(57)【要約】  本発明は、Ｎ-ヘテロアリール-ベンズアミド、それを含む製剤組成物、ならびにその使用方法に関する。Ｎ-ヘテロアリール-ベンズアミドは、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製における、式Ｉ：
【化１】
2009535319.tif 000042
（式中、Ｂは、直接結合または-Ｏ-であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7-シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され； 
Ｒ3は、ヒドロキシ、-ＣＦ3、メチルまたはＦから独立して選択され；、
Ｘは、-Ｏ-Ｚ-またはＯ-Ｚ-Ｏ-Ｚ-から独立して選択されるリンカーであって、ここで、Ｏはフェニル環と結合され；
Ｚは、各々独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
Ｙは、アリール-Ｚ1、５〜１０員ヘテロシクリル-Ｚ1-（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｚ1、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、-（ＣＨ2）1-4-ＣＨ2Ｆ、-（ＣＨ2）1-4ＣＨＦ2、-（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｆ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2および-ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3から選択され、この場合、Ｙは各々、Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
Ｚ1は、独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
ｐは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｑは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｐ＋ｑは、0、1、2および3から選択され；
Ｒ4は、独立して、Ｒ5-Ｘ1-、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シアノ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル、-Ｏ-Ｃ1-6アルキル、カルボキシ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ヒドロキシおよびフェニル（任意にＣ1-6アルキルまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＲ7により置換される）から選択され、ここで、Ｘ1は上記Ｘと同様に定義され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクリル（炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され、この場合、Ｒ5は各々、Ｒ6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され；
Ｒ6は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ7は、独立して、Ｃ1-8-アルキルおよびＣ3-8-シクロアルキルから選択され；
Ａは、５〜１０員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）（Ｒ8で置換される）であり；
Ｒ8は、独立して、-（ＣＨ2）1-2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）から選択され；
Ｒ9は、独立して、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシまたはＦから選択され；
Ｒ10は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキルおよび-Ｃ2-4-アルキル-Ｏ-Ｃ1-4アルキルから選択され、
ｔは、独立して、0、1および2から選択される）
で表される化合物またはその塩の使用。
【請求項２】
グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製に用いるための請求項１記載の式Ｉの化合物を製薬上許容可能な希釈剤または担体を一緒に含む製剤調製物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化２】
2009535319.tif 000043
（式中、Ｂは、直接結合または-Ｏ-であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7-シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され； 
Ｒ3は、ヒドロキシ、-ＣＦ3、メチルまたはＦから独立して選択されるが；
但しＹ-Ｘ-はＣＨ3-Ｏ-、Ｃ2Ｈ5-Ｏ-またはＣＨ3Ｃ（Ｏ）-Ｏ-ではあり得ず；
Ｘは、-Ｏ-Ｚ-またはＯ-Ｚ-Ｏ-Ｚ-から独立して選択されるリンカーであって、ここで、Ｏはフェニル環と結合され；
Ｚは、各々独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
Ｙは、アリール-Ｚ1、５〜１０員ヘテロシクリル-Ｚ1-（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される1〜4個の異種原子からなる）、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｚ1、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、-（ＣＨ2）1-4-ＣＨ2Ｆ、-（ＣＨ2）1-4ＣＨＦ2、-（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｆ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2および-ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3から選択され、この場合、Ｙは各々、Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
Ｚ1は、独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
ｐは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｑは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｐ＋ｑは、0、1、2および3から選択され；
Ｒ4は、独立して、Ｒ5-Ｘ1-、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シアノ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル、-Ｏ-Ｃ1-6アルキル、カルボキシ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ヒドロキシおよびフェニル（任意にＣ1-6アルキルまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＲ7により置換される）から選択され、ここで、Ｘ1は上記Ｘと同様に定義され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクリル（炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され、この場合、Ｒ5は各々、Ｒ6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され；
Ｒ6は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ7は、独立して、Ｃ1-8-アルキルおよびＣ3-8-シクロアルキルから選択され；
Ａは、５〜１０員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）（Ｒ8で置換される）であり；
Ｒ8は、独立して、-（ＣＨ2）1-2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）から選択され；
Ｒ9は、独立して、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシまたはＦから選択され；
Ｒ10は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキルおよび-Ｃ2-4-アルキル-Ｏ-Ｃ1-4アルキルから選択され、
ｔは、独立して、0、1および2から選択される）
で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｂが直接結合である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが-Ｏ-である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＣ1-6-アルキルまたはＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらが各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がメチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピル（これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）、または-ＣＨ2（Ｒ3）-Ｃ1-5-アルキルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がメチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピルであって、これらが各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が-ＣＨ2（Ｒ3）-Ｃ1-5-アルキルである請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が-ＣＨ2-Ｃ1-4-アルコキシまたは-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ1-4-アルコキシである請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3または-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、この各々がＲ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルであって、この各々がＲ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が-ＣＦ3、メチルまたはＦである請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が-ＣＦ3である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3がメチルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3がＦである請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが-Ｏ-Ｚ-である請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＯ-Ｚ-Ｏ-Ｚである請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが直接結合または-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-である請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが直接結合である請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-である請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ10がＣＨ3である請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ10がＨである請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙがフェニル-Ｚ1、ナフチル-Ｚ1、５〜１０員ヘテロシクリル-Ｚ1-（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される1〜4個の異種原子からなる）、またはＣ3-7-シクロアルキル-Ｚ1であって、Ｙが各々、Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙがフェニル-Ｚ1、５〜１０員ヘテロシクリル-Ｚ1-（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される1〜4個の異種原子からなる）、またはＣ3-7-シクロアルキル-Ｚ1であって、Ｙが各々、Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙがフェニル-Ｚ1（Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）である請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ1が直接結合または-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-である請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚ1が直接結合である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ10がＣＨ3である請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ10がＨである請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｐおよびｑがともに0である請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ4が独立してＲ5-Ｘ1-、Ｃｌ、Ｆまたは-Ｏ-Ｃ1-6アルキルである請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ4が独立してＣｌ、Ｆ、メトキシまたはエトキシから選択される請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ4がメトキシである請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ4がＲ5-Ｘ1-である請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ1がＯである請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ5がＣ1-6アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2またはＣＦ3であり、Ｒ5が各々、Ｒ6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ5がメチル、エチルまたはプロピルである請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ6がＣｌ、Ｆまたはメチルである請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ7がＣ1-8-アルキルである請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ7がメチル、エチルまたはプロピルである請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
ｔが0である請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａがチアゾリル、１，２，４-チアジアゾリルまたは１，３，４-チアジアゾリル（Ｒ8で置換される）である請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａが、
【化３】
2009535319.tif 000044
である請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ａが、
【化４】
2009535319.tif 000045
である請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ａが、
【化５】
2009535319.tif 000046
である請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ａが、
【化６】
2009535319.tif 000047
である請求項４７記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ8が、-ＣＨ2ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）である請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ8が-（ＣＨ2）2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）である請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ9がメチルである請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
式Ｉｃ：
【化７】
2009535319.tif 000048
（式中、Ｂは、直接結合または-Ｏ-であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7-シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され； 
Ｒ3は、ヒドロキシ、-ＣＦ3、メチルまたはＦから独立して選択され；
Ｙは、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5から選択され；
Ａは、５〜１０員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される1〜4個の異種原子からなる）（Ｒ8で置換される）であり；
Ｚ1は、独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
ｐは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｑは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｐ＋ｑは、0、1、2および3から選択され；
Ｒ8は、独立して、-（ＣＨ2）1-2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）から選択され；
Ｒ9は、独立して、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシまたはＦから選択され；
Ｒ10は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキルおよび-Ｃ2-4-アルキル-Ｏ-Ｃ1-4アルキルから選択され、
ｔは、独立して、0、1および2から選択される）
で表される化合物またはその塩。
【請求項５４】
Ｂが直接結合である請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｂが-Ｏ-である請求項５３記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ1がＣ1-6-アルキルまたはＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらが各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ1がメチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピル（これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）、または-ＣＨ2（Ｒ3）-Ｃ1-5-アルキルである請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ1がメチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピルであって、これらが各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ1が-ＣＨ2（Ｒ3）-Ｃ1-5-アルキルである請求項５７記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ1が-ＣＨ2-Ｃ1-4-アルコキシまたは-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ1-4-アルコキシである請求項５６記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ1が-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3または-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3である請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ1が-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3である請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ1がＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、この各々がＲ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルであって、この各々がＲ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ3が-ＣＦ3、メチルまたはＦである請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ3が-ＣＦ3である請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ3がメチルである請求項６５記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ3がＦである請求項６５記載の化合物。
【請求項６９】
Ｙが-ＣＨ3である請求項５３〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｙが-Ｃ2Ｈ5である請求項５３〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
ｔが0である請求項５３〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ａがチアゾリル、１，２，４-チアジアゾリルまたは１，３，４-チアジアゾリル（Ｒ8で置換される）である請求項５３〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ａが、
【化８】
2009535319.tif 000049
である請求項７２記載の化合物。
【請求項７４】
Ａが、
【化９】
2009535319.tif 000050
である請求項７３記載の化合物。
【請求項７５】
Ａが、
【化１０】
2009535319.tif 000051
である請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
Ａが、
【化１１】
2009535319.tif 000052
である請求項７４記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ8が、-ＣＨ2ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）である請求項５３〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ8が-（ＣＨ2）2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）である請求項５３〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ9がメチルである請求項５３〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｎ-ヘテロアリール-ベンズアミド、それを含む製剤組成物、ならびにその使用方法に関する。Ｎ-ヘテロアリール-ベンズアミドは、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳類において見出される4つのヘキソキナーゼのうちの1つである。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第一ステップ、即ちグルコース-６-ホスフェートへのグルコースの転化を触媒する。グルコキナーゼは、限定された細胞分布を示し、これは膵臓ベータ細胞および肝実質細胞中に主に見出される。さらにＧＫは、全身グルコース恒常性において重要な役割を演じることが既知であるこれら2つの種類の細胞におけるグルコース代謝のための速度制御酵素である。ＧＫを活性化し、それによりＧＫセンサー系の感受性を増大する化合物は、ＧＫにより媒介される疾患または医学的症状の治療に有用である。グルコキナーゼ活性化剤は、ベータ細胞および肝細胞におけるグルコース代謝の流動を増大し、そしてこのような作用物質はＧＫにより媒介される疾患または医学的症状を治療するために有用である。いくつかのＧＫ活性化剤が既知である（例えばUS 2004/0014968 (Hofmann-La Roche Inc.)、WO 2004/002481 (Novo Nordisk A/S)およびWO 03/015774 (AstraZeneca UK Limited)参照）。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
一態様において、本発明は、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製におけるＮ-ヘテロアリール-ベンズアミドまたはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【０００４】
別の態様では、本発明は、製薬上許容可能な担体ならびに治療的有効量の本発明の少なくとも1つの化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む新規の製剤組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、新規のＮ-ヘテロアリール-ベンズアミドまたはその製薬上許容可能な塩を提供する。
【０００５】
以下の詳細な説明中に明らかになるこれらのおよびその他の目的は、以下の式Ｉ：
【化１】
2009535319.tif 000002
の化合物がグルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に有用である本発明人等の発見により達成された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の詳細な説明
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳類において見出される4つのヘキソキナーゼのうちの1つである［Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973］。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第一ステップ、即ちグルコース-６-ホスフェートへのグルコースの転化を触媒する。グルコキナーゼは、限定された細胞分布を示し、これは膵臓ベータ細胞および肝実質細胞中に主に見出される。さらにＧＫは、全身グルコース恒常性において重要な役割を演じることが既知であるこれら2つの種類の細胞におけるグルコース代謝のための速度制御酵素である［Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin’s Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994］。ＧＫが最大半活性を実証するグルコースの濃度は、約8 mMである。他の3つのヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜1 mM）でグルコースで飽和される。したがって、血中グルコースの濃度が空腹時（5 mM）から炭水化物含有食事後の摂食後レベル（約10〜15 mM）に増大すると、ＧＫ経路を通るグルコースの流動が生じる［Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, Clif., pages 463-496, 1993］。これらの知見は、過去10年に亘って、ＧＫがベータ細胞および肝細胞においてグルコース・センサーとして機能する、という仮説の一助となった（Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E3, 1984）。近年、トランスジェニック動物における研究は、ＧＫが実際、全身グルコース恒常性において重要な役割を演じる、ということを確証した。ＧＫを発現しない動物は誕生のその日のうちに重症糖尿病で死亡し、一方、ＧＫを過剰発現する動物はグルコース寛容性改善を示す（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995；Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F, et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース曝露の増大は、ベータ細胞中のＧＫを介して、インスリン分泌増大と、そして肝細胞では、グリコーゲン沈着増大と、そしておそらくはグルコース産生低減と結び付けられる。若年者のタイプ２成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ-２）がＧＫ遺伝子における機能突然変異の喪失により引き起こされるという知見は、ＧＫがヒトにおけるグルコース・センサーとしても機能する、ということを示唆する（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトでのグルコース代謝の調節におけるＧＫに関する重要な役割を支持する付加的証拠は、酵素活性増大を示す突然変異体形態のＧＫを発現する患者の同定により提供された。これらの患者は、不適切上昇レベルの血漿インスリンに関連した空腹時低血糖症を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異はタイプ２糖尿病を有する患者の大多数において見出されるわけではないが、しかしＧＫを活性化し、それによりＧＫセンサー系の感受性を増大する化合物は、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療においてやはり有用である。
【０００７】
糖尿病は、それ自体症状発現するグルコース代謝障害、特に糖尿病患者における血糖レベル上昇によるものにより特性化される。根本的欠陥により、糖尿病は以下の2つの主要群に分類される：タイプ１糖尿病、またはインスリン要求性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）（患者がそれらの膵臓腺中のインスリンを産生するβ細胞を欠く場合に生じる）、およびタイプ２糖尿病、または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）（一連の他の異常のほかに、β細胞機能障害を有する患者において生じる）。
【０００８】
タイプ１糖尿病患者は一般にインスリンで治療されるが、一方、タイプ２糖尿病患者の大多数は、β細胞機能を刺激するスルホニル尿素で、またはインスリンに対する患者の組織感受性を増強する作用物質で、またはインスリンで治療される。インスリンに対する組織感受性を増強するために適用される作用物質の中で、メトフォルミンは代表的一例である。
【０００９】
スルホニル尿素がＮＩＤＤＭの治療に広範に用いられたとしても、この療法は、ほとんどの場合、要求を満たしているというわけではない：ＮＩＤＤＭ患者の多数において、スルホニル尿素は血糖レベルを正常化するのに十分ではなく、したがって患者は、糖尿病性合併症に罹る危険が高くなる。さらにまた、多数の患者はスルホニル尿素による治療に対して応答する能力を漸次喪失し、したがって次第にインスリン治療を余儀なくされる。経口低血糖薬からインスリン療法への患者のこの移行は、通常は、ＮＩＤＤＭ患者におけるβ細胞の消耗の結果である。
【００１０】
正常被験者においては、糖尿病被験者におけると同様に、低血糖症を回避するために、肝臓はグルコースを産生する。このグルコース産生は、グリコーゲン貯蔵所からのグルコースの放出からまたはグルコース新生（グルコースのde novo細胞内合成である）から得られる。しかしながらタイプ２糖尿病では、肝臓グルコース排出量の調節は十分に制御されず、増大され、そして一晩絶食後には倍加され得る。さらに、これらの患者においては、空腹時血漿グルコースレベル増大と肝臓グルコース産生速度との間に強力な相関が認められる。同様に、当該疾患がインスリン治療により適正に制御されない場合、肝臓グルコース産生はタイプ１糖尿病において増大される。
【００１１】
糖尿病の療法の現行形態は十分な血糖症制御をもたらさず、したがって要求を満たさないため、新規の治療アプローチが大いに必要とされている。
動脈の疾患であるアテローム硬化症は、米国および西欧における死亡の主因であると認識されている。アテローム硬化症および閉塞性心疾患をもたらす病理学的連続が周知である。この連続の最初期段階は、頚動脈、冠動脈および大脳動脈における、そして大動脈における「脂肪線条」の形成である。これらの病変は、主に平滑筋細胞内、ならびに動脈および大動脈の内膜層のマクロファージ中に見出される脂質沈着物の存在のために、黄色である。さらに、脂肪線条内に見出されるコレステロールのほとんどが、順次、脂質を積載され、そして細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンにより取り囲まれた内膜平滑筋細胞蓄積からなる「繊維性プラーク」の発生を生じる、と仮定される。細胞にマトリックスを加えると、細胞破砕屑のより深い沈着物およびより多くの細胞外脂質を覆う繊維性キャップが形成される。脂質は主に、遊離およびエステル化コレステロールである。繊維性プラークは徐々に生じ、そしてそのうち石灰化され、壊死するようになって、「併発病変」に進み、これが動脈閉塞、ならびに進行性アテローム硬化症を特性化する壁在血栓症および動脈筋肉痙攣に向かう傾向の原因となる。
【００１２】
疫学的証拠は、アテローム硬化症のために心臓血管性疾患（ＣＶＤ）を引き起こす場合の主要危険因子としての高脂血症をしっかり確立した。近年、医者仲間の指導者は、ＣＶＤの防止における必須ステップとして、血漿コレステロールレベル低下、特に低密度リポタンパク質コレステロールを特に新しく強調した。「正常」の上限は、今まで理解されたよりも有意に低いことが、今や既知である。その結果、西欧集団の広い層は、特に高い危険に直面していると、目下、実感されている。個々の危険因子としては、グルコース不耐性、左心室肥大、高血圧、および男性であることが挙げられる。心臓血管性疾患は、糖尿病被験者の間で特に一般的であるが、これは、少なくとも一部は、この集団における多数の個々の危険因子の存在のためである。一般集団における、そして特に糖尿病被験者における、高脂血症の上首尾の治療は、したがって、異例の医学的重要性を有する。
【００１３】
高血圧症（または高血圧）は、種々の他の障害、例えば腎動脈狭窄、褐色細胞腫または内分泌障害に派生する二次症候としてヒト集団に起こる症状である。しかしながら高血圧症は、原因性作因または障害が未知である多数の患者においても立証されている。このような「本態性」高血圧症はしばしば、肥満症、糖尿病および高トリグリセリド血症のような障害と関連しているが、これらの障害間の関係は解明されていない。付加的には、多数の患者が、疾患または障害の任意の他の徴候の完全非存在下で、高血圧の症候を示す。
【００１４】
高血圧症は心不全、腎不全および卒中（脳出血）を直接的にもたらし得る、ということが既知である。これらの症状は、患者において短期死亡を引き起こし得る。高血圧症は、アテローム硬化症および冠動脈疾患の発症にも関与し得る。これらの症状は患者を漸次弱らせて、そして長期死亡をもたらし得る。
【００１５】
本態性高血圧症の正確な原因は未知であるが、しかし多数の因子が疾患の開始に関与すると考えられる。このような因子には、ストレス、非制御化情動、非調節化ホルモン放出（レニン、アンギオテンシンアルドステロン系）、腎臓機能障害のための過剰な塩および水、血管収斂を引き起こす血管系の壁肥厚および肥大、ならびに遺伝的因子がある。
【００１６】
本態性高血圧症の治療は、前記因子に留意しながら着手されてきた。したがって広範囲のベータ遮断薬、血管収縮薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬等が開発され、抗高血圧薬として市販されてきた。これらの化合物を利用する高血圧症の治療は、心不全、腎不全および脳出血のような短期間死亡の防止において有益であることを立証した。しかしながら長期間に亘る高血圧症のためのアテローム硬化症または心疾患の発症は、依然として問題である。これは、高血圧は低減されているが、しかし本態性高血圧症の根本的原因はこの治療に応答していない、ということを意味する。
【００１７】
高血圧症は、高インスリン血症として既知の症状である血中インスリンレベル上昇に関連付けられてきた。その主な作用がグルコース利用、タンパク質合成、ならびに中性脂質の形成および貯蔵を促すことであるペプチドホルモンであるインスリンは、特に、血管細胞増殖を促進し、そして腎臓ナトリウム貯留を増大するためにも作用する。これら後者機能はグルコースレベルに影響を及ぼすことなく成し遂げられ、そして高血圧症の既知の原因である。例えば末梢血管系増殖は末梢毛細血管の狭窄を引き起こし得るが、一方、ナトリウム貯留は、血液量を増大する。したがって高インスリン血症においてインスリンレベルを低下させることは、高インスリンレベルにより引き起こされる異常血管増殖および腎臓のナトリウム貯留を防止し、それにより高血圧症を軽減し得る。
【００１８】
心肥大は、突然死、心筋梗塞およびうっ血性心不全の発症における有意の危険因子である。これらの心臓事象は、少なくとも一部は、虚血および再還流後の心筋損傷に対する感受性増大によるものであり、これは、外来患者ならびに手術中設定において起こり得る。不都合な心筋術中結果、特に術中心筋梗塞を防止するかまたは最小限にする未だ満たされていない医学的必要性が存在する。非心臓および心臓手術はともに、心筋梗塞または死に対する実質的危険と関連する。非心臓手術を受けている約700万人の患者は、いくつかのシリーズでは20〜25％という高さの術中死および重篤な心臓合併症の発生率で、危険に直面していると考えられる。さらに、冠動脈バイパス手術を受けている年間400,000人の患者のうち、術中心筋梗塞は5％に起こり、1〜2％が死亡する。術中心筋虚血からの心臓組織に対する損害を低減し、あるいは虚血性事象に対する心臓抵抗性を増大する薬剤療法はこの領域では一般的に存在しない。このような療法は、救命性であると予測され、そして高危険患者の入院を低減し、ライフ・オブ・クオリティーを増強し、そして全体的健康管理を低減する。
【００１９】
肥満症は、多数の非常に一般的な疾患、例えばアテローム硬化症、高血圧症および糖尿病の発症に関する周知の危険因子である。肥満体の人々、それによるこれらの疾患の発生率は、全工業化世界全体で増大しつつある。運動、食事および食事制限を除いて、体重を有効に且つ許容可能的に低減するための説得力のある薬理学的処置は一般に存在しない。しかしながら、致命的および一般的疾患における危険因子としてのその間接的ではあるが重要な作用のため、肥満症のための治療および／または食欲調節の手段を見出すことが重要である。
【００２０】
肥満症という用語は、脂肪組織の超過を意味する。この情況では、肥満症は、健康上の危険を付与する任意程度の過剰脂肪症と考えられるのが最も望ましい。正常個体と肥満個体との間の切り離しはただ単に概算され得るが、しかし肥満により付与される健康上の危険は、おそらくは、漸増脂肪症と一続きである。フラミンガム研究は、望ましい重量を20％上回る超過は明らかに健康上の危険を付与する、ということを実証した（Mann GV N. Engl. J. Med 291: 226, 1974）。米国では、国立健康研究所の肥満症に関するコンセンサスパネルは、相対体重の20％増または青年に関する85百分位数を上回る身体質量指数（ＢＭＩ＝体重（kg）／伸長（m）2）が、健康上の危険を構成する、ということに同意した。これらの判定基準の使用により、米国における成人男性の20〜30％および成人女性の30〜40％は肥満である（NIH, Ann Intern Med 103: 147, 1985）。
【００２１】
軽症肥満症でさえ、早期死亡、糖尿病、高血圧症、アテローム硬化症、胆嚢疾患およびある種の癌の危険性を増大する。工業化西欧世界では、肥満症の蔓延は過去数十年に有意に増大してきた。肥満症の高度蔓延およびその健康上の結果のため、その防止および治療は大きな公共の健康優先事項であるべきである。
【００２２】
エネルギー摂取が消費を超える場合、過剰熱量が脂肪組織中に貯蔵され、そしてこの正味の正の平衡が長期化されると、肥満が引き起こされ、即ち、体重平衡への2つの構成成分が存在し、そしていずれかの側（摂取または消費）に関する異常が肥満をもたらし得る。
【００２３】
摂食行動の調節は、十分に理解されているわけではない。ある程度まで、食欲は視床下部中の別個の領域：視床下部の腹外側核（ＶＬＨ）における摂食中枢、ならびに腹内側視床下部（ＶＭＨ）の満腹中枢：により制御される。大脳皮質は、摂食を刺激する摂食中枢からの正のシグナルを受け取り、そして満腹中枢は、摂食中枢に抑制インパルスを送ることによりこのプロセスを調整する。いくつかの調節プロセスは、これらの視床下部中枢に影響を及ぼし得る。満腹中枢は、食後の血漿グルコースおよび／またはインスリンの増大により活性化され得る。食事誘導性胃拡張は、もう一つの考え得る抑制因子である。
【００２４】
さらに視床下部中枢はカテコールアミンに感受性であり、そしてベータアドレナリン作動性刺激は摂食行動を抑制する。最終的に、大脳皮質が摂食行動を制御し、そして摂食中枢から大脳皮質へのインパルスは1回だけの入力である。心理学的、社会的および遺伝的因子も、食物摂取に影響を及ぼす。
【００２５】
目下、初期体重減少を達成するために、種々の技法が利用可能である。残念ながら、初期体重減少は最適治療目標ではない。むしろ問題は、ほとんどの肥満患者が結局は彼らの体重を取り戻す点である。体重減少を確立しおよび／または持続するための有効な手段は、今日、肥満症の治療における大きな挑戦である。
【００２６】
一態様において、本発明は、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製における、式Ｉ：
【化２】
2009535319.tif 000003
（式中、Ｂは、直接結合または-Ｏ-であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7-シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され； 
Ｒ3は、ヒドロキシ、-ＣＦ3、メチルまたはＦから独立して選択され；、
Ｘは、-Ｏ-Ｚ-またはＯ-Ｚ-Ｏ-Ｚ-から独立して選択されるリンカーであって、この場合、Ｏはフェニル環と結合され；
Ｚは、各々独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
【００２７】
Ｙは、アリール-Ｚ1、５〜１０員ヘテロシクリル-Ｚ1-（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｚ1、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、-（ＣＨ2）1-4-ＣＨ2Ｆ、-（ＣＨ2）1-4ＣＨＦ2、-（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｆ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2および-ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3から選択され、この場合、Ｙは各々、Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
Ｚ1は、独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
ｐは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｑは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｐ＋ｑは、0、1、2および3から選択され；
Ｒ4は、独立して、Ｒ5-Ｘ1-、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シアノ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル、-Ｏ-Ｃ1-6アルキル、カルボキシ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ヒドロキシおよびフェニル（任意にＣ1-6アルキルまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＲ7により置換される）から選択され、ここで、Ｘ1は上記Ｘと同様に定義され；
【００２８】
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクリル（炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され、この場合、Ｒ5は各々、Ｒ6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され；
Ｒ6は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ7は、独立して、Ｃ1-8-アルキルおよびＣ3-8-シクロアルキルから選択され；
Ａは、５〜１０員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）（Ｒ8で置換される）であり；
【００２９】
Ｒ8は、独立して、-（ＣＨ2）1-2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）から選択され；
Ｒ9は、独立して、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシまたはＦから選択され；
Ｒ10は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキルおよび-Ｃ2-4-アルキル-Ｏ-Ｃ1-4アルキルから選択され、
ｔは、独立して、0、1および2から選択される）
で表される化合物またはその塩の使用を提供する。
【００３０】
態様２    グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製に用いるための態様１記載の式Ｉの化合物を製薬上許容可能な希釈剤または担体を一緒に含む製剤調製物。
【００３１】
態様３    式Ｉｂ：
【化３】
2009535319.tif 000004
（式中、Ｂは、直接結合または-Ｏ-であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7-シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され； 
Ｒ3は、ヒドロキシ、-ＣＦ3、メチルまたはＦから独立して選択されるが；
但しＹ-Ｘ-はＣＨ3-Ｏ-、Ｃ2Ｈ5-Ｏ-またはＣＨ3Ｃ（Ｏ）-Ｏ-ではあり得ず；
Ｘは、-Ｏ-Ｚ-またはＯ-Ｚ-Ｏ-Ｚ-から独立して選択されるリンカーであって、ここで、Ｏはフェニル環と結合され；
Ｚは、各々独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
【００３２】
Ｙは、アリール-Ｚ1、５〜１０員ヘテロシクリル-Ｚ1-（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される1〜4個の異種原子からなる）、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｚ1、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、-（ＣＨ2）1-4-ＣＨ2Ｆ、-（ＣＨ2）1-4ＣＨＦ2、-（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｆ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2および-ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3から選択され、この場合、Ｙは各々、Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
Ｚ1は、独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
ｐは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｑは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｐ＋ｑは、0、1、2および3から選択され；
Ｒ4は、独立して、Ｒ5-Ｘ1-、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シアノ、アミノ、Ｃ1-6-アルキル、-Ｏ-Ｃ1-6アルキル、カルボキシ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、ヒドロキシおよびフェニル（任意にＣ1-6アルキルまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＲ7により置換される）から選択され、ここで、Ｘ1は上記Ｘと同様に定義され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、フェニル、ナフチル、５〜１０員ヘテロシクリル（炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）、およびＣ3-7シクロアルキルから選択され、この場合、Ｒ5は各々、Ｒ6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換され；
【００３３】
Ｒ6は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキル、-ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは-Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ7は、独立して、Ｃ1-8-アルキルおよびＣ3-8-シクロアルキルから選択され；
Ａは、５〜１０員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される１〜４個の異種原子からなる）（Ｒ8で置換される）であり；
Ｒ8は、独立して、-（ＣＨ2）1-2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）から選択され；
Ｒ9は、独立して、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシまたはＦから選択され；
Ｒ10は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキルおよび-Ｃ2-4-アルキル-Ｏ-Ｃ1-4アルキルから選択され、
ｔは、独立して、0、1および2から選択される）
で表される化合物またはその塩。
【００３４】
態様４    Ｂが直接結合である態様１〜３のいずれか一つによる化合物。
態様５    Ｂが-Ｏ-である態様１〜３のいずれか一つによる化合物。
態様６    Ｒ1がＣ1-6-アルキルまたはＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらが各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様１〜５のいずれか一つによる化合物。
態様７    Ｒ1がメチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピル（これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）、または-ＣＨ2（Ｒ3）-Ｃ1-5-アルキルである態様６による化合物。
【００３５】
態様８    Ｒ1がメチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピルであって、これらが各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様７による化合物。
態様９    Ｒ1が-ＣＨ2（Ｒ3）-Ｃ1-5-アルキルである態様７による化合物。
態様１０    Ｒ1が-ＣＨ2-Ｃ1-4-アルコキシまたは-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ1-4-アルコキシである態様６による化合物。
態様１１    Ｒ1が-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3または-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3である態様１０による化合物。
態様１２    Ｒ1が-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3である態様１１による化合物。
【００３６】
態様１３    Ｒ1がＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、この各々がＲ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様１〜５のいずれか一つによる化合物。
態様１４    Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルであって、この各々がＲ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様１３による化合物。
態様１５    Ｒ3が-ＣＦ3、メチルまたはＦである態様１〜１４のいずれか一つによる化合物。
態様１６    Ｒ3が-ＣＦ3である態様１５による化合物。
態様１７    Ｒ3がメチルである態様１５による化合物。
態様１８    Ｒ3がＦである態様１５による化合物。
態様１９    Ｘが-Ｏ-Ｚ-である態様１〜１８のいずれか一つによる化合物。
態様２０    ＸがＯ-Ｚ-Ｏ-Ｚである態様１〜１８のいずれか一つによる化合物。
【００３７】
態様２１    Ｚが直接結合または-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-である態様１〜２０のいずれか一つによる化合物。
態様２２    Ｚが直接結合である態様２１による化合物。
態様２３    Ｚが-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-である態様２１による化合物。
態様２４    Ｒ10がＣＨ3である態様１〜２３のいずれか一つによる化合物。
態様２５    Ｒ10がＨである態様１〜２３のいずれか一つによる化合物。
態様２６    Ｙがフェニル-Ｚ1、ナフチル-Ｚ1、５〜１０員ヘテロシクリル-Ｚ1-（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される1〜4個の異種原子からなる）、またはＣ3-7-シクロアルキル-Ｚ1であって、Ｙが各々、Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される態様１〜２５のいずれか一つによる化合物。
【００３８】
態様２７    Ｙがフェニル-Ｚ1、５〜１０員ヘテロシクリル-Ｚ1-（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される1〜4個の異種原子からなる）、またはＣ3-7-シクロアルキル-Ｚ1であって、Ｙが各々、Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される態様２６による化合物。
態様２８    Ｙがフェニル-Ｚ1（Ｒ4から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）である態様２７による化合物。
態様２９    Ｚ1が直接結合または-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-である態様１〜２８のいずれか一つによる化合物。
態様３０    Ｚ1が直接結合である態様２９による化合物。
態様３１    Ｒ10がＣＨ3である態様２６〜３０のいずれか一つによる化合物。
態様３２  Ｒ10がＨである態様２６〜３０のいずれか一つによる化合物。
態様３３    ｐおよびｑがともに0である態様１〜３２のいずれか一つによる化合物。
態様３４    Ｒ4が独立してＲ5-Ｘ1-、Ｃｌ、Ｆまたは-Ｏ-Ｃ1-6アルキルである態様１〜３３のいずれか一つによる化合物。
【００３９】
態様３５    Ｒ4が独立してＣｌ、Ｆ、メトキシまたはエトキシから選択される態様３４による化合物。
態様３６    Ｒ4がメトキシである態様３５による化合物。
態様３７    Ｒ4がＲ5-Ｘ1-である態様３４による化合物。
態様３８    Ｘ1がＯである態様１〜３７のいずれか一つによる化合物。
態様３９    Ｒ5がＣ1-6アルキル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2またはＣＦ3であり、Ｒ5が各々、Ｒ6から独立して選択される1つまたは複数の置換基により任意に置換される態様１〜３８のいずれか一つによる化合物。
態様４０    Ｒ5がメチル、エチルまたはプロピルである態様３９による化合物。
態様４１    Ｒ6がＣｌ、Ｆまたはメチルである態様１〜４０のいずれか一つによる化合物。
【００４０】
態様４２    Ｒ7がＣ1-8-アルキルである態様１〜４１のいずれか一つによる化合物。
態様４３    Ｒ7がメチル、エチルまたはプロピルである態様４２による化合物。
態様４４    ｔが0である態様１〜４３のいずれか一つによる化合物。
態様４５    Ａがチアゾリル、１，２，４-チアジアゾリルまたは１，３，４-チアジアゾリル（Ｒ8で置換される）である態様１〜４４のいずれか一つによる化合物。
【００４１】
態様４６    Ａが、
【化４】
2009535319.tif 000005
である態様４５による化合物。
態様４７    Ａが、
【化５】
2009535319.tif 000006
である態様４６による化合物。
態様４８    Ａが、
【化６】
2009535319.tif 000007
である態様４７による化合物。
態様４９    Ａが、
【化７】
2009535319.tif 000008
である態様４７による化合物。
【００４２】
態様５０    Ｒ8が、-ＣＨ2ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）である態様１〜４９のいずれか一つによる化合物。
態様５１    Ｒ8が-（ＣＨ2）2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）である態様１〜４９のいずれか一つによる化合物。
態様５２    Ｒ9がメチルである態様１〜５１のいずれか一つによる化合物。
【００４３】
態様５３    式Ｉｃ：
【化８】
2009535319.tif 000009
（式中、Ｂは、直接結合または-Ｏ-であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7-シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され； 
Ｒ3は、ヒドロキシ、-ＣＦ3、メチルまたはＦから独立して選択され；
Ｙは、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5から選択され；
Ａは、５〜１０員ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される1〜4個の異種原子からなる）（Ｒ8で置換される）であり；
Ｚ1は、独立して、直接結合、Ｃ2-6-アルケニレンおよび-（ＣＨ2）p-Ｃ（Ｒ10）2-（ＣＨ2）q-から選択され；
ｐは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｑは独立して、0、1、2および3から選択され；
ｐ＋ｑは、0、1、2および3から選択され；
Ｒ8は、独立して、-（ＣＨ2）1-2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）から選択され；
Ｒ9は、独立して、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシまたはＦから選択され；
Ｒ10は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6-アルキルおよび-Ｃ2-4-アルキル-Ｏ-Ｃ1-4アルキルから選択され、
ｔは、独立して、0、1および2から選択される）
による化合物またはその塩。
【００４４】
態様５４    Ｂが直接結合である態様５３による化合物。
態様５５    Ｂが-Ｏ-である態様５３による化合物。
態様５６    Ｒ1がＣ1-6-アルキルまたはＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、これらが各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様５３〜５５のいずれか一つによる化合物。
態様５７    Ｒ1がメチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピル（これらは各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）、または-ＣＨ2（Ｒ3）-Ｃ1-5-アルキルである態様５６による化合物。
態様５８    Ｒ1がメチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピルであって、これらが各々、Ｒ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様５７による化合物。
【００４５】
態様５９    Ｒ1が-ＣＨ2（Ｒ3）-Ｃ1-5-アルキルである態様５７による化合物。
態様６０    Ｒ1が-ＣＨ2-Ｃ1-4-アルコキシまたは-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｃ1-4-アルコキシである態様５６による化合物。
態様６１    Ｒ1が-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3または-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3である態様６０による化合物。
態様６２    Ｒ1が-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3である態様６１による化合物。
【００４６】
態様６３    Ｒ1がＣ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル-オキシ-Ｃ1-4-アルキルであって、この各々がＲ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様５３〜５５のいずれか一つによる化合物。
態様６４    Ｒ1がＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4-アルキルであって、この各々がＲ3から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される態様６３による化合物。
態様６５    Ｒ3が-ＣＦ3、メチルまたはＦである態様５３〜６４のいずれか一つによる化合物。
態様６６    Ｒ3が-ＣＦ3である態様６５による化合物。
態様６７    Ｒ3がメチルである態様６５による化合物。
態様６８    Ｒ3がＦである態様６５による化合物。
態様６９    Ｙが-ＣＨ3である態様５３〜６８のいずれか一つによる化合物。
態様７０    Ｙが-Ｃ2Ｈ5である態様５３〜６８のいずれか一つによる化合物。
態様７１    ｔが0である態様５３〜７０のいずれか一つによる化合物。
態様７２    Ａがチアゾリル、１，２，４-チアジアゾリルまたは１，３，４-チアジアゾリル（Ｒ8で置換される）である態様５３〜７１のいずれか一つによる化合物。
【００４７】
態様７３  Ａが、
【化９】
2009535319.tif 000010
である態様７２による化合物。
態様７４    Ａが、
【化１０】
2009535319.tif 000011
である態様７３による化合物。
態様７５    Ａが、
【化１１】
2009535319.tif 000012
である態様７４による化合物。
態様７６  Ａが、
【化１２】
2009535319.tif 000013
である態様７４による化合物。
【００４８】
態様７７    Ｒ8が、-ＣＨ2ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）である態様５３〜７６のいずれか一つによる化合物。
態様７８    Ｒ8が-（ＣＨ2）2-ＣＯＯＨ（Ｒ9から独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される）である態様５３〜７６のいずれか一つによる化合物。
【００４９】
態様７９    Ｒ9がメチルである態様５３〜７８のいずれか一つによる化合物。
態様８０では、態様１〜７９のいずれか一つに従って、本発明は、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療に用いるための薬剤の調製における本発明の化合物またはその塩の使用を提供するが、この場合、疾患または症状は、代謝障害、血糖低下、高血糖症、耐糖能異常（ＩＧＴ）、Ｘ症候群、多嚢胞性卵巣症候群、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、タイプ１糖尿病、タイプ２糖尿病への耐糖能異常（ＩＧＴ）の進行の遅延、インスリン要求性タイプ２糖尿病への非インスリン要求性タイプ２糖尿病の進行の遅延、異脂肪血症、高脂血症、高血圧症、肥満の治療または予防、食物摂取の低下、食欲調節、摂食行動の調節、ならびにエンテロインクレチンの分泌増強である。
態様８１    疾患または医学的症状がタイプ１糖尿病である態様８０による使用。
【００５０】
態様８２    疾患または医学的症状がタイプ２糖尿病である態様８０による使用。
別の態様８３において、本発明は、2 mMのグルコース濃度で本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」で試験した場合、グルコキナーゼの活性化剤である上記の態様のいずれかによる化合物を提供する。
別の態様８４では、本発明は、10〜15 mMのグルコース濃度で本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」で試験した場合、グルコキナーゼの活性化剤である上記の態様のいずれかによる化合物を提供する。
【００５１】
別の態様８５では、本発明は、2 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」におけるグルコキナーゼの少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、例えば少なくとも2.0倍の活性化を、30 μMの濃度で、提供し得る上記の態様のいずれかの化合物を提供する。
【００５２】
別の態様８６では、本発明は、10〜15 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」におけるグルコキナーゼの少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、例えば少なくとも2.0倍の活性化を、30 μMの濃度で、提供し得る上記の態様のいずれかの化合物を提供する。
別の態様８７では、本発明は、2 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」におけるグルコキナーゼの少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、例えば少なくとも2.0倍の活性化を、5 μMの濃度で、提供し得る上記の態様のいずれかの化合物を提供する。
【００５３】
別の態様８８では、本発明は、10〜15 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」におけるグルコキナーゼの少なくとも1.5倍、例えば少なくとも1.7倍、例えば少なくとも2.0倍の活性化を、5 μMの濃度で、提供し得る上記の態様のいずれかの化合物を提供する。
【００５４】
別の態様８９では、本発明は、グルコキナーゼ活性における増大を提供する上記態様のいずれかの化合物を提供するが、この場合、化合物により提供されるグルコキナーゼ活性における増大は漸増濃度のグルコースに伴って増大する。
【００５５】
別の態様９０では、本発明は、15 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」におけるグルコキナーゼ活性における増大を提供する上記態様のいずれかの化合物を提供するが、この増大は、5 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」における化合物により提供されるグルコキナーゼ活性における増大より有意に高い。
【００５６】
別の態様９１では、本発明は、15 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」におけるグルコキナーゼ活性における増大を、10 μMの化合物濃度で、提供する上記態様のいずれかの化合物を提供するが、この増大は、5 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」における10 μMの化合物濃度での化合物により提供されるグルコキナーゼ活性における増大より有意に高い。
【００５７】
別の態様９２では、本発明は、15 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」におけるグルコキナーゼ活性における増大を、10 μMの化合物濃度で、提供する上記態様のいずれかの化合物を提供するが、この増大は、5 mMのグルコース濃度での本明細書中に開示された「グルコキナーゼ活性化検定（Ｉ）」における10 μMの化合物濃度での化合物により提供されるグルコキナーゼ活性における増大より少なくとも1.1倍高い、例えば少なくとも1.2倍高い、例えば少なくとも1.3倍高い、例えば少なくとも1.4倍高い、例えば1.5倍高い、例えば少なくとも1.6倍高い、例えば少なくとも1.7倍高い、例えば少なくとも1.8倍高い、例えば少なくとも1.9倍高い、例えば少なくとも2.0倍高い。
【００５８】
別の態様９３では、本発明は、グルコースに応答してインスリン分泌における任意の増大を誘導することなく、肝臓におけるグルコース利用を化合物が増大する上記態様のいずれかの化合物を提供する。
【００５９】
別の態様９４では、本発明は、Ｉｎｓ-１細胞における化合物の活性と比較して、単離肝細胞において有意に高い活性を化合物が示す上記態様のいずれかの化合物を提供する。
別の態様９５では、本発明は、上記態様のいずれかの化合物であって、「グルコキナーゼ活性検定（ＩＩＩ）」に記載されたように測定したＩｎｓ-１細胞中の化合物の活性と比較して、「グルコキナーゼ活性検定（ＩＩ）」に記載されたように測定した単離肝細胞中では有意に高い活性を示す化合物を提供する。
【００６０】
別の態様９６では、本発明は、上記態様のいずれかの化合物であって、その活性が、「グルコキナーゼ活性検定（ＩＩＩ）」に記載されたように測定したＩｎｓ-１細胞中の化合物の活性より少なくとも1.1倍高い、例えば少なくとも1.2倍高い、例えば少なくとも1.3倍高い、例えば少なくとも1.4倍高い、例えば1.5倍高い、例えば少なくとも1.6倍高い、例えば少なくとも1.7倍高い、例えば少なくとも1.8倍高い、例えば少なくとも1.9倍高い、例えば少なくとも2.0倍高い、例えば少なくとも3.0倍高い、例えば少なくとも4.0倍高い、例えば少なくとも5.0倍高い、例えば少なくとも10倍高い、「グルコキナーゼ活性検定（ＩＩ）」に記載されたように測定した単離肝細胞中の活性を示す化合物を提供する。
【００６１】
別の態様９７では、本発明は、上記態様のいずれかの化合物であって、「グルコキナーゼ活性検定（ＩＩＩ）」に記載されたように測定したＩｎｓ-１細胞中での活性を示さない化合物を提供する。
【００６２】
別の態様９８では、上記態様のいずれかに従って、本発明は、グルコキナーゼにより媒介される疾患または医学的症状の治療方法であって、薬学的有効量の上記態様のいずれかの化合物を個体に投与することを包含する方法を提供するが、この場合、疾患または症状は、代謝障害、血糖低下、高血糖症、耐糖能異常（ＩＧＴ）、Ｘ症候群、多嚢胞性卵巣症候群、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、タイプ１糖尿病、タイプ２糖尿病への耐糖能異常（ＩＧＴ）の進行の遅延、インスリン要求性タイプ２糖尿病への非インスリン要求性タイプ２糖尿病の進行の遅延、異脂肪血症、高脂血症、高血圧症、肥満の治療または予防、食物摂取の低下、食欲調節、摂食行動の調節、ならびにエンテロインクレチンの分泌増強である。
【００６３】
態様９９    疾患または医学的症状がタイプ１糖尿病である態様９８による方法。
態様１００    疾患または医学的症状がタイプ２糖尿病である態様９８による方法。
ここで、ならびに本発明の明細書全体を通して示される構造式において、以下の用語は所定の意味を有する：
【００６４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ヒドロキシ」という用語は、ラジカル-ＯＨを意味する。
「オキシ」という用語は、ラジカル-Ｏ-を意味する。
「オキソ」という用語は、ラジカル＝Ｏを意味する。
「カルボニル」という用語は、ラジカル-Ｃ（＝Ｏ）-を意味する。
「ホルミル」という用語は、ラジカル-Ｃ（＝Ｏ）Ｈを意味する。
【００６５】
「メルカプト」という用語は、ラジカル-ＳＨを意味する。
「スルファニル」という用語は、ラジカル-Ｓ-を意味する。
「チオキソ」という用語は、ラジカル＝Ｓを意味する。
「スルフィニル」という用語は、ラジカル-Ｓ（＝Ｏ）-を意味する。
「スルホニル」という用語は、ラジカル-Ｓ（＝Ｏ）2-を意味する。
「スルホ」という用語は、ラジカル-Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨを意味する。
「スルファモイル」という用語は、ラジカル-Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2を意味する。
「カルボキシ」という用語は、ラジカル-（Ｃ＝Ｏ）ＯＨを意味する。
「アミノ」という用語は、ラジカル-ＮＨ2を意味する。
「ニトロ」という用語は、ラジカル-ＮＯ2を意味する。
「シアノ」という用語は、ラジカル-ＣＮを意味する。
【００６６】
「架橋」という用語は、本明細書中で用いる場合、飽和または部分飽和環における、炭素、窒素酸素およびイオウから選択される1〜6個の原子の鎖による、隣接していないこのような環の2個の原子間の連結を表わす。このような連結鎖の代表例は、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＮＨＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＯＣＨ2-等である。
「隣接の」という用語は、本明細書中で用いる場合、2つの原子または変数の相対位置に関係し、これら2つの原子または変数は、多様な明細書中の他のものに先行するかまたはその後に続く一結合または一変数を共有する。例として、「原子Ｂに隣接する原子Ａ」とは、2つの原子ＡおよびＢが一結合を共有することを意味する。
【００６７】
「スピロ原子」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素、窒素酸素およびイオウから選択される3〜6個の原子の鎖の両端を連結する飽和または部分飽和環における炭素原子を表す。代表例は、-（ＣＨ2）5-、-（ＣＨ2）3-、-（ＣＨ2）4-、-ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ-等である。
【００６８】
「Ｃ1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、1〜6個の炭素原子を有する飽和、分枝鎖または直鎖炭化水素基を表わす。代表例は、メチル、エチル、プロピル（例えばプロプ-１-イル、プロプ-２-イル（またはイソ-プロピル））、ブチル（例えば２-メチルプロプ-２-イル（またはｔｅｒｔ‐ブチル）、ブト-１-イル、ブト-２-イル）、ペンチル（例えばペント-１-イル、ペント-２-イル、ペント-３-イル）、２-メチルブト-１-イル、３-メチルブト-１-イル、ヘキシル（例えばへキス-１-イル）等である。
【００６９】
「Ｃ2-6-アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、2〜6個の炭素原子ならびに少なくとも1つの二重結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素基を表わす。代表例は、エテニル（またはビニル）、プロペニル（例えばプロプ-１-エニル、プロプ-２-エニル）、ブタジエニル（例えばブタ-１，３-ジエニル）、ブテニル（例えばブト-１-エン-１-イル、ブト-２-エン-１-イル）、ペンテニル（例えばペント-１-エン-１-イル、ペント-２-エン-２-イル）、ヘキセニル（例えばへキス-１-エン-２-イル、ヘキス-２-エン-１-イル）、１-エチルプロプ-２-エニル、１，１-（ジメチル）プロプ-２-エニル、１-エチルブト-３-エニル、１，１-（ジメチル）ブト-２-エニル等である。
【００７０】
「Ｃ2-6-アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、2〜6個の炭素原子ならびに少なくとも1つの三重結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素基を表わす。代表例は、エチニル、プロピニル（例えばプロプ-１-イニル、プロプ-２-イニル）、ブチニル（例えばブト-１-イニル、ブト-２-イニル）、ペンチニル（例えばペント-１-イニル、ペント-２-イニル）、ヘキシニル（例えばへキス-１-イニル、ヘキス-２-イニル）、１-エチルプロプ-２-イニル、１，１-（ジメチル）プロプ-２-イニル、１-エチルブト-３-イニル、１，１-（ジメチル）ブト-２-イニル等である。
【００７１】
「Ｃ3-10-シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、3〜10個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環式環を表わす。代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。Ｃ3-10-シクロアルキルはさらにまた、4〜10個の炭素原子を有する飽和二環式炭素環式環を表わすよう意図される。代表例は、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル等である。Ｃ3-10-シクロアルキルはさらにまた、3〜10個の炭素原子を有し、1または2つの炭素架橋を含有する飽和炭素環式環を表わすよう意図される。代表例は、アダマンチル、ノルボルナニル、ノルトリシクリル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、トリシクロ［５．２．１．０／２，６］デカニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等である。Ｃ3-10-シクロアルキルはさらにまた、3〜10個の炭素原子を有し、1つまたは複数のスピロ原子を含有する飽和炭素環式環を表わすよう意図される。代表例は、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニル等である。
【００７２】
「Ｃ3-8-シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、3〜8個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する部分飽和単環式炭素環式環を表わす。代表例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキス-１，３-ジエニル等である。
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、単環式、二環式または多環式炭素環式芳香族環を含むよう意図される。代表例は、フェニル、ナフチル（例えばナフト-１-イル、ナフト-２-イル）、アントリル（例えばアントル-１-イル、アントル-９-イル）、フェナントリル（例えばフェナントル-１-イル、フェナントル-９-イル）等である。アリールはさらにまた、炭素環式芳香族環で置換される単環式、二環式または多環式炭素環式芳香族環を含むよう意図される。代表例は、ビフェニル（例えばビフェニル-２-イル、ビフェニル-３-イル、ビフェニル-４-イル）、フェニルナフチル（例えば１-フェニルナフト-２-イル、２-フェニルナフト-１-イル）等である。アリールはさらにまた、少なくとも1つの不飽和部分（例えばベンゾ部分）を有する部分飽和二環式または多環式炭素環式環を含むよう意図される。代表例は、インダニル（例えばインダン-１-イル、インダン-５-イル）、インデニル（例えばインデン-１-イル、インデン-５-イル）、１，２，３，４-テトラヒドロナフチル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロナフト-１-イル、１，２，３，４-テトラヒドロナフト-２-イル、１，２，３，４-テトラヒドロナフト-６-イル）、１，２-ジヒドロナフチル（例えば１，２-ジヒドロナフト-１-イル、１，２-ジヒドロナフト-４-イル、１，２-ジヒドロナフト-６-イル）、フルオレニル（例えばフルオレン-１-イル、フルオレン-４-イル、フルオレン-９-イル）等である。アリールはさらにまた、1または2つの架橋を含有する部分飽和二環式または多環式炭素環式芳香族環を含むよう意図される。代表例は、ベンゾノルボルニル（例えばベンゾノルボルン-３-イル、ベンゾノルボルン-６-イル）、１，４-エタノ-１，２，３，４-テトラヒドロナフチル（例えば１，４-エタノ-１，２，３，４-テトラヒドロナフト-２-イル、１，４-エタノ-１，２，３，４-テトラヒドロナフト-１０-イル）等である。アリールはさらにまた、1つまたは複数のスピロ原子を含有する部分飽和二環式または多環式炭素環式芳香族環を含むよう意図される。
【００７３】
代表例は、スピロ［シクロペンタン-１，１’-インダン］-４-イル、スピロ［シクロペンタン-１，１’-インデン］-４-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-３，２’-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，２’-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-インダン］-３’-イル、スピロ［ピロリジン-３，２’-インダン］-１-イル、スピロ［ピロリジン-３，１’-（３’，４’-ジヒドロナフタレン）］-１-イル、スピロ［ピペリジン-３，１’-（３’，４’-ジヒドロナフタレン）］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-（３’，４’-ジヒドロナフタレン）］-１-イル、スピロ［イミダゾリジン-４，２’-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン−４，１’−インデン］−１−イル等である。
【００７４】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いる場合、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される1つまたは複数の異種原子を含有する飽和３〜１０員単環式環を表わす。代表例は、アジリジニル（例えばアジリジン-１-イル）、アゼチジニル（例えばアゼチジン-１-イル、アゼチジン-３-イル）、オキセタニル、ピロリジニル（例えばピロリジン-１-イル、ピロリジン-２-イル、ピロリジン-３-イル）、イミダゾリジニル（例えばイミダゾリジン-１-イル、イミダゾリジン-２-イル、イミダゾリジン-４-イル）、オキサゾリジニル（例えばオキサゾリジン-２-イル、オキサゾリジン-３-イル、オキサゾリジン-４-イル）、チアゾリジニル（例えばチアゾリジン-２-イル、チアゾリジン-３-イル、チアゾリジン-４-イル）、イソチアゾリジニル、ピペリジニル（例えばピペリジン-１-イル、ピペリジン-２-イル、ピペリジン-３-イル、ピペリジン-４-イル）、ホモピペリジニル（例えばホモピペリジン-１-イル、ホモピペリジン-２-イル、ホモピペリジン-３-イル、ホモピペリジン-４-イル）、ピペラジニル（例えばピペラジン-１-イル、ピペラジン-２-イル）、モルホリニル（例えばモルホリン-２-イル、モルホリン-３-イル、モルホリン-４-イル）、チオモルホリニル（例えばチオモルホリン-２-イル、チオモルホリン-３-イル、チオモルホリン-４-イル）、１-オキソ-チオモルホリニル、１，１-ジオキソ-チオモルホリニル、
【００７５】
テトラヒドロフラニル（例えばテトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-３-イル）、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-１，１-ジオキソチエニル、テトラヒドロピラニル（例えば２-テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例えば２-テトラヒドロチオピラニル）、１，４-ジオキサニル、１，３-ジオキサニル等である。ヘテロシクリルは、さらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される1つまたは複数の異種原子を含有する飽和６〜１０員二環式環を表わすよう意図される。代表例は、オクタヒドロインドリル（例えばオクタヒドロインドール-１-イル、オクタヒドロインドール-２-イル、オクタヒドロインドール-３-イル、オクタヒドロインドール-５-イル）、デカヒドロキノリニル（例えばデカヒドロキノリン-１-イル、デカヒドロキノリン-２-イル、デカヒドロキノリン-３-イル、デカヒドロキノリン-４-イル、デカヒドロキノリン-６-イル）、デカヒドロキノキサリニル（例えばデカヒドロキノキサリン-１-イル、デカヒドロキノキサリン-２-イル、デカヒドロキノキサリン-６-イル）等である。ヘテロシクリルはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される1つまたは複数の異種原子を含有し、1または2つの架橋を有する飽和６〜１０員環を表わすよう意図される。
【００７６】
代表例は、３-アザビシクロ［３．２．２］ノニル、２-アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２，５-ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アトロピニル、トロピニル、キヌクリジニル、１，４-ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル等である。ヘテロシクリルはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される1つまたは複数の異種原子を含有し、1つまたは複数のスピロ原子を含有する６〜１０員飽和環を表わすよう意図される。代表例は、１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカン-２-イル、１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカン-７-イル）、１，４-ジオキサ-８-アザスピロ［４．５］デカニル（例えば１，４-ジオキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-２-イル、１，４-ジオキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）、８-アザスピロ［４．５］デカニル（例えば８-アザスピロ［４．５］デカン-１-イル、８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）、２-アザスピロ［５．５］ウンデカニル（例えば２-アザスピロ［５．５］ウンデカン-２-イル）、２，８-ジアザスピロ［４．５］デカニル（例えば２，８-ジアザスピロ［４．５］デカン-２-イル、２，８-ジアザスピロ［４．５］デカン-８-イル）、２，８-ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル（例えば２，８-ジアザスピロ［５．５］ウンデカン-２-イル）、１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカニル（例えば１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカン-１-イル、１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカン-３-イル、１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカン-８-イル）等である。
【００７７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、窒素、酸素、イオウ、ＳＯおよびＳ（＝Ｏ）2から選択される1つまたは複数の異種原子を含有する単環式複素環式芳香族環を含むよう意図される。代表例は、ピロリル（例えばピロール-１-イル、ピロール-２-イル、ピロール-３-イル）、フラニル（例えばフラン-２-イル、フラン-３-イル）、チエニル（例えばチエン-２-イル、チエン-３-イル）、オキサゾリル（例えばオキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル）、チアゾリル（例えばチアゾール-２-イル、チアゾール-４-イル、チアゾール-５-イル）、イミダゾリル（例えばイミダゾール-２-イル、イミダゾール-４-イル、イミダゾール-５-イル）、ピラゾリル（例えばピラゾール-１-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-５-イル）、イソキサゾリル（例えばイソキサゾール-３-イル、イソキサゾール-４-イル、イソキサゾール-５-イル）、イソチアゾリル（例えばイソチアゾール-３-イル、イソチアゾール-４-イル、イソチアゾール-５-イル）、１，２，３-トリアゾリル（例えば１，２，３-トリアゾール-１-イル、１，２，３-トリアゾール-４-イル、１，２，３-トリアゾール-５-イル）、１，２，４-トリアゾリル（例えば１，２，４-トリアゾール-１-イル、１，２，４-トリアゾール-３-イル、１，２，４-トリアゾール-５-イル）、１，２，３-オキサジアゾリル（例えば１，２，３-オキサゾール-４-イル、１，２，３-オキサゾール-５-イル）、１，２，４-オキサジアゾリル（例えば１，２，４-オキサジアゾール-３-イル、１，２，４-オキサジアゾール-５-イル）、
【００７８】
１，２，５-オキサジアゾリル（例えば１，２，５-オキサジアゾール-３-イル、１，２，５-オキサジアゾール-４-イル）、１，３，４-オキサジアゾリル（例えば１，３，４-オキサジアゾール-２-イル、１，３，４-オキサジアゾール-５-イル）、１，２，３-チアジアゾリル（例えば１，２，３-チアジアゾール-４-イル、１，２，３-チアジアゾール-５-イル）、１，２，４-チアジアゾリル（例えば１，２，４-チアジアゾール-３-イル、１，２，４-チアジアゾール-５-イル）、１，２，５-チアジアゾリル（例えば１，２，５-チアジアゾール-３-イル、１，２，５-チアジアゾール-４-イル）、１，３，４-チアジアゾリル（例えば１，３，４-チアジアゾール-２-イル、１，３，４-チアジアゾール-５-イル）、テトラゾリル（例えばテトラゾール-１-イル、テトラゾール-５-イル）、ピラニル（例えばピラン-２-イル）、ピリジニル（例えばピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル）、ピリダジニル（例えばピリダジン-２-イル、ピリダジン-３-イル）、ピリミジニル（例えばピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピリミジン-５-イル）、ピラジニル、１，２，３-トリアジニル、１，２，４-トリアジニル、１，３，５-トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニル等である。ヘテロアリールはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される1つまたは複数の異種原子を含有する二環式複素環式芳香族環を含むよう意図される。
【００７９】
代表例は、インドリル（例えばインドール-１-イル、インドール-２-イル、インドール-３-イル、インドール-５-イル）、イソインドリル、ベンゾフラニル（例えばベンゾ［ｂ］フラン-２-イル、ベンゾ［ｂ］フラン-３-イル、ベンゾ［ｂ］フラン-５-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-２-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-３-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-５-イル）、ベンゾチエニル（例えばベンゾ［ｂ］チエン-２-イル、ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル、ベンゾ［ｂ］チエン-５-イル、ベンゾ［ｃ］チエン-２-イル、ベンゾ［ｃ］チエン-３-イル、ベンゾ［ｃ］チエン-５-イル）、インダゾリル（例えばインダゾール-１-イル、インダゾール-３-イル、インダゾール-５-イル）、インドリジニル（例えばインドリジン-１-イル、インドリジン-３-イル）、ベンゾピラニル（例えばベンゾ［ｂ］ピラン-３-イル、ベンゾ［ｂ］ピラン-６-イル、ベンゾ［ｃ］ピラン-１-イル、ベンゾ［ｃ］ピラン-７-イル）、ベンズイミダゾリル（例えばベンズイミダゾール-１-イル、ベンズイミダゾール-２-イル、ベンズイミダゾール-５-イル）、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾチアゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-５-イル）、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル（例えば１，８-ナフチリジン-２-イル、１，７-ナフチリジン-２-イル、１，６-ナフチリジン-２-イル）、フタラジニル（例えばフタラジン-１-イル、フタラジン-５-イル）、プテリジニル、プリニル（例えばプリン-２-イル、プリン-６-イル、プリン-７-イル、プリン-８-イル、プリン-９-イル）、キナゾリニル（例えばキナゾリン-２-イル、キナゾリン-４-イル、キナゾリン-６-イル）、シンノリニル、キノリニル（例えばキノリン-２-イル、キノリン-３-イル、キノリン-４-イル、キノリン-６-イル）、イソキノリニル（例えばイソキノリン-１-イル、イソキノリン-３-イル、イソキノリン-４-イル）、キノキサリニル（例えばキノキサリン-２-イル、キノキサリン-５-イル）、ピロロピリジニル（例えばピロロ［２，３-ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３-ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２-ｃ］ピリジニル）、フロピリジニル（例えばフロ［２，３-ｂ］ピリジニル、フロ［２，３-ｃ］ピリジニル、フロ［３，２-ｃ］ピリジニル）、チエノピリジニル（例えばチエノ［２，３-ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３-ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２-ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５-ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，５-ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジニル）、
【００８０】
イミダゾピリミジニル（例えばイミダゾ［１，２-ａ］ピリミジニル、イミダゾ［３，４-ａ］ピリミジニル）、ピラゾロピリジニル（例えばピラゾロ［３，４-ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４-ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリジニル）、ピラゾロピリミジニル（例えばピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジニル）、チアゾロピリジニル（例えばチアゾロ［３，２-ｄ］ピリジニル）、チアゾロピリミジニル（例えばチアゾロ［５，４-ｄ］ピリミジニル）、イミダゾチアゾリル（例えばイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル）、トリアゾロピリジニル（例えばトリアゾロ［４，５-ｂ］ピリジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば８-アザプリニル）等である。ヘテロアリールはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される1つまたは複数の異種原子を含有する多環式複素環式芳香族環を含むよう意図される。
【００８１】
代表例は、カルバゾリル（例えばカルバゾール-２-イル、カルバゾール-３-イル、カルバゾール-９-イル）、フェノキサジニル（例えばフェノキサジン-１０-イル）、フェナジニル（例えばフェナジン-５-イル）、アクリジニル（例えばアクリジン-９-イル、アクリジン-１０-イル）、フェノチアジニル（例えばフェノチアジン-１０-イル）、カルボリニル（例えばピリド［３，４-ｂ］インドール-１-イル、ピリド［３，４-ｂ］インドール-３-イル）、フェナントロリニル（例えばフェナントロリン-５-イル）等である。ヘテロアリールはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）2から選択される1つまたは複数の異種原子を含有する部分飽和単環式、二環式または多環式複素環式環を含むよう意図される。代表例は、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル（例えば４，５-ジヒドロイミダゾール-２-イル、４，５-ジヒドロイミダゾール-１-イル）、インドリニル（例えば２，３-ジヒドロインドール-１-イル、２，３-ジヒドロインドール-５-イル）、イソインドリニル（例えば２，３-ジヒドロイソインドール-２-イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例えば２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン-２-イル、２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン-４-イル）、ジヒドロベンゾチエニル（例えば２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン-２-イル、２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン-５-イル）、４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン-５-イル、ジヒドロベンゾピラニル（例えば３，４-ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン-３-イル、３，４-ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン-６-イル、３，４-ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン-１-イル、ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン-７-イル）、オキサゾリニル（例えば４，５-ジヒドロオキサゾール-２-イル、４，５-ジヒドロオキサゾール-４-イル、４，５-ジヒドロオキサゾール-５-イル）、イソキサゾリニル、オキサゼピニル、テトラヒドロインダゾリル（例えば４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-１-イル、４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-３-イル、４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-４-イル、４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-６-イル）、テトラヒドロベンズイミダゾリル（例えば４，５，６，７-テトラヒドロベンズイミダゾール-１-イル、４，５，６，７-テトラヒドロベンズイミダゾール-５-イル）、テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリジル（例えば４，５，６，７-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリド-１-イル、４，５，６，７-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリド-５-イル、４，５，６，７-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリド-６-イル）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８-テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８-テトラヒドロイソキノリニル）、テトラヒドロキノキサリニル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８-テトラヒドロキノキサリニル）等である。ヘテロアリールはさらにまた、1つまたは複数のスピロ原子を含有する部分飽和二環式または多環式複素環式環を含むよう意図される。代表例は、スピロ［イソキノリン-３，１’-シクロヘキサン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-ベンゾ［ｃ］チオフェン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-ベンゾ［ｃ］フラン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，３’-ベンゾ［ｂ］フラン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，３’-クマリン］-１-イル等である。
【００８２】
「任意に置換される」という用語は、本明細書中で用いる場合、当該基が特定された１つまたは複数の置換基で置換されないかまたは置換される、ということを意味する。当該基（単数または複数）が1つより多くの置換基で置換される場合、置換基は同一であるかまたは異なり得る。
定義された用語の中には、構造式中に1回より多く出現し得るものもあり、そしてこのような出現時に、各用語は、他とは独立して定義される。
【００８３】
定義された用語の中には、組合せて出現し得るものもあり、そして最初に記述されたラジカルはその後に記述されるラジカル上の置換基であり、この場合、置換の点、即ち分子の別の部分への付着点は、ラジカルの最後に記述されたものの上である、と理解されるべきである。用語のこのような組合せとしては、例えば、「ハロ-Ｃ1-6-アルキル」が挙げられるが、これは、本明細書中で用いる場合、任意のハロゲンを用いて、任意の炭素原子（単数または複数）で1回または複数回置換されるＣ1-6-アルキルを指す。代表例は、トリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチル等である。
【００８４】
「ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル」は、本明細書中で用いる場合、ヒドロキシルを用いて任意の炭素原子（単数または複数）で1回または複数回置換されるＣ1-6-アルキルを指す。代表例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば１-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシエチル）等である。
「Ｃ3-10-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル」。代表例は、シクロプロピルメチル、２-シクロヘキシルエチル、３-シクロペンチルプロプ-１-イル、１-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチル等である。
【００８５】
「アリール-Ｃ1-6-アルキル」。代表例は、ベンジル、フェネチル（例えば１-フェニルエチル、２-フェニルエチル）、フェニルプロピル（例えば１-フェニルプロピル、２-フェニルプロピル）等である。
「ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキル」。代表例は、フラン-２-イルメチル、チエン-３-イルメチル、ピリジン-４-イルメチル、１-メチル-１-（ピリミジン-２-イル）等である。
【００８６】
「アリール-Ｃ2-6-アルケニル」。代表例は、２-フェニルエテニル、３-フェニルプロプ-２-エン-１-イル等である。
「Ｃ1-6-アルコキシ」は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｏ-を指す。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば１-プロポキシ、２-プロポキシ）、ブトキシ（例えば１-ブトキシ、２-ブトキシ、２-メチル-２-プロポキシ）、ペントキシ（１-ペントキシ、２-ペントキシ）、ヘキソキシ（１-ヘキソキシ、３-ヘキソキシ）等である。
【００８７】
「ハロ-Ｃ1-6-アルコキシ」は、本明細書中で用いる場合、任意のハロゲンを用いて任意の炭素原子（単数または複数）で1回または多数回置換されるＣ1-6-アルコキシを指す。代表例は、トリフルオロメトキシおよび２，２，２-トリフルオロエトキシ等である。
「Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル」。代表例は、メトキシメチル、エトキシメチル、２-メトキシエチル、２-エトキシエチル、３-メトキシプロプ-１-イル等である。
【００８８】
「アリールオキシ-Ｃ1-6-アルキル」。代表例は、フェノキシメチル、フェノキシエチル（例えば１-フェノキシエチル、２-フェノキシエチル）、ナフチルオキシメチル（例えばナフト-１-イルオキシ、ナフト-２-イルオキシ）、ビフェニルオキシメチル（例えばビフェニル-４-イルオキシメチル、ビフェニル-３-イルオキシメチル、ビフェニル-２-イルオキシメチル）等である。
「ヘテロアリールオキシ-Ｃ1-6-アルキル」。代表例は、ピリジン-２-イルオキシメチルおよび２-（キノリン-２-イルオキシ）エチル等である。
【００８９】
「アリール-Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル」。代表例は、２-フェニルエトキシメチルおよび（ナフト-２-イル）メトキシメチル等である。
「ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ1-6-アルキル」。代表例は、ピリミジン-４-イルメトキシメチルおよびキノリン-２-イルメトキシメチル等である。
「Ｃ3-8-シクロアルコキシ」は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ3-10-シクロアルキル-Ｏ-を指す。代表例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ等である。
【００９０】
「アリール-Ｃ1-6-アルコキシ」。代表例は、ベンジルオキシ、フェネトキシ（例えば１-フェニルエトキシ、２-フェニルエトキシ）、フェニルプロポキシ（例えば３-フェニル-１-プロポキシ、２-フェニル-１-プロポキシ）、ナフチルメトキシ（例えばナフト-１-イル、ナフチル-２-イルメトキシ）、ナフチルエトキシ（例えば２-ナフト-１-イル）エトキシ、１-（ナフト-２-イル）エトキシ）、ビフェニルメトキシ（例えばビフェニル-４-イルメトキシ、ビフェニル-３-イルメトキシ、ビフェニル-２-イルメトキシ）等である。
【００９１】
「ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルコキシ」。代表例は、ピリジニルメトキシ（例えばピリジン-２-イルメトキシ、ピリジン-４-イルメトキシ）、キノリニルエトキシ（例えば２-（キノリン-２-イル）エトキシ、１-（キノリン-２-イル）エトキシ）等である。
「アリールオキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｏ-を指す。代表例は、フェノキシ、ナフチルオキシ（例えば１-ナフト-１-イルオキシ、ナフタ-２-イルオキシ）、ビフェニルオキシ（例えばビフェニル-４-イルオキシ、ビフェニル-３-イルオキシ、ビフェニル-２-イルオキシ）等である。
【００９２】
「ヘテロアリールオキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-Ｏ-を指す。代表例は、ピリミジニルオキシ（例えばピリミジン-２-イルオキシ、ピリミジン-５-イルオキシ）、キノリニルオキシ（例えばキノリン-２-イルオキシ、キノリン-４-イルオキシ）、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、インドリルオキシ（例えばインドール-２-イルオキシ、インドール-３-イルオキシ）、ベンズイミダゾリルオキシ（例えばベンズイミダゾール-２-イルオキシ）、ベンゾフラニルオキシ（例えばベンゾ［ｂ］フラン-２-イルオキシ、ベンゾ［ｂ］フラン-３-イルオキシ）等を指す。
【００９３】
「Ｃ1-6-アルキルスルファニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｓ-を指す。代表例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ（例えば１-プロピルチオ、２-プロピルチオ、３-プロピルチオ）、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等である。
「Ｃ3-10-シクロアルキルスルファニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ3-10-シクロアルキル-Ｓ-を指す。代表例は、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル等である。
【００９４】
「アリールスルファニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｓ-を指す。代表例は、フェニルスルファニル、（４-メチルフェニル）スルファニル、（２-クロロフェニル）スルファニル等である。
「Ｃ1-6-アルキルスルフィニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・Ｃ1-6-アルキル-Ｓ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等である。
【００９５】
「Ｃ1-6-アルキルスルホニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｓ（＝Ｏ）2-を指す。代表例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等である。
「アリールスルホニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｓ（＝Ｏ）2-を指す。代表例は、フェニルスルホニル、（４-メチルフェニル）スルホニル、（４-クロロフェニル）スルホニル、ナフチルスルホニル等である。
【００９６】
「Ｃ1-6-アルキルアミノ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-ＮＨ-を指す。代表例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えばプロプ-１-イルアミノ、プロプ-２-イルアミノ、プロプ-３-イルアミノ）、ブチルアミノ（例えばブト-１-イルアミノ、ブト-３-イルアミノ）、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ等である。
【００９７】
「Ｃ3-10-シクロアルキルアミノ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ3-10-シクロアルキル-ＮＨ-を指す。代表例は、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等である。
「ジ（Ｃ1-6-アルキル）アミノ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・（Ｃ1-6-アルキル）2Ｎ-を指す。代表例は、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノ（例えばＮ，Ｎ-（プロプ-１-イル）2アミノ、Ｎ，Ｎ-（プロプ-２-イル）2アミノ、Ｎ，Ｎ-（プロプ-３-イル）2アミノ）、Ｎ-（ブト-１-イル）-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ，Ｎ-（ペント-１-イル）2アミノ等である。
【００９８】
「Ｃ1-6-アルキルスルフィナモイル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-ＮＨＳ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、メチルスルフィナモイル、エチルスルフィナモイル、プロピルスルフィナモイル等である。
「ジ（Ｃ1-6-アルキル）スルフィナモイル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル（Ｃ1-6-アルキル）2ＮＳ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ジメチルスルフィナモイル、ジエチルスルフィナモイル等である。
【００９９】
「Ｃ1-6-アルキルスルファモイル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-ＮＨＳ（＝Ｏ）2-を指す。代表例は、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル等である。
【０１００】
「ジ（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル（Ｃ1-6-アルキル）2ＮＳ（＝Ｏ）2-を指す。代表例は、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等である。
「Ｃ1-6-アルキルカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、アセチル（メチルカルボニル）、プロピオニル（エチルカルボニル）、ブタノイル（プロプ-１-イルカルボニル、プロプ-２-イルカルボニル）等である。
【０１０１】
「Ｃ3-10-シクロアルキルカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ3-10-シクロアルキル-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等である。
「アリールカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、４-フェニルベンゾイル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等である。
【０１０２】
「ヘテロアリールカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ピリジニルカルボニル（例えばピリジン-２-イルカルボニル、ピリジン-４-イルカルボニル）、キノリニルカルボニル（例えば２-（キノリン-２-イル）カルボニル、１-（キノリン-２-イル）カルボニル）、イミダゾリルカルボニル（例えばイミダゾール-２-イルカルボニル、イミダゾール-５-イルカルボニル）等である。
【０１０３】
「ヘテロシクリルカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロシクリル-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ピペリジニルカルボニル（例えばピペリジン-２-イルカルボニル、ピペリジン-３-イルカルボニル、ピペリジン-４-イルカルボニル）、ピペラジニルカルボニル（例えばピペラジン-１-イルカルボニル、ピペラジン-２-イルカルボニル）等である。
「Ｃ1-6-アルキルカルボニル-Ｃ1-6-アルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）-Ｃ1-6-アルキルを指す。代表例は、２-オキソプロプ-１-イルおよび４，４-ジメチル-２-オキソペント-１-イル等である。
【０１０４】
「アリールカルボニル-Ｃ1-6-アルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ（＝Ｏ）-Ｃ1-6-アルキルを指す。代表例は、ベンゾイルメチル、ナフチルカルボニルメチル、４-フェニルベンゾイルメチル、ベンゾイルエチル、ベンゾイルプロピル等である。
【０１０５】
「ヘテロアリールカルボニル-Ｃ1-6-アルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-Ｃ（＝Ｏ）-Ｃ1-6-アルキルを指す。代表例は、２-（ピリジン-２-イル）-２-オキソエチルおよび３-（イミダゾール-２-イル）-３-オキソプロプ-１-イル等である。
「アリール-Ｃ1-6-アルキルカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、フェニルプロピルカルボニル（例えば（３-フェニルプロプ-１-イル）カルボニル、（２-フェニルプロプ-１-イル）カルボニル）、フェニルエチルカルボニル（例えば２-フェニルエチルカルボニル、１-フェニルエチルカルボニル）等である。
【０１０６】
「ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキルカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、フラニルメチルカルボニル、チエニルメチルカルボニル、ピリジニルメチルカルボニル、ピリジニルエチルカルボニル、１-メチル-１-（ピリミジニル）エチルカルボニル等である。
【０１０７】
「Ｃ1-6-アルコキシカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルコキシ-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１-プロポキシカルボニル、２-プロポキシカルボニル、１-ブトキシカルボニル、２-ブトキシカルボニル、２-メチル-２-プロポキシカルボニル、３-メチルブトキシカルボニル、１-ヘキソキシカルボニル等である。
「アリールオキシカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリールオキシ-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、４-ビフェニルオキシカルボニル等である。
「アリール-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ1-6-アルコキシ-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル（例えば（２-フェニルエトキシ）カルボニル、（１-フェニルエトキシ）カルボニル）等である。
【０１０８】
「Ｃ1-6-アルキルカルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-を指す。代表例は、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、プロピルカルボキシ（例えばプロプ-１-イルカルボキシ、プロプ-２-イルカルボキシ）等である。
「アリールカルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-を指す。代表例は、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボキシ、４-ビフェニルカルボキシ等である。
「ヘテロアリールカルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-を指す。代表例は、ピリジニルカルボキシおよび（イミダゾール-２-イル）カルボキシ等である。
【０１０９】
「Ｃ1-6-アルキルカルボキシ-Ｃ1-6-アルキル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-Ｃ1-6-アルキルを指す。代表例は、エチルカルボキシメチル、プロピルカルボキシブチル、ペンチルカルボキシエチル等である。
「アリール-Ｃ1-6-アルキルカルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-を指す。代表例は、ベンジルカルボキシおよびフェニルプロピルカルボキシ等である。
【０１１０】
「ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキルカルボキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-を指す。代表例は、（イミダゾール-２-イル）アセトキシおよび（ピリミジン-２-イル）エチルカルボキシ等である。
「Ｃ1-6-アルキルカルボニルアミノ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-を指す。代表例は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ、バレロイルアミノ等である。
【０１１１】
「アリールカルボニルアミノ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-を指す。代表例は、ベンゾイルアミノナフチルカルボニルアミノ、４-ビフェニリルカルボニルアミノ等である。
「Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ1-6-アルキル-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル等を指す。
【０１１２】
「ジ（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル（Ｃ1-6-アルキル）2Ｎ-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノカルボニルおよびＮ-イソプロピル-Ｎ-メチルアミノカルボニル等である。
「ジ（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキルカルボニル」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル（Ｃ1-6-アルキル）2Ｎ-Ｃ1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）アセチル、２-（Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ）アセチル等である。
【０１１３】
「ジ（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルコキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル（Ｃ1-6-アルキル）2Ｎ-Ｃ1-6-アルコキシを指す。代表例は、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル、２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）エトキシ、３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロプ-３-オキシ、（Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ）メトキシ等である。
「ヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルコキシ」とは、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルコキシを指す。代表例は、ピペリジン-１-イルメトキシ、２-（ピペリジン-１-イル）エトキシ、３-（ピペリジン-１-イル）プロプ-３-オキシ、ピペラジン-１-イルメトキシ、２-（ピペラジン-１-イル）エトキシ、３-（ピペラジン-１-イル）プロプ-３-オキシ、モルホリン-１-イルメトキシ、２-（モルホリン-１-イル）エトキシ、３-（モルホリン-１-イル）プロプ-３-オキシ等である。
【０１１４】
「溶媒和物」という用語は、本明細書中で用いる場合、溶質（この場合、本発明による化合物）および溶媒により生成される限定化学量論の複合体である。溶媒は、製薬業界で一般的に用いられるもの、例えば水、エタノール、酢酸等である。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１１５】
「保護基」または「Ｐｇ」という用語は、化合物の他の官能基と反応しながら、特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。保護基の代表例は、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル保護基である。
「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基と反応しながら、アミノ官能基を遮断するかまたは保護するために一般的に用いられるアミノ基上の置換基を指す。このようなアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型遮断基、例えばベンジルオキシカルボニル、４-フェニルベンジルオキシカルボニル、２-メチルベンジルオキシカルボニル、４-メトキシベンジルオキシカルボニル、４-フルオロベンジルオキシカルボニル、４-クロロベンジルオキシカルボニル、３-クロロベンジルオキシカルボニル、２-クロロベンジルオキシカルボニル、２，４-ジクロロベンジルオキシカルボニル、４-ブロモベンジルオキシカルボニル、３-ブロモベンジルオキシカルボニル、４-ニトロベンジルオキシカルボニル、４-シアノベンジルオキシ-カルボニル、２-（４-キセニル）イソ-プロポキシカルボニル、１，１-ジフェニルエト-１-イルオキシカルボニル、１，１-ジフェニルプロプ-１-イルオキシカルボニル、２-フェニルプロプ-２-イルオキシカルボニル、２-（ｐ-トルイル）プロプ-２-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２-（４-トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２-（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９‐フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ‐ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２-（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１-（トリメチルシリルメチル）プロプ-１-エニルオキシカルボニル、５-ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４-アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２-トリクロロエトキシカルボニル、２-エチニル-２-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４-（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１-ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホニル基、２-（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基が、アミノ基と同様に挙げられる。誘導化アミノ基が式（Ｉ）の化合物の他の位置に関するその後の反応（単数または複数）の条件に対して安定であり、そして残りの分子を崩壊することなく所望の点で除去され得る限り、用いられるアミノ保護基の種は重要でない。好ましいアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、９-フルオレニルメトキシカルボニルおよびトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチド業界で用いられる同様のアミノ保護基も、上記の用語により包含される。上記の用語により言及される基のさらなる例は、J.W. Barton, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973およびT.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981により記載されている。関連用語「保護化アミノ」は、上記のアミノ保護基で置換されるアミノ基を定義���る。
【０１１６】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、化合物上の他の官能基と反応しながら、アルコール官能基を遮断するかまたは保護するために一般的に用いられるアルコール基上の置換基を指す。このようなアルコール保護基の例としては、２-テトラヒドロピラニル基、２-エトキシエチル基、トリチル基、トリクロロアセチル基、ウレタン型遮断基、例えばベンジルオキシカルボニル、ならびにトリアルキルシリル基（このような例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリルである）が挙げられる。誘導化アルコール基が当該式の化合物の他の位置に関するその後の反応（単数または複数）の条件に対して安定であり、そして残りの分子を崩壊することなく所望の点で除去され得る限り、用いられるアルコール保護基の選択は重要ではない。上記の用語により言及される基のさらなる例は、J.W. Barton, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973およびT.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981により記載されている。関連用語「保護化ヒドロキシル」または「保護化アルコール」は、上記のヒドロキシル保護基で置換されるヒドロキシル基を定義する。
【０１１７】
「カルボキシル保護基」という用語は、化合物上の他の官能基と反応しながら、-ＯＨ官能基を遮断するかまたは保護するために一般的に用いられるカルボキシル基上の置換基を指す。このようなカルボキシル保護基の例としては、２-テトラヒドロピラニル基、２-エトキシエチル基、トリチル基、アリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、２，２，２-トリクロロエチル基、ベンジル基、ならびにトリアルキルシリル基（このような例は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリルである）が挙げられる。誘導化アルコール基が当該式の化合物の他の位置に関するその後の反応（単数または複数）の条件に対して安定であり、そして残りの分子を崩壊することなく所望の点で除去され得る限り、用いられるカルボキシル保護基の選択は重要ではない。上記の用語により言及される基のさらなる例は、J.W. Barton, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973およびT.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981により記載されている。関連用語「保護化カルボキシル」は、上記のカルボキシル保護基で置換されるカルボキシル基を定義する。
【０１１８】
「治療」または「治療すること」という用語は、本明細書中で用いる場合、疾患、障害または症状と闘う目的のための患者の管理および看護を意味する。当該用語は、疾患、障害または症状の進行の遅延、症候および合併症の緩和または軽減、および／または疾患、障害または症状の治癒または排除を包含するよう意図される。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【０１１９】
「疾患」、「症状」および「障害」という用語は、本明細書中で用いる場合、ヒトの正常生理学的状態でない患者の状態を明記するために互換的に用いられる。
「調整する（modulate）」という用語は、本明細書中で用いる場合、一パラメーターに影響を及ぼすこと、即ち調整することを意味し、所望の方法でそのパラメーターに影響を及ぼすことを意味する。実例は、ベータ細胞からのインスリン分泌を調整すること、そして遊離脂肪酸の血漿レベルを調整することである。
【０１２０】
「薬剤」という用語は、本明細書中で用いる場合、患者への薬学的活性化合物の投与に適した製剤組成物を意味する。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いる場合、生体加水分解可能アミドおよび生体加水分解可能エステルを含み、そしてａ）このようなプロドラッグ中の生体加水分解可能官能基が本発明の化合物中に包含される化合物、ならびにｂ）所定の官能基で生物学的に酸化されるかまたは還元されて、本発明の薬剤物質を生じ得る化合物も包含する。これらの官能基の例としては、１，４-ジヒドロピリジン、Ｎ-アルキルカルボニル-１，４-ジヒドロピリジン、１，４-シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ‐ブチル等が挙げられる。
【０１２１】
「生体加水分解可能エステル」という用語は、本明細書中で用いる場合、薬剤物質（本発明の場合、式（Ｉ）の化合物）のエステルであって、これは、ａ）親物質の生物学的活性を妨げないが、しかしその物質にin vivoで有益な特性、例えば作用持続時間、作用の開始等を付与するか、あるいはｂ）生物学的に不活性であるが、しかし生物学的活性原理に被験者よりin vivoで容易に転化される。利点は、例えば生体加水分解可能エステルが腸から経口的に吸収され、そして血漿中で（Ｉ）に転換される、という点である。このような多数の例は当業界で既知であり、そして例としては、低級アルキルエステル（例えばＣ1-4）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが挙げられる。
【０１２２】
「生体加水分解可能アミド」という用語は、本明細書中で用いる場合、薬剤物質（本発明の場合、式（Ｉ）の化合物）のアミドであって、これは、ａ）親物質の生物学的活性を妨げないが、しかしその物質にin vivoで有益な特性、例えば作用持続時間、作用の開始等を付与するか、あるいはｂ）生物学的に不活性であるが、しかし被験者により生物学的活性原理にin vivoで容易に転化される。利点は、例えば生体加水分解可能アミドが腸から経口的に吸収され、そして血漿中で（Ｉ）に転換される、という点である。このような多数の例は当業界で既知であり、そして例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。
【０１２３】
「製薬上許容可能な」という用語は、本明細書中で用いる場合、正常の薬学的適用、即ち患者に副作用生じないこと等に適していることを意味する。
「有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、治療しない場合と比較して、患者の治療が有効であるために十分である投与量を意味する。
化合物の「治療的有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、所定の疾患およびその合併症の臨床的症状発現を治癒し、緩和し、または部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを成し遂げるのに適した量は、「治療的有効量」と定義される。各目的のための有効量は、疾患または損傷の重症度、ならびに被験者の体重および全身状態によっている。適切な投与量の確定は、ルーチンの実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そしてマトリックスにおける異なる点を試験することにより達成され得る（これはすべて、熟練医または獣医の通常力量の範囲内である）、と理解されるべきである。
「代謝産物」という用語は、本明細書中で用いる場合、代謝に起因する任意の中間体または生成物である。
「代謝」という用語は、本明細書中で用いる場合、患者に投与される薬剤物質（本発明においては、一般式（Ｉ）の化合物）の生体内変換を指す。
【０１２４】
組合せ治療
本発明のさらなる一態様では、本発明の化合物は、任意の適切な比率で、1つまたは複数のさらなる活性物質と組合せて投与される。このようなさらなる活性作用物質は、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、ならびに糖尿病に起因するかまたは関連した合併症の治療のための作用物質から選択され得る。
【０１２５】
適切な抗糖尿病薬としては、インスリン、ＧＬＰ-１（グルカゴン様ペプチド-１）誘導体、例えばWO 98/08871（Novo Nordisk A/S）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示されたもの、ならびに経口活性血糖降下薬が挙げられる。
【０１２６】
適切な経口活性血糖降下薬は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作物質、α-グルコシダーゼ阻害薬、膵臓β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する作用物質、例えばカリウムチャンネル開口薬、例えばWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（Novo Nordisk A/S）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたもの、カリウムチャンネル開口薬、例えばオルミチグリニド、カリウムチャンネル遮断薬、例えばナテグリニドまたはＢＴＳ-67582、グルカゴンアンタゴニスト、例えばWO 99/01423およびWO 00/39088（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されたもの（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）、ＧＬＰ-１アゴニスト、例えばWO 00/42026（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されたもの（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）、ＤＰＰ-ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ）阻害薬、ＰＴＰアーゼ（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害薬、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害薬、グルコース再取込みモジュレーター、ＧＳＫ-３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３）阻害薬、脂質代謝を修飾する化合物、例えば抗高脂血症薬および脂質低下薬、食物摂取を低下させる化合物、ならびにＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）およびＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト、例えばＡＬＲＴ-268、ＬＧ-1268またはＬＧ-1069を含む。
【０１２７】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジドまたはグリブリドと組合せて投与される。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトフォルミンと組合せて投与される。
【０１２８】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはセナグリニド／ナテグリニドと組合せて投与される。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン・インスリン感作物質、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ-011／ＣＩ-1037またはＴ174、あるいはWO 97/41097（ＤＲＦ-2344）、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292（Dr. Reddy’s Research Foundation）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示された化合物と組合せて投与される。
【０１２９】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、インスリン感作物質、例えばＧＩ262570、ＹＭ-440、ＭＣＣ-555、ＪＴＴ-501、ＡＲ-Ｈ039242、ＫＲＰ-297、ＧＷ-409544、ＣＲＥ-16336、ＡＲ-Ｈ049020、ＬＹ510929、ＭＢＸ-102、ＣＬＸ-0940、ＧＷ-501516、あるいはWO 99/19313（ＮＮ622／ＤＲＦ-2725）、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 99/19313（Dr. Reddy’s Research Foundation）、ならびにWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189（Novo Nordisk A/S）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示された化合物と組合せて投与され得る。
【０１３０】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害薬、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与される。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、例えばWO 97/09040（Novo Nordisk A/S）に記載された化合物と組合せて投与される。
【０１３１】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、膵臓β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する作用物質、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ-67582またはレパグリニドと組合せて投与される。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合せて投与され得る。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、抗高脂血症薬または脂質低下薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合せて投与される。
【０１３２】
さらに、本発明による化合物は、1つまたは複数の抗肥満薬または食欲調節薬と組合せて投与され得る。
このような作用物質は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシン・アンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチン・アゴニスト、β３アドレナリン作動性アゴニスト、例えばＣＬ-316243、ＡＪ-9677、ＧＷ-0604、ＬＹ362884、ＬＹ377267またはＡＺ-40140、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラノサイト凝集ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害薬（フルオキセチン、セロキサットまたはシタロプラム）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシン・アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチンまたは胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２または３（非共役タンパク質２または３）モジュレーター、レプチン・アゴニスト、ＤＡ（ドーパミン）アゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＴＲβアゴニスト、アドレナリン作動性ＣＮＳ刺激薬、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害薬、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、例えばWO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示されたもの、エキセンジン-４、ＧＬＰ-１アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ならびにオキシントモジュリンから成る群から選択され得る。さらに抗肥満薬は、ブプロピオン（抗うつ薬）、トピラメート（抗痙攣薬）、エコピパム（ドーパミンＤ１／Ｄ５アンタゴニスト）およびナルトレキソン（オピオイドアンタゴニスト）である。
【０１３３】
本発明の一態様では、抗肥満薬は、レプチンである。
本発明の一態様では、抗肥満薬は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害薬、例えばシブトラミンである。
本発明の一態様では、抗肥満薬は、リパーゼ阻害薬、例えばオルリスタットである。
本発明の一態様では、抗肥満薬は、アドレナリン作動性ＣＮＳ刺激薬、例えばデクスアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
【０１３４】
さらに、本発明の化合物は、1つまたは複数の抗高血圧薬と組合せて投与され得る。抗高血圧薬の例は、β-遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、ならびにα-遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。さらに、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995が参照され得る。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、インスリン、インスリン誘導体またはインスリン類似体と組合せて投与される。
【０１３５】
本発明の一態様では、インスリンはインスリン誘導体であって、Ｂ２９-Ｎε-ミリストイル-デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-パルミトイル-デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-ミリストイル・ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-パルミトイル・ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-ミリストイルＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリン、Ｂ２８-Ｎε-パルミトイルＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリン、Ｂ３０-Ｎε-ミリストイルＴｈｒB29ＬｙｓB30ヒトインスリン、Ｂ３０-Ｎε-パルミトイルＴｈｒB29ＬｙｓB30ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-（Ｎ-パルミトイル-γ-グルタミル）-デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-（Ｎ-リトコリル-γ-グルタミル）-デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-（ω-カルボキシヘプタデカノイル）-デス（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９-Ｎε-（ω-カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群から選択される。
【０１３６】
本発明の別の態様では、インスリン誘導体はＢ２９-Ｎε-ミリストイル-デス（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１３７】
本発明のさらなる態様では、インスリンは酸安定インスリンである。酸安定インスリンは、以下のアミノ酸残基置換のうちの1つを有するヒトインスリンの類似体から選択され得る：
Ａ２１Ｇ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｋ、Ｂ２９Ｐ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｄ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｅ
Ａ２１Ｇ、Ｂ３Ｋ、Ｂ２９Ｅ
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ２７
Ａ２１Ｇ、Ｂ９Ｅ
Ａ２１Ｇ、Ｂ９Ｄ
Ａ２１Ｇ、Ｂ１０Ｅインスリン。
【０１３８】
本発明のさらなる一態様では、インスリンはインスリン類似体である。インスリン類似体は、以下の：
位置Ｂ２８がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａであり、位置Ｂ２９がＬｙｓまたはＰｒｏである類似体；ならびに
ｄｅｓ（Ｂ２８-Ｂ３０）、ｄｅｓ（Ｂ２７）またはｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン
からなる群から選択され得る。
【０１３９】
別の態様では、類似体は、位置２８がＡｓｐまたはＬｙｓであり、そして位置２９がＬｙｓまたはＰｒｏであるヒトインスリンの類似体である。
別の態様では、類似体はｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
別の態様では、インスリン類似体は、位置Ｂ２８がＡｓｐであるヒトインスリンの類似体である。
【０１４０】
別の態様では、類似体は、位置Ｂ３がＬｙｓであり、そして位置Ｂ２９がＧｌｕまたはＡｓｐである類似体である。
別の態様では、本発明の化合物と組合せて用いられるべきＧＬＰ-１誘導体は、ＧＬＰ-１（１〜３７）、エキセンジン-４（１〜３９）、そのインスリン分泌刺激断片、そのインスリン分泌刺激類似体およびそのインスリン分泌刺激誘導体を指す。ＧＬＰ-１（１〜３７）のインスリン分泌刺激断片は、全配列がＧＬＰ-１（１〜３７）の配列中に見出され得る、そして少なくとも1つの末端アミノ酸が欠失されているインスリン分泌刺激ペプチドである。ＧＬＰ-１（１〜３７）のインスリン分泌刺激断片の例は、ＧＬＰ-１（１〜３７）の位置１〜６におけるアミノ酸残基が欠失されているＧＬＰ-１（７〜３７）、そしてＧＬＰ-１（１〜３７）の位置１〜６および３７におけるアミノ酸残基が欠失されているＧＬＰ-１（７〜３６）である。エキセンジン-４（１〜３９）のインスリン分泌刺激断片の例は、エキセンジン-４（１〜３８）およびエキセンジン-４（１〜３１）である。化合物のインスリン分泌刺激特性は、当該技術分野で周知のin vivoまたはin vitro検定により確定され得る。例えば化合物は、動物に投与され、そして長時間に亘ってインスリン濃度をモニタリングされ得る。ＧＬＰ-１（１〜３７）およびエキセンジン-４（１〜３９）のインスリン分泌刺激類似体は、1つまたは複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基で取り替えられているそれぞれの分子、および／または1つまたは複数のアミノ酸残基が欠失されているそれぞれの分子、および／または1つまたは複数のアミノ酸残基が付加されているそれぞれの分子を指すが、但し、上記類似体はインスリン分泌刺激性であるかまたはインスリン分泌刺激性化合物のプロドラッグである。ＧＬＰ-１（１〜３７）のインスリン分泌刺激類似体の例は、例えばＭｅｔ8-ＧＬＰ-１（７〜３７）（この場合、位置８のアラニンはメチオニンにより置き換えられ、そして位置１〜６のアミノ酸残基は欠失されている）、ならびにＡｒｇ34-ＧＬＰ-１（７〜３７）（この場合、位置３４のバリンはアルギニンにより置き換えられ、そして位置１〜６のアミノ酸残基は欠失されている）である。エキセンジン-４（１〜３９）のインスリン分泌刺激類似体の一例は、Ｓｅｒ2Ａｓｐ3-エキセンジン-４（１〜３９）（この場合、位置２および３のアミノ酸残基はそれぞれセリンおよびアスパラギン酸と置き換えられる）である（この特定類似体はエキセンジン-３としても当該技術分野で既知である）。ＧＬＰ-１（１〜３７）およびエキセンジン-４（１〜３９）のインスリン分泌刺激誘導体、ならびにその類似体は、当業者がこれらのペプチドの誘導体であるとみなすもの、即ち、親ペプチド分子中に存在しない少なくとも1つの置換基を有するものであるが、但し、上記誘導体は、インスリン分泌刺激性であるか、あるいはインスリン分泌刺激性化合物のプロドラッグである。置換基の例は、アミド、炭水化物、アルキル基および親油性置換基である。ＧＬＰ-１（１〜３７）およびエキセンジン-４（１〜３９）のインスリン分泌刺激誘導体、ならびにその類似体の例は、ＧＬＰ-１（７〜３６）-アミド、Ａｒｇ34、Ｌｙｓ26（Ｎε-（γ-Ｇｌｕ（Ｎα-ヘキサデカノイル）））-ＧＬＰ-１（７〜３７）およびＴｙｒ31-エキセンジン-４（１〜３１）-アミドである。ＧＬＰ-１（１〜３７）、エキセンジン-４���１〜３９）、そのインスリン分泌刺激断片のさらなる例は、そのインスリン分泌刺激類似体およびそのインスリン分泌刺激誘導体は、WO 98/08871、WO 99/43706、US 5424286およびWO 00/09666に記載されている。
【０１４１】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、上記化合物のうちの1つより多くと組合せて、例えばメトフォルミンおよびスルホニル尿素、例えばグリブリド；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトフォルミン；アカルボースおよびメトフォルミン；スルホニル尿素、メトフォルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトフォルミン；インスリン、メトフォルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合せて投与される。
【０１４２】
本発明の化合物と食餌および／または運動、上記化合物のうちの1つまたは複数および任意に1つまたは複数のその他の活性物質との任意の適切な組合せは本発明の範囲内であるとみなされる、と理解されるべきである。本発明の一態様では、本発明の製剤組成物は、例えば本発明の化合物を、メトフォルミンおよびスルホニル尿素、例えばグリブリドと組合せて；本発明の化合物をスルホニル尿素およびアカルボースと組合せて；ナテグリニドおよびメトフォルミン；アカルボースおよびメトフォルミン；スルホニル尿素、メトフォルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトフォルミン；インスリン、メトフォルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合せて含む。
【０１４３】
製剤組成物
本発明の化合物は、単独で、あるいは製薬上許容可能な担体または賦形剤と組合せて、1回または多数回用量で投与され得る。本発明による製剤組成物は、慣用的技法、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示された技法に従って、製薬上許容可能な担体または希釈剤、ならびに任意のその他の既知のアジュバントおよび賦形剤で処方され得る。
【０１４４】
製剤組成物は、任意の適切な経路、例えば経口、直腸、鼻、肺、局所（例えば頬および舌下）、経皮、槽内、腹腔内、膣および非経口（例えば皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内）経路による投与のために特に処方され、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療されるべき被験者の全身状態および年齢、治療されるべき症状の性質、ならびに選択される活性成分によっている、と理解される。
【０１４５】
経口投与のための製剤組成物としては、固体剤形、例えば硬質または軟質カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、ピル、ロゼンジ、粉剤および顆粒が挙げられる。適切な場合、それらはコーティング、例えば腸溶性コーティングを用いて調製され得るし、あるいはそれらは、当該技術分野で周知の方法に従って、活性成分の制御放出、例えば持続性または延長性放出を提供するために処方され得る。
経口投与のための液体剤形としては、溶液、乳濁液、水性または油性懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。
【０１４６】
非経口投与のための製剤組成物としては、滅菌水性および非水性注射溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用前に滅菌注射溶液または分散液中で再構成されるべき滅菌粉剤が挙げられる。デポー注射用処方物も、本発明の範囲内であるとして意図される。
その他の適切な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、植込錠等が挙げられる。
【０１４７】
典型的経口投与量は、約0.001〜約100 mg/体重1kg／日、好ましくは約0.01〜約50 mg/体重1kg／日、さらに好ましくは約0.05〜約10 mg/体重1kg／日の範囲で、1回または複数回、例えば1〜3回投与される。的確な投与量は、投与の頻度および方式、治療される被験者の性別、年齢、体重および全身状態、治療される症状の性質および重症度、ならびに治療されるべき任意の共在疾患、そして当業者に明らかなその他の因子によっている。
【０１４８】
処方物は、当業者に既知の方法により単位剤形で与えられるのが便利であり得る。1または複数回／日、例えば1〜3回／日での経口投与のための典型的単位剤形は、0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、さらに好ましくは約0.5 mg〜約200 mgを含有し得る。
【０１４９】
非経口経路、例えば静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および類似の投与に関して、典型的用量は、経口投与のために用いられる用量の約半分のオーダーである。
本発明の化合物は一般的には、遊離物質として、またはその製薬上許容可能な塩として利用される。実例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩、および遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「製薬上許容可能な塩」という用語は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより、あるいは酸を適切な有機または無機塩基と反応させることにより一般的に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物が遊離塩基を含有する場合、このような塩は、化合物の溶液または懸濁液を製薬上許容可能な酸の化学的等価物で処理することにより、慣用的方法で調製される。本発明の化合物が遊離酸を含有する場合、このような塩は、化合物の溶液または懸濁液を製薬上許容可能な塩基の化学的等価物で処理することにより、慣用的方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合せて上記化合物の陰イオンを含む。製薬上許容可能でないその他の塩は本発明の化合物の調製に有用であり、そしてこれらは、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１５０】
非経口投与に関して、滅菌水性溶液、水性プロピレングリコール、あるいはゴマ油または落花生油中の式（Ｉ）の新規の化合物の溶液が用いられ得る。このような水性溶液は、必要な場合、適切に緩衝され、そして液体希釈剤が先ず十分量の生理食塩水またはグルコースで等張にされる。水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、当業者に既知の標準技法により、すべて容易に利用可能である。
【０１５１】
適切な薬学的担体としては、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水性溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。同様に、担体または希釈剤は、当該技術分野で既知の任意の徐放性材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを、単独でまたは蝋と混合されて包含し得る。本発明の新規の化合物を製薬上許容可能な担体と組合せることにより生成される製剤組成物は、次に、開示投与経路に適した種々の剤形で容易に投与される。処方物は、製薬業界で既知の方法により、単位剤形で提供されるのが便利であり得る。
【０１５２】
経口投与に適した本発明の処方物は、予定量の活性成分を各々含有し、そして適切な賦形剤を含み得る分離性単位、例えばカプセルまたは錠剤として提供され得る。さらに、経口的に利用可能な処方物は、粉剤または顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、あるいは水中油または油中水液体エマルションの形態であり得る。
経口使用のために意図される組成物は任意の既知の方法に従って調製され、そしてこのような組成物は、薬学的に洗練された且つ美味な調製物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される1つまたは複数の作用物質を含有し得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性製薬上許容可能な賦形剤との混合物で含有し得る。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆されないこともあるし、あるいはそれらは、既知の技法により被覆されて、消化管中での崩壊および吸収を遅延し、それにより長期間に亘って持続性作用を提供し得る。例えば時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが用いられ得る。それらはさらにまた、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,356,108号；第4,166,452号；および第4,265,874号（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載された技法により被覆され得る。
【０１５３】
経口使用のための処方物は、硬質ゼラチンカプセル（この場合、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、あるいは軟質ゼラチンカプセル（この場合、活性成分は、水、または油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される）としても提示され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、活性化合物を含有し得る。このような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散または湿潤剤は、例えば天然ホスファチド、例えばレシチン、あるいは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチル-エネオキシセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸由来部分エステルおよびヘキシトールとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘキシトール由来ポリエチレンソルビタンエステルとの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の風味剤、ならびに1つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【０１５４】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に、活性成分を懸濁することにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤、例えば上記のもの、ならびに風味剤は、美味な経口調製物を提供するために付加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の付加により保存され得る。
【０１５５】
水の付加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、沈殿防止剤および1つまたは複数の防腐剤と混合して、活性化合物を提供する。適切な分散または湿潤剤および沈殿防止剤は、すでに上記されたものにより例示される。付加的賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。
【０１５６】
本発明の製剤組成物は、水中油型エマルションの形態でもあり得る。油性相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに上記部分エステルと酸化エチレンとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味剤および風味剤も含有し得る。
【０１５７】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方され得る。このような処方物は、緩和剤、防腐剤、ならびに風味および着色剤も含有し得る。製剤組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散または湿潤剤ならびに沈殿防止剤を用いて、既知の方法に従って処方され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３-ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の一つは、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または沈殿防止媒質として用いられるのが便利である。この目的のために、任意の口当たりの良い不揮発性油が合成モノ-またはジグリセリドを用いて使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射用液の調製における用途を見出す。
【０１５８】
組成物は、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態でもあり得る。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、しかし直腸温度で液体であり、したがって直腸中で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような材料としては、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５９】
局所使用に関しては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁溶液などが意図される。この適用のために、局所適用は、マウスウォッシュおよびうがい液を包含する。
【０１６０】
本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば小型ユニラメラ小胞、大型ユニラメラ小胞および多重ラメラ小胞の形態でも投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成され得る。
さらに、本発明の化合物のいくつかは、水または一般的有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。
【０１６１】
したがってさらなる一態様では、本発明の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびに1つまたは複数の製薬上許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む製剤組成物が提供される。
固体担体が経口投与のために用いられる場合、調製物は錠剤成形され、粉剤またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に入れられるか、あるいはそれはトローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は広範に変わるが、しかし通常は、約25 mg 〜約1 gである。液体担体が用いられる場合、調製物はシロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセルまたは滅菌注射用液、例えば水性または非水性液体懸濁液または溶液の形態であり得る。
【０１６２】
慣用的錠剤成形技法により調製され得る典型的錠剤は、以下のものを含有し得る：
コア：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）      5.0 mg
ラクトサム  Ph. Eur.                           67.8 mg
セルロース、微晶質（アビセル）                  31 4mg
アンバーライト（登録商標）ＩＲＰ88*             1.0 mg
ステアリン酸マグネシウムPh. Eur.                十分量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース               約9 mg
Mywacett 9-40Ｔ**                              約0.9 mg
*ポラクリリン・カリウムＮＦ（錠剤崩壊剤、Rohm and Haas）
**フィルムコーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド
【０１６３】
所望により、本発明の製剤組成物は、本発明の化合物を、さらなる活性物質、例えば上記のものと組合せて含み得る。
【実施例】
【０１６４】
実施例
略号
スキームおよび実施例に用いられる略号を以下に示す：
ｄ      ＝日（単数または複数）
g      ＝グラム（単数または複数）
h      ＝時間（単数または複数）
Hz      ＝ヘルツ
【０１６５】
kD      ＝キロダルトン（単数または複数）
L      ＝リットル（単数または複数）
M      ＝モル
mbar      ＝ミリバール
mg      ＝ミリグラム（単数または複数）
min      ＝分（単数または複数）
mL      ＝ミリリットル（単数または複数）
mM      ＝ミリモル（単数または複数）
mmol      ＝ミリモル（単数または複数）
mol      ＝モル（単数または複数）
N      ＝正常
ppm      ＝百万分率
psi      ＝ポンド／平方インチ
【０１６６】
ＡＰＣＩ      ＝大気圧化学イオン化法
ＥＳＩ      ＝エレクトロスプレー法
i.v.      ＝静脈内
m/z      ＝質量対電荷比
ｍｐ      ＝融点
ＭＳ      ＝質量分析
ＨＰＬＣ      ＝高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ      ＝逆相
ＨＰＬＣ-ＭＳ      ＝液体クロマトグラフィー-質量分析
ＮＭＲ      ＝核磁気共鳴分光分析
【０１６７】
p.o.      ＝経口
Ｒf      ＝相対ＴＬＣ移動度
ｒｔ      ＝室温
s.c.      ＝皮下
ＴＬＣ      ＝薄層クロマトグラフィー
ｔr      ＝保持時間
ＢＯＰ      ＝（１-ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ      ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ      ＝ジクロロメタン、    ＣＨ2Ｃｌ2      ＝メチレンクロリド
ＤＢＵ      ＝１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン
ＤＥＡＤ      ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
【０１６８】
ＤＩＣ      ＝１，３-ジイソプロピルカルボジイミド
*ＤＩＥＡ      ＝Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
*ＤＩＰＥＡ      ＝Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ      ＝Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ      ＝Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ      ＝Ｎ，Ｎ-ジメチルプロピレン尿素、１，３-ジメチル-２-オキソヘキサヒドロピリミジン
ＤＭＳＯ      ＝ジメチルスルホキシド
*ＥＤＣ      ＝１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
*ＥＤＡＣ      ＝１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ      ＝ジエチルエーテル
【０１６９】
ＥｔＯＡｃ      ＝酢酸エチル
ＨＭＰＡ      ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｔ      ＝１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ      ＝１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ      ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＡｌＨ4
ＬＤＡ      ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ      ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ      ＝メタノール
ＮＭＭ      ＝Ｎ-メチルモルホリン、４-メチルモルホリン
ＮＭＰ      ＝Ｎ-メチルピロリジン-２-オン
ＴＥＡ      ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ      ＝トリフルオロ酢酸
【０１７０】
ＴＨＦ      ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ      ＝テトラヒドロピラニル
ＴＴＦＨ      ＝フルオロ-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＣｌ3      ＝ジューテリオクロロホルム
ＣＤ3ＯＤ      ＝テトラジューテリオメタノール
ＤＭＳＯ-ｄ6      ＝ヘキサジューテリオジメチルスルホキシド。
【０１７１】
概要
以下の実施例および一般手順は、本明細書中で、ならびに合成スキームで同定される一般式（Ｉ）に関する中間体化合物および最終生成物に言及する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例を用いて詳細に記載される。時として、反応は、本発明の開示範囲内に含まれる各化合物に対して記載されたように適用可能というわけではないことがある。これが起こる化合物は、当業者により容易に認識される。これらの場合、反応は、妨害基の適切な保護による、他の慣用的試薬への変更による、あるいは反応条件のルーチン修正によるものである当業者に既知の慣用的修正により、上首尾に実施され得る。代替的には、本明細書中に開示されるか、そうでなければ慣用的であるその他の反応は、本発明の対応する化合物の調製に適用可能である。すべての製造方法において、出発物質はすべて既知であるか、あるいは類似の既知の化合物の調製と同様に当業者により、または本明細書中に記載した一般手順および方法により、調製され得る。
【０１７２】
当該化合物の構造は、元素分析により、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）により確証されるが、この場合、表題化合物中の特徴的陽子に割り当てられるピークは、適切な場合、提示される。
【０１７３】
一般手順
一般手順（Ａ）
本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＢおよびＺは式（Ｉ）に関して定義されるものと同様である）は、特許出願WO 03/015774に記載された方法と同様に調製され、そして必要な場合は、その後、例えばＴＨＦ／Ｈ2ＯまたはＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏのような適切な溶媒中のＮａＯＨまたはＬｉＯＨを用いて対応する酸に加水分解される。適切に置換されたフェニル出発物質は、市販されているか、文献（例えば出願WO 03/015774、WO 05/056530、WO 05/080359、WO 05/080360、WO 05/044801）中に記載されているか、あるいは類似の既知の化合物の調製と同様に当業者により、または本明細書中に記載した一般手順および方法により調製され得る。
【０１７４】
適切なアミノチアゾールＨ2Ｎ-Ａ（式中、Ａは式（Ｉ）に関する場合と同様に定義される）またはその保護化類似体は、市販されているか、文献中に記載されているか、あるいは類似の既知の化合物の調製と同様に当業者により、または本明細書中に記載した一般手順および方法により、調製され得る。
【０１７５】
一般手順（Ｂ）
本発明の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＢおよびＺは式（Ｉ）に関して定義されるものと同様であるが、Ａ上の置換基Ｒ8はＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ11と定義され、この場合、Ｒ11はＣ1-4-アルキルまたはＨである）はそれぞれ、以下に略記するように調整され得る：
【化１３】
2009535319.tif 000014
【０１７６】
式（ＩＩ）（式中、Ａは５〜１０員へてろシクリル-Ｚ1-であって、この場合、ヘテロシクリルは炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）tから選択される1〜4個の異種原子からなる）のアルデヒドは、対応するアクリル系酸エステル（ＩＩＩ）を介して対応するエステル（Ｉａ）に転化され、その後、式ＩＶの化合物に水素添加され得る。ＸおよびＹは、必要な場合、特許出願WO 03/015774に記載された方法により、それぞれＢ-Ｒ1およびＸ-Ｙに転化され得る。エステル（Ｉｂ）は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ／Ｈ2ＯまたはＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨで、対応する酸（Ｉａ）に加水分解され得る。
【０１７７】
一般合成説明
一般合成説明Ａ：安息香酸のＮ-２-チアゾリルアミドの調製：
ジクロロメタン（3 mL）中の置換安息香酸（0.25 mmol）の溶液に、0℃で1滴のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドおよび塩化オキサリル（50 μL）を付加した。内容物を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質をすべて、減圧下で除去した。粗製酸塩化物をジクロロメタン（2 mL）中に溶解し、その結果生じた溶液を、0℃でジクロロメタン（2 mL）中の２-アミノチアゾールまたはその誘導体（0.5 mmol）およびトリエチルアミン（100 μL）の混合物に付加した。内容物を室温で1時間撹拌した。全揮発物を、減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の10〜20％酢酸エチルを用いて、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な所望のアミドを得た。
【０１７８】
一般合成説明Ｂ：３，５-ジアルコキシ安息香酸の調製：
ＤＭＦ（5 mL）中のメチル３，５-ジヒドロキシ安息香酸塩（2.0 mmol）に、0℃でＮａＨ（200 mg, 鉱油中60％、5 mmol）およびハロゲン化アルキル（4.4 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。併合酢酸エチル抽出物をブライン（150 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。テトラヒドロフラン（5 ml）中の粗製エステルに2 NＮａＯＨ（5 mL）を付加し、内容物を1時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。併合酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。粗製３，５-ジアルコキシ安息香酸を収率70〜80％で得て、そのようなものとして用いた。
【０１７９】
一般合成説明Ｃ：アリールオキシベンズアミドの調製：
ピリジン（2 ml）中の３-アルコキシ-５-ヒドロキシベンズアミド（0.2 mmol）、銅粉末（0.22 mmol）、炭酸カリウム（0.6 mmol）およびハロゲン化アリール（0.22 mmol）の混合物を、100℃で12時間加熱した。次に反応塊を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。セライト床を酢酸エチルで十分に洗浄した；併合酢酸エチル濾液を1 NＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮し、シロップ様物質を得た。この粗製シロップ様化合物をシリカゲルカラムにより精製して、所望のアリールオキシベンズアミドを収率30〜40％で得た。
【０１８０】
一般合成説明Ｄ：これのアリールオキシ安息香酸塩の調製（エバンス・カップリング）：
ＤＣＭ（35 mL）中のメトキシ-３-アルコキシ-５-ヒドロキシ安息香酸塩（4.0 mmol）、酢酸銅（8.0 mmol）および分子篩の混合物に、フェニルボロン酸（8.0 mmol）または置換フェニルボロン酸（8.0 mmol）を付加した。この混合物に15分間酸素（バルーン）を散布した；トリエチルアミン（8.0 mmol）の付加後、酸素散布をさらに15分間継続した。その結果生じた褐色／黒色懸濁液を、周囲温度で6〜12時間、酸素雰囲気下で撹拌した。次に反応スラリーを2”シリカ・プラグを通して濾過して、任意の固体副産物を除去した。100 mLのＤＣＭでシリカゲルを洗浄後、濾液を濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。所望のアリールオキシ安息香酸塩を収率30〜60％で得た。
【０１８１】
加水分解に関する一般合成説明Ｅ：
エステル（1 mmol）を、ＴＨＦおよびメタノールの1:1混合物（5 mL）中に溶解した。この溶液に、ＬｉＯＨ（2 mL, 4 mmol）の2 M溶液を付加した。混合物を4〜6時間撹拌し、濃縮した。残渣を水（10 mL）で希釈し、水性層を酢酸エチル（2×10 mL）で洗浄した。水層をＨＣｌで酸性にしてｐＨ6.0とし、沈殿酸を酢酸エチル（2×50 mL）で抽出した。有機層を水（2×20 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空濃縮し、対応するカルボン酸を得た。
【０１８２】
３-｛（１Ｓ）-２-メトキシ-（メチルエチル）オキシ｝-５-｛［４-フルオロフェニル］オキシ｝安息香酸の調製のための一般合成説明Ｆ：
ステップＡ：
メチル-３-ヒドロキシ-５-｛［（２-メチルフェニル）メチル］オキシ｝ベンゾエートの合成：
0℃でＤＭＦ（500 ml）中のメチル３，５-ジヒドロキシベンゾエート（50 g, 0.30 mol）の溶液に、水素化ナトリウム（10.8 g, 0.27 mol）を一部ずつ付加した。反応を15℃に上げさせて、20分間撹拌した。混合物を0℃に再冷却し、ＤＭＦ（50 ml）中の臭化２-メチルベンジル（36 ml, 0.27 mol）の溶液を30分間に亘って付加した。反応を周囲温度に温めて、真空濃縮した。残留油を酢酸エチル（500 ml）および水（250 ml）間に分配し、酢酸エチル層を分離し、水で洗浄して、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（勾配、イソヘキサン中0〜100％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物（21.9 g, 27％）を得た。
【化１４】
2009535319.tif 000015
【０１８３】
ステップＢ：
メチル-３-｛（１Ｓ）-２-メトキシ-（１-メチルエチル）オキシ｝-５-｛［（２-メチルフェニル）メチル］オキシ｝ベンゾエートの合成：
乾燥クロロメタン（900 ml）中のメチル-３-ヒドロキシ-５-｛［（２-メチルフェニル）メチル］オキシ｝ベンゾエート（15.3 g, 56.25 mmol）およびトリフェニルホスフィン（14.4 g, 55 mmol）の撹拌懸濁液を氷浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（11.88 ml, 55 mmol）を滴下した。反応混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、そして（Ｒ）-メトキシ-プロパン-２-オールを滴下した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させて、イソヘキサン中の10％酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（10.7 g, 55％）を得た。
【化１５】
2009535319.tif 000016
【０１８４】
ステップＣ：
メチル-３-ヒドロキシ-５-［（１Ｓ）-２-メトキシ-（１-メチルエチル）オキシ］ベンゾエートの合成：
メチル-３-｛（１Ｓ）-２-メトキシ-（１-メチルエチル）オキシ｝-５-｛［（２-メチルフェニル）メチル］オキシ｝ベンゾエート（50 g, 0.152 mol）をＴＨＦ／エタノール（1:1, 600 ml）中に溶解し、10％パラジウム・オン・カーボン（5.0 g）を付加した。混合物を、室温で正常圧下で水素添加した。触媒を濾し取り、濾液を真空濃縮して、所望の化合物（36.7 g, 99％）を得た。
【化１６】
2009535319.tif 000017
【０１８５】
ステップＤ：
メチル-３-｛（１Ｓ）-２-メトキシ-（１-メチルエチル）オキシ｝-５-｛［４-フルオロフェニル］オキシ｝ベンゾエートの合成：
ジクロロメタン中のメチル-３-ヒドロキシ-５-［（１Ｓ）-２-メトキシ-（１-メチルエチル）オキシ］ベンゾエート（3.53 g, 14.7 mmol）、ｐ-フルオロ-フェニル-ボロン酸（16.2 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（2.94 g, 16.2 mmol）、トリエチルアミン（10.3 ml, 73.5 mmol）および新たに活性化された４Ａ分子篩（17.7 g）の懸濁液を、周囲大気圧で2日間、周囲温度で撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンを真空除去した。残留油を酢酸エチルおよび2 mol/lの塩酸間に分配した。酢酸エチル層を分離し、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（イソ-ヘキサン中20〜60％酢酸エチル、勾配）により精製して、所望のエステルを得た。
【０１８６】
ステップＥ：
３-｛（１Ｓ）-２-メトキシ-（メチルエチル）オキシ｝-５-｛［４-フルオロフェニル］オキシ｝安息香酸の合成：
40 mlのＴＨＦ中のメチル-３-｛（１Ｓ）-２-メトキシ-（メチルエチル）オキシ｝-５-｛［４-フルオロフェニル］オキシ｝ベンゾエート（5.08 mmol）の溶液に、15 mlのＨ2Ｏ中の水酸化ナトリウム（0.61 g, 15.23 mmol）の溶液を付加した。混合物を周囲温度で13時間撹拌し、濃縮した。残渣を1 mol/Lのクエン酸溶液で酸性にしてｐＨ4として、酢酸エチル（2×100 mL）で抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて、３-｛（１Ｓ）-２-メトキシ-（メチルエチル）オキシ｝-５-｛［４-（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝安息香酸を得た。
【０１８７】
特定例
実施例１（一般手順（Ａ））
［２-（３，５-ジエトキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸エチルエステル
【化１７】
2009535319.tif 000018
【０１８８】
ステップＡ：
合成説明Ａに従って、３，５-ジエトキシ安息香酸（52 mg, 0.25 mmol）およびエチル２-アミノチアゾール-４-イルアセテート（93 mg）から、［２-（３，５-ジエトキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸エチルエステル（80 mg, 86％）を調製した。
【化１８】
2009535319.tif 000019
【０１８９】
実施例２（一般手順（Ａ））
［２-（３，５-ジエトキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸
【化１９】
2009535319.tif 000020
【０１９０】
ステップＡ：
テトラヒドロフラン（2 mL）中の［２-（３，５-ジエトキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸エチルエステル（38 mg, 0.1 mmol）の溶液に、2 N水性ＬｉＯＨ（2 mL）を付加し、内容物を2時間撹拌した。次に濃ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、無色３，５-ジエトキシ-Ｎ-（４-カルボキシメチル-チアゾール-２-イル）-ベンズアミド（30 mg, 90％）を得た。
【化２０】
2009535319.tif 000021
【０１９１】
実施例３（一般手順（Ａ））
［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸エチルエステル
【化２１】
2009535319.tif 000022
［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸エチルエステルを、2つのステップで調製した。
【０１９２】
ステップＡ：
メチル-３-イソプロピルオキシ-５-フェノキシベンゾエート（3.15 g, 11.0 mmol）を、一般手順Ｄに従って、収率36％で、メチル-３-イソプロポキシ-５-ヒドロキシベンゾエート（6.3 g, 30.0 mmol）およびフェニルボロン酸（7.32 g, 60.0 mmol）から調製した。回収された出発物質のうちのさらに29％を、再利用した。メチル-３-イソプロピルオキシ-５-フェノキシベンゾエート（2.75 g）を、一般手順Ｅに従って、収率92％で３-イソプロピルオキシ-５-フェノキシ安息香酸（2.40 g）に加水分解した。
【化２２】
2009535319.tif 000023
【０１９３】
ステップＢ：
一般手順Ａに従ってエチル２-アミノチアゾール-４-イルアセテートおよび３-イソプロピルオキシ-５-フェノキシ安息香酸から、表題化合物を調製した。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：441（Ｍ＋１）+。
【０１９４】
実施例４（一般手順（Ａ））
［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸
【化２３】
2009535319.tif 000024
【０１９５】
ステップＡ：
［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸エチルエステルを実施例２に記載したように加水分解して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：413（Ｍ＋１）+。
【０１９６】
実施例５（一般手順（Ａ））
［２-（３，５-ジイソプロポキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸エチルエステル
【化２４】
2009535319.tif 000025
【０１９７】
ステップＡ：
合成説明Ａに従って、３，５-ジイソプロポキシ安息香酸（アルキルハリドとして２-ブロモプロパンを用いて、一般合成説明Ｂに記載されたように調製）およびエチル２-アミノチアゾール-４-イルアセテートから、［２-（３，５-ジイソプロポキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸エチルエステルを調製した。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：407（Ｍ＋１）+。
【０１９８】
実施例６（一般手順（Ａ））
【化２５】
2009535319.tif 000026
【０１９９】
ステップＡ：
実施例２に記載されたように［２-（３，５-ジイソプロポキシ-ベンゾイルアミノ）-チアゾール-４-イル］-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：379（Ｍ＋１）+。
【０２００】
実施例７（一般手順（Ａ））
｛２-［３-（４-フルオロ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステル
【化２６】
2009535319.tif 000027
【０２０１】
ステップＡ：
一般手順Ａに従って、３-｛（Ｓ）-２-メトキシ-（メチルエチル）オキシ｝-５｛［４-フルオロ-フェニル］オキシ｝安息香酸（一般合成説明Ｆに記載されたように調製）およびエチル２-アミノチアゾール-４-イルアセテートから、｛２-［３-（４-フルオロ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを調製した。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：489（Ｍ＋１）+。
【０２０２】
実施例８（一般手順（Ａ））
｛２-［３-（４-フルオロ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸
【化２７】
2009535319.tif 000028
【０２０３】
ステップＡ：
実施例２に記載されたように｛２-［３-（４-フルオロ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：461（Ｍ＋１）+。
【０２０４】
実施例９（一般手順（Ａ））
｛２-［３-（３-フルオロ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステル
【化２８】
2009535319.tif 000029
【０２０５】
ステップＡ：
合成説明Ａに従って、３-｛（Ｓ）-２-メトキシ-（メチルエチル）オキシ｝-５｛［３-フルオロ-フェニル］オキシ｝安息香酸（ステップＤにおけるｍ-フルオロフェニルボロン酸を用いて、一般合成説明Ｆに記載された方法と同様に調製）およびエチル２-アミノチアゾール-４-イルアセテートから、｛２-［３-（３-フルオロ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを調製した。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：489（Ｍ＋１）+。
【０２０６】
実施例１０（一般手順（Ａ））
｛２-［３-（３-フルオロ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸
【化２９】
2009535319.tif 000030
【０２０７】
ステップＡ：
実施例２に記載されたように｛２-［３-（３-フルオロ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：461（Ｍ＋１）+。
【０２０８】
実施例１１（一般手順（Ａ））
｛２-［３-フェノキシ-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステル
【化３０】
2009535319.tif 000031
【０２０９】
ステップＡ：
合成説明Ａに従って、３-｛（Ｓ）-２-メトキシ-（メチルエチル）オキシ｝-５-フェニルオキシ-安息香酸（ステップＤにおけるフェニルボロン酸を用いて、一般合成説明に記載された方法と同様に調製）およびエチル２-アミノチアゾール-４-イルアセテートから、｛２-［３-フェノキシ-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを調製した。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：471（Ｍ＋１）+。
【０２１０】
実施例１２（一般手順（Ａ））
｛２-［３-フェノキシ-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸
【化３１】
2009535319.tif 000032
【０２１１】
ステップＡ：
実施例２に記載されたように｛２-［３-フェノキシ-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：443（Ｍ＋１）+。
【０２１２】
実施例１３（一般手順（Ａ））
｛２-［３-（３-メトキシ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステル
【化３２】
2009535319.tif 000033
【０２１３】
ステップＡ：
合成説明Ａに従って、３-｛（（Ｓ）-２-メトキシ-（メチルエチル）オキシ）-５-｛［３-メトキシ-フェニル］オキシ安息香酸（ステップＤにおける３-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般合成説明Ｆに記載された方法と同様に調製）およびエチル２-アミノチアゾール-４-イルアセテートから、｛２-［３-（３-メトキシ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを調製した。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：501（Ｍ＋１）+。
【０２１４】
実施例１４（一般手順（Ａ））
｛２-［３-（３-メトキシ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸
【化３３】
2009535319.tif 000034
【０２１５】
ステップＡ：
実施例２に記載されたように｛２-［３-（３-メトキシ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：473（Ｍ＋１）+。
【０２１６】
実施例１５（一般手順（Ａ））
｛２-［３-（４-メトキシ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステル
【化３４】
2009535319.tif 000035
【０２１７】
ステップＡ：
合成説明Ａに従って、３-｛（（Ｓ）-２-メトキシ-（メチルエチル）オキシ）-５-｛［３-メトキシ-フェニル］オキシ安息香酸（ステップＤにおける４-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般合成説明Ｆに記載された方法と同様に調製）およびエチル２-アミノチアゾール-４-イルアセテートから、｛２-［３-（４-メトキシ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを調製した。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：501（Ｍ＋１）+。
【０２１８】
実施例１６（一般手順（Ａ））
｛２-［３-（４-メトキシ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸
【化３５】
2009535319.tif 000036
【０２１９】
ステップＡ：
実施例２に記載されたように｛２-［３-（４-メトキシ-フェノキシ）-５-（（Ｓ）-２-メトキシ-１-メチル-エトキシ）-ベンゾイルアミノ］-チアゾール-４-イル｝-酢酸エチルエステルを加水分解して、表題化合物を得た。
ＬＣ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：473（Ｍ＋１）+。
【０２２０】
実施例１７（一般手順（Ａ））
３-［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシベンゾイルアミノ）-チアゾール-５-イル］-プロピオン酸
【化３６】
2009535319.tif 000037
３-［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシベンゾイルアミノ）-チアゾール-５-イル］-プロピオン酸を、4つのステップで調製した。
【０２２１】
ステップＡ：
一般合成説明Ａに従って、５-フォルミル-２-アミノチアゾール（600 mg, 4.7 mmol）および３-イソプロピルオキシ-５-フェノキシ安息香酸（800 mg, 2.95 mmol）から、収率41％で、Ｎ-（５-フォルミルチアゾール-２-イル）-３-イソプロポキシ-５-フェノキシベンズアミド（460 mg）を調製した。
【化３７】
2009535319.tif 000038
【０２２２】
ステップＢ：
反応体のＴＨＦ溶液（5.0 mL）を、50℃Ｃで一晩、加熱することにより、Ｎ-（５-フォルミルチアゾール-２-イル）-３-イソプロポキシ-５-フェノキシベンズアミド（130 mg, 0.34 mmol）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホ-ラン（150 mg, 0.43 mmol）から、３-［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシベンゾイルアミノ）-チアゾール-５-イル］-アクリル酸エチルエステル（102 mg, 67％）を調製した。分子篩い（４Ａ）を付加して、反応中のあらゆる水分を除去した。
【化３８】
2009535319.tif 000039
【０２２３】
ステップＣ：
Ｐｄ／Ｃ（200 mg）上で水素（60 psi）を用いたメタノール（10 mL）中の３-［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシベンゾイルアミノ）-チアゾール-５-イル］-アクリル酸エチルエステルの還元から、３-［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシベンゾイルアミノ）-チアゾール-５-イル］-プロピオン酸エチルエステルを、収率90％で調製した。
【化３９】
2009535319.tif 000040
【０２２４】
ステップＤ：
一般手順Ｅに従って、３-［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシベンゾイルアミノ）-チアゾール-５-イル］-プロピオン酸エチルエステル（90 mg）から、収率94％で、３-［２-（３-イソプロポキシ-５-フェノキシベンゾイルアミノ）-チアゾール-５-イル］-プロピオン酸（80 mg）を得た。
【化４０】
2009535319.tif 000041
【０２２５】
薬理学的方法
グルコキナーゼ活性検定（Ｉ）
グルコース６-ホスフェートデヒドロゲナーゼとカップリングされたグルコキナーゼ活性を分光測光的に検定して、グルコキナーゼの化合物活性化を確定する。最終検定は、50 mMＨｅｐｅｓ、ｐＨ7.1、50 mMＫＣｌ、5 mMＭｇＣｌ2、2 mMジチオトレイトール、0.6 mMＮＡＤＰ、1 mMＡＴＰ、0.195 μMＧ-６-Ｐデヒドロゲナーゼ（Rocheから, 127 671）、15 nM組換えヒトグルコキナーゼを含有する。グルコキナーゼは、Ｎ末端Ｈｉｓ-タグ（（Ｈｉｓ）8-ＶＥＱＩＬＡ……Ｑ４６６）を用いてＮ末端切頭化されたヒト肝臓グルコキナーゼであり、そして肝臓抽出ＧＫに匹敵する酵素活性を有する可溶性タンパク質として大腸菌中で発現される。
【０２２６】
Ｈｉｓタグ化ヒトグルコキナーゼ（ｈＧＫ）の精製を、以下のように実施した：50 ml大腸菌培養からの細胞ペレットを、0.25 gm/mlのリソソームおよび50 μg/mアジ化ナトリウムを付加した5 ml抽出緩衝液Ａ（25 mMＨＥＰＥＳ、ｐＨ8.0、1 mMＭｇＣｌ2、150 mMＮａＣｌ、2 mMメルカプトエタノール）中に再懸濁した。室温で5分後、5 mlの抽出緩衝液Ｂ（1.5 MＮａＣｌ、100 mMＣａＣｌ2、100 mMＭｇＣｌ2、0.02 mg/mlＤＮアーゼ１、プロテアーゼ阻害薬錠剤（Complete（登録商標）1697498）：緩衝液20 ml当たり1錠）を付加した。次に抽出物を、15.000gで30分間遠心分離した。その結果生じた上清を、Ｎｉ2+を投入した1 ml金属キレートアフィニティークロマトグラフィー（ＭＣＡＣ）カラム上に載せる。カラムを、20 mMイミダゾールを含有する2容積の緩衝液Ａで洗浄し、その後、緩衝液Ａ中の20〜500 mMイミダゾールの20分勾配を用いて結合ｈｉｓ-タグ化ｈＧＫを溶離する。分画をＳＤＳ-ゲル-電気泳動を用いて検査し、ｈＧＫ（分子量：52 KDa）を含有する分画をプールする。最後に、最終仕上げおよび緩衝液交換のために、ゲル濾過ステップを用いる。ｈＧＫ含有分画をSuperdex 75（16/60）ゲル濾過カラム上に載せて、緩衝液Ｂ（25 mMＨＥＰＥＳ、ｐＨ8.0、1 mMＭｇＣｌ2、150 mMＮａＣｌ、1 mMジチオトレイトール）で溶離する。精製ｈＧＫをＳＤＳ-ゲル電気泳動およびＭＡＬＤＩ質量分光分析により検査して、最後に20％グリセロールを付加した後、凍結した。50 ml大腸菌培養からの収量は、一般的に約2〜3 mg  ｈＧＫで、純度＞90％である。
【０２２７】
所望の濃度、例えば1、5、10、25または50 μMの化合物を得るのに十分な量で、最終濃度2.5％ＤＭＳＯ中でウエルに、試験されるべき化合物を付加する。グルコースを最終濃度2、5、10または15 mMに付加後、反応は開始する。検定は96ウエルＵＶプレートを使用し、そして用いられる最終検定容積は200 μl／ウエルである。プレートを25℃で5分間インキュベートし、30秒毎に5分間、SpectraMaxで340 nmで動態を測定する。グルコキナーゼ酵素無し、化合物無しである「ブランク」から差し引かれた後の化合物無しの検定におけるグルコキナーゼ酵素の活性化と比較したグルコキナーゼ活性の倍活性化として、各化合物に関する結果を表わす。実施例の各々における化合物は、この検定におけるグルコキナーゼの活性化を示す。30 μMより高いかまたは低い濃度で化合物無しの検定からの結果の1.5倍より高いグルコキナーゼ活性を示す化合物は、グルコキナーゼの活性化剤であるとみなされる。
化合物濃度10 μMおよびグルコース濃度5および15 mMで、化合物のグルコース感受性を測定する。
【０２２８】
グルコキナーゼ活性検定（ＩＩ）
単離ラット肝細胞中のグリコーゲン沈着の確定：
二段階還流技法により、随意摂食させたラットから肝細胞を単離する。細胞生存度（トリパンブルー排除により査定）は、一貫して、80％より高い。4％ＦＣＳを有する基本培地（0.1 μMデキサメタソン、100単位／mlペニシリン、100 mg/mlストレプトマイシン、2 mMＬ-グルタミンおよび1 nMインスリンを補足した培地199（5.5 mMグルコース））中でコラーゲン被覆96ウエルプレート上に、30,000細胞／ウエルの細胞密度で、細胞をプレート化する。死細胞を除去するために、初回プレート化の1時間後に培地を基本培地と取り替える。培地を24時間後に、9.5 mMグルコースおよび10 nMインスリンを補足した基本培地に変えて、グリコーゲン合成を誘導し、そして翌日、実験を実施する。肝細胞を予熱（37℃）緩衝液Ａ（117.6 mMＮａＣｌ、5.4 mMＫＣｌ、0.82 mMＭｇ2ＳＯ4、1.5 mMＫＨ2ＰＯ4、20 mMＨＥＰＥＳ、9 mMＮａＨＣＯ3、0.1％w/vＨＳＡおよび2.25 mMＣａＣｌ2、ｐＨ7.4、37℃）で2回洗浄して、15 mMグルコースおよび漸増濃度（例えば1、5、10、25、50または100 μM）の試験化合物を含有する緩衝液Ａ  100 μl中で180分間インキュベートする。標準手法（Agius, L. et al, Biochem J. 266, 91-102 (1990)）を用いて、グリコーゲン含量を測定する。この検定で用いる場合、化合物無しの検定からの結果と比較してグリコーゲン含量の有意の増大を生じる化合物は、この検定において活性を有するとみなされる。
【０２２９】
グルコキナーゼ活性検定（ＩＩＩ）
ＩＮＳ-１Ｅ細胞におけるグルコキナーゼ活性化剤によるインスリン分泌の刺激
グルコース応答性β細胞株ＩＮＳ-１Ｅを、Asfari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992)に記載されたように培養する。次に細胞を96ウエル細胞培養プレート中に播種して、約5×104個／ウエルの密度に増殖させる。例えば1、5、10、25、50または100 μMの濃度のグルコキナーゼ活性化化合物の付加を用いて、または用いずに、2.5〜15 mMのグルコース濃度でのクレブス・リンガー・Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で2時間のインキュベーションにより、グルコース依存性インスリン分泌の刺激を試験し、ＥＬＩＳＡ（ｎ＝4）によるインスリン濃度の測定のために上清を収集する。化合物無しの検定からの結果と比較してグルコースに応答するインスリン分泌の有意の増大を示す化合物は、この検定において活性を有するとみなされる。
【国際調査報告】
2009535319.tif 000053
2009535319.tif 000054