し、酢酸エチルで希釈して合計体積を１Ｌにした。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／ブライン（８００ｍＬ、１：１）で洗った。その水性相を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。それらの有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮することにより、褐色の固体として所望の生成物が得られた（３１ｇ、９９％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｅ：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（６０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７６．５ｇ、５５４ｍｍｏｌ）および臭化イソブチル（１２６．４ｇ、９２３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を撹拌し、８０℃に１６時間加熱した。付加的に１５ｇのＫ２ＣＯ３を加え、その混合物を更に２４時間激しく撹拌した後、室温にまで冷却し、濾過した。得られた濾液を減圧下において濃縮し、エーテル（１Ｌ）中に溶解した。そのエーテル層を１：５のブライン／水（２×６００ｍＬ）で洗った。それらの水性相をエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、それらを合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下において濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中における５％の酢酸エチルで溶出する、２つのバッチ（それぞれ約３５ｇ）における、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５でのクロマトグラフィーに掛けた。それらを合わせた精製生成物は固体として３０．１ｇの所望の生成物を与えた（４３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８１、３８３（Ｍ＋１、Ｂｒパターン）検出；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）．
工程Ｆ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（３１．２ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）ＣＮ（１３．９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＡに溶解し、真空下において窒素で脱気した。得られた反応混合物を１５０℃に１６時間加熱した。この後、その混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、７ＭのＮＨ４ＯＨで２回洗浄した。得られた有機層をブラインで洗い、窒素で脱気した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下において濃縮した。その粗生成物をヘキサン中における１０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに掛けることにより、２５．１ｇの所望の生成物が得られた（９５％の収率）。
【０２４１】
工程Ｇ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２５．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）をエタノール（６２０ｍＬ）およびＫＯＨ（２．５Ｍ、３１０ｍＬ）中に懸濁させ、加熱して２４時間還流させた。その反応混合物を室温にまで冷却し、減圧下においてエタノールを除去した。結果として生じた水溶液を水で希釈し、エーテルで洗った。その水性層を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。それらの有機層を合わせ、減圧下において濃縮することにより、２５．５ｇの所望の生成物が得られた（９６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）．
工程Ｈ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３９．５ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１７．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２６．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解した。その溶液を３時間撹拌した後、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で２回、ブラインで１回、連続的に洗った。それらの有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下において濃縮した。その粗製残分をＥｔ２Ｏから沈殿させることにより、４１．０ｇの５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステルが得られた（８１％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｉ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉａ）の合成；ジクロロメタン（５ｍＬ）中における２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（実施例２により調製、２０５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を環境温度で夜通し撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残分を、２５−１００％の勾配のアセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉａ）（５２０ｍｇ、７７％）が得られた。質量スペクトル：４２９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）．
実施例１７
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｂ）の調製
【０２４２】
【化４４】
2009531445.tif 000040
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例１６により調製；１．０１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オン（実施例３により調製；５２１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を環境温度で夜通し撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残分を、５０−１００％の勾配のアセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｂ）（１．００ｇ、９９％）が得られた。質量スペクトル：４４３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ）．
実施例１８
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｃ）の調製
【０２４３】
【化４５】
2009531445.tif 000041
ジクロロメタン（３ｍＬ）中における２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例１６；３００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（実施例４により調製；１７３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を環境温度で夜通し撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残分を、８０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｃ）（２９０ｍｇ、９４％）が得られた。質量スペクトル：４５７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ，１Ｈ），４．７８（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ）．
実施例１９（ＷＯ第０４／０７８１１６号で例証されている化合物の代謝産物）
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｄ）の調製
【０２４４】
【化４６】
2009531445.tif 000042
工程Ａ：（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩の合成：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルカルバマート（実施例１０により調製；３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中における４Ｍの塩化水素に溶解し、その反応を環境温度で１６時間撹拌した。生じた反応混合物を濃縮することにより（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩（２１１ｍｇ、１００％）が得られ、この化合物を、精製することなく、次の工程で使用した。
【０２４５】
工程Ｂ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｄ）の合成：（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩（２１１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解した。この溶液に２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例１６の工程Ａにより調製；６５１ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を加え、その反応を環境温度で１６時間撹拌した。得られた粗製反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、２５％のアセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｄ）（３６０ｍｇ、５８％）が得られた。質量スペクトル：４４３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）．
実施例２０
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｅ）の調製
【０２４６】
【化４７】
2009531445.tif 000043
工程Ａ：（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン塩酸塩の合成：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルカルバマート（実施例１２により調製；７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）中における４Ｍの塩化水素に溶解し、その反応を環境温度で１６時間撹拌した。生じた反応混合物を濃縮することにより（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン塩酸塩（５６ｍｇ、１００％）が得られ、この化合物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
【０２４７】
工程Ｂ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｅ）の合成：（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン塩酸塩（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（９５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例１６の工程Ａにより調製；１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、７０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｅ）（９４ｍｇ、６０％）が得られた。質量スペクトル：４５７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｂｒ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）．
実施例２１
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｆ）の調製
【０２４８】
【化４８】
2009531445.tif 000044
工程Ａ：（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルアゼパン−２−オン塩酸塩の合成：ジクロロメタン（２ｍＬ）中における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イルカルバマート（実施例１４により調製；０．１５２ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中における４Ｍの塩化水素を加え、その反応混合物を夜通し撹拌した。生じた反応混合物を濃縮することにより（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルアゼパン−２−オン塩酸塩（０．１１２ｇ、９９．９％の収率）が得られ、この化合物を次の工程で使用した。
【０２４９】
工程Ｂ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドの合成：（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルアゼパン−２−オン塩酸塩（０．１１２ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例１６の工程Ａにより調製；２５３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その組成反応混合物を、６０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｆ）（２０８ｍｇ、７８％）が得られた。質量スペクトル：４７１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｂｒ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）．
実施例２２
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｇ）の調製
【０２５０】
【化４９】
2009531445.tif 000045
工程Ａ：（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩の合成：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバマート（実施例１１により調製；２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中における４Ｍの塩化水素に溶解し、その反応混合物を環境温度で夜通し撹拌した。生じた反応混合物を濃縮することにより（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（１０１ｍｇ、１００％）が得られ、この化合物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
【０２５１】
工程Ｂ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドの合成：（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（１０１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１４１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例１６の工程Ａにより調製；２２５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、１００％のアセトンを用いて充填および溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｇ）（１７７ｍｇ、７４％）が得られた。質量スペクトル：４７３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）．
実施例２３
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｈ）の調製
【０２５２】
【化５０】
2009531445.tif 000046
工程Ａ：（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オン塩酸塩の合成：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピペリジン−３−イルカルバマート（実施例１３；１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中における４Ｍの塩化水素に溶解し、その反応混合物を環境温度で７２時間撹拌した。生じた反応混合物を濃縮することにより（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（５２ｍｇ、１００％）が得られ、この化合物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
【０２５３】
工程Ｂ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｈ）の合成：（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例１６の工程Ａにより調製；１１９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を環境温度で４８時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、５０％のアセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｈ）（１０４ｍｇ、８０％）が得られた。質量スペクトル：４８７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｂｒｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ）．
実施例２４
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｉ）の調製
【０２５４】
【化５１】
2009531445.tif 000047
工程Ａ：（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩の合成：ジクロロメタン（２ｍＬ）中における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバマート（実施例１５により調製；２４３ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中における４Ｍの塩化水素を加え、その反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。生じた反応混合物を濃縮することにより（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩（１３１ｍｇ、１００％）が得られ、この化合物を、それ以上精製することなく、次の反応で使用した。
【０２５５】
工程Ｂ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｉ）の合成：トリエチルアミン（０．２３９ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中における（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩（１３１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例１６の工程Ａ；２５３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。１Ｍの塩酸（２ｍＬ）を加え、その反応混合物を更に２４時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｉ）（１６０ｍｇ、５６％）が得られた。質量スペクトル：５０１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｂｒｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ）２．０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）．
実施例２５
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｊ）の調製
【０２５６】
【化５２】
2009531445.tif 000048
工程Ａ：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾールの合成：実施例１６の工程Ａ−Ｄに従って、６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾールから調製した。
【０２５７】
工程Ｂ：１−（６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの合成：密封チューブ内のＤＭＡ（２０ｍＬ）中における６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（１．３５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（０．７５５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を８０℃に１６時間加熱した。その反応混合物を環境温度にまで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗い、ブラインで１回洗った。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残分を３５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて充填および溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な１−（６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（．６０ｇ、３６．４％の収率）が得られた。
【０２５８】
工程Ｃ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸の合成：９：１（ｖ／ｖ）のメタノール／水（１１．６ｍＬ）中における１−（６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．６９１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１９５ｇ、０．０８７０ｍｍｏｌ）、１−（（３−（ジフェニルホスフィノ）プロピル）（フェニル）ホスフィノ）ベンゼン（０．０３５９ｇ、０．０８７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７２１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコを一酸化炭素で３回排気および再充填し、一酸化炭素バルーン下において５０℃に５時間加熱した。その反応混合物を５ＮのＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。その有機層を濃縮し、５ＭのＮａＯＨ中に取り、酢酸エチルで２回洗った後、ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。この後、その有機層を酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（．２８０ｇ、４４．４％の収率）が得られた。
【０２５９】
工程Ｄ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｊ）の合成：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解した。この溶液に（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（４ａ）（１１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を連続的に加え、得られた反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、その水性層を酢酸エチルで２回抽出した。それらを合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗生成物を１００％のアセトンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｊ）（８３ｍｇ、３４％）が得られた。質量スペクトル：４４５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（１ｂ）の調製
【０２６０】
【化５３】
2009531445.tif 000049
工程Ａ：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（６ａ）の合成：−７８℃におけるジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（実施例２６により調製；９７５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミノイオウトリフルオリド（０．３２２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴状にて加え、その反応を３０分間攪拌した。その反応を環境温度にまで温め、更に１時間撹拌した。この後、その反応混合物を水中における氷冷希釈水酸化カリウムに注いだ。その反応混合物を環境温度にまで温めた後、エーテルで２回抽出した。それらを合わせた有機層をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物を１０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（６ａ）（７４４ｍｇ、７５．９％の収率）が得られた。
【０２６１】
工程Ｂ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（７ａ）の合成：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（１．６４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を一酸化炭素で脱気された９：１のメタノール／水（２７ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−（（３−（ジフェニルホスフィノ）プロピル）（フェニル）ホスフィノ）ベンゼン（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃に２０時間加熱した。この後、その反応混合物を５Ｍの塩酸の付加によりｐＨ１に酸性化し、その粗製反応混合物をエーテルと水との間で分配した。その水性層をエーテルで抽出し、それらを合わせた有機層をブラインで洗った。それらを合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物を２−１０％の勾配のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでで精製することにより、５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（７ａ）（７２４ｍｇ、４８％）が得られた。
【０２６２】
工程Ｃ：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（Ｉｂ）の合成：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（０．７２４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．２９７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．４５７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を環境温度で５時間撹拌した。その反応混合物を付加的なジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸ナトリウムおよびブラインで洗った。その反応混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。エーテルを加え、また、ヘキサンを加えてその生成物を結晶化させた。その生成物を濾過することにより、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（Ｉｂ）（６００ｍｇ、６５．４％の収率）が得られた。質量スペクトル：４６２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ，４Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ）．
実施例２７
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｋ）の調製
【０２６３】
【化５４】
2009531445.tif 000050
ジクロロメタン（１ｍＬ）中における２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例２６により調製；１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（４ａ）５２１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を環境温度で夜通し撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分を５０％のアセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｋ）（１．００ｇ、９９％）が得られた。質量スペクトル：４４７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）．
実施例２８
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｌ）の調製
【０２６４】
【化５５】
2009531445.tif 000051
ジクロロメタン（１ｍＬ）中における２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ；実施例２６により調製）の溶液に（Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オン（実施例３により調製；５２１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を環境温度で夜通し撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分を５０％のアセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｋ）（１．００ｇ、９９％）が得られた。質量スペクトル：４６１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．
実施例２９
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｍ）の調製
【０２６５】
【化５６】
2009531445.tif 000052
ジクロロメタン（１ｍＬ）中における２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例２６により調製；１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（実施例４により調製；５２１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を環境温度で夜通し撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸、１Ｍの水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分を５０％のアセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｋ）（１．００ｇ、９９％）が得られた。質量スペクトル：４７５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｂｒｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．７７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）．
実施例３０
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｎ）
【０２６６】
【化５７】
2009531445.tif 000053
ジクロロメタン（１．１ｍＬ）中における２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシラート（実施例１６；１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６．１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３９ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、その反応をトリス−アミン樹脂（シリカしジアミン３、１００ｍｇ、充填＝１．７６ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。４５分後、酢酸エチルでよく洗いながら、その反応をシリカゲルプラグを通じて濾過した。得られた濾液を１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗った。それらの有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分を５０％から１００％までの勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３２ｍｇ、３２％）が得られた。質量スペクトル：４３９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２８−．６．８８（ｍ，６Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ）．
実施例３１
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｋ）の代替的合成
工程Ａ：１−（６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：圧力逃し弁、バースティングディスク、圧力ゲージおよび油入り温度計の鞘を備え、且つ、３″×１／２″の八角形の撹拌子を含有した５Ｌ用の圧力容器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０００ｍＬ）中における６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（実施例２５の工程Ａ−Ｄにより調製；１５０ｇ、０．４６ｍｏｌ）およびイソブチレンオキシド（８２ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）の溶液を充填した。その溶液を磁気的に撹拌し、顆粒状の炭酸カリウム（１９１ｇ、１．３８ｍｏｌ）を加えた。この容器を密封し、攪拌を続けた。その装置をブラストシールドの後ろ側においた。その容器を、Ｊ−Ｋｅｍモデル１５０温度制御装置に接続された加熱マントルで加熱した。温度設定は、最初、５５℃に設定され、温度は６時間にわたって８０℃に高められた。温度は８０℃で更に１６時間維持された。その後、反応混合物を２８℃に冷却し、容器を開封した。温度計の鞘を取り除き、反応混合物を無機塩からデカントし、粗フリット半融ガラス漏斗を通じて濾過した。容器内に残った塩は、ＤＭＡ（３×２００ｍＬ）を用いて攪拌し、その溶液を前と同様にデカントした。それらの濾液を合わせ、溶媒を減圧下において蒸発させることにより、暗褐色のオイルが得られた。一方、容器内に残った固形物は水（２０００ｍＬ）とジエチルエーテル（１０００ｍＬ）との間で分配し、結果として生じた混合物を１６時間撹拌した。水／エーテル混合物を分液漏斗へ移し、その有機層は上述の褐色のオイルに加えられた。付加的なエーテル（２０００ｍＬ）を加え、そのオイルを完全に溶解した。結果として生じた溶液を分液漏斗へ移し、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）の混合液で洗った。その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下において除去した。残った暗褐色のオイル（Ｎ−１［比較的低極性］およびＮ−２［比較的高極性］位置異性体の約１：１の混合物）は、溶離液として７０／３０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製された。生成物を含有する分画をプールし、減圧下において溶媒を除去することにより、赤−オレンジ色の固体として標記化合物が得られた（９３．８ｇ、５１％）。
【０２６７】
工程Ｂ：６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾールの調製：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中における１−（６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１９．８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイスアセトン浴を用いて−７３℃に冷却した。（ジアミノエチル）イオウトリフルオリド（６．９ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴状にて加えた；温度は−６２℃に上昇した。結果として生じた溶液を上記浴中において更に１時間撹拌した後、環境温度で１時間撹拌した。その反応混合物を冷たい１０％のＫＯＨ（２５０ｍＬ）を含有した分液漏斗に注ぎ、その後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加えた。振とう後、その有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残分は、溶離液として８５／１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに掛けられた。生成物を含有する分画をプールし、減圧下において溶媒を除去することにより、オレンジ色のオイルとして標記化合物が得られた（１３．４ｇ、７８％）。
【０２６８】
工程Ｃ：５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸の調製：９：１のメタノール：水（３００ｍＬ）中における６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール（１５．９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を超音波浴で１０分間脱気した。その後、一酸化炭素ガスをその溶液を通じて２分間バブリングさせた。結果として生じた溶液に、炭酸カリウム（１６．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．８２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。パージ弁を伴うＣＯのバルーンをその反応フラスコに取り付け、そのフラスコをＣＯで５回排気および再充填し、ＣＯのバルーン圧力下に保持した。そのフラスコを６０℃に設定された油浴中において加熱し、１７時間撹拌した。その後、得られた混合物を氷浴中において冷却し、６ＭのＨＣｌを用いて、＜２の適切なｐＨに酸性化した。結果として生じた混合物を分液漏斗へ移し、エーテル（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈した。振とう後、その有機層を、環境温度において１５分間、活性炭（６ｇ）を用いて攪拌し、その後、ガラスマイクロファーバーフィルターを通じて濾過することにより、活性炭およびパラジウムの残分を除去した。得られた濾液を１ＭのＮａＯＨ（３００ｍＬ）で抽出した。その水性層を撹拌し、濃ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。数分間攪拌した後、沈殿物が形成され、その沈殿物を濾過により収集し、水で洗い、真空下において乾燥させることにより、薄い黄褐色の粉末として標記化合物が得られた（１０．８ｇ、７４％）。
【０２６９】
工程Ｄ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ｋ）の調製：環境温度のＤＣＭ（１８０ｍＬ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合液中における５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１６．３ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＨＯＢｔ水和物（６．８５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＯＢｔがすべて溶解した後、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（４．８４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度におけるこの結果的撹拌溶液にＥＤＣ（９．４３ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じた濁った混合物を環境温度で撹拌した。合計で２４時間撹拌した後、減圧下においてＤＣＭを蒸発させた。残ったＤＭＦ溶液を撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、結果として生じた混合物を環境温度で撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、水で洗い、真空下で乾燥させることにより、粗生成物が得られた（２０．７ｇ、１０４％）。この材料を第２バッチ（３７．８ｇ）と合わせ、次のようにして再結晶化させた：これら２つのバッチを１０００ｍＬ用のＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ内で合わせた。アセトン（２５０ｍＬ）を加え、その混合物をホットプレート上で穏やかに加熱しながら撹拌した。その溶液が沸騰（５２℃）したときに、すべての固形物が溶解した。溶液がホットプレート上で沸騰および攪拌している間に、ヘキサン（２５０ｍＬ、２０℃）を分液漏斗からゆっくりと加えた。付加が完了して間もなく、生成物が結晶化し始めた。結晶化が続いている状態で、第２部分のヘキサン（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。結果として生じた混合物を２℃で１４時間保管した。形成された結晶を濾過により収集し、冷たい２：１のヘキサン：アセトンで洗い、真空下において乾燥させることにより、白まがいの粉末として標記化合物が得られた（４８．２ｇ、８３％の回収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．δ１．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．０２−２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ）；３．４２−３．４６（ｍ，２Ｈ）；４．５３−４．６０（ｍ，３Ｈ）；５．９７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ）；６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ）；７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ／ｐｏｓ）：４６９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
キラル純度は＞９９％ｅｅ（キラルＨＰＬＣにより実行）である。
【０２７０】
実施例３２
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｋ）の代替的合成
工程Ａ：１−（６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの調製：環境温度のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中における６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（実施例１６の工程Ａ−Ｄにより調製；１０．０７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸セシウム（３０．３ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロアセトン（５．２ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を環境温度で１時間激しく撹拌し、その後、水（１０００ｍＬ）で希釈した。１時間の攪拌後、形成した沈殿物を濾過により収集し、水で洗い、空気乾燥させた。この材料を沸騰しているエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、その後、水（８０ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を２℃で１６時間冷却した。形成された結晶を濾過により収集し、５０／５０の水／エタノールで洗い、真空下において乾燥させることにより、薄いオレンジ色の粉末として標記化合物が得られた（８．１３ｇ、６９％）。
【０２７１】
工程Ｂ：１−（６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：２１℃におけるトルエン（１００ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−２−オン（３．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一部分において、ＴＨＦ（５．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中における塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液を加えた。結果として生じた溶液の温度が３４℃に上昇し、何ら温度制御を行うことなく撹拌した。合計で６０分後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物をクエンチした。結果として得られた混合物を２０分間激しく撹拌した後、分液漏斗へ移し、振とうした。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下において溶媒を除去することにより、オレンジ色のオイルとして標記化合物が得られ（３．７９ｇ、９６％）、その化合物は放置しておくとゆっくり結晶化した。
【０２７２】
工程Ｃ：（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉｋ）の調製：実施例３１の工程Ｂ−Ｄの方法に従って、１−（６−ブロモ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールから調製された。
【０２７３】
前述の説明は、本発明の原理の例証としてのみ考慮される。更に、当業者にとっては数多くの修飾および変更がたやすく明白であるため、本発明を上述の如く示されているとおりのそのままの構成及びプロセスに限定することは望まれていない。従って、すべての適切な変更および同等物は、以下の特許請求項で定められる本発明の範囲内に収まるものとみなされる。
【０２７４】
この明細書および以下の特許請求項で使用する場合、「含む」、「含んだ」、「含有する」、「含有した」および「包含する」という言葉は、述べられた特徴、整数、構成要素または工程の存在を特定すべく意図されているが、それらの言葉は、１つ以上の他の特徴、整数、構成要素、工程またはそれらのグループの存在または付加を除外するものではない。
【国際調査報告】
2009531445.tif 000062
2009531445.tif 000063