(57)【要約】  本発明は、インスリン部分の細胞浸透性の改善のためのインスリン化合物に抱合する細胞透過性ペプチドを提供する。前記組成物は、Ｉ型、ＩＩ型糖尿病、前糖尿病および／またはメタボリック症候群の予防を含む、治療のための、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手段により輸送されてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）配列番号：１または配列番号：２の少なくとも１個の残基を含む約１１から約５０残基の細胞浸透性ペプチドと；
ｂ）インスリン化合物、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、または黄体形成ホルモン放出ホルモンと
を含む、ペプチド抱合体。
【請求項２】
前記細胞浸透性ペプチドが、配列番号：１の１１アミノ酸配列の少なくとも２個の繰り返し単位を含む、請求項１記載のペプチド。
【請求項３】
前記細胞浸透性ペプチドが、配列番号：１の１１アミノ酸配列の少なくとも３個の繰り返し単位を含む、請求項２記載のペプチド。
【請求項４】
前記細胞浸透性ペプチドが、配列番号：１の１１アミノ酸配列の少なくとも４個の繰り返し単位を含む、請求項３記載のペプチド。
【請求項５】
配列番号：１の１１アミノ酸配列または配列番号：２の１２アミノ酸配列の繰り返し単位が、少なくとも１個または複数のアミノ酸残基により分離されている、請求項１から５のうちのいずれか１項記載のペプチド。
【請求項６】
分離するアミノ酸残基が、アラニンである、請求項５記載のペプチド。
【請求項７】
前記インスリンが、哺乳動物インスリンである、請求項１または６記載の抱合体。
【請求項８】
前記哺乳動物インスリンが、ヒトインスリン、ウシインスリン化合物、またはブタインスリン化合物である、請求項７記載の抱合体。
【請求項９】
修飾Ｎ−ヒドロスクシンイミドエステルである、請求項１記載のペプチド。
【請求項１０】
前記ペプチドが、１個または複数のＡ１  Ｎ末端、Ｂ１  Ｎ末端および／またはＢ２９リジン側鎖でインスリン化合物に独立して結合する、請求項１から９のうちのいずれか１項記載の抱合体。
【請求項１１】
前記Ｂ２９リジンが単一抱合体である、請求項１０記載の抱合体。
【請求項１２】
Ｂ１およびＢ２９アミノ酸が両方抱合されている、請求項１０記載の抱合体。
【請求項１３】
Ａ１、Ｂ１およびＢ２９アミノ酸が全て抱合されている、請求項１０記載の抱合体。
【請求項１４】
前記細胞浸透性ペプチドが、各抱合体に対して異なる、請求項１０から１３のうちのいずれか１項記載の抱合体。
【請求項１５】
前記細胞浸透性ペプチドが、配列番号：２の１個のペプチドおよび配列番号：１の１１アミノ酸配列の少なくとも１個の独立した繰り返し単位を有する、請求項１記載のペプチド。
【請求項１６】
請求項１記載の抱合体および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１記載の抱合体の有効量を１個または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含み、経口、静脈内、筋肉内、皮下内、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手段による投与のための医薬組成物。
【請求項１８】
経口、鼻腔内、または経口吸入による投与のための請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
それを必要とする対象のＩ型またはＩＩ型糖尿病を治療するための方法であって、前記対象に請求項１記載の抱合体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記抱合体が、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手段により投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記抱合体が、経口、鼻腔内または経口吸入により投与される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
それを必要とする対象の前糖尿病および／またはメタボリック症候群の予防を含む治療のための方法であって、前記対象に請求項１記載の抱合体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記抱合体が、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手段により投与される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記抱合体が、経口、鼻腔内または経口吸入により投与される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
配列番号：１の少なくとも１個の残基を含む約１１から約５０個のアミノ酸残基の細胞浸透性ペプチドおよびインスリン化合物、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、または黄体形成ホルモン放出ホルモン、ならびに医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
前記細胞浸透性ペプチドが、配列番号：１の１１アミノ酸配列または配列番号：２の１２アミノ酸配列の少なくとも２個の繰り返し単位を含む、請求項２５記載のペプチド。
【請求項２７】
前記細胞浸透性ペプチドが、配列番号：１の１１アミノ酸配列または配列番号：２の１２アミノ酸配列の少なくとも３個の繰り返し単位を含む、請求項２５記載のペプチド。
【請求項２８】
前記細胞浸透性ペプチドが、配列番号：１の１１アミノ酸配列または配列番号：２の１２アミノ酸配列の少なくとも４個の繰り返し単位を含む、請求項２５記載のペプチド。
【請求項２９】
配列番号：１の１１アミノ酸配列または配列番号：２の１２アミノ酸配列の繰り返し単位が、少なくとも１個または複数のアミノ酸残基により分離されている、請求項２５から２８のうちのいずれか１項記載のペプチド。
【請求項３０】
分離するアミノ酸残基が、アラニンである、請求項２９記載のペプチド。
【請求項３１】
前記インスリンが、哺乳動物インスリンである、請求項２５記載の抱合体。
【請求項３２】
前記哺乳動物インスリンが、ヒトインスリン、ウシインスリン化合物、またはブタインスリン化合物である、請求項３１記載の抱合体。
【請求項３３】
配列番号：１の少なくとも１個の連続する残基を含む約１１から約５０個の残基の細胞浸透性ペプチドの有効量およびインスリン化合物、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、または黄体形成ホルモン放出ホルモンを、１個または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含み、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手段による投与のための医薬組成物。
【請求項３４】
経口、鼻腔内、または経口吸入による投与のための請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
それを必要とする対象のＩ型またはＩＩ型糖尿病を治療するための方法であって、前記対象に請求項３３記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記組成物が、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内手段により投与される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物が、経口、鼻腔内または経口吸入により投与される、請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病の治療のための細胞浸透性ペプチドの使用および小分子および大きなペプチドを伴ったそれらの使用を関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的に活性な分子、特にペプチドの細胞の内部への送達は、様々な方法が用いられてきたにも関わらず問題が残っている。ペプチド、および多くの小分子は、容易に生物の膜を通過して細胞に入れない。それゆえ、現在、細胞の透過処理または細胞へのマイクロインジェクションを含む方法が試されている。例えば、サポニン、細菌毒素、リン酸カルシウム、エレクトロポレーション、などによる細胞の透過処理は、エクソビボ法にのみ実際に有用であり得、これらの方法は細胞への傷害を引き起こしうる。マイクロインジェクションは、高度に熟練した技術を必要とし、細胞を物理的に傷害し得、大量の細胞にインジェクションを実行することができないことから、例えば、大量の細胞または全体の組織を処理することに用いることができず、適用が限定される。同様に、核酸の送達もまた問題となっている。現在用いられている方法は、上に記載される透過方法、ならびにウイルスベクターのごときベクターに基づいた送達、およびリポソーム介在送達を含む。ウイルスベクターは、患者にさらなるリスクを提示し得、リポソーム技術は、細胞への高いレベルの送達を十分に達成しなかった。
【０００３】
シグナルペプチド配列は、一般に、疎水性の共通モチーフを共有し、推定タンパク質伝導チャネルを通って哺乳類の小胞体（ＥＲ）および原核生物の細胞膜を通過するほとんどの細胞内分泌タンパク質の転移を介在する。分泌タンパク質輸送の代替的なモデルもまた、膜への標的タンパク質におけるシグナル配列の役割を支持する。
【０００４】
いくつかの種類のシグナル配列介在のインサイドアウト膜転移経路が提唱されてきた。モデルは、タンパク質が多くの膜タンパク質により形成された疎水性タンパク質伝導チャネルを通って膜を横切って輸送されることを示した。真核生物において、細胞質内で新たに合成されたタンパク質は、一般的にシグナル認識粒子（ＳＲＰ）およびそのＥＲ膜受容体により認識されるシグナル配列によりＥＲ膜のみを標的とする。この標的工程は、推定タンパク質伝導チャネルを介してＥＲ膜を通過し、細胞外へのタンパク質の実際の輸送へと続く。細菌において、細胞膜を通過するほとんどのタンパク質の輸送はまた、同様のタンパク質伝導チャネルを必要とする。一方、シグナルペプチドが脂質と強く相互作用できることは、細胞膜を通過するいくつかの分泌タンパク質の輸送が、タンパク質チャネルのいずれかの非存在下において脂質二層を介して直接生じうるという仮説を支持する。
【０００５】
タンパク質の遺伝子操作を用いて、Rojas, M., et al., Nature Biotechnology, Vol. 16, pgs 370-375, (1998)は、固有の細胞膜−転移活性、例えば、浸透性を有するタンパク質の作成を開示する。しかしながら、この論文は、小分子ペプチドを用いて活性薬剤がある方法でペプチドと結合し、該薬剤の細胞への吸収を向上させるものではない。このことは、部分的に、脂質膜を通過して移動する活性薬剤または粒子との特定の膜転移ペプチド（「ＭＴＬＰ」）複合体を提供するＯ’Ｍａｈｏｎｙらの米国特許第６，７８０，８４６号により記載された。
【０００６】
さらなる開発において、Ｌｉｎらの米国特許第５，８０７，７４６号、６，０４３，３３９号、および６，４９５，５１８号は、分子の細胞への移入を補助する移入可能なシグナルペプチドを記載する。Ｌｉｎらの特許は、特定の移入可能なシグナルペプチドを記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，７８０，８４６号
【特許文献２】米国特許第５，８０７，７４６号
【特許文献３】米国特許第６，０４３，３３９号
【特許文献４】米国特許第６，４９５，５１８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Rojas, M., et al., Nature Biotechnology, Vol. 16, pgs 370-375, (1998)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
明白なことに、インビボおよびインビトロの両方で生物学的に活性な分子を細胞に移入する有効な方法を開発する試みがなされてきたが、全体として満足に何も証明されていない。この問題は広範な様々な治療に影響する。この問題の解決は、治療分子の送達が有益である疾患の治療を大きく広げるであろう。細胞で自然に生じるメカニズムを用い、それにより標的細胞を傷つけることを避けた生物学的に活性な分子を細胞に取り込む方法を提供する必要が未だ残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ａ）配列番号：１の少なくとも１個の残基を含む約１１から約５０個のアミノ酸の細胞浸透性ペプチドおよびｂ）インスリン化合物、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、または黄体形成ホルモン放出因子（ＬＣＲＦ）を含む抱合体を対象とする。別の具体例では、細胞浸透性ペプチドは配列番号：１の少なくとも２個または複数の残基を含む。本発明の別の具体例では、残基は連続する。
【００１１】
本発明の別の態様は、配列番号：１の少なくとも１個の残基を含む約１１個から約５０個のアミノ酸の細胞浸透性ペプチドおよびｂ）インスリン化合物、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、または黄体形成ホルモン放出因子（ＬＣＲＦ）の抱合体を含む医薬組成物であって、医薬上許容される担体または希釈剤を混合したものである。別の具体例では、抱合体の細胞浸透性ペプチド部分は、配列番号：１の少なくとも２個または複数の残基を含む。別の具体例では、残基は連続する。
【００１２】
本発明の別の態様は、真性糖尿病、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、前糖尿病、およびメタボリック症候群の適切な治療、または予防のための抱合体またはその医薬組成物の使用であって、ポリペプチドまたはタンパク質がインスリン化合物である。
【００１３】
本発明の別の態様は、配列番号：１の少なくとも１個の残基を含む約１１個から約５０個のアミノ酸の細胞浸透性ペプチドならびにｂ）インスリン化合物、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、または黄体形成ホルモン放出因子（ＬＣＲＦ）ならびに／あるいは前記化合物および／または適するタンパク質の細胞への移入を高めるための使用である。
【００１４】
本発明の別の態様は、配列番号：１の少なくとも１個の残基を含む約１１個から約５０個のアミノ酸残基の細胞浸透性ペプチドおよびｂ）有効量のインスリン化合物、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、または黄体形成ホルモン放出因子（ＬＣＲＦ）および／または適切なタンパク質、医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ヒトインスリンの二本鎖（配列番号：４および配列番号：５）の図である。
【図２】配列番号：２の１２ｍｅｒ−ＣＰＳ−ＣＹＳペプチドのＨＰＬＣ解析を示し、図２ａは、この合成ＣＰＳ−Ｃｙｓペプチドの質量分析を示す。
【図３】ヒトインスリンの質量分析を示す。
【図４】図４Ａは、ＣＰＳ−Ｃｙｓペプチドのスルホ−ＭＢＳを介するインスリンとの抱合反応が分析ＨＰＬＣによりモニターされたことを示す。図４Ｂは、ＨＰＬＣにより精製された抱合生成物インスリン−ＣＰＳが抱合されていないインスリンより長い保持時間を示すことを表す。図４Ｃは、（図Ｂにおける）ＨＰＬＣフラクションの質量分析が、インスリン−ＣＰＳの算出されたＭＷと一致する７２３７Ｄａ（ＭＨ＋）の分子量を示したことを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、標的細胞に影響するより大きなペプチドに作動可能に連結される新規な細胞浸透性ペプチド配列（ＣＰＳ）Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＣＯＯＨ［配列番号：１］および新規な細胞浸透性ペプチド配列（ＣＰＳ２）１２ｍｅｒペプチドＫ−Ｌ−Ｋ−Ｌ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｃ［配列番号：２］、ならびに細胞因子の使用が示される。
【００１７】
本発明は、インスリン欠乏を治療する方法または他にはそれを必要とする対象にインスリンを補う方法であって、インスリン抱合体および／または本発明の処方を用いる方法を提供する。前記方法は、一般に、１個または複数のインスリン抱合体の治療上有効な量を投与すること、および／または対象への処方を含む。
【００１８】
本発明は、出典明示により全体を本明細書に援用する２００４年１１月９日に提出されたＵＳＳＮ１１／２７０，２９５に記載されるごとく、インスリンまたはその他の適切なポリペプチドもしくはタンパク質、あるいは望まれる小分子に機能的に結合される１１−ｍｅｒ細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）の使用を提供する。本明細書に特筆されるごとく、１１ｍｅｒのＣＰＰペプチドは、Ｃ末端のＣｙｓ残基の付加によるようなペプチドへの抱合用に修飾された。これにより、配列番号：２の新規な１２ｍｅｒのペプチドが生じる。本発明の手法において共有結合または会合により抱合可能である適切なポリペプチドの種類は、以下の種類を含むが、これらだけに限定されない：インスリン、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子調節タンパク質、コレシストキニン放出因子（ＬＣＲＦ）、ＡＣＴＨ、グルカゴン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、視床下部放出因子、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＦ）、第ＶＩＩＩ因子、組織プラスミノーゲン活性因子（ＴＰＡ）、エンドルフィン、抗体、ヘモグロビン、可溶性ＣＤ−４、凝固因子、組織プラスミノーゲン活性化因子、エンケファリン、バソプレシン、非自然発生的なオピオイド、スーパーオキシドジスムラーゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼリボヌクレアーゼ、トリプシン、ケモトリプシン、およびパパイン、アルカリホルファターゼ、および他の適する酵素、またはホルモンおよびタンパク質。いくつかのさらなるホルモンは、オキシトシン、エストラジオール、酢酸ロイプロリド、テストステロンおよびこれらの類似物を含むが、これらだけに限定されない。
【００１９】
ＣＰＳは細胞浸透性の改善のために小分子に結合されうるとも認識される。適する小分子は、トポテカンのごとき抗ガン剤、またはタモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、およびラロキシテンのごときアロマターゼ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤および他のレトロウイルス剤；およびアレンドロネート、イバンドロネートおよびリセドロネートのごときビスフォスフォネートを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
新規な細胞浸透性配列（ＣＰＳ）は、望ましいペプチドに機能的に結合され、細胞に送達される時に、前記ペプチドの細胞浸透性の増加を提供すると考えられる。ＣＰＳは、配列Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ（配列番号：１）の少なくとも１１個のアミノ酸、または配列Ｋ−Ｌ−Ｋ−Ｌ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｃ（配列番号：２）の少なくとも１２個のアミノ酸［配列番号：２］を含む。ＣＰＳは、約１１個から約５０個程度のアミノ酸残基のペプチドにおける１個または複数の繰り返し配列の単位で表すことができる。１１個のアミノ酸の繰り返し配列（例、単位）は、アミノ酸の繰り返し配列間の領域において１個または複数のアミノ酸により分離されうる。
【００２１】
適切には、ＣＰＳペプチドは、１１個のアミノ酸の少なくとも１個の繰り返し配列を含む。別の具体例では、ＣＰＳペプチドは、１１個のアミノ酸の少なくとも２個の繰り返し配列を含むことができる。別の具体例では、ＣＰＳペプチドは１１個のアミノ酸の少なくとも３個の繰り返し配列を含むことができ、最後に別の具体例では、ＣＰＳペプチドは、１１個のアミノ酸の少なくとも４個の繰り返し配列を含むことができる。アミノ酸の繰り返し配列は、アミノ酸の繰り返し配列間の領域において１個または複数のアミノ酸により分離されうる。ＣＰＳペプチドはまた、ＣＰＳペプチド全域に分布するアミノ酸に加えて、ＣＰＳペプチドのＣ末端またはＮ末端のどちらか、または両方におけるさらなるアミノ酸を含んでもよい。ペプチドの末端におけるさらなるアミノ酸の付加は、ペプチドと大きなポリペプチドまたは小分子とのより多様なカップリングを提供してもよい。
【００２２】
アミノ酸残基は、別のアミノ酸残基またはそのアナログにより置換されうることも認識される。
【００２３】
上述したように、ＣＰＳ抱合体はインスリンのごときより大きなポリペプチドまたはタンパク質を含む。インスリン成分は、例えば、ヒトインスリンのごとき哺乳動物インスリン化合物、天然インスリン、またはインスリンアナログであってもよい。
【００２４】
本明細書中で特に用いられる「天然インスリン化合物」は、自然、合成、または遺伝学的に操作された供給源から提供される哺乳動物インスリン化合物（例、ヒトインスリン、ウシインスリン化合物、ブタインスリン化合物またはクジラインスリン化合物）を意味する。ヒトインスリンは、２１個のアミノ酸Ａ鎖および３１個のアミノ酸Ｂ鎖であって、ジスルフィド結合により架橋されたものから構成される。適切に架橋されたヒトインスリンは、３個のジスルフィド橋：１個はＡ７とＢ７間、２番目はＡ２０とＢ１９間、３番目はＡ６とＡ１１間を含む。ヒトインスリンは、３個の遊離アミノ基：Ｂ１−フェニルアラニン、Ａ１−グリシン、およびＢ２９−リジンを有する。位置Ａ１およびＢ１の遊離アミノ基はα−アミノ基である。位置Ｂ２９の遊離アミノ基はε−アミノ基である。
【００２５】
「インスリンアナログ」は、対応する天然インスリンと比較していずれか、全てまたは上昇した活性を示すか、あるいはインビトロまたはインビボにおいて対応する天然インスリンと比較してある程度、全てまたは高まった活性を示すポリペプチドに変換されるポリペプチド、例えば、１個または複数の連続するアミノ酸の付加、欠失および／または置換を有するヒトインスリンの構造を有するポリペプチドを意味する。インスリンアナログは、Ｄａｈｉｙａｔらの名で２００２年３月１８日に提出された米国特許公開第２００３００４９６５４号、"Protein design automation for protein libraries,"に記載されるごとく、公知の技術を用いて同定されうる。プロインスリン、プレプロインスリン、インスリン前駆体、ヒトおよび非ヒト動物の単鎖インスリン前駆体ならびに前記のいずれかのアナログはまた、非哺乳動物インスリンのものと同様に、本明細書ではインスリンアナログと称される。多くのインスリンアナログが当該技術分野で知られている。特に他に示されない限り（例えば、「ヒトインスリン」またはその類似用語のごとき特定のインスリンが参照される）、用語「インスリン」または「インスリン化合物」は、天然インスリンのものおよびインスリンアナログを含むように広く用いられる。
【００２６】
適するインスリンアナログは、リジン、好ましくは、Ｂ鎖のＣ−末端における５個以内のアミノ酸、例えば、位置Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９および／またはＢ３０にてリジンを含むものである。一連の適当なアナログは、位置Ｂ２８におけるアミノ酸残基がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａであり；位置Ｂ２９におけるアミノ酸残基がＬｙｓまたはＰｒｏであり；位置Ｂ１０におけるアミノ酸残基がＨｉｓまたはＡｓｐであり；位置Ｂ１におけるアミノ酸残基がＰｈｅ、Ａｓｐであるか、または単独で、もしくは位置Ｂ２における残基の欠失と組み合わせて欠失しており；位置Ｂ３０におけるアミノ酸残基がＴｈｒ、Ａｌａであるか、または欠失しており；ならびに位置Ｂ９におけるアミノ酸残基がＳｅｒまたはＡｓｐであることを除き；位置Ｂ２８またはＢ２９のどちらかがＬｙｓであるという条件で、インスリン化合物の配列を有するものとして過去に当該技術分野で公表された。
【００２７】
適するインスリンアナログの他の例は、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ヒトインスリン、ＬｅｕＢ２８ヒトインスリン、ＶａｌＢ２８ヒトインスリン、ＡｌａＢ２８ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＬｅｕＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＶａｌＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＡｌａＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ならびに上記の置換の指針を用いて提供されるアナログを含む。インスリン化合物フラグメントは、Ｂ２２−Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ２３−Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ２５−Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ２６−Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ２７−Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｂ３０ヒトインスリン、Ｂ１−Ｂ２ヒトインスリン、Ｂ１−Ｂ３ヒトインスリン、Ｂ１−Ｂ４ヒトインスリン、Ｂ１−Ｂ５ヒトインスリン、ヒトインスリンのＡ鎖、およびヒトインスリンのＢ鎖を含むが、これらだけに限定されない。
【００２８】
適するインスリン化合物アナログのさらに他の例は、２００３年７月３１日に"Insoluble compositions for controlling blood glucose,"と題された米国特許公開第２００３０１４４１８１Ａ１号；２００３年６月５日に"Stable insulin formulations,"と題された米国特許公開第２００３０１０４９８３Ａ１号；２００３年２月２７日に"Method for making insulin precursors and insulin analog precursors,"と題された米国特許公開第２００３００４０６０１Ａ１号；２００３年１月２日に" Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability,"と題された米国特許公開第２００３０００４０９６Ａ１号；２００３年４月２２日に"Stable insulin formulations,"と題された米国特許第６，５５１，９９２Ｂ１号；２００３年３月１８日に"C peptide for improved preparation of insulin and insulin analogs,"と題された米国特許第６，５３４，２８８Ｂ１号；２００３年３月１１日に"Insoluble compositions for controlling blood glucose,"と題された米国特許第６，５３１，４４８Ｂ１号；２００３年１月２８日に"Selective acylation of epsilon-amino groups,"と題された米国特許第ＲＥ３７，９７１Ｅ号、；２００２年１２月２６日に"Pulmonary insulin crystals,"と題された米国特許公開第２００２０１９８１４０Ａ１号；２００２年１０月１５日に"Insoluble insulin compositions,"と題された米国特許第６，４６５，４２６Ｂ２号；２００２年９月３日に"Fatty acid-acylated insulin analogs,"と題された米国特許第６，４４４，６４１Ｂ１号；２００２年９月２６日に"Method for making insulin precursers and insulin precurser analogues having improved fermentation yield in yeast,"と題された米国特許公開第２００２０１３７１４４Ａ１号；２００２年９月１９日に"Stabilized insulin formulations,"と題された米国特許公開第２００２０１３２７６０Ａ１号；２００２年６月２７日に"Insoluble insulin compositions,"と題された米国特許公開第２００２００８２１９９Ａ１号；２００２年１月１日に"Method for administering acylated insulin,"と題された米国特許第６，３３５，３１６Ｂ１号；２００１年７月３１日に"Insoluble insulin compositions,"と題された米国特許題６，２６８，３３５Ｂ１号；２００１年１１月１５日に"Method for making insulin precursers and insulin precurser analogues having improved fermentation yield in yeast,"と題された米国特許公開第２００１００４１７８７Ａ１号；２００１年１１月１５日に"Stabilized acylated insulin formulations,"と題された米国特許公開第２００１００４１７８６Ａ１号；２００１年１１月８日に"Pulmonary insulin crystals,"と題された米国特許公開第２００１００３９２６０Ａ１号；２００１年１１月１日に"Insoluble insulin compositions,"と題された米国特許公開第２００１００３６９１６Ａ１号；２００１年７月１２日に"Method for administering monomeric insulin analogs,"と題された米国特許公開第２００１０００７８５３Ａ１号；２０００年４月１８日に"Method for administering acylated insulin,"と題された米国特許題６，０５１，５５１Ａ号；２０００年３月７日に"Stable insulin formulations,"と題された米国特許第６，０３４，０５４Ａ号；１９９９年１０月２６日に"Method of delivering insulin lispro,"と題された米国特許第５，９７０，９７３Ａ号；１９９９年９月１４日に"Monomeric insulin analog formulations,"と題された米国特許第５，９５２，２９７Ａ号；１９９９年７月１３日に"Acylated insulin analogs,"と題された米国特許第５，９２２，６７５Ａ��；１９９９年３月３０日に"Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin,"と題された米国特許第５，８８８，４７７Ａ号；１９９９年２月２３日に"Method of maintaining a diabetic patient's blood glucose level in a desired range,"と題された米国特許第５，８７３，３５８Ａ号；１９９８年５月５日に"Monomeric insulin analog formulations,"と題された米国特許第５，７４７，６４２Ａ号；１９９７年１２月２日に"Acylated insulin compound analogs,"と題された米国特許第５，６９３，６０９Ａ号；１９９７年７月２２日に"Monomeric insulin analog formulations,"と題された米国特許第５，６５０，４８６Ａ号；１９９７年７月８日に"Selective acylation of epsilon-amino groups,"と題された米国特許第５，６４６，２４２Ａ号；１９９７年１月２８日に"Preparation of stable insulin analog crystals,"と題された米国特許第５，５９７，８９３Ａ号；１９９６年８月２０日に"insulin analog formulations,"と題された米国特許第５，５４７，９２９Ａ号；１９９６年４月２日に"Preparation of stable zinc insulin compound analog crystals,"と題された米国特許第５，５０４，１８８Ａ号；１９９５年１２月１２日に"insulin analog formulations,"と題された米国特許第５，４７４，９７８Ａ号；１９９５年１０月２４日に"Monomeric insulin analog formulations,"と題された米国特許第５，４６１，０３１Ａ号；１９８３年１２月２０日に"Process for producing an insulin,"と題された米国特許第４，４２１，６８５Ａ号；２００１年４月２４日に"insulin derivatives with increased zinc binding,"と題された米国特許第６，２２１，８３７号；１９９３年１月５日に"Pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus"と題された米国特許第５，１７７，０５８号（はＢ３１における塩基で修飾されるインスリン化合物誘導体を含み、５．８と８．５の間の等電点および／または医薬上許容される賦形剤におけるその生理学的に許容される塩の少なくとも１個を有する医薬製剤、ならびに約１μｇから約２００μｇの亜鉛／ＩＵの範囲の比較的高い亜鉛イオン含有量であって、インスリン化合物−Ｂ３１−Ａｒｇ−ＯＨおよびヒトインスリンＢ３１−Ａｒｇ−Ｂ３２−Ａｒｇ−ＯＨを含むものを記載する。）において見出されうる。上記の特許文献のぞれぞれは、出典明示により全体を本明細書に援用される。
【００２９】
インスリン成分は、本明細書においてインスリン抱合体を調製するのに用いられ、前記インスリン抱合体は、様々な認識ペプチド合成技術のいずれか、例えば、古典的（溶液）方法、固相法、半合成法、および組み換えＤＮＡ法により調製されうる。例えば、Ｃｈａｎｃｅらの米国特許出願第０７／３８８，２０１号、ＥＰＯ３８３４７２、ＢｒａｎｇｅらのＥＰＯ２１４８２６、およびＢｅｌａｇａｊｅらの米国特許第５，３０４，４７３号は、様々なプロインスリン化合物およびインスリン化合物アナログの調製を開示し、出典明示により本明細書に援用する。インスリン化合物アナログのＡおよびＢ鎖はまた、組み換えＤＮＡ技術を用いてプロインスリン様前駆体分子または単鎖インスリン化合物前駆体分子を介して調製されてもよい。Frank at al., "Peptides: Synthesis-Structure-Function," Proc. Seventh Am. Pept. Symp., Eds. D. Rich and E. Gross (1981);Bernd Gutte, Peptides: Synthesis, Structures, and Applications, Academic Press (Oct. 19, 1995);Chan, Weng and White, Peter (Eds.), Fmoc Solid Phase Peptide Synthesisを参照。A Practical Approach, Oxford University Press (March 2000)；ペプチド合成、組み換え産生および製造に関するそれらの教示について出典明示により全体を本明細書に援用する。
【００３０】
インスリン抱合体の提供に関してインスリンの経口形態を提供する技術において多大な労力が払われてきた。上述のごとく、治療上用いられるヒトインスリンおよび多くの近接する関連インスリンのものは、遊離の第一級アミノ基を生じる３個のアミノ酸残基を含む。全ての３個の第一級アミノ基、すなわちＡおよびＢ鎖（Ｇｌｙ  Ａ１およびＰｈｅ  Ｂ１）のＮ末端（アルファアミノ基）ならびにＬｙｓ  Ｂ２９のエプシロン−アミノ基は、本明細書に記載されるＣＰＳペプチドのごとき抱合体との抱合により修飾されてもよい。反応条件により、保護されていないインスリンのＮ−アシル化は、モノ−、ジ−、およびトリ−抱合体の複合体混合物（例えば、ＧｌｙＡ１でモノ−抱合されたインスリン、ＰｈｅＢ１でモノ−抱合されたインスリン、ＬｙｓＢ２９でモノ−抱合されたインスリン、ＧｌｙＡ１およびＰｈｅＢ１で抱合されたインスリン、ＧｌｙＡ１およびＬｙｓＢ２９でジ−抱合されたインスリン、ＰｈｅＢ１およびＬｙｓＢ２９でジ−抱合されたインスリン、ならびにＧｌｙＡ１、ＰｈｅＢ１、およびＬｙｓＢ２９でトリ−抱合されたインスリン）を誘導する。
【００３１】
選択的にインスリン抱合体を合成するための様々な試みが行われてきた。例えば、ＭｕｒａｎｉｓｈｉとＫｉｓｏは、日本特許出願第１−２５４，６９９号において、脂肪酸インスリン誘導体を調製するための５工程合成を提唱する。インスリンのＡ１−およびＢ１−アミノ基は、ｐ−メトキシベンゾキシカルボニルアジド（ｐＭＺ）で保護（または遮断）されている。脂肪酸エステルによるアシル化後、保護（遮断）基が取り除かれることにより、脂肪酸とともにＬｙｓＢ２９でモノ−アシル化されたインスリンが提供される。別の例として、Ｈａｖｅｌｕｎｄらによる米国特許第５，７５０，４９７号は、ヒトインスリンをＢｏｃ−試薬と一緒に処理することにより、（Ａ１，Ｂ１）−二Ｂｏｃインスリンが形成されること、すなわち、ヒトインスリンにおけるＡ−およびＢ−鎖の両方のＮ−末端がＢｏｃ−基により保護されることを提唱する。例えば、ＨＰＬＣによる任意の精製後、生成物を、式Ｘ−Ｏ−スクシンイミド（式中、Ｘは、導入される脂溶性アシル基である）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応可能にすることにより、脂溶性アシル基がＬｙｓＢ２９のアミノ基に導入される。最終工程では、トリフルオロ酢酸がＢｏｃ−基を取り除くために用いられ、生成物、ＮイプシロンＢ２９−Ｘヒトインスリンが単離される。
【００３２】
抱合体の混合物として望ましいインスリン抱合体の選択的な合成は、Ｂａｋｅｒらの米国特許第５，６４６，２４２号により行われており、その中で彼らは、アミノ保護基を使用することなく行われる反応を提唱する。Ｂａｋｅｒは、極性溶媒中の塩基性条件下において、活性化された脂肪エステルとインスリンのε−アミノ基との反応を利用する。イプシロン−アミノ基のアシル化は反応の塩基性に依存する。９．０より大きいｐＨにおいて、反応は、選択的に、アルファ−アミノ基におけるＢ２９−リジンのエプシロン−アミノ基をアシル化する。実施例１から４は、インスリン初期量の百分率として６７．１％と７５．５％の間のモノ−抱合されたインスリンの反応収率を記載する。実施例５では、Ｂａｋｅｒはまた、Ｎ−サクシニミジルパルミチン酸によるヒトプロインスリンのアシル化を提唱する。エプシロン−アミノでアシル化された種類のアルファ−アミノでアシル化された種類に対する正確な比率は算出されなかった。クロマトグラム内の全てのイプシロン−アミノでアシル化された種類の合計が総面積の８７−９０％の割合を占めた一方、（推定上いずれかのアルファ−アミノでアシル化された種類を含むであろう）全ての関連物質の合計は、一定の時点において、総面積の＜７％の割合を占めた。インスリン−ＣＰＳ抱合体のかかる合成が望まれるが、本明細書中では発明の実施は必要ではない。
【００３３】
インスリン抱合体は、インスリン抱合体を提供するために、細胞浸透性ペプチドのインスリン化合物へのカップリングが必要とされる。インスリン化合物を修飾することにより、本明細書に記載されるごとく望ましい特性を有する抱合体を提供する。修飾されたインスリンは、選択的に非インスリン抱合体において改善されたその細胞浸透性能力を有する。抱合体は、インビボにおけるインスリン化合物の分解の速度を減少させる可能性があり、それによりインスリン化合物は、かかる環境下にて、修飾部分なしで分解されるよりも、修飾された形態にてそれほど分解されないであろうとの期待もある。このことは、インスリン抱合体が親インスリン化合物の生物学的活性を治療上有意な割合で保持することを可能にする。
【００３４】
本発明の修飾部分、例えば、ＣＰＳペプチドは、結合に利用できる位置において、ポリペプチドまたは小分子に、例えば、ヒトインスリンのごときインスリン化合物にカップルされてもよい。インスリンの例における好ましい結合の位置は、求核残基、例えば、Ａ１、Ｂ１および／またはＢ２９である。
【００３５】
いくつかの場合には、ＣＰＳは、Ｃ末端にカップルされた１個のアミノ酸または２個または複数のアミノ酸、またはポリペプチド側鎖を介してポリペプチドにカップルされてもよい。例えば、一の具体例では、ＣＰＳは、Ｔｈｒの−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＨにカップルされ、ｍｍ修飾されたＴｈｒは、カルボキシ末端でポリペプチドにカップルされる。例えば、一の具体例では、修飾部分は、Ｔｈｒの−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＨにカップルされ、修飾されたＴｈｒは、ｄｅｓ−Ｔｈｒインスリン化合物のＢ２９アミノ酸（例えば、ヒトインスリンではＢ２９Ｌｙｓ）にカップルされる。別の例では、ｍｍは、インスリン化合物Ｂ鎖に由来する末端オクタペプチドのＴｈｒの−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＨでカップルされ、ｍｍ−修飾されたオクタペプチドは、ｄｅｓ−オクタインスリン化合物のＢ２２アミノ酸にカップルされる。本明細書におけるその他のバリエーションは、当業者にとって明らかである。
【００３６】
ＣＰＳとの抱合の程度、およびポリペプチド分子における抱合部位の選択のごとき因子は、例えば、親インスリン部分と比較されるように、インビトロ分解に対する感受性の減少または細胞浸透性の改善を示す抱合体を生成するために変化されてもよい。例えば、インスリン化合物は、その修飾部分の結合を容易にするのに適する結合（すなわち、修飾部分抱合体）部位におけるインスリン化合物の構造上で１個、２個、３個、４個、５個、または複数の部位におけるＣＰＳペプチドを含むように修飾されてもよい。例示の目的において、かかる適切な抱合部位は、リジンアミノ酸残基のごときアミノ酸残基を含んでもよい。
【００３７】
いくつかの具体例では、インスリン化合物抱合体はモノ抱合体である。他の具体例では、インスリン化合物抱合体は、ジ−抱合体、トリ−抱合体、テトラ−抱合体、またはペンタ−抱合体、およびそれらの類似物のごとき複数−抱合体である。インスリン化合物における修飾部分の数は、インスリン化合物における抱合部位の数によりのみ制限される。さらに他の一の具体例では、インスリン化合物抱合体は、異なる数の繰り返し配列の単位を有するＣＰＳのモノ−抱合体、ジ−抱合体、トリ−抱合体、テトラ−抱合体、および／またはペンタ−抱合体の混合物である。
【００３８】
好ましい抱合体の方策は、親インスリン化合物のいくらかのまたは全ての生物活性を保持する抱合体を作成することである。好ましい結合部位は、Ａ１Ｎ−末端、Ｂ１Ｎ−末端、およびＢ２９リジン側鎖を含む。Ｂ２９モノ抱合体およびＢ１、Ｂ２９ジ抱合体が好ましい。別の好ましい結合位置は、インスリン化合物のＣ−ペプチド成分またはリーダーペプチド成分におけるアミノ官能基である。
【００３９】
ＣＰＳは、好ましくは、インスリン化合物に共有結合でカップルされる。上述のとおり、１個より多いＣＰＳペプチドは、インスリン化合物に共有結合でカップルされてもよい。カップリングは、加水分解もしくは非加水分解結合またはその２個の混合（すなわち、異なる抱合部位における異なる結合）を用いてもよい。加水分解結合は、エステル、カルボネートまたは加水分解カルバメート結合である。加水分解カップリングの使用は、プロドラッグとして作用するインスリン化合物抱合体を提供すると考えられる。プロドラッグアプローチは、インスリン化合物修飾部分抱合体が不活性である（すなわち、抱合体がインスリン化合物の主な作用機構を通して体に影響する能力を欠いている）ことが望まれてもよく、それは、修飾部分の抱合部位がインスリン化合物の結合領域にある場合などである。
【００４０】
他の具体例では、インスリン化合物は、非加水分解結合（例、非加水分解カルバメート、アミド、またはエーテル結合）を利用してＣＰＳにカップルされる。インスリン化合物抱合体の治療上有意な量が長期間血流を循環可能にすることが望ましい場合、非加水分解結合の使用が好まれてよい。非加水分解様式でインスリン化合物を修飾部分に共有結合でカップルするのに用いられる結合は、典型的には、共有結合、エステル部分、カルボネート部分、カルバメート部分、アミド部分および第二級アミン部分からなる群から選択される。
【００４１】
ＣＰＳは、求核ヒドロキシ官能基および／またはアミノ官能基を含むが、これらだけに限定されない様々な求核残基でインスリン化合物にカップルされてもよい。求核ヒドロキシ官能基は、例えば、セリンおよび／またはチロシン残基で見出されてもよく、求核アミノ官能基は、例えば、ヒスチジンおよび／またはリジン残基、ならびに／あるいはインスリン化合物のＡまたはＢ鎖の１個または複数のＮ−末端で見出されてもよい。ＣＰＳペプチドがナトリウム利尿ペプチドのＮ末端にカップルされる場合、カップリングは、好ましくは第二級アミンを形成する。ＣＰＳはまた、例えば、チオエステル、チオエーテルまたはスルホネート結合を形成することにより遊離−ＳＨ基でインスリン化合物にカップルされてもよい。ＣＰＳは、１個または複数のアミノ基を介してインスリン化合物にカップルされてもよい。ヒトインスリンにおける例は、Ａ１、Ｂ１およびＢ２９におけるアミノ基を含む。一の具体例では、単一のＣＰＳ部分は、インスリン化合物上の単一のアミノ基にカップルされる。別の具体例では、２個のＣＰＳ部分は、インスリン化合物上の異なるアミノ基にそれぞれ繋がれる。２個のアミノ基にカップルされた２個のＣＰＳ部分がある場合、好ましい配列は、Ｂ１およびＢ２９でのカップリングである。
【００４２】
本発明の別の具体例は、１個または複数のＣＰＳ部分のＬＣＲＦペプチドへのカップリングである。ＣＰＳ部分のカップリングは、選択的にＬＣＲＦ分子の受容体結合を妨害するべきではない。ＷＯ０１／４１８１２は、ペグ化成分とのＬＣＲＦ抱合体を記載し、ＬＣＲＦ部分の残基１１から２５が受容体における分子の相互作用に不可欠であり、残基１９および２０の切断が分子の結合活性を損なわせることを示す。前記文献中では、加水分解リンカーで保護されるＫ１９残基がトリプシンタンパク質分解から保護することが推測される。
【００４３】
ＬＣＲＦは、ＣＰＳペプチド、アミノ末端およびリジン側鎖を連結するために用いる２個の反応性アミノ酸基を含む。Ｎ−末端結合は、望ましくは非加水分解リンカーによることができる。２番目の側鎖は、Ｋ１９のイプシロンアミノ基である。ＬＣＲＦのアミノ酸配列は、本明細書中で配列番号：３として同定される
ＳＴＦＷＡＹＱＰＤＧＤＮＤＰＴＤＹＱＫＹＥＨＴＳＳＰＳＱＬＬＡＰＧＤＹＰＣＶＩＥＶ
である。
【００４４】
本発明に有用でありうるさらなる大きなタンパク質／ポリペプチドの非限定的な例は、以下のものを含む：
【００４５】
ＡＣＴＨ、ヒト；ＡＣＴＨ１−１０；ＡＣＴＨ１−１３、ヒト；ＡＣＴＨ１−１６、ヒト；ＡＣＴＨ１−１７；ＡＣＴＨ１−２４、ヒト；ＡＣＴＨ４−１０；ＡＣＴＨ４−１１；ＡＣＴＨ６−２４；ＡＣＴＨ７−３８、ヒト；ＡＣＴＨ１８−３９、ヒト；ＡＣＴＨ、ラット；ＡＣＴＨ１２−３９、ラット；ベータ細胞トロピン（ＡＣＴＨ２２−３９）；ビオチン化−ＡＣＴＨ１−２４、ヒト；ビオチン化−ＡＣＴＨ７−３８、ヒト；コルチコスタチン、ヒト；コルチコスタチン、ラット；［Ｍｅｔ（０２）４，ＤＬｙｓ８，Ｐｈｅ９］ＡＣＴＨ４−９、ヒト；［Ｍｅｔ（０）４、ＤＬｙｓ８、Ｐｈｅ９］ＡＣＴＨ４−９、ヒト；Ｎ−アセチル、ＡＣＴＨ１−１７、ヒト；およびエビラチド（ｅｂｉｒａｔｉｄｅ）を含むが、これらだけに限定されない副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）ペプチド。
【００４６】
アドレノメデュリン、アドレノメデュリン１−５２、ヒト；アドレノメデュリン１−１２、ヒト；アドレノメデュリン１３−５２、ヒト；アドレノメデュリン２２−５２、ヒト；プロ−アドレノメデュリン４５−９２、ヒト；プロ−アドレノメデュリン１５３−１８５、ヒト；アドレノメデュリン１−５２、ブタ；プロ−アドレノメデュリン（Ｎ−２０）、ブタ；アドレノメデュリン１−５０、ラット；アドレノメデュリン１１−５０、ラット；およびプロＡＭ−Ｎ２０（プロアドレノメデュリンＮ−末端２０ペプチド）、ラットを含むが、これらだけに限定されないアドレノメデュリンペプチド。
【００４７】
アラトスタチンＩ；アラトスタチンＩＩ；アラトスタチンＩＩＩ；およびアラトスタチンＩＶを含むが、これらだけに限定されないアラトスタチンペプチド。
【００４８】
アセチル−アミリン８−３７、ヒト；アセチル化アミリン８−３７、ラット；ＡＣ１８７アミリンアンタゴニスト；ＡＣ２５３アミリンアンタゴニスト；ＡＣ６２５アミリンアンタゴニスト；アミリン８−３７、ヒト；アミリン（ＩＡＰＰ）、ネコ；アミリン（インスリノーマまたは膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ））；アミリンアミド、ヒト；アミリン１−１３（糖尿病関連ペプチド１−１３）、ヒト；アミリン２０−２９（ＩＡＰＰ２０−２９）、ヒト；ＡＣ６２５アミリンアンタゴニスト；アミリン８−３７、ヒト；アミリン（ＩＡＰＰ）、ネコ；アミリン、ラット；アミリン８−３７、ラット；ビオチン化−アミリン、ラット；およびビオチン化−アミリンアミド、ヒトを含むが、これらだけに限定されないアミリンペプチド。
【００４９】
アルツハイマー病ベータ−タンパク質１２−２８（ＳＰ１７）；アミロイドベータ−タンパク質２５−３５；アミロイドベータ／Ａ４−タンパク質前駆体３２８−３３２；アミロイドベータ／Ａ４タンパク質前駆体（ＡＰＰ）３１９−３３５；アミロイドベータ−タンパク質１４３；アミロイドベータ−タンパク質１−４２；アミロイドベータ−タンパク質１−４０；アミロイドベータ−タンパク質１０−２０；アミロイドベータ−タンパク質２２−３５；アルツハイマー病ベータ−タンパク質（ＳＰ２８）；ベータ−アミロイドペプチド１−４２、ラット；ベータ−アミロイドペプチド１−４０、ラット；ベータ−アミロイド１−１１；ベータ−アミロイド３１−３５；ベータ−アミロイド３２−３５；ベータ−アミロイド３５−２５；ベータ−アミロイド／Ａ４タンパク質前駆体９６−１１０；ベータ−アミロイド前駆体タンパク質６５７−６７６；ベータ−アミロイド１−３８；［Ｇｌｎ１１］−アルツハイマー病ベータ−タンパク質；［Ｇｌｎ１１］−ベータ−アミロイド１−４０；［Ｇｌｎ２２］−ベータ−アミロイド６−４０；アルツハイマー病アミロイドの非Ａベータ構成要素（ＮＡＣ）；Ｐ３、（Ａベータ１７４０）アルツハイマー病アミロイドベータ−ペプチド；およびＳＡＰ（血清アミロイドＰ構成要素）１９４−２０４を含むが、これらだけに限定されないアミロイドベータ−タンパク質フラグメントペプチド。
【００５０】
Ａ−７７９；Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−アンジオテンシンＩＩ；［Ｉｌｅ３、Ｖａｌ５］−アンジオテンシンＩＩ；アンジオテンシンＩＩＩ抗ペプチド；アンジオジェニンフラグメント１０８−１２２；アンジオジェニンフラグメント１０８−１２３；アンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤；アンジオテンシンＩ、ヒト；アンジオテンシンＩ変換酵素基質；アンジオテンシン１１−７、ヒト；アンジオペプチン；アンジオテンシンＩＩ、ヒト；アンジオテンシンＩＩ抗ペプチド；アンジオテンシンＩＩ１−４、ヒト；アンジオテンシンＩＩ３−８、ヒト；アンジオテンシンＩＩ４−８、ヒト；アンジオテンシンＩＩ５−８、ヒト；アンジオテンシンＩＩＩ（［Ｄｅｓ−Ａｓｐ１］−アンジオテンシンＩＩ）、ヒト；アンジオテンシンＩＩＩ阻害剤（［Ｉｌｅ７］−アンジオテンシンＩＩＩ）；アンジオテンシン−変換酵素阻害剤（Ｎｅｏｔｈｕｎｎｕｓ  ｍａｃｒｏｐｔｅｒｕｓ）；［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５］−アンジオテンシンＩ、アンコウ；［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５、Ｇｌｙ９］−アンジオテンシンＩ、サケ；［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５、Ｇｌｙ９］−アンジオテンシンＩ、ウナギ；［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５］−アンジオテンシンＩ１−７、ウナギ、アンコウ、サケ；［Ａｓｎ１、Ｖａｌ５アンジオテンシンＩＩ；ビオチン化−アンジオテンシンＩ、ヒト；ビオチン化−アンジオテンシンＩＩ、ヒト；ビオチン化−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−アンジオテンシンＩＩ；［Ｄｅｓ−Ａｓｐ１］−アンジオテンシンＩ、ヒト；［ｐ−アミノフェニルアラニン６］−アンジオテンシンＩＩ；レニン基質（アンジオテンシノーゲン１−１３）、ヒト；プレアンジオテンシノーゲン１−１４（レニン基質テトラデカペプチド）、ヒト；レニン基質テトラデカペプチド（アンジオテンシノーゲン１−１４）、ブタ；［Ｓａｒ１］−アンジオテンシンＩＩ、［Ｓａｒ１］−アンジオテンシンＩＩ１−７アミド；［Ｓａｒ１、Ａｌａ８］−アンジオテンシンＩＩ；［Ｓａｒ１、Ｉｌｅ８］−アンジオテンシンＩＩ；［Ｓａｒ１、Ｔｈｒ８］−アンジオテンシンＩＩ；［Ｓａｒ１、Ｔｙｒ（Ｍｅ）４］−アンジオテンシンＩＩ（サーメシン（Ｓａｒｍｅｓｉｎ））；［Ｓａｒ１、Ｖａｌ５、Ａｌａ８］−アンジオテンシンＩＩ；［Ｓａｒ１、Ｉｌｅ７］−アンジオテンシンＩＩＩ；合成テトラデカペプチドレニン基質（Ｎｏ．２）；［Ｖａｌ４］−アンジオテンシンＩＩＩ；［Ｖａｌ５］−アンジオテンシンＩＩ；［Ｖａｌ５］−アンジオテンシンＩ、ヒト；［Ｖａｌ５］−アンジオテンシンＩ；［Ｖａｌ５Ａｓｎ９］−アンジオテンシンＩ、ウシガエル；および［Ｖａｌ５、Ｓｅｒ９］−アンジオテンシンＩ、家禽を含むが、これらだけに限定されないアンジオテンシンペプチド。
【００５１】
Ａｃ−ＳＱＮＹ；バクテネシン、ウシ；ＣＡＰ３７（２０−４４）；カルボメトキシカルボニル−ＤＰｒｏ−ＤＰｈｅ−ＯＢｚｌ；ＣＤ３６ペプチドＰ１３９−１５５；ＣＤ３６ペプチドＰ９３−１１０；セクロピンＡ−メリチンハイブリッドペプチド［ＣＡ（１−７）Ｍ（２−９）ＮＨ２］；セクロピンＢ、遊離酸；ＣＹＳ（Ｂｚｌ）８４ＣＤフラグメント８１−９２；デフェンシン（ヒト）ＨＮＰ−２；ダーマセプチン（ｄｅｒｍａｓｅｐｔｉｎ）；免疫刺激ペプチド、ヒト；ラクトフェリシン、ウシ（ＢＬＦＣ）；およびマゲイニンスペーサーを含むが、これらだけに限定されない抗菌ペプチド。
【００５２】
アデノウイルス；炭疽菌；百日咳菌；ボツリヌス中毒；ウシ鼻気管炎；カタル球菌；イヌ肝炎；イヌジステンパー；クラミジア；コレラ；コクシジオイデス真菌；牛痘；サイトメガロウイルス；デング熱；デングトキソプラスマ症；ジフテリア；脳炎；毒素原性大腸菌；エプスタイン・バーウイルス；ウマ脳炎；ウマ伝染性貧血；ウマインフルエンザ；ウマ肺炎；ウマライノウイルス；大腸菌；ネコ白血病；フラビウイルス；グロブリン；Ｂ型ヘモフィルスインフルエンザ；ヘモフィルスインフルエンザ；ヘモフィルス百日咳菌；ヘリコバクターピロリ；ヘモフィルス；肝炎；Ａ型肝炎；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；ヘルペスウイルス；ＨＩＶ；ＨＩＶ−１ウイルス；ＨＩＶ−２ウイルス；ＨＴＬＶ；インフルエンザ；日本脳炎；クレブシエラ種；レジオネラ・ニューモフィラ；リーシュマニア；ハンセン病；ライム病；  マラリア免疫原；麻疹；髄膜炎；髄膜球菌；髄膜球菌多糖グループＡ；髄膜球菌多糖グループＣ；流行性耳下腺；流行性耳下腺ウイルス；マイコバクテリア；結核菌；ナイセリア；淋菌；髄膜炎菌；ヒツジブルータング；ヒツジ脳炎；パピローマ；パラインフルエンザ；パラミクソウイルス；百日咳；ペスト；肺炎球菌；カリニ肺炎菌；肺炎；ポリオウイルス；プロテウス種；緑膿菌；狂犬病；呼吸器多核体ウイルス；ロタウイルス；風疹；サルモネラ菌；住血吸虫病；赤痢菌；サル免疫不全ウイルス；天然痘；ブドウ球菌；ブドウ球菌種；肺炎球菌；化膿性連鎖球菌；連鎖球菌種；ブタインフルエンザ；テタヌス；梅毒トレポネーマ；腸チフス；牛痘；水痘帯状疱疹ウイルス；およびコレラ菌を含むが、これらだけに限定されない疾患および／または疾患を引き起こす薬剤に対する免疫応答の上昇を誘導し、免疫応答を高め、免疫的に有効な応答を引き起こすことができる抗原ペプチド。
【００５３】
ブフォリン（ｂｕｆｏｒｉｎ）Ｉ；ブフォリンＩＩ；セクロピンＡ；セクロピンＢ；セクロピンＰ１、ブタ；ガエグリン（ｇａｅｇｕｒｉｎ）２（ツチガエル）；ガエグリン（ｇａｅｇｕｒｉｎ）５（ツチガエル）；インドリシジン（ｉｎｄｏｌｉｃｉｄｉｎ）；プロテグリン（ｐｒｏｔｅｇｒｉｎ）−（ＰＧ）−Ｉ；マガイニン１；マガイニン２；およびＴ−２２［Ｔｙｒ５，１２，Ｌｙｓ７］−ポリ−フェムシン（ｐｈｅｍｕｓｉｎ）ＩＩペプチドを含むが、これらだけに限定されない抗菌ペプチド。
【００５４】
アルツハイマー病ベータタンパク質（ＳＰ２８）；カルパイン阻害剤ペプチド；カスパーゼ−１阻害剤Ｖ；カスパーゼ−３基質ＩＶ；カスパーゼ−１阻害剤Ｉ、細胞浸透性；カスパーゼ−１阻害剤ＶＩ；カスパーゼ−３基質ＩＩＩ、蛍光性；カスパーゼ−１基質Ｖ、蛍光性；カスパーゼ−３阻害剤Ｉ、細胞浸透性；カスパーゼ−６ＩＣＥ阻害剤ＩＩＩ；［Ｄｅｓ−Ａｃ，ビオチン］−ＩＣＥ阻害剤ＩＩＩ；ＩＬ−１Ｂ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤ＩＩ；ＩＬ−１Ｂ変換酵素（ＩＣＥ）基質ＩＶ；ＭＤＬ２８１７０；およびＭＧ−１３２を含むが、これらだけに限定されないアポトーシス関連ペプチド。
【００５５】
アルファ−ＡＮＰ（アルファ−ｃｈＡＮＰ）、ニワトリ；アナンチン（ａｎａｎｔｉｎ）；ＡＮＰ１−１１、ラット；ＡＮＰ８−３０、カエル；ＡＮＰ１１−３０、カエル；ＡＮＰ−２１（ｆＡＮＰ−２１）、カエル；ＡＮＰ−２４（ｆＡＮＰ−２４）、カエル；ＡＮＰ−３０、カエル；ＡＮＰフラグメント５−２８、ヒト、イヌ；ＡＮＰ−７−２３、ヒト；ＡＮＰフラグメント７−２８、ヒト、イヌ；アルファ−心房性ナトリウム利尿ポリペプチド１−２８、ヒト、イヌ；Ａ７１９１５、ラット；心房性ナトリウム利尿因子８−３３、ラット；心房性ナトリウム利尿ポリペプチド３−２８、ヒト；心房性ナトリウム利尿ポリペプチド４−２８、ヒト、イヌ；心房性ナトリウム利尿ポリペプチド５−２７；ヒト；心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ウナギ；アトリオペプチンＩ、ラット、ウサギ、マウス；アトリオペプチンＩＩ、ラット、ウサギ、マウス；アトリオペプチンＩＩＩ、ラット、ウサギ、マウス；心房性ナトリウム利尿因子（ｒＡＮＦ）、ラット、心房性｛しんぼうせい｝ナトリウム利尿因子Ａ（ラットＡＮＦ１２６−１４９）；心房性｛しんぼうせい｝ナトリウム利尿因子Ｂ（ラットＡＮＦ１２６−１５０）；ベータ−ＡＮＰ（１−２８、２量体、逆方向）；ベータ−ｒＡＮＦ１７−４８；ビオチン化−アルファ−ＡＮＰ１−２８、ヒト、イヌ；ビオチン化−心房性ナトリウム利尿因子（ビオチン化−ｒＡＮＦ）、ラット；ｃａｒｄｉｏｄｉｌａｔｉｎ  １−１６、ヒト；Ｃ−ＡＮＦ４−２３、ラット；Ｄｅｓ−［Ｃｙｓ１０５，Ｃｙｓ１２１］−心房性ナトリウム利尿因子１０４−１２６、ラット；［Ｍｅｔ（Ｏ）１２］ＡＮＰ１−２８、ヒト；［Ｍｐｒ７，ＤＡｌａ９］ＡＮＰ７−２８、アミド、ラット；プレプロ−ＡＮＦ１０４−１１６、ヒト；プレプロ−ＡＮＦ２６−５５（プロＡＮＦ１−３０）、ヒト；プレプロ−ＡＮＦ５６−９２（プロＡＮＦ３１−６７）、ヒト；プレプロ−ＡＮＦ１０４−１２３、ヒト；［Ｔｙｒ０］−アトリオペプチンＩ、ラット、ウサギ、マウス；［Ｔｙｒ０］−アトリオペプチンＩＩ、ラット、ウサギ、マウス；［Ｔｙｒ０］−プレプロＡＮＦ１０４−１２３、ヒト；ウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）（ＣＤＤ／ＡＮＰ  ９５−１２６）；心室性利尿ナトリウムペプチド（ＶＮＰ）、ウナギ；および心室性利尿ナトリウムペプチド（ＶＮＰ）、ニジマスを含むが、これらだけに限定されない心房性ナトリウム利尿ペプチド。
【００５６】
アルファ嚢細胞ペプチド；アルファ−嚢細胞ペプチド１−９；アルファ−嚢細胞ペプチド１−８；アルファ−嚢細胞ペプチド１−７；ベータ−嚢細胞因子；およびガンマ−嚢細胞因子を含むが、これらだけに限定されない嚢細胞ペプチド。
【００５７】
アルファ−ｓ１カゼイン１０１−１２３（牛乳）；ビオチン化−ボンベシン；ボンベシン８−１４；ボンベシン；［Ｌｅｕ１３−ｐｓｉ（ＣＨ２ＮＨ）Ｌｅｕ４］−ボンベシン；［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｄｅｓ−Ｍｅｔ１４］−ボンベシン６−１４エチルアミド；［ＤＰｈｅ１２］ボンベシン；［ＤＰｈｅ１２，Ｌｅｕ１４］−ボンベシン；［Ｔｙｒ４］−ボンベシン；および［Ｔｙｒ４，ＤＰｈｅ１２］−ボンベシンを含むが、これらだけに限定されないボンベシンペプチド。
【００５８】
骨ＧＬＡタンパク質；骨ＧＬＡタンパク質４５−４９；［Ｇｌｕ１７，Ｇｌａ２１，２４］−オステオカルシン１−４９、ヒト；マイクロペプチド（ｍｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅ）−２（ＭＰ−２）；オステオカルシン１−４９  ヒト；オステオカルシン３７−４９、ヒト；および［Ｔｙｒ１８，Ｐｈｅ４２，４６］骨ＧＬＡタンパク質３８−４９、ヒトを含むが、これらだけに限定されない骨ＢＬＡペプチド（ＢＧＰ）。
【００５９】
［Ａｌａ２，６，ｄｅｓ−Ｐｒｏ３］−ブラジキニン；ブラジキニン；ブラジキニン（Ｂｏｗｆｉｎ．  Ｇａｒ）；ブラジキニン促進ペプチド；ブラジキニン１−３；ブラジキニン１−５；ブラジキニン１−６；ブラジキニン１−７；ブラジキニン２−７；ブラジキニン２−９；［ＤＰｈｅ７］ブラジキニン；［Ｄｅｓ−Ａｒｇ９］−ブラジキニン；［Ｄｅｓ−Ａｒｇ１０］−Ｌｙｓ−ブラジキニン（［Ｄｅｓ−Ａｒｇ１０］−カリジン）；［Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ブラジキニン；［Ｄｅｓ−Ａｒｇ９，Ｌｅｕ８］−ブラジキニン；Ｌｙｓ−ブラジキニン（カリジン）；Ｌｙｓ−［Ｄｅｓ−Ａｒｇ９，Ｌｅｕ８］−ブラジキニン（［Ｄｅｓ−Ａｒｇ１０，Ｌｅｕ９］−カリジン）；［Ｌｙｓ０−Ｈｙｐ３］−ブラジキニン；オボキニン（ｏｖｏｋｉｎｉｎ）；［Ｌｙｓ０，  Ａｌａ３−ブラジキニン；Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−ブラジキニン；ペプチドＫ１２ブラジキニン促進ペプチド；［（ｐＣ１）Ｐｈｅ５，８］−ブラジキニン；Ｔ−キニン（Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−ブラジキニン）；［Ｔｈｉ５，８，Ｄ−Ｐｈｅ７］−ブラジキニン；［Ｔｙｒ０−ブラジキニン；［Ｔｙｒ５］−ブラジキニン；［Ｔｙｒ８］−ブラジキニン；およびカリクレインを含むが、これらだけに限定されないブラジキニンペプチド。
【００６０】
ＢＮＰ３２、イヌ；ＢＮＰ−様ペプチド、ウナギ；ＢＮＰ−３２、ヒト；ＢＮＰ−４５、マウス；ＢＮＰ−２６、ブタ；ＢＮＰ−３２、ブタ；ビオチン化−ＢＮＰ−３２、ブタ；ＢＮＰ−３２、ラット；ビオチン化−ＢＮＰ−３２、ラット；ＢＮＰ−４５（ＢＮＰ５１−９５、５Ｋ心臓性ナトリウム利尿ペプチド）、ラット；および［Ｔｙｒ０］−ＢＮＰ１−３２、ヒトを含むが、これらだけに限定されない脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）。
【００６１】
Ｃ−ペプチド；および［Ｔｙｒ０］−Ｃ−ペプチド、ヒトを含むが、これらだけに限定されないＣ−ペプチド。
【００６２】
Ｃ−型利尿ナトリウムペプチド、ニワトリ；Ｃ−型利尿ナトリウムペプチド−２２（ＣＮＰ−２２）、ブタ、ラット、ヒト；Ｃ−型利尿ナトリウムペプチド−５３（ＣＮＰ−５３）、ヒト；Ｃ−型利尿ナトリウムペプチド−５３（ＣＮＰ−５３）、ブタ、ラット；Ｃ−型利尿ナトリウムペプチド−５３（ブタ、ラット）１−２９（ＣＮＰ−５３  １−２９）；プレプロ−ＣＮＰ１−２７、ラット；プレプロ−ＣＮＰ３０−５０、ブタ、ラット；バソナトリン（ｖａｓｏｎａｔｒｉｎ）ペプチド（ＶＮＰ）；および［Ｔｙｒ０］−Ｃ−型利尿ナトリウムペプチド−２２（［Ｔｙｒ０］−ＣＮＰ−２２）を含むが、これらだけに限定されないＣ−型利尿ナトリウムペプチド（ＣＮＰ）。
【００６３】
ＣＡＲＴ、ヒト；ＣＡＲＴ５５−１０２、ヒト；ＣＡＲＴ、ラット；およびＣＡＲＴ５５−１０２、ラットを含むが、これらだけに限定されないＣＡＲＴペプチド。
【００６４】
ビオチン化−カルシトニン、ヒト；ビオチン化−カルシトニン、ラット；ビオチン化−カルシトニン、サケ；カルシトニン、ニワトリ；カルシトニン、ウナギ；カルシトニン、ヒト；カルシトニン、ブタ；カルシトニン、ラット；カルシトニン、サケ；カルシトニン１−７、ヒト；カルシトニン８−３２、サケ；カタカリン（ｋａｔａｃａｌｉｎ）（ＰＤＮ−２１）（Ｃ−プロカルシトニン）；およびＮ−プロＣＴ（アミノ末端プロカルシトニン切断ペプチド）、ヒトを含むが、これらだけに限定されないカルシトニンペプチド。
【００６５】
アセチル−アルファ−ＣＧＲＰ１９−３７、ヒト；アルファ−ＣＧＲＰ１９−３７、ヒト；アルファ−ＣＧＲＰ２３−３７、ヒト；ビオチン化−ＣＧＲＰ、ヒト；ビオチン化−ＣＧＲＰＩＩ、ヒト；ビオチン化−ＣＧＲＰ、ラット；ベータ−ＣＧＲＰ、ラット；ビオチン化−ベータ−ＣＧＲＰ、ラット；ＣＧＲＰ、ラット；ＣＧＲＰ、ヒト；カルシトニンＣ−末端隣接ペプチド；ＣＧＲＰ１−１９、ヒト；ＣＧＲＰ２０−３７、ヒト；ＣＧＲＰ８−３７、ヒト；ＣＧＲＰＩＩ、ヒト；ＣＧＲＰ、ラット；ＣＧＲＰ８−３７、ラット；ＣＧＲＰ２９−３７、ラット；ＣＧＲＰ３０−３７、ラット；ＣＧＲＰ３１−３７、ラット；ＣＧＲＰ３２−３７、ラット；ＣＧＲＰ３３−３７、ラット；ＣＧＲＰ３１−３７、ラット；（［Ｃｙｓ（Ａｃｍ）２，７］−ＣＧＲＰ；エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）；［Ｔｙｒ０］−ＣＧＲＰ、ヒト；［Ｔｙｒ０］−ＣＧＲＰＩＩ、ヒト；［Ｔｙｒ０］−ＣＧＲＰ２８−３７、ラット；［Ｔｙｒ０］−ＣＧＲＰ、ラット；および［Ｔｙｒ２２］−ＣＧＲＰ２２−３７、ラットを含むが、これらだけに限定されないカルシトシン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）。
【００６６】
ベータ−カゾモルフィン、ヒト；ベータ−カゾモルフィン１−３；ベータ−カゾモルフィン１−３、アミド；ベータ−カゾモルフィン、ウシ；ベータ−カゾモルフィン１−４、ウシ；ベータ−カゾモルフィン１−５、ウシ；ベータ−カゾモルフィン１−５、アミド、ウシ；ベータ−カゾモルフィン１−６、ウシ；［ＤＡｌａ２］−ベータ−カゾモルフィン１−３、−アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２、Ｈｙｐ４、Ｔｙｒ５］−ベータ−カゾモルフィン１−５アミド；［ＤＡｌａ２、ＤＰｒｏ４、Ｔｙｒ５］−ベータ−カゾモルフィン１−５、アミド；［ＤＡｌａ２、Ｔｙｒ５］−ベータ−カゾモルフィン１−５、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２、４、Ｔｙｒ５］−ベータ−カゾモルフィン１−５、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２、（ｐＣｌ）Ｐｈｅ３］−ベータ−カゾモルフィン、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］−ベータ−カゾモルフィン１−４、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］−ベータ−カゾモルフィン１−５、ウシ；［ＤＡｌａ２］−ベータ−カゾモルフィン１−５、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２、Ｍｅｔ５］−ベータ−カゾモルフィン１−５、ウシ；［ＤＰｒｏ２］−ベータ−カゾモルフィン１−５、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］−ベータ−カゾモルフィン１−６、ウシ；［ＤＰｒｏ２］−ベータ−カゾモルフィン１−４、アミド；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−ベータ−カゾモルフィン、ウシ；［ＤＡｌａ２、４、Ｔｙｒ５］−ベータ−ｃ−カゾモルフィン１−５、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２、（ｐＣｌ）Ｐｈｅ３］−ベータ−カゾモルフィン、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］−ベータ−カゾモルフィン１−４、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］−ベータ−カゾモルフィン１−５、ウシ；［ＤＡｌａ２］−ベータ−カゾモルフィン１−５、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２、Ｍｅｔ５］−ベータ−カゾモルフィン１−５、ウシ；［ＤＰｒｏ２］−ベータ−カゾモルフィン１−５、アミド、ウシ；［ＤＡｌａ２］−ベータ−カゾモルフィン１−６、ウシ；［ＤＰｒｏ２］−ベータ−１−４、アミド、［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−ベータ−カゾモルフィンｅ、ウシ、および［Ｖａｌ３］−ベータ−カゾモルフィン１−４、アミド、ウシを含むが、これらだけに限定されないカゾモルフィンペプチド。
【００６７】
デフェンシン１（ヒト）ＨＮＰ−１（ヒト好中球ペプチド−１）；およびＮ−ホルミル−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅを含むが、これらだけに限定されない走化性ペプチド。
【００６８】
セルレイン；コレシストキニン；コレシストキニン−パンクレオザイミン；ＣＣＫ−３３、ヒト；コレシストキニンオクタペプチド１−４（非−硫酸化）（ＣＣＫ２６−２９、硫酸化されていない）；コレシストキニンオクタペプチド（ＣＣＫ２６−３３）；コレシストキニンオクタペプチド（非−硫酸化）（ＣＣＫ２６−３３、硫酸化されていない）；コレシストキニンへプタペプチド（ＣＣＫ２７−３３）；コレシストキニンテトラペプチド（ＣＣＫ３０−３３）；ＣＣＫ−３３、ブタ；ＣＲ１４０９、コレシストキニンアンタゴニスト；ＣＣＫ隣接ペプチド（硫酸化されていない）；Ｎ−アセチルコレシストキニン、ＣＣＫ２６−３０、硫酸化されていない；Ｎ−アセチルコレシストキニン、ＣＣＫ２６−３１、硫酸化されていない；Ｎ−アセチルコレシストキニン、ＣＣＫ２６−３１、硫酸化されていない；プレプロＣＣＫフラグメントＶ−９−Ｍ；およびプログルミドを含むが、これらだけに限定されないコレシストキニン（ＣＣＫ）ペプチド。
【００６９】
コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；ＧＭＣＳＦ；ＭＣＳＦ；およびＧ−ＣＳＦを含むが、これらだけに限定されないコロニー刺激因子ペプチド。
【００７０】
アストレシン；アルファ−ヘリカル１２−４１；ビオチン化−ＣＲＦ、ヒツジ；ビオチン化−ＣＲＦ、ヒト、ラット；ＣＲＦ、ウシ；ＣＲＦ、ヒト、ラット；ＣＲＦ、ヒツジ；ＣＲＦ、ブタ；［Ｃｙｓ２１］−ＣＲＦ、ヒト、ラット；ＣＲＦアンタゴニスト（アルファ−ヘリカルＣＲＦ９−４１）；ＣＲＦ６−３３、ヒト、ラット；［ＤＰｒｏ５］−ＣＲＦ、ヒト、ラット；［Ｄ−Ｐｈｅ２、Ｎｌｅ２１、３８］−ＣＲＦ１２−４１、ヒト、ラット；好酸球遊走ペプチド；［Ｍｅｔ（０）２１］−ＣＲＦ、ヒツジ；［Ｎｌｅ２１、Ｔｙｒ３２］−ＣＲＦ、ヒツジ；プレプロＣＲＦ１２５−１５１、ヒト；サウバーギン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、カエル；［Ｔｙｒ０］−ＣＲＦ、ヒト、ラット；［Ｔｙｒ０］−ＣＲＦ、ヒツジ；［Ｔｙｒ０］−ＣＲＦ３４−４１、ヒツジ；［Ｔｙｒ０］−ウロコルチン；ウロコルチンアミド、ヒト；ウロコルチン、ラット；ウロテンシンＩ（Ｃａｔｏｓｔｏｍｕｓ  ｃｏｍｍｅｒｓｏｎｉ）；ウロテンシンＩＩ；およびウロテンシンＩＩ（ワライガエル）を含むが、これらだけに限定されない副腎皮質刺激ホルモン放出因子ペプチド。
【００７１】
コルチスタチン２９；コルチスタチン２９（１−１３）；［Ｔｙｒ０］−コルチスタチン２９；プロ−コルチスタチン２８−４７；およびプロ−コルチスタチン５１−８１を含むが、これらだけに限定されないコルチスタチン（Ｃｏｒｔｉｓｔａｔｉｎ）ペプチド。
【００７２】
腫瘍壊死因子；および腫瘍壊死遠視−ベータ（ＴＮＦ−ベータ）を含むが、これらだけに限定されないサイトカインペプチド。
【００７３】
デルモルフィンおよびデルモルフィンアナログ１−４を含むが、これらだけに限定されないデルモルフィンペプチド。
【００７４】
ビッグ（ビッグ（ｂｉｇ））ダイノルフィン（プロダイノルフィン２０９−２４０）、ブタ；ビオチン化−ダイノルフィンＡ（ビオチン化−プロダイノルフィン２０９−２２５）；［ＤＡｌａ２、ＤＡｒｇ６］−ダイノルフィンＡ１−１３、ブタ；［ＤＡｌａ２］−ダイノルフィンＡ、ブタ；［ＤＡｌａ２−ダイノルフィンＡアミド、ブタ；［ＤＡｌａ２］−ダイノルフィンＡ１−１３、アミド、ブタ；［ＤＡｌａ２］−ダイノルフィンＡ１−９、ブタ；［ＤＡｒｇ６］−ダイノルフィンＡ１−１３、ブタ；［ＤＡｒｇ８］−ダイノルフィンＡ１−１３、ブタ；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−ダイノルフィンＡ１−８；［Ｄ−プロ１０］−ダイノルフィンＡ１−１１、ブタ；ダイノルフィンＡアミド、ブタ；ダイノルフィンＡ１−６、ブタ；ダイノルフィンＡ１−７、ブタ；ダイノルフィンＡ１−８、ブタ；ダイノルフィンＡ１−９、ブタ；ダイノルフィンＡ１−１０、ブタ；ダイノルフィンＡ１−１０アミド、ブタ；ダイノルフィンＡ１−１１、ブタ；ダイノルフィンＡ１−１２、ブタ；ダイノルフィンＡ１−１３、ブタ；ダイノルフィンＡ１−１３アミド、ブタ；ＤＡＫＬＩ（ダイノルフィンＡ−アナログカッパリガンド）；ＤＡＫＬＩ−ビオチン（［Ａｒｇ１１、１３］−ダイノルフィンＡ（１−１３）−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ２）５ＮＨ−ビオチン）；ダイノルフィンＡ２−１７、ブタ；ダイノルフィン２−１７、アミド、ブタ；ダイノルフィンＡ２−１２、ブタ；ダイノルフィンＡ３−１７、アミド、ブタ；ダイノルフィンＡ３−８、ブタ；ダイノルフィンＡ３−１３、ブタ；ダイノルフィンＡ３−１７、ブタ；ダイノルフィンＡ７−１７、ブタ；ダイノルフィンＡ８−１７、ブタ；ダイノルフィンＡ６−１７、ブタ；ダイノルフィンＡ１３−１７、ブタ；ダイノルフィンＡ（プロダイノルフィン２０９−２２５）、ブタ；ダイノルフィンＢ１−９；［ＭｅＴｙｒ１、ＭｅＡｒｇ７、Ｄ−Ｌｅｕ８］−ダイノルフィン１−８エチルアミド；［（ｎＭｅ）Ｔｙｒ１］ダイノルフィンＡ１−１３、アミド、ブタ；［Ｐｈｅ７］−ダイノルフィンＡ１−７、ブタ；［Ｐｈｅ７］−ダイノルフィンＡ１−７、アミド、ブタ；およびプロダイノルフィン２２８−２５６−（ダイノルフィンＢ２９）（ロイモルフィン）、ブタを含むが、これらだけに限定されないダイノルフィンペプチド。
【００７５】
アルファ−ネオ−エンドルフィン、ブタ；ベータ−ネオ−エンドルフィン；Ａｃ−ベータ−エンドルフィン、ラクダ、ウシ、ヒツジ；Ａｃ−ベータ−エンドルフィン１−２７、ラクダ、ウシ、ヒツジ；Ａｃ−ベータ−エンドルフィン、ヒト；Ａｃ−ベータ−エンドルフィン１−２６、ヒト；Ａｃ−ベータ−エンドルフィン１−２７、ヒト；Ａｃ−ガンマ−エンドルフィン（Ａｃ−ベータ−リポトロピン６１−７７）；アセチル−アルファ−エンドルフィン；アルファ−エンドルフィン（ベータ−リポトロピン６１−７６）；アルファ−ネオ−エンドルフィンアナログ；アルファ−ネオ−エンドルフィン１−７；［Ａｒｇ８］−アルファ−ネオ−エンドルフィン１−８；ベータ−エンドルフィン（ベータ−リポトロピン６１−９１）、ラクダ、ウシ、ヒツジ；ベータ−エンドルフィン１−２７、ラクダ、ウシ、ヒツジ；ベータ−エンドルフィン、ウマ；ベータ−エンドルフィン（ベータ−リポトロピン６１−９１）、ヒト；ベータ−エンドルフィン（１−５）＋（１６−３１）、ヒト；ベータ−エンドルフィン１−２６、ヒト；ベータ−エンドルフィン１−２７、ヒト；ベータ−エンドルフィン６−３１、ヒト；ベータ−エンドルフィン１８−３１、ヒト；ベータ−エンドルフィン、ブタ；ベータ−エンドルフィン、ラット；ベータ−リポトロピン１−１０、ブタ；ベータ−リポトロピン６０−６５；ベータ−リポトロピン６１−６４；ベータ−リポトロピン６１−６９；ベータ−リポトロピン８８−９１；ビオチン化−ベータ−エンドルフィン（ビオチン化−ベータ−リポトロピン６１−９１）；ｂｉｏｃｙｔｉｎ−ベータ−エンドルフィン、ヒト；ガンマ−エンドルフィン（ベータ−リポトロピン６１−７７）；［ＤＡｌａ２］−アルファ−ネオ−エンドルフィン１−２、アミド；［ＤＡｌａ２］−ベータ−リポトロピン６１−６９；［ＤＡｌａ２］−ガンマ−エンドルフィン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−ベータ−エンドルフィン、ヒト；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−ガンマ−エンドルフィン（ベータ−リポトロピン６２−７７）；［Ｌｅｕ５］−ベータ−エンドルフィン、ラクダ、ウシ、ヒツジ；［Ｍｅｔ５、Ｌｙｓ６］−アルファ−ネオ−エンドルフィン１−６；［Ｍｅｔ５、Ｌｙｓ６、７］−アルファ−ネオ−エンドルフィン１−７；および［Ｍｅｔ５、Ｌｙｓ６、Ａｒｇ７］−アルファ−ネオ−エンドルフィン１−７を含むが、これらだけに限定されないエンドルフィンペプチド。
【００７６】
エンドセリン−１（ＥＴ−１）；エンドセリン−１［ビオチン−Ｌｙｓ９］；エンドセリン−１（１−１５）、ヒト；エンドセリン−１（１−１５）、アミド、ヒト；Ａｃ−エンドセリン−１（１６−２１）、ヒト；Ａｃ−［ＤＴｒｐ１６］−エンドセリン−１（１６−２１）、ヒト；［Ａｌａ３、１１］−エンドセリン−１−；［Ｄｐｒｌ、Ａｓｐ１５］−エンドセリン−１；［Ａｌａ２］−エンドセリン−３、ヒト；［Ａｌａ１８］−エンドセリン−１、ヒト；［Ａｓｎ１８］−エンドセリン−１、ヒト；［Ｒｅｓ−７０１−１］−エンドセリンＢ受容体アンタゴニスト；Ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９、Ａｌａ１１、１５］−エンドセリン−１（８−２１）、エンドセリン−Ｃ−末端ヘクサペプチド；［Ｄ−Ｖａｌ２２］−ビッグ（ビッグ（ｂｉｇ））エンドセリン−１（１６−３８）、ヒト；エンドセリン−２（ＥＴ−２）、ヒト、イヌ；エンドセリン−３（ＥＴ−３）、ヒト、ラット、ブタ、ウサギ；ビオチン化−エンドセリン−３（ビオチン化−ＥＴ−３）；プレプロ−エンドセリン−１（９４−１０９）、ブタ、内皮依存性弛緩因子アンタゴニスト；サラフォトキシンＳ６ａ（ａｔｒａｃｔａｓｐｉｓ  ｅｎｇａｄｄｅｎｓｉｓ）；サラフォトキシンＳ６ｂ（ａｔｒａｃｔａｓｐｉｓ  ｅｎｇａｄｄｅｎｓｉｓ）；サラフォトキシンＳ６ｃ（ａｔｒａｃｔａｓｐｉｓ  ｅｎｇａｄｄｅｎｓｉｓ）；［Ｌｙｓ４］−サラフォトキシンＳ６ｃ；サラフォトキシンＳ６ｄ；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１、ヒト；ビオチン化−ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１（１−３９）、ブタ；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−３（２２−４１）、アミド、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１（２２−３９）、ラット；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１（１−３９）、ウシ；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１（２２−３９）、ウシ；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１（１９−３８）、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１（２２−３８）、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−２、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−２（２２−３７）、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−３、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１、ブタ；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１（２２−３９）（プレプロ−エンドセリン−１（７４−９１））；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１、ラット；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−２（１−３８）、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−２（２２−３８）、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−３、ラット；ビオチン化−ビッグ（ｂｉｇ）エンドセリン−１、ヒト；および［Ｔｙｒ１２３］−プレプロ−エンドセリン（１１０−１３０）、アミド、ヒトを含むが、これらだけに限定されないエンドセリンペプチド。
【００７７】
アドレノルフィン（ａｄｒｅｎｏｒｐｈｉｎ）、遊離酸；アミドルフィン（プロエンケファリンＡ（１０４−１２９）−ＮＨ２）、ウシ；ＢＡＭ−１２Ｐ（ウシ副腎髄質ドデカペプチド）；ＢＡＭ−２２Ｐ（ウシ副腎髄質ドコサペプチド）；ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ；エンケファリン；［ＤＡｌａ２、Ｄ−Ｌｅｕ５］−エンケファリン；［Ｄ−Ａｌａ２、Ｄ−Ｍｅｔ５］−エンケファリン；［ＤＡｌａ２］−Ｌｅｕ−エンケファリン、アミド；［ＤＡｌａ２、Ｌｅｕ５、Ａｒｇ６］−エンケファリン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１、ＤＰｅｎ２、５］−エンケファリン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１、ＤＰｅｎ２、Ｐｅｎ５］−エンケファリン；［Ｄｅｓ−Ｔｙｒ１］−Ｌｅｕ−エンケファリン；［Ｄ−Ｐｅｎ２、５］−エンケファリン；［ＤＰｅｎ２、Ｐｅｎ５］−エンケファリン；エンケファリナーゼ基質；［Ｄ−Ｐｅｎ２；ｐＣＩ−Ｐｈｅ４、Ｄ−Ｐｅｎ５］−エンケファリン；Ｌｅｕ−エンケファリン；Ｌｅｕ−エンケファリン、アミド；ビオチン化−Ｌｅｕ−エンケファリン；［ＤＡｌａ２］−Ｌｅｕ−エンケファリン；［Ｄ−Ｓｅｒ２］−Ｌｅｕ−エンケファリン−Ｔｈｒ（デルタ−受容体ペプチド）（ＤＳＬＥＴ）；［Ｄ−Ｔｈｒ１］−Ｌｅｕ−エンケファリン−Ｔｈｒ（ＤＴＬＥＴ）；［Ｌｙｓ６］−Ｌｅｕ−エンケファリン；［Ｍｅｔ５、Ａｒｇ６］−エンケファリン；［Ｍｅｔ５、Ａｒｇ６］−エンケファリン−Ａｒｇ；［Ｍｅｔ５、Ａｒｇ６、Ｐｈｅ７］−エンケファリン、アミド；Ｍｅｔ−エンケファリン；ビオチン化−Ｍｅｔ−エンケファリン；［ＤＡｌａ２］−Ｍｅｔ−エンケファリン；［ＤＡｌａ２］−Ｍｅｔ−エンケファリン、アミド；Ｍｅｔ−エンケファリン−Ａｒｇ−Ｐｈｅ；Ｍｅｔ−エンケファリン、アミド；［ＤＡｌａ２］−Ｍｅｔ−エンケファリン、アミド；［ＤＭｅｔ２、Ｐｒｏ５］−エンケファリン、アミド；［ＤＴｒｐ２］−Ｍｅｔ−エンケファリン、アミド、メトーフィンアミド（アドレノルフィン）；ペプチドＢ、ウシ；３２００−ダルトン副腎ペプチドＥ、ウシ；ペプチドＦ、ウシ；プレプロエンケファリンＢ１８６−２０４、ヒト；スピノルフィン（ｓｐｉｎｏｒｐｈｉｎ）、ウシ；およびチオルファン（Ｄ，Ｌ，３−メルカプト−２−ベンジルプロパン−オイル−グリシン）を含むが、これらだけに限定されないエンケファリンペプチド。
【００７８】
血小板因子−４（５８−７０）、ヒト；エキスタチン（Ｅｃｈｉｓ  ｃａｒｉｎａｔｕｓ）；Ｅ、Ｐ、Ｌ選択保存領域；フィブロネクチンアナログ；フィブロネクチン結合タンパク質；フィブリノペプチドＡ、ヒト；［Ｔｙｒ０］−フィブリノペプチドＡ、ヒト；フィブリノペプチドＢ、ヒト；［Ｇｌｕ１］−フィブリノフィブリノペプチドＢ、ヒト；［Ｔｙｒ１５］−フィブリノペプチドＢヒト；フィブリノーゲンベータ鎖フラグメント２４−４２；フィブリノーゲン結合阻害剤ペプチド；フィブロネクチン関連ペプチド（コラーゲン結合フラグメント）；線溶阻害因子；ＦＮ−ＣＨ−１（フィブロネクチンヘアピン結合フラグメント）；ＦＮ−Ｃ／Ｈ−Ｖ（フィブロネクチンヘアピン結合フラグメント）；ヘアピン結合ペプチド；ラミニンペンタペプチド、アミド；Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＮＨ２（ＬＤＶ−ＮＨ２）、ヒト、ウシ、ラット、ニワトリ；ネクロフィブリン（ｎｅｃｒｏｆｉｂｒｉｎ）、ヒト；ネクロフィブリン（ｎｅｃｒｏｆｉｂｒｉｎ）、ラット；および血小板膜糖タンパク質ＩＩＢペプチド２９６−３０６を含むが、これらだけに限定されないフィブロネクチンペプチド。
【００７９】
ガラニン、ヒト；ガラニン１−１９、ヒト；プレプロガラニン１−３０、ヒト；プレプロガラニン６５−８８、ヒト；プレプロガラニン８９−１２３、ヒト；ガラニン、ブタ；ガラニン１−１６、ブタ、ラット；ガラニン、ラット；ビオチン化−ガラニン、ラット；プレプロガラニン２８−６７、ラット；ガラニン１−１３−ブラジキニン２−９、アミド；Ｍ４０、ガラニン１−１３−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−（Ａｌａ−Ｌｅｕ）−２−Ａｌａ−アミド；Ｃ７、ガラニン１−１３−スパンチド（ｓｐａｎｔｉｄｅ）−アミド；ＧＭＡＰ１−４１、アミド；ＧＭＡＰ１６−４１、アミド；ＧＭＡＰ２５−４１、アミド；ガランチド（ｇａｌａｎｔｉｄｅ）；およびエンテロ−カッシニンを含むが、これらだけに限定されないガラニンペプチド。
【００８０】
ガストリン、ニワトリ；胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、ヒト；ガストリンＩ、ヒト；ビオチン化−ガストリンＩ、ヒト；ビッグ（ｂｉｇ）ガストリン−１、ヒト；ガストリン放出ペプチド、ヒト；ガストリン放出ペプチド１−１６、ヒト；胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）、ブタ；ガストリン放出ペプチド、ブタ；ビオチン化−ガストリン放出ペプチド、ブタ；ガストリン放出ペプチド１４−２７、ブタ、ヒト；小（ｌｉｔｔｌｅ）ガストリン、ラット；ペンタガストリン；胃抑制ペプチド１−３０、ブタ；胃抑制ペプチド１−３０、アミド、ブタ；［Ｔｙｒ０］−胃抑制ペプチド２３−４２、ヒト；および胃抑制ペプチド、ラットを含むが、これらだけに限定されないガストリンペプチド。
【００８１】
［Ｄｅｓ−Ｈｉｓ１、Ｇｌｕ９］−グルカゴン、エクステンジン−４、グルカゴン、ヒト；ビオチン化−グルカゴン、ヒト；グルカゴン１９−２９、ヒト；グルカゴン２２−２９、ヒト；Ｄｅｓ−Ｈｉｓ１−［Ｇｌｕ９］−グルカゴン、アミド；グルカゴン−様ペプチド１、アミド（プレプログルカゴン７２−１０７、アミド）；グルカゴン−様ペプチド１（プレプログルカゴン７２−１０８）、ヒト；グルカゴン−様ペプチド１（７−３６）（プレプログルカゴン７８−１０７、アミド）；グルカゴン−ｌ様ペプチドＩＩ、ラット；ビオチン化−グルカゴン−様ペプチド−１（７−３６）（ビオチン化−プレプログルカゴン７８−１０７、アミド）；グルカゴン−様ペプチド２（プレプログルカゴン１２６−１５９）、ヒト；キシントモジュリン／グルカゴン３７；およびバロシン（ｖａｌｏｓｉｎ）（ペプチドＶＱＹ）、ブタを含むが、これらだけに限定されないグルカゴンペプチド。
【００８２】
Ｇｎ−ＲＨ関連ペプチド２５−５３、ヒト；Ｇｎ−ＲＨ関連ペプチド１−２４、ヒト；Ｇｎ−ＲＨ関連ペプチド１−１３、ヒト；Ｇｎ−ＲＨ関連ペプチド１−１３、ラット；生殖腺刺激ホルモン放出ペプチド、濾胞性、ヒト；［Ｔｙｒ０］−ＧＡＰ（［Ｔｙｒ０］−Ｇｎ−ＲＨ前駆体ペプチド１４−６９）、ヒト；およびプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）前駆体２７−５２、ブタを含むが、これらだけに限定されないＧｎ−ＲＨ関連ペプチド（ＧＡＰ）。
【００８３】
細胞増殖因子；上皮増殖因子；腫瘍増殖因子；アルファ−ＴＧＦ；ベータ−ＴＦ；アルファ−ＴＧＦ３４−４３、ラット；ＥＧＦ、ヒト；酸性線維芽細胞増殖因子；塩基性線維芽細胞増殖因子；塩基性線維芽細胞増殖因子１３−１８；塩基性線維芽細胞増殖因子１２０−１２５；脳由来酸性線維芽細胞増殖因子１−１１；脳由来塩基性線維芽細胞増殖因子１−２４；脳由来酸性線維芽細胞増殖因子１０２−１１１；［Ｃｙｓ（Ａｃｍ２０、３１）］−上皮増殖因子２０−３１；上皮増殖因子受容体ペプチド９８５−９９６；インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）−Ｉ、ニワトリ；ＩＧＦ−Ｉ、ラット；ＩＧＦ−Ｉ、ヒト；Ｄｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ、ヒト；Ｒ３  ＩＧＦ−Ｉ、ヒト；Ｒ３  ＩＧＦ−Ｉ、ヒト；長（ｌｏｎｇ）Ｒ３  ＩＧＦ−Ｉ、ヒト；アジュバントペプチドアナログ；食欲抑制ペプチド；Ｄｅｓ（１−６）ＩＧＦ−ＩＩ、ヒト；Ｒ６  ＩＧＦ−ＩＩ、ヒト；ＩＧＦ−Ｉアナログ；ＩＧＦＩ（２４−４１）；ＩＧＦＩ（５７−７０）；ＩＧＦＩ（３０−４１）；ＩＧＦＩＩ；ＩＧＦＩＩ（３３−４０）；［Ｔｙｒ０］−ＩＧＦＩＩ（３３−４０）；肝臓細胞増殖因子；ミッドカイン；ミッドカイン６０−１２１、ヒト；Ｎ−アセチル、アルファ−ＴＧＦ３４−４３、メチルエステル、ラット；神経増殖因子（ＮＧＦ）、マウス；血小板由来増殖因子；血小板由来増殖因子アンタゴニスト；形質転換増殖因子−アルファ、ヒト；および形質転換増殖因子−Ｉ、ラットを含むが、これらだけに限定されない増殖因子ペプチド。
【００８４】
成長ホルモン（ｈＧＨ）、ヒト；成長ホルモン１−４３、ヒト；成長ホルモン６−１３、ヒト；成長ホルモン放出因子、ヒト；成長ホルモン放出因子、ウシ；成長ホルモン放出因子、ブタ；成長ホルモン放出因子１−２９、アミド、ラット；成長ホルモンプロ−放出因子、ヒト；ビオチン化−成長ホルモン放出因子、ヒト；成長ホルモン放出因子１−２９、アミド、ヒト；［Ｄ−Ａｌａ２］−成長ホルモン放出因子１−２９、アミド、ヒト；［Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ１、Ｄ−Ａｒｇ２］−ＧＲＦ１−２９、アミド；［Ｈｉｓ１，Ｎｌｅ２７］−成長ホルモン放出因子１−３２、アミド；成長ホルモン放出因子１−３７、ヒト；成長ホルモン放出因子１−４０、ヒト；成長ホルモン放出因子１−４０、アミド、ヒト；成長ホルモン放出因子３０−４４、アミド、ヒト；成長ホルモン放出因子、マウス；成長ホルモン放出因子、ヒツジ；成長ホルモン放出因子、ラット、ビオチン化−成長ホルモン放出因子、ラット；ＧＨＲＰ−６（［Ｈｉｓ１、Ｌｙｓ６］−ＧＨＲＰ）；ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）（成長ホルモン放出ヘキサペプチド）；および［Ｄ−Ｌｙｓ３］−ＧＨＲＰ−６を含むが、これらだけに限定されない成長ホルモンペプチド。
【００８５】
［Ａｒｇ８］−ＧＴＰ−結合タンパク質フラグメント、Ｇｓアルファ；ＧＴＰ−結合タンパク質フラグメント、Ｇベータ；ＧＴＰ−結合タンパク質フラグメント、Ｇアルファ；ＧＴＰ−結合タンパク質フラグメント、Ｇｏアルファ；ＧＴＰ−結合タンパク質フラグメント、Ｇｓアルファ；およびＧＴＰ−結合タンパク質フラグメント、Ｇアルファｉ２を含むが、これらだけに限定されないＧＴＰ−結合タンパク質フラグメントペプチド。
【００８６】
グアニリン、ヒト；グアニリン、ラット；およびウログアニリンを含むが、これらだけに限定されないグアニリンペプチド。
【００８７】
インヒビン、ウシ；インヒビン、アルファ−サブユニット１−３２、ヒト；［Ｔｙｒ０］−インヒビン、アルファ−サブユニット１−３２、ヒト；精漿インヒビン−様ペプチド、ヒト；［Ｔｙｒ０］−精漿インヒビン−様ペプチド、ヒト；インヒビン、アルファ−サブユニット１−３２、ブタ；および［Ｔｙｒ０］−インヒビン、アルファ−サブユニット１−３２、ブタを含むが、これらだけに限定されないインヒビンペプチド。
【００８８】
インスリン、ヒト；インスリン、ブタ；ＩＧＦ−Ｉ、ヒト；インスリン様増殖因子ＩＩ（６９−８４）；プロ−インスリン様増殖因子ＩＩ（６８−１０２）、ヒト；プロ−インスリン様増殖因子ＩＩ（１０５−１２８）、ヒト；［ＡｓｐＢ２８］−インスリン、ヒト；ＬｙｓＢ２８］−インスリン、ヒト；［ＬｅｕＢ２８］−インスリン、ヒト；［ＶａｌＢ２８］−インスリン、ヒト；［ＡｌａＢ２８］−インスリン、ヒト；［ＡｓｐＢ２８、プロＢ２９］−インスリン、ヒト；［ＬｙｓＢ２８、ＰｒｏＢ２９］−インスリン、ヒト；［ＬｅｕＢ２８、ＰｒｏＢ２９］−インスリン、ヒト；［ＶａｌＢ２８、ＰｒｏＢ２９］−インスリン、ヒト；および［ＡｌａＢ２８、ＰｒｏＢ２９］−インスリン、ヒト、Ｂ２２−Ｂ３０インスリン、ヒト；Ｂ２３−Ｂ３０インスリン、ヒト；Ｂ２５−Ｂ３０インスリン、ヒト；Ｂ２６−Ｂ３０インスリン、ヒト；Ｂ２７−Ｂ３０インスリン、ヒト；Ｂ２９−Ｂ３０インスリン、ヒト；ヒトインスリンのＡ鎖、およびヒトインスリンのＢ鎖を含むが、これらだけに限定されないインスリンペプチド。
【００８９】
インターロイキン−１ベータ１６５−１８１、ラット；およびインターロイキン−８（ＩＬ−８、ＣＩＮＣ／ｇｒｏ）、ラットを含むが、これらだけに限定されないインターロイキンペプチド。
【００９０】
ラミニン；アルファ１（Ｉ）−ＣＢ３  ４３５−４３８、ラット；およびラミニン結合阻害剤を含むが、これらだけに限定されないラミニンペプチド。
【００９１】
レプチン９３−１０５、ヒト；レプチン２２−５６、ラット；Ｔｙｒ−レプチン２６−３９、ヒト；およびレプチン１１６−１３０、アミド、マウスを含むが、これらだけに限定されないレプチンペプチド。
【００９２】
ロイコマイオサプレッシン（ｌｅｕｃｏｍｙｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎ）（ＬＭＳ）；ロイコピロキニン（ｌｅｕｃｏｐｙｒｏｋｉｎｉｎ）（ＬＰＫ）；ロイコキニンＩ；ロイコキニンＩＩ；ロイコキニンＩＩＩ；ロイコキニンＩＶ；ロイコキニンＶＩ；ロイコキニンＶＩＩ；およびロイコキニンＶＩＩＩを含むが、これらだけに限定されないロイコキニンペプチド。
【００９３】
アンチド（ａｎｔｉｄｅ）；Ｇｎ−ＲＨＩＩ、ニワトリ；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）（ＧｎＲＨ）；ビオチン化−ＬＨ−ＲＨ；セトロレリクス（Ｄ−２０７６１）；［Ｄ−Ａｌａ６］−ＬＨ−ＲＨ；［Ｇｌｎ８］−ＬＨ−ＲＨ（ニワトリＬＨ−ＲＨ）；［ＤＬｅｕ６、Ｖａｌ７］ＬＨ−ＲＨ１−９、エチルアミド；［Ｄ−Ｌｙｓ６］−ＬＨ−ＲＨ；［Ｄ−Ｐｈｅ２、Ｐｒｏ３、Ｄ−Ｐｈｅ６］−ＬＨ−ＲＨ；［ＤＰｈｅ２、ＤＡｌａ６］ＬＨ−ＲＨ；［Ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド；［Ｄ−Ａｌａ６、Ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド；［ＤＴｒｐ］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド；［Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド（Ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）；［ＤＳｅｒ（Ｂｕｔ）６、Ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０］−ＬＨ−ＲＨ、エチルアミド；エチルアミド；ロイプロリド；ＬＨ−ＲＨ４−１０；ＬＨ−ＲＨ７−１０；ＬＨ−ＲＨ、遊離酸；ＬＨ−ＲＨ、ヤツメウナギ；ＬＨ−ＲＨ、サケ；［Ｌｙｓ８］−ＬＨ−ＲＨ；［Ｔｒｐ７、Ｌｅｕ８］ＬＨ−ＲＨ、遊離酸；および［（ｔ−Ｂｕ）ＤＳｅｒ６、（Ａｚａ）Ｇｌｙ１０］−ＬＨ−ＲＨを含むが、これらだけに限定されない黄体形成ホルモン放出ホルモンペプチド。
【００９４】
マストパラン；ｍａｓ７；ｍａｓ８；ｍａｓ１７；およびマストパランＸを含むが、これらだけに限定されないマストパランペプチド。
【００９５】
脂肪細胞脱顆粒化ペプチドＨＲ−１；および脂肪細胞脱顆粒化ペプチドＨＲ−２を含むが、これらだけに限定されない脂肪細胞脱顆粒化ペプチド。
【００９６】
［Ａｃ−Ｃｙｓ４、ＤＰｈｅ７、Ｃｙｓ１０］アルファ−ＭＳＨ４−１３、アミド；アルファ−メラニン細胞刺激ホルモン；アルファ−ＭＳＨ、遊離酸；ベータ−ＭＳＨ；ブタ；ビオチン化−アルファ−メラニン細胞刺激ホルモン；ビオチン化−［Ｎｌｅ４，Ｄ−Ｐｈｅ７］アルファ−メラニン細胞刺激ホルモン；［Ｄｅｓ−アセチル］−アルファ−ＭＳＨ；［ＤＰｈｅ７］−アルファ−ＭＳＨ、アミド；ｇａｍｍａ−１−ＭＳＨ、アミド；［Ｌｙｓ０］−ガンマ−１−ＭＳＨ、アミド；ＭＳＨ放出阻害因子、アミド；［Ｎｌｅ４］−アルファ−ＭＳＨ、アミド；［Ｎｌｅ４、Ｄ−Ｐｈｅ７］−アルファ−ＭＳＨ；Ｎ−アセチル、［Ｎｌｅ４、ＤＰｈｅ７］アルファ−ＭＳＨ４−１０、アミド；ベータ−ＭＳＨ、ヒト；およびガンマ−ＭＳＨを含むが、これらだけに限定されない。モルフィセプチンペプチドである、モルフィセプチン（ベータ−カゾモルフィン１−４アミド）；［Ｄ−Ｐｒｏ４］−モルフィセプチン；および［Ｎ−ＭｅＰｈｅ３、Ｄ−Ｐｒｏ４］−モルフィセプチンを含むが、これらだけに限定されないメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）ペプチド。
【００９７】
モチリン、イヌ；モチリン、ブタ；ビオチン化−モチリン、ブタ；および［Ｌｅｕ１３］−モチリン、ブタを含むが、これらだけに限定されないモチリンペプチド。
【００９８】
Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ；ａｃｈａｔｉｎａ  ｃａｒｄｉｏ−ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ペプチド−１（ＡＣＥＰ−１）（アフリカマイマイ）；脂肪動態ホルモン（ＡＫＨ）（Ｌｏｃｕｓｔ）；脂肪動態ホルモン（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ  ｚｅａおよびタバコスズメガ）；アリテシン（ａｌｙｔｅｓｉｎ）；Ｔａｂａｎｕｓ  ａｔｒａｔｕｓ脂肪動態ホルモン（Ｔａａ−ＡＫＨ）；脂肪動態ホルモンＩＩ（トノサマバッタ）；脂肪動態ホルモンＩＩ（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒａ  ｇｒｅｇａｒｉａ）；脂肪動態ホルモンＩＩＩ（ＡＫＨ−３）；脂肪動態ホルモンＧ（ＡＫＨ−Ｇ）（Ｇｒｙｌｌｕｓ  ｂｉｍａｃｕｌａｔｕｓ）；アラトトロピン（ＡＴ）（タバコスズメガ）；アラトトロピン６−１３（タバコスズメガ）；ＡＰＧＷアミド（ヨーロッパモノアラガイ）；ブッカリン；セレベリン（ｃｅｒｅｂｅｌｌｉｎ）；［Ｄｅｓ−Ｓｅｒ１］−セレベリン（ｃｅｒｅｂｅｌｌｉｎ）；コラゾニン（ｃｏｒａｚｏｎｉｎ）（ワモンゴキブリ）；甲殻類心臓作用性ペプチド（ＣＣＡＰ）；甲殻類赤色素胞；ＤＦ２（アフリカザリガニ）；ジアゼパム−結合阻害タンパク質フラグメント、ヒト；ジアゼパム結合阻害タンパク質フラグメント（ＯＤＮ）；エレドイシン関連ペプチド；ＦＭＲＦアミド（軟体類心臓興奮性神経（ｍｏｌｌｕｓｃａｎ  ｃａｒｄｉｏｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏ）−ペプチド）；Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＧＰＥ）、ヒト；グラヌリベリンＲ（ｇｒａｎｕｌｉｂｅｒｉｎ  Ｒ）；頭部活性化神経ペプチド；［Ｈｉｓ７］−コラゾニン；  ナナフシトレハロース上昇（ｈｙｐｅｒｔｒｅｈａｌｏｓａｅｍｉｃ）因子ＩＩ；Ｔａｂａｎｕｓ  ａｔｒａｔｕｓトレハロース上昇ホルモン（Ｔａａ−ＨｏＴＨ）；イソグバシン塩酸塩；ビククリンメチオダイド；ピペリジン−４−スルホン酸；プロピオメラノコルチンの結合タンパク質（ＰＯＭＣ）、ウシ；結合ペプチド、ラット；ＫＳＡＹＭＲＦアミド（Ｐ．ｒｅｄｉｖｉｖｕｓ）；カッシニン；キネテンシン；レビタイド；リトリン；ＬＵＱ８１−９１（Ａｐｌｙｓｉａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）；ＬＵＱ８３−９１（Ａｐｌａｓｉａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）、筋作動性ペプチドＩ（ペリプラネチンＣＣ−１）（神経ホルモンＤ）；筋作動性ペプチドＩＩ（ペリプラネチンＣＣ−２）；ミオモジュリン；神経特異的ペプチド；神経特異的エノラーゼ４０４−４４３、ラット；神経ペプチドＦＦ；神経ペプチドＫ、ブタ；ＮＥＩ（プレプロ−ＭＣＨ１３１−１４３）神経ペプチド、ラット；ＮＧＥ（プレプロ−ＭＣＨ１１０−１２８）神経ペプチド、ラット；ＮＦ１（Ｐｒｏｃａｍｂａｒｕｓ  ｃｌａｒｋｉｉ）；ＰＢＡＮ−１（Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ）；Ｈｅｚ−ＰＢＡＮ（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ  ｚｅａ）；ＳＣＰＢ（アメフラシ由来心臓活性ペプチド）；セクレトニューリン、ラット；アッパーオレイン；ウレキスタチキニンＩ；ウレスタキチニンＩＩ；ゼノプシン関連ペプチドＩ；ゼノプシン関連ペプチドＩＩ；ペダルペプチド（Ｐｅｐ）、アメフラシ；ペプチドＦ１，ロブスター；フィロメヂュシン；ポリステスマストパラン（ｐｏｌｉｓｔｅｓｍａｓｔｏｐａｒａｎ）；プロクトリン；ラナテンシン；Ｒｏ  Ｉ（Ｌｕｂｂｅｒ  Ｇｒａｓｓｈｏｐｐｅｒ、Ｒｏｍａｌｅａ  ｍｉｃｒｏｐｔｅｒａ）；ＲｏＩＩ（Ｌｕｂｂｅｒ  Ｇｒａｓｓｈｏｐｐｅｒ、Ｒｏｍａｌｅａ  ｍｉｃｒｏｐｔｅｒａ）；ＳＡＬＭＦアミド１（Ｓ１）；ＳＡＬＭＦアミド２（Ｓ２）；およびＳＣＰＡを含むが、これらだけに限定されないニューロペプチド。
【００９９】
［Ｌｅｕ３１、Ｐｒｏ３４］−神経ペプチドＹ、ヒト；神経ペプチドＦ（Ｍｏｎｉｅｚｉａ  ｅｘｐａｎｓａ）；Ｂ１ＢＰ３２２６ＮＰＹ拮抗剤；ビス（３１／３１’）｛［Ｃｙｓ３１、Ｔｒｐ３２、Ｎｖａ３４］ＮＰＹ３１−３６｝；神経ペプチドＹ、ヒト、ラット；神経ペプチドＹ１−２４アミド、ヒト；ビオチン化神経ペプチドＹ；［Ｄ−Ｔｙｒ２７、３６、Ｄ−Ｔｈｒ３２］−ＮＰＹ２７−３６；Ｄｅｓ１０−１７（シクロ７−２１）［Ｃｙｓ７、２１、Ｐｒｏ３４］―ＮＰＹ；Ｃ２−ＮＰＹ；［Ｌｅｕ３１、Ｐｒｏ３４］神経ペプチドＹ、ヒト；神経ペプチドＹ、遊離酸、ヒト；神経ペプチドＹ、遊離酸、ブタ；プレプロＮＰＹ６８−９７、ヒト；Ｎ−アセチル−［Ｌｅｕ２８、Ｌｅｕ３１］ＮＰＹ２４−３６；神経ペプチドＹ、ブタ［Ｄ−Ｔｒｐ３２］−神経ペプチドＹ、ブタ；［Ｄ−Ｔｒｐ３２］ＮＰＹ１−３６、ヒト；［Ｌｅｕ１７、ＤＴｒｐ３２］神経ペプチドＹ、ヒト；［Ｌｅｕ３１、Ｐｒｏ３４］−ＮＰＹ、ブタ；ＮＰＹ２−３６、ブタ；ＮＰＹ３−３６ブタ；ＮＰＹ３−３６、ヒト；ＮＰＹ１３−３６、ヒト；ＮＰＹ１３−３６、ブタ；ＮＰＹ１６−３６、ブタ；ＮＰＹ１８−３６、ブタ；ＮＰＹ２０−３６；ＮＦＹ２２−３６；ＮＰＹ２６−３６；［Ｐｒｏ３４］−ＮＰＹ１−３６、ヒト；［Ｐｒｏ３４］−神経ペプチドＹ、ブタ；ＰＹＸ−１；ＰＹＸ−２；Ｔ４−［ＮＰＹ（３３−３６）］４およびＴｙｒ（ＯＭｅ）２１］−神経ペプチドＹを含むが、これらだけに限定されない神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）ペプチド。
【０１００】
グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；および毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）を含むが、これらだけに限定されない向神経性因子ペプチド。
【０１０１】
オレキシンＡ；オレキシンＢ、ヒト；オレキシンＢ、ラット、マウスを含むが、これらだけに限定されないオレキシンペプチド。
【０１０２】
アルファ−カゼインフラグメント９０−９５；ＢＡＭ−１８Ｐ；カソモキニンＬ；カソキシンＤ；クリスタリン；ＤＡＬＤＡ；デルメンケファリン（デルトルフィン）（Ｐｈｙｌｏｍｅｄｕｓａ  ｓａｕｖａｇｅｉ）；［Ｄ−Ａｌａ２］−デルトルフィンＩ：［Ｄ−Ａｌａ２］−デルトルフィンＩＩ：［エンドモルフィン−１；エンドモルフィン−２；キョ−トロフィン；［ＤＡｒｇ２］−キョートロフィン；モルフィン寛容ペプチド；モルフィン変更ペプチド、Ｃ−末端フラグメント；モルフィン修飾神経ペプチド（Ａ−１８−Ｆ−ＮＨ２）；ノクセプチン［オルファニンＦＱ］（ＯＲＬ１アゴニスト）；ＴＩＰＰ；Ｔｙｒ−ＭＩＦ−１；Ｔｙｒ−Ｗ−ＭＩＦ−１；バロルフィン；ＬＷ−へモルフィン−６、ヒト；Ｌｅｕ−バロルフィン−Ａｒｇ；およびＺ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕを含むが、これらだけに限定されないオピオイドペプチド。
【０１０３】
［Ａｓｕ６］−オキシトシン；オキシトシン；ビオチン化オキシトシン；［Ｔｈｒ４、Ｇｌｙ７］−オキシトシン；およびトシノイン酸（［Ｉｌｅ３］−プレシノイン酸）を含むが、これらだけに限定されないオキシトシンペプチド。
【０１０４】
ＰＡＣＡＰ１−２７、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ（１−２７）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ヒト；［Ｄｅｓ−Ｇｌｎ１６］−ＰＡＣＡＰ６−２７、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ３８、カエル；ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２、ヒト、ヒツジ、ラット；ビオチン化ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ６−２７、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ビオチン化ＰＡＣＡＰ３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ６−３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２、ヒト、ヒツジ、ラット；ビオチン化ＰＡＣＡＰ２７−ＮＨ２、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ６−２７、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ビオチン化ＰＡＣＡＰ３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ６−３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ３８  １６−３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ３８  ３１−３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ＡＣＡＰ３８  ３１−３８、ヒト、ヒツジ、ラット；ＰＡＣＡＰ関連ペプチド（ＰＲＰ）、ヒト；およびＰＡＣＡＰ関連ペプチド（ＰＲＰ）、ラットを含むが、これらだけに限定されないＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）ペプチド。
【０１０５】
クロモスタチン、ウシ；パンクレアスタチン（ｈＰＳＴ−５２）（クロモグラニンＡ２５０−３０１、アミド）；パンクレアスタチン２４−５２（ｈＰＳＴ−２９）、ヒト；クロモグラニンＡ２８６―３０１、アミド、ヒト；パンクレアスタチン、ブタ；ビオチン化−パンクレアスタチン、ブタ；［Ｎｌｅ８］−パンクレアスタチン、ブタ；［Ｔｙｒ０、Ｎｌｅ８］−パンクレアスタチン、ブタ；［Ｔｙｒ０］−パンクレアスタチン、ブタ；パラスタチン１−１９（クロモグラニンＡ３４７−３６５）、ブタ；パンクレアスタチン（クロモグラニンＡ２６４−３１４−アミド、ラット；ビオチン化パンクレアスタチン（ビオチン化−クロモグラニンＡ２６４−３１４−アミド；［Ｔｙｒ０］−パンクレアスタチン、ラット；パンクレアスタチン２６−５１、ラット；およびパンクレアスタチン３３−４９、ブタを含むが、これらだけに限定されないパンクレアスタチンペプチド。
【０１０６】
膵臓ポリペプチド、トリ；膵臓ポリペプチド、ヒト；Ｃ−フラグメント膵臓ポリペプチド酸、ヒト；Ｃ−フラグメント膵臓ポリペプチドアミド、ヒト；膵臓ポリペプチド（Ｒａｎａ  ｔｅｍｐｏｒａｒｉａ）；膵臓ポリペプチド、ラット；および膵臓ポリペプチド、サケを含むが、これらだけに限定されない膵臓ポリペプチド。
【０１０７】
クロモスタチン、ウシ；パンクレアスタチン（ｈＰＳＴ−５２）（クロモグラニンＡ２５０−３０１、アミド）；パンクレアスタチン２４−５２（ｈＰＳＴ−２９）、ヒト；クロモグラニンＡ２８６―３０１、アミド、ヒト；パンクレアスタチン、ブタ；ビオチン化パンクレアスタチン、ブタ；［Ｎｌｅ８］−パンクレアスタチン、ブタ；［Ｔｙｒ０、Ｎｌｅ８］−パンクレアスタチン、ブタ；［Ｔｙｒ０］−パンクレアスタチン、ブタ；パラスタチン１−１９（クロモグラニンＡ３４７−３６５）、ブタ；パンクレアスタチン（クロモグラニンＡ２６４−３１４−アミド、ラット；ビオチン化パンクレアスタチン（ビオチン化クロモグラニンＡ２６４−３１４−アミド；［Ｔｙｒ０］−パンクレアスタチン、ラット；パンクレアスタチン２６−５１、ラット；およびパンクレアスタチン３３−４９、ブタを含むが、これらに限定されないパンクレアスタチンペプチド副甲状腺ホルモンペプチド。
【０１０８】
膵臓ポリペプチド、トリ；膵臓ポリペプチド、ヒト；Ｃ−フラグメント膵臓ポリペプチド酸、ヒト；Ｃ−フラグメント膵臓ポリペプチドアミド、ヒト；膵臓ポリペプチド（Ｒａｎａ  ｔｅｍｐｏｒａｒｉａ）；膵臓ポリペプチド、ラット；および膵臓ポリペプチド、サケを含むが、これらに限定されない膵臓ポリペプチド。
【０１０９】
［Ａｓｐ７６］−副甲状腺ホルモン３９−８４、ヒト；［Ａｓｐ７６］−副甲状腺ホルモン５３−８４、ヒト；［Ａｓｎ７６］−副甲状腺ホルモン１−８４、ヒト；［Ａｓｎ７６］−副甲状腺ホルモン６４−８４、ヒト；［Ａｓｎ８、Ｌｅｕ１８］−副甲状腺ホルモン１−３４、ヒト；［Ｃｙｓ５，２８］−副甲状腺ホルモン１−３４、ヒト；高カルシウム血症悪性因子１−４０；［Ｌｅｕ１８］−副甲状腺ホルモン１−３４、ヒト；［Ｌｙｓ（ビオチン化）１３、Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン１−３４、アミド；［Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン１−３４、アミド；［Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン３−３４、アミド、ウシ；［Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン１−３４、アミド、ヒト；［Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン１−３４、アミド、ヒト；［Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン３−３４、アミド、ヒト；［Ｎｌｅ８，１８、Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン７−３４、アミド、ウシ；［Ｎｌｅ８，２１、Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン１−３４、アミド、ラット；副甲状腺ホルモン４４−６８、ヒト；副甲状腺ホルモン１−３１，ウシ；副甲状腺ホルモン３−３４、ウシ；副甲状腺ホルモン１−３１、アミド、ヒト；副甲状腺ホルモン１−３４、ヒト；副甲状腺ホルモン１３−３４、ヒト；副甲状腺ホルモン１−３４、ラット；副甲状腺ホルモン１−３８、ヒト；副甲状腺ホルモン１−４４、ヒト；副甲状腺ホルモン２８−４８、ヒト；副甲状腺ホルモン３９−６８、ヒト；副甲状腺ホルモン３９−８４、ヒト；副甲状腺ホルモン５３−８４、ヒト；副甲状腺ホルモン６９−８４、ヒト；副甲状腺ホルモン７０−８４、ヒト；［Ｐｒｏ３４］−ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、ヒト；［Ｔｙｒ０］高カルシウム血症悪性因子１−４０；［Ｔｙｒ０］−副甲状腺ホルモン１−４４、ヒト；［Ｔｙｒ０］−副甲状腺ホルモン１−３４、ヒト；［Ｔｙｒ１］−副甲状腺ホルモン１−３４、ヒト；［Ｔｙｒ２７］−副甲状腺ホルモン２７−４８、ヒト；［Ｔｙｒ３４］−副甲状腺ホルモン７−３４アミド、ウシ；［Ｔｙｒ４３］−副甲状腺ホルモン４３−６８、ヒト；［Ｔｙｒ５２、Ａｓｎ７６］−副甲状腺ホルモン５２−８４、ヒト；および［Ｔｙｒ６３］−副甲状腺ホルモン６３−８４を含むが、これらだけに限定されない副甲状腺ホルモンペプチド。
【０１１０】
ＰＴＨｒＰ（［Ｔｙｒ３６］−ＰＴＨｒＰ１−３６アミド）、ニワトリ；ｈＨＣＦ−（１−３４）−ＮＨ２（液性高カルシウム血症因子）、ヒト；ＰＨＴ関連タンパク質１−３４，ヒト；ビオチン化ＰＴＨ関連タンパク質１−３４、ヒト；［Ｔｙｒ０］−ＰＴＨ関連タンパク質１−３４、ヒト；［Ｔｙｒ３４］−ＰＴＨ関連タンパク質１−３４アミド、ヒト；ＰＴＨ−関連タンパク質１−３７、ヒト；ＰＴＨ−関連タンパク質７−３４アミド、ヒト；ＰＴＨ−関連タンパク質３８−６４アミド、ヒト；ＰＴＨ−関連タンパク質６７−８６アミド、ヒト；ＰＴＨ−関連タンパク質１０７−１１１アミド、ヒト、ラット、マウス；ＰＴＨ−関連タンパク質１０７−１１１遊離酸；ＰＴＨ−関連タンパク質１０７−１３８、ヒト；およびＰＴＨ−関連タンパク質１０９−１１１を含むが、これらだけに限定されない副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）関連ペプチド。
【０１１１】
ペプチドＴ；［Ｄ−Ａｌａ１］−ペプチドＴ；および［Ｄ−Ａｌａ１］−ペプチドＴアミドを含むが、これらだけに限定されないペプチドＴペプチド。
【０１１２】
プロラクチン−放出ペプチド３１、ヒト；プロラクチン−放出ペプチド２０、ヒト；プロラクチン−放出ペプチド３１、ラット；プロラクチン−放出ペプチド２０、ラット；プロラクチン−放出ペプチド３１、ウシ；およびプロラクチン−放出ペプチド２０、ウシを含むが、これらだけに限定されないプロラクチン関連ペプチド。
【０１１３】
ＰＹＹ、ヒト；ＰＹＹ３−３６、ヒト；ビオチン化−ＰＹＹ、ヒト；ＰＹＹ、ブタ、ラット；および［Ｌｅｕ３１、Ｐｒｏ３４］−ＰＹＹ、ヒトを含むが、これらだけに限定されないペプチドＹＹ（ＰＹＹ）ペプチド。
【０１１４】
アセチル、アンギオテンシン１−１４、ヒト；アンギオテンシン１−１４、ブタ；レニン基質テトラデカペプチド、ラット；［Ｃｙｓ８］−レニン基質テトラデカペプチド、ラット：［Ｌｅｕ８］−レニン基質テトラデカペプチド、ラット；および［Ｖａｌ８］−レニン基質テトラデカペプチド、ラットを含むが、これらだけに限定されないレニン基質ペプチド。
【０１１５】
セクレチン、イヌ；セクレチン、ニワトリ；セクレチン、ヒト；ビオチン化セクレチン、ヒト；セクレチン、ブタ；およびセクレチン、ラットを含むが、これらだけに限定されないセクレチンペプチド。
【０１１６】
ＢＩＭ−２３０２７；ビオチン化ソマトスタチン；ビオチン化コルチスタチン１７、ヒト；コルチスタチン１４、ラット；コルチスタチン１７、ヒト；［Ｔｙｒ０］−コルチスタチン１７、ヒト；コルチスタチン２９、ラット；［Ｄ−Ｔｒｐ８］−ソマトスタチン；［ＤＴｒｐ８、ＤＣｙｓ１４］−ソマトスタチン；［ＤＴｒｐ８、Ｔｙｒ１１］−ソマトスタチン；［Ｄ−Ｔｒｐ１１］−ソマトスタチン；ＮＴＢ（ナルトリベン）；［Ｎｌｅ８］−ソマトスタチン１−２８；オクトレオチド（ＳＭＳ２０１−９９５）；プロソマトスタチン１−３２、ブタ；［Ｔｙｒ０］−ソマトスタチン；［Ｔｙｒ１］−ソマトスタチン；［Ｔｙｒ１］−ソマトスタチン２８（１−１４）；［Ｔｙｒ１１］−ソマトスタチン；［Ｔｙｒ０、Ｄ−Ｔｒｐ８］−ソマトスタチン；ソマトスタチン；ソマトスタチン類似体；ソマトスタチン−２５；ソマトスタチン−２８；ソマトスタチン２８（１−１２）；ビオチン化ソマトスタチン−２８；［Ｔｙｒ０］−ソマトスタチン−２８；［Ｌｅｕ８、Ｄ−Ｔｒｐ２２、Ｔｙｒ２５］−ソマトスタチン−２８；ビオチン化［Ｌｅｕ８、Ｄ−Ｔｒｐ２２、Ｔｙｒ２５］−ソマトスタチン−２８；ソマトスタチン−２８（１−１４）；およびソマトスタチン類似体、ＲＣ−１６０を含むが、これらだけに限定されないソマトスタチン（ＧＩＦ）ペプチド。
【０１１７】
Ｇタンパク質類似体−２；Ａｃ−［Ａｒｇ６、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（０２）１１］−サブスタンスＰ６−１１；［Ａｒｇ３］−サブスタンスＰ；Ａｃ−Ｔｒｐ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルエステル；Ａｃ−［Ａｒｇ６、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（０２）１１］−サブスタンスＰ６−１１；［Ｄ−Ａｌａ４］−サブスタンスＰ４−１１；［Ｔｙｒ６、Ｄ−Ｐｈｅ７、Ｄ−Ｈｉｓ９］−サブスタンスＰ６−１１（センダイド）；ビオチン化サブスタンスＰ；ビオチン化ＮＴＥ［Ａｒｇ３］−サブスタンスＰ；［Ｔｙｒ８］−サブスタンスＰ；［Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−サブスタンスＰ；［Ｄ−Ｐｒｏ２、Ｄ−Ｔｒｐ７，９］−サブスタンスＰ；［Ｄ−Ｐｒｏ４、Ｄ−Ｔｒｐ７，９］−サブスタンスＰ４−１１；サブスタンスＰ４−１１；［ＤＴｒｐ２，７，９］−サブスタンスＰ；［（デヒドロ）Ｐｒｏ２、４、Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ；［デヒドロ−Ｐｒｏ４］−サブスタンスＰ４−１１；［Ｇｌｐ５、（Ｍｅ）Ｐｈｅ８、Ｓａｒ９］−サブスタンスＰ５−１１；［Ｇｌｐ５、Ｓａｒ９］−サブスタンスＰ５−１１；［Ｇｌｐ５］−サブスタンスＰ５−１１；ヘプタ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ５−１１）；ヘキサ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ６−１１）；［ＭｅＰｈｅ８、Ｓａｒ９］−サブスタンスＰ；［Ｎｌｅ１１］−サブスタンスＰ；オクタ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ４−１１）；［ｐＧｌｕ１］−ヘキサ−サブスタンスＰ（［ｐＧｌｕ６］−サブスタンスＰ６−１１）；［ｐＧｌｕ６、Ｄ−Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ６−１１；［（ｐＮＯ２）Ｐｈｅ７、ＮＩｅ１１］−サブスタンスＰ；ペンタサブスタンスＰ（サブスタンスＰ７−１１）；［Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ；ＧＲ７３６３２、サブスタンスＰ７−１１；［Ｓａｒ４］−サブスタンスＰ４−１１；［Ｓａｒ９］−サブスタンスＰ；セプチド（［ｐＧｌｕ６、Ｐｒｏ９］−サブスタンスＰ６−１１）；スパンチドＩ；スパンチドＩＩ；サブスタンスＰ；サブスタンスＰ、マダラ；サブスタンスＰ、タラ；サブスタンスＰアンタゴニスト；サブスタンスＰ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ；サブスタンスＰ１−４；サブスタンスＰ１−６；サブスタンスＰ１−７；サブスタンスＰ１−９；デカ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ２−１１）；ノナ−サブスタンスＰ（サブスタンスＰ３−１１）；サブスタンスＰテトラペプチド（サブスタンスＰ８−１１）；サブスタンスＰトリペプチド（サブスタンスＰ９−１１）；サブスタンスＰ、遊離酸；サブスタンスＰメチルエステル；および［Ｔｙｒ８、Ｎｌｅ１１］サブスタンスＰを含むが、これらだけに限定されないサブスタンスＰペプチド。
【０１１８】
［Ａｌａ５、ベータ−Ａｌａ８］ニューロキニンＡ４−１０；エレドイシン；；ロカスタタキニン（ｌｏｃｕｓｔａｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ）Ｉ（（Ｌｏｍ−ＴＫ−１）（Ｌｏｃｕｓｔａ  ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ）；ロカスタタキニンＩＩ（Ｌｏｍ−ＴＫ−ＩＩ）（Ｌｏｃｕｓｔａ  ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ）；ニューロキニンＡ４−１０；ニューロキニンＡ（ニューロメジンＬ、サブスタンスＫ）；ニューロキニンＡ；タラおよびマス；ビオチン化ニューロキニンＡ（ビオチン化ニューロメジンＬ、ビオチン化サブスタンスＫ）；［Ｔｙｒ０］−ニューロキニンＡ；［Ｔｙｒ６］−サブスタンスＫ；ＦＲ６４３４９；［Ｌｙｓ３、Ｇｌｙ８−（Ｒ）−ガンマ−ラクタム−Ｌｅｕ９］−ニューロキニンＡ３−１０；ＧＲ８３０７４；ＧＲ８７３８９；ＧＲ９４８００；［ベータ−Ａｌａ８］−ニューロキニンＡ４−１０；［Ｎｌｅ１０］−ニューロキニンＡ４−１０；［Ｔｒｐ７、ベータ−Ａｌａ８］−ニューロキニンＡ４−１０；ニューロキニンＢ（ニューロメジンＫ）；ビオチン化ニューロキニンＢ（ビオチン化ニューロメジンＫ）：［ＭｅＰｈｅ７］−ニューロキニンＢ；［Ｐｒｏ７］−ニューロキニンＢ；［Ｔｙｒ０］−ニューロキニンＢ；ニューロメジンＢ、ブタ；ビオチン化ニューロメジンＢ、ブタ；ニューロメジンＢ−３０、ブタ；ニューロメジンＢ−３２、ブタ；ニューロメジンＢ受容体拮抗剤；ニューロメジンＣ、ブタ；ニューロメジンＮ、ブタ；ニューロメジン（Ｕ−８）、ブタ；ニューロメジン（Ｕ−２５）、ブタ；ニューロメジンＵ、ラット；神経ペプチド−ガンマ（ガンマ−プレプロタキキニン７２−９２）；ＰＧ−ＫＩＩ；フィロリトリン；［Ｌｅｕ８］−フィロリトリン（Ｐｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ  ｓａｕｖａｇｅｉ）；フィサラミン（ｐｈｙｓａｌａｅｍｉｎ）；フィサラミン１−１１；シリロリニン（ｓｃｈｌｉｏｒｈｉｎｉｎ）ＩＩ、アミド、トラザメ；センクチド（ｓｅｎｋｔｉｄｅ）、選択的ニューロキニンＢ受容体ペプチド；［Ｓｅｒ２］−ニューロメジンＣ；ベータ−プレプロタキキニン６９−９１、ヒト；ベータ−プレプロタキキニン１１１−１２９、ヒト；タキプレシンＩ；セノプシン；およびゼノプシン２５（ゼニン２５）、ヒトを含むが、これらだけに限定されないタキキニンペプチド。
【０１１９】
ビオチン化甲状腺刺激ホルモン−放出ホルモン；［Ｇｌｕ１］−ＴＲＨ；Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ジケトピペラジン；［３−Ｍｅ−Ｈｉｓ２］−ＴＲＨ；ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−アミド；ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ；［Ｐｈｅ２］−ＴＲＨ；プレプロＴＲＨ５３−７４；プレプロＴＲＨ８３−１０６；プレプロＴＲＨ１６０−１６９（Ｐｓ４、ＴＲＨ−活性化ペプチド）；プレプロＴＲＨ１７８−１９９；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）；ＴＲＨ、遊離酸；ＴＲＨ−ＳＨ  Ｐｒｏ；およびＴＲＨ前駆体ペプチドを含むが、これらだけに限定されない甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）ペプチド。
【０１２０】
ＶＩＰ、ヒト、ブタ、ラット、ヒツジ；ＶＩＰ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ２；ビオチン化ＰＨＩ（ビオチン化ＰＨＩ−２７）、ブタ；［Ｇｌｐ１６］ＶＩＰ１６−２８、ブタ；ＰＨＩ（ＰＨＩ−２７）ブタ；ＰＨＩ（ＰＨＩ−２７）ラット、ＰＨＭ−２７（ＰＨＩ）ヒト；プレプロＶＩＰ８１−１２２、ヒト；プレプロＶＩＰ／ＰＨＭ１１１−１２２；プレプロＶＩＰ／ＰＨＭ１５６−１７０；ビオチン化ＰＨＭ−２７（ビオチン化ＰＨＩ）、ヒト；血管作用性腸収縮剤（エンドテリン−ベータ）；血管作用性腸オクタコサ−ペプチド、ニワトリ；血管作用性腸ペプチド、モルモット；ビオチン化ＶＩＰ、ヒト、ブタ、ラット；血管作動性腸管ペプチド１−１２、ヒト、ブタ、ラット；血管作動性腸管ペプチド１０−２８、ヒト、ブタ、ラット；血管作動性腸管ペプチド１１−２８、ヒト、ブタ、ラット、ヒツジ；血管作動性腸管ペプチド（タラ、Ｇａｄｕｓ  ｍｏｒｈｕａ）；血管作動性腸管ペプチド６−２８；血管作動性腸管ペプチド拮抗剤；血管作動性腸管ペプチド拮抗剤（［Ａｃ−Ｔｙｒ１、Ｄ−Ｐｈｅ２］−ＧＨＲＦ１−２９アミド）；血管作動性腸管ペプチド受容体拮抗剤（４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｌｅｕ１７］−ＶＩＰ）；および血管作動性腸管ペプチド受容体結合阻害剤、Ｌ−８−Ｋを含むが、これらだけに限定されない血管活性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＨＩ）。
【０１２１】
バソプレッシン；［Ａｓｕ１，６、Ａｒｇ８］−バソプレッシン；バソトシン；［Ａｓｕ１，６、Ａｒｇ８］−バソトシン；［Ｌｙｓ８］−バソプレッシン；プレッシノン酸；［Ａｒｇ８］−デスアミノバソプレッシンデスグリシンアミド；［Ａｒｇ８］−バソプレッシン（ＡＶＰ）；［Ａｒｇ８］−バソプレッシンデスグリシンアミド；ビオチン化［Ｄ−Ａｒｇ８］−バソプレッシン（ビオチン化ＡＶＰ）；［Ａｒｇ８］−バソプレッシン；デスアミノ−［Ａｒｇ８］−バソプレッシン；デスアミノ−［Ｄ−Ａｒｇ８］−バソプレッシン（ＤＤＶＡＰ）；［デスアミノ−［Ｄ−３−（３−ピリジル−Ａｌａ）］−［Ａｒｇ８］−バソプレッシン；［１−（ベータ−メルカプト−ベータ−、ベータ−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、２−（Ｏ−メチル）チロシン］−［Ａｒｇ８］−バソプレッシン；バソプレッシン代謝物神経ペプチド［ｐＧｌｕ４、Ｃｙｓ６］；バソプレッシン代謝物神経ペプチド［ｐＧｌｕ４、Ｃｙｓ６］；［Ｌｙｓ８］−デアミノバソプレッシンデシグリシンアミド；［Ｌｙｓ８］−バソプレッシン；［Ｍｐｒ１、Ｖａｌ４、ＤＡｒｇ８］−バソプレッシン；［Ｐｈｅ２、Ｉｌｅ３、Ｏｒｎ８］−バソプレッシン（［Ｐｈｅ２、Ｏｒｎ８］−バソプレッシン）；［Ａｒｇ８］−バソプレッシン；および［ｄ（ＣＨ２）５、Ｔｙｒ（Ｍｅ）２、Ｏｒｎ８］−バソプレッシンを含むが、これらだけに限定されないバソプレシン（ＡＤＨ）ペプチド。
【０１２２】
各種ポリペプチドの特定の類似体、フラグメント；および／またはアナログフラグメントが上記に記載されているが、特定のポリペプチドの活性の全てまたは一部を保持する他のアナログ、フラグメントおよび／またはアナログフラグメントもまた、本発明の具体例に有用であると理解される。アナログは、当業者により理解される各種方法により得られてもよい。例えば、特定のアミノ酸は、例えば、抗体の抗原結合領域または基質分子上の結合部位のような構造との相互作用的結合能力を大きく損なうことなく、ポリペプチド中の他のアミノ酸に置換されてもよい。ポリペプチド薬物の相互作用能力および特性は、その生物学的な機能活性を定めることから、アミノ酸配列中において、特定のアミノ酸配列置換がなされても、同様の特性をポリペプチド中で保持することができる。
【０１２３】
かかるアミノ酸の置換は、親水性を１個とする多くの異なることを基に効果的に成されることも当分野では知られている。米国特許第４，５５４，１０１号では、それに近接するアミノ酸の親水性により決定されるようなタンパク質の最大局所平均親水性は、タンパク質の生物学的特性と相関することが提供される。米国特許第４，５５４，１０１号に詳述されるように、以下の親水性値がアミノ酸残基に割り当てられている：アルギニン（＋３．０）；リジン（±３．０）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グルタミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（−０．４）；プロリン（−０．５±１）；アラニン（−０．５）；ヒスチジン（−０．５）；システイン（−１．０）；メチオニン（−１．３）；バリン（−１．５）；ロイシン（−１．８）；イソロイシン（−１．８）；チロシン（−２．３）；フェニルアラニン（−２．５）；トリプトファン（−３．４）。当業者により理解されるように、アミノ酸は同様の親水性値を有する別のアミノ酸に置換することができ、さらに生物学的に等価な、特に免疫学的に等価なポリペプチドを得ることができる。このような交換では、親水性値が相互に±２内にあるアミノ酸の置換が好ましく、相互に±１内であるものが一般に好ましく、相互に±０．５内にあるものがさらにより好ましい。
【０１２４】
本明細書中に記載されるように、アミノ酸置換は、一般に、アミノ酸側鎖の置換基の相対類似性、例えば、それらの疎水性、親水性、電荷、大きさ等に基づく。様々な前記特性を考慮に入れる典型的な置換（すなわち、ポリペプチドの生物学的活性を大きく変えることなく相互に交換できるアミノ酸）は、当業者によく知られており、例えば、アルギニンとリジン；グルタミン酸とアスパラギン酸；セリンとスレオニン；グルタミンとアスパラギン；およびバリン、ロイシンとイソロイシンが含まれる。
【０１２５】
タンパク質がカルシトニン、さらに特にサケカルシトニンである場合、ＣＰＳは、サケカルシトニンのアミノ官能基であって、Ｌｙｓ１１、Ｌｙｓ１８およびＮ末端のアミノ官能基を含むものにカップルされてもよい。インスリンと同様に、１個または複数のＣＰＳペプチド（および各々のＣＰＳペプチドは、上に説明されるように、それらの中の異なる繰り返し配列等を有してもよい）は、Ｌｙｓ１１およびＬｙｓ１８のアミノ官能基上のごときタンパク質にカップルされていてもよい。
【０１２６】
タンパク質がヒト成長ホルモンである場合、ＣＰＳペプチドは、Ｐｈｅ１、Ｌｙｓ３８、Ｌｙｓ４１、Ｌｙｓ７０、Ｌｙｓ１１５、Ｌｙｓ１４０、ｌｙｓ１４５、Ｌｙｓ１５８、Ｌｙｓ１６８、および／またはＬｙｓ１７２のアミノ官能基にカップルされてもよい。さらに、タンパク質は、１個または複数の結合したＣＰＳペプチド鎖を有してもよく、ＣＰＳペプチドは、相互に独立して、本明細書中で定義されるような１１ｍｅｒ単位の繰り返しを伴う１１から約５０個のアミノ酸の範囲であってもよい。
【０１２７】
タンパク質上の特定部位における異なる抱合を得ること、および／またはタンパク質−ＣＰＳ抱合体の特定の混合物を得ることが望まれてもよい。タンパク質中のリジンのアミノ官能基におけるペプチドの抱合は、リジンのｐＫａ以下の反応溶液のｐＨを維持することにより抑えられてもよい。タンパク質−ＣＰＳ抱合体の混合物は、例えば、ＨＰＬＣを用いて分離され、単離されてモノ、ジまたはトリ−抱合体の好ましい混合物が提供されてもよい。特定の単離された抱合体−タンパク質複合体の抱合の程度（例えば、単離された分子がモノ−、ジ−またはトリ−抱合体であるかどうか）は、質量分析器を含むが、これだけに限定されない当業者により認識される様々な技術を用いて決定および／または確認されてもよい。特定の構造は、配列分析、ペプチドマッピング、選択的酵素切断、および／またはエンドペプチダーゼ切断を含むが、これらだけに限定されない当業者により認識される様々な技術を用いて決定および／または確認されてもよい。
【０１２８】
記載されるように、ＣＰＳペプチドは、求核性ヒドロキシルまたはアミノ官能基が見出されるタンパク質またはポリペプチドにカップルされてもよい。例えば、求核性ヒドロキシル官能基は、セリンおよび／またはチロシン残基であってもよく；求核性アミノ官能基は、ヒスチジン、および／またはリジン残基、および／またはポリペプチドの１個もしくは複数のＮ−末端であってもよい。ＣＰＳがポリペプチドの１個もしくは複数のＮ−末端にカップルされる場合、カップリングが第二級アミンを形成してもよい。例えば、ポリペプチドがインスリンである場合、ＣＰＳはＧｌｙ  Ａ１のアミノ官能基、Ｐｈｅ  Ｂ１またはＬｙｓ  Ｂ２９のアミノ官能基にカップルされうる。
【０１２９】
当業者により理解されるように、タンパク質にペプチドをカップルするためにＣＰＳペプチド上の反応部位をブロックすることに加えて、タンパク質またはポリペプチド上の１個または複数の反応部位をブロックすることが望まれてもよい。例えば、ポリペプチドは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）または、Ｎ−（９−フルオロエニルメトキシカルボニル）（Ｎ−ＦＭＯＣ）のごとき適するブロッキング試薬と反応されてもよい。かかるブロッキング後、ブロックされたポリペプチドの混合物、ならびにブロックおよび活性化されたＣＰＳペプチドが反応されて望ましい抱合体が提供されてもよい。抱合反応後、ペプチド−タンパク質抱合体は、当業者に理解されるように脱ブロックされてもよい。
【０１３０】
本明細書および特許請求の範囲を通して用いられる用語の定義は以下の通りである。供される定義は、他に指示がない限り、本明細書を通して適用する。本明細書に定義されていない用語は、その用語が関連する当該分野で一般に理解される意味を有する。
【０１３１】
アミノ酸配列に関して用いられる場合、「付加」は、配列のどちらかまたは両方の末端における１個または複数のアミノ酸の伸長ならびに配列内の挿入を含む。
【０１３２】
アミノ酸の付加、欠失または置換に関して用いられる「保存」は、ペプチドの治療効果を完全に減少しないアミノ酸鎖における付加、欠失または置換を意味する。例えば、インスリン化合物において、対応する天然インスリン化合物のごとく、科学的に許容される調節の治療効果と比較して、効果が減少、同一、または上昇してもよい。
【０１３３】
「親水性」は、水溶解性の性質を示すことを意味し、用語「親水性部分」は、親水性であり、および／または、別の化学物質に結合される場合、かかる化学物質の親水性を増加させる部分をいう。
【０１３４】
「脂溶性」は、脂肪および脂肪組織中の蓄積のごとき脂溶性を示すこと、脂質中に溶解する能力、ならびに／あるいは生体膜を浸透、相互作用および／または通過する能力を意味し、用語、「脂溶性部分」は、脂溶性であり、および／または、別の化学物質に結合される場合、かかる化学物質の脂溶性を増加させる部分を意味する。
【０１３５】
「プロインスリン化合物」は、Ｂ鎖のＣ末端が、５もしくはそれ以上のアミノ酸を有する天然もしくは人工のＣ−ペプチドを介してＡ鎖のＮ−末端にカップルされるインスリン化合物を意味する。
【０１３６】
「プレプロインスリン化合物」は、可溶性タンパク質としての分泌を促進するために選択された配列、またはＮ末端の抱合を妨げるために選択された配列、または精製を高めるために選択された配列（例えば、精製カラムに対する結合親和性を有する配列）のごとく、Ｂ鎖のＮ末端にカップルされるリーダー配列をさらに含む、プロインスリン化合物を意味する。
【０１３７】
「単鎖インスリン化合物前駆体」または「ミニプロインスリン化合物」は、Ｂ鎖のＣ末端（または１、２、３または４個のアミノ酸がＣ末端から除去された切断型Ｂ鎖）が、Ａ鎖、あるいは介在するＣ−ペプチドを含まず、または１、２、３もしくは４個のアミノ酸を有する短小型Ｃ−ペプチドを介して、１、２、３または４個のアミノ酸によりＮ末端で短くなった切断型Ａ鎖のＮ末端にカップルされるインスリン化合物を意味する。
【０１３８】
「プロタミン」は、天然（例えば、魚の精子）または組み換え供給源から得られた強い塩基性タンパク質の混合物をいう。Hoffmann, J. A., et al., Protein Expression and Purification, 1:127-133 (1990)を参照。プロタミン組成物は、多くの場合に「プロタミン塩基」と呼ばれるタンパク質の相対的に無塩の調製物中、またはタンパク質の塩を含む調製物中において提供されうる。
【０１３９】
「タンパク質」、「ペプチド」および「ポリペプチド」は、少なくとも２個およびそれ以上のいずれの長さのアミノ酸配列を有する化合物を称するのに本明細書において相互に同一の意味で用いられる。
【０１４０】
「置換」は、アミノ酸配列内の１個もしくは複数のアミノ酸残基の別のアミノ酸への置き換えを意味する。ある場合には、置換されたアミノ酸は、機能的に同等なものとして作用し、無変化である。置換は保存されてもよく；例えば、保存置換は、置換されたアミノ酸が属するクラスの他のメンバーから選択されてもよい。非極性（親水性）アミノ酸の例は、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびメチオニンを含む。極性中性アミノ酸の例は、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、およびグルタミンを含む。正電荷を有する（塩基性）アミノ酸の例は、アルギニン、リジンおよびヒスチジンを含む。負電荷を有する（酸性）アミノ酸の例は、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
【０１４１】
「水溶解性」または「水溶液溶解性」は、他に指示がない限り、ｐＨ７．４の水性緩衝溶液中で測定される。
【０１４２】
本発明のＣＰＳペプチドは、当業者に知られる一般的なペプチド合成法により調製されうる。ＣＰＳペプチドはまた、ペプチドの発現および精製を容易にするために、適切なプロモーター、ターミネーター、ならびに精製タグをコードする配列のごとき他の機能的な配列に作動可能に連結された選択ペプチドをコードするヌクレオチド配列を有する発現ベクターを用いて産生されてもよい。「作動可能」または「機能的」に連結されるは、ＣＰＳがＣＰＳ／ペプチド（例、インスリン抱合体）の細胞への移入を指示できるか、あるいは、インスリンまたは他の適するペプチドが、米国特許出願第１１／２７０，２９５号でカーゴペプチドと称され、望ましい細胞伝達のごとき細胞代謝に影響して機能できるように、ＣＰＳおよびそのペプチド、例えば、インスリンが繋がれることを意味する。上述のごとく、ＣＰＳおよびポリペプチド（または米国特許出願第１１／２７０，２９５号で称されるようなカーゴペプチド）は、例えば、１個もしくは複数のペプチド結合により連結されうる。ＣＰＳはカーゴペプチドに対して直近のＣ末端またはＮ末端であり、１個より多いＣＰＳが用いられ、１個より多いカーゴペプチドが用いられ、ならびに／あるいはＣＰＳおよびカーゴペプチドアミノ酸配列がＣＰＳとカーゴペプチドの間の領域における１個もしくは複数のアミノ酸により分離されうる。ＣＰＳ／カーゴペプチドは、Ｃ末端もしくはＮ末端のどちらか、または両方にさらなるアミノ酸を含むことができる。
【０１４３】
ＣＰＳ／カーゴペプチドは、公知の技術に従って医薬担体中で投与用に処方されてもよい。例えば、医薬投与形態の選択、作成および使用に関する教示について出典明示により本明細書に全体を援用する、Alfonso R. Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (June 2003)、およびHoward C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. (October 1999)を参照のこと。
【０１４４】
本明細書中で用いられる担体は、医薬組成物中の他の活性成分に適合するという意味で許容されなければならず、活性成分により付与される利益と比較して、対象にとって過度に有害であるべきではない。担体は、固体もしくは液体、またはその両方であってもよい。好ましくは、単位用量処方、例えば、錠剤として処方される。医薬組成物は、任意選択的に１個または複数の補助活性成分を含む構成成分を混合させることを含むが、これらだけに限定されない薬学の周知の技術のいずれかにより調製されてもよい。
【０１４５】
適する医薬組成物の例は、経口、直腸、吸入（例、エアロゾルを介して）口腔（例、舌下腺）、膣、非経口（例、皮下、筋肉内、皮内、関節内、胸膜内、腹腔内、脳内、動脈内、または静脈内）、局所、粘膜表面（気道表面を含む）、鼻腔表面、および経皮投与用に作成されたものを含む。いずれかの所定の場合において最も適する経路は、治療される条件の性質と重症度、および用いられる特定のインスリン抱合体の性質に依存する。経口組成物は、対象による摂取用に調製される組成物である。理想的には、経口組成物は、胃を通過して存続するか、または実質的に存続し、活性成分の送達のために腸に完全もしくは実質的に完全に溶解させるように調製される。適する経皮系の例は、超音波、イオン注入、およびパッチ送達系を含む。吸入もまた、適する送達手段である。
【０１４６】
経口投与に適する医薬組成物は、カプセル、カシェット（ｃａｃｈｅｔ）、トローチ剤、または錠剤のごとき別々の単位中に含まれ、各々、インスリン化合物抱合体の混合物の所定量を、粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁として；あるいは水中油型もしくは油中水型乳剤として含む。かかる処方は、薬学の適する方法のいずれかであって、抱合体および（上述のごとく１個もしくは複数の補助活性成分を含んでよい）適する担体の混合物を会合させる工程を含む方法により調製されてもよい。処方は、固体、インスリン抱合体、活性成分（例、天然インスリン化合物、インスリン化合物抱合体）、および／またはこれらの混合物の懸濁物を含んでもよい。
【０１４７】
一般に、本発明の医薬組成物は、複合体を液体もしくは固体担体、またはその両方と均一かつ密に混合させ、必要に応じて、生じた混合物を成形することにより調製される。例えば、錠剤は、インスリン化合物抱合体、任意選択的に１個もしくは複数の補助活性成分を伴う混合物を含む粉末もしくは顆粒を圧縮もしくは成形することにより調製されてもよい。圧縮される錠剤は、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または界面活性／分散剤と混合された粉末もしくは顆粒のごときフリーフロー形態の混合物を、適する機械で圧縮することにより調製されてもよい。成形された錠剤は、適する機械において、不活性液体結合剤で湿らせた粉末状の組成物を成形することにより作成されてもよい。
【０１４８】
口腔（舌下）投与に適する医薬組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントのごとき芳香基剤中のインスリン抱合体の混合物を含むトローチ剤；ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのごとき不活性基剤を含むインスリン抱合体の混合物を含むトローチを含む。インスリン処方の肺送達については、米国特許第６，７３７，０４５号（"Methods and compositions for the pulmonary delivery insulin compound"）；米国特許第６，７３０，３３４号（"Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles"）；米国特許第６，６８５，９６７号（"Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin compound"）；米国特許第６，６３０，１６９号（"Particulate delivery systems and methods of use"）；米国特許第６，５８９，５６０号（"Stable glassy state powder formulations；米国特許第６，５９２，９０４号（"Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use"）；米国特許第６，５８２，７２８号（"Spray drying of macromolecules to produce inhalable dry powders"）；米国特許第６，５６５，８８５号（"Methods of spray drying pharmaceutical compositions"）；米国特許第６，５４６，９２９号（"Dry powder dispersing apparatus and methods for their use"）；米国特許第６，５４３，４４８号（"Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments"）；米国特許第６，５１８，２３９号（"Dry powder compositions having improved dispersivity"）；米国特許第６，５１４，４９６号（"Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use"）；米国特許第６，５０９，００６号（"Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments"）；米国特許第６，４３３，０４０号（"Stabilized bioactive preparations and methods of use"）；米国特許第６，４２３，３４４号（"Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use"）；米国特許第６，３７２，２５８号（"Methods of spray-drying a drug and a hydrophobic amino acid"）；米国特許第６，３０９，６７１号（"Stable glassy state powder formulations"）；米国特許第６，３０９，６２３号（"Stabilized preparations for use in metered dose inhalers"）；米国特許第６，２９４，２０４号（"Method of producing morphologically uniform microcapsules and microcapsules produced by this method"）；米国特許第６，２６７，１５５号（"Powder filling systems, apparatus and methods"）；米国特許第６，２５８，３４１号（"Stable glassy state powder formulations"）；米国特許第６，１８２，７１２号（"Power filling apparatus and methods for their use"）；米国特許第６，１６５，４６３号（"Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use"）；米国特許第６，１３８，６６８号（"Method and device for delivering aerosolized medicaments"）；米国特許第６，１０３，２７０号（"Methods and system for processing dispersible fine powders"）；米国特許第６，０８９，２２８号（"Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments"）；米国特許第６，０８０，７２１号（"Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone"）；米国特許第６，０５１，２５６号（"Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use"）；米国特許第６，０１９，９６８号（"Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use"）；米国特許第５，９９７，８４８号（"Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin compound"）；米国特許第５，９９３，７８３号（"Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder.alpha.1-antitrypsin"）；米国特許第５，９２２，３５４号（"Methods and system for processing dispersible fine powders"）；米国特許第５，８２６，６３３号（"Powder filling systems, apparatus and methods"）；米国特許第５，８１４，６０７号（"Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone"）；米国特許第５，７８５，０４９号（"Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments"）；米国特許第５，７８０，０１４号（"Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin"）；米国特許第５，７７５，３２０号（"Method and device for delivering aerosolized medicaments"）；米国特許第５，７４０，７９４号（"Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments"）；米国特許第５，６５４，００７号（"Methods and system for processing dispersible fine powders"）；米国特許第５，６０７，９１５号（"Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone"）；米国特許第５，４５８，１３５号（"Method and device for delivering aerosolized medicaments"）；米国特許第６，６０２，９５２号（"Hydrogels derived from chitosan and poly(ethylene glycol) or related polymers"）；ならびに米国特許第５，９３２，４６２号（"Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces"）を参照のこと。
【０１４９】
本発明の一の具体例では、本発明の薬剤は、経口吸入または鼻腔内投与を介して送達される。エアロゾル処方または定量吸入器のごときかかる投与のための適切な用量形態は、従来技術により調製されてもよい。
【０１５０】
吸入による投与では、化合物は、適する噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパンのごときヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適するガスの使用を伴った加圧型パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達されてもよい。加圧型エアロゾルの場合には、用量単位は、定まった量を送達するバルブを提供することにより決められてもよい。吸入器またはガス吸入器の使用のための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物およびラクトースもしくはデンプンのごとき適する粉末基剤の粉末混合を含んで処方されてもよい。
【０１５１】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器またはガス吸入器における使用のために、カプセルおよびカートリッジ、例えば、ゼラチン；またはブリスター、例えば、積層したアルミ箔において提示されてもよい。粉末混合物の処方は、一般に、本発明の化合物および単−、二−または多−糖類（例えば、ラクトースもしくはデンプン）のごとき適する粉末基剤（担体／希釈剤／賦形物質）の吸入のための粉末混合物を含む。
【０１５２】
各カプセルまたはカートリッジは、一般に、２０μｇ−１０ｍｇの間の抱合体、および任意選択的に別の治療上活性な成分を組み合わせて含む。代替的に、個々の薬剤としての抱合体またはタンパク質とＣＰＳペプチドは、賦形剤を含まずに提示されてもよい。
【０１５３】
適切には、包装／薬剤のディスペンサーは、リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）、および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択される一種である。
【０１５４】
リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）は、乾燥粉末形態中に複数（計量でない）の医薬品を含み、リザーバーから送達位置まで薬剤用量を測定するための手段を含むのに適するリザーバー形態パックを有する吸入器を意味する。測定する手段は、例えば、計量カップであって、それは、カップがリザーバーから薬剤で満たされていてよい第一の位置から、測量された薬剤用量が吸入用に患者に利用可能とされる第二の位置までの可動性を有するものを含んでもよい。
【０１５５】
複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）とは、薬剤を乾燥粉末の形態にて分配するのに適する吸入器であって、数回分の所定用量（またはその一部）の薬剤を含有する（あるいはまた担持する）複数回投与用パックに薬剤が配合されている吸入器を意味する。好ましい態様では、ブリスターパック形態であるが、例えば、薬剤が、カプセルに基づいたパック形態または焼き付け（ｐｒｉｎｔｉｎｇ）、塗布および真空妨害（ｖａｃｕｕｍ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）を含む適切なプロセスのいずれかによりアプライされた担体を含むことができる。
【０１５６】
複数回投与用送達の場合、処方は、使用に際して予め計量されうるか（例えば、Ｄｉｓｋｕｓについて、出典明示により本明細書に援用するＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，６３２，６６６号、５，８６０，４１９号、５，８７３，３６０号および５，５９０，６４５号あるいはＤｉｓｋｈａｌｅｒについて、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、４，８１１，７３１号、５，０３５，２３７号を参照。）、または計量されうる（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒについて、出典明示により本明細書に援用する、ＥＰ６９７１を参照、あるいは米国特許第６，３２１，７４７号に記載される装置である）。単位用量装置の一例はＲｏｔａｈａｌｅｒである（出典明示により本明細書に援用するＧＢ２０６４３３６および米国特許第４，３５３，６５６号を参照）。
【０１５７】
Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、その長さに沿って一定間隔で設けられた複数の凹部を有する基材シートと、それを密封するが、剥離可能にシールし、複数の容器を規定する蓋シートとから形成される細長いストリップを含む。各容器はその中に抱合体を含有する吸入可能な処方を有する。ストリップはロールに巻き付くように十分に可擣性であることが好ましい。蓋シートおよび基材シートは相互に密封されていない先端部分を有し、その少なくとも１つの先端部分は巻き取り手段に取り付けられるように構築されることが好ましい。基材シートと蓋シートの間の密封シールはその幅全体にわたって広がっていることが好ましい。蓋シートは基材シートの第一末端から縦方向にて該基材シートより剥離されることが好ましい。
【０１５８】
一の態様では、複数回投与用パックは、乾燥粉末形態における薬剤の包装のための複数のブリスターを含むブリスターパックである。ブリスターは、典型的には、そこからの薬剤の放出を容易にするため、一定の間隔ごとに並べられる。
【０１５９】
一の態様では、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク形態ブリスターパック上に一般に円形に並べられた複数のブリスターを含む。別の態様では、複数回投与用ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープを含む形態で展開する。
【０１６０】
一の態様では、複数回投与用ブリスターパックは、相互に取り外し可能で固定された２個のメンバー間で規定される。米国特許第５，８６０，４１９号、５，８７３，３６０号および５，５９０，６４５号は、この一般型の薬剤パックを記載する。この態様において、該装置には、通常、各薬剤を投与するのに、アクセスするのとは別に部材を剥離するための剥離手段を含むオープニングステーションが設けられている。該装置は剥離可能な部材がその長さに沿って一定間隔で設けられた複数の薬剤容器を規定する細長いシートである使用に適用され、該装置には各容器を順次指標するための指標手段が設けられているのが適当である。より好ましくは、装置は、シートの１個がその中に複数のポケットを有する基材シートであり、シートの他方が蓋シートであり、蓋シートの各ポケットおよび隣接部分が容器の各々１個を定める使用に適し、装置は、オープンステーションとは別に、蓋シートおよび基材シートを引くための駆動手段を含む。
【０１６１】
定量吸入器（ＭＤＩ）は、エアロゾル形態で薬剤を噴霧するのに適する薬剤ディスペンサーを意味し、薬剤は推進剤に基づいたエアロゾル薬剤処方を含むのに適するエアロゾル容器に含まれる。エアロゾル容器は、エアロゾル形態薬剤処方の患者への投与のために、典型的には、定量バルブ、例えば、スライドバルブを用いて提供される。エアロゾル容器は、一般に、バルブを利用して各作動に応じて、薬物の所定用量を送達するように設計され、バルブは、容器が固定されたままバルブを押すことによるか、またはバルブが固定されたまま容器を押すことによるかのいずれかで開けることができる。
【０１６２】
薬剤容器がエアロゾル容器である場合、バルブは、典型的には、薬剤エアロゾル処方がバルブ本体に入りうる流入ポート、エアロゾルがバルブ本体から出ていきうる流出ポートおよび流出ポートを通して制御可能である開／閉メカニズムを有するバルブ本体を含む。
【０１６３】
バルブは、スライドバルブであってもよく、開／閉メカニズムは、密封リングを含み、密封リングにより受取可能な噴霧挿管を有するバルブ軸を含み、バルブ軸は、リング内をバルブ閉からバルブ開の位置まで摺動自在｛しゅうどう じざい｝に可動し、バルブ本体の内部が噴霧挿管を通してバルブ本体の外部に繋がっている。
【０１６４】
典型的には、バルブは定量バルブである。計量容積は、典型的には、２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌのごとき１０から１００μｌである。適切には、バルブ本体は、薬剤処方の量を定量するための定量チャンバーおよび流入ポートを通して定量チャンバーへの流れを制御可能である開／閉メカニズムを規定する。好ましくは、バルブ本体は、第２の流入ポートを介して定量チャンバーに繋がれたサンプリングチャンバーを有し、流入ポートは開／閉メカニズムにより制御可能であり、それにより定量チャンバーへの薬剤処方の流れを調節する。
【０１６５】
バルブはまた、チャンバーおよびそのチャンバーへ伸びるバルブ軸を有し、噴霧と噴霧しない位置の間のチャンバーに比べて可動可能な「フリーフローエアロゾルバルブ」を含んでもよい。バルブ軸は立体構造を有し、チャンバーは内部構造を有し、その結果、計量容積がその間で規定され、動作が噴霧と噴霧されない位置の間にある場合、バルブ軸は連続的に：（ｉ）エアロゾル処方のチャンバーへのフリーフローを可能とし、：（ｉｉ）バルブ軸の外面とチャンバーの内面の間にて加圧エアロゾル処方のための閉じた計量容量を規定し、次いで（ｉｉｉ）計量容量が流出経路と連絡するまで、閉じた計量容量の容量を減少させることなく、チャンバー内で閉じた計量容量と共に移動し、それにより加圧エアロゾル処方の計量容量を分配することができる。この型のバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号に記載される。さらに、本化合物の鼻腔内送達は有効である。
【０１６６】
有効な医薬鼻化合物を処方化するために、薬剤は、その薬理的機能を果たす鼻腔（標的組織）の全ての部分に容易に送達されなくてはならない。さらに、薬剤は、比較的長期間標的組織と接触して残存すべきである。薬剤が標的組織と接触してより長く残存すればするほど、薬剤は、粒子を鼻から除去しようと機能する鼻腔内の力に対抗できなければならない。かかる力は、「粘膜毛様体クリアランス」と称され、粒子を鼻から除去する際に速やかに、例えば、粒子が鼻に入ってから１０−３０分以内で極めて有効であると認識される。
【０１６７】
鼻組成物の他の望ましい特徴は、使用者に不快感を引き起こす成分を含むべきではなく、十分な安定性および品質保持特性を有し、ならびに環境に有害と考えられる構成要素、例えば、オゾン分解物質（ｏｚｏｎｅ  ｄｅｐｌｅｔｏｒ）を含まないことである。
【０１６８】
鼻に投与される場合の本発明の処方の適する投与計画は、鼻腔を清潔にした後に、患者が深く吸入することである。吸入の間、処方が一方の鼻孔に適用され、片方の鼻は手で押し付けられる。この手順は、次いで片方の鼻孔で繰り返される。
【０１６９】
本発明の処方を鼻腔に適用するための１個の手段は、前圧搾ポンプの使用によるものである。最も好ましくは、前圧搾ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ  ＳＡにより製造されたＶＰ７モデルである。かかるポンプは、処方が十分な力で適用されるまで放出されないことを確保し、他には、より少用量が適用されてもよいことから有益である。前圧搾ポンプの別の有利な点は、効果的にスプレーを噴霧する閾値が達成されるまで、処方を放出しないようにスプレーの噴霧が確保されていることである。典型的には、ＶＰ７モデルは１０−５０ｍｌの処方を保つことができるボトルと一緒に使用されてもよい。各スプレーは、典型的には、かかる処方の５０−１００μｌを送達し；それゆえ、ＶＰ７モデルは少なくとも１００定量を提供することができる。
【０１７０】
吸入による肺への局所送達用のスプレー組成物は、例えば、適する液状の推進剤の使用と一緒に、定用量吸入器のごとき加圧パックから送達される水溶液または懸濁液として、あるいはエアロゾルとして処方化されてもよい。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁または溶液のいずれかであり得、一般に、ＣＰＳペプチドを結合した抱合体またはタンパク質であって、任意選択的に、別の治療上活性な成分、フッ化炭素もしくは水素含有のクロロフルオロカーボンのごとき適する推進剤あるいはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンを組み合わせて含む。二酸化炭素または他の適するガスはまた、推進剤として用いられてもよい。エアロゾル組成物は、賦形剤を含まなくてもよく、あるいは任意選択的に、界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えば、エタノールのごとき当該技術分野で周知であるさらなる処方賦形剤を含んでもよい。加圧処方は、一般に、バルブ（例、定量バルブ）で閉じられ、マウスピースを提供する作動装置にはめ込まれた容器（例、アルミニウム容器）中で保有される。
【０１７１】
吸入による投与のための薬剤は、望ましくは、調節された粒子サイズを有する。気管支系への吸入のための最適な粒子サイズは、通常、１−１０μｍ、好ましくは２−５μｍである。２０μｍを超えたサイズを有する粒子は、一般に、非常に大きいため吸入時に小さな気道に到達できない。これらの粒子サイズを実現するため、生成される活性成分の粒子は、従来法により、例えば、微粒子化によりサイズを小さくされてもよい。望ましいフラクションは、空気分級またはふるい（ｓｉｅｖｉｎｇ）により分離されてもよい。適切には、粒子は結晶の形態である。ラクトースのごとき賦形剤が用いられる場合、一般に、賦形剤の粒子サイズは、本発明の範囲内における吸入薬剤より極めて大きい。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、製粉されたラクトースとして提示され、ラクトース粒子の８５％以下が６０−９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上が１５μｍより小さいＭＭＤを有する。
【０１７２】
鼻腔内スプレーは、増粘剤、ｐＨを調整するための緩衝塩または酸もしくはアルカリ、等張調整剤あるいは抗酸化剤のごとき薬剤の添加とともに、水性または非水性ビヒクルと一緒に処方化されてもよい。
【０１７３】
噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張調整剤あるいは抗菌剤のごとき薬剤の添加とともに、水性ビヒクルと一緒に処方されてもよい。それらは、ろ過もしくはオートクレーブの加熱により滅菌されるか、または滅菌されていない生成物として提示されてもよい。
【０１７４】
適切には、吸入による投与は、好ましくは、呼吸器疾患に対する目的の器官、すなわち、肺を標的としてもよく、その際に、患者に送達されることが必要とされる有効な用量が減少されうる。さらに、吸入による投与は、化合物の全身曝露を減らし、それにより肺以外への化合物の効果を回避しうる。
【０１７５】
局所投与に適する本発明の具体例による医薬組成物は、滅菌された複合体の水性または非水性注入溶液であって、調製物は、好ましくは対象とするレシピエントの血液と等張である。これらの調製物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および対象とするレシピエントの血液で組成物を等張にする溶質を含んでもよい。水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。組成物は、単位／用量または複数回投与用容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中で提示されてもよく、使用の直前に滅菌液体担体、例えば、注入用の生理食塩水または水の添加のみを必要とする凍結乾燥した（凍結乾燥）条件下で保存されてもよい。即時の注入溶液および懸濁液は、これまでに報告された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。例えば、密封された容器中で単位用量形態において、複合体の混合物と一緒の注入可能で安定な滅菌組成物が提供されてもよい。複合体の混合物は、適する医薬上許容される担体で再構築されて患者への注入に適する液体組成物を形成することができる凍結乾燥物の形態で提供することができる。非経口の単位用量形態は、典型的には、約１マイクログラムから約１０ｍｇのインスリン抱合体の混合物を含む。複合体が実質的に水不溶性である場合、生理的に許容される十分量の乳化剤が十分量で用いられて水性担体中で複合体が乳化されてもよい。１個のかかる有用な乳化剤はホスファチジルコリンである。
【０１７６】
経口投与用の固体用量形態は、典型的には、約２ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、理想的には、約２０ｍｇから約１１０ｍｇのインスリン抱合体である。
【０１７７】
直腸投与に適する医薬組成物は、適切には、単位用量の座薬として提示される。これらは、インスリン抱合体を、１個または複数の一般的な固体担体、例えば、ココアバターと一緒に混合し、次いで生じた混合物を剤形することにより調製されてもよい。皮膚への局所投与に適する医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形態である。用いられうる担体は、ワセリン、ラノリン、ＰＥＧ、アルコール、経皮賦活薬、およびそれらの２個以上の組み合わせを含む。
【０１７８】
インスリン抱合体組成物およびそれらの処方は、（外部供給源からのインスリン化合物の投与がない状態で対象から供給される量と比較して）細胞へのインスリン化合物量の増加が望まれる治療上または生理学上の効果を提供または生じる状態の治療に有用である。例えば、治療される状態は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、前糖尿病および／またはメタボリック症候群であってもよい。一の具体例では、組成物は糖尿病の症状を軽減するために投与される。別の具体例では、組成物は、糖尿病の発症を予防するかまたは遅らせるために前糖尿病の対象に投与される。
【０１７９】
本発明の方法による投与のためのインスリン抱合体組成物の有効な量は、混合物ごと、および対象ごとにいくらか異なり、対象の年齢および状態、送達経路および治療される状態のごとき因子に依存する。かかる用量は、当業者に周知である通常の薬理学的手法に従って決定することができる。
【０１８０】
一般的な提案として、約０．０２５から約１０ｍｇ／ｋｇの経口用量の活性成分（すなわち、抱合体）は治療効果を有し、全重量はインスリン抱合体の混合物の重量に基づいて算出される。一の具体例では、経口用量は約０．０６から約１ｍｇ／ｋｇである。
【０１８１】
非経口用量は、典型的には、約０．５ｍｃｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、全重量はインスリン化合物抱合体の混合物の重量に基づいて算出される。本発明の一の具体例では、ペプチド抱合体の非経口用量は、約１ｍｃｇ／ｋｇから約１００ｍｃｇ／ｋｇである。
【０１８２】
投与頻度は、通常、１日あたり１、２、もしくは３回または状態を調節することが必要な時である。治療期間は、治療されるインスリン化合物欠乏症の種類に依存し、対象の一生を通じてでもよい。抱合体は、例えば、食事前０から３０分以内に投与されてもよい。抱合体は、例えば、就寝前０から２時間以内に投与されてもよい。
【０１８３】
細胞浸透性、「移入受容性」シグナルペプチド配列、および膜転移配列は、結合したペプチドおよびタンパク質の細胞への輸送を促進する。この種類のいくつかの配列は、カポジ線維芽増殖因子のシグナル配列の疎水性領域を含み、この配列がｐ５０の核局在配列（ＮＬＳ）に結合してＳＮ５０として知られるペプチドが生成されることが過去に報告されている。新規なＣＰＳ配列は、結合したポリペプチドまたはタンパク質に細胞浸透性の改善を付与する。Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ（配列番号：１）の細胞浸透性配列をインスリンのごときポリペプチドに作動可能に連結することは、同様の投与状態下におけるインスリン活性と比較すると、活性の改善を有するペプチドを産生すると考えられる。
【０１８４】
本明細書で用いられるように、用語「ＣＰＳ」は、ペプチド配列番号：１の変異体または生物学的活性なフラグメント、ならびに開示された配列にＮ末端もしくはＣ末端（または両方）のいずれかにさらなるアミノ酸配列、それらの誘導体、変異体、あるいはペプチド核酸（ＰＮＡ）を含む。「機能的な対応物」は、例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）を含むことができる。ペプチドの「変異体」は、開示されたＣＰＳペプチド配列に完全に同一するものではない。本発明の開示で付与される変異体は、１個または複数のアミノ酸の付加、欠失または置換によりアミノ酸配列を変化させることにより得ることができる。開示されたペプチドのアミノ酸配列は、例えば、置換により修飾されることにより、実質的に同一または改善された質を有するペプチドが作出されうる。置換は保存された置換であってもよい。「保存された置換」は、極性／非極性形態、電荷、または大きさにおいて同様である側鎖を有する別のアミノ酸とのアミノ酸の置換である。２０個の必須アミノ酸は、非極性側鎖（アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、およびトリプトファン）、電荷を持たない極性側鎖（メチオニン；グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギンおよびグルタミン）、酸性側鎖（アスパラギン酸およびグルタミン酸）および塩基性側鎖（リシン、アルギニン、およびヒスチジン）を有するものとしてグループ化することができる。保存された置換は、例えば、ＡｓｐからＧｌｕ、ＡｓｎまたはＧｌｎ；ＨｉｓからＬｙｓ、ＡｒｇまたはＰｈｅ；ＡｓｎからＧｌｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕ、ＬｅｕからＩｌｅまたはＶａｌ、およびＳｅｒからＣｙｓ、ＴｈｒまたはＧｌｙを含む。アラニンは、一般に保存された置換を作成するために用いられる。
【０１８５】
当業者にとって、変異体ペプチドは、生物学的活性に影響を与えるために、ペプチド構造の１個または複数の位置における１番目のアミノ酸を２番目のアミノ酸に置き換えることにより得ることができる。アミノ酸置換は、例えば、生物学的活性の増加を生じるポリペプチドにおける立体構造の変化を誘導してもよい。当業者はまた、アミノ酸の親水性インデックスまたは疎水性インデックスに基づいてアミノ酸配列における置換を行ってもよい。
【０１８６】
本発明の変異体ペプチドは、配列番号：１を含む対応する天然核酸分子またはポリペプチドのアミノ酸配列に対して１００％より少ないが、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約８０％から約９０％のアミノ酸配列の相同性または同一性を有する。それゆえ、変異体ＣＰＳペプチドのアミノ酸配列は、開示されたアミノ酸配列に必須として対応する。本明細書で用いられるように、「必須として対応する」は、開示されたＣＰＳにより生じるごとく同等の生物学的活性を誘発するポリペプチド配列を意味し、かかる活性は、開示されたＣＰＳペプチドの活性の少なくとも約７０％から開示されたＣＰＳペプチドの活性の１００％以上までである。
【０１８７】
開示されたＣＰＳの変異体は、対応するＣＰＳに存在しないアミノ酸残基を含んでもよく、または対応するＣＰＳに対応した欠失を含んでもよい。変異体はまた、対応するＣＰＳと比較して切断された「フラグメント」、すなわち、ＣＰＳペプチドのアミノ酸配列の一部のみであってもよい。
【０１８８】
本発明の細胞浸透性配列は、本明細書に記載されるごとき研究または治療のための多くの他のペプチド、核酸、および他の有機化合物を送達するために用いることができる。本発明の方法を用いて細胞内部へ送達されうることがすでに記載されるこれらのペプチドに加えて、酵素切断部位、リン酸化部位、タンパク質−タンパク質相互作用部位、および細胞内タンパク質の受容体結合部位を含むが、これらだけに限定されない。
【０１８９】
ＣＰＳの膜浸透性の増加は、薬物送達の目的のために１個または複数の組織を通過して、例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、またはそれらの組み合わせを含む活性な薬剤を送達するためのより有効な薬剤を提供するであろうと考えられる。
【０１９０】
ＣＰＳペプチド／インスリン抱合体は、ヒトインスリン全体の化学合成、例えば、Ａ鎖、Ｂ鎖、およびＣＰＳペプチドの化学合成；精製；抱合体の変性、再生、および酸化によるごとく、いくつかの方法で達成されうる。代替的に、１個は、ＣＰＳ分子を市販されているインスリンに、ＣＰＳペプチド−ＮＨＳ活性化エステルの合成、または最初に記載されるようなＣＰＳペプチドのインスリン部分への直接抱合のごときにより抱合することができる。適切には、ペプチドは、大きなタンパク質における望ましいアミノ酸との反応のために最初に活性形態に変換される。このことは、ＣＰＳペプチドのＣ末端におけるカルボキシル基を用いるごとく化学的手法により達成される。カルボキシル基は、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）または電荷を持っていないアナログ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化されてもよい。スルホ−ＮＨＳは、ＣＰＳペプチドおよび適切にはカルボジイミド−ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）のごとき脱水剤を混合させることにより反応させてアミン反応性スルホ−ＮＨＳエステルが生成される。代替的な活性剤カルボジイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩまたはＤＩＣ）、ｔ−ブチルメチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ＨＡＴＵ、およびｔ−ブチルエチルカルボジイミドを含むが、これらだけに限定されない。カルボジイミドを用いる際の主な制限は、ＡｓｎおよびＧｌｎ残基の脱水である。ＨｏＢｔの混合物への添加は、脱水を阻害し、触媒として作用する更なる利益を付加しうる。適する教科書は、J. Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed., Pierce Chemical (1984)であるが、Ｆｍｏｃの手法の使用についての最新の教科書がより強く推薦される。
【０１９１】
有効なペプチド結合形成は、Ｎ−アルファ保護アミノ酸のカルボキシル成分の化学的な活性を必要とする。活性な基または反応は、非常に高いカップリング効果を達成し、同時に潜在的な副次反応を避けるために慎重に選択されなくてはならない。生体内では、活性薬剤は、使用しやすく、素早く反応し、一般に副次的反応がないため、広く受け入れられる。ほとんどは、第三級塩基の存在下におけるホスホニウムまたはアミニウム（ウロニウム）塩を基とし、保護されたアミノ酸を望まれる多種の活性な種類に円滑に変換することができる。一般的に、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵ、およびＴＢＴＵがほとんど用いられる。樹脂における保護されたペプチドの合成に成功すると、一般にペプチドの脱離および側鎖保護基の除去が生じる。ＣＰＳペプチドの場合、ポリペプチドおよび／または小分子との抱合が起こるまで保護アミノ酸誘導体を保持することが望まれうる。当業者は保護されるアミノ酸誘導体、および樹脂を適宜選択することが必要であることが認められる。ＴＦＡ／ＴＩＳ／水の使用は、一般に、ほとんどの配列に適切であるが、当業者の裁量であってもよい。捕捉剤としてのＥＤＴの添加は、望まれるならば添加されてもよい。
【０１９２】
固相合成中の構成成分として適するＮ−アルファ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸、ならびに一般的なＮ−アルファＢｏｃ保護アミノ酸、ならびに他のアミノ酸誘導体が当該分野で知られている。それらの多くは、カリフォルニアのＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，  ＥＭＤ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，  Ｉｎｃにて購入用として見出されうる。特に、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨは、リジンを含むペプチドの通常の調製に推奨される。リジン残基を修飾された側鎖を含む環状ペプチドおよびペプチド、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨのごとき誘導体の調製において、各側鎖保護基が固相上で選択的に取り除かれうる他に、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ（−ＯＨ）が用いられるべきである。インスリン化合物（またはポリペプチド）の活性化されたＣＰＳへのカップリング反応は、ジイソプロピルエチルアラニン、またはトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で生じうる。
【０１９３】
本発明は、さらに、以下の非限定的な例示により記載される。
【０１９４】
ＣＰＳ機能的ペプチドの設計および合成
ＣＰＳペプチドを従来の固相ペプチド合成法（テネシー州、ナッシュビルのＣｅｌｔｅｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）により合成する。Ｆｍｏｃ化学を基にした一般的な合成プロトコルを用いた。合成後、粗ペプチドを固相担体から切り離し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣにより精製する。精製されたペプチドを分析ＨＰＬＣ分析および質量分析により特徴付けする。
【０１９５】
ＣＰＳタンパク質に、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）または極性を持たないアナログＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を添加する。適する脱水剤ＥＤＣは、ペプチドのＣ末端におけるカルボキシル基と反応し、アミン反応性Ｏ−アシルイソウレア中間体を生成する。この中間体は、適する条件下でインスリンのＢ２９−ＬＹＳ（または２個の他のＮ−末端Ａ１、Ｂ１）上でアミンと反応し、安定なアミド結合により繋がられた二分子の抱合体を生じる。化学的な中間体は加水分解に感受性があり、水溶液中で不安定かつ短命となる。それゆえ、スルホ−ＮＨＳ（５ｍＭ）の添加は、アミン反応性スルホ−ＮＨＳエステルに変換することによりアミン反応性中間体を安定にし、ＥＤＣ−介在カップリング反応の効率を上昇させる。アミン反応性スルホ−ＮＨＳエステル中間体は、必要な二段階架橋（ｔｗｏ−ｓｔｅｐ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ）法を可能にするのに十分な安定性を有し、インスリン上のカルボキシル基を変化しない状態に保つことが可能である。
【０１９６】
合成例
出発合成は、Ｃ末端がＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルである１１−ｍｅｒのＣＰＳペプチドであった。このＣＰＳ−Ｏｓｕペプチドがヒトインスリンのアミン基と高い反応を示し、それによりＣＰＳとインスリンの間の抱合反応を促進すると期待した。１１−ｍｅｒのペプチドがそのＮＨＳエステル誘導体に変換され、Ｎ末端領域の自身のアミン基と内部で反応しようとすることから極めて不安定になることを調べた。結果として、このＣＰＳ−Ｏｓｕ活性化エステルは内部アミド結合を介して環状化した。この副次反応を克服するために、このペプチドの３個全てのアミン基がＢｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）により保護されるＣＰＳ−ＯＳｕペプチドの誘導体も作成した。このアミン保護ペプチドは、水溶液にて難溶性であり、ＨＰＬＣ法により精製されていることが判った。
【０１９７】
上に記載されるようなＣＰＳ−ＯＳｕ活性化エステルの頭尾内部アミド結合の環状化を避けるために、ＣＰＳペプチドの設計を、Ｃ末端のＣｙｓ残基を含むことにより改良した。かかる設定により、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（スルホ−ＭＢＳ、Ｐｉｅｒｃｅ）のごとき市販されているヘテロ−二価性試薬を用いることができる。この小分子ＭＢＳ架橋剤は、アミン反応性およびスルフヒドリル反応性の両方を示し、それゆえ、以下に記載されるように二段階反応を介してＣＰＳ−Ｃｙｓをインスリンに連結することができる。
【０１９８】
ＣＰＳ−Ｃｙｓペプチドの１２−ｍｅｒのＣＰＳ−Ｃｙｓペプチド配列：Ｋ−Ｌ−Ｋ−Ｌ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｃ（配列番号：２）を従来の固相ペプチド合成法により合成した。Ｆｍｏｃ化学に基づいた一般的な合成プロトコルを用いた。合成後、粗ペプチドを固相担体から切り離し、アセトニトリル水性緩衝液で溶離したＣ１８逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製されたペプチドを分析ＨＰＬＣ分析（図２、上の図）および質量分析（図２ａ、下の図、算出ＭＷ＝１２２７．６Ｄａ、測定ＭＷ（ＭＨ＋）＝１２２７．９Ｄａ）により特徴付けした。このペプチドは安定であり、水溶液、特に弱酸性ｐＨにおける高い溶解性を示した。
【０１９９】
ヒトインスリン−ＣＰＳを調製するために、最初に、ＭＢＳを製造業者のプロトコルに従ってヒトインスリンのアミン基に（ＮＨＳ活性化エステル部分を介在して）抱合させ、次いで、ＭＢＳの余剰分を透析により取り除いた。ヒトインスリンをＳｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（現在、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ／Ｕｐｓｔａｔｅ）からＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙにより購入した。ヒトインスリンの質量分析である図３（算出ＭＷ＝５８０８および測定ＭＷ（ＭＨ＋）＝５８１０）を参照。
【０２００】
簡単に説明すると、ＭＢＳを抱合緩衝液（５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む０．１Ｍ  ＰＢＳ緩衝溶液、ｐＨ７．０）中でインスリンに添加し、反応物を透析前に室温で４５分間保った。マレイミドベンゾイル−インスリン中間体を反応プロセス中にＨＰＬＣおよび質量分析の両方により同定した（算出ＭＷ＝６００８、測定ＭＷ（ＭＨ＋）＝６０１０、データ示さず）。
【０２０１】
透析後、マレイミドベンゾイル−インスリンをＣＰＳペプチドに、マレイミドベンゾイル−インスリンのマレイミド基およびＣＰＳ−Ｃｙｓペプチド中のＣｙｓ残基のチオール基間の高い特異的反応を介して抱合させた。抱合前に、ＣＰＳ−Ｃｙｓペプチドを固定化されたＴＣＥＰジスルフィド還元ゲル（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて室温で１時間処理してＣｙｓ残基のチオール基を還元状態で確保した。処理後、ＣＢＳ−Ｃｙｓペプチドを抱合緩衝液（５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む０．１Ｍ  ＰＢＳ緩衝溶液、ｐＨ７．０）中でマレイミドベンゾイル−インスリン溶液に添加し、反応物を１−２時間室温に保った。反応物をＨＰＬＣ分析によりモニターした。質量分析（ＭＡＬＤＩ）により決定されるように、ＣＰＳ−Ｃｙｓがヒトインスリンに抱合してインスリン−ＣＰＳが生成された（図４、算出ＭＷ＝７２３５および測定ＭＷ（ＭＨ＋）＝７２３７）。
【０２０２】
図４Ａは、ＣＰＳ−Ｃｙｓペプチドのスルホ−ＭＢＳを介したインスリンへの抱合反応を分析ＨＰＬＣによりモニターしたものを示す。図４Ｂは、ＨＰＬＣにより精製された抱合生成物インスリン−ＣＰＳが抱合されていないインスリンのものより長い保持時間を示すことを表す。図４Ｃは、（図Ｂ上の）ＨＰＬＣフラクションの質量分析がインスリン−ＣＰＳの算出ＭＷと一致する７２３７Ｄａ（ＭＨ＋）の分子量を示したことを表す。
【０２０３】
インスリン−ＣＰＳ抱合反応の収率および特異性を改善するための条件を最適化するために、ヨード酢酸Ｎ−スクシンイミジル（ＳＩＡ、Ｐｉｅｒｃｅ）などのより小さなヘテロ−二価性試薬を試験し、インスリンとＣＰＳの間の連結を形成させるために用いる。ＳＩＡは疎水性がより小さく、ＣＰＳ−Ｃｙｓペプチドのスルフヒドリル基との反応が加水分解に対する抵抗のためにより特異的である。
【０２０４】
代替的なペプチド合成：
１１−ｍｅｒのＣＰＳと１２−ｍｅｒのＣＰＳ−Ｃｙｓ（ＫＣ−１２）ペプチドを従来の固相ペプチド合成法により合成した。Ｆｍｏｃ化学に基づいた一般的な合成プロトコルを用いた。合成後、粗ペプチドを固相樹脂担体から切り離し、０．０４％のＴＦＡを含む勾配アセトニトリル水性緩衝液で溶離したＣ１８逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製されたペプチドを凍結乾燥により乾燥させ、ＨＰＬＣ分析および質量分析により特徴付けした。
【０２０５】
ＣＰＳペプチドと抱合させたインスリン
リンカーとしてのスルホ−ＭＢＳ
６ｍｌの抱合緩衝液（０．１Ｍ  ＰＢＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中の６ｍｇのヒトインスリン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）を、０．５ｍｇのスルホ−ＭＢＳ（ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、イリノイ州、ロックフォードのＰｉｅｒｃｅ）と暗室でＲＴにおいて３０分間インキュベートした。一方、ＣＰＳ−Ｃｙｓ（ＫＣ−１２）ペプチドを、製造業者のプロトコルに従って固定化されたＴＣＥＰジスルフィド還元ゲル（Ｐｉｅｒｃｅ）において室温で１時間処理して還元状態におけるＣｙｓ残基のチオール基を確保した。抱合のため、０．７ｍｌのＨ２Ｏ中の４ｍｇのＫＣ−１２ペプチドを反応物に添加した。反応混合物を暗室で室温において一晩保った。抱合された生成物を、０．０４％のＴＦＡを含む直線的なアセトニトリル勾配（３０分間１−５０％）で溶離したＣ１８逆相ＨＰＬＣ分析および質量分析にかけた。
【０２０６】
リンカーとしてのＳＩＡ
０．７５ｍｌのＤＭＳＯ中に直前に溶解された１．５ｍｇのＳＩＡ（ヨード酢酸Ｎ−スクシンイミジル、イリノイ州、ロックフォードのＰｉｅｒｃｅ）を、暗室で４ｍｇのヒトインスリン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）を含む７．５ｍｌの抱合緩衝液（５０ｍＭ  ホウ酸緩衝液、ｐＨ８．３、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）にゆっくり撹拌させながら添加した。反応混合物を暗室でＲＴにおいて３０分間インキュベートし、次いで５００ｍｌの抱合緩衝液を用いて２回透析（ＭＷＣＯ２０００）にかけた。その間に、ＣＰＳ−Ｃｙｓ（ＫＣ−１２）ペプチドを、製造業者のプロトコルに従って固定化されたＴＣＥＰジスルフィド還元ゲル（Ｐｉｅｒｃｅ）において室温で１時間処理して還元状態におけるＣｙｓ残基のチオール基を確保した。抱合のため、８ｍｌのＨ２Ｏ中の２ｍｇのＫＣ−１２ペプチドを添加した。反応混合物を暗室で室温において一晩保ち、次いで、５００ｍｌの５ｍＭ  ＰＢＳ、ｐＨ７．４を用いて４時間透析した。抱合された生成物を、０．０４％のＴＦＡを含む直線的なアセトニトリル勾配（３０分間１−５０％）で溶離したＣ１８逆相ＨＰＬＣおよび質量分析にかけた。
【０２０７】
ＣＰＳペプチドをインスリンに抱合するために用いられるリンカーはＭＢＳおよびＳＩＡに限定されないことが認められる。この種の抱合反応に化学的に適する限り、他の市販されているリンカーを用いることができる。異なるリンカーの使用は、合成の反応収率および水性溶液と緩衝液中の生じたＣＰＳ−インスリン抱合体の溶解性を改善しうることも認められる。
【０２０８】
本発明の代替的な具体例では、ペプチドスペーサーがＣＰＳとインスリンの間に付加されることにより、抱合反応が促進されてもよく、および／または水性溶液と緩衝液中の生じたＣＰＳ−インスリン抱合体の溶解性が増加されてもよい。
【０２０９】
本発明の別の具体例では、ＨｉｓタグのごときペプチドタグがＣＰＳとインスリンの間に付加されることにより、親和性に基づいたカラムによりＣＰＳ−インスリン抱合体の精製が促進されてもよく、および／またはＣＰＳ−インスリン抱合体の溶解性が増加されてもよい。
【０２１０】
上記に示される抱合プロトコルにおける実験条件は、反応収率または抱合特異性を増加させるために新規なペプチドおよび／または新規なリンカーが用いられる場合に改変することができる。
【０２１１】
生物学的アッセイにおいて、ペプチドの保存は、希釈剤としてＰＢＳ（２ｍｇ／ｍｌ）またはＤＭＳＯ（３０ｍｇ／ｍｌ）中のいずれかにおいてなされる。培地中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％を超えてはならない。
【０２１２】
出典明示により全体を本明細書に援用する、Gavin, J., Proc. Nat. Acad. Sci, USA, Vol. 71, No. 1, pp 84-88 (1974)は、インスリン試験−天然インスリンと比較した抱合活性のための少なくとも１個の適する細胞に基づいたアッセイを記載する。
【０２１３】
ミエローマＩＭ９細胞を用いるもののごとき他の細胞に基づいたアッセイもまた、インビトロモデルとして用いられてもよい。特に、インスリン受容体結合競合アッセイは、ＣＰＳ−インスリンのインスリン受容体結合活性を調べるのに用いられる。受容体の占有に関してＦＩＴＣで標識されたインスリンと競合するＣＰＳ−インスリンの能力は、改変されたＥＬＩＳＡを用いて調べられる。さらに、インスリン受容体自己リン酸を誘導する際におけるＣＰＳ−インスリンの活性は、結合したＣＰＳを有さない通常のインスリンのものと比較される。
【０２１４】
別のアッセイは、間接免疫蛍光アッセイを用いることにより、ＣＰＳ−インスリンが培養中のＭＤＣＫおよびＣａｃｏ−２細胞に効率的に移入されるかどうかを調べることができる。このアッセイは、ＣＰＳ−インスリンの細胞移入活性を評価するために調製される抗−インスリン抗体を利用する。ＣＰＳ−インスリンの細胞移入レベルは、改変された蛍光アッセイを用いて定量化されうる。さらに、ＣＰＳ−インスリンの細胞移入の濃度、時間および温度−依存性が評価されうる。最後に、ＣＰＳ−インスリンは、公知の手法によるＭＴＴアッセイを用いて培養中の細胞毒性について試験されうる。
【０２１５】
ペプチド細胞移入を検出するための間接免疫蛍光アッセイ
ＤＵ１４５細胞を８−ウェルチャンバースライド（イリノイ州、ネーパービルのＮｕｎｃ）上で８０％のコンフルエンスまで増殖させる。次いで、これらの細胞を、血清を含まないＲＰＭＩ中で希釈または異なるペプチド濃度において３７℃で１時間インキュベートする。細胞を冷ＰＢＳで３回洗浄して細胞外ペプチドを除去し、その後、ＰＢＳ中の３．５％パラホルムアルデヒド溶液において４℃で２０分間固定する。固定された細胞を冷ＰＢＳで３回洗浄し、０．２５％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で１０分間処理する。次いで、洗浄された細胞をＰＢＳ中の抗−ペプチドＩｇＧで１時間インキュベートする。ＰＢＳによる３回の５分洗浄後、続いて（ペプチド−抗体複合体を介する）細胞内ペプチドを、ＦＩＴＣ標識ヤギ抗−ウサギＩｇＧ（イリノイ州、ロックフォードのＰｉｅｒｃｅ）との１時間のインキュベーション後に検出する。染色された細胞のカバーガラスをＰｏｌｙ／Ｍｏｕｎｔ（ペンシルベニア州、ウォリントンのＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に包埋し、油浸レンズを用いてＭｉｃｒｏｓｔａｒＩＶ（ニューヨーク州、バッファロのＲｅｉｃｈａｒｄ）で解析する。カラー画像をピクセラ社のデジタルカメラを用いて解析し、ＪＰＧ形式で保存する。同じカラーアッセイもまた、ＰＣ３、ＬＮＣａＰ、および神経芽細胞腫Ｎ２ａを含む他の細胞株におけるペプチド細胞移入を調べるために利用されてもよい。
【０２１６】
フローサイトメトリー分析
ＰＣＡ細胞を６０−ｍｍディッシュ上で５０−６０％のコンフルエンスまで増殖させた。これらの細胞を異なる濃度のペプチドと３７℃で３０分間インキュベートし、次いでＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍｌ）、シスプラチン（２−３０μｇ／ｍｌ）、エトポシド（２−２０μｇ／ｍｌ）または希釈液と３７℃でさらに２１時間処理した。アポトーシス細胞上のホスファチジルセリンの露出を、アネキシンＶに結合する能力により測定した。特に、細胞をトリプシン処理により収集した。トリプシン処理された細胞、培地およびＰＢＳ洗浄物を一緒にし、細胞を遠心分離により収集した。収集された細胞を結合緩衝液で洗浄し、製造業者のプロトコル（カリフォルニア州、サンディエゴのＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により推奨されるように、アネキシンＶ−ＦＩＴＣおよびＰＩを含む結合緩衝液の７０μｌ中において室温の暗室で１５分間再懸濁させた。染色された細胞をフローサイトメトリーにより解析する。好ましくは、各サンプルにつき最小２０，０００イベント（ｅｖｅｎｔｓ）を測定する。
【０２１７】
代替的なインビボ試験は、膵臓を摘出された正常な絶食させたイヌの使用を提供する。このタイプのデータは、経口投与された抱合インスリンが吸収されるかどうか、および血糖降下効果に関連するかどうかを示すのに用いられる／用いることができる。インスリンが用量依存的様式で吸収される場合、このことはまた、同時に用量依存的血糖降下効果を示すはずである。
【０２１８】
細胞に基づいたアッセイは、ＬＣＲＦ抱合体に関する生物学的活性（例、ＣＣＫ−放出細胞からＣＣＫ放出を誘導する抱合体の能力）を確認する方法を提供する。細胞に基づいたアッセイは、ＣＰＳ−ＬＣＲＦ抱合体の処理効果をビヒクルによる処理と比較することに用いることができる。天然ＬＣＲＦはＣＣＫ分泌の約３００％増加を誘導すると言われている。適するＬＣＲＦに関する細胞に基づいたアッセイは、出典明示により本明細書に援用される、ＥｋｗｕｒｉｂｅらのＷＯ０１／４１８１２で見出すことができる。
【０２１９】
本明細書中で引用される特許および特許出願文献を含むが、これらだけに限定されない全ての刊行物は、それぞれの刊行物が全て記載されるように本明細書中に援用されるため、特におよび個々に示されるように出典明示により本明細書に援用される。
【０２２０】
以上の記載は、その好ましい具体例を含む本発明を全て開示する。本明細書中で特に開示される具体例の修飾および改良は、特許請求の範囲内である。さらに説明することなく、当業者は上述を用いて最大の範囲まで本発明を利用することができると考えられる。それゆえ、本明細書中の実施例は、単なる例示であって、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。独占または排他的な権利が主張される本発明の具体例は以下に定義される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2009536670.tif 000004
【図４】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年1月9日(2009.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2009536670000001.app
【国際調査報告】
2009536670.tif 000008