(57)【要約】  ここでは、全身麻酔の誘導及び/又は維持し、外科的処置に関連した有害な刺激から生じるストレス応答を最小限にすることを目的とした、麻酔科医による使用のために設計された組み合わせ薬物を開示する。本発明は、筋弛緩剤投与の必要性を軽減するため及び麻酔を受けた後に患者自身で家まで運転することを可能にするための全身麻酔における使用に適している。本発明は、プロポフォール(propofol) (2,6-diisopropylphenol)及びレミフェンタニル(remifentanil) (N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides) からなる組み合わせ薬物を含有し、好ましい実施形態ではプロポフォール1mgに対してレミフェンタニル2mcgを含有する。この組み合わせ薬物は、使用直前に混合するための2室型バイアルもしくはシリンジで出荷、販売される適正な比率の2つの薬物としてパッケージを包含する。あるいは本発明は、水溶液中で適切な防腐剤と調合した単一薬剤物を含んでもよい。
2009508590.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身麻酔及び挿管の誘導を効率よく容易にするための製品であって、
ａ）  薬物の組み合わせを含有するパッケージ、
ｂ）  該パッケージにおける該薬物の組み合わせが、ストレス、心拍数の増加及び/又は血圧の増加なく、患者への挿管を可能にするように全身麻酔を誘導するための効果的な比率のレミフェンタニル及びプロポフォールを含む、該製品。
【請求項２】
前記パッケージが２室型容器であって、
ａ)  一方の区画室はレミフェンタニルの親液性粉末剤を含有し、
ｂ)  もう一方の区画室は、プロポフォールのエマルジョンを含有し、及び
ｃ)  該区画室は、投与する時または投与する時付近で容易にそれらが混合することが可能なように密閉される、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
前記薬物の組み合わせは水溶液中で組み合わされる、請求項１に記載の製品。
【請求項４】
前記パッケージが２つのバイアルを含み、プロポフォール１ｍｇに対してレミフェンタニル約２ｍｃｇの比率で、１つのバイアルでレミフェンタニルの親液性粉末を含有し、他方のバイアルでプロポフォールのエマルジョンを含有している、請求項１に記載の製品。
【請求項５】
前記パッケージが、単一の区画室を有するシリンジ及び単一区画室を有するバイアルを含む前記の２区画室を有する、請求項１に記載の製品。
【請求項６】
患者に全身麻酔を誘導する方法であって、
ａ）レミフェンタニル及びプロポフォールの組み合わせの薬物混合物を引き出す工程、
ｂ）該患者に該薬物を注入して、痛みなしで全身麻酔を誘導する工程
を含む、方法。
【請求項７】
前記混合物が、プロポフォール１ｍｇに対してレミフェンタニル約２ｍｃｇの比率で含む、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は主として全身麻酔を誘導および維持するための組み合わせ薬物に関する。
【０００２】
（関連出願に関する相互参照）
本出願は、共有の２００５年９月１６日出願の米国仮出願第６０／７１６，１４８号及び２００５年９月３０日出願の第６０／７２２，２０３号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
長年、全身麻酔は通常、特にチオペンタール、メトヘキシタール及びチオミラールを含む、水溶性バルビツール酸のような即効性催眠鎮静薬の静脈注射で誘導されていた。最近になって、しかしながら、多くの麻酔の実務において、これらのバルビツール酸の使用はプロポフォールに代用されてきている。後者の使用は、術後の悪心及び嘔吐が少なく、早期回復をもたらすと考えられている。
【０００４】
プロポフォールの誘導後、全身麻酔は多くの場合、催眠および無痛覚の両方を提供するハロゲン化吸入薬および亜酸化窒素により維持され、より大きな無痛覚レベルを必要とするときは、モルヒネ又はフェンタニルのようなオピオイド麻酔薬を使用して、吸入薬を補完しうる。選択的に、全身麻酔の状態は、オピオイド麻酔薬とともに組み合わせたプロポフォールの静脈注射によって維持され得る。
【０００５】
全身麻酔の開始に関して、バルビツール酸系催眠薬をプロポフォールへ代用することは、多くの臨床医によって一歩前進であると信じられている。しかしながら、全身麻酔の導入へのプロポフォールの使用は、問題がないわけではない。プロポフォールは鎮静剤で、わずかな鎮痛効果を持つ。それは体の痛みに対するストレス応答をほとんど軽減しない。したがって、麻酔がプロポフォールによって誘導される際に、患者は無意識で健忘となりえるが、まだ身体には、なお不快な痛みに対するストレス応答を経験する。通常、痛みおよび関連するストレス応答のある程度は、全身麻酔がプロポフォールにより誘導された後、気管挿入時もしくは外科手術処置の開始時である。痛みによるストレス応答は、患者の血圧及び心拍数の上昇により、多くの場合認められる。冠動脈疾患を伴う患者の中には、血圧及び心拍数の上昇は、制限された酸素供給の存在下で心筋酸素消費量を増加させ、それにより心筋虚血及び／又は梗塞をもたらす恐れがある。動脈の動脈瘤拡張(例えば、大脳動脈瘤)をもつ患者の中には血圧上昇は、生命を脅かす出血を起こしうる。
【０００６】
そのような問題を回避するための取り組みとしては、β−遮断薬の使用することが挙げられる。外科手術のストレス応答を和らげる可能性があるβ−遮断薬の添加を提言する研究は、Anesthesia Patient Safety Foundation のニュースレター、２００２年夏の１７巻２号２１−３１ページで記されている。さらに、それらの研究がβー遮断薬は有益であることを提言する一方で、そのような研究は、費用ならびにそれ自体が副作用及び潜在的な悪影響のプロフィールを有する別個の更なる薬物の投与することが要求される。その上、すべての患者のサブグループに関してこれらのβ−遮断薬の使用から生じる結果は、確実であるとみなされない。報告されているように、「積極的で徹底的な術前試験からの明白な費用便益分析をもたらす種々の患者サブグループは特定されないままである。」上記のニュースペーパーを参照。さらに、ストレス応答自体を最小限にする鎮痛薬で原因自体を処置するよりもむしろ、単にストレスホルモンにより引き起こされる症状を遮断するβー遮断薬で、軽減されない痛みの影響を処置することは矛盾していると思われる。
【０００７】
医療処置中の全身麻酔は通常、患者はその処置後に家まで車で帰されることを課し、これは患者およびその家族に対し更なる過大な要求又は困難である。全身麻酔からの回復は、鎮静・鎮痛薬効果の消失に依存している。全身麻酔の誘導及び維持にわたって、体内組織にプロポフォールが蓄積し、回復の遅延を引き起こす。一方、レミフェンタニルは急速に代謝されるので、麻酔投与にわたって、著しく蓄積するものではない。レミフェンタニル及びプロポフォールを同時に使用すると、相乗作用があり、それ故に薬物効果の望ましいレベルに達するためにあまり多くのプロポフォールを必要としない。もし、レミフェンタニルのような短時間作用型のオピオイド鎮痛薬がプロポフォールとともに全身麻酔の誘導及び維持を補完するために使用されれば、患者の回復は著しく短縮し、通常通り一人で家まで運転できる可能性が強まる。しかしながら、この場合も、２つの別個の薬物の投与は、時間がかかり、面倒であるため、更なる遅延をもたらす。
【０００８】
全身麻酔が誘導された後の挿管された患者のほとんどの場合、麻酔医はサクシニールコリンもしくはアトラクリウムのような筋弛緩剤もまた投与する。それが、筋肉を弛緩して気管挿入を容易し、加えて、筋弛緩剤は外科医のために平穏な手術野を容易にし得る。筋弛緩は医学的危険性及び潜在的悪影響を持つ。さらに、患者の血圧および心拍数の上昇からも明らかなように、そのような筋弛緩剤は痛みに対するストレス応答を除去せず、心筋虚血及び／または梗塞の可能性を除去しない。
【０００９】
従来、レミフェンタニル及びプロポフォールの逐次投与によるストレス並びにその結果としての心拍数及び血圧の増加の問題を回避しようとするための取り組みがなされてきた。それは改善されたように思えるが、しかし、２つの薬物の投薬量及び調合の関連計算、並びに逐次投与は、面倒で、時間がかかり、問題がある。
【００１０】
１９９８年６月３日に出願された仮出願に基づく、１９９９年６月３日に出願された本発明者の米国特許出願第０９／３２４，７５９号において、麻酔医の補助なしで処置する医師による医療処置中の患者のコンピューターを使った鎮静を目的として、種々の薬物混合物の概念が開示された。それらの混合物は、プロポフォール及レミフェンタニルを包含しており、対象とする適用は、全身麻酔レベルに満たない、痛みを伴う医療処置中の挿管されていない自発呼吸患者に対する鎮静を提供するものである。レミフェンタニルは、患者の呼吸抑制を引き起こし、この副作用は、プロポフォールの同時投与により増強されるため、プロポフォールに対するレミフェンタニルの比率は、患者の内因性の呼吸の原動力の抑制に起因しうる呼吸維持に熟練した麻酔医の不在を考慮して、１９９９年６月３日に出願された、本発明者の先の米国特許出願第０９／３２４，７５９号に開示されている対象目的を達成するために低くなくてはならなかった。上記の混合物は、本開示及び発明により対象とされるような、全身麻酔状態を最適に達成及び維持するための十分なレミフェンタニルを含有していない。
【００１１】
米国特許第6,071,933号に至った、１９９９年１２月に出願されたジョー等の特許出願には、哺乳類の半意識状態に維持すると同時に痛みをコントロールし、鎮静させる有効な量のプロポフォール及びレミフェンタニルからなる組み合わせ薬物の概念が開示されている。ジョー等は、この混合物をレミプロ(REMIPRO)と称し、それが意識を失うことなく患者の痛みの緩和を提供する利益を有するものとして記載している。ジョー等によれば、提案された混合物は患者自己管理鎮痛（PCA)法と併せて、患者による使用のために設計されている。
【００１２】
1998年に、テキサス州のサン・アントニオ、ブルックアーミーメディカルセンターの麻酔科は、全身麻酔及び挿管を受ける患者の群において、レミフェンタミルの注入し、約60秒後にプロポフォールを注射することを報告したが、上記のように、これは、２つの別個の薬物の不便な計算および調製、並びに２番目の薬物の投与において時間の遅延を必要とした。次の薬物の投与において２つの別個の薬物の不都合な予測及び調合、並びに時間の遅れは避けられない(Anesthesia Analg,１９９８年１月６巻 ４５−９、参照)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
これらの問題及びその他の問題を克服するために、レミフェンタニル及びプロポフォールの組み合わせ薬物である本発明は、その２つの薬物の投与を容易にし、プロポフォールのみの注入により引き起こされる患者のストレスに関連する問題を解決する。従って、本発明の主な対象とする利益は、ストレス並びにその結果生じる心拍および血圧の上昇、心筋虚血及び／又は梗塞、出血性脳卒中の危険性を排除するかまたは実質的に低下させる一方で、筋弛緩剤を使用することなく挿管を容易にし、平穏な手術野を達成する、全身麻酔を誘導及び維持するための組み合わせ薬物を提供することである。組み合わせ薬物の他の利益は、患者が適時に退院し、自分自身で家まで車の運転が可能になるように、全身麻酔の迅速な消失が達成されることである。さらなる利益は、単一薬物の使用、簡単な用量の計算、単回注射、及びその結果としての全身麻酔の迅速な開始により、麻酔薬の投与を単純化することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、全身麻酔の誘導及び/又は維持し、外科的処置に関連した有害な刺激から生じるストレス応答を最小限にすること（なぜなら、このストレス応答は心筋虚血及び／又は梗塞、並びに出血性脳卒中を起こしうるため）を目的とした、麻酔科医による使用のために設計された組み合わせ薬物である。また、本発明はまた筋弛緩剤使用の必要性の軽減する全身麻酔における使用のために設計され、本発明は車で家に帰ることができる麻酔薬としての使用のために設計されている。本発明は、プロポフォール(propofol) (2,6-diisopropylphenol)及びレミフェンタニル(remifentanil) (N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides) からなる組み合わせ薬剤を含有し、好ましい実施形態はプロポフォール１ｍｇに対してレミフェンタニル２ｍｃｇを含有する。利便性及び使用を容易にするために、この組み合わせ薬物の発明は、使用直前に混合するための２室型バイアルもしくはシリンジで出荷、販売される適正な比率の2つの薬物としてのパッケージを包含する。あるいは本発明は、水溶液中で適切な防腐剤と調合した単一薬物を含んでもよい。
【００１５】
したがって、本発明の目的及び目標は、とりわけ以下の通りである。
【００１６】
痛みに対する患者のストレス応答を最小限にすると同時に全身麻酔の誘導し、患者に挿管する方法を提供すること；
【００１７】
痛みを伴う刺激（とりわけ気管挿管及び外科的切開）に対する患者ストレス応答を最小限にし、且つ、平穏な手術野を提供する、全身麻酔の誘導のための、新規な組み合わせ薬物を提供すること；
【００１８】
単一のバイアルやシリンジにパッケージでき、単一の標準的なシリンジまたは注入ポンプの使用で麻酔科医により投与可能である、効率的に全身麻酔を誘導および維持する新規の組み合わせ薬物を提供すること；
【００１９】
全身麻酔の状態への迅速な開始、および及び完全な意識の迅速な回復を提供する、効率的に全身麻酔を誘導及び維持する、新規の組み合わせ薬物を提供すること；
【００２０】
混合および、患者への注入を容易にするために２室型シリンジまたはバイアル中で、２つの適正な割合の薬物の予めパッケージされた新規の組み合わせ薬物を提供すること、あるいは、患者の全身麻酔の効率的な誘導及び／または維持のための水溶液中の組み合わせ薬物を提供すること；並びに
【００２１】
全身麻酔の状態で患者を誘導及び維持するためのプログラム可能な注入ポンプと併用して使用することができる単一バイアル中の組み合わせ薬物を提供すること。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
先述の目的が達成される様式が、当業者が、対象とする目的のために、提唱される組み合わせ薬物を十分につくり、使用できるように、この詳細な説明にて説明される。
【００２３】
本発明は、２つの既存する薬物であるプロポフォール及びレミフェンタニルの組み合わせである。プロポフォールは2,6-ジイソプロピルフェノール(2,6-diisopropylphenol)と化学的に記載され、登録商標Diprivanの下、アストラ−ゼネカによりエマルジョンとしてよく販売される。これは、全身麻酔を効果的に誘導および維持する、状況依存的半減期を有する催眠鎮静薬であるが、最小限の鎮痛特性しか有しない。現在のプロポフォールの主な適用は全身麻酔の誘導であるが、この薬剤は挿管または外科的処置の痛みに対する身体の応答を十分に和らげず、それゆえ不適切な無痛覚の他の結果とともに、血圧及び心拍の上昇をもたらす。鎮痛効果の欠如のため、プロポフォール単独で誘導した後に挿管したならば、患者が動いて咳き込むので、プロポフォールの誘導は、気管挿管を容易にするため筋弛緩剤の添加を必要とする。一方、レミフェンタニル (N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides) は催眠鎮静薬というよりむしろオピオイド鎮痛酔薬であって、患者の痛みに対する反応を防ぐことを可能にする。重要なことに、レミフェンタニルは、投与の持続期間に関わらず、非常に迅速に開始し、迅速に消失する。実際、互いの薬剤は即効性があり、患者に迅速な意識回復を可能にする短い半減期をもつ。
【００２４】
同時に使用する際に、その組み合わせはさらに予想外の利益を有する。その組み合わせは、全身麻酔下に患者をおいて、このレベルの効果を維持するのに、多くのプロポフォールを必要とせず、麻酔の間身体にほとんどプロポフォールの蓄積が生じないという点で、相乗的である。挿管及び外科手術の痛みに関連する痛みを除去するために、多くのレミフェンタニルは必要とされない。したがって、該薬物の組み合わせは、全身麻酔の達成の過程で、痛みを除去し、意識消失を維持する低コストの方法を提供する。
【００２５】
好ましく効果的な組み合わせ薬物は、プロポフォール１ｍｇ毎に対し、レミフェンタニル２ｍｃｇの比率からなっている。これは、シリンジまたは注入ポンプで静脈に注射されて全身麻酔をもたらすことができ、心筋虚血及び／又は梗塞、出血性脳卒中を引き起こしうる、血圧および心拍の許容できない増加のリスクの最小限で挿管を可能にする。また、この組み合わせ薬物は筋弛緩剤の必要性なく挿管を可能にし、以前に述べたように、多くの場合、患者自身が車で帰宅できる潜在性を有する。
【実施例】
【００２６】
組み合わせ薬物の有効性の例は以下の実施例によって実証される：
プロポフォール(１０ｍｇ／ｍｌ)５０ｍｌを６０ｍｌシリンジに引き入れた。このプロポフォール３ｍｌをレミフェンタニル粉末剤１ｍｇのバイアルに繰り返し入れ、プロポフォール中に薬物を再構成させ、この再構成させた流体を６０ｍｌシリンジに再度引き入れた。それ故に、プロポフォール１０ｍｇ／ｍｌ及びレミフェンタニル２０ｍｃｇ／ｍｌの濃度で、プロポフォール５００ｍｇ及びレミフェンタニル１ｍｇ含有する５０ｍｌの流体を含有する混合物がつくられた。この組み合わせ混合物の２０ｍｌを１００ｋｇの患者に注射して、全身麻酔を誘導した(２００ｍｇプロポフォール及び４００ｍｃｇレミフェンタニル)。患者は３０秒以内に眠りに入り、筋弛緩剤の非存在下で、約９０秒で簡単に、無事に挿管された。患者の血圧は、１３０／８５から９５／７５に下降し、心拍数は８５から６０に下降した。その後、全身麻酔を０．７５ｍｌ/分の速さで、この同じ組み合わせ混合物の連続的持続的注入にて維持した。患者は終末呼気CO2  ４８で自発呼吸行動が認められなかったため、陽圧換気は必要とされた。外科手術がストレス自律神経系の兆候なしで開始され(心拍数及び血圧は増加しなかった)、患者は動かなかった。外科手術終了後に、該混合物の注入を中止し、終末呼気CO2  ４３にて自発呼吸を回復し、患者は目覚め、薬物混合物の注入を中止した８分後、抜管した。患者は全身麻酔から迅速で明晰な覚醒があり、2時間以内に退院して帰宅した。
【００２７】
上で述べたように、レミフェンタニルに対するプロポフォールの１つの効果的な比率は、プロポフォール１ｍｇに対してレミフェンタニル２ｍｃｇである。多くの場合に予測されるように、効果的な投薬量は、年齢及び病状、補助薬剤レベル、及び目的の手法により引き起こされる刺激レベルに依存している。
【００２８】
麻酔医に組み合わせ薬物を提供する効率的な１つ方法は、図１に示されるような２室型バイアルを含むパッケージを使用することである。そのような２室型バイアルは、当業界に良く知られており、米国特許第５，４０５，００１号明細書及び４，３３１２２３，号明細書に図解されていて、それぞれが参照されて、本明細書の一部とする。本発明の1つの実施形態において、凍結乾燥されたレミフェンタニル粉末剤４００ｍｃｇ (２４) は、２室型容器 (１０) の下室 (１２) に配置され、プロポフォール１０ｍｇ／ｃｃを含むエマルション２０ｃｃ (２２) は上室 (１４) に配置され、２室及び薬剤は麻酔医によって使用されるまで従来の方法でストッパー (１６) により、分離されている。
【００２９】
使用時に、ピストンプランジャー (２６)を下向きに押して、液体エマルジョンを加圧して、続いて中間ストッパー (１６) に力を加えて、ストッパーを押しのけて、エマルジョン（２２）が凍結乾燥レミフェンタミル粉末（２４）と混合することを可能にする。そのとき、プロポフォールのエマルジョン液滴を含有する不混和性液体エマルジョン（２２）が凍結乾燥レミフェンタミル粉末（２４）を溶解し、得られた混合物は、プロポフォール１ｍｇに対してレミフェンタニル２ｍｃｇの比率で含有していて、得られた混合物は、レミフェンタニル２０ｍｃｇ／ｃｃ及びプロポフォール１０ｍｇ／ｃｃを含有している。
【００３０】
粉末を溶解した後、得られた混合物を、シリンジに引き入れて、全身麻酔を誘導することが可能である。従って、組み合わせ薬物の単回ボーラス注射により、もし本発明が存在しなかったら、プロポフォールの第１の注射が使用され、筋弛緩剤の第２注射が使用されるであろう全身麻酔の誘導が単純化される。また、２回の注射にもかかわらず、不適切な鎮痛に起因して、患者はストレス、より高い血圧及び心拍数を招くことが予想されうる。患者によっては、さらに心筋虚血及び/あるいは梗塞を引き起こす可能性がある。
【００３１】
この組み合わせ薬物の代替的な利益的な方法は、レミフェンタニルの凍結乾燥粉末とプロポフォールエマルジョンを混合する準備が整った、より大きな２室型バイアルに入れて販売することである。混合後、組み合わせ薬物は、最初にボーラスを投与して全身麻酔を誘導して、続いて医療処置中に全身麻酔を維持するようにプログラムされた、従来のプログラム可能な注入ポンプで患者に注入できる。
【００３２】
他の代替え的な実施形態は、図２に関連して記載されている。実施例は、２つの従来型バイアル (３２) 及び (３６) のパッケージ (３０) を含む。小型バイアル (３２) は、好ましくはレミフェンタニル１ｍｇを含み、大型バイアル (３６) は５０ｍｌのエマルジョン (２２) 中にプロポフォール５００ｍｇを含んでいる。便宜上、２つの薬物は、シュリンクラップフィルムでカード紙容器中（４０）にともに梱包されて、出荷、保管、保存寿命のためのパッケージの完全性を提供する。便宜上、簡素化した使用及び注入を簡略化して、シリンジ （図示せず）はプラグ (３９) を通してエマルジョン（２２）を引き込むために、またレミフェンタニル粉末剤 (２４) の溶解及び２つの薬物の混合のために小型バイアル (３２) に一部、例えば３ｍｌを注入するために使用される。生じた混合物は、次に小型バイアル (３３) からシリンジに引き入れる。したがって、混合物は、全身麻酔を誘導及び維持のための好ましい比率を有する１０ｍｇ／ｍｌプロポフォール及び２００ｍｃｇ／ｍｌレミフェンタニルの濃度である、プロポフォール５００ｍｇ及びレミフェンタニル１ｍｇを含んだ５０ｍｌ流体を含有するシリンジで容易に生成される。当業者に理解されるように、２つの薬物は２室型シリンジ、またはバイアルおよびシリンジパッケージにおいて別個に販売されることも可能である。
【００３３】
医療処置の完了及び注入の終了に際し、患者は、最小の嘔吐の可能性で、完全な意識を素早く回復する。このプロポフォールとレミフェンタニルの混合物は、組み合わせの十分な相乗効果により、双方の薬物の投薬量を減らすことを要し、車で帰宅できる全身麻酔を達成できる技術の一部を構成する。適切な場合、車で家に帰る技術の更なる要素として術後苦痛軽減作用の局部麻酔薬を使用する。この技術の更なる要素として、退院する前に適切な行動を確認するために患者の認知および動作機能の術後試験である。ベースライン行動指標を確立するための術前試験は術後試験と組み合わせて、かかる評価の感度および具体性を高めることができる。認識及び運動機能は、手動もしくは自動様式でテスト可能で、アルコールの影響下運転している疑いのある人を評価する際に、警察官によって行われる評価に非常に類似している。
【００３４】
当業者において理解されるように、２つの薬物は、混合物としての適切な保管寿命を提供するために、配合物において他の防腐剤化合物とともに混合することもできる。プロポフォール及びレミフェンタニルの安定した共配合物は、いくつかの方法の1つによって達成される。例えば、有機共溶媒であるエタノール、グリセロール及びプロピレングリコールは、単独でまたは水（注射用の水、米国薬局方(USP))と組み合わせての使用は、プロポフォール及びレミフェンタニル塩酸塩を共配合物にするのに使用可能である。最終的な投薬形態で、エタノールは、２０％までの濃度で使用可能であり、グリセロールは５０％までの濃度で使用可能であり、プロピレングリコールは、３０％までの濃度で使用可能である。最終的な投薬形態は、有機成分を５０％までの比率で含有可能である。プロポフォールは、所要量の有機溶媒に溶解されて、レミフェンタニル塩酸塩は、所定量の水に溶解される。それから２つの溶液が混合されて、最終配合物を生成される。
【００３５】
他の有機担体が、例えば糖 (スクロース、D型グルコース、ラクトース、トレハロース、及びマントール)のような小さな有機分子、 又は、ポビドン (ポリビニルピロリドン) もしくはポリエチレングリコール (PEG) などのポリマーを包含している水性媒質中で、プロポフォールを可溶化するのに使用可能である。糖は、最終配合物の約５％ｗ／ｗまでの濃度で (例えば、等浸透圧するために) 使用可能である。ポビドンは最終配合物の１０〜２５％ｗ／ｗの濃度で使用することが可能である。プロピレングリコール (PEG300もしくはPEG400)は、最終配合物の３０％ｖ／ｖまでの濃度で使用可能である。プロポフォール及びレミフェンタニルを共配合するために、担体を水に溶解した後、レミフェンタニル続いてプロポフォールを溶解させて最終配合物を生成する。
【００３６】
担体の他のカテゴリーは、ホストゲスト錯体を形成する担体である。それらには、α及びβ-シクロデキストリン、スルホブチル-エーテル-α-シクロデキストリン、ならびにハイドロキシシクロデキストリンが挙げられる。シクロデキストリンは、最終配合物の１０％から３０％ｗ／ｗの濃度で、通常使用される。レミフェンタニルは水に溶解する。プロポフォールは、シクロデキストリンとともにブレンドされる。水溶液をゆっくり且つ激しく混合しながらプロポフォール-シクロデキストリンブレンドに加え、溶液が得られるまで混合を継続した。医薬品として使用されるさまざまな薬剤が、配合物のpHを修正するために加え得る。
【００３７】
プロポフォールは、油 (大豆またはゴマ油)、プロピルグリコール、及びレシチン (卵または大豆レクチン) および水を使用して油中水型エマルジョンとして、配合することができる。レミフェンタニルは、例えば、マンニトールもしくはデキストリンのような粘結剤を使用している凍結乾燥製剤として、製剤することができる。最終配合物のｐＨを修正するための薬剤として、クエン酸もしくはクエン酸ナトリウム、酢酸もしくは酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムもしくは塩酸もまた挙げられる。プロポフォールは、予め充填されたシリンジに、レミフェンタニルは単回投与バイアルにパッケージすることができる。続いてプロポフォールエマルジョンが、使用時にバイアル中のレミフェンタニルを再構成するために使用でき、最終配合物を提供する。
【００３８】
あるいは塩基を含まない形態のレミフェンタニルを調製して、プロポフォール水中油型エマルジョンの油相へ組み込ませてもよい。例えば、レミフェンタニルは、水に溶解して水酸化アンモニウムで処理してもよく、塩基を含まないレミフェンタニルの沈殿に誘導する。塩基を含まないレミフェンタニルは、濾過して単離し乾燥させてもよい。それから、プロポフォール及びレミフェンタニルは、オイル及びグリコールに溶解させて、溶解するまで混合してもよい。レシチンは水に懸濁させ、ブレンドする。油溶液を水レシチン懸濁液に加え、適切な粒径分布なされるまで(通常１μｍ未満) 均質化する。一般に医薬品中に使用されるさまざまな薬剤が、溶液のｐＨを修正するために加えることが可能である。
【００３９】
上述のように、当業者は、このパッケージが多数、多種の形態を採用することが可能で、これは単一混合共配合物から、使用前に混合するための２室型バイアルおよびシリンジにまで亘る。すべては、薬物の投与を容易にし、挿管により生じるストレスを排除し、全身麻酔からの迅速な回復を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は垂直面に沿って描かれる、本発明のパッケージされた組み合わせ薬物製品の好ましい実施態様を表している２室型バイアルの側面図である。
【図２】図２は垂直面に沿って描かれる、本発明の代替的な実施態様の側面図である。
【図１】
2009508590.tif 000003
【図２】
2009508590.tif 000004
【国際調査報告】
2009508590.tif 000005