(57)【要約】  本発明は、ａ５ｂ１機能を阻害する化合物、それらの製造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用、およびヒトなどの温血動物での充実性腫瘍の処置のためのような、有意の血管新生または血管の成分を有する疾患の処置に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。本発明は、更に、ａ５ｂ１を阻害する、そして更に、他のインテグリンに対して一つまたは複数の適当な選択性プロフィールを示す化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526032.tif 000151
（式中、Ｑ１は、
（ｉ）部分式（ａｉ）
【化２】
2009526032.tif 000152
｛式中、Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基であり、
Ｚは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ８は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルより選択される置換されていてもよい基であり、ここにおいて、任意の置換基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される１個またはそれを超える基である｝
を有する基であり、または
Ｑ１は、
（ii）部分式（ｂｉ）：
【化３】
2009526032.tif 000153
｛式中、「----」は、結合であるかまたは不存在であり；
Ｘ１は、結合または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基；
（ｂ）
【化４】
2009526032.tif 000154
［式中、「
【化５】
2009526032.tif 000155
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基である］；
（ｃ）
【化６】
2009526032.tif 000156
［式中、「
【化７】
2009526032.tif 000157
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてもよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する］であり；
ｎおよびｍは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらはオキソを形成してよい｝
を有する基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルおよびヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択されるが、それはいずれも、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える置換基Ｒ２１を炭素上に有していてよく、
Ｒ５は、アリールであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択される少なくとも１個の基でオルト置換されているものであり、そしてそれは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｒ１３−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１４）、ＣＯＮ（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ１４）２、ＳＣ（Ｒ１４）２およびＮ（Ｒ１４）Ｃ（Ｒ１４）２より選択され、ここにおいて、Ｒ１４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される１個または２個の基で更に置換されていてよく；そして
Ｒ２１は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ４−Ｒ１６
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１６は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ３−Ｑ２
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ１７）２、ＳＣ（Ｒ１７）２およびＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ２１は、１個またはそれを超えるＲ１８を炭素上に有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ２１中のいずれかのヘテロアリール基またはヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、該部分の窒素は、Ｒ１９より選択される基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ２１中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ１８は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｒ１９は、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、または式：
−Ｘ６−Ｑ４
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮ（Ｒ２０）およびＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）より選択され、ここにおいて、Ｒ２０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ５が、部分式（iii）
【化８】
2009526032.tif 000158
｛式中、Ｒ１０は、ハロ、（１−３Ｃ）アルキルおよびハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
ｓは、０、１、２または３であり、
Ｒ１２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｒ１３−Ｘ２−
［式中、Ｒ１３およびＸ２は、式（Ｉ）に関して定義の通りである］
を有する基より選択され、そして
Ｒ１１は、水素、またはＲ１２について上に挙げられた基より選択される｝
を有する基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０が、クロロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１が、ＹがＣ１−３アルキレン基であり、そしてＺが、水素またはＣ１−３アルキル基である部分式（ａｉ）を有する基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、水素、または未置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは未置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルまたはアセチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１が、部分式（ｂｉ）を有する基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が、結合またはメチレン基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
「----」が、不存在である、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍ＋ｎの合計が、０、１、２または３に等しい、請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−ピペリジン−４−イル−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（メチルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−グリコロイルピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛３−［アセチル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｓ）−１−グリコロイルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（キノリン−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛１−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛（３Ｒ）−１−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛１−［３−（アミノカルボニル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（４−シアノベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（（３Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｒ）−１−（４−シアノベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛（３Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（（３Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛（３Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−Ｌ−チロシン；または
Ｏ−［１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン
である化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染を制御するのに有用なインテグリン阻害剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ａ５ｂ１によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
疾患または状態が癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、次の方法（ａ）〜（ｈ）（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、上に定義の通りである）：
方法（ａ）式（Ｖ）：
【化９】
2009526032.tif 000159
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４およびＲ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式（VI）：
Ｑ１−ＯＨ          VI
（式中、Ｑ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物とをカップリングさせること；または
方法（ｂ）（ｂ’）Ｒ１が、式ＲｘＳ（Ｏ）２−を有する基であるかまたは、（ｂ”）Ｒ８が、Ｒ８について請求項１に定義のような置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基である式Ｉの化合物の製造について、式Ｉａ：
【化１０】
2009526032.tif 000160
［式中、Ｑ２は、部分式（ａｉ）または（ｂｉ）
【化１１】
2009526032.tif 000161
（式中、ＹおよびＺは、本明細書中に定義の通りである）
【化１２】
2009526032.tif 000162
（式中、Ｘ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する基である］
を有する式Ｉの化合物と、式VII：
【化１３】
2009526032.tif 000163
［式中、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、方法（ｂ’）の場合、Ｒｘ’は、請求項１に定義の通りである基Ｒｘであり、または方法（ｂ”）の場合、Ｒｘ’は、Ｒ８について上に挙げられた任意の置換基より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいアルキル基であり、そして
Ｌｇ１は、脱離基である］
を有する化合物との、好都合には、適する塩基の存在下における反応；または
方法（ｃ）（ｃ’）Ｒ１が、式ＲｙＣ（Ｏ）−を有する基であるかまたは、（ｃ”）Ｒ８が、上に定義のような置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル基である式Ｉの化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、式VIII：
Ｒｙ’ＣＯＯＨ          式VIII
［式中、方法（ｃ’）の場合、Ｒｙ’は、請求項１に定義の基Ｒｙであり、または（ｃ”）の場合、Ｒｙ’は、Ｒ８について定義された任意の置換基より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいＣ-１−５アルキル基であり、但し、いずれの反応性基も、保護されていてよいという条件付きである］
を有する化合物またはその反応性誘導体との、好都合には、適する塩基の存在下におけるカップリング；または
方法（ｄ）Ｑ１が、部分式（ｂｉ）を有する基であり、そして式Ｉの化合物中の「-----」が不存在である式Ｉの化合物の製造について、「-----」が結合である式Ｉの化合物の還元；または
方法（ｅ）式IX：
【化１４】
2009526032.tif 000164
（式中、Ｑ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｘ１、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式Ｘ
Ｒ５ＣＯＯＨ          Ｘ
（式中、Ｒ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物またはその反応性誘導体とのカップリング；または
方法（ｆ）（ｆ’）Ｒ１が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるかまたは、（ｆ”）Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である式Ｉの化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａの化合物と、式XI：
Ｒ１’−Ｌｇ２          XI
［式中、（ｆ’）の場合、Ｒ１’は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、または（ｆ”）の場合、Ｒ１’は、Ｒ８について上に定義のような置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり：そして
Ｌｇ２は、適する脱離基である］
を有する化合物との、好都合には、適する塩基の存在下における反応；または
方法（ｇ）Ｒ１またはＲ８が、式Ｒ’ＨＮＣ（Ｏ）−を有する基である式Ｉの化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａの化合物と、式XII：
Ｒ’Ｎ＝Ｃ（Ｏ）          XII
（式中、Ｒ’は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有するイソシアネートとの反応；または
方法（ｈ）Ｒ１またはＲ８が、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはそのエステルとの、適する触媒の存在下におけるカップリング
のいずれか一つ；そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）：
（ｉ）式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；および
（iii）式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、具体的には、ａ５ｂ１機能が因子である疾患の処置において、薬剤として有用な化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する組成物、更には、療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの正常な生理学的過程および疾患過程は、細胞が他の細胞および／または細胞外マトリックスに接触することを必要とする。細胞−マトリックスおよび細胞−細胞の接着は、インテグリン、セレクチン、カドヘリンおよび免疫グロブリンを含めたいくつかのタンパク質ファミリーによって媒介され、そして増殖、遊走、分化または生存などのいろいろな正常細胞機能を容易にする。細胞接着は、更に、一定範囲の病理に不可欠であるので、細胞接着相互作用の薬理学的崩壊は、治療的介入のための機構を与えることができる。具体的には、接着分子のインテグリンスーパーファミリーのメンバーは、癌、炎症性疾患、卒中および神経変性障害などの急性および慢性の疾患状態において特に重要な役割を果たしていると考えられる。したがって、インテグリンは、極めて複雑な生物学的領域である。
【０００３】
細胞表面受容体のインテグリンスーパーファミリーは、各々の受容体が、非共有結合で連結したαおよびβサブユニットのヘテロ二量体として存在している多数の構造的に且つ機能的に関連した表面糖タンパク質から形成される。これまでに、少なくとも１８種類の異なったαサブユニットおよび８種類のβサブユニットが哺乳動物において識別されたが、それらは、２４種類を超える異なった受容体を形成することが知られている。各々のインテグリンは、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、コラーゲンなどの細胞外マトリックスタンパク質、およびＶＣＡＭ、ＩＣＡＭおよびＰＥＣＡＭなどの細胞表面分子を含めた一定の細胞外リガンドと、線状接着モチーフによって特異的に相互作用する。
【０００４】
インテグリンα５β１（以下、ａ５ｂ１）は、α５（以下、ａ５）サブユニットおよびβ１（以下、ｂ１）サブユニットから構成され、ａ５サブユニットは、ｂ１サブユニットと特異的二量体を形成しているが、そのインテグリンは、大部分の組織中で広く発現される。インテグリンａ５ｂ１は、短いアルギニン−グリシン−アスパルテート（ＲＧＤ）接着モチーフによって結合するフィブロネクチンとの相互作用によってほぼ独占的に細胞接着を媒介する。しかしながら、内皮細胞は、ａ５ｂ１によってフィブリンに結合することができる。フィブロネクチンとのａ５ｂ１相互作用が、生理病理学的血管新生および血管完全性に重要な役割を果たしているという強く興味をそそる証拠が存在する。内皮細胞は、いろいろなインテグリンを発現するが、ａ５ｂ１は、in vitro の暫定的マトリックス上の内皮細胞の生存、アポトーシスを抑制することおよび増殖を促進することに重要である。更に、免疫組織化学分析および画像化は、双方とも、ａ５ｂ１発現が、腫瘍血管系においてアップレギュレーションされるということを示した。受容体−リガンド対合に不可欠な機能的役割と一致して、ａ５ｂ１リガンドフィブロネクチンは、腫瘍組織中および創傷治癒の際にもアップレギュレーションされる。トランスジェニック研究は、その血管系におけるａ５ｂ１の重要な役割を更に支持する。ａ５およびｂ１双方のノックアウトマウスは、胚致死性であり、しかも初期血管系の発生に欠損を示し、初期血管形成における中心の機能的役割が示唆される。更に、遮断ＲＧＤペプチドまたは中和抗体などの物質を用いた研究は、ａ５ｂ１とそのコグネイトリガンドとの相互作用の崩壊が、in vivo の抗血管新生作用を有するということを示した。血管新生を阻害するだけでなく、ａ５ｂ１阻害剤は、受容体を発現するある種の腫瘍細胞の増殖を減少させることがありうる。
【０００５】
ａ５ｂ１に加えて、ａｖｂ３およびａｉｉｂｂ３などの他のインテグリンファミリーメンバーも、ＲＧＤ含有リガンドと相互作用することができる。他のインテグリンは、非ＲＧＤ結合ドメインによってリガンドに結合することができる。具体的な重要性および妥当性の一例は、フィブロネクチンの連結セグメント−１領域、ＶＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭを包含するリガンドに、またはオステオポンチン中で見出されるＳＶＶＹＧＬＲモチーフに、ロイシン−アスパルテート−バリン（ＬＤＶ）モチーフによって結合するａ４ｂ１である。
【０００６】
同じリガンドまたは結合ドメインをａ５ｂ１と共有するいろいろなインテグリンが存在するので、ａ５ｂ１活性に対して選択的である治療薬を開発することは重要であろう。しかしながら、ａｖｂ３、ａｖｂ５およびａ４ｂ１などの他の内皮インテグリンも、可能性のある病理学的イベントに関与しているので、ａ５ｂ１に加えてこのようなインテグリンを標的とする物質は、更に別の治療的活性を有することがありうる。
【０００７】
総合して、発現および機能性データは、ａ５ｂ１機能の選択的阻害が、充実性腫瘍の処置のためのような、有意の血管新生または血管成分を有する疾患と戦う興味深い治療的戦略を提供するということを示唆する。したがって、適当な薬物動態学的および薬力学的薬物性質でａ５ｂ１を阻害し、そして更に、他のインテグリンに対する一つまたは複数の適当な選択性プロフィールを示す化合物を開発することが、明らかに要求されている。
【発明の開示】
【０００８】
これらおよび他の要求は、本発明の範囲内にある化合物によって満たされる。本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2009526032.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｑ１は、
（ｉ）部分式（ａｉ）
【００１１】
【化２】
2009526032.tif 000003
【００１２】
｛式中、Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基であり、
Ｚは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ８は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルより選択される置換されていてもよい基であり、ここにおいて、任意の置換基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される１個またはそれを超える基である｝
を有する基であり、または
Ｑ１は、
（ii）部分式（ｂｉ）：
【００１３】
【化３】
2009526032.tif 000004
【００１４】
｛式中、「----」は、結合であるかまたは不存在であり；
Ｘ１は、結合または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基；
（ｂ）
【００１５】
【化４】
2009526032.tif 000005
【００１６】
［式中、「
【００１７】
【化５】
2009526032.tif 000006
【００１８】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基である］；
（ｃ）
【００１９】
【化６】
2009526032.tif 000007
【００２０】
［式中、「
【００２１】
【化７】
2009526032.tif 000008
【００２２】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてもよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する］であり；
ｎおよびｍは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらはオキソを形成してよい｝
を有する基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルおよびヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択されるが、それはいずれも、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える置換基Ｒ２１を炭素上に有していてよく、
Ｒ５は、アリールであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択される少なくとも１個の基でオルト置換されているものであり、そしてそれは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｒ１３−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１４）、ＣＯＮ（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ１４）２、ＳＣ（Ｒ１４）２およびＮ（Ｒ１４）Ｃ（Ｒ１４）２より選択され、ここにおいて、Ｒ１４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される１個または２個の基で更に置換されていてよく；そして
Ｒ２１は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ４−Ｒ１６
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１６は、ハロ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ３−Ｑ２
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ１７）２、ＳＣ（Ｒ１７）２およびＮ（Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ２１は、１個またはそれを超えるＲ１８を炭素上に有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ２１中のいずれかのヘテロアリール基またはヘテロシクリル基が、−ＮＨ−部分を含有する場合、この部分の窒素は、Ｒ１９より選択される基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ２１中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてよく；
Ｒ１８は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｒ１９は、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、または式：
−Ｘ６−Ｑ４
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮ（Ｒ２０）およびＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）より選択され、ここにおいて、Ｒ２０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２３】
基Ｒ１またはその中のＺ１、Ｒｘ、Ｚ２およびＲｙなどの部分のいずれにも適する任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１６Ｒ１７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ１６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）および−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７より選択され；ここにおいて、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ１６およびＲ-１７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリル基、例えば、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；または
基Ｒ１中のアリール基上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【００２４】
具体的には、式（Ｉ）の化合物中において、Ｑ１は、部分式（ｂｉ）を有する基である。
具体的な式（Ｉ）の化合物の群は、式（Ｉ’）
【００２５】
【化８】
2009526032.tif 000009
【００２６】
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基であり；またはＲ１は、
（ｂ）
【００２７】
【化９】
2009526032.tif 000010
【００２８】
［式中、「
【００２９】
【化１０】
2009526032.tif 000011
【００３０】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｃ）
【００３１】
【化１１】
2009526032.tif 000012
【００３２】
［式中、「
【００３３】
【化１２】
2009526032.tif 000013
【００３４】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてもよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する］であり；
ｎおよびｍは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ２ｎは、０、１個または２個の基であって、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらはオキソを形成してよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５は、アリールであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはハロゲンより選択される少なくとも１個の基でオルト置換されているものであり、そしてそれは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンより選択される１個または２個の基で更に置換されていてもよい｝
を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００３５】
更に提供されるのは、式ＩＡ
【００３６】
【化１３】
2009526032.tif 000014
【００３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｎ、Ｒ３ａ−ｄ、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りである）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００３８】
更に提供されるのは、式ＩＢ
【００３９】
【化１４】
2009526032.tif 000015
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ３ａ−ｄ、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＲ２ｎは、式（Ｉ’）について定義の通りである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４１】
更に提供されるのは、式ＩＣ−１またはＩＣ−２
【００４２】
【化１５】
2009526032.tif 000016
【００４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ３ａ−ｄ、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＲ２ｎは、式（Ｉ’）について定義の通りである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４４】
更に提供されるのは、式ＩＤ−１またはＩＤ−２
【００４５】
【化１６】
2009526032.tif 000017
【００４６】
［式中、Ｒ１、Ｒ３ａ−ｄ、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＲ２ｎは、式（Ｉ’）について定義の通りである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４７】
本発明の具体的な態様において、Ｒ５は、部分式（iii）
【００４８】
【化１７】
2009526032.tif 000018
【００４９】
｛式中、Ｒ１０は、クロロなどのハロ、（１−３Ｃ）アルキルおよびハロ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され、具体的には、クロロであり；
ｓは、０、１、２または３であり、
Ｒ１２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｒ１３−Ｘ２−
［式中、Ｒ１３およびＸ２は、式（Ｉ）に関して定義の通りである］
を有する基より選択され、そして
Ｒ１１は、水素、またはＲ１２について上に挙げられた基より選択される｝
を有する基である。
【００５０】
具体的には、Ｒ１０は、クロロなどのハロである。
具体的な態様において、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはピロリジニルなどのヘテロシクリルより選択され、そしてＲ１２は、各々独立して、Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはピロリジニルなどのヘテロシクリルより選択される。
【００５１】
別の具体的な態様において、ｓは、０または１であり、好ましくは、０である。
例えば、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、またはクロロなどのハロゲンより選択される。
【００５２】
他の例において、Ｒ１２は、各々独立して、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシまたはハロゲンより選択される。
好適には、ｓは０である。基Ｒ５を構成することができる式（iii）の化合物の具体的な例は、下に挙げられている。
【００５３】
別の態様において、Ｑ１は、部分式（ａｉ）を有する基である。この場合、具体的には、Ｙは、メチレンまたはエチレンまたはプロピレンなどのＣ１−３アルキレン基である。
基Ｚの例には、水素、およびメチル、エチルまたはプロピルなどのＣ１−３アルキル基が含まれる。
【００５４】
基Ｒ８の例は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルより選択される置換されていてもよい基であり、ここにおいて、任意の置換基は、上に定義の通りである。具体的には、Ｒ８は、水素、または未置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（メチルまたはエチルなど）、またはメチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどの未置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルである。
【００５５】
別の態様において、Ｒ８は、アセチルなどの（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルである。
別の態様において、Ｑ１は、部分式（ii）を有する基である。このような場合、基Ｘ１の例には、結合、またはメチレンなどのＣ１−３アルキレン基が含まれる。
【００５６】
Ｑ１が、部分式（ii）を有する基である場合、具体的な態様において、「----」は不存在であるので、その窒素含有環は、飽和環である。
具体的な態様において、ｍ＋ｎの合計は、０、１、２または３に等しいので、その窒素含有環は、４〜７個の原子を含有する。
【００５７】
具体的な態様において、Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル（メチルなど）、置換されていてもよいフェニルなどの置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジルなどの置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル（キノリニルメチルなど）、置換されていてもよいヘテロアリール（インドリルなど）より選択され、ここにおいて、任意の置換基はいずれも、上に定義の基より選択され、具体的には、メチルなどの（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、メトキシなどの（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（フルオロ、クロロなど）、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、およびメチルスルホニルなどの−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）より選択される１個またはそれを超える基であり；ここにおいて、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、およびメチルなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択される。
【００５８】
別の態様において、Ｒ１は、（ｂ）
【００５９】
【化１８】
2009526032.tif 000019
【００６０】
［式中、「
【００６１】
【化１９】
2009526032.tif 000020
【００６２】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される置換されていてもよい基であり、ここにおいて、それら置換基は、上に定義の通りである］
を有する基より選択される。基Ｒｘの具体的な例は、メチルである。
【００６３】
別の態様において、Ｒ１は、（ｃ）
【００６４】
【化２０】
2009526032.tif 000021
【００６５】
［式中、「
【００６６】
【化２１】
2009526032.tif 000022
【００６７】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよいフェニルなどの置換されていてもよいアリール、チエニルなどの置換されていてもよいヘテロアリール、ベンゾイソオキサゾリルより選択される置換されていてもよい基である］
を有する基である。適する任意の置換基は、上に定義の通りであるが、具体的には、メチルなどの（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ（フルオロ、クロロなど）またはＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、およびメチルなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択される］より選択されてよい。
【００６８】
本発明の具体的な新規な化合物には、例えば、特に断らない限り、Ｑ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４またはＲ５が各々、本明細書中の前にまたは以下の段落（１）〜（４６）に定義のいずれかの意味を有する式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグが含まれる。
【００６９】
（１）Ｒ５は、上の部分式（iii）［式中、Ｒ１０は、クロロ、（１−３Ｃ）アルキルおよびトリフルオロメチルより選択される］を有する基である；
（１ａ）Ｒ５は、アリール基であって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはハロゲンでオルト位に置換されていて、そして更に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンより選択される１個または２個の基で置換されていてもよいものである；
（２）Ｒ５は、上の部分式（iii）［式中、Ｒ１０は、クロロおよび（１−３Ｃ）アルキルより選択される］を有する基である；
（３）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１０は、クロロ、メチルおよびエチルより選択される）を有する基である；
（４）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１０は、メチルまたはエチルである）を有する基である；
（５）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１０は、メチルまたはトリフルオロメチルである）を有する基である；
（６）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１０は、クロロまたはメチルである）を有する基である；
（７）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１０は、クロロである）を有する基である；
（８）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１０は、メチルである）を有する基である；
（９）Ｒ５は、上の部分式（iii）［式中、Ｒ１１は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される］を有する基である；
（１０）Ｒ５は、上の部分式（iii）［式中、Ｒ１１は、水素、ハロおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される］を有する基である、
（１１）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびメチルより選択される）を有する基である；
（１２）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１１は、水素およびクロロより選択される）を有する基である；
（１３）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１１は水素である）を有する基である；
（１４）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１１は、フルオロまたはクロロである）を有する基である；
（１５）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１１はクロロである）を有する基である；
（１６）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１０は、クロロまたはメチルであり、そしてＲ１１は、水素、フルオロ、クロロおよびメチルより選択される）を有する基である；
（１７）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、双方ともクロロである）を有する基である；
（１８）Ｒ５は、上の部分式（iii）｛式中、ｍは、０、１または２であり、そしてＲ１２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される｝を有する基である、
（１９）Ｒ５は、上の部分式（iii）［式中、ｍは、０、１または２であり、そしてＲ１２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される］を有する基である、
（２０）Ｒ５は、上の部分式（iii）［式中、ｍは、０、１または２であり、そしてＲ１２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモおよび（１−３Ｃ）アルキルより選択される］を有する基である；
（２１）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、ｍは、０または１であり、そしてＲ１２は、フルオロ、クロロおよびメチルより選択される）を有する基である；
（２２）Ｒ５は、上の部分式（iii）（式中、ｍは０である）を有する基である；
（２３）Ｒ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール（本明細書中に定義の通り）、ベンジルまたは（１−３Ｃ）アルキル（単環式ヘテロアリール）より選択される、
（２３ａ）Ｒ４は、単環式ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（１−６Ｃ）アルキルより選択される、
（２３ｂ）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、イソプロピル、２−（ジエチルアミノエチル）：
【００７０】
【化２２】
2009526032.tif 000023
【００７１】
（式中、＊は、酸素原子への結合点を示す）
より選択される、
（２４）Ｒ４は、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される、
（２５）Ｒ４は、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、
（２６）Ｒ４は、水素である；
（２７）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシより選択され、但し、これら基の少なくとも二つは水素であるという条件付きである、
（２８）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、Ｈ、ハロ、メチルまたはメトキシより選択される、
（２９）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、全てＨである、
（３０）Ｑ１は、部分式（ｂｉ）（式中、Ｘ１は、結合またはメチレンである）を有する基である、
（３１）Ｑ１は、部分式（ｂｉ）（式中、「-----」は、結合である）を有する基である。
【００７２】
（３２）Ｑ１は、部分式（ｂｉ）（式中、「-----」は不存在である）を有する基である。
（３３）Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル（例えば、置換されていてもよいベンジルまたはフェニルエチル）またはヘテロアラルキルより選択され；またはＲ１は、
【００７３】
【化２３】
2009526032.tif 000024
【００７４】
［式中、「
【００７５】
【化２４】
2009526032.tif 000025
【００７６】
」は、結合点を示し、
Ｚ１は不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ベンジルおよびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される置換されていてもよい基である］
であり；またはＲ１は、
【００７７】
【化２５】
2009526032.tif 000026
【００７８】
［式中、「
【００７９】
【化２６】
2009526032.tif 000027
【００８０】
」は、結合点を示し、
Ｚ２は不存在であり、
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、アリール、ヘテロシクロアルキル（heterocyclcloalkyl）、ヘテロアリール、ベンジル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクロアルキル（heterocyclcloalkyl）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンおよびＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい４員、５員または６員環を形成する）より選択される置換されていてもよい基である］
であり；そしてここにおいて、
Ｒ１上に存在してよい任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１６Ｒ１７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ１６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）および−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７より選択され；ここにおいて、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリル基、例えば、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；または
基Ｒ１中のアリール基上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【００８１】
（３４）Ｒ１は、水素または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
（３５）Ｒ１は、置換されていてもよいベンジルまたはフェニルエチルより選択される置換されていてもよいアラルキルである；
（３６）Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてもよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ  １，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）である、
（３７）Ｒ１は、
【００８２】
【化２７】
2009526032.tif 000028
【００８３】
［式中、「
【００８４】
【化２８】
2009526032.tif 000029
【００８５】
」は、結合点を示し、
Ｚ１は不存在であり、そして
Ｒｘは、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてもよいシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、置換されていてもよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピリジニルまたはピラジニルなどの置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール；または置換されていてもよいイソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリルまたは１Ｈ−インドリルなどの置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基）より選択される置換されていてもよい基である］
である、
（３８）Ｒ１は、置換されていてもよいベンジルである。
【００８６】
（３９）Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてもよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ  １，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）である、
（４０）Ｒ１は、
【００８７】
【化２９】
2009526032.tif 000030
【００８８】
［式中、「
【００８９】
【化３０】
2009526032.tif 000031
【００９０】
」は、結合点を示し、
Ｚ２は不存在であり、そして
Ｒｙは、（ｉ）〜（ｘ）：
（ｉ）置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ii）置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えば、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
（iii）置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（例えば、置換されていてもよいシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）；
（iv）置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、置換されていてもよい１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルまたはピペリジニル）；
（ｖ）置換されていてもよいフェニル；
（vi）置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、置換されていてもよいチエニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，３−チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピリジニルまたはピラジニルなどの置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリール；または置換されていてもよいイソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリルまたは１Ｈ−インドリルなどの置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基）；
（vii）置換されていてもよいベンジル；
（viii）置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてもよい１Ｈ−ピラゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，３−チアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１Ｈ  １，２，４−トリアゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ベンゾイソオキサゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはベンゾイミダゾリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）；
（ix）置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、置換されていてもよい１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルメチル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルメチルまたはテトラヒドロピラニルメチル）；および
（ｘ）ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈ、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルであり、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成する）
より選択される置換されていてもよい基である］
である；
（４１）Ｒ１が、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキレン基、ヘテロシクロアルキル（heterocyclcloalkyl）基またはヘテロシクロアルキル（heterocyclcloalkyl）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であるまたはを構成する場合、その基は、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＲ１６Ｒ１７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６または−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ１６より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基で置換されていてよく；ここにおいて、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどの単環式窒素含有ヘテロシクリル基）を形成する、
（４２）Ｒ１が、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であるまたはを構成する場合、その基は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル（ＣＦ３など）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＲ１６Ｒ１７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ１６、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−およびＮＲ１６Ｒ１７−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基で置換されていてよく；ここにおいて、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどの単環式窒素含有ヘテロシクリル基）を形成し；またはＲ１中のフェニル環上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する。
【００９１】
（４３）Ｒ１は、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル）より選択され；またはＲ１は、
【００９２】
【化３１】
2009526032.tif 000032
【００９３】
［式中、「
【００９４】
【化３２】
2009526032.tif 000033
【００９５】
」は、結合点を示し、
Ｚ１は不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ベンジルおよびヘテロアリールメチルより選択される置換されていてもよい基である］
であり；またはＲ１は、
【００９６】
【化３３】
2009526032.tif 000034
【００９７】
［式中、「
【００９８】
【化３４】
2009526032.tif 000035
【００９９】
」は、結合点を示し、
Ｚ２は不存在であり、
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ベンジルおよびヘテロアリールメチルより選択される置換されていてもよい基である］
であり；そしてここにおいて、
Ｒ１上に存在してよい任意の置換基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、フェニル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１６Ｒ１７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ１６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）および−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７より選択され；ここにおいて、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され；または
基Ｒ１中のアリール基上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１００】
（４４）Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基である、
（４５）Ｒ１は、アラルキルであって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１６Ｒ１７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）］２）、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）および−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７より選択される１個、２個または３個の置換基を有していてよいものであり；ここにおいて、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリル基、例えば、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；または
基Ｒ１中のアリール基上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する。
【０１０１】
（４６）Ｒ１は、ベンジルであって、本明細書中の前に定義のように置換されていてもよいものであり、例えば、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（フルオロ、クロロまたはブロモなど）、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよいベンジルであり、ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；または
Ｒ１中のフェニル環上の２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する。
【０１０２】
更に提供されるのは、
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−ピペリジン−４−イル−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［２−（メチルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−グリコロイルピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛３−［アセチル（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｓ）−１−グリコロイルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛［（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（キノリン−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛１−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛（３Ｒ）−１−［（２，５−ジメチル−３−チエニル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−｛１−［３−（アミノカルボニル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（４−シアノベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（（３Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝ピロリジン−３−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｒ）−１−（４−シアノベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛（３Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（（３Ｒ）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝ピペリジン−３−イル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛（３Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｏ−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−Ｌ−チロシン；または
Ｏ−［１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン
である化合物；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０１０３】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ−１、式ＩＣ−２、式ＩＤ−１または式ＩＤ−２の化合物は、これが好都合である場合、水和物などの溶媒和化合物またはプロドラッグの形であってよい。
【０１０４】
更に提供されるのは、薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒の、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ−１、式ＩＣ−２、式ＩＤ−１または式ＩＤ−２の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である。
【０１０５】
更に提供されるのは、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染を制御するのに有用なインテグリン阻害剤である、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ−１、式ＩＣ−２、式ＩＤ−１または式ＩＤ−２の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である。
【０１０６】
更に提供されるのは、ａ５ｂ１によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者に、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ−１、式ＩＣ−２、式ＩＤ−１または式ＩＤ−２を有する式化合物の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を投与することを含む方法である。
【０１０７】
更に提供されるのは、下のスキーム１に要約される式Ｉの化合物の製造方法である。
発明の詳細な説明
特に断らない限り、本明細書および請求の範囲に用いられている次の用語は、次の意味を有する。
【０１０８】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状飽和一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する分岐状飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基上に存在することができる任意の置換基の例には、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、以下に定義の単環式ヘテロアリール基）、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＦ３、ハロ、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２］、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ６Ｒ７−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−より選択される１個またはそれを超える置換基が含まれ；ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、具体的には、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、ヘテロアリール（例えば、以下に定義の単環式ヘテロアリール基）またはアリール（例えば、フェニル）であり、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員環（例えば、単環式窒素含有ヘテロシクリル基などの本明細書中に定義の４〜７員窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル）を形成する。具体的には、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルより選択され、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員ヘテロシクリル基、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成する。
【０１０９】
「アルキレン」基、「アルケニレン」基または「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に位置し且つそれらを連結するのに役立つアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。したがって、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて与えられたものより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン」は、例えば、エテニレン、２，４−ペンタジエニレン等の場合のように、少なくとも一つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する分岐状二価炭化水素基を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて与えられたものより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン」は、例えば、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレン等の場合のように、少なくとも一つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子を有する分岐状二価炭化水素基を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて与えられたものより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。
【０１１２】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。可能な所に、そのシクロアルキル基は、二重結合を含有することができる。例えば、３−シクロヘキセン−１−イル。シクロアルキル環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて与えられているように置換されていてもよいし、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基上の２個の隣接した置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基に縮合しているフェニル環を形成する、例えば、シクロプロピル環上の２個の隣接した置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２イル基を与える。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、未置換であってよいし、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびジ−［（Ｃ１−Ｃ３）］アルキル］アミノ、ホルミル、カルボキシル、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＲ６、アリールまたはヘテロアリールより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ６、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書中に定義の通りである。置換されたシクロアルキル基の例には、１−シアノシクロプロピル、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメトキシシクロヘキシルまたは３−フェニルシクロペンチルが含まれる。
【０１１３】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であって、双方とも本明細書中に定義されているもの、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル（cyclobutlymethyl）、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルを意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて与えられているように置換されていてもよい。
【０１１４】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて与えられているように置換されていてもよい。
【０１１５】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、アルキルについて置換基として上に挙げられているものより選択される４個までの基で置換されいてもよい、一つまたは複数の非芳香族単環式の縮合、架橋またはスピロ二環式飽和または部分飽和複素環式環系を意味する。単環式複素環式環は、１〜５個のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳより選択される約３〜１２個の環原子、好ましくは、その環中に３〜７員原子を含有する。二環式複素環は、その環中に７〜１７員原子、好ましくは、７〜１２員原子を含有する。二環式複素環は、約７〜約１７個の環原子、好ましくは、７〜１２個の環原子を含有する。一つまたは複数の二環式複素環式環は、縮合、スピロまたは架橋環系であってよい。部分飽和複素環は、完全に飽和していない複素環式環系であり、それには、縮合環系の一方の環が芳香族で且つもう一方が非芳香族であってよいという意味の部分芳香族環系、例えば、インドリンが含まれる。複素環式基の例には、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなどの環状エーテル（オキシラン）および置換環状エーテルが含まれるが、ここにおいて、置換基は、アルキル基およびシクロアルキル基について上に記載されたものである。典型的な置換環状エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、cis−２−ブテンオキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサン等が含まれる。窒素を含有する複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールなどの基、および３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イル等のような置換された基である。典型的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イルおよびヘキサヒドロチエピン−４−イルが含まれる。他の一般的に用いられる複素環には、ジヒドロオキサチオール−４−イル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄を含有する複素環には、ＳＯ基またはＳＯ２基を含有する酸化された硫黄複素環も包含される。例には、テトラヒドロチオフェンおよびテトラヒドロチオピランのスルホキシド形およびスルホン形が含まれる。
【０１１６】
「ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合したヘテロシクリル基であって、双方とも本明細書中に定義されているもの、例えば、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルを意味する。（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクリル（Ｃ１--−Ｃ６）アルキレンは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて与えられているように置換されていてもよい。
【０１１７】
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有する環状または多環式の芳香環を意味する。アリールは、未置換であってよいし、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて置換基として上に挙げられているものより選択される４個までの基で置換されいてよく；またはアリール環上の２個の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ基を形成する（例えば、２個の隣接した置換基は、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する）；またはアリール環上の２個の置換基は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成する（例えば、フェニル環上の２個の隣接した置換基は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロインデニル基を形成する）。アリールという用語は、一価の種および二価の種双方を包含する。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチルが含まれるが、これに制限されるわけではないし、それらは各々、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて置換基として上に定義の１個またはそれを超える（例えば、１〜４個の）置換基で置換されていてもよく、置換されたアリールの例には、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル（fluororophenyl）、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−ピロリジニルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル等が含まれる。
【０１１８】
アラルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合したアリール基であって、双方とも本明細書中に定義されているものを意味する。アラルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて与えられているように置換されていてもよい。アラルキル（aralykl）基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−フルオロベンジル（fluororobenzyl）、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−アミノベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、４−シアノベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、４−アセチルアミノベンジル、２−クロロ−３−メチルベンジル、２−クロロ−４−メチルベンジル、２−クロロ−５−メチルベンジル、３−クロロ−２−メチルベンジル、３−クロロ−４−メチルベンジル、４−クロロ−２−メチルベンジル、４−クロロ−３−メチルベンジル、５−クロロ−２−メチルベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，３−ジメチルベンジル、３，４−ジメチルベンジル等が含まれる。
【０１１９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個またはそれを超える（すなわち、１〜４個の）ヘテロ原子を包含する芳香族の単環式、二環式または多環式環を意味する。ヘテロアリールは、未置換であってよいし、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて置換基として上に挙げられているものより選択される４個までの基で置換されいてよい。ヘテロアリールという用語は、一価の種および二価の種双方を包含する。単環式ヘテロアリールの例には、置換されたまたは未置換のチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。単環式ジヘテロアリール基（２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロ芳香族基）には、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。３個またはそれを超えるヘテロ原子を含む単環式ヘテロ芳香族基の例には、１−、３−または５−トリアゾリル、１−、２−または３−テトラゾリル、１，２，５−チアジアゾール（thiadazol）−３イルまたは１，２，３−チアジアゾール−５イル）が含まれるが、これに制限されるわけではない。二環式および多環式のヘテロアリール基の例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４または５−チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、４−または５−（２，１，３−ベンゾイソオキサジアゾリル）、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］フラニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。典型的な縮合ヘテロアリール基には、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１２０】
「ヘテロアラルキル」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基であって、双方とも本明細書中に定義されているものを意味する。ヘテロアラルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルについて与えられているように置換されていてもよい。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、１，３−チアゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、１，２，４−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルまたはピラジニルメチル等が含まれる。
【０１２１】
「ハロアルキル」は、１個またはそれを超える同じまたは異なったハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等を意味する。
【０１２２】
「置換されていてもよい」は、問題の基が、本明細書中に与えられているように置換されていてもよいということを意味する。
１．同じ分子式を有するが、それら原子の結合の性状または配列、またはそれら原子の空間中の配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。それら原子の空間中の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と称し、そして互いの重ね合わすことができない鏡像であるものを、「鏡像異性体」と称する。ある化合物が、不斉中心を有する場合、例えば、４個の異なった基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特性決定することができ、Cahn および Prelog のＲ・Ｓ−配列則によって、または分子が偏光平面を回転させる、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体）と称される方法で記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体としてかまたはそれらの混合物として存在しうる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と称する。
【０１２３】
本発明の化合物は、一つまたはそれを超える不斉中心を有することがありうる；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）または（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｃが、同じ炭素原子に結合していて且つ異なる場合、それらが結合している炭素が不斉中心であり、そしてその式（Ｉ）の化合物は、その炭素に関して（Ｒ）または（Ｓ）−立体異性体として存在しうる。特に断らない限り、本明細書および請求の範囲中の具体的な化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体およびそれらのラセミ混合物またはそれ以外の混合物双方を包含するものである。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は、当該技術分野において周知である（Chapter 4 of “Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001 の考察を参照されたい）。
【０１２４】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、概して、安全で、無毒性で、しかも生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない医薬組成物を製造する場合に有用である賦形剤を意味し、それには、獣医学的使用、更には、ヒト医薬使用に許容しうる賦形剤が含まれる。本明細書および請求の範囲中で用いられる「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一つおよび二つ以上双方のこのような賦形剤を包含する。
【０１２５】
「薬学的に許容しうる対イオン」は、それが会合している物質のそれとは反対の電荷を有するイオンであって、しかも薬学的に許容しうるイオンを意味する。代表的な例には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ｐ−トリルスルホネート、トリフルオロアセテート、アセテート等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１２６】
１．ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうる塩であって、しかも親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成される；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成される酸付加塩；または
２．親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基で配位する場合に形成される塩が含まれる。
【０１２７】
具体的には、本発明の化合物は、内部塩または双性イオンを形成することができ、これらが、本発明の具体的な側面を形成している。したがって、例えば、それら化合物を、ヒドロキシル形として描き且つ論じているが、それらは、内部塩（双性イオン）の形で存在することもできる。式（Ｉ）の表示および本発明の実施例は、ヒドロキシルおよび双性イオン双方の形、および全ての比率でのそれらの混合物を包含する。
【０１２８】
「脱離基」は、合成有機化学において慣用的にそれに関連した意味、すなわち、求核試薬で置換されることが可能な原子または基を意味し、それには、ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ（メシルオキシまたはトリフルオロスルホニルオキシなど）またはアレンスルホニルオキシ（トシルオキシなど）等が含まれる。脱離基は、当該技術分野において周知であり、“Protective Groupsin Organic Synthesis 3rd Ed.”, edited by Theodora Green and Peter Wuts (John Wiley, 1999) に挙げられている。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて、式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、式（Ｉ）による活性な親薬物を in vivo で放出する何らかの化合物である。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、それら修飾が、in vivo で切断されて親化合物を放出することができるような方法で修飾することによって製造される。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；または式Ｉの化合物中のカルボキシ官能基のエステル；等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０１３０】
いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
１．Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.  (Academic Press, 1985)；
２．A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
３．H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
４．H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；
５．N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
６．K. Beaumont et. al., Current Drug Metabolism, 4, 461 (2003)。
【０１３１】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステル、例えば、エチルエステルまたはイソプロピルエステル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１３２】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として一つまたは複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【０１３３】
疾患の「処置すること」または「処置」には、
１．疾患を予防すること、すなわち、疾患に暴露されているまたは罹りやすくなっているかもしれないが、その疾患症状をまだ経験していないまたは示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発症させないこと；
２．疾患を阻止すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を止めるまたは減少させること；または
３．疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状を退縮させること
が含まれる。
【０１３４】
「治療的有効量」は、ある疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合に、その疾患についてこのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、および処置される哺乳動物の年齢、体重等に依存して異なるであろう。
【０１３５】
「本発明の化合物」という句は、包括的にも具体的にも、本明細書中に開示されている化合物を意味する。
式Ｉを有するある種の化合物が、溶媒和の形で、更には、例えば、水和した形などの非溶媒和の形で存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、ａ５ｂ１への阻害作用、例えば、抗血管新生作用を示すこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【０１３６】
更に、式Ｉを有するある種の化合物が、多形を示すことがありうるということ、および本発明が、ａ５ｂ１への阻害作用、例えば、抗血管新生作用を示すこのような形を全て包含するということは理解されるはずである。
【０１３７】
更に、本発明が、ａ５ｂ１への阻害作用、例えば、抗血管新生作用を示す式Ｉの化合物の互変異性体全てに関するということは理解されるはずである。
発明の化合物
ここで、本発明者は、式Ｉの化合物を考える。
【０１３８】
【化３５】
2009526032.tif 000036
【０１３９】
式Ｉの化合物において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基である。例えば、Ｒ１の具体的な意味は、フェニルである。Ｒ１の別の具体的な意味は、ベンジルである。Ｒ１の他の具体的な意味には、次が含まれる。
【０１４０】
【化３６】
2009526032.tif 000037
【０１４１】
本発明の更に他の化合物において、Ｒ１は、
【０１４２】
【化３７】
2009526032.tif 000038
【０１４３】
［式中、Ｚ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基である］
である。次：
【０１４４】
【化３８】
2009526032.tif 000039
【０１４５】
の具体的な意味は、
【０１４６】
【化３９】
2009526032.tif 000040
【０１４７】
（式中、Ｚ１は不存在である）
である。次：
【０１４８】
【化４０】
2009526032.tif 000041
【０１４９】
の具体的な意味は、
【０１５０】
【化４１】
2009526032.tif 000042
【０１５１】
である。次：
【０１５２】
【化４２】
2009526032.tif 000043
【０１５３】
の具体的な意味には、次の基：
【０１５４】
【化４３】
2009526032.tif 000044
【０１５５】
が含まれる。
本発明の他の化合物において、Ｒ１は、
【０１５６】
【化４４】
2009526032.tif 000045
【０１５７】
であり、ここにおいて、Ｚ２は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン［式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］であり、または不存在である。Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ”［式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する］より選択される置換されていてもよい基である。例えば、次：
【０１５８】
【化４５】
2009526032.tif 000046
【０１５９】
の具体的な意味は、
【０１６０】
【化４６】
2009526032.tif 000047
【０１６１】
である。
次：
【０１６２】
【化４７】
2009526032.tif 000048
【０１６３】
の他の具体的な意味には、次の基：
【０１６４】
【化４８】
2009526032.tif 000049
【０１６５】
【化４９】
2009526032.tif 000050
【０１６６】
【化５０】
2009526032.tif 000051
【０１６７】
が含まれる。
本発明の他の化合物において、Ｒ１は、Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する］である。例えば、Ｒ１の具体的な意味は、
【０１６８】
【化５１】
2009526032.tif 000052
【０１６９】
である。Ｒ１の別の具体的な意味は、
【０１７０】
【化５２】
2009526032.tif 000053
【０１７１】
である。
式Ｉの化合物において、次：
【０１７２】
【化５３】
2009526032.tif 000054
【０１７３】
の具体的な意味は、
【０１７４】
【化５４】
2009526032.tif 000055
【０１７５】
である。次：
【０１７６】
【化５５】
2009526032.tif 000056
【０１７７】
の具体的な意味は、
【０１７８】
【化５６】
2009526032.tif 000057
【０１７９】
である。次：
【０１８０】
【化５７】
2009526032.tif 000058
【０１８１】
の更に他の具体的な意味は、
【０１８２】
【化５８】
2009526032.tif 000059
【０１８３】
である。次：
【０１８４】
【化５９】
2009526032.tif 000060
【０１８５】
の更に他の具体的な意味は、
【０１８６】
【化６０】
2009526032.tif 000061
【０１８７】
である。
式Ｉの化合物において、次：
【０１８８】
【化６１】
2009526032.tif 000062
【０１８９】
の具体的な意味は、
【０１９０】
【化６２】
2009526032.tif 000063
【０１９１】
である。次：
【０１９２】
【化６３】
2009526032.tif 000064
【０１９３】
の他の具体的な意味には、
【０１９４】
【化６４】
2009526032.tif 000065
【０１９５】
が含まれる。これら具体的な意味において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
【０１９６】
式Ｉの化合物において、Ｒ４の具体的な意味は、Ｈである。Ｒ４の別の具体的な意味は、Ｍｅである。
本発明の具体的な態様において、Ｒ
式Ｉの化合物において、Ｒ５の具体的な意味は、
【０１９７】
【化６５】
2009526032.tif 000066
【０１９８】
（式中、「
【０１９９】
【化６６】
2009526032.tif 000067
【０２００】
」は、結合点を示す）
である。Ｒ５の他の具体的な意味には、
【０２０１】
【化６７】
2009526032.tif 000068
【０２０２】
が含まれる。
一つの態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ４およびＲ５が、前の段落に与えられている通りであり、そして次：
【０２０３】
【化６８】
2009526032.tif 000069
【０２０４】
が、
【０２０５】
【化６９】
2009526032.tif 000070
【０２０６】
であり；そして次：
【０２０７】
【化７０】
2009526032.tif 000071
【０２０８】
が、
【０２０９】
【化７１】
2009526032.tif 000072
【０２１０】
であり、ここにおいて、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである化合物である。
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ４およびＲ５が、前の段落に与えられている通りであり、そしてＲ２ｎが、２個の基であって、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシより選択されるものであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂの二つが同じ炭素に結合している場合、それらがオキソを形成していてよい化合物である。
【０２１１】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ１が、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基であり、または
【０２１２】
【化７２】
2009526032.tif 000073
【０２１３】
である化合物である。Ｒｘがメチルである場合、Ｒ５は、
【０２１４】
【化７３】
2009526032.tif 000074
【０２１５】
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
である。
【０２１６】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２ｎ、Ｒ３ａ−ｄ、Ｒ４およびＲ５が、式Ｉの化合物について定義の通りである式ＩＡの化合物である。
【０２１７】
【化７４】
2009526032.tif 000075
【０２１８】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２ｎ、Ｒ３ａ−ｄ、Ｒ４およびＲ５が、上に定義の通りである式ＩＢの化合物である。
【０２１９】
【化７５】
2009526032.tif 000076
【０２２０】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２ｎ、Ｒ３ａ−ｄ、Ｒ４およびＲ５が、式Ｉの化合物について定義の通りである式ＩＣ−１または式ＩＣ−２の化合物である。
【０２２１】
【化７６】
2009526032.tif 000077
【０２２２】
別の態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２ｎ、Ｒ３ａ−ｄ、Ｒ４およびＲ５が、式Ｉの化合物について定義の通りである式ＩＤ−１または式ＩＤ−２の化合物である。
【０２２３】
【化７７】
2009526032.tif 000078
【０２２４】
別の態様において、本発明の化合物は、式II：
【０２２５】
【化７８】
2009526032.tif 000079
【０２２６】
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基；
（ｂ）
【０２２７】
【化７９】
2009526032.tif 000080
【０２２８】
［式中、「
【０２２９】
【化８０】
2009526032.tif 000081
【０２３０】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基である］；
（ｃ）
【０２３１】
【化８１】
2009526032.tif 000082
【０２３２】
［式中、「
【０２３３】
【化８２】
2009526032.tif 000083
【０２３４】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてもよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する］であり；
ｎおよびｍは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ２ｎは、０、１個または２個の基であって、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらはオキソを形成してよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５ａは、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５ｎは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される１個または２個の基であり、但し、ＸがＮ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、
【０２３５】
【化８３】
2009526032.tif 000084
【０２３６】
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であるという条件付きである｝
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０２３７】
別の態様において、本発明の化合物は、式III：
【０２３８】
【化８４】
2009526032.tif 000085
【０２３９】
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基；
（ｂ）
【０２４０】
【化８５】
2009526032.tif 000086
【０２４１】
［式中、「
【０２４２】
【化８６】
2009526032.tif 000087
【０２４３】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基である］；
（ｃ）
【０２４４】
【化８７】
2009526032.tif 000088
【０２４５】
［式中、「
【０２４６】
【化８８】
2009526032.tif 000089
【０２４７】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてもよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する］であり；
ｎおよびｍは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ２ｎは、０、１個または２個の基であって、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらはオキソを形成してよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり；そして
Ｒ５ａは、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５ｎは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシより選択される１個または２個の基であり、但し、ＸがＮ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである場合、Ｒ５は、
【０２４８】
【化８９】
2009526032.tif 000090
【０２４９】
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｅは、各々独立して、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
であるという条件付きである｝
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０２５０】
別の態様において、本発明の化合物は、式IV：
【０２５１】
【化９０】
2009526032.tif 000091
【０２５２】
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基；
（ｂ）
【０２５３】
【化９１】
2009526032.tif 000092
【０２５４】
［式中、「
【０２５５】
【化９２】
2009526032.tif 000093
【０２５６】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレンであり、または不存在であり、そして
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルより選択される置換されていてもよい基である］；
（ｃ）
【０２５７】
【化９３】
2009526032.tif 000094
【０２５８】
［式中、「
【０２５９】
【化９４】
2009526032.tif 000095
【０２６０】
」は、結合点を示し、そして
Ｚ２は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、ＮＲ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン（式中、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、または不存在であり、そして
Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する）より選択される置換されていてもよい基である］
であり；またはＲ１は、
（ｄ）Ｒ１ａＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり、ここにおいて、
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｂＲ１ｃＮ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい３員、４員、５員、６員または７員環を形成する］であり；
ｎおよびｍは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ２ｎは、０、１個または２個の基であって、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの内二つが、同じ炭素に結合している場合、それらはオキソを形成してよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；そして
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルである｝
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である。
【０２６１】
式II、式IIIおよび式IVを有する化合物は、必要ならばまたは好都合ならば、それらの水和物などの溶媒和化合物またはプロドラッグの形であってもよい。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、いろいろな経路で製造することができ、これらは、当業者が誘導することができる。具体的な経路は、下の（ａ）〜（ｈ）に示される。
【０２６２】
本発明は、更に、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、次の方法（ａ）〜（ｈ）（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、上に定義の通りである）：
方法（ａ）式（Ｖ）：
【０２６３】
【化９５】
2009526032.tif 000096
【０２６４】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４およびＲ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式（VI）：
Ｑ１−ＯＨ          VI
（式中、Ｑ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物とをカップリングさせること；または
方法（ｂ）（ｂ’）Ｒ１が、式ＲｘＳ（Ｏ）２−を有する基であるかまたは、（ｂ”）Ｒ８が、上に定義のような置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基である式Ｉの化合物の製造について、式Ｉａ：
【０２６５】
【化９６】
2009526032.tif 000097
【０２６６】
［式中、Ｑ２は、部分式（ａｉ）または（ｂｉ）
【０２６７】
【化９７】
2009526032.tif 000098
【０２６８】
（式中、ＹおよびＺは、本明細書中に定義の通りである）
【０２６９】
【化９８】
2009526032.tif 000099
【０２７０】
（式中、Ｘ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する基である］
を有する式Ｉの化合物と、式VII：
【０２７１】
【化９９】
2009526032.tif 000100
【０２７２】
［式中、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、方法（ｂ’）の場合、Ｒｘ’は、本明細書中の前に定義の通りである基Ｒｘであり、または方法（ｂ”）の場合、Ｒｘ’は、Ｒ８について上に挙げられた任意の置換基より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいアルキル基であり、そして
Ｌｇ１は、脱離基である］
を有する化合物との、好都合には、適する塩基の存在下における反応；または
方法（ｃ）（ｃ’）Ｒ１が、式ＲｙＣ（Ｏ）−を有する基であるかまたは、（ｃ”）Ｒ８が、上に定義のような置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル基である式Ｉの化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、式VIII：
Ｒｙ’ＣＯＯＨ          式VIII
［式中、方法（ｃ’）の場合、Ｒｙ’は、本明細書中の前に定義の基Ｒｙであり、または（ｃ”）の場合、Ｒｙ’は、Ｒ８について定義された任意の置換基より選択される１個またはそれを超える基で置換されていてもよいＣ-１−５アルキル基であり、但し、いずれの反応性基も、保護されていてよいという条件付きである］
を有する化合物またはその反応性誘導体との、好都合には、適する塩基の存在下におけるカップリング；または
方法（ｄ）Ｑ１が、部分式（ｂｉ）を有する基であり、そして式Ｉの化合物中の「-----」が不存在である式Ｉの化合物の製造について、「-----」が結合である式Ｉの化合物の還元；または
方法（ｅ）式IX：
【０２７３】
【化１００】
2009526032.tif 000101
【０２７４】
（式中、Ｑ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｘ１、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式Ｘ
Ｒ５ＣＯＯＨ          Ｘ
（式中、Ｒ５は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物またはその反応性誘導体とのカップリング；または
方法（ｆ）（ｆ’）Ｒ１が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるかまたは、（ｆ”）Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である式Ｉの化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａの化合物と、式XI：
Ｒ１’−Ｌｇ２          XI
［式中、そして
Ｌｇ２は、適する脱離基である］
を有する化合物との、好都合には、適する塩基の存在下における反応；または
方法（ｇ）Ｒ１またはＲ８が、式Ｒ’ＨＮＣ（Ｏ）−を有する基である式Ｉの化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａの化合物と、式XII：
Ｒ’Ｎ＝Ｃ（Ｏ）          XII
（式中、Ｒ’は、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有するイソシアネートとの反応；または
方法（ｈ）Ｒ１またはＲ８が、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物の製造について、方法（ｂ）に関して本明細書中の前に定義の式Ｉａを有する式Ｉの化合物と、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはそのエステルとの、適する触媒の存在下におけるカップリング；そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）：
（ｉ）式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；および
（iii）式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩を形成すること
によって製造することができるということを提供する。
【０２７５】
上の反応の具体的な条件は、次の通りである。
方法（ａ）の反応条件
カップリング反応は、好適には、Mitsunobu 反応を用いて行われる。適する Mitsunobu 条件には、例えば、適する第三級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下における、エーテル、例えば、ＴＨＦなどの有機溶媒または塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中の反応が含まれる。その反応は、好適には、−１５℃〜６０℃の温度範囲で、例えば、周囲温度またはその付近の温度で行われる。適する第三級ホスフィンには、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、または具体的には、トリフェニルホスフィンが含まれる。適するアゾジカルボン酸ジアルキルには、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（ＤＴＡＤ）またはアゾジカルボニルジピペリジン（ＤＰＡＤ）が含まれる。Mitsunobu 反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 および Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164 に含まれている。
【０２７６】
式Ｖの化合物は、好適には、式XIII
【０２７７】
【化１０１】
2009526032.tif 000102
【０２７８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｘ１、ｍおよびｎは、いずれの官能基も、必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式VIIIの化合物またはその反応性誘導体とを反応させることによって製造される。適する反応条件は、方法（ｃ）について記載のものである。具体的には、塩化アシルなどの反応性誘導体を、その反応に用いる。
【０２７９】
式VIの化合物は、既知の化合物であるか、またはそれらは、既知の化合物から慣用法によって製造することができる。
方法（ｂ）の反応条件
Ｌｇ１は、例えば、クロロなどのハロである。
【０２８０】
その反応は、好都合には、塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど；またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはＭＰ−カーボネートである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；または十分に塩基性のアルカリ金属ハロゲン化物、例えば、フッ化セシウムまたはヨウ化ナトリウムである。
【０２８１】
その反応は、ピリジンなどの不活性溶媒中で好適に行われる。
その反応は、周囲温度で好適に行われる。
式VIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、参考文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０２８２】
式（Ｉａ）の化合物は、好適には、例えば、上の方法（ａ）の方法を用いて製造される。
方法（ｃ）の反応条件
カップリング反応は、酸およびアミンのカップリングについて標準的な方法を用いて行うことができる。そのカップリング反応は、好都合には、適するカップリング試薬の存在下で行われる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を、または例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンまたは２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシドなどの触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下で用いることができる。その反応は、好都合には、適する不活性溶媒の存在下で行われる。適する溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。そのカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行われる。
【０２８３】
式IXを有する酸の「反応性誘導体」は、式Ｉａのアミンと反応して、該当するアミドを生じるであろうカルボン酸誘導体である。式IXを有するカルボン酸の適する反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、酸および無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルの反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、イソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートおよび酸の反応によって形成される無水物；活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールなどのフェノール、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートなどのエステル、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールおよび酸の反応によって形成されるエステル；またはアシルアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドおよび酸の反応によって形成されるアジド；アシルシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドおよび酸の反応によって形成されるシアニドである。カルボン酸のこのような反応性誘導体とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、上記の温度で行うことができる。
【０２８４】
式VIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、参考文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０２８５】
方法（ｄ）の反応条件
還元は、例えば、適する触媒上の水素化によって、例えば、炭素上の白金またはパラジウム触媒によって行うことができる。
【０２８６】
方法（ｅ）の反応条件
カップリングは、酸およびアミンのカップリングについて方法（ｃ）に関して上に記載されたものに類似した条件下で行うことができる。式Ｘの化合物の適する反応性誘導体は、本明細書中の前に記載の式VIIIの化合物の反応性誘導体に関して記載されたものなどのカルボン酸誘導体である。
【０２８７】
式IXの化合物は、新規な化合物であり、それ自体、本発明のもう一つの側面を形成している。それらは、好適には、上に定義の式XIIIの化合物を、上に定義の式VIの化合物にカップリングさせることによって製造される。適する反応条件は、方法（ａ）に関して上に記載のものである。好ましくは、少なくとも、式XIIIの化合物中のアミン基は保護されている。
【０２８８】
式XIIIおよび式VIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、参考文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０２８９】
方法（ｆ）の反応条件
Ｌｇ２は、脱離基、例えば、クロロまたはブロモなどのハロである。
その反応は、好適には、塩基、例えば、方法（ｂ）に関して記載された一つの塩基の存在下で行われる。
【０２９０】
その反応は、好適には、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で行われる。
その反応は、好適には、周囲温度で行われる。
方法（ｇ）の反応条件
反応は、好適には、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテルの存在下で行われる。その反応は、好適には、周囲温度で行われる。
【０２９１】
方法（ｈ）の反応条件
この反応に用いるための適するアリールまたはヘテロアリールボロン酸は、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ１は、本明細書中に定義の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである）を有する化合物である。ボロン酸のエステル、例えば、式Ｒ１Ｂ（ＯＲ９）２［式中、Ｒ９は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、または２個のＯＲ９基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルなどの環を形成する］を有する化合物を用いることもできる。
【０２９２】
カップリング反応は、好適には、銅触媒、例えば、酢酸銅などの遷移金属触媒の存在下で行われる。
その反応は、好適には、塩基、例えば、２，６−ルチジンの存在下で行われる。
【０２９３】
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒の存在下で行われる。その反応は、周囲温度で行うことができる。
式Ｉの化合物は、式Ｉの別の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ中の置換基を修飾することによって、またはその中に置換基を導入することによって得ることもできる。適する化学変換は、当有機化学業者に周知である。例えば、式Ｉの化合物においてＲ４が（１−６Ｃ）アルキルである場合、そのアルキル基は、式Ｉの化合物の加水分解によって水素で置き換えられて、Ｒ４が水素である式Ｉの別の化合物を生じることができる。好適には、その加水分解は、水酸化リチウムなどの適する塩基の存在下で行われる。更に代表的な変換には、ＸがＮＲ１であり、そしてＲ１がアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物からの、tert−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基の除去が含まれる。そのアルコキシカルボニル基は、式Ｉの化合物を、適する酸、例えば、塩酸で処理することによって除去することができる。
【０２９４】
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；Friedel Crafts 条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよび Lewis 酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；Friedel Crafts 条件下においてハロゲン化アルキルおよびおよび Lewis 酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下における加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルカンスルフィニルまたはアルカンスルホニルへの酸化が含まれる。
【０２９５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸または塩基付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用法を用いた式Ｉの化合物と適する酸または塩基との反応によって得ることができる。薬学的に許容しうる塩の製造方法は、当該技術分野において周知である。例えば、それら塩は、遊離塩基または遊離酸の形の生成物と、１当量またはそれを超える適当な酸または塩基とを、塩が不溶性である溶媒または基剤中で、または水などの溶媒中で反応させることによって形成させることができ、その溶媒または基剤は、真空中で、または凍結乾燥することによって、または適するイオン交換樹脂上において既存の塩の陰イオンを別の陰イオンに交換することによって除去される。
【０２９６】
式Ｉの化合物の製造の際の単離を容易にするために、その化合物は、薬学的に許容しうる塩ではない塩の形で製造することができる。次に、得られた塩は、慣用的な技法によって修飾されて、その化合物の薬学的に許容しうる塩を生じることができる。このような塩の修飾法は周知であり、それには、例えば、上記のような薬学的に許容しうる対イオンの存在下における溶液からの化合物のイオン交換法または再沈殿、例えば、適する薬学的に許容しうる酸の存在下における再沈殿で、式Ｉの化合物の必要な薬学的に許容しうる酸付加塩を生じることが含まれる。
【０２９７】
式Ｉの化合物の立体異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離により、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、それらジアステレオ異性体の異なった物理的性質による分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、具体的な立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。特定の立体異性体を単離する場合、それは、好適には、他の立体異性体を実質的に不含で、例えば、２０重量％未満、具体的には、１０重量％未満、より具体的には、５重量％未満の他の立体異性体を含有して単離される。
【０２９８】
上の合成部分において、「不活性溶媒」という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすように反応することがない溶媒を意味する。
【０２９９】
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に述べられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の前の具体的な反応に関連したものとは異なる中間体で行うことができる）ということを理解するであろう。
【０３００】
上記の方法において用いられるある種の中間体は、本発明のもう一つの特徴を形成する。したがって、本明細書中の前に定義の式IXの化合物より選択される化合物またはその塩を提供する。
【０３０１】
具体的には、本発明の化合物は、スキーム１に与えられているように製造することができる。スキーム１において、例えば、構造
【０３０２】
【化１０２】
2009526032.tif 000103
【０３０３】
中で用いられる「Ｐ」は、上に挙げられている Greene に見出されるような、またはそれ以外には、当業者に知られているような保護基を示す。
【０３０４】
【化１０３】
2009526032.tif 000104
【０３０５】
式Ｉの化合物の製造の際の単離を容易にするために、その化合物は、薬学的に許容しうる塩ではない塩の形で製造することができる。次に、得られた塩は、慣用的な技法によって修飾されて、その化合物の薬学的に許容しうる塩を生じることができる。このような塩の修飾法は周知であり、それには、例えば、上記のような薬学的に許容しうる対イオンの存在下における溶液からの化合物のイオン交換法または再沈殿、例えば、適する薬学的に許容しうる酸の存在下における再沈殿で、式Ｉの化合物の必要な薬学的に許容しうる酸付加塩を生じることが含まれる。
【０３０６】
式Ｉの化合物の立体異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離により、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、それらジアステレオ異性体の異なった物理的性質による分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、具体的な立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。特定の立体異性体を単離する場合、それは、好適には、他の立体異性体を実質的に不含で、例えば、２０重量％未満、具体的には、１０重量％未満、より具体的には、５重量％未満の他の立体異性体を含有して単離される。
【０３０７】
上の合成部分において、「不活性溶媒」という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすように反応することがない溶媒を意味する。
【０３０８】
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に述べられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の前の具体的な反応に関連したものとは異なる中間体で行うことができる）ということを理解するであろう。
【０３０９】
医薬製剤
本発明の化合物は、経口、非経口で、口腔、膣、直腸に、吸入、吹入で、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、および関節内への注射によって投与することができる。
【０３１０】
その投薬量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および個々の治療方式および投薬レベルを特定の患者に最も適当なように決定する場合に担当医師が普通に考える他の因子に依存するであろう。
【０３１１】
感染の療法に用いるための本発明の化合物の有効量は、温血動物、具体的には、ヒトにおいて疾患の症状を症候的に緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患の症状を有する患者において悪化の危険を減少させるのに十分な量である。
【０３１２】
例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０３１３】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学原則にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０３１４】
治療目的または予防目的に式Ｉの化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路を用いる場合、概して、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与は、特に、錠剤の形で好適である。典型的に、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０３１５】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性の薬学的に許容しうる担体は、固体かまたは液体でありうる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【０３１６】
固形担体は、一つまたはそれを超える物質でありうるが、それは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもありうるし；それは、カプセル封入材料でもありうる。
【０３１７】
散剤の場合、担体は、微粉固体であるが、それは、微粉活性成分との混合物中である。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合性を有する担体と、適する比率で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０３１８】
坐剤組成物を製造するには、脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物のような低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分をその中に、例えば、撹拌することによって分散させる。次に、その溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、そして冷却させ且つ凝固させる。
【０３１９】
適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれる。
【０３２０】
本発明の若干の化合物は、いろいろな無機酸または有機酸および塩基と塩を形成することができるが、このような塩も、本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキル硫酸塩；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；ベンジルブロミドのようなアラルキルハロゲン化物およびその他のような物質と第四級化することができる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、その他の塩も、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である。
【０３２１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に用いるためには、通常は、それを、標準的な医薬慣例にしたがって、医薬組成物として製剤化する。
【０３２２】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書中に論じられている一つまたはそれを超える疾患状態を処置する場合に価値がある一つまたはそれを超える薬理物質を含有するまたはそれと（同時にまたは逐次的に）共投与することもできる。
【０３２３】
組成物という用語は、薬学的に許容しうる担体を含む活性成分または薬学的に許容しうる塩の製剤を包含するものである。例えば、本発明は、当該技術分野において知られている手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状の液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻噴霧剤、坐剤、微粉の散剤またはエアゾル剤、または吸入用ネブライザー、および（静脈内、筋肉内または注入を含めた）非経口使用のための滅菌水性または油状の液剤または懸濁剤、または滅菌乳剤の形へと製剤化することができる。
【０３２４】
液状形組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール液剤は、非経口投与に適する液状製剤の例として挙げることができる。液状組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することもできる。経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして所望のように適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および当製薬技術分野に知られている他の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０３２５】
それら医薬組成物は、単位剤形でありうる。このような形の場合、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に分けられる。その単位剤形は、容器入り製剤、個別量の製剤が入ったパッケージ、例えば、パケット入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤でありうる。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤自体でもありうるし、またはそれは、いずれかこれら容器入りの形の適当な数でありうる。
【０３２６】
組合せ
本明細書中に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０３２７】
１．医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）などのもの；
２．細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤などのもの；
３．癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
４．増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
５．抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））などのもの；
６．血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４；および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
７．アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
８．遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
９．免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０３２８】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成されてよい。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤とを用いる。
【０３２９】
生物学的活性
次の検定は、ａ５ｂ１インテグリン阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定するのに用いることができる。
【０３３０】
（ａ）in vitro 結合検定
その検定は、ヒトフィブロネクチンのフラグメントであるコグネイトリガンドへのα５β１インテグリンの結合を阻害する化合物の能力を決定した。検定は、Origen 技術（ＩＧＥＮ International）を用いて、化合物活性を測定した。簡単にいうと、α５β１インテグリンを、エポキシ常磁性ビーズ（Dynal Biotech UK, Bromborough, Wirral, CH62 3QL, UK, Catalogue No １４３．０２）上に被覆し、そしてビオチニル化したフィブロネクチンリガンドを、ストレプトアビジン標識されたＢＶ−Ｔａｇ−ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒ（BioVeris Corporation, Witney, Oxfordshire, OX28 4GE, UK, Catalogue No ＪＳＦ３９６）にカップリングさせた。ルテニウム標識されたＢＶ−Ｔａｇは、刺激時に電気化学発光シグナルを発するが、それを、Origen リーダーで検出する。したがって、インテグリンとリガンドの相互作用は、ビーズと標識の会合を引き起こし、そして得られた電気化学発光シグナルは、フィブロネクチンとのインテグリン相互作用レベルを反映する。
【０３３１】
胎盤から精製された１２μｇのヒトα５β１（Chemicon, Chandlers Ford, Hampshire, SO53 4NF, UK, Catalogue No ＣＣ１０５５−Ｋ）を、ＰＢＳおよび１Ｍ硫酸アンモニウム中の表面活性化済みの３ｍｇのエポキシ常磁性ビーズ上に、製造者指示にしたがって４℃で２４時間被覆した。次に、被覆ビーズを、検定用緩衝液（Assay Buffer）（２５ｍＭ Hepes、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ、０．１％ Tween、ｐＨ７．４）中に洗浄して、２０□ｇ／ｍｌの最終濃度のα５β１を生じた。検定直前に、それらビーズを、検定用緩衝液中で更に４０倍希釈して、０．５μｇ／ｍｌの濃度のα５β１を生じた。
【０３３２】
ヒトフィブロネクチン（Swiss-Prot 受託番号Ｐ０２７５１）のドメイン９〜１０（アミノ酸１３２５〜１５０９）をコードしているＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング法を用いて単離した。そのｃＤＮＡフラグメントを、ＧＳＴ−エピトープ標識を含有するｐＴ７３．３発現ベクター（AstraZeneca で開発された；Bagnall et al., Protein Expression and Purification, 2003, 27: 1-11）中にサブクローン化した。大腸菌（E. coli）中で発現後、発現されたＦｎ９−１０と称するタンパク質を、ＧＳＴ標識を用い、標準的な精製法を用いて精製した。引き続き、リコンビナントＦｎ９−１０を、ＥＺ−link Sulfo−ＮＨＳ−ＬＣ−Biotinylation キット（Perbio Science UK Ltd., Cramlington, Northumberland, NE23 1WA, UK, Catalogue No. ２１３３５）を用いてビオチニル化し、そして約１ｍｇ／ｍｌの最終濃度を生じさせた。ＢＶ−Ｔａｇ−ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒを、製造者指示にしたがって室温でのインキュベートによりストレプトアビジンで標識し、そしてＰＢＳへの緩衝液交換を行って、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度を生じた。検定直前に、ビオチニル化したＦｎ９−１０およびストレプトアビジン標識したＢＶ−Ｔａｇを、検定用緩衝液中で希釈して、それぞれ、０．６ｕｇ／ｍｌおよび１．５ｕｇ／ｍｌの最終濃度を生じた。次に、それらＦｎ９−１０溶液およびＢＶ−Ｔａｇ溶液を、互いに等容量で混合し、そして氷上において検定前の少なくとも３０分間インキュベーションした。
【０３３３】
試験化合物は、ＤＭＳＯ（Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT Catalogue No.１５４９３８）中の１０ｍＭ原液として調製し、そして４％ＤＭＳＯで連続希釈して、試験濃度範囲を必要な最終濃度ｘ４で生じた。各々の化合物希釈のアリコート（２０μｌ）を、３８４ウェル丸底ポリプロピレンプレート（Matrix Technologies, Wilmslow, Cheshire, SK9 3LP, Catalogue No. ４３４０３８４）の各ウェル中に入れた。各々のプレートには、対照ウェルも含めたが、最大シグナルは、２０μｌの４％ＤＭＳＯが入ったウェルを用いて生じ、そして非結合に該当する最小シグナルは、２０μｌの８０ｍＭ  ＥＤＴＡ（Sigma Catalogue No. Ｅ７８８９）が入ったウェルを用いて生じさせた。
【０３３４】
検定用に、２０μｌのａ５ｂ１−ビーズ懸濁液および４０μｌのＦｎ９−１０／ＢＶ−Ｔａｇプレインキュベート済み溶液を、２０μｌの化合物または対照の溶液が入った各ウェルに加えた。次に、検定プレートを、室温で最低６時間インキュベート後、Origen プレートリーダーで分析した。全ての値から最小値を差し引き、そしてシグナルを、ＩＣ５０データを生じる化合物濃度に対してプロットした。
【０３３５】
この検定において、本発明の化合物は、典型的に、０．１８μＭ〜３０μＭの範囲内のＩＣ５０値を示す。
（ｂ）in vitro 細胞接着検定
その検定は、ヒトフィブロネクチンのフラグメントであるリガンドへのＫ５６２細胞の、α５β１インテグリンに媒介される接着を阻害する化合物の能力を決定した。ヒトＫ５６２赤白血病細胞系（ＬＧＣ Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. ＣＣＬ−２４３）を、１０％熱失活ウシ胎児血清（ＰＡＡ lab GmbH, Pasching, Austria Catalogue No. ＰＡＡ−Ａ１５−０４３）および１％グルタマクス−１（glutamax-1）（Invitrogen Ltd. Paisley, UK Catalogue No. ３５０５０−０３８）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT, Catalogue No. Ｒ０８８３）中において３７℃、５％ＣＯ２、１ｘ１０５〜１ｘ１０６個／ｍｌの細胞密度で常套的に維持した。
【０３３６】
ヒトフィブロネクチン（Swiss-Prot 受託番号Ｐ０２７５１）のドメイン９〜１０（アミノ酸１３２５〜１５０９）をコードしているＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング法を用いて単離した。そのｃＤＮＡフラグメントを、ＧＳＴ−エピトープ標識を含有するｐＴ７＃３．３発現ベクター（AstraZeneca で開発された；Bagnall et al., Protein Expression and Purification, 2003, 27: 1-11）中にサブクローン化し、そのフラグメントをＦｎ９−１０と称した。Ｅ．coli 中での発現後、発現されたタンパク質を、ＧＳＴ標識を用い、標準的な精製法を用いて精製した。
【０３３７】
接着検定には、９６ウェル平底プレート（Greiner Bio one ltd., Gloucester GL10 3SX Catalogue No. ６５５１０１）を、１００μｌの Dulbecco's ＰＢＳ（Gibco＃１４１９０−９４）中の２０μｇ／ｍｌのＦｎ９−１０リガンドで、４℃において一晩被覆した。次に、そのプレートを、２００μｌのＰＢＳで２回洗浄し、そして１００μｌのＰＢＳ中の３％ＢＳＡ（SigmaＡ７８８８）で、３７℃において１時間ブロックした。次に、それらプレートを、再度、２００μｌのＰＢＳで３回洗浄し、空の状態にした。
【０３３８】
試験化合物は、ＤＭＳＯ（Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT Catalogue No.１５４９３８）中の１０ｍＭ原液として調製し、そしてＨＢＳＳ（Hanks Buffered Salt 溶液（Gibco Catalogue No. １４１７０−０８８）／２％ＤＭＳＯで連続希釈して、試験濃度範囲を必要な最終濃度の２倍で生じた。各々の化合物希釈のアリコート（５０μｌ）を、Ｆｎ９−１０被覆プレートの各々のウェル中に入れた。各々のプレートには、対照ウェルも含めたが、最大接着シグナルは、５０μｌのＨＢＳＳ／２％ＤＭＳＯが入ったウェルを用いて生じ、そして非接着に該当する最小シグナルは、５０μｌのＨＢＳＳ／２％ＤＭＳＯ／２０ｍＭ  ＥＤＴＡ（Sigma Catalogue No. Ｅ７８８９）が入ったウェルを用いて生じさせた。
【０３３９】
Ｋ５６２細胞を培養して、約１ｘ１０６個／ｍｌとし、各々の培養懸濁液をプールした。細胞を、１２００ｒｐｍで２分間遠心分離し、そしてそれらペレットを、ＨＢＳＳで、次にＨＢＳＳ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Sigma Catalogue No. Ｈ０８８７）で洗浄した。細胞ペレットをプールし、そしてＨＢＳＳ／０．４ｍＭ塩化マンガン／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＭｎＣｌ；Sigma Catalogue No. Ｍ１７８７）中に再懸濁させて、４ｘ１０６個／ｍｌの細胞最終濃度を生じた。
【０３４０】
検定は、各々の被覆ウェル中への５０μｌの細胞懸濁液（２００，０００個／ウェル）の添加によって開始し、それによって、所望の最終化合物濃度および０．２ｍＭの最終ＭｎＣｌ濃度を生じた。それらプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした。この時間後、その溶液を廃液として払い落とし、残りの細胞層を、２００μｌのＰＢＳで注意深く２回洗浄後、２００μｌの１００％エタノールで３０分間固定した。
【０３４１】
固定後、エタノールを払い落として捨て、そして１００μｌの０．１％クリスタルバイオレット染料を、各々のウェルに加え、周囲温度で１５分間インキュベートした。過剰の染料を、緩流冷水下で約３回すすぎ洗浄することによって除去した。それらプレートを、組織上にブロッティング後、５０μｌの１％ Triton Ｘ１００（Sigma Catalogue No. Ｔ９２８４）を加え且つプレートシェーカー上において５００ｒｐｍで３０分間振とうさせることによって可溶化した。最後に、１００μｌの脱イオン水を各ウェルに加え、そして吸光度を、分光光度計において５９０ｎＭで決定した。全ての値から最小値を差し引き、そして吸光シグナルを、ＩＣ５０データを生じる化合物濃度に対してプロットした。
【０３４２】
この検定において、本発明の化合物は、典型的に、２．４μＭ〜３０μＭの範囲内のＩＣ５０値を示す。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、考えられる構造変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）および（ｂ）の一つまたはそれを超える試験で示すことができる。
【０３４３】
次の化合物についての活性データを認めた。
【０３４４】
【表１】
2009526032.tif 000105
【０３４５】
本発明の化合物は、特に、それらのａ５ｂ１阻害性によると考えられる抗癌性などの抗血管新生性を有すると考えられる。本発明による化合物は、例えば、ａ５ｂ１に推進される腫瘍の有効な処置に有用でありうる。
【０３４６】
したがって、本発明の化合物は、ａ５ｂ１インテグリンによって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にａ５ｂ１阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、ａ５ｂ１の阻害を特徴とする悪性細胞の処置方法を提供する。具体的には、本発明の化合物は、ａ５ｂ１の阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗血管新生作用および／または抗増殖作用および／または抗浸潤作用を生じるのに用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、ａ５ｂ１の阻害に感受性である腫瘍であって、例えば、これら腫瘍細胞の増殖、浸潤、そして具体的には血管新生を推進するシグナル伝達段階である増殖、血管新生に関与する腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、抗増殖作用を提供することによって、乾癬、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含めた高増殖性障害および／または癌の処置に、具体的には、ａ５ｂ１感受性癌の処置に有用でありうる。このような良性または悪性の腫瘍は、いずれの組織にも影響することがありうるが、それには、白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫などの非充実性腫瘍、そして更に、充実性腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰の癌が含まれる。本発明の化合物は、病原性血管新生の処置に、例えば、本明細書中の前に記載の癌、および不適当なまたは病原性の血管新生が起こる他の疾患の処置に有用であると考えられる。本発明の化合物は、更に、ａ５ｂ１が関連している他の状態、例えば、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染の処置または予防に有用でありうる。
【０３４７】
本発明の別の側面において、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
別の態様において、本発明は、薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０３４８】
別の態様において、本発明は、癌、例えば、充実性腫瘍を包含する癌の処置または予防に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
【０３４９】
別の態様において、本発明は、乳癌、卵巣癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰または他の組織の癌などの新生物疾患、更には、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプ、および悪性脳腫瘍の処置または予防に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
【０３５０】
また別の態様において、本発明は、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染の処置または予防に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
【０３５１】
別の態様において、本発明は、ａ５ｂ１活性の阻害に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
別の態様において、本発明は、充実性腫瘍の処置に抗血管新生薬として用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を提供する。
【０３５２】
別の態様において、本発明は、癌、例えば、充実性腫瘍を包含する癌の処置または予防用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０３５３】
別の態様において、本発明は、乳癌、卵巣癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰または他の組織の癌などの新生物疾患、更には、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプ、および悪性脳腫瘍の処置または予防用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０３５４】
また別の態様において、本発明は、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染の処置または予防用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０３５５】
別の態様において、本発明は、ａ５ｂ１活性の阻害に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０３５６】
別の態様において、本発明は、充実性腫瘍の処置に抗血管新生薬として用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物の使用を提供する。
【０３５７】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物においてａ５ｂ１阻害作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０３５８】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物において抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０３５９】
本発明のもう一つの側面において、充実性腫瘍の処置において抗血管新生薬として用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０３６０】
本発明のもう一つの側面において、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染の処置または予防に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０３６１】
別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物において病原性血管新生を阻害する方法であって、このヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０３６２】
もう一つの態様において、本発明は、ａ５ｂ１を阻害する方法であって、この阻害を必要としている動物またはヒトに、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０３６３】
もう一つの態様において、本発明は、ａ５ｂ１によって一部分または単独で媒介される疾患の予防または処置の方法であって、この阻害を必要としている動物またはヒトに、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０３６４】
別の態様において、本発明は、癌に罹患しているヒトまたは動物の処置方法であって、このヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０３６５】
もう一つの態様において、本発明は、癌の予防または処置の方法であって、このような処置を必要としているヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０３６６】
別の態様において、本発明は、乳癌、卵巣癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰または他の組織の癌などの新生物疾患、更には、ＣＬＬおよびＣＭＬを含めた白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプ、および悪性脳腫瘍に罹患しているヒトまたは動物の処置方法であって、このヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【０３６７】
別の態様において、本発明は、病理学的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症または感染に罹患しているヒトまたは動物の処置方法であって、このヒトまたは動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは水和物を投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【０３６８】
ここで、本発明を、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）操作は、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内の温度で、そして特に断らない限り、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）概して、反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡した；与えられている反応時間は、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（iii）必要な時に、有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、処理手順は、伝統的層分離法またはＡＬＬＥＸＩＳ（ＭＴＭ）自動液体ハンドラーを用いて行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションでかまたは Genevac ＨＴ−４／ＥＺ−２中で行った。
【０３６９】
（iv）収率は、与えられている場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、そして一層多量の反応生成物が必要とされた場合、必要な時に反応を繰り返した；
（ｖ）概して、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル法で確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正イオンおよび負イオン双方のデータを得る、Waters ＺＭＤまたは Waters ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強さで操作する Bruker Spectrospin ＤＰＸ３００スペクトロメーターか、４００ＭＨｚで操作する Bruker Ｄｐｘ４００かまたは、５００ＭＨｚで操作する Bruker Advance を用いて、δスケールで測定した。次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（vi）特に断らない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（vii）中間体は、必ずしも、十分に精製しなかったが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（viii）特に断らない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）上で行った；
（ix）分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ上で、例えば、Waters‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上で、溶離剤として減少極性混合物、例えば、水（１％酢酸または４ｇ／ｌの（ＮＨ４）２ＣＯ３を含有する）およびアセトニトリルの減少極性混合物を用いて行った；
（ｘ）次の分析ＨＰＬＣ法を用いた；概して、逆相シリカは、約１ｍｌ／分の流速で用い、そして検出は、Electrospray Mass Spectrometry および２５４ｎｍの波長でのＵＶ吸光度によった；各々の方法について、溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった；
（xi）ある種の化合物が、酸付加塩、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性状に基づき、その塩の正確な化学量論は、概して、例えば、元素分析データによって決定しなかった；
（xii）次の略語を用いた：
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＡ  Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−Ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＴＡＤ  アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル
実施例１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル
【０３７０】
【化１０４】
2009526032.tif 000106
【０３７１】
Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩（１０ｇ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に４℃で懸濁させ、そしてトリエチルアミン（１３．２ｍｌ）を１回として加えた。２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（６．１８ｍｌ）を滴加し（Ｔ＜９℃）、そして反応を室温で一晩撹拌した。その溶液を、水およびブラインで洗浄した。放置すると、固体沈殿が水性層から形成した。その沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（４ｇ）として生じた。有機層を乾燥させ、濃縮して、オフホワイト固体（１２ｇ）を生じた。それら２種類の固体を一緒にし、酢酸エチル／エーテル／イソヘキサンの混合物で研和し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１２．５ｇ，７９％）として生じた。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）2.85 (1H, dd), 3.0 (1H, dd), 3.65 (3H, s), 4.65 (1H, m), 6.65 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.45 (3H, m), 9.10 (1H, d), 9.15 (1H, s)。
【０３７３】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８
実施例２
Ｏ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル
【０３７４】
【化１０５】
2009526032.tif 000107
【０３７５】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（３．０ｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、炭酸カリウム（３．３８ｇ）を加えた。その混合物を１．５時間撹拌後、１−クロロ−３−ブロモプロパン（０．９７ｍｌ）を加えた。反応を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた黄色油状物をＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶解させ、水（４０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水性層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を除去して、標題化合物を黄色油状物（３．３６ｇ，９３％）として与えた。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）2.13 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.65 (5H, m), 3.99 (2H, m), 5.07 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.75 (2H, d), 7.03 (2H, d), 7.20 (3H, m)。
【０３７７】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４
実施例３
Ｏ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン
【０３７８】
【化１０６】
2009526032.tif 000108
【０３７９】
Ｏ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２．９４ｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５５４ｍｇ）を１回で加えた。水（５ｍｌ）を加え、その反応を室温で１８時間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、得られた白色固体を水（２０ｍｌ）中に溶解させた。これを、２Ｎ  ＨＣｌ（９．９ｍｌ）で酸性にして、白色沈殿を生じ、それを、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（２．９３ｇ，１００％）として与えた。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）2.13 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.64 (2H, t), 3.97 (2H, m), 5.05 (1H, m), 6.28 (1H, d), 6.73 (2H, m), 7.17 (5H, m)。
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０
実施例４
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［３−（メチルアミノ）プロピル］−Ｌ−チロシン酸メチル
【０３８１】
【化１０７】
2009526032.tif 000109
【０３８２】
Ｏ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン（１．５ｇ）、メチルアミン（１６ｍｌ，ＴＨＦ中の２Ｍ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（８５８ｍｇ）を混合し、マイクロ波中において１２０℃で２０分間加熱した。次に、その溶液を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、そして濃硫酸（１ｍｌ）を徐々に加えた。反応を一晩撹拌させて、橙色溶液を与えた後、濃縮し、そしてメタノール性アンモニアでｐＨを８に調整した。溶媒を除去し、そして残留物をメタノール中に溶解させ、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して油状物を与え、それを、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１５％メタノール性アンモニアを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色固体（２６６ｍｇ，１７％）として与えた。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）2.00 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.84 (2H, t), 3.13 (2H, d), 3.64 (3H, s), 3.94 (2H, t), 5.07 (1H, m), 6.21 (1H, d), 6.73 (2H, d), 7.04 (2H, d), 7.20 (3H, m)。
【０３８４】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９
実施例５
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン酸メチル
【０３８５】
【化１０８】
2009526032.tif 000110
【０３８６】
トリフェニルホスフィン（４．２８ｇ）、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（３．０ｇ）および（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３．０６ｇ）を、アルゴン下の無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させ、そしてＤＣＭ（１０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（３．７６ｇ）を室温で３０分間にわたって滴加した。その反応を１８時間撹拌後、真空中で濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。得られた油状物を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。その反応を室温で２時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水（５０ｍｌｘ２）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、油状物を与えた。ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００Ｒイオン交換樹脂（１００ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）中に溶解したこの油状物に加え、その混合物を徐々に１時間撹拌後、濾過した。次に、樹脂を追加のメタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。その樹脂を、メタノール中の７Ｎアンモニア（３００ｍｌ）中に懸濁させ、徐々に１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして樹脂を、追加のメタノール性アンモニア（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液の蒸発は、黄色油状物を生じ、それを、アセトニトリルで研和して、標題化合物を白色固体（１．３２ｇ，３７％）として生じた。
【０３８７】
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）2.10-2.40 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.50 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.90 (1H, m), 5.10 (1H, m), 6.30 (1H, d), 6.70 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.25 (3H, m)。
【０３８８】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７
上記の手順を、適当なＮ−ＢＯＣ保護されたアミノアルコールを用いて繰り返した。このようにして、下記の化合物を得た。
【０３８９】
【表２】
2009526032.tif 000111
【０３９０】
クロルヒドレート（chlorhydrate）中間体の別の合成
【０３９１】
【化１０９】
2009526032.tif 000112
【０３９２】
実施例１０
Mitsunobu 条件Ａ：
トリフェニルホスフィン（１０．４ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，１．３当量）、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ，１当量）および（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（６．７５ｇ，３６．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を、窒素下の無水ＤＣＭ（４５０ｍｌ）中に溶解させた。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＤＴＡＤ（８．３ｇ，３６．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を、室温で滴加した。１６時間撹拌後、０．３当量の予め形成された Mitsunobu 塩（トリフェニルホスフィン＋ＤＴＡＤ＋（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル）を加えて終わらせた。
【０３９３】
アゼチジン環含有系については、次の条件を用いた。
実施例１１
Mitsunobu 条件Ｂ：
トリフェニルホスフィン（１０．４ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，１．３当量）、ＤＴＡＤ（８．３ｇ，３６．１ｍｍｏｌ，１．２当量）および tert−ブチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（６．２１ｇ，３６．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を、密封管中において窒素下の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させた。Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ，１当量）を滴加し、その反応を、油浴中において１１０℃で５時間加熱した。
【０３９４】
粗製混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィーにより、石油エーテル中の３０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。純粋なＢＯＣ中間体を泡状物として得、そしてＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却後、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）を加えた。それら溶液を室温で３時間撹拌させた後、濃縮乾固させて、クロルヒドレートを白色固体（５２〜９９％収率）として与えた。
【０３９５】
このようにして、下記のクロルヒドレートを得た。
【０３９６】
【表３】
2009526032.tif 000113
【０３９７】
【表４】
2009526032.tif 000114
【０３９８】
実施例１６
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−ピペリジン−４−イル−Ｌ−チロシン
【０３９９】
【化１１０】
2009526032.tif 000115
【０４００】
水（５００μｌ）中の水酸化リチウム（３２ｍｇ）を、メタノール（１ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−ピペリジン−４−イル−Ｌ−チロシン酸メチル（８２ｍｇ）の溶液に加え、得られた反応混合物を一晩撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（４７０μｌ）を加え、その溶液を真空中で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体（２２ｍｇ，２８％）として生じた。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）1.80 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.85 - 2.91 (1H, m), 3.03 - 3.10 (3H, m), 3.25 (2H, m), 4.59 - 4.63 (2H, m), 6.91 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.43 (3H, m), 8.92 (1H, d)。
【０４０２】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７
上記の手順を、適当なエステルを用いて繰り返した。このようにして、下記の化合物を得た。
【０４０３】
【表５】
2009526032.tif 000116
【０４０４】
実施例２０
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン
【０４０５】
【化１１１】
2009526032.tif 000117
【０４０６】
ホルムアルデヒド（０．４１ｍｌ，１２．８Ｎ）、ギ酸（０．２６ｍｌ）およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−ピペリジン−４−イル−Ｌ−チロシン酸メチル（８２ｍｇ）を、８０℃で１６時間加熱した。その反応を真空中で濃縮し、そして残留物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させた。水（０．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（３２ｍｇ）を加え、反応を一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体（３４ｍｇ，４１％）として生じた。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）1.64 - 1.67 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.33 - 2.35 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.05 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.59 (1H, m), 6.86 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.39 - 7.46 (3H, m), 8.85 (1H, d)。
【０４０８】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１
上記の手順を、適当なアミンを用いて繰り返した。このようにして、下記の化合物を得た。
【０４０９】
【表６】
2009526032.tif 000118
【０４１０】
実施例２３
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン
【０４１１】
【化１１２】
2009526032.tif 000119
【０４１２】
ＨＡＴＵ（８６ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−ピペリジン−４−イル−Ｌ−チロシン酸メチル（８５ｍｇ）、酢酸（１１μｌ）およびトリエチルアミン（３２μｌ）の溶液に加え、一晩撹拌した。得られた反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配し、乾燥させ、濃縮した。残留物をメタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、そして水（０．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（３２ｍｇ）の溶液を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌させた後、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、真空中で濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体（１６ｍｇ，１８％）として生じた。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）1.45 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.95 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.84 - 2.90 (1H, m), 3.05 - 3.10 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.57 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.90 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.40 - 7.45 (2H, m), 7.44 - 7.46 (1H, m), 9.02 (1H, d)。
【０４１４】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９
上記の手順を、適当なアミンおよび酸を用いて繰り返した。このようにして、下記の化合物を得た。
【０４１５】
【表７】
2009526032.tif 000120
【０４１６】
【表８】
2009526032.tif 000121
【０４１７】
【表９】
2009526032.tif 000122
【０４１８】
実施例３２
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン
【０４１９】
【化１１３】
2009526032.tif 000123
【０４２０】
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−ピペリジン−４−イル−Ｌ−チロシン酸メチル（８５ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ）を、ピリジン（１ｍｌ）中に溶解させて、透明溶液を生じた。メタンスルホニルクロリド（２５μｌ）を１回で加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を、アセトニトリル（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、そして水（０．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（３２ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌後、真空中で濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体（２ｍｇ，２％）として生じた。
【０４２１】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５
上記の手順を、適当なアミンを用いて繰り返した。このようにして、下記の化合物を得た。
【０４２２】
【表１０】
2009526032.tif 000124
【０４２３】
【表１１】
2009526032.tif 000125
【０４２４】
実施例３８
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン酸メチル
【０４２５】
【化１１４】
2009526032.tif 000126
【０４２６】
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（２３９ｍｇ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６８ｍｇ）および４−ヒドロキシ−１−フェニルピペリジン（１８０ｍｇ）の０℃溶液に加え、得られた反応混合物を一晩撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーにより、イソヘキサン〜３：１のイソヘキサン−酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色泡状物（２０４ｍｇ，５７％）として生じた。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）1.70 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.88 (1H, dd), 3.04 (3H, m), 3.50 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.53 (1H, m), 4.71 (1H, m), 6.78 (1H, t), 6.92 (2H, dd), 6.97 (2H, dd), 7.21 (4H, m), 7.43 (3H, m), 9.13 (1H, d)。
【０４２８】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７
実施例３９
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン
【０４２９】
【化１１５】
2009526032.tif 000127
【０４３０】
水（０．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（４９ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン酸メチル（２０４ｍｇ）に加えた。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌後、真空中で濃縮し、そして残留物を水（２ｍｌ）中に溶解させた。ｐＨを、１０％水性ＨＣｌの添加によって５に調整して、固体沈殿を生じ、それを、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１７６ｍｇ，８９％）として生じた。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）1.69 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.90 (1H, dd), 3.02 (3H, m), 3.48 (2H, m), 4.48 (1H, m), 4.55 (1H, m), 6.75 (1H, m), 6.84 (2H, d), 6.95 (2H, m), 7.16 (4H, m), 7.34 (3H, m), 8.98 (1H, d)。
【０４３２】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３
実施例４０
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン酸メチル
【０４３３】
【化１１６】
2009526032.tif 000128
【０４３４】
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１．０５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ）および４−ヒドロキシ−１−フェニルピペリジン（０．９５ｇ）を、ＤＣＭ中に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＴＡＤ（１．２５ｇ）を、Ｔ＜５℃を維持しながら徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌後、真空中で濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィーにより、イソヘキサン〜１０％酢酸エチル〜５０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を黄色固体（１．９１ｇ，７９％）として生じた。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）1.33 (9H, s), 1.70 (2H, m), 2.04 (1H, m), 2.84 (2H, m), 3.04 (2H, t), 3.50 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.12 (1H, m), 4.51 (1H, t), 6.76 (1H, t), 6.93 (4H, dd), 7.18 (5H, m)。
【０４３６】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５
実施例４１
Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン酸メチル
【０４３７】
【化１１７】
2009526032.tif 000129
【０４３８】
濃ＨＣｌ（０．２６ｍｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン酸メチル（１．９１ｇ）に加え、その溶液を６５℃で一晩加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を、メタノール（５ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶媒を乾燥させ、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として生じ、それを、更に精製することなく用いた（０．９３ｇ，６３％）。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）1.70 (4H, m), 2.76 (2H, m), 3.03 (2H, ddd), 3.51 (3H, m), 3.58 (3H, s), 4.50 (1H, 五重線), 6.76 (1H, t), 6.89 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.21 (2H, dd)。
【０４４０】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
実施例４２
Ｎ−（２，６−ジメチルベンゾイル）−Ｏ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン
【０４４１】
【化１１８】
2009526032.tif 000130
【０４４２】
ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＯ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｌ−チロシン酸メチル（８８ｍｇ）、２，６−ジメチル安息香酸（４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（４２μｌ）の溶液に加え、得られた反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配し、乾燥させ、濃縮した。残留物をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解させ、そして水（０．２ｍｌ）中の水酸化リチウム（３１ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌させた後、真空中で濃縮し、そして残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体（４５ｍｇ，３８％）として生じた。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ1.71 (2H, t), 2.00 (8H, m), 2.79 - 2.85 (1H, m), 3.03 - 3.09 (2H, m), 3.12 - 3.16 (1H, m), 3.50 - 3.51 (2H, m), 4.52 (1H, q), 4.61 - 4.64 (1H, m), 6.77 (1H, t), 6.91 (2H, d), 6.96 (4H, m), 7.11 (1H, t), 7.20 - 7.24 (4H, m), 8.38 (1H, d)。
【０４４４】
質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３
上記の反応を、適当なカルボン酸を用いて繰り返した。このようにして、下記の実施例を得た。
【０４４５】
【表１２】
2009526032.tif 000131
【０４４６】
実施例４５
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン
【０４４７】
【化１１９】
2009526032.tif 000132
【０４４８】
アセトニトリル中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−ピペリジン−４−イル−Ｌ−チロシン酸メチル塩酸塩（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮＭＭ（６８μＬ，０．６２ｍｍｏｌ，３当量）を室温で加えた後、４−フルオロ−３−メチルベンゾイルクロリド（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。その混合物を一晩撹拌した。次に、水（０．３ｍＬ）を加えた。そのメチルエステルを、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，４当量）での処理により室温で３時間ケン化した。反応混合物を濾過し、３００μＬのＴＦＡで中和し、そして逆相シリカ上の分取ＨＰＬＣにより、水（１％酢酸を含有）中の１０％〜１００％アセトニトリルの溶媒勾配を溶離剤として用いて精製して、最終化合物を白色固体（６６ｍｇ，５５％収率）として与えた。
【０４４９】
実施例４６〜５３は、適当な出発物質メチルエステル前駆体および酸塩化物で、同じ手順を用いて製造した。
【０４５０】
【表１３】
2009526032.tif 000133
【０４５１】
【表１４】
2009526032.tif 000134
【０４５２】
【表１５】
2009526032.tif 000135
【０４５３】
実施例５４
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル］−Ｌ−チロシン
【０４５４】
【化１２０】
2009526032.tif 000136
【０４５５】
アセトニトリル中のＯ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン塩酸塩１１（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１５μＬ，０．６６ｍｍｏｌ，３当量）を室温で加えた後、４−フルオロベンジルブロミド（２５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，０．９当量）を加えた。その混合物を一晩撹拌した。水（０．３ｍＬ）を加え、そしてメチルエステルを、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，４当量）での処理により室温で３時間ケン化した。反応混合物を濾過し、３００μＬのＴＦＡで中和し、そして逆相シリカ上の分取ＨＰＬＣにより、水（２ｇ／Ｌの（ＮＨ４）２ＣＯ３を含有）中の１０％〜１００％アセトニトリルの溶媒勾配を溶離剤として用いて精製して、最終化合物５４を白色固体（７１ｍｇ，６５％収率）として与えた。
【０４５６】
実施例５５〜６１は、適当なベンジルクロリドまたはベンジルブロミドで、同じ手順を用いて製造した。
【０４５７】
【表１６】
2009526032.tif 000137
【０４５８】
【表１７】
2009526032.tif 000138
【０４５９】
実施例６２
Ｏ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−チロシン
【０４６０】
【化１２１】
2009526032.tif 000139
【０４６１】
アセトニトリル中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン塩酸塩１３（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１０μＬ，０．６３ｍｍｏｌ，３当量）を４℃で加えた後、ベンジルブロミド（３２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．９当量）を加えた。その混合物を４℃で一晩撹拌した。次に、０．３ｍＬの水を加え、そしてメチルエステルを、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，４当量）での処理により室温で３時間ケン化した。反応混合物を濾過し、３００μＬのＴＦＡで中和し、そして逆相シリカ上の分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ＴＦＡを含有）中の１０％〜１００％アセトニトリルの溶媒勾配を溶離剤として用いて精製した。得られたＴＦＡ塩のＭｅＯＨ／ＮＨ３溶液（７Ｎ）中への引き続きの溶解は、蒸発後に、最終化合物６２を白色固体（８３ｍｇ，７７％収率）として与えた。
【０４６２】
（本文および表中に示された変更された番号）
実施例６３〜６９は、適当なベンジルクロリドまたはベンジルブロミドで、中間体１３またはその鏡像異性体１０から、同じ手順を用いて製造した。ベンジルクロリドでは、その反応を終わらせるのに、室温まで加温する必要がありうる。
【０４６３】
【表１８】
2009526032.tif 000140
【０４６４】
【表１９】
2009526032.tif 000141
【０４６５】
【表２０】
2009526032.tif 000142
【０４６６】
実施例７０
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン
【０４６７】
【化１２２】
2009526032.tif 000143
【０４６８】
アセトニトリル中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−Ｌ−チロシン塩酸塩１４（１０２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１０μＬ，０．６３ｍｍｏｌ，３当量）を４℃で加えた後、４−メチルベンジルブロミド（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．９当量）を加えた。その混合物を４℃で一晩撹拌した。次に、０．３ｍＬの水を加え、そしてメチルエステルを、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，４当量）での処理により室温で３時間ケン化した。反応混合物を濾過し、３００μＬのＴＦＡで中和し、そして逆相シリカ上の分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ＴＦＡを含有）中の１０％〜１００％アセトニトリルの溶媒勾配を溶離剤として用いて精製した。得られたＴＦＡ塩のＭｅＯＨ／ＮＨ３溶液（７Ｎ）中への引き続きの溶解は、蒸発後に、最終化合物７０を白色固体（９５ｍｇ，８４％収率）として与えた。
【０４６９】
実施例７１〜７７は、適当なベンジルクロリドまたはベンジルブロミドで、中間体１４またはその鏡像異性体１５から、同じ手順を用いて製造した。ベンジルクロリドでは、その反応を終わらせるのに、室温まで加温する必要がありうる。
【０４７０】
【表２１】
2009526032.tif 000144
【０４７１】
【表２２】
2009526032.tif 000145
【０４７２】
【表２３】
2009526032.tif 000146
【０４７３】
実施例７８
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｌ−チロシン
【０４７４】
【化１２３】
2009526032.tif 000147
【０４７５】
アセトニトリル中のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−ピペリジン−４−イル−Ｌ−チロシン塩酸塩１２（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０６μＬ，０．６１ｍｍｏｌ，３当量）を−１０℃で加えた後、４−フルオロベンジルブロミド（３６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，０．９当量）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。次に、０．３ｍＬの水を加え、そしてメチルエステルを、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，４当量）での処理により室温で３時間ケン化した。反応混合物を濾過し、３００μＬのＴＦＡで中和し、そして逆相シリカ上の分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ＴＦＡを含有）中の１０％〜１００％アセトニトリルの溶媒勾配を溶離剤として用いて精製した。得られたＴＦＡ塩のＭｅＯＨ／ＮＨ３溶液（７Ｎ）中への引き続きの溶解は、蒸発後に、最終化合物７８を白色固体（８８ｍｇ，８１％収率）として与えた。
【０４７６】
実施例７９〜８６は、適当なベンジルクロリドまたはベンジルブロミドで、同じ手順を用いて製造した。
【０４７７】
【表２４】
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【０４７８】
【表２５】
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【０４７９】
【表２６】
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【国際調査報告】
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