(57)【要約】  口腔を潤滑し、かつ口腔に水分補給するためのシリコーンポリオールを含む口腔用組成物が記載されている。該組成物は、口内乾燥（口の乾燥）の症状の緩和に有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔を潤滑するための口腔ケア用組成物であって、以下の式（I）の水溶性シリコーンポリオールポリマーおよび口腔用として許容される担体または賦形剤を含む組成物：
【化１】
2009500303.tif 000006
［式中、
Qは、O(C2H4O)m-(C3H6O)nRによって一置換または二置換されているC1〜C5アルキレン基であり、
Qは200〜20,000kDaの分子量を有し、
mとnの比は10:1〜1:10であり、
RはH、またはC1-C3アルキルであり、
xは1〜150であり、ならびに
yは1〜80である］。
【請求項２】
QがO(C2H4O)m-(C3H6O)nRによって一置換または二置換されているプロピレン基である、請求項１に記載の口腔ケア用組成物。
【請求項３】
mとnの比が5:1〜1:5である、請求項１または２に記載の口腔ケア用組成物。
【請求項４】
mとnの比が3.5:1〜1.:3.5である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔ケア用組成物。
【請求項５】
Qの分子量が700〜12000kDaである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔ケア用組成物。
【請求項６】
Qの分子量が1200〜10,000kDaである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔ケア用組成物。
【請求項７】
水溶性シリコーンポリオールが、ABIL B 8852、ABIL B 8832、ABIL B 88184、ABIL  8851、ABIL 8863、GP-215およびGP-209から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔ケア用組成物。
【請求項８】
水溶性シリコーンポリオールが、ABIL B 8852、ABIL B 8832、ABIL B 88184またはGP-215である、請求項７に記載の口腔ケア用組成物。
【請求項９】
口腔の水分補給のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔ケア用組成物。
【請求項１０】
口腔を潤滑するための口腔ケア用組成物の製造における、請求項１〜８のいずれか一項で規定される式（I）で示される水溶性シリコーンポリオールポリマーの使用。
【請求項１１】
口腔を潤滑し、かつ口腔に水分補給するための口腔ケア用組成物の製造における、請求項１〜８のいずれか一項で規定される式（I）で示される水溶性シリコーンポリオールポリマーの使用。
【請求項１２】
口内乾燥の症状を緩和するための口腔ケア用組成物の製造における、請求項１〜８のいずれか一項で規定される式（I）で示される水溶性シリコーンポリオールポリマーの使用。
【請求項１３】
口腔を潤滑する方法であって、治療上有効量の、請求項１〜８のいずれか一項で規定される口腔用組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項１４】
口腔を潤滑し、かつ口腔に水分補給する方法であって、治療上有効量の、請求項１〜８のいずれか一項で規定される口腔用組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項１５】
口内乾燥の症状を緩和する方法であって、治療上有効量の、請求項１〜８のいずれか一項で規定される口腔用組成物を投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔を潤滑するためのシリコーンポリオールを含む口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔を潤滑すると、口の感触が改善され、口の乾燥と関連する問題に対抗するために役立ちうる。
【０００３】
口腔の潤滑が不足すると、話すこと、嚥下およびそしゃく、および睡眠が困難になり、多渇症および多尿の問題を引き起こしうる（Kelly., et al, Bioadhesive, rheological, lubricant and other aspects of an oral gel formulation intended for the treatment of xerostomia.  International Journal of Pharmaceutics, 2004; 278: 391-406）。
【０００４】
口の乾燥はいくつかの原因から生じうる。その原因には、脱水、液体摂取の減少、投薬、全身性疾患ならびに頭部および頸部の放射線療法が含まれる（Frost., et al, Patient preferences in a preliminary study of comparing an intra-oral lubricating device with the usual dry mouth lubricating methods.  British Dental Journal, 2002; 193: 403-408）。特に、口内乾燥すなわち口の乾燥は、口腔内の過剰の乾燥が生じている症状である。
【０００５】
口内乾燥は、ささいな健康問題および深刻な健康問題のいずれにも寄与する因子であることが多い；それは、栄養、歯科衛生および精神的健康に影響しうる。口内乾燥と関連しているいくつかの一般的な問題には、持続性咽喉炎、灼熱感、話すことおよび嚥下の困難、嗄声および鼻腔乾燥が含まれる。口内乾燥は、無処置のままにすると、口腔pHを低下させ、プラークおよび齲蝕の発生を大きく増加させる。口腔カンジダ症は、口内乾燥と関連して認められる最も一般的な感染症の1つである。
【０００６】
上記を考慮すると、有益な口の感触を提供し、良好な持続性（substantivity）を有する口腔用途の潤滑組成物は有益である。
【０００７】
WO 96/19190はジメチコーンコポリオールを含む口腔用組成物に関し、それはアンチプラークおよびアンチステイン剤であると記載されている。
【０００８】
WO 96/33693は、ジメチコーンコポリオールおよびシリコーンポリオール界面活性剤の組み合わせを含む口腔用組成物に関する。該シリコーンポリオールは、該ジメチコーンコポリオールの分散を促すために加えられる。
【発明の開示】
【０００９】
驚くべきことに、発明者らは、良好な持続性を有する水溶性シリコーンポリオールを含む口腔ケア用組成物の使用によって口腔の潤滑が達成されることを見出した。
【００１０】
したがって、本発明は、口腔を潤滑するための口腔ケア用組成物であって、以下の式（I）の水溶性シリコーンポリオールポリマーおよび口腔用として許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する：
【化２】
2009500303.tif 000002
【００１１】
［式中、
Qは、O(C2H4O)m-(C3H6O)nRによって一置換または二置換されているC1〜C5アルキレン基であり、
Qは200〜20,000kDaの分子量を有し、
mとnの比は10:1〜1:10であり、
RはH、またはC1-C3アルキルであり、
xは1〜150であり、ならびに
yは1〜80である］。
【００１２】
Qは、好ましくは、前記のようにO(C2H4O)m-(C3H6O)nRによって一置換または二置換されているプロピレン基である。
【００１３】
該アルキル基は分岐状または直線状であってよい。
【００１４】
好適には、mとnの比は5:1〜1:5であり、より好適には3.5:1〜1:3.5である。
【００１５】
好適には、Qの分子量は700〜12,000kDaであり、例えば1200〜10,000kDaである。
【００１６】
本発明の組成物は、従来の親水性ポリマーまたは、水に不溶性であるジメチコーンと比較して、口腔における潤滑および持続性の改善を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
いくつかの好適な水溶性シリコーンポリオールポリマーの例としては、ABIL B 8852（PEG/PPG-4/12ジメチコーン）、ABIL B 8832（ビス-PEG/PPG-20/20ジメチコーン）、ABIL B 88184（PEG/PPG-20/6ジメチコーン）、ABIL 8851（PEG/PPG-14/4ジメチコーン）、ABIL 8863（PEG/PPG-20/20ジメチコーン）、GP-215およびGP-209が挙げられる。好ましい水溶性シリコーンポリオールポリマーは、ABIL B 8852（PEG/PPG-4/12ジメチコーン）、ABIL B 8832（ビス-PEG/PPG-20/20ジメチコーン）、ABIL B 88184（PEG/PPG-20/6ジメチコーン）またはGP-215である（ABIL Silicones: Goldschmidt AG, Goldschmidtstr. 100, 45127, Essen, GP Silicones: Genesee Polymers Corporation, G-4099 South Dort Highway, Burton, MI 48529）。
【００１８】
好適には、水溶性ポリオールポリマーの25℃での水溶解度は、少なくとも2mg/ml、より好適には10mg/ml、好ましくは20mg/mlである。水溶性である利点は、水に不溶性であるために使用時に口から容易に除去されるジメチコーンと比較して、該シリコーンポリオールポリマーが良好な潤滑性および持続性を提供することである。
本発明の口腔用組成物は、典型的に、練り歯磨き、スプレー、うがい液、ゲル、ロゼンジ、チューインガム、錠剤、トローチ、即席粉末、口腔ストリップおよび口腔用パッチの剤形で製剤化される。好ましい本発明の組成物は、口内スプレー、うがい液、ロゼンジおよび口腔ゲルである。
【００１９】
本発明の組成物は、0.05-50 % w/wの水溶性シリコーンポリオールポリマー、好ましくは0.1-20 % w/w、より好ましくは0.5-10 % w/wを含む。
【００２０】
好適な口腔用として許容される担体および賦形剤には、研磨物質（abrasive polishing materials）（特に歯磨剤用）、香味剤、湿潤剤、結合剤、甘味剤、界面活性剤、保存剤、緩衝剤、着色剤および水が含まれる。
【００２１】
本発明の組成物で使用するために好適な湿潤剤には、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、またはその混合物が含まれ；該湿潤剤は5〜70% w/wの範囲で存在させてよい。
【００２２】
本発明で使用するために好適な香味剤には、ペパーミント、スペアミント、およびフルーツフレイバーが含まれる。香味剤は、唾液の流動を刺激する追加の利益を提供し、それは口の乾燥の症状を緩和するために役立つ。所望であれば、食用有機酸、例えばクエン酸等の追加の唾液刺激剤を含ませることができる。
【００２３】
本発明で使用するために好適な保存剤には、パラベン（メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、およびソルビン酸カリウムが含まれる。
【００２４】
本発明で使用するために好適な緩衝剤には、リン酸バッファー、例えばリン酸二ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはクエン酸バッファーが含まれる。
【００２５】
本発明で使用するために好適な界面活性剤には、ポリエチレングリコール（PEG）、硬化ヒマシ油、ソルビタンエステル、ポリエチレン-ポリプロピレントリブロックコポリマー（例えばPoloxamersTM）が含まれる。
【００２６】
本発明の組成物には、好適な追加の成分を含有させてよく、該追加の成分には、ミネラル補給剤（remineralising agents）、抗菌剤、抗齲蝕剤、抗結石剤、保湿剤、ブレスフレッシュニング剤および脱感作剤が含まれる。
【００２７】
本発明で使用するために好適な抗菌剤には、クロルヘキシジン、セチルピリジニウムクロライド、亜鉛塩およびトリクロサンが含まれる。好ましい抗菌剤は、セチルピリジニウムクロライド、クロルヘキシジンおよび亜鉛塩である。
【００２８】
本発明で使用するために好適な抗齲蝕剤には、フッ化物イオンの供給源、例えばアルカリ金属塩、例えばフッ化ナトリウム、またはナトリウムモノフルオロホスフェート、フッ化スズ（II）またはフッ化アミン塩、例えばOlaflurまたはDecaflurが含まれる。好適には、該組成物は1〜2500ppmの範囲のフッ化物イオンを含む。
【００２９】
本発明の組成物は、適切な相対量の成分を好都合な任意の順序で混合し、必要であれば、緩衝剤を含ませてpHを調節し、最終の所望の値を達成することによって調製しうる。
【００３０】
本発明の組成物は、口腔用として許容されるpHを有し、該pHは典型的に約pH 5〜10、より好ましくはpH 5.5〜8の範囲である。
【００３１】
うがい液および口内スプレー組成物は「すぐに使用できる」形式で提供してよく；ユーザーが使用直前に希釈するための濃縮溶液として；あるいは錠剤等の固形の剤形で、あるいはユーザーが使用直前に溶解するための小袋中の即席粉末として提供してよい。即席粉末および錠剤を製剤化して、溶解時に、非発泡性のうがい液を提供してよく、あるいは、好適な発泡性共役物、例えば炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸を組み込んで、発泡性うがい液を提供してよい。
【００３２】
本発明の組成物は、口腔を潤滑し、口内乾燥の症状を緩和し、口の感触の改善を提供するために有用である。口腔の有効な潤滑は口腔の水分補給に有利に役立つ。したがって、本発明の組成物は、口腔を潤滑し、かつ口腔に水分補給するために有用である。
【００３３】
本発明は、さらに、その必要がある被験体において、口腔を潤滑し、かつ口腔に水分補給し、ならびに/あるいは口内乾燥の症状を緩和するための方法であって、治療上有効量の前記組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００３４】
以下、実施例を挙げて本発明を例証する。
【実施例】
【００３５】
実施例1
熱重量分析（TGA）は、サンプル中の有機物質の重量パーセントを評価するための周知の技術である。持続性に関するモデルとしてのTGAの使用は、有機化合物が無機物質よりずっと低い温度で可燃性であるという事実に依存する。このモデルに関して選択された表面は、高分解ヒドロキシアパタイト粉末であった。該粉末は、ポリマーと口腔表面の相互作用を模倣するための合理的な基質であると考えられる。
【００３６】
高分解ヒドロキシアパタイト粉末の懸濁液を試験ポリマーの水性溶液から作製した。この懸濁液を一晩撹拌して、水を蒸発させた。この第一ステップから得られた固形物のサンプルをTGAによって分析し、ベースライン測定値を得た。残留ポリマー/HA固形混合物から3等分した部分を、別々に、CaCl2溶液中で種々の期間撹拌した。撹拌後、遠心分離を実施して固形物を回収し、この物質に対してTGAを実施した。各残留ポリマーのパーセントを各時点で算出した。下記のグラフは、このモデルを使用してシリコーンポリマーの選択に関して得られた結果の例を示す。基準としての役目を果たすよう含まれているジメチコーンを除き、グラフに示されているすべてのシリコーンは水溶性である。特に、PEG/PPGジメチコーンABILポリマーは、ジメチコーンが水に不溶性であるという事実にもかかわらず、ジメチコーンと比較して持続性の改善を示す。in vitro持続性モデルは、ある程度、不溶性ポリマーに有利である。不溶性ポリマーは、その不溶性によってヒドロキシアパタイト表面からの除去が妨げられるからである。この事実にもかかわらず、いくつかの可溶性シリコーンは、ジメチコーンと比較して高い持続性を示す。さらにまた、水溶性シリコーンは、不溶性シリコーンより、製剤化が非常に容易である。
【００３７】
2009500303.tif 000003
実施例2
前記ポリマーの1つ（Abil 88184）を用いて調査のためのin vivo研究を実行した。それは、30被験体における、単一施設、二重盲検、無作為化クロスオーバー研究であった。該被験体は、口の乾燥の感触を自己申告し、そのほとんどが投薬のせいであった。2種の異なる濃度（0.25%および0.75%）の試験ポリマーの水性溶液を水単独と比較した。それは3日間のホームユースから構成された。当日全体にわたる3指定時点で試験溶液を使用し、有効期間調査票（Duration of Benefit Questionnaire）および覚え書（Daily Diary）カードへの記入を実施した。各3日間のホームユース期間を最小1日の管理期によって分離した。
【００３８】
口の保湿化についての有効期間を8点スケールで記録した。
【表１】
2009500303.tif 000004
【００３９】
3日間の使用後、両レベルのAbil 88184は、上記スケールで水と比較した場合に、口の保湿化の持続期間を大きく増加させた。
【表２】
2009500303.tif 000005
【国際調査報告】
2009500303.tif 000007
2009500303.tif 000008
2009500303.tif 000009