(57)【要約】  本発明は、小分子複素環医薬、さらに具体的には置換ピリジン類およびピリダジン類を所望により少なくとも１種のさらなる治療薬と組み合わせて含む、肺高血圧症を処置、予防または管理するための医薬組成物および組合せに関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症の処置、予防または管理用の医薬の製造を目的とする、式（Ｉ）：
【化１】
2009533479.tif 000116
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、一体となって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含むブリッジを形成し、前記ブリッジは、それが結合している環と一体となって、構造
【化２】
2009533479.tif 000117
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ１を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
前式中、Ｇ１は、
・−Ｎ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯＲ６；
・ハロゲン；
・アルキル；
・シクロアルキル；
・低級アルケニル；
・低級シクロアルケニル；
・ハロゲン置換アルキル；
・アミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル；
・ヒドロキシ置換アルキル；
・シアノ置換アルキル；
・カルボキシ置換アルキル；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・ハロゲン置換アルキルアミノ；
・アミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；
・ヒドロキシ置換アルキルアミノ；
・シアノ置換アルキルアミノ；
・カルボキシ置換アルキルアミノ；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・−ＯＲ６；
・−ＳＲ６；
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；
・ハロゲン化低級アルコキシ；
・ハロゲン化低級アルキルチオ；
・ハロゲン化低級アルキルスルホニル；
・−ＯＣＯＲ６；
・−ＣＯＲ６；
・−ＣＯ２Ｒ６；
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＣＨ２ＯＲ３；
・−ＮＯ２；
・−ＣＮ；
・アミジノ；
・グアニジノ；
・スルホ；
・−Ｂ（ＯＨ）２；
・置換されていることもあるアリール；
・置換されていることもあるヘテロアリール；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリルアルキル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリルアルキル；
・−ＯＣＯ２Ｒ３；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキル；
・置換されていることもあるヘテロアリールオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）；
・−ＣＨＯ；
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６；
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２
から成る群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ３は、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ６は、
・Ｈ；
・アルキル；
・シクロアルキル；
・置換されていることもあるアリール；および
・置換されていることもあるアリール低級アルキル；
・低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２；および
・低級アルキル−ＯＨ
から成る群から独立して選択される）
で示される二環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から成る群から選択され、
Ｙは、
・低級アルキレン；
・−ＣＨ２−Ｏ−；
・−ＣＨ２−Ｓ−；
・−ＣＨ２−ＮＨ−；
・−Ｏ−；
・−Ｓ−；
・−ＮＨ−；
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−；
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−；
（式中、ｎおよびｓは各々独立して０または１〜２の整数であり、Ｇ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択される）
・−Ｏ−ＣＨ２−；
・−Ｓ（Ｏ）−；
・−Ｓ（Ｏ）２−
・−ＳＣＨ２−；
・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−；
・−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−；
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−；および
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−
から成る群から選択され、
Ｚは、ＣＲ４またはＮであり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｇ３は、
・低級アルキル；
・−ＮＲ３ＣＯＲ６；
・カルボキシ置換アルキル；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・−ＯＲ６；
・−ＳＲ６；
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；
・−ＯＣＯＲ６；
・−ＣＯＲ６；
・−ＣＯ２Ｒ６；
・−ＣＨ２ＯＲ３；
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２；
・−ＮＯ２；
・−ＣＮ；
・置換されていることもあるアリール；
・置換されていることもあるヘテロアリール；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキル；
・置換されていることもあるヘテロアリールオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）；
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６；
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２；および
・構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ３'を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
Ｇ３'は、一価である上記部分Ｇ３のいずれかを表し、
末端Ｔ２はＬに結合し、Ｔ３はＤに結合し、５員縮合環を形成する）
で示される二価ブリッジ
から成る群から選択される一価または二価部分であり、
ＡおよびＤは、独立してＮまたはＣＨを表し、
ＢおよびＥは、独立してＮまたはＣＨを表し、
ＬはＮまたはＣＨを表すが、ただし、
ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含む環におけるＮ原子の総数は、０、１、２または３であり、
ｂ）ＬがＣＨを表し、いずれかのＧ３が一価置換基であるとき、ＡおよびＤのうち少なくとも１個はＮ原子であり、
ｃ）ＬがＣＨを表し、Ｇ３が構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の二価ブリッジであるとき、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥもまたＣＨであるものとし、
Ｊは、
・アリール；
・ピリジルおよび
・シクロアルキル
から成る群から選択される環であり、
ｑ'は、環Ｊにおける置換基Ｇ４の数を表し、０、１、２、３、４または５であり、
Ｇ４は、
・−Ｎ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯＲ６；
・ハロゲン；
・アルキル；
・シクロアルキル；
・低級アルケニル；
・低級シクロアルケニル；
・ハロゲン置換アルキル；
・アミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル；
・ヒドロキシ置換アルキル；
・シアノ置換アルキル；
・カルボキシ置換アルキル；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・ハロゲン置換アルキルアミノ；
・アミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；
・ヒドロキシ置換アルキルアミノ；
・シアノ置換アルキルアミノ；
・カルボキシ置換アルキルアミノ；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・−ＯＲ６；
・−ＳＲ６；
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；
・ハロゲン化低級アルコキシ；
・ハロゲン化低級アルキルチオ；
・ハロゲン化低級アルキルスルホニル；
・−ＯＣＯＲ６；
・−ＣＯＲ６；
・−ＣＯ２Ｒ６；
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＣＨ２ＯＲ３；
・−ＮＯ２；
・−ＣＮ；
・アミジノ；
・グアニジノ；
・スルホ；
・−Ｂ（ＯＨ）２；
・置換されていることもあるアリール；
・置換されていることもあるヘテロアリール；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル；
・−ＯＣＯ２Ｒ３；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキル；
・置換されていることもあるヘテロアリールオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）；
・−ＣＨＯ；
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６；
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２；および
・環Ｊの隣接位置に結合され連結している縮合環形成二価ブリッジ
［前記ブリッジは、構造：
ａ）
【化３】
2009533479.tif 000118
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、
環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行われる）；
ｂ）
【化４】
2009533479.tif 000119
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、
Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表すが、
ただし、最大２個のブリッジ原子Ｔ２はＮであり得るものとし、
環Ｊへの結合は末端原子Ｔ２を介して行われる）；および
ｃ）
【化５】
2009533479.tif 000120
（式中、
各Ｔ４、Ｔ５およびＴ６は、独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、
環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行われるが、ただし、
ｉ）一方のＴ４がＯ、ＳまたはＮＲ３であるとき、他方のＴ４はＣＲ４Ｇ４'またはＣ（Ｒ４）２であり、
ii）Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジは最大２個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み得、
iii) Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジにおいて、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるか、または２個のＴ６基がＯ原子であるとき、Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離されているものとする）
を有する］
から成る群から選択される一価または二価部分であり、
Ｇ４が−（ＣＲ４２）ｐ−結合に隣接した環Ｊに位置するアルキル基であり、ＸがＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル置換基である）であるとき、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は、連結されて構造−（ＣＨ２）ｐ'−（式中、ｐ'は２、３または４である）で示されるブリッジを形成し得るが、ただし、ｐおよびｐ'の合計は２、３または４であり、その結果５、６または７員の窒素含有環が形成されるものとし、さらに、
−Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６がそれぞれアルキルであって、同じＮ原子に位置するとき、それらは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ３により結合されて、５〜７環原子のＮ含有複素環を形成し得、
−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が置換されていることもあるとき、その環は、アミノ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノから成る群から独立して選択される５個以下の置換基を含み得、
−アルキル基がＯ、ＳまたはＮに結合され、ヒドロキシル置換基を含むとき、そのヒドロキシル置換基は、アルキル基が結合しているＯ、ＳまたはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離されているものとする］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグまたはジアステレオマー形態の使用。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、一体となって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含むブリッジを形成し、前記ブリッジが、それが結合している環と一体となって、構造
【化６】
2009533479.tif 000121
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ１を表し、Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ３を表すが、ただしＴ３がＯまたはＳであるとき、少なくとも１個のＴ２はＣＨまたはＣＧ１であるものとする）
で示される二環を形成する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
肺高血圧症の処置、予防または管理用の医薬の製造を目的とする、式（Ｉ）：
【化７】
2009533479.tif 000122
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表すか、
ii）一体となって、構造
【化８】
2009533479.tif 000123
（式中、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、
iii）一体となって、構造
【化９】
2009533479.tif 000124
（式中、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、
iv）一体となって、構造
【化１０】
2009533479.tif 000125
（式中、１個または２個の環構成員Ｔ１はＮであり、他はＣＨまたはＣＧ１であり、結合は末端原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、または
ｖ）一体となって、２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含むブリッジを形成し、前記ブリッジは、それが結合している環と一体となって、構造
【化１１】
2009533479.tif 000126
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ１を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表す）
で示される二環を形成し、
さらに上式中、
ｍは０または１〜４の整数であり、
Ｇ１は、
・−Ｎ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯＲ６；
・ハロゲン；
・アルキル；
・シクロアルキル；
・低級アルケニル；
・低級シクロアルケニル；
・ハロゲン置換アルキル；
・アミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル；
・ヒドロキシ置換アルキル；
・シアノ置換アルキル；
・カルボキシ置換アルキル；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・ハロゲン置換アルキルアミノ；
・アミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；
・ヒドロキシ置換アルキルアミノ；
・シアノ置換アルキルアミノ；
・カルボキシ置換アルキルアミノ；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・−ＯＲ６；
・−ＳＲ６；
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；
・ハロゲン化低級アルコキシ；
・ハロゲン化低級アルキルチオ；
・ハロゲン化低級アルキルスルホニル；
・−ＯＣＯＲ６；
・−ＣＯＲ６；
・−ＣＯ２Ｒ６；
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＣＨ２ＯＲ３；
・−ＮＯ２；
・−ＣＮ；
・アミジノ；
・グアニジノ；
・スルホ；
・−Ｂ（ＯＨ）２；
・置換されていることもあるアリール；
・置換されていることもあるヘテロアリール；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリルアルキル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリルアルキル；
・−ＯＣＯ２Ｒ３；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキル；
・置換されていることもあるヘテロアリールオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）；
・−ＣＨＯ；
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６；
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２
から成る群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ３は、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ６は、
・Ｈ；
・アルキル；
・シクロアルキル；
・置換されていることもあるアリール；および
・置換されていることもあるアリール低級アルキル；
・低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２；および
・低級アルキル−ＯＨ
から成る群から独立して選択されるものとし、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から成る群から選択され、
Ｙは、
・低級アルキレン；
・−ＣＨ２−Ｏ−；
・−ＣＨ２−Ｓ−；
・−ＣＨ２−ＮＨ−；
・−Ｏ−；
・−Ｓ−；
・−ＮＨ−；
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−；
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−；
（式中、ｎおよびｓは各々独立して０または１〜２の整数であり、Ｇ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択される）
・−Ｏ−ＣＨ２−；
・−Ｓ（Ｏ）−；
・−Ｓ（Ｏ）２−
・−ＳＣＨ２−；
・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−；
・−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−；
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−；および
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−
から成る群から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４であり、
ｑは１または２であり、
Ｇ３は、
・低級アルキル；
・−ＮＲ３ＣＯＲ６；
・カルボキシ置換アルキル；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・−ＯＲ６；
・−ＳＲ６；
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；
・−ＯＣＯＲ６；
・−ＣＯＲ６；
・−ＣＯ２Ｒ６；
・−ＣＨ２ＯＲ３；
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２；
・−ＮＯ２；
・−ＣＮ；
・置換されていることもあるアリール；
・置換されていることもあるヘテロアリール；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキル；
・置換されていることもあるヘテロアリールオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）；
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６；
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２；および
・構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ３'を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
Ｇ３'は、一価である上記部分Ｇ３のいずれかを表し、
末端Ｔ２はＬに結合し、Ｔ３はＤに結合し、５員縮合環を形成する）
で示される二価ブリッジ
から成る群から選択される一価または二価部分であり、
ＡおよびＤはＣＨであり、
ＢおよびＥはＣＨであり、
ＬはＣＨであるが、ただし、形成されたフェニル環は、Ｇ３置換基として構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の二価ブリッジを有し、
Ｊは、
・アリール；
・ピリジルおよび
・シクロアルキル
から成る群から選択される環であり、
ｑ'は、環Ｊにおける置換基Ｇ４の数を表し、０、１、２、３、４または５であり、
Ｇ４は、
・−Ｎ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯＲ６；
・ハロゲン；
・アルキル；
・シクロアルキル；
・低級アルケニル；
・低級シクロアルケニル；
・ハロゲン置換アルキル；
・アミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル；
・ヒドロキシ置換アルキル；
・シアノ置換アルキル；
・カルボキシ置換アルキル；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・ハロゲン置換アルキルアミノ；
・アミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；
・ヒドロキシ置換アルキルアミノ；
・シアノ置換アルキルアミノ；
・カルボキシ置換アルキルアミノ；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・−ＯＲ６；
・−ＳＲ６；
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；
・ハロゲン化低級アルコキシ；
・ハロゲン化低級アルキルチオ；
・ハロゲン化低級アルキルスルホニル；
・−ＯＣＯＲ６；
・−ＣＯＲ６；
・−ＣＯ２Ｒ６；
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＣＨ２ＯＲ３；
・−ＮＯ２；
・−ＣＮ；
・アミジノ；
・グアニジノ；
・スルホ；
・−Ｂ（ＯＨ）２；
・置換されていることもあるアリール；
・置換されていることもあるヘテロアリール；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル；
・−ＯＣＯ２Ｒ３；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキル；
・置換されていることもあるヘテロアリールオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）；
・−ＣＨＯ；
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６；
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２；および
・環Ｊの隣接位置に結合され連結している縮合環形成二価ブリッジ
［前記ブリッジは、構造：
ａ）
【化１２】
2009533479.tif 000127
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、
環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行われる）；
ｂ）
【化１３】
2009533479.tif 000128
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、
Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表すが、
ただし、最大２個のブリッジ原子Ｔ２はＮであり得るものとし、
環Ｊへの結合は末端原子Ｔ２を介して行われる）；および
ｃ）
【化１４】
2009533479.tif 000129
（式中、
各Ｔ４、Ｔ５およびＴ６は、独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、
環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行われるが、ただし、
ｉ）一方のＴ４がＯ、ＳまたはＮＲ３であるとき、他方のＴ４はＣＲ４Ｇ４'またはＣ（Ｒ４）２であり、
ii）Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジは最大２個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み得、
iii) Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジにおいて、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるか、または２個のＴ６基がＯ原子であるとき、Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離されているものとする）
を有する］
から成る群から選択される一価または二価部分であり、
Ｇ４が−（ＣＲ４２）ｐ−結合に隣接した環Ｊに位置するアルキル基であり、ＸがＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル置換基である）であるとき、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は、連結されて構造−（ＣＨ２）ｐ'−（式中、ｐ'は２、３または４である）で示されるブリッジを形成し得るが、ただし、ｐおよびｐ'の合計は２、３または４であり、その結果５、６または７員の窒素含有環が形成されるものとし、さらに、
−Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６がそれぞれアルキルであって、同じＮ原子に位置するとき、それらは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ３により結合されて、５〜７環原子のＮ含有複素環を形成し得、
−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が置換されていることもあるとき、その環は、アミノ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノから成る群から独立して選択される５個以下の置換基を含み得、
−アルキル基がＯ、ＳまたはＮに結合され、ヒドロキシル置換基を含むとき、そのヒドロキシル置換基は、アルキル基が結合しているＯ、ＳまたはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離されているものとする］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグまたはジアステレオマー形態の使用。
【請求項４】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬおよび構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の二価ブリッジを含む環において、末端Ｔ２がＮを表し、ブリッジのＴ３ユニットがＳ、Ｏ、ＣＲ４２またはＮＲ３を表す、請求項３記載の使用。
【請求項５】
肺高血圧症の処置、予防または管理用の医薬の製造を目的とする、式（Ｉ）：
【化１５】
2009533479.tif 000130
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表すか、
ii）一体となって、構造
【化１６】
2009533479.tif 000131
（式中、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、
iii）一体となって、構造
【化１７】
2009533479.tif 000132
（式中、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、
iv）一体となって、構造
【化１８】
2009533479.tif 000133
（式中、１個または２個の環構成員Ｔ１はＮであり、他はＣＨまたはＣＧ１であり、結合は末端原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、または
ｖ）一体となって、２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含むブリッジを形成し、前記ブリッジは、それが結合している環と一体となって、構造
【化１９】
2009533479.tif 000134
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ１を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表す）
で示される二環を形成し、
さらに上式中、
ｍは０または１〜４の整数であり、
Ｇ１は、
・−Ｎ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯＲ６；
・ハロゲン；
・アルキル；
・シクロアルキル；
・低級アルケニル；
・低級シクロアルケニル；
・ハロゲン置換アルキル；
・アミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル；
・ヒドロキシ置換アルキル；
・シアノ置換アルキル；
・カルボキシ置換アルキル；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・ハロゲン置換アルキルアミノ；
・アミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；
・ヒドロキシ置換アルキルアミノ；
・シアノ置換アルキルアミノ；
・カルボキシ置換アルキルアミノ；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・−ＯＲ６；
・−ＳＲ６；
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；
・ハロゲン化低級アルコキシ；
・ハロゲン化低級アルキルチオ；
・ハロゲン化低級アルキルスルホニル；
・−ＯＣＯＲ６；
・−ＣＯＲ６；
・−ＣＯ２Ｒ６；
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＣＨ２ＯＲ３；
・−ＮＯ２；
・−ＣＮ；
・アミジノ；
・グアニジノ；
・スルホ；
・−Ｂ（ＯＨ）２；
・置換されていることもあるアリール；
・置換されていることもあるヘテロアリール；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリルアルキル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリルアルキル；
・−ＯＣＯ２Ｒ３；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキル；
・置換されていることもあるヘテロアリールオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）；
・−ＣＨＯ；
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６；
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２
から成る群から独立して選択される置換基であり、
Ｒ３は、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ６は、
・Ｈ；
・アルキル；
・シクロアルキル；
・置換されていることもあるアリール；および
・置換されていることもあるアリール低級アルキル；
・低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２；および
・低級アルキル−ＯＨ
から成る群から独立して選択されるものとし、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から成る群から選択され、
Ｙは、
・低級アルキレン；
・−ＣＨ２−Ｏ−；
・−ＣＨ２−Ｓ−；
・−ＣＨ２−ＮＨ−；
・−Ｏ−；
・−Ｓ−；
・−ＮＨ−；
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−；
・−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−；
（式中、ｎおよびｓは各々独立して０または１〜２の整数であり、Ｇ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択される）
・−Ｏ−ＣＨ２−；
・−Ｓ（Ｏ）−；
・−Ｓ（Ｏ）２−
・−ＳＣＨ２−；
・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−；
・−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−；
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−；および
・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−
から成る群から選択され、
ＺはＣＲ４であり、
ｑは１または２であり、
Ｇ３は、
・−ＮＲ３ＣＯＲ６；
・カルボキシ置換アルキル；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・−ＯＲ６；
・−ＳＲ６；
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；
・−ＯＣＯＲ６；
・−ＣＯＲ６；
・−ＣＯ２Ｒ６；
・−ＣＨ２ＯＲ３；
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２；
・−ＮＯ２；
・−ＣＮ；
・置換されていることもあるアリール；
・置換されていることもあるヘテロアリール；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキル；
・置換されていることもあるヘテロアリールオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）；
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６；
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２；および
・構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ３'を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
Ｇ３'は、一価である上記部分Ｇ３のいずれかを表し、
末端Ｔ２はＬに結合し、Ｔ３はＤに結合し、５員縮合環を形成する）
で示される二価ブリッジ
から成る群から選択される一価または二価部分であり、
ＡおよびＤは、独立してＮまたはＣＨであり、
ＢおよびＥは、独立してＮまたはＣＨであり、
ＬはＮまたはＣＨであるが、ただし、
ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含む環におけるＮ原子の総数は、０、１、２または３であり、
ｂ）ＬがＣＨを表し、いずれかのＧ３が一価置換基であるとき、ＡおよびＤのうち少なくとも１個はＮ原子であり、
ｃ）ＬがＣＨを表し、Ｇ３が構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の二価ブリッジであるとき、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥもまたＣＨであるものとし、
Ｊは、
・アリール；
・ピリジルおよび
・シクロアルキル
から成る群から選択される環であり、
ｑ'は、環Ｊにおける置換基Ｇ４の数を表し、０、１、２、３、４または５であり、
Ｇ４は、
・−Ｎ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯＲ６；
・ハロゲン；
・アルキル；
・シクロアルキル；
・低級アルケニル；
・低級シクロアルケニル；
・ハロゲン置換アルキル；
・アミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル；
・ヒドロキシ置換アルキル；
・シアノ置換アルキル；
・カルボキシ置換アルキル；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル；
・ハロゲン置換アルキルアミノ；
・アミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；
・ヒドロキシ置換アルキルアミノ；
・シアノ置換アルキルアミノ；
・カルボキシ置換アルキルアミノ；
・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；
・−ＯＲ６；
・−ＳＲ６；
・−Ｓ（Ｏ）Ｒ６；
・−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；
・ハロゲン化低級アルコキシ；
・ハロゲン化低級アルキルチオ；
・ハロゲン化低級アルキルスルホニル；
・−ＯＣＯＲ６；
・−ＣＯＲ６；
・−ＣＯ２Ｒ６；
・−ＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＣＨ２ＯＲ３；
・−ＮＯ２；
・−ＣＮ；
・アミジノ；
・グアニジノ；
・スルホ；
・−Ｂ（ＯＨ）２；
・置換されていることもあるアリール；
・置換されていることもあるヘテロアリール；
・置換されていることもある飽和ヘテロシクリル；
・置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル；
・−ＯＣＯ２Ｒ３；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキル；
・置換されていることもあるヘテロアリールオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）；
・置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ；
・−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）；
・−ＣＨＯ；
・−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２；
・−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６；
・−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２；および
・環Ｊの隣接位置に結合され連結している縮合環形成二価ブリッジ
［前記ブリッジは、構造：
ａ）
【化２０】
2009533479.tif 000135
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、
環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行われる）；
ｂ）
【化２１】
2009533479.tif 000136
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、
Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表すが、
ただし、最大２個のブリッジ原子Ｔ２はＮであり得るものとし、
環Ｊへの結合は末端原子Ｔ２を介して行われる）；および
ｃ）
【化２２】
2009533479.tif 000137
（式中、
各Ｔ４、Ｔ５およびＴ６は、独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、
Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、
環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行われるが、ただし、
ｉ）一方のＴ４がＯ、ＳまたはＮＲ３であるとき、他方のＴ４はＣＲ４Ｇ４'またはＣ（Ｒ４）２であり、
ii）Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジは最大２個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み得、
iii) Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジにおいて、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるか、または２個のＴ６基がＯ原子であるとき、Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離されているものとする）
を有する］
から成る群から選択される一価または二価部分であり、
Ｇ４が−（ＣＲ４２）ｐ−結合に隣接した環Ｊに位置するアルキル基であり、ＸがＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル置換基である）であるとき、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は、連結されて構造−（ＣＨ２）ｐ'−（式中、ｐ'は２、３または４である）で示されるブリッジを形成し得るが、ただし、ｐおよびｐ'の合計は２、３または４であり、その結果５、６または７員の窒素含有環が形成されるものとし、さらに、
−Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６がそれぞれアルキルであって、同じＮ原子に位置するとき、それらは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ３により結合されて、５〜７環原子のＮ含有複素環を形成し得、
−アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が置換されていることもあるとき、その環は、アミノ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノから成る群から独立して選択される５個以下の置換基を含み得、
−アルキル基がＯ、ＳまたはＮに結合され、ヒドロキシル置換基を含むとき、そのヒドロキシル置換基は、アルキル基が結合しているＯ、ＳまたはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離されているものとする］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグまたはジアステレオマー形態の使用。
【請求項６】
Ｒ４がＨである、請求項５記載の使用。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンまたはその医薬上許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグまたはジアステレオマー形態である、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種のエラスターゼ阻害剤および／または１種のキナーゼ阻害剤を含む組合せ。
【請求項９】
キナーゼ阻害剤がグリベックである、請求項８記載の組合せ。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物または請求項８ないし請求項９のいずれかに記載の組合せ、並びに、抗凝固薬、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤を含む組合せ。
【請求項１１】
さらなる治療剤がホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリン拮抗薬またはプロスタサイクリン類似体である、請求項１０記載の組合せ。
【請求項１２】
さらなる治療剤が、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルまたはエポプロステノールである、請求項１０記載の組合せ。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種のＮＯ非依存的およびヘム依存的グアニリルシクラーゼ刺激剤または活性化剤を含む組合せ。
【請求項１４】
ＮＯ非依存的かつヘム依存的グアニリルシクラーゼ刺激剤が、４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバミン酸メチルまたは４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメートである、請求項１３記載の組合せ。
【請求項１５】
ＮＯ非依存的かつヘム依存的グアニリルシクラーゼ活性化剤が、４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）−メチル］安息香酸である、請求項１３記載の組合せ。
【請求項１６】
肺高血圧症の処置、予防または管理用医薬の製造を目的とする、請求項８ないし請求項１５のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項１７】
請求項８ないし請求項１５のいずれかに記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項１８】
肺高血圧症処置用の請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
肺高血圧症の処置、予防または管理方法であって、それを必要とする対象において、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグまたはジアステレオマー形態の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１種のエラスターゼ阻害剤および／または１種のキナーゼ阻害剤と組み合わせる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物を、さらに抗凝固薬、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬から成る群から選択される少なくとも１種の治療剤と組み合わせる、請求項１９ないし請求項２０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小分子複素環医薬を含む肺高血圧症の処置、予防または管理用の医薬組成物および組合せ、さらに具体的には所望により少なくとも１種の追加的治療剤と組合せてもよい置換ピリジンおよびピリダジン類に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明で述べている置換ピリジンおよびピリダジン類は、癌に関連する異常な新脈管形成または透過性亢進状態の処置に関して国際公開第０１／０２３３７５号に記載されている。
【０００３】
肺高血圧症は、肺動脈圧の持続的上昇を特徴とする疾患をいう（L. J. Rubin、The New England Journal of Medicine、１９９７、３３６（２）、１１１）。肺高血圧症の現行処置は、病気の段階および機構により異なる。肺高血圧症についての典型的処置には、血液凝固阻止、酸素補給、慣用的血管拡張治療、移植および外科的治療がある。肺高血圧症の処置に現在使用される治療剤には、例えばカルシウムチャネル遮断薬および肺血管拡張剤がある。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および所望による少なくとも１種のさらなる治療剤を含む肺高血圧症の処置、予防または管理用の医薬組成物を提供する。
【０００５】
本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物および所望によるさらなる治療剤、その医薬上許容される塩類および誘導体などを投与することにより使用され得る。
【０００６】
式（Ｉ）の構造をもつ化合物、その医薬上許容される塩類、多形、溶媒和物、水和物、代謝物およびプロドラッグを、ジアステレオマー形態（単離した立体異性体および立体異性体混合物の両方）も含め、本明細書ではまとめて「式（Ｉ）の化合物」と称す。
【０００７】
その広範な態様において、本発明は、合計３組の化学的化合物、またはその医薬上許容される塩類またはプロドラッグに関するものであり、各組は他のものと範囲が部分的に重複している。化合物の３組のそれぞれにおける化合物に関する一般構造式は同じであるが、各組における一般構造を含む幾つかの基の定義は幾分異なることに注目するべきである。すなわち、特定された組の化学的化合物は、互いに異なるが、それらの範囲は部分的に重複している。
【０００８】
第１組の化合物は、一般構造式
【化１】
2009533479.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、一体となって２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含むブリッジを形成し、前記ブリッジは、それが結合している環と一体となって、構造
【化２】
2009533479.tif 000003
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ１を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表す）で示される二環を形成する］
を有する。
【０００９】
上記基礎構造において、Ｇ１は、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン置換アルキル、アミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シアノ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル、ハロゲン置換アルキルアミノ、アミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキルアミノ、シアノ置換アルキルアミノ、カルボキシ置換アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもある飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある飽和ヘテロシクリルアルキル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ２Ｒ３、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２から成る群から独立して選択される置換基である。
【００１０】
基Ｒ３はＨまたは低級アルキルである。Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２および低級アルキル−ＯＨから成る群から独立して選択される
【００１１】
一般構造式（Ｉ）において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルである。下付き文字ｐは、０、１または２であり、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から成る群から選択される。
【００１２】
連結部分Ｙは、低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−および−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−から成る群から選択される。最後の２つの連結基Ｙにおいて、ｎおよびｓはそれぞれ独立して０または１〜２の整数である。置換基Ｇ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択される。
【００１３】
ＺはＣＲ４またはＮを表す。
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含む環について、環上の可能な置換基Ｇ３の数は、下付き文字ｑにより示されており、０、１または２である。
【００１４】
置換基部分Ｇ３は、低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもある飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２および構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の二価ブリッジから成る群から選択される一価または二価部分である。この二価ブリッジにおいて、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ３'を表し、Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表す。Ｇ３'は、一価である上記部分Ｇ３のいずれかを表し、ブリッジの末端Ｔ２がＬに結合し、Ｔ３がＤに結合することにより、５員縮合環を形成する。
【００１５】
一般構造式（Ｉ）の左に示した環において、ＡおよびＤは独立してＮまたはＣＨを表し、ＢおよびＥは独立してＮまたはＣＨを表し、ＬはＮまたはＣＨを表すが、ただし、ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含む環におけるＮ原子の総数は、０、１、２または３であり、ｂ）ＬがＣＨを表し、いずれかのＧ３が一価置換基であるとき、ＡおよびＤのうち少なくとも１個はＮ原子であり、ｃ）ＬがＣＨを表し、Ｇ３が構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の二価ブリッジであるとき、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥもまたＣＨであるものとする。
【００１６】
Ｊは、アリール、ピリジルおよびシクロアルキルから成る群から選択される環であり、下付き文字ｑ'は、環Ｊにおける置換基Ｇ４の数を表し、０、１、２、３、４または５である。
【００１７】
環Ｊ上の可能な置換基Ｇ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン置換アルキル；アミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シアノ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル、ハロゲン置換アルキルアミノ、アミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキルアミノ、シアノ置換アルキルアミノ、カルボキシ置換アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもある飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ２Ｒ３、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２および環Ｊの隣接位置に結合され連結している縮合環形成二価ブリッジから成る群から選択される一価または二価部分であり、前記ブリッジは、以下の構造を有する：
ａ）
【化３】
2009533479.tif 000004
（式中、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行われる）；
ｂ）
【化４】
2009533479.tif 000005
（式中、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表すが、ただし、最大２個のブリッジ原子Ｔ２はＮであり得るものとし、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ２を介して行われる）；および
ｃ）
【化５】
2009533479.tif 000006
（式中、各Ｔ４、Ｔ５およびＴ６は、独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行われるが、ただし、
ｉ）一方のＴ４がＯ、ＳまたはＮＲ３であるとき、他方のＴ４はＣＲ４Ｇ４'またはＣ（Ｒ４）２であり、
ii）Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジは最大２個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み得、
iii) Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジにおいて、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるか、または２個のＴ６基がＯ原子であるとき、Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離されているものとする）。
【００１８】
Ｇ４が−（ＣＲ４２）ｐ−結合に隣接した環Ｊに位置するアルキル基であり、ＸがＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル置換基である）であるとき、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は、連結されて構造−（ＣＨ２）ｐ'−（式中、ｐ'は２、３または４である）で示されるブリッジを形成し得るが、ただし、ｐおよびｐ'の合計は２、３または４であり、その結果５、６または７員の窒素含有環が形成されるものとする。
【００１９】
さらなる条件は、１）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６がそれぞれアルキルであって、同じＮ原子に位置するとき、それらは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ３により結合されて、５〜７環原子のＮ含有複素環を形成し得ること、および２）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が置換されていることもあるとき、その環は、アミノ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノから成る群から独立して選択される５個以下の置換基を含み得ること、および３）アルキル基がＯ、ＳまたはＮに結合され、ヒドロキシル置換基を含むとき、そのヒドロキシル置換基は、アルキル基が結合しているＯ、ＳまたはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離されていることである。
【００２０】
第２組の化合物は、一般構造式（Ｉ）：
【化６】
2009533479.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表すか、
ii）一体となって、構造
【化７】
2009533479.tif 000008
（式中、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、
iii）一体となって、構造
【化８】
2009533479.tif 000009
（式中、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、
iv）一体となって、構造
【化９】
2009533479.tif 000010
（式中、１個または２個の環構成員Ｔ１はＮであり、他はＣＨまたはＣＧ１であり、結合は末端原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、または
ｖ）一体となって、２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含むブリッジを形成し、前記ブリッジは、それが結合している環と一体となって、構造
【化１０】
2009533479.tif 000011
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ１を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表す）
で示される二環を形成する］
を有する。
【００２１】
上記ブリッジ基礎構造中、下付き文字ｍは０または１〜４の整数であることから、形成される縮合環は、所望により４個までの置換基Ｇ１を含み得ることが分かる。
【００２２】
Ｇ１は、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン置換アルキル、アミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シアノ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル、ハロゲン置換アルキルアミノ、アミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキルアミノ、シアノ置換アルキルアミノ、カルボキシ置換アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもある飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある飽和ヘテロシクリルアルキル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ２Ｒ３、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２から成る群から独立して選択される置換基である。
【００２３】
基Ｒ３は、Ｈまたは低級アルキルである。Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２、および低級アルキル−ＯＨから成る群から独立して選択される。
【００２４】
一般構造式（Ｉ）において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から成る群から選択される。
【００２５】
連結部分Ｙは、低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−および−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−から成る群から選択される。最後の２つの連結基Ｙにおいて、下付き文字ｎおよびｓは各々独立して０または１〜２の整数である。Ｇ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択される。
【００２６】
Ｚは、ＮまたはＣＲ４である。
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含む環について、環における可能な置換基Ｇ３の数は、下付き文字ｑにより示されており、１または２である。
【００２７】
置換基Ｇ３は、低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもある飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２および構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３で示される二価ブリッジから成る群から選択される一価または二価部分である。この二価ブリッジにおいて、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ３'を表し、Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表す。Ｇ３'は、一価である上記部分Ｇ３のいずれかを表し、末端Ｔ２がＬに結合し、Ｔ３がＤに結合することにより、５員縮合環を形成する。
【００２８】
一般構造式（Ｉ）の左方に示した環において、ＡおよびＤは独立してＣＨを表し、ＢおよびＥは独立してＣＨを表し、ＬはＣＨであるが、ただし、形成されたフェニル環は、Ｇ３置換基として構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の上記二価ブリッジを含むものとする。
【００２９】
Ｊは、アリール、ピリジルおよびシクロアルキルから成る群から選択される環である。下付き文字ｑ'は、環Ｊにおける置換基Ｇ４の数を表し、０、１、２、３、４または５である。
【００３０】
Ｇ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン置換アルキル、アミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シアノ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル、ハロゲン置換アルキルアミノ、アミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキルアミノ、シアノ置換アルキルアミノ、カルボキシ置換アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもある飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ２Ｒ３、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２および環Ｊの隣接位置に結合され連結している縮合環形成二価ブリッジから成る群から選択される一価または二価部分であり、前記ブリッジは、構造：
ａ）
【化１１】
2009533479.tif 000012
（式中、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行われる）；
ｂ）
【化１２】
2009533479.tif 000013
（式中、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表すが、ただし、最大２個のブリッジ原子Ｔ２はＮであり得るものとし、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ２を介して行われる）；および
ｃ）
【化１３】
2009533479.tif 000014
（式中、各Ｔ４、Ｔ５およびＴ６は、独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行われるが、ただし、
ｉ）一方のＴ４がＯ、ＳまたはＮＲ３であるとき、他方のＴ４はＣＲ４Ｇ４'またはＣ（Ｒ４）２であり、
ii）Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジは最大２個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み得、
iii) Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジにおいて、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるか、または２個のＴ６基がＯ原子であるとき、Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離されているものとする）
を有する。
【００３１】
Ｇ４が−（ＣＲ４２）ｐ−結合に隣接した環Ｊに位置するアルキル基であり、ＸがＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル置換基である）であるとき、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は、連結されて構造−（ＣＨ２）ｐ'−（式中、ｐ'は２、３または４である）で示されるブリッジを形成し得るが、ただし、ｐおよびｐ'の合計は２、３または４であり、その結果５、６または７員の窒素含有環が形成されるものとする。
【００３２】
さらなる条件は、１）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６がそれぞれアルキルであって、同じＮ原子に位置するとき、それらは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ３により結合されて、５〜７環原子のＮ含有複素環を形成し得ること、２）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が置換されていることもあるとき、その環は、アミノ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノから成る群から独立して選択される５個以下の置換基を含み得ること、および３）アルキル基がＯ、ＳまたはＮに結合され、ヒドロキシル置換基を含むとき、そのヒドロキシル置換基は、アルキル基が結合しているＯ、ＳまたはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離されていることである。
【００３３】
第３組の化合物は、一般構造式
【化１４】
2009533479.tif 000015
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、
ｉ）独立してＨまたは低級アルキルを表すか、
ii）一体となって、構造
【化１５】
2009533479.tif 000016
（式中、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、
iii）一体となって、構造
【化１６】
2009533479.tif 000017
（式中、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、
iv）一体となって、構造
【化１７】
2009533479.tif 000018
（式中、１個または２個の環構成員Ｔ１はＮであり、他はＣＨまたはＣＧ１であり、結合は末端原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、または
ｖ）一体となって、２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含むブリッジを形成し、前記ブリッジは、それが結合している環と一体となって、構造
【化１８】
2009533479.tif 000019
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ１を表し、
Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ１、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表す）
で示される二環を形成する］
を有する。
【００３４】
上記架橋構造中、下付き文字ｍは０または１〜４の整数であることから、形成される縮合環は所望により４個以下の置換基Ｇ１を含み得ることがわかる。
【００３５】
Ｇ１は、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン置換アルキル、アミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シアノ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル、ハロゲン置換アルキルアミノ、アミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキルアミノ、シアノ置換アルキルアミノ、カルボキシ置換アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもある飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある飽和ヘテロシクリルアルキル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリルアルキル、−ＯＣＯ２Ｒ３、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６および−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２から成る群から独立して選択される置換基である。
【００３６】
基Ｒ３は、Ｈまたは低級アルキルである。Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるアリール低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（Ｒ３）２および低級アルキル−ＯＨから成る群から独立して選択される。
【００３７】
一般構造式（Ｉ）において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、下付き文字ｐは、０、１または２であり、Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ３から成る群から選択される。
【００３８】
連結部分Ｙは、低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−および−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−から成る群から選択される。最後の２つの連結基Ｙにおいて、下付き文字ｎおよびｓは、各々独立して０または１〜２の整数である。Ｇ２は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択される。
【００３９】
ＺはＣＲ４である。
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含む環について、環における可能な置換基Ｇ３の数は下付き文字ｑにより示され、そのｑは１または２である。
【００４０】
置換基Ｇ３は、−ＮＲ３ＣＯＲ６、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもある飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２および構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３で示される二価ブリッジから成る群から選択される一価または二価部分である。この二価ブリッジにおいて、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ３'を表し、Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ３'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表す。Ｇ３'は、一価である上記部分Ｇ３のいずれかを表し、末端Ｔ２がＬに結合し、Ｔ３がＤに結合していることにより、５員縮合環が形成される。
【００４１】
一般構造式（Ｉ）の左に示した環において、ＡおよびＤは、独立してＮまたはＣＨを表し、ＢおよびＥは、独立してＮまたはＣＨを表し、ＬはＮまたはＣＨを表すが、ただし、ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含む環におけるＮ原子の総数は、０、１、２または３であり、ｂ）ＬがＣＨを表し、いずれかのＧ３が一価置換基であるとき、ＡおよびＤのうち少なくとも１個はＮ原子であり、ｃ）ＬがＣＨを表し、Ｇ３が構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３の二価ブリッジであるとき、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥもまたＣＨであるものとする。
【００４２】
Ｊは、アリール、ピリジルおよびシクロアルキルから成る群から選択される環である。下付き文字ｑ'は、環Ｊにおける置換基Ｇ４の数を表し、０、１、２、３、４または５である。
【００４３】
Ｇ４は、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、ハロゲン置換アルキル、アミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキル、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シアノ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル、ハロゲン置換アルキルアミノ、アミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキルアミノ、シアノ置換アルキルアミノ、カルボキシ置換アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、アミジノ、グアニジノ、スルホ、−Ｂ（ＯＨ）２、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもある飽和ヘテロシクリル、置換されていることもある部分不飽和ヘテロシクリル、−ＯＣＯ２Ｒ３、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２および環Ｊの隣接位置に結合され連結している縮合環形成二価ブリッジから成る群から選択される一価または二価部分であり、前記ブリッジは、構造：
ａ）
【化１９】
2009533479.tif 000020
（式中、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、
環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行われる）；
ｂ）
【化２０】
2009533479.tif 000021
（式中、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表し、Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表すが、ただし、最大２個のブリッジ原子Ｔ２はＮであり得るものとし、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ２を介して行われる）；および
ｃ）
【化２１】
2009533479.tif 000022
（式中、各Ｔ４、Ｔ５およびＴ６は、独立してＯ、Ｓ、ＣＲ４Ｇ４'、Ｃ（Ｒ４）２またはＮＲ３を表し、Ｇ４'は、一価である上記部分Ｇ４のいずれかを表し、環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ４またはＴ５を介して行われるが、ただし、
ｉ）一方のＴ４がＯ、ＳまたはＮＲ３であるとき、他方のＴ４はＣＲ４Ｇ４'またはＣ（Ｒ４）２であり、
ii）Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジは最大２個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み得、
iii) Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジにおいて、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるか、または２個のＴ６基がＯ原子であるとき、Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離されているものとする）
を有する。
【００４４】
Ｇ４が−（ＣＲ４２）ｐ−結合に隣接した環Ｊに位置するアルキル基であり、ＸがＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル置換基である）であるとき、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は、連結されて構造−（ＣＨ２）ｐ'−（式中、ｐ'は２、３または４である）で示されるブリッジを形成し得るが、ただし、ｐおよびｐ'の合計は２、３または４であり、その結果５、６または７員の窒素含有環が形成されるものとする。
【００４５】
さらなる条件は、１）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、２個の基Ｒ３またはＲ６がそれぞれアルキルであって、同じＮ原子に位置するとき、それらは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ３により結合されて、５〜７環原子のＮ含有複素環を形成し得ること、および２）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が置換されていることもあるとき、その環は、アミノ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノから成る群から独立して選択される５個以下の置換基を含み得ること、および３）アルキル基がＯ、ＳまたはＮに結合され、ヒドロキシル置換基を含むとき、そのヒドロキシル置換基は、アルキル基が結合しているＯ、ＳまたはＮから少なくとも２個の炭素原子により分離されていることである。
【００４６】
これらの化合物の医薬上許容される塩類およびこれらの化合物の常用されるプロドラッグ、例えばヒドロキシ基を含む本発明化合物のＯ−アシル誘導体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
本発明はまた、本発明化合物、またはそれらの塩類またはプロドラッグの１種またはそれ以上を医薬上許容される担体中に含む医薬組成物に関するものである。
【００４８】
定義：
接頭辞「低級」は、最大７個またはそれ以下の原子、特に最大５個またはそれ以下の炭素原子を有する基であることを示し、問題の基は線状または１本または多数の側鎖をもつ分枝状であり得る。
【００４９】
「アルキル」は、最大１２個までの炭素原子を有する炭化水素基をいい、線状または１本または多数の側鎖をもつ分枝状であり得る。アルキルは、特に低級アルキルである。
【００５０】
複数形を化合物、塩などについて使用するとき、それは単一の化合物、塩なども包含するものとする。
【００５１】
不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ,Ｓ）立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。二重結合または環での置換基は、シス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得る。したがって、化合物は、異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくは鏡像体が純粋なジアステレオマーで、純粋なシスまたはトランス二重結合を有するものとして存在し得る。
【００５２】
低級アルキレンＹは、分枝状または線状であり得るが、好ましくは線状、特にメチレン（−ＣＨ２）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）またはテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）である。Ｙが低級アルキレンであるとき、それば最も好ましくはメチレンである。
【００５３】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルをいう。
【００５４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいうが、特にフッ素、塩素または臭素である。
【００５５】
「ピリジル」は、１−、２−または３−ピリジルをいうが、特に２−または３−ピリジルである。
【００５６】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環である。
【００５７】
「シクロアルケニル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子および３個以下の二重結合を含む非反応性および非芳香族不飽和炭素環をいう。単に１個の二重結合を欠くことにより芳香族とは異なるシクロアルケニル基、例えばシクロヘキサジエンの場合、相応な薬剤物質となるほど十分に非反応性というわけではないため、置換基としてのそれらの使用は本発明の範囲内には含まれないことは、当業者には周知のことである。
【００５８】
シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、アルキルまたはアルケニル基により置換されるように分枝点を含み得る。上記の分枝状環状基の例は、３,４−ジメチルシクロペンチル、４−アリルシクロヘキシルまたは３−エチルシクロペンタ−３−エニルである。
【００５９】
塩類は、特に式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩類、例えば、塩基性窒素原子をもつ式（Ｉ）の化合物からの好ましくは有機または無機酸による酸付加塩である。適切な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホンまたはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカリン酸、ガラクタル酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチタミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸である。
【００６０】
Ｙの定義において、ジラジカル「−（５員ヘテロアリール）−」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員芳香族複素環を示し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ０〜１個であり、炭素から硫黄およびＣまたはＮ原子を通して−（ＣＲ４２）ｓ−に結合されている。上記ジラジカルの例には下記のものがある。
【化２２】
2009533479.tif 000023
【００６１】
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の定義において、２つの基Ｒ３またはＲ６が単一のＮに見出されるとき、それらは、一体となって５〜７原子の複素環に組み込まれ得るものとする。それらが結合しているＮを含む上記複素環の例は、以下のとおりである：
【化２３】
2009533479.tif 000024
【００６２】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を伴う５〜７員複素環系をいい、不飽和または完全または部分飽和であり得、非置換または特に低級アルキル、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されている。
【００６３】
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が置換されていることもあると言われるとき、その環は、アミノ、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ６）２、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノから成る群から独立して選択される５個以下の置換基を含み得る。
【００６４】
Ｙに結合した環において、環構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬは、ＮまたはＣＨであり得、所望による置換基Ｇ３は必ず窒素ではなく炭素に結合されており、所与の炭素が置換基Ｇ３を伴うとき、そのＧ３基は、Ｇ３基が存在しない場合に炭素が担うＨ原子の代わりであることは言うまでもない。
【００６５】
一体となって第２の縮合環を形成する２つの隣接Ｇ４部分を随伴する環Ｊの例は、以下のとおりである：
【化２４】
2009533479.tif 000025
【００６６】
「ヘテロアリール」は、合計５〜１０個の原子を有し、そのうち１〜４個は窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素である単環式または縮合二環式芳香族系をいう。ヘテロアリールは、好ましくは合計５または６個の原子を有し、そのうち１〜３個がヘテロ原子である単環系である。
【００６７】
「アルケニル」は、最大１２個までの炭素原子を有する不飽和基をいい、線状または分枝状であって、単一または多数の分枝をもち、３個以下の二重結合を含み得る。アルケニルは、特に２個以下の二重結合を有する低級アルケニルである。
【００６８】
「アルカノイル」はアルキルカルボニルを意味し、特に低級アルキルカルボニルである。
【００６９】
ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシおよびハロゲン化低級アルキルチオは、アルキル部分がハロゲンにより、好ましくは塩素および／またはフッ素により、最も好ましくはフッ素により部分的または完全に置換されている置換基である。上記置換基の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
【００７０】
置換基がフラグメントのストリングとして、例えば「フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換アルキルアミノ」と命名されるとき、結合点は、そのストリングの最終部分（この場合アミノ）に対するものであり、そのストリングの他のフラグメントは、それらがストリングで列挙されている順序で互いに連結されているものとする。したがって、「フェニル−低級アルコキシカルボニル−置換アルキルアミノ」の一例は以下のものである：
【化２５】
2009533479.tif 000026
【００７１】
置換基が出発点（典型的にはダッシュとして書かれている）に結合を伴うフラグメントのストリングとして、例えば「−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）」と命名されるとき、結合点は、そのストリングの最初の原子（この場合Ｓまたは硫黄）に対するものであり、そのストリングの他のフラグメントは、それらがストリングで列挙されている順序で互いに連結されているものとする。したがって、「−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）」の一例は以下のものである：
【化２６】
2009533479.tif 000027
【００７２】
リンカーＹの各変形の最も左側の部分は、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含む環に結合されており、リンカーの最も右側の部分は一般式のピリダジンフラグメントに結合されていることは言うまでもない。したがって、リンカー「−ＣＨ２−Ｏ−」またはリンカー「−Ｏ−ＣＨ２−」の使用例を以下の本発明化合物において示す：
【化２７】
2009533479.tif 000028
【００７３】
一般構造式（Ｉ）で、好ましい、および最も好ましい基は以下のとおりである：
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは：
ｉ）一体となって、構造
【化２８】
2009533479.tif 000029
（式中、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、
ii）一体となって、構造
【化２９】
2009533479.tif 000030
（式中、環構成員Ｔ１の１つはＮであり、他はＣＨであり、結合は末端炭素原子を介して行われる）
で示されるブリッジを形成するか、または
iii）一体となって、２個のＴ２部分および１個のＴ３部分を含むブリッジを形成し、前記ブリッジは、それが結合している環と一体となって、構造
【化３０】
2009533479.tif 000031
（式中、
各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ１を表し、
Ｔ３は、Ｓ３、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ３を表すが、
ただし、Ｔ３がＯまたはＳであるとき、少なくとも１個のＴ２はＣＨまたはＣＧ１である）
で示される二環を形成する。
【００７４】
最も好ましくは、基Ｇ１はブリッジの非末端原子に位置する。最も好ましくは、iii）でのブリッジにおいて、末端Ｔ２はＮまたはＣＨであり、非末端Ｔ２はＣＨまたはＣＧ１であり、Ｔ３はＳまたはＯである。
【００７５】
下付き文字ｍは、好ましくは０または１〜２の整数であり、置換基Ｇ１は、好ましくは−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、アミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキルアミノ、カルボキシ置換アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、および−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）から成る群から選択される。最も好ましくは、ｍは０であり、Ｇ１は、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は低級アルキルを表す）、−ＮＯ２、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、および置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシから成る群から独立して選択される置換基である。
【００７６】
Ｒ６がアルキル基であるとき、それは好ましくは低級アルキルである。基Ｒ４は好ましくはＨであり、ｐは好ましくは０または１であり、Ｘは好ましくはＮＲ３である。
【００７７】
リンカー基Ｙにおいて、下付き文字ｎおよびｓは、好ましくは０または１、最も好ましくは０である。好ましくは、Ｙは、低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｇ２）（Ｒ４）−（ＣＲ４２）ｓ−および−Ｏ−ＣＨ２−から成る群から選択される。最も好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ４２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ４２）ｓ−および−Ｏ−ＣＨ２−から成る群から選択される。
【００７８】
構造（Ｉ）の左側にある環において、Ａ、Ｄ、ＢおよびＥは、好ましくはＣＨであり、ＬはＮまたはＣＨであるが、ただし、ＬがＮであるとき、置換基Ｇ３は好ましくは一価であり、ＬがＣＨであるとき、置換基Ｇ３は好ましくは二価である。
【００７９】
置換基Ｇ３は、好ましくは一価部分低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＮ、置換されていることもあるアリール、置換されていることもあるヘテロアリール、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、および構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３（式中、Ｔ２はＮまたはＣＨである）の二価ブリッジから成る群から選択される。Ｔ３は、好ましくはＳ、Ｏ、ＣＲ４２またはＮＲ３である。
【００８０】
最も好ましくは、Ｇ３は、一価部分低級アルキル、−ＮＲ３ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、および構造Ｔ２＝Ｔ２−Ｔ３（式中、Ｔ２はＮまたはＣＨである）の二価ブリッジから成る群から選択される。最も好ましくは、Ｔ３は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ３である。
【００８１】
最も好ましくは、置換基Ｇ３の数を表す下付き文字ｑは１である。
環Ｊは、好ましくはフェニル環であり、フェニル環上の置換基Ｇ４の数を表す下付き文字ｑ'は、好ましくは０、１、２または３である。下付き文字ｑ'は、最も好ましくは１または２である。
【００８２】
Ｇ４部分は、好ましくは−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ３ＣＯＲ６、ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、低級アルコキシカルボニル置換アルキル、アミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ、ヒドロキシ置換アルキルアミノ、カルボキシ置換アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換されていることもあるヘテロアリールアルキル、置換されていることもあるヘテロアリールオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリール）、置換されていることもあるヘテロアリールアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（置換されていることもあるヘテロアリールアルキル）、および
フェニル環の隣接位置に結合され連結している縮合環形成二価ブリッジから成る群から選択され、前記ブリッジは、構造：
ａ）
【化３１】
2009533479.tif 000032
（式中、各Ｔ２は、独立してＮまたはＣＨを表し、Ｔ３は、ＳまたはＯを表し、フェニル環への結合は、末端原子Ｔ２およびＴ３を介して行われる）；
ｂ）
【化３２】
2009533479.tif 000033
（式中、各Ｔ２は、独立してＮ、ＣＨまたはＣＧ４'を表すが、ただし、最大２個のブリッジ原子Ｔ２はＮであり得るものとし、フェニル環への結合は末端原子Ｔ２を介して行われる）；および
ｃ）
【化３３】
2009533479.tif 000034
（式中、各Ｔ５およびＴ６は、独立してＯ、ＳまたはＣＨ２を表し、環Ｊへの結合は、末端原子Ｔ５を介して行われるが、ただし、
ｉ）Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジは最大２個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み得、
ii) Ｔ５およびＴ６原子を含むブリッジにおいて、１個のＴ５基および１個のＴ６基がＯ原子であるか、または２個のＴ６基がＯ原子であるとき、Ｏ原子は少なくとも１個の炭素原子により分離されているものとする）
を有する。
【００８３】
Ｇ４部分の全部または一部を構成するアルキル基は、好ましくは低級アルキルである。
【００８４】
Ｇ４が−（ＣＲ４２）ｐ−結合に隣接した環Ｊに位置するアルキル基であり、ＸがＮＲ３（式中、Ｒ３はアルキル置換基である）であるとき、Ｇ４およびＸ上のアルキル置換基Ｒ３は、連結されて構造−（ＣＨ２）ｐ'−（式中、ｐ'は好ましくは２または３である）で示されるブリッジを形成し得るが、ただし、ｐおよびｐ'の合計は２または３であり、その結果５または６員の窒素含有環が形成されるものとする。最も好ましくは、ｐおよびｐ'の合計は２であり、その結果、５員環が形成される。
【００８５】
最も好ましくは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４において、２個の基Ｒ６がそれぞれアルキルであって、同じＮ原子に位置するとき、それらは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ３により結合されて、５〜６環原子のＮ含有複素環を形成し得る。
【００８６】
好ましくは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が置換されていることもあるとき、その環は、アミノ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、−ＣＨ２ＯＲ３、ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される２個以下の置換基を含み得る。
【００８７】
本発明方法は、ヒトおよび他の哺乳類の両方におけるＶＥＧＦ介在状態の処置についての使用を意図したものである。
【００８８】
化合物は、経口、皮膚、非経口、注射、吸入または噴霧、または舌下、直腸または膣経路により単位用量製剤で投与され得る。「注射により投与される」の語は、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、並びに注入技術の使用を包含する。皮膚投与は、局所適用または経皮投与を含み得る。１種またはそれ以上の化合物が、１種またはそれ以上の非毒性で医薬上許容される担体および所望ならば他の有効成分と共に存在し得る。
【００８９】
経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の適切な方法にしたがって製造され得る。上記組成物は、好ましい製剤となるように希釈剤、甘味料、調味料、着色剤および保存剤から成る群から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含み得る。
【００９０】
錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した形で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸および結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は非コーティング状態であり得るか、またはそれらは、消化管での崩壊および吸着を遅らせることにより長期間にわたって作用を持続させる公知技術によりコーティングされ得る。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅延性材料が使用され得る。これらの化合物は固体の急速放出形態でも製造され得る。
【００９１】
経口用処方物はまた、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合したハードゼラチンカプセルとして、または有効成分を水または油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合したソフトゼラチンカプセルとしても提供され得る。
【００９２】
水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した形で活性物質を含む水性懸濁液もまた使用され得る。上記賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである。分散または湿潤剤は、天然リン脂質、例えばレシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレノキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の調味料、および１種またはそれ以上の甘味料、例えばショ糖またはサッカリンを含み得る。
【００９３】
水の添加による水性懸濁液の製造に適切な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の保存剤と混合した形で有効成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤の具体例については既に上記で列挙している。追加的賦形剤、例えば甘味料、調味料および着色料もまた存在し得る。
【００９４】
化合物はまた、非水性液体処方物の形態、例えば植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはピーナッツ油、または鉱油、例えば液体パラフィンに有効成分を懸濁することにより製剤化され得る油性懸濁液であり得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。甘味料、例えば上記で示したもの、および調味料を添加することにより、口当たりのよい経口用製剤が得られる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
【００９５】
本発明医薬組成物はまた、水中油エマルジョン形態であり得る。油相は植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味料および調味料を含み得る。
【００９６】
シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖により製剤化され得る。上記製剤はまた、粘滑剤、保存剤および調味料および着色料を含み得る。
【００９７】
化合物はまた、薬剤の直腸または膣投与用坐薬形態で投与され得る。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸または膣温度では液体であるため、直腸または膣で溶解することにより薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造され得る。上記物質には、カカオバターおよびポリエチレングリコールがある。
【００９８】
本発明化合物はまた、当業者に公知の方法を用いて経皮投与され得る（例えば、Chien、"Transdermal Controlled Systemic Medications"、Marcel Dekker,Inc.、１９８７、Lipp et al.，国際公開第９４／０４１５７号（９４年３月３日）参照）。例えば、所望により浸透促進剤を含んでいてもよい適切な揮発性溶媒中の式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液を、当業者に公知のさらなる添加物、例えばマトリックス材料および殺菌剤と組み合わせることも可能である。滅菌後、生成した混合物は公知手順に従って用量形態に製剤化され得る。さらに、乳化剤および水での処理時、式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液をローションまたは軟膏に製剤化することも可能である。
【００９９】
経皮送達系の製造に適切な溶媒は当業者には公知であり、例としては低級アルコール類、例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール、低級ケトン類、例えばアセトン、低級カルボン酸エステル類、例えば酢酸エチル、極性エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサンまたはベンゼン、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン、またはトリクロロフルオロエタンがある。適切な溶媒はまた、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択される１種またはそれ以上の物質の混合物を含み得る。
【０１００】
経皮送達系に適切な浸透促進物質は当業者には公知であり、例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、例えばエタノール、プロピレングリコールまたはベンジルアルコール、飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪族アルコール類、例えばラウリルアルコールまたはセチルアルコール、飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、例えばステアリン酸、２４個以下の炭素を有する飽和または不飽和脂肪酸エステル、例えば酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル・イソブチル・ｔｅｒｔ−ブチルまたはモノグリセリンエステル類、または合計２４個までの炭素を有する飽和または不飽和ジカルボン酸のジエステル類、例えばジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレエート、またはジイソプロピルフマレートがある。さらなる浸透促進物質には、ホスファチジル誘導体、例えばレシチンまたはセファリン、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびそれらの誘導体、およびエーテル類、例えばジメチルイソソルビドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルがある。適切な浸透促進製剤はまた、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪族アルコール、飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、２４個以下の炭素を有する飽和または不飽和脂肪酸エステル類、合計２４個までの炭素を有する飽和または不飽和ジカルボン酸のジエステル類、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびそれらの誘導体およびエーテル類から選択される１種またはそれ以上の物質の混合物を含み得る。
【０１０１】
経皮送達系に適切な結合物質は、当業者には公知であり、例としては、ポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、および天然および合成ゴムがある。セルロールエーテル、誘導体化ポリエチレンおよびシリケートもまたマトリックス成分として使用され得る。さらなる添加物、例えば粘稠性樹脂または油類もマトリックスの粘稠性を高めるために添加され得る。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物について本明細書で開示した全使用体制について、１日経口用量摂取範囲は、好ましくは総体重１Ｋｇ当たり０.０１〜２００ｍｇである。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射、および注入技術の使用による投与についての１日用量は、好ましくは総体重１Ｋｇ当たり０.０１〜２００ｍｇである。１日直腸用量範囲は、好ましくは総体重１Ｋｇ当たり０.０１〜２００ｍｇである。１日膣用量範囲は、好ましくは総体重１Ｋｇ当たり０.０１〜２００ｍｇである。１日局所用量範囲は、好ましくは１日１〜４回０.１〜２００ｍｇの投与である。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの１日用量を維持するのに必要とされる濃度である。１日吸入用量範囲は、好ましくは総体重１Ｋｇ当たり０.０１〜１０ｍｇである。
【０１０３】
具体的な投与方法は様々な因子によって異なるものであり、それらは全て治療薬の投与時に慣例的に考慮されることは当業者であれば容易に理解できることである。しかしながら、また所定の患者についての特定用量レベルは、限定するわけではないが、使用する特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全般的健康状態、患者の性別、患者の食事療法、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤組み合わせ、および治療が施されている状態の重症度を含む様々な因子により異なることは言うまでもない。さらに、最適な治療経過、すなわち処置方式および特定日数の間に与えられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１日投与数が当業者により慣用的治療検査を用いて確認され得ることは、当業者であれば容易に理解できることである。
【０１０４】
一般的製造方法
本発明化合物は、公知化学反応および手順の使用により製造され得る。それにもかかわらず、以下、ＫＤＲ阻害剤の合成に際し読者の助けとなるように一般的製造方法を提示し、さらに詳細な具体例については実施例を記載している下記実験の項で示す。
【０１０５】
これらの方法の可変基は全て、下記で特に断らなければ包括的説明で記載されているとおりである。所与の記号をもつ可変基または置換基（すなわち、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４）を所定の構造で複数回使用するとき、これらの基または置換基はそれぞれその記号についての定義の範囲内で独立して変えられ得ることは言うまでもない。上記で定義したところによると、本発明化合物は、それぞれが独立して０〜５個の置換基Ｇ１、Ｇ３またはＧ４（これらはＨとして定義されることはない）を有し得る環単位を含む。対照的に、下記の一般的方法のスキームでは、Ｇ１、Ｇ３またはＧ４置換基が構造のどこに存在し得るかを示すため、そして図を平易にするため、上記Ｇ１、Ｇ３またはＧ４置換基をそれらの定義にＨが含まれるかのごとく使用しているものとする。しかしながら、この非標準的使用法によりＧ１、Ｇ３またはＧ４の定義に変化は無いものとする。すなわち、下記の一般的方法スキームの目的を満たすためのみ、Ｇ１、Ｇ３またはＧ４は、Ｇ１、Ｇ３またはＧ４の定義で示した部分に加えてＨでもあり得る。最終的化合物は、０〜５個の水素以外の基Ｇ１、Ｇ３またはＧ４を含む。
【０１０６】
これらの一般的方法の中で、可変基Ｍは、
【化３４】
2009533479.tif 000035
で示される部分に等しく、式中の各可変基または置換基は、その記号について先に示した範囲内で独立して変えられ得る。
【０１０７】
これらの一般的方法の中で、可変基Ｑ１は、
【化３５】
2009533479.tif 000036
（式中、ＬはＮであり、それぞれの他の可変基または置換基はその記号について先に示した範囲内で独立して変えられ得る）
で示される部分に等しい。
【０１０８】
これらの一般的方法の中で、可変基Ｑ２は、
【化３６】
2009533479.tif 000037
（式中、各可変基または置換基はその記号について先に示した範囲内で独立して変えられ得る）
で示される部分に等しい。
【０１０９】
主張された所望による各官能基をもつ本発明化合物は、下記に列挙した各方法では製造され得ないことが認められている。各方法の範囲内において、反応条件に対して安定している最適な置換基を使用するか、または反応に関与し得る官能基は必要な場合保護形態で存在し、上記保護基の除去を当業者に公知の方法により適切な段階で完了させる。
【０１１０】
一般的方法Ａ−式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｘ、ＭおよびＱ２は前記の意味であり、Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している炭素と一体となって縮合５員環芳香族複素環を形成し、ｈａｌはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＦ）である）の化合物を、好都合には方法Ａで示した反応順序にしたがって製造する。すなわち、式（II）（式中、Ｒは低級アルキルである）の複素環は、参考文献表の対応する公開手順に従って当業者により製造され得る。チオフェン−２,３−ジカルボン酸（表記載事項１）およびピラゾール−３,４−ジカルボン酸（表記載事項１０）の場合、還流温度における対応するアルコールおよび触媒性無機酸（典型的には硫酸）での処理によりカルボン酸をメチルまたはエチルエステルに変換する。式（II）のジエステルをヒドラジン水和物で処理することにより、中間体IIIを得る（具体的反応条件については、Robba,M.;Le Guen,Y. Bull.Soc.Chem.Fr.、１９７０、１２、４３１７参照）。化合物IIIをハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五臭化リンまたは五塩化リンで処理することにより、ジハロ中間体IVを得る。ジクロロまたはジブロモ中間体は、フッ化水素との反応により（所望ならば）ジフルオロ中間体に変換され得る。ヨード試薬、例えばヨウ化カリウムまたはテトラブチルアンモニウムヨージドを連続段階で用いることにより、ヨード中間体が、純粋な物質として単離されるのではなく反応混合物中に形成される。還流アルコールまたは他の適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等中式（Ｖ）の求核基でジハロ中間体IVを処理することにより、式（VI）の中間体を得る。上記縮合はまた、溶媒不含有の溶解物中で行われ得、酸、例えばＨＣｌまたは塩基、例えばトリエチルアミンまたは１,８−ジアゾビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）により触媒され得る。式（VI）の化合物を、通常室温〜還流温度で多くの場合塩基性触媒、例えばＤＢＵまたはＣｓＣＯ４、またはクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６の存在下、適切な非プロトン溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ中、または無溶媒状態で式（VII）の化合物と反応させることにより、式（Ｉ−Ａ）の本発明化合物を得る。出発物質の性質により、当業者による適切な溶媒、触媒（使用するならば）および温度の選択が決定されることは言うまでもない。式（Ｖ）および（VII）の中間体は、多くの場合市販されており、または好都合には当業者に公知の方法により製造される。例えば、（VII)（式中、Ｙは−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｑ２は２−アミノカルボニル基（２−ＣＯＮＨ２）により置換された４−ピリジルである）の製造については、Martin,I., et al. Acta.Chem.Scand.、１９９５、４９、２３０参照。
方法Ａ
【化３７】
2009533479.tif 000038
【０１１１】
出発物質ＩＩの製造に関する参考文献表
【表１】
2009533479.tif 000039
【０１１２】
【表２】
2009533479.tif 000040
【０１１３】
一般的方法Ｂ−式（Ｉ−Ｂ）（式中、Ｍ、ＸおよびＱ２は前記の意味であり、Ｙは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）の化合物を、好都合には方法Ｂで示した要領で製造する。文献に記載された手順（Tomisawa および Wang、Chem.Pharm.Bull.、２１、１９７３、２６０７、２６１２）に従って、イソカルボスチリルVIIIを、溶解物中でＰＢｒ５と反応させることにより、１,４−ジブロモイソキノリンＩＸを形成する。還流アルコール中の式（Ｖ）の求核基で中間体ＩＸを処理することにより、式（Ｘ）の中間体を得る。上記縮合はまた、溶媒不含有の溶解物中で行われ得、酸、例えばＨＣｌまたは塩基、例えばトリエチルアミンまたは１,８−ジアゾビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）により触媒され得る。式（Ｘ）の化合物を、高温で多くの場合塩基性触媒、例えばＤＢＵまたはＣｓＣＯ４の存在下、適切な非プロトン溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ中、または無溶媒状態で式（VII）の化合物と反応させることにより、式（Ｉ−Ｂ）の本発明化合物を得る。この方法は、Ｙが−ＣＨ２−Ｓ−または−Ｓ−であるとき最も有用である。
方法Ｂ
【化３８】
2009533479.tif 000041
【０１１４】
一般的方法Ｃ−式（Ｉ−Ｃ）（式中、Ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびＱ２は前記の意味である）の化合物を、好都合には方法Ｃで示した反応順序により製造する。この方法では、ｍは好ましくは０であり、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素と一体となって縮合ベンゼンまたは縮合５員環芳香族複素環を形成する。出発材料ＸＩは、市販のものであるか、または下記参考文献表に示した要領で当業者により製造される。出発材料ＸＩを通常高温および高圧（アンモニアの場合）で尿素またはアンモニアと反応させることにより、イミドＸIIを形成する。イミドを、還流温度の酢酸およびピペリジン中でアルデヒドＸIIIと反応させることにより、中間体ＸＩＶを生成する。I.W.Elliott および Y.Takekoshi（J.Heterocyclic Chem. １９７６、１３、５９７）により報告された一般的手順にしたがって、メタノールまたは他の適切な溶媒中でＸＩＶと水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより、中間体ＸＶを生成する。ＸＶを適切なハロゲン化剤、例えばＰＯＣl３、ＰＯＢｒ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ５または塩化チオニルで処理することにより、ハロ中間体ＸＶＩを得、これを還流アルコール中で式（Ｖ）の求核基と反応させることにより、式（Ｉ−Ｃ）の本発明化合物を生成する。上記縮合はまた、溶媒不含有の溶解物中で行われ得、酸、例えばＨＣｌまたは塩基、例えばトリエチルアミンまたは１,８−ジアゾビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）により触媒され得る。別法として、試薬Ｖを溶解状態でＰ２Ｏ５と共に中間体ＸＶと加熱することによりこれら２成分は縮合され、構造（Ｉ−Ｃ）の本発明化合物を生成し得る。この最後の方法は、Ｘがアミンリンカーであるときに特に有効である。
方法Ｃ
【化３９】
2009533479.tif 000042
【０１１５】
出発材料の製造に関する参考文献表
【表３】
2009533479.tif 000043
【０１１６】
【表４】
2009533479.tif 000044
【０１１７】
一般的方法Ｄ−式（Ｉ−Ｄ−１）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｇ３およびＺは前記の意味であり、ｑは０または１である）の化合物を、好都合には方法Ｄで示した反応順序により製造する。すなわち、文献（Minisci et al.、Tetrahedron、１９８５、４１、４１５７）に記載された手順にしたがって、ピリジン置換ピリダジンまたはピリジン（Ｉ−Ｄ−１）を、過酸化水素および鉄塩の存在下、ホルムアミド（ＸＶII）の使用により式（Ｉ−Ｄ−２）の置換２−アミノカルボニルピリジンに官能基化する。この方法は、Ｒ１およびＲ２が一体となって縮合芳香族複素環または縮合芳香族炭素環を構成するときに最も有効である。ＺがＣＨであり、Ｒ１およびＲ２が縮合芳香族環を形成しない場合には、ＺがＣＣＯＮＨＲ６である異性体副産物が形成され得るが、かくして形成された場合、それをクロマトグラフィーにより目的生成物から除去する。
方法Ｄ
【化４０】
2009533479.tif 000045
【０１１８】
一般的方法Ｅ−式（Ｉ−Ｅ−１）および（Ｉ−Ｅ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｇ３およびＺは前記の意味であり、ｑは０または１であり、Ｒ３は低級アルキルである）の化合物を、好都合には方法Ｅで示した反応順序により製造する。すなわち、文献（Coppa F. et al.、Tetrahedron Letters、１９９２、３３（２１）、３０５７）に記載された手順にしたがって、ピリジン置換ピリダジンまたはピリジン（Ｉ−Ｄ−１）を、Ｓ２Ｏ８−２、酸および触媒量のＡｇＮＯ３の存在下、モノアルキルオキサレート（ＸＶIII）の使用により式（Ｉ−Ｅ−１）の置換２−アルコキシカルボニルピリジンに官能基化する。次いで、式（Ｉ−Ｅ−１）（式中、Ｒ３はＨである）の化合物を、メタノール／水中の塩基、例えば水酸化ナトリウムによるエステルの加水分解により形成させる。式（Ｉ−Ｅ−２）（式中、Ｒ６基は独立して前記の意味を示す）の化合物は、ただし特にいずれのＲ６もＨではない化合物を含め、好都合にはカップリング剤、例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下、アミンＸＩＸでの処理により酸（Ｉ−Ｅ−１、Ｒ３＝Ｈ）から製造される。この方法は、Ｒ１およびＲ２が一体となって縮合芳香族複素環または縮合芳香族炭素環を構成するときに最も有効である。ＺがＣＨであり、Ｒ１およびＲ２が縮合芳香族環を形成しない場合には、ＺがＣＣＯ２Ｒ３である異性体副産物が第１段階で形成され得るが、かくして形成された場合、それをクロマトグラフィーにより目的生成物から除去する。
方法Ｅ
【化４１】
2009533479.tif 000046
【０１１９】
一般的方法Ｆ−式（Ｉ−Ｆ）（式中、Ｍ、Ｑ２およびＸは前記の意味であり、ｍは１〜５の整数であり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一体となって縮合５員環芳香族複素環を形成する）の化合物は、好都合には方法Ｆで示した反応順序により製造され得る。容易に入手可能なヘテロシクリルカルボン酸出発物質ＸＸを、ブチルリチウム、次いでジメチルホルムアミドと反応させることにより、構造ＸＸＩを有するアルデヒドを生成する。ＸＸＩをヒドラジンと反応させることにより、ピリダジノンＸＸIIを得る。ＸＸIIを適切なハロゲン化剤、例えばＰＯＣl３、ＰＯＢｒ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ５または塩化チオニルで処理することにより、ハロ中間体を得、これを還流アルコール中で式（Ｖ）の求核基と反応させることにより、式（ＸＸIII）の中間体化合物を生成する。上記縮合はまた、溶媒不含有の溶解物中で行われ得、酸、例えばＨＣｌまたは塩基、例えばトリエチルアミンまたは１,８−ジアゾビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）により触媒され得る。別法として、試薬Ｖを溶解状態でＰ２Ｏ５と共に中間体ＸＸIIと加熱することによりこれら２成分は縮合され、ＸＸIIを生成し得る。後の方法は、Ｘがアミンリンカーであるときに特に有効である。F.D.Popp、Heterocycles、１９８０、１４、１０３３の一般的方法により報告された要領で、ハライドＸＸＩＶによるReissert化合物ＸＸIIIの形成およびアルキル化を行うことにより、構造ＸＸＶの中間体を得る。次いで、ＸＸＶを塩基で処理することにより、本発明化合物Ｉ−Ｆが生成される。
方法Ｆ
【化４２】
2009533479.tif 000047
【０１２０】
一般的方法Ｇ−式（Ｉ−Ｇ）（式中、Ｍ、Ｑ２およびＸは前記の意味であり、ｍは１〜４の整数であり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一体となって縮合５員環芳香族複素環を形成する）の化合物は、方法Ｇで示した反応順序により製造され得る。方法ＦからのアルデヒドＸＸＩを水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、ヒドロキシ酸(hyroxyacid)を得、これを当業者に公知の方法を用いて例えばトルエンスルホニルクロリドでラクトン化することにより、ラクトンＸＸＶＩを得る。通常還流下、溶媒、例えばメタノール中において塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下で、中間体ＸＸＶＩとアルデヒドＸIIIを縮合することにより、構造ＸＸＶIIの中間体を得る。１００〜１５０℃の温度でのＸＸＶIIとヒドラジンまたは好ましくはヒドラジン水和物の反応により、構造ＸＸＶIIIの中間体が誘導される。中間体ＸＸＶIIIから構造Ｉ−Ｇの本発明化合物への変換は、ＸＶではなくＸＸＶIIIを用いることにより方法Ｃで記載した方法により行われる。
方法Ｇ
【化４３】
2009533479.tif 000048
【０１２１】
一般的方法Ｈ−式（Ｉ−Ｈ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、Ｘ、Ｒ６、ｑおよびＧ３は前記の意味である）の化合物を、好都合には方法Ｈで示した反応順序により製造する。すなわち、Martin,I；Anvelt,J.;Vares,L.;Kuehn,I；Claesson,A. Acta Chem.Scand.１９９５、４９、２３０−２３２記載の方法またはＩ−Ｄ−１の代わりに容易に入手可能なピリジン−４−カルボン酸エステルＸＸＸを用いることによる上記方法ＤまたはＥの方法を用いて、ＸＸＸをＸＸＸＩに変換する。次に、上記 Martin,et al.により報告されたエステルの還元を、アミド置換基が未変化のままであるように弱い還元剤、例えばＮａＢＨ４により行い、アルコールＸＸＸIIを得る。次いで、このアルコールを、無水条件下、方法Ａからのハロピリダジンと共に塩基、例えばＤＢＵまたはＣｓＣＯ４と加熱することにより、式（Ｉ−Ｈ）を有する本発明化合物を得る。
方法Ｈ
【化４４】
2009533479.tif 000049
【０１２２】
一般的方法Ｉ−式（Ｉ−１）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、Ｘ、Ｒ６、ｑおよびＧ３は前記の意味であり、Ｗは結合または−ＣＨ２−である）を有する本発明化合物を、好都合には方法Ｉに示した反応順序により製造する。この方法は、ｑが１であり、ＸＸＸIIIが４−クロロピリジンであるときには特に有用である。別法として、他の４−ハロピリジン、例えば４−フルオロピリジンまたは４−ブロモピリジンもこの工程で使用され得る。すなわち、上記方法ＤまたはＥの一般手順を用いてＩ−Ｄ−１の代わりに４−ハロピリジンを用いることにより、容易に入手可能な４−ハロピリジンを、式ＸＸＸＩＶの中間体に変換する。ＸＸＸＩＶと硫化水素カリウムまたはナトリウムとの反応により、式（ＸＸＸＶ）を有するチオールが生成する。別法として、方法Ｈからの中間体ＸＸＸIIのアルコール官能基を、ポリマー物質形成を最小限に抑えるように冷却した中でメタンスルホニルクロリドおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミンと反応させることにより脱離基に変換し、生成した中間体を硫化水素カリウムまたはナトリウムと反応させると、式（ＸＸＸＶＩ）を有するチオールが生成する。式（ＸＸＸＶ）または式（ＸＸＸＶＩ）を有するチオールを、ＤＭＦまたは他の適切な溶媒中または溶媒の非存在下で方法Ａからの中間体ＶＩおよび適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはＣｓＣＯ４と反応させることにより、Ｉ−Ｄ−９を生成する。
方法Ｉ
【化４５】
2009533479.tif 000050
【０１２３】
一般的方法Ｊ−例えば式（Ｉ−Ｊ−１）または（Ｉ−Ｊ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、Ｘ、Ｗ、およびＧ３は前記の意味である）を有し、構造内にスルホキシドまたはスルホンを有する本発明化合物は、好都合には方法Ｊに示した反応順序により製造される。方法Ｉからの代表的構造Ｉ−１で示されている置換基Ｇ１、Ｇ３またはＧ４の一部として、またはＹの一部としてチオエーテル基を含む本発明化合物の反応については、メチレンクロリドまたはクロロホルム中１当量のｍ−クロロ過安息香酸での処理により（ＭＣＰＢＡ、Synth. Commun.、２６、１０、１９１３−１９２０、１９９６）または０℃〜室温でメタノール／水中における過ヨウ素酸ナトリウムでの処理により（J.Org.Chem.、５８、２５、６９９６−７０００、１９９３）スルホキシド部分をもつ本発明化合物、例えばＩ−Ｊ-１に変換され得る。様々なＮ酸化物およびスルホンＩ−Ｊ-２の混合物から成る予測される副産物は、クロマトグラフィーにより除去され得る。スルホンＩ−Ｊ−２は、追加当量のＭＣＰＢＡの使用により、または好ましくは酢酸／水中の過マンガン酸カリウムの使用により（Eur.J.Med.Chem.Ther.、２１、１、５−８、１９８６）または酢酸中の過酸化水素の使用により（Chem.Heterocycl.Compd.、１５、１０８５−１０８８、１９７９）得られる。望ましくないＮ酸化物が主要産物になる場合、パラジウム・炭素触媒によるエタノール／酢酸中での水素化によりそれらを望ましいスルホキシドまたはスルホンに再び変換させ得る（Yakugaku Zasshi、６９、５４５−５４８、１９４９、Chem.Abstr.１９５０、４４７４）。
方法Ｊ
【化４６】
2009533479.tif 000051
【０１２４】
一般的方法Ｋ−式（Ｉ−Ｋ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、ＸおよびＱ１は前記の意味である）を有する本発明化合物は、好都合には方法Ｋに示した反応順序により製造される。当業者であれば、文献で公知の方法により構造ＸＸＸＶIIの出発物質を製造できるはずである。例えば、ＸＸＸＶII（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一体となって２,３−置換チオフェン、フラン、ピロール、シクロペンタジエニル、オキサゾールまたはチアゾールを形成する）は、J.Org.Chem.、１９８１、４６、２１１記載の一般的化学作用を用い、最初に形成されたｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で加水分解することにより製造される。ピラゾール出発物質は、２−オキソ−３−ペンチン−１,５−ジオン酸（J.Chem.Phys.、１９７４、６０、１５９７）とジアゾメタンを反応させることにより製造され得る。Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と一体となってフェニルを形成する出発物質は、Cymerman-Craig et al.、Aust.J.Chem.、１９５６、９、２２２、２２５の方法により製造される。式（ＸＸＸＶII）（式中、Ｒ１およびＲ２は低級アルキルである）の化合物は、好都合には特許ＣＨ４８２４１５（Chem.Abstr.１２０２６１ｕ、１９７０）で開示された手順にしたがって製造される。それに続いて、式ＸＸＸＶIIの粗二酸をヒドラジンで処理することにより、ピリダジノンＸＸＸＶIIIを得る（具体的反応条件については、Vaughn,W.R.；Baird,S.L.、J.Am.Chem.Soc.１９４６、６８、１３１４参照）。ピリダジノンＸＸＸＶIIIを、塩素化剤、例えばオキシ塩化リンで処理することにより、中間体ジクロロ化学種を得、これを水で後処理時に加水分解させることにより、クロロピリダジンＸＸＸＩＸを得る。クロロ酸ＸＸＸＩＸを、溶媒、例えばＤＭＦ中または溶媒の非存在下、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下において式（Ｖ）の求核基で処理する。生成した酸ＸＸＸＸを、Tilley,J.W.；Coffen D.L.Schaer,B.H.；Lind,J.、J.Org.Chem.、１９８７、５２、２４６９の手順にしたがって還元剤、例えばＢＨ３・ＴＨＦで還元する。生成物のアルコールＸＸＸＸＩを、塩基および置換されていることもある４−ハロ−ピリジル、置換されていることもある４−ハロ−ピリミジルまたは置換されていることもある４−ハロ−ピリダジル（ＸＸＸＸII）と反応させることにより、式（Ｉ−Ｋ）の本発明化合物を得る（具体的反応条件については、Barlow,J.J.;Block,M.H.;Hudson,J.A.;Leach,A.;Longridge,J.L.;Main,B.g.;Nicholson,S.、J.Org.Chem.、１９９２、５７、５１５８参照）。
方法Ｋ
【化４７】
2009533479.tif 000052
【０１２５】
一般的方法Ｌ−式（Ｉ−Ｌ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、ＸおよびＱ１は前記の意味である）を有する本発明化合物は、好都合には方法Ｌに示した反応順序により製造される。すなわち、方法Ｋからの式ＸＸＸＸＩのアルコールを、適切な塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドと、次いで硫化水素カリウムまたはナトリウムと反応させることにより、チオールＸＸＸＸIIIを得る。次いで、このチオールを、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で方法Ｋからの４−ハロピリジンＸＸＸＸIIと反応させることにより、本発明化合物Ｉ−Ｋを得る。別法として、ＸＸＸＸＩを、当業者に公知の方法により式（ＸＸＸＸＩＶ）のハロ中間体に変換させ、ハライドをチオールＸＸＸＸＶと反応させてＩ−Ｋを得る。中間体ＸＸＸＸＩＶはまた、ＫＨＳまたはＮａＨＳでの処理により中間体ＸＸＸＸIIIに変換され得る。試薬ＸＸＸＸＶは、市販の例えば４−メルカプトピリジンであるか、または当業者によって例えば上記方法Ｉにより製造され得る。
方法Ｌ
【化４８】
2009533479.tif 000053
【０１２６】
さらなる治療薬
本発明による式（Ｉ）の化合物と、肺高血圧症を処置、予防または管理するのに現在使用されているさらなる治療薬、例えば、限定するわけではないが、抗凝固薬、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮拮抗薬（endothelium antagonist）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬を組み合わせることも可能である。
【０１２７】
抗凝固薬の例には、例えば、血栓症および血栓塞栓症の危険が高い肺高血圧症の患者の処置に有用なワルファリンがあるが、これに限定されるわけではない。
【０１２８】
カルシウムチャネル遮断薬の例には、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピンおよびニフェジピン（右心カテーテル挿入での血管反応性患者について特に有用）があるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２９】
血管拡張剤の例には、例えばプロスタサイクリン、エポプロステノール、トレプロスチニルおよび一酸化窒素（ＮＯ）があるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３０】
ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、特にホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えばタダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３１】
エンドセリン拮抗薬の例には、例えばボセンタンおよびシタキセンタン、好ましくはボセンタンがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３２】
プロスタサイクリン類似体の例には、例えばイロメジン（ilomedin）、トレプロスチニルおよびエポプロステノールがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３３】
脂質低下薬の例には、例えばＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばシムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２およびセリバスタチンがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３４】
利尿剤の例には、例えばクロルタリドン、インダパミド、ベンドロフルメチアジド、メトラゾン、シクロペンチアジド、ポリチアジド、メフルシド、キシマピド、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド（末梢血浮腫の管理に特に有用）があるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３５】
肺動脈圧を低下させることが知られている他の治療薬の例には、例えばＡＣＥ阻害剤、例えばエナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、シラザプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、キナプリル、モエキシプリル、リシノプリルおよびペリンドプリル、またはＡＴII阻害剤、例えばロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エンブサルタン、バルサルタンおよびテルミサルタン、またはイロプロスト、ベタプロスト、Ｌ−アルギニン、オマパトリラット、休止または運動誘発性低酸素血症の患者において特に有用な酸素または右心室不全患者における右心室機能の改善に特に有用なジゴキシンがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３６】
さらに、本発明化合物および組合せは、キナーゼ阻害剤および／またはエラスターゼ阻害剤と併用され得る。
【０１３７】
キナーゼ阻害剤の例には、例えば、ＢＭＳ−３５４８２５、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ペガプタニブ、ペリチニブ、セマキサニブ、タンヅチニブ、チピファルニブ、バタラニブ、ロニダミン、ファスジル、レフルノミド、ボルテゾミブ、イマチニブ、エルロチニブおよびグリベックがあるが、これらに限定されるわけではない。好ましいのはグリベックである。
【０１３８】
さらに、本発明化合物および組合せは、ＮＯ−非依存性およびヘム依存性グアニリルシクラーゼ刺激剤および／またはＮＯ−およびヘム非依存性グアニリルシクラーゼ活性化剤と併用され得る。
【０１３９】
ＮＯ−非依存性およびヘム依存性グアニリルシクラーゼ刺激剤の例には、例えば国際公開第００／０６５６８号、国際公開第００／０６５６９号、国際公開第０２／４２３０１号および国際公開第０３／０９５４５１号に記載された化合物があるが、これらに限定されるわけではない。好ましいのは、４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバミン酸メチルおよび４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメートである。
【０１４０】
ＮＯ−およびヘム−非依存性グアニリルシクラーゼ活性化剤の例には、例えば国際公開第０１／１９３５５号、国際公開第０１／１９７７６号、国際公開第０１／１９７７８号、国際公開第０１／１９７８０号、国際公開第０２／０７０４６２号、国際公開第０２／０４２３０１号および国際公開第０２／０７０５１０号に記載された化合物があるが、これらに限定されるわけではない。好ましいのは、４−［（（４−カルボキシブチル）−｛２−［（４−フェネチルベンジル）オキシ］フェネチル｝アミノ）−メチル］安息香酸である。
【０１４１】
適応症
本発明による化合物および組合せは、肺高血圧症を処置、予防および管理する医薬の製造に使用され得る。また本発明は、肺高血圧症を処置、予防および管理する方法であって、式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物および本発明による所望による少なくとも１種のさらなる治療薬の有効量を投与することを含む方法を提供する。「有効量」は、所望の結果を達成する、例えば病気または状態を処置、予防または管理するのに有用である化合物の量である。
【０１４２】
本発明によると、用語「肺高血圧」には、原発性肺高血圧、二次性肺高血圧、家族性肺高血圧、孤発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、肺動脈性、肺動脈高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、叢生成性（plexogenic）肺動脈症、および、左室機能不全、僧帽弁膜症、収縮性心膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性過換気症（alveolarhyperventilation disorder）、高地への長期曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形性、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に付随または関連する肺高血圧が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
限定するわけではないが、例えば安静時に約２０〜３０ｍｍＨgの平均血圧の増加を伴う軽度、例えば安静時に３０〜３９ｍｍＨｇの増加を伴う中等度、および例えば安静時に４０ｍｍＨgまたはそれ以上の増加を伴う重度の場合を含め、いかなる形態の肺高血圧症でも本発明により処置され得る。
【０１４４】
肺高血圧症は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を含み、さらに原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）、家族性ＰＡＨ（ＦＰＡＨ）を含む。Evian Nomenclature and Classification of pulmonary hypertension(PH)（１９９８）および Revised Nomenclature and Classification of PH（２００３）を含む、肺高血圧症に関する幾つかの分類システムが公表されている。Lewis et al.，Chest，２００４、１２６、７３−１０参照、これについては出典明示により援用する。これらの分類スキームで列挙されているいかなるＰＨ疾患でも、本発明にしたがって処置、管理または予防され得る。ＰＨに関する危険因子および診断基準は、McGoon et al.、Chest、１２６、１４−３４、２００４（出典明示により援用する）に記載されている。
【０１４５】
以下のリストは、the Third World Conference on Pulmonary Hypertension で提唱された２００３年の分類である：ＰＡＨ、ＩＰＡＨ、ＦＰＡＨ、膠原血管病、先天性全身−肺シャント（systemic to pulmonary shunt）（大きい、小さい、修復された、または修復されていない）、門脈圧亢進症、薬物および毒物、その他（糖原貯蔵障害、ゴーシェ病、遺伝性出血性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性疾患、脾摘出）、重大な静脈または毛細血管の併発を伴うもの、肺静脈高血圧、肺毛細血管腫症、肺静脈高血圧、左側心房心室疾患、左側心臓弁膜症、低酸素血症を伴う肺高血圧、ＣＯＰＤ、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性低換気症、高地への長期曝露、慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因するＰＨ、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、外来物質）、サルコイドーシス、組織球症Ｘ、リンパ管血管腫症、肺血管の圧迫症（アデノパシー、腫瘍、線維化縦隔炎）。
【０１４６】
上述の障害のいずれも、肺高血圧のリスクの上昇を伴い得、例えば、先天性心疾患（例えば、アイゼンメンゲル症候群）；左心疾患；肺静脈疾患（例えば、肺静脈および細静脈を狭窄または閉塞する繊維組織）；肺動脈疾患；肺胞性低酸素症を引き起こす疾患；線維性肺疾患；ウィリアムズ症候群；静脈内薬物乱用傷害を有する対象；肺血管炎（ウェゲナー、グッドパスチャーおよびチャーグ・ストラウス症候群など）；肺気腫；慢性気管支炎；脊柱後側弯症；嚢胞性線維症；肥満−過換気および睡眠時無呼吸症；肺線維症；サルコイドーシス；珪肺症；ＣＲＥＳＴ（皮膚の石灰沈着、レイノー現象；食道運動障害；強指症および末梢血管拡張症）および他の結合組織疾患を有する対象を含む。例えば、ＢＭＰＲ２突然変異（骨形成タンパク質受容体ＩＩ）を有する対象は、ＦＰＡＨを得る生涯リスク１０−２０％を有する。遺伝性出血性末梢血管拡張症を有する対象、特にＡＬＫ１に突然変異を保有する者は、ＩＰＡＨのリスクにあるとも明らかにされた。McGoon et al.、Chest、２００４、１２６、１４−３４参照。
【０１４７】
本発明によると、「処置する」の語は、肺高血圧症の症状が発現した後に医薬組成物を投与することをいい、「予防する」は、特に肺高血圧症の危険がある患者に症状発現前に投与することをいう。「管理する」の語は、肺高血圧症に罹患した患者における肺高血圧症の再発の阻止を包含する。
【０１４８】
投与
本発明の化合物または薬剤組み合わせは、例えば経口、腸管外、経腸、静脈内、腹腔内、局所、経皮（例、標準的パッチを用いる）、目、鼻、局部、非経口、例えばエーロゾル、吸入、皮下、筋肉内、頬側、舌下、直腸、膣、動脈内、および鞘内などを含む任意の有効な経路により任意の形態で投与され得る。それらは、単独または活性または不活性の成分と組み合わせて投与され得る。
【０１４９】
好ましいのは経口投与である。
本発明の化合物または薬剤組合せは、公知方法で通常の処方物に変換され得、それらは液体または固体製剤、例えば、限定するわけではないが、通常および腸溶コーティング錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロップ、固体および液体エーロゾルおよびエマルジョンであり得る。
【０１５０】
経口投与用固体製剤の例は、米国仮出願第６０／６０５７５２号に記載されている。
【０１５１】
本発明の組合せは、任意の時間および任意の有効形態で投与され得る。例えば、化合物は、例えば単一組成物または用量単位（例、両組成物を含む丸薬または液体）として同時に投与され得るか、またはそれらは同時ではあるが（例、一方の薬剤を静脈内投与し、他方を経口または筋肉内投与する）、別々の組成物として投与され得る。薬剤はまた、異なる時点で連続的に投与され得る。作用物質は、長期間、例えば１２時間、２４時間にわたって所望の放出速度を達成するように慣用方法で製剤化され得る。これは、適切な代謝半減期を有する作用物質および／またはそれらの誘導体を用いることにより、および／または放出制御型製剤を用いることにより達成され得る。
【０１５２】
薬剤組み合わせは相乗的であり得、例えば薬剤の共同作用の結果、合わせた効果がそれらの個々の効果の代数的合計よりも大きくなる。すなわち、低用量の薬剤が投与され得、例えば毒性または他の有害または望ましくない作用が低減化され、および／または作用物質を単独投与するときと同量を使用するが、大きな効力が達成され得る。
【０１５３】
本発明の化合物または薬剤組み合わせを、さらに他の適切な添加剤または医薬上許容される担体と組み合わせることも可能である。上記添加剤には、既に挙げた物質のいずれか、および慣用的に使用されるもののいずれか、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy（GennaroおよびGennaro編、第２０版、Lippincott Williams & Wilkins,２０００）；Theory and Practice of Industrial Pharmacy（Lachman et al.編、第３版、Lippincott Williams & Wilkins、１９８６）；Encyclopedia of Pharmaceutical Technology（SwarbrickおよびBoylan編、第２版、Marcel Dekker、２００２）に記載されたものが含まれる。これらを、本明細書ではそれらが活性薬剤と組み合わされ、治療目的で対象に安全に投与され得ることを示すために「医薬上許容される担体」と称し得る。
【０１５４】
さらに、本発明の化合物または薬剤組み合わせは、上記疾患および／または状態のいずれかを処置するのに使用される他の活性作用物質または他の治療薬と共に投与され得る。
【０１５５】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物および疾患または障害の処置に有用な上記の少なくとも１種の他の治療薬の組み合わせを提供する。本発明の目的に関する「組み合わせ」は以下のものを含む：
−式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物および上記の少なくとも１種の他の治療薬を含む単一組成物または用量形態；
−同時または連続的に投与される式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物および上記の少なくとも１種の他の治療薬を含む組合せパック；
−単位用量として互いに別々に、または独立単位用量としてパッケージされた式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物および上記の少なくとも１種の他の治療薬を含み、それらを同時または連続的に投与することを指示する説明書を伴うかまたは伴わないキット、および
−同時または連続的に投与したとき協同して一定の治療効果、例えば同じ疾患の治療を達成する式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物および上記の少なくとも１種の他の治療薬の個別の独立用量形態。
【０１５６】
組合せの各作用物質の用量は、望ましい治療活性を提供するために他方の作用物質および／または病気のタイプおよび／または病気の状態を参考にして選択され得る。例えば、組合せ中の活性作用物質は、一定の組合せで存在し、投与され得る。本明細書において「一定の組合せ」とは、所望の効力を与える一定割合で成分が存在する医薬形態をいうものとする。これらの量は特定の患者について常用手順で決定され得、その際様々なパラメーター（例、病気のタイプ、患者の年齢、病状、患者の健康状態、体重など）を用いて適切な投与量を選択するか、または上記の量は比較的標準的なものであり得る。
【０１５７】
投与される有効成分の量は、使用される特定化合物および用量単位、投与方法および時間、処置期間、処置される患者の年齢、性別および全般的状態、処置される状態の性質および程度、薬剤代謝および排泄速度、潜在的な薬剤組み合わせおよび薬剤対薬剤相互作用などといった考慮すべき事項によって広範に変動し得る。
【０１５８】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物を、当業者がその専門的判断により決定し得る量で少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて投与する。
【０１５９】
本発明による医薬組成物は、１日１回またはそれ以上、好ましくは３回以下、さらに好ましくは２回以下の回数で投与される。好ましいのは経口経路による投与である。各投与に際し、同時に摂取される錠剤またはカプセル剤の数は２個を超えるべきではない。
【０１６０】
それにもかかわらず、場合によっては、体重、有効成分に対する個々の反応、製品のタイプおよび投与を実施する時間または間隔によって特定された量から逸脱した方が有利なこともあり得る。例えば、上記の最少量より少なくても十分な場合もあれば、特定された上限を超えなければならない場合もあり得る。比較的大量の投与の場合、これらを１日の間に幾つかの個別用量に分割することが勧められる。
【０１６１】
組み合わせは、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物および上記の少なくとも１種の他の治療薬の有効量を含有し得、その結果、いずれかの化合物を単独で使用したときよりも大きな治療効力が達成される。この組合せは、作用物質の単独使用時には治療効果が観察されないか、または組合せを投与すると高い効果が観察される肺高血圧症を処置、予防または管理するのに有用であり得る。
【０１６２】
また上記組合せにおける各化合物の相対割合は、それらの各作用機構および疾患生物学に基づいて選択され得る。各化合物の相対割合は広く変動し得、本発明は、どちらかの物質が高用量で存在するように式（Ｉ）の化合物および他の治療剤の量が常用手順で調節され得る肺高血圧症の処置、予防または管理を目的とする組み合わせも包含する。
【０１６３】
また、上記組合せの１種またはそれ以上の作用物質の放出を適宜制御することにより、単一用量形態、組合せパック、キットの場合または別々の独立用量形態の場合に所望の治療活性を達成し得る。
【０１６４】
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物およびホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、プロスタサイクリン類似体、キナーゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤から成る群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せである。さらに好ましくは、４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−アミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンおよびタダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルおよびエポプロステノールから成る群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せを使用する。最も好ましくは、４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−アミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンおよびボセンタンまたはバルデナフィルを含む組み合わせを使用する。
【０１６５】
実施例：
実施例１：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルチオ）イソキノリンの製造
【化４９】
2009533479.tif 000054
工程１：中間体Ａの製造：イソカルボスチリル２.９０ｇ、１９.０７ｍＭｏlおよび五臭化リン１４.４０ｇ、３３.６８ｍＭｏlの混合物を、１４０℃で一緒に溶解させた。溶解物は赤色液体に変化し、約１０分後固化した反応混合物を冷却した。反応混合物を粉砕し、氷水中に投下した。生成した固体を濾過し、風乾した。重量５.５０ｇ、収率９６％、ｍｐ＝９４〜９６°。Ｒｆ＝０.６６、ヘキサン中４０％酢酸エチル。
【化５０】
2009533479.tif 000055
【０１６６】
工程２：工程１からの１,４−ジブロモイソキノリン（中間体Ａ）１.００ｇ、３.４９ｍＭｏlおよび４−クロロアニリンを、１４０°で一緒に溶かした。反応混合物は濃赤色液体に変わり、約１０分後反応混合物は固化した。反応混合物を破壊し、５０／５０メタノール／ＴＨＦ混合物と磨砕し、次いで濾過し、それ以上精製せずに風乾した。重量０.７５ｇ、６４.４％、ｍｐ＝２６０〜２６３°。Ｒｆ＝０.５８、ヘキサン中４０％酢酸エチル。
【化５１】
2009533479.tif 000056
【０１６７】
工程３：１−（４−クロロアニリン）−４−ブロモイソキニリン０.０５ｇ、０.１４９８ｍＭｏｌおよび４−メルカプトピリジン０.０２ｇ、０.１８ｍＭｏlを合わせ、１４０°で約１０分間一緒に溶かした。溶媒としてヘキサン中５％のメタノールを用いて、生成した反応混合物を１０００ミクロンプレッププレートで精製した。重量０.０１０３ｇ、収率１９％、ｍｐ＝１９２〜１９５°。Ｒｆ＝０.５０、ヘキサン中４０％酢酸エチル。
【０１６８】
実施例２：１−（インダン−５−イルアミノ）−４−（４−ピリジルチオ）イソキノリンの製造
【化５２】
2009533479.tif 000057
実施例１の製造に使用した手順を用いて、工程２における４−クロロアニリンの代わりに５−アミノインダンを用いることにより標記化合物を製造した。Ｍｐ．１００〜１０３°、ＴＬＣ Ｒｆ０.４０（ヘキサン中４０％酢酸エチル）。
【０１６９】
実施例３：１−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−４−（４−ピリジルチオ）イソキノリンの製造
【化５３】
2009533479.tif 000058
実施例１の製造に使用した手順を用いて、工程２における４−クロロアニリンの代わりに６−アミノベンゾチアゾールを用いることにより標記化合物を製造した。
ＴＬＣ Ｒｆ０.３６（５％メタノール／メチレンクロリド）、ＭＳ＝３８７。
【０１７０】
実施例４：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【化５４】
2009533479.tif 000059
工程１：酢酸（２５ｍＬ）中のホモフタルイミド（７７０ｍｇ、４.７８ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.４６９ｍＬ、４.７８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０.５ｍＬ）の混合物を、１時間還流加熱した。生成した溶液を室温に冷却した。固体生成物を濾過により除去し、水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥することにより、上記化合物のＺおよびＥ異性体の混合物９２０ｍｇ（３.６７ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ＥおよびＺ両異性体の存在ゆえに芳香族領域で複雑なプロトンシグナルが示された。ＭＳ ＥＳ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋、２５２（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【化５５】
2009533479.tif 000060
【０１７１】
工程２：０℃でメタノール（２５０ｍＬ）中の出発物質（１.７０ｇ、６.８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（３.０ｇ、７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物をそのまま室温に温め、撹拌を１時間続行した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、１０分間撹拌した。生成した混合物を濃縮し、溶媒を除去した。残渣に氷水（１００ｍＬ）を加え、２ＮのＨＣｌ溶液によりｐＨ＝２に調節した。１０分間撹拌し、溶液のｐＨが約１１になるまで２ＮのＮａＯＨを加えた。生成した溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１０ｖ／ｖメタノール−ジクロロメタン）により精製し、固体として標記化合物４００ｍｇを得た（１.７０ｍｍｏｌ、収率２５％）。1Ｈ−ＮＭＲ(ＭｅＯＨ−ｄ4) 8.33 〜 8.39 (m, 4H), 7.50 〜 7.68 (m, 3H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.15 (s, 2H); ＭＳ ＥＳ 237 (Ｍ＋Ｈ)+, 238 (Ｍ＋２Ｈ);ＴＬＣ (1:10 ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン)Ｒf＝0.40。
【化５６】
2009533479.tif 000061
【０１７２】
工程３：４−クロロアニリン（１７８ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）、五酸化リン（３９６ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（１９３ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱し、２００℃のアルゴン下で１.５時間または均一な溶解物が形成されるまで撹拌した。この溶解物に、出発物質（８２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２００℃で２時間撹拌した。生成した固体の黒い塊を１００℃に冷却した。メタノール（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、黒い塊が可溶性になるまで反応混合物を超音波処理した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、濃アンモニア（〜２ｍＬ）を加えて混合物をｐＨ＝１０に調節した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣプレート（１：１０ｖ／ｖメタノール−ジクロロメタン）により精製し、黄色固体として標記化合物２６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＭｅＯＨ−ｄ4) 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.55 〜 7.77 (m, 5H), 7.27 〜 7.33 (m, 4H), 4.31 (s, 2H); ＭＳ ES 346 (M+H)+; ＴＬＣ (1:10 v/v メタノール−ジクロロメタン) Rf = 0.45。
【０１７３】
実施例５：１−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【化５７】
2009533479.tif 000062
実施例４の製造に使用した手順を用いて、工程３における４−クロロアニリンの代わりに６−アミノベンゾチアゾールを用いることにより、標記化合物を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ (ＭｅＯＨ−ｄ4) 9.08 (s, 1H), 8.37 〜 8.59 (m, 4H), 7.79 〜 8.01 (m, 2H), 7.60 〜 7.78 (m, 4H), 7.30  (d, 2H), 4.34 (s, 2H); ＭＳ ES 369 (Ｍ＋Ｈ)+; ＴＬＣ(1:4 v/v ヘキサン−酢酸エチル) Ｒf = 0.20。
【０１７４】
実施例６：１−（インダン−５−イルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【化５８】
2009533479.tif 000063
実施例４の製造に使用した手順を用いて、工程３における４−クロロアニリンの代わりに５−アミノインダンを用いることにより、標記化合物を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ(ＭｅＯＨ-d4) 8.35 (m, 3H), 7.46 〜 7.77 (m, 5H), 7.15 〜 7.27 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 2.87 〜 2.90(m, 4H), 2.05 〜 2.10 (m, 2H); ＭＳ ＥＳ 352 (Ｍ＋Ｈ)+;ＴＬＣ(1:4 v/v ヘキサン-酢酸エチル)Ｒf = 0.25。
【０１７５】
実施例７：１−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【化５９】
2009533479.tif 000064
実施例４の製造に使用した手順を用いて、工程３における４−クロロアニリンの代わりに３−フルオロ−４−メチルアニリンを用いることにより、標記化合物を製造した。1Ｈ-ＮＭＲ (ＭｅＯＨ-ｄ4) 8.34 (d, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.54 〜 7.69 (m, 4H), 7.10 〜 7.31 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); ＭＳ ＥＳ 344 (M+2H)+; TLC (1:4 v/v ヘキサン−酢酸エチル) Ｒf = 0.20。
【０１７６】
実施例８：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）チエノ−［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化６０】
2009533479.tif 000065
工程１：乾燥した２Ｌの３口丸底フラスコにメカニカルスターラーおよび滴下漏斗を備えつけた。このフラスコに、アルゴン下無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−チオフェンカルボン酸（２５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をドライアイス−イソプロパノール浴により−７８℃に冷却し、３０分間撹拌した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ、１７２ｍＬ）を３０分間にわたって滴下した。反応物をさらに１時間撹拌しながら−７８℃に保ち、次いで乾燥二酸化炭素雰囲気下に置いた。二酸化炭素が加わると、反応物は粘稠性になった。反応物をさらに１時間−７８℃に保った後、−１０℃に温めた。反応を２ＮのＨＣｌ（２１３ｍＬ）によりクエンチングし、室温に到達させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。褐色固体を熱イソプロパノールから結晶化し、一晩真空下で乾燥した。所望のチオフェン−２,３−ジカルボン酸を得た（２７.３ｇ、１５９ｍｍｏｌ、収率８２％）。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6) 7.69 (d, J = 1.5, 1), 7.38 (d, J = 4.8, 1); ＥＳ ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+= 173; ＴＬＣ(クロロホルム-ＭｅＯＨ-水, 6:4:1); Ｒf= 0.74。
【０１７７】
工程１Ａ：別法として、２−チオフェンカルボン酸ではなく３−チオフェンカルボン酸を工程１で使用することにより、同じ生成物を得た。
【化６１】
2009533479.tif 000066
【０１７８】
工程２：１Ｌの丸底フラスコに撹拌棒および還流冷却器を備えつけた。このフラスコに、触媒量のＨ２ＳＯ４（〜５ｍＬ）と共にＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の工程１の生成物（６２ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流温度に加熱し、２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。褐色混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ８０：２０勾配〜６０：４０）により精製した。所望のジメチルチオフェン−２,３−ジカルボキシレートを得た（２１.２ｇ、１０６ｍｍｏｌ、収率３１％）。1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) 7.93 (d, J = 4.8, 1), 7.35 (d, J = 4.8, 1), 3.8 (d, J = 1, 6); ES MS (M+H)+= 201; ＴＬＣ (ヘキサン−ＥｔＯＡｃ, 70:30); Ｒf= 0.48。
【化６２】
2009533479.tif 000067
【０１７９】
工程３：２５０ｍＬの丸底フラスコに撹拌棒および還流冷却器を備えつけた。このフラスコに、工程２の生成物（１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（６.６ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（７７ｍＬ）を加え、２.５時間還流させた。反応物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、濾液を不溶性固体から分離した。水層をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、淡黄色固体を得た。固体を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥した。所望のチエノ［２,３−ｄ］ピリダジン−４,７−ジオンを得た（１２ｇ、７１ｍｍｏｌ、収率８９％）。1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) 7.85 (d, J = 5.1, 1), 7.42 (d, J = 5.1, 1); ＥＳ ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+= 169; ＴＬＣ (ジクロロメタン−ＭｅＯＨ, 60:40); Ｒf = 0.58。
【化６３】
2009533479.tif 000068
【０１８０】
工程４：中間体Ｂの製造：２５０ｍＬの丸底フラスコに撹拌棒および還流冷却器を備えつけた。このフラスコに、工程３の生成物（２.５ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（４５ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４.５７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、２.５時間還流させた。反応物を室温に冷却し、氷上に注いだ。混合物を分離し、水層をクロロホルム（４×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、暗黄色固体を得た。所望の４,７−ジクロロチエノ［２,３−ｄ］ピリダジン（中間体Ｂ；１.５ｇ、７.３ｍｍｏｌ、収率４９％）；mp = 260-263 ℃; 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) 8.55 (d, J = 5.7, 1), 7.80 (d, J = 5.7, 1); ＥＳ ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+= 206; ＴＬＣ (ヘキサン- ＥｔＯＡｃ, 70:30); Rf = 0.56。またRobba, M.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1967, 4220-4235参照。
【化６４】
2009533479.tif 000069
【０１８１】
工程５：２５０ｍＬの丸底フラスコに撹拌棒および還流冷却器を備えつけた。このフラスコに、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の工程４の生成物（７.６５ｇ、３７.３ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（４.７６、３７.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流させた。オレンジ色固体が３時間後に反応物から沈殿した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄した。所望の７−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノ）チエノ［２,３−ｄ］ピリダジンを得た（６.５ｇ、２１.９ｍｍｏｌ、収率６０％）ｍｐ= 139-142℃; ＥＳ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+= 297;ＴＬＣ(ヘキサン−EtOAc, 60:40);Ｒf = 0.48。
【化６５】
2009533479.tif 000070
【０１８２】
工程６：１５０ｍＬの丸底フラスコに撹拌棒および還流冷却器を備えつけた。このフラスコに、ＤＢＵ（２.５ｍＬ、１６.７ｍｍｏｌ）中の工程５の生成物（０.３３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、４−ピリジルカルビノール（１.２ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間１２５℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を熱しながら反応物に加え、次いで反応物を水（１０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成した混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−アセトン、９０：５：５）により精製して、淡黄色固体を得た。所望の標記化合物を得た（０.０３ｇ、０.０８ｍｍｏｌ、収率７.３％）；mp= 203-205℃ 分解;ＥＳ ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+= 369; ＴＬＣ(ジクロロメタン−メタノール−アセトン、95:2.5:2.5);Ｒf = 0.56。
【０１８３】
実施例９：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）フロ［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化６６】
2009533479.tif 000071
工程１：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、１９６ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗、アルゴン引入れ口およびメカニカルスターラーを備えつけた乾燥した３Ｌ３口フラスコに導入した。混合物を乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）で希釈し、−７８℃に冷却した。３−フロン酸（２５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液として滴下した。混合物を１.５時間撹拌し、その時点で乾燥二酸化炭素を１時間反応混合物中に吹き込んだ。徐々に−１０℃に温めた後、生成した粘稠性白色スラリーをＨＣｌ水溶液（２Ｎ、４４６ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮することにより、粗フラン−２,３−ジカルボン酸をオレンジ色固体（４４ｇ）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ(300 ＭＨｚ, d6-アセトン) δ 7.06 (d, J = 1.7, 1), 7.97 (d, J = 1.7, 1), 10.7 (bs, 2H);ＴＬＣ(ＣＨＣｌ3/ＭｅＯＨ/Ｈ2Ｏ 6:4:1)Ｒf = 0.56。
【化６７】
2009533479.tif 000072
【０１８４】
工程２：乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに撹拌棒およびアルゴン引入れ口を備えつけた。ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かした工程１で製造した粗二酸（４４ｇ）をフラスコに充填した。反応混合物に、クロロトリメチルシラン（８０ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。室温で１５.５時間撹拌した後、溶液を油状物に濃縮し、シリカ（５ｇ）を加えた。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、揮発性物質を除去した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）での懸濁および揮発性物質の除去をさらに２回反復した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラムの上部に直接適用し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６０：４０で溶離することにより、オレンジ色油状物としてフラン−２,３−ジカルボン酸ジメチルを得た（３８ｇ、工程１および工程２を合わせたものについて９３％）。1Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 3), 3.86 (s, 3), 6.71 (d, J = 2.8, 1), 7.46 (d, J = 2.8, 1); ＴＬＣ (ヘキサン/ＥｔＯＡｃ 60:40) Ｒf = 0.46。
【化６８】
2009533479.tif 000073
【０１８５】
工程３：アルゴン引入れ口、還流冷却器および撹拌棒を備えつけた５００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かしたフラン−２,３−ジカルボン酸ジメチル（４４ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を充填した。ヒドラジン水和物（５５％Ｎ２Ｈ４、４０ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を還流温度に温めた。黄色固体が５.５時間の経過にわたってゆっくりと沈殿した時点で、混合物を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、黄色ペーストを得、これを水に懸濁し、濾過した。黄色固体を水で洗浄し、アルゴン引入れ口、還流冷却器および撹拌棒を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに移した。固体をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）に懸濁し、混合物を還流温度に温めた。４時間加熱後、オレンジ色スラリーを室温に冷却し、濾過した。固体を水で十分に洗浄し、真空下で乾燥することにより、オレンジ色固体として４,７−ジオキソ［２,３−ｄ］フロピリダジンを得た（２１.５ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, ｄ6-ＤＭＳＯ) δ 7.00 (d, J = 2.1, 1), 8.19 (d, J = 2.1, 1H), 11.7 (bs, 2H)。
【化６９】
2009533479.tif 000074
【０１８６】
工程４：中間体Ｃの製造：１Ｌの丸底フラスコに、還流冷却器、撹拌棒およびアルゴン引入れ口を備えつけた。工程３からのフラン（１５.５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（３００ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ）の混合物に加え、生成したオレンジ色懸濁液を還流温度に温めた。反応混合物を４時間加熱した後、揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を氷に注ぎ、水性混合物をＣＨＣl３（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮することにより、４,７−ジクロロ［２,３−ｄ］フロピリダジン（中間体Ｃ、１１.３ｇ、５９％）をオレンジ色−赤色固体として得、それ以上精製せずに使用した。ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ) Ｒf = 0.352; 1Ｈ ＮＭＲ(300 MHz, d6-ＤＭＳＯ) δ 7.40 (d, J = 2.0, 1), 8.63 (d, J = 2.0, 1)。
【化７０】
2009533479.tif 000075
【０１８７】
工程５：撹拌棒、アルゴン引入れ口および還流冷却器を備えつけた１００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（４０ｍＬ）に溶かした工程４の生成物（１.５０ｇ、７.９８ｍｍｏｌ）を充填した。クロロアニリンをこの混合物に加え（１.０２ｇ、７.９８ｍｍｏｌ）、生成した懸濁液を還流温度に温めた。４時間加熱後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗オレンジ色固体をフラッシュカラムの上部に適用し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７：３で溶離することにより、４−クロロ−７−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ］［２,３−ｄ］フロピリダジンおよび７−クロロ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ］［２,３−ｄ］フロピリダジンの混合物を黄色粉末（１.２ｇ、５５％）として得た。ＴＬＣ (ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ 97:3); Rf = 0.7; 1Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, ｄ6-ＤＭＳＯ) δ 主要異性体 (Ａ) 7.40 (d, J = 8.9, 2), 7.45 (d, J = 2.0, 1), 7.87 (d, J = 9.2, 2), 8.34 (d, J = 2.0, 1) 9.62 (s, 1);少数の異性体 (B) 7.28 (d, J = 2.0, 1), 7.40 (d, J = 8.9, 2), 7.87 (d, J = 9.2, 2), 8.48 (d, J = 2.1, 1), 9.88 (s, 1)。
【化７１】
2009533479.tif 000076
【０１８８】
工程６：２５ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン引入れ口、撹拌棒および還流冷却器を備えつけた。工程５の生成物（４００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）を、４−ピリジルカルビノール（７８２ｍｇ、７.１７ｍｍｏｌ）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（２.５ｍＬ、１６.７ｍｍｏｌ）と合わせ、スラリーを１２５℃に温めた。２４時間撹拌後、反応物を冷却し、フラッシュカラムの上部に直接適用し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５で溶離した。生成した黄色油状物を同じ条件下で再びクロマトグラフィーにかけることにより、３成分の混合物の一部として標記化合物を得た。ＨＰＬＣ分離（Ｃ１８カラムＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １０：９０勾配〜１００：０）により、オフホワイト固体として標記化合物を得た（１３.７ｍｇ、３％）。ＴＬＣ(ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ 95:5) = 0.19; ＭＰ 198℃; 1Ｈ ＮＭＲ(300 MHz, ＣＤＣｌ3) δ 5.60 (s, 2), 6.6 (d, J =2.1, 1), 7.18 - 7.20 (m, 2), 7.35 - 7.43 (m, 6), 7.66 (d, J = 2.1, 1) 8.54 (d, J = 5.6, 2)。
【０１８９】
工程５Ａおよび６Ａ：別法として、４,７−ジブロモ［２,３−ｄ］フロピリダジン（下記中間体Ｇ）を用い、ジクロロ中間体の代わりにジブロモ中間体を用いて工程５に従うことにより標記化合物を製造した。１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンではなくＣｓＣＯ４の存在下で２成分を溶かすことにより工程６Ａを実施する。粗生成物を上記要領で精製する。
【０１９０】
中間体Ｄ〜Ｇ：他の二環式４,５−縮合−３,６−ジハロピリダジンの製造
【化７２】
2009533479.tif 000077
実施例９、工程２〜４の一般的手順を用いて、ただしフラン−２,３−ジカルボン酸の代わりに適切な複素環ジカルボン酸を用いることにより、下表に示した置換ジクロロピリダジンＤ〜Ｇを得る。実施例９からの工程２〜３を用い、次いで工程４'を以下の要領で実施することによりジブロモフロピリダジンＧを製造した：工程３の生成物０.５０ｇ（３.２８７ｍｍｏｌ）に五臭化リン２.８３ｇ（６.５７ｍｍｏｌ）を加えた。これを１２５℃に加熱した。約１１５℃で、反応混合物は溶解し、次いでそれが１２５℃に達する前に固化した。反応物を冷却し、固体残渣を粉砕し、氷水に投下した。次いで、生成した固体を濾過し、真空乾燥した。重量＝０.７５ｇ（収率８２％）。幾つかの場合において、ジクロロピリダジンは、所定の参考文献で示されているとおり公知物質である。これらのジハロ複素環は全て、主張されている本発明化合物の製造に使用され得る。
【０１９１】
表
【表５】
2009533479.tif 000078
【０１９２】
中間体Ｈ：（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジル）メタノールの製造
【化７３】
2009533479.tif 000079
工程１：Ｎ−メチルホルムアミド（２.０Ｌ）中のイソニコチン酸エチル（２５０ｍＬ、１.６４モル）および濃硫酸（９２ｍＬ、１.６４モル）の撹拌溶液を、氷浴で６℃に冷却した。硫酸鉄（II）７水和物（２２.８ｇ、０.０８１２モル、乳鉢および乳棒で粉砕）を加え、次いで３０％過酸化水素水溶液（５６ｍＬ、０.４９２モル）を滴下した。反応温度を２２℃未満に保ちながら、硫酸鉄（II）および過酸化水素の滴下をさらに４回反復した。反応混合物を３０分間撹拌した後、クエン酸ナトリウム溶液（２Ｌ、１Ｍ）を加えた（生成した混合物のｐＨは約５であった）。混合物をジクロロメタン（１Ｌ、２×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×５００ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成した有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより固体を得た。粗固体をヘキサンと磨砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥することにより、２７０.３５ｇ（７９.２％）の淡黄色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6,300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.0 (dd, 1H), 4.4 (q, 2H), 2.8 (d, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【化７４】
2009533479.tif 000080
【０１９３】
工程２：ＥｔＯＨ（１.３Ｌ）中の工程１の生成物（５１.６０ｇ、０.２４８モル）の機械的に撹拌したスラリーに、水素化ホウ素ナトリウム（１８.７ｇ、０.４９５モル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。生成した溶液を、飽和塩酸アンモニウム水溶液（２Ｌ）で注意深くクエンチングした。クエンチング中、気体の蒸発が観察された。生成した混合物を濃水酸化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）でｐＨ＝９に塩基性化した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（８×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮することにより、中間体Ｈを透明明黄色油状物として得た（３６.６ｇ、収率８９％）。1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ6, 300 MHz): δ 8.74 (q, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.81 (d, 3H); MS m/z 167 [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９４】
中間体Ｉ〜Ｎ：［２−（Ｎ−置換）アミノカルボニル−４−ピリジル］メタノール中間体の一般的製造方法
【化７５】
2009533479.tif 000081
ベンゼン中のアミン２（３当量）の０℃溶液に、トリメチルアルミニウム（３当量）を加えた。気体の蒸発が観察され、次いで反応物をそのまま室温に温め、１時間撹拌する。（Lipton,M.F.et al.、Org.Synth.Coll.第６巻、１９８８、４９２またはLevin,J.I. et al.、Synth.Comm.、１９８２、１２、９８９）。公知カルビノール１（１当量、Hadri,A.E.;Leclerc,G.、Heterocyclic Chem.、１９９３、３０、６３１）をアルミニウム試薬に加え、混合物を１時間還流加熱する。反応物を水でクエンチングし、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により普通に精製して、標記化合物３を得る。最終生成物をＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ分光法により全般的に確認する。
【０１９５】
【表６】
2009533479.tif 000082
＊溶媒としてベンゼンではなくＣＨ２Ｃｌ２を使用する。
【０１９６】
実施例１０：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−アミノカルボニル）−４−ピリジルメトキシ）チエノ−［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化７６】
2009533479.tif 000083
２５ｍＬの３口丸底フラスコに撹拌棒および温度計を備えつけた。フラスコに、実施例８の生成物（０.４７５ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）、硫酸鉄７水和物（０.１７９ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１１.１５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０.１４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した時点で、混合物にＨ２Ｏ２（０.２ｍＬ、６.４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで３０分間にわたって５５℃に加熱した。反応物をこの温度で３時間保ち、次いで室温に冷却した。クエン酸ナトリウム水溶液（０.２７Ｍ、１ｍＬ）を反応物に加え、それに続いて層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。生成した固体を熱アセトン中に取り、濾過により残存固体から分離した。次いで、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、生成した残渣を熱ＭｅＯＨ中に取り、白色固体を濾過により集めた。目的化合物（.０１４ｇ、０.０３４ｍｍｏｌ；収率２.７％）；ｍｐ＝２３３℃；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２；ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール−アセトン、９５：２.５：２.５）；Ｒｆ＝０.２０。
【０１９７】
実施例１１：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル）−４−ピリジルメトキシ）チエノ−［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化７７】
2009533479.tif 000084
実施例１０の製造に使用した手順を用いて、ホルムアミドの代わりにメチルホルムアミドを用いることにより標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-d6) 8.80 (d, 1), 8.62 (d,1), 8.31 (d, 1), 8.09 (d, 2), 7.86 (d, 2), 7.65 (d, 1), 7.35 (d, 2), 5.74 (s, 2), 2.84 (d, 3); ＥＳ ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)+= 426 (ES); Ｒf (95/2.5/2.5 ＤＣＭ/ＭｅＯＨ/アセトン)= 0.469。
【０１９８】
実施例１２：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（２−アミノカルボニル）−４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【化７８】
2009533479.tif 000085
実施例１０の製造に使用した手順を用いて、実施例８の生成物の代わりに実施例４の生成物を用いることにより標記化合物を製造した。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（１：４ｖ／ｖヘキサン−酢酸エチル、収率１９％）により精製し、黄色固体として標記化合物を得た。1Ｈ-ＮＭＲ (ＭｅＯＨ-d4) 8.42 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 〜 7.76 (m, 5H), 7.26 〜 7.36 (m, 3H), 4.34 (s, 2H); MS ES 389 (Ｍ＋Ｈ)+; ＴＬＣ(1:4 v/v ヘキサン-酢酸エチル) Ｒf = 0.44。
【０１９９】
実施例１３：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（２−メチルアミノカルボニル）−４−ピリジルメチル）イソキノリンの製造
【化７９】
2009533479.tif 000086
実施例１１の製造に使用した手順を用いて、実施例８の生成物の代わりに実施例４の生成物を用いることにより標記化合物を製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：３ｖ／ｖヘキサン−酢酸エチル、収率２０％）により精製し、黄色固体として標記化合物を得た。1Ｈ-ＮＭＲ (ＭｅＯＨ-d4) 8.42 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.55 〜 7.77 (m, 5H), 7.28 〜 7.36 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 2.89 (s, 3H); ＭＳ ES 403 (Ｍ＋Ｈ)＋; ＴＬＣ (2:3 v/v ヘキサン-酢酸エチル) Rf = 0.30。
【０２００】
実施例１４および１５：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル）−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンおよび４−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルアミノカルボニル−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化８０】
2009533479.tif 000087
室温でＮ−メチルホルムアミド（２００ｍＬ）および蒸留水（２０ｍＬ）中の実施例９からの最終生成物（１９.２０ｇ、５４.４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２.９ｍＬ、５４.４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を透明な溶液になるまで撹拌した。この溶液に、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１.５１ｇ、５.４３ｍｍｏｌ）を１回で加え、次いでヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（ＨＯＳＡ、１.８４ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）を加えた。ＦｅＳＯ４・７Ｈ２ＯおよびＨＯＳＡの添加を１０分間隔で１１回反復した。ＨＰＬＣ検定法は、ほとんどの出発物質の消費を示した。反応混合物を氷浴中で冷却した。クエン酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ、１Ｍ、６００ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加えた。生成した懸濁液をさらに１０分間激しく撹拌した。固体を濾過により集め、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間、真空下で乾燥した。５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルパッドによる濾過により粗生成物（２１ｇ）を精製した。生成した３.７ｇの生成物を、ＣＨ３ＣＮ（１２５ｍＬ、１.５時間沸騰）中で再結晶化した。固体を濾過により集め、ＣＨ３ＣＮ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間、真空下で乾燥した。最終生成物（４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジン）は、明黄色固体（３.３８ｇ、１５.２％）である。ｍｐ＝２２３−２２４℃。
【０２０１】
上記シリカゲルパッド濾過により主要副産物を単離した。副産物（４−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルアミノカルボニル−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジン）の構造を１Ｈ ＮＭＲ、２Ｄ ＮＭＲ、元素分析およびＭＳにより特性確認した。1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-d6, 300 MHz): δ 9.32 (br s, 1H), 8.93 (q, 1H), 8.79 (q, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 5.76 (br s, 2H), 2.81 (d, 6H).  ＭＳ m/z 467 ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０２】
実施例１４Ａ：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンの製造−プロセス２
【化８１】
2009533479.tif 000088
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例９、工程５からの中間体（１０.０ｇ、３５.７ｍｍｏｌ）、中間体Ｈ（１２.４ｇ、７４.６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０.４２ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＫＯＨ粉末（４.４ｇ、８５％、６６.７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、反応混合物を激しく撹拌しながら８５±２℃に加熱した。反応混合物をこの温度で一晩激しく撹拌した。それを室温に冷却後、トルエン溶液を傾しゃし、水（１００ｍＬ）をゴム質残渣に加えた。生成した混合物を、自由に流動する懸濁液になるまで激しく撹拌した。固体を濾過により集め、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で１６時間、真空下で乾燥した。黄色／褐色固体をアセトニトリル（７０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を２時間還流温度で撹拌した。それを室温に冷却した後、固体を濾過により集め、少量のアセトニトリルで洗浄し、４５℃で一晩、真空下で乾燥した。標記生成物は、明黄色固体として収率４６％（６.７３ｇ）で単離された。
【０２０３】
実施例１６：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−アミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化８２】
2009533479.tif 000089
実施例１４の製造に使用した手順を用いて、Ｎ−メチルホルムアミドの代わりにホルムアミドを用いることにより標記化合物を製造した。実施例９からの最終生成物５００ｍｇおよび比例する量の溶媒および試薬により反応を実施した。粗生成物を、７５×３０ｍｍＣ１８カラムで、１０分間にわたって１０ｍｌ／分で０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜１００％アセトニトリルの直線勾配で溶離するＨＰＬＣにより精製し、黄色固体として標記化合物１８ｍｇを得た：ＨＰＬＣ（５０×４.６ｍｍＹＭＣ CombiScreen（登録商標）Ｃ１８カラム、５分間にわたって３ｍｌ／分で０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中０〜１００％アセトニトリルの直線勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出）２.３５分。ピーク；ＭＳ ＥＳ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例１７：４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）チエノ［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化８３】
2009533479.tif 000090
実施例８、工程４からのジクロリド（１.００ｇ、４.９０ｍｍｏｌ）に、ｐ−クロロアニリン（６２２ｍｇ、４.９０ｍｍｏｌ）および無水エチルアルコール（１０.０ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃で２時間還流させ、次いで室温に冷却した。形成する黄色沈殿物（２）を濾過し、イソプロピルアルコール、４.０ＮのＫＯＨ、Ｈ２Ｏ、次いでヘキサンにより洗浄した。次いで、濾液（２）を、ｎ−ブタノール１０ｍｌ中の６−アミノベンゾチアゾール（８８３ｍｇ、５.８８ｍｍｏｌ）と混合し、一晩１５０℃で加熱した。反応物を室温に放冷した後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残渣を、４.０ＮのＫＯＨ水溶液で連続的に処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として９５％ジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な標記化合物の構造をＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認した：ＴＬＣ (30% ＥｔＯＡｃ/ヘキサン) Ｒf(3)= 0.20; 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ) δ 7.2 (dd, 3H), 7.38 (dd, 3H), 7.65 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ 410 rt = 4.21分。
【０２０５】
実施例１８：４−（インダン−５−イルアミノ）−７−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）チエノ［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化８４】
2009533479.tif 000091
実施例１７の製造に用いた手順を用いて、４−クロロアニリンの代わりに５−アミノインダンを用いることにより標記化合物を製造した。粗生成物を、溶離剤として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な標記化合物の構造をＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認した：TLC (30% EtOAc/ヘキサン) Rf  (3) = 0.20; (3) 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ) δ 2.0 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.7 (d, 2H), 9.1 (d, 2H), ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ 414 rt = 4.43 分。
【０２０６】
実施例１９：４−（５−ブロモインドリン−１−イル）−７−（４−ピリジルメトキシ）フロ［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化８５】
2009533479.tif 000092
実施例９の工程４からの４,７−ジクロロ［２,３−ｄ］フロピリダジン（９５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）および５−ブロモインドリン（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を、９５℃で２時間、６０ｍＬの無水エタノール中で還流させた。反応混合物を室温に放冷し、形成した沈殿物を濾過し、イソプロピルアルコール、４.０ＮのＫＯＨ、Ｈ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、次いで乾燥した。純度約９５％の中間体（ｒｔ＝４.７２、（Ｍ＋Ｈ）＋３５０）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。４−ピリジルカルビノール（２８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、５０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で２０分、０℃の無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中で撹拌し、次いで上記中間体（０.１３ｍｍｏｌ）４４ｍｇを加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、温度を室温に上昇させた。混合物をさらに１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、Ｋ２ＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルでの分取ＴＬＣ（Ｒｆ＝０.３）により精製した。純粋な標記化合物の構造をＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認した：1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3) δ 3.20 (m, 2H), 4.30〜4.50 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.9 〜 8.0 (m, 7 H), 8.60 (m, 2H); ＬＣ／ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ 423 rt = 4.49 分。
【０２０７】
実施例２０：４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化８６】
2009533479.tif 000093
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の実施例９の工程４からの４,７−ジクロロ［２,３−ｄ］フロピリダジン（４００ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ、１当量）およびｐ−アニシジン（ｐ−ＭｅＯＣ６Ｈ４ＮＨ２）（２６０ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、水（１ｍＬ）を加えた。生成した溶液を５０℃で４８時間加熱した。室温に冷却後、褐色沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮することにより、褐色固体として粗生成物を得た。褐色固体をＣＨ２Ｃl２と磨砕することにより、中間体４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７クロロフロ−［２,３−ｄ］ピリダジン２９２ｍｇ（５０％）を得、これをＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認した。トルエン（４ｍＬ）中のこの中間体（２９２ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ、１当量）、（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジル）メタノール（中間体Ｈ、５２９ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ、３当量）および１８−クラウン−６（４２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ、１５モル％）の懸濁液を、室温で２０分間撹拌した。次いで、ＫＯＨ（１７８ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物を３６時間８０℃に加熱した。室温に冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、微細な白色懸濁液が形成されるまで混合物を激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄することにより、目的生成物１２５ｍｇ（２９％）を明黄色固体として得た：（Ｍ＋Ｈ）＋４０６；Ｒｆ＝０.５０（１００％ＥｔＯＡｃ）。
【０２０８】
実施例２１：４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化８７】
2009533479.tif 000094
実施例２０の製造に使用した手順を用いて、（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジル）メタノールの代わりに４−ピリジルメタノールを用いることにより標記化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物を単離した：(Ｍ＋Ｈ)+ 349; Rf = 0.3 (95:5 ＣＨ2Ｃｌ2/ＣＨ3ＯＨ)。
【０２０９】
実施例２２：４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７−（２−アミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジンの製造
【化８８】
2009533479.tif 000095
実施例１６の製造に使用した手順を用いて、実施例９からの生成物の代わりに実施例２１の生成物を用いることにより標記化合物を製造した。出発物質２５０ｍｇおよび比例する量の溶媒および試薬により反応を実施した。粗生成物を、７５×３０ｍｍＣ１８カラムで、１０分間にわたって１０ｍｌ／分で０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜１００％アセトニトリルの直線勾配で溶離するＨＰＬＣにより精製し、黄色固体として標記化合物１６ｍｇを得た：ＨＰＬＣ（５０×４.６ｍｍＹＭＣ CombiScreen（登録商標）Ｃ１８カラム、５分間にわたって３ｍｌ／分で０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中０〜１００％アセトニトリルの直線勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出）１.９８分。ピーク；ＭＳ ＥＳ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例２３〜８０：方法Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３による本発明化合物の製造
【化８９】
2009533479.tif 000096
方法Ａ−１：等しい当量のジクロリド（１）およびＭ−ＮＨ２を、９５℃で２時間、適量の無水エタノール中で還流する。反応混合物を室温に放冷し、形成する沈殿物（２）を濾過し、イソプロピルアルコール、４.０ＮのＫＯＨ、Ｈ２Ｏおよびヘキサンで連続的に洗浄し、次いで乾燥する。次いで、濾液（２）を、１５０℃で１０時間、適量のｎ−ブチルアルコール中１.２当量のＱ−ＮＨ２と反応させる。反応物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を４.０ＮのＫＯＨ水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させる。粗生成物（３）を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いる分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。最終生成物をＬＣ／ＭＳおよび／またはＮＭＲにより確認する。下表に示した実施例２３〜２５、４８および７６〜８０の本発明化合物を方法Ａ−１により製造した。
【化９０】
2009533479.tif 000097
【０２１１】
方法Ａ−２：１当量のジクロリド（１）および２.２当量のＭ−ＮＨ２を、１５０℃で１０時間、適量のｎ−ブタノール中で還流する。反応混合物を室温に放冷し、形成する沈殿物（４）を濾過し、イソプロピルアルコール、４.０ＮのＫＯＨ、Ｈ２Ｏおよびヘキサンで連続的に洗浄し、次いで乾燥する。粗生成物（４）を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いる分取ＴＬＣまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。最終生成物をＬＣ／ＭＳおよび／またはＮＭＲにより確認する。下表に示した実施例２６〜３３および７５の本発明化合物を方法Ａ−２により製造した。
【化９１】
2009533479.tif 000098
【０２１２】
方法Ａ−３：１当量のジクロリド（１）および１当量のＭ−ＮＨ２を、ＤＭＥ（０.３Ｍ）に懸濁し、溶液が形成されるまで水を加える。反応混合物を４８時間６５℃に加熱する。室温に冷却後、生成した沈殿物を濾過し、ＤＭＥで洗浄することにより、中間体生成物（２）を得、これをＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認する。場合によっては、中間体（２）をさらに分取ＴＬＣにより精製するか、または他の溶媒で洗浄する。トルエン（０.３Ｍ）中の（２）（１当量）、カルビノール（３）（３当量）および１８−クラウン−６（１０モル％）の懸濁液を、室温で１０分間撹拌する。次いで、ＫＯＨ（３当量）を加え、反応混合物を２４時間８０℃に加熱する。室温に冷却後、水を加え、懸濁液が形成されるまで混合物を激しく撹拌する。懸濁液を濾過し、水で洗浄することにより、目的生成物（４）を得る。実施例によっては、分取ＴＬＣおよび／または他の溶媒による洗浄を用いて、最終生成物をさらに精製する。最終生成物をＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ分光法により割り当てる。最終生成物をＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認する。下表に示した実施例３４〜４７、４９〜７４および８１〜８２Ｄの本発明化合物を方法Ａ−３により製造した。
【０２１３】
並行方法Ａ−１、Ａ−２またはＡ−３により製造された化合物
【化９２】
2009533479.tif 000099
【表７】
2009533479.tif 000100
【０２１４】
【表８】
2009533479.tif 000101
【０２１５】
【表９】
2009533479.tif 000102
【０２１６】
【表１０】
2009533479.tif 000103
【０２１７】
【表１１】
2009533479.tif 000104
【０２１８】
【表１２】
2009533479.tif 000105
【０２１９】
【表１３】
2009533479.tif 000106
【０２２０】
＊この表の化合物は全て、ＨＰＬＣ−陽イオンエレクトロスプレー質量分析法（ＨＰＬＣＥＳ−ＭＳ、条件は下記のとおり）により特性確認され得る。さらに、化合物の幾つかをシリカゲルプレートでのＴＬＣにより特性確認し、Ｒｆ値および溶媒を示す。ＨＰＬＣ保持時間は、この表における他の実施例について与えられている。ａＨＰＬＣ−エレクトロスプレーマススペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、４液ポンプ、可変波長検出器、ＹＭＣ Pro Ｃ１８ ２.０ｍｍ×２３ｍｍカラム、およびエレクトロスプレーイオン化を伴う Finnigan ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたHewlett-Packard １１００ＨＰＬＣを用いて得られた。４分間にわたる９０％Ａから９５％Ｂへの勾配溶離をＨＰＬＣで用いた。バファーＡは、９８％水、２％アセトニトリルおよび０.０２％ＴＦＡであった。バファーＢは、９８％アセトニトリル、２％水および０.０１８％ＴＦＡであった。スペクトルを、ソースにおけるイオン数により変化し得るイオン時間を用いて１４０〜１２００ａｍｕの範囲で走査した。ｂＵＶピーク検出を伴うＨＰＬＣ検定法を、ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ実験に加えて実施した。条件は以下のとおりである：５０×４.６ｍｍＹＭＣ CombiScreen（登録商標）Ｃ１８カラム、５分間にわたって３ｍｌ／分で０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中０〜１００％アセトニトリルの直線勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出。ｃトリフルオロ酢酸塩が純粋生成物の蒸発により単離されるようにトリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリル勾配を用いるＣ１８カラムでのＲＰ−ＨＰＬＣにより生成物を精製した。ｄ示したとおり、アミンではなく４−ピリジルメタノールを方法Ａ−１の工程２で使用した。ｅ５−アミノ−２,３−ジヒドロベンゾフランの製造については、Mitchell,H.;Leblanc,Y. J.Org.Chem. １９９４、５９、６８２−６８７参照。ｆ既知ＴＢＳ保護アルコール中間体の製造については、Parsons,A.F.;Pettifer,R.M.、J.Chem.Soc.Perkin Trans.１、１９９８、６５１参照。
【０２２１】
【化９３】
2009533479.tif 000107
の脱保護を以下の方法で実施した：ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１.０モル溶液３当量を、室温でＴＨＦ（０.０５モル）中の保護アルコールの溶液に加えた。反応混合物をそのまま室温で１時間撹拌し、水でクエンチングし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。
【０２２２】
実施例８３〜９２：方法Ｂ−１によるイソキノリン類の製造
【化９４】
2009533479.tif 000108
方法Ｂ−１：８ｍＬバイアル中のジブロモイソキノリン（５,２９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）実施例１、工程１、およびＭ−ＮＨ２（０.２ｍｍｏｌ）を、９０℃で３６時間、ｎ−ブタノール１ｍＬ中で加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。４−メルカプトピリジン（２３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。混合物を１８０℃で１時間加熱し、室温に放冷した。メタノール（２ｍＬ）をバイアルに加え、混合物を１０分間超音波処理し、濾過した。反応混合物のメタノール溶液を集め、減圧下で蒸発させた。生成物の形成をＬＣ／ＭＳにより確認した。下表に示した実施例８３〜９２の本発明化合物を方法Ｂ−１により製造した。
【０２２３】
方法Ｂ−１により製造された化合物
【表１４】
2009533479.tif 000109
【０２２４】
【表１５】
2009533479.tif 000110
【０２２５】
ａＨＰＬＣ−エレクトロスプレーマススペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、４液ポンプ、可変波長検出器、ＹＭＣ Pro Ｃ１８ ２.０ｍｍ×２３ｍｍカラム、およびエレクトロスプレーイオン化を伴う Finnigan ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたHewlett-Packard １１００ＨＰＬＣを用いて得られた。４分間にわたる９０％Ａから９５％Ｂへの勾配溶離をＨＰＬＣで用いた。バファーＡは、９８％水、２％アセトニトリルおよび０.０２％ＴＦＡであった。バファーＢは、９８％アセトニトリル、２％水および０.０１８％ＴＦＡであった。スペクトルを、ソースにおけるイオン数により変化し得るイオン時間を用いて１４０〜１２００ａｍｕの範囲で走査した。
【０２２６】
実施例９３〜１０５：並行合成による新規フタラジン本発明化合物の製造
示した通り、方法Ａ−１またはＡ−２を用いて、適切な二環式および置換アニリンと一緒にジクロロヘテロシクロピリダジンではなく１,４−ジクロロフタラジン（製法については、Novartis 特許国際公開第９８／３５９５８号（１１.０２.９８）参照）から新規フタルイミド本発明化合物９３〜１０５を製造した。
【化９５】
2009533479.tif 000111
【０２２７】
方法Ａ−１またはＡ−２により製造された新規フタラジン類
【化９６】
2009533479.tif 000112
【表１６】
2009533479.tif 000113
【０２２８】
【表１７】
2009533479.tif 000114
【０２２９】
*ＨＰＬＣ−エレクトロスプレーマススペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、４液ポンプ、可変波長検出器、ＹＭＣ Pro Ｃ１８ ２.０ｍｍ×２３ｍｍカラム、およびエレクトロスプレーイオン化を伴う Finnigan ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたHewlett-Packard １１００ＨＰＬＣを用いて得られた。４分間にわたる９０％Ａから９５％Ｂへの勾配溶離をＨＰＬＣで用いた。バファーＡは、９８％水、２％アセトニトリルおよび０.０２％ＴＦＡであった。バファーＢは、９８％アセトニトリル、２％水および０.０１８％ＴＦＡであった。スペクトルを、ソースにおけるイオン数により変化し得るイオン時間を用いて１４０〜１２００ａｍｕの範囲で走査した。
【０２３０】
実施例１０６〜１１４：実施例１４の塩類の製造
メタノール（５ｍｌ＋５ｍｌ洗浄液）中のトルエンスルホン酸水和物（０.７０１ｇ、３.６７ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に滴下しながら、実施例１４の生成物（１.５０ｇ、３.６６ｍｍｏｌ）をメタノール中のスラリーとして撹拌した。５分間かけて全物質を溶解させることにより、黄色溶液を得た。無水エーテル（３０ｍｌ）を加え、固体が沈殿し始めるまで撹拌を５分間続行した。生成した混合物を４５分間氷／水浴中で撹拌しながら冷却し、次いで固体の標記化合物（実施例１４）を濾過により集め、エーテルで洗浄し、ＮＭＲ分析が溶媒の欠如を示すまで（１.５時間）真空オーブン中５５℃で乾燥した。同じ方法で、トルエンスルホン酸以外の様々な酸を用いることにより、他の化合物を製造した。第１工程で規模を拡大し、メタノールの使用を減らすと、一般的に塩の沈殿は迅速になり、示したとおり、エーテル以外の様々な溶媒を使用することにより、個々の塩の結晶化が促進された。場合によっては、メタノールを最初に真空中で蒸発させることにより除去することもあった。最後の乾燥は、物質の量および使用する特定の酸によって、１.５時間〜数日間かかった。
【０２３１】
製造された実施例１４の塩類
【表１８】
2009533479.tif 000115
＊１：１塩ではなくＨＣｌによる二塩が単離された。２当量未満の酸を使用する場合、これが起こった。
【０２３２】
生物学的プロトコルおよびインビトロ試験データ
本発明による化合物および薬剤組み合わせの効果を、摘出ラット肺動脈においてインビトロで、および肺高血圧症のモノクロタリン処理ラットにおいてインビボで試験する。
【０２３３】
摘出小肺動脈
雄のウィスターラット（２５０〜３００ｇ）にエーテルで麻酔をかけ、肺を摘出した。左肺動脈を切開し、以下の組成（ｍｍｏｌ／ｌで）の氷冷クレブス-ヘンゼライト（ＫＨ）緩衝液中に入れた：ＮａＣｌ １１２、ＫＣｌ ５.９、ＣａＣｌ２ ２.０ ＭｇＣｌ２ １.２、ＮａＨ２ＰＯ４ １.２、ＮａＨＣＯ３ ２５、グルコース１１.５および所望による試験される化合物／組み合わせ、濃度１０−１０〜１０−４モル／ｌ。
【０２３４】
等尺性張力を測定するため、長さ２ｍｍの環状切片を、小脈管チャンバーミオグラフ（筋運動記録器）に載せる。Mulvany および Halpern(Circulation Research、１９７７、４１：１９−２６)により報告された方法にしたがって、２本のワイヤー（直径４０μｍ）を、切片の管腔に導入して載せる。３７℃およびｐＨ＝７.４で酸素添加ＫＨ溶液中において３０分の平衡期間後、脈管が３０ｍｍＨｇの経壁圧により生じる張力と等しい静止張力に暴露された場合にそれらが有する状態の９０％に内部環状面を設定することにより切片の内部環状面−壁張力比に基づいて測定される活動張力発生に最適な管腔直径に切片を引き伸ばす。
【０２３５】
そのあと、切片を３回ＫＨ溶液で洗浄し、３０分間平衡状態にしておく。次いで、高Ｋ＋溶液（１２０ｍｍｏｌ／ｌ Ｋ＋−ＫＨ溶液、ＮａＣｌが等モルに基づいてＫＣｌにより置き換えられる以外はＫＨ溶液と同一である）への初回暴露により切片収縮性を試験する。
【０２３６】
次いで、Ｋ＋（５０ｍｍｏｌ／ｌ）ＫＨ溶液を用いて脈管を前収縮させる。収縮が安定したとき、試験化合物／組合せの累積用量応答曲線を構築する。Ｋ＋（５０ｍｍｏｌ／ｌ）ＫＨ溶液により誘導される安定した収縮を、１００％張力として定義する。弛緩を張力パーセンテージとして表す。
【０２３７】
モノクロタリン処理ラットにおける肺動脈圧
雄のスプラーグ・ドーリーラット（２５０〜３００ｇ）を、モノクロタリン６０ｍｇ／ｋｇにより皮下処理する（＝０日目）。モノクロタリン注射処理後１４日目、試験化合物／組み合わせを投与する。２８日目、血行動態パラメーター、すなわち右心室圧、全身血圧、心拍数、動脈および静脈酸素飽和度を測定し、未処理対照動物と比較する。
【０２３８】
結果：
上記モノクロタリン（ＭＣＴ）処理ラットに対し、中等度の肺動脈高血圧の発症後ＭＣＴの注射後１４日目から開始して２８日目の最終血行動態測定まで実施例１４［４−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（２−メチルアミノカルボニル−４−ピリジルメトキシ）フロ−［２,３−ｄ］ピリダジン］１０ｍｇ／ｋｇまたは賦形剤を胃管栄養法により１日１回無作為に与える。ＭＣＴ誘発肺動脈高血圧動物では、実施例１４での処置により、賦形剤処置ラットと比べて、右心室収縮期圧が著しく減少する（対照：２５±０.５６ｍｍＨｇ；実施例１４：４２.０４±３.２１ｍｍＨｇ対プラセボ：７１.０２±５.３８ｍｍＨｇ）（平均±ＳＥＭ）。実施例１４のこの効果は、右心室肥大の阻害と対応している（右心室／左心室＋比対照：０.２６±０.０１；実施例１４：０.３２±０.０２対プラセボ：０.５４±０.０４）。
【国際調査報告】
2009533479.tif 000138
2009533479.tif 000139
2009533479.tif 000140
2009533479.tif 000141