(57)【要約】  グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物が開示される。この化合物は、２型糖尿病及び関連する病状の治療に有用である。医薬組成物及び治療方法も含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009530381.tif 000085
（式中、環Ａは、６〜１０員環のアリール基、又は１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮ原子であり、０〜１個はＯ又はＳ原子である５〜１０員環のヘテロアリール若しくは部分芳香族ヘテロシクリル基を表し、
２個のＲ１及び２個のＲ２基が存在し、水素を表すか、又は１個又は２個のＲ１及びＲ２基は、以下の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選択され：
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＮＲ６Ｒ７；
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルであって、アルキル部分が（１）１〜５個のハロ基又はパーハロ、及び１〜２個のＯＨ基で置換されてもよく；
（ｃ）６〜１０員環のアリール、Ｏ−アリール又はＳ−アリール基、又は０〜４個の窒素及び０〜１個のＯ又はＳ原子を含む、５〜１０員環のＨＡＲ、Ｏ−ＨＡＲ又はＳ−ＨＡＲ基であって、該基は前記（ａ）及び（ｂ）から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
又は２個のＲ２基が一緒になって、５〜６個の原子を含む炭素環を形成するメチレン又はエチレン架橋を表すか、又は１〜３個のハロ基、及び１〜２個のＣＮ、ＳＯｐＲ５、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ，ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ基で置換されてもよい縮環フェニル環を表し；
Ｒ１基はＨを表すか、又は上記（ａ）〜（ｃ）から選択され、
４個のＲ３基は下記を表し：
１）０〜１個のＲ３基は、アリール、ＨＡＲ、−（ＣＨ２）１−４アリール、−（ＣＨ２）１−４ＨＡＲ、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ＨＡＲ、−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−アリール及びＸ−Ｃ１−４アルキル−ＨＡＲからなる群から選択され、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は１〜４個のハロ原子、及びＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ハロアルキル、ＮＯ２、ＳＯｐＲ５、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、ＮＲ６Ｒ７及びＨＡＲから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよく；
２）０〜３個のＲ３基は、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、ＳＯｐＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル及びハロＣ２−４アルケニルから選択され、そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子であり；
Ｒ４はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択されるメンバーを表し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
ｎは０〜５の整数を表し；
ｐは０、１又は２であり；
Ｒａは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４又は５−テトラゾリルを表し；そして
ＲｂはＨであるか、又はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシからなる群から選択される）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択されるアリール基を表すか、１〜２個のヘテロ原子を含み、そのうち０〜１個がＯ原子、０〜２個がＮ原子である６〜１０員環の芳香族ヘテロアリール又は部分芳香族ヘテロシクリルであるＨＡＲ基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、下記からなる群から選択されるメンバーを表す、請求項２記載の化合物。
【化２】
2009530381.tif 000086
【請求項４】
環Ａが、下記からなる群から選択されるメンバーを表す、請求項３記載の化合物。
【化３】
2009530381.tif 000087
【請求項５】
ｎが、１、２及び３から選択される整数を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、１及び２から選択される整数を表す、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２を表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２基が水素であり、又はＲ１及びＲ２基の１〜２個は独立してハロ；ＯＨ；１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル；ＣＮ；ＮＲ６Ｒ７；ＳＯｐＲ５；Ｃ２−４アルケニル及び６〜１０員環のアリール基からなる群から選択され、
又はＲ２基は一緒になって−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−基を表すか、又は置換されていないか又は１〜３個の置換基（置換基のうち３個以下がハロ基であり、２個以下がＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基である）で置換されている縮環フェニル環を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１基が水素；ハロ；１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−３アルキル；ＣＮ又はＮＲ６Ｒ７を表し；Ｒ２基がＨを表し、又は一緒になって−ＣＨ２−を表すか、又は置換されていないか又は１から３個の置換基（置換基のうち３個以下がハロ基であり、２個以下がＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基である）で置換されている縮環フェニル環を表す、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１基が水素、ハロ；ＣＨ３又はＣＦ３を表し、Ｒ２基がＨを表し、又は一緒になって−ＣＨ２−又は縮環フェニル環を表す、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、
【化４】
2009530381.tif 000088
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが、
【化５】
2009530381.tif 000089
を表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＲｂがＨを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
それぞれのＲ３が下記から選択される、請求項１記載の化合物。
１）０〜１個のＲ３基が、アリール、ＨＡＲ、ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ＨＡＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ、−Ｏ−ＣＨ２−アリール及び−Ｏ−ＣＨ２−ＨＡＲからなる群から選択され；
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は１〜２個のハロ原子、及びＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、Ｃ２−６アルケニル、ＮＨ２、ＮＭｅ２及びＨＡＲから選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよく；
２）０〜３個のＲ３基は、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−８アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル及びＣ２−６アルケニルから選択され；そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子である。
【請求項１５】
それぞれのＲ３が下記から選択される、請求項１４記載の化合物。
１）０〜１個のＲ３基が、アリール、ＨＡＲ、ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ＨＡＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ、−Ｏ−ＣＨ２−アリール及び−Ｏ−ＣＨ２−ＨＡＲからなる群から選択され；
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は１〜２個のハロ原子、及びＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、ＮＯ２、ＮＭｅ２及びピラゾリルから選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよく；
２）０〜１個のＲ３基は、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＭｅ２、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル及びＣ２−６アルケニルから選択され；そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子である。
【請求項１６】
それぞれのＲ３が下記から選択される、請求項１５記載の化合物。
１）０〜１個のＲ３基が、アリールであり、アリールが、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択され；ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール及びベンゾイミダゾリルから選択されるＨＡＲ；ベンジルから選択される−ＣＨ２−アリール；フェニルオキシから選択される−Ｏ−アリール；ピリジルオキシ、ベンゾチアゾルオキシ及びキノリニルオキシから選択される−Ｏ−ＨＡＲ；ベンジルオキシから選択される−Ｏ−ＣＨ２−アリール、又はピリジルメトキシ、フラニルメトキシ、ベンゾチアゾールメトキシ及びキノリニルメトキシから選択される−Ｏ−ＣＨ２−ＨＡＲであり、
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は１〜２個のハロ原子、及びＣＮ、Ｃ１−４アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＯ２及びＮＭｅ２から選択される１個のメンバーで置換されてもよく；
２）０〜１個のＲ３基は、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−７アルキル及びＯＣ１−３ハロアルキルから選択され；そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子である。
【請求項１７】
環Ａが、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択されるアリール基、１〜２個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子のうちの０〜１個はＯ原子であり、０〜２個はＮ原子である６〜１０員環の芳香族ヘテロアリール又は部分芳香族ヘテロシクリルであるＨＡＲ基、を表し；
ｎは１、２及び３から選択される整数を表し、
Ｒ１及びＲ２基は水素を表すか、又はＲ１及びＲ２基の１〜２個が、ハロ；ＯＨ；１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル；ＣＮ；ＮＲ６Ｒ７；ＳＯｐＲ５；Ｃ２−４アルケニル、及び６〜１０員環のアリール基からなる群から独立して選択され、
又はＲ２基は一緒になって−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−基を表し、又は置換されていないか又は１〜３個の置換基（置換基のうち３個以下がハロ基であり、２個以下がＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基である）で置換された縮環フェニル環であり、
Ｒａは
【化６】
2009530381.tif 000090
から選択され、
ＲｂはＨを表し、
それぞれのＲ３は下記から選択される、請求項１記載の化合物。
１）０〜１個のＲ３基は、アリール、ＨＡＲ、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ＨＡＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ、−Ｏ−ＣＨ２−アリール及び−Ｏ−ＣＨ２−ＨＡＲからなる群から選択され、
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は、１〜２個のハロ原子、及びＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル、ＮＯ２、ＳＯｐＲ５、Ｃ２−６アルケニル、ＮＨ２、ＮＭｅ２及びＨＡＲから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよく；
２）０〜３個のＲ３基は、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−８アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル及びＣ２−６アルケニルから選択され；そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子である。
【請求項１８】
下記表から選択される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
【表１】
2009530381.tif 000091
【表２】
2009530381.tif 000092
【表３】
2009530381.tif 000093
【表４】
2009530381.tif 000094
【表５】
2009530381.tif 000095
【表６】
2009530381.tif 000096
【表７】
2009530381.tif 000097
【表８】
2009530381.tif 000098
【表９】
2009530381.tif 000099
【表１０】
2009530381.tif 000100
【表１１】
2009530381.tif 000101
【表１２】
2009530381.tif 000102
【表１３】
2009530381.tif 000103
【表１４】
2009530381.tif 000104
【表１５】
2009530381.tif 000105
【表１６】
2009530381.tif 000106
【表１７】
2009530381.tif 000107
【表１８】
2009530381.tif 000108
【表１９】
2009530381.tif 000109
【表２０】
2009530381.tif 000110
【表２１】
2009530381.tif 000111
【表２２】
2009530381.tif 000112
【表２３】
2009530381.tif 000113
【表２４】
2009530381.tif 000114
【表２５】
2009530381.tif 000115
【表２６】
2009530381.tif 000116
【表２７】
2009530381.tif 000117
【表２８】
2009530381.tif 000118
【表２９】
2009530381.tif 000119
【表３０】
2009530381.tif 000120
【表３１】
2009530381.tif 000121
【表３２】
2009530381.tif 000122
【表３３】
2009530381.tif 000123
【表３４】
2009530381.tif 000124
【表３５】
2009530381.tif 000125
【表３６】
2009530381.tif 000126
【請求項１９】
請求項１記載の化合物、及び医薬として許容される担体を組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療を必要とするほ乳類患者における２型糖尿病の治療方法であって、請求項１記載の化合物を、２型糖尿病を治療するのに有効な量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
遅延を必要とするほ乳類患者における２型糖尿病の発症の遅延方法であって、請求項１記載の化合物を、２型糖尿病の発症を遅延させるのに有効な量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
治療を必要とするほ乳類患者における高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性の治療方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
治療を必要とするほ乳類患者における非インシュリン依存性糖尿病の治療方法であって、抗糖尿病に有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与すること含む方法。
【請求項２４】
治療を必要とするほ乳類患者における肥満症の治療方法であって、請求項１記載の化合物を、肥満症の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２５】
治療を必要とするほ乳類患者におけるＸ症候群の治療方法であって、請求項１記載の化合物を、Ｘ症候群の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
治療を必要とするほ乳類患者における脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害の治療方法であって、請求項１記載の化合物を、脂質障害の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
治療を必要とするほ乳類患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、請求項１記載の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
治療を必要とするほ乳類患者における（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）、インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインシュリン抵抗性が構成要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の治療方法であって、請求項１記載の化合物を、前記病状の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、この化合物を含む組成物、
２型糖尿病及び関連病状に関する種々の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の原因因子から誘導される疾病プロセスであり、空腹状態における、又は経口グルコース耐性試験中にグルコースを投与した後の、血漿グルコースの濃度上昇（高血糖）を特徴とする。真性糖尿病（例えば、空腹状態での血糖値＞１２６ｍｇ／ｄＬ）は、増加した、そして早期の罹病率及び死亡率に関連し、ならびに脂質、リポ蛋白及びアポリポ蛋白代謝の変化を含む様々な代謝状態に直接又は間接的に関係している。
【０００３】
インシュリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を患っている患者（糖尿病患者の約９５％）は、コレステロール及びトリグリセリドなどの血清脂質の濃度上昇を示すことが多く、また、ＬＤＬコレステロール濃度が高く、ＨＤＬコレステロール濃度が低い劣った血中脂質プロフィールを有する。従って、２型糖尿病に罹患している者は、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧（例えば、安静状態での血圧＞１３０／８０ｍｍＨｇ）、腎障害、神経障害及び網膜症をはじめとする大血管及び微小血管合併症を発現するリスクが上昇した状態にある。
【０００４】
２型糖尿病を患っている患者は、特徴的に、非糖尿病患者と比較して上昇した血漿インシュリン濃度を示す。これらの患者は、主なインシュリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）におけるグルコース及び脂質代謝のインシュリン刺激に対する耐性を発現している。従って、２型糖尿病は、この疾病の自然な進行の少なくとも初期には、主としてインシュリン生産の減少ではなくインシュリン抵抗性を特徴とし、この結果、筋肉におけるグルコースの吸収、酸化及び貯蔵が不十分となり、脂肪組織における脂肪溶解の抑制が不適切となり、肝臓によるグルコース生産及び分泌が過剰となる。インシュリンに対する感受性低下の正味の作用は、血漿グルコースの適切な低下を伴わない高い血中インシュリン循環濃度（高血糖）である。高インシュリン血症は、高血圧発現のリスク因子であり、血管疾患の一因でもあり得る。
【０００５】
グルカゴンは、肝臓糖新生の阻害に関するインシュリンの作用を減弱する主調節ホルモンとしての役割を果たし、通常、血糖値の低下に応答してランゲルハンス島のアルファ細胞により分泌される。このホルモンは、ｃＡＭＰ媒介事象を通して糖原分解及び糖新生減少を誘発する肝臓細胞内の特異的受容体に結合する。これらの応答により、グルコースが産生されて（例えば、肝臓グルコース生産）、血糖値を重大な低下から保護することにより正常血糖の維持を助長する。循環インシュリンレベルの上昇に加えて、２型糖尿病では、血漿グルカゴン濃度が上昇し、肝臓グルコース生産速度が上昇する。グルカゴン受容体のアンタゴニストは、肝臓におけるインシュリン応答性を改善し、糖新生及びグリコーゲン分解速度を低下させ、及び肝臓グルコース分泌速度を低下させ、結果として血漿グルコース濃度を低下させる点で有用である。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ
【０００７】
【化１】
2009530381.tif 000002
【０００８】
（式中、環Ａは、６〜１０員環のアリール基、又は１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮ原子であり、０〜１個はＯ又はＳ原子である５〜１０員環のヘテロアリール若しくは部分芳香族ヘテロシクリル基を表し、
２個のＲ１及び２個のＲ２基が存在し、水素を表すか、又は１個又は２個のＲ１及びＲ２基は、以下の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選択され：
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＮＲ６Ｒ７；
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルであって、アルキル部分が（１）１〜５個のハロ基又はパーハロ、及び１〜２個のＯＨ基で置換されてもよく；
（ｃ）６〜１０員環のアリール、Ｏ−アリール又はＳ−アリール基、又は０〜４個の窒素及び０〜１個のＯ又はＳ原子を含む、５〜１０員環のＨＡＲ、Ｏ−ＨＡＲ又はＳ−ＨＡＲ基であって、該基は、前記（ａ）及び（ｂ）から選択される１〜３個の置換で置換されてもよく、
又は２個のＲ２基が一緒になって、５〜６個の原子を含む炭素環を形成するメチレン又はエチレン架橋を表すか、又は１〜３個のハロ基、及び１〜２個のＣＮ、ＳＯｐＲ５、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ，ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ基で置換されてもよい縮環フェニル環を表し；
Ｒ１基はＨを表すか、又は上記（ａ）〜（ｃ）から選択され、
４個のＲ３基は下記を表し：
１）０〜１個のＲ３基は、アリール、ＨＡＲ、−（ＣＨ２）１−４アリール、−（ＣＨ２）１−４ＨＡＲ、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ＨＡＲ、−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−アリール及びＸ−Ｃ１−４アルキル−ＨＡＲからなる群から選択され、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は１〜４個のハロ原子、及びＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ハロアルキル、ＮＯ２、ＳＯｐＲ５、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、ＮＲ６Ｒ７及びＨＡＲから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよく；
２）０〜３個のＲ３基は、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、ＳＯｐＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル及びハロＣ２−４アルケニルから選択され、そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子であり；
Ｒ４はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択されるメンバーを表し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
ｎは０〜５の整数を表し；
ｐは０、１又は２であり；
Ｒａは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４又は５−テトラゾリルを表し；そして
ＲｂはＨであるか、又はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシからなる群から選択される）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００９】
（発明の詳細な記載）
本発明は、特に指定しない限り、以下に定義する用語を用いて本明細書で詳細に説明される。
【００１０】
「アルキル」、ならびに接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイル等は、示された数の炭素原子を含む、直鎖状、分枝状、又は環状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。数の指定がない場合、直鎖状又は分枝状アルキル基については炭素原子数１〜１０を意図する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子数の指定がない場合には、縮環している１から３個の炭素環を形成できるように、炭素原子数３〜１０を意図する。シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル等を含む。
【００１１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等を含む。
【００１２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状又は分枝状、又はこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの具体例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等を含む。
【００１３】
「アリール」（Ａｒ）は、６〜１２個の炭素原子を含む単環式及び二環式芳香族環を意味する。アリールの具体例としては、フェニル、ナフチル、インデニル等を含む。「アリール」には、アリール基と縮環している単環式の環も包含する。具体例としては、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。
【００１４】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式芳香族環又は環構造を意味し、各環は、５〜６個の原子を含む。具体例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等を含む。ヘテロアリールは、非芳香族又は部分芳香族であるヘテロシクリルと縮環している芳香族ヘテロシクリル基、及びシクロアルキル環と縮環している芳香族ヘテロシクリル基も包含する。ヘテロアリールは、例えばピリジニウムのような荷電形の基をも包含する。
【００１５】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式飽和環、及び環構造を意味し、前記環のそれぞれが、３〜１０個の原子を有し、この場合の結合点は、炭素原子又は窒素原子であり得る。「ヘテロシクリル」の具体例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等を含む。この用語は、芳香族ではない部分不飽和単環式環、例えば、窒素により結合された２−若しくは４−ピリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も包含する。更に、ヘテロシクリルは、例えばピペリジニウムのような荷電形の部分も包含する。
【００１６】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００１７】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００１８】
【化２】
2009530381.tif 000003
【００１９】
（式中、環Ａは、６〜１０員環のアリール基、又は１〜４個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮ原子であり、０〜１個はＯ又はＳ原子である５〜１０員環のヘテロアリール若しくは部分芳香族ヘテロシクリル基を表し、
２個のＲ１及び２個のＲ２基が存在し、水素を表すか、又は１個又は２個のＲ１及びＲ２基は、以下の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選択され：
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又はＮＲ６Ｒ７；
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルであって、アルキル部分が（１）１〜５個のハロ基又はパーハロ、及び１〜２個のＯＨ基で置換されてもよく；
（ｃ）６〜１０員環のアリール、Ｏ−アリール又はＳ−アリール基、又は０〜４個の窒素及び０〜１個のＯ又はＳ原子を含む５〜１０員環のＨＡＲ、Ｏ−ＨＡＲ又はＳ−ＨＡＲ基であって、該基は、前記（ａ）及び（ｂ）から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
又は２個のＲ２基が一緒になって、５〜６個の原子を含む炭素環を形成するメチレン又はエチレン架橋を表すか、又は１〜３個のハロ基、及び１〜２個のＣＮ、ＳＯｐＲ５、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ，ハロＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルコキシ基で置換されてもよい縮環フェニル環を表し；
Ｒ１基はＨを表すか、又は上記（ａ）〜（ｃ）から選択され、
４個のＲ３基は下記を表し：
１）０〜１個のＲ３基は、アリール、ＨＡＲ、−（ＣＨ２）１−４アリール、−（ＣＨ２）１−４ＨＡＲ、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ＨＡＲ、−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−アリール及びＸ−Ｃ１−４アルキル−ＨＡＲからなる群から選択され、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し；
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は１〜４個のハロ原子、及びＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６ハロアルキル、ＮＯ２、ＳＯｐＲ５、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、ＮＲ６Ｒ７及びＨＡＲから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよく；
２）０〜３個のＲ３基は、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、ＳＯｐＲ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル及びハロＣ２−４アルケニルから選択され、そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子であり；
Ｒ４はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択されるメンバーを表し；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
ｎは０〜５の整数を表し；
ｐは０、１又は２であり；
Ｒａは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４又は５−テトラゾリルを表し；そして
ＲｂはＨであるか、又はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルコキシからなる群から選択される）で表される化合物に関する。
【００２０】
興味のある本発明の他の態様は、環Ａが、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択されるアリール基を表すか、１〜２個のヘテロ原子を含み、そのうち０〜１個がＯ原子、０〜２個がＮ原子である６〜１０員環の芳香族ヘテロアリール又は部分芳香族ヘテロシクリルであるＨＡＲ基を表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００２１】
特に、興味のある他の態様は、環Ａが
【００２２】
【化３】
2009530381.tif 000004
【００２３】
からなる群から選択されるメンバーを表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００２４】
特に、興味のある態様は、環Ａが
【００２５】
【化４】
2009530381.tif 000005
【００２６】
からなる群から選択されるメンバーを表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００２７】
興味のある本発明の他の態様は、ｎが１、２及び３から選択される整数を表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００２８】
特に、興味のある本発明の他の態様は、ｎが１及び２から選択される整数を表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００２９】
特に、興味のある本発明の他の態様は、ｎが２を表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００３０】
興味のある本発明の他の態様は、Ｒ１及びＲ２基が水素であり、又はＲ１及びＲ２基の１〜２個は独立してハロ；ＯＨ；１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル；ＣＮ；ＮＲ６Ｒ７；ＳＯｐＲ５；Ｃ２−４アルケニル、及び６〜１０員環のアリール基からなる群から選択され、
又はＲ２基は一緒になって−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−基を表すか、又は、置換されていないか又は１〜３個の置換基（置換基のうち３個以下がハロ基であり、２個以下がＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基である）で置換されている縮環フェニル環を表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００３１】
特に、興味のある本発明の他の態様は、Ｒ１基が水素；ハロ；１〜３個のハロ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル；ＣＮ又はＮＲ６Ｒ７を表し；Ｒ２基がＨを表し、又は一緒になって−ＣＨ２−を表すか、又は、置換されていないか又は１から３個の置換基（置換基のうち３個以下がハロ基であり、２個以下がＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基である）で置換されている縮環フェニル環を表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００３２】
特に、興味のある本発明の他の態様は、Ｒ１基が水素；ハロ；ＣＨ３又はＣＦ３を表し、Ｒ２基がＨを表し、又は一緒になって−ＣＨ２−又は縮環フェニル環を表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００３３】
興味のある本発明の他の態様は、Ｒａが、
【００３４】
【化５】
2009530381.tif 000006
【００３５】
から選択される、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００３６】
特に、興味のある本発明の他の態様は、Ｒａが、
【００３７】
【化６】
2009530381.tif 000007
【００３８】
を表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００３９】
興味のある本発明の他の態様は、ＲｂがＨを表す、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００４０】
興味のある本発明の他の態様は、それぞれのＲ３が下記から選択される、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
１）０〜１個のＲ３基が、アリール、ＨＡＲ、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ＨＡＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ、−Ｏ−ＣＨ２−アリール及び−Ｏ−ＣＨ２−ＨＡＲからなる群から選択され；
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は１〜２個のハロ原子、及びＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、Ｃ２−６アルケニル、ＮＨ２、ＮＭｅ２及びＨＡＲから選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよく；
２）０〜３個のＲ３基は、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−８アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル及びＣ２−６アルケニルから選択され；そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子である。
本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００４１】
特に、興味のある本発明の態様は、それぞれのＲ３が下記から選択される、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
１）０〜１個のＲ３基が、アリール、ＨＡＲ、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ＨＡＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ、−Ｏ−ＣＨ２−アリール及び−Ｏ−ＣＨ２−ＨＡＲからなる群から選択され；
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は１〜２個のハロ原子、及びＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、ＮＯ２、ＮＭｅ２及びピラゾリルから選択される１〜２個のメンバーで置換されていてもよく；
２）０〜１個のＲ３基は、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＭｅ２、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル及びＣ２−６アルケニルから選択され；そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子である。
本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００４２】
特に、興味のある本発明の態様は、それぞれのＲ３が下記から選択される、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
１）０〜１個のＲ３基が、アリールであり、該アリールが、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択され；ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール及びベンゾイミダゾリルから選択されるＨＡＲ；ベンジルから選択される−ＣＨ２−アリール；フェニルオキシから選択される−Ｏ−アリール；ピリジルオキシ、ベンゾチアゾルオキシ及びキノリニルオキシから選択される−Ｏ−ＨＡＲ；ベンジルオキシから選択される−Ｏ−ＣＨ２−アリール、又はピリジルメトキシ、フラニルメトキシ、ベンゾチアゾールメトキシ及びキノリニルメトキシから選択される−Ｏ−ＣＨ２−ＨＡＲであり、
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は１〜２個のハロ原子、及びＣＮ、Ｃ１−４アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＯ２、ＮＭｅ２から選択される１個のメンバーで置換されてもよく；
２）０〜１個のＲ３基は、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−７アルキル及びＯＣ１−３ハロアルキルから選択され；そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子である。
本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００４３】
興味のある本発明の他の態様は、環Ａが、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択されるアリール基、１〜２個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子のうちの０〜１個はＯ原子であり、０〜２個はＮ原子である６〜１０員環の芳香族ヘテロアリール又は部分芳香族ヘテロシクリルであるＨＡＲ基、を表し；
ｎは１、２及び３から選択される整数を表し、
Ｒ１及びＲ２基は水素を表すか、又はＲ１及びＲ２基の１〜２個が、ハロ；ＯＨ；１〜３個のハロ置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル；ＣＮ；ＮＲ６Ｒ７；ＳＯｐＲ５、Ｃ２−４アルケニル、及び６〜１０員環のアリール基からなる群から独立して選択され、
又はＲ２基は一緒になって−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−基を表し、又は、置換されていないか又は１〜３個の置換基（置換基のうち３個以下がハロ基であり、２個以下がＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はハロＣ１−３アルコキシ基である）で置換された縮環フェニル環であり、
Ｒａは
【００４４】
【化７】
2009530381.tif 000008
【００４５】
から選択され、
ＲｂはＨを表し、そして
それぞれのＲ３は下記から選択される、式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
１）０〜１個のＲ３基は、アリール、ＨＡＲ、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ＨＡＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲ、−Ｏ−ＣＨ２−アリール及び−Ｏ−ＣＨ２−ＨＡＲからなる群から選択され、
前記アリール及びＨＡＲ基、及び上記置換基の一部は、１〜２個のハロ原子、及びＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル、ＮＯ２、ＳＯｐＲ５、Ｃ２−６アルケニル、ＮＨ２、ＮＭｅ２及びＨＡＲから選択される１〜２個のメンバーで置換されてもよく；
２）０〜３個のＲ３基は、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−８アルキル、ＮＨ２、ＮＭｅ２、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−３アルキル、ＯＣ１−７アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル及びＣ２−６アルケニルから選択され；そして
３）残りのＲ３基はＨ又はハロ原子である。
本発明のこの側面の中で、すべての他の変数は、式Ｉに関して当初定義した通りである。
【００４６】
本発明の範囲内の化合物の具体例は、本明細書に記載された表中にある。表中に記載された化合物の医薬として許容される塩及び溶媒和物は同様に本発明に包含される。
【００４７】
興味のある本発明の他の態様は、式Ｉに関して前述した化合物、及び医薬として許容される担体を組み合わせた医薬組成物に関する。
【００４８】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における２型糖尿病の治療方法であって、式Ｉに関して前述した化合物を、２型糖尿病を治療するのに有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００４９】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における２型糖尿病の発症の遅延方法であって、式Ｉに関して前述した化合物を、２型糖尿病の発症を遅延させるのに有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００５０】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性の治療方法であって、式Ｉに関して前述した化合物を、高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性を治療するのに有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００５１】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における非インシュリン依存性糖尿病の治療方法であって、抗糖尿病に有効な量の式Ｉに関して前述した化合物を、患者に投与することを含む方法に関する。
【００５２】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における肥満症の治療方法であって、式Ｉに関して前述した化合物を、肥満症の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００５３】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者におけるＸ症候群の治療方法であって、式Ｉに関して前述した化合物を、Ｘ症候群の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００５４】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における脂肪代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害の治療方法であって、式Ｉに関して前述した化合物を、脂質障害の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００５５】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、式Ｉに関して前述した化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００５６】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）、インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂肪代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインシュリン抵抗性が構成要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の治療方法であって、式１に関して記載された化合物を、前記病状の治療に有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００５７】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）、インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂肪代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインシュリン抵抗性が構成要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の発症の遅延方法であって、式Ｉに関して前述した化合物を、前記病状の発症を遅延するのに有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００５８】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）、インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂肪代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインシュリン抵抗性が構成要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の発現の危険性の減少方法であって、前述した式Ｉの化合物を、下記病状の発現の危険性を減少するのに有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００５９】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）、インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂肪代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、及びインシュリン抵抗性が構成要素である他の病状及び疾患からなる群から選択される病状の治療方法であって、
前述した式Ｉの化合物の有効量と、以下の群から選択される化合物、（ａ）２００４年３月２日に登録された米国特許第６，６９９，８７１Ｂ１号に開示された化合物のようなＤＰ−ＩＶ阻害剤、参照することにより本明細書に組み込まれる；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニド類から成る群より選択されるインシュリン増感剤；（ｃ）インシュリン及びインシュリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素及び他のインシュリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、及び（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータからなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症薬；（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｐ）リモナバント、及び２００３年９月２５日に公開されたＷＯ０３／０７７８４７Ａ２、及び２００５年１月６日に公開されたＷＯ０５／０００８０９に開示された化合物等のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、参照することにより本明細書に組み込まれる、とを前記患者に投与することを含み、
前記化合物が、前記状態を治療するために有効な量で前記患者に投与される方法に関する。
【００６０】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂肪代謝異常からなる群から選択される病状の治療方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを患者に投与することを含む方法に関する。
【００６１】
特に、興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂肪代謝異常からなる群から選択される病状の治療方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである方法に関する。
【００６２】
特に、興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂肪代謝異常からなる群から選択される病状の治療方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【００６３】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂肪代謝異常及びそれらの続発症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少させる方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを投与することを含む方法に関する。
【００６４】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性の減少方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを患者に投与することを含む方法に関する。
【００６５】
特に、興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性の減少方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである方法に関する。
【００６６】
特に、興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性の減少方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【００６７】
特に、興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性の減少方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである方法に関する。
【００６８】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性の減少方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、コレステロール吸収阻害剤とを患者に投与することを含む方法に関する。特に、興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延又は発現の危険性の減少方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、コレステロール吸収阻害剤とを患者に投与することを含み、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである方法に関する。
【００６９】
興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするヒト患者における前述した他の疾患及び病状の発症の遅延又は発現の危険性の減少方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、コレステロール吸収阻害剤とを患者に投与することを含む方法に関する。
【００７０】
特に興味のある本発明の他の態様は、治療を必要とするヒト患者における前述した他の疾患及び病状の発症の遅延又は発現の危険性の減少方法であって、治療に有効な量の前述した式Ｉの化合物と、コレステロール吸収阻害剤とを患者に投与することを含み、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである方法に関する。
【００７１】
興味のある本発明の他の態様は、（１）前述した式Ｉで表される化合物；（２）以下の群から選択される化合物、（ａ）２００４年３月２日に登録された米国特許第６，６９９，８７１Ｂ１号に開示された化合物のようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、参照することにより本明細書に組み込まれる；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニド類からなる群から選択されるインシュリン増感剤；（ｃ）インシュリン及びインシュリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素及び他のインシュリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、及び（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータからなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症薬；（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｐ）リモナバント、及び２００３年９月２５日に公開されたＷＯ０３／０７７８４７Ａ２、及び２００５年１月６日に公開されたＷＯ０５／０００８０９に開示された化合物等のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト；及び（３）医薬として許容される担体、
を含む医薬組成物に関する。
【００７２】
興味のある本発明の一つの医薬組成物は、本明細書に開示される式Ｉで表される化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物と、
【００７３】
【表１】
2009530381.tif 000009
【００７４】
からなる群から選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物と、医薬として許容される担体とを組み合わせて含む。
【００７５】
特に興味のある他の医薬組成物は、本明細書に開示される式Ｉで表される化合物又はその医薬として許容される塩又は溶媒和物と、ＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストと、医薬として許容される担体とを組み合わせて含む。本明細書に開示される本発明において特に興味のあるＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、リモナバント、以下の２００３年９月２５日に公開されたＷＯ０３／０７７８４７Ａ２に開示された：
（１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；            
（６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニル−プロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（６−メチル−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチルピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）プロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２１）Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２２）Ｎ−［３−（４−メチル−フェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２３）Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（１−インドリル）−１−メチル）プロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（２５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−１−メチル）プロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２６）Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−インドリニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２７）Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（Ｎ−メチル−アニリノ）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２８）Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３０）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−１，４−ジメチルペンチル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（１−オキシド−５−シアノ−３−ピリジル］−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３２）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３３）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−１−メチル−ヘプチル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３４）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
（３５）Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
及び、２００５年１月６日に公開されたＷＯ０５／０００８０９に開示された以下の
３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、
１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、
３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、
３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、
３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、及び
５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、
及びそれらの医薬として許容される塩及び溶媒和物、並びに医薬として許容される担体を組み合わせて含むものが含まれる。
【００７６】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉで表される化合物の多くが、１個以上の不斉中心を含有し、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして発生する。本発明は、純粋な形態及び混合物での本化合物のこのような異性体形全てを包含する。
【００７７】
本明細書に開示される化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含み、特に他の指示がなければ、Ｅ及びＺの幾何異性体を含むことを意味する。
【００７８】
本明細書に記載される化合物の一部は、異なる水素結合点が存在することがあり、これらは互変異性体と呼ばれる。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られている、ケトン及びそのエノール体である。個々の互変異性体及びこれらの混合物は、式Ｉで表される化合物に包含される。
【００７９】
塩及び溶媒和物
式Ｉで表される化合物の塩及び溶媒和物は、本発明に包含される。「医薬として許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容され実質的に非毒性の塩基又は酸から調製される塩、並びに医薬として許容される塩に転化され得る塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が、特に好ましい。医薬として許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００８０】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機及び有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００８１】
クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００８２】
本明細書で用いられる溶媒和物は、水等の溶媒と会合した状態の、式Ｉで表される化合物又はその塩を意味する。代表的な具体例には、水和物、半水和物、三水和物等が含まれる。
【００８３】
式Ｉで表される化合物への言及は、医薬として許容される塩及び溶媒和物を含むことが意図される。
【００８４】
本発明は、グルカゴン受容体を拮抗することによりグルカゴンの活性を阻害し、それによってグルコース生成及びグリコーゲン分解の速度、及び血漿中のグルコース濃度を低下させる方法に関する。
【００８５】
式Ｉで表される化合物は、式Ｉで表される化合物を担体材料と組み合わせて医薬を提供することを含む、グルコースレベル上昇に伴うほ乳動物における疾病状態の予防的又は治療的処置のための医薬の製造に用いることができる。
【００８６】
用量範囲
式Ｉで表される化合物の予防的又は治療的用量は、当然に治療すべき症状の性質又は重症度、選択される特定の化合物及びその投与経路によって変わる。個々の患者の年齢、体重及び反応によっても変わる。一般に、１日の用量は、１回量又は分割量で、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、更に好ましくは１ｋｇあたり約０．１〜１０ｍｇの範囲内にある。場合によっては、これらの範囲外の投与量を使用する必要があることもある。用語「有効量」、「抗糖尿病有効量」及び使用すべき化合物の量を扱う本出願全体を通して出現する他の用語は、熟練した医師により決定されるような提供される投与量範囲を意味し、これは、これらの範囲外の任意の必要変量を考慮に入れている。
【００８７】
成人についての式Ｉで表される化合物及びその医薬として許容される塩及び溶媒和物の代表的な投与量は、１回量又は分割量で、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１．０ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。式Ｉで表される化合物と併用される化合物の代表的な投与量は公知であり、すなわち、この決定は、本明細書に提供する説明を考慮に入れて、当業者の技術水準の範囲内にある。
【００８８】
静脈内又は経口投与を用いる場合、代表的な投与量範囲は、１日あたり体重１ｋｇ当たり式Ｉで表される化合物の約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ）、更に好ましくは、１日あたり体重１ｋｇあたり式Ｉで表される化合物の約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【００８９】
他の薬剤と併用して用いる場合、グルカゴンアンタゴニストについて前述した用量は、他の薬物についての通常の用量と同様である。例えば、米国特許第６，６９９，８７１Ｂ１に開示されたようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が含まれる場合、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、必要に応じて１回量又は分割量で、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、特には約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの範囲の投与量を用いることができる。同様に、グルカゴン受容体アンタゴニストがＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストと併用して用いられる場合、ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストは、必要に応じて１回量又は分割量で、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特には約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇ、特には約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の投与量を用いることができる。ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストの具体的投与量には、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ及び１０ｍｇが含まれる。
【００９０】
医薬組成物
前述したように、医薬組成物は、式Ｉで表される化合物又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含む。「組成物」なる用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分（医薬として許容される賦形剤）を含む製品、及び任意の２種以上の前記成分の組み合わせ、複合又は凝集から、又は１種以上の前記成分の解離から、又は前記成分間の他のタイプの反応又は相互作用から、直接又は間接的に得られる任意の製品を含む。好ましくは、組成物は、医薬として許容される担体との組み合わせで、２型糖尿病の治療、予防又は発症の遅延に有効な量の式Ｉで表される化合物を含む。
【００９１】
本発明の化合物の有効投与量をほ乳動物、特にヒトに提供するために、任意の適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸内投与、局所的投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経鼻投与等を用いることができる。剤形の具体例には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が含まれるが、経口錠剤が好ましい。
【００９２】
経口組成物を調製する場合、任意の通常の製薬用媒体、例えば、経口液体（例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液）の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤等；又は経口固体（例えば、粉末、カプセル及び錠剤）の場合には、担体（例えば、デンプン）、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができる。固体経口製剤が好ましい。投与が簡単なため、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口投薬剤形の代表である。所望される場合には、錠剤を標準的な水性又は非水系技法によってコーティングすることができる。
【００９３】
前述した一般的な剤形に加え、式Ｉで表される化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９号に記載されているような制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。
【００９４】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含有する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤又は錠剤として、粉末又は顆粒として、又は水性液、非水系液体中の溶液又は懸濁液、水中油型乳剤又は油中水型乳液として提供することができる。このような組成物は、任意の許容される製薬プロセスにより調製することができる。このような方法の全てが、活性成分（複数を含む）と担体成分とを併せる段階を含む。一般に、組成物は、活性成分（複数を含む）を液体又は微粉砕固体担体成分と均質に混合し、次いで、必要な場合にはこのブレンドを処理して所望の製品形態にすることによって製造することができる。例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、場合によっては１種以上の賦形剤、例えば結合剤、滑沢剤、希釈剤、界面活性剤及び分散剤と、混合されてもよい活性物質（複数を含む）を含有する、易流動性粉末又は顆粒を圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体で湿潤させた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。望ましくは、各錠剤は、例えば、約０．１ｍｇ〜約１．０ｇの活性成分を含み、各カシェ剤又はカプセルは、約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００９５】
下記は、式Ｉで表される化合物を含む医薬剤形の例である：
【００９６】
【表２】
2009530381.tif 000010
【００９７】
併用療法
前に記載したように、式Ｉで表される化合物は、２型糖尿病及び式Ｉで表される化合物が有用である本明細書に記載の他の疾病及び疾患の治療／予防／発症の遅延に用いられる他の薬物と併用することができる。他の薬物は、一般に用いられる経路及び量で、式Ｉで表される化合物と同時に、又は逐次的に投与することができる。式Ｉで表される化合物を１種以上の他の薬物と同時に用いる場合、式Ｉで表される化合物に加えてこのような他の薬物を含む併用医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉで表される化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を別途含有するものを含む。式Ｉで表される化合物と併用され、別々に又は同一の医薬組成物中で投与される、他の活性成分の例には、（ａ）ビグアニド類（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェノホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｄ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）２００４年３月２日に登録された米国特許第６，６９９，８７１Ｂ１に開示されたようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲモジュレータ、ならびに（ｈ）インスリン分泌促進薬（例えば、アセトへキサミド、カルブタミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド及びレパグリニド）、及びリモナバント及び２００３年９月２５日に公開されたＷＯ０３／０７７８４７Ａ２、及び２００５年１月６日に公開されたＷＯ０５／０００８０９に開示された化合物のようなＣＢ１阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
式Ｉで表される化合物の第二活性成分に対する重量比は、幅広い範囲の中で変えることができ、また、各活性成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が用いられるであろう。従って、例えば、式Ｉで表される化合物をＰＰＡＲアゴニストと併用する場合は、式Ｉで表される化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。式Ｉで表される化合物と他の活性成分の併用も一般には上述の範囲内であろうが、それぞれのケースでは、それぞれの活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００９９】
併用製品については、式Ｉで表される化合物を任意の他の活性成分と併せ、次いで、担体成分に添加してもよいし、又は混合の順序を変えてもよい。
【０１００】
併用医薬組成物の具体例には、（１）式Ｉで表される化合物、（２）以下の群から選択される化合物、（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト、及び（ｉｉ）ビグアニド類からなる群から選択されるインシュリン増感剤；（ｃ）インシュリン及びインシュリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素及び他のインシュリン分泌促進薬；（ｅ）ａ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＣＢ１受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、及び（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータ、からなる群から選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬；及び（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（ｐ）ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ならびに（３）医薬適合性の担体が含まれる。
【０１０１】
式Ｉで表される化合物は、下記に提供する一般的なスキームに従って合成することができ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４及びＡは前記のように定義される。合成スキームの全体を通して、特に示されない限り略語は下記の意味で用いられる。
【０１０２】
【表３】
2009530381.tif 000011
【０１０３】
本発明の一実施態様においては、式Ｉで表される化合物は、アルキル４−［（アリール）シクロアルキル］ベンゾエート及びアルキル４−［（ヘテロアリール）シクロアルキル］ベンゾエート中間体５から製造することができ、ここでＲ１はＣ１−４アルキル基を表す。このような化合物５は、当業者によって種々の方法により製造することができる。
【０１０４】
【化８】
2009530381.tif 000012
【０１０５】
ＡＲ３が４−ヒドロキシフェニル基である場合の一つの工程をスキーム１に示す。濃ＨＣｌ（水溶液）又はｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下、環状ケトン１とフェノールとの反応によりジフェノール２を与える（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；ｐ．５４８）。例えば、スキーム１に示すようにベンジルエーテルとしてのフェノール性基の１つのモノ保護は、ＤＭＦのような溶媒及びＫ２ＣＯ３又はＣｓＣＯ３のような塩基中、ジフェノール等と等量の臭化ベンジルとの室温又は高温での１〜１６時間の反応により実施することができる。モノ保護された生成物３ａは、必要に応じて、未反応の出発材料２及びビスベンジル化生成物から分離してもよい。次いで、残りのフェノール性基は、ピリジンのような塩基の存在下、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と低温において０．５〜１６時間反応することにより、トリフルオロメタンスルホン酸塩４ａに変換される。ＭｅＯＨ又はＢｕＯＨのようなアルコール性溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のような金属触媒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのようなリガンド、及びＤＩＥＡのような塩基の存在下、ＣＯ雰囲気下、高温で１〜２４時間トリフルオロメタンスルホン酸塩を反応し、対応するアルコールエステル５ａを与える。所望であれば、例えば、水素雰囲気下、パラジウムカーボン触媒を用いた１〜２４時間の水素化によりベンジル基を除去し、フェノールエステル５ｂを得ることができる。
【０１０６】
【化９】
2009530381.tif 000013
【０１０７】
他のアプローチにおいては、フェノールエステル５ｂは、スキーム２に示すようにビス−フェノール２から得ることができる。従って、ピリジンのような塩基の存在下、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒中、２を、低温で０．５〜１６時間等量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応しモノトリフルオロメタンスルホン酸塩６へ変換し、それに続きスキーム１に記載するようなトリフルオロメタンスルホン酸塩のカルボニル化によりフェノール性エステル５ｂを与える。
【０１０８】
【化１０】
2009530381.tif 000014
【０１０９】
安息香酸エステル５はスキーム３に示すようにして製造することができる。低温で、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、アリール又はヘテロアリールハライド（Ｒ３）４Ａ−Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）にｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムのヘキサン中の溶液を添加し、それに続き、得られたアリールリチウム又はヘテロアリールリチウム種（Ｒ３）４Ａ−Ｌｉと環状ケトン１との反応により、対応するアルコール７を与える。通常、高温でのｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下でアルコールとフェノールとの０．５〜１６時間の反応によりフェノール中間体３を与える。あるケースにおいては、アルキル化を起こすためにトリフルオロメタンスルホン酸のような非常に強い酸を用いるべきである（Ｄ．Ｋｌｕｍｐｐ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，６７０２）。スキーム１に記載したように（上記参照）、フェノールのトリフルオロメタンスルホン酸塩４への変換、それに続くアルコール溶媒ＲｉＯＨ中でのカルボニル化は、対応するエステル中間体５を与える。
【０１１０】
【化１１】
2009530381.tif 000015
【０１１１】
エステル中間体５は、当業者に公知の方法を用いて、容易に最終生成物Ｉに変換することができる。スキーム４に示すように、エステル５のけん化は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール又は同様の溶媒の混合物のような極性溶媒中で水酸化リチウム又はナトリウム水溶液のような塩基を用いて実施することができる。次いで、酸を、適切なアミンＨ２ＮＲｃｌと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなカップリング試薬、及び塩基、通常は、ジイソプロピルエチルアミンを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレンのような溶媒中、室温又はわずかに加温して０．５〜４８時間処理し反応させる。Ｒａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４＝Ｃ１−６アルキルである化合物Ｉについて、エステルは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール又は同様の溶媒の混合物のような極性溶媒中、室温又は加温して水酸化リチウム又はナトリウムのような塩基との処理によって容易に切断され、カルボン酸（Ｒ４＝Ｈ）を与える。更に、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチル基である場合は、トリルフルオロ酢酸と、通常、塩化メチレンとの１：１混合物であるが、室温で０．５〜８時間の処理により、都合よく除去される。
【０１１２】
【化１２】
2009530381.tif 000016
【０１１３】
当業者に公知であるが、全てのスキームにおいて、生成物Ｉ及び全ての合成中間体は、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，２９２３に開示されたようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣによって、望ましくない副生成物、試薬及び溶媒から精製することができる。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、対応する塩として分離することができる。
【０１１４】
更に、本発明の具体的な化合物５においては、前又は後の中間体、又は最終の化合物Ｉは、シス／トランスジアステレオマーを含むエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を含んでもよい。当業者に公知であるが、このようなエナンチオマー及びジアステレオマーは、結晶化、ホモキラル固定相を用いたクロマトグラフィー、ジアステレオマーの場合には順相及び逆相クロマトグラフィー、を含む種々の方法によって分離することができる。
【０１１５】
あるケースにおいては、生成物Ｉ、最後から２番目のエステル９、安息香酸エステル５及びスキームに記載された反応物からの他の中間体は更に修飾される。これらの操作には、当業者に通常に公知である置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解が含まれるが、これらに限定されない。説明の目的として、下記スキームに示す変換はＡＲ３＝４−ヒドロキシフェニルについて示す；これは本発明を限定することを意図しないが、他のヒドロキシル化芳香族及びヘテロ芳香族基、並びにハロゲン化アリール及びハロゲン化ヘテロアリールのような他のＡＲ３基は下記と同様に変換することができる。
【０１１６】
スキーム５に示すように、５ｂのような中間体の芳香族又はヘテロ芳香族ヒドロキシル基Ａ−ＯＨは、ＤＭＦのような溶媒及びＫ２ＣＯ３又はＣｓＣＯ３のような塩基中、室温又は高温で、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルＲｉｉＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）によって容易にアルキル化され、対応するエーテル５ｃが得られる。これらのエーテルは、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、及びＤＩＡＤのようなアゾジカルボニルの存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦのような極性溶媒中、芳香族ヒドロキシル基Ａ−ＯＨと対応するアルキル又はベンジルアルコールＲｉｉＯＨとの反応を含む光延反応により容易に製造することもできる（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，ｐ．１）。次いで、エーテル５ｃは、エステルのけん化によりスキーム４（上記参照）に記載されたように酸８ａを与え、次いで、スキーム５に示すように、酸を所望のアミン、例えばβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングし、化合物Ｉｂを得るように最終生成物Ｉに処理される。所望であれば、前述したようにして（上記参照）エステルを除去し、カルボン酸Ｉｃを得ることができる。スキーム５にも示すように、反応の順番は反対であってもよく、エステル５ｂは最初にスキーム４（上記参照）に概要を述べた工程を用いてアミドＩａに変換され、次いでフェノール性基をアルキル化してエーテル中間体Ｉｂを得る。所望であればｔｅｒｔ−ブチル基を除去してカルボン酸Ｉｃを得る。
【０１１７】
【化１３】
2009530381.tif 000017
【０１１８】
スキーム６に示すように、フェノールエステル５ｂはＤＣＭのような極性溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応することにより、アリールトリフルオロメタスルホン酸塩５ｄに変換し得る。アリールトリフルオロメタンスルホン酸塩は、当業者に公知の工程を用いて更に化学的処理を実施し得る。例えばトルエンのような溶媒中、酢酸パラジウムのような触媒、トリ−ｏ−トリホスフィンのようなリガンド及び炭酸セシウムのような塩基の存在下、５ｄとアリール−、ヘテロアリール−、アルキル−又はアルケニルボロン酸Ｒｉｉｉ−Ｂ（ＯＨ）２との高温で０．５〜１６時間の反応により、対応する炭素連結化合物５ｅを与える（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７）。５ｄのようなアリールトリフルオロメタンスルホン酸塩は、アミン、アミド、アルコール、フェノール、チオール及び窒素性複素環化合物を含む種々のヘテロ原子化合物と縮合して、対応するヘテロ原子連結種を与える（Ｓ．Ｌｅｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｔｈｏｍａｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，５４００）。例えば、スキーム６にも示すように、トルエンのような非プロトン性溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のような触媒、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルのようなリガンド、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、アリールトリフレート５ｄと、アルキル又はアリールアミンＨＮＲｉｖＲｖとの高温での反応によりアニリン化合物５ｆを与える（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８）。全ての中間体５ｅ、５ｆ、９ｄ及び９ｅは、スキーム４（上記参照）に記載したように最終生成物Ｉに変換されうる。アミド化合物１ａは、ＤＣＭのような極性溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との低温での反応によりトリフルオロメタンスルホン酸塩中間体９に変換されうる。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸塩は同様に修飾され、対応する生成物１ｄ及び１ｅを与える。
【０１１９】
【化１４】
2009530381.tif 000018
【０１２０】
ヒドロキシ芳香族基Ａ−ＯＨも容易にハロゲン化されうる。例えば、スキーム７に示すように、フェノール５ｂと、Ｎ−ハロスクシンイミド（ハロ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のようなハロゲン化試薬との反応により、モノハロゲン化中間体５ｇ〜ｉ、及びビスハロゲン化中間体５ｊ〜ｌを与えうる。更に、ニートのＳＯ２Ｃｌ２中で５ｂを５０℃、１６時間処理することによりビスクロリド５ｊを与える（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９５５，ｐ．２６７）が、ＣａＣＯ３のような塩基の存在下、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合溶媒中、５ｂと１当量のベンジルトリメチルアンモニウムジクロライドとの室温で１〜１６時間の反応により、主にモノヨウ化物５ｉを与える（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００２，５６，４６５）。次いで、フェノール性基はスキーム５（上記参照）に記載されたようにアルキル化され、又はＸ＝Ｃｌの場合、フェノールはトリフルオロメタンスルホン酸塩に変換され、更にスキーム６（上記参照）に概要を述べたように修飾される。
【０１２１】
スキーム７にも記載するように、ブロモフェノール５ｈ及びヨードフェノール５ｉは、当業者により縮環ヘテロシクリルを与え得るように更に変換され得る。例えばＣｕＩ及びＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２のような触媒、ＤＩＥＡのような塩基を含むＤＭＦのような溶媒中、ヨードフェノール５ｉと末端アルキル又はアリールアルキンＨＣＣＲｖｉとの反応により、２−置換ベンゾフラン５ｍを与える（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，ｐ．７４９）。ＤＭＦ中、Ｚｎ（ＣＮ）２及びＰｄ２ｄｂａ３、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのようなリガンドの存在下、ＣＯ雰囲気下で、５ｉとアルキンＲｖｉｉＣＣＲｖｉｉｉとの高温での反応によりクマリン５ｎを与える（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００３，ｐ．６８７）。このようにして５ｂから得られる中間体を、次にスキーム４（上記参照）に記載されたように最終生成物Ｉに変換し得る。
【０１２２】
【化１５】
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【０１２３】
一般的な実験：化学反応はＬＣ−ＭＳにより監視し、反応生成物の純度及び確認は以下の条件のうちの１種を用いたＬＣ−ＭＳによりアッセイした。
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）、勾配：１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡを含む）／Ｈ２Ｏ（０．０６％ＴＦＡを含む）、１ｍＬ／分で３．７５分間。
方法Ｂ：カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ（４．６×５０ｍｍ）、勾配：５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）、２．５ｍＬ／分で２．５分間。
方法Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）、勾配：１０〜９８％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡを含む）／Ｈ２Ｏ（０．０６％ＴＦＡを含む）、１．５ｍＬ／分３．２５分間。
方法Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）、勾配：１０〜９８％ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡを含む）／Ｈ２Ｏ（０．０６％ＴＦＡを含む）、１．５ｍＬ／分で１．２５分間。
方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）、勾配：１０〜１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ギ酸を含む）／Ｈ２Ｏ（０．０６％ギ酸を含む）、１ｍＬ／分で３．７５分間。
【０１２４】
分取用ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）又はＫｒｏｍａｓｉｌ  １００−１０  Ｃ８カラム（１００×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．）のいずれかにより、４ｍＬ／分の初期速度で１．３５分間、次いで２０ｍＬ／分で１０．６分間実施した。分析の最初の部分の間に用いられる勾配を記載し、全ての分析においては１００％有機溶媒により２０ｍＬ／分、０．５分間を続ける。
【０１２５】
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーは、実験の項に記載された勾配を用いてＵＶ検出器を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ又はＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１装置を用いてプレパックシリカゲルカラムを用いて実施した。
【０１２６】
以下の実施例は、本発明を更に十分に理解されるように提供される。それらは、多少なりとも本発明を限定するとして解釈すべきでない。
【０１２７】
【化１６】
2009530381.tif 000020
【０１２８】
工程Ａ：４，４’−シクロブタン−１，１−ジイルジフェノール
濃ＨＣｌ（７ｍＬ）中で、シクロブタノン（１．２ｇ，１７ミリモル）及びフェノール（４．８ｇ，５１ミリモル）を４０℃で７２時間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び食塩水で洗浄した。有機層を濃縮して固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶し標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝２３９［ＭＨ］−；４７９［２ＭＨ］−．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２９】
工程Ｂ：４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロブチル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭに懸濁した前の工程由来の標題化合物（３．８８ｇ，１６．２ミリモル）に、ピリジン（３．９ｍＬ，４９ミリモル）を加えた。氷水浴中で混合物を冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．７ｍＬ，１６ミリモル）を注射器を通してゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に２Ｎ  ＨＣｌを加えることによって反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下、有機層を濃縮した。粗残渣を、２５％〜６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ−Ｈ］−．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３０】
工程Ｃ：メチル４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロブチル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（４．５ｇ，１２ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．５ｇ，１．８ミリモル）及びＤＩＥＡ（８．３ｍＬ，４８ミリモル）を加えた。混合物をＣＯ雰囲気下（バルーン）、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をガラス製漏斗を通し、ろ液を濃縮し、１２％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝２８１．０［Ｍ−Ｈ］−．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０１３１】
【化１７】
2009530381.tif 000021
【０１３２】
メチル４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロペンチル］ベンゾエート
中間体１の合成のために用いた方法と同じ方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝２９５．２［Ｍ−Ｈ］−．
【０１３３】
【化１８】
2009530381.tif 000022
【０１３４】
メチル４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］ベンゾエート
中間体１の合成のために用いた方法と同じ方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ−Ｈ］−．
【０１３５】
【化１９】
2009530381.tif 000023
【０１３６】
メチル４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゾエート
中間体１の合成のために用いた方法と同じ方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝３５７．２［Ｍ−Ｈ］−．
【０１３７】
【化２０】
2009530381.tif 000024
【０１３８】
方法１
工程Ａ：４，４’−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１，１−ジイル］ジフェノール
４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（１．１３ｇ，６．８ミリモル）及びフェノール（２．０１ｇ，２１．４ミリモル）の３ｍＬの濃ＨＣｌ（水溶液）中の溶液を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えた。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。残渣を、カラム容量の１０倍の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでカラム容量の５倍の４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ−１］−．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｔ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４９（ｑ，２Ｈ）．
【０１３９】
工程Ｂ：４−［１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェノール
前の工程由来の標題化合物（９８８ｍｇ，２．９ミリモル）の６ｍＬのＤＭＦ中の溶液にＣｓ２ＣＯ３（９４５ｍｇ，２．９ミリモル）、次いで、臭化ベンジル（０．３５ｍＬ，２．９ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。残渣を、カラム容量の１０倍の０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでカラム容量の５倍の３５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を泡状の白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．１８［Ｍ＋２３］＋．
【０１４０】
工程Ｃ：４−［１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート
前の工程由来の標題化合物（４３２ｍｇ，１ミリモル）及びピリジン（０．４０ｍＬ，５ミリモル）の５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３４ｍＬ，２ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温に１６時間静置し、次いでＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れた。有機層を集め、水層をＤＣＭで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。残渣を、カラム容量の１０倍の０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、カラム容量の５倍の３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色の油状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．０９［Ｍ＋１］＋．
【０１４１】
工程Ｄ：メチル４−［１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（１９４ｍｇ，０．３５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０５ミリモル）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５８ｍｇ，０．１ミリモル）の２．５ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４ミリモル）を加えた。フラスコを、ＣＯ雰囲気下（バルーン）、５０℃で１６時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣を、カラム容量の１０倍の０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を泡状の白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．１９［Ｍ＋１］＋．
【０１４２】
工程Ｅ：メチル４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート，異性体Ａ及びＢ
前の反応由来の標題化合物（５０ｍｇ，０．１ミリモル）の２．５ｍＬのＭｅＯＨ及び２ｍＬのＥｔＯＡｃ中の溶液に、触媒量の２０％の水酸化パラジウムカーボンを加えた。水素雰囲気下（バルーン）、反応物を５．５時間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。一緒にしたろ液及び洗浄液を減圧下に濃縮し、生成物を白色固体として得た。
【０１４３】
シス及びトランス異性体は、１０％ＥｔＯＨ／ヘプタンを用いて溶出するＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪカラムによるＨＰＬＣにより、早く移動する化合物として溶出する異性体Ａ、遅く移動する化合物として異性体Ｂとして分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  ２Ｄ  ＮＯＥ分析に基づき、異性体Ａは、トリフルオロメチル及び４−ヒドロキシフェニル基をシス配置として有すると特定され、異性体Ｂは、トリフルオロメチル及び４−ヒドロキシフェニル基をトランス配置として有すると特定された。
異性体Ａ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．２６［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔ，２Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），１．５２（ｑ，２Ｈ）．
異性体Ｂ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．２７［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．００１．８９（重複  ｔ，ｄ，４Ｈ），１．４２（ｑ，２Ｈ）．
【０１４４】
方法２
工程Ａ：４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニルトリフルオロメタンスルホネート
方法１、工程Ａの中間体５の標題化合物（１．１ｇ，３．２ミリモル）の５ｍＬのＤＣＭ中の溶液にピリジン（０．３９ｍＬ，４．８ミリモル）を加えた。０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５５ｍＬ，３．２ミリモル）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れた。有機層を集め、水層をＤＣＭで２回洗浄した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、カラム容量の１０倍の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、及びカラム容量の５倍の４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、早く移動する生成物として異性体Ａ、及び遅く移動する生成物として異性体Ｂを得た。ビス−トリフレート生成物も分離した。
異性体Ａ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．０６［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．５２（ｑ，２Ｈ）．
異性体Ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４１（ｑ，２Ｈ）．ビス−トリフレート：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２３．［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（重複  ｄ，ｄ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４６（ｑ，２Ｈ）．
【０１４５】
工程Ｂ：メチル４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート，異性体Ｂ
７ｍＬのＭｅＯＨ中、前の反応由来の異性体Ｂ（１．１ｇ，２．４ミリモル）に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５９ｍｇ，０．３５ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．７ｍＬ，９．６ミリモル）を加えた。反応物をＣＯ雰囲気下（バルーン）、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。一緒にしたろ液及び洗浄液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラム容量の１０倍の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、及びカラム容量の５倍の４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。標題化合物のＬＣＭＳ及びＮＭＲデータは、方法１を用いて製造した中間体５の異性体Ｂと一致した。
【０１４６】
【化２１】
2009530381.tif 000025
【０１４７】
メチル４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンゾエート
方法１、中間体５について記載した方法と同様の方法を用いて、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノンから標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．３［Ｍ＋１］＋．
【０１４８】
【化２２】
2009530381.tif 000026
【０１４９】
工程Ａ：メチル４−（２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ベンゾエート
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した４−ヨードベンゾエート（２３．１ｇ，０．０８８２ミリモル）の溶液を−４７℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、４８ｍＬ，０．０９７モル）をゆっくりと溶液に加えた。反応混合物を−４７℃で１時間撹拌し、−４７℃で、予め冷却したノルカンファー（１１．６ｇ，０．１０５モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液にカニューレで挿入した。次いで、反応混合物を−４０℃で一晩撹拌し、次いで−２０℃に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。一緒にした有機部分を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）により精製し、標題化合物を得た。
【０１５０】
工程Ｂ：メチル４［２−（４−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾエート
フェノール（７．８０ｇ，８２．８ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．４８ｇ，１３．０ミリモル）の混合物を、無水トルエン（１６０ｍＬ）中、ディーンスターク装置を備えた二つ口フラスコ中で１０分間還流した。前の反応由来の標題化合物（１０．２ｇ，４１．４ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）中の溶液を、追加の漏斗を用いて１０分かけて系に加えた。得られた混合物を１４時間還流し、室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、水、及び食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。
【０１５１】
工程Ｃ：メチル４［２−（４−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾエートの光学分割
前の反応の標題化合物を分取用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム，溶出液として１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン）によりエナンチオマー成分に分割した：
エナンチオマーＡ，（＋）ＣＤ偏向、分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  カラム（４．６×２５０ｍｍ；１０ミクロン、流速１ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ  ＵＶ検出）による保持時間＝９．１８分。
エナンチオマーＢ，（−）ＣＤ偏向、分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  カラム（４．６×２５０ｍｍ；１０ミクロン、流速１ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ  ＵＶ検出）による保持時間＝１４．９５分。
エナンチオマーＢ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．２９（ｓ，１Ｈ）；２．１８−２．３４（重複  ｍ，３Ｈ）；１．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；１．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０１５２】
エナンチオマーＡ及びＢの絶対的立体化学配置は、Ｘ−線結晶解析により確立し、エナンチオマーＡは１Ｓ，２Ｓ，４Ｒであり、エナンチオマーＢは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓと特定された。
【０１５３】
【化２３】
2009530381.tif 000027
【０１５４】
工程Ａ：１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール，異性体Ａ及びＢ
２−メトキシ−６−ブロモナフタレン（１．５２ｇ，６．４０ミリモル）の冷却した（−７８℃）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の無水溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液、６．９ｍＬ，６．９ミリモル）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下に−７８℃で１５分間撹拌し、反応混合物に４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（０．８８ｇ，５．３ミリモル）をゆっくりと加えた。反応浴を室温にまで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応混合物の反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、粗残渣を、勾配溶出（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５０ｍＬ：２０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０４ｍＬ；３５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３８１ｍＬ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、早く溶出する生成物として異性体Ａ、及び遅く溶出する生成物として異性体Ｂを得た。
異性体Ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
異性体Ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
【０１５５】
工程Ｂ：４−［１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェノール，異性体Ａ及びＢ
前の工程由来の異性体Ａ（２００ｍｇ，０．６１ミリモル）及びフェノール（２００ｍｇ，２．１２ミリモル）を４ｍＬのガラス瓶中で合わせて、溶解するまで加熱した。次いで、パラ−トルエンスルホン酸無水物（８０ｍｇ，０．４２ミリモル）を加え、混合物を１０５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。シス及びトランス生成物異性体の約１：１混合物を含む、得られたスラリーをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣を２０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、早く溶出する生成物として異性体Ａ、及び遅く溶出する生成物として異性体Ｂを得た。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９２，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）．
異性体Ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０１５６】
工程Ｃ：ブチル４−［１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の反応由来の異性体Ａ（４９８ｍｇ，１．２４ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．１５ｍＬ，１．８６ミリモル）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３８ｇ，４．８９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、水で反応を停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いで短いシリカプラグに通した。ろ液を濃縮して乾燥し、粗製のトリフレートを固体として得た。トリフレートをｎ−ブタノール（８ｍＬ）に溶解し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８６ｍｇ，０．１２ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．６１ｍＬ，３．５ミリモル）を加えた。反応混合物を、ＣＯ雰囲気下（バルーン）、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、２５％〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５７】
工程Ｄ：ブチル４−［１−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（４６０ｍｇ，０．９５ミリモル）の冷却した（０℃）無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、注射器によってＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中、１．０Ｍ溶液、３ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。水で反応を停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、標題化合物を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５８】
【化２４】
2009530381.tif 000028
【０１５９】
工程Ａ：１−（２−メトキシキノリン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール
２−メトキシ−６−ブロモキノリン（１．１６ｇ，４．８９ミリモル）の冷却した（−７８℃）無水ＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液、２．０５ｍＬ、５．１３ミリモル）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、−７８℃で１５分間撹拌し、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（０．８１ｇ，４．８９ミリモル）を反応物にゆっくりと加えた。添加を完了した後、反応浴を室温にまで加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた残渣を、勾配溶出（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５０ｍＬ；２０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０４ｍＬ、３５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３８１ｍＬ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、早く移動する異性体として異性体Ａ、及び遅く移動する異性体として異性体Ｂを得た。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，８Ｈ）．
異性体Ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ）．
【０１６０】
工程Ｂ：４−［１−（２−メトキシキノリン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェノール，異性体Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ）に溶解したフェノール（０．４６ｇ，４．９ミリモル）に、前の工程由来の異性体Ａ（１．０６ｇ，３．２６ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、氷／水浴に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えることにより反応を停止した。２種の生成物の異性体を含む得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し固体残渣を得て、トルエン／ＤＣＭ（１：３ｖ／ｖ）で粉砕した。スラリーをガラス製漏斗を通してろ過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２回）及びトルエン（２回）で洗浄した。より強力なグルカゴン受容体アンタゴニストＩである異性体Ａはフィルターケーキ中に残留するが、異性体Ｂはろ液中に通過する。異性体ＡをＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）及び食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、標題の異性体Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
工程Ｃ：ブチル４−［１−（２−メトキシキノリン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の異性体Ａ（８００ｍｇ，１．９９ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．２４ｍＬ，３．０ミリモル）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４０ｍＬ，２．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（２回）、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、短いシリカプラグを通過させた。溶出液を濃縮して乾燥し、粗製のトリフレートを得た。トリフレートの一部（８７５ｍｇ，１．６４ミリモル）をｎ−ブタノール（１２ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（１２０ｍｇ，０．１ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．８６ｍＬ，３ミリモル）を加えた。得られたスラリーを、ＣＯ雰囲気化（バルーン）、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１６％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６２】
工程Ｄ：ブチル４−［１−（２−ヒドロキシオキシキノリン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（４９０ｍｇ，１．０ミリモル）の無水ジクロロエタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（０．８２ｍＬ，５．７ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を６５℃で３．５時間撹拌し、次いで、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を、減圧下に最初にトルエン（２０ｍＬ）から、次いで、２−プロパノール（６ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物から再濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６３】
【化２５】
2009530381.tif 000029
【０１６４】
工程Ａ：１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール
ドライアイス／アセトン浴中で冷却しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍの溶液、３ｍＬ，７．５ミリモル）に、４０ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（６．０ミリモル，０．７８ｍＬ）を滴下して加えた。１５分間熟成した後、４−トリフルオロメチルシクロヘキサノン（６．０ミリモル，１ｇ）を加え、反応混合物を２時間かけてゆっくりと０℃に加温した。反応物をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム（水溶液）、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）を加えることによって反応を停止した。反応混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣を４：１、２：１及び１：１（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階的勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋１］＋．
【０１６５】
工程Ｂ：４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェノール
フェノール（６８０ｍｇ，７．２ミリモル）の３ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸中の溶液に、前の工程の標題化合物（１．１５ｇ，４．２ミリモル）を加えた。反応物はわずかに発熱し、混合物をアセトン浴中で冷却した。１．５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣を、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を２種の異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．３［Ｍ＋１］＋．
【０１６６】
工程Ｃ：ブチル４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の反応の標題化合物（１．３ｇ，３．６ミリモル）及びピリジン（０．４２ｍＬ，５．２ミリモル）に、３０ｍＬのジクロロメタン中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６５ｍＬ，３．９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液／ヘキサン−ＥｔＯＡｃで分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのプラグを通過させ、濃縮した。粗製のトリフレートを２０ｍＬのｎ−ブタノールに溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（２５０ｍｇ，０．３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．９ｍＬ，５．２ミリモル）を加えた。反応物を、ＣＯ雰囲気下（バルーン）、９０℃で２時間撹拌し、反応物を濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーは、標題化合物を２種の異性体の混合物として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．４［Ｍ＋１］＋．
【０１６７】
工程Ｄ：ブチル４−［１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（１．４ｇ，３．３ミリモル）のジクロロエタン（１２ｍＬ）中の溶液に、２ｍＬのヨウ化トリメチルシリルを加えた。反応混合物を５５℃で６時間加熱した。減圧下、溶媒を除去した。残渣を、最初にトルエンから、次いでトルエン／イソプロピルアルコールの混合物から濃縮した。３３％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーは、早く溶出する化合物として異性体Ａを、遅く溶出する化合物として異性体Ｂを与えた。
異性体Ａ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ（ｐｐｍ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
異性体Ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ（ｐｐｍ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６８】
実施例１
【０１６９】
【化２６】
2009530381.tif 000030
工程Ａ：４−［１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
方法１、工程Ｄの中間体５の標題化合物（１１．５ｍｇ，０．０２ミリモル）に、１ｍＬのジオキサン中、０．５ｍＬの水中のＬｉＯＨ（７ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をｐＨ７の水性バッファー中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋１］＋．
【０１７０】
工程Ｂ：３−（｛４−［１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
前の工程の標題化合物（５．９ｍｇ，０．０１２ミリモル）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５ｍｇ，０．０３ミリモル）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ，０．０３ミリモル）及びＥＤＣ（６ｍｇ，０．０３ミリモル）の０．５ｍＬのＤＭＦ溶液中に、ＤＩＥＡ（０．００７ｍＬ，０．０４ミリモル）を加えた。反応物を４５℃に１時間加熱し、ＥｔＯＡｃ／水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．３［Ｍ＋１］＋．
【０１７１】
得られた残渣を、０．０１５ｍＬの水及び０．６ｍＬのトリフルオロ酢酸を含む１ｍＬのＤＣＭに溶解した。反応物を室温で５０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー（３５％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製し、標題化合物を立体異性体の１．６：１の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．１［Ｍ＋１］＋．
主要な異性体：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２９，（重複  ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．５３（ｑ，２Ｈ）．
鏡像異性体：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９７．２９（,重複  ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４８（ｑ，２Ｈ）．
【０１７２】
実施例２
【０１７３】
【化２７】
2009530381.tif 000031
工程Ａ：メチル４−［１−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
中間体５、異性体Ｂ（２０ｍｇ，０．０５ミリモル）の１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５８ｍｇ，０．１５ミリモル）及び臭化３−フルオロベンジル（０．０１９ｍＬ，０．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．３［Ｍ＋１］＋．
【０１７４】
工程Ｂ：４−［１−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
前の工程由来の標題化合物（０．０５ミリモル）に、１ｍＬのジオキサン中、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ，０．４１ミリモル）の０．５ｍＬの水溶液を加えた。反応物を４０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ７の水性バッファー及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．３［Ｍ＋１］＋．
【０１７５】
工程Ｃ：３−（｛４−［１−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
前の工程由来の標題化合物（３５ｍｇ，０．０５ミリモル）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８ｍｇ，０．１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ，０．１ミリモル）及びＥＤＣ（１９ｍｇ，０．１ミリモル）の１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ，０．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ／食塩水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮して粗エステルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００．４［Ｍ＋１］＋．
【０１７６】
得られた残渣を、０．０１５ｍＬの水及び０．５０ｍＬのトリフルオロ酢酸とともに０．７０ｍＬのＤＣＭに溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、生成物を逆相クロマトグラフィー（５０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ，いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。凍結乾燥により、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（重複  ｄ，ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４４（ｑ，２Ｈ）．
【０１７７】
実施例３
【０１７８】
【化２８】
2009530381.tif 000032
工程Ａ：メチル４−［４−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ベンゾエート
中間体５、異性体Ｂ（１２０ｍｇ，０．３２ミリモル）及びピリジン（０．１３ｍＬ，１．６ミリモル）の２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１ｍＬ，０．６３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に１時間静置し、次いでＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れた。有機層を集め、水層をＤＣＭで２回洗浄した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｔ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４５（ｑ，２Ｈ）．
【０１７９】
工程Ｂ：４−［１−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
前の工程由来の標題化合物（８ｍｇ，０．０１６ミリモル）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（４．８ｍｇ，０．０２４ミリモル）及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１．８ｍｇ，０．００１６ミリモル）の混合物に、０．４０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル、０．２０ｍＬのエタノール及び０．２０ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム（水溶液）を加えた。反応混合物を、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器内で、１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を集め、水層をＤＣＭで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィー（６５％〜１００％ＭｅＣＮ／水、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．３［Ｍ＋１］＋．
【０１８０】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［１−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノエート
前の工程由来の標題化合物（２５ｍｇ，０．０５ミリモル）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２４ｍｇ，０．１３ミリモル）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びＥＤＣ（２５ｍｇ，０．１３ミリモル）の１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３５ｍＬ，０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を４０℃で１．５時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ／食塩水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物を琥珀色の油状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３６．４［Ｍ＋１］＋．
【０１８１】
工程Ｄ：３−（｛４−［１−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
前の工程由来の標題化合物（０．０５ミリモル）を０．７０ｍＬのＤＣＭ、及び０．０１５ｍＬの水及び０．５０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（６０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）によって精製した。凍結乾燥により、標題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３２７．２９（重複  ｄ，ｄ，４Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ），１．４９（ｑ，２Ｈ）．
【０１８２】
実施例４
【０１８３】
【化２９】
2009530381.tif 000033
【０１８４】
工程Ａ：４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
１ｍＬのジオキサン中、中間体５、異性体Ｂ（１７２ｍｇ，０．４５ミリモル）に、ＬｉＯＨ（４４ｍｇ，１．８ミリモル）の０．５ｍＬの水溶液を加えた。反応物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ７の水性バッファーに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮し、標題化合物を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ−１］−．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．００１．９０（重複  ｔ，ｄ，４Ｈ），１．４４（ｑ，２Ｈ）．
【０１８５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノエート
前の工程由来の標題化合物（０．６ミリモル）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２２１ｍｇ，１．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１８４ｍｇ，１．２ミリモル）及びＥＤＣ（２３０ｍｇ，１．２ミリモル）の３ｍＬのＤＭＦ中の溶液にＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ，１．８ミリモル）を加えた。反応物を４０℃で２時間加熱し、ＥｔＯＡｃ／食塩水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。カラム容量の１０倍の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で、次いで、カラム容量の５倍の４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーは標題化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．４［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９６１．８７（重複  ｔ，ｄ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１８６】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノエート
前の工程由来の標題化合物（２６３ｍｇ，０．５４ミリモル）及びピリジン（０．１３ｍＬ，１．６ミリモル）の５ｍＬのＤＣＭ中の溶液を−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１４ｍＬ，０．８ミリモル）を、反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）中に注ぎ入れた。有機層を集め、水層をＤＣＭで２回洗浄した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。ベンゼンからの凍結乾燥は、標題化合物を灰色がかった白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１８７】
工程Ｄ：３−（｛４−［１−［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
前の工程由来の標題化合物（１５ｍｇ，０．０３ミリモル）、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０４５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｍｇ，０．００３ミリモル）の混合物に、０．５０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル及び０．０１０ｍＬのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波反応器中で、１５０℃で２０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５４．２（Ｍ＋１）。残渣を、０．０１５ｍＬの水、０．５０ｍＬのトリフルオロ酢酸及び０．７０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を逆相クロマトグラフィー（５０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。凍結乾燥は、標題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９８．４［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２７．７８（重複  ｄ，ｄ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４９（ｑ，２Ｈ）．
【０１８８】
実施例５
【０１８９】
【化３０】
2009530381.tif 000034
【０１９０】
工程Ａ：エチル３−（｛４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノエート
実施例４、工程Ａの標題化合物（４３ｍｇ，０．０９ミリモル）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２８ｍｇ，０．１８ミリモル）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ，０．１８ミリモル）及びＥＤＣ（３５ｍｇ，０．１８ミリモル）の１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ，０．２７ミリモル）を加えた。反応物を５０℃で１．５時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ／食塩水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋１］＋．
【０１９１】
工程Ｂ：エチル３−（｛４−［１−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノエート
前の工程由来の標題化合物（８．７ｍｇ，０．０２ミリモル）の０．５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．０４５ミリモル）、次いで臭化４−フルオロベンジル（０．００５６ｍＬ，０．０４５ミリモル）を加えた。反応物を４０℃で１時間撹拌し、次いで室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．３［Ｍ＋１］＋．
【０１９２】
工程Ｃ：３−（｛４−［１−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
前の工程由来の標題化合物（１１ｍｇ，０．０２ミリモル）の０．８０ｍＬのジオキサン中の溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ，０．２ミリモル）の０．４０ｍＬの水中の溶液を加えた。反応物を４０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．０５０ｍＬのトリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相クロマトグラフィー（５０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。凍結乾燥は、標題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４４（ｑ，２Ｈ）．
【０１９３】
実施例６
【０１９４】
【化３１】
2009530381.tif 000035
【０１９５】
工程Ａ：メチル４−［１−［４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
実施例３、工程Ａの標題化合物（５０ｍｇ，０．１ミリモル）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．０１９ｍＬ，０．１５ミリモル），２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１ｍｇ，０．００３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５ｍｇ，０．００２ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３ｍｇ，０．１４ミリモル）の混合物に、０．３０ｍＬのトルエンを加えた。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／食塩水で分配し、数滴の２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭで洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮して、標題のメチルエステル及び加水分解されたカルボン酸の混合物として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．３［Ｍ＋１］＋．
【０１９６】
工程Ｂ：４−［１−［４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
１ｍＬのジオキサン中、前の工程由来の標題化合物（４９ｍｇ，０．１ミリモル）に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ，０．４１ミリモル）の０．５ｍＬの水中の溶液を加えた。反応物を４０℃で撹拌した。反応混合物を、数滴のトリフルオロ酢酸を用いて酸性化し、次いでｐＨ７の水性バッファー及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５５％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）は標題化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋１］＋．
【０１９７】
工程Ｃ：３−（｛４−［１−［４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
前の工程由来の標題化合物（０．１ミリモル）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（３６ｍｇ，０．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ，０．２ミリモル）及びＥＤＣ（３８ｍｇ，０．２ミリモル）の１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ，０．３ミリモル）を加えた。反応物を室温に１６時間静置し、次いでＥｔＯＡｃ／食塩水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．３［Ｍ＋１］＋．得られた残渣を、０．０１５ｍＬの水及び０．５０ｍＬのトリフルオロ酢酸と一緒に０．７０ｍＬのＤＣＭに溶解した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を逆相クロマトグラフィー（１０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。凍結乾燥は、標題化合物をベージュ色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．５［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９１（重複，ｔ，ｄ，ｍ，６Ｈ），１．４８（ｑ，２Ｈ）．
【０１９８】
実施例７
【０１９９】
【化３２】
2009530381.tif 000036
工程Ａ：メチル４−［１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
ゴム状セプタム及び注射針（ガス放出）を取り付けた１０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＳＯ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、中間体５、異性体Ｂ（０．２６ミリモル、１００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を５０℃で１６時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣を、シリカによる分取用ＴＬＣにより１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、標題化合物を琥珀色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．０［Ｍ＋１］＋，４４９．０［Ｍ＋３］＋．
【０２００】
工程Ｂ：メチル４−［１−｛３，５−ジクロロ−４−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（０．０８ミリモル，３７ｍｇ）、ブロモメチルシクロヘキサン（０．２５ミリモル，０．０３５ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２５ミリモル，８１ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中のスラリーを６０℃で４時撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／食塩水で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接次の工程で用いた。
【０２０１】
工程Ｃ：Ｎ−（｛４−［１−｛３，５−ジクロロ−４−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝カルボニル）−β−アラニン
前の工程由来の標題化合物に、２ｍＬのジオキサン中、ＬｉＯＨ（１ミリモル、２４ｍｇ）の１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を加えた。得られた溶液を４０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ／１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．２ミリモル，３１ｍｇ）、ＥＤＣ（０．２ミリモル，３８ｍｇ）及びＨＯＢｔ（０．２ミリモル，３１ｍｇ）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．３ミリモル，０．０５２ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、ＤＣＭ／食塩水で分配した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣を２ｍＬのジオキサンに溶解した。ＬｉＯＨ（１ミリモル，２４ｍｇ）の１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を加え、得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応物を、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、次いで逆相ＨＰＬＣ（６０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。凍結乾燥は、標題化合物を白色固体として与えた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６−３．５０Ｈｚ（重複  ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．５７−１．８５（重複  ｍ，８Ｈ）；１．００−１．２８（重複  ｍ，７Ｈ）．
【０２０２】
実施例８
【０２０３】
【化３３】
2009530381.tif 000037
工程Ａ：メチル４−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
中間体５、異性体Ｂ（２２０ｍｇ，０．５８ミリモル）及び炭酸カルシウム（５８ｍｇ，０．５８ミリモル）の１．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート（２０２ｍｇ，０．５８ミリモル）を加えた。反応物を室温で撹拌し、次いでＤＣＭ／食塩水で分配した。有機層を減圧下に濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（カラム容量の１０倍の０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、カラム容量の５倍の３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発材料及び生成物を完全に分離しなかった。逆相クロマトグラフィー（０％〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）による再精製は、標題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８１．８９（重複  ｔ，ｄ，４Ｈ），１．４１（ｑ，２Ｈ）．
【０２０４】
工程Ｂ：メチル４−［１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（３６ｍｇ，０．０７ミリモル）、ヨウ化銅（１ｍｇ，０．００５ミリモル）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート（１ｍｇ，０．００１ミリモル）の０．５０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアセチレン（０．０１３ｍＬ，０．０７ミリモル）、及びピペリジン（０．００７ｍＬ，０．０７ミリモル）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ／食塩水で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮し、粗生成物を得て、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ＋１］＋．
【０２０５】
工程Ｃ：４−［１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
前の段階由来の標題化合物（０．０７ミリモル）に、１ｍＬのジオキサン中、ＬｉＯＨ（８ｍｇ，０．３３ミリモル）の０．５ｍＬの水中の溶液を加えた。反応物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ７の水性バッファー及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮し、標題化合物を得て、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．４［Ｍ＋１］＋．
【０２０６】
工程Ｄ：３−（｛４−［１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
前の工程由来の標題化合物、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２５ｍｇ，０．１４ミリモル）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ，０．１４ミリモル）及びＥＤＣ（２７ｍｇ，０．１４ミリモル）の１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ，０．２１ミリモル）を加えた。反応混合物を４５℃で１時間加熱し、室温で１６時間静置し、そしてＥｔＯＡｃ／水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４８．４［Ｍ＋１］＋．残渣を、０．０１５ｍＬの水及び０．３０ｍＬのトリフルオロ酢酸とともに０．７ｍＬのＤＣＭで溶解した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を逆相クロマトグラフィー（７０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、何れも０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。凍結乾燥は、標題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９２．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．４８（重複  ｄ，ｄ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．５０（ｑ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
【０２０７】
実施例９
【０２０８】
【化３４】
2009530381.tif 000038
工程Ａ：メチル４−［１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
実施例８、工程Ａの標題化合物（０．０８ミリモル，４０ｍｇ）をＳＯ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮し、標題化合物を泡状物質として得て、これは更に精製することなく用いた。
【０２０９】
工程Ｂ：メチル４−［１−（７−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程の標題化合物（０．０８ミリモル）に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、１−ペニン（０．１ミリモル，０．０１０ｍＬ）、ＣｕＩ（０．０２ミリモル，４ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．０１ミリモル，７ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．２ミリモル，０．０３４ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、次いで６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／食塩水で分配した。有機層を減圧下に濃縮し、生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによる分取用ＴＬＣにより分離し、標題化合物を黄色の固体として得た。
【０２１０】
工程Ｃ：Ｎ−｛４−［１−（７−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝−β−アラニン
２ｍＬのジオキサン中、前の工程由来の標題化合物に、ＬｉＯＨ（１ミリモル，２４ｍｇ）の１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を加えた。得られた溶液を４０℃で１．５時間撹拌し、次いでＤＣＭ／１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．１ミリモル，１６ｍｇ）、ＥＤＣ（０．１ミリモル，１９ｍｇ）及びＨＯＢｔ（０．１ミリモル，１６ｍｇ）を加え、次いで、ＤＩＥＡ（０．１５ミリモル，０．０２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、ＤＣＭ／食塩水で分配した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣を４ｍＬのジオキサンに溶解した。ＬｉＯＨ（１ミリモル，２４ｍｇ）の１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を加え、得られた溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。反応物を、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、次いで逆相ＨＰＬＣ（６０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。凍結乾燥は、標題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．１［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４３（ｓ，１Ｈ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．７３ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．０３（ｔｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈｚ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；０．９８（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１１】
実施例１０及び１１
【０２１２】
【化３５】
2009530381.tif 000039
工程Ａ：メチル４−［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾエート及びメチル４−［２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾエート
中間体７、異性体Ｂ（１ミリモル，３２２ｍｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．３ミリモル，２３１ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合し、反応混合物を室温で１６時間静置した。反応混合物をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いで食塩水で洗浄した。出発材料、モノブロモ及びビスブロモ生成物の、得られた混合物を減圧下に濃縮し、直接次の工程に用いた。モノブロミドＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋３］＋，４０１．０［Ｍ＋１］＋；ビスブロミドＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．０［Ｍ＋３］＋，４８２．９［Ｍ＋５］＋，４７９．０［Ｍ＋１］＋．
【０２１３】
工程Ｂ：メチル４−｛２−［３−ブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾエート及びメチル４−｛２−［３，５−ジブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾエート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、前の工程由来の生成物に、ブロモメチルシクロヘキサン（２ミリモル，０．２８ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（２ミリモル，６５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌しながら加熱し、次いで、ＤＣＭ／食塩水で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を最小のＤＣＭに溶解し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカプラグを通過させた。デス−ブロモ、モノ−ブロモ及びビス−ブロモエーテルを含むろ液を濃縮し、ベージュ色の固体を得て、これは更に精製することなく用いた。
【０２１４】
工程Ｃ：Ｎ−（４−｛２−［３−ブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾイル）−β−アラニン及びＮ−（４−｛２−［３，５−ジブロモ−４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾイル）−β−アラニン
２ｍＬのジオキサン中、前の工程由来の混合物に、ＬｉＯＨ（１ミリモル，２４ｍｇ）の０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を加えた。得られた溶液を４０℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ／１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．２ミリモル，３１ｍｇ），ＥＤＣ（０．２ミリモル，３８ｍｇ）及びＨＯＢｔ（０．２ミリモル，３１ｍｇ）を、次いでＤＩＥＡ（０．３ミリモル，０．０５２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温に１６時間静置し、次いでＤＣＭ／食塩水で分配した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣を２ｍＬのジオキサンに溶解した。ＬｉＯＨ（１ミリモル，２４ｍｇ）の１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を加え、得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応物を、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（６０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製し、モノブロモ化された標題化合物実施例１０及びビスブロモ化された標題化合物実施例１１を得た。
実施例１０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．２［Ｍ＋３］＋；５５４．２［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．５７−１．７３（重複  ｍ，４Ｈ）；１．３６−１．５１（重複  ｍ，３Ｈ）；１．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；０．０６−１．２８（重複  ｍ，７Ｈ）；３Ｈは溶媒により３．３−３．６ｐｐｍから遮蔽．
実施例１１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．０［Ｍ＋３］＋；６３６．１［Ｍ＋５］＋；６３２．１［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．８６（重複  ｍ，６Ｈ）；１．３７−１．５２（重複  ｍ，３Ｈ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．００−１．２９（重複  ｍ，７Ｈ）；３Ｈは溶媒により３．２４−３．５０ｐｐｍから遮蔽．
【０２１５】
実施例１２
【０２１６】
【化３６】
2009530381.tif 000040
工程Ａ：メチル４−｛２−［３−シアノ−４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾエート
実施例１０、工程Ｂ由来の生成物混合物（０．１ミリモル，５３ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１５ミリモル，１８ｍｇ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１ミリモル，９ｍｇ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２４ミリモル，１３ｍｇ）を、Ｈ２Ｏ（０．００８ｍＬ）を含むＤＭＦ（０．４ｍＬ）中で１１０℃で１４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ／食塩水で分配し、有機層を０．４５ミクロンのフィルターに通し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物を次の工程に直接用いた。
【０２１７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−｛２−［３−シアノ−４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝ベンゾイル）−β−アラニン
１ｍＬのジオキサン中、前の工程由来の生成物に、ＬｉＯＨ（１ミリモル，２４ｍｇ）の０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を加えた。得られた溶液を４０℃で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ／１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．２ミリモル，３１ｍｇ）、ＥＤＣ（０．２ミリモル，３８ｍｇ）及びＨＯＢｔ（０．２ミリモル，３１ｍｇ）を、次いでＤＩＥＡ（０．３ミリモル，０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間静置し、次いでＤＣＭ／食塩水で分配した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣を２ｍＬのジオキサンに溶解した。ＬｉＯＨ（１ミリモル，２４ｍｇ）の１ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を加え、得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応物をＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加えることによって酸性化し、モノニトリル生成物を逆相ＨＰＬＣ（４０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により分離した。凍結乾燥は、標題化合物を白色固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，１Ｈ）；２．２６（ｓ，２Ｈ）；１．５７−１．７８（重複  ｍ，５Ｈ）；１．４６−１．５５（重複  ｍ，４Ｈ）；１．３１（ｍ，１Ｈ）；０．９５−１．２８（重複  ｍ，７Ｈ）；３．２−３．５  ３Ｈは溶媒により遮蔽．
【０２１８】
実施例１３
【０２１９】
【化３７】
2009530381.tif 000041
工程Ａ：メチル４−［１−（２−オキソ−３，４−ジプロピル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
実施例８、工程Ａの標題化合物（１６ｍｇ，０．０３ミリモル）、塩化テトラブチルアンモニウム（８．３ｍｇ，０．０３ミリモル）及び酢酸パラジウム（１ｍｇ，０．００４ミリモル）の０．５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ピリジン（０．００５ｍＬ，０．０６ミリモル）及び４−オクチン（０．０２２ｍＬ，０．１５ミリモル）を加えた。反応物にＣＯを流し、次いで、ＣＯ雰囲気下（バルーン）、１１５℃で一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生成物を、カラム容量の１０倍の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次いで、カラム容量の１０倍の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５．５［Ｍ＋１］＋．
【０２２０】
工程Ｂ：４−［１−（２−オキソ−３，４−ジプロピル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
１ｍＬのジオキサン中、前の工程由来の標題化合物（６ｍｇ，０．０１ミリモル）に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ，０．２１ミリモル）の０．５ｍＬの水中の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ｐＨ７の水性バッファー及びＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．４［Ｍ＋１］＋．
【０２２１】
工程Ｃ：３−（｛４−［１−（２−オキソ−３，４−ジプロピル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
前の工程由来の標題化合物（０．０１ミリモル）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（４ｍｇ，０．０２ミリモル），ＨＯＢｔ（３ｍｇ，０．０２ミリモル）及びＥＤＣ（４ｍｇ，０．０２ミリモル）の０．８ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．００５ｍＬ，０．０３ミリモル）を加えた。反応物を４５℃で１時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ／水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２８．６［Ｍ＋１］＋．
【０２２２】
残渣を、０．０１５ｍＬの水及び０．３０ｍＬのトリフルオロ酢酸とともに０．７０ｍＬのＤＣＭに溶解した。反応物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を、逆相クロマトグラフィー（３０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。凍結乾燥は、標題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．５［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（重複  ｄ，ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８２．６２（重複  ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．５５１．４６（重複  ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０００．９４（重複  ｍ，６Ｈ）．
【０２２３】
実施例１４
【０２２４】
【化３８】
2009530381.tif 000042
工程Ａ：メチル４−［１−｛２−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
０．５ｍＬのＤＭＦ中、実施例８、工程Ａの標題化合物（２７ｍｇ，０．０５ミリモル）に、酢酸パラジウム（１．２ｍｇ，０．００５ミリモル）、塩化リチウム（４．２ｍｇ，０．１ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ，０．４ミリモル）、及び１，４−ヘキサジエン（０．０４６ｍＬ，０．４ミリモル）を加えた。反応物を９５℃で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。生成物を、カラム容量の１０倍の０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で、次いでカラム容量の５倍の３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色の油状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋１］＋．
【０２２５】
工程Ｂ：メチル４−［１−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
１ｍＬのＥｔＯＡｃ中、前の工程由来の標題化合物（７．５ｍｇ，０．０１６ミリモル）に、触媒量の２０％の水酸化パラジウムカーボンを加えた。反応物をＨ２雰囲気下（バルーン）、室温で５．５時間撹拌した。溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、標題化合物を得て、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋１］＋．
【０２２６】
工程Ｃ：４−［１−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
１ｍＬのジオキサン中、前の工程由来の標題化合物（０．０１６ミリモル）に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ，０．４ミリモル）の０．５ｍＬの水中の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をｐＨ７の水性バッファー及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ−１］−．
【０２２７】
工程Ｄ：３−（｛４−［１−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
前の工程由来の標題化合物（０．０１６ミリモル）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（６ｍｇ，０．０３ミリモル）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ，０．０３ミリモル）及びＥＤＣ（６ｍｇ，０．０３ミリモル）の０．５ｍＬのＤＭＦ中の溶液にＤＩＥＡ（０．００８ｍＬ，０．０５ミリモル）を加えた。反応物を４０℃で１時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ／水で分配した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．４［Ｍ＋１］＋．残渣を、０．０１５ｍＬの水及び０．３０ｍＬのトリフルオロ酢酸と一緒に０．７０ｍＬのＤＣＭに溶解した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を逆相クロマトグラフィー（３０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。凍結乾燥は、標題化合物を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１８．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（重複  ｄ，ｄ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），２．７３２．６２（重複  ｍ，ｄ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９８１．８８（重複  ｍ），１．６７１．３９（重複  ｍ），０．９５（ｔ，２Ｈ）．
【０２２８】
実施例１５
【０２２９】
【化３９】
2009530381.tif 000043
工程Ａ：ジメチル４，４’−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１，１−ジイル］ジベンゾエート
標題化合物を、中間体５、方法２、工程Ｂに記載されたのと類似の条件を用いて、中間体５、方法２、工程Ａ由来のビストリフレート生成物から製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．４８（ｑ，２Ｈ）．
【０２３０】
工程Ｂ：４−［１−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
前の工程由来の標題化合物（６３０ｍｇ，１．５ミリモル）に、９．５ｍＬの１，４−ジオキサン及び５ｍＬの水中で、ＬｉＯＨ（４９ｍｇ，２ミリモル）を一部ずつ加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル（ジクロロメタン中、１５％ＭｅＯＨ）による分取用薄層クロマトグラフィーにより分離し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ−１］−．
【０２３１】
工程Ｃ：メチル４−［１−｛４−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（４０ｍｇ，０．１ミリモル）及び０．５ｍＬのＰＯＣｌ３に、１−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（２３ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱した。別途フェニレンジアミン３０ｍｇ（０．１６ミリモル）を導入し、反応混合物を８０℃で更に１時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、それぞれ０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む）で精製し、標題化合物を異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．３［Ｍ＋１］＋．
【０２３２】
工程Ｄ：Ｎ−｛４−［１−｛４−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝−β−アラニン
前の工程由来の標題化合物（３０ｍｇ，０．０５４ミリモル）に、０．５ｍＬの１，４−ジオキサン及び０．２５ｍＬの水中、ＬｉＯＨ（１７ｍｇ，０．７ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．３［Ｍ＋１］＋．
【０２３３】
粗製の酸を、０．５ｍＬのＤＭＦ中、ＥＤＣ（２１ｍｇ，０．１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ，０．１２ミリモル）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ，０．１１ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．２ミリモル）で、室温で２．５時間処理した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮し、残渣を０．２５ｍＬのＴＦＡ及び０．５ｍＬのジクロロメタンの混合物に溶解した。約４時間後、溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、それぞれ０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む）により精製し、標題化合物を２つの異性体混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８．２［Ｍ＋１］＋．
【０２３４】
実施例１６
【０２３５】
【化４０】
2009530381.tif 000044
工程Ａ：メチル４−［１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
中間体５、異性体Ｂ（２２８ｍｇ，０．６ミリモル）に、１４ｍＬのアセトニトリル及び５ｍＬのジクロロメタンの混合物中、硝酸セリウムアンモニウム（５０９ｍｇ，０．９３ミリモル）を加えた。２０分後、反応混合物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ及び重硫酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ（ｐｐｍ）１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０２３６】
工程Ｂ：メチル４−［１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（１２４ｍｇ，０．２９ミリモル）を、１．４ｍＬのＤＭＦ及び０．１４ｍＬの水中、塩化スズ二水和物（３３５ｍｇ，１．５ミリモル）で処理した。反応物を、ＴＬＣによって反応の完了が示されるまで５０℃で加熱した。反応混合物を約５０ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）のヘキサン：ＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。得られたスラリーをろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ／食塩水で分配した。有機層を、３３％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０２３７】
工程Ｃ：メチル４−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（１９ｍｇ，０．０５ミリモル）、４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロライド（０．０１６ｍＬ，０．１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ，０．１７ミリモル）の０．５ｍＬのジクロロメタン中の溶液を１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、４０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣にｐ−トルエンスルホン酸水和物（３７ｍｇ，０．２ミリモル）及びトルエン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で５０分間加熱し、ＥｔＯＡｃ及び炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を濃縮し、標題化合物を得て、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．３［Ｍ＋１］＋．
【０２３８】
工程Ｄ：Ｎ−｛４−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝−β−アラニン
前の工程由来の標題化合物を、１ｍＬの１，４−ジオキサン中、０．５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）と５０℃で１時間１５分処理した。混合物を、希ＨＣｌを加えることによって酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（４０ｍｇ，０．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ，０．２ミリモル）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ，０．２ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ，０．４ミリモル）により５０℃で２５分間処理した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を濃縮し、残渣を、０．５ｍＬのＴＦＡ及び１ｍＬのジクロロメタンの混合物に溶解した。２時間後、溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（４５％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、それぞれ０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）．
【０２３９】
実施例１７
【０２４０】
【化４１】
2009530381.tif 000045
工程Ａ：メチル４−［１−｛４−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−３−ニトロフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
実施例１６、工程Ａの標題化合物（２４ｍｇ，０．０５７ミリモル）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、それぞれ０．０３ｍＬのピリジン及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。１時間後、水性の処理により粗トリフレートを与えた。粗トリフレートの一部（２２ｍｇ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．７ｍｇ，０．０１ミリモル）、ＰＰｈ３（７．６ｍｇ，０．０３ミリモル）、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（１８ｍｇ，０．１５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルによる分取用ＴＬＣ（１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）．
【０２４１】
工程Ｂ：メチル４−［１−｛３−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）エチニル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（１７ｍｇ，０．０３４ミリモル）に、０．３ｍＬのＤＭＦ及び０．０３ｍＬの水中、塩化すず（ＩＩ）二水和物（３４ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。反応物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を、１／１（ｖ／ｖ）のヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物及び炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層をろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルによる分取用ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ（ｐｐｍ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０２４２】
工程Ｃ：メチル４−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（１０ｍｇ，０．０２ミリモル）及びＰｄＣｌ２（１．１ｍｇ，０．００６ミリモル）を、１ｍＬのアセトニトリル中で１時間加熱した。溶媒の除去により、粗生成物を得て、これは更に精製することなく次の工程に繰り越した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）．
【０２４３】
工程Ｄ：Ｎ−｛４−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝−β−アラニン
前の工程由来の標題化合物を、１ｍＬの１，４−ジオキサン及び０．５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ中で、５０℃で３．５時間、けん化した。反応混合物を、希ＨＣｌを加えることにより酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（４０ｍｇ，０．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ，０．２ミリモル）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ，０．２ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．６ｍＬ，０．４ミリモル）と、５０℃で２５分間処理した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を濃縮し、残渣を、０．５ｍＬのＴＦＡ及び１ｍＬのジクロロメタンの混合物に溶解した。２時間後、溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（４５％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、それぞれ０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む）により精製し、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．
【０２４４】
実施例１８、異性体Ａ及びＢ
【０２４５】
【化４２】
2009530381.tif 000046
工程Ａ：４−（トリフルオロメチル）−１−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］シクロヘキサノール
２−メトキシ−６−ブロモキノリン（３００ｍｇ，１．０９ミリモル）の冷却した（−７８℃）無水ＴＨＦ溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液、０．４６ｍＬ、１．１４ミリモル）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（１８０ｍｇ，１．１４ミリモル）をゆっくりと加えた。加えた後、ドライアイス／アセトン浴を室温に加温した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて反応停止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。粗残渣を、勾配溶出（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６０ｍＬ：２０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００ｍＬ：３５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２４６ｍＬ）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．２［Ｍ＋１］＋．
【０２４６】
工程Ｂ：４−｛４−（トリフルオロメチル）−１−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］シクロヘキシル｝フェノール
トリフルオロメタンスルホン酸（０．６０ｍＬ）に溶解したフェノール（５２ｍｇ，０．５５ミリモル）に、前の工程由来の標題化合物（１３４ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えることにより反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を、０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ＋１］＋．
【０２４７】
工程Ｃ：ブチル４−｛４−（トリフルオロメチル）−１−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］シクロヘキシル｝ベンゾエート
前の工程由来の標題化合物（８０ｍｇ，０．１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の無水溶液に、ピリジン（０．０２２ｍＬ，０．２７ミリモル）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０３７ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、水で反応を停止し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２回）及び食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、短いシリカプラグを通した。ろ液を濃縮して乾燥させた。粗トリフレートをｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、スラリーに、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１４ｍｇ，０．０１８ミリモル）、及びＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５７ミリモル）を加えた。反応混合物をＣＯ雰囲気下（バルーン）、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、１６％〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．３［Ｍ＋１］＋．
【０２４８】
工程Ｄ：Ｎ−（４−｛４−（トリフルオロメチル）−１−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］シクロヘキシル｝ベンゾイル）−β−アラニン，異性体Ａ及びＢ
ジオキサン（０．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）の混合物に溶解した前の工程由来の標題化合物（２５ｍｇ，０．０５）に、ＮａＯＨ（３Ｎ溶液、０．４ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋１］＋．
【０２４９】
前述のようにして得られた粗カルボン酸に、ＥＤＣ（２０ｍｇ，０．１０ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ，０．１０ミリモル）及びβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１９ｍｇ，０．１０ミリモル）を加えた。一緒にした固体を、ＤＭＦ（０．８０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ，０．１６ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えることにより反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。次いで、粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（３０％〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、それぞれ０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む）による精製は、早く溶出する生成物として異性体Ａ、及び遅く溶出する生成物として異性体Ｂの標題化合物を与えた。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．７３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
異性体Ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５０】
実施例１９
【０２５１】
【化４３】
2009530381.tif 000047
工程Ａ：メチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１−｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝シクロヘキシル）ベンゾエート
実施例２、工程Ａ由来の標題化合物（２００ｍｇ，０．３９ミリモル）の１．２ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．０８５ｍＬ，０．５９ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（８３ｍｇ，０．１２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ，２．０ミリモル）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、７０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．４［Ｍ＋１］＋．
【０２５２】
工程Ｂ：４−［１−（４−エチニルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］安息香酸
前の工程由来の標題化合物（５５ｍｇ，０．１２ミリモル）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＬｉＯＨ（１Ｎ溶液、０．９ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、得られた混合物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮し、生成物を褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ−１］−．
【０２５３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［１−（４−エチニルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノエート
前の工程由来の標題化合物（４４ｍｇ，０．１１８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、β−アラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（６４ｍｇ，０．３５ミリモル）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．３５ミリモル）、ＥＤＣ（９１ｍｇ，０．４７ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ，１．８ミリモル）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱した。反応混合物を２ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２ｍＬの食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、標題化合物を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．４［Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ＋１］＋．
【０２５４】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛４−［１−［４−（７−クロロ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ベンゾイル｝アミノ）プロパノエート
前の工程由来の標題化合物（２５ｍｇ，０．０５ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−４−フルオロ−６−ヨードフェノール（２７ｍｇ，０．１ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（７ｍｇ，０．２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ，０．１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ，０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を減圧下で脱気し、Ｎ２雰囲気下、７０℃で２時間加熱し、室温で１６時間静置した。４５％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（いずれも０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を用いた逆相ＨＰＬＣ精製により、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．１［Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ＋１］＋．
【０２５５】
工程Ｅ：３−［（｛４−［１−［４−（７−クロロ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
前の工程由来の標題化合物（４．９ｍｇ，０．００７６ミリモル）を、２％Ｈ２Ｏを含むＤＣＭ中の５０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ溶液に溶解した。反応混合物を室温で４５分間静置した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（４５％〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、いずれも０．１％ＴＦＡ含む）により精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．１［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９３（重複  ｍ，５Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ）
【０２５６】
以下の表における化合物を、実施例１〜１９について記載された方法と同様の方法を用いて中間体Ｉ−１１から調製した。
【０２５７】
【表４】
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【０２５８】
【表５】
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【０２５９】
【表６】
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【０２６０】
【表７】
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【０２６１】
【表８】
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【０２６２】
【表９】
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【０２６３】
【表１０】
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【０２６４】
【表１１】
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【０２６５】
【表１２】
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【０２６６】
【表１３】
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【０２６７】
【表１４】
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【０２６８】
【表１５】
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【０２６９】
【表１６】
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【０２７０】
【表１７】
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【０２７１】
【表１８】
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【０２７２】
【表１９】
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【０２７３】
【表２０】
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【０２７４】
【表２１】
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【０２７５】
【表２２】
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【０２７６】
【表２３】
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【０２７７】
【表２４】
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【０２７８】
【表２５】
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【０２７９】
【表２６】
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【０２８０】
【表２７】
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【０２８１】
【表２８】
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【０２８２】
【表２９】
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【０２８３】
【表３０】
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【０２８４】
【表３１】
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【０２８５】
【表３２】
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【０２８６】
【表３３】
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【０２８７】
【表３４】
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【０２８８】
【表３５】
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【０２８９】
【表３６】
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【０２９０】
【表３７】
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【０２９１】
【表３８】
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【０２９２】
【表３９】
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【０２９３】
【表４０】
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【０２９４】
生物学的アッセイ
グルカゴンの結合を阻害する本発明の化合物の能力、ならびに２型糖尿病及び関連する病状の治療又は予防におけるこれらの有用性は、以下の試験管内アッセイにより証明することができる。
【０２９５】
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローン化ヒトグルカゴン受容体を発現する安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を記載されているとおりに維持した（Ｃｈｉｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２，７７６５−９（１９９７）；Ｃａｓｃｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，８６９４−７（１９９９））。化合物の拮抗的結合親和性を判定するために、これらの細胞からの０．００２ｍｇの細胞膜を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２％グリセロール及び０．２００ｍｇのＷＧＡ被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含有するバッファ中、１２５Ｉ−グルカゴン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，  ＭＡ）、＋／−化合物又は０．００１ＭＭ非ラベル化グルカゴンと一緒にインキュベートした。室温で４〜１２時間インキュベートした後、細胞膜に結合した放射活性を放射線放射検出カウンタ（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａラベル化）で判定した。ＧｒａｐｈＰａｄからのソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍを使用して、データを分析した。一部位競合（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｉｔｅ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ）を想定する非線形回帰分析を用いてＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物のＩＣ５０値は、約１ｎＭの低い値から約５００ｎＭの高い値の範囲内にあり、従って、グルカゴンアンタゴニストとしての効果を有する。
【０２９６】
グルカゴン誘発細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
ヒトグルカゴンレセプターを発現する指数増殖性ＣＨＯ細胞を、酵素不含有解離用媒体（Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を用いて採集し、低速でペレットにし、Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  ｃＡＭＰ  ｋｉｔ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＳＭＰ０００４Ａ）に含まれているＣｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒに再び浮遊させた。アデニル酸シクラーゼアッセイを製造業者の説明書に従って準備した。簡単に言うと、化合物をＤＭＳＯ中でストックから希釈し、５％の最終ＤＭＳＯ中濃度で細胞に添加した。前記の通りに準備した細胞を、抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）でコーティングしたフラッシュプレートの中で、化合物又はＤＭＳＯ対照の存在下、３０分間、プレインキュベートし、次いで、更に３０分間、グルカゴン（２５０ｐＭ）で誘発した。この細胞誘発は、溶解バッファーを含有する検出用バッファー及び１２５Ｉ標識ｃＡＭＰトレーサ（ＮＥＮ）を同量で添加することにより、停止させた。室温で３時間インキュベートした後、結合した放射活性を液体シンチレーションカウンタ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で測定した。ベースの活性（１００％阻害）は、ＤＭＳＯ対照を用いて決定し、一方、０％阻害は、２５０ｐＭのグルカゴンによって生じたｃＡＭＰのピコモル量で定義した。
【０２９７】
本発明の特定の実施態様を詳細に説明したが、多数の他の実施態様が本発明の範囲に入ることが意図される。従って、本特許請求の範囲は、本明細書に記載の特定の実施態様に限定されない。本明細書に引用したすべての特許、特許出願及び出版物は、参考文献として本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2009530381.tif 000127