(57)【要約】α-シヌクレイン毒性、α-シヌクレイン媒介疾患、またはα-シヌクレイン線維が疾患の症状もしくは原因である疾患の一つまたは複数の症状を、処置または改善するための化合物および組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を被験体に投与する段階またはそれと細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性またはα-シヌクレイン線維形成によって特徴付けられる障害を処置または改善する方法：
2009531443.tif 000056
式中、
mが、1または2であり；
nが、0、1、2、または3であり；
各Xが、独立にNまたはCHであり；
R1およびZが、各々独立に、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5、またはS(O)mR5であり；
R2およびR3が、各々独立に、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり；
R4が、独立に、H；ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6；または置換されてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；かつ
各R5、R6、およびR8が、独立に、H、または置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。
【請求項２】
下記化学式Ioの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を哺乳動物に投与する段階またはそれと細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性および/もしくは線維形成を抑制もしくは予防する、α-シヌクレイン線維成長を抑制もしくは予防する、ならびに/またはα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/もしくは解離を引き起こす、請求項1記載の方法：
2009531443.tif 000057
式中、
nが、0、1、2、または3であり；
R2が、H、ハロ、擬ハロ、(CH2)n-Y、または(CH=CH)n-Yであり、Yが、非置換または置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり；
R3が、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、(CH2)n-シクロアルキル、またはアダマンチルであり；
R4が、H、NH2、NR5R6、NR5COR6、または非置換もしくは置換アルキルもしくはアリールであり；
R1、Z、R5、およびR6が、H、非置換または置換アルキル、アラルキル、アリール、アルカリール、またはシクロアルキル、Ro7が非置換または置換アルキルまたはアリールであるCORo7、Ro8がアリールまたは置換アリールであるSO2Ro8、およびシクロアルキルが置換され得る(CH2)n-シクロアルキルより独立に選択され；かつ
Xが、CHまたはNである。
【請求項３】
Yに対する置換基が、ハロ、擬ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、NO2、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6、およびSO2NR5R6からなる群より選択される、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
nが1である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
各XがNである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
R3が、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
R2が、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびアラルケニルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
R1およびZが、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ハロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、およびハロアリールスルホニルからなる群より各々独立に選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
R1がHであり、かつZがHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
R1がメチルであり、かつZがHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
R4がHである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
R4がNH2である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、図1aに記載の化合物より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
化学式Ioの化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるシヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの一つまたは複数の症状を処置または改善する、請求項2記載の方法。
【請求項１５】
シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体疾患、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、およびグアムのパーキンソン認知症症候群である、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、α-シヌクレイン毒性と関連する、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、化学式Ib：
2009531443.tif 000058
によって表される、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、化学式Ic：
2009531443.tif 000059
によって表される、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
R1がHである、請求項17または18記載の方法。
【請求項２０】
R2が、H、ハロ、CN、NO2、NH2、または1〜3個の独立のハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C10アルキルである、請求項17または18記載の方法。
【請求項２１】
R2が、H、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2、またはC1-C6アルキルである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
R2が、
H、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5；または
1〜3個の独立のアリール、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で各々が置換されてもよいアリール、C1-C10アルキル、もしくはC2-C10アルケニル
で各々が置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
R2における置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基が、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチレン、ナフチルメチレン、フェノキシメチレン、ナフチルオキシメチレン、ピリジルメチレン、ベンゾフリルメチレン、ジヒドロベンゾフリルメチレン、ベンゾジオキソールメチレン、インダニルメチレン、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、およびベンゾフリルより選択される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
R2におけるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基に対する任意の置換基が、
H、F、Cl、Br、OH、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、COOH、COO-C1-C6アルキル、NO2、CN、もしくはC(O)-C1-C6アルキル；または
フェニル、F、Cl、Br、C1-C6アルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、NO2、もしくはCNで置換されてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはアリール
である、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
R3が、H；1〜3個のハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5で各々が置換されてもよいC1-C10アルキルもしくはC2-C10アルケニル；C3-C10シクロアルキル；またはC2-C10アルキニルである、請求項22記載の方法
【請求項２６】
R3が、
H；1〜3個のハロ、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C8アルキル；C2-C6アルケニル；もしくはC2-C6アルキニル；または
シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘキシルメチル
である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
R3が、
H、アルキル、ハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5；または
置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル
で各々が置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである、請求項20記載の方法。
【請求項２８】
R3によって表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基が、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、またはテトラヒドロチエニルより選択される、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
R3によって表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基に対する置換基が、
H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5；または
フェニル、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2、もしくはCNで置換されてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはアリール
である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
R4が、独立に、アリール；ヘテロアリール；1〜3個の独立のアリール、R7、もしくはヘテロアリールで各々が置換されてもよいC1-C10アルキルもしくはC2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；ハロ；ハロアルキル；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)mR5；S(O)mNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)mNR5R5；NR5S(O)mR5；NR5S(O)mR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；またはNR5C(O)C(O)NR5R6である、請求項20記載の方法。
【請求項３１】
R4が、
H；OR5；OC(O)R5；NR5R5；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；もしくはC(O)NR5R5；または
1〜3個のハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C10アルキル
である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
R4が、
H、CF3、CCl3、アミノ、C1-C6アルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、OC(O)-C1-C6アルキル、フェノキシ、もしくはアルキルフェノキシ；または
アミノ、COOH、COO-C1-C6アルキル、またはOC(O)-C1-C6アルキル、または1個もしくは2個のC1-C6アルコキシで置換されてもよいC1-C6アルキル
である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
R4が、置換されてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、任意の置換基が、ハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)、またはS(O)mNR5R5である、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
R4によって表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基が、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、フリルメチレン、チエニル、チエニルメチレン、ピラゾリル、およびピラゾリルメチレンより選択される、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
R4によって表されるアリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基に対する任意の置換基が、
F、Cl、OH、アミノ、NO2、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、フェノキシ、もしくはアルキルフェノキシ；または
F、Cl、アミノ、NO2、C1-C6アルコキシ、もしくはC1-C6アルキルで置換されてもよいフェニル、イミダゾリル、もしくはモルホリノ
である、請求項33記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、図1a、1b、1c、1d、1e、または1f中の化合物より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３７】
請求項1に記載の化学式Iの化合物、または図1a、1b、1c、1d、1e、もしくは1fに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体、および塩酸ドネペジル（アリセプト）、酒石酸リバスチグミン（エクセロン）、塩酸タクリン（コグネックス）、または臭化水素酸ガランタミン（レミニール）の一つまたは複数を含む、組成物。
【請求項３８】
化合物が、化学式Ioによって表される、または図1aもしくは1fに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体、および塩酸ドネペジル（アリセプト）、酒石酸リバスチグミン（エクセロン）、塩酸タクリン（コグネックス）、および臭化水素酸ガランタミン（レミニール）の一つまたは複数である、請求項37記載の組成物。
【請求項３９】
請求項37記載の組成物を哺乳動物に投与する段階または該組成物と細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性および/もしくは線維形成を抑制もしくは予防する、α-シヌクレイン線維成長を抑制もしくは予防する、かつ/またはα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/もしくは解離を引き起こす方法。
【請求項４０】
請求項38記載の組成物を哺乳動物に投与する段階または該組成物と細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性および/もしくは線維形成を抑制もしくは予防する、α-シヌクレイン線維成長を抑制もしくは予防する、かつ/またはα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/もしくは解離を引き起こす方法であって、組成物の化合物が、化学式Ioによって表される、または図1aおよび1fに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
請求項37または38記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの症状を処置または改善する、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体疾患、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、またはグアムのパーキンソン認知症症候群である、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、α-シヌクレイン毒性と関連する、請求項41記載の方法。
【請求項４４】
化学式Ioの化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるα-シヌクレイン毒性の一つまたは複数の症状を処置または改善する、請求項2記載の方法。
【請求項４５】
シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの処置または改善における使用のための薬物の調製における、請求項1〜36のいずれか一項に記載のまたは図1a、1b、1c、1d、1e、もしくは1fに記載の、化学式Iの化合物の使用。
【請求項４６】
シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの処置または改善における使用のための薬物の調製に対して、化合物が、化学式Ioのものであるか、または図1aもしくは1fに記載のものである、請求項45記載の使用。
【請求項４７】
シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体疾患、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、またはグアムのパーキンソン認知症症候群である、請求項46記載の使用。
【請求項４８】
シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの処置または改善のための、化学式Ioに従うまたは図1aもしくは1fに記載の化合物。
【請求項４９】
シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体疾患、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、またはグアムのパーキンソン認知症症候群である、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
請求項48記載の化合物を哺乳動物に投与する段階または該化合物と細胞を接触させる段階を含む、α-シヌクレイン毒性および/もしくは線維形成を抑制もしくは予防する、α-シヌクレイン線維成長を抑制もしくは予防する、かつ/またはα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/もしくは解離を引き起こす方法。
【請求項５１】
請求項48記載の化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーの症状を処置または改善する方法。
【請求項５２】
化合物が図1c、1d、または1e中の化合物ではないという条件で、下記構造式Iまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体によって表される化合物：
2009531443.tif 000060
式中、
mが、1または2であり；
nが、0、1、2、または3であり；
各Xが、独立にNまたはCHであり；
R1およびZが、各々独立に、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5、またはS(O)mR5であり；
R2およびR3が、各々独立に、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり；
R4が、独立に、H；ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6；または置換されてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；かつ
各R5、R6、およびR8が、独立に、H、または置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。
【請求項５３】
R1およびZがHである場合、次いで：
R2が、5-NO2-fur-2-イル、または単一の4-Cl、4-CH3、もしくは4-OCH3で置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、非置換フェニル、シクロヘキシル、または非環式C1-C4アルキルであり；かつ化合物が、遊離塩基の形態であり；次いで、R4が、H、非置換C1-C4アルキル、または4-Clもしくは4-CH3で置換されてもよいフェニルではなく；
R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、CH3、または4-NO2で置換されてもよいフェニルであり；次いで、R4が、CO2-アルキルまたはCCl3ではなく；
R3が、シクロペンチルであり、かつR4が、非置換4-ピリジルであり、次いでR2が、CF3；CN、Br、Cl、またはNO2ではなく；
R3が、シクロペンチルであり、かつR4が、置換されてもよい4-ピリジルであり、次いでR2が、Fで置換されてもよいC1-C4アルキルではなく；
R3が、非置換C1-C4アルキル、シクロペンチル、またはフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR2が、非置換CH3、ベンジル、またはCH2-ピリド-4-イルではなく、かつ次いでR2が、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではなく；
R2が、H、または非置換C1-C2アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換4-ピリジルであり、次いでR3が、孤立電子対、CO2-アルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロペンチルで置換されてもよいC1-C4アルキル；Cl、CN、またはCH3で置換されてもよいベンジル；非置換シクロブチル、シクロペンチル、3-テトラヒドロフリル、または2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチルではなく；かつ次いでR3が、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではなく；
R3が、H、孤立電子対、シクロペンチル、3-(5-エチル-5H-[1,2,4]トリアジノ[5,6-b]インドリル)；非置換ベンジル；OCH3で置換されてもよいC1-C4アルキル；Cl、3-NO2、4-NO2、もしくは4-Meで置換されてもよいフェニル；またはリボフラノースであり；かつR4が、5-NO2で置換されてもよい2-フリル；メチルもしくは塩素化されていてもよいフェニルで置換されてもよい5-NH2-ピラゾール-4-イル；イミダゾリル、4-Cl、4-OH、もしくは4-NO2で置換されてもよいフェニル；Fもしくは酢酸塩で置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ベンジルであり；次いでR2が、非置換C1-C2アルキルではなく、かつ化合物が遊離塩基の形態である場合、次いでR2が、Hではなく；
R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR4が、OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2Fで置換されてもよいフェニル；任意の5-NO2基を有するfur-2-イル、3-NH2-ピラゾール-4-イル；FもしくはCO2-アルキルで置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ピリジルもしくはベンジルであり；次いでR2が、CNではなく、かつR2が、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではなく；かつ
R3がtert-ブチルであり；R4がHであり；R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、置換されてもよいSO2-フェニル、もしくは置換ベンゾイルである場合；次いでR2が、HまたはBr；OCH3、フェノキシ、もしくはベンジルオキシで3個もしくは4個置換されてもよい、または単一のCl、4-CF3、4-F、4-C1-C4アルキル、もしくは4-フェニルでのみ置換されてもよいフェニル；Cl、F、またはCH3で置換されてもよいベンジル；非置換ナフチル、CH2-ナフチル、またはOCH2-ナフチル；または非置換チエン-2-イルもしくはベンゾチエン-2-イルではない、
請求項52記載の化合物。
【請求項５４】
R1およびZがHである場合、次いで：
R2が、ニトロフリル、またはハロ、アルキル、もしくはアルコキシで置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり；次いでR4が、H、非置換アルキル、またはClもしくはアルキルで置換されてもよいフェニルではなく；
R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、アルキル、またはNO2で置換されてもよいフェニルであり；次いでR4が、CO2-アルキルまたはCCl3ではなく；
R3が、シクロアルキルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルであり、次いでR2が、CF3；CN、Br、Cl、またはNO2、またはFで置換されてもよいアルキルではなく；
R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルではなく；
R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR3が、H、孤立電子対、CO2-アルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルで置換されてもよいアルキル；Cl、CN、またはアルキルで置換されてもよいベンジル；非置換シクロアルキル、ビシクロアルキル、またはテトラヒドロフリルではなく；
R2が、Hまたは非置換アルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、アルキルで置換される三環式ヘテロアリール；非置換ベンジル；OCH3で置換されてもよいC1-C4アルキル；Cl、NO2、もしくはMeで置換されてもよいフェニル；またはリボフラノースであり；次いでR4が、NO2で置換されてもよいフリル；メチルもしくは塩素化されていてもよいフェニルで置換されてもよいNH2-ピラゾリル；イミダゾリル、Cl、OH、もしくはNO2で置換されてもよいフェニル；Fもしくは酢酸塩で置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ベンジルではなく；かつ
R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNであり、次いでR4が、OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2Fで置換されてもよいフェニル；NO2、NH2-ピラゾリルで置換されてもよいフリル；FもしくはCO2-アルキルで置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ピリジルもしくはベンジルではなく；かつ
R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2が、HまたはBr；Cl、CF3、F、C1-C4アルキル、フェニル、もしくはOCH3で置換されてもよいフェニル、フェノキシ、またはベンジルオキシ；Cl、F、またはCH3で置換されてもよいベンジル；非置換ナフチル、CH2-ナフチル、またはOCH2-ナフチル；または非置換チエニルもしくはベンゾチエニルではない、
請求項52記載の化合物。
【請求項５５】
R1およびZがHである場合、次いで：
R2が、ニトロフリルまたは置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり；次いでR4が、H、非置換アルキル、または置換されてもよいフェニルではなく；
R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、アルキル、またはNO2で置換されてもよいフェニルであり；次いでR4が、CO2-アルキルまたはCCl3ではなく；
R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルであり、次いでR2が、H oCF3；CN、Br、Cl、NO2、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、またはCH2-ピリジルではなく；
R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR3が、H、孤立電子対、置換されてもよいアルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキル；置換されてもよいベンジル；シクロアルキル、ビシクロアルキル、またはテトラヒドロフリルではなく；
R2が、Hまたはアルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、アルキルで置換される三環式ヘテロアリール；ベンジル；アルキル、アルコキシアルキル；置換されてもよいフェニル；またはリボフラノースであり；次いでR4が、置換されてもよいフリル、NH2-ピラゾリル、フェニル、アルキル、またはベンジルではなく；
R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNであり、次いでR4が、置換されてもよいフェニル；フリル、ピラゾリル；アルキル、ピリジル、またはベンジルではなく；かつ
R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2が、HまたはBr；置換されてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ナフチル、CH2-ナフチル、OCH2-ナフチル、チエニル、またはベンゾチエニルではない、
請求項52記載の化合物。
【請求項５６】
R1およびZがHである場合、次いで：
R2が、ニトロフリルまたは置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり；次いでR4が、H、アルキル、または置換されてもよいフェニルではなく；
R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、アルキル、または置換されてもよいフェニルであり；次いでR4が、CO2-アルキルまたはCCl3ではなく；
R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルであり、次いでR2が、H、CN、Br、Cl、NO2、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、またはCH2-ピリジルではなく；
R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換ピリジルであり、次いでR3が、H、孤立電子対、ジアルキルアミノ、または置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ベンジル、もしくはテトラヒドロフリルではなく；
R2が、Hまたはアルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、置換三環式ヘテロアリール、ベンジル、アルキル、アルコキシアルキル；置換されてもよいフェニル；または糖であり；次いでR4が、置換されてもよいフリル、ピラゾリル、フェニル、アルキル、またはベンジルではなく；
R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNであり、次いでR4が、置換されてもよいフェニル、フリル、ピラゾリル、アルキル、ピリジル、またはベンジルではなく；かつ
R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2が、HまたはBr；置換されてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ナフチル、CH2-ナフチル、OCH2-ナフチル、チエニル、またはベンゾチエニルではない、
請求項52記載の化合物。
【請求項５７】
以下の構造式またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体によって表される、請求項52記載の化合物：
2009531443.tif 000061
式中、
各Xが、独立にNまたはCHであり；かつ
nが、0、1、2、または3であり；
R2が、H、ハロ、擬ハロ、(CH2)n-Y、または(CH=CH)n-Yであり、Yが、非置換または置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり；
R3が、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、(CH2)n-シクロアルキル、またはアダマンチルであり；
R4が、H、NH2、NR5R6、NR5COR6、または非置換もしくは置換アルキルもしくはアリールであり；
R1、Z、R5、およびR6が、H、非置換または置換アルキル、アラルキル、アリール、アルカリール、またはシクロアルキル、Ro7が非置換または置換アルキルまたはアリールであるCORo7、Ro8がアリールまたは置換アリールであるSO2Ro8、およびシクロアルキルが置換され得る(CH2)n-シクロアルキルより独立に選択される。
【請求項５８】
R1およびZが、独立に、H、C1-C6アルキル、C(O)-C1-C6アルキル、C(O)-アリール、S(O)m-C1-C6アルキル、またはS(O)m-アリールであり、R1およびZにおいて表される各C1-C6アルキルおよびアリールが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、またはハロで置換されてもよい、請求項52〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
ZがHであり、R1が、C1-C6アルキル、C(O)-C1-C6アルキル；またはC1-C6アルキル、F、もしくはClで置換されてもよいC(O)-フェニルもしくはS(O)2-フェニルである、請求項52〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
R1およびZが、各々Hである、請求項52〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
構造式：
2009531443.tif 000062
の一つによって表される、請求項52〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
R2が、
ハロ、CN、アミノ、アルキルアミノ、C1-C6ヒドロキシアルキル、S-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、C(O)-C1-C6アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキル；または
ハロゲン化されていてもよいアリール、アラルキル、O-アリール、もしくはO-アラルキル
で各々が置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリル、またはチエニルである、請求項52〜57のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
R2が、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリル、チエニル、フルオロナフチル、ベンジルオキシフェニル、(クロロベンジル)オキシフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、カルボキシルフェニル、アルキルカルボキシルフェニル、アルカノイルフェニル、アルキルアミノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルコキシフェニル、フェノキシフェニル、ビフェニル、またはアルキル-S-フェニルである、請求項62記載の化合物。
【請求項６４】
R2が、ハロ、CN、アミノ、アルキルアミノ、S-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールで各々が置換されてもよいアラルキル、アラルケニル、またはヘテロアラルキルである、請求項63記載の化合物。
【請求項６５】
R2が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、またはテトラヒドロナフチルで各々が置換されるCH2、CH(CH3)、CH=CH、またはCH2CH2であり、R2における各フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、またはテトラヒドロナフチルが、F、Cl、CF3；C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アセチレニル、CN、アルキルアミノ、およびフェニルからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されてもよい、請求項64記載の化合物。
【請求項６６】
R2が、CH(CH3)-フェニル、CH=CH-フェニル、CH2CH2-フェニル、CH2-ナフチル、CH2-(メチルナフチル)、CH2-(フルオロナフチル)、CH2-ピリジル、CH2-インダニル、CH2-ベンゾフリル、CH2-ベンゾジオキソリル、CH2-ジヒドロベンゾフラニル、CH2-テトラヒドロナフチル、ジクロロベンジル、(クロロ,トリフルオロメチル)ベンジル、(フルオロ,トリフルオロメチル)ベンジル、(フルオロ,クロロ)ベンジル、ジメチルベンジル、(メチル,フルオロ)ベンジル、ジメトキシベンジル、(アセチレニル)ベンジル、シアノベンジル、(ジメチルアミノ)ベンジル、メトキシベンジル、またはフェニルベンジルである、請求項64記載の化合物。
【請求項６７】
R3が、置換されてもよいアリール；アリールもしくはC3-C10シクロアルキルで置換されてもよいC1-C10アルキル；C3-C10シクロアルキル；C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルである、請求項62記載の化合物。
【請求項６８】
R3が、プロペニル、プロピニル、ベンジル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、フェニルエチレン、エチル、2-プロピル、メチル、フェニル、ニトロフェニル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである、請求項67記載の化合物。
【請求項６９】
以下の構造式によって表される、請求項64記載の化合物：
2009531443.tif 000063
式中、R4が、独立に、アミノ、アルキルアミノ、またはアリール、ヘテロアリール、またはハロ、CF3、O-C1-C6アルキル、もしくはアリールオキシで置換されてもよいC1-C10アルキルである。
【請求項７０】
R4が、ピリジル、C1-C6アルコキシ―C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)フェノキシ- C1-C6アルキル、C1-C6アルキル、アミノ、またはハロフェニルである、請求項69記載の化合物。
【請求項７１】
R4が、ピリジル、CH(OCH2CH3)2、tert-ブチル-フェノキシメチレン、メチル、エチル、アミノ、またはクロロフェニルである、請求項70記載の化合物。
【請求項７２】
構造式：
2009531443.tif 000064
によって表される、請求項64記載の化合物。
【請求項７３】
R4が、ピリジルまたはC1-C6アルキルである、請求項72記載の化合物。
【請求項７４】
R4が、ピリジル、メチル、またはエチルである、請求項73記載の化合物。
【請求項７５】
図1aおよび1b中の化合物より選択される、請求項52〜74のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
図1a、1b、および1fに記載の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体。
【請求項７７】
図1aに記載の構造を有する、請求項76記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体。
【請求項７８】
2009531443.tif 000065
の一つである、請求項76記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2006年3月29日に出願された米国特許仮出願第60/787,113号の恩典を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府支援研究に関する記述
本明細書で開示する調査のいくつかを支持するために使用された資金は、国立衛生研究所によって贈られた助成金番号NIH NS 44829によって提供された。政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
【０００３】
分野
本明細書に提供する主題は、α-シヌクレイン毒性を抑制する化合物、組成物、および方法に関する。パーキンソン病などのα-シヌクレイン線維媒介疾患の処置の方法において、化合物を使用してもよい。
【背景技術】
【０００４】
背景
パーキンソン病は、細胞質内レビー小体の存在によって病理学的に特徴付けられる神経変性障害であり（Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlin, pp. 920-933, 1912; Pollanen et al., J. Neuropath. Exp. Neurol. 52:183-191, 1993）、その主要な構成要素は、140アミノ酸タンパク質である（Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11282-11286, 1993）α-シヌクレインからなるフィラメントである（Spillantini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:6469-6473, 1998; Arai et al., Neurosci. Lett. 259:83-86, 1999）。家族性早期発症パーキンソン病を引き起こすα-シヌクレインにおける二つの優性突然変異が記載されており、レビー小体がパーキンソン病および関連障害におけるニューロンの変性に機構的に貢献することを示唆する（Polymeropoulos et al., Science 276:2045-2047, 1997; Kruger et al., Nature Genet. 18:106-108, 1998; Zarranz et al., Ann. Neurol. 55:164-173, 2004）。α-シヌクレイン遺伝子の三重重複および重複突然変異は、パーキンソン病の早期発症と関連している（Singleton et al., Science 302:841, 2003; Chartier-Harlin at al. Lancet 364:1167-1169, 2004; Ibanez et al., Lancet 364:1169-1171, 2004）。インビトロの調査により、組換えα-シヌクレインが、本当にレビー小体様線維を形成し得ることが実証された（Conway et al., Nature Med. 4:1318-1320, 1998; Hashimoto et al., Brain Res. 799:301-306, 1998; Nahri et al., J. Biol. Chem. 274:9843-9846, 1999）。両方のパーキンソン病関連α-シヌクレイン突然変異は、この凝集プロセスを加速し、そのようなインビトロの調査が、パーキンソン病発病機序に対する関連性を有し得ることを実証する。α-シヌクレイン凝集および線維形成は、核生成依存性重合プロセスの基準を満たす（Wood et al., J. Biol. Chem. 274:19509-19512, 1999）。この点で、α-シヌクレイン線維形成は、アルツハイマー病のβ-アミロイドタンパク質（Aβ）線維のものに似ている。α-シヌクレイン組換えタンパク質およびα-シヌクレインの35アミノ酸ペプチドフラグメントである非-Aβ構成要素（NACとして公知）は、両方とも37℃でインキュベートされる場合に線維を形成する能力を有し、コンゴレッド（偏光下で見られる場合、赤/緑複屈折を実証する）およびチオフラビンS（陽性蛍光を実証する）などのアミロイド染色で陽性である（Hashimoto et al., Brain Res. 799:301-306, 1998; Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11282-11286, 1993）。
【０００５】
シヌクレインは、α-、β-、およびγ-シヌクレインからなる小さなプレシナプス神経タンパク質のファミリーであり、そのうちα-シヌクレイン凝集体のみが、いくつかの神経学的疾患と関連している（Ian et al., Clinical Neurosc. Res. 1:445-455, 2001; Trojanowski and Lee, Neurotoxicology 23:457-460, 2002）。多くの神経変性および/またはアミロイド疾患の病因学におけるシヌクレイン（および特にα-シヌクレイン）の役割は、いくつかの観測から明らかになった。病理学的に、α-シヌクレインは、パーキンソン病の特徴的な含有物であるレビー小体の主要な構成要素として同定され、そのフラグメントは、異なる神経学的疾患、アルツハイマー病のアミロイド斑から単離された。生化学的に、組換えα-シヌクレインは、レビー小体をともなう認知症、パーキンソン病、および多系統委縮症を有する患者から単離されたα-シヌクレインの超微細構造的特長を繰り返すアミロイド様線維を形成することが示された。付加的に、α-シヌクレイン遺伝子内の突然変異の同定は、家族性パーキンソン病の稀な場合ではあるが、シヌクレイノパチー理学と神経変性疾患との間の明確な関連を実証した。パーキンソン病、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、およびアルツハイマー病のレビー小体変異体などの疾患のスペクトルにおけるα-シヌクレインの共通の関与は、「シヌクレイノパチー」という包括的用語下でこれらの疾患の分類をもたらした。
【０００６】
α-シヌクレインの線維化および凝集は、PDにおけるドーパミンニューロンの神経機能障害および死において主要な役割を果たすと考えられている。α-シヌクレインにおける突然変異または野生型α-シヌクレインの遺伝子三重重複（その過剰発現をもたらす）は、パーキンソン病の特定の稀な家族性型を引き起こす。インビトロおよびインビボモデルは、野生型α-シヌクレインの過剰発現が、神経細胞死を誘導することを示唆する。例えば、Polymeropoulos, et al. (1997) Science 276(5321):2045-7, Kruger, et al. (1998) Nat Genet. 18(2):106-8, Singleton, et al. (2003) Science 302(5646):841, Miller, et al. (2004) Neurology 62(10):1835-8, Hashimoto, et al. (2003) Ann N Y Acad Sci. 991:171-88, Lo Bianco, et al. (2002) Proc Natl Acad Sci U S A. 99(16):10813-8, Lee, et al. (2002) Proc Natl Acad Sci U S A. 99(13):8968-73, Masliah, et al. (2000) Science 287(5456):1265-9, Auluck, et al. (2002) Science 295(5556):865-8, Oluwatosin-Chigbu et al. (2003) Biochem Biophys Res Commun 309(3): 679-84, Klucken et al. (2004) J Biol Chem. 279(24):25497-502を参照されたい。α-シヌクレインの毒性効果からニューロンを保護することは、パーキンソン病およびレビー小体認知症などのその他のシヌクレイノパチーを処置するための有望な戦略である。
【０００７】
したがって、α-シヌクレイン毒性および/もしくは凝集を予防する、かつ/またはα-シヌクレイン線維解離を促す化合物および組成物が必要である。そのような化合物および組成物は、パーキンソン病、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、およびアルツハイマー病のレビー小体変異体を含むがそれらに限定されない、α-シヌクレイン媒介疾患および障害またはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患および障害の一つまたは複数の症状を処置または改善する際に有用である。
【発明の開示】
【０００８】
概要
化合物、化合物を含む組成物、およびα-シヌクレイン阻害剤としての化合物の使用の方法を、本明細書に提供する。α-シヌクレイン毒性と関連する疾患および障害の一つまたは複数の症状の処置または改善の方法も提供する。α-シヌクレイン線維形成と関連する疾患および障害の一つまたは複数の症状の処置または改善の方法も提供する。そのような疾患および障害は、パーキンソン病およびレビー小体認知症を含むが、それらに限定されない。その他の疾患および障害は、アルツハイマー病などであるがそれらに限定されないタウオパシーを含む。
【０００９】
α-シヌクレイン毒性またはα-シヌクレイン線維形成と関連する疾患および障害の一つまたは複数の症状の処置または改善のための記載される化合物のいずれかの使用も企図する。さらに、α-シヌクレイン毒性またはα-シヌクレイン線維形成と関連する疾患および障害の処置のための薬物の製造のための記載される化合物のいずれかの使用も企図する。
【００１０】
様々な態様において、本明細書に提供する組成物および方法における使用のための化合物は、下記化学式Iまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体に従う：
2009531443.tif 000002
式中、
mは、1または2であり；
nは、0、1、2、または3であり；
各Xは、独立にNまたはCHであり；
R1およびZは、各々独立に、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5、またはS(O)mR5であり；
R2およびR3は、各々独立に、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり；
R4は、独立に、H；ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6；または置換されてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；かつ
各R5、R6、およびR8は、独立に、H、または置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。
【００１１】
様々な態様において、R1は、Hである。
【００１２】
様々な態様において、化合物は、下記化学式IbまたはIcによって表される。
2009531443.tif 000003
【００１３】
様々な態様において、R2は、H、ハロ、CN、NO2、NH2、または1〜3個の独立のハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C10アルキルである。いくつかの態様において、R2は、H、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2、またはC1-C6アルキルである。いくつかの態様において、R2は、H、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5；または1〜3個の独立のアリール、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で各々が置換されてもよいアリール、C1-C10アルキル、もしくはC2-C10アルケニルで各々が置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。R2における置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、または例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチレン、ナフチルメチレン、フェノキシメチレン、ナフチルオキシメチレン、ピリジルメチレン、ベンゾフリルメチレン、ジヒドロベンゾフリルメチレン、ベンゾジオキソールメチレン、インダニルメチレン、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、およびベンゾフリルより選択され得る。R2におけるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基に対する任意の置換基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、またはいくつかの態様において、H、F、Cl、Br、OH、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、COOH、COO-C1-C6アルキル、NO2、CN、もしくはC(O)-C1-C6アルキル；またはフェニル、F、Cl、Br、C1-C6アルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、NO2、もしくはCNで置換されてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはアリールより選択され得る。
【００１４】
様々な態様において、R2は、ハロ、CN、アミノ、アルキルアミノ、C1-C6ヒドロキシアルキル、S-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、C(O)-C1-C6アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキル；またはハロゲン化されていてもよいアリール、アラルキル、O-アリール、もしくはO-アラルキルで各々が置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリル、またはチエニルである。いくつかの態様において、R2は、置換されてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリル、チエニル、フルオロナフチル、ベンジルオキシフェニル、(クロロベンジル)オキシフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、カルボキシルフェニル、アルキルカルボキシルフェニル、アルカノイルフェニル、アルキルアミノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルコキシフェニル、フェノキシフェニル、ビフェニル、またはアルキル-S-フェニルである。いくつかの態様において、R2は、ハロ、CN、アミノ、アルキルアミノ、S-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールで各々が置換されてもよいアラルキル、アラルケニル、またはヘテロアラルキルである。いくつかの態様において、R2は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、またはテトラヒドロナフチルで各々が置換されるCH2、CH(CH3)、CH=CH、またはCH2CH2であり、R2における各フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、またはテトラヒドロナフチルは、F、Cl、CF3；C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アセチレニル、CN、アルキルアミノ、およびフェニルからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されてもよい。特定の態様において、R2は、CH(CH3)-フェニル、CH=CH-フェニル、CH2CH2-フェニル、CH2-ナフチル、CH2-(メチルナフチル)、CH2-(フルオロナフチル)、CH2-ピリジル、CH2-インダニル、CH2-ベンゾフリル、CH2-ベンゾジオキソリル、CH2-ジヒドロベンゾフラニル、CH2-テトラヒドロナフチル、ジクロロベンジル、(クロロ,トリフルオロメチル)ベンジル、(フルオロ,トリフルオロメチル)ベンジル、(フルオロ,クロロ)ベンジル、ジメチルベンジル、(メチル,フルオロ)ベンジル、ジメトキシベンジル、(アセチレニル)ベンジル、シアノベンジル、(ジメチルアミノ)ベンジル、メトキシベンジル、またはフェニルベンジルである。
【００１５】
様々な態様において、R3は、H；1〜3個のハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5で各々が置換されてもよいC1-C10アルキルもしくはC2-C10アルケニル；C3-C10シクロアルキル；またはC2-C10アルキニルである。いくつかの態様において、R3は、H；1〜3個のハロ、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C8アルキル；C2-C6アルケニル；もしくはC2-C6アルキニル；またはシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘキシルメチルである。特定の態様において、R3は、H、アルキル、ハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5；または置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで各々が置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。R3によって表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、または例えば、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、もしくはテトラヒドロチエニルより選択され得る。R3によって表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基に対する置換基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、または例えば、H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5；またはフェニル、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2、もしくはCNで置換されてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはアリールより選択され得る。
【００１６】
様々な態様において、R3は、置換されてもよいアリール；アリールもしくはC3-C10シクロアルキルで置換されてもよいC1-C10アルキル；C3-C10シクロアルキル；C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルである。いくつかの態様において、R3は、置換されてもよいプロペニル、プロピニル、ベンジル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、フェニルエチレン、エチル、2-プロピル、メチル、フェニル、ニトロフェニル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
【００１７】
様々な態様において、R4は、独立に、アリール；ヘテロアリール；1〜3個の独立のアリール、R7、もしくはヘテロアリールで各々が置換されてもよいC1-C10アルキルもしくはC2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；ハロ；ハロアルキル；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)mR5；S(O)mNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)mNR5R5；NR5S(O)mR5；NR5S(O)mR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；またはNR5C(O)C(O)NR5R6である。いくつかの態様において、R4は、H；OR5；OC(O)R5；NR5R5；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；もしくはC(O)NR5R5；または1〜3個のハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C10アルキルである。特定の態様において、R4は、置換されてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基は、詳細な説明において記載されるようなものであってよい、または例えば、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、フリルメチレン、チエニル、チエニルメチレン、ピラゾリル、およびピラゾリルメチレンより選択され得る。R4によって表される置換されてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基に対する任意の置換基は、詳細な説明において記載されるようなものであってよい、または例えば、H、CF3、CCl3、アミノ、C1-C6アルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、OC(O)-C1-C6アルキル、フェノキシ、もしくはアルキルフェノキシ；またはアミノ、COOH、COO-C1-C6アルキル、またはOC(O)-C1-C6アルキル、または1個もしくは2個のC1-C6アルコキシで置換されてもよいC1-C6アルキルより選択され得る。いくつかの態様において、任意の置換基は、ハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)、またはS(O)mNR5R5である。特定の態様において、任意の置換基は、F、Cl、OH、アミノ、NO2、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、フェノキシ、もしくはアルキルフェノキシ；またはF、Cl、アミノ、NO2、C1-C6アルコキシ、もしくはC1-C6アルキルで置換されてもよいフェニル、イミダゾリル、もしくはモルホリノである。
【００１８】
様々な態様において、R4は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、またはアリール、ヘテロアリール、またはハロ、CF3、O-C1-C6アルキル、もしくはアリールオキシで置換されてもよいC1-C10アルキルである。いくつかの態様において、R4は、ピリジル、C1-C6アルコキシ―C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)フェノキシ- C1-C6アルキル、C1-C6アルキル、アミノ、またはハロフェニルである。特定の態様において、R4は、ピリジル、CH(OCH2CH3)2、tert-ブチル-フェノキシメチレン、メチル、エチル、アミノ、またはクロロフェニルである。いくつかの態様において、R4は、ピリジルまたはC1-C6アルキルである。いくつかの態様において、R4は、ピリジル、メチル、またはエチルである。
【００１９】
様々な態様において、化合物は、図1a、1b、1c、1d、1e、または1f中の化合物より選択される。いくつかの態様において、化合物は、図1a、1b、または1f中の化合物より選択される。特定の態様において、化合物は、図1aおよび1b、1bおよび1f、1aおよび1f、1a、1b、または1f中の化合物より選択される。様々な態様において、化合物は、図1c、1d、および/または1eの一つまたは複数の化合物を含まない；例えば、いくつかの態様において、化合物は、図1c、1d、または1e中の化合物ではない。いくつかの態様において、化合物は、図1c、1d、1e、および/または1fの一つまたは複数の化合物を含まない。
【００２０】
様々な態様において、R1およびZがHであり、R2が、5-NO2-fur-2-イル、または単一の4-Cl、4-CH3、もしくは4-OCH3で置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、非置換フェニル、シクロヘキシル、または非環式C1-C4アルキルであり；かつ化合物が、遊離塩基の形態である場合；次いで、R4は、H、非置換C1-C4アルキル、または4-Clもしくは4-CH3で置換されてもよいフェニルではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、CH3、または4-NO2で置換されてもよいフェニルである場合；次いで、R4は、CO2-アルキルまたはCCl3ではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、シクロペンチルであり、かつR4が、非置換4-ピリジルである場合、次いでR2は、CF3；CN、Br、Cl、またはNO2ではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、シクロペンチルであり、かつR4が、置換されてもよい4-ピリジルである場合、次いでR2は、Fで置換されてもよいC1-C4アルキルではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、非置換C1-C4アルキル、シクロペンチル、またはフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR2は、非置換CH3、ベンジル、またはCH2-ピリド-4-イルではなく、かつ次いでR2は、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R2が、H、または非置換C1-C2アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換4-ピリジルである場合、次いでR3は、孤立電子対、CO2-アルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロペンチルで置換されてもよいC1-C4アルキル；Cl、CN、またはCH3で置換されてもよいベンジル；非置換シクロブチル、シクロペンチル、3-テトラヒドロフリル、または2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチルではなく；かつR3は、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、H、孤立電子対、シクロペンチル、3-(5-エチル-5H-[1,2,4]トリアジノ[5,6-b]インドリル)；非置換ベンジル；OCH3で置換されてもよいC1-C4アルキル；Cl、3-NO2、4-NO2、もしくは4-Meで置換されてもよいフェニル；またはリボフラノースであり；かつR4が、5-NO2で置換されてもよい2-フリル；メチルもしくは塩素化されていてもよいフェニルで置換されてもよい5-NH2-ピラゾール-4-イル；イミダゾリル、4-Cl、4-OH、もしくは4-NO2で置換されてもよいフェニル；Fもしくは酢酸塩で置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ベンジルである場合；次いでR2は、非置換C1-C2アルキルではなく、かつ化合物が遊離塩基の形態である場合、R2は、Hではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR4が、OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2Fで置換されてもよいフェニル；任意の5-NO2基を有するfur-2-イル、3-NH2-ピラゾール-4-イル；FもしくはCO2-アルキルで置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ピリジルもしくはベンジルである場合；次いでR2は、CNではなく、かつR2は、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではない。様々な態様において、R3がtert-ブチルであり；R4がHであり；R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、置換されてもよいSO2-フェニル、もしくは置換ベンゾイルである場合；次いでR2は、HまたはBr；OCH3、フェノキシ、もしくはベンジルオキシで3個もしくは4個置換されてもよい、または単一のCl、4-CF3、4-F、4-C1-C4アルキル、もしくは4-フェニルでのみ置換されてもよいフェニル；Cl、F、またはCH3で置換されてもよいベンジル；非置換ナフチル、CH2-ナフチル、またはOCH2-ナフチル；または非置換チエン-2-イルもしくはベンゾチエン-2-イルではない。
【００２１】
いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、ニトロフリル、またはハロ、アルキル、もしくはアルコキシで置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである場合；次いでR4は、H、非置換アルキル、またはClもしくはアルキルで置換されてもよいフェニルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、アルキル、またはNO2で置換されてもよいフェニルである場合；次いでR4は、CO2-アルキルまたはCCl3ではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、シクロアルキルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルである場合、次いでR2は、CF3；CN、Br、Cl、またはNO2、またはFで置換されてもよいアルキルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR2は、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR3は、H、孤立電子対、CO2-アルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルで置換されてもよいアルキル；Cl、CN、またはアルキルで置換されてもよいベンジル；非置換シクロアルキル、ビシクロアルキル、またはテトラヒドロフリルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、Hまたは非置換アルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、アルキルで置換される三環式ヘテロアリール；非置換ベンジル；OCH3で置換されてもよいC1-C4アルキル；Cl、NO2、もしくはMeで置換されてもよいフェニル；またはリボフラノースである場合；次いでR4は、NO2で置換されてもよいフリル；メチルもしくは塩素化されていてもよいフェニルで置換されてもよいNH2-ピラゾリル；イミダゾリル、Cl、OH、もしくはNO2で置換されてもよいフェニル；Fもしくは酢酸塩で置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ベンジルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNである場合、次いでR4は、OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2Fで置換されてもよいフェニル；NO2、NH2-ピラゾリルで置換されてもよいフリル；FもしくはCO2-アルキルで置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ピリジルもしくはベンジルではない。いくつかの態様において、R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2は、HまたはBr；Cl、CF3、F、C1-C4アルキル、フェニル、もしくはOCH3で置換されてもよいフェニル、フェノキシ、またはベンジルオキシ；Cl、F、もしくはCH3で置換されてもよいベンジル；非置換ナフチル、CH2-ナフチル、もしくはOCH2-ナフチル；または非置換チエニルもしくはベンゾチエニルではない。
【００２２】
特定の態様において、R1およびZがHであり、R2が、ニトロフリルまたは置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである場合；次いでR4は、H、非置換アルキル、または置換されてもよいフェニルではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、アルキル、またはNO2で置換されてもよいフェニルである場合；次いでR4は、CO2-アルキルまたはCCl3ではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルである場合、次いでR2は、H oCF3；CN、Br、Cl、NO2、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、またはCH2-ピリジルではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR3は、H、孤立電子対、置換されてもよいアルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキル；置換されてもよいベンジル；シクロアルキル、ビシクロアルキル、またはテトラヒドロフリルではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R2が、Hまたはアルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、アルキルで置換される三環式ヘテロアリール；ベンジル；アルキル、アルコキシアルキル；置換されてもよいフェニル；またはリボフラノースである場合；次いでR4は、置換されてもよいフリル、NH2-ピラゾリル、フェニル、アルキル、またはベンジルではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNである場合、次いでR4は、置換されてもよいフェニル；フリル、ピラゾリル；アルキル、ピリジル、またはベンジルではない。特定の態様において、R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2は、HまたはBr；置換されてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ナフチル、CH2-ナフチル、OCH2-ナフチル、チエニル、またはベンゾチエニルではない。
【００２３】
いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、ニトロフリルまたは置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである場合；次いでR4は、H、アルキル、または置換されてもよいフェニルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、アルキルまたは置換されてもよいフェニルである場合；次いでR4は、CO2-アルキルまたはCCl3ではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルである場合、次いでR2は、H、CN、Br、Cl、NO2、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、またはCH2-ピリジルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR3は、H、孤立電子対、ジアルキルアミノ、または置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ベンジル、もしくはテトラヒドロフリルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、Hまたはアルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、置換三環式ヘテロアリール、ベンジル、アルキル、アルコキシアルキル；置換されてもよいフェニル；または糖である場合；次いでR4は、置換されてもよいフリル、ピラゾリル、フェニル、アルキル、またはベンジルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNである場合、次いでR4は、置換されてもよいフェニル、フリル、ピラゾリル、アルキル、ピリジル、またはベンジルではない。いくつかの態様において、R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2は、HまたはBr；置換されてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ナフチル、CH2-ナフチル、OCH2-ナフチル、チエニル、またはベンゾチエニルではない。
【００２４】
いくつかの態様において、化合物は、以下の一つである。
2009531443.tif 000004
【００２５】
様々な態様において、本明細書に提供する組成物および方法における使用のための化合物は、下記化学式Ioまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体に従う：
2009531443.tif 000005
式中、
nは、0、1、2、または3であってよく；
R2は、H、ハロ、擬ハロ、(CH2)n-Y、または(CH=CH)n-Yであってよく、Yは、非置換または置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであってよく；
R3は、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、(CH2)n-シクロアルキル、またはアダマンチルであってよく；
R4は、H、NH2、NR5R6、NR5COR6、または非置換もしくは置換アルキルもしくはアリールであってよく；
R1、Z、R5、およびR6は、H、非置換または置換アルキル、アラルキル、アリール、アルカリール、またはシクロアルキル、Ro7が非置換または置換アルキルまたはアリールであるCORo7、Ro8がアリールまたは置換アリールであるSO2Ro8、およびシクロアルキルが置換され得る(CH2)n-シクロアルキルより独立に選択され得；かつ
Xは、CHまたはNであってよい。
【００２６】
いくつかの態様において、Yに対する可能性のある置換基は、ハロ、擬ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、NO2、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6、およびSO2NR5R6より選択され得る。
【００２７】
いくつかの態様において、R4に対する可能性のある置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、NO2、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6、およびSO2NR5R6を含む。いくつかの態様において、R4基に対する置換基は、ハロまたはアルキルである。
【００２８】
いくつかの態様において、nは、1である。いくつかの態様において、nは、0である。
【００２９】
いくつかの態様において、各Xは、Nである。
【００３０】
いくつかの態様において、R1およびZは、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ハロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、もしくはハロアリールスルホニルである。
【００３１】
いくつかの態様において、R1およびZは、各々独立に、水素、メチル、CORo7、またはSO2Ro8であり、Ro7は、メチル、フェニル、トリル、2-クロロフェニル、または4-フルオロフェニルであり、Ro8は、フェニル、トリル、または4-クロロフェニルである。いくつかの態様において、R1は、Hであり、かつZは、Hである。いくつかの態様において、R1は、メチルであり、かつZは、Hである。
【００３２】
いくつかの態様において、R2は、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはアラルケニルである。
【００３３】
いくつかの態様において、R2は、水素、ブロモ、フェニル、トリル、スチレニル、ベンジル、ナフチル、ナフチルメチル、4-ビフェニル、3-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-(n-ブチル)フェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-シクロヘキシルフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-シアノフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、3-メチル-4-フルオロフェニル、4-ヒドロキシメチル-フェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-(エトキシカルボニル)フェニル、4-(ヒドロキシカルボニル)-フェニル、4-(フェノキシ)フェニル、4-(2-ナフチルメチル)-フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ベンゾフリル、4-アセトフェノン、または2-ベンゾチエニルである。
【００３４】
いくつかの態様において、R3は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである。
【００３５】
いくつかの態様において、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、2-ジメチルプロピル、2-プロペニル、2-プロピニル、2-メチルブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはベンジルである。
【００３６】
様々な態様において、R4は、水素、アミノ、または置換もしくは非置換アリールである。いくつかの態様において、R4は、水素、アミノ、トリル、または4-クロロフェニルである。いくつかの態様において、R4は、Hである。いくつかの態様において、R4は、アミノである。
【００３７】
本明細書に記載する化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを含む、薬学的に許容される誘導体も提供する。
【００３８】
本明細書に提供する化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物をさらに提供する。様々な態様において、薬学的組成物を、単一投薬量投与に対して製剤化する。
【００３９】
α-シヌクレイン媒介疾患または障害の一つまたは複数の症状を処置または改善する方法も提供する。そのような疾患および障害は、パーキンソン病、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、およびアルツハイマー病のレビー小体変異体を含むが、それらに限定されない。
【００４０】
α-シヌクレイン毒性と関連する一つまたは複数の症状を処置または改善する方法を提供する。α-シヌクレイン線維形成の予防の方法を提供する。α-シヌクレイン線維の破壊または解離の方法を提供する。さらなる態様において、小胞輸送を再構築するおよび/または脂質代謝における変化を反対にする方法を提供する。別の態様において、神経変性を遅くするまたは反対にするまたは改善する方法を提供する。
【００４１】
方法を実践する際に、化合物の有効量または化合物の治療的有効濃度を含む組成物を投与する。
【００４２】
包装材料、α-シヌクレイン媒介疾患または障害の一つまたは複数の症状を処置または改善することに対して有用である本明細書に提供する化合物または組成物、および化合物または組成物が、α-シヌクレイン媒介疾患または障害の一つまたは複数の症状を処置または改善することに対して有用であることを示すラベルを含む製造品を提供する。
【００４３】
本発明の一つまたは複数の態様の詳細は、付随の図面および以下の説明に規定される。本発明のその他の特長、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明白になると考えられる。
【００４４】
詳細な説明
A. 定義
別に定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、刊行された出願、およびその他の刊行物は、全体として参照により組み入れられる。本明細書における用語に対して複数の定義がある事象では、別に述べられない限り、このセクションにおけるものが優先する。
【００４５】
本明細書で使用するように、α-シヌクレインは、中枢神経系において顕著に発現される構造的関連タンパク質のファミリー内の一つを指す。凝集α-シヌクレインタンパク質は、いくつかの神経変性疾患（シヌクレイノパチー）の特質である脳病変を形成する。SNCAと呼ばれるα-シヌクレインに対する遺伝子は、染色体4q21上にある。遺伝性パーキンソン病の一つの型は、SNCAにおける突然変異による。遺伝性パーキンソン病の別の型は、SNCAの三重重複による。
【００４６】
本明細書で使用するように、化合物の薬学的に許容される誘導体は、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含む。そのような誘導体は、そのような誘導体化のための公知の方法を使用して、当業者が容易に調製できる。生成する化合物は、実質的な毒性効果をともなわずに動物またはヒトに投与され得、薬学的に活性がある、またはプロドラッグである。
【００４７】
薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、およびボロン酸を含むがそれらに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルエステルを含むが、それらに限定されない。薬学的に許容されるエノールエーテルは、化学式C=C(OR)の誘導体を含むがそれらに限定されず、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【００４８】
薬学的に許容されるエノールエステルは、化学式C=C(OC(O)R)の誘導体を含むがそれらに限定されず、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、一つもしくは複数の溶媒もしくは水分子、または1〜約100個、もしくは1〜約10個、もしくは1〜約2、3、もしくは4個の溶媒もしくは水分子との化合物の複合体である。
【００４９】
開示される化合物の薬学的に許容される塩も、本発明に含まれる。これらの開示される化合物は、塩基付加塩を形成するのに適した有機または無機塩基と反応し得る一つまたは複数の十分な酸性プロトンを有し得る。化合物が、酸素、窒素、または硫黄原子に結合した水素原子を有することを述べる場合、化合物がその塩も含むことを企図し、そのような水素原子は、塩基付加塩を形成するのに適した有機または無機塩基と反応している。塩基付加塩は、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、ならびにアルコキシド、アルキルアミド、アルキルおよびアリールアミンなどの有機塩基に由来するものを含む。したがって、本発明の塩を調製する際に有用なそのような塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどを含む。
【００５０】
例えば、開示される化合物の薬学的に許容される塩は、一価塩を形成するのに適した塩基の一当量と（すなわち、化合物は、例えば一価陽イオンなどの薬学的に許容されるカウンター陽イオンによって平衡を保たれる単一の負電荷を有する）、または二価塩を形成するのに適した塩基の二当量と（例えば、化合物は、例えば二つの薬学的に許容される一価陽イオンまたは単一の薬学的に許容される二価陽イオンなどの二つの薬学的に許容されるカウンター陽イオンによって平衡を保たれる二電子負電荷を有する）、開示される化合物との反応によって形成されるものを含んでもよい。「薬学的に許容される」とは、陽イオンが、被験体への投与に適していることを意味する。例は、Li+、Na+、K+などであるがそれらに限定されないアルカリ金属陽イオン；Ba2+、Mg2+、Ca2+などであるがそれらに限定されないアルカリ土類金属陽イオン；Zn2+およびその他の金属塩などであるがそれらに限定されない遷移金属陽イオン；ならびにNR4+を含み、各Rは、独立に、水素、置換されてもよい脂肪族基（例えば、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、またはアンモニウムアルキル基）、もしくは置換されてもよいアリール基である、または2個のR基は、まとめて、芳香族環に融合されていてもよい置換されてもよい非芳香族複素環式環を形成する。例えば、塩は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよびその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチル-ベンジミダゾール、ジエチルアミンおよびその他のアルキルアミン、ピペラジン、ならびにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含むがそれらに限定されないアミンで形成され得る。いくつかの態様において、薬学的に許容される陽イオンは、Li+、Na+、K+、NH3(C2H5OH)+、またはN(CH3)3(C2H5OH)+である。
【００５１】
アミンなどの十分な塩基性基を有する開示される化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩を形成するための有機または無機酸との開示される化合物の反応によって形成され得る。塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般的に採用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニル-スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸を含み得る。そのような塩の例は、硝酸塩、ホウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩などを含む。特定の態様において、開示される化合物は、HCl、HF、HBr、HI、トリフルオロ酢酸、または硫酸を有する薬学的に許容される塩を形成する。特定の態様において、開示される化合物は、硫酸を有する薬学的に許容される塩を形成する。
【００５２】
様々な態様は、それぞれの化合物の遊離塩基に対比して、本明細書に記載する化合物の薬学的に許容される塩に向けられる。いくつかの態様において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。例えば、図1fは、図1e中の対応する遊離塩基化合物の塩酸塩を示す。
【００５３】
薬学的に許容される溶媒和物も含まれる。本明細書で使用するように、「溶媒和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の非共有結合分子間力によって結合している例えば水または有機溶媒などの溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００５４】
本明細書で使用するように、処置は、疾患または障害の症状の一つまたは複数が、改善またはそうでなければ有益に変更される任意の様式を意味する。処置は、α-シヌクレイン線維形成が関与する疾患または障害を処置するための使用などの、本明細書における組成物の任意の薬学的使用も包含する。
【００５５】
本明細書で使用するように、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、恒久的であれ一時的であれ、持続的であれ過渡的であれ、組成物の投与に起因し得るまたは関連し得る任意の緩和を指す。
【００５６】
本明細書に記載するように、IC50は、α-シヌクレイン線維形成の調節など、そのような応答を測定するアッセイにおいて最大応答の50％抑制を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または投薬量を指す。
【００５７】
本明細書で使用するように、EC50は、特定の試験化合物によって誘導、誘発、または増強される特定の応答の最大発現の50％で用量依存性応答を導き出す特定の試験化合物の投薬量、濃度、または量を指す。
【００５８】
本明細書で使用するように、プロドラッグは、インビボ投与に際して、一つもしくは複数の段階もしくはプロセスによって代謝される、またはそうでなければ化合物の生物学的、薬学的、もしくは治療的活性型に変換される化合物である。プロドラッグを生成するために、薬学的活性化合物は、活性化合物が代謝プロセスによって再生されるように、修飾される。プロドラッグは、薬の代謝安定性または輸送特徴を変更するように、副作用または毒性を遮断するように、薬の香味料を改良するように、または薬のその他の特徴もしくは特性を変更するように、設計してもよい。インビボの薬力学的プロセスおよび薬代謝に関する知識によって、当業者は、薬学的活性化合物が公知になれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, Pages 388-392を参照されたい）。
【００５９】
本明細書に提供する化合物は、キラル中心を含んでもよいことが理解される。そのようなキラル中心は、(R)もしくは(S)立体配置であるか、またはその混合物であってよい。したがって、本明細書に提供する化合物は、鏡像異性的に純粋であってよい、または立体異性的もしくはジアステレオマー的混合物であってよい。アミノ酸残基の場合、そのような残基は、L-またはD-型であってよい。天然アミノ酸残基に対する立体配置は、全般的にLである。指定されない場合、残基はL型である。本明細書で使用するように、「アミノ酸」という用語は、ラセミ体であるまたはD-もしくはL-立体配置であるα-アミノ酸を指す。アミノ酸記号表示の前に付く記号表示「d」（例えば、dAla、dSer、dValなど）は、アミノ酸のD-異性体を指す。アミノ酸記号表示の前に付く記号表示「dl」（例えば、dlPip）は、アミノ酸のL-およびD-異性体の混合物を指す。本明細書に提供する化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが理解される。そのように、当業者は、インビボでエピマー化を受ける化合物に対して、化合物のその(R)型における投与が、その(S)型における化合物の投与と等価であることを認識すると考えられる。
【００６０】
本明細書で使用するように、実質的に純粋とは、そのような純度を査定するために当業者によって使用される薄層クロマトグラフィー（TLC）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、および質量分析（MS）などの分析の標準的な方法によって決定されるような容易に検出可能な不純物を含まないように見えるほど十分に均質であること、またはさらなる精製が、物質の酵素的および生物学的活性などの物理的および化学的特性を検出可能なように変更しないように十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってよい。そのような例において、さらなる精製は、化合物の特定の活性を増加し得ると考えられる。
【００６１】
本明細書で使用するように、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」炭素鎖は、指定されない限り、1〜20個の炭素、または1もしくは2〜16個の炭素を含み、直鎖または分岐鎖である。2〜20個の炭素のアルケニル炭素鎖は、特定の態様において、1〜8個の二重結合および2〜16個の炭素のアルケニル炭素鎖を含み、特定の態様において、1〜5個の二重結合を含む。2〜20個の炭素のアルキニル炭素鎖は、特定の態様において、1〜8個の三重結合および2〜16個の炭素のアルキニル炭素鎖を含み、特定の態様において、1〜5個の三重結合を含む。本明細書中の例示的なアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル、アリル（プロペニル）、およびプロパルギル（プロピニル）を含むが、それらに限定されない。本明細書で使用するように、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルは、約1個または約2個の炭素から約6個までの炭素を有する炭素鎖を指す。本明細書で使用するように、「アル（ケン）（キン）キル」は、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含むアルキル基を指す。
【００６２】
本明細書で使用するように、「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子の特定の態様において、3〜6個の炭素原子のその他の態様において、飽和単-または多-環式環システムを指す；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含む単-または多環式環システムを指す。シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基は、特定の態様において、3〜10個の炭素原子を含み得、シクロアルケニル基は、さらなる態様において、4〜7個の炭素原子を含み得、シクロアルキニル基は、さらなる態様において、8〜10個の炭素原子を含み得る。シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル基の環システムは、融合、架橋、またはスピロ-結合方式で結合し得る一つの環または二つ以上の環からなり得る。「シクロアル（ケン）（キン）キル」は、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含むシクロアルキル基を指す。
【００６３】
本明細書で使用するように、「アリール」は、6〜19個の炭素原子を含む置換されてもよい芳香族単環式または多環式基を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ビフェニルなどを含む。アリール基は、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピレニル、アントラシル、9,10-ジヒドロアントラシル、フルオレニル、インデニル、インダニルなどの融合多環式芳香族環システムも含み、炭素環式芳香族環は、一つまたは複数のその他のアリール、シクロアルキル、または脂環式環に融合される。
【００６４】
本明細書で使用するように、「ヘテロアリール」は、特定の態様において、約5〜約15個のメンバーの置換されてもよい単環式または多環式芳香族環システムを指し、環システムにおける原子の一つまたは複数、様々な態様において1〜3個は、窒素、酸素、または硫黄を含むがそれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に融合されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、置換されてもよいピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリザオリル（trizaolyl）、1,2,4-トリザオリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾイル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルなどを含む。ヘテロアリール基は、融合多環式芳香族環システムも含み、ヘテロアリール環は、一つまたは複数のその他のヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、または脂環式環、例えば、置換されてもよいキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジル、ピリドピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フラノピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、インドリル、イソインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピロロピリジル、イソピロロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジルなどに融合される。
【００６５】
本明細書において置換基として列挙される任意の環は、環における任意の置換可能な原子を介して結合され得る。
【００６６】
本明細書で使用するように、「ヘテロアリーリウム（heteroarylium）」基は、ヘテロ原子の一つまたは複数上で正電荷を持つヘテロアリール基である。
【００６７】
本明細書で使用するように、「ヘテロシクリル」は、3〜10個のメンバーの様々な態様において、4〜7個のメンバーの別の態様において、5〜6個のメンバーのさらなる態様において、置換されてもよい単環式または多環式非芳香族環システムを指し、環システムにおける原子の一つまたは複数、特定の態様において1〜3個は、窒素、酸素、または硫黄を含むがそれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロシクリル基の例は、オキサゾリニル、チアゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チアゾリジニルなどを含む。ヘテロ原子が窒素である態様において、窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換されていてもよく、または窒素は、アンモニウム基を形成するために四級化され得、置換基は上記のように選択される。
【００６８】
本明細書で使用するように、「孤立電子対」は、窒素原子上の置換変数を指す場合、置換変数が、対応する窒素に対するルイス構造電子対を示し、置換官能基が、示されるポジションに結合していないことを意味する。
【００６９】
本明細書で使用するように、「アラルキル」は、アルキルの水素原子の一つがアリール基によって置き換えられるアルキル基を指す。
【００７０】
本明細書で使用するように、「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子の一つがヘテロアリール基によって置き換えられるアルキル基を指す。
【００７１】
本明細書で使用するように、「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」は、F、Cl、Br、またはIを指す。
【００７２】
本明細書で使用するように、擬ハロゲン化物または擬ハロ基は、ハロゲン化物と実質的に同様の振る舞いをする基である。ハロゲン化物と同じ様式で、そのような化合物を使用してもよく、かつハロゲン化物と同じ様式で処置してもよい。擬ハロゲン化物は、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、およびアジドを含むが、それらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用するように、「ハロアルキル」は、水素原子の一つまたは複数がハロゲンによって置き換えられるアルキル基を指す。そのような基は、クロロメチル、トリフルオロメチル、および1-クロロ-2-フルオロエチルを含むが、それらに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用するように、「ハロアルコキシ」は、RO-を指し、Rは、ハロアルキル基である。
【００７５】
本明細書で使用するように、「スルフィニル」または「チオニル」は、-S(O)-を指す。本明細書で使用するように、「スルホニル」または「スルフリル」は、-S(O)2-を指す。本明細書で使用するように、「スルホ」は、-S(O)2O-を指す。
【００７６】
本明細書で使用するように、「カルボキシ」は、二価ラジカル、-C(O)O-を指す。
【００７７】
本明細書で使用するように、「アミノカルボニル」は、-C(O)NH2を指す。
【００７８】
本明細書で使用するように、「アルキルアミノカルボニル」は、-C(O)NHRを指し、Rは、低級アルキルを含むアルキルである。本明細書で使用するように、「ジアルキルアミノカルボニル」は、-C(O)NR'Rを指し、R'およびRは、独立に低級アルキルを含むアルキルであり；「カルボキサミド」は、化学式-NR'CORの基を指し、R'およびRは、独立に低級アルキルを含むアルキルである。
【００７９】
本明細書で使用するように、「ジアリールアミノカルボニル」は、-C(O)NRR'を指し、RおよびR'は、フェニルなどの低級アリールを含むアリールより独立に選択される。
【００８０】
本明細書で使用するように、「アリールアルキルアミノカルボニル」は、-C(O)NRR'を指し、RおよびR'の一つは、フェニルなどの低級アリールを含むアリールであり、RおよびR'のもう一方は、低級アルキルを含むアルキルである。
【００８１】
本明細書で使用するように、「アリールアミノカルボニル」は、-C(O)NHRを指し、Rは、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである。
【００８２】
本明細書で使用するように、「ヒドロキシカルボニル」は、-COOHを指す。
【００８３】
本明細書で使用するように、「アルコキシカルボニル」は、-C(O)ORを指し、Rは、低級アルキルを含むアルキルである。
【００８４】
本明細書で使用するように、「アリールオキシカルボニル」は、-C(O)ORを指し、Rは、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである。
【００８５】
本明細書で使用するように、「アルコキシ」および「アルキルチオ」は、RO-およびRS-を指し、Rは、低級アルキルを含むアルキルである。
【００８６】
本明細書で使用するように、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、RO-およびRS-を指し、Rは、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである。
【００８７】
本明細書で使用するように、「アルキレン」は、様々な態様において1〜約20個の炭素原子を有し、別の態様において1〜12個の炭素を有する、直鎖、分岐鎖、または環式、特定の態様において直鎖または分岐鎖、二価脂肪族炭化水素基を指す。さらなる態様において、アルキレンは、低級アルキレンを含む。アルキレン基に沿って挿入されていてもよいS(=O)およびS(=O)2基を含む一つもしくは複数の酸素、硫黄、または-NR-および-N+RR-基を含む置換もしくは非置換窒素原子があり得、窒素置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはCOR'であり、R'は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-OY、または-NYYであり、Yは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。アルキレン基は、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、プロピレン（-(CH2)3-）、メチレンジオキシ（-O-CH2-O-）、およびエチレンジオキシ（-O-(CH2)2-O-）を含むが、それらに限定されない。「低級アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素を有するアルキレン基を指す。特定の態様において、アルキレン基は、1〜3個の炭素原子のアルキレンを含む低級アルキレンである。
【００８８】
本明細書で使用するように、「アザアルキレン」は、-(CRR)n-NR-(CRR)m-を指し、nおよびmは、各々独立に、0〜4の整数である。本明細書で使用するように、「オキサアルキレン」は、-(CRR)n-O-(CRR)m-を指し、nおよびmは、各々独立に、0〜4の整数である。本明細書で使用するように、「チアアルキレン」は、-(CRR)n-S-(CRR)m-、-(CRR)n-S(=O)-(CRR)m-、および-(CRR)n-S(=O)2-(CRR)m-を指し、nおよびmは、各々独立に、0〜4の整数である。
【００８９】
本明細書で使用するように、「アルケニレン」は、特定の態様において2〜約20個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有し、その他の態様において1〜12個の炭素を有する、直鎖、分岐鎖、または環式、様々な態様において直鎖または分岐鎖、二価脂肪族炭化水素基を指す。さらなる態様において、アルケニレン基は、低級アルケニレンを含む。アルケニレン基に沿って挿入されていてもよい一つもしくは複数の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子があり得、窒素置換基は、アルキルである。アルケニレン基は、-CH=CH-CH=CH-および-CH=CH-CH2-を含むが、それらに限定されない。「低級アルケニレン」という用語は、2〜6個の炭素を有するアルケニレン基を指す。特定の態様において、アルケニレン基は、3〜4個の炭素原子のアルケニレンを含む低級アルケニレンである。
【００９０】
本明細書で使用するように、「アルキニレン」は、様々な態様において2〜約20個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有し、別の態様において1〜12個の炭素を有する、直鎖、分岐鎖、または環式、特定の態様において直鎖または分岐鎖、二価脂肪族炭化水素基を指す。さらなる態様において、アルキニレンは、低級アルキニレンを含む。アルキニレン基に沿って挿入されていてもよい一つもしくは複数の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子があり得、窒素置換基は、アルキルである。アルキニレン基は、-C≡C-C≡C-、-C≡C-、および-C≡C-CH2-を含むが、それらに限定されない。「低級アルキニレン」という用語は、2〜6個の炭素を有するアルキニレン基を指す。特定の態様において、アルキニレン基は、3〜4個の炭素原子のアルキニレンを含む低級アルキニレンである。
【００９１】
本明細書で使用するように、「アル（ケン）（キン）キレン」は、様々な態様において2〜約20個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合および少なくとも一つの二重結合を有し；別の態様において1〜12個の炭素を有する、直鎖、分岐鎖、または環式、特定の態様において直鎖または分岐鎖、二価脂肪族炭化水素基を指す。さらなる態様において、アル（ケン）（キン）キレンは、低級アル（ケン）（キン）キレンを含む。アルキニレン基に沿って挿入されていてもよい一つもしくは複数の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子があり得、窒素置換基は、アルキルである。アル（ケン）（キン）キレン基は、-C=C-(CH2)n-C≡C-を含むがそれらに限定されず、nは、1または2である。「低級アル（ケン）（キン）キレン」という用語は、最大6個の炭素を有するアル（ケン）（キン）キレン基を指す。特定の態様において、アル（ケン）（キン）キレン基は、約4個の炭素原子を有する。
【００９２】
本明細書で使用するように、「シクロアルキレン」は、3〜10個の炭素原子の特定の態様において、その他の態様において3〜6個の炭素原子の、二価飽和単-または多環式環システムを指す；シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレンは、それぞれ少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含む二価単-または多環式環システムを指す。シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレン基は、特定の態様において、3〜10個の炭素原子を含み得、シクロアルケニレン基は、特定の態様において、4〜7個の炭素原子を含み得、シクロアルキニレン基は、特定の態様において、8〜10個の炭素原子を含み得る。シクロアルキレン、シクロアルケニレン、およびシクロアルキニレン基の環システムは、融合、架橋、またはスピロ-結合方式で結合し得る一つの環または二つ以上の環からなり得る。「シクロアル（ケン）（キン）キレン」は、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含むシクロアルキレン基を指す。
【００９３】
本明細書で使用するように、「アリーレン」は、様々な態様において5〜約20個の炭素原子および少なくとも一つの芳香族環を有し、別の態様において5〜12個の炭素を有する、単環式または多環式、特定の態様において単環式、二価芳香族基を指す。さらなる態様において、アリーレンは、低級アリーレンを含む。アリーレン基は、1,2-、1,3-、および1,4-フェニレンを含むが、それらに限定されない。「低級アリーレン」という用語は、6個の炭素を有するアリーレン基を指す。
【００９４】
本明細書で使用するように、「ヘテロアリーレン」は、環における約5〜約15個の原子の様々な態様において、二価単環式または多環式芳香族環システムを指し、環システムにおける原子の一つまたは複数、特定の態様において1〜3個は、ヘテロ原子であり、つまり、窒素、酸素、または硫黄を含むがそれらに限定されない、炭素以外の要素である。「低級ヘテロアリール」という用語は、環において5または6個の原子を有するヘテロアリーレン基を指す。
【００９５】
本明細書で使用するように、「ヘテロシクリレン」は、3〜10個のメンバーの特定の態様において、様々な態様で4〜7個のメンバー、別の態様では5〜6個のメンバーの、二価単環式または多環式非芳香増環システムを指し、環システムにおける原子の1〜3個を含む一つまたは複数は、ヘテロ原子であり、つまり、窒素、酸素、または硫黄を含むがそれらに限定されない、炭素以外の要素である。
【００９６】
本明細書で使用するように、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換シクロアルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロシクリル」、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換シクロアルキレン」、「置換シクロアルケニレン」、「置換シクロアルキニレン」、「置換アリーレン」、「置換ヘテロアリーレン」、および「置換ヘテロシクリレン」は、一つまたは複数の置換基、特定の態様において1、2、3、または4個の置換基で置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレン基を指し、置換基は、本明細書で定義するようなものである。「置換されてもよい」
【００９７】
例えば、アルキル、シクロアルキル、脂肪族、脂環式、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、複素環式、アリール、およびヘテロアリール基などの先行する基のいずれかにおける置換可能な原子に適した任意の置換基は、開示される化合物の薬学的活性を実質的に妨げない置換基である。「置換可能な原子」は、置換基と一つまたは複数の対応する共有結合またはイオン結合を形成するために利用できる一つまたは複数の原子価または電荷を有する原子である。例えば、一つの原子価が利用できる炭素原子（例えば、-C(-H)=）は、アルキル基への一重結合（例えば、-C(-アルキル)=）を形成し得、二つの原子価が利用できる炭素原子（例えば、-C(H2)-）は、1個もしくは2個の置換基への一つもしくは二つの一重結合（例えば、-C(アルキル)(H)-、-C(アルキル)(Br))-）、または1個の置換基への二重結合（例えば、-C(=O)-）などを形成し得る。本明細書で企図する置換基は、安定な化合物を形成する置換基のみを含む。
【００９８】
例えば、置換可能な炭素原子に適した任意の置換基は、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-C(S)Ra、-OC(S)Ra、-C(S)ORa、-C(O)SRa、-C(S)SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO3Ra、-OSO2Ra、-OSO3Ra、-PO2RaRb、-OPO2RaRb、-PO3RaRb、-OPO3RaRb、-N(RaRb)、-C(O)N(RaRb)、-C(O)NRaNRbSO2Rc、-C(O)NRaSO2Rc、-C(O)NRaCN、-SO2N(RaRb)、-SO2N(RaRb)、-NRcC(O)Ra、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)N(RaRb)、-C(NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(NRc)-N(RaRb)、-NRaN(RaRb)、-CRc=CRaRb、-C≡CRa、=O、=S、=CRaRb、=NRa、=NORa、=NNRa、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよい脂環式、置換されてもよい複素環式、置換されてもよいベンジル、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールを含み、Ra〜Rdは、各々独立に、-Hまたは置換されてもよい脂肪族、置換されてもよい脂環式、置換されてもよい複素環式、置換されてもよいベンジル、置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、または-N(RaRb)は、まとめて、置換されてもよい複素環式基である。
【００９９】
その他の原子への二つの共有結合を有する窒素原子に適した置換基は、例えば、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよい脂環式、置換されてもよい複素環式、置換されてもよいベンジル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO3Ra、-N(RaRb)、-C(O)N(RaRb)、-C(O)NRaNRbSO2Rc、-C(O)NRaSO2Rc、-C(O)NRaCN、-SO2N(RaRb)、-SO2N(RaRb)、-NRcC(O)Ra、-NRcC(O)ORa、-NRcC(O)N(RaRb)などを含む。
【０１００】
例えばヘテロアリールまたは非芳香族複素環などの窒素含有基は、例えばピリジルN-オキシド、ピペリジルN-オキシドなどにおけるような、N-オキシドを形成するために酸素で置換され得る。例えば、様々な態様において、窒素含有複素環式またはヘテロアリール基における環窒素原子は、N-オキシドを形成するために置換され得る。
【０１０１】
その他の原子への三つの共有結合を有する窒素原子に適した置換基は、-OH、アルキル、およびアルコキシ（好ましくはC1-6アルキルおよびアルコキシ）を含む。その他の環原子への三つの共有結合を有する置換環窒素原子は、正電荷を持ち、塩化物、臭化物、フッ化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩などの薬学的に許容される塩において見出されるものに対応するカウンター陰イオンによって平衡を保たれる。その他の適したカウンター陰イオンの例を、適した薬理学的に許容される塩に向けられた以下のセクションに提供する。
【０１０２】
特定の開示される化合物が、異なる立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体）として獲得され得、本発明が、開示する化合物のすべての異性体型およびラセミ体混合物ならびに純粋な異性体およびラセミ混合物を含むその混合物の両方で被験体を処置する方法を含むことも理解されると考えられる。立体異性体は、クロマトグラフィーなどの任意の適した方法を使用して、分離および単離され得る。
【０１０３】
特定の開示される化合物が、互変異性体として存在し得るまたは示され得ることも理解されると考えられる。互変異性体は、隣接する一重結合および二重結合の交換との組み合わせにおいて水素原子またはプロトンの移動によって相互変換され得る化合物である。互変異性体化が可能である溶液において、互変異性体の化学的平衡が到達され得る。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。
【０１０４】
本明細書で使用するように、「アルキリデン」は、別の基の一つの原子に付着し、二重結合を形成する、=CR'R''などの二価基を指す。アルキリデン基は、メチリデン（=CH2）およびエチリデン（=CHCH3）を含むが、それらに限定されない。本明細書で使用するように、「アリールアルキリデン」は、R'またはR''がアリール基であるアルキリデン基を指す。「シクロアルキリデン」基は、R'およびR''が炭素環式環を形成するために連結されるものである。「ヘテロシクリリデン（Heterocyclylid-ene）」基は、R'およびR''の少なくとも一つが、鎖においてヘテロ原子を含み、かつR'およびR''が、複素環式環を形成するために連結されるものである。
【０１０５】
本明細書で使用するように、「アミド」は、二価基-C(O)NH-を指す。「チオアミド」は、二価基-C(S)NH-を指す。「オキシアミド」は、二価基-OC(O)NH-を指す。「チアアミド」は、二価基-SC(O)NH-を指す。「ジチアアミド」は、二価基-SC(S)NH-を指す。「ウレイド」は、二価基-HNC(O)NH-を指す。「チオウレイド」は、二価基-HNC(S)NH-を指す。
【０１０６】
本明細書で使用するように、「セミカルバジド」は、-NHC(O)NHNH-を指す。「カルバゼート」は、二価基-OC(O)NHNH-を指す。「イソチオカルバゼート」は、二価基-SC(O)NHNH-を指す。「チオカルバゼート」は、二価基-OC(S)NHNH-を指す。「スルホニルヒドラジド」は、二価基-SO2NHNH-を指す。「ヒドラジド」は、二価基-C(O)NHNH-を指す。「アゾ」は、二価基-N=N-を指す。「ヒドラジニル」は、二価基-NH-NH-を指す。
【０１０７】
任意の与えられた置換基の数が、指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、一つまたは複数の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンの一つまたは複数を含み得る。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸、およびその他の化合物に対する略語は、別に示されない限り、それらの一般的な用法、認識されている略語、またはIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclatureに従う（(1972) Biochem. 11:942-944を参照されたい）。
【０１０９】
B. 化合物
本明細書に提供する組成物および方法における使用のための本明細書に提供する化合物は、α-シヌクレイン媒介疾患および障害に対するインビトロおよびインビボ活性を示す。様々な態様において、化合物は、α-シヌクレイン毒性と関連する一つまたは複数の症状を処置または改善する。様々な態様において、化合物は、α-シヌクレインまたはそのフラグメントの凝集に影響を及ぼす。別の態様において、化合物は、凝集に影響を及ぼさないが、それでもα-シヌクレイン毒性に対して治療的影響を与える。
【０１１０】
様々な態様において、本明細書に提供する組成物および方法における使用のための化合物は、下記化学式Iまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体に従う：
2009531443.tif 000006
式中
mは、1または2であり；
nは、0、1、2、または3であり；
各Xは、独立にNまたはCHであり；
R1およびZは、各々独立に、R5、C(O)R5、COOR5、C(O)NR5R5、またはS(O)mR5であり；
R2およびR3は、各々独立に、H、ハロ、擬ハロ、CN、SR5、R5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、またはNR5C(O)C(O)NR5R6であり；
R4は、独立に、H；ハロ、擬ハロ、CN、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、NR5R6、COOR5、NO2、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)mR5、S(O)mNR5R5、NR5C(O)NR5R5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5(COOR5)、NR5C(O)R8、NR5S(O)mNR5R5、NR5S(O)mR5、NR5S(O)mR8、NR5C(O)C(O)NR5R5、もしくはNR5C(O)C(O)NR5R6；または置換されてもよいアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；かつ
各R5、R6、およびR8は、独立に、H、または置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。
【０１１１】
様々な態様において、R1は、Hである。
【０１１２】
様々な態様において、化合物は、下記化学式IbまたはIcによって表される。
2009531443.tif 000007
【０１１３】
様々な態様において、R2は、H、ハロ、CN、NO2、NH2、または1〜3個の独立のハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C10アルキルである。いくつかの態様において、R2は、H、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、NO2、NH2、またはC1-C6アルキルである。いくつかの態様において、R2は、H、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5；または1〜3個の独立のアリール、ハロ、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で各々が置換されてもよいアリール、C1-C10アルキル、もしくはC2-C10アルケニルで各々が置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。R2における置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、または例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェニルエチレン、ナフチルメチレン、フェノキシメチレン、ナフチルオキシメチレン、ピリジルメチレン、ベンゾフリルメチレン、ジヒドロベンゾフリルメチレン、ベンゾジオキソールメチレン、インダニルメチレン、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、およびベンゾフリルより選択され得る。R2におけるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基に対する任意の置換基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、またはいくつかの態様において、H、F、Cl、Br、OH、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、COOH、COO-C1-C6アルキル、NO2、CN、もしくはC(O)-C1-C6アルキル；またはフェニル、F、Cl、Br、C1-C6アルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、NO2、もしくはCNで置換されてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはアリールより選択され得る。
【０１１４】
様々な態様において、R2は、ハロ、CN、アミノ、アルキルアミノ、C1-C6ヒドロキシアルキル、S-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、C(O)-C1-C6アルキル、もしくはC3-C6シクロアルキル；またはハロゲン化されていてもよいアリール、アラルキル、O-アリール、もしくはO-アラルキルで各々が置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリル、またはチエニルである。いくつかの態様において、R2は、置換されてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリル、チエニル、フルオロナフチル、ベンジルオキシフェニル、(クロロベンジル)オキシフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、カルボキシルフェニル、アルキルカルボキシルフェニル、アルカノイルフェニル、アルキルアミノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルコキシフェニル、フェノキシフェニル、ビフェニル、またはアルキル-S-フェニルである。いくつかの態様において、R2は、ハロ、CN、アミノ、アルキルアミノ、S-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、ハロアリール、またはヘテロアリールで各々が置換されてもよいアラルキル、アラルケニル、またはヘテロアラルキルである。いくつかの態様において、R2は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、またはテトラヒドロナフチルで各々が置換されるCH2、CH(CH3)、CH=CH、またはCH2CH2であり、R2における各フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、インダニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、またはテトラヒドロナフチルは、F、Cl、CF3；C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アセチレニル、CN、アルキルアミノ、およびフェニルからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されてもよい。特定の態様において、R2は、CH(CH3)-フェニル、CH=CH-フェニル、CH2CH2-フェニル、CH2-ナフチル、CH2-(メチルナフチル)、CH2-(フルオロナフチル)、CH2-ピリジル、CH2-インダニル、CH2-ベンゾフリル、CH2-ベンゾジオキソリル、CH2-ジヒドロベンゾフラニル、CH2-テトラヒドロナフチル、ジクロロベンジル、(クロロ,トリフルオロメチル)ベンジル、(フルオロ,トリフルオロメチル)ベンジル、(フルオロ,クロロ)ベンジル、ジメチルベンジル、(メチル,フルオロ)ベンジル、ジメトキシベンジル、(アセチレニル)ベンジル、シアノベンジル、(ジメチルアミノ)ベンジル、メトキシベンジル、またはフェニルベンジルである。
【０１１５】
様々な態様において、R3は、H；1〜3個のハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5、COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5で各々が置換されてもよいC1-C10アルキルもしくはC2-C10アルケニル；C3-C10シクロアルキル；またはC2-C10アルキニルである。いくつかの態様において、R3は、H；1〜3個のハロ、OR5、NR5R5、COOR5、C(O)R5、C(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C8アルキル；C2-C6アルケニル；もしくはC2-C6アルキニル；またはシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘキシルメチルである。特定の態様において、R3は、H、アルキル、ハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5；または置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで各々が置換されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。R3によって表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、または例えば、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、もしくはテトラヒドロチエニルより選択され得る。R3によって表されるアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基に対する置換基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、または例えば、H、F、Cl、Br、SR5、OR5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5；またはフェニル、F、Cl、Br、SR5、OR5、COOR5、NO2、もしくはCNで置換されてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはアリールより選択され得る。
【０１１６】
様々な態様において、R3は、置換されてもよいアリール；アリールもしくはC3-C10シクロアルキルで置換されてもよいC1-C10アルキル；C3-C10シクロアルキル；C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルである。いくつかの態様において、R3は、置換されてもよいプロペニル、プロピニル、ベンジル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、フェニルエチレン、エチル、2-プロピル、メチル、フェニル、ニトロフェニル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
【０１１７】
様々な態様において、R4は、独立に、アリール；ヘテロアリール；1〜3個の独立のアリール、R7、もしくはヘテロアリールで各々が置換されてもよいC1-C10アルキルもしくはC2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；ハロ；ハロアルキル；CF3；SR5；OR5；OC(O)R5；NR5R5；NR5R6；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；C(O)NR5R5；S(O)mR5；S(O)mNR5R5；NR5C(O)NR5R5；NR5C(O)C(O)R5；NR5C(O)R5；NR5(COOR5)；NR5C(O)R8；NR5S(O)mNR5R5；NR5S(O)mR5；NR5S(O)mR8；NR5C(O)C(O)NR5R5；またはNR5C(O)C(O)NR5R6である。いくつかの態様において、R4は、H；OR5；OC(O)R5；NR5R5；COOR5；NO2；CN；C(O)R5；C(O)C(O)R5；もしくはC(O)NR5R5；または1〜3個のハロ、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、もしくはC(O)NR5R5で置換されてもよいC1-C10アルキルである。特定の態様において、R4は、置換されてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、または例えば、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチレン、フリル、フリルメチレン、チエニル、チエニルメチレン、ピラゾリル、およびピラゾリルメチレンより選択され得る。R4によって表される置換されてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基に対する任意の置換基は、詳細な説明において記載するようなものであってよい、または例えば、H、CF3、CCl3、アミノ、C1-C6アルコキシ、COOH、COO-C1-C6アルキル、OC(O)-C1-C6アルキル、フェノキシ、もしくはアルキルフェノキシ；またはアミノ、COOH、COO-C1-C6アルキル、またはOC(O)-C1-C6アルキル、または1個もしくは2個のC1-C6アルコキシで置換されてもよいC1-C6アルキルより選択され得る。いくつかの態様において、任意の置換基は、ハロ、CF3、SR5、OR5、OC(O)R5、NR5R5；COOR5、NO2、CN、C(O)R5、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)、またはS(O)mNR5R5である。特定の態様において、任意の置換基は、F、Cl、OH、アミノ、NO2、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、フェノキシ、もしくはアルキルフェノキシ；またはF、Cl、アミノ、NO2、C1-C6アルコキシ、もしくはC1-C6アルキルで置換されてもよいフェニル、イミダゾリル、またはモルホリノである。
【０１１８】
様々な態様において、R4は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、またはアリール、ヘテロアリール、またはハロ、CF3、O-C1-C6アルキル、もしくはアリールオキシで置換されてもよいC1-C10アルキルである。いくつかの態様において、R4は、ピリジル、C1-C6アルコキシ―C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)フェノキシ- C1-C6アルキル、C1-C6アルキル、アミノ、またはハロフェニルである。特定の態様において、R4は、ピリジル、CH(OCH2CH3)2、tert-ブチル-フェノキシメチレン、メチル、エチル、アミノ、またはクロロフェニルである。いくつかの態様において、R4は、ピリジルまたはC1-C6アルキルである。いくつかの態様において、R4は、ピリジル、メチル、またはエチルである。
【０１１９】
様々な態様において、化合物は、図1a、1b、1c、1d、1e、または1f中の化合物より選択される。いくつかの態様において、化合物は、図1a、1b、または1f中の化合物より選択される。特定の態様において、化合物は、図1aおよび1b、1bおよび1f、1aおよび1f、1a、1b、または1f中の化合物より選択される。様々な態様において、化合物は、図1c、1d、および/または1eの一つまたは複数の化合物を含まない；例えば、いくつかの態様において、化合物は、図1c、1d、または1e中の化合物ではない。いくつかの態様において、化合物は、図1c、1d、1e、および/または1fの一つまたは複数の化合物を含まない。
【０１２０】
様々な態様において、R1およびZがHであり、R2が、5-NO2-fur-2-イル、または単一の4-Cl、4-CH3、もしくは4-OCH3で置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、非置換フェニル、シクロヘキシル、または非環式C1-C4アルキルであり；かつ化合物が、遊離塩基の形態である場合；次いで、R4は、H、非置換C1-C4アルキル、または4-Clもしくは4-CH3で置換されてもよいフェニルではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、CH3、または4-NO2で置換されてもよいフェニルである場合；次いで、R4は、CO2-アルキルまたはCCl3ではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、シクロペンチルであり、かつR4が、非置換4-ピリジルである場合、次いでR2は、CF3；CN、Br、Cl、またはNO2ではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、シクロペンチルであり、かつR4が、置換されてもよい4-ピリジルである場合、次いでR2は、Fで置換されてもよいC1-C4アルキルではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、非置換C1-C4アルキル、シクロペンチル、またはフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR2は、非置換CH3、ベンジル、またはCH2-ピリド-4-イルではなく、かつ次いでR2は、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R2が、H、または非置換C1-C2アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換4-ピリジルである場合、次いでR3は、孤立電子対、CO2-アルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロペンチルで置換されてもよいC1-C4アルキル；Cl、CN、またはCH3で置換されてもよいベンジル；非置換シクロブチル、シクロペンチル、3-テトラヒドロフリル、または2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチルではなく；かつR3は、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、H、孤立電子対、シクロペンチル、3-(5-エチル-5H-[1,2,4]トリアジノ[5,6-b]インドリル)；非置換ベンジル；OCH3で置換されてもよいC1-C4アルキル；Cl、3-NO2、4-NO2、もしくは4-Meで置換されてもよいフェニル；またはリボフラノースであり；かつR4が、5-NO2で置換されてもよい2-フリル；メチルもしくは塩素化されていてもよいフェニルで置換されてもよい5-NH2-ピラゾール-4-イル；イミダゾリル、4-Cl、4-OH、もしくは4-NO2で置換されてもよいフェニル；Fもしくは酢酸塩で置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ベンジルである場合；次いでR2は、非置換C1-C2アルキルではなく、かつ化合物が遊離塩基の形態である場合、R2は、Hではない。様々な態様において、R1およびZがHであり、R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR4が、OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2Fで置換されてもよいフェニル；任意の5-NO2基を有するfur-2-イル、3-NH2-ピラゾール-4-イル；FもしくはCO2-アルキルで置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ピリジルもしくはベンジルである場合；次いでR2は、CNではなく、かつR2は、化合物が遊離塩基の形態である場合、Hではない。様々な態様において、R3がtert-ブチルであり；R4がHであり；R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、置換されてもよいSO2-フェニル、もしくは置換ベンゾイルである場合；次いでR2は、HまたはBr；OCH3、フェノキシ、もしくはベンジルオキシで3個もしくは4個置換されてもよい、または単一のCl、4-CF3、4-F、4-C1-C4アルキル、もしくは4-フェニルでのみ置換されてもよいフェニル；Cl、F、またはCH3で置換されてもよいベンジル；非置換ナフチル、CH2-ナフチル、またはOCH2-ナフチル；または非置換チエン-2-イルもしくはベンゾチエン-2-イルではない。
【０１２１】
いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、ニトロフリル、またはハロ、アルキル、もしくはアルコキシで置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである場合；次いでR4は、H、非置換アルキル、またはClもしくはアルキルで置換されてもよいフェニルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、アルキル、またはNO2で置換されてもよいフェニルである場合；次いでR4は、CO2-アルキルまたはCCl3ではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、シクロアルキルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルである場合、次いでR2は、CF3；CN、Br、Cl、またはNO2、またはFで置換されてもよいアルキルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR2は、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR3は、H、孤立電子対、CO2-アルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルで置換されてもよいアルキル；Cl、CN、またはアルキルで置換されてもよいベンジル；非置換シクロアルキル、ビシクロアルキル、またはテトラヒドロフリルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、Hまたは非置換アルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、アルキルで置換される三環式ヘテロアリール；非置換ベンジル；OCH3で置換されてもよいC1-C4アルキル；Cl、NO2、もしくはMeで置換されてもよいフェニル；またはリボフラノースである場合；次いでR4は、NO2で置換されてもよいフリル；メチルもしくは塩素化されていてもよいフェニルで置換されてもよいNH2-ピラゾリル；イミダゾリル、Cl、OH、もしくはNO2で置換されてもよいフェニル；Fもしくは酢酸塩で置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ベンジルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNである場合、次いでR4は、OH、NH2、NO2、NHC(O)NHPhSO2F、NHC(O)PhSO2Fで置換されてもよいフェニル；NO2、NH2-ピラゾリルで置換されてもよいフリル；FもしくはCO2-アルキルで置換されてもよいC1-C4アルキル；または非置換ピリジルもしくはベンジルではない。いくつかの態様において、R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2は、HまたはBr；Cl、CF3、F、C1-C4アルキル、フェニル、もしくはOCH3で置換されてもよいフェニル、フェノキシ、またはベンジルオキシ；Cl、F、もしくはCH3で置換されてもよいベンジル；非置換ナフチル、CH2-ナフチル、もしくはOCH2-ナフチル；または非置換チエニルもしくはベンゾチエニルではない。
【０１２２】
特定の態様において、R1およびZがHであり、R2が、ニトロフリルまたは置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである場合；次いでR4は、H、非置換アルキル、または置換されてもよいフェニルではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、アルキル、またはNO2で置換されてもよいフェニルである場合；次いでR4は、CO2-アルキルまたはCCl3ではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルである場合、次いでR2は、H oCF3；CN、Br、Cl、NO2、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、またはCH2-ピリジルではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR3は、H、孤立電子対、置換されてもよいアルキル、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキル；置換されてもよいベンジル；シクロアルキル、ビシクロアルキル、またはテトラヒドロフリルではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R2が、Hまたはアルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、アルキルで置換される三環式ヘテロアリール；ベンジル；アルキル、アルコキシアルキル；置換されてもよいフェニル；またはリボフラノースである場合；次いでR4は、置換されてもよいフリル、NH2-ピラゾリル、フェニル、アルキル、またはベンジルではない。特定の態様において、R1およびZがHであり、R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNである場合、次いでR4は、置換されてもよいフェニル；フリル、ピラゾリル；アルキル、ピリジル、またはベンジルではない。特定の態様において、R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2は、HまたはBr；置換されてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ナフチル、CH2-ナフチル、OCH2-ナフチル、チエニル、またはベンゾチエニルではない。
【０１２３】
いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、ニトロフリルまたは置換されてもよいフェニルであり；かつR3が、アルキル、シクロアルキル、またはフェニルである場合；次いでR4は、H、アルキル、または置換されてもよいフェニルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、CNまたはCH2CNであり；かつR3が、アルキルまたは置換されてもよいフェニルである場合；次いでR4は、CO2-アルキルまたはCCl3ではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、非置換アルキル、シクロアルキル、またはフェニルであり、かつR4が、置換されてもよいピリジルである場合、次いでR2は、H、CN、Br、Cl、NO2、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、またはCH2-ピリジルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、H、または非置換アルキル、ベンジル、もしくはCH2-ピリジルであり；かつR4が、非置換ピリジルである場合、次いでR3は、H、孤立電子対、ジアルキルアミノ、または置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ベンジル、もしくはテトラヒドロフリルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R2が、Hまたはアルキルであり、かつR3が、H、孤立電子対、シクロアルキル、置換三環式ヘテロアリール、ベンジル、アルキル、アルコキシアルキル；置換されてもよいフェニル；または糖である場合；次いでR4は、置換されてもよいフリル、ピラゾリル、フェニル、アルキル、またはベンジルではない。いくつかの態様において、R1およびZがHであり、R3が、Hまたは孤立電子対であり、かつR2が、HまたはCNである場合、次いでR4は、置換されてもよいフェニル、フリル、ピラゾリル、アルキル、ピリジル、またはベンジルではない。いくつかの態様において、R1およびZが、両方ともHもしくはアセチルである、またはR1がHであり、かつZが、アセチル、SO2-フェニル、もしくは置換されてもよいベンゾイルであり、R3が、tert-ブチルであり、かつR4がHである場合、次いでR2は、HまたはBr；置換されてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、ナフチル、CH2-ナフチル、OCH2-ナフチル、チエニル、またはベンゾチエニルではない。
【０１２４】
いくつかの態様において、化合物は、以下の一つである。
2009531443.tif 000008
【０１２５】
様々な態様において、本明細書に提供する組成物および方法における使用のための化合物は、下記化学式Iまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体に従う構造を有する：
2009531443.tif 000009
式中、
nは、0、1、2、または3であり得；
R2は、H、ハロ、擬ハロ、(CH2)n-Y、または(CH=CH)n-Yであり得、Yは、非置換または置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり得；
R3は、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、(CH2)n-シクロアルキル、またはアダマンチルであり得；
R4は、H、NH2、NR5R6、NR5COR6、または非置換もしくは置換アルキルもしくはアリールであり得；
R1、Z、R5、およびR6は、H、非置換または置換アルキル、アラルキル、アリール、アルカリール、またはシクロアルキル、Ro7が非置換または置換アルキルまたはアリールであるCORo7、Ro8がアリールまたは置換アリールであるSO2Ro8、およびシクロアルキルが置換され得る(CH2)n-シクロアルキルより独立に選択され得；かつ
Xは、CHまたはNであってよい。
【０１２６】
いくつかの態様において、Yに対する可能性のある置換基は、ハロ、擬ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、NO2、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6、およびSO2NR5R6より選択され得る。
【０１２７】
いくつかの態様において、R4に対する可能性のある置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、NO2、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、CF3、OCF3、CN、NR5R6、NR5COR6、(CH2)nOR6、SR6、CO2H、CO2R6、CONR6R5、COR6、およびSO2NR5R6を含む。いくつかの態様において、R4基に対する置換基は、ハロまたはアルキルである。
【０１２８】
いくつかの態様において、nは、1である。いくつかの態様において、nは、0である。
【０１２９】
いくつかの態様において、各Xは、Nである。
【０１３０】
いくつかの態様において、R1およびZは、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ハロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、もしくはハロアリールスルホニルである。
【０１３１】
いくつかの態様において、R1およびZは、各々独立に、水素、メチル、CORo7、またはSO2Ro8であり、Ro7は、メチル、フェニル、トリル、2-クロロフェニル、または4-フルオロフェニルであり、Ro8は、フェニル、トリル、または4-クロロフェニルである。いくつかの態様において、R1は、Hであり、かつZは、Hである。いくつかの態様において、R1は、メチルであり、かつZは、Hである。
【０１３２】
いくつかの態様において、R2は、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはアラルケニルである。
【０１３３】
いくつかの態様において、R2は、水素、ブロモ、フェニル、トリル、スチレニル、ベンジル、ナフチル、ナフチルメチル、4-ビフェニル、3-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-(n-ブチル)フェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-シクロヘキシルフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-シアノフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、3-メチル-4-フルオロフェニル、4-ヒドロキシメチル-フェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-(エトキシカルボニル)フェニル、4-(ヒドロキシカルボニル)-フェニル、4-(フェノキシ)フェニル、4-(2-ナフチルメチル)-フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ベンゾフリル、4-アセトフェノン、または2-ベンゾチエニルである。
【０１３４】
いくつかの態様において、R3は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０１３５】
いくつかの態様において、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、2-ジメチルプロピル、2-プロペニル、2-プロピニル、2-メチルブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはベンジルである。
【０１３６】
いくつかの態様において、R4は、水素、アミノ、または置換もしくは非置換アリールである。R4は、水素、アミノ、トリル、または4-クロロフェニルであってよい。いくつかの態様において、R4は、Hである。いくつかの態様において、R4は、アミノである。
【０１３７】
化学式Iに従う化合物は、図1a、1b、1c、1d、1e、および1f、例えば、図1a、1b、および1f、図1aおよび1b、または図1aにも規定される。
【０１３８】
C. 化合物の調製
本明細書に提供する組成物および方法における使用のための化合物は、市販源（例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI）から獲得され得る、当業者に周知の方法によって調製され得る、または本明細書において、以下および実施例の両方で示す方法によって調製され得る。当業者は、適当な開始物質を使用してこれらの方法の日常的な改変によって本明細書における使用のための化合物のすべてを調製することができると考えられる。
【０１３９】
本明細書に提供する化合物のいくつかは、以下に示す合成経路によって作られ得る。例えば、スキーム1〜7は、様々なRおよびAr基を有するピラゾロ-ピリミジンコアのジェネリック医薬品代替調剤を行うための多くの方法を実証する。
スキーム1
（プロセスA）
2009531443.tif 000010
スキーム2
（プロセスB）
2009531443.tif 000011
スキーム3
（プロセスC）
2009531443.tif 000012
スキーム4
2009531443.tif 000013
スキーム5
（プロセスD）
2009531443.tif 000014
スキーム6
（プロセスE）
2009531443.tif 000015
スキーム7
（プロセスL）
2009531443.tif 000016
【０１４０】
上に示すスキームによって調製される特定の化合物の合成は、実施例においても実証される。
【０１４１】
さらに、開示される化合物の全種類を合成する際に有用な合成化学官能基トランスフォーメーションは、当技術分野において公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)において記載されるものを含む。これらの文書の全開示は、参照により本明細書に組み入れられる。例えば、上記の合成で開始することによって、-OHなどの置換基を有する最終生成物を調製することができる。-OH基をハロゲンなどの別の開示される置換基に変換するのに適した技術は、周知である。例えば、-OHは、例えば、任意で紫外線照射との組み合わせにおいて、塩化チオニルまたはN-クロロスクシンイミドなどの塩素化試薬を使用して、-Clに変換され得る。
【０１４２】
開示される化合物を合成する際に有用な保護基を使用して官能基を保護および脱保護するのに適した保護基および戦略は、当技術分野において公知であり、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991)において記載されるものを含み、その全開示は、参照により本明細書に組み入れられる。例えば、適したヒドロキシル保護基は、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル）、置換エチルエーテル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル）、ベンジルエーテル（ベンジル、ニトロベンジル、ハロベンジル）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル）、エステルなどを含むが、それらに限定されない。適したアミン保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、tert-ブチル、ベンジル、およびフルオレニルメチルオキシ-カルボニル（Fmoc）を含む。適したチオール保護基の例は、ベンジル、tert-ブチル、アセチル、メトキシメチルなどを含む。
【０１４３】
本明細書に記載する反応は、特定の反応における試薬および生成物のための任意の適した溶媒において実施され得る。適した溶媒は、意図される反応を促進するが、反応の試薬または生成物と反応しないものである。適した溶媒は、例えば以下を含み得る：ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒；アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、またはトリクロロエタンなどのハロゲン化溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、またはピリジンなどの芳香族溶媒；アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、または同様のものなどの極性非プロトン性有機溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、テトラエチレングリコール、または同様のものなどの極性プロトン性溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ヘプタン、オクタン、または同様のものなどの非極性炭化水素；ピリジン、トリエチルアミン、または同様のものなどの塩基性アミン溶媒；および当技術分野に公知のその他の溶媒。
【０１４４】
水感受性である反応または試薬は、無水条件下で取り扱われ得る。酸素感受性である反応または試薬は、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴンなどなどの不活性雰囲気下で取り扱われ得る。光感受性である反応または試薬は、暗闇でまたは適当にフィルターをかけられた照明で取り扱われ得る。
【０１４５】
例えば高温に対して感受性がある試薬または発熱性である反応などの温度感受性である反応または試薬は、温度制御条件下で実施され得る。例えば、強く発熱性である反応は、低減温度まで冷却されている間に実施され得る。
【０１４６】
強く発熱性でない反応は、例えば反応溶媒の還流温度まで加熱することによって、意図される反応を促進するために、より高温で実施され得る。反応は、マイクロ波照射条件下で実施されてもよい。例えば、方法の様々な態様において、第一および第二試薬は、マイクロ波照射下で一緒に反応する。
【０１４７】
反応は、大気圧、大気圧と比較して減圧、または大気圧と比較して高圧で、実施されてもよい。例えば、還元反応は、水素化触媒との組み合わせにおいて高圧の水素ガスの存在下で実施され得る。
【０１４８】
反応は、試薬の化学量論比で、または一つもしくは複数の試薬が過剰にある状態で、実施される。例えば、スキーム3、プロセスCの最後の段階において、第一反応物、オルガノハロゲン3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンは、約20：1、10：1、5：1、2.5：1、2：1、1.5：1、1.3：1、1.2：1、1.1：1、1：1、0.91：1、0.83：1、0.77：1、0.67：1、0.5：1、0.4：1、0.2：1、0.1：1、または0.5：1のArB(OH)2によって表されるボロン酸アリール反応物に対するモル比で使用してもよい。典型的には、第一反応物は、約5：1、2.5：1、2：1、1.5：1、1.3：1、1.2：1、1.1：1、1：1、0.91：1、0.83：1、0.77：1、0.67：1、0.5：1、0.4：1の第二反応物に対するモル比で使用してもよい。特定の態様において、第一反応物は、約1.5：1、1.3：1、1.2：1、1.1：1、1：1、0.91：1、0.83：1、0.77：1、または0.67：1の第二反応物に対するモル比で使用してもよい。好ましくは、第一反応物は、約1.1：1と0.9：1との間、典型的には約1：1の第二反応物に対するモル比で使用してもよい。同じまたは異なる比を、このまたはその他の反応におけるその他の試薬に対して使用してもよい。
【０１４９】
D. 薬学的組成物の製剤
本明細書に提供する薬学的組成物は、本明細書に提供する化合物の一つまたは複数の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含み、これらの化合物は、α-シヌクレイン毒性、α-シヌクレイン線維形成と関連するまたはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患または障害の症状の一つまたは複数を、処置または改善するのに有用である。α-シヌクレイン毒性および/またはα-シヌクレイン線維形成と関連する疾患または障害は、パーキンソン病およびレビー小体認知症を含むが、それらに限定されない。本明細書に提供する化合物の投与に適した薬学的担体は、投与の特定の様式に適していることが当業者に公知である任意の担体を含む。
【０１５０】
加えて、化合物を、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化してもよく、またはその他の活性成分と組み合わせてもよい。
【０１５１】
組成物は、一つまたは複数の本明細書に提供する化合物を含む。様々な態様において、経口投与のための、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末、持続放出製剤、もしくはエリキシル剤、または非経口投与のための滅菌溶液もしくは懸濁液、ならびに経皮パッチ調製品および乾燥粉末吸入器などの適した薬学的調製品へ、化合物を製剤化する。様々な態様において、当技術分野で周知の技術および手順を使用して、上記の化合物を薬学的組成物へ製剤化する（例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126を参照されたい）。
【０１５２】
組成物中で、一つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、有効濃度で適した薬学的担体と混合される。上記のように、対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、または製剤の前のプロドラッグとして、化合物を誘導体化してもよい。組成物中の化合物の濃度は、投与に際して、α-シヌクレイン毒性、α-シヌクレイン線維形成と関連するまたはα-シヌクレイン毒性および/もしくは線維形成が関与する、疾患または障害の症状の一つまたは複数を、処置または改善する量を送達するのに有効である。
【０１５３】
様々な態様において、単一投薬量投与に対して、組成物を製剤化する。組成物を製剤化するために、化合物の重量分率は、処置される状態が和らげられるまたは一つもしくは複数の症状が改善されるように、有効濃度で選択された担体に溶解、懸濁、分散、またはそうでなければ混合される。
【０１５４】
活性化合物は、処置される患者に望ましくない副作用の非存在下で治療的に有用な効果を与えるのに十分な量で、薬学的に許容される担体に含まれる。薬学的有効濃度は、本明細書（例えば、実施例1を参照されたい）ならびに2004年4月16日に出願された米国特許出願第10/826,157号および米国特許出願公開第2003/0073610号に記載されるインビトロおよびインビボシステムにおいて化合物を試験することにより実験的に決定し、次いで、ヒトに対する投薬量についてそこから推定してもよい。
【０１５５】
薬学的組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、および排出速度、化合物の物理化学的特徴、調剤スケジュール、ならびに投与する量、ならびに当業者に公知のその他の要因に依存すると考えられる。例えば、送達される量は、本明細書に記載するように、α-シヌクレイン線維形成と関連する、またはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患または障害の症状の一つまたは複数を改善するのに十分である。
【０１５６】
様々な態様において、治療的有効投薬量は、約0.1 ng/ml〜約50〜100μg/mlの活性成分の血清濃度を生成すべきである。薬学的組成物は、別の態様において、1日あたり体重のキログラムあたり約0.001 mg〜約2000 mgの化合物の投薬量を提供するべきである。調剤単位型あたり約0.01 mg、0.1 mg、または1 mg〜約500mg、1000 mg、または2000 mg、様々な態様において、約10 mg〜約500 mgの活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように、薬学的調剤単位型を調製する。
【０１５７】
活性成分は、一度に投与してもよく、または時間をおいて投与するように多くのより小さな用量へ分割してもよい。厳密な投薬量および処置の継続時間は、処置する疾患の関数であり、公知の試験プロトコールを使用して、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの推定によって、実験的に決定してもよいことが理解される。濃度および投薬量値は、軽減されるべき状態の重症度とともに変化してもよいことが留意される。任意の特定の被験体に対して、特定の投薬量管理が、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的な判断に従って、長期にわたって調整されるべきであること、ならびに本明細書に規定される濃度範囲が、例示的なだけであり、主張される組成物の範囲または実践を限定することを意図していないことがさらに理解される。
【０１５８】
化合物が不十分な可溶性を示す例において、化合物を可溶化するための方法を使用してもよい。そのような方法は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド（DMSO）などの共溶媒の使用、TWEEN（登録商標）などの界面活性剤の使用、または水性重炭酸ナトリウムにおける溶解を含むが、それらに限定されない。有効な薬学的組成物を製剤化する際に、化合物のプロドラッグなどの化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１５９】
化合物の混合または添加に際して、結果として生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳液などであってよい。結果として生じる混合物の形態は、投与の意図される様式および選択される担体または媒体における化合物の可溶性を含む多くの要因に依存する。有効濃度は、処置する疾患、障害、または状態の症状を改善するのに十分であり、実験的に決定してもよい。
【０１６０】
薬学的組成物を、化合物またはその薬学的に許容される誘導体の適した分量を含む錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および油水乳液などの単位剤形におけるヒトおよび動物への投与のために提供する。薬学的治療的活性化合物およびその誘導体は、様々な態様において、単位剤形または多重剤形において製剤化および投与される。本明細書で使用するような単位用量型は、ヒトおよび動物被験体に適し、かつ当技術分野で公知なように個々に包装される物理的に個別的な単位を指す。各々の単位用量は、必要とされる薬学的担体、媒体、または希釈剤と関連して、望ましい治療的効果をもたらすのに十分な既定分量の治療的活性化合物を含む。単位用量型の例は、アンプルおよびシリンジ、ならびに個々に包装された錠剤またはカプセルを含む。単位用量型は、その一部または倍数で投与してもよい。多重用量型は、分別された単位用量型で投与するように、単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。多重用量型の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルを含む。故に、多重用量型は、包装内で分別されていない単位用量の倍数である。
【０１６１】
例えば、液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体に、上で定義されるような活性化合物および任意の薬学的アジュバントを溶解する、分散させる、またはそうでなければ混合し、それによって溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。望ましい場合、投与されるべき薬学的組成物は、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、およびその他のそのような薬剤などの、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤などの少量の無毒性補助物質を含んでもよい。
【０１６２】
そのような剤形を調製する実際の方法は、公知である、または当業者にとって明白であると考えられる；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975を参照されたい。
【０１６３】
無毒性担体から作り上げられるバランスをともなう0.005％〜100％の範囲で活性成分を含む剤形または組成物が調製され得る。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に公知である。企図される組成物は、0.001％〜100％の活性成分、様々な態様において0.1〜95％、別の態様において75〜85％を含み得る。
【０１６４】
1. 経口投与のための組成物
経口薬学的剤形は、固体、ゲル、または液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、および原末である。経口錠剤のタイプは、腸溶性コーティング、糖コーティング、またはフィルムコーティングされ得る圧縮チュアブル薬用キャンディーおよび錠剤を含む。カプセルは、硬または軟ゼラチンカプセルであり得、顆粒および粉末は、当業者に公知のその他の成分の組み合わせとともに非発泡または発泡形態で提供され得る。
【０１６５】
a. 経口投与のための固体組成物
特定の態様において、製剤は、固体剤形であり、様々な態様において、カプセルまたは錠剤である。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分または同様の性質の化合物の一つまたは複数を含み得る：結合剤；潤滑剤；希釈剤；流動促進剤；崩壊剤；着色剤；甘味剤；香料添加剤；湿潤剤；催吐コーティング；およびフィルムコーティング。結合剤の例は、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、およびデンプンペーストを含む。潤滑剤は、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、リコポディウム、およびステアリン酸を含む。希釈剤は、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、および第二リン酸カルシウムを含む。流動促進剤は、コロイド状二酸化シリコンを含むが、それに限定されない。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、アガー、およびカルボキシメチルセルロースを含む。着色剤は、例えば、認可食用水溶性FDおよびC色素、その混合物；ならびにアルミナ白に懸濁された水不溶性FDおよびC色素のいずれかを含む。甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、およびサッカリンなどの人口甘味剤、ならびに任意の数の噴霧乾燥香味料を含む。香料添加剤は、果物などの植物から抽出された天然香味料ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどであるがそれらに限定されない快適な感覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含む。湿潤剤は、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。催吐コーティングは、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック、および酢酸フタル酸セルロースを含む。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースを含む。
【０１６６】
化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物において提供され得ると考えられる。例えば、組成物を、胃内でその完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化してもよい。組成物を、制酸剤またはその他のそのような成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【０１６７】
用量単位形態がカプセルである場合、それは、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含み得る。加えて、調剤単位型は、例えば糖およびその他の腸溶性薬剤のコーティングなど、調剤単位の物理的型を改変する様々なその他の物質を含み得る。化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハース、スプリンクル、チューインガム、または同様のものの構成要素として投与されてもよい。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、ならびに特定の保存剤、色素および着色料、ならびに香味料を含み得る。
【０１６８】
活性物質は、望ましい作用を弱めないその他の活性物質と、または制酸剤、H2ブロッカー、および利尿薬などの望ましい作用を補足する物質と混合されてもよい。活性成分は、本明細書に記載するような化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。活性成分の重量が約98％までの、より高い濃度が含まれ得る。
【０１６９】
すべての態様において、錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶解を改変または持続するために、当業者によって公知であるようにコーティングされ得る。したがって、例えば、それらは、フェニルサリシレート、ワックス、および酢酸フタル酸セルロースなどの従来的な経腸的に消化可能なコーティングでコーティングされ得る。
【０１７０】
b. 経口投与のための液体組成物
液体経口剤形は、水性溶液、乳液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および/または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成される発泡性調製品を含む。水性溶液は、例えば、エリキシル剤およびシロップを含む。乳液は、水中油または油中水である。
【０１７１】
エリキシル剤は、透明で、甘くされた、含水アルコール調製品である。エリキシル剤において使用される薬学的に許容される担体は、溶媒を含む。シロップは、例えばスクロースなどの糖の濃縮水性溶液であり、保存剤を含み得る。乳液は、二相システムであり、一つの液体が別の液体全体に小球の形態で分散する。乳液において使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤、および保存剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤および保存剤を使用する。液体経口剤形へ再構成される、非発泡性顆粒において使用される薬学的に許容される物質は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含む。液体経口剤形へ再構成される、発泡性顆粒において使用される薬学的に許容される物質は、有機酸および二酸化炭素の源を含む。着色料および香料添加剤は、上記の剤形のすべてにおいて使用される。
【０１７２】
溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含む。保存剤の例は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールを含む。乳液において利用される非水性液体の例は、ミネラルオイルおよび綿実油を含む。乳化剤の例は、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤を含む。懸濁化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegum、およびアカシアを含む。甘味剤は、スクロース、シロップ、グリセリン、およびサッカリンなどの人口甘味剤を含む。湿潤剤は、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。有機酸は、クエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素の源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、認可食用水溶性FDおよびC色素、ならびにその混合物のいずれかを含む。香料添加剤は、果物などの植物から抽出された天然香味料、および快適な味覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含む。
【０１７３】
固体剤形に対して、例えば炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリドにおける溶液または懸濁液は、様々な態様において、ゼラチンカプセルにカプセル化される。そのような溶液ならびにその調製およびカプセル化は、米国特許第4,328,245号；第4,409,239号；および第4,410,545号において開示される。液体剤形に対して、例えば例えばポリエチレングリコールにおける溶液は、投与のために簡単に測定されるように、十分な分量の例えば水などの薬学的に許容される液体担体で希釈され得る。
【０１７４】
あるいは、液体または半固体経口製剤は、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、およびその他のそのような担体に活性化合物または塩を溶解または分散させ、かつこれらの溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセル殻にカプセル化することによって、調製され得る。その他の有用な製剤は、米国特許第RE28,819号および第4,358,603号に規定されるものを含む。手短に、そのような製剤は、本明細書に提供する化合物、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、350、550、および750が、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指すポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルを含むがそれらに限定されないジアルキル化モノ-またはポリ-アルキレングリコール、ならびにブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、プロピルガラート、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、およびジチオカルバメートなどの一つまたは複数の抗酸化物質を含むものを含むが、それらに限定されない。
【０１７５】
その他の製剤は、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液を含むが、それらに限定されない。これらの製剤で使用するアルコールは、プロピレングリコールおよびエタノールを含むがそれらに限定されない、一つまたは複数のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールは、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールを含むが、それらに限定されない。
【０１７６】
2. 注入物質、溶液、および乳液
皮下に、筋内に、または静脈内に、注入によって特徴付けられる様々な態様において、非経口投与も本明細書で企図する。注入物質は、液体溶液もしくは懸濁液として従来的な形態で、注入の前に液体における溶液もしくは懸濁液に適した固体形態で、または乳液として調製され得る。注入物質、溶液、および乳液は、一つまたは複数の賦形剤も含む。適した賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。加えて、望ましい場合、投与されるべき薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、可溶性促進剤、ならびに例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリンなどのその他のそのような薬剤などの少量の無毒性補助物質を含んでもよい。
【０１７７】
一定レベルの投薬量が維持されるように（例えば、米国特許第3,710,795号を参照されたい）、徐放または持続放出システムの移植も、本明細書で企図する。手短に、本明細書に提供する化合物は、例えば、体液に不溶であるポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーなどの外ポリマー膜によって包囲される、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分的加水分解ポリ酢酸ビニルなどの固体内部マトリクスに分散される。化合物は、放出速度制御段階において外ポリマー膜を介して拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物のパーセンテージは、その特定の性質ならびに化合物の活性および被験体の必要性に高く依存している。
【０１７８】
組成物の非経口投与は、静脈内、皮下、および筋内投与を含む。非経口投与に対する調製品は、注入の準備が整っている滅菌溶液、皮下注射錠剤を含む使用の直前に溶媒と組み合わせられる準備が整っている凍結乾燥粉末などの滅菌乾燥可溶性製品、注入の準備が整っている滅菌懸濁液、使用の直前に媒体と組み合わせられる準備が整っている滅菌乾燥不溶性製品、および滅菌乳液を含む。溶液は、水性または非水性であってよい。
【０１７９】
静脈内に投与される場合、適した担体は、生理学的生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール、およびその混合物などの増粘剤および可溶化剤を含む溶液を含む。
【０１８０】
非経口調製品において使用する薬学的に許容される担体は、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、バッファー、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびにその他の薬学的に許容される物質を含む。
【０１８１】
水性媒体の例は、塩化ナトリウム注入、リンガー注入、等張デキストロース注入、滅菌水注入、デキストロースおよび乳酸加リンガー注入を含む。非水性非経口媒体は、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、およびピーナッツ油を含む。フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメローサル、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムを含む静菌性または静真菌性濃度における抗菌剤は、多重用量容器に包装される非経口調製品に添加されなければならない。等張剤は、塩化ナトリウムおよびデキストロースを含む。バッファーは、リン酸塩およびクエン酸塩を含む。抗酸化物質は、重硫酸ナトリウムを含む。局所麻酔薬は、塩酸プロカインを含む。懸濁化および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート80（TWEEN（登録商標）80）を含む。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート剤は、EDTAを含む。薬学的担体は、水混和性媒体のためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール；ならびにpH調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も含む。
【０１８２】
薬学的活性化合物の濃度は、注入が望ましい薬理学的効果を生成するための有効量を提供するように調整される。正確な用量は、当技術分野において公知であるように、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存する。
【０１８３】
単位用量非経口調製品は、アンプル、バイアル、またはニードルを有するシリンジにおいて包装される。非経口投与に対するすべての調製品は、当技術分野において公知でありかつ実践されるように、無菌でなければならない。
【０１８４】
実例的に、活性化合物を含む滅菌水性溶液の静脈内または動脈内輸液は、投与の有効な様式である。別の態様は、望ましい薬理学的効果を生成するのに必要なように注入される活性物質を含む滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。
【０１８５】
注入物質を、局所および全身投与に対して設計する。様々な態様において、治療的有効投薬量は、処置される組織に対して少なくとも約0.1％w/w〜約90％w/wまたはそれ以上、特定の態様において、1％w/w以上の濃度の活性化合物を含むように製剤化される。
【０１８６】
化合物は、微粉化もしくはその他の適した形態で懸濁され得る、またはより可溶な活性生成物を生成するもしくはプロドラッグを生成するために誘導体化され得る。結果として生じる混合物の形態は、投与の意図される様式および選択された担体または媒体における化合物の可溶性を含む多くの要因に依存する。有効濃度は、状態の症状を改善するために十分であり、実験的に決定され得る。
【０１８７】
3. 凍結乾燥粉末
溶液、乳液、およびその他の混合物として投与のために再構成され得る凍結乾燥粉末も本明細書で対象とする。それらは、固体またはゲルとして再構成および製剤化されてもよい。
【０１８８】
滅菌凍結乾燥粉末を、本明細書に提供する化合物またはその薬学的に許容される誘導体を適した溶媒に溶解することによって調製する。溶媒は、粉末または粉末から調製される再構成溶液の安定性またはその他の薬理学的構成要素を改良する賦形剤を含み得る。使用され得る賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、またはその他の適した薬剤を含むが、それらに限定されない。溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、または当業者に公知のその他のそのようなバッファーを含んでもよく、様々な態様において約中性pHである。当業者に公知の標準的な条件下での凍結乾燥が後に続く、溶液のその後の滅菌濾過は、望ましい製剤を提供する。様々な態様において、結果として生じる溶液は、凍結乾燥のためのバイアルへ分配されると考えられる。各バイアルは、化合物の単一投薬量または多重投薬量を含むと考えられる。凍結乾燥粉末は、約4℃〜室温などの適当な条件下で保存され得る。
【０１８９】
注入のための水でのこの凍結乾燥粉末の再構成は、非経口投与における使用のための製剤を提供する。再構成のために、凍結乾燥粉末は、滅菌水またはその他の適した担体に添加される。厳密な量は、選択された化合物に依存する。そのような量は、実験的に決定され得る。
【０１９０】
4. 局所性投与
局所性混合物を、局所および全身投与に対して記載するように調製する。結果として生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳液、または同様のものであってよく、クリーム、ゲル、軟膏、乳液、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、潅注、噴霧、座薬、包帯、皮膚パッチ、または局所性投与に適した任意のその他の製剤として製剤化される。
【０１９１】
化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、吸入（例えば、炎症性疾患、特に喘息の処置に対して有用であるステロイドの送達のためのエアロゾルを記載する米国特許第4,044,126号、第4,414,209号、および第4,364,923号を参照されたい）によってなど、局所性適用のためのエアロゾルとして製剤化してもよい。気道への投与のためのこれらの製剤は、単独でまたはラクトースなどの不活性担体との組み合わせにおいて、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液の形態であってよい、または吹送のための超微粒粉末としてであってよい。そのような場合、製剤の粒子は、様々な態様において、50ミクロン以下、様々な態様において、10ミクロン以下の直径を有する。
【０１９２】
ゲル、クリーム、およびローションの形態で、眼内など、皮膚および粘膜への局所性適用のために、ならびに目への適用または嚢内もしくは髄腔内適用のためなどの、局所または局所性適用のために、化合物を製剤化してもよい。局所性投与は、経皮送達に対して企図され、目もしくは粘膜への投与、または吸入治療に対しても企図される。単独またはその他の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせにおける活性化合物の点鼻液が投与されてもよい。
【０１９３】
これらの溶液、特に眼科使用を意図されるものは、適当な塩を有する0.01％〜10％等張溶液、pH約5〜7として製剤化され得る。
【０１９４】
5. 投与のその他の経路のための組成物
イオン導入および電気泳動デバイスを含む経皮パッチならびに直腸投与などの投与のその他の経路も、本明細書で企図する。
【０１９５】
イオン導入および電気泳動デバイスを含む経皮パッチは、当業者に周知である。例えば、そのようなパッチは、米国特許第6,267,983号、第6,261,595号、第6,256,533号、第6,167,301号、第6,024,975号、第6,010715号、第5,985,317号、第5,983,134号、第5,948,433号、および第5,860,957号において開示される。
【０１９６】
例えば、直腸投与のための薬学的剤形は、全身効果のための直腸座薬、カプセル、および錠剤である。本明細書で使用する直腸座薬は、体温で溶けてまたは軟らかくなって一つまたは複数の薬理学的または治療的活性成分を放出する、直腸への挿入のための固形物を意味する。直腸座薬において利用される薬学的に許容される物質は、融点を上げるための基剤または媒体および薬剤である。基剤の例は、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ-、ジ-、およびトリグリセリドの適当な混合物を含む。様々な基剤の組み合わせを使用してもよい。座薬の融点を上げるための薬剤は、クジラロウおよびワックスを含む。直腸座薬は、圧縮方法によってまたは成形によって調製され得る。直腸座薬の重量は、様々な態様で、約2〜3 gmである。
【０１９７】
直腸投与のための錠剤およびカプセルは、同じ薬学的に許容される物質を使用して、かつ経口投与のための製剤に対するのと同じ方法によって、製造される。
【０１９８】
6. 標的製剤
本明細書に提供する化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、処置されるべき被験体の体の特定の組織、受容体、またはその他のエリアを標的とするように製剤化されてもよい。多くのそのような標的方法は、当業者に周知である。すべてのそのような標的方法は、インスタント組成物における使用のために、本明細書において企図される。標的方法の非限定的な例に対して、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号、および第5,709,874号を参照されたい。
【０１９９】
様々な態様において、腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として適している場合がある。これらは、当業者に公知の方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第4,522,811号において記載されるように調製され得る。手短に、多重膜媒体（MLV）などのリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（7：3モル比）を乾燥させることによって形成され得る。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（PBS）における本明細書に提供する化合物の溶液を添加し、脂質薄膜が分散するまでフラスコを振盪する。非カプセル化化合物を除去するために結果として生じる媒体を洗浄し、遠心によってペレット化し、次いで、PBSに再懸濁する。
【０２００】
7. 製造品
化合物または薬学的に許容される誘導体は、包装材料、包装材料内のα-シヌクレイン線維形成を調節することに対して、またはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患もしくは障害の一つもしくは複数の症状の処置もしくは改善に対して有効である本明細書に提供する化合物またはその薬学的に許容される誘導体、および化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される誘導体が、α-シヌクレイン線維形成を調節するために、またはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患もしくは障害の一つもしくは複数の症状の処置もしくは改善のために使用されることを示すラベルを含む製造品として包装され得る。
【０２０１】
本明細書に提供する製造品は、包装材料を含む。薬学的製品を包装することにおける使用のための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号、および第5,033,252号を参照されたい。薬学的包装材料の例は、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択される製剤ならびに投与および処置の意図される様式に適した任意の包装材料を含むが、それらに限定されない。α-シヌクレイン線維形成が症状または原因に対するメディエーターまたは寄与因子として関与する任意の疾患または障害に対する様々な処置として、本明細書に提供する多様な化合物および組成物の製剤が企図される。
【０２０２】
8. 持続放出製剤
高循環レベル（10-9と10-4 Mとの間）で望ましい標的（すなわち、脳または全身器官）に化合物を送達するための持続放出製剤も提供する。アルツハイマー病またはパーキンソン病の処置のための特定の態様において、化合物の循環レベルは、10-7 Mまでに維持される。レベルは、全身的に患者内を循環する、または様々な態様において、脳組織に存在する、および別の態様において、脳またはその他の組織においてアミロイドまたはα-シヌクレイン線維沈着物に局在する。
【０２０３】
化合物レベルは、望ましいように特定の時間の期間にわたって維持され、当業者によって簡単に決定され得ることが理解される。様々な態様において、持続放出製剤の投与は、治療的化合物の一定レベルが血清において48〜96時間の間、10-8と10-6 Mとの間に維持されるようにもたらされる。
【０２０４】
そのような持続および/または時限放出製剤は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第4,710,384号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号、および第5,733,566号において記載されるものなどの、当業者に周知である送達デバイスの持続放出手段によってなされ得、その開示は、参照により本明細書に各々組み入れられる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、または同様のものを使用して、活性化合物の一つまたは複数の徐放または持続放出を提供するために、これらの薬学的組成物を使用してもよい。本明細書に記載するものを含む当業者に公知の適した持続放出製剤は、本明細書に提供する薬学的組成物との使用に対して容易に選択され得る。したがって、持続放出に適応する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、粉末などであるがそれらに限定されない経口投与に適した単一単位剤形を、本明細書で企図する。
【０２０５】
様々な態様において、持続放出製剤は、微結晶セルロース、マルトデキストリン、エチルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムなどであるがそれらに限定されない活性化合物を含む。上記のように、開示する化合物の特性と適合性があるカプセル化のためのすべての公知の方法を、本明細書で企図する。持続放出製剤は、様々な厚さのゆっくりと溶けるポリマーで本明細書に提供する薬学的組成物の粒子もしくは顆粒をコーティングすることによって、またはマイクロカプセル化によってカプセル化される。様々な態様において、持続放出製剤は、哺乳動物への投与の約48時間〜約72時間後に薬学的組成物の溶解を可能にする様々な厚さ（例えば、約1ミクロン〜200ミクロン）のコーティング物質でカプセル化される。別の態様において、コーティング物質は、食品認可添加物である。
【０２０６】
別の態様において、持続放出製剤は、ゆっくりと溶けるポリマー担体を有する薬を錠剤へ圧縮することによって調製されるマトリクス溶解デバイスである。様々な態様において、コーティングされた粒子は、全体として参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,710,384号および第5,354,556号において開示されるように、約0.1〜約300ミクロンの間のサイズ範囲を有する。粒子の各々は、微小マトリクスの形態であり、活性成分は、ポリマー全体に均一に分布する。
【０２０７】
圧縮の間の実質的な破損を防ぐのに十分な柔軟性を可能にするために、コーティングにおいて比較的高いパーセンテージの可塑化剤を有する、全体として参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,710,384号において記載されるものなどの持続放出製剤が開示される。可塑化剤の具体的な量は、コーティングの性質および使用する特定の可塑化剤に依存して変化する。量は、形成される錠剤の放出特徴を試験することによって実験的に容易に決定され得る。薬物が非常に素早く放出される場合、次いで、より多くの可塑化剤を使用する。放出特徴は、コーティングの厚さの関数でもある。実質的な量の可塑化剤を使用する場合、コーティングの持続放出能は減退する。したがって、コーティングの厚さは、可塑化剤の量における増加を補うためにわずかに増加し得る。概して、そのような態様における可塑化剤は、コーティングにおける持続放出物質の約15〜30％、様々な態様において約20〜25％の量に存在すると考えられ、コーティングの量は、活性物質の重量の10〜25％、別の態様において、活性物質の重量の15〜20％であると考えられる。任意の従来的な薬学的に許容される可塑化剤を、コーティングへ組み入れてもよい。
【０２０８】
本明細書に提供する化合物を、持続および/または時限放出製剤として製剤化してもよい。すべての持続放出薬学的製品は、それらの非持続対応物によって達成されるものよりも薬治療を改良するという共通の目標を有する。理想的には、医療処置における最適にデザインされた持続放出調製品の使用は、状態を治すまたは制御するために採用される最小の薬物質によって特徴付けられる。持続放出製剤の利点は、以下を含み得る：1)組成物の延長された活性、2)軽減された調剤頻度、および3)増加した患者コンプライアンス。加えて、作用の開始の時間または組成物の血液レベルなどのその他の特徴に影響を及ぼすために、持続放出製剤を使用してもよく、したがって、副作用の発生に影響を及ぼし得る。
【０２０９】
本明細書に提供する持続放出製剤は、望ましい治療的効果を迅速に生成する治療的組成物の量を初めに放出し、延長された時間の期間にわたって治療的効果のこのレベルを維持するためにその他の量の組成物を徐々にかつ継続的に放出するようにデザインされる。体においてこの一定レベルを維持するために、治療的組成物は、代謝されかつ体から排出される組成物を置き換えると考えられる速度で剤形から放出されなければならない。
【０２１０】
活性成分の持続放出は、例えば、pH、温度、酵素、水、またはその他の生理学的条件もしくは化合物などの様々な誘導因子によって刺激され得る。
【０２１１】
経口投与に対する調製品を、活性化合物の制御放出を与えるために適当に製剤化してもよい。様々な態様において、化合物を、液体形態で容易に製剤化してもよい個別的な微粒子の制御放出粉末として製剤化される。持続放出粉末は、活性成分を含む粒子、および任意で少なくとも一つの無毒性ポリマーを有する賦形剤を含む。
【０２１２】
粉末は、液体媒体に分散または懸濁され得、有用な時間の期間、その持続放出特徴を維持すると考えられる。これらの分散または懸濁液は、化学的安定性および溶解速度の観点での安定性の両方を有する。粉末は、可溶性、不溶性、浸透性、不浸透性、または生体分解性であり得るポリマーを含む賦形剤を含み得る。ポリマーは、ポリマーまたはコポリマーであってよい。ポリマーは、天然または合成ポリマーであってよい。天然ポリマーは、ポリペプチド（例えば、ゼイン）、ポリサッカライド（例えば、セルロース）、およびアルギン酸を含む。代表的な合成ポリマーは、全体として参照により組み入れられる米国特許第5,354,556号のカラム3、33〜45行目において記載されるものを含むが、それらに限定されない。特に適したポリマーは、全体として参照により組み入れられる米国特許第5,354,556号のカラム3、46行目〜カラム4、8行目において記載されるものを含むが、それらに限定されない。
【０２１３】
本明細書に提供する持続放出組成物は、例えば筋内注入または皮下組織および様々な体腔に対するインプラントならびに経皮デバイスによって、非経口投与に対して製剤化してもよい。様々な態様において、筋内注入は、水性または油性懸濁液として製剤化される。水性懸濁液において、持続放出効果は、部分的に、錯体形成または溶解速度の減少の際の活性化合物の可溶性の低下による。油性懸濁液および溶液に対して、同様のアプローチがとられ、活性化合物の放出速度は、油から周囲の水性媒質へ活性化合物を区分化することによって決定される。油可溶性でありかつ望ましい区分特徴を有する活性化合物のみが適している。筋内注入に対して使用され得る油は、ゴマ、オリーブ、ラッカセイ、トウモロコシ、アーモンド、ダイズ、綿実、ヒマシ油を含むが、それらに限定されない。
【０２１４】
日から年の範囲の時間の期間にわたって持続放出を与える薬送達の高度に開発された形式は、皮下にまたは様々な体腔に薬保持ポリマーデバイスを移植することである。生体適合性かつ無毒性でなければならないインプラントにおいて使用されるポリマー物質は、ヒドロゲル、シリコン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、または生体分解性ポリマーを含むが、それらに限定されない。
【０２１５】
E. 化合物の活性の評価
α-シヌクレイン毒性の調節因子として本明細書に提供する化合物の活性を、標準的なアッセイで測定してもよい（例えば、2004年4月16日に出願された米国特許出願第10/826,157号；米国特許出願公開第2003/0073610号；および本明細書中の実施例1を参照されたい）。活性は、384ウェルスクリーニングプロトコールおよび光学密度測定を使用する全酵母細胞アッセイで測定してもよい。酵母内でのヒトα-シヌクレインの発現は、コピー数依存性様式で成長を抑制する（例えば、Outeiro, et al. (2003) Science 302(5651):1772-5を参照されたい）。α-syn::GFPの1個のコピーの発現は、成長に対する効果を有しないが、2個のコピーは、完全な抑制を引き起こす。成長の停止は、α-syn::GFP局在における変化を伴う。1個のコピーを有する細胞において、α-syn::GFPは、高度に選択的な様式で細胞膜と結び付く。発現が二倍である場合、α-シヌクレインは、細胞質に移動し、それは、病変ニューロンに見られるレビー小体と同様の大きな含有物を形成する。
【０２１６】
本明細書に提供する化合物は、α-シヌクレイン毒性レスキューに対するこのアッセイにおいてスクリーニングされた。簡潔には、α-シヌクレイン発現を誘導する条件下で、ヒト化株を384ウェルプレート中で化合物に曝露する。24または48時間または両方のインキュベーション後、成長を測定する。毒性を抑制する化合物は、成長を回復させると考えられ、濁度（OD600）における増加として検出される。
【０２１７】
化合物をスクリーニングしてα-シヌクレイン毒性を調節する化合物の能力を査定するために、付加的なアッセイを使用してもよい。これらのアッセイは、例えば、ヒト神経膠腫細胞（例えば、McLean et al. (2004) Biochem Biophys Res Commun. 321(3):665-69を参照されたい）または寄生虫もしくは初代ニューロン（例えば、Cooper et al. (2006) Science 313(5785):324-8および補足材料を参照されたい）でα-シヌクレイン誘導毒性を調節する化合物に対するスクリーニングを含む。
【０２１８】
F. 化合物および組成物の使用の方法
α-シヌクレイン毒性および/または線維形成を抑制または予防するための方法、α-シヌクレイン線維成長を抑制または予防するための方法、ならびにα-シヌクレイン線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/または解離を引き起こすための方法を、本明細書に提供する。方法は、インビトロまたはインビボ方法であってよい。
【０２１９】
特定の態様において、処置されるまたはその症状が本明細書に提供する化合物および組成物によって改善される、シヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーは、α-シヌクレイン線維を含むシヌクレイン線維の形成、沈着、蓄積、または存続と関連する疾患を含むが、それらに限定されない。特定の態様において、そのような疾患は、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体疾患、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体をともなう認知症、多系統委縮症、およびグアムのパーキンソン認知症症候群を含む。
【０２２０】
インビトロの方法を実践する際に、本明細書に提供する様々な量の化合物または組成物を、細胞（例えばヒトα-シヌクレインを発現する酵母細胞などの細胞）と接触させてもよく、化合物の効果を評価してもよい。インビボの方法を実践する際に、本明細書に提供する化合物または組成物の有効量を、例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ラット、マウス、ヒツジ、イヌ、ネコ、またはウサギなどの哺乳動物に投与する。そのような量は、インビボでの化合物または組成物の活性構成要素の治療的有効濃度を達成するのに十分である。
【０２２１】
G. 組み合わせ治療
本明細書に提供する化合物および組成物を、その他の活性成分との組み合わせで使用してもよい。別の態様において、化合物は、別の治療的薬剤と組み合わせて、または逐次的に投与してもよい。そのようなその他の治療的薬剤は、α-シヌクレイン疾患の一つまたは複数の症状の処置または改善に対して公知のものを含む。そのような治療的薬剤は、塩酸ドネペジル（アリセプト）、酒石酸リバスチグミン（エクセロン）、塩酸タクリン（コグネックス）、および臭化水素酸ガランタミン（レミニール）を含むが、それらに限定されない。
【０２２２】
実施例
以下の実施例は、実例的な目的のみのために提供され、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【０２２３】
実施例1
α-シヌクレイン（aS）スクリーニング
酵母株
親W303：MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15 leu2-3,112/leu2-3,112
trp1-1/trp1-1 ura3-1/ura3-1 can1-100/can1-100
表現型：成長のためにアデニン、ヒスチジン、ロイシン、トリプトファン、およびウラシルを必要とする。カナバニンに対して耐性がある。
Fx-109：MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15 leu2-3,112/leu2-3,112 
trp1-1/trp1-1 GALp-aS-GFP::TRP1/GALp-aS-GFP::TRP1 ura3-1/ura3-1
GALp-aS-GFP::URA3/GALp-aS-GFP::URA3 can1-100/can1-100 pdr1::KanMX/pdr1::KanMX erg6::KanMX/erg6::KanMX
表現型：aSの発現によりガラクトース上で成長できない。成長のためにヒスチジン、ロイシン、およびアデニンを必要とする。カナバニンおよびカナマイシンに対して耐性がある。薬に対して高感受性である。
【０２２４】
培地および試薬
試験する株の遺伝子型に基づいて、合成培地に対する適当な補充を選ぶ。統合された構築物（例えば、aS）を含む株は、構築物に対する選択を維持する培地中で成長させるべきである（以下を参照されたい）。CSM（Qbiogene）は、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）を成長させるための市販されているアミノ酸ミックスである。それは、必要に応じて一つまたは複数のアミノ酸を欠いて、得ることもできる。aSおよび対照株に対しては、トリプトファンおよびウラシルを欠く培地（-Trp-Ura）を使用するべきである（Qbiogene, Inc., Carlsbad, CAから入手できる）。
【０２２５】
液体合成培地を作るために、表V、VI、およびVIIに列挙する構成要素を混合する。構成要素が溶解した後、滅菌ボトルへ濾過（Millipore Stericup Cat#SCGPU11RE）によって滅菌する。
【０２２６】
（表Ｖ）合成完全培地
2009531443.tif 000017
【０２２７】
（表ＶＩ）炭素源
2009531443.tif 000018
【０２２８】
（表ＶＩＩ）CSM
2009531443.tif 000019
【０２２９】
光学密度を使用する384ウェルスクリーニングプロトコール
1日目
Fx-109株を有する適当な容積のSRaffinose-Trp-Ura培地をインキュベートする。
細胞が対数期または中間対数期に到達するまでオーバーナイトで30℃で振盪しながらインキュベートする（OD600 0.5〜1.0；0.1 OD600は、〜1.75×10 E6細胞に相当する）。
【０２３０】
2日目
室温で細胞をスピンダウンし、培地を除去し、等容積のSGalactose-Trp-Ura培地に再懸濁する。OD600を測定し、細胞を0.001まで希釈する。30μlの細胞懸濁液を、384ウェルプレート（NUNC 242757）の各ウェルにロボット制御で移す（MicroFill、Biotek）。
各ウェルにDMSO（Cybio）における100 nlの薬物を添加する（最終濃度17μg/ml薬および0.333％DMSO）。
陽性対照のために、0.1％および1％の最終濃度になるようにグルコースを添加する。（注記：ダウノルビシンは、Biochem J. 368:131-6, 2002に基づく付加的な対照であってよいが、本発明者らはそれを試験していない。）
プレートを24および/または48時間加湿チャンバーで振盪せずに30℃でインキュベートする。
【０２３１】
3日目（24時間後）および/または4日目（48時間後）
酵母培養の成長に対して、OD650を読み取り（Envision、Perkin Elmer）、ウェルを視覚的にも検査する。
【０２３２】
結果
本明細書に提供する化合物を、上記のようにアッセイし、約300μM以下のMRC（最小レスキュー濃度）を示した。
【０２３３】
実施例2
化学式Iに従う化合物を、上に記載しかつ/または以下に規定するスキームおよびプロセスを使用して調製した。
【０２３４】
化合物の調製の欄で上にも記載したプロセスAを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000020
【０２３５】
段階A：
2009531443.tif 000021
市販されている5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル（16.22 g、0.15 mol）およびホルムアミド（84.6 ml）の混合物を、窒素空気下で4時間180℃で加熱した。溶液を常温まで冷却し、結晶を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た（18.6 g、91％）。
【０２３６】
段階B：
2009531443.tif 000022
ジメチルホルムアミド（300 ml）における1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（11.75 g、0.09 mol）（段階A）およびN-ヨードスクシンイミド（25.45 g、0.11 mol）の混合物を、24時間50℃で攪拌した。N-ヨードスクシンイミドの第二バッチ（3.92 g、0.02 mol）を添加し、溶液をさらに24時間攪拌した。室温で立たせている際に、沈殿物が形成され、濾過によって分離し、ジメチルホルムアミドおよびエタノールで洗浄し、10.05 gの表題の化合物を得た。濾液を元の容積の約半分まで真空で濃縮し、500 mlの水を添加した。沈殿生成物を濾過によって分離し、エタノールで洗浄し、生成物の第二バッチを得た（10.53 g、組み合わせ収率20.58 g、90.6％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、262.1。
【０２３７】
段階C：
2009531443.tif 000023
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（1.0 g、3.83 mmol）（段階B）、シクロプロピル-メタノール（0.83 g、11.51 mmol）、およびトリフェニルホスフィン（2.01 g、7.66 mmol）を、無水テトラヒドロフラン（50 ml）に溶解し、0℃で攪拌した。ジエチルアゾジカルボキシレート（1.33 g、7.63 mmol）をゆっくりと添加し、溶液を15分間0℃で攪拌した。溶液を室温まで加温し、1時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、生成物をシリカゲルに吸着させた。アセトニトリルでの練和が後に続くシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、50：50〜20：80）により、表題の化合物を得た（0.77 g、63.6％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、316.1。
【０２３８】
段階D：
1-シクロプロピルメチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（0.12 g、0.38 mmol）（段階C）、4-クロロフェニルボロン酸（0.65 g、0.42 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.03 g、0.02 mmol）、および炭酸ナトリウム（0.09 g、0.85 mmol）を、1,2-ジメトキシエタン（10 ml）および水（5 ml）において混合し、溶液を6時間アルゴン下で還流した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（2×25 ml）で抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、50：50〜10：90）が後に続く溶媒の蒸発により、表題の化合物を得た（0.04 g、35.1％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、300.1。
【０２３９】
化合物の調製の欄で上にも記載したプロセスBを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000024
【０２４０】
段階A：
2009531443.tif 000025
0℃で50 mlの無水テトラヒドロフランにおけるマロノニトリル（2.08 g、31.5 mmol）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（60％、2.52 g、63 mmol）を少しずつ（in portions）ゆっくりと添加し、溶液を10分間攪拌した。テトラヒドロフラン（25 ml）における4-フルオロベンゾイル塩化物（5.0 g、31.5 mmol）の溶液を、添加漏斗を介してゆっくりと添加し、溶液を1時間常温で攪拌した。希釈塩酸（1 mol/L、100 ml）を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、蒸発させ、残留物を得、ヘキサンで練和し、表題の化合物を得た（4.98 g、83.9％）；LC/MS、API-ES、Neg、(M-H)-、187.0。
【０２４１】
段階B：
2009531443.tif 000026
2-(4-フルオロ-ベンゾイル)-マロノニトリル（4.98 g、26.47 mmol）（段階A）を、無水アセトニトリル（100 ml）およびメタノール（10 ml）の混合物に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテルにおける2M溶液、19.9 ml、39.8 mmol）を添加した。溶液を窒素空気下で0℃で攪拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（6.84 g、52.9 mmol）をゆっくりと添加した。溶液を18時間常温で攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、80：20〜70：30）によって精製し、油として表題の化合物を得た（2.83 g、52.9％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、203.0）。
【０２４２】
段階C：
2009531443.tif 000027
2-[(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ-メチレン]-マロノニトリル（2.80 g、13.85 mmol）（段階B）を、無水エタノール（75 ml）に溶解し、t-ブチルヒドラジン塩酸塩（1.73 g、13.88 mmol）を添加した。溶液を2時間還流し、溶媒を蒸発させた。生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、80：20〜30：70）によって精製し、表題の化合物を得た（3.02 g、84.4％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、259.1）。
【０２４３】
段階D：
5-アミノ-1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル（0.82 g、3.16 mmol）を、ホルムアミド（5 ml）と混合し、混合物を、3時間窒素空気下で180℃で加熱した。冷却に際して、生成物を濾過によって分離される結晶質物質として分離し、水で洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を得た（0.73 g、81.1％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、286.1。
【０２４４】
化合物の調製の欄で上にも記載したプロセスCを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000028
【０２４５】
段階A：
2009531443.tif 000029
無水エタノール（250 ml）におけるt-ブチルヒドラジン塩酸塩（4.67 g、53 mmol）およびトリエチルアミン（5.35 g、53 mmol）の混合物を攪拌し、エトキシメチレンマロノニトリル（6.47 g、53 mmol）を少しずつゆっくりと添加した。混合物を、3時間還流で加熱した。溶媒を真空で除去し、エーテルが後に続く酢酸エチル-ヘキサンから生成物を結晶化し、明薄茶色結晶として表題の化合物を得た（5.6 g、64.4％）；LC/MS、API-ES、Neg、(M-H)-、163.0。
【０２４６】
段階B：
2009531443.tif 000030
5-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル（5.5 g、33.5 mmol）（段階A）およびホルムアミド（68 ml）の混合物を、窒素空気下で3時間185℃で加熱した。混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水性洗浄およびブラインが後に続く飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で除去し、残留物を得、少量のエーテルから結晶化し、表題の化合物を得た（3.91 g、60.9％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、192.1。
【０２４７】
段階C：
2009531443.tif 000031
1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（1.6 g、8.37 mmol）（段階B）を、水（30 ml）に懸濁し、ブロミン（2.68 g、16.7 mmol）を添加した。混合物を、1時間常温で攪拌し、その後1時間100℃で攪拌した。冷却の後、沈殿生成物を、濾過によって分離した。残留物を、0.5時間50 mlの5％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液において攪拌し、溶液を、10 mlの飽和水性重炭酸ナトリウムで処置した。沈殿物を、濾過によって分離し、水で洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を得た（1.46 g、64.6％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、270.0および272.0。
【０２４８】
段階D：
3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（351 mg、1.3 mmol）（段階C）、チアナフテン-2-ボロン酸（255 mg、1.43 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（90 mg、0.07 mmol）、および炭酸ナトリウム（330 mg、3.11 mmol）を、1,2-ジメトキシエタン（20 ml）および水（10 ml）において混合し、溶液を、6時間アルゴン下で還流した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（2×25 ml）で抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、80：20〜65：35）が後に続く溶媒の蒸発により、オフホワイト粉末として表題の化合物を得た（136 mg、31.5％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、324.1。
【０２４９】
化合物の調製の欄で上にも記載したプロセスDを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000032
【０２５０】
段階A：
2009531443.tif 000033
50 mlアセトンにおける4-ニトロインドール（2.5 g、15.4 mmol）の攪拌溶液に、4.32 g（76.9 mmol）粉末化水酸化カリウムを添加し、溶液を5分間攪拌した。ヨウ化エチル（4.8 g、30.8 mmol）を添加し、溶液を常温で15分間激しく攪拌した。トルエン（300 ml）を添加し、不溶性物質を濾過によって除去した。溶液を、水が後に続く5％水性クエン酸で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で除去した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（7：3）で練和し、表題の化合物を得た（2.6 g、88.7％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、191.1。
【０２５１】
段階B：
2009531443.tif 000034
無水テトラヒドロフラン（100 ml）における1-エチル-4-ニトロ-1H-インドール（2.93 g、15.4 mmol）（段階A）の溶液を、-78℃で攪拌した。N-ブロモスクシンイミド（3.56 g、20.0 mmol）をゆっくりと添加し、溶液を、2時間この温度で攪拌した。シリカゲル（8.0 g）を添加し、溶液を真空で蒸発させ、スラリーを得、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、90：10〜80：20）で分離された。表題の化合物を、淡黄色固体として単離した（2.48 g、59.9％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、269.0および271.0。
【０２５２】
段階C：
2009531443.tif 000035
3-ブロモ-1-エチル-4-ニトロ-1H-インドール（349.8 mg、1.3 mmol）（段階B）、4-メチルフェニルボロン酸（194.4 mg、1.43 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（90.1 mg、0.08 mmol）、および炭酸ナトリウム（330.7 mg、3.12 mmol）を、1,2-ジメトキシエタン（20 ml）および水（10 ml）において混合し、溶液を6時間アルゴン下で還流した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（3×25 ml）で抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、90：10〜80：20）が後に続く溶媒の蒸発により、表題の化合物を得た（220 mg、60.4％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、281.1。
【０２５３】
段階D：
1-エチル-4-ニトロ-3-p-トリル-1H-インドール（220 mg、0.78 mmol）（段階C）を、メタノールおよび酢酸エチルの混合物（3：1、50 ml）に溶解し、10％ Pd/C（22 mg）を添加した。2時間溶液を介して穏やかに水素ガスでバブリングした。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、90：10〜80：20）によって精製し、無色油として表題の化合物を得た（65 mg、33.3％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、251.2。
【０２５４】
化合物の調製の欄で上にも記載したプロセスEを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000036
【０２５５】
段階A：
2009531443.tif 000037
氷酢酸（250 ml）における2-メチル-3-ニトロ-フェニルアミン（5.5 g、36.15 mmol）の溶液を、0℃で攪拌した。水（6 ml）に溶解された亜硝酸ナトリウム（2.5 g、36.15 mmol）を、一度に攪拌溶液に添加し、15分間攪拌を継続した。黄色沈殿物を濾過によって除去し、処分し、溶液を4時間常温で攪拌した。溶媒を真空で除去し、水（20 ml）を添加した。沈殿物を濾過によって分離し、乾燥させ、粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー精製（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、70：30〜50：50）により、表題の化合物を得た（4.0 g、67.8％）。
【０２５６】
段階B：
2009531443.tif 000038
水素化ナトリウム（60％、0.40 g、10 mmol）を、無水ジメチルホルムアミド（8 ml）に懸濁し、-10℃で攪拌した。ジメチルホルムアミド（8 ml）に溶解された4-ニトロ-1H-インダゾール（1.0 g、6.13 mmol）（段階A）をゆっくりと添加し、溶液をこの温度で20分間攪拌した。ヨウ化エチル（1.05 g、6.73 mmol）を滴下形式で添加し、溶液を2時間常温で攪拌した。次いで、溶液を氷水に注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した。TLCおよびLC-MS分析により、2つの異性体生成物の存在が示され、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、80：20〜60：40）によって分離され、表題の化合物1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール（0.43 g、37.0％）、LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、192.1、および異性体2-エチル-4-ニトロ-2H-インダゾール（0.48 g、41.1％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、192.1を得た。
【０２５７】
段階C：
2009531443.tif 000039
1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール（0.43 g、2.26 mmol）（段階B）を、氷酢酸（15 ml）に溶解し、ブロミン（0.47 g、2.94 mmol）を添加した。溶液を30分間80℃で攪拌し、ブロミンの第二バッチ（0.11 g、0.68 mmol）を添加し、溶液をさらに30分間攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液に添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物を得た。表題の化合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、80：20〜70：30）によって精製した（0.59 g、96.7％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、270.0および272.0。
【０２５８】
段階D：
2009531443.tif 000040
3-ブロモ-1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール（0.59 g、2.18 mmol）（段階C）、4-メチルフェニルボロン酸（0.36 g、2.65 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.15 g、0.13 mmol）、および炭酸ナトリウム（0.55 g、5.19 mmol）を、1,2-ジメトキシエタン（20 ml）および水（10 ml）において混合し、溶液を8時間アルゴン下で還流した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（3×25 ml）で抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、90：10〜80：20）が後に続く溶媒の蒸発により、表題の化合物を得た（0.50 g、81.5％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、282.1。
【０２５９】
段階E：
1-エチル-4-ニトロ-3-p-トリル-1H-インダゾール（0.50 g、1.77 mmol）（段階D）を、メタノール（80 ml）および酢酸エチル（20 ml）の混合物に溶解し、10％ Pd/C（50 mg）を添加した。2時間常温で攪拌しながら溶液を介して穏やかに水素ガスでバブリングした。触媒をセライト濾過によって除去し、濾液を真空で蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、90：10〜85：15）による精製により、表題の化合物を得た（0.33 g、74.1％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、252.1。
【０２６０】
以下に記載するプロセスFを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000041
【０２６１】
5-アミノ-1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル（1.0 g、3.87 mmol）、炭酸グアニジン（1.22 g、6.77 mmol）、およびトリエチルアミン（5 ml）の混合物を、2.5時間205℃で密封チューブにおいて加熱した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（4×30 ml）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。粗生成物の画分（1/4）を、逆相HPLCに供し、望ましいピークをプールした（水-アセトニトリル勾配、0.05％トリフルオロ酢酸、70：30〜10：90、20分、線形勾配；流れ、15 ml/min；カラム、Phenomenex Luna 5μ C18、100×21.2 mm；UV 254および218 nm）。エーテルからの結晶化が後に続く溶媒の蒸発により、表題の化合物を得た（55 mg、18.9％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、301.1。
【０２６２】
以下に記載するプロセスGを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000042
【０２６３】
水素化ナトリウム（60％、22 mg、0.55 mmol）を、無水ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁し、0℃で攪拌した。1 mlジメチルホルムアミドに溶解された1-Tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（142.6 mg、0.5 mmol）を添加し、溶液を10分間攪拌した。ヨウ化メチル（354.9 mg、2.5 mmol）を添加し、溶液をオーバーナイトで常温で攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させ、生成物混合物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、90：10〜70：30）により、表題の化合物[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-ジメチル-アミン（66.5 mg、42.4％）、LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、314.1および[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-メチル-アミン（41.5 mg、27.7％）、LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、300.1を得た。
【０２６４】
以下に記載するプロセスHを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000043
【０２６５】
1-Tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（142.6 mg、0.5 mmol）を、2 mlの無水ピリジンに溶解し、溶液を0℃で攪拌した。塩化アセチル（196.3 mg、2.5 mmol）を滴下形式で添加し、溶液をオーバーナイトで常温で攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させ、生成物混合物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、90：10〜70：30）により、表題の化合物N-アセチル-N-[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド（45.0 mg、24.3％）、LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+ 370.1およびN-[1-tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド（12.7 mg、7.8％）、LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+ 328.1を得た。
【０２６６】
以下に記載するプロセスIを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000044
【０２６７】
1-Tert-ブチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（142.6 mg、0.5 mmol）を、2 mlの無水ピリジンに溶解し、溶液を0℃で攪拌した。塩化ベンゾイル（351.4 mg、2.5 mmol）を滴下形式で添加し、溶液をオーバーナイトで常温で攪拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させ、生成物混合物を得た。残留物をアセトニトリルにおいて攪拌し、沈殿物を濾過によって分離した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、90：10〜70：30）により、表題の化合物を得た（75.0 mg、38.5％）、LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+ 390.1。
【０２６８】
以下に記載するプロセスJを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000045
【０２６９】
1-Tert-ブチル-3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（100 mg、0.33 mmol）を、3 mlの無水クロロホルムに溶解し、エーテルHCl（1M溶液、0.4 ml、0.4 mmol）を添加した。溶液を1時間常温で立たせておいた。溶媒の部分的蒸発に際して、沈殿物が形成され、デカントによって分離し、残留物を少量のエーテルおよびジオキサンで洗浄し、表題の化合物を得た（80 mg、71.6％）、LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、遊離塩基に対する親イオン、302.1。
【０２７０】
以下に記載するプロセスKを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000046
【０２７１】
3-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミン（351 mg、1.3 mmol）、エチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート（395 mg、1.43 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（90 mg、0.07 mmol）、および炭酸ナトリウム（330 mg、3.11 mmol）を、1,2-ジメトキシエタン（20 ml）および水（10 ml）中で混合し、溶液を6時間アルゴン下で還流した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（3×25 ml）で抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル、80：20〜60：40）が後に続く溶媒の蒸発により、メタノールから結晶化された表題の化合物を得た（80 mg、18.1％）；LC/MS、API-ES、Pos、(M+H)+、340.1。
【０２７２】
化合物の調製の欄で上にも記載したプロセスLを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000047
【０２７３】
段階A：
2009531443.tif 000048
塩化チオニル（22.3 ml、0.3 mol）を、エタノール（200 ml）における4-メチル-安息香酸（27.1 g、0.2 mol）に添加し、溶液をオーバーナイトで攪拌した。溶媒を蒸発させ、粘液として4-メチル-安息香酸エチルエステルを得た（30 g、91％）。
【０２７４】
段階B：
2009531443.tif 000049
アセトニトリル（48 ml、0.92 mol）およびトルエン（100 ml）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（22 g、0.92 mol）を分けて添加した。2時間50℃で攪拌した後、トルエン（100 ml）における4-メチル-安息香酸エチルエステル（30 g、0.18 mol）（段階A）を添加し、4時間還流した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を氷（200 ml）で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、3-オキソ-3-p-トリル-プロピオニトリル、22 g（77％）を得た。
【０２７５】
段階C：
2009531443.tif 000050
3-オキソ-3-p-トリル-プロピオニトリル（22 g、0.14 mol）（段階B）を、イソプロパノール（500 ml）に溶解し、トリエチルアミン（40 ml、0.28 mol）を添加し、混合物を5分間攪拌し、次いで、t-ブチルヒドラジン塩酸塩を添加し、混合物を窒素下で5時間還流した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムにロードし、精製し、2-tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミン、24 g（75％）を得た。
【０２７６】
段階D：
2009531443.tif 000051
2-Tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミン（10 g、0.044 mol）（段階C）を、4時間120℃で(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル（9.5 g、0.044 mol）とともに攪拌した。混合物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、2-[(2-tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル、10 g（57％）を得た。
【０２７７】
段階E：
2009531443.tif 000052
2-[(2-Tert-ブチル-5-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミノ)-メチレン]-マロン酸ジエチルエステル（5 g、12.5 mmol）（段階D）を、48時間190℃でジフェニルエーテル（75 ml）において攪拌した。結果として生じた溶液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムにゆっくりと注ぎ、石油エーテルで溶離し、1-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル、1.1 g（25％）を得た。
【０２７８】
段階F：
2009531443.tif 000053
1-Tert-ブチル-4-ヒドロキシ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル（1.1 g、3.1 mmol）（段階E）を、4時間POCl3において還流した。POCl3を除去するために、混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、1-tert-ブチル-4-クロロ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル、0.8 g（69％）を得た。
【０２７９】
段階G：
2009531443.tif 000054
1-Tert-ブチル-4-クロロ-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル（0.8 g、2.2 mmol）を、12時間110℃で閉スチール管において、アンモニアで飽和された25 mlのエタノールにおいて攪拌した。冷却された反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルで練和し、濾過した。濾液を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル、0.5 g（66％）を得た。
【０２８０】
段階H：
4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル（0.5 g、1.4 mmol）を、50℃でオーバーナイトでエタノール（95％）および水酸化ナトリウム（0.24 g、6.0 mmol）において攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（600 ml）に溶解し、濾過し、酢酸で酸性化した。形成された沈殿物を収集し、水で洗浄し、風乾し、白色固体として4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸、0.3 g（66％）を得た；LC/MS、APCI、Neg、(M-H)-、323.3。
【０２８１】
以下に記載するプロセスMを、以下の化合物を調製するために使用した。
2009531443.tif 000055
【０２８２】
4-アミノ-1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸（実施例12）（0.1 g、0.3 mmol）を、48時間窒素空気下で180℃で加熱した。結果として生じる生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、薄茶色固体として20 mg（21％）の1-tert-ブチル-3-p-トリル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イルアミンを得た；LC/MS、APCI、Pos、(M+H)+、281.5。
【０２８３】
改変が当業者にとって明白であると考えられるので、本発明が添付の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２８４】
【図１】図1aおよび1bは、本明細書に記載するような、例えば化学式Ioまたは化学式Iに従う特定の化合物に対する構造を規定する。図1cおよび1dは、特定の化合物に対する構造を規定する。図1eは、特定の遊離塩基化合物に対する構造を規定する。図1fは、塩酸塩としての特定の化合物に対する構造を規定する。
【図２】酵母α-syn毒性抑制アッセイにおいて、本明細書に記載する5つの化合物の用量依存性活性を実証した。化合物を、0.1 M MOPS、pH 6.0を含む最小培地におけるα-syn発現株を含むウェルへ連続的に希釈した。30℃で24時間後、OD600を測定することによって、成長を決定した。実施例1も参照されたい。
【図３】酵母α-syn毒性抑制アッセイにおいて、本明細書に記載する5つの化合物の用量依存性活性を実証した。化合物を、0.1 M MOPS、pH 6.0を含む最小培地におけるα-syn発現株を含むウェルへ連続的に希釈した。30℃で24時間後、OD600を測定することによって、成長を決定した。実施例1も参照されたい。
【図４】酵母α-syn毒性抑制アッセイにおいて、本明細書に記載する5つの化合物の用量依存性活性を実証した。化合物を、0.1 M MOPS、pH 6.0を含む最小培地におけるα-syn発現株を含むウェルへ連続的に希釈した。30℃で24時間後、OD600を測定することによって、成長を決定した。実施例1も参照されたい。
【図１Ａ−１】
2009531443.tif 000066
【図１Ａ−２】
2009531443.tif 000067
【図１Ａ−３】
2009531443.tif 000068
【図１Ｂ−１】
2009531443.tif 000069
【図１Ｂ−２】
2009531443.tif 000070
【図１Ｂ−３】
2009531443.tif 000071
【図１Ｂ−４】
2009531443.tif 000072
【図１Ｃ−１】
2009531443.tif 000073
【図１Ｃ−２】
2009531443.tif 000074
【図１Ｄ−１】
2009531443.tif 000075
【図１Ｄ−２】
2009531443.tif 000076
【図１Ｄ−３】
2009531443.tif 000077
【図１Ｄ−４】
2009531443.tif 000078
【図１Ｄ−５】
2009531443.tif 000079
【図１Ｄ−６】
2009531443.tif 000080
【図１Ｄ−７】
2009531443.tif 000081
【図１Ｄ−８】
2009531443.tif 000082
【図１Ｄ−９】
2009531443.tif 000083
【図１Ｄ−１０】
2009531443.tif 000084
【図１Ｄ−１１】
2009531443.tif 000085
【図１Ｄ−１２】
2009531443.tif 000086
【図１Ｅ】
2009531443.tif 000087
【図１Ｆ】
2009531443.tif 000088
【図２】
2009531443.tif 000089
【図３】
2009531443.tif 000090
【図４】
2009531443.tif 000091
【国際調査報告】
2009531443.tif 000092