(57)【要約】一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩およびエタノールアミン塩（式中、Ｒ1はハロまたはシアノであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ3はメタンスルホニルで置換されたキノリルまたはフェニルである）は、新規な方法によって調製でき、これらは幅広い種類の溶媒において親遊離酸よりも溶解度が大幅に高い。2009530362.tif 000015【選択図】なし
2009530362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミン塩
【化１】
2009530362.tif 000014
（式中、Ｒ1はハロまたはシアノであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ４アルキルであり、Ｒ3はメタンスルホニルで置換されたキノリルまたはフェニルである）。
【請求項２】
カリウム塩、ナトリウム塩、エタノールアミン塩、またはピペラジン塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）の化合物において、独立にまたは任意の組み合わせにおいて、Ｒ1はフルオロであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3は２−キノリルまたは４−メタンスルホニルフェニルである、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項４】
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）酢酸（化合物１）、または［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］酢酸（化合物２）のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、ＴＲＩＳ塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩もしくはエタノールアミン塩。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の塩の調製方法であって、ａ）約８倍から２０倍の体積のアセトニトリルおよび約２〜３モル当量の塩基を親遊離酸に加える工程と、ｂ）前記混合物に十分な水を必要に応じて加え、前記塩基を溶解する工程と、ｃ）前記混合物を４０℃〜６０℃の間で加熱する工程と、ｄ）前記混合物を約１５℃〜２５℃に冷却する工程と、ｅ）沈殿した塩を集める工程と、を含む方法。
【請求項６】
前記塩基が水酸化アンモニウム、リジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、またはトロメタミン（ＴＲＩＳ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記（ａ）の工程において、約１０倍の体積のアセトニトリルを前記親遊離酸に加える、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記（ａ）の工程において、約２モル当量の塩基を使用する、請求項５から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも３ｍｇ／ｍｌの請求項１に記載の塩を含む水溶液。
【請求項１０】
少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、ピペラジン塩またはエタノールアミン塩から選択された塩を含む、請求項９に記載の水溶液。
【請求項１１】
少なくとも３０ｍｇ／ｍｌの請求項２に記載の塩を含む、請求項１０に記載の水溶液。
【請求項１２】
医学用途で用いられる、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１３】
アレルギー喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸疾患およびクローン病、肥満細胞症ならびに他のＰＧＤ2媒介性疾患、例えば、高ＩｇＥ症候群および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化、同種移植拒絶、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、および関節リウマチ、乾癬性関節炎および変形性関節症などの自己免疫疾患、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の治療または予防に用いられる、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の塩。
【請求項１４】
アレルギー喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸疾患およびクローン病、肥満細胞症ならびに他のＰＧＤ2媒介性疾患、例えば、高ＩｇＥ症候群および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化、同種移植拒絶、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、および関節リウマチ、乾癬性関節炎および変形性関節症などの自己免疫疾患、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の治療のための薬剤の調製における請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項１５】
医薬品賦形剤または医薬担体とともに請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
経口投与、鼻内投与、気管支内投与、または局所投与のために処方される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ2によって媒介される疾患の治療に有用な、１つ以上の付加的な活性剤を更に含む請求項１５から請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物であって、前記付加的な活性剤がサルメテロールなどのβ２アゴニスト；フルチカゾンなどのコルチコステロイド；ロラタジンなどの抗ヒスタミン；モンテルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト；オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体療法；フシジン酸などの抗感染薬（特にアトピー性皮膚炎の治療のため）；クロトリマゾールなどの抗真菌薬（特にアトピー性皮膚炎の治療のため）；タクロリムスおよび特に炎症性皮膚疾患の場合のピメクロリムスなどの免疫抑制剤；ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体に作用するＰＧＤ2の他のアンタゴニスト；シロミラストなどのＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害剤；ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤などのサイトカインの産生を調節する薬物；遮断性モノクローナル抗体および可溶性の受容体などのＴｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬物；ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト；およびジロイトンなどの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；から選択される組成物。
【請求項１９】
請求項１５から請求項１８のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製のための方法であって、薬理学的にまたは獣医学的に許容できるビヒクルに請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の塩を結合または合わせる工程を含む、医薬組成物の調製のための方法。
【請求項２０】
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の塩と、請求項１８に列挙される薬剤の１つ以上と、を含んでなる製品であって、ＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ2の作用により媒介される疾患または症状の治療における同時、個別、または連続的な使用のための混合製剤としての製品。
【請求項２１】
前記薬剤が、ＣＲＴＨ２および／またはＤＰ受容体を介したＰＧＤ2の作用により媒介される疾患および症状の治療に有用な付加的な活性剤をも含む請求項１４に記載の使用。
【請求項２２】
前記付加的な活性剤が請求項１５に列挙された薬剤の１つである請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な化合物に関する。特に、本発明は、一定範囲の溶媒に特に可溶性の塩に関する。本発明は、これらの塩の調製方法、これらの塩を含む組成物、および、アレルギー疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎など）ならびに細胞（好酸球、好塩基球、およびＴｈ２リンパ球を含む）にＣＲＴＨ２受容体で作用するプロスタグランジンＤ2（ＰＧＤ2）によって媒介される他の炎症性疾患の治療または予防のための塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ2は、局部組織の損傷、正常刺激もしくはホルモンの刺激に応答して細胞によってまたは細胞活性化経路を介して合成される化学伝達物質のクラスであるエイコサノイドである。エイコサノイドは、身体全体における幅広い種類の組織上の特異的な細胞表面受容体に結合し、これらの組織内で様々な効果を媒介する。ＰＧＤ2は、肥満細胞、マクロファージ、およびＴｈ２リンパ球によって産生されることが公知であり、抗原性薬剤を負荷された喘息患者の気道において高濃度で検出された（非特許文献１）。ＰＧＤ2の気道への投与は、気管支収縮（非特許文献２および非特許文献３）および好酸球蓄積（非特許文献４）を含む喘息反応の多くの特性を誘発する可能性がある。
【０００３】
外部から投与するＰＧＤ2が炎症反応を誘発する潜在性は、抗原に反応して過剰な好酸球性肺炎症およびＴｈ２サイトカイン産生を示したヒトＰＧＤ2シンターゼを過剰発現するトランスジェニックマウスの使用により確認された（非特許文献５）。
【０００４】
最初に発見されたＰＧＤ2に特異的な受容体は、ｃＡＭＰの細胞内濃度の上昇に関わるＤＰ受容体であった。しかしながら、ＰＧＤ2は、そのほとんどの炎症活性をＴｈ２リンパ球、好酸球、および好塩基球で発現するＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現する走化性因子受容体の相同分子）と呼ばれるＧタンパク質共役受容体との相互作用を介して媒介すると考えられている（非特許文献６および特許文献１、および特許文献２およびＢａｕｅｒらの特許文献３）。Ｔｈ２リンパ球および好酸球の活性化におけるＰＧＤ2の効果は、ＣＲＴＨ２を介して媒介されることは明らかであるようである。それは、ＣＲＴＨ２選択的アゴニスト１３，１４ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ2（ＤＫ−ＰＧＤ2）および１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ2は、この反応を誘発することができ、ＰＧＤ2の効果が抗ＣＲＴＨ２抗体によって遮断されるからである（非特許文献６および非特許文献７）。反対に、ＤＰ選択的アゴニストＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球または好酸球の遊走を促さない（非特許文献６および非特許文献８）。この証拠に基づくと、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ2に拮抗することは、Ｔｈ２依存性のアレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎）の炎症性要素を治療するための魅力的なアプローチとなる。
【０００５】
特許文献３は、この発明に係る方法が、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫疾患、再灌流障害、および多くの炎症症状（これらは全てＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ2の作用に媒介される）の治療に役立つ化合物を識別することに使用できることを示唆している。
【０００６】
ＣＲＴＨ２に結合する化合物は、特許文献４および特許文献５において教示されている。これらの化合物は新規ではなく、類似化合物と一緒に、特許文献６、特許文献７および特許文献８において初めて開示されている。この中で、これらの化合物は、抗炎症性活性、鎮痛活性、および解熱活性を有すると言われている。特許文献４および特許文献５は、この発明に係る化合物はＣＲＴＨ２受容体活性を有するモジュレータであり、したがって、喘息などの閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および複数のほかの疾患（骨および関節、皮膚および眼、消化管、中枢神経系および末梢神経系、およびほかの組織の様々な症状、ならびに同種移植の拒絶反応などを含む）の治療および予防に役立つことを教示している。
【０００７】
特許文献９および特許文献１０もインドール誘導体に関し、その化合物はインドメタシンと構造が似ており、インドメタシンと同様に、抗炎症性活性および解熱活性を有すると言われている。したがって、これらの文献が公開されたときには理解されていなかった可能性はあるが、これらで説明されている化合物はＣＯＸ阻害剤であり、その活性は、本発明の化合物の活性と大きく異なるものである。ＣＯＸ阻害剤は、関節炎症状の治療に使用されることもあるが、実際には、本発明の化合物が有用である多くの疾患および症状（例えば、喘息および炎症性大腸疾患）の治療においては禁忌である。
【０００８】
本発明者らは、ＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ2の特に活性なアンタゴニストである一連のインドール酢酸を発見した。
【０００９】
特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３および特許文献１４は、全てインドール酢酸に関する。しかしながら、これらの化合物は、糖尿病（特許文献１１、特許文献１２、および特許文献１４）の治療または低尿酸血症薬に有用なアルドース還元酵素阻害薬（特許文献１３）であると言われている。
【００１０】
特許文献１５もまた、インドール酢酸に関し、それはトロンボキサン合成酵素の阻害剤であり、血栓症、虚血性心臓疾患および脳卒中などの症状の治療に有用であると言われている。これらの化合物は全てピリジル基で置換される。
【００１１】
特許文献１６は、気管支喘息およびアレルギー性鼻炎の治療に有用なｓＰＬＡ2阻害剤であると言われている化合物に関する。これらの化合物は、カルボン酸ではなくアミド類またはヒドラジド類である。
【００１２】
特許文献１７は、アルドース還元酵素阻害剤であると言われている３−ベンゾチアゾリルメチルインドール酢酸の製造方法に関する。
【００１３】
特許文献１８は、喘息、花粉症、およびアレルギー性鼻炎などの症状ならびに気管支炎、アトピー性湿疹および異所性湿疹などのある種の炎症症状の治療に有用なロイコトリエンアンタゴニストであると言われている化合物に関する。しかしながら、前述の特許出願と同じ著者による非特許文献９は、インドール窒素上に酢酸基を有する化合物は有意なペプチドロイコトリエン活性を有さないことを教示している。この観点では、インドール窒素上に酢酸基を有する本発明の全ての化合物が喘息、花粉症およびアレルギー性鼻炎などの症状の治療に有用であることは非常に驚くべきことである。
【００１４】
特許文献１９は、血栓症、虚血性心疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作、片頭痛、および糖尿病の血管合併症などの症状の治療に有用であると言われているイミダゾール置換インドール酢酸に関する。ＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ2の作用により媒介される症状については、この特許文献において言及されていない。
【００１５】
特許文献２０は、炎症症状の治療に有用だと言われている３−置換−１−インドールカルボン酸およびエステルに関する。
【００１６】
特許文献２１は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである化合物に関する。これらは、芳香族置換基を有しない。
【００１７】
非特許文献１０は、対応するエステルからのイミダゾール置換インドール酢酸の調製方法に関する。これに関連する化合物は、トロンボキサン合成酵素の阻害剤であると言われている。
【００１８】
特許文献２２は、ロイコトリエンアンタゴニストであると言われているインドール酢酸誘導体に関する。
【００１９】
特許文献２２は、SＰＬＡ2阻害剤である化合物に関する。例示された全ての化合物は、インドール系の２−位および５−位で嵩高い置換基を有する。
【００２０】
特許文献２４は、ＰＡＩ−１の阻害剤であるインドール酢酸誘導体を開示している。この化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有する可能性については、示唆がない。
【００２１】
特許文献２５は、喘息およびアレルギー性炎のモジュレータと言われている化合物に関する。インドール酢酸誘導体のいかなる活性の実証もされていない。
【００２２】
ＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物は、特許文献２６および特許文献２１に開示されている。これらの化合物は、インドール酢酸であり、特許文献２６において、インドール系は２−３位で５〜７員炭素環と縮合している。特許文献２１において、ピロリジン基はインドールの３−位にある。
【００２３】
特許文献２７および特許文献２８は、共にＣＲＴＨ２アンタゴニストであると言われている化合物に関し、この化合物は、インドールの３−位に結合する−Ｓ−または−ＳＯ2−基を有するインドール酢酸である。
【００２４】
発明者らの特許出願である特許文献２９においては、特に活性なＣＲＴＨ２アンタゴニストであるインドールカルボン酸を開示している。この文献は、さらに、これらの化合物の塩、特に遊離酸の調製における中間体であるリチウム塩を教示している。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０８５１０３０号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２１１５１３号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１１７０５９４号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０６６０４６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０６６０４７号パンフレット
【特許文献６】英国特許第１３５６８３４号明細書
【特許文献７】英国特許第１４０７６５８号明細書
【特許文献８】英国特許第１４６０３４８号明細書
【特許文献９】ポーランド国特許第６５７８１号明細書
【特許文献１０】特公昭４３−２４４１８号公報
【特許文献１１】国際公開第９９／５０２６８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第００／３２１８０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／５１８４９号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０１／６４２０５号パンフレット
【特許文献１５】米国特許第４，３６３，９１２号明細書
【特許文献１６】国際公開第９６／０３３７６号パンフレット
【特許文献１７】特開２００１―２４７５７０号公報
【特許文献１８】米国特許第４，８５９，６９２号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，２７３，７８２号明細書
【特許文献２０】米国特許第３，５５７，１４２号明細書
【特許文献２１】国際公開第０３／０９７５９８号パンフレット
【特許文献２２】欧州特許出願公開第０５３９１１７号明細書
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００３／０１５３７５１号明細書
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００４／０１１６４８号明細書
【特許文献２５】国際公開０４／０５８１６４号パンフレット
【特許文献２６】国際公開０３／０９７０４２号パンフレット
【特許文献２７】国際公開０３／１０１９８１号パンフレット
【特許文献２８】国際公開０３／１０１９６１号パンフレット
【特許文献２９】国際公開０５／０４４２６０号パンフレット
【非特許文献１】Ｍｕｒｒａｙ他，（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙ他，（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３
【非特許文献３】Ｓａｍｐｓｏｎ他，（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ．５２：５１３−５１８
【非特許文献４】Ｅｍｅｒｙ他，（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｔａｎｉ他，（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９
【非特許文献６】Ｈｉｒａｉ他，（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１
【非特許文献７】Ｍｏｎｎｅｒｅｔ他，（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５
【非特許文献８】Ｇｅｒｖａｉｓ他，（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８
【非特許文献９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６（３３），１７８１―１７９０（１９９０）
【非特許文献１０】Ｃｒｏｓｓ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，３４２−３４６（１９８６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
しかしながら、今日、本発明者らは、国際公開０５／０４４２６０号パンフレット（特許文献２９）の化合物の一部のある塩が驚くべき特性を有することを発見した。化合物が医療用途で有用となるためには、水系溶媒中にその化合物を溶解することができることが有利となる。しかしながら、幅広い種類の溶媒で国際公開０５／０４４２６０号パンフレットの遊離酸の溶解を試みたところ、水を含む使用したいずれの溶媒においても、せいぜいほんのわずかに溶解するにすぎないことが分かった。塩は、水系溶媒において、親遊離酸よりも溶解度が高いであろうと予想されるが、本発明者らは、国際公開０５／０４４２６０号パンフレットに開示された化合物の一部の塩は、水系媒体において予測外に高い溶解度を有することを発見した。この高い溶解度は、選択された化合物の全ての塩に対して及ぶものではなく、それも予測外であった。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
したがって、本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミン塩を提供する。
【化１】
2009530362.tif 000003
（式中、Ｒ1はハロまたはシアノであり、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ3はメタンスルホニルで置換されたキノリルまたはフェニルである。）
【００２７】
遊離酸化合物より誘導される塩は、遊離酸化合物よりも溶解度が高いであろうと予想されるが、本発明の塩の水への溶解度は、親化合物の溶解度の６５倍から約１７００倍大きい範囲にあり、この溶解度の向上の度合いは、予測できないものである。他の溶媒に対するこの塩の溶解度も、親遊離酸の溶解度よりも著しく大きいものであった。
【００２８】
本発明における可溶性の塩は、特に、カリウム塩、ナトリウム塩、エタノールアミン塩、およびピペラジン塩である。
【００２９】
一般式（Ｉ）の好適な化合物において、独立にまたは任意の組み合わせにおいて、Ｒ1はフルオロであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3は２−キノリルまたは４−メタンスルホニルフェニルである。
【００３０】
本発明における特に好適な化合物は、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）酢酸（化合物１）、および［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニルベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］酢酸（化合物２）のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、ＴＲＩＳ塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩もしくはエタノールアミン塩である。
【００３１】
上述したように、一般式（Ｉ）の化合物の塩は、特許文献２９において教示されており、その明細書において示された方法によって調製できる。特許文献２９において、一般式（Ｉ）の化合物は、水酸化リチウムを用いてエステルの加水分解によって始めはリチウム塩として調製された。特許文献２９に教示された全ての化合物の他の塩を、選択された塩基（例えば、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウム）を用いる対応するエステルの加水分解によって調製することも可能である。
【００３２】
しかしながら、一般式（Ｉ）の遊離酸は一度得られると、塩に戻すことが難しいことが分かっている。通常、塩は適切な溶媒の中に遊離酸を溶解させ塩基を加えることによって調製することができる。一般式（Ｉ）の化合物の塩の少量を、このように調製することは確かに可能である。しかしながら、一般式（Ｉ）の遊離酸は、ほとんどの溶媒においてほんのわずかに溶解するにすぎないために、この塩調製の方法を大規模で使用することが実行可能であるかどうかはまだ証明されていない。したがって、本発明の塩の大規模な調製のための改良方法を開発することが、本発明者らにとって必要であった。
【００３３】
したがって、本発明の第２の態様は、上述の一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミン塩の調製方法であって、ａ）約８倍から２０倍の体積のアセトニトリルおよび約２〜３モル当量の適切な塩基を一般式（Ｉ）の親遊離酸に加える工程と、ｂ）混合物に十分な水を必要に応じて加え、塩基を溶解する工程と、ｃ）混合物を４０℃〜６０℃の間で加熱する工程と、ｄ）混合物を約１５℃〜２５℃に冷却する工程と、ｅ）沈殿した塩を集める工程と、を含む方法を提供する。
【００３４】
本発明の塩の調製に使用するための適切な塩基は、水酸化アンモニウム、リジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、およびトロメタミン（ＴＲＩＳ）である。
【００３５】
（ａ）の工程において、約１０倍の体積のアセトニトリルを親遊離酸に加え、約２モル当量の塩基を使用することが好ましい。
【００３６】
沈殿した塩は、濾過によって収集でき、アセトニトリルなどの適切な溶媒を使用して洗浄することができる。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物は、同時係属出願中である国際公開０５／０４４２６０パンフレット（特許文献２９）にて示された方法によって調製でき、一般式（Ｉ）の特定の化合物のための具体的な方法は、以下の実施例において述べられる。
【００３８】
上述のように、本発明の塩は、一定範囲の水系溶媒に対して驚くほど可溶性である。したがって、本発明の更なる態様は、少なくとも３ｍｇ／ｍｌの一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミンの塩から選択された塩を含む水溶液を提供する。水溶液は、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、ピペラジン塩、またはエタノールアミン塩から選択された塩を好適には含み、更に好適には、少なくとも３０ｍｇ／ｍｌの一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、ピペラジン塩またはエタノールアミン塩を含む。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、ＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ2の作用により媒介される疾患または症状の治療方法において有用であり、その方法は、それらの治療が必要な患者に一般式（Ｉ）の化合物の塩の適切な量を投与する工程を含む。
【００４０】
したがって、本発明の更なる態様では、一般式（Ｉ）の化合物の医療用途でのカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミン塩が提供される。
【００４１】
この塩は、治療、特にＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ2により媒介される疾患および症状の治療または予防のための使用において特に有用である。
【００４２】
このような疾患および症状は、アレルギー喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸疾患およびクローン病、肥満細胞症ならびに他のＰＧＤ2媒介性疾患、例えば、高ＩｇＥ症候群および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化、同種移植拒絶、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、および関節リウマチ、乾癬性関節炎および変形性関節症などの自己免疫疾患、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患を含む。
【００４３】
本発明の更なる態様は、アレルギー喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸疾患およびクローン病、肥満細胞症ならびに他のＰＧＤ2媒介性疾患、例えば、高ＩｇＥ症候群および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化、同種移植拒絶、再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、および関節リウマチ、乾癬性関節炎および変形性関節症などの自己免疫疾患、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の治療のための薬剤の調製における一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミン塩の使用を提供する。
【００４４】
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、治療が必要とされる疾病または症状によって、適切な態様で処方されなくてはならない。
【００４５】
したがって、本発明の更なる態様では、医薬品賦形剤または医薬担体とともに一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミン塩を含む医薬組成物が提供される。治療または予防する疾病および症状に対して適切または妥当と判断された場合には、他の活性物質も存在してよい。
【００４６】
１つの担体または２つ以上の担体が存在する場合は、それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で許容できるものでなければならず、服用者に有害であってはならない。
【００４７】
上記製剤は、経口投与、直腸投与、鼻内投与、気管支内投与（吸入投与）、局所投与（点眼薬、口腔投与および舌下投与を含む）、膣内投与または非経口投与（皮下投与、筋内投与、静脈内投与、および皮内投与を含む）に適切な製剤を含み、医療分野において周知の任意の方法によっても調製できる。
【００４８】
組成物は、上述の活性剤を担体に合わせることによって調製することができる。一般に、製剤は、液体担体もしくは細かく分けた固体担体またはその両方に活性剤を均一かつ密接に合わせること、そして製品を必要に応じて成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の塩を薬理学的にまたは獣医学的に許容できる担体またはビヒクルに結合または合わせる工程を含む、医薬組成物の調製方法にまで及ぶ。
【００４９】
本発明における経口投与のための製剤は、それぞれが所定量の活性剤を含むカプセル剤、サシェ剤、または錠剤のような個別の単位；粉末もしくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体の中の活性剤の液剤もしくは懸濁剤；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤；またはボーラスなどとして提供できる。
【００５０】
経口投与のための組成物（例えば錠剤およびカプセル剤）では、「許容できる担体」という用語は、例えば、結合剤などの一般の賦形剤（例えば、シロップ剤、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、およびでんぷん）、一般の充填材および担体（例えば、コーンスターチ、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸）、ならびに一般の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびその他のステアリン酸金属塩、グリセロールステアレート、ステアリン酸、シリコーン溶液、滑石、ワックス、油およびコロイドシリカ）、などのビヒクルを含む。ペパーミント、冬緑油、サクランボ香味料などの矯味矯臭剤も使用可能である。剤形が容易に識別可能となるように着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングを施されてもよい。
【００５１】
錠剤は、１つ以上の副成分を任意で用いた圧縮または成形によって生産されてよい。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の活性剤を、適切な装置の中で圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な装置の中で成形することによって作られてよい。錠剤は、任意にコーティングを施すかまたは刻み目を入れられてよく、活性剤のゆるやかな放出または制御放出をもたらすように調製されてよい。
【００５２】
経口投与に適切なその他の製剤は、風味付けした基剤（通常はショ糖およびアラビアゴム、またはトラガカント）に活性剤を含む薬用飴、不活性の基剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴムなど）に活性剤を含むトローチ、および、適切な液体担体中に活性剤を含む洗口剤を含む。
【００５３】
皮膚への局所投与のために、一般式（Ｉ）の化合物の塩は、クリーム、軟膏、ゼリー、液剤、または懸濁剤などに製剤されてよい。薬物として使用できるクリーム状または軟膏状の製剤は、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの薬剤学の標準的な教科書の中で説明されているような、当該技術分野において周知の従来からの製剤である。
【００５４】
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、粉末または液剤もしくは懸濁剤の液滴という形で薬理活性成分を分散することができるエアロゾルまたはスプレーなどの鼻内投与、気管支内投与、または口腔投与による気道の治療に使用できる。粉末分散特性を有する医薬組成物は、通常、活性成分に加えて、室温以下の沸点を有する液体噴霧剤、ならびに、必要に応じて液体または固体の非イオン性またはアニオン性の界面活性剤などの補助剤、および／または希釈剤を含む。薬理活性成分が溶液中に含まれる医薬組成物は、これに加えて適切な噴霧剤を含み、必要に応じて、付加的な溶媒および／または安定剤をさらに含む。噴霧剤の代わりに圧縮空気も使用可能であり、これは適切な圧縮装置および膨張装置によって、必要に応じて生成することが可能である。
【００５５】
非経口製剤は、一般に滅菌されている。
【００５６】
典型的には、血漿の中の薬物の濃度をＣＲＴＨ２受容体でＰＤＧ2を阻害するのに有効な濃度に保つように、塩の投与量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。治療効果のある一般式（Ｉ）の化合物の塩の正確な量、およびこのような塩が最適に投与される経路は、当業者によって、薬剤の血中濃度を治療効果を得るために必要な濃度と比べることによって容易に決定される。
【００５７】
上に列挙された疾患および症状の治療に有用な活性剤は、必ずしもＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ2の阻害剤でなくとも、一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミン塩は、これらの活性剤のうち１つ以上と併用できる。
【００５８】
したがって、上述の医薬組成物は、１つ以上のこれらの活性剤を付加的に含んでよい。
【００５９】
ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ2によって媒介される疾患および症状の治療のための薬剤の調製における一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミン塩の使用も提供する。この薬剤は、同じ疾患および症状の治療に有用な付加的な活性剤も含む。
【００６０】
全く異なる作用形態を有してよいこれらの付加的な活性剤は、アレルギー性疾患および他の炎症性疾患のための次の既存療法を含む：サルメテロールなどのβ２アゴニスト；フルチカゾンなどのコルチコステロイド；ロラタジンなどの抗ヒスタミン；モンテルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト；オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体療法；フシジン酸などの抗感染薬（特にアトピー性皮膚炎の治療のため）；クロトリマゾールなどの抗真菌薬（特にアトピー性皮膚炎の治療のため）；タクロリムスおよび特に炎症性皮膚疾患の場合のピメクロリムスなどの免疫抑制剤。
【００６１】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、次の炎症の適応症のために開発中の治療と組み合わせてもよい：ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体に作用するＰＧＤ2の他のアンタゴニスト；シロミラストなどのＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害剤；ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤などのサイトカインの産生を調節する薬物；遮断性モノクローナル抗体および可溶性の受容体などのＴｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬物；ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト；およびジロイトンなどの５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
【００６２】
本発明の更なる態様では、一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、ジエチルアミン塩、トロメタミン（ＴＲＩＳ）塩、ピペラジン塩、エチレンジアミン塩またはエタノールアミン塩と、上に列挙された薬剤の１つ以上と、を含んでなる製品であって、ＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ2の作用により媒介される疾患または症状の治療における同時、個別、または連続的な使用のための混合製剤としての製品が提供される。
【００６３】
本発明は、次の非限定的な実施例および図面を参照し、より詳細に説明される。
【実施例】
【００６４】
実施例において、次の略語が使用される。
【００６５】
【表１】
2009530362.tif 000004
【００６６】
（実施例１）
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸（化合物１）の合成
第１段階：エチル−（５−フルオロ−２−メチルインドリル−１−アセテート）の合成
【化２】
2009530362.tif 000005
５−フルオロ−２−メチルインドール（０．４５Ｋｇ，３．０１７ｍｏｌ，１．０倍の重量）、粉末化した炭酸カリウム（１．２５１Ｋｇ，９．０５ｍｏｌ，２．７８倍の重量）およびアセトニトリル（９．０Ｌ，２０倍の体積）を、１５℃〜２５℃で２０Ｌフランジフラスコに充填した。ブロモ酢酸エチル（０．６７１Ｌ，２．６７ｍｏｌ，１．４９倍の体積）を加え、生成した懸濁液を還流するまで加熱し、１８時間にわたって保持した後、1Ｈ  ＮＭＲ（注釈：反応物をサンプリングし、試料を濃縮し、残渣をＤ6−ＤＭＳＯへ取り込み、濾過し、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを測定した）によるインプロセス分析は８７％の変換率を示した。ブロモ酢酸エチル（０．３３３Ｌ，１．３２ｍｏｌ，０．７４倍の体積）および粉末化した炭酸カリウム（０．６２６Ｋｇ，４．５３ｍｏｌ，１．３９倍の重量）を更に充填し、更に６時間にわたって還流状態を保った。1Ｈ  ＮＭＲ分析によるインプロセス分析で９８．４％の変換率が示された。フラスコの内容物を、１５℃〜２５℃で１６時間にわたって冷却した。固体を濾過により除去し、アセトニトリル（２×１Ｌ，２×２倍の体積）を用いて濾過ケーキを洗浄した。混合した濾液を、真空下において４０℃以下（水槽）で乾燥するまで濃縮し、第１段階の粗生成物を褐色油状物（１．２８６Ｋｇ）として得た。この粗生成物は、ヘプタンからヘプタン：トルエンへ、そしてトルエンへの勾配溶離を使用してドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体（０．５７３Ｋｇ，残存トルエンについて補正して、計算上８０．７％）としてエチル−（５−フルオロ−２−メチルインドリル−１−アセテート）を得た。混合したフラクションは、必要に応じて適切に再度クロマトグラフにかけた。
【００６７】
第２段階：（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチルインド−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成
【化３】
2009530362.tif 000006
０℃〜５℃のジクロロメタン（５．７３Ｌ，１０倍の体積）中のエチル−（５−フルオロ−２−メチルインドリル−１−アセテート）（０．５７３Ｋｇ，２．４４ｍｏｌ，１．０倍の重量）およびキノリン−２−カルボキシアルデヒド（０．４１８Ｋｇ，２．６６ｍｏｌ，０．７３５倍の重量）の溶液をトリエチルシラン（１．３６９Ｌ，８．５１ｍｏｌ，２．３９倍の体積）で処理した後、０℃〜１０℃のトリフルオロ酢酸（０．５６１Ｌ，７．２８ｍｏｌ，０．９８倍の体積）を滴下した。生成した暗赤色の溶液を還流するまで温め３時間にわたって保持した後、1Ｈ  ＮＭＲ（注釈：ＭＥＴ／ＰＲ／０３４４）によるインプロセス分析は反応完了を示した。反応物を、１５℃〜２５℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１１．５Ｌ，２０倍の体積）の添加によって、０．５時間にわたってクエンチした（注：発泡および気体の発生）。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（１×２．８Ｌ，１×５．０倍の体積）を用いて抽出し、混合した有機物を２０％ｗ／ｗの塩化ナトリウム水溶液（１×３．０Ｌ，１×５倍の体積）で洗浄し、硫酸ナトリウム（０．６Ｋｇ，１．０５倍の重量）で乾燥させた。懸濁液を濾過し、ジクロロメタン（２×０．６Ｌ，２×１．０５倍の体積）で濾過ケーキを洗浄し、混合濾液を真空下において４０℃以下（水槽）で濃縮し、シリル関連の副生成物が混ざった褐色の油状固形物（１．２２７Ｋｇ，  計算上１３３．８％）として（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチルインド−１−イル）−酢酸エチルエステルを得た。
【００６８】
第３段階：（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチルインド−１−イル）−酢酸
【化４】
2009530362.tif 000007
第３段階の投入量計算の目的のために、第２段階の反応は理論的収率が１００％で進行したことを前提とした。
【００６９】
水（５．５Ｌ，６倍の体積）に溶けた溶液である水酸化カリウム（０．４８６Ｋｇ，０．５３倍の重量）を、テトラヒドロフラン（３．６６Ｌ，４倍の体積）中の（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インド−１−イル）―酢酸エチルエステル（０．９１６Ｋｇと仮定，２．４４ｍｏｌ，１倍の重量）の溶液に添加し、その結果、反応混合物が発熱して３０℃〜３５℃になった。反応物を、２時間にわたり３０℃〜３５℃に維持し、その後、ＴＬＣ分析（注釈：分析前に反応混合物をＴＨＦ：水で希釈した）（酢酸エチル：トルエン１：１；可視化手段：ＵＶ）は、出発物質の不在により反応完了を示した。界面の物質が水相に保留されるように、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．６Ｌ，５倍の体積）を添加し、相を分離した。残留有機物を除去するために、その水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．６Ｌ，５倍の体積）でさらに洗浄し、真空下において３５℃〜４０℃（水槽）で１時間までの時間にわたり濃縮し、次に１５℃〜２５℃に冷却した。生成したスラリーを、温度が２０℃〜２５℃の範囲に維持し、塩酸（２Ｍ，３．４４Ｌ，３．７５倍の体積）を用いて、ｐＨ５．５まで酸性化した（なお、溶液は酸性化により深紅色に変化した）。スラリーを１５℃〜２５℃で１時間にわたりエージングし、ｐＨが５．５であることを確認し、スラリーを（緩やかに）濾過し、収集した固体を水（１×１倍の体積，１×０．９２Ｌ）で洗浄した。カール・フィッシャー滴定により、含水量が０．３％になるまでトルエン（３５Ｌ）を用いて濡れたケーキを共沸乾燥し、紫色の固体（０．７６７Ｋｇ，残存トルエンについて補正して、計算上９０．５％，５．６％ｗ／ｗ）として粗生成物を得た。
【００７０】
（実施例２）
（化合物１遊離酸の溶解度）
化合物１のイオン化していない形での固有溶解度、および、塩の生成から得られる溶解度の増減の可能性に関する情報を得るために、基本的な溶解度評価を実施した。５０ｍｇの化合物１を、２０倍の体積の所定の溶媒と共にバイアルに充填した。１５℃〜２５℃で混合物を攪拌し、透明な溶液が得られた場合は、溶液が完全に飽和するまでさらに固体を添加した。溶液が得られない場合は、混合物を攪拌しながら還流するまで加熱し、必要に応じて、さらに２０倍の体積の溶媒を添加した。ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびＤＭＦの混合物を１００℃まで加熱した。次に、この混合物を１５℃〜２５℃まで冷却した。以下の表１に、この結果をまとめた。
【００７１】
表１
Ｒ．Ｔ＝室内温度
【表２】
2009530362.tif 000008
この結果は、化合物１が、多様な溶媒中で極めて不溶性（＜２５ｍｇ／ｍｌ）であることを示した。ＮＭＰだけが（１００℃で溶液を得た後に）１５℃〜２５℃で、２０倍の体積中の５０ｍｇの化合物１（つまり＞５０ｍｇ／ｍｌ）を保持した。
【００７２】
（比較例３）
（従来の方法を用いた塩の生成の試行）
最初の塩基スクリーニングは、高スループットを達成し、塩基と溶媒の各組み合わせが調査されるように、ガラスの９６ウェルプレートを使用して実施した。この方法は、試料を溶媒の中に溶かし、もたらされた溶液の一定容積（１ｍｇ含有する）を各ウェルに加える工程を含む。塩基の原液を調製し、ブランクのままにしておく８列目を除いて、Ｘ方向の各縦列が１つの特定の塩基になるように、化学量論量を各ウェルに充填した。次に、結晶化させる潜在能力がある異なる結晶化溶媒を、Ｙ方向の各横列に加えた（図１）。次に、倒立顕微鏡を用いてプレートにおける結晶形成を検査した。
【００７３】
塩の結晶化に与える溶媒効果を検査するために、水からヘプタンまでの極性の範囲にわたる溶媒の豊富な選択幅を、初期スクリーニング用に選択した。次の溶媒を使用した：水、メタノール、エタノール、２−プロパノール（ＩＰＡ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、アセトン、ヘプタン。
【００７４】
スクリーニングのために選択した塩基は、薬理学的に許容された塩を形成する薬剤の基準表（出典：Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８）から選択された。
【００７５】
塩基を、次の基準に基づいて３つの分類に分けた。
（第１分類の塩基）
第1分類の塩基は、生理的に偏在するイオンを形成するため、または、生化学的経路中に中間代謝産物として存在するために、制限なく使用できるものである。表２は、以下に説明する試験において使用した第１分類の塩基の一覧、そのｐＫa値、および原液の組成を示す。
【００７６】
表２
【表３】
2009530362.tif 000009
（注）水酸化カリウムは８５％ｗ／ｗと仮定した。原液２には、ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニアを使用した。
【００７７】
（第２分類の塩基）
第２分類の薬剤は、天然に存在しないものと考えられる。しかしながら、これまでのところ、多量に適用している間において、毒性はあまり示さず、高い忍容性を示した。表３は、以下に説明する試験において使用した第２分類の塩基の一覧、そのｐＫa 値、および原液の組成を示す。
【００７８】
表３
【表４】
2009530362.tif 000010
【００７９】
（第３分類の塩基）
第３分類の塩基は、特定の環境下において、または特定の問題を解決するために、興味深い可能性があるものである。その一部は、独特の薬理活性を有するため、および過去にあまり頻繁には使用されなかったため、この分類に割り当てられた。表４は、以下に説明される試験において使用された第３分類の塩基の一覧、そのｐＫa値、および原液の組成を示す。
【００８０】
表４
【表５】
2009530362.tif 000011
【００８１】
（一般手順）
１ｍｇの量を９６ウェルプレートに充填するためには、化合物１の溶液を作り、次にその溶液の適量をプレートに加えることが必要である。揮発性溶剤を使用し、次に、この溶剤を蒸発し１ｍｇの量をウェル内に残すことが望ましい。残念ながら、揮発性溶剤中の化合物１の溶解度が低かったために、上述の方法のとおりに実施することはできなかった。したがって、次の代替の装填手順を適用した：２００ｍｇの遊離酸を、５ｍｌのＮＭＰに溶解し、４０ｍｇ／ｍｌの原液を得た。２５μｌの原液を９６個の各ウェルに添加した。これにより、実際に、各ウェルに１ｍｇの化合物を与えた。２００μｌの溶媒を、１０μｌの塩基溶液の原液と共に適切なウェルに添加し、化学量論の酸対塩基の比が１：１となるようにした（塩基溶液の原液の組成は表２〜表４に示す）。次に、９６ウェルプレートを室内温度で振盪し、１時間後および１８時間後に、直交偏光子を備えた倒立顕微鏡を用いて視覚化し、存在する固体全ての結晶化度を評価し、存在する物質の量を相対的に評価した。個々の９６個のウェルを、１から５までの基準に順位付けした。ここで、１は結晶なし／透明の溶液、５は多量の結晶（顕微鏡からの光をほぼ覆い隠す程度）である。
【００８２】
（第１分類の塩基）
第１分類の塩基のスクリーニングを、上述の手順に基づいて実施した。結果は、ブランク列（塩基を加えなかった）が結晶成長に高い値を示したことから、不備があることが分かった。ＴＨＦを除く全ての場合において、溶媒の添加は結晶性の化合物１の沈殿を引き起こした。
【００８３】
このスクリーニングを再度行ったが、今回は、各ウェル内の化合物１のＮＭＰ溶液に塩基を添加すると共に、１０μｌの水をブランク列に加え、溶媒を添加する前に３０分間にわたって振盪した。溶媒添加前のプレートを検査すると、ブランクの列に結晶があることが分かった。結晶の形成は、（塩基溶液から生成された）塩であると同時に、水による化合物１の沈殿物である可能性も高く、この場合も先と同様に、結果は信頼性のないものであった。
【００８４】
この実験を再度行ったが、塩基溶液は水ではなくＮＭＰで作製した。残念ながら、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはリジンの溶液を調製することはできなかった。化合物１および塩基を有するプレートを２時間振盪した後の検査では、結晶は存在しなかった。次に、適切な溶媒を添加し、更に１時間後および１８時間後にプレートを検査した。前と同じように、ヘプタンのウェル（この場合、結果として二相混合物が生じ、その後沈殿は起こらなかった）を除いて、ブランク列は結晶の存在を示した。
【００８５】
（第２分類の塩基）
第２分類の塩基の対イオンスクリーニングは、第１分類の塩基の３回目の検査で使用した方法に基づいて実施した（化合物１のＮＭＰ溶液をウェルに充填し、塩基のＮＭＰ溶液をウェルに充填し、１時間にわたって振盪し、溶媒を加え、１時間後および１８時間後に検査する）。第１分類の塩基の場合と同様に、化合物１および塩基のみを有するプレートを１時間振盪した後、ウェルの中に目に見える結晶／塩はなかった。溶媒を添加してから１時間経過した後、ベタイン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンおよびブランクのウェルの全てにおいて結晶が見られた。他のウェルにおいては、結晶はわずかに見られるか、全く見られなかった。
【００８６】
塩の生成が生じたかどうかを評価するために、これらの反応をスケールアップした。各塩基／溶媒の組み合わせについて、５０ｍｇの化合物１をバイアルに充填し、２５倍の体積のＮＭＰに溶解した。１０倍の体積のＮＭＰ中の塩基の溶液を、化学量論的に塩基と化合物１の比が１：１になるようにバイアルに充填した。バイアルを１時間にわたり１５℃〜２５℃で振盪し、適切な溶媒（２００倍の体積）を充填した。１８時間にわたってバイアルを振盪した後、それらを検査した。沈殿した固体の全てを濾過によって収集し、1Ｈ  ＮＭＲで分析した。結果は、いずれの塩基／溶媒の組み合わせにおいても塩は生成されなかったことを示した。スケールアップした試料においても、沈殿した化合物１であるか、または沈殿物は生成されなかった。
【００８７】
（第３分類の塩基）
第３分類の塩基のスクリーニングは、第２分類の塩基のスクリーニングと同様に実施された。前と同様に、結果を解釈することは困難であった。イミダゾールおよびトリエタノールアミンの列は、溶媒を添加するとすぐに結晶の存在を示した。エタノールアミンおよび酢酸亜鉛の列には、ウェルの中に目に見える結晶はなかった。この実験からは、結論は引き出せなかった。
【００８８】
（スケールアップ）
９６ウェルプレートの実験では、結論に到達しなかった。問題の本質は、化合物１の不溶性が原因であった。さらに、９６ウェルプレートの実験は、塩基と化合物１との間に生じたいずれかの反応に影響を及ぼす可能性がある周囲温度で実施された。
【００８９】
（実施例４）
（化合物１の塩の形成）
実施例１において示したように、化合物１の合成は、カルボン酸を得るために、最終段階でエステル加水分解を含む。ＴＨＦ／水の中の塩基として、３当量の水酸化カリウムを使用してこれを実施した。カリウム塩が加水分解の間に生成することは明らかである。このことを念頭に、１ｇの化合物１を、３当量の水酸化カリウムと共にバイアルに充填した。水（２０倍の体積）を添加し、この混合物をほぼ溶液となるまで５０℃まで加熱した。１５℃〜２５℃まで冷却すると固形物が沈殿し、これを濾過によって収集した。1Ｈ  ＮＭＲ分析で、塩が形成されたことが確認された。この実験を、３当量の水酸化ナトリウムを使用して再度実施したが、単離の際に、エタノールを用いて洗浄すると溶解する粘着性の固体を収集した。
【００９０】
塩基の溶解を促進するために数滴の水を加えたアセトニトリル溶媒を用いて、この実験を再度実施した。今回は２当量の塩基を使用し、両方の反応物質が対応する塩をもたらした。
【００９１】
この方法の成功に基づき、残り全ての塩基を次のとおり再スクリーニングした。５００ｍｇの化合物１を、２当量の塩基と共にバイアルに充填した。１０倍の体積のアセトニトリルを添加した（塩基が溶解しないと想定された場合は、１倍の体積の水もさらに添加した）。混合物を１０分間にわたって５０℃まで加熱し、次に１５℃〜２５℃まで冷却した。沈殿物を全て濾過によって収集し、濾過器上で乾かないうちに５倍の体積のアセトニトリルを用いて洗浄した。結果を表５に提示する。
【００９２】
表５
【表６】
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スクリーニングにおいて、１３種類の塩が生成したが、そのうち９つだけを更に分析することに決定した。１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩は、固体を形成しなかったため選択しなかった。マグネシウム塩、カルシウム塩および亜鉛塩は、反応バイアルの中で濾過が難しい濃いペーストを形成したため却下した。
【００９３】
更なる調査のために選択した９種類の塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、リジン、ジエチルアミン、ＴＲＩＳ、ピペラジン、エチレンジアミン、およびエタノールアミンである。1Ｈ  ＮＭＲは、化合物１と塩基との間に１：１の化学量論を示し、大部分は非常に明確なプロフィールを有していた。リジン塩およびＴＲＩＳ塩は、それほど明確ではなく、スペクトルは過剰塩基が存在している可能性を示唆した（これは、これら２つの塩１００％を超える収率によっても示された）。
【００９４】
（実施例５）
（化合物１の塩の溶解度）
水の中の塩の溶解度は、ＨＰＬＣによって測定した。化合物１の２つの標準溶液ＡおよびＢを調製した。これらの２つの溶液をさらに２度にわたり希釈し、濃度が減少する化合物１の６つの溶液を生成した。６つの溶液をＨＰＬＣによって分析し、面積対質量のグラフをプロットした。
【００９５】
約１００ｍｇ／ｍｌの濃度を得るためにＨＰＬＣ等級の水と共に塩をバイアルに充填した。混合物を１５℃〜２５℃で１８時間にわたり攪拌し、次に、Ｗｈａｔｍａｎ（商標）１．０μｍ  ＰＴＦＥ薄膜フィルターを介して濾過した。５０μｌの各濾液を１０ｍｌ容量フラスコに充填し、試料希釈剤を用いて体積を１０ｍｌにした。次に、試料をＨＰＬＣによって分析した。
【００９６】
基準溶液からプロットしたグラフを使用することで、試料中の化合物１の量を算出することが可能であり、従って溶解度も算出することが可能であった。結果は、濾液混合液のｐＨと一緒に以下の表６に一覧にした。
【００９７】
結果は、全ての塩は、化合物１よりも水への溶解度が高いことを示した。ナトリウム塩は、明らかに最も溶解度が高いが、エタノールアミン塩およびピペラジン塩もまた、溶解度がはるかに向上した（＞５０ｍｇ／ｍｌ）。これらの塩の溶液のｐＨは主に８〜９の範囲であった。しかしながら、エチレンジアミン塩およびカリウム塩は極めて塩基性の溶液（ｐＨ１２）を生成した。
【００９８】
表６
【表７】
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【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】Ｘ軸の方向のそれぞれの縦列は、ブランクのままである８列目を除いて異なる塩基を含み、Ｙ軸方向のそれぞれの横列には、異なる結晶化させる能力がある結晶化溶媒を加えることができる９６ウェルプレートを示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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