(57)【要約】  本発明は、イマチニブ（Imatinib）及びイマチニブ塩の調製方法、及びイマチニブの調製のための中間体の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2009503120.tif 000024
で表されるイマチニブ（Imatinib）の調製方法であって、下記式III ：
【化２】
2009503120.tif 000025
[式中、Rは、H又は炭化水素基のいずれかである]
で表されるアミンと、下記式IV：
【化３】
2009503120.tif 000026
[式中、ｎは、０，１又は２であり；R1はH、Cl、Br、メシル及びトシルから成る群から選択された脱離基であり；そしてHAは酸である]
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体、及び式III の化合物1g当たり約２〜約10体積の量でのピリジンとを反応することを含んで成る方法。
【請求項２】
R1がClであり、そしてｎ＝０である請求項１記載の方法。
【請求項３】
R1がClであり、そしてｎ＝２である請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記式IVの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体が、
ａ）下記式：
【化４】
2009503120.tif 000027
で表される４−安息香酸誘導体と、下記式；
【化５】
2009503120.tif 000028
で表されるN−メチルピペラジンとを反応せしめて、下記式II：
【化６】
2009503120.tif 000029
[式中、ｎ＝０である]
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸を得；そして
ｂ）式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸を、式IVの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体に転換する；
ことにより調製される請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体又はその塩が、ピリジン中、式III のアミンの溶液に、約0℃〜約25℃の温度で添加され、反応混合物が得られる請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記反応混合物が、約10℃〜約30℃の温度で維持され、下記式：
【化７】
2009503120.tif 000030
で表されるイマチニブ塩が得られる請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
下記式：
【化８】
2009503120.tif 000031
[式中、R1は式IIの化合物に由来する]
で表されるイマチニブの塩を含んで成る生成物混合物と水とを混合し、そしてイマチニブ塩と塩基とを反応せしめて、イマチニブを得る段階を含んで成る、前記生成物混合物からイマチニブを回収する段階をさらに含んで成る請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が無機塩基である請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記無機塩基が、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記無機塩基がアンモニウムである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
イマニチブが、追加量の水の添加により沈殿される請求項１〜10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式Iのイマチニブをイマチニブ塩に転換することを含んで成る、イマチニブ塩をさらに調製する請求項１〜11のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記塩がメシレート塩である請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記ピリジンが、式III の化合物1g当たり約４〜約７体積である請求項１〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記ピリジンが、式III の化合物1g当たり約５〜約６体積である請求項14記載の方法。
【請求項１６】
下記式II：
【化９】
2009503120.tif 000032
[式中、ｎは０である]
で表される式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸の調製方法であって、下記式：
【化１０】
2009503120.tif 000033
[式中、XはCl, Br, I, メシル又はトシルである]
で表される４−安息香酸誘導体と、下記式：
【化１１】
2009503120.tif 000034
で表されるN−メチルピペラジンとを反応することを含んで成る方法。
【請求項１７】
XがClであり、そしてｎ＝０である請求項16記載の方法。
【請求項１８】
段階ａ）における反応が、プロトン性有機溶媒において行われる請求項16又は17記載の方法。
【請求項１９】
前記プロトン性有機溶媒がC1-6アルコールである請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記C1-6アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、sec−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソ−ペンタノール、sec−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、及びそれらの混合物から成る群から選択され、最も好ましくはｎ−ブタノールである請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記C1-6アルコールがｎ−ブタノールである請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記２種の反応体及びプロトン性有機溶媒の溶液が、式IIの化合物を得るために約15℃〜約30℃の温度で維持される請求項18〜21のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
前記温度が約20℃〜約25℃である請求項22記載の方法。
【請求項２４】
式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸を回収することをさらに含んで成る請求項16〜23のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
前記回収段階ｂ）が、
ａ）上記混合物から溶媒を添加し；
ｂ）プロトン性有機溶媒を添加して、第２混合物を得；
ｃ）前記第２混合物を、約70℃〜約90℃の温度に加熱し；
ｄ）前記加熱された第２混合物を冷却し、沈殿物を得；そして
ｅ）前記沈殿物を濾過し、式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸を得る；
ことを含んで成る請求項24記載の方法。
【請求項２６】
式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸及びその塩を、イマチニブ塩に転換することにより、次の式：
【化１２】
2009503120.tif 000035
[式中、HBは酸である]
で表されるイマチニブ塩を調製することをさらに含んで成る請求項18〜25のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
HBがメタンスルホン酸である請求項26記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本出願は、イマチニブ（Imatinibu）、医薬的に許容できるその塩、及びイマチニブの調製において有用な中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
イマチニブは、イマチニブ塩、例えばイマチニブメシレートの調製のための中間体である。イマチニブメシレート（４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−N−[４−メチル−３−[（４−ピリニン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ]フェニル]べンズアミドメシレート）、すなわち次の化学構造：
【０００３】
【化１】
2009503120.tif 000002
【０００４】
を有する化合物は、種々のタイプの癌の処理において特に有用なタンパク質−チロシンキナーゼインヒビターであり、そしてまた、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄又は線維症の処理のためにも使用され得る。従ってイマチニブはまた、非悪性疾患の処理のためにも使用され得る。イマチニブは通常、適切な塩の形で、例えばイマチニブメシレートの形で経口投与される。
【０００５】
ヨーロッパ特許第0564409号に報告されるようなイマチニブの調製は、下記スキームにより例示されるように、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミンと、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイルとの間のカップリング反応を記載する：
【０００６】
【化２】
2009503120.tif 000003
【０００７】
上記反応は、ICHガイドラインに従って毒性溶媒であることが知られている多量のピリジンのそのような工程への使用を導く、高いピリジン：出発アミン（N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン）比（約40部v/wに等しい約138当量）の存在下で行われる。反応の調査が、残存するピリジンの蒸発、水による処理、及びジクロロメタン/メタノール混合物におけるスラリー段階により行われる。次に、得られる生成物は、高価であり且つ時間の浪費であるので、産業規模での工程においては高く所望されない、クロマトグラフィーにより精製される。
【０００８】
類似する合成アプローチが、最近公開された特許出願、アメリカ特許出願番号2006/0149061号及び2006/0223817号に報告されている。それらの公開された出願は、ヨーロッパ特許第0564409号に記載されるように、類似するピリジン/出発アミン比（約41部v/wに等しい140当量）及び類似する量のピリジンの使用を記載する。さらに、上記出版物に記載される方法はまた、残存するピリジンの蒸発及び塩基性水性相からの生成物のジクロロメタンによる続く抽出による、得られる生成物の回収を報告している。次に、得られる生成物は、酢酸エチルにおけるスラリーにより精製される。
【０００９】
もう１つの類似する合成アプローチは、WO2004/074502号に報告されている。この公開は、アミン（N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン）と、塩化アシル（４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイル）との、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）、N−メチルピロリドン（NMP）、スルホラン、ジグリム（diglyme）、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（THF）下での反応、イマチニブのヒドロハロゲン化物塩の供給、イマチニブ遊離塩基及び次に、イマチニブメシレートへの転換を記載する。
【００１０】
上記アプローチにおいては、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイル又はその誘導体が使用される。アメリカ特許第4,623,486号（調製Cにおける）においては、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイルの塩の調製方法が記載されている。上記塩化ベンゾイルは、エタノールにおいて調製され、そして二塩酸塩が単離される。さらに、EP208404号(調製A)は、その一塩酸塩が単離される方法を記載する。
【００１１】
異なったアプローチが、アメリカ特許出願2004/0248918号に記載されており、そして次のスキームにより例示される：
【化３】
2009503120.tif 000004
【００１２】
上記スキームに記載される反応の最後の段階は、反応溶媒としてのテトラヒドロフラン（THF）及び塩基としてのピリジンの存在下で行われる。反応は12時間、還流され、そして生成物は、大規模での反応、続く結晶化を行う場合、適切な精製方法ではない、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム/メタノール、３：１v/v）により精製される。
【００１３】
従って、大規模のために適切であり、多量のピリジンの使用を必要とせず、そして精製の手段としてのクロマトグラフィーの使用を必要としない。イマチニブを調製するための他の方法についての必要性がある。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、下記式I：
【化４】
2009503120.tif 000005
【００１５】
で表されるイマチニブの調製方法に関し、ここで前記方法は、
ａ）下記式III ：
【００１６】
【化５】
2009503120.tif 000006
【００１７】
[式中、RはH又は炭化水素基、好ましくはHである]
で表されるアミンと、下記式IV：
【化６】
2009503120.tif 000007
【００１８】
[式中、ｎは０，１又は２である；R1は、H, Cl 及びBrから成る群から選択された脱離基であり、好ましくはR1はClであり；そしてHAはHCl、HBr、HI、メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸から成る群から選択された酸であり、好ましくはHAはHClである]
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体、及び式III の化合物1g当たり、約２〜約10体積（７〜35当量）、好ましくは約４〜約７体積、より好ましくは約３〜約６体積のピリジンとを反応せしめ；そして
ｂ）任意には、式Iのイマチニブを回収する；
ことを含んで成る。
【００１９】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により式Iのイマチニブを調製し、そしてそれをイマチニブ塩に転換することを含んで成る、イマチニブの調製方法を包含する。好ましくはイマチニブメシレートである。
【００２０】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、下記式II：
【化７】
2009503120.tif 000008
【００２１】
[式中、ｎは０であり、そしてHXは、HCl、HBr、HI、メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸から成る群から選択された酸であり、好ましくはHAはHClである]
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸の調製方法に関し、ここで前記方法は、
【００２２】
ａ）下記式：
【化８】
2009503120.tif 000009
【００２３】
[式中、XはCl, Br, I, メシルオキシ及びトシルオキシから成る群から選択された脱離基であり、好ましくはXはClである]
で表される４−安息香酸誘導体と、下記式：
【００２４】
【化９】
2009503120.tif 000010
【００２５】
で表されるN−メチルピペラジン（好ましくは、約４〜５当量）とを反応し；そして
ｂ）任意には、式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸を回収することを含んで成る。
【００２６】
もう１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化１０】
2009503120.tif 000011
【００２７】
[式中、HBは酸、好ましくはメタンスルホン酸である]
で表されるイマチニブ塩の調製方法に関し、ここで前記方法は、本発明の方法により式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸を調製し、そしてそれを、イマチニブ塩に転換することを含んで成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
発明の特定の記載：
本発明は、イマチニブ、その中間体及び医薬的に許容できるその塩の調製方法に関する。本発明のそれらの方法は、高い収率及び純度を提供する。また、それらの方法は、ピリジンが溶媒として使用される場合、それは少量で存在するので、産業規模に容易に適合され得、そして実質的に純粋な生成物の回収が単純で且つ時間の浪費ではない。
【００２９】
前記方法は次のスキームにより例示され得る：
【化１１】
2009503120.tif 000012
【００３０】
前記式中、XはCl, Br, I, メシルオキシ又はトシルオキシであり、好ましくはXはClであり；ｎは０，１又は２であり、好ましくはｎは０であり；HXはHCl, HBr, HI, メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸から成る群から選択された酸であり、好ましくはHXはHClであり；R1はH, Cl及びBrから成る群から選択された脱離基であり；そしてRはH又は炭化水素基のいずれか、好ましくはHである。
【００３１】
好ましくは、炭化水素基はアルキル又はアリール基である。好ましくは、アルキル基は任意には、ヘテロ原子により置換される。より好ましくは、アルキル基はC3-8シクロ−アルキル、C4-8シクロアルケニル又はC3-8アルコキシである。好ましくは、アリール基はフェニルである。
【００３２】
それらの方法における第１段階は、下記式II：
【化１２】
2009503120.tif 000013
【００３３】
[式中、ｎは０であり；そしてHXはHCl, HBr, HI, メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸から成る群から選択された酸であり、好ましくはHXはHClである]で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸を調製することを含んで成る。
【００３４】
この方法は、
ａ）下記式：
【化１３】
2009503120.tif 000014
【００３５】
[式中、XはCl, Br, I, メシルオキシ及びトシルオキシから成る群から選択された脱離基であり、好ましくはXはClである]
で表される４−安息香酸誘導体と、下記式：
【化１４】
2009503120.tif 000015
で表されるN−メチルピペラジンとを反応せしめ；そして
ｂ）任意には、式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸を回収する；
ことを含んで成る。
【００３６】
段階ａ）の反応におけるN−メチルピペラジンの量は、それが反応される安息香酸誘導体の量の約３〜約６、好ましくは約４〜約５当量である。
【００３７】
本発明の上記方法においては、反応は、有機溶媒の存在下で行われる。好ましくは、有機溶媒は、プロトン性有機溶媒、より好ましくはアルコール、さらにより好ましくはC1-6アルコール、より好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、sec−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソ−ペンタノール、sec−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、及びそれらの混合物から成る群から選択され、最も好ましくはｎ−ブタノールである。
【００３８】
２種の反応体及び溶媒の組み合わせにより、溶液が得られる。その溶液は、約15℃〜約30℃、好ましくは約20℃〜約25℃の温度で維持される。好ましくは、溶液は、約２〜約10時間、より好ましくは約３〜約６時間、維持され；この間、式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸の形成が予測される。
【００３９】
式IIの化合物は、いずれかの既知方法により、好ましくは上記混合物から溶媒を蒸発し；プロトン性有機溶媒を添加し、第２混合物を得；前記第２混合物を、約70℃〜約90℃、好ましくは約70℃〜約82℃の温度で、より好ましくは約80℃〜約82℃の温度に加熱し；前記加熱された第２混合物を冷却し、沈殿物を得；そして沈殿物を濾過することにより回収される。
【００４０】
好ましくは、有機溶媒は、プロトン性有機溶媒、より好ましくはアルコール、さらにより好ましくはC1-6アルコール、最も好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、sec−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソ−ペンタノール、sec−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、及びそれらの混合物から成る群から選択され、最も好ましくはｎ−ブタノールである。
【００４１】
好ましくは、前記加熱された第２混合物は、約15℃〜約30℃、より好ましくは約20℃〜約25℃の温度に冷却され、沈殿物が得られる。回収はさらに、濾過された沈殿物を洗浄し、そして乾燥することを含んで成る。
式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸の調製方法はさらに、式IIの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸の、下記式：
【００４２】
【化１５】
2009503120.tif 000016
【００４３】
[式中、HBは酸、好ましくはメタンスルホン酸である]
で表されるイマチニブ塩への転換を包含する。その酸性塩形の代わりに式IIの化合物の使用は、反応媒体におけるその溶解性のために、イマチニブ又はその塩の調製方法の性能を改良する。
式IIの化合物のイマチニブ塩への転換は、例えばヨーロッパ特許第208404号、調製Pに開示される方法により実施され得る。この方法は、式IIの酸の塩酸塩が、下記式：
【００４４】
【化１６】
2009503120.tif 000017
【００４５】
[式中、X及びR1は前述の通りである]
で表される式IVの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体又はその塩を、活性化された酸誘導体に転換し、そして前記式の化合物を単離する段階を包含する。
【００４６】
好ましい態様においては、式IVの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体又はその塩からイマチニブを調製するための反応は、
【００４７】
ａ）下記式III ：
【化１７】
2009503120.tif 000018
【００４８】
[式中、RはH又は炭化水素基、好ましくはHである]
で表されるアミンと、下記式IV：
【化１８】
2009503120.tif 000019
【００４９】
[式中、ｎは０，１又は２である；R1は、H, Cl 及びBrから成る群から選択された脱離基であり、好ましくはR1はClであり；そしてHAはHCl、HBr、HI、メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸から成る群から選択された酸であり、好ましくはHAはHClである]
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体、及び式III の化合物1g当たり、約２〜約10体積（７〜35当量）、好ましくは約４〜約７体積、より好ましくは約３〜約６体積のピリジンとを反応せしめ；そして
ｂ）任意には、式Iのイマチニブを回収する；
ことを含んで成る。
【００５０】
前記反応は、1g当たり約２〜約10体積（７〜35当量）、好ましくは約４〜約７体積、より好ましくは約５〜約６体積である最少量のピリジン（溶媒及び塩基として作用することができる）の存在下で行われる。
式III のアミンは、ピリジンと組合され、溶液が得られる。この溶液に、式IVの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体が添加される。この添加は、不純物の形成を回避するために、低温で行われ得る。好ましくは、添加は、約0℃〜約25℃、より好ましくは約15℃〜約25℃の温度で行われる。
【００５１】
前記添加により、反応混合物が得られる。好ましくは、その反応混合物は、約10℃〜約30℃。より好ましくは約15℃〜約25℃の温度で維持される。好ましくは、反応混合物は、約30分〜約４時間、より好ましくは約１時間、維持され；この間、下記式：
【００５２】
【化１９】
2009503120.tif 000020
【００５３】
[式中、R1は、式IVの化合物に由来し、好ましくはClである]
を有するイマチニブの形成が存在する。イマチニブは、イマチニブ塩を含んで成る反応混合物と水とを混合し、そして塩基と反応することを含んで成る方法により、前記混合物から回収される。
【００５４】
好ましくは、塩基の水溶液が使用される。好ましくは、塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから成る群から選択され、好ましくはアンモニウムである。好ましくは、塩基の添加の前、約30℃〜約50℃、より好ましくは約40℃の温度への加熱が行われる。塩基の添加によりイマチニブが得られ、これは追加の量の水の添加により沈殿する。好ましくは、第２量の水の添加の後、混合物は15℃〜約25℃で維持され、沈殿されたイマチニブの収率が高められる。さらに、収率をより高めるためには、混合物は一晩、維持され、好ましくは、一晩は、約12〜約16時間である。
イマチニブの回収工程はさらに、沈殿されたイマチニブの濾過、洗浄及び乾燥を包含する。
【００５５】
出発材料、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体は、ｎが０である場合、遊離塩基であるか、又はｎが１又は２のいずれかである場合、その対応する塩誘導体であり得る。従って、ｎが２であり、そしてXがClである場合、式IVの化合物は、下記式：
【００５６】
【化２０】
2009503120.tif 000021
【００５７】
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル二塩酸塩に対応する。
【００５８】
式IVの化合物におけるR1は、上記に定義されるような脱離基であり、好ましくはR1はClである。従って、ｎが０であり、そしてR1がClである場合、式IVの化合物は、下記式：
【００５９】
【化２１】
2009503120.tif 000022
【００６０】
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイルに対応する。
ｎが２であり、そしてR1がClである場合、式IVの化合物は、下記式：
【化２２】
2009503120.tif 000023
【００６１】
で表される４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイル二塩酸塩に対応する。
【００６２】
遊離塩基、すなわち式IVの４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]ベンゾイル誘導体は、本出願において前に記載される方法に従って、又は当業者に知られているいずれかの方法により得られる。前記塩は通常、塩酸塩、好ましくは二塩酸塩である。二塩酸塩は市販源から得られる。
【００６３】
イマチニブの調製方法はさらに、イマチニブ塩へのイマチニブの転換を包含する。好ましくは、前記塩は、メシレート塩である。イマチニブ塩へのイマチニブの転換は、2007年４月27日に出願されたUS出願番号11/796,573号に例示されるように、イマチニブと酸との反応により行われ得る。
【００６４】
転換は、イマチニブ塩基と、C1-C4アルコール、好ましくはエタノール、及び水の混合物とを組合すことにより実施され得る。温度は、室温以下、例えば約−10℃〜0℃に低められ得る。次に、MeSO3Hの溶液、例えばC1-C4アルコール中、MeSO3Hの溶液が添加される。反応混合物は播種され得る。次に、反応混合物は、維持され、メシレートの収率が高められる。メシレートは、残渣を得るために反応混合物から溶媒を蒸発することにより回収され得る。
【００６５】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も、本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本特許出願において言及される引例の開示は、引例により本明細書に組み込まれる。本発明はさらに、アリピペラゾール結晶形の分析、及び本発明の結晶形の調製方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００６６】
例１：イマチニブの調製：
0℃でのピリジン（400g）中、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン（80g）の溶液に、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイル二塩酸塩（1.1当量）を添加する。反応を撹拌下で15〜20℃で１時間、維持し、次に水（400ml）を添加する。その混合物を40℃まで加熱し、次に26％NH4OH（200g）及び水（900g）を添加する。その反応混合物を、室温で一晩、撹拌下で維持する。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で75℃で３〜４時間、乾燥する。イマチニブを、黄色の粉末として得る（135g、95％の収率、98％以上の純度）。
【００６７】
例２：イマチニブの調製：
0℃でのピリジン（400g）中、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香（84g）の懸濁液に、SOCl2（44.8g、1.05当量）を添加し、そしてその混合物を、30〜50℃で１〜２時間、撹拌下で維持する。0℃で冷却した後、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン（80g）を添加する。その反応を15〜20℃で１時間、撹拌下で維持し、次に水（400ml）を添加する。その混合物を40℃まで加熱し、次に、26％NH4OH(200g)及び水（900ml）を添加する。その反応混合物を、室温で一晩、撹拌下で維持する。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で一晩、75℃で乾燥する。イマチニブを、黄色の粉末として得る（125g、88％の収率、98％以上の純度）。
【００６８】
例３：イマチニブの調製：
20℃でのピリジン（100g）中、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香二塩酸塩（30g）の懸濁液に、SOCl2（11.5g、1.05当量）を添加し、そしてその混合物を、45〜50℃で１〜２時間、撹拌下で維持する。0℃で冷却した後、N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン（80g）を添加する。その反応を15〜20℃で１時間、撹拌下で維持し、次に水（100ml）を添加する。その混合物を40℃まで加熱し、次に、26％NH4OH(50g)及び水（225ml）を添加する。その反応混合物を、室温で一晩、撹拌下で維持する。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で一晩、75℃で乾燥する。イマチニブを、黄色の粉末として得る（32g、90％の収率、98％以上の純度）。
【００６９】
例４：イマチニブの調製：
室温でのCH2Cl2（400g）中、４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸（10g）の懸濁液に、DCC（9.6g）及びHOBT（9g）を添加する。18時間の撹拌の後、固形物を濾過し、そしてCH2Cl2（100g）により洗浄する。N−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリジンアミン（9.5g）を、前記組合された濾液に添加し、その溶液を15〜25℃で１時間、撹拌し、次にDMAP（1g）を添加し、そして撹拌を２日間、続ける。水（200g）及び26％NH4OH(20g)の添加の後、有機相を分離し、そして蒸発する。残渣を、IPA（100ｇ）により採取する。生成物を濾過し、IPAにより洗浄し、そして乾燥する（13.5g、77％の収率、96.3％の純度）。
【００７０】
例５：４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]安息香酸の合成：
４−（クロロメチル）安息香酸（58g）を、室温でｎ−BuOH（580g）中、N−メチルピペラジン（150g）の溶液に添加する。３〜６時間の撹拌の後、溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣をIPA（440g）により採取する。その混合物を撹拌下で15分間、還流し、次に室温で24時間、撹拌する。固形物を濾過し、IPA（２×58g）により洗浄し、そして70℃で一晩、真空下で乾燥する。所望する生成物を、白色固形物として得る（59.5g、75％の収率）。
【００７１】
例６：アメリカ特許第6,874,051号に従ってのイマチニブメシレートの合成：
４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]−N−[４−メチル−３−[[４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル]アミノフェニル]ベンズアミド（98.2g）を、エタノール（1.4L）に添加する。その懸濁液に、メタンスルホン酸（19.2g）を滴下する。その溶液を68℃で濾過する。溶媒を蒸発し、そして残渣をエタノール（2.2L）により採取し、そして還流下で、水（30ml）の添加により溶解する。その溶液を冷却し、そして25℃で一晩、維持する。固形物を濾過し、そして65℃で乾燥する。標記生成物を、薄いベージュ色の結晶として得る。
【００７２】
例７：４−[（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル]塩化ベンゾイル二塩酸塩の合成：
60℃でN2下でのトルエン（35ml）及びDMF（1ml）中、化合物II（ｎ＝２、A＝Cl）の懸濁液に、SOCl2（20g）を１時間にわたって添加する。その混合物を、62℃で撹拌下で20時間、維持する。20℃での冷却の後、トルエン（20ml）を添加し、そしてその混合物を0.5時間、撹拌する。固形物を濾過し、トルエン（50ml）により洗浄し、そして65℃で真空下で15時間、乾燥する。生成物を白色粉末（21g）として得る。
【００７３】
例８：イマチニブメシレートの調製：
イマチニブ塩基（60g、0.1216モル）を、エタノール（900〜1200ml）に懸濁し、そして水（２〜5％v/v vsエタノール）を撹拌下で添加した。温度を-10/-5℃に調節し、そしてエタノール中、MeSO3Hの溶液（79.8ml、10％v/v；0.1213モル）を、温度を-10/05℃で維持しながら、２分間にわたって添加した。
その反応混合物を、イマチニブメシレートフォームX（300〜500mg）により播種し、そして撹拌下で-5℃で３時間、維持した。その懸濁液を、0℃以下に温度を維持しながら、MTBE（750〜1000ml）により希釈した。固形物を濾過し、MTBEにより洗浄し、そして窒素雰囲気下でフィルター上で真空乾燥し、遊離エタノールを除去した。約7％のエタノールを含む結晶性イマチニブメシレートを、92〜95％の収率で得た。
【００７４】
例９：イマチニブメシレートの調製；
イマチニブ塩基（60g；0.1216モル）を、1200mlのエタノールに懸濁し、そして撹拌した。反応器を、すべての実験の間、窒素流下で維持した（6L/時間）。次に、24mlの水を、前記懸濁液に添加し、そして温度を−15℃で調節した。メタンスルホン酸のエタノール溶液（79.8ml、10％v/v；0.1213モル）を、反応混合物に２分間にわたって添加した。溶液の温度を、10分間、−10℃で設定し、イマチニブ塩基を溶解し、そしてフォームXの播種材料（2g）を添加した。結晶化工程を、撹拌下で190分間、続け、そして温度を−5℃に連続的に高めた。懸濁液を、約−27℃でフリーザーに一晩、貯蔵した。次に、懸濁液を、1000mlのTBMEにより希釈し、窒素圧により濾過し、そして得られる結晶部分を400mlのTBMEにより洗浄した。得られる結晶フォームを、フィルターを通して窒素流により乾燥し、遊離エタノールを除去した。エタノール含有率は約7.5％であった（収量は67.95g（85％）であった）。
【国際調査報告】
2009503120.tif 000036
2009503120.tif 000037
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