(57)【要約】本発明は、リモナバント１水和物、これの調製方法およびこれを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リモナバント１水和物。
【請求項２】
９５℃±５℃と１１５℃±５℃との間の溶融ピークを特徴とする、請求項１に記載のリモナバント１水和物の結晶形。
【請求項３】
以下の表：
【表１】
2009526025.tif 000009
に記載された赤外線スペクトル吸収帯を特徴とする、請求項１に記載のリモナバント１水和物の結晶形。
【請求項４】
以下に記載された赤外線スペクトル吸収帯：
λ（ｃｍ−１）＝３６３７；３３８５；１６５８；１５５４および１４９６を特徴とする、請求項１に記載のリモナバント１水和物の結晶形。
【請求項５】
以下に記載された粉末Ｘ線回折図の線を特徴とする、請求項１に記載のリモナバント１水和物の結晶形：
【表２】
2009526025.tif 000010
【請求項６】
以下に記載された格子パラメータ：
【表３】
2009526025.tif 000011
を特徴とする、請求項１に記載のリモナバント１水和物の結晶形。
【請求項７】
リモナバンドが有機溶媒に溶解され、水が添加されることを特徴とする、請求項１に記載のリモナバント１水和物の調製方法。
【請求項８】
ａ）リモナバントの混合物が、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；
−  トルエン；
−  ジメチルスルホキシド；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択される溶媒中で調製される；
ｂ）水が１滴ずつ添加される、
ことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ａ）リモナバントの飽和溶液が、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；
−  トルエン；
−  ジメチルスルホキシド；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択される溶媒中、室温で調製される；
ｂ）水が１滴ずつ添加される；および
ｃ）形成されたリモナバント１水和物が分離される、
ことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
−  段階ａ）において、リモナバントのアセトン溶液が調製される；および
−  段階ｂ）において、容量比で１０から３０％の水を含むアセトン／水の混合物を得るために、水が１滴ずつ添加される、
ことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
段階ａ）において、アセトン中、リモナバント１５０から２００ｇ／ｌを含む溶液が調製されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）リモナバントの混合物が、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；
−  トルエン；
−  ジメチルスルホキシド；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択される溶媒中で調製される；
ｂ）水が１滴ずつ添加される；および
ｃ）これが０℃から１５℃の間の温度に冷却される、
ことを特徴とする、リモナバント１水和物の結晶形を調製する、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）リモナバントの飽和溶液が、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；
−  トルエン；
−  ジメチルスルホキシド；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択される溶媒中、室温で調製される；
ｂ）水が１滴ずつ添加される；
ｃ）これが０℃から１５℃の間の温度に冷却される；および
ｄ）形成された結晶を濾過する、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
段階ａ）において、リモナバントの飽和溶液が、アセトン中、室温で調製されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
段階ａ）において、アセトン中、リモナバント１５０から２００ｇ／ｌを含む混合物が室温で調製される；および
段階ｂ）において、容量比で水１０から３０％が１滴ずつ添加されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、リモナバント１水和物、これの調製方法およびこれを含む医薬組成物である。
【０００２】
リモナバントは、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドの国際的な一般名である。
【背景技術】
【０００３】
この化合物、この塩およびこの溶媒和物は、欧州特許第６５６  ３５４号に記載されている。
【０００４】
「ＩＩ型」と称されるリモナバントの多形結晶は、国際公開ＷＯ  ２００３／０４０１０５に記載されている。
【０００５】
１つの特定の溶媒和物、すなわち有利な特性を有するリモナバント１水和物が、今回、見出された。
【０００６】
用語「リモナバント１水和物」は、リモナバント１分子と水１分子から製造された化学的な化合物を意味するものと理解される。
【０００７】
リモナバント１水和物は、優先的に結晶形で存在する。本発明は、リモナバント１水和物に関し、より詳細にはリモナバント１水和物の結晶形に関する。
【０００８】
リモナバント１水和物は、ヒトに投与することができる有効成分を構成するので、水１分子を有するリモナバント溶媒和物を得ることは、特に有利である。
【０００９】
リモナバント１水和物の結晶形は、Ｉ型結晶のリモナバントまたはＩＩ型結晶のリモナバントのいずれかから成る粉末に比べて、この特性が改善された粉末から成る。
【００１０】
したがって、リモナバント１水和物結晶をこれらが形成されている溶液から濾過により分離する過程で、リモナバントＩ型結晶またはリモナバントＩＩ型結晶を濾過するときよりも、驚くほど良好な濾過性が観察される。濾過性における改善は、濾過段階を短縮し、乾燥前の粉末の低水分含量および乾燥前の残留溶媒の低割合を特徴とする濾過ケーキの本質に有意な改善をもたらすことができる。乾燥後に得られる粉末は、特に流動性ひいては取り扱いのしやすさが改善された、物理的性質を有する。
【００１１】
濾過性における改善は、濾過ケーキの特性を検討して測定される：結晶形でのリモナバント１水和物に関して、これがリモナバントＩ型結晶およびリモナバントＩＩ型結晶に関して測定されたものよりもより少ない特定の抵抗を有することが観察される。
【００１２】
リモナバント１水和物の結晶形の流動性が測定され、リモナバントＩＩ型結晶の流動性と比較された。結晶形の流動性は、流動性指数または圧縮性指数またはＲ．Ｌ．Ｃａｒｒ：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｏｗ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄｓ，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．，１９６５，１６３−１６８およびヨーロッパ薬局方にも記載されているＣａｒｒ指数によって測定される。
【００１３】
流動性指数は、次の方程式に従って算出される：ＩＣ＝１００×（ρｔ−ρｂ）／ρｔ（式中、ρｔは、タップ密度であり、ρｂは、嵩密度である）。この指数は、２０未満の場合、良好であると考えられる。
【００１４】
密度は、ヨーロッパ薬局方で記述される手順に従って製品をメスシリンダに詰めることにより実験的に測定される。密度は、１０、５００、１２５０および２５００タップ（振動）の後、測定される。Ｃａｒｒ指数は、１０および１２５０タップで測定されたデータから決定される。
【００１５】
２０％以下のＣａｒｒ指数は、良好な粉末流動に相当するものと考えられるのに対して、２１％より大きいＣａｒｒ指数は、まずまずの、さらに困難または非常に困難な粉末流動に相当するものと考えられる。
【００１６】
リモナバント１水和物の結晶形に関して、２０％に相当するＣａｒｒ指数が、すなわち、良好な粉末流動が測定されるのに対して、リモナバントＩＩ型結晶に関しては、約３８％に相当するＣａｒｒ指数が、（すなわち、非常に困難な粉末流動）が測定される。
【００１７】
リモナバントＩ型結晶に関して測定されたＣａｒｒ指数は、また、非常に困難な粉末流動性に相当する。
【００１８】
リモナバント１水和物の結晶形の良好な流動性指数は、この形状がリモナバント１水和物の投与のための医薬組成物の調製過程での賦形剤と容易に混合することができることを示している。特に、錠剤の調製過程では、粉末の流動が改善され、有効成分の含量がより良好に制御される。より良好な流動性により、錠剤の製造方法が、湿式造粒、乾燥および分級などのいくつかの段階を省略することにより単純化することができ、これにより生産量の増大および生産コストの減少を可能とする。
【００１９】
本発明は、また、リモナバント１水和物を得る方法にも関する。この方法は、リモナバントを有機溶剤に溶解し、水を添加することを特徴とする。より詳細には、本方法は、
ａ）リモナバント混合物が、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；
−  トルエン；
−  ジメチルスルホキシド；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択される溶媒中で調製される；
ｂ）水が１滴ずつ添加される、
ことを特徴とする。
【００２０】
より詳細には、段階ａ）において、溶媒は、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択されて使用される。
【００２１】
本発明の方法によれば、段階ａ）は、優先的に室温で行なわれる。
【００２２】
特に、本発明によるリモナバント１水和物を調製する方法は、
ａ）リモナバントの飽和溶液が、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；
−  トルエン；
−  ジメチルスルホキシド；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択される溶媒中で調製される；
ｂ）水が１滴ずつ添加される；
ｃ）形成されたリモナバント１水和物が分離される；
ことを特徴とする。
【００２３】
より詳細には、段階ａ）において、溶媒は、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択されて使用される。
【００２４】
優先的に、段階ａ）の後で、この溶液は濾過されて飽和の透明な溶液を得る。
【００２５】
本発明の方法により形成されたリモナバント１水和物は、濾過により分離される。
【００２６】
特に、段階ａ）において、リモナバントのアセトン溶液が調製される。より詳細には、アセトン中、リモナバント１５０から２００ｇ／ｌを含む溶液、および優先的に、アセトン中リモナバント２００ｇ／ｌを含む溶液が調製される。
【００２７】
特に、段階ｂ）において、容量比で水の１０から３０％を含むアセトン／水の混合物を得るために、水が１滴ずつ添加される；優先的に、混合物は水２０％を含む。
【００２８】
結晶形のリモナバント１水和物を得る方法は、
ａ）リモナバントの混合物が、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；
−  トルエン；
−  ジメチルスルホキシド；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択される溶媒中で調製される；
ｂ）水が１滴ずつ添加される；
ｃ）これが０℃から１５℃の間に冷却される；および
ｄ）形成された結晶が濾過される；
ことを特徴とする。
【００２９】
より詳細には、段階ａ）において、溶媒は、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択されて使用される。
【００３０】
特に、結晶形のリモナバント１水和物を調整する方法は、
ａ）リモナバントの飽和溶液が、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；
−  トルエン；
−  ジメチルスルホキシド；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択される溶媒中、室温で調製される；
ｂ）水が１滴ずつ添加される；
ｃ）これが０℃から１５℃の間に冷却される；および
ｄ）形成された結晶が濾過される；
ことを特徴とする。
【００３１】
より詳細には、段階ａ）において、溶媒は、
−  メチルシクロヘキサン；
−  アセトニトリル；
−  ４−メチル−２−ペンタノン；
−  アセトン；または
−  これらの溶媒の混合物；
から選択されて使用される。
【００３２】
優先的に、段階ａ）の後で、この溶液は、濾過されて飽和の透明な溶液を得る。
【００３３】
より詳細には、リモナバント１水和物は、
ａ）アセトン中、リモナバント１５０から２００ｇ／ｌ、優先的に２００ｇ／ｌを含む混合物が室温で調製される；
ｂ）容量比で水１０から３０％、優先的に２０％が、１滴ずつ添加される；
ｃ）これが０℃から１５℃の間の温度、優先的に５℃の温度に冷却される；および
ｄ）形成された結晶が濾過される；
ことを特徴とする方法に従って結晶形で調製することができる。
【００３４】
段階ａ）の後で、形成された混合物は、飽和の透明な溶液を得るために濾過されてもよい。
【００３５】
最終段階の濾過の後で、得られた生成物は、室温から４０℃の間の温度、優先的に室温で乾燥される。
【００３６】
優先的に、本発明による方法の段階ａ）で使用される溶媒は、アセトンであり、これはアセトン／水混合物から分離されるリモナバント１水和物をもたらすが、この混合物は伝導性を有し、この使用は工業的見地から危険である静電荷の蓄積を回避することができる。
【００３７】
リモナバント１水和物は、この物理化学的分析の様々な要素により特徴づけられる。
水分含量：
リモナバント１水和物は、元素分析およびカールフィッシャー装置により測定された水分含量の分析により特徴づけられる。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｏ２Ｎ４Ｃｌ３
【００３８】
【表４】
2009526025.tif 000002
【００３９】
理論値および実測値は、水１分子の存在を考慮している。
【００４０】
水分含量：実測値：３．７％±０．５％；理論値：３．７４％
水分含量は、生成物の１分子当たり、水１分子の当量の存在を示す。
【００４１】
熱重量分析：
熱重量分析は、リモナバント１水和物に対して、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＳＡＲＬ（パリ、フランス）で販売されているＴＧＡ２９５０熱重量分析計で行った；これは窒素雰囲気下で操作され、初期温度は３０℃であり、生成物が分解するまで１０℃／分の割合で増加させた。
【００４２】
水１分子に相当する理論的重量損失は、３．７４％である。実験的には、熱重量分析により、これは３．５５％と同等である。この結果は、理論値と一致し、試験された生成物は、示差走査熱量計における同温度域、すなわち４０℃から１００℃で消失する水１分子を含むことを確証するものである（図１）。
【００４３】
熱重量損失曲線は、存在する水分子が水和分子であることを示す。
【００４４】
また、リモナバント１水和物の結晶形が分析され特性化された。
【００４５】
示差走査熱量測定：
リモナバント１水和物の結晶形の示差走査熱量測定は、ＭＤＳＣ  ２９２０示差走査熱量分析計（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＳＡＲＬ（フランスのパリ）により販売されている）により同じ条件下で行われた；これは窒素雰囲気下で操作され、初期温度は３０℃であり、温度は１０℃／分の割合で増加させた。この結果は、リモナバントＩＩ型結晶に対しての同じ条件下で得られた結果と比較された。
【００４６】
各化合物に対して、溶融ピークおよび物質のエンタルピー変化（ΔＨ）は、溶融の前および後に物質のグラム当たりのジュールで測定された。
【００４７】
図２によれば、ＩＩ型結晶は、ΔＨ＝６６±２Ｊ／ｇを有する１５７±２℃の溶融ピークを有する。
【００４８】
図３によれば、リモナバント１水和物の結晶形は、４０℃および１００℃の間でこの結晶水分子を失う。これは同時に、９５℃±５℃および１１５℃±５℃の間に位置する溶融ピークを有する。
【００４９】
リモナバント１水和物の結晶形に関する水蒸気吸着／脱着測定の分析は、ＳＧＡ１００分析計（ＶＴＩ（米国）により販売）で行われた。これは、１水和物形を８０℃で３時間脱気した後、２５℃での０％から１００％相対湿度の間で操作された。リモナバント１水和物は、８０℃の乾燥の過程で水和分子の水を失う。水蒸気吸着サイクルの過程で、リモナバントのリモナバント１水和物への変換は、４０％相対湿度から開始して起きる。吸着／脱着の等温線は、図４に示される。
【００５０】
また、本発明によれば、リモナバント１水和物の結晶形は、この赤外線（ＩＲ）スペクトルによっても特徴づけられる。これは、先に記載されたリモナバントＩＩ型結晶のこれと比較された。
【００５１】
これらの２つのリモナバント結晶形の赤外線（ＩＲ）スペクトルは、臭化カリウムディスク中、４ｃｍ−１の分解能を有する４００ｃｍ−１および４０００ｃｍ−１の範囲でＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２０００  ＦＴ−ＩＲの分光光度計により記録され、試験化合物は０．５重量％濃度であった。
【００５２】
これらのスペクトルは、下記表１および表２で示される吸収帯によって特徴づけられる。
【００５３】
【表５】
2009526025.tif 000003
【００５４】
【表６】
2009526025.tif 000004
【００５５】
リモナバント１水和物の結晶形（図５）のＩＲスペクトルにおける３６３７から３２０８ｃｍ−１までに観察された広いバンドは、水和物のＨ−Ｏ−Ｈ結合の振動に相当し、前記ＩＲスペクトルの特徴の１つを構成する。
【００５６】
ＩＲスペクトルの残りに関しては、これらが示されている図５および図６を比較することにより、わずかな違いが線の位置および／または強度に観察されるが、２つのスペクトルは、同様の一般的な外観を呈する。
【００５７】
このように、リモナバント１水和物の結晶形のＩＲスペクトルは、以下の吸収帯：λ（ｃｍ−１）＝３６３７；３３８５；１６５８；１５５４；１４９６；９９０；７８０およびより詳細には、バンドλ＝３６３７ｃｍ−１；３３８５ｃｍ−１；１６５８ｃｍ−１；１５５４ｃｍ−１および１４９６ｃｍ−１を特徴とする。
【００５８】
リモナバント１水和物の結晶形は、また、粉末Ｘ線回折図の特性線によっても特徴づけられる。
【００５９】
粉末Ｘ線回折プロファイル（回折角）は、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ  Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５００ＴＴ（θ／θ）回折計；ＣｕＫα１線源、λ＝１．５４０６Å；２θＢｒａｇｇ角度において１分当たり１°における走査範囲２から４０°を使用して測定された。
【００６０】
回折図の特性線は、下記の表３に示される。
【００６１】
【表７】
2009526025.tif 000005
【００６２】
同一条件下、リモナバントＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折図の特性線が記録され、この特性線は下記の表４に示される。
【００６３】
【表８】
2009526025.tif 000006
【００６４】
対応する回折図は、図７および８に再現される。リモナバント１水和物の結晶形は、また、この結晶構造により特徴づけられ、これに対する格子パラメータは、単結晶Ｘ線回折により決定された。
【００６５】
【表９】
2009526025.tif 000007
2009526025.tif 000008
【００６６】
右欄の括弧内の値は、これらの測定に対して観察された標準偏差に相当する。
【００６７】
図９において、リモナバント１水和物の理論的および実験的回折図が、重畳により比較される。
【００６８】
格子パラメータおよび分子の原子のｘ、ｙ、ｚ原子座標から、コンピュータソフトウエアが関係分子に対する結晶単位格子の投影をプロットするために使用された。
【００６９】
図１０で理解できるように、結晶単位格子中の分子のこの表示は、結晶構造に実際に関与する水分子の存在（結晶水）を証明している。
【実施例】
【００７０】
リモナバント１水和物の結晶形の調製
リモナバントＩＩ型８０ｇをアセトン４００ｍｌ中に室温で懸濁し、一晩攪拌した。懸濁液を濾過してリモナバントの飽和した透明なアセトン溶液を得た。水１００ｍｌをこの溶液に加え、これによりリモナバント１水和物の結晶形の不溶化の進行をもたらした。得られた懸濁液を５℃に冷却し、次いで濾過した。生成物を室温で４８時間乾燥した。
【００７１】
予想した化合物６５ｇが得られ、これの水分含量は３．４％であり、これは理論的な水分含量（３．７％）と一致した。
【００７２】
得られた化合物のリモナバント含量は、９６．６％であった。したがって、得られた化合物中には定量し得る不純物はないようである。
【００７３】
粉末Ｘ線回折図は、図１１に示される。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】リモナバント１水和物結晶形の熱重量分析およびエンタルピー示差分析を示す。
【図２】リモナバントＩＩ型結晶のエンタルピー示差分析を示す。
【図３】リモナバント１水和物の結晶形のエンタルピー示差分析を示す。
【図４】２５℃におけるリモナバント１水和物の結晶形の吸着／脱着の等温線を示す。
【図５】リモナバント１水和物の結晶形ＩＲスペクトルを示す。
【図６】リモナバントＩＩ水和物の結晶形のＩＲスペクトルを示す。
【図７】リモナバント１水和物の結晶形の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８】リモナバントＩＩ型結晶形の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図９】リモナバント１水和物結晶形の理論的Ｘ線回折図と実験的Ｘ線回折図の重畳を示す。
【図１０】水素結合を示すリモナバント１水和物結晶形の網目構造を示す。
【図１１】実施例１で得られたリモナバント１水和物結晶形の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１】
2009526025.tif 000012
【図２】
2009526025.tif 000013
【図３】
2009526025.tif 000014
【図４】
2009526025.tif 000015
【図５】
2009526025.tif 000016
【図６】
2009526025.tif 000017
【図７】
2009526025.tif 000018
【図８】
2009526025.tif 000019
【図９】
2009526025.tif 000020
【図１０】
2009526025.tif 000021
【図１１】
2009526025.tif 000022
【国際調査報告】
2009526025.tif 000023
2009526025.tif 000024
2009526025.tif 000025
2009526025.tif 000026