(57)【要約】  一般式Ｉ及び／又は一般式ＩＩの化合物は、例えば、対象における代謝障害の治療に有用である。式（Ｉ）（ＩＩ）（式中、変数は、本明細書に記載されている。）。薬物の調製に、また、例えばＩＩ型糖尿病などの代謝障害の治療に、前記化合物を使用するための、組成物及び方法を開示する。2009530281.tif 000209
2009530281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ
【化１】
2009530281.tif 000183
（式中、
Ａは、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｂは、５から７員の炭素環又は複素環であり、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、並びに
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｎは０、１又は２から選択され、
ｐは０、１又は２から選択され、
ｑは０、１又は２から選択され、
ｐが２である場合、各Ｒ１は独立に選択され、
ｑが２である場合、各Ｒ２は独立に選択され、
Ｒｂ及びＲｂ’は、−Ｈ又はハロから独立に選択され、
上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｂ環は、Ｂが４個のＣ原子を含む５員環である場合、ＢはＯ原子を含まないという条件で、オキソ基で更に置換されていてもよく、又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）を含んでいてもよい。）。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１の化合物。
【請求項３】
ｐが０である、請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
ｑが０である、請求項１から３のいずれか一項の化合物。
【請求項５】
Ａが、置換されていてもよいアリール基である、請求項１から４のいずれか一項の化合物。
【請求項６】
Ａが、非置換フェニル基であり、又は少なくとも１個のシアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である、請求項１から５のいずれか一項の化合物。
【請求項７】
Ａが、少なくとも１個のメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はペントキシ基で置換されたフェニル基である、請求項１から６のいずれか一項の化合物。
【請求項８】
Ｂが、５又は６員の炭素環又は複素環である、請求項１から７のいずれか一項の化合物。
【請求項９】
Ｂが、５又は６員の炭素環である、請求項１から７のいずれか一項の化合物。
【請求項１０】
化合物が、以下から選択される式
【化２】
2009530281.tif 000184
2009530281.tif 000185
2009530281.tif 000186
2009530281.tif 000187
2009530281.tif 000188
2009530281.tif 000189
（式中、Ｂ環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよく、並びに波線の結合は、個々にＲ及びＳ鏡像異性体を示し、又はＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、並びに波線の結合が、別の炭素原子に二重結合した炭素に結合しているときには、個々にシス及びトランス異性体を示し、又はシス異性体とトランス異性体の混合物として示す。）
を有する、請求項１から８のいずれか一項の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ
【化３】
2009530281.tif 000190
（式中、
Ｃは、５から７員の炭素環又は複素環であり、
Ｄは、上記化合物の断片であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４はアリール基であり、
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｓは０、１又は２から選択され、
ｒは０、１又は２から選択され、
ｒが２である場合、各Ｒ５は独立に選択され、並びに
Ｒｃ及びＲｃ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択され、
上記アルキル及びアリール基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
並びにＣ環は、オキソ基で更に置換されていてもよく、又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）を含んでいてもよい。）。
【請求項１２】
ｓが１である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
ｒが０である、請求項１１又は１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、非置換フェニル基であり、又は少なくとも１個のシアノ、ハロ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である、請求項１１から１３のいずれか一項の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、メチル基で置換されたフェニル基である、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、メチル基でパラ位が置換されたフェニル基である、請求項１４の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１１から１６のいずれか一項の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、メチル、エチル又はプロピル基である、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がメチル基である、請求項１７の化合物。
【請求項２０】
Ｃが、５又は６員の炭素環又は複素環である、請求項１１から１９のいずれか一項の化合物。
【請求項２１】
Ｃが、５又は６員の炭素環である、請求項１１から１９のいずれか一項の化合物。
【請求項２２】
断片Ｄが、以下から選択される式
【化４】
2009530281.tif 000191
2009530281.tif 000192
2009530281.tif 000193
2009530281.tif 000194
2009530281.tif 000195
2009530281.tif 000196
（式中、Ｃ環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよく、並びに波線の結合は、結合を横切って引かれたときには結合点を示し、個々にＲ及びＳ鏡像異性体を、又はＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、並びに波線の結合が、別の炭素原子に二重結合した炭素に結合しているときには、個々にシス及びトランス異性体を、又はシス異性体とトランス異性体の混合物として示す。）
を有する、請求項１１から１９のいずれか一項の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ
Ｆ−Ｌ１−Ｅ−Ｌ２−Ｌ３−Ｇ
ＩＩＩ
（式中、
Ｅは、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｆは、−Ｈ、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から選択され、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１又は２から選択される。）から選択され、
Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、又はＬ２とＬ３は一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝ＣＨ２）−の基を表し、並びに
Ｇは、以下から選択され
【化５】
2009530281.tif 000197
2009530281.tif 000198
2009530281.tif 000199
2009530281.tif 000200
2009530281.tif 000201
2009530281.tif 000202
式中、
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｔは０、１又は２から選択され、
ｔが２である場合、各Ｒ６は独立に選択され、
Ｚは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、並びに
Ｗは複素環であり、
並びにＨ環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよく、並びに波線の結合は、結合を横切って引かれたときには結合点を示し、個々にＲ及びＳ鏡像異性体を、又はＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、並びに波線の結合が、別の炭素原子に二重結合した炭素に結合しているときには、個々にシス及びトランス異性体を、又はシス異性体とトランス異性体の混合物として示し、
もしＧがＩＩＩＴであり、Ｌ３が−Ｏ−であり、Ｌ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｌ１が結合であり、Ｅが非置換ベンゼン環であり、及びＦとＬ２がＥ上でメタ置換型で配置されているなら、Ｆは２個のメチル基で置換されておらず、もしＧがＩＩＩＴであり、Ｌ３が−Ｏ−であり、Ｌ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｅが非置換ベンゼン環であり、及びＬ１とＬ２がＥ上でメタ置換型で配置されているなら、Ｆは非置換ベンゼン環ではなく、
並びに上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよい。）。
【請求項２４】
Ｌ１が結合又は−Ｏ−である、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
Ｌ３が−Ｏ−である、請求項２３又は２４の化合物。
【請求項２６】
Ｌ２が−（ＣＨ２）ｍ−であり、及びｍが１である、請求項２３から２５のいずれか一項の化合物。
【請求項２７】
Ｅが、置換されていてもよいチアゾール基である、請求項２３から２６のいずれか一項の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物である、請求項２７の化合物
【化６】
2009530281.tif 000203
（式中、Ｒ７は、−Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。）。
【請求項２９】
Ｒ７がメチル基である、請求項２８の化合物。
【請求項３０】
Ｅが、置換されていてもよいフェニル基である、請求項２３から２６のいずれか一項の化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩの化合物が式ＶＡ又はＶＢの化合物である、請求項３０の化合物
【化７】
2009530281.tif 000204
（式中、
Ｒ８は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｕは０、１又は２から選択され、並びに
ｕが２である場合、各Ｒ８は独立に選択される。）。
【請求項３２】
Ｆが、非置換フェニル基であり、又は少なくとも１個のシアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である、請求項２３から３１のいずれか一項の化合物。
【請求項３３】
Ｆが、少なくとも１個のメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はペントキシ基で置換されたフェニル基である、請求項３２の化合物。
【請求項３４】
式ＶＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ
【化８】
2009530281.tif 000205
（式中、
Ｊは、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｋは、−Ｈ、−ＣＦ３、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アリール、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｍは、５から７員の炭素環又は複素環であり、
Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝ＣＨ２）−から選択され、
Ｒ９は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｖは０、１又は２から選択され、
ｗは０、１又は２から選択され、
ｖが２である場合、各Ｒ９は独立に選択され、並びに
Ｒｄ及びＲｄ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択され、
並びに上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
並びにＭ環は、オキソ基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよい。）。
【請求項３５】
ｗが１である、請求項３４の化合物。
【請求項３６】
ｖが０である、請求項３４又は３５の化合物。
【請求項３７】
Ｊが、置換されていてもよいアリール基である、請求項３４から３６のいずれか一項の化合物。
【請求項３８】
Ｊが、置換されていてもよいチアゾール基である、請求項３４から３６のいずれか一項の化合物。
【請求項３９】
Ｍが、６員の炭素環又は複素環である、請求項３４から３８のいずれか一項の化合物。
【請求項４０】
Ｍが６員の炭素環である、請求項３９の化合物。
【請求項４１】
Ｂ環、Ｃ環、Ｈ環又はＭ環が、＝ＣＲａＲａ’基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で置換されている、請求項１、１１、２３又は３４のいずれか一項の化合物。
【請求項４２】
式ＶＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ
【化９】
2009530281.tif 000206
（式中、
Ａ’は、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１’は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｐ’は０、１又は２から選択され、
ｐが２である場合、各Ｒ１’は独立に選択され、並びに
Ｇ’は、以下から選択され、
【化１０】
2009530281.tif 000207
ここで、
Ｒ６’は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｔ’は０、１又は２から選択され、
ｔ’が２である場合、各Ｒ６’は独立に選択され、
Ｒｂ及びＲｂ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択され、並びに
ｎ’は１又は２から選択され、
並びにＨ’環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよく、並びに波線の結合は、結合を横切って引かれたときには結合点を示し、又は個々にＲ及びＳ鏡像異性体を、若しくはＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、
並びに更に、上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
並びにＡ’は以下の式
【化１１】
2009530281.tif 000208
を有さない。）。
【請求項４３】
Ａ’が、少なくとも１個のシアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である、請求項４２の化合物。
【請求項４４】
Ａ’が、少なくとも１個の−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はペントキシ基で置換されたフェニル基である、請求項４２の化合物。
【請求項４５】
ｐ’が０である、請求項４２の化合物。
【請求項４６】
ｔ’が０である、請求項４２の化合物。
【請求項４７】
Ｇ’がＶＩＩＡである、請求項４２の化合物。
【請求項４８】
Ｇ’がＶＩＩＢである、請求項４２の化合物。
【請求項４９】
Ｇ’がＶＩＩＣである、請求項４２の化合物。
【請求項５０】
Ｇ’がＶＩＩＤである、請求項４２の化合物。
【請求項５１】
Ｈ’が更には置換されていない、請求項４２の化合物。
【請求項５２】
Ｈ’がＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されている、請求項４２の化合物。
【請求項５３】
Ｈ’が、式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で置換されている、請求項４２の化合物。
【請求項５４】
薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤及び請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項５５】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌又は浮腫から選択される疾患又は症状を治療する方法であり、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ、又は請求項５４に記載の医薬組成物の治療有効量を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
疾患又は症状がＩＩ型糖尿病である、請求項５５の方法。
【請求項５７】
ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患又は症状を治療する方法であり、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ、又は請求項５４に記載の医薬組成物の治療有効量を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
疾患又は症状が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌又は浮腫から選択される、請求項５７の方法。
【請求項５９】
化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ又は医薬組成物が経口的、非経口的又は局所的に投与される、請求項５５から５８のいずれか一項の方法。
【請求項６０】
化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ又は医薬組成物が、第２の治療薬と組み合わせて投与される、請求項５５から５９のいずれか一項の方法。
【請求項６１】
第２の治療薬がメトホルミン又はチアゾリジンジオンである、請求項６０の方法。
【請求項６２】
細胞中のＧＰＲ４０機能を調節する方法であり、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ、又は請求項５４に記載の医薬組成物と細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項６３】
ＧＰＲ４０機能を調節する方法であり、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ、又は請求項５４に記載の医薬組成物とＧＰＲ４０を接触させることを含む、方法。
【請求項６４】
対象における循環インスリン濃度を調節する方法であり、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ、又は請求項５４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項６５】
インスリン濃度が上昇する、請求項６４の方法。
【請求項６６】
インスリン濃度が低下する、請求項６４の方法。
【請求項６７】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌又は浮腫から選択される疾患又は症状を治療する薬物の製造における、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用。
【請求項６８】
ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患又は症状を治療する薬物の製造における、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用。
【請求項６９】
細胞中のＧＰＲ４０機能を調節する薬物の製造における、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用。
【請求項７０】
ＧＰＲ４０機能を調節する薬物の製造における、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用。
【請求項７１】
対象における循環遮断濃度を調節する薬物の製造における、請求項１から５３のいずれか一項の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体ＧＰＲ４０を調節可能な化合物、該化合物を含む組成物、インスリンレベルをインビボで制御するためのそれらの使用方法、並びにＩＩ型糖尿病、高血圧症、ケトアシドーシス、肥満、糖不耐性、高コレステロール血症などの症状、及び異常に高い又は低い血しょうリポタンパク質、トリグリセリド又はグルコースレベルに付随した関連障害を治療するためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン産生は、炭水化物及び脂質代謝の調節の中枢をなす。インスリンが不均衡であると、西洋社会の人口の約５％、世界中で１億５０００万人以上が罹患する重篤な代謝病であるＩＩ型真性糖尿病などの症状をもたらす。インスリンは、脂肪酸の存在によって増大される血しょうグルコースの上昇に応答して、すい臓β細胞から分泌される。インスリン分泌の調節におけるＧタンパク質結合受容体ＧＰＲ４０の機能が最近認識されたことによって、脊椎動物における炭水化物及び脂質代謝の調節への見通しが与えられ、肥満、糖尿病、循環器疾患、異脂肪血症などの障害の治療薬を開発するための標的が与えられた。
【０００３】
ＧＰＲ４０は、Ｇタンパク質結合受容体（「ＧＰＣＲ」）の遺伝子スーパーファミリーの１メンバーである。ＧＰＣＲは、多様な生理機能に重要である細胞内シグナル伝達経路を活性化することによって種々の分子に応答する推定７回膜貫通領域を有すると特徴づけられた膜タンパク質である。ＧＰＲ４０は、オーファン受容体（すなわち、既知のリガンドがない受容体）としてヒトゲノムＤＮＡ断片から最初に特定された。Ｓａｗｚｄａｒｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２３９：５４３−５４７（１９９７）。ＧＰＲ４０は、すい臓β細胞及びインスリン分泌細胞系において高度に発現される。ＧＰＲ４０の活性化は、細胞内シグナル伝達タンパク質のＧｑファミリーの調節、及び高カルシウムレベルの同時誘発と関連する。脂肪酸は、ＧＰＲ４０のリガンドとして働き、ＧＰＲ４０を介してインスリン分泌を調節することが判明した。Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４２２：１７３−１７６（２００３）；Ｂｒｉｓｃｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７８：１１３０３−１１３１１（２００３）；Ｋｏｔａｒｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ３０１：４０６−４１０（２００３）。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血圧症、循環器疾患及び異脂肪血症の蔓延は、これらの症状を効果的に治療又は予防する新しい療法の必要性を強調するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌、浮腫などの症状又は障害の治療又は予防に有用である化合物、医薬組成物及び方法を本明細書に記載する。かかる症状又は障害を治療するための本発明の化合物の使用、及びかかる症状又は障害を治療する薬物の製造における本化合物の使用も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【０００７】
【化１２】
2009530281.tif 000003
式中、
Ａは、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｂは、５から７員の炭素環又は複素環であり、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｎは０、１又は２から選択され、
ｐは０、１又は２から選択され、
ｑは０、１又は２から選択され、
ｐが２である場合、各Ｒ１は独立に選択され、
ｑが２である場合、各Ｒ２は独立に選択され、
Ｒｂ及びＲｂ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択される。
【０００８】
かかる実施形態において、上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【０００９】
Ｂ環は、オキソ基（＝Ｏ）で更に置換されていてもよく、又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）を含んでいてもよい。一部の実施形態においては、Ｂが４個のＣ原子を含む５員環である場合、ＢはＯ原子を含まない。
【００１０】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、Ｒｂ及びＲｂ’は、Ｈ及びＦから独立に選択される。一部のかかる実施形態においては、ｎは１であり、ＲｂとＲｂ’は両方Ｈ又は両方Ｆである。一部の実施形態においては、ＲｂとＲｂ’の両方がＨである。
【００１１】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、ｎは１である。
【００１２】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、ｐは０である。
【００１３】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、ｑは０である。
【００１４】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、Ａは、置換されていてもよいアリール基である。一部のかかる実施形態においては、Ａは、非置換フェニル基であり、又は少なくとも１個のシアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である。別のかかる実施形態においては、Ａは、少なくとも１個のメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はペントキシ基で置換されたフェニル基である。
【００１５】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、Ｂは、５又は６員の炭素環又は複素環である。一部のかかる実施形態においては、Ｂは、５又は６員の炭素環である。
【００１６】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、化合物は、以下から選択される式を有する。
【００１７】
【化１３】
2009530281.tif 000004
2009530281.tif 000005
2009530281.tif 000006
2009530281.tif 000007
2009530281.tif 000008
2009530281.tif 000009
【００１８】
かかる実施形態においては、Ｂ環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよい。上記構造においては、波線の結合は、個々にＲ及びＳ鏡像異性体を示し、又はＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、別の炭素原子に二重結合した炭素に結合しているときには、個々にシス及びトランス異性体を示し、又はシス異性体とトランス異性体の混合物として示す。一部の実施形態においては、化合物は、上記構造の任意の１つ以上の式を有する。
【００１９】
別の態様においては、本発明は、式ＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【００２０】
【化１４】
2009530281.tif 000010
式中、
Ｃは、５から７員の炭素環又は複素環であり、
Ｄは、上記化合物の断片であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４はアリール基であり、
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｓは０、１又は２から選択され、
ｒは０、１又は２から選択され、
ｒが２である場合、各Ｒ５は独立に選択され、
Ｒｃ及びＲｃ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択される。
【００２１】
かかる実施形態においては、上記アルキル及びアリール基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００２２】
Ｃ環は、オキソ基（＝Ｏ）で更に置換されていてもよく、又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）を含んでいてもよい。
【００２３】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ及びＦから独立に選択される。一部のかかる実施形態においては、ｓは１であり、ＲｃとＲｃ’は両方Ｈ又は両方Ｆである。一部の実施形態においては、ＲｃとＲｃ’の両方がＨである。
【００２４】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、ｓは１である。
【００２５】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、ｒは０である。
【００２６】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ４は、非置換フェニル基であり、又は少なくとも１個のシアノ、ハロ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である。一部のかかる実施形態においては、Ｒ４は、メチル基で置換されたフェニル基である。一部のかかる実施形態においては、Ｒ４は、メチル基でパラ位が置換されたフェニル基である。
【００２７】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部のかかる実施形態においては、Ｒ３は、メチル、エチル又はプロピル基である。これらの実施形態の一部においては、Ｒ３はメチル基である。
【００２８】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｃは、５又は６員の炭素環又は複素環である。一部のかかる実施形態においては、Ｃは、５又は６員の炭素環である。
【００２９】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、断片Ｄは、以下から選択される式を有する。
【００３０】
【化１５】
2009530281.tif 000011
2009530281.tif 000012
2009530281.tif 000013
2009530281.tif 000014
2009530281.tif 000015
2009530281.tif 000016
【００３１】
かかる実施形態においては、Ｃ環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよい。上記構造においては、波線の結合は、結合を横切って引かれたときには結合点を示し、個々にＲ及びＳ鏡像異性体を示し、又はＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、別の炭素原子に二重結合した炭素に結合しているときには、個々にシス及びトランス異性体を示し、又はシス異性体とトランス異性体の混合物として示す。一部の実施形態においては、化合物は、上記構造の任意の１つ以上の式を有する。
【００３２】
別の態様においては、本発明は、式ＩＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【００３３】
Ｆ−Ｌ１−Ｅ−Ｌ２−Ｌ３−Ｇ
ＩＩＩ
式中、
Ｅは、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｆは、−Ｈ、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から選択され、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１又は２から選択される。）から選択され、
Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、又はＬ２とＬ３は一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝ＣＨ２）−の基を表し、
Ｇは、以下から選択される。
【００３４】
【化１６】
2009530281.tif 000017
2009530281.tif 000018
2009530281.tif 000019
2009530281.tif 000020
2009530281.tif 000021
2009530281.tif 000022
式中、
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｔは０、１又は２から選択され、
ｔが２である場合、各Ｒ６は独立に選択され、
Ｚは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｗは５−７員の複素環である。
【００３５】
Ｈ環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよく、波線の結合は、結合を横切って引かれたときには結合点を示し、個々にＲ及びＳ鏡像異性体を示し、又はＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、波線の結合が、別の炭素原子に二重結合した炭素に結合しているときには、個々にシス及びトランス異性体を示し、又はシス異性体とトランス異性体の混合物として示す。ＧがＩＩＩＴであり、Ｌ３が−Ｏ−であり、Ｌ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｌ１が結合であり、Ｅが非置換ベンゼン環であり、Ｆ及びＬ２がＥ上でメタ置換型で配置されている場合、Ｆは２個のメチル基で置換されていない。ＧがＩＩＩＴであり、Ｌ３が−Ｏ−であり、Ｌ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｅが非置換ベンゼン環であり、Ｌ１とＬ２がＥ上でメタ置換型で配置されている場合、Ｆは非置換ベンゼン環ではない。上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００３６】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｌ１は結合又は−Ｏ−である。一部のかかる実施形態においては、Ｌ１は結合である。別のかかる実施形態においては、Ｌ１は−Ｏ−である。
【００３７】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｌ３は−Ｏ−であり、又はＬ２とＬ３は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝ＣＨ２）−の基を表す。一部のかかる実施形態においては、Ｌ３は−Ｏ−である。
【００３８】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは１である。
【００３９】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｅは、置換されていてもよいチアゾール基である。一部のかかる実施形態においては、化合物は式ＩＶを有する。式中、Ｒ７は、−Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、それ以外の変数は、別の実施形態の定義のいずれかを有する。
【００４０】
【化１７】
2009530281.tif 000023
【００４１】
一部のかかる実施形態においては、Ｒ７は、メチル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００４２】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｅは、置換されていてもよいフェニル基である。一部のかかる実施形態においては、化合物は、式ＶＡ又はＶＢを有する。式中、Ｒ８は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ｕは０、１又は２から選択され、ｕが２である場合、各Ｒ８は独立に選択され、それ以外の変数は、別の実施形態の値のいずれかを有する。
【００４３】
【化１８】
2009530281.tif 000024
【００４４】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｆは、非置換フェニル基であり、又は少なくとも１個のシアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である。一部のかかる実施形態においては、Ｆは、少なくとも１個のメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はペントキシ基で置換されたフェニル基である。
【００４５】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｇは、ＩＩＩＡ−ＩＩＩＳの１つから選択される。別の実施形態においては、Ｇは、ＩＩＩＴ、ＩＩＩＵ又はＩＩＩＶの１つから選択される。ＧがＩＩＩＵである一部の実施形態においては、ＸはＨであるのに対して、別のかかる実施形態においては、Ｚはメチルである。
【００４６】
ＧがＩＩＩＶである式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｗはヘテロアリール環である。一部のかかる実施形態においては、Ｗはイソオキサゾールである。一部のかかる実施形態においては、ＩＩＩＶは、式ＩＩＩＶ’を有する。
【００４７】
【化１９】
2009530281.tif 000025
【００４８】
別の態様においては、本発明は、式ＶＩの化合物並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【００４９】
【化２０】
2009530281.tif 000026
式中、
Ｊは、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｋは、−Ｈ、−ＣＦ３、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アリール、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｍは、５から７員の炭素環又は複素環であり、
Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝ＣＨ２）−から選択され、
Ｒ９は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｖは０、１又は２から選択され、
ｗは０、１又は２から選択され、
ｖが２である場合、各Ｒ９は独立に選択され、
Ｒｄ及びＲｄ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択され、
上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｍ環は、オキソ基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよい。
【００５０】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒｄ及びＲｄ’は、Ｈ及びＦから独立に選択される。一部のかかる実施形態においては、ｗは１であり、ＲｄとＲｄ’は両方Ｈ又は両方Ｆである。一部の実施形態においては、ＲｄとＲｄ’の両方がＨである。
【００５１】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、ｗは１である。
【００５２】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、ｖは０である。
【００５３】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｊは、置換されていてもよいアリール基である。
【００５４】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｊは、置換されていてもよいチアゾール基である。
【００５５】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｍは、６員の炭素環又は複素環である。一部のかかる実施形態においては、Ｍは、６員の炭素環である。
【００５６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及び／又はＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｂ環、Ｃ環、Ｈ環又はＭ環は、＝ＣＲａＲａ’基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で置換されている。
【００５７】
別の態様においては、本発明は、式ＶＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグを提供する。
【００５８】
【化２１】
2009530281.tif 000027
式中、
Ａ’は、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１’は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｐ’は０、１又は２から選択され、
ｐが２である場合、各Ｒ１’は独立に選択され、
Ｇ’は、以下から選択される。
【００５９】
【化２２】
2009530281.tif 000028
2009530281.tif 000029
式中、
Ｒ６’は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｔ’は０、１又は２から選択され、
ｔ’が２である場合、各Ｒ６’は独立に選択され、
Ｒｂ及びＲｂ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択され、
ｎ’は、１又は２から選択され、
Ｈ’環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよく、波線の結合は、結合を横切って引かれたときには結合点を示し、又は個々にＲ及びＳ鏡像異性体を示し、若しくはＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、
上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ａ’は以下の式を有さない。
【００６０】
【化２３】
2009530281.tif 000030
【００６１】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ａ’は、少なくとも１個のシアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である。
【００６２】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ａ’は、少なくとも１個の−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はペントキシ基で置換されたフェニル基である。
【００６３】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、ｐ’は０である。
【００６４】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、ｔ’は０である。
【００６５】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｇ’はＶＩＩＡである。別の実施形態においては、Ｇ’はＶＩＩＢである。更に別の実施形態においては、Ｇ’はＶＩＩＣである。更に別の実施形態においては、Ｇ’はＶＩＩＤである。
【００６６】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｈ’は、それ以上置換されていない。
【００６７】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｈ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されている。
【００６８】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｈ’は、式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で置換されている。
【００６９】
別の態様においては、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグのいずれかとを含む医薬組成物を提供する。したがって、別の態様においては、本発明は、薬物の調製における本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグのいずれかの使用も提供する。かかる薬物は、本明細書の方法に従って使用することができる。
【００７０】
更に別の態様においては、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌又は浮腫から選択されるものの１つなどの疾患又は症状を治療する方法を提供する。かかる方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグ又は医薬組成物のいずれかの治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態においては、疾患又は症状はＩＩ型糖尿病である。
【００７１】
更に別の態様においては、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患又は症状を治療する方法を提供する。かかる方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグ、又は医薬組成物のいずれかの治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態においては、疾患又は症状は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌又は浮腫から選択される。一部のかかる実施形態においては、疾患又は症状はＩＩ型糖尿病である。
【００７２】
本明細書の方法の一部の実施形態においては、化合物、又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグ、又は医薬組成物は、経口的、非経口的又は局所的に投与することができる。一部のかかる実施形態においては、化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ又は医薬組成物を第２の治療薬と組み合わせて投与する。第２の治療薬は、化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの投与前、投与中又は投与後に投与することができる。一部の実施形態においては、第２の治療薬は、メトホルミン又はチアゾリジンジオンである。
【００７３】
別の態様においては、本発明は、細胞中のＧＰＲ４０機能を調節する方法も提供する。かかる方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ又は医薬組成物と細胞を接触させることを含む。
【００７４】
更に別の態様においては、本発明は、ＧＰＲ４０機能を調節する方法を提供する。かかる方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ又は医薬組成物とＧＰＲ４０を接触させることを含む。
【００７５】
更に別の態様においては、本発明は、対象における循環インスリン濃度を調節する方法を提供する。かかる方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ又は医薬組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態においては、インスリン濃度は、投与後に増加するのに対して、別の実施形態においては、インスリン濃度は、投与後に減少する。
【００７６】
更に別の態様においては、本発明は、対象における、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌又は浮腫から選択される疾患又は症状の治療用薬物、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患又は症状の治療用薬物、細胞中のＧＰＲ４０機能の調節用薬物、ＧＰＲ４０機能の調節用薬物、及び／又は循環遮断濃度の調節用薬物の製造における、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグ又は医薬組成物の使用を提供する。
【００７７】
更に別の態様においては、本発明は、本明細書に記載の実施例化合物のいずれかを個々に提供し、又は他の実施例化合物の任意の数若しくは全部を含む群のメンバーとして提供する。
【００７８】
本発明の他の目的、特徴及び効果は、以下の説明及び特許請求の範囲から当業者には明らかになるはずである。
【００７９】
（発明の詳細な記述）
本発明は、ＧＰＲ４０調節化合物を提供する。かかる化合物は、医薬組成物の調製に使用することができ、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌、浮腫などの種々の症状及び障害を治療及び／又は予防する種々の方法に有用である。
【００８０】
本明細書では「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、症状又は疾患及び／又はそれに付随する症候の軽減又は抑止、及び軽減を含むものとする。本明細書では「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、症状若しくは疾患及び／又はそれに付随する症候の発症を遅延若しくは防止する方法、対象が症状若しくは疾患に罹るのを妨げる方法、又は症状若しくは疾患に罹る対象のリスクを低下させる方法を指す。
【００８１】
「治療有効量」という用語は、求める組織、系又は対象の生物学的又は医学的応答を誘発する化合物の量を指す。「治療有効量」という用語は、投与したときに、対象において治療される症状又は障害の症候の１つ以上の進行を防止し、又はある程度軽減するのに十分である化合物量を含む。対象における治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療を受ける対象の年齢、重量などに応じて変わる。
【００８２】
本明細書では「対象」という用語は、これらだけに限定されないが、霊長目（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めたほ乳動物などの動物を含むものとする。一部の実施形態においては、対象はヒトである。
【００８３】
「調節する」、「調節」などの用語は、ＧＰＲ４０の機能又は活性を直接又は間接的に増加又は減少させる化合物の能力を指す。阻害剤は、例えば拮抗物質など、例えば、結合する、部分的又は完全に刺激を遮断する、減少させる、予防する、活性化を遅延させる、不活性化する、脱感作する、又はシグナル伝達を下方制御する、化合物である。活性化剤は、例えば作動物質など、例えば、結合する、刺激する、増加させる、活性化する、促進する、活性化を増強する、感作する、又はシグナル伝達を上方制御する、化合物である。調節は、インビトロでもインビボでも生じ得る。
【００８４】
本明細書では「ＧＰＲ４０媒介性症状又は障害」などの用語は、不適当な、例えば、正常未満の、又は正常を超える、ＧＰＲ４０活性を特徴とする症状又は障害を指す。ＧＰＲ４０媒介性症状又は障害は、不適当なＧＰＲ４０活性によって完全に、又は部分的に媒介され得る。しかし、ＧＰＲ４０媒介性症状又は障害は、ＧＰＲ４０の調節によって根本的症状又は疾患にある程度の効果がもたらされる（例えば、ＧＰＲ４０調節物質によって、少なくとも一部の患者において患者の健康（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）がある程度改善される）症状又は障害である。例示的なＧＰＲ４０媒介性症状及び障害としては、癌及び代謝障害、例えば、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、ケトアシドーシス、低血糖症、血栓障害、代謝症候群、Ｘ症候群、並びに関連障害、例えば、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良及び浮腫が挙げられる。
【００８５】
「含むこと」、「含む」及び「含めて」という用語は、本明細書では制限のない、非限定的な意味で使用される。例えば、成分「Ａ」を含む組成物は、成分「Ａ」を含むが、他の成分も含み得る。
【００８６】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アルキル」という用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子、最も好ましくは１−４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状の非環状飽和炭化水素を意味する。代表的飽和直鎖アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル及び−ｎ−デシルが挙げられるが、これらだけに限定されない。飽和分枝アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチル（ｄｉｍｔｈｅｙｌ）ペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。アルキル基は、非置換でも、置換されていてもよい。
【００８７】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アルケニル」という用語は、２から２０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを有する直鎖又は分枝状の非環状不飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有し、最も好ましくは２から４個の炭素原子を有する。例示的な直鎖アルケニルとしては、−ブタ−３−エン、−ヘキサ−４−エン及び−オクタ−１−エンが挙げられるが、これらだけに限定されない。例示的な分枝鎖アルケニルとしては、−２−メチル−ブタ−２−エン、−１−メチル−ヘキサ−４−エン及び−４−エチル−オクタ−１−エンが挙げられるが、これらだけに限定されない。アルケニル基は、置換されていても、いなくてもよい。
【００８８】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アルキニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素単結合が同数の炭素−炭素三重結合で置換されたアルキル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも２個の炭素原子を含まなければならず、置換されていても、いなくてもよい。アルキニル基は、２から８個の炭素原子を典型的には含む。一部の実施形態においては、アルキニル基は、２から６、２から４、又は２から３個の炭素原子を含む。アルキニル基は、置換されていても、いなくてもよい。
【００８９】
「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ原子などのハロゲン原子を指す。
【００９０】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である。一部の実施形態においては、ハロアルキル基は、トリフルオロメチル基としても知られる−ＣＦ３基などのペルフルオロアルキル基である。
【００９１】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ置換基を指す。
【００９２】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上の水素がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００９３】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの構造を意味する。ここで、アルキルは上記意味を有する。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ基などが挙げられる。「アリールオキシ」という用語は、式−Ｏ−アリールの構造を意味する。ここで、アリールは上記意味を有する。
【００９４】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、水素原子の１個の（アルキルアミノ）又は両方の（ジアルキルアミノ）がアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。したがって、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、式−ＮＨ−アルキル及び−Ｎ（アルキル）アルキルの構造を有する。ここで、アルキルは上記意味を有する。
【００９５】
「炭素環」という句は、環メンバーの各々が炭素原子である環構造を意味する。炭素環の例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン及びベンゼンが挙げられる。炭素環は、置換されていても、いなくてもよく、飽和でもよく、又は不飽和を含んでいてもよい。炭素環は、芳香族でも、非芳香族でもよく、一部の実施形態においては、３から１４又は３から８個の環メンバーを含み得るが、それ以上を含んでいてもよい。一部の実施形態においては、炭素環は、５から７個の環メンバーを含み、一部の実施形態においては、６個の環メンバーを含み得る。一部の実施形態においては、炭素環は、非芳香族であり得る。炭素環は、置換されていても、いなくてもよい。
【００９６】
「複素環」という句は、１個以上の環メンバーがＮ、Ｏ、Ｓ原子などのヘテロ原子である環構造を意味する。複素環は、置換されていても、いなくてもよく、飽和でもよく、又は不飽和（ｕｎｓａｔｕｒａｔａｔｉｏｎ）を含んでいてもよい。複素環は、芳香族でも、非芳香族でもよく、一部の実施形態においては、３から１４個の環メンバーを含み得るが、それ以上を含んでいてもよい。一部の実施形態においては、複素環は５から８個の環メンバーを含み、５から７個の環メンバーを含み、一部の実施形態においては、６個の環メンバーを含み得る。一部の実施形態においては、複素環は、非芳香族であり得る。複素環は、置換されていても、いなくてもよい。一部の複素環は１個のヘテロ原子を含むのに対して、別の複素環は２、３又は４個以上のヘテロ原子を含む。
【００９７】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族である炭素環又は環構造を意味する。一部の実施形態においては、アリール基は、６から１４個の環メンバーを有する。別の実施形態においては、アリール基は、６から１２又は６から１０個の環メンバーを有する。炭素環式アリール基の環原子はすべて炭素原子である。アリール基としては、単環式基、二環式基、三環式基などが挙げられ、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなど、ただしこれだけに限定されないベンゾ縮合炭素環式部分などが挙げられる。一部の実施形態においては、アリール基は単環式環又は二環式環である。代表的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、ビフェニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。アリール基は、非置換でも、置換されていてもよい。
【００９８】
「ヘテロアリール」という用語は、環炭素原子の１個以上（ただし、全部ではない。）がヘテロ原子で置換されたアリール基を意味する。例示的なヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳである。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、５から１４個の環メンバーを有する。別の実施形態においては、ヘテロアリール基は、５から１０、５から８、又は５から７個の環メンバーを有する。ヘテロアリール基の代表例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、ジベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル及び８−キノリルが挙げられるが、これらだけに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換でも、置換されていてもよい。
【００９９】
「シクロアルキル」という用語は、３から２０個の環炭素原子、一部の実施形態においては、３から１０個、３から８個、又は５から７個の環炭素原子を有する、少なくとも１個の環を形成する、飽和炭化水素を意味する。シクロアルキル基中の環は芳香族ではない。シクロアルキル基は、非置換でも、置換されていてもよい。
【０１００】
「ヘテロシクリル」という用語は、１個以上の環メンバーがヘテロ原子である環構造を意味する。「ヘテロシクリル」という用語は、複素環式芳香族、飽和及び部分不飽和複素環構造を含む。例示的ヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ及びＳが挙げられる。
【０１０１】
「オキソ」置換基とは、＝Ｏとして示すことができる、炭素原子に二重結合したＯ原子を意味する。
【０１０２】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２置換基を指す。
【０１０３】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ置換基を指す。
【０１０４】
アルキル、シクロアルキル、複素環、炭素環などの基、及びアルケニル、アルキニル基などの他の基の置換基としては、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２など、０から３個の種々の基が挙げられるが、これらだけに限定されない。０、１又は２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール、１から３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’とＲ”が同じ窒素原子に結合しているときには、それらは窒素原子と一緒に５、６又は７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むものとする。
【０１０５】
一般に、アルキル又はヘテロアルキル基は、０から３個の置換基を有する。２個以下の置換基を有する基が本発明では好ましい。より好ましくは、アルキル又はヘテロアルキル基は、非置換又は一置換である。最も好ましくは、アルキル又はヘテロアルキル基は、非置換である。置換基の上記考察から、当業者は、「アルキル」という用語がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むことを理解されたい。
【０１０６】
アルキル及びヘテロアルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される。ここで、Ｒ’及びＲ”は上記のとおりである。更に好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される。
【０１０７】
アリール及びヘテロアリール基の適切な置換基も様々であり、芳香環構造上の０個から空き原子価総数までの範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが挙げられるが、これらだけに限定されない。ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル並びに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。
【０１０８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載された化合物上の特定の置換基に応じて、比較的無毒な酸又は塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むときには、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を所望の塩基の十分な量と接触させることによって、純粋に、又は適切な不活性溶媒溶液として、得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むときには、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を所望の酸の十分な量と接触させることによって、純粋に、又は適切な不活性溶媒溶液として、得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）酸、リン酸、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、硫酸、硫酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸由来の酸付加塩、並びに酢酸、プロパン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸由来の塩が挙げられる。アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸、ガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９７７）  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９を参照されたい。）。本発明のある具体的化合物は、該化合物を塩基又は酸付加塩に転化することができる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
【０１０９】
化合物の中性型は、従来の方法に従って、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、再生することができる。化合物の親型は、極性溶媒溶解性など、ある物性が種々の塩型とは異なるが、その他の点では塩は化合物の親型と本発明では等価である。
【０１１０】
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書に記載された化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を与える化合物である。また、プロドラッグは、生体外環境において、化学又は生化学的方法によって、本発明の化合物に転化し得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼付貯蔵器中に置いたときに、適切な酵素又は化学試薬を用いて本発明の化合物に徐々に転化し得る。プロドラッグは、一部の状況においては、親薬物よりも容易に投与することができるので、有用であることが多い。例えば、親薬物を経口投与によって生物学的に利用できない場合でも、プロドラッグを経口投与によって生物学的に利用することができる。プロドラッグは、医薬組成物への溶解性を親薬物よりも改善することもできる。プロドラッグの加水分解性開裂又は酸化活性化に依拠する誘導体など、多種多様なプロドラッグ誘導体が当分野で公知である。プロドラッグの非限定的例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸になる本発明の化合物である。追加の例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１１１】
本明細書では「溶媒和化合物」とは、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を更に含む、本発明の化合物又はその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和化合物は水和物である。
【０１１２】
本発明のある種の化合物は、複数の結晶型又はアモルファス型として存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内にあるものとする。
【０１１３】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体はすべて本発明の範囲に包含されるものとする。
【０１１４】
本明細書では別段の記載がないかぎり、「立体異性体」又は「立体異性体的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋」という用語は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種類の立体異性体を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約２０重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、より好ましくは約９０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約１０重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、更に好ましくは約９５重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約５重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、最も好ましくは約９７重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約３重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含む。構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部は、その全立体異性体を包含すると解釈すべきであることに留意されたい。波線で描かれた結合は、Ｒ鏡像異性体、Ｓ鏡像異性体、又は両方の立体異性体の混合物を示す。
【０１１５】
本発明の種々の化合物は、１個以上のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又は鏡像異性的若しくは光学的に純粋な化合物として存在し得る。本発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、及びそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物の鏡像異性体の等量又は非等量を含む混合物を、本発明の方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することができ、又はキラルカラム、キラル分割剤などの標準技術によって分割することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ３３：２７２５（１９９７）；Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ．，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）及びＷｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．，  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ，  １９７２）を参照されたい。
【０１１６】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１個以上において、不自然な比率の原子同位体も含み得る。例えば、本化合物を、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射能標識することができる。放射能標識化合物は、治療薬又は予防薬、研究試薬、例えば、ＧＰＲ４０アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の全同位体変種は、放射性であっても、なくても、本発明の範囲に包含されるものとする。
【０１１７】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は、ＧＰＲ４０を調節する。生物環境（例えば、細胞タイプ、対象の病的症状など）に応じて、これらの化合物は、ＧＰＲ４０の作用を調節、例えば、活性化又は阻害することができる。ＧＰＲ４０を調節することによって、化合物は、対象におけるインスリンレベルを制御することができる治療薬として使用される。化合物は、ＧＰＲ４０の調節に応答する、及び／又はＧＰＲ４０によって媒介される、及び／又はすい臓β細胞によって媒介される、疾患及び症状を調節する治療薬として使用される。上述したように、かかる疾患及び症状の例としては、糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、癌、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、ケトアシドーシス、低血糖症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、腎症、血栓障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚障害、消化不良及び浮腫が挙げられる。さらに、化合物は、これらの疾患及び障害（例えば、ＩＩ型糖尿病、性的機能不全、消化不良など）の合併症の治療及び／又は予防に有用である。
【０１１８】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０との相互作用によってその効果を発揮すると考えられるが、化合物の作用機序は、本発明の限定的な実施形態ではない。
【０１１９】
本発明によって企図される化合物としては、本明細書に記載の例示的化合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１２０】
一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【０１２１】
【化２４】
2009530281.tif 000031
式中、
Ａは、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｂは、５から７員の炭素環又は複素環であり、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｎは０、１又は２から選択され、
ｐは０、１又は２から選択され、
ｑは０、１又は２から選択され、
ｐが２である場合、各Ｒ１は独立に選択され、
ｑが２である場合、各Ｒ２は独立に選択され、
Ｒｂ及びＲｂ’は、−Ｈ又はハロから独立に選択される。
【０１２２】
かかる実施形態においては、上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【０１２３】
Ｂ環は、オキソ基（＝Ｏ）で更に置換されていてもよく、又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）を含んでいてもよい。一部の実施形態においては、Ｂが４個のＣ原子を含む５員環である場合、ＢはＯ原子を含まない。
【０１２４】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、Ｒｂ及びＲｂ’は、Ｈ及びＦから独立に選択される。一部のかかる実施形態においては、ｎは１であり、ＲｂとＲｂ’は両方Ｈ又は両方Ｆである。一部の実施形態においては、ＲｂとＲｂ’の両方がＨである。
【０１２５】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、ｎは１である。
【０１２６】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、ｐは０である。
【０１２７】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、ｑは０である。
【０１２８】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、Ａは、置換されていてもよいアリール基である。一部のかかる実施形態においては、Ａは、非置換フェニル基であり、又は少なくとも１個のシアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である。別のかかる実施形態においては、Ａは、少なくとも１個のメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はペントキシ基で置換されたフェニル基である。
【０１２９】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、Ｂは、５又は６員の炭素環又は複素環である。一部のかかる実施形態においては、Ｂは、５又は６員の炭素環である。別の実施形態においては、Ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。一部の実施形態においては、Ｂ環は芳香環ではなく、少なくとも部分的に飽和である。
【０１３０】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、Ｂ環は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されている。一部のかかる実施形態においては、Ｂ環は、メチル基で置換されている。別の実施形態においては、Ｂ環は、置換基をそれ以上含まない。
【０１３１】
式Ｉの化合物の一部の実施形態においては、化合物は、以下から選択される式を有する。
【０１３２】
【化２５】
2009530281.tif 000032
2009530281.tif 000033
2009530281.tif 000034
2009530281.tif 000035
2009530281.tif 000036
2009530281.tif 000037
2009530281.tif 000038
【０１３３】
かかる実施形態においては、Ｂ環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基で更に置換されていてもよく、又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）を含んでいてもよい。Ｂ環がオキソ置換基を含む化合物の例としては、ＩＪ、ＩＫ及びＩＯが挙げられるが、これらだけに限定されない。Ｂ環が式＝ＣＲａＲａ’の基で置換された化合物の例としては、ＩＰ、ＩＱ及びＩＲが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記構造においては、波線の結合は、個々にＲ及びＳ鏡像異性体を示し、又はＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、別の炭素原子に二重結合した炭素に結合しているときには、個々にシス及びトランス異性体を示し、又はシス異性体とトランス異性体の混合物として示す。一部の実施形態においては、化合物は、上記構造の任意の１つ以上の式を有する。
【０１３４】
別の態様においては、本発明は、式ＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【０１３５】
【化２６】
2009530281.tif 000039
式中、
Ｃは、５から７員の炭素環又は複素環であり、
Ｄは、上記化合物の断片であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４はアリール基であり、
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｓは０、１又は２から選択され、
ｒは０、１又は２から選択され、
ｒが２である場合、各Ｒ５は独立に選択され、
Ｒｃ及びＲｃ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択される。
【０１３６】
かかる実施形態においては、上記アルキル及びアリール基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【０１３７】
Ｃ環は、オキソ基（＝Ｏ）で更に置換されていてもよく、又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）を含んでいてもよい。
【０１３８】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒｃ及びＲｃ’は、Ｈ及びＦから独立に選択される。一部のかかる実施形態においては、ｓは１であり、ＲｃとＲｃ’は両方Ｈ又は両方Ｆである。一部の実施形態においては、ＲｃとＲｃ’の両方がＨである。
【０１３９】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、ｓは１である。
【０１４０】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、ｒは０である。
【０１４１】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ４は、非置換フェニル基であり、又は少なくとも１個のシアノ、ハロ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である。一部のかかる実施形態においては、Ｒ４は、メチル基で置換されたフェニル基である。一部のかかる実施形態においては、Ｒ４は、メチル基でパラ位が置換されたフェニル基である。
【０１４２】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基である。一部のかかる実施形態においては、Ｒ３は、メチル、エチル又はプロピル基である。これらの実施形態の一部においては、Ｒ３はメチル基である。
【０１４３】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｃは、５又は６員の炭素環又は複素環である。一部のかかる実施形態においては、Ｃは、５又は６員の炭素環である。別の実施形態においては、Ｃは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。一部の実施形態においては、Ｃ環は芳香環ではなく、少なくとも部分的に飽和である。
【０１４４】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｃ環は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されている。一部のかかる実施形態においては、Ｃ環は、メチル基で置換されている。別の実施形態においては、Ｃ環は、置換基をそれ以上含まない。
【０１４５】
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、断片Ｄは、以下から選択される式を有する。
【０１４６】
【化２７】
2009530281.tif 000040
2009530281.tif 000041
2009530281.tif 000042
2009530281.tif 000043
2009530281.tif 000044
2009530281.tif 000045
【０１４７】
かかる実施形態においては、Ｃ環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよい。上記構造においては、波線の結合は、結合を横切って引かれたときには結合点を示し、個々にＲ及びＳ鏡像異性体を示し、又はＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、別の炭素原子に二重結合した炭素に結合しているときには、個々にシス及びトランス異性体を示し、又はシス異性体とトランス異性体の混合物として示す。一部の実施形態においては、化合物は、上記構造の任意の１つ以上の式を有する。
【０１４８】
別の態様においては、本発明は、式ＩＩＩの化合物並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【０１４９】
Ｆ−Ｌ１−Ｅ−Ｌ２−Ｌ３−Ｇ
ＩＩＩ
式中、
Ｅは、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｆは、−Ｈ、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−から選択され、
Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１又は２から選択される。）から選択され、
Ｌ３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−であり、又はＬ２とＬ３は一緒に式−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝ＣＨ２）−の基を表し、
Ｇは、以下から選択される。
【０１５０】
【化２８】
2009530281.tif 000046
2009530281.tif 000047
2009530281.tif 000048
2009530281.tif 000049
2009530281.tif 000050
2009530281.tif 000051
式中、
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｔは０、１又は２から選択され、
ｔが２である場合、各Ｒ６は独立に選択され、
Ｚは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｗは５から７員の複素環である。
【０１５１】
Ｈ環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよい。波線の結合は、結合を横切って引かれたときには結合点を示し、個々にＲ及びＳ鏡像異性体を示し、又はＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、別の炭素原子に二重結合した炭素に結合しているときには、個々にシス及びトランス異性体を示し、又はシス異性体とトランス異性体の混合物として示す。ＧがＩＩＩＴであり、Ｌ３が−Ｏ−であり、Ｌ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｌ１が結合であり、Ｅが非置換ベンゼン環であり、Ｆ及びＬ２がＥ上でメタ置換型で配置されている場合、Ｆは２個のメチル基で置換されていない。ＧがＩＩＩＴであり、Ｌ３が−Ｏ−であり、Ｌ２が−（ＣＨ２）−であり、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｅが非置換ベンゼン環であり、Ｌ１とＬ２がＥ上でメタ置換型で配置されている場合、Ｆは非置換ベンゼン環ではない。上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【０１５２】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｌ１は結合又は−Ｏ−である。一部のかかる実施形態においては、Ｌ１は結合である。別のかかる実施形態においては、Ｌ１は−Ｏ−である。
【０１５３】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｌ３は−Ｏ−であり、又はＬ２とＬ３は一緒に、式−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝ＣＨ２）−の基を表す。
【０１５４】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｌ３は−Ｏ−である。一部の実施形態においては、Ｌ３は−Ｏ−であり、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは１であり、Ｅは、置換されていてもよいフェニル又はチアゾールである。一部のかかる実施形態においては、Ｌ１は結合であり、Ｆは、置換されていてもよいフェニルである。
【０１５５】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは１である。
【０１５６】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｅは、置換されていてもよいチアゾール基である。一部のかかる実施形態においては、化合物は式ＩＶを有する。式中、Ｒ７は、−Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、それ以外の変数は、別の実施形態の定義のいずれかを有する。
【０１５７】
【化２９】
2009530281.tif 000052
【０１５８】
一部のかかる実施形態においては、Ｒ７は、メチル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１５９】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｅは、置換されていてもよいフェニル基である。一部のかかる実施形態においては、化合物は、式ＶＡ又はＶＢを有する。式中、Ｒ８は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ｕは０、１又は２から選択され、ｕが２である場合、各Ｒ８は独立に選択され、それ以外の変数は、別の実施形態の値のいずれかを有する。
【０１６０】
【化３０】
2009530281.tif 000053
【０１６１】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｆは、非置換フェニル基であり、又は少なくとも１個のシアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である。一部のかかる実施形態においては、Ｆは、少なくとも１個のメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はペントキシ基で置換されたフェニル基である。
【０１６２】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、ＧがＩＩＩＴから選択される場合、Ｆは、２個のメチル基で置換されたアリール基ではない。
【０１６３】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｇは、ＩＩＩＡ−ＩＩＩＳの１つから選択される。別の実施形態においては、Ｇは、ＩＩＩＴ、ＩＩＩＵ又はＩＩＩＶの１つから選択される。ＧがＩＩＩＵである一部の実施形態においては、ＸはＨであるのに対して、別のかかる実施形態においては、Ｚはメチルである。
【０１６４】
ＧがＩＩＩＶである式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｗは、５又は６個の環メンバーを有するヘテロシクリル環である。一部のかかる実施形態においては、Ｗはヘテロアリール環である。一部のかかる実施形態においては、Ｗはイソオキサゾールである。一部のかかる実施形態においては、ＩＩＩＶは、式ＩＩＩＶ’を有する。
【０１６５】
【化３１】
2009530281.tif 000054
【０１６６】
別の態様においては、本発明は、式ＶＩの化合物並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【０１６７】
【化３２】
2009530281.tif 000055
式中、
Ｊは、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｋは、−Ｈ、−ＣＦ３、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−アリール、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｍは、５から７員の炭素環又は複素環であり、
Ｌ４は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝ＣＨ２）−から選択され、
Ｒ９は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｖは０、１又は２から選択され、
ｗは０、１又は２から選択され、
ｖが２である場合、各Ｒ９は独立に選択され、
Ｒｄ及びＲｄ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択され、
上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｍ環は、オキソ基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよい。
【０１６８】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒｄ及びＲｄ’は、Ｈ及びＦから独立に選択される。一部のかかる実施形態においては、ｗは１であり、ＲｄとＲｄ’は両方Ｈ又は両方Ｆである。一部の実施形態においては、ＲｄとＲｄ’の両方がＨである。
【０１６９】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、ｗは１である。
【０１７０】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、ｖは０である。
【０１７１】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｊは、置換されていてもよいアリール基である。
【０１７２】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｊは、置換されていてもよいチアゾール基である。
【０１７３】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｍは、６員の炭素環又は複素環である。一部のかかる実施形態においては、Ｍは、６員の炭素環である。別の実施形態においては、Ｍは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を含む複素環である。一部の実施形態においては、Ｍ環は芳香環ではなく、少なくとも部分的に飽和である。
【０１７４】
式ＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｍ環は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されている。一部のかかる実施形態においては、Ｍ環は、メチル基で置換されている。別の実施形態においては、Ｍ環は、置換基をそれ以上含まない。
【０１７５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及び／又はＶＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｂ環、Ｃ環、Ｈ環又はＭ環は、＝ＣＲａＲａ’基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で置換されている。
【０１７６】
別の態様においては、本発明は、式ＶＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体若しくはプロドラッグを提供する。
【０１７７】
【化３３】
2009530281.tif 000056
式中、
Ａ’は、アリール基又はヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１’は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｐ’は０、１又は２から選択され、
ｐが２である場合、各Ｒ１’は独立に選択され、
Ｇ’は、以下から選択される。
【０１７８】
【化３４】
2009530281.tif 000057
2009530281.tif 000058
式中、
Ｒ６’は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、
ｔ’は０、１又は２から選択され、
ｔ’が２である場合、各Ｒ６’は独立に選択され、
Ｒｂ及びＲｂ’は、−Ｈ及びハロから独立に選択され、
ｎ’は、１又は２から選択され、
Ｈ’環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で更に置換されていてもよく、波線の結合は、結合を横切って引かれたときには結合点を示し、又は個々にＲ及びＳ鏡像異性体を示し、若しくはＲとＳの鏡像異性体混合物として示し、
上記アルキル、アリール及びヘテロシクリル基並びに複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１から３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ａ’は以下の式を有さない。
【０１７９】
【化３５】
2009530281.tif 000059
【０１８０】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ａ’は、少なくとも１個のシアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基である。
【０１８１】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ａ’は、少なくとも１個の−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はペントキシ基で置換されたフェニル基である。
【０１８２】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、ｐ’は０である。
【０１８３】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、ｔ’は０である。
【０１８４】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｇ’はＶＩＩＡである。別の実施形態においては、Ｇ’はＶＩＩＢである。更に別の実施形態においては、Ｇ’はＶＩＩＣである。更に別の実施形態においては、Ｇ’はＶＩＩＤである。
【０１８５】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｈ’は、それ以上置換されていない。
【０１８６】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｈ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されている。
【０１８７】
式ＶＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｈ’は、式＝ＣＲａＲａ’の基（式中、Ｒａ及びＲａ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択される。）で置換されている。
【０１８８】
別の態様においては、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグのいずれかとを含む医薬組成物を提供する。したがって、別の態様においては、本発明は、薬物の調製における本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグのいずれかの使用も提供する。かかる薬物は、本明細書の方法に従って使用することができる。
【０１８９】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な立体異性体を含む。別の実施形態においては、化合物は、立体異性体の混合物を含む。一部の実施形態においては、化合物は、立体異性体的に純粋なＳ鏡像異性体を含む。別の実施形態においては、化合物は、立体異性体的に純粋なＲ鏡像異性体を含む。更に別の実施形態においては、化合物は、Ｓ鏡像異性体とＲ鏡像異性体の混合物を含む。
【０１９０】
別の態様においては、本発明は、１種類以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む、製薬用途に適切な医薬組成物を提供する。
【０１９１】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を（指示した場合には、指定量で）含む生成物、及び指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」という用語は、担体又は賦形剤が、製剤のそれ以外の成分に適合し、そのレシピエントに無害であることを意味する。
【０１９２】
組成物製剤は、（本明細書では活性成分と称する）本発明の化合物の１つ以上の薬物動態学的性質（例えば、経口生物学的利用能、膜透過性）を改善することができる。
【０１９３】
本発明の化合物の投与に使用される医薬組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、当分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、液体担体、微粉担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の剤形に成形することによって調製される。医薬組成物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量の目的活性化合物を含む。
【０１９４】
活性成分を含む医薬組成物は、経口用途に適切な剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤であり得る。経口用組成物は、医薬組成物製造分野で公知である任意の方法によって調製することができる。かかる組成物は、薬学的に優れた、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から選択される１種類以上の剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適切である、他の無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は公知の技術によって被覆して、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用を得ることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６０，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【０１９５】
経口投与及び使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤とすることもでき、活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤とすることもできる。
【０１９６】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤も含み得る。
【０１９７】
油性懸濁液剤は、植物油中に、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上述した甘味剤などの甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１９８】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤は、甘味剤及び香味剤も含み得る。
【０２００】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方し得る。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤も含み得る。
【０２０１】
医薬組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤であり得る。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術によって処方することができる。無菌注射製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌注射液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌不揮発性油が従来使用されている。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めて、あらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用することができる。
【０２０２】
医薬組成物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で調製することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料の例としては、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０２０３】
局所用に、化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤、懸濁液剤などを調製し、使用することができる。本明細書では、局所適用は、洗口剤及び含嗽剤の使用も含むものとする。
【０２０４】
本発明の医薬組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌、浮腫の治療に有用である、本明細書に記載の他の治療有効化合物を更に含み得る。
【０２０５】
別の態様においては、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される疾患又は症状を治療又は予防する方法を提供する。かかる方法は、本発明の化合物又は組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態においては、疾患又は症状はＩＩ型糖尿病である。
【０２０６】
別の態様においては、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患又は症状を治療する方法を提供する。かかる方法は、本発明の化合物又は組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０２０７】
一部の実施形態においては、疾患又は症状は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される。
【０２０８】
ある実施形態においては、疾患又は症状はＩＩ型糖尿病である。
【０２０９】
一部の実施形態においては、疾患又は症状は肥満である。
【０２１０】
一部の実施形態においては、疾患又は症状は高血圧症である。
【０２１１】
上述したように、本発明の化合物及び組成物は、種々の方法で投与することができる。例えば、一部の実施形態においては、本発明の化合物又は組成物を経口、非経口又は局所投与する。一部のかかる実施形態においては、化合物又は組成物を経口投与する。別の実施形態においては、化合物又は組成物を非経口投与する。更に別の実施形態においては、化合物又は組成物を局所投与する。
【０２１２】
一部の実施形態においては、化合物又は組成物を第２の治療薬と組み合わせて投与する。一部のかかる実施形態においては、第２の治療薬は、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオンなどのインスリン抵抗性改善薬である。第２の治療薬は、本発明の化合物又は組成物を対象に投与する前、投与中、又は投与した後に投与することができる。
【０２１３】
別の態様においては、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答する疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。かかる方法は、対象化合物又は組成物の１種類以上の治療有効量をかかる疾患又は障害を有する対象に投与することを含む。
【０２１４】
更に別の態様においては、本発明は、ＧＰＲ４０媒介性症状、疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供する。かかる方法は、対象化合物又は組成物の１種類以上の治療有効量をかかる症状、疾患又は障害を有する対象に投与することを含む。
【０２１５】
更に別の態様においては、本発明は、ＧＰＲ４０を調節する方法を提供する。かかる方法は、本発明の化合物又は組成物の１種類以上と細胞を接触させることを含む。例えば、一部の実施形態においては、ＧＰＲ４０を恒常的に発現する細胞を対象化合物又は組成物の１種類以上と接触させる。
【０２１６】
ある実施形態においては、例えば、細胞に導入された異種核酸からＧＰＲ４０を発現させることによって、又は別の例として、細胞の内因性核酸からのＧＰＲ４０の発現を上方制御することによって、接触させる細胞にＧＰＲ４０を発現又は過剰発現させることができる。
【０２１７】
治療すべき疾患、及び対象の症状に応じて、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的（例えば、経皮、局部）投与経路によって投与することができ、各投与経路に適切な、薬学的に許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤中に、単独で、又は一緒に、処方することができる。本発明は、活性成分が規定時間にわたって放出されるデポー製剤としての本発明の化合物の投与も企図する。
【０２１８】
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫、又はＧＰＲ４０に関連した他の症状若しくは障害の治療又は予防においては、適切な投与レベルは、一般に、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。一部の実施形態においては、投与レベルは、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日であるのに対して、別の実施形態においては、投与レベルは、約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与レベルは、約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．００５から０．０５、０．０５から０．５、又は０．５から５．０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合には、組成物は、治療すべき患者に対する投与量を症候にあわせて調節するために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。化合物は、１から４回／日の投薬計画で投与することができる。一部のかかる実施形態においては、化合物を１日１回又は２回投与する。
【０２１９】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わり得るものであり、使用する具体的化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受ける患者を含めて、多様な要因に応じて決まることを理解されたい。
【０２２０】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、糖不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、代謝症候群、Ｘ症候群、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、腎疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的機能不全、皮膚障害、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫を含めて、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の治療、予防、抑制又は回復に有用である他の薬剤と組み合わせることができ、又は併用することができる。かかる他の薬剤又は薬物は、本発明の化合物と同時に、又は逐次的に、したがって一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む医薬組成物を調製することができる。或いは、他の薬物は、本発明の化合物を含む組成物以外の組成物から対象に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種類以上の他の活性成分又は治療薬も含む、医薬組成物を含む。
【０２２１】
別々の投与によって、又は同じ医薬組成物として、本発明の化合物と組み合わせることができる他の治療薬の例としては、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン及びコレスチポール）、（ニコチン酸又はナイアシンとしても知られる）ビタミンＢ３、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、プロブコール、ニトログリセリン及びコレステロール吸収阻害剤（例えば、ベータ−シトステロール、及びメリナミドなどのアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤などのコレステロール降下剤、（ｂ）血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ及びレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジン及びワルファリン誘導体、β遮断薬（例えば、アテノロール）、βアドレナリン作動薬（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害薬、血管拡張剤（例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニカルジピン塩酸塩、ニトログリセリン及びエナラプリラート（ｅｎａｌｏｐｒｉｌａｔ））などの抗血栓薬、並びに（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、メグリナチド（ｍｅｇｌｉｎａｔｉｄｅ））、ビグアナイド、例えば、メトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、インスリン抵抗性改善薬、例えば、チアゾリジノン化合物、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、トログリタゾン（ＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（登録商標））及びエングリタゾン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標））、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標））、ＧＬＰ−Ｉ類似体、例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））などの抗糖尿病薬が挙げられるが、これらだけに限定されない。一部の実施形態においては、本発明の化合物をＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はＧＬＰ−Ｉ類似体と一緒に投与することができる。
【０２２２】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量を使用する。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０２２３】
別の態様においては、本発明は、対象における循環インスリン濃度を調節する方法を提供する。かかる方法は、本発明の化合物又は組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態においては、インスリン濃度が増加するのに対して、別の実施形態においては、インスリン濃度が減少する。
【０２２４】
以下の実施例は、例として記載するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、変更しても本質的に類似した結果を与え得る種々の重要でないパラメータを容易に認識するはずである。
【実施例】
【０２２５】
別段の記載がないかぎり、すべての化合物を商業供給源から入手し、又は本明細書の方法及び実験手順を用いて調製した。種々の試薬及び溶媒を示すのに以下の略語を使用する。
【０２２６】
ＡＩＢＮ    アゾビスイソブチロニトリル
ＢＩＮＡＰ  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＩＰＡ      イソプロパノール
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＩ      ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０２２７】
セクションＩ
ハロゲン化ベンジルＡ−Ｉの合成を以下のセクションに記載する。
【０２２８】
（実施例Ａ）
この実施例は、塩化３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル（１）の調製を説明する。
【０２２９】
【化３６】
2009530281.tif 000060
【０２３０】
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（Ａ．１）。鈴木カップリングをＤｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ４２：１７６５−１７６７（２００１））の方法に従って実施した。市販４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１５ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ安息香酸（１５．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール：水（１：４、７２ｍＬ）に懸濁させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）、続いてＮａ２ＣＯ３水溶液（３９ｍＬ、２０重量％）を添加した。生成した混合物を７０℃で４時間加熱した。沈殿をろ過し、２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でリンスした。ろ液を水で希釈し、ｐＨ約２に酸性化した。白色固体をろ過し、減圧乾燥させた。粗製材料（Ａ．１）（１９．６９ｇ）を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０２３１】
【化３７】
2009530281.tif 000061
【０２３２】
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアルコール（Ａ．２）。カルボン酸Ａ．１（１３．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＬｉＡｌＨ４（２．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に０℃で３０分間滴下した。生成した混合物を室温に徐々に加温し、４時間撹拌した。反応物を０℃の水（２．９ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２．９ｍＬ）、さらに水（８．７ｍＬ）で徐々にクエンチした。混合物をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、白色固体（１１．９ｇ）を得た。粗生成物（Ａ．２）を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０２３３】
【化３８】
2009530281.tif 000062
【０２３４】
塩化３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル（Ａ）。アルコールＡ．２（１５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。塩化チオニル（１０ｍＬ）を上記溶液に徐々に滴下した。生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。有機溶媒を減圧除去した。次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、２０％ＤＣＭヘキサン溶液で溶出）によって精製した。所望の生成物Ａを含む画分を混合し、濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（１４．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３（４Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．５２−７．２８（２Ｈ、ｍ）、４．６９（２Ｈ、ｓ）。
【０２３５】
（実施例Ｂ）
この実施例は、塩化４−（３−エトキシフェニル）ベンジル（Ｂ）の調製を説明する。
【０２３６】
【化３９】
2009530281.tif 000063
【０２３７】
４−（３−エトキシフェニル）安息香酸（Ｂ．１）。市販３−エトキシフェニルボロン酸（１５．０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ安息香酸（１５．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を２−プロパノール：水（１：１、２００ｍＬ）に懸濁させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）、続いてＮａ２ＣＯ３（９．６０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、水でリンスした。ろ液をｐＨ約２に酸性化した。白色固体をろ過し、減圧乾燥させた。粗製材料（Ｂ．１）（１８．０ｇ）を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０２３８】
【化４０】
2009530281.tif 000064
【０２３９】
４−（３−エトキシフェニル）ベンジルアルコール（Ｂ．２）。カルボン酸Ｂ．１（１８．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（１．０Ｍ、１５７ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で３０分間滴下した。生成した混合物を室温に徐々に加温し、１６時間撹拌した。反応物を０℃の水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）、さらに水（１０ｍＬ）で徐々にクエンチした。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、生成物を無色オイルとして得た（１５．５ｇ）。粗生成物（Ｂ．２）を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０２４０】
【化４１】
2009530281.tif 000065
【０２４１】
塩化４−（３−エトキシフェニル）ベンジル（Ｂ）。アルコールＢ．２（１５．５ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させた。塩化チオニル（９．９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を上記溶液に徐々に滴下した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧除去した。次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液で溶出）によって精製した。所望の生成物Ｂを含む画分を混合し、濃縮して、無色固体を得た（１５．０ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（２Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、４．６７（２Ｈ、ｓ）、４．１２（２Ｈ、ｑ）、１．４７（３Ｈ、ｔ）。
【０２４２】
化合物Ａ及びＢの調製に用いた方法と類似した方法を用いて、化合物Ｃ−１を調製した。関係する化合物の更に関連する合成経路は、国際公開第２００５／０８６６６１号及び米国特許第２００６／０００４０１２号に記載されている。これらの特許を、本明細書に完全に記載されたごとく、参照によりその全体を本明細書に援用する。
【０２４３】
【化４２】
2009530281.tif 000066
2009530281.tif 000067
【０２４４】
セクションＩＩ
このセクションは、以下の表に示した実施例の合成に用いた実験手順を示す。
【０２４５】
（実施例１）
【０２４６】
【化４３】
2009530281.tif 000068
【０２４７】
６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．１）。６−ヒドロキシ−１−テトラロン（３．２４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び塩化４−メトキシベンジル（３．１３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（７．１６８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。生成した混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を更に精製せずに次の段階に使用した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
【化４４】
2009530281.tif 000069
【０２４９】
［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］酢酸（１．２）。−７８℃の（トリメチルシリル）酢酸エチル（１２．０６５ｇ、７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液をＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、６６ｍＬ）で滴下処理した。生成した混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。１．１（１４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を混合物に２０分間添加した。生成した混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、０℃に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×４）で抽出した。混合有機層を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製した。［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ）−イリデン］酢酸（１．２）を淡黄色オイルとして得た（１２．２ｇ、６９％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）  ｍ／ｅ：３５３（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
【化４５】
2009530281.tif 000070
【０２５１】
（Ｒ／Ｓ）−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）酢酸エチルエステル（１．３）。化合物１．２（６．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、６２０ｍｇ）を慎重に添加した。Ｈ２風船を反応フラスコに取り付けた。生成した混合物を周囲温度で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃをろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。（Ｒ／Ｓ）−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）酢酸エチルエステル（１．３）を透明オイルとして得た（３．７５３ｇ、９１％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２３５（Ｍ＋１）＋及び２５７（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０２５２】
【化４６】
2009530281.tif 000071
【０２５３】
予備（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）ＡＤ−Ｈカラム（７％ＩＰＡのヘキサン溶液）を用いて１．３を分離することによって、（（Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）酢酸エチルエステル（１．４）及び（（Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）酢酸エチルエステル（１．５）を得た。
【０２５４】
【化４７】
2009530281.tif 000072
【０２５５】
（Ｒ／Ｓ）−［６−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸エチルエステル（１．６）。１．３（４６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｄ（６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を更に精製せずに使用した。（Ｒ／Ｓ）−［６−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸エチルエステル（１．６）を濃厚なオイルとして得た（８３ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）  ｍ／ｅ：４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
【化４８】
2009530281.tif 000073
【０２５７】
（Ｒ／Ｓ）−［６−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（１）：１．６（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液（３％、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水、１：１：１、３ｍＬ）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を酸性にし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製した。（Ｒ／Ｓ）−［６−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（１）を無色オイルとして得た（５１ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４５７．３（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。
【０２５８】
（実施例２）
実施例１の方法によって、化合物１．３から化合物２を調製した。
【０２５９】
【化４９】
2009530281.tif 000074
【０２６０】
［６−（２’−エトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（２）：ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４１５．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ）δ  ７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。
【０２６１】
（実施例３）
実施例１の方法によって、化合物１．４から化合物３を調製した。
【０２６２】
【化５０】
2009530281.tif 000075
【０２６３】
［（Ｓ）−６（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）酢酸（３）：ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４６３．１（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｓ、３Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）。
【０２６４】
（実施例４−５）
実施例１の方法によって、化合物１．４から化合物４−５を調製した。
【０２６５】
（実施例６）
実施例１の方法によって、化合物１．５から化合物６を調製した。
【０２６６】
（実施例７−１０）
実施例１の方法によって、化合物１．３から化合物７−１０を調製した。
【０２６７】
（実施例１１−１５）
実施例１の方法によって、５−ヒドロキシ−１−インダノンから化合物１１−１５を調製した。
【０２６８】
【化５１】
2009530281.tif 000076
【０２６９】
（Ｒ／Ｓ）−［５−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−インダン−１−イル］酢酸（１１）：ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４３３．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。
【０２７０】
（実施例１６−１９）
実施例１の方法によって、６−ヒドロキシ−１−テトラロンから化合物１６−１９を調製した。
【０２７１】
（実施例２０−２１）
実施例１に記載の操作と実質的に類似した一連の操作によって、６−メトキシ−２−テトラロンから化合物２０−２１を調製した。
【０２７２】
（実施例２２−２４）
実施例１に記載の操作に類似した一連の操作によって、６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２２．１）から化合物２２−２４を調製した。
【０２７３】
【化５２】
2009530281.tif 000077
【０２７４】
６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２２．１）。６−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．１）（２．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させ、−７８℃に冷却した。上記溶液にＬＤＡ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２ｍＬ）を徐々に滴下した。生成した混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した混合物を室温に徐々に加温し、周囲温度で更に１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃとヘキサン（１：３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２２．１（１．５７ｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）  ｍ／ｅ：２９７（Ｍ＋１）＋。
【０２７５】
（実施例２５−２８）
実施例１に記載の手順に類似した手順によって、５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−インダン−１−オンから化合物２５−２８を調製した。５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−インダン−１−オンは、１．１から得られる２２．１に記載の手順に類似した手順によって、５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−インダン−１−オンから調製した。
【０２７６】
（実施例２９）
【０２７７】
【化５３】
2009530281.tif 000078
【０２７８】
６−ヒドロキシ−１，２，３４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２９．１）。米国特許第６，７０３，０８２号の方法によって、この化合物を調製した。
【０２７９】
（Ｒ／Ｓ）−６−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（２９）。２９．１（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４’−ブロモメチル−２−ブトキシ−５−メチル−ビフェニル（Ｄ）（１８３ｍｇ、０．５５ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。ＬｉＯＨ（２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）と一緒に添加し、反応混合物を更に終夜撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌで酸性化し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を水で洗浄した。濃縮後に得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２９（５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４４３（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．５６−７．４、（ｍ、３Ｈ）、６．９−６．７（ｍ、３Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、３．１−２．７（ｍ、５Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【０２８０】
（実施例３０）
実施例２９の方法によって、化合物２９．１及び（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩから入手した）１−（２−ブロモエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンから化合物３０を調製した。
【０２８１】
（実施例３１）
実施例２９の方法によって、化合物２９．１及び化合物Ａから化合物３１を調製した。
【０２８２】
（実施例３２）
【０２８３】
【化５４】
2009530281.tif 000079
【０２８４】
ジフルオロ−［１−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸エチルエステル（３２．１）。亜鉛（１．８４ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ素結晶及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を、窒素を充填したフラスコに添加した。混合物を加熱還流させた。次いで、１．１（４．０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液、続いてブロモジフルオロ酢酸エチル（４．６１ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を水、続いて塩水で洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３２．１を淡黄色固体として得た（３．５ｇ、３８％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）  ｍ／ｅ：４２９．２（Ｍ＋２３）。
【０２８５】
【化５５】
2009530281.tif 000080
【０２８６】
ジフルオロ−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸エチルエステル（３２．２）。Ｍａｒｔｉｎ試薬（ビス［α，α−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン−メタノラート］ジフェニル硫黄）（４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）を、３２．１（２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加した。生成した混合物を終夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３２．２（１．６ｇ、８４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４１１．１（Ｍ＋２３）。
【０２８７】
【化５６】
2009530281.tif 000081
【０２８８】
ジフルオロ−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）酢酸エチルエステル（３２．３）。フラスコに３２．２（１．５５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を充填した。水素を充填した風船を反応器に取り付け、反応器の排気と水素充填を３回繰り返した。反応物を水素雰囲気下で終夜激しく撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）の詰め物に通してろ過してＰｄ／Ｃを除去し、生成した溶液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３２．３（１．０ｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
【化５７】
2009530281.tif 000082
【０２９０】
ジフルオロ−［６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸エチルエステル（３２．４）。フラスコに３２．３（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｅ（０．１１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を充填した。溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を水で、次いで塩水で洗浄した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３２．４（０．１４ｇ、８０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５０５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２９１】
【化５８】
2009530281.tif 000083
【０２９２】
ジフルオロ−［６−（４−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（３２）。３２．４（０．０８０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を濃縮し、生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３２（５１ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ）δ  ８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４７５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２９３】
（実施例３３）
実施例３２の方法によって、化合物３２．３及び化合物Ｃから化合物３３を調製した。
【０２９４】
（実施例３４）
この実施例は、調製物２−（７−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾル−５−イル）メトキシ）−３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）酢酸（３４）を説明する。
【０２９５】
【化５９】
2009530281.tif 000084
【０２９６】
７−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾル−５−イル）メトキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（３４．１）。７−ヒドロキシクマリン（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＣ（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液にＣｓ２ＣＯ３（１４．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を室温で分割添加した。次いで、混合物を４５℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、３Ｎ  ＨＣｌ（約３０ｍＬ）でｐＨ約６にした。固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、７−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾル−５−イル）メトキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（３４．１）（７ｇ、９５％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）  ｍ／ｅ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０２９７】
【化６０】
2009530281.tif 000085
【０２９８】
（Ｅ）−メチル３−（２−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾル−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリラート（３４．２）。ナトリウム（１ｇ、４３ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に室温で分割添加した。次いで、混合物に３４．１（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却後、混合物を３Ｎ  ＨＣｌ（１４．３ｍＬ）で中和し、水（２００ｍＬ）で希釈した。固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、（Ｅ）−メチル３−（２−ヒドロキシ−４−（（４−メチル−２−ｐ−トリチアゾル（ｔｏｌｙｔｈｉａｚｏｌ）−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリラート（３４．２）（２．７ｇ、９８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
【化６１】
2009530281.tif 000086
【０３００】
（Ｅ）−メチル３−（２−（２−ブロモアリルオキシ）−４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾル−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリラート（３４．３）。３４．２（３９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と２，３−ジブロモプロペン（０．１３５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温でＣｓ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、生成した混合物を４５℃で８時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−メチル３−（２−（２−ブロモアリルオキシ）−４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾル−５−イル）メトキシ）フェニル）アクリラート（３４．３）（５００ｍｇ、９５％収率）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
【化６２】
2009530281.tif 000087
【０３０２】
［６−（４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾル−５−イルメトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸メチルエステル（３４．４）。３４．３（２５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、窒素を２０分間バブリングさせて脱気し、９５℃に加熱した。Ｂｕ３ＳｎＨ（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を上記と同じ手順によって脱気し、次いで、脱気した混合物をシリンジポンプによって３４．３の溶液に１．２時間添加した。添加終了後、反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、［６−（４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾル−５−イルメトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸メチルエステル（３４．４）（トリフルオロ酢酸塩）（１３０ｍｇ、６０％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４３６．１（Ｍ＋１）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｄｄ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０３０３】
【化６３】
2009530281.tif 000088
【０３０４】
［６−（４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾル−５−イルメトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（３４）。３４．４（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液をＬｉＯＨ一水和物（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で２日間撹拌した。混合物上に通風して、有機溶媒を除去した。水層に３Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化し、次いで生成した混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［６−（４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾル−５−イルメトキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（３４）（６０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）  ｍ／ｅ：４２１．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０３０５】
（実施例３５−３７）
【０３０６】
【化６４】
2009530281.tif 000089
【０３０７】
Ｃの代わりにＤを用いて、化合物３４と同様に化合物３５を調製した。
【０３０８】
鏡像異性体３５の混合物を半予備（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）ＡＤ−Ｈカラム（７％ＩＰＡのヘキサン溶液）を用いて分離することによって、［（Ｓ）−７−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−メチレン−クロマン−４−イル］酢酸（３６）及び［（Ｒ）−７−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−メチレン−クロマン−４−イル］酢酸（３７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７，１６（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｑ、１Ｈ）、２．７５（ｑ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。
【０３０９】
（実施例３８）
【０３１０】
【化６５】
2009530281.tif 000090
【０３１１】
６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン２−エチレンケタール（３８．１）。６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１４．２ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリメチル（２２．７ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（０．４３ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３８．１を収率８５％で得た。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ  ｍ／ｅ：２２１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０３１２】
【化６６】
2009530281.tif 000091
【０３１３】
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン２−エチレンケタール（３８．２）。化合物３８．１（１０．５ｍｍｏｌ）とナトリウムチオメトキシド（３５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を１３５℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。次いで、それを塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３８．２を収率４３％で得た。
【０３１４】
【化６７】
2009530281.tif 000092
【０３１５】
６−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン２−エチレンケタール（３８．３）。化合物３８．２（６．５ｍｍｏｌ）、臭化３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル（Ｅ）（７．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３．１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３８．３を白色固体として収率１００％で得た。
【０３１６】
【化６８】
2009530281.tif 000093
【０３１７】
６−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（３８．４）。化合物３８．３（６．４ｍｍｏｌ）とトルエンスルホン酸一水和物（０．９５ｍｍｏｌ）の混合物の水（２ｍＬ）とアセトン（５０ｍＬ）の溶液を終夜還流させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３８．４を白色固体として収率８８％で得た。
【０３１８】
【化６９】
2009530281.tif 000094
【０３１９】
メチル２−（６−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（３８．５）。−６５℃で、ＬＤＡ（０．５６ｍｍｏｌ）２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を化合物３８．４（０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に滴下した。生成した混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル（０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に２．５時間加温した。次いで、反応混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３８．５を収率２２％で得た。
【０３２０】
【化７０】
2009530281.tif 000095
【０３２１】
メチル２−（６−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルオキシ）−２−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（３８．６）。窒素雰囲気下で、活性亜鉛粉末（０．６４ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｂｒ２（０．２１ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＴｉＣｌ４（０．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１６分間撹拌した後、化合物３８．５（０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した後、水でクエンチした。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３８．６を白色固体として収率１８％で得た。
【０３２２】
【化７１】
2009530281.tif 000096
【０３２３】
２−（６−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルオキシ）−２−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸（３８）。化合物３８．６（０．０１９ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物の水（０．５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＨを除去し、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３−５に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３８を収率８２％で得た。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ  ｍ／ｅ：４５１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０３２４】
（実施例３９）
【０３２５】
【化７２】
2009530281.tif 000097
【０３２６】
Ｃの代わりにＤを用いて、３４．２と同様に化合物３９．１を調製した。
【０３２７】
（Ｅ）−３−［２−（１−ブロモ−２−メチル−プロペニルオキシ）−４−（２’−ブトキシ−５’メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（３９．２）。Ｎ２雰囲気下の３９．１（４４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（２２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−２−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を封管中で周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）によって精製した。（Ｅ）−３−［２−（１−ブロモ−２−メチル−プロペニルオキシ）−４−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル３９．２を白色固体として得た（４３２ｍｇ、７３％）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）  ｍ／ｅ：５９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
【化７３】
2009530281.tif 000098
【０３２９】
（Ｒ／Ｓ）−［６−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］酢酸メチルエステル（３９．３）。３９．２（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液をＮ２で１５分間脱気した。ＡＩＢＮ（８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＢｕ３ＳｎＨ（５１２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（５ｍＬ）溶液をシリンジポンプによって反応混合物に２時間添加した。生成した混合物を８５℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、（Ｒ／Ｓ）−［６−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］酢酸メチルエステル（３９．３）を白色固体として得た（２６３ｍｇ、６１％）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、５３７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３３０】
【化７４】
2009530281.tif 000099
【０３３１】
（Ｒ／Ｓ）−［６−（２’−ブトキシ−５’メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］酢酸（３９．４）。実施例１の方法によって、化合物３９．３から化合物３９．４を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４９９．３（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）。
【０３３２】
（実施例４０）
【０３３３】
【化７５】
2009530281.tif 000100
【０３３４】
Ｃの代わりにＡを用いて、実施例３４と同様に化合物４０．１を調製した。
【０３３５】
（Ｒ／Ｓ）−（７−ヒドロキシ−３−メチル−クロマン−４−イル）酢酸（４０．２）。実施例１．３の方法によって、化合物４０．１から化合物４０．２を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２３７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、０．６５Ｈ）、２．９５（ｍ、０．３５Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、０．７Ｈ）、１．９９（ｍ、０．３Ｈ）、１．０７（ｍ、３Ｈ）。
【０３３６】
【化７６】
2009530281.tif 000101
【０３３７】
（ｒａｃ）−［７−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−メチル−クロマン−４−イル］酢酸メチルエステル（４０．３）。実施例１．６の方法によって、化合物４０．２から化合物４０．３を調製した。
【０３３８】
【化７７】
2009530281.tif 000102
【０３３９】
（ｒａｃ）−［６−（２’−ブトキシ−５’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（４０）。実施例１．７の方法によって、化合物４０．３から化合物４０を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４７３．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２／３Ｈ）、３．０２（ｍ、１／３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）。
【０３４０】
（実施例４１）
化合物３９の調製に用いたのと同じ方法によって、化合物４１を調製した。３９．２の調製に用いた１−ヒドロキシ−２−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに（Ｚ）−２−ブロモブタ−２−エン−１−オールを用いて、化合物４１を調製した。（Ｚ）−２−ブロモブタ−２−エン−１−オールは、Ｆｅｖｉｇ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１３：５０８５−５０８６（１９９１））に記載の手順を用いて、ＤＩＢＡＬ還元によって、（Ｚ）−メチル２−ブロモブタ−２−エノアートから調製した。
【０３４１】
（実施例４２）
【０３４２】
【化７８】
2009530281.tif 000103
【０３４３】
５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド（４２．１）。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（６０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２５時間撹拌した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物４２．１を白色固体として収率８８％で得た。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ  ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０３４４】
【化７９】
2009530281.tif 000104
【０３４５】
（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）メタノール（４２．２）。５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド（４２．１、１２．７ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１９ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を４時間還流させた。ＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ  ４００ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物４２．２を白色固体として収率７７％で得た。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ  ｍ／ｅ：３４５（Ｍ＋Ｈ）。１  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７６（Ｓ、３Ｈ）。
【０３４６】
【化８０】
2009530281.tif 000105
【０３４７】
（Ｅ）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−（（４−ブロモブタ−２−エニルオキシ）メチル）ベンゼン（４２．３）。（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）メタノール（４２．２）（５．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−１，４−ジブロモブタ−２−エン（１０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層分離させ、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物４２．３を白色固体として収率８３％で得た。
【０３４８】
【化８１】
2009530281.tif 000106
【０３４９】
（Ｅ）−４−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブロモベンジルオキシ）ブタ−２−エニルアセタート（４２．４）。（Ｅ）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−（（４−ブロモブタ−２−エニルオキシ）メチル）ベンゼン（４２．３）（３．９ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（６．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層分離させ、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物４２．４を白色固体として収率８７％で得た。
【０３５０】
【化８２】
2009530281.tif 000107
【０３５１】
（Ｅ）−４−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブロモベンジルオキシ）ブタ−２−エン−１−オール（４２．５）。（Ｅ）−４−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブロモベンジルオキシ）ブタ−２−エニルアセタート（４２．５）（３．３ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１２ｍｍｏｌ）の混合物の水（５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の溶液を室温で１９時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。層分離させ、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、粗生成物（４２．５）を収率１００％で得た。
【０３５２】
【化８３】
2009530281.tif 000108
【０３５３】
２−（７−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アセトアルデヒド（４２．６）。（Ｅ）−４−（５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブロモベンジルオキシ）ブタ−２−エン−１−オール（４２．５）（３．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．９２ｍｍｏｌ）及びトリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（１．８ｍｍｏｌ）の混合物のトリエチルアミン（３５ｍＬ）溶液を８５℃で２時間撹拌した。トリエチルアミンを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物４２．６を白色固体として収率４４％で得た。
【０３５４】
【化８４】
2009530281.tif 000109
【０３５５】
２−（７−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）酢酸（４２．７）。過マンガン酸カリウム溶液（ＫＭｎＯ４  ９５ｍｇの０．６ｍＬ水溶液）（０．６ｍｍｏｌ）を２−（７−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アセトアルデヒド（４２．６）（０．４ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に室温で滴下した。添加終了直後に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層分離させ、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を除去して、粗生成物（４２．７）を得た。
【０３５６】
【化８５】
2009530281.tif 000110
【０３５７】
メチル２−（７−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アセタート（４２．８）。トリメチルシリルジアゾメタン（０．３ｍｍｏｌ）を２−（７−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）酢酸（４２．７）（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒除去後、粗生成物（４２．８）を得た。
【０３５８】
【化８６】
2009530281.tif 000111
【０３５９】
メチル２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アセタート（４２．９）。ＭｅＯＨ中のメチル２−（７−（４−メトキシベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アセタート（４２．８）と活性炭担持パラジウムの混合物を室温で水素雰囲気下で１０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに通し、ＥｔＯＡｃで溶出させてろ過した。溶媒除去後、粗生成物（４２．９）を得た。
【０３６０】
【化８７】
2009530281.tif 000112
【０３６１】
メチル２−（７−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アセタート（４２．１０）。メチル２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アセタート（４２．０９）、臭化３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル（Ｅ）及びＫ２ＣＯ３の混合物のＤＭＦ溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層分離させた。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を減圧除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物４２．１０を白色固体として収率３３％で得た。
【０３６２】
【化８８】
2009530281.tif 000113
【０３６３】
２−（７−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）酢酸（４２）。メチル２−（７−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アセタート（４２．１０）（０．０１１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物の水（０．５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加した。層分離させ、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、生成物（４２）を収率９６％で得た。ＭＳ  ＡＰＩ−ＥＳ  ｍ／ｅ：４４１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．６１−４．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０３６４】
（実施例４３）
【０３６５】
【化８９】
2009530281.tif 000114
【０３６６】
エチル４−（５−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェノキシ）ブタノアート（４３．２）。４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及びエチル４−ブロモブタノアート（１．３８ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３５ｍＬに溶解させた。この溶液にＣｓ２ＣＯ３（４．２８ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。次いで、混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）５００ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。各有機層を混合し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて脱水した。有機溶液をろ過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルによって残留物を精製した。所望の材料を含む画分を混合し、減圧濃縮して、エチル４−（５−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェノキシ）ブタノアート（４３．２）（１．９８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
【０３６７】
【化９０】
2009530281.tif 000115
【０３６８】
（Ｅ）−エチル８−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボキシラート（４３．３）。エチル４−（５−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェノキシ）ブタノアート（４３．２、１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＫＯｔＢｕ（８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と丸底フラスコ中で混合し、続いて窒素パージした。フラスコにＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。１２時間後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。有機溶液を減圧濃縮し、得られた残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルによって精製した。所望の材料を含む画分を混合し、減圧濃縮して、（Ｅ）−エチル８−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボキシラート（４３．３）７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【０３６９】
【化９１】
2009530281.tif 000116
【０３７０】
（Ｅ）−（８−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イル）メタノール（４３．４）。（Ｅ）−エチル８−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボキシラート（４３．３、４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次いで混合物を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１．３５ｍＬ、１Ｍ、１．３５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、反応物を室温に２時間加温した。次いで、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。各有機層を混合し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、（Ｅ）−（８−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イル）メタノール（４３．４）（３２９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０３７１】
【化９２】
2009530281.tif 000117
【０３７２】
（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（８−（ベンジルオキシ）−４−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）アセタート（４３．５）。（Ｅ）−（８−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イル）メタノール（４３．４）（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をトリエチルオルト酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでプロピオン酸５滴を混合物に添加した。次いで、反応混合物を１１０℃に５時間加熱した。混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに注いだ。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルによって残留物を精製した。所望の材料を含む画分を混合し、減圧濃縮して、（Ｒ／Ｓ）−エチル２−（８−（ベンジルオキシ）−４−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）アセタート（４３．５）（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０３７３】
【化９３】
2009530281.tif 000118
【０３７４】
（Ｒ／Ｓ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−４−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）酢酸（４３）。エチル２−（８−（ベンジルオキシ）−４−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）アセタート（４３．５、２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次いで２Ｎ  ＬｉＯＨ（水溶液）５当量を添加した。混合物が均一になるまでＭｅＯＨを添加した。溶液を８時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＤＣＭと２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に分配した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、（Ｒ／Ｓ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−４−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）酢酸（４３）（１９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．６６（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１１．７Ｈｚ）、３．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．２  １１．５Ｈｚ）、２．８５−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０３７５】
（実施例４４Ｘ及び４４）
【０３７６】
【化９４】
2009530281.tif 000119
【０３７７】
（＋／−）エチル２−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（４４．１）。０℃のエチル２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート１．３（１．４６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、トリフリック酸無水物（１．０ｍＬ）をシリンジによって徐々に添加して処理した。反応混合物を２０時間かけて室温に戻した。溶媒及び過剰の揮発性試薬を減圧除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製した。エチル２−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（４４．１）を無色オイルとして得た（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、８８％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
【化９５】
2009530281.tif 000120
【０３７９】
（Ｒ／Ｓ）−［６−（（Ｅ）−２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸エチルエステル（４４．２Ｘ）及び（Ｒ／Ｓ）−［６−（１−ビフェニル−４−イル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸エチルエステル（４４．２）。２ドラム（ｄｒａｍ）バイアル中の４−フェニルスチレン（３９４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とエチル２−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（４４．１）（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＢＩＮＡＰと酢酸パラジウム（１．０５：１．００、５０ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下で添加した。バイアルを密封し、反応混合物を１１５℃で終夜撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過及び濃縮後に得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製した。４４．２Ｘと４４．２の混合物を無色オイルとして得た（８８ｍｇ、５１％）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
【化９６】
2009530281.tif 000121
【０３８１】
（Ｒ／Ｓ）−［６−（（Ｅ）−２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（１６）及び（Ｒ／Ｓ）−［６−（１−ビフェニル−４−イル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（１７）。（４４．２）と（４４Ｘ）（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１／１／１、６ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（３０ｍｇ）で処理した。混合物を室温で６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加して、混合物のｐＨを約２−３にした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水及び塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過及び濃縮後に得られた残留物を、予備ＨＰＬＣ（５−９５％アセトニトリル−水）によって精製した。４４Ｘ（５１ｍｇ）及び４４（４．７ｍｇ）を白色固体として得た。合計化学収率は６９％であった。
【０３８２】
（Ｒ／Ｓ）−［６−（（Ｅ）−２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（４４Ｘ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：３６７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８−７．７１（ｍ、６Ｈ）、７．２１−７．４９（ｍ、８Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０  ７．５Ｈｚ）、２．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、５．５Ｈｚ）、１．６０−１．８０（ｍ、３Ｈ）。
【０３８３】
（Ｒ／Ｓ）−［６−（１−ビフェニル−４−イル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（４４）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：３６７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ７．１０−７．６６（ｍ、１２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ、３Ｈ）。
【０３８４】
（実施例４５及び４５Ｘ）
【０３８５】
【化９７】
2009530281.tif 000122
【０３８６】
化合物４５Ｘ及び４５を４４Ｘ及び４４と同様に調製した。（Ｒ／Ｓ）−｛６−［（Ｅ）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝酢酸（４５Ｘ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：３８３（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ６．９８−７．５０（ｍ、１４Ｈ）、３．３９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、５．０Ｈｚ）、１．９９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、３Ｈ）。
【０３８７】
（Ｒ／Ｓ）−｛６−［１−（４−フェノキシ−フェニル）−ビニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝酢酸（４５）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：３８３（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９８−７．４０（ｍ、１２Ｈ）、５．４１（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ）、１．９８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ、３Ｈ）。
【０３８８】
（実施例４６−４７）
【０３８９】
【化９８】
2009530281.tif 000123
【０３９０】
４４．１から４４Ｘを調製するのに用いた同じ手順によって、適切なオレフィンを用いて、実施例４６及び４７を調製した。
【０３９１】
［６−（（Ｅ）−２−ｏ−トリル−ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（４６）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：３０５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２０−７．３６（ｍ、７Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９、１５．５Ｈｚ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、３Ｈ）。
【０３９２】
｛６−［（Ｅ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝酢酸（４７）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：３２１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、６．９１−７．３３（ｍ、７Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９、１５．６Ｈｚ）、１．９９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ、３Ｈ）。
【０３９３】
【化９９】
2009530281.tif 000124
【０３９４】
｛６−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝酢酸エチルエステル（４８．１）。（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ビニルボロン酸（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）及びＣｓＦ（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、２ドラムバイアル中のエチル２−（６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート４４．１（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に添加した。次いで、混合物を窒素パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応物を８５℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、混合物をクロマトグラフィー精製用シリカゲルカラムに直接充填した。生成物４８．１を無色オイル（１２２ｍｇ）として化学収率９５％で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
【化１００】
2009530281.tif 000125
【０３９６】
４４．２から４４を調製するのに用いた同じ手順によって、４８．１から４８．２を調製した。
【０３９７】
｛６−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝酢酸（４８．２）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：３５９  Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  １２．２０（ｓ、１Ｈ）、６．９０−８．３０（ｍ、９Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．８４（ｍ、４Ｈ）。
【０３９８】
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｒａｈｙｄｒｏ）−ナフタレン−１−イル｝酢酸（４８）。４８．２（４０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液を窒素パージした。窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％）（４０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２パージし、Ｈ２を充填した風船を反応器に取り付けた。次いで、風船圧力の水素下で、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって精製した。４８を白色固体として得た（４０ｍｇ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：３６１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ、３Ｈ）。
【０３９９】
（実施例４９）
【０４００】
【化１０１】
2009530281.tif 000126
【０４０１】
４４．１から４８を調製するのに用いた同じ手順によって、４４．１及び対応するボロン酸、（Ｅ）−２−（４−ビフェニル）ビニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から化合物４９を調製した。
【０４０２】
［６−（２−ビフェニル−４−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（４９）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：３６９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９−７．６３（ｍ、１２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０、１５．５Ｈｚ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８６（ｍ、３Ｈ）。
【０４０３】
（実施例５０）
【０４０４】
【化１０２】
2009530281.tif 000127
【０４０５】
６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５０．１）。６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物に塩化４−メトキシベンジル（１．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｐＨ７に酸性化した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を水、続いて塩水で洗浄した。生成物を熱いＥｔＯＡｃから再結晶化させて、５０．１（１．６ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
【化１０３】
2009530281.tif 000128
【０４０７】
３−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（５０．２）。梨型フラスコに５０．１（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を充填した。溶液にＮａＨ（１７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を一括添加し、生成した混合物を２分間撹拌した。次いで、反応混合物に３−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（０．２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、生成した残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合抽出物を塩水で洗浄した。混合抽出物を濃縮し、次いで円形クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、５０．２（１７８ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
【化１０４】
2009530281.tif 000129
【０４０９】
３−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（５０．３）。梨型フラスコに５０．２（１７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）を充填した。水素を充填した風船を反応器に取り付け、反応器の排気と水素充填を３回繰り返した。反応物を水素雰囲気下で終夜激しく撹拌した。次いで、反応混合物をセライト（登録商標）の詰め物に通してろ過してＰｄ／Ｃを除去し、生成した溶液を円形クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、５０．３（１１１ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
【化１０５】
2009530281.tif 000130
【０４１１】
３−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（５０．２）。梨型フラスコに５０．３（２７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びアセトン（５ｍＬ）を充填した。生成した混合物を室温で５分間撹拌した。塩化４−メトキシベンジル（１４μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を一括添加し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成した残留物を円形クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、５０．２（２４ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
【化１０６】
2009530281.tif 000131
【０４１３】
３−［６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオン酸（５０）。５０．２（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を濃縮し、生成した残留物を円形クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨのヘキサン溶液）、続いて逆相ＨＰＬＣ（３０％−７０％アセトニトリルのＨ２Ｏ溶液）によって精製して、５０（１４ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（アセトン−ｄ６）δ  ７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
（実施例５１−５３）
実施例５０の方法に類似した方法によって、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールから化合物５１−５３を調製した。
【０４１５】
（実施例５４）
【０４１６】
【化１０７】
2009530281.tif 000132
【０４１７】
エチル７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシラート（５４．１）。２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で３時間撹拌した。反応が終了に向かって進むと、生成物が固化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、５４．１とピペリジンの共晶である生成物を得た（５ｇ、８５％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０４１８】
【化１０８】
2009530281.tif 000133
【０４１９】
７−（３−フェノキシベンジルオキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（５４）。５４．１（２．３４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、塩化３−フェノキシベンジル（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で混合し、５０℃で１４時間撹拌した。追加の塩化３−フェノキシベンジル（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を更に２時間続けた。冷却後、混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５４のエチルエステルを得た（２ｇ、６７％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２０−６．９０（ｍ、７Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）。
【０４２０】
５４のエチルエステル（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ一水和物（２５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬ  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１）溶液を室温で４時間撹拌した。混合物上に通風して、有機溶媒を除去した。得られた水溶液に３Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化した。次いで、生成した混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５４（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５０−６．９０（ｍ、１１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【０４２１】
（実施例５５）
実施例１の方法によって、化合物１．５及び化合物Ｆから化合物５５を調製した。
【０４２２】
【化１０９】
2009530281.tif 000134
【０４２３】
（Ｒ）−６（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（５５）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４１９．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｄｄ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）。
【０４２４】
（実施例５６）
実施例１の方法によって、化合物１．５及び（Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ／Ｂｉｏｎｅｔから入手可能な）市販５−（クロロメチル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾールから実施例５６を調製した。
【０４２５】
【化１１０】
2009530281.tif 000135
【０４２６】
（Ｒ）−６−（４−トリフルオロメチル−２−ｐ−トリル−チアゾル−５−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（５６）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４６０．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）。
【０４２７】
（実施例５７）
実施例１の方法によって、化合物１．４及び化合物Ｇから実施例５７を調製した。
【０４２８】
【化１１１】
2009530281.tif 000136
【０４２９】
（Ｓ）−［６−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（５７）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４０１．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、３Ｈ）。
【０４３０】
（実施例５８）
実施例１の方法によって、化合物１．５及び化合物Ｇから化合物５８を調製した。
【０４３１】
【化１１２】
2009530281.tif 000137
【０４３２】
（Ｒ）−［６−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（５８）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４０１．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）；１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、３Ｈ）。
【０４３３】
（実施例５９）
実施例１の方法によって、化合物１．４及び化合物Ｈから化合物５９を調製した。
【０４３４】
【化１１３】
2009530281.tif 000138
【０４３５】
（Ｓ）−［６−（５’−エトキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（５９）：ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４３３．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）。
【０４３６】
（実施例６０）
実施例１の方法によって、化合物１．５及び化合物Ｈから化合物６０を調製した。
【０４３７】
【化１１４】
2009530281.tif 000139
【０４３８】
（Ｓ）−［６−（５’−エトキシ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］酢酸（６０）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４３３．２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）。
【０４３９】
（実施例６１−６３）
【０４４０】
【化１１５】
2009530281.tif 000140
【０４４１】
８−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾル−５−イル）メトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸（６１．２）。（国際公開第２００４／１０６２７６号に従って調製した）エチル８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボキシラート（６１．１）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と５−（クロロメチル）−４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール塩酸塩（Ｃ、１２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応するエステル（１６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得た。エステルをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｎ溶液）を添加し、反応物を８０℃で３時間撹拌した。生成した混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、６１．２（１０５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、４．３１−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．０３−３．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．２４−２．２９（２Ｈ、ｍ）。
【０４４２】
【化１１６】
2009530281.tif 000141
【０４４３】
キラル分取ＡＤ−Ｈカラム（２０％ＩＰＡ／８０％ヘキサン）を用いて、ラセミ化合物６１．２を２種類の鏡像異性体６１（３２ｍｇ、第１ピーク）と６２（３１ｍｇ、第２ピーク）に分離した。
【０４４４】
【化１１７】
2009530281.tif 000142
【０４４５】
キラル分取ＡＤ−Ｈカラム（２０％ＩＰＡ／８０％ヘキサン）を用いて、ラセミ化合物６１．１を２種類の鏡像異性体６１．３（第１ピーク）と６１．４（第２ピーク）に分離した。
【０４４６】
【化１１８】
2009530281.tif 000143
【０４４７】
（Ｓ）−８−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル）メトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸（６３）。６１．３（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＥ（１１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応するエステルを得た。エステルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ）とＨ２Ｏ２を水溶液（１ｍＬ、３３％）として添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。生成した混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、６３（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ  ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．５７−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６７−６．７１（２Ｈ、ｍ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、４．３３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．７、３．９Ｈｚ）、３．８９−３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．０８−３．１２（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０２（１Ｈ、ｍ）、２．２８−２．２４（１Ｈ、ｍ）。
【０４４８】
（実施例６４）
【０４４９】
【化１１９】
2009530281.tif 000144
【０４５０】
（Ｓ）−８−（３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−フェニル）メトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸（６４）。６１．３（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＩ（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応するエステルを得た。エステルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ）とＨ２Ｏ２の水溶液（１ｍＬ、３３％）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物をろ過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、６４（７６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６５−６．６９（２Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．３０−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．８４−３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．０８−３．１１（１Ｈ、ｍ）、３．０２−３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．２３−２．２６（１Ｈ、ｍ）。
【０４５１】
（実施例６５）
【０４５２】
【化１２０】
2009530281.tif 000145
【０４５３】
（Ｒ）−８−（３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−フェニル）メトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸（６４）。６１．４（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＩ（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応するエステルを得た。エステルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ）とＨ２Ｏ２の水溶液（１ｍＬ、３３％）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物をろ過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、６５（８４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝Ｉ．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６５−６．６９（２Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．３０−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．８４−３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．０８−３．１１（１Ｈ、ｍ）、３．０２−３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．２３−２．２６（１Ｈ、ｍ）。
【０４５４】
（実施例６６）
【０４５５】
【化１２１】
2009530281.tif 000146
【０４５６】
（Ｒ／Ｓ）−メチル２−（５−ヒドロキシ−３−オキソイソインドリン−１−イル）アセタート（６６．２）。（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）６６．１（５１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液にクロロトリメチルシラン（２７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。減圧濃縮後、粗製メチルエステルを更に精製せずに次の反応に使用した。
【０４５７】
【化１２２】
2009530281.tif 000147
【０４５８】
（Ｒ／Ｓ）−メチル（５−（（（４’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）アセタート（６６．３）。化合物６６．２（２２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び化合物Ｆ（２５５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、実施例１の方法によって標記化合物に転化した。
【０４５９】
【化１２３】
2009530281.tif 000148
【０４６０】
（Ｒ／Ｓ）−（５−（（（４’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）酢酸（６６）。化合物６６．３（２２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を実施例１の方法によって加水分解した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、４Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｔ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０４６１】
（実施例６７）
【０４６２】
【化１２４】
2009530281.tif 000149
【０４６３】
（Ｒ／Ｓ）−メチル（５−（（（４’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）アセタート（６７．１）。化合物６６．３（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１４時間撹拌後、反応混合物を処理し、残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いてすりつぶして、Ｎ−メチル化化合物６７．１を得た。
【０４６４】
【化１２５】
2009530281.tif 000150
【０４６５】
（Ｒ／Ｓ）−（５−（（（４’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）酢酸（６７）。化合物６７．１を実施例１の方法によって加水分解して、標記化合物６７（２３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｔ、１Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．９（ｄ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
【０４６６】
（実施例６８）
【０４６７】
【化１２６】
2009530281.tif 000151
【０４６８】
（Ｒ／Ｓ）−メチル（５−（（（３’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）アセタート（６８．１）。実施例１の方法によって、化合物Ｉを用いて化合物６６．２をアルキル化した。
【０４６９】
【化１２７】
2009530281.tif 000152
【０４７０】
（Ｒ／Ｓ）−５−（（（３’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）酢酸（６８）。化合物６８．１を実施例１の方法によって加水分解した。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）  ｍ／ｅ：４２０．１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０４７１】
（実施例６９）
【０４７２】
【化１２８】
2009530281.tif 000153
【０４７３】
（Ｒ／Ｓ）−メチル（５−（（（３’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）アセタート（６９．１）。化合物６８．１を実施例６７の方法によってＮメチル化した。
【０４７４】
【化１２９】
2009530281.tif 000154
【０４７５】
（Ｒ／Ｓ）−（５−（（（３’−クロロ−２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）酢酸（６９）。化合物６９．１を実施例１の方法によって加水分解して、標記化合物６９（２５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４３４．０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｔ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０４７６】
（実施例７０）
【０４７７】
【化１３０】
2009530281.tif 000155
【０４７８】
（Ｒ／Ｓ）−メチル（３−オキソ−５−（（（４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）アセタート（７０．１）。実施例１の方法によって、化合物Ｅを用いて化合物６６．２をアルキル化した。
【０４７９】
【化１３１】
2009530281.tif 000156
【０４８０】
（Ｒ／Ｓ）−メチル（２−メチル−３−オキソ−５−（（（４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）アセタート（７０．２）。化合物７０．１を実施例６７の方法によってＮメチル化した。
【０４８１】
【化１３２】
2009530281.tif 000157
【０４８２】
（Ｒ／Ｓ）−（２−メチル−３−オキソ−５−（（（４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−イル）酢酸（７０）。化合物７０．２を実施例１の方法によって加水分解して、標記化合物７０（３６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｔ、１Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０４８３】
（実施例７１）
【０４８４】
【化１３３】
2009530281.tif 000158
【０４８５】
７−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（７１．２）。７−ヒドロキシクマリン７１．１（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び臭化物Ｅ（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液にＣｓ２ＣＯ３（１４．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を室温で分割添加した。次いで、混合物を４５℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、３Ｎ  ＨＣｌ（約３０ｍＬ）でｐＨ約６に酸性化した。固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、７１．２を得た（７．５ｇ、９５％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）。
【０４８６】
【化１３４】
2009530281.tif 000159
【０４８７】
（Ｅ）−メチル３−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）アクリラート（７１．３）。ナトリウム（１ｇ、４３ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に室温で分割添加した。次いで、化合物７１．２（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却後、混合物を３Ｎ  ＨＣｌ（１４．３ｍＬ）で中和し、水（２００ｍＬ）で希釈した。固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、７１．３を得た（４．１ｇ、９８％収率）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。
【０４８８】
【化１３５】
2009530281.tif 000160
【０４８９】
（Ｅ）−メチル３−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）−２−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニル）アクリラート（７１．４）。化合物７１．３（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び臭化プロパルギル（０．１１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。溶液にＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物７１．４を得た（４４０ｍｇ、９５％収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
【化１３６】
2009530281.tif 000161
2009530281.tif 000162
【０４９１】
（Ｒ／Ｓ）−メチル３−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジルオキシ）−２−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニル）−４−ニトロブタノアート（７１．５）。化合物７１．４（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（４．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物のニトロメタン（０．２ｍＬ）溶液をマイクロ波反応器中で１６０℃に３時間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムによって精製して、化合物７１．４を得た（１５ｍｇ、１７％収率）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０４９２】
【化１３７】
2009530281.tif 000163
【０４９３】
（Ｒ／Ｓ）−メチル（７−（（（４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−４Ｈ，１０Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−１０−イル）アセタート（７１．６）。化合物７１．５（１２ｍｇ  ０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＣＯ（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４μＬ）の混合物のベンゼン（５ｍＬ）溶液を８０℃で３６時間撹拌した。冷却後、固体を混合物からろ過除去し、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７１．６（８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、４Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）。
【０４９４】
【化１３８】
2009530281.tif 000164
【０４９５】
（Ｒ／Ｓ）−（７−（（（４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル）オキシ）−４Ｈ，１０Ｈ−［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｃ］イソオキサゾル−１０−イル）酢酸（７１）。化合物７１．６（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、２Ｎ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。有機溶媒を空気気流下で除去した。水層に３Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムによって精製して、実施例７１（７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓ．）ｍ／ｅ：４９６．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、４Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、１Ｈ）。
【０４９６】
（実施例７２）
実施例２９の方法によって、化合物２９．１及び化合物Ｈから実施例７２を調製した。
【０４９７】
【化１３９】
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【０４９８】
（Ｒ／Ｓ）−６−（（（５’−（エトキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸（７２）  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｅ：４１９．０（Ｍ−Ｈ）。
【０４９９】
細胞を用いたエクオリンアッセイ
細胞を用いたエクオリンアッセイによって、ＧＰＲ４０シグナル伝達経路上の化合物の調節活性を特徴づけることができる。例示的アッセイでは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、１４００万個の細胞を含む１５ｃｍプレート中で、ＧＰＲ４０発現ベクター５μｇ及びエクオリン発現ベクター（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）５μｇをＣＨＯ細胞に移入する。移入から１７−２４時間後、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、トリプシン（０．２５％（ｗ／ｖ））２ｍＬを用いて組織培養皿から剥離する。２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｈ／ＨＢＳＳ）と、脂肪酸を含まない０．０１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、又は脂肪酸を含まない０．６２５％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とを含有するハンクス緩衝塩溶液２８ｍＬを用いて、トリプシン処理を停止させる。セレンテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｒａｚｉｎｅ）を１ｕｇ／ｍＬに添加し、細胞を室温で２時間インキュベートする。細胞を１５分ごとに静かに混合する。１０ｍＭ原液を調製するために、化合物をジメチルスルホキシドに溶解させる。０．０１％ＢＳＡ又は０．６２５％ＨＳＡを含むＨ／ＨＢＳＳで化合物を希釈する。試験化合物の段階希釈物を調製して、用量反応を測定する。
【０５００】
エクオリンの発光をＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  ９６ウェル照度計によって測定し、細胞と化合物を混合後２０秒間応答を測定する。２−２０秒の曲線下面積をプロットして用量反応を求める。ＥＣ５０（５０％最大応答に到達する有効濃度）を用量反応プロットから求める。
【０５０１】
表１は、ヒトＧＰＲ４０の相対活性化に対する、本発明の例示的化合物の代表的データ（ＥＣ５０値）である。表１の化合物の各々は、ＥＣ５０値が１０μＭ未満であった。したがって、一部の実施形態においては、本発明は、個々に、又は群のメンバーとして、表１の化合物のいずれか、並びに薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体及び／又はプロドラッグを提供する。
【０５０２】
表１の立体異性体は、指定したとおりであり、すなわち、Ｓ鏡像異性体又はＲ鏡像異性体であり、指定しない場合、又は波線の結合で示されない場合には、Ｓ鏡像異性体とＲ鏡像異性体の混合物である。また、本発明は、本明細書に記載の合成方法によって、又は必要な軽微な改変をこれらの方法に加えた合成方法によって、調製される、Ｓ鏡像異性体、Ｒ鏡像異性体、及び各化合物のラセミ体を含めたＳ鏡像異性体とＲ鏡像異性体の混合物を提供する。
【０５０３】
インスリン分泌アッセイ
Ｃ５７／Ｂ１６マウスを二酸化炭素ガスで安楽死させる。すい臓胆管を十二指腸の近位側で留め、次いでカニューレ処置する。次いで、０．７５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼＸＩ（Ｓｉｇｍａ）を含むＨ／ＨＢＳＳをすい臓にカニューレを通して注入する。すい臓を切り出し、次いで３７℃で１３分間インキュベートして、酵素消化を完結させる。１％ＢＳＡを含むＨ／ＨＢＳＳでコラゲナーゼ消化を抑制し、同じ緩衝剤で１回洗浄する。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ）を用いた密度勾配遠心法によって島を精製することができる。実体顕微鏡下で島を精選する。
【０５０４】
１０％ウシ胎児血清及び５０ｕＭベータ−メルカプトエタノールを含むＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＭＰＩ）培地中で島を終夜培養する。終夜培養後、２．８ｍＭグルコースを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で島を１時間インキュベートする。
【０５０５】
インスリン分泌を測定するために、１２．５ｍＭグルコース及び試験化合物を含むＤＭＥＭ中で島を１時間インキュベートする。島から培地中に放出されたインスリンをインスリンＥＬＩＳＡによって測定する。
【０５０６】
【表１】
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【０５０７】
一部の実施形態においては、本発明は、上記表の化合物のいずれか１種類以上を単独で、又は群のメンバーとして、提供する。一部のかかる実施形態においては、化合物は、化合物の塩であり得る。別の実施形態においては、化合物は、ラセミ混合物であり得、又は化合物の鏡像異性体の１つとして存在し得る。
【０５０８】
本明細書に引用したすべての刊行物及び特許出願を、各個々の刊行物又は特許出願が、参照により援用されるように具体的かつ個々に示されたごとく、また、各参考文献の全体が完全に記載されたごとく、参照によりその全体を本明細書に援用する上記発明を、明瞭に理解できるように図示及び実施例によってある程度詳細に説明したが、添付した特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、ある変更及び改変がなされ得ることは、本発明の教示に照らして当業者には容易に明らかとなるはずである。
【国際調査報告】
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