(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物と、それらの合成およびＲａｆ阻害剤としてのそれらの使用を対象とする。    【化１】2009530261.tif 000150
2009530261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2009530261.tif 000146
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、シアノ、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、または（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシまたはシアノであり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＲ７であり、
Ｒ４は、−ＳＲ８、−ＯＲ８、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、シアノ、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、シアノ、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）であり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６からＣ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）であり、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１２は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ１からＣ８）アルコキシおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎはそれぞれ独立に、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４である］。
【請求項２】
Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが、０、１、２または３であり、Ｒ１が、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ１からＣ６）アルキル、シアノ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが、１または２であり、Ｒ１が、シアノまたは（Ｃ１からＣ６）アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが、０であり、Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１からＣ６）アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが、０または１であり、Ｒ１が、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルであり、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルが、
【化２】
2009530261.tif 000147
からなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル基はそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが、１または２であり、式（Ｉ）の化合物が次の構造：
【化３】
2009530261.tif 000148
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＣＨ３または（Ｃ１からＣ６）アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、１であり、式（Ｉ）の化合物が次の構造：
【化４】
2009530261.tif 000149
［式中、Ｒ２は、ＣｌまたはＣＨ３である］
を有する請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、Ｎであり、Ｒ３が、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ７である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ７であり、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ７は（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、１個の−ＯＨ基で置換されている請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｎであり、Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルは少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール；３−［４−（２−アニリノピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロフェノール；２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；３−［３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；３−クロロ−５−［４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール；３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール；３−クロロ−５−［４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール；３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール；｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；３−［４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；３−｛３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパンニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；２−（３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−アセトニトリル；３−（１−（シアノメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシベンゾニトリル；３−（４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチルフェノール；５−（４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルフェノール；５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルフェノール；５−（１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチル−フェノール；３−（４−（２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチルフェノール；２−（３−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；３−メチル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（２−（ピラジン−２−イル）−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール；２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）−アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；２−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−アセトニトリル；（Ｓ）−１−（４−（１−（シアノメチル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル−２，６−ジメトキシベンゾエート；２−（３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルおよび（Ｓ）−１−（４−（１−（シアノメチル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルアセテートからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
その必要のある哺乳動物において異常な細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
前記異常な細胞増殖が、癌性である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒａｆ酵素活性を阻害する方法であって、Ｒａｆ酵素を、Ｒａｆ阻害量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬品の製造における請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に援用される２００６年３月１６日に出願された米国特許仮出願第６０／７８２７８６号明細書および２００７年１月２５日に出願された米国特許仮出願第６０／８８６５６１号明細書による利益を主張する。
【０００２】
本発明は、化合物ならびにその塩および溶媒和物、それらの合成およびＲａｆ酵素の調節剤または阻害剤としてのそれらの使用を対象とする。本発明の化合物は、Ｒａｆ活性を調節（例えば阻害）するために有用であり、例えば癌などの異常な細胞増殖に関連する疾患状態などのＲａｆにより仲介される疾患または状態を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
「Ｅｒｋ経路」は、細胞外シグナルを、増殖、分化、老化またはアポトーシスを包含する細胞決定に翻訳するためにほぼすべての種類のヒト細胞が使用する細胞内シグナル変換経路である（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１：８７５〜８８５（２００４年））。この経路の不変成分の１つが、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼであり、これは、膜受容体からシグナルを受け取り、Ｒａｆタンパク質キナーゼを活性化させ、これが、Ｍｅｋタンパク質キナーゼを活性化させ、次いでこれが、Ｅｒｋタンパク質キナーゼを活性化させる。活性化Ｅｒｋキナーゼは、いくつかの核および細胞質ターゲットをリン酸化して、様々な細胞決定を開始する。Ｅｒｋ経路におけるＲａｆの生物学的重要性は、Ｒａｆの突然変異形態がある種のヒト悪性病変に関連することが発見されたことにより強調されている（例えば、Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：６６８〜６７５（１９９６年）、Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ４１７：９４９〜９５４（２００２年）参照）。Ｒａｆタンパク質をコードする３種の明確な遺伝子が哺乳動物において同定されており（ａ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている））、ｍＲＮＡの分化スプライシングから生じるアイソフォーム変異体が知られている（Ｃｈｏｎｇら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２０：３７１６〜３７２７（２００１年））。Ｅｒｋ経路は、いくつかのヒト癌において、大抵往々にしてＲａｓまたはｂ−Ｒａｆ遺伝子の突然変異によって、突然変異的に活性化される。Ｒａｓおよびｂ−Ｒａｆ遺伝子における突然変異は一般に、結腸、肺および膵臓の癌ならびに黒色腫を包含する同じ腫瘍タイプで生じるが、通常、相互に排他的である。このことは、ＲａｓまたはＲａｆのどちらかの活性化が、経路活性化および癌進行に十分であることを示唆している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
腫瘍細胞はしばしば、その生存のために１種または２種の鍵となるシグナル経路に依存または「耽溺」するようになるので（例えば、Ｊｏｎｋｅｒｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．６：５３５〜５３８（２００４年）参照）、Ｅｒｋ経路は、癌を治療するための薬物介入に極めて魅力的なターゲットを示している。成長因子受容体および細胞内チロシンキナーゼをターゲットとする最近の成功によって証明されているように、タンパク質キナーゼは一般に、薬物療法のための望ましいターゲットと考えられている。Ｍｅｋの阻害剤は、臨床試験では有望であったが、Ｍｅｋ非依存性Ｒａｆシグナル伝達を示す十分な証拠があり、これもまた、癌進行に寄与しうる。（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１：８７５〜８８５（２００４年））。したがって、Ｒａｆキナーゼをターゲットとすることは、ＲａｓまたはＲａｆ遺伝子が突然変異している腫瘍を治療するための別の相補的手法を約束する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である
【０００６】
【化１】
2009530261.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、シアノ、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、または（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシまたはシアノであり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ７であり、
Ｒ４は、−ＳＲ８、−ＯＲ８、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、シアノ、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、シアノ、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）であり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６からＣ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）であり、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、ｍは、０、１、２または３であり、ｎはそれぞれ独立に、０、１、２、３または４であり、ｐは、０、１、２、３または４である］。
【０００７】
この実施形態の一態様は、Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい前記式（Ｉ）の化合物である。
【０００８】
この実施形態のさらなる態様は、ｐが、０、１、２または３であり、Ｒ１が、Ｈ、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ１からＣ６）アルキル、シアノ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物である。例えば、さらなる態様では、ｐは、１または２であり、Ｒ１は、シアノまたは（Ｃ１からＣ６）アルキルである。まださらなる態様では、ｐは、０であり、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１からＣ６）アルキルである。まださらなる態様では、ｐは、０または１であり、Ｒ１は、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルであり、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい。まださらなる態様では、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルは、
【０００９】
【化２】
2009530261.tif 000004
からなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル基はそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい。
【００１０】
この実施形態のさらなる態様は、ｍが、１または２であり、式（Ｉ）の化合物が次の構造
【００１１】
【化３】
2009530261.tif 000005
を有する前記式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
例えば、一態様では、Ｒ２はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＣＨ３または（Ｃ１からＣ６）アルキルである。例えばＲ２は独立に、ハロゲン、−ＯＣＨ３、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルである。さらなる態様では、ｍは、１であり、式（Ｉ）の化合物は次の構造
【００１３】
【化４】
2009530261.tif 000006
［式中、Ｒ２は、ＣｌまたはＣＨ３である］
を有する。
【００１４】
この実施形態のさらなる態様は、Ｘが、Ｎであり、Ｒ３が、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ７である前記式（Ｉ）の化合物である。例えば、一態様では、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
【００１５】
さらなる態様では、Ｒ３は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ７であり、ここで、ｎは、１または２であり、Ｒ７は、（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、１個の−ＯＨ基で置換されている。この実施形態のさらなる態様は、Ｘが、Ｎであり、Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、−ＯＲ８または−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルは少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよい前記式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である
【００１７】
【化５】
2009530261.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、シアノ、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、または（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシまたはシアノであり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＲ７であり、
Ｒ４は、−ＳＲ８、−ＯＲ８、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、シアノ、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、シアノ、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９または−Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）であり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ６からＣ１４）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ１からＣ８）アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）であり、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１２は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ１からＣ８）アルコキシおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎはそれぞれ独立に、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４である］。
【００１８】
この実施形態の一態様は、Ｒ７が、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい前記式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
この実施形態のさらなる態様は、Ｘが、Ｎであり、Ｒ３が、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ７である前記式（Ｉ）の化合物である。例えば、一態様では、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
【００２０】
この実施形態のさらなる態様は、Ｘが、Ｎであり、Ｒ３が、−ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＲ７である前記式（Ｉ）の化合物である。例えば、一態様では、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルまたは（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ８）シクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。
【００２１】
さらなる態様では、Ｒ３は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ７であり、ここで、ｎは、１または２であり、Ｒ７は、（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、１個の−ＯＨ基で置換されている。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、３−クロロ−５−（１−イソプロピル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール；３−［４−（２−アニリノピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロフェノール；２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；３−［３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；３−クロロ−５−［４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール；３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール；３−クロロ−５−［４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール；３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール；｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；３−［４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；３−｛３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパンニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；および［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリルからなる群から選択される前記式（Ｉ）の化合物である。例えば、一実施形態では、化合物は、３−クロロ−５−（１−イソプロピル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール；３−［４−（２−アニリノピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロフェノール；２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；および３−［３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルからなる群から選択される。さらなる実施形態では、化合物は、３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；３−クロロ−５−［４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール；３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール；３−クロロ−５−［４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール；および３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノールからなる群から選択される。さらなる実施形態では、化合物は、３−クロロ−５−［４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール；３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール；｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；および［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリルからなる群から選択される。さらなる実施形態では、化合物は、［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；３−［４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル；３−｛３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパンニトリル；［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル；および［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル、または薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、２−（３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−アセトニトリル、３−（１−（シアノメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシベンゾニトリル、３−（４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチルフェノール、５−（４−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルフェノール、５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルフェノール、５−（１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチル−フェノール、３−（４−（２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチルフェノール、２−（３−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、３−メチル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（２−（ピラジン−２−イル）−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール、２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、２−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−アセトニトリル、（Ｓ）−１−（４−（１−（シアノメチル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル２，６−ジメトキシベンゾエート、２−（３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルおよび（Ｓ）−１−（４−（１−（シアノメチル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルアセテートからなる群から選択される前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００２４】
さらなる実施形態は、矛盾しない前記の任意の他の態様と組み合わせた前記の任意の態様である。
【００２５】
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明はまた、その必要のある哺乳動物において、異常な細胞増殖または任意のＲａｆ仲介疾患もしくは状態を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む。例えば、一実施形態では、異常な細胞増殖は、癌性である。さらなる実施形態では、異常な細胞増殖は、非癌性である。
【００２７】
本発明はさらに、Ｒａｆ酵素活性を阻害する方法に関し、これは、Ｒａｆ酵素を、Ｒａｆ阻害量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む。
【００２８】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬品の製造における本明細書に記載の任意の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００２９】
本発明はさらに、本明細書の具体的な実施例に、ならびに本明細書に記載の一般的な合成方法Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに示されている方法を使用して、本明細書に記載の化合物を製造する方法に関する。
【００３０】
本発明はさらに、医薬品として使用するための任意の前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明はさらに、異常な細胞増殖を治療するための医薬品を製造するための任意の前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「含む」および「包含する」との用語は、その開かれた非限定的な意味で使用される。
【００３２】
「ハロ」および／または「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指している。
【００３３】
「（Ｃ１からＣ６）」アルキルとの用語は、１から６個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖を包含する飽和脂肪族炭化水素基を指している。（Ｃ１からＣ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが包含される。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ２からＣ８）アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２から８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素二重結合は、２から８個の炭素鎖に沿ったどの位置でもよく、安定な化合物をもたらす。このような基には、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体の両方が包含される。このような基の例には、これらに限られないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリルおよびペンテニルが包含される。本明細書で使用する場合、「アリル」との用語は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。本明細書で使用する場合、「Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）」との用語は、炭素がそれぞれＲ基により置換されている炭素−炭素二重結合を表している。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ２からＣ８）アルキニル」との用語は、２から８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素三重結合は、２から８個の炭素鎖に沿ったどの位置でもよく、安定な化合物をもたらす。このような基の例には、これらに限られないが、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシンおよび３−ヘキシンが包含される。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１からＣ８）アルコキシ」との用語は、前記アルキル基が１から８個の炭素原子を含有し、直鎖、分枝鎖または環式であるＯ−アルキル基を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが包含される。
【００３７】
「（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル」との用語は、１から８個の炭素原子を包含して全部で２から１２個の原子を鎖中に有し、そのうちの１個または複数の原子はＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子であるが、前記鎖は、２個の隣接するＯ原子および２個の隣接するＳ原子は含有できない直鎖または分枝鎖アルキル基を指している。前記の鎖中のＳ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、それぞれスルフィドおよびスルホンをもたらすこともできる。さらに、本発明の化合物中の（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル基は、任意の炭素またはヘテロ原子にオキソ基を含有することができ、これは、安定な化合物をもたらす。（Ｃ１からＣ８）ヘテロアルキル基の例には、これらに限られないが、アルコール、アルキルエーテル、１級、２級および３級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル、スルフィドおよびスルホンが包含される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ６からＣ１４）アリール」との用語は、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素に由来する基を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、フェニルまたはナフチルが包含される。本明細書で使用される場合、「Ｐｈ」および「フェニル」との用語は、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。本明細書で使用される場合、「ベンジル」との用語は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール」は、その環中に全部で５から１０個の原子を有し、２から９個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環式基を意味するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯ原子および２個の隣接するＳ原子は含有しない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が包含される。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。Ｃ２からＣ９ヘテロアリール基は、可能な場合には、Ｃ−結合またはＮ−結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル」は、その環系に全部で４から１３個の原子を有し、２から９個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する非芳香族、単環式、二環式、三環式、スピロ環式または四環式基を意味するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しない。さらに、このようなＣ２からＣ９シクロへテロアルキル基は、任意の利用可能な原子にオキソ置換基を含有してもよく、これは、安定な化合物をもたらす。例えば、このような基は、利用可能な炭素または窒素原子にオキソ原子を含有してもよい。このような基は、化学的に可能であれば、１個を超えるオキソ置換基を含有してもよい。加えて、このようなＣ２からＣ９シクロへテロアルキル基がイオウ原子を含有する場合、前記イオウ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、スルホキシドまたはスルホンをもたらしてもよいことを理解されたい。４員のシクロヘテロアルキル基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員のシクロへテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員のシクロへテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員のシクロへテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員のシクロへテロアルキル基の例は、４Ｈ−キノリジニルである。このようなＣ２からＣ９シクロへテロアルキル基の他の例には、これらに限られないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニルおよび１−オキソ−２，８，ジアザスピロ［４．５］デシ−８−イルが包含される。
【００４１】
「（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル基」との用語は、全部で３から８個の炭素環原子を有する飽和、単環式、縮合、スピロ環式または多環式環構造を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが包含される。
【００４２】
「シアノ」との用語は、−Ｃ≡Ｎ基を指している。
【００４３】
「置換されている」との用語は、特定された基または部分が１個または複数の置換基を持っていることを意味している。「非置換」との用語は、特定された基が置換基を持っていないことを意味している。「置換されていてもよい」との用語は、特定された基が非置換であるか、１個または複数の置換基により置換されていることを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換」であるか、化合物中の全原子の価を満たすよりも少ない基で「置換されている」と述べられている場合、このような基の残りの価は水素により満たされていることを理解されたい。例えば、本明細書では「フェニル」とも称されるＣ６アリール基が１個の追加の置換基で置換されている場合、当業者であれば、このような基は、Ｃ６アリール環の炭素原子上に４個の空いた位置を残していることを理解するであろう（当初の位置は６個であり、本発明の化合物の残りが結合した１個を引き、追加の置換基で１個を引くと、４個が残る）。このような場合、残りの４個の炭素原子はそれぞれ、１個の水素原子に結合して、その価を満たしている。同様に、本発明の化合物中のＣ６アリール基が「二置換されている」と述べられている場合、通常の当業者であれば、このことは、Ｃ６アリールが、非置換である３個の炭素原子を残していることを意味することを理解するであろう。これら３個の非置換炭素原子はそれぞれ、１個の水素原子に結合して、その価を満たしている。
【００４４】
「溶媒和物」との用語は、本発明の化合物と溶媒分子との分子複合体を記載するために使用される。溶媒和物の例には、これらに限られないが、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはこれらの混合物との組合せが包含される。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用することができる。本発明では、水和物など、１個の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。さらに、本発明では、二水和物など、１個を超える溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。加えて、本発明では、半水和物など、１個未満の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持している、本発明の化合物の溶媒和物と考えられる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との用語は、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持していて、生物学的にも他の意味においても望ましくないものではない、本発明の化合物の塩を意味している。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる製剤」との用語は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、本発明の化合物と相容性であり、その受容者に有害でない担体、希釈剤および／または賦形剤との組合せを意味している。通常の当業者に知られている手順により、医薬製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物を、一般的な賦形剤、希釈剤または担体と製剤し、錠剤、カプセルなどに成形することができる。このような製剤に適している賦形剤、希釈剤および担体の例には、次のものが包含される：デンプン、糖、マンニトールおよびケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセリンなどの湿潤剤；ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；カオリンおよびベントナイトなどの吸着担体；ならびにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウムおよび固体ポリエチレングリコールなどの滑剤。最終医薬形態は、使用される賦形剤のタイプに応じて、ピル、錠剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤または無菌包装粉剤などであってよい。加えて、本発明の薬学的に許容できる製剤は１個を超える活性成分を含有してよいことが特に考えられる。例えば、このような製剤は、１種を超える本発明による化合物を含有することができる。別法では、このような製剤は、１種または複数の本発明の化合物および異常な細胞増殖を低減する１種または複数の追加の薬剤を含有してよい。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｆ阻害量」との用語は、哺乳動物などのｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＲａｆの酵素活性を阻害するために必要な本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量を指している。このような阻害をもたらすために必要なこのような化合物の量は、本明細書に記載されている方法および通常の当業者に知られている方法を使用すれば、過度の実験を行うことなく決定することができる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｆ酵素活性を阻害する」との用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、またはヒトなどの哺乳動物などのｉｎ  ｖｉｖｏで、酵素と本発明の化合物とを接触させることにより、Ｒａｆ酵素の活性または機能を低減することを意味している。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｆ」との用語は、ａ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆもしくはそれらの突然変異体または任意の知られているＲａｆアイソフォームスプライス変異体を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」との用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に、本明細書で定義されている治療をもたらすために十分である本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量を意味する。したがって、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療有効量は、Ｒａｆ酵素の活性を調節または阻害して、Ｒａｆ酵素の活性により仲介される疾患状態を低減または緩和するために十分な量である。
【００５１】
哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞増殖または任意のＲａｆ仲介疾患もしくは状態に関する言及に伴う「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語には、（ｉ）治療が、病的状態のための予防的治療を構成するように、その状態に罹患しやすい対象において疾患または状態が発症することを防ぐこと；（ｉｉ）疾患または状態を調節または阻害すること、即ち進展を停止すること；（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減すること、即ち疾患または状態を退行させること；または（ｉｖ）疾患もしくは状態または疾患もしくは状態から生じる症状を軽減および／または緩和すること、例えば、基礎にある疾患または状態に対処することなく、炎症性応答を軽減することが包含される。癌などの異常な細胞増殖に関しては、これらの用語は単に、異常な細胞増殖に罹患している個人の期待寿命を延長することまたは疾患の１つまたは複数の症状を軽減することを意味している。
【００５２】
他に示されていない限り、本発明の化合物に対する本明細書の言及はすべて、それらの塩、溶媒和物ならびに多形体、立体異性体、互変異性体および同位体標識されたそのバージョンを包含する複合体に対する言及を包含する。例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩および／または薬学的に許容できる溶媒和物であってよい。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、他に記載のない限り、正常な調節機構から独立（例えば接触阻害を喪失）した細胞増殖を指しており、正常な細胞の異常な増殖および異常な細胞の増殖を包含する。これには、これらに限られないが、突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；異常なチロシンキナーゼ活性が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性により増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する良性および悪性の両方の腫瘍；他の遺伝子での癌遺伝子突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される良性および悪性の両方の腫瘍細胞；異常なＲａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が包含される。このような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および再狭窄である。「異常な細胞増殖」はまた、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性から生じる、良性および悪性の両方の異常な細胞増殖を指しており、これらを包含する。
【００５４】
「異常な細胞増殖」および「高増殖性障害」との用語は、本出願において互換的に使用される。
【００５５】
「立体異性体」との用語は、同一の化学構造を有するが、空間におけるその原子または基の配置に関して異なる化合物を指している。特に、「鏡像異性体」との用語は、相互に重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２種の立体異性体を指している。本明細書で使用される場合、「ラセミ」または「ラセミ混合物」との用語は、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指している。他方で、「ジアステレオ異性体」との用語は、２個以上の不斉中心を含み、相互に鏡像でない立体異性体対の関係を指している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本発明の化合物は、Ｒａｆ活性を調節または阻害するために有用である。したがって、これらの化合物は、単独で、または他の抗癌剤と組み合わせて、癌などの異常な細胞増殖に関連する疾患状態を予防および／または治療するために有用である。
【００５７】
当分野で使用される規則では、記号：
【００５８】
【化６】
2009530261.tif 000008
は、部分または置換基と核または主鎖構造との結合点である結合を示すために構造式で使用される。他の規則では、本明細書のいくつかの構造式において、炭素原子およびその結合水素原子は明示されてなく、例えば、
【００５９】
【化７】
2009530261.tif 000009
は、メチル基を表し、
【００６０】
【化８】
2009530261.tif 000010
は、エチル基を表し、
【００６１】
【化９】
2009530261.tif 000011
は、シクロペンチル基を表す、などである。
【００６２】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は本明細書では、実線：
【００６３】
【化１０】
2009530261.tif 000012
中実くさび：
【００６４】
【化１１】
2009530261.tif 000013
または破線くさび：
【００６５】
【化１２】
2009530261.tif 000014
を使用して示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが包含されることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。本発明の化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、他に述べられていない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在しうる。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための中実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【００６６】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が包含される。別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。当業者に知られている慣用の技術により、立体異性体複合体を分離することができる。例えば、その開示全体が、参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【００６７】
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。互変異性の例には、ケトおよびエノール互変異性体が包含される。単一の化合物が、１種を超えるタイプの異性を示すこともある。１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する、本発明の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に包含される。シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。例えば、それ自体は薬理学的活性をほとんど有さないか、有さなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、哺乳動物に投与すると、例えば加水分解による分裂により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換しうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に知られているある種の部分に代えることにより、プロドラッグを製造することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）参照。このようなプロドラッグのいくつかの例には、カルボン酸官能基の代わりのエステル部分、アルコール官能基の代わりのエーテル部分またはアミド部分および第１級または第２級アミノ官能基の代わりのアミド部分が包含される。置換基のさらなる例は、当業者には知られている。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）参照。また、ある種の式（Ｉ）の化合物がそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用しうることも可能である。
【００６９】
本発明の塩は、当業者に知られている方法に従い調製することができる。塩の例には、これらに限られないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオ酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ジヒドロ塩化物、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオ酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオ酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩、ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドーデ（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩が包含される。
【００７０】
本質的に塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際には、反応混合物から本発明の化合物を初めは薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが往々にして望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールまたはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることもできる。
【００７１】
もともと酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩はすべて、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。対応する酸性化合物を所望の薬学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下に蒸発させることにより、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで前記と同様の方法で生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、化学量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
【００７２】
本発明の化合物が塩基である場合、当分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の塩を調製することができる。
【００７３】
本発明の化合物が酸である場合、任意の適切な方法により、例えば、遊離の酸をアミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、所望の塩を調製することができる。適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級および第３級アミンならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンに由来する有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が包含される。
【００７４】
薬剤が固体である場合には、本発明の化合物、薬剤および塩は、様々な結晶または多形形態で存在してよく、これらはすべて、本発明および規定の式の範囲内であることが意図されていることは、当業者には理解されるであろう。
【００７５】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらしうるので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００７６】
当業者に知られている慣用の技術により、または他で使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された本発明の化合物を通常は調製することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、適切と当業者に認識されうる任意の医薬形態で下記の医薬組成物に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物および不活性な薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。
【００７８】
Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を治療または予防するために、治療有効量（即ち、治療効果を達成するために有効なＲａｆ調整、調節または阻害量）の少なくとも１種の本発明の化合物（活性成分として）を、活性化合物の最終医薬製剤への加工を容易にする例えば希釈剤、賦形剤および助剤から選択されうる１種または複数の薬学的に適切な担体と組み合わせることにより調製される適切な製剤で、本発明の医薬組成物を投与する。
【００７９】
使用される薬学的担体は、固体でも液体でもよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当分野で知られている時間遅延または徐放性物質を単独で、またはロウ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に包含してもよい。他の添加剤または賦形剤を加えて、所望の製剤特性を達成することもできる。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなど生物学的利用率増強剤またはＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの配合剤を加えることができる。活性成分を光、水分および酸化から保護する半固体媒体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えば、カプセル製剤を調製する場合に加えることができる。
【００８０】
固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化することも、硬質ゼラチンカプセル中に粉末またはペレット形態で装入することも、またはトローチ剤またはロゼンジ剤に成形することもできる。固体担体の量は、変動しうるが、通常は、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の無菌注射液剤もしくは懸濁剤または非水性液体懸濁剤の形態であってよい。半固体担体を使用する場合、製剤は、硬質および軟質ゼラチンカプセル製剤の形態であってよい。本発明の組成物を、投与形態、例えば非経口または経口投与に適した単位投与形態に調製する。
【００８１】
安定な水溶性投与形態を得るために、本発明の化合物の塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解させることができる。溶解性塩形態を入手することができない場合、薬剤を、適切な補助溶媒または補助溶媒の組合せに溶かすことができる。適切な補助溶媒の例には、全体積に対して０から６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが包含される。例示的実施形態では、本発明の化合物をＤＭＳＯに溶かし、水で希釈する。組成物はまた、活性成分の塩形態の水もしくは等張性食塩水などの適切な水性媒体溶液またはデキストロース溶液の形態であってもよい。
【００８２】
適正な製剤は、選択される投与経路に左右される。注射では、本発明の化合物の薬剤を、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に相容性な緩衝液中で水溶液に製剤することができる。経粘膜投与では、透過される障壁に適した浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤は通常、当分野で知られている。
【００８３】
経口投与では、活性化合物と当技術分野で知られている薬学的に許容できる担体とを組み合わせることにより、化合物を製剤することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして処方することができる。活性成分（薬剤）と混合する際に固体賦形剤を使用し、場合によっては生じた混合物を粉砕し、適切な助剤を加えた後に顆粒混合物を処理し、望ましい場合には、錠剤または糖衣丸核を得ることにより、経口使用のための医薬製剤を得ることができる。適切な賦形剤には：ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを包含する糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、麦芽デンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が包含される。望ましい場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
【００８４】
糖衣丸核は、適切なコーティングを備えている。この目的のために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい濃縮糖溶液を使用することもできる。活性製剤の異なる組合せを識別または特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに加えることもできる。
【００８５】
経口で使用することができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル、さらに、ゼラチンならびにグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤からなる軟質密閉カプセルが包含される。プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および場合によって安定化剤と混合された形で含有することができる。軟質カプセルでは、活性剤を脂肪族油、流動ワセリンまたは流動ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定化剤を加えることができる。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。頬投与では、組成物は、慣用の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【００８６】
鼻孔内または吸入による投与では、本発明により使用するための化合物を、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達することができる。加圧エアロゾルの場合には、投与単位を、計測量を送達するためのバルブを装備することにより決定することができる。吸入器または注入器などで使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有するように処方することができる。
【００８７】
化合物を、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することもできる。注射のための製剤は、防腐剤を加えられている単位投与形態で、例えばアンプル中で、または多回投与用容器中で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの処方剤を含有することができる。
【００８８】
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を包含する。加えて、活性剤の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な疎水性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪族油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが包含される。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有してもよい。場合によって、懸濁剤はまた、高濃度溶液の調製が可能であるように化合物の溶解性を高める適切な安定化剤または薬剤を含有してもよい。
【００８９】
別法では、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば無菌の発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。
【００９０】
前記の処方物に加えて、本発明の化合物はまた、デポー製剤として製剤することもできる。このような長期作用性製剤を、移植（例えば皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって例えば、化合物を適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば許容できるオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはわずかに溶解性な誘導体、例えば難溶性の塩として製剤することができる。疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む補助溶媒系である。補助溶媒系は、ＶＰＤ補助溶媒系であってよい。ＶＰＤは、ベンジルアルコール３％ｗ／ｖ、非極性界面活性剤ポリソルベート８０  ８％ｗ／ｖおよびポリエチレングリコール３００  ６５％ｗ／ｖからなる溶液であり、無水エタノール中で体積まで補充されている。ＶＰＤ補助溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤを含有する。この補助溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、それ自体、全身投与の際に低い毒性をもたらす。補助溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を損なうことなく、適切に変動させることができる。さらに、補助溶媒成分のアイデンティティを変動させることもできる。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わりに使用することができ、ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変化させることができ、他の生体相容性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりにすることができ、他の糖または多糖をデキストロースの代わりにすることもできる。
【００９１】
別法では、疎水性医薬化合物のために他の送達系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションが、疎水性薬物のための送達媒体または担体の知られている例である。通常、ＤＭＳＯの毒性により、より高い毒性という犠牲はあるが、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒もまた、使用することができる。加えて、化合物を、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することもできる。様々な持続放出物質が確立されており、当業者に知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日を超えて化合物を放出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の方策を用いることもできる。
【００９２】
医薬組成物はまた、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、溶解性の乏しい薬物の生物学的利用率において顕著な改善をもたらしうる。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが包含される。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用することができる。
【００９３】
さらに、医薬組成物を、皮膚上に直接薬物を送達するための皮膚パッチに導入することもできる。
【００９４】
本発明の薬剤の実際の用量は、使用される特定の薬剤、製剤される特定の組成物、投与方法ならびに治療される特定の部位、受容者および疾患に応じて変化することは、理解されるであろう。所定の化合物に関する実験データを考慮して慣用の用量決定試験を使用すれば、当業者は、所定の条件セットで最適な用量を確認することができる。経口投与では、通常使用される例示的１日用量は、適切な間隔で繰り返される治療経過で、約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇである。
【００９５】
さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、約１０ｍｇから約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇから約５００ｍｇ、または約２５ｍｇから約５００ｍｇ、または約５０ｍｇから約５００ｍｇ、または約１００ｍｇから約５００ｍｇの量で含有することができる。
【００９６】
加えて、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、約０．５ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％から約５０ｗ／ｗ％の量で含有することができる。
【００９７】
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、異常な細胞増殖を患っているヒトなどの哺乳動物に単独で、または薬学的に許容できる製剤の一部として、１日１回、１日２回、１日３回もしくは１日４回またはそれ以上の頻度で投与することができる。
【００９８】
本発明の化合物に関して、そのような治療を必要とする哺乳動物への特定の医薬製剤、用量および１日当たり所定の投与回数はすべて、通常の当業者の知識の範囲内での選択であり、過度の実験を伴わなくても決定することができることは当業者であれば理解するであろう。
【００９９】
さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、この方法は、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療する際に有効な量で、前記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０１００】
この方法の一実施形態では、異常な細胞増殖は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭または首の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記の癌の１種または複数の組合せを包含する癌である。
【０１０１】
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭部または頚部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓または尿管の癌、腎臓細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍または前記の癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１０２】
本発明の他の実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記の癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１０３】
本発明の他の実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌または前記の癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１０４】
前記の方法の他の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
【０１０５】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、ｐａｎキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤である。好ましいｐａｎキナーゼ阻害剤には、米国特許第６５７３２９３号明細書（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載されているＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）が包含される。抗血管形成剤には、これらに限られないが、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤などの薬剤が包含される。
【０１０７】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤には例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ所在）のアバスチン（ベバシズマブ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が包含される。追加のＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＵＳＡ）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１）、ＶＥＧＦトラップ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている；Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＆  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、マクゲン（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）およびアンギオザイム、リボザイム（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびキロン（Ｃｈｉｒｏｎ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムならびにこれらの組合せが包含される。
【０１０８】
本発明を実施する際に有用なＶＥＧＦ阻害剤は、米国特許第６５３４５２４号明細書および同第６２３５７６４号明細書に記載されており、これらは両方とも、あらゆる目的のためにその全体が援用される。追加のＶＥＧＦ阻害剤は例えば、国際公開９９／２４４４０号パンフレット、国際公開９５／２１６１３号パンフレット、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５８３４５０４号明細書、国際公開９８／５０３５６号パンフレット、米国特許第５８８３１１３号明細書、米国特許第５８８６０２０号明細書、米国特許第５７９２７８３号明細書、米国特許第６６５３３０８号明細書、国際公開第９９／１０３４９号パンフレット、国際公開第９７／３２８５６号パンフレット、国際公開第９７／２２５９６号パンフレット、国際公開第９８／５４０９３号パンフレット、国際公開第９８／０２４３８号パンフレット、国際公開第９９／１６７５５号パンフレットおよび国際公開第９８／０２４３７号パンフレットに記載されており、これらはすべて、その全体が参照により、本明細書に援用される。
【０１０９】
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモマブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシンおよびこれらの組合せが包含される。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が包含され、これには、次の米国特許第６０８０７６９号明細書、米国特許第６１９４４３８号明細書、米国特許第６２５８８２４号明細書、米国特許第６５８６４４７号明細書、米国特許第６０７１９３５号明細書、米国特許第６４９５５６４号明細書および米国特許第６１５０３７７号明細書、米国特許第６５９６７３５号明細書、米国特許第６４７９５１３号明細書、国際公開第０１／４０２１７号パンフレット、米国特許第２００３−０１６６６７５号明細書に開示および請求されている化合物が包含される。前記の特許および特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１１１】
ＰＤＧＲｒ阻害剤には、これらに限られないが、その内容全体があらゆる目的のために援用される国際公開第０１／４０２１７号パンフレットおよび国際公開第２００４／０２０４３１号パンフレットに開示されているものが包含される。好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３４５１およびＣＰ−８６８５９６ならびにそれらの塩が包含される。
【０１１２】
好ましいＧＡＲＦ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）およびその塩）が包含される。本発明を実施する際に有用なＧＡＲＦ阻害剤は、あらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第５６０８０８２号明細書に開示されている。
【０１１３】
本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、ビオックス（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール）、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が包含される。加えて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願第２００５−０１４８６２７号明細書および同第２００５−０１４８７７７号明細書に開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が援用される。
【０１１４】
特殊な実施形態では、抗腫瘍剤は、セレコキシブ（米国特許第５４６６８２３号明細書）、バルデコキシブ（米国特許第５６３３２７２号明細書）、パレコキシブ（米国特許第５９３２５９８号明細書）、デラコキシブ（米国特許第５５２１２０７号明細書）ＳＤ−８３８１（米国特許第６０３４２５６号明細書、実施例１７５）、ＡＢＴ−９６３（国際公開第２００２／２４７１９号パンフレット）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６２０１１−９０−７）、国際公開第１９９８／０３４８４号パンフレットに開示されているＭＫ−６６３（またはエトリコキシブ）、国際公開第１９９９／１１６０５号パンフレットに開示されているＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６１８０６５１号パンフレット）、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）、ＲＳ  ５７０６７（ＣＡＳ  １７９３２−９１−３）、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールまたはメロキシカムである。
【０１１５】
本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と共に使用される抗腫瘍剤としての有用な他の阻害剤には、プロスタグランジンを産生する酵素（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が包含され、これらには、次のものに限られないが、Ｓａｌｓａｌａｔｅ（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（Ｍｏｔｒｉｎ）、Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（Ｏｒｕｄｉｓ）、Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（Ｒｅｌａｆｅｎ）、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、Ｓｕｌｉｎｄａｃ（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、Ｔｏｌｍｅｔｉｎ（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、Ｅｔｏｄｏｌａｃ（Ｌｏｄｉｎｅ）、Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（Ｔｏｒａｄｏｌ）、Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（Ｄａｙｐｒｏ）およびこれらの組合せが包含される。
【０１１６】
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ヌプリン（ｎｕｐｒｉｎ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）およびこれらの組合せが包含される。
【０１１７】
本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と共に使用されるターゲット薬剤には、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ  Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（Ｃｕｂａｎ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ）、ＩｇＡ抗体（Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｓ  Ｉｎｃ．）およびこれらの組合せなどのＥＧＦｒ阻害剤が包含される。好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、Ｉｒｅｓｓａ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｔａｒｃｅｖａおよびこれらの組合せが包含される。
【０１１８】
他の抗腫瘍剤には、ＣＰ−７２４７１４（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ  Ｉｎｃ．）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ  Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（タケダ）、ＧＷ−５７２０１６（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ両特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ  ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能性両特異性抗体（Ｍｕｎｉｃｈ大学）およびｍＡＢ  ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびｍＡＢ  ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）およびこれらの組合せなどのｐａｎ  ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択されるものが包含される。
【０１１９】
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびこれらの組合せが包含される。好ましいｐａｎ  ｅｒｂｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９およびＯｍｉｔａｒｇならびにこれらの組合せが包含される。
【０１２０】
追加のｅｒｂＢ２阻害剤には、国際公開第９８／０２４３４号パンフレット、国際公開第９９／３５１４６号パンフレット、国際公開第９９／３５１３２号パンフレット、国際公開第９８／０２４３７号パンフレット、国際公開第９７／１３７６０号パンフレット、国際公開第９５／１９９７０号パンフレット、米国特許第５５８７４５８号明細書および米国特許第５８７７３０５号明細書に開示されているものが包含され、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。本発明で有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤がまた、米国特許第６４６５４４９号明細書および同第６２８４７６４号明細書ならびに国際公開第２００１／９８２７７号パンフレットに開示されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１２１】
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することもできる：ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オウグメロセン（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ、Ａｌｉｍｔａ、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ  Ａ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（Ｅｘｉｍｉａｓ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）およびＲｅｖｉｌｉｍｄ（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）およびこれらの組合せ。
【０１２２】
他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｙＰａｔ（酢酸サイプロテロン）、Ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ（酢酸ヒストレリン）、Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ（アバレリックスデポ）、Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（ＡＢＴ−６２７）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ（ＪＭ−２１６）、タロミド（サリドマイド）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタクセル）、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン）、Ａｔａｍｅｓｔａｎｅ（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、Ｘｙｏｔａｘ（ポリグルタメートパクリタクセル）、Ｔａｒｇｅｔｉｎ（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびこれらの組合せ。
【０１２３】
加えて、他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ａｐｏｓｙｎ（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、Ｎｅｖａｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（二塩酸ヒスタミン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム）およびこれらの組合せ。
【０１２４】
さらなる抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、Ｔｒｉａｚｏｎｅ（チラパザミン）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｃｏｔａｒａ（１３１ｌｃｈＴＮＴ１／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧ  Ｉｎｔｅｒｏｎ  Ａ、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（ＤＨＡ／パクリタクセル）およびこれらの組合せ。
【０１２５】
他の抗腫瘍剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＭｙｅｒのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８およびこれらの組合せが包含される。
【０１２６】
加えて、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｄｅｕｔｉｃａｌｓ）およびこれらの組合せなどのｍＴＯＲ阻害剤もまた、利用することができる。追加の抗腫瘍剤には、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＣｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）が包含される。
【０１２７】
次の細胞毒薬剤、例えばエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（タキソテレ）、パクリタクセル、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数を、本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１２８】
本発明はまた、これらに限られないが、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ロイプロレリン（ＬｕｐｒｏｎまたはＬｅｕｐｌｉｎ、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／タケダ）、アナストロゾル（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ（Ｐｒａｅｃｉｓ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒおよびこれらの組合せを包含するホルモン療法と共に本発明の化合物を使用することを企図している。
【０１２９】
本発明はまた、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を包含する抗エストロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）およびこれらの組合せなどの抗アンドロゲンなどのホルモン療法薬と共に本発明の化合物を使用することに関する。
【０１３０】
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の支持的ケア用製品、例えば、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
【０１３１】
特に好ましい細胞毒薬剤には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびこれらの組合せが包含される。
【０１３２】
次のトポイソメラーゼＩ阻害剤を抗腫瘍剤として利用することもできる：カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、オラテシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）およびこれらの組合せ。特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）が包含される。
【０１３３】
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミドおよびミトラクトールが包含され；白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびこれらの組合せが包含される。特に好ましいアルキル化剤には、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）が包含される。
【０１３４】
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が単独で、またはロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で包含される。
【０１３５】
抗生物質には、インターカレーション抗生物質が包含される：これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチンおよびこれらの組合せが包含される。
【０１３６】
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテレ）、パクリタクセルおよびこれらの組合せから選択されるものが包含される。
【０１３７】
細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が包含される。
【０１３８】
好ましい細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が包含される。
【０１３９】
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が包含される。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン、アルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１ならびにこれらの組合せが包含される。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ユベニメックス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびこれらの組合せが包含される。
【０１４０】
生物学的応答調整剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスおよびこれらの組合せが包含される。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、Ｔｅｌｃｙｔａ（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ  Ｉｎｃ．）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノインおよびこれらの組合せが包含される。
【０１４２】
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組合せが包含される。
【０１４３】
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびこれらの組合せが包含される。他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびこれらの組合せが包含される。
【０１４４】
ＣＴＬＡ４（細胞毒リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる抗腫瘍剤ならびにＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）および米国特許第６６８２７３６号明細書に開示されているＣＴＬＡ４化合物などのＣＴＬＡ４を遮断しうる他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤もまた使用することができる。加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許第６６８２７３６号明細書および米国特許第６６８２７３６号明細書に開示されているものが包含されるが、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１４５】
本発明の方法と組み合わせて使用することができる具体的なＩＧＦ１Ｒ抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第２００２／０５３５９６号パンフレットに開示されているものが包含される。
【０１４６】
本発明で使用することができる具体的なＣＤ４０抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第２００３／０４０１７０号パンフレットに開示されているものが包含される。
【０１４７】
放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現するＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ）などの遺伝子治療剤もまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
【０１４８】
本発明の一実施形態では、スタチンを、本発明の化合物およびその医薬組成物と共に使用することができる。Ｓｔａｔｉｎ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ（商標）、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬｏｖｏｓｔａｔｉｎおよびＮｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ（商標）、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、これらの誘導体およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
【０１４９】
好ましい実施形態では、スタチンは、ＡｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎおよびＬｏｖａｓｔａｔｉｎ、これらの誘導体および組合せからなる群から選択される。抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、カデュエットが包含される。
【０１５０】
調製方法
下記の反応経路および合成スキームを使用し、容易に入手可能な出発原料を使用する当分野で利用可能な技術を使用して、本発明の化合物を調製することができる。本発明のある種の実施形態の調製を下記の実施例で詳述するが、記載の調製を、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合させることができることは、通常の当業者であれば理解するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成を、当業者には明らかな変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当分野で知られている他の適切な試薬に変えることにより、または反応条件の日常的な変更により行うことができる。別法では、本明細書に言及されているか、当分野で知られている他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有することは理解されるであろう。
【０１５１】
一般的な一合成プロセスでは、６により表される一般構造の化合物を方法Ａに従って調製する。
【０１５２】
【化１３】
2009530261.tif 000015
アリールまたはヘテロアリールエステル（１）をメチル置換ピリジンまたはピリミジン（２）のリチウムアニオンと反応させると、式３により表されるケトンが形成する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ／ＤＭＡ）を使用するエナミン形成、それに続くヒドラジンとの反応を含む２ステップシークエンスを介して、ケトン３をさらに、式５により表されるピラゾールに変換することができる。Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳまたはＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基を使用して適切なハロゲン化アルキル（Ｒ３Ｘ）をＮ−アルキル化することを介して、ピラゾール窒素へのＲ３基の導入を達成することができる。アルキル化反応の間に、２種の位置異性体ピラゾールが通常は形成される。シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより、６により表されるピラゾールを分離および精製することができ、核オーバーハウザー効果分光法を包含するＮＭＲ実験を使用して同定することができる。Ｒ１アリール環が保護フェノールを持っている場合、保護基は、メチル、トリチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルまたはシクロプロピルメチルであってよい。フェノール脱保護のための様々な方法を使用することができる。これらの方法は、当業者に知られている（例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ参照）。
【０１５３】
他の一般的な合成プロセスでは、９により表される一般構造の化合物を方法Ｂに従って調製する。
【０１５４】
【化１４】
2009530261.tif 000016
８により表される反応中間体は、方法Ａを使用して調製する（ここで、Ｒ２＝ピリジンまたはピリミジン環の２位の適切な脱離基（ＬＧ））。適切な脱離基には、ブロモ、クロロ、フルオロおよびメチルスルホニルなどの基が包含される。８を調製した後に、ＴＨＦ、エタノール、２−プロパノール、トルエンまたはキシレンなどの適切な溶媒中、高温で第１級または第２級アミンを使用して、脱離基の置換を達成し、９により表される２−アミノ複素環を得ることができる。Ｒ１アリール環が保護フェノールを持っている場合、保護基は、メチル、トリチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルまたはメチルシクロプロパンであってよい。フェノール脱保護のための様々な方法を使用することができ、それらは、当業者に知られている（例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ参照）。
【０１５５】
他の一般的な合成プロセスでは、１６および１７により表される一般構造の化合物を、方法Ｃに従い調製する。４−メチルピリミジンまたはピコリンでのＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応、それに続くヒドロキシルアミンとの縮合を介して、イソオキサゾール１１の調製を達成する。水酸化ナトリウム水溶液を用いてのイソオキサゾールの環開に、ヒドラジンとの縮合を続けて、アミノピラゾール１３を得る。サンドマイヤー反応により、アミノ基をヨードピラゾール（１４）に変換し、スズキカップリング反応の前に、ピラゾールＮＨを、好ましいＲ３基でアルキル化するか、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基で保護して、１５を得る。１５とボロン酸またはボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により、１６により表される化合物の合成を完了する。ＴＨＰ保護基が使用されている場合には、これを酸性条件下に除去すると、１７が得られる。Ｒ１環が保護フェノールを持っている場合には、保護基は、メチル、トリチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルまたはシクロプロピルメチルであってよい。前記で検討したようなフェノール脱保護のための様々な方法を使用することができる。
【０１５６】
【化１５】
2009530261.tif 000017
【０１５７】
他の一般的な合成プロセスでは、２０および２２により表される一般構造の化合物を方法Ｄに従って調製する。Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下、ＤＭＦまたはアセトンなどの溶媒中で、ケトン３を二硫化炭素およびジブロモメタンと反応させると、ジチエタン１８が得られる。高温で、トルエンまたはキシレンなどの適切な溶媒中で１８をアミンと反応させると、ビニル性アミド１９が得られる。塩基性条件下にチオールをヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルと反応させ、続いて、ヒドラジンまたは置換ヒドラジンを使用してピラゾールを形成すると、２０などの５−アミノピラゾールが得られる。また中間体１８を、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドと反応させると、ビニル性エステル２１が得られ、これらの中間体を同じシークエンスに掛けると、２２などの５−アルコキシピラゾールが得られる。Ｒ１アリール環が保護フェノールを持っている場合には、保護基は、メチル、トリチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルまたはシクロプロピルメチルであってよい。前記で検討したようなフェノール脱保護のための様々な方法を使用することができる。
【０１５８】
【化１６】
2009530261.tif 000018
【０１５９】
他の一般的な合成プロセスでは、２７により表される化合物を方法Ｅに従って調製する。メチルまたはエチルエステルをメチル置換ピリジンまたはピリミジン（２）のリチウムアニオンと反応させると、式２３により表されるケトンが形成する。トシルヒドラゾン形成、それに続く、酸塩化物を用いてのトシルヒドラゾンのＮ−アシル化により、ケトン２３を３，４，５−三置換ピラゾールに変換すると、２５などの中間体を形成することができる。６ＮのＨＣｌを２５に加え、続いて穏やかに加温すると、環化反応およびトシルヒドラゾン除去が始まり、ピラゾール２６を形成する。Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基を使用して、適切なハロゲン化アルキル（Ｒ３Ｘ）をＮ−アルキル化することを介して、ピラゾール窒素へのＲ４基の導入を達成することができる。Ｒ１アリール環が保護フェノールを持っている場合には、保護基は、メチル、トリチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルまたはシクロプロピルメチルであってよい。前記で検討したようなフェノール脱保護のための様々な方法を使用することができる。
【０１６０】
【化１７】
2009530261.tif 000019
【実施例】
【０１６１】
下記で提示する実施例および調製によりさらに、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法を説明および例示する。実施例１から２５は、本発明の数種の具体的な化合物を調製するための詳細な合成ステップを提示している。表１は、本明細書に記載の方法を使用して実施例２６から３０および３２から１２７として調製された追加の化合物を示している。表２は、実施例１から３０および３２から１２７の化合物での生化学的および細胞データを示している。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を伴う分子は、構造式または化学名称によって他に特記または指示されていない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を伴う分子は、構造式または化学名称によって他に特記または指示されていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体を得ることができる。
【０１６２】
様々な出発物質および他の試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの市場供給者から購入し、他に示されていない限り、さらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ機器で記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで操作して記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）もしくはＤＭＳＯ−Ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５１ｐｐｍ）もしくはＣＤ３ＯＤ（３．４ｐｐｍおよび４．８ｐｐｍおよび４９．３ｐｐｍ）または適切な場合には内部テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用して得た。必要な場合には、他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピーク多重性が報告されている場合、次の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重）、ｄｔ（三重項の二重）。存在する場合、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。本明細書では、次の略語を使用することがある：Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡ（ジメチルアセタール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）；ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ａｃ（アセチル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）およびＰｈ（フェニル）。
【０１６３】
（実施例１）
３−クロロ−５−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０１６４】
【化１８】
2009530261.tif 000020
上記化合物を次のように、方法Ａに従って調製した。４−ピコリン（５．５５ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）およびメチル４−クロロ−３−メチルベンゾエート（９．３７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、水浴中、２０℃で、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、２０℃に温度を維持するように徐々に加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、１−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン（１２．２ｇ、９８％）が得られた。１−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン（５．６２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。生じた溶液を乾燥するまで濃縮すると、オイル６．３ｇが得られ、これを、何ら精製することなく、次のステップで使用した。エタノール（１０ｍＬ）中の先行するステップからのオイルの一部（０．１３７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（０．０４４ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．０９７ｇ、７４％）が得られた。４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．０９７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れ、−７８℃に窒素下に冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度に加温し、４８時間攪拌した。追加の三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度でさらに２４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、反応をクエンチした。形成した沈殿物を集め、乾燥させると、固体（６５ｍｇ、７０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．５８〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，０．４５Ｈ）、８．２１（ｓ，０．５５Ｈ）、８．３６〜８．７０（ｍ，２Ｈ）、９．９９（ｓ，０．５５Ｈ）、１０．２０（ｓ，０．４５Ｈ）、１３．２４〜１３．６０（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２．０５８５２  実測値：２７２．０５７９４。
【０１６５】
（実施例２）
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０１６６】
【化１９】
2009530261.tif 000021
上記化合物を次のように、方法Ａに従って調製した。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸８％（ｖ：ｖ）溶液（１０ｍＬ）に、４−［−３−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン（２４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（８０μＬ、５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１５時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に慎重に注いだ。さらに４５分間攪拌した後に、層を分離し、水性相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、黄色の固体が得られた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０から８０％の酢酸エチルを使用して精製すると、表題化合物（１０４ｍｇ、７６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ９．９８（１Ｈ，ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４ＯＣｌ・０．１  Ｅｔ２Ｏ・０．１  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ  ６０．９６，Ｈ  ５．１２，Ｎ  １６．９３，Ｃｌ  １０．７１。実測値：Ｃ  ６０．９０，Ｈ  ４．９９，Ｎ  １７．０３，Ｃｌ  １０．７５。
【０１６７】
調製ａ−２−ａ
４−［−３−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン
【０１６８】
【化２０】
2009530261.tif 000022
４−［−３−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．１５ｍＬ、２５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、粗製反応混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿物を濾過により集め、水（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、茶色の固体が得られた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０から５０％の酢酸エチルを使用して精製すると、表題化合物（１７７ｍｇ、４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、７．３９〜７．２１（１５Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．５Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１６９】
調製ａ−２−ｂ
４−［−３−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン
【０１７０】
【化２１】
2009530261.tif 000023
１−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン（１．５１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２ｍＬ、１．０８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で２日間攪拌した。溶媒および任意の他の揮発性物質を、真空中で濃縮することにより除去した。こうして得られた粗製の１−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリミジン−４−イル）プロペノンを、エタノール（２５ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン水和物（０．３ｍＬ、３１０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を真空中で濃縮することにより除去し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、クロロホルム中０から１０％のメタノールを使用して精製すると、表題化合物（１．３９ｇ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．３９〜７．１１（１６Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、６．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０１７１】
調製ａ−２−ｃ
１−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン
【０１７２】
【化２２】
2009530261.tif 000024
メチル３−クロロ−５−トリチルオキシベンゾエート（１．７３ｇ、４ｍｍｏｌ）および４−メチルピリミジン（０．４ｍＬ、４１２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を−５℃にアルゴン雰囲気下に冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、生じた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を慎重に加えてクエンチした。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０から８０％の酢酸エチルを使用して精製すると、表題化合物（１．５２ｇ、７７％）が得られた。この中間体で得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、この物質がケトおよびエノール互変異性体の混合物であることを示していた。
【０１７３】
（実施例３）
３−クロロ−５−（１−エチル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０１７４】
【化２３】
2009530261.tif 000025
上記化合物を次のように、方法Ａに従って調製した。実施例２に記載の手順に従い、４−［−３−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジンの代わりに４−［−３−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジンを周囲温度で使用すると、表題化合物が収率５３％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．９８（１Ｈ，ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ４ＯＣｌ・０．１  ＭｅＯＨの計算値：Ｃ  ５９．６７，Ｈ  ４．４４，Ｎ  １８．４３。実測値：Ｃ  ５９．５２，Ｈ  ４．４０，Ｎ  １８．３０。
【０１７５】
調製ａ−３−ａ
４−［−３−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン
【０１７６】
【化２４】
2009530261.tif 000026
調製ａ−２−ａに記載の手順に従い、ヨードプロパンの代わりに２−ヨードエタンを５０℃で使用すると、表題化合物が収率４３％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、７．３９〜７．２０（１５Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１７７】
（実施例４）
３−クロロ−２−メチル−５−（１−ピリジン−２−イル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０１７８】
【化２５】
2009530261.tif 000027
上記化合物を次のように、方法Ａに従って調製した。実施例２に記載の手順に従い、４−［−３−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジンの代わりに４−（３−（３−クロロ−４−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンを周囲温度で使用すると、表題化合物が収率５８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １０．０４（１Ｈ，ｓ）、９．２１（１Ｈ，ｓ）、９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ）、８．０２−８．１０（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２７および１．３２Ｈｚ）、７．４８−７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１４Ｎ５ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６４．０９５９６  実測値：３６４．０９５７２；元素分析：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ５ＯＣｌの計算値：Ｃ  ６２．７３，Ｈ  ３．８８，Ｎ  １９．２５。実測値：Ｃ  ６２．７６，Ｈ  ３．９５，Ｎ  １８．９８。
【０１７９】
調製ａ−４−ａ
４−（３−（３−クロロ−４−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
【０１８０】
【化２６】
2009530261.tif 000028
４−（３−（３−クロロ−４−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン（５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１１１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、粗製反応混合物を真空下に濃縮し、生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３中０から５０％の酢酸エチルを使用して精製すると、表題化合物（１２２ｍｇ、８９％）が得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３８Ｈ２８Ｎ５ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０６．２０５５１  実測値：６０６．２０４２１。
【０１８１】
調製ａ−４−ｂ
４−（３−（３−クロロ−４−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
【０１８２】
【化２７】
2009530261.tif 000029
調製ａ−２−ｂに記載の手順に従い、１−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノンの代わりに１−（３−クロロ−４−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノンを使用すると、表題化合物が収率８６％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、７．４６〜７．１７（１６Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２７および１．３２Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ３３Ｈ２５Ｎ４ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２９．１７８９７  実測値：５２９．１７９０２。
【０１８３】
調製ａ−４−ｃ
１−（３−クロロ−４−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン
【０１８４】
【化２８】
2009530261.tif 000030
調製ａ−２−ｃに記載の手順に従い、メチル３−クロロ−５−トリチルオキシベンゾエートの代わりにエチル３−クロロ−４−メチル−５−（トリチルオキシ）ベンゾエートを使用すると、表題化合物が定量収率で得られた。この中間体で得られた１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、この物質が、ケトおよびエノール互変異性体の混合物であることを示していた。ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（実施例５）
２−［３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
【０１８６】
【化２９】
2009530261.tif 000031
上記化合物を、方法Ａに従って次のように調製した。実施例２に記載の手順に従い、４−［−３−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジンの代わりに２−（３−（３−クロロ−４−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを周囲温度で使用すると、表題化合物が収率３７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．９９（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７および１．４１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、１．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４０．０９５９６  実測値：３４０．０９６０７。
【０１８７】
調製ａ−５−ａ
２−（３−（３−クロロ−４−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【０１８８】
【化３０】
2009530261.tif 000032
調製ａ−４−ａに記載の手順に従い、２−フルオロピリジンの代わりに２−ブロモプロピオニトリルを、８０℃の代わりに５０℃で使用すると、表題化合物が得られた。この部分的に精製された残渣を、後続の反応でそのまま使用した。
【０１８９】
（実施例６）
３−クロロ−５−（１−ピペリジン−４−イル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０１９０】
【化３１】
2009530261.tif 000033
上記化合物を次のように、方法Ａに従って調製した。実施例１においてと同様の方法で調製されたが、ただし、ピコリンの代わりに４−メチルピリミジンが使用された４−［３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで、乾燥するまで濃縮すると、オイル０．５０グラムが得られ、これを、何ら精製することなく次のステップで使用した。ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸溶液（２５ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間攪拌した。周囲温度に冷却した後に、混合物を、固体水酸化ナトリウムを用いて中性にし、乾燥するまで濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノール溶液で処理し、固体を濾過し、ジクロロメタン中の１０％メタノール溶液ですすぎ、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を、高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．１０ｇ、２７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ２．３５〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．６３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、５．２２〜５．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９１】
（実施例７）
３−クロロ−５−｛１−［３−（シクロプロピルアミノ）プロピル］−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール
【０１９２】
【化３２】
2009530261.tif 000034
上記化合物を次のように、方法Ａに従って調製した。４−［３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）中の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を滴加した。２０分間攪拌した後に、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、オイル１．２グラムが得られ、これを、何ら精製することなく、次のステップで使用した。４−［３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．４１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波反応器中で攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮すると、オイル０．２２グラムが得られ、これを、何ら精製することなく、次のステップで使用した。Ｎ−｛３−［３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝シクロプロパンアミン（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ水溶液（６．０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間攪拌した。周囲温度に冷却した後に、混合物を、固体水酸化ナトリウムを用いて中性にし、乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン中の１０％メタノール溶液で処理し、固体を濾過し、ジクロロメタン中の１０％メタノール溶液ですすぎ、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（０．０１０ｇ、５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ０．６２〜０．７０（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜３．００（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
（実施例８）
３−［４−（２−アニリノピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロフェノール
【０１９４】
【化３３】
2009530261.tif 000035
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。三臭化ホウ素（０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を４−［−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（Ｎ−フェニルアミノ）ピリミジン（２４９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。冷却浴を外し、生じた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応を、氷／水混合物（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。ジメチルアミン水溶液（４０％、２ｍＬ）を加え、混合物を４０分間攪拌した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、オイルが得られ、これを、ジクロロメタンから結晶化させると、表題化合物が黄色の固体（１０３ｍｇ、４３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ９．９５（１Ｈ，ｓ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、７．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．７Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．１Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．１Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）。
【０１９５】
調製ｂ−１−ａ
４−［−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（Ｎ−フェニルアミノ）ピリミジン
【０１９６】
【化３４】
2009530261.tif 000036
４−［−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メタンスルホニル）ピリミジン（２４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のアニリン（１．５ｍＬ）溶液を１８０℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４０から６０％の酢酸エチルを使用して精製すると、表題化合物（１５４ｍｇ、５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．１Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．１Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）。
【０１９７】
調製ｂ−１−ｂ
４−［−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メタンスルホニル）ピリミジン
【０１９８】
【化３５】
2009530261.tif 000037
４−［−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メタンスルファニル）ピリミジン（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、メタ−クロロ過安息香酸を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、次いで室温でさらに１時間攪拌した。再び、混合物を０℃に冷却し、その後、ジメチルスルホキシド（２５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中２５％のヘプタンを使用して精製すると、表題化合物（１．０９ｇ、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
調製ｂ−１−ｃ
４−［−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メタンスルファニル）ピリミジン
【０２００】
【化３６】
2009530261.tif 000038
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（３ｍＬ）溶液を、４−［−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メタンスルファニル）ピリミジン（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。これに続けて、ヨードメタン（０．２２５ｍＬ、５１３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を１回で、そのままの液体として加えた。０℃でさらに１時間攪拌した後に、冷却浴を外し、反応物を一晩攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、次いで、エーテル（２×２０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用して精製すると、表題化合物（５０９ｍｇ、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）。
【０２０１】
調製ｂ−１−ｄ
４−［−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メタンスルファニル）ピリミジン
【０２０２】
【化３７】
2009530261.tif 000039
調製ａ−２−ｂに記載の手順に従い、１−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノンの代わりに１−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−２−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］エタノンを使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびヒドラジン水和物を用いて周囲温度で順次処理することにより、表題化合物が収率８２％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １３．５２（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、７．０８（２Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）。
【０２０３】
調製ｂ−１−ｅ
１−（３−クロロ−５−トリチルオキシフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン
【０２０４】
【化３８】
2009530261.tif 000040
調製ａ−２−ｃに記載の手順に従い、メチル３−クロロ−５−トリチルオキシベンゾエートの代わりにメチル３−クロロ−５−メトキシベンゾエートおよび４−メチルピリミジンの代わりに４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンを使用すると、表題化合物が収率８２％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．９２（２Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）。
【０２０５】
（実施例９）
３−クロロ−５−｛１−メチル−４−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール
【０２０６】
【化３９】
2009530261.tif 000041
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。ＢＢｒ３（０．２０ｍＬ、０．５２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、｛４−［３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン（１９０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃でアルゴン雰囲気下に加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。氷（約１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を反応混合物に加えた。ｐＨ紙上で塩基性反応になるまで、ジメチルアミン水溶液（４０％、約１．５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、オイル（２６４ｍｇ）が得られた。化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（約１ｍＬ、９５：５）から結晶化させると、３−クロロ−５−［１−メチル−４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェノール（１３２ｍｇ、７３％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）８．１７〜８．３６（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）６．８２〜６．９６（ｍ，２Ｈ）６．７６（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１６．６
【０２０７】
調製ｂ−２−ａ
４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０２０８】
【化４０】
2009530261.tif 000042
メチルアミン水溶液（４０％ｗ／ｗ、０．５７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を４−［３−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メタンスルホニル−ピリミジン（調製ｂ−１−ｂで得られた）（２５０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を高圧容器中、８５℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、オイルが得られ、これをＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）から、４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンに白色のフォーム（１９４ｍｇ、８９％）として蒸発させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．９Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．２Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，２．２Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０２０９】
（実施例１０）
３−クロロ−５−［４−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール
【０２１０】
【化４１】
2009530261.tif 000043
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（調製ｂ−１−ｂで調製）（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃で３．５時間加熱した。反応物を真空下に、油性残渣まで濃縮させた。残渣をＨＢｒ（３７％水溶液、４ｍＬ）に溶かし、９５℃で１８時間加熱した。反応体積をほぼ０．５ｍＬまで低下させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をＴＢＭＥで粉砕すると、フォーム（９１ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８７〜１０．３９（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．８５〜７．０４（ｍ，２Ｈ）６．７６（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．３０〜６．６２（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）３．１８〜３．３１（ｍ，２Ｈ）２．２４〜２．４３（ｍ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｓ，６Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。）。元素分析：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ・０．８５  Ｈ２Ｏ・０．２５  ＴＢＭＥの計算値：Ｃ  ５７．３３，Ｈ  ６．５８，Ｎ  １９．８１。実測値：Ｃ  ５７．１９，Ｈ  ６．３２，Ｎ  １９．８０。
【０２１１】
調製ｂ−３−ａ
４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
【０２１２】
【化４２】
2009530261.tif 000044
４−［−３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（調製ｂ−１−ｂで調製）（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（２．２０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６０℃で２７時間加熱した。他のポーションのヨードエタン（２．２０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃でさらに４日間加熱した。周囲温度に冷却した後に、粗製反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中０から１５％の酢酸エチルを使用して精製した。精製された残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（５９０ｍｇ、５５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１３】
（実施例１１）
２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０２１４】
【化４３】
2009530261.tif 000045
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（２．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノプロパン−２−オール（３．８６ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、８０℃に油浴中で１．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよびメタノールで、均一になるまで希釈し、クエン酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ４．５）および飽和塩化ナトリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびジクロロメタンの（１：１）混合物中０から７％のメタノールを使用して精製すると、表題化合物（１．４ｇ、７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６Ｏ２Ｃｌ・０．４  ＭＴＢＥ・０．２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ５６．６９，Ｈ  ５．２８，Ｎ  １９．８４。実測値：Ｃ  ５６．６６，Ｈ  ５．２９，Ｎ  １９．６７。
【０２１５】
調製ｂ−４−ａ
２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０２１６】
【化４４】
2009530261.tif 000046
２−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１．７２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素−硫化メチル複合体（４．５ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた懸濁液を室温で２１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびブラインに分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中０から５０％の酢酸エチルを使用して精製すると、表題化合物（１．２７ｇ、７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
調製ｂ−４−ｂ
２−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０２１８】
【化４５】
2009530261.tif 000047
４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（３．８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ溶液に、２−ブロモアセトニトリル（７．００ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）および新たに粉砕された炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を５０℃に油浴中で１６時間加熱し、次いで、粗製反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（１５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中０から２５％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを使用して精製すると、表題化合物（２．９４ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
（実施例１２）
２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０２２０】
【化４６】
2009530261.tif 000048
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．３１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で実施例１１に従って反応させた。同様に処理した後に、粗製の残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（９１ｍｇ、４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．０２〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４〜３．４６（ｍ，２Ｈ）Ｃ１７Ｈ１５Ｎ６Ｏ２Ｃｌ・０．６  ＡｃＯＨ・０．５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ５２．５７，Ｈ  ４．４６，Ｎ  ２０．２１。実測値：Ｃ  ５２．７８，Ｈ  ４．３７，Ｎ  ２０．０２。
【０２２１】
（実施例１３）
３−［３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
【０２２２】
【化４７】
2009530261.tif 000049
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−１−アミノプロパン−２−オール（０．４１６ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃で２時間加熱し、周囲温度に冷却した。溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（７０．５ｍｇ、３５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７２，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．９３（ｍ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７９．１８７７０  実測値：３７９．１８７４２。
【０２２３】
調製ｂ−６−ａ
３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【０２２４】
【化４８】
2009530261.tif 000050
３−（３−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）溶液に、水（２７ｍＬ）およびＯｘｏｎｅ（９．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６０℃で５時間加熱し、周囲温度に冷却した。水性相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２５】
調製ｂ−６−ｂ
３−（３−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【０２２６】
【化４９】
2009530261.tif 000051
４−（３−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、３−ブロモプロパンニトリル（０．４６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を７０℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷却した。水を導入し、水性相を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．５８〜６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ，９Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，６Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
調製ｂ−６−ｃ
４−（３−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
【０２２８】
【化５０】
2009530261.tif 000052
メチル３−メチル−５−（トリチルオキシ）ベンゾエート（１０．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）および４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（３．７７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下に加えた。混合物を周囲温度に加温し、１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を導入し、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮すると、１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノンがケト／エノール互変異性体の混合物として得られた。１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノン（１２．６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３３ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を９０℃で一晩加熱し、周囲温度に冷却した。溶液を濃縮すると、粗製の３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンが得られた。無水エタノール（１２２ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンに、ヒドラジン一水和物（２．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。形成した沈殿物を濾過し、生じた固体を真空乾燥させると、表題化合物（１０．３ｇ、３ステップ後に８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．７３〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．５０（ｍ，１６Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２９】
（実施例１４）
３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【０２３０】
【化５１】
2009530261.tif 000053
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（調製ｂ−６−ａで得られる）（２０３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（−）−１−アミノプロパン−２−オール（０．４１６ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃で２時間加熱し、周囲温度に冷却した。溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（７６．７ｍｇ、３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５〜３．２３（ｍ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７２，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜３．９２（ｍ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７９．１８７７０、実測値：３７９．１８７９９。
【０２３１】
（実施例１５）
３−（１−（アゼチジン−３−イル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチルフェノール
【０２３２】
【化５２】
2009530261.tif 000054
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．８４４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃で２時間加熱し、周囲温度に冷却した。溶液を濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６７ｍｇ、５０％）が得られた。ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌した。メタノールを０℃で導入し、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（２６．９ｍｇ、２６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、５．４６〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．７４〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８１．２０３３５、実測値：３８１．２０３８７。
【０２３３】
調製ｂ−８−ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２３４】
【化５３】
2009530261.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４４ｍＬ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．９３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を０℃で導入した。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性洗浄液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮すると、表題化合物（２．０６ｇ、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．３８〜４．４７（ｍ，４Ｈ）、５．２３〜５．３５（ｍ，Ｊ＝１８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３５】
調製ｂ−８−ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２３６】
【化５４】
2009530261.tif 000056
調製ｂ−６−ｂに記載の手順に従い、４−（３−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンの代わりに４−（３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンおよび３−ブロモプロパンニトリルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを７０℃で使用すると、表題化合物が収率６８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．３５〜４．４６（ｍ，４Ｈ）、５．２６〜５．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
調製ｂ−８−ｃ
４−（３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
【０２３８】
【化５５】
2009530261.tif 000057
調製ｂ−６−ｃに記載の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンの代わりに３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンを周囲温度で使用すると、表題化合物が収率５７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１４〜８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３９】
調製ｂ−８−ｄ
３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０２４０】
【化５６】
2009530261.tif 000058
調製ｂ−６−ｃに記載の手順に従い、１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノンの代わりに１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノンを９０℃で使用すると、表題化合物が粗製のオイルとして得られ、これを、精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
調製ｂ−８−ｅ
１−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）エタノン
【０２４２】
【化５７】
2009530261.tif 000059
調製ｂ−６−ｃに記載の手順に従い、メチル３−メチル−５−（トリチルオキシ）ベンゾエートの代わりにメチルメチル３−メチル−５−メトキシベンゾエートを０℃で使用すると、表題化合物が粗製生成物として得られ、これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
調製ｂ−８−ｆ
メチル３−メトキシ−５−メチルベンゾエート
【０２４４】
【化５８】
2009530261.tif 000060
メチル３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（２０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（１１．２ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。水（２００ｍＬ）を導入し、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮すると、表題化合物（１９．９ｇ、９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０２４５】
（実施例１６）
３−クロロ−５−｛４−｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール
【０２４６】
【化５９】
2009530261.tif 000061
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。実施例１５に記載されているシークエンスに従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９７年、８（１３）、２２０９）を使用し、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールの代わりに４−フルオロアニリンを使用し、マイクロ波加熱（２００℃、ジオキサン、１時間）を使用して、２−メタンスルホニル基をピリミジンから除去して、保護されている表題化合物を得た。脱保護を、実施例７においてのように、４８％ＨＢｒ水溶液を使用して実施すると（１００℃、６時間）、表題化合物が収率９．０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．５１〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、６．７６〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．９１〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
（実施例１７）
３−クロロ−５−［４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール
【０２４８】
【化６０】
2009530261.tif 000062
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の混合物に、５１％ホルムアルデヒド水溶液（７５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。中性になるまで酢酸を滴加し、混合物全体を乾燥するまで濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（８．０ｍｇ、５．８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ０．６３〜０．８１（ｍ，６Ｈ）、１．９６〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．１５〜２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．７２〜２．９７（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．３４（ｍ，５Ｈ）、４．１３〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、６．４５〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、９．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
（実施例１８）
３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノール
【０２５０】
【化６１】
2009530261.tif 000063
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。実施例１６に記載の手順に従い、表題化合物を収率９．１％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ０．６２〜０．７４（ｍ，６Ｈ）、１．５０〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．７７〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０〜８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．７３〜８．７７（ｍ，１Ｈ）、９．１３〜９．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０２５１】
（実施例１９）
３−クロロ−５−［４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール
【０２５２】
【化６２】
2009530261.tif 000064
上記化合物を次のように、方法Ｂに従って調製した。実施例１７に記載の手順に従い、３−クロロ−５−｛４−［２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェノールの代わりに３−クロロ−５−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールを使用すると、表題化合物が収率５７％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．２２〜１．３３（ｍ，６Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３１〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７１〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
調製ｂ−１２−ａ
３−クロロ−５−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０２５４】
【化６３】
2009530261.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の混合物に、１，４ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（１．２ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で６時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（６１ｍｇ、１９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ０．９６〜１．１１（ｍ，６Ｈ）、２．１５〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．９６〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．３７〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、４．５６〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．２８〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．７６〜８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．９０〜９．０２（ｍ，１Ｈ）、９．１９〜９．２７（ｍ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
調製ｂ−１２−ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５６】
【化６４】
2009530261.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（８８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間、マイクロ波反応器中で攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮すると、オイル０．１３グラムが得られ、これを、何ら精製することなく次のステップで使用した。ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ：５４３．４０。
【０２５７】
調製ｂ−１２−ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５８】
【化６５】
2009530261.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［３−クロロ−５−（トリチルオキシ）フェニル］−４−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の混合物に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間攪拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル勾配を使用して精製すると、表題化合物が白色の固体（２．６ｇ、９０．０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
調製ｂ−１２−ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［３−クロロ−５−（トリチルオキシ）フェニル］−４−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２６０】
【化６６】
2009530261.tif 000068
調製ｂ−６−ｂに記載の手順に従い、３−ブロモプロパンニトリルの代わりに４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すると、シリカゲルクロマトグラフィーにより位置異性体ピラゾールをクロマトグラフィー分離した後に、表題化合物が白色のフォームとして得られた。主要な異性体は、ＮＯＥ分光法により確認される前記で描かれた立体化学を有した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．４５〜１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、４．８６〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．２３（ｍ，１５Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
調製ｂ−１２−ｅ
４−｛３−［３−クロロ−５−（トリチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（メチルチオ）ピリミジン
【０２６２】
【化６７】
2009530261.tif 000069
４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびメチル３−クロロ−５−（トリチルオキシ）ベンゾエート（４．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、塩酸の４モルのジオキサン溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、固体５．３グラムが得られ、これを、何ら精製することなく、次のステップで使用した。１−［３−クロロ−５−（トリチルオキシ）フェニル］−２−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］エタノン（５．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（ジメトキシメチル）ジメチルアミン１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を還流で２時間攪拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をエタノール（６０ｍＬ）に溶かし、次いで、ヒドラジン（３．２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下に乾燥させると、表題化合物が固体（４．５７ｇ、８２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）、６．５６〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．５０（ｍ，１５Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１２．７〜１３．８（広幅，１Ｈ）。
【０２６３】
（実施例２０）
３−［３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
【０２６４】
【化６８】
2009530261.tif 000070
上記化合物を次のように、方法Ｃに従って調製した。３−（３−（３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、０℃で次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に慎重に注いだ。層を分離し、水性相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、クロロホルム中０から２０％のメタノールを使用して精製すると、表題化合物（１６ｍｇ、１５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ９．３９（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９４Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４６および１．１３Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、１．７７（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２０．１５０５９  実測値：３２０．１５０６２。
【０２６５】
調製ｃ−１−ａ
３−（３−（３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【０２６６】
【化６９】
2009530261.tif 000071
調製ａ−４−ａに記載の手順に従い、２−フルオロピリジンの代わりに３−ブロモプロピオニトリルを、８０℃の代わりに７０℃で使用すると、粗製の残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、クロロホルム中０から１０％のメタノールを使用して精製すると、表題化合物（１１５ｍｇ、１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、６．８１−６．７６（３Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
調製ｃ−１−ｂ
４−（３−（３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
【０２６８】
【化７０】
2009530261.tif 000072
４−（３−（３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（３２８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、ポリマー結合ｐ−トルエンスルホン酸（２．０ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、濾過して、ポリマービーズを除去した。次いで、ビーズを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ溶液で十分洗浄した。有機溶液をすべて合わせ、真空下に濃縮すると、表題化合物（１９２ｍｇ、７６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）。
【０２６９】
調製ｃ−１−ｃ
４−（３−（３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
【０２７０】
【化７１】
2009530261.tif 000073
４−（３−ヨード−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（５６４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニルボロン酸および１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の脱ガス混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、クロロホルム中３０から８０％の酢酸エチルを使用して精製すると、表題化合物（３３１ｍｇ、５８％）が得られた。ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
調製ｃ−１−ｄ
３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニルボロン酸
【０２７２】
【化７２】
2009530261.tif 000074
１−ブロモ−３−メトキシ−２，５−ジメチルベンゼン（２９７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６５０ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分後に、ホウ酸トリイソプロピル（４０８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度に加温した。１６時間後に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで分配した。層を分離し、酢酸エチルを乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を、さらに精製することなく使用した。
【０２７３】
調製ｃ−１−ｅ
１−ブロモ−３−メトキシ−２，５−ジメチルベンゼン
【０２７４】
【化７３】
2009530261.tif 000075
粗製の３−ブロモ−２，５−ジメチルフェノール（３６５ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３４１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度での４時間の後に、追加のヨウ化メチル（６８５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度でさらに１６時間攪拌した。溶媒および何らかの他の揮発性物質を真空除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中０から３０％のＣＨＣｌ３を使用して精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、３ステップで９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．００（１Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）。
【０２７５】
調製ｃ−１−ｆ
３−ブロモ−２，５−ジメチルフェノール
【０２７６】
【化７４】
2009530261.tif 000076
粗製の２，４，５−トリブロモ−３，６−ジメチルフェノール（２．０６ｇ）の塩酸（Ｈ２Ｏ中５７％、２０ｍＬ）懸濁液を還流に加熱した。３時間後に、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を１ＮのＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）、次いでＨ２Ｏで洗浄し、真空下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０から１００％のクロロホルムを使用して精製すると、表題化合物（３７０ｍｇ）が、かなりの量の３，６−ジメチルフェノールで汚染されて得られた。この混合物を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９（１Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、４．７４（１Ｈ，Ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）。
【０２７７】
調製ｃ−１−ｇ
２，４，５−トリブロモ−３，６−ジメチルフェノール
【０２７８】
【化７５】
2009530261.tif 000077
臭素（１４ｍＬ）に０℃で、アルミニウム粉末（２００メッシュ、３００ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。２０分後に、混合物を室温に徐々に加温し、２，５−ジメチルフェノール（３．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加が完了した後に、臭素を、Ｎ２（ｇ）流の下に蒸発させ、生じた残渣を、等体積のクロロホルムおよび１ＮのＨＣｌで粉砕した。クロロホルム層を濃縮すると、表題化合物（３．２７ｇ）が得られたが、これは、かなりの量の２，４−ジブロモ−３，６−ジメチルフェノールで汚染されていた。この混合物を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６７（３Ｈ，ｓ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）。
【０２７９】
（実施例２１）
２，３−ジメチル−５−（４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０２８０】
【化７６】
2009530261.tif 000078
上記化合物を次のように、方法Ｃに従って調製した。実施例２０に記載の手順に従い、３−（３−（３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの代わりに２，３−ジメチル−５−（４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールを使用すると、表題化合物が収率４６％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １３．３５（０．６Ｈ，ｓ）、１３．３１（０．４Ｈ，ｓ）、９．４９（０．６Ｈ，ｓ）、９．２５（０．４Ｈ，ｓ）、９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、８．３９（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）、８．１１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ）、７．２９（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４６および１．３２Ｈｚ）、７．２５（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４６および１．５１Ｈｚ）、６．８０（０．６Ｈ，ｓ）、６．７７（１．４Ｈ，ｓ）、２．２３（１．８Ｈ，ｓ）、２．１９（１．２Ｈ，ｓ）、２．１０（１．８Ｈ，ｓ）、２．０７（１．２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６７．１２４０４  実測値：２６７．１２３６３；元素分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ・０．０４  ＣＨＣｌ３・０．５１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ  ６４．４６，Ｈ  ５．４２，Ｎ  １９．９９。実測値：Ｃ  ６４．５７，Ｈ  ５．３０，Ｎ  １９．７０。
【０２８１】
調製ｃ−２−ａ
４−（３−（３−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
【０２８２】
【化７７】
2009530261.tif 000079
粗製の４−（３−（３−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（１．８４ｍｍｏｌ、先行する反応から理論収率）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。生じた混合物を６０℃で１６時間攪拌し、室温に冷却し、真空下に濃縮し、クロロホルムに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空下に濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、クロロホルム中０から２０％のメタノールを使用して精製すると、表題化合物（２８５ｍｇ、５５％）が得られた。ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
調製ｃ−２−ｂ
４−（３−（３−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
【０２８４】
【化７８】
2009530261.tif 000080
調製ｃ−１−ｃに記載の手順に従い、３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシ−４，５−ジメチルフェニルボロン酸（２，３−ジメチルフェノールから調製ｃ−１−ｄでの記載と同様に調製）を使用すると、表題化合物が得られ、さらに精製することなく、そのまま使用した。ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
（実施例２２）
４−フルオロ−２−（１−メチル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０２８６】
【化７９】
2009530261.tif 000081
上記化合物を次のように、方法Ｃに従って調製した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液０．０８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃で加えた。生じた懸濁液を０℃で４５分間攪拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を徐々に加えることによりクエンチした。生じた混合物を周囲温度で、二相がはっきりするまで攪拌した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびジクロロメタンの（１：１）混合物中０から３％のメタノールを使用して精製すると、表題化合物（４１ｍｇ、５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
調製ｃ−３−ａ
４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
【０２８８】
【化８０】
2009530261.tif 000082
４−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウムの２Ｍ水溶液（０．８７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を窒素で５分間パージし、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）溶液を加えた。添加の直後に、窒素バブラーを外し、混合物を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒに入れ、１３０℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、粗製の反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中０から５０％の酢酸エチルを使用して精製すると、表題化合物（８７ｍｇ、４４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
（実施例２３）
３−クロロ−５−（１−メチル−５−モルホリン−４−イル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０２９０】
【化８１】
2009530261.tif 000083
上記化合物を次のように、方法Ｄに従い調製した。（Ｅ／Ｚ）−１−（３−クロロ−５−（トリチルオキシ）フェニル）−３−（メチルチオ）−３−モルホリノ−２−（ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、メチルヒドラジン（４２μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応物を周囲温度で４８時間攪拌した。溶媒を除去した。Ｃ６Ｄ６中で取られた粗製ＮＭＲは、３：１の比のピラゾール位置異性体を示した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより、９：１のＰｅｔＥｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃから、次いで４：１のＰｅｔＥｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃへの勾配で溶離して精製すると、混合物９０ｍｇが得られた。主要な位置異性体のピラゾール位置化学は、前記で描かれているように、核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）分光法実験をＣ６Ｄ６中で、トリチル脱保護の前に行うことにより確認された。保護フェノール（９０．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３ＳｉＨ（１００μＬ）で、続いてＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３０分後に、ＬＣ／ＭＳ分析は、完全な脱保護を示し、ＬＣＭＳにより分割される２種の位置異性体を示した。溶媒を除去した後に、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して、６０／４０、７０／３０、次いで８０／２０のＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  Ｅｔｈｅｒで溶離して精製した。主要な異性体が始めに溶離され、この勾配系を使用してきれいに分離された。純粋なフラクションを合わせると、生成物が淡黄色の固体（２０ｍｇ、５５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  ３．００〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．５９（ｓ，３Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ２Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７２．１２２１８  実測値：３７２．１２１４８。
【０２９１】
調製ｄ−１−ａ
（Ｅ／Ｚ）−１−（３−クロロ−５−（トリチルオキシ）フェニル）−３−（メチルチオ）−３−モルホリノ−２−（ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【０２９２】
【化８２】
2009530261.tif 000084
１−（３−クロロ−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン（８５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、モルホリン（３８５ｕＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に還流凝縮器を備えさせた後に、混合物を１００℃に１時間加熱した。溶媒を除去すると、赤色のフォームが得られ、これをそのまま次のステップで使用した。赤色のフォーム（７１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。Ｃｓ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８０ｕＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、水性層をイソプロピルエーテル：ＥｔＯＡｃの１：１混合物（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲにより観察されるようにＥおよびＺ異性体の１：１混合物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｓ，１．５Ｈ）、２．９６（ｓ，１．５Ｈ）、３．３０〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、６．７９〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜８．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．５４，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．４０（ｍ，１５Ｈ）、８．３８（ｄ，５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
調製ｄ−１−ｂ
１−（３−クロロ−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン
【０２９４】
【化８３】
2009530261.tif 000085
１−（３−クロロ−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン（調製ａ−２−ｃで得られる）（７．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．７０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を、続いて二硫化炭素（２．６９ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）およびジブロモメタン（３．１０ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物（７５ｍＬ）で抽出した。水性層をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物（３×７５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×７５ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去すると、オレンジ色のフォーム（７．３ｇ、８５％）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．１１（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍ，１５Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
（実施例２４）
３−メチル−５−［１−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノール
【０２９６】
【化８４】
2009530261.tif 000086
上記化合物を次のように、方法Ｄに従い調製した。１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン（８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１１．１ｇ、２当量）を、続いて二硫化炭素（３．０８ｍＬ、３当量）およびジブロモメタン（３．５４ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を周囲温度で６時間攪拌した。溶液を氷水に注ぎ、５０％酢酸エチルおよび５０％ジエチルエーテルの混合物で抽出した（４×）。合わせた有機溶液を水（３×）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮すると、２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン（７．４ｇ、７８％）が得られた。２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタノン（１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（０．８０５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１００℃で４時間加熱し、周囲温度に冷却した。水を導入し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮すると、３−メルカプト−１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンが得られた。３−メルカプト−１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１．１５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６４２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（０．１２３ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。水を導入し、混合物を５０％酢酸エチルおよび５０％イソプロピルエーテルの混合物（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮すると、１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（メチルチオ）−２−（ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンが得られた。１−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（メチルチオ）−２−（ピリミジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５６３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（９５μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２日間攪拌した。溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、石油エーテル中の５０％酢酸エチルを使用して精製すると、４−（１−メチル−３−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（９９．３ｍｇ、１８％）が得られた。４−（１−メチル−３−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（１５μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（３０．３ｍｇ、５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６５．２０８４４、実測値：３６５．２０８８７。
【０２９７】
（実施例２５）
３−（５−ピペリジン−４−イル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールヒドロクロリド
【０２９８】
【化８５】
2009530261.tif 000087
上記化合物を次のように、方法Ｅに従い調製した。Ｂｅｎｓｏｎら、ＷＯ  ２００３／１０４２２３の方法に従い調製されたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴加した。懸濁液を周囲温度で２４時間攪拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、過剰のＢＢｒ３をＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチした。反応物を周囲温度に徐々に加温した後に、溶媒を除去すると、茶色の固体が得られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中３０％のＭｅＯＨで溶離して部分的に精製し、生じた固体を水（１ｍＬ）に溶かし、数滴の濃ＨＣｌを加えた。生じた沈殿物（ＨＣｌ塩）をトルエン／ＩＰＡ（１：１）の混合物で粉砕すると、生成物（１０７ｍｇ、６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，３．９２，２Ｈ）、３．９２（ｑｄ，Ｊ＝６．０９，５．９２Ｈｚ，２Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９１〜６．９９（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）９．４７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２２．１６６２４  実測値：３２２．１６５６９。
【０２９９】
（実施例１２９）
【０３００】
【化８６】
2009530261.tif 000088
【０３０１】
３−（４−（２−（イソブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチルフェノール
【０３０２】
【化８７】
2009530261.tif 000089
表題化合物を方法Ｂに従い調製した。
【０３０３】
３−メチル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０３０４】
【化８８】
2009530261.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８．８１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２Ｌ）溶液に０℃で、ＢＦ３Ｓ（ＣＨ３）２（１９ｍＬ、１８０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで加温しながら１９時間攪拌した後に、温度を３５℃まで高め、３時間攪拌した。混合物を最小体積まで低減させ、残渣をトルエン／ＩＰＡから濃縮した。次いで、残渣をイソプロピルアルコールおよびジクロロエタンの１：１混合物に入れ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９．９ｇ、１４１ｍｍｏｌ、ガス発生が観察され、わずかな発熱）で、続いて、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１０．５ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。１時間攪拌した後に、混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲル上で、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物中０〜２５％（トリエチルアミン１０％を含有するエタノール）の勾配を使用して精製した。望ましいフラクションを濃縮すると、生成物が沈殿し始め、２回の収量で濾別すると、３−メチル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（３．６５ｇ、５２％）が得られた。この物質は純度約９０％であり、さらに精製することなく続けた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ９．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．８５〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）
【０３０５】
（実施例１３０）
【０３０６】
【化８９】
2009530261.tif 000091
３−メチル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（２−（ピラジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール
【０３０７】
【化９０】
2009530261.tif 000092
表題化合物を実施例１３に記載の手順に従い調製したが（一般的方法Ｂも参照）、ただし、３−メチル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールを３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−イル）プロパンニトリルの代わりに使用し、（２−ピラジン−２−イルエチル）アミンを、（Ｓ）−（＋）−１−アミノプロパン−２−オールの代わりに使用して、３−メチル−５−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（２−（ピラジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノールを収率１１％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１〜５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２〜３．６８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）、２．９３〜３．０２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ，ＤＭＳＯで一部不明確）、２．２３（ｓ，３Ｈ）
【０３０８】
（実施例１３４および１３５）
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルフェノールおよび５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルフェノール
【０３０９】
【化９１】
2009530261.tif 000093
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルフェノール（実施例１３４）および５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジメチルフェノール（実施例１３５）を方法Ａにより、保護フェノール、メチル３，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエートおよび４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンから出発して調製した。ＤＭＦ／ＤＭＡを使用してのエナミン形成、それに続くヒドラジンとの反応を含む２ステップシークエンスの後に形成したピラゾールを、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランでアルキル化した。テトラヒドロピランおよびｔｅｒｔブチルジメチルシリル保護基の両方を、後続の酸化ステップで除去する。方法Ｂによるアミンでのスルホンの置換により、最終ターゲットが得られた。
【０３１０】
（実施例１３６）
２−（３−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０３１１】
【化９２】
2009530261.tif 000094
実施例１３６を実施例１３に記載の手順（一般的方法Ｂも参照）に従って調製したが、ただし、２−（３−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−イル）プロパンニトリルの代わりに使用し、アルキル化ステップをブロモアセトニトリルで実施した。調製により、２−（３−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルが収率６０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．７７〜３．９０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．５７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３  Ｈ，水のピークと一致）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１２】
（実施例１３９）
【０３１３】
【化９３】
2009530261.tif 000095
２−（３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（実施例１３９）を方法Ｃに従って調製したが、ただし、４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンで出発して、４−（３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンを得る。３−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸との後続のスズキ反応、ピラゾールテトラヒドロピラニル保護基の除去、ブロモアセトニトリルでのピラゾールアルキル化、スルホンへの硫化物の酸化およびアミンでのスルホンの最終的な置換により、最終ターゲットが得られた。
【０３１４】
２−（３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０３１５】
【化９４】
2009530261.tif 000096
表題化合物を実施例１３に記載の手順に従い調製したが、ただし、２−（３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−イル）プロパンニトリルの代わりに使用して、２−（３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを収率６２％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．１０〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．７８〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．８７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．４８（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ）
【０３１６】
２−（３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０３１７】
【化９５】
2009530261.tif 000097
表題化合物を実施例ｂ−４−ａに記載の手順に従って調製したが、ただし、２−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを２−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの代わりに使用して、２−（３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを収率６３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．７９〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄｔ，Ｊ＝１０．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）
【０３１８】
２−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０３１９】
【化９６】
2009530261.tif 000098
表題化合物を実施例ｂ−４−ｂに記載の手順に従い調製したが、ただし、４−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの代わりに使用して、２−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−アセトニトリルを収率５３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０５，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）
【０３２０】
４−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
【０３２１】
【化９７】
2009530261.tif 000099
表題化合物を実施例ｂ−８−ａに記載の手順に従い調製したが、ただし、４−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンをｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１カルボキシレートの代わりに使用して、４−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを定量収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  １１．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９３，２．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）
【０３２２】
４−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
【０３２３】
【化９８】
2009530261.tif 000100
表題化合物を実施例ｃ−１−ｃに記載の手順に従い調製したが、ただし、３−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸を３−メトキシ−２，５−ジメチルフェニルボロン酸の代わりに使用し、４−（３−ヨード−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンを４−（３−ヨード−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンの代わりに使用した。混合物を、油浴中、１００℃で１０時間よりも、マイクロ波中、１３０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後に、上澄み溶液を分離フラスコにデカンテーションした。固体を少量のＤＭＦですすぎ、すすぎ液を上澄み溶液と合わせた。溶媒を真空除去し、残渣をメタノールに入れ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４当量）で処理した。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次いで、最小体積まで減らした。残渣をジクロロメタン／ｔｅｒｔ−メチルブチルエーテル（約１：１）で粉砕し、固体を濾過により集めると、きれいな生成物が得られた。濾液をシリカゲルで、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）中０〜３％のメタノールの勾配を使用して精製することにより、生成物の別の収量を得ると、４−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンが収率６４％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）互変異性体の混合物、報告されている主要な互変異性体  δ  ｐｐｍ  １３．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）
【０３２４】
（実施例１４０）
【０３２５】
【化９９】
2009530261.tif 000101
３−（１−（シアノメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシベンゾニトリル（実施例１４０）を方法ＢならびにＬｅａｄｂｅａｔｅｒおよびＡｒｖｅｌａ、ＪＯＣ  ２００３年、６８、９１２２〜９１２５の手順に従ったクロロからシアノへの後続の変換により調製した。
【０３２６】
３−（１−（シアノメチル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【０３２７】
【化１００】
2009530261.tif 000102
２−（３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）溶液に、臭化ニッケル（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を、攪拌棒を備えたマイクロ波バイアル中に密閉し、２００ワットでマイクロ波中、１００℃で１０分間、次いで１５０℃で１０分間、次いで２００℃で２０分間、次いで再び２００℃で１０分間加熱した。冷却した後に、混合物をブラインに滴加し、酢酸エチルで分配した。多少の不溶性無機物を濾過により除去し、その後、層を分離した。濾液を層に分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機溶液を水で３回、続いてブライン洗浄液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最小体積に減らした。残渣をシリカゲルで、溶離剤として酢酸エチルおよびジクロロメタンの１：１混合物中０〜８％のメタノールの勾配を使用して精製した。次いで、生成物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させると、表題化合物１９ｍｇ（１５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．０９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
【０３２８】
（実施例１４１）
【０３２９】
【化１０１】
2009530261.tif 000103
２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例１４１）
【０３３０】
【化１０２】
2009530261.tif 000104
表題化合物を実施例１３に記載の手順（一般的方法Ｂも参照）に従い調製したが、ただし、２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−イル）プロパンニトリルの代わりに使用し、メチルアミンを（Ｓ）−（＋）−１−アミノプロパン−２−オールの代わりに使用して、２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを収率４３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３  ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．７５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．２５〜６．４３（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３３１】
（実施例１４２）
【０３３２】
【化１０３】
2009530261.tif 000105
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（実施例１４２）
【０３３３】
【化１０４】
2009530261.tif 000106
表題化合物を実施例１３に記載の手順（一般的方法Ｂも参照）に従い調製したが、ただし、２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを３−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−イル）プロパンニトリルの代わりに使用し、エタノールアミンを（Ｓ）−（＋）−１−アミノプロパン−２−オールの代わりに使用して、２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを収率３４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．０８〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．４２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３３４】
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０３３５】
【化１０５】
2009530261.tif 000107
表題化合物を実施例ｂ−４−ａに記載の手順に従って調製したが、ただし２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを２−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの代わりに使用して、２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを収率６５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）
【０３３６】
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０３３７】
【化１０６】
2009530261.tif 000108
表題化合物を実施例ｂ−４−ｂに記載の手順に従い調製したが、ただし、４−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの代わりに使用して、２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを収率５８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）
【０３３８】
４−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
【０３３９】
【化１０７】
2009530261.tif 000109
表題化合物を実施例ｂ−６−ａに記載の手順に従い調製したが、ただし、４−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンを３−（３−（３−メチル−５−（トリチルオキシ）フェニル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−イル）プロパンニトリルの代わりに使用して、４−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを収率７３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  １１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）
【０３４０】
４−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
【０３４１】
【化１０８】
2009530261.tif 000110
表題化合物を、４−（３−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンのための実施例１に記載の手順（一般的方法Ａも参照）に従い調製したが、ただし、メチル３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシベンゾエートをメチル３−クロロ−５−メトキシベンゾエートの代わりに使用し、４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンを４−ピコリンの代わりに使用して、４−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンを収率４２％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  １１．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０３４２】
メチル３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシベンゾエート
【０３４３】
【化１０９】
2009530261.tif 000111
３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、新たに粉砕された重炭酸カリウム（２．６９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた暗緑色のスラリーを周囲温度で数分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（１．９ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を４０℃で攪拌した。２０時間後に、さらなるヨードメタン（０．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を４０℃で継続した。さらなる２４時間の後に、固体ＮａＯＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を４０℃で１時間継続した。混合物を水性重炭酸ナトリウム／ブライン混合物に注ぎ、生じた黄褐色の固体を濾過により集め、水ですすぎ、空気乾燥させると、メチル３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシベンゾエートが収率７２％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）
【０３４４】
３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸
【０３４５】
【化１１０】
2009530261.tif 000112
３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）溶液をマイクロ波により１３０℃に１０分間加熱した（注：反応により圧力が発生する。解放前に慎重に排気すること）。生じた暗色の混合物を水に滴加し、生じた紫色の固体を濾過により集め、水ですすぎ、空気乾燥させると、３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸が収率７３％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．６９（ｍ，２Ｈ）
【０３４６】
（実施例１４３）
２−（３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
【０３４７】
【化１１１】
2009530261.tif 000113
表題の化合物を実施例１３：２−（３−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルと同様の方法で、メチル４−フルオロ−３−メトキシ−５−メチルベンゾエートおよび４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンから出発して製造した。最終ステップを、実施例１３に記載の手順に従い行ったが、ただし、過剰の無水メチルアミンを−７８℃で、３時間にわたって室温に加温しながら、８０℃で２時間の（Ｓ）−（＋）−１−アミノプロパン−２−オールの代わりに使用して、２−（３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを収率７４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）
【０３４８】
メチル４−フルオロ−３−メトキシ−５−メチルベンゾエート
【０３４９】
【化１１２】
2009530261.tif 000114
メチル３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシベンゾエート、メチルボロン酸、新たに粉砕されたＫ３ＰＯ４、ホスフィンリガンドおよび水（８ｕＬ）のトルエン／ＴＨＦ（１ｍＬ、１：１）中の懸濁液をＮ２バブラーで数分間脱ガスした。ＴＨＦ０．１ｍＬに懸濁させた酢酸パラジウムを加え、混合物を密閉し、マイクロ波中、１００℃で１０分間加熱した。ＴＬＣにより、新たなスポットへの完全な変換が示される。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最小体積まで低減し、残渣をシリカゲルで、ジクロロメタンを溶離剤として使用して精製すると、メチル４−フルオロ−３−メトキシ−５−メチルベンゾエートが収率９８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００４年、１１６、１９０７〜１９１２参照。
【０３５０】
（実施例１４４）
（Ｓ）−１−（４−（１−（シアノメチル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル２，６−ジメトキシベンゾエート
【０３５１】
【化１１３】
2009530261.tif 000115
２−（３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を−１０℃に冷却し、塩化２，６−ジメトキシベンゾイル（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌しながら一晩、徐々に加温した。混合物を−１０℃に冷却し、さらなる塩化２，６−ジメトキシベンゾイル（４０ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に徐々に加温し、室温で３日間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムに直接乗せ、溶離剤として酢酸エチルおよびジクロロメタンの１：１混合物中０％から５％のメタノールの勾配を使用して精製した。生成物をシリカゲルで、ジクロロメタン中０％から５０％の酢酸エチルの勾配を使用して再精製すると、（Ｓ）−１−（４−（１−（シアノメチル）−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル２，６−ジメトキシベンゾエートが収率１８％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．６５〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）
【０３５２】
【表１−１】
2009530261.tif 000116
【０３５３】
【表１−２】
2009530261.tif 000117
【０３５４】
【表１−３】
2009530261.tif 000118
【０３５５】
【表１−４】
2009530261.tif 000119
【０３５６】
【表１−５】
2009530261.tif 000120
【０３５７】
【表１−６】
2009530261.tif 000121
【０３５８】
【表１−７】
2009530261.tif 000122
【０３５９】
【表１−８】
2009530261.tif 000123
【０３６０】
【表１−９】
2009530261.tif 000124
【０３６１】
【表１−１０】
2009530261.tif 000125
【０３６２】
【表１−１１】
2009530261.tif 000126
【０３６３】
【表１−１２】
2009530261.tif 000127
【０３６４】
【表１−１３】
2009530261.tif 000128
【０３６５】
【表１−１４】
2009530261.tif 000129
【０３６６】
【表１−１５】
2009530261.tif 000130
【０３６７】
【表１−１６】
2009530261.tif 000131
【０３６８】
【表１−１７】
2009530261.tif 000132
【０３６９】
【表１−１８】
2009530261.tif 000133
【０３７０】
【表１−１９】
2009530261.tif 000134
【０３７１】
【表１−２０】
2009530261.tif 000135
【０３７２】
【表１−２１】
2009530261.tif 000136
【０３７３】
【表１−２２】
2009530261.tif 000137
【０３７４】
【表１−２３】
2009530261.tif 000138
【０３７５】
【表１−２４】
2009530261.tif 000139
【０３７６】
【表１−２５】
2009530261.tif 000140
【０３７７】
（実施例１２８）
Ｒａｆ生化学的アッセイ
本発明の化合物をｂ−Ｒａｆに対する効力に関して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを使用して評価した。Ｒａｆキナーゼ活性を、ＡＴＰから特異的Ｒａｆ基質Ｍｅｋ１への放射線標識３２−Ｐホスフェートの移動を決定することによりｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定する。全長野生型ｂ−Ｒａｆを組換え形態で発現させ、細菌または昆虫細胞から精製する。組換えＭｅｋ１は、Ｅ．ｃｏｌｉ細菌細胞から精製する。一アッセイ形式（Ｇ１と称される）では、全長野生型Ｍｅｋ１を、ｂ−Ｒａｆ基質として使用する。第２アッセイ形式（Ｇ２と称される）では、全長Ｋ９７Ｒ  Ｍｅｋ１突然変異体をｂ−Ｒａｆ基質として使用する。
【０３７８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｎＭのｂ−Ｒａｆ、０．８μＭのＭｅｋ１、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５μＭのＡＴＰ、０．００２％（ｖ／ｖ）のツイーン−２０、５μｇ／ｍＬのロイペプチン、１．２ｍＭのＤＴＴ、２％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ、０．２〜１．０μＣｉの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを１ウェル当たり含有する溶液中で行う。
【０３７９】
アッセイを、９６ウェルポリプロピレン丸底プレートのウェルで行い、ここで、各ウェルは、アッセイミックス４３．５μＬおよび阻害剤化合物またはＤＭＳＯ媒体１．５μＬを含有する。ｂ−Ｒａｆミックス１５μＬを加え、プレートをプレート振盪機上で振盪し、周囲温度で１０分間予備インキュベーションする。反応を、ＡＴＰミックス１５μＬを加え、振盪することにより開始する。反応を４０分後に、０．５ＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）２５μＬを加えることにより停止する。
【０３８０】
停止した反応物６０μＬを、９６ウェルナイロン６６Ｂｉｏｄｙｎｅ  ＡメンブレンＳｉｌｅｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎフィルタープレート（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ：２５６０８１）のウェルに移す。ウェルを濾過し、０．８５％リン酸で５回洗浄する。フィルターを、０．８５％リン酸約５０ｍＬを伴うトレイに入れ、軌道振盪機上で１０分間静かに回転させる。手順を、新たな０．８５％リン酸で一度繰り返す。ＡＴＰミックス０．５μＬの５試料もまた、特異的活性を算出するために濾紙上にスポットする。フィルターを１時間空気乾燥させ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎ上のセロファンラップの間に挟み、少なくとも一晩にわたって展開させる。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｓｔｏｒｍ  ８４０  ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒを使用して、イメージを読み取る。スポットの体積を、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ５．１を使用して算出する。
【０３８１】
［３２−Ｐ］ＡＴＰの特異的活性、Ｍｅｋ１への３２−Ｐ導入およびｂ−Ｒａｆ濃度から、Ｒａｆキナーゼ活性を算出する。
【０３８２】
（実施例１２９）
Ｒａｆ細胞アッセイ
本発明の化合物をｂ−Ｒａｆに対する効力に関して、細胞アッセイを使用して次のように評価した。細胞におけるＲａｆキナーゼの活性を、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲａｆキナーゼによりリン酸化される部位であるセリン２１７／２２１でのＭｅｋ１／２のリン酸化レベルを測定することにより決定する。Ｍｅｋ１／２  Ｓｅｒリン酸化は、抗ホスホ−Ｍｅｋ１／２抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９１２１）を使用してＥＬＩＳＡ形式で測定する。
【０３８３】
健康な発育ヒト黒色腫Ａ２０５８細胞（ｂ−Ｒａｆ突然変異を内包する）をアッセイのために使用する。Ａ２０５８細胞を１０％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ媒体中で成長させる。細胞が８５％＋コンフルエンスに近くなったら、細胞をＰＢＳで１回すすぎ、トリプシン／ＥＤＴＡで３分間トリプシン処理する。細胞を１０％ＦＢＳ  ＤＭＥＭに再懸濁させ、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。細胞を０．５％  ＦＢＳ  ＤＭＥＭに再懸濁させ、細胞カウンターでカウントする。細胞を５００００細胞／ウェルで、０．５％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ中１００μＬ／ウェルの体積で、９６ウェル平底プレートに播種する。陰性対照ウェルには、細胞なしで、０．５％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ媒体１００μＬのみを与える。プレートを、細胞培養インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で一晩インキュベーションする。
【０３８４】
２日目に、試験化合物を、０．５％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ媒体中で調製し、１１試験濃度のために１：３で連続希釈する。化合物の各濃度を二重に試験する。化合物溶液を２５μＬ／ウェルで、細胞プレート中の対応するウェルに加え、媒体（０．５％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ中０．５％のＤＭＳＯ）２５μＬ／ウェルを陰性対照ウェル（無細胞）および陽性対照ウェル（化合物なしの細胞）に加える。プレートを、細胞培養インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で１時間インキュベーションする。インキュベーションの１時間後に、媒体を除去し、細胞溶解緩衝液１００μＬ／ウェルを細胞プレートに加え、プレートを室温で１５分間振盪する。１５分後に、細胞溶解産物をＥＬＩＳＡプレート（抗Ｍｅｋ１抗体でプレコーティング、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃２３５２）に移し、プレートを静かに振盪しながら室温で２時間インキュベーションする。２時間後に、ウェルの内容物を吸引し、ウェルを洗浄緩衝液で４回洗浄する。ホスホ−Ｍｅｋ１／２検出抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９１２１）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを静かに振盪しながら室温で１時間インキュベーションする。１時間後に、ウェルを吸引し、洗浄緩衝液で４回洗浄する。抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ−結合抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０７４）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを静かに振盪しながら室温で１時間インキュベーションする。１時間後に、ウェルの内容物を吸引し、ウェルを洗浄緩衝液で４回洗浄する。ＴＭＢ基質溶液（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ０４４０）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを静かに振盪しながら室温で２０分間インキュベーションする。色展開の２０分後に、停止溶液（１Ｎの塩酸）１００μＬを各ウェルに加えて、色展開を停止する。プレートを４５０ｎｍで、ＥＬＩＳＡプレートリーダーで読み取る。
【０３８５】
（実施例１３０）
Ｂ−Ｒａｆ  生化学的および細胞活性データ
【０３８６】
【表２−１】
2009530261.tif 000141
【０３８７】
【表２−２】
2009530261.tif 000142
【０３８８】
【表２−３】
2009530261.tif 000143
【０３８９】
【表２−４】
2009530261.tif 000144
【０３９０】
【表２−５】
2009530261.tif 000145
【国際調査報告】
2009530261.tif 000151
2009530261.tif 000152
2009530261.tif 000153
2009530261.tif 000154