(57)【要約】  下記式IIを有する (3R,4S)-4-(4-ヒドロキシ保護-フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル]アゼチジン-2-オンを精製する方法が提供される: 式中XおよびYは水素または置換または非置換のC1-8アルキルであり、nは0〜3の整数であり、そしてPはヒドロキシ保護基である。式IIの化合物は、例えば、哺乳動物においてコレステロールを減少させるために有効であるアゼチジノン化合物に転化することができる。2009503119.tif 000027
2009503119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程を含んでなる下記式IIを有する (3R,4S)-4-(4-ヒドロキシ保護-フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル]アゼチジン-2-オンを精製する方法:
【化１】
2009503119.tif 000017
(a)    式IIの化合物を、下記式III
【化２】
2009503119.tif 000018
のジオール誘導体と、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩化C1-4トリ-アルキルシリル、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシド、塩化アルミニウム、塩化亜鉛およびBF3エーテレートから成る群から選択される少なくとも1種の酸触媒; またはピリジニウム臭化水素酸塩、ピリジニウム塩酸塩、ピリジニウムヨウ化水素酸塩、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩、ピリジニウムメタンスルホン酸塩、ピリジニウムベンゼンスルホン酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン塩酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン臭化水素酸塩およびC1-4トリ-アルキルアミンヨウ化水素酸塩から成る群から選択される少なくとも1種の有機塩基塩の存在下に反応させて、下記式IV
【化３】
2009503119.tif 000019
の化合物を生成させ、そして
(b)    酸を添加して式IIの化合物を生成させる、
式中XおよびYは水素または置換または非置換のC1-8アルキルであり、
nは0〜3の整数であり、そして
Pはヒドロキシ保護基である。
【請求項２】
式IIIのジオール誘導体がネオペンチルグリコール、プロパン-1,3-ジオールまたはエチレングリコールである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式IIIのジオール誘導体がネオペンチルグリコールである、請求項1〜2のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
XまたはYがメチルである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
nが1である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Pがベンジル、トリメチルシリル、p-メトキシベンジル、アセチルおよびメチルから成る群から選択されるヒドロキシ保護基である、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Pがベンジルである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
酸触媒がp-トルエンスルホン酸、塩化トリメチルシリルおよびBF3エーテレートである、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
有機塩基塩がピリジニウム臭化水素酸塩およびピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
酸が鉱酸、C2-6カルボン酸、ショウノウスルホン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
酸が塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ショウノウスルホン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式IIの化合物を式IIIのジオール誘導体と有機溶媒の存在下に反応させる、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式IIの化合物を式IIIのジオール誘導体とC1-C8ハロゲン化炭化水素、C6-C14芳香族炭化水素およびC1-C8脂肪族炭化水素から成る群から選択される少なくとも1種の有機溶媒の存在下に反応させる、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
式IIの化合物を式IIIのジオール誘導体とジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンの少なくとも1種の存在下に反応させる、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
酸を少なくとも1種の有機溶媒の存在下に式IVの化合物に添加する、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
酸をC6-C14芳香族炭化水素、C1-C5アルコール、C2-C7エステル、C4-C7エーテルおよびC1-C8ハロゲン化炭化水素から成る群から選択される少なくとも1種の有機溶媒の存在下に式IVの化合物に添加する、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
酸をトルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルt-ブチルエーテルおよびジクロロメタンから成る群から選択される少なくとも1種の有機溶媒の存在下に式IVの化合物に添加する、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
酸をエタノール、プロパノールまたはジクロロメタンの存在下に式IVの化合物に添加する、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
下記の工程を含んでなる式II
【化４】
2009503119.tif 000020
の化合物を製造する方法:
酸を式IV
【化５】
2009503119.tif 000021
の化合物に添加して式IIの化合物を生成させる、
式中XおよびYは水素または置換または非置換のC1-8アルキルであり、nは0〜3の整数であり、そしてPはヒドロキシ保護基である。
【請求項２０】
式IIIのジオール誘導体がネオペンチルグリコール、プロパン-1,3-ジオールまたはエチレングリコールである、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
式IIIのジオール誘導体がネオペンチルグリコールである、請求項19〜20のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
XまたはYがメチルである、請求項19〜21のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
nが1である、請求項19〜22のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
Pがベンジル、トリメチルシリル、p-メトキシベンジル、アセチルおよびメチルから成る群から選択されるヒドロキシ保護基である、請求項19〜23のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
Pがベンジルである、請求項19〜24のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
酸を少なくとも1種の有機溶媒の存在下に式IVの化合物に添加する、請求項19〜25のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
酸をC6-C14芳香族炭化水素、C1-C5アルコール、C2-C7エステル、C4-C7エーテルおよびC1-C8ハロゲン化炭化水素から成る群から選択される少なくとも1種の有機溶媒の存在下に式IVの化合物に添加する、請求項19〜26のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
酸をトルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルt-ブチルエーテルおよびジクロロメタンから成る群から選択される少なくとも1種の有機溶媒の存在下に式IVの化合物に添加する、請求項19〜27のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
酸をエタノール、プロパノールまたはジクロロメタンの存在下に式IVの化合物に添加する、請求項19〜28のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
酸が鉱酸、C2-6カルボン酸、ショウノウスルホン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項19〜29のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
酸が塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ショウノウスルホン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項19〜30のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
請求項1〜31のいずれかに記載の方法により製造された式IIの化合物。
【請求項３３】
HPLCにより少なくとも約95重量%の純度を有する請求項1〜32のいずれかに記載の方法により製造された式IIの化合物。
【請求項３４】
HPLCにより少なくとも約99重量%の純度を有する請求項1〜32のいずれかに記載の方法により製造された式IIの化合物。
【請求項３５】
HPLCにより少なくとも約99.8重量%の純度を有する請求項1〜32のいずれかに記載の方法により製造された式IIの化合物。
【請求項３６】
HPLCにより少なくとも約99.9重量%の純度を有する請求項1〜32のいずれかに記載の方法により製造された式IIの化合物。
【請求項３７】
下記の工程を含んでなる下記式IVの化合物を製造する方法:
【化６】
2009503119.tif 000022
下記式IIの化合物を、下記式III
【化７】
2009503119.tif 000023
【化８】
2009503119.tif 000024
のジオール誘導体と、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩化C1-4トリ-アルキルシリル、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシド、塩化アルミニウム、塩化亜鉛およびBF3エーテレートから成る群から選択される少なくとも1種の酸触媒; またはピリジニウム臭化水素酸塩、ピリジニウム塩酸塩、ピリジニウムヨウ化水素酸塩、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩、ピリジニウムメタンスルホン酸塩、ピリジニウムベンゼンスルホン酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン塩酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン臭化水素酸塩およびC1-4トリ-アルキルアミンヨウ化水素酸塩から成る群から選択される少なくとも1種の有機塩基塩の存在下に反応させて、式IVの化合物を生成させる、
式中XおよびYは水素または置換または非置換のC1-8アルキルであり、
nは0〜3の整数であり、そして
Pはヒドロキシ保護基である。
【請求項３８】
式IIIのジオール誘導体がネオペンチルグリコール、プロパン-1,3-ジオールまたはエチレングリコールである、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
式IIIのジオール誘導体がネオペンチルグリコールである、請求項37〜38のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
XまたはYがメチルである、請求項37〜39のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
nが1である、請求項37〜40のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
Pがベンジル、トリメチルシリル、p-メトキシベンジル、アセチルおよびメチルから成る群から選択されるヒドロキシ保護基である、請求項37〜41のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
Pがベンジルである、請求項37〜42のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
酸触媒がp-トルエンスルホン酸、塩化トリメチルシリルおよびBF3エーテレートである、請求項37〜43のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
有機塩基塩がピリジニウム臭化水素酸塩およびピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩である、請求項37〜44のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
HPLCにより少なくとも約95重量%の純度を有する下記式II:
【化９】
2009503119.tif 000025
の化合物、式中Pはベンジルである。
【請求項４７】
HPLCにより少なくとも約99重量%の純度を有する請求項46に記載の式IIの化合物。
【請求項４８】
HPLCにより少なくとも約99.8重量%の純度を有する請求項46に記載の式IIの化合物。
【請求項４９】
HPLCにより少なくとも約99.9重量%の純度を有する請求項46に記載の式IIの化合物。
【請求項５０】
HPLCにより少なくとも約98重量%の純度を有する下記式II:
【化１０】
2009503119.tif 000026
の化合物、式中Pはベンジルである。
【請求項５１】
HPLCにより少なくとも約99重量%の純度を有する請求項50に記載の式IIの化合物。
【請求項５２】
HPLCにより少なくとも約99.8重量%の純度を有する請求項50に記載の式IIの化合物。
【請求項５３】
HPLCにより少なくとも約99.9重量%の純度を有する請求項50に記載の式IIの化合物。
【請求項５４】
請求項37〜45のいずれかに記載の方法により製造された式IVの化合物。
【請求項５５】
請求項1〜31のいずれかに記載の式IIの化合物を製造し、そして式IIの化合物をアゼチジノン化合物に転化することを含んでなる、アゼチジノン化合物を製造する方法。
【請求項５６】
請求項37〜45のいずれかに記載の式IVの化合物をアゼチジノン化合物に転化することを含んでなるアゼチジノン化合物を製造する方法。
【請求項５７】
請求項32〜36または46〜53のいずれかに記載の式IIの化合物をアゼチジノン化合物に転化することを含んでなるアゼチジノン化合物を製造する方法。
【請求項５８】
請求項54に記載の式IVの化合物をアゼチジノン化合物に転化することを含んでなるアゼチジノン化合物を製造する方法。
【請求項５９】
請求項55〜58のいずれかに記載の方法により製造されたアゼチジノン化合物。
【請求項６０】
請求項59に記載のアゼチジノン化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項６１】
治療的有効量の請求項59に記載のアゼチジノン化合物を投与することを含んでなる哺乳動物においてコレステロールを減少させる方法。
【請求項６２】
治療的有効量の請求項60に記載のアゼチジノン化合物を投与することを含んでなる哺乳動物においてコレステロールを減少させる方法。
【請求項６３】
アゼチジノン化合物がエゼチミベである、請求項55〜58のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
アゼチジノン化合物がエゼチミベである、請求項60に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
アゼチジノン化合物がエゼチミベである、請求項61または62に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エゼチミベの製造中間体である、(3R,4S)-4-(4-ヒドロキシ保護-フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル]アゼチジン-2-オンを精製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症の治療および予防において低コレステロール血剤として有効なヒドロキシアルキル置換アゼチジノンは、1-(4-フルオロフェニル)-3(R)-[3-(4-フルオロフェニル)-3(S)-ヒドロキシプロピル]-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノン、すなわち、エゼチミベを包含する。エゼチミベは腸内コレステロールおよび関係するフィトステロール吸収の選択的インヒビターである。エゼチミベの実験式はC24H21F2NO3であり、そしてその分子量は409.4 g/molである。エゼチミベは、エタノール、メタノールおよびアセトン中に自由に非常に可溶性であり、そして水中に実際に不溶性である、白色結晶質粉末である。エゼチミベは下記の構造を有する:
【０００３】
【化１】
2009503119.tif 000003
【０００４】
エゼチミベは、また、名称ZETIA（商標）(Merk/Schering-Plough Pharmaceuticals) で販売されており、ユナイテッドステーツ・フード・アンド・ドラッグ・アドミニスツレイション (United States Food and Drug Administration) によりLDLコレステロールおよび全コレステロールを減少するために高コレステロール患者における使用が承認されている。
【０００５】
下記の中間体化合物IIを使用して1-(4-フルオロフェニル)-3(R)-[3-(4-フルオロフェニル)-3(S)-ヒドロキシプロピル]-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノン (エゼチミベ) を製造する方法は、米国特許第5,631,365号、米国特許第5,739,321号および米国特許第5,886,171号に記載されている。
【０００６】
【化２】
2009503119.tif 000004
【０００７】
これらの参考文献に開示されている方法は、メチル-4-(クロロホルミル)ブチレート (米国特許第5,631,365号) または3(S)-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン (米国特許第5,739,321号および米国特許第5,886,171号) からの出発する多工程手順である。記載されている工程からの生成物は、典型的には液体の形態である。式IIの化合物に対するこれらの出発物質は、例えば、多数の試薬および/または触媒、すなわち、リチウムN,N-ジイソプロピルアミド (LDA) 、エノールエーテル、(Ph3)3RhCl、テトラキストリフェニルPd(0) 、グリニヤール/ジンケートおよびその他の使用を包含するので、それらから製造された式IIの化合物は一般に純度が低い。
【０００８】
商業的に実行可能なプラントに優しい精製および結晶化プロセスが式IIの化合物についてこの分野において必要とされている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
1つの態様において、本発明は、下記の工程を含んでなる下記式IIを有する (3R,4S)-4-(4-ヒドロキシ保護-フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル]アゼチジン-2-オン (「式IIの化合物」) を精製する方法に関する:
【００１０】
【化３】
2009503119.tif 000005
【００１１】
(a)  式IIの化合物を、下記式III
【化４】
2009503119.tif 000006
【００１２】
のジオール誘導体と、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩化C1-4トリ-アルキルシリル、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシド、塩化アルミニウム、塩化亜鉛およびBF3エーテレートから成る群から選択される少なくとも1種の酸触媒; またはピリジニウム臭化水素酸塩、ピリジニウム塩酸塩、ピリジニウムヨウ化水素酸塩、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩、ピリジニウムメタンスルホン酸塩、ピリジニウムベンゼンスルホン酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン塩酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン臭化水素酸塩およびC1-4トリ-アルキルアミンヨウ化水素酸塩から成る群から選択される少なくとも1種の有機塩基塩の存在下に反応させて、下記式IV
【００１３】
【化５】
2009503119.tif 000007
の化合物を生成させ、そして
【００１４】
(b)  酸を添加して式IIの化合物を生成させる、
式中XおよびYは水素または置換または非置換のC1-8アルキルであり、
nは0〜3の整数であり、そして
Pはヒドロキシ保護基である。
【００１５】
それ以上の態様において、本発明は、本発明の方法により製造された式IIの化合物に関する。好ましくは、式IIの化合物の純度はHPLCにより少なくとも約95重量%、好ましくは約99重量%、より好ましくは少なくとも約99.8重量%、より好ましくは少なくとも約99.9重量%である。
【００１６】
本発明は、また、HPLCにより少なくとも約95重量%、好ましくは約99重量%、より好ましくは少なくとも約99.8重量%、より好ましくは少なくとも約99.9重量%の純度を有する式IIの化合物に関する。本発明は、さらに、HPLCにより少なくとも約98%、好ましくは約99%、より好ましくは少なくとも約99.8%、より好ましくは少なくとも約99.9%のアッセイを有する式IIの化合物に関する。
【００１７】
本発明は、さらに、下記式IV
【化６】
2009503119.tif 000008
の化合物 (式中XおよびYは水素または置換または非置換のC1-8アルキルであり、nは0〜3の整数であり、そしてPはヒドロキシ保護基である) を製造する方法に関する。この方法は、式IIの化合物を前述の式IIIのジオール誘導体とスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩化C1-4トリ-アルキルシリル、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシド、塩化アルミニウム、塩化亜鉛およびBF3エーテレートから成る群から選択される少なくとも1種の酸触媒; またはピリジニウム臭化水素酸塩、ピリジニウム塩酸塩、ピリジニウムヨウ化水素酸塩、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩、ピリジニウムメタンスルホン酸塩、ピリジニウムベンゼンスルホン酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン塩酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン臭化水素酸塩およびC1-4トリ-アルキルアミンヨウ化水素酸塩から成る群から選択される少なくとも1種の有機塩基塩の存在下に反応させて、式IVの化合物を生成させることを含んでなる。
【００１８】
本発明は、また、酸を式IVの化合物に添加して式IIの化合物を生成させることを含んでなる式IIの化合物を製造する方法に関する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、本発明の方法により式IVの化合物を製造し、そして式IVの化合物をアゼチジノン化合物に転化することを含んでなるアゼチジノン化合物を製造する方法に関する。本発明は、また、本発明の方法により式IIの化合物を製造し、そして式IIの化合物をアゼチジノン化合物に転化することを含んでなるアゼチジノン化合物を製造する方法に関する。好ましくは、アゼチジノンはエゼチミベである。
【００２０】
本発明は、また、本発明の方法により製造されたアゼチジノン、好ましくはエゼチミベ、このようなアゼチジノン、例えば、エゼチミベを含んでなる医薬組成物、および治療的有効量のアゼチジノン、例えば、エゼチミベを投与することを含んでなる哺乳動物においてコレステロールを減少させる方法、または本発明の医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本明細書において使用するとき、用語 「アルキル」 は、不飽和を含有せず、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有し、分子の残部に一重結合で結合している、炭素原子および水素原子から成る直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル) 、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル (t-ブチル) またはその他を意味する。
【００２２】
本明細書において使用するとき、用語 「ハロゲン化炭化水素」 は、環式または非環式、飽和または不飽和の脂肪族 (例えば、C1-8、好ましくはC1-6、より好ましくはC1-4) または芳香族 (例えば、C6-12、好ましくはC6-10、より好ましくはC6-8) 炭化水素を意味する。ハロゲン化炭化水素は下記を包含するが、これらに限定されない: ハロゲン化アルカン、例えば、クロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロエタン、1,1-または1,2-ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロトリフルオロエタン、ジクロロエタン、ヘキサクロロエタン、ペンタフルオロエタン、ハロゲン化アルケン、例えば、テトラクロロエテン、ジクロロエテン、トリクロロエテン、塩化ビニル、クロロ-1,3-ブタジエン、クロロトリフルオロエチレン、クロロトリフルオロエチレン、またはハロゲン化ベンゼン、例えば、ベンゾトリクロライド、塩化ベンジル、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼンまたはトリクロロベンゼン。好ましいハロゲンは塩素である。
【００２３】
好ましくはハロゲン化炭化水素は、ハロゲン化芳香族炭化水素またはハロゲン化C1-C4アルカン、より好ましくは塩素化芳香族炭化水素または塩素化C1-C4アルカンを包含する。より好ましいハロゲン化炭化水素は、クロロベンゼン、o-またはp-ジクロロベンゼン、ジクロロメタンまたはo-クロロトルエンを包含する。
【００２４】
用語 「置換」 (例えば、「置換アルキル」おいて使用するような) は、1または2個以上、好ましくは1〜3個の水素原子が1または2個以上の置換基による置換を意味し、その例は次の通りである: カルボキシル、アルキル (例えば、C1-C6) 、アルコキシ (例えば、C1-C6) 、アリール (例えば、C6-C14) 、アリールアルキル (C7-C15) 、シクロアルキル (C3-C12) 、アミノまたはその他。さらに、このような置換基は下記を包含する: アルキルチオ (例えば、C1-C6) 、ニトロ、ハロ、シアノ、ハロアルキル (例えば、C1-C6) 、ハロアルコキシ (例えば、C1-C6) 、カルボキシアミド、モノ (C1-C6アルキル) アミノ、ジ (C1-C6アルキル) アミノ、C1-C6アルキルスルホニルアミノまたはその他。置換基は同一であるか、あるいは異なることができる。
【００２５】
米国特許第5,631,365号、米国特許第5,739,321号および米国特許第5,886,171号において、式IIの化合物は、本発明に従い製造されたものに比較して、より低い純度および/またはより低い収率を一般に生ずるこの分野において知られている方法により製造される。
【００２６】
本発明は、 (3R,4S)-4-(4-ヒドロキシ保護-フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル]アゼチジン-2-オン (「式IIの化合物」) を精製する方法に関する。1つの態様において、式IIの化合物は下記の工程により精製される:
【００２７】
(a)    式IIの化合物を下記の構造を有する式III
【化７】
2009503119.tif 000009
【００２８】
のジオール誘導体とスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩化C1-4トリ-アルキルシリル、例えば、塩化トリメチルシリル (「TMSCl」) 、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシド、塩化アルミニウム、塩化亜鉛およびBF3エーテレートから成る群から選択される少なくとも1種の酸触媒; またはピリジニウム臭化水素酸塩 (「PY:HBr」) 、ピリジニウム塩酸塩 (「PY:HCl」) 、ピリジニウムヨウ化水素酸塩 (「PY:HI」) 、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩 (「PPTS」) 、ピリジニウムメタンスルホン酸塩、ピリジニウムベンゼンスルホン酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン塩酸塩、例えば、トリエチルアミン塩酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン臭化水素酸塩、例えば、トリエチルアミン臭化水素酸塩およびC1-4トリ-アルキルアミンヨウ化水素酸塩、例えば、トリエチルアミンヨウ化水素酸塩から成る群から選択される少なくとも1種の有機塩基塩の存在下に反応させて、下記スキームに例示するように、式IVの化合物を生成させ、
【００２９】
【化８】
2009503119.tif 000010
【００３０】
そして
(b)    少なくとも1種の酸を添加して、下記スキームに例示するように、式IIの化合物を生成させる、
【００３１】
【化９】
2009503119.tif 000011
【００３２】
式中XおよびYは水素または置換または非置換のC1-8アルキル、好ましくはC1-6アルキル、より好ましいC1-4アルキルであり、そして同一であるか、あるいは異なることができ、nは0〜3の整数であり、そしてPはヒドロキシ保護基である。
【００３３】
ヒドロキシ官能価に適当な保護基または「P」は下記を包含する: アシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2-(フェニルセレニル)エチル、0-ニトロベンジル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリ(C1-6アルキル)シリル (ここで (C1-6アルキル) 基は同一であるか、あるいは異なることができる) 、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル、およびトリ(C6-10アリール)シリル (ここで (C1-6アルキル) 基は同一であるか、あるいは異なることができる) 、例えば、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、アセチル、イソブチル、ピバロイル、アダマントイル、ベンゾイル、2,4,6-トリメチルベンゾイル(メシトイル) 、メチルカルボニル、p-ニトロフェニルカルボニル、p-ニトロベンジルカルボニル、S-ベンジルチオカルボニルおよびN-フェニルカルボニル。好ましい保護基は、Pがベンジル、トリメチルシリル、p-メトキシベンジル、アセチルおよびメチルから成る群から選択される基である保護基である。より好ましい保護基はベンジルである。
【００３４】
好ましくは、XおよびYは両方共水素またはC1-8アルキル、より好ましくはC1-4アルキル、最も好ましくはメチルである。好ましくは、nは1である。好ましくは、式IIIのジオール誘導体はネオペンチルグリコール、プロパン-1,3-ジオールまたはエチレングリコールである。好ましくは、式IVの化合物は4(S)-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3(R)-｛2-[2-(4-フルオロフェニル)-5,5-ジメチル-[1,3]-ジオキサン-2-イル]-エチル｝アゼチジン-2-オンである。
【００３５】
酸触媒は、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩化トリメチルシリル (「TMSCl」) 、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシド、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、BF3エーテレートおよびそれらの混合物から成る群から選択することができる。好ましくは、酸触媒はp-トルエンスルホン酸、塩化トリメチルシリルおよびBF3エーテレートから成る群から選択される。
【００３６】
有機塩基塩はピリジニウム臭化水素酸塩 (「PY:HBr」) 、ピリジニウム塩酸塩 (「PY:HCl」) 、ピリジニウムヨウ化水素酸塩 (「PY:HI」) 、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩 (「PPTS」) 、ピリジニウムメタンスルホン酸塩、ピリジニウムベンゼンスルホン酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン塩酸塩、例えば、トリエチルアミン塩酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン臭化水素酸塩、例えば、トリエチルアミン臭化水素酸塩およびC1-4トリ-アルキルアミンヨウ化水素酸塩、例えば、トリエチルアミンヨウ化水素酸およびそれらの混合物から成る群から選択することができる。好ましくは、有機塩基塩はピリジニウム臭化水素酸塩およびピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩から成る群から選択される。
【００３７】
好ましくは、酸は、鉱酸、例えば、リン酸、臭化水素酸、塩酸または硫酸、C2-6カルボン酸、例えば、酢酸、ギ酸またはプロピオン酸、ショウノウスルホン酸およびそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、酸はギ酸、ショウノウスルホン酸および硫酸から成る群から選択される。最も好ましくは、酸はギ酸および硫酸から成る群から選択される。
【００３８】
必要に応じて、工程 (a) の反応は少なくとも1種の有機溶媒を添加することをさらに含んでなる。有機溶媒を使用する場合、有機溶媒は好ましくはハロゲン化炭化水素 (例えば、C1-C8) または芳香族炭化水素 (例えば、C6-C14) 、脂肪族環状炭化水素 (例えば、C1-C8) およびそれらの混合物から成る群から選択される。好ましくは、ハロゲン化炭化水素はジクロロメタンおよびジクロロエタンから成る群から選択される。好ましくはハロゲンは塩素である。好ましいハロゲン化炭化水素は、ハロゲン化芳香族炭化水素またはC1-4ハロゲン化アルカン、より好ましくは塩素化芳香族炭化水素またはC1-4ハロゲン化アルカンである。より好ましいハロゲン化炭化水素は、クロロベンゼンまたはo-またはp-ジクロロベンゼン、ジクロロメタンまたはo-クロロトルエンである。好ましくは、芳香族炭化水素はトルエンまたはキシレンである。好ましくは、脂肪族環状炭化水素はシクロヘキサンまたはシクロペンタンである。
【００３９】
必要に応じて、工程 (a) の反応は少なくとも1種の有機溶媒を添加することをさらに含んでなる。有機溶媒を使用する場合、工程 (b) における有機溶媒は好ましくはC6-C14芳香族炭化水素、C1-C5アルコール、C2-C7エステル、C4-C7エーテル、ハロゲン化炭化水素 (例えば、C1-C8、好ましくはC1-C3) およびそれらの混合物から成る群から選択される。好ましくは、C6-C14芳香族炭化水素はトルエンまたはキシレンである。好ましくは、C1-C5アルコールはメタノール、エタノールまたはプロパノールである。好ましくは、C2-C7エステルはプロパノエート、酢酸エチルまたは酢酸プロピルである。好ましくは、C4-C7エーテルはテトラヒドロフラン (THF) またはメチルt-ブチルエーテル (MTBE) である。好ましくは、C2-C3ハロゲン化炭化水素はジクロロメタンである。最も好ましくは、有機溶媒はエタノール、プロパノールまたはジクロロメタンである。
【００４０】
本発明は、また、本発明の方法により製造された式IIの化合物に関する。この方法により、式IIの化合物は少なくとも約80重量%、より好ましくは少なくとも約87重量%の収率で製造される。好ましくは、式IIの化合物の純度はHPLCにより少なくとも約95重量%、好ましくは少なくとも約99重量%、より好ましくは少なくとも約99.8重量%、より好ましくは少なくとも約99.9重量%である。
【００４１】
1つの態様において、本発明は、HPLCにより少なくとも約95重量%、好ましくは少なくとも約99重量%、より好ましくは少なくとも約99.8重量%、より好ましくは少なくとも約99.9重量%の純度を有する式IIの化合物に関する。本明細書において使用するとき、用語 「HPLCにより〜重量%」 は、試料においてすべての全面積でピーク面積を割った値を反映する。
【００４２】
1つの態様において、本発明は、HPLCにより少なくとも約98%、好ましくは約99%、より好ましくは少なくとも約99.8%、より好ましくは少なくとも約99.9%のアッセイを有する式IIの化合物に関する。本明細書において使用するとき、用語 「アッセイ」 は、存在する不純物の量に比較した化合物の量を意味する。アッセイは、例えば、HPLC、例えば、実施例に記載する方法により決定することができる。
【００４３】
本発明は、また、式IIの化合物を使用して式IVの化合物を製造する方法に関する。1つの態様において、この方法は、式IIの化合物を前述の式IIIのジオール誘導体とスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩化C1-4トリ-アルキルシリル、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシド、塩化アルミニウム、塩化亜鉛およびBF3エーテレートから成る群から選択される少なくとも1種の酸触媒; またはピリジニウム臭化水素酸塩、ピリジニウム塩酸塩、ピリジニウムヨウ化水素酸塩、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩、ピリジニウムメタンスルホン酸塩、ピリジニウムベンゼンスルホン酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン塩酸塩、C1-4トリ-アルキルアミン臭化水素酸塩およびC1-4トリ-アルキルアミンヨウ化水素酸塩から成る群から選択される少なくとも1種の有機塩基塩の存在下に反応させて、式IVの化合物を生成させることを含んでなる。好ましい置換基、溶媒、試薬および/または反応条件は、上に記載した通りである。
【００４４】
本発明は、また、酸を式IVの化合物に添加して式IIの化合物を生成させることを含んでなる式IIの化合物を製造する方法に関する。好ましくは、酸はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ショウノウスルホン酸、塩酸、硫酸、鉱酸、C2-6カルボン酸、リン酸、臭化水素酸およびそれらの混合物から成る群から選択される。好ましい置換基、溶媒、試薬および/または反応条件は、上に記載した通りである。
【００４５】
本発明は、本発明の方法に従い式IIの化合物を製造し、そして式IIの化合物をアゼチジノン化合物に転化することを含んでなるアゼチジノン化合物を製造する方法に関する。本発明は、また、本発明の方法に従い式IVの化合物を製造し、そして式IVの化合物をアゼチジノン化合物に転化することを含んでなるアゼチジノン化合物を製造する方法に関する。本明細書において使用するとき、アゼチジノン化合物は下記の構造を有する4員の置換されていてもよいラクタム環化合物である:
【００４６】
【化１０】
2009503119.tif 000012
好ましいアゼチジノンはエゼチミベである。
【００４７】
式IVの化合物は本発明において記載する方法により式IIの化合物に転化することができ、そして式IIの化合物をこの分野において知られている方法に従いアゼチジノンに転化することができる。例えば、式IIの化合物は米国継続中特許出願No. 60/791,114および米国継続中特許出願No. 60/831,908 (各々の内容はそれらの全体において引用することによって本明細書の一部とされる) に記載されている方法に従いエゼチミベに転化することができる。
【００４８】
例えば、WO 07/030721に従い、下に示すように、エゼチミベは (3R,4S)-4-((4-ベンジルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)-2-アゼチジノン (Pがベンジルである化合物II) をテトラヒドロフラン中においてコーレイ (Corey) 試薬の存在下にボランジメチルサルファイド錯体またはボランテトラヒドロフラン錯体で還元し、引き続いてベンジル基を脱保護する:
【００４９】
【化１１】
2009503119.tif 000013
【００５０】
本発明は、また、本発明の方法に従い製造されたエゼチミベを包含するアゼチジノンに関する。本発明は、さらに、このようなアゼチジノン (例えば、エゼチミベ) を含んでなる医薬組成物、およびこのような医薬組成物またはこのようなアゼチジノンを使用して哺乳動物においてコレステロールを減少させる方法に関する。
【００５１】
本明細書中の本発明のエゼチミベは、コレステロールの減少を通して疾患を治療するためにヒトおよび動物に投与するための種々の組成物に配合することができる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、患者の年齢、性別および症候に依存して種々の製剤で投与することができる。医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射製剤 (溶液および懸濁液) およびその他として投与することができる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて他の形態のエゼチミベおよび/または他の活性成分、例えば、HMG-CoAレダクターゼインヒビターと混合することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば、希釈剤、担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、グリダント、表面活性剤、香味剤およびその他を含有することができる。
【００５４】
希釈剤は固体状医薬組成物の容積を増加させ、そして組成物を含有する薬学的投与形態の患者および看護者による取扱いを容易にすることができる。固体状組成物のための希釈剤は、例えば、下記を包含する: 微結晶質セルロース (例えば、Avicel (商標)) 、微小セルロース、ラクトース、デンプン、予備糊化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキシトロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート (例えば、Eudragit (商標)) 、塩化カリウム、粉末状セルロース、クエン酸ナトリウム、ソルビトールおよびタルク。
【００５５】
医薬組成物において使用する担体は下記を包含するが、これらに限定されない: ラクトース、白砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶質セルロース、ケイ酸およびその他。
【００５６】
結合剤は圧縮後に活性成分および他の賦形剤の結合を促進する。固体状医薬組成物のための結合剤は、例えば、下記を包含する: アカシアゴム、アルギン酸、カルボマー (例えば、カルボポル) 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース (例えば、Klucel (商標)) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (例えば、Methocel (商標)) 、液状グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポピドン (例えば、Kollidon (商標) 、Plasdone (商標)) 、予備糊化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプン。
【００５７】
崩壊剤は溶解を促進する。崩壊剤は、例えば、下記を包含する: アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム (例えば、Ac-Di-Sol (商標) 、Primellose (商標)) 、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメロースナトリウム、クロスポピドン (例えば、Sol (商標) 、Polyplasdone (商標)) 、グアーゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶質セルロース、ポラクリンカリウム、粉末状セルロース、予備糊化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン (例えば、Explotab (商標)) およびデンプン。
【００５８】
崩壊抑制剤は下記を包含するが、これらに限定されない: 白砂糖、ステアリン、ココナツバター、水素化油およびその他。吸収促進剤は下記を包含するが、これらに限定されない: 第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその他。湿潤剤は下記を包含するが、これらに限定されない: グリセリン、デンプンおよびその他。使用する吸着剤は下記を包含するが、これらに限定されない: デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸およびその他。
【００５９】
滑剤を組成物に添加して、接着を減少させ、錠剤化間のパンチおよびダイからの製品の解放を容易することができる。滑剤は、例えば、下記を包含する: ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛。
【００６０】
グリダントを添加して、非圧縮固体状組成物の流動性を改良し、投与の確度を改良することができる。グリダントとして機能する賦形剤は、例えば、下記を包含する: コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルクおよび三塩基性リン酸カルシウム。
【００６１】
香味剤および香味増強剤は投与形態を患者に対していっそう味のよいものとする。本発明の組成物中に含めることができる薬学的製品のための普通の香味剤および香味増強剤は、例えば、下記を包含する: マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトールおよび酒石酸。
【００６２】
錠剤を普通に知られている被覆物質でさらに被覆することができ、これらの例は、例えば、糖被覆錠剤、ゼラチン薄膜被覆錠剤、腸溶剤皮被覆錠剤、薄膜被覆錠剤、二重層状化錠剤および多層状化錠剤である。カプセル剤は、例えば、ゼラチンから作られ、必要に応じて可塑剤、例えば、グリセリンおよびソルビトール、および不透明剤または着色剤を含有する外皮で被覆ことができる。
【００６３】
また、固体状および液状組成物を任意の薬学上許容される着色剤で染色して、それらの外観を改良しおよび/または製品および単位投与レベルの識別を促進することができる。
【００６４】
本発明の液状医薬組成物において、本明細書に記載するエゼチミベ形態および他の固体状成分は液状担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリン中に溶解または懸濁させることができる。液状医薬組成物は、液体担体中に可溶性でない活性成分または他の賦形剤を組成物全体を通して均一に分散するために乳化剤を含有することができる。本発明の液状組成物において有効であることができる乳化剤は、例えば、下記を包含する: ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシアゴム、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコールおよびセチルアルコール。
【００６５】
本発明の液状医薬組成物は、また、製品の口当たりを改良しおよび/または胃腸管の内層を被覆するために、粘度増強剤を含有することができる。このような粘度増強剤は、例えば、下記を包含する: アカシアゴム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポピドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカントおよびキサンタンゴム。
【００６６】
甘味剤、例えば、ソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトールおよび転化糖を添加して味覚を改良することができる。保存剤およびキレート化剤、例えば、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸を安全なレベルで添加して貯蔵安定性を改良することができる。
【００６７】
本発明による液状組成物は、また、緩衝剤、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含有することができる。
【００６８】
経験を積んだ配合科学者は、標準手順およびこの分野において知られている参考文献にかんがみて賦形剤および使用量を容易に選択し、決定することができる。
【００６９】
錠剤化またはカプセル充填のための組成物は湿式粒状化により製造することができる。湿式粒状化において、粉末形態の活性成分および賦形剤のあるものまたはすべてを配合し、次いで粉末を凝集させて粒体にさせる液体、典型的には水の存在下にさらに混合することができる。粒体を篩がけしおよび/または微粉砕し、乾燥し、次いで篩がけしおよび/または必要な大きさに微粉砕する。次いで、粒体を錠剤化するか、あるいは他の賦形剤、例えば、グリダントおよび/または滑剤を添加した後、錠剤化することができる。
【００７０】
錠剤化組成物は乾式配合により好都合に製造できる。例えば、活性成分および賦形剤の配合された組成物をスラッグまたはシートに圧縮し、次いで圧縮された粒体に粉砕する。圧縮された粒体を引き続いて錠剤に圧縮することができる。
【００７１】
乾式粒状化の別法として、配合された組成物を直接圧縮技術により圧縮された投与形態に直接圧縮することができる。直接圧縮は粒体を使用しないで均一な錠剤を製造する。直接圧縮錠剤化に特に十分に適する賦形剤は、微結晶質セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二ナトリウム二水和物およびコロイド状シリカを包含する。直接圧縮錠剤化におけるこれらおよび他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮錠剤化の特定の配合課題において経験および技量を有する当業者に知られている。
【００７２】
本発明のカプセル充填は、錠剤化を参照して記載した前述の配合物および粒体の任意のものを含んでなることができ、それらは最終の錠剤化工程に付されないだけである。
【００７３】
医薬組成物を丸剤の形態に造形するとき、この分野において使用されている任意の普通に知られている賦形剤を使用できる。例えば、担体は下記を包含するが、これらに限定されない: ラクトース、デンプン、ココナツバター、水素化植物油、カオリン、タルクおよびその他。結合剤は下記を包含するが、これらに限定されない: アラビアゴム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン、エタノールおよびその他。使用する崩壊剤は下記を包含するが、これらに限定されない: 寒天、ラミナリア (laminalia) およびその他。
【００７４】
坐剤の形態に医薬組成物を造形する目的で、この分野において使用されている任意の普通に知られている賦形剤を使用できる。例えば、担体は下記を包含するが、これらに限定されない: ポリエチレングリコール、ココナツバター、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリドおよびその他。
【００７５】
注射可能な医薬組成物を調製するとき、溶液および懸濁液を滅菌し、好ましくは血液に対して等張とする。注射製剤はこの分野において普通に知られている担持を使用できる。例えば、注射製剤のための担体は下記を包含するが、これらに限定されない: 水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、およびポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル。当業者はほとんど実験しないで注射可能な製剤を等張化するために必要な塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセリン量を容易に決定できる。追加の成分、例えば、溶解剤、緩衝剤および鎮痛剤を添加できる。必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、調味料、甘味剤、および他の薬剤を精神分裂病の治療の間に必要な製剤に添加することもできる。
【００７６】
本発明に従いコレステロールを減少させるために医薬組成物に添加するエゼチミベまたはその薬学上許容される塩の量は特別に制限されないが、投与量は症状を治療し、軽減し、または減少するために十分であるべきである。例えば、エゼチミベは約1%〜約70%の量で存在することができる。
【００７７】
本発明に従いコレステロールを減少させる医薬組成物の投与量は、使用法、患者の年齢、性別、体重および症状に依存するであろう。典型的には、約1 mg〜200 mgのエゼチミベを投与単位形態、好ましくは10 mgの錠剤中に含有させる。
【００７８】
こうして特定の好ましい態様および例示した例を参照して本発明を説明してきたが、記載しかつ例示した本発明に対して、この明細書に開示されている本発明の趣旨および範囲から逸脱しない変更を当業者は認識することができる。実施例は本発明の理解を促進するために記載されるが、本発明の範囲をいかなる方法においても限定すると解釈すべきでない。
【実施例】
【００７９】
式IIの化合物のHPLC純度のデータ (精製の前後) を表1および表2に記載する。
式IVの化合物の製造
(「化合物IV」、または4(S)-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3(R)-｛2-[2-(4-フルオロフェニル)-5,5-ジメチル-[1,3]-ジオキサン-2-イル]-エチル｝アゼチジン-2-オン) 
【００８０】
【表１】
2009503119.tif 000014
【００８１】
式IIの化合物の製造
(「化合物II」、P=ベンジル、 4(S)-4-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-3(R)-[3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル]アゼチジン-2-オン) 
【００８２】
【表２】
2009503119.tif 000015
【００８３】
HPLC法
化合物IIのアッセイ
下記のパラメーターを使用して液体クロマトグラフィーを実施し、そして式IIの化合物の含有率 (「アッセイ」) をピークの面積および式IIの化合物の表示した含有率から計算した。
【００８４】
液体クロマトグラフィー: 
試験溶液 (a) 。25.0 mgの検査すべき物質を移動相中に溶解し、移動相で50.0 mlに希釈する。
試験溶液 (b) 。25.0 mgの式IIの化合物の標準を移動相中に溶解し、移動相で50.0 mlに希釈する。
【００８５】
カラム        LUNA C-8(2)、(250×4.6 mm)、5μm、P/N-00G-4249-EO
静止相:       クロマトグラフィーR (5μm) のためのオクチルシリルシリカゲル
移動相:       55容積のアセトニトリルR、45容積の緩衝溶液を混合する
流れ          1.5 ml/分
注入容積      10μl
展開時間      40分; 式IIの化合物の保持時間の2倍
展開時間:     系の適当性: 標準溶液 (b) 
検出器        235 nm
カラム温度    50 ℃
プレート計数: 最小10,000
【００８６】
式IIの化合物の不純物プロファイル
カラム        LUNA C-8(2)、(250×4.6 mm)、5μm、P/N-00G-4249-EO
流れ          1.5 ml/分
注入容積      20μl
検出器        235 nm
展開時間      70分
カラム温度    50 ℃
【００８７】
式IVの化合物の不純物プロファイル
カラム        LUNA C-8(2)、(250×4.6 mm)、5μm、P/N-00G-4249-EO
流れ          1.0 ml/分
注入容積      10μl
検出器        210 nm
展開時間      60分
カラム温度    35 ℃
【００８８】
【表３】
2009503119.tif 000016
【００８９】
化合物IVの合成
実施例Ｉ（ａ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.207 kg、0.20 mol) 、トルエン (1.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびピリジニウム臭化水素酸塩 (0.0032 kg、0.019 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を110〜115℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を周囲温度に冷却し、脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。本明細書において使用するとき、脱イオン水は活性樹脂ベッドに通過させて金属イオンを除去し、1ミクロンより小さいフィルターに通して濾過して懸濁不純物を除去した水である。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.095 kg。
【００９０】
実施例Ｉ（ｂ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.124 kg、0.20 mol) 、トルエン (1.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびピリジニウム臭化水素酸塩 (0.0032 kg、0.019 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を110〜115℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を周囲温度に冷却し、脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.094 kg。
【００９１】
実施例Ｉ（ｃ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.124 kg、0.20 mol) 、トルエン (1.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩 (0.005 kg、0.02 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を110〜115℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を周囲温度に冷却し、脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.092 kg。
【００９２】
実施例Ｉ（ｄ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.207 kg、0.20 mol) 、トルエン (1.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩 (0.005 kg、0.02 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を110〜115℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を周囲温度に冷却し、脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.088 kg。
【００９３】
実施例Ｉ（ｅ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.124 kg、0.20 mol) 、トルエン (1.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびp-トルエンスルホン酸 (0.0038 kg、0.019 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を110〜115℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を周囲温度に冷却し、脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.087 kg。
【００９４】
実施例Ｉ（ｆ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.207 kg、0.20 mol) 、トルエン (1.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびp-トルエンスルホン酸 (0.0038 kg、0.019 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を110〜115℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を周囲温度に冷却し、脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.085 kg。
【００９５】
実施例Ｉ（ｇ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.1 kg、0.20 mol) 、トルエン (1.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) および塩化トリメチルシリル (0.0218 kg、0.2 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を110〜115℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を周囲温度に冷却し、脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.080 kg。
【００９６】
実施例Ｉ（ｈ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.1 kg、0.20 mol) 、トルエン (1.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) および三フッ化ホウ素エーテレート (0.0628 kg、0.44 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を110〜115℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を周囲温度に冷却し、脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.082 kg。
【００９７】
実施例Ｉ（ｉ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.207 kg、0.20 mol) 、シクロヘキサン (1.0 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびピリジニウム臭化水素酸塩 (0.0032 kg、0.019 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を80〜85℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を冷却し、50〜70℃において脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.095 kg。
【００９８】
実施例Ｉ（ｊ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.124 kg、0.20 mol) 、シクロヘキサン (0.62 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびピリジニウム臭化水素酸塩 (0.0032 kg、0.019 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を80〜85℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を冷却し、50〜70℃において脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.095 kg。
【００９９】
実施例Ｉ（ｋ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.124 kg、0.20 mol) 、シクロヘキサン (0.62 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩 (0.005 kg、0.02 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を80〜85℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を冷却し、50〜70℃において脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.093 kg。
【０１００】
実施例Ｉ（ｌ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.207 kg、0.20 mol) 、シクロヘキサン (1.0 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩 (0.005 kg、0.02 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を80〜85℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を冷却し、50〜70℃において脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.089 kg。
【０１０１】
実施例Ｉ（ｍ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.124 kg、0.20 mol) 、シクロヘキサン (0.62 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびp-トルエンスルホン酸 (0.0038 kg、0.019 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を80〜85℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を冷却し、50〜70℃において脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.088 kg。
【０１０２】
実施例Ｉ（ｎ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.207 kg、0.20 mol) 、シクロヘキサン (1.0 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) およびp-トルエンスルホン酸 (0.0038 kg、0.019 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を80〜85℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を冷却し、50〜70℃において脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.086 kg。
【０１０３】
実施例Ｉ（ｏ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.1 kg、0.20 mol) 、シクロヘキサン (0.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) および塩化トリメチルシリル (0.0218 kg、0.2 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を80〜85℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を冷却し、50〜70℃において脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.082 kg。
【０１０４】
実施例Ｉ（ｐ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物II (0.1 kg、0.20 mol) 、シクロヘキサン (0.5 L) 、ネオペンチルグリコール (0.189 kg、1.81 mol) および三フッ化ホウ素エーテレート (0.0628 kg、0.44 mol) を20〜25℃において添加して反応混合物を形成した。次いで反応混合物を80〜85℃において8時間還流させた。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を冷却し、50〜70℃において脱イオン水 (3×0.5 L) で洗浄した。有機層を濃縮し、固体をエタノール (1 L) 中に懸濁させ、1時間還流させ、0〜5℃に冷却し、濾過して化合物IVが得られた。収量: 0.084 kg。
【０１０５】
化合物IIの合成
実施例II（ａ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物IV (0.045 kg、0.0772 mol) およびギ酸 (0.675 L) を添加した。次いで生ずる混合物を20〜25℃において1時間攪拌した。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を減圧下に濃縮して油が得られ、これを二塩化メチレン (MDC) (0.225 L) 中に溶解し、脱イオン水 (3×0.225 L) で洗浄した。有機層を濃縮すると、油が得られ、これをイソプロピルアルコール (「IPA」) から結晶化させると、化合物IIが得られた。収量: 0.033 kg。
【０１０６】
実施例II（ｂ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物IV (0.037 kg、0.0634 mol) およびギ酸 (0.555 L) を添加した。次いで生ずる混合物を20〜25℃において1時間攪拌した。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を減圧下に濃縮して油が得られ、これをMDC (0.185 L) 中に溶解し、脱イオン水 (3×0.185 L) で洗浄した。有機層を濃縮すると、油が得られ、これをIPA から結晶化させると、化合物IIが得られた。収量: 0.0265 kg。
【０１０７】
実施例II（ｃ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物IV (0.036 kg、0.0617 mol) およびギ酸 (0.540 L) を添加した。次いで生ずる混合物を20〜25℃において1時間攪拌した。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を減圧下に濃縮して油が得られ、これをMDC (0.180 L) 中に溶解し、脱イオン水 (3×0.180 L) で洗浄した。有機層を濃縮すると、油が得られ、これをIPA から結晶化させると、化合物IIが得られた。収量: 0.026 kg。
【０１０８】
実施例II（ｄ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物IV (0.040 kg、0.0686 mol) およびギ酸 (0.6 L) を添加した。次いで生ずる混合物を20〜25℃において1時間攪拌した。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を減圧下に濃縮して油が得られ、これをMDC (0.2 L) 中に溶解し、脱イオン水 (3×0.2 L) で洗浄した。有機層を濃縮すると、油が得られ、これをIPA から結晶化させると、化合物IIが得られた。収量: 0.0291 kg。
【０１０９】
実施例II（ｅ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物IV (0.070 kg、0.120 mol) およびギ酸 (1.05 L) を添加した。次いで生ずる混合物を20〜25℃において1時間攪拌した。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を減圧下に濃縮して油が得られ、これをMDC (0.35 L) 中に溶解し、脱イオン水 (3×0.35 L) で洗浄した。有機層を濃縮すると、油が得られ、これをIPA から結晶化させると、化合物IIが得られた。収量: 0.051 kg。
【０１１０】
実施例II（ｆ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物IV (0.020 kg、0.0343 mol) およびギ酸 (0.3 L) を添加した。次いで生ずる混合物を20〜25℃において1時間攪拌した。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を減圧下に濃縮して油が得られ、これをMDC (0.1 L) 中に溶解し、脱イオン水 (3×0.1 L) で洗浄した。有機層を濃縮すると、油が得られ、これをIPA から結晶化させると、化合物IIが得られた。収量: 0.0142 kg。
【０１１１】
実施例II（ｇ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、化合物IV (0.033 kg、0.0566 mol) および酢酸 (0.495 L) を添加した。次いで生ずる混合物を20〜25℃において1時間攪拌した。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を減圧下に濃縮して油が得られ、これをMDC (0.165 L) 中に溶解し、脱イオン水 (3×0.165 L) で洗浄した。有機層を濃縮すると、油が得られ、これをIPA から結晶化させると、化合物IIが得られた。収量: 0.0234 kg。
【０１１２】
実施例II（ｈ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、IPA (0.495 L) および硫酸 (0.0165 L) の混合物中の化合物IV (0.033 kg、0.0566 mol) を添加した。次いで生ずる混合物を20〜25℃において1時間攪拌した。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を減圧下に濃縮して油が得られ、これをMDC (0.165 L) 中に溶解し、脱イオン水 (3×0.165 L) で洗浄した。有機層を濃縮すると、油が得られ、これをIPA から結晶化させると、化合物IIが得られた。収量: 0.024 kg。
【０１１３】
実施例II（ｉ）
温度計ポケットを装備する四口丸底フラスコ中に、塩化メチレン (0.068 L) およびギ酸 (0.09 L) の混合物中の化合物IV (0.045 kg、0.0772 mol) を添加した。次いで生ずる混合物を20〜25℃において4時間攪拌した。反応の進行をTLC/HPLCにより監視した。反応の完結後、反応混合物を脱イオン水 (3×0.225 L) で洗浄した。有機層を濃縮すると、油が得られ、これをエタノールから結晶化させると、化合物IIが得られた。収量: 0.035 kg。
【国際調査報告】
2009503119.tif 000028
2009503119.tif 000029
2009503119.tif 000030
2009503119.tif 000031