(57)【要約】  以下の一般式(I)で表される化合物：【化１】2009501140.tif 000020(ここで、Rは、夫々独立にH、F、Cl、Br、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；R'は、夫々独立にH、F、Cl、Br、OH、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；nは、1、2または3から選択される)の合成方法。
2009501140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(I)で表される化合物：
【化１】
2009501140.tif 000011
(ここで、Rは、夫々独立にH、F、Cl、Br、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；
R'は、夫々独立にH、F、Cl、Br、OH、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；
nは、1、2または3から選択される)の合成法であって、該方法が、
a) 酸の存在下で、以下の一般式(II)で表される化合物：
【化２】
2009501140.tif 000012
(ここで、Xは、ヒドロキシル保護基であり、またRは上記定義通りである)と、以下の一般式(III)で表される化合物：
【化３】
2009501140.tif 000013
(ここで、R'およびnは、上記定義通りである)とを、50質量％未満の溶媒と共に反応させる工程；および
b) 該ヒドロキシル保護基を除去する工程、を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
該酸が、塩酸、硫酸、リン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびクエン酸からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ヒドロキシル保護基が、ベンジル、置換ベンジル、またはアリル基である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
該溶媒が、30質量％未満、好ましくは10質量％未満、より好ましくは5質量％未満である、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
該溶媒が、1質量％未満である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該ヒドロキシル保護基が、ベンジルまたは置換ベンジルであり、また水素によって除去されるものである、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
該化合物(III)が、50℃以下の融点を持つ、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
以下の一般式(I)で表される化合物：
【化４】
2009501140.tif 000014
(ここで、Rは、夫々独立にH、F、Cl、Br、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；
R'は、夫々独立にH、F、Cl、Br、OH、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；
nは、1、2または3から選択される)の合成法であって、該方法が、
a) 酸の存在下で、以下の一般式(II)で表される化合物：
【化５】
2009501140.tif 000015
(ここで、Xは、ヒドロキシル保護基であり、またRは上記定義通りである)と、以下の一般式(III)で表される化合物：
【化６】
2009501140.tif 000016
(ここで、R'およびnは、上記定義通りである)とを反応させる工程；および
b) 該ヒドロキシル保護基を、水素および触媒によって、溶媒および塩基の存在下で除去する工程を含み、該塩基が、20℃において、5質量％未満の、該溶媒に対する溶解度を持つことを特徴とする、上記方法。
【請求項９】
該塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、好ましくはCaCO3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3からなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該溶媒が、アルコール、エーテルおよびエステルからなる群から選択される、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
該溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルテトラブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、およびこれらの混合物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該触媒が、貴金属からなる群から選択され、好ましくはPd/Cである、請求項８〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
以下の一般式(I)で表される化合物：
【化７】
2009501140.tif 000017
(ここで、Rは、夫々独立にH、F、Cl、Br、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；
R'は、夫々独立にH、F、Cl、Br、OH、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；
nは、1、2または3から選択される)の合成法であって、該方法が、
a) 酸の存在下で、以下の一般式(II)で表される化合物：
【化８】
2009501140.tif 000018
(ここで、Xは、ヒドロキシル保護基であり、またRは上記定義通りである)と、以下の一般式(III)で表される化合物：
【化９】
2009501140.tif 000019
(ここで、R'およびnは、上記定義通りである)とを、50質量％未満の溶媒と共に反応させる工程；および
b) 該ヒドロキシル保護基を、水素および触媒によって、溶媒および塩基の存在下で除去する工程を含み、該塩基が、20℃において、5質量％未満の、該溶媒に対する溶解度を持つことを特徴とする、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の一般式Iで表される化合物の合成を意図するものである：
【０００２】
【化１】
2009501140.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
WO 95/23780号は、表皮メラノサイトのメラノソームにおけるチロシナーゼを阻害するのに有用な化合物およびその皮膚の色調を高める組成物としての利用を開示している。これら化合物の内の2つは、アルブチンおよびデオキシアルブチン(4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ]フェノール)なる名称の下で公知である。これら化合物の適用および化粧料または薬理組成物を製造するためのその使用は、上記特許WO 95/23780号に記載されており、この特許を参考文献としてここに組入れる。
これら化合物、特にデオキシアルブチンの合成は、ここに参考文献として組入れられる、米国特許第5,585,525号において、より詳細に記載されている。この合成は、2段階法に基くものである。その第一段階においては、ヒドロキノン誘導体とエノールエーテルとを、酸の存在下でカップリングすることにより、保護された中間体を製造する。適当な溶媒として、上記文献では、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびこれらの混合物を挙げており、中でも好ましいものは、塩化メチレンである。次いで、この生成物を、例えばヘキサンから再結晶する。
これらの列挙された溶媒は、有害な溶媒であり、また合成の規模を拡大するには問題がある。
【０００４】
上記方法の第二段階は、典型的にはヒドラジンを用いて、該ヒドロキシ保護基を除去する工程を含む。ヒドラジン水和物は、発癌性であることが知られている。化粧料または薬理的生成物として使用するためには、最終製品中に、痕跡量のヒドラジン水和物の存在さえも回避することが、絶対的に必要とされるであろう。
従って、これら従来法の難点および欠点を回避、解消する、改善された方法の開発に対する需要が、依然として存在する。
【発明の開示】
【０００５】
従って、本発明の一態様によれば、以下の一般式(I)で表される化合物：
【０００６】
【化２】
2009501140.tif 000004
【０００７】
(ここで、Rは、夫々独立にH、F、Cl、Br、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；
R'は、夫々独立にH、F、Cl、Br、OH、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択され；
nは、1、2または3から選択される)の合成方法が提供され、該方法は、
a) 酸の存在下で、以下の一般式(II)で表される化合物：
【０００８】
【化３】
2009501140.tif 000005
【０００９】
(ここで、Xは、ヒドロキシル保護基であり、またRは上記定義通りである)と、以下の一般式(III)で表される化合物：
【００１０】
【化４】
2009501140.tif 000006
【００１１】
(ここで、R'およびnは、上記定義通りである)とを、50質量％未満の溶媒の存在下で反応させる工程；および
b) 該ヒドロキシル保護基を除去する工程、を含む。
従来技術は、大量の溶媒の使用(全反応体の濃度は、5〜50質量％なる範囲内にあるものと記載されている)を教示するが、溶媒の量を、大幅に減じることができ、あるいは溶媒の使用を、完全に排除できることを、今回見出した。
好ましい態様において、該溶媒の量は、30質量％未満、好ましくは10質量％未満およびより好ましくは5質量％未満である。該溶媒の量が、1質量％未満であり、あるいは溶媒を全く使用しないことが、特に好ましい。ここで、該溶媒の量は、上記化合物(II)および(III)の質量に対する質量基準で計算されている。
この合成において使用する好ましい酸は、塩酸、硫酸、リン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびクエン酸からなる群から選択される。
【００１２】
該ヒドロキシル保護基としては、ベンジル、置換ベンジル、またはアリル基が、特に適している。
好ましい一態様において、該化合物(III)は、50℃以下の融点を持つ。
更に好ましい一態様において、該ヒドロキシル保護基は、ベンジル基または置換ベンジル基であり、また後に水素によって除去されるものである。
少量の、また特に極めて少量の溶媒を使用し、または溶媒を全く使用しないことにより、規模拡大に係る問題点を、大幅に減じることができる。特に、該化合物(III)が溶媒として機能する際には、危険な溶媒の使用を回避し得る。比較的問題のない場合には、溶媒、例えばイソプロパノール、メチルテトラブチルエーテル等を添加することができる。
第二の態様において、本発明は、以下の一般式(I)で表される化合物：
【００１３】
【化５】
2009501140.tif 000007
【００１４】
(ここで、Rは、夫々独立にH、F、Cl、Br、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択される置換基を表し；
R'は、夫々独立にH、F、Cl、Br、OH、NO2、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルコキシ基、およびジ-置換アミノ基からなる群から選択され；
nは、1、2または3から選択される)の合成方法を意図し、該方法は、
a) 酸の存在下で、以下の一般式(II)で表される化合物：
【００１５】
【化６】
2009501140.tif 000008
【００１６】
(ここで、Xは、ヒドロキシル保護基であり、またRは上記定義通りである)と、以下の一般式(III)で表される化合物：
【００１７】
【化７】
2009501140.tif 000009
【００１８】
(ここで、R'およびnは、上記定義通りである)とを反応させる工程；および
b) 該ヒドロキシル保護基を、水素および触媒によって、溶媒および塩基の存在下で除去する工程を含み、ここで該塩基は、20℃において、5質量％未満の、該溶媒に対する溶解度を持つことを特徴とする。
水添処理中に、該生成物が、そのピランまたはフラン基において、部分的な開裂に付されることを観測した。驚いたことに、このことは、該溶媒に対してほんの僅かに可溶性である、塩基の添加によって防止できた。典型的に、該塩基は、該溶媒の5質量％未満、好ましくは該溶媒の3質量％未満およびより好ましくは該溶媒の1質量％未満なる溶解度を持つべきである。適当な塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えばCaCO3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3である。
【００１９】
適当な溶媒は、水添に対して不活性な溶媒、例えば分岐した、分岐していないまたは環状であり得る、アルコール、エーテルおよびエステル等の溶媒である。特に適当な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルテトラブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびこれらの混合物である。
水添は、触媒の存在下で達成される。好ましい触媒は、貴金属を主成分とするものであり、最も好ましい触媒は、炭素またはその他の担体、例えばシリカまたは酸化アルミニウム上に担持されたパラジウムである。
好ましい態様において、該合成は、上記2つの本発明の態様を利用するものであり、即ち該第一段階における溶媒の使用を回避し、またはその量を減じ、また該第二段階においては、塩基の存在下で、水素および触媒を使用する。
本発明の極めて好ましい態様においては、RがHであり、全てのR'がHであり、n=2である様な化合物に対して適用され、従って結果として生成する生成物はデオキシアルブチンである。
【実施例】
【００２０】
本発明を、以下に記載する実施例によって、更に詳しく説明する。
実施例１：工程１
4-(ベンジルオキシ)-フェノール(20g；0.1M)および3,4-ジヒドロピラン(23.5g；0.28M)を含む、攪拌された溶液に、濃塩酸(0.05mL)を添加した。この反応混合物を、20℃にて4時間攪拌した。このもののTLC分析は、痕跡量の出発物質のみの存在を示した。1M NaOH溶液(20mL)を添加して、この混合物を中和し、その温度を20〜30℃なる範囲の値に維持した。この混合物を、10分間攪拌し、イソプロパノールを添加し、再度10分間攪拌した。最終的に、得られた生成物を、水(60mL)、イソプロパノール(25.5mL)および1M NaOH溶液(2.5mL)中に懸濁させ、次いでこの懸濁液を15分間攪拌した。該懸濁液を濾過し、水(10mL)で洗浄した。この固体生成物を、40℃にて減圧乾燥したところ、その収率は76％であり、またHPLC純度(面積)は99.5％であった。
【００２１】
実施例２：工程２
該生成物(30g；0.105M)、炭酸カルシウム(2.79g；0.027M)および酢酸エチル(120mL)を含む、攪拌された溶液に、パラジウム-担持炭素(3.6g)を添加した。この混合物を、周囲温度にて、水素ガス圧下で、水素の取込みが終端するまで攪拌した。この混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。該溶媒を、減圧下で留去した。得られる蒸発残渣を、アルコール(36mL)に溶解し、またこの生成物を、水(144mL)の添加によって沈殿させた。このスラリーを0℃に冷却し、また2時間に渡り、激しく攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、水洗し、減圧下で乾燥して、純度99.8％(HPLCによる面積)を持つ80％のデオキシアルブチンを得た。
この手順に従って、幾つかの他の塩基をもテストした(以下の表を参照のこと)：
【００２２】
【表１】
2009501140.tif 000010
【００２３】
比較例１
実施例1の生成物(5g；0.017M)およびエタノール(50mL)を含む、攪拌された懸濁液に、含水率50%の5%パラジウム-担持炭素(0.6g)を添加した。この混合物を、60℃にて、水素ガス雰囲気下で、2時間に渡り攪拌した。TLC分析に結果は、副生成物の存在を示した。該混合物を20℃まで冷却し、珪藻土の小さな床を介して濾過し、アルコールで洗浄した。該溶媒を、40℃にて、減圧下で留去した。得られたオイルを、アルコール(5mL)中に溶解し、また80℃にて加熱した。この混合物に、水(30mL)を30分間という時間内に添加し、得られたこの混合物を、25分間攪拌した。この混合物を20℃まで冷却し、6時間に渡り激しく攪拌した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、40℃にて、減圧下で乾燥して、0.4gの固体を得た。HPLCによれば、如何なる生成物も検出されなかった。
【国際調査報告】
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