(57)【要約】  本発明は、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸と、少なくとも１種の抗新生物剤を含む組合せ剤、および増殖性疾患の処置用医薬の製造のための当該組合せ剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾールおよび（ｂ）プラチナ化合物（有効成分は、各々の場合において遊離形または薬学的に許容される塩形である）、および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んで成る、組合せ剤。
【請求項２】
人体の処置において同時、個別または逐次的使用するための、請求項１の組合せ剤。
【請求項３】
（ｂ）プラチナ化合物がカルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンから成る群から選択される、請求項２の組合せ剤。
【請求項４】
（ｂ）がシスプラチンである、請求項３の組合せ剤。
【請求項５】
（ａ）が４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸である、請求項１〜４のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項６】
増殖性疾患に対して共同的に治療上有効である量の請求項１〜５のいずれかに記載の組合せ剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項７】
増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の組合せ剤を、指示書と共に含む商品パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類、とりわけヒトにおける新生物細胞および／または組織の成長および／または増殖に関連するおよび／または難治性血管形成によって引き金となる疾患を、
（ａ）鉄キレート剤；および
（ｂ）１種以上の薬学的活性剤
を含む医薬の組合せによって予防または処置する方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、
（ａ）鉄キレート剤；および
（ｂ）１種以上の薬学的活性剤
を含む医薬の組合せ剤に関する。
【０００３】
１つの態様において、本発明は、増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、
（ａ）鉄キレート剤；および
（ｂ）１種以上の薬学的活性剤
を含む医薬の組合せ剤の使用に関する。
【０００４】
本発明はさらに、
（ａ）鉄キレート剤；
（ｂ）薬学的活性剤；および
（ｃ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本発明はさらに、
（ａ）鉄キレート剤の医薬製剤；および
（ｂ）同時、併用、個別または逐次的使用のための薬学的活性剤の医薬製剤
を含む商品パッケージまたは製品に関する。
【０００６】
組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を、１個の組合せ単位投与形態または２個の別個の単位投与形態で、同時に、連続的に、または個別に投与することができる。単位投与形態は、固定された組合せ剤であってもよい。
【０００７】
増殖性疾患の処置のための化学療法は既知である。
【０００８】
驚くべきことに、とりわけ増殖性疾患、とりわけ液性腫瘍疾患、例えば多発性骨髄腫、骨髄異形性症候群または固形腫瘍疾患、例えば肝臓がん、例えば抗新生物剤として知られている他の化学療法に難治性の例えば肝細胞癌腫の処置における、抗新生物剤と鉄キレート剤、例えば置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸の組合せ剤の抗新生物効果が、抗新生物剤または鉄キレート剤、例えば置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール単独、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸単独のいずれかを用いた治療効果よりも大きいことを見出した。
【０００９】
組合せ剤
成分（ａ）および（ｂ）についての言及は、いずれかの活性物質の薬学的に許容される塩も含むことを意味する。成分（ａ）および／または（ｂ）によって含まれる活性物質が例えば少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩を、所望により、さらなる塩基性中心を有するように形成させることもできる。酸性基、例えばＣＯＯＨを有する活性物質は、塩基と塩を形成することができる。成分（ａ）および／または（ｂ）に含まれる活性物質、またはその薬学的に許容される塩は、水和物の形態で用いることもでき、あるいは結晶化に用いた他の溶媒を含み得る。置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾールは最も好ましい組合せパートナー（ａ）である。
【００１０】
本発明は：
（ａ）鉄キレート剤、例えば式ＩＩ
【化１】
2009536180.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は互いに同時にまたは独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は互いに同時にまたは独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理的条件下で除去することができる基であり；
Ｒ３はＲ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換もしくは非置換アリール；Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはピロリジノで置換されたアリール−低級アルキル；または置換もしくは非置換ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルである。ただし、Ｒ２およびＲ４が水素であり、そしてＲ１およびＲ５が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはニトリルであるとき、Ｒ３はフェニルまたはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルではなく；
Ｒ６およびＲ７は互いに同時にまたは独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、アザ脂環式環を形成する〕
の化合物およびその塩；と
（ｂ）１種以上の抗新生物剤
を含む薬剤の組合せ剤に関する。
【００１１】
ハロゲンは例えば、塩素、臭素またはフッ素であるが、ヨウ素であってもよい。
【００１２】
接頭語「低級」は、７個以下、とりわけ４個以下の炭素原子を有する基を意味する。
【００１３】
アルキルは、直鎖または分枝鎖である。それ自体、例えば低級アルキル、または他の基、例えば低級アルコキシ、低級アルキルアミン、低級アルカノイル、低級アルキルアミノカルボニルの構成要素としてのアルキルは、非置換であるか、または例えばハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シクロ低級アルキル、アザアリシクリルまたはフェニルで置換されていてもよく、好ましくは非置換であるか、またはヒドロキシルで置換されている。
【００１４】
低級アルキルは、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、好ましくはメチル、エチルおよびｎ−プロピルである。ハロ−低級アルキルは、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、とりわけ３個までの塩素またはフッ素原子で置換された低級アルキルである。
【００１５】
低級アルコキシは例えば、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−アミルオキシ、イソアミルオキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシである。ハロ−低級アルコキシは、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、とりわけ３個までの塩素またはフッ素原子で置換された低級アルコキシである。
【００１６】
カルバモイルは基Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｎ−低級アルキルカルバモイルは低級アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルはジ−低級アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００１７】
低級アルカノイルはＨＣ（Ｏ）−であり、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−は例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイルまたはピバロイルである。
【００１８】
低級アルコキシカルボニルは、基低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、例えばｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−アミルオキシカルボニル、イソアミルオキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである。
【００１９】
アリールそれ自体、例えばアリール、または他の基、例えばアリール−低級アルキルまたはアロイルの構成要素としてのアリールは、例えばフェニルまたはナフチルであり、これは置換または非置換である。アリールは好ましくは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１または２個の置換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ−低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはシアノで置換されたフェニルである。一次的に、アリールは非置換フェニルもしくはナフチル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはヘテロシクロアルキルカルボニルで置換されたフェニルである。
【００２０】
アロイルは基アリール−Ｃ（Ｏ）−であり、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルまたはｐ−メトキシベンゾイルである。
【００２１】
アリール−低級アルキルは、例えばベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｏ−フルオロベンジル、フェニルエチル、ｐ−トリルメチル、ｐ−ジメチルアミノベンジル、ｐ−ジエチルアミノベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−ピロリジノベンジルである。
【００２２】
ヘテロシクロアルキルは、３〜８個、とりわけ５〜７個の環原子を有しておりそのうちの少なくとも１個がヘテロ原子（酸素、窒素および硫黄が好ましい）を含むシクロアルキル基を意味する。アザアリシクリルは、３〜８個、とりわけ５〜７個の環原子を有しておりそのうちの少なくとも１個の環原子が窒素原子である飽和シクロアルキル基を意味する。アザアリシクリルはまた、さらなる環ヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄を含んでいてもよく；例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。アザアリシクリル基は非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよい。窒素原子を介して結合しているアザアリシクリル基が好ましく、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ等を意味する。
【００２３】
ヘテロアリールそれ自体、例えばヘテロアリール、または他の置換基、例えばヘテロアリール−低級アルキルの構成要素としてのヘテロアリールは、３〜７個、とりわけ５〜７個の環原子を有しており、そのうちの少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である芳香族性基、例えばピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピラジニル、オキサジニル、チアジニル、ピラニルまたはピリミジニルである。ヘテロアリールは、置換または非置換であり得る。非置換であるか、または１個以上、とりわけ１または２個の置換基、例えば低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたヘテロアリールが好ましい。
【００２４】
ヘテロアリール−低級アルキルは、アルキル鎖が２個以上の炭素原子を含むとき、好ましくは末端Ｃ原子において少なくとも１個の水素原子がヘテロアリール基で置換されている低級アルキル基を意味する。
【００２５】
Ｎ−低級アルキルアミノは、例えばｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、好ましくはメチルアミノおよびエチルアミノである。Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、アルキル置換基は同一または異なっていてよい。したがって、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノは例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノである。
【００２６】
式Ｉの化合物の塩は、とりわけ薬学的に許容される塩、とりわけ塩基、例えば適当なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩、薬学的に許容される遷移金属塩、例えば亜鉛塩、または有機アミンとの塩、例えば環状アミン塩、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン塩、例えばヒドロキシ−低級アルキルアミン塩、例えばモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ−低級アルキルアミン塩、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミン塩またはポリヒドロキシ−低級アルキルアミン塩である。環状アミンは、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピロリジンである。適当なモノ−低級アルキルアミンは、例えば実施例、エチル−およびｔｅｒｔ−ブチルアミンであり；ジ−低級アルキルアミンは例えば、ジエチル−およびジイソプロピルアミンであり；そしてトリ−低級アルキルアミンは例えば、トリメチル−およびトリエチルアミンである。適当なヒドロキシ−低級アルキルアミンは、例えばモノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミンであり；ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミンは例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールであり；適当なポリヒドロキシ−低級アルキルアミンは例えば、グルコサミンである。他の場合において、例えば強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と、強有機カルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、マレイン酸もしくはフマル酸、または例えばヒドロキシカルボン酸、例えば酒石酸もしくはクエン酸と、あるいはスルホン酸、例えば低級アルカン−または置換もしくは非置換ベンゼンスルホン酸、例えばメタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸との酸付加塩を形成することもできる。酸性基、例えばカルボキシルおよび塩基性基、例えばアミノを有する化合物は、分子内塩の形態、すなわち両性イオン形態で存在していてもよく、あるいは分子の一部が分子内塩として、そして他の部分が通常の塩として存在していてもよい。
【００２７】
Ｒ２およびＲ４が各々水素であり、Ｒ１およびＲ５がヒドロキシルであり、そしてＲ３がカルボキシルで置換されたフェニルである式Ｉの化合物は、ＥＸＪＡＤＥ（登録商標）として知られている４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸である。
【００２８】
式Ｉの化合物および４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸およびその薬学的に許容される塩は、１９９７年１２月３１日公開のＷＯ９７／４９３９５および米国特許第６，４６５，５０４号に記載されている。
【００２９】
遊離形または塩形の４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸、およびその結晶形態は、国際公開公報ＷＯ９７／４９３９５に記載されている（出典明示により本明細書の一部とする）。
【００３０】
「抗新生物剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、アロマターゼインヒビター；
ｉ．抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤またはゴナドレリンアゴニスト；
ｉｉ．トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
ｉｉｉ．微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物性代謝拮抗剤またはプラチナ化合物；
ｉｖ．タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質リン酸化活性を標的とする／減少させる化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化プロセスを誘導する化合物；
ｖ．モノクローナル抗体；
ｖｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤；
ｖｉｉ．Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォーム阻害剤；
ｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤；
ｉｘ．プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、またはプロテアソーム阻害剤；
ｘ．血液学的悪性腫瘍の処置に用いる薬剤、またはＦｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｘｉ．ＨＳＰ９０阻害剤；
ｘｉｉ．抗増殖性抗体；
ｘｉｉｉ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
ｘｉｖ．セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｘｖ．ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
ｘｖｉ．抗白血病化合物；
ｘｖｉｉ．腫瘍細胞損傷アプローチ；
ｘｖｉｉｉ．ＥＤＧ結合剤；
ｘｉｘ．リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
ｘｘ．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
ｘｘｉ．ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
ｘｘｉｉ．光線力学療法；
ｘｘｉｉｉ．血管形成阻害ステロイド；
ｘｘｉｖ．コルチコステロイドを含むインプラント；
ｘｘｖ．ＡＴ１受容体アンタゴニスト；および
ｘｘｖｉ．ＡＣＥ阻害剤
が含まれる。
【００３１】
「アロマターゼインヒビター」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン生産、すなわち基質のアンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。当該用語には、これに限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、とりわけ非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、および極めてとりわけレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。フォルメスタンは例えば、ＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ファドロゾールは例えば、ＡＦＥＭＡ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。アナストロゾールは例えば、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。レトロゾールは例えば、ＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡＲ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは例えば、ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【００３２】
「抗エストロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。当該用語には、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれる。タモキシフェンは例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。塩酸ラロキシフェンは例えば、ＥＶＩＳＴＡ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。フルベストラントはＵＳ  ４，６５９，５１６に記載の通りに製剤することができるか、またはＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。抗エストロゲン剤である抗新生物剤を含む本発明の組合せ剤は、ホルモン受容体陽性乳がんの処置にとりわけ有用である。
【００３３】
「抗アンドロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる物質に関し、そしてこれに限定されないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標）、これは例えばＵＳ  ４，６３６，５０５に記載の通りに製剤することができる）を含む。
【００３４】
「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語には、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンはＵＳ  ４，１００，２７４に記載されており、例えばＺＯＬＡＤＥＸ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
アバレリクスは例えば、ＵＳ  ５，８４３，９０１に記載の通りに製剤することができる。
【００３５】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる用語には、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン、例えば９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８、すなわちＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１が含まれる。イリノテカンは例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【００３６】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、リポソーム製剤を含むアントラサイクリンドキソルビシン、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）、リポソーム製剤を含むダウノルビシン、例えばＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（商標）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ピラルビシン、およびネモルビシン、ならびにアントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。テニポシドは例えば、ＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ドキソルビシンは例えば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。エピルビシンは例えば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。イダルビシンは例えば、ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。ミトキサントロンは例えば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【００３７】
「微小管活性化剤」なる用語は、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合阻害剤、例えばこれらに限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビンおよびディスコデルモリド、コルヒチンおよびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含む。パクリタキセルは例えば、ＴＡＸＯＬ（商標）の商標名で、ドセタキセルは例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。硫酸ビンブラスチンは例えば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。硫酸ビンクリスチンは例えば、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。また、ジェネリック形態のパクリタキセルおよび様々な投与形態のパクリタキセルが含まれる。ジェネリック形態のパクリタキセルには、これに限定されないが、塩酸ベタキソロールが含まれる。様々な投与形態のパクリタキセルには、これらに限定されないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）、ＯＮＸＯＬ（商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（商標）として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセルが含まれる。ディスコデルモリドは例えば、Harbor Branch Oceanographic Instituteの米国特許ＵＳ  ４，９３９，１６８およびＵＳ  ５，６１８，４８７に記載の通りに、または例えばＧＢ  ２２８０６７７、ＷＯ９８／２４４２９および米国特許ＵＳ  ５，７８９，６０５およびＵＳ  ６，０３１，１３３に記載の化学合成によって得ることができる（これらを、出典明示により本明細書の一部とする）。また、米国特許第６，１９４，１８１号、ＷＯ９８／１０１２１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体も含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢがとりわけ好ましい。
【００３８】
「アルキル化剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）、またはテモゾラミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）を含む。シクロホスファミドは例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮとして；そしてイフォスファミドは例えば、ＨＯＬＯＸＡＮの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【００３９】
「抗新生物性代謝拮抗剤」なる用語は、これらに限定されないが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキセート；エダトレキセート；および葉酸アンタゴニスト、例えばこれらに限定されないが、ペメトレキセドおよびロイコボリン；およびチミジレートシンターゼ阻害剤、例えばラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ）が含まれる。カペシタビンは例えば、ＸＥＬＯＤＡとして；そしてゲムシタビンは例えば、ＧＥＭＺＡＲの商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【００４０】
「プラチナ化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、カルボプラチン、シスプラチン、ストラタプラチン、オキサリプラチンまたはプラチナ薬剤、例えばＺＤ０４７３を意味する。好ましくは、プラチナ化合物はシスプラチンである。
【００４１】
「カルボプラチン」なる用語は、本明細書において使用するとき、抗新生物剤シス−ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）プラチナム（ＩＩ）を意味し、これは例えばＵＳ  ４，１４０，７０７またはR.C. Harrison et al.によるInorg. Chim. Acta 46, L15 (1980)に記載されている。この薬剤は例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）またはＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【００４２】
「オキサリプラチン」なる用語は、本明細書において使用するとき、オキサレートプラチナムとしても知られている抗新生物剤を意味し、これは例えば、ＵＳ  ５，７１６，９８８に記載されている。この薬剤は例えば、上記米国特許に記載の形態で、またはＥＬＯＸＡＮＴＩＮＥ（商標）もしくは１−ＯＨＰ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【００４３】
「シスプラチン」なる用語は、本明細書において使用するとき、シス−ジアミンジクロロプラチナムとしても知られている抗新生物剤を意味し、この化合物およびその抗新生物剤としての使用は、例えばＤＥ  ２，３１８，０２０に記載されている。
【００４４】
「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質リン酸化活性を標的とする／減少させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば以下のものを含む：
ｉ）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばＶＥＧＦの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばこれらに限定されないが、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、例えば７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン；ＢＡＹ  ４３−９００６；ＷＯ００／０９４９５に記載のイソルコリン化合物、例えば（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミン；および
【００４５】
ｉｉ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｉｉｉ）繊維芽増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｉｖ）インシュリン様増殖因子受容体１（ＩＧＦ−１Ｒ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−１Ｒ受容体を阻害する化合物。化合物には、これらに限定されないが、ＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物およびその誘導体、４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が含まれる；
【００４６】
ｖ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｖｉ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｖｉｉ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｖｉｉｉ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｉｘ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｘ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
【００４７】
ｘｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーおよびそれらの遺伝子融合生成物、例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば式（Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのイマチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０またはParkeDavisのＰＤ１７３９５５；ニロチニブまたは４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）またはＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミド１水和物、下記式
【化２】
2009536180.tif 000003
のボスチニブ、および下記式
【化３】
2009536180.tif 000004
のＩＮＮＯ−４０６；
【００４８】
ｘｉｉ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）−キナーゼ−関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン−依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を阻害する、減少させるまたは阻害する化合物、およびとりわけ米国特許第５，０９３，３３０号に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例には、例えばＵＣＮ−０１；サフィンゴル；ＢＡＹ４３−９００６；Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １；Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７、Ｐ１３Ｋ阻害剤が含まれる；
【００４９】
ｘｉｉｉ）プロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する、減少させるまたは阻害する化合物；チルホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびその誘導体、例えば４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド。チルホスチンは好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスから選択される化合物、または２置換キノリンクラスの化合物、よりとりわけチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ  ９９、チルホスチンＡＧ  ２１３、チルホスチンＡＧ  １７４８、チルホスチンＡＧ  ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４  （＋）  エナンチオマー、チルホスチンＡＧ  ５５５、ＡＧ  ４９４、チルホスチンＡＧ  ５５６；ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン）から成る群から選択される化合物；
【００５０】
ｘｉｖ）受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけ例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体、およびとりわけ、一般的かつ具体的に下記開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体：ＷＯ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、およびとりわけ、ＷＯ９６／３０３４７、例えばＣＰ３５８７７４と知られている化合物、ＷＯ９６／３３９８０、例えばＺＤ１８３９と知られている化合物；およびＷＯ９５／０３２８３、例えばＺＭ１０５１８０と知られている化合物、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、例えばＷＯ０３／０１３５４１に開示のもの、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは例えばＴＡＲＣＥＶＡとして、そしてゲフィチニブはＩＲＥＳＳＡとして、市販されている形態で投与することができる。上皮増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体には、ＡＢＸ−ＥＧＦＲが含まれる；および
【００５１】
ｘｖ）セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、とりわけｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを標的とする／阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＲＡＤ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体／アナログ、ＡＰ２３５７３およびAriadのＡＰ２３８４１、エベロリムス（ＣＥＲＴＩＣＡＮ）およびシロリムスである。治験中の新規増殖シグナル阻害剤であるＣＥＲＴＩＣＡＮ（エベロリムス、ＲＡＤ）は、Ｔ細胞および血管平滑筋細胞の増殖を予防する。
【００５２】
抗体について言及するとき、これは無傷のモノクローナル抗体、ナノボディ、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷抗体から形成される複数特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す程度の長さの抗体フラグメントを含む。
【００５３】
「タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体を含む。
【００５４】
「さらなる抗血管形成化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、サリドマイド、例えばＴＨＡＬＯＭＩＤ（商標）、レナリドマイド、例えばＲｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＴＮＰ−４７０およびＳＵ５４１６を含む。
【００５５】
「細胞分化プロセスを誘導する化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、レチノイン酸、トコフェロールまたはトコトリエノールを含む。
【００５６】
「モノクローナル抗体」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、およびトシツモマブおよび葉素Ｉ１３１を含む。ベバシズマブは、例えばＡＶＡＳＴＩＮとして；セツキシマブは例えばＥＲＢＩＴＵＸとして；トラスツズマブは例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮとして；リツキシマブは例えばＭＡＢＴＨＥＲＡとして；イブリツモマブ・チウキセタンは例えばＺＥＶＵＬＩＮとして；そしてトシツモマブおよび葉素Ｉ１３１は例えばＢＥＸＸＡＲとして、例えば市販されている形態で、投与することができる。
【００５７】
「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
【００５８】
「ビスホスホネート」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸を含む。エトリドン酸は例えば、ＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。クロドロン酸は例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。チルドロン酸は例えば、ＳＫＥＬＩＤ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。パミドロン酸は例えば、ＡＲＥＤＩＡ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。アレンドロン酸は例えば、ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。イバンドロン酸は例えば、ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。リセドロン酸は例えば、ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ゾレドロン酸は例えば、ＺＯＭＥＴＡ（商標）の商標名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
【００５９】
「ヘパラナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、硫酸ヘパリン分解を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を意味する。当該用語には、これに限定されないが、ＰＩ８８が含まれる。
【００６０】
「生物学的応答調整剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを含む。
【００６１】
「Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓが含まれ、本明細書において使用するとき、Ｒａｓの発がん遺伝子活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ）を意味する。
【００６２】
「テロメラーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、テロメラーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を含む。テロメラーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【００６３】
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（ＭＭＰ阻害剤）なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物、および非ペプチド模倣阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤、バチマスタト；およびその経口的に生物利用可能なアナログ、マリマスタト（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタト（ＡＧ３３４０）、メタスタト（ＮＳＣ  ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２２１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ポリペプチドデホルミラーゼが含まれる。
【００６４】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を含む。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【００６５】
「プロテアソーム阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテオソームの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を含む。プロテオソームの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物には、これらに限定されないが、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ３４１、ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅが含まれる。
【００６６】
「血液学的悪性腫瘍の処置に用いる薬剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ＦＭＳ−様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ−様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を含む。
【００６７】
「Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、Ｆｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＮ−ベンゾイル−スタウロスポリン、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８を含む。
【００６８】
「ＨＳＰ９０阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質をユビキチンプロテアーゼ経路を介して分解する、標的とする、減少するまたは阻害する化合物。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ−ゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【００６９】
「抗増殖性抗体」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体は、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷抗体から形成される複数特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す程度の長さの抗体フラグメントを含む。
【００７０】
「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないがＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。さらにとりわけ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；ＭＳ−２７５、ＦＫ２２８（正式にはＦＲ９０１２２８）、［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；ブチル酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシンおよびＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−（｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル−フェニル］−アクリルアミドまたはその乳酸塩が含まれる。
【００７１】
「セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを標的とする／阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＲＡＤ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体／アナログ、AriadのＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１、エベロリムス（ＣＥＲＴＩＣＡＮ）およびシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８を含む。治験中の新規増殖シグナル阻害剤であるＣＥＲＴＩＣＡＮ（エベロリムス、ＲＡＤ）は、Ｔ細胞および血管平滑筋細胞の増殖を予防する。
【００７２】
「ソマトスタチン受容体アンタゴニスト」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ソマトスタチン受容体を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチド、バプレオチド、ランレオチド、およびＳＯＭ２３０を含む。
【００７３】
「抗白血病化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボソーム（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログを含む。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）および硫酸フルダラビンも含む。
【００７４】
「腫瘍細胞損傷アプローチ」なる用語は、イオン化放射のようなアプローチを意味する。「イオン化放射」なる用語は、本明細書において、Ｘ−線およびガンマ線のような電磁波；またはアルファ、ベータおよびガンマ粒子のような粒子として発生するイオン化放射を意味する。イオン化放射は、これに限定されないが、放射線療法において提供され、そして当業者に既知である。Hellman, Cancer, 4th Edition, Vol. 1, Devita et al., Eds., pp. 248-275 (1993)参照。
【００７５】
「ＥＤＧ結合剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えばＦＴＹ７２０を含む。
【００７６】
「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログ、例えばこれらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはａｒａ−Ｃ；６−チオグアニン；５−ＦＵ；クラドリビン；６−メルカプトプリン、とりわけＡＬＬに対するａｒａ−Ｃとの組合せ；および／またはペントスタチンを含む。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えばＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ８である。Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)参照。
【００７７】
「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ＵＳ５，４６１，０７６に記載の化合物を含む。
【００７８】
「ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ＷＯ９８／３５９５８に記載の化合物、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載の化合物；例えばM. Prewett et al の Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al の Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al の Cancer Res. 58,1998, 3209-3214、および J. Mordenti et al の Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999に記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；M. S. O’Reilly et al の Cell 79, 1994, 315-328に記載のアンギオスタチン；M. S. O’Reilly et al の Cell 88, 1997, 277-285に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体；または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭａｂおよびＲＨＵＦａｂ；ＶＥＧＦアプタマー、例えばＭａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤；ＦＬＴ−３阻害剤；ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体；Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）；およびＡｖａｓｔａｎを含む。
【００７９】
「光線力学療法」なる用語は、本明細書において使用するとき、既知のある化学物質を感光剤として使用して、がんを処置または予防する治療を意味する。光線力学療法の例には、これに限定されないが、例えばＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムのような薬剤での処置が含まれる。
【００８０】
「血管形成阻害ステロイド」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、血管形成を阻止または阻害する薬剤、例えばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−αエピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを含む。
【００８１】
「コルチコステロイドを含むインプラント」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、例えばフルオシノロンおよびデキサメタゾンを含む。
【００８２】
「ＡＴ１受容体アンタゴニスト」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ＤＩＯＶＡＮのような薬剤が含まれる。
【００８３】
「ＡＣＥ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ＣＩＢＡＣＥＮ、ベナゼプリル、エナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、クイナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、およびトランドラプリルを含む。
【００８４】
他の薬学的に活性な薬剤には、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン剤、およびアンタゴニスト、生物学的応答調節剤、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；または様々な薬剤または他のもしくは未知の作用機構を有する薬剤が含まれる。
【００８５】
特許出願または科学文献の、とりわけそれぞれの請求項の化合物および実施例の最終生成物に関する言及が存在する各場合において、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題を、参照により本明細書の一部とする。同様に、それらに記載されている対応する立体異性体、ならびに対応する結晶形、例えば溶媒和物および多形も含まれる。本明細書に記載の組合せにおいて有効成分として使用している化合物を、それぞれ文献に記載のとおりに製造および投与することができる。
【００８６】
コード番号、一般名または商品名で特定されている活性剤の構造は、標準的概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International、例えばIMS World Publicationsから入手することができる。それらの対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００８７】
１つの態様において、本発明は、
（ａ）式ＩＩ
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は互いに同時にまたは独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ−低級アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ４は互いに同時にまたは独立して、水素、または生理的条件下で除去することができる基であり；
Ｒ３はＲ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換アリール；Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはピロリジノで置換されたアリール−低級アルキル；または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルである。ただし、Ｒ２およびＲ４が水素であり、そしてＲ１およびＲ５が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキルまたは低級アルコキシであるとき、Ｒ３はフェニルまたはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルではなく；
Ｒ６およびＲ７は互いに同時にまたは独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、アザ脂環式環を形成する〕
の鉄キレート剤およびその塩；と
（ｂ）１種以上の抗新生物剤
を含む薬剤の組合せ剤に関する。
【００８８】
１つの態様において、本発明は
（ａ）鉄キレート剤、例えば式ＩＩ
【化４】
2009536180.tif 000005
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は互いに同時にまたは独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は互いに同時にまたは独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理的条件下で除去することができる基であり；
Ｒ３はＲ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換もしくは非置換アリール；Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはピロリジノで置換されたアリール−低級アルキル；または置換もしくは非置換ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルである。ただし、Ｒ２およびＲ４が水素であり、そしてＲ１およびＲ５が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはニトリルであるとき、Ｒ３はフェニルまたはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルではなく；
Ｒ６およびＲ７は互いに同時にまたは独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、アザ脂環式環を形成する〕
の鉄キレート剤およびその塩；と
（ｂ）アロマターゼインヒビター；抗エストロゲン剤；抗アンドロゲン剤；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；抗新生物性代謝拮抗剤；プラチナ化合物；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質リン酸化活性を標的とする／減少させる化合物、抗血管形成化合物；細胞分化プロセスを誘導する化合物；モノクローナル抗体；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；ヘパラナーゼ阻害剤；生物学的応答調整剤；Ras発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する薬剤；ＨＳＰ９０阻害剤；抗増殖性抗体；ＨＤＡＣ阻害剤；セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；抗白血病化合物；腫瘍細胞損傷アプローチ；ＥＤＧ結合剤；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；光線力学療法；血管形成阻害ステロイド；コルチコステロイドを含むインプラント；ＡＴ１受容体アンタゴニスト；およびＡＣＥ阻害剤から成る群から選択される１種以上の薬学的活性剤
の組合せ剤に関する。
【００８９】
本発明は、本発明は、増殖性疾患または難治性血管形成によって引き金となる哺乳類、とりわけヒトにおける疾患を処置するための方法であって、
当該患者を薬学的に有効な量の
（ａ）鉄キレート剤；および
（ｂ）１種以上の薬学的活性剤
の組合せ剤で同時または逐次的に処置する方法に関する。
【００９０】
他の局面において、本発明は
（ａ）鉄キレート剤；および
（ｂ）薬学的活性剤
の組合せ剤を含む医薬組成物に関する。
【００９１】
さらなる局面において、本発明は
（ａ）鉄キレート剤；および
（ｂ）１種以上の薬学的活性剤を、薬学的に許容される担体と共に含む薬剤を提供する。
【００９２】
好ましい態様において、本発明は
（ａ）式ＩＩ
【化５】
2009536180.tif 000006
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は互いに同時にまたは独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は互いに同時にまたは独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理的条件下で除去することができる基であり；
Ｒ３はＲ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換もしくは非置換アリール；Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはピロリジノで置換されたアリール−低級アルキル；または置換もしくは非置換ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルである。ただし、Ｒ２およびＲ４が水素であり、そしてＲ１およびＲ５が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはニトリルであるとき、Ｒ３はフェニルまたはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルではなく；
Ｒ６およびＲ７は互いに同時にまたは独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、アザ脂環式環を形成する〕
の化合物およびその塩；と
（ｂ）アロマターゼインヒビター；抗エストロゲン剤；抗アンドロゲン剤；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；抗新生物性代謝拮抗剤；プラチナ化合物；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質リン酸化活性を標的とする／減少させる化合物、抗血管形成化合物；細胞分化プロセスを誘導する化合物；モノクローナル抗体；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；ヘパラナーゼ阻害剤；生物学的応答調整剤；Ras発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する薬剤；ＨＳＰ９０阻害剤；抗増殖性抗体；ＨＤＡＣ阻害剤；セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；抗白血病化合物；腫瘍細胞損傷アプローチ；ＥＤＧ結合剤；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；光線力学療法；血管形成阻害ステロイド；コルチコステロイドを含むインプラント；ＡＴ１受容体アンタゴニスト；およびＡＣＥ阻害剤から成る群から選択される１種以上の薬学的活性剤
を含む薬剤を提供する。
【００９３】
他の好ましい態様において、本発明は
（ａ）式ＩＩ
【化６】
2009536180.tif 000007
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は互いに同時にまたは独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は互いに同時にまたは独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理的条件下で除去することができる基であり；
Ｒ３はＲ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、置換もしくは非置換アリール；Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはピロリジノで置換されたアリール−低級アルキル；または置換もしくは非置換ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルである。ただし、Ｒ２およびＲ４が水素であり、そしてＲ１およびＲ５が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはニトリルであるとき、Ｒ３はフェニルまたはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルではなく；
Ｒ６およびＲ７は互いに同時にまたは独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ−低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、アザ脂環式環を形成する〕
の化合物およびその塩；と
（ｂ）トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；抗新生物性代謝拮抗剤；プラチナ化合物；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質リン酸化活性を標的とする／減少させる化合物、および抗血管形成化合物から成る群から選択される１種以上の薬学的活性剤
を含む薬剤を提供する。
【００９４】
成分（ａ）および（ｂ）の任意の組合せ剤、これらの２種の成分を投与することを含む温血動物の処置方法、これらの２種の成分を含む同時、個別または逐次的使用のための医薬組成物、増殖性疾患の進行の遅延もしくは処置のための、またはこれらの目的の薬剤を製造するための組合せ剤の使用、または成分（ａ）および（ｂ）のかかる組合せ剤を含む市販製品、上記または上記定義の全ての態様を、以後本発明の組合せ剤と称する（したがってこの用語は、これらの態様の各々を意味し、適当であるとき置換することができる）。
【００９５】
同時投与は、例えば２種以上の有効成分を含む１個の固定された組合せ剤の形態で、または独立して製剤された２種以上の有効成分を同時的に投与することで、行うことができる。逐次的使用（投与）は、好ましくは１個（またはそれ以上）の組合せ剤の成分をある時点で投与し、他の成分を別の時点で投与すること、すなわち時間を違えた方法で、好ましくは組合せ剤が１個の化合物を独立して投与するよりもより効果を示す（とりわけ相乗効果を示す）ような投与を意味する。個別使用（投与）は、好ましくは、互いに異なる時点で独立して組合せ剤の成分を投与すること、好ましくは、オーバーラップ方法において（同時で）成分（ａ）と（ｂ）を両化合物の測定可能な血中レベルのオーバーラップが存在しないことを意味する。
【００９６】
２種以上の組合せ剤の逐次、個別および同時投与、好ましくは組合せ成分薬剤が組合せ成分薬剤をそれらの治療効果に対して相互効果を示さない時間間隔で独立して用いたときに見出される効果を超える共同的治療効果を示す（とりわけ相乗効果が好ましい）ような投与も可能である。
【００９７】
「進行の遅延」なる用語は、本明細書において使用するとき、処置される原発疾患または再発疾患の前段階または初期段階にある患者に組合せ剤を投与であって、患者が例えば対応する疾患の前形態であると診断されるか、または例えば医療処置中の状態または対応する疾患が発症する可能性のある事象を有する状態に患者があることを意味する。
【００９８】
「共同的に治療上活性」または「共同的な治療効果」は、化合物を個別に（時間を違えて、とりわけ順序特異的な方法で）、ある時間間隔で投与して、それらが好ましくは処置する温血動物、とりわけヒトにおいてなおも（好ましくは相乗的）相互作用（共同的な治療効果）を示すことを意味する。これがその場合であるかは、とりわけ、血中レベルを追跡し、両方の化合物が処置するヒトの血中に少なくともある時間間隔の間存在することを示すことによって決定することができる。
【００９９】
「治療上有効」は、好ましくは治療的、またはより広い意味において増殖性疾患の進行に対して予防的効果である量を意味する。
【０１００】
「商品パッケージ」または「製品」なる用語は、本明細書において使用するとき、とりわけ上記定義の成分（ａ）および（ｂ）を独立して、または異なる量の成分（ａ）および（ｂ）を含む異なる固定された組合せ剤の使用によって、すなわち同時または異なる時点で投与することができるという意味における「パーツのキット」と定義される。さらに、これらの用語は有効成分として成分（ａ）と（ｂ）を、増殖性疾患の進行の遅延または処置におけるそれらの同時、逐次（異なる時間で、時間特異的な順序で、好ましい）、または（やや好ましくない）個別使用のための指示書と共に含んで成る商品パッケージを含む。パーツのキットのパーツを、例えば同時にまたは時間を違えて、すなわち異なる時点で、そして等しいまたは異なる時間間隔で任意のパーツのキットのパーツを投与することができる。極めて好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ使用において処置される疾患に対する効果が組合せパートナー（ａ）および（ｂ）のいずれかのみの使用によって得られる効果よりも大きいように選択される（標準的な方法によって決定することができる）。組合せ製剤において投与される組合せパートナー（ｂ）に対する組合せパートナー（ａ）の総重量比は、処置する患者亜集団のニーズまたは患者の具体的な疾患、年齢、性別体重等のためであり得る１人の患者の異なるニーズに従うために、変化し得る。好ましくは、少なくとも１つの有利な効果、例えば組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の効果の相互上昇、とりわけ相加効果以上が存在し、したがって、組合せ剤なし個々の薬剤のみでの処置の場合に耐用であるよりも、それぞれの組合せ薬剤の用量を低減することができ、さらなる有利な効果、例えばより少ない副作用または１種または組合せパートナー（成分）（ａ）および（ｂ）の両方の非効果的投与量での組合せ治療効果、および極めて好ましくは組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の強い相乗効果を生み出す。
【０１０１】
成分（ａ）および（ｂ）の組合せ剤、および商品パッケージの使用の場合において、同時、逐次および個別使用のあらゆる組合せが可能であり、成分（ａ）と（ｂ）をある時点で同時に、その後１つの成分のみを低い宿主毒性で経時的に、例えば３−４週間以上の１日用量で投与し、後の時点で続けて他の成分または両方の成分の組合せ剤を更に後の時点で（最適な抗腫瘍効果のための続く薬剤組合せ処置コースにおいて）投与すること等を意味する。
【０１０２】
本発明の組合せ剤は、他の処置、例えば外科的介入、温熱療法、および／または放射線治療と組み合わせて適用することもできる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物を常套の方法で製造することができ、それらはヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適しており、治療上有効量のＶＥＧＦ阻害剤と、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体、とりわけ経腸または非経腸適用に適したものとの組合せで含んでいる。
【０１０４】
医薬組成物は約０．００００２〜約１００％、とりわけ例えば輸液希釈液（即時使用可）の場合、０．０００１〜０．０２％、または例えば、注射または輸液、とりわけ非経腸製剤濃度の場合、とりわけ約０．１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約９０％、より好ましくは約２０％〜約６０％含む（各々重量％）。本発明の医薬組成物を、例えば単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、糖衣錠、錠剤、輸液バッグまたはカプセル剤のような形態であり得る。
【０１０５】
本発明の製剤において用いる各組合せパートナーの有効投与量は、使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は状態の予防、処置または進行の阻止のために必要な有効成分の各々の有効量を容易に決定することができる。
【０１０６】
「組合せ製剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、とりわけ上記定義の組合せパートナー（ａ）と（ｂ）を独立してまたは異なる量の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を含む異なる固定された組合せ剤の使用によって、すなわち同時または異なる時点で投与することができるという意味での「パーツのキット」を意味する。パーツのキットのパーツを、例えば同時にまたは時間を違えて、すなわち異なる時点で、そして等しいまたは異なる時間間隔で任意のパーツのキットのパーツを投与することができる。本発明はさらに、経口投与に適した形態の置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩を、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩を、固形腫瘍疾患の化学療法を受けている患者に投与するための指示書と共に含む、商品パッケージを含む。
【０１０７】
本発明はまた、増殖性疾患の処置のための、または増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、本発明の組合せ剤の使用に関する。
【０１０８】
本発明の組合せ剤療法は、液体腫瘍疾患の処置にとりわけ有用である。「液体腫瘍疾患」なる用語は、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ腫、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群を意味する。
【０１０９】
本発明の組合せ剤療法は、固形腫瘍疾患の処置にとりわけ有用である。「固形腫瘍疾患」なる用語は、とりわけ肝臓がん、例えば肝細胞癌腫、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、結腸のがん、例えば進行性結直腸がん、および一般的なＧＩ管様がん、例えば胃がん、頸部がん、肺がん、とりわけ小細胞肺がん、および非小細胞肺がん、頭部および頸部のがん、膀胱がん、前立腺がん、カポジ肉腫、カルチノイド腫瘍およびカルチノイド症候群を意味する。本発明の組合せ剤は、固形腫瘍および液体腫瘍の増殖を阻害し、そしてまたこれらの腫瘍の転移性増殖の予防に適している。
【０１１０】
「カルチノイド腫瘍」なる用語は、本明細書において使用するとき、主として腸および主気管支に散乱しているクロム親和性細胞から生じる神経内分泌系腫瘍を意味する。カルチノイド腫瘍によって合成されるペプチドには、５−ヒドロキシトリプタミンおよび５−ヒドロキシトリプトファンが含まれる。
【０１１１】
「カルチノイド症候群」なる用語は、本明細書において使用するとき、疾患、とりわけ進行疾患の発現を意味し、その症状には皮膚潮紅、下痢および明白な腹部腫瘤または肝腫大が含まれる。当該疾患において、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の尿濃度が典型的には、腫瘍体積に直接関係しており、そして生存のチャンスと相関する。５−ＨＩＡＡ濃度＞８ｍｇ／２４時間は、カルチノイド症候群の全症例の７５％における高精度の測定である。当該症候群の他の指標は、血漿セロトニンレベルの上昇、とりわけ薬２５０、とりわけ３５０ｎｇ／ｍｌ以上の血漿セロトニンレベルを含む。
【０１１２】
「転移性増殖」なる用語は、本明細書において使用するとき、腫瘍の転移性拡散およびがん患者の他の臓器における微小転移巣の増殖および発生を含む。
【０１１３】
組合せパートナー（ａ）および（ｂ）についての言及は、化合物の薬学的に許容される塩も含む意味であることが理解される。
【０１１４】
（ａ）少なくとも１種の化学療法において既知の抗新生物剤および（ｂ）置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（各場合において、有効成分は遊離形または薬学的に許容される塩形である）と、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組合せ剤を、以後本発明の組合せ剤と称する。
【０１１５】
増殖性疾患の性質は様々な要素に関係する。ある状況下では、異なる作用機構を有する薬剤を組み合わせることができる。しかし、異なる作用形態を有する薬剤のあらゆる組合せが必ずしも有利な効果を有する組合せ剤とならないことには注意するべきである。
【０１１６】
より驚くべきことに、本発明の組合せ剤のインビボ投与によって、本発明の組合せ剤に用いる薬学的有効成分の１種のみを適用する単独療法と比較して、有利な効果、とりわけ相乗治療的効果、例えば新生物形成の遅延、阻止または退行、または腫瘍応答の期間を長期化することのみならず、さらなる驚くべき有利な効果、例えば副作用の低減、生活の質の改善、および死亡率および疾病率の低下がもたらされることが、実験的に見出された。
【０１１７】
本発明の組合せ剤において用いる各組合せパートナーの有効用量は、使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組合せ剤の投与レジメンは投与経路および患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な要因に従って選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、状態の予防、反転または進行の停止に必要な１種の有効成分の有効量を容易に決定または予測することができる。毒性なしに効果を達成する範囲内の有効成分の濃度を得るための最善の予測には、標的部位に対する有効成分の利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。
【０１１８】
有効成分の用量は、様々な要因、例えば有効成分の活性および作用期間、処置する疾患またはその症状の重症度、投与方法、温血動物の種、性別、年齢、体重および／または温血動物の状態に依存し得る。経口投与の場合に投与するべき１日用量は、１０〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ２０〜約８０ｍｇ／ｋｇであり、約４０ｋｇの体重を有する温血動物については、好ましくは約４００ｍｇ〜約４，８００ｍｇ、とりわけ約８００ｍｇ〜３，２００ｍｇであり、これは所望により２〜１２回の個別投与量に分割され得る。しかし、他の投与スケジュールも同様に有効であり、本発明の範囲に含まれる。
【０１１９】
本発明の組合せ剤において、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩を、継続的に、例えば毎日、化学療法中およびその後に投与することができる。５００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば５００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、とりわけ１０００、１５００または２０００ｍｇ／日の１日経口用量が予定される。しかし、他の投与スケジュールも本発明の範囲に含まれる。置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾールを塩形で投与するとき、上記１日経口用量範囲を、同等量の遊離塩基が投与されるように調節する。
【０１２０】
本発明の組合せ剤において用いる組合せパートナーを１個の薬剤として市販されている形態で適用するとき、特に記載がない限り、本明細書に記載の有利な効果を得るために、それらの用量および投与形態を各市販薬剤の添付文書によって提供される情報に従って投与することができる。
【０１２１】
カルボプラチンは、静脈内でヒトに約１００〜４００、例えば２００、ｍｇ／ｍ２体表面の用量範囲で、約４〜６週間毎に投与することができる。
【０１２２】
オキサリプラチンは、静脈内でヒトに約２５〜１３５、例えば４５または８５ｍｇ／ｍ２体表面の用量範囲で、約２〜３週間毎に投与することができる。
【０１２３】
シスプラチンは、ヒトに約２５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量範囲で、約３週間毎に投与することができる。
【０１２４】
トポテカンは、ヒトに約１〜５ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【０１２５】
イリノテカンは、ヒトに約５０〜３５０ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【０１２６】
ファドロゾールは、経口的にヒトに約０．５〜約１０ｍｇ／日、好ましくは約１〜約２．５ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１２７】
エキセメスタンは、経口的にヒトに約５〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜約２５ｍｇ／日、または非経腸的に約５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜約２５０ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。薬剤を個別の医薬組成物において投与するべきとき、ＧＢ２，１７７，７００に記載の形態で投与することができる。
【０１２８】
フォルメスタンは、非経腸的にヒトに約１００〜５００ｍｇ／日、好ましくは約２５０〜約３００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１２９】
アナストロゾールは、経口的にヒトに約０．２５〜２０ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜約２．５ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１３０】
アミノグルテミドは、ヒトに約２００〜５００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１３１】
クエン酸タモキシフェンは、ヒトに約１０〜４０ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１３２】
ビンブラスチンは、ヒトに約１．５〜１０ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で投与することができる。
【０１３３】
硫酸ビンクリスチンは、非経腸的にヒトに約０．０２５〜０．０５ｍｇ／ｋｇ体重＊週の用量範囲で投与することができる。
【０１３４】
ビノレルビンは、ヒトに約１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で投与することができる。
【０１３５】
リン酸エトポシドは、ヒトに約２５〜１１５ｍｇ／ｍ２／日、例えば５６．８または１１３．６ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で投与することができる。
【０１３６】
テニポシドは、ヒトに約７５〜１５０ｍｇの用量範囲で約２週間毎に投与することができる。
【０１３７】
ドキソルビシンは、ヒトに約１０〜１００ｍｇ／ｍ２／日、例えば２５または７５ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【０１３８】
エピルビシンは、ヒトに約１０〜２００ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で投与することができる。
【０１３９】
イダルビシンは、ヒトに約０．５〜５０ｍｇ／ｍ２日、例えば８ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で３日間投与することができる。
【０１４０】
ミトキサントロンは、ヒトに約２．５〜２５ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で投与することができる。
【０１４１】
パクリタキセルは、ヒトに約５０〜３００ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で投与することができる。
【０１４２】
アレンドロン酸は、ヒトに約５〜１０ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１４３】
クロドロン酸は、ヒトに例えば、約７５０〜１５００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１４４】
エトリドン酸は、ヒトに約２００〜４００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１４５】
イバンドロン酸は、ヒトに約１〜４ｍｇの用量範囲で、３〜４週間毎に投与することができる。
【０１４６】
リセドロン酸は、ヒトに約２０〜３０ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１４７】
パミドロン酸は、ヒトに約１５〜９０ｍｇの用量範囲で、３〜４週間毎に投与することができる。
【０１４８】
チルドロン酸は、ヒトに約２００〜４００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。
【０１４９】
ビカルタミドは、ヒトに約２５〜５０ｍｇ／ｍ２日の用量範囲で投与することができる。
【０１５０】
ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮは、１００−１５００ｍｇ／日、例えば２００−１０００ｍｇ／日、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００ｍｇ／日の用量範囲で、１日１または２回投与で投与することができる。
【０１５１】
５−ＦＵは、１００−１５００ｍｇ日、例えば２００−１０００ｍｇ／日、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００ｍｇ／日の範囲の適当な用量で、１日１または２回投与で投与することができる。
【０１５２】
ＣＡＭＰＴＯＴＨＥＣＩＮは、１００−１５００ｍｇ／日、例えば２００−１０００ｍｇ／日、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００ｍｇ／日の範囲の適当な用量で、１日１または２回投与で投与することができる。
【０１５３】
５−ＡＺＡＣＹＴＩＤＩＮＥは、１００−１５００ｍｇ／日、例えば２００−１０００ｍｇ／日、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００ｍｇ／日の範囲の適当な用量で、１日１または２回投与で投与することができる。
【０１５４】
ＴＯＭＵＤＥＸ（ラルチトレキセド、AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington DE, USA）を、製造業者の指示書に従って投与することができる。
【０１５５】
レナリドマイドおよびＣＣ−５０１３として知られているＲＥＶＬＩＭＩＤは、Celgeneから市販されており、２００４年に導入されたサリドマイドの誘導体である。これは、サリドマイドが治療的手段として許容されていたため、最初は多発性骨髄腫の処置を意図していたが、骨髄異形成症候群として知られる血液学的障害にも効果を示した。
【０１５６】
チルホスチン、とりわけアダホスチンは、好ましくは温血動物、とりわけヒトに、約１−６０００ｍｇ／日、より好ましくは２５−５０００ｍｇ／日、最も好ましくは５０−４０００ｍｇ／日の用量範囲で投与することができる。特に記載がない限り、当該化合物を好ましくは、１〜５、とりわけ１〜４回／日投与する。
【０１５７】
経腸または非経腸投与用組合せ療法のための医薬製剤は、例えば単位投与形態のもの、例えば糖衣錠、カプセル剤または座薬、およびさらにはアンプルである。特に記載がない限り、これらの製剤を常套の方法、例えば常套の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥手段によって製造する。必要な有効量を複数の投与単位の投与によって達成することができるため、各投与形態の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位成分が、それ自体有効量を構成する必要がないことは理解される。当業者は、組合せ成分の適当な薬学的有効量を決定する能力を有する。
【０１５８】
好ましくは、化合物またはその薬学的に許容される塩を、経口医薬製剤として、錠剤、カプセル剤またはシロップの形態で；または適当なとき、非経腸的注射剤として投与する。
【０１５９】
経口投与製剤の製造において、あらゆる薬学的に許容される媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤を用いることができる。薬学的に許容される担体には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤が含まれる。
【０１６０】
有効成分の溶液、および懸濁液、とりわけ等張水溶液または懸濁液が、有効成分の非経腸投与に有用であり、例えば使用の直前に溶液または懸濁液を製造するための、有効成分を単独でまたは薬学的に許容される担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥製剤が可能である。医薬組成物は、滅菌することができ、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩および／またはバッファーを含んでいてもよく、そして自体公知の方法で、例えば常套の溶解または凍結乾燥手段によって製造する。溶液または懸濁液は、増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含んでいてもよい。油中懸濁液は、油成分として注射目的で常套の植物油、合成または半合成油を含んでいる。
【０１６１】
等張剤は、当業者に既知のもの、例えばマンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択される。輸液製剤を水性媒体で希釈し得る。希釈剤として用いる水性媒体の量は、輸液溶液中の有効成分の所望の濃度によって選択される。輸液溶液は静脈内投与の製剤において一般的に使用される他の賦形剤、例えば抗酸化剤を含み得る。
【０１６２】
本発明はさらに、「組合せ製剤」に関する。これは、本明細書において使用するとき、とりわけ上記定義の組合せパートナー（ａ）と（ｂ）を独立してまたは異なる量の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を含む異なる固定された組合せ剤の使用によって、すなわち同時または異なる時点で投与することができるという意味での「パーツのキット」を意味する。パーツのキットのパーツを、例えば同時にまたは時間を違えて、すなわち異なる時点で、そして等しいまたは異なる時間間隔で任意のパーツのキットのパーツを投与することができる。組合せ製剤において投与される組合せパートナー（ｂ）に対する組合せパートナー（ａ）の総重量比は、処置する患者亜集団のニーズまたは患者が有するあらゆる副作用の重症度に応じて１人の患者の異なるニーズに従うために、変化し得る。
【０１６３】
本発明はとりわけ、
（ａ）鉄キレート剤の１種以上の単位投与形態；および
（ｂ）薬学的に活性な薬剤の１種以上の単位投与形態
を含む組合せ製剤に関する。
【０１６４】
本発明の目的の１つは、増殖性疾患に対して共同的に治療上有効な量の本発明の組合せ剤を含む医薬組成物を提供することである。この組成物において、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を一緒に、連続的に、または別個に、１個の組合せ単位投与形態において、または２個の別個の単位投与形態において投与することができる。単位投与形態はまた、固定された組合せ剤であってもよい。
【０１６５】
組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の個別投与のための、および固定された組合せ剤、すなわち少なくとも２種の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を含む１個のガレヌス製剤を投与するための本発明の医薬組成物を、自体公知の方法で製造することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適した、治療上有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、または１種以上の薬学的に許容される、とりわけ経腸または非経腸適用に適した担体との組合せを含むものである。
【０１６６】
新規医薬組成物は、例えば約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。経腸または非経腸投与用組合せ療法のための医薬製剤は、例えば単位投与形態のもの、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または座薬、さらにまたアンプルである。特に記載がない限り、これらは自体公知の方法で、例えば常套の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥手段によって製造する。必要な有効量を複数の投与単位の投与によって達成することができるため、各投与形態の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位成分が、それ自体有効量を構成する必要がないことは理解される。当業者は、組合せ成分の適当な薬学的有効量を決定する能力を有する。
【０１６７】
置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、１９９７年１２月３１日公開のＷＯ９７／４９３９５および米国特許６，４６５，５０４に記載されている。４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸を含む分散可能錠剤は、２００４年４月２９日公開の国際公開公報ＷＯ２００／０３５０２６および２００５年１０月２０日公開のＷＯ２００５／０９７０６２に記載されている。
【０１６８】
本発明のさらなる局面は、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸、またはその薬学的に許容される塩の投与のための、肝臓がんおよびとりわけ肝細胞癌腫を含む固形腫瘍疾患を有する患者の処置のための改善された処置レジメンの使用に関する。
【０１６９】
本発明のレジメンによって、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸、またはその薬学的に許容される塩を、１日２回以上、例えば１日２または３回、既知の１日１回投与レジメンと比較して少ない量で投与する。あるいは、本発明は、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸を５０ｍｇ／日〜４２００ｍｇ／日、とりわけ１２００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日、とりわけ１２５０ｍｇ／日の範囲の用量で１日１回投与する処置レジメンを含む。
【０１７０】
本発明の１つの局面において、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸を１日１回単独で、または他の治療法、例えば化学療法の間またはその後に投与する。３００ｍｇ〜４０００ｍｇ、例えば３００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、とりわけ３００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇ／日の範囲の量の１日経口投与が、１日レジメンにおいて薬学的有効量と理解される。
【０１７１】
置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸を薬学的に許容される塩として投与するとき、同等量の遊離塩基（すなわち、上記量に等しい）を投与する。本願において、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸についての言及は、その薬学的に許容される塩を含むことを意図する。
【０１７２】
本発明の別の局面は、互いに自由に組み合わせることができる。例えば、腎臓がん患者または他の腫瘍タイプを有する患者を、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸の１日１回または１日２回基準での投与によって処置することができる。置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸の投与の改善されたレジメンを、単独療法または組合せ療法において適用することができ、すなわち置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸を単独で、または他の治療薬剤との組合せで投与することができる。組合せ療法として、それを本明細書に記載の通り、１日１回または１日２回基準で、そして他の治療薬剤（複数であってもよい）をその確立された投与レジメンに従って投与する。
【０１７３】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ストラタプラチンおよびＺＤ０４７３から成る群から選択されるプラチナ化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１７４】
さらなる態様において、本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンから成る群から選択されるプラチナ化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」を意図する。
【０１７５】
他のさらなる態様において、本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）シスプラチンを含む組合せ剤または「組合せ製剤」を意図する。
【０１７６】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、例えば９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８から成る群から選択されるトポイソメラーゼＩ阻害剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１７７】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールから成る群から選択されるアロマターゼインヒビターを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１７８】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンから成る群から選択される抗エストロゲン剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１７９】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）リポソーム製剤を含むドキソルビシン、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）、リポソーム製剤を含むダウノルビシン、例えばＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（商標）、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ピラルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシドおよびテニポシドから成る群から選択されるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８０】
１つの態様において、本発明は（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）マイトマイシンＣを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８１】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン、ディスコデルモリド、コルヒチンならびにエポチロンＡ、エポチロンＢまたはそれらの誘導体から成る群から選択される微小管活性化剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８２】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）サリドマイド、レナリドマイド、ＴＮＰ−４７０およびＳＵ５４１６から成る群から選択される抗血管形成化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８３】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）サリドマイド、ＴＮＰ−４７０およびＳＵ５４１６から成る群から選択される抗血管形成化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８４】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンから成る群から選択されるゴナドレリンアゴニストを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８５】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ビカルタミドを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸から成る群から選択されるビスホスホネートを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８６】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）およびテモゾラミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）から成る群から選択されるアルキル化剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８７】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジン、デシタビン、メトトレキセート、エダトレキセート、ペメトレキセド、ロイコボリンおよびラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ）から成る群から選択される、好ましくは５−ＦＵ、ロイコボリンおよびラルチトレキセドから成る群から選択される抗新生物性代謝拮抗剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８８】
１つの態様において、本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）５−ＦＵを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１８９】
１つの態様において、本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ロイコボリンを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９０】
１つの態様において、本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ラルチトレキセド（ＴＯＭＵＤＥＸ）を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９１】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮおよびＣＤＣ２５、例えばオカダ酸またはその誘導体から成る群から選択される化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９２】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）サリドマイド、例えばＴＨＡＬＯＭＩＤ（商標）、レナリドマイド、例えばＲｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＴＮＰ−４７０およびＳＵ５４１６から成る群から選択される化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９３】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）サリドマイド、例えばＴＨＡＬＯＭＩＤ（商標）、ＴＮＰ−４７０およびＳＵ５４１６から成る群から選択される化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９４】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体から成る群から選択される化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９５】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＭＳ−２７５、ＦＫ２２８（正式にはＦＲ９０１２２８）、［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステル、ブチル酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デプデシン、トラポキシン、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−メチル−フェニル］−アクリルアミドまたはその薬学的に許容される塩から成る群から選択されるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９６】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）レチノイン酸、トコフェロールまたはトコトリエノールから成る群から選択される化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９７】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ＰＩ８８を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９８】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ＦＴＹ７２０を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０１９９】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ＲＡＤ、ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシンおよびその誘導体／アナログ、ＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１、エベロリムス（ＣＥＲＴＩＣＡＮ）およびシロリムスから成る群から選択されるセリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２００】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、ゲルダナマイシン関連化合物およびラジシコールから成る群から選択されるＨＳＰ９０阻害剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２０１】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）Ａｒａ−Ｃ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンから成る群から選択される抗白血病化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２０２】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸およびルミラコキシブから成る群から選択されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２０３】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７およびＲ１１５７７７（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ）から成る群から選択される化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２０４】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ＰＳ−３４１、ＭＬＮ３４１、ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅから成る群から選択されるプロテアソーム阻害剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２０５】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ＤＩＯＶＡＮを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２０６】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）テロメスタチンを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２０７】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ＣＩＢＥＣＥＮ、ベナゼプリル、エナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、およびトランドラプリルから成る群から選択されるＡＣＥ阻害剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２０８】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）バチマスタット、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢおよびＡＡＪ９９６から成る群から選択されるＭＭＰ阻害剤を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２０９】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）ベンガミドまたはその誘導体を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２１０】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）パシレオチド、ランレオチド、オクトレオチドおよびバプレオチドから成る群から選択されるソマトスタチン受容体アンタゴニストを含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２１１】
本発明は、（ａ）４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸および（ｂ）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−アミン、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、ＧＦＢ−１１１、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰＤ１７３９５５、ＢＭＳ３５４８２５、ＵＣＮ−０１、サフィンゴル；ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン、イルモフォシン、ＲＯ３１８２２０、ＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、ＰＤ１８４３５２、ＱＡＮ６９７、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）  エナンチオマー、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、アダホスチン、（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、エルロチニブおよびゲフィチニブから成る群から選択される化合物を含む組合せ剤または「組合せ製剤」に関する。
【０２１２】
本発明は、増殖性疾患に対して共同的に治療上有効な量の、上記組合せ剤を含む医薬組成物に関する。
【０２１３】
本発明は、増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、上記組合せ剤の使用に関する。
【０２１４】
本発明は、上記組合せ剤を指示書と共に含む商品パッケージに関する。
【実施例】
【０２１５】
実施例
実施例１：４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（以下、化合物Ｉ）と抗新生物剤の組合せによる相乗的抗増殖活性の測定
化合物Ｉを、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、シスプラチン、Ｔｕｍｏｄｅｘおよびロイコボリンとの組合せにおいて、ヒト肝臓腫瘍細胞ＨＥＰ３Ｂ２１７およびＳＫＨＥＰ１に対するインビトロ相乗的抗増殖活性について試験した。標準的な化学療法のシリーズで、いずれもの組合せパートナーとの化合物Ｉの相乗的抗増殖活性を測定した。試験した２種の異なる腫瘍細胞系の結果は極めて異なった。化合物Ｉ抗増殖活性は、ＨＥＰ３Ｂ２１７において１２．０μＭ未満の濃度で投与したとき、全ての試験した化学療法で相乗的であった。しかし、Ｇ値によって計算した相乗効果のレベルは、異なる組合せパートナーで異なっており、シスプラチンで最も顕著であった。化合物Ｉ抗増殖活性は、ＳＫＨＥＰ１細胞において相乗的未満であった；相乗形態の活性は、シスプラチンおよびＴｕｍｏｄｅｘについてのみ示され得た。しかし、何れの化合物についても、組合せ効果の相乗性は１．５μＭ未満または３μＭ未満の濃度で示された。これら２種の化合物の作用の訴状性は、Ｔｕｍｏｄｅｘについて１２．５μＭ以上、またはシスプラチンについて２５．０μＭ以上の濃度では見出されなかった。
【０２１６】
３  材料および方法
３．１  材料
ＨＥＰ３Ｂ２１７およびＳＫＨＥＰ１細胞系はいずれも、American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USAから入手した。ＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地およびＦＣＳをInvitrogen (Mt. Waverley, VIC, Australia)から入手した。CellTitreBlue試薬をPromega (Annandale, NSW, Australia)から入手した。細胞培養材料は標準品質のものであり、市販のものから入手した。精製化学製品および薬品は高純度のものであり、現地の供給業者から入手可能であり、購入した。化合物Ｉは出資者によって提供され、オリジナルソース、同定および個々の特性に関する詳細は、記載されている限り、生データファイルに保有している。５−フルオロウラシル（Genentech, South San Francisco, CA, USA）、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ロイコボリン（BristolMyers Squibb, New York, NY, USA）、およびＴｕｍｏｄｅｘ（AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE, USA）を細胞培養培地で希釈した。
【０２１７】
３．２  試験化合物調製
化合物ＩをＤＭＳＯに溶解させて原液を製造した（１ｍｇ／ｍＬ）。この原液を十分にボルテックス攪拌し、細胞培養培地で希釈して、試験ウェルに加えるときに連続希釈のための所望の出発濃度（１．３μＭ）とした（５０：５０、ｖ／ｖ）。５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、シスプラチン、Ｔｕｍｏｄｅｘおよびロイコボリンを細胞培養培地で希釈して、連続希釈のための所望の出発濃度とした。
【表１】
2009536180.tif 000008
【０２１８】
３．３  化合物の投与、スケジュールおよびレジメン
両細胞系を、１０％  ＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地中で培養した。細胞培養培地をペニシリン／ストレプトマイシン（５０ＩＵ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ最終濃度）で補った。両細胞系を、９６ウェルマイクロタイタープレートに、ウェルあたり５０μＬ培地中８００細胞／ウェルで播種した。試験化合物を含む細胞培養培地５０μＬを各ウェルに、播種の２４時間後に加えた試験化合物を１化合物として、または所望の濃度比の１つとして、加えた（図１は１化合物または組合せ剤についての希釈スキーム（市松模様（chequer board approach））を詳細に示す）。インキュベーション混合物中の最終ＤＭＳＯ濃度は、最高濃度試験品目について０．０５％（ｖ／ｖ）未満であり、より低い濃度の試験品目についてそれぞれ低下させた。細胞の増殖を、蛍光分析Alamar Blue（CellTiter Blue）試験を用いて評価した。
【０２１９】
３．４  データ収集
Alamar Blueアッセイを用いて試験化合物を含むプールの抗増殖活性を測定した。未処理細胞を増殖対照として用いた。データを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２つの同一の設定を用いて２連で評価した。各プレートを別個に分析し、アイソボログラムを計算して相乗的活性を決定した（図２および３）。さらに、ｇ値を下記式
ｇ＝Ａｃ／Ａｅ＋Ｂｃ／Ｂｅ
〔式中、Ａ＋ＢおよびＡまたはＢ単独は、同様に有効な濃度（例えばＩＣ５０）であり、ＡｃはＢとの組合せにおけるＡの濃度であり、そしてＢｃはＡとの組合せにおけるＢの濃度であり、ＡｅはＡ単独の濃度であり、そしてＢｅはＢ単独の濃度である〕
を用いて計算した。ｇ値は２種の組合せパートナーの相互作用のレベルを意味する。ｇ値＜１は相乗効果を意味し、ｇ値＞１は拮抗作用を意味し、そしてｇ値＝１は相加効果を意味する。これらのカテゴリーの境界は不明確であり、明らかな決定点というよりもむしろ、傾向として理解するべきである。しかし、より低いｇ値はより高い相乗効果である。
【０２２０】
３．５  Alamar Blueアッセイ
Alamar Bluebased CellTiterBlueアッセイは、培地中で細胞がレザズリンをレゾルフィンに還元する能力（それによって蛍光シグナルの強度は生存細胞数に直接比例し、したがって細胞増殖の間接的な指標となる）を測定することによって細胞生存能力を示す。
【０２２１】
予備実験に基づき、両細胞系の培養物を０．８×１０３細胞／ウェルで９６ウェルマイクロタイタープレートに播種した。２４時間後、細胞を１化合物２種の試験化合物の組合せと共に７２時間インキュベートした。CellTiterBlue Reagent （２０μＬ／ウェル）を加え、短時間攪拌した後、細胞をさらに４時間インキュベートし、その後蛍光を、Spectramax M2マイクロプレートリーダー（Molecular Devices, Surrey Hills, VIC, Australia）を用いて測定した（Ｅｘ／Ｅｍ  ５６０／５９０ｎｍ）。
【０２２２】
４．  結果
標準的な化学療法、例えば５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、シスプラチン、Ｔｕｍｏｄｅｘおよびロイコボリンとの組合せにおける化合物Ｉの抗増殖活性を試験した。化合物Ｉを５０μＭで出発して以後１：２の連続希釈の９種類の濃度で試験した。全ての他の化学療法を、表１に示す出発（最高）濃度および続く１：２の７連続希釈を用いて８種類の濃度で試験した。標準的化学療法との組合せにおける化合物Ｉの活性の相乗形態を評価するために、ｇ値（式は方法の項目に記載）を計算した。ｇ＜１のとき、相互作用は相乗的であると考えることができる。１に等しいｇ値は、相加効果を示す。ｇ値が１より大きいとき、組合せ薬剤の相互作用は拮抗的である（表２および３、図１および２）。ｇ値をアイソボログラムにプロットした（アイソボリック線以下のデータ点は、両薬剤の組合せ濃度が相乗的であることを示し；アイソボリック線以上のデータ点は、両薬剤の組合せ濃度が拮抗的に作用していることを示す）。しかし、これらの閾値は絶対の数値ではなく、むしろ動的な方法で理解するべきである。組合せパートナーの最適濃度を評価するために、Surface Response Plotを引く。各試験を１回反復した。
【０２２３】
ＳＫＨＥＰ１細胞における抗増殖性効果
抗増殖活性の明白な相乗効果（ｇ＜１）が、化合物ＩとシスプラチンまたはＴｕｍｏｄｅｘについてのみ観察された（表２）。興味深いことに、いずれの組合せパートナーもＩＣＬ６７０について２つの濃度範囲で抗増殖活性の相乗効果を生じるようである（２５μＭ〜３．２５μＭおよび０．７８μＭ〜０．２０μＭ）。さらにまた、３μＭ未満の化合物Ｉの濃度で相乗的抗増殖活性のかすかな傾向が、化合物ＩとマイトマイシンＣの組合せについて示された（表２）。Surface Response Plotの評価は、化合物Ｉと組み合わせられるシスプラチンまたはＴｕｍｏｄｅｘの濃度は相乗作用にわずかに寄与しているが、低濃度の化合物Ｉのみが相乗作用を導くことを示している（図１、パネルＢおよびＥ）。
【０２２４】
表２：ヒトＳＫＨＥＰ１肝臓がん細胞における５フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、シスプラチン、Ｔｕｍｏｄｅｘまたはロイコボリンとの組合せにおける化合物Ｉ（表中、ＩＣＬ６７０）の相乗的抗増殖性効果。
【表２】
2009536180.tif 000009
【０２２５】
ＨＥＰ３Ｂ２１７細胞における抗増殖性効果
ＳＫＨＥＰ１細胞における活性と比較して、全ての試験した標準的な化学療法と組み合わせたとき、化合物Ｉは抗増殖活性を誘導した。ロイコボリンおよびマイトマイシンＣとの組合せについての反復試験は、不明な理由により失敗した（表３、灰色で標識した行）。したがって、化合物Ｉとこれら２種の薬剤の組合せについての全ての結論を注意して理解するべきである。最も強い相乗効果の誘導は、化合物Ｉをシスプラチンと組み合わせたときに観察され；シスプラチンと組合せた１２．５μＭ未満の濃度の化合物Ｉは、広い範囲の濃度にわたって相乗形態の作用を生み出した（表３および図２、パネルＢ：アイソボログラムおよびｇ値プロット）。さらに、高濃度のシスプラチンと組み合わせた低濃度の化合物Ｉは、低濃度のシスプラチンと組み合わせた化合物Ｉよりもより強い相乗効果を生み出した（図２、パネルＢ：Surface Response Plot）。マイトマイシンＣと化合物Ｉの６．２５μＭ〜０．７８１μＭでの組合せ（表３および図２、パネルＤ）によってまた、相乗形態の作用がもたらされた。しかし、シスプラチンと比較して、マイトマイシンＣの濃度は相乗的相互作用のレベルに影響を与えなかった。ｇ値が１に近いため、化合物Ｉと５フルオロウラシルの組合せによってより弱い相乗効果がもたらされた。フルオロウラシルによってより弱い相乗作用がもたらされた。Ｔｕｍｏｄｅｘは、第１試験では低濃度の化合物Ｉ（＜１．５６μＭ）で強い相乗効果を誘導した。しかし、これは第２試験でははっきりと確認できなかった（表３）。
【０２２６】
表３：ヒトＨＥＰ３Ｂ２１７肝臓がん細胞における５フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、シスプラチン、Ｔｕｍｏｄｅｘまたはロイコボリンとの組合せにおける化合物Ｉ（表中、ＩＣＬ６７０）の相乗的抗増殖性効果
【表３】
2009536180.tif 000010
【０２２７】
標準的な組合せ療法５フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、シスプラチン、Ｔｕｍｏｄｅｘまたはロイコボリンとの組合せにおける化合物Ｉについて、抗増殖活性の相乗効果についての潜在性が、インビトロでヒトＳＫＨＥＰ１およびＨＥＰ３Ｂ２１７肝臓がん細胞において、vivoPharmの最適化市松模様アッセイを用いて決定された。何れの細胞系においても、シスプラチンは高いレベルの相乗効果を誘導し、次いでＳＫＨＥＰ１細胞におけるＴｕｍｏｄｅｘおよびＨＥＰ３Ｂ２１７細胞における５フルオロウラシルであった。化合物Ｉはヒト肝臓がん細胞系において相乗的に増殖を阻害することができる。相乗性の観察されたレベルは、ＳＫＨＥＰ１細胞におけるよりもＨＥＰ３Ｂ２１７細胞における方が高く、そしてシスプラチンとの組合せにおいて最も明白であった。
【国際調査報告】
2009536180.tif 000011
2009536180.tif 000012
2009536180.tif 000013