(57)【要約】  本発明は、例えば塩酸セベラマー（Sevelamer HCl）等の脂肪族アミンポリマーを医薬品有効成分として含んでなる医薬組成物を提供する。ここで脂肪族アミンポリマーは噴霧造粒されてなる。更に、本発明は、例えば塩酸セベラマー等の脂肪族アミンポリマーを医薬品有効成分として含んでなる、好ましくは錠剤投与形態の医薬組成物を調製する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）湿式造粒脂肪族アミンポリマー；及び
ｂ）少なくとも１種類の医薬賦形剤
を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
前記湿式造粒脂肪族アミンポリマーが、エタノール、エタノール／水溶液、イソプロピルアルコール／水溶液、これらの混合物からなる群より選択される造粒液を用いて造粒される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記エタノール／水溶液が、エタノール（９５％）約８２％から約９５％と、水約５％から約１８％との溶液である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記エタノール／水溶液が、エタノール（９５％）９５％と、水５％との溶液である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記湿式造粒脂肪族アミンポリマーが噴霧造粒されてなる、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記脂肪族アミンポリマーが、塩酸セベラマー及び炭酸セベラマーからなる群より選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記脂肪族アミンポリマーが塩酸セベラマーである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
塩酸セベラマーが実質的に水和されておらず、且つ、その水和レベルが原料塩酸セベラマーの水和レベルと比較して類似している、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
塩酸セベラマーの量が、前記組成物の重量の約６０％から約９５％である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が医薬剤形である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬剤形が錠剤である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
カールフィッシャー分析により測定される前記錠剤の含水率が７％未満である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記錠剤の硬度が少なくとも約１７ＳＣＵである、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記錠剤の摩損度が約１．０％未満である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記錠剤の０．１Ｎ ＨＣｌ中における崩壊時間が約５分未満である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記脂肪族アミンポリマーが、塩酸セベラマー及び炭酸セベラマーからなる群より選択される、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記脂肪族アミンポリマーが塩酸セベラマーである、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
各錠剤における無水塩酸セベラマー換算の塩酸セベラマー量が約４００ｍｇから約８００ｍｇである、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記剤形がカプセル剤である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項２０】
湿式造粒脂肪族アミンポリマーを含んでなる顆粒状組成物を調製する方法であって、
ａ）脂肪族アミンポリマーを準備する工程、
ｂ）造粒用溶液又は液を準備する工程、
ｃ）前記造粒用液又は溶液を脂肪族アミンポリマー上へ噴霧し、噴霧粒質物を形成する工程、及び
ｄ）前記噴霧粒質物を１種又は２種以上の医薬賦形剤と混合し、最終配合物を形成する工程を含んでなる方法。
【請求項２１】
前記造粒用溶液が、エタノール性溶液、エタノール／水溶液、及びイソプロピル／水溶液からなる群より選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記造粒用溶液がエタノール／水溶液である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記造粒用溶液が、エタノール（９５％）約８２％から約９５％と、水約５％から約１８％とから調製される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記造粒用溶液が、エタノール（９５％）９５％と、水５％とから調製される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記造粒用溶液又は液が結合剤を更に含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
前記結合剤が前記造粒用溶液又は液中に溶解される、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記結合剤がポピドンを含んでなる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記１種又は２種以上の医薬賦形剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、水素添加植物油、及びそれらの混合物を含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２９】
前記造粒液の噴霧が流動床設備中で行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項３０】
前記造粒用液の噴霧が、上部噴霧、下部噴霧、及び接線／粉末噴霧からなる群より選択される噴霧方法を用いて行なわれる、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記噴霧方法が上部噴霧である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ｅ）前記最終配合物を圧縮して錠剤にする工程
を更に含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項３３】
ｅ）前記錠剤をコーティングする工程
を更に含んでなる、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
ｅ）前記最終配合物をカプセルに充填する工程
を更に含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項３５】
前記脂肪族アミンポリマーが、塩酸セベラマー及び炭酸セベラマーからなる群より選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項３６】
前記脂肪族アミンポリマーが塩酸セベラマーである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
慢性腎疾患に罹患している患者を治療する方法であって、請求項１記載の医薬組成物中の治療有効量の塩酸セベラマーを、血液透析治療との併用により、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項３８】
慢性腎疾患に罹患し、血液透析治療中の患者の血清のリン酸を、塩酸セベラマーによる前記治療によって調節する、請求項３７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば塩酸セベラマー（Sevelamer HCl）等の脂肪族アミンポリマーを医薬品有効成分として含んでなる医薬組成物、並びにそれらの医薬組成物を調製する方法、例えば湿式造粒法を用いた塩酸セベラマーフィルムコート錠等の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪族アミンポリマーは、医薬組成物の医薬品有効成分として有用である。特に興味深い脂肪族アミンポリマーとしてセベラマーがある。これは経口投与用の重合体リン酸エステル結合剤である。塩酸セベラマーはエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（塩酸アリルアミン）であり、そのアミンの４０％はプロトン化されていると考えられている。化学的には、ポリ（塩酸アリルアミン−ｃｏ−Ｎ，Ｎ′−ジアリル−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン）塩酸塩として知られている。塩酸セベラマーは親水性だが、水には不溶である。塩酸セベラマーの報告されている構造を以下に表わす。
【０００３】
【化１】
2009526840.tif 000002
（ａ、ｂ＝第一級アミン基の数、ａ＋ｂ＝９
ｃ＝架橋基の数、ｃ＝１
ｎ＝プロトン化アミンの分率、ｎ＝０．４
ｍ＝広がったポリマー網目を示す大きな数）
【０００４】
塩酸セベラマーは現在、RENAGEL（登録商標）として市販されており、これは慢性腎疾患（ＣＫＤ）に罹患し、血液透析を常用している患者の治療に用いられる1。製剤情報によれば、RENAGEL（登録商標）は、かかるＣＫＤ患者の血清リンの調節に適応される。通常、市販のセベラマー錠剤は、不活性成分として、ヒプロメロース、ジアセチル化モノグリセリド、コロイド二酸化ケイ素、及びステアリン酸を更に含有する。
【０００５】
1RENAGEL（登録商標）はGenzyme Corporationによって販売されている。その製剤情報は、www.renagel.com/docs/renagel_pi.pdfから入手可能である。本情報には、不活性成分としてヒプロメロース、ジアセチル化モノグリセリド、コロイド二酸化ケイ素、及びステアリン酸を含有する４００ｍｇ及び８００ｍｇ錠剤が記載されている。
【０００６】
直接打錠可能なポリマー錠芯の組成物を作製する方法は、米国特許第６，７３３，７８０Ｂ１号及び米国特許出願第２００５／０２６０２３６Ａ１号に記載されている。これらの参考文献には、塩酸セベラマーについて、その打錠性が水和度に強く依存する生成物であると記載されている。これらの発明者等が、このポリマーを所望の水分量まで水和することを、最終製品の製造に不可欠な最初の工程だと考えていることは明らかである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
更に、塩酸セベラマーは極めて吸湿性が高く、水と接触すると膨潤することが知られている。脂肪族アミンポリマーであるセベラマーがこのように膨潤してしまうと、医薬品有効成分を医薬組成物へと製剤することが困難になる。即ち、打錠性は水和度に依存するように見えるが、単にセベラマーに水を加えただけでは材料が膨潤してしまい、その膨潤した材料を圧縮して錠剤とすることはできない。本発明は、この医薬品有効成分の膨潤の課題を克服するために、市販のセベラマー原料と比べてセベラマーの含水率が顕著には増加しない、より圧縮容易なセベラマー製剤を提供する。本発明のセベラマー製剤は、湿式造粒法を用いた場合でも、医薬品有効成分であるセベラマーが顕著には膨潤しない。市販のセベラマー原料を同様に打錠することはできない点に留意すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様によれば、本発明は、
ａ）脂肪族アミンポリマー、及び
ｂ）少なくとも１種類の医薬賦形剤を含んでなる医薬組成物であって、前記組成物中の脂肪族アミンポリマーが、湿式造粒した脂肪族アミンポリマーを含んでなる、組成物を提供する。この脂肪族アミンポリマーは、塩酸セベラマー、或いは医薬的に許容し得るその他のセベラマー塩（例えば炭酸セベラマー等）であること好ましい。脂肪族アミンポリマーの湿式造粒物を調製するための造粒液は、有機溶媒と水の組合せであることが好ましい。ここで、有機溶媒がエタノールの場合は、水は必須ではない。
【０００９】
更に、湿式造粒脂肪族アミンポリマーを含んでなる顆粒状組成物を調製する方法が提供される。その方法は、
ａ）脂肪族アミンポリマーを準備する工程、
ｂ）造粒用溶液を形成する少なくとも１種類の有機溶媒を、好ましくは水と共に準備する工程（造粒用溶液は結合剤等の１種又は２種以上の医薬賦形剤を含有していてもよい）、
ｃ）造粒用溶液を脂肪族アミンポリマーと接触させ、湿潤粒質物を形成する工程（これは、脂肪族アミンポリマー及び１種又は２種以上の医薬賦形剤に、造粒用溶液を噴霧して行なうことが好ましく、流動床乾燥器中で行なうことがより好ましい）、及び
ｄ）この湿潤粒質物を１種又は２種以上の医薬賦形剤と混合し、最終配合物を形成する工程を含んでなる。
【００１０】
湿式造粒溶液としては、エタノール性溶液、又は好ましくはエタノール／水溶液が好ましい。
【００１１】
更に、この方法は、
ｅ）最終配合物を圧縮して錠剤にする工程
を更に含んでなることが好ましい。
【００１２】
或いは、この方法は、
ｅ）最終配合物をカプセルに充填する工程
を更に含んでなることが好ましい。
【００１３】
別の態様によれば、本発明は、好ましくは噴霧造粒技術で製造された湿式造粒脂肪族アミンポリマーを含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、カールフィッシャー（ＫＦ）分析法により測定される水和度が約７％未満であり、打錠可能で、かつ成形に適している。
【００１４】
別の態様によれば、本発明は、慢性腎疾患に罹患した患者を治療する方法であって、湿式造粒塩酸セベラマーを含んでなる医薬組成物中の治療有効量の塩酸セベラマーを、血液透析と併用して投与することを含んでなる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
医薬組成物中の脂肪族アミンポリマー等の高吸湿性の医薬品活性成分を、水との接触に伴う膨潤から適切に保護することは、医療に使用される脂肪族アミンポリマーの剤形を製剤する際の重要な観点である。本発明の製剤に使用される好ましい脂肪族アミンポリマー組成物は、塩酸セベラマーである。本発明によれば、水和レベルが低く、圧縮性に優れた脂肪族アミンポリマーの製剤は、その脂肪族アミンポリマーを、（１種又は２種以上の結合剤を含有していてもよく、また、好ましくは水と混ぜ合わせた）１種又は２種以上の有機溶媒を含んでなる造粒用溶液を用いて湿式造粒することにより、達成することができる。加えて、本発明の脂肪族アミンポリマーの製剤は、RENAGEL（登録商標）の製剤と比べて、水和レベルがより低い。更に、本発明の医薬組成物中の脂肪族アミンポリマーは、かかる医薬組成物に使用される前の脂肪族アミンポリマー原料と比べて、同様の低い水和レベルを有する。湿式造粒は噴霧造粒法で行なうことが好ましい。本発明に係る医薬組成物は、調製が容易であり、貯蔵特性に優れている。即ち、本発明は、脂肪族アミンポリマーを含んでなる医薬組成物を提供するものであり、その目的は、かかる医薬組成物中の活性成分の膨潤傾向に対して所望の保護がなされた、例えば打錠可能なセベラマーの湿式造粒製剤を提供することである。この目的は、（好ましくは水と混ぜ合わせた）少なくとも１種類の有機溶媒を用いて、脂肪族アミンポリマーを（最も好ましくは噴霧湿式造粒によって）湿式造粒した製剤の使用によって達成される。
【００１６】
脂肪族アミンポリマーを含んでなる医薬組成物を開発する最初のアプローチとして、通常の直接打錠法を用いて錠剤を作製した。しかし、この脂肪族アミンポリマー製剤の材料は打錠可能でないと判断された。次に、水を単独の造粒用液として、高剪断ミキサーを用いた湿式造粒法を試みた。この方法も同様に、単一の造粒用液として用いた水によって、造粒工程の際に活物質が膨潤するため、適切ではないと判断された。結果として、この脂肪族アミンポリマー製剤の材料は打錠可能ではない。これに対して、驚くべきことに、エタノール／水造粒溶液の使用（例えば、かかるエタノール／水溶液を用いた湿式造粒法等）が、セベラマー錠剤を作製する上で適切な方法であることが明らかになった。噴霧造粒法が特に好ましい。
【００１７】
本発明の一実施形態は、ａ）粒状脂肪族アミンポリマーと、ｂ）少なくとも１種類の医薬賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供し、その組成物中の脂肪族アミンポリマーは、好ましくは湿式造粒された、より好ましくは噴霧湿式造粒された、１種又は２種以上の脂肪族アミンポリマーを含んでなる。更に、これら粒状脂肪族アミンポリマーは、好ましくは有機溶媒／水混合物の造粒用液を用いて造粒される。好適な造粒用液は、エタノール、エタノール／水、イソプロピル／水、及びそれらの混合物である。造粒用液は、エタノール（９５％）約８２％から約９５％と、水約５％から約１８％とを含んでなることが好ましい。より好ましくは、造粒用液はエタノール９５％と、水５％とを含んでなる。更に、脂肪族アミンポリマーは、塩酸セベラマー、或いは医薬的に許容し得る他のセベラマーの塩（例えば炭酸セベラマー等）であることが好ましく、より好ましい脂肪族アミンポリマーは塩酸セベラマーである。更に、この医薬組成物は、塩酸セベラマーを好ましくは約６０％から約９５重量％、より好ましくは約６５％から約８５％、最も好ましくは約６５％から約８０重量％含んでなる。更に、医薬組成物中の塩酸セベラマーは、実質的に非水和塩酸セベラマーであることが好ましい。
【００１８】
別の実施形態によれば、本発明は、噴霧造粒された脂肪族アミンポリマーを含んでなる医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、カールフィッシャー分析法により測定される水和度が約７％未満である。この脂肪族アミンポリマーは、塩酸セベラマー、或いは医薬的に許容し得る他のセベラマーの塩（例えば炭酸セベラマー等）であることが好ましい。より好ましくは、この製剤の製造工程で用いられる脂肪族アミンポリマーは、実質的に非水和の脂肪族アミンポリマーである。更に、かかる本発明の医薬組成物は、錠剤の形態において、少なくとも約１７ストロングコブユニット（ＳＣＵ）の硬度を有することが好ましく、約１７ＳＣＵから約４０ＳＣＵの硬度を有することがより好ましい。更に、かかる錠剤化された本発明の医薬組成物の摩損度は、約１％未満であることが好ましく、０．１％未満であることがより好ましい。更に、かかる錠剤化された本発明の医薬組成物の０．１Ｎ ＨＣｌ中における崩壊時間は、約５分未満であることが好ましく、約２及び１／２分から約３分であることがより好ましい。
【００１９】
本発明で使用される好適な造粒溶液／造粒液としては、エタノール性溶液（エタノール）、エタノール／水、又はイソプロピルアルコール／水溶液が挙げられる。造粒溶液としてはエタノール／水溶液がより好ましい。造粒液は、エタノール（９５％）約８２％から約９５％と、水約５％から約１８％とを含んでなることが好ましい。より好ましくは、造粒液はエタノール９５％と、水５％とを含んでなる。
【００２０】
湿式造粒された（好ましくは湿式噴霧造粒された）本発明の脂肪族アミンポリマーの医薬組成物は、更に医薬賦形剤を含有していてもよい。例えば、錠剤又はカプセル用の充填剤又は希釈剤（微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、第三リン酸カルシウム等）、崩壊剤（デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプングリコール酸ナトリウム等）、結合剤（デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン等）、流動促進剤（コロイド二酸化ケイ素等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム等）等が挙げられる。
【００２１】
より具体的には、本発明の医薬組成物に使用される好適な希釈剤及び充填剤としては、微晶質セルロース（例えばAvicel（登録商標））、ラクトース、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。
【００２２】
錠剤等の剤形へと圧密化される固形医薬組成物は、医薬賦形剤を含んでいてもよい。その機能には、打錠後における活性成分と他の医薬賦形剤との緊密な結合を補助することが含まれる。固形医薬組成物用の結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液状グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタアクリラート類、ポビドン（例えば、Povidone PVP K-30、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。更に、ポビドンは特に有用な結合剤であることが分かった。更に、この結合剤を造粒用液中に溶液として加えることが好ましい。
【００２３】
圧密化した固形医薬組成物は、組成物への崩壊剤の添加を含んでいてもよい。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム（例えばAc Di Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標）、Primoljel（登録商標））、及びデンプンが挙げられる。
【００２４】
流動促進剤を加えることにより、圧密化前の固形組成物の流動性を改善し、また、特に圧密化及びカプセル充填時の計量精度を改善することができる。流動促進剤として機能し得る医薬賦形剤としては、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、及びタルクが挙げられる。
【００２５】
滑沢剤を組成物に加えることにより、付着性を低減し、及び／又は、例えば打抜ダイからの生成物の排出を容易にすることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素添加ひまし油、水素添加植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００２６】
製剤に配合可能な他の医薬賦形剤としては、防腐剤、界面活性剤、酸化防止剤、或いは医薬産業で一般に用いられる他の任意の医薬賦形剤が挙げられる。
【００２７】
本発明の固形組成物としては、粉末、粒質物、凝集体、及び圧密化組成物が挙げられる。投薬量としては、経口、口腔内、及び直腸投与に適した投薬量が挙げられる。個々の事例における最適の投与法は、治療対象となる状態の性質及び重症度に応じて異なるが、本発明において最も好ましい経路は経口である。その投薬量は便宜上、単位投与形態で提供するのが好ましく、また、医薬分野で周知の任意の方法で調製することができる。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、例えば錠剤の形態の打錠粒質物等、任意の投与形態として調製することができる。また、本発明の方法により予打錠の工程で得られる非打錠粒質物及び粉末混合物を、単にカプセル又はサシェの投与形態で提供することもできる。従って、本発明の医薬組成物の剤形としては、錠剤、散剤、カプセル剤、サシェ剤、トローチ剤、及び舌下錠（losenges）が挙げられる。また、本発明の剤形は、本発明の組成物（好ましくは粉末状又は粒状固形組成物）を硬質又は軟質のシェル内に含有するカプセルであってもよい。このシェルはゼラチン製とすればよく、また、グリセリン及びソルビトール等の可塑剤や、乳白剤又は着色剤を含有していてもよい。
【００２９】
本発明に従って脂肪族アミンポリマー（好ましくは塩酸セベラマー）の固形組成物を調製した後に、それを医薬製剤（例えば錠剤及びカプセル剤等の従来の剤形）に製剤することが好ましい。剤形としては錠剤が好ましい。加えて、錠剤を任意の化粧錠被膜で被覆してもよい。
【００３０】
また、本発明は、脂肪族アミンポリマー（例えば塩酸セベラマー等）を含んでなる医薬組成物の調製方法も提供する。本発明の方法は、圧縮固形剤形を作製する方法であることが好ましい。かかる剤形を製造するには、周知の３種の方法、すなわち（ｉ）直接打錠、（ii）乾式造粒、及び（iii）湿式造粒がある。湿式造粒については周知の２種の方法がある。ミキサーを用いて湿潤粒質物を調製し、続いてその湿潤粒質物を乾燥して、均質な乾燥粒質物を得る。別の方法によれば、湿潤粒質物を噴霧造粒によって調製する。流動床噴霧造粒法では、流動床内で流動粒子に液体を噴霧して粒子及び粒質物を構築する。即ち、かかる方法では、材料を流動床乾燥器内で流動化し、続いてノズルを介して溶液を噴霧する。加工法の選択は、薬物及び選択された医薬賦形剤の特性（例えば粒径、混合相溶性、密度、及び流動性等）に応じて異なる。塩酸セベラマー錠を調製するには造粒法が好ましく、中でも湿式造粒が最も好ましいが、その場合、選択すべき手法は噴霧造粒法である。加えて、錠剤の嚥下容易性を担保し、或いは外観を美化するために、錠剤を被覆してもよい。
【００３１】
一実施形態によれば、本発明は、湿式造粒脂肪族アミンポリマーを含んでなる医薬組成物を調製する方法であって、
ａ）脂肪族アミンポリマーを準備する工程、及び
ｂ）その脂肪族アミンポリマーを１種又は２種以上の医薬賦形剤と共に湿式造粒し、医薬組成物を形成する工程
を含んでなる方法を提供する。本発明の方法で使用される好ましい湿式造粒溶液は、エタノール性、エタノール／水、又はイソプロピルアルコール／水溶液である。湿式造粒溶液としてはエタノール／水溶液がより好ましく、最も好ましくは約８２％から約９５％のエタノール（９５％）と約５％から約１８％の水との溶液である。９５％のエタノール（９５％）と５％の水との湿式造粒溶液が最も好ましい。
【００３２】
別の実施形態によれば、本発明は、噴霧造粒脂肪族アミンポリマーを含んでなる顆粒状組成物を調製する方法であって、
ａ）脂肪族アミンポリマーを準備する工程、
ｂ）（好ましくは水と混ぜ合わせた）少なくとも１種類の有機溶媒と、任意により（好ましくは溶液の形態の）結合剤とからなる造粒用液を調製する工程、
ｃ）この造粒用液を、脂肪族アミンポリマー及び１種又は２種以上の医薬賦形剤に対して噴霧し、噴霧粒質物を形成する工程、及び
ｄ）この噴霧粒質物を１種又は２種以上の医薬賦形剤と混合し、最終配合物を形成する工程
を含んでなる方法を提供する。脂肪族アミンポリマーとしては塩酸セベラマーが好ましく、実質的に非水和の塩酸セベラマーを使用することがより好ましい。
【００３３】
この方法は、
ｅ）この最終配合物を圧縮して錠剤にする工程
を更に含んでなることが好ましい。
【００３４】
或いは、この方法は、
ｅ）この最終配合物をカプセルに充填する工程
を更に含んでなる。
【００３５】
具体的には、湿式造粒脂肪族アミンポリマーの医薬組成物を作製するための好ましい方法は、脂肪族アミンポリマーへの造粒用液又は溶液の噴霧を伴う。この噴霧工程には、流動床法の設備を使用することが好ましい。この場合、粒子を垂直な塔内で、上昇空気流により懸濁する。粒子を流動化させながら、造粒用溶液を塔内に噴霧する。この噴霧は、上部噴霧、下部噴霧、及び、「接線」又は粉末噴霧という３種の方法のうち、何れか１種により行なうことができる。噴霧は上部噴霧で行なうことが好ましい。
【００３６】
噴霧粒状化工程での使用に適した噴霧造粒溶液は、幾つかの基準に従って選択する必要があるが、それらの基準の一部は医薬品活性成分の物理的性質に依存する。例えば、造粒溶液は、医薬品活性成分の物理的特徴を変更し、及び／又は、医薬品活性成分を溶解しないものである必要がある。本発明の方法で使用される好ましい噴霧造粒溶液としては、エタノール性、エタノール／水、又はイソプロピルアルコール／水溶液、或いはこれらの混合物が挙げられる。噴霧造粒溶液としては、エタノール／水溶液がより好ましく、最も好ましいのは、約８２％から約９５％のエタノール（９５％）と、約５％から約１８％の水との溶液である。９５％のエタノール（９５％）と５％の水との噴霧造粒溶液が最も好ましい。
【００３７】
上記の方法により調製されるフィルムコート錠の形態のセベラマー医薬組成物において、１錠当たりの塩酸セベラマーの含有量は様々であるが、無水塩酸セベラマー換算で約４００ｍｇ又は約８００ｍｇを含有することが好ましい。
【００３８】
別の実施形態によれば、本発明は、慢性腎疾患に罹患している患者を治療する方法であって、血液透析と併用して、噴霧造粒塩酸セベラマーを含んでなる医薬組成物中の治療有効量の塩酸セベラマーを投与することを含んでなる方法を提供する。慢性腎疾患ＣＫＤに罹った患者の多くは、血液透析の治療を受ける。かかる血液透析治療患者では、血清中のリン含量を調節することが重要である。塩酸セベラマーはリンと結合するので、これを患者の血流内におけるリンのスカベンジャーとして用い、血清のリン含量を調節する。従って、本発明は、慢性腎疾患に罹患し、血液透析治療を受ける患者を治療する方法であって、湿式造粒（好ましくは湿式噴霧造粒）された塩酸セベラマーを含んでなる医薬組成物中の塩酸セベラマーの治療有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。湿式造粒塩酸セベラマーを含んでなる医薬組成物中の塩酸セベラマーの治療有効量を投与することを含んでなる、血液透析患者の治療方法によって、かかる患者の血清のリン含量が調節されることが好ましい。
【００３９】
本発明の範囲は、例証を目的とする実施例に限定されるべきではない。当業者であれば、本特許出願の開示内容に基づいて、本発明を実施することができる。
【実施例】
【００４０】
RENAGEL（登録商標）錠及び塩酸セベラマー活性成分：
後述の実施例１及び２の錠剤（それぞれ錠剤Ａ及びＢ）は、本発明の製剤及び方法に従って調製された。これらの錠剤Ａ及びＢについて、実施例３の表１に示すように、幾つかの物性を測定した。これらの物性の一部は、表３に示すように、比較用のRENAGEL（登録商標）錠についても測定した。錠剤Ａ及びＢの物性に加えて、実施例１及び２の調合に使用される塩酸セベラマー活性成分についても、幾つかの物性を測定した。後述の実施例で使用する活性成分塩酸セベラマーは、Shasun Chemicals and Drugs Ltdが製造したもので、表１に示す特性をしていた。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
なお、ＬＯＤの結果は熱又は乾燥により蒸発又は除去し得る全物質の指標となるのに対して、試験対象物質の含水率又は水和レベルの決定はカールフィッシャー分析による。
【００４３】
実施例１：噴霧造粒塩酸セベラマー４００ｍｇの錠剤Ａ
【表２】
2009526840.tif 000004
【００４４】
エタノール／水の混合物に溶かしたポピドンを造粒用液として用いて塩酸セベラマーを噴霧造粒した。この粒質物を第II部の成分と混和した。最終混和物を打錠して錠芯にし、第III部の材料を用いて被覆した。この造粒用液の溶媒は、９５％のエタノール（９５％）と５％の水との混合物、或いは、８２％のエタノール（９５％）と１８％の水との混合物の何れかからなるものとした。
【００４５】
実施例２：噴霧造粒塩酸セベラマー８００ｍｇの錠剤Ｂ
【表３】
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【００４６】
エタノール／水の混合物に溶かしたポピドンを造粒用液として用いて塩酸セベラマーを噴霧造粒した。得られた粒質物を第II部の成分とブレンドした。この最終配合物を打錠して錠芯にし、第III部の材料を用いてコーティングした。この造粒用液の溶媒は、９５％のエタノール（９５％）と５％の水との混合物、或いは、８２％のエタノール（９５％）と１８％の水との混合物の何れかからなるものとした。
【００４７】
実施例３：実例の塩酸セベラマー調合物の特性
本発明に従って調製した塩酸セベラマーを様々な分析にかけてそれらの特性を測定した。下記の表２はそれらの結果を示し、表の物性に関して実施例１及び２により得られた値を一覧表にする。
【００４８】
【表４】
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【００４９】
得られた粒質物は、極めて良好又は優れた流動性を有する。更に、造粒工程の間に、活物質の膨潤の発生は観察されなかった。更に、圧縮錠剤の物理的特徴及び崩壊時間は、許容し得るものである。カールフィッシャー分析により得られた結果によれば、錠剤の作成時に、含水率又は水和レベルに顕著な変化は見られなかった。これはＫＦ値によっても立証されている。従って、カールフィッシャー分析により測定される水和値は、７％以下に設定することができる。下記の表３に市販のRENAGEL（登録商標）錠の物性の幾つかを示す。
【００５０】
【表５】
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【００５１】
RENAGEL（登録商標）錠から蒸発により除去することが可能な物質は、殆ど水のみからなることが分かる。その証拠として、ＬＯＤとＫＦ分析で得られる結果が極めて近似している点が挙げられる。対して、本発明の錠剤では、カールフィッシャー分析によっても立証されるように、調合物中のセベラマーの含水率又は水和レベルは、供給業者から受け取った未加工の活性剤に見られるレベルに極めて近似している。
【国際調査報告】
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