(57)【要約】  本発明は、原線維発生を制御することができる一般式（Ｉ）のペプチド類、その立体異性体類およびラセミ体であってもよいその混合物類、およびその化粧学的または皮膚薬剤学的に許容できる塩類に関し、式中、Ｚはアラニル、アロ−イソロイシル、グリシル、イソロイシル、イソセリル、イソバリル、ロイシル、ノルロイシル、ノルバリル、プロリル、セリル、スレオニル、アロ−スレオニルまたはバリルであり；ｎおよびｍは、１と５の間で変動し；ＡＡは、ＬまたはＤ体でコードされた天然アミノ酸類およびコードされないアミノ酸類により形成される群から選択され；ｘおよびｙは、０と２の間で変動し；Ｒ１はＨまたはアルキル、アリール、アラルキルまたはアシル基であり；およびＲ２は、アミノ、ヒドロキシルまたはチオールであり、これら全てが、脂肪族または環状基により置換されているかまたは置換されていない。それらを含有する化粧品または皮膚薬剤学組成物類を得る方法、および皮膚、好適には、加齢および／または瘢痕外観の柔軟化のような原線維発生制御を必要とする皮膚状態のトリートメントのためのその用途。【化１】2009535297.tif 000008
2009535297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体類、その混合物類、およびその化粧学的および皮膚薬剤学的に許容できる塩類。
【化１】
2009535297.tif 000007
式中：
Ｚは、アラニル、アロ−イソロイシル、グリシル、イソロイシル、イソセリル、イソバリル、ロイシル、ノルロイシル、ノルバリル、プロリル、セリル、スレオニル、アロ−スレオニルまたはバリルから構成される群から選択され；
ｎおよびｍは、それぞれ互いに独立して、１と５の間で範囲にあり；
ＡＡは、ＬまたはＤ体でコードされた天然のアミノ酸類およびコードされないアミノ酸類から構成される群から選択され；
ｘおよびｙは、それぞれ互いに独立して、０と２の間の範囲にあり；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキル、アリール、アラルキルまたはアシル基から構成される群から選択され；および
Ｒ２は、脂肪族または環状基で置換されているかまたは置換されていないアミノ、ヒドロキシルまたはチオールから構成される群から選択される。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたは直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ２乃至Ｃ２４アシルである請求項１記載のペプチド。
【請求項３】
Ｒ２が、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１乃至Ｃ２４脂肪族基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである請求項１記載のペプチド。
【請求項４】
ＺがＬ−イソロイシル、Ｌ−スレオニルまたはＬ−バリルである請求項１記載のペプチド。
【請求項５】
ＺがＬ−Ｉｌｅであり、Ｒ１はＨ、アセチルまたはパルミトイルであり、ｍは１であり、ｎは４であり、およびＲ２は、メチルまたはエチルまたはヘキシルまたはドデシルまたはヘキサデシル基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである請求項１乃至４のいずれかに記載のペプチド。
【請求項６】
ｘおよびｙが０である請求項５記載のペプチド。
【請求項７】
ＺがＬ−Ｔｈｒであり、Ｒ１はＨ、アセチルまたはパルミトイルであり、ｍは１であり、ｎは４であり、およびＲ２は、メチルまたはエチルまたはヘキシルまたはドデシルまたはヘキサデシル基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである請求項１乃至４のいずれかに記載のペプチド。
【請求項８】
ｘおよびｙが０である請求項７記載のペプチド。
【請求項９】
ＺがＬ−Ｖａｌであり、Ｒ１はＨ、アセチルまたはパルミトイルであり、ｍは１であり、ｎは４であり、およびＲ２は、メチルまたはエチルまたはヘキシルまたはドデシルまたはヘキサデシル基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである請求項１乃至４のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１０】
ｘおよびｙが０である請求項９記載のペプチド。
【請求項１１】
固相で行われることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）のペプチドを得るプロセス。
【請求項１２】
Ｆｍｏｃ／ｔブチル、Ｆｍｏｃ／トリチルおよびＦｍｏｃ／アリルから構成される群から選択した保護基類を使用することを特徴とする請求項１１記載の一般式（Ｉ）のペプチドを得るプロセス。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドの化粧学的または皮膚薬剤学的有効量を含み、少なくとも１種の化粧学的または皮膚薬剤学的に許容できる賦形剤またはアジュバントを含むことを特徴とする化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項１４】
リポゾーム類、ミリカプセル類、ミクロカプセル類、ナノカプセル類、スポンジ類、ビーシクル類、ミセル類、ミリスフェア類、ミクロスフェア類、ナノスフェア類、リポスフェア類、ミリパーティクル類、ミクロパーティクル類、およびナノパーティクル類から構成される群から選択した化粧学的または皮膚薬剤学的に許容できるデリバリシステム中にまたは徐放性システム中に一般式（Ｉ）のペプチドが取り込まれていることを特徴とする請求項１３記載の化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）のペプチドが、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンおよびマルトデキストリンから構成される群から選択した化粧学的または皮膚薬剤学的に許容できる有機ポリマーまたは無機固体支持体に吸着されていることを特徴とする請求項１３記載の化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項１６】
クリーム類、水中油とシリコンの懸濁液類、水中油の懸濁液類、水中シリコンの懸濁液類、油およびシリコン中水の懸濁液、油中水の懸濁液、シリコン中水の懸濁液類、油剤、乳剤、バーム類、フォーム類、ローション類、ゲル類、リニメント類、セラム類、ソープ類、軟膏類、ムース類、オイントメント類、バー類、ペンシル類およびスプレイから構成した群から選択した処方を有することを特徴とする請求項１３乃至１５のいずれかに記載の化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）のペプチドがウェットワイプ類、ヒドロゲル類、粘着性パッチ類、非粘着性パッチ類およびフェースマスク類から構成される群から選択した固体支持体中に取り込まれていることを特徴とする請求項１３乃至１５のいずれかに記載の化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）のペプチドが、コンシーラー類、メークアップファウンデーション類、メークアップ落としローション類、メークアップ落とし乳液類、アイシャドウ類およびリップスティック類から構成される群から選択したメークアップライン製品類に取り込まれていることを特徴とする請求項１３乃至１５のいずれかに記載の化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）のペプチドがファブリック類に取り込まれていることを特徴とする請求項１３乃至１５のいずれかに記載の化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）のペプチドが包帯、パンティストッキング、ソックス、パンティ、ブラジャー、ガードルおよび腕および前腕用バンド類から構成される群から選択したファブリック類中に取り込まれていることを特徴とする請求項１９記載の化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）のペプチドが、０．０００００１重量％および２０重量％の間の濃度にあることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドの化粧学的または皮膚薬剤学的有効量を含む化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）のペプチドが、０．０００１重量％および５重量％の間の濃度にあることを特徴とする請求項２１に記載の化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項２３】
剥離剤、保湿剤、脱色素すなわち美白剤、プロピグメンテーション剤、抗ストレッチマーク剤、抗しわ剤、抗酸化剤、抗グリケーション剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、アンチエージング剤、目のくまを縮小させるかまたは除去できる物質、真皮または表皮巨大分子の合成刺激剤および／またはそれらの分解を防止する物質、ケラチノサイト増殖刺激剤、線維芽細胞増殖刺激剤、線維芽細胞およびケラチノサイト増殖刺激剤、ケラチノサイト分化刺激剤、真皮―表皮接合部改善剤、皮膚弛緩剤、再安定化剤、抗大気中汚染物質および／または抗フリーラジカル物質、毛細管循環および／または微小循環に作用する物質、鎮静作用のある物質、抗炎症性物質、抗菌剤、細胞代謝に作用する物質、ビタミン類、紫外線Ａおよび／またはＢに対して活性の有機または無機光保護剤、またはそれらの混合物類から構成された群から選択した活性物質の化粧学的または皮膚薬剤学的な付加的有効量を含むことを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドの化粧学的または皮膚薬剤学的有効量を含む化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項２４】
前記活性剤が合成されているか、または、植物抽出物であるか、または生物発酵によって産生されることを特徴とする請求項２３記載の化粧品または皮膚薬剤組成物。
【請求項２５】
哺乳類皮膚のトリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における請求項１乃至１０のいずれかに記載の式（Ｉ）のペプチドの用途。
【請求項２６】
ヒト皮膚のトリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における請求項２５に記載の式（Ｉ）のペプチドの用途。
【請求項２７】
原線維発生制御を必要とする哺乳類の皮膚状態のトリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における請求項１乃至１０のいずれかに記載の式（Ｉ）のペプチドの用途。
【請求項２８】
加齢サインを縮小させるかまたは遅延させる化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における請求項１乃至１０のいずれかに記載の式（Ｉ）のペプチドの用途。
【請求項２９】
首および顔の皮膚のトリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における請求項２８に記載の式（Ｉ）のペプチドの用途。
【請求項３０】
瘢痕外観を柔らかにする化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における請求項１乃至１０のいずれかに記載の式（Ｉ）のペプチドの用途。
【請求項３１】
瘢痕を有する哺乳類の皮膚のトリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における請求項３０に記載の式（Ｉ）のペプチドの用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原線維発生を制御する合成ペプチド類、および、皮膚のトリートメント、好適には、老化皮膚（時の経過によるおよび遺伝的要因による内因性老化または太陽への長期露出によるおよび／または太陽光線からの紫外線（ＵＶ）、化学汚染物質、タバコの煙および汚染物質のような環境汚染物質による外因性老化による）のトリートメントのような、原線維発生制御を必要とする皮膚状態の治療のために有用であるかまたは瘢痕の外観を柔らかにする治癒過程においてコアジュバントとして有用な前記ペプチドを含む化粧品または皮膚薬剤組成物類に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、２種の層：表皮と真皮により形成されている。最外層は表皮であり、それは、ほとんどが、ケラチノサイト、メラノサイトおよびランゲルハンス細胞により形成されており、その基本的機能は、体部の水分を保持し、有害な化学物質に対してならびに病原性生物に対するバリア機構として作用し、細胞再生過程を実行する。最内層である真皮は、線維芽細胞、肥満細胞およびマクロファージにより形成され、基底膜を介して表皮に強固に結合し、いくつかの神経末端を含み、触覚および温度感覚を付与している。また、それは、毛包、汗腺、皮脂腺、アポクリン腺および血管を収容し、その主な機能のひとつは、皮膚の弾力性と外観を保つことである。  
【０００３】
真皮はまた、細胞外タンパク質類群（線維性タンパク質類、糖タンパク質類、およびプロテオグリカン類）で形成される細胞外マトリックスを含み、その重要機能は、皮膚の構造を保持することであり、前記組織の正常機能と発達は、それらの形成と制御が正常であることにかかっている（非特許文献１）。前記細胞外マトリックスの２種の非常に重要な線維タンパク質類は、コラーゲンとエラスチンであり、ストレス、圧縮、伸展およびねじれに抵抗する能力のような組織の機械的性質に関与している。プロテオグリカン類は、構造的なかつ代謝の機能を有しており、一方、糖タンパク質類は、プロテオグリカン類とともに、前記マトリックス成分類と細胞の間の橋を結合するように作用する（非特許文献２〜４）。
【０００４】
（コラーゲン）
コラーゲン類は、細胞外マトリックスの線維性タンパク質類の集団であり、それらは、哺乳類における総タンパク質質量の２５％を形成している。それらは、２０を超える集団に分類されており、それらの全てがそれぞれの特徴を有しており、異なる組織中で特異的機能を果たしている。
【０００５】
コラーゲンの主な特徴は、グリシンとプロリンを豊富に含む３種のポリペプチド鎖の会合により形成されたその螺旋構造である。アミノ酸構成が変化すると、その機械的特性が機能しなくなったり消失したりする（非特許文献３）。これらのポリペプチド鎖は互いに結合でき、成熟細胞では直径１０−３００ｎｍで長さが最大数百マイクロメータの原線維を形成する。これらの原線維はしばしば集合して、ケーブル束のような大きな構造になり、それらは、電子顕微鏡で直径数マイクロメータのコラーゲン線維として観察できる。この過程は、非特許文献２として公知である。コラーゲンの全てが原線維形成能を有しているわけではない；原線維コラーゲン類として公知のコラーゲンタイプＩ，ＩＩ，ＩＩＩ、ＶおよびＸＩのみが、その能力を有している。
【０００６】
成人の真皮は、基本的に、タイプＩ（８０〜９０％）、ＩＩＩおよびＶ原線維コラーゲン類によって形成される。タイプＩコラーゲン線維は一般的に大きな直径を有し、これは、大きな機械的負荷を支えるそれらの能力と相関する特徴である。タイプＩＩコラーゲンは、組織の伸展性に役割を果たし、それは、年とともに、タイプＩコラーゲン分子類で置き代えられ、そのことは、小児の皮膚に比べて成人の皮膚がより伸展性に劣ることに部分的に関与する過程である。タイプＶコラーゲンは、原線維の直径を制御することによってタイプＩおよびＩＩＩのそれに関連している（非特許文献３、５）。
【０００７】
コラーゲン分子中の変異またはコラーゲン原線維発生に関与する分子中における変異は、エーラー−ダンロス（Ｅｈｌｅｒｓ−Ｄａｎｌｏｓ）症候群のような病理に見られるもののようなコラーゲン破壊につながる（非特許文献６）。同様に、ＵＶ光線に対して長く暴露すると、コラーゲン構造が破壊され、より構造の弱いコラーゲンでそれが置き換えられ、その後、皮膚が薄くなりしわができる。最終的に、コラーゲン構造の破壊が、肝硬変、肺線維症または皮膚瘢痕形成過程で起こるような組織化されていないコラーゲンの沈着を修復過程で生じることになる。従って、コラーゲン組織化の制御は、潜在的に、化粧または皮膚薬剤処理のためばかりでなくさまざまな臨床状態の処置にも有用であることができる。
【０００８】
（プロテオグリカン類）
プロテオグリカン類は細胞外マトリックスの主要成分のひとつであり、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧｓ）と称される炭水化物に共有結合したタンパク質コアを有することを特徴とする。それらはタンパク質類に貪欲に結合しこれらの領域中で非常に多いので、それらは、細胞−細胞外マトリックス、細胞−細胞およびレセプター−リガンド相互作用のような細胞表面における分子相互作用により起こる細胞過程の多くに関与している（非特許文献７）。プロテオグリカン類は、組織形成体として作用し、それらは、細胞成長と分化した組織の成熟を促進し、それらは、生物フィルターとして必須の役割を果たし、成長因子の活性を制御する（非特許文献８、９）。
【０００９】
ＧＡＧｓは二糖繰り返し単位によって形成されるポリマーであり、一般的に、ウロン酸（グルクロネートまたはイズロネート）と交互になっているアセチル化アミノ糖（Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミン）であり、ヒアルロン酸を除いて、高い硫酸基指数を有している。酸基を多く含んでいるため、それらは負の荷電を有し、Ｎａ＋のような陽イオンをひきつける傾向があり、さらにそれらは浸透活性であるので、水を引きつけ組織水和を保持できる。最も一般的なＧＡＧｓはヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸およびケラタン硫酸である（非特許文献１０、１１）。
【００１０】
プロテオグリカン類のひとつのタイプは、いわゆる「ロイシンを豊富に含むプロテオグリカン類」であり、それらは、ヒアルロン酸と相互作用せず、細胞外マトリックス類の構造化、成長因子類の活性の調節および細胞成長性質の制御に関与している（非特許文献１２）。この異なるロイシン高含量のプロテオグリカン類は共通の構造特性を有しているが、それらは、その遺伝的制御、発現パターンならびに機能的相互作用において顕著に異なっている（非特許文献１３）。
【００１１】
皮膚のプロテオグリカン類には、ベルシカン、デコリン、ビグリカンおよびヒアルロン酸が含まれる。これらの分子類は、皮膚の特定領域に位置している。従って、デコリンは、皮膚線維と結合し（非特許文献１４）、ビグリカンは、表皮および血管内皮中の分化中のケラチノサイト中にあり（非特許文献１４）、およびベルシカンは、表皮の基底板中におよび真皮の弾力性ネットワークの線維と結合して、ならびに、汗腺中および毛包コーティング中に検出される（非特許文献１５）。他の研究は、ベルシカンが成人皮膚の上皮には存在しておらず、これらの領域に隣接した真皮を含む結合組織中におよび毛包コーティング中に存在することを示している（非特許文献１６）。
【００１２】
（デコリン）
デコリンは、細胞外マトリックスの多くの要素類の構造化と機能を制御する際の重要プロテオグリカン類のひとつと考えられている。デコリンは、トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−β）を含む成長因子類、フィブロネクチンおよびトロンボスポンジンのような細胞外マトリックスの他のタンパク質類、細胞膜レセプター類（デコリンエンドサイトーシスレセプター）に結合し、また、強力なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤）であるｐ２１の誘発を介して細胞サイクルと直接相互作用できる（非特許文献１７）。
【００１３】
デコリンの相互作用についての研究の多くは、タイプＩコラーゲンへの結合についてであるが、ただし、それらがまた、タイプＩＩ，ＩＩＩおよびＶＩコラーゲンのような他のコラーゲンとも相互作用することも公知である。インビボにおけるコラーゲン原線維の形成に影響を及ぼす主要因子はコラーゲンの実際の構造であると考えられているが、この過程を制御しかつ調整できるデコリンのような異なる分子類もある。デコリンは、原線維類の形成を遅延させ、それを困難とし、原線維の平均直径を結果的に小さくし、コラーゲン線維に対して強制的に規則的な空間的分布をとらせるようにする（非特許文献１８）。この過程は前記プロテオグリカンのタンパク質コアにより媒介され、その三級構造を保存することがそれに要求される（非特許文献１９、２０）。タイプＩコラーゲンの３重ヘリックスが、特異的デコリン結合部位を有すること（非特許文献２０）およびデルマタン硫酸分子類との相互作用がさらにあること（非特許文献２１）という証拠がある。デコリンは、原線維の２個の隣接した平行するコラーゲン分子類に結合し、原線維の安定化に寄与し、かつ、原線維発生を方向付ける。それはコラーゲン原線維表面に結合しているので、コラーゲンの３重ヘリックス間での側方からの相互作用が困難となるが、その理由としては、それがスペーサーとして作用し、原線維の直径が小さくなり、従って原線維の大きさ、特にそれらの直径の均一性とそれらの間の規則的間隔を制御し、従って、それが組織の形状を保持することを可能とすることが挙げられる（非特許文献２２、２３）。
【００１４】
コラーゲンとのこうしたデコリンの相互作用の重要性は、また、デコリン遺伝子を有さず従ってそれらの体中にデコリンを産生しない形質転換マウスにより、インビボで明らかとされている。これらの動物は生存できるが、非常にもろい皮膚を有しており、真皮も非常に薄く、弾力も低下しかつ伸展力も低下しており、それらの病理組織分析は、側方集合が無制御であることによりそれらのコラーゲン原線維が原線維に沿って不規則な直径を有していることを明らかにしている（非特許文献２０、２１、２４）。この観察は、皮膚強度が、原線維性コラーゲンネットワークの全般的構成、含量および物理的性質に直接相関しているという広く認められている事実と矛盾していない（非特許文献２５）。さらに、前記形質転換動物はまたコラーゲン分解増加も有し、それは、それらの皮膚品質不良に寄与している（非特許文献２６）。異なるヒト病理におけるコラーゲン原線維の不規則な構成はもろい皮膚を有する表現型を生じるが、それもまた観察でき、原線維発生過程の変異だけでもろい皮膚と前記マトリックスの脱構成原線維発生を生じるに足りることを示唆し、結果として、脱制御原線維発生過程を有する個体は高発生率の創傷と異常な治癒過程をたどる（非特許文献２０、２７）。
【００１５】
デコリンは、コラーゲン線維と相互作用するばかりでなく、他の構造タンパク質類とも相互作用する。このことは、おそらく、その馬蹄形三次元構造によるのであろうが、この構造中では、ロイシン高含量領域繰り返しが平行に配置されており、数個の繰り返しのみがリガンドへのその結合に必要なだけである（非特許文献２８）。実施した分子動態研究の結果から、デコリン馬蹄のくぼんだ面が、３重ヘリックスを受け入れるに十分な角度、約２ｎｍの直径の開口部を有し、それは、コラーゲンの直径（１．５ｎｍ）よりもわずかに大きく、一方、馬蹄の腕は、コラーゲン分子に類似の厚みを有していると推測される（非特許文献２１、２３）。
【００１６】
実施した理論的構造研究は、Ｌｙｓ１３０−Ａｒｇ１３３およびＡｒｇ２７２−Ｈｉｓ２７５デコリン領域が、コラーゲン、特にＡｓｐ８５７−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ８６０領域への結合に関与しているという仮説を立てている（非特許文献２１）。前記２種のデコリン領域は、馬蹄の各腕のひとつであり、前記分子末端からおよそ等距離にあり、逆平行方向にある。しかし、デコリンが馬蹄形を取るという事実は、他の腕に対して馬蹄のひとつの腕の直鎖状配列を１８０度回転させ、前記２個の断片類は、実際に平行配置となっている。相互作用に関与する側鎖残基の電荷（コラーゲンに対して〔−、＋、０、−〕およびデコリン断片に対して〔＋、−、０、＋〕）の相補性がこのようにして達成され、それは、前記２種の分子の相互作用を安定化させるために重大であるように見える（非特許文献２３）。
【００１７】
（加齢）
皮膚は、年齢とともにその形態、生理および機械的性質の変化を含めて劇的な変化を受ける。乳児の皮膚は滑らかで柔らかく、脂肪の厚い層と非常に薄いケラチンの保護層を有し、一方、高齢者の皮膚は、非常に薄く多くのしわを有しており、非常に小さな脂肪層を有している。また、細胞外マトリックスも年齢とともに変化を受け、これらが、加齢に伴う皮膚の生理的性質の変化群に寄与している（非特許文献１）。太陽や環境汚染物質に長期にわたり暴露すると、紫外線に対する暴露が線維芽細胞中においてコラーゲンとフィブロネクチンの合成を阻害しそれを分解する酵素類（マトリックスメタロプロテアーゼ類）の合成を刺激することによってコラーゲン分解を触媒するので、皮膚の老化過程を加速させる。真皮の細胞外マトリックスの主要成分であるタイプＩコラーゲン分子類の変化が、記載されている（非特許文献２９）。
【００１８】
化粧業界は、加齢による細胞外マトリックス成分類の機能性喪失に対抗するために重大な努力を払った。皮膚の必須生体分子（例えば、コラーゲン）の生産と分解のバランスが、加齢とともに分解過程の方に傾き、これが、真皮の進行性非薄化と脱編成をもたらし、真皮の弛緩とその後のしわ形成をもたらす。顕微鏡レベルでは、老化した皮膚（時間生物学的加齢皮膚−成熟皮膚と太陽または環境汚染物質の長期暴露により老化した皮膚の両者）のコラーゲンは、若年皮膚におけるようには配列されておらず、ケーブル束に類似し編成されている肥厚原線維を有することを特徴とする（非特許文献３０）。従って、コラーゲン線維をよりよく編成させる方法は、成熟皮膚または老化皮膚に対して潜在的に有益な効果を有し、加齢または太陽および／または環境汚染物質への暴露で失われた機械的特性（弾力性、可とう性および安定性）をそれが部分的に回復できるようにし、さらによりより外観を有し、しわがより少なくようにし、よりすべすべにするであろう。
【００１９】
コラーゲンに加えて、真皮細胞外マトリックスはまた、組織の性質に関与し加齢とともに変化するプロテオグリカン類を含む。それらの中でも、デコリンは、カルボキシ末端断片を欠損しているデコリンの１バージョンに対応するデコラントとして公知の断片に異化される。胎児由来の皮膚は、しかし、検出可能なデコラントレベルを有し、一方、最大デコラントレベルは、加齢が出現し始める年齢である３０歳以降から決定される。コラーゲン分子に結合するデコラントの能力は、デコリン単独の１／１００であり、そのことは、デコラントがまさにコラーゲン結合に必須のデコリン領域のひとつを欠失しているという事実と相関する因子である（非特許文献１）。デコリンがコラーゲンの原線維発生過程に影響を及ぼしかつ原線維の直径を制御することがわかれば、デコラントの出現が、若年皮膚のコラーゲン繊維と老化皮膚のそれらとの間の弾力性ならびに形態的差に重要な影響を有することができる（非特許文献１６）。また、長期に太陽または環境汚染物質に暴露し老化した皮膚では、デコリン合成が低下していることが明らかになり、従って、このタイプの皮膚は、脱編成したコラーゲンを有する（非特許文献３１）。従って、年齢によるかまたは太陽および環境汚染物質に対する長期暴露による老化皮膚の機能的デコリン含量の低下は、脱構造化原線維性コラーゲンネットワークの形成と直接関連しており、もろく弾力性におとり伸展強度も劣る皮膚を生成する。
【００２０】
（治癒）
成人における創傷治癒は、複雑な修復性の過程である。この治癒過程は、さまざまな専門的細胞をかき集めて創傷部位にそれらを移動させることから始まり、細胞外マトリックスおよび基底膜沈着、新脈管形成、選択的プロテアーゼ活性および再表皮化を伴う。成熟哺乳類におけるこの治癒過程の重要な要素は線維芽細胞刺激であり、細胞外マトリックスを産生する。この細胞外マトリックスは、創傷領域を修復するために発生する結合組織の主要成分である。
【００２１】
治癒過程で形成される結合組織は、しばしば、線維性の性質を有している。瘢痕とは、（例えば、切り傷、切除または外傷のような）以前の傷または創傷の結果の異常な形態構造であり、主にタイプＩおよびＩＩコラーゲンマトリックスおよびフィブロネクチンである結合組織によって形成される。皮膚中では、瘢痕が異常構成のコラーゲン線維と過剰のコラーゲン沈着により構成される。哺乳類において、瘢痕が突き出した外観を有し皮膚上に盛り上がる時、そのことは、それらが不規則に並んだ過剰のコラーゲンを含むことおよびそれらが肥厚性瘢痕として分類されるという事実による。ケロイドは、病理瘢痕化のもうひとつの形態であり、皮膚表面上に盛り上がるばかりでなくもともとの傷の境界を超えて延び、それはまた、過剰量の結合組織を有し、それが異常に構成され、主に結合組織の渦状バンドを形成する。肥厚性瘢痕におけるデコリン含量の分析は、その濃度が健常組織の２５％に過ぎないことを明らかにしており（非特許文献３２）、それは、肥厚性瘢痕に存在するコラーゲンの不規則な編成を説明する事実である。
【００２２】
同様に、デコリンを短く切断した形状が、肥厚性瘢痕において検出され（非特許文献３３、３４）、これらの短く切断された形態が原線維発生アッセイにおけるコラーゲン原線維形成を制御する能力がないことが実証されている（非特許文献３５）。
【００２３】
皮膚瘢痕の存在は、多くのヒトが美的に受け入れない要因である。医療部門では、手術後合併症のリスクを低下させるばかりでなく非常に小さい瘢痕かまたはほとんど目に見えない瘢痕を残すだけという利点を有する関節鏡検査や腹腔内視鏡のような侵襲が最小の術技を発展させるために重大な努力を傾けてきた。こうした努力にかかわらず、ほとんどの外科介入は、真っ当な治癒過程の制御がいまだ極めて重要な問題となっているように、開放的外科手術により行われている。不規則に編成されたコラーゲンを有する肥厚性瘢痕および／またはケロイドの形成を防止することは、化粧および皮膚薬剤部門の目標のひとつである。したがって、コラーゲン線維のよりよい編成を可能とする方法は、瘢痕に対して潜在的に有益な効果を有し、それらの外観を柔らかにする。
【００２４】
従って、コラーゲン原線維または線維と相互作用させ原線維発生過程を制御することによりデコリンの活性を模倣する分子類を含む化粧または皮膚薬剤組成物類は、皮膚の弾力性、安定性、構造および可とう性を増加させる目的のためのアンチエージング製品類としてまたは瘢痕の外観を柔らかにするという目的のため外科手術後の治療におけるコアジュバントとしてのそれらの用途のゆえに潜在的候補となっている。
【００２５】
老化の治療または予防のためにならびに瘢痕の外観を柔らかにするためのデコリンを挙げている化粧または皮膚薬剤適用を有する異なる特許類がある。特許文献１は、内因性（時間の流れおよび遺伝的要因による）または外因性（太陽または紫外線（ＵＶ）、化学汚染物質、タバコの煙および公害物質のような環境因子に対する長期暴露による）老化の治療のための化粧品または皮膚薬剤組成物類中におけるデコリンの使用を記載している。特許文献２は、創傷収縮を低下させるかまたは阻害するための薬剤組成物中におけるデコリンの用途を記載し、特許文献３は、創傷瘢痕化を予防または低下させるためのデコリンの使用を記載している。例えば、特許文献４〜１２に記載のもののような内因性デコリン合成を刺激する植物抽出物類または化合物類を記載している他の特許もある。コラーゲンに結合するデコリンのドメインについての探索を中心にした研究が文献に公表されており、それらは、コラーゲンに結合できるいくつかの合成ペプチド類を記載しているが、全ての配列は天然デコリン断片に対応している（非特許文献２８、３６）。しかし、コラーゲンへの結合、原線維発生を制御し構造化されたコラーゲンネットワークの保持を助けることにおいてデコリン作用を模倣するペプチド類で天然のデコリン配列に含まれないペプチド類の使用についての参考文献は現在全くない。
【００２６】
【特許文献１】米国特許出願第２００３／０１２４１５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５１０，３２８号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５０９，３１４号明細書
【特許文献４】特開２００４−０５１５０８号公報
【特許文献５】仏国特許第２８３４４６２号明細書
【特許文献６】欧州特許第１３６７９８８号明細書
【特許文献７】米国特許第６，５５１，６０２号明細書
【特許文献８】米国特許第６，４５５，０５７号明細書
【特許文献９】米国特許第６，４４０，４３４号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，４２３，３２５号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，２８７，５５３号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，０４２，８４１号明細書
【非特許文献１】Wiberg C., Klatt A.R., Wagener R., Paulsson M., Bateman J.F., Heinegard D. および Morgelin M.(2003) 「マトリリン−１およびビグリカンまたはデコリンの複合体類は、コラーゲンＩＩおよびアグレカンの両者に対してコラーゲンＶＩミクロ原線維を結合させる（Complexes of matrilin-1 and biglycan or decorin connect collagen VI microfibrils to both collagen II and aggrecan）」,  J. Biol. Chem. 278, 37698-37704
【非特許文献２】Aumailley M. および Gayraud B.(1998) 「細胞外マトリックスの構造および生物活性（Structure and biological activity of the extracellular matrix）」,  J.  Mol. Med. 76 , 253-265
【非特許文献３】Culav E.M., Clark C.H. および Merrilees M.J.(1999) 「結合組織：マトリックス構成および物理療法との関連（Connective tissues: matrix composition and its relevance to physical therapy）」,  Phys. Ther. 79 , 308-319
【非特許文献４】Scott J.E.(2003) 「腱、軟骨等の細胞外マトリックス‘形状モジュール’における弾力性。滑動するプロテオグリカン−フィラメントモデル（Elasticity in extracellular matrix ‘shape modules’ of tendon,cartilage, etc. A sliding proteoglycan-filament model）」, J. Physiol. 553, 335-343
【非特許文献５】Freinkel R.K. および Woodley D.T. 編著,  「皮膚生物学（The Biology of the Skin）」, The Parthenon Publishing Group, 2001
【非特許文献６】Ameye L. および Young M.G.(2002) 「小型のロイシン高含量プロテオグリカン類を欠損したマウス：骨粗しょう症、変形性関節症、エーラー−ダンロス症候群、筋ジストロフィーおよび角膜疾患のための新規インビボモデル（Mice deficient in small leucine-rich proteoglycans: novel in vivo models for osteoporosis, osteoarthritis, E hlers-Danlos syndrome,muscular dystrophy and corneal diseases（）, Glycobiology 12, 107R-116R
【非特許文献７】Perrimon N. および Bernfield M.(2001) 「プロテオグリカンの細胞機能−概要（Cellular functions of proteoglycans-an overview）」, Semin. Cell Dev. Biol. 12, 65-67
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【非特許文献９】Ruoslahti E.(1989) 「細胞調節におけるプロテオグリカン（Proteoglycans in cell regulation）」, J.Biol. Chem. 264 , 13369-13372
【非特許文献１０】Sugahara K. および Kitagawa H.(2000) 「硫酸化グリコサミノグリカン類の生合成と機能の研究における最近の進歩（Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans）」, Curr. Opin. Struct. Biol. 10, 518-527
【非特許文献１１】Zamfir A., Seidler D.G., Kresse H. および Peter-Katalinic J.(2003) 「ヒト皮膚線維芽細胞デコリン由来のコンドロイチン／デルマタン硫酸オリゴ糖の構造的研究（Structural investigation of chondroitin/dermatan sulfated oligosaccharides from human skin fibroblast decorin）」, Glycobiology 13, 733-742
【非特許文献１２】Iozzo R.V.(1997) 「小型ロイシン高含量プロテオグリカン類の群：マトリックスアセンブリおよび細胞成長の重要制御剤類（The family of the small leucine-rich proteoglycans: key regulators of matrix assembly and cellular growth）」, Crit.  Rev. Biochem. Mol. Biol. 32 , 141-174
【非特許文献１３】Ramamurthy P., Hocking A.M. および McQuillan D.J.(1996) 「組み換えデコリン糖型。精製と構造（Recombinant decorin glycoforms.Purification and structure）」, J. Biol. Chem., 271 , 19578-19584
【非特許文献１４】Bianco P., Fisher L.W., Young M.F., Termine J.D. および Robey P.G.(1990) 「２種の小型プロテオグリカン類ビグリカンとデコリンの発達中ヒト骨格および非骨格組織中における発現と局在（Expression and localization of the two small proteoglycans biglycan and decorin in developing human skeletal and non-skeletal tissues）」, J. Histochem. Cytochem. 38, 1549-1563
【非特許文献１５】Zimmermann D.R., Dours-Zimmermann M.T., Schubert M. および Bruckner-Tuderman L.(1994) 「ベルシカンは表皮の増殖領域中にかつ真皮の弾力性ネットワークと結合して発現される（Versican is expressed in the proliferating zone in the epidermis and in association with the elastic network of the dermis）」, J.  Cell Biol. 124 , 817-825
【非特許文献１６】Carrino D.A., Sorrell J.M. および Caplan A.I.(2000) 「ヒト皮膚のプロテオグリカン類の年齢関連変化（Age-related changes in the proteoglycans of human skin）」, Arch. Biochem. Biophys. 373, 91-101
【非特許文献１７】Stander M., Naumann U., Wick W. および Weller M.(1999) 「トランスフォーミング増殖因子−ベータおよびｐ−２１：新形成性成長のデコリン媒介抑制の複数分子ターゲット類（Transforming growth factor-beta and p-21: multiple molecular targets of decorin-mediated suppression of neoplastic growth）」, Cell Tissue Res. 296, 221-227
【非特許文献１８】Danielson K.G., Fazzio A., Cohen I., Cannizzaro L.A., Eichstetter L. および Iozzo R.V.(1993) 「ヒトデコリン遺伝子：イントロン−エキソンオーガナイゼーション、５´非翻訳領域における２種の交互にスプライシングされたエクソン類の発見、および前記遺伝子のクロモゾーム１２ｑ２３へのマッピング（The human decorin gene: intron-exon organization, discovery of two alternatively spliced exons in the 5エ untranslated region, and mapping of the gene to chromosome 12q23）」, Genomics 15、146-160
【非特許文献１９】Svensson L., Heinegard D. および Oldberg A.(1995) 「コラーゲンタイプＩのデコリン結合部位は、主に、ロイシン高含量の繰り返し単位４−５中に局在している（Decorin-binding sites for collagen type I are mainly located in leucine-rich repeats 4-5）」, J. Biol. Chem. 270, 20712-20716
【非特許文献２０】Keene D.R., Ridgway C.C. および Iozzo R.V.(1998) 「タイプＶＩミクロフィラメントは皮膚中帯状コラーゲン原線維の特定領域と相互作用する（Type VI microfilaments interact with a specific region of banded collagen fibrils in skin）」, J. Histochem. Cytochem. 46, 215-220
【非特許文献２１】Kresse H. , Liszio C., Schonherr E. および Fisher L.W.(1997) 「タイプＩコラーゲンとの相互作用のためのデコリンの中心のロイシン高含量繰り返しにおけるグルタメートの重大な役割（Critical role of glutamate in a central leucine-rich repeat of decorin for interaction with type I collagen）」, J.  Biol. Chem. 272 , 18404-18410
【非特許文献２２】Tenni R., Viola M., Welser F., Sini P., Giudici C., Rossi A. および Tira M.E.(2002) 「コラーゲンタイプＩおよびＩＩ由来のＣＮＢｒペプチド類のデコリンの相互作用。コラーゲン中の複数結合部位および必須のリシン残基についての証拠（Interaction of decorin with CNBr peptides from collagens I and II.Evidence for multiple binding sites and essential lysyl residues in collagen）」, Eur. J.  Biochem. 269 , 1428-1437
【非特許文献２３】Scott J.E.(1996) 「プロテオデルマタンおよびプロテオケラタン硫酸（デコリン、ルミカン／フィブロモジュリン）タンパク質類は馬蹄形となっている。コラーゲンとのそれらの相互作用のための潜在的重要性（Proteodermatan and proteokeratan sulfate(decorin,lumican/fibromodulin) proteins are horseshoe shaped. Implications for their interactions with collagen）」, Biochemistry 35, 8795-8799
【非特許文献２４】Danielson K.G., Baribault H., Holmes D.F., Graham H., Kadler K.E. および Iozzo R.V.(1997) 「デコリンを標的にした妨害が、異常なコラーゲン原線維形態と皮膚もろさを生じる（Targeted disruption of decorin leads to abnormal collagen fibril morphology and skin fragility）」, J.  Cell. Biol. 136 , 729-743
【非特許文献２５】Dombi G.W., Haut R.C. および Sullivan W.G.(1993) 「対照およびイタチササゲ中毒ラット皮膚におけるコラーゲン含量と高速伸展力との相関（Correlation of high-speed tensile strength with collagen content in control and lathyritic rat skin）」, J. Surg. Res. 54, 21-28
【非特許文献２６】Schaefer L., Macakova K., Raslik I., Micegova M., Grone H-J., Schonherr E., Robenek H., Echtermeyer F.G., Grassel S., Bruckner P., Schaefer R.M., Iozzo R.V. および Kresse H.(2002) 「デコリン不在は、アポトーシス増強および炎症反応増加による閉塞腎の尿細管間質性線維症に悪影響を与える（Absence of decorin adversely influences tubulointerstitial fibrosis of the obstructed kidney by enhanced apoptosis and increased inflammatory reaction）」, Am. J.  Pathol. 16 0 , 1181-1191
【非特許文献２７】Iozzo R.V.(1999) 「小型ロイシン高含量のプロテオグリカン類の生物学（The biology of the small leucine-rich proteoglycans）」, J. Biol. Chem.  274 , 18843-18846
【非特許文献２８】Schonherr E., Broszat M., Brandan E., Bruckner P. および Kresse H.(1998) 「デコリンコアタンパク質断片Ｌｅｕ１５５−Ｖａｌ２６０は、ＴＧＦ−ベータと相互作用するが、タイプＩコラーゲンに対するデコリン結合と競合しない（Decorin core protein fragment Leu155-Val260 interacts with TGF-beta but does not compete for decorin binding to type I collagen）」, Arch. Biochem. Biophys. 355 , 241-248
【非特許文献２９】Hunzelmann N., Ueberham U., Eckes B., Hermann K. および Krieg T.(1997) 「トランスフォーミング増殖因子−ベータは、メタゲリア患者の培養線維芽細胞中においてタイプＩコラーゲン発現欠損を逆転させる（Transforming growth factor-beta reverses deficient expression of type (I)collagen in cultured fibroblasts of a patient with metageria）」, Biochim. Bio phys. Acta. 1360, 64-70
【非特許文献３０】Oikarinen A.(1990) 「皮膚の老化：時間的老化対光老化（The aging of the skin: chronoaging versus photoaging）」, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 7, 3-4
【非特許文献３１】Bernstein E.F., Fisher L.W., Li K., LeBaron R.G., Tan E.M. および Uitto J.(1995) 「光老化および太陽から保護された皮膚におけるベルシカンおよびデコリン遺伝子類の特異な発現。免疫組織化学的およびノーザン分析による比較。（Differential expression of the versican and decorin genes in photoaged and sun-protected skin.Comparison by immunohistochemical and northern analyses）」, Lab. Invest. 72, 662-669
【非特許文献３２】Scott P.G., Dodd C.M., Ghahary A., Shen J. および Tredget E.E.(1998) 「火傷後の肥厚性瘢痕組織由来の線維芽細胞は、健常真皮線維芽細胞よりもデコリン合成が少ない（Fibroblasts from post-burn hypertrophic scar tissue synthesize less decorin than normal dermal fibroblasts）」, Clin. Sci. (Lond). 94, 541-547
【非特許文献３３】Honda T., Matsunaga E., Katagiri K., および Shinkai H.(1986) 「肥厚性瘢痕におけるプロテオグリカン（The proteoglycans in hypertrophic scar）」, J. Dermatol. 13, 326-333
【非特許文献３４】Garg H.G., Lippay E.W., Burd D.A.R. および Neame P.J.(1990) 「ヒト火傷後ケロイド瘢痕中で示唆されたイズロン酸高含量およびグルクロン酸高含量プロテオグリカン類の精製と特性解析（Purification and characterization of iduronic acid-rich and glucuronic acid-rich proteoglycans implicated in human post-burn keloid scar）」, Carbohydr. Res. 207, 295-305
【非特許文献３５】Carrino D.A., Onnerfjord P., Sandy J.D., CS-Szabo G., Scott P.G., Sorrell J.M., Heinegard D. および Caplan A.I.(2003) 「ヒト皮膚のプロテオグリカン類における年齢関連変化（Age related changes in the proteoglycans of human skin）」, J. Biol. Chem. 278, 17566-17572
【非特許文献３６】Vides V.M., Laschinger C.A., Arora P.D., Lee W., Hakkinen L., Larjava H., Sodek J. および McCulloch C.A.(2005) 「線維芽細胞によるコラーゲン食作用は、デコリンにより制御されている（Collagen phagocytosis by fibroblasts is regulated by decorin）」, J. Biol. Chem. 280, 23103-23113
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明の出願人は、本発明の合成ペプチド類が原線維発生制御において有効で、従って、デコリン機能を模倣することを決定した。本発明のペプチド類の配列は、天然デコリン配列に含まれておらず、従って、それらは、デコリン活性のペプチド模倣体としてみなすことができる。文献において、コラーゲンへの結合のため従って原線維発生の制御のために、前記ペプチド配列類は、Ａｓｐ８５７−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ８６０コラーゲン断片との電荷相補性を有し、前記の相互作用を安定化させるように電荷パターン〔＋、−、０、＋〕を有する４種のアミノ酸類を有していなければならないと提起されている〔Scott J.E.(1996)「プロテオデルマタンおよびプロテオケラタン硫酸（デコリン、ルミカン／フィブロモジュリン）タンパク質類は馬蹄形となっている。コラーゲンとのそれらの相互作用のための潜在的重要性（Proteodermatan and proteokeratan sulfate(decorin,lumican/fibromodulin)proteins are horseshoe shaped.Implications for their interactions with collagen）」Biochemistry 35, 8795-8799〕。本発明の出願人は、Ｓｃｏｔｔが提起した電荷相補性に適合する配列の全てが、原線維発生を制御できるわけではないと決定した。デコリン配列２７２−２７５に対応する合成ペプチドＲＥＬＨは、前記の電荷パターンに適合し、原線維発生を制御でき、ペプチド類Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ，Ｏｒｎ−Ａｓｐ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ，Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓもまた前記電荷パターンに適合するが、原線維発生には全く効果を有していない。従って、Ｓｃｏｔｔが提起した前記の電荷パターン〔＋、−、０、＋〕への適合は、それに適合するペプチド類による原線維発生の制御のために十分な要件とはなっていない。本発明の出願人が実施した研究は、驚くべきことに、原線維発生の制御が、例えば、Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−ＣｉｔまたはＬｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ配列類のような電荷パターン〔＋、−、０〕とともにシトルリンアミノ酸残基を有するペプチド配列類によって決定されることを確立した。ロシア特許第２，１８１，７２８号は、配列Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｃｉｔを含む配列を有する１２個のアミノ酸類のペプチドに対してジスルフィド結合により結合された１０個のアミノ酸の合成ペプチドを記載し、それは、インターロイキン８分子に基づいておりかつ好中球の移動を刺激する。前記ペプチドは、前記の電荷パターン〔＋、−、０〕に適合し隣接するシトルリン残基を有するという事実にもかかわらず、本発明のペプチド類の集団にはそれが含まれず、それが総計２２個のアミノ酸類を有していることが理由である。さらに、前記特許は、記載のペプチドが原線維発生阻害能を有することの示唆も全く示さずあるいは示唆してもいない。
【００２８】
従って、当該技術水準において、シトルリンが原線維発生制御に必要な残基であることは全く示唆されておらず、従って、当業者は、原線維発生を制御するペプチド類の性質を推定できなかった。
【００２９】
従って、本発明のペプチド類は、老化皮膚のトリートメント（年齢によるかまたは太陽および／または環境汚染物質への暴露による）のような原線維発生制御を必要とする皮膚状態の処置に有用であり、または、瘢痕の外観を柔らかにする治癒過程においてコアジュバントとして有用である。
【００３０】
本発明は、加齢または瘢痕化のような原線維発生制御を必要とする皮膚状態を処理するための簡易で、有効なかつリスクゼロの解決策を提供し、この解決策は、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドを含む化粧または皮膚薬剤組成物を皮膚に適用することを含む。本発明の文脈において、用語“トリートメント（処理）”とは、加齢症状の縮小、遅延および／または予防と瘢痕外観の柔軟化に関する。用語“加齢”とは、年齢とともに（時間的老化）または太陽（光老化）またはタバコ煙、寒さまたは風のような過酷な気候条件、化学汚染物質または公害物質のような環境からの物質類による皮膚が経験する変化に関連し、外部からの目で見える変化全て、ならびに非限定的意味での例として、しわ、細い線、われ、不規則性またはざらざら感、毛穴の大きさ増加、弾力性喪失、堅固さ喪失、なめらかさの喪失、変形回復能力の喪失、ほおのたるみのような皮膚のたるみ、目の下のくまの出現または二重あごのような皮膚の不連続性の出現のような触って感じることができるものを含み、特に、そばかす、赤み、黒いしみのような皮膚色の変化または老化によるそばかすまたは夏日班のような色素過剰領域の出現、特に異常分化、過ケラチン化、弾力線維症、角化症、毛髪減少、コラーゲン構造化の喪失および、真皮、表皮、脈管系（例えば、クモノ巣状静脈または毛細管拡張症）または皮膚に近い組織の層化角質の他の組織学的変化を含む。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
従って、本発明の主な面は、一般式（Ｉ）による原線維発生を制御できるペプチド、その立体異性体類およびラセミ体であってもよいその混合物類、およびその化粧学的にまたは皮膚薬剤学的に許容できる塩類に関する。
【００３２】
【化１】
2009535297.tif 000003
【００３３】
式中、Ｚは、アラニル、アロ−イソロイシル、グリシル、イソロイシル、イソセリル、イソバリル、ロイシル、ノルロイシル、ノルバリル、プロリル、セリル、スレオニル、アロ−スレオニルまたはバリルから構成される群から選択され；
ｎおよびｍは、１と５の間でそれぞれ互いに異なり；
ＡＡは、Ｌ体またはＤ体としてコードされた天然アミノ酸類または非コードアミノ酸類から構成される群から選択され；
ｘおよびｙは、０と２の間でそれぞれ互いに異なり；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキル、アリール、アラルキルまたはアシル基から構成される群から選択され；および
Ｒ２は、脂肪族または環状基で置換されているかまたは置換されていないアミノ、ヒドロキシまたはチオールから構成される群から選択される。
【００３４】
一般式（Ｉ）で示されたペプチド類の好適な構造は、
Ｚがイソロイシル、スレオニル、またはバリルであることができ；
Ｒ１は、Ｈまたは直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ２乃至Ｃ２４アシルであることができ；および
Ｒ２が、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１乃至Ｃ２４脂肪族基で置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルであることができるものである。
【００３５】
本発明のペプチド類は、立体異性体類または立体異性体類の混合物として存在でき、例えば、それらを形成するアミノ酸類は、Ｌ立体構造、Ｄ立体構造を有することができ、または、互いにそれぞれ独立してラセミ体であることもできる。従って、非対称炭素原子の数およびその異性体類または立体異性体混合物が存在するかに応じて、立体異性混合物類ならびにラセミ体類またはジアステレオマー混合物類、または純粋なジアステレオマー類または鏡像体類を得ることも可能である。
【００３６】
一般式（Ｉ）のペプチド類の好適な構造は、純粋な異性体類、すなわち鏡像体類またはジアステレオマー類である。
【００３７】
本発明の文脈において、用語“非コードアミノ酸類”とは、遺伝子コードでコードされていないアミノ酸類に関し、天然であっても非天然であってもよく、非限定的意味での例として、シトルリン、オルニチン、ザルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−スレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸類、β−アミノ酸類またはγ−アミノ酸類であり、ならびにそれらの誘導体類である。非天然アミノ酸類のリストは、文献D.C.RobertsおよびF.Vellaccioによる論文「ペプチド合成における通常でないアミノ酸類」、The Peptides,Vol.5(1983)、第VI章、Gross E.およびMeienhofer J.,編著、Academic Press, New York, USA、またはこの部門の専門業者による商業カタログ類、例えば特にNeoMPS, Bachem, Novabiochem, Sigma-Aldrich, Peptides International, Advanced ChemTech, Chem-Impex, Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Peninsula LaboratoriesまたはRSP Amino Acid Analoguesで見ることができる。
【００３８】
本発明の文脈において、ｘおよびｙが０とは異なるとき、ＡＡの性質が本発明のペプチド類の活性を困難とし、むしろそのことが原線維発生制御に寄与しまたはそれに対して全く効果を有していないことが明らかに理解される。
【００３９】
本発明の文脈において、用語“脂肪族基”とは、飽和または不飽和の、直鎖状または環状炭化水素基に関する。
【００４０】
用語“炭化水素”とは、本文で、例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニル基類を網羅するために用いられる。
【００４１】
用語“アルキル基”とは、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝状炭化水素基に関し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヘプチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシル等を含む。
【００４２】
用語“アルケニル基”とは、ビニル基のような１個以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の、直鎖状または分枝状炭化水素基に関する。
【００４３】
用語“アルキニル基”とは、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の、直鎖状または分枝状炭化水素基に関する。
【００４４】
用語“環状基”とは、閉炭化水素環に関し、それらは、脂環式、芳香族または複素環基として分類できる。
【００４５】
用語“脂環式基”とは、脂肪族基に類似の性質を有する環状の炭化水素基に関する。
【００４６】
用語“芳香族基”または“アリール基”とは、単または複数環芳香族炭化水素基に関する。
【００４７】
用語“複素環基”とは、前記環の原子類の１個以上が炭素と異なる元素（例えば、窒素、酸素、イオウ等）である閉炭化水素環に関する。
【００４８】
この技術領域で理解されているように、高度の置換の存在は、許容されるばかりではなく推奨もされる。従って、本発明のペプチド類に置換も行える。本発明のこの明細書を簡素化するという目的のため、用語“基”および“ブロック”は、置換を可能とするすなわち置換できる化学種（“基”）と置換を可能とせずすなわち置換できないもの（“ブロック”）を区別するために用いる。このようにして、用語“基”を用いて化学置換基を説明する時、記載の化学物質には、非置換基もＯ，ＮまたはＳ原子を含むものも両者ともに含む。
【００４９】
さらに、用語“ブロック”を用いて化学化合物または置換基を説明する時、非置換化学物質のみを含むことができる。例えば、表現“アルキル基”は、開鎖飽和アルキル化合物類例えばメチル、エチル、プロピル、イソブチル等のみを含むばかりでなく、当該技術で公知の例えばハイドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロゲン原子類、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル等も含めて他の置換基類を含むアルキル置換基類を含む。従って、“アルキル基”は、ハロアルキル、アルコール、チオール、カルボキシル、アミン、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル、グアニジン基等も含む。さらに、表現“アルキルブロック”とは、メチル、エチル、プロピル、イソブチル等のような開鎖飽和アルキル置換基類を含むだけに限定される。
【００５０】
本発明が提供する式（Ｉ）のペプチド類の化粧学的または皮膚薬剤学的に許容できる塩類も、本発明の範囲にある。用語“化粧学または皮膚薬剤学的に許容できる塩類”には、有機（限定する意味ではなく例えば、酢酸塩、クエン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩またはグルコン酸塩）または無機（限定する意味ではなく例えば、塩酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩または炭酸塩）のいずれかであってもよい金属塩類または酸添加塩類を形成するために通常用いられる塩類を含む。前記塩の性質は、それが化粧学的または薬剤学的に許容できる限りにおいて重要ではない。式（Ｉ）のペプチド類の化粧学的または薬剤学的に許容できる塩類は、当該技術で周知の従来の方法によって得ることができる。
【００５１】
一般式（Ｉ）のペプチド類の合成は、当該技術で公知の従来方法により実施でき、例えば、固相ペプチド合成方法類〔Stewart J.M.およびYoung J.D.(1984)「固相ペプチド合成（Solid Phase Peptide Synthesis）」、第２版”、Pierce Chemical Company、Rockford、Illinois.Bodanzsky M.およびBodanzsky A.(1984)「ペプチド合成の実際（The practice of Peptide Synthesis）」、Springer Verlag, New York；Lloyd-Williams,P.,Albericio,F.およびGiralt,E.(1997)「ペプチド類およびタンパク質類の合成に対する化学的手段（Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins）」、CRC,Boca Raton (FL, USA)〕の適応、溶液合成、固相合成と溶液合成法の組み合わせまたは酵素合成法〔Kullmann W.(1980)「オピオイドペプチド類の酵素合成のための触媒としてのプロテアーゼ類（Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides）」、J.Biol.Chem.255、8234-8238〕である。前記ペプチド類は、また、所望の配列を産生する目的で遺伝子工学により修飾されるかまたは修飾しない菌株の発酵により得ることができる。
【００５２】
例えば、一般式（Ｉ）のペプチド類を得るための方法は、遊離炭素基またはその反応性誘導体を有する一般式（Ｉ）のペプチドの断片を少なくとも１個の遊離水素原子を有するアミノ基を有する相補性断片と反応させ、その後アミドタイプ結合を形成させることであり、さらに、前記アミドタイプ結合形成に関与しない前記断片類の官能基類がもし存在するならば、一次的または永久的な保護基で保護するのが都合よい。
【００５３】
一般式（Ｉ）のペプチド類を得るための方法の別の例は、特にトシル基、メシル基およびハロゲン基類のような離脱基を有する一般式（Ｉ）のペプチドの断片を、求核的置換反応により少なくとも１個の遊離水素原子を有するアミノ基を有する相補性断片と反応させることであり、さらに、Ｎ−Ｃ結合の形成に関与しない前記断片類の官能基類がもし存在するならば、一時的または永久的保護基で都合よく保護される。保護基、それらの挿入および離脱の例は、文献に記載されている〔Greene T.W.(1981)「有機合成における保護基類（Protective groups in organic synthesis）」、John Wiley & Sons, New Cork；Atherton B.およびSheppard R.C.(1989)「固相ペプチド合成：実際的手法（Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach）」、IRL Oxford University Press〕。用語“保護基”には、また、固相合成に用いたポリマー性支持体も含まれる。
【００５４】
前記合成を固相で完全にまたは部分的に行う時、本発明の方法で使用される固体支持体として下記が上げられる。：例えば、ｐ−メチルベンズヒドリルアミンレジン（ＭＢＨＡ）〔Matsueda G.R.およびStewart J.M.(1981)「ペプチドアミド類の改良固相合成のためのｐ−メチルベンズヒドリルアミンレジン（A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides）」、Peptides 2, 45-50〕、２−クロロトリチルレジン類〔Barlos K., Gatos D., Kallitsis J., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y.およびSchafer W.(1989)「ダーステルング・ゲシュッツター・ペプチド−フラグメンテ・ウンター・アインサッツ・サブスチューター・トリフェニルメチル−ヘルツェ（Darstellung geschutzter peptid-fragmente unter einsatz substituierter triphenylmethyl-harze）」、Tetrahedron Lett. 30, 3943-3946；Barlos K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schafer W.およびWenqing Y.(1989)「ベレステルング・ホン・パルチエル・ゲシュッツテン・ペプチド−フラグメンテン・ミット・ハルツェン。アインサッツ・ホン・２−クロロトリチルクロリド・ツル・シンテーゼ・ホン・Ｌｅｕ１５−ガストリンＩ（Veresterung von partiell geschutzten peptid-fragmenten mit harzen.Einsatz von 2-chlorotritylchlorid zur synthese von Leu15-gastrinI）」、Tetrahedron Lett. 30, 39 47-3951〕、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）レジン等のようなポリスチレン、ポリエチレングリコール重合ポリスチレン等からできた支持体類であり、それらは、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）〔Albericio F., Kneib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L., Masada R.I., Hudson D.およびBarany G.(1990)「Ｃ末端ペプチドアミドの温和な条件下における固相合成のための５−（４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）アミノメチル−３．５−ジメトキシ−フェノキシ）−吉草酸（ＰＡＬ）ハンドルの調製と適用（Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)-valeric acid(PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions）」、J. Org. Chem. 55, 3730-3743〕、２−〔４−アミノメチル−（２、４−ジメトキシフェニル〕フェノキシ酢酸（ＡＭ）〔Rink H.(1987)「トリアルコキシ−ジフェニル−メチルエステルレジンを用いた保護ペプチド断片類の固相合成（Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methyl ester resin）」、Tetrahedron Lett. 28, 3787-3790〕、Ｗａｎｇ〔Wang S.S.(1973)「保護ペプチド断片類の固相合成のためのｐ−アルコキシベンジルアルコールレジンおよびｐ−アルコキシベンジルカルボニルヒドラジドレジン（p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments）」、J. Am. Chem. Soc. 95, 1328-1333〕等であり、前記ポリマー性支持体からの化合物の脱保護と同時切断を可能とする。
【００５５】
本発明によるペプチド類は、哺乳類好適にはヒトの体内において、それらを外部から適用するためにさまざまなタイプの組成物類の部分を形成できる。この意味において、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１個のペプチドを含む化粧または皮膚薬剤組成物を提供する。前記組成物類は、当業者に公知の従来方法により調製できる。
【００５６】
本発明のペプチド対象は、Ｒ１、Ｒ２、ＡＡおよびＺ基の性質およびｎ、ｍ、ｘおよびｙの値に応じて、さまざまな水溶解度を有している。水溶解性でないものは、従来の化粧学的または皮膚薬剤学的に許容できる溶媒類例えばエタノール、プロパノールまたはイソプロパノール、プロピレングルコール、グリセリン、ブチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはそれらの全ての組み合わせに溶解させることができる。前記ペプチド類はまた、活性成分の浸透をよくする目的で、非限定的意味で例えば、リポゾーム類、ミリパーティクル類、ミクロパーティクル類およびナノパーティクル類、ならびに、スポンジ類、ビーシクル類、ミセル類、ミリスフェア類、ミクロスフェア類およびナノスフェア類、リポスフェア類、ミリカプセル類、ミクロカプセル類およびナノカプセル類のような化粧または薬剤デリバリ系および／または徐放性システムに先に取り込ませることができる。同様に、本発明のペプチド類はまた、特にタルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリンのような固体有機ポリマー類または無機支持体類に吸着させることができる。
【００５７】
これらの調製物は、例えば、リーブオン（ふき取り不要）およびリンスオフ処方を含めてクリーム、水中油とシリコンの懸濁液、水中油の懸濁液、水中シリコンの懸濁液、油およびシリコン中水の懸濁液、油中水の懸濁液、シリコン中水の懸濁液、油剤、乳剤、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、リニメント、セラム、ソープ、軟膏、ムース、オイントメント、バー、ペンシルまたはスプレイのようなさまざまなタイプの処方で使用でき、また、当業者に公知の技術により、例えばウェットワイプ類、ヒドロゲル類、粘着性（または非粘着性）パッチ類またはフェースマスク類のような異なるタイプの固体アクセサリー類に取り込ませることができ、あるいは、特にコンシーラー、メークアップファウンデーション類、メークアップ落とし乳液またはローション類、アイシャドウおよび口紅のような異なるメークアップライン製品類に取り込ませることができる。
【００５８】
前記ペプチド類はまた、ファブリックにつなぎ留める系の生物分解によりまたは体部と衣類の摩擦により、体湿分、皮膚ｐＨまたは体温により本発明のペプチド類が放出されるように、体皮膚と直接接触する衣類を製造するためのファブリックに取り込ませることもできる。ファブリックに前記ペプチド類を固定化するための衣類、ファブリックおよび手段の例は、ミクロカプセル化を含めて、文献に記載されておりかつ当該技術で公知である〔Schaab C.K.(1986)「ミクロカプセルによる衣類の浸漬（I mpregnating Fabrics With Microcapsules）」、HAPPI May 1986；Nelson G.(2002)「テキスタイル中でのミクロカプセル化の応用（Application of microencapsulation in textiles）」、Int. J. Pharm. 242, 55-62〕。好適な衣類は、包帯、ガードル、パンティストッキング、ソックス、パンティ、ブラジャーおよび腕や前腕のためのバンドである。
【００５９】
本発明の化粧または薬剤組成物対象は、皮下、真皮内注入、スチームラップによりまたは活性成分の浸透をよりよくする目的でイオン導入により、処理を必要とする体領域に適用できる。適用の好適な領域は、顔、頸部、前腕、胸部、でん部、腹部および太もも部である。
【００６０】
本発明に述べた組成物類は、皮膚のケアと処置に組成物中で通常使用される付加的成分類を含むことができ、非限定的意味で例えば、懸濁化剤、皮膚柔軟剤、有機溶媒類、例えば保湿剤類、アルファ−ヒドロキシ酸類、モイスチャライザー類、ビタミン類のようなスキンコンディショナー類、顔料または色素類、ゲル化ポリマー類、粘稠剤類、柔軟化剤類、抗しわ剤類、目のくまを縮小させるかまたはそれに対処できる物質類、美白または脱色素剤類、剥離剤類、アンチエージング剤類、抗フリーラジカル剤類および／または抗大気汚染物質剤類、ＮＯ合成酵素阻害剤、抗酸化剤、抗グリケーション剤、真皮または表皮巨大分子類合成を刺激しおよび／またはそれらの分解を阻害できる物質類で、例えば、特にコラーゲン合成を刺激できる物質類、エラスチン合成を刺激する物質類、ラミニン合成を刺激する物質類、デコリン合成を刺激する物質類、コラーゲン分解を阻害する物質類、エラスチン分解を阻害する物質類、線維芽細胞増殖を刺激する物質類、ケラチノサイト増殖を刺激する物質類、ケラチノサイト分化を刺激する物質類、脂質類および層化角質の成分類（セラミド、脂肪酸類等）の合成を刺激する物質類、皮膚弛緩薬類、グリコサミノグリカン合成を刺激する物質類、再安定化剤類、抗ストレッチマーク物質類、鎮静作用を有する物質類、抗炎症剤類、毛細血管循環および／または微小循環に作用する物質類、細胞代謝に作用する物質類、メラニン合成を刺激および／または阻害する物質類、真皮−表皮接合部を改善する物質類、抗菌物質類、保存剤類、香料、キレート化剤類、植物抽出物類、精油、海洋抽出物類、生物発酵により産生された物質類、ミネラル塩類、細胞抽出物類およびサンスクリーン類（紫外線ＡとＢに活性の有機または鉱物質光保護性物質類）であり、ただしそれらが前記組成物の残りの成分類と物理的および化学的に適合すること特に本発明の一般式（Ｉ）のペプチド類と適合することが条件である。前記付加的成分類の性質は、合成であっても例えば植物抽出物のような天然であってもよい。
【００６１】
同様に、本発明の組成物類は、感受性の皮膚および治癒過程の両者に関連する膨潤および刺激を低下させる目的のためまたは肥厚性すなわちケロイド瘢痕を治療するため、鎮痛化合物類および／または抗炎症性化合物類を含むことができるかまたはそれとともに投与することができる。ヒドロコルチゾンのようなステロイドタイプの化合物類、パラセタモールまたはアセチルサリチル酸のような非ステロイドタイプの化合物類、または内因性の鎮痛および抗炎症活性を有する天然抽出物または精油も、前記化合物の中で強調できる。
【００６２】
本発明のもうひとつの面は、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドの化粧学的または皮膚薬剤学的に有効量、さらに、非限定的意味で例えばビチス・ビニフェラ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）、ロザ・カニナ（Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ）、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）、アイリス・パリダ（Ｉｒｉｓ  ｐａｌｌｉｄａ）、テオブロマ・カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ）、ギンコ・ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）またはズナリエラ・サリナ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｓａｌｉｎａ）抽出物類のような抗しわおよび／またはアンチエージング活性を有する少なくとも１種の抽出物、または非限定的意味で例えば、特にＳｅｄｅｒｍａ販売のＭａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ販売のＶｉａｌｏｘ（登録商標）またはＳｙｎ−ａｋｅ（登録商標）、Ｃｏｇｎｉｓ販売のＭｙｏｘｉｎｏｌ（商標）、Ｅｘｓｙｍｏｌ販売のＡｌｇｉｓｕｍ Ｃ（登録商標）またはＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ ＣＮ（登録商標）、Ｌｉｐｏｔｅｃ販売のＡｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ（登録商標）、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ販売のＫｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ販売のＣｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）またはＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（登録商標）、アルベリン、マンガンまたはマグネシウム塩類のようなＣａ２＋チャンネル拮抗剤類、ある種の二級または三級アミン類、レチノールおよびその誘導体類、イデベノンおよびその誘導体類、コエンザイムＱ１０およびその誘導体類、ボスウェル酸およびその誘導体類、ガンマ−アミノ酪酸または塩素チャンネルアゴニスト類のような抗しわおよび／またはアンチエージング活性を有する少なくとも１種の合成化合物、抽出物または生物発酵産物の化粧学的または皮膚薬剤学的有効量を含む化粧または皮膚薬剤組成物に関する。
【００６３】
本発明のもうひとつの面は、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドの化粧学的または皮膚薬剤学的に有効な量とさらに、非限定的意味で例えば、マルギフィア・プニシトリア（Ｍａｌｐｉｇｈｉａ  ｐｕｎｉｃｉｔｏｌｉａ）、シナラ・スコリムス（Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ）、ゴシピウム・ヘルバシウム（Ｇｏｓｓｙｐｉｕｍ  ｈｅｒｂａｃｅｕｍ）、アロエ・バルバデンシス（Ａｌｏｅ  Ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）、パニクム・ミラセウム（Ｐａｎｉｃｕｍ  ｍｉｌｉａｃｅｕｍ）、モルス・ニグラ（Ｍｏｒｕｓ  ｎｉｇｒａ）、セサマム・インジクム（Ｓｅｓａｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ）、グリシン・ソヤ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）、トリチクム・バルガレ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ）抽出物類、Ｐｒｏｖｉｔａｌ販売のＰｒｏｎａｌｅｎ（登録商標）Ｒｅｆｉｒｍｉｎｇ ＨＳＣまたはＰｏｌｙｐｌａｎ（登録商標）Ｒｅｆｉｒｍｉｎｇ、Ａｔｒｉｕｍ販売のＬａｎａｂｌｕｅ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ販売のＰｅｐｈａ（登録商標）−Ｎｕｔｒｉｘのような安定化、再稠密化および／または再構成活性を有する少なくとも１種の抽出物または抽出物類の組み合わせ、またはＶｉｃｈｙ販売のＰｈｙｔｏ−Ｆｌａｖｏｎｅ（登録商標）のようなイソフラボン類含有植物抽出物類の化粧学的または皮膚薬剤学的有効量、または非限定的意味で例えば、Ｓｅｄｅｒｍａ販売のＢｉｏｐｅｐｔｉｄｅ ＥＬ（商標）、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ ＣＬ（商標）、Ｖｅｘｅｌ（登録商標）、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）またはＢｉｏ−Ｂｕｓｔｙｌ（商標）、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｅｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ販売のＤｅｒｍｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（登録商標）ＨＣ、Ａｇｌｙｃａｌ（登録商標）、Ｃｙｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標）ＬＳまたはＦｉｒｍｉｄｅｒｍ（登録商標）ＬＳ９１２０、Ｓｉｌａｂ販売のＬｉｆｔｌｉｎｅ（登録商標）、Ｒａｆｆｅｒｍｉｎｅ（登録商標）またはＲｉｄｕｌｉｓｓｅ Ｃ（登録商標）、Ｌｉｐｏｔｅｃ販売のＳｅｒｉｌｅｓｉｎｅ（登録商標）、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ販売のＵｒｓｏｌｉｓｏｍｅ（登録商標）、Ｂａｓａｌｉｎｅ（登録商標）またはＣｏｌｌａｌｉｆｔ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ販売のＳｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ、Ａｔｒｉｕｍ販売のＨｙｄｒｉａｍｅ（登録商標）またはＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｅｕｒｏｐｅｅｎ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ販売のＩＰ２０００（登録商標）のような再強化、再稠密化および／または再構成活性を有する少なくとも１種の合成化合物、抽出物または生物発酵生成類の化粧学的または皮膚薬剤学的有効量を含む化粧または皮膚薬剤組成物に関する。
【００６４】
本発明のもうひとつの面は、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドの化粧学的または皮膚薬剤学的有効量、および治癒または再上皮化活性を有するかまたは治癒または再上皮化過程においてコアジュバントとしての効果を有する少なくとも１種の抽出物または抽出物類の組み合わせで、非限定的意味で例えば、センテラ・アシアチカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ）、ロザ・モスチャタ（Ｒｏｓａ  ｍｏｓｃｈａｔａ）、エチナセア・アングスチフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）、シンフィツム・オフィシナル（Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌ）、エクイセツム・アルベンセ（Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ  ａｒｖｅｎｓｅ）、ハイパリクム・ペルフォラツム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、ミモザ・テヌイフロラ（Ｍｉｍｏｓａ  ｔｅｎｕｉｆｌｏｒａ）、アロエ・ベラ（Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ）抽出物類、Ｐｒｏｖｉｔａｌ販売のＰｏｌｙｐｌａｎｔ（登録商標） Ｅｐｉｔｈｅｌｉｚｉｎｇ、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ販売のＣｙｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標） ＬＳ９０２８またはＣｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ販売のＤｅｌｉｎｅｒ（登録商標）の化粧学的または皮膚薬剤学的有効量、または非限定的な意味で例えばＬｉｐｏｔｅｃ販売のＡｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）のような治癒または再上皮化活性を有するかまたは治癒または再上皮化過程においてコアジュバントとしての効果を有する少なくとも１種の合成化合物、抽出物または生物発酵産物の化粧学的または皮膚薬剤学的有効量を含む化粧学的または皮膚薬剤学的組成物に関する。
【００６５】
一般式（Ｉ）のペプチド類は、所望の効果を達成するために化粧学的または薬剤学的に有効な濃度で本発明の化粧または皮膚薬剤組成物類中で使用され；好適には、０．０００００１％（重量）および２０％（重量）の間で；さらに好適には、０．００００１％（重量）および１０％（重量）の間で、さらにはるかに好適には、０．０００１％（重量）および５％（重量）の間で使用される。
【００６６】
従って、本発明のさらにもうひとつの面は、好適には老化皮膚（年齢によるかまたは太陽および／または環境汚染物質への暴露による）のトリートメントのような原線維発生の制御を必要とする皮膚状態の治療のためである皮膚への適用のためまたは瘢痕の外観を柔らかにするための治癒プロセスでコアジュバントとして適用するための、化粧または皮膚薬剤組成物の調製における一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドの用途に関する。好適な適用は、太もも、腹部、でん部、胸部、前腕、首および顔での適用または瘢痕を有する体部領域への適用である。
【００６７】
本発明はさらに、好適にはヒト皮膚である原線維発生を制御する必要がある皮膚状態の治療のための化粧学的または皮膚薬剤学的方法を提供し、一般式（Ｉ）のペプチド類の有効量を、好適には、それらを含む化粧または皮膚薬剤組成物の形状で投与することを含む。皮膚への適用の頻度は、各対象の必要性に応じて大幅に変えることができ、適用範囲は１ヶ月に１回から１日１０回まで、好適には１週間に１回から１日４回まで、好適には１週間に３回から１日２回まで、さらに好適には１日１回の範囲が提案される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
好適な化粧品または皮膚薬剤方法は、原線維発生制御の目的が、加齢サインの縮小、遅延および／または予防することまたは瘢痕の外観を柔らかにすることにある。
【実施例】
【００６９】
本文に述べた下記の具体的実施例は、本発明の本質を例示するために有用である。これらの実施例は、例示目的のためのみに示されており、本請求の範囲に記載の発明を限定するものと解釈してはならない。
【００７０】
（全般的方法論）
（化学合成）
合成プロセスは全て、多孔性ポリエチレンディスクを付属したポリプロピレンシリンジ中で実施する。全ての試薬および溶媒は合成用品質であり、全く追加処理なく使用する。溶媒および試薬類は、吸引によって除去する。Ｆｍｏｃ基の除去は、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）で行う（１×１分、１×５分；５ｍＬ／ｇレジン）〔Lloyd-Williams P., Albericio F.およびGiralt,E.(1997)「ペプチド類およびタンパク質類合成の化学的手法（Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins）」、CRC, Boca Raton (FL, USA)〕。脱保護、カップリングおよび再度脱保護段階の間の洗浄は、各回溶媒１０ｍＬ／レジン１ｇを用いてＤＭＦ（３×１分）により行った。カップリング反応は、溶媒３ｍＬ／レジン１ｇで行った。カップリングの制御は、ニンヒドリン試験という手段で行う〔Kaiser E., Colescott R.L., Bossinger C.D.およびCook P.I. (1970)「ペプチド固相合成における遊離末端アミノ基検出のための色試験（Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides）」、Anal. Biochem. 34 ,595-598〕。全ての合成的変換および洗浄は、２５℃において行った。
【００７１】
ＨＰＬＣによるクロマトグラフィ分析は、３０℃の恒温にした逆相カラム（２５０×４．０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、５μｍ、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、島津機器（京都、日本）で行った。溶出は、水（＋０．１％ＴＦＡ）中アセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）勾配により流速１ｍＬ／ｍｉｎで行い、検出は、２２０ｎｍで行った。
【００７２】
（略語）
アミノ酸のために用いた略語は、Eur. J. Biochem. (1984) 138, 9-37およびJ. Biol. Chem. (1989) 264, 633-673中に特定されている生化学命名法についてのＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の規則に従う。
Ａｃ，アセチル；ＡＭ，２−〔４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）−フェノキシ酢酸；Ｂｏｃ，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｃｉｔ，シトルリン；Ｄａｐ、２，３−ジアミノプロピオン酸；ＤＣＭ，ジクロロメタン；ＤＩＥＡ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ、Ｎ，Ｎ´−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｅｑｕｉｖ，当量；ＤＰＰＣ，ジパルミトイルホスファチジルコリン；ＥＳ−ＭＳ、エレクトロスプレイ質量分析；Ｆｍｏｃ，フルオレニルメトキシカルボニル；ＧＡＧｓ、グリコサミノグリカン類；ＨＯＢｔ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ，高速液体クロマトグラフィ；ＭＢＨＡ，ｐ−メチルベンズヒドリルアミンレジン；ＭｅＣＮ，アセトニトリル；ＭｅＯＨ，メタノール；ＭＬＶ，多層ビーシクル；Ｎｖａ，ノルバリン；Ｏｒｎ，オルニチン；Ｐａｌｍ，パルミトイル；ｔＢｕ，ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ，トリフルオロ酢酸；ＴＧＦ−β，トランスフォーミング増殖因子−β；ＴＨＦ，テトラヒドロフラン；ＴＩＳ，トリイソプロピルシラン；ＵＬＶ，単層ビーシクル。
【００７３】
（実施例１）
Ｐａｌｍ−Ｄａｐ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−ＯＨを得ること
あらかじめＤＩＥＡ１．３ｍＬ（７．６ｍｍｏｌ、０．８６当量）を添加したＤＣＭ５５ｍＬ中に溶解させたＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ３．５ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥２−クロロトリチルレジン（５．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に取り込んだ。５分間撹拌したままとし、その後、ＤＩＥＡ２．５ｍＬ（１４．６ｍｍｏｌ、１．６６当量）を添加した。４０分間反応させた。残りの塩素基は、ＭｅＯＨ４．４ｍＬで処理し、ブロックした。
【００７４】
アミノ末端Ｆｍｏｃ基は、一般的方法に記載されているように脱保護し、ＤＩＰＣＤＩ（３．３９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＨＯＢｔ（３．３７ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．５当量）存在下、ＤＭＦを溶媒として用いてペプチジルレジンにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ７．７７ｇ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）を１時間取り込んだ。このレジンを、次に、一般的方法に記載のように洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護のための処理を繰り返して、次のアミノ酸を取り込んだ。記載のプロトコールに従い、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ９．３６ｇ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＦｍｏｃ−Ｌ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ９．３８ｇ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）を順次、３．３７ｇのＨＯＢｔ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）および３．３９ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）存在下、各カップリングにおいて、カップリングさせた。
【００７５】
Ｎ末端Ｆｍｏｃ基は、一般的方法に記載のように脱保護し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にあらかじめ溶解させたパルミチン酸２２．５ｇ（８８ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＨＯＢｔ１３．５５ｇ（８８ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＩＰＣＤＩ１３．５５ｍＬ（８８ｍｍｏｌ、１０当量）の存在下、取り込んだ。１５時間反応させ、その後、レジンをＴＨＦ（５×１分）、ＤＣＭ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＭｅＯＨ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＴＨＦ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、エーテル（３×１分）で洗浄し、真空乾燥させた。
【００７６】
乾燥ペプチジルレジン１２．３６ｇを室温で２時間、ＴＦＡ−ＴＩＳ−Ｈ２Ｏ（９０：５：５）８７ｍＬで処理した。ろ液を冷ジエチルエーテル（７００ｍＬ）上にまとめ、多孔性プレートでろ過し、沈殿物を、エーテル（５００ｍＬ）で５回洗浄した。最終沈殿物は、真空乾燥させた。
【００７７】
（実施例２）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＮＨ２の合成
Ｆｍｏｃ基の除去目的のため、記載の一般的プロトコールに従い、ピペリジン−ＤＭＦによる０．７３ｍｍｏｌ／ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のファンクショナライゼーションを有するＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡレジン０．６８５ｍｇ。ＤＩＰＣＤＩ（３８５μＬ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＯＢｔ（３８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）の存在下、ＤＭＦを溶媒として用いて１時間、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ０．９９ｇ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）を脱保護したレジンに取り込ませた。
【００７８】
次に、このレジンを、一般的方法に記載のように洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護のための処理を繰り返して、次のアミノ酸を取り込んだ。記載のプロトール類に従い、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ０．８５ｇ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ１．０３ｇ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ１．１７ｇ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）を順次、ＨＯＢｔ３８５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＣＤＩ３８５μＬ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）の存在下、各カップリングでカップリングさせた。
【００７９】
Ｎ末端のＦｍｏｃ基は、一般的方法に記載されているように脱保護し、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）で洗浄し、真空乾燥させた。
【００８０】
乾燥ぺプチジル−レジン１．１７ｇを、ＴＦＡ−ＴＩＳ−Ｈ２Ｏ（９０：５：５）１５ｍＬにより室温で２時間、処理した。ろ液を、冷ジエチルエーテル（１００ｍＬ）上にまとめ、４０００ｒｐｍで５分遠心分離し、エーテル溶液を捨てた。エーテルによる洗浄を５回、繰り返した。最終沈殿物を、真空乾燥させた。
【００８１】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中ＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の５から９５％勾配におけるＨＰＬＣによる分析は、純度が７０％を超えていることを示した。その分子量は、ＥＳ−ＭＳにより決定した〔（Ｍ＋Ｈ）＋theroretical（理論値）５１７．５９、（Ｍ＋Ｈ）＋exp（実験値）５１７．７〕。
【００８２】
（実施例３）
Ａｃ−Ｏｒｎ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｃｉｔ−ＮＨ−（ＣＨ２）９−ＣＨ３を得ること
あらかじめＤＩＥＡ５００μＬ（２．９ｍｍｏｌ、０．９０当量）を添加したＤＣＭ２０ｍＬ中に溶解させたＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ１．２８ｇ（３．２３ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥２−クロロトリチルレジン（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に取り込んだ。５分間撹拌したままとし、その後、ＤＩＥＡ１ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ、１．８１当量）を添加した。４０分間反応させた。残りの塩素基は、ＭｅＯＨ１．６ｍＬで処理し、ブロックした。
【００８３】
アミノ末端Ｆｍｏｃ基は、一般的方法に記載されているようにアミノアシルレジン１ｍｍｏｌ上で脱保護し、ＤＩＰＣＤＩ（７７０μＬ、５ｍｍｏｌ、５当量）およびＨＯＢｔ（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）存在下、ＤＭＦを溶媒として用いてＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ１．９９ｇ（５ｍｍｏｌ、５当量）を１時間取り込んだ。このレジンを、次に、一般的方法に記載のように洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護のための処理を繰り返して、次のアミノ酸を取り込んだ。記載のプロトコールに従い、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ２．０６ｇ（５ｍｍｏｌ、５当量）およびＦｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ２．２７ｇ（５ｍｍｏｌ、５当量）を順次、ＨＯＢｔ７７０ｍｇ（５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＣＤＩ７７０μＬ（５ｍｍｏｌ、５当量）の存在下、各カップリングにおいて、カップリングさせた。
【００８４】
Ｎ末端Ｆｍｏｃ基は一般的方法に記載のように脱保護し、ぺプチジルレジンを、ＤＩＥＡ４．２８ｍＬ（２５ｍｍｏｌ、２５当量）の存在下ＤＭＦを溶媒として用い、無水酢酸２．３６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ、２５当量）で３０分間処理し、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）で洗浄し、真空乾燥させた。
【００８５】
完全に保護したペプチド〔Ａｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ〕を、ＫＯＨ存在下、あらかじめ真空乾燥させた前記ぺプチジルレジンをＤＣＭ中３％ＴＦＡ溶液で５分間処理し、得た。ろ液を冷ジエチルエーテル上にまとめ、この処理を３回繰り返した。エーテル溶液類を、室温で乾燥するまでロータリエバポレーションにかけ、沈殿物をＨ２Ｏ中５０％ＭｅＣＮ中に再懸濁させ、凍結乾燥させた。得られた粗生成物２７９ｍｇ（３６７μｍｏｌ）をバルーン中に秤量し、デシルアミン３５０ｍｇ（３当量）および無水ＤＭＦ３０ｍＬを添加した。ＤＩＰＣＤＩ１２０μＬ（２当量）を添加し、磁気撹拌しながら４７℃で反応させた。反応は、当初の産物の消失によりＨＰＬＣで制御し、２４時間後に完了した。溶媒を蒸発乾燥させ、ＤＣＭと２回共蒸発させた。得られた残渣〔Ａｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｃｉｔ−ＮＨ−（ＣＨ２）９−ＣＨ３〕を、ＴＦＡ−ＤＣＭ−アニソール（４９：４９：２）混合物５０ｍＬ中に再懸濁させ、室温で３０分間反応させた。冷ジエチルエーテル２５０ｍＬを添加し、溶媒をロータリエバポレーションさせ、エーテルで２回、共蒸発を行った。残渣は、Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ５０％混合物に溶解させ、凍結乾燥させた。
【００８６】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中ＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の５乃至９５％勾配におけるＨＰＬＣ分析で、７０％を超える純度が示唆された。その分子量は、ＥＳ−ＭＳで決定された〔（Ｍ＋Ｈ）＋theroretical（理論値）６８６．８、（Ｍ＋Ｈ）＋exp（実験値）６８６．９〕。
【００８７】
（実施例４）
ＥＦＴ−２００三次元ヒト皮膚モデル（ＭａｔＴｅｋ社）から出発して、この組織をＨ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−ＮＨ２によりおよびＨ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＮＨ２により培地中０．１ｍｇ／ｍＬ濃度で処理した。後者は、毎日１４日間にわたって交換し、交換の都度同一濃度のペプチドを添加した。第１４日において、組織を、０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４中２％パラホルムアルデヒドおよび２．５％グルタルアルデヒドの溶液で少なくとも２時間、４℃において固定した。次に、後固定は、０．８％フェリシアン化カリウム含有１％オスミウム四酸化物で１時間、４℃において行った。組織を次に、アルコール中で脱水し、エポキシレジン（Ｓｐｕｒｒ）中にゆっくりと含ませた。サンプルを切断し、ブロック中で正しく並べ、それらを６０℃において４８時間、高分子化させた。それらを次に、Ｕｌｔｒａｃｕｔ Ｅウルトラミクロトーム（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ）で切片とし、得られた切片に一旦コントラストをつけた後、Ｊｅｏｌ  ＪＥＭ  １０１０透過型電子顕微鏡で観察し、観察した線維の直径をＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎ．ＡＣプログラム（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｖｉｓｉｏｎ）で測定した。
【００８８】
観察したコラーゲン原線維直径の平均は、未処置組織について６．８２５ｎｍであり、Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＮＨ２について５．７７４ｎｍおよびＨ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−ＮＨ２について５．７９１ｎｍであり、それは、Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＮＨ２処理組織でコラーゲン線維直径が１５．５％縮小およびＨ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−ＮＨ２処理組織でコラーゲン線維直径が１５．１％縮小を伴っている。
【００８９】
（実施例５）
Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−ＮＨ２含有化粧組成物の調製
下記の処方を、本発明に記載のようにして調製した：
Ａ相の成分類を十分に大きな反応炉に秤量し、混合物を８０℃で加熱し、ワックス類を溶融させた。Ｂ相の成分類は、全内容物に適した容器に秤量し、７０℃において加熱した。Ａ相をゆっくりと強く撹拌しながらＢ相に添加し、Ｃ相を次に撹拌しながら先の混合物に添加する。添加が完了した時点で、静かに撹拌しながら冷却させ、混合物が室温になった時、Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−ＮＨ２とレシチンの水溶液を添加し、均質化させ、必要ならばｐＨをトリエタノールアミンで補正した。
【００９０】
得られるクリームは、６乃至７の間のｐＨを有し、粘度１０，０００−１５，０００ｃｐｓ（６／５０）を有している。
【００９１】
【表１】
2009535297.tif 000004
【００９２】
（実施例６）
Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＮＨ２含有リポゾームの調製
ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を秤量し、クロロホルム中に溶解させた。溶媒を真空で蒸発させ、リン脂質の薄層を得、所望濃度のペプチド（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）を含む）を含む水溶液で５５℃における処理でこの層を水和させ、ＭＬＶリポゾームを得た。ＵＬＶリポゾームは、５５℃の超音波浴中にＭＬＶリポゾームを２分間浸漬することを５分間隔で８サイクル行って、得た。
【００９３】
【表２】
2009535297.tif 000005
【００９４】
本発明は、第１の面によれば、一般式（Ｉ）のペプチド：
【００９５】
【化２】
2009535297.tif 000006
【００９６】
その立体異性体類、その化粧学的および皮膚薬剤学的に許容できる塩類およびその混合物類に関し、
式中、
Ｚは、アラニル、アロ−イソロイシル、グリシル、イソロイシル、イソセリル、イソバリル、ロイシル、ノルロイシル、ノルバリル、プロリル、セリル、スレオニル、アロ−スレオニルまたはバリルから構成される群から選択され；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１と５の間で互いに変動し；
ＡＡは、ＬまたはＤ体でコードされた天然のアミノ酸類およびコードされないアミノ酸類から構成される群から選択され；
ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０と２の間で変動し；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキル、アリール、アラルキルまたはアシル基から構成される群から選択され；および
Ｒ２は、脂肪族または環状基で置換されているかまたは置換されていないアミノ、ヒドロキシまたはチオールから構成される群から選択される。
【００９７】
重要な第２の面によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｒ１は、好適には、Ｈまたは直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ２乃至Ｃ２４アシルである。
【００９８】
本発明の重要な面によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｒ２は、直鎖状、分枝状または環状の、飽和または不飽和Ｃ１乃至Ｃ２４脂肪族基によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである。
【００９９】
本発明の重要な面によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｚは、好適にはＬ−イソロイシル、Ｌ−スレオニルまたはＬ−バリルである。
【０１００】
本発明の重要な面によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｚは、好適にはＬ−イソロイシルであり、ｎは４であり、ｍは１であり、Ｒ１は、Ｈまたはアセチルまたはパルミトイルであり、およびＲ２は、メチルまたはエチルまたはヘキシルまたはドデシルまたはヘキサデシル基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである。
【０１０１】
本発明の重要な面によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｚは、好適にはＬ−スレオニルであり、ｎは４であり、ｍは１であり、Ｒ１は、Ｈまたはアセチルまたはパルミトイルであり、およびＲ２は、メチルまたはエチルまたはヘキシルまたはドデシルまたはヘキサデシル基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである。
【０１０２】
本発明の重要な面によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｚは、好適にはＬ−バリルであり、ｎは４であり、ｍは１であり、Ｒ１は、Ｈまたはアセチルまたはパルミトイルであり、およびＲ２は、メチルまたはエチルまたはヘキシルまたはドデシルまたはヘキサデシル基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである。
【０１０３】
本発明の重要な面によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｚは、好適にはＬ−イソロイシルであり、ｎは４であり、ｍは１であり、ｘおよびｙは０であり、Ｒ１は、Ｈまたはアセチルまたはパルミトイルであり、およびＲ２は、メチルまたはエチルまたはヘキシルまたはドデシルまたはヘキサデシル基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである。
【０１０４】
本発明の重要な面によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｚは、好適にはＬ−スレオニルであり、ｎは４であり、ｍは１であり、ｘおよびｙは０であり、Ｒ１は、Ｈまたはアセチルまたはパルミトイルであり、およびＲ２は、メチルまたはエチルまたはヘキシルまたはドデシルまたはヘキサデシル基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである。
【０１０５】
本発明の重要な面によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｚは、好適にはＬ−バリルであり、ｎは４であり、ｍは１であり、ｘおよびｙは０であり、Ｒ１は、Ｈまたはアセチルまたはパルミトイルであり、およびＲ２は、メチルまたはエチルまたはヘキシルまたはドデシルまたはヘキサデシル基類によって置換されているかまたは置換されていないアミノまたはヒドロキシルである。
【０１０６】
別の重要な面によれば、本発明は、固相ペプチド合成に基づく一般式（Ｉ）のペプチドを得るためのプロセスに関する。
【０１０７】
別の重要な面によれば、本発明は、Ｆｍｏｃ／ｔブチル、Ｆｍｏｃ／トリチルおよびＦｍｏｃ／アリルから構成される群から選択した保護基類を使用する一般式（Ｉ）のペプチドを得るためのプロセスに関する。
【０１０８】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドの化粧学的または皮膚薬剤学的有効量と少なくとも１種の化粧学的または皮膚薬剤学的に許容できる賦形剤またはアジュバントを含む化粧品または皮膚薬剤組成物に関する。
【０１０９】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、リポゾーム類、ミリカプセル類、ミクロカプセル類、ナノカプセル類、スポンジ類、ビーシクル類、ミセル類、ミリスフェア類、ミクロスフェア類、ナノスフェア類、リポスフェア類、ミリパーティクル類、ミクロパーティクル類、およびナノパーティクル類から構成される群から選択した化粧学的または皮膚薬剤学的に許容できる徐放性システムおよび／またはデリバリシステムに一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドを含む化粧品または皮膚薬剤組成物に関する。
【０１１０】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンおよびマルトデキストリンから構成される群から選択した固体有機ポリマーまたは無機支持体に吸着させた一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチドを含む化粧品または皮膚薬剤組成物に関する。
【０１１１】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、クリーム類、水中油とシリコンの懸濁液類、水中油の懸濁液類、水中シリコンの懸濁液類、油およびシリコン中水の懸濁液、油中水の懸濁液、シリコン中水の懸濁液類、油剤、乳剤、バーム類、フォーム類、ローション類、ゲル類、リニメント類、セラム類、ソープ類、軟膏類、ムース類、オイントメント類、バー類、ペンシル類およびスプレイから構成した群から選択した処方中に一般式（Ｉ）のペプチドが付与される化粧品または皮膚薬剤組成物に関する。
【０１１２】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、ウェットワイプ類、ヒドロゲル類、粘着性パッチ類、非粘着性パッチ類およびフェースマスク類から構成される群から選択した固体支持体中に一般式（Ｉ）のペプチドが取り込まれる化粧品または皮膚薬剤組成物に関する。
【０１１３】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、包帯、ガードル、パンティストッキング、ソックス、パンティ、ブラジャーおよび腕および前腕用バンド類から構成される群から選択したファブリック類中に一般式（Ｉ）のペプチドが取り込まれる化粧品または皮膚薬剤組成物に関する。
【０１１４】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、コンシーラー、メークアップファウンデーション、メークアップ落とし乳液またはローション類、アイシャドウおよびリップスティックから構成される群から選択したメークアップライン製品類に取り込ませた一般式（Ｉ）のペプチドを含む化粧品または皮膚薬剤組成物に関する。
【０１１５】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、濃度０．０００００１％（重量）および２０％（重量）の間で一般式（Ｉ）のペプチドを含む化粧品または皮膚薬剤組成物に関する。
【０１１６】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、皮膚トリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における式（Ｉ）のペプチドの用途に関する。
【０１１７】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、加齢サインの縮小、遅延および／または予防の目的のための皮膚トリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における式（Ｉ）のペプチドの用途に関する。
【０１１８】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、太もも、腹部、でん部、胸部、前腕、首および顔の皮膚トリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における式（Ｉ）のペプチドの用途に関する。
【０１１９】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、瘢痕外観を柔らかくするという目的のための皮膚トリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における式（Ｉ）のペプチドの用途に関する。
【０１２０】
もうひとつの重要な面によれば、本発明は、瘢痕を有する体部の皮膚トリートメント用化粧品または皮膚薬剤組成物の調製における式（Ｉ）のペプチドの用途に関する。