(57)【要約】  本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、ならびに、タキキニンおよび特にサブスタンスＰのインヒビターとして有用なある種のヒドロイソインドリン化合物の製造方法を目的とする。化合物は、嘔吐、尿失禁、抑鬱および不安を含むいくつかの障害の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009500452.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはメチルで置換されたシクロペンテノン、
（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、および、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
から成るグループから選択され、
Ｘは独立に、
（１）水素、
（２）フッ素、および、
（３）メチル
から成るグループから選択される。］のヒドロイソインドリンタキキニン受容体アンタゴニストおよび医薬的に許容されるそれらの塩の製造方法であって、
式（２）
【化２】
2009500452.tif 000049
のフェニル酢酸を場合により第一触媒の存在下に非プロトン性溶媒中でＳＯＣｌ２と反応させて式（３）
【化３】
2009500452.tif 000050
の化合物を得る段階（ａ）と、
式（３）の化合物を水性無機塩基の存在下にＮＨＭｅＯＭｅと反応させて式（４）
【化４】
2009500452.tif 000051
のＷｅｉｎｒｅｂアミドを得る段階（ｂ）と、
式（４）のＷｅｉｎｒｅｂアミドを第二の非プロトン性溶媒中で適当なグリニャール試薬と反応させ次いでＡｃ２Ｏによる第一の反応停止および水性無機酸による第二の反応停止を行って式（５）
【化５】
2009500452.tif 000052
のエノンを得る段階（ｃ）と、
式（５）のエノンを第三の非プロトン性溶媒および有機塩基中でシラン試薬と反応させて式（６）
【化６】
2009500452.tif 000053
のジエンを得る段階（ｄ）と、
式６のジエンを非極性溶媒中で式（７）
【化７】
2009500452.tif 000054
［式中、Ｒは（−）−メンチルである。］のフマレートおよびルイス酸と反応させて式（８）
【化８】
2009500452.tif 000055
の化合物を得る段階（ｅ）と、
式（８）の化合物を有機極性溶媒中で適当な加水分解試薬によって加水分解して式（９）
【化９】
2009500452.tif 000056
の化合物を得る＊段階（ｆ）と、
式（９）の化合物のケトン官能基を第一還元剤によって還元し、次いでＣＯ２Ｒを非プロトン性溶媒中で第二還元剤によって還元して式（１０）
【化１０】
2009500452.tif 000057
のトリオールを得る段階（ｇ）と、
式（１０）のトリオールを有機塩基の存在下にアルキルスルホニルクロリドと反応させて式（１１）
【化１１】
2009500452.tif 000058
［式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルである。］
の化合物を得る段階（ｈ）と、
式（１１）の化合物を、非プロトン性溶媒中で酸触媒の存在下に式（１２）
【化１２】
2009500452.tif 000059
の化合物と反応させて式（１３）
【化１３】
2009500452.tif 000060
の化合物を得る段階（ｉ）と、
式（１３）の化合物を極性溶媒中でアリルアミンによって環化して式（１４）
【化１４】
2009500452.tif 000061
の化合物を得る段階（ｊ）と、
式（１４）の化合物を第三触媒と反応させ次いで酸を付加して式（１５）
【化１５】
2009500452.tif 000062
の化合物を場合によっては酸塩として得る段階（ｋ）と、
式（１５）の化合物の酸塩を極性溶媒中で官能化試薬と反応させて式（Ｉ）
【化１６】
2009500452.tif 000063
の化合物を得る段階（ｌ）と、
を含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が
【化１７】
2009500452.tif 000064
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）および段階（ｂ）が中間単離を行うことなく単一ポット中にて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階（ａ）において、非プロトン性溶媒がトルエンまたはベンゼンであり、第一触媒がジメチルホルムアミドであり、
段階（ｃ）において、第二非プロトン性溶媒がＴＨＦまたはメチル−ｔ−ブチルエーテルまたはトルエンとＴＨＦとの混合物であり、グリニャール試薬がビニルマグネシウムまたはビニルマグネシウムブロミドであり、
段階（ｄ）において、シラン試薬がクロロトリエチルシラン、クロロトリメチルシランまたはｔ−ブチルジメチルクロロシランであり、有機塩基がトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはＤＢＵであり、溶媒がＴＨＦ、ＭｅＣＮ、トルエン、ベンゼンまたはエーテルまたはこれらの混合物であり、
段階（ｅ）において、ルイス酸触媒がＥｔ２ＡｌＣｌ、ｉＢｕ２ＡｌＣｌまたはＥｔＡｌＣｌ２であり、溶媒が、トルエン、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタンまたはベンゼンであり、
段階（ｆ）において、加水分解剤が水性ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦまたはＨＩであり、溶媒がＭｅＣＮまたはＴＨＦであり、
段階（ｇ）において、第一還元剤がＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３ＨまたはＮａＢＨ４であり、第二還元剤がＬｉＡｌＨ４およびＬｉＢＨ４であり、溶媒がＴＨＦまたはジグリムであり、
段階（ｈ）において、アルカンスルホニルクロリドがプロパンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドであり、有機塩基が２，４，６−コリジン、エチルジイソプロピルアミン、テトラメチルピペリジン、ペンタメチルピペリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンであり、溶媒がＭｅＣＮ、ＴＨＦ、メチレンクロリド、ＥｔＯＡｃまたはｉＰｒＯＡｃ、１，２−ジクロロエタンであり、
段階（ｉ）において、酸触媒がＨＢＦ４、ＢＦ３またはＣＦ３ＳＯ３Ｈであり、溶媒がメチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサンであり、
段階（ｊ）において、溶媒が２−プロパノール、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＡｃであり、
段階（ｋ）において、溶媒がＴＨＦまたはＭＴＢＥであり、
段階（ｌ）において、溶媒が２−プロパノールまたはトルエンであり、官能化試薬がアルキル（アリール）ハロゲン化物、アルキル（アリール）トリフラート、ジアルキル（アリール）カルボン酸無水物、アシルハロゲン化物、アルキル（アリール）クロロホーメート、アルキル（アリール）スルホニルハロゲン化物、ハロアルキル（アリール）スルホニルハロゲン化物、アルカノイルハロゲン化物、ベンジリックハロゲン化物、ハロ−ＣＯＮ（アルキルまたはアリール）２、還元剤の存在下のアルキル（アリール）アルデヒドもしくはケトンまたはスルホニレートである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化１８】
2009500452.tif 000065
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはメチルで置換されたシクロペンテノン、
（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、および、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
から成るグループから選択され、
Ｘは独立に
（１）水素、
（２）フッ素、および
（３）メチル
から成るグループから選択される。］の化合物および場合により酸付加塩を含む医薬的に許容されるその塩の製造方法であって、
段階（ｌ）で式（１５）
【化１９】
2009500452.tif 000066
の化合物の酸塩を極性溶媒中で官能化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が
【化２０】
2009500452.tif 000067
である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（１４）
【化２１】
2009500452.tif 000068
の化合物を第三触媒と反応させ次いで酸を付加して式（１５）
【化２２】
2009500452.tif 000069
の化合物を場合によっては酸塩として得る段階（ｋ）と、
式（１５）の化合物を極性溶媒中でアルキル化試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る段階（ｌ）と、
を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式（１３）
【化２３】
2009500452.tif 000070
［式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルである。］の化合物を極性溶媒中でアリルアミンによって環化して式（１４）
【化２４】
2009500452.tif 000071
の化合物を得る段階（ｊ）と、
式（１４）の化合物を第三触媒と反応させ次いで酸を付加して式（１５）
【化２５】
2009500452.tif 000072
の化合物を酸付加塩として得る段階（ｋ）と、
式（１５）の化合物の酸塩を極性溶媒中の官能化試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る段階（ｌ）と、
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（１１）の化合物を非プロトン性溶媒中で酸触媒の存在下に式（１２）
【化２６】
2009500452.tif 000073
の化合物と反応させて式（１３）
【化２７】
2009500452.tif 000074
の化合物を得る段階（ｉ）と、
式（１３）の化合物を極性溶媒中でアリルアミンによって環化して式（１４）
【化２８】
2009500452.tif 000075
の化合物を得る段階（ｊ）と、
式（１４）の化合物を第三触媒と反応させ次いで酸を付加することによって式（１５）
【化２９】
2009500452.tif 000076
の化合物の酸塩を得る段階（ｋ）と、
式（１５）の化合物の酸塩を極性溶媒中で官能化試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る段階（ｌ）と、
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
段階（ｉ）において、酸触媒がＨＢＦ４、ＢＦ３またはＣＦ３ＳＯ３Ｈであり、溶媒がメチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサンであり、
段階（ｊ）において、溶媒が２−プロパノール、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＡｃであり、
段階（ｋ）において、溶媒がＴＨＦまたはＭＴＢＥであり、
段階（ｌ）において、溶媒が２−プロパノールまたはトルエンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式１３
【化３０】
2009500452.tif 000077
［式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルである。］の化合物の製造方法であって、
段階（ｉ）で式（１１）
【化３１】
2009500452.tif 000078
の化合物を非プロトン性溶媒中で酸触媒の存在下に式（１２）
【化３２】
2009500452.tif 000079
の化合物と反応させて式（１３）の化合物とする方法。
【請求項１２】
Ｒ２がプロピルであり、酸触媒がＨＢＦ４、ＢＦ３またはＣＦ３ＳＯ３Ｈであり、溶媒がメチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、トリフルオロトルエンまたはシクロヘキサンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式１４
【化３３】
2009500452.tif 000080
の化合物の製造方法であって、
式（１３）
【化３４】
2009500452.tif 000081
［式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルである。］
の化合物を極性溶媒中でアリルアミンによって環化して式（１４）の化合物を得る段階（ｊ）を含む方法。
【請求項１４】
Ｒ２がプロピルであり、
段階（ｊ）において、溶媒が２−プロパノール、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＡｃである、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ある種のヒドロイソインドリンタキキニン受容体アンタゴニストの製造方法を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに所属する天然産生ウンデカペプチドであり、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用がタキキニンという命名の理由である。タキキニンは保存されたカルボキシル末端配列によって識別される。サブスタンスＰ以外の既知の哺乳類タキキニンは、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢである。現行の命名方法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢの受容体をそれぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）と呼称している。
【０００３】
タキキニン特にサブスタンスＰのアンタゴニストは、中枢神経系の障害、疼痛感および疼痛、胃腸障害、膀胱機能障害ならびに呼吸疾患のようなタキキニン特にサブスタンスＰの過剰活性の存在を特徴とする臨床状態の治療に有用である。
【０００４】
同じ構造クラスの化合物の代替的製造方法は、２００５年１月２６日出願のＰＣＴ／ＵＳ０５／０２１４９に開示されている。該方法については本文中で後述する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、タキキニンおよび特にサブスタンスＰのインヒビターとして有用なある種のヒドロイソインドリン化合物の製造方法を目的とする。これらの化合物は、嘔吐、尿失禁、抑鬱および不安のようないくつかの障害の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの目的によれば、本発明は、式（Ｉ）のヒドロイソインドリンタキキニン受容体アンタゴニストおよび医薬的に許容されるそれらの塩の製造方法を包含する。
【０００７】
【化３５】
2009500452.tif 000002
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはメチルで置換されたシクロペンテノン、
（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、および、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
から成るグループから選択され、
Ｘは独立に、
（１）水素、
（２）フッ素、および、
（３）メチル
から成るグループから選択される。
【０００８】
この方法は、式（２）
【０００９】
【化３６】
2009500452.tif 000003
のフェニル酢酸を場合により第一触媒の存在下に非プロトン性溶媒中でＳＯＣｌ２と反応させて式（３）
【００１０】
【化３７】
2009500452.tif 000004
の化合物を得る段階（ａ）と、
式（３）の化合物を水性無機塩基の存在下にＮＨＭｅＯＭｅと反応させて式（４）
【００１１】
【化３８】
2009500452.tif 000005
のＷｅｉｎｒｅｂアミドを得る段階（ｂ）と、
式（４）のＷｅｉｎｒｅｂアミドを第二の非プロトン性溶媒中で適当なグリニャール試薬と反応させ次いでＡｃ２Ｏによる第一の反応停止および水性無機酸による第二の反応停止を行って式（５）
【００１２】
【化３９】
2009500452.tif 000006
のエノンを得る段階（ｃ）と、
式（５）のエノンを第三の非プロトン性溶媒および有機塩基中でシラン試薬と反応させて式（６）
【００１３】
【化４０】
2009500452.tif 000007
のジエンを得る段階（ｄ）と、
式６のジエンを非極性溶媒中で式（７）
【００１４】
【化４１】
2009500452.tif 000008
［式中、Ｒは（−）−メンチルである。］のフマレートおよびルイス酸と反応させて式（８）
【００１５】
【化４２】
2009500452.tif 000009
の化合物を得る段階（ｅ）と、
式（８）の化合物を有機極性溶媒中で適当な加水分解試薬によって加水分解して式（９）
【００１６】
【化４３】
2009500452.tif 000010
の化合物を得る＊段階（ｆ）と、
式（９）の化合物のケトン官能基を第一還元剤によって還元し、次いでＣＯ２Ｒを非プロトン性溶媒中で第二還元剤によって還元して式（１０）
【００１７】
【化４４】
2009500452.tif 000011
のトリオールを得る段階（ｇ）と、
式（１０）のトリオールを有機塩基の存在下にアルキルスルホニルクロリドと反応させて式（１１）
【００１８】
【化４５】
2009500452.tif 000012
［式中、Ｒ２はメチル、エチルまたはプロピルである。］
の化合物を得る段階（ｈ）と、
式（１１）の化合物を、非プロトン性溶媒中で酸触媒の存在下に式（１２）
【００１９】
【化４６】
2009500452.tif 000013
の化合物と反応させて式（１３）
【００２０】
【化４７】
2009500452.tif 000014
の化合物を得る段階（ｉ）と、
式（１３）の化合物を極性溶媒中でアリルアミンによって環化して式（１４）
【００２１】
【化４８】
2009500452.tif 000015
の化合物を得る段階（ｊ）と、
式（１４）の化合物を第三触媒と反応させ次いで酸を付加して式（１５）
【００２２】
【化４９】
2009500452.tif 000016
の化合物を場合によっては酸塩として得る段階（ｋ）と、
式（１５）の化合物の酸塩を極性溶媒中で官能化試薬と反応させて式（Ｉ）
【００２３】
【化５０】
2009500452.tif 000017
の化合物を得る段階（ｌ）と、
を含む。
【００２４】
段階（ａ）に関して、（２）とＳＯＣｌ２との当量比は典型的には０．９：１から１：１．４である。好ましい比は１：１．２である。本出願で非プロトン性溶媒はトルエンおよびベンゼンを含む。トルエンが好ましい。本出願で第一触媒はジメチルホルムアミドを含むと定義する。第一触媒に対する（２）のモル当量比は０．０２である。反応は典型的には２０から１００℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は６０から８０℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には０．５から３時間反応を進行させる。
【００２５】
段階（ｂ）に関して、（３）とＮＨＭｅＯＭｅ（ＨＣｌ塩として）とのモル当量比は典型的には１：１．２から１：２．０である。好ましい比は１：１．５である。反応は典型的には−２０から４０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は０から２０℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には１から４時間反応を進行させる。好ましくは段階（ａ）と段階（ｂ）とを中間単離することなく単一ポットで行う。
【００２６】
段階（ｃ）に関して、（４）とグリニャール試薬とのモル当量比は典型的には０．９：１．１から１．０：１．６である。好ましくは、過剰量、例えば２０％から４０％過剰の量のグリニャール試薬を存在させる。グリニャール試薬は、ビニルマグネシウムまたはビニルマグネシウムブロミドを含む。本明細書で第二の非プロトン性溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む。好ましい溶媒はトルエンとＴＨＦとの混合物である。反応は典型的には−７８から０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は−４０から−２０℃である。典型的には反応開始の０．５から２時間後に１．５から２当量の無水酢酸次いでＮＨ４Ｃｌのような水性酸性バッファで反応停止させる。
【００２７】
段階（ｄ）に関して、（５）とシラン試薬とのモル比は典型的には０．９：１から１：２．０である。好ましい比は１：１．６である。適当なシラン試薬は、クロロトリエチルシラン、クロロトリメチルシランおよびｔ−ブチルジメチルクロロシランを含む。好ましいシラン試薬はクロロトリエチルシランまたはクロロトリメチルシランである。（５）と有機塩基とのモル比は典型的には０．９：１から１：２．０である。好ましい比は１：１．６である。適当な有機塩基は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンおよびＤＢＵを含む。好ましい塩基はエチルジイソプロピルアミンである。適当な溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、トルエン、ベンゼンおよびエーテルを含む。好ましい溶媒は、ＭｅＣＮとＴＨＦとトルエンとの混合物である。反応は典型的には０から３０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は１５から２５℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には１６から３０時間反応を進行させる。
【００２８】
段階（ｅ）に関して、（６）と（７）とのモル比は典型的には０．９：１から１：１．６である。好ましい比は１：１．２である。（６）とルイス酸触媒とのモル比は典型的には１：１．２から１：３．０である。好ましい比は１：１．７である。適当なルイス酸触媒は、Ｅｔ２ＡｌＣｌ、ｉＢｕ２ＡｌＣｌおよびＥｔＡｌＣｌ２を含む。好ましいルイス酸触媒はＥｔ２ＡｌＣｌである。適当な溶媒はトルエン、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタンおよびベンゼンを含む。好ましい溶媒はトルエンである。反応は典型的には−４０から３０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は０から２０℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には２４から４８時間反応を進行させる。
【００２９】
段階（ｆ）に関して、（８）と加水分解剤とのモル比は典型的には０．９：１から１：２．０である。好ましい比は１：１．２である。適当な加水分解剤は水性ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦおよびＨＩを含む。好ましい加水分解剤は水性ＨＣｌである。適当な溶媒はＭｅＣＮおよびＴＨＦを含む。好ましい溶媒はＭｅＣＮである。反応は典型的には０から４０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は１５から２５℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には１から４時間反応を進行させる。
【００３０】
段階（ｇ）に関して（９）と第一還元剤とのモル比は典型的には０．９：１から１：１．８である。好ましい比は１：１．５である。適当な第一還元剤は、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３ＨおよびＮａＢＨ４を含む。好ましい第一還元剤はＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈである。（９）と第二還元剤とのモル比は典型的には１：１．２から１：２．５である。好ましいモル比は１：１．３である。適当な第二還元剤はＬｉＡｌＨ４およびＬｉＢＨ４を含む。好ましい第二還元剤はＬｉＡｌＨ４である。適当な溶媒はＴＨＦおよびジグリムを含む。好ましい溶媒はＴＨＦである。反応は典型的には、第一還元剤では−７０から２０℃の温度範囲、第二還元剤では２０から６０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は第一還元剤では−４０から−２５℃、第二還元剤では２０から４０℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には第一還元剤では１から５時間、第二還元剤では２から１８時間反応を進行させる。
【００３１】
段階（ｈ）に関して、（１０）とアルカンスルホニルクロリドとのモル比は典型的には１：２から１：３である。好ましい比は１：２．３から１：２．４である。適当なアルカンスルホニルクロリドはｎ−プロパンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドを含む。好ましいアルカンスルホニルクロリドはｎ−プロパンスルホニルクロリドである。（１０）と有機塩基とのモル比は典型的には１：２から１：３である。好ましい比は１：２．３から１：２．４である。適当な有機塩基は２，４，６−コリジン、エチルジイソプロピルアミン、テトラメチルピペリジン、ペンタメチルピペリジン、２，６−ルチジンおよびトリエチルアミンを含む。好ましい塩基は２，４，６−コリジンである。適当な溶媒はＭｅＣＮ、ＴＨＦ、メチレンクロリド、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、１，２−ジクロロエタンを含む。好ましい溶媒はＭｅＣＮとＥｔＯＡｃとの混合物である。反応は典型的には−２０から４０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は１５から２５℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には３から２０時間反応を進行させる。
【００３２】
段階（ｉ）に関して、（１１）と（１２）とのモル比は典型的には１．２：１から２．５：１である。好ましい比は１．４：１から１．６：１である。（１１）と酸触媒とのモル比は典型的には１：０．０５から１：０．４０である。好ましい比は１：０．１５から１：０．２５である。適当な酸触媒はＨＢＦ４、ＢＦ３およびＣＦ３ＳＯ３Ｈを含む。好ましい触媒はＨＢＦ４である。適当な溶媒はメチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサンを含む。好ましい溶媒はメチレンクロリドとシクロヘキサンとトリフルオロトルエンとの混合物である。反応は典型的には−２０から２０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は−１５から−１０℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には１５から２４時間反応を進行させる。
【００３３】
段階（ｊ）に関して、（１３）とアリルアミンとのモル比は典型的には１：５から１：１０である。好ましい比は１：５である。適当な溶媒は２−プロパノール、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＡｃを含む。好ましい溶媒は２−プロパノールである。反応は典型的には５５から８０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は５５から６０℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には３から６時間反応を進行させる。
【００３４】
段階（ｋ）に関して、（１４）と触媒とのモル比は典型的には１：０．０１（１モル％）から１：０．０５（５モル％）である。好ましい比は１：０．０１である。（１４）と水とのモル比は典型的には１：４．５である。好ましい比は１：４．５である。適当な溶媒はＴＨＦ、ＭＴＢＥを含む。好ましい溶媒はＴＨＦである。反応は典型的には室温から５０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は４０から４５℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には２から１２時間反応を進行させる。
【００３５】
段階（ｌ）に関して、（１５）とＸ’とのモル比は典型的には１：１．１から１：１．５である。好ましい比は１：１．１である。適当な溶媒は２−プロパノール、トルエンを含む。好ましい溶媒は２−プロパノールである。官能化剤の非限定例は、アルキル（アリール）ハロゲン化物、アルキル（アリール）トリフラート、ジアルキル（アリール）カルボン酸無水物、アシルハロゲン化物、アルキル（アリール）クロロホーメート、アルキル（アリール）スルホニルハロゲン化物、ハロアルキル（アリール）スルホニルハロゲン化物、アルカノイルハロゲン化物、ベンジリックハロゲン化物、ハロ−ＣＯＮ（アルキルまたはアリール）２、還元剤の存在下のアルキル（アリール）アルデヒドもしくはケトン、スルホニレート例えばメシレートもしくはトシレートを含む。反応は典型的には室温から１１０℃の温度範囲で行う。好ましい範囲は６０から７５℃である。反応が実質的に完了するまで、典型的には１から３時間反応を進行させる。
【００３６】
本発明方法のこの実施態様は、Ｒ１が以下の基から成るグループから選択される化合物を含む：
（１）水素、
（２）メチル、
（３）２−フェニルエチル、
（４）２−ヒドロキシエチル、
（５）シクロペント−２−エン−１−オン、
（６）５−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−オン、
（７）４−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−オン、
（８）２−メチルシクロペント−２−エン−１−オン、
（９）アセチル、
（１０）アセトアミド、
（１１）メチル−アセトアミド、および、
（１２）ジメチル−アセトアミド。
【００３７】
本発明のこの実施態様はさらに、Ｒ１が水素を表す化合物の製造に向けられている。
【００３８】
本発明のこの実施態様はさらに、Ｒ１がメチル、２−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシエチルを表す化合物の製造に向けられている。
【００３９】
本発明のこの実施態様はさらに、Ｒ１が置換されていないまたはヒドロキシルもしくはメチルによって置換された基
【００４０】
【化５１】
2009500452.tif 000018
を表す化合物の製造に向けられている。
【００４１】
本発明のこの実施態様はさらに、Ｒ１がアセチル、アセトアミド、メチル−アセトアミドまたはジメチル−アセトアミドを表す化合物の製造に向けられている。
【００４２】
本発明の１つの実施態様は、Ｘが水素を表す化合物の製造を含む。本発明の１つの実施態様は、Ｘがフッ素を表す化合物の製造を含む。本発明の１つの実施態様は、Ｘがメチルを表す化合物の製造を含む。
【００４３】
本発明の具体的な実施態様は、実施例の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩、それらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーの製造を含む。
【００４４】
本発明の化合物は、タキキニン特にサブスタンスＰの過剰活性の存在を特徴とする多様な臨床状態の予防および治療に有用である。例えば、タキキニン特にサブスタンスＰの過剰活性は中枢神経系の様々な障害に関与する。このような障害としては、抑鬱特に抑鬱性異常症のような情緒異常症、例えば、単エピソードもしくは再発性の主要鬱異常症および気分変調異常症、または、Ｉ型双極性異常症、ＩＩ型双極性異常症のような双極性異常症および循環気質性異常症；不安症、例えば広場恐怖症を伴うもしくは伴わないパニック異常症、パニック異常症の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症例えば特定動物恐怖症、社交恐怖症、強迫異常症、外傷後ストレス異常症および急性ストレス異常症を含むストレス異常症、全身化不安症；統合失調症および他の精神異常症、例えば、精神分裂的異常症、分裂情緒的異常症、妄想性異常症、一時的幻覚異常症、共有精神異常症、妄想または幻覚を伴う精神異常症；譫妄、認知症、健忘症および他の認識障害または神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、ならびに、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病および様々な病気が原因の他の認知症；パーキンソン病、および、薬物誘発運動障害のような他の錘体外路運動障害、例えば、神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジーおよび薬物誘発姿勢振戦；アルコール、アンフェタミン（または、アンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、エアゾール推進薬、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬の使用から生じる物質関連異常症、これらの物質関連異常症は、依存、乱用、中毒、禁断、中毒譫妄、禁断譫妄、持続痴呆、精神障害、情緒異常症、不安症、性的機能不全、睡眠障害を含む；ダウン症候群；ＭＳおよびＡＬＳのような脱髄疾患、末梢性ニューロパシーのような他の神経病理学的障害、例えば、糖尿病性ニューロパシーおよび化学療法誘発ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節神経痛もしくは肋間神経痛、他の神経痛；急性または慢性の脳血管損傷が原因の脳血管障害、例えば、脳梗塞、くも膜下出血または脳水腫がある。
【００４５】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰ活性はまた疼痛感および疼痛に関与する。従って本発明の化合物は、柔組織および末梢の損傷を含む顕著な疼痛症状を示す疾患および状態の予防または治療に有用であろう。このような疾患および状態としては、急性外傷、骨関節炎、リウマトイド関節炎、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開痛、火傷；心臓痛のような深在内臓痛、筋肉痛、眼痛、歯痛のような口顔痛、腹痛、月経困難症のような婦人科痛、分娩痛；末梢神経障害に付随する疼痛のような神経および根の損傷に付随する疼痛、例えば、神経捕捉、腕神経叢抜去、切断、末梢ニューロパシー、三叉神経痛、非典型顔痛、神経根損傷、くも膜炎；しばしば癌痛と呼ばれる癌腫に付随する疼痛；脊髄および脳幹の損傷に起因する疼痛のような中枢神経痛；背下部痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；瘢痕痛がある。
【００４６】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、呼吸器疾患、特に過剰な粘液分泌に付随する呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支痙攣；炎症性腸疾患、乾癬、線維症、骨関節炎、リウマトイド関節炎、掻痒症および火傷のような炎症性疾患；湿疹および鼻炎のようなアレルギー性疾患；ツタウルシかぶれのような過敏性障害；結膜炎、春季カタルなどのような眼科疾患；増殖性硝子体網膜症のような細胞増殖に付随する眼病状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患の治療に有用であろう。タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、乳腫瘍、神経節芽腫、小細胞癌例えば小細胞肺癌のような新生物の治療に有用であろう。
【００４７】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、胃腸（ＧＩ）障害の治療に有用であろう。胃腸障害は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫のような胃腸管の炎症性障害および疾患、臓器の神経調節に付随する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸症候群、嘔吐などを含む。嘔吐には急性、遅発性もしくは予期性の嘔吐があり、その原因は、化学療法、放射線、毒素、ウイルスもしくは細菌感染、妊娠、前庭障害例えば運動病、めまい、めまい感およびメニエル病、手術、偏頭痛、頭蓋内圧変化、胃食道還流病、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃、胃酸逆流もしくは吐き戻し、胸やけ例えばエピソード性、夜間性または食物誘発の胸やけ、消化不良などである。
【００４８】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、様々な他の状態の治療に有用であろう。例えば、ストレス関連身体異常症；肩／腕症候群のような反射性交感神経性異栄養症；移植組織拒絶のような敵対免疫反応、全身性ループスエリテマトーデスのような免疫の増進または抑制に関する障害；サイトカイン化学療法から生じる血漿溢出；膀胱炎、膀胱排尿反射亢進、頻尿および尿失禁のような膀胱機能障害、これは差し迫った頻繁な切迫尿失禁症状のある過反応性膀胱の予防または治療も含む；浮腫性硬化症および好酸球性筋膜炎のような線維化コラーゲン病；血管拡張および血管痙攣性疾患が原因の血流障害例えばアンギナ、血管性頭痛、偏頭痛、レイノー病；上記状態のいずれか特に偏頭痛の疼痛伝播に起因または付随する疼痛および疼痛感、などがある。本発明の化合物はまた、上記状態の併発の治療、特に術後疼痛と術後の嘔吐および悪心の併発の治療に有効である。
【００４９】
本発明の化合物は、急性、遅発性もしくは予期性の嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、偏頭痛、頭蓋内圧変化によって誘発される嘔吐の予防または治療に特に有用である、例えば本発明の化合物は、高用量シスプラチンのような中高度に催吐性の癌化学療法の初クールおよび再クールに付随する急性および遅発性の嘔吐および悪心を予防するために場合によっては他の制吐剤と併用される。より特定的には本発明の化合物は、癌化学療法に恒例的に使用される抗新生物薬（細胞障害薬）によって誘発される嘔吐、他の薬理学的物質例えばロリプラムによって誘発される嘔吐の治療に有用である。このような化学療法剤の例は、アルキル化剤、例えば、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、および、ニトロソウレア、シスプラチン、ダカルバジンのようなアルキル化作用をもつ他の化合物；代謝拮抗薬、例えば、葉酸、プリン、ピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂インヒビター、例えば、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン誘導体；細胞障害性抗生物質を含む。化学療法剤の特定例は例えば、Ｄ．Ｊ．ＳｔｅｗａｒｔによってＮａｕｓｅａ  ａｎｄ  Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｅｄｓ．Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１）ｐｐ．１７７−２０３，特にページ１８８に記載されている。常用の化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、ミトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、クロラムブシルがある［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７２］。本発明の別の目的は、時間生物学的効果（日周期リズムの移相）を発揮して哺乳動物の日周期リズム障害を軽減するために本発明の化合物を使用することである。さらに、本発明は、哺乳動物の光の移相効果をブロックするために本発明の化合物を使用することにも向けられている。
【００５０】
同クラスの化合物の代替的製造方法は２００５年１月２６日出願のＰＣＴ／ＵＳ０５／０２１４９に開示されている。該方法の概要を以下のスキームに示す。重大な欠点は、経路がラセミであり、ラセミケトンＩＶの還元後に２つの鏡像異性体およびジアステレオマーのクロマトグラフィー分離が必要なことである。さらに、該合成方法はケトンＩＶからビスメシレートＶＩＩＩまでに５段階（還元、分離、エーテル化、還元、メシル化）を要する。この経路は、オクタヒドロイソインドールのベンジル保護基を使用した。この基をパラジウム接触水素化によって除去し、次いで１，３−シクロペンタンジオンと反応させて実施例７の生成物が得られた。
【００５１】
【化５２】
2009500452.tif 000019
【実施例１】
【００５２】
ケトンまでのプロセス
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２）：
要約：
【００５３】
【化５３】
2009500452.tif 000020
【００５４】
この反応では恒常的に高収率で高純度の材料が得られる。大量の副産物は同定されなかった。最終生成物は油（典型的には透明または淡黄色）であり、普通の処理後に上記の純度プロフィルで単離される。
【００５５】
手順
【００５６】
【化５４】
2009500452.tif 000021
【００５７】
【表１】
2009500452.tif 000022
【００５８】
還流冷却器と底部スクラバーとを備えた１００Ｌ容の抽出装置に、トルエン（４９．２Ｌ、ＫＦ≦１００ｐｐｍ）を充填し、４−フルオロフェニル酢酸（１）（５．０ｋｇ）を添加した。この溶液を７０℃に加熱した。７０℃に達すると、ＤＭＦ（４８ｍＬ、ＫＦ≦１５０ｐｐｍ）を添加し、チオニルクロリド（２．８Ｌ）を３時間を要してゆっくりと添加した。
【００５９】
チオニルクロリドの添加中にバッチ温度が低下するであろう。典型的な温度変化は６から１０℃の範囲である。
【００６０】
チオニルクロリド全量を添加し、ガス発生が終了した後（典型的には添加完了の３０分後）、バッチのアリコートを過剰のエタノールで反応停止させ、メチルエステルとしてＨＰＬＣ分析した。
【００６１】
酸１が＜０．５ＬＣＡＰであるときに反応が行われる。
【００６２】
次に反応混合物を５から１０℃に冷却した。この時点でＷｅｉｎｒｅｂアミン−ＨＣｌ（４．７５ｋｇ）をバッチに添加した。この時点でＮａＯＨ（３２．５Ｌ）をゆっくりと添加し始めた。バッチ温度が１０℃以下に維持される速度でこの塩基を添加した。典型的な添加時間は３時間であった。この添加の終了後、バッチのアリコートをＭｅＯＨで反応停止させ、ＨＰＬＣアッセイにかけ、酸塩化物の完全消費を点検した。
【００６３】
酸塩化物（この反応停止後はメチルエステルの形態）の完全消費が観察されなければならない。酸塩化物がまだ存在するときは追加量の塩基を添加する。
【００６４】
二相溶液を５℃から室温までの温度で分離し、有機相を１５重量％のＮａＣｌ（水溶液）（２×３２．５Ｌ）で洗浄した。
【００６５】
有機相の典型的なアッセイ収率は９６％であった。
【００６６】
有機相を５０重量％溶液（典型的ＫＦ≦５００ｐｐｍ）に濃縮した。
【００６７】
段階２：ｌ−（４−フルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン（３）：
要約：
【００６８】
【化５５】
2009500452.tif 000023
【００６９】
この反応はグリニャール試薬の品質および反応停止方法に極めて敏感である。上に示すような大量の副生成物（Ａ、Ｂ、Ｃ）が同定された。生成物は油になるまで濃縮すると不安定であり、溶液状態では中度の安定性を有している。最終トルエン溶液は低温に維持し遅滞なく次段階に使用する必要がある。
【００７０】
手順：
【００７１】
【化５６】
2009500452.tif 000024
【００７２】
【表２】
2009500452.tif 000025
【００７３】
添加漏斗を備えた３Ｌ容の丸底フラスコにＷｅｉｎｒｅｂアミド２をトルエン中の６１重量％溶液（全量２６２ｇ；１５７．２ｇ、２，１０５ｇのトルエン）として添加した。この溶液に１．３２Ｌのトルエンを加えて０．５Ｍのアミド２のトルエン溶液になるまで希釈した（溶液のＫＦ＜１５０ｐｐｍ）。この溶液を−３０℃に冷却し、ビニルマグネシウムクロリドをゆっくりと添加した。
【００７４】
ビニルマグネシウムクロリドの添加中にバッチ温度は−３０℃に維持される。典型的な添加時間は約６０分である。
【００７５】
ビニルグリニャール添加の終了後、反応混合物を−３０℃で６０分間熟成させた。この６０分の熟成後に反応混合物をＨＰＬＣによって点検した。
【００７６】
次に反応混合物に無水酢酸（１５１ｍＬ）をゆっくりと添加した。
【００７７】
この添加中は、不純物を避けるためにバッチ温度を−３０℃に維持する。典型的な時間は３０分である。この添加の終了後の反応混合物のアッセイは生成物に比べたときに典型的には約０．５％ＬＣＡＰの不純物Ｂを示す。
【００７８】
別の５Ｌ容の三つ口丸底フラスコで２．５重量％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．２９Ｌ）を１０℃に冷却した。激しく撹拌したこの塩化アンモニウム溶液に−３０℃のバッチを導入した。
【００７９】
バッチの最終温度は典型的には約１２から１３℃である。
【００８０】
バッチが周囲温度に達すると、水層および有機層が分離した。次に有機層を水（１．３Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４粉末（〜１００から２００ｇ）でこの溶液のＫＦが１０００ｐｐｍ以下になるまで乾燥した。固体分を濾別し、無水ＭｅＣＮ（４×５０ｍＬ）で洗浄すると、生成物のＴＨＦ／ＭｅＣＮ／トルエン溶液（〜２．０Ｌ、ＫＦ〜９７０ｐｐｍ、１．８０ｋｇ、７．２９重量％、１３１ｇの３、収率１００％）が得られた。これを次段階で直接使用した。
【００８１】
不純物プロフィルは、１．５ＬＣＡＰの不純物Ｂおよび９．１ＬＣＡＰの不純物Ｃを示す。
【００８２】
段階３：ＴＥＳジエニルエーテル
【００８３】
【化５７】
2009500452.tif 000026
【００８４】
【表３】
2009500452.tif 000027
【００８５】
手順：
段階２で得られた室温の９０．８ｇの７．２９重量％エノン３のＴＨＦ／ＭｅＣＮ／トルエン溶液に追加量の無水ＭｅＣＮ（１８ｍＬ）およびｉＰｒ２ＮＥｔを添加した。次に室温を維持しながらＴＥＳＣｌをゆっくりと添加した。ＬＣが完全変換を示すまで（〜１６時間）溶液を室温で撹拌した。
【００８６】
反応混合物を２重量％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、水（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濃縮し、トルエンでフラッシして〜３７重量％およびＫＦ〜２００ｐｐｍとした。アッセイ収率：８．６４ｇ，７７％。ＮＭＲは＜５％のＥ−異性体を示す。
【００８７】
段階４：ジ−（−）−メンチルフマレート
【００８８】
【化５８】
2009500452.tif 000028
【００８９】
【表４】
2009500452.tif 000029
【００９０】
手順
三つ口フラスコにトルエン（５００ｍＬ）および（−）−メントール（１５７．８ｇ）を充填した。溶液を−２０℃に冷却し、フマリルクロリド（８０．５ｇ、９５％）を８０ｍＬのトルエンフラッシと共に充填した（発熱は全く観察されなかった。）。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１９１ｍＬ）を−２０℃の２０ｍＬのトルエンフラッシと共に３０分で添加した（発煙）。その後直ちにＤＭＡＰを添加した。暗色のスラリーを〜６０分間で２１℃に昇温させると暗色の溶液が得られた。ＨＰＬＣによればこの溶液は完全変換を示した。
【００９１】
室温でゆるやかな発熱が温度を〜３０℃に上昇させた。室温に加温する前に−２０から０℃で１から２時間熟成させるのが望ましい。
【００９２】
６００ｍＬの３％ＮａＣｌ水溶液を添加した。水層（〜８００ｍＬ）を除去し、有機層を５重量％のＮａＣｌを含有する８００ｍＬの０．１５ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄した。暗色の有機層（〜８００ｍＬ、７１０ｇ）は９３％のアッセイ収率（１８２ｇ、０．４６４モルの生成物、９８ＬＣＡＰ）を示し、ディールス−アルダー反応に直接使用するために３７８ｇ（４８重量％）に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲはメントール検出不能を示した。
【００９３】
段階５：ディールス−アルダー
【００９４】
【化５９】
2009500452.tif 000030
【００９５】
【表５】
2009500452.tif 000031
【００９６】
手順
ジエン４のトルエン溶液（２３．４ｇ、３７重量％）およびジメチルフマレート５のトルエン溶液（３０．４ｇ、４８重量％）を混合して０℃に冷却した。５℃未満の温度を維持しながらジエチルアルミニウムクロリドのトルエン溶液（１．８Ｍ、２９．３ｍＬ）を４５分で添加した（発熱性添加）。暗橙色溶液を０℃で１８時間熟成し（〜９０％変換）、次いで２１℃で６時間熟成すると＞９５％変換に達した。
【００９７】
所望の変換率が得られないときは、追加量のルイス酸（および必要ならばジメンチルフマレート）を反応のいずれかの時点で添加した。
【００９８】
温度を１５から２５℃に維持しながら反応混合物を３ＮのＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）で＞６０分を要して慎重に反応停止させた。
【００９９】
ＨＣｌのこの第一部分量は爆発しないようにきわめてゆっくりと添加することが極めて重要である。バッチは顕著に感熱性ではないが、ＨＣｌの添加の際に急激なガス発生および発泡が生じるとバッチの溢出事故につながる。発泡は極めて厳重に警戒する必要がある。
【０１００】
温度を１５から２５℃に維持しながら残りのＨＣｌ（３Ｎ、４４．７ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で３０分間熟成した。水層を除去し、有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）および０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。このトルエン溶液を次段階で直接使用した。
【０１０１】
存在しているジエンのＥ−異性体（＜５％）はディールス−アルダー反応で全く反応しない。処理中の有機層に少量の脱保護生成物７が形成された。
【０１０２】
段階６：脱保護およびエピマー化
【０１０３】
【化６０】
2009500452.tif 000032
【０１０４】
【表６】
2009500452.tif 000033
【０１０５】
手順
段階５のトルエンを濃縮して溶媒を完全に除去し、アセトニトリルでフラッシして、２１０ｍＬのアセトニトリルスラリーを調製した。６ＮのＨＣｌ水溶液（６．２ｍＬ）を添加した。スラリーを室温で〜２時間撹拌し、この時点でＨＰＬＣは反応完了を示した。
【０１０６】
脱シリル化はまず２，３−シスおよび２，３−トランスのケトン混合物を生じた。これをさらに結晶化させると、主としてトランス異性体化した所望の７が得られた。
【０１０７】
熟成後、濾過し、次いで，３×５１．４ｍＬ（３．５倍容）のアセトニトリルスラリーで洗浄し、真空下に６０℃で一夜乾燥すると、白色固体（１５．３ｇ、９８．６重量％、８７％収率）が得られた。
【実施例２】
【０１０８】
ケトンの還元による化合物Ａの製造
段階１．ケトンの還元によるトリオールの生成
【０１０９】
【化６１】
2009500452.tif 000034
【０１１０】
【表７】
2009500452.tif 000035
【０１１１】
手順
不活性雰囲気で１００ＬのＲＢＦに２２ＬのＴＨＦを添加する。フラスコを−４０℃に冷却し、Ｌｉ（Ｏ−ｔＢｕ）３ＡｌＨを添加する。温度を＜−２５℃に維持しながらケトン１を固体としてＴＨＦ（３Ｌ）リンスと共に充填する。＜５％の出発材料が残留する（全固体が溶解する）まで−３０から−３５℃で約２から３時間撹拌する。トランス／シス比は典型的には〜２５である。
【０１１２】
反応混合物を〜−２０℃に加温し、ＬｉＡｌＨ４を添加する。バッチを〜１０℃に加温し、温度が＜３０℃に維持されるように冷却する。トリオールへの完全な還元（ジオール１ｂの望ましい残留量は＜０．５％）が観察されるまで反応混合物を室温で＞３時間撹拌する。
【０１１３】
バッチを〜０℃に冷却し、温度を＜４０℃に維持しながら反応停止溶液を６．０ＮのＨＣｌ（２３．５Ｌ）にゆっくりと戻す。２ＬのＴＨＦを使用して反応容器をすすぐ。警告！全体にかなりのＨ２ガス発生および発熱が生じる。沈降が生じると２つの透明層が形成される。反応停止させた溶液を〜３０Ｌ（４．３Ｖ）まで濃縮する（この時点で水の凝縮が始まる）。
【０１１４】
ヘプタン（３５Ｌ）、次いで６．０Ｌの６．０ＮのＨＣｌおよび８．９Ｌの１２．０ＮのＨＣｌを添加してラグ層を溶解する。ラグ（＜２５０ｍＬ）が水層に維持されていることを確認して水層（〜４０Ｌ）を分離して保存する（有機層〜４３Ｌ）。各層をアッセイにかけてメントール分布を確認する。水層の残留メントールが＜２％でなければならない。水層を１Ｌのリンス水と共に抽出装置に戻し充填する。温度を＜３０℃に維持しながら〜１４Ｌの１０ＮのＮａＯＨでｐＨ〜１．５から２に滴定する（最初に１２Ｌ、次いで０．５Ｌの部分量ずつ充填する；１３Ｌ充填後にｐＨは〜０である；ｐＨ計が安定なｐＨ読取り値を与えるまでに〜１０から１５分を要する）。
【０１１５】
３９ＬのＥｔＯＡｃを添加し、３０分間激しく撹拌する。ｐＨが〜１．５から２であることを確認し、この範囲の値でないときは１０ＮのＮａＯＨまたは濃ＨＣｌを２５０ｍＬの部分量ずつ加えてｐＨを調整する。１から２時間放置してエマルション層を破壊する。水層（５０Ｌ）を分離して保存する。水層は〜１４％の生成物残留を示さなければならない。有機層（４１Ｌ）をドラムオフし、次いでコリジン（３５ｍＬ）を添加してｐＨを〜４−４．５に調整する。３９ＬのＥｔＯＡｃを使用して抽出をもう一度繰返す（今回はより迅速に沈降する）。水層は〜２％の生成物残留を示さなければならない。水層を廃棄する。
【０１１６】
−０．４のｐＨはトリオールの緩徐な分解を生じさせ、〜０．１％／時の速度で酢酸塩に変換する。〜１．８から２．０というより高いｐＨではトリオールの水溶解度が低下するが、過度に高いｐＨではゲル形成が生じるであろう（Ａｌ（ＯＨ）３？）。トリオールのＥｔＯＡｃ溶液は室温ではｐＨ１．４から５のとき、４５℃ではｐＨ４から５のときに安定である（８日）。
【０１１７】
集めた有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃで〜９ＬまでフラッシしてＫＦ＜１０００ｐｐｍとする。インラインフィルターで３ＬのＭｅＣＮリンスと共にドラムオフする。予測収率：２．９１ｋｇのトランス−トリオール（９１％Ｙ）、３．０２ｋｇの全トリオール（トランス／シス〜２５）。得られた溶液は室温で＞９日、５０℃で＞４日間安定である。
【０１１８】
段階２：スルホニル化
【０１１９】
【化６２】
2009500452.tif 000036
【０１２０】
【表８】
2009500452.tif 000037
【０１２１】
手順
トリオール溶液（４．３４ｋｇの活性トリオール＋０．２３ｋｇの他のトリオールおよび〜８．７ＬのＥｔＯＡｃ＋４ＬのＭｅＣＮ含有、ＫＦ〜２０００ｐｐｍ、１０モル％均等量のＨ２Ｏ）、ＭｅＣＮ（１４Ｌ）およびｎ−ＰｒＳＯ２Ｃｌを１００Ｌ容の抽出装置に充填する。溶液を１５℃に冷却し、コリジン全量を一回で加える。反応温度が１８から２１℃に維持されるように冷却する。３０分以内にスラリーが形成される。
【０１２２】
２時間経過後、出発材料が消耗しモノスルホネート２ａ＋ｂの残留量が＜２．５％になるまで１時間毎にＬＣによって反応をモニターする（典型的には４から６時間）。反応時間が長いほど多い量のトリ−スルホネートＣが形成される。
【０１２３】
２３０分後（２ａ＋ｂ：１２０分−１４．４Ａ％、１８０分−４．６Ａ％、２１０分−１．４Ａ％、非ＳＭ関連ピーク−コリジン、ＥｔＯＡｃ、ｎ−ＰｒＳＯ２Ｃｌ−は計算に入れない）、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２１．６Ｌ）で反応停止させ、追加量の１４ＬのＥｔＯＡｃを添加する。反応停止は多少吸熱性で〜１５℃になり、次いで〜１８℃に戻る。下部水層（〜３４Ｌ）を除去する。有機層を、５０％ｖ／ｖのＨＣｌ（６．０Ｎ，０．５０Ｌ）を合せた１０％ＮａＣｌ（３８Ｌ）で洗浄して残留コリジンを完全に除去する。下部水層（〜４１Ｌ）を除去し、＜２７℃の温度に維持しながら有機層にＮａＯＨ（１Ｎ，３０Ｌ，ＰｒＳＯ２Ｃｌ除去）を加える。１５分間撹拌し、層を沈降させる。水層（〜３６Ｌ）を除去し、＜２モル％のｎ−ＰｒＳＯ２Ｃｌ残留を示す有機層を６％ＮａＣｌ（２０Ｌ）で洗浄する。水層（〜２４Ｌ）を除去し、有機層（２５．６ｋｇ）を１ＬのＥｔＯＡｃリンスで収集して収率を検定する（６．８０ｋｇ、３，８５％）。
【０１２４】
次に濃縮して油とする。油になるまで２０Ｌのシクロヘキサンでフラッシし、次いで３０ＬのＣＨ２Ｃｌ２で〜１０Ｌに濃縮する（１５ＬのＣＨ２Ｃｌ２の使用後、インラインフィルターを介して溶液を新しいフラスコに移し、次いで蒸留を継続する）。このとき、ＬＣで測定したＫＦは＜２５０ｐｐｍ、ＥｔＯＡｃは＜８モル％を示さなければならない。この溶液を次段階反応に使用する。
【０１２５】
段階３：イミデート製造
【０１２６】
【化６３】
2009500452.tif 000038
【０１２７】
【表９】
2009500452.tif 000039
【０１２８】
手順：
２７Ｌのシクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の４：１混合物を収容している１００リットル容のフラスコに、８．０Ｋｇの（Ｓ）−ＢＴＢＡを固体として添加し、フラスコの側面を追加量の１０．３Ｌのシクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の４：１混合物ですすいだ。得られたスラリーに４．９２Ｋｇ（３．４２リットル）のトリクロロアセトニトリル、９２．２ｍＬのＤＢＵを順次に添加した。反応混合物を室温で５．５時間熟成し、完了を検定した。
【０１２９】
次に反応混合物を１００リットル容の抽出装置に移し、反応フラスコをシクロヘキサンですすいだ。混合物を２７リットルの水で洗浄し、次いで２７リットルのブラインで洗浄した。次に有機層を小型Ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃプラグで濾過し、減圧下（２４ｍｍＨｇ、内部温度＜３５℃）で共沸蒸留し、最終容量〜１５リットルおよびＫｆ＜２００とした。アッセイ収率＝１２．００Ｋｇ（９６．２％）。
【０１３０】
段階４：エーテル化
【０１３１】
【化６４】
2009500452.tif 000040
【０１３２】
【表１０】
2009500452.tif 000041
【０１３３】
手順：
シクロヘキサノール３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６．７３ｋｇの活性３＋〜０．７８ｋｇの他の近縁アルコールおよび〜６ＬのＣＨ２Ｃｌ２、ＫＦ＜２５０ｐｐｍ、＜１．２モル％均等量のＨ２Ｏ）を１００Ｌの抽出装置に充填する。イミデート溶液（シクロヘキサン中に〜８５０ｇ／Ｌ、〜１１Ｌ、〜２Ｌのシクロヘキサン含有）、次いで追加量のシクロヘキサン（８．０Ｌ）を充填する。３が油になるので混合物は濁る。追加量のＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）を加えて油を溶解する。−１７℃に冷却し（０℃で油になる）、追加量のＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）を加えて油を溶解する。この時点のＫＦは＜１１０ｐｐｍ（＜１．５モル％水）でなければならない。０．１７当量のＨＢＦ４（０．３３９Ｌ）全量を一回で加えると、温度が−１６℃に上昇する。やや濁った混合物を−１６℃で熟成する。混合物は〜４０分で透明になり、スラリーの形成が開始され、反応の進行に伴って増粘して難溶性のトリクロロアセトアミドＡが生成する。
【０１３４】
−１６℃で１８時間熟成後、ＬＣアッセイは〜８２％変換および５／５ａ比〜６を示す。変換率をすこし高くするために０．１１当量の追加ＨＢＦ４（０．２１９Ｌ）を加えて−１６℃で４時間熟成する。次に反応混合物を５℃に加温し、１時間熟成した後、ＮａＯＨ（２Ｎ，１６Ｌ）で反応停止する。発熱によって温度が１８℃に上昇する。室温で〜１５分間熟成して、層を沈降させる。下部の水層（〜１８Ｌ）を除去し、有機層を１８Ｌの水で洗浄する。濁った下部有機層を回収し（５のアッセイ収率：〜７４％）、〜２０Ｌに濃縮し、生成物が晶出するときに撹拌できるようにバッチ温度を〜４０℃、容量を〜５０−６０Ｌに維持しながらＩＰＡ（９０Ｌ）でフラッシする。最終容量が〜７０Ｌに達すると、増粘スラリーを室温で母液が＜１１ｇ／Ｌの減量（５／５ａ＜０．５５）を示すまで熟成する。次に、生成物を濾過し、ＩＰＡ（３５Ｌ）で洗浄し、乾燥する。７．０７ｋｇ、９８Ａ％、９６重量％、補正重量６．８２ｋｇ、収率６７％。
【０１３５】
段階５：アリルアミンによる環化
【０１３６】
【化６５】
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【０１３７】
【表１１】
2009500452.tif 000043
【０１３８】
手順
反応容器にＩＰＡ（２７Ｌ）、アリルアミン（３．７４Ｌ，５０．０モル）およびビス−プロピルスルホネート（６．７９ｋｇ，９．６１モル）を充填する。
【０１３９】
室温で混合物は撹拌し難い極めて粘稠な（ペースト状）混合物であった。加熱すると反応混合物がほぐれて、＋５５−６０℃で完全に均質になった。アリルアミンが＋５３℃で沸騰したことに留意されたい。
【０１４０】
混合物を＋７５から８０℃で４時間加熱し、次いで＋４０℃から室温までの温度に冷却した。二分した水の一方の分量（１３．５Ｌ）を添加し、バッチを播種した（約３５ｇ，０．５重量％）。
【０１４１】
バッチはシードなしでも結晶化するが、播種によってより恒常的な結果が得られた。
【０１４２】
バッチを３０分間熟成し、残りの水（２９．５Ｌ）を２時間で添加した。バッチを濾過し、６５／３５のＨ２Ｏ／ＩＰＡ（１２Ｌ）で洗浄した。生成物を窒素流下に＋４０℃で２４時間乾燥すると、４．９Ｋｇの生成物（収率９５％）が得られた。
【０１４３】
段階６：脱保護
【０１４４】
【化６６】
2009500452.tif 000044
【０１４５】
【表１２】
2009500452.tif 000045
【０１４６】
手順
反応容器にＴＨＦ（２５．８Ｌ）、アリルアミン保護ピロリジン（５．１６Ｋｇ，１０．０モル）およびチオサリチル酸（１．６２Ｋｇ，１０．５モル）を充填した。反応混合物を脱ガスし、ｄｐｐｂ（４．３ｇ，０．０１モル）を添加し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｇ，０．００５モル）を窒素下で添加した。混合物を＋４０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、ＭＴＢＥ（４１Ｌ）と１ＮのＮａＯＨ水溶液（２５．８Ｌ）とから成る撹拌二相混合物に逆添加した。層を分離し、有機層を水洗した（２×２３Ｌ）。真空下にＭＴＢＥ（インライン濾過  ｗ／１  ｍ）を一定全量約４５Ｌで供給しながら有機溶液を濃縮し、ＫＦを５０００ｐｐｍ未満に低下させた。
【０１４７】
蒸留終了時のＴＨＦは≦１０容量％である。
【０１４８】
混合物（約８から１０ＬのＭＴＢＥ／Ｋｇ）を約＋５０℃に加熱し、酢酸（１０容量％，６２．９ｍＬ）を添加し、バッチを播種して（０．１重量％，５ｇ）結晶化を開始させた。バッチを＋５０℃で３０分間熟成し、残りの酢酸（５３５．５ｍＬ）を＋５０℃で約１時間を要して添加した。
【０１４９】
塩は極めて粘稠なスラリーとして結晶化するが、まだ撹拌可能である。塩は熟成するとほぐれる。あるいは、酢酸をＭＴＢＥ溶液（約１Ｍ）として添加してもよい。
【０１５０】
＋５０℃で２時間熟成後、バッチを室温に冷却し、さらに２時間熟成した。バッチを濾過し、ＭＴＢＥ（８Ｌ）で洗浄し、真空下に＋４０℃で２４時間乾燥すると、５．１４Ｋｇの生成物（収率９６％）が得られた。Ｐｄは約２５ｐｐｍであった。
【０１５１】
段階７：化合物Ａの製造
【０１５２】
【化６７】
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【０１５３】
【表１３】
2009500452.tif 000047
【０１５４】
１００リットル容のフラスコにＩＰＡ（２６Ｌ）を充填した。これに、酢酸塩（７．５Ｋｇ）、次いで１，３−シクロペンタンジオン（１．５１Ｋｇ）を添加した。フラスコの側面をＩＰＡ（４Ｌ）で洗浄し、混合物を＋７５℃で１時間加熱する。この時点でＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。次に、反応混合物に１／３量の水（１０Ｌ）を＋６０℃の温度を維持しながら添加した。バッチ（２．００ｇ，０．０２重量％）を播種して結晶化を開始させた。５０から６０℃で３０分間熟成後、混合物を４０℃に冷却した。残りの水（２６Ｌ）を１．２５時間で添加し、スラリーを室温で１２時間熟成した。バッチを濾過し、ウェットケーキを２ベッドボリュームの２：１の水／ＩＰＡで洗浄し、次いで１ベッドボリュームの水で洗浄し、真空／Ｎ２掃引下で一夜乾燥した。得られたウェットケーキを真空オーブンに移し、窒素掃引を伴う真空下に４５℃でさらに２４時間乾燥すると、７．４５ＫｇのＡＰＩ（収率９８％）が得られた。
【国際調査報告】
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