(57)【要約】  本発明は、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常などを治療するのに有用である式（Ｉ）の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び水和物を包含する。医薬組成物及び使用の方法も含まれる。2009526058.tif 000120
2009526058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526058.tif 000111
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物
（Ｘは、炭素又は窒素原子を表し；
Ｚは、アリール及びヘテロアリールを表し、前記アリール及びヘテロアリールは、１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ又は１から３個の基で場合によって置換されたＣ１−３アルキルであり、前記基の０から３個はハロであり、並びに前記基の０から１個はＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され；
ａ及びｂは、ａ及びｂの合計が３であるように、各々整数１又は２であり；
環Ａは、６から１０員のアリール又は５から１３員のヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、並びにＯ及びＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合によって含有し、並びに１から３個のさらなるＮ原子を場合によって含有し、最大５個のヘテロ原子が存在し；
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
ｎは、２から４の整数を表し；
Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ、
【化２】
2009526058.tif 000112
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｅを表し（Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、前記Ｃ１−４アルキル及びフェニルは、それぞれ、１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）；
並びに各Ｒ１は、Ｈであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、前に定義されているとおりである。）；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個はハロであり、及び前記基の１から２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｅ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''
（Ｒ'は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ''は、（ａ）１から４個の基で場合によって置換されたＣ１−８アルキル（前記基の０から４個はハロであり、並びに前記基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１から３の要素で場合によって置換されている。）；
を表し；
並びにＲ'''は、Ｈ若しくはＲ''を表す。）；
ｆ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び各々、１から３個の基で場合によって置換された、フェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｎ''Ｒ'''（Ｒ'，Ｒ''及びＲ'''は、上記のとおりである。）
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択される。）。
【請求項２】
環Ａがアリール基、５から６員の単環式へテロアリール基又は９から１３員の二環式若しくは三環式へテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択されるアリール；
（ｂ）ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル  インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル又は
【化３】
2009526058.tif 000113
からなる群から選択される要素からなる群から選択されるＨＡＲ、
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、フェニル、ナフチル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル及びチエニルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、フェニル、ナフチル、オキサジアゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、前記Ｃ１−４アルキル及びフェニルは、それぞれ、１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
ｃ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び、それぞれ、１から３個の基で場合によって置換されたフェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；並びに
ｉｖ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''
（Ｒ'は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ''は、（ａ）１から４個の基で場合によって置換されたＣ１−８アルキル（前記基の０から４個はハロであり、並びに前記基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１から３の要素で場合によって置換されている。）；
を表し；
並びにＲ'''は、Ｈ若しくはＲ''を表す。）
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ、並びに
ｂ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び各々、１から３個の基で場合によって置換された、フェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２及び
ｂ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び各々、１から３個の基で場合によって置換されている、フェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；並びに
ｉｉｉ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが炭素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが窒素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ又はメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、１から３個のハロ基並びにＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択される０から１個の基で場合によって置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、１から３個のハロ基並びにＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択される０から１個の基で場合によって置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がＨ、フルオロ、又は１から３個のハロ基で場合によって置換されたメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａが、フェニル、ナフチル、オキサジアゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルからなる群から選択され；
各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ及びＮＨ２；並びに
ｂ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び各々、１から３個の基で場合によって置換されている、フェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ２；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；並びに
ｉｉｉ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''
（Ｒ'は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ''は、（ａ）１から４個の基で場合によって置換されたＣ１−８アルキル（前記基の０から４個はハロであり、並びに前記基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１から３の要素で場合によって置換されている。）；
を表し；
並びにＲ'''は、Ｈ若しくはＲ''を表す。）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ又はメチルであり；
ｎが２であり；
Ｚが、１から３個のハロ基並びにＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択される０から１個の基で場合によって置換された、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ４が、Ｈ、フルオロ、又は１から３個のハロ基で場合によって置換されたメチルであり、及び
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の表：
【表１】
2009526058.tif 000114
2009526058.tif 000115
2009526058.tif 000116
2009526058.tif 000117
から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
医薬として許容される担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
アテローム性動脈硬化症の治療を必要としているヒト患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であり、アテローム性動脈硬化症の治療に対して有効である量で請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
脂質代謝異常の治療を必要としているヒト患者において脂質代謝異常を治療する方法であり、脂質代謝異常の治療に対して有効である量で請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
糖尿病の治療を必要としているヒト患者において糖尿病を治療する方法であり、糖尿病の治療に対して有効である量で請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
メタボリックシンドロームの治療を必要としているヒト患者においてメタボリックシンドロームを治療する方法であり、メタボリックシンドロームの治療に対して有効である量で請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状の治療を必要としているヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状を治療する方法であり、請求項１に記載の化合物及びＤＰ受容体アンタゴニストを前記患者に投与することを含み、前記化合物が、実質的な顔面紅潮無しで、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を治療するのに有効である量で投与される、方法。
【請求項２６】
ＤＰ受容体アンタゴニストが、化合物ＡからＡＪ：
【表２】
2009526058.tif 000118
2009526058.tif 000119
又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項２５に記載の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、アリール−シクロアルケン化合物、このような化合物を含有する組成物、並びに、主として脂質代謝異常に関連する疾病及び症状において、このような化合物を使用する治療又は予防の方法に関する。脂質代謝異常は、血清脂質が異常である症状である。上昇したコレステロール及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の低いレベルは、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患の正常より高いリスクを伴う、アテローム性動脈硬化症に対する独立のリスク因子である。血清コレステロールに影響を与えることが知られた因子には、遺伝的素因、食事、体重、身体活動の程度、年齢及び性別が含まれる。正常な量のコレステロールは、細胞膜並びにステロイド及び胆汁酸などの必須有機分子に対する不可欠な構築単位であるが、過剰のコレステロールは、心血管疾患に寄与することが知られている。例えば、コレステロールは、泡沫細胞との関係を通じて、冠動脈中に集積して、アテローム性動脈硬化症と名付けられた心血管疾患をもたらすプラークの主要成分である。
【０００２】
コレステロールを低下させるための伝統的な治療法には、（身体によるコレステロールの産生を減少させる）スタチンなどの医薬が含まれる。より最近では、血液コレステロールを低下させる上での栄養及び栄養補助食の価値が大きな注目を集めている。例えば、可溶性繊維、ビタミンＥ、大豆、にんにく、ω−３脂肪酸及びナイアシンなどの食事性化合物は全て、大きな注目と研究資金を集めている。
【０００３】
ナイアシン又はニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、臨床検査において、冠動脈イベントを低下させる薬物である。ナイアシン又はニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベルを上昇させる効果に関して一般的に知られている。重要なことに、ナイアシンは、他の脂質特性に対する有益な効果も有する。具体的には、ナイアシンは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及びトリグリセリド（ＴＧ）を低下させる。しかしながら、ニコチン酸の臨床的な使用は、皮膚血管拡張（時に、顔面紅潮と呼ばれる。）などの多数の有害な副作用によって制約される。
【０００４】
血清コレステロール、血清トリグリセリドなどを調節するための伝統的及び代替的な手段に対して寄せられている注目にも関わらず、集団の相当な部分は、約２００ｍｇ／ｄＬを上回る総コレステロールレベルを有しており、従って、脂質代謝異常治療に対する候補である。従って、総コレステロール、血清トリグリセリドなどを減少させ、及びＨＤＬを上昇させる化合物、組成物及び代替法になどに対する本分野での要求がなお存在している。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、血清脂質レベルを変更する上で効果を有することが発見された化合物に関する。
【０００６】
従って、本発明は、記載されている方法に従って、総コレステロール及びトリグリセリド濃度の低下を実施し、ＨＤＬを上昇させるための組成物を提供する。
【０００７】
従って、本発明の１つの目的は、ナイアシン治療に伴う有害な効果を最小限に抑えながら、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム及び関連症状を治療するために使用することが可能なニコチン酸受容体アゴニストを提供することである。
【０００８】
さらに別の目的は、経口用途のための医薬組成物を提供することである。
【０００９】
これら及び他の目的は、本明細書に記載されている記述から自明である。
【００１０】
（発明の概要）
式Ｉ：
【００１１】
【化４】
2009526058.tif 000003
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物が開示されている。
【００１２】
（Ｘは、炭素又は窒素原子を表し；
Ｚは、アリール及びヘテロアリールを表し、前記アリール及びヘテロアリールは、１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ又は１から３個の基で場合によって置換されたＣ１−３アルキルであり、前記基の０から３個はハロであり、並びに前記基の０から１個はＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され；
ａ及びｂは、ａ及びｂの合計が３であるように、各々整数１又は２であり；
環Ａは、６から１０員のアリール又は５から１３員のヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、並びにＯ及びＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合によって含有し、並びに１から３個のさらなるＮ原子を場合によって含有し、最大５個のヘテロ原子が存在し；
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
ｎは、２から４の整数を表し；
Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ、
【００１３】
【化５】
2009526058.tif 000004
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｅを表し（Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、前記Ｃ１−４アルキル及びフェニルは、それぞれ、１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）；
並びに各Ｒ１は、Ｈであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、前に定義されているとおりである。）；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個はハロであり、及び前記基の１から２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｅ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''
（Ｒ'は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ''は、（ａ）１から４個の基で場合によって置換されたＣ１−８アルキル（前記基の０から４個はハロであり、並びに前記基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１から３の要素で場合によって置換されている。）；
を表し；
並びにＲ'''は、Ｈ若しくはＲ''を表す。）；
ｆ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び各々、１から３個の基で場合によって置換された、フェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｎ''Ｒ'''（Ｒ'，Ｒ''及びＲ'''は、上記のとおりである。）
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択される。）
【００１４】
（発明の詳細）
本発明は、別段の記載がなければ、以下に定義されている用語を用いて、本明細書において詳しく記載される。
【００１５】
「アルキル」及び接頭辞「アルク」を有する他の基（アルコキシ、アルカノイルなど）は、直鎖、分岐若しくは環状又はこれらの組み合わせであり得る、炭素原子の表記数を含有する炭素鎖を意味する。数が明記されていなければ、直鎖アルキル基に関しては、１から６個の炭素原子が、分岐アルキル基に関しては、３から７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。シクロアルキルはアルキルの亜群である。原子の数が明記されていなければ、３から７個の炭素原子が意図され、縮合された１から３個の炭素環式環を形成する。「シクロアルキル」には、結合の点が非芳香族部分上に存在するアリール基に縮合された単環式環も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
【００１８】
「アリール」（Ａｒ）は、６から１０個の炭素原子を含有する単環式及び二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。
【００１９】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、別段の記載がなければ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、各環が５から６個の原子を含有する単環式、二環式及び三環式芳香環系を意味する。ＨＡＲ基は、５から１４個、好ましくは５から１３個の原子を含有し得る。例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールには、非芳香族又は部分的に芳香族である複素環に縮合され、及び場合によってカルボニルを含有する芳香族炭素環式又は複素環式基も含まれる。さらなるヘテロアリール基の例には、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル及びシクロアルキル環に縮合された芳香族複素環基が含まれる。例には、以下のものも含まれる。
【００２０】
【化６】
2009526058.tif 000005
【００２１】
ヘテロアリールは、帯電された形態のこのような基（例えば、ピリジニウム）も含む。
【００２２】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、別段の記載がなければ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単環式及び二環式の飽和環及び環系を意味し、前記環の各々は、結合の点が炭素又は窒素であり得る、３から１０個原子を有する。「ヘテロシクリル」の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。複素環は、互変異性形態（例えば、２−及び４−ピリドン）でも存在することが可能である。さらに、複素環には、帯電された形態のこのような部分（例えば、ピペリジニウム）も含まれる。
【００２３】
「ハロゲン」（ハロ）には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００２４】
「実質的な顔面紅潮無しで」という用語は、ニコチン酸が治療的量で投与された場合に、しばしば見られる副作用を表す。ニコチン酸の顔面紅潮効果は、治療的用量の薬物に対して、患者が耐性を生じるにつれて、通常より低い頻度及びより低い重度となるが、顔面紅潮効果は、なお幾らかの程度で発生し、一過性であり得る。従って、「実質的な顔面紅潮無し」とは、顔面紅潮が生じる場合には、顔面紅潮の低下した重度を表し、又は本来生じるより少ない顔面紅潮現象を表す。好ましくは、（ナイアシンと比べて）顔面紅潮の発生は、少なくとも約１／３減少し、好ましくは、発生は１／２減少し、最も好ましくは、顔面紅潮の発生は、約２／３又はそれ以上減少する。同様に、（ナイアシンと比べた）重度は、好ましくは、少なくとも約１／３、より好ましくは少なくとも１／２、最も好ましくは、少なくとも約２／３減少する。明らかに、顔面紅潮の発生及び重度が１００％減少することが最も好ましいが、必要ではない。
【００２５】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００２６】
【化７】
2009526058.tif 000006
によって表される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２７】
（Ｘは、炭素又は窒素原子を表し；
Ｚは、アリール及びヘテロアリールを表し、前記アリール及びヘテロアリールは、１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の０から１個は、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシ基からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ又は１から３個の基で場合によって置換されたＣ１−３アルキルであり、前記基の０から３個はハロであり、並びに前記基の０から１個はＯＣ１−３アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され；
ａ及びｂは、ａ及びｂの合計が３であるように、各々整数１又は２であり；
環Ａは、６から１０員のアリール又は５から１３員のヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、並びにＯ及びＳから選択される１個の他のヘテロ原子を場合によって含有し、並びに１から３個のさらなるＮ原子を場合によって含有し、最大５個のヘテロ原子が存在し；
各Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はＦであり；
ｎは、２から４の整数を表し；
Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ、
【００２８】
【化８】
2009526058.tif 000007
又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｅを表し（Ｒｅは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルを表し、前記Ｃ１−４アルキル及びフェニルは、それぞれ、１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個は、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ２及びＮＨＣ１−３アルキルからなる群から選択される。）；
並びに各Ｒ１は、Ｈであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、前に定義されているとおりである。）；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は１から３個の基で場合によって置換されており、前記基の１から３個はハロであり、及び前記基の１から２個はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
ｃ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔｃｙ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；
ｅ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''
（Ｒ'は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルを表し、
Ｒ''は、（ａ）１から４個の基で場合によって置換されたＣ１−８アルキル（前記基の０から４個はハロであり、並びに前記基の０から１個は、ＯＣ１−６アルキル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＮ、Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲからなる群から選択され、
前記Ｈｅｔｃｙ、アリール及びＨＡＲは、１から３個の、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル又はハロＣ１−４アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。）；
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ、アリール又はＨＡＲ（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択される１から３の要素で場合によって置換されている。）；
を表し；
並びにＲ'''は、Ｈ若しくはＲ''を表す。）；
ｆ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び各々、１から３個の基で場合によって置換された、フェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｎ''Ｒ'''（Ｒ'，Ｒ''及びＲ'''は、上記のとおりである。）
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択される。）
【００２９】
興味深い化合物のサブセットは、環Ａがアリール基、５から６員の単環式へテロアリール基又は９から１３員の二環式若しくは三環式へテロアリール基を表す式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
特に、興味深い化合物のサブセットは、環Ａが、
フェニル及びナフチルから選択されるアリール；
ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル又は
【００３０】
【化９】
2009526058.tif 000008
からなる群から選択される要素からなる群から選択されるＨＡＲ
からなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
より具体的には、興味深い化合物のサブセットは、環Ａが、フェニル、ナフチル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル及びチエニルからなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３２】
さらにより具体的には、興味深い化合物のサブセットは、環Ａが、フェニル、ナフチル、オキサジアゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルからなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３３】
興味深い化合物の別のサブセットは、各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、先述の定義のとおりである。）；
ｂ）Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキル（前記Ｃ１−６アルキル及びＯＣ１−６アルキルのアルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｈｅｔｃｙ及びＣＮから選択される。）；
ｃ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び、それぞれ、１から３個の基で場合によって置換されたフェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；並びに
ｉｖ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''（Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、上述のとおりである。）
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択される式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３４】
より具体的には、興味深い本発明の態様は、各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ及びＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは、先述の定義のとおりである。）並びに
ｂ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び各々、１から３個の基で場合によって置換された、フェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＮ；ＮＨ２及びＳ（Ｏ）０−２Ｒｅ（Ｒｅは、上記のとおりである。）；
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＯＣ１−４アルキル）（前記アルキル部分は、上記（ｂ）に記載されているように、場合によって置換される。）；及び
ｉｖ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''（Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、上述のとおりである。）
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択される式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３５】
さらに具体的には、興味深い本発明の態様は、各Ｒ１がＨであり、又は
ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２及び
ｂ）何れかの利用可能な環原子に結合し、及び各々、１から３個の基で場合によって置換されている、フェニル又は５から６員のヘテロアリール又はＨｅｔｃｙ（前記基の１から３個は、ハロ、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキル基から選択され、並びに前記基の１から２個は、ＯＣ１−３アルキル及びハロＯＣ１−３アルキル基から選択され、並びに、前記基の０から１個は、
ｉ）ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ２；並びに
ｉｉ）ＮＨＣ１−４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）２（前記アルキル部分は、場合によって、１から３個の基で置換されており、前記基の１から３個はハロであり、並びに前記基の１から２個は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４ハロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及びＣＮから選択される。）；並びに
ｉｉｉ）ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ''、ＮＲ'ＣＯ２Ｒ''及びＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''（Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、上述のとおりである。）
からなる群から選択される。）
からなる群から独立に選択される式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３６】
興味深い化合物の別のサブセットは、Ｘが炭素原子を表す式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３７】
興味深い化合物の別のサブセットは、Ｘが窒素原子を表す式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３８】
興味深い化合物の別のサブセットは、Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はハロＣ１−３アルキルである式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００３９】
さらに具体的には、興味深い化合物の別のサブセットは、Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｈ又はメチルである式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４０】
興味深い化合物の別のサブセットは、ｎが２である式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４１】
興味深い化合物の別のサブセットは、Ｚが１から３個のハロ基並びにＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択される０から１個の基で場合によって置換されたアリールである式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４２】
興味深い化合物の別のサブセットは、Ｚが１から３個のハロ基並びにＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから選択される０から１個の基で場合によって置換されたヘテロアリールである式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４３】
興味深い化合物の別のサブセットは、Ｒ４がＨ、フルオロ、又は１から３個のハロ基で場合によって置換されたメチルである式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４４】
興味深い化合物の別のサブセットは、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈを表す式Ｉの化合物に関する。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して定義されているとおりである。
【００４５】
興味深い種の代表例は、以下の表Ｉに示されている。化合物のこのサブセット内で、他の全ての変数は、式Ｉに関して、初めに定義されているとおりである。
【００４６】
【表３】
2009526058.tif 000009
2009526058.tif 000010
2009526058.tif 000011
2009526058.tif 000012
【００４７】
医薬として許容されるその塩及び溶媒和物も含まれる。
【００４８】
式Ｉの化合物の全ては、不斉立体中心を含有し、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。このような全ての異性体形態が含まれる。
【００４９】
さらに、一般式Ｉの１つの立体中心を有するキラル化合物は、当業者に公知の方法を用いて、キラル環境の存在下で、それらの鏡像異性体へと分割され得る。２個以上の立体中心を有するキラル化合物は、当業者に公知の方法を用いて、それらの物理的特性に基づいて、非キラル環境におけるそれらのジアステレオマーへと分離され得る。ラセミ形態で得られる単一のジアステレオマーは、上述のように、それらの鏡像異性体へと分割され得る。
【００５０】
所望であれば、各鏡像異性体が単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離し得る。分離は、式Ｉ化合物のラセミ混合物を、鏡像異性体として純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成した後に、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個別のジアステレオマーへ分離するなど、本分野で周知の方法によって実施することが可能である。結合反応は、しばしば、鏡像異性体的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加されたキラル残基をジアステレオマー化合物から切断することによって、実質的に純粋な鏡像異性体へ変換され得る。
【００５１】
式Ｉの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能であり、本方法は本分野において周知である。
【００５２】
あるいは、一般式Ｉの化合物の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いた立体選択的な合成によって取得され得る。
【００５３】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、１つ又はそれ以上の二重結合のシフトを伴う水素に対して異なる結合点を有する互変異性体として存在する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。又は、例えば、２−ヒドロキシキノリンは、互変２−キノロン形態で存在することが可能である。各互変異性体及びその混合物が含まれる。
【００５４】
投薬情報
式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の投薬量は、幅広い限界内を変動する。具体的な患者に対する具体的な投薬計画及びレベルは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び患者の症状の重篤度など様々な因子に依存することが理解される。これらの因子の検討は、症状の進行を予防し、打ち消し又は停止させるために必要とされる治療的に有効な投薬量又は予防的に有効な投薬量の決定において、通常の技術を有する臨床医の能力の範囲に十分属する。一般的に、化合物は、単回投薬で、又は分割された投薬で、最低約０．０１ｍｇ／日から最高約２０００ｍｇ／日にわたる量で投与される。代表的な投薬量は、約０．１ｍｇ／日から約１ｇ／日である。当初、より低い投薬量を使用し、不適切な効果をさらに最小限に抑えるために投薬量を増加させることが可能である。本明細書に記載される化合物は、月、年又は患者の生涯にわたって持続する治療の間など、患者に関する医学的症状を治療又は予防するのに適切な時間の長さにわたって、毎日投与される。
【００５５】
併用療法
本明細書に記載されている化合物とともに、１つ又はそれ以上のさらなる活性因子を投与し得る。さらなる活性因子は、脂質変更化合物又は他の医薬活性を有する因子又は脂質変更効果と他の医薬活性を両方有する因子であり得る。使用され得るさらなる活性因子の例には、ラクトン化された形態又はジヒドロキシ開環酸形態のスタチン並びに医薬として許容されるその塩及びエステル（ロバスタチン（米国特許４，３４２，７６７参照）、シンバスタチン（米国特許４，４４４，７８４参照）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特に、そのアンモニウム又はカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許４，３４６，２２７参照）、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許５，３５４，７７２参照）、アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（米国特許５，２７３，９９５参照）、ＮＫ−１０４と表記されるピタバスタチン（ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２３２００参照）及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（Ｒ）としても知られる。）；米国特許５，２６０，４４０参照）など）などの（但し、これらに限定されない。）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレン合成酵素阻害剤としても知られる。）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤（ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤並びにＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤など）；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト（グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）と一般に称される化合物など、並びにチアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物及びチアゾリジンジオン構造クラス外のＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト）；クロフィブラート、フェノフィブラート（微粉末化されたフェノフィブラートを含む。）及びゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲ−αアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる。）及び医薬として許容されるその塩（ＨＣｌ塩など）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる。）；葉酸又は医薬として許容されるその塩又はエステル（ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）など；ビタミンＣ及びＥ及びβカロテンなどの抗酸化性ビタミン；β遮断剤；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤；レニン阻害剤、ニフェジピン及びジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断剤；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増強する薬剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド（アンタゴニスト及びアンタゴニストの両方を含む。）；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド、ＬＸＲ−βリガンド、ナトリウムアレンドロナートなどのビスホスホナート化合物；ロフェコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤；並びに血管の炎症を軽減する化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
コレステロール吸収阻害剤も、本発明において使用することが可能である。このような化合物は、腸内腔から小腸壁の腸細胞中へのコレステロールの移動を遮断して、血清コレステロールレベルを低下させる。コレステロール吸収阻害剤の例は、米国特許５，８４６，９６６、５，６３１，３６５、５，７６７，１１５、６，１３３，００１、５，８８６，１７１、５，８５６，４７３、５，７５６，４７０、５，７３９，３２１、５，９１９，６７２及びＰＣＴ出願番号ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５及びＷＯ９５／０８５３２に記載されている。最も有名なコレステロール吸収阻害剤は、米国特許５，７６７，１１５及び５，８４６，９６６に記載されており、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られるエゼチミブである。
【００５７】
コレステロール吸収阻害剤の治療的有効量には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日まで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの投薬量が含まれる。
【００５８】
糖尿病患者の場合、本発明において使用される化合物は、慣用の糖尿病医薬とともに投与することが可能である。例えば、本明細書に記載されているように治療を受けている糖尿病患者は、インシュリン又は経口抗糖尿病薬を服用していてもよい。本発明において有用な経口抗糖尿病薬の一例は、メトホルミンである。
【００５９】
これらのナイアシン受容体アゴニストが血管拡張の幾らかの程度を誘導する場合には、式Ｉの化合物は、血管拡張抑制剤とともに投薬され得ることが理解される。したがって、本明細書に記載されている方法の一態様は、顔面紅潮を低下させる化合物と組み合わせた、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用に関する。これに関して、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、その他のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤などの慣用の化合物が、慣用の用量で有用である。あるいは、ＤＰアンタゴニストも有用である。ＤＰ受容体アンタゴニストの用量及び選択性は、ＤＰアンタゴニストが、ＣＲＴＨ２受容体を実質的に調節せずにＤＰ受容体を選択的に調節するような用量及び選択性である。特に、ＤＰ受容体アンタゴニストは、理想的には、ＣＲＴＨ２受容体での親和性に比べて、少なくとも約１０倍高い（数値的には、より低いＫｉ値）ＤＰ受容体での親和性（すなわち、Ｋｉ）を有する。これらの指針に従って、ＤＰと選択的に相互作用する全ての化合物は、「ＤＰ選択的」と考えられる。これは、２００４年１１月１８日に公開された米国公開出願２００４／０２２９８４４Ａ１（参照により本明細書に組み込まれる。）に従う。
【００６０】
哺乳動物患者、特にヒトにおける顔面紅潮効果を低下又は予防するのに有用である、本明細書に記載されているＤＰアンタゴニストに対する投薬量には、単回投薬又は分割した毎日の投薬で投与される、最低約０．０１ｍｇ／日から最高約１００ｍｇ／日にわたる投薬量が含まれる。好ましくは、投薬量は、単回投薬又は分割された毎日の投薬で、約０．１ｍｇ／日から最高約１．０ｇ／日である。
【００６１】
選択的にＤＰ受容体と拮抗し、顔面紅潮効果を抑制するのに特に有用である化合物の例には、以下のもの並びに医薬として許容されるこれらの塩及び溶媒和物が含まれる。
【００６２】
【表４】
2009526058.tif 000013
2009526058.tif 000014
【００６３】
式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物及びＤＰアンタゴニストは、本発明から逸脱することなく、単回投薬で又は一日に複数回の投薬（例えば、１日２回、１日３回又は１日４回）で、一緒に又は順次に投与することが可能である。２４時間を超えて延長する放出特性を示す徐放製品などの徐放が望まれる場合には、投薬量は、一日おきに投与され得る。しかしながら、単回毎日投薬が好ましい。同様に、朝又は夕方の投薬を使用することも可能である。
【００６４】
塩及び溶媒和物
式Ｉの化合物の塩及び溶媒和物も、本発明に含まれ、この点に関して、医薬として許容される多数のニコチン酸の塩及び溶媒和物が有用である。アルカリ金属塩、特に、ナトリウム及びカリウムは、本明細書に記載されているとおり、有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特に、カルシウム及びマグネシウムは、本明細書に記載されているとおり、有用な塩を形成する。アンモニウム及び置換されたアンモニウム化合物などのアミンの様々な塩も、本明細書に記載されているように、有用な塩を形成する。同様に、式Ｉの化合物の溶媒和された形態は、本発明において有用である。例には、ヘミ水和物、モノ、ジ−、トリ−及びセスキ水和物が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物には、医薬として許容されるエステル又はエステルプロドラッグ及び代謝的に分解され易いエステルも含まれる。代謝的に分解され易いエステルには、Ｃ１−４アルキルエステル、好ましくはエチルエステルが含まれる。多くのプロドラッグ戦略が、当業者に公知である。１つのこのような戦略には、それ自体に環化し、遊離酸を放出することが可能な、リジンなどの懸垂求核試薬を有する加工されたアミノ酸無水物が含まれる。同様に、アセトン、酸及び活性な酸へと分解することができるアセトン−ケタールジエステルを使用することが可能である。
【００６６】
本発明において使用される化合物は、あらゆる慣用の投与経路を介して投与することが可能である。好ましい投与経路は、経口である。
【００６７】
医薬組成物
本明細書に記載されている医薬組成物は、一般に、医薬として許容される担体と組み合わせた、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物から構成される。
【００６８】
適切な経口組成物の例には、錠剤、カプセル、トローチ、懸濁液、薬用キャンディー、分散可能な粉末又は顆粒、エマルジョン、シロップ及びエリキシルが含まれる。担体成分の例には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤、防腐剤などが含まれる。希釈剤の例には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムが含まれる。顆粒化剤及び崩壊剤の例には、コーンスターチ及びアルギン酸が含まれる。結合剤の例には、デンプン、ゼラチン及びアラビアゴムが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及びタルクが含まれる。錠剤は、被覆されなくてもよく、又は公知の技術によって被覆されてもよい。このようなコーティングは、崩壊を遅延させ、従って、胃腸管での吸収を遅延させることにより、より長期間にわたって、持続的な作用を与え得る。
【００６９】
一実施形態において、代表的な医薬組成物は、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の約１ｍｇから約１００ｍｇを含む錠剤の形態で記載されている。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、一定した組み合わせ生成物を形成するために、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物は、別の治療剤及び担体と組み合わされる。この一定した組み合わせ生成物は、経口用途のための錠剤又はカプセルであり得る。
【００７１】
より具体的には、本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物（約１から約１０００ｍｇ）及び第二の治療剤（約１から約５００ｍｇ）は、医薬として許容される担体と組み合わされ、経口用途のための錠剤又はカプセルを与える。
【００７２】
より長期間にわたる徐放は、製剤において特に重要であり得る。モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。制御された放出のための浸透圧治療錠剤を形成するために、米国特許４，２５６，１０８；４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている技術によっても、剤形を被覆し得る。
【００７３】
他の徐放技術も利用可能であり、本明細書に含まれる。徐放錠剤中でのニコチン酸の放出を遅らせるのに有用である典型的な成分には、メチルセルロース、エチルセロロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセロロース、微結晶セルロース、デンプンなどの様々なセルロース化合物が含まれる。徐放製剤において、様々な天然及び合成材料も有用である。例には、アルギン酸及び様々なアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、セチルアルコールなどの様々な長鎖アルコール並びに蜜蝋が含まれる。
【００７４】
場合によって、及びさらに興味深いのは、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物から構成され、シンバスタチン又はアトロバスタチンなどのＨＭＧＣｏ−Ａ還元酵素阻害剤をさらに含有する上記錠剤である。この具体的な実施形態は、場合によって、ＤＰアンタゴニストも含有する。
【００７５】
本発明における徐放錠剤に対する典型的な放出時間枠は、約１時間から最長約４８時間、好ましくは４時間から約２４時間、より好ましくは約８時間から約１６時間にわたる。
【００７６】
硬ゼラチンカプセルは、経口用途のための別の固体剤形を構成する。このようなカプセルは、同様に、上述のような担体材料と混合された活性成分を含む。軟ゼラチンカプセルは、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの水混和性溶媒又はピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油と混合された活性成分を含む。
【００７７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含有することも想定される。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアカシア；分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、着色剤、着香剤、甘味剤などを含む。
【００７８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又はそれ以上の防腐剤と混合された活性な化合物を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されたものが例として挙げられる。
【００７９】
シロップ及びエリキシルも調合し得る。
【００８０】
より具体的には、興味深い医薬組成物は、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物と、及び化合物ＡからＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストとから構成される徐放錠剤である。
【００８１】
より興味深いさらに別の医薬組成物は、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物と、及び化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ，Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストとから構成される。
【００８２】
より興味深いさらに別の医薬組成物は、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物と、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ，Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニスト、並びにシンバスタチン又はアトロバスタチンとから構成される徐放錠剤に関する。
【００８３】
上記医薬組成物を包含することに加えて、「組成物」という用語は、活性成分若しくは賦形剤成分の何れかの２つ若しくはそれ以上の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の解離から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の反応若しくは相互作用の他の種類から、直接若しくは間接的に得られる全ての生成物も包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、化合物、何れかの追加の活性成分及び医薬として許容される賦形剤とを混合し、又はその他の方法で組み合わせることによって作製される全ての組成物を包含する。
【００８４】
本発明の別の態様は、医薬の製造における、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物及びＤＰアンタゴニストの使用に関する。本医薬は、本明細書中に記載されている用途を有する。
【００８５】
より具体的には、本発明の別の態様は、医薬の製造における、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物、ＤＰアンタゴニスト及びシンバスタチンなどのＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤の使用に関する。本医薬は、本明細書中に記載されている用途を有する。
【００８６】
本発明の化合物は、抗高脂血活性を有し、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質及び総コレステロールの低下並びにＨＤＬ−Ｃの増加を引き起こす。従って、本発明の化合物は、脂質代謝異常を治療する上で有用である。本発明は、従って、アテローム性動脈硬化症並びに本明細書に記載されている他の疾病及び症状を治療し、予防し、又は回復させるのに有効な量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を投与することによって、前記症状を治療、予防又は回復させることに関する。これは、頻度及び／又は重度の観点で、顔面紅潮効果を予防し、軽減し、又は最小化しながら、前記症状を治療又は予防するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することによって、ヒトにおいて達成される。
【００８７】
興味深い本発明の一態様は、アテローム性動脈硬化症の治療を必要としているヒト患者に、実質的な顔面紅潮無しでアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
【００８８】
興味深い本発明の別の態様は、血清ＨＤＬレベルを上昇させる治療を必要としている患者に、血清ＨＤＬレベルを上昇させるのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者において血清ＨＤＬレベルを上昇させる方法に関する。
【００８９】
興味深い本発明の別の態様は、脂質代謝異常の治療を必要としている患者に、脂質代謝異常を治療するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における脂質代謝異常を治療する方法に関する。
【００９０】
興味深い本発明の別の態様は、血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを低下させる治療を必要としているヒト患者に、実質的な顔面紅潮無しで、前記患者中の血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを低下させるのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬレベルを低下させる方法に関する。
【００９１】
興味深い本発明の別の態様は、血清トリグリセリドレベルを低下させる治療を必要としている患者に、血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における血清トリグリセリドレベルを低下させる方法に関する。
【００９２】
興味深い本発明の別の態様は、血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる治療を必要としているヒト患者に、血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる方法に関する。本明細書において使用されるＬｐ（ａ）とは、リポタンパク質（ａ）を表す。
【００９３】
興味深い本発明の別の態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療を必要としているヒト患者に、糖尿病を治療するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者における糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法に関する。
【００９４】
興味深い本発明の別の態様は、メタボリックシンドロームの治療を必要としているヒト患者に、メタボリックシンドロームを治療するのに有効である量で、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、このような治療を必要としているヒト患者におけるメタボリックシンドロームを治療する方法に関する。
【００９５】
興味深い本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状の治療を必要としているヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状を治療する方法であり、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物及びＤＰ受容体アンタゴニストを前記患者に投与することを含み、前記組み合わせが、実質的な顔面紅潮無しで、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を治療するのに有効である量で投与される、前記方法に関する。
【００９６】
興味深い本発明の別の態様は、ＤＰ受容体アンタゴニストが、化合物ＡからＡＪ並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物からなる群から選択される、上記方法に関する。
【００９７】
式Ｉの化合物の合成方法
式Ｉの化合物は、以下の代表的な反応スキームによって調製される。有機化学の分野における当業者は、これらの構造クラスに対して、類似の試薬、条件又はその他の合成アプローチを想到可能であることが理解される。従って、これらの反応スキームは、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。別段の記載がなければ、全ての置換基は、上に定義されているとおりである。
【００９８】
【化１０】
2009526058.tif 000015
【００９９】
スキーム１は、構造４を有する化合物の調製の概略を記載している（Ｗａｌｌａｃｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，４７４９を参照。）。このように、１，４−ジオキサンなどの極性溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの触媒、キサントホスなどのリガンド及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、トリフラート１を、２のような適切なアミドで処理することによって、所望のアミド３が得られる。エステルは、ＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏなどの当業者に公知の方法によって鹸化することができ、所望の化合物４が得られる。
【０１００】
【化１１】
2009526058.tif 000016
【０１０１】
スキーム２は、トリフラート１の調製の概略を示している。チアゾールの脱プロトン化は、３−エトキシ−シクロヘキセノン５への１，２−付加後に、β−置換されたエノン６への転位を行うための陰イオンを生成し得る。メチルエステルの導入は、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳなどの適切な非求核性塩基で６を処理した後、Ｍａｎｄｅｒの試薬で処理することによって達成することができ、７が得られる（Ｍａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８３，５４２５参照）。二重結合の水素添加は、メタノール又はエタノールのような適切な極性溶媒中で、Ｈ２（ｇ）、Ｐｄ／Ｃなどの標準的な条件を用いて達成することが可能であり、８が得られる。最後に、水素化ナトリウムなどの適切な塩基で８を処理した後、ＴＨＦのような溶媒中のＣｏｍｉｎの試薬（Ｃｏｍｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，６２９９参照）などのトリフラート化試薬で処理することによって、エノール−トリフラート１を調製することが可能であり、所望の生成物が得られる。
【０１０２】
【化１２】
2009526058.tif 000017
【０１０３】
アミド２の合成が、スキーム３に概説されている。このように、還流条件下で、トルエン又はキシレンなどの非極性溶媒中のメチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセタートなどの適切なイリドで、６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド９を処理して、所望のオレフィン１０を得ることができる。二重結合の水素添加は、メタノール又はエタノールのような適切な極性溶媒中で、Ｈ２（ｇ）、Ｐｄ／Ｃなどの標準的な条件を用いて達成することが可能であり、１１が得られる。フェノールの脱メチル化は、低温で三臭化ホウ素を用いて達成することが可能であり、１２が得られる。最後に、ジオキサン中の水酸化アンモニウム溶液でエステルを処理することによって、所望のカルボキサミド生成物２が得られる。
【０１０４】
【化１３】
2009526058.tif 000018
【０１０５】
スキーム４は、構造１８の化合物を合成するために使用される戦略を概説する。ＥＤＣＩなどの適切なカップリング試薬を用いて、市販の３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸１３をＮ−ヒドロキシスクシンイミドとカップリングすることによって、エステル１４が得られる。この材料は、水酸化アンモニウムでの処理によって、アミド１５に転化することができる。トリフラート１とのカップリングは、スキーム１に記載されている条件を用いて達成される。臭化物１６は、ビス−ｔｅｒｔ−ブチルフェロセンパラジムジクロリドなどの触媒の存在下で、４−ヒドロキシフェニルボロン酸などの適切なボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応を介して、１７に転化することができる。最後に、メチルエステルは、当業者に公知の方法によって鹸化することができ、構造１８の化合物が得られる。
【０１０６】
【化１４】
2009526058.tif 000019
【０１０７】
スキーム５は、構造２５の化合物を合成するために使用される戦略を概説する。エノール−トリフラート２０は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及び２，６−ルチジンで、シクロヘキサン−１，３−ジオン１９で処理することによって調製することができる。トリフラート２０は、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下における、フェニルボロン酸などの適切なボロン酸との標準的なＳｕｚｕｋｉ反応を介して、３置換されたエノン２１に転化することができる。エノン２１は、標準的な条件を用いたエノンへのメチルクプラート付加を介して、３，３−二置換されたケトン２２へ転化することが可能である。メチルエステルの導入は、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳなどの適切な非求核塩基で２２を処理した後、Ｍａｎｄｅｒの試薬で処理することによって達成することができ、２３が得られる。この中間体は、スキーム２に記載されている条件を用いて、ビニルトリフラート２４へ転化することが可能である。最後に、前述のカップリング及び鹸化操作（スキーム１）を用いて、トリフラート２４は所望の生成物２５へ転化される。
【０１０８】
【化１５】
2009526058.tif 000020
【０１０９】
構造３０を有する化合物は、スキーム６に概説されている戦略を用いて調製することができる。３−カルボメトキシ−４−フェニル−ピペルドン（ｐｉｐｅｒｄｏｎｅ）２８は、「Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，ｅｔ  ａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９５，１７７」によって記載されている操作を用いて調製することができる。このように、ヨウ化銅及び酢酸の存在下で、メタノール中の過剰なアクリル酸メチルでアニリン２６を処理することによって、Ｎ置換されたジ（β−カルボメトキシ−エチル）アミン２７が得られる。２７の２８へのＤｉｅｃｋｍａｎｎ環化は、トリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中の四塩化チタンを用いて達成することができる。この材料は、スキーム２に記載されている条件を用いて、ビニルトリフラート２９へ転化することが可能である。最後に、前述のカップリング及び鹸化操作（スキーム１）を用いて、トリフラート２９は所望の生成物３０へ転化することができる。
【０１１０】
【化１６】
2009526058.tif 000021
【０１１１】
スキーム７は、構造３９の化合物を合成するために使用される戦略を概説する。このように、シクロヘキサン−１，４−ジオンモノケタール３１は、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳのような適切な塩基及びＣｏｍｉｎの試薬のようなトリフラート化剤を用いて、トリフラート３２へ転化することができる。ビニルトリフラート３２は、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下における、２−フルオロ−３−ピリジルフェニルボロン酸などの適切なボロン酸との標準的Ｓｕｚｕｋｉ反応を介して、置換されたオレフィン３３に転化することができる。二重結合の水素添加は、メタノール又はエタノールのような適切な極性溶媒中で、Ｈ２（ｇ）、Ｐｄ／Ｃなどの標準的な条件を使用した後、酸水溶液によって触媒される標準的条件を用いて、ケタール保護基を除去することによって達成することが可能であり、ケトン３４が得られる。ケトン３４のアシル化は、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳのような適切な塩基及びＭａｎｄｅｒの試薬を用いて達成され、３５が得られる。この材料は、スキーム２に記載されている条件を用いて、ビニルトリフラート３６へ転化することが可能である。最後に、前述のカップリング及び鹸化操作（スキーム４）を用いて、トリフラート３６を所望の生成物３９へ転化することができる。
【０１１２】
【化１７】
2009526058.tif 000022
【０１１３】
スキーム８は、構造４４の化合物を合成するために使用される経路を概説する。このように、ビニルトリフラート３２は、ヨウ化銅又は塩化リチウム及びジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下での標準的なＳｔｉｌｌｅ操作を介して、２−ピリジルトリ−ｎ−ブチルスタンナンにカップリングされて、４０を与える。この材料は、スキーム７に概説されている経路を用いて、トリフラート４３へ転化される。最後に、前述のカップリング及び鹸化操作（スキーム１）を用いて、トリフラート４３は所望の生成物４４へ転化することができる。
【０１１４】
【化１８】
2009526058.tif 000023
【０１１５】
スキーム９は、構造５３の化合物を合成するために使用される戦略を概説する。このように、５−ブロモ−２−シアノピリジンは、水素化ナトリウム及び４−メトキシベンジルアルコールで処理されて、中間体４６を与えることができる。この材料は、ＮａＯＨなどの適切な塩基の存在下で、ヒドロキシアミン塩酸塩での処理によって、中間体４７に転化され得る。アシル化に続くオキサジアゾール４９への環化は、ピリジンなどの適切な溶媒中の市販の酸塩化物４８で中間体４７を処理した後、加熱還流することによって達成することができる。ＰＭＢ保護基の除去は、ＴＦＡ／ＤＣＭなどの当業者に公知の標準的な方法を用いて達成することができる。ジオキサン中の水酸化アンモニウム溶液でエステル５０を処理することによって、所望のカルボキサミド５１が得られる。最後に、前述のカップリング及び鹸化条件（スキーム１）を用いて、トリフラート３６（スキーム７）を所望の生成物５３へ転化することができる。
【０１１６】
【化１９】
2009526058.tif 000024
【０１１７】
スキーム１０は、構造６１の化合物を合成するために使用される戦略を概説する。このように、ｎブチルリチウム及びホウ酸トリイソプロピルでメチルピラゾール５４を処理した後、酸性処理を行うことによって、所望のボロン酸５５が得られる。ボロン酸は、標準的なＳｕｚｕｋｉ反応を介して、トリフラート３２にカップリングされ、先述の操作に従って（スキーム７）、所望のビニルトリフラート５９へ加工される。化合物５１は、ＴＢＳ−Ｃｌとイミダゾールのような適切な塩基などの当業者に公知の方法を用いて、ＴＢＳ基で保護されることができ、６０を与える。最後に、先述の条件を用いて、アミド６０をトリフラート５９にカップリングされることができ、続いて、メチルエステルの鹸化及び脱保護によって、所望の生成物６１が得られる（スキーム１）。
【０１１８】
【化２０】
2009526058.tif 000025
【０１１９】
スキーム１１は、構造６６を有する化合物を入手するために使用される合成経路を概説する。エノール−トリフラート２０（スキーム５）は、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下での、２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸６２との標準的なＳｕｚｕｋｉ反応を介して、３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エノン６３に転化することができる。エノン６３は、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下で、Ｍａｎｄｅｒの試薬でアシル化された後、触媒としてＰｄ／Ｃを用いて水素添加することができ、所望のケトエステル６４が得られる。ケトエステル６４は、スキーム２に記載されている条件を用いて、ビニルトリフラート６５へ転化される。最後に、前述のカップリング及び鹸化操作（スキーム１）を用いて、トリフラート６５は所望の生成物６６へ転化される。
【０１２０】
【化２１】
2009526058.tif 000026
【０１２１】
スキーム１２は、構造７３を有する化合物の調製の概略を示している。シクロヘキサン−１，４−ジオンモノケタール３１は、「Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，１４３５８」によって記載されている操作を用いて、ＬＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下でヨウ化メチルでアルキル化されて、６７を与えることができる。ケトン６７は、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳのような適切な塩基及びＣｏｍｉｎの試薬のようなトリフラート化剤を用いて、トリフラート６８へ転化される。ビニルトリフラート６８は、ジクロロ−（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下における、２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸などの適切なボロン酸との標準的Ｓｕｚｕｋｉ反応を介して、置換されたオレフィン６９に転化することができる。二重結合の水素添加は、メタノール又はエタノールのような適切な極性溶媒中で、Ｈ２（ｇ）、Ｐｄ／Ｃなどの標準的な条件を使用した後、酸水溶液によって触媒される標準的条件下で、ケタール保護基を除去することによって達成することが可能であり、ケトン７０が得られる。ケトン７０のアシル化は、ＬＤＡ又はＬＨＭＤＳのような適切な塩基及びＭａｎｄｅｒの試薬を用いて達成されて、７１が得られる。この材料は、スキーム２に記載されている条件を用いて、ビニルトリフラート７２へ転化することが可能である。最後に、前述のカップリング及び鹸化操作（スキーム１）を用いて、トリフラート７２は所望の生成物７３へ転化することができる。
【０１２２】
【化２２】
2009526058.tif 000027
【０１２３】
スキーム１３は、構造７８に関連する化合物の調製を示している。例えば、シアノアミノピリジン７４は、当業者に公知の標準的な条件下で、フッ化され、ヒドロキシルアミンで処理されて、７５を与えることができる。次いで、この中間体は環化されて、オキサジアゾール７６を形成し、カルボキサミドへ転化された後、ビニルトリフラートとカップリングされて（スキーム５）、７７を与えることができる。鹸化すると、所望の生成物７８が取得され得る。
【０１２４】
【化２３】
2009526058.tif 000028
【０１２５】
スキーム１４は、構造８８に関連する化合物の調製を示している。例えば、エチル３−ピラゾールカルボキシラートは、電子欠乏ブロモピリジンでアリール化されて、７９を形成することができる。ニトロ官能基は還元することができ、アミンはジアゾ中間体へ転化され、無水物で捕捉されて８０を形成することが可能である。アセタートの加水分解及びアルコールの保護によって、８１が得られる。エステルの還元及び臭素化によって、求電子試薬８２を得ることができる。続いて、マロナートでの置換、加水分解及び脱炭酸によって、酸８３が得られる。次いで、この酸は、そのカルボキサミド８４へ転化され得る。平行して、１，３−シクロヘキサンジオンはそのトリフラートへ転化され、アリール化されて８５を与えることができ、Ｍａｎｄｅｒの試薬でカルボキシル化され、水素添加され、トリフラート化されて、中間体８６を形成することができる。このトリフラート８６は８４とカップリングされて、８７を形成することができる。当業者に公知の条件下でのビス脱保護（ｂｉｓ−ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を行うと、８８が取得され得る。
【０１２６】
【化２４】
2009526058.tif 000029
【０１２７】
スキーム１５は、構造９３に関連する化合物の調製を示している。例えば、１，４−シクロヘキサンジオンモノケタールはトリフラート化及びアリール化されて８９を形成することができる。二重結合の水素添加及びケタールの加水分解によって、９０を得ることができる。この中間体は、上記のように、Ｍａｎｄｅｒの試薬でカルボキシル化されることができ、次いで、トリフラート化によって中間体９１が得られる。前スキーム中に示されている類似のカップリング条件は、９１及び８４などの中間体を結合して９２を与え、当業者に公知の条件下でこれをビス脱保護化すると、９３などの化合物が得られる。
【０１２８】
本明細書において使用される様々な有機基の変換及び保護基は、上記以外の多数の操作によって実施することができる。本明細書に開示されている中間体又は化合物を調製するために使用することができる他の合成操作に関する参考文献は、例えば、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｌｔｄ．（１９９７）；Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ，Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｔｈｏｒｎｅｓ  Ｌｔｄ．（１９９８）；Ｇ．Ｒ．Ｎｅｗｋｏｍｅ，Ｗ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ  Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒｙ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９８２）；又はＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，（１９９９）に見出すことができる（６つの全参考文献の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。）。
【実施例】
【０１２９】
代表的実施例
以下の実施例は、本発明を更に詳しく説明するために提供されているが、いかなる意味においてもその範囲を限定すると解釈すべきでない。別段の記載がなければ、
（ｉ）全ての作業は、室温又は周囲温度、すなわち１８から２５℃の範囲の温度で行った。
【０１３０】
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、最高５０℃の浴温で、減圧下（４．５から３０ｍｍＨｇ）において、回転式蒸発装置を用いて行った。
【０１３１】
（ｉｉｉ）反応の過程に、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は直列型高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、次いで質量分析（ＭＳ）（本明細書中ではＬＣＭＳと称される。）が続き、反応時間は、例示のために記載されているに過ぎない。
【０１３２】
（ｉｖ）収率が記載されている場合、例示に過ぎない。
【０１３３】
（ｖ）ＭＳ又はプロトン核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）分光法のうち少なくとも一つの方法により、全最終化合物の構造を確認し、ＴＬＣ又はＨＰＬＣのうち少なくとも一つの方法により、純度を確認した。
【０１３４】
（ｖｉ）１ＨＮＭＲスペクトルは、表記の溶媒を使用し、５００又は６００ＭＨｚにおいて、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａのいずれかの装置で記録し、線が列記されている場合には、ＮＭＲデータは、残留溶媒ピーク（水素の多重度及び数）に対して百万分率（ｐｐｍ）で記載されている主診断プロトンに対するデルタ値の形式であり、信号の形状に対して使用される慣用の略号は、ｓ−一重線、ｄ−二重線（明瞭）、ｔ−三重線（明瞭）、ｍ−多重線、ｂｒ−広幅である。
【０１３５】
（ｖｉｉ）Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ１１００）ＨＰＬＣ装置が結合され、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェア上で稼動しているＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニット上で、ＭＳデータを記録した。陽性（ＥＳ＋）又は陰性イオン（ＥＳ−）検出を用いたエレクトロスプレーイオン化を使用した。ＬＣＭＳＥＳ＋に対する方法は、１から２ｍＬ／分、５．５分にわたり１０から９５％Ｂの直線勾配（Ｂ＝０．０５％ＴＦＡ−アセトニトリル、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ−水）であり、ＬＣＭＳＥＳ−に対する方法は、１から２ｍＬ／分、５．５分にわたり１０から９５％Ｂの直線勾配（Ｂ＝０．１％ギ酸−アセトニトリル、Ａ＝０．１％ギ酸−水）であった。ＷａｔｅｒｓＸＴｅｒｒａＣ１８−３．５μｍ−５０×３．０ｍｍＩＤ及びダイオードアレイ検出であった。。
【０１３６】
（ｖｉｉｉ）水（０．１％ＴＦＡ）中の０から５０％アセトニトリルを用いて２０ｍＬ／分で溶出するＹＭＣ−ＰａｃｋＰｒｏＣ１８カラム（１５０×２０ｍｍ内径）を使用するＧｉｌｓｏｎシステム上で、分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の自動化された精製を実行した。
【０１３７】
（ｉｘ）Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３から０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）又はＢｉｏｔａｇｅカートリッジシステムを使用して、ガラスのシリカゲルカラム上で、カラムクロマトグラフィーを行った。
【０１３８】
（ｘ）化学記号は、それらの通常の意味を有しており、以下の略語も使用されている：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ又はｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（可能な最大阻害の５０％をもたらすモル濃度）、ＥＣ５０（可能な最大効力の５０％をもたらすモル濃度）、μＭ（マイクロモラー）、ｎＭ（ナノモラー）。
【０１３９】
（ｘｉ）頭字語の定義は次のとおりである：
ＢＢｒ３は、三臭化ホウ素である。
ＤＩＢＡＬＨは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
ＴＢＳＯＴＦは、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートである。
ＴＢＳクロリドは、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
ＤＣＭは、ジクロロメタン（塩化メチレン）である。
ＯＴｆは、トリフラートである。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）である。
ＰＭＢＯは、ｐ−メトキシベンジルオキシである。
ＰＰＴＳは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸である。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムである。
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである。
ＬＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
【０１４０】
（実施例１）
【０１４１】
【化２５】
2009526058.tif 000030
【０１４２】
段階Ａ
【０１４３】
【化２６】
2009526058.tif 000031
【０１４４】
−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のチアゾール（１ｍＬ、１４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕｔＬｉ（９．３５ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。２０分後、３−エトキシ−シクロヘキセン−オン（１．２６ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温まで加温し、３０分間撹拌した。１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）で反応を停止した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。層を分離し、酢酸エチル（３×）を用いて水層を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、黄色−茶色の固体として所望の生成物を得た。
【０１４５】
段階Ｂ
【０１４６】
【化２７】
2009526058.tif 000032
【０１４７】
−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（１．２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（７．３６ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。２０分後、シアノギ酸メチル（０．６３ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を−２０℃までゆっくり加温し、１ＮＨＣｌで反応停止させた。酢酸エチル（３×）を用いて、得られた混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、黄色の油として所望の生成物を得た。
【０１４８】
段階Ｃ
【０１４９】
【化２８】
2009526058.tif 000033
【０１５０】
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（１．２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２ｍＬ）、続いてＰｄ（ＯＨ）２（０．１ｇ）を添加した。得られた混合物を、水素のバルーン下で１８時間撹拌した。セライトを通して反応混合物をろ過し、残留物をメタノールで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、１５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を油として得た。
【０１５１】
段階Ｄ
【０１５２】
【化２９】
2009526058.tif 000034
【０１５３】
０℃まで冷却された無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（０．４２５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１０６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。３０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（０．８３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。酢酸エチル（３×）を用いて、得られた混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。１５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、無色の油として所望の生成物を得た。
【０１５４】
段階Ｅ
【０１５５】
【化３０】
2009526058.tif 000035
【０１５６】
圧力容器中に配置されたトルエン（４０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（３．７２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセタート（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１２０℃で１８時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、溶出剤として１５％酢酸エチル−ヘキサンを用いるＢｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｍカラムを使用して精製した。
【０１５７】
段階Ｆ
【０１５８】
【化３１】
2009526058.tif 000036
【０１５９】
１：１のジクロロメタン−メタノール（１００ｍＬ）中の段階Ｅから得られた中間体（４．６４ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣを添加した。得られた混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で１８時間撹拌した。セライトを通して反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た。
【０１６０】
段階Ｇ
【０１６１】
【化３２】
2009526058.tif 000037
【０１６２】
０℃まで冷却されたＤＣＭ（８０ｍＬ）中の段階Ｆから得られた中間体（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（６１．５ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を添加した。３０分後、メタノール（５０ｍＬ）で、続いて冷水で反応を停止させた。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。さらなる精製を一切行わずに、この材料を次の段階で使用した。
【０１６３】
段階Ｈ
【０１６４】
【化３３】
2009526058.tif 000038
【０１６５】
圧力管中に配置された１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の段階Ｇから得られた中間体（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に懸濁し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。５０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで１００％酢酸エチルを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、灰白色の固体として所望の生成物を得た。
【０１６６】
段階Ｉ
【０１６７】
【化３４】
2009526058.tif 000039
【０１６８】
無水ジオキサン（２ｍＬ）中の段階Ｄから得られた中間体（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、工程Ｈから得た中間体Ｈ（４８ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）、キサントホス（３１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を通気することによって、得られた混合物を２分間脱気した。Ｎ２雰囲気下で２時間、反応を５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、３５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１６９】
段階Ｊ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階Ｉから得られた中間体（５２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によって、反応を停止した。得られた混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（３×）を用いて、残留物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）１１．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｄｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４２３（Ｍ＋１）。
【０１７０】
（実施例２）
【０１７１】
【化３５】
2009526058.tif 000040
【０１７２】
段階Ａ
【０１７３】
【化３６】
2009526058.tif 000041
【０１７４】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（４．０ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（４．０２ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６．７ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間、反応を撹拌した後、真空中で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル中に懸濁し、水（２×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解した。反応を３０分間撹拌した後、濃水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に懸濁し、水（２×）及び塩水（１×）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０１７５】
段階Ｂ
【０１７６】
【化３７】
2009526058.tif 000042
【０１７７】
無水ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例１段階Ｄから得られた中間体（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−ブロモフェニル）プロパンアミド：工程Ａから得られた中間体（４８ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）、キサントホス（３１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を通気することによって、得られた混合物を２分間脱気した。Ｎ２雰囲気下で２時間、反応を５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１７８】
段階Ｃ
【０１７９】
【化３８】
2009526058.tif 000043
【０１８０】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ、１．０Ｍ溶液）、続いて、１，１'−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１０ｍｇ）を添加した。反応を５０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、所望の生成物を得た。
【０１８１】
段階Ｄ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（２７ｍｇ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によって、反応を停止した。得られた混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（３×）を用いて、残留物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），３．４（ｄｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４４８．１５（Ｍ＋１）。
【０１８２】
（実施例３）
【０１８３】
【化３９】
2009526058.tif 000044
【０１８４】
段階Ａ
【０１８５】
【化４０】
2009526058.tif 000045
【０１８６】
０℃まで冷却されたＤＣＭ中の、シクロヘキサン１，３−ジオン（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（２．０７ｍＬ、１７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２５ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１ＮＣＨｌの添加によって反応を停止した。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機層を１ＮＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。２０％酢酸エチルヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、薄茶色の油として所望の生成物を得た。
【０１８７】
段階Ｂ
【０１８８】
【化４１】
2009526058.tif 000046
【０１８９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（７４９ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ、１．０Ｍ溶液）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、白色の固体として所望の化合物を得た。
【０１９０】
段階Ｃ
【０１９１】
【化４２】
2009526058.tif 000047
【０１９２】
Ｎ２雰囲気下で０℃まで冷却された無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（３．７７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチルリチウム（２４．８ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、反応混合物を−７８℃まで冷却し、エーテル（２０ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（０．６９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を室温までゆっくり加温し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって、反応を停止した。セライトを通して、得られた二相混合物をろ過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。ろ液中の層を分離し、酢酸エチルを用いて水層を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。５％酢酸エチルヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、所望の化合物を得た。
【０１９３】
段階Ｄ
【０１９４】
【化４３】
2009526058.tif 000048
【０１９５】
−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（０．６４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（４ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。２０分後、シアノギ酸メチル（０．３２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を−２０℃までゆっくり加温し、１ＮＨＣｌで反応停止させた。酢酸エチル（３×）を用いて、得られた混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、所望の生成物を得た。
【０１９６】
段階Ｅ
【０１９７】
【化４４】
2009526058.tif 000049
【０１９８】
０℃まで冷却された無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の段階Ｄから得られた中間体（０．５４８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１３３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。３０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１．０４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。酢酸エチル（３×）を用いて、得られた混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。２％、次いで５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、無色の油として所望の生成物を得た。
【０１９９】
段階Ｆ
【０２００】
【化４５】
2009526058.tif 000050
【０２０１】
無水ジオキサン（２ｍＬ）中の段階Ｅから得られた中間体（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例２１段階Ｈから得た中間体Ｈ（４８ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）、キサントホス（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を通気することによって、得られた混合物を２分間脱気し、５０℃でＮ２雰囲気下、２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０２０２】
段階Ｇ
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の段階Ｆから得られた中間体（４７ｍｇ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（３ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（３ｍＬ）の添加によって、反応を停止した。得られた混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（３×）を用いて、残留物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．５４（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（実施例４）
【０２０４】
【化４６】
2009526058.tif 000051
【０２０５】
段階Ａ
【０２０６】
【化４７】
2009526058.tif 000052
【０２０７】
圧力管中に配置されたメタノール（２０ｍＬ）中のアニリン（２ｍＬ、２１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（６．０５ｍＬ、６７．２３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（４００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．４ｍＬ、４０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間還流加熱した。反応を室温まで冷却し、水、１０％アンモニア水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、無色の油として所望の生成物を得た。
【０２０８】
段階Ｂ
【０２０９】
【化４８】
2009526058.tif 000053
【０２１０】
Ｎ２雰囲気下で、−２０℃まで冷却された無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（２．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。−２０℃と−５℃の間で２時間、反応を撹拌した後、トリエチルアミン（３．０６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加した。反応を室温まで加温し、１８分間撹拌し続けた。ＮａＣｌの飽和溶液中に注ぐことによって、反応を停止した。ｐＨ＝８になるまで、トリエチルアミンを添加した。セライトを通して、得られた混合物をろ過した。ジクロロメタンを用いて、ろ液を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、黄色の固体として所望の化合物を得た。
【０２１１】
段階Ｃ
【０２１２】
【化４９】
2009526058.tif 000054
【０２１３】
０℃まで冷却された無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２５８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。３０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２．０２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。酢酸エチル（３×）を用いて、得られた混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。１５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、黄色の固体として所望の生成物を得た。
【０２１４】
段階Ｄ
【０２１５】
【化５０】
2009526058.tif 000055
【０２１６】
無水ジオキサン（２ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例１段階Ｈから得た中間体（５４ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）、キサントホス（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を通気することによって、得られた混合物を２分間脱気した。Ｎ２雰囲気下で１８時間、反応を５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０２１７】
段階Ｅ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階Ｄから得られた中間体（５７ｍｇ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によって、反応を停止した。得られた混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（３×）を用いて、残留物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．５２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｂｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋１）。
【０２１８】
（実施例５）
【０２１９】
【化５１】
2009526058.tif 000056
【０２２０】
段階Ａ
【０２２１】
【化５２】
2009526058.tif 000057
【０２２２】
無水ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例４段階Ｃから得られた中間体（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例２２段階Ａから得た中間体Ｈ（１１４ｍｇ、０．５ｍｏｌ）、キサントホス（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７５ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を通気することによって、得られた混合物を２分間脱気した。Ｎ２雰囲気下で１８時間、反応を５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０２２３】
段階Ｂ
【０２２４】
【化５３】
2009526058.tif 000058
【０２２５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ、１．０Ｍ溶液）、続いて、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、白色の固体として所望の化合物を得た。
【０２２６】
段階Ｃ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（５７ｍｇ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で反応を停止した。得られた混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（３×）を用いて、残留物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．４５（ｂｔ，１Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｂｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例６）
【０２２８】
【化５４】
2009526058.tif 000059
【０２２９】
段階Ａ
【０２３０】
【化５５】
2009526058.tif 000060
【０２３１】
Ｎ２雰囲気下で、−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（４．０ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１０．０ｇ、２５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応を水で停止させ、酢酸エチル（３×）を用いて、得られた混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）によって残留物を精製して、無色の油として所望の生成物を得た。
【０２３２】
段階Ｂ
【０２３３】
【化５６】
2009526058.tif 000061
【０２３４】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（７．００ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（３．４２ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．００ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加した。炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、４８ｍＬ）を添加し、反応混合物にＮ２を流し、５０℃まで１時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって未精製材料を精製して、所望の生成物を得た。
【０２３５】
段階Ｃ
【０２３６】
【化５７】
2009526058.tif 000062
【０２３７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（５．７１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のパラジウム炭素（５％、２ｇ）を添加した。反応混合物を、水素のバルーン下で１８時間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ／４０ｍＬ）中に未精製材料を溶解し、ＨＣｌ（８０ｍＬ、３Ｎ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＮａＯＨを用いてｐＨ＝８になるように調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって未精製材料を精製して、所望の生成物を得た。
【０２３８】
段階Ｄ
【０２３９】
【化５８】
2009526058.tif 000063
【０２４０】
Ｎ２雰囲気下で、−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（６１ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（１．１８ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（６．１６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。１時間後、シアノギ酸メチル（０．６８６ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間にわたって、反応を−４０℃まで加温させた。１ＮＨＣｌで反応を停止し、ＥｔＯＡＣ（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。さらなる精製を一切行わずに、この材料を次の段階で使用した。
【０２４１】
段階Ｅ
【０２４２】
【化５９】
2009526058.tif 000064
【０２４３】
０℃まで冷却された無水ＴＨＦ中の段階Ｄから得られた中間体（１．５４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３６６ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２．８８ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を室温で１８時間撹拌し、次いで、水で反応を停止した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって未精製材料を精製して、所望の生成物を得た。
【０２４４】
段階Ｆ
【０２４５】
【化６０】
2009526058.tif 000065
【０２４６】
無水ジオキサン（１８ｍＬ）中の段階Ｅから得られた中間体（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例２段階Ａから得た中間体（４１６ｍｇ、１．８３ｍｏｌ）、キサントホス（９５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を通気することによって、得られた混合物を２分間脱気した。Ｎ２雰囲気下で１８時間、反応を５５℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＣｈｉｒａｌＩＡＨＰＬＣカラム、１５％エタノール−ヘプタンでの均一濃度溶出及び４５分の溶出時間を用いて、この中間体をその鏡像異性体へと分割した。
【０２４７】
段階Ｇ
【０２４８】
【化６１】
2009526058.tif 000066
【０２４９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の段階Ｆから得られた中間体（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１３４ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ、１．０Ｍ溶液）、続いて、（１，２'−ビス（ジ−ｔ−ブチホスフィノ（ｂｕｔｙｐｈｏｓｐｈｉｎｏ））フェロセンパラジウムジクロリド（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した後、室温まで冷却し、水で希釈した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製して、所望の化合物を得た。
【０２５０】
段階Ｈ
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の段階Ｇから得られた中間体（２３０ｍｇ）の溶液に、１ＮＬｉＯＨ（３ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（３ｍＬ）で反応を中和した。得られた混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（３×）を用いて、残留物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物（分割された鏡像異性体を含む。）を得た。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）ＬＣＭＳｍ／ｚ４５９（Ｍ−１）。
【０２５１】
（実施例７）
【０２５２】
【化６２】
2009526058.tif 000067
【０２５３】
段階Ａ
【０２５４】
【化６３】
2009526058.tif 000068
【０２５５】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例６段階Ａから得られた中間体（０．９９３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピリジル−トリ−ｎ−ブチルスタンナン（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下で、４５分間、反応を加熱還流した。反応を室温まで冷却し、飽和ＫＦ溶液を添加した（２０ｍＬ）。得られた混合物を４５分間撹拌した後、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）（ヘキサン−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって未精製材料を精製して、純粋なオレンジ色の油を得た。
【０２５６】
段階Ｂ
【０２５７】
【化６４】
2009526058.tif 000069
【０２５８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（４２３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を水素バルーン下で４時間撹拌した。セライトを通して、反応をろ過して、真空中で濃縮した。さらなる精製を一切行わずに、この材料を次の段階で使用した。
【０２５９】
段階Ｃ
【０２６０】
【化６５】
2009526058.tif 000070
【０２６１】
２：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（３５１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、３Ｎ）を添加した。室温で１８時間、反応混合物を撹拌した後、真空中で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で残留物を中和し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色の油を得た。さらなる精製を一切行わずに、この材料を次の段階で使用した。
【０２６２】
段階Ｄ
【０２６３】
【化６６】
2009526058.tif 000071
【０２６４】
−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。反応を０℃まで加温し、３０分間撹拌した。次いで、反応を−７８℃まで冷却し、クロロギ酸メチル（０．１１４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間にわたって、反応を−２０℃まで加温し、１ＮＨＣｌで反応停止させた。酢酸エチル（２×）を用いて、得られた混合物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油を得た。さらなる精製を一切行わずに、この材料を次の段階で使用した。
【０２６５】
段階Ｅ
【０２６６】
【化６７】
2009526058.tif 000072
【０２６７】
０℃まで冷却された無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の段階Ｄから得られた中間体（２４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（４８５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を室温で２時間撹拌した。１ＮＨＣｌで反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡＣ（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色の油を得た。溶出剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２）によって、この材料を精製して、所望の生成物を得た。
【０２６８】
段階Ｆ
【０２６９】
【化６８】
2009526058.tif 000073
【０２７０】
無水ジオキサン（２ｍＬ）中の段階Ｅから得られた中間体（６７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例２１段階Ｈから得た中間体（３９ｍｇ、０．１８３ｍｏｌ）、キサントホス（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を通気することによって、得られた混合物を２分間脱気した。Ｎ２雰囲気下で１８時間、反応を５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、溶出剤として６０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するＰｒｅｐＴＬＣ（ＳｉＯ２）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０２７１】
段階Ｇ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階Ｆから得られた中間体（３７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によって、反応を停止した。得られた混合物を集めて、真空中で濃縮した。酢酸エチル（３×）を用いて、残留物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．６６（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１）。
【０２７２】
（実施例８−３７）
以下の実施例は、上記実施例１から７に記載されており、及びスキーム１から８に例示されている条件と類似の条件下で調製された。
【０２７３】
【表５】
2009526058.tif 000074
2009526058.tif 000075
2009526058.tif 000076
2009526058.tif 000077
2009526058.tif 000078
選択された実施例に対するＮＭＲデータ。
【０２７４】
（実施例８）
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５８（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．３２−７．１６（ｍ，８Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０２７５】
（実施例９）
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０２７６】
（実施例１０）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７９−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．２（ｄｄ，１Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２７７】
（実施例１１）
１ＨＭＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．６２（ｂｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，６Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）。
【０２７８】
（実施例１２）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｄｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７９】
（実施例１３）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．８３（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．９２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０２８０】
（実施例１４）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２８１】
（実施例１５）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４（ｔ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，８Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】
（実施例１６）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，８Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８３】
（実施例１７）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．８（ｄｄ，２Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
（実施例１８）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５２（ｍ，３Ｈ）２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０２８５】
（実施例１９）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．８０−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
（実施例２０）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．６４−７．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
（実施例２１）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．８０−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０２８８】
（実施例２２）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．６４−７．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８９】
（実施例２３）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．７７−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２９０】
（実施例２４）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．９４（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０２９１】
（実施例２５）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８６−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
（実施例２６）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０２９３】
（実施例２７）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０２９４】
（実施例２８）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．６９（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０２９５】
（実施例２９）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．７１（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．２４（ｍ，６Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．２３−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０２９６】
（実施例３０）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，７Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０２９７】
（実施例３１）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，６Ｈ）３．０６（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０２９８】
（実施例３２）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．６６（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．２３−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０２９９】
（実施例３３）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）７．０６−６．９９（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０３００】
（実施例３４）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）
（実施例３５）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ３ＣＤ３ＯＤ）８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３０１】
（実施例３６）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．７（ｂｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｄｄ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０２】
（実施例３７）
１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．７（ｂｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０３０３】
（実施例３８）
【０３０４】
【化６９】
2009526058.tif 000079
【０３０５】
段階Ａ
【０３０６】
【化７０】
2009526058.tif 000080
【０３０７】
無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（３．７７ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．３２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、６０％分散液）を添加した。２５分後、５−ブロモ−２−シアノピリジンを添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加することによって反応を停止した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて、得られた混合物を抽出した。水（４×）で、続いて飽和塩化ナトリウム（１×）で有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）ですりつぶして、白色結晶固体として所望の生成物を得、これをろ過によって集めた。
【０３０８】
段階Ｂ
【０３０９】
【化７１】
2009526058.tif 000081
【０３１０】
エタノール（１２０ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（５．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（５ｍＬ、５Ｎ）を添加した。得られたスラリーを１８時間撹拌した後、ろ過した。沈殿を冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色結晶固体として所望の生成物を得た。
【０３１１】
段階Ｃ
【０３１２】
【化７２】
2009526058.tif 000082
【０３１３】
無水ピリジン（１５ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−クロロ−４−オキソ−メチルブチラート（２．６８ｍＬ、２１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１２０℃で３時間加熱した。反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、水（４×）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、濃い茶色の固体を得た。この材料をメタノールですりつぶして、淡い黄褐色の固体として所望の生成物を得た。
【０３１４】
段階Ｄ
【０３１５】
【化７３】
2009526058.tif 000083
【０３１６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間、反応を撹拌した後、真空中で濃縮した。酢酸エチルで残留物を懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。
【０３１７】
段階Ｅ
【０３１８】
【化７４】
2009526058.tif 000084
【０３１９】
圧力容器中に配置されたジオキサン（１０ｍＬ）中の段階Ｄから得られた中間体（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃水酸化アンモニウム溶液（１４Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、白色固体を得た。
【０３２０】
段階Ｆ
【０３２１】
【化７５】
2009526058.tif 000085
【０３２２】
ジオキサン（２ｍＬ）中の、実施例６段階Ｅから得られた中間体（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び段階Ｅから得られた中間体（７３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にＮ２を流し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間撹拌した後、室温まで反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ０−１００％ＣＨ３ＣＮによって精製して所望の生成物を得た。
【０３２３】
段階Ｇ
ジオキサン（４ｍＬ）中の段階Ｆから得られた中間体の溶液に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、続いて１ＮＬｉＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、１ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）の添加によって、反応混合物を中和した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５４（Ｍ＋１）。
【０３２４】
（実施例３９）
【０３２５】
【化７６】
2009526058.tif 000086
【０３２６】
段階Ａ
【０３２７】
【化７７】
2009526058.tif 000087
【０３２８】
Ｎ２雰囲気下で、−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−メチルピラゾール（２．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１６．８ｍＬ、２６．８２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。３０分後、ホウ酸トリイソプロピル（６．７５ｍＬ、２９．２７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間にわたって、反応混合物を０℃までゆっくり加温した後、１ＮＨＣｌで反応停止させた。得られた混合物を、１時間激しく撹拌した。酢酸エチル（３×）を用いて、得られた混合物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０３２９】
段階Ｂ
【０３３０】
【化７８】
2009526058.tif 000088
【０３３１】
２：１ＴＨＦ／２ＭＮａ２ＣＯ３（計７５ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（１．３４ｇ、１．２当量）の溶液に、実施例６段階Ａから得られた中間体（２．５６ｇ、１．０当量）を添加した。得られた混合物に窒素を流し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５１３ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。４０℃で１時間、反応を撹拌した後、室温まで冷却し、１ＮＨＣｌで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層をろ過し、真空中で濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘｔｏを使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、黄色の油を得た。
【０３３２】
段階Ｃ
【０３３３】
【化７９】
2009526058.tif 000089
【０３３４】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（１．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２匙山盛り）を添加し、Ｈ２バルーン下で３日間撹拌した。セライトを通して反応混合物をろ過し、濃縮して白色固体を得た。アセトン（６０ｍＬ）中にこの材料（１．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を溶解し、ＰＰＴＳ（１．５９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を３日間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再度溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。５０から１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）によって残留物を精製して、白色固体を得た。
【０３３５】
段階Ｄ
【０３３６】
【化８０】
2009526058.tif 000090
【０３３７】
窒素雰囲気下で、−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（７１０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１Ｍ、４．３８ｍＬ、１．１当量）を添加した。−７８℃で４５分間反応を撹拌した後、シアノギ酸メチル（０．３４７ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。
２時間にわたって、反応を−２０℃まで加温した後、１ＮＨＣｌの添加によって反応停止させた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層をろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物をオレンジ色の油として得た。
【０３３８】
段階Ｅ
【０３３９】
【化８１】
2009526058.tif 000091
【０３４０】
０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の段階Ｄから得られた中間体（１．０４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２１１ｍｇ、１．２当量）を添加した。室温で３０分間、反応を撹拌した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１．７５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１８時間撹拌した後、水の添加によって反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。５０から７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）によって未精製生成物を精製して、黄色の油として所望の生成物を得た。
【０３４１】
段階Ｆ
【０３４２】
【化８２】
2009526058.tif 000092
【０３４３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の実施例３８段階Ｅから得られた中間体（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳ−Ｃｌ（３６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応を、室温で１６時間撹拌した。反応物混合物を水の中に注ぎ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。５０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。
【０３４４】
段階Ｇ
【０３４５】
【化８３】
2009526058.tif 000093
【０３４６】
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、段階Ｅから得られた中間体（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び段階Ｆから得られた中間体（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応にＮ２を流し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩撹拌した後、室温まで反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０３４７】
段階Ｈ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階Ｇから得られた中間体（２０ｍｇ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。反応を室温で一晩撹拌した後、１ＮＨＣｌの添加によって、ｐＨ６になるように酸性化した。得られた混合物を、３０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ（１０から７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって残留物を精製して、所望の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ），δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７−１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１）。
【０３４８】
（実施例４０）
【０３４９】
【化８４】
2009526058.tif 000094
【０３５０】
段階Ａ
【０３５１】
【化８５】
2009526058.tif 000095
【０３５２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例３段階Ａから得られたトリフラート（８．７１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、２．０Ｍ溶液）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で加熱した。３０分後、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を得た。
【０３５３】
段階Ｂ
【０３５４】
【化８６】
2009526058.tif 000096
【０３５５】
窒素雰囲気下で、−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（−７８ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（７．５ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（３６．５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を、０℃で２５分間撹拌した。次いで、反応を−７８℃まで冷却し、シアノギ酸メチル（３．１６ｍＬ、３９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、水（１００ｍＬ）の中に注ぐことによって反応を停止した。酢酸エチル（３×）を用いて、得られた混合物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって、残留物を精製して、黄色の固体として所望の生成物を得た。
【０３５６】
段階Ｃ
【０３５７】
【化８７】
2009526058.tif 000097
【０３５８】
メタノール（１００ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（７．４９ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）を添加した。得られた反応を、Ｈ２のバルーン下で１８時間撹拌した。セライトを通して、反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色の油として得た。
【０３５９】
段階Ｄ
【０３６０】
【化８８】
2009526058.tif 000098
【０３６１】
０℃まで冷却された無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（４．７１ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．９９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、６０％分散液）を添加した。２０分後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（７．７６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で４時間撹拌し、次いで、水で反応を停止した。酢酸エチル（２×）を用いて、得られた混合物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。５％酢酸エチル−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、無色の油として所望の生成物を得た。
【０３６２】
段階Ｅ
【０３６３】
【化８９】
2009526058.tif 000099
【０３６４】
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の、段階Ｄから得られた中間体（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例４０段階Ｆから得られた中間体（０．０８５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で３．５時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、５０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで５％ＭｅＯＨ−酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た。
【０３６５】
段階Ｆ
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の段階Ｅから得られた中間体（７５ｍｇ、０．１２ｍ）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によって、ｐＨ＝７になるように反応のｐＨを調整した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲｄ（５００ＭＨｚＤＭＳＯ）１１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），３．１（ｂｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ＋１）。
【０３６６】
（実施例４１）
【０３６７】
【化９０】
2009526058.tif 000100
【０３６８】
段階Ａ
【０３６９】
【化９１】
2009526058.tif 000101
【０３７０】
Ｎ２雰囲気下で、−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のケトン（４．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。１時間撹拌した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１０．０ｇ、２５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応を水で停止させ、酢酸エチル（３×）を用いて、得られた混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）によって残留物を精製して、薄いオレンジ色の油として所望の生成物を得た。
【０３７１】
段階Ｂ
【０３７２】
【化９２】
2009526058.tif 000102
【０３７３】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の段階Ａから得られた中間体（６．５０ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３，５−トリフルオロボロン酸（４．５４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．００ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加した。炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、４３ｍＬ）を添加し、反応混合物にＮ２を流し、５０℃まで１時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって未精製材料を精製して、所望の生成物を得た。
【０３７４】
段階Ｃ
【０３７５】
【化９３】
2009526058.tif 000103
【０３７６】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の段階Ｂから得られた中間体（６．３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のパラジウム炭素（５％、２ｇ）を添加した。反応混合物を、水素のバルーン下で１８時間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ／４０ｍＬ）中に未精製材料を溶解し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、３Ｎ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ＝８になるように調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって未精製材料を精製して、所望の生成物を得た。
【０３７７】
段階Ｄ
【０３７８】
【化９４】
2009526058.tif 000104
【０３７９】
Ｎ２雰囲気下で、−７８℃まで冷却された無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の段階Ｃから得られた中間体（１．６４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（８．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。３０分後、シアノギ酸メチル（０．６９５ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加し、数時間にわたって、反応を０℃まで加温した。１ＮＨＣｌで反応を停止し、ＥｔＯＡＣ（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。さらなる精製を一切行わずに、この材料を次の段階で使用した。
【０３８０】
段階Ｅ
【０３８１】
【化９５】
2009526058.tif 000105
【０３８２】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の段階Ｄから得られた中間体（２．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３９９ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。１５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２．８８ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を室温で１８時間撹拌し、次いで、水で反応を停止した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｏｒｉｚｏｎ）（０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−＞２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって未精製材料を精製して、所望の生成物を得た。
【０３８３】
段階Ｆ
【０３８４】
【化９６】
2009526058.tif 000106
【０３８５】
無水ジオキサン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の段階Ｅから得られた中間体（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、前記アミド（５６ｍｇ、０．２３９ｍｏｌ）、キサントホス（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を通気することによって、得られた混合物を２分間脱気した。Ｎ２雰囲気下で１８時間、反応を５５℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物を得た。
【０３８６】
段階Ｇ
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の段階Ｆから得られた中間体の溶液に、１ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によって、ｐＨ＝７になるように反応のｐＨを調整した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって残留物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ）．０．７１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ５０３（Ｍ＋１）。
【０３８７】
（実施例４２）
【０３８８】
【化９７】
2009526058.tif 000107
【０３８９】
実施例３８に関して記載された類似の操作に従って、実施例４２を調製した。１ＨＮＭＲδ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．９４（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．９７（ｔ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）。
【０３９０】
（実施例４３）
【０３９１】
【化９８】
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【０３９２】
エーレンマイヤーフラスコ中の０℃まで冷却されたＨＦ−ピリジン（１００ｇ）中の５−アミノ−２−シアノピリジン（２０．０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４つに分けた亜硝酸ナトリウム（１７．４ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４５分後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで９０分間加熱した。氷／水混合物中に注ぐことによって、反応混合物を反応停止した。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オレンジ色の固体としてフルオロピリジンニトリル得た。メタノール（２００ｍＬ）中のこのフルオロピリジンニトリル中間体（１６．０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン（９．６３ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ、５０重量％）を添加した。室温で４８時間、反応混合物を撹拌した後、フリット付き漏斗を通してろ過した。沈殿をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体としてＮ−ヒドロキシアミジンを得た。無水ピリジン（１０ｍＬ）中のこのアミジン中間体（５．３２ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−クロロ−４−オキソ−メチルブチラート（５ｍＬ、４１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に懸濁し、１ＮＨＣｌ、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、濃い茶色の固体を得た。２５％から６０％酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅによって、この材料を精製して、淡黄色の固体としてヘテロビアリール中間体を得た。ジオキサン（３ｍＬ）中のこのエステル中間体（９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を添加し、室温で１２時間、混合物を撹拌した。終了した時点で、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ）を介してアミドを精製した。ジオキサン（７ｍＬ）の脱気された溶液中のアミド（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、対応するトリフラート（０．９２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓリガンド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３触媒（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃まで６時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ）を介して精製した。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の所望のシクロアルケン（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（０．０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。二相性反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製して、所望の生成物実施例４３を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，５００ＭＨｚ）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２，１１（ｍ，２Ｈ）１．８８，（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ���／ｚ５２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９３】
（実施例４４）
【０３９４】
【化９９】
2009526058.tif 000109
【０３９５】
０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル−３−ピラゾールカルボキシラート（３．５３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．２１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で４０分間撹拌した後、５−ニトロ−２−ブロモピリジン（５．１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間に反応混合物を分配し、有機相を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。８０％ＤＣＭ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、所望の生成物を得た。酢酸（２２０ｍＬ）中のこのニトロ中間体（６．７７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）に、亜鉛粉末（１６．７７ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で３０分間加熱した後、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物にＤＣＭ（１０００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。（０．１％トリエチルアミンを含有する）ＤＣＭ中の５％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、黄色の固体として所望の生成物を得た。０℃のテトラフルオロホウ酸（４８％、１３０ｍＬ）中のこのアミン中間体（５．９６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）に、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．９５、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。ろ過の前に、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。固体を水及びジエチルエーテルで洗浄して、黄色固体として所望の生成物を得た。無水酢酸（２５０ｍＬ）中のこのジアゾ中間体（６．６６ｇ）の混合物を７０℃で一晩加熱した後、真空中で濃縮した。ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。硫酸４滴の存在下のエタノール（４００ｍＬ）中のこのアセタート中間体（３．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で一晩加熱した。真空中で濃縮された後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に残留物を分配した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって、得られた混合物のｐＨをｐＨ＝５に調整した。硫酸ナトリウムでＤＣＭ相を乾燥させ、真空中で濃縮して、固体として生成物を得た。０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中のこのヒドロキシル中間体（２．８６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、５８９ｍｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で４０分間撹拌した後、４−メトキシベンジルアルコール（２．３１ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で０．５時間加熱した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）と塩水（５００ｍＬ）の間に反応混合物を分配した。ＤＣＭ相を塩水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０ｍＬ）で残留物を処理し、混合物をろ過して所望の生成物を得た。ろ液を濃縮し、２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを使用するフ��ッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製して、白色の固体としてさらなる生成物を得た。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の、このエチルエステル中間体（４．１３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素リチウム（３８４ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で一晩加熱した後、０℃まで冷却し、ｐＨ＝６まで１ＮＨＣｌによって反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中のこのアルコール（３．７ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．１３ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．７３ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（６．３４ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、白色の固体として生成物を得た。０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のジメチルマロナート（６．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０．１５ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。０℃で４０分間、混合物を撹拌した後、臭化物中間体（３．４１ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）の間に分配した。ＥｔＯＡｃ相を塩水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、３００ｍＬ）の混合物溶媒中のこのジエステル（３．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）を室温で滴加した。溶液を４０分間撹拌した後、有機溶媒を除去するために真空中で濃縮した。次いで、３ＮＨＣｌによって、得られたアルカリ溶液をｐＨ＝３まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のこの二酸（３．２８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と塩水（３００ｍＬ）の間に反応混合物を分配した。ＥｔＯＡｃ相を塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、この一酸中間体（２．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．９７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．７６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した後、４００ｍＬＤＣＭによって希釈した。ＤＣＭ相を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して生成物を得た。１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のこの��留物の溶液に、水酸化アンモニウム（２８％、３０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、濃ＨＣｌによって中和した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間に残留物を分配した。ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）を用いて水相を抽出した。次いで、合わせたＤＣＭ相を飽和炭酸水素ナトリウム（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、カルボキサミド共通中間体を白色固体として得た（スキーム１４中に記されている中間体８４）。平行して、−７８℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の１，３−シクロヘキサンジオン（６．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（８．６ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（１８．１ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、塩酸（１Ｎ、３×１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上でＤＣＭ相を乾燥させ、真空中で濃縮して、赤茶色の油として生成物を得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、このトリフラート（４．０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（３．１１ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（０．５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、４０ｍＬ）の混合物に窒素を流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡＣ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ相を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のこの中間体（２．９４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、この溶液に、−７８℃のシアノギ酸メチル（１．３２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、得られた溶液を−２０℃で２時間撹拌した後、ｐＨ＝４まで、ＨＣｌ（１Ｎ）によって反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ相を塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製して、油として所望の生成物を得た。パラジウム／炭素（５％、０．４３ｇ）の存在下、室温で、水素バルーン下、１．５時間、このエノン（２．１５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）中の水素添加にかけた後、セライトを通して窒素雰囲気下でろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して固体として生成物を得た。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこのβ−ケトエステル（０．３８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７４．３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（０．５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、油としてトリフラートを得た。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の、前記カルボキサミド共通中間体（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフラート（０．３１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。セライトを通して、反応混合物をろ過して、ろ液を真空中で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して、油として生成物アミドを得た。０℃のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の、この中間体（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルシラン（０．１１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加した。室温で２０分間、得られた溶液を撹拌した後、１２℃未満で、真空中で濃縮した。０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、２０ｍＬ）の混合溶媒中に残留物を溶解した。上記溶液に、水酸化リチウム（１０ｍＬ、１Ｎ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で有機溶媒を除去した後、１ＮＨＣｌによって、水溶液をｐＨ＝４に酸性化した後、イソプロパノール／クロロホルム（３０％、２×４０ｍＬ）で混合物を抽出した。次いで、合わせた有機相を真空中で濃縮した。調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ上で残留物を精製して、所望の生成物実施例４４を得た。ＬＣＭＳ：４６９（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６６（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ），
２．８８（２Ｈ，ｔ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ）。
【０３９６】
（実施例４５）
【０３９７】
【化１００】
2009526058.tif 000110
【０３９８】
−７８℃のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（８．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６．４ｍＬ、１Ｎ）を滴加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２０．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）によって反応を停止した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、油としてトリフラートを得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、この中間体（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、３．５−ジフルオロフェニルボロン酸（３．１４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリドパラジウム（ＩＩ）（０．９１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、４０ｍＬ）の混合物に窒素を流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）によって反応停止させ、ＥｔＯＡＣ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製生成物を油として得た。パラジウム／炭素（５％、０．３５ｇ）の存在下、室温で、水素バルーン下において一晩、この未精製中間体をメタノール（１００ｍＬ）中での水素添加にかけた後、セライトを通して窒素雰囲気下で反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、未精製固体を得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のこのケタール中間体の溶液に、ＨＣｌ（３Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で酸性の水相を抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を、水（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製して白色固体として生成物を得た。−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のこのケトン（２．８２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６．１ｍＬ、１Ｎ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、この溶液に、−７８℃のシアノギ酸メチル（１．６１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、得られた溶液を−２０℃で２時間撹拌した後、ｐＨ＝４まで、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ相を塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製して、油として所望の生成物を得た。０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のこのβ−ケトエステル（１．４７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２８５ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。得られた混合物を��温で２０分間撹拌した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２．３７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌下後、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製して、油として産物を得た。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の、前記カルボキサミド共通中間体（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフラート（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。セライトを通してろ過した後、ろ液を真空中で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、油として生成物を得た。０℃のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の、この中間体（０．１８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルシラン（０．１１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加した。室温で２０分間、得られた溶液を撹拌した後、１２℃未満で、真空中で濃縮した。０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、２０ｍＬ）の混合溶媒中に残基を溶解した。上記溶液に、水酸化リチウム（１０ｍＬ、１Ｎ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で有機溶媒を除去した後、１ＮＨＣｌによって、水溶液をｐＨ＝４に酸性化した後、イソプロパノール／クロロホルム（３０％、２×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を真空中で濃縮した。調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ上で残留物を精製して、所望の生成物実施例４５を得た。ＬＣＭＳ：４６９（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．３０（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｑ），６．８８（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ），３．３２（２Ｈ，ｔ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ）。
【０３９９】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、ナイアシン受容体親和性及び機能に関する本発明の化合物の活性を評価することが可能である。
【０４００】
３Ｈ−ナイアシン結合アッセイ
１．膜：膜調製物は、以下の物質中の液体窒素内で保存する。
２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭＥＤＴＡ
【０４０１】
受容体膜を迅速に融解し、氷上に置く。上下に激しくピペット操作することにより再懸濁し、全ての管をプールし、よく混合する。１５μｇ／ウェルの無菌ヒト、１０μｇ／ウェルの無菌マウス、３０μｇ／ウェルの汚染調製物を使用する。
【０４０２】
１ａ．（ヒト）：結合緩衝液中に希釈する。
１ｂ．（ヒト＋４％血清）：４％の最終濃度になるように、１００％ヒト血清原液５．７％（−２０℃で保存）を添加する。結合緩衝液中に希釈する。
１ｃ．（マウス）：結合緩衝液中に希釈する。
【０４０３】
２．洗浄緩衝液及び希釈緩衝液：氷冷した結合緩衝液１０Ｌを作製する。
【０４０４】
２０ｍＭＨＰＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１ｍＭＭｇＣｌ２
０．０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）
分子グレード又はｄｄＨ２Ｏ水を使用
【０４０５】
３．［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ｃａｔ＃ＡＲＴ−６８９）。原液は、約５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ、エタノール中の総量１ｍｌ→２０μＭ。
７．５％ＥｔＯＨ及び０．２５μＭトレーサーを含有する中間体３Ｈ−ナイアシンの作業溶液を作製する。各ウェル中で、この４０μＬを総量２００μＬへと希釈する→１．５％ＥｔＯＨ、最終５０ｎＭトレーサー
【０４０６】
４．非標識ニコチン酸：
１００ｍＭ、１０ｍＭ及び８０μＭの原液を作製し、−２０℃で保存する。ＤＭＳＯ中で希釈する。
【０４０７】
５．プレート調製：
１）手作業で分取試料をプレート中へ。全ての化合物は２回検査する。各実験において、１０ｍＭの非標識ニコチン酸をサンプル化合物として含めなければならない。
２）プレート全体にわたって、１０ｍＭの化合物を１：５の希釈度（８μｌ：４０μｌ）で希釈する。
３）中間プレートの全ウェルへ、結合緩衝液１９５μＬを添加し、作業溶液を作製する（２５０μＭ→０）。各薬剤プレートに対し、１つの中間プレートが存在する。
４）薬剤プレートからの５μＬを中間プレートに移す。４から５回混合する。
【０４０８】
６．操作：
１）適切な希釈された１９ＣＤ膜１４０μＬを全ウェルに添加する。各薬剤プレートに対して３つのプレート（ヒト用１つ、ヒト＋血清用１つ、マウス用１つ）が存在する。
２）適切な中間プレートから化合物２０μＬを添加する。
３）０．２５μＭの３Ｈ−ニコチン酸４０μＬを全ウェルに添加する。
４）プレートを密閉し、アルミニウムホイルで覆って、滴定プレートシェーカーにおいて、室温で３から４時間、スピード２で振盪する。
５）ろ過し、氷冷結合緩衝液８×２００μＬで洗浄する。最後のプレートを終了後、１Ｌを超える水で装置を必ずすすぐこと。
６）フード中で一晩風乾させる（空気が流れるように、プロッププレートを上にする）。
７）プレートの背側を密閉する。
８）４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウェルへ添加する。
９）密封機で上部を密閉する。
１０）Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数する。
１１）計算プログラムにデータをアップロードし、Ｐｒｉｓｍで生のカウント数をプロットして、グラフが作成された、ＩＣ５０値が一致することを決定する。
【０４０９】
本発明の化合物は、一般的には、３Ｈ−ニコチン酸競合結合アッセイにおいて、１ｎＭから約２５μＭの範囲内でＩＣ５０を有する。
【０４１０】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
Ｗａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレート内において、ナイアシン受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞又はベクター対照から調製した膜（７μｇ／アッセイ）を、アッセイ緩衝液（１００ｍＭＨＥＰＥＳ、１００ｍＭＮａＣｌ及び１０ｍＭＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中に希釈し、４０μＭＧＤＰ（最終ＧＤＰ濃度は１０μＭであった。）を含有するアッセイ緩衝液中に希釈された試験化合物とともに、約１０分間予め温置した後、０．３ｎＭまで３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加した。発生し得る化合物の沈殿を回避するために、まず、全ての化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、次いで、アッセイ緩衝液で希釈し、アッセイでは、３％ＤＭＳＯの最終濃度とした。結合を１時間進行させた後、室温で４０００ｒｐｍにて、プレートを１５分間遠心分離し、続いて、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター中で計数した。結合曲線の非線形回帰解析をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで行った。
【０４１１】
膜の調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞培養培地：１０％ＦＢＳ、２ｍＭＬ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を加えたＦ−１２Ｋａｉｇｈｎ改変細胞培地
膜剥離緩衝液：２０ｍＭＨＥＰＥＳ
１０ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄緩衝液：２０ｍＭＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害剤カクテル：Ｐ−８３４０（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
【０４１２】
方法：
（調製を通じて、全材料；緩衝液及び細胞のプレートを氷上に置く。）
・１５ｃｍ２プレートから細胞培地を吸引し、冷ＰＢＳ５ｍＬですすぎ、吸引する。
・膜剥離緩衝液５ｍｌを添加して細胞を剥離する。剥離物を５０ｍＬの遠心管中に移す。プロテアーゼ阻害剤カクテル５０μＬを添加する。
・４℃にて、２０，０００ｒｐｍで１７分間回転させる。
・上清を吸引除去し、ペレットを膜洗浄緩衝液３０ｍＬ中に再懸濁する。プロテアーゼ阻害剤カクテル５０μＬを添加する。
・４℃にて、２０，０００ｒｐｍで１７分間回転させる。
・膜ペレットから上清を吸引除去する。後に使用するため、ペレットは、−８０℃で凍結してもよく、又は直ちに使用してもよい。
【０４１３】
アッセイ
材料：
グアノシン５'−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃８７１２７）
グアノシン５'−［γ３５Ｓ］チオ三リン酸、トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ＃ＳＪ１３２０、約１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェルＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、＃１４５０−５０１）
結合緩衝液：２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭＮａＣｌ
１０ｍＭＭｇＣｌ２
ＧＤＰ緩衝液：ＧＤＰを加えた結合緩衝液、０．４から４０μＭの範囲、アッセイ前に新たに作製
【０４１４】
操作：
（全アッセイ容積＝１００μウェル）
化合物を加えた又は加えないＧＤＰ緩衝液２５μＬ（最終ＧＤＰ１０μＭ−従って、４０μＭの原液を使用）
結合緩衝液中の膜５０μＬ（タンパク質０．４ｍｇ／ｍＬ）
結合緩衝液中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ２５μＬ。これは、結合緩衝液１０ｍＬ中へ（この緩衝液はＧＤＰを含まない。）、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ原液５μＬを添加することにより作製される。
【０４１５】
・スクリーニングすべき化合物プレートを融解する（１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭにおける化合物５μＬを加えた娘プレート）。
・ＧＤＰ緩衝液２４５μＬで、２ｍＭの化合物を１：５０希釈して、２％ＤＭＳＯ中４０μＭにする（注意：ＧＤＰ緩衝液中のＧＤＰの濃度は受容体に依存し、最大の信号対ノイズが得られるように最適化するべきである；４０μＭ）。
・氷上で凍結された膜ペレットを融解する（注意：それらはこの時点で実際に膜であり、膜調製物段階の間、塩を含まない低張緩衝液中で細胞が破砕され、大部分の細胞タンパク質が洗い流された）。
・ＰＯＬＹＴＲＯＮＰＴ３１００（７０００ｒｐｍに設定したプローブＰＴ−ＤＡ３００７／２）を使用し、懸濁状態になるまで、短時間、膜を均質化する（数秒−膜が温まらないにようにするため、均質化の実施中は氷上に置く。）。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより、膜タンパク質濃度を測定する。結合緩衝液中において、膜を０．４０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に希釈する（注意：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ウェルである。）。
・ＧＤＰ緩衝液中の化合物２５μＬ／ウェルをＳｉｎｔｉｐｌａｔｅに添加する。
・膜５０μＬ／ウェルをＳｉｎｔｉｐｌａｔｅに添加する。
・室温で５から１０分間、予め温置する（化合物が感光性であり得るため、プレートをホイルで覆う。）。
・希釈された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを２５μＬ添加する。室温で６０分間、震盪器上で温置する（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ、モデル＃１３１４、４の設定で振盪）。化合物が感光性であり得るため、プレートをホイルで覆う。
・２２℃において、２５００ｒｐｍで２０分間、プレートカバーで密閉したプレートを回転させることにより、アッセイを停止する。
・ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴシンチレーションカウンターを読み取る−３５Ｓプロトコル。
【０４１６】
本発明の化合物は、一般に、約１０ｎＭから最大約１００μＭの範囲内で、機能的インビトロＧＴＰγＳ結合アッセイにおけるＥＣ５０を有する。
【０４１７】
レーザードップラーによる顔面紅潮
１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのネンブタールナトリウムを使用して、雄のＣ５７Ｂ１６マウス（約２５ｇ）に麻酔をかける。アンタゴニストを投与する際には、アンタゴニストをネンブタール同時注入する。１０分後、動物をレーザー下に置き、腹側を曝露するために耳を折り曲げる。レーザーを耳の中央に配置し、８．４から９．０Ｖの強度に焦点を合わせた（一般的に、耳の上約４．５ｃｍ）。データ収集は、１５×１５の画像フォーマット、自動間隔、６０画像及び中分解能における２０秒の時間遅延で開始した。腹膜腔中への注入による１０番目の画像後に、化合物を投与する。画像１−１０は動物のベースラインであると見なし、ベースライン平均強度の平均値に対して、データを標準化する。
【０４１８】
材料及び方法−Ｌａｓｅｒ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｐｉｒｉｍｅｄ  ＰｉｍＩＩ、ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）、ネンブタール（Ａｂｂｏｔｔ  ｌａｂｓ）。
【０４１９】
本明細書に引用されている全ての特許、特許出願及び公報は、参照により、その全体が本明細書中に組み込まれる。ある種の好ましい実施形態が、本明細書中に詳しく記載されているが、他の数多くの実施形態が、本発明の範囲に属することが明らかである。
【国際調査報告】
2009526058.tif 000121