(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2009531363.tif 000037〔式中、Ｒ、ＸおよびＹは本明細書に記載の通りである〕の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステル。
2009531363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009531363.tif 000030
〔式中、
Ｒは、ハロまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから成る群から選択され；
Ｙは、下記から選択される基を意味し：所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＲ２、ここで、Ｒ１およびＲ２は、所望により置換された：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルキニルから選択され；
所望のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＹの置換基（または複数の置換基）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択され；ハロゲンを除くこれらの全ては、独立して所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステル。
【請求項２】
式（Ｉ’）
【化２】
2009531363.tif 000031
〔式中、
Ｒ’は、ハロまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ’は、下記から選択される基を意味し：Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＲ２、ここで、Ｒ１およびＲ２は、所望により置換された：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルキニルから選択され；
所望のＲ、Ｒ１およびＲ２の置換基（または複数の置換基）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択され；ハロゲンを除くこれらの全ては、独立して所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステル。
【請求項３】
ＸがＣＨ２またはＯである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｙが−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１および−ＯＲ２から選択される、請求項１〜３のいずれかの化合物。
（請求項４）
Ｙが−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１および−ＯＲ２から選択され、Ｒ１またはＲ２がメチルである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒがハロまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
下記群から選択される、請求項１の化合物：
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−（２−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−プロプ−２−イニルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（２−｛３−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ジメチルアミン。
【請求項７】
請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
０．０３〜３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
副甲状腺ホルモンの放出を促進するための、請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
カルシウム減少または再吸収の増加が関係するか、または骨形成刺激および骨におけるカルシウム固定が望まれる骨状態の予防または処置法であって、有効量の請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される切断可能なエステル、または酸付加塩を、当該処置を必要とする対象に投与する、方法。
【請求項１１】
遊離形または塩形の請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造法であって：
（ａ）Ｒが所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物のために、式（ＸＶ）
【化３】
2009531363.tif 000032
の化合物を適当な有機金属試薬と反応させて所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを導入する工程：
（ｂ）Ｒがハロである式（Ｉ）の化合物のために、適当なハロゲン化試薬を用いて式（Ｘ）
【化４】
2009531363.tif 000033
の化合物をハロゲン化する工程；
（ｃ）Ｙが−ＳＲ１である式（Ｉ）の化合物のために、適当な還元剤を用いて式（ＸＩ）
【化５】
2009531363.tif 000034
の化合物を還元する工程：
（ｄ）Ｙが−Ｓ（Ｏ）Ｒ１または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１である化合物のために、式（ＸＩＩ）
【化６】
2009531363.tif 000035
の化合物を酸化する工程：
（ｅ）Ｙが−ＯＲ２または−ＳＲ１である化合物のために、適当な求核試薬、例えばＲ２Ｏ−またはＲ１Ｓ−を用いて、式（ＸＩＩＩ）
【化７】
2009531363.tif 000036
の化合物のピリジン環をイプソ置換する工程
を含む方法。
【請求項１２】
カルシウム減少または再吸収の増加が関係するか、または骨形成刺激および骨におけるカルシウム固定が望まれる骨状態の予防または処置用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物と、カルシトシンまたはそのアナログもしくは誘導体、ステロイドホルモン、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節剤）、ビタミンＤまたはそのアナログ、ビスホスホネート、ＲＮＫＬ阻害剤、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ誘導体、またはカテプシンＫ阻害剤から選択されるさらなる活性薬剤を含む、同時、個別または逐次使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式化合物、とりわけベンゾイミダゾール誘導体、およびその医薬的使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
したがって、本発明は式（Ｉ）
【化１】
2009531363.tif 000003
〔式中、
Ｒは、ハロまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから成る群から選択され；
Ｙは、下記から選択される基を意味し：所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＲ２、ここで、Ｒ１およびＲ２は、所望により置換された：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルキニルから選択され；
所望のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＹの置換基（または複数の置換基）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択され；ハロゲンを除くこれらの全ては、独立して所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルを提供する。
【０００３】
さらに、本発明は式（Ｉ）
【化２】
2009531363.tif 000004
〔式中、
Ｒは、ハロまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから成る群から選択され；
Ｙは、下記から選択される基を意味し：所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＲ１、ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
所望のＲおよびＹの置換基（または複数の置換基）は、独立して、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択され；ハロゲンを除くこれらの全ては、独立して所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルを提供する。
【０００４】
疑いを避けるため、下記用語は本明細書および請求の範囲を通じて下記意味を有すると理解される：
「低級」なる用語は、有機基または化合物に関連しているとき、７個以下の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖状であり得る化合物または基を意味する。
【０００５】
低級アルキル基は、分枝鎖、非分枝鎖または環状であり、そして１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み得る。低級アルキルは、例えば：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチルまたは２，２−ジメチルプロピルを意味する。
【０００６】
低級アルコキシ基は、分枝鎖または非分枝鎖状であり、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み得る。低級アルコキシは、例えば：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシを意味する。低級アルコキシには、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−低級アルキルオキシが含まれる。
【０００７】
低級アルケン、アルケニルまたはアルケンオキシ基は、分枝鎖または非分枝鎖状であり、２〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、例えばビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそのオキシ同等物を意味する。
【０００８】
低級アルキンまたはアルキニル基は、分枝鎖または非分枝鎖状であり、２〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたは低級アルキニルまたは低級アルケニルオキシは、例えばエチニル、プロピニルまたはプロパルギルを意味する。
【０００９】
本明細書において、酸素含有置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル等には、それらの硫黄含有ホモログ、例えばチオアルキル，アルキル−チオアルキル、チオアルケニル、アルケニル−チオアルキル、チオアルキニル、チオカルボニル、スルホン、スルホキシド等が包含される。
【００１０】
ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。
アリールは、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールまたはビアリールを意味する。
【００１１】
炭素環式アリールは、６〜１８個の環原子を含む芳香族性環状炭化水素である。これは単環式、二環式または三環式、例えばナフチル、フェニル、または１、２もしくは３個の置換基で１、２もしくは３置換されたフェニルであり得る。
【００１２】
ヘテロ環式アリールは、５〜１８個の環原子を含み、その１個以上がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である、芳香族性単環式または二環式炭化水素である。好ましくは、１または２個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式アリールは、例えば：ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルを意味する。ヘテロ環式アリールには、前記の置換された基も含まれる。
【００１３】
シクロアルキルは、３〜１２個の環原子、好ましくは３〜６個の環原子を含む環状炭化水素を意味する。シクロアルキルは、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。シクロアルキルは所望により、置換されていてもよい。
【００１４】
ヘテロシクロアルキルは、飽和もしくは不飽和であり、かつ１個以上、好ましくは１〜３個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む、一、二または三環式炭化水素を意味する。好ましくは、これは３〜１８個の環原子を含む。ヘテロシクロアルキルなる用語はまた、３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルのような架橋ヘテロシクロアルキルを含むことを意図する。
【００１５】
薬学的に許容される塩には、常套の酸、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば脂肪族性もしくは芳香族性カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシルマレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；またはアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの酸付加塩が含まれる。酸性基、例えば遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物について、薬学的に許容される塩はまた、金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、ならびにアンモニアもしくは適当な有機アミンと形成されるアンモニウム塩を意味する。
【００１６】
遊離ヒドロキシル基を含む本発明の薬剤はまた、薬学的に許容され、生理的に切断可能なエステルの形態で存在していてもよく、そしてそれ自体本発明の範囲に含まれる。かかる薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、これは生理的な条件下で加溶媒分解または切断によって、遊離ヒドロキシル基を含む対応する本発明の薬剤に変換可能である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸エステル、炭素モノエステルまたはカルバミンサンエステルに由来するものであり、有利には、所望により置換された低級アルカン酸またはアリールカルボン酸に由来するエステルである。
【００１７】
好ましい式（Ｉ）の化合物において、ＸはＣＨ２またはＯである。
より好ましくは、ＸはＣＨ２である。
【００１８】
本発明の第２の局面は、式（Ｉ’）
【化３】
2009531363.tif 000005
〔式中、
Ｒ’は、ハロまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ’は、下記から選択される基を意味し：Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＲ２、ここで、Ｒ１およびＲ２は、所望により置換された：Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルから選択され；
所望のＲ、Ｒ１およびＲ２の置換基（または複数の置換基）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択され；ハロゲンを除くこれらの全ては、独立して所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルを提供する。
【００１９】
さらに第２の局面において、本発明は式（Ｉ’）
【化４】
2009531363.tif 000006
〔式中、
Ｒ’は、ハロまたは所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙ’は、下記から選択される基を意味し：Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＲ１、ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
所望のＲの置換基（または複数の置換基）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択され；ハロゲンを除くこれらの全ては、独立して所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルを提供する。
【００２０】
上記式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物において、１個以上の下記意味が適用され得る：
好ましくは、Ｙが−ＯＲ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１から選択される。
より好ましくは、Ｙが−ＯＲ２および−ＳＲ１から、さらに好ましくは−ＯＲ２から選択される。
あるいは、好ましくは、Ｙが−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１から選択される。
【００２１】
Ｒ１が、好ましくは所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキニルである。
Ｒ１が、より好ましくは所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
より好ましくは、Ｒ１またはＲ２がメチルである。
【００２２】
さらに好ましくは、Ｙが−ＳＭｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅから選択される。
好ましくは、Ｒがハロまたはトリフルオロメチルである。
より好ましくは、Ｒがトリフルオロメチルである。
【００２３】
好ましい式Ｉの化合物は、下記のものである：
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−（２−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−プロプ−２−イニルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（２−｛３−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ジメチルアミン。
【００２４】
本発明の第３の局面において、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明の第４の局面において、副甲状腺ホルモンの放出を促進するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ならびにそのアナログおよびフラグメントでの患者の制御処置が骨形成に対する顕著な同化作用を有し得ることを、本発明において確立する。したがって、ＰＴＨ放出を促進する化合物、例えば本発明の化合物は、カルシウム欠乏または吸収の亢進が関係するか、または骨形成刺激および骨におけるカルシウム固定が必要な骨状態の予防または処置に使用することができる。
【００２７】
したがって、第５の局面において、本発明は、カルシウム減少または再吸収の増加が関係するか、または骨形成刺激および骨におけるカルシウム固定が望まれる骨状態の予防または処置法であって、有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される切断可能なエステル、または酸付加塩を、当該処置を必要とする対象に投与する方法を含む。
【００２８】
第６の局面において本発明は、遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物の製造法であって：
（ａ）Ｒが所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物のために、式（ＸＶ）
【化５】
2009531363.tif 000007
の化合物を適当な有機金属試薬と反応させて所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを導入する工程：
（ｂ）Ｒがハロである式（Ｉ）の化合物のために、適当なハロゲン化試薬を用いて式（Ｘ）
【化６】
2009531363.tif 000008
の化合物をハロゲン化する工程；
（ｃ）Ｙが−ＳＲ１である式（Ｉ）の化合物のために、適当な還元剤を用いて式（ＸＩ）
【化７】
2009531363.tif 000009
の化合物を還元する工程：
（ｄ）Ｙが−Ｓ（Ｏ）Ｒ１または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１である化合物のために、式（ＸＩＩ）
【化８】
2009531363.tif 000010
の化合物を酸化する工程：
（ｅ）Ｙが−ＯＲ２または−ＳＲ１である化合物のために、式（ＸＩＩＩ）
【化９】
2009531363.tif 000011
の化合物のピリジン環をイプソ置換する工程
を含む方法を提供する。
【００２９】
工程（ａ）において、Ｒ位にメチル基を導入するための適当な試薬の例は、Ｍｅ２ＣｕＬｉである。
工程（ｂ）において、例えば式（ＸＶ）の化合物の臭素化を、臭素／酢酸を用いて行い得る。
工程（ｃ）において、アセトニトリル中４−トルエン−スルホン酸ヨウ化ナトリウムを、化合物（ＸＩ）の還元のために簡便に使用することができる。
工程（ｄ）において、酸化を、例えば過酸化水素および酢酸を用いて、簡便に行うことができる。
工程（ｅ）において、ピリジン環における選択的イプソ置換を、Ｒ２Ｏ−およびＲ１Ｓ−のような求核試薬で達成することができる。
【００３０】
上記式（ＸＶ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物を、下記スキームに示すとおりに製造することができる：
Ｘが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の本発明の化合物の合成を、下記スキーム１でさらに説明する：
【化１０】
2009531363.tif 000012
【００３１】
Ｘが−ＣＨ２−以外の基である本発明の化合物を、例えば下記スキーム２の通りに製造することができる：
【化１１】
2009531363.tif 000013
【００３２】
遊離形の式Ｉの化合物を、常套の方法で塩形に、またはその逆に、変換することができる。
【００３３】
本発明の化合物を、反応混合物から回収し、常套の方法で精製することができる。エナンチオマーのような異性体を、常套の方法で、例えば分画結晶化または対応する非対称置換されたもの、例えば光学的に活性な出発物質から不斉合成によって得ることができる。
【００３４】
第７の局面において本発明は、カルシウム減少または再吸収の増加が関係するか、または骨形成刺激および骨におけるカルシウム固定が望まれる骨状態の予防または予防用または処置用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【００３５】
本発明の化合物は、単独で、または他の適当な活性薬剤との組合せで使用することができる。本発明の第８の局面において、式（Ｉ）の化合物と、カルシトニンまたはそのアナログもしくは誘導体、ステロイドホルモン、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節剤）、ビタミンＤまたはそのアナログ、ビスホスホネート、ＲＮＫＬ阻害剤、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメントもしくはＰＴＨ誘導体、またはカテプシンＫ阻害剤から選択されるさらなる活性薬剤を含む、同時、個別または逐次的使用のための医薬組成物を提供する。
【実施例】
【００３６】
本発明の薬剤を、下記方法によって製造することができる：
実施例１：４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２】
2009531363.tif 000014
０．９５ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、０．１０３ｍｌの臭素および７０ｍｌの酢酸の混合物を、室温で１時間攪拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を４Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２回）、水（３回）および塩水（２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１＝＞ＥｔＯＡｃ）で精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物を黄色結晶として得る。
Rt = 2.26分(Waters Symmetry C8、2.1×50mm、検出 210-250nM、H2O中5%〜100% CH3CNで2分 + 0.1% TFA、流速 1.0ml/分)
MS: 540 (M+1)+  (79Br),  542 (M+1)+ (81Br)
【００３７】
出発物質を下記の通りに製造することができる：
ａ）２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化１３】
2009531363.tif 000015
２００ｍｌのギ酸中１０．６５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）の［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノール溶液を、還流温度に加熱する。約２４時間にわたって、１８．２ｇの亜鉛（粉末）を少しずつ、還流温度で加える。その後、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を４Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×）、水（３×）および塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１＝＞ＥｔＯＡｃ）で精製し、その後ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物を無色結晶として得る。
【００３８】
ｂ）［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノール：
【化１４】
2009531363.tif 000016
１６５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中８．８６ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジン溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３１ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくりと−７０℃で加える。この温度で２時間攪拌を続け、１６５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中１０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）の２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド（この化合物の製造はＷＯ  ２００５／０６８４３３  Ａ１に記載されている）溶液を１０分以内に加える。反応混合物を室温にし、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水（３×）および塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１＝＞ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を黄色泡状物として得る。
【００３９】
ｃ）３−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジン：
【化１５】
2009531363.tif 000017
１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中１０ｇ（５０．９ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−クロロ−ピリジン、４．６６ｇ（６３．１ｍｍｏｌ）のメタン−チオレートナトリウムの混合物を６０℃で７時間攪拌する。その後、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水（１×）および塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得る。
【００４０】
実施例２：２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化１６】
2009531363.tif 000018
１５ｍｌのジメチルホルムアミド中５３０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の４−ヨード−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、６２．７ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および０．２２５ｍｌ（１．７６ｍｍｏｌ）のメチル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（Aldrich 390755）の混合物を１２０℃で４時間攪拌する。その後、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水（３×）および塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１＝＞２：１）で精製し、その後ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物を無色結晶として得る。
Rt = 2.38分 (Waters Symmetry C8、2.1×50mm、検出 210-250nM、H2O中5%〜100% CH3CNで2分 + 0.1% TFA、流速 1.0ml/分)
MS: 530 (M+1)+
【００４１】
出発物質を下記の通りに製造することができる：
ａ）４−ヨード−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化１７】
2009531363.tif 000019
５０ｍｌの酢酸中の２．３８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１．３ｇのヨウ素および１．６ｇの硫酸銀の混合物を、８０℃で４時間攪拌し、さらに１．３ｇのヨウ素および１．６ｇの硫酸銀を加える（試薬１当量が硫黄の酸化のために使用されるので、さらに１当量加える必要がある）。攪拌を３時間続ける。その後、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を４Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水（３×）および塩水（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物をオフホワイト色結晶として得る。
【００４２】
実施例３：２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化１８】
2009531363.tif 000020
１ｍｌ酢酸中３０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２）および６．４μｌの過酸化水素水溶液の混合物を室温で３時間攪拌する。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、４Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１×）、水（１×）およびＮａＨＳＯ３溶液（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を無色油状物として得る。
Rt = 2.11分(Waters Symmetry C8、2.1×50mm、検出 210-250nM、H2O中5%〜100% CH3CNで2分 + 0.1% TFA、流速 1.0ml/分)
MS: 546 (M+1)+
【００４３】
実施例４：２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化１９】
2009531363.tif 000021
１ｍｌ酢酸中１６ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）の２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例３）および６．０μｌの過酸化水素水溶液の混合物を室温で３時間攪拌する。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、４Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１×）、水（１×）およびＮａＨＳＯ３溶液（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を無色油状物として得る。
Rt = 2.27分(Waters Symmetry C8、2.1×50mm、検出 210-250nM、H2O中5%〜100% CH3CNで2分 + 0.1% TFA、流速 1.0ml/分)
MS: 562 (M+1)+
【００４４】
実施例５：４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化２０】
2009531363.tif 000022
表題化合物を、実施例３の製造についての記載と同じ方法論を用いて、４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから製造する。
Rt = 2.04分(Waters Symmetry C8、2.1×50mm、検出 210-250nM、H2O中5%〜100% CH3CNで2分 + 0.1% TFA、流速 1.0ml/分)
MS: 556 (M+1)+  (79Br),  558 (M+1)+ (81Br)
【００４５】
実施例６：２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２１】
2009531363.tif 000023
Rt = 2.11分 (Waters Symmetry C8、2.1×50mm、検出 210-250nM、H2O中5%〜100% CH3CNで2分 + 0.1% TFA、流速 1.0ml/分)
MS: 514 (M+1)+ 
表題化合物を、実施例１の製造についての記載と同じ方法論を用いて、３−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジンに代えて３−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンから製造する。
【００４６】
他の方法：
Rt = 2.39分 (Phenomenex Luna C8、2x50 mm、3μm、検出 190-270 nm、溶媒:A: CH3CN/H2O/TFA = 95/5/0.1、B: CH3CN/TFA = 100/0.1、グラジエント: 5% Bで開始し、2分以内に95%までにし、95% Bで1分、そして5% Bに0.3分以内に戻す、流速 1.0 ml/分）
ジオキサン（２ｍｌ）中２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、製造については実施例４参照）の溶液をナトリウムメチレート（２０１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）で処理する。溶液を得るために少量のＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加える必要がある。反応混合物を５０℃で６０時間攪拌する。後処理を水（１０ｍｌ）を加えて行い、その後２時間室温で攪拌し、白色結晶を形成させる。それを濾取し、水で洗浄して純粋な生成物を得る。
【００４７】
実施例７：
５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化２２】
2009531363.tif 000024
Rt = 2.45分 (Phenomenex Luna C8、2x50 mm、3μm、検出 190-270 nm、溶媒:A: CH3CN/H2O/TFA = 95/5/0.1、B: CH3CN/TFA = 100/0.1、グラジエント: 5% Bで開始し、2分以内に95%までにし、95% Bで1分、そして5% Bに0.3分以内に戻す、流速 1.0 ml/分）
MS: 528 (M+1)+ 
ジオキサン（１．３０ｍｌ）中２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、製造については実施例４参照）の懸濁液を、エタノール中ナトリウムエチレート（２１％、１．３ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）溶液と混合する。得られた溶液を一晩５０℃で攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液と混合し、酢酸エチル（３×）で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル  ７５／２５）で精製して、淡黄色粉末形態の生成物を得る。
【００４８】
実施例８：
５−（２−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化２３】
2009531363.tif 000025
Rt = 2.50分 (Phenomenex Luna C8、2x50 mm、3μm、検出 190-270 nm、溶媒:A: CH3CN/H2O/TFA = 95/5/0.1、B: CH3CN/TFA = 100/0.1、グラジエント: 5% Bで開始し、2分以内に95%までにし、95% Bで1分、そして5% Bに0.3分以内に戻す、流速 1.0 ml/分）
MS: 542.1 (M+1)+ , 1083.3 (2M+1)+
ジオキサン（１．３０ｍｌ）中２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、製造については実施例４参照）の懸濁液を、イソプロピルアルコール（２０８μｌ、３．５４ｍｍｏｌ）と混合する。ＮａＨ（鉱油中６０％、３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５０℃で数日間、ＬＣ／ＭＳ分析で所望の生成物への変換が９０％以上測定されるまで攪拌する。次に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）を加え、得られた反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、純粋な物質を無色油状物として得る。
【００４９】
実施例９：
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−プロプ−２−イニルオキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化２４】
2009531363.tif 000026
Rt = 2.44分 (Phenomenex Luna C8、2x50 mm、3μm、検出 190-270 nm、溶媒:A: CH3CN/H2O/TFA = 95/5/0.1、B: CH3CN/TFA = 100/0.1、グラジエント: 5% Bで開始し、2分以内に95%までにし、95% Bで1分、そして5% Bに0.3分以内に戻す、流速 1.0 ml/分）
MS: 538.1 (M+1)+ , 1075.3 (2M+1)+
ジオキサン（１．３０ｍｌ）中２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、製造については実施例４参照）の懸濁液を、プロパルギルアルコール（２０８μｌ、３．５４ｍｍｏｌ）と混合する。ＮａＨ（鉱油中６０％、１５６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩５０℃で攪拌し、その後さらにＮａＨ（鉱油中６０％、２０ｍｇ）を加える。攪拌を５０℃で、ＬＣ／ＭＳ分析が所望の生成物への約９５％の変換を示すまで（１６時間）続ける。次に、水（５ｍｌ）を混合物に加えると、生成物が結晶化し始める。物質を濾取し、水で洗浄して純粋な白色結晶を得る。
【００５０】
実施例１０：
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化２５】
2009531363.tif 000027
Rt = 2.18分 (Phenomenex Luna C8、2x50 mm、3μm、検出 190-270 nm、溶媒:A: CH3CN/H2O/TFA = 95/5/0.1、B: CH3CN/TFA = 100/0.1、グラジエント: 5% Bで開始し、2分以内に95%までにし、95% Bで1分、そして5% Bに0.3分以内に戻す、流速 1.0 ml/分）
MS: 558 (M+1)+ 
ジオキサン（２ｍｌ）中２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、製造については実施例４参照）の溶液を、２−メトキシエタノール（２８１μｌ、３．５６ｍｍｏｌ）と混合する。ＮａＨ（鉱油中６０％、１４．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０時間、６０℃で攪拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して淡黄色膠質物質を得る。
【００５１】
実施例１１：
（２−｛３−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ジメチルアミン：
【化２６】
2009531363.tif 000028
Rt = 1.87分 (Phenomenex Luna C8、2x50 mm、3μm、検出 190-270 nm、溶媒:A: CH3CN/H2O/TFA = 95/5/0.1、B: CH3CN/TFA = 100/0.1、グラジエント: 5% Bで開始し、2分以内に95%までにし、95% Bで1分、そして5% Bに0.3分以内に戻す、流速 1.0 ml/分）
MS: 571 (M+1)+ 
ジオキサン（２ｍｌ）中２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、製造については実施例４参照）の溶液を、２−ジメチルアミノエタノール（４１５μｌ、３．５６ｍｍｏｌ）と混合する。ＮａＨ（鉱油中６０％、１４．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０時間、６０℃で攪拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、淡黄色膠質物質を得る。
【００５２】
遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の上記定義の、例えば式（Ｉ）の、とりわけ例示の本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、下記疾患および状態の処置における、例えば治療のための医薬として有用である。
【００５３】
イノシトールリン酸形成アッセイ：
ヒト副甲状腺カルシウム感受性受容体（ＰＣａＲ）でのアンタゴニスト活性を測定するため、ヒトＰＣａＲで安定的にトランスフェクトしたＣＣＬ３９繊維芽細胞におけるカルシウム誘導性イノシトールリン酸形成の阻害を測定する機能的アッセイで、化合物を試験する。
【００５４】
細胞を２４ウェルプレートに播種し、コンフルエンスに増殖させる。培養物を、血清なしの培地中［３Ｈ］イノシトール（７４Ｍｂｑ／ｍｌ）で、２４時間標識化する。標識化後、細胞を修飾Ｈｅｐｅｓ緩衝化塩溶液（ｍＨＢＳ：１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．９ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１０ｍＭ  グルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で１回洗浄し、ｍＨＢＳと共に３７℃で、２０ｍＭのＬｉＣｌの存在下でインキュベートして、イノシトールモノホスファターゼ活性をブロックする。試験化合物を、５．５ｍＭのカルシウムでのＰＣａＲ刺激の３分前に加え、インキュベーションをさらに２０分間続ける。その後、細胞を１０ｍＭ氷冷ギ酸で抽出し、形成されたイノシトールリン酸を、アニオン交換クロマトグラフィーおよび液体シンチレーションカウンティングを用いて決定する。
【００５５】
細胞内遊離カルシウムについてのアッセイ：
ＰＣａＲでの拮抗作用を測定する他の方法は、細胞外カルシウムによって刺激される細胞内カルシウム貯留（transients）の阻害を測定することから成る。
ヒトＰＣａＲで安定的にトランスフェクトしたＣＣＬ３９繊維芽細胞を、４０’０００細胞／ウェルで９６ウェルＶｉｅｗｐｌａｔｅに播種し、２４時間インキュベートする。培地を除去し、２μＭのＦｌｕｏ−３  ＡＭ（Molecular Probes, Leiden, The Netherlands）を含む新鮮な培地で置換する。通常の実験において、細胞を３７℃、５％  ＣＯ２で１時間インキュベートする。その後、プレートをｍＨＢＳで２回洗浄し、試験化合物を含む１００μｌ  ｍＨＢＳでウェルを再充填する。インキュベーションを室温で１５分間続ける。細胞内遊離カルシウムの変化を記録するために、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA）に移す。各０．４秒の５回測定から成るベースライン（レーザー励起４８８ｎｍ）を記録する。細胞をカルシウム（最終２．５ｍＭ）で刺激し、蛍光変化を３分間記録する。
【００５６】
上記アッセイで測定したとき、本発明の薬剤は典型的には、約１０ｎＭ未満〜１０００ｎＭのＩＣ５０を有する。本発明の薬剤の活性を示すため、上記アッセイに基づく下記実施例を提供する：
【表１】
2009531363.tif 000029
【００５７】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ならびにそのアナログおよびフラグメントでの患者の制御処置が骨形成に対する顕著な同化作用を有し得ることを、本発明において確立する。したがって、ＰＴＨ放出を促進する化合物、例えば本発明の薬剤は、カルシウム減少または再吸収の増加が関係するか、または骨形成刺激および骨におけるカルシウム固定が望まれる骨状態の予防または処置に使用することができる。
【００５８】
したがって、本発明の薬剤は、カルシウム減少または再吸収の増加が関係するか、または骨形成刺激および骨におけるカルシウム固定が望まれるあらゆる骨状態、例えば様々な起源の（例えば若年性、更年期性、更年期後、外傷後、加齢もしくはコルチコステロイド治療または不活性化によって引き起こされる）骨粗鬆症、骨折、骨脱塩に関連した急性もしくは慢性状態を含む骨疾患、骨軟化症、歯周骨減少または関節炎による骨減少、または骨関節炎の予防または処置、あるいは副甲状腺機能低下症の処置のために適用される。
【００５９】
予防または処置され得るさらなる疾患および障害には、例えば発作、卒中、頭部外傷、脊髄傷害、例えば心停止もしくは新生児窮迫における低酸素症誘導性神経細胞損傷、てんかん、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、認知症、筋肉の緊張、うつ病、不安、パニック障害、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経遮断薬性悪性症候群、うっ血性心不全；高血圧；腸運動障害、例えば下痢、およびけいれん性結腸および皮膚障害、例えば組織治癒、例えば火傷、潰瘍および傷害が含まれる。
本発明の薬剤はとりわけ、様々な起源の骨粗鬆症の予防または処置に適用される。
【００６０】
全ての上記使用について、適用される１日投与量は、約０．０３〜約１０００ｍｇ、好ましくは０．０３〜２００ｍｇ、より好ましくは０．０３〜３０、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇの本発明の化合物である。本発明の薬剤を、１日２回または１週間に２回まで、投与することができる。
【００６１】
本発明の薬剤を、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩は、常套の方法で製造され、そして遊離化合物と同程度の活性を示す。本発明はまた、遊離塩基形または薬学的に許容される塩形の本発明の薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。かかる組成物を、常套の方法で製剤することができる。本発明の薬剤を、あらゆる常套の経路で、例えば非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは経皮、経鼻または座薬形態で、投与することができる。
【００６２】
上記に従って、本発明はさらに、下記のものを提供する：
ａ）医薬として使用するための本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）処置を必要とする対象における上記障害および疾患の予防または処置法であって、有効量の本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩を当該対象に投与することを含んで成る方法；
ｃ）例えば上記ｂ）の方法に使用する医薬組成物の製造における使用のための、本発明の薬剤またはその薬学的に許容される塩。
【００６３】
本発明のさらなる態様によると、本発明の薬剤を、他の治療、例えば骨吸収阻害剤または骨形成促進剤を用いる治療、例えば骨粗鬆症治療またはがん治療、とりわけカルシウム、カルシトニンまたはそのアナログもしくは誘導体、例えばサケ、ウナギまたはヒトカルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲンの組合せ、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節剤）、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１、Ｔｉｂｏｌｏｎｅ（Ｌｉｖｉａｌ（登録商標））、ビタミンＤまたはそのアナログ、ビスホスホネート、例えば注射用ゾレドロン酸またはイバンドロン酸、ＲＮＫＬ阻害剤、例えばデノスマブ、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３６）、ＰＴＨ（１−３８）、ＰＴＨ（１−３１）ＮＨ２またはＰＴＳ８９３、またはカテプシンＫ阻害剤、例えばバリカチブを用いる治療において、補助剤またはアジュバントとして使用することができる。
【００６４】
本発明の薬剤を、例えば骨吸収阻害治療のアジュバントとして、共に投与するとき、共投与される阻害剤の用量は、当然、使用する阻害薬剤のタイプ、例えばステロイドであるかカルシトニンであるか、処置する状態、例えば治癒的治療か予防的治療か、レジメン等に依存して変化する。投与はあらゆる常套の経路、例えば非経腸的、経口的であり、そして同時、個別または逐次的に、または異なる時間間隔で投与することができる。
【国際調査報告】
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2009531363.tif 000039
2009531363.tif 000040
2009531363.tif 000041