(57)【要約】  この発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ１からＲ５、及びＧは明細書及び請求項に定義したとおりである）で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。発明は、さらにそのような化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、及びＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のためのそれらの使用に関する。
2009531372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009531372.tif 000187
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択されるか、
又は、Ｒ３とＲ４が、環を形成する場合、Ｒ２は、メチルであることもでき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、
ハロゲンにより置換されているフェニル、
アミノ及びピロリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ３とＲ４は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記：
【化２】
2009531372.tif 000188
［式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７（ここで、Ｒ２７は、Ｃ１−７−アルキルである）、
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルからなる群より選択されるか、
又は、Ｒ１１が、シアノである場合、Ｒ１０は、アミノであることもでき；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
−ＯＲ３０（ここで、Ｒ３０は、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及び−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される）
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
ピリジルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＯＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）及び
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、チオモルホリニル、及び
−ＮＨＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択される）からなる群より選択される］
で示される基より選択される｝
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａが、Ｏである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素又はハロゲンである、請求項１又は請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、メトキシメチル、ブチル、イソブチル及びベンジルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキルである）、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、アミノ及びピロリルからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ３とＲ４が、互いが結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ３とＲ４は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｇが、下記：
【化３】
2009531372.tif 000189
［式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）
−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７（ここでＲ２７は、Ｃ１−７−アルキルである）、
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルからなる群より選択されるか、
又は、Ｒ１１が、シアノである場合、Ｒ１０はアミノであることもでき；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＲ２８（ここでＲ２８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
−ＯＲ３０（ここでＲ３０は、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及び−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される）、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
ピリジルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＯＯＲ２８（ここでＲ２８は水素又はＣ１−７−アルキルである）、及び
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノ
からなる群より選択される］で示される、
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、及び
ピリジルからなる群より選択され；そして
Ｒ１２が、水素又はＣ１−７−アルキルである、
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｇが、下記：
【化４】
2009531372.tif 000190
［式中、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される］で示される、
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ１５及びＲ１６が、Ｃ１−７−アルコキシである、請求項１〜１２又は１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３が、ピペリジニル又はモルホリニルである、請求項１〜１２又は１５又は１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｇが、下記
【化５】
2009531372.tif 000191
［式中、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され；そして
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルである］で示される、
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｇが、下記：
【化６】
2009531372.tif 000192
［式中、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され；及び
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルである］で示される、
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｇが、下記：
【化７】
2009531372.tif 000193
［式中、
Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、チオモルホリニル及び−ＮＨＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択される）からなる群より選択される］で示される、
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
Ｒ２４及びＲ２５が、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜１２又は２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化８】
2009531372.tif 000194
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択されるか、
又は、Ｒ３とＲ４が、環を形成する場合、Ｒ２は、メチルであることもでき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、
アミノ及びピロリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ３とＲ４は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記：
【化９】
2009531372.tif 000195
［式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７（ここで、Ｒ２７は、Ｃ１−７−アルキルである）、
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルからなる群より選択されるか、
又は、Ｒ１１が、シアノである場合、Ｒ１０は、アミノであることもでき；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
ピリジルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＯＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）及び
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される］で示される基より選択される｝
を有する請求項１記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２３】
以下：
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４、６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
４−｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）  一般式（II）：
【化１０】
2009531372.tif 000196
［式中、Ｇは、請求項１と同義であり、Ｘは、離脱基である］で示される化合物を、
式（III）：
【化１１】
2009531372.tif 000197
[式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１と同義である]で示される化合物と反応させて、
式（Ｉ）：
【化１２】
2009531372.tif 000198
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；或いは、また
ｂ）  一般式（IV）：
【化１３】
2009531372.tif 000199
[式中、Ｇは、請求項１と同義である]で示される化合物を、
式（Ｖ）：
【化１４】
2009531372.tif 000200
[式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、請求項１と同義である]で示されるアルデヒドと、還元剤を用いて、反応させて、
式（Ｉ）：
【化１５】
2009531372.tif 000201
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法により製造される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のため、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の治療有効量をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３１】
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管−及び大血管糖尿病合併症、Ｉ型糖尿病における移植後、妊娠糖尿病、肥満、炎症性腸疾患（クローン病又は潰瘍性大腸炎など）、吸収不良、自己免疫疾患（関節リウマチ、骨関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など)及び免疫不全の治療及び／又は予防のための、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
本明細書で実質的に前述の新規化合物、工程及び方法、並びにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリミジン、キナゾリン、プテリジン及びトリアジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、糖尿病及び他の障害の予防及び／又は治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１６】
2009531372.tif 000003
【０００４】
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及びベンジルからなる群より選択されるか、
又は、Ｒ３とＲ４が、環を形成する場合、Ｒ２は、メチルであることもでき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、
ハロゲンにより置換されているフェニル、
アミノ及びピロリルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルからなる群より選択されるか；
又は、Ｒ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてＲ３とＲ４は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｇは、下記：
【０００５】
【化１７】
2009531372.tif 000004
【０００６】
［式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７（ここで、Ｒ２７は、Ｃ１−７−アルキルである）、
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルからなる群より選択されるか、
又は、Ｒ１１が、シアノである場合、Ｒ１０は、アミノであることもでき；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）、
−ＯＲ３０（ここで、Ｒ３０は、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及び−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される）
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＨ２からなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）及び
ピリジルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＯＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）及び
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択される）
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、チオモルホリニル、及び
−ＮＨＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１−７−アルキルである）からなる群より選択される）からなる群より選択される］
で示される基より選択される｝
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載の方法により、あるいは類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、又は下記の方法に類似の方法により、本文中で引用した参照文献又は実施例に記載の方法により、あるいはこの分野で公知の方法により製造することができる。
【０００８】
式Ｉの化合物は、薬剤活性を有し、特にこれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレータである。さらに詳細には、本化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
【０００９】
糖尿病は、インスリン、炭水化物、脂肪及びタンパク質に関係する代謝性障害、ならびに血管の構造及び機能における障害を特徴とする、全身性疾患である。急性糖尿病の一次症状は、しばしば糖尿（尿における大量のグルコースの存在）及び多尿（大容量の尿の排泄）を伴う、高血糖である。慢性糖尿病では、血管壁の変性を含む、さらなる症状が生じる。このような血管変化により多くの異なるヒト臓器が影響を受けるが、眼及び腎臓は、最も感受性が高いと考えられる。そのため、長期の糖尿病は、インスリンで治療した場合にさえ、失明の主要な原因である。
【００１０】
３種の認識されたタイプの糖尿病が存在する。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、典型的には若年発症であり；若年期に、より重篤な症候と共にケトーシスが発現すると、後の血管への悪影響は、ほぼ確実な予想となる。Ｉ型糖尿病の制御は難しく、外部からのインスリン投与を必要とする。II型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス抵抗性であり、一般には中年期以降に発現し、より穏やかであり、そしてより緩やかに発症する。妊娠性糖尿病は、II型糖尿病に関係しており、この疾患が後に発現するリスクの増大に関連している。III型糖尿病は、栄養不良関連糖尿病である。
【００１１】
ＮＩＤＤＭは、西欧諸国の市民の健康にとって大きな脅威となる症状である。ＮＩＤＤＭは、世界中の糖尿病発生率の８５％以上を占め、約１億６千万人がＮＩＤＤＭに罹患している。この発生率は、特に発展途上国において、次の数十年以内にかなり上昇することが予想される。ＮＩＤＤＭは、深刻な合併症、例えば、心血管疾患に起因する病的状態及び早死に関連している（G. C. Weir and J.L. Leahy, 1994, インスリン非依存性（II型）糖尿病の病因, Joslin's Diabetes Mellitus (C.R. Kahn, G.C. Weir編), 13th Edition, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264）。ＮＩＤＤＭは、インスリン分泌及びインスリン作用における異常に起因する、空腹時及び食後の両方の高血糖を特徴とする（G. C. Weirら, 上記参照）。
【００１２】
ＮＩＤＤＭに罹患している患者の高血糖は、通常初期には食事療法により処置することができるが、いずれは多くのＮＩＤＤＭ患者が、その血中グルコースレベルを正常化するために、経口抗糖尿病剤及び／又はインスリン注射を受けなければならない。経口で有効な血糖降下剤の導入は、血中グルコースレベルを低下させることによる高血糖の治療において重要な進歩であった。現在のところ、最も広く使用されている経口抗糖尿病剤は、スルホニル尿素類（膵臓からのインスリンの分泌を増加させることにより作用する）（H. E. Lebovitz, 経口抗糖尿病剤、Joslin's Diabetes Mellitus (C.R. Kahn, G.C. Weir編), 13th Edition, Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529）、ビグアニド類（例えば、メトホルミン）（未知の機序により肝臓及び末梢に作用する）（C. J. Bailey, M. R. C. Path and R. C. Turner, N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579）及びチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン（rosiglitazone）／アバンディア（Avandia）（登録商標））（末梢標的部位でインスリンの効果を増強する）（G. L. Plosker and D. Faulds, Drugs 1999, 57, 409-438）である。多種多様なビグアニド、スルホニル尿素及びチアゾリジンジオン誘導体を含むこれらの既存療法が、血糖降下剤として臨床的に使用されている。しかし、３つ全部の種類の化合物に副作用がある。ビグアニド類、例えば、メトホルミンは、非特異的であり、ある種の症例では、乳酸アシドーシスに関連しており、そして長期にわたり投与することが必要である（即ち、急性投与には適していない）（C. J. Baileyら, 上記参照）。スルホニル尿素類は、良好な血糖降下活性を持つが、しばしば深刻な低血糖を引き起こし、そして約１０年にわたっては最も有効であるため、使用中の細心の注意を必要とする。チアゾリジンジオン類は、長期投与により体重増加を引き起こすことがあり（G. L. Plosker and Faulds, 上記参照）、そしてトログリタゾンは、深刻な肝機能不全の発生に関連している。
【００１３】
したがって、新規な作用機序を持ち、そのため既知療法により生じる副作用を回避できる、抗糖尿病薬に対する顕著で増大するニーズが存在する。ホルモンのソマトスタチン（ＳＳＴ）は、主として腸管及び膵臓で産生される。さらにこれは、神経伝達物質として作用する。このホルモンは、その受容体を介していくつかの他のホルモンの調節及び免疫調節に関係している。詳細には、ＳＳＴは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌及びＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。そしてＧＬＰ−１は、インスリンの産生及び分泌の最も強力な刺激物質の１つであり、β細胞の栄養因子である。β及びＬ細胞は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現するが、この受容体に作動させると、ヒト及び動物モデルにおいてインスリン及びＧＬＰ−１分泌が抑制される（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M. -C. Chen, X. Hou, C. -W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik, Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164；S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy and F.C. Brunicardi, Surgery 1998, 124, 254-258；M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X. -P. Wang, F. J. DeMayo and F. C. Brunicardi, Ann. Surg. 2002, 235, 767-774；T. A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X. -P. Wang and F. C. Brunicardi, Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Koehler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang, H. A. Wilkinson, Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。
【００１４】
その結果、ＳＳＴの作用に拮抗させると、血漿インスリン濃度は高くなるであろう。耐糖能障害及びＮＩＤＤＭに罹患している患者では、血漿インスリン濃度が高くなると、危険な高血糖が抑えられ、よって組織損傷のリスクが軽減するであろう。このようなＳＳＴＲ５アンタゴニストが他の４つのＳＳＴ受容体に対して充分に選択的であれば、他のホルモンの分泌にほとんど影響しないことが期待される。特に、ＳＳＴ受容体サブタイプ２に対する選択性は、グルカゴン分泌に及ぼす影響を回避させる（K. Cejvan, D. H. Coy, S. Efendic, Diabetes 2003, 52, 1176-1181；M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake and J. M. Schaeffer, Endocrinology 2000, 141, 111-117）。確立した治療法よりも有利な点は、インスリン分泌を増大させるための作用の二重の機序：膵臓β細胞に直接及ぼす機序、及びＬ細胞からのＧＬＰ−１放出を介する間接的な機序にある。さらには、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、同腹仔よりも高いインスリン感受性を実証した（M. Z. Strowski, M. Koehlerら、上記参照）。したがって、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭの患者においてインスリン抵抗性に有益な影響を及ぼす能力を持つことができよう。要約すると、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ、内在する空腹時血糖障害及び耐糖能障害、ならびに長期にわたる充分に制御されていない糖尿病の合併症に有益な影響を及ぼすことが期待されている。
【００１５】
ＧＬＰ−１は、実験室動物、健常ボランティア及びＮＩＤＤＭの患者において示されているように、胃腸運動の、および食欲を低下させる摂食の内因性調節物質として知られており（E. Naeslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Roessner and P. M. Hellstroem, Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311；J. -P. Gutzwiller, B. Goeke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen and C. Beglinger, Gut 1999, 44, 81-88；J. -P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goeke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida and C. Beglinger, Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544；M. D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert and S. R. Bloom, Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup and J. J. Holst, J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520；M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad and J.J. Holst, Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143；P. K. Cheikani, A. C. Haver and R. D. Reidelberger Am. J. Physiol. 2005, 288, R1695-R1706；T. Miki, K. Minami, H. shinozaki, K. Matsumura, A. Saraya, H. Ikeda, Y. Yamada, J. J. Holst and S. Seino Diabetes 2005, 54, 1056-1063）；よって、ＧＬＰ−１の上昇はまた、ＮＩＤＤＭに関連し、かつこれをもたらす典型的な症状である肥満症を妨げる。
【００１６】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−２と同時分泌され、すなわち、これもまた、結果としてＳＳＴＲ５を介してＳＳＴにより調節される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen and J. J. Holst, Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018）。ＧＬＰ−２は、腸向性であり、短腸症候群のような、ある種の起源の吸収不良の患者には有益である（D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan, Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122；K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun and P. B. Mortensen, Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398；P. B. Jeppesen, J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。
【００１７】
さらに、免疫細胞におけるＳＳＴの役割及び活性化Ｔリンパ球におけるＳＳＴＲ５の発現に関する証拠が増大している（T. Talme, J. Ivanoff, M. Haegglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff and K. G. Sundqvist, Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79；D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto and L. J. Hofland, Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77；C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe and S. Krantic, Peptides 1999, 20, 305-311）。結果として、ＳＳＴＲ５アンタゴニストはまた、炎症性腸疾患のような、免疫系障害を特徴とする疾患を処置するのに有用であることが立証しうるであろう。
【００１８】
したがって、選択的で直接作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストを提供することは、本発明の目的である。このようなアンタゴニストは、特に、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１９】
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００２０】
「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜７個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐のＣ１−Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体、好ましくはメチル、エチル及びイソプロピルであり、そして最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２１】
「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」という用語は、単独で又は組合せで、オレフィン結合、及び７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニル（アリル）である。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）のことをいう。「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましいのは本明細書に具体的に例示されている基である。
【００２３】
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシであるが、また、１個以上のヒドロキシ基を有する低級アルキル基、例えば２，３−ジヒドロキシ−プロパン−１−イルである。
【００２４】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルがある。
【００２５】
「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のアルコキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、２−メトキシ−エトキシ及び３−メトキシ−プロポキシがある。
【００２６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２７】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２８】
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２９】
「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基に置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシメトキシ又はヒドロキシエトキシである。
【００３０】
「アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、上記と同義の低級アルキルである）のことをいう。低級アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００３１】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも有害でない、これらの塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により、好ましくは塩酸により、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸により、形成される。さらにこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂を含む。式Ｉの化合物はまた、両性イオンの形で存在してもよい。特に好ましい式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００３２】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程で達成できるか、又は例えば、最初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００３３】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列が、又はその原子の空間における配置が異なる化合物である。その原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又はときに光学異性体と呼ばれる。４つの非同一置換基が結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３４】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００３５】
【化１８】
2009531372.tif 000005
【００３６】
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルよりなる群から選択されるか、又はＲ３とＲ４が環を形成する場合、Ｒ２はメチルであることができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３-７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＯＳＯ２−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、
ハロゲンで置換されているフェニル、
アミノ及びピロールよりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルよりなる群から選択されるか；
又はＲ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３とＲ４は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｇは、下記：
【００３７】
【化１９】
2009531372.tif 000006
【００３８】
［式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７（ここで、Ｒ２７はＣ１−７−アルキルである）
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルよりなる群から選択されるか、
又はＲ１１がシアノである場合、Ｒ１０はまた、アミノであることができ；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
−ＯＲ３０（ここで、Ｒ３０は、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及び−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２よりなる群から選択される）、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＨ２よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
及びピリジルよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＯＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）、及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、チオモルホリニル及び
−ＮＨＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１−７−アルキルである）よりなる群から選択される）よりなる群から選択される］で示される基から選択される］
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３９】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、また、ＡがＯであるものである。
【００４０】
同じく好ましいものは、ＡがＮＨである式Ｉの化合物である。
【００４１】
さらに、本発明に係る式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素又はハロゲンであるものが好ましい。
【００４２】
同じく好ましいものは、Ｒ２が、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルよりなる群から選択されるものである、本発明に係る式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ２が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、２−フルオロエチル、メトキシメチル、ブチル、イソブチル及びベンジルよりなる群から選択される、式Ｉのそれらの化合物であり、Ｒ２がエチル又はイソプロピルであるそれらの化合物が、最も好ましい。
【００４３】
本発明に係る式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３-７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキルである）、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキルである）、−ＯＳＯ２−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、アミノ及びピロールよりなる群から選択されるものである。より好ましいものは、Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される、式Ｉのそれらの化合物であり、Ｒ３がハロゲンである、それらの化合物が特に好ましい。最も好ましくは、Ｒ３はクロロである。
【００４４】
同じく好ましいものは、Ｒ３が、ハロゲンにより置換されているフェニルである、本発明に係る式Ｉの化合物である。最も好ましくは、Ｒ３は、４−フルオロフェニルである。
【００４５】
さらに、本発明に係る式Ｉの化合物は、Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルよりなる群から選択されるものが好ましい。
【００４６】
本発明に係る式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ３とＲ４が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、かつＲ３とＲ４は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であるものである。
【００４７】
これらは、それぞれ、式Ｉａ又はＩｂの化合物である：
【００４８】
【化２０】
2009531372.tif 000007
【００４９】
さらに、Ｒ５が水素である、本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
【００５０】
特に好ましいものは、本発明に係る式Ｉの化合物であって、Ｇが、
【００５１】
【化２１】
2009531372.tif 000008
【００５２】
｛式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７（ここで、Ｒ２７はＣ１−７−アルキルである）
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルよりなる群から選択されるか、
又はＲ１１がシアノである場合、Ｒ１０はまた、アミノであることができ；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
−ＯＲ３０（ここで、Ｒ３０は、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル及び−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２よりなる群から選択される）、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＨ２よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
及びピリジルよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＯＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）、及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノよりなる群から選択される｝
であるものが好ましい。
【００５３】
この群の中で、
Ｒ１０が、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＨ２よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
及びピリジルよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキルである、式Ｉのそれらの化合物が好ましい。
【００５４】
本発明に係る式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｇが、
【００５５】
【化２２】
2009531372.tif 000009
【００５６】
｛式中、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択される｝
であるものである。
【００５７】
この群の中で、Ｒ１５及びＲ１６がＣ１−７−アルコキシである、それらの化合物が好ましい。
【００５８】
同じく好ましいものは、Ｒ１３がピペリジニル又はモルホリニルである、式Ｉのそれらの化合物である。
【００５９】
本発明に係る式Ｉの好ましい化合物のさらなる群は、Ｇが、
【００６０】
【化２３】
2009531372.tif 000010
【００６１】
｛式中、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルである｝
であるものである。
【００６２】
同じく好ましいものは、Ｇが、
【００６３】
【化２４】
2009531372.tif 000011
【００６４】
｛式中、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルである｝
から選択される基である、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【００６５】
好ましい化合物の他の群は、Ｇが、
【００６６】
【化２５】
2009531372.tif 000012
【００６７】
｛式中、
Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、チオモルホリニル及び−ＮＨＲ３１（ここで、Ｒ３１は、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、水素又はＣ１−７−アルキルである）よりなる群から選択される）よりなる群から選択される｝
であるものである。より好ましくは、Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択される。
【００６８】
さらに、式Ｉ−Ａ：
【００６９】
【化２６】
2009531372.tif 000013
【００７０】
｛式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及びベンジルよりなる群から選択されるか、又はＲ３とＲ４が環を形成する場合、Ｒ２はメチルであることができ；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
−Ｏ−Ｃ３-７−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキルである）、
−ＯＳＯ２−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、Ｃ１−７−アルキルである）、
アミノ及びピロールよりなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、ニトロ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及び−Ｏ−ベンジルよりなる群から選択されるか；
又はＲ３とＲ４は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、Ｒ３とＲ４は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｇは、下記：
【００７１】
【化２７】
2009531372.tif 000014
【００７２】
［式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２６（ここで、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７（ここで、Ｒ２７はＣ１−７−アルキルである）
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルよりなる群から選択されるか、
又はＲ１１がシアノである場合、Ｒ１０はまた、アミノであることができ；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＮＨＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＮＨ２よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
及びピリジルよりなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＯＯＲ２８（ここで、Ｒ２８は、水素又はＣ１−７−アルキルである）、及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及び−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）、
−ＯＲ２９（ここで、Ｒ２９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されている）よりなる群から選択される）、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立に、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシよりなる群から選択される］
で示される基から選択される｝
を有する式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩が好ましい。
【００７３】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のものである：
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
６−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
７−クロロ−Ｎ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン、
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
Ｎ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
Ｎ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−チアゾール−２−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ピリジン−２−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，６，７−トリメトキシ−４−フェニル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−アミノ−２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
６−クロロ−Ｎ２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ４−イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
（４−アゼチジン−１−イル−６−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
Ｎ２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−キナゾリン−４−オール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
メタンスルホン酸 ２−エトキシ−４−［４−（５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニルエステル、
［１−（３，４−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２，６−ジエトキシ−４−［４−（５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル、
［１−（３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−［１−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、
【００７４】
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−オール、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−オール、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−オール、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−オール、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸、
２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸、
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
４−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
メタンスルホン酸 ４−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェニルエステル、
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
３−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−イソプロポキシ−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−５−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−［１−（３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−アミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−アミノ−２−［１−（２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛１−［３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
３−イソプロポキシ−５−［４−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
【００７５】
［１−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
２−エトキシ−４−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド、
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド、
４−｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド、
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド、
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６，７−トリメトキシ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６，７−トリメトキシ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６，７−トリメトキシ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
Ｎ６−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８−ジアミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
２−エトキシ−４−｛４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェノール、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
Ｎ−（２，６−ジエトキシ−４−｛４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミド、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノキシ｝−エタノール、
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
【００７６】
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
２−｛４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−５−フルオロ−フェノキシ｝−エタノール、
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
３−［４−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−イソプロポキシ−フェノール、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−プテリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−プテリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フェニル−プテリジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
［１−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−｛１−［５−エトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
４−［４−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−エトキシ−フェノール、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−エタノール、
２−｛４−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−エタノール、
２−｛４−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−エタノール、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メトキシ−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メトキシ−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メトキシ−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メトキシ−Ｎ’−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メトキシ−Ｎ’−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−６−メトキシ−Ｎ’−メチル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル、
｛４−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル、
｛４−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メトキシ−６−チオモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メトキシ−６−チオモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メトキシ−６−チオモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン、
メタンスルホン酸 ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルエステル、
メタンスルホン酸 ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルエステル、
メタンスルホン酸 ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルエステル、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
３−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
３−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
２−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸、
｛４−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸、
｛４−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸、
及び薬学的に許容しうるその塩。
【００７７】
特に好ましいものは、本発明の式Ｉの以下の化合物：
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ピリミジン−２−イル−アミン、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
４−｛２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−イル｝−ベンズアミド、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−アミン、
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００７８】
さらには、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００７９】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成により、又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００８０】
当然ながら、本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基を誘導体化することによって、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を得ることができる。生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定な誘導体（インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる）もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明の別の態様は、上で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、この方法は、
ａ）  一般式II：
【００８２】
【化２８】
2009531372.tif 000015
【００８３】
（式中、Ｇは、本明細書中で先に定義されたとおりであり、Ｘは、脱離基である）
の化合物を、
式III：
【００８４】
【化２９】
2009531372.tif 000016
【００８５】
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書中で先に定義されたとおりである）
の化合物と反応させて、
式Ｉ：
【００８６】
【化３０】
2009531372.tif 000017
【００８７】
の化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること；あるいは、また、
ｂ）  一般式ＩＶ：
【００８８】
【化３１】
2009531372.tif 000018
【００８９】
（式中、Ｇは、本明細書中で先に定義されたとおりである）
の化合物を、
式Ｖ：
【００９０】
【化３２】
2009531372.tif 000019
【００９１】
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ５は、本明細書中で先に定義されたとおりである）
のアルデヒドと、還元剤を使用することにより反応させて、
式Ｉ：
【００９２】
【化３３】
2009531372.tif 000020
【００９３】
の化合物を得ること、そして所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００９４】
本発明はさらに、上記のとおりの方法により製造される、上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【００９５】
適切な還元剤は、好ましくはピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＮａＣＮＢＨ３よりなる群から選択される。この反応は、酢酸もしくはギ酸のような酸又はルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を使用することによる酸性条件下で、あるいはジクロロメタン、ジクロロエタン又はエタノール（又はこれらの混合物）のような適切な溶媒中の塩基性条件下（添加剤なし）で、周囲温度又は加温温度（従来の加熱、又はマイクロ波照射による加熱を用いて）で実施することができる。
【００９６】
上述のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【００９７】
「ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患」とは、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管及び大血管の糖尿病性合併症、Ｉ型糖尿病を有する患者における移植後糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患（クローン病又は潰瘍性大腸炎など）、吸収不良、自己免疫疾患（関節リウマチ、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など）、及び免疫不全症のような疾患である。微小血管の糖尿病性合併症は、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症を含むが、一方、大血管の糖尿病関係の合併症は、心筋梗塞、脳卒中及び四肢切断のリスクを増大させる。
【００９８】
糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防用の医薬としての使用が好ましい。
【００９９】
したがって、本発明はまた、上で定義された化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含むことを特徴とする、医薬組成物に関する。
【０１００】
さらには、本発明は、治療活性物質として、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上で定義された化合物に関する。
【０１０１】
他の実施態様において、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、そしてこの方法は、式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための方法が最も好ましい。
【０１０２】
本発明はさらに、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上で定義された化合物の使用に関する。
【０１０３】
さらに、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上で定義された化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害又は耐糖能障害である。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、後述の方法によるか、実施例に記載の方法によるか、又は類似の方法により、製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、標準的な方法であり、また当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法によるか、本文もしくは実施例に引用される参照文献に記載されている方法によるか、又はこの分野で公知の方法により調製することができる。
【０１０５】
一般式Ｉの化合物、特に式Ｉｃに係る化合物の合成は、スキーム１に従って達成することができる。
【０１０６】
【化３４】
2009531372.tif 000021
【０１０７】
ピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＣＮＢＨ３などの還元剤の存在下、酸性条件（例えば、酢酸、ギ酸）下で、ルイス酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を使用することにより、あるいは緩衝条件下で、例えば、酢酸及びＮ−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような三級アミンの存在下に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（又はこれらの混合物）などの適切な溶媒中、周囲温度又は従来の加熱又はマイクロ波照射による加熱を用いた加温温度での、式１の好適に保護されたピペリジン［保護基については、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience参照］のアルデヒド２との還元的Ｎ−アルキル化は、式３のピペリジンを与える（スキーム１、工程ａ）。ここで、式１のピペリジンは、塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩として、又は対応する遊離アミンとして使用しうる。化合物３中に存在するアルキルオキシカルボニル保護基は、カルバミン酸エチルを除去するには、例えば４８％臭化水素水溶液又は３７％塩酸水溶液を試薬として用いて、好ましくは加温温度で、あるいはtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を除去するには、ジクロロメタン、ジオキサン又はＴＨＦのような溶媒中、好ましくは室温でトリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて除去することができ（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscience参照）、式４の４−アミノ−ピペリジンが得られる（スキーム１、工程ｂ）。
【０１０８】
式Ｉの目的化合物は、室温又は加温温度で、式４のさまざまな４−アミノ−ピペリジンと一般構造５のピリミジン、キナゾリン、プテリジン又はトリアジンとの求核置換反応により合成することができ（スキーム１、工程ｃ）、ここで、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、又はメチルスルホン等の好適な脱離基である。ここで加熱は、従来法により、又は適切なマイクロ波照射装置を用いたマイクロ波照射により達成することができる。さらに、この反応は、溶媒［典型的には、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エチレングリコール、アセトニトリル又はＴＨＦなどの非プロトン性極性溶媒］の存在下又は非存在下で、かつトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジンなどの三級アミン塩基の存在下又は非存在下に、かつ臭化銅（Ｉ）又はヨウ化銅（Ｉ）の存在下又は非存在下に実施することができる。変換速度を向上させるために、加熱してもよく、ここで、従来法加熱、又はマイクロ波支援加熱を使用しうる。出発原料及び一般構造５の中間体のいくつか（例えば、２−クロロ−ピリミジン、２−クロロ−キナゾリン、２−クロロ−プテリジン又は２−クロロ−トリアジン）は公知化合物であり、市販されているか、あるいはこの分野で一般的に公知の慣用反応プロセスを用いて、多くの方法で調製することができる。ここで、式４の４−アミノ−ピペリジンは、塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩として、又は対応する遊離アミンとして使用しうる。あるいは、求核置換反応は、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＣＨ３、ＫＯtert−Ｂｕを用いることにより、特にＮａＨを用いることによる、塩基性条件下に実施することが出来る。カップリング反応を、２，４−ジハロ−ピリミジン又は２，４−ジハロ−キナゾリンと、好ましくは２，４−ジクロロ−ピリミジンと共に実施する場合、位置異性カップリング生成物が得られることがあり、これは、慣用のクロマトグラフィー法により分離することができる。求核置換が位置異性生成物をもたらす場合には、目的構造Ｉの位置化学は、１Ｄ−ＮＯＥの差異、２Ｄ−ＮＯＥＳＹ及び／又は１３Ｃ／１ＨＭＢＣ実験を用いて、核磁気共鳴スペクトル法により明確に確定された。いくつかの場合に、１ＨＮＭＲスペクトルから、室温（ｒｔ）で互変構造が存在することが明らかとなった。
【０１０９】
あるいは、目的構造Ｉは、式５の２−ハロピリミジンと４−アミノ−ピペリジン４とのＰｄ（０）触媒アミノ化反応を用いて達成することができる（例えば、Buchwald-Hartwig カップリング; (a) J.P. Wolfe, S. Wagaw and S. L. Buchwalt J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216; (b) J. P. Wolfe and S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362; (c) J. P. Wolfe, S. Wagaw, J. -F. Marcoux and S. L. Buchwalt Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818; (d) B. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146; (e) J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067参照）。ここで、ハロ置換ヘテロ環５を、不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素下に、パラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又は酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＣＯＯＣＨ３）２）、ホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）又は（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ；Q. Shen, S. Shekhar, J. P. Stanbuli and J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375参照）、及び塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３又はＫＯtert−Ｂｕなどの存在下に、トルエン、エタノールもしくは水又はそれらの混合物のような溶媒中で、アミン４と反応させる（スキーム１、工程ｃ）。このＣ−Ｎ生成反応は、室温又は加温温度で実施することができ、ここで加熱は、従来法で、又はマイクロ波照射により達成しうる［有機合成におけるパラジウム（０）錯体（Palladium(0) Complex in Organic Chemistry）、 Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UKをも参照］。
【０１１０】
式Ｉの目的構造は、また、逆の反応手順を用いて、すなわち、ハロ置換ヘテロ環５をアルキルオキシカルボニル保護アミン６とまずカップリングさせて（スキーム２、工程ａ）中間体７を得ることにより達成することができる。中間体７は、さらに、そのまま加工することができ、又は場合により、置換基Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１２のいずれかを、この分野で周知であり、実施例でより詳細に説明されている方法により、交換、修飾、拡張又は除去することができる。次いで、ピペリジン７の保護基を除去して、二級アミン８を得（スキーム２、工程ｂ）、これを、還元的Ｎ−アルキル化して、目的構造Ｉとする（スキーム２、工程ｃ）。多様化のポイントがヘテロアリール部分であるスキーム１に概括されたストラテジーとは対照的に、この合成経路は、ベンジル部分の変動を迅速かつ並行した様式で行うことが目的とされる場合に、特に関心がもたれる。
【０１１１】
【化３５】
2009531372.tif 000022
【０１１２】
式Ｉの目的化合物は、また、ピペリジン８を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はアセトン等の溶媒中、周囲温度又は従来法の加熱もしくはマイクロ波照射による加熱を用いる加温温度で、好適な三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）又は無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３；スキーム３、工程ａ）を加えて、構造９の好適なハロゲン化物、メシル化物、トシル化物、又は任意の他の好適な脱離基を含むアルコールで直接アルキル化するか、あるいは類似のアルキル化反応により、合成してもよい。あるいは、式Ｉの目的構造は、トリフェニルホスフィンとジエチル又はジ−tert−ブチル−アザジカルボキシレートとの混合物で活性化されたアルコール１０を適用する光延反応により入手しうる（スキーム３、工程ｂ）。
【０１１３】
【化３６】
2009531372.tif 000023
【０１１４】
ピリミジン及びキナゾリン中間体の合成
一般式ＩＩａの出発原料は、市販されているか、文献に公知であるか、あるいはピリミジン合成の古典的な方法を適用し、引き続き官能基変換すること、例えば、スキーム４の工程ａに例示されているように、β−ケトカルボン酸１１（マロン酸エステル）と尿素（１２）との縮合により得ることができる（例えば、Y. -Z. kim, J. -C. Lim, J. -H. Yeo, C. -S. Bang, W. -S. Kim, S. -S. Kim, Y. -M. Woo, D. -H. Yang, H. Oh and K. Nahm J. Med. 1994, 37, 3828-3833参照）。ピリミジン中間体１３をハロゲン化して一般式ＩＩａの化合物を得ることは、還流ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ３／ＰＣｌ５中で成し遂げることができる（スキーム４、工程ｂ；H. Krauch and W. Kunz, Reactionen der organischen Chemie, 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Huethig GmbH, Heidelberg, Deutschlandをも参照）。ＩＩａの対応するブロモ誘導体は、ハロゲン化剤として、ＰＯＣｌ３の代わりにＰＯＢｒ３を用いると、入手しうる。さらに、ハロゲン化工程は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下又は非存在下に実施することができる。これらの反応のすべては、標準的な操作であり、そのような反応に使用され、当業者によく知られた条件下に行うことができる。
【０１１５】
【化３７】
2009531372.tif 000024
【０１１６】
あるいは、目的構造ＩＩａの調製は、β−ケトカルボン酸１１（マロン酸エステル）とグアニジン（１４）との縮合により、２−アミノピリミジン１５を得ることにより達成することができる（Traube合成；A. R. Katritzky and T. I. Yousaf Canad. J. Chem. 1986, 64, 2087-2093参照; スキーム５、工程ａ）。ピリミジン１５中の４−ヒドロキシ基は、標準的なハロゲン化条件、例えば還流ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ３／ＰＣｌ５を用いて塩化物に変換することができる（スキーム５、工程ｂ）。次いで、ピリミジン１６中の２−アミノ基は、標準的なサンドマイヤー反応条件、例えば、塩酸の存在下、低温、好ましくは−１０℃〜１０℃の間での亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化を用いて、塩化物に変換することができ、２，４−ジクロロ−ピリミジンが得られる（スキーム５、工程ｃ）。あるいは、サンドマイヤー反応は、ピリミジン１５に直接行って、２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジンを入手できる。
【０１１７】
【化３８】
2009531372.tif 000025
【０１１８】
あるいは、２−アミノピリミジン１７は、ナトリウムメチラート等の塩基の存在下に、エタノールのような溶媒中、室温又は加温温度で、グアニジン（１５）とのエナミノケトン１８（H. H. Wasserman and J. L. Ives J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 7868-7869）の閉環反応により得ることができる（スキーム６、工程ａ）。ピリミジン１７中の４−ヒドロキシ基の塩化物への変換は、標準的なハロゲン化条件、例えば還流ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ３／ＰＣｌ５を用いて達成することができる（スキーム６、工程ｂ）。
【０１１９】
【化３９】
2009531372.tif 000026
【０１２０】
Ｒ４が２−チエニルである場合、ジエチルエーテル中、−３０℃でのピリジン１９の（２−チエニル）リチウムによる窒素のα位での位置選択的リチオ化とそれに続く２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）による酸化は、所望の生成物ＩＩａを与える（スキーム７、工程ａ；D. B. Harden, M. J. Mokrosz and L. Strekowski J. Org. Chem. 1988, 53, 4137-4140）。この方法は、また、Ｒ４＝メチル、ｎ−ブチル、フェニル、３−チエニル等に適用しうる。
【０１２１】
【化４０】
2009531372.tif 000027
【０１２２】
ピリミジンの調製に有用な方法を教示する、この分野で公知の多くの参照文献が存在する。（ａ）D. J. Brown, ピリミジン類（The Pyrrimidines）, The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Ed. A. Weissberger), Volume 16, 1962, Interscience Publishers, New York；（ｂ）D. J. Brown, ピリミジン類（The Pyrrimidines）, The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), Volume 16, Supplement I, 1970, Interscience Publishers, New York；（ｃ）D. J. Brown, R. F. Evans, W. B. Cowden and M. D. Fenn, ピリミジン類（The Pyrrimidines）, The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), Volume 16, Supplement II, 1985, Interscience Publishers, New York；（ｄ）D. J. Brown, ピリミジン類（The Pyrrimidines）, The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Eds. A. Weissberger and E. C. Taylor), Volume 52, Supplement I, 1994, Interscience Publishers, New York；（ｅ）L. A. Paquett, Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York (uracil synthesis pp. 313-315; pyrimidine sysnthesis pp. 313-316；（ｆ）Comprehensive Organic Synthesis (Eds. B. M. Trost and I. Fleming), 1992, Pergamon Press, Oxford, UKを参照されたい。
【０１２３】
式ＩＩａのピリミジンのさらなる合成は、実施例中に記載されている。
【０１２４】
一般式ＩＩｂの出発原料は、市販されているか、文献に公知であるか、あるいはキナゾリン合成の古典的な方法の適用で得ることができる。キナゾリンＩＩｂの合成のための古典的な経路が、スキーム８に概括されている。水と氷酢酸中でのアントラニル酸２０とシアン酸ナトリウムとの縮合は、キナゾリン−２，４−ジオール２１を与え（工程ａ）、これは、引き続く官能基変換、例えば、加温温度で、クロロホルム中又は無溶媒で、触媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下又は非存在下、オキシ塩化リンで処理すると、２，４−ジクロロ−キナゾリンＩＩｂを与える（工程ｂ）。ＩＩｂ中の２個のハロゲンは異なる化学反応性を示し、Ｃ２位での塩化物は、本質的に反応性がより小さい。このことは、例えば、アミン又は脂肪族もしくは芳香族アルコールを用いた求核置換反応によるか、あるいはＰｄ（０）触媒Suzuki、Buchwald-Hartwig又はStille型カップリング反応により、最初にＣ４の、二番目にＣ２の塩化物元素を連続的に交換することを可能とし、一般構造ＩＩｂの多数の異なるように置換された中間体の入手をもたらす。同様に、この合成ストラテジーは、２，４−ジクロロ−ピリミジンに適用することができ、２個のハロゲン原子の反応性における同様な差異が、同じく認められる。目的構造ＩＩｂの位置化学は、１Ｄ−ＮＯＥの差異、２Ｄ−ＮＯＥＳＹ及び／又は１３Ｃ／１ＨＭＢＣ実験を用いて、核磁気共鳴スペクトル法により明確に確定された。
【０１２５】
【化４１】
2009531372.tif 000028
【０１２６】
スキーム４〜スキーム８に概括された合成経路の大部分は、溶液合成及び固相合成の双方に適用される（J. T. Bork, J. W. Lee and Y. -T. Chang QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 245-260参照）。
【０１２７】
式ＩＩｂのキナゾリンのさらなる合成は、実施例中に記載されている。
【０１２８】
アルデヒド中間体の合成
必要なアルデヒドパートナーは、市販されているか、あるいはＤＭＦ若しくはアセトン等の極性溶媒及び好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）中、室温若しくは加温温度での、アルキルハロゲン化物、アルキルメシル化物、アルキルトシル化物若しくは任意の他の好適な脱離基を含むアルコールとのアルキル化反応によるか、トリフェニルホスフィンとジエチルアザジカルボキシレートとの混合物で活性化されたアルコールとの光延反応によるか、又は式２２のフェノール性カルボン酸エステル若しくは酸の同様なアルキル化により誘導することができる（スキーム９、工程ａ）。ＴＨＦ等の溶媒中、好適な還元剤（例えば、低温での水素化ジイソブチルアルミニウム、加温温度又は周囲温度でのＬｉＡｌＨ４を用いる）による式２３のエステルの還元は、式２４の対応するベンジルアルコールを与える（スキーム９、工程ｂ）。次いで、これらを、好ましくは、ジクロロメタン中で酸化剤としての活性ＭｎＯ２を用いて、式２５のアルデヒドに酸化することができる（スキーム９、工程ｃ）。
【０１２９】
あるいは、側鎖の導入は、式２６のフェノール性ベンズアルデヒドの直接的なアルキル化（非対称化合物については連続的に）により成し遂げることができ、所望の式２５の化合物を直接与える（スキーム９、工程ｄ）。
【０１３０】
式２８のベンズアルデヒドの合成へのよく確立された別の経路は、式２７の対応するベンゾニトリルを、非プロトン性極性溶媒中、低温で、水素化ジイソブチルアルミニウム等の好適な還元剤で還元することより成る（例えば、ＴＨＦ；スキーム９、工程ｅ）。
【０１３１】
式ＩＩＩのアルデヒドのさらなる合成は、実施例中に記載されている。
【０１３２】
【化４２】
2009531372.tif 000029
【０１３３】
前記のように、式Ｉの化合物は、薬剤活性を持ち、特にこれらは、ソマトスタチン受容体活性のモジュレータであることが見出されている。さらに詳細には、本化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストであることが見出されている。
【０１３４】
式Ｉの化合物の活性を測定するために、以下の試験を行った。
【０１３５】
ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体をコードするプラスミドを安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞株（GenBankアクセッション番号Ｄ１６８２７）は、Euroscreenから入手した。細胞を培養して、結合及び機能アッセイに使用した。
【０１３６】
これらの細胞の膜は、プロテアーゼインヒビターの存在下での超音波処理と、これに続く分画遠心分離によって調製した。膜調製物中のタンパク質濃度は、市販のキット（ＢＣＡキット、Pierce、USA）を用いて測定した。膜は使用時まで−８０℃で保存した。解凍後、膜は、アッセイ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５mM ＭｇＣｌ２及び０．２０％ ＢＳＡ）に希釈して、ダウンス（dounce）型ホモジェナイザーにかけた。
【０１３７】
結合試験には、約６×１０-１５mol受容体に相当する０．１mL膜懸濁液を、０．０５nM １２５Ｉ標識トレーサー（１１−Ｔｙｒソマトスタチン−１４、Perkin-Elmer）、及び種々の濃度の試験化合物かもしくは非特異結合の測定には０．００１mM非標識ソマトスタチン−１４のいずれかと一緒に、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションは、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターでの濾過と氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））での洗浄により停止させた。結合放射活性は、シンチレーションカクテル（マイクロシント（Microscint）４０）の適用後に測定して、毎分の壊変（ｄｐｍ）として表した。
【０１３８】
受容体濃度は、事前の飽和実験で求めたが、この実験では、固定の任意量の膜をある濃度範囲の放射標識トレーサーと一緒にインキュベートした。これによって、タンパク質の量当たりの特異結合部位の総数（即ち、Ｂmax）を推定することができるが、典型的には１〜５pmol/mgの間である。
【０１３９】
放射標識トレーサーの結合の最大値の半分の阻害をもたらすのに要する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）は、濃度対ｄｐｍのグラフから推定した。結合親和性（Ｋi）は、単一結合部位に関するチェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）の式を適用することにより、ＩＣ５０から算出した。
【０１４０】
機能性実験については、５０，０００細胞を、１mM ＩＢＭＸ及び０．１％ ＢＳＡを補充したクレブス・リンガー（Krebs Ringer）ヘペス緩衝液（１１５mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５６mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＫＨ２ＰＯ４、１．２mM ＭｇＳＯ４、２０mM ＮａＨＣＯ３及び１６mMヘペス、ｐＨ７．４に調整）中でインキュベートし、次いで、０．００４mMフォルスコリンで刺激した。フォルスコリンと同時に、種々の濃度の試験化合物を適用した。その後、細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２で２０分間インキュベートした。続いて、細胞を溶解して、蛍光ベースの市販キットを製造業者（HitHunterｃＡＭＰ、DiscoverX）に従って用いて、ｃＡＭＰ濃度を測定した。
【０１４１】
最大値の半分の効果（即ち、ＥＣ５０）ならびに０．１５nMソマトスタチン−１４に匹敵する効力を誘導するための試験化合物の濃度は、濃度対蛍光（任意単位）のグラフから求めた。可能性あるアンタゴニズムの測定には、０．１５nMソマトスタチン−１４を、試験化合物と一緒に適用して、ソマトスタチン−１４の効果を最大値の半分低減させる試験化合物の濃度（即ち、ＩＣ５０）を、濃度対蛍光のグラフから推測した。
【０１４２】
本発明の化合物は、ヒトサブタイプ５ソマトスタチン受容体に対して、０．１nM〜１０μMのＫi値、好ましくは１nM〜５００nM、さらに好ましくは０．１nM〜１００nMのＫi値を示す。下記の表は、本発明の選択された化合物についての測定値を示す。
【０１４３】
【表１】
2009531372.tif 000030
【０１４４】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射液剤又は注入液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
【０１４５】
医薬製剤の製造は、式Ｉの記載化合物及び薬学的に許容されるものを、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１４６】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１４７】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬助剤として考慮される。
【０１４８】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の症例における個々の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量をいくつかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１４９】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１５０】
さらに本発明を、下記に示す実施例を参照して説明する。しかしながら、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図するものではない。
【０１５１】
実施例
略語
Ａｒ＝アルゴン、ＢＯＣ＝tert−ブチルオキシカルボニル、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＥＳＩ＝イオン化電子スプレー、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel（登録商標）＝濾過助剤（Fluka）、ＩＳＮ＝ネガティブイオンスプレー（モード）、ＩＳＰ＝ポジティブイオンスプレー（モード）、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル、Ｘ＝ハロゲン、Ｙ＝ヘテロ原子及びハロゲン化物を含んでいる任意の基。
【０１５２】
実施例１
４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
工程１：
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール（４０mL）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０．０ｇ、５０．０mmol、１．０当量；市販）、３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．８ｇ、６０．０mmol、１．２当量；市販）及び酢酸（１１．４mL、２００．０mmol、４．０当量）の混合物を、１００℃に５分間マイクロ波照射で加熱した。エタノール（２０mL）に溶解したナトリウムシアノボロヒドリド（６．２７ｇ、１００．０mmol、２．０当量）を加え、反応混合物を更に５分間かけて１００℃にマイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（３ｘ１００mL）を用いて、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（２００mL）の溶液から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物９．７１ｇ（５３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
工程２：
１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ１）
【０１５４】
【化４３】
2009531372.tif 000031
【０１５５】
エタノール（５０mL）、及びジオキサン（７５mL）中の４M ＨＣｌ中の［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９．７１ｇ、２６．６４mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。塩酸を減圧下で除去し、酢酸エチル（３ｘ１００mL）を用いて、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（２００mL）の溶液から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物４．６９ｇ（８９％）を白色の固体として得た。粗物質を、更に精製しないで次の反応工程に直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
工程３（方法Ａ）：
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．５当量；中間体Ａ１）の溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム（６．６mg、０．１５mmol、１．５当量；５５％ さらさらした粉末を油状物で湿潤した）を加えて、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、４−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（１５．５mg、０．１０mmol、１．０当量；市販）を加えて、混合物を１４０℃に１時間マイクロ波照射で加熱した。減圧下で溶媒を除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１９．７mg（３４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例２
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン
工程１：４−ジメチルアミノメチレン−２，２，５，５−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−３−オン
２，２，５，５−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−３−オン（２．８４ｇ、２０．０mmol、１．０当量；市販）とtert−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（３．６５ｇ、２０．９mmol、１．０５当量；市販）の混合物を、６０℃に２４時間加熱した（H. H. Wasserman and J. L. Ives J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 7868-7869に記載の手順と同様にした）。残留物を、ジエチルエーテルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．３ｇ（収率８４％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９７［Ｍ］＋。
【０１５８】
工程２：５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン
エタノール（４０mL）中の４−ジメチルアミノメチレン−２，２，５，５−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−３−オン（１．９７ｇ、１０．０mmol、１．０当量）及びグアニジンアセタート（１．１９ｇ、１０．０mmol、１．０当量）の溶液に、ナトリウムメチラート（０．５４ｇ、１０．０mmol、１．０当量）を加えて、反応混合物を１００℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、反応生成物を高温のヘプタン／酢酸エチルの混合物から結晶化により精製して、標記化合物１．３ｇ（収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９３［Ｍ］＋。
【０１５９】
工程３：２−クロロ−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体Ｂ１）
【０１６０】
【化４４】
2009531372.tif 000032
【０１６１】
ジクロロメタン（８０mL）及び３７％ＨＣｌ（７０mL）中の５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（３８．６ｇ、２００．０mmol、１．０当量）の溶液に、塩化亜鉛（II）（４６．３ｇ、３４０．０mmol、１．７当量）を０℃で３０分間以内にて少量ずつ加えた。添加が完了した後、亜硝酸ナトリウム（２３．５ｇ、３４０．０mmol、１．７当量）を、反応温度を５℃未満に保持しながら３時間以内でゆっくり加えた。更に１時間かけて撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、次にジクロロメタン（３ｘ２００mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発により濃縮した。反応生成物をジエチルエーテル（２００mL）に溶解し、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発により除去して、標記化合物３３．２ｇ（７８％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１３［Ｍ］＋。
【０１６２】
工程４（方法Ｂ）：
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．５当量；中間体Ａ１）の溶液に、水素化ナトリウム（６．６mg、０．１５mmol、１．５当量；５５％ さらさらした粉末を油状物で湿潤した）を加えて、反応混合物をアルゴン下、室温で撹拌した。２時間後、２−クロロ−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５．５mg、０．１０mmol、１．０当量）を加えて、混合物を１２０℃に４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物８．５mg（１２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例３
６−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
工程１：２−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、WO 01/85700 A2(Janssen Pharmaceutica）に記載の実施例と同様に、２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（市販）及び２，４−ジクロロ−フェノールから、収率９０％で調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
工程２（方法Ｃ）：
ＤＭＡｃ（２mL）中の２−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（５０．０mg、０．１５mmol、１．０当量）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、１８０℃に１５分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物１５．０mg（１５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例４
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
工程１：２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−ピリミジン［CAS RN 83726-75-4］
標記化合物を、D. B. Harden, M. J. Mokrosz and L. Strekowski J. Org. Chem. 1988, 53, 4137-4140に従って調製した。
【０１６６】
工程２（方法Ｄ）：
ＤＭＡｃ（２mL）中の２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−ピリミジン（２９．５mg、０．１５mmol、１．０当量）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、２２０℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１１．５mg（１５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例５
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−アミン
工程１：２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン［CAS RN 851012-56-1］
標記化合物を、US 05/0096 327 A1（Warner-Lambert Company）に従って調製した。
【０１６８】
工程２（方法Ｅ）：
ＮＭＰ（２mL）中の２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン（３８．８mg、０．１５mmol、１．０当量）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、２００℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１４．９mg（２０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例６
７−クロロ−Ｎ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−キナゾリン−２，４−ジアミン
方法Ｆ：
ＤＭＡｃ（２mL）中の２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イルアミン（３２．１mg、０．１５mmol、１．０当量；市販）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、２００℃に１５分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２２．０mg（２８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例７
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
方法Ｇ：
エチレングリコール（２mL）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン（３０．８mg、０．１０mmol、１．０当量；市販）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（３９．７mg、０．１５mmol、１．５当量；中間体Ａ１）の溶液を、２２０℃に２０分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物８．７mg（１６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例８
Ｎ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−６−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン
工程１：
２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イルアミン［CAS RN 90537-56-7］
標記化合物を、V. Oakes, H. N. Rydon and K. Undheim J. Chem. Soc., Abstracts 1962, 4678-4685に記載のように調製した。
【０１７２】
工程２（方法Ｈ）：
ＮＭＰ（２mL）中の２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イルアミン（２９．１mg、０．１５mmol、１．０当量）及び１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４７．６mg、０．１８mmol、１．２当量；中間体Ａ１）の溶液を、２２０℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２９．７mg（３９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ピリミジン及びキナゾリン中間体Ｂ２〜Ｂ６を、先例の文献に従って、又は以下の記載のように調製した。
【０１７４】
表１及び２で使用するピリミジン及びキナゾリン中間体Ｂ２〜Ｂ６の合成
中間体Ｂ２
２−クロロ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン［CAS RN 76972-10-6］
【０１７５】
【化４５】
2009531372.tif 000033
【０１７６】
標記化合物を、Z. Sui, J. Guan, M. J. Macielag, W. Jiang, Y. Qiu, P. Kraft, S. Bhattacharjee, T. M. John, E. Craig, D. Haynes-Johnson and J. Clancy Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 761-765に従って調製した。
【０１７７】
中間体Ｂ３
２−クロロ−キナゾリン−４−イルアミン［CAS RN 59870-43-8］
【０１７８】
【化４６】
2009531372.tif 000034
【０１７９】
標記化合物を、US 3956 495(Eli Lilly and Company）に従って調製した。
【０１８０】
中間体Ｂ４
２−クロロ−４−チアゾール−２−イル−キナゾリン
【０１８１】
【化４７】
2009531372.tif 000035
【０１８２】
ＴＨＦ（１２．１mL、６．０３mmol、１．２当量；Aldrichから市販）中の２−チアゾリル臭化亜鉛の０．５M溶液に、２，４−ジクロロ−キナゾリン（１．０ｇ、５．０２mmol、１．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２．２mg、０．２０mmol、０．０４当量）をアルゴン下で加えて、反応混合物を１１０℃にマイクロ波照射で加熱した。３０分後、ＴＨＦ（１２．１mL、６．０３mmol、１．２当量）中の更なる２−チアゾリル臭化亜鉛を加えて、反応混合物を１１０℃に更に３０分間加熱した。粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３６ｇ（２９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
中間体Ｂ５
２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−キナゾリン［CAS RN 858235-91-3］
【０１８４】
【化４８】
2009531372.tif 000036
【０１８５】
標記化合物を、WO 05/09 9711 A1（Icagen Inc. and Astellas Pharma Inc.）に記載のように調製した。
【０１８６】
中間体Ｂ６
２−クロロ−５，６，７−トリメトキシ−４−フェニル−キナゾリン
【０１８７】
【化４９】
2009531372.tif 000037
【０１８８】
工程１：１−ベンゾイル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア
ベンズアミド（０．５ｇ、４．１３mmol、１．０当量）と５−イソシアナート−１，２，３−トリメトキシ−ベンゼン（１．３０ｇ、６．１９mmol、１．５当量；市販）の混合物を、１４０℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。エタノールから再結晶化して、標記化合物１．０４ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
工程２：５，６，７−トリメトキシ−４−フェニル−キナゾリン−２−オール
１−ベンゾイル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア（０．９ｇ、２．７２mmol、１．０当量）とポリリン酸（７．６ｇ、２．７９ｇ／mmol）の混合物を、１２０℃に２０分間マイクロ波照射で加熱した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで、及びヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２１ｇ（２５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
工程３：
オキシ塩化リン（２５．０mL、４１．９ｇ、２７３．１mmol、４０７．６当量）中の５，６，７−トリメトキシ−４−フェニル−キナゾリン−２−オール（０．２１ｇ、０．６７mmol、１．０当量）の溶液を、１１０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、ＮａＯＨ １M溶液を加えてｐＨを９に調整し、溶液を酢酸エチル（３ｘ１０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物２５．０mg（１１％）を得て、次の工程でそれを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例９〜１７
実施例１／工程３（方法Ａ）、実施例２／工程４（方法Ｂ）、実施例３／工程２（方法Ｃ）、実施例４／工程２（方法Ｄ）及び実施例５／工程２（方法Ｅ）の合成に関する記載の手順に従って、表１に示したように、さらにピリミジン及びキナゾリン誘導体を、１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ１）及びそれぞれのピリミジン及びキナゾリン中間体から合成した。結果は、表１にまとめられ、実施例９〜実施例１７を含む。
【０１９２】
【表２】
2009531372.tif 000038
2009531372.tif 000039
【０１９３】
実施例１８
４−アミノ−２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
工程１：［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール（２５mL）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、２５．０mmol、１．０当量；市販）、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（５．５４ｇ、３０．０mmol、１．２当量；中間体Ｄ３、下記参照）及び酢酸（５．７mL、１００．０mmol、４．０当量）との混合物を、１００℃に５分間マイクロ波照射で加熱した。エタノール（１０mL）に溶解したナトリウムシアノボロヒドリド（３．１４ｇ、５０．０mmol、２．０当量）を加え、反応混合物を更に１０分間かけて１００℃にマイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（３ｘ１００mL）を用いて、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（１００mL）の溶液から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．９１ｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
工程２：１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ２）
【０１９５】
【化５０】
2009531372.tif 000040
【０１９６】
エタノール（１０mL）及び４M ＨＣｌ（１５mL）中の［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７８ｇ、２．１２mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。塩酸を減圧下で除去し、酢酸エチル（３ｘ５０mL）を用いて、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（５０mL）の溶液から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、白色の固体０．３２ｇ（５７％）を得た。粗物質を更に精製しないで次の反応工程に直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
工程３（方法Ｉ）：
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（４０．３mg、０．１５mmol、１．２当量；中間体Ａ２）の溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム（６．６mg、０．１５mmol、１．２当量；５５％ さらさらした粉末を油状物で湿潤した）を加えて、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、４−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（１９．３mg、０．１２５mmol、１．０当量；市販）を加え、混合物を１４０℃に１時間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１７．１mg（３５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例１９
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
方法Ｊ：
ＤＭＡｃ（２mL）中の２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−ピリミジン（４９．２mg、０．２５mmol、１．０当量；実施例４／工程１）及び１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（８０．６mg、０．３０mmol、１．２当量；中間体Ａ２）の溶液を、２２０℃に１時間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１４．３mg（１３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
表２で使用するピリミジン及びキナゾリン中間体Ｂ７及びＢ８の合成
中間体Ｂ７
（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン［CAS RN 30297-43-9］
【０２００】
【化５１】
2009531372.tif 000041
【０２０１】
標記化合物を、DE 2006 145 A1（Sandoz AG）に従って調製した。
【０２０２】
中間体Ｂ８
４−アゼチジン−１−イル−２，６−ジクロロ−ピリミジン［CAS RN 202467-33-2］
【０２０３】
【化５２】
2009531372.tif 000042
【０２０４】
標記化合物を、EP 0815 861 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０２０５】
実施例２０〜２６
実施例２／工程４（方法Ｂ）、実施例１８／工程３（方法Ｉ）及び実施例１９（方法Ｊ）の合成に関する記載の手順に従って、表２に示したように、さらにピリミジン及びキナゾリン誘導体を、１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（中間体Ａ２）及びそれぞれのピリミジン及びキナゾリン中間体から合成した。結果は、表２にまとめられ、実施例２０〜実施例２６を含む。
【０２０６】
【表３】
2009531372.tif 000043
2009531372.tif 000044
【０２０７】
実施例２７
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
工程１：４−（５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
エチレングリコール（６０mL）中の２−クロロ−５−エチルピリミジン（５．０ｇ、３５．１mmol、１．０当量；市販）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（７．２ｇ、４２．１mmol、１．２当量）及びトリエチルアミン（５．３ｇ、５２．７mmol、１．５当量）の混合物を、マイクロ波照射で２００℃に１５分間加熱した。粗反応混合物に水（１２０mL）を加えて、溶液をジクロロメタン（３ｘ２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）及び塩化ナトリウム（２０mL）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発して、琥珀色の油状物を得た。残留物をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタン（２００mL）から再結晶化させて、標記化合物４．５３ｇ（４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程２：（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ｃ１）
【０２０９】
【化５３】
2009531372.tif 000045
【０２１０】
水（４５mL）及び酢酸（４５mL）中の４８％ ＨＢｒ中の４−（５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．５３ｇ、１６．３mmol）の溶液を、１００℃に加熱した。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（３ｘ１００mL）を用いて、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（２００mL）の溶液から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物３．１ｇ（９２％）を得て、それを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
工程３：
エタノール（２mL）中の（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（３０．９mg、０．１５mmol、１．０当量；中間体Ｃ１）及び３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３２．４mg、０．１８mmol、１．２当量；市販）の溶液に、酢酸（２７．０mg、０．４５mmol、３．０当量）を加えて、混合物を５５℃で撹拌した。１時間後、エタノール（０．５mL）に溶解したナトリウムシアノボロヒドリド（４７．１mg、０．７５mmol、５．０当量）を加えて、混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２１．０mg（３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ピリミジン、キナゾリン、プテリジン及びトリアジンピペリジン中間体Ｃ２〜Ｃ２５を、先例の文献に従うか、又は下記に記載のように調製した。
【０２１３】
表３で使用するピリミジン、キナゾリン、プテリジン及びトリアジンピペリジン中間体Ｃ２〜Ｃ２５の合成
中間体Ｃ２
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２１４】
【化５４】
2009531372.tif 000046
【０２１５】
工程１：４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アセトニトリル（８mL）及びＤＭＡｃ（２mL）中の２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジン（１．５０ｇ、１０．５２mmol、１．０当量；市販）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．５３ｇ、１２．６２mmol、１．２当量；市販）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．１５mL、１．６３ｇ、１２．６２mmol、１．２当量）との混合物を、１６０℃に１時間、次に１８０℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．４７ｇ（４６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程２：
エタノール（２０mL）、及びジオキサン（４０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．４７ｇ、４．８０mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体Ｃ３
ピペリジン−４−イル−ピリミジン−２−イル−アミンジヒドロブロミド
【０２１８】
【化５５】
2009531372.tif 000047
【０２１９】
工程１：４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２２０】
【化５６】
2009531372.tif 000048
【０２２１】
無水ＤＭＡｃ（５mL）及びトリエチルアミン（５mL）中の２−クロロ−ピリミジン（２．００ｇ、１７．４６mmol、１．０当量）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（３．６１ｇ、２０．９５mmol、１．２当量）及び臭化銅（Ｉ）（０．２５ｇ、１．７５mmol、０．１当量）との混合物を、２００℃に２０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮して、残留物を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をジクロロメタン（＋１％ トリエチルアミン）／メタノールの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．０７ｇ（２５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程２：
水（６０mL）中の４８％ ＨＢｒ中の４−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０７ｇ、４．２８mmol）の溶液を、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体Ｃ４
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド
【０２２４】
【化５７】
2009531372.tif 000049
【０２２５】
工程１：２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル［CAS RN 149849-94-5］
エタノール（５０mL）中の２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、９．６６mmol、１．０当量；Peakdale Molecular、英国から市販）の溶液に、５％パラジウム担持活性炭（０．１０ｇ、０．０４８mmol、０．５当量）を加え、反応器に水素（２．５bar）を充填した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１９ｇ（１１％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl３):δ 3.97 (s, 3H), 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H). １３C NMR (75 MHz, CDCl３):δ 52.67, 118.22, 156.45, 160.62, 161.18, 162.31。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
工程２：２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（６０mL）中の２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．６２ｇ、３．５９mmol、１．０当量）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．８６ｇ、４．３１mmol、１．２当量；市販）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．７３mL、０．５６ｇ、４．３１mmol、１．２当量）の混合物を、１１０℃にマイクロ波照射で加熱した。４０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４８ｇ（３４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
工程３：
エタノール（１０mL）、及びジオキサン（１０mL）中の４M ＨＣｌ中の２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．４８ｇ、１．４３mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体Ｃ５
ピペリジン−４−イル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド
【０２２９】
【化５８】
2009531372.tif 000050
【０２３０】
工程１：４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（１５mL）及びトリエチルアミン（５mL）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン（２．１５ｇ、１１．７８mmol、１．０当量；市販）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３．０７ｇ、１５．３１mmol、１．３当量；市販）の混合物を、１００℃に３時間加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３ｘ５０mL）を用いて、残留物を重炭酸ナトリウム（１００mL）の飽和溶液から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチル（５：１＋１％トリエチルアミン）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．４７ｇ（８５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
工程２：
エタノール（５０mL）、及びジオキサン（７５mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３．４７ｇ、１０．０２mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
中間体Ｃ６
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−オールジヒドロクロリド
【０２３３】
【化５９】
2009531372.tif 000051
【０２３４】
工程１：４−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ＮＭＰ（３２mL）中の２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン（３．６４ｇ、２５．２１mmol、１．０当量；市販）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（４．３４ｇ、２５．２１mmol、１．０当量；市販）の混合物を、２００℃に１５分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３ｘ５０mL）を用いて、残留物を１M ＮａＯＨ（１００mL）の溶液から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２．９３ｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程２：
エタノール（５０mL）及び濃ＨＣｌ（７５mL）中の４−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、５．３５mmol）の溶液を、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体Ｃ７
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸ジヒドロクロリド
【０２３７】
【化６０】
2009531372.tif 000052
【０２３８】
工程１：４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アセトニトリル（１０mL）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１．６７ｇ、８．６３mmol、１．０当量；市販）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．０８ｇ、１０．３６mmol、１．２当量；市販）の混合物を、１２０℃に４０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．４８ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程２：４−（５−シアノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＤＭＡｃ（８mL）中の４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．００ｇ、２．８０mmol、１．０当量）、シアン化銅（Ｉ）（０．３８ｇ、４．２０mmol、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５６mmol、０．２当量）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３１ｇ、０．５６mmol、０．２当量）との混合物を、１８０℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２０ｇ（２３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程３：２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール（３mL）中の４−（５−シアノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．６６mmol、１．０当量）の溶液に、１M ＮａＯＨ（３．３mL、３．２９mmol、５．０当量）の溶液を加えて、反応混合物を１２０℃に１時間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１８ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程４：
エタノール（５mL）、及びジオキサン（１０mL）中の４M ＨＣｌ中の２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（０．１８ｇ、０．５６mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体Ｃ８
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２４３】
【化６１】
2009531372.tif 000053
【０２４４】
工程１：４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（１００mL）中の２−クロロ−４，６−ジメトキシ−ピリミジン（３．３５ｇ、１９．１９mmol、１．０当量；市販）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、２４．９４mmol、１．３当量；市販）の混合物を、１００℃に４８時間に加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３ｘ５０mL）を用いて、残留物を１M ＮａＯＨ（１００mL）の溶液から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．９７ｇ（３０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程２：
エタノール（５０mL）、及びジオキサン（７５mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．９７ｇ、５．８２mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体Ｃ９
ピペリジン−４−イル−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド
【０２４７】
【化６２】
2009531372.tif 000054
【０２４８】
工程１：４−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（６mL）中の２−クロロ−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．６０ｇ、７．５２mmol、１．０当量；中間体Ｂ１）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．８１ｇ、９．０３mmol、１．２当量；市販）の混合物を、１５０℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン／酢酸エチル（１０：１）→酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．２６ｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程２：
ジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．２３ｇ、３．２７mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体Ｃ１０
４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルジヒドロクロリド
【０２５１】
【化６３】
2009531372.tif 000055
【０２５２】
工程１：４−（４−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（２０mL）中の４−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（２．０ｇ、１２．９４mmol、１．０当量；市販）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３．１ｇ、１５．５３mmol、１．２当量；市販）の混合物を、６０℃に４時間加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチルから再結晶化により精製して、標記化合物３．０２ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：３１７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５３】
工程２：
ジオキサン（１０mL）及びＴＨＦ（１０mL）中の４−（４−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３．０２ｇ、９．４９mmol）の懸濁液に、ジオキサン（５０mL）中の４M ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体Ｃ１１
（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２５５】
【化６４】
2009531372.tif 000056
【０２５６】
工程１：４−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水アセトニトリル（５mL）中の２−クロロ−５−フェニル−ピリミジン（１．２ｇ、６．２９mmol、１．０当量；Acme Bioscience Inc.から市販、米国）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．５２ｇ、１２．５９mmol、２．０当量；市販）及びトリエチルアミン（１．７５mL、１．２７ｇ、１２．５９mmol、２．０当量）との混合物を、１５０℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．０６ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程２：
エタノール（１０mL）中の４−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０６ｇ、３．００mmol）の溶液に、ジオキサン（１０mL）中の４M ＨＣｌを加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
中間体Ｃ１２
［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２５９】
【化６５】
2009531372.tif 000057
【０２６０】
工程１：４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
乾燥ＤＭＦ（１００mL）中の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．０ｇ、２０．０mmol、１．３当量；市販）の溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム（１．０１ｇ、２３．１mmol、１．５当量；５５％ さらさらした粉末を油状物で湿潤した）を加えて、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、２−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（３．３９ｇ、１５．４mmol、１．０当量；Peakdale Molecularから市販、米国）を加えて、混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（３ｘ１００mL）を用いて、粗反応生成物を１M ＮａＯＨ（１００mL）の溶液から抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５５ｇ（９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
工程２：
エタノール（１０mL）中の４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５５ｇ、１．４３mmol）の溶液に、ジオキサン（１０mL）中の４M ＨＣｌを加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
中間体Ｃ１３
ピペリジン−４−イル−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド
【０２６３】
【化６６】
2009531372.tif 000058
【０２６４】
工程１：４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＤＭＡｃ（５０mL）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（３．０ｇ、１５．５１mmol、１．０当量；市販）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（３．４２ｇ、１７．０６mmol、１．１当量；市販）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（５．３６ｇ、３８．７８mmol、２．５当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、更に２時間６０℃に加熱し、次に酢酸エチル（３ｘ１００mL）を用いて抽出して、合わせた有機相を塩化ナトリウム（２ｘ５０mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、残留物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．２２ｇ（４０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程２：４−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ジメトキシエタン（１０mL）中の４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．８７ｇ、２．４４mmol、１．０当量）の脱ガスした溶液に、ピリジル−３−ボロン酸（０．６０ｇ、４．８７mmol、２．０当量；市販）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４．６mg、０．０７mmol、０．０３当量）及び２M 炭酸ナトリウム（５．６mL）の水溶液を加え、反応混合物をアルゴン下、１３０℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。粗反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出して、合わせた有機相を塩化ナトリウム（２ｘ５０mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発により濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．６８ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程３：
ジオキサン（４０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６８ｇ、１．９１mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体Ｃ１４
４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ベンズアミドジヒドロクロリド
【０２６８】
【化６７】
2009531372.tif 000059
【０２６９】
工程１：４−［５−（４−カルバモイル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ジメトキシエタン（１５mL）中の４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．８０mmol、１．０当量；中間体Ｃ１３／工程１）の脱ガスした溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（１．３８ｇ、５．６０mmol、２．０当量；CSIRO Molecular Scienceから市販、オーストラリア）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．０mg、０．０８mmol、０．０３当量）及び２M 炭酸ナトリウム（５．６mL）の水溶液を加えて、反応混合物をアルゴン下にて１３０℃に３０分間マイクロ波照射で加熱した。粗反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出して、合わせた有機相を塩化ナトリウム（２ｘ５０mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３１ｇ（２８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
工程２：
ジオキサン（４０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−［５−（４−カルバモイル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．３１ｇ、０．７８mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで、使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体Ｃ１５
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドジヒドロクロリド
【０２７２】
【化６８】
2009531372.tif 000060
【０２７３】
工程１：４−［５−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＤＭＡｃ（２mL）及びアセトニトリル（９mL）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（０．８ｇ、２．３８mmol、１．０当量；Maybridgeから市販、イギリス）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．７２ｇ、３．５７mmol、１．５当量；市販）及びトリエチルアミン（０．４９mL、０．３６ｇ、３．５７mmol、１．５当量）との混合物を、１２０℃に２０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．０ｇ（８４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程２：
ジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−［５−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．００mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体Ｃ１６
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドジヒドロクロリド
【０２７６】
【化６９】
2009531372.tif 000061
【０２７７】
工程１：４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＤＭＡｃ（２mL）及びアセトニトリル（９mL）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（０．８ｇ、２．０７mmol、１．０当量；Maybridgeから市販、イギリス）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６２ｇ、３．１１mmol、１．５当量；市販）及びトリエチルアミン（０．４３mL、０．３２ｇ、３．１１mmol、１．５当量）との混合物を、１２０℃に２０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．９２ｇ（８１％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程２：
ジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．９２ｇ、１．６７mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
中間体Ｃ１７
ピペリジン−４−イル−（４，６，７−トリメトキシ−キナゾリン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド
【０２８０】
【化７０】
2009531372.tif 000062
【０２８１】
工程１：２−クロロ−４，６，７−トリメトキシ−キナゾリン［CAS RN 20197-85-7］
標記化合物を、H.-J. Hess, T. H. Cronin and A. Scriabine J. Med. Chem. 1968, 11, 130-136に記載のように調製した。
【０２８２】
工程２：４−（４，６，７−トリメトキシ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＮＭＰ（８mL）及びトリエチルアミン（２mL）中の２−クロロ−４，６，７−トリメトキシ−キナゾリン（０．８ｇ、３．１４mmol、１．０当量）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．２６ｇ、６．２８mmol、２．０当量；市販）の混合物を、１７０℃に１時間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム（１００mL）の飽和溶液からジクロロメタン（３ｘ５０mL）を用いて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をトルエン／酢酸エチル（４：１→２：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２ｇ（１５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程３：
エタノール（５mL）、及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（４，６，７−トリメトキシ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．４８mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次の工程で定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体Ｃ１８
Ｎ６−ピペリジン−４−イル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８−ジアミンジヒドロクロリド
【０２８５】
【化７１】
2009531372.tif 000063
【０２８６】
工程１：６−クロロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルアミン［CAS RN 75483-94-2］
標記化合物を、EP 0009 465 A1(Ciba-Geigy AG）に従って調製した。
【０２８７】
工程２：４−（８−アミノ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＮＭＰ（８mL）及びトリエチルアミン（２mL）中の６−クロロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルアミン（０．９ｇ、４．０２mmol、１．０当量）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．６１ｇ、８．０５mmol、２．０当量；市販）の混合物を、１７０℃に１時間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム（１００mL）の飽和溶液からジクロロメタン（３ｘ５０mL）を用いて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をトルエン／酢酸エチル（４：１→２：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．６ｇ（３９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程３：
エタノール（５mL）、及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（８−アミノ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６ｇ、１．５５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
中間体Ｃ１９
［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２９０】
【化７２】
2009531372.tif 000064
【０２９１】
工程１：２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン［CAS RN 851012-56-1］
標記化合物を、US 05/0096 327 A1（Warner-Lambert Company）に従って調製した。
【０２９２】
工程２：４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＮＭＰ（８mL）中の２−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン（０．８ｇ、３．０９mmol、１．０当量）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．８１ｇ、４．０２mmol、１．３当量；市販）の混合物を、１８０℃に４０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム（１００mL）の飽和溶液からジクロロメタン（３ｘ５０mL）を用いて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８６ｇ（６６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程３：
エタノール（５mL）、及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．８６ｇ、２．０４mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
中間体Ｃ２０
［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０２９５】
【化７３】
2009531372.tif 000065
【０２９６】
工程１：２，６−ジクロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン［CAS RN 86892-34-4］
標記化合物を、FR 2514 765 A1（Sanofi）に従って調製した。
【０２９７】
工程２：４−［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＮＭＰ（８mL）中の２，６−ジクロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン（０．９２ｇ、３．１４mmol、１．０当量）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．８２ｇ、４．０８mmol、１．３当量；市販）の混合物を、１８０℃に４０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム（１００mL）の飽和溶液からジクロロメタン（３ｘ５０mL）を用いて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチル（６：１→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．６６ｇ（６６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
工程３：
エタノール（５mL）、及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６６ｇ、１．４４mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体Ｃ２１
（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０３００】
【化７４】
2009531372.tif 000066
【０３０１】
工程１：４−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（１０mL）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン（３．０８ｇ、１０．００mmol、１．０当量；Specs Research Laboratoryから市販、オランダ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．００mmol、１．０当量；市販）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．２５ｇ、０．４０mmol、０．０４当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１ｇ、０．２０mmol、０．０２当量）及びＫＯtert−Ｂｕ（１．３５ｇ、１２．０１mmol、１．２当量）との混合物を、アルゴン下、１２０℃に２時間加熱マイクロ波照射でした。粗反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、塩化ナトリウム（１００mL）の飽和溶液を加えて、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するIsolute フラッシュＮＨ２クロマトグラフィーカラムで精製して、標記化合物１．９０ｇ（４０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
工程２：
エタノール（１０mL）、及びジオキサン（４０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．９０ｇ、４．０３mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
中間体Ｃ２２
（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０３０４】
【化７５】
2009531372.tif 000067
【０３０５】
工程１：２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン［CAS RN 39216-94-9］
標記化合物を、DE 2121 031 A1（Dr. Karl Thomae GmbH）に従って調製した。
【０３０６】
工程２：４−（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＮＭＰ（８mL）及びトリエチルアミン（２mL）中の２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン（０．９ｇ、３．１７mmol、１．０当量）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．２７ｇ、６．３３mmol、２．０当量；市販）の混合物を、１７０℃に１時間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム（１００mL）の飽和溶液からジクロロメタン（３ｘ５０mL）を用いて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をトルエン／酢酸エチル（４：１→２：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．６ｇ（４２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
工程３：
エタノール（５mL）、及びジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６ｇ、１．３４mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
中間体Ｃ２３
（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０３０９】
【化７６】
2009531372.tif 000068
【０３１０】
工程１：４−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（１０mL）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン（３．１０ｇ、１０．０１mmol、１．０当量；Specs Research Laboratoryから市販、オランダ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．０１mmol、１．０当量；市販）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．２５ｇ、０．４０mmol、０．０４当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１ｇ、０．２０mmol、０．０２当量）及びＫＯtert−Ｂｕ（１．３５ｇ、１２．０１mmol、１．２当量）との混合物を、アルゴン下、１００℃に２時間マイクロ波照射で加熱した。粗反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、塩化ナトリウム（１００mL）の飽和溶液を加えて、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物をヘプタン（＋１％トリエチルアミン）／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．４５ｇ（５２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
工程２：
エタノール（１０mL）、及びジオキサン（４０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．４５ｇ、５．１８mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
中間体Ｃ２４
（４−フェニル−プテリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０３１３】
【化７７】
2009531372.tif 000069
【０３１４】
工程１：４−（４−フェニル−プテリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
無水ＤＭＡｃ（２mL）及びアセトニトリル（９mL）中の２−クロロ−４−フェニル−プテリジン（０．３３ｇ、１．３６mmol、１．０当量；Specs Research Laboratoryから市販、オランダ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．４１ｇ、２．０４mmol、１．５当量；市販）及びトリエチルアミン（０．２８mL、０．２１ｇ、２．０４mmol、１．５当量）との混合物を、１２０℃に２０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５ｇ（９１％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
工程２：
ジオキサン（２０mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（４−フェニル−プテリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２３mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
中間体Ｃ２５
（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド
【０３１７】
【化７８】
2009531372.tif 000070
【０３１８】
工程１：４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アセトニトリル（１６mL）中の２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン（１．３５ｇ、７．６８mmol、１．０当量；市販）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．００ｇ、９．９８mmol、１．３当量；市販）の混合物を、１６０℃に２０分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を１M ＮａＯＨ（２００mL）の溶液から酢酸エチル（３ｘ５０mL）を用いて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物２．６０ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程２：
ジオキサン（１００mL）中の４M ＨＣｌ中の４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２．６０ｇ、７．６６mmol）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
アルデヒド中間体Ｄ１〜Ｄ３４を、先例の文献に従うか、又は先例の文献と同様にして、又は以下に記載のよう調製した。
【０３２１】
表３及び表４で使用されるアルデヒド中間体Ｄ１〜Ｄ３４の合成
中間体Ｄ１
１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒド［CAS RN 75965-83-2］
【０３２２】
【化７９】
2009531372.tif 000071
【０３２３】
標記化合物を、（１，４−ジメトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（６．５ｇ、２９．８mmol、１．０当量、C. Flader, J. Liu and R. F. Borch J. Med. Chem. 2000, 43, 3157-3167に従って調製した）を、ジクロロメタン中の活性化ＭｎＯ２（２５．９ｇ、２９７．８mmol、１０．０当量）を用いて４時間処理することにより調製し、その後、反応物をHyflo Super Celで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発することにより濃縮して、標記化合物５．１ｇ（８１％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl３):δ 4.02 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 8.18-8.30 (m, 2H), 10.58 (s, 1H)。
【０３２４】
中間体Ｄ２
３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド［CAS RN 157143-20-9］
【０３２５】
【化８０】
2009531372.tif 000072
【０３２６】
標記化合物を、M. J. Ashton, D. C. Cook, G. Fenton, J.-A. Karlsson, M. N. Palfreyman, D. Raeburn, A. J. Ratcliffe, J. E. Souness, S. Thurairatnam and N. Vicker J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703に記載の手順と同様にして、市販の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。
【０３２７】
中間体Ｄ３
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 85259-46-7］
【０３２８】
【化８１】
2009531372.tif 000073
【０３２９】
ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７．４mmol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８mmol、２．０当量）及びヨウ化エチル（４．０３mL、５．９７ｇ、３８．２mmol、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（９１％）を得た。次に粗エステルをＴＨＦ（２０mL）に溶解し、アルゴン下、−７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（９５mL、９５．０mmol、６．０当量；ＴＨＦ中１M 溶液）の溶液を、１５分かけてゆっくり加え、添加が完了するとすぐに冷却浴を取り外して、反応物が０℃になるにまかせた。１時間後、反応物を−７８℃に冷却し、過剰量の水素化物を１M ＨＣｌ（１０mL）の溶液を慎重に加えることによりクエンチした。混合物を室温にし、有機相を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９４ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（２．９４ｇ、１５．７５mmol、１．０当量）をジクロロメタン（１５mL）に溶解して、活性化ＭｎＯ２（５．４８ｇ、６３．０mmol、４．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、反応物をHyflo Super Celで濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５１ｇ（５２％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl３):δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H)。
【０３３０】
中間体Ｄ４
３−エトキシ−４−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアルデヒド
【０３３１】
【化８２】
2009531372.tif 000074
【０３３２】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ２）の調製と同様にして、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中の１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンと反応させて調製した。
【０３３３】
中間体Ｄ５
メタンスルホン酸 ２−エトキシ−４−ホルミル−フェニルエステル
【０３３４】
【化８３】
2009531372.tif 000075
【０３３５】
ジクロロメタン（１０mL）中の３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１８．１mmol、１．０当量；市販）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．８７ｇ、２３．５mmol、１．３当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．６８mL、２．４８ｇ、２１．７mmol、１．２当量）をアルゴン下、０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、水（１００mL）を加え、溶液をジクロロメタン（３ｘ５０mL）で抽出して、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で蒸発により溶媒を除去して、標記化合物を定量収率（４．８ｇ）で得た。１H NMR (300 MHz, CDCl３):δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 9.89 (s, 1H)。１３C NMR (75 MHz, CDCl３):δ 14.53, 38.94, 64.99, 112.20, 124.38, 125.17, 136.01, 142.92, 151.63, 190.65。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
中間体Ｄ６
３，４−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 64000-54-0］
【０３３７】
【化８４】
2009531372.tif 000076
【０３３８】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ２）の調製と同様にして、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中の２−ブロモプロパンと反応させて調製した。
【０３３９】
中間体Ｄ７
４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 5922-56-5］
【０３４０】
【化８５】
2009531372.tif 000077
【０３４１】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ２）の調製と同様にして、イソバニリンを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨウ化プロピルと反応させて調製した。
【０３４２】
中間体Ｄ８
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０３４３】
【化８６】
2009531372.tif 000078
【０３４４】
無水ＤＭＦ（４０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．０mmol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９９．０mmol、１．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（９．２mｇ、７２．０mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去して、有機相を減圧下で濃縮した。残留物に塩化ナトリウム（１００mL）の飽和溶液を加えて、溶液を酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルの混合物から結晶化させて、標記化合物１２．６９ｇ（９７％）を得た。１H NMR (300 MHz, DMSO):δ 3.89 (s, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
中間体Ｄ９
３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 57724-26-2］
【０３４６】
【化８７】
2009531372.tif 000079
【０３４７】
標記化合物を、WO 04/000 806 A1（Elbion AG）に記載のように、イソバニリンを１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させて調製した。
【０３４８】
中間体Ｄ１０
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 94169-64-9］
【０３４９】
【化８８】
2009531372.tif 000080
【０３５０】
無水ＤＭＦ（３０mL）中の３，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．２０mmol、１．０当量；市販）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８．６０mmol、３．０当量）及び２−ブロモ−プロパン（１３．３６ｇ、１０．２０mL、１０８．６０mmol、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去して、有機相を減圧下で濃縮した。残留物に塩化ナトリウム（１００mL）の飽和溶液を加えて、溶液を酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．６４ｇ（８３％）及び３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド０．５９ｇ（９％）（中間体Ｄ２７、下記参照）。１H NMR (300 MHz, CDCl３):δ 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 12H), 4.59 (hept, J = 6.1 Hz, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 2H), 9.88 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
中間体Ｄ１１
３−ベンジルオキシ−５−エトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 227023-81-6］
【０３５２】
【化８９】
2009531372.tif 000081
【０３５３】
標記化合物を、EP 0921 116 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０３５４】
中間体Ｄ１２
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０３５５】
【化９０】
2009531372.tif 000082
【０３５６】
工程１：tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
無水ＤＭＦ（５０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mmol、１．０当量；市販）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mmol、１．１当量）を、アルゴン下、０℃で加えた。添加を完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００mL）で抽出して、合わせた有機相を炭酸ナトリウム（２ｘ１００mL）及び塩化ナトリウム（２ｘ１００mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、褐色の油状物を得、それを高真空蒸留（０．１mbarで沸点３２〜３５℃）により精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ 0.00 (s, 6H), 0.84(s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：１８３．１［Ｍ−tert−Ｂｕ］＋。
【０３５７】
工程２：５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（１７．６mL、２２．８mmol、１．１当量、ヘキサン中１．３M溶液）の溶液を、アルゴン下、−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（７．５mL）中のホウ酸トリメチル（２．３７mL、２．２０ｇ、２０．８mmol、１．０当量）の溶液を、３０分以内でゆっくり加えて、冷却浴を取り外した。濃酢酸（２．７８mL、１．８７ｇ、３１．２mmol、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、続いて水中の３５％過酸化水素の溶液（２．０mL、２．２３ｇ、２２．９mmol、１．１当量）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温で更に４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２ｘ１００mL）で抽出して、合わせた有機相を１０％ ＮａＯＨ（２ｘ１００mL）の溶液及び塩化ナトリウム（２ｘ１００mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：２５６．２［Ｍ］＋。
【０３５８】
工程３：２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mmol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mmol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mmol、１．１当量）を、アルゴン下、０℃で加えた。添加を完了した後、冷却浴を取り外して、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００mL）で抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウム（２ｘ１００mL）及び塩化ナトリウム（２ｘ１００mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。ＭＳ（ＥＩ）：３７０．２［Ｍ］＋。
【０３５９】
工程４：３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（５４．５mL、７１．６mmol、１．１当量、ヘキサン中１．３M溶液）の溶液をアルゴン下、−７８℃で３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（３０mL）中のホウ酸トリメチル（７．１３mL、６．６４ｇ、６３．９mmol、１．０当量）の溶液を３０分以内でゆっくり加えて、冷却浴を取り外した。濃酢酸（５．４９mL、５．７６ｇ、９５．９mmol、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、続いて水中の３５％過酸化水素の溶液（６．２mL、６．８３ｇ、７０．３mmol、１．１当量）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温で更に４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２ｘ１００mL）で抽出して、合わせた有機相を１０％  ＮａＯＨ（２ｘ１００mL）及び塩化ナトリウム（２ｘ１００mL）の飽和溶液の溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。ＭＳ（ＥＩ）：３２９．２［Ｍ−tert−Ｂｕ］＋。
【０３６０】
工程５：tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mmol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５６ｇ、３３．０mmol、２．２当量）及び臭化エチル（２．４６mL、３．６０ｇ、３３．０mmol、２．２当量）を加え、反応混合物をアルゴン下、６０℃で５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２ｘ１００ml）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
工程６：（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
メタノール（８mL）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mmol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ、陽イオン交換樹脂）を加えて、反応混合物をアルゴン下、室温で２２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物を定量収率（０．７８ｇ）で得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＩ）：２１４．２［Ｍ］＋。
【０３６２】
工程７：
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３mmol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、次にHyflo Super Celで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。１H NMR(400 MHz, CDCl３):δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。ＭＳ（ＥＩ）：２１２．１［Ｍ］＋。
【０３６３】
中間体Ｄ１３
２，６−ジエトキシ−４−ホルミル−安息香酸エチルエステル［CAS RN 55687-55-3］
【０３６４】
【化９１】
2009531372.tif 000083
【０３６５】
標記化合物を、DE 243 59 34（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載のように調製した。
【０３６６】
中間体Ｄ１４
３−エトキシ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 338451-02-8］
【０３６７】
【化９２】
2009531372.tif 000084
標記化合物を、WO 01/032 633 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載のように調製した。
【０３６８】
中間体Ｄ１５
３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド［CAS RN 277324-21-7］
【０３６９】
【化９３】
2009531372.tif 000085
【０３７０】
標記化合物を、WO 00/035 858 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載のように調製した。
【０３７１】
中間体Ｄ１６
３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
【０３７２】
【化９４】
2009531372.tif 000086
標記化合物を、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ３）の合成に関する記載の手順に従って、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、総収率７３％で調製した。１H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８６．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０３７３】
中間体Ｄ１７
３−アリルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 225939-36-6］
【０３７４】
【化９５】
2009531372.tif 000087
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ２）と同様にして、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中の臭化アリルと反応させて調製した（A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097も参照）。
【０３７５】
中間体Ｄ１８
８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド［CAS RN 210404-30-9］
【０３７６】
【化９６】
2009531372.tif 000088
【０３７７】
標記化合物を、WO 01/083 476 A1（Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０３７８】
中間体Ｄ１９
３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 120355-79-5］
【０３７９】
【化９７】
2009531372.tif 000089
【０３８０】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ２）と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した。
【０３８１】
中間体Ｄ２０
４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０３８２】
【化９８】
2009531372.tif 000090
【０３８３】
工程１：４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
水（４０mL）及び３７％ ＨＣｌ（４０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．１３mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．１６mmol、１．２当量）を０℃で加えた。１０分後、塩化銅（Ｉ）（１２．０ｇ、１２０．８１mmol、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃で更に５時間撹拌して、次に氷浴を取り外した。１８時間撹拌した後、１M ＮａＯＨの溶液を加えることにより粗反応混合物をｐＨ＝８に調整して、水層を酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．０ｇ（９１％）を得た。１H NMR(300 MHz, CDCl３):δ 1.32(t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18(s, 2H). １３C NMR(75 MHz, CDCl３):δ 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
工程２：（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（２５mL）中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．３３mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５５．０mL、５５．００mmol、３．０当量；ＴＨＦ中１M溶液）の溶液を−３０℃に僅かに冷却しながら１５分間かけてゆっくり加えた。３０分後、過剰量の水素化物をメタノール（１０mL）及び水（２mL）を慎重に加えることによりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、１M ＨＣｌの溶液を加えて、水層を酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物４．０ｇ（９５％）を得た。１H NMR(300 MHz, CDCl３):δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (br s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。１３C NMR (75 MHz, CDCl３):δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
工程３：
ＴＨＦ（４０mL）中の（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（４．０ｇ、１７．３４mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（１５．０８ｇ、１７３．４mmol、１０．０当量）を加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Hyflo Super Celで濾過し、粗物質をヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７ｇ（９２％）を得た。１H NMR(300 MHz, CDCl３):δ 1.50(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07(s, 2H), 9.89(s, 1H). １３C NMR(75 MHz, CDCl３):δ14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。ＭＳ（ＥＩ）：２２９．４［Ｍ］＋。
【０３８６】
中間体Ｄ２１
３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
【０３８７】
【化９９】
2009531372.tif 000091
【０３８８】
工程１：３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン（１０mL）及び濃酢酸（０．２mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８４mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（１．８８ｇ、１４．２１mmol、１．２当量）を加えた。５時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物を更に５時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから０℃で結晶化させて、標記化合物２．９４ｇ（８２％）を得た。１H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。１３C NMR (75 MHz, DMSO):δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
工程２：
トルエン（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．９８mmol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（８．９mL、１２．４５mmol、２．５当量；トルエン中２０％溶液）の溶液を、２０℃に僅かに冷ましながら１５分間かけてゆっくり加えた。１時間後、過剰量の水素化物を水（１０mL）及びＮａＯＨ（２mL）の２８％溶液を慎重に加えることによりクエンチした。混合物を３０分間撹拌して、有機相をHyflo Super Celで濾過した。水層をトルエン（２ｘ５０mL）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム（２ｘ５０mL）の飽和溶液で洗浄し、減圧下で蒸発により濃縮して、（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノール１．３０ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（１．３０ｇ、４．９８mmol、１．０当量）をトルエン（２０mL）に溶解して、活性化ＭｎＯ２（７．７９ｇ、８９．５mmol、１８．０当量）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、その後、反応物をHyflo Super Celで濾過し、濃縮して、標記化合物１．１５ｇ（収率８９％）を得た。１H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09(m, 2H), 6.75-6.76(m, 2H), 7.25(s, 2H), 9.89(s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
中間体Ｄ２２
３−エトキシ−４−（１−エチル−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
【０３９１】
【化１００】
2009531372.tif 000092
【０３９２】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ２）と同様にして、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中の３−ブロモ−ペンタンと反応させて調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
中間体Ｄ２３
４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド［CAS RN 363166-11-4］
【０３９４】
【化１０１】
2009531372.tif 000093
【０３９５】
標記化合物を、S. P. Dudek, H. D. Sikes and C. E. D. Chidsey J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038に記載のような４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−安息香酸から調製した。
【０３９６】
中間体Ｄ２４
４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０３９７】
【化１０２】
2009531372.tif 000094
【０３９８】
工程１：（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mmol、１．０当量；I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６mL、２７．６４mmol、２．５当量、ジクロロメタン中１M溶液）を、アルゴン下、０℃で１５分間かけてゆっくり加えて、添加終了後に冷却浴を取り外した。１８時間後、過剰量の水素化物を酒石酸ナトリウムカリウム（１０mL）の飽和溶液を慎重に加えることによりクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン（５ｘ２００mL）及びＴＨＦ（２ｘ１５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（３ｘ１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１→１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl３):δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。１３C NMR(75 MHz, CDCl３):δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
工程２：
ＤＭＦ（２０mL）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mmol、１．０当量）の溶液に、活性化ＭｎＯ２（１．６３ｇ、１８．７０mmol、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Hyflo Super Celで濾過し、濾液を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。１H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
中間体Ｄ２５
２−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０４０１】
【化１０３】
2009531372.tif 000095
【０４０２】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ２）と同様にして、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中のヨードエタンと反応させて調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
中間体Ｄ２６
３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０４０４】
【化１０４】
2009531372.tif 000096
【０４０５】
標記化合物を、３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ２）と同様にして、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を使用し、ＤＭＦ中の４−ブロモ−ブタンと反応させて調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
中間体Ｄ２７
３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド
【０４０７】
【化１０５】
2009531372.tif 000097
【０４０８】
３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（中間体Ｄ１０、下記参照）の合成中に、副生成物として単離した。１H NMR (300 MHz, CDCl３):δ 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.58 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 9.85 (s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＮ）：１７９．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０９】
中間体Ｄ２８
３−エトキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
【０４１０】
【化１０６】
2009531372.tif 000098
【０４１１】
ジエチルエーテル（５０mL）中の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６．０ｇ、３３．３mmol、１．０当量；市販）の溶液に、６５％硝酸（４．１２mL、５．８１ｇ、５９．９mmol、１．８当量）を室温で３０分間かけて滴下した。添加を完了した後、反応混合物を４時間加熱還流した。溶液から沈殿した反応生成物を濾別し、冷ジエチルエーテル（３ｘ２０mL）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物５．８５ｇ（７８％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl３):δ 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)。１３C NMR (75 MHz, CDCl３):δ 14.34, 56.68, 65.35, 107.31, 110.48, 125.52, 143.56, 152.54, 152.70, 187.60。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
中間体Ｄ２９
３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０４１３】
【化１０７】
2009531372.tif 000099
【０４１４】
トルエン（６mL）中の２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（１．２ｇ、４．６３mmol、１．０当量；WO 01/74775 A1に記載のように調製した、Sanofi-Synthelabo）の溶液に、エチルアミンを１０分間泡立て入れた。この溶液に、ＫＯtert−Ｂｕ（０．６７ｇ、６．９５mmol、１．５当量）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．０２９ｇ、０．０４６mmol、０．０１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２３mmol、０．００５当量）を加え、溶液を１１０℃に２０分間マイクロ波照射下で加熱した。数滴の３７％ ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を再び１００℃に５分間マイクロ波照射下で加熱した。溶媒を蒸発し、粗反応生成物をヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５２ｇ（６３％）を得た。１H NMR (300 MHz, CDCl３):δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.9 Hz, 1H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
中間体Ｄ３０
４−アセトイミド−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
【０４１６】
【化１０８】
2009531372.tif 000100
【０４１７】
無水ＴＨＦ（４０mL）中の４−アセチルアミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、３．５６mmol、１．０当量；［CAS RN 142955-43-9］EP 488 861 A1に記載のように調製した、Rhone Poulenc Chimie）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２８３ｇ、７．４７mmol、２．１当量）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、濾液を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ベンジルアルコール０．５８ｇ（６４％）を得た。粗反応生成物（０．３９ｇ、１．５４mmol、１．０当量）をＴＨＦ（２０mL）に溶解して、活性化ＭｎＯ２（１．３４ｇ、１５．４０mmol、１０．０当量）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発により除去して、標記化合物０．３５ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
中間体Ｄ３１
３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド［CAS RN 338454-05-0］
【０４１９】
【化１０９】
2009531372.tif 000101
【０４２０】
標記化合物を、WO 01/326 33 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載のように調製した。
【０４２１】
中間体Ｄ３２
５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド［CAS RN 376600-66-7］
【０４２２】
【化１１０】
2009531372.tif 000102
【０４２３】
標記化合物を、WO 01/090 051（Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０４２４】
中間体Ｄ３３
５−エトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド
【０４２５】
【化１１１】
2009531372.tif 000103
【０４２６】
標記化合物を、WO 00/035 858 A1（Hoffmann-La Roche AG）に従って調製した。
【０４２７】
中間体Ｄ３４
２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド
【０４２８】
【化１１２】
2009531372.tif 000104
【０４２９】
３，５−ジエトキシ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（１４．０５ｇ、４３．８９mmol、１．０当量；中間体Ｄ３１）を、トルエン（１８０mL）及び水（２０mL）にアルゴン下で溶解し、連続して４−フルオロフェニルボロン酸（１２．２８ｇ、８７．７８mmol、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（５０．１２ｇ、２３６．１２mmol、５．３８当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８０ｇ、９．６６mmol、０．２２当量）及びパラジウム（II）アセタート（１．０８ｇ、４．８３mmol、０．１１当量）で処理した。ＧＣが出発物質のヨード化合物の非存在を示した時、酸素を徹底的に排除して、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２００mL）で抽出して、合わせた有機相をＮａＣｌ（２ｘ１００mL）及び水（２ｘ１００mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９：１）の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物１０．４４ｇ（８３％）を白色の結晶質として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２８８．２［Ｍ］＋。
【０４３０】
実施例２８〜２８７
実施例２７／工程３の合成に関する記載の手順に従って、更にピリミジン及びキナゾリン誘導体を、表３に示したように、（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ｃ１）、（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ２）、ピペリジン−４−イル−ピリミジン−２−イル−アミンジヒドロブロミド（中間体Ｃ３）、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド（中間体Ｃ４）、ピペリジン−４−イル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ５）、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−オールジヒドロクロリド（中間体Ｃ６）、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸ジヒドロクロリド（中間体Ｃ７）、（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ８）、ピペリジン−４−イル−（５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ９）、４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルジヒドロクロリド（中間体Ｃ１０）、（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ１１）、［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ１２）、ピペリジン−４−イル−（５−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ１３）、４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ベンズアミドジヒドロクロリド（中間体Ｃ１４）、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミドジヒドロクロリド（中間体Ｃ１５）、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミドジヒドロクロリド（中間体Ｃ１６）、ピペリジン−４−イル−（４，６，７−トリメトキシ−キナゾリン−２−イル）−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ１７）、Ｎ６−ピペリジン−４−イル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−６，８−ジアミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ１８）、［４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ１９）、［６−クロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ２０）、（６，７−ジメトキシ−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ２１）、（６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ２２）、（６，７−ジメトキシ−４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ２３）、（４−フェニル−プテリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ２４）及び（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロリド（中間体Ｃ２５）、ならびにそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。脱保護ピペリジンを、遊離アミン、対応する臭化水素酸又は対応するヒドロクロリド塩のいずれかとして用いた。臭化水素酸又はヒドロクロリド塩が使用される場合、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５８．３mｇ、０．４５mmol、３．０当量）又はトリエチルアミン（４５．５mｇ、０．４５mmol、３．０当量）を更に反応混合物に加えた。結果は、表３にまとめられ、実施例２８〜実施例２８７を含む。
【０４３１】
【表４】
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【０４３２】
トリアジン及びピリミジン ピペリジン中間体Ｃ２６〜Ｃ３５を、先例の文献に従って、又は下記に記載のように調製した。
【０４３３】
表４で使用するトリアジン及びピリミジン ピペリジン中間体Ｃ２６〜Ｃ３５の合成
中間体Ｃ２６
２−［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エタノール
【０４３４】
【化１１３】
2009531372.tif 000170
【０４３５】
工程１：４−（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アセトニトリル（３００mL）中の２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン（１０．０ｇ、５５．６mmol、１．０当量）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１１．４ｇ、５５．６mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、温度を２５℃未満に保持しながらＮ−エチルジイソプロピルアミン（４８．５mL、３６．６ｇ、２７８mmol、５．０当量）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、不均質な混合物を氷水に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１１．４ｇ（６０％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
工程２：４−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アセトニトリル（４５mL）中の４−（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．０３ｇ、３．０mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．５６mL、１．１８ｇ、９．０mmol、３．０当量）を室温で加え、続いて２−アミノ−エタノール（０．３６mL、０．３７ｇ、６．０mmol、２．０当量）を加えた。反応混合物を５０℃に３．５時間加熱し、次に砕氷に注いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．００ｇ（９０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
工程３：
エタノール（３０mL）中の４−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．００ｇ、２．７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、ジオキサン（３．４０mL、１３．６mmol、５．０当量）中の４M ＨＣｌを一滴ずつ加えた。続いて、反応混合物を、室温で７２時間そして８０℃で２時間撹拌した。次に、それを室温に冷まし、氷水に注いで、炭酸カリウムの飽和溶液を加えることによりｐＨを９〜１０に調整した。溶液をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）の混合物で６回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物０．６０ｇ（８３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
中間体Ｃ２７
６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ’−ピペリジン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
【０４３９】
【化１１４】
2009531372.tif 000171
【０４４０】
４−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２６／工程２）の合成と同様にして、４−（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２６／工程１）及び２−メトキシ−エチルアミンから出発し、続いて２−［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エタノール（中間体Ｃ２６／工程３）に関する記載の手順と同様にして、ＢＯＣを開裂して、本化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
中間体Ｃ２８
６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペリジン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
【０４４２】
【化１１５】
2009531372.tif 000172
【０４４３】
４−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２６／工程２）の合成と同様にして、アセトニトリル中の４−（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２６／工程１）及びメチルアミン（水中の１２M溶液）及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから室温で出発し、続いて２−［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エタノール（中間体Ｃ２６／工程３）に関する記載の手順と同様にして、ＢＯＣを開裂して本化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
中間体Ｃ２９
［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０４４５】
【化１１６】
2009531372.tif 000173
【０４４６】
４−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２６／工程２）の合成と同様にして、アセトニトリル中の４−（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２６／工程１）及びtert−ブチルグリシナート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから５０℃で出発し、続いて２−［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エタノール（中間体Ｃ２６／工程３）に関する記載の手順と同様にして、ＢＯＣをジオキサン及びメタノール中の４M ＨＣｌで室温にて開裂して、本化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
中間体Ｃ３０
（４−メトキシ−６−チオモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
【０４４８】
【化１１７】
2009531372.tif 000174
【０４４９】
４−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２６／工程２）の合成と同様にして、アセトニトリル中の４−（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２６／工程１）及びチオモルホリン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから５０℃で出発し、続いて２−［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エタノール（中間体Ｃ２６／工程３）に関する記載の手順と同様にして、ＢＯＣをジオキサン及びメタノール中の４M ＨＣｌで室温にて開裂して、本化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
中間体Ｃ３１
メタンスルホン酸 ２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルエステル
【０４５１】
【化１１８】
2009531372.tif 000175
【０４５２】
工程１：４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アセトニトリル（２５０mL）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０．０ｇ、５１．７mmol、１．０当量）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１０．６ｇ、５１．７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４５．２mL ３４．４ｇ、２６６mmol、５．１当量）を一滴ずつ室温で加えた。次に、反応混合物を１６時間加熱還流し、砕氷に注いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１４．４ｇ（７８％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
工程２：４−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ジオキサン（１００mL）中の４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１２．４ｇ、３４．８mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．２５ｇ、５２．２mmol、１．５当量）及び酢酸カリウム（１０．４ｇ、１０５mmol、３．０当量）を加えた。１５分後、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）（１．４７ｇ、２．１mmol、０．０６当量）を加えて、反応混合物を９０℃に温めた。３時間後、反応混合物を０℃に冷まし、氷酢酸（３．０２mL、３．１７ｇ；５２．２mmol、１．５当量）を加え、続いて水（６．５８mL、７．４４ｇ、７６．５mmol、１．５当量）中の３０％過酸化水素の溶液を加えて、次に室温に温めた。１６時間後、反応混合物を氷水に注いで、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．８１ｇ（６６％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
工程３：４−（５−メタンスルホニルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２０mL）中の４−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．７４ｇ、２．５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０９mL、０．８２ｇ、６．３mmol、２．５当量）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２４mL、０．３５ｇ、３．０mmol、１．２当量）を加えた。４時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注いで、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８７ｇ（９３％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
工程４：メタンスルホン酸 ２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルエステル
エタノール（１５mL）中の４−（５−メタンスルホニルオキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．８５ｇ、２．３mmol、１．０当量）の溶液に、ジオキサン（２．８５mL、１１．４mmol、５．０当量）中の４M ＨＣｌを加えて、混合物を５０℃に温めた。１６時間後、反応混合物を室温に冷まし、次に氷水に注いで、炭酸カリウムの飽和溶液を加えることによりｐＨを９〜１０に調整した。次に、この溶液をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物０．６２ｇ（９９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
中間体Ｃ３２
［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−アセトニトリル
【０４５７】
【化１１９】
2009531372.tif 000176
【０４５８】
工程１：４−（５−シアノメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中の４−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．７４ｇ、２．５mmol、１．０当量；中間体Ｃ３１／工程２）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．５mmol、３．０当量）を加え、続けてブロモアセトニトリル（０．２１mL、０．３７ｇ、３．０mmol、１．２当量）を加えた。９０分後、反応混合物を氷水に注いで、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．７０ｇ（８４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
工程２：
ジクロロメタン（１５mL）中の４−（５−シアノメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．６７ｇ、２．０mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、９０％トリフルオロ酢酸（１．８２mL、２．５５ｇ、２０mmol、１０当量）を一滴ずつ加えて、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発して、残留物を水とジクロロメタンに分配した。炭酸カリウムの飽和溶液を加えることにより、水相のｐＨを９〜１０に調整して、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（水中＋２５％アンモニア）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３２ｇ（６９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
中間体Ｃ３３
rac−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール
【０４６１】
【化１２０】
2009531372.tif 000177
【０４６２】
４−（５−シアノメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３２／工程１）の合成と同様にして、４−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３１／工程２）を、ＤＭＦ中のrac−トルエン−４−スルホン酸 ２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル（市販）及び炭酸カリウムと室温で４８時間反応させ、続いて２−［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エタノール（中間体Ｃ２６／工程３）に関する記載の手順と同様にして、ＢＯＣ及びイソプロピリデンを、ジオキサン及びエタノール中の４M ＨＣｌで６０℃にて開裂して、標記化合物を調製して、次にQ-Sepharose Fast Flowのイオン交換クロマトグラフィーに付した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
中間体Ｃ３４
３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−プロパン−１−オール
【０４６４】
【化１２１】
2009531372.tif 000178
【０４６５】
４−（５−シアノメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３２／工程１）の合成と同様にして、４−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３１／工程２）と、ＤＭＦ中のrac−２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（市販）及び炭酸カリウムと１００℃で反応させ、続いて［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−アセトニトリル（中間体Ｃ３２／工程２）に関する記載の手順と同様にして、ＢＯＣ及びＴＨＰをジクロロメタン中の９０％トリフルオロ酢酸で室温にて１６時間開裂して、本化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
中間体Ｃ３５
２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−アセトアミド
【０４６７】
【化１２２】
2009531372.tif 000179
【０４６８】
４−（５−シアノメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３２／工程１）の合成と同様にして、４−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３１／工程２）を、ＤＭＦ中の２−ブロモ−アセトアミド及び炭酸カリウムと室温で反応させ、続いて２−［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エタノール（中間体Ｃ２６／工程３）に関する記載の手順と同様にして、ＢＯＣをジオキサン及びＤＭＦ中の４M ＨＣｌで８５℃にて開裂して、本化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
実施例２８８
２−｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−エタノール
エタノール（１０mL）中の２−［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エタノール（０．１９ｇ、０．７１mmol、１．０当量；中間体Ｃ２６）及び３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．１７ｇ、０．７８mmol、１．１当量；中間体Ｄ１２）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２８mL、０．２１ｇ、１．６３mmol、２．２９当量）及び氷酢酸（０．１０mL、０．１０ｇ、１．６７mmol、２．３５当量）をアルゴンの雰囲気下で加えて、混合物を５０℃に２時間加熱した。３０℃に冷ました後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、１．９１mmol、２．７当量）を加えて、反応混合物を再び５０℃に１．５時間加熱した。次に、それを砕氷に注ぎ、炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えることにより、水相のｐＨを約１０に調整して、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１５ｇ（４５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施例２８９〜３１４
実施例２８８の合成に関する記載の手順に従って、更にトリアジン及びピリミジン誘導体を、表４に示したように、２−［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−エタノール（中間体Ｃ２６）、６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ’−ピペリジン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（中間体Ｃ２７）、６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペリジン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（中間体Ｃ２８）、［４−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−酢酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２９）、（４−メトキシ−６−チオモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（中間体Ｃ３０）、メタンスルホン酸 ２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルエステル（中間体Ｃ３１）、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−アセトニトリル（中間体Ｃ３２）、rac−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール（中間体Ｃ３３）、３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−プロパン−１−オール（中間体Ｃ３４）及び２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−５−イルオキシ］−アセトアミド（中間体Ｃ３５）、ならびにそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果は、表４にまとめられ、実施例２８９〜実施例３１４を含んでいる。
【０４７１】
【表５】
2009531372.tif 000180
2009531372.tif 000181
2009531372.tif 000182
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【０４７２】
実施例３１５
｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（４mL）中の｛４−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．２mmol、１．０当量；実施例２９７）の撹拌した溶液に、水（０．４２mL、０．４２mmol、２．１当量）中のＬｉＯＨの１M溶液を一滴ずつ加えた。１６時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、希釈ＨＣｌでｐＨを３〜４に調整して、混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物０．０３１ｇ（３２％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４７７．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７３】
実施例３１６及び３１７
実施例３１５の合成に関する記載の手順に従って、更にトリアジン誘導体を、表５に示したように、｛４−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル（実施例２９８）から、また｛４−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル（実施例２９９）から合成した。結果は、表５にまとめられ、実施例３１６及び実施例３１７を含んでいる。
【０４７４】
【表６】
2009531372.tif 000186
【０４７５】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK 30                        １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０４７６】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０４７７】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０４７８】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０４７９】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０４８０】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０４８１】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０４８２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０４８３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
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