(57)【要約】  エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、アルキルパラベンおよびフェノールからなる群から選択される保存剤、ならびに酢酸緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液を含む、多回投与に適した医薬製剤が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、アルキルパラベンおよびフェノールからなる群から選択される保存剤、ならびに酢酸緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液を含む医薬製剤。
【請求項２】
前記保存剤が、1種または複数のC1〜4アルキルパラベンおよびその塩を含む、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
前記保存剤が、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む、請求項2に記載の製剤。
【請求項４】
前記保存剤が、フェノールを含む、請求項1に記載の製剤。
【請求項５】
前記緩衝液が、酢酸緩衝液である、請求項1に記載の製剤。
【請求項６】
前記緩衝液が、リン酸緩衝液である、請求項1に記載の製剤。
【請求項７】
エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベンの組合せ、ならびに酢酸緩衝液を含む医薬製剤。
【請求項８】
エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、アルキルパラベンおよびフェノールからなる群から選択される保存剤、ならびに酢酸緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液を含む無菌多回用投与医薬製剤。
【請求項９】
滅菌が、無菌ろ過または高圧蒸気滅菌によって実施される、請求項8に記載の無菌多回用投与医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩の改良された製剤に関する。本発明の該製剤は、特に細胞毒性剤により誘発された嘔吐の治療における制吐剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、特に細胞毒性剤により誘発された嘔吐の治療における制吐剤としてのその使用、およびその合成方法は、米国特許第4,886,808号に開示されている。エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩は、市販されており、一般名グラニセトロン塩酸塩としても知られている。
【０００３】
エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩の注射剤形は、グラニセトロン1mgに相当する1.12mgのグラニセトロン塩酸塩を含む水溶液を含む1mL使い捨てバイアルとして最初に商品化された。グラニセトロン塩酸塩に推奨される用量は、化学療法の開始前30分以内に始められる、5分かけて静脈内に注入される10mcg/kgである。
【０００４】
上記1mg/mL単回投与バイアルは、多くの点で望ましくないことが判明した。推奨用量は10mcg/体重1kgである。したがって、1mLバイアルは、100kgを超える体重の患者にとっては最適ではなく、第2のバイアルの一部を利用しなければならなくなり、残りの薬剤は捨てられる。同様に、1mL全部の用量を必要としない軽量の患者に投与する場合には、製品の廃棄が生じる。エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩の適切な多回投与バイアルから多くの利点が実現される。エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩の多回投与バイアルの利点としては、体重に基づく投薬をより効率的にし、それにより製品廃棄を最小化すること、資源を節約すること、費用を抑制すること、貯蔵スペースを活用すること、ならびに生産および輸送の費用効率がより高いことが挙げられる。
【０００５】
米国特許第6,294,548号は、エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、ならびにメタクレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンと、メチルパラベンおよびプロピルパラベンの併用とを含めた多数の可能な保存剤の多回投与用の水性製剤を開示している。上記特許によれば、パラベンは、保存剤として有効であるが、高圧蒸気滅菌において不安定である。高圧蒸気滅菌は、医薬製剤の滅菌を確実にするために大部分の規制当局によって好まれる。
【特許文献１】米国特許第4,886,808号
【特許文献２】米国特許第6,294,548号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
保存剤および緩衝系の特定の併用は、高圧蒸気滅菌中に適切に安定である製剤をもたらすことが、現在、見出された。より詳しくは、エンド-N-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩、アルキルパラベンおよびフェノールからなる群から選択される1種または複数の保存剤、ならびに酢酸緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝液を含む医薬製剤を、高圧蒸気滅菌して無菌の多回投与用の製剤を得ることができることが見出された。
【０００７】
本発明のパラベンは、好ましくは、C1〜4パラベンおよびその塩であり、これは、単独でまたは互いに組み合わせて使用することができる。特に好ましいのは、約0.45から2.5mg/mLの量でのメチルパラベン、および約0.05から0.45mg/mLの量でのプロピルパラベンである。最も好ましいパラベン保存剤系は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンの併用であり、ここで、メチルパラベンは、約1.8mg/mLの量で存在し、プロピルパラベンは、約0.2mg/mLの量で存在する。
【０００８】
保存剤がフェノールである場合、それは、製剤中に、0.5から10mg/mL、好ましくは約5mg/mLの量で存在してよい。
【０００９】
本発明の医薬製剤に使用される緩衝液は、酢酸緩衝液またはリン酸緩衝液である。好ましいのは、酢酸および酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムまたは酢酸カリウムなどの酢酸塩から調製することができる酢酸緩衝液である。製剤に用いられる緩衝液の量は、所望のpHによって決定され、一般的なpHは、3.0から8.0まで、好ましくは3.0から6.0までの範囲にわたる。
【００１０】
本発明の医薬製剤は、無菌ろ過(無菌充填)または最終加熱滅菌(高圧蒸気滅菌)などの、当技術分野で周知の技術によって滅菌することができる。蒸気またはカスケーディング加熱水(cascading heated water)などの最終加熱滅菌は、先に言及したように、大部分の規制当局によって無菌充填に好まれる。滅菌は、F0、滅菌過程相当時間(Sterilization Process Equivalent Time)によって測定することができ、これは、滅菌過程で容器に送られる121.1℃での分の相当数を表す。本発明によれば、滅菌は、好ましくは、115から125℃までの温度、15から30分までの期間での、好ましくは121℃+/-1℃までの温度、19〜24分の期間での高圧蒸気滅菌によって行われる。
【００１１】
【表１】
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【００１２】
【表２】
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【００１３】
手順
適切な配合容器において、室温でバッチサイズの約80%に等しい純水を添加する。次いで、この配合容器中に塩化ナトリウム、(米国薬局方)を計量添加し、すべてが溶解されるまで混合する。目視によって完全な溶解を確認する。各配合について表1〜2に提供された緩衝液の全量を計量添加し、すべてが溶解されるまで混合する。目視によって完全な溶解を確認する。この配合容器にグラニセトロンHClの全量を計量添加し、グラニセトロンHClが溶解されるまで混合する。pHを測定する。この溶液を適量の純水で最終重量にする。このバルクを少なくとも5分間混合する。この溶液を、滅菌した0.22μmメンブランフィルターを通してろ過する。このろ過した溶液を、4mL充填(fill)/バイアルでガラスバイアル中に充填し、このバイアルをゴム栓で密封する。この充填済みバイアルを水カスケード高圧蒸気滅菌器(water cascade autoclave)を用いて30の目標F0へ最終滅菌する。
【００１４】
結果
データは、全ての結果が満足であることを示している。酢酸緩衝液配合およびリン酸緩衝液配合の両方からの非高圧蒸気滅菌サンプルおよび高圧蒸気滅菌サンプルの間のアッセイ結果および関連化合物結果の比較は、いずれの配合においても不安定性を示していない。
【００１５】
【表３】
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【００１６】
【表４】
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【００１７】
手順
１バッチのグラニセトロン塩酸塩の注射剤、1.12mg/mL、4 mL充填/バイアルを、酢酸緩衝系を用いて配合する。上記に列記された、選択された保存剤を添加する。適量の純水で最終体積にする。この溶液を、0.22μmメンブランフィルターを用いてろ過する。この溶液を、ガラスバイアルに充填し、ゴム栓を用いて栓をする(フェノールを含むバイアルを窒素で覆う)。この充填されたバイアルを121℃で15のFOに高圧蒸気滅菌する。
【００１８】
結果
下記に報告された安定性データは、全ての試験結果が満足であることを示している。安定性評価は、40℃±2℃/75%±5%RHの促進安定性条件において3ヶ月までの間おこなう。
【００１９】
グラニセトロンアッセイデータは、3ヶ月にわたり40℃において有意な安定性傾向を示さない。分解生成物の有意な増加は観測されない。メチルパラベンおよびプロピルパラベンならびにフェノールアッセイは、研究を通して安定したままである。抗菌性保存剤の有効性試験は、初期時点においておこない、全ての試験結果は、USP<51>注射製剤用仕様に合致する。
【００２０】
【表５】
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【００２１】
【表６】
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【国際調査報告】
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