(57)【要約】候補輸血ドナーのための登録機関が開示され、目録管理ポリシを引き合いに出して、複数の領域を横切る、及び、ドナーとレシピエントとの複数のカテゴリを横切る、需要と供給との間の不均等を最小化するように候補ドナーのリストを生成し、能動的に管理する。遺伝子型実験室と一緒に、登録機関は、ヒト赤血球抗原（ＨＥＡ）の突然変異、Ｒｈの遺伝子変異体、及び、場合によってはＨＬＡやＨＰＡのような更なる抗原を含む臨床上明らかな抗原に関連する一組の遺伝子マーカに分類される、予期されるドナーの標的補充をする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定の血液型を有する予期されるドナーを、このような献血用ドナーを補充しようと努める需要者向けに同定する登録機関で価格評価する方法において：
候補ドナーの補充及び血液型判定についての原価を決定するステップであって、分析される候補ドナーの数は、運用の期間ごとに平均的に受ける予期される要求のプリセット部分の履行を保証すべく選択されるステップと；
選択された候補ドナーによる供与が、需要者により収集される、あるいはされうる期間の長さを決定するステップと；
選択された候補により供与される血液から得られる製品の販売から、前記需要者により生成される収益を決定するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記候補ドナーの数は更に、分析すべき候補ドナーを補充するのにかかる全資金が上限を超えないように選択されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、ヒト赤血球上の抗原発現状態を反映する複数の表現型を具えることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、前記抗原表現型が主要の及び少数の血液型システム由来であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記遺伝的決定因子の組が、ダッフィ、ドンブロック、ランドシュタイナー・ウィナー、コルトン、シアナ（Ｓｃｉａｎｎａ）、ディエゴ、キッド、ケル、ルセラン及びＭＮＳを具えることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、特定の血液型を有する候補ドナーを同定するステップが、前記血液型を規定する抗原マーカを発現する指定した組の遺伝的決定因子の分析を具えることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、前記指定した組の遺伝的決定因子の分析は同時に、抗原マーカを決定する限界原価を減ずる方法で行われることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、所望の血液型を有するドナーによる供与から生成された血液製剤が、単位当たりの価格の増加が、臨床上あまり重要でない抗原マーカとのマッチングの限界利益の減少をもたらすように価格評価されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法において、所望の血液型を有するドナーによる供与から生成される血液製剤は、前記単位当たりの価格が、合致した決定因子の数と無関係であることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の方法において、所望の血液型を有するドナーによる供与から生成される血液製剤の販売収益が、合致した決定因子の数と無関係であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
抗原発現の特定の遺伝的決定因子を有する候補の血液ドナーの一致を、予期される輸血レシピエント用のドナーを探す主体に提供する、ドナー登録機関用に価格評価する方法において、候補ドナーを同定することに対する価格の決定は、１又はそれ以上の下記のファクタ：
所望の候補ドナー以外の補充及び遺伝子型同定による過剰浪費を負うリスクを反映した同定及び血液型情報を含む、候補ドナーへの初期アクセス料金と；
候補ドナーを特定期間要求するための権利料金（前記ドナーが要求されるか否かに関わらない）であって、このような権利を許可することによる登録機関の潜在的な収益の損失を表わす料金と；
前記ドナーによって供与される血液由来の製剤の販売で前記主体によって生成される収益部分を反映する料金と；
の決定を含み、かつこれに基づいていることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、互換性のあるドナーが、レシピエント血液型内の抗原を表わすコードを、互換性のあるドナーの血液型内の抗原を表わすコードと比較し、コードが所定の合致分析を得ることを保証する場合に、血液型の互換性を決定することによって選択されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、前記合致分析がドナーとレシピエント間の血液型に合致した抗原の数に依存して変化することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法において、血液型は、ドナーとレシピエントの双方での、遺伝的決定因子の組を試験することに基づいて、事前選択された分析に決定されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法において、ドナーは、血液あるいは他の体液又は組織から抽出されたＤＮＡ又はＲＮＡを分析し、レシピエントと比較することによって同定されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
予期される輸血レシピエント用の互換性のあるドナーを探す主体に向けて、特定の血液型の抗原型を有する候補ドナーの一致性を提供する、ドナー登録機関用の運用原価を決定する方法において、候補ドナーを同定する原価決定が、特定の母集団内の血液に対する需要を満たし、各母集団において、特定の血液型を有する候補ドナー及びレシピエントの割合が一般母集団のその割合より高くなると知られている、あるいは、思われている候補ドナーの分類原価の決定を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、前記分類原価が、前記候補ドナーを母集団内へ層別化し、最も大きな予期される需要を表わす大きな割合のこれらの母集団を分類することによって減ぜられることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法において、前記登録機関は、分類した候補ドナーの数を最小化するが、特定の血液型抗原を有する血液の期待される需要を満たすようにすることを特徴とする方法。
【請求項１９】
事前選択された血液型の遺伝的決定因子の既知の発生頻度を有するレシピエントの母集団の分布に対して、特定の抗原の血液型の特定の要求数を満たす尤度を最大化する方法において、
各々が前記血液型の遺伝的決定因子の既知の発生頻度を有し、候補ドナーの数が前記母集団間の前記血液型の遺伝的決定因子の前記相対発生頻度を反映する、補充された候補ドナーの総数の一部分のような各々の母集団から選択される、２又はそれ以上の母集団から候補ドナーを選択するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、前記レシピエントの母集団中の少なくとも１の事前選択された遺伝的決定因子の前記発生頻度が、前記候補ドナーの母集団の同一の遺伝的発生因子のそれと異なることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法において、前記レシピエントの母集団がある地理的位置で優性であり、前記候補ドナーの母集団が別の地理的位置で優性であることを特徴とする方法。
【請求項２２】
候補ドナーの血液型の抗原型を収集し、候補ドナーの同一性と血液型の抗原型を顧客に提供するドナー登録機関のために、候補ドナーの異なる母集団がより高い割合の特定の血液型の抗原型を有する母集団で示された場合に、各母集団からどのドナーの母集団が分類されるかを決定する方法において、
特定の血液型の抗原型の血液製剤に対する需要を予期するステップと、より高い割合の前記特定の血液型の抗原型を有する、より多くの母集団メンバを分類するステップとを具えることを特徴とする方法。
【請求項２３】
候補ドナーの血液型の抗原型を収集し、候補ドナーの同一性と血液型の抗原型を顧客に提供するドナー登録機関のために、候補ドナーの異なる母集団がより高い割合の特定の血液型の抗原型を有する母集団で示された場合に、各母集団からどのドナーの母集団が分類されるかを決定する方法において：
予期される需要に基づいて異なる分類の母集団から分類する割合を管理し、適応される場合に、前記需要を満たすのに必要とされるもの以上の候補ドナーのスクリーニングを最小化する係数を生成するステップと；
前記係数により示されるような異なる母集団の割合を分類するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項２４】
候補ドナーの血液型の抗原型を収集し、候補ドナーの同一性と血液型の抗原型を顧客に提供するドナー登録機関のために、候補ドナーの異なる母集団がより高い割合の特定の血液型の抗原型を有する母集団で示された場合に、各母集団からどのドナーの母集団が分類されるかを決定する方法において、予期される需要に基づいて異なる分類の母集団から分類する割合を管理し、適応される場合に、前記需要を満たすのに必要とされるもの以上の候補ドナーのスクリーニングを最小化する係数を生成するステップと、前記係数により示されるような異なる母集団の割合を分類するステップと、特定の血液型の抗原型に対する需要内の変動を反映するように前記係数を調整するステップとを具える方法。
【請求項２５】
輸血ユニットの注文が要求される血液型の抗原型を含むが、レシピエントの部分母集団を同定しない場合に、要求された需要を満たすように分類すべく、（異なる部分母集団が異なる発生頻度の特定の血液型の抗原型を有する場合に）異なる部分母集団内の候補輸血ドナーの比率を決定する方法において：
ヘテロ接合性対立遺伝子の組合せの発生頻度に基づいて、ドナー母集団を分割するステップと；
特定の血液型の抗原型の輸血ユニットに対する予期される需要を満たすために、（異なる母集団中に、既知の発生頻度の特定の前記ヘテロ接合体対立遺伝子の組合せ、及び／又は、血液型の抗原型がある場合、）前記ヘテロ接合性対立遺伝子の組合せに対して分類すべく、異なる部分母集団から候補ドナーの比率を決定するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法において、前記部分母集団が民族性に基づいていることを特徴とする方法。
【請求項２７】
特定の抗原の血液型を検索する主体に対し、特定のレシピエントのものと互換性があるように決定した、特定の抗原の血液型を有するように選択された候補血液ドナーの同一性を提供する主体を管理する方法において、当該方法が：
前記特定の血液型に対する、運用期間ごとに受ける要求の数をモニタするステップと；
特定の抗原の血液型に対する需要を満たすことのできない確率を最小化するために、前記候補ドナーの特定の部分母集団内を目標とする補充及び輸血抗原の遺伝子型同定を、定期的に行うステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２７の記載の方法において、各々の満たされる要求に対する、予期される候補ドナーの標的補充及び遺伝子型同定の全コストが最小化されることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載の方法において、候補ドナーの数が一定となるように運用が行われることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２７に記載の方法において、運用が、非営利を維持する条件下での収益の再調査によって、遺伝子型同定された候補ドナーの数の増加を保証する方法で行われることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項２７に記載の方法において、前記抗原の血液型が臨床上有意な表現型を表すことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項２７に記載の方法において、ドナーとレシピエントの抗原の血液型間に正確な合致がある場合に、互換性が得られることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項２７に記載の方法において、前記ドナーの血液が、前記レシピエントによって発現されない、抗原をまったく含まない場合に、互換性が得られることを特徴とする方法。
【請求項３４】
組織であって：
特定のレシピエントのものと互換性のある遺伝的決定因子の試験と分析によって決定されるような、特定抗原の血液型を有するように選択されるドナーの同一性を提供し、試験され分析される予期される候補ドナーの数を、受ける特定抗原ドナーの血液型に対する要求の予期される平均数と比較するために、候補ドナーのリストを管理することに従事する第１の主体と；
ドナーからの血液を収集すること、及び、前記第１の主体によって同定されたドナーに由来する血液製剤を処理、保管及び配布することに従事する第２の主体と；
を具え、前記第１の主体は、特定ドナーの同定について第２の主体に課金し、前記特定ドナーに由来する血液製剤の前記第２の主体による販売からの収益に関与することを特徴とする組織。
【請求項３５】
請求項３４に記載の組織において、前記第１の主体と前記第２の主体が、インターネットを通じて相互作用し、それによって第２の主体ないし第１の主体による要求の発信が可能となることを特徴とする組織。
【請求項３６】
請求項３４に記載の組織において、前記第１の主体が受けた要求をモニタ及び分析するための、及び、その管理ポリシによって予期されるドナーを補充し、試験するための、別々の機能的要素又は関連する主体を有することを特徴とする組織。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連する出願］
本明細書は２００５年３月２９日付の米国特許出願第１１／０９２４２０号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
広範な組の重要な抗原のマッチング（ＥｘｔｅｎｄｅｄＭａｔｃｈ（登録商標））は輸血の副作用（ペンシルベニア州フィラデルフィアのＣｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ社より出版された、Ｈｉｌｌｅｒ他著「Ｂｌｏｏｄ  Ｂａｎｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」を参照）と同種異型免疫化から生じる潜在的な合併症を最小化する。このことは異常ヘモグロビン症の場合に、別な方法での輸血が難しくなる、複数の輸血を受ける患者には特にである。しかしながら、血清学的方法を引き合いに出して１つずつ抗原表現型を決定する事実上排他的な現行の治療は、この標準の効果的な履行について、かなりの論理的かつ経済的な難題を作り出している。従って、多様な血液製剤の目録（ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）を支持するように、多数の予期されるドナーを、所望の主要かつ少数の輸血抗原のレパートリで同定する血清学的な分類方法の使用は、特にますますまれな血清学的試薬用に増加する費用を与えられた場合、時間と資源との双方の実質的な投資を要求するであろう。更にこの投資を反映する部分においては、このようなユニットを得るようなコストは、一般的にユニットごとに合致された所望の抗原マーカごとの不足分を含むように評価して、非常に高くできる。珍しい抗原を発現する、あるいは共通の抗原を欠く、レシピエント用に合致させた血液の調達は、特に問題がある。少数の血液型の表現型を有する輸血ドナーの収集は開始されている（Ｒｅｄｃｒｏｓｓのウェブサイト参照）が、例えば、現在で３０，０００ドナーのみがＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｒｅ  Ｄｏｎｏｒ  Ｐｒｏｇｒａｍに登録されているなど、限界がある。
【０００３】
近年の技術革新（Ｈａｓｈｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，４５，６８０−６８８（２００５））は、遺伝子分析の方法による輸血抗原決定の血清学的方法の置換できる可能性を有している。これらの方法はまれな及び高価な血清学的試薬を不必要にするだけではなく、全部の組の輸血抗原の表現型の遺伝子決定因子の兼務（複合）分析を可能にする。大規模な輸血抗原の遺伝子型同定は、「指刺し（ｆｉｎｇｅｒ  ｓｔｉｃｋｓ）」や頬のスワブのような非侵襲のサンプル収集と特に併用する場合、広範な組の臨床上の有意な抗原用のドナーを素早く調査し、血液製剤を収集、処理及び貯蔵する前に多様化した目録を構成する基礎を提供している。
【０００４】
候補ドナーの目録のコンセプトは過去に、ヒト白血球型抗原（ＨＬＡ）複合体内の関連する遺伝子位置を比較することによって、遺伝子的に患者に合致させることができる多様な候補ドナーのプールを提供するように世界中で組織化された、骨髄ドナー登録機関の形態で実装された。しかしながら、ＨＬＡ遺伝子複合体の高い可変的な性質ゆえに、これらの登録は、特定のＨＬＡ型に対する要求を満たしうる有限の確率を保証するために、「総ての来た人を取る（ｔａｋｉｎｇ  ａｌｌ  ｃｏｍｅｒｓ）」ことによって大きな目録を得て維持しなければならない。しかし、ＨＬＡ複合体内の同一の遺伝子多様性の特徴によって、召集されたいずれかのドナーである可能性は小さく、反復供与は極めてまれであり、目録は低くターンオーバする。予想される骨髄ドナーを補充し分類する次の支出ゆえに、経済的に実行可能な方法でのこのような貯蔵所の運用は最良でも難しく、実際には公費（全米骨髄ドナープログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｄｏｎｏｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ）の場合、ウェブサイト参照）あるいは私的な慈善行為（世界中の財団により維持される私的登録機関の場合）を要求する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
骨髄及び臓器の提供と対照的に、献血は比較的無痛性であり、反復供与も日常的に含む、世界中で１年で約５０００万の供与において高容量で行われ、存在する血液製剤の供給時に高いターンオーバを生成する。輸血診断への大規模な遺伝子分類の導入は、目録の多様性の系統的な増加を可能にし、実用的かつ対費用効果の高い方法でＥｘｔｅｎｄｅｄＭａｔｃｈのストラテジを支持できる。多様化した目録は次々と、遺伝子交叉試験によって、既知の輸血抗原遺伝子型（ＴＡＧ）を有するレシピエントに対する迅速なドナー選択を可能にするであろう（米国特許出願第１１／２９８７６３号を参照、引用によってここに取り込む）。
【０００６】
このようなドナーの登録機関に記録される要求に応じた、互換性のある候補血液ドナーの選択は、互換性のある血液製剤のタイムリーな調達を促進するであろう。このことは、公衆衛生を改善するために、及び、不正確又は不完全に合致した、赤血球あるいは血小板のような血液製剤ユニットの投与から生じる不必要に長い病院待機及び有害な臨床効果の形態で、保険医療システムに生ずる費用を最小化するために所望される。
【０００７】
商業上実行可能な方法での、多様な構成及び「臨界質量」の輸血ドナー登録機関の運用は有効に組織化したアーキテクチャと、受動的な貯蔵のコンセプトからの逸脱を表わす最適な目録管理のストラテジとを要求している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、好ましくは輸血登録機関及び輸血ネットワーク（ＴＲＸＮ）内での、候補の輸血ドナーの多様化した登録機関の創設及び商業上実行可能な運用のためのストラテジを開示している。ここに述べるように、登録機関は目録管理ポリシを引き合いに出して、複数の領域を横切る、及び、ドナーとレシピエントとの複数のカテゴリを横切る、需要と供給との間の不均等を最小化するように候補ドナーのリストを生成し、能動的に管理する。登録機関は需要をモニタし、ヒト赤血球抗原（ＨＥＡ）の突然変異、Ｒｈの遺伝子変異体、及び、場合によってはＨＬＡやＨＰＡのような更なる抗原を含む臨床上明らかな抗原に関連する一組の遺伝子マーカに分類される、予期されるドナーの標的補充によって、好ましくは、遺伝子型実験室と商業上連携を形成することによって（あるいは自身の遺伝子型実験室を運用することによって）、供給を管理する。
【０００９】
様々な条件下で登録機関の目録を管理する、実際のストラテジ（あるいは「ポリシ」）の決定を可能にするために、ここに記載した登録機関は、変動する需要と、リスト内に配置された候補のドナーの定方向補充による供給の調達との間の能動管理バッファとして機能する。登録機関は輸血抗原遺伝子型について入ってくる需要をモニタし、好ましくは、その需要を安定した部分母集団を示す一組のカテゴリに分類し、ここに開示したストラテジに利用して、需要に合致する候補のドナーリストの構成を調整する。需要を一組の既知の安定した部分母集団に分類する方法は、予期されるドナーの定方向補充用のストラテジである場合に、好ましくは非侵襲サンプル収集によると述べられている。
【００１０】
需要は、後の使用のために準備されるユニットの形態と同様に、すぐに必要となるユニットに対する、メンバ組織によって記録される要求の形態で、一般的に部分的な不均等を示し、いずれか１つの位置で、一般的に時間どおりに変動する。本発明はプリセット供給の制限下で、常に受けた要求のセットを満たす確率を最大化するように、すなわち、要求のセットと遺伝子互換性のあるドナーのセットを生じない可能性を最小化するように、登録機関を運用するストラテジを開示する。
【００１１】
予期されるドナーの遺伝子型同定は、運用コストへの主要な寄与を表わしている。特別な、ひいては一般的に共通性の少ない表現型（及び、対応する遺伝子型属性）を有するドナーの同定、特性及び補充は、特別な努力と対応する費用を要求し、このようなドナーから完全に特徴付けられた血液製剤は、一般的に特別価格で売れる。このような特別なドナーのリストを維持するのが登録機関の特定の目的である。これを受けて、特定のストラテジは安定した部分母集団へのドナー母集団の層別化によって、ドナーを特定の表現型で同定する場合、無作為サンプリングに改良を加えるために開示される。１組のカテゴリを横切る予期された需要と合致する、最適な所望の構成リストは、層別化された部分母集団を遺伝子型同定するのに利用可能な、わずかな基金の割当てを決定する。
【００１２】
ここに開示した登録機関は、病院輸血サービスと従来のドナーセンタとを含むメンバ組織に、「要求可能な」特定のドナーを出すことによって収益を生成する。すなわち、メンバ組織は特定のドナーを、特定の期間にわたり１又はそれ以上の献血を、及び恐らくは特定の派生血液製剤のアプリケーションを要求する権利を得ることができる。ライセンス及び特許権使用料の支払いの類似形を含む、いくつかの協定と対応する価格選択が開示されている。レシピエントに対する一般的に大きな臨床上の利益のために、このようなユニットの配置を促進するようにＥｘｔｅｎｄｅｄＭａｔｃｈ基準下で選択されたユニット用の「均一」価格モデルがある。更に、所望のＴＡＧ属性を有するドナーから反復供与を促進する意欲を提供する方法があり、独立あるいはコミュニティ組織によって共有する、公平な関与及び／又は利益を含んでいる。
【００１３】
更に、登録機関は交叉試験規則を利用する検索のようなサービス用（米国特許出願第１１／２９８７６３号、引用としてここに取り込む）及びメンバ組織が相互間の「要求可能」ライセンスを売買するフォーラムの提供用と同様に、会員用料金を課すことによって収益を得ている。好ましくは登録機関は、そのメンバ組織によって維持される、分類されたドナー血液ユニット（「実際の」ユニット）のリンクされた目録にアクセスを更に提供できる。更に、登録機関はオンライン「遺伝子交叉試験」を含む相互作用管理（米国特許出願第１１／０９２４２０号参照、引用によりここに取り込む）のような補助サービスを提供して、利用可能で（要求可能で）互換性のある、リスト上のドナーを同定できる。可変厳密性の条件下での互換性のあるドナーの選択に関連する規則は、米国特許出願第１１／２９８７６３号に開示されている。
【００１４】
収益産生は、メンバ組織の目録ポリシを反映する−同様に、既知の遺伝子型分布のレシピエント母集団、及び、事故の発生と外科手技の必要に関連する特定の保険統計上のリスクプロファイル内からの要求を反映する、登録機関に提出された要求に合致する確率によって決定される。この確率は、同様に登録機関の大きさと構成に依存する。動的プログラミングのフレームワーク内部で、このバッファ内の候補のドナーリストの即時の進展は、リストで受けたこのような遺伝子型ドナーのセットから選択された新しい候補ドナーの取得と、メンバ組織による「要求可能な」同意で解除されるドナーの再取得と、メンバ組織が自身のそれぞれの目録を管理するように企図する場合、要求可能な同意内への、互換性のある、あるいは所望の（潜在的に互換性のある）ドナーの配置と、並びに利用不可能な要求可能ドナーの漸次損失と、を含むリスト構成に影響を与える事象を反映するように管理される。
【００１５】
好ましくは、登録機関は述べられた形態で、効率的な通信を保証し、ネットワークの双方のメンバのプロバイダ（「売り手」）とユーザ（「買い手」）間での、製剤及びサービスの交換用の効率的なフォーラムを生成する、輸血登録機関ネットワーク（ＴＲＮ）の一部分を形成する。輸血登録機関ネットワークの臨床上の利益を最大化するために、特にＥｘｔｅｎｄｅｄＭａｔｃｈパラダイム下では、ネットワークは多様な母集団のレシピエントの広範囲な遺伝子特性を反映する、多様な母集団のドナーにアクセスを提供しなければならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
［用語解説］
「リスト」は、能動的に要求可能なドナーのリストである。
「登録機関」は、能動ドナーかつ休止中であるが要求可能なドナーのリストである。
「有用性」は、排他的な使用権が利用可能である、言い換えれば、リストは更にＴＲＮのＩＴ部門で維持されるリアルタイムの目録であることを意味する。
「要求可能なドナー」は、身元、住所、要求可能性、遺伝子型、血液型及びその他の関連する情報を含むドナー情報のコレクションである。
「要求可能性」は、次回に１ユニットの献血をする意思を評価する、ドナーの指標であり、０＜要求可能性≦１である。
「要求可能性がない」は、ドナーが供与について能動的ではなく、「リスト」から除去された場合の状態であり、要求可能性＝０である。
「血液型」は、ドナーの血液での抗原の存在あるいは抗原の不在（抗原陰性）の組合せである。
「カテゴリ」は部分母集団の安定部分を有する人のコレクションである。
カテゴリは地域コミュニティ、生誕地、ＨＬＡ型のような遺伝子型等のような人口統計にすることができる。
【００１７】
［パラメータ及び変数］
パート１：費用パラメータＩ
Ｋ＝分類プログラムを開始するための固定費用（計画や料金設定のような）
ｖ＝血液型の頻度
ｃｔ＝予期されるドナーごとの分類費用（固定）
ｃｄ＝要求可能なドナーごとの分類原価率（能動管理に依存して変化する）
ｃｒ＝初期取得費用に対する原価率
ｈｒ＝ドナーセンタでの要求可能なドナーの目録に対する、追加の在庫原価率
ｐｒ＝ドナーセンタでの繰越注文に対する、違約金原価率
パート２：ロジスティックパラメータ
α＝現金割引率（ある期間の）、０≦α≦１
Ｌ＝分類プログラムのリードタイム
パート３：状態変数
ｕ＝一期間の要求可能なドナーの需要、非負の無作為変数
ｕｂ＝一期間の血液ユニットの需要、非負の無作為変数
ｗｄ＝リスト中の要求可能なドナーの目録レベル
ｘｒ＝ドナーセンタでのプールされた要求可能なドナーの目録レベル
μ＝〈ｕ〉＜∞
μｂ＝〈ｕｂ〉＜∞
ｙｉ＝ｉ期間前に始動された顕著な分類プログラム
2009535712.tif 000002
パート４：決定変数
ｚ＝ドナーセンタからＴＲＮ登録機関までのプールされた命令の大きさ
ｙ＝ＴＲＮ登録機関のＩＴからＴＲＮ登録機関の実験室までの内部要求の大きさ
パート５：補助状態変数
ｖｄ＝システム、すなわちドナーセンタプール及びＴＲＮ登録機関内に保持される階層目録
この定義から、階層目録はｖｄ＝ｘｒ＋ｗｄと等しい。
パート６：インデックス
ｎ＝計画期間の最後まで残っている期間の数
パート７：いくつかの制限
ｙ≧０，ｚ≧０，ｘｒ＋ｚ≦ｖｄ＋ｙＬ
パート８：コストパラメータＩＩ
β＝一期間にわたる要求可能なドナーユニットの自然遅延率、０≦β≦１
γ＝使用ごとの、あるいは得られる血液ユニットごとの１の要求可能なドナーユニットの遅延率、０≦β≦１
ε＝ドナーセンタで保持される要求可能なドナーユニットごとに売られた血液ユニットにつき、ドナーセンタから登録機関までで支払われうる収益部分
η＝登録機関へ売り戻しと見なされるドナーセンタの過剰な要求可能なドナーユニットについての部分
ｘｃ＝それ以上で、ドナーセンタが登録機関に過剰な要求可能なドナーの部分を売り戻すことを考慮する臨床上要求可能なドナー目録レベル
ρ＝ドナーセンタでのユニット血液ごとの販売からの収益
ρｂ＝ドナーセンタでの要求可能なドナーユニットごとの買戻し収益
【００１８】
［第０節：管理されたドナーリスト及び管理ポリシ  ―  同一のドナー及びレシピエントの母集団の場合］
ここに述べたような登録機関の問題は、レシピエントのそれと同一の、単一で相同な、あるいは少なくとも安定した（「完全に層別化した」）母集団内の候補ドナーのプールの最適な大きさを決定する（レシピエントとの合致を有する確率を最大化し、候補ドナーを分類することに関連するコストを低減する）解が表現型の分布及び根底にある輸血抗原の遺伝子型の分布に与えられると、合致確率（ドナーがレシピエントによって発現されないどんな抗原も発現しない場合に、特定の互換性判定基準、つまり厳しくない合致判定基準下の正確な合致又は合致のいずれかの下で；ｇＸＭアプリケーション参照）、つまり交叉確率が容易に算出され、これは費用のかかる過剰なスクリーニングなしに、輸血の需要を最大限に満たす、同一母集団からの最適なドナー数を決定する基礎を提供する。
【００１９】
前記母集団から設定される無作為に抽出されたドナー中で（ｌあるいはｌ番目の型によって示される）特定の血液型の少なくともｎのドナーを見つける確率は、
2009535712.tif 000003
であり、パラメータＮはドナーサンプルの大きさであり、ｆｌは血液型の頻度である。この合計は０からｎ−１までである。
【００２０】
［例１：少なくともｎのドナーを見つける確率でのドナー設定の大きさ及びレシピエント血液型の効果］
スクリーニングしたドナーの追加は費用がかかり、スクリーニング中は需要を満たすように利用されないドナーを生じ、収益損失を生じることは明らかである。従って、費用を低減し、十分な目録を維持するために、スクリーンされた最少数でバランスがとれ、達成することが有益である。
【００２１】
［例１：相同母集団中の交叉確率のドナーサンプルの大きさの効果の図］
図１は２つの相同の母集団、中国人とイスラエル人の少なくとも１又は２の表現型合致ドナーを見つける交叉確率を示している。特定の表現型であるＤｏ（ａ＋ｂ−）を、この例で考える。中国人及びイスラエル人の母集団におけるこの表現型の発生頻度は、それぞれ１．２６％及び１６．５６％である。これらの頻度はドナーの数を遺伝子型同定することによって決定された。明らかに、母集団内の表現型が豊富になるにつれて、見つける機会が高く合致し、サンプルサイズが大きくなるにつれて、機会が高くなる。
【００２２】
既定の相同な（あるいは「安定な」）母集団から無作為に選択されたレシピエントからのある組の要求を満たす確率は、同一母集団から無作為に選択されるドナープールの大きさの関数として、
2009535712.tif 000004
となり、ＮｒとＮｒはそれぞれレシピエントサンプルの大きさとドナーサンプルの大きさであり、ｆｌはｌ番目の血液型の頻度である。
【００２３】
能動的な目録管理は、予期される需要を平均化すべく目録を合致することの実施であり（盲目的に最大化した目録に対して、それによって要求が高確率で満たされることを保証し、ターンオーバを最小化し、それによって過剰数の候補ドナーを遺伝子型同定する初期の目録上の低返還を受ける）、最適解を導いている。特定の事前設定した複数の予期される平均需要で目録を維持することが、最も所望される。
【００２４】
特定の血液型に対する需要は、各局所的なレシピエント母集団内の適切な血液型抗原の遺伝子分布を含むファクタに基づいて変化する。特定の血液型に対する増加した需要が予測された場合、このような血液型のより大きな母集団を表わすものが同定されるようなドナー母集団の成層が用いられて、需要／供給のバランスを維持できる。
【００２５】
［第１章：要求権価格及び反復ドナーの値］
一般的に特別価格の血液製剤を意味する、所望の輸血抗原属性を有する候補ドナーは、追加の遺伝子型同定が要求されない場合、反復ドナーとして特に可変となり、この概念は現行の血液バンク価格ポリシの一部分ではない。従って、遺伝子型同定を可能にするアッセイを単に販売することは、アッセイのアプリケーションによって得られる情報の可能性のある将来値を不十分に表わす。他方では、過剰なコストが招かれるであろう。
【００２６】
解決策は「要求権」価格モデルであり、運用の価格及びコスト、特に遺伝子型同定のコストと関連し、更に、母集団内の輸血抗原遺伝子型同定（ＴＡＧ）頻度やその他のファクタと関連している。この価格モデルは、価格が効果的な登録機関管理及び資源利用を失わせる、不適切なパラメータ、例えば抗原陰性の数に基づく現行の方法と異なっている。
【００２７】
「要求権」価格構成は、前払い（「アクセス料金」）と、継続（事実上排他的な）要求権と、特定のドナー由来の血液製剤の販売からの反復収益の部分に基づく料金とを一般的に含んでいる。自己費用で、それゆえ自己リスクで、スクリーニングプログラムを管理することの見返りに、登録機関は候補ドナーを特定の属性と同定できる。目録を生成し、リスクを受けた見返りに、登録機関は、血液製剤の生産者あるいは配給者に、このようなドナーの要求権を与える場合、前払い（アクセス）料金と、生産者又は配給者によってこのようなドナーからの総ての収益の一部分（特許権使用料）と、定期的な支払いとを課すことができる一方、生産者又は配給者は自身の目録ポリシによって前記ドナーの要求権を保持し、前記定期的な支払いは登録機関がサードパーティに前記ドナーの要求権を与えることによる収益を生成することができないことを反映している。定期的な支払いの大きさは収益の損失に基づき、他の場合ではサードパーティに課したアクセス料金及び特許権使用料の支払いの形態で生成される（定期的な支払いは要求可能なドナーを簡単に「解雇する」のを生産者にやめさせるのに非常に高くしなければならない）。
【００２８】
代替として、ドナーセンタは要求可能なドナーの過剰な目録を登録機関に売り戻すことを選ぶことができ、ドナー情報の共有を可能にし、登録機関により処理される相互作用によって、その他の予期するドナーセンタに対して販売用の過剰な目録を列挙することを選ぶことができる。
【００２９】
［価格及び標準の臨床治療］
［価格ストラテジと標準医療との間の関係］
いくつかの血液型抗原の不合致はその他のものよりもより臨床的に有意であることは明らかである（米国特許出願第１１／２９８７６３号参照）。より臨床的に有意な抗原が易に不合致とならないようにすることができる。このような抗原と合致できる血液を得る価格は、製剤を得るのに要求される努力量と関係し、母集団中の製剤の発生頻度を得なければならない。
【００３０】
ある要求可能なドナーユニットの固有値は検索のために投資される努力量に関連付けられる。血液型がまれである場合、価格は通常高い。１ユニットのｌ型血液の価格ρｌは、約
2009535712.tif 000005
であり、ｑは定数で０≦ｑ≦１である。Ｔ周期後の前に、ある要求可能なドナーユニットが十分に価値が下がった場合、このようなユニットの全ポテンシャル値は、
2009535712.tif 000006
となる。
【００３１】
要求可能なドナーユニットごとのコストは、上に既定された非負の定数ｑを有する：
2009535712.tif 000007
によって表わすことができ、需要曲線：ｐｌ〜ｋ・ｃｌｄ＋オフセット、と合致するように値下げ又は値上げできる、いくつかの換算係数と価格オフセットによりユニットごとのコストと関連づけられる。
【００３２】
血液型決定因子が、大きな臨床上の有意性を有する抗原を生じるものを含む様々な血液型決定因子を分類する「多重化」アッセイで分類される場合、このことは、分類する更なる抗原が分類コストを劇的に増加させることができる場合に、血清型検査で生ずるような、大きな臨床上の有意性を有する抗原の分類を阻害するものを生成するのを避ける。
【００３３】
［第２章：「最適混合」問題によるドナー登録機関の能動管理］
ある期間にわたる（すなわち、期間中）血液変動に対する需要として、不均衡が需要と供給の間で発達し、無作為なドナーサンプルが需要中の実際の血液型分布に反映されず、ひいてはドナーの過剰分類と資源浪費を生じるために、無作為サンプリングが無効になっている。加えて、需要と供給間の地理的な不均衡が、期間にわたって安定して存在する。
【００３４】
候補ドナーの誘導選択の概念を導入し、利用可能な（「限定された」）候補ドナーに要求権と使用権料金を与えた場合、十分に層化された母集団の特別な場合について、特定のカテゴリ（「変動する需要」）内から期間ごとに受ける要求の数と、これらの要求に合致するように利用可能なカテゴリ内からの要求可能なドナーの数との間の不均衡により特徴付けられる、実際に遭遇した局面に一般化することが有用である。「同一カテゴリ」の需要と供給内の不均衡を取り扱う際の登録機関の能動管理に対する最適なストラテジは、各々のこのようなカテゴリがある組の抗原（及び、対応する根底にある輸血抗原表現型）の頻度によって特徴付けられる、複数の利用可能なカテゴリ（例えば、アフリカ系アメリカ人、アジア人）と、供与する準備のようなできる限りのその他のファクタから選択される、候補ドナーの「最適な混合」を要求する。
【００３５】
「あまりに小さい」及び「あまりに大きい」候補ドナーの能動管理リストを維持する登録機関の機能を考察する。そのリストにおいては、各エントリはドナーの同一性、遺伝子型及び（対応する）血液型を含み、好ましくはバイナリ記号列の形態での血液型は特別に発現した輸血抗原の存在あるいは不存在を表わしている（ｇＸＭアプリケーション参照）。更に、各エントリは輸血抗原遺伝子型（「ＴＡＧ」）頻度と、保険数理ファクタのような関連ファクタの分布に関連する「カテゴリ」（「スロット」）に割り当てられ、そのカテゴリにおける候補ドナーの利用可能性に影響を与えている。スロット内の要求可能な（又は能動性の）ドナーの数は、ＴＲＮでの「目録レベル」を示している。非能動性のドナーは利用可能あるいは到達可能ではないものにすることができ、これらの主体は、数時間後、及び特定の判断基準によって能動ドナーリストあるいは目録から除去される。
【００３６】
いずれかの特定の時間で、特定のカテゴリ内からの要求数は、特定カテゴリ内からの要求可能なドナーの目録を超過できる。このような局面で最適な目録を維持することは、複数の目録を横切る最適「混合」の候補ドナーを要求する。カテゴリは例えば、登録機関の特定の血液バンククライアントの付近に、特定の相同な母集団にでき、（既知のＴＡＧ頻度の）特定の「安定」母集団内の人口統計学部分にできる。以下に述べるように、登録機関検索はカテゴリ、例えば、最も近い収集部位での利用可能性ごとの候補ドナーを戻すように組織化されうる。
【００３７】
一般的な場合に関する最適化問題はそれを２階層モデル用の最適な目録管理ポリシの決定にマッピングすることによって、第３章で公式化され、最適解が存在することを示している。
【００３８】
［第３章：能動的に管理されたドナー登録機関の運用］
たびたび、ＴＲＮを調べることは要求可能なドナーの大きな選択への即時アクセスに対する更なる魅力となる。例えば、あるドナーセンタが要求可能なドナーの利用可能性を「析出」でき、同一血液型のドナー情報を要求する「注文」はネットワークを介して「満たす」ことができる。共有する情報は患者及びサービス提供者の双方の利益となる。ＴＲＮのデータ集約化と「交換」機能性はネットワークの拡張を可能にし、規模の経済性は容易に評価できる。リアルタイムで集められた需要と供給は更にネットワーク内の直接加入者にそれらのドナー補充プログラムを予測して管理する独自の機会を提供する。
【００３９】
［３．１  機能的組織］
ＴＲＮは、変動し集まる、プールされたレシピエントの要求の形態での需要と、実験室で補充されＴＡＧ分類された候補ドナーの形態での供給との間のリスト（「バッファ」）を能動的に管理し、特定のドナーカテゴリを横切る最適混合比率を特定するリストマネージャからの特定の要求に応じる。
【００４０】
［ネットワーク内の受信及び処理要求］−特定の血液製剤に対する要求は一般的には患者のための病院で始動される。患者の遺伝子型及びそれ由来の血液型がドナーセンタに送られる。合致するユニットがドナーセンタ自体の血液製剤目録内で見つけられた場合は、それが送達される。合致するユニットが見つからなかった場合、ＴＲＮのサービスを利用しているドナーセンタ（係属中の出願第１１／０９２４２０号に開示されるような）は２つの行動、要求可能なドナーの局所的リストを検索して、血液供与の手配をするか、ＴＲＮで集められる目録上に特定の血液型のユニットに対する要求を記録するか、のうちの１つを取ることができる。
【００４１】
ＴＲＮ内のピアドナーセンタを含む総ての対象パーティは例えば、勝利したドナーセンタがユニットを送達する権利を所有することを（オークション又は他のメカニズムによる、以下参照）告げることによって、目録を見て要求を満たすように競争する。パスワード保護されたワールドワードウェブ（ＷＷＷ）サイトのようなＴＲＮのネットワークサイトに好ましくは集められる、目録及び告知のメカニズムは競争を促し、血液資源を利用する効果的な方法を可能にする。
【００４２】
ドナーセンタは、要求に応じて送達される血液ユニットを置換するために、登録機関を調べて局所的に要求可能なドナーを同定でき、供与のためのこのようなドナーを要求するように選ぶことができる。
【００４３】
［リストマネージャによってモニタする需要］−個別のドナーセンタでの需要の変動は大きく無作為となるが、集まった需要は小さな確率的要素で表現される。なぜならば、病院は特定の血液ユニットに対する要求を、利用可能なドナーセンタのうちのいずれか１つに送るのを選択できるからである。それらのセンタが共通の登録機関ネットワークにリンクされている場合、需要変動はメンバ機関の完全なセットを横切って配布される。
【００４４】
［問題：需要変動の予期可能性］
この解決策は集められた血液ユニットの交換時に需要パターンをモニタすることによって、需要をプールすることである。「雑音抑制」は需要分布の予期を改善し、目録制御の最適ポリシの発達を促進する。要求可能性は一般的に、遺伝子型同定されたが実際には血液を供与しなかったドナーのために準備される。
【００４５】
［リストの補充：ドナー要求可能性状態］−血液製剤の取り扱いと使用法に関する本系統は、ドナーセンタでのリスト上のドナーの「要求可能性」を減ずる。更に、「要求可能性」は要求上の１ユニットの血液を供与しようとするドナーの意欲を測定する指標である。要求可能性のあたいは０と１との間となる。０の値はドナーが要求可能ではなく、よってリストから除去されることを意味する。各カテゴリで総てのドナーの要求可能性値が１上がる場合、合計は限定ドナーの局所的な目録のレベルの測定を示す。このレベルがあるしきい値以下に落ちる場合、センタは、自身で限定ドナーを同定し分類するか、そのメンバーであるＴＲＮからの情報ユニットを購入するかによって、「限定された」要求可能性を置き換えている。
【００４６】
本発明により組織化されたＴＲＮは、要求可能なドナーのリストを維持し、ドナーセンタに交叉試験（ｘＭ）と命令サービスを提供し、制限されたドナーに対する要求を生成する、情報技術（ＩＴ）部門として働く。ＴＲＮは診断実験室と関連し、候補ドナーの選択を指示し、遺伝子型同定のプログラムを管理する。実験室は例えば部門としてＴＲＮの一部分にできるか、ＴＲＮ加入者にでき、ＴＲＮ及び／又はその他の公費によって資金供給される。
【００４７】
赤血球抗原分類及び血液型決定の方法としての遺伝子型同定は、時間で及び空間で候補ドナーの標的補充の処理を、血液型の決定をするステップ（例えば、関連する実験室において）と、実際の血液を収集し処理するステップと、に分離することが可能である。
【００４８】
登録は好ましくはウェブサイトのようなインタフェースを介して生じる。要求を受けると、ユーザインタフェースは要求をＴＲＮのＩＴ部門のデータベース管理ソフトウェアへ送る。ソフトウェアは能動ドナーリストを検索し、要求された血液型の適したドナーを配置し、ダウンロード用の情報を戻す。
【００４９】
［３．２  相互作用のフローチャート］
［３．２Ａ  通常の２の関係者の相互作用］
Ｒｅｑｕｅｓｔｉｎｇ  Ｅｎｔｉｔｙ（ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ａ）：
ＴｈｅＲｅｇｉｓｔｒｙ
［３．２Ｂ  遅延なしでの３の関係者の相互作用］
Ｒｅｑｕｅｓｔｉｎｇ  Ｅｎｔｉｔｙ（ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ａ）：
ＴｈｅＲｅｇｉｓｔｒｙ（ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ｂ）：
Ｆｉｅｌｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ（ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ａ）
Ｒｅｑｕｅｓｔｉｎｇ  Ｅｎｔｉｔｙ（ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ａ）：
特定の血液型に対する要求を受理あるいは予期
特定の血液型に対するＲＥＳＩＳＴＲＹへの要求を配置
ＴｈｅＲｅｇｉｓｔｒｙ（ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ｂ）：
要求を受理及び処理（ｇＸＭ  Ｅｎｇｉｎｅを介して）；
ＩＦ  ＭＡＴＣＨ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅｌｙ  Ｍａｎａｇｅｄ  Ｄｏｎｏｒ  Ｌｉｓｔ（ＡＭＤＬ）（能動管理されるドナーリスト（ＡＭＤＬ）と合致する場合）
｛
ドナーを通知；
スケジュール収集（局所的なＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ＥｎｔｉｔｙあるいはＦｉｅｌｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ）；
Ｒｅｑｕｅｓｔｉｎｇ  Ｅｎｔｉｔｙに対するユニットの発送の管理；
｝
ＥＬＳＥ（平衡供給以外）
｛
最も近いＦｉｅｌｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔを通知；
選択された遺伝子型同定パートナーへの乗り換え；
ドナーを通知；
スケジュール収集（局所的なＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ＥｎｔｉｔｙあるいはＦｉｅｌｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ）；
Ｒｅｑｕｅｓｔｉｎｇ  Ｅｎｔｉｔｙに対するユニットの発送の管理；
｝
［３．２Ｂ  遅延ありの３の関係者の相互作用（スケジュールされた送達）］
Ｒｅｑｕｅｓｔｉｎｇ  Ｅｎｔｉｔｙ（ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ａ）：
ＴｈｅＲｅｇｉｓｔｒｙ（ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ｂ）：
Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｅｎｔｉｔｙ（ｌｏｃａｔｉｏｎ  Ａ）
【００５０】
［３．３  能動管理されたドナーリストの運用：最適目録ポリシ］
ＴＲＮでの能動ドナーリストは連結された総ての局所的リストの目録とともに、直列に運用する別個の「仮想」目録と見なされている。
【００５１】
登録機関での最適な目録ポリシは、ネットワーク内のドナーセンタにより生成される要求の集まりの形態で、需要の変動を吸収するように設計される。登録機関での能動ドナーリストは、新しい候補ドナーの分類に対する要求を、要求を満たすように分類プログラムを組織化する診断実験室系列に転送する、登録機関のＩＴ部門による最適な目録ポリシによって維持されている。
【００５２】
輸血製剤の獲得に関係する相互作用する関係者のネットワークコンテキスト内で、一般的な需要−供給の不均衡の場合を取り扱う、能動管理された登録機関用の最適目録ポリシを発展させるために、登録機関を輸血ネットワークの要素として考える。このような輸血ネットワークを図２に示したように組織化し、輸血登録機関ネットワーク（ＴＲＮ）、ドナーセンタ、病院、患者及び候補ドナーを含む主要な主体を具えている。
【００５３】
［最適目録ポリシ］
ＴＲＮはドナーセンタ間の血液ユニット交換のために目録及び命令サービスと共働している。要求可能なドナーに対する要求がある時間遅延後の血液ユニットに対する要求を反映するため、輸血ネットワークはこの関係を調査し、要求可能なドナーに対する近々の包括的な需要を予期するその容量を改善できる。
【００５４】
［能動管理されるバッファ］
目録制御は、需要（病院）と、詳細目録（ドナーセンタ）と、倉庫目録（登録機関）との収益を調整する。限定されたドナーを補充及び分類する最良のポリシは、需要分布、ｇＸｍ、目録レベル、及び関連する実験室から引用される制限ドナーユニットであるユニットごとのコストに依存する。
【００５５】
最適化問題の公式は、既定のコストでδＰｘＭを最小化し、最適な進化した式を書き留めて動的プログラミング及び２階層目録モデル（バッファ：血液センタ、登録機関）にマッピングする。
【００５６】
［いくつかの仮定］−ドナーセンタでの要求可能なドナー目録を簡単にするために、ドナーセンタは、ユニットが送達されたわずか後、更にドナー登録機関からのドナー接触を要求する前に、常に血液目録レベルを満たすようになっていると仮定する。ドナーセンタでの目録レベルのダイナミクスは登録機関での買い戻しプログラムによる過剰目録の減少を考慮すべきである。
【００５７】
［システム内のコスト］−ドナー登録機関が１以上の血液センタを供給する場合、プールしたコストは、固定コストの申込料金（Ａｓ）及びある期間で期待される違約金及び維持（ライセンス）コストを含んでいる。情報送達についてのわずかな可変コストがある場合、全システムの可変維持コストはわずかであり、唯一のコストが違約金コスト、すなわち、ｐｒＥ［ｕ−βｘｒ−ｚ］＋である。維持コスト（ライセンス）の他に、その他の期待されるコストは、初期取得コストと手渡しで要求可能なドナーから渡された血液ユニットの販売によるコスト（使用料）を含んでいる。全部の期待されるコストは：
2009535712.tif 000008
のように表わされる。他方では、全システムの期待されるコストが、設定や分類取得に関連した。
【００５８】
［有限範囲の動的プログラム］−動的プロスラム：
2009535712.tif 000009
を公式化して、システムがある初期状態：
2009535712.tif 000010
から始まる場合にｎ期間が残る最小の全体割引された期待コストを扱うことができ、総ての固定コストを排除する。
【００５９】
［解の存在］−ＣｌａｒｋとＨ．Ｓｃａｒｆの「“Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｐｏｌｉｃｉｅｓ  ｆｏｒ  ａ  Ｍｕｌｔｉ−Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ”Ｐｒｏｂｌｒｍ．Ｍｇｍｔ．Ｓｃｉ．６，４７５−４９０（１９６０）」の足取りを追って、この問題は下位の問題のペアに分解され、更にそれをドナーセンタの対象に関連するようにする。第１の下位の問題は、ドナーセンタのプールのみを含み、Ｒ（・）は凸関数であり、関数の線形機能を付加することはその凸状態に影響を及ぼすため、臨界数のポリシがこの問題を解決する。
【００６０】
システムの立場から、ドナーセンタとＴＲＮの間で遭遇されるコストを看過し、零にする場合、誘発される違約金コスト関数が規定され、第２の動的プログラムが規定される。需要確率分布のピークを仮定し、違約金関数はζの減少関数にし、ζが臨界レベル：
2009535712.tif 000011
より大きくなるように、零に設定すべきである。コストが小さなｙの違約金コストの減退特性に影響を及ぼさないようなＣｄと見なす場合、最小化問題：
2009535712.tif 000012
は、明白に凸であり、（ｓ，Ｓ）最適ポリシが存在する。基本的に、後の使用料課金に最適な初期取得コストをシフトすることは、ドナーセンタとネットワーク間の相互作用を促進し、輸血レシピエントからの要求を満たさない全システムの違約金を減ずる。
【００６１】
一般的な最小化問題は、解決可能な２つの下位の問題の合計：
2009535712.tif 000013
に分断され、システムのための最適ポリシは、分類プログラム用の：
2009535712.tif 000014
のための最適ポリシと、ドナーセンタからの命令ポリシとしての：
2009535712.tif 000015
のための変更された臨界数ポリシとからなる。
【００６２】
上の公式は、１つの血液型目録のために導かれたが、予算制限Ｃｍａｘは単一血液型に照準を当てる。現実に、多くの血液型が、目録中に共存している。上式は、Ｃｍａｘが１以上の血液型の限定されたドナーを探そうとする分類プログラムのための予算制限を表わすことを除いては、この場合においては既に妥当である。パラメータθは次章で導入され、層化したドナー母集団の情報に関する。予算の効果は要求可能なドナーごとのコストＣｄに反映され、現行の目録制御の全体的な最適化に参加する。
【００６３】
より一般的な場合においては：複雑な時変の母集団からの変動する需要→目録制御のみでは、需要分布がどの相同分布とも大きく異なるため、十分ではない→供給側の能動管理を要求する。
【００６４】
［供給の能動管理：「最適混合」］
問題：目録制御から生じた異質の性質のポリシを変更する観点での、要求可能なドナーの表現を増やす方法は？
【００６５】
解答：候補ドナーを選択し、少なくとも２の母集団の能動混合によって要求可能なドナーコストごとに最小化するように目録を調整すること（及び、混合比率に基づいて分類すること）。目標は、供給側の調節サンプリングによって、要求可能なドナーごとの全体コストＣｄと、分類ポリシに関連する、能動的な需要管理の絶対的なパラメータ、カテゴリ、及び予算制限：Ｃｄ＝Ｃｄ（ｙ，θ，Ｃｍａｘ）を最小化することである。
【００６６】
第１のステップは手動で可能な限りの母集団の情報を得ることである。このステップは基本的にドナー母集団の組成を調査することであり、言い換えると安定した母集団を、「純」民族又はその他の関連する安定カテゴリのような、より完成された部分母集団に層化することである。
【００６７】
［血液型分布を知ることは、必要条件である］−ドナー母集団において、血液型分布は必要条件であり、正確な結果に達する唯一の方法は遺伝子型同定によるため、登録機関ネットワークはドナー母集団についての情報を完全に収集することができる。最初に、部分母集団（階層）の遺伝子型の頻度が知られ、異なる遺伝子型に対する指数ｌと異なる部分母集団に対する指標ｊとを有する｛ｆｊｌ｝によって供与される。既定の部分母集団に対する総ての遺伝子型にわたる｛ｆｊｌ｝の総和は従って１であり：
2009535712.tif 000016
となる。
2009535712.tif 000017
を満たす混合係数｛ｃｉｊ｝の集合として、各カテゴリのために、ｉによって指示された、調査された階層プロフィールを規定する。２倍の対立遺伝子の組合せの発生頻度が追加されるため、線形結合による既定のカテゴリ中で遺伝子型の頻度を算出できる。このような頻度をθｉｌで、全集合をθで与える。
2009535712.tif 000018
となる。部分母集団の頻度は時間不可変であり、カテゴリの頻度はある期間にわたってゆっくりと変化し、厳密にモニタされる。それらの可観測性は既知であるが調整不可能であると考えられる。しかしながら、ドナー母集団中の十分な遺伝子型分布が知られた場合、原則的に対象の遺伝子型に豊富であることが知られているカテゴリで、分類及び検索するようにドナー母集団上のサンプリングストラテジを調節できる。従って、制限されたドナーの全体の分類コストは、直接サンプリングによって低くなる。
【００６８】
［問題を公式化する］−｛ωｉ｝を導入して、カテゴリの混合係数の集合を、集合的にωによって与える。混合したドナー母集団は｛ｖｌ｝とされる。この時：
2009535712.tif 000019
となる。サンプリングされた母集団が不確定さを有しているため、要求（ｙｌ）を完全に満たす（十分にみたす）確率を表わすことが必要である。このような確率をＰｒｆｆで与え：
2009535712.tif 000020
となる。ここで、Ｄはドナー母集団の全サイズであり、関数δ０＋（・）は：
2009535712.tif 000021
として規定される。次いで：
2009535712.tif 000022
となり、ここでＰｒｘＭは交叉確率であり、二項分布によって近似される。総てのｙｌを満たす確率は血液型ｌを要求し、従って、混合母集団から引き込まれるＤ個体の少なくともｙｌの限定されたドナーを見つける可能性と等しく、ｌ番目の血液型はｖｌの複合頻度を有している。そして関数は：
2009535712.tif 000023
の形態を有し、不完全なガンマ関数Ｐ（・）：
2009535712.tif 000024
によって近似される。
【００６９】
ある要求可能なドナーユニットの固有値はそれを検索するのに投資される努力量に関連する。血液型がまれな場合、価格は通常高くなる。ｌ型の血液のあるユニットの価格ρｌは近似的に：
2009535712.tif 000025
となる。ここでｑは定数であり、０＜ｑ＜１である。Ｔ周期後の前に、ある要求可能なドナーユニットが十分に価値が下がった場合、このようなユニットの全ポテンシャル値は、
2009535712.tif 000026
となる。
【００７０】
能動管理の目的は、ドナー母集団のサンプリングを調整して、規定の予算制限下で潜在的な要求可能なドナーユニットの全体値が分からない可能性を最小化することである。このような確率は：
2009535712.tif 000027
として表わされる。ここで：
2009535712.tif 000028
は、全カテゴリにわたる平均コストであり、分類プログラムが異なる標的カテゴリ間で異なる構成の分類ツールを採用した場合、その時：
2009535712.tif 000029
となる。
2009535712.tif 000030
上に最適確率を与え、次の最適化問題：
2009535712.tif 000031
を規定する。ここでδｔｈはパーセンテージ例えば０．１％のしきい値であり、Ｃｍは最大の分類予算である。最適な全コストが予算限界未満の場合、この問題は：
2009535712.tif 000032
を最小化し、可能な場合、しきい値δｔｈ未満にすることができる。そうでない場合は、問題は、全コスト制限Ｃｍ下での：
2009535712.tif 000033
の最小化である。
【００７１】
［最適コストが最も低いコストであることを証明する］−ω＊とＣ＊は上述の最適化問題の解とする、すなわち、ω＊はカテゴリの最適な混合係数を与え、Ｃ＊は「最適」コストを与える。直観的に、このように算出されたＣ＊はいずれの規定の：
2009535712.tif 000034
で達成する最小コストであるという意味において、「最適」である。証明は矛盾による。最適コストが規定の：
2009535712.tif 000035
に対する最小コストでない場合、同一の：
2009535712.tif 000036
を得る全コストＣ＊＊が存在すべきである。次いで、Ｃ＊−Ｃ＊＊の正味量で全コストを貯蓄する代わりに、それを使用して、存在するカテゴリに集まるだけのいくつかの外部の予期されるドナーを分類する。結果：同一のＣ＊がある場合、より低い：
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を得て、有効な差がある場合、明らかに良いω＊＊を得た。この矛盾はω＊が最適とする仮定に矛盾している。
【００７２】
要求可能なドナーユニットごとのコストは：
2009535712.tif 000038
として算出され、上に特定した非負の定数ｑを有する。興味深いことに、ｐのより小さな値は非常にまれな血液型からほとんどまれではないものまで価格がシフトしている。最適な価格ストラテジを用いることによって、全システムの有益な効果は引き上げられる。要求可能なドナーごとの平均コストは：
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となる。
【００７３】
［完全な最適化］−目録モデルは分類結果の送達での需要変動と非零遅延を取り扱い公式化した。最適解は目録の問題を解決するために存在することを示した。しかしながら、コスト構成は分類プログラムと一緒に決められなければならない。予算制限下で要求を最良に満たす最適な混合係数を見つける最適化問題を公式化した。この問題は、層化及び調整により供給側の不確定さ、すなわちドナー母集団を扱っている。最良のコスト構成は需要の解と供給の解との間の折衝パラメータである。２つの解を繰り返し解くことによって、全体的な解を得ることができる。
【００７４】
初期の無作為混合（患者）母集団の場合において、最適化問題はサンプル内の階層の混合係数の割合を簡単に反映する混合係数の集合で終わっている。登録機関の運用が続く場合、患者母集団の血液型分布はその経路に続き、リアルタイムの組成が元のものから予期できず離れるようになる。このような場合において、一般的な全体の最適化業務はドナーの最適な混合及び全システムの低コストに到達するように動かすべきである。ある興味深い場合は、まれな血液型の高い発生を、常に異なる階層あるいは異なる部位で見ることによって、容易に交叉試験できることが通常であることであり、このような分類はより頻繁に表わされ、最適化処理によって自動的に取られる行動である。
【００７５】
ここでの用語、表現及び例示は例示的にだけのものであり限定されず、本発明の範囲は請求項によってのみ限定され、主張される主題の総ての等価物を含むことは理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１は、２つの相同の母集団内の少なくとも１及び２の表現型合致ドナーを見つける交叉試験の確率を示している。
【図２】図２は、病院と、ドナーセンタと、患者と候補ドナーとを有し、ドナーとレシピエントの交叉試験が遺伝子型の遺伝子交叉試験（ｇＸＭ）で行われる、輸血登録機関ネットワーク（ＴＲＮ）の組織についての概略を示している。登録機関は輸血抗原遺伝子型について入ってくる需要をモニタし、好ましくは、その需要を安定した部分母集団を示す一組のカテゴリに分類し、ここに開示したストラテジに利用して、需要に合致する候補のドナーリストの構成を調整し、従って、候補ドナーの余剰及び必要のない分類を避けることができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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