(57)【要約】固体試料中の不純物の量を分析的に測定する分析法を提供する。このＸ線回折法では、好ましくはリートベルト解析を用いる。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の既知の不純物を含む希土類化合物の純度を分析する方法であって、少なくとも１種類の塩又は前記不純物が水媒体中で解離する化合物であり、
（ｉ）前記塩のＸ線回折パターンを得ることと、
（ii）１種類又は複数の種類の前記不純物を含む複数の基準試料を得ることと、
（iii）前記基準試料の複数のＸ線回折パターンを得ることと、
（iv）前記Ｘ線回折パターンでリートベルト解析を行い、前記基準試料から検出限界及び／又は、最小定量限界（ＭＱＬ）及び／又は、分析限界の上限を得ることと、前記希土類化合物のパターンから前記不純物の予測濃度値を得ることを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
炭酸ランタン組成物中の水酸化炭酸ランタンの濃度を分析する方法であって、
（ｉ）前記炭酸ランタンのＸ線回折パターンを得ることと、
（ii）前記水酸化炭酸ランタンを含む複数の基準試料を得ることと、
（iii）前記基準試料の複数のＸ線回折パターンを得ることと、
（iv）前記Ｘ線回折パターンでリートベルト解析を行い、前記基準試料から検出限界及び／又は、最小定量限界（ＭＱＬ）及び／又は、分析限界の上限を得ることと、水酸化炭酸ランタンの予測パーセントを得ることを含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
さらに、（ｖ）前記予測濃度を前記検出限界未満と、
前記検出限界から前記ＭＱＬまでと、
前記ＭＱＬから前記分析限界の上限までと、
前記分析限界の上限を超えるものとに分類することと、
（vi）前記予測濃度が前記検出限界から前記ＭＱＬまでの試料について、前記ＸＲＰＤパターンの視覚的分析を行うことと、
（ix）純度又は不純物濃度を任意に報告することを含むことを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記希土類化合物及び前記不純物が水媒体中で解離して測定可能な同じ分解生成物となることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記希土類化合物が炭酸ランタンか、乳酸ランタンか、酢酸ランタンか、クエン酸ランタンかであることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ランタン塩がＬａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏであり、ｘは０から１０までの値であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記不純物がＬａ（ＣＯ３）ＯＨであることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記不純物が（Ｉ）型と（ＩＩ）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨの混合物であることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ランタン化合物からの前記Ｘ線回折パターンが３種類得られることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも５種類の基準試料に対して前記Ｘ線回折パターンが得られることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも２０種類の基準試料に対してＸ線回折パターンが得られることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
約１°／分で２シータ連続スキャンにより前記Ｘ線回折パターンが得られることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
さらに、前記不純物に特有なＸ線回折ピークが存在することをにより前記不純物が存在しているかどうかを視覚的に測定することを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
（ｉ）粗炭酸ランタンを調製する段階と、
（ii）（ａ）前記塩のＸ線回折パターンを得る段階と、
（ｂ）１種類又は複数の種類の前記不純物を含む複数の基準試料を得る段階と、
（ｃ）前記基準試料の複数のＸ線回折パターンを得る段階と、
（ｄ）前記Ｘ線回折パターンでリートベルト解析を行い、前記基準試料から検出限界及び／又は、最小定量限界（ＭＱＬ）及び／又は、分析限界の上限を得るとともに、前記希土類化合物のパターンから不純物の予測濃度値を得る段階とを含む純度の分析に前記粗炭酸ランタンを用いることと、
（iii）（ii）の前記分析に照らして前記炭酸ランタンに前記検出限界を超える水酸化炭酸ランタンが含まれる場合に、前記炭酸ランタンを精製して（ii）の段階を繰り返すことを特徴とする炭酸ランタンの調製方法。
【請求項１６】
２シータ約１７．７°と、約２４．４°と、約３０．３°とにピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンからなり、組成物中の前記水酸化炭酸ランタン含有量は少なくとも９６％の（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含むことを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１７】
前記組成物中の前記水酸化炭酸ランタン含有量は少なくとも９８％の（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含むことを特徴とする請求項１６に記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
組成物中の前記水酸化炭酸ランタン含有量は少なくとも９９％の（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含むことを特徴とする請求項１７に記載の医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の技術分野  
本発明は、Ｘ線回折による希土類化合物の定量分析方法に関する。より好ましくは、炭酸ランタン組成物中の水酸化炭酸ランタン不純物を測定するために前記分析法を用いることができる。また、前記水酸化炭酸ランタンを標準として使用するために精製された形で調製してもよい。
【背景技術】
【０００２】
米国法典第３５編１１９条（ｅ）項に基づき、２００６年５月５日出願の米国特許出願第１１／４１８，６６６号に係る出願を基礎とする優先権を主張する。前記優先権を主張する出願の内容は言及されることによりその全体がここに援用される。
【０００３】
２．発明の背景  
高リン血症（米国特許第５，９６８，９７６号公報などを参照）と腎不全患者の高リン血症（日本特許第１８７６３８４号公報などを参照）の治療に用いられている炭酸ランタン水和物は、高熱や高湿のような特定のストレスの多い条件下で脱炭酸化しやすい分子である。炭酸ランタン水和物を製造する際又は、処方されていない物質か処方された物質を貯蔵する際に、前記のような状態が生じる場合がある。前記の脱炭酸化生成物は水酸化炭酸ランタンである。
【０００４】
炭酸ランタンの特定の形態は、腎不全患者の高リン血症（日本特許第１８７６３８４号公報などを参照）の治療に用いられている。本発明の出願人が所有している米国特許第５，９６８，９７６号公報には、高リン血症を治療する炭酸ランタンの特定の水和物の医薬品組成物を調製することと使用することとが記載されている。
【０００５】
医薬品と薬剤とに含まれている可能性がある分解生成物を定量するために、分析法を開発することが規制上求められている。一般的には、適当な溶媒に試験試料を溶解することが必要となる高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）などのクロマトグラフ法を用いてこのような分析が行われている。
【０００６】
Ｌａ２（ＣＯ３）３とＬａＣＯ３ＯＨとは、水にも標準的な有機溶媒にも不溶である。どちらかが酸性溶液に溶解する場合もあるが、その際は、試料中に不純物が生じる反応がおこる。例えば、塩酸水溶液中にＬａ２（ＣＯ３）３かＬａＣＯ３ＯＨかが溶解すると、塩化ランタン（ＬａＣｌ３）を含む溶液が生じる。どちらの物質も酸に試料を溶解した後に同じ生成物を生じるので、Ｌａ２（ＣＯ３）３をＬａＣＯ３ＯＨと識別することはできない。同様に、その他の酸性水溶液にどちらかの物質を溶解する場合も同じ塩が生じる。Ｌａ２（ＣＯ３）３とＬａＣＯ３ＯＨとは標準的な溶媒に不溶性であるとともに、各々の物質は酸性溶液中で反応して同じ物質を形成するので、分解生成物の存在を測定するための定量方法の開発にＨＰＬＣのようなクロマトグラフ法を使用することはできない。
【０００７】
酸性水溶液に溶解し、得られた溶液のランタン含有量を滴定する方法を、Ｌａ２（ＣＯ３）３水和物中のＬａＣＯ３ＯＨを定量するために用いることが可能であると考えられる。しかしながら、どちらの種のランタン含有量も非常に似ているために、この方法は実用的ではない。例えば、ＬａＣＯ３ＯＨは６４．３％のＬａを含んでおり、Ｌａ２（ＣＯ３）３四水和物は５２．４％のＬａを含んでいるので、Ｌａ２（ＣＯ３）３四水和物中に１％のＬａＣＯ３ＯＨを含む混合物では５２．４％のＬａを含むこととなる。このため、例えば、分解生成物が規制により一般的に許容される量を超える１％の分解生成物を含む医薬品と、純度の高い医薬品とを識別することは不可能であると思われる。
【０００８】
固体混合物を分析するための定量的な分析方法を開発するために、様々な技術を使用できる。前記分析方法の例としては、示差走査熱量測定法と、赤外線分光法と、ラマン分光法と、ＸＲＰＤと、固体核磁気共鳴分光法と、力学的蒸気吸着とが含まれる。方法開発が有用性を供するために、分析技術により満たされなくてはならない第一の特徴は特異性である。すなわち、前記技術は主成分から分析物を（つまり試料がさらに他の賦形剤及び／又はキャリヤを含む場合、医薬品Ｌａ２（ＣＯ３）３からＬａＣＯ３ＯＨを、Ｌａ２（ＣＯ３）３水和物からＬａＣＯ３ＯＨを）識別することができなければならない。しかしながら、前記技術の多くはＬａ２（ＣＯ３）３水和物からＬａＣＯ３ＯＨを識別することができない。
【０００９】
Ｌａ２（ＣＯ３）３水和物からＬａＣＯ３ＯＨを識別することができる技術の一つは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）である。一般に、ＸＲＰＤは物質を同定するためと、（結晶多形のような）結晶構造中の差異を検出するために用いられる技術である。よって、通常は構造の識別に用いられており、不純物又は分解生成物の分析という目的で物質を定量するために用いられることは少ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そのため、物質の分解の範囲を定量的に測定することと、希土類化合物そのもの（つまり、Ｌａ２（ＣＯ３）３）と比較してＣａＯＨＣＯ３などの希土類化合物の分解生成物の純度水準を定量的に測定することが当技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
３．発明の概要  
本発明では、少なくとも１種類の既知の不純物を含む希土類化合物の純度を分析する方法であって、少なくとも１種類の塩又は前記不純物が水媒体中で解離する化合物であり、
（ｉ）前記塩のＸ線回折パターンを得ることと、
（ii）１種類又は複数の種類の前記不純物を含む複数の基準試料を得ることと、
（iii）前記基準試料の複数のＸ線回折パターンを得ることと、
（iv）前記Ｘ線回折パターンでリートベルト解析を行い、前記基準試料から検出限界及び／又は、最小定量限界（ＭＱＬ）及び／又は、分析限界の上限を得ることと、前記希土類化合物のパターンから前記不純物の予測濃度値を得ることを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００１２】
１つの実施態様では、前記希土類化合物は炭酸ランタン組成物であり、前記既知の不純物は１種類以上の水酸化炭酸ランタンの多形体である。
【００１３】
その他の実施態様では、前記の方法はさらに、（ｖ）前記予測濃度を前記検出限界未満と、
前記検出限界から前記ＭＱＬまでと、
前記ＭＱＬから前記分析限界の上限までと、
前記分析限界の上限を超えるものとに分類することと、
（vi）前記予測濃度が前記検出限界から前記ＭＱＬまでの試料について、前記ＸＲＰＤパターンの視覚的分析を行うことと、
（ix）純度又は不純物濃度を任意に報告することを含むものである。
【００１４】
また、本発明は（ｉ）粗炭酸ランタンを調製することと、
（ii）（ａ）前記塩のＸ線回折パターンを得る段階と、
（ｂ）１種類又は複数の種類の前記不純物を含む複数の基準試料を得る段階と、
（ｃ）前記基準試料の複数のＸ線回折パターンを得る段階と、
（ｄ）前記Ｘ線回折パターンでリートベルト解析を行い、前記基準試料から検出限界及び／又は、最小定量限界（ＭＱＬ）及び／又は、分析限界の上限を得るとともに、前記希土類化合物のパターンから不純物の予測濃度値を得る段階とを含む純度の分析に前記粗炭酸ランタンを用いることと、
（iii）（ii）の前記分析に照らして前記炭酸ランタンに前記検出限界を超える水酸化炭酸ランタンが含まれる場合に、前記炭酸ランタンを精製して（ii）の段階を繰り返すことを特徴とする炭酸ランタンの調製方法を提供するものである。
【００１５】
また、本発明は２シータ約１７．７°と、約２４．４°と、約３０．３°に反射を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含み、組成物中の前記水酸化炭酸ランタンの含有量は少なくとも９６％の（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含むことを特徴とする医薬品組成物を提供するものである。好ましくは前記２シータ値が前記の値の±０．２°以内であり、より好ましくは前記２シータ値が前記の値の±０．１°以内である。さらに好ましくは組成物が少なくとも９８％の（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含み、より好ましくは組成物が少なくとも９９％の（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含む。
【００１６】
以下の詳細な説明を参照することにより、本発明に係る上記の特徴と他の多くの付随する利点がより理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
４．図面の簡単な説明
【図１】Ｌａ２（ＣＯ３）３ ・４Ｈ２ＯのＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンである。
【図２】Ｌａ２（ＣＯ３）３ ・８Ｈ２ＯのＸＲＰＤパターンである。
【図３】（II）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨのＸＲＰＤパターンである。
【図４】（Ｉ）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨのＸＲＰＤパターンである。
【図５】Ｌａ２（ＣＯ３）３ ・４Ｈ２Ｏ（上のパターン）と、Ｌａ２（ＣＯ３）３ ・８Ｈ２Ｏと、（Ｉ）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨ３と、（II）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨ（下のパターン）の４種類のＸＲＰＤパターンの重ね合わせである。
【図６】リートベルト法により算出した（Ｉ）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨの濃度に対する（Ｉ）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨ標準の実濃度と線形回帰を示す。
【図７】リートベルト法により算出した（II）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨの濃度に対する（II）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨ標準の実濃度と線形回帰を示す。
【図８】Ｌａ２（ＣＯ３）３ ・４Ｈ２ＯとＬａ（ＣＯ３）ＯＨとを含む４種類の試料と、Ｌａ（ＣＯ３）ＯＨ標準のＸＲＤの重ね合わせである。
【図９】Ｌａ２（ＣＯ３）３ ・４Ｈ２ＯとＬａ（ＣＯ３）ＯＨとを含む４種類の試料と、Ｌａ（ＣＯ３）ＯＨ標準のＸＲＤの重ね合わせである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
５．発明の詳細な説明  
５．１．一般的定義  
本明細書で用いられるところの「約」又は「およそ」という用語は、例えば試料の調製や測定系の限界のように特定のパラメータ値がどのように測定又は決定されるかに部分的に依存する、当業者により決定され特定される前記特定のパラメータについての許容可能な範囲内を意味している。このような限界の例としては、乾燥した環境に対して湿潤環境で試料を調製することや、装置の違いや、試料の重量の違いや、必要となる信号対ノイズ比の違いが含まれる。例えば、「約」はある値の２０％までの範囲を意味する場合があり、より好ましくはある値の１０％までの範囲を意味する。また、特に生物学的システム又は生物学的プロセスに関して、前記用語は１桁（１０倍）の範囲内、好ましくは５倍の範囲内、より好ましくは２倍の範囲内を意味する場合がある。
【００１９】
本明細書で用いられるところの「炭酸ランタン」は炭酸ランタンの水和形態と無水炭酸ランタンのあらゆる多形体とを含む。
【００２０】
本明細書で用いられるところの「水和炭酸ランタン」という用語は、約４−５モルの水含有量を有する炭酸ランタンを指す。
【００２１】
本明細書で用いられるところの「水酸化炭酸ランタン」は（Ｉ）型と（II）型を含む水酸化炭酸ランタンのあらゆる多形体を含む。ＨＣ（Ｉ）という用語は、図３のＸＲＤパターンに図示されているような水酸化炭酸ランタンの多形体（Ｉ）型を指す。ＨＣ（II）という用語は、図４のＸＲＤパターンに図示されているような水酸化炭酸ランタンの多形体（II）型を指す。
【００２２】
本明細書で用いられるところの「希土類化合物」という用語は、ランタノイド系列とイットリウムとスカンジウムの希土類元素及び、トリウムのうち少なくとも１種類を含む化合物を指す。前記ランタノイド系列とは、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウムとを含む。前記元素はランタンとよくに似た化学的特性と物理的特性とを有しており、それぞれが類似しているので、希土類のある化合物はその他の希土類と同じ構造で結晶化しやすい。これらの金属の類する塩は、水と反応して水素を放出することと、水と結合することと、強い還元剤として働くこととを含む共通の特徴を有する。
【００２３】
本明細書で用いられるところの「パーセント」又は「％」は、特に指定がない限り、全組成物の質量パーセントを指す。
【００２４】
炭酸ランタン又は水酸化炭酸ランタンに言及する場合、「十分に純度の高い」という用語は無水に換算して約９０％以上の純度を有するランタン化合物を指す。好ましくは純度が約９５％以上、より好ましくは純度が９８％以上、さらに好ましくは純度が９９％以上である。好ましくは純度が９９．２％以上、より好ましくは純度が９９．４％以上、さらに好ましくは純度が９９．６％以上、さらに好ましくは純度が９９．８％以上、さらに好ましくは純度が９９．９％以上である。
【００２５】
本明細書で用いられるところの「塩」という用語は、金属酸化物と酸との反応のイオン性生成物を指す。本発明において有用な塩は、ランタンなどの希土類元素の塩である。
【００２６】
本明細書で用いられるところの「ランタン塩」という用語は、負の電荷を持つアニオンと結合し、電気的に中性の種を生じるランタンを指す。加水分解性ランタン塩の例としては、ランタンメトキシエトキシドと、酢酸ランタンと、ランタンアセチルアセトネートと、シュウ酸ランタンと、その水和物とを含むが、これらに限定されない。好ましくは、加水分解性ランタン塩はランタン（III）塩である。
【００２７】
本明細書で用いられるところの「水媒体中で解離する化合物」という語句は、Ｌａ２（ＣＯ３）３がＬａ３＋とＣＯ３２−とに電離するように、１種類の化合物のうちの少なくともいくつかが２種類かそれ以上の成分に解離することを意味する。（例えば、ＨＣｌ水溶液のような）酸性環境下により、前記解離が促進され、その後ＬａＣｌ３のような塩が形成する場合もある。
【００２８】
本明細書で用いられるところの「リートベルト解析」と「リートベルト法」という語句は制約を用いてデータを解析することを意味しており、リートベルトによって初めて開発されたフルパターン解析モデルである（アクタ・クリスタログラフィカ（Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．），２２，１５１−２，１９６７と、ジャーナル・オブ・アプライド・クリスタログラフィー（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．），２，６５−７１，１９６９）。制約解析は、試料に関する化学情報又はその他の情報から得られた１種類以上のパラメータを用いて、解析モデルを制限するか、制約することを意味する。特に、炭酸ランタン四水和物と、その他の炭酸ランタン水和物と、（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンと、（II）型の水酸化炭酸ランタンの試料中に含まれる成分の結晶構造に係る情報を用いて、炭酸ランタン試料中に含まれる水酸化炭酸ランタン不純物の分析を制限する場合がある。フルパターン解析は、強いピークだけでなく全てのＸＲＤパターンで分析を行うものである。前記フルパターンは２シータの範囲を含み、例えば、２θが９から４０°の範囲か、２θが１０から３５°の範囲の場合がある。フルパターン解析によりピーク強度を基にした方法よりも確度と精度が良い定量分析を提供することができる。また、「リートベルト解析」と「リートベルト法」という用語は、１９８８年にビッシュ，Ｄ．Ｌ．とハワード，Ｓ．Ａ．とによって記載された分析法（ジャーナル・オブ・アプライド・クリスタログラフィー（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ），２１，８６−９１）のような、リートベルト法の改良による分析も含む。また、その他のリートベルト法の改良も前記リートベルト解析の範囲内であることを意図している。
【００２９】
５．２．炭酸ランタンと水酸化炭酸ランタン  
炭酸ランタンは化学式Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏを有し、ｘは０から１０までの値である。水和物の一般的な形態は、３と５の間程度の平均値Ｘを有する。ランタン化合物の水和レベルは、熱重量分析（ＴＧＡ）や粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のような当業者に周知の方法により測定することができる。
【００３０】
炭酸ランタンは、下記のような脱炭酸化により水酸化炭酸ランタンへと分解する傾向がある。Ｌａ２（ＣＯ３）３水和物を熱水条件下（高温高圧の水）にさらすことで、水酸化炭酸ランタン（ＬａＣＯ３ＯＨ）が得られる。(オーモン，Ｒ．；ジュネ，Ｆ．；パサレット，Ｍ．；トゥディク，Ｙ．Ｃ．Ｒ．アカデミー・サイエンス・パリ  Ｃ  （Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｐａｒｉｓ  Ｓｅｒ．Ｃ）１９７１，２７２，３１４；クリステンセン，Ａ．Ｎ．アクタ・ケミカ・スカンジナビア（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．）１９７３，２７，２９７３；ハシュク，Ｊ．Ｍ．ジャーナル・オブ・ソリッドステート・ケミストリー（Ｊ．Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍ．）１９７５，１２，１１５）。７７oＣで２０時間、続いて９７oＣで１．５時間、大気圧下でＬａ２（ＣＯ３）３水和物の水スラリーを加熱するといった比較的穏やかな条件でも、同様の反応が生じる（サン，Ｊ．；京谷，Ｔ．；富田，Ａ．ジャーナル・オブ・ソリッドステート・ケミストリー（Ｊ．Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍ．）１９８６，６５，９４）。ＬａＣＯ３ＯＨは、（Ｉ）型と（II）型の２種類の多型で存在することが知られている（同文献）。
【化１】
2009536356.tif 000003
【００３１】
この過程は湿度や熱で促進され、自己触媒であるかのように見える。従って、炭酸ランタン製剤中にごく少量でも水酸化炭酸ランタンが含まれると、急速で過剰な分解が生じる。
【００３２】
さらに、前記の複数の物質を製造する際や、処方された状態か処方されていない状態で貯蔵する際に、前記の物質の脱炭酸化を引き起こすのに十分な条件が存在する場合がある。このように、医薬品有効成分として使用したＬａ２（ＣＯ３）３水和物が、分解生成物である多形体（Ｉ）又は多形体（II）のＬａＣＯ３ＯＨを含むということになる。
【００３３】
炭酸ランタン四水和物と炭酸ランタン八水和物は、米国特許第５，９６８，９７６号公報に記載された方法を含む当技術分野で既知の方法により製造することができる。
【００３４】
分解した可能性のある炭酸ランタン試料のＸＲＰＤパターンを調べることにより、炭酸ランタンの水酸化炭酸ランタンへの分解を測定できる。試料パターンに水酸化炭酸ランタンに対応する複数の観測ピークが現れることにより分解を確認でき、複数の観測ピークが現れないことにより検出できるだけの分解が生じていないことが確認できる。
【００３５】
一般的に、水酸化炭酸ランタンは当業者に公知の方法により合成できる場合があり、公知の方法としては、（１）ハシュク，Ｊ．，ジャーナル・オブ・ソリッドステート・ケミストリー（Ｊ．Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１２（１９７５）１１５−１２１に開示されているように、熱水条件下で水和炭酸ランタン（III）から合成する方法や、（２）サン，Ｊ．；京谷，Ｔ．；富田，Ａ．ジャーナル・オブ・ソリッドステート・ケミストリー（Ｊ．Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍ．），６５（１９８６）９４に開示されているように、二酸化炭素で処理したＬａＢｒ（ＯＨ）２からか、加水分解した炭酸ランタンから合成する方法や、（３）ハン等．インオーガニック・ケミストリー・コミュニケーションズ（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），６（２００３）１１７−１１２１に開示されているような、尿素かチオ尿素を用いた硝酸ランタン（III）の処理や、（４）ハン等．ジャーナル・オブ・ソリッド・ステート・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１７７（２００４）３７０９−３７１４に開示されているような、尿素かチオ尿素を用いた塩化ランタン（III）の処理や、（５）脇田，Ｈ等，ブリテン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ），５２（１９７９）４２８−４３２に開示されているような、トリフルオロ酢酸を用いた塩化ランタン（III）の処理や、（６）長島，Ｋ等，ブリテン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ），４６（１９７３）１５２−１５６に開示されているような、炭酸ナトリウムを用いた塩化ランタン（III）の処理を含む。
【００３６】
５．３．希土類化合物  
その他の希土類化合物は分解するか、反応して製品試料中で不純物を生じる。例えば、クエン酸ランタンと、酢酸ランタンと、ランタンラクタートメトキシエトキシドと、ランタンアセチルアセトナートと、シュウ酸ランタンと、その水和物のような化合物は、炭酸ランタンについて本明細書に開示したのと同様の方法で分析することができる。
【００３７】
例えば、酢酸ランタンは分解してヒドロキシ誘導体を形成する（すなわち、Ｌａ（ＯＡｃ）３−ｘ（ＡｃＡｃ）ｘは加水分解してＬａ（ＡｃＡｃ）３−ｘ（ＯＨ）ｘを形成する（イン，ＭＺ等，ジャーナル・オブ・チョーチアン・ユニバーシティ・サイエンス（Ｊ  Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｕｎｉｖ  Ｓｃｉ．）２００４  ５（６），６９６−８））。水酸化炭酸塩標準を水酸化酢酸塩標準で置き換えて、１種類の又は複数のイソ型の水酸化酢酸塩の結晶についてのリートベルト解析で用いるパラメータを変更することにより、水酸化炭酸ランタンについて本明細書に記載されたのと同じ又は類似した方法で水酸化酢酸ランタン不純物の濃度を測定できることを意図している。
【００３８】
同様に、クエン酸ランタンは（すなわち、Ｌａ（Ｈｃｉｔ）（Ｈ２Ｏ）］ｎ、ここで（Ｈｃｉｔ３−）はＣ［ＯＨ］［ＣＯＯ−］［ＣＨ２ＣＯＯ−］２）、加水分解してヒドロキシ誘導体を形成し得る。クエン酸ランタノイドは、複数のペンダントＨｃｉｔアニオンを有するＯ−Ｃ−Ｏ基によって架橋された複数のランタン（III）カチオン鎖からなる構造を有し、前記Ｈｃｉｔ配位子は５個の異なるＬａ中心への６個のＬａ−Ｏ結合に関与している。（バッジョ  Ｒ，ペレック  Ｍ．インオーガニック・ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．）２００４；４３［２２］，６９６５−８）。水酸化炭酸塩標準を水酸化クエン酸塩標準で置き換えて、１種類の又は複数のイソ型の水酸化クエン酸塩の結晶についてのリートベルト解析で用いるパラメータを変更することにより、水酸化炭酸ランタンについて本明細書に記載されたのと同じ又は類似した方法で水酸化クエン酸ランタン不純物の濃度を測定できることを意図している。
【００３９】
他の希土類は化学的特性と物理的特性がランタンと非常に類似しているので、前記希土類塩もランタン塩と同様に分解する。それゆえ、他の希土類金属塩について、本発明のＸＲＤ分析法を用いて、他の希土類塩の分解不純物のいくつかを分析する場合もある。前記のような分解生成物や化合物を本発明の方法により分析することができるかどうかを調べるためには、前記化合物と分解生成物のＸＲＤが必要であるとともに、水酸化炭酸ランタンの分析に用いるパラメータとして本明細書に記載されているような使用する化合物に適した結晶構造についてのリートベルト解析で用いるパラメータが必要である。前記の２種類のスペクトルは、構造的特徴が少なくとも１つは異なっていなくてはならない。好ましくは、前記特徴が多くの特有の位置（２シータ）と多くの特有の強度からなる。
【００４０】
５．４．十分に純度の高い化合物の調製  
本発明の分析用の標準を調製するために、十分に純度の高い化合物と多形体それぞれを調製しなければならない。その後、前記の試料を用いて、試料の異なる成分を様々な量でそれぞれ含む基準試料を調製する。一実施態様では、基準試料は（試料中に１種類以上の多形体が含まれる場合は、各々の多形体として）不純物が０−５０％の範囲であり、さらに好ましくは０−３０％の範囲である。その他の実施態様では、基準試料は不純物が例えば０−１０％の狭い範囲のみである。前記の標準は本明細書に記載する分析モデルの尺度因子を調整するために用いる。
【００４１】
２種類の水酸化炭酸ランタン多形体のうちより安定な（II）型については、当業者に既知の方法により、十分に純度の高い試料の調製を行うことができる。
しかしながら、多形体（Ｉ）の化合物は再結晶し、異なる多形体を形成するのに広く用いられる多くの種類の有機溶媒に溶解しないため、多形体（Ｉ）の調製は容易ではない。
【００４２】
水酸化炭酸塩多形体（Ｉ）の合成に重要な因子は、温度と、湿度と、未反応のＬａ（ＯＨ）３の存在と、反応の規模と、開始物質の粒子の大きさとを含む。
【００４３】
長時間にわたって水中で加熱することにより、多形体（II）を多形体（Ｉ）に変形することを試みた。９０−１００℃で１８日経過した後も、変形したという証拠は確認できなかった。水中でＬａ２（ＣＯ３）３ ・８Ｈ２ＯをＬａ（ＯＨ）３で処理する実験では、ＬａＣＯ３ＯＨの多形体（Ｉ）と（II）の混合物か、ＬａＣＯ３ＯＨの多形体（II）と未反応のＬａ２（ＣＯ３）３ ・８Ｈ２Ｏの混合物かが得られた。
【００４４】
水の存在下でのＬａ２（ＣＯ３）３ ・４Ｈ２ＯかＬａ２（ＣＯ３）３ ・８Ｈ２Ｏの脱炭酸化では、得られた全て又は大部分は多形体（II）型のみであった。Ｌａ２（ＣＯ３）３ ・８Ｈ２Ｏ脱炭酸化の際に水酸化物イオンが存在することで、ＬａＣＯ３ＯＨの多形体（Ｉ）の生成が促進される場合がある。しかしながら、さらにＯＨ−を付加する（Ｉ）型の生成は矛盾している。
【００４５】
また、二酸化炭素雰囲気下でのＬａ２（ＣＯ３）３ ・８Ｈ２Ｏの脱炭酸化は多形体（Ｉ）をいくらか生じることがわかった。二酸化炭素が多形体（II）を生成する反応を抑制し、多形体（Ｉ）を生成する反応を環流で生じさせるのであれば、こういったことは予測できる。
【００４６】
それゆえ、加熱した際に二酸化炭素を放出させるために炭酸アンモニウムを添加し、多形体（II）を生成する反応の阻害剤を一定に供給した。実際に、多くのこれらの反応における主生成物は多形体（Ｉ）であった。Ｌａ２（ＣＯ３）３ ・８Ｈ２Ｏの約２５重量％の炭酸アンモニウムを用いることにより、多形体（II）の形成は完全に抑制され、生成物は純粋な多形体（Ｉ）であった。
【００４７】
その後、試料中に含まれる（Ｉ）型ＬａＣＯ３ＯＨ含有量をリートベルト解析する際に使用する標準を製造するために、この十分に純度の高い（Ｉ）型を用いた。また、この多形体は医薬品として有用である。カルボキシル化された塩と同様に、（Ｉ）型ＬａＣＯ３ＯＨは高リン血症を治療するために用いられる場合がある。十分に純度が高い化合物は１種類以上の薬学的に許容可能なキャリヤ又は賦形剤と任意に混合される場合があり、Ｌａ２（ＣＯ３）３水和物について記載した方法で使用される場合がある。
【００４８】
同様に、試料中に含まれる（II）型ＬａＣＯ３ＯＨ含有量を測定するためのリートベルト解析に使用する標準として、そして高リン血症の治療のための薬剤のような医薬品として、十分に純度の高い（II）型を使用する場合がある。（Ｉ）型やその他の不純物は患者に投与せずに、このイソ型を活性薬剤又は医薬品組成物として患者に投与する場合がある。さらに、高リン血症を治療するために、（Ｉ）型と（II）型のＬａＣＯ３ＯＨの既知の混合物を含む医薬品を製造し、使用する場合がある。
【００４９】
５．５．分析モデル  
医薬品用と製剤用に、ＸＲＰＤ測定を基に定量分析法を開発した。最初に選択したデータのモデル化の方法は、計量化学でいうところの部分最小二乗法（ＰＬＳ）分析であった。ＰＬＳは統計的手法であり、組成と複数の測定変数との相関関係を示す方程式（モデル）が得られる。前記ＰＬＳアルゴリズムによって成分濃度の関数として統計的に変化する領域を測定するために、校正データのユーザー指定の領域を調べた。全体のパターンのモデルを得るために全ての測定データを利用するので、変数の数は大きくなる場合がある。この種類のモデルからの結果を正確なものとするために、試験試料から得られたデータをモデルに「フィット（ｆｉｔ）」する必要がある。モデルにより許容されるデータの範囲外で得られたデータは不正確さを引き起こす場合がある。スペクトルＦ比のような距離関数の適合性は、測定データがモデルにどれだけフィットしているかの尺度となる。実験で観測する成分が混合物中の他の成分と重なっている場合や、濃度と吸光度の相関関係が非常に複雑な場合や、濃度が未知の成分が試料混合物中にさらに存在している可能性がある場合に、ＰＬＳは有用なアプローチである。ＰＬＳは統計的な分析技術であるので、分析データを濃度と相関させるために多くの標準が必要となる。
【００５０】
ＸＲＰＤを用いてＰＬＳモデルで試料を分析するので、距離関数の適合性が設定された範囲外となる場合もある。ＰＬＳモデルを作成するために用いられる物質のパターンと比べて問題とする試料では、ＸＲＰＤパターンがある程度異なることが調査によりわかった。パターンの違いを調べ、混合物の成分物質の結晶構造を把握することが必要であった。
【００５１】
Ｌａ２（ＣＯ３）３四水和物と、ＬａＣＯ３ＯＨ多形体（Ｉ）とＬａＣＯ３ＯＨ多形体（II）の構造は、文献上では得られない。本発明は、ＸＲＰＤデータと文献の類似した物質の構造を基に、前記の３種類の物質の構造モデルを提供する。Ｌａ２（ＣＯ３）３四水和物は層状構造であり、ここで層は層と層との間に水の結合を有するＬａ２（ＣＯ３）３種からなることがわかった。一方、ＬａＣＯ３ＯＨの多形体はどちらも、３次元で強く結合している。その理由は、Ｌａ２（ＣＯ３）３四水和物は水分量の増加又は減少に伴い呼吸し、層は水分量の増加に伴い一層離れるためである。前記の呼吸は、ＸＲＰＤパターン中の四水和物に対する主な固有反射の形と強度とに影響する。ＰＬＳ法はこのような種類の変化に対して非常に感度が良いため、ある種類の四水和物を用いて作成した初期のＰＬＳモデルを異なる四水和物を含む混合物の濃度を予測するために用いることはできない。前記ＰＬＳ法での分析に試料を用いた場合、これらの四水和物で差異が見られ、予想外の結果が得られた。分析する試料のＸＲＰＤパターンで見られた差異は、含有水の量の変化に伴い予測される層の分離のわずかな変化と一致した。水含有量が明細書の範囲外でＬａ２（ＣＯ３）３四水和物試料を用いるには、水分量の変化が十分ではないことに留意すべきである。Ｌａ２（ＣＯ３）３八水和物の結晶構造は既知であり（シン，Ｄ．Ｂ．；エリック，Ｈ．Ａ．インオーガニック・ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９６８，７，１３４０）、この構造から得られるデータをリートベルト解析に用いることができる。
【００５２】
ＰＬＳデータモデリングにより生じる問題はその他のフルスペクトルモデルであるリートベルト解析を用いて解消できることがわかった。この手法はＸＲＰＤデータから構造パラメータを決定するために、Ｈ．Ｍ．リートベルトによって初めて提案された（リートベルト，Ｈ．Ｍ．ジャーナル・オブ・アプライド・クリスタログラフィー（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．）１９６９，２，６５）。結晶物質の３次元構造は主に単結晶のＸ線研究から予測できるが単結晶が得られない場合は、リートベルト法を用いてＸＲＰＤデータから構造を予測し、それによりデータを制約することができる。ＰＬＳ分析の代わりにリートベルト解析を用いることにより、ＸＲＰＤデータにおいて見られる試料と試料との差異に関して頑健な方法となる。リートベルト法は、測定したＸＲＰＤパターンと算出したＸＲＰＤパターンとの最良の適合性を得るために結晶構造から得られる構造因子を変える。Ｌａ２（ＣＯ３）３四水和物の構造は試料によって異なるが、水含有量により拡大又は縮小するだけであるので、リートベルト処理は基本となる構造から層の距離間隔が異なるモデルを構築できる。
【００５３】
前記リートベルト法は、最小二乗残差を最小化する。
【数１】
2009536356.tif 000004
【００５４】
ここで、Ｉｊ（ｏ）はデータのｊ番目の観測された強度であり、Ｉｊ（ｃ）はデータのｊ番目のリートベルト解析（Ｒｉｅｔｖｅｌｄ  ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）により算出された強度であり、ｗｊは重みである。
【００５５】
前記解析によって構造パラメータと装置パラメータを修正して、繰り返しデータにフィットさせる。
【００５６】
また、この方法は選択したピークではなくＸＲＤパターン全体を使用するため効果的である。これにより、計算時間はかかるが、より良いフィットの確度と精度を提供できる。
【００５７】
言及されることによりその全体がここに援用されるリートベルト，Ｈ．Ｍ．“Ｌｉｎｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｐｏｗｄｅｒ−ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｅａｋｓ  ｆｏｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ．”アクタ・クリスタログラフィカ（Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．），２２，１５１−２，１９６７と、リートベルト，Ｈ．Ｍ．，“Ａ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｎｕｃｌｅａｒ  ａｎｄ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．”ジャーナル・オブ・アプライド・クリスタログラフィー（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．），２，６５−７１，１９６９、とにこの方法のさらなる情報が記載されている。
【００５８】
より好ましい実施態様では、リートベルト解析から得られた結果は次の基準に基づいており、ここでＬＯＤは検出の限界又は検出限界であり、９９％の信頼限界となるように設定する。ＭＱＬは最小定量限界であり、これは正確な定量が可能となる限度である定量の限界（ＬＯＱ）として定義される場合もある。ＭＱＬは１０（σ／Ｓ）として表される場合もあり、ここでσは分析物が入っていない試料で観測された応答の標準偏差であり、Ｓは応答曲線の傾きである。
【表１】
2009536356.tif 000005
【００５９】
予測濃度が前記ＬＯＤと前記ＭＱＬとの間にある場合、（１つ以上のＸＲＰＤが得られたときは）個々のＸＲＰＤパターンを共に加えなくてはならず、水酸化炭酸塩の参照パターンに対して水酸化炭酸塩の存在を視覚的に調べる必要がある。「リートベルトで検出、視覚で不検出−適合」又は「リートベルトで検出、視覚で検出−不適合」と報告する。
【００６０】
本発明の分析は好ましくは、ハーモナイゼーション国際委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＩＣＨ）の文書（１９９６年１１月）である「工業指針，Ｑ２Ｂ  分析手法の検証：方法論」で示される複数の分析指針の通りである。これらの指針は特異性と、直線性及び範囲と、精度と、複数の検出限界と、複数の最小定量限界と、標準偏差に係る確度と、システム適合性と、堅牢性での制限を含む。
【００６１】
５．５賦形剤  
賦形剤の存在下で活性薬剤の不純物含有量を分析することができるので、本発明の分析は特に有用である。以下に記載するように、水酸化炭酸塩多形体の相対重量パーセントについて炭酸ランタンの錠剤型を調べることができる。これらの賦形剤は分析測定を大きく干渉するものではない。
【実施例】
【００６２】
６．実施例  
実施例６．１：純粋な水酸化炭酸塩多形体（II）の調製  
開始物質Ｌａ２（ＣＯ３）３ ・４Ｈ２Ｏはシャイヤ・ファーマシューティカルから入手し、成分を確認するためにＸＲＰＤで分析した。約１５００ｇ（２．８ｍｏｌ）のＬａ２（ＣＯ３）３ ・４Ｈ２Ｏと水１０リットルを含む混合物を約６０℃で２時間ほど加熱した。試料を取り除き、ＸＲＰＤで分析した。前記の混合物を約７０℃で１７時間ほど加熱した。試料を取り除き、ＸＲＰＤで分析した。前記の混合物を約８０℃で７時間ほど加熱した。試料を取り除き、ＸＲＰＤで分析した。前記の混合物を約９０℃で１３時間ほど加熱した。試料を取り除き、ＸＲＰＤで分析したところ、完全に水酸化炭酸塩多形体（II）になっていることが確認できた。前記の混合物を室温に冷却し、ろ過した。固体を真空下で約３日間乾燥し、１１５１ｇの水酸化炭酸塩多形体（II）を得た。
【００６３】
前記試料の一部をＸＲＰＤで分析した。その他の部分をＩＣＰ金属スキャン（クアンティテイディブ・テクノロジーズ・インク．）で分析したところ、Ｋが２２０ｐｐｍであり、測定したその他の定量可能な元素はそれぞれ２０ｐｐｍ未満であった。前記試料を滴定で分析し、水分量をカールフィッシャー分析で測定した。試料は９６．３％のランタンと、９３．６％の水酸化炭酸塩と、１％未満の水分量を含んでいた。
【００６４】
実施例６．２：純粋な水酸化炭酸塩多形体（Ｉ）の調製  
１５．０ｇのＬａ２Ｏ３と、２４．７ｍＬの３７．７％塩酸と、４２ｍＬの水を含む混合物を氷浴温度に冷却し、ろ過した。７０ｍＬの水に１５．７ｇの炭酸アンモニウムを含む溶液に、冷却したろ液を滴下して加えた。得られたスラリーを室温に温めて、一晩撹拌した。固体を吸引ろ過で回収し、５０ｍＬの水で３回洗浄し、風乾し、１０７ｍＬの水に６．３１ｇの炭酸アンモニウムを含む溶液に加えた。得られたスラリーを加熱し約２４時間環流した。固体の一部を取り除き、ＸＲＰＤで分析したところ、水酸化炭酸塩の多形体（Ｉ）のみが見られた。反応スラリーを吸引ろ過し、固体を風乾し、７６ｍＬの水で洗浄し、吸引ろ過で回収し、再度風乾して、１７．７ｇの水酸化炭酸塩の多形体（Ｉ）を得た。
【００６５】
前記試料の一部をＸＲＰＤで分析した。その他の部分をＩＣＰ金属スキャン（クアンティテイディブ・テクノロジーズ・インク．）で分析したところ、Ｋが２１４ｐｐｍであり、Ｓｉが１９２ｐｐｍであり、測定したその他の定量可能な元素はそれぞれ２０ｐｐｍ未満であった。前記試料の一部である１．３ｇを滴定により分析したところ、９４．６％のランタンと、９４．０％の水酸化炭酸塩を含んでいた。
【００６６】
実施例６．３：視覚とＰＬＳモデルとを用いたＸＲＤ  
まず、ＸＲＤデータを用いて、水酸化炭酸ランタンを視覚と部分的最小二乗法により分析した。炭酸ランタン中の水酸化炭酸ランタンの分析方法として、１つは視覚的な段階、もう１つは定量的な段階と２種類の段階の処理を行なった。第１段階は、どのＬＨＣが目で確認できるかどうかを調べるＸＲＤスペクトルの視覚的な評価である。視覚法は最も低い検出限界（ＬＯＤ）が可能であり、ＰＬＳのような代表的な計算モデリング法よりも明らかに低い検出限界（ＬＯＤ）となるために、視覚法を用いた。しかしながら、第２段階ではＰＬＳモデリングと分析を行い、不純物の定量を行った。これにより以下のＬＯＤと定量限界（ＬＯＱ）が得られた。
水酸化炭酸ランタン多形体（Ｉ）：ＬＯＤ  １．７％視覚，ＬＯＱ  ２％ＰＬＳ
水酸化炭酸ランタン多形体（II）：ＬＯＤ  ０．３％視覚，ＬＯＱ  ３．４％ＰＬＳ
同様に、錠剤試料を調製し、それぞれの多形体のＬＯＤを錠剤重量０．５％ｗ／ｗで評価した（実際は、多形体（Ｉ）は０．３９％であり、多形体（II）は０．５７％）。錠剤重量０．５％において、これは４７７ｍｇの炭酸ランタン四水和物を含む１８００ｍｇの錠剤中に水酸化炭酸ランタン多形体（Ｉ）と多形体（II）がそれぞれ９ｍｇ含まれるのに等しく、つまり炭酸ランタン四水和物に対する水酸化炭酸ランタン％ｗ／ｗとして表すと、それぞれの多形体は約２％である。
【００６７】
ＰＬＳモデリングによる錠剤の炭酸ランタンの定量的なＸＲＤ結果では、Ｌａ（ＣＯ３）ＯＨ多形体−Ｉは検出できず（＜１．７％ｗ／ｗ）、多形体（II）は４つの錠剤で＜３．４％，１３．８％，２０．２％，＜３．４％（ｗ／ｗ）であると検出された。
【００６８】
実施例６．４：リートベルト解析を用いたＸＲＤ  
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて、炭酸ランタン四水和物中の水酸化炭酸ランタン（ＩとII）濃度を測定した。定量はリートベルトモデリングと２８の一連の標準に対する校正を基に行った。分析の良さの指数（確度、精度、頑健性）を個々のデータセットから得た。報告した濃度は、全医薬品物質に対する重量パーセントである。本方法は、炭酸ランタン四水和物が活性医薬品成分の主成分であり、炭酸ランタンに含まれるその他の種は炭酸ランタン八水和物と水酸化炭酸塩（ＩとII）のみであることを前提とする。
【００６９】
Ａ．物質  
校正試料と検証試料を調製するための物質を、１０６μｍのシーブを用いてふるいにかけた。Ｌａ２（ＣＯ３）３の水和物は、米国特許第５，９６８，９７６号公報に記載されているような当業者に公知の方法を用いて調製した。校正試料と検証試料を調製するための純粋な水酸化炭酸塩化合物は、実施例６．１と６．２で調製したものである。全ての試料混合物は、試料の均一性を補償するために、ジオメトリックミキシング（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｉｘｉｎｇ）により調製した。前記の試料のＸ線構造を図１−４に示した。以下に示した２８種類の試料は、Ｌａ２（ＣＯ３）３四水和物と、Ｌａ２（ＣＯ３）３八水和物と、Ｌａ（ＣＯ３）ＯＨ多形体（Ｉ）と、Ｌａ（ＣＯ３）ＯＨ多形体（II）のうち２種類以上を含む。
【表２】
2009536356.tif 000006
【００７０】
Ｂ．Ｘ線粉末回折分析  
ＸＲＰＤ分析は、Ｃｕ−Ｋα線を用い島津Ｘ線回折装置ＸＲＤ−６０００を用いて行った。装置にはロングファインフォーカスＸ線管球を設置した。管電圧を４０ｋＶ、管電流を４０ｍＡにそれぞれ設定した。発散スリットと散乱スリットを１°に設定し、受光スリットを０．１５ｍｍに設定した。回折Ｘ線をＮａＩシンチレーション検出器で検出した。２θ９°から４０°、１°／分（１．２秒／０．０２°ステップ）で、シータ−２  シータ（ｔｈｅｔａ−ｔｗｏ  ｔｈｅｔａ）連続スキャンを用い、分析時間内は５０ｒｐｍで試料を回転させた。装置の調整を確認するために、シリコン標準を分析した。ＸＲＤ−６０００ｖ．４．１を用いてデータを収集し、分析した。試料をバックフィル（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌ）アルミニウムホルダーに入れて分析した。
【００７１】
それぞれの試料について、３種類の別々の解析図形が得られた。装置を運転する度ごとに試料を混合し試料ホルダー内に再充填するか、一定分量を大部分から試料として採取するかを行った。実験パラメータは、連続スキャン、２θ９−４０°，１°／分スキャン、０．０２°ステップ、５０ｒｐｍで回転、発散スリット＝散乱スリット＝１°、受光スリット＝０．１５ｍｍとした。スペクトルが得られた後、ファイルをアスキーフォーマット（ａｓｃｉｉ−ｆｏｒｍａｔ）に変換し、必要に応じてシフト参照（ＧＲＡＭＳ）として炭酸ランタンＸＲＰＤパターンの−１８．４°反射を用いて個々の解析図形をＸ軸シフトし、ファイルをフルパターン分析で用いたフォーマット（マウド（Ｍａｕｄ）リートベルト解析ソフトウェア用ｐｍフォーマット）で保存した。
【００７２】
Ｃ．データ分析  
ＸＲＰＤ解析図形を、島津ソフトウェア（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００  ｖ４．１）かファイル−モンキー（ｖ１．１）を用いてアスキーフォーマットに変換し、ＧＲＡＭＳソフトウェア（ｖ６．０）を用いてｓｐｃファイルフォーマットに変換した。解析図形は標準パターンに対し２シータ対応で測定し、必要であれば参照として−１８．４°反射を用いてパターンをＸ軸シフトした。その後、ＧＲＡＭＳを用いて解析図形をｐｍファイルフォーマットに変換し、マウドソフトウェア（マテリアル  アナリシス  ユージング  ディフラクション；ｗｗｗ．ｉｎｇ．ｕｎｉｔｎ．ｉｔ／-ｌｕｔｔｅｒｏ／-ｍａｕｄ／，ｖ１．９９８）を用いてリートベルト解析を行った。
【００７３】
各々の試料の３回の測定で得られたリートベルト結果を平均し、前記のリートベルト結果に対し標準の分析物の実濃度を当てはめて校正方程式を作成した。
【００７４】
検証試料の回収率を、以下の方程式を用いて算出した。
％回収＝（予測％分析物）／（実％分析物）×１００％
以下の方程式を用いて、多数の試料の反復分析の結果から合併標準偏差を算出した。
合併標準偏差＝（ＳＳｔｏｔａＵｄｆ）１／２
ここで、ＳＳｔｏｔａｌ＝全試料の平均からの偏差平方和であり、
ｄｆ＝自由度（繰り返しの全回数−試料の全数）
【００７５】
Ｄ．特異性  
校正混合物と検証混合物の成分として用いた炭酸ランタン四水和物と、炭酸ランタン八水和物と、水酸化炭酸塩（Ｉ）と水酸化炭酸塩（II）のＸＲＰＤパターンを図１−４に示した。４種類の成分のＸＲＰＤの重ね合わせを視覚的に分析（図５）すると、どの単一成分も他の成分と明らかに異なっていることがわかる。ＸＲＰＤ分析は前記の成分に対して特異性を示し、それゆえ定量に適した方法である。
【００７６】
Ｅ．直線性と範囲  
校正標準として用いた２８種類の混合物についてのリートベルト結果と、３回の測定の平均値は以下の通りである。
【表３】
2009536356.tif 000007
【００７７】
標準誤差を計算すると、（Ｉ）型で０．２３１８、（II）型で０．４１２８となった。その後、前記の平均値を基にした校正モデルを決定した。
【００７８】
１．水酸化炭酸塩（Ｉ）の校正モデル  
２８種類の０−３０％の水酸化炭酸塩（Ｉ）の校正標準について、リートベルト水酸化炭酸塩（Ｉ）応答を行った。未校正のリートベルトデータの二乗平均平方根誤差は１．５２％である。応答曲線の傾きは、単位濃度あたりのリートベルト応答の検出感度（０．８１２７）である。その後、前記傾きを水酸化炭酸塩（Ｉ）測定での最小定量限界の算出に用いた。
【００７９】
前記応答データを、全ての校正範囲の水酸化炭酸塩（Ｉ）測定での線形回帰モデルを作成するために用いた。予測方程式は以下の通りである。
％水酸化炭酸塩（Ｉ）＝１．２２８７×（リートベルト  °ＨＣ（Ｉ）−０．４５６
前記のモデルの相関係数は０．９９８６であり、前記モデルからの予測値は
二乗平均平方根誤差０．２７％を示す。
【００８０】
２．水酸化炭酸塩（II）の校正モデル  
２８種類の校正標準についてのリートベルト水酸化炭酸塩（II）応答は、
０．９−３１％の水酸化炭酸塩濃度範囲にわたる。未校正のリートベルトデータの二乗平均平方根誤差は１．５４％である。この曲線の傾きは、単位濃度あたりのリートベルト応答の検出感度（０．８１９９）である。その後、前記傾きを水酸化炭酸塩（II）測定での最小定量限界の算出に用いた。
【００８１】
前記応答データを、全ての校正範囲にわたる水酸化炭酸塩（II）測定での線形回帰モデルを作成するために用いた。予測方程式は以下の通りである。
％水酸化炭酸塩（II）＝１．２１４３×（リートベルト％ＨＣ（II）−０．５３５３
前記のモデルの相関係数は０．９９５５であり、前記モデルからの予測値は
二乗平均平方根誤差０．４８６１％を示す。
【００８２】
Ｆ．精度  
水酸化炭酸塩（ＩとII）に対する応答が視覚的に検出できず、Ｌａ２（ＣＯ３）３・４Ｈ２Ｏの濃度が様々である９種類の炭酸ランタン試料を分析することにより、方法の精度を調べた。概略を以上に説明した方法により分析を行った。それゆえ、精度の推定値は（１）試料マトリックス（試料は複数のロットと様々な貯蔵状態を反映する）と、（２）試料の提示（異なる試料ホルダーと異なるオートサンプラー位置）と、（３）データ解析（Ｘ軸シフトとそれに続くリートベルト解析）とのばらつきによる不確かさを含む。
【００８３】
用いた試料についてのリートベルト応答と予測した分析物の濃度とを実験結果の９５％信頼区間を計算するために使用した。水酸化炭酸塩（ＩとII）の測定での標準偏差と９５％信頼区間を以下にまとめた。
【表４】
2009536356.tif 000008
【００８４】
Ｇ．検出限界  
視覚的に分析物を含まない９種類の試料で観測された応答の９９％信頼限界の上限を算出することにより検出限界（ＬＯＤ）を規定した。前記の値を以下に示す。
【表５】
2009536356.tif 000009
【００８５】
Ｈ．最小定量限界  
最小定量限界（ＭＱＬ）は１０（σ／Ｓ）として表され、ここでσは視覚的に分析物が含まれていない９種類の試料で観測された応答の標準偏差であり、
Ｓは傾きであり、すなわちリートベルト応答は実際の分析物の含有量を越えるものである。結果を以下にまとめた。
【表６】
2009536356.tif 000010
【００８６】
Ｉ．検証標準の確度  
確度は、検証標準中に含まれる分析物の既知量を分析することにより回収率として報告される場合がある。分析物の濃度範囲はＨＣ（Ｉ）については０．５から１０％、ＨＣ（II）については１．８から１０．９％で、６種類の検証標準を調製した。八水和物は０．５から１０％とした。
【００８７】
水酸化炭酸塩（Ｉ）と（II）の検証標準についての回収率のデータは以下の通りである。
【表７】
2009536356.tif 000011
【００８８】
Ｊ．システム適合性  
システム適合性を評価するために、ＸＲＰＤ管球の強度が著しく低いときに得られた結果を確度について調べた。加速電圧を４０ｋＶから２０ｋＶに下げることにより、より低い強度を実験的に達成できた。これにより管球の強度が７４％減少した。前記の条件下で、試料を正確に予測した（ＣＨ（Ｉ）の平均リートベルト％は１．６７％から１．７０％に変わり、ＣＨ（II）の平均リートベルト％は３．１３％から３．１７％に変わった）。これによりシステム適合性が実証された。
【００８９】
Ｋ．堅牢性  
２人の異なる分析者が２つの試料を分析し、１つの試料をさらに２種類の異なる装置で分析した。複数の実験者又は装置で偏りは見られなかった。％ＨＣ（Ｉ）の測定と％ＨＣ（II）の測定の結果は以下の通りである。
【表８】
2009536356.tif 000012
【００９０】
Ｌ．結論  
炭酸ランタン四水和物炭酸ランタン試料中に含まれる水酸化炭酸ランタン（ＩとII）の定量に本定量法を適用できる。本発明はより好ましくは、少なくとも６８％のＬａ２（ＣＯ３）３四水和物を含む試料についてである。ＸＲＰＤ分析は、以下にまとめたように炭酸ランタン中に含まれる水酸化炭酸ランタン（ＩとII）を正確に測定することができる。
【表９】
2009536356.tif 000013
【００９１】
実施例６．４：リートベルト解析を用いた錠剤のＸＲＤ  
本技術は粉末と同様に炭酸ランタン錠剤についても有効であった。錠剤は、ＬＨＣの重量／炭酸ランタン水和物の重量の％として表すことができる。リートベルト解析による錠剤についての水酸化炭酸ランタン多形体（Ｉ）と（II）の検出限界（ＬＯＤ）とＬＯＱを以下に示しており、括弧内の数字は炭酸ランタン水和物の等量パーセントに対応する。
【表１０】
2009536356.tif 000014
【００９２】
本発明は、ここに記載した実施態様により制限されるものではない。実際に、当業者は前述の説明から、ここに記載した内容に加えて本発明に様々な変更をなすことができる。このような変更は、添付した特許請求の範囲内である。
【００９３】
すべての特許と、公開された特許出願と、公開された科学論文と科学書とを含むここに記載したすべての参考文献は、言及されることによりその全体がここに援用される。
【図１】
2009536356.tif 000015
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009536356.tif 000021
【図８】
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【図９】
2009536356.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月1日(2009.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の既知の不純物を含む希土類化合物の純度を分析する方法であって、少なくとも１種類の塩又は前記不純物が水媒体中で解離する化合物であり、
（ｉ）前記塩のＸ線回折パターンを得ることと、
（ii）１種類又は複数の種類の前記不純物を含む複数の基準試料を得ることと、
（iii）前記基準試料の複数のＸ線回折パターンを得ることと、
（iv）前記Ｘ線回折パターンでリートベルト解析を行い、前記基準試料から検出限界及び／又は、最小定量限界（ＭＱＬ）及び／又は、分析限界の上限を得ることと、前記希土類化合物のパターンから前記不純物の予測濃度値を得ることを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
炭酸ランタン組成物中の水酸化炭酸ランタンの濃度を分析する方法であって、
（ｉ）前記炭酸ランタンのＸ線回折パターンを得ることと、
（ii）前記水酸化炭酸ランタンを含む複数の基準試料を得ることと、
（iii）前記基準試料の複数のＸ線回折パターンを得ることと、
（iv）前記Ｘ線回折パターンでリートベルト解析を行い、前記基準試料から検出限界及び／又は、最小定量限界（ＭＱＬ）及び／又は、分析限界の上限を得ることと、水酸化炭酸ランタンの予測パーセントを得ることを含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
さらに、（ｖ）前記予測濃度を前記検出限界未満と、
前記検出限界から前記ＭＱＬまでと、
前記ＭＱＬから前記分析限界の上限までと、
前記分析限界の上限を超えるものとに分類することと、
（vi）前記予測濃度が前記検出限界から前記ＭＱＬまでの試料について、前記ＸＲＰＤパターンの視覚的分析を行うことと、
（ix）純度又は不純物濃度を任意に報告することを含むことを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記希土類化合物及び前記不純物が水媒体中で解離して測定可能な同じ分解生成物となることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記希土類化合物が炭酸ランタンか、乳酸ランタンか、酢酸ランタンか、クエン酸ランタンかであることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記ランタン塩がＬａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏであり、ｘは０から１０までの値であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記不純物がＬａ（ＣＯ３）ＯＨであることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記不純物が（Ｉ）型と（ＩＩ）型のＬａ（ＣＯ３）ＯＨの混合物であることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記ランタン化合物からの前記Ｘ線回折パターンが３種類得られることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも５種類の基準試料に対して前記Ｘ線回折パターンが得られることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも２０種類の基準試料に対してＸ線回折パターンが得られることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
約１°／分で２シータ連続スキャンにより前記Ｘ線回折パターンが得られることを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記不純物に特有なＸ線回折ピークが存在することをにより前記不純物が存在しているかどうかを視覚的に測定することを特徴とする請求項１，２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
（ｉ）粗炭酸ランタンを調製する段階と、
（ii）（ａ）前記塩のＸ線回折パターンを得る段階と、
（ｂ）１種類又は複数の種類の前記不純物を含む複数の基準試料を得る段階と、
（ｃ）前記基準試料の複数のＸ線回折パターンを得る段階と、
（ｄ）前記Ｘ線回折パターンでリートベルト解析を行い、前記基準試料から検出限界及び／又は、最小定量限界（ＭＱＬ）及び／又は、分析限界の上限を得るとともに、前記希土類化合物のパターンから不純物の予測濃度値を得る段階とを含む純度の分析に前記粗炭酸ランタンを用いることと、
（iii）（ii）の前記分析に照らして前記炭酸ランタンに前記検出限界を超える水酸化炭酸ランタンが含まれる場合に、前記炭酸ランタンを精製して（ii）の段階を繰り返すことを特徴とする炭酸ランタンの調製方法。
【請求項１５】
２シータ約１７．７°と、約２４．４°と、約３０．３°とにピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンからなり、組成物中の前記水酸化炭酸ランタン含有量は少なくとも９６％の（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含むことを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の前記水酸化炭酸ランタン含有量は少なくとも９８％の（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含むことを特徴とする請求項１５に記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
組成物中の前記水酸化炭酸ランタン含有量は少なくとも９９％の（Ｉ）型の水酸化炭酸ランタンを含むことを特徴とする請求項１６に記載の医薬品組成物。
【国際調査報告】
2009536356.tif 000024