(57)【要約】  変調された磁場の磁場特性の定性的又は定量的な検出のための検出システム100, 150が説明される。変調された磁場は、例えば隣接した電流Iadj又は磁性粒子から生じることができる。検出システム100, 150は、少なくとも１つの磁気抵抗センサ素子102、磁気センサ素子102中を流れる検知電流Isenseを提供するための電流コントローラ104、及び制御手段108を備える。制御手段108は、少なくとも１つの磁気抵抗センサの温度関連パラメータを第１の周波数f1において導き出すように適応される。制御手段108は、導き出された温度関連パラメータを考慮して、隣接した電流Iadj若しくは磁性粒子の定性的又は定量的な特性を第２の周波数において導き出すようにさらに適応される。この第２の周波数f2は、第１の周波数f1と異なる。本発明は対応する方法にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
変調された磁場の磁場特性の定性的又は定量的な検出のための検出システムであって、当該検出システムは、少なくとも１つの磁気センサ素子、前記少なくとも１つの磁気センサ素子中を流れる第１の周波数を有する検知電流を提供するための電流コントローラ、及び制御手段を有し、
前記制御手段は、前記少なくとも１つの磁気センサの温度関連パラメータを導き出すために、第１の周波数において、前記少なくとも１つの磁気センサ素子から電気的特性を得て、
前記制御手段はさらに、導き出された前記温度関連パラメータを考慮して前記磁場特性の定性的又は定量的な特性を導き出すために、第１の周波数とは異なる少なくとも１つの第２の周波数において前記磁気センサ素子から電気的特性を得る、検出システム。
【請求項２】
前記磁場特性が、隣接する電流又は磁性粒子によって生成される磁場の振幅である、請求項１に記載の検出システム。
【請求項３】
前記磁場特性が特有の磁場周波数を有し、第１の周波数が、前記磁場周波数とは十分に異なる周波数であり、少なくとも１つの第２の周波数が、前記磁場周波数と第１の周波数との和又は差のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の検出システム。
【請求項４】
前記磁場周波数で前記磁場特性を変調するための変調手段をさらに有する請求項３に記載の検出システム。
【請求項５】
第１の周波数が０ヘルツに等しい請求項３に記載の検出システム。
【請求項６】
前記制御手段が、第１の周波数における前記磁気センサ素子からの電気的特性の取得と第２の周波数における前記磁気センサ素子からの電気的特性の取得を同時に実行する、請求項１に記載の検出システム。
【請求項７】
前記少なくとも１つの磁気センサ素子が、少なくとも１つの磁気抵抗センサ素子である、請求項１に記載の検出システム。
【請求項８】
前記少なくとも１つの磁気抵抗センサ素子が、巨大磁気抵抗センサ素子、異方性磁気抵抗センサ素子又はトンネル磁気抵抗センサ素子のうちのいずれかである、請求項７に記載の検出システム。
【請求項９】
変調された磁場の磁場特性を定性的又は定量的に検出するための方法であって、
第１の周波数で少なくとも１つの磁気センサ中を流れる検知電流を提供し、
前記少なくとも１つの磁気センサの温度関連パラメータを第１の周波数において導き出し、
前記少なくとも１つ磁気センサの温度関連パラメータを考慮して、前記少なくとも１つの磁気センサを用いて前記磁場特性の定性的又は定量的な特性を第２の周波数において導き出す方法。
【請求項１０】
前記温度関連パラメータの導出は、第１の周波数において前記少なくとも１つの磁気センサの第１の電気的特性を得ること、及び第１の電気的特性及びその成分に基づいて前記温度関連パラメータを決定することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
定性的又は定量的な特性の前記導出は、第２の周波数において前記少なくとも１つの磁気センサの第２の電気的特性を得ること、及び第２の電気的特性及び前記温度関連パラメータに基づいて前記定性的又は定量的な特性を決定することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
分子診断、生物学的サンプル分析又は化学サンプル分析における、変調された磁場の磁場特性の定性的又は定量的な検出のための検出システムの使用であって、当該検出システムは、少なくとも１つの磁気センサ素子、前記少なくとも１つの磁気センサ素子中を流れる第１の周波数を有する検知電流を提供するための電流コントローラ、及び制御手段を有し、
前記制御手段は、前記少なくとも１つの磁気センサの温度関連パラメータを導き出すために、第１の周波数において、前記磁気センサ素子から電気的特性を得て、
前記制御手段はさらに、導き出された前記温度関連パラメータを考慮して磁場特性を導き出すために、第１の周波数とは異なる少なくとも１つの第２の周波数において前記少なくとも１つの磁気センサ素子から電気的特性を得る、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的検出器若しくはセンサ又はバイオセンサのような検出器の分野に関する。特に、本発明は、例えばラベルとして磁性粒子を用いた分子診断におけるアプリケーションのための、例えば磁性粒子及び／若しくは電流の存在の検知又は磁性粒子及び／若しくは電流の量の決定のような、磁場の特性を明らかにするための方法並びにシステムに関する。本発明は、例えば磁気的にラベルを付けられた生物活性粒子（但しそれに限られない）のような生物活性粒子をバイオセンサを用いて検知するための方法及びシステムにも関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばAMR（異方性磁気抵抗）素子、GMR（巨大磁気抵抗）素子又はTMR（トンネル磁気抵抗）素子に基づく磁気抵抗センサが、今日では検出システムにおいてしばしば使われる。既知の高速アプリケーション（例えば磁気ハードディスクヘッド及びMRAM）の他に、新たな比較的低帯域アプリケーションが、分子診断、IC中の電流検知、自動車アプリケーション等の分野に現れる。例えば、分子診断のために、分子捕獲及び磁性粒子によるラベリングに基づいて特定の生化学試剤の存在を測定するバイオセンサが知られている。一般的に、磁気抵抗センサは結合された磁性粒子の漂遊磁場を測定し、測定された漂遊磁場は存在する試剤の濃度を算出するために使われる。そのようなセンサは、一般的に、非常に低い濃度、すなわちピコモル（pM）濃度より低い濃度を測定することを可能にする非常に高い感度による"point-of-care"アプリケーションを意図する。
【０００３】
point-of-careアプリケーションの場合のようないくつかのアプリケーションにおいて、バイオセンサを温度変動にさらすと、センサ読み出しが不安定になる可能性があり、正しくない測定及び誤った診断の原因となる。後者は、温度の関数である例えばGMR効果のような磁気抵抗効果によって引き起こされる可能性があり、バイオセンサの信号が、磁性マーカーの存在だけでなく、温度変動にも起因して変化することを意味する。磁気抵抗効果（例えばGMR効果）の温度係数は、およそ2000ppmになるように測定され、それは、数度の温度変動が、例えば磁性粒子によって引き起こされるセンサ信号に比べて比較的大きいセンサ信号の変動の原因となることを意味する。温度変動に起因した信号変化と、例えば磁性粒子の存在の結果としての変動に起因した信号変化とを区別することは一般的に可能ではない。
【０００４】
理論的には、温度制御されたケースに入れることによって、センサの温度変動を防ぐことは可能である。これは、非常に費用がかかり、センサを非常に扱いにくくしてpoint-of-careアプリケーションに対するその適正を妨げるので、魅力的な解決案でない。
【０００５】
US 2005/0077890 A1から、電流を検出すること及び温度を検出することの両方のために用いられる、２つの目的を兼ねた磁気抵抗センサが知られている。この文献は、温度測定値及びセンサの近くの電流の電流測定値の両方を示すために、別々の電流条件で多重化されるセンサを説明する。温度測定値及び電流測定値を得るために、最初に、センサに隣接する導線中を流れる既知の第１電流に対して抵抗が測定され、温度依存性を決定することを可能にし、そして次に、第２の未知の電流がセンサと隣接しているその導線中に流れている間にセンサの第２の抵抗を測定し、温度測定値を考慮して、第２の未知の電流の現在の値を決定することができる。時間測定値を得るために、一般的に、そのようなセンサは、周囲の状況（例えばセンサに隣接する導体を流れる電流）の制御を必要とする。
【０００６】
一般に、体液サンプルの低濃度の正確な測定を可能にするために、アッセイ設計、センサ及びセンサ信号処理は、高感度で、堅牢で、そして安定でなければならない。温度変動は、低濃度の正確な測定を妨害する可能性がある。例えば免疫測定において、例えば検体と少なくとも１つの抗体との間の結合反応が関与し、それは温度に敏感である。化学結合反応の速度及び流体サンプル内の抗体の拡散の両方は、温度の関数である。結合ダイナミクスが検体濃度測定の基礎である場合、アッセイ培養の間の温度変動は、測定されたターゲット濃度の系統誤差をもたらす。検出における役割を果たしている粒子の反応の他に、センサは、特定の温度依存性を示すこともできる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、変調された磁場の磁場特性（例えば磁場の振幅）の磁気抵抗検出のための効率的かつ正確な装置及び方法を提供することである。磁場は、任意の変調された磁場であることができる。例えばそれは、磁性粒子によって又は電流によって生成されることができる。温度変動が多数の更なる構成要素を必要とすることなく補償されることができることが、本発明の実施の形態の利点であり、特定の実施の形態ではセンサ中に他の場所で使用されない。温度補償された結果を、ただ２つの端子を持つ磁気抵抗素子に基づいて取得できることが、本発明の特定の実施の形態の利点である。温度非感受性が低コストで小さいサイズの磁気抵抗センサで達成できることも、本発明の特定の実施の形態の利点である。
【０００８】
上記の目的は、本発明による方法及び装置によって達成される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、変調された磁場の磁場特性の定性的又は定量的な検出のための検出システムに関し、当該検出システムは、少なくとも１つの磁気センサ素子、前記少なくとも１つの磁気センサ素子を流れる第１周波数f1の検知電流を提供するための電流コントローラ、及び制御手段を有し、前記制御手段は、前記少なくとも１つの磁気センサの温度関連パラメータを導き出すために、前記少なくとも１つの磁気センサ素子から第１周波数f1で電気的特性を得るように適応され、前記制御手段は、導き出された前記温度関連パラメータを考慮して、前記変調された磁場の磁場特性の定性的又は定量的な特性を導き出すために、第１周波数f1とは異なる少なくとも１つの第２周波数f2で前記磁気センサ素子から電気的特性を得るようにさらに適応される。
【００１０】
検出システムの温度依存性が、測定を多重化することによって考慮されることができ、多数の追加の構成要素が必要ないことが、本発明の実施の形態の利点である。検知電流は、磁気センサ素子中を流れ、磁気センサの電気的特性を得るため又は決定するために用いられる電流を意味する。
【００１１】
変調された磁場の磁場特性は、磁場の振幅であることができる。磁場は、任意の変調された磁場であることができる。変調された磁場は、例えば、隣接する電流（Iadj）、磁気ビーズとも呼ばれる磁性粒子、又は任意の他のソースによって生成されることができる。定性的又は定量的な特性は、隣接する電流若しくは磁性粒子の存在又は量であることができる。隣接する電流は、検出システムの周囲の導体中を流れる電流を意味する。
【００１２】
変調された磁場の磁場特性は、特有の磁場周波数fmを持つことができる。第１周波数f1は、磁場周波数fmとは十分に異なる周波数であることができ、前記少なくとも１つの第２周波数f2は、その磁場周波数と第１周波数との和又は差のうちの少なくとも１つであることができ、すなわちそれは、fm + f1及び／又はfm-f1に等しいことができる。
【００１３】
本発明の特定の実施の形態の利点は、それらが磁気センサ素子（例えば磁気抵抗センサ素子又は他の磁気センサ素子（例えばホールセンサ素子））に基づく任意の既存の種類の検出システムに適用されることができることである。
【００１４】
検出システムはさらに、前記磁場周波数fmで磁場を変調するための変調手段を有することができる。磁場を変調するための変調手段は、オンボードであるか、検出システムの内部若しくは外部であることができる。
【００１５】
第１周波数f1は0ヘルツに等しくてもよい。
【００１６】
第１周波数f1で磁気センサ素子から電気的特性を得るように及び第２周波数f2で磁気センサ素子から電気的特性を得るように適応される制御手段は、これらの電気的特性を両方同時に得るように適応されることができる。
【００１７】
少なくとも１つの磁気センサ素子は、ホールセンサ又は少なくとも１つの磁気抵抗センサ素子であることができる。少なくとも１つの磁気抵抗センサ素子は、任意の巨大磁気抵抗センサ素子、異方性磁気抵抗センサ素子又はトンネル磁気抵抗センサ素子であることができる。本発明の実施の形態の利点は、それら対応する検出システムが異なる種類の磁気抵抗センサ素子に依存することができることである。
【００１８】
検出システムを使用している間に温度依存性が考慮され、そのようにして検出システムの変化する条件を考慮することが、本発明の実施の形態の利点である。言い換えると、温度依存を考慮することが、検出システムの製造又は初期使用の間に実行されるキャリブレーション方法に依存しないことが本発明の実施の形態の利点である。
【００１９】
温度依存性が、必ずしも前もって決められていない広い温度範囲に対して考慮されることができることが、本発明の実施の形態の利点である。
【００２０】
本発明は、また、変調された磁場の磁場特性を定性的及び／又は定量的に検出するための方法に関し、当該方法は、少なくとも１つの磁気センサ中を流れる検知電流を第１周波数f1で提供し、前記少なくとも１つの磁気センサの温度関連パラメータを第１周波数f1において導き出し、前記少なくとも１つの温度センサの前記温度関連パラメータを考慮して、前記少なくとも１つの磁気センサを用いて、変調された磁場の前記磁場特性の定性的又は定量的な特性を第２周波数f2において導き出す。
【００２１】
温度関連パラメータの導出は、第１周波数f1で前記少なくとも１つの磁気センサの電気的特性を得ること、及び第１の電気的特性E1又はその成分に基づいて温度関連パラメータを決定することを含むことができる。
【００２２】
定性的又は定量的な特性の導出は、第２周波数において前記少なくとも１つの磁気センサの第２の電気的特性を得ること、並びに第２の電気的特性及び前記温度関連パラメータに基づいて定性的又は定量的な特性を決定することを含むことができる。
【００２３】
本発明はまた、分子診断、生物学的サンプル分析又は化学サンプル分析のための、変調された磁場の磁場特性の定性的及び／又は定量的な検出のための検出システムの使用に関し、当該検出システムは、少なくとも１つの磁気センサ素子、前記少なくとも１つの磁気センサ素子の中を流れる第１周波数の検知電流を提供するための電流コントローラ及び制御手段を有し、前記制御手段は、前記少なくとも１つの磁気センサ素子の温度関連パラメータを導き出すために、第１周波数f1で前記磁気センサ素子から電気的特性を得るように適応され、前記制御手段は、導き出された前記温度関連パラメータを考慮して、変調された磁場の磁場特性を得るために、第１周波数f1とは異なる少なくとも１つの第２周波数f2で前記少なくとも１つの磁気センサ素子から電気的特性を得るようにさらに適応される。
【００２４】
分析温度及び検出システム（例えばバイオセンサ又はバイオチップ）温度の両方が安定することも、本発明の特定の実施の形態の利点である。このようにして、温度変動に起因する結合反応速度のドリフトが低減され、検出システム（たとえばバイオセンサ又はバイオチップ）応答の安定性が改善される。
【００２５】
第３の態様において、本発明はまた、生物活性粒子の定性的及び定量的な検出のための検出システムに関し、当該検出システムは、粒子又はそのラベルを検知するための粒子検知手段、検出システム又はその一部の温度に影響を与えるための温度制御手段、検出システム又はその一部の温度を検知するための温度検知手段、及び前記温度検知手段の温度関連出力に基づいて前記温度制御手段を制御するためのコントローラを有する。前記温度は、前記粒子検知手段の温度又はその周囲の温度であることができる。前記温度制御手段は、検出システム又はその一部を冷却するための冷却手段を有することができる。そのような冷却手段は、ペルチェ素子又は微小電気機械冷却手段であることができる。温度制御手段（例えば冷却手段）、温度検知手段及びコントローラは、検出システムに集積化されることができる。
【００２６】
特定の及び好ましい本発明の態様は、添付の独立及び従属請求項中に述べられる。従属請求項からの特徴は、適切に、及び請求項中に明示的に述べられるようにだけではなく、独立請求項の特徴及び他の従属請求項の特徴に組み合わせられることができる。
【００２７】
本発明の教示は、定性的又は定量的に磁場の磁場特性を決定するための改善された方法及び装置の設計を可能にする。磁場は、任意の変調された磁場であることができる。変調された磁場は、隣接した電流（Iadj）、磁気ビーズとも呼ばれる磁性粒子によって例えば生成されることができ、電流又は磁性粒子の検出に適した方法をもたらす。上記の及び他の本発明の特性、特徴及び利点は、本発明の原理を一例として図示する添付の図面を共に考慮して、以下の詳細な説明から明らかになる。この説明は、単に例として与えられ、本発明の範囲を制限しない。以下で引用される参照図は、添付の図面を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
異なる図において、同じ引用符号は同じ又は類似した要素を指す。
【００２９】
本発明は、特定の実施の形態に関して及び特定の図を参照して説明されるが、本発明はそれらに制限されず、請求の範囲のみによって制限される。請求項中のいかなる引用符号も、範囲を制限するように解釈されてはならない。説明される図は単に概略であって、非制限的である。図において、いくつかの要素のサイズは、説明の便宜上、誇張されて縮尺通りに描かれていない場合がある。明細書及び特許請求の範囲において「有する，含む」との用語が用いられる場合、それは他の要素又はステップを除外しない。単数形の名詞は、特に別途述べられない限り、その名詞の複数を含む。
【００３０】
さらに、明細書及び特許請求の範囲中の「第１」「第２」「第３」等の用語は、同様の要素を区別するために用いられ、必ずしも逐次的な又は時間的な順序を表すわけではない。そのように用いられる用語は適切な状況の下で相互に交換可能であり、本願明細書において説明される本発明の実施の形態は、本願明細書において説明され又は示されるもの以外の他の順序で動作が可能であることが理解されるべきである。
【００３１】
以下の用語又は定義は、単に、本発明の理解を助けるために提供される。これらの定義は、当業者によって理解されるよりも狭い範囲を持つように解釈されてはならない。巨大磁気抵抗（GMR）センサ素子は、一般的に、互いに非常に近づけられた第１及び第２の非常に薄い磁性膜を有する。第１磁性薄膜は、通常、交換層（第１磁性薄膜の磁性配向を固定する反強磁性材料層）の近傍にそれを保持することによって、ピン留めされる（その磁性配向が固定されることを意味する）。第２磁性薄膜すなわちセンサ膜は、自由な可変の磁性配向を持つ。この場合は磁性材料（例えば超常磁性粒子）の磁化の変化から生じる磁場の変化は、センサ膜の磁性配向の回転を引き起こし、それは次に、センサ構造全体の抵抗を増加又は減少させる。センサ膜及びピン留めされた膜が磁気的に同じ方向に向けられるときに、低い抵抗が発生する。センサ膜及びピン留めされた膜の磁性配向が互いに反対であるときに、より高い抵抗が発生する。異方性磁気抵抗（AMR）センサ素子は、フェロ及びフェリ磁性材料中に発生する異方性磁気抵抗効果が利用される素子である。それは、鉄材料の薄片中の電流の流れに平行でない磁場が印加される場合の抵抗の変化である。印加される磁場が電流の流れに対して垂直な場合に、抵抗が最大である。AMR素子は、高い感度、広い動作温度範囲、小さく安定したオフセット及びMHz単位に達する広い周波数範囲によって特徴づけられる。適切な技術的プロセスを用いることで、１つの特定の方向における磁場強度に関する抵抗の変化の線形依存を達成することが可能になる。トンネル磁気抵抗（TMR）センサ素子は、絶縁（トンネル）バリアによって分離される２つの強磁性層でできた系で観察されることができるTMRが利用されるセンサ素子である。このバリアは、非常に薄く（すなわち1nmのオーダー）なければならない。その時に限り、電子はこのバリアを通り抜ける（tunnel through）ことができ、それはまた完全に量子力学的な輸送過程である。１つの層の磁気アライメントは、他に影響を及ぼさずに変化することができる。この場合も磁性材料（例えば超常磁性粒子）の磁化の変化から生じる磁場の変化は、センサ膜の磁性配向の回転を引き起こし、それは次に、センサ構造全体の抵抗を増加又は減少させる。
【００３２】
本発明は、変調された磁場の磁場特性（例えば、電流、磁気ビーズとも呼ばれる磁性粒子若しくは任意の他のソースに関連する磁場の存在若しくは振幅）の定性的及び/若しくは定量的な検出のための方法及びシステム又は装置に関する。代表的アプリケーションは、分子診断や、IC、自動車、自動車産業などにおける電流検知の分野である。例として、本発明の実施の形態による方法及びシステムを用いて実行されることができるバイオセンシングプロセス（すなわち分子診断の分野）が、以下に最初に説明される。磁気検出システムを用いたバイオセンシングプロセスにおいて、一般的に、磁気ビーズとも呼ばれる磁性粒子が、直接的又は間接的に、ターゲット分子（例えばタンパク質、抗体、核酸（例えばDNR, RNA）、ペプチド、オリゴ糖又は多糖類又は砂糖、小さな分子、ホルモン、薬剤、代謝物質、細胞又は細胞断片、組織断片、等）に取り付けられることができる。これらの分子は、オリジナルのサンプルであることができる流体、又はバイオセンサへの挿入の前にすでに処理されていることができる（例えば消化され、希釈され、分解され、生化学的に修飾され、ろ過され、緩衝液に溶解されていることができる）流体の中で検出される。オリジナルの流体は、例えば、生物学的流体（例えば唾液、喀痰、血液、血漿、間質流体若しくは尿）、又は他の流体（例えば飲用流体、環境流体若しくはサンプル前処理から生じる流体）であることができる。流体は例えば、固体のサンプル物質の（例えば生検材料、大便、食物、飼料、環境サンプルからの）成分を含むことができる。検出システムの表面は、流体中に存在するターゲット分子を結合するのに適した分子をそれに取り付けることによって修飾されることができる。センサの表面は、また、生物体（例えばウイルス若しくは細胞）、又は生物体の断片（例えば組織断片、細胞断片、外部及び内部薄膜若しくは薄膜断片）を備えることができる。生物学的結合の表面はセンサチップと直接接触していることができるが、結合表面とセンサチップとの間に間隔が存在することもできる。例えば、結合表面は、チップから分離された物質（例えば多孔質物質）であることができる。そのような材料は、例えばシリコン、ガラス、プラスチック等の中のマイクロチャネルから成る横方向フロー又はフロースルー材料であることができる。磁性粒子又はターゲット分子/磁性粒子結合が検出システムの表面に結合されることができる前に、それらはその表面に向けて引き寄せられなければならない。本発明は、検出結果に周囲の温度の影響を考慮することによって検出の精度を改善するための方法及びシステムを提供する。
【００３３】
以下の実施の形態の例及び説明は巨大磁気抵抗（GMR）素子の使用に関するが、本発明はそれらに限定されず、さらに一般的にいえば磁気センサ素子の使用に関連がある。例えば、AMR（異方性磁気抵抗）素子又はTMR（トンネル磁気抵抗）素子も使用されることができ、例えばホールセンサ素子も同様である。
【００３４】
第１の態様において、本発明は、変調された磁場の磁場特性（例えば変調された磁場の存在又は振幅）を定性的及び/又は定量的に検出するための検出システムに関する。磁場は、隣接した電流、検出システムの周囲の磁性粒子又は任意の他のソースによって例えば生成されることができる。磁場特性は、磁場周波数fmによって一般的に特徴付けられる。この周波数は一般的に、調査される磁場の変調周波数に一致する。それは、例えば、磁性粒子によって生成される磁場の磁場周波数fm、又は隣接した電流Iadjによって生成される磁場の磁場周波数fmであることができる。検出システムは、それによって、温度変動の影響を補償するように適応される。第１の態様の実施の形態による例示的な検出システム100, 150の模式的な概要が、図1及び図2に示される。検出システム100, 150は、例えばホールセンサ素子、又は例えばGMRセンサ素子若しくはTMRセンサ素子若しくはAMRセンサ素子のような磁気抵抗センサ素子のような、少なくとも１つの磁気センサ素子102を有する。少なくとも１つの磁気センサ素子は、単一の磁気センサ素子であることができるが、複数の磁気センサ素子（例えば磁気センサ素子のアレイ）であることもできる。一般的に、例えば少なくとも１つの磁気センサ素子の周囲を流れる電流Iadjによって生成される、少なくとも１つの磁気センサ素子の周囲に存在する磁性粒子によって生成される、又は任意の他の手段によって生成される変調された磁場の磁場特性（例えば変調された磁場の存在又は振幅）の検出は、少なくとも１つの磁気センサ素子102の電気的特性（例えばインピーダンス）を測定及び評価することによって実行される。そのような電気的特性の測定は、例えば、検知電流Isenseをセンサ中に通して、センサ上で電圧Vsenseを測定することによって実行されることができる。一般的に、そのような測定を実行するために、検出システム100, 150は、第１の周波数f1を持ち少なくとも１つの磁気センサ素子102中を流れるそのような検知電流Isenseを提供するための電流コントローラ104を有する。検知電流Isenseを提供するための電流コントローラ104は、例えば電流源又は電圧源であることができる。センサはさらに、電圧を決定し、変調された磁場の磁場特性をそれについて導き出すための決定手段106を有することができる。決定手段106はさらに、変調された磁場の磁場特性から、例えば測定されるべき電流Iadjの若しくは存在する磁性粒子の定性的又は定量的特性を得るように適応される。決定手段106は、一般的に、電気的特性を決定するための手段、及びその電気的特性から、変調された磁場の磁場特性を決定するための処理能力を有することができる。さらに、その処理能力は、検出されるべき隣接した電流若しくは磁性粒子の定性的又は定量的な特性を決定すること可能にすることができる。そのような処理能力はプロセッサによって提供されることができる。電気的特性から定性的又は定量的な磁場特性を決定することは、例えば、アルゴリズム又はルックアップテーブルを使用して実行されることができる。決定手段106はさらに、定性的若しくは定量的な磁場特性の結果又はそれらから導き出される他のパラメータを出力するための出力手段107を有することができる。
【００３５】
本発明の第１の態様によれば、検出システム100, 150は、異なる周波数において磁気センサ素子102の電気的特性の取得を制御するための制御手段108を有する。異なる周波数で電気的特性を得ることによって、温度特性及び例えば隣接した電流Iadj/磁性粒子によって生成される磁場の特性の両方が決定されることができる。制御手段は、続いて又は同時に、異なる周波数で磁気センサ素子102の電気的特性を得ることを制御するように適応されることができる。検知電流Isenseの第１周波数における少なくとも１つの磁気センサ素子102の第１の電気的特性E1の測定は、一般的に、例えば隣接した電流Iadjによって生成される磁場から又は少なくとも１つの磁気センサ素子102の周囲に存在する磁性粒子の数から独立した第１の電気的特性E1をもたらす。この電気的特性E1は、磁気センサ素子102又はその周囲の温度関連パラメータの決定を可能にする。第２の周波数における少なくとも１つの磁気センサ素子102の第２の電気的特性E2の測定は、磁場に依存する第２の電気的特性E2（例えば隣接した電流又は少なくとも１つの磁気素子の周囲に存在する磁性粒子の数）を得ることに可能にする。そのために、第１の電気的特性E1に基づいて得られる温度関連パラメータが、一般的に考慮される。特定の実施の形態において、第１の周波数（f1）が0ヘルツに等しくてもよいことが留意されるべきである。それにもかかわらず、変調信号は一般的に直流信号よりも良い信号対雑音比で測定されることができるので、第１の周波数f1がゼロでないことが好ましい。変調された信号を使用することで、例えばフィルタ技術を用いて電気的特性の非常に正確な読出しが可能になる。
【００３６】
換言すれば、制御手段108は、磁場周波数fmと異なる第１の周波数f1において磁気センサ素子102の電気的特性を決定して、温度に依存し、例えば隣接した電流Iadjによって又は存在する多くの磁性粒子によって生成される磁場から独立した第１の電気的特性E1又はその成分をこの周波数f1において得ることを可能にするように適応される。したがって第１の周波数f1で得られる電気的特性E1又はその成分は、温度Tの関数であるが、例えば隣接した電流又は少なくとも１つの磁気センサ素子102の周囲に存在する磁性粒子によって生成される磁場に依存しない。すなわち、
【数１】
2009531706.tif 000003
である。
【００３７】
結果的に、それは、磁気センサ素子又はその周囲の温度関連パラメータを決定することを可能にする。そのような温度関連パラメータは、少なくとも１つの磁気センサ素子102の温度、その周囲の温度、又は少なくとも１つの磁気センサ素子102若しくはその周囲の温度を示す任意の他のパラメータである。
【００３８】
また、制御手段108は、第２の周波数f2（磁気センサの第２の電気的特性E2がこの周波数f2で得られるように第１の周波数f1と異なる）において、磁気センサ素子102の電気的特性を決定するように適応される。第２の電気的特性E2は、例えば多くの磁性粒子、電流の量又は任意の他のソースによって生成される磁場に依存する。したがって第２の周波数f2において得られる電気的特性E2は、温度Tの関数であるが、例えば隣接した電流又は少なくとも１つの磁気センサ素子102の周囲に存在する磁性粒子によって生成される磁場にも依存する。すなわち、
【数２】
2009531706.tif 000004
である。
【００３９】
第２の周波数f2は、好ましくはfm - f1及び/又はfm + f1に等しい。第１の周波数f1の検知電流Isenseを使用して得られる少なくとも１つの磁気センサ素子102の温度関連パラメータを使用することにより、第２の周波数f2で測定される第２の電気的特性E2の温度依存性が考慮されることができる。後者は、第２の電気的特性E2から、例えば隣接した電流又は少なくとも１つの磁気センサ素子の周囲に存在する磁性粒子によって生成される磁場の定性的又は定量的な磁場特性を得ることを可能にし、それは温度に依存しない。このようにして、周囲の温度から独立したより正確な結果を得ることができる。結論として、制御手段108はしたがって、選択された周波数において電気的特性を得るために決定手段106を制御するように適応される。制御手段108は、したがって、決定手段106に制御信号を提供することができる。本実施例における制御手段108は一つの部分として示されるが、それは異なる部分に分けられることができる。
【００４０】
少なくとも１つの磁気センサ素子102の温度依存性を得るために、検出システム100, 150は、好ましくは、少なくとも１つの磁気センサ素子102の又はその周囲の温度を示す温度関連パラメータを第１の電気的特性から得るための処理手段110を有する。そのような処理手段110は、別個の処理手段であることができ、又は決定手段106の処理能力を使用することができる。処理手段110は、例えばマイクロコンピュータ、デジタルシグナルプロセッサ（DSP）、汎用プロセッサ、特定用途向けＩＣ（ASIC）、マイクロプロセッサなどのような専用の回路であることができる。それは、例えばアルゴリズム若しくはルックアップテーブルを用いて、又は任意の他の適切な態様で、温度関連パラメータを決定するように適応されることができる。
【００４１】
したがって、本発明による検出システム100, 150は、磁場特性を、又は例えば隣接した電流Iadj及び/若しくは少なくとも１つの磁気センサ素子の周囲に存在する磁性粒子によって生成される磁場を、温度に依存しない態様で、定性的若しくは定量的に検出するように適応される。この磁場特性から、磁場を生成しているソース（例えば隣接した電流及び/又は周囲に存在する磁性粒子）の定性的又は定量的な特性が、決定されることができる。定性的又は定量的な検出は、例えば、隣接した電流Iadj若しくは磁性粒子の存在又は量の検出であることができる。例えば磁性粒子が検出されるべき場合、図1にさらに詳細に示されるように、検出システム100, 150は一般的に、磁場を変調する少なくとも１つの変調手段112を有することができる。変調手段112はオンチップの磁場生成手段（例えば電流線）であることができ、又は、それは外部の磁場生成手段であることができる。変調手段112は例えば、電流線、電磁石又は外部コイルのような変調手段であることができる。磁場中の磁性粒子114は、磁気モーメントを発現させ、少なくとも１つの磁気センサ素子102の面と同一面内に存在する面内磁場成分を持つ双極子漂遊磁界116を発生させる。これらが少なくとも１つの磁気センサ素子102に影響を与えるので、後者はそのような磁性粒子114の検出を可能にする。変調手段112の存在は、したがって磁気センサ素子102を用いた磁性粒子114の検出を可能にする。一般的に、磁性粒子を磁化するために生成される結果の磁場が磁気センサの比較的無感応な方向（例えば図1中のz方向である磁気センサの面に対して垂直な方向）に向けられるように、変調手段112は向きを定められる。このようにして、変調手段112によって生成される磁場は、磁気センサによる測定にそれほど影響しない。
【００４２】
他の実施例は、少なくとも１つの磁気センサ素子102に隣接した導線152の中を流れる隣接電流Iadjの検出である。隣接電流Iadjが隣接した導線152中を流れる場合、これは一般的に磁場の生成をもたらす。少なくとも１つの磁気センサ素子102及び隣接した導線152の方向が適切に選ばれる場合、生成される磁場はかなりの面内成分を持ち、少なくとも１つの磁気センサ素子102に影響を及ぼす結果となり、したがって隣接した導線152に流れる電流の存在又は量を測定することを可能にする。その説明は図2に示される。
【００４３】
例えば雑音の低減のための更なる構成要素又は特徴が同様に、本発明の範囲から離れることなく検出システムに提供される。
【００４４】
得られた温度情報は、検出システムの温度を制御するために用いられることもできる。それは、検出システムの温度を制御するための加熱及び/又は冷却手段を制御するのに用いられることができる。
【００４５】
第２の態様において、本発明は、例えば隣接した電流Iadj又は磁性粒子によって生成される磁場の磁場特性を定性的に及び定量的に検出するための方法に関する。この方法は、第１の周波数で変調された検知電流Isenseを提供し、第１の周波数で少なくとも１つの磁気センサ素子102の温度関連パラメータを得て、前記温度関連パラメータは、少なくとも１つの磁気センサ素子102又はその周囲の温度Tを示す。それはさらに、前記温度関連パラメータを考慮して得ることができる、例えば隣接した電流Iadj又は磁性粒子によって生成される磁場の前記磁場特性の特徴を、第２の周波数f2で得ることを含む。
【００４６】
一例として、例えば隣接した電流又は磁性粒子によって生成される磁場の磁場特性を定性的に及び/又は定量的に検出するための第２の態様による例示的な方法200の基本的な及び随意のステップが、図3に示される。本発明の第１の態様にて説明したような検出システム100, 150を用いる場合、この方法は特に適切である。
【００４７】
第１のステップ202では、第１の周波数f1で少なくとも１つの磁気センサ素子102の中を流れる検知電流Isenseを提供する。この第１の周波数f1は、一般的に、磁場特性が検出される磁場の磁場周波数fmと異なる。磁場がどのように生成されるかに依存して、ステップ202の前に、検出されるべき磁性粒子を磁化するための磁場を提供する追加のステップが実行されることができ、及び/又は、存在若しくは量が測定される電流がその中を流れる導体の近くに検出システムを持ってくるステップが、実行されることができる。これらのステップは図3には示されず、方法200の一部であることができるが、必ずしも方法200の一部でなくてもよい。磁場周波数fmと異なる第１の周波数f1を用いることは、少なくとも１つの磁気センサ102の温度関連パラメータを得ることを可能にする。
【００４８】
第２のステップ204で、少なくとも１つの磁気センサ素子102の中を流れる検知電流Isenseに対する少なくとも１つの磁気センサ素子102の第１の電気的特性E1を、第１の周波数f1で決定する。そのような電気的特性E1は、例えば、少なくとも１つの磁気センサ素子102のインピーダンスであることができる。但し本発明はそれに限定されない。少なくとも１つの磁気センサ素子102上の電圧を決定して、少なくとも１つの磁気センサ素子102の中を流れる検知電流Isenseが知られているのでインピーダンスを決定することを可能にすることによって、第１の周波数f1における第１の電気的特性E1の決定が実行されることができる。ステップ202にて説明したように、磁場周波数fmと異なる周波数f1で電気的特性E1を検出することで、例えば少なくとも１つの磁気センサ102の周囲の多くの粒子又は隣接した導体中に流れる隣接した電流によって生成される磁場に依存しない特性が検出される。
【００４９】
第３のステップ206において、温度関連パラメータが、少なくとも１つの磁気センサ素子102の第１の電気的特性E1から得られる。そのような温度関連パラメータは、ルックアップテーブル（LUT）を用いることにより、又は任意の適切な態様で電気的特性を温度関連パラメータに関連づける参照結果に基づいて、標準のアルゴリズムを用いて得ることができる。温度関連パラメータは、少なくとも１つの磁気センサ素子の温度、少なくとも１つの磁気センサ素子の周囲の温度、又は任意の他の種類の温度に関連したパラメータであることができる。
【００５０】
第４のステップ208において、磁気センサ素子の第２の電気的特性E2が、第１の周波数f1と異なる第２の周波数f2で決定され、それによって周波数f2は、例えば隣接した導体中に存在する電流によって又は周囲に存在する磁性粒子によって生成される磁場の磁場特性の定性的又は定量的な特性を得ることを可能にする。その周波数は、好ましくは、その磁場特性が決定されるべき磁場の磁場周波数fmと第１の周波数の差及び/又は和、すなわちfm-f1又はfm+f1に等しい。この周波数において、第２の電気的特性E2は、例えば隣接した導体中に存在する隣接した電流及び/又は周囲に存在する磁性粒子によって生成される磁場に依存する成分を有する。
【００５１】
第5のステップ210において、得られた温度関連パラメータを考慮して、磁場の磁場特性の定性的又は定量的な特性パラメータが第２の電気的特性E2から得られる。後者は、ルックアップテーブル（LUT）を用いて又は任意の他の適切な態様において予め定められたアルゴリズムを用いて実行されることができる。測定のために温度関連情報を考慮することで、より高精度の検出方法を得ることが可能になる。
【００５２】
図3の例示的な方法においてステップは続いて起こるように示されているが、ステップ204及び208において実行されるような異なる周波数における電気的特性の取得は同時に実行されることができ、それによって、異なる周波数で電気的特性を決定した後に、温度関連パラメータが第１の電気的特性から算出されることができ、その温度関連パラメータを考慮して、磁場特性の定性的及び/又は定量的な特性が続いて決定されることができることが留意されるべきである。
【００５３】
特定の実施の形態において、第１の周波数（f1）は0ヘルツに等しくてもよいことがさらに注意されるべきである。それにもかかわらず、一般的には変調された信号がより良い信号対雑音比で測定されることができるので、第１の周波数f1はゼロでないことが好ましい。後者は、フィルタリング技術を用いた電気的特性の非常に正確な読出しを可能にする。
【００５４】
理論によって及び実施例として制限されずに、第１及び第２の本発明の態様に記載のシステム及び/又は方法のための磁気センサ素子の電気的挙動が以下に説明される。説明として、後者は巨大磁気抵抗センサ素子に対して論じられるが、本発明はそれに制限されない。巨大磁気抵抗センサ素子は一般的に、磁場強度Hの関数としてそのインピーダンスを変化させる抵抗である。GMR係数G(H)及びGMR抵抗RGMR自体は共に温度Tの関数である。後者は、数3に示される。
【数３】
2009531706.tif 000005
ここで、αはGMRセンサの温度係数、βはGMR効果の温度係数、Tは実際の温度、及びT0は初期抵抗R0が得られる初期温度である。センサは、一般的に、センサに検知電流IGMRを通して、センサの電圧を測定することによって読み出される。
【００５５】
磁気ビーズとも呼ばれる磁性粒子が磁場周波数fmで磁化されると仮定すると、磁場強度Hは、H0を最大磁場強度として、
【数４】
2009531706.tif 000006
と表わされることができる。本発明によれば、GMRセンサの中を流れる検知電流は、第１の周波数f1で変調される。この周波数は一般的に、磁場周波数fmと異なる。検知電流Iは、
【数５】
2009531706.tif 000007
のように表現されることができる。
【００５６】
GMRセンサ中を流れるそのような検知電流に対して、GMRセンサ上で測定されることができる電圧は、数6によって与えられる。
【数６】
2009531706.tif 000008
【００５７】
GMR電圧が２つの異なる成分、すなわち磁性ビーズとも呼ばれる磁性粒子の数に依存しない成分Vindependent_of_magnetic_particles、及び磁性粒子の数に依存する成分Vdependent_on_magnetic_particlesを持つことがわかる。磁性粒子の数に依存しない成分Vindependent_of_magnetic_particlesは、数7によって与えられる。
【数７】
2009531706.tif 000009
【００５８】
この成分は、周波数f1によって特徴づけられる。GMRセンサの上の電圧がこの周波数f1で測定される場合、温度変動は磁性粒子の存在によって影響されずに測定されることができる。したがって、周波数f1で電圧信号を測定することによって、GMRセンサは温度センサとして用いられることができる。
【００５９】
磁性粒子の数に依存する電圧成分Vdependent_on_magnetic_particlesは、周波数fm-f1及びfm+f1において検出されることができる。
【数８】
2009531706.tif 000010
【００６０】
これらの信号成分は、磁性粒子によって生成される磁場（H0）及び温度に依存する。したがって、そのような成分は、（fm - f1）又は（fm + f1）に等しい周波数f2における電圧信号を決定することによって得ることができる。温度依存性は、温度情報、すなわち例えば温度T自体のような、周波数f1で得られる温度関連パラメータを用いて補償されることができる。その結果として、磁性粒子の数にのみ依存する、言い換えると温度に依存しない信号が得られる。同様の結果及び式が、異方性磁気抵抗センサ素子若しくはトンネル磁気抵抗センサ素子又はホールセンサ素子のような他の磁気センサ素子に対して得られる。
【００６１】
本発明の第１及び第２の態様にて説明されたような方法及びシステムは、実験結果によってさらに示される。温度補償された磁性粒子検出の実施例が、図4及び図5を参照して示される。本実施例では、センサは約15℃の温度変動にさらされる。用いられるセンサは、巨大磁気抵抗センサ素子を有する。最初に、温度関連パラメータ、この場合は温度自体が、周波数f1における測定に基づいて決定された。その結果は図4に示され、周波数f1での測定から得られた温度及び従来の外部温度センサによって測定された温度の両方を示す。本発明の方法によって得られる算出された温度302は、従来の外部温度センサによって測定される実際の温度304に非常によく合致することが分かる。図4はさらに、周波数f1におけるGMRセンサ素子のインピーダンス信号306を表し、インピーダンス信号306と実際の温度304との間の近い相関を表す。後者はまた、この信号が温度検知に用いられることができることを表す。第１の周波数f1で測定されるインピーダンス信号306に基づいて、補正されたセンサ信号（すなわち温度変動に対して補正されたセンサ信号）を得ることができる。後者は、図4に示され、温度（T）補正されたセンサ出力312及び温度補正されていないセンサ出力314の両方が示される。センサの温度感度に起因する変動が十分に補償されることができたことが分かる。残存するドリフト項は、読み出し電子回路におけるドリフトに起因する。本実施例は、本発明による方法及び装置を用いて、バイオセンサ検出が、周波数多重化に基づいて、温度変動に対して如何に堅牢にされることができるかを示す。
【００６２】
バイオセンサの磁気抵抗素子が磁場強度及び温度変動の両方を同時に記録するために用いられることができることが、本発明による実施の形態の利点である。温度情報は、磁気測定値の温度依存を補償するために用いられることができる。
【００６３】
本発明による方法及びシステムは、バイオセンサのデフォルトの動作方法及びデフォルトの動作機器に調和する。一般的に、バイオセンサはすでに周波数多重化に基づいており、したがって、そのような周波数多重化を制御するための制御手段が利用可能であればすぐに、温度測定のために周波数多重化を用いることを可能にする。したがって温度補償を実行するための方法は、追加の構成要素を必要とせず、制御手段及び場合により追加の処理手段の適応のみが必要である。したがって、本発明の方法及びシステムは、既存のシステムに実装するのが容易である。
【００６４】
第３の態様において、本発明は、温度の変動にさらされる化学的若しくは生物学的エンティティ（例えば生物活性粒子）の定性的及び／若しくは定量的な検出のための方法並びにシステム又は装置にも関する。そのような検出システムのためのアプリケーションの典型的な例は、ラベルをつけられた抗体を用いた検体濃度測定のサンドイッチ及び競合免疫測定を含む。この第３の態様によれば、この方法及びシステム又は装置は、磁気抵抗センサに関するが、本発明はそれに限定されない。例えば、本発明の方法及びシステム又は装置は、蛍光性ラベルに基づく検出に関することもできる。実例として、本発明の第３の態様の方法及びシステムによって実行されることができるような例示的なバイオセンシングプロセスは、上記でより詳細に説明され、同様の特徴及び利点を有する。それにもかかわらず、本発明はそれに限定されないことに注意すべきである。
【００６５】
温度変動に起因する結合反応速度のドリフトが低減され、バイオセンサ応答の安定性が改善された、生物活性粒子の定性的及び/又は定量的な検出のための方法並びにシステムが得られることが、本発明の第３の態様による実施の形態の利点である。例えば磁気ラベルに対する検出システム（すなわちバイオチップ又はバイオセンサ）の電気的応答のドリフトが低減されることも、本発明の第３の態様による実施の形態の利点である。
【００６６】
本発明の第３の態様による第１の実施の形態において、生物活性粒子の定性的及び/又は定量的な検出のためのシステムが提供される。図6に概略的に示される検出システム400は一般的に、生物活性粒子を検出するように適応されて、したがって、生物活性粒子を検知するための粒子検知手段402、温度を制御するための温度制御手段404、温度を測定するための温度検知手段406及び温度検知手段406で測定される温度を考慮して温度制御手段404を制御するためのコントローラ408を有する。後者は、温度制御手段404を用いたアクティブコントロールによる温度安定化を可能にする。特定の実施の形態において、検出システムは、再使用可能な読取り機システム及びサンプルが入れられる使い捨てのユニットを含むことができる。それによって、使い捨てのユニットは、一般的に、再使用可能な読取り機システムによって読み出されるように適応される。検出システムのそれぞれの構成要素は、再使用可能な読取り機装置の一部であることができ、又は使い捨てのカートリッジの一部であることができる。検出システムのそれぞれの構成要素が再使用可能な読取り機装置に集積化される場合、使い捨てのカートリッジは本発明の一部である必要はない。
【００６７】
検出システム400のそれぞれの構成要素は、以下に更に詳細に論じられる。粒子検知手段402は、任意の適切な検知手段であることができる。例えば、検出システムが磁気ラベルをつけられた生物活性粒子の検出に基づく場合、粒子検知手段402は、例えばホールセンサ、又は巨大磁気抵抗センサ、異方性磁気抵抗若しくはトンネル磁気抵抗センサのような磁気抵抗センサのような磁気センサであることができる（但しそれらに限定されない）。検出システムが発光性のラベルをつけられた生物活性粒子の検出に基づく場合、粒子検知手段402は、発光検出器であることができ、さらに、ラベルが励起されることを必要とする場合、励起源を有することができる。あるいは、励起は自発的に発生することができ、それによって、発光検出器だけが粒子検知手段402中に存在することができる。温度を制御するための温度制御手段404は、一般的に、検出システム400を冷却するための冷却手段を有する。そのような冷却手段は、検出システム400（例えばバイオセンサ若しくはバイオチップ）の本体に集積化されることができ、又は検出システム400の本体に外付けであることができる。集積化された冷却手段は、存在する場合、検出システム400の薄膜積層に集積化されることができる。そのような冷却手段は、受動冷却手段又は能動冷却手段であることができる。受動冷却手段は、検出システム400の増強された熱容量であることができ、例えば検出システム400のパッケージング中に大きな熱容量を有する材料（例えば金属体のような付加質量）を提供することによって、例えば大きな熱容量を有する材料（例えば金属体のような付加質量）を検出システム400中に導入する。他の又は追加の受動冷却手段は、ヒートシンクの使用であることができる。そのようなヒートシンクは、検出システム中に、それに隣接して、又はそれから距離をおいて配置されることができ、検知手段402とヒートシンクとの間の熱伝導率は、高くて、最適なエネルギー転送を可能にするために好ましくは最大化され、それは粒子検知手段402とヒートシンクとの間の良い熱結合によって達成されることができる。後者は、例えば締め付けによって及び追加の伝導性ペーストの塗布によって達成されることができる。読取り機装置及び読取り機中に配置されるように適応される使い捨てのカートリッジを有する検出システムのために、ヒートシンクは読取り機装置中に実装されることができ、使い捨てのカートリッジは、ヒートシンクとの良い熱接触があるように、読取り機装置に熱的に結合されることができる。
【００６８】
さらに又は代わりに、冷却手段は能動冷却装置であることもできる。そのような能動冷却装置は、検出システムの本体に集積化されることができ、又は検出システムの本体に対して外付けであることができる。例えば再使用可能な読取り機装置及び使い捨てのカートリッジを有する検出システムにおいて、能動冷却装置は、好ましくは再使用可能な読取り機装置の一部であるが、本発明はそれには限定されない。この冷却装置は、例えばペルチェ素子であることができる。他の冷却装置は、微小電気機械冷却システムであることができる。そのようなシステムの１つの例は、磁気冷却サイクルに基づく冷却システムであることができ、それによって、微小電気機械スイッチ、マイクロリレー、リードスイッチ又はゲートスイッチが、そのようなサイクルの吸収フェーズと熱遮断フェーズとの間のスイッチングのために用いられる。そのような装置は、例えばIBM社の米国特許6,588,215 B1においてより詳細に説明されている。そのようなシステムの他の例は、圧電ドライバを用いた積層にわたる温度差を提供することに基づく熱音響冷却装置であることができる。それによって、例えばユタ大学による米国特許6,804,967 B2において更に詳細に説明されるように、高い周波数の音が生成され、それが積層の１つ以上の部分との相互作用によって温度勾配を生成して冷却を可能する。そのようなシステムのさらに別の例は、微小電気機械システムであり、それによって、Technology Applications社による米国特許6,804,967においてより詳細に説明されるように、気体の膨張は微小電子機械バルブを使用して制御される。いくつかのこれらの冷却手段の利点は、検出システムへの集積化が実行されることができるように、微小電気機械技術、リソグラフィ又は薄膜デポジション技術を使用して適用されることができること、及びそれらのサイズがコンパクトであることである。説明として、図7は、冷却手段としてペルチェ素子を使用している例示の検出システムを示す。さらに説明されるように、ペルチェ素子は、加熱手段として用いられることもできる。検出システム500は、サンプル（図示せず）中の生物活性粒子を検出するためのサンプルボリューム504に隣接した検知手段502、検知手段502とペルチェ素子508との間の熱接触を提供するための熱伝導性手段506を有する。一般的に、例えばフレキシブルコネクタのようなコネクタ510は、検出システム500のそれぞれの構成要素に電力を供給するために存在することができる。
【００６９】
温度制御手段404は、さらに、加熱するための手段を有することができる。後者は、検出システムの加熱及び冷却の両方に用いられることができる例えばペルチェ素子の場合のように、冷却手段と同じであることができ、又は、電熱器、熱電式加熱器、抵抗性加熱器、容量結合RF加熱器、流体回路加熱器、ヒートパイプ、化学加熱器若しくは他の種類（例えば放射性加熱に基づく加熱手段）のような、他の手段であることもできる。現在の検出システム設計において、一般的に又はしばしば、既存の電気抵抗熱源は、磁場生成及び磁気抵抗センサ自体のためのワイヤを含む。あるいは、ジュール加熱器が適用されることもできる。濃度測定機能と温度安定化機能とが厳密に分離されることが好ましい場合、後者は有利である。実例として、ジュール加熱器の例が以下で更に詳細に説明される。ジュール加熱器では、導電性帯状体における消費電力は帯状体抵抗に比例する。後者は数9から分かる。
【数９】
2009531706.tif 000011
ここで、Pは一般的に熱として消費される消費電力、Iは電流、Rは抵抗である。加熱器の比抵抗は、その温度の関数である。
【数１０】
2009531706.tif 000012
r0は、何らかの基準温度T0における比抵抗に等しく、αは抵抗の温度係数である。ジュール加熱器として用いられる典型的な素子は、図8aに示すように、蛇行する実施態様であることができる。例えば、フロントエンド信号処理のためのCMOS積層を具備するバイオチップのような、そのような抵抗性加熱器を有する典型的な検出システムが、図8bに示される。抵抗性加熱器404は、それによって、粒子検知手段402の直接下に、CMOS技術を用いて、CMOS基板602中に実現される。本実施例における粒子検知手段402は磁気抵抗センサであり、電流線604が、磁気ラベルが検出されることができるように、磁場を生成するために提供される。粒子検知手段は、検出器基板606上に提供される。
【００７０】
温度検知手段406は、検出システム及び/又はその周囲（例えば測定されるべきサンプル）の温度を検知するための任意の適切な手段であることができる。検出の温度安定化のために、検出システムの測定、特に検出システムの検知部分の測定は、好ましくは、サンプルボリュームの近くで実行される。温度検知手段406は、任意の温度検知手段（例えば熱電対及び他の温度検出装置）であることができる。温度検知手段406は、また、検出システム400の特定の特性を測定することに基づくことができる。例えば磁気抵抗センサが生物活性粒子の検出のために用いられる場合、磁気抵抗センサの電気的特性が、温度を測定するために用いられることができる。センサ抵抗は温度の線形関数であるので、検出されるべき生物活性粒子が無い状態で、又は検出されるべき生物活性粒子の既知の量に対して、温度を安定させるためにセンサの抵抗は一定に保持されることができる。さらに、抵抗値から、温度は暗黙的に又は明示的に測定されることができる。後者は、本発明の第１及び第２の態様においてより詳細に説明したように、外部磁場による検知電流の変調から生じるクロス成分以外の周波数で実行されることができる。換言すれば、本発明の第１及び第２の態様にて説明したのと同じ特徴及び効果が用いられることができる。あるいはまた、磁気抵抗センサによって発生する熱雑音電力が、温度の測度として用いられることができる。後者は、以下の数11から導き出されることができる。
【数１１】
2009531706.tif 000013
ここで、kはボルツマン定数に等しく、Bは測定帯域である。上述のような特性は、生物活性粒子の検出に用いられていない、別の電気的構成要素（例えば抵抗又は磁気抵抗素子）に対して測定されることもできる。更なる変形例として、検出システムに集積化されたPN接合が、数12を用いて、適用可能な場合にはバイオチップの薄膜積層中で、用いられることができる。
【数１２】
2009531706.tif 000014
ID及びVDは接合電流及び電圧、nは放出係数、ISは飽和電流である。
【００７１】
温度検知手段406によって提供される結果を考慮して温度制御手段404を制御するためのコントローラ408は、任意の適切な種類のコントローラであることができる。そのようなコントローラは、コンピューティング装置（例えばマイクロプロセッサ）を含むことができ、例えば、それはマイクロコントローラであることができる。特にそれは、プログラマブルコントローラ（例えば、プログラマブルアレイロジック（PAL）、プログラマブルロジックアレイ、プログラマブルゲートアレイ、特にフィールドプログラマブルゲートアレイ（FPGA）のようなプログラム可能なディジタル論理装置）を含むことができる。FPGAの使用は、例えばFPGAの必要な設定をダウンロードすることによって、温度制御手段を後でプログラムすることを可能にする。それはまた、システムによって実行される制御信号を記憶するためのメモリ、及び/又はこれらの制御信号に関する情報を読み書きするための読み書き能力を備えることができる。コントローラは、好ましくはオンボードコントローラであり、すなわち換言すれば、好ましくは、コンパクトな検出システムが達成されるように検出システムに集積化される。コントローラ408は、温度関連パラメータに関する情報を含む入力信号を受け取るように適応されることができ、そして、加熱若しくは冷却を行うために又は行わないために、温度制御手段のための出力信号を出力するように適応されることができる。コントローラ408は、検出システム400の温度、例えば粒子検知手段402の温度を、フィードバック情報に基づいて制御するように適応されることができる。コントローラ408は、したがって、フィードバック方式で提供されることができる。例として、フィードバック方式にコントローラ408を組み込むための２つの可能性が提供される（但し本発明はそれらに限定されない）。第１の例は、例えば図7に示すペルチェ素子のような温度制御手段404の使用に基づく。後者は、コントローラ408、温度制御手段404（例えばペルチェ素子）、粒子検知手段402及び温度検知手段406を示す図9に示される。温度関連パラメータp(T)は、粒子検知手段402又はその周囲から温度検知手段406によって抽出され、そして、コントローラ408のための入力として、事前に決められた最適な温度情報p(T0)と組み合わせられる。入力情報に基づいて、コントローラは、温度制御手段404に制御信号（例えば制御電流）を提供し、それで、温度制御手段404の加熱動作、冷却動作又は非動作をもたらす。
【００７２】
第２の例は、ジュール加熱器である温度制御手段404の使用に基づき、さらに、ジュール加熱器は温度検知手段406の一部でもある。ジュール加熱器に関しては、抵抗の温度係数は既知の材料定数であり、抵抗Rが温度Tの測度として用いられることができる。可能なスキームが図10に示される。加熱器の電圧Vが消費電力Pを制御すること、及び帯状体中を流れる電流Iが測定されて温度検知のために用いられることが分かる。
【００７３】
集積化された熱源の場合には、温度プロフィールはチップボリュームを通じて均一でない。しかしながら、一次近似において、平均サンプル温度は熱源中で消費される電力に線形関係にあると考えることができる。この関係は、材料特性及び幾何学的形状の関数であって、前もって測定されることができる。それで、サンプルへの熱エネルギーの転送は、一定の減衰率としてモデル化されることができる。
【００７４】
外付けで又はバイオチップに集積化されて適用される温度制御手段を提供することによって、サンプルの温度が最適化されることができることが、本発明の第３の態様による実施の形態の利点である。例えば、免疫測定培養速度が最適化されるように、体液サンプルの温度は、人間の体温に保たれることができる。
【００７５】
したがって、化学結合反応速度の変動、及び温度変動に起因するバイオセンサの電気的感度の変動の低減が達成されることができることが、本発明の第３の態様による実施の形態の利点である。温度変動に対する感度が低いバイオセンサが達成されることが、本発明の実施の形態の利点である。そのような温度ロバストネスは、一般的に、point-of-careアプリケーションにとって重要である。
【００７６】
本発明を実施する検出方法及びシステムの目的を達成するための他の配置は、当業者にとって明らかである。好ましい実施の形態、特定の構造、構成及び材料が、本発明による装置のために本明細書において議論されたが、形状及び細部における様々な変更又は修正が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく行われることができることが理解されるべきである。例えば、本発明の第３の態様が検出システムを参照して説明されたが、本発明は、生物活性粒子を検出するための方法にも関する。そのような方法は、一般的に、粒子検知手段の実際の温度が予め定められた温度より上にあることを温度関連パラメータが示すかどうかを決定するステップ、実質的に予め定められた温度に達するまで粒子検知手段を冷却するステップ、前記温度制御された粒子検知手段を用いて生物活性粒子の定性的又は定量的な特性を決定するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明の第１の態様の実施の形態による温度に依存しない定性的又は定量的な磁性粒子の検出のための例示的な検出システムを示す図。
【図２】本発明の第１の態様の実施の形態による温度に依存しない定性的又は定量的な隣接した電流の検出のための例示的な検出システムを示す図。
【図３】本発明の第２の態様の実施の形態による、隣接した電流又は磁性粒子の温度に依存しない定性的又は定量的な検出のための方法の概略図。
【図４】本発明の実施の形態によるセンサを使用して得ることができる、磁化のための周波数と異なる第１周波数におけるGMRインピーダンスとGMRで測定された温度及び実際の温度との間の相関を示す図。
【図５】図4に示されるような温度挙動に対する温度補償されたセンサ出力と温度補償されていないセンサ出力の測定信号を示す図。
【図６】本発明の第３の態様の実施の形態による検出システムの模式的な概要を示す図。
【図７】本発明の第３の態様の実施の形態による、ペルチェ素子である温度制御手段を備えた検出システムを示す図。
【図８ａ】本発明の第３の態様による検出システムに用いられることができる典型的なジュール加熱器の模式図。
【図８ｂ】本発明の第３の態様の実施の形態による抵抗性加熱器である温度制御手段を備えた検出システムを示す図。
【図９】本発明の第３の態様の実施の形態による検出システムに用いられることができる、ペルチェ素子を有する検出システムに適用されることができるようなフィードバック制御システムの模式的な概要を示す図。
【図１０】本発明の第３の態様の実施の形態による検出システムに用いられることができる、ジュール加熱器を有する検出システムに適用されることができるようなフィードバック制御システムの模式的な概要を示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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