(57)【要約】高度に選択的なセロトニン・ノルエピネフリン二重再取り込み阻害剤を提供する。これらの化合物は、副作用が少なく、うつ病、線維筋痛症、不安、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、注意欠陥障害、強迫性障害、対人不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅、コカイン及びアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、線維筋痛症症候群、糖尿病性神経因性疼痛、慢性疲労症候群、疼痛、内臓痛、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病及びてんかんを含む種々の状態の処置に使用する組成物及び製品に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2009501229.tif 000033
の構造の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩であって、
ここで、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＯＨである請求項１に記載の化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がＯ−メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＯ−エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＯ−プロピル又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記プロドラッグが前記化合物のエステル、エーテル又はカルバメートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される塩が塩酸塩、コハク酸塩又はギ酸塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
５０％を超えるシスジアステレオマーを含む、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
９５％を超えるシスジアステレオマーを含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール；
４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール；
４−［２−ジメチルアミノ−１−（４−エトキシ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール；及び
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール；及び
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール、
又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
経口投薬単位を含む、請求項１０又は１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記経口投薬単位がカプセル剤又は錠剤である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
即放性処方物を含む、請求項１０〜１３の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
徐放性処方物を含む、請求項１０〜１３の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
過敏性腸管症候群を処置する方法であって、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を、処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
疼痛又は疼痛症候群を処置する方法であって、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を、処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記疼痛が、内臓痛及び神経因性疼痛又は疼痛症候群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
尿失禁を処置する方法であって、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を、処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
うつ病、線維筋痛症、不安、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、注意欠陥障害、強迫性障害、対人不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅、コカイン及びアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、線維筋痛症症候群、糖尿病性神経因性疼痛、慢性疲労症候群、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病及びてんかんを処置する方法であって、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
前記うつ病が大うつ病（ＭＤＤ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記性的機能不全が早発性射精である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が１日１回投与用に処方される、請求項１６〜２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
医薬品の調製における、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記医薬品が、尿失禁、うつ病、線維筋痛症、不安、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、注意欠陥障害、強迫性障害、対人不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅、コカイン及びアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、線維筋痛症症候群、糖尿病性神経因性疼痛、慢性疲労症候群、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病及びてんかんからなる群より選択される状態の処置用である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記うつ病が大うつ病（ＭＤＤ）である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記性的機能不全が早発性射精である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
ＹがＣ又は結合である、以下：
【化２】
2009501229.tif 000034
の構造（Ａ）の化合物を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）２−（４−ヒドロキシフェノール）−ジメチルアセトアミドをハロゲン化ベンジルと反応させて、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ジメチルアセトアミドを得る工程；
（ｂ）該２−（４−ベンジルオキシフェニル）−ジメチルアセトアミドを、ＹがＣ又は結合である以下：
【化３】
2009501229.tif 000035
の構造を有する化合物と、好適な塩基を有する溶液中で反応させて、対応するケタール化合物を得る工程；
（ｃ）該ケタールを含有する該溶液を酸と反応させてケトンを得る工程；
（ｄ）水素化アルミニウムリチウム及びボランから選択される還元剤を使用して、該ケトンを選択的に還元し、シスジオール及びアミドを得て、それにより対応するジメチルアミンを提供する工程；
（ｅ）該ベンジルエーテルを水素化して該ベンジル基を除去し、構造（Ａ）の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項２９】
前記酸が水性ＨＣｌである、請求項２８（ｃ）に記載の方法。
【請求項３０】
前記反応物が炭酸カリウムにより急冷され、抽出、濃縮され、熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化されて、前記ケトンを得る、請求項２８（ｃ）又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
以下：
【化４】
2009501229.tif 000036
の構造（Ｂ）の化合物であって、ここで、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である、化合物を調製する方法であって、
（ａ）２−（４−ヒドロキシフェノール）−ジメチルアセトアミドをハロゲン化ベンジルと反応させて、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−ジメチルアセトアミドを得る工程；
（ｂ）該２−（４−ベンジルオキシフェニル）−ジメチルアセトアミドを、以下：
【化５】
2009501229.tif 000037
の構造を有する化合物であって、ここで、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である、化合物と、好適な塩を含む溶液中で反応させる工程；
（ｃ）（ｂ）の産物を還元して、対応するジメチルアミンを得る工程；
（ｄ）該ベンジルエーテルを水素化して、該ベンジル基を除去し、構造（ｂ）の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項３２】
前記構造
【化６】
2009501229.tif 000038
を有する化合物が、ピラン−４−オン及びフェニル−ピペリジン−４−オンからなる群より選択される、請求項３１（ｂ）に記載の方法。
【請求項３３】
手順（ａ）の前記２−（４−ヒドロキシ−フェノール）−ジアルキルアセトアミドが、ジメチルホルムアミドを含む溶液中に存在する、請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ハロゲン化ベンジルと反応させる前に、前記溶液を炭酸カリウムで処理する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
手順（ｂ）の前記化合物が、テトラヒドロフランを含む溶液中に存在する、請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記還元が水素化アルミニウムリチウムを使用して実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記塩基がリチウムジイソプロピルアミド及び臭化イソプロピルマグネシウムからなる群より選択される、請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
以下：
【化７】
2009501229.tif 000039
の構造を有する化合物であって、ここで、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である、化合物。
【請求項３９】
以下：
【化８】
2009501229.tif 000040
の構造を有する化合物であって、ここで、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
神経科学及び女性の健康のための医薬品の市場は、Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ及びＤｕｌｏｘｅｔｉｎｅといったセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）の近年の開発からも明らかな通り、種々の適応症の第一選択治療としてＳＮＲＩを使用する方向へと向かっている。これは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）の従来からの使用とは対照的である。ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩの副作用は、旧世代の三環系抗うつ薬に比べて軽度であるが、これらのＳＳＲＩ及びＳＮＲＩの選択性又はその他の神経受容体（ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、及びα−アドレナリン作用性受容体等）への結合に関連する望ましくない副作用が依然として幾らか存在する。これらの受容体に結合すると、口渇、嗜眠、食欲亢進及び幾つかの心血管リスクが引き起こされる。
【０００２】
ＳＮＲＩのノルエピネフリン（ＮＥ）亢進作用は、幾つかの副作用に関与しており、そのため適用例が制限される。例えば、現在利用可能なＳＮＲＩは、ＮＥ亢進作用に伴う便秘という副作用のため、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）の処置への適用は制限される。ＳＮＲＩの副作用として別に考えられることは、高用量で拡張期血圧が軽度に上昇することであり、この副作用もＮＥ亢進作用に伴うものである。更に、過量摂取の場合は、過度のアドレナリン刺激作用、卒中、不整脈、徐脈、高血圧、低血圧及び死亡が引き起こされてきた。
【０００３】
従って、シナプス後受容体の結合が少なくなることで副作用が低減される効果を発揮するようにセロトニン及び／又はノルエピネフリンの再取り込みを阻害することにより、セロトニン及びノルエピネフリンの不均衡に伴う病態を処置する代替の組成物が必要とされている（非特許文献１）。
【非特許文献１】Ｈ．  Ｈａｌｌら、Ａｃｔａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ｅｔ．  ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９８４）５４，３７９−３８４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、セロトニン・ノルエピネフリン二重再取り込み阻害作用を有する新たな分類の化合物を提供する。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、例えばヒスタミン受容体、ムスカリン受容体、α−アドレナリン作用性受容体、（種々の）セロトニン受容体、ドーパミン受容体、オピエート受容体、ベンゾジアゼピン受容体等の後シナプス神経受容体に結合するために副作用が低減すると考えられる。この種の化合物は、より選択性の高い二種再取り込み阻害薬であり、従来のＳＮＲＩとはセロトニン／ノルエピネフリンの再取り込み阻害作用の比率が異なる。
【０００５】
一態様において、本発明は、以下の構造の化合物：
【０００６】
【化９】
2009501229.tif 000002
（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキル）
又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【０００８】
更に別の態様において、本発明は、処置を必要とする被験体における大うつ病、血管運動神経症状、過敏性腸管症候群、早発射精、疼痛及び尿失禁を処置するためも本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０００９】
更なる実施形態において、本発明は、以下の化学式Ａ：
【００１０】
【化１０】
2009501229.tif 000003
（式中、ＹはＣ又は結合である）
又は以下の化学式Ｂ：
【００１１】
【化１１】
2009501229.tif 000004
（式中、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、フェニル、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３から選択される）
の化合物を調製する方法を提供する。
【００１２】
本明細書に記載されるこれらの方法は、シス配置の化合物を選択的に提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、シスジアステレオマーが５０％を超える配置である。別の実施形態において、本発明の化合物は、シスジアステレオマーが９５％を超える配置である。
【００１３】
本発明の更に他の態様及び利点は、以下の詳細な説明より明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の構造を有する新しい分類の化合物：
【００１５】
【化１２】
2009501229.tif 000005
（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキル）
又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
有利なことに、本発明のこれらの化合物及び処方物は、便秘、高血圧及びヒスタミンに関連する副作用をはじめとする、既述の数多くのＳＮＲＩに関連する望ましくない副作用を低減する。
【００１７】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有する場合があり、本化合物の幾つかは１つ以上の不斉（キラル）中心を含有する場合があり、それ故光学異性体及びジアステレオマーを形成する場合がある。化学式（Ｉ）では立体化学構造が示されていないが、一実施形態において、炭素１はキラル中心として存在する。但し、この分子は、Ｒ及びＳ異性体の形態だけでなく、ラセミ混合物の形態でも存在することができる。又、ジアステレオマーには２種類がある。シクロヘキサン環上のこれらの２つの基は、シス又はトランス配置であってもよいが、好ましくはシス配置であるのがよい。例えば、一実施形態において、本発明の化合物は、シスジアステレオマーが５０％を超える配置である。別の実施形態において、本発明の化合物は、シスジアステレオマーが９５％を超える配置である。従って、本発明には、このような光学異性体及びジアステレオマー；並びにラセミ異性体及び分解された異性体、エナンチオマー的に純粋な立体異性体；並びにＲ及びＳ立体異性体のその他の混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物及びプロドラッグが含まれる。
【００１８】
基又は基の一部（例えばアルコキシ）となる「アルキル」という用語は、特に記載がない限り、一般的に長さが１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子からなる、直鎖及び分枝鎖の両飽和脂肪族炭化水素基を指すものとして、本明細書で使用される。「低級アルキル」という用語は、長さが１個、２個、３個又は４個の炭素原子からなるアルキル鎖を指すものとして、本明細書で使用される。「置換アルキル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを含む群から選択される１個〜３個の置換基を有する、アルキル又は直前に記載した低級アルキルを指す。これらの置換基は、その結合が安定した化学成分を構成する限り、アルキル基の何れかの炭素原子と結合する場合がある。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを指す。
【００２０】
基又は基の一部（例えばアリールオキシ）となる「アリール」という用語は、例えば６個〜２０個の炭素原子からなる炭素環芳香族系を指すものとして本明細書で使用され、これは単環式である場合もあれば、縮合又は結合環の少なくとも一部が共役芳香族系を形成するような縮合又は結合した多環式である場合もある。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル及びフェナントリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ及びアリールチオを含む群から選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する、直前に定義したアリールを指す。
【００２２】
アルケニル及びアルキニル基は、例えば２個〜７個の炭素原子を有する場合がある。シクロアルキル基は、３個〜８個の炭素原子を有する場合がある。
【００２３】
「複素環」という用語は、飽和、部分飽和又は不飽和であり、且つ炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳ原子を含む群から選択される１個〜４個のヘテロ原子からなる、安定した４員、５員、６員若しくは７員の単環式、又は安定した多環式複素環を説明するものとして本明細書で使用される。少なくとも１個の炭素原子はＣ＝Ｏである場合がある。Ｎ及びＳ原子は酸化する場合がある。複素環には又、上に定義した複素環の何れかがアリール環に縮合している何れの多環式環も含まれる。多環式環は、上記のような４員〜７員環の単環式環２個又は３個である場合がある。複素環は、結果として得られる構造が化学的に安定している限り、何れのヘテロ原子又は炭素原子にも結合する場合がある。このような複素環基には、例えばテトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルフォリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、及びイソキノリニルが含まれる。
【００２４】
「置換複素環」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はアリールチオを含む群から選択される１個〜４個の置換基を有する、直前に定義した複素環を説明するものとして、本明細書で使用される。
【００２５】
「アルコキシ」という用語は、式中Ｒがアルキル又は置換アルキルであるＯＲ基を指すものとして、本明細書で使用される。「アリールオキシ」という用語は、式中Ｒがアリール又は置換アリールであるＯＲ基を指すものとして、本明細書で使用される。「アルキルカルボニル」という用語は、式中Ｒがアルキル又は置換アルキルであるＲＣＯ基を指すものとして、本明細書で使用される。「アルキルカルボキシ」という用語は、式中Ｒがアルキル又は置換アルキルであるＣＯＯＲ基を指すものとして、本明細書で使用される。「アミノアルキル」という用語は、アルキル又は置換アルキル基が１個〜８個の炭素原子を含有し、これらの原子は同じである場合もあれば異なる場合もあり、結合点が窒素原子上にある、二級及び三級アミンの両方を指す。
【００２６】
本発明の化合物は、薬学的又は生理学的に許容される酸又は塩基に由来する塩の形態で使用することができる。これらの塩には、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及び同様に既知の許容される酸、並びにそれらの混合物等の有機酸及び無機酸を有する塩が含まれるが、これらに限定されない。その他の塩には、ナトリウム（例えば、水酸化ナトリウム）、カリウム（例えば、水酸化カリウム）、カルシウム又はマグネシウムといったアルカリ金属又はアルカリ土類金属を有する塩が含まれる。
【００２７】
これらの塩並びに本発明のその他の化合物は、エステル、カルバメート、及び投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで活性成分に変換されるその他従来の「プロドラッグ」の形態をとる場合がある。現在好ましい形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、Ｂ．  Ｔｅｓｔａ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｃａｌｄｗｅｌｌ，  “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：  Ｔｈｅ  “Ａｄ  Ｈｏｃ”  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｓ  ａ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ”，  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １６（３）：２３３−２４１，  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （１９９６）を参照されたい。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。本化合物は、化学式Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３及び分子量約２７９．３８を特徴とする。本化合物の遊離塩基は、以下の構造を有する。
【００２９】
【化１３】
2009501229.tif 000006
別の実施形態において、本発明は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールを提供する。本化合物は、化学式Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ３及び分子量２９３．４０を特徴とする。本化合物の遊離塩基は、以下の構造を有する。
【００３０】
【化１４】
2009501229.tif 000007
本発明の他の例示的化合物には、４−［２−ジメチルアミノ−１−（４−エトキシ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール、並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。本化合物の遊離塩基は、以下の構造を有する。
【００３１】
【化１５】
2009501229.tif 000008
本発明の更に別の例示的化合物は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール、並びにその塩及びプロドラッグである。本化合物の遊離塩基は、以下の構造を有する。
【００３２】
【化１６】
2009501229.tif 000009
本発明のこれら及びその他の化合物は、以下の図式に従って調製することができる。
【００３３】
合成
本発明の化合物は、以下の方法と、合成有機化合物の技術で既知の合成方法又は当業者によるこれらの方法の亜型を共に使用して調製することができる。［一般的には、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ｅｄ．，  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９１）；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  “Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  ｅｄ．  Ｊ．Ｆ．  Ｓｔｏｄｄａｒｄ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９７９）を参照］。好適な方法は、以下に概略を記すものであるが、これらに限定されない。
【００３４】
図式Ｉは、本発明の特定の化合物を合成する一方法を示す。同様の方法は、適切な基を有する種々の中間産物と使用して、本発明の他の誘導体を合成するのに使用することができる。これらの中間産物は市販されている。
【００３５】
【化１７】
2009501229.tif 000010
（Ｒ２、Ｘ及びＹは以前に定義した通りである）
代替の合成
一実施形態において、本発明は、以下の構造Ａ：
【００３６】
【化１８】
2009501229.tif 000011
（式中、ＹがＣ又は結合である）
又は以下の構造Ｂ：
【００３７】
【化１９】
2009501229.tif 000012
（式中、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、フェニル、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合はＲ２がＨ、フェニル又はＣＦ３から選択される）
の化合物を調製する方法を提供する。
【００３８】
本方法は、２−（４−ヒドロキシ−フェノール）−ジメチルアセトアミドをハロゲン化ベンジルと反応させて、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ジメチルアセトアミドを得る手順を含む。２−（４−ヒドロキシ−フェノール）−ジアルキルアセトアミドは、ジメチルホルムアミドを含む溶液中に存在する場合がある。更に、この溶液はハロゲン化ベンジルと反応させる前に、炭酸カリウムで処理することができる。
【００３９】
構造Ａの化合物を得るため、結果として得られた２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ジメチルアセトアミドを、構造：
【００４０】
【化２０】
2009501229.tif 000013
（ＹがＣ又は結合である）を有する化合物と好適な塩基を含む溶液中でその後反応させて、対応する三級アルコールであるケタール化合物を得る。好適な塩基の例には、リチウムジイソプロピルアミド及び臭化イソプロピルマグネシウムが含まれる。ケタールを含有する（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含有する）溶液を、酸（例えば、水性ＨＣｌ）と反応させて、急冷し、ケトンを得る。ケタールの加水分解反応物は炭酸カリウムにより急冷される場合がある。次に、結果として得られた産物を、通常は抽出し、濃縮し、熱いＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、ケトンを得る。水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）及びボランから選択される還元剤を使用して、それにより対応するジアルキルアミンを提供して、ケトンを還元し、シスジオール及びアミドを選択的に得る。構造Ａの化合物を得るため、ベンジルエーテルを水素化してベンジル基を除去する。無論、ベンジルエーテルは又、ＨＩ、ＨＢｒ、ＴＭＳＩ等の試薬による酸切断等の他の還元方法といった当業者に利用可能な追加の方法を使用して除去される場合もある。
【００４１】
構造Ｂの化合物を調製するため、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ジメチルアセトアミドを、以下の構造を有する化合物：
【００４２】
【化２１】
2009501229.tif 000014
（式中、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である）
と、上述のような好適な塩基を含む溶液中（例えば、ＴＨＦを含有）で反応させる。一実施形態において、本化合物は、ピラン−４−オン及びフェニル−ピペリジン−４−オンからなる群より選択される。結果として得られた産物を還元し（例えば、ＬｉＡｌＨ４を使用する）、対応するジメチルアミンを提供して、ベンジルエステルを水素化してベンジル基を除去し、構造Ｂの化合物を得る。
【００４３】
本発明は更に、以下の構造を有する化合物：
【００４４】
【化２２】
2009501229.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｘ及びＹが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４５】
【化２３】
2009501229.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｘ及びＹが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４６】
【化２４】
2009501229.tif 000017
（式中、Ｙが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４７】
【化２５】
2009501229.tif 000018
（式中、Ｙが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４８】
【化２６】
2009501229.tif 000019
（式中、Ｙが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４９】
【化２７】
2009501229.tif 000020
（式中、Ｙが上に定義した通りである）等を含む有用な中間産物を提供する。
【００５０】
有利なことに、このプロセスはシス化合物を高度に選択的に得るためのものであることが明らかにされており、収率が高く、結晶性も良好である。理論に束縛されるものではないが、ＬＡＨ反応がこの特異性において著明な役割を果たすと考えられる。
【００５１】
一実施形態において、本発明の化合物を合成する方法は、シスジアステレオマーが５０％を超える配置を有する化合物を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物を合成する方法は、シスジアステレオマーが９５％を超える配置を有する化合物を提供する。別の実施形態においては、ＬＡＨの代わりに水素化ホウ素ナトリウムを使用するのが望ましい場合がある。
【００５２】
図式２
以下の図式は、式中Ｒ２がＯＨである化合物の場合の、本発明の一実施形態の合成を説明したものである。
【００５３】
【化２８】
2009501229.tif 000021
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４−（ジメチルカルバモイルメチル）フェノールを、Ｋ２ＣＯ３で、次に臭化ベンジルで処理する。臭化ベンジルの保護基は、最終手順での除去が容易になることから、本発明の化合物の合成方法に使用するのに特にふさわしい。［早期の実験では、ベンジル環の４位の酸素を保護するのにメチル基を使用した。しかし、脱保護中にＬ−セレクトリドを使用するのが困難であったため、脱メチル化が十分でなく、ＬＤＡ反応にも困難を来し、多数の不純物が産生される結果となった。］但し、その他の保護基を代わりに使用する場合がある。
【００５４】
この混合物を室温で攪拌した後、６０℃で１時間加熱する。この混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。乾燥ＭｇＳＯ４を添加し、その混合物を濾過し、濃縮して低容量にする。ヘキサンを添加して、ケタール中間産物を沈殿させる。固形物を濾過によって回収して乾燥する。
【００５５】
１００ｍＬ  ＴＨＦ／５０ｍＬ  ＭｅＯＨ中のモノエチレンケタールの溶液を、酸（例えば、ＨＣｌ）で処理し、室温で攪拌する。ＬＤＡ反応の前に、１，４−シクロヘキサンジオン−モノ−エチレンケタールを４−メトキシシクロヘキサノンに変換することにより、メトキシ誘導体を合成した。別の実施形態において、ケタールは、ＬＤＡ反応後に所望の置換基を含有するように変換される場合がある。ケタール加水分解反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出して、油になるまで濃縮する。産物を熱いＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、ケトン中間産物を得る。
【００５６】
ＴＨＦ中のケトン溶液を、−７８℃でＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）ペレットの懸濁液に添加した。この混合物を室温まで温め、少なくとも３時間攪拌する。この反応物をＭｅＯＨ、次に１０％のＮａＯＨで急冷し、少なくとも３時間攪拌する。固形物を濾過により除去し、（例えば、ＴＨＦで）洗浄し、濃縮する。結果として得られた固形物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、対応するベンジルエーテルを得る。
【００５７】
有利なことに、このプロセスはシス化合物を高度に選択的に得るためのものであることが明らかにされており、収率が高く、結晶性も良好である。理論に束縛されるものではないが、ＬＡＨ反応がこの特異性において著明な役割を果たすと考えられる。一実施形態において、本発明の化合物を合成する方法は、シスジアステレオマーが５０％を超える配置を有する化合物を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物を合成する方法は、シスジアステレオマーが９５％を超える配置を有する化合物を提供する。別の実施形態においては、ＬＡＨの代わりに水素化ホウ素ナトリウムを使用するのが望ましい場合がある。
【００５８】
エタノール１００ｍＬ中のベンジルエーテル及びＰｄ／Ｃの混合物を、圧力下で一晩水素化する。固形物を濾過により精製し、続いてエタノールで洗浄する。この固形物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、最終産物を得る。
【００５９】
化学量論的量の酸と遊離塩基を接触させることによって塩が形成される場合がある。或いは、酸が過剰に、通常は１．５倍等量以下使用される場合もある。一実施形態においては、塩基又は酸が溶液中に含まれるか、両方が溶液中に含まれる。
【００６０】
溶媒から直接結晶化させることにより、結晶塩が調製される場合がある。又、溶媒の一部又は全てを蒸発させるか、高温で結晶化させた後に、好ましくは段階ごとに温度を制御しながら冷却することによって、収率が改善される場合がある。沈殿温度及び播種を注意深く制御することで、生成プロセス、粒径分布及び産物の形状の再現性が改善される場合がある。
【００６１】
本発明の化合物の使用
本発明は、セロトニン再取り込み阻害量とノルエピネフリン再取り込み阻害量の比が現在利用されているＳＮＲＩとは異なる化合物を提供する。この属性は、ＳＮＲＩのＮＥ亢進作用による便秘という副作用のため適用が制限されている過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）のような適応症には極めて魅力的である。このＮＥ減弱作用は又、高血圧という副作用に起因する心血管リスクを有する患者にも魅力的である。又、尿失禁及び疼痛の処置にも適用できる。
【００６２】
本発明の組成物は、うつ病（大うつ病、双極性障害及び気分変調を含むがこれらに制限されない）、不安、線維筋痛症、不安、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群（月経前症候群とも呼ばれる）、注意欠陥障害（多動を伴う又は伴わない）、強迫性障害（抜毛癖を含む）、対人不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅、コカイン及びアルコール依存症、性的機能不全（早発性射精を含む）、境界性人格障害、慢性疲労症候群、失禁（便失禁、溢流性尿失禁、受動失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、労作性尿失禁及び尿失禁を含む）、疼痛（偏頭痛、慢性背痛、幻肢痛、中枢痛、糖尿病性神経障害及びヘルペス後神経障害等の神経障害疼痛を含むが、これらに制限されない）、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、てんかん等を含むがこれらに制限されない中枢神経系疾患を処置又は予防するのに使用することができる。本発明の化合物及び組成物は、うつ病の再燃又は再発の予防、認知障害の治療、老人性痴呆、アルツハイマー病、記憶障害、健忘症及び健忘症候群を来した患者における認知機能の強化、喫煙又は他の煙草の使用の中止のための処置にも使用することができる。更に、本発明の化合物及び組成物は、うつ病及び非うつ病の女性における視床下部性無月経の処置にも使用することができる。
【００６３】
本発明の組成物の有効量とは、上述の病態の１つ以上の症状を、予防、抑制又は緩和するのに十分な量である。上述の病態のそれぞれを処置、予防、抑制又は緩和するのに有用な用量は、治療対象の病態の重症度及び投与経路により異なる。用量及び投与回数も、患者の年齢、体重、反応及び既往歴により異なる。一般的に、本明細書に記載の病態に対する一日推奨用量は、１０〜約１０００ｍｇ／日又は約１５〜約３５０ｍｇ／日又は約１５〜約１４０ｍｇ／日である。本発明の他の実施形態において、用量は約３０〜約９０ｍｇ／日である。用量は遊離塩基に基づいて記載し、コハク酸塩に基づいて調節する。患者の管理において、治療は一般的に低用量から始め、必要に応じて増量する。ヒトではない患者に対する用量は、当業者が調節することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、ベンラファキシンをはじめとする他の活性物質と組み合わせて提供される場合がある。ベンラファキシンの用量は約７５〜約３５０ｍｇ／日又は約７５〜約２２５ｍｇ／日である。別の実施形態において、ベンラファキシンの用量は約７５〜約１５０ｍｇ／日である。本発明の組成物と共に投与計画で提供されるベンラファキシン又は別の活性物質は、本発明の組成物と共に処方される場合もあれば、個別に提供される場合もある。
【００６５】
本発明の化合物の有効量を患者に提供するためには、あらゆる好適な投与経路を使用することができる。例えば、経口、経粘膜（例えば、経鼻、舌下、口腔、直腸、腟）、非経口（例えば、静脈内又は筋肉内）、経皮及び皮下経路を使用することができる。好ましい投与経路には、経口、経皮及び経粘膜が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物は、薬学的組成物又は剤型を形成するための従来の薬学的結合手法に従って、薬学的担体又は調剤（例えば、薬学的に許容される担体及び調剤）と組み合わせることができる。薬学的に許容される好適な担体及び調剤には、本明細書で参考として援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ＡＲ，  ｅｄ．，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９５，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  ＣＯ．）に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。「薬学的に許容される」という語句は、哺乳動物等の動物（例えば、ヒト）に投与された場合に、生理学的に許容され、通常はアレルギー反応又は胃蠕動異常亢進、眩暈等といった同様の望ましくない反応を引き起こす添加剤又は組成物を指す。
【００６７】
組成物
一実施形態において、本発明の組成物は即放性処方物である。別の実施形態において、本発明の組成物は徐放性処方物である。例示的な処方物は本明細書に記載されている。但し、本発明がそれにより制限されることはない。
【００６８】
更に別の好適な本発明の組成物は、本明細書に記載の情報を見れば、当業者に容易に明らかになるであろう。例えば、経口投与に好適な錠剤、カプセル剤及びカプレット剤といった用量単位を提供することに加え、本発明は非経口投与、経皮又は経粘膜投与に好適な用量単位を提供する。
【００６９】
経口用の固形の薬学的組成物には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤沢剤、結合剤及び崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、薬学的組成物及び剤型は、その他の活性を有する構成要素を含む場合もある。
【００７０】
一実施形態において、活性成分は錠剤又はカプセル入り錠剤の形態で調製される。例えば、本発明の化合物を好適な調剤と混合して顆粒を形成する。一実施形態において、この顆粒はローラー圧縮機を使用して形成される。別の実施形態において、この顆粒は高剪断顆粒製造機を使用して形成される。但し、低剪断顆粒製造機、混合機等をはじめとする当業者に既知の他の方法を使用して、好適な顆粒を調製することもできる。次に、従来の方法を使用して顆粒を圧縮して錠剤が圧縮される。
【００７１】
本錠剤は、場合により活性成分を含む追加の層又は腸溶コーティング、密封コーティング、層間の分離等に必要とされる場合があるその他の層と共に提供される場合がある。一実施形態において、錠剤のコアは第一の活性成分を含有し、第二の活性成分はコーティング層で提供される。
【００７２】
場合により、最終密封コーティングを錠剤に施す。好適には、この最終密封コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び水からなり、乾燥した状態ではコーティング錠全体の約１重量％未満である。場合により、多層錠剤を好適な包装単位に充填する前の最終手順として、タルクが使用される。
【００７３】
或いは又は更に、錠剤はカプセル剤に入れる場合がある。
【００７４】
別の態様において、本発明は、活性成分を含有するカプセル剤を提供する。このようなカプセル剤は、当業者に既知の技術を使用して製造される。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物のコア及び１つ以上の薬学的に許容される調剤（例えば、希釈剤、結合剤、増量剤、流動促進剤、抗粘着剤、ｐＨ調節剤及び／又はアジュバント）を含有する処方物を提供する。このコアは、約３重量／重量％〜約７０重量／重量％の活性成分を含有する。他の実施形態において、未コーティングの剤型の重量を１００％とすると、化合物は約５重量／重量％〜約６０重量／重量％、約１０重量／重量％〜約５０重量／重量％、約２０重量／重量％〜約４０重量／重量％、約２５重量／重量％〜約３５重量／重量％、約３０重量／重量％〜約４５重量／重量％、又は約３２重量／重量％〜約４４重量／重量％であってもよい。このコアは徐放性処方物に含まれる場合もあれば、以下に詳述するその他の好適なコアが選択される場合もある。一実施形態においては、遅放性コーティング及び／又は腸溶性コーティングがコアの上に施される。
【００７６】
好適には、コアに存在する希釈剤、結合剤、増量剤、流動促進剤、抗粘着剤及びアジュバントの総量は、コアの約３０重量／重量％〜約９７重量／重量％、又は約２５重量／重量％〜約８０重量／重量％である。例えば、存在する場合、結合剤、希釈剤及び／又は増量剤は、それぞれ未コーティングの剤型の約１５重量／重量％〜約８０重量／重量％、約２０重量／重量％〜約７０重量／重量％、約２５重量／重量％〜約４５重量／重量％、約３０重量／重量％〜約４２重量／重量％の量で存在してもよい。処方物中のｐＨ調節剤の総量は、コアの約０．１重量／重量％〜約１０重量／重量％、又は約１重量／重量％〜約８重量／重量％、又は約３重量／重量％〜約７重量／重量％であってもよい。但し、これらの百分率は、当業者の必要又は希望に応じて調節することができる。
【００７７】
結合剤は、セルロース及びポビドン等を含む既知の結合剤から選択される場合がある。一実施形態において、結合剤は、微結晶セルロース、クロスポビドン及びその混合物から選択する。
【００７８】
好適なｐＨ調節剤には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等が含まれる。この他の好適な成分は当業者には容易に明らかになる。
【００７９】
一実施形態において、本発明の化合物は、速度制御成分を含有する徐放性処方物である。通常、このような速度制御成分は、親水性ポリマー及び不活可塑化ポリマーから選択される速度制御ポリマーである。好適な速度制御親水性ポリマーには、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒプロメロース及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。好適な不溶性又は不活の「可塑」ポリマーの例には、１つ以上のポリメタクリレート（即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー）が含まれるが、これらに限定されない。その他の好適な速度制御ポリマー材料には、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００８０】
一実施形態において、本発明の処方物は、未コーティングの剤型の重量に対して、約５重量／重量％〜約７５重量／重量％の微結晶セルロース（ＭＣＣ）、約１０重量／重量％〜約７０重量／重量％のＭＣＣ、約２０重量／重量％〜約６０重量／重量％、約２５重量／重量％〜約３０重量／重量％、約３０重量／重量％〜約５０重量／重量％のＭＣＣを含有する。
【００８１】
一実施形態において、コアはコーティングされない。これらのコアは、当業者に既知の技術を使用して、好適なカプセルシェルに入れてもよければ、錠剤に圧縮してもよい。好適には、結果として得られるカプセルシェル又は圧縮錠剤が１０〜４００ｍｇの活性化合物を含有する。
【００８２】
他の実施形態において、処方物はコアの上に１つ以上のコーティングを含有してもよい。更に別の実施形態において、処方物はペレットコア及び非機能性密封コーティング及び機能性第二コーティングからなる。
【００８３】
一実施形態において、初回の密封コーティングはコアに直接塗布することができる。この密封コーティングの構成要素は当業者により改変することができるが、密封コーティング剤は、場合により可塑剤及び他の所望の構成要素を含有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルアルコール及びその組み合わせ等の好適なポリマーから選択される場合がある。特に好適な密封コーティング剤はＨＰＭＣを含有する。例えば、好適なシールコーティング剤は、約３重量／重量％〜２５重量／重量％、好ましくは５重量／重量％〜約７．５重量／重量％の濃度のＨＰＭＣ溶液として塗布することができる。この初回密封コーティング剤は、例えば噴霧によって流動層被覆に塗布することができる。一実施形態において、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＳｔｒｅａＴＭ流動層装置に、Ｗｕｒｓｔｅｒカラム及びボトムスプレーノズルシステムを装着することができる。この装置に約２００ｇの乾燥ペレットコアを充填する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）  Ｃｌｅａｒ密封コーティング剤を、入口温度約５０〜６０℃、コーティング溶液噴霧速度５〜１０ｇ／分、噴霧化圧力１〜２バールで塗布する。乾燥したら、好適な条件下で、この初回密封コーティング剤は未コーティングのコアに対して約１重量／重量％〜約３重量／重量％、又は約２重量／重量％となる。別の実施形態において、他の不活構成要素の内、ＨＰＭＣを含有する市販の密封コーティング剤を使用する。このような市販の密封コーティング剤の一つは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）  Ｃｌｅａｒ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．）である。
【００８４】
一実施形態において、経口投薬単位は、更に放出又は「遅延」コーティング層を含有する。この放出コーティング層は、初回密封コーティング又はコアに直接塗布される場合がある。一実施形態において、放出コーティング剤は、エチルセルロースを主成分とする製品及びヒプロメロースを含有する。好適なエチルセルロースを主成分とする製品の例には、水性エチルセルロース分散液（２５％固形）がある。このような製品の一つは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）製品（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．）として市販されている。一実施形態において、水性エチルセルロース（２５％固形）分散液約３重量／重量％〜約２５重量／重量％、好ましくは約３重量／重量％〜約７重量／重量％、又は約５重量／重量％がコアに塗布される。場合により、例えば約５重量％〜１５重量％、好ましくは約１０重量％のヒプロメロースをエチルセルロース分散液に混合され、コーティング溶液を生成する。このため、このようなエチルセルロースは、コーティング溶液全体の約８５重量％〜約９５重量％、又は実施形態によっては約９０重量％となる。好適な条件下での乾燥の後、放出コーティング剤全体は、未コーティング又は初回コーティングを経たコアに対して、約２重量／重量％〜約５重量／重量％、又は約３重量／重量％〜約４重量／重量％となる。
【００８５】
腸溶コーティング剤（速度制御フィルム）はマルチ粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）に塗布される場合があり、これにはポリメタクリレート、ヒプロメロース及びエチルセルロース又はその組み合わせが含まれる場合があるが、これらに限定されない。改変した放出マルチ粒子処方物は、未コーティングの剤型の重量に対して、約３重量／重量％〜約７０重量／重量％の活性成分又はその組み合わせ及び約５重量／重量％〜約７５重量／重量％の微結晶セルロースを含有することができる。
【００８６】
一実施形態において、腸溶コーティング剤は、市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  ３０  Ｋ５５（Ｒoｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ）のような、メタクリル酸及びメタクリレートのコポリマーである産物を含有する。好適には、この腸溶コーティング剤は、未コーティング又は初回コーティング済みのマルチ粒子の約１５重量／重量％〜４５重量／重量％又は約２０重量／重量％〜約３０重量／重量％又は約２５重量／重量％〜約３０重量／重量％の量で、マルチ粒子をコーティングするように塗布される。一実施形態において、腸溶コーティング剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ３０Ｄ−５５コポリマー（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ）、タルク、クエン酸トリエチル及び水からなる。より具体的には、腸溶コーティング剤は、約３０重量／重量％の３０重量％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  ３０  Ｄ５５コーティング剤分散液、約１５重量／重量％のタルク、約３％のクエン酸トリエチル、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤及び水を含有する場合がある。
【００８７】
別の実施形態において、腸溶コーティング剤は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）水性エチルセルロース分散液（２５％固形）製品（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．）等のエチルセルロースを主成分とする製品を含有する。一実施形態において、約３重量／重量％〜約２５重量／重量％、好ましくは約３重量／重量％〜約７重量／重量％又は約５重量／重量％のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散液の溶液を、マルチ粒子に塗布する。好適な条件下での乾燥の後、腸溶コーティング剤は、未コーティング又は初回コーティングを経たコアに対して、約２重量／重量％〜約５重量／重量％又は約３重量／重量％〜約４重量／重量％となる。
【００８８】
腸溶コーティング剤は未コーティングのコアに直接塗布することもできれば、初回密封コーティングの上に塗布することもできる。上述のように腸溶コーティング剤は通常、流動層被覆に塗布される。一実施形態において、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）水性エチルセルロース分散液（２５％固形）は密封コーティング剤と同じ方法で塗布される。エチルセルロースコーティング剤を塗布した後、コアを更に５〜１０分間乾燥させる。
【００８９】
一実施形態において、最終密封コーティング剤を腸溶コーティング剤の上に塗布し、場合により、処方物を好適な包装単位に充填する前の最終手順として、タルクを使用する。好適には、この最終密封コーティング剤は、ＨＰＭＣ及び水からなり、乾燥するとコーティング済みの経口剤型単位全体の約１重量％未満となる。
【００９０】
ＩＩＩ  キット
別の実施形態において、本発明は本発明の化合物及び組成物を含有する製品を提供する。
【００９１】
一実施形態において、組成物は患者又はその看護者が使用するために包装される。例えば、組成物はホイル又は他の好適な包装材料で包装することができ、患者が摂取する食品（例えば、アップルソース等）又は飲料の中に混合するのに好適なものである。
【００９２】
別の実施形態において、組成物は生理学的に適合する懸濁液に懸濁される。経口液体薬学的組成物の場合、薬学的担体及び調剤には、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、着色剤等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
なお別の実施形態において、上記組成物は、経口送達のためのカプセルまたはカプレットに充填される。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、うつ病、ベンラファキシンの処置を受けている患者におけるベンラファキシンの消化管副作用、及び過敏性腸管症候群の処置において有用な医薬品を含むがこれらに限定されない、医薬品の調製における本発明の組成物の使用を提供する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、小児又は高齢の患者への送達のための医薬品の調製における、本発明のマルチ粒子処方物の使用を提供する。
【００９６】
他の実施形態において、本発明は、経口、経皮又は経粘膜投与のための用量単位を含むがこれらに限定されない用量単位の調製における、本発明のマルチ粒子処方物の使用を提供する。
【００９７】
本発明は又、本発明の処方物を剤型単位で有するホイル包装等の容器又はその他の好適な容器を含む医薬パック及びキットも包含する。
【００９８】
以下の実施例を使用して、本発明を説明する。
【実施例】
【００９９】
（実施例１）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの生成
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４００ｍＬ）中の４−（ジメチルカルバモイルメチル）フェノール（３５．６ｇ、１９８．５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（３５．６ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）で処理した後、臭化ベンジル（２８ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で４日間攪拌し、その後６０℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で３回洗浄した。乾燥ＭｇＳＯ４を添加し、この混合物を濾過して低容量になるまで濃縮した。ヘキサンを添加し産物を沈殿させた。固形物を濾過で回収し、乾燥して収率９２％で４９ｇの固形物を得た。
【０１００】
【化２９】
2009501229.tif 000022
２Ｎのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（４８．２５ｍＬ、９６．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｍＬで希釈した。これに、ＴＨＦ  ２５０ｍＬ中の２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃まで温め、その後−７８℃まで再び冷却した。ＴＨＦ  ３５０ｍＬ中の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１４．１ｇ）の溶液を添加した。この溶液を−２０℃まで温めた。
【０１０１】
高速大量処理液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）試験では依然として出発材料が認められた。ケタール１ｇを更に添加し、この溶液を２時間で０℃まで温めた。この反応物を、水２００ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ  ２５ｇの混合物によって急冷した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により収率９６％で、固形物３０．３ｇを得た。
【０１０２】
【化３０】
2009501229.tif 000023
ＴＨＦ  １００ｍＬ／ＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中のケタール（２８ｇ、６５．８ｍｍｏＬ）の溶液を、３ＮのＨＣｌ  ４０ｍＬで処理した後、室温で３日間攪拌した。この反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出して、油になるまで濃縮した。産物を熱いＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、収率５１％で、１２．９ｇの産物を得た。
【０１０３】
【化３１】
2009501229.tif 000024
ＴＨＦ  １００ｍＬ中のケトン（１１．８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のＴＨＦ  １００ｍＬ中のＬＡＨペレット（４．７ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。出発材料／中間産物が依然として存在したため、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）ペレットをあと０．７５ｇ添加し、３時間攪拌した。この反応物をＭｅＯＨ、次に１０％のＮａＯＨ  ５０ｍＬで急冷し、３時間攪拌する。固形物をセライトパッドで濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮した。固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、収率７１％で８．１５ｇの産物を得た。
【０１０４】
【化３２】
2009501229.tif 000025
エタノール１００ｍＬ中のベンジルエーテル（８．１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％  ｗｅｔ）２．０ｇの混合物を、１００ｐｓｉで一晩水素化した。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。固形の産物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、収率８２％で、表題の化合物５．１ｇを得た。
【０１０５】
（実施例２）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの物理化学的特性
実施例１の方法に基づいて調製する場合、表題の化合物（遊離塩基）の特徴は以下の通りである。
純度：    ９７．５１％  シス異性体、１．９１％  トランス異性体、０．２２％  中間産物
構造式：  
【０１０６】
【化３３】
2009501229.tif 000026
分子式：  Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３
分子量：  ２７９．３７９
外観：    白色からオフホワイトの結晶粉末
融点（ＤＳＣ  ｏｎｓｅｔ）：  約１９３．３７９０℃
Ｘ線（粉末回折）：  １種の多形
吸水性：  非吸水性（２６．３０℃／９０％ＲＨでの重量増加は２％未満）、重量増加は％ＲＨの低下により消失
溶液安定性：  化合物は室温で少なくとも２４時間、全ての水溶液中（ｐＨ  １．４〜１０．０）で安定していた。
ｐＨ可溶性：  最終ｐＨ  １．４  ２４．２ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ３．９９  ２４．１ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ５．７９  ２６．７ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ８．４  ２２．７ｍｇ／ｍｌ。
【０１０７】
（実施例３）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの塩形態
Ａ．  コハク酸塩
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール０．５００８ｇを、アセトン３ｍＬに溶解した。この溶液を６０℃まで加熱した。コハク酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２０６ｇを、水２滴を加えたアセトン７ｍＬに溶解し、水浴で７０℃まで加熱した。コハク酸溶液を、７０℃の１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール溶液に混合しながら滴下した。数滴の水を添加しながら加熱を続行し、６５℃で一相溶液を得た。混合を６０℃で１０分間続行し、一晩かけて室温まで冷却した。フラスコの底に形成された沈殿物をエタノールに溶解し、このエタノール溶液を回転蒸発器を使用して減圧下で蒸発させ、白色の粉末０．４８９８ｇを得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲで、コハク酸塩に対する１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの比率が１：１である、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールコハク酸塩の構造が確認された。
【０１０９】
コハク酸塩の水溶性は、ｐＨが１．３、４．５及び６．５Ｌで１２ｍｇ／ｍＬ以上であり、吸水性を有する白色粉末である。
【０１１０】
Ｂ．  塩酸塩
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール０．５００８ｇを、水１０滴と共にアセトン１０ｍＬに溶解し、水浴で７０℃まで加熱して、透明な溶液を得た。１Ｎの塩酸２ｇを７０℃まで加熱し、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール溶液に滴下した。結果として得られた溶液を７０℃で３０分間混合し続けた。回転蒸発器を使用して溶媒を全て減圧下で蒸発させ、黄桃色の固形物を得た。これをエタノール中に溶解し、そのエタノール溶液を回転蒸発器を使用して減圧下で蒸発させ、オフホワイトの固形物０．４８９４ｇを得た。Ｈ−ＮＭＲで、塩酸塩に対する１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの比率が１：１である、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール塩酸塩の構造が確認された。
【０１１１】
（実施例４）  ４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールの生成
シクロヘキサノール上の４−メトキシを得るために４−メトキシ−シクロヘキサノンを使用することをはじめとする幾つかの小さな変更を除いては、実施例１と同じ経路で化合物を調製した。４−メトキシ−シクロヘキサノンの合成のまとめを下に記載する。その後残された合成手順を、実施例１に記載の通り完了した。
【０１１２】
【化３４】
2009501229.tif 000027
（実施例５）  ４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールの物理化学的特性
実施例４の方法に基づいて調製する場合、表題の化合物（遊離塩基）の特徴は以下の通りである。
純度：    ９９％
構造式：  
【０１１３】
【化３５】
2009501229.tif 000028
分子式：  Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ３
分子量：  ２９３．４０
外観：    白色の結晶粉末
融点（ＤＳＣ  ｏｎｓｅｔ）：  １７９．２１℃
Ｘ線（粉末回折）：  結晶  ―  １種の多形
吸水性：  非吸水性（６０％ＲＨでの重量増加は０．４４％、９０％ＲＨでの重量増加は１．２％、１０％ＲＨ又は０％ＲＨに戻した場合、重量増加は消失）
溶液安定性：  化合物は室温で少なくとも７２時間、全ての水溶液中（ｐＨ  １．６〜１０．５）で安定していた。
ｐＨ可溶性：  最終ｐＨ  １．６０  ＞１０．７１ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ７．６２  ＞１０．００ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ８．２１  ＞１０．００ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ９．００  ７．６５ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  １０．５  ７．６５ｍｇ／ｍｌ
オクタノール／水の分配係数：  ｐＨ６におけるＣｏｃｔ／Ｃａｑは６．８５７。
【０１１４】
（実施例６）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの遊離塩基及び塩形態の透過性評価  ―  ＨＴＳ−２４  ＣＡＣＯ−２モデル
ＣＡＣＯ−２細胞を通過する薬物の輸送速度を、以下の公式に従って見かけの透過係数として判定した。
【０１１５】
【化３６】
2009501229.tif 000029
ΔＱ＝量の変化
ΔＴ＝時間の経過（分）
Ｃｏ＝ドナー室における初回の濃度（ｍＭ．ｃｍ−３）
Ａ＝膜の表面積（ｃｍ２）
６０＝ｃｍ／ｓ−１を得るための変換係数
Ｒｖ＝レシーバー室の容積
細胞上下間抵抗（ＴＥＲ）を、以下の公式に従って抵抗測定値から算出した：ＴＥＲ＝（Ｒ［細胞＋フィルター＋媒質］）−（Ｒ［フィルター＋媒質］）×細胞面積
見かけの透過速度を以下のように解釈した。見かけの透過値が同じ試験実行中のメトプロロール又はプロプラノロールで認められたものと同じ又はそれ以上であれば、予測吸収分画は９０％以上（高透化率に分類）とみなす。見かけの透過値が同じ試験実行中のメトプロロール又はプロプラノロールで認められたもの未満であれば、予測吸収分画は９０％以下（中等度の透化率に分類）とみなす。見かけの透過値が１０ｎｍｓ−１未満であれば、吸収分画を５０％以下とみなす（低透化率に分類）。１２０ｏｈｍ  ｃｍ２未満のＴＥＲ値は、試験期間に単層の完全性が低かったことを示す。
【０１１６】
化合物／メトプロロール又はプロプラノロール比が１以上であれば、化合物の透過性は高いということである。化合物／メトプロロール又はプロプラノロール比が１未満であれば、化合物の透過性は中等度から低いということである。
【０１１７】
化合物／プロプラノロール比：
遊離塩基＝２．９
塩酸塩＝２．９
コハク酸塩＝２．９
このように、本化合物の遊離塩基及び両方の被験塩の透過性は高い。
【０１１８】
透過性に関する結論
これらのｃａｃｏ−２試験の試験条件下において、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの塩基と塩形態（塩酸塩及びコハク酸塩）との間には透過性に差はなかった。消化管内で予測される透過性は、対照であるプロプラノロールよりも高く、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールが高透過性の化合物に分類されることを示した。全ての場合で、ＢからＡへの化合物の指向性輸送率は低く、Ｂ：Ａ比は０．４：１と算出され、流出作用はないことが示された。化合物の回収率は良好で、何れの流出方向試験よりも僅かに高かった。フィルターが制御する化合物の流出率は高く、化合物の回収率も良好であった。これは、この試験系において分解又は代謝は起こらなかったことを示唆するものであった。
【０１１９】
（実施例７）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの薬理
以下の表は、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール（被験化合物）について実施した受容体結合試験の要約である。これらの試験は、以下の刊行物に記載の通り、Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎ社が改変を加えて調製を行った。受容体結合試験を行ったのは、アドレナリン作用性α−２Ａ（ヒト）結合試験［Ｄ．Ｂ．  Ｂｙｌｕｎｄら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ２４５（２）：６００−６０７  （１９８８），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ；ＪＡ  Ｔｏｔａｒｏら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ４４：４５９−４６７  （１９８９）］；ドーパミン輸送体結合試験［Ｍａｄｒａｓら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ３６：５１８−５２４，  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，  ＪＪ  Ｊａｖｉｔｃｈら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２６：３５−４４  （１９８４）］；ヒスタミンＨ１結合試験［Ｃｈａｎｇ，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，  ３２：１６５８−１６６３  （１９７９），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，  ＪＩ  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｉｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，  ５２６：３２２−３２７  （１９９０）；  ＥＥＪ  Ｈａａｋｓｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ４７：７３−１０４  （１９９０）］；イミダゾリン結合試験［ＣＭ  Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ９９（４）：８０３−８０９  （１９９０），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ］；ムスカリンＭ５（ヒト遺伝子組換え）結合試験［ＮＪ  Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ３５：４６９−４７６  （１９８９），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ］；ノルエピネフリン輸送体（ヒト遺伝子組換え）結合試験［Ｒ．  Ｒａｉｓｍａｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ７８：３４５−３５１  （１９８２），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｓ．Ｚ．  Ｒａｉｓｍａｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ７２：４２３  （１９８１）］；セロトニン輸送体（ヒト）結合試験［ＲＪ  Ｄ’Ａｍａｔｏら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ２４２：３６４−３７１  （１９８７），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ；ＮＬ  Ｂｒｏｗｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １２３：１６１−１６５  （１９８６）］であった。細胞／機能試験を行ったのは、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ−Ｔ）ヒト［Ａ．  Ｇａｌｌｉら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ，  １９８：２１９７−２２１２  （１９９５）］；及びセロトニン輸送体（ヒト）試験［Ｄ’Ａｍａｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，前掲、及びＮＬ  Ｂｒｏｗｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １２３：１６１−１６５  （１９８６）］であった。結果を受容体阻害率％で示す。
【０１２０】
【化３７】
2009501229.tif 000030
【０１２１】
【化３８】
2009501229.tif 000031
このデータから、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールが極めて良好なセロトニン再取り込み阻害活性を有し、許容される程度のノルエピネフリンの再取り込み阻害活性を有することは明らかである。又、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールは、通常は、口渇及び嗜眠（ムスカリン／コリン作用性受容体）、鎮静又は食欲亢進（ヒスタミンＨ１）及び心血管作用（αアドレナリン作用性受容体）等、特異的な副作用を伴う他の受容体への結合が著明ではないという、極めて選択的な特性を有することも明らかである。
【０１２２】
これらの結論は、上に要約したＮｏｖａｓｃｒｅｅｎ社の解釈に基づくものである。
【０１２３】
（実施例８）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの薬物動態及び代謝
これらの試験を実施して、本化合物のヒトにおける代謝の可能性を確認した。これらの結果は、ヒトにおける代謝がそれほど著明ではないことを示している。これは本化合物の利点である。なぜなら、全身の曝露状態が良好となり、身体内に残る薬物のほぼ全てが実際の化合物であって代謝物ではないためである。
【０１２４】
Ａ．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏの代謝
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの代謝を、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、雄のイヌ、雄のサル及び男女のヒトの肝ミクロソームを使用して実行し、代謝の安定性及び代謝物の種類を確認した。１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールは、肝ミクロソーム内で安定であり（ｔ１／２  ＞６０分）、全ての動物種において第Ｉ相及びＩＩ相の代謝が僅かであることを示した。
【０１２５】
ＬＣ／ＭＳ分析に基づけば、全ての動物種で唯一僅かな代謝物であるＮ−脱メチル化が検出されただけであったことから、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールは実験条件下では極めて安定であると考えられた。考えられるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの代謝経路を下に示す。
【０１２６】
【化３９】
2009501229.tif 000032
Ｂ．  イヌにおける薬物動態
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの前臨床の薬物動態を、雄のイヌに２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与及び７．５ｍｇ／ｋｇの経口投与の単回投与後に確認した。雄のイヌに静脈内投与（注射用水、０．１ｍＬ／ｋｇ）を行った後、血漿クリアランスは低値で（肝血流で３８ｍＬ／分／ｋｇ以下に比べて７ｍＬ／分／ｋｇ以下）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの肝固有クリアランスと合致した。見かけの分布容積（Ｖｓｓ）は中等度（１．９Ｌ／ｋｇ）で、見かけの消失半減期（ｔ１／２）は長かった（５．６時間）。７．５ｍｇ／ｋｇ（水、１ｍＬ／ｋｇ）の単回用量の経口投与後、経口での消失半減期は長かったが（６時間）、静脈内投与での消失半減期と同等であり、経口投与後の速度制御手順が薬物の除去であることを示唆した。経口投与の場合の生体利用率は高かった（６０％）。
【０１２７】
（実施例９）  微量透析モデルにおける１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールのｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールを、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを対象に実施した微量透析試験で評価した［ＭＴ  Ｔａｂｅｒら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ａｎｄ  ＷＡＹ−１００６３５  ｏｎ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ：  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ，  Ｓｙｎａｐｓｅ，  ２０００  Ｏｃｔ；  ３８（１）：１７−２６］。この技術は、自由に動き回るげっ歯類の脳における化合物の神経化学的作用を捕捉することができる。１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの作用を、うつ病の病因及び／又は治療に関与すると考えられている脳の領域であるラットの背外側前頭皮質を使用して試験した。セロトニンに対する何らかの作用が認められるかどうかを確認するため、化合物（３０ｍｇ／ｋｇ，  ｓｃ）を選択的５−ＨＴ１ＡアンタゴニストであるＮ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（ＷＡＹ−１００６３５）と併用して試験した。これを投与した論拠は、５−ＨＴの放出を制御する細胞体樹状突起５−ＨＴ１Ａ自己受容体を遮断するためである。これにより、５−ＨＴ１Ａ受容体を脱感作するために、本化合物単独で長期（１４日）の神経化学的試験を実施する必要がなくなる。試験の条件は以下の通りである。
動物：    雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３５０ｇ）
脳の領域：  背外側（ＤＬ）前頭皮質（Ａ／Ｐ  ＋３．２ｍｍ、Ｍ／Ｌ  ±３．５ｍｍ、Ｄ／Ｖ  −１．５ｍｍ）
投与：    術後２４時間の回復
プローブ挿入後３時間の均衡
１時間４０分のベースライン
５−ＨＴ１ＡアンタゴニストであるＮ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド［ＷＡＹ−１００６３５］（０．３ｍｇ／ｋｇ，  皮下）を投与し、２０分後に１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール（３０ｍｇ／ｋｇ，経口）を投与する。
試料の回収：  試料は注射から３時間２分後に回収。
分析：    ５−ＨＴレベルをＨＰＬＣ−ＥＣＤで定量化。
【０１２８】
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールを５−ＨＴ１Ａアンタゴニストと併用した場合、皮質内の５−ＨＴレベルは確実に上昇した。これらのｉｎ  ｖｉｖｏでの神経化学作用は、ベンラファキシン及びフルオキセチン等の他のＳＮＲＩ及びＳＳＲＩを５−ＨＴ１Ａアンタゴニストと併用した場合に認められる作用と同様であった。これらのｉｎ  ｖｉｖｏの結果は、本化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬理学的特性を裏付けている。
【０１２９】
（実施例１０）  疼痛動物モデルにおける１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの前臨床の有効性
現行のＳＮＲＩは、種々の疼痛の適応症に対して何らかの作用を有することが明らかにされてきた。１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールを、内臓痛モデル及び神経因性疼痛モデルの２種類のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルで評価した。本化合物は、最高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）でマウスＰＰＱ誘発性よじり運動モデルにおける内臓痛を統計学的に有意に回復させ、ラットにおける神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデルにおける機械的痛覚過敏を統計学的に有意に回復させた（ＭＥＤ、１０ｍｇ／ｋｇ）。１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールは、ラットを用いたホットプレート法又はテイルフリック試験の何れでも急性疼痛に作用するとは思われず（３０ｍｇ／ｋｇ以下、経口）、試験した用量では（１００ｍｇ／ｋｇ以下）、ラットにおける神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデルにおける触覚性異痛症を回復させるとも思われなかった。
【０１３０】
Ａ．  化合物の投与
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールを滅菌生食水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与（ｐ．ｏ．）した。ガバペンチンをＴｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カナダ  オンタリオ州）から購入し、０．５％メチルセルロース中の２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０中に懸濁し、腹腔内投与（ｉ．ｐ．）した。
【０１３１】
Ｂ．  被験動物
内臓痛試験では、雄のＣＤ−１マウス（２０〜２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ；米国ニューヨーク州キングストン／ストーンリッジ）を床敷を入れたケージに５匹ずつで飼育し、神経因性試験では、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２５〜１５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ；米国インディアナ州インディアナポリス）を床敷を入れたケージに３匹ずつで飼育した。全ての試験で、動物は気温を調節した部屋で、１２時間の明暗周期（６時半に照明を付ける）で飼育し、餌及び水は自由に摂取させた。
【０１３２】
Ｃ．  内臓痛モデル：ＰＰＱ誘発性収縮（よじり運動）の評価
２ｍｇ／ｋｇのＰＰＱ（蒸留水中の４％エタノールに溶解、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ［米国ミズーリ州セントルイス］）を腹腔内注射した後、急性の内臓痛（腹痛）に対する１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの緩和作用を評価した［Ｓｉｅｇｍｕｎｄ，  Ｅ．ら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ９５  （１９５７）  ２７９−７３１］。本化合物は、ＰＰＱの投与の６０分前に予め投与した（ｎ＝７〜１０／群）。試験中、ＰＰＱ投与後、マウスを１匹ずつＰｌｅｘｉｇｌａｓケージに入れ、ＰＰＱ注射から５分後及び１０分後に、１分間隔で腹部の収縮数の合計を記録した。
【０１３３】
カスタマイズしたＳＡＳ−ｅｘｃｅｌアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ［米国ノースカロライナ州ケアリー］）を使用して、一元配置分散分析で統計学的有意性を確認した。続いて、最小有意差分析により、著明且つ主要な作用を更に分析した。有意差の基準は、担体を投与した対照マウスに比べてｐ＜０．０５とした。
【０１３４】
陽性の結果（よじり運動の抑制）が１０及び３０ｍｇ／ｋｇの１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールで認められたが、統計学的に有意ではなかった。よじり運動の有意な抑制は用量１００ｍｇ／ｋｇで得られた。
【０１３５】
Ｄ．  神経因性疼痛モデル
１．  Ｌ５脊髄神経結紮（ＳＮＬ）
４％イソフルラン／Ｏ２の麻酔をノーズコーンを介して送達し、手術中は２．５％を維持して外科手術を実施した。麻酔導入後、切開部位を剃毛し、滅菌野を作成した。脊髄神経結紮（ＳＮＬ）手術を、左Ｌ５脊髄神経をきつく結紮することにより神経外傷を生成することを除いては、刊行物［Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．，  Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，  Ｐａｉｎ，  ５０  （１９９２）  ３５５−６３］に既述の通り実施した。要約すれば、正中切開を行い、Ｌ５横突起を除去し、６−０絹縫合糸できつく結紮し、創傷を４−０  Ｖｉｃｒｙｌで層別に縫合し、皮膚は縫合クリップで留めた。
【０１３６】
神経因性疼痛モデルでは、カスタマイズしたＳＡＳ−ｅｘｃｅｌアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ［米国ノースカロライナ州ケアリー］）を使用して、一元配置分散分析で統計学的有意性を確認した。続いて、最小有意差分析により、著明且つ主要な作用を更に分析した。有意差の基準は、担体を投与した対照マウスに比べてｐ＜０．０５とした。ＳＮＬ／担体群に比べて、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール１０ｍｇ／ｋｇ群及び３０ｍｇ／ｋｇ群では陽性の傾向が確認された。
【０１３７】
神経因性疼痛の前臨床脊髄神経結紮モデルにおける１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの陽性結果は、内臓痛及び神経因性疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛適応症の治療に本化合物を使用できる可能性を示している。
【０１３８】
２．  行動試験
機械的痛覚過敏の閾値評価を、不快な機械的刺激に対する後肢の引込反射の閾値として、後肢加圧技術を使用して判定した［Ｒａｎｄａｌｌ，  Ｌ．Ｏ．  ａｎｄ  Ｓｅｌｉｔｔｏ，  Ｊ．Ｊ．，  Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ，  Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．  ３  （１９５７）  ４０９−４１９］。鎮痛測定器（７２００，  Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，  Ｉｔａｌｙ）に丸型プローブを使用し、後肢背部に当て、カットオフ値を２５０ｇに設定して、エンドポイントを肢の引っ込め反射とした。閾値を評価した後、手術を行い、ＳＮＬ手術から３週間後に再評価を行った。試験日にはラットに担体又は被験化合物を投与し、又は投与から１、３、５及び２４時間後に機械的閾値を評価した（ｎ＝１０／群）。
【０１３９】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって適用範囲が制限されることはない。これらの実施形態の種々の改変は、この説明から当業者に明らかになるであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【０１４０】
本出願全体を通して特許、特許出願、刊行物、手続き等が言及されている。これらの文書は本明細書で参考として援用されている。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】図１は、１−［−２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）−エチル−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの粉末Ｘ線回折のグラフである。
【図２】図２は、１−［−２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）−エチル−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの吸湿性を示すグラフである。
【図３】図３は、１−［−２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）−エチル−シス−１，４−シクロヘキサンジオールのＤＳＣのグラフである。
【図４】図４は、１−［−２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）−エチル−シス−１，４−シクロヘキサンジオールのｐＨ可溶性を示すグラフである。
【図５】図５は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールの粉末Ｘ線回折のグラフである。
【図６】図６は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールの吸湿性を示すグラフである。
【図７】図７は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールのＤＳＣを示すグラフである。
【図８】図８は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールのｐＨ可溶性を示すグラフである。
【図１】
2009501229.tif 000041
【図２】
2009501229.tif 000042
【図３】
2009501229.tif 000043
【図４】
2009501229.tif 000044
【図５】
2009501229.tif 000045
【図６】
2009501229.tif 000046
【図７】
2009501229.tif 000047
【図８】
2009501229.tif 000048
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月9日(2008.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2009501229.tif 000049
の構造の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩であって、
ここで、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＯＨである請求項１に記載の化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がＯ−メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＯ−エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｏ−プロピル又は−Ｏ−イソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記プロドラッグが前記化合物のエステル、エーテル又はカルバメートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される塩が塩酸塩、コハク酸塩又はギ酸塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
５０％を超えるシスジアステレオマーを含む、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
９５％を超えるシスジアステレオマーを含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール；
４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール；
４−［２−ジメチルアミノ−１−（４−エトキシ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール；及び
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール；及び
４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール、
又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
経口投薬単位を含む、請求項１０又は１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記経口投薬単位がカプセル剤又は錠剤である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
即放性処方物を含む、請求項１０〜１３の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
徐放性処方物を含む、請求項１０〜１３の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を含む、過敏性腸管症候群を処置するための組成物。
【請求項１７】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物を含む、疼痛又は疼痛症候群を処置するための組成物。
【請求項１８】
前記疼痛が、内臓痛及び神経因性疼痛又は疼痛症候群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を含む、尿失禁を処置するための組成物。
【請求項２０】
うつ病、線維筋痛症、不安、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、注意欠陥障害、強迫性障害、対人不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅、コカイン及びアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、線維筋痛症症候群、糖尿病性神経因性疼痛、慢性疲労症候群、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病及びてんかんを処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、組成物。
【請求項２１】
前記うつ病が大うつ病（ＭＤＤ）である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記性的機能不全が早発性射精である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記化合物が１日１回投与用に処方される、請求項１６〜２２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
医薬品の調製における、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記医薬品が、尿失禁、うつ病、線維筋痛症、不安、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群、注意欠陥障害、強迫性障害、対人不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅、コカイン及びアルコール依存症、性的機能不全、境界性人格障害、線維筋痛症症候群、糖尿病性神経因性疼痛、慢性疲労症候群、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病及びてんかんからなる群より選択される状態の処置用である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記うつ病が大うつ病（ＭＤＤ）である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記性的機能不全が早発性射精である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
ＹがＣ又は結合である、以下：
【化２】
2009501229.tif 000050
の構造（Ａ）の化合物を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）２−（４−ヒドロキシフェノール）−ジメチルアセトアミドをハロゲン化ベンジルと反応させて、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ジメチルアセトアミドを得る工程；
（ｂ）該２−（４−ベンジルオキシフェニル）−ジメチルアセトアミドを、ＹがＣ又は結合である以下：
【化３】
2009501229.tif 000051
の構造を有する化合物と、好適な塩基を有する溶液中で反応させて、対応するケタール化合物を得る工程；
（ｃ）該ケタールを含有する該溶液を酸と反応させてケトンを得る工程；
（ｄ）水素化アルミニウムリチウム及びボランから選択される還元剤を使用して、該ケトンを選択的に還元し、シスジオール及びアミドを得て、それにより対応するジメチルアミンを提供する工程；
（ｅ）該ベンジルエーテルを水素化して該ベンジル基を除去し、構造（Ａ）の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項２９】
前記工程（ｃ）における酸が水性ＨＣｌである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記工程（ｃ）における反応物が炭酸カリウムにより急冷され、抽出、濃縮され、熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化されて、前記ケトンを得る、請求項２８又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
以下：
【化４】
2009501229.tif 000052
の構造（Ｂ）の化合物であって、ここで、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である、化合物を調製する方法であって、
（ａ）２−（４−ヒドロキシフェノール）−ジメチルアセトアミドをハロゲン化ベンジルと反応させて、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−ジメチルアセトアミドを得る工程；
（ｂ）該２−（４−ベンジルオキシフェニル）−ジメチルアセトアミドを、以下：
【化５】
2009501229.tif 000053
の構造を有する化合物であって、ここで、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である、化合物と、好適な塩を含む溶液中で反応させる工程；
（ｃ）（ｂ）の産物を還元して、対応するジメチルアミンを得る工程；
（ｄ）該ベンジルエーテルを水素化して、該ベンジル基を除去し、構造（ｂ）の化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項３２】
前記工程（ｂ）における構造
【化６】
2009501229.tif 000054
を有する化合物が、ピラン−４−オン及びフェニル−ピペリジン−４−オンからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
手順（ａ）の前記２−（４−ヒドロキシ−フェノール）−ジアルキルアセトアミドが、ジメチルホルムアミドを含む溶液中に存在する、請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ハロゲン化ベンジルと反応させる前に、前記溶液を炭酸カリウムで処理する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
手順（ｂ）の前記化合物が、テトラヒドロフランを含む溶液中に存在する、請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記還元が水素化アルミニウムリチウムを使用して実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記塩基がリチウムジイソプロピルアミド及び臭化イソプロピルマグネシウムからなる群より選択される、請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
以下：
【化７】
2009501229.tif 000055
の構造を有する化合物であって、ここで、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である、化合物。
【請求項３９】
以下：
【化８】
2009501229.tif 000056
の構造を有する化合物であって、ここで、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である、化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
神経科学及び女性の健康のための医薬品の市場は、Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ及びＤｕｌｏｘｅｔｉｎｅといったセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）の近年の開発からも明らかな通り、種々の適応症の第一選択治療としてＳＮＲＩを使用する方向へと向かっている。これは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）の従来からの使用とは対照的である。ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩの副作用は、旧世代の三環系抗うつ薬に比べて軽度であるが、これらのＳＳＲＩ及びＳＮＲＩの選択性又はその他の神経受容体（ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、及びα−アドレナリン作用性受容体等）への結合に関連する望ましくない副作用が依然として幾らか存在する。これらの受容体に結合すると、口渇、嗜眠、食欲亢進及び幾つかの心血管リスクが引き起こされる。
【０００２】
ＳＮＲＩのノルエピネフリン（ＮＥ）亢進作用は、幾つかの副作用に関与しており、そのため適用例が制限される。例えば、現在利用可能なＳＮＲＩは、ＮＥ亢進作用に伴う便秘という副作用のため、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）の処置への適用は制限される。ＳＮＲＩの副作用として別に考えられることは、高用量で拡張期血圧が軽度に上昇することであり、この副作用もＮＥ亢進作用に伴うものである。更に、過量摂取の場合は、過度のアドレナリン刺激作用、卒中、不整脈、徐脈、高血圧、低血圧及び死亡が引き起こされてきた。
【０００３】
従って、シナプス後受容体の結合が少なくなることで副作用が低減される効果を発揮するようにセロトニン及び／又はノルエピネフリンの再取り込みを阻害することにより、セロトニン及びノルエピネフリンの不均衡に伴う病態を処置する代替の組成物が必要とされている（非特許文献１）。
【非特許文献１】Ｈ．  Ｈａｌｌら、Ａｃｔａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ｅｔ．  ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９８４）５４，３７９−３８４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、セロトニン・ノルエピネフリン二重再取り込み阻害作用を有する新たな分類の化合物を提供する。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、例えばヒスタミン受容体、ムスカリン受容体、α−アドレナリン作用性受容体、（種々の）セロトニン受容体、ドーパミン受容体、オピエート受容体、ベンゾジアゼピン受容体等の後シナプス神経受容体に結合するために副作用が低減すると考えられる。この種の化合物は、より選択性の高い二種再取り込み阻害薬であり、従来のＳＮＲＩとはセロトニン／ノルエピネフリンの再取り込み阻害作用の比率が異なる。
【０００５】
一態様において、本発明は、以下の構造の化合物：
【０００６】
【化９】
2009501229.tif 000057
（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキル）
又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【０００８】
更に別の態様において、本発明は、処置を必要とする被験体における大うつ病、血管運動神経症状、過敏性腸管症候群、早発射精、疼痛及び尿失禁を処置するためも本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０００９】
更なる実施形態において、本発明は、以下の化学式Ａ：
【００１０】
【化１０】
2009501229.tif 000058
（式中、ＹはＣ又は結合である）
又は以下の化学式Ｂ：
【００１１】
【化１１】
2009501229.tif 000059
（式中、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、フェニル、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３から選択される）
の化合物を調製する方法を提供する。
【００１２】
本明細書に記載されるこれらの方法は、シス配置の化合物を選択的に提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、シスジアステレオマーが５０％を超える配置である。別の実施形態において、本発明の化合物は、シスジアステレオマーが９５％を超える配置である。
【００１３】
本発明の更に他の態様及び利点は、以下の詳細な説明より明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の構造を有する新しい分類の化合物：
【００１５】
【化１２】
2009501229.tif 000060
（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキル）又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
有利なことに、本発明のこれらの化合物及び処方物は、便秘、高血圧及びヒスタミンに関連する副作用をはじめとする、既述の数多くのＳＮＲＩに関連する望ましくない副作用を低減する。
【００１７】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有する場合があり、本化合物の幾つかは１つ以上の不斉（キラル）中心を含有する場合があり、それ故光学異性体及びジアステレオマーを形成する場合がある。化学式（Ｉ）では立体化学構造が示されていないが、一実施形態において、炭素１はキラル中心として存在する。但し、この分子は、Ｒ及びＳ異性体の形態だけでなく、ラセミ混合物の形態でも存在することができる。又、ジアステレオマーには２種類がある。シクロヘキサン環上のこれらの２つの基は、シス又はトランス配置であってもよいが、好ましくはシス配置であるのがよい。例えば、一実施形態において、本発明の化合物は、シスジアステレオマーが５０％を超える配置である。別の実施形態において、本発明の化合物は、シスジアステレオマーが９５％を超える配置である。従って、本発明には、このような光学異性体及びジアステレオマー；並びにラセミ異性体及び分解された異性体、エナンチオマー的に純粋な立体異性体；並びにＲ及びＳ立体異性体のその他の混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物及びプロドラッグが含まれる。
【００１８】
基又は基の一部（例えばアルコキシ）となる「アルキル」という用語は、特に記載がない限り、一般的に長さが１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子からなる、直鎖及び分枝鎖の両飽和脂肪族炭化水素基を指すものとして、本明細書で使用される。「低級アルキル」という用語は、長さが１個、２個、３個又は４個の炭素原子からなるアルキル鎖を指すものとして、本明細書で使用される。「置換アルキル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを含む群から選択される１個〜３個の置換基を有する、アルキル又は直前に記載した低級アルキルを指す。これらの置換基は、その結合が安定した化学成分を構成する限り、アルキル基の何れかの炭素原子と結合する場合がある。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを指す。
【００２０】
基又は基の一部（例えばアリールオキシ）となる「アリール」という用語は、例えば６個〜２０個の炭素原子からなる炭素環芳香族系を指すものとして本明細書で使用され、これは単環式である場合もあれば、縮合又は結合環の少なくとも一部が共役芳香族系を形成するような縮合又は結合した多環式である場合もある。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル及びフェナントリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ及びアリールチオを含む群から選択される１個、２個、３個又は４個の置換基を有する、直前に定義したアリールを指す。
【００２２】
アルケニル及びアルキニル基は、例えば２個〜７個の炭素原子を有する場合がある。シクロアルキル基は、３個〜８個の炭素原子を有する場合がある。
【００２３】
「複素環」という用語は、飽和、部分飽和又は不飽和であり、且つ炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳ原子を含む群から選択される１個〜４個のヘテロ原子からなる、安定した４員、５員、６員若しくは７員の単環式、又は安定した多環式複素環を説明するものとして本明細書で使用される。少なくとも１個の炭素原子はＣ＝Ｏである場合がある。Ｎ及びＳ原子は酸化する場合がある。複素環には又、上に定義した複素環の何れかがアリール環に縮合している何れの多環式環も含まれる。多環式環は、上記のような４員〜７員環の単環式環２個又は３個である場合がある。複素環は、結果として得られる構造が化学的に安定している限り、何れのヘテロ原子又は炭素原子にも結合する場合がある。このような複素環基には、例えばテトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルフォリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、及びイソキノリニルが含まれる。
【００２４】
「置換複素環」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はアリールチオを含む群から選択される１個〜４個の置換基を有する、直前に定義した複素環を説明するものとして、本明細書で使用される。
【００２５】
「アルコキシ」という用語は、式中Ｒがアルキル又は置換アルキルであるＯＲ基を指すものとして、本明細書で使用される。「アリールオキシ」という用語は、式中Ｒがアリール又は置換アリールであるＯＲ基を指すものとして、本明細書で使用される。「アルキルカルボニル」という用語は、式中Ｒがアルキル又は置換アルキルであるＲＣＯ基を指すものとして、本明細書で使用される。「アルキルカルボキシ」という用語は、式中Ｒがアルキル又は置換アルキルであるＣＯＯＲ基を指すものとして、本明細書で使用される。「アミノアルキル」という用語は、アルキル又は置換アルキル基が１個〜８個の炭素原子を含有し、これらの原子は同じである場合もあれば異なる場合もあり、結合点が窒素原子上にある、二級及び三級アミンの両方を指す。
【００２６】
本発明の化合物は、薬学的又は生理学的に許容される酸又は塩基に由来する塩の形態で使用することができる。これらの塩には、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及び同様に既知の許容される酸、並びにそれらの混合物等の有機酸及び無機酸を有する塩が含まれるが、これらに限定されない。その他の塩には、ナトリウム（例えば、水酸化ナトリウム）、カリウム（例えば、水酸化カリウム）、カルシウム又はマグネシウムといったアルカリ金属又はアルカリ土類金属を有する塩が含まれる。
【００２７】
これらの塩並びに本発明のその他の化合物は、エステル、カルバメート、及び投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで活性成分に変換されるその他従来の「プロドラッグ」の形態をとる場合がある。現在好ましい形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、Ｂ．  Ｔｅｓｔａ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｃａｌｄｗｅｌｌ，  “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：  Ｔｈｅ  “Ａｄ  Ｈｏｃ”  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｓ  ａ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ”，  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １６（３）：２３３−２４１，  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （１９９６）を参照されたい。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。本化合物は、化学式Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３及び分子量約２７９．３８を特徴とする。本化合物の遊離塩基は、以下の構造を有する。
【００２９】
【化１３】
2009501229.tif 000061
別の実施形態において、本発明は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールを提供する。本化合物は、化学式Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ３及び分子量２９３．４０を特徴とする。本化合物の遊離塩基は、以下の構造を有する。
【００３０】
【化１４】
2009501229.tif 000062
本発明の他の例示的化合物には、４−［２−ジメチルアミノ−１−（４−エトキシ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール、並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。本化合物の遊離塩基は、以下の構造を有する。
【００３１】
【化１５】
2009501229.tif 000063
本発明の更に別の例示的化合物は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール、並びにその塩及びプロドラッグである。本化合物の遊離塩基は、以下の構造を有する。
【００３２】
【化１６】
2009501229.tif 000064
本発明のなお別の例示的化合物は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノール、並びにその塩及びプロドラッグである。この化合物の遊離塩基は、以下の構造を有する。
【化１６Ａ】
2009501229.tif 000065
本発明のこれら及びその他の化合物は、以下の図式に従って調製することができる。
【００３３】
合成
本発明の化合物は、以下の方法と、合成有機化合物の技術で既知の合成方法又は当業者によるこれらの方法の亜型を共に使用して調製することができる。［一般的には、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ｅｄ．，  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９１）；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  “Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  ｅｄ．  Ｊ．Ｆ．  Ｓｔｏｄｄａｒｄ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９７９）を参照］。好適な方法は、以下に概略を記すものであるが、これらに限定されない。
【００３４】
図式Ｉは、本発明の特定の化合物を合成する一方法を示す。同様の方法は、適切な基を有する種々の中間産物と使用して、本発明の他の誘導体を合成するのに使用することができる。これらの中間産物は市販されている。
【００３５】
【化１７】
2009501229.tif 000066
（Ｒ２、Ｘ及びＹは以前に定義した通りである）
代替の合成
一実施形態において、本発明は、以下の構造Ａ：
【００３６】
【化１８】
2009501229.tif 000067
（式中、ＹがＣ又は結合である）
又は以下の構造Ｂ：
【００３７】
【化１９】
2009501229.tif 000068
（式中、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、フェニル、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合はＲ２がＨ、フェニル又はＣＦ３から選択される）の化合物を調製する方法を提供する。
【００３８】
本方法は、２−（４−ヒドロキシ−フェノール）−ジメチルアセトアミドをハロゲン化ベンジルと反応させて、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ジメチルアセトアミドを得る手順を含む。２−（４−ヒドロキシ−フェノール）−ジアルキルアセトアミドは、ジメチルホルムアミドを含む溶液中に存在する場合がある。更に、この溶液はハロゲン化ベンジルと反応させる前に、炭酸カリウムで処理することができる。
【００３９】
構造Ａの化合物を得るため、結果として得られた２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ジメチルアセトアミドを、構造：
【００４０】
【化２０】
2009501229.tif 000069
（ＹがＣ又は結合である）を有する化合物と好適な塩基を含む溶液中でその後反応させて、対応する三級アルコールであるケタール化合物を得る。好適な塩基の例には、リチウムジイソプロピルアミド及び臭化イソプロピルマグネシウムが含まれる。ケタールを含有する（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含有する）溶液を、酸（例えば、水性ＨＣｌ）と反応させて、急冷し、ケトンを得る。ケタールの加水分解反応物は炭酸カリウムにより急冷される場合がある。次に、結果として得られた産物を、通常は抽出し、濃縮し、熱いＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、ケトンを得る。水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）及びボランから選択される還元剤を使用して、それにより対応するジアルキルアミンを提供して、ケトンを還元し、シスジオール及びアミドを選択的に得る。構造Ａの化合物を得るため、ベンジルエーテルを水素化してベンジル基を除去する。無論、ベンジルエーテルは又、ＨＩ、ＨＢｒ、ＴＭＳＩ等の試薬による酸切断等の他の還元方法といった当業者に利用可能な追加の方法を使用して除去される場合もある。
【００４１】
構造Ｂの化合物を調製するため、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ジメチルアセトアミドを、以下の構造を有する化合物：
【００４２】
【化２１】
2009501229.tif 000070
（式中、ＸがＣ、Ｎ又はＯであり；ＹがＣ又は不在であり；ＸがＣである場合は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル及び置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；ＸがＮである場合は、Ｒ２がＨ、フェニル又はＣＦ３である）と、上述のような好適な塩基を含む溶液中（例えば、ＴＨＦを含有）で反応させる。一実施形態において、本化合物は、ピラン−４−オン及びフェニル−ピペリジン−４−オンからなる群より選択される。結果として得られた産物を還元し（例えば、ＬｉＡｌＨ４を使用する）、対応するジメチルアミンを提供して、ベンジルエステルを水素化してベンジル基を除去し、構造Ｂの化合物を得る。
【００４３】
本発明は更に、以下の構造を有する化合物：
【００４４】
【化２２】
2009501229.tif 000071
（式中、Ｒ２、Ｘ及びＹが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４５】
【化２３】
2009501229.tif 000072
（式中、Ｒ２、Ｘ及びＹが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４６】
【化２４】
2009501229.tif 000073
（式中、Ｙが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４７】
【化２５】
2009501229.tif 000074
（式中、Ｙが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４８】
【化２６】
2009501229.tif 000075
（式中、Ｙが上に定義した通りである）；及び以下の構造を有する化合物：
【００４９】
【化２７】
2009501229.tif 000076
（式中、Ｙが上に定義した通りである）等を含む有用な中間産物を提供する。
【００５０】
有利なことに、このプロセスはシス化合物を高度に選択的に得るためのものであることが明らかにされており、収率が高く、結晶性も良好である。理論に束縛されるものではないが、ＬＡＨ反応がこの特異性において著明な役割を果たすと考えられる。
【００５１】
一実施形態において、本発明の化合物を合成する方法は、シスジアステレオマーが５０％を超える配置を有する化合物を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物を合成する方法は、シスジアステレオマーが９５％を超える配置を有する化合物を提供する。別の実施形態においては、ＬＡＨの代わりに水素化ホウ素ナトリウムを使用するのが望ましい場合がある。
【００５２】
図式２
以下の図式は、式中Ｒ２がＯＨである化合物の場合の、本発明の一実施形態の合成を説明したものである。
【００５３】
【化２８】
2009501229.tif 000077
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４−（ジメチルカルバモイルメチル）フェノールを、Ｋ２ＣＯ３で、次に臭化ベンジルで処理する。臭化ベンジルの保護基は、最終手順での除去が容易になることから、本発明の化合物の合成方法に使用するのに特にふさわしい。［早期の実験では、ベンジル環の４位の酸素を保護するのにメチル基を使用した。しかし、脱保護中にＬ−セレクトリドを使用するのが困難であったため、脱メチル化が十分でなく、ＬＤＡ反応にも困難を来し、多数の不純物が産生される結果となった。］但し、その他の保護基を代わりに使用する場合がある。
【００５４】
この混合物を室温で攪拌した後、６０℃で１時間加熱する。この混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。乾燥ＭｇＳＯ４を添加し、その混合物を濾過し、濃縮して低容量にする。ヘキサンを添加して、ケタール中間産物を沈殿させる。固形物を濾過によって回収して乾燥する。
【００５５】
１００ｍＬ  ＴＨＦ／５０ｍＬ  ＭｅＯＨ中のモノエチレンケタールの溶液を、酸（例えば、ＨＣｌ）で処理し、室温で攪拌する。ＬＤＡ反応の前に、１，４−シクロヘキサンジオン−モノ−エチレンケタールを４−メトキシシクロヘキサノンに変換することにより、メトキシ誘導体を合成した。別の実施形態において、ケタールは、ＬＤＡ反応後に所望の置換基を含有するように変換される場合がある。ケタール加水分解反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３により急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出して、油になるまで濃縮する。産物を熱いＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、ケトン中間産物を得る。
【００５６】
ＴＨＦ中のケトン溶液を、−７８℃でＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）ペレットの懸濁液に添加した。この混合物を室温まで温め、少なくとも３時間攪拌する。この反応物をＭｅＯＨ、次に１０％のＮａＯＨで急冷し、少なくとも３時間攪拌する。固形物を濾過により除去し、（例えば、ＴＨＦで）洗浄し、濃縮する。結果として得られた固形物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、対応するベンジルエーテルを得る。
【００５７】
有利なことに、このプロセスはシス化合物を高度に選択的に得るためのものであることが明らかにされており、収率が高く、結晶性も良好である。理論に束縛されるものではないが、ＬＡＨ反応がこの特異性において著明な役割を果たすと考えられる。一実施形態において、本発明の化合物を合成する方法は、シスジアステレオマーが５０％を超える配置を有する化合物を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物を合成する方法は、シスジアステレオマーが９５％を超える配置を有する化合物を提供する。別の実施形態においては、ＬＡＨの代わりに水素化ホウ素ナトリウムを使用するのが望ましい場合がある。
【００５８】
エタノール１００ｍＬ中のベンジルエーテル及びＰｄ／Ｃの混合物を、圧力下で一晩水素化する。固形物を濾過により精製し、続いてエタノールで洗浄する。この固形物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、最終産物を得る。
【００５９】
化学量論的量の酸と遊離塩基を接触させることによって塩が形成される場合がある。或いは、酸が過剰に、通常は１．５倍等量以下使用される場合もある。一実施形態においては、塩基又は酸が溶液中に含まれるか、両方が溶液中に含まれる。
【００６０】
溶媒から直接結晶化させることにより、結晶塩が調製される場合がある。又、溶媒の一部又は全てを蒸発させるか、高温で結晶化させた後に、好ましくは段階ごとに温度を制御しながら冷却することによって、収率が改善される場合がある。沈殿温度及び播種を注意深く制御することで、生成プロセス、粒径分布及び産物の形状の再現性が改善される場合がある。
【００６１】
本発明の化合物の使用
本発明は、セロトニン再取り込み阻害量とノルエピネフリン再取り込み阻害量の比が現在利用されているＳＮＲＩとは異なる化合物を提供する。この属性は、ＳＮＲＩのＮＥ亢進作用による便秘という副作用のため適用が制限されている過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）のような適応症には極めて魅力的である。このＮＥ減弱作用は又、高血圧という副作用に起因する心血管リスクを有する患者にも魅力的である。又、尿失禁及び疼痛の処置にも適用できる。
【００６２】
本発明の組成物は、うつ病（大うつ病、双極性障害及び気分変調を含むがこれらに制限されない）、不安、線維筋痛症、不安、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前不快症候群（月経前症候群とも呼ばれる）、注意欠陥障害（多動を伴う又は伴わない）、強迫性障害（抜毛癖を含む）、対人不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅、コカイン及びアルコール依存症、性的機能不全（早発性射精を含む）、境界性人格障害、慢性疲労症候群、失禁（便失禁、溢流性尿失禁、受動失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、労作性尿失禁及び尿失禁を含む）、疼痛（偏頭痛、慢性背痛、幻肢痛、中枢痛、糖尿病性神経障害及びヘルペス後神経障害等の神経障害疼痛を含むが、これらに制限されない）、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、てんかん等を含むがこれらに制限されない中枢神経系疾患を処置又は予防するのに使用することができる。本発明の化合物及び組成物は、うつ病の再燃又は再発の予防、認知障害の治療、老人性痴呆、アルツハイマー病、記憶障害、健忘症及び健忘症候群を来した患者における認知機能の強化、喫煙又は他の煙草の使用の中止のための処置にも使用することができる。更に、本発明の化合物及び組成物は、うつ病及び非うつ病の女性における視床下部性無月経の処置にも使用することができる。
【００６３】
本発明の組成物の有効量とは、上述の病態の１つ以上の症状を、予防、抑制又は緩和するのに十分な量である。上述の病態のそれぞれを処置、予防、抑制又は緩和するのに有用な用量は、治療対象の病態の重症度及び投与経路により異なる。用量及び投与回数も、患者の年齢、体重、反応及び既往歴により異なる。一般的に、本明細書に記載の病態に対する一日推奨用量は、１０〜約１０００ｍｇ／日又は約１５〜約３５０ｍｇ／日又は約１５〜約１４０ｍｇ／日である。本発明の他の実施形態において、用量は約３０〜約９０ｍｇ／日である。用量は遊離塩基に基づいて記載し、コハク酸塩に基づいて調節する。患者の管理において、治療は一般的に低用量から始め、必要に応じて増量する。ヒトではない患者に対する用量は、当業者が調節することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、ベンラファキシンをはじめとする他の活性物質と組み合わせて提供される場合がある。ベンラファキシンの用量は約７５〜約３５０ｍｇ／日又は約７５〜約２２５ｍｇ／日である。別の実施形態において、ベンラファキシンの用量は約７５〜約１５０ｍｇ／日である。本発明の組成物と共に投与計画で提供されるベンラファキシン又は別の活性物質は、本発明の組成物と共に処方される場合もあれば、個別に提供される場合もある。
【００６５】
本発明の化合物の有効量を患者に提供するためには、あらゆる好適な投与経路を使用することができる。例えば、経口、経粘膜（例えば、経鼻、舌下、口腔、直腸、腟）、非経口（例えば、静脈内又は筋肉内）、経皮及び皮下経路を使用することができる。好ましい投与経路には、経口、経皮及び経粘膜が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物は、薬学的組成物又は剤型を形成するための従来の薬学的結合手法に従って、薬学的担体又は調剤（例えば、薬学的に許容される担体及び調剤）と組み合わせることができる。薬学的に許容される好適な担体及び調剤には、本明細書で参考として援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ＡＲ，  ｅｄ．，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９５，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  ＣＯ．）に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。「薬学的に許容される」という語句は、哺乳動物等の動物（例えば、ヒト）に投与された場合に、生理学的に許容され、通常はアレルギー反応又は胃蠕動異常亢進、眩暈等といった同様の望ましくない反応を引き起こす添加剤又は組成物を指す。
【００６７】
組成物
一実施形態において、本発明の組成物は即放性処方物である。別の実施形態において、本発明の組成物は徐放性処方物である。例示的な処方物は本明細書に記載されている。但し、本発明がそれにより制限されることはない。
【００６８】
更に別の好適な本発明の組成物は、本明細書に記載の情報を見れば、当業者に容易に明らかになるであろう。例えば、経口投与に好適な錠剤、カプセル剤及びカプレット剤といった用量単位を提供することに加え、本発明は非経口投与、経皮又は経粘膜投与に好適な用量単位を提供する。
【００６９】
経口用の固形の薬学的組成物には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤沢剤、結合剤及び崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、薬学的組成物及び剤型は、その他の活性を有する構成要素を含む場合もある。
【００７０】
一実施形態において、活性成分は錠剤又はカプセル入り錠剤の形態で調製される。例えば、本発明の化合物を好適な調剤と混合して顆粒を形成する。一実施形態において、この顆粒はローラー圧縮機を使用して形成される。別の実施形態において、この顆粒は高剪断顆粒製造機を使用して形成される。但し、低剪断顆粒製造機、混合機等をはじめとする当業者に既知の他の方法を使用して、好適な顆粒を調製することもできる。次に、従来の方法を使用して顆粒を圧縮して錠剤が圧縮される。
【００７１】
本錠剤は、場合により活性成分を含む追加の層又は腸溶コーティング、密封コーティング、層間の分離等に必要とされる場合があるその他の層と共に提供される場合がある。一実施形態において、錠剤のコアは第一の活性成分を含有し、第二の活性成分はコーティング層で提供される。
【００７２】
場合により、最終密封コーティングを錠剤に施す。好適には、この最終密封コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び水からなり、乾燥した状態ではコーティング錠全体の約１重量％未満である。場合により、多層錠剤を好適な包装単位に充填する前の最終手順として、タルクが使用される。
【００７３】
或いは又は更に、錠剤はカプセル剤に入れる場合がある。
【００７４】
別の態様において、本発明は、活性成分を含有するカプセル剤を提供する。このようなカプセル剤は、当業者に既知の技術を使用して製造される。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物のコア及び１つ以上の薬学的に許容される調剤（例えば、希釈剤、結合剤、増量剤、流動促進剤、抗粘着剤、ｐＨ調節剤及び／又はアジュバント）を含有する処方物を提供する。このコアは、約３重量／重量％〜約７０重量／重量％の活性成分を含有する。他の実施形態において、未コーティングの剤型の重量を１００％とすると、化合物は約５重量／重量％〜約６０重量／重量％、約１０重量／重量％〜約５０重量／重量％、約２０重量／重量％〜約４０重量／重量％、約２５重量／重量％〜約３５重量／重量％、約３０重量／重量％〜約４５重量／重量％、又は約３２重量／重量％〜約４４重量／重量％であってもよい。このコアは徐放性処方物に含まれる場合もあれば、以下に詳述するその他の好適なコアが選択される場合もある。一実施形態においては、遅放性コーティング及び／又は腸溶性コーティングがコアの上に施される。
【００７６】
好適には、コアに存在する希釈剤、結合剤、増量剤、流動促進剤、抗粘着剤及びアジュバントの総量は、コアの約３０重量／重量％〜約９７重量／重量％、又は約２５重量／重量％〜約８０重量／重量％である。例えば、存在する場合、結合剤、希釈剤及び／又は増量剤は、それぞれ未コーティングの剤型の約１５重量／重量％〜約８０重量／重量％、約２０重量／重量％〜約７０重量／重量％、約２５重量／重量％〜約４５重量／重量％、約３０重量／重量％〜約４２重量／重量％の量で存在してもよい。処方物中のｐＨ調節剤の総量は、コアの約０．１重量／重量％〜約１０重量／重量％、又は約１重量／重量％〜約８重量／重量％、又は約３重量／重量％〜約７重量／重量％であってもよい。但し、これらの百分率は、当業者の必要又は希望に応じて調節することができる。
【００７７】
結合剤は、セルロース及びポビドン等を含む既知の結合剤から選択される場合がある。一実施形態において、結合剤は、微結晶セルロース、クロスポビドン及びその混合物から選択する。
【００７８】
好適なｐＨ調節剤には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等が含まれる。この他の好適な成分は当業者には容易に明らかになる。
【００７９】
一実施形態において、本発明の化合物は、速度制御成分を含有する徐放性処方物である。通常、このような速度制御成分は、親水性ポリマー及び不活可塑化ポリマーから選択される速度制御ポリマーである。好適な速度制御親水性ポリマーには、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒプロメロース及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。好適な不溶性又は不活の「可塑」ポリマーの例には、１つ以上のポリメタクリレート（即ち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー）が含まれるが、これらに限定されない。その他の好適な速度制御ポリマー材料には、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００８０】
一実施形態において、本発明の処方物は、未コーティングの剤型の重量に対して、約５重量／重量％〜約７５重量／重量％の微結晶セルロース（ＭＣＣ）、約１０重量／重量％〜約７０重量／重量％のＭＣＣ、約２０重量／重量％〜約６０重量／重量％、約２５重量／重量％〜約３０重量／重量％、約３０重量／重量％〜約５０重量／重量％のＭＣＣを含有する。
【００８１】
一実施形態において、コアはコーティングされない。これらのコアは、当業者に既知の技術を使用して、好適なカプセルシェルに入れてもよければ、錠剤に圧縮してもよい。好適には、結果として得られるカプセルシェル又は圧縮錠剤が１０〜４００ｍｇの活性化合物を含有する。
【００８２】
他の実施形態において、処方物はコアの上に１つ以上のコーティングを含有してもよい。更に別の実施形態において、処方物はペレットコア及び非機能性密封コーティング及び機能性第二コーティングからなる。
【００８３】
一実施形態において、初回の密封コーティングはコアに直接塗布することができる。この密封コーティングの構成要素は当業者により改変することができるが、密封コーティング剤は、場合により可塑剤及び他の所望の構成要素を含有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルアルコール及びその組み合わせ等の好適なポリマーから選択される場合がある。特に好適な密封コーティング剤はＨＰＭＣを含有する。例えば、好適なシールコーティング剤は、約３重量／重量％〜２５重量／重量％、好ましくは５重量／重量％〜約７．５重量／重量％の濃度のＨＰＭＣ溶液として塗布することができる。この初回密封コーティング剤は、例えば噴霧によって流動層被覆に塗布することができる。一実施形態において、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＳｔｒｅａＴＭ流動層装置に、Ｗｕｒｓｔｅｒカラム及びボトムスプレーノズルシステムを装着することができる。この装置に約２００ｇの乾燥ペレットコアを充填する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）  Ｃｌｅａｒ密封コーティング剤を、入口温度約５０〜６０℃、コーティング溶液噴霧速度５〜１０ｇ／分、噴霧化圧力１〜２バールで塗布する。乾燥したら、好適な条件下で、この初回密封コーティング剤は未コーティングのコアに対して約１重量／重量％〜約３重量／重量％、又は約２重量／重量％となる。別の実施形態において、他の不活構成要素の内、ＨＰＭＣを含有する市販の密封コーティング剤を使用する。このような市販の密封コーティング剤の一つは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）  Ｃｌｅａｒ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．）である。
【００８４】
一実施形態において、経口投薬単位は、更に放出又は「遅延」コーティング層を含有する。この放出コーティング層は、初回密封コーティング又はコアに直接塗布される場合がある。一実施形態において、放出コーティング剤は、エチルセルロースを主成分とする製品及びヒプロメロースを含有する。好適なエチルセルロースを主成分とする製品の例には、水性エチルセルロース分散液（２５％固形）がある。このような製品の一つは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）製品（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．）として市販されている。一実施形態において、水性エチルセルロース（２５％固形）分散液約３重量／重量％〜約２５重量／重量％、好ましくは約３重量／重量％〜約７重量／重量％、又は約５重量／重量％がコアに塗布される。場合により、例えば約５重量％〜１５重量％、好ましくは約１０重量％のヒプロメロースをエチルセルロース分散液に混合され、コーティング溶液を生成する。このため、このようなエチルセルロースは、コーティング溶液全体の約８５重量％〜約９５重量％、又は実施形態によっては約９０重量％となる。好適な条件下での乾燥の後、放出コーティング剤全体は、未コーティング又は初回コーティングを経たコアに対して、約２重量／重量％〜約５重量／重量％、又は約３重量／重量％〜約４重量／重量％となる。
【００８５】
腸溶コーティング剤（速度制御フィルム）はマルチ粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）に塗布される場合があり、これにはポリメタクリレート、ヒプロメロース及びエチルセルロース又はその組み合わせが含まれる場合があるが、これらに限定されない。改変した放出マルチ粒子処方物は、未コーティングの剤型の重量に対して、約３重量／重量％〜約７０重量／重量％の活性成分又はその組み合わせ及び約５重量／重量％〜約７５重量／重量％の微結晶セルロースを含有することができる。
【００８６】
一実施形態において、腸溶コーティング剤は、市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  ３０  Ｋ５５（Ｒoｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ）のような、メタクリル酸及びメタクリレートのコポリマーである産物を含有する。好適には、この腸溶コーティング剤は、未コーティング又は初回コーティング済みのマルチ粒子の約１５重量／重量％〜４５重量／重量％又は約２０重量／重量％〜約３０重量／重量％又は約２５重量／重量％〜約３０重量／重量％の量で、マルチ粒子をコーティングするように塗布される。一実施形態において、腸溶コーティング剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ３０Ｄ−５５コポリマー（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ）、タルク、クエン酸トリエチル及び水からなる。より具体的には、腸溶コーティング剤は、約３０重量／重量％の３０重量％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  ３０  Ｄ５５コーティング剤分散液、約１５重量／重量％のタルク、約３％のクエン酸トリエチル、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤及び水を含有する場合がある。
【００８７】
別の実施形態において、腸溶コーティング剤は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）水性エチルセルロース分散液（２５％固形）製品（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．）等のエチルセルロースを主成分とする製品を含有する。一実施形態において、約３重量／重量％〜約２５重量／重量％、好ましくは約３重量／重量％〜約７重量／重量％又は約５重量／重量％のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散液の溶液を、マルチ粒子に塗布する。好適な条件下での乾燥の後、腸溶コーティング剤は、未コーティング又は初回コーティングを経たコアに対して、約２重量／重量％〜約５重量／重量％又は約３重量／重量％〜約４重量／重量％となる。
【００８８】
腸溶コーティング剤は未コーティングのコアに直接塗布することもできれば、初回密封コーティングの上に塗布することもできる。上述のように腸溶コーティング剤は通常、流動層被覆に塗布される。一実施形態において、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）水性エチルセルロース分散液（２５％固形）は密封コーティング剤と同じ方法で塗布される。エチルセルロースコーティング剤を塗布した後、コアを更に５〜１０分間乾燥させる。
【００８９】
一実施形態において、最終密封コーティング剤を腸溶コーティング剤の上に塗布し、場合により、処方物を好適な包装単位に充填する前の最終手順として、タルクを使用する。好適には、この最終密封コーティング剤は、ＨＰＭＣ及び水からなり、乾燥するとコーティング済みの経口剤型単位全体の約１重量％未満となる。
【００９０】
ＩＩＩ  キット
別の実施形態において、本発明は本発明の化合物及び組成物を含有する製品を提供する。
【００９１】
一実施形態において、組成物は患者又はその看護者が使用するために包装される。例えば、組成物はホイル又は他の好適な包装材料で包装することができ、患者が摂取する食品（例えば、アップルソース等）又は飲料の中に混合するのに好適なものである。
【００９２】
別の実施形態において、組成物は生理学的に適合する懸濁液に懸濁される。経口液体薬学的組成物の場合、薬学的担体及び調剤には、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、着色剤等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
なお別の実施形態において、上記組成物は、経口送達のためのカプセルまたはカプレットに充填される。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、うつ病、ベンラファキシンの処置を受けている患者におけるベンラファキシンの消化管副作用、及び過敏性腸管症候群の処置において有用な医薬品を含むがこれらに限定されない、医薬品の調製における本発明の組成物の使用を提供する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、小児又は高齢の患者への送達のための医薬品の調製における、本発明のマルチ粒子処方物の使用を提供する。
【００９６】
他の実施形態において、本発明は、経口、経皮又は経粘膜投与のための用量単位を含むがこれらに限定されない用量単位の調製における、本発明のマルチ粒子処方物の使用を提供する。
【００９７】
本発明は又、本発明の処方物を剤型単位で有するホイル包装等の容器又はその他の好適な容器を含む医薬パック及びキットも包含する。
【００９８】
以下の実施例を使用して、本発明を説明する。
【実施例】
【００９９】
（実施例１）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの生成
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４００ｍＬ）中の４−（ジメチルカルバモイルメチル）フェノール（３５．６ｇ、１９８．５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（３５．６ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）で処理した後、臭化ベンジル（２８ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で４日間攪拌し、その後６０℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で３回洗浄した。乾燥ＭｇＳＯ４を添加し、この混合物を濾過して低容量になるまで濃縮した。ヘキサンを添加し産物を沈殿させた。固形物を濾過で回収し、乾燥して収率９２％で４９ｇの固形物を得た。
【０１００】
【化２９】
2009501229.tif 000078
２Ｎのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（４８．２５ｍＬ、９６．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｍＬで希釈した。これに、ＴＨＦ  ２５０ｍＬ中の２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃まで温め、その後−７８℃まで再び冷却した。ＴＨＦ  ３５０ｍＬ中の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１４．１ｇ）の溶液を添加した。この溶液を−２０℃まで温めた。
【０１０１】
高速大量処理液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）試験では依然として出発材料が認められた。ケタール１ｇを更に添加し、この溶液を２時間で０℃まで温めた。この反応物を、水２００ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ  ２５ｇの混合物によって急冷した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により収率９６％で、固形物３０．３ｇを得た。
【０１０２】
【化３０】
2009501229.tif 000079
ＴＨＦ  １００ｍＬ／ＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中のケタール（２８ｇ、６５．８ｍｍｏＬ）の溶液を、３ＮのＨＣｌ  ４０ｍＬで処理した後、室温で３日間攪拌した。この反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出して、油になるまで濃縮した。産物を熱いＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、収率５１％で、１２．９ｇの産物を得た。
【０１０３】
【化３１】
2009501229.tif 000080
ＴＨＦ  １００ｍＬ中のケトン（１１．８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のＴＨＦ  １００ｍＬ中のＬＡＨペレット（４．７ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。出発材料／中間産物が依然として存在したため、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）ペレットをあと０．７５ｇ添加し、３時間攪拌した。この反応物をＭｅＯＨ、次に１０％のＮａＯＨ  ５０ｍＬで急冷し、３時間攪拌する。固形物をセライトパッドで濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮した。固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、収率７１％で８．１５ｇの産物を得た。
【０１０４】
【化３２】
2009501229.tif 000081
エタノール１００ｍＬ中のベンジルエーテル（８．１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％  ｗｅｔ）２．０ｇの混合物を、１００ｐｓｉで一晩水素化した。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。固形の産物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、収率８２％で、表題の化合物５．１ｇを得た。
【０１０５】
（実施例２）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの物理化学的特性
実施例１の方法に基づいて調製する場合、表題の化合物（遊離塩基）の特徴は以下の通りである。
純度：    ９７．５１％  シス異性体、１．９１％  トランス異性体、０．２２％  中間産物
構造式：  
【０１０６】
【化３３】
2009501229.tif 000082
分子式：  Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３
分子量：  ２７９．３７９
外観：    白色からオフホワイトの結晶粉末
融点（ＤＳＣ  ｏｎｓｅｔ）：  約１９３．３７９０℃
Ｘ線（粉末回折）：  １種の多形
吸水性：  非吸水性（２６．３０℃／９０％ＲＨでの重量増加は２％未満）、重量増加は％ＲＨの低下により消失
溶液安定性：  化合物は室温で少なくとも２４時間、全ての水溶液中（ｐＨ  １．４〜１０．０）で安定していた。
ｐＨ可溶性：  最終ｐＨ  １．４  ２４．２ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ３．９９  ２４．１ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ５．７９  ２６．７ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ８．４  ２２．７ｍｇ／ｍｌ。
【０１０７】
（実施例３）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの塩形態
Ａ．  コハク酸塩
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール０．５００８ｇを、アセトン３ｍＬに溶解した。この溶液を６０℃まで加熱した。コハク酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２０６ｇを、水２滴を加えたアセトン７ｍＬに溶解し、水浴で７０℃まで加熱した。コハク酸溶液を、７０℃の１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール溶液に混合しながら滴下した。数滴の水を添加しながら加熱を続行し、６５℃で一相溶液を得た。混合を６０℃で１０分間続行し、一晩かけて室温まで冷却した。フラスコの底に形成された沈殿物をエタノールに溶解し、このエタノール溶液を回転蒸発器を使用して減圧下で蒸発させ、白色の粉末０．４８９８ｇを得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲで、コハク酸塩に対する１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの比率が１：１である、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールコハク酸塩の構造が確認された。
【０１０９】
コハク酸塩の水溶性は、ｐＨが１．３、４．５及び６．５Ｌで１２ｍｇ／ｍＬ以上であり、吸水性を有する白色粉末である。
【０１１０】
Ｂ．  塩酸塩
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール０．５００８ｇを、水１０滴と共にアセトン１０ｍＬに溶解し、水浴で７０℃まで加熱して、透明な溶液を得た。１Ｎの塩酸２ｇを７０℃まで加熱し、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール溶液に滴下した。結果として得られた溶液を７０℃で３０分間混合し続けた。回転蒸発器を使用して溶媒を全て減圧下で蒸発させ、黄桃色の固形物を得た。これをエタノール中に溶解し、そのエタノール溶液を回転蒸発器を使用して減圧下で蒸発させ、オフホワイトの固形物０．４８９４ｇを得た。Ｈ−ＮＭＲで、塩酸塩に対する１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの比率が１：１である、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール塩酸塩の構造が確認された。
【０１１１】
（実施例４）  ４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールの生成
シクロヘキサノール上の４−メトキシを得るために４−メトキシ−シクロヘキサノンを使用することをはじめとする幾つかの小さな変更を除いては、実施例１と同じ経路で化合物を調製した。４−メトキシ−シクロヘキサノンの合成のまとめを下に記載する。その後残された合成手順を、実施例１に記載の通り完了した。
【０１１２】
【化３４】
2009501229.tif 000083
（実施例５）  ４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールの物理化学的特性
実施例４の方法に基づいて調製する場合、表題の化合物（遊離塩基）の特徴は以下の通りである。
純度：    ９９％
構造式：  
【０１１３】
【化３５】
2009501229.tif 000084
分子式：  Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ３
分子量：  ２９３．４０
外観：    白色の結晶粉末
融点（ＤＳＣ  ｏｎｓｅｔ）：  １７９．２１℃
Ｘ線（粉末回折）：  結晶  ―  １種の多形
吸水性：  非吸水性（６０％ＲＨでの重量増加は０．４４％、９０％ＲＨでの重量増加は１．２％、１０％ＲＨ又は０％ＲＨに戻した場合、重量増加は消失）
溶液安定性：  化合物は室温で少なくとも７２時間、全ての水溶液中（ｐＨ  １．６〜１０．５）で安定していた。
ｐＨ可溶性：  最終ｐＨ  １．６０  ＞１０．７１ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ７．６２  ＞１０．００ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ８．２１  ＞１０．００ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  ９．００  ７．６５ｍｇ／ｍｌ
最終ｐＨ  １０．５  ７．６５ｍｇ／ｍｌ
オクタノール／水の分配係数：  ｐＨ６におけるＣｏｃｔ／Ｃａｑは６．８５７。
【０１１４】
（実施例６）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの遊離塩基及び塩形態の透過性評価  ―  ＨＴＳ−２４
ＣＡＣＯ−２モデル
ＣＡＣＯ−２細胞を通過する薬物の輸送速度を、以下の公式に従って見かけの透過係数として判定した。
【０１１５】
【化３６】
2009501229.tif 000085
ΔＱ＝量の変化
ΔＴ＝時間の経過（分）
Ｃｏ＝ドナー室における初回の濃度（ｍＭ．ｃｍ−３）
Ａ＝膜の表面積（ｃｍ２）
６０＝ｃｍ／ｓ−１を得るための変換係数
Ｒｖ＝レシーバー室の容積
細胞上下間抵抗（ＴＥＲ）を、以下の公式に従って抵抗測定値から算出した：ＴＥＲ＝（Ｒ［細胞＋フィルター＋媒質］）−（Ｒ［フィルター＋媒質］）×細胞面積
見かけの透過速度を以下のように解釈した。見かけの透過値が同じ試験実行中のメトプロロール又はプロプラノロールで認められたものと同じ又はそれ以上であれば、予測吸収分画は９０％以上（高透化率に分類）とみなす。見かけの透過値が同じ試験実行中のメトプロロール又はプロプラノロールで認められたもの未満であれば、予測吸収分画は９０％以下（中等度の透化率に分類）とみなす。見かけの透過値が１０ｎｍｓ−１未満であれば、吸収分画を５０％以下とみなす（低透化率に分類）。１２０ｏｈｍ  ｃｍ２未満のＴＥＲ値は、試験期間に単層の完全性が低かったことを示す。
【０１１６】
化合物／メトプロロール又はプロプラノロール比が１以上であれば、化合物の透過性は高いということである。化合物／メトプロロール又はプロプラノロール比が１未満であれば、化合物の透過性は中等度から低いということである。
【０１１７】
化合物／プロプラノロール比：
遊離塩基＝２．９
塩酸塩＝２．９
コハク酸塩＝２．９
このように、本化合物の遊離塩基及び両方の被験塩の透過性は高い。
【０１１８】
透過性に関する結論
これらのｃａｃｏ−２試験の試験条件下において、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの塩基と塩形態（塩酸塩及びコハク酸塩）との間には透過性に差はなかった。消化管内で予測される透過性は、対照であるプロプラノロールよりも高く、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールが高透過性の化合物に分類されることを示した。全ての場合で、ＢからＡへの化合物の指向性輸送率は低く、Ｂ：Ａ比は０．４：１と算出され、流出作用はないことが示された。化合物の回収率は良好で、何れの流出方向試験よりも僅かに高かった。フィルターが制御する化合物の流出率は高く、化合物の回収率も良好であった。これは、この試験系において分解又は代謝は起こらなかったことを示唆するものであった。
【０１１９】
（実施例７）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの薬理
以下の表は、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール（被験化合物）について実施した受容体結合試験の要約である。これらの試験は、以下の刊行物に記載の通り、Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎ社が改変を加えて調製を行った。受容体結合試験を行ったのは、アドレナリン作用性α−２Ａ（ヒト）結合試験［Ｄ．Ｂ．  Ｂｙｌｕｎｄら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ２４５（２）：６００−６０７  （１９８８），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ；ＪＡ  Ｔｏｔａｒｏら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ４４：４５９−４６７  （１９８９）］；ドーパミン輸送体結合試験［Ｍａｄｒａｓら、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ３６：５１８−５２４，  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，  ＪＪ  Ｊａｖｉｔｃｈら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２６：３５−４４  （１９８４）］；ヒスタミンＨ１結合試験［Ｃｈａｎｇ，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，  ３２：１６５８−１６６３  （１９７９），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，  ＪＩ  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｉｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，  ５２６：３２２−３２７  （１９９０）；  ＥＥＪ  Ｈａａｋｓｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，  ４７：７３−１０４  （１９９０）］；イミダゾリン結合試験［ＣＭ  Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ９９（４）：８０３−８０９  （１９９０），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ］；ムスカリンＭ５（ヒト遺伝子組換え）結合試験［ＮＪ  Ｂｕｃｋｌｅｙら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ３５：４６９−４７６  （１９８９），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ］；ノルエピネフリン輸送体（ヒト遺伝子組換え）結合試験［Ｒ．  Ｒａｉｓｍａｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ７８：３４５−３５１  （１９８２），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｓ．Ｚ．  Ｒａｉｓｍａｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ７２：４２３  （１９８１）］；セロトニン輸送体（ヒト）結合試験［ＲＪ  Ｄ’Ａｍａｔｏら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ２４２：３６４−３７１  （１９８７），  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ；ＮＬ  Ｂｒｏｗｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １２３：１６１−１６５  （１９８６）］であった。細胞／機能試験を行ったのは、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ−Ｔ）ヒト［Ａ．  Ｇａｌｌｉら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ，  １９８：２１９７−２２１２  （１９９５）］；及びセロトニン輸送体（ヒト）試験［Ｄ’Ａｍａｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，前掲、及びＮＬ  Ｂｒｏｗｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １２３：１６１−１６５  （１９８６）］であった。結果を受容体阻害率％で示す。
【０１２０】
【化３７】
2009501229.tif 000086
【０１２１】
【化３８】
2009501229.tif 000087
このデータから、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールが極めて良好なセロトニン再取り込み阻害活性を有し、許容される程度のノルエピネフリンの再取り込み阻害活性を有することは明らかである。又、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールは、通常は、口渇及び嗜眠（ムスカリン／コリン作用性受容体）、鎮静又は食欲亢進（ヒスタミンＨ１）及び心血管作用（αアドレナリン作用性受容体）等、特異的な副作用を伴う他の受容体への結合が著明ではないという、極めて選択的な特性を有することも明らかである。
【０１２２】
これらの結論は、上に要約したＮｏｖａｓｃｒｅｅｎ社の解釈に基づくものである。
【０１２３】
（実施例８）  １−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの薬物動態及び代謝
これらの試験を実施して、本化合物のヒトにおける代謝の可能性を確認した。これらの結果は、ヒトにおける代謝がそれほど著明ではないことを示している。これは本化合物の利点である。なぜなら、全身の曝露状態が良好となり、身体内に残る薬物のほぼ全てが実際の化合物であって代謝物ではないためである。
【０１２４】
Ａ．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏの代謝
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの代謝を、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、雄のイヌ、雄のサル及び男女のヒトの肝ミクロソームを使用して実行し、代謝の安定性及び代謝物の種類を確認した。１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールは、肝ミクロソーム内で安定であり（ｔ１／２  ＞６０分）、全ての動物種において第Ｉ相及びＩＩ相の代謝が僅かであることを示した。
【０１２５】
ＬＣ／ＭＳ分析に基づけば、全ての動物種で唯一僅かな代謝物であるＮ−脱メチル化が検出されただけであったことから、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールは実験条件下では極めて安定であると考えられた。考えられるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの代謝経路を下に示す。
【０１２６】
【化３９】
2009501229.tif 000088
Ｂ．  イヌにおける薬物動態
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの前臨床の薬物動態を、雄のイヌに２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与及び７．５ｍｇ／ｋｇの経口投与の単回投与後に確認した。雄のイヌに静脈内投与（注射用水、０．１ｍＬ／ｋｇ）を行った後、血漿クリアランスは低値で（肝血流で３８ｍＬ／分／ｋｇ以下に比べて７ｍＬ／分／ｋｇ以下）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの肝固有クリアランスと合致した。見かけの分布容積（Ｖｓｓ）は中等度（１．９Ｌ／ｋｇ）で、見かけの消失半減期（ｔ１／２）は長かった（５．６時間）。７．５ｍｇ／ｋｇ（水、１ｍＬ／ｋｇ）の単回用量の経口投与後、経口での消失半減期は長かったが（６時間）、静脈内投与での消失半減期と同等であり、経口投与後の速度制御手順が薬物の除去であることを示唆した。経口投与の場合の生体利用率は高かった（６０％）。
【０１２７】
（実施例９）  微量透析モデルにおける１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールのｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールを、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを対象に実施した微量透析試験で評価した［ＭＴ  Ｔａｂｅｒら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ａｎｄ  ＷＡＹ−１００６３５  ｏｎ  ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ：  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ，  Ｓｙｎａｐｓｅ，  ２０００  Ｏｃｔ；  ３８（１）：１７−２６］。この技術は、自由に動き回るげっ歯類の脳における化合物の神経化学的作用を捕捉することができる。１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの作用を、うつ病の病因及び／又は治療に関与すると考えられている脳の領域であるラットの背外側前頭皮質を使用して試験した。セロトニンに対する何らかの作用が認められるかどうかを確認するため、化合物（３０ｍｇ／ｋｇ，
ｓｃ）を選択的５−ＨＴ１ＡアンタゴニストであるＮ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド（ＷＡＹ−１００６３５）と併用して試験した。これを投与した論拠は、５−ＨＴの放出を制御する細胞体樹状突起５−ＨＴ１Ａ自己受容体を遮断するためである。これにより、５−ＨＴ１Ａ受容体を脱感作するために、本化合物単独で長期（１４日）の神経化学的試験を実施する必要がなくなる。試験の条件は以下の通りである。
動物：    雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３５０ｇ）
脳の領域：  背外側（ＤＬ）前頭皮質（Ａ／Ｐ  ＋３．２ｍｍ、Ｍ／Ｌ  ±３．５ｍｍ、Ｄ／Ｖ  −１．５ｍｍ）
投与：    術後２４時間の回復
プローブ挿入後３時間の均衡
１時間４０分のベースライン
５−ＨＴ１ＡアンタゴニストであるＮ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジニル）シクロヘキサンカルボキサミド［ＷＡＹ−１００６３５］（０．３ｍｇ／ｋｇ，  皮下）を投与し、２０分後に１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール（３０ｍｇ／ｋｇ，経口）を投与する。
試料の回収：  試料は注射から３時間２分後に回収。
分析：    ５−ＨＴレベルをＨＰＬＣ−ＥＣＤで定量化。
【０１２８】
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールを５−ＨＴ１Ａアンタゴニストと併用した場合、皮質内の５−ＨＴレベルは確実に上昇した。これらのｉｎ  ｖｉｖｏでの神経化学作用は、ベンラファキシン及びフルオキセチン等の他のＳＮＲＩ及びＳＳＲＩを５−ＨＴ１Ａアンタゴニストと併用した場合に認められる作用と同様であった。これらのｉｎ  ｖｉｖｏの結果は、本化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬理学的特性を裏付けている。
【０１２９】
（実施例１０）  疼痛動物モデルにおける１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの前臨床の有効性
現行のＳＮＲＩは、種々の疼痛の適応症に対して何らかの作用を有することが明らかにされてきた。１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールを、内臓痛モデル及び神経因性疼痛モデルの２種類のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルで評価した。本化合物は、最高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）でマウスＰＰＱ誘発性よじり運動モデルにおける内臓痛を統計学的に有意に回復させ、ラットにおける神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデルにおける機械的痛覚過敏を統計学的に有意に回復させた（ＭＥＤ、１０ｍｇ／ｋｇ）。１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールは、ラットを用いたホットプレート法又はテイルフリック試験の何れでも急性疼痛に作用するとは思われず（３０ｍｇ／ｋｇ以下、経口）、試験した用量では（１００ｍｇ／ｋｇ以下）、ラットにおける神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデルにおける触覚性異痛症を回復させるとも思われなかった。
【０１３０】
Ａ．  化合物の投与
１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールを滅菌生食水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与（ｐ．ｏ．）した。ガバペンチンをＴｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カナダ  オンタリオ州）から購入し、０．５％メチルセルロース中の２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０中に懸濁し、腹腔内投与（ｉ．ｐ．）した。
【０１３１】
Ｂ．  被験動物
内臓痛試験では、雄のＣＤ−１マウス（２０〜２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ；米国ニューヨーク州キングストン／ストーンリッジ）を床敷を入れたケージに５匹ずつで飼育し、神経因性試験では、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１２５〜１５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ；米国インディアナ州インディアナポリス）を床敷を入れたケージに３匹ずつで飼育した。全ての試験で、動物は気温を調節した部屋で、１２時間の明暗周期（６時半に照明を付ける）で飼育し、餌及び水は自由に摂取させた。
【０１３２】
Ｃ．  内臓痛モデル：ＰＰＱ誘発性収縮（よじり運動）の評価
２ｍｇ／ｋｇのＰＰＱ（蒸留水中の４％エタノールに溶解、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ［米国ミズーリ州セントルイス］）を腹腔内注射した後、急性の内臓痛（腹痛）に対する１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの緩和作用を評価した［Ｓｉｅｇｍｕｎｄ，  Ｅ．ら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ９５  （１９５７）  ２７９−７３１］。本化合物は、ＰＰＱの投与の６０分前に予め投与した（ｎ＝７〜１０／群）。試験中、ＰＰＱ投与後、マウスを１匹ずつＰｌｅｘｉｇｌａｓケージに入れ、ＰＰＱ注射から５分後及び１０分後に、１分間隔で腹部の収縮数の合計を記録した。
【０１３３】
カスタマイズしたＳＡＳ−ｅｘｃｅｌアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ［米国ノースカロライナ州ケアリー］）を使用して、一元配置分散分析で統計学的有意性を確認した。続いて、最小有意差分析により、著明且つ主要な作用を更に分析した。有意差の基準は、担体を投与した対照マウスに比べてｐ＜０．０５とした。
【０１３４】
陽性の結果（よじり運動の抑制）が１０及び３０ｍｇ／ｋｇの１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールで認められたが、統計学的に有意ではなかった。よじり運動の有意な抑制は用量１００ｍｇ／ｋｇで得られた。
【０１３５】
Ｄ．  神経因性疼痛モデル
１．  Ｌ５脊髄神経結紮（ＳＮＬ）
４％イソフルラン／Ｏ２の麻酔をノーズコーンを介して送達し、手術中は２．５％を維持して外科手術を実施した。麻酔導入後、切開部位を剃毛し、滅菌野を作成した。脊髄神経結紮（ＳＮＬ）手術を、左Ｌ５脊髄神経をきつく結紮することにより神経外傷を生成することを除いては、刊行物［Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．，  Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，  Ｐａｉｎ，  ５０  （１９９２）  ３５５−６３］に既述の通り実施した。要約すれば、正中切開を行い、Ｌ５横突起を除去し、６−０絹縫合糸できつく結紮し、創傷を４−０  Ｖｉｃｒｙｌで層別に縫合し、皮膚は縫合クリップで留めた。
【０１３６】
神経因性疼痛モデルでは、カスタマイズしたＳＡＳ−ｅｘｃｅｌアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ［米国ノースカロライナ州ケアリー］）を使用して、一元配置分散分析で統計学的有意性を確認した。続いて、最小有意差分析により、著明且つ主要な作用を更に分析した。有意差の基準は、担体を投与した対照マウスに比べてｐ＜０．０５とした。ＳＮＬ／担体群に比べて、１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオール１０ｍｇ／ｋｇ群及び３０ｍｇ／ｋｇ群では陽性の傾向が確認された。
【０１３７】
神経因性疼痛の前臨床脊髄神経結紮モデルにおける１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）エチル］−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの陽性結果は、内臓痛及び神経因性疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛適応症の治療に本化合物を使用できる可能性を示している。
【０１３８】
２．  行動試験
機械的痛覚過敏の閾値評価を、不快な機械的刺激に対する後肢の引込反射の閾値として、後肢加圧技術を使用して判定した［Ｒａｎｄａｌｌ，  Ｌ．Ｏ．  ａｎｄ  Ｓｅｌｉｔｔｏ，  Ｊ．Ｊ．，  Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ，  Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．  ３  （１９５７）  ４０９−４１９］。鎮痛測定器（７２００，  Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，  Ｉｔａｌｙ）に丸型プローブを使用し、後肢背部に当て、カットオフ値を２５０ｇに設定して、エンドポイントを肢の引っ込め反射とした。閾値を評価した後、手術を行い、ＳＮＬ手術から３週間後に再評価を行った。試験日にはラットに担体又は被験化合物を投与し、又は投与から１、３、５及び２４時間後に機械的閾値を評価した（ｎ＝１０／群）。
【０１３９】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって適用範囲が制限されることはない。これらの実施形態の種々の改変は、この説明から当業者に明らかになるであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【０１４０】
本出願全体を通して特許、特許出願、刊行物、手続き等が言及されている。これらの文書は本明細書で参考として援用されている。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】図１は、１−［−２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）−エチル−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの粉末Ｘ線回折のグラフである。
【図２】図２は、１−［−２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）−エチル−シス−１，４−シクロヘキサンジオールの吸湿性を示すグラフである。
【図３】図３は、１−［−２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）−エチル−シス−１，４−シクロヘキサンジオールのＤＳＣのグラフである。
【図４】図４は、１−［−２−ジメチルアミノ−１−（４−フェノール）−エチル−シス−１，４−シクロヘキサンジオールのｐＨ可溶性を示すグラフである。
【図５】図５は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールの粉末Ｘ線回折のグラフである。
【図６】図６は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールの吸湿性を示すグラフである。
【図７】図７は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールのＤＳＣを示すグラフである。
【図８】図８は、４−［２−ジメチルアミノ−１−（シス−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールのｐＨ可溶性を示すグラフである。
【国際調査報告】
2009501229.tif 000089
2009501229.tif 000090
2009501229.tif 000091
2009501229.tif 000092