(57)【要約】本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｘが、本明細書に記載されるとおりである、式Ｉのアルファカルボリン化合物を提供する。該化合物は、炎症性疾患および癌を治療するのに有用である。特に、癌、炎症性疾患、および免疫関連疾患の治療に対し、優れた療法特性を有する新規のＩＫＫ阻害剤を提供することは有益である。本発明は、ＩＫＫ−２の阻害剤であり、従って、癌、炎症性疾患、および免疫関連疾患の治療に有用である、化合物を提供する。2009526855.tif 000124
2009526855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526855.tif 000104
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、または−（ＣＨ２）ｎＲ１ｃであり、
Ｒ１ａの各発生は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ１ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１ｃは、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、または任意に置換されたフェニル基もしくはピリジル基であり、
Ｒ１ｄは、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＲ３ａ（Ｃ＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝ＮＲ３ａ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝Ｎ−ＯＲ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ３ａであるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は、独立して水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＨであり、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であるが、
但し、式Ｉの該化合物が、
ａ）２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
ｃ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸、あるいは
ｄ）２−アミノ−９−（２，６，−ジクロロフェニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド
以外であることを条件とする、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ−Ａ：
【化２】
2009526855.tif 000105
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２であり、
Ｒ１ａの各発生は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は、独立して水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であるが、
但し、式Ｉの該化合物が、
ａ）２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、あるいは
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
以外であることを条件とする、
式Ｉ−Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2009526855.tif 000106
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、そしてＲ３ｂの各発生が、Ｃ１−Ｃ３脂肪族、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、そしてＲ３ｂの各発生が独立して、Ｃ１−Ｃ３脂肪族、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ｄは、水素である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３ｂの各発生は独立して、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−ＯＲ３ａである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｘは、０、１、または２であり、Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、またはＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、またはＳＲ４ｃである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ−Ｂ：
【化４】
2009526855.tif 000107
の構造を有する、請求項２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ３は、−Ｔ１−Ｒ３ｄであり、
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、
Ｒ３ｄは、水素であり、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ３脂肪族、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、
ｘは、０、１、または２であり、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃである、
化合物。
【請求項１３】
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、−Ｒ３ｂの各発生は独立して、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、
【化５】
2009526855.tif 000108
【化６】
2009526855.tif 000109
【化７】
2009526855.tif 000110
【化８】
2009526855.tif 000111
【化９】
2009526855.tif 000112
【化１０】
2009526855.tif 000113
【化１１】
2009526855.tif 000114
【化１２】
2009526855.tif 000115
【化１３】
2009526855.tif 000116
【化１４】
2009526855.tif 000117
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを備える、医薬組成物。
【請求項１６】
患者の癌を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を該患者に投与する工程を備える、方法。
【請求項１７】
前記癌は、リンパ腫、多発性骨髄腫、溶骨性骨転移、頭部または頚部癌、肺癌、前立腺癌、あるいは膵癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌は、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または頭頚部扁平上皮癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
患者の炎症性疾患または免疫関連疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を該患者に投与する工程を備える、方法。
【請求項２０】
前記疾患は、関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、または多発性硬化症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
患者のＩＫＫを阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物を該患者に投与する工程を備える、方法。
【請求項２３】
生体試料のＩＫＫを阻害する方法であって、該試料を請求項１に記載の化合物と接触させる工程を備える、方法。
【請求項２４】
式ＩＩ：
【化１５】
2009526855.tif 000118
の中間体であって、式中、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＲ３ａ（Ｃ＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝ＮＲ３ａ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝Ｎ−ＯＲ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ３ａであるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７、または−ＯＨであり、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるが、
但し、式ＩＩの該中間体が、
ａ）２−シアノ−３−（２−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド，
ｂ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド、または
ｃ）２−シアノ−３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−プロペンアミド
以外であることを条件とする、
式ＩＩの中間体。
【請求項２５】
式ＩＩ−Ａ：
【化１６】
2009526855.tif 000119
の中間体であって、式中、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、そして
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合される窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各−Ｒ’は独立して、水素または任意に置換されるＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるが、
但し、式ＩＩ−Ａの該中間体が、
ａ）２−シアノ−３−（２−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド、または
ｂ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド
以外であることを条件とする、
式ＩＩ−Ａの中間体。
【請求項２６】
Ｒ３は、−Ｔ１−Ｒ３ｄであり、
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、−Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、
Ｒ３ｄは、水素であり、
−Ｒ３ｂの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ３脂肪族、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、
ｘは、０、１、または２であり、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃである、
請求項２５に記載の中間体。
【請求項２７】
Ｔ１は、Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３ｂの各発生は独立して、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉ：
【化１７】
2009526855.tif 000120
の化合物またはその薬学的に許容される塩の合成のための方法であって、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、または−（ＣＨ２）ｎＲ１ｃであり、
Ｒ１ａの各発生は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ１ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１ｃは、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、または任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基であり、
Ｒ１ｄは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＲ３ａ（Ｃ＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝ＮＲ３ａ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝Ｎ−ＯＲ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ３ａであるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’独立して、水素、または任意に置換されるＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７、または−ＯＨであり、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４脂肪族であるが、
但し、式Ｉの該化合物が、
ａ）２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
ｃ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸、あるいは
ｄ）２−アミノ−９−（２，６，−ジクロロフェニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド
以外であることを条件とし、
該方法は、適切な反応条件下で、式ＩＩの中間体をアミンＮＨＲ１Ｒ２に接触させる工程を備え、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、または−（ＣＨ２）ｎＲ１ｃであり、
Ｒ１ａの各発生は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ１ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１ｃは、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、または任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基であり、
Ｒ１ｄは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
式ＩＩの該中間体は、構造：
【化１８】
2009526855.tif 000121
を有し、式中、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＲ３ａ（Ｃ＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝ＮＲ３ａ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝Ｎ−ＯＲ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ３ａであるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は、独立して水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７、または−ＯＨであり、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるが、
但し、式ＩＩの該中間体が、
ａ）２−シアノ−３−（２−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド
ｂ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド、または
ｃ）２−シアノ−３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−プロペンアミド
以外であることを条件とする、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の合成のための方法。
【請求項２９】
式Ｉ−Ａ：
【化１９】
2009526855.tif 000122
の化合物の合成のための方法であって、式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
−Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
−Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であるが、
但し、式Ｉの該化合物が、
ａ）２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、または
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、もしくはその一塩酸塩
以外であることを条件とし、
該方法は、適切な反応条件下で、式ＩＩの中間体をアミンＮＨＲ１Ｒ２に接触させる工程を備え、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、Ｒ１ａの各発生は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
式ＩＩ−Ａの該中間体は、構造：
【化２０】
2009526855.tif 000123
を有し、式中、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、そして
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各−Ｒ’は独立して、水素、または任意に置換されるＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルであるが、
但し、式ＩＩ−Ａの該中間体が、
ａ）２−シアノ−３−（２−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド、または
ｂ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド
以外であることを条件とする、
方法。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素であり、
Ｒ３は、−Ｔ１−Ｒ３ｄであり、
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖が、−Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、該アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、
Ｒ３ｄは、水素であり、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、−Ｃ１−Ｃ３脂肪族、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、
ｘは、０、１、または２であり、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ４は、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、−Ｒ３ｂの各発生が独立して、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
転写（核内）因子ＮＦ−κＢは、Ｒｅｌタンパク質ファミリーの一員であり、典型的には、ｐ５０およびｐ６５サブユニットで構成されるヘテロ２量体である。ＮＦ−κＢは、構成的に細胞質ゾルに存在し、そのＩκＢファミリーの阻害剤のうちの１つとの関連によって失活する。Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａら、特許文献１は、ユビキチンプロテアソーム経路が、ＮＦ−κＢ活性の制御において必須の役割を果たし、ｐ１０５からｐ５０までのプロセシング、および阻害タンパク質ＩκＢ−αの分解に関与することを教示する。非特許文献１は、分解に先立ち、ＩκＢ−αがセリン残基３２および３６で、多サブユニットＩκＢキナーゼ複合体（ＩＫＫ）によって、選択的リン酸化を受けることを教示する。ＩκＢ−αは、２つの触媒サブユニットである、ＩＫＫ−１（ＩκＢキナーゼαまたはＩＫＫ−α）およびＩＫＫ−２（ＩκＢキナーゼβまたはＩＫＫ−β）を有するＩＫＫによってリン酸化される。一度リン酸化されると、ＩκＢは、２６Ｓプロテアソームによる、ユビキチン化および分解の標的とされ、ＮＦ−κＢが、核へ、トランスロケーションすることを可能にし、そこでは、ＮＦ−κＢが標的遺伝子のプロモーター内で特異ＤＮＡ配列に結合し、それらの転写を活発にさせる。ＩＫＫの阻害剤は、ＩκＢのリン酸化、およびそのさらなる下流効果、特にＮＦ−κＢ転写因子に関連する効果を遮断することができる。
【０００２】
ＮＦ−κＢの調節管理下にある遺伝子のタンパク質産物は、サイトカイン、ケモカイン、細胞接着分子、ならびに細胞増殖および制御を媒介するタンパク質を含む。重要なことに、これらの炎症誘発性タンパク質の多くも、自己分泌または傍分泌様式のいずれかにおいて、さらにＮＦ−κＢ活性化を刺激するように作用することができる。加えて、ＮＦ−κＢは、正常および悪性細胞の増殖における役割を果たす。さらに、ＮＦ−κＢは、とりわけ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＴＮＦα、またはＩＬ−６などの、炎症誘発性サイトカインをコード化する多数の遺伝子を活性化することができる、ヘテロ２量体転写因子である。ＮＦ−κＢは細胞の細胞質ゾルに存在し、複合体をその自然発生阻害剤ＩκＢで構築する。例えばサイトカインによる細胞の刺激により、ＩκＢのリン酸化およびその後のタンパク質分解を導く。このタンパク質分解はＮＦ−κＢの活性化を導き、引き続き細胞の核へ移動し、多数の炎症誘発性遺伝子を活性化する。
【特許文献１】国際公開第９５／２５５３３号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｈｅｎら、Ｃｅｌｌ、１９９６年、第８４巻、ｐ．８５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特に、癌、炎症性疾患、および免疫関連疾患の治療に対し、優れた療法特性を有する新規のＩＫＫ阻害剤を提供することは有益であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の概要）
本発明は、ＩＫＫ−２の阻害剤であり、従って、癌、炎症性疾患、および免疫関連疾患の治療に有用である、化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【０００５】
【化２１】
2009526855.tif 000003
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、または−（ＣＨ２）ｎＲ１ｃであり、
Ｒ１ａの各発生は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ１ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１ｃは、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、もしくは任意に置換されたフェニル基またはピリジル基であり、
Ｒ１ｄは、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＲ３ａ（Ｃ＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝ＮＲ３ａ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝Ｎ−ＯＲ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ３ａであるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は、独立して水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＨであり、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であるが、
式Ｉの化合物が、
ａ）２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
ｃ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸、あるいは
ｄ）２−アミノ−９−（２，６，−ジクロロフェニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド
以外であることを条件とする。
【０００６】
その他の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−Ａ
【０００７】
【化２２】
2009526855.tif 000004
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２であって、
Ｒ１ａの各発生は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであって、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は、独立して水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであって、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であるが、
式Ｉの化合物が、
ａ）２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、あるいは
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
以外であることを条件とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物は、上に概して記載される化合物を含み、本願で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに明らかにされる。本願では、特に指示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【０００９】
本願に説明するとおり、本発明の化合物はしばしば、上に概して明らかにされるように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。当然のことながら、語句「任意に置換」は語句「置換または非置換」と同じ意味で使用される。一般的に、用語「任意に」によって先行されるか否かにかかわらず、用語「置換された」は、置換により、安定しているか、または化学的に可能な化合物となるという条件で、指定成分の水素ラジカルを、特異的な置換基のラジカルで置き換えることを意味する。用語「置換可能な」は、指定原子に関連して使用される際、原子に付着するのは水素ラジカルであることを意味し、それによって水素原子は適切な置換基のラジカルと置き換えることができる。特に指示のない限り、「任意に置換される（た）」基は、基の置換可能な位置に置換基を有し、いずれの所定構造における１つより多い位置が、指定された基から選択される１つより多い置換基と置換されてもよい際、置換基は、全ての位置で同一または異なるかのいずれかであってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定しているか、または化学的に可能な化合物の形成という結果となる組み合わせである。
【００１０】
安定した化合物、または化学的に可能な化合物は、少なくとも１週間の間、水分、またはその他の化学的反応条件がない状態において、約−８０℃から約＋４０℃までの温度で保たれる際に、化学構造が実質的に変質しない化合物であるか、その完全性を、患者への治療的投与または予防的投与に有用である程度に十分長く維持する化合物である。語句「１つ以上の置換基」は、本願では、安定性および化学的可能性の上記条件が合致することを条件に、利用可能な結合部位の数に基づく、可能である１つから最大数の置換基に等しくなるいくつかの置換基を指す。
【００１１】
本願では、用語「独立して選択される」は、同一または異なる値が、単一の化合物において所与の変数の多数の発生に対し選択されてもよいことを意味する。
【００１２】
本願では、「窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和、一部不飽和、もしくは芳香族単の環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の一部不飽和もしくは芳香族の二環環系」は、脂環式環、複素環式環、アリール環、およびヘテロアリール環を含む。
【００１３】
本願では、用語「芳香族」は、下記および本願で概して説明するように、アリール基およびヘテロアリール基を含む。
【００１４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本願では、任意に置換された直鎖、または分岐鎖のＣ１−１２炭化水素、あるいは完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を包含するが、芳香族（本願では「炭素環」、「脂環族」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」と呼ばれる）ではない、環状Ｃ１−１２炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基は、任意に飽和した直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの複合型を含む。特に特定されない限り、様々な実施形態では、脂肪族基は１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１個〜３個、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００１５】
単独かまたはより大きな部分の一部で使用される用語「アルキル」は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１個〜３個、または１〜２個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。
【００１６】
単独かまたはより大きな部分の一部で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合、および２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個、または２個〜３個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。
【００１７】
単独かまたはより大きな部分の一部で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合、および２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個、または２個〜３個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。
【００１８】
単独かまたはより大きな部分の一部で使用される用語「脂環族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３個から約１４個の環炭素原子を有し、任意に置換された飽和または一部不飽和の環状脂肪族環系を指す。一部の実施形態では、脂環族基は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有し、任意に置換された単環式炭化水素である。脂環族基は、限定するものではないが、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルを含む。用語「脂環族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有し、任意に置換された架橋二環環または縮合二環環をも含み、二環系のいかなる個々の環も、３〜８個の環炭素原子を有する。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、約３個から約１０個までの環炭素原子の任意に置換された飽和環系を指す。典型的な単環式シクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
【００２０】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を包含し、約３個から約１０個の炭素原子を有する、任意に置換された非芳香族の単環式環系または多環式環系を指す。典型的な単環式シクロアルケニル環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。
【００２１】
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換された、脂肪族、アルキル、アルケニル、またはアルコキシ基を指す。本願では、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「フルオロ脂肪族」は、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指し、ペルフルオロ化脂肪族基を含む。フルオロ脂肪族基の例は、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルを含む。
【００２２】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化型、いずれの塩基性窒素の４級型、あるいは例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル内のような）、ＮＨ（ピロリジニル内のような）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル）といった、複素環式環のうちの置換可能な窒素を含む）のうち１つ以上を指す。
【００２３】
単独かまたはより大きな部分の一部で使用される用語「アリール」、および例えば「アラルキル」、「アルアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」といった「アル−」は、１から３つの芳香族環を備え、任意に置換されたＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。好ましくは、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基は、限定するものではないが、任意に置換されたフェニル、ナフチレン、またはアントラセニルを含む。用語「アリール」および「アル−」は、本願では、アリール環が１つ以上の脂環族環へ縮合され、テトラヒドロナフチレン、インデニル、またはインダニル環などの、任意に置換された環状構造を形成する基をも含む。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール環」、および「芳香族環」と同じ意味で使用されてもよい。
【００２４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、共有結合的にアルキル基に結合するアリール基を備え、それらのいずれも独立して任意に置換される。好ましくは、アラルキル基は、限定するものではないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含む、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【００２５】
単独かまたはより大きな部分の一部で使用される用語「ヘテロアリール」、および例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアルアルコキシ」といった「ヘテロアル−」は、５から１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し、環状配置内で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１から５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは単環式、二環式、または三環式、より好ましくは単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のうちのいずれの酸化型、および塩基性窒素のうちのいずれの４級型を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は塩基性窒素原子であってもよく、同様に対応するＮ−オキシドに任意に酸化されてもよい。ヘテロアリールはヒドロキシ基によって置換された際、その対応する互変異性体をも含む。用語「ヘテロアリール」、および「ヘテロアル−」は、本願では、ヘテロ芳香族環を１つ以上のアリール、脂環族、またはヘテロ脂環族環へ縮合する基をも含む。ヘテロアリール基の限定されない例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と同じ意味で使用されてもよく、それら用語のうちのいずれも、任意に置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して任意に置換される。
【００２６】
本願では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」という用語は同じ意味で使用され、飽和または一部不飽和のいずれかであり、上で定義されるように、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１から４個のヘテロ原子を有する、安定した３から８員の単環式、または７員〜１０員の二環複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される際、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または一部不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル内のような）、ＮＨ（ピロリジニル内のような）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル内のような）であってもよい。
【００２７】
複素環式環は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基に結合されることができ、環原子のいずれもを任意に置換することができる。かかる飽和または一部不飽和の複素環式ラジカルの例は、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルを含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立して任意に置換される。さらに、複素環式環は、複素環式環を１つ以上のアリール環へ縮合する基をも含む。
【００２８】
本願では、用語「一部不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの２重結合または３重結合を含む、環部分を指す。用語「一部不飽和」は、不飽和の複数の部位を有する環を網羅することを意図するが、本願で定義するように、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことは意図していない。
【００２９】
用語「アルキレン」は、２価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは、１から６まで、１から４まで、１から３まで、１から２まで、または２から３までである。任意に置換されたアルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子を置換基によって任意に置き換えられるポリメチレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基に対し以下に記載する置換基を含み、本願明細書に記載する置換基をも含む。
【００３０】
アルキレン鎖は、官能基によって任意に分断化されることもできる。内部メチレン単位が官能基によって分断化される際、アルキレン鎖が官能基によって「分断化」される。適切な「分断化官能基」の例は、本明細書および本願の請求項に記載する。
【００３１】
明確にするため、例えば、上記のアルキレン鎖リンカーを含み、本願に記載される全ての２価基は、式の対応する左から右への読み方、または変数が現れる構造とともに、左から右へと読まれることを意図している。
【００３２】
アリール（アラルキル、アルアルコキシ、アリールオキシアルキルなど含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基を包含してもよく、それゆえ「任意に置換」されてもよい。上記および本願に定義される置換基に加え、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒｏ、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２をも含み、概してこれらから選択され、Ｒ＋は独立して、水素、もしくは任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル基であるか、あるいはＲ＋の２つの独立した発生は、それらの介在原子とともに、任意に置換される５〜７員のアリール、ヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル環を形成する。各Ｒ０は、任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル基である。
【００３３】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族炭素環式または複素環式環は、１つ以上の置換基を包含してもよく、したがって「任意に置換」されてもよい。特に上記および本願で定義されない限り、脂肪族またはヘテロ脂肪族基の、あるいは非芳香族炭素環式または複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対し、上記一覧の置換基から選択され、さらに以下、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ０、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ０、または＝Ｎ−Ｒ＊を含み、Ｒ０は上に定義され、各Ｒ＊は独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基から選択される。
【００３４】
上記および本願で定義される置換基に加え、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋をも含み、概してこれらから選択され、Ｒ＋は上で定義される。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子もまた酸化され、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成してもよい。酸化環窒素原子を有する、かかるヘテロアリールの限定されない例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００３５】
上記の詳細のとおり、一部の実施形態では、Ｒ＋（または本明細書および本願の請求項で同様に定義される、他の変数のいずれも）の２つの独立した発生は、それらの介在原子とともに、３〜１３員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される、単環式あるいは二環環を形成する。
【００３６】
Ｒ＋（または、本明細書および本願の請求項で同様に定義される、他の変数のいずれも）の２つの独立した発生が、介在原子とともに用いられて形成される典型的な環は、以下、ａ）同一の原子に結合され、その原子とともに、例えば、Ｎ（Ｒ＋）２といった環を形成する、Ｒ＋（あるいは、本明細書または本願の請求項で同様に定義される、他の変数のいずれも）の２つの独立した発生であり、Ｒ＋の両発生は窒素原子とともに、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成すること、ならびにｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と共に、例えば、フェニル基がＯＲ＋の２つの発生で置換された環：
【００３７】
【化２３】
2009526855.tif 000005
を形成する、Ｒ＋（あるいは、本明細書または本願の請求項で同様に定義される、他の変数のいずれも）の２つの独立した発生であり、Ｒ＋のこれら２つの発生は、それらが結合している酸素原子と共に、酸素を含む６員の縮合環：
【００３８】
【化２４】
2009526855.tif 000006
を形成すること、を含むが、それらに限定されない。当然のことながら、Ｒ＋（または、本明細書および本願の請求項で同様に定義される、他の変数のいずれも）の２つの独立した発生が、それらの介在原子とともに用いられる際、種々の他の環（例えば、スピロおよび架橋環）を形成することができ、上記の詳細な例は限定を意図するものではない。
【００３９】
特に言及のない限り、本願で描写される構造は、例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳの配置、（Ｚ）および（Ｅ）の２重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）の立体配座異性体といった、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、および幾何（または立体配座））型をも含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに、鏡像異性、ジアステレオ異性、および幾何的（または立体配座的）混合物も、本発明の範囲内である。特に言及しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体型は、本発明の範囲内である。さらに、特に言及しない限り、本願で描写される構造も、１個以上の同位体的に濃縮される原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換え以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたは分析プローブとして有用である。
【００４０】
開示される化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する際、本発明は、対応する光学異性体を含まない阻害剤の一方の鏡像体、阻害剤のラセミ混合物、および一方の鏡像体がその対応する光学異性体に対して濃縮されている混合物を網羅することは理解されるべきである。混合物を、一方の鏡像体をその光学異性体に対して濃縮する際、混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％の過剰な鏡像体を包含する。
【００４１】
本発明の鏡像体は、当業者に既知である方法によって分割することができ、例えば、結晶化などによって分離することができるジアステレオ異性体塩の形成；結晶化、ガス−液体クロマトグラフィー、または液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体誘導体もしくは複合体の形成；酵素的エステル化などの、鏡像体特異試薬での１つの鏡像体の選択的反応；あるいは結合されたキラルリガンドを有するシリカなどキラル支持体上か、またはキラル溶剤の存在下での、キラル環境におけるガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって行なうことができる。望ましい鏡像体を、上記の分離手順のうちの１つによって、別の化学的実体へ変換する場合、望ましい鏡像型を遊離するために、さらなるステップが必要とされる。代替的に、特定の鏡像体を、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶剤を使用する不斉合成によってか、または不斉変換により１つの鏡像体を別のものへ変換することによって合成してもよい。
【００４２】
開示される化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する際、本発明はその他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、その他のジアステレオマー対を含まない１対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーがその他のジアステレオマーと比較して濃縮されている、ジアステレオマーの混合物、および一方のジアステレオ異性対がその他のジアステレオ異性対と比較して濃縮されている、ジアステレオマー対の混合物を網羅する。混合物を、一方のジアステレオマーまたはジアステレオ異性対についてその他のジアステレオマーまたはジアステレオ異性対と比較して濃縮する際、混合物は、該化合物に対してその他のジアステレオマーまたはジアステレオ異性対と比較して、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％のモル過剰で描写または参照されるジアステレオマーまたはジアステレオ異性対に関して濃縮される。
【００４３】
ジアステレオ異性体対は、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化といった、当業者に既知である方法によって分離されてもよく、各対内の個々の鏡像体は、上記のように分離されてもよい。本願で開示される化合物の調製に使用される前駆物質のジアステレオ異性対をクロマトグラフ的に分離する特定の手順について、本願で実施例を提供する。
【００４４】
（３．典型的化合物の説明）
一部の実施形態では、式ＩまたはＩ−Ａの化合物に対し、Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は各々水素である。その他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々水素であり、Ｒ１は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２であり、Ｒ２は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は各々水素であり、化合物は式Ｉ−Ｂ：
【００４５】
【化２５】
2009526855.tif 000007
他の実施形態では、Ｒ３は−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は−Ｔ１−Ｒ３ｄまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は−Ｔ１−Ｒ３ｄである。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｔ１はＣ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖が、Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、上記アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、そしてＲ３ｂの各発生がＣ１−Ｃ３脂肪族、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２である。
【００４７】
他の実施形態では、Ｔ１はＣ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖が、Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、上記アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、そして−Ｒ３ｂの各発生が独立して、Ｃ１−Ｃ３脂肪族、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２である。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ３ｄは水素である。他の実施形態では、Ｒ３ｂの各発生は独立して、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−ＯＲ３ａである。
【００４９】
他の実施形態では、ｘは、０、１、または２であり、Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃである。他の実施形態では、Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、または−ＳＲ４ｃである。さらに他の実施形態では、Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５０】
さらに他の実施形態では、化合物は式Ｉ−Ｂ：
【００５１】
【化２６】
2009526855.tif 000008
の構造を有し、式中、
Ｒ３は−Ｔ１−Ｒ３ｄであり、
Ｔ１はＣ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖が、Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、上記アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、
Ｒ３ｄは水素であり、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ３脂肪族、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、
ｘは、０、１、または２であり、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃである。
【００５２】
一部の実施形態では、真上に記載の式Ｉ−Ｂの化合物に対して、Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、−Ｒ３ｂの各発生は独立して、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５３】
以下の表１は、式Ｉの一部の典型的な化合物を描写する。
【００５４】
（表１．式Ｉの化合物の例）
【００５５】
【化２７】
2009526855.tif 000009
【００５６】
【化２８】
2009526855.tif 000010
【００５７】
【化２９】
2009526855.tif 000011
【００５８】
【化３０】
2009526855.tif 000012
【００５９】
【化３１】
2009526855.tif 000013
【００６０】
【化３２】
2009526855.tif 000014
【００６１】
【化３３】
2009526855.tif 000015
【００６２】
【化３４】
2009526855.tif 000016
【００６３】
【化３５】
2009526855.tif 000017
【００６４】
【化３６】
2009526855.tif 000018
【００６５】
【化３７】
2009526855.tif 000019
【００６６】
【化３８】
2009526855.tif 000020
【００６７】
【化３９】
2009526855.tif 000021
【００６８】
【化４０】
2009526855.tif 000022
（４．一般的合成方法および中間体）
本発明の化合物は、一般的なスキーム、および本願の実験手順に説明される調製例により説明される方法によって、概して調製することができる。スキームＩは、実験手順に示されるように、２−シアノアクリルアミド中間体からの式Ｉの化合物の一般的合成を示す。スキームＩＩ−ＶＩは、より特定して、本発明の一部の典型的な化合物の合成を示す。
【００６９】
したがって、本発明の別の態様では、式Ｉ：
【００７０】
【化４１】
2009526855.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩の合成のための方法が提供され、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、または（ＣＨ２）ｎＲ１ｃであり、
Ｒ１ａの各発生は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ１ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１ｃは、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、または任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基であり、
Ｒ１ｄは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり、
ｎは１、２、または３であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであって、
Ｖ１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＲ３ａ（Ｃ＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝ＮＲ３ａ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝Ｎ−ＯＲ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ３ａであるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は、独立して水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであって、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＨであり、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であるが、
但し、式Ｉの化合物が、
ａ）２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、またはその一塩酸塩
ｃ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボン酸、あるいは
ｄ）２−アミノ−９−（２，６，−ジクロロフェニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド
以外であることを条件とし、
該方法は、適切な反応条件下で、式ＩＩの中間体をアミンＮＨＲ１Ｒ２に接触させる工程を備え、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、または−（ＣＨ２）ｎＲ１ｃであって、
Ｒ１ａの各発生は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ１ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフェニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ１ｃは、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、または任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基であり、
Ｒ１ｄは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
式ＩＩの中間体は構造：
【００７１】
【化４２】
2009526855.tif 000024
を有し、式中、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであって、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つ以上の独立した発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＲ３ａ（Ｃ＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝ＮＲ３ａ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝Ｎ−ＯＲ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ３ａであるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は、独立して水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＨであって、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルであるが、
但し、式ＩＩの中間体が、
ａ）２−シアノ−３−（２−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド
ｂ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド、または
ｃ）２−シアノ−３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−プロペンアミド
以外であることを条件とする。
【００７２】
本発明のさらに別の一態様では、式Ｉ−Ａ：
【００７３】
【化４３】
2009526855.tif 000025
の化合物の合成方法が提供され、式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、１つ以上の独立した−Ｒ３ｂの発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであって、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であるが、
但し、式Ｉの化合物が、
ａ）２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、または
ｂ）２−アミノ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド、もしくはその一塩酸塩
以外であることを条件とし、
該方法は、適切な反応条件下で、式ＩＩ−Ａの中間体をアミンＮＨＲ１Ｒ２に接触させる工程を備え、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、Ｒ１ａの各発生は独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
式ＩＩ−Ａの中間体は、構造：
【００７４】
【化４４】
2009526855.tif 000026
を有し、式中、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、１つ以上の独立した−Ｒ３ｂの発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各−Ｒ’は独立して、水素、または任意に置換されるＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであって、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルであるが、
但し、式ＩＩ−Ａの中間体が、
ａ）２−シアノ−３−（２−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド、または
ｂ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド
以外であることを条件とする。
【００７５】
真上に記載された方法に対する一部の実施形態では、
Ｒ１およびＲ２は各々水素であり、
Ｒ３は−Ｔ１−Ｒ３ｄであり、
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖が、−Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、上記アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、
Ｒ３ｄは水素であり、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ３脂肪族、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、
ｘは、０、１、または２であり、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃである。
【００７６】
上記に記載の方法に対する他の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７７】
上記に記載の方法に対するさらに他の実施形態では、Ｔ１は、−Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、−Ｒ３ｂの各発生が独立して、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７８】
本発明のさらに別の態様では、式ＩＩ：
【００７９】
【化４５】
2009526855.tif 000027
の中間体が提供され、式中、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、１つ以上の独立した−Ｒ３ｂの発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素と共に、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＲ３ａ（Ｃ＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝ＮＲ３ａ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、＝Ｎ−ＯＲ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ３ａ、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ３ａであるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ’は、独立して水素、または任意に置換されたＣ１−６の脂肪族であり、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであり、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ５は、−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＨであり、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルであるが、
但し、式ＩＩの中間体が、
ａ）２−シアノ−３−（２−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド
ｂ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド、または
ｃ）２−シアノ−３−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−プロペンアミド
以外であることを条件とする。
【００８０】
本発明のさらに別の態様では、式ＩＩ−Ａ：
【００８１】
【化４６】
2009526855.tif 000028
の中間体が提供され、式中、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｔ１−Ｒ３ｄ、−Ｖ１−Ｒ３ａ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄ、または−Ｒ３ｅであり、そして
Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−であり、
Ｔ１は、１つ以上の独立した−Ｒ３ｂの発生で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ１またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ３ａの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、あるいはＲ３ａの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３ｂの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成し、
Ｒ３ｃの各発生は独立して、Ｃ１−６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３ｅの各発生は独立して、３員〜１０員の脂環族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
各−Ｒ’は独立して、水素、または任意に置換されるＣ１−６の脂肪族であり、ｘは、０〜４であり、Ｒ４の各発生は独立して、−Ｒ４ａ、−Ｔ２−Ｒ４ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ４ｄであって、
Ｒ４ａの各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｂ）２であるか、あるいはＲ４ｂまたはＲ４ｃの２つの発生は、任意にそれらの介在原子とともに、６員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された縮合環を形成するか、あるいはＲ４ｂの２つの発生は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された３員〜７員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４ｂの各発生は独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｃの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ６の脂肪族、３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４ｄの各発生は独立して、水素、あるいは３員〜１０員の脂環族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する３員〜１０員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する５員〜１０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
Ｖ２の各発生は独立して、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−であり、
Ｔ２の各発生は独立して、Ｒ４ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６のアルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化されるか、あるいはＴ２またはその一部分は、任意に置換された３員〜７員の脂環族またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、
Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ４脂肪族であり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルであるが、
但し、式ＩＩ−Ａの中間体が、
ａ）２−シアノ−３−（２−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド、または
ｂ）２−シアノ−３−（２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−プロペンアミド
以外であることを条件とする。
【００８２】
一部の実施形態では、式ＩＩ−Ａの中間体に対して、
Ｒ３は−Ｔ１−Ｒ３ｄであり、
Ｔ１はＣ１−Ｃ４アルキレン鎖であり、上記アルキレン鎖が、−Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生によって任意に置換されており、上記アルキレン鎖が、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−Ｏ−によって任意に分断化され、
Ｒ３ｄは水素であり、
−Ｒ３ｂの各発生は独立して、Ｃ１−Ｃ３脂肪族、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３ａ）２であり、
ｘは、０、１、または２であり、
Ｒ４の各発生は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−ＯＲ４ｂ、−ＳＲ４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ４ｃである。
【００８３】
さらにその他の実施形態では、式ＩＩ−Ａの中間体に対して、Ｔ１は、Ｒ３ｂの１つまたは２つの独立した発生で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであって、Ｒ３ｂの各発生は独立して、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＲ３ａ、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００８４】
（５．使用、処方、および投与）
上で論じたように、本発明は、ＩＫＫの阻害剤として有用である化合物を提供し、それゆえ本化合物は、癌、炎症性疾患、または免疫関連疾患の重症度を治療するか、または和らげるのに有用であり、その疾患には、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞、縦隔原発Ｂ細胞、およびマントル細胞などのリンパ腫、多発性骨髄腫、溶骨性骨転移、扁平上皮（細胞）癌、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、関節炎症（例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびその他の関節炎の症状）、急性滑膜炎、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、痛風、毒素性ショック症候群、肺炎症性疾患（例えば、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシスなど）、骨吸収疾患、再かん流傷害、癌腫症、白血病、肉腫（非上皮性悪性腫瘍）、リンパ節腫、皮膚癌腫症、リンパ腫、アポトーシス、対宿主性移植片反応、移植片対宿主拒絶反応（ＧＶＨＤ）、同種移植片拒絶、ハンセン病、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペス属ウイルスなど）、寄生虫感染（例えば、脳マラリアなどのマラリア）、酵母感染および真菌感染（例えば、真菌性髄膜炎）、感染による発熱および筋肉痛、後天性免疫不全症候群（エイズ、ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）、感染または悪性に続発する悪液質、ＡＩＤＳまたは癌に続発する悪液質、ケロイドおよび瘢痕組織形成、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、糖尿病、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば、脳梗塞（（脳）卒中）といった虚血脳障害、頭蓋骨損傷、乾癬、アルツハイマー病、癌性障害（細胞傷害性療法の増強）、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む。
【００８５】
同様に当然のことながら、本化合物は、ＩＫＫが活性を調節することで知られる経路における、ＮＦ−κＢ、ＴＮＦ−α、およびその他の酵素の活性に関する疾患、障害、または徴候を治療するのに有用である。
【００８６】
したがって、本発明の別の一態様では、医薬組成物を提供し、これらの組成は本願に記載する化合物のいずれかを備え、薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を任意に備える。一部の実施形態では、これらの組成は１つ以上のさらなる治療薬をさらに任意で備える。
【００８７】
同様に当然のことながら、本発明の化合物の一部は、治療のため、遊離形態でか、または必要に応じて、その薬学的に許容される誘導体として存在することができる。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体は、限定されないが、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、あるいは、それを必要とする患者への投与の際、直接的または間接的に、本願で別途記述される化合物、あるいは、その代謝物または残渣を提供することができる、他のいかなる付加物または誘導体、をも含む。
【００８８】
本願では、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医療判断の範囲内で、過度の毒性、過敏、アレルギー反応などなしに、人間および下等動物の組織に接触して使用するのに適切であり、合理的な利益／危険性の割合に合った、それらの塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、受取人に投与する際、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物、もしくは阻害的活性代謝物またはその残渣を提供することが可能である、いずれの無毒性塩あるいは本発明の化合物のエステルの塩をも意味する。本願では、用語「阻害的活性代謝物またはその残渣」は、代謝物またはその残渣も、ＩＫＫの阻害剤であることを意味する。
【００８９】
薬学的に許容される塩は、当該分野ではよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に許容される塩を詳細に説明しており、これは参照することで本願に含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機ならびに有機酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される、無毒性の酸の添加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸によってか、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸によってか、あるいはイオン交換などの当該分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、スルホン酸エタン、ギ酸塩、フマル酸エステル、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−スルホン酸エタン、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適した塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明は、本願で開示されるいずれの塩基性窒素含有基の４級化をも想定する。水溶性産物もしくは油溶性産物または分散可能産物は、かかる４級化によって得る場合もある。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、無毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００９０】
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成は、本願では、望ましい特定の剤形に適するような、いかなる、あるいは全ての溶剤、希釈剤、もしくはその他の液状媒体、分散補助剤または懸濁液補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑沢剤などをも含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、あるいは媒体をさらに備える。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を処方するのに使用される様々な担体、およびその調製の既知の技術を開示する。いずれの望ましくない生物学的効果を提供するか、またはその他に有害な形態で薬学的に許容される組成のうちいずれかのその他の構成成分と相互作用することによって、本発明の化合物と適合しない場合以外、いずれの従来の担体媒体も、その使用は本発明の範囲内として考慮される。薬学的に許容される担体として役立つことができる物質の一部の例は、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアリン酸塩、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の一部グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸ジナトリウム水素、リン酸カリウム水素、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂，乳糖、グルコース、およびスクロースなどの糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースならびにその誘導体、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、無発熱物質水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、ならびにリン酸緩衝液ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他無毒性の適合する滑沢剤をも含むが、それらに限定はされず、着色料、解除剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味、香味、および香料、保存料、ならびに抗酸化剤も、処方者の判断に従い、組成物において存在できる。
【００９１】
さらに別の一態様では、化合物または医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象へ投与する工程を備える、癌を治療するための方法が提供される。さらに別の一態様では、化合物の有効量または医薬組成物を、それを必要とする対象へ投与する工程を備える、炎症性疾患または免疫関連疾患を治療するための方法が提供される。本発明の一部の実施形態では、化合物または医薬組成物の「有効量」は、癌を治療するのに有効なその量、あるいは炎症性疾患または免疫関連疾患を治療するのに有効なその量である。他の実施形態では、化合物の「有効量」は、ＩＫＫの結合を阻害し、それによりＩＫＢのリン酸化およびそのさらなる下流効果を遮断する量である。
【００９２】
化合物および組成物は、本発明の方法に従い、疾患を治療するのに有効な投与のいずれの量およびいずれの経路を使用し投与されてもよい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および一般的症状、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などにより、それぞれの対象で異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の簡易さおよび薬用量の均一性のため、剤形単位で処方される。「剤形単位」という表現は、本願では、患者を適切に治療する、物理的に分離した薬剤の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成の一日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることは理解されるであろう。いかなる特定の患者または生物に対する特異的な有効用量水準も、治療を受ける疾患および疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食生活；用いられる特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排泄速度；治療の期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬、ならびに医学分野ではよく知られる同様の要因を含む、種々の要因による。「患者」という用語は、本願では、動物、好ましくは哺乳類、そしてより好ましくは人間を意味する。
【００９３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、人間およびその他の動物に対して、治療を受ける感染の重症度により、経口的、直腸内、非経口的、嚢内、腟内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、液滴によるように）、経口スプレーまたは鼻腔スプレーのような頬内などの手段で投与されることができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、望ましい療法効果を得るため、経口的かまたは非経口的に、１日あたり対象の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまで、そして好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまでの薬用量水準で、１日に１回以上を投与してもよい。
【００９４】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含むが、それらに限定はされない。活性化合物に加え、液体剤形は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、かつそれらの混合物などの、例えば、水またはその他の溶剤、可溶化剤、かつ乳化剤といった、通常当該分野で使用される不活性希釈剤を包含してもよい。不活性希釈剤以外の、経口用組成は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、ならびに香料などのアジュバントをも含むことができる。
【００９５】
注射用調製物、例えば、無菌の注射用水性懸濁液または注射用油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用する既知の技術に従い、処方されてもよい。無菌注射用調製物は、１，３−タンジオールの溶液など、非経口的に受け入れられる無毒性希釈剤または無毒性溶剤の無菌注射用溶液、懸濁液、あるいは乳濁液であってもよい。用いられてもよい、使用可能な媒体および溶剤には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウムがある。加えて、無菌の固定油は、従来溶剤または懸濁媒体として使用されている。この目的のため、いずれの無刺激性の固定油をも使用することができ、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の調製物において使用される。
【００９６】
注射用処方物を、例えば、細菌を保持するフィルターを介する濾過によってか、あるいは滅菌剤を、使用に先立ち無菌水またはその他の無菌注射用媒体内で溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形で取り込むことによって、無菌化することができる。
【００９７】
本発明の化合物の効果を長引かせるため、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合、望ましい。これは、低い水溶解性を有する、結晶性物質または無定形物質の液体懸濁液を使用することにより、達成されてもよい。そこで、化合物の吸収率は、その溶解速度、ひいては、結晶の大きさおよび結晶形態に左右される場合がある。代わりに、非経口的に投与された化合物形態の吸収を遅らせることは、化合物を油媒体で溶解または懸濁することによって達成される。注射用持効性製剤は、化合物のマイクロカプセルマトリクスを、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー内で形成することによって形成される。ポリマーに対する化合物の割合、および用いられる特定のポリマーの性質により、化合物の放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。持効性製剤注射用処方物は、化合物を、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに捕捉することによっても調製される。
【００９８】
直腸または腟投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコール、または、坐薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体で、混合することによって調製することができる坐薬であり、それらは、外気温では固体であるが、体温では液体であり、それゆえ直腸または腟の腔で溶け、活性化合物を放出する。
【００９９】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。かかる固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で、薬学的に許容される、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの賦形剤または担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などのフィラーまたは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアといった結合剤、ｃ）グリセリンなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一部のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液緩染剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンといった湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、あるいはｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤で混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤をも備えてもよい。
【０１００】
同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに、高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤も使用して、軟らかい充填ゼラチンカプセルおよび硬い充填ゼラチンカプセル内のフィラーとして用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティングおよび殻（ｓｈｅｌｌ）、ならびに医薬品処方分野でよく知られるその他のコーティングで調製することができる。それらは任意で乳白剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を包含してもよく、それらは活性成分のみを、好ましくは腸管の一部の部分に、任意に遅延性形態で放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどような賦形剤も使用して、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル内のフィラーとして用いてもよい。
【０１０１】
活性化合物は、上記の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化した形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、ならびに医薬品処方分野でよく知られるその他のコーティングなどのコーティングおよび殻で調製することができる。かかる固体剤形では、活性化合物を、スクロース、乳糖、またはデンプンなどの、少なくとも１つの不活性希釈剤で混ぜてもよい。かかる剤形は、通常の実践として、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶性セルロースなどの、錠剤化滑沢剤およびその他の錠剤化補助剤をも備えてもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤をも備えてもよい。それらは任意で乳白剤を包含してもよく、それらは活性成分のみを、または好ましくは腸管の一部の部分に、任意で遅延性形態で放出する組成であることも可能である。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０１０２】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬、またはパッチを含む。活性成分を、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要に応じて必要な保存料、または緩衝剤と混合される。眼科系処方物、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内として熟慮される、さらに、本発明は経皮パッチの使用を考慮に入れ、化合物体への制御された送達を提供するという追加的利点を有する。かかる剤形は、化合物を適する媒体で溶解または分散させることができる。吸収促進剤も、皮膚を横切る化合物のフラックスを増加させるのに使用することができる。その速度は、速度を制御する膜を提供するか、あるいはポリマーマトリクスまたはゲル内で化合物を分散するかによって制御することができる。
【０１０３】
上記のとおり、本発明の化合物はＩＫＫ阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、Ｉｋｂキナーゼの活性増加に関与する疾患、障害、および徴候の予防治療ならびに療法に適する。これらは、例えば、関節炎症（例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびその他の関節炎の症状）、急性滑膜炎、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、痛風、毒素性ショック症候群、肺炎症性疾患（例えば、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシスなど）、骨吸収疾患、再灌流傷害、癌腫症、白血病、肉腫（非上皮性悪性腫瘍）、リンパ節腫、皮膚癌腫症、リンパ腫、アポトーシス、対宿主性移植片反応、移植片対宿主拒絶反応（ＧＶＨＤ）、同種移植片拒絶、およびハンセン病を含む。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物は、例えば、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペス属ウイルスなど）、寄生虫感染（例えば、脳マラリアなどのマラリア）、ならびに酵母感染および真菌感染（例えば、真菌性髄膜炎）免疫関連疾患などの感染といった、徴候、および障害の治療において使用してもよい。加えて、本発明の化合物は、感染、後天性免疫不全症候群（エイズ、ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）、感染または悪性疾患に続発する悪液質、ＡＩＤＳまたは癌に続発する悪液質、ケロイドおよび瘢痕組織形成、発熱症（ｐｙｒｅｓｉｓ）、糖尿病、ならびに炎症性大腸炎（ＩＢＤ）（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）による発熱および筋肉痛を治療するのに有用であることができる。本発明の化合物は、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば、脳梗塞（脳卒中）といった虚血脳障害、および頭部損傷のような、ＴＮＦ−αの過剰発現が関わっている脳への疾患または傷害の治療においても有用である。本発明の化合物は、乾癬、アルツハイマー病、癌性障害（細胞傷害性療法の増強）、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療においても有用である。
【０１０５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、炎症性および免疫関連性の疾患、障害、および徴候、とりわけ特に、ＲＡ、喘息、ＩＢＤ、乾癬、ＣＯＰＤ、およびＭＳなどの炎症性のものを治療するのに有用である。
【０１０６】
その他の実施形態において、本発明の化合物は、癌治療、特にＩＫＫ活性が異常に高い癌治療に有用である。治療することができる癌型は、びまん性大細胞型Ｂ細胞（Ｄａｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００１，１９４，１８６１−１８７４；Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，１１，２８−４０；Ｆｅｕｅｒｈａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６，１３９２−１３９９）、縦隔原発大細胞型Ｂ−細胞、およびマントル細胞などのリンパ腫、多発性骨髄腫（Ｂｅｒｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ａｄｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２００４，２，１６２−１６６；Ｇｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２００５）、溶骨性骨転移（Ｒｕｏｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５，２０１，１６７７−１６８７；Ｍｏｒｏｎｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００５，１４６，３２３５−３２４３；Ｇｏｒｄｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００５，６５，３２０９−３２１７；ＲｏｌｅＳｏｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．，２００５，２２８，２０３−２０９）、頭頸部扁平上皮癌（ｖａｎ  Ｈｏｇｅｒｌｉｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００４，１２３  １０１−１０８；Ｔａｍａｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００４，１０８，９１２−９２１；Ｌｏｅｒｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，６４，６５１１−６５２３；Ｖａｎ  Ｗａｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．２００５  ６３，１４００−１４１２）、前立腺癌、膵臓癌および非小細胞肺癌を含む。一実施形態において、化合物は、ＡＢＣリンパ腫に対して有用である。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、新骨形成の減少または骨吸収の増加のいずれか、または双方の組み合わせの結果として骨の欠陥または欠損がある骨関連の疾患、症状または障害を治療するために有用である。特定の例は、骨粗しょう症、歯周病、骨髄炎、関節リウマチ、無菌関節のゆるみ、溶骨性病変（典型的には、癌関連）を含む。関節の炎症で特徴付けられる関節リウマチはまた、軟骨および骨の破壊に関連することが既知はある。さらに、ＩＫＫ阻害剤は、コラーゲン誘発の関節炎のマウスモデルにおいて、軟骨および骨の欠損の阻害を提供することが報告されている。ＭｃＩｎｔｙｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（２００３），４８（９），２６５２−２６５９を参照。
【０１０８】
骨粗しょう症は、骨量が減少する多くの異なる疾患に適用する広義語である。これらは、原発性骨粗しょう症（例えば、閉経後の骨粗しょう症、老人性骨粗しょう症および若年性骨粗しょう症）および続発性骨粗しょう症を含む。続発性骨粗しょう症の例には、慢性病（例えば、慢性腎疾患、肝不全、胃腸の吸収不良、慢性運動不足および関節リウマチ、変形性関節症、歯周病および無菌人工関節のゆるみを含む炎症性疾患）、内分泌機能異常関連の疾患（例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症および下垂体機能低下症）、薬剤関連および物質関連の症状（例えば、コルチコステロイド、ヘパリン、抗けいれん薬、アルコールおよび免疫阻害剤）、および血液疾患（例えば、転移性疾患、骨髄腫、白血病、ゴーシェ病および貧血）に関連するものである。ＩｋＢに直接的かまたはＮＦ−ｋＢ経路に間接的のいずれかの阻害は、骨粗しょう症および変形性関節症の治療に有用であることが報告されている。例えば、ＰＣＴ出願第ＷＯ２００３１０４２１９号、同第ＷＯ２００３１０３６５８号、同第ＷＯ２００３０２９２４２号、同第ＷＯ２００３０６５９７２号および同第ＷＯ９９６５４９５号を参照。従って、本発明はまた、それを必要としている患者における骨粗しょうを治療または予防する方法を提供し、本発明の化合物の患者への投与方法も含む。また、本発明の化合物の投与を含む患者における骨形成を生成する方法も提供する。
【０１０９】
本発明の別の一実施形態は、ＩＫＫ触媒活性および／またはＩκＢリン酸化反応の阻害に関連するＮＦ−κＢ依存型遺伝子発現の活性を阻害する方法を提供し、該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物、あるいはその薬学的組成物の量を、その必要がある患者へ投与する工程を含み、それは、ＩＫＫ触媒活性および／またはＩκＢリン酸化反応を阻害するために効果的であり、それによって、ＮＦ−κＢ依存型遺伝子発現の活性を阻害する。
【０１１０】
本発明の一実施形態において、かかる治療を必要とする患者において、炎症性または免疫に関連した疾患を治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物、あるいはその薬学的組成物の量を、その必要がある患者へ投与する工程を含み、それは、炎症性または免疫に関連した疾患を治療するために効果的である。好ましくは、炎症性疾患、障害または症状は、関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患または多発性硬化症である。
【０１１１】
別の一実施形態において、癌を治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物、あるいはその薬学的組成物の量を、その必要がある患者へ投与する工程を含み、それは、癌を治療するために効果的である。ある実施形態において、癌は、リンパ腫（さらに好ましくは非ホジキンリンパ腫）、多発性骨髄腫、または頭頸部扁平上皮細胞癌である。
【０１１２】
本発明のさらに別の一実施形態において、かかる治療を必要とする患者において、嚢胞性線維症を治療する方法を提供し、該方法は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物、あるいはその薬学的組成物の量を、その必要がある患者へ投与投与する工程を含む。
【０１１３】
１つ以上の発明化合物を障害、疾患または症状を治療するために単剤療法の適用において使用することができるが、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用はまた、障害、症状および疾患の同一および／またはその他の型を治療するための１つ以上の治療薬の使用と組み合わせる併用療法に使用することもできる。併用療法には、治療薬の同時、または順次投与を含む。または、治療薬を、患者に投与する１つの組成物に混合することができる。
【０１１４】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＩＫＫのその他の阻害剤、ＮＦ−κＢおよびＴＮＦ−α関連の状態を治療するために有用なその他の薬剤、および他の障害、症状および疾患を治療するために有用な薬剤など、他の治療薬との併用で使用される。特に、細胞周期またはミトコンドリア作用を妨害する薬剤などのアポトーシスを誘発する薬剤は、本発明のＩＫＫ阻害剤との併用において有用である。ＩＫＫ阻害剤との併用のための例示的な薬剤は、抗増殖剤（例えば、メトトレキサート）および米国特許出願番号第ＵＳ２００３／００２２８９８号、ｐ１４，段落［０１７３−０１７４］に開示される薬剤を含み、本明細書に全体として組み込まれる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、細胞毒性薬、放射線療法、および免疫療法からなる群から選択される治療因子と併用して適用される。本発明のＩＫＫ阻害剤と併用して使用するのに適する細胞毒性薬の限定されない例には、カペシタビン、ゲムシタビン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロウラシル／ロイコボリン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン、例えばシスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンを含む白金薬剤、例えばドキソルビシンおよびペグ化リポソーマルドキソルビシンを含むアントラサイクリン、ミトキサントロン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、エトポシド、プレドニゾン、サリドマイド、ハーセプチン、テモゾロマイド、およびメルファラン、クロラムブシルおよびシクロホスファミドなどアルキル化剤を含む。その他の組み合わせは、本発明の範囲内に依然として留まる他の組み合わせを行うことができることを理解する。
【０１１５】
本発明の別の一態様は、ＩＫＫ、生体試料または患者における活性を阻害することに関し、該方法は、患者へ投与する工程あるいは該生体試料を式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。本明細書において使用される、用語「生体試料」とは、インビボ、インビトロ、およびエキソビボの物質を一般に含み、制限なく、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物またはその抽出物から得た生検材料、血液、唾液、尿、糞、精液、涙、またはその他の体液またはその抽出物も含む。
【０１１６】
本発明のさらに別の態様は、単一包装において、複数の別個の容器を含むキットを提供し、本発明の化合物、組成物および／またはその塩は、薬学的に許容される担体との併用で使用され、ＩｋＢキナーゼが役割を果たす障害、症状および疾患を治療する。
【０１１７】
（実験手順）
特に明記しない限り、分析的液体クロマトグラフィー質量分析ＬＣＭＳの条件は以下のとおりである。
標準条件カラム型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  １００×４．６ｍｍ  ＩＣ、３．５μｍ
実行時間：１０．００分時
ＱＣ条件カラム型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ
実行時間：５．００分時
【０１１８】
【化４７】
2009526855.tif 000029
【実施例】
【０１１９】
実施例１：２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５）の合成。２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５）の合成を一般にスキームＩに概して例示し、具体的に下記に示す。
【０１２０】
スキームＩ
【０１２１】
【化４８】
2009526855.tif 000030
ステップ：（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＣＨＣｌ３（ｂ）Ｒ３Ｘ、ＮａＨ、ＤＭＦ（ｃ）トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート、Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２（ｄ）シアノアセトアミド、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ（ｅ）ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＯＨ、（ｆ）ＡｌＣｌ３、ベンゼン
ステップ１：（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉｉｉ−ａ）
【０１２２】
【化４９】
2009526855.tif 000031
ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉｉ−ａ、２５．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２９．２ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下で、７０℃にて加熱した。４．５時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた固体をエーテルで粉末化し、ろ過して、黄色の固体として、（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉｉｉ−ａ、３３．０ｇ、９３％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。ＤＡＤ保持時間＝１．１９分、Ｍ＋Ｈ＝１８９。
【０１２３】
ステップ２：（３Ｚ）−１−ベンジル−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉｖ−ａ）
【０１２４】
【化５０】
2009526855.tif 000032
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉｉｉ−ａ、６２６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＮａＨ（１５１ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１０分後、ベンジルブロミド（５００μＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で、２２時間撹拌した。反応物を数滴の水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）が入っている分液漏斗に注入し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色固体として、（３Ｚ）−１−ベンジル−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉｖ−ａ、６６０ｍｇ、７１％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。ＤＡＤ保持時間＝１．７１分、Ｍ＋Ｈ＝２７９。
【０１２５】
ステップ３：Ｎ−［（１−ベンジル−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラート（ｖ−ａ）
【０１２６】
【化５１】
2009526855.tif 000033
ジクロロエタン（５０ｍＬ）に（３Ｚ）−１−ベンジル−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉｖ−ａ、７．６９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１０．７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で、１１０℃にて加熱した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。粗製物質をエーテル（７５ｍＬ）中で撹拌し、固体を沈殿させた。固体をろ過して、茶色固体として、Ｎ−［（１−ベンジル−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラート（ｖ−ａ、理論的収量２７．６ｍｍｏｌ）を得、次のステップにおいて、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。ＤＡＤ保持時間＝１．２８分、Ｍ＋Ｈ＝３０８。
【０１２７】
ステップ４：（２Ｅ）−３−（１−ベンジル−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリルアミド（ｖｉ−ａ）
【０１２８】
【化５２】
2009526855.tif 000034
シアノアセトアミド（４．６０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨの０．５Ｍ溶液、８０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）の（Ｎ−［（１−ベンジル−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラート（ｖ−ａ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物をアルゴン雰囲気下で、室温にて撹拌した。１５時間後、反応物を０℃まで冷却し、水を添加することにより反応停止した。不溶性生成物をろ過し、ＭｅＯＨで粉末化し、再度ろ過して、黄色固体の（２Ｅ）−３−（１−ベンジル−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリルアミド（ｖｉ−ａ、５．６８ｇ、６０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。ＤＡＤ保持時間＝１．７８分、Ｍ＋Ｈ＝３４６。
【０１２９】
ステップ５：２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｖｉｉ−ａ）
【０１３０】
【化５３】
2009526855.tif 000035
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に（２Ｅ）−３−（１−ベンジル−２−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリルアミド（ｖｉ−ａ、２．００ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＮＨ４ＯＨ（ＮＨ３の３０重量％水溶液、１００ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下で、反応物を濃縮し、粗製固体をＨ２Ｏで粉末化した。固体をろ過し、エーテルで再度粉末化した。吸引ろ過により、黄色固体を収集し、２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｖｉｉ−ａ、１．２３ｇ、６３％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝７．２５分、Ｍ＋Ｈ＝３１７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．１６（ｍ，９Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）。
【０１３１】
２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５）
【０１３２】
【化５４】
2009526855.tif 000036
ベンゼン（３０ｍＬ）に２−アミノ−９−ベンジル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｖｉｉ−ａ、１．０１ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＡｌＣｌ３（１．１０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下で、９５℃まで加熱した。６時間後、反応物を０℃まで冷却し、水（７５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）が入っている分液漏斗に注入した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄茶色の固体として、２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、３１９ｍｇ、４４％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝５．１０分。Ｍ＋Ｈ＝２２７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
実施例１に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１３４】
【化５５】
2009526855.tif 000037
２−アミノ−６−ブロモ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３４）
【０１３５】
【化５６】
2009526855.tif 000038
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、−１０℃にてＮ−ブロモスクシンイミド（３７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。水を添加し、混合物を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５μｍ  Ｃ１８、水性ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）で精製して、粗生成物を得て、黄色固体として、２−アミノ−６−ブロモ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３４、２０ｍｇ、４０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝６．１２分。Ｍ＋Ｈ＝３０７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１３６】
２−アミノ−９−エチル−６−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４）
【０１３７】
【化５７】
2009526855.tif 000039
スキーム１で示されるように、実施例１で詳述される手順に従い、ｉ−ａ（下記の実施例２を参照）から２−アミノ−９−エチル−６−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミドを調製した。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ  Ｒｆ＝７．３３分、Ｍ＋Ｈ＝２６８。
【０１３８】
実施例２：１−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉ−ａ）の合成
スキームＩＩ
【０１３９】
【化５８】
2009526855.tif 000040
ステップ：（ａ）Ｒ３Ｘ、ＮａＨ、ＤＭＦ、（ｂ）Ｈ２ＮＮＨ２．Ｈ２Ｏ、濃ＨＣｌ
ステップ１：１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ｉｘ−ａ）
【０１４０】
【化５９】
2009526855.tif 000041
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に１−エチル−５−メチル−１＋−インドール−２，３−ジオン（ｖｉｉｉ−ａ、２．０４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＮａＨ（６０１ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｃ２Ｈ５Ｉ（１．２０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）が入っている分液漏斗に注入した。混合物を振盪し、層を分離した。有機層を水（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をエーテルで粉末化し、ろ過して、赤れんが色の固体として、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ｉｘ−ａ、１．５３ｇ、６６％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。ＤＡＤ保持時間＝１．５０分。Ｍ＋Ｈ＝１９１。
【０１４１】
ステップ２：１−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉ−ａ）
【０１４２】
【化６０】
2009526855.tif 000042
１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ｉｘ−ａ、１．５３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（３０ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで加熱した。５時間後、反応物を室温まで冷却し、反応混合物をｐＨ約３まで調節するために、濃ＨＣｌを添加した。混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）が入っている分液漏斗に注入した。混合物を振盪し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１−エチル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ｉ−ａ、１．０３ｇ、７２．５％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。ＤＡＤ保持時間＝１．４８分。Ｍ＋Ｈ＝１７６。
【０１４３】
実施例３：例示的なＮ−置換αカルボリンの合成：以下の実施例は、一般的な中間体（ｘｉ）からの種々のＮ−置換αカルボリンの合成を示す。
【０１４４】
スキームＩＩＩ
【０１４５】
【化６１】
2009526855.tif 000043
ステップ：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ（ｂ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＫＩ、ＤＭＦ（ｃ）ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ピリジン（ｄ）ＤＭＡＰ、ピリジン（ｅ）ＮａＨ、ＴＨＦ（ｆ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、熱（ｇ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、マイクロ波（ｈ）ＫＯＨ、ＤＭＳＯ（ｉ）ＮａＯＨ、ＤＭＦ、相間移動触媒（ｊ）ＣｕＩ、ジオキサン、ジアミン配位子
２−アミノ−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（１３）
【０１４６】
【化６２】
2009526855.tif 000044
ＤＭＦ（５ｍＬ）に２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、１２２ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＮａＨ（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。２−ブロモプロパン（１１１μＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２．５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）が入っている分液漏斗に注入し、混合物を振盪し、層を分離した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）で精製して、白色粉末として、２−アミノ−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（１３、３０ｍｇ、２１％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝６．９５分。Ｍ＋Ｈ＝２６９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４７】
１３の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１４８】
【化６３】
2009526855.tif 000045
２−アミノ−９−イソブチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４４）
【０１４９】
【化６４】
2009526855.tif 000046
ステップ１：２−アミノ−９−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｘｉｉ−ａ）
【０１５０】
【化６５】
2009526855.tif 000047
１３の合成に詳述される手順に従い、２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、１９６ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）をメタリルブロミド（０．１３１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）でアルキル化し、２−アミノ−９−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｘｉｉ−ａ、１４３ｍｇ、５９％）を得た。
【０１５１】
ステップ２：２−アミノ−９−イソブチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４４）
２−アミノ−９−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｘｉｉ−ａ、１４３ｍｇ）をエタノール（４０ｍＬ）で溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％パラジウム炭素（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）（２６ｍｇ）を添加し、繰り返し排気し、次いで水素ガスを充填したバルーンを使用して再充填することによって反応物を水素雰囲気下に置いた。反応物を室温で１６時間撹拌した後、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してのろ過により除去し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の５％メタノール）で精製して、表題化合物（４４、４４ｍｇ、６５％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝７．４５分。Ｍ＋Ｈ＝２８３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５２】
２−アミノ−９−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３２）
【０１５３】
【化６６】
2009526855.tif 000048
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた撹拌溶液に、粉末水酸化カリウム（３７０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に２−（クロロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−ＨＣｌ（Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓ，Ｍ．Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２２８０−２２８４；２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を５〜１０℃にて０．５時間にわたり、混合物に滴下した。添加の完了時に、反応物を室温で一晩撹拌させた。減圧下で、粗製反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５μｍ  Ｃ１８、水性ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）で精製して、２−アミノ−９−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３２、１４ｍｇ、１０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝４．４２分。Ｍ＋Ｈ＝３２３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．０４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５４】
３２の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１５５】
【化６７】
2009526855.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］メチル｝シクロプロピル）カルバメート（６３）
【０１５６】
【化６８】
2009526855.tif 000050
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、３１８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた撹拌溶液に、粉末炭酸セシウム（２．２９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ヨードメチル）シクロプロピル］カルバメート（２．２６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、下記のｘｘｖｉｉの調製に記載の手順に従って、対応するアルコールから調製（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１６９４−７））を添加した。混合物を窒素下で、１００℃にて２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水で３回、ブラインで２回、洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９５／５の塩化メチレン／メタノールから９３／７の塩化メチレン／メタノールの勾配）で精製して、表題生成物（６３、７５ｍｇ、１３％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝７．２９分。Ｍ＋Ｈ＝３９６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．６５−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
２−アミノ−９−ピリジン−３−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（６７）
【０１５８】
【化６９】
2009526855.tif 000051
乾燥窒素下で、２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（±）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（４３μＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃にて２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン（３×３０ｍｌ）で抽出し、水で洗浄した。抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、塩化メチレンに対して、９０／１０の塩化メチレン／メタノールの勾配）で精製して、２−アミノ−９−ピリジン−３−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（６７、２０ｍｇ、１０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝５．９９分。Ｍ＋Ｈ＝３１０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６６−８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０１５９】
６７の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１６０】
【化７０】
2009526855.tif 000052
実施例２２：２−アミノ−９−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（２０）
【０１６１】
【化７１】
2009526855.tif 000053
ＤＭＦ（２ｍＬ）に２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、７０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピロール（１６２ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１６４ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０〜３％メタノールの勾配）で精製し、産出した物質を、その後、エーテルで粉末化して、白色粉末として、純粋な２−アミノ−９−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（２０、２５ｍｇ、２５％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝６．７９分。Ｍ＋Ｈ＝３２０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．６２−６．５９（ｍ，２Ｈ）、５．８８−５．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５７−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
２０の合成に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１６３】
【化７２】
2009526855.tif 000054
２−アミノ−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４３）
【０１６４】
【化７３】
2009526855.tif 000055
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（０．１９６ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下で、１００℃にて１０分間撹拌した。揮発性物質を真空除去した後、メタノールを使用して、シリカゲル上に粗製残渣を吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の５〜１０％メタノールの勾配）で精製して、表題化合物（４３、１８５ｍｇ、７０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝５．９３分。Ｍ＋Ｈ＝２９９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ４）：δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０１６５】
４３の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。７２の場合、ＴＦＡ脱保護（３０の調製に概説する手順に従う）が、下記に記載の化合物を生成するために使用された。
【０１６６】
【化７４】
2009526855.tif 000056
２−アミノ−９−［（ベンジルオキシ）アセチル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（２８）
【０１６７】
【化７５】
2009526855.tif 000057
ピリジン（７ｍＬ）に２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、１５０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＥＤＣ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）およびベンジルオキシ酢酸（１４２μＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で、室温にて撹拌した。２３時間後、反応物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）が入っている分液漏斗に注入し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５μｍ  Ｃ１８、水性ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）で精製して、２−アミノ−９−［（ベンジルオキシ）アセチル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（２８、５４ｍｇ、２２％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝７．６分。Ｍ＋Ｈ＝３７５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５２−８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．２９（ｍ，８Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０１６８】
２８の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１６９】
【化７６】
2009526855.tif 000058
２−アミノ−９−ベンゾイル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（８）
【０１７０】
【化７７】
2009526855.tif 000059
ピリジン（１ｍＬ）の２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、４２．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。２４時間後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に注入し、水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色固体として、２−アミノ−９−ベンゾイル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（８、３４ｍｇ、５６％）を得た。ＨＣＯＯＨ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝６．６５分。Ｍ＋Ｈ＝３３１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１７１】
８の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１７２】
【化７８】
2009526855.tif 000060
２−アミノ−９−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（１７）
【０１７３】
【化７９】
2009526855.tif 000061
ＴＨＦ−ＤＭＦ（４．５ｍＬ）の１：１の混合物中の２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、１３８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７３．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。１０〜１５分後、ジメチルスルファモイルクロリド（２１２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）が入っている分液漏斗に注入した。混合物を振盪し、層を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５μｍ  Ｃ１８、水性ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）で精製して、白色粉末として、２−アミノ−９−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（１７、２４．９ｍｇ、１２％）を得た。ＨＣＯＯＨ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝３．６８分。Ｍ＋Ｈ＝３３４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０１７４】
実施例３：９−Ｎ置換α−カルボリンの脱保護
スキームＩＶ
【０１７５】
【化８０】
2009526855.tif 000062
ステップ：（ａ）濃ＨＣｌ、ＭｅＯＨ（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２（ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ（ｅ）ｉ．ＣｌＣＨ２ＣＮ、Ｈ２ＳＯ４、ｉｉ．（ＮＨ２）２Ｃ＝Ｓ（ｆ）ｉ．ＨＣｌ、ＥｔＯＨ  ｉｉ．ＮＨ３、ＭｅＯＨ
２−アミノ−９−（２−アミノエチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１６）
【０１７６】
【化８１】
2009526855.tif 000063
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］エチル｝カルバメート（ｘｖｉ−ａ）
【０１７７】
【化８２】
2009526855.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］エチル｝カルバメートは、２−ブロモプロパンをｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートに置き換えて、１３の合成に記載の手順に従って調製した。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。Ｍ＋Ｈ＝３７０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０１７８】
ステップ２：２−アミノ−９−（２−アミノエチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１６）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］エチル｝カルバメート（ｘｖｉ−ａ、３５．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応物を濃縮し、凍結乾燥させて、白色固体として、２−アミノ−９−（２−アミノエチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド（１６，２７ｍｇ，９３％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝４．４８分。Ｍ＋Ｈ＝２７０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．１６（ｓ，１）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７９】
１６の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１８０】
【化８３】
2009526855.tif 000065
２−アミノ−９−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３０）
【０１８１】
【化８４】
2009526855.tif 000066
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−ヨード−１−メチルエチル］カルバメート（ｘｘｖｉｉ）
【０１８２】
【化８５】
2009526855.tif 000067
ＰＳ−トリフェニルホスフィン（２．５ｍｍｏｌ／ｇ、１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２ｍＬ）に懸濁した。イミダゾール（２２５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷水浴中で０℃まで冷却した。冷却した混合物に、ヨウ素（８３８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで温め、１０分間撹拌し、０℃まで再度冷却した。塩化メチレン（３ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−アラニノール（４６３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を数分間にわたり添加した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、室温まで温め、２時間撹拌した。混合物をろ過した。収集した固体を酢酸エチルで十分に洗浄した。ろ液は、ＨＣｌの希釈水溶液（３％）、チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで順次洗浄された。その後、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。黄色の油として、粗製物ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−ヨード−１−メチルエチル］カルバメート（ｘｘｖｉｉ）を得、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３４−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（ｘｖｉ−ｂ）
【０１８４】
【化８６】
2009526855.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（ｘｖｉ−ｂ）を、２−ブロモプロパンをｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−ヨード−１−メチルエチル］カルバメートに置き換えて、１３の合成に詳述される手順に従い調製した。ＨＣＯＯＨ標準条件。Ｍ＋Ｈ＝３８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−３．９５（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８５】
ステップ３：２−アミノ−９−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３０）
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（ｘｖｉ−ｂ、４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。出発物質の消費が完了するまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を最小限のメタノールに溶解した後、エーテル（１Ｍ）中のＨＣｌの添加により酸性化した。ろ過によりその塩酸塩として純粋な生成物を単離した（１９６ｍｇ、５９％）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝４．９２分。Ｍ＋Ｈ＝２８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
３０の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１８７】
【化８７】
2009526855.tif 000069
２−アミノ−９−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３５）
【０１８８】
【化８８】
2009526855.tif 000070
ステップ１：ベンジル｛（１Ｒ）−２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（ｘｘｉｖ−ａ）
【０１８９】
【化８９】
2009526855.tif 000071
ベンジル｛（１Ｒ）−２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（ｘｘｉｖ−ａ）を、２−ヨードプロパンをベンジル［（１Ｒ）−２−ヨード−１−メチルエチル］カルバメート（市販のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニノールから作製）に置き換えて、１３の合成に詳述される手順に従い調製した。
【０１９０】
ステップ２：２−アミノ−９−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３５）
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル｛（１Ｒ）−２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（ｘｘｉｖ−ａ、１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。水素雰囲気下で、反応混合物を一晩撹拌した。ろ過で固体を除去し、ろ液を真空濃縮して、２−アミノ−９−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３５、７．６ｍｇ、８６％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝４．９０分。Ｍ＋Ｈ＝２８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ，Ｊ１＝７．８，７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９１】
３５の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１９２】
【化９０】
2009526855.tif 000072
２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（９）
【０１９３】
【化９１】
2009526855.tif 000073
ステップ１：２−アミノ−９−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｘｘｖ−ａ）
【０１９４】
【化９２】
2009526855.tif 000074
２−アミノ−９−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｘｘｖ−ａ）を、２−ブロモプロパンを（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランに置き換えて、１３の合成に記載の手順に従い、調製した。次のステップにおいて、さらなる精製を行わずに粗製シランを使用した。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。Ｍ＋Ｈ＝３８５。
【０１９５】
ステップ２：２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（９）
２−アミノ−９−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｘｘｖ−ａ、３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。減圧下で、溶液を濃縮した。残渣を塩化メチレンで粉末化した。得られた固体をテトラヒドロフランで溶解し、ブラインで洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、塩化メチレンから塩化メチレン中の３％メタノールの勾配）で精製した。生成物９を黄色固体として単離した（３０ｍｇ、２ステップに対して１０％）。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝５．０２分。Ｍ＋Ｈ＝２７１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】
９の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０１９７】
【化９３】
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実施例１６ａ：２−アミノ−９−｛２−アミノ−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エチル｝−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（７３）
【０１９８】
【化９４】
2009526855.tif 000076
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ｘｖｉ−ｃ）
【０１９９】
【化９５】
2009526855.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ｘｖｉ−ｃ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ヨードメチル）シクロプロピル］カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル［３−（ベンジルオキシ）−２−ヨードプロピル］カルバメート（ｘｘｖｉｉの調製に詳述されるようにｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバメートから調製［Ｎａｇａｓｈｉｍａ，Ｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１９７２−１９８２］）に置き換えて、６３の合成の記載の手順に従い調製した。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。Ｍ＋Ｈ＝３８２。ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ｘｖｉ−ｃ）を以下の脱保護ステップにおいて、直接使用した。
【０２００】
ステップ２：２−アミノ−９−｛２−アミノ−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エチル｝−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド（７３）
１６の合成の第２のステップに詳述されるＨＣｌ／メタノール脱保護手
順に従う、ｘｖｉ−ｃの脱保護により２−アミノ−９−｛２−アミノ−１−［（ベンジルオキシ）メチル］エチル｝−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド（７３、１１ｍｇ、５％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝６．７２分。Ｍ＋１＝２８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ，７Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０１】
２−アミノ−９−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（６１）
【０２０２】
【化９６】
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ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−カルバモイル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イルカルバメート（ｘｖｉ−ｄ）
【０２０３】
【化９７】
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（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−カルバモイル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イルカルバメート（ｘｖｉ−ｄ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ヨードメチル）シクロプロピル］カルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ベンジルオキシ）−３−ヨードプロパン−２−イルカルバメート（市販のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−オールからのｘｘｖｉｉの合成に詳述されるように調製）に置き換えて、６３の調製に詳述される手順に従い調製した。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。Ｍ＋Ｈ＝４９０。
【０２０４】
ステップ２：２−アミノ−９−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド（６１）
２−アミノ−９−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド（６１）を３０の調製において概説したＴＦＡ脱保護手順に従い、ｘｖｉ−ｄから得て、表題化合物（６１、２０ｍｇ、７０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝６．７０分。Ｍ＋Ｈ＝３９０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２０（ｍ，８Ｈ）、４．６２−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０５】
６１の合成に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０２０６】
【化９８】
2009526855.tif 000080
２−アミノ−９−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（６５）
【０２０７】
【化９９】
2009526855.tif 000081
クロロホルム（２ｍＬ）中の２−アミノ−９−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（６１、８１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、ヨードトリメチルシラン（１４０μＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で、反応物を撹拌し、室温までゆっくりと温めた後、さらに１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空濃縮した。粗製混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５μｍ  Ｃ１８、水性ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）で精製し、メタノール中の過剰な塩酸の溶液と一緒に撹拌することによって塩酸塩に変換された生成物をもたらして、２−アミノ−９−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（６５、２４ｍｇ、４５％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝４．７６分。Ｍ＋Ｈ＝３００。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５−４．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ）
２−アミノ−９−（ピロリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４０）
【０２０８】
【化１００】
2009526855.tif 000082
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（ｘｖｉ−ｅ）
【０２０９】
【化１０１】
2009526855.tif 000083
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末の水酸化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。水（５ｍｌ）を混合物に添加した後、ＨＣｌ（３％水性、１ｍＬ）に添加した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、塩化メチレン〜９０／１０の塩化メチレン／メタノールの勾配）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（ｘｖｉ−ｅ、２０ｍｇ、２０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。Ｍ＋１＝４１０。
【０２１０】
ステップ２：２−アミノ−９−（ピロリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド
２−アミノ−９−（ピロリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４０）を３０の調製に詳述されるようにｘｖｉ−ｅのＴＦＡ脱保護に従って得て、表題化合物（４０、１８ｍｇ、７０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝５．１３分。Ｍ＋Ｈ＝３１０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８−４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１１】
２−アミノ−９−アゼチジン−３−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５０）
【０２１２】
【化１０２】
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ｘｖｉ−ｆ）
【０２１３】
【化１０３】
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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）中の２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５、４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粉末の炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（Ｈａｒｒｉｓ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  １１７６１４２，２００２、０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波で１５０℃にて３０分間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、塩化メチレン〜９０／１０の塩化メチレン／メタノールの勾配）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］アゼチジン−１−カルボキシラート（ｘｖｉ−ｆ、５０ｍｇ、７０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。Ｍ＋Ｈ＝３８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０２１４】
ステップ２：２−アミノ−９−アゼチジン−３−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５０）
２−アミノ−９−アゼチジン−３−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５０）を３０の調製に詳述されるトリフルオロ酢酸の脱保護手順に従い作製し、表題化合物（５０、２０ｍｇ、４０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝４．９７分。Ｍ＋Ｈ＝２８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７８−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２１５】
５０の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質（メシラートまたはヨウ化物）から下表の化合物を調製した。
【０２１６】
【化１０４】
2009526855.tif 000086
２−アミノ−９−｛２−［（クロロアセチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（５６）
【０２１７】
【化１０５】
2009526855.tif 000087
濃縮した硫酸（１．０ｍＬ）をクロロアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の４３（１２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて滴下した。この温度で１時間継続して撹拌した後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を順次使用してｐＨを８〜９に調節した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中５〜１０％メタノールの勾配）で精製して、表題化合物（５６、１２０ｍｇ、８０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝６．５９分。Ｍ＋Ｈ＝３７４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【０２１８】
２−アミノ−９−｛２−［（クロロアセチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４７）
【０２１９】
【化１０６】
2009526855.tif 000088
エタノール（１．０ｍＬ）中の５６（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射下で、１５分間、１５０℃にて撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物（４７、２４ｍｇ、６０％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝５．２４分。Ｍ＋Ｈ＝２９８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０２２０】
２−アミノ−９−（２−アミノ−２−イミノエチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４２）
【０２２１】
【化１０７】
2009526855.tif 000089
塩化水素ガスを氷冷した無水エタノール（１５ｍＬ）に通して５分間泡立てて、飽和水溶液を調製した。エタノール（１ｍＬ）中の２−アミノ−９−（シアノメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３６、２９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で９０分間撹拌した後、全ての揮発性物質を真空除去した。得られた残渣をメタノール中のアンモニア（７．０Ｍ、１０．０ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間撹拌した。粗製反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相Ｃ−１８シリカゲルクロマトグラフィー［水中の０〜７０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）］で精製し、トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物（４２、２８ｍｇ、９１％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝４．５３分。Ｍ＋Ｈ＝３１１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）。
【０２２２】
４２の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０２２３】
【化１０８】
2009526855.tif 000090
実施例４：式中Ｒ３がＴ１−Ｒ３ｄまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ３ｄであり、Ｔ１が−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａまたはＮＣ（＝Ｎ）ＮＨ２で置換される化合物の合成
スキームＶ
【０２２４】
【化１０９】
2009526855.tif 000091
ステップ：（ａ）［Ｒ３ａＣ（Ｏ）］２Ｏ、ＤＭＡＰ、ピリジン（ｂ）ｉ．Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素、ＰＬ−ＤＣＣ
９−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（２２）
【０２２５】
【化１１０】
2009526855.tif 000092
ピリジン（２ｍＬ）中の２−アミノ−９−（２−アミノエチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（１６、５０．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２３．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２３μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン雰囲気下で、反応物を室温で撹拌した。１時間後、反応物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５μｍ  Ｃ１８、水性ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）で精製し、９−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−アミノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（２２、１１ｍｇ、１９％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝５．１８分。Ｍ＋Ｈ＝３１２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
２−アミノ−９−（（２Ｓ）−２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（７１）
【０２２７】
【化１１１】
2009526855.tif 000093
塩化メチレン（３ｍＬ）に２−アミノ−９−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（３０、１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、ＰＬ−ＤＣＣ樹脂（３９４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ尿素（１１２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、ＰＳ−ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂（４．１２ｇ、３．６ｍｍｏｌ／ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を吸引ろ過で除去し、減圧下でろ液を濃縮した。逆相Ｃ−１８シリカゲルクロマトグラフィー［水中の０〜７０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）］で粗製物質の精製を行って、２−アミノ−９−（（２Ｓ）−２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（７１、４８ｍｇ、２６％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝４．９８分。Ｍ＋Ｈ＝３２６。
【０２２８】
実施例５：２−アミノ−置換化合物（Ｒ１＝Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２の合成）
スキームＶＩ
【０２２９】
【化１１２】
2009526855.tif 000094
ステップ：（ａ）ｉ）ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、ＤＣＭ  ｉｉ）Ｈ２Ｏ（ｂ）Ｒ１ＣＯ２ＣＯＲ１、ＤＣＭ（ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ（ｄ）Ｒ１ＣＨＯ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（２１）
【０２３０】
【化１１３】
2009526855.tif 000095
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（１、７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、クロロスルホニルイソシアネート（２７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で、０℃にて撹拌した。２時間後、反応物を数滴の水で反応停止し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５μｍ  Ｃ１８、水性ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）で精製して、２−［（アミノカルボニル）アミノ］−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（２１、１５ｍｇ、１８％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝６．４０分。Ｍ＋Ｈ＝２９８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４４（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３１】
２−（アセチルアミノ）−９−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（６６）
【０２３２】
【化１１４】
2009526855.tif 000096
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［２−（アセチルアミノ）−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１  メチルエチル｝カルバメート（ｘｘｘｉ−ａ）
【０２３３】
【化１１５】
2009526855.tif 000097
無水酢酸（３２．８ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．０ｍＬ）に２−（アセチルアミノ）−９−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（ｘｖｉ−ｂ、４４２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた溶液に添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［２−（アセチルアミノ）−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１  メチルエチル｝カルバメート（ｘｘｘｉ−ａ、１５２ｍｇ、３１％）を得、さらなる精製を行わずに使用した。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。Ｍ＋Ｈ＝４２６。
【０２３４】
ステップ２：２−（アセチルアミノ）−９−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（６６）
ｘｘｘｉ−ａ（４４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を３０の調製方法に記載のＴＦＡ条件を使用して、脱保護し、表題化合物（６６、２９ｍｇ、６３％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝４．９８分。Ｍ＋Ｈ＝３２６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８７−３．７５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３５】
４４の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。アルキルアミン置換基を欠如する化合物については、ステップ２を省略してよい。
【０２３６】
【化１１６】
2009526855.tif 000098
９−エチル−２−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４８）
【０２３７】
【化１１７】
2009526855.tif 000099
メタノール（２．６ｍＬ）中の２−アミノ−９−エチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（１、３６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中の３７重量％、０．０１１ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００８４ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２．６ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、真空濃縮した。メタノールを使用してシリカゲル上に残渣を吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の５〜１０％メタノールの勾配）で精製して、表題化合物（４８、２５ｍｇ、６６％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝７．８４分。Ｍ＋Ｈ＝２６９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３８】
４８の調製に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０２３９】
【化１１８】
2009526855.tif 000100
９−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−２−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４５）
【０２４０】
【化１１９】
2009526855.tif 000101
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（ｘｘｘｉｉ−ａ）
【０２４１】
【化１２０】
2009526855.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（ｘｖｉ−ｂ、２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を４８の調製方法に記載の手順に従いアルキル化し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［３−（アミノカルボニル）−２−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（ｘｘｘｉｉ−ａ、２０ｍｇ、８９％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ  ＱＣ条件。Ｍ＋Ｈ＝３９８。
【０２４２】
ステップ２：９−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−２−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−カルボキサミド（４５）
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−［３−（アミノカルボニル）−２−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート  ｘｘｘｉｉ−ａ（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を３０の調製方法に記載のＴＦＡ手順に従い脱保護して、トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物（４５、７ｍｇ、３５％）を得た。ＮＨ４ＯＡｃ標準条件。ＤＡＤ保持時間＝５．３３分。Ｍ＋Ｈ＝２９８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
４５の合成に記載した方法と類似する方法において、適切な出発物質から下表の化合物を調製した。
【０２４４】
【化１２１】
2009526855.tif 000103
生物実験
本発明の化合物はＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）の有効な阻害剤であり、従って、本キナーゼの活性により生じるか、または悪化する症状を治療するために有用である。式Ｉの化合物のインビトロＩκＢキナーゼ阻害活性およびインビボＩκＢキナーゼ阻害活性は、当技術分野において既知である種々の手順で決定することができる。本発明の化合物で示されるＩκＢキナーゼに対する強力な親和性を、ＩκＢキナーゼの５０％阻害を提供するために必要とされる化合物の濃度（ｎＭ）である、ＩＣ５０値（ｎＭ）として測定することができる。
【０２４５】
以下は、ＩＫＫを調節する化合物を評価および選択するために有用であるアッセイの例である。
【０２４６】
ＩκＢキナーゼ酵素阻害を測定するためのアッセイ
候補薬剤によるＩκＢキナーゼ複合体に対しての阻害活性を検出、測定するためのインビトロアッセイは、ＩκＢαの残基５〜５５に及ぶビオチニル化ＧＳＴ融合タンパク質（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｐ２５９６３，Ｓｗｉｓｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）および例えば、リン酸化形態ＧＳにのみに結合し、モノクローナル抗体かポリクローナル抗体のいずれかである、特異的抗体（例えば、市販の抗ホスホセリン３２ＩκＢ抗体）である、リン酸化生成物の検出用薬剤を使用することができる。抗ホスホセリン３２および３６ＩκＢ抗体によりリン酸化生成物を検出する例において、抗体−ホスホＧＳＴ−ＩκＢα複合体が形成されると、その複合体は、種々の分析方法（例えば、放射能、発光、蛍光、または光学的吸収など）で検出することができる。時間分解蛍光法の使用に関して、抗体は、ユーロピウムキレートで標識化され、抗リンＧＳＴ−ＩκＢ４複合体は、蛍光アクセプターに結合体化したビオチン結合タンパク質に結合する（例えば、Ｓｔｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ａｌｅｘａ６４７，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆ．）。本アッセイ用の物質を調製する方法および本アッセイを実施する方法を、下記でより詳細に説明する。
【０２４７】
ＩκＢキナーゼ複合体の分離
まず、ＩκＢ−αキナーゼ複合体を、１０ｍｌのＨｅＬａ  Ｓ３細胞抽出物Ｓ１００画分（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ８８：２１３−２２２）を４０ｍｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５で希釈することによって調製する。その後、４０％硫酸アンモニウムを添加し、３０分間氷上でインキュベートする。得られた沈殿物を５ｍｌのＳＥＣ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ２−グリセロリン酸塩）で再度溶解し、１５分間にわたって２０，０００×ｇで遠心分離することによって清澄化し、０．２２μｍろ過ユニットを介してろ過する。試料を２ｍｌ／分の流量で４℃にて作動する、ＳＥＣ緩衝液で平衡化された３２０ｍｌのＳＵＰＥＲＯＳＥ−６  ゲルろ過ＦＰＬＣカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）に充填する。６７０−ｋＤａ分子量マーカーに及ぶ画分を、活性化のためにプールする。その後、キナーゼ含有プールは、１００ｎＭのＭＥＫＫ１Δ（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ８８：２１３−２２２）、２５０μＭのＭｇＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭの２−グリセロリン酸塩、２．５μＭのＭｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ−ＬＲで３７℃にて４５分間培養することにより活性化される。活性化酵素は、さらに使用するまで、−８０℃にて保存される。
【０２４８】
ＩκＢキナーゼリン酸のトランスフェラーゼ活性の測定
３８４ウェルプレートの各ウェルについて、ＤＭＳＯの１μＬの中の種々の濃度の化合物は、１：９０の希釈の活性化酵素、１００ｎＭのビオチニル化ＧＳＴ−ＩκＢα５−５５および５０μＭのＡＴＰを含有する３０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭの２−グリセロリン酸塩、０．１％のウシ血清アルブミン）と一緒に２時間インキュベートする。反応物を１０μＬの２５０ｍＭ  ＥＤＴＡを加えて反応停止し、その後、２ｎＭのユーロピウム標識化された抗−ＩκＢαホスホセリン３２および３６および０．００３ｍｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ａｌｅｘａ６４７を含有する４０μＬの検出緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．１％ウシ血清アルブミン、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．）を添加する。試料を、放置して１時間インキュベートし、その後、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）で測定する。アッセイは、酵素濃度および酵素希釈を試験した時間に関して直線関係を有することが前もって示されているので、時間分解蛍光エネルギー転移のレベルが、候補薬剤の阻害活性を決定するために使用される。
【０２４９】
本発明の化合物は、ＩＫＫ複合体の阻害剤である。本発明の化合物は、様々な程度のＩκＢキナーゼ阻害活性を示すことが理解されるであろう。本明細書に記載のアッセイ手順後、発明化合物に対するＩκＢキナーゼ阻害平均ＩＣ５０値は、一般に約１０マイクロモル以下、好ましくは約１．０マイクロモル以下、さらに好ましくは、約１００ナノモル以下であった。
【０２５０】
細胞アッセイ：種々の細胞アッセイもまた、本発明の化合物を評価するために有用である。
【０２５１】
多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株および患者由来のＭＭ細胞分離
ＲＰＭＩ  ８２２６ヒトＭＭ細胞およびＵ２６６ヒトＭＭ細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国微生物系統保存機関）（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．）から取得する。全てのＭＭ細胞株を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン（Ｐｅｎ）および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆ．から市販のＧＩＢＣＯ製の細胞培養製品）を含有するＲＰＭＩ−１６４０において培養する。患者由来のＭＭ細胞を、ＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（Ｂ細胞濃縮キット）分離システム（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）を使用して、患者の骨髄（ＢＭ）吸引物から精製する。ＭＭ細胞の純度をＰＥ結合抗ＣＤ１３８抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して、フローサイトメトリー分析で確認する。
【０２５２】
骨髄間質細胞の培養
骨髄（ＢＭ）試料は、ＭＭを有する患者から取得する。フィコール−ハイパーク密度沈殿法（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｉｐａｑｕｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）で分離したＭＭ単核細胞（ＭＮＣ）を、先に記載（Ｕｃｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １９９３，８２：３７１２−３７２０）される通り、長期ＢＭ培養を構築するために使用する。細胞を０．２５％トリプシンおよび０．０２％ＥＤＴＡを含有するハンクス緩衝化食塩水（ＨＢＳＳ）に回収し、洗浄し、遠心分離で収集する。
【０２５３】
ＤＮＡ合成速度の測定による細胞増殖
増殖を記載（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９６：２９４３（２０００））のように測定する。培地または本発明のＩＫＫ阻害剤の存在下で９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｏｍｉｎｇ，ＮＹ）にＭＭ細胞（３×１０４細胞／ウェル）を４８時間にわたって３７℃にてインキュベートする。ＤＮＡ合成を、分裂する細胞への［３Ｈ］−チミジン（［３Ｈ］−ＴｄＲ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）取り込みにより測定する。４８時間培養のうちの最終の８時間の間、［３Ｈ］ＴｄＲ（０．５μＣｉ／ウェル）で細胞をパルスする。全ての実験を３連で行う。
【０２５４】
ＭＴＴ細胞の生存率アッセイ
ＭＭ増殖に対する本発明の化合物の阻害作用を、代謝的に活性な細胞による黄色テトラゾリウムＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾリル−２）−２，５−ビフェニルテトラゾリウムブロミド）の減少を測定することにより評価する（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １７４：３１１−３２０，１９９４）。４８時間培養からの細胞を、４８時間培養のうちの最終の４時間の間、各ウェルに１０μＬの５ｍｇ／ｍＬ  ＭＴＴ、０．０４Ｎ  ＨＣｌを含有する１００μＬのイソプロパノールで順次パルスする。吸光度を、分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  Ｃａｌｉｆ．）を使用して、５７０ｎｍで測定する。
【０２５５】
電気泳動移動度シフトアッセイによるＮＦ−κＢ活性化
電気泳動移動度シフト解析（ＥＭＳＡ）を記述（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００１，２０：４５１９）のように実施する。簡潔に説明すると、ＭＭ細胞を本発明のＩＫＫ阻害剤と一緒にプレインキュベート（１０μＭ、９０分間）し、その後、１０〜２０分間、ＴＮＦ−α（５ｎｇ／ｍＬ）で刺激する。その後、細胞をペレット化し、４００μＬの低張溶解緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．９、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、５μｇ／１ｍＬ  アプロチニン）で再懸濁し、２０分間、氷上で保持する。４℃にて遠心分離（１４０００ｇ、５分間）した後、核ペレットを、２０分間にわたって氷上で１００μＬ低張溶解緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．９、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、５μｇ／ｍＬ  アプロチニン）によって抽出する。４℃にて遠心分離（１４０００ｇ、５分間）した後、上清を核抽出物として収集する。２本鎖ＮＦ−κＢコンセンサスオリゴヌクレオチドプローブ（５’−ＧＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＣ−３’、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ＣＡ）を、［（３２Ｐ）ＡＴＰ（２２２ＴＢｑ／ｍＭにおいて５０μＣｉ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で末端標識化する。１ｎｇのオリゴヌクレオチドおよび５μｇの核タンパク質を含有する結合反応を、総量１０μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、４％グリセロール（ｖ／ｖ）、および０．５μｇ  ポリ（ｄＩ−ｄＣ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｋａ，Ｓｗｅｄｅｎ））において、室温で２０分間実施する。移動度分析（ｓｕｐｅｒｓｈｉｆｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）のために、放射性標識化したプローブの追加直後、反応混合物の前に１μｇの抗ｐ６５  ＮＦ−κＢ  Ａｂを５分間添加する。試料を、４％ポリアクリルアミドゲルに充填し、ワットマンろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ  ｐａｐｅｒ）（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ，Ｕ．Ｋ．）に転写し、オートラジオグラフィーで可視化する。
【０２５６】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞増殖アッセイ
ＡＢＣ型（ＬＹ３およびＬｙ１０）ＤＬＢＣＬ細胞株およびＧＣＢ型（Ｌｙ７およびＬｙ１９）ＤＬＢＣＬ細胞株（Ａｌｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０３：５０３−５１１；Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９４：１８６１−１８７４）を、週に２回、細胞を継代することにより成長培地（ＧＭ，Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ  ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）に保持する。細胞を増殖アッセイにおいてプレートする前に、一晩、イスコフのＤＭＥＭ培地＋０．５％ＦＢＳで栄養を絶つ。アッセイの日に、細胞を数え、生存率をトリパンブルー染色を使用して確認する。Ｌｙ３細胞およびＬｙ１０細胞については、９６ウェルプレート中の１ウェルあたり５０００個の細胞を、ＧＭにプレートする。Ｌｙ７細胞およびＬｙ１９細胞を、１ウェルあたり１０，０００個の細胞でプレートする。まず、ＩＫＫ阻害剤をＤＭＳＯに溶解した後、ＧＭに希釈し、８０μＭ〜０．０１μＭの最終濃度を得る。各濃度を、３連でプレートする。細胞の生存率を標準ＷＳＴ−１細胞生存率アッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用して決定する。
【０２５７】
ヒト末梢血単球（ＰＢＭＣ）サイトカイン放出アッセイ
ヒトＰＢＭＣをフィコール勾配方法によって、正常ドナーの全血から精製する。ＰＢＳ洗浄後、ＰＢＭＣは、ＡＩＭ−Ｖ培地で再懸濁される。１００％ＤＭＳＯに本発明の系列希釈したＩＫＫ阻害剤を、１μｌで９６ウェルプレートの底部に添加し、１ウェルあたり１８０μｌの４．５×１０５個のＰＢＭＣとＡＩＭ−Ｖ培地中で混合する。３７℃にて４０分間にわたって阻害剤と一緒にＰＢＭＣをプレインキュベートした後、細胞を２０μｌのＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）または抗ＣＤ３（０．２５μｇ／ｍｌ）および抗ＣＤ２８（０．２５μｇ／ｍｌ）（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）のいずれかで、３７℃にて５時間刺激する。標準の市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、浮遊物を収集し、ＩＬ−１βまたはＴＮＦ−α放出に対して評価する。
【０２５８】
ヒト軟骨細胞細胞株ＳＷ１３５３（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、ヒト軟骨細胞マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）放出アッセイ
１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆ．から市販のＧＩＢＣＯ製の細胞培養製品）および１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ）を含んで培養する。細胞を、９６ウェルポリＤリジンプレート（ＢＤ  ＢＩＯＣＯＡＴ、Ｂｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）に接種する。１μｌで系列希釈したＩＫＫ阻害剤を、９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、１ウェルあたり１８０μｌの４．５×１０５個の軟骨細胞と混合する。化合物と一緒に１時間にわたって３７℃にて細胞をプレインキュベートした後、細胞を２０μｌのＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）で３７℃にて２４時間刺激する。その後、上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の産生に対して評価する。
【０２５９】
ヒト線維芽細胞様滑膜細胞（ＨＦＬＳ）アッセイ
人工関節置換術で取得したＲＡ滑膜組織から単離したＨＦＬＳは、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）より提供される。本発明のＩＫＫ阻害剤を、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、これらの細胞からのＩＬ−６またはＩＬ−８のＴＮＦ誘発された放出またはＩＬ−１β誘発された放出を遮断するそれらのＩＫＫ阻害剤の能力について試験する。細胞培養条件およびアッセイ方法は、Ａｕｐｐｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６３：４２７−４３３（１９９９）に記載される。
【０２６０】
ヒト臍帯血由来のマスト細胞アッセイ
ヒト臍帯血は、Ｃａｍｂｒｅｘから入手される（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．）。マスト細胞を、Ｈｓｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９３：１２３−１３３（２００１）に説明される方法と類似の方法で、分化させ、培養する。本発明のＩＫＫ阻害剤を、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩｇＥ−誘発されたＴＮＦα放出またはＬＰＳ−誘発されたＴＮＦα放出を遮断するそれらの能力について試験する。
【０２６１】
破骨細胞の分化および機能アッセイ
ヒト破骨細胞前駆体は、Ｃａｍｂｒｅｘから凍結保存型として入手される（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．）。細胞を製造者からの取扱説明書に基づいて培地において分化させる。本発明のＩＫＫ阻害剤を、先に記載（Ｋｈａｐｌｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７１：１４２−１５１（２００３）；Ｋａｒｓｄａｌ，Ｍ．Ａ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７８：４４９７５−４４９８７（２００３）；およびＴａｋａｍｉ，Ｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６９：１５１６−１５２３（２００２）を参照）される通り、分化、骨吸収およびコラーゲン分解を遮断するそれらの能力について試験する。
【０２６２】
関節リウマチについてのラットモデル
かかる試験は、文献で既知であり、Ｃｏｎｗａｙら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ−α（ＴＮＦ−α）Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  ｂｙ  ＧＷ３３３３，ａ  Ｄｕａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＴＮＦ−Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ  ａｎｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８（３），９００−９０８（２００１）に記載の標準ラットＬＰＳモデル、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（１９８９）ｐ  ３６３−３８０，「Ｒａｔ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｗｅｉｃｈｍａｎ  ａｕｔｈｏｒ  ｏｆ  ｂｏｏｋ  ｃｈａｐｔｅｒ｛Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ  Ｉｎｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ｝に記載のラットアジュバント誘発関節炎モデル、ならびにＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（１９８９）ｐ３９５−４１３，「Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ」，ＤＥ  Ｔｒｅｎｔｈａｍ  ａｎｄ  ＲＡ  Ｄｙｎｅｓｕｉｓ−Ｔｒｅｎｔｈａｍ  ａｕｔｈｏｒｓ  ｏｆ  ｂｏｏｋ  ｃｈａｐｔｅｒ｛Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ  Ｉｎｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ｝ラットコラーゲン誘発関節炎モデルを含む。また、「Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ」（１９９９），Ａ．Ｂｅｎｄｅｌｅ，Ｊ．ＭｃＣｏｍｂ，Ｔ．Ｇｏｕｌｄ，Ｔ．ＭｃＡｂｅｅ，Ｇ．Ｓｅｎｎｅｌｌｏ，Ｅ．ＣｈｌｉｐａｌａおよびＭ．Ｇｕｙ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ  ２７（１）１３４−１４２を参照のこと。
【０２６３】
本発明の多くの実施形態を記載したが、本発明の化合物および方法を使用するその他の実施形態を提供するために基本例を変更してもよいことは明白である。従って、本発明の範囲は、実施例によって示された特定の実施形態よりもむしろ添付の請求項によって定義されるものであることを理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009526855.tif 000125
2009526855.tif 000126
2009526855.tif 000127