(57)【要約】【課題】トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防、治療又は改善に有効な化合物類を提供する。【解決手段】式（１）（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本文中に定義される）で表わされる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【化１】2009501131.tif 000052
2009501131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009501131.tif 000043
［式中、Ｒ1は、フェニル基（該フェニル基は、1つ以上のＣ1-6アルキル基、1つ以上のＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。）、1つ以上のＣ1-3アルコキシ基（該Ｃ1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ２は水素原子又はＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）を意味し、
Ｒ３はフェニル基、ピリジル基又はチエニル基（該フェニル基、ピリジル基及びチエニル基は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子及びＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる1つ以上の置換基、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５（式中Ｒ５はＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６は水素原子又はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-３アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基、1つ以上のＣ1-3アルコキシ基又は1つ以上のＣ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリール基は1つ以上のＣ１−３アルキル基、1つ以上のＣ１−３アルコキシ基、1つ以上のカルボキシル基、1つ以上のカルバモイル基、1つ以上のシアノ基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、1つ以上の窒素原子を含むアリール基の場合、そのＮ-オキシド体でもよい。）で置換されていてもよい。）、フェニル基、チエニル基、ピリジル基又はピリジル-Ｎ-オキシド基（該フェニル基、チエニル基、ピリジル基及びピリジル-Ｎ-オキシド基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味するか、ＮＲ６Ｒ７が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基（該含窒素ヘテロシクリル基は1つ以上の水素原子、1つ以上のＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基又は1つ以上のＣ1-3アルコキシ基（該Ｃ1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を意味する。）又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-Ｎ-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のチエニル基又は1つ以上のフェニル基で置換されていてもよく、1つ以上のシアノ基で置換されている。）を意味する。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４は水素原子又はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ４が水素原子である請求項１記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、３，４−ジメチル−フェニル基、４−ｔ−ブチル−フェニル基、４−トリフルオロメチル−フェニル基、３−クロロ−フェニル基、４−クロロ−フェニル基、４−フルオロ−フェニル基、３，４−ジクロロ−フェニル基、４−ブロモ−フェニル基又は４−トリフルオロメトキシ−フェニル基である請求項２記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３が式(II)
【化２】
2009501131.tif 000044
（式中Ｒ６はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のメトキシ基で置換されていてもよい。）を意味する。）である請求項３記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が式(II)
【化３】
2009501131.tif 000045
（式中Ｒ６はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ７はＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のフェニル基又は1つ以上のピリジル基で置換されている。）を意味する。）である請求項３記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３が、式(II)
【化４】
2009501131.tif 000046
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のメトキシ基で置換されている。）又はピリジル基を意味する。）である請求項３記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３が、式(II)
【化５】
2009501131.tif 000047
（式中ＮＲ６Ｒ７が、一緒になって式（III）
【化６】
2009501131.tif 000048
（式中Ｒ９はＣ1-３アルキル基を意味する。）である。）である請求項３記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３が、式(IV)
【化７】
2009501131.tif 000049
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-３アルキル基は1つ以上の水酸基で置換されていてもよい。）を意味し、Ｒ８はメチル基又は塩素原子を意味する。）である請求項３記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３が、式(Ｖ)
【化８】
2009501131.tif 000050
（式中Ｒ１０は水素原子又はＣ1-３アルキル基を意味する。）である請求項３記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ３が式(II)
【化９】
2009501131.tif 000051
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はイソプロピル基、メチル基、エチル基又はノルマルプロピル基（該メチル基、エチル基及びノルマルプロピル基は置換されていないか又は1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-Ｎ-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のピラジニル基、1つ以上のイミダゾリル基、1つ以上のピラゾリル基若しくは1つ以上のイソオキサゾリル基（該ピリジル基、ピリジル-Ｎ-オキシド基、フリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基及びイソオキサゾリル基は1つ以上のメチル基、1つ以上のメトキシ基、1つ以上のカルボキシル基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されている。）を意味する。）である請求項３記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１が、３，４−ジメチル−フェニル基である請求項４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１が、３，４−ジクロロ−フェニル基である請求項４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ１が、４−クロロ−フェニル基である請求項４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１が、４−トリフルオロメチル−フェニル基である請求項４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１が、４−ブロモ−フェニル基である請求項４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１が４−トリフルオロメトキシ−フェニル基である請求項４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１乃至１６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
【請求項１８】
請求項１７記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
【請求項１９】
請求項１７記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
【請求項２０】
請求項１乃至１６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はトロンボポエチンレセプターに親和性及びアゴニスト作用を有することによりトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬に関するものである。具体的には例えば造血幹細胞、巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化増殖を促進し、血小板増多作用を示しうる化合物あるいは血管内皮および内皮前駆細胞の分化増殖を促進し血管新生療法に用いたり、抗動脈硬化作用を示しうる化合物を構成成分とする医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トロンボポエチンは332個のアミノ酸からなるサイトカインであり、レセプターを介して造血幹細胞、巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化、増殖を刺激することにより血小板産生を亢進することから血液疾患の病態に対する薬剤として期待されている。また最近では、血管内皮および内皮前駆細胞の分化増殖を促進することが報告され、血管新生療法や抗動脈硬化，心血管イベント抑制などが期待されている。（例えば、非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３参照。）
【０００３】
現在までにトロンボポエチンレセプターを介して血小板産生を調節する生理活性物質としては、トロンボポエチンそのもののほか、トロンボポエチンレセプターに親和性を有する低分子ペプチドが知られている。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４参照。）
【０００４】
ペプチド誘導体ではない低分子化合物でトロンボポエチンレセプターを介して血小板産生を促進する化合物の探索も試みられており、トロンボポエチンレセプターに親和性のある低分子化合物の報告がなされている。（例えば、特許文献５〜特許文献２６参照。）
１）北陸製薬より出願されている１，４−ベンゾジアゼピン誘導体（特許文献５、６）
２）塩野義製薬より出願されている特許の国際公開公報（特許文献７〜10）
３）スミスクライン  ビーチャム（Smithkline  Beecham  Corp）より出願されている特許の国際公開公報（特許文献11〜19）
４）鳥居薬品より出願されている国内公報（特許文献２０）
５）Roche  Diagnostics  GMBH  より出願されている国際公開公報（特許文献２１）
６）山之内製薬より出願されている国際公開公報（特許文献２２,２３）
７）日本たばこ産業より出願されている国内公報（特許文献２４）
８）日産化学工業より出願されている国際公開公報（特許文献２５，２６）
【特許文献１】特開平１０−７２４９２号公報
【特許文献２】国際公開第96/40750号パンフレット
【特許文献３】国際公開第96/40189号パンフレット
【特許文献４】国際公開第98/25965号パンフレット
【特許文献５】特開平１１−１４７７号公報
【特許文献６】特開平１１−１５２２７６号公報
【特許文献７】国際公開第01/07423号パンフレット
【特許文献８】国際公開第01/53267号パンフレット
【特許文献９】国際公開第02/059099号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第02/059100号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第00/35446号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第00/66112号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第01/34585号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第01/17349号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第01/39773号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第01/21180号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第01/89457号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第02/49413号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第02/085343号パンフレット
【特許文献２０】特開2001-97948号公報
【特許文献２１】国際公開第99/11262号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第02/062775号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第03/062233号パンフレット
【特許文献２４】特開2003-238565号公報
【特許文献２５】国際公開第04/033433号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第04/108683号パンフレット
【非特許文献１】Microvasc．Res．  1999  :58,p.108-113
【非特許文献２】Circ．  Res．  1999:84,p.785-796
【非特許文献３】Blood  2001:98,p.71a-72a
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
トロンボポエチンやトロンボポエチンレセプターに親和性を有する低分子ペプチドは、消化管で容易に分解されてしまう可能性が高く、通常、経口投与は困難であり、トロンボポエチンそのものには抗トロンボポエチン抗体の出現が報告されている。
又、ペプチド誘導体ではない低分子化合物は、経口投与が可能である可能性が高いものの、未だ実用可能な薬剤が上市されるに至ってはいない。
そのため、優れたトロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有し、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬となり、且つ経口投与も可能な低分子化合物が望まれていた。具体的には例えば造血幹細胞、巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化増殖を促進し、血小板増多剤、あるいは他の血球系細胞増多剤となりうる低分子化合物、あるいは血管内皮および内皮前駆細胞の分化増殖を促進し血管新生療法に用いたり、動脈硬化を予防・治療する薬剤となりうる低分子化合物が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らはトロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有する低分子化合物を見出すべく、鋭意検討したところ本発明化合物に、高い親和性及びアゴニスト作用を有することを見出し、これにより巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化増殖を促進しきわめて高い血小板増多作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、以下を特徴とする要旨からなるものである。
【０００８】
１．  式（Ｉ）
【化１】
2009501131.tif 000003
［式中、Ｒ1は、フェニル基（該フェニル基は、1つ以上のＣ1-6アルキル基、1つ以上のＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。）、1つ以上のＣ1-3アルコキシ基（該Ｃ1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ２は水素原子又はＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）を意味し、
Ｒ３はフェニル基、ピリジル基又はチエニル基（該フェニル基、ピリジル基及びチエニル基は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子及びＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる1つ以上の置換基、及び（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５（式中Ｒ５はＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６は水素原子又はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-３アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基、1つ以上のＣ1-3アルコキシ基又は1つ以上のＣ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリール基は1つ以上のＣ１−３アルキル基、1つ以上のＣ１−３アルコキシ基、1つ以上のカルボキシル基、1つ以上のカルバモイル基、1つ以上のシアノ基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、1つ以上の窒素原子を含むアリール基の場合、そのＮ-オキシド体でもよい。）で置換されていてもよい。）、フェニル基、チエニル基、ピリジル基又はピリジル-Ｎ-オキシド基（該フェニル基、チエニル基、ピリジル基及びピリジル-Ｎ-オキシド基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味するか、ＮＲ６Ｒ７が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基（該含窒素ヘテロシクリル基は1つ以上の水素原子、1つ以上のＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基又は1つ以上のＣ1-3アルコキシ基（該Ｃ1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を意味する。）又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-Ｎ-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のチエニル基又は1つ以上のフェニル基で置換されていてもよく、1つ以上のシアノ基で置換されている。）を意味する。）で置換されている。）を意味し、
Ｒ４は水素原子又はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０００９】
２．  Ｒ２がメチル基であり、Ｒ４が水素原子である上記１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１０】
３．  Ｒ１が、３，４−ジメチル−フェニル基、４−ｔ−ブチル−フェニル基、４−トリフルオロメチル−フェニル基、３−クロロ−フェニル基、４−クロロ−フェニル基、４−フルオロ−フェニル基、３，４−ジクロロ−フェニル基、４−ブロモ−フェニル基又は４−トリフルオロメトキシ−フェニル基である上記２に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１１】
４．  Ｒ３が式(II)
【化２】
2009501131.tif 000004
（式中Ｒ６はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のメトキシ基で置換されていてもよい。）を意味する。）である上記３に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１２】
５．  Ｒ３が式(II)
【化３】
2009501131.tif 000005
（式中Ｒ６はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ７はＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のフェニル基又は1つ以上のピリジル基で置換されている。）を意味する。）である上記３に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１３】
６．  Ｒ３が、式(II)
【化４】
2009501131.tif 000006
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のメトキシ基で置換されている。）又はピリジル基を意味する。）である上記３に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１４】
７．  Ｒ３が、式(II)
【化５】
2009501131.tif 000007
（式中ＮＲ６Ｒ７が、一緒になって式（III）
【化６】
2009501131.tif 000008
（式中Ｒ９はＣ1-３アルキル基を意味する。）である。）である上記３に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１５】
８．    Ｒ３が、式(IV)
【化７】
2009501131.tif 000009
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-３アルキル基は1つ以上の水酸基で置換されていてもよい。）を意味し、Ｒ８はメチル基又は塩素原子を意味する。）である上記３に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１６】
９．  Ｒ３が、式(Ｖ)
【化８】
2009501131.tif 000010
（式中Ｒ１０は水素原子又はＣ1-３アルキル基を意味する。）である上記３に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１７】
１０．  Ｒ３が式(ＩＩ)
【化９】
2009501131.tif 000011
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はイソプロピル基、メチル基、エチル基又はノルマルプロピル基（該メチル基、エチル基及びノルマルプロピル基は置換されていないか又は1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-Ｎ-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のピラジニル基、1つ以上のイミダゾリル基、1つ以上のピラゾリル基若しくは1つ以上のイソオキサゾリル基（該ピリジル基、ピリジル-Ｎ-オキシド基、フリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基及びイソオキサゾリル基は1つ以上のメチル基、1つ以上のメトキシ基、1つ以上のカルボキシル基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されている。）を意味する。）である上記３に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１８】
１１．  Ｒ１が、３，４−ジメチル−フェニル基である上記４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００１９】
１２．  Ｒ１が、３，４−ジクロロ−フェニル基である上記４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００２０】
１３．  Ｒ１が、４−クロロ−フェニル基である上記４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００２１】
１４．  Ｒ１が、４−トリフルオロメチル−フェニル基である上記４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００２２】
１５．  Ｒ１が、４−ブロモ−フェニル基である上記４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００２３】
１６．  Ｒ１が４−トリフルオロメトキシ−フェニル基である上記４乃至１０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００２４】
１７．  上記１乃至１６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
【００２５】
１８．  上記１７に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
【００２６】
１９．  上記１７に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
【００２７】
２０．  上記１乃至１６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のチオフェン化合物は、トロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有し、これにより巨核球前駆細胞、巨核球細胞の分化増殖を促進しきわめて高い血小板増多作用を示す。
さらに、本発明のチオフェン化合物は、消化管からの吸収性に優れるか又は高い巨核球コロニー形成促進作用を示す。経口吸収性に優れるチオフェン化合物は、高い薬物血中濃度が得られることから、特に経口剤として有用である。
尚、特許文献２６には、血小板増多作用を有する化合物についての記載があるが、本発明のチオフェン化合物についての具体的な記載はなされておらず、本発明のチオフェン化合物の経口吸収性が特に優れていることや、巨核球コロニー形成促進作用に優れていることは予測できるものではない。
従って、本発明のチオフェン化合物は、医薬品として有用であり、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬として用いられ、特に血小板増多剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本発明中「n」はノルマル、「i」はイソ、「s」はセカンダリー、「t」はターシャリー、「c」はシクロ、「o」はオルト、「m」はメタ、「p」はパラを意味し、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチルを意味する。
【００３０】
まず、置換基Ｒ1〜Ｒ１０の各置換基における語句について説明する。
【００３１】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００３２】
Ｃ１−３アルキル基は、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキル基であってよく、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及びc-プロピル等が挙げられる。
【００３３】
Ｃ１−６アルキル基は、直鎖、分枝又はＣ３−６シクロアルキル基であってよく、上記に加え、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、1-メチル-c-プロピル、2-メチル-c-プロピル、n-ペンチル、1-メチル-n-ブチル、2-メチル-n-ブチル、3-メチル-n-ブチル、1,1-ジメチル-n-プロピル、1,2-ジメチル-n-プロピル、2,2-ジメチル-n-プロピル、1-エチル-n-プロピル、c-ペンチル、1-メチル-c-ブチル、2-メチル-c-ブチル、3-メチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-プロピル、2,3-ジメチル-c-プロピル、1-エチル-c-プロピル、2-エチル-c-プロピル、n-ヘキシル、1-メチル-n-ペンチル、2-メチル-n-ペンチル、3-メチル-n-ペンチル、4-メチル-n-ペンチル、1,1-ジメチル-n-ブチル、1,2-ジメチル-n-ブチル、1,3-ジメチル-n-ブチル、2,2-ジメチル-n-ブチル、2,3-ジメチル-n-ブチル、3,3-ジメチル-n-ブチル、1-エチル-n-ブチル、2-エチル-n-ブチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル、1-エチル-1-メチル-n-プロピル、1-エチル-2-メチル-n-プロピル、c-ヘキシル、1-メチル-c-ペンチル、2-メチル-c-ペンチル、3-メチル-c-ペンチル、1-エチル-c-ブチル、2-エチル-c-ブチル、3-エチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-ブチル、1,3-ジメチル-c-ブチル、2,2-ジメチル-c-ブチル、2,3-ジメチル-c-ブチル、2,4-ジメチル-c-ブチル、3,3-ジメチル-c-ブチル、1-n-プロピル-c-プロピル、2-n-プロピル-c-プロピル、1-i-プロピル-c-プロピル、2-i-プロピル-c-プロピル、1,2,2-トリメチル-c-プロピル、1,2,3-トリメチル-c-プロピル、2,2,3-トリメチル-c-プロピル、1-エチル-2-メチル-c-プロピル、2-エチル-1-メチル-c-プロピル、2-エチル-2-メチル-c-プロピル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピル等が挙げられる。
【００３４】
Ｃ１−３アルコキシ基としては、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ及びc-プロポキシ等が挙げられる。
【００３５】
Ｃ2-14アリール基は、環構成原子としてヘテロ原子を含まないＣ6-14アリール基又はＣ2-9芳香族系複素環基であってよく、Ｃ2-9芳香族系複素環基は、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を１〜３原子単独もしくは組み合わせて構成原子数が５〜７までのＣ2-6単環式複素環基又は構成原子数が８〜１０までのＣ5-9縮合二環式複素環基であってよい。
ヘテロ原子を含まないＣ6-14アリール基としては、フェニル基、１−インデニル基、２−インデニル基、３−インデニル基、４−インデニル基、５−インデニル基、６−インデニル基、７−インデニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、１−テトラヒドロナフチル基、２−テトラヒドロナフチル基、５−テトラヒドロナフチル基、６−テトラヒドロナフチル基、o-ビフェニリル基、m-ビフェニリル基、p-ビフェニリル基、1-アントリル基、2-アントリル基、9-アントリル基、1-フェナントリル基、2-フェナントリル基、3-フェナントリル基、4-フェナントリル基及び9-フェナントリル基等が挙げられる。
構成原子数が５〜７までのＣ2-6単環式複素環基は、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基、３−１，２，５−チアジアゾリル基、３−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、３−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、５−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、４−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、５−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、４−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基又は５−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基等であってよい。
構成原子数が８〜１０までのＣ5-9縮合二環式複素環基は、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、１−２、７−ナフチリジニル基、３−２,７−ナフチリジニル基、４−２,７−ナフチリジニル基、１−２,６−ナフチリジニル基、３−２,６−ナフチリジニル基、４−２,６−ナフチリジニル基、２−１,８−ナフチリジニル基、３−１,８−ナフチリジニル基、４−１,８−ナフチリジニル基、２−１,７−ナフチリジニル基、３−１,７−ナフチリジニル基、４−１,７−ナフチリジニル基、５−１,７−ナフチリジニル基、６−１,７−ナフチリジニル基、８−１,７−ナフチリジニル基、２−１,６−ナフチリジニル基、３−１,６−ナフチリジニル基、４−１,６−ナフチリジニル基、５−１,６−ナフチリジニル基、７−１,６−ナフチリジニル基、８−１,６−ナフチリジニル基、２−１,５−ナフチリジニル基、３−１,５−ナフチリジニル基、４−１,５−ナフチリジニル基、６−１,５−ナフチリジニル基、７−１,５−ナフチリジニル基、８−１,５−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテリジニル基、４−プテリジニル基、６−プテリジニル基又は７−プテリジニル基等であってよい。
【００３６】
含窒素へテロシクリル基は、窒素原子１つ以上を有し、更に酸素原子及び硫黄原子の中から任意に選ばれる1つ以上の原子を含んでいてもよい、Ｃ2-9の単環式又は縮合二環式の複素環基であり、具体的には、
【００３７】
【化１０】
2009501131.tif 000012
が挙げられる。
【００３８】
置換基Ｒ１の好ましい具体例は、下記に記載の置換基の1つ以上で置換されたフェニル基である。
置換基：Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ1-3アルコキシ基（該Ｃ1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。）及びハロゲン原子。
【００３９】
置換基Ｒ１の特に好ましい具体例は、３，４−ジメチル−フェニル基、４−ｔ−ブチル−フェニル基、４−トリフルオロメチル−フェニル基、３−クロロ−フェニル基、４−クロロ−フェニル基、４−フルオロ−フェニル基、３，４−ジクロロ−フェニル基、４−ブロモ−フェニル基及び４−トリフルオロメトキシ−フェニル基である。
【００４０】
置換基Ｒ２の好ましい具体例は、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、n-プロピル基及びトリフルオロメチル基である。
【００４１】
置換基Ｒ２の特に好ましい具体例は、メチル基である。
【００４２】
置換基Ｒ３の好ましい具体例は、以下に示す置換基Ａから選ばれる1つ以上の置換基及び置換基Ｂから選ばれる1つ以上の置換基で置換されたフェニル基、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基）又はチエニル基（２−チエニル基、３−チエニル基）である。
置換基Ａ：水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基及び1つ以上のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキル基。
置換基Ｂ：（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５（式中Ｒ５はＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６は水素原子又はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-３アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基、1つ以上のＣ1-3アルコキシ基又は1つ以上のＣ2-14アリール基（該Ｃ2-14アリール基は1つ以上のＣ１−３アルキル基、1つ以上のＣ１−３アルコキシ基、1つ以上のカルボキシル基、1つ以上のカルバモイル基、1つ以上のシアノ基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、1つ以上の窒素原子を含むアリール基の場合、そのＮ-オキシド体でもよい。）で置換されていてもよい。）、フェニル基、チエニル基、ピリジル基又はピリジル-Ｎ-オキシド基（該フェニル基、チエニル基、ピリジル基及びピリジル-Ｎ-オキシド基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味するか、ＮＲ６Ｒ７が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基（該含窒素ヘテロシクリル基は1つ以上の水素原子、1つ以上のＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、1つ以上のハロゲン原子、1つ以上の水酸基又は1つ以上のＣ1-3アルコキシ基（該Ｃ1-3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）を意味する。）又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-Ｎ-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のチエニル基又は1つ以上のフェニル基で置換されていてもよく、1つ以上のシアノ基で置換されている。）を意味する。）
【００４３】
置換基Ｒ３の特に好ましい具体例は、式(II)
【００４４】
【化１１】
2009501131.tif 000013
（式中Ｒ６はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のメトキシ基で置換されていてもよい。）を意味する）で表される。
【００４５】
又は置換基Ｒ３の特に好ましい具体例は、式(II)
【００４６】
【化１２】
2009501131.tif 000014
【００４７】
（式中Ｒ６はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ７はＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のフェニル基又は1つ以上のピリジル基で置換されている。）を意味する。）で表される。
【００４８】
又は置換基Ｒ３の特に好ましい具体例は、式(II)
【００４９】
【化１３】
2009501131.tif 000015
【００５０】
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のメトキシ基で置換されている。）又はピリジル基を意味する。）で表される。
【００５１】
又は置換基Ｒ３の特に好ましい具体例は、式(IV)
【００５２】
【化１４】
2009501131.tif 000016
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-３アルキル基は1つ以上の水酸基で置換されていてもよい。）を意味し、Ｒ８はメチル基又は塩素原子を意味する。）で表される。
【００５３】
又は置換基Ｒ３の特に好ましい具体例は、式（ＩＩ）又は式（IV）のＮＲ６Ｒ７が一緒になった式(III)
【００５４】
【化１５】
2009501131.tif 000017
（式中、Ｒ９はＣ1-３アルキル基を意味する。）で表される基である。
【００５５】
又は置換基Ｒ３の特に好ましい具体例は、式（Ｖ）
【００５６】
【化１６】
2009501131.tif 000018
（式中Ｒ10は水素原子又はＣ1-３アルキル基を意味する）で表される。
【００５７】
又は置換基Ｒ３の特に好ましい具体例は、式（II）
【化１７】
2009501131.tif 000019
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はイソプロピル基、メチル基、エチル基又はノルマルプロピル基（該メチル基、エチル基及びノルマルプロピル基は置換されていないか又は1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-Ｎ-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のピラジニル基、1つ以上のイミダゾリル基、1つ以上のピラゾリル基若しくは1つ以上のイソオキサゾリル基（該ピリジル基、ピリジル-Ｎ-オキシド基、フリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基及びイソオキサゾリル基は1つ以上のメチル基、1つ以上のメトキシ基、1つ以上のカルボキシル基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されている。）を意味する。）で表される。
【００５８】
置換基Ｒ４の好ましい具体例は、水素原子、メチル基、エチル基、i-プロピル基、n-プロピル基及びトリフルオロメチル基である。
【００５９】
置換基Ｒ４の特に好ましい具体例は、水素原子である。
【００６０】
本発明の、トロンボポエチンレセプター活性化剤、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬及び血小板増多剤に用いるための好ましい化合物は、以下に示すものが挙げられる。
【００６１】
１）Ｒ２がメチル基、Ｒ４が水素原子である、式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６２】
２）Ｒ１が、３，４−ジメチル−フェニル基、４−ｔ−ブチル−フェニル基、４−トリフルオロメチル−フェニル基、３−クロロ−フェニル基、４−クロロ−フェニル基、４−フルオロ−フェニル基、３，４−ジクロロ−フェニル基、４−ブロモ−フェニル基又は４−トリフルオロメトキシ−フェニル基である、上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６３】
３）Ｒ３が式(II)
【化１８】
2009501131.tif 000020
（式中Ｒ６はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ７はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は1つ以上のメトキシ基で置換されていてもよい。）を意味する。）で表される、上記２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６４】
４）Ｒ３が式(II)
【化１９】
2009501131.tif 000021
（式中Ｒ６はメチル基又はエチル基を意味し、Ｒ７はＣ1-3アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のフェニル基又は1つ以上のピリジル基で置換されている。）を意味する。）で表される、上記２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６５】
５）Ｒ３が式(II)
【化２０】
2009501131.tif 000022
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-3アルキル基は1つ以上のメトキシ基で置換されている。）又はピリジル基を意味する。）で表される、上記２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６６】
６）上記式(II)のＮＲ６Ｒ７が、一緒になって式(III)
【化２１】
2009501131.tif 000023
（式中Ｒ９はＣ1-３アルキル基を意味する。）で表される、上記２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６７】
７）Ｒ３が、式(IV)
【化２２】
2009501131.tif 000024
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はＣ1-３アルキル基（該Ｃ1-３アルキル基は1つ以上の水酸基で置換されていてもよい。）を意味し、Ｒ８はメチル基又は塩素原子を意味する。）で表される、上記２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６８】
８）Ｒ３が、式(Ｖ)
【化２３】
2009501131.tif 000025
（式中Ｒ１０は水素原子又はＣ1-３アルキル基を意味する。）で表される、上記２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００６９】
９）Ｒ３が式(II)
【化２４】
2009501131.tif 000026
（式中Ｒ６は水素原子を意味し、Ｒ７はイソプロピル基、メチル基、エチル基又はノルマルプロピル基（該メチル基、エチル基及びノルマルプロピル基は置換されていないか又は1つ以上のピリジル基、1つ以上のピリジル-Ｎ-オキシド基、1つ以上のフリル基、1つ以上のピラジニル基、1つ以上のイミダゾリル基、1つ以上のピラゾリル基若しくは1つ以上のイソオキサゾリル基（該ピリジル基、ピリジルＮオキシド基、フリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基及びイソオキサゾリル基は1つ以上のメチル基、1つ以上のメトキシ基、1つ以上のカルボキシル基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されている。）を意味する。）で表される上記２）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７０】
１０）Ｒ１が、３，４−ジメチル−フェニル基である、上記３）〜９）のいずれか１項で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７１】
１１）Ｒ１が、３，４−ジクロロ−フェニル基である、上記３）〜９）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７２】
１２）Ｒ１が、４−クロロ−フェニル基である、上記３）〜９）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７３】
１３）Ｒ１が、４−トリフルオロメチル−フェニル基である、上記３）〜９）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７４】
１４）Ｒ１が、４−ブロモ−フェニル基である、上記３）〜９）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７５】
１５）Ｒ１が４−トリフルオロメトキシ−フェニル基である、上記３）〜９）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７６】
１６）Ｒ４が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が以下に示す第１表に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００７７】
なお第１表における記号は以下の置換基を示す。
【化２５】
2009501131.tif 000027
【００７８】
第１表
−−−−−−−−−−  −−−−−−−−−
R1    R2    R3        R1  R2    R3
−−−−−−−−−−  −−−−−−−−−
Q1a  Me    Q3a      Q1e  Me    Q3a
Q1a  Me    Q3b      Q1e  Me    Q3b
Q1a  Me    Q3c      Q1e  Me    Q3c
Q1a  Me    Q3d      Q1e  Me    Q3d
Q1a  Me    Q3e      Q1e  Me    Q3e
Q1a  Me    Q3f      Q1e  Me    Q3f
Q1a  Me    Q3g      Q1e  Me    Q3g
Q1a  Me    Q3h      Q1e  Me    Q3h
Q1a  Me    Q3i      Q1e  Me    Q3i
Q1a  Me    Q3j      Q1e  Me    Q3j
Q1a  Me    Q3k      Q1e  Me    Q3k
Q1a  Me    Q3l      Q1e  Me    Q3l
Q1b  Me    Q3a      Q1f  Me    Q3a
Q1b  Me    Q3b      Q1f  Me    Q3b
Q1b  Me    Q3c      Q1f  Me    Q3c
Q1b  Me    Q3d      Q1f  Me    Q3d
Q1b  Me    Q3e      Q1f  Me    Q3e
Q1b  Me    Q3f      Q1f  Me    Q3f
Q1b  Me    Q3g      Q1f  Me    Q3g
Q1b  Me    Q3h      Q1f  Me    Q3h
Q1b  Me    Q3i      Q1f  Me    Q3i
Q1b  Me    Q3j      Q1f  Me    Q3j
Q1b  Me    Q3k      Q1f  Me    Q3k
Q1b  Me    Q3l      Q1f  Me    Q3l
Q1c  Me    Q3a      Q1g  Me    Q3a
Q1c  Me    Q3b      Q1g  Me    Q3b
Q1c  Me    Q3c      Q1g  Me    Q3c
Q1c  Me    Q3d      Q1g  Me    Q3d
Q1c  Me    Q3e      Q1g  Me    Q3e
Q1c  Me    Q3f      Q1g  Me    Q3f
Q1c  Me    Q3g      Q1g  Me    Q3g
Q1c  Me    Q3h      Q1g  Me    Q3h
Q1c  Me    Q3i      Q1g  Me    Q3i
Q1c  Me    Q3j      Q1g  Me    Q3j
Q1c  Me    Q3k      Q1g  Me    Q3k
Q1c  Me    Q3l      Q1g  Me    Q3l
Q1d  Me    Q3a      Q1h  Me    Q3a
Q1d  Me    Q3b      Q1h  Me    Q3b
Q1d  Me    Q3c      Q1h  Me    Q3c
Q1d  Me    Q3d      Q1h  Me    Q3d
Q1d  Me    Q3e      Q1h  Me    Q3e
Q1d  Me    Q3f      Q1h  Me    Q3f
Q1d  Me    Q3g      Q1h  Me    Q3g
Q1d  Me    Q3h      Q1h  Me    Q3h
Q1d  Me    Q3i      Q1h  Me    Q3i
Q1d  Me    Q3j      Q1h  Me    Q3j
Q1d  Me    Q3k      Q1h  Me    Q3k
Q1d  Me    Q3l      Q1h  Me    Q3l
−−−−−−−−−−  −−−−−−−−−
【００７９】
Ｒ４が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が上記第１表（但し、１７の場合、表中のＱ1ａ、Ｑ1ｂ、Ｑ1ｃ、Ｑ1ｄ、Ｑ1ｅ、Ｑ1ｆ、Ｑ1ｇ、Ｑ1ｈ、Ｑ3ａ、Ｑ3ｂ、Ｑ3ｃ、Ｑ3ｄ、Ｑ3ｅ、Ｑ3ｆ、Ｑ3ｇ、Ｑ3ｈ、Ｑ3ｉ、Ｑ3ｊ、Ｑ3ｋ及びＱ3ｌは下記の置換基を表す。）に記載の組み合わせのいずれかである化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８０】
【化２６】
2009501131.tif 000028
【００８１】
１８）Ｒ４が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が上記第１表（但し、１８の場合、表中のＱ1ａ、Ｑ1ｂ、Ｑ1ｃ、Ｑ1ｄ、Ｑ1ｅ、Ｑ1ｆ、Ｑ1ｇ、Ｑ1ｈ、Ｑ3ａ、Ｑ3ｂ、Ｑ3ｃ、Ｑ3ｄ、Ｑ3ｅ、Ｑ3ｆ、Ｑ3ｇ、Ｑ3ｈ、Ｑ3ｉ、Ｑ3ｊ、Ｑ3ｋ及びＱ3ｌは下記の置換基を表す。）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８２】
【化２７】
2009501131.tif 000029
【００８３】
１９）Ｒ４が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が以下に示す第２表に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８４】
なお第２表における記号は以下の置換基を示す。
【化２８】
2009501131.tif 000030
【００８５】
第２表
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
R1    R2    R3        R1  R2    R3
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
Q1a  Me    Q3a      Q1d  Me    Q3a
Q1a  Me    Q3b      Q1d  Me    Q3b
Q1a  Me    Q3c      Q1d  Me    Q3c
Q1a  Me    Q3d      Q1d  Me    Q3d
Q1a  Me    Q3e      Q1d  Me    Q3e
Q1a  Me    Q3f      Q1d  Me    Q3f
Q1b  Me    Q3a      Q1e  Me    Q3a
Q1b  Me    Q3b      Q1e  Me    Q3b
Q1b  Me    Q3c      Q1e  Me    Q3c
Q1b  Me    Q3d      Q1e  Me    Q3d
Q1b  Me    Q3e      Q1e  Me    Q3e
Q1b  Me    Q3f      Q1e  Me    Q3f
Q1c  Me    Q3a      Q1f  Me    Q3a
Q1c  Me    Q3b      Q1f  Me    Q3b
Q1c  Me    Q3c      Q1f  Me    Q3c
Q1c  Me    Q3d      Q1f  Me    Q3d
Q1c  Me    Q3e      Q1f  Me    Q3e
Q1c  Me    Q3f      Q1f  Me    Q3f
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
【００８６】
２０）Ｒ４が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が以下に示す第３表に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００８７】
なお第３表における記号は以下の置換基を示す。
【化２９】
2009501131.tif 000031
【００８８】
第３表
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
R1    R2    R3        R1  R2    R3
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
Q1a  Me    Q3a      Q1d  Me    Q3a
Q1a  Me    Q3b      Q1d  Me    Q3b
Q1a  Me    Q3c      Q1d  Me    Q3c
Q1a  Me    Q3d      Q1d  Me    Q3d
Q1a  Me    Q3e      Q1d  Me    Q3e
Q1a  Me    Q3f      Q1d  Me    Q3f
Q1b  Me    Q3a      Q1e  Me    Q3a
Q1b  Me    Q3b      Q1e  Me    Q3b
Q1b  Me    Q3c      Q1e  Me    Q3c
Q1b  Me    Q3d      Q1e  Me    Q3d
Q1b  Me    Q3e      Q1e  Me    Q3e
Q1b  Me    Q3f      Q1e  Me    Q3f
Q1c  Me    Q3a      Q1f  Me    Q3a
Q1c  Me    Q3b      Q1f  Me    Q3b
Q1c  Me    Q3c      Q1f  Me    Q3c
Q1c  Me    Q3d      Q1f  Me    Q3d
Q1c  Me    Q3e      Q1f  Me    Q3e
Q1c  Me    Q3f      Q1f  Me    Q3f
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
【００８９】
２１）Ｒ４が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が以下に示す第４表に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００９０】
なお第４表における記号は以下の置換基を示す。
【化３０】
2009501131.tif 000032
【００９１】
第４表
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
R1    R2    R3        R1  R2    R3
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
Q1a  Me    Q3a      Q1d  Me    Q3a
Q1a  Me    Q3b      Q1d  Me    Q3b
Q1a  Me    Q3c      Q1d  Me    Q3c
Q1a  Me    Q3d      Q1d  Me    Q3d
Q1a  Me    Q3e      Q1d  Me    Q3e
Q1a  Me    Q3f      Q1d  Me    Q3f
Q1b  Me    Q3a      Q1e  Me    Q3a
Q1b  Me    Q3b      Q1e  Me    Q3b
Q1b  Me    Q3c      Q1e  Me    Q3c
Q1b  Me    Q3d      Q1e  Me    Q3d
Q1b  Me    Q3e      Q1e  Me    Q3e
Q1b  Me    Q3f      Q1e  Me    Q3f
Q1c  Me    Q3a      Q1f  Me    Q3a
Q1c  Me    Q3b      Q1f  Me    Q3b
Q1c  Me    Q3c      Q1f  Me    Q3c
Q1c  Me    Q3d      Q1f  Me    Q3d
Q1c  Me    Q3e      Q1f  Me    Q3e
Q1c  Me    Q3f      Q1f  Me    Q3f
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
【００９２】
２２）Ｒ４が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が以下に示す第５表に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００９３】
なお第５表における記号は以下の置換基を示す。
【化３１】
2009501131.tif 000033
【００９４】
第５表
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
R1    R2    R3        R1  R2    R3
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
Q1a  Me    Q3a      Q1d  Me    Q3a
Q1a  Me    Q3b      Q1d  Me    Q3b
Q1a  Me    Q3c      Q1d  Me    Q3c
Q1a  Me    Q3d      Q1d  Me    Q3d
Q1a  Me    Q3e      Q1d  Me    Q3e
Q1a  Me    Q3f      Q1d  Me    Q3f
Q1b  Me    Q3a      Q1e  Me    Q3a
Q1b  Me    Q3b      Q1e  Me    Q3b
Q1b  Me    Q3c      Q1e  Me    Q3c
Q1b  Me    Q3d      Q1e  Me    Q3d
Q1b  Me    Q3e      Q1e  Me    Q3e
Q1b  Me    Q3f      Q1e  Me    Q3f
Q1c  Me    Q3a      Q1f  Me    Q3a
Q1c  Me    Q3b      Q1f  Me    Q3b
Q1c  Me    Q3c      Q1f  Me    Q3c
Q1c  Me    Q3d      Q1f  Me    Q3d
Q1c  Me    Q3e      Q1f  Me    Q3e
Q1c  Me    Q3f      Q1f  Me    Q3f
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
【００９５】
２３）Ｒ４が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が以下に示す第６表に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００９６】
なお第６表における記号は以下の置換基を示す。
【化３２】
2009501131.tif 000034
【００９７】
第６表
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
R1    R2    R3        R1  R2    R3
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
Q1a  Me    Q3a      Q1d  Me    Q3a
Q1a  Me    Q3b      Q1d  Me    Q3b
Q1a  Me    Q3c      Q1d  Me    Q3c
Q1a  Me    Q3d      Q1d  Me    Q3d
Q1a  Me    Q3e      Q1d  Me    Q3e
Q1a  Me    Q3f      Q1d  Me    Q3f
Q1b  Me    Q3a      Q1e  Me    Q3a
Q1b  Me    Q3b      Q1e  Me    Q3b
Q1b  Me    Q3c      Q1e  Me    Q3c
Q1b  Me    Q3d      Q1e  Me    Q3d
Q1b  Me    Q3e      Q1e  Me    Q3e
Q1b  Me    Q3f      Q1e  Me    Q3f
Q1c  Me    Q3a      Q1f  Me    Q3a
Q1c  Me    Q3b      Q1f  Me    Q3b
Q1c  Me    Q3c      Q1f  Me    Q3c
Q1c  Me    Q3d      Q1f  Me    Q3d
Q1c  Me    Q3e      Q1f  Me    Q3e
Q1c  Me    Q3f      Q1f  Me    Q3f
−−−−−−−−−−    −−−−−−−−
【００９８】
２４）  Ｒ２が水素原子に変換された上記１６）から２３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【００９９】
２５）  Ｒ２がトリフルオロメチル基に変換された上記１６）から２３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１００】
２６）  Ｒ２がエチル基に変換された上記１６）から２３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０１】
２７）  Ｒ２がｎ−プロピル基に変換された上記１６）から２３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０２】
２８）  Ｒ２がi−プロピル基に変換された上記１６）から２３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０３】
２９）  Ｒ4がメチル基に変換された上記１６）から２８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０４】
３０）  Ｒ4がトリフルオロメチル基に変換された上記１６）から２８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０５】
３１）  Ｒ４がエチル基に変換された上記１６）から２８）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
【０１０６】
３２）  上記１）から３１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化剤。
【０１０７】
３３）  上記３２）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有するトロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
【０１０８】
３４）  上記３２）に記載のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する血小板増多剤。
【０１０９】
３５）  上記１）から３１）に記載の化合物の何れか又は式（I）で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【０１１０】
本発明においては、本発明の式（１）で示される化合物は、環内或いは環外異性化により生成する互変異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは幾何異性体の混合物、又はそれらの混合物の形で存在してもよい。本発明の化合物は、異性化により生じるか否かに拘わらず、不斉中心を有する場合は、分割された光学異性体或いはそれらを任意の比率で含む混合物の形で存在してもよい。
【０１１１】
本発明の式（１）で示される化合物或いはその製薬上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形あるいは任意の水和物の形として存在することができる。これらの結晶や水和物およびそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒との溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
【０１１２】
本発明の式（I）で示される化合物は、必要に応じて製薬上許容される塩に変換しても、または生成した塩から遊離させてもよい。本発明の製薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩などが挙げられる。また無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）及び有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩であってもよい。
プロドラッグとして利用できる化合物は、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボにおいて本発明の薬理学的に活性な化合物を生成する、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体である。適当なプロドラッグを選択する方法および製造する方法は、例えばDesign  of  Prodrugs(Elsevier,Amsterdam  1985)に記載されている。本発明において、水酸基を有する化合物である場合、該化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって得られるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては-OCOC2H5、-OCO(t-Bu),-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2などがあげられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHCO(CH2)20OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等があげられる。本発明を形成する化合物がカルボキシル基を有する場合は、脂肪族アルコールとによって合成されるカルボン酸エステルや１，２−あるいは１，３−ジグリセリドの遊離アルコール性水酸基と反応させたカルボン酸エステルがプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいのはメチルエステル、エチルエステルなどが挙げられる。
【０１１３】
本発明のトロンボポエチンレセプター活性化剤を有効成分として含有する、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬、又は血小板増多剤は、通常、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水またはほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、適当な物質を基剤として用い、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性剤形あるいは用時溶解型剤形を形成するために注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【０１１４】
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状に合せて決定されるものである。
【０１１５】
本発明は、トロンボポエチンレセプター親和性及びアゴニスト活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる時に使用される。例えば、血小板数の異常を伴う血液疾患が挙げられる。より詳細には巨核球による造血過程の異常に起因するヒトを含む哺乳類の疾患、とりわけ血小板減少を伴う疾患の治療や予防に有用である。このような疾患としては例えば、癌化学療法及び又は癌放射線療法に伴う血小板減少、C型肝炎等の抗ウイルス療法に伴う血小板減少、骨髄移植、手術、及び重症感染症による血小板減少、あるいは消化管出血等をあげることができるが、これらに限定されるものではない。血小板減少を伴う代表的な疾患である再生不良性貧血や特発性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群、肝疾患、HIV感染症、トロンボポエチン欠損症なども本発明の医薬適用対象である。また、本発明は末梢血幹細胞放出促進剤、巨核球性白血病細胞の分化誘導剤、血小板ドナーの血小板増加剤などとして使用することもできる。またこの他、血管内皮及び内皮前駆細胞の分化増殖により、血管新生療法に用いたり、動脈硬化症、心筋梗塞、不安定狭心症、末梢動脈閉塞症などを予防・治療する場面が想定されるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
式（I）で表される化合物は、例えば以下の式（１）の製造法により製造することができる。
【０１１７】
【化３３】
2009501131.tif 000035
【０１１８】
化合物（ＶＩ）と-ＮＨ２化合物（ＶＩＩ）とを溶媒中、必要により触媒の存在下に、加熱攪拌して反応させることにより目的物あるいは前駆体を得ることができる。前駆体は、必要に応じて加水分解、脱保護基、還元、酸化を行うことにより目的物に変換することができる。本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）により精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
ここで（ＶＩ）で表される中間体の合成法の例としては、以下の特開昭４８０２６７５５号公報に記載の方法がある。
【０１１９】
【化３４】
2009501131.tif 000036
【０１２０】
−ＮＨ２化合物（ＶＩＩ）の合成方法は、例えば、シンセティック  コミュニケイションズ,２８（７）１２２３−１２３１ページ（１９９８年）（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．，２８（７）１２２３−１２３１（１９９８））、ジャ−ナル  オブ  ケミカル  ソサエティ−，１２２５ページ（１９４８）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２５（１９４８））やジャ−ナル  オブ  ケミカル  ソサエティ−２８３１ページ（１９５２）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２８３１（１９５２））に記載されている方法がある。
【０１２１】
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の式（３）の製造法により得ることもできる。
【０１２２】
【化３５】
2009501131.tif 000037
【０１２３】
化合物（ＶＩＩＩ）と(ＩＸ)とを溶媒中、必要に応じて触媒、脱水縮合剤又は塩基の存在下、加熱攪拌して反応させることにより目的物あるいは前駆体を得ることができる。前駆体は、必要に応じて加水分解、脱保護基、還元、酸化を行うことにより目的物に変換することができる。本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
【０１２４】
化合物(ＶＩＩＩ)は、化合物(ＶＩ)とヒドラジン又はその誘導体とを溶媒中、必要に応じて触媒の存在下に、加熱攪拌することにより得られる。
【実施例】
【０１２５】
以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚1H-NMRは300MHzで測定し、LC/MSは以下の条件で測定した。
LC/MS  条件１
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→30/70）
LC/MS  条件２
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→60/40）
LC/MS  条件３
カラム：Waters  SunFire  C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→85/15）
LC/MS  条件４
カラム：Waters  Xterra  MSC18(5μm、4.6x50mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→30/70）
LC/MS  条件５
カラム：Waters  Xterra  MSC18(5μm、4.6x50mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→60/40）
LC/MS  条件６
カラム：Waters  Xterra  MSC18(5μm、4.6x50mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→85/15）
LC/MS  条件７
カラム：Waters  Xterra  MSC18(5μm、4.6x50mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（20/80→100/0）
LC/MS  条件８
カラム：Waters  Xterra  MSC18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.2%ギ酸水溶液（20/80→90/10）
【０１２６】
参考合成例１
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドの合成
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル59mg（0.2mmol）をエタノール2mLに溶解し、これにヒドラジン一水和物100μLを加えた後5時間、80℃で加熱還流した。冷却後、反応液を水5mLと飽和塩化ナトリウム水溶液5mLの混合液にあけ、酢酸エチル20mL及びクロロホルム20mLで抽出した。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、40℃で溶媒を留去して目的物である、５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを30mg得た（収率51％）。
形状：無色固体
LC/MS：条件４  保持時間0.32(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;297  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;295  [M-1]-
【０１２７】
参考合成例２
５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドの合成
５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１と同様にして目的物である５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを得た（収率51％）。
形状：無色固体
LC/MS：条件５  保持時間0.34(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;256  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;254  [M-1]-
【０１２８】
参考合成例３
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ジエチルアミドの合成
５−（ジエチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ジエチルアミドを得た（収率89%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件８  保持時間0.63(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;242  [M+1]+
【０１２９】
参考合成例４
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドの合成
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１と同様にして目的物である５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを得た。
形状：白色固体
LC/MS：条件８  保持時間0.50(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;240  [M+1]+
【０１３０】
参考合成例５
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ジメチルアミドの合成
５−（ジメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ジメチルアミドを得た（収率23％）。
形状：無色固体
LC/MS：条件６  保持時間0.37(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;214  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;212  [M-1]-
【０１３１】
参考合成例６
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ２−メトキシエチルアミドの合成
５−（２−メトキシエチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ２−メトキシエチルアミドを得た。（収率84%）
形状：白色固体
LC/MS：条件１  保持時間0.34(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;244  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;242  [M-1]-
【０１３２】
参考合成例７
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  3−ピリジルアミドの合成
５−（３―ピリジルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  3−ピリジルアミドを得た（収率78％）。
形状：無色固体
LC/MS：条件１  保持時間0.34(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;263  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;261  [M-1]-
【０１３３】
参考合成例８
２−クロロ−４−ヒドラジノカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミドの合成
３−クロロ−N−（２−ヒドロキシエチル）−テレフタル酸アシドメチルエステルを用い、参考合成例１と同様にして、目的物である、２−クロロ−４−ヒドラジノカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミドを得た（収率66％）。
形状：無色結晶
LC/MS：条件２  保持時間0.32(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z  258,  260[M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z  256,  258[M-1]-
【０１３４】
参考合成例９
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドの合成
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ブチロニトリル(957μL,  11mmol)のテトラヒドロフラン溶液にリチウム  ヘキサメチルジシラジド(12.5mL  1Ｍ  テトラヒドロフラン溶液,  12.5mmol)を-78℃で加え、1時間攪拌した。この溶液を５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸クロリド(1.02g,  5mmol)のテトラヒドロフラン溶液に-78℃で３０分かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  へキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、目的物である、５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（収率41％）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件3  保持時間2.45(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  238  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  236  [M-1]-
【０１３５】
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(213mg,  0.90mmol)のメタノール溶液に室温で0.1M  水酸化カリウム−メタノール溶液（9.0mL,  0.90mmol）を加え、10分間攪拌した後、ヒドラジン一水和物（225mg,  4.50mmol）を加え、80℃で6時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し目的物の粗物を得た。
形状：黄色固形物
【０１３６】
参考合成例１０
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミドの合成
５−（メチル−２−ピコリルアミド）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミドを得た。（収率77%）
形状：白色固体
LC/MS：条件８  保持時間0.45（分）
LC/MS  (ESI+)  m/z;291  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;289  [M-1]+
【０１３７】
参考合成例１１
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピコリルアミドの合成
５−（３−ピコリルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(860mg,3.11mmol)のエタノール(34mL)溶液にヒドラジン一水和物(1.57g,  31.1mmol)を加え、85℃で12時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え0℃で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取、ジエチルエーテル−エタノール混合溶液で洗浄、乾燥して目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピコリルアミドを得た（収率92%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件１  保持時間0.23(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;277  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;275  [M-1]-
【０１３８】
参考合成例１２
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ４−ピコリルアミドの合成
５−（４−ピコリルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ４−ピコリルアミドを得た（収率81%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件１  保持時間0.23(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;277  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;275  [M-1]-
【０１３９】
参考合成例１３
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （フラン−２−イルメチル）アミドの合成
５−（フラン−２−イルメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （フラン−２−イルメチル）アミドを得た（収率86%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件３  保持時間1.50(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;266  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;264  [M-1]-
【０１４０】
参考合成例１４
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルアミドの合成
５−（メチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルアミドを得た（収率83%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間0.37(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;200  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;198  [M-1]-
【０１４１】
参考合成例１５
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  イソプロピルアミドの合成
５−（イソプロピルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  イソプロピルアミドを得た（収率45%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件２  保持時間1.07(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;228  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;226  [M-1]-
【０１４２】
参考合成例１６
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ２−ピコリルアミドの合成
５−（２−ピコリルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１１と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ２−ピコリルアミドを得た（収率81%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件１  保持時間0.28(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;277  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;275  [M-1]-
【０１４３】
参考合成例１７
5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸  2-(ピリジン-4-イル)エチルアミドの合成
5-[2-(ピリジン-４-イル)エチルカルバモイル]チオフェン-2-カルボン酸  メチルエステル（0.40g,  1.4mmol）をメタノール(4.0mL)とテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合溶媒に懸濁し、55℃にて静置し、こはく色の均一溶液になったのを確認してから80%ヒドラジン一水和物（0.17mL,  2.8mmol）を加えて、55℃にて24時間静置した。80%ヒドラジン一水和物（0.17mL,  2.8mmol）を追加して、さらに55℃にて4.5時間静置したのち、室温にて14時間静置した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物である5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸  2-(ピリジン-4-イル)エチルアミドを得た（収率82％）。
形状：白色固体
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.86(t,J=7.0Hz,2H),3.50(dt,J=5.5&7.0Hz,2H),4.52(brs,2H),7.26(d,J=6.0Hz,2H),8.46(d,J=6.0Hz,2H),8.72(t,J=5.5Hz,1H),9.90(brs,1H).
【０１４４】
参考合成例１８
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミドの合成
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（0.25g,  0.90mmol）のメタノール(2.5mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.17mL,  3.6mmol)を加え、70℃で3.5時間攪拌した。析出した結晶をろ取、クロロホルムで洗浄、乾燥して目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミドを得た（収率49%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件２  保持時間0.40(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;280  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;278  [M-1]-
【０１４５】
参考合成例１９
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミドの合成
５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１８と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミドを得た（収率47%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件２  保持時間1.00(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;281  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;279  [M-1]-
【０１４６】
参考合成例２０
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミドの合成
５−（５−メチルピラジン−２−イルメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(304mg,  1.04mmol)のメタノール(3 mL)溶液にヒドラジン一水和物を加え、60℃で12時間攪拌した。クロロホルムを加え、室温で5分間攪拌した。析出した結晶をろ取して目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミドを得た（収率72%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件３  保持時間0.69(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;292  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;290  [M-1]-
【０１４７】
参考合成例２１
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （イソオキサゾール−５−イルメチル）アミドの合成
５−（イソオキサゾール−５−イルメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１８と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸（イソオキサゾール−５−イルメチル）アミドを得た（収率46%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件２  保持時間0.62(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;267  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;265  [M-1]-
【０１４８】
参考合成例２２
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （３−メトキシイソオキサゾール−５−イルメチル）アミドの合成
５−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１８と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルメチル）アミドを得た（収率50%）。
形状：無色固体
LC/MS：条件２  保持時間1.25(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;297  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;295  [M-1]-
【０１４９】
参考合成例２３
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミドの合成
５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１８と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミドを得た（収率59%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件２  保持時間1.00(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;294  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;292  [M-1]-
【０１５０】
参考合成例２４
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （ピラジン−２−イルメチル）アミドの合成
５−（ピラジン−２−イルメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１８と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （ピラジン−２−イルメチル）アミドを得た（収率82%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件２  保持時間0.37(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;278  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;276  [M-1]-
【０１５１】
参考合成例２５
ａ）4-[{5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシドの合成
参考合成例１２で合成した5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸 4-ピコリルアミド(0.20g,  0.72mmol)のクロロホルム(4.0mL)溶液に65wt%  m-クロロ過安息香酸(0.21g,  0.80mmol)を加えて室温にて9時間攪拌したのち、18時間静置した。減圧下濃縮乾固して、残留物にクロロホルム(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)、水(7mL)を加えて、有機層を分離した。水層をクロロホルム(10mL×2)、熱クロロホルム(10mL×1)で抽出した。得られた有機層を濃縮して、4-[{5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン  1-オキシドを粗製物として得た（純度80wt%、収率62％）。
形状：白色固体
LC/MS：条件２  保持時間1.77(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;293[M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;291[M-1]-
ｂ）4-[{5-(ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン 1-オキシドの合成
上記方法で合成した、4-[{5-(メトキシカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン  1-オキシド（0.12g,  0.34mmol）のメタノール(2.0mL)懸濁液を60℃で静置し、80%ヒドラジン一水和物（0.082mL,  1.4mmol）を加えて、60℃にて3.5時間静置した。その後、室温にて5.5時間、0℃にて11.5時間静置した。析出した結晶をろ取、乾燥して、目的物である4-[{5-(ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン  1-オキシドを得た（収率51％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間0.37(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;293[M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;291[M-1]-
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.42(brｓ,2H),4.51(brｓ,0.7H),7.32(d,J=7.0Hz,2H),7.68(d,J=4.0Hz,1H),7.75(d,J=7.0Hz,1H),8.17(d,J=7.0Hz,2H),9.25(t,J=6.0Hz,0.3H),9.92(brs,0.3H).
【０１５２】
参考合成例２６
5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸  3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミドの合成
5-[3-(ピリジン-４-イル)プロピルカルバモイル]チオフェン-2-カルボン酸  メチルエステル（0.28g,  0.92mmol）をメタノール(10mL)に溶解し、80%ヒドラジン一水和物（0.17mL,  2.8mmol）を加えて、50℃にて95時間静置した。80%ヒドラジン一水和物（0.17mL,  2.8mmol）を追加して、さらに55℃にて14時間静置したのち、溶媒を減圧下濃縮乾固した。残留物にメタノール（2mL）を加え、ソニケーターにつけると固体が析出してきたので、これをろ取、乾燥して、目的物である5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸
3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミドを得た（収率61％）。
形状：白色固体
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.84(tt,J=7.5&6.5Hz,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),3.25(dt,J=5.5&6.5Hz,2H),4.54(brs,1.6H),7.26(d,J=6.0Hz,2H),7.65(d,J=4.0Hz,1H),7.67(d,J=4.0Hz,1H),8.45(d,J=6.0Hz,2H),8.65(brt,J=5.5Hz,0.9H),9.90(brs,0.9H).
【０１５３】
参考合成例２７
５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミドの合成
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１８と同様にして目的物である５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミドを得た（収率70%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間0.30(分)
LC/MS  (ESI+)  m/z;280  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)  m/z;278  [M-1]-
参考合成例２８
５−（３-ヒドロキシピロリジン-１-カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ヒドラジドの合成
５−（３-ヒドロキシピロリジン-１-カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて参考合成例１８と同様にして目的物である５−（３-ヒドロキシピロリジン-１-カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ヒドラジドを得た（収率５３%）。
形状：白色固体
【０１５４】
合成例１
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝ヒドラジドの合成
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝ヒドラジド塩酸塩
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン28mg（WO2004/108683記載の方法により合成した）と参考合成例１で合成した５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド29.7mgにイソプロピルアルコール２mLを加え、更にｐ-トシル酸一水和物3mg及び４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液25μL（1当量）を加えて105℃にて8時間加熱した。反応液にジメチルホルムアミド2mLを追加して、更に105℃にて5時間加熱した。室温に冷却後、析出した結晶をろ取し、イソプロピルアルコール１mL、クロロホルム１mLで洗浄して得られた結晶を乾燥することにより、目的物を得た（収率54％）。
形状：無色固体
LC/MS：条件５  保持時間3.80（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;565，567  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;563，565  [M-1]-
【０１５５】
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド  塩酸塩（14mg，0.025mmol）をメタノール（2.7mL）に懸濁し、0.1Ｍ水酸化カリウムのメタノール（0.24mL）溶液及びメタノール（5.4mL）を加えた。この懸濁液を50℃に加温し、減圧下濃縮乾固して、目的物を得た。（収率100%）
形状：淡茶色固体
【０１５６】
合成例２  
５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド  カリウム塩の合成
５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン28mgと参考合成例２で合成した５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド26mgにイソプロピルアルコールを加え、更にｐ−トシル酸一水和物3mgを加えて、105℃にて18時間加熱した。室温に冷却し、析出した結晶をろ取し、イソプロピルアルコール1mLで洗浄し得られた結晶を乾燥することにより、目的物を得た（収率86％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件５  保持時間4.89（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;524，526  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;522，524  [M-1]-
【０１５７】
５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド  カリウム塩
５−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラド（20mg，0.038mmol）をメタノール（2.4mL）に懸濁し、0.1Ｍ水酸化カリウム
メタノール溶液（0.38mL）を加え、さらにメタノール（5.6mL）を加えた。懸濁液を50℃に加温し、減圧下濃縮乾固して、目的物を得た。（収率100%）
形状：赤橙色固体
【０１５８】
合成例３
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ジエチルアミド  カリウム塩の合成
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ジエチルアミド
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例３で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ジエチルアミドを用いて、合成例２と同様に合成した（収率76％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件５  保持時間5.82（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;510，512  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;508，510  [M-1]-
【０１５９】
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ジエチルアミド  カリウム塩
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ジエチルアミドを用い、合成例２と同様に合成した（収率100%）。
形状：橙色固体
【０１６０】
合成例４
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド  カリウム塩の合成
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例４で合成した５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを用いて、合成例２と同様に合成した（収率94％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件５  保持時間5.34（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;508，510  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;506，508  [M-1]-
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド  カリウム塩
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジドを用い、合成例２と同様に合成した（収率100%）。
形状：橙色固体
【０１６１】
合成例５
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ジメチルアミド  カリウム塩の合成
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ジメチルアミド
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例５で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ジメチルアミドを用いて、合成例２と同様に合成した（収率65％）。
形状：無色固体
LC/MS：条件５  保持時間4.93（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;482，484  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;480，482  [M-1]-
【０１６２】
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデンヒドラジノカルボニル｝チオフェン−２−カルボン酸  ジメチルアミド  カリウム塩
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデンヒドラジノカルボニル｝チオフェン−２−カルボン酸  ジメチルアミドを用い、合成例２と同様に合成した。（収率100%）
形状：橙色固体
【０１６３】
合成例６
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ２−メトキシエチルアミド  カリウム塩の合成
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ２−メトキシエチルアミド
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例６で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ２−メトキシエチルアミドを用いて、合成例２と同様に合成した（収率80％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７  保持時間3.15（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;  512，514  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  510，512  [M-1]-
【０１６４】
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ２−メトキシエチルアミド  カリウム塩
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ２−メトキシエチルアミドを用い、合成例２と同様に合成した（収率100%）。
形状：橙色固体
【０１６５】
合成例７
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピリジルアミド  カリウム塩の合成
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピリジルアミド
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン28mgと参考合成例７で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピリジルアミド26mgをジメチルスルホキシド２mLに溶解し、100℃で18時間加熱した。溶媒留去後、クロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶することにより目的物を得た（収率94％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間4.02（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;  531，533  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  529，531  [M-1]-
【０１６６】
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピリジルアミド  カリウム塩
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピリジルアミドを用い合成例２と同様に合成した。（収率76%）
形状：橙色固体
【０１６７】
合成例８
５−｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ジエチルアミドの合成
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン（WO2004/108683記載の方法により合成した）と参考合成例３で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ジエチルアミドを用いて、合成例２と同様に合成した（収率67％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件６  保持時間3.82（分）
LC/MS  (ESI-)m/z;  508  [M-1]-
【０１６８】
合成例９
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝ヒドラジド  カリウム塩の合成
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝ヒドラジド
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１で合成した５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを用い、合成例７と同様に合成した（収率55%）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間2.49(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  565  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  563  [M-1]-
【０１６９】
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝ヒドラジド  カリウム塩
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝ヒドラジドを用い、合成例２と同様に合成した（収率100％）。
形状：赤色固体
【０１７０】
合成例１０
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド  カリウム塩の合成
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例４で合成した５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを用いて、合成例２と同様に合成した（収率82％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件８  保持時間5.10（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;508  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;506  [M-1]-
【０１７１】
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジド  カリウム塩
５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝−ヒドラジドを用い、合成例２と同様に合成した（収率100%）。
形状：赤色固体
【０１７２】
合成例１１
２−クロロ−４−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミド  カリウム塩の合成
２−クロロ−４−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミド
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン（40mg,0.14mmol）と参考合成例８で合成した２−クロロ−４−ヒドラジノカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミド（43mg,0.17mmol）のジメチルホルムアミド（0.7mL）溶液に室温で濃塩酸（12μL,0.14mmol）を加え、室温で1日間攪拌し、さらに２−クロロ−４−ヒドラジノカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミド（18mg,0.07mmol）を加え、1日間攪拌した。水を加え、得られた結晶をろ取、乾燥し、さらにクロロホルムを加え、得られた結晶をろ取して目的物を得た(収率83%)。
薄緑色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.42(分)
LC/MS  (ESI+)m/z  526,  528  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z  524,  526  [M-1]-
【０１７３】
２−クロロ−４−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ-チオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミド  カリウム塩
２−クロロ−４−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ-チオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミドを用い、合成例２と同様に合成した（収率77%）。
形状：赤色固体
【０１７４】
合成例１２
５−｛１−[５−（３、４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミド  カリウム塩の合成
５−｛１−[５−（３、４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミド
２−（３、４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１０で合成した、５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミドを用い合成例７と同様に合成した。（収率66％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間  3.57（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;  559，561  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  557，559  [M-1]-
【０１７５】
５−｛１−[５−（３、４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミド  カリウム塩
５−｛１−[５−（３、４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミドを用い合成例２と同様に合成した（収率100％）。
形状：赤色固体
【０１７６】
合成例１３
５−｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミド  カリウム塩の合成
５−｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミド
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１０で合成した、５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミドを用い合成例７と同様に合成した。
形状：薄緑色固体
【０１７７】
５−｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミド  カリウム塩
５−｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチル−２−ピコリルアミドを用い、合成例２と同様に合成した。（収率100％）
形状：橙色固体
【０１７８】
合成例１４
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジド  カリウム塩の合成
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジド
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例９で合成した５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを用い、合成例７と同様に合成した（収率36%）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件3  保持時間3.45(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  506,  508  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  504,  506  [M-1]-
【０１７９】
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジド  カリウム塩
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジドを用い、合成例２と同様に合成した（収率75%）。
形状：赤色固体
【０１８０】
合成例１５
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジド  カリウム塩の合成
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジド
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例９で合成した５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを用い、合成例７と同様に合成した（収率53%）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件3  保持時間3.82(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  506  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  504  [M-1]-
【０１８１】
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジド  カリウム塩
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジドを用い、合成例２と同様に合成した（収率91%）。
形状：赤色固体
【０１８２】
合成例１６
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジド  カリウム塩の合成
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジド
２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン（WO2004/108683記載の方法により合成した）と参考合成例９で合成した５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジドを用い、合成例７と同様に合成した（収率51%）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.85(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  516,  518  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  514,  516  [M-1]-
【０１８３】
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジド  カリウム塩
５−（２−シアノブチリル）−チオフェン−２−カルボン酸｛１−[５−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]エチリデン｝ヒドラジドを用い、合成例２と同様に合成した（収率91%）。
形状：赤色固体
【０１８４】
合成例１７
５−｛１−[５−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピコリルアミド  の合成
２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン(50.5mg,  0.17mmol)（WO2004/108683記載の方法により合成した）と参考合成例１１で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピコリルアミドを、ジメチルスルホキシド（4.0mL）に溶解し、110℃で24時間加熱した。溶媒留去後、残留物をメタノールそして水で洗浄することにより目的物を得た（収率81％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件６  保持時間4.15(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  555, 557  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  553, 555  [M-1]-
【０１８５】
合成例１８
５−｛１−[５−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ４−ピコリルアミド  の合成
２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１２で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ４−ピコリルアミドを用いて合成例１７と同様に合成した（収率72%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件６  保持時間4.03（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;555,557  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;553,555  [M-1]-
【０１８６】
合成例１９
５−｛１−[５−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  フラン−２−イルメチルアミド  の合成
２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン(50.1mg,  0.17mmol)と参考合成例１３で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （フラン−２−イルメチル）アミド(45.0mg,  0.17mmol)に２−プロパノール（4.0mL）を加え、更にｐ−トシル酸一水和物（6mg）を加えて、100℃にて7.5時間加熱した。室温に冷却し、析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（1mL）で洗浄、乾燥することにより、目的物を得た（収率72％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件６  保持時間4.98（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;544,546  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;542,544  [M-1]-
【０１８７】
合成例２０
５−｛１−[５−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチルアミド  の合成
２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１４で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルアミドを用いて合成例１９と同様に合成した（収率65%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件６  保持時間4.67（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;478,480  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;476,478  [M-1]-
【０１８８】
合成例２１
５−｛１−[５−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド  の合成
２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１５で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  イソプロピルアミドを用いて合成例１９と同様に合成した（収率70%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件２  保持時間4.50（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;506，508  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;504，506  [M-1]-
【０１８９】
合成例２２
５−｛１−[４−ヒドロキシ−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ２−ピコリルアミド  の合成
３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチルカルボニルチオフェン（WO2004/108683記載の方法により合成した）と参考合成例１６で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ２−ピコリルアミドを用い、合成例１７と同様に合成した（収率76%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.92(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  561  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  559  [M-1]-
【０１９０】
合成例２３
５−｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド  の合成
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン（WO2004/108683記載の方法により合成した）と参考合成例１５で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  イソプルピルアミドを用いて合成例１９と同様に合成した（収率83%）
形状：薄灰色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.65（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;496  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;494  [M-1]-
【０１９１】
合成例２４
５−｛１−[５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ４−ピコリルアミド  の合成
２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン（WO2004/108683記載の方法により合成した）と参考合成例１２で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ４−ピコリルアミドを用いて合成例１７と同様に合成した（収率69%）。
形状：薄茶色固体
LC/MS：条件３  保持時間2.55（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;511，513  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;509，511  [M-1]-
【０１９２】
合成例２５
５−｛１−[５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ２−ピコリルアミド  の合成
２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１６で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ２−ピコリルアミドを用いて合成例１７と同様に合成した（収率68%）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.10（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;511，513  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;509，511  [M-1]-
【０１９３】
合成例２６
５−｛１−[５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピコリルアミド  の合成
２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１１で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ３−ピコリルアミドを用いて合成例１７と同様に合成した（収率50%）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間2.72（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;511，513  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;509，511  [M-1]-
【０１９４】
合成例２７
５−｛１−[５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチルアミド  の合成
２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１４で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルアミドを用いて合成例１９と同様に合成した（収率82%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件６  保持時間4.62（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;434，436  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;432，434  [M-1]-
【０１９５】
合成例２８
５−｛１−[５−（３，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド  の合成
２−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン（WO2004/108683記載の方法により合成した）と参考合成例１５で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  イソプロピルアミドを用いて合成例１９と同様に合成した（収率71%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間4.40（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;456  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;454  [M-1]-
【０１９６】
合成例２９
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ２−ピコリルアミドの合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン（WO2004/108683記載の方法により合成した）と参考合成例１６で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ２−ピコリルアミドを用いて、合成例１７と同様に合成した（収率65％）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.30（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;  545，547  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  543，545  [M-1]-
【０１９７】
合成例３０
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  ４−ピコリルアミド  の合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１２で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  ４−ピコリルアミドを用いて、合成例１７と同様に合成した（収率51％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.25（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;  545，547  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  543，545  [M-1]-
【０１９８】
合成例３１
5-{1-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル]-エチリデン-ヒドラジノカルボニル}-チオフェン-2-カルボン酸  2-(ピリジン-4-イル)エチルアミドの合成
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカルボニルチオフェン(0.11g,  0.38mmol)と、参考合成例１７で合成した5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸  2-(ピリジン-4-イル)エチルアミド(0.10g,  0.34mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド（2.0mL）に懸濁し、100℃にて5時間静置したのち、室温にて20時間静置した。攪拌下、水（0.20mL）を加えて、析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄、乾燥して、目的物である5-{1-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル]-エチリデン-ヒドラジノカルボニル}-チオフェン-2-カルボン酸  2-(ピリジン-4-イル)エチルアミドを得た（収率66%）。
形状：白色固体
LC/MS：条件３  保持時間  2.67（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;559,  561  [M+1]+
【０１９９】
合成例３２
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミドの合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェン(50mg,  0.17mmol)と参考合成例１８で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）アミド(49mg,  0.17mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド（0.50mL）に溶解し、70℃で24時間加熱した。室温に冷却し、水を加えた後、析出した結晶をろ取し、水そしてクロロホルムで洗浄、乾燥することにより、目的物を得た（収率76％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.60(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  548,  550  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  546,  548  [M-1]-
【０２００】
合成例３３
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  （５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミドの合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１９で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミドを用いて合成例３２と同様に合成した（収率67％）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.77(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  549,  551  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  547,  549  [M-1]-
【０２０１】
合成例３４
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデンヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  （５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミドの合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例２０で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミドを用いて合成例１７と同様に合成した（収率74%）。
形状：薄黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.62（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;560，562  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;558，560  [M-1]-
【０２０２】
合成例３５
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  （イソオキサゾール−５−イルメチル）アミドの合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例１９で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸（イソオキサゾール−５−イルメチル）アミドを用いて合成例１９と同様に合成した（収率74%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.69（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;535，537  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;533，535  [M-1]-
【０２０３】
合成例３６
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  （３−メトキシイソオキサゾール−５−イルメチル）アミドの合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例２２で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルメチル）アミドを用いて合成例１９と同様に合成した（収率52%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.75（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;565，567  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;563，565  [M-1]-
【０２０４】
合成例３７
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  （１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミドの合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例２３で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミドを用いて合成例１７と同様に合成した（収率86％）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.65(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  562，564  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  560，562  [M-1]-
【０２０５】
合成例３８
５−｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン−ヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  （ピラジン−２−イルメチル）アミドの合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例２４で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （ピラジン−２−イルメチル）アミドを用いて合成例１７と同様に合成した（収率88％）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.57(分)
LC/MS  (ESI+)m/z;  546，548  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;  544，546  [M-1]-
【０２０６】
合成例３９
4-[{5-(2-[1-{5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル}エチリデン]ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン  1-オキシドの合成
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカルボニルチオフェン(32mg,  0.11mmol)と、参考合成例２５で合成した4-[{5-(ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン  1-オキシド(30mg,  0.10mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド（0.60mL）に懸濁し、80℃にて90時間攪拌した。2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカルボニルチオフェン(26mg,  0.091mmol)を追加した後、80℃にて24時間攪拌、室温にて5時間静置し、濃縮乾固して黄色ペースト状の粗物（91mg）を得た。これをクロロホルム（2.0mL）に懸濁し、不溶物をろ取、乾燥して、目的物である4-[{5-(2-[1-{5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル}エチリデン]ヒドラジノカルボニル)チオフェン-2-カルボキサミド}メチル]ピリジン  1-オキシドを得た。（収率52%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３  保持時間3.29（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;561，563  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;559，561  [M-1]-
【０２０７】
合成例４０
5-{1-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル]-エチリデン-ヒドラジノカルボニル}-チオフェン-2-カルボン酸  3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミドの合成
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカルボニルチオフェン(42mg,  0.14mmol)と、参考合成例２６で合成した5-ヒドラジノカルボニル-チオフェン-2-カルボン酸  3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミド(40mg,  0.13mmol)を N,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）に溶解し、70℃にて16時間静置したのち、室温にて24時間静置した。攪拌下、水（0.36mL）を加えて、析出した固体をろ取、乾燥して、目的物である5-{1-[5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシチオフェン-3-イル]-エチリデン-ヒドラジノカルボニル}-チオフェン-2-カルボン酸  3-(ピリジン-4-イル)プロピルアミドを得た（収率95%）。
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.31（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;573，575  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;571，573  [M-1]-
【０２０８】
合成例４１
５−｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデンヒドラジノカルボニル｝−チオフェン−２−カルボン酸  （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミドの合成
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例２７で合成した５−ヒドラジノカルボニル−チオフェン−２−カルボン酸  （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミドを用いて合成例１７と同様に合成した（収率39%）。
形状：薄黄色固体
LC/MS：条件２  保持時間3.02（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;548  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;546  [M-1]-

合成例４２
５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝ヒドラジドの合成
２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例２８で合成した５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ヒドラジドを用いて合成例２と同様に合成した（収率97%）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件６  保持時間3.47（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;524、526  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;522、524  [M-1]-
合成例４３
５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ｛１−[５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−イル]−エチリデン｝ヒドラジドの合成
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルカルボニルチオフェンと参考合成例２８で合成した５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ヒドラジドを用いて合成例２と同様に合成した（収率84%）。
形状：黄色固体
LC/MS：条件６  保持時間3.34（分）
LC/MS  (ESI+)m/z;524、525  [M+1]+
LC/MS  (ESI-)m/z;522、523  [M-1]-
【０２０９】
以下に、参考合成例、合成例の各化合物の構造を示す。
【化３６】
2009501131.tif 000038
【化３７】
2009501131.tif 000039
【化３８】
2009501131.tif 000040
【化３９】
2009501131.tif 000041
【化４０】
2009501131.tif 000042
【０２１０】
試験例１  トロンボポエチン依存性細胞株の増殖促進活性
本発明化合物である合成例化合物のトロンボポエチンレセプター応答性を、ヒト白血病細胞株UT7/EPO-mplを用いて測定した。
【０２１１】
（１）細胞及び培養
細胞株UT7/EPO-mplはTakatokuらの方法（J.  Biol.  Chem.，２７２：７２５９−７２６３（１９９７））により、cytomegalovirus  immediate-earlyプロモーター制御下にてヒトトロンボポエチンレセプター（c-mpl）発現を誘導するベクターをヒト白血病細胞株UT7/EPOに導入した安定形質転換細胞株であり、トロンボポエチンに応答して増殖反応を示す。なお、その親株であるUT7/EPO細胞はトロンボポエチンに応答性を示さない。上記２種の細胞は１０％牛血清（Thermo  ElectronあるいはBioWest）を含むIMDM培地（GIBCO）中で、CO２インキュベーター（５％CO2、３７℃）を用いて継代培養した。
【０２１２】
（２）細胞増殖の測定
上記継代培養細胞をPBSで２回洗浄後、細胞濃度が６×１０４個／mLとなるように１０％牛血清を含むIMDM培地に懸濁し、この懸濁液１００μLを組織培養用９６穴プレート（CORNING）に移した。さらに、トロンボポエチン(Pepro  Tech  EC)あるいは別途ジメチルスルホキシド中に溶解した合成例化合物を１０％牛血清を含むIMDM培地にて８３倍希釈した後、上記細胞懸濁液に２０μLずつ添加した。引き続き、本細胞懸濁液をCO2インキュベーター（５％CO2、３７℃）中にて４日間培養した。細胞増殖はWST-8試薬（岸田化学）を用い、添付の説明書に従って測定した。すなわち、各穴に１０μLの５mMのWST-8試薬溶液を添加し、３７℃にて４時間加温した。生成したホルマザン色素は９６穴マイクロプレートリーダー（日本モレキュラーデバイス、Spectramax190）を用いて450nmの吸光度を測定した。トロンボポエチン応答性細胞株UT7/EPO-mplの増殖は合成例に示された化合物により濃度依存的に促進された。合成例化合物は上記細胞の親株であるUT7/EPOの増殖には影響を及ぼさなかった。以上の結果より、本発明の合成例化合物はトロンボポエチンレセプターに特異的に作用し、その活性化剤として働くことが明らかとなった。
合成例化合物１〜４３（フリー体を用いた）を試験し、１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯにおけるヒト白血病細胞株UT7/EPO-mplの増殖率を100%としたときの50％増殖率を与える化合物濃度（EC50）を求めた。合成例化合物１〜４３の各化合物のEC50は約１０ｎｇ／ｍＬ以下を示した。
【０２１３】
試験例２
合成例化合物を10mg／mLの濃度になるよう0.5%メチルセルロース液/Polyoxyethylene  Sorbitan  Monooleate=99/1の液に懸濁した。その懸濁液をSprague-Dawleyラット雄  7週令（日本SLC）に10mg/kg/10mLの用量でゾンデを用いて強制経口投与した。ヘパリンを抗凝血薬として用い、化合物投与後0.5から2時間後にラット頚静脈より経時的に採血した。得られた血液を3500min-1で10分間遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿を試験例１記載のヒト白血病細胞株UT7/EPO-mpl細胞増殖試験の系に血漿最終濃度0.1〜3％となるように添加し、細胞増殖活性を測定した。それぞれの化合物の細胞増殖濃度-反応曲線を検量線として作成し、得られた血漿中の細胞増殖活性を各化合物濃度として算出するか、得られた血漿中の化合物濃度をLC/MS（Agilent  Technologies、Agilent  1100  series  LC/MS  D）で定量した。ラットへ経口投与後０．５〜２時間において、合成例化合物１〜１６、３１、３８（３１、３８の化合物はカリウム塩として試験に用いた。）の各化合物は約３００ｎｇ／ｍＬ以上の最高血中濃度(Cmax)を示した。
【０２１４】
試験例３  巨核球コロニー形成促進活性
本発明化合物である合成例化合物１〜４１および参考合成例化合物２８、２９の巨核球系細胞の増殖・分化・成熟に関する作用を、ヒト骨髄細胞を用いた巨核球コロニー形成法により測定した。ジメチルスルホキシド中に溶解した合成例化合物を0.1%(v/v)添加したMegaCultTM-C(StemCell  Technologies)を用いて、ヒト骨髄CD34陽性細胞（Cambrex  Bio  Science  Walkersville）を、２  well  chamberスライドにて、11日間、CO２インキュベーター（５％CO2、37℃）を用いて培養した。添付の説明書に従って、脱水、固定した後、抗glycoprotein  IIb/IIIa抗体にて染色した。染色された巨核球細胞の8個以上の集団を1コロニーとし、1wellあたりのコロニー数を顕鏡にて測定した。試験は2well以上を用いて行い、その平均値を巨核球コロニー数として評価した。
その結果、本発明化合物は優れた巨核球コロニー形成促進作用を有し、該作用に基づく血小板増多活性を有することが確認された。
その結果を第７表に示す。
【０２１５】
第７表
──────────────────────────────────
各薬物濃度におけるコロニー数            
被検化合物                  薬物濃度（μｇ／ｍＬ）                
０．１    ０．３      １                
──────────────────────────────────
合成例１                                      １５４              
合成例２                                      ２３９              
合成例３                                      ３４８              
合成例４                    ８４              １４８              
合成例５                                      ２７４              
合成例６                  １１５              １５１              
合成例８                  １４７              ２２７              
合成例１０                １０５              ２０８              
合成例１３                  ６１                                  
合成例１７                                    １４６              
合成例１８                                    １２５              
合成例１９                                    １７１              
合成例２０                                    １８５              
合成例２１                  ８５                                  
合成例２２                  ９６                                  
合成例２３                                    １３４              
合成例２４                                    １６４              
合成例２５                                    １１８              
合成例２６                                    １８２              
合成例２７                                    ２０１              
合成例２８                                    １０５              
合成例２９                  ６２                                  
合成例３０                １４５              ２７１              
合成例３１                  ７０              １３６              
合成例３２                  ５５                                  
合成例３３                  ５３                                  
合成例３４                  ５０                                  
合成例３５                １３５              １５３              
合成例３６                １０２              １３５              
合成例３７                  ８１                                  
合成例３８                  ６６                                  
合成例３９                  ８６                                  
合成例４０                  ７０                                  
合成例４１                  ４１                                  
合成例４２                  ９０
合成例４３                １０９
参考合成例２９                ２                ３１              
参考合成例３０              １２      ３４      ８７              
──────────────────────────────────
【０２１６】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                  ７００ｍｇ
コーンスターチ                        ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                              １６ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １０００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径0.5〜1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
【０２１７】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                    ７９ｍｇ
コーンスターチ                          １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １００ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。10倍散１００ｍｇを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１８】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物                １５ｍｇ
乳糖                                    ９０ｍｇ
コーンスターチ                          ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                ３ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                    １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１９】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物              １０ｍｇ
乳糖                                  ９０ｍｇ
微結晶セルロース                      ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
CMC-Na                                １５ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計                                  １５０ｍｇ
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩)を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０２２０】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物            １００ｍｇ
飽和脂肪酸グルセリド              １０００ｍＬ
上記成分の溶液は通常、1分間に１mLの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０２２１】
本発明化合物は、トロンボポエチンレセプターに親和性及びアゴニスト作用を示すため、トロンボポエチンレセプター活性化作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬、特に、血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤や血管内皮および内皮前駆細胞の分化増殖を促進することで治療予防できる病態に対する薬剤として用いることができ、医薬品として有用である。
【国際調査報告】
2009501131.tif 000053
2009501131.tif 000054