(57)【要約】  腫瘍壊死因子アルファと関係する病的状態の処理を含む多様な疾患の処理に有用な、腫瘍壊死因子アルファの阻害剤を提供する。該腫瘍壊死因子アルファ阻害剤は以下に示す構造（化１）を持ち、その立体異性体、薬剤的に受容可能な塩、及び溶媒和物を含み、その置換基は本願で定義されている通りである。薬剤的に受容可能なキャリヤと組み合わされた腫瘍壊死因子アルファ阻害剤を含有する組成、及びその使用方法も提供する。2009530384.tif 000086                        ・・・（化１）
2009530384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介される疾病又は疾患の処理のための薬剤製造における化合物の使用であって、該化合物が次式の構造を有するもの：
【化１】
2009530384.tif 000080
又はその立体異性体、又はそれらの薬剤的に受容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であり：
Ａは０〜３のヘテロ原子を持つ５〜７員環であり；
Ｒ１は−ＣＮ，−ＮＯ，−ＮＯ２，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２，及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２からなる群から選択され、ここで、ｍは０〜３であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシルアルキル、置換アシルアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、置換ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアリール、置換ヘテロサイクリルアリール、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）アリール、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリル、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアルキル、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアリール、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアリール、及び−（ＣＨ２）ｘＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、ｘは１〜４であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシルアルキル、置換アシルアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、置換ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアリール、置換ヘテロサイクリルアリール、ホルミル、アセチル、及び−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｒ１２，−ＯＲ１２，−ＳＲ１２，及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アシルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、及びヘテロサイクリルアリールからなる群から選択され、又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と共に、複素環若しくは置換複素環を有し；
Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アシルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、及びヘテロサイクリルアリールからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨＲ１２からなる群から選択され；並びに、
ｎは、ｎが０のときはＺが−Ｃ（＝Ｏ）−であるという条件で、０，１又は２である、
化合物の使用。
【請求項２】
前記化合物は、次式の化学式を有するもの：
【化２】
2009530384.tif 000081
又はその立体異性体、又はそれらの薬剤的に受容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であり：
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｚ及びｎは、上記定義した通りであり；並びに、
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ１２，−ＯＲ１２，−ＳＲ１２，及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される、
請求項１の使用。
【請求項３】
前記化合物は、次式からなる群から選択される一つの化学式を有するもの：
【化３】
2009530384.tif 000082
又はその立体異性体、又はそれらの薬剤的に受容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であり：
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｚ及びｎは、上記定義した通りであり；並びに、
Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ１２，−ＯＲ１２，−ＳＲ１２，及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される、
請求項１の使用。
【請求項４】
前記化合物は、次式からなる群から選択される一つの化学式を有するもの：
【化４】
2009530384.tif 000083
又はその立体異性体、又はそれらの薬剤的に受容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であり：
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｚ及びｎは、上記定義した通りであり；並びに、
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ１２，−ＯＲ１２，−ＳＲ１２，及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される、
請求項１の使用。
【請求項５】
前記Ａは、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を持つ５〜６員環であり；
Ｒ１は、−ＮＯ２，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２，及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；並びに、
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシルアルキル、置換アシルアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）アリール、及び置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）アリールからなる群から選択される、
請求項１の使用。
【請求項６】
前記化合物は、次式からなる群から選択される、請求項１の使用。
【化５】
2009530384.tif 000084
【請求項７】
前記化合物は塩の形である、請求項１〜６いずれか一つに記載の使用。
【請求項８】
前記化合物は薬剤である、請求項１〜６いずれか一つに記載の使用。
【請求項９】
前記化合物は少なくとも一つの薬剤用に受容できる賦形剤と協働する、請求項１〜６いずれか一つに記載の使用。
【請求項１０】
ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介される疾病又は疾患の処理方法であって、化合物が次式の構造を有するもの：
【化６】
2009530384.tif 000085
又はその立体異性体、又はそれらの薬剤的に受容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であり：
Ａは０〜３のヘテロ原子を持つ５〜７員環であり；
Ｒ１は−ＣＮ，−ＮＯ，−ＮＯ２，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２，及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２からなる群から選択され、ここで、ｍは０〜３であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシルアルキル、置換アシルアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、置換ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアリール、置換ヘテロサイクリルアリール、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）アリール、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリル、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアルキル、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアリール、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアリール、及び−（ＣＨ２）ｘＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、ｘは１〜４であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシルアルキル、置換アシルアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、置換ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアリール、置換ヘテロサイクリルアリール、ホルミル、アセチル、及び−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｒ１２，−ＯＲ１２，−ＳＲ１２，及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アシルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、及びヘテロサイクリルアリールからなる群から選択され、又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と共に、複素環若しくは置換複素環を有し；
Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アシルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、及びヘテロサイクリルアリールからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨＲ１２からなる群から選択され；並びに、
ｎは、ｎが０のときはＺが−Ｃ（＝Ｏ）−であるという条件で、０，１又は２である、
化合物の有効量を、そのような処理を必要とする個体へ投与することを備える処理方法。
【請求項１１】
前記疾病又は疾患は炎症である、請求項１０の処理方法。
【請求項１２】
前記疾病又は疾患は敗血症性ショックである、請求項１０の処理方法。
【請求項１３】
前記疾病又は疾患は関節炎である、請求項１０の処理方法。
【請求項１４】
前記疾病又は疾患は癌である、請求項１０の処理方法。
【請求項１５】
前記疾病又は疾患は急性呼吸窮迫症候群である、請求項１０の処理方法。
【請求項１６】
前記疾病又は疾患は炎症性疾患である、請求項１０の処理方法。
【請求項１７】
前記炎症性疾患は関節リウマチ、変形性関節症、炎症性大腸炎、及びぜんそくからなる群から選択される、請求項１６の処理方法。
【請求項１８】
前記疾病又は疾患は自己免疫疾患である、請求項１０の処理方法。
【請求項１９】
前記自己免疫疾患は糖尿病、ぜんそく、及び多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１８の処理方法。
【請求項２０】
前記疾病又は疾患は過剰のグルココルチコイド値と関連する疾病である、請求項１０の処理方法。
【請求項２１】
前記疾病はクッシング病である、請求項２０の処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
腫瘍壊死因子アルファと結び付けられる病態の処理を含む、多様な疾患の処理に有用な腫瘍壊死因子アルファ阻害剤が提供される。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ、又はＴＮＦ−α）は、多面的な炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−アルファは、白血病阻害（抑制）因子（ＬＩＦ）、毛様体神経栄養因子、（ＣＮＴＦ）、オンコスタチンＭ、及びカルジオトロフィン−１（ＣＴ−１）もまた含むサイトカイン群の一員である。ＴＮＦ−アルファ群の全ての知られた種は、急性期タンパク質の肝臓での発現を生じさせる。ＴＮＦ−アルファは、多くの異なる細胞型から産生される。インビボでの主発生源は、活性化された単球細胞、線維芽細胞、及び内皮細胞である。マクロファージ、Ｔ細胞及びＢリンパ球、顆粒球、平滑筋細胞、好酸球、軟骨細胞、骨芽細胞、肥満細胞、グリア細胞、並びにケラチン生成細胞もまた、刺激の後、ＴＮＦ−アルファを産生する。膠芽腫細胞は、構成的にＴＮＦ−アルファを産生し、その因子は、脳脊髄液及び母乳中に検出されることができる。
【０００３】
ＴＮＦ−アルファの合成のための生理学的刺激は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、細菌内毒素、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、及びオンコスタチンＭである。線維芽細胞内で、ＴＮＦ−アルファの合成は、ベータ−インターフェロン（ＩＦＮ−ベータ）、ＴＮＦ−アルファ、ＰＤＧＦ、及びウイルス感染によって促進される。胸腺間質細胞内で、ＴＮＦ−アルファの合成は、神経成長因子（ＮＧＦ）によって生じさせられることができる。ＴＮＦ−アルファはまた、細胞型によって、自分自身の合成を促進又は阻害（抑制）する。上皮細胞、内皮細胞、及び線維芽細胞内で、ＴＮＦ−アルファの分泌はインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）によって生じさせられる。ＴＮＦ−アルファは、７３及び１７２位でグリコシル化された１８５アミノ酸の１７−２６ｋＤａタンパク質である。それは、可溶型及び膜結合型の両方として見出され、その活性型は通常ホモトリマー（ｈｏｍｏｔｒｉｍｅｒ）である（Ｊａｎｅｗａｙら、１９９９）。それは、２１２アミノ酸の前駆タンパク質として合成される。単球は、２１．５−２８ｋＤａの分子量をもったＴＮＦ−アルファの、少なくとも５つの異なった分子形態を発現する。それらは主にグリコシル化及びリン酸化のような翻訳後変性によって異なる。ヒトＴＮＦ−アルファ遺伝子は、約５ｋｂの長さを持ち、５つのエキソン（ｅｘｏｎ）を含む。それは、標識Ｄ７Ｓ１３５とＤ７Ｓ３７０の間のヒト染色体７ｐ２１−ｐ１４に位置している。マウス遺伝子は、５番染色体に位置する。ＴＮＦ−アルファ及びＧ−ＣＳＦ遺伝子は、可能性のある進化的関係を示唆する点で、互いに似ている。
【０００４】
ＴＮＦ−アルファは、肉腫細胞Ｍｅｔｈ  Ａの壊死に関与する腫瘍壊死因子を同定するために、最初にＣａｒｓｗｅｌｌらによって１９７５年に単離された。人体のほとんどの組織は、ＴＮＦ−アルファによって影響を受けるように思われ、サイトカインはさまざまな機能を果たし、それらの多くはまだ十分に理解されていない。サイトカインは成長促進性と成長阻害作用の両方を持ち、自己調節性も持っていると思われる。例えば、ＴＮＦ−アルファは、炎症中は好中球増殖を生じさせるが、ＴＮＦ−アルファはまた、ＴＮＦ−Ｒ５５レセプターとの結合下に好中球のアポトーシスを生じさせる。サイトカインはさまざまな細胞型によって産生させられるが、特にマクロファージによって産生させられる。
【０００５】
その継続的な発現を導いてきたＴＮＦ−アルファの二つの有益な機能は、低レベルサイトカインが、人体の概日リズムを調節することによって、ホメオスタシスの維持に役立ち得ること、及び低レベルのＴＮＦ−アルファが、繊維芽細胞の成長を刺激することによって、傷ついた又は老化した細胞組織の作り直し又は置換を促進することである。ＴＮＦ−アルファの付加的な有益機能は、細菌、ある種の真菌、ウイルス、及び寄生生物の侵入に対する免疫反応の役割、並びに特殊な腫瘍の壊死に対する役割を含み得る。それはまた、局所炎症性の免疫反応においても、鍵となる媒体（ｋｅｙ  ｍｅｄｉａｒｙ）として働く。ＴＮＦ−アルファは、サイトカインの連鎖を開始し、血管透過性を増加する急性期タンパク質である。それ故に、ＴＮＦ−アルファは、マクロファージ及び好中球を感染部位に送り込む。マクロファージに選択されたＴＮＦ−アルファは、感染を阻止するために血液凝固を引き起こす。
【０００６】
ＴＮＦ−アルファは、有益な機能を持ち得る一方で、ＴＮＦ−アルファはまた、病理学的活性も示す。ＴＮＦ−アルファは、ある型の腫瘍の壊死を引き起こすけれども、他の型の腫瘍細胞の成長を促進する。高レベルのＴＮＦ−アルファは、死亡リスクの増加と関連があり、ＴＮＦ−アルファは、炎症性及び非炎症性起源の両炎症性疾患に関与する。敗血症は細菌自身の侵入により直接生じると信じられていたが、最近、ＴＮＦ−アルファのような上位システム（ｈｏｓｔ  ｓｙｓｔｅｍ）タンパク質が、敗血症を生じさせることが判明した。細菌、ウイルス及び寄生生物からの外生要因及び内生要因が、ＴＮＦ−アルファ及び他のサイトカインの産生を刺激する。細菌細胞壁からのリポ多糖類は、ＴＮＦ−アルファ合成のための特に強力な刺激である。サイトカインの産生が、局所感染を免れるほど広がって増加したとき、又は感染が血流に入ったとき、敗血症が続いて起きる。組織的な浮腫は、結果的に血液量の減少、低タンパク血症、好中球減少症、及び好中球増加症をもたらす。人体組織が衰え、死に至り得る。敗血症性ショックの被害として、発熱、血圧低下、心筋の抑圧、脱水症、急性腎不全、及び呼吸停止を経験する。
【０００７】
ＴＮＦ−アルファは、慢性効果も急性病変に至る結果も示す。もし、ＴＮＦ−アルファが長期間体内に残留していると、それは抗腫瘍活性を失う。これは、サイトカインの重合、腫瘍細胞によるＴＮＦ受容体の脱落、上皮性悪性腫瘍又は慢性感染症の患者に観察される抗ＴＮＦ抗体の過剰産生、及び、サイトカインの規制を解除し得るアルファ−２マクログロブリンプロテナーゼ系（ａｌｐｈａ−２  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ）内の崩壊、によって起きる。ＴＮＦ−アルファの長期にわたる過剰生産は、癌及びエイズのような病気で生じる、拒食症、体重減少、及び貧血症などに特徴付けられる悪液質として知られる状態も結果としてもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＴＮＦ−アルファは、多様な組織中に確認され、さらに、多くの病理学的出来事と関連付けられてきたので、ＴＮＦ−アルファ阻害剤を技術的に確認する必要性が存在する。そのような阻害剤を含有する薬剤組成に対する必要性も、また、病理学的出来事を生じさせるＴＮＦ−アルファの処理のための使用方法についての必要性もある。好ましい実施態様は、これらのニーズを実現することができ、さらに他の利点も提供する。
【０００９】
好ましい実施態様においては、ＴＮＦ−アルファ阻害剤は、次の一般的な構造、すなわち、立体異性体、自由形態、薬剤的に受容可能なそれの塩若しくはエステル、溶媒和物又はこれらの組み合わせ、のような形態を含む構造で提供される。ここにおいて、置換基は以下のように定義される。
【００１０】
【化１】
2009530384.tif 000003
【００１１】
好ましい実施態様のＴＮＦ−アルファ阻害剤は、治療への応用において広範囲にわたる実用性を有しており、以下のようなものを含む多様な疾患、疾病、又は病態に使用され得る。すなわち、敗血症性ショック、癌、エイズ、移植拒絶反応、多発性硬化症、糖尿病、関節リウマチ、外傷、マラリア、髄膜炎、虚血性再かん流、創傷、成人呼吸窮迫症候群などであるが、これらに制限されない。そのような方法は、好ましい実施態様によって提供されるように、それを必要としている患者に、一種またはそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害剤を効果的に投与、好ましくは薬剤組成の形で投与することを含む。薬剤組成は、一種またはそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害剤を含み、薬学的に受容できる担体及び／又は希釈剤と組み合わせた好ましい実施態様で提供される  
【００１２】
ＴＮＦ−アルファは、主に二つのＴＮＦ受容体、すなわち、ＴＮＦ受容体Ｉ（別名ＣＤ１２０ａ）及びＴＮＦ受容体ＩＩ（別名ＣＤ１２０ｂ）を通してその作用を発揮する。ＴＮＦ−アルファの効果の大部分は、ＣＤ１２０ａを通して伝達され、その一方で、ＣＤ１２０ｂ受容体は誘導でき、選択的に膜結合型ＴＮＦ−アルファと反応する（Ｔａｒｔａｇｌｉａら；１９９２、Ｖａｎｄｅｎａｂｅｅｌｅら；１９９５、Ｇｒｅｌｌら；１９９５）。ＴＮＦ−アルファの生物学的機能は、よく研究されており、ＴＮＦ−アルファの活性を妨げる、例えばＴＮＦ−アルファの活性を抑制する有機化合物が、多くの疾患（疾病）の処理に有用であることが述べられている。
【００１３】
ＴＮＦのような炎症性サイトカインは、乾癬の発症に関係している（Ｂｏｎｉｆａｔｉ，Ａｍｅｇｌｉｏ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍ．１９９９，３８：２４１−２５１）。Ｌｅｏｎａｒｄｉら（Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３，３４９：２０１４−２０２２）はＴＮＦ抑制因子エタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）による２４週間以上の処理によって、乾癬の重篤性が顕著に減少することを見出した。Ｂｏｙｍａｎら（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００４，１９９：７３１−７３６）は、ヒトの無症状前期乾癬（ｐｒｅｐｓｏｒｉａｔｉｃ）皮膚の角化症生検(ｋｅｒａｔｏｍｅ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ)をＡＧＲ１２９マウスに移植した。それはＩ型及びＩＩ型インターフェロン受容体及びＲａｇ２に欠けており、それ故に、Ｂ及びＴ細胞を欠き、激しく障害を受けたＮＫ細胞活性を示す。移植において、ヒトＴ細胞は局所増殖を受け、乳頭腫症及び皮膚肥厚症を示す乾癬の表現型の成長に不可欠であった。移植前及び移植後８週間での、前期乾癬皮膚の免疫組織化学的分析は、移植組織中の表皮性ケラチン生成細胞、樹枝状細胞、内皮細胞、及び免疫細胞の活性化を示した。Ｔ細胞増殖及びその後の病気の発症は、ＴＮＦの産生に依存しており、ＴＮＦの抗体又は可溶性受容体によって抑制することができた。Ｂｏｙｍａｎらは、常在Ｔ細胞のＴＮＦ依存活性化は、乾癬障害の発症のために必要であり、十分であると結論付けた。
【００１４】
マウスにおける研究（Ｆｌｙｎｎら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９５，２：５６１−５７２）、及び関節リウマチ又はクローン病の処理のためにインフリキシマブ（レミケード）を受けている患者の観察（ＩＢＤ１；Ｋｅａｎｅら，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４５：１０９８−１１０４）は、ＴＮＦの抗体媒介中和により結核に感染しやすくなることを示した。しかしながら、過剰のＴＮＦは重度の結核病状と関連付けられ得る（Ｂａｒｎｅｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１９９０，１４５：１４９−１５４）。パス解析及び分離比分析を使用し、並びに環境差を制御して、Ｓｔｅｉｎら（Ｈｕｍ．Ｈｅｒｅｄ．２００５，６０：１０９−１１８）は、ウガンダの結核患者におけるＴＮＦ分泌レベルを評価した。その結果は、結核中のＴＮＦ発現において、主遺伝子による強い遺伝的影響の存在を示唆し、異型接合体効果があり得ることを示唆した。結核中のＴＮＦ発現において、共有環境の効果は極小であった。Ｓｔｅｉｎらは、ＴＮＦは結核に対して、疾病素因遺伝子座の検出力を増加し得る内部表現型（ｅｎｄｏｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）と結論付けた。
【００１５】
サイトカイン遺伝子の調節領域での単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰｓ）は、多くの複合疾患に感染しやすくなることと関連付けられてきた。ＴＮＦは、感染に対する宿主防衛の迅速な形成を提供する反面、過剰であれば致命的となる炎症性サイトカインである。ＴＮＦは、異なった形のリスク及び利益の両方を含み、多様な病原体に対して働くので、これは、ＴＮＦ産生を制御する遺伝要素において多様性を好むものと期待され得る。
【００１６】
Ｈｅｒｒｍａｎら（Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８，２８：５９−６６）は、ＰＣＲＳＳＣＰを使用し、多型に対するＴＮＦ−アルファ遺伝子の全コーディング領域、及び転写開始部位の上流１，０５３ｂｐの配列を検査した。５個の多型が同定された。４個は、第１転写ヌクレオチドから−８５７、−８５１、−３０８、及び−２３８の位置である上流領域に位置し、１個は＋６９１の位置の非翻訳領域に見出された。ＴＮＦ転写開始部位に対して、ヌクレオチド−２３８，−３０８，−３７６に位置される三つのＳＮＰｓは、すべてグアニンがアデニンに置換される。Ｋｎｉｇｈｔら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．１９９９，２２：１４５−１５０）は、対立遺伝子型を−２３８Ｇ／−２３８Ａ，−３０８Ｇ／−３０８Ａ，及び−３７６Ｇ／−３７６Ａと呼んだ。彼らは、ＴＮＦ−アルファプロモーター領域の変動が、脳マラリアに感染しやすいこと（ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９４，３７１：５０８−５１１）と、粘膜・皮膚リーシュマニア症（Ｃａｂｒｅｒａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９５，１８２：１２５９−１２６４）と、髄膜炎菌性疾患による死（Ｎａｄｅｌら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９９６，１７４：８７８−８８０）と、らい腫型ハンセン病（Ｒｏｙら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９９７，１７６：５３０−５３２）と、瘢痕化トラコーマ（Ｃｏｎｗａｙら、Ｉｎｊｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．１９９７，６５：１００３−１００６）と、及び喘息（Ｍｏｆｆａｔｔ及びＣｏｏｋｓｏｎ、Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．１９９７，６：５５１−５５４）と関連付けられることが判明したと断定した。
【００１７】
Ｆｌｏｒｉら（Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．２００３，１２：３７５−３７８）は、ＭＨＣ領域及び軽度マラリア内での多型間のつながりについて試験した。２点解析は、軽度マラリアのＴＮＦｄ（ｌｏｄ＝３．２７）とのつながり、ＭＨＣ領域中の高い多型マーカーを示した。多点解析はまた、軽度マラリアはＴＮＦ（ｌｏｄ＝３．８６）に最近接して、ＭＨＣ領域へつながっている証拠を示した。著者らは、ＴＮＦ内の遺伝的多様性は、軽度マラリアへの感染のし易さに影響し得ること、しかし、多型ＴＮＦ−２３８，ＴＮＦ−２４４，及びＴＮＦ−３０８は、軽度マラリアのＭＨＣ領域へのつながりを説明できそうにないことを提案した。
【００１８】
Ｆｕｎａｙａｍａら（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００４，４５：４３５９−４３６７）による統計分析は、ＰＯＡＧを持つ日本人患者における緑内障の発症と高確率での進行のリスクを増加させる、オプチニューリン（ｏｐｔｉｎｕｅｒｉｎ）及びＴＮＦ遺伝子中の多型間の相互作用の可能性を示した。
【００１９】
ＴＮＦ及びＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーの転写開始部位の上流、プロモーター領域５００ｂｐのシークエンシングによって、Ｋｉｍら（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００５，５７：２９７−３０３）は、韓国人の提供者の中に２３個の新規規制ＳＮＰｓを確認した。シークエンス分析は、ＳＮＰｓの９個が推定転写因子を結合部位に変えることを示唆した。ＳＮＰデータベース分析は、そのＳＮＰ対立遺伝子の頻発が、日本人個体と類似しているが、白人又はアフリカ人のそれとは異なることを示唆した。
【００２０】
Ｚｉｎｍａｎら(Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．１９９９，８４：２７２−２７８)は、ＴＮＦ−アルファと、ＮＩＤＤＭの非常に高い比率を持つ隔離されたカナダ先住民のインスリン耐性と糖尿病に関係付けられた身体的及び生理的変数の関係を研究した。インスリン耐性を推定するためにホメオスタシス評価（ＨＯＭＡ）モデルを用いた結果、彼らは、穏やかであるが統計的に重要な、ＴＮＦ−アルファと、空腹時インスリン、ＨＯＭＡインスリン耐性、胴囲、空腹時トリグリセリド、及び最大血圧との相互関係を見出した。いずれの場合も、女性は男性より強い係数を示した。著者らは、この同種のカナダ先住民においては、循環ＴＮＦ−アルファ濃度は、一連の耐糖能において、インスリン耐性と正の相関があると結論付けた。そのデータは、インスリン耐性の病態生理学において、ＴＮＦ−アルファが役割を持つ可能性を示唆した。
【００２１】
Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら(Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．２０００，８５：１７３１−１７３４)は、各々、３８０人の関連のない若い健康個体、及び耐糖能で関連する２４９人のタイプ２の糖尿病患者からなる、二つのデンマーク人人口群について、ＴＮＦの−３０８及び−２３８ＧからＡの遺伝的変異が、インスリン抵抗症候群の特徴又は出生体重の変化に関連するかどうかを研究した。いずれの変数も、変化したインスリン感性指数又はインスリン抵抗症候群の他の特徴と関連しなかった。出生体重及びポンデラル指数もまた、多型と関連しなかった。彼らの研究は、デンマーク白人個体間のインスリン耐性の発症又は出生体重変化について、ＴＮＦ中の−３０８又は−２３８置換の主要な役割を支持しなかった。
【００２２】
Ｏｂａｙａｓｈｉら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．２０００，８５：３３４８−３３５１）は、Ｉ型糖尿病である（ＩＤＤＭ）−保護ＨＬＡハプロタイプを持つ成人発症の糖尿病患者において、インスリン依存状態傾向におけるＴＮＦ−アルファの影響を研究した。当初１年以上は、非ケトン及び非インスリン依存状態であった、ＤＲＢ１＊１５０２−ＤＱＢ１＊０６０１−ポジティブの糖尿病患者の３グループのＴＮＦ−アルファが分析された。Ａ群は、糖尿病の発症の４年以内にインスリン依存状態を発現した、１１人のグルタミン酸脱炭酸酵素抗体（ＧＡＤａｂ）−ポジティブ患者を含んでいた。Ｂ群は、１２年以上非インスリン依存状態を維持している、１１人のＧＡＤａｂ−ポジティブ患者を含んでいた。Ｃ群は、１２人のＧＡＤａｂ−ネガティブ２型糖尿病患者を含み、及び対照群は１８人の非糖尿病被験者を含んでいた。Ｃ群と対照被験者では、ＤＲＢ１＊１５０２−ＤＱＢ１＊０６０１は、非常に強くＴＮＦ−アルファ−１３対立遺伝子と関連付けられていた。Ａ群の患者の間では、ＤＲＢ１＊１５０２−ＤＱＢ１＊０６０１は、非常に強くＴＮＦ−アルファ−１２対立遺伝子と関連付けられていたが、Ｂ群の患者の間では該対立遺伝子と関連付けられていなかった。興味深いことに、B群の非ＴＮＦ−アルファ−１２及び非ＴＮＦ−アルファ−１３のすべての患者からの血清が、ウエスタンブロット法により、ＧＡＤ６５タンパク質と反応した。著者らは、当初ＩＩ型糖尿病と診断されたＧＡＤａｂ／ＤＲＢ１＊１５０２−ＤＱＢ１＊０６０１−ポジティブ患者において、ＴＮＦ−アルファは、インスリン依存状態の進行の素因と関連付けられ、これらの患者の遺伝子型の決定は、彼らの臨床経過のより良い予測を可能にし得ると、結論付けている。
【００２３】
ＴＮＦ−アルファ遺伝子は、糖尿病に対する変更遺伝子にできるかどうかを研究するために、Ｌｉら（Ｊ．ＣＬＮ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．２００３，８８：２７６７−２７７４）は、１型及び２型糖尿病の両方を持つファミリー（１／２型ファミリー）、又は普通の２型糖尿病ファミリーの２型糖尿病患者中の、並びに成人発症１型糖尿病及び対照被験者中の、ＨＬＡ−ＤＱＢ１遺伝型と関連して、ＴＮＦ−アルファプロモーター多型（−３０８及び−２３８位置でのＤ〜Ａ置換）を研究した。ＴＮＦ−アルファ（３０８）ＡＡ／ＡＧ遺伝子型頻度は  成人発症１型患者で増加した（５５％，１２６中６９人）、しかし１／２型ファミリーからの２型患者（３５％，３３／９３）又は普通の２型ファミリー（３１％，３９５人中１２２人）は、対照群（３３％，９５／２８４；Ｐは０．０００１未満  対  １型）と比較して同様であった。ＴＮＦ−アルファ（３０８）Ａ及びＤＱＢ１＊０２対立遺伝子は、１型患者（Ｄｓ＝０．８１；Ｐは０．００１未満  対  対照群：Ｄｓ＝０．２５）、及び１／２型ファミリーからの２型患者（Ｄｓ＝０．５９；Ｐは０．０５未満  対  対照群）において連鎖不均衡であった。しかし、普通の２型患者（Ｄｓ＝０．３９）においてはそうではなかった。多型は、１／２型ファミリーからの２型患者において、ＤＱＢ＊０２のみと共にインスリン欠乏遺伝子型と関連付けられた。その一方で、ＡＡ／ＡＧを持つ普通の２型患者は、ＤＱＢ１＊０２の存在と関係なくＧＧを持つ患者より、低いウエスト／ヒップ比［０．９２（０．１２）  対  ０．９４（０．１１），Ｐ＝０．００８］、及び低い空腹時Ｃ−ペプチド濃度であった。著者らは、ＴＮＦ−アルファは、１型及び２型の両糖尿病を持つファミリーからの２型糖尿病患者の表現型の変更に関与する、染色体６の短腕上の第２遺伝子では無いようである、と結論付けた。
【００２４】
Ｓｈｂａｋｌｏら（Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｎｏｌ．２００３，６４：６３３−６３８）は、レバノンの２１０人の糖尿病患者群において、−８６３及び−１０３１の位置のＴＮＦ−アルファプロモーター多型、及びそれらの１型糖尿病との関係を評価した。それらの結果は、その集団において、Ｃ対立遺伝子は−８６３の位置で支配的である一方で、Ａ対立遺伝子はまれ（２％）であることを示した。しかしながら、−１０３１の位置でのＣ及びＴ対立遺伝子の分布は、患者群（各々、１７．８％  対  ８２．２％）と対照群（２１．４％  対  ７９．６％）の両者で似通っていた。−１０３１の位置でのＴＮＦ−アルファ遺伝子型と１型糖尿病との間に関連が無いことが、ファミリー基準関連試験（ＦＢＡＴ）及び伝達不均衡（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）試験（ＴＤＴ法）によって、実証された。しかしながら、患者の遺伝子型が比較されたとき、１型男性糖尿病患者には、劣性ＣＣ遺伝子型が見られたが、１型女性糖尿病患者には見られなかった。
【００２５】
６４１人の心筋梗塞患者及び７１０人の対照被験者の研究から、Ｈｅｒｒｍａｎｎら（Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９，２８：５９−６６）は、ＴＮＦ−アルファ遺伝子の多型は、重要な方法において、冠状動脈性心臓病のリスクの一因とはなりそうに無いが、−３０８突然変異は病的肥満との関連で、さらに研究されるべきであると結論付けた。
【００２６】
ＴＮＦ−アルファの発現が、病的肥満のげっ歯類モデル及び肥満体の人の両者の脂肪組織内で増加することが報告されたので、ＴＮＦ−アルファは病的肥満に対する候補遺伝子であると考えられた。Ｎｏｒｍａｎら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，９６：１５８−１６２）は、ピマインディアンについて、ＴＮＦ−アルファ遺伝子近傍の、３個の多型性ジヌクレオチド繰り返し遺伝子座での遺伝子型を記録した。同胞対結合分析（ｓｉｂ−ｐａｉｒ  ｌｉｎｋａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ）において、静力学計量によって測定された体脂肪比率は、ＴＮＦ−アルファに最も近い（１０ｋｂ）マーカーに関連していた（３０４同胞対、Ｐ＝０．００２）。同じマーカーはさまざまな肥満度指数（ＢＭＩ）の分析によって関連付けられた（Ｐ＝０．０１）。病的肥満の一因となり得るＴＮＦ−アルファ内のＤＮＡ変異株の探索において、彼らは、２０人の肥満被験者及び２０人の痩せ型被験者からの遺伝子上のＳＳＣＰ試験を行った。プロモーター領域に位置する単一多型での対立遺伝子と体脂肪率の百分率との間には関連が実証されなかった。
【００２７】
Ｒｏｓｍｏｎｄら（Ｊ．ＣＬＮ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．２００１，８６：２１７８−２１８０）は、１９４４生まれの親族で無いスウェーデン男性２８４人について、病的肥満におけるＴＮＦ−アルファ遺伝子プロモーターの−３０８位置でのＧからＡ置換の潜在的効果、さらに、インスリン、グルコース及び脂質代謝、並びに唾液コルチゾールを含有する循環ホルモンの推定値について研究した。遺伝子型の決定は、対立遺伝子Ｇに対して０．７７及び対立遺伝子Ａに対して０．２３の対立遺伝子頻度を明らかにした。ＴＮＦ−アルファ遺伝子型間の唾液コルチゾールレベルの差に対する試験は、他の遺伝子型と比較してまれな対立遺伝子へのホモ接合体において、朝及び標準的な昼食による刺激の前後３０分から６０分の間に非常に高いコルチゾールレベルが存在することを明らかにした。加えて、まれな対立遺伝子へのホモ接合体は、肥満度指数、ウエスト−ヒップ比、及び腹部の矢状径（ｓａｇｉｔｔａｌ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）の平均値が、他の遺伝子型群と比較して、高い傾向を持っていた。その結果はまた、Ａ／Ａ遺伝子型を持つ男性の間で、インスリン及びグルコースレベルの弱い上昇傾向を示した。Ｒｏｓｍｏｎｄらは、この多型に関連するコルチゾール分泌の増加は、すでに観察されているＮｃｏＩ  ＴＮＦ−アルファ多型と病的肥満及びインスリン抵抗性に根本的に関連する、内分泌機構である可能性を示唆した。
【００２８】
高アンドロゲン血症の発症におけるＴＮＦ−アルファの役割を評価するために、Ｅｓｃｏｂａｒ−Ｍｏｒｒｅａｌｅら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．２００１，８６：３７６１−３７６７）は、肥満度指数を合わせた６０人の高アンドロゲン血症患者群と２７人の健康体対照群について、血清ＴＮＦ−アルファレベル、及びＴＮＦ−アルファ遺伝子のプロモーター領域内のいくつかの多型を評価した。高アンドロゲン血症患者は、対照と比較して緩やかな血清ＴＮＦ−アルファレベルの増加を示した。被験者を体重により分類したとき、血清ＴＮＦ−アルファは、痩せ型対照と比較して痩せ型患者のみで増加した。この差は、肥満型患者と肥満型対照を比較したときは、統計的に有意ではなかった。研究されたＴＮＦ−アルファ遺伝子多型は、高アンドロゲン血症患者と対照とで、等しく分布していた。しかしながら、患者と対照を集団として考えたとき、−３０８Ａ変異体のキャリヤは、基礎及びロイプロイド刺激血清アンドロゲン、並びに１７−ヒドロキシプロゲストロンレベルの増加を示した。著者らは、ＴＮＦ−アルファ系は、高アンドロゲン血症の発症の一因となり得ると結論付けた。
【００２９】
Ｄｅ  Ｇｒｏｏｆら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．２００２，８７：３１１８−３１２４）は、入学後最初の３日間の間に、髄膜炎菌性敗血症のため重度の敗血症性ショックを起こした２７人の子供について、ＧＨ／ＩＧＦ１軸（ａｘｉｓ）、並びに、ＩＧＦ結合プロテイン（ＩＧＦＢＰｓ）、ＩＧＦＢＰ３プロテアーゼ、グルコース、インスリン、及びサイトカインのレベルを評価した。年齢の中央値は２２ヶ月であった。非生存者は、６時間のＧＨプロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）の間に、生存者の平均ＧＨレベルと比較して著しく異なる、常に高いＧＨレベルを有していた。全ＩＧＦ１、遊離ＩＧＦ１、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ３プロテアーゼ活性、ＩＬ６，及びＴＮＦ−アルファのレベルにおいて、非生存者と生存者との間に重大な差が認められた。小児の死亡リスク値は、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ３プロテアーゼ活性、ＩＬ６，及びＴＮＦ−アルファのレベル、並びに全ＩＧＦ１及び遊離ＩＧＦ１のレベルと顕著に関連がある。ＧＨ及びＩＧＦＢＰ１のレベルは、非生存者において非常に上昇し、その一方で、全及び遊離ＩＧＦ１のレベルは、顕著に減少し、高レベルのサイトカインＩＬ６及びＴＮＦ−アルファを伴った。
【００３０】
Ｍｉｒａら（Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．１９９９，２８２：５６１−５６８）は、敗血症性ショックの患者について、彼らがＴＮＦ２対立遺伝子と呼ぶ、−３０８Ｇ−Ａ多型頻度の多中心ケースコントロールの研究結果を報告した。８９人の敗血症性ショックの患者及び８７人の健康な非血縁献血者が研究された。敗血症性ショックによる患者の死亡率は５４％であった。対象及び患者の多型頻度は、ＴＮＦ２対立遺伝子のみで異なった［３９％（敗血症ショック群）  対  １８％（対照群）、Ｐ＝０．００２］。敗血症性ショック患者の間で、ＴＮＦ２多型頻度は、死に至った患者において顕著に高かった［５２％  対  ２４％（生存者）、Ｐ＝０．００８］。ＴＮＦ−アルファの濃度は、ＴＮＦ１（５２％）よりＴＮＦ２（６８％）で高かった。しかし、それらの中央値は統計的な差は無かった。Ｍｉｒａらは、ＴＮＦ２対立遺伝子を持つ患者は死亡リスクが３．７倍高いと推定した。
【００３１】
致命的な脳マラリアは、腫瘍壊死因子アルファの高い血中濃度と関連しているので、ＭｃＧｕｉｒｅら（Ｎａｔｕｒｅ  １９９４，３７１：５０８−５１１）は、ガンビアの子供で大きなケースコントロール研究に取り組んだ。ＴＮＦ−アルファ遺伝子プロモーター領域の一つの変異体である、ＴＮＦ２対立遺伝子のホモ接合体は、脳マラリアに起因して死亡又は神経学的後遺症に対する７倍の相対リスクを持つことを、その研究は示した。ＴＮＦ２対立遺伝子は、いくつかの隣接したＨＬＡ対立遺伝子との連鎖不均衡にあるが、ＭｃＧｕｉｒｅらは、この疾病関連性は、ＨＬＡクラス１及びクラス２の変異と無関係であることを示した。そのデータは、サイトカイン遺伝子の調節多型（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ）は、重大な感染結果に影響を及ぼすことを示唆した。ガンビアにおける、０．１６の遺伝子頻度でのＴＮＦ２対立遺伝子の維持は、ホモ接合体内の脳マラリア増加リスクが、いくつかの生物学的優位によって相殺されることを暗示している。
【００３２】
Ｈｉｌｌ（Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓ．１９９９，１１１：２７２−２７７）は、マラリアへの感染しやすさ及び抵抗力の遺伝的な根拠、並びに熱帯熱マラリア原虫及び／又は三日熱マラリア原虫への感染しやすさ又は抵抗力に影響することが知られている一覧の１０遺伝子について再調査した。Ｈｉｌｌは、ＴＮＦ遺伝子プロモーターの上昇変異体（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．１９９２，１：３５３）
と脳マラリア（ＭｃＧｕｉｒｅら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９４，３７１：５０８−５１１）との関係が、このサイトカインの活性（ｖａｎ  Ｈｅｎｓｂｒｏｅｋら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９９６，１７４：１０９１−１０９７）を減少させ得る薬剤の評価を促進することに気付いた。
【００３３】
ＴＮＦプロモーター領域の系統的なＤＮＡ指紋法を通して、Ｋｎｉｇｈｔら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．１９９９，２２：１４５−１５０）は、ヘリックス−ターン−ヘリックス（ｈｅｌｉｘ−ｔｕｒｎ−ｈｅｌｉｘ）転写因子ＯＣＴ１（ＰＯＵ２Ｆ１）に、ヒト単球での、複雑なタンパク質ＤＮＡ相互作用及び変化遺伝子発現の新規領域へ結合させるＳＮＰを特定した。西アフリカ及び東アフリカ住民での患者と対照を比較した大規模試験において、他の知られたＴＮＦ多型及び結合ＨＬＡ対立遺伝子を補正した後、アフリカ人の約５％に見い出されるＯＣＴ１結合遺伝子型は、脳マラリアへの感染しやすさが４倍増加することに関連付けられた。
【００３４】
Ｇａｌｂｒａｉｔｈ及びＰａｎｄｅｙ（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９５，９６：４３３−４３６）は、円形脱毛症を持つ５０人の患者で、腫瘍壊死因子アルファの二つの多型システムを研究した。最初の２対立遺伝子ＴＮＦ−アルファ多型が、Ｗｉｌｓｏｎら（Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．１９９２，１：３５３）によって、ヒト中に検出された。これは、遺伝子のプロモーター領域において、−３０８位置のＧからＡへの単一塩基変化を含んでいた。普通の対立遺伝子、−３０８でのＡ（Ｔ２と呼ばれる）の欠乏は、ＩＤＤＭを持つ患者において増加した頻度を示すが、これは、Ｔ２が関連付けられるＨＬＡ−ＤＲ３の同時増加に依存する。Ｄ’Ａｌｆｏｎｓｏ及びＲｉｃｈｉａｒｄｉ（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９９４，３９：１５０−１５４）によって述べられた、２番目のＴＮＦ−アルファ多型はまた、遺伝子の−２３８位置でのＧからＡへの転位を含む。円形脱毛症において、Ｇａｌｂｒａｉｔｈ及びＰａｎｄｅｙ（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９５，９６：４３３−４３６）は、Ｔ１／Ｔ２表現型の分布が、斑点形疾病の患者と全頭性／全身性疾病の患者とで異なっていることを見い出した。第２番目の系の表現型の分布において顕著な差は無かった。その結果は、円形脱毛症の二つの型の間の遺伝的異質性を示唆し、ＴＮＦ−アルファ遺伝子は、この遺伝子がマッピングされる第６染色体上の主要組織適合複合体内の遺伝子座と密接に結合し、斑点形疾病を発症させる役割を演じ得ることを示唆した。
【００３５】
Ｍｕｌｃａｈｙら（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，５９：６７６−６８３）は、５０人の多重関節リウマチ（ＲＡ）ファミリーにおいて、ＴＮＦ領域から５個のマイクロサテライトマーカーの遺伝的形質を決定した。全体として、４７の異なるハプロタイプが観察された。これらのうちの一つが、発病者の３５．３％に存在し、非発病者では２０．５％のみに存在した（Ｐ値は０．００５未満）。このハプロタイプが、発病した子に伝えられた親のハプロタイプの２１．５％を占め、発病した子に伝えられなかった親のハプロタイプでは７．３％のみを占めた（Ｐ＝０．０００３）。さらに、研究は、腫瘍壊死因子−リンホトキシン（ＴＮＦ−ＬＴ）領域は、ＨＬＡ−ＤＲと異なり、ＲＡへの感染のし易さに影響を及ぼすことを示唆した。その研究は、Ｓｐｉｅｌｍａｎら（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９３，５２：５０６−５１６）によって述べられた伝達不均衡試験（ＴＤＴ）の効用を説明した。
【００３６】
ＴＮＦ−アルファは、強直性脊椎炎及び関節リウマチの発症に対して一部の役割を演じるかもしれない。Ｇｏｒｍａｎら（Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２，３４６：１３４９−１３５６）は、強直性脊椎炎の処理におけるＴＮＦ−アルファの抑制効果を試験した。彼らは、エタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、つまり、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分と結合する、ヒト７５−ｋＤ（ｐ７５）ＴＮＦＲ２（ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ）の２量体融合タンパク質を使用した。活性な炎症性疾患を持つ４０人の患者の４ヶ月間の処理は、迅速に、顕著に、及び持続的に改善した。
【００３７】
Ｏｔａら（Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０００，１：２６０−２６４）は、骨粗しょう症及び骨減少症の表現型と、ＴＮＦ−アルファ遺伝子座での対立遺伝子多型との間の遺伝子の連鎖について、遺伝子の近くに位置するジヌクレオチド反復多型を用いて、１３６ファミリーからの日本人成人女性の１９２同胞対を試験した。ＴＮＦ−アルファ遺伝子座は、不一致対において０．４７８（Ｐ＝０．３０）の、及び一致した罹患対において０．６３７（Ｐ＝０．００１）の平均対立遺伝子共有を伴う、骨粗しょう症との関連の証拠を示した。骨減少症との関連もまた、一致した罹患対（Ｐ＝０．０１７）において顕著である。その集団中の閉経後の女性に限った分析は、同様の、又は一層緊密な両表現型との関連を示した。
【００３８】
Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒら（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２０００，１０７：５９１−５９６）は、二つの人口グループにおいて、ＴＮＦ−アルファ遺伝子の−３０８Ｇ−Ａ変異体及びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の挿入／欠失変異体と、小児喘息の自己申告歴との関係について研究した。−３０８Ａ対立遺伝子は、イギリス人／アイルランド人の集団において、自己申告小児喘息と顕著に関連したが、南アジア人の集団では関連しなかった。ＡＣＥ  ＤＤ遺伝子型はどちらの集団においても小児喘息と関連しなかった。このように、−３０８Ａ対立遺伝子又は主要組織適合複合体変異体は、イギリス人／アイルランド人のサンプルでの小児喘息に対する遺伝的危険因子であるかもしれない。
【００３９】
Ｋｏｓｓら（Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ．  ２０００，１：１８５−１９０）は、広範囲な遠位大腸炎の男性ではなく女性は、ＴＮＦ遺伝子の−３０８Ｇ−Ａプロモーター多型を顕著に生じさせるようであることを見い出した。その関係は、ＬＴＡ遺伝子の位置７２０でＣよりもＡを持つ女性で一層緊密であった。これらの多型はまた、クローン病患者のより高いＴＮＦ生産に顕著に関連していた。一方、ＴＮＦ遺伝子の位置−２３８でのＧに代わるＡは、潰瘍性大腸炎患者のより低いＴＮＦ生産に関連していた。
【００４０】
Ｓａｓｈｉｏら（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００２，５３：１０２０−１０２７）は、潰瘍性大腸炎及びクローン病への感染のし易さにおける、ＴＮＦ遺伝子及びＴＮＦＲＳＦ１Ｂ遺伝子の多型の役割を研究した。彼らは、１２４人のクローン病患者、１０６人の潰瘍性大腸炎患者、及び１１１人の非血縁対照について研究した。彼らは、ＴＮＦ−アルファ遺伝子の二つのＳＮＰｓ、すなわち−３０８Ｇ−Ａ及び−２３８Ｇ−Ａを試験した。潰瘍性大腸炎患者と対照の間で、ハプロタイプＡＧ（−３０８Ａ、−２３８Ｇ）のキャリヤ頻度に差があった（オッズ比４．７６）。
【００４１】
Ｖａｎ  Ｈｅｅｌら（Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．２００２，１１：１２８１−１２８９）は、ＴＮＦ発現は炎症性大腸炎（ＩＢＤ）で増加し、ＴＮＦはＩＢＤ３感受性遺伝子座にマップされると主張した。彼らは、伝達不均衡及びケースコントロール解析によって、二つの独立した白人集団において、ＩＢＤのＴＮＦ−８５７Ｃプロモーター多型の新規な関係が明らかであることを示した（５８７ＩＢＤファミリー中の全Ｐ＝０．００１）。さらに、ＩＢＤ準表現型（ｓｕｂｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ）を持つＴＮＦ−８５７Ｃの遺伝的関連が、普通のＮＯＤ２突然変異を持っていない患者中にのみ、潰瘍性大腸炎及びクローン病に対して見られた。これらのデータは遺伝的形質の劣性モデルを示唆した。転写因子ＯＣＴ１は、ＴＮＦ−８５７ＣではなくてＴＮＦ−８５７Ｔに結合し、隣接した結合部位で、炎症性ＮＦＫＢｐ６５サブユニットと、インビトロ及びインビボで相互作用する。著者らは、これらの転写因子と消化器組織内のＴＮＦの特異な対立遺伝子との相互作用は、ＩＢＤの発症と関連し得ると仮定した。
【００４２】
３０４人のオーストラリア人のクローン病患者及び２３１人の健康な対照のケースコントロール研究において、Ｆｏｗｌｅｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．２００５，４２：５２３−５２８）は、高生産ＩＬ１０−１０８２Ｇ及びＴＮＦ−アルファ−８５７Ｃ対立遺伝子と狭窄疾患（ｓｔｒｉｃｔｕｒｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）との顕著な関係を見い出した。その関係は、これらの対立遺伝子が組み合わされ、多変量解析の後も存続したときに最も強かった。
【００４３】
ＴＮＦ−アルファプロモーター多型が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＰＶ）感染の除去（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）と関連付けられるかどうかを研究するために、Ｋｉｍら（Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．２００３，１２：２５４１−２５４６）は、１１０９人の慢性ＨＢＶキャリヤ及び２９１人の自然治癒者からなる、１４００人の韓国人個体の遺伝子型を決定した。以前に、高い血漿中濃度（−３０８Ａ対立遺伝子の存在又は−８６３対立遺伝子の欠如）と関係することが報告された、ＴＮＦプロモーター対立遺伝子は、ＨＢＶ感染の解決に強く関連した。ハプロタイプ分析は、ＴＮＦ−アルファハプロタイプ１（−１０３１Ｔ；−８６３Ｃ；−８５７Ｃ；−３０８Ｇ；−２３８Ｇ；−１６３Ｇ）及びハプロタイプ２（−１０３１Ｃ；−８６３Ａ；−８５７Ｃ；−３０８Ｇ；−２３８Ｇ；−１６３Ｇ）が、ＨＢＶの除去に顕著に関連し、各々、防御抗体生産及び持続性のＨＢＶ感染を示した（Ｐ＝０．００３−０．０２）。
【課題を解決するための手段】
【００４４】
第１の態様において、ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介された疾病又は疾患の処理のための薬剤の製造に使用するために化合物が提供された。その化合物は次の構造をもつ：
【００４５】
【化２】
2009530384.tif 000004
又は、その立体異性体、又はそれらの薬剤的に受容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であり、ここで、Ａは０〜３のヘテロ原子を持つ５〜７員環、Ｒ１は−ＣＮ，−ＮＯ，−ＮＯ２，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２，及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２からなる群から選択され、ここで、ｍは０〜３である；Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシルアルキル、置換アシルアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、置換ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアリール、置換ヘテロサイクリルアリール、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）アリール、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリル、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアルキル、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアリール、置換−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルアリール、及び−（ＣＨ２）ｘＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、ｘは１〜４である；Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシルアルキル、置換アシルアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、置換ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアリール、置換ヘテロサイクリルアリール、ホルミル、アセチル、及び−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される；Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｒ１２，−ＯＲ１２，−ＳＲ１２，及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される；Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アシルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、及びヘテロサイクリルアリールからなる群から選択され、又はＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と共に、複素環若しくは置換複素環を有する；Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アシルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、及びヘテロサイクリルアリールからなる群から選択される；Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択される；Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＣＨＲ１２からなる群から選択される；並びにｎは、ｎが０のときはＺが−Ｃ（＝Ｏ）−であるという条件で、０，１又は２である。
【００４６】
第１の態様の実施形態において、請求項１の化合物は次の化学式を持つ：
【００４７】
【化３】
2009530384.tif 000005
又は、その立体異性体、又はそれらの薬剤的に受容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｚ及びｎは、上記定義した通りである；ここで、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ１２，−ＯＲ１２，−ＳＲ１２，及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される。
【００４８】
第１の態様の実施形態において、請求項１の化合物は次式からなる群から選択される一つの化学式を持つ：
【００４９】
【化４】
2009530384.tif 000006
又は、その立体異性体、又はそれらの薬剤的に受容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｚ及びｎは、上記定義した通りである；ここで、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ１２，−ＯＲ１２，−ＳＲ１２，及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される。
【００５０】
第１の態様の実施形態において、請求項１の化合物は次式からなる群から選択される一つの化学式を持つ：
【００５１】
【化５】
2009530384.tif 000007
又は、その立体異性体、又はそれらの薬剤的に受容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｚ及びｎは、上記定義した通りである；ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ１２，−ＯＲ１２，−ＳＲ１２，及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される。
【００５２】
第１の態様の実施形態において、Ａは、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を持つ５〜６員環である。
；ここで、Ｒ１は、−ＮＯ２，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２，及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される；並びにここで、Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシルアルキル、置換アシルアルキル、−（ＣＨ２）ＸＣ（＝Ｏ）アリール、及び置換−（ＣＨ２）ＸＣ（＝Ｏ）アリールからなる群から選択される。
【００５３】
第１の態様の実施形態において、化合物は次式からなる群から選択される：
【００５４】
【化６】
2009530384.tif 000008
【００５５】
第１の態様の実施形態において、化合物は塩の形である。
【００５６】
第１の態様の実施形態において、化合物は薬剤用である。
【００５７】
第１の態様の実施形態において、薬剤用組成は、少なくとも一つの薬剤用に受容できる賦形剤と協働する第１の態様の化合物を有して提供される。
【００５８】
第２の態様において、ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介される疾病又は疾患の処理方法が提供され、その方法は、第１の態様の化合物の有効量による処理を必要とする個体へ投与することを含む方法である。
【００５９】
第２の態様の実施形態において、疾病又は疾患は炎症である。
【００６０】
第２の態様の実施形態において、疾病又は疾患は敗血症性ショックである。
【００６１】
第２の態様の実施形態において、疾病又は疾患は関節炎である。
【００６２】
第２の態様の実施形態において、疾病又は疾患は癌である。
【００６３】
第２の態様の実施形態において、疾病又は疾患は急性呼吸窮迫症候群である。
【００６４】
第２の態様の実施形態において、疾病又は疾患は炎症性疾患である。該炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性大腸炎、及びぜんそくからなる群から選択できる。
【００６５】
第２の態様の実施形態において、疾病又は疾患は自己免疫疾患である。該自己免疫疾患は、糖尿病、ぜんそく、及び多発性硬化症からなる群から選択できる。
【００６６】
第３の態様において、第１の態様の化合物の有効量を投与することを含み、それを必要とする個体中の免疫反応を抑制するための方法が提供される。
【００６７】
第４の態様において、第１の態様の化合物の有効量を投与することを含み、それを必要とする個体中の血管形成を減少させるための方法が提供される。
【００６８】
第５の態様において、第１の態様の化合物の有効量を投与することを含み、それを必要とする個体中の過剰のグルココルチコイド値と関連する疾病の処理方法が提供される。
【００６９】
第６の態様において、第１の態様の化合物の有効量を投与することを含み、それを必要とする個体中の過剰のグルココルチコイド値と関連する疾病の処理方法が提供される。
【００７０】
第７の態様において、第１の態様の化合物、及び測定不能なＴＮＦ−アルファ阻害活性を持つ疾病又は疾患用の処理薬を、それを必要とする個体に投与することを含み、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理方法が提供される。
【００７１】
第８の態様において、第１の態様の化合物及びステロイドを、それを必要とする個体に投与することを含む、炎症又は敗血症性ショックの処理方法が提供される。
【００７２】
第９の態様において、第１の態様の化合物及びステロイドを、それを必要とする個体に投与することを含む、関節リウマチの処理方法が提供される。
【００７３】
第１０の態様において、第１の態様の化合物及びコルチコステロイドを、それを必要とする個体に投与することを含む、ぜんそく又は急性呼吸窮迫の処理方法が提供される。該コルチコステロイドは、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメセゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈｅｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロン・アセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロン・アセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、及びデキサメタゾンからなる群から選択することができる。
【００７４】
第１１の態様において、第１の態様の化合物及び次の群から選択される薬を、それを必要とする個体に投与することを含む、ぜんそく又は急性呼吸窮迫の処理方法が提供される。前記薬は、ベクロメタゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、アザタジン、カルビノキサミン、プソイドエフェドリン、セチリジン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ロラタジン、プロメタジン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、及びエピネフリンからなる群から選択される。
【００７５】
第１２の態様において、第１の態様の化合物及びアザチオプリン又はコルチコステロイドを、それを必要とする個体に投与することを含む、炎症性腸疾患の処理方法が提供される。
【００７６】
第１３の態様において、第１の態様の化合物及びパクリタキセルを、それを必要とする個体に投与することを含む、癌の処理方法が提供される。
【００７７】
第１４の態様において、第１の態様の化合物及び免疫抑制化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、免疫障害の処理方法が提供される。
【００７８】
第１５の態様において、第１の態様の化合物及び免疫抑制化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、免疫障害の処理方法が提供される。ここで、免疫障害は、ライム病、狼瘡、又は後天性免疫不全症候群である。
【００７９】
第１６の態様において、第１の態様の化合物及び次の群から選択される薬を、それを必要とする個体に投与することを含む、免疫障害の処理方法が提供される。前記薬は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、生物反応修飾物質、腫瘍壊死因子を抑制又は阻害する化合物、及び抗ウイルス剤からなる群から選択される。
【００８０】
第１７の態様において、第１の態様の化合物及び次の群から選択される薬を、それを必要とする個体に投与することを含む、免疫障害の処理方法が提供される。前記薬は、インジナビル、アンプレナビル、サキナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、ネルフィナビル、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、イダノシン（ｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン、フマル酸テノホビルジソプロキシルデラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、エタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ、アミブジン（ａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、及びジドブジンからなる群から選択される。
【００８１】
第１８の態様において、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理のための薬剤組成の調製における、第１の態様の化合物及び次の群から選択される薬の使用方法。前記薬は、非ステロイド系抗炎症薬、抗感染症薬、ベータ刺激薬、ステロイド、抗ヒスタミン剤、抗癌剤、ぜんそく薬、敗血症薬、関節炎薬、及び免疫抑制薬からなる群から選択される。
【００８２】
第１９の態様において、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理のための薬剤組成の調製における、第１の態様の化合物及び次の群から選択されるベータ刺激薬の使用方法。前記ベータ刺激薬は、気管支拡張剤、吸入コルチコステロイド、及びホルモンからなる群から選択される。
【００８３】
第２０の態様において、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理のための薬剤組成の調製における、第１の態様の化合物及び次の群から選択される吸入コルチコステロイドの使用方法。前記吸入コルチコステロイドは、ベクロメタゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンからなる群から選択される。
【００８４】
第２１の態様において、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理のための薬剤組成の調製における、第１の態様の化合物及び次の群から選択される抗ヒスタミン剤の使用方法。前記抗ヒスタミン剤は、アザタジン、カルビノキサミン、プソイドエフェドリン、セチリジン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ロラタジン、プロメタジン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、及びエピネフリンからなる群から選択される。
【００８５】
第２２の態様において、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理のための薬剤組成の調製における、第１の態様の化合物及び次の群から選択されるステロイドの使用方法。前記ステロイドは、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメセゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈｅｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロン・アセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロン・アセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、及びデキサメタゾンからなる群から選択される。
【００８６】
第２３の態様において、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理のための薬剤組成の調製における、第１の態様の化合物及び次の群から選択される抗感染症薬の使用方法。前記抗感染症薬は、駆虫薬、アミノクリコシド（ａｍｉｎｏｃｌｙｃｏｓｉｄｅ）、抗真菌性抗生物質、セファロスポリン、ベータラクタム系抗生物質、クロラムフェニコール、マクロライド、ペニシリン、テトラサイクリン、バシトラシン、クリンダマイシン、ナトリウムコリスチメタエート（ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸ポリミキシンＢ、バンコマイシン、抗ウイルス剤、アシクロビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、フォスカネット、ガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジドブジン、キノロン、スルホンアミド、フラゾリドン、メトロニダゾール、ペンタミジン、サルファニルアミジウムクリスタリニューム（ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｕｍ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｕｍ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、及びスルファメトキサゾール／トリメトプリムからなる群から選択される。
【００８７】
第２４の態様において、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理のための薬剤組成の調製における、第１の態様の化合物及び次の群から選択される抗感染症薬の使用方法。前記抗感染症薬は、メベンダゾル、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、アムホテリシンｂ、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、ミカチン（ｍｉｃａｔｉｎ）、トルナフテート、セファクロール、セファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セフォテタン、メロペネム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ペニシリンＧナトリウム塩、アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、及びダプソーンからなる群から選択される。
【００８８】
第２５の態様において、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理のための薬剤組成の調製における、第１の態様の化合物及び次の群から選択される非ステロイド系抗炎症薬の使用方法。前記非ステロイド系抗炎症薬は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、セレコキシブ、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルロビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メレナミック酸（ｍｅｌｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ナブメトーネ（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダク、及びトルメチンからなる群から選択される。
【００８９】
第２６の態様において、ＴＮＦ−アルファが病原性である疾病又は疾患の処理のための薬剤組成の調製における、薬剤的に受容できるキャリヤ中での第１の態様の化合物の使用方法。
【００９０】
したがって、好ましい態様のＴＮＦ−アルファ阻害剤は、上記の疾病及び疾患の処理において有用である。これらの及び他の実施形態並びにその態様は、次の詳細な説明への言及で明らかにする。この目的を達成するために、より詳細ないくつかの方法、化合物及び／又は組成を詳述するいろいろな参考例がここで説明され、並びにこれを参照することにより全体として本願に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９１】
次の記述及び例は、本発明の好ましい態様を詳細に説明する。当業者は、本発明の範囲に包含される多くの本発明の変更及び改良に気付くであろう。したがって、好ましい実施態様の記述は、本発明の範囲を制限するものとみなすべきではない。
【００９２】
好ましい実施態様の理解を補う形で、いくつかの定義がここで提供される。
【００９３】
ここで使われる「ＴＮＦ−アルファ活性」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、腫瘍壊死因子による少なくとも一部で媒介される活性や効果に言及する。
【００９４】
ここで使われる「阻害剤」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、少なくとも一つのＴＮＦ−アルファの活性を減少することができる分子（例えば、天然又は合成化合物）に言及する。言い換えれば、もし、測定されたＴＮＦ−アルファの量、ＴＮＦ−アルファ活性、又は細胞外及び／若しくは細胞内に検出されるＴＮＦ−アルファの点で、阻害剤無しの分析と比較して、阻害剤有りの分析で統計的に有意な変化があれば、「阻害剤」は活性を変える。
【００９５】
一般に、ＴＮＦ−アルファ阻害剤はＴＮＦ−アルファの生理的機能を抑制し、このことは、ＴＮＦ−アルファが病原性であるかもしれない疾病の処理に有用である。
【００９６】
ＴＮＦ−アルファ阻害剤の好ましい類は、次の化学式の化合物を含む：
【００９７】
【化７】
2009530384.tif 000009
・・・（Ｉ）
ここで、ＺはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；ＸはＯ又はＳであり；Ａ環は、それに付いているＮ含有複素環と共に芳香族ヘテロサイクリル、例えば縮合環ヘテロサイクリルのようなヘテロサイクリルであり、好ましくは、１０，１１，又は１２員環及び窒素原子を含む１，２，３又は４個のヘテロ原子（好ましくは１又は２個のヘテロ原子）を有し、そのヘテロ原子は、それに付いているＮ含有複素環と共にＡ中に少なくとも一つの窒素ヘテロ原子が存在することを条件として、Ｎ，Ｏ及びＳ（好ましくはＮ及び／又はＳ）から選択され、好ましくは、キノリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）又はチエノピリジニル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）であり；Ｒ１は、−ＮＯ，−ＮＯ２又は−ＣＮ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６，−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６，若しくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６のようなスルホン酸若しくは炭酸残基であり；Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアリール、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）アリール、又は−（ＣＨ２）ｘＣ（＝Ｏ）ヘテロサイクリルであり；Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、アシルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、若しくはヘテロサイクリルアルキル、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロサイクリルであり；Ｒ６は、水素、アルキル、アリールアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロサイクリル、又はアルキルヘテロサイクリルであり；ｍは０，１又は２であり；ｎは０，１又は２であり；及びｘは１〜４である。
【００９８】
ここで定義される各々の基（又は置換基）は、好ましくは、１〜１８の炭素原子を含む。しかしながら、いくつかの実施態様では、前記基又は置換基は１８より多い炭素原子を含むことができる。特に好ましくは、（Ｃ１−１２）アルキルを含むアルキルであり；（Ｃ２−１２）アルケニルを含むアルケニルであり；（Ｃ１−１２）アルコキシを含むアルコキシであり；（Ｃ１−１２）アルキルチオを含むアルキルチオであり；（Ｃ２−１２）アシルを含むアシルであり；（Ｃ３−１２）シクロアルキルを含むシクロアルキルであり；（Ｃ６−１２）アリールを含むアリールであり；並びに、３〜１２員環と、好ましくはＮ，Ｏ,及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とを持つ、脂肪族ヘテロサイクリル及び芳香族ヘテロサイクリルを含む。
【００９９】
アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アシルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロサイクリルアリール、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリルは、非置換であってもよく、又は置換、例えば、ハロゲン，−ＣＮ，−ＮＯ，−ＮＯ２，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，アルコキシ、アルキルチオ、又はここで開示される他の置換基で置換されていてもよい。Ａ環は、好ましくは、非置換のＡ環、又はハロゲン，−ＣＮ，−ＮＯ，−ＮＯ２，−ＣＦ３，−ＯＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｒ６，−ＣＯＲ６，−ＣＯＯＲ６，−ＯＣＯＲ６，−ＣＯＮＲ４Ｒ５，−ＮＲ４ＣＯＲ６，−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，−ＯＲ６，−Ｓ（Ｏ）ｙＲ６，−ＳＲ６，−ＣＯＯＨ，−ＮＨＣＯＲ６，−（ＣＨ２）ｙＣＯアリール，−（ＣＨ２）ｙＲ４Ｒ５から選択される、１若しくはそれ以上（例えば２又はそれ以上）の置換基で置換されたＡ環を含む。ここで、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は前記に定義された通りであり、ｙは０，１，２，３又は４である。
【０１００】
ＴＮＦ−アルファ阻害剤の他の好ましい類は、次の化学式の化合物を含む：
【０１０１】
【化８】
2009530384.tif 000010
ここで、Ａｐは、それに付いているＮ含有複素環と共に、好ましくは、１１〜１２員環、並びに少なくとも一つの窒素ヘテロ原子が存在することを条件としてＮ及びＳから選択される２個のヘテロ原子を持つ、芳香族ヘテロサイクリルである。ここで、ヘテロサイクリルは前記の定義通りであるが、好ましくは、非置換の、又は（Ｃ１−４）アルキルで置換されており、好ましくはキノリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）又はチエノピリジニル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）であり、より好ましくは、キノリニル又はチエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、例えば、非置換キノリニル若しくは（Ｃ１−４）アルキル（例えばメチル）で置換されたキノリニル、又は非置換チエノピリジニルのような、キノリニル、チエノピリジニル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）である。Ｒ１ｐは、好ましくは、−ＮＯ２、又はカルボニル若しくはニトリル機能、例えば、エステル基、アミド基、若しくはニトリル基の炭素原子を介して環に結合している、炭酸若しくはカルボン酸残基である。Ｒ２ｐは、好ましくは、置換又は非置換アルキル、例えば、非置換（Ｃ１−４）アルキル、又は（Ｃ６−１８）アリール若しくは（Ｃ６−１８）アリールカルボニル（例えば、フェニル、フェニルカルボニル、例えば、ここで、（Ｃ６−１８）アリールは、非置換又は例えば１若しくはそれ以上のハロゲンで置換されている）で置換されている（Ｃ１−４）アルキルである。カルボニル又はニトリル機能の炭素原子を介して結合している炭酸残基は、例えば、エステル基、アミド基、又はニトリル基、例えば−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；ここで、Ｒ３は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ６−１８）アリール、又は（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキル、好ましくは（Ｃ１−４）アルキルのようなアルキルであり；Ｒ４及びＲ５は、独立して、互いに（Ｃ１−８）アルキルであり、又はＲ４及びＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、４，５，６，又は７員環並びに１，２，３，又は４個のヘテロ原子、例えばＮ，Ｏ及びＳ，好ましくはＮ及びＯから選択されるヘテロ原子を持つ脂肪族ヘテロサイクリルのようなヘテロサイクリルである。ここで、ヘテロサイクリルは、非置換であるか又は例えば（Ｃ１−４）アルキルのようなアルキルで置換されている。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらに結合している窒素原子と共に、ヘテロサイクリルである。
【０１０２】
好ましい実施態様において、式Ｉｐの化合物は、Ａｐ環が、それに付いているＮ含有複素環と共にキノリニル、例えば非置換基キノリニル、若しくは例えば環系の６位の位置で（Ｃ１−４）アルキルに置換されたキノリニル；又はチエノ［２，３−ｂ］ピリジニルのようなチエノピリジニルであるもののうちの一つである。Ｒ１ｐは、好ましくは、−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｐ，又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｐＲ５ｐである。ここで、Ｒ３ｐは好ましくは（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ４ｐ及びＲ５ｐは好ましくは、それらに結合している窒素原子と共に、４，５，６，又は７員環並びにＮ，Ｏ又はＳ（好ましくはＮ又はＯ）から選択される１，２，３，又は４個のヘテロ原子を持つ脂肪族ヘテロサイクリルのようなヘテロサイクリル、例えば、モルホリニル又はピペラジニル、例えば、非置換ヘテロサイクリル、又はモルホリニル若しくは（Ｃ１−４）アルキルで置換されたピペラジニルのような、（Ｃ１−４）アルキルで置換されたヘテロサイクリル、例えば、４−メチル−ピペラジン−１−イルである。Ｒ２ｐは、好ましくは、アルキル、例えば、（Ｃ１−４）アルキル（例えばメチル）、又は非置換アルキル若しくは置換アルキル、例えば、フェニル又はフェニルカルボニルで置換されたアルキルであり、例えば、ここでフェニルは、非置換であるか、又は一つまたはそれ以上の置換基、例えばハロゲンで置換されている。
【０１０３】
式Ｉ及び式Ｉｐの化合物において、各々単一に定義される置換基は、好ましい置換基、例えば互いの置換基が独立に定義される。
【０１０４】
好ましい実施態様において、式Ｉ及び／又は式Ｉｐの化合物は次の式からなる群から選択される：
【０１０５】
【化９】
2009530384.tif 000011
【０１０６】
好ましい実施態様のいくつかにおいて、ＴＮＦ−アルファの阻害剤は、次の構造で提供される：
【０１０７】
【化１０】
2009530384.tif 000012
さらに、それらの立体異性体、プロドラッグ並びに薬剤的に受容可能な塩及びエステルを含む。ここで：ＸはＯ又はＳであり；Ｚは−ＣＨ２−，−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣＨＲ９であり；ｎは、ｎが０のときはＺが−Ｃ（＝Ｏ）−であるという条件で、０，１又は２であり；Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、−（ＣＨ２）ＸＣ（＝Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ＸＣ（＝Ｏ）置換アリール、−（ＣＨ２）ＸＣ（＝Ｏ）複素環、−（ＣＨ２）ＸＣ（＝Ｏ）置換複素環、及び−（ＣＨ２）ＸＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、ｘは１〜４である；Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、及び置換複素環アルキルであり、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒になって複素環若しくは置換複素環を有する。Ｒ２は、−ＣＮ，−ＮＯ，−ＮＯ２，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２，−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２，及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２からなる群から選択され；並びに、ｍは０，１，２又は３である。Ｒ１２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、及び置換複素環からなる群から選択される。Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＲ９は、同じ又は異なっており、独立して、水素、ハロゲン、−Ｒ１３，−ＯＲ１３，−ＳＲ１３又はＮＲ１３Ｒ１４である。Ｒ１３及びＲ１４は、同じ又は異なっており、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、メチレン−オキシ−アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、若しくは置換複素環アルキルであり；又はＲ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と共に、複素環若しくは置換複素環を形作る；Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、ホルミル、アセチル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、又は置換複素環である。
【０１０８】
好ましい実施態様において、患者に前記の化合物の有効量を投与することによって、それを必要とする患者中のＴＮＦ−アルファ活性を減少させるための方法が提供される。
【０１０９】
ここで使用される「アルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、直鎖又は分岐鎖、非環式又は環式、不飽和又は飽和、の１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１若しくは１２又はそれ以上の炭素原子を含む脂肪族炭化水素に言及し、一方、「低級アルキル」の語はアルキルと同じ意味を持つが、１，２，３，４，５又は６個の炭素原子を含む。典型的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含み；一方、飽和分岐アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、などを含む。不飽和アルキルは、隣接炭素原子の間で少なくとも一つの二重結合または三重結合（各々、「アルケニル」又は「アルキニル」と称される）を含む。典型的な直鎖及び分岐アルケニルは、エチレニル（ｅｔｈｙｌｅｎｙｌ）、プロピレニル（ｐｒｏｐｙｌｅｎｙｌ）、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル（ｉｓｏｂｕｔｙｌｅｎｙｌ）、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、などを含み；一方、典型的な直鎖及び分岐アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル（ｐｅｎｔｙｎｙｌ）、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、などを含む。
【０１１０】
ここで使用される「シクロアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、モノ、ジ又はポリ単素環に言及する。シクロアルキルはまた、「環状アルキル」又は「単素環」と称される。典型的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２シクロブチル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシルなどを含み、一方、不飽和環状アルキルは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。環状アルキルはデカリン、アダマンタンなどを含む。
【０１１１】
ここで使用される「アリール」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、フェニル又はナフチルのような芳香族炭素環部分に言及する。
【０１１２】
ここで使用される「アリールアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、ベンジル、−ＣＨ２（１−ナフチル）、−ＣＨ２（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２などのようなアリール部分で置換された、少なくとも一つのアルキル水素原子を持つアルキルに言及する。
【０１１３】
ここで使用される「ヘテロアリール」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、５若しくは６、７，８，９，１０，１１，又は１２員環の芳香族複素環に言及し、及び窒素、酸素、及びイオウから選択される少なくとも一つのヘテロ原子（又は２，３，若しくは４又はそれ以上のヘテロ原子）を持ち、及び少なくとも一つの炭素原子を含み、単環及び二環系の両者を含む。典型的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザニドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンジミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、ファサラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、及びキナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）を含む（しかしこれに限定されない）。
【０１１４】
ここで使用される「ヘテロアリールアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなどのようなヘテロアリール部分で置換された、少なくとも一つのアルキル水素原子を持つアルキルに言及する。
【０１１５】
ここで使用される「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  ｒｉｎｇ）」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、５，６若しくは７員環の単環式複素環、又は７，８，９，１０，１１，１２，１３，若しくは１４員環、又はそれ以上の多環式複素環に言及する。前記環は、飽和、不飽和、芳香族、又は非芳香族であり、独立して、窒素、酸素及びイオウから選択される１，２，３，若しくは４又はそれ以上のヘテロ原子を含むことができる。窒素及びイオウヘテロ原子は、任意に酸化されることができ、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されることができ、前記複素環のいずれかが、そのなかでベンゼン環及び三環式（及びそれ以上）の複素環と融合させられている二環式の環を含んでいる。前記複素環は、環又は環類の任意のヘテロ又は炭素原子を介して結合させることができる。複素環は上記定義したヘテロアリールを含む。このように、上記リストした芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環は、モルフィリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどもまた含む（がこれに限定されない）。
【０１１６】
ここで使用される「複素環アルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、−ＣＨ２−モルホリニルなどのような複素環で置換された、少なくとも一つのアルキル水素原子を持つアルキルに言及する。
【０１１７】
ここで使用される「置換された」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、少なくとも一つの水素原子が置換基に置換されている、前記基（例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、又は複素環アルキル）のいずれかに言及する。ケト置換基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−）の場合においては、二つの水素原子が置換される。置換されたというとき、好ましい実施態様の文脈の中で「置換基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、を含み、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは同じ又は異なっており、独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、又は置換複素環アルキルから選択される。
【０１１８】
ここで使用される「ハロゲン」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードに言及する。
【０１１９】
ここで使用される「ハロアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、トリフルオロメチルなどのようなハロゲンで置換された、少なくとも一つの水素原子を持つアルキルに言及する。
【０１２０】
ここで使用される「アルコキシ」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、メトキシ、エトキシなどのような酸素橋（すなわち、−Ｏ−アルキル）を介して結合するアルキル部分に言及する。
【０１２１】
ここで使用される「チオアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、メチルチオ、エチルチオなどのようなイオウ橋（ｓｕｌｆｕｒ  ｂｒｉｇｅ）（すなわち、−Ｓ−アルキル）を介して結合するアルキル部分に言及する。
【０１２２】
ここで使用される「アルキルスルホニル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのようなスルホニル橋（ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｂｒｉｇｅ）（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）を介して結合するアルキル部分に言及する。
【０１２３】
ここで使用される「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのような窒素橋（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｂｒｉｇｅ）（すなわち、−Ｎ−アルキル）を介して結合する、各々、一つのアルキル部分又は二つのアルキル部分に言及する。
【０１２４】
ここで使用される「ヒドロキシアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、少なくとも一つのヒドロキシル基で置換されたアルキルに言及する。
【０１２５】
ここで使用される「モノ−又はジ−（シクロアルキル）メチル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、シクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチルなどのような一つ又は二つのシクロアルキル基で置換されたメチル基に言及する。
【０１２６】
ここで使用される「アルキルカルボニルアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基で置換されたアルキルに言及する。
【０１２７】
ここで使用される「アルキルカルボニルオキシアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基又は−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル基で置換されたアルキルに言及する。
【０１２８】
ここで使用される「アルキルオキシアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、−Ｏ−アルキル基で置換されたアルキルに言及する。
【０１２９】
ここで使用される「アルキルチオアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、−Ｓ−アルキル基で置換されたアルキルに言及する。
【０１３０】
ここで使用される「モノ−又はジ−（アルキル）アミノ」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、各々、一つのアルキル又は二つのアルキルで置換されたアミノに言及する。
【０１３１】
ここで使用される「モノ−又はジ−（アルキル）アミノアルキル」の語は広義語であり、当業者にとって普通の及び慣用の意味を与える（特殊な又は特別な意味に限定されない）。さらに、制限なく、モノ−又はジ−（アルキル）アミノで置換されたアルキルに言及する。
【０１３２】
本願で言及する環系は、単独の単環部分に加えて縮合環、架橋環（ｂｒｉｇｅｄ  ｒｉｎｇ）及びスピロ環部分を含む。
【０１３３】
＜ＴＮＦ−アルファ阻害剤を利用する適用及び方法＞
ＴＮＦ−アルファ阻害剤は、上記したように多様な適用可能な使用方法を持つ。候補ＴＮＦ−アルファ阻害剤は、細菌、菌類、植物、寄生生物、化学物質ライブラリー（低分子）、ペプチド、又はペプチド誘導体などのような多様な原料から単離又は入手し得る。さらに、当業者は、管理水準からの統計的に有意な変化が観察されたとき、阻害（抑制）が起きたことに気がつくであろう。
【０１３４】
好ましい実施態様の化合物は薬理活性を示し、それ故、薬剤として有用である。例えば、式Ｉの化合物及び他の好ましい実施態様の化合物は、ＬＰＳ−チャレンジド（ＬＰＳ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）マウス中でのＴＮＦ−アルファ産生の抑制によって、ＴＮＦ−アルファ活性を阻害することが判っている。例えば、好ましい実施態様の化合物は、ＴＮＦ−アルファ産生を顕著に抑制することができる。好ましい実施態様の化合物はまた、マウス中のＦＩＴＣ誘導ＤＴＨモデル（ＦＩＴＣ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＴＨ  ｍｏｄｅｌ）における活性も示す。例えば、抗炎症活性を示す。
【０１３５】
好ましい実施態様の薬剤組成は、ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介される疾患の処理に利用することができる。ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介される疾患の処理方法もまた提供され、その処理は、好ましい実施態様の組成の有効量を、例えば、薬剤組成の形でその処理を必要とする個体に投与することを含む。また、薬剤の製造のために好ましい実施態様の化合物、及び薬剤の製造のために好ましい実施態様の化合物の利用が提供される。それは例えば、ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介される疾患の処理のための薬剤組成である。処理には、現在罹患中の疾病又は疾患の処理も、疾病又は疾患の予防（防止）も含む。
【０１３６】
好ましい実施態様の化合物により、例えばＴＮＦ−アルファ活性の阻害又は抑制によって処理できる、疾病を含む疾患は、ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介される疾患を含む。そのような疾患（疾病）は、（慢性）炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、神経変性疾患、レトロウイルスによる疾病のようなウイルス性疾患、癌、痛み、移植に伴う疾病を含む。さらに具体的に言うと、前記疾患又は疾病は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、（急性）糸球体腎炎、気管支ぜんそくのようなぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ），炎症性大腸炎（例えば、クローン病）、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎）、敗血症、マラリア（例えば、脳マラリア）、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病のような神経変性病、パーキンソン病、ギラン・バレー症候群、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、脈管炎、ブドウ膜炎、（インスリン依存性）糖尿病（例えば、真性糖尿病）、（成人）（多発性）外傷の影響（例えば、臓器機能不全）、急性および慢性の痛み（例えば、第１次及び第２次痛覚過敏症、動的及び静的異痛症のような神経障害性の痛み）、脳梗塞、心筋梗塞、皮膚炎（例えば、炎症性皮膚炎）、アトピー性皮膚炎、脱毛症、鼻炎（アレルギー性）、アレルギー性結膜炎、髄膜炎、重症筋無力症、硬化性皮膚炎、サルコイドーシス；及びブラッドビルディングシステムによる癌の形成（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）のような癌、を含む。
【０１３７】
好ましい実施態様は、薬剤として利用するための一つ又はそれ以上の好ましい実施態様の化合物を提供する；又は、薬剤（例えば、ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介される疾患の処理のための）としての、一つ又はそれ以上の好ましい実施態様の化合物の利用法を提供する。薬剤としての利用のために、一つ又はそれ以上の好ましい実施態様の化合物、例えば、一つの又は二つ若しくはそれ以上の組み合わせによる好ましい実施態様の化合物を利用することができる；しかしながら、好ましくは一つの化合物が利用される。前記好ましい実施態様の化合物は、薬剤組成の形の薬剤として利用されることができる。
【０１３８】
ＴＮＦ−アルファ阻害剤は、従来のどのようなルートでの投与であっても、その処方された組成で治療的に用いられることができる。そのルートは、経腸的な（例えば、口腔の、経口の、経鼻の、直腸の）、非経口的な（例えば、静脈の、頭蓋内の、腹腔内の、皮下の、又は筋肉内の）、又は局所的な（例えば、経皮の、鼻腔内の、又は気管内の）ルートを含む。他の実施態様の中で、本願で述べられた組成は、除放性インプラントの一部として投与され得る。
【０１３９】
さらに他の実施態様の中で、好ましい実施態様の組成は、凍結乾燥時及びその後の再水和時の安定性を与える適当な賦形剤を利用して、凍結乾燥品（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）として処方され得る。
【０１４０】
好ましい実施態様のＴＮＦ−アルファ阻害剤を含有する薬剤組成は、従来の方法、例えば、混合、顆粒化、コーティング、溶解又は凍結乾燥工程に従って製造することができる。
【０１４１】
他の実施態様において、一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害剤を含有する薬剤組成が提供される。投与の目的のために、好ましい実施態様の化合物は、薬剤組成として処方され得る。好ましい実施態様の薬剤組成は、好ましい実施態様の一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害剤と、並びに薬剤的に受容可能なキャリヤ及び／又は希釈剤とを有する。
【０１４２】
ＴＮＦ−アルファ阻害剤は、好ましくは特定の疾患の処理に有効な量の薬剤組成として用いられる。その量は、すなわち、ＴＮＦ−アルファレベル若しくは活性、症状の低減を達成するために十分な量、及び／又は好ましくは患者に受容可能な毒性の量である。そのような処置のための適当な投薬量は、もちろん、例えば、本発明に利用される化合物の化学的性質、薬物動態解析データ、個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｈｏｓｔ）、投与方法、並びに処理される疾患の性質及び重篤性によって変化する。しかしながら、一般に、大型哺乳類、例えばヒトの場合の満足のいく結果のためには、指示された１日の投薬量は、好ましくは約０．００１ｇから約１．５ｇ、より好ましくは約０．０１ｇから１．０ｇ；又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）から約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）から約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、例えば、１日に４回までに分けて投与される。好ましい実施態様の化合物は、従来用いられるＴＮＦ−アルファ活性の他の仲介物質、例えば低分子量阻害剤と同様の投薬量、同様の投与方法によって、大型哺乳類、例えばヒトに投与することができる。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、好ましい実施態様の薬剤組成は、投与手段による単位投薬形態当たり、約０．５ｍｇあるいはそれ以下、から約１５００ｍｇあるいはそれ以上までの量のＴＮＦ−アルファ阻害剤を含有することができ、好ましくは約０．５，０．６，０．７，０．８又は０．９ｍｇから約１５０，２００，２５０，３００，３５０，４００，４５０，５００，６００，７００，８００，９００又は１０００ｍｇ、さらにより好ましくは約１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１５，２０又は２５ｍｇから約３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，６５，７０，７５，８０，８５，９０，９５又は１００ｍｇ含有することができる。いくつかの実施態様において、しかしながら、上記の投薬量よりも低いか又は高い投薬量が好ましいこともあり得る。適切な濃度及び投薬量は、当業者によって容易に決定することができる。
【０１４４】
薬剤的に受容可能なキャリヤ及び／又は希釈剤は、当業者によく知られている。溶液として処方される組成において、受容可能なキャリヤ及び／又は希釈剤は、生理食塩水及び滅菌水を含み、任意に酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び他の普通の添加剤を含み得る。前記組成はまた、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤（コーティングされた又はコーティングされていない）、（注射可能な）溶液、固容体、懸濁液、分散液、個体分散体（例えば、アンプル、バイアル、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉、泡剤、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー、又は座薬）として処方できる。前記処方は、（一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害剤及び他の任意の有効成分に加えて）、当業者に知られている、キャリヤ、充填剤、崩壊剤、フローコンディショナー、糖及び甘味料、香料、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤、希釈剤、分散剤及び界面活性剤、バインダー、潤滑剤、並びに／又は他の薬剤的賦形剤、を含有することができる。当業者はまた、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９０」に述べられているような容認された実施法に従って、適切な方法でＴＮＦ−アルファをさらに処方し得る。
【０１４５】
上記式Ｉ、式Ｉｐ又は他の式に含まれる好ましい実施態様の化合物は、異性体、ラセミ体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、及びシス／トランス配座異性体を含むことができる。これらすべての異性体形態は好ましい実施態様に含まれ、それらの混合物を含む。好ましい実施態様の化合物は、不斉中心を持ち、例えば、不斉炭素原子を含み、鏡像異性体又はジアステレオマー、及びそれらの混合物、例えばラセミ体の形態で存在し得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）−，（Ｓ）−，又は（Ｒ，Ｓ）−立体配置中に存在でき、好ましくは（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体配置、又はその混合物中に存在できる。異性体混合物は、望むのであれば、従来法に従って、純粋な異性体を得るために分離することができる。好ましい実施態様の化合物、例えば式Ｉの化合物はまた、互変異性体を含むことができ、そのような互変異性体は存在することができる。
【０１４６】
さらに、好ましい実施態様の化合物の結晶形態のいくつかは、好ましい実施態様に含まれる多形体として存在することができる。加えて、好ましい実施態様の化合物の結晶形態のいくつかは、水又はその他の溶剤と溶媒和物もまた形成することができる。そのような溶媒和物は、同様に好ましい実施態様の範囲に含まれる。
【０１４７】
他の実施態様において、ここで述べたような多様な疾病又は病気の処理のための方法が提供される。そのような方法は、好ましい実施態様の化合物を、疾病又は病気の処理のために十分な量を患者に投与することを含む。そのような方法は、好ましい実施態様のＴＮＦ−アルファ阻害剤の全身投与を含み、好ましくは薬剤組成での投与を含む。本出願では、全身投与は、経口及び非経口の投与方法を含む。経口投与において、ＴＮＦ−アルファ阻害剤の適切な薬剤組成は、粉末剤、顆粒、丸薬、錠剤、及びカプセル、並びに液剤、シロップ、懸濁液、分散液、及び乳濁液を含む。これらの組成はまた、香味剤、保存料、懸濁剤、増粘剤、及び乳化剤、並びに他の薬剤的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与において、好ましい実施態様の化合物は、ＴＮＦ−アルファ阻害剤に加えて、緩衝剤、酸化防止剤、静菌薬、及びそのような溶液に普通に用いられる他の添加剤を含み得る水性注射液として調製することができる。
【０１４８】
上記したように、好ましい実施態様の化合物の投与は、多岐にわたる疾患又は病気の処理に用いることができる。特に、好ましい実施態様の化合物は、上記したように、疾病及び疾患の処理のために患者に投与され得る。
【０１４９】
ＴＮＦ−アルファ阻害剤は単独で用いることもでき、また、一つ、二つ、若しくはそれ以上の他の薬剤化合物、又は製剤原料、及び／又は一つ若しくはそれ以上の薬剤的に受容可能な賦形剤、との併用療法で用いることもできる。好ましい実施態様の化合物、及び付加的な医薬品又は製剤原料は、同じ単一の投与形態で、又は二つ若しくはそれ以上の分離した投与形態で存在できる。ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介された疾患の処理のための方法は、それを必要とする個体に、本発明の化合物と、少なくとも一つの製剤原料とを、治療的に有効な量で、例えば薬剤的組み合わせ又は組成の形態で、併用又は順に共投与することを含んで、提供される。また、好ましい実施態様の化合物も、ＴＮＦ−アルファ活性によって仲介された疾患に使用するための薬剤を調製するために、少なくとも一つの製剤原料と、例えば薬剤的組み合わせ又は組成の形態で組み合わせて提供される。
【０１５０】
好ましい実施態様において、ＴＮＦ−アルファ阻害剤は、疾病又は病気の処理に用いられる従来の薬と組み合わせて存在する。ここで、ＴＮＦ−アルファは病原性のものであるか、又はＴＮＦ−アルファは病気の過程で極めて重要な、若しくは他の役割を演じる。特に好ましい実施態様において、薬剤組成は一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害剤を含有して提供される。さらに、該薬剤組成は、次のものに限定されないが、一つ又はそれ以上の付加的な医薬品と組み合わせた好ましい実施態様の化合物を含んで、また、やはり次のものに限定されないが、様々な癌、ぜんそく若しくは他の呼吸器疾患、糖尿病、敗血症、関節炎若しくは他の炎症性疾患、免疫傷害、又は他の疾病若しくは疾患の処理用の医薬品を含んで提供される。なお、ここでＴＮＦ−アルファは病原性のものである。
【０１５１】
好ましい実施態様のＴＮＦ−アルファ阻害剤は、薬品処理のために単独で、又は一つ若しくはそれ以上の薬剤的活性剤、例えば、炎症、腫瘍増殖、又は関連疾患の処理に有用な医薬品のような活性薬剤と組み合わせて利用することができる。そのような薬剤的活性剤は、例えばステロイド、グルココルチコイド、他の炎症性サイトカイン阻害剤（例えば、抗ＴＮＦ−アルファ抗体、抗−ＩＬ−１抗体、抗−ＩＦＮ−γ抗体）、及びＩＬ−１ＲＡ又はＩＬ−１０のような他のサイトカイン、並びに他のＴＮＦ−アルファ阻害剤を含む。
【０１５２】
併用療法は、二つ又はそれ以上の薬剤的活性剤が同一処方中にある固定された組み合わせ；分離処方中にある二つ又はそれ以上の薬剤的活性剤が同一パッケージで、例えば併用投与の指示書付きで販売されているキット；及び薬剤的活性剤が分かれて包装されているが、同時又は順次の投与の指示が付いている自由な組み合わせ、を含むことができる。キットの他の構成要素は、診断法、分析法、順次的又は同時投与のための多様な投与形態、薬剤組成の凍結乾燥又は濃縮形態物の再構成のための指示書及び物質、薬剤的活性剤を投与する装置などを含むことができる。例えば、薬剤パッケージは、好ましい実施態様の化合物である第１の製剤原料と、及び少なくとも一つの第２の製剤原料とを含み、併用投与の指示書と共に提供される。薬剤パッケージはまた、少なくとも一つの第２の製剤原料との併用投与の指示書と共に、好ましい実施態様の化合物を含んで提供される。また、薬剤パッケージは、本発明の化合物との併用投与の指示書と共に、少なくとも一つの第２の製剤原料を含んで提供される。
【０１５３】
好ましい実施態様に従った併用療法は、併用成分のどちらか単独での処理と比較して改善された又は優れた成果を提供し得る。例えば、好ましい実施態様の化合物の量、及び第２の製剤原料の量を含み、その量は相乗的な治療効果を発揮するために適切な量である、薬剤の組み合わせを用いることができる。好ましい実施態様の化合物と第２の製剤原料との治療的有効量の併用投与、例えば、同時の又は順次的な投与を有する、好ましい実施態様の化合物についての治療的有用性の改善方法がまた提供される。好ましい実施態様の化合物と第２の製剤原料との治療的有効量の併用投与、例えば、同時の又は順次的な投与を有する、第２の製剤原料についての治療的有用性の改善方法がまた提供される。本発明の組み合わせ及び併用相手としての第２の製剤原料は、好ましい実施態様の化合物について上記した例のように、どのような従来法によっても、投与することができる。第２の医薬品は、必要に応じた投薬量で、例えば単一処理で使用される量と同じ投薬量範囲で、又は従来の投薬量範囲より低い相乗効果のある範囲で、投与することができる。
【０１５４】
適切な第２の製剤原料は、化学療法薬、特に、好ましい実施態様のＴＮＦ−アルファ阻害剤以外の化学療法剤を含む。そのような第２の製剤原料は、例えば抗炎症剤及び／又は免疫調節薬剤、抗癌剤などを含むことができる。
【０１５５】
式Ｉの化合物と併用して使用され得る抗炎症剤及び／又は免疫調節薬剤は、例えば以下のような薬剤を含むｍＴＯＲ阻害剤類を含む。すなわち、次式のラパマイシンのようなラパマイシン類：
【０１５６】
【化１１】
2009530384.tif 000013
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニロキシ（ｙｎｙｌｏｘｙ）−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニロキシ（ｙｎｙｌｏｘｙ）−３２（Ｓ又はＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニロキシ（ｙｎｙｌｏｘｙ）−３２（Ｓ又はＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンのような１６−Ｏ−置換ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９として知られている）、４０−エピ−（テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ））−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８として知られている）、例えば国際出願ＰＣＴ／ＷＯ９８／０２４４１号、国際出願ＰＣＴ／ＷＯ０１／１４３８７号、及び国際出願ＰＣＴ／ＷＯ０３／６４３８３号で開示されているように、ＡＰ２３５７３、並びにＴＡＦＡ−９３の名称及びバイオリムス（ｂｉｏｌｉｍｕｓ）（バイオリムスＡ９）として開示されている化合物のような、いわゆるラパローグ類（ｒａｐａｌｏｇｓ）；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ又はＦＫ５０６；免疫抑制作用を持つアスコマイシン（ａｓｃｏｍｙｃｉｎｓ）、例えばＡＢＴ−２８１，ＡＳＭ９８１；コルチコステロイド；シクロフォスファミド；アザチオプレン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｅｎｅ）；レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）；ミゾリビン（ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ）；ミコフェノール酸またはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルガリン（１５−ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎｅ）若しくは免疫抑制薬相同物、免疫抑制薬類似体、又はその誘導体；ｂｃｒ−ａｂｌチロシン・キナーゼ阻害剤；ｃ−ｋｉｔ受容体チロシン・キナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦ受容体チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばグリベック（イマチニブ）；ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体チロシン・キナーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、例えば国際出願ＰＣＴ／ＷＯ０２／３８５６１号又は国際出願ＰＣＴ／ＷＯ０３／８２８５９号で開示されている、例えば例５６又は７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド、α−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ−）−Ｎ−ベンジルシナマミド（チロホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ９７）、ＫＲＸ−２１１，３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルであり、これらは遊離形態で、若しくは薬剤的に受容可能な塩の形態、例えばモノクエン酸塩（ＣＰ−６９０，５５０と呼ばれる）である。又は国際出願ＰＣＴ／ＷＯ２００４／０５２３５９号若しくは国際出願ＰＣＴ／ＷＯ２００５／０６６１５６号に開示されている化合物；Ｓ１Ｐ受容体作動薬又はモジュレータ、例えば任意にリン酸化されたＦＴＹ７２０、又はその類似体、例えば任意にリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール、若しくは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、又はその薬剤的に受容可能な塩；免疫抑制モノクロナール抗体、例えば白血球受容体に対するモノクロナール抗体、例えばＢｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体、又はそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４又はその突然変異体の細胞外領域の少なくとも一部を持つ、組み換え結合分子、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列とつながっているＣＴＬＡ４又はその突然変異体の少なくとも細胞外領域部分、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば指定されたＡＴＣＣ６８６２９）、又はその突然変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１拮抗薬、ＩＣＡＭ−１又は−３拮抗薬、ＶＣＡＭ−４拮抗薬又はＶＬＡ−４拮抗薬、ＣＣＲ９拮抗薬、ＭＩＦ阻害剤、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）活性剤、これらには次のようなものがある。スルファサラジン、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ（登録商標）、Ｃａｎａｓａ（登録商標）、Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標）、また例えばメサラミン含有医薬；ヘパリンと併用したメサラジン；ＴＮＦ−アルファ阻害剤、例えばＴＮＦ−アルファと結合した抗体のような本発明以外のもの、例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、一酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばＣＯＸ阻害性・ＮＯ供与性医薬品（ＣＩＮＯＤ）を含む；ホスホジエステラーゼ、例えばＰＤＥ４Ｂ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、「多機能性抗炎症」薬（ＭＦＡＩＤｓ）、例えばグリコサミノグリカンと結合した、膜に固定されたホスホリパーゼＡ２阻害剤のような細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、以上のような阻害剤類を含む。
【０１５７】
式Ｉの化合物の併用パートナーとして有用な抗癌剤は、例えば、国際出願ＰＣＴ／ＷＯ０２／０６６０１９号のｐ．５及び６のｉ）〜ｘ）に、さらに詳しくは、ｐ．６−１１に「化学療法薬剤」として開示されているような薬、すなわち、固形腫瘍の併用処理に有用であるとして開示されている薬剤、パーメトレックスド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（ＳＵ１１２４８）、テモゾリジン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェン・マスタード、クロラムブシル、メルファラン、シクロフォスファミド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン（ＣＡ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオクスリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、コルヒチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、を含む。
【０１５８】
他の好ましい実施態様において、好ましい実施態様の一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害化合物は、関節炎又は他の炎症性疾患の処理のための、一つ又はそれ以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、若しくは他の薬剤化合物との併用で存在する。好ましい化合物は、以下のものを、それに限定されないが含む。その化合物は、セレコキシブ；ロフェコキシブ；ＮＳＡＩＤＳ、例えば、アスピリン、セレコキシブ、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルロビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メレナミック酸（ｍｅｌｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ナブメトーネ（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダク、及びトルメチン；並びにコルチコステロイド、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメセゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈｅｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロン・アセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロン・アセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、及びデキサメタゾンである。
【０１５９】
特に好ましい実施態様において、一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害化合物は、ぜんそく、急性呼吸窮迫疾患又は他の呼吸疾患の処理のための、一つ又はそれ以上のベータ作動薬、吸入コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、ホルモン剤、若しくは他の薬剤化合物との併用で存在する。好ましい化合物は、以下のものを、それに限定されないが含む。その化合物は、ベータ作動薬、例えば、普通に処方された気管支拡張薬；吸入コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、並びにプレドニゾン、プレドニゾロン及びメチルプレドニゾロンのようなプレドニゾン剤形；抗ヒスタミン剤、例えば、アザタジン、カルビノキサミン、プソイドエフェドリン、セチリジン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ロラタジン、プロメタジン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン；及びホルモン剤、例えばエピネフリンである。
【０１６０】
特に好ましい実施態様において、一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害化合物は、一つ又はそれ以上の麻酔薬、例えば、エタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン（ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）、テトラカイン、デスフルラン（ｄｅｓｆｌｕｒａｎｅ）、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マルカイン（ｍａｒｃａｉｎｅ）、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化｛えんか｝エチル、キシロカイン、及びフェナゾピリジン、との併用で存在する。
【０１６１】
特に好ましい実施態様において、一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害化合物は、アザチオプリン又はコルチコステロイドのような炎症性腸疾患の処理のための薬剤化合物との併用で、薬剤組成中に存在する。
【０１６２】
特に好ましい実施態様において、一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害化合物は、パクリタキセルのような癌処理のための薬剤化合物との併用で、薬剤組成中に存在する。
【０１６３】
特に好ましい実施態様において、一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害化合物は、免疫抑制化合物との併用で、薬剤組成中に存在する。特に好ましい実施態様において、一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害化合物は、自己免疫疾患、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処理のための、一つ又はそれ以上の医薬品との併用で、薬剤組成中に存在する。そのような医薬品は、プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、アンプレナビル、サキナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、及びネルフィナビル；ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、例えば、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、イダノシン（ｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、及びスタブジン；ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、例えば、フマル酸テノホビルジソプロキシル；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、例えば、デラビルジン、エファビレンツ、及びネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）；生物反応修飾物質、例えば、エタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ、及び他の腫瘍壊死因子を抑制又は阻害する化合物；抗ウイルス剤、例えば、アミブジン（ａｍｉｖｕｄｉｎｅ）及びジドブジン、を含み得る。
【０１６４】
特に好ましい実施態様において、一つ又はそれ以上のＴＮＦ−アルファ阻害化合物は、ステロイド又は抗感染症薬のような敗血症処理のための薬剤化合物との併用で、薬剤組成中に存在する。ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメセゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈｅｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロン・アセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロン・アセトニド、プロピオン酸クロベタゾール、及びデキサメタゾンを含む。抗感染症薬の例としては、駆虫薬（メベンダゾル）、アミノクリコシド（ａｍｉｎｏｃｌｙｃｏｓｉｄｅ）（ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン）を含む抗生物質、抗真菌性抗生物質（アムホテリシンｂ、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、ミカチン（ｍｉｃａｔｉｎ）、トルナフテート）、セファロスポリン（セファクロール、セファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン）、ベータラクタム系抗生物質（セフォテタン、メロペネム）、クロラムフェニコール、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン）、ペニシリン（ペニシリンＧナトリウム塩、アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、テトラサイクリン（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、バシトラシン；クリンダマイシン；ナトリウムコリスチメタエート（ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）；硫酸｛りゅうさん｝ポリミキシンｂ；バンコマイシン；アシクロビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、フォスカネット、ガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジドブジンを含む抗ウイルス剤；キノロン（シプロフロキサシン、レボフロキサシン）；スルホンアミド（スルファジアジン、スルフイソキサゾール）；スルホン（ダプソン）；フラゾリドン；メトロニダゾール；ペンタミジン；サルファニルアミジウムクリスタリニューム（ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｕｍ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｕｍ）；ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）；及びスルファメトキサゾール／トリメトプリム、プレウロムチリン（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎｓ）、フルオロキノロン、例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシンのようなキノロン；レボフロキサシン；プロバイオティクス及び共生細菌、例えば乳酸菌、乳酸菌ロイテリ（ｒｅｕｔｅｒｉ）；リビビリン（ｒｉｂｉｖｉｒｉｎ）、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アタ��ナビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、フォスカネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジドブジンのような抗ウイルス剤、を含む。
【０１６５】
いくつかの疾病の処理において、ＴＮＦ−アルファ阻害剤を麻酔薬と併用して患者を処理することは効果的であり得る。麻酔薬としては、例えば、エタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン（ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）、テトラカイン、デスフルラン（ｄｅｓｆｌｕｒａｎｅ）、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マルカイン（ｍａｒｃａｉｎｅ）、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化｛えんか｝エチル、キシロカイン、及びフェナゾピリジンである。
【０１６６】
好ましい実施態様のこれらの化合物は、一般に、遊離酸又は遊離塩基として用いられる。もう一つの方法として、好ましい実施態様の化合物は、好ましくは、酸付加塩又は塩基付加塩の形とすることができる。好ましい実施態様の化合物の「薬剤的に受容可能な塩」という語は、どんな及びすべての受容可能な塩の形を含むことを意味する。好ましい実施態様の塩の形は、好ましくは薬剤的に受容可能な塩であるが、いくつかの実施態様においては、薬剤的に受容できない塩を採用することもできる（例えば、調製、単離及び／又は精製の目的において）。好ましい実施態様の化合物はまた、溶媒和物の形で、又はいろいろな形の組み合わせ（遊離酸、遊離塩基、塩及び／又は溶媒和物）で用いることができる。遊離形態の好ましい実施態様の化合物は、相当する塩の形態の化合物に変換することができる；逆もまた同様。遊離形態又は塩の形態の好ましい実施態様の化合物の溶媒和物は、相当する遊離形態又は塩の形態の化合物の非溶媒和物に変換することができる；逆もまた同様。
【０１６７】
好ましい実施態様の化合物は、この分野の従来の有機合成技術に従って合成することもでき、また、次の例に記述されている典型的な方法、若しくは必要ならば適当な改良方法に従って合成することもできる。その例は、国際出願ＰＣＴ／ＷＯ０２／０９４２０３号（例えば、ｐ．３４スキーム４参照）、国際出願ＰＣＴ／ＷＯ２００４／０７４２１８号、又は国際出願ＰＣＴ／ＷＯ２００５／０２１５４６号（例えば、ｐ．１１３スキーム４、ｐ．１１５スキーム６参照）に記述されている。
【０１６８】
＜構造（Ｉ）の化合物の調製＞
【０１６９】
【化１２】
2009530384.tif 000014
・・・構造（Ｉ）
構造（Ｉ）の化合物を調製するために、適当な置換又は非置換の無水イサトン酸（ｉｓａｔｏｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を出発物質として使用することができる。無水イサトン酸は、一般式（１）によって描かれた活性メチレン基を持つ、適当な置換又は非置換化合物と反応して、一般式（２）によって描かれた置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン中間体を生じさせることができる。この中間体は、オキシ塩化リンと反応して、スキーム１に示されたように、一般式（３）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン中間体を生成させることができる。
【０１７０】
【化１３】
2009530384.tif 000015
スキーム１
【０１７１】
一つの方法において、一般式（３）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン中間体は、室温でピペラジンと反応して、スキーム２に示されたようにＲ３が水素である構造（Ｉ）の化合物を得ることができる。他の方法において、一般式（３）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン中間体は、置換又は非置換ピペラジン誘導体と反応して、構造（Ｉ）の化合物を得ることができる。いくつかの場合において、置換基Ｒ３は、適当なハロゲン化物と反応させることによって、式（４）によって描かれた置換又は非置換４−（ピペラジン−１−イル）−キノリン中間体に直接導入することができ、上記したＲ３を持つ構造（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１７２】
【化１４】
2009530384.tif 000016
スキーム２
【０１７３】
Ｒ１がニトリルである一般式（Ｉ）の化合物の調製のもう一つの方法において、式（７）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル中間体を、好ましい中間体として使用することができる。この中間体を適切に調製するために、置換又は非置換の無水イサトン酸をマロン酸エチルと反応させ、スキーム３に示されたように、式（５）によって描かれた置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン中間体を得ることができる。式（５）によって描かれた該４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン中間体は、式（６）によって描かれた相当するアミド中間体に変換することができ、そのものはさらにオキシ塩化リンと反応して、スキーム３に示されたように、式（７）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル中間体を生じさせることができる。この中間体は、次にピペラジン又は置換若しくは非置換ピペラジン誘導体と反応して、スキーム３に示されたように、Ｒ１がニトリルである一般構造（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１７４】
【化１５】
2009530384.tif 000017
スキーム３
【０１７５】
＜構造（ＩＩ）の化合物の調製＞
【０１７６】
【化１６】
2009530384.tif 000018
・・・構造（ＩＩ）
構造（ＩＩ）の化合物を調製するために、適当な置換又は非置換の２−クロロニコチン酸は適当なアミンと反応して、式（８）によって描かれた置換又は非置換２−アミノニコチン酸中間体を生じさせることができる。式（８）によって描かれた置換又は非置換２−アミノニコチン酸中間体は、クロロギ酸トリクロロメチルと反応して、スキーム４に示されたように、一般式（９）の中間体を生じさせることができる。この中間体は、次に活性メチレン基を持つ化合物と反応して、スキーム４に示されたように、一般式（１０）によって描かれた、相当する置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。一般式（１０）によって描かれた、置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン中間体は、スキーム４に示されたようにオキシ塩化リンと反応して、一般式（１１）によって描かれた、４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。
【０１７７】
【化１７】
2009530384.tif 000019
スキーム４
【０１７８】
一つの方法において、一般式（１１）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン中間体は、室温でピペラジンと反応して、スキーム５に示されたようにＲ３が水素である構造（ＩＩ）の化合物を生じさせることができる。他の方法において、一般式（１１）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン中間体は、置換又は非置換ピペラジン誘導体と反応して、構造（ＩＩ）の化合物を生じさせることができる。いくつかの場合において、置換基Ｒ３は、適当なハロゲン化物と反応させることによって、式（１２）によって描かれた置換又は非置換２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，８］−ナフチリジン中間体に直接導入され、上記したＲ３を持つ構造（ＩＩ）の化合物を生じさせることができる。
【０１７９】
【化１８】
2009530384.tif 000020
スキーム５
【０１８０】
Ｒ１がニトリルである一般式（ＩＩ）の化合物の調製のもう一つの方法において、式（１５）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボニトリル中間体を、好ましい中間体として使用することができる。この中間体を調製するために、式（９）によって描かれた適当な置換又は非置換の１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］オキサジン−２，４−ジオンをマロン酸エチルと反応させ、スキーム６に示されたように、式（１３）によって描かれた置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。式（１３）によって描かれた該置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン中間体は、式（１４）によって描かれた相当するアミド中間体に変換することができ、そのものはさらにオキシ塩化リンと反応して、スキーム６に示されたように、式（１５）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボニトリル中間体を生じさせることができる。この中間体は、次にピペラジン又は置換若しくは非置換ピペラジン誘導体と反応して、スキーム６に示されたように、Ｒ１がニトリルである一般構造（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１８１】
【化１９】
2009530384.tif 000021
スキーム６
【０１８２】
＜一般構造（ＩＩＩ）の化合物の調製＞
【０１８３】
【化２０】
2009530384.tif 000022
・・・構造（ＩＩＩ）
一般構造（ＩＩＩ）の  好ましい化合物は、置換又は非置換のピリジン３，４−ジカルボン酸を出発物質として使用して調製することができる。置換又は非置換ピリジン３，４−ジカルボン酸は無水酢酸と反応して、スキーム７の式（１６）によって描かれたフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオンを生成させることができ、そのものはさらにアセトアミドとの反応によって、スキーム７の式（１７）によって描かれた置換又は非置換ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオンに変換することができる。置換又は非置換の３−アミノイソニコチン酸はこの中間体のホフマン分解によって調製することができる。置換又は非置換の３−アミノイソニコチン酸の還元的アミノ化は、スキーム７の式（１９）によって描かれた置換又は非置換の３−アルキルアミノイソニコチン酸を生成させることができる。この中間体はまた、スキーム７に示されたように、リチウムヘキサメチルジシラジデ（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）と相当するハロゲン化物を使用して、３−アミノイソニコチン酸のアルキル化によって調製することもできる。式（１９）によって描かれた置換又は非置換の３−アルキルアミノイソニコチン酸は、クロロギ酸トリクロロメチルと反応して、スキーム７に示されたように、式（２０）によって描かれた置換又は非置換の１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを生じさせることができる。
【０１８４】
【化２１】
2009530384.tif 000023
スキーム７
【０１８５】
式（２０）によって描かれた置換又は非置換の１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン中間体は、次に活性メチレン基を持つ化合物と反応して、スキーム８に示されたように、一般式（２１）によって描かれた、相当する置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。一般式（２１）によって描かれた、置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン中間体は、スキーム８に示されたようにオキシ塩化リンと反応して、式（２２）によって描かれた、４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。
【０１８６】
【化２２】
2009530384.tif 000024
スキーム８
【０１８７】
一つの方法において、一般式（２２）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン中間体は、室温でピペラジンと反応して、スキーム９に示されたようにＲ３が水素である構造（ＩＩＩ）の化合物を生じさせることができる。他の方法において、一般式（２２）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン中間体は、置換又は非置換ピペラジン誘導体と反応して、構造（ＩＩＩ）の化合物を生じさせることができる。いくつかの場合において、置換基Ｒ３は、適当なハロゲン化物と反応させることによって、式（２３）によって描かれた置換又は非置換２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，７］−ナフチリジン中間体に直接導入され、上記したＲ３を持つ構造（ＩＩＩ）の化合物を生じさせることができる。
【０１８８】
【化２３】
2009530384.tif 000025
スキーム９
【０１８９】
Ｒ１がニトリルである一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製のもう一つの方法において、式（２６）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボニトリル中間体を、好ましい中間体として使用することができる。この中間体を調製するために、式（２０）によって描かれた適当な置換又は非置換の１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］オキサジン−２，４−ジオンをマロン酸エチルと反応させ、スキーム１０に示されたように、式（２４）によって描かれた置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。式（２４）によって描かれた該置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン中間体は、式（２５）によって描かれた相当するアミド中間体に変換することができ、そのものはさらにオキシ塩化リンと反応して、スキーム１０に示されたように、式（２６）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボニトリル中間体を生じさせることができる。この中間体は、次にピペラジン又は置換若しくは非置換ピペラジン誘導体と反応して、スキーム１０に示されたように、Ｒ１がニトリルである一般構造（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１９０】
【化２４】
2009530384.tif 000026
スキーム１０
【０１９１】
＜一般構造（ＩＶ）の化合物の調製＞
【０１９２】
【化２５】
2009530384.tif 000027
・・・構造（ＩＶ）
構造（ＩＶ）の化合物を調製するために、適当な置換又は非置換の４−アミノピリジンを出発物質として使用することができる。置換又は非置換４−アミノピリジンは、ｂｏｃ基によって保護され、オルトリチオ化、その後に続くドライアイスによるクエンチングによって、スキーム１１の一般式（２７）によって描かれた４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸に変換することができる。この中間体は、クロロギ酸トリクロロメチルと反応して、スキーム１１の式（２８）によって描かれた置換又は非置換１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを生じさせることができ、次にスキーム１１に示されたように、式（２９）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルに変換することができる。
【０１９３】
【化２６】
2009530384.tif 000028
スキーム１１
【０１９４】
一つの方法において、一般式（２９）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］−ナフチリジン中間体は、室温でピペラジンと反応して、スキーム１２に示されたようにＲ３が水素である構造（ＩＶ）の化合物を生じさせることができる。他の方法において、一般式（２９）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］−ナフチリジン中間体は、置換又は非置換ピペラジン誘導体と反応して、構造（ＩＶ）の化合物を生じさせることができる。いくつかの場合において、置換基Ｒ３は、適当なハロゲン化物と反応させることによって、式（３０）によって描かれた置換又は非置換２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，６］−ナフチリジン中間体に直接導入され、上記したＲ３を持つ構造（ＩＶ）の化合物を生じさせることができる。
【０１９５】
【化２７】
2009530384.tif 000029
スキーム１２
【０１９６】
Ｒ１がニトリルである一般式（ＩＶ）の化合物の調製のもう一つの方法において、式（３３）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］−ナフチリジン−３−カルボニトリル中間体を、好ましい中間体として使用することができる。この中間体を調製するために、スキーム１３の式（２８）によって描かれた適当な置換又は非置換の１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンをマロン酸エチルと反応させ、スキーム１３に示されたように、式（３１）によって描かれた置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。式（３１）によって描かれた該置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］−ナフチリジン中間体は、式（３２）によって描かれた相当するアミド中間体に変換することができ、そのものはさらにオキシ塩化リンと反応して、スキーム１３に示されたように、式（３３）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］−ナフチリジン−３−カルボニトリル中間体を生じさせることができる。この中間体は、次にピペラジン又は置換若しくは非置換ピペラジン誘導体と反応して、スキーム１３に示されたように、Ｒ１がニトリルである一般構造（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０１９７】
【化２８】
2009530384.tif 000030
スキーム１３
【０１９８】
＜一般構造（Ｖ）の化合物の調製＞
【０１９９】
【化２９】
2009530384.tif 000031
・・・構造（Ｖ）
一般構造（Ｖ）の  好ましい化合物は、置換又は非置換のピリジン２，３−ジカルボン酸を出発物質として使用して調製することができる。置換又は非置換ピリジン２，３−ジカルボン酸は無水酢酸と反応して、スキーム１４の式（３４）によって描かれたフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンを生成させることができ、そのものはさらにアセトアミドとの反応によって、スキーム１４の式（３５）によって描かれた置換又は非置換ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンに変換することができる。置換又は非置換の３−アミノピリジン−２−カルボン酸はこの中間体のホフマン分解によって調製することができる。置換又は非置換の３−アミノピリジン−２−カルボン酸の還元的アミノ化は、スキーム１４の式（３７）によって描かれた置換又は非置換の３−アルキルアミノピリジン−２−カルボン酸を生成させることができる。この中間体はまた、スキーム１４に示されたように、リチウムヘキサメチルジシラジデ（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）と相当するハロゲン化物を使用して、３−アミノピリジン−２−カルボン酸のアルキル化によって調製することもできる。式（３７）によって描かれた置換又は非置換の３−アルキルアミノピリジン−２−カルボン酸は、クロロギ酸トリクロロメチルと反応して、スキーム１４に示されたように、式（３８）によって描かれた置換又は非置換の１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを生じさせることができる。
【０２００】
【化３０】
2009530384.tif 000032
スキーム１４
【０２０１】
式（３８）によって描かれた置換又は非置換の１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン中間体は、次に活性メチレン基を持つ化合物と反応して、スキーム１５に示されたように、一般式（３９）によって描かれた、相当する置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。一般式（３９）によって描かれた、置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］−ナフチリジン中間体は、スキーム１５に示されたようにオキシ塩化リンと反応して、式（４０）によって描かれた、４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。
【０２０２】
【化３１】
2009530384.tif 000033
スキーム１５
【０２０３】
一つの方法において、一般式（４０）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］−ナフチリジン中間体は、室温でピペラジンと反応して、スキーム１６に示されたようにＲ３が水素である構造（Ｖ）の化合物を生じさせることができる。他の方法において、一般式（４０）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］−ナフチリジン中間体は、置換又は非置換ピペラジン誘導体と反応して、構造（Ｖ）の化合物を生じさせることができる。いくつかの場合において、置換基Ｒ７は、適当なハロゲン化物と反応させることによって、式（４１）によって描かれた置換又は非置換２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，５］−ナフチリジン中間体に直接導入され、上記したＲ３を持つ構造（Ｖ）の化合物を生じさせることができる。
【０２０４】
【化３２】
2009530384.tif 000034
スキーム１６
【０２０５】
Ｒ１がニトリルである一般式（Ｖ）の化合物の調製のもう一つの方法において、式（４４）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］−ナフチリジン−３−カルボニトリル中間体を、好ましい中間体として使用することができる。この中間体を調製するために、式（３８）によって描かれた適当な置換又は非置換の１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］オキサジン−２，４−ジオンをマロン酸エチルと反応させ、スキーム１７に示されたように、式（４２）によって描かれた置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］−ナフチリジン中間体を生じさせることができる。式（４２）によって描かれた該置換又は非置換４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］−ナフチリジン中間体は、式（４３）によって描かれた相当するアミド中間体に変換することができ、そのものはさらにオキシ塩化リンと反応して、スキーム１７に示されたように、式（４４）によって描かれた置換又は非置換４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］−ナフチリジン−３−カルボニトリル中間体を生じさせることができる。この中間体は、次にピペラジン又は置換若しくは非置換ピペラジン誘導体と反応して、スキーム１７に示されたように、Ｒ１がニトリルである一般構造（Ｖ）の化合物を得ることができる。
【０２０６】
【化３３】
2009530384.tif 000035
スキーム１７
【０２０７】
＜一般構造（ＶＩ）の化合物の調製＞
【０２０８】
【化３４】
2009530384.tif 000036
・・・構造（ＶＩ）
構造（ＶＩ）の化合物の調製において、好ましい中間体は、下記式（４７）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルである。この中間体を調製するために、適当な置換又は非置換のメチル−３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸塩が、塩化マロニル誘導体と反応して、式（４４）によって描かれた中間体３−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル誘導体を生じさせた。この中間体は、ナトリウムエトキシドと反応して、式（４５）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルに変換され、次に、式（４６）によって描かれた適当な置換又は非置換の５，７−ジクロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルに変換された。この中間体の加水分解は、スキーム１８に示されたように、式（４７）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを生じさせた。
【０２０９】
【化３５】
2009530384.tif 000037
スキーム１８
【０２１０】
一つの方法において、式（４７）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルは、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩と反応して、式（４８）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを生じさせた。この中間体は、適当なハロゲン化物（Ｒ２−Ｘ）又はボロン酸（Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２）と反応して構造（４９）の中間体を生じさせ、そのものは脱保護され、適当なハロゲン化物（Ｒ３−Ｘ）又は酸塩化物（Ｒ３−ＣＯＣｌ）と反応して、スキーム１９に示されたように、構造（ＶＩ）の目的化合物を生じさせた。
【０２１１】
【化３６】
2009530384.tif 000038
スキーム１９
【０２１２】
構造（ＶＩ）の化合物の調製のもう一つの方法において、スキーム２０の式（５１）によって描かれた、適当な置換又は非置換の１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン中間体が、重要中間体として使用された。この中間体を調製するために、適当な置換又は非置換の３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸エステルが、スキーム２０に示されたように、クロロギ酸トリクロロメチルと反応させられる、相当する３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸に加水分解された。適当なＮ−置換基が、式（５１）によって描かれた適当な置換又は非置換の１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンと、相当するハロゲン化物（Ｒ２−Ｘ）との反応によって導入された。式（５２）によって描かれた該Ｎ−置換又は非置換中間体は、次に活性メチレン基を持つ化合物と反応して、スキーム２０に示されたように、オキシ塩化リン又は塩化オキサリルによって塩素化される一般式（５３）の中間体を得た。
【０２１３】
【化３７】
2009530384.tif 000039
スキーム２０
【０２１４】
一つの方法において、式（５４）によって描かれたクロロ中間体はピペラジンと反応して、スキーム２１に示されたように、式（５５）によって描かれたピペラジン中間体を得た。式（５５）によって描かれたピペラジン中間体は、スキーム２１に示されたように、次に適当なハロゲン化物（Ｒ３−Ｘ）又は酸塩化物（Ｒ３−ＣＯＣｌ）と反応して、一般式（ＶＩ）の化合物を得た。もう一つの方法として、クロロ中間体はまた、スキーム２１に示されたように、置換又は非置換ピペラジンと直接反応して一般式（ＶＩ）の化合物を得た。
【０２１５】
【化３８】
2009530384.tif 000040
スキーム２１
【０２１６】
Ｒ１がカルボニトリルである構造（ＶＩ）の化合物の調製のために、式（５８）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが、重要中間体として使用された。この中間体を調製するために、適当な置換又は非置換のメチル−３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸塩が、シアノ酢酸メチルと反応して、式（５６）によって描かれた中間体の置換又は非置換３−（２−シアノ−アセチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを生じさせた。この中間体は、ナトリウムエトキシドと反応して、式（５７）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルに変換され、次に、スキーム２２に示されたように、式（５８）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルに変換された。
【０２１７】
【化３９】
2009530384.tif 000041
スキーム２２
【０２１８】
該中間体の式（５８）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルは、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩と反応して、式（５９）によって描かれた適当な置換又は非置換の７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−６−カルボニトリルを生じさせた。この中間体は、適当なハロゲン化物（Ｒ２−Ｘ）又はボロン酸（Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２）と反応して構造（６０）の中間体を生じさせ、そのものは脱保護され、適当な酸塩化物（Ｒ３−ＣＯＣｌ）又はハロゲン化物（Ｒ３−Ｘ）と反応して、スキーム２３に示されたように、Ｒ２がカルボニトリルである構造（ＶＩ）の目的化合物を生じさせた。
【０２１９】
【化４０】
2009530384.tif 000042
スキーム２３
【０２２０】
＜構造（ＶＩＩ）の化合物の調製＞
【０２２１】
【化４１】
2009530384.tif 000043
・・・構造（ＶＩＩ）
構造（ＶＩＩ）の化合物は、式（６５）によって描かれたように、４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して調製された。この化合物を作るために、チオグリコール酸メチルをアクリル酸メチルと反応させ、式（６２）によって描かれた３−メトキシカルボニルメチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステルを生じさせ、そのものは、式（６３）によって描かれた４−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルに環化された。この中間体はヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、式（６４）によって描かれた４−ヒドロキシイミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル生じさせ、そのものは、スキーム２４に示されたように、式（６５）によって描かれた４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを生じた。
【０２２２】
【化４２】
2009530384.tif 000044
スキーム２４
【０２２３】
式（ＶＩＩ）の化合物の調製において、好ましい中間体は、下記式（６９）によって描かれた、４−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−チエノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルである。この中間体を調製するために、式（６５）によって描かれた４−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩が、塩化エチルマロニルと反応し、式（６６）によって描かれた中間体４−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを生じさせた。この中間体は、ナトリウムエトキシドと反応して、式（６７）によって描かれた７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルに変換され、次に、式（６８）によって描かれた５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルに変換された。式（６８）によって描かれた５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルの加水分解は、スキーム２５に示されたように、式（６９）によって描かれた７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−３−カルボン酸エチルエステルを生じさせた。
【０２２４】
【化４３】
2009530384.tif 000045
スキーム２５
【０２２５】
一つの方法において、式（６９）によって描かれた中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−３−カルボン酸エチルエステルは、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩と反応して、式（７０）によって描かれた７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルを生じさせた。この中間体は、適当なハロゲン化物（Ｒ２−Ｘ）又はボロン酸（Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２）と反応して構造（７１）の中間体を生じさせ、そのものは脱保護され、適当な酸塩化物（Ｒ３−ＣＯＣｌ）又はハロゲン化物（Ｒ３−Ｘ）と反応して、スキーム２６に示されたように、Ｒ１がカルボン酸エチル、Ｒ２及びＲ３が上記定義したものである構造（ＶＩＩ）の目的化合物を生じさせた。
【０２２６】
【化４４】
2009530384.tif 000046
スキーム２６
【０２２７】
Ｒ１がカルボニトリル、並びにＲ２及びＲ３が上記定義したものである構造（ＶＩＩ）の化合物の調製のために、式（７５）によって描かれた７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルが、重要中間体として使用された。この中間体を調製するために、式（６７）によって描かれた７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸エチルエステルが、シクロヘキシルアミンと反応して、式（７３）によって描かれた中間体７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミドを生じさせた。この中間体は、オキシ塩化リンと反応して、式（７４）によって描かれた５，７−ジクロロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルに変換され、次に、スキーム２７に示されたように、式（７５）によって描かれた７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルに変換された。
【０２２８】
【化４５】
2009530384.tif 000047
スキーム２７
【０２２９】
Ｒ１がカルボニトリル、並びにＲ２及びＲ３が上記定義したものである構造（ＶＩＩ）の化合物はまた、式（７５）によって描かれた７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルから調製された。式（７５）によって描かれた中間体７−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルは、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩と反応して、式（７６）によって描かれた７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−チア−４−アザ−インデン−６−カルボニトリルを生じさせた。この中間体は、適当なハロゲン化物（Ｒ２−Ｘ）又はボロン酸（Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２）と反応して構造（７７）の中間体を生じさせ、そのものは脱保護され、適当な酸塩化物（Ｒ３−ＣＯＣｌ）又はハロゲン化物（Ｒ３−Ｘ）と反応して、スキーム２８に示されたように、Ｒ１がカルボニトリル、Ｒ２及びＲ３が上記定義したものである構造（ＶＩＩ）の目的化合物を生じさせた。
【０２３０】
【化４６】
2009530384.tif 000048
スキーム２８
【０２３１】
＜構造（ＶＩＩＩ）の化合物の調製＞
【０２３２】
【化４７】
2009530384.tif 000049
・・・構造（ＶＩＩＩ）
構造（ＶＩＩＩ）の化合物の調製において、好ましい中間体は、下記式（８２）によって描かれた適当な置換又は非置換の４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルである。この中間体を調製するために、適当な置換又は非置換のメチル−２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸塩が、塩化エチルマロニル誘導体と反応して、式（７９）によって描かれた適当な置換２−（２−エトキシカルボニル−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを生じさせた。この中間体は、ナトリウムエトキシドと反応して、式（８０）によって描かれた適当な置換４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルに変換され、次に、式（８１）によって描かれた適当な置換４，６−ジクロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルに変換された。式（８１）によって描かれた適当な置換４，６−ジクロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの加水分解は、スキーム２９に示されたように、式（８２）によって描かれた適当な置換４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを生じさせた。
【０２３３】
【化４８】
2009530384.tif 000050
スキーム２９
【０２３４】
式（８２）によって描かれた適当な置換又は非置換の４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルは、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩と反応して、式（８３）によって描かれた適当な置換又は非置換の４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを生じさせた。この中間体は、適当なハロゲン化物（Ｒ２−Ｘ）又はボロン酸（Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２）と反応して構造（８４）の中間体を生じさせ、そのものは脱保護され、適当な酸塩化物（Ｒ３−ＣＯＣｌ）又はハロゲン化物（Ｒ３−Ｘ）と反応して、スキーム３０に示されたように、Ｒ１がカルボン酸エチル、Ｒ２及びＲ３が上記定義したものである構造（ＶＩＩＩ）の目的化合物を生じさせた。
【０２３５】
【化４９】
2009530384.tif 000051
スキーム３０
【０２３６】
Ｒ１がカルボニトリル、並びにＲ２及びＲ３が上記定義したものである構造（ＶＩＩＩ）の化合物の製造のために、式（８８）によって描かれた適当な置換又は非置換の４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルが、重要中間体として使用された。この中間体を調製するために、式（８０）によって描かれた適当な置換又は非置換の４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルが、シクロヘキシルアミンと反応して、式（８６）によって描かれた適当な置換又は非置換の４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド中間体を生じさせた。この中間体は、オキシ塩化リンと反応して、式（８７）によって描かれた適当な置換又は非置換の４，６−ジクロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに変換され、次に、スキーム３１に示されたように、式（８８）によって描かれた適当な置換又は非置換の４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに変換された。
【０２３７】
【化５０】
2009530384.tif 000052
スキーム３１
【０２３８】
Ｒ１がカルボニトリル、並びにＲ２及びＲ３が上記定義したものである構造（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（８８）によって描かれた適当な置換又は非置換の４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル中間体から調製された。式（８８）によって描かれた中間体４−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルは、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩と反応して、式（８９）によって描かれた４−（５−シアノ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じさせた。この中間体は、適当なハロゲン化物（Ｒ２−Ｘ）又はボロン酸（Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２）と反応して構造（９０）の中間体を生じさせ、そのものは脱保護され、適当な酸塩化物（Ｒ３−ＣＯＣｌ）又はハロゲン化物（Ｒ３−Ｘ）と反応して、スキーム３２に示されたように、Ｒ１がカルボニトリル、Ｒ２及びＲ３が上記定義したものである構造（ＶＩＩＩ）の目的化合物を生じさせた。
【０２３９】
【化５１】
2009530384.tif 000053
スキーム３２
【０２４０】
構造（ＶＩＩＩ）の化合物の調製のもう一つの方法において、スキーム３３の式（９２）によって描かれた、適当な置換又は非置換の１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンが、重要中間体として使用された。この中間体を調製するために、適当な置換又は非置換の２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸エステルが、スキーム３３に示されたように、クロロギ酸トリクロロメチルと反応させられる、相当する２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸に加水分解された。適当なＮ−置換基が、式（９２）によって描かれた適当な置換又は非置換の１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンと、相当するハロゲン化物（Ｒ１−Ｘ）との反応によって導入された。式（９３）によって描かれたＮ−置換又は非置換中間体は、次に活性メチレン基を持つ化合物と反応して、オキシ塩化リン又は塩化オキサリルによって塩素化される一般式（９４）の中間体を得た。
【０２４１】
【化５２】
2009530384.tif 000054
スキーム３３
【０２４２】
一つの方法において、式（９５）によって描かれたクロロ中間体はピペラジンと反応して、スキーム３４に示されたように、式（９６）によって描かれたピペラジン中間体を得た。ピペラジン中間体（９６）は、スキーム３４に示されたように、次に酸塩化物（Ｒ３−ＣＯＣｌ）又は適当なハロゲン化物（Ｒ３−Ｘ）と反応して、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を与えた。もう一つの方法として、クロロ中間体はまた、スキーム３４に示されたように、置換又は非置換ピペラジンと反応して一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得た。
【０２４３】
【化５３】
2009530384.tif 000055
スキーム３４
【０２４４】
好ましい実施態様のＴＮＦ−アルファ阻害剤は、以下の例で述べる方法によって調製された。
【０２４５】
＜６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
クロロギ酸トリクロロメチル（１４４．３２ｇ，７２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら、ゆっくりと２−アミノ−５−メチル安息香酸（１００ｇ，６６１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５００ｍＬ）溶液中に添加した。クロロギ酸トリクロロメチルを添加しながら、該溶液の温度を室温に維持した。添加終了後、該溶液を１１０℃で２時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、同量のイソプロピルエーテルで希釈した。該溶液を室温で一夜静置した。生成した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。収量は１０９ｇ（９３％）。Ｍ．Ｐ．２５７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３２（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ（電子衝撃質量分析法）（ｎｅｇ．モード）ｍ／ｚ  １７６（Ｍ−１），１５２（Ｍ＋２３）。Ａｎａｌ．（Ｃ９Ｈ７ＮＯ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２４６】
＜６−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
固体の６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（３５．８３ｇ，２０２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−４０℃で撹拌しながら、水素化ナトリウム（ＮａＨ；Ｍｉｎ．油中６０％，１８．２ｇ，４５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３５０ｍＬ）懸濁液中に添加した。該溶液をドライアイス浴を取り除いて室温まで昇温した。その溶液を室温で短時間撹拌した後、再び−２０℃に冷却した。次に、２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（５５ｇ，２１７ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。該溶液を室温まで昇温し、アルゴン雰囲気下同温度で一夜撹拌した。その溶液を氷冷された５％塩化ナトリウム溶液（５Ｌ）中に注いだ。生成した固体をろ過し、一夜室温で風乾した。該乾燥個体をヘキサン（１２５０ｍＬ）中に懸濁し、室温で１時間、激しく撹拌した。その固体をろ過して真空下で乾燥した。収量は４５ｇ（８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３３（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋１）。
【０２４７】
＜４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
マロン酸ジエチル（２６．７４ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）をそのまま（ニート；ｎｅａｔ）で、アルゴン雰囲気下、−５０℃で撹拌しながら、水素化ナトリウム（ＮａＨ；Ｍｉｎ．油中６０％，７．７２ｇ，１９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３４０ｍＬ）懸濁液中に添加した。該溶液をこの温度で５分間撹拌し、次にドライアス浴を取り除いてゆっくりと室温まで昇温した。その溶液をガスの発生が止まるまで室温で撹拌した。固体の６−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（４５ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を、ただちにその溶液に添加した。次に、反応物を１２０℃まで加熱した。該溶液をさらに１２０℃で１時間撹拌した。その溶液を再び−５０℃まで冷却し、塩化オキサリル（４４ｍＬ，５０１ｍｍｏｌ）をニートで、シリンジによってゆっくりとそして注意深く添加した。該溶液をドライアス浴を取り除いてゆっくりと室温まで昇温した。その溶液を次に１００℃で５時間加熱した（ＬＣ／ＭＳ制御）。その溶液を５℃まで冷却し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（ｃａ．７５ｍＬ）を加えて塩基性化された氷水（４．５Ｌ）に注ぎ、１５分間撹拌した。その固体をろ過して冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。収量は５２ｇ（８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋１）。
【０２４８】
＜６−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（１８．２ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３４０ｍＬ）溶液を、４５℃で加熱した。２時間後、１−メチルピペラジン（１４ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）をさらに添加した。該溶液を８５℃で一夜加熱した。その溶液を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１８９ｍｍｏｌ  ＮａＯＨ，０．６３Ｍ溶液３００ｍＬ）で希釈した。該溶液を１５分間撹拌し、有機層を分離した。該有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空下に濃縮した。その残渣を最少量のジクロロメタンに溶解してジエチルエーテルで希釈した。生成した結晶をろ過して取り除いた。１％以下の未反応のクロロ系出発物質を含む生成物を、以下のように精製した。
【０２４９】
粗生成物（３７．８６ｇ，９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２８４ｍＬ）に溶解した。該溶液を、硫酸水素ナトリウム（１３．５１ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を水（４７３ｍＬ）に溶かした水溶液で希釈し、しばらく撹拌した。その水層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ溶液３１．５ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）で塩基性化した。生成した固体をろ過し、冷水で洗浄して真空下に乾燥した。収量は、純度９８％超で３４ｇ。最大限可能な純度を確保するために、該生成物を次に、フラッシュクロマトグラフィーにより、８％メタノールジクロロメタン溶液でグラディエントをかけ、コンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）システム（Ｉｓｃｏ）で検出波長２２５ｎｍを用い、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＳｉＯ２カラム（３００ｇ）を通し、流速７０ｍＬ／ｍｉｎで１９０分以内に溶出することによって、精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【０２５０】
＜クロロ化合物のアミンによるカップリングの一般的方法＞
一般法Ａ
相当する４−クロロ−６−置換又は非置換−２−オキソ−１−置換又は非置換１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１当量（ｅｑｖ．））、相当する第１級又は第２級アミン（１．１当量（ｅｑｖ．））、及びＤａｂｃｏ（２当量（ｅｑｖ．））の乾燥ＤＭＦ溶液を１１０℃で一夜加熱した。該溶液を冷却し、過剰のＤＭＦを真空下に留去した。残渣をジクロロメタンに溶解して水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、０−５％メタノールジクロロメタン溶液でグラディエントをかけて溶出し、精製した。
【０２５１】
一般法Ｂ
相当する４−クロロ−６−置換又は非置換−２−オキソ−１−置換又は非置換１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１当量（ｅｑｖ．））、及び相当する第１級又は第２級アミン（１．１当量（ｅｑｖ．））のジクロロメタン溶液を室温で１２時間撹拌した。該ジクロロメタンを２当量の水酸化ナトリウムを含有する水で１度洗浄し、次に水で２度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、グラディエントをかけた０−２０％メタノールジクロロメタン溶液を用い、コンビフラッシュで２００分以上で溶出して精製した。
【０２５２】
＜４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物を、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルと１−ピペラジンカルボキシアルデヒドから、一般法Ａを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）。分析（Ｃ，Ｎ，Ｈ）．
【０２５３】
＜２−アミノ−５−メチル安息香酸の調製＞
５−メチル−２−ニトロ安息香酸（２０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）エタノール溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。該混合物を水素雰囲気下に室温で一夜撹拌した。その溶液をセライト（登録商標）を通してろ過し、減圧下に蒸発させて１６ｇ（９６％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１６２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １７４（Ｍ＋１），１５２（Ｍ＋２３）。
【０２５４】
＜６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
クロロギ酸トリクロロメチル（３６．２７ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を、撹拌されている化合物１０（４１．３ｇ，２７３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン溶液に室温で添加し、該溶液を４時間還流した。その溶液を氷浴で冷却し、生成した固体をろ過した。該固体をエーテルで洗浄し、室温で真空下に乾燥して４５．５ｇ（９４％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．２５７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３２（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ（ｎｅｇ．モード）ｍ／ｚ  １７６（Ｍ−１），１５２（Ｍ＋２３）。分析（Ａｎａｌ．）（Ｃ９Ｈ７ＮＯ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２５５】
＜１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２５ｇ，１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、水素化ナトリウム（ＮａＨ；鉱油中６０％，６．２１ｇ，１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液中にゆっくりと添加し、さらに室温で１時間撹拌した。次に、臭化ベンジル（１９．５３ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）をニートで添加し、該溶液をさらに室温で３時間撹拌した。その溶液を氷水に注ぎ込み、生成した固体をろ過して水で数回洗浄し、乾燥させた。該固体をヘキサン中に懸濁させ、短時間超音波をかけ、ろ過し、さらにヘキサンで洗浄して３６．５ｇ（９７％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３２（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。分析（Ａｎａｌ．）（Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２５６】
＜１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
マロン酸ジエチル（１９．０７ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）をニートで、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５．５２ｇ，１３８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド懸濁液中にゆっくりと添加した。該混合物を室温で水素ガスの発生が止まるまで撹拌し、次に、９０℃で３０分間加熱してさらに室温まで冷却した。１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（３６．８ｇ，１３８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液をゆっくり添加し、該混合物を１１０℃で一夜過熱した。その混合物を室温まで冷却して氷水に注ぎ込み、１０％冷塩酸で酸性にした。生成した固体をろ過して水で数回洗浄し、室温で真空下に乾燥させて４１ｇ（９７％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１１３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋１），３６０（Ｍ＋２３）。分析（Ａｎａｌ．）（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２５７】
＜１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
ニートのオキシ塩化リン１００ｍＬ中の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ，８９ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で３時間加熱した。該溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を氷水に懸濁させ、固体炭酸水素ナトリウムで中和した。生成した固体をろ過し、水で洗浄し、さらに、フラッシュクロマトグラフィーにより、１％メタノールジクロロメタン溶液で溶出して精製し、１４．６ｇ（４６％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１０３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５８】
＜４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．２４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋１）。
【０２５９】
＜１−ベンジル−４−ジメチルアミノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．９６−１０３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋１）。
【０２６０】
＜１−ベンジル−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｂ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋１）。
【０２６１】
＜１−ベンジル−４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．＞６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｂ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋１）。
【０２６２】
＜１−ベンジル−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．＞７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋１）。
【０２６３】
＜１−ベンジル−４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．＞５５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，５Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋１）。
【０２６４】
＜１−ベンジル−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．１９６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋１）。
【０２６５】
＜１−ベンジル−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．＞４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，７Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋１）。
【０２６６】
＜１−ベンジル−６−メチル−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．１２０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋１）。
【０２６７】
＜５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸の調製＞
３−フルオロ安息香酸（１ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を、室温よりわずかに高い温度で暖めながら、濃硫酸（２ｍＬ）に溶解させた。該溶液を０℃まで冷却した。温度を０℃以下に保ちながら、発煙硝酸（５３９ｍｇ，８．５６ｍｍｏｌ）をその溶液にゆっくり添加した。該溶液を0℃で３時間撹拌した。その溶液を氷水に注ぎ込み、生成した固体をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥して１．２ｇ（９２％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１２２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋１）。
【０２６８】
＜２−アミノ−５−フルオロ安息香酸の調製＞
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を存在させた水素下、室温で４時間撹拌した。該溶液をセライト（登録商標）を通してろ過した。該溶媒を減圧下に蒸発させ、８．２ｇ（９８％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １５６（Ｍ＋１）。
【０２６９】
＜６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
クロロギ酸トリクロロメチル（７．０１ｍＬ，５８．１３ｍｍｏｌ）を、撹拌されている２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（８．２ｇ，５２．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン溶液に室温で添加し、該溶液を４時間還流した。その溶液を氷浴で冷却し、生成した固体をろ過した。該固体をエーテルで洗浄し、室温で真空下に乾燥して９．１ｇ（９６％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．２４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ（ｎｅｇ．モード）ｍ／ｚ  １８０（Ｍ−１）。分析（Ａｎａｌ．）（Ｃ８Ｈ４ＦＮＯ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２７０】
＜１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（３ｇ，１６．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、水素化ナトリウム（ＮａＨ；鉱油中６０％，７２９ｍｇ，１８．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液中にゆっくりと添加し、さらに室温で１時間撹拌した。次に、臭化ベンジル（２．１７ｍＬ，１８．２３ｍｍｏｌ）をニートで添加し、該溶液をさらに室温で３時間撹拌した。その溶液を氷水に注ぎ込み、生成した固体をろ過して水で数回洗浄し、乾燥させた。該固体をヘキサン中に懸濁させ、短時間超音波をかけ、ろ過し、さらにヘキサンで洗浄して１．８８ｇ（４２％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．９５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．２９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。分析（Ａｎａｌ．）（Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２７１】
＜１−ベンジル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
マロン酸ジエチル（０．８９ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）をニートで、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２５６ｍｇ，６．４１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド懸濁液中にゆっくりと添加した。該混合物を室温で水素ガスの発生が止まるまで撹拌し、次に、９０℃で３０分間加熱してさらに室温まで冷却した。１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．７４ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液を、その混合物にゆっくり添加し、該混合物を１１０℃で一夜過熱した。その混合物を室温まで冷却して氷水に注ぎ込み、１０％冷塩酸で酸性にした。生成した固体をろ過して水で数回洗浄し、室温で真空下に乾燥させて１．４ｇ（６４％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１２９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋１），３６４（Ｍ＋２３）。分析（Ａｎａｌ．）（Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２７２】
＜１−ベンジル−４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
ニートのオキシ塩化リン３０ｍＬ中の１−ベンジル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で３時間加熱した。該溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を氷水に懸濁させ、固体炭酸水素ナトリウムで中和した。生成した固体をろ過し、水で洗浄し、さらに、フラッシュクロマトグラフィーにより、１％メタノールジクロロメタン溶液で溶出して精製し、１．６ｇ（６６％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１１８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋１）。
【０２７３】
＜１−ベンジル−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．１５６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋１）。
【０２７４】
＜１−ベンジル−６−フルオロ−４−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、１−ベンジル−４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルから、一般法Ａを用いて調製された。Ｍ．Ｐ．２０６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋１）。
【０２７５】
＜５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸の調製＞
３−フルオロ安息香酸（１ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を、室温よりわずかに高い温度で暖めながら、濃硫酸（２ｍＬ）に溶解させた。該溶液を０℃まで冷却した。温度を０℃以下に保ちながら、発煙硝酸（５３９ｍｇ，８．５６ｍｍｏｌ）をその溶液にゆっくり添加した。該溶液を0℃で３時間撹拌した。その溶液を氷水に注ぎ込み、生成した固体をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥して１．２ｇ（９２％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１２２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋１）。
【０２７６】
＜２−アミノ−５−フルオロ安息香酸の調製＞
化合物３３（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を存在させた水素下、室温で４時間撹拌した。該溶液をセライト（登録商標）を通してろ過した。該溶媒を減圧下に蒸発させ、８．２ｇ（９８％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．１４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １５６（Ｍ＋１）。
【０２７７】
＜６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
クロロギ酸トリクロロメチル（７．０１ｍＬ，５８．１３ｍｍｏｌ）を、撹拌されている化合物３４（８．２ｇ，５２．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン溶液に室温で添加し、該溶液を４時間還流した。その溶液を氷浴で冷却し、生成した固体をろ過した。該固体をエーテルで洗浄し、室温で真空下に乾燥して９．１ｇ（９６％）の白色固体を生じた。Ｍ．Ｐ．２４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ（ｎｅｇ．モード）ｍ／ｚ  １８０（Ｍ−１）。分析（Ａｎａｌ．）（Ｃ８Ｈ４ＦＮＯ３）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２７８】
＜６−フルオロ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（３．７２ｇ，２０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら、水素化ナトリウム（ＮａＨ；Ｍｉｎ．油中６０％，１．８０ｇ，４５．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液中に添加した。該溶液をさらに室温で３０分間撹拌した。固体２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（５．７１ｇ，２２．６０ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。該溶液をさらに室温で３時間撹拌し、数滴の水でクエンチ（冷却）した。過剰のＤＭＦを真空下に蒸発させた。残渣を水に懸濁させジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣へと濃縮した。粗生成物はさらなる精製をすること無く、使用された。
【０２７９】
＜４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
マロン酸ジエチル（３．３７ｍＬ，２２．２２ｍｍｏｌ）をニートで、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら、水素化ナトリウム（ＮａＨ；Ｍｉｎ．油中６０％，０．８８９ｇ，２２．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（６０ｍＬ）懸濁液中に添加した。該溶液をガスの発生が止まるまで室温で撹拌した。固体の６−フルオロ−１−ピリジン−２−イル−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５．５ｇ，２０．２０ｍｍｏｌ）を、ただちにその溶液に添加した。次に、反応物を１１０℃で５時間加熱した。該溶液を室温まで戻し、数滴の水でクエンチした。過剰のＤＭＡを真空下で蒸発させ、残存ＤＭＡを確実に除去するために、残渣を室温で一夜高真空下の状態に置いた。該残渣をニートのリン酸トリクロリド（オキシ塩化リン）に溶解し、９０℃で３時間加熱した。該溶液を冷却し、過剰のリン酸トリクロリドを真空下に蒸発させた。該残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶出し、精製した。収量は４．２ｇ（５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
＜６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
４−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５４１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、１−メチルピペラジン（０．１８３ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）と、Ｄａｂｃｏ（３３６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を、１１０℃で２時間加熱した。該溶液を冷却し、溶媒を真空下に蒸発させた。該残渣を水に懸濁させ、短時間超音波をかけ、ろ過した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、０−５％メタノールジクロロメタン溶液でグラディエントをかけ、コンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）システム（Ｉｓｃｏ）で、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＳｉＯ２カラム（４ｇ）を通し、流速１５ｍＬ／ｍｉｎで１００分以内に溶出することによって、精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋１）。
【０２８１】
＜５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの調製＞
５−メチルイサチン（２５．３ｇ，０．１５７ｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２６．３ｍＬ，０．２３６ｍｏｌ），及び酸化第二銅（２５．０ｇ，０．３１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１９０ｍＬ）溶液を１７０℃で１７時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、不溶固体をろ過して取り除き、冷ＤＭＦでよく洗浄した。該ろ液を１２５ｇの塩化ナトリウムを含む２．５Ｌの氷水に注ぎ込んだ。沈殿した固体生成物をろ過し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより、アイソクラチックジクロロメタンで溶出して精製した。生成物を含む複合留分をプールし、残渣に濃縮した。該残渣を次に少量のジクロロメタンに溶解し、過剰のイソプロピルエーテルを添加して希釈した。この生成した沈殿物をろ過して集めた。収量は９．０９ｇ（２４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋１）。
【０２８２】
＜６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ，８．５９ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（８．５ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液中にゆっくりと添加した。反応は、ジクロロメタンが５分間沸騰するのに十分な発熱反応であった。室温で１時間の撹拌の後、不溶固体をろ過して廃棄した。該ろ液をジクロロメタンで希釈し、モル当量として３倍の炭酸カリウム（１４．９ｇ）を含む水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンを減圧下に留去し、未精製の粗生成物８．８２ｇを得た。この未精製生成物はさらなる精製をすること無く、使用された。
【０２８３】
＜４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
マロン酸ジエチル（３．６７ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（１．２３ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液中に、５分間かけてゆっくり添加した。次に、固体６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（６．０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を１１０℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、次に、モル当量として２倍の炭酸カリウム（６．５５ｇ）を含む水６００ｍＬ中に注ぎ込んだ。該溶液を、次に、２５０ｍＬの酢酸エチルで２回洗浄した。次に、水層を４Ｍ塩酸でゆっくりｐＨ２の酸性にした。次に、沈殿生成物をろ過し、一夜風乾した。収量は４．０５ｇ（５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１３．３６（ｂ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋１）。
【０２８４】
＜４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
塩化オキサリル（３．２４ｍＬ，３７．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−５０℃で撹拌しながら無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に、非常にゆっくりとかつ注意深く添加した。この溶液に、固体の１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチル（４．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を７５℃で３時間加熱した。次に、その反応物を室温まで冷却し、塩化ナトリウム１２０ｇを含む６００ｍＬの氷水中に注ぎ込んだ。次に、沈殿した生成物をろ過し、ジクロロメタンに溶解し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを蒸発させ、生成物４．３２ｇ（９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋１）。
【０２８５】
＜６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）とピペラジン（０．８８２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）とから、一般法Ｂを用いて調製された。収量は０．５４ｇ（６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋１）；Ｍ．Ｐ．１８１℃。
【０２８６】
＜６−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルとＮ−メチルピペラジン（０．６２ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）とから、一般法Ｂを用いて調製された。収量は０．４０ｇ（４８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｂ，４Ｈ），３．１５（ｂ，４Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋１）；Ｍ．Ｐ．１８８℃。
【０２８７】
＜４−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）とＮ−ホルミルピペラジン（０．７０ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）とを、５ｍＬのジクロロエタンに溶解し、４０℃で１２時間加熱した。該ジクロロメタンを、モル当量として３倍の硫酸水素ナトリウム（０．７４ｇ）を含む水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、グラディエントをかけた０−２０％メタノールジクロロメタン溶液を用い、２００分以内で溶出して精製した。収量は０．１２ｇ（１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋１）。Ｍ．Ｐ．２４０℃。
【０２８８】
＜１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの調製＞
クロロギ酸トリクロロメチル（１３．３０ｍＬ，１１０．２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温でＮ−フェニルアントラニル酸（１７ｇ，７９．５１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５００ｍＬ）溶液中に、撹拌しながらゆっくりと添加した。クロロギ酸トリクロロメチルを添加中、溶液温度を室温に維持した。添加終了後、該溶液を１１０℃で５時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、過剰の溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に懸濁させ、短時間超音波をかけ、ろ過した。収量は１８．２ｇ（９６％）。Ｍ．Ｐ．１８３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋１）
【０２８９】
＜４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
マロン酸ジエチル（５．７１ｍＬ，３７．６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で水素化ナトリウム（１．６５ｇ，４１．３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液中に、撹拌しながらゆっくり添加した。次に、固体１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（９．０ｇ，３７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、過剰の溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を水に懸濁させ（そのほとんどは溶解した）、１０％冷塩酸でｐＨ２−３の酸性にした。生成した固体をろ過し、冷水で洗浄し、風乾した。収量は１０．２０ｇ（８７％）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋１）。
【０２９０】
＜４−クロロ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．２０ｇ，３２．９７ｍｍｏｌ）の、ニートのリン酸トリクロリド溶液を９０℃で３時間加熱した。次に、該溶液を冷却し、過剰のリン酸トリクロリドを真空下に留去した。残渣を氷水に懸濁させ、短時間超音波をかけ、ろ過した。該固体をジクロロメタンに溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水（ブライン）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣へと濃縮した。収量は１０．０２ｇ（９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋１）。
【０２９１】
＜２−オキソ−１−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
この化合物は、４−クロロ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，３０．５１ｍｍｏｌ）とピペラジン（７．８８ｇ，９１．５２ｍｍｏｌ）とから、一般法Ｂを用いて調製された。収量は８．４０ｇ（７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋１）。
【０２９２】
＜４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製＞
２−オキソ−１−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７５５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら、水素化ナトリウム（Ｍｉｎ．油中６０％，７２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液中にゆっくりと添加した。該溶液をさらに室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２５６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をニートで、その溶液にシリンジでゆっくり添加し、さらに２時間撹拌した。数滴の水を加えて、反応物をクエンチした。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を水に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。生成した固体をろ過し、冷水で洗浄し、室温で乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、０−５％メタノールジクロロメタン溶液でグラディエントをかけ、コンビフラッシュで、ＳｉＯ２カラム（１２ｇ）を通し、流速２０ｍＬ／ｍｉｎで１００分以内に溶出することによって、精製した。収量は４７０ｍｇ（６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋１）。
【０２９３】
＜薬剤標的としてのＴＮＦ−アルファ＞
ＴＮＦ−アルファは、その活性が多様な病態生理学的状況に関係してきたので、薬剤標的としての分析によく適している。好ましい実施態様のＴＮＦ−アルファ阻害剤は、ＬＰＳ攻撃（ＬＰＳ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）後のマウスにおいて、死亡率を抑制した。したがって、多様な炎症状態はＴＮＦ−アルファ阻害剤による処理に適している。この点で、他の利点と共に、ＴＮＦ−アルファ活性及び／又は解放（ｒｅｌｅａｓｅ）の抑制は、炎症反応及び炎症性ショックの処理に用いることができる。有益な効果は、ショック反応の初期段階の診療によって達成することができる。
【０２９４】
ＴＮＦ−アルファ阻害剤は、以下に示す多様なＴＮＦ−アルファ関連疾患に有用である。それらの疾患は、移植による拒絶反応、中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症など）の免疫介在性及び炎症性の要素部分、筋ジストロフィー、うっ血による疾患（例えば、凝血障害、静脈閉塞性疾患など）、アレルギー性神経炎、肉芽腫、糖尿病、移植片対宿主疾患、慢性腎障害、脱毛症（抜け毛）、急性膵炎、関節疾患、うっ血性心不全、循環器疾患（再狭窄、アテローム性動脈硬化症）、関節疾患、及び変形性関節症、などを含む。
【０２９５】
好ましい実施態様のＴＮＦ−アルファ阻害剤は、以下の表１−１６に示されたような構造を持つ化合物を含む。
【０２９６】
【表１】
2009530384.tif 000056
【０２９７】
【表２】
2009530384.tif 000057
【０２９８】
【表３】
2009530384.tif 000058
【０２９９】
【表４】
2009530384.tif 000059
【０３００】
【表５】
2009530384.tif 000060
【０３０１】
【表６】
2009530384.tif 000061
【０３０２】
【表７】
2009530384.tif 000062
【０３０３】
【表８】
2009530384.tif 000063
【０３０４】
【表９】
2009530384.tif 000064
【０３０５】
【表１０】
2009530384.tif 000065
【０３０６】
【表１１】
2009530384.tif 000066
【０３０７】
【表１２】
2009530384.tif 000067
【０３０８】
【表１３】
2009530384.tif 000068
【０３０９】
【表１４】
2009530384.tif 000069
【０３１０】
【表１５】
2009530384.tif 000070
【０３１１】
【表１６】
2009530384.tif 000071
【０３１２】
表１−１６の選択されたＴＮＦ−アルファ阻害剤の活性は、インビボ試験で実証された。インビボでＴＮＦ−アルファを産生するため、マウスにＬＰＳ攻撃をし、次に、ＴＮＦ−アルファ阻害剤の投与又は非投与（ＦＳ−１で処方し、強制的に経口投与した）後に、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）で分析した。どのＴＮＦ−アルファ阻害剤も、表１７にデータで示すように、ＴＮＦ−アルファ産生の抑制を示した。
【０３１３】
【表１７】
2009530384.tif 000072
【０３１４】
＜実験＞
マウス及びヒトの肝臓ミクロソームのインビトロでのインキュベーション（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）後に、並びにマウスへの経口投与後のインビボでの血漿中において、ＮＶＰ−ＶＡＲ２３５−ＮＸは、ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸの主代謝産物と同定された。
【０３１５】
【化５４】
2009530384.tif 000073
【０３１６】
この代謝産物はおそらくチオフェン−２−カルボキサミドの開裂によって形成され、また、用意された新鮮なマウスの血漿中でのＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸのインキュベーション後に検出された。
【０３１７】
【化５５】
2009530384.tif 000074
【０３１８】
＜マウス及びヒトの肝臓ミクロソームのインビトロでのインキュベーション＞
ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ−１（２ｍｍｏｌ／Ｌ）の原液をＤＭＳＯで調製した。アラメチシン（ａｌａｍｅｔｈｉｃｉｎ）溶液（０．１２５ｍｍｏｌ／Ｌ）を水で調製した。ウリジン５’−二リン酸グルクロン酸（ＵＤＰＧＡ）溶液（２４ｍｍｏｌ／Ｌ）をリン酸緩衝液１００ｍＭ、ｐＨ７．４で調製した。更なる実験において、リン酸緩衝液１００ｍＭ、ｐＨ７．４中で還元された、５０ｍｍｏｌ／Ｌのグルザチオン酸（ｇｌｕｔｈａｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（ＧＳＨ）を第２の共同因子として添加した。
【０３１９】
インビトロ代謝物の特徴付けのために、ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ−１を、３７℃で６０分間、マウス及びヒトの肝臓ミクロソームと共にインキュベーションした（表１８）。
【０３２０】
【表１８】
2009530384.tif 000075
【０３２１】
２０ｍｇのタンパク質／ｍＬを含む３μＬの肝臓ミクロソームを、４１７μＬのリン酸緩衝液、６０μＬのアラメチシン溶液、及び６０μＬのＵＤＰＧＡと混合した。この反応混合物に、ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ−１の原液（ＤＭＳＯ中２ｍＭ）を３μＬ添加し、３７℃で３分間プレインキュベーションした。プレインキュベーションの後、イソクエン酸脱水素酵素（１Ｕ／ｍＬ）、ＮＡＤＰ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、イソクエン酸塩（５ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む、ニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド−リン酸塩（ＮＡＤＰＨ）−再生系の６０μＬの添加によって、最終反応を開始した。１時間後、氷冷したアセトニトリル６００μＬで該反応を止めた。実験は一般的手順に従って実施された。該反応混合物を−８０℃で貯蔵した。インビトロインキュベーションの最終的な設定を表１９に示す。
【０３２２】
【表１９】
2009530384.tif 000076
【０３２３】
＜インビトロサンプルの試料調製＞
使用の前に、混合物を遠心分離機にかけ（１００００ｇ、５分間）、浮遊物１ｍＬ中５００μＬを蒸発乾燥させた。残渣を、アセトニトリル／水（２／８）で、各々、２００μＬ（インビトロ）及び５００μＬ（インビボ）に希釈した。この最終溶液の内の１０μＬを分析に使用した。
【０３２４】
＜マウス血漿中のインビトロインキュベーション＞
ヘパリン化されたマウス血漿を、Ｂａｌｂ／ｃマウスから新鮮な状態で得た。試料を、原液（１ｍｇ／ｍ１）から添加した５μｇ／ｍ１のＮＶＰ−ＶＡＱ９９６とともに、ＤＭＳＯ中３７℃で２又は２４時間インキュベーションした。
【０３２５】
＜マウスへの投与及びサンプリング＞
メスのＢａｌｂ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を、実験期間を通して自由に餌及び飲料水を摂取できる標準状態で飼育した。マウス（ｎ＝４）に、１０ｍｇ／ｋｇのＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ−１（５ｍＬ／ｋｇ）を強制的に経口投与した。一定時間毎に、マウスの血液サンプルをヘパリン化チューブ（３０ＩＵ／ｍＬ）内に採取した。そのマウスの肝臓を傷つけずに取り出し、秤量し、分析までの保存にあたって−７０℃で急速冷凍した。
【０３２６】
＜血漿サンプルの調製＞
タンパク質沈殿のために、血漿１００μＬに氷令したアセトニトリル１００μＬを添加した。この方法を１時間に２回繰り返し、遠心分離（１００００ｇ、５分間）した後、さらなる調製のために浮遊物を使用した。
【０３２７】
＜血漿サンプルの最終調製＞
浮遊物中の溶媒をサイクロン高速エバポレーター（Ｐｒｏｌａｂ，ライナハ，スイス）で蒸発させ、残渣を水／アセトニトリル（９５／５；ｖ／ｖ）で再溶解した。最終溶液の一定量を高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）分析のために使用した。
【０３２８】
＜キャピラリー−ＨＰＬＣ／ＭＳ（ｎ）分析＞
液体クロマトグラフィー分離を、Ｃｈｏｒｕｓ−２２０注射器ポンプ（ＣＳ  ａｎａｌｙｔｉｃｓ、ベッケンリート、スイス）及び自家製のガラスキャピラリーカラム（１５０ｍｍ×０．３ｍｍ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８−ＨＤ充填、粒径３．５μｍ）を使用して行った。勾配移動相プログラミング（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ）を流速４．５μＬ／ｍｉｎで使用した。溶離液Ａは、アセトニトリル／水（５／９５）＋１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．０２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であった。溶離液Ｂは、アセトニトリル／メタノール／水（９／５／５）＋１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．０２％ＴＦＡであった。移動相はＢ５％で２分間アイソクラチックに保持され、続いてＢ１５％からＢ９５％への直線的グラディエントで３０分以上、さらに、Ｂ９５％のアイソクラチック相で５分間保持された。カラム温度は４０℃に保持された。
【０３２９】
カラムからの排出液は、直接、線形イオントラップ（ＬＴＱ、Ｔｈｅｒｍｏ、サンノゼ、カリフォルニア）、又はトリプルステージ（ｔｒｉｐｌｅ  ｓｔａｇｅ）四極子質量分析計（ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ、Ｔｈｅｒｍｏ、サンノゼ、カリフォルニア）のイオン源に導入された。用いられたイオン化技術は正電気スプレー（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）（＋ＥＳ）であった。どちらの質量分析計も、フルスキャンモード（ｍ／ｚ２５０−ｍ／ｚ１０００）又は生成イオンスキャンモードで使用された。衝突エネルギー（ＣＥ）は、２５％（正規化ＣＥ、ＬＴＱ）又はＱｕａｎｔｕｍの場合（衝突ガス：１．５ｍＴアルゴン）は２２−２８Ｖに設定された。
【０３３０】
＜結果＞
ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸの代謝産物同定は、マウス及びヒトの肝臓ミクロソームのインキュベーションによって得られたインビトロサンプルを用いて行われた。ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６の代謝分解は、マウス及びヒトの肝臓ミクロソームにおいて高かった。加えて、一つの代謝産物（ｍ１）が、代表的なイオンクロマトグラム（図１）に示されたように特徴付けられた。種の違いを超えたＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ及び代謝産物の未修正ピーク領域を図２に示す。
【０３３１】
マウス血漿中のＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸのインキュベーションはまた、代謝産物ｍ１への高い分解率を示す。
【０３３２】
インビボにおいて、マウスへの１０ｍｇ／ｋｇのＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸの経口投与後２時間で、三つの追加の代謝産物（ｍ３、ｍ４及びｍ６）が、血漿及び肝臓内で特徴付けられた。代謝産物ｍ３及びｍ４はヒドロキシ代謝産物（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）のグルクロニドである。代謝産物ｍ６の場合は、構造の提案ができなかったが、いくつかの特徴的な質量スペクトルデータが得られる（表２０参照）。
【０３３３】
【表２０】
2009530384.tif 000077
【０３３４】
血漿、肝臓及び筋肉の代表的なイオンクロマトグラムを図３−５に示す。変化していない親化合物と代謝産物との相対的比率を、図６、７に示したように、各々の応答係数を考慮することなく半定量的に決定した。
【０３３５】
ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ及び代謝産物ｍ１を、図５及び６に示したように、それらの擬分子イオン（ＭＨ＋）のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）生成物イオンスペクトルによって特徴付けた。提案された代謝産物の交換可能な水素原子の数を、Ｈ／Ｄ交換実験によって確認した。ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ（Ｐ）及び提案された代謝産物ｍ１の要約質量スペクトルデータを表２０に示す。
【０３３６】
提案された代謝産物ｍ１を、対照化合物ＮＶＰ−ＶＡＲ２３５−ＮＸによって裏付けた。
【０３３７】
マウス及びヒトの肝臓ミクロソームのインビトロインキュベーション後、並びにマウスへの経口投与後のインビボの血漿中において、ＮＶＰ−ＶＡＲ２３５−ＮＸを、ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸの主代謝産物と同定した。この代謝産物はまた、用意されたマウスの新鮮な血漿中でのＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸのインキュベーション後にも形成された。主代謝経路は次の通りである。野生マウスの血漿中でのＶＡＱ９９６のインキュベーション後にｍ１が形成することから、ｍ１の形成は、おそらくＰ４５０の仲介だけでなく、アミダーゼによっても形成された。
【０３３８】
【化５６】
2009530384.tif 000078
【０３３９】
他の相Ｉ及び／又は相ＩＩの代謝産物は観察されなかった。表２１は、ＶＡＱ９９６及び提案された代謝産物ｍ１の化学構造、並びにそれらのインビトロ及びインビボサンプル中の存在場所を示す。
【０３４０】
【表２１】
2009530384.tif 000079
【０３４１】
ＴＮＦ−アルファ阻害剤、及びＴＮＦ−アルファ阻害剤又はそれを調製するための中間体としての使用に適している選択された化合物の調製方法は、米国特許第７１０５５１９；米国特許第７０８４１４１；米国特許第７１５７４６９；米国特許第７１９２９６１；米国特許第７１２９２３６；米国特許第７１７３０３６；米国特許出願公開第２００５−０１２４６０４−Ａ１；及び米国特許出願公開第２００６−０２２９３１４−Ａ１に開示されている。
【０３４２】
公開及び未公開の特許出願、特許、及び参考文献を含む、しかしそれに限定されない、ここで引用したすべての引用文献について、本願ではそれらの全体に言及して組み入れている。これにより、それらを本願明細書の一部としている。引用文献として取り入れた公開特許及び特許、又は出願特許が、本願明細書の開示と矛盾する点においては、そのどのような矛盾する構成要素についても、本願明細書が、優先する及び／又は上位にあるものとする。
【０３４３】
本願で使用されている「備える」という語は、「含む」、「包含する」又は「特徴付けられる」と同義語であり、包括的又は制限のない語である。さらに、付加的な、列挙されていない要素又は方法段階を除外しない。
【０３４４】
本明細書中で使用されている成分、反応条件などの量を表す全ての数字は、すべての場合に「約」という語によって、修正されるものと理解される。したがって、正反対を示さない限り、本願で記述した数値パラメーターは、得ようとした望ましい性質次第で変化し得る近似値である。少なくとも、及び、本出願に優先権を主張するいかなる出願のいかなる特許請求の範囲の均等の範囲に係る出願に制限しようとすること無く、どの数値パラメーターも、有効数字及び普通に丸めた数字に照らして、解釈されるべきである。
【０３４５】
上記の記述は、本発明のいくつかの方法及び物質を開示している。本発明は、方法及び物質の変更の影響を受けやすく、また、製造方法及び装置の変更の影響も受けやすい。そのような変更は、本願の開示を考慮、又は本願に開示された発明を実践することにより、当業者にとって明らかになるであろう。それ故に、本発明は、本願で開示された具体的な実施例に限定されず、本発明の真の範囲及び精神に適う全ての改良及び変更にも及ぶものである。
【図面の簡単な説明】
【０３４６】
【図１】図１は、ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ−１（５μＭ）の、マウスの肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇミクロソームタンパク／ｍＬ）とのインキュベーション後における、ＶＡＱ９９６及び代謝産物ｍ１のＭＨ＋の＋ＥＳ選択イオンクロマトグラムを表す。
【図２】図２は、ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ−１（５μＭ）の、ヒトの肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇミクロソームタンパク／ｍＬ）とのインキュベーション後における、ＶＡＱ９９６及び代謝産物ｍ１のＭＨ＋の＋ＥＳ選択イオンクロマトグラムを表す。
【図３】図３は、ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ−１（５μＭ）の、マウスの血漿中でのインキュベーション後における、ＶＡＱ９９６及び代謝産物ｍ１のＭＨ＋の＋ＥＳ選択イオンクロマトグラムを表す。
【図４】図４は、マウスへＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ−１を１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した後１時間後の、血漿中のＶＡＱ９９６及び代謝産物ｍ１のＭＨ＋の＋ＥＳ選択イオンクロマトグラムを表す。
【図５】図５は、ＮＶＰ−ＶＡＱ９９６−ＮＸ（ＭＨ＋＝ｍ／ｚ４８３）の＋ＥＳ生成物イオンスペクトルを表す。
【図６】図６は、ｍ１（ＭＨ＋＝ｍ／ｚ３７３）の＋ＥＳ生成物イオンスペクトルを表す。
【図７】図７は、ＮＶＰ−ＶＡＲ２３５−ＮＸ（ＭＨ＋＝ｍ／ｚ３７３）の＋ＥＳ生成物イオンスペクトルを表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2009530384.tif 000095
2009530384.tif 000096
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