(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を阻害し、糖尿病、特にはＩＩ型糖尿病、ならびに高血糖、代謝症候群、高インシュリン血症、肥満、アテローム性動脈硬化、各種免疫調節疾患および他の疾患の予防または治療に有用な化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【化１】
2009508815.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−Ｏ−アルキレニル−Ｒ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；あるいは
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−Ｏ−アルキレニル−Ｒ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ６は各場合で独立に、Ｒ４、−アルキレニル−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され；Ｇは、Ｒ４、−アルキレニル−Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ４および−Ｎ（Ｒ５）（−アルキレニル−Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｒ５は各場合で、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４によって表される前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環アルキルの複素環部分はそれぞれ独立に、置換されていなくまたはＲ７、アルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、オキソ、−ＯＲ７Ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−ＮＲ７ＡＲｂ、−ＮＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、−アルキレニル−ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−ＮＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂおよび−アルキレニル−Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
Ｒ７Ａは各場合で独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｒ７および−アルキレニル−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ７は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環からなる群から選択され；
各Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
−−−−は、単結合または二重結合であり；
−−−−が単結合である場合、ｍは６であり；または−−−−が二重結合である場合、ｍは４であり；
Ａｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；Ａｒ１およびＲ７によって表される前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環は、独立に置換されていなくまたはアルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１、２、３、４および５個の置換基で置換されており；
Ｒａは各場合で独立に、水素、アルキル、アルケニルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは各場合で独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。］
【請求項２】
−−−−が二重結合であり、ｍが４である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が水素、アリール、複素環、ヘテロアリール、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素およびアリールからなる群から選択され、Ｒ２が水素およびアリールからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素、未置換および置換フェニルからなる群から選択され、Ｒ２が水素、未置換および置換フェニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
トランス−６−（２−クロロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２−クロロフェニル）−４−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミンを含むトランス−６−（２−クロロフェニル）−３−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミン化合物；
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミンを含むトランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミン；および
トランス−６−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミンを含むトランス−６−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が−アルキレニル−ＯＲ４である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＲ４であり、Ｒ４がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され；Ｒ１およびＲ４によって表される前記フェニルおよびピリジニルのそれぞれは独立に置換されていないまたは置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル；
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル；
トランス−３−｛［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝安息香酸メチル；
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−３−イル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝安息香酸；
トランス−３−（フェノキシメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
トランス−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−｛［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
Ｎ−（３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝フェニル）アセトアミド；
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝−４−フルオロ安息香酸；
トランス−３−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；および
トランス−３−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−６−（２，４、５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が複素環アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が複素環アルキルであり、前記複素環アルキルの複素環部分がピペリジニル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピロリジニルおよび１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール；
（３Ｓ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
トランス−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチル；
トランス−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
トランス−１−｛［５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
トランス−３−（７，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６（５Ｈ）−イルメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エンカルボン酸メチル；および
（４Ｒ，５Ｓ）−［５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−シクロヘキス−１−エンイル］−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン・トシル酸塩
または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇが−ＮＲ５Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）（−アルキレニル−Ｒ４）であり、Ｒ４がアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇが−ＮＲ５Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）（−ＣＨ２−Ｒ４）であり；Ｒ４がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
トランス−５−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
トランス−５−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド；
トランス−Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
トランス−５−アミノ−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
６−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチンアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；および
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、ＧがＲ４である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇが複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇがピペリジニル、ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、モルホリニルおよび１，３−チアゾリジン−３−イルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
トランス−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４、５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；および
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５が水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ６がＲ４、−アルキレニル−Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され；Ｒ４がアリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＲ４、−ＣＨ２−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；Ｒ４がそれぞれが独立に置換されていないまたは置換されているフェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール−６−イルおよびピリミジニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−３−クロロ−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−５−ブロモニコチンアミド；
４−［（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−フェニルアミン；
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−ベンジルアミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミン；
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］アミン；
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）安息香酸；
６−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ニコチンアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミン；
２−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）安息香酸；
Ｎ−［３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
１−アセチル−Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝インドリン−６−アミン；
１−［３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）フェニル］エタノン；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）フェニル］酢酸；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）アミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミン；および
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−６−チエン−３−イルピリミジン−４−アミン；
または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヘテロアリールまたは複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
−−−−が二重結合であり；ｍが４であり；Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾリル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル、６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−２−イル、［１，３］チアゾロ［５，４，ｈ］キノリン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［５，４，ｈ］キノリン−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルおよびナフト［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
（１Ｓ，６Ｒ）−３−［５−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
２−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−オール；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
２−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］フロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾチアゾール−８（６Ｈ）−オン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（７−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｈ］キノリン−２−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−ナフト［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；および
（１Ｓ，６Ｒ）−３−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
−−−−が単結合であり；ｍが６であり；Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｇがピペリジニル、ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、モルホリニルおよび１，３−チアゾリジン−３−イルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
６−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサン−１−アミン；および
（１Ｓ，２Ｒ）−５−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサンアミン；
または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、ＤＰＰ−ＩＶの阻害方法。
【請求項２９】
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することで障害を治療する方法。
【請求項３０】
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖、代謝症候群、高インシュリン血症または肥満の治療方法。
【請求項３１】
製薬上好適な担体との組み合わせで治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、脳血管疾患、中枢神経系の疾患および障害、統合失調症、不安、双極性疾患、抑鬱、不眠症、認識障害、消化管の疾患および障害、癌、炎症および炎症性疾患、呼吸器の疾患および障害、筋骨格障害、骨粗鬆症、更年期の症状、歯周疾患、歯肉炎および各種の免疫調節疾患からなる群から選択される疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年８月３０日に出願され、全体が参照によって本明細書に組み込まれる暫定米国特許出願第６０／７１２６４６号の優先権の恩恵を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ジペプチジル ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を阻害し、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、ならびに高血糖、代謝症候群、高インシュリン血症、肥満、心血管疾患そしてアテローム性動脈硬化、脳血管疾患、 統合失調症、不安、双極性疾患、抑鬱、不眠症などの中枢神経系の疾患および障害、認識障害、消化管の疾患および障害、癌、炎症および炎症性疾患、呼吸器の疾患および障害、筋骨格疾患、骨粗鬆症、更年期の症状、障害、歯肉炎などの歯周疾患、および各種の免疫調節疾患などの障害の予防および治療において有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ、ＣＤ２６、ＥＣ３．４．１４．５）は、ポリペプチドおよびタンパク質のＮ末端からのＸａａ−Ｐｒｏジペプチドおよびその場合より程度は低いがＸａａ−Ａｌａジペプチドの開裂において特異性を有するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、酵素のＣ末端領域で認められるＳｅｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓの触媒三元体が、古典的なセリンプロテアーゼで認められるものと逆の順序であるという点で、非古典的なセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、ＩＩ型内在性膜タンパク質として哺乳動物組織で広く発現される。ＤＰＰ−ＩＶは、腸、肝臓、腎臓近位尿細管、前立腺、黄体の分化上皮細胞の表面で、さらにリンパ球およびマクロファージなどの白血球小群で発現される。膜結合型酵素と同じ構造および機能を有するが、疎水性膜横断領域がない可溶型の酵素が血清で認められる。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶは、ケモカイン類、ＲＡＮＴＥＳ（regulated on activation normal T cell expressed and secreted（発現および分泌正常Ｔ細胞での活性化で調節））、エオタキシンおよびマクロファージ由来ケモカイン、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）およびサブスタンスＰなどの神経ペプチド類、血管作用性ペプチド類、ならびにＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（胃抑制性ペプチド／グルコース依存性インシュリン刺激性ポリペプチド）などのインクレチン類等の多くの生理的に関連のある基質を有する。ＧＬＰ−１は、消化された栄養素に応じて遠位小腸のＬ細胞で産生される３０アミノ酸ペプチドホルモンである。各種組織上にあるそれの受容体へのＧＬＰ−１の結合は、インシュリン遺伝子発現、生合成およびグルコース依存生インシュリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制し、満腹感を高め、胃排出を遅くし、膵臓β−細胞の増殖を促進する。このプロファイルに基づいて、ＧＬＰ−１に基づく治療法は、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療において有用であると期待される。ＩＩ型糖尿病患者にＧＬＰ−１を注入した研究で、空腹血糖症および食事性血糖症の両方を正常化させる上で効力があることが示されている。しかしながら、活性ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、ＤＰＰ−ＩＶによって、不活性であるか受容体拮抗剤であるＧＬＰ−１（９−３６）に急速に変換される。循環でのＧＬＰ−１の半減期が短いこと（１〜１．５分）が、それの治療剤としての使用に対する主要な障害となっている。ＧＬＰ−１の短い半減期という欠点を回避することを目的として、ＧＬＰ−１の主要な分解酵素であるＤＰＰ−ＩＶの阻害薬は、活性循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのレベルを高める。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、ＩＩ型糖尿病での耐糖性を高めることが明らかになっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＩＩ型糖尿病および肥満の魅力的な治療処置を提供するものである。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬はＩＩ型糖尿病における耐糖能改善を示しているが、多くのもので、短い半減期および毒性という問題がある。従って、ＩＩ型糖尿病治療の選択肢として改善された薬理的プロファイルを有するＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである。
【０００７】
【化２】
2009508815.tif 000002
【０００８】
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−Ｏ−アルキレニル−Ｒ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；あるいは
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−Ｏ−アルキレニル−Ｒ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ６は各場合で独立に、Ｒ４、−アルキレニル−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群から選択され；Ｇは、Ｒ４、−アルキレニル−Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ４および−Ｎ（Ｒ５）（−アルキレニル−Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｒ５は各場合で、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４によって表される前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環アルキルの複素環部分はそれぞれ独立に、置換されていなくまたはＲ７、アルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、オキソ、−ＯＲ７Ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−ＮＲ７ＡＲｂ、−ＮＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、−アルキレニル−ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−ＮＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂおよび−アルキレニル−Ｒ７からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
Ｒ７Ａは各場合で独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｒ７および−アルキレニル−Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ７は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環からなる群から選択され；
各Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択され；
−−−−は、単結合または二重結合であり；
−−−−が単結合である場合、ｍは６であり；または−−−−が二重結合である場合、ｍは４であり；
Ａｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；Ａｒ１およびＲ７によって表される前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環は、独立に置換されていなくまたはアルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１、２、３、４および５個の置換基で置換されており；
Ｒａは各場合で独立に、水素、アルキル、アルケニルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは各場合で独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。そのような組成物は、本発明の方法に従って、代表的にはＤＰＰ−ＩＶ関連の状態および障害の治療または予防のための治療法の一環として投与することができる。本発明の別の態様は、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害方法に関するものである。その方法は、哺乳動物でのＤＰＰ−ＩＶに関係する状態および障害の治療または予防において有用である。詳細には、その方法は、糖尿病、特にはＩＩ型糖尿病、ならびに高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症、肥満、アテローム性動脈硬化、さらに各種の免疫調節疾患に関連する状態および障害の治療または予防において有用である。従って、本発明の化合物および組成物は、ＤＰＰ−ＩＶによって調節される疾患の治療または予防のための医薬として有用である。
【００１０】
本発明の化合物の製造方法も想到される。本明細書にはさらには、前記化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の製造方法、ならびにその化合物を投与することによる状態および障害の治療または予防方法が記載されている。
【００１１】
発明の詳細な説明
いずれかの置換基もしくは本発明の化合物または本明細書における他の式において複数回現れる可変要素に関して、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立である。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な純度で単離可能な化合物である。本明細書で使用されるある種の用語は、下記に詳細に記載の定義を指すものである。
【００１２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、１個もしくは２個の水素原子が本明細書で定義のアルコキシ基によって置き換わった本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、メトキシメチルおよびエトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜１０個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で使用される「アルキレニル」という用語は、炭素原子１〜６個の直鎖または分岐の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレニルの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。前記二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリールは、その二環式アリール内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。アリール基の代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、および５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のフェニルおよび二環式アリール基は置換されていないまたは置換されている。置換されていないフェニルの例には、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、１，３−ベンゾジオキソリルおよび２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味する。
【００１８】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、１個もしくは２個の水素原子がシアノによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。シアノアルキルの代表例には、１−メチル−１−シアノエチルおよびシアノエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式または二環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を有する。単環式シクロアルキルは、その単環式シクロアルキル内に含まれるいずれかの置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した単環式シクロアルキルである。二環式シクロアルキルは、その二環式シクロアルキル内に含まれるいずれかの置換可能な原子を介して親分子部分に結合していても良い。本発明の単環式および二環式シクロアルキル基は、置換されていなくても置換されていても良い。
【００２０】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、少なくとも１個の二重結合を有する単環式または二環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５もしくは６員環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員環系は１、２もしくは３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニルは、その単環式シクロアルケニル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。単環式シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニルまたは単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルである。二環式シクロアルケニルは、その二環式シクロアルケニル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していても良い。二環式シクロアルケニル基の代表例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式シクロアルケニル基は、置換されていなくても置換されていても良い。
【００２１】
本明細書で使用される「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−基を意味し、エチレンジオキシ基の酸素原子は親分子部分の２個の隣接する炭素原子に結合して、親分子部分とともに６員環を形成している。
【００２２】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００２３】
本明細書で使用されるは「ハロアルコキシ」という用語、１個、２個、３個または４個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用される「ハロアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親部分に結合している本明細書で定義のハロアルコキシ基を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換わった本明細書で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環または二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３員環、４員環、５員環、６員環または７員環である。３員環または４員環は０または１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。７員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、その単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、単環式複素環に縮合した単環式複素環、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、その二環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジチオリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロイソインドール−３−イル、１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドリル、５，６−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式複素環は、フェニルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または単環式ヘテロアリールに縮合した二環式複素環である。三環式複素環は、その三環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。三環式複素環の代表例には、６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル、６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−２−イル、８−オキソ−６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イルおよび８−オキソ−６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−２−イルにはなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式、二環式および三環式複素環は、置換されていなくても置換されていても良い。置換複素環の例には３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルおよび２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の単環式または二環式複素環を意味する。複素環アルキルの代表例には、ピペリジン−１−イルメチル、７，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６（５Ｈ）−イルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルメチル、（ピペラジン−１−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、ピロリニルメチル、［５，６−ジヒドロイミダゾール［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル、および２−（ピリミジン−２−イル）プロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環アルキルは置換されているまたは置換されていないことができる。
【００２８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリール、または三環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員環または６員環である。その５員環は、２個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子および適宜に１個の酸素もしくは硫黄原子からなる。その６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子からなる。単環式ヘテロアリールは、その単環式ヘテロアリール内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に連結されている。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、その二環式ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１，３−ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル５［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した二環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した二環式ヘテロアリールである。三環式ヘテロアリールは、その三環式ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に連結されている。三環式ヘテロアリール基の代表例には、［１，３］チアゾロ［５，４，ｈ］キノリン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［５，４，ｈ］キノリン−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル、ナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルおよびナフト［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式、二環式および三環式ヘテロアリール基は、置換されているまたは置換されていないことができる。
【００２９】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を指す。
【００３０】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個もしくは２個の水素原子が本明細書で定義のヒドロキシル基によって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で使用される「メチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−基を意味し、メチレンジオキシ基の酸素原子は、親分子部分の２個の隣接する炭素原子に結合して、その親分子部分とともに５員環を形成している。
【００３３】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「ニトロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親部分に結合した本明細書で定義のニトロ基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される「置換」という用語は、アルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから選択される（これらに限定されるものではない。）置換基で置換されていることを意味する。さらに、Ｒａは各場合で独立に、水素、アルキル、アルケニルおよびハロアルキルを含む（これらに限定されるものではない。）群から選択することができ、Ｒｂは各場合で独立に水素およびアルキルを含む（これらに限定されるものではない。）群から選択することができる。あるいは前記置換基は、Ｒ７、アルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、オキソ、−ＯＲ７Ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−ＮＲ７ＡＲｂ、−ＮＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、−アルキレニル−ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７Ａ、￣アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−ＮＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲｂ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ＡＲｂおよび−アルキレニル−Ｒ７であることができるが、これらに限定されるものではない。さらに、Ｒ７Ａは各場合で独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｒ７および−アルキレニル−Ｒ７から選択されるが、これらに限定されるものではない。さらに、Ｒ７は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有することができる。式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ置換されていなくまたは式（Ｉ）において記載のように置換されている。特に、Ａｒ１は未置換もしくは置換アリールである。より詳細には、Ａｒ１は未置換もしくは置換フェニルである。さらに詳細には、Ａｒ１は、置換されていないまたはＩ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである。好ましくは、Ａｒ１は、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである。
【００３８】
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−Ｏ−アルキレニル−Ｒ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；または
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−Ｏ−アルキレニル−Ｒ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｒ２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＧは式（Ｉ）に記載の通りであり、Ｒ１およびＲ２によって表される前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび前記複素環の複素環部分はそれぞれ独立に、置換されていないまたは式（Ｉ）に記載の置換基で置換されている。好ましくはＲ１は、水素、未置換もしくは置換アリール、および未置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、未置換もしくは置換アリール、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６、未置換もしくは置換ヘテロアリール、未置換もしくは置換ヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｇ、未置換もしくは置換複素環アルキルおよび未置換もしくは置換複素環からなる群から選択される。
【００３９】
１実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素の群から選択される。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は未置換もしくは置換アリールである。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ１は未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ２は水素である。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は未置換もしくは置換ヘテロアリールである。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は未置換もしくは置換複素環である。
【００４４】
別の実施形態において、Ｒ１は未置換もしくは置換ヘテロアリールであり、Ｒ２は水素である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ１は水素、未置換もしくは置換アリール、または未置換もしくは置換ヘテロアリールであり；Ｒ２は−アルキレニル−ＯＲ４である。好適には、Ｒ２は水素または−ＣＨ２−ＯＲ４であり、Ｒ４は未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリールである。
【００４６】
別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ６はＲ４、−アルキレニル−Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される。好適には、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はＲ４、−ＣＨ２−Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ４は、それぞれ独立に置換されていないまたは置換されているアリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇは本明細書で記載の通りである。好適にはＧは、Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ４およびＮ（Ｒ５）（−アルキレニル−Ｒ４）からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５は本明細書に記載の通りである。好ましくは、ＧはＲ４、−ＮＲ５Ｒ４およびＮ（Ｒ５）（−ＣＨ２−Ｒ４）である。Ｒ５は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、それぞれ独立に置換されていないまたは置換されているアリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００４８】
別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は複素環アルキルである。好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＣＨ２−複素環であり、その複素環部分は置換されていないまたは置換されている。
【００４９】
Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００５０】
本発明が、好ましい実施形態、より好ましい実施形態および最も好ましい実施形態を含む上記の実施形態の組み合わせを有する式（Ｉ）の化合物を想到するものであることは明らかである。
【００５１】
従って、本発明の１態様は、Ａｒ１が本明細書に記載の置換基を有する未置換もしくは置換アリールであり；Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ２が水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−Ｏ−アルキレニル−Ｒ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され、前記のアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび前記複素環アルキルの複素環部分がそれぞれ独立に置換されていなくまたは式（Ｉ）に記載の置換基で置換されており、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＧが式（Ｉ）に記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５２】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素、アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、複素環および前記複素環アルキルの複素環部分のそれぞれが独立に、置換されていなくまたは式（Ｉ）に記載の置換基で置換されており、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＧが式（Ｉ）に記載の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００５３】
本発明の化合物の１実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせである。
【００５４】
【化３】
2009508815.tif 000003
式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記で記載の通りである。式（ＩＩ）の化合物について、式（Ｉ）に記載の好ましい実施形態、より好ましい実施形態および最も好ましい実施形態を含むＡｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の実施形態ならびに実施形態の組み合わせも想到されることは明らかである。
【００５５】
従って、本発明の１態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が水素、アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＧが式（Ｉ）に記載の通りであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環および前記複素環アルキルの複素環部分のそれぞれが独立に置換されていないまたは置換されている式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００５６】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり；Ｒ１が水素、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が水素、アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ４、−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＧが式（Ｉ）に記載の通りであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環および前記複素環アルキルの複素環部分のそれぞれが独立に置換されていないまたは置換されている式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００５７】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換であるか−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ１が、水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、アリール、ヘテロアリール、複素環、−ＣＨ２−複素環、−ＣＨ２−ＯＲ４、−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＧが式（Ｉ）に記載の通りであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環および前記複素環アルキルの複素環部分のそれぞれが独立に置換されていないまたは置換されている式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００５８】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり；Ｒ１が水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が水素、アリール、ヘテロアリール、複素環、−ＣＨ２−複素環、−ＣＨ２−ＯＲ４、−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＧが式（Ｉ）に記載の通りであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環および前記複素環アルキルの複素環部分のそれぞれが独立に置換されていないまたは置換されている式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００５９】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素および未置換もしくは置換アリールからなる群から選択され、Ｒ２が水素および未置換もしくは置換アリールからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６０】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素、未置換もしくは置換フェニル、および未置換もしくは置換ナフチルからなる群から選択され、Ｒ２が水素、未置換および置換フェニルおよび未置換もしくは置換ナフチルからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６１】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素、未置換および置換フェニルからなる群から選択され、Ｒ２が水素、未置換および置換フェニルからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６２】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が置換されていないまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ１が水素、未置換および置換フェニルからなる群から選択され、Ｒ２が水素、未置換および置換フェニルからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６３】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり；Ｒ１が水素、未置換および置換フェニルからなる群から選択され、Ｒ２が水素、未置換および置換フェニルからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６４】
本発明の別の態様は、Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が−アルキレニル−ＯＲ４である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６５】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素ならびにフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環からなる群から選択され；Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＲ４であり、Ｒ４がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環であり；Ｒ１およびＲ４によって表される各環が独立に置換されていないまたは置換されている式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６６】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＲ４であり、Ｒ４がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され；Ｒ１およびＲ４によって表されるフェニルおよびピリジニルのそれぞれが独立に置換されていないまたは置換されている式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６７】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が置換されていないまたは−Ｉ、−Ｂｒ、１およびＩからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ１が水素、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＲ４であり、Ｒ４がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され；Ｒ１およびＲ４によって表されるフェニルおよびピリジニルのそれぞれが独立に置換されていないまたは置換されている式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６８】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が複素環アルキルであり、その複素環の複素環部分が置換されていないまたは置換されている式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００６９】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ２−複素環であり、その−ＣＨ２−複素環の複素環部分が置換されていないまたは置換されている式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７０】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ２−複素環であり、その−ＣＨ２−複素環の複素環部分が置換されていないもしくはピペリジニル、ピロリジニル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、１，３−チアゾリジニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルからなる群から選択される置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７１】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が複素環アルキルであり、その複素環アルキルの複素環部分がピペリジニル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピロリジニルおよび１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７２】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が置換されていないまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ２−複素環であり、その−ＣＨ２−複素環の複素環部分がピペリジニル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピロリジニル、および１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７３】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇが−ＮＲ５Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）（−アルキレニル−Ｒ４）であり、Ｒ４がアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７４】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇが−ＮＲ５Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）（−ＣＨ２−Ｒ４）であり、−Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４がそれぞれ独立に置換されていないまたは置換されているアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７５】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇが−ＮＲ５Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）（−ＣＨ２−Ｒ４）であり；−Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７６】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇが−ＮＲ５Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）（−ＣＨ２−Ｒ４）であり；−Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７７】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が置換されていないまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇが−ＮＲ５Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）（−ＣＨ２−Ｒ４）であり；−Ｒ５が水素、メチル、エチル、イソプロピルもしくはｎ−プロピルであり；Ｒ４がフェニルおよびピリジニルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７８】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、ＧがＲ４である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００７９】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇが複素環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００８０】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇがピペリジニル、ピロリジニル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、１，３−チアゾリジニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルからなる群から選択される未置換もしくは置換複素環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００８１】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇがピペリジニル、ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−チアゾリジン−３−イルからなる群から選択される未置換もしくは置換複素環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００８２】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が置換されていないまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｇであり、Ｇがピペリジニル、ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−チアゾリジン−３−イルからなる群から選択される未置換もしくは置換複素環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００８３】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ６がＲ４、−アルキレニル−Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され；Ｒ４がアリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる置換されていないまたは置換されている環から選択される式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００８４】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロメチルからなる群から選択され、Ｒ６がＲ４、−ＣＨ２−Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され；Ｒ４がアリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる置換されていないまたは置換されている環から選択される式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００８５】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ｒ６がＲ４、−ＣＨ２−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；Ｒ４がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、１，３−チアゾリジニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、および１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００８６】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＲ４、−ＣＨ２−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；Ｒ４がフェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール−６−イルおよびピリミジニルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００８７】
式（ＩＩ）を有する本発明の化合物の例は、
トランス−６−（２−クロロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２−クロロフェニル）−３−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミン化合物；
トランス−６−（２−クロロフェニル）−４−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−６−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル；
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル；
トランス−３−｛［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝安息香酸メチル；
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−３−イル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝安息香酸；
トランス−３−（フェノキシメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
トランス−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−｛［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
Ｎ−（３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝フェニル）アセトアミド；
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝−４−フルオロ安息香酸；
トランス−３−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール；
（３Ｓ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
トランス−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチル；
トランス−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
トランス−１−｛［５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
トランス−３−（７，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６（５Ｈ）−イルメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル；
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；
トランス−５−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
トランス−５−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド；
トランス−Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
トランス−５−アミノ−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド；
６−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチンアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド；
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
トランス−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
トランス−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−３−クロロ−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−５−ブロモニコチンアミド；
４−［（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−フェニルアミン；
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−ベンジルアミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミン；
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］アミン；
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）安息香酸；
６−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ニコチンアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミン；
２−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）安息香酸；
Ｎ−［３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
１−アセチル−Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝インドリン−６−アミン；
１−［３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）フェニル］エタノン；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）フェニル］酢酸；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン；
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）アミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミン；
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−６−チエン−３−イルピリミジン−４−アミン；
（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エンカルボン酸メチル；および
（４Ｒ，５Ｓ）−［５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−シクロヘキス−１−エンイル］−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン・トシル酸塩；
または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される置換もしくは置換された環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００８９】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾリル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル、６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−２−イル、［１，３］チアゾロ［５，４，ｈ］キノリン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［５，４，ｈ］キノリン−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル、ナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルおよびナフト［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００９０】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾリル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、１、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリミジン−２−イル、６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｈ］キノリン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルおよびナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルからなる群から選択される置換されていないもしくは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００９１】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が置換されていないまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾリル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、１、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリミジン−２−イル、６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｈ］キノリン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルおよびナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルからなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００９２】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾリル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、１、［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリミジン−２−イル、６，８−ジヒドロフロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル、［１，３］チアゾロ［５，４−ｈ］キノリン−２−イル、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルおよびナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルからなる群から選択される置換されていないもしくは置換されている環である式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００９３】
式（ＩＩ）を有する化合物の例は、
（１Ｓ，６Ｒ）−３−［５−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
２−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−オール；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
２−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
２−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］フロ［３，４−ｇ］［１，３］ベンゾチアゾール−８（６Ｈ）−オン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（７−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｈ］キノリン−２−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−［１，３］オキサゾロ［４，５−６］ピリジン−２−イル−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−ナフト［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；および
（１Ｓ，６Ｒ）−３−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イル−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン；または
製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
本発明は、下記式（ＩＩＩ）の化合物または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関するものでもある。
【００９５】
【化４】
2009508815.tif 000004
式中、
Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で前述の通りである。式（ＩＩＩ）の化合物について、式（Ｉ）に記載の好ましい実施形態、より好ましい実施形態および最も好ましい実施形態を含むＡｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の実施形態ならびに実施形態の組み合わせも想到されることは明らかである。
【００９６】
従って、本発明の１態様は、Ａｒ１がそれぞれが独立に置換されていないまたは置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−Ｏ−アルキレニル−Ｒ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＧが式（Ｉ）で定義の通りであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび前記複素環アルキルの複素環部分のそれぞれが独立に、置換されていないまたは本明細書に記載の置換基で置換されている式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【００９７】
本発明の別の態様は、Ａｒ１がアリールであり、Ｒ１が水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２が水素、アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、−アルキレニル−ＯＲ４、−アルキレニル−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＧが式（Ｉ）で定義の通りであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環および前記複素環アルキルの複素環部分のそれぞれが独立に、置換されていないまたは本明細書に記載の置換基で置換されている式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【００９８】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｇが未置換もしくは置換複素環である式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【００９９】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換アリールであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｇが未置換もしくは置換複素環であり；Ｒ３が水素である式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【０１００】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｇがピペリジニル、ピロリジニル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、１，３−チアゾリジニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルからなる群から選択される未置換もしくは置換複素環である式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【０１０１】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が置換されていないまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｉからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｇがピペリジニル、ピロリジニル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルモルホリニル、１，３−チアゾリジニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルからなる群から選択される未置換もしくは置換複素環である式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【０１０２】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が未置換もしくは置換フェニルであり；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｇがピペリジニル、ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−チアゾリジン−３−イルからなる群から選択される未置換もしくは置換複素環である式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【０１０３】
本発明の別の態様は、Ａｒ１が置換されていないまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｉからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素および−Ｃ（Ｏ）Ｇからなる群から選択され；Ｇが未置換もしくは置換５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルであり；Ｒ３が水素である式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
【０１０４】
式（ＩＩＩ）を有する本発明の化合物の例は、
６−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサン−１−アミン；および
（１Ｓ，２Ｒ）−５−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサンアミン；または
製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
本発明の一つの実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有するＩＩ型糖尿病での耐糖能の改善方法が提供される。本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有するＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、高インシュリン血症、耐糖性障害、肥満、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の治療方法が提供される。
【０１０６】
さらに別の実施形態によれば本発明は、製薬上好適な担体と組み合わせた治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有する、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法が提供される。
【０１０８】
本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有する、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することによる障害の治療方法が提供される。
【０１０９】
本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有する、糖尿病の治療方法が提供される。
【０１１０】
本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有する、ＩＩ型糖尿病の治療方法が提供される。
【０１１１】
本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有する、高血糖の治療方法が提供される。
【０１１２】
本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有する、代謝症候群または症候群Ｘの治療方法が提供される。
【０１１３】
本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有する、高インシュリン血症の治療方法が提供される。
【０１１４】
本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有する、肥満の治療方法が提供される。
【０１１５】
本発明の別の実施形態によれば、製薬上好適な担体との組み合わせで治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１１６】
本発明は、酵素活性の阻害によってＤＰＰ−ＩＶが介在する障害を治療する方法に関するものでもある。酵素活性を介して調節されることが知られている障害には、糖尿病、特にはＩＩ型糖尿病、ならびに高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症、肥満、アテローム性動脈硬化および各種の免疫調節疾患がある。従って、本発明の１実施形態によれば、糖尿病、特にはＩＩ型糖尿病、ならびに高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症、肥満、アテローム性動脈硬化および各種の免疫調節疾患の治療に有用な式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１１７】
本発明はさらに、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与する段階を有する、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、脳血管疾患、中枢神経系の疾患および障害、統合失調症、不安、双極性疾患、抑鬱、不眠症、認識障害、消化管の疾患および障害、癌、炎症および炎症性疾患、呼吸器の疾患および障害、筋骨格障害、骨粗鬆症、更年期の症状、歯周疾患、歯肉炎および各種の免疫調節疾患など（これらに限定されるものではない。）の疾患の治療方法に関するものでもある。
【０１１８】
本発明の化合物は、治療上好適な塩として存在することができる。「治療上好適な塩」という用語は、水またはオイルに可溶性または分散性であり、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく障害の治療において好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である化合物の塩または両性イオンを指す。その塩は、前記化合物の最終単離および精製時に、あるいは前記化合物のアミノ基を好適な酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などがある。化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキル塩化物、臭化物およびヨウ化物で４級化することもできる。本発明は、式（Ｉ）の窒素において形成された製薬上好適な塩を想定している。
【０１１９】
本発明の化合物の最終単離および精製時に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩あるいは有機１級、２級または３級アミンなどの好適な塩基とカルボキシル基との反応によって、塩基付加塩を製造することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される４級アミン塩は、本発明の範囲に包含される。
【０１２０】
本発明の化合物は、治療上好適なプロドラッグとしても存在し得る。「治療上好適なプロドラッグ」という用語は、患者の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効であるプロドラッグまたは両性イオンを指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解によって急速に式（Ｉ）の親化合物にイン・ビボで変換される化合物を指す。
【０１２１】
本発明の化合物は、互変異性または構造異性の現象を示す可能性がある。本明細書内で描かれているものは、一つの可能な互変異体または構造異性体を示すことができるのみであることから、理解すべき点として、本発明はＤＰＰ−ＩＶを阻害する能力を有するあらゆる互変異体もしくは構造異性体またはそれらの混合物を包含し、図に描かれたものの中で用いられている互変異体または構造異性体に限定されない。
【０１２２】
炭素−炭素二重結合および炭素−窒素二重結合の幾何異性体を含む化合物は、本発明に含まれるものとする。炭素−炭素または炭素−窒素二重結合周囲の置換基はＺまたはＥ配置であると称され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル周囲の置換基はシスまたはトランス配置であると称される。
【０１２３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）によって例示される本発明の化合物が幾何異性体として存在し得ることは、当業者には明らかであろう。本明細書に記載の化合物の全ての幾何異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の化合物の可能な幾何異性体の一部の例としては、下記式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の混合物を含むシス異性体、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物からなるトランス異性体、および幾何異性体の混合物（式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物からなるあらゆる混合物）または製薬上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
【化５】
2009508815.tif 000005
式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で記載の通りである。式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物について、式（Ｉ）に記載の好ましい実施形態、より好ましい実施形態および最も好ましい実施形態を含むＡｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の実施形態ならびに実施形態の組み合わせも想到されることは明らかである。
【０１２５】
本発明の化合物には、不斉中心が存在する。その化合物の個々の立体異性体は、キラル原料からの合成あるいはラセミ混合物の製造とジアステレオマーの混合物への変換およびそれの続く分離または再結晶、クロマトグラフィー法もしくはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって製造される。特定の立体化学の原料は、市販されているか、あるいは本明細書に記載の方法によって製造され、当業界で公知の方法によって分割される。
【０１２６】
本発明の化合物は、少なくとも一つのキラル中心を有しており、単一の立体異性体（例：単一のエナンチオマー）、立体異性体の混合物（例：エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの混合物）またはそれらのラセミ混合物として存在し得る。その結果、本発明の化合物の全ての立体異性体が本発明に含まれるものであり、これらにはラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物など、ならびにエナンチオマーまたは他のジアステレオマーを実質的に含まない本発明の化合物の単一のジアステレオマーのような個々の光学異性体などがある。「実質的に含まない」とは、当該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを約８０％超で含まない、より好ましくは当該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを約９０％超で含まない、さらに好ましくは当該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを約９５％超で含まない、さらに好ましくは当該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを約９８％超で含まない、最も好ましくは当該化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを約９９％超で含まないことを意味する。本明細書に示した化学構造に存在するキラル中心の立体化学が指定されていない場合、その化学構造は、化合物に存在する各キラル中心のいずれの立体異性体も含む化合物を包含するものである。
【０１２７】
本発明の化合物の治療組成物は、１以上の治療上好適な賦形剤とともに製剤された有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される「治療上好適な賦形剤」という用語は、無毒性で、固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、包埋材またはあらゆる種類の製剤補助剤を表す。治療上好適な賦形剤の例には、糖類；セルロースおよびそれの誘導体；オイル類；グリコール類；溶液類；緩衝剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などがある。これらの治療組成物は、非経口、大槽内、経口、直腸または腹腔内で投与することができる。
【０１２８】
本発明の化合物の経口投与用の液体製剤は、乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤としてのその化合物の製剤を含むものである。その液体製剤は、前記化合物以外に、希釈剤および／または可溶化剤または乳化剤を含むことができる。不活性希釈剤以外に、経口製剤は湿展剤、乳化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含むことができる。
【０１２９】
本発明の化合物の注射製剤は、無菌で、注射可能な、水系および油系の液剤、懸濁液または乳濁液を含み、そのいずれも非経口的に好適な希釈剤、分散剤、湿展剤または懸濁剤とともに製剤することができる。これらの注射製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって滅菌することができるか、あるいは注射媒体中に溶解または分散する滅菌剤とともに製剤することができる。
【０１３０】
本発明の化合物によるＤＰＰ−ＩＶの阻害は、水溶解度が低い結晶性または非晶質の材料の懸濁液を用いることで遅延させることができる。前記化合物の吸収速度は、溶解速度によって決まり、それは化合物の結晶性によって決まる。非経口投与される化合物の吸収遅延は、その化合物をオイルに溶解または懸濁させることで行うことができる。前記化合物の注射デポー製剤も、その化合物を生体分解性ポリマーをマイクロカプセル化することで製造することができる。ポリマーに対する化合物の比および使用されるポリマーの性質に応じて、放出速度を制御することができる。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたは微細乳濁液に前記化合物を捕捉させることでも製造される。
【０１３１】
本発明の化合物の経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような製剤では前記化合物は、担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解遅延剤、湿展剤、吸収剤または潤滑剤などの少なくとも１種類の不活性で治療上好適な賦形剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、前記賦形剤は緩衝剤を含むこともできる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸では流体である好適な非刺激性の賦形剤と前記化合物とを混合することで製剤することができる。
【０１３２】
本発明の化合物は、前述の１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は、腸溶性および徐放性などのコーティング剤およびシェル剤とともに製造することができる。これらの製剤では、前記化合物を少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができ、打錠潤滑剤および補助剤を含んでいても良い。カプセルは、腸管の所望の場所での化合物の放出を遅延させる隠蔽剤を含んでいても良い。
【０１３３】
経皮貼付剤は、身体への本発明の化合物の徐放投与を行うという別の利点を有する。そのような製剤は、前記化合物を適切な媒体に溶解または分散させることで製造される。吸収促進剤を用いて、皮膚を通過する前記化合物のフラックスを上昇させることもでき、速度制御膜を提供するか、あるいは前記化合物をポリマー基質またはゲルに分散させることで吸収速度を制御することができる。
【０１３４】
患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物を、所望の結果を得るのに必要な量および期間で投与することで、その患者において障害を治療または予防することができる。「治療上有効量」という用語は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／危険比でＤＰＰ−ＩＶを阻害することによって、障害を効果的に改善する上での式（Ｉ）の化合物の十分な量を指す。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；用いる化合物の活性；用いる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路、排泄速度；治療期間；ならびに併用療法および同時療法で用いられる薬剤などの各種要素によって決まる。
【０１３５】
単一用量または分割用量でＤＰＰ−ＩＶの作用を阻害する上で必要な本発明の化合物の総１日用量は、例えば約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの量であることができる。より好ましい範囲では本発明の化合物は、約０．０５〜２５ｍｇ／ｋｇの単一用量および分割用量でＤＰＰ−ＩＶの作用を阻害する。単一用量組成物は、前記１日用量を構成するような本発明の化合物量またはそれの複数用量を含むことができる。概して治療法では、そのような治療を必要とする患者に対して、単一用量または複数用量で、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記化合物を投与する。
【０１３６】
生物データ
ラットＤＰＰ−ＩＶの単離
文献（Arch. Biochem. Biophy. 1995, 323, 148-154）に記載の方法に従って、ラット腎臓からＤＰＰ−ＩＶを均質となるまで精製した（電気泳動で）。ラット腎臓（１２０ｇ）を４倍容量の水中で均質化し、得られたホモジネートを１０００ｇで１５分間遠心した。上清のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで３．９に調節し、酵素を自己分解によって３７℃で１８時間にわたって可溶化した。遠心後に回収した上清のｐＨを、１Ｍトリズマ（Trizma）塩基で７．２に調節し、９０％飽和の（ＮＨ４）２ＳＯ４（固体硫酸アンモニウム６６２ｍｇ／溶液１リットル）で酵素を沈殿させた。可溶化した沈殿を、最終濃度０．１ＭでＮａＣｌを含む１０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）によって平衡としたセファデックス（Sephadex）Ｇ−２００（１ｍ×５ｃｍ）でクロマトグラフィー精製し、底部から展開した。酵素活性を含む画分を集め、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で平衡としたＤＥ−５２（１６×２．５ｃｍ）でクロマトグラフィー精製し、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ中で調製した２５０ｍＬ直線０−０．４Ｍ  ＮａＣｌ勾配で溶離を行った。次に、飽和度２５％（ＮＨ４）２ＳＯ４（硫酸アンモニウム１４４ｍｇ／０．０５Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）１リットル）で平衡としたフェニルセファロース（Sepharose）カラム（１２×２ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって、他の刷子縁ペプチダーゼから、ＤＰＰ−ＩＶを分割した。その酵素を、０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液中で調製した２５％から０％（ＮＨ４）２ＳＯ４の２００ｍＬ直線勾配により、均一の状態で溶離した。
【０１３７】
ヒトＤＰＰ−ＩＶの単離
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection;P. O. Box 3605, Manassas, VA）からＣａｃｏ−２細胞を入手し、培養し、１０％ウシ胎仔血清および抗生物質／抗真菌剤を補給した低グルコースＤＭＥＭ中、５％ＣＯ２で３７℃にて維持した。抽出物を得るための準備で、７日以内に集密が得られる密度で、細胞を接種した。細胞をさらに１４日間培養して、最大ＤＰＰ−ＩＶ発現ができるようにした。回収当日、細胞をダルベッコのＰＢＳで１回洗浄し、５０ｍＭトリスＨＣｌ、０．５％ノニデット（Nonidet）Ｐ４０および０．３μｇ／ｍＬアプロチニンを含む１０ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ ８．０）中で可溶化した。４℃にて３５０００ｇで３０分間遠心することで、抽出物を透明とした。ヒトＤＰＰ−ＩＶは、ラットＤＰＰ−ＩＶについて記載の方法に従って、９０％飽和での（ＮＨ４）２ＳＯ４による沈澱を用いて、この抽出上清から精製した。ヒトＤＰＰ−ＩＶは、ラットＤＰＰ−ＩＶの可溶化沈澱について記載のものと同じ手順によって、この可溶化沈澱から精製した。
【０１３８】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害定数測定
代替基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７−アミド−メチルクマリン（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、カタログ番号Ｇ−２７６１、Sigma, St. Louis, MO）の加水分解速度を測定することで、ＤＰＰ−ＩＶ活性を求めた。このアッセイは、総容量１００μＬ／ウェルにて、黒色の９６ウェルポリプロピレンおよびポリエチレンプレートで、室温にて行う。化合物の適切な希釈をＤＭＳＯで行い、水で１０倍に希釈する。式（Ｉ）の化合物（阻害薬）の５種類の濃度または１０％ＤＭＳＯの水溶液１０μＬを、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．１２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液で希釈したＤＰＰ−ＩＶ−８０μＬを入れた個々のウェルに加える。室温で１０分後、２８０、７００、１７５０または３５００μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣの水溶液１０μＬを加えることで反応を開始する。ＤＰＰ−ＩＶ活性によって、蛍光性生成物であるアミド−メチルクマリン（ＡＭＣ）が形成され、それを３５０ｎｍでの励起および適切なプレート読取装置を用いた３７分間にわたる１１２秒ごとの４６０ｎｍでの蛍光発光測定によって連続的にモニタリングする。４６０ｎｍでの蛍光を、標準曲線を用いてＡＭＣのナノモル数に変換し、ＡＭＣ形成の初期速度を計算する。式（Ｉ）の各化合物（阻害薬）またはＤＭＳＯ対照の各濃度について、初期速度を用いて、非線形回帰分析（GraphPad Software Prism 3.0）によってミハエリス−メンテンの直角双曲線を適合させる。見かけのＫｍ／Ｖｍａｘと阻害薬濃度の比をプロットし、競争的Ｋｉを線形回帰によって計算して負のｘ切片とする。非競争的Ｋｉを同様に、見かけのＶｍａｘの逆数と阻害薬濃度のプロットのｘ切片から計算する（Cornish-Bowden, A. 1995. Fundamentals of Enzyme Kinetics. Revised edition. Portland Press, Ltd., London, U. K.）。
【０１３９】
本発明の化合物は、約０．０００１μＭ〜約７μＭの範囲の阻害定数で、ＤＰＰ−ＩＶ誘発蛍光を阻害することが認められた。好ましい範囲では、本発明の化合物は約０．０００１μＭ〜約１μＭの範囲の阻害定数で、ＤＰＰ−ＩＶ誘発蛍光を阻害し、より好ましい範囲では、本発明の化合物は約０．０００１μＭ〜約０．１μＭの範囲の阻害定数で、ＤＰＰ−ＩＶ誘発蛍光を阻害した。
【０１４０】
【表１】
2009508815.tif 000006
【０１４１】
ＤＰＰ−ＩＶ作用の阻害薬として、本発明の化合物はＤＰＰ−ＩＶが介在する障害の治療において有用である。ＤＰＰ−ＩＶが介在する障害には、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症および肥満などがある。従って本発明の化合物は、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症および肥満の障害の治療において有用である。
【０１４２】
ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ、ＥＣ３．４．１４．５；ＣＤ２６）は、他のα−βヒドロキシラーゼ（例：プロリルオリゴペプチダーゼ）とかなりの相同性を有するプロリン後開裂セリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、身体全体的に認められ、血漿中でも循環し、腎臓、肝臓および腸などの各種組織によって産生されるＩＩ型膜タンパク質としても存在する。ＤＰＰ−ＩＶは、使用可能なアミノ末端Ｘａａ−Ｐｒｏ−またはＸａａ−Ａｌａ−ジペプチド配列を有する特異的基質の開裂において役割を果たして、それらの失活または生理活性における変化を生じさせる。重要なＤＰＰ−ＩＶ基質には、成長ホルモン放出ホルモン、グルカゴン様ペプチドＧＬＰ−１および２、胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）およびＲＡＮＴＥＳ（regulated on activation, normal T cell expressed and secreted）、間質細胞由来因子、エオタキシンおよびマクロファージ由来ケモカインなどのある種のケモカイン類などがある（Mentlein, R. Regulatory Peptides, 1999, 85, 9-24）。
【０１４３】
ＤＰＰ−ＩＶ基質であるグルカゴン様ペプチドＧＬＰ−１は、栄養素の経口摂取後に遠位小腸および結腸でＬ細胞から放出される。活性ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、グルコース刺激インシュリン分泌を増加させるインクレチンである（Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169）。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドによる他の活性には、インシュリン遺伝子発現の刺激、膵臓β−細胞に対する栄養作用、グルカゴン分泌の阻害、満腹の促進、食物摂取の阻害および胃排出の遅延などがある（Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169）。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのこれらの効果は、耐糖性障害の状態におけるグルコース恒常性および血糖レベルの正常化に寄与するものである。この点において、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドが、インシュリン依存型および非インシュリン依存型の糖尿病患者における食後および空腹時血糖症を低下させることが示されている（Nauck, et al., Hormone Metab. Res. 2002, 29, 411-416; Gutniak et al., J Internal Medicine, 2001, 250, 81-87; Rauchman, et al., Diabetologia 1997, 40, 205-11; Ahren, B. BioEssays 1998, 20, 642-51）。ＧＬＰ−１による治療法は、ＩＩ型糖尿病治療での治療的可能性を有する。しかしながら、活性ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのアミノ末端Ｈｉｓ−Ａｌａ−ジペプチドのＤＰＰ−ＩＶ開裂によって、ＧＬＰ−１（９−３６）アミドに急速に変換される（Mentlein, et al., Eur. J Biochem. 1993, 214, 829-835）。得られたＧＬＰ−１（９−３６）アミドは不活性であり、ＧＬＰ−１受容体の拮抗剤である（Knudson, et al., Eur. J : Pharmacol. 1996, 318, 429-35）。循環におけるＧＬＰ−１（７−３６）アミドの半減期が短いために（１〜１．５分）、それは治療薬としては実際には使用できず、ＧＬＰ−１の抗糖尿病誘発活性を促進する上での別の戦略が開発されるようになった。一つの戦略は、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害することによって、ＧＬＰ−１の循環半減期を延長させるというものである（Deacon, et al., Diabetes. 1995, 44 1126-31）。ＤＰＰ−ＩＶのイン・ビボでの阻害によって、循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのレベルが上昇し、 同時にそれのインシュリン刺激効果が高まる（Deacon, et al., Diabetes. 1998, 47, 764-9）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、非インシュリン依存型糖尿病における耐糖性を改善することが示されている（Ahren, B., et al., Diabetes Care 2002, 25, 869-875）。従って、実施例に具体的に記載されているものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物を、耐糖性障害によって生じる状態またはその障害に関連する状態の治療で用いることができ、それには糖尿病、特には非インシュリン依存型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症および代謝症候群の予防または治療などがある（Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22 (5 Suppl), 41-6）。
【０１４４】
代謝症候群（症候群Ｘ）と未処置の成長ホルモン欠乏との間には、かなりの類似がある。腹部／内臓肥満およびインシュリン耐性が、両方の症候群の特徴である（Reaven, GM, Physiol. Rev. 1995, 75, 473-86; Johansson, et al., Metabolism. 1995, 44, 1126-29）。成長ホルモンが、腹部／内臓肥満に関連する変動の一部に有効であり、それには腹部／内臓肥満の低減、インシュリン感受性およびリポタンパク質代謝の改善ならびに拡張期血圧の降下などがある（Barreto-Filho, et al.,J Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87 (5), 2018-23; Colao et al.,J Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87 (3), 1088-93; Gotherstrom, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86 (10), 4657-65; Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22 (5 Suppl), 41-6; Johannsson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82(3), 727-34）。
【０１４５】
糖尿病または症候群Ｘの治療の場合、本発明の化合物は単独で、あるいはいずれかの既存の抗糖尿病薬との併用で用いることができる。本発明の化合物と併用することができる薬剤には、インシュリン；メカセルミンなどのインシュリン類縁物；ナテグリニドなどのインシュリン分泌促進剤；メトホルミンなどのビグアニド；クロルプロパミド、グリピジド、グリブリドなどのスルホニル尿素；トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγ作働薬などのインシュリン増感剤；アカルボス、ボグリボース、ミグリトールなどのグルコシダーゼ阻害薬；ゾポルレスタットなどのアルドースレダクターゼ阻害薬；レパグリニドなどのなどのメチグリニド；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；エキセンジン−４などのＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣薬；あるいは当業者には公知の他のそのような抗糖尿病薬などがあるが、これらに限定されるものではない。単独または別の薬剤との併用で本発明の化合物が糖尿病を治療する能力は、ザンダーらの報告（Zander, M.; Mustafa, T.; Toft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Holst, J. J. in Diabetes Care 2001, 24, 720-725）に記載の方法に従って、あるいは本明細書に記載の方法に従って示すことができる。
【０１４６】
ＤＰＰ−ＩＶ介在タンパク質分解が、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の分解および失活の主要経路として確立されている（Kubiak, et al., Drug Metab. Dispos. 1989, 17, 393-7）。ＤＰＰ−ＩＶ開裂に対して抵抗性であるＧＨＲＨ誘導体は、イン・ビボでの安定性が相対的に長いことから、静脈投与した場合に、血清成長ホルモンレベル上昇においてより強力である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ＧＨＲＨレベル、従って血清成長ホルモンレベルを上昇させると予想されると考えられる。従って、実施例に具体的に記載のものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物を、代謝障害（中心性肥満、異脂肪血症）、骨粗鬆症および加齢の脆さなどの成長ホルモン欠乏に関連する状態の治療に用いることができる。
【０１４７】
糖尿病性異脂肪血症は、中等度に高いコレステロールおよびトリグリセリド類の血清レベル、小ＬＤＬ粒子および低ＨＤＬコレステロールレベルなどの複数のリポタンパク質欠陥を特徴とする。非インシュリン依存型糖尿病に関連する異脂肪血症は、ＧＬＰ−１による治療後に糖尿病状態の改善ともに改善される（Junti-Berggren, et al., Diabetes Care. .1996,19,. 1200-6）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドレベルを上昇させると予測されることから、糖尿病性異脂肪血症および関連する合併症の治療において有効であると考えられる。従って、実施例に具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および関連する心臓疾患の治療で用いることができる。
【０１４８】
健常ヒト、肥満ヒトまたは非インシュリン依存型糖尿病患者におけるＧＬＰ−１（７−３６）アミドの非経口注射は、満腹感を促進し、食物摂取を抑制することが報告されている（Flint, et al., J Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; Naslund, et al., Am. J Clin. Nutr. 1998, 68, 525-530; Gutzwiller, et al., Am. J : Physiol. 1999, 276, R1541-R1544.）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのレベルを上昇させると予測されることから、肥満および非インシュリン依存型糖尿病における満腹感を高める。従って、実施例に具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物は、肥満の治療において用いることができる。
【０１４９】
肥満治療の場合、本発明の化合物は単独で用いることができるか、あるいはフリントらの報告（Flint, A.; Raben, A.; Astrup, A.; Holst, J. J., J Clin. Invest. 1998, 101, 515-520）またはトフト−ニールセンらの報告（Toft-Nielsen, M. -B. ; Madsbad, S.; Holst, J. J. Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143）に記載のような既存の抗肥満薬と併用することができる。本発明の化合物と併用できる薬剤には、オルリスタットなどの脂肪酸取り込み阻害薬、シブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害薬、デクスフェンフラミン、ブロモクリプチンなどの食欲抑制薬、フェンテルミン、フェンジメトラジン、マジンドールなどの交感神経興奮剤、甲状腺ホルモン様作用薬あるいは当業者には公知の他のそのような抗肥満薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
ＤＰＰ−ＩＶは、一部の静止Ｔ細胞で低密度にて発現されるが、Ｔ細胞活性化後には強力に上昇する。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞と免疫系で重要な機能を有し得る。ＣＤ２６の酵素活性の合成阻害薬が、イン・ビトロおよびイン・ビボである種の免疫反応を抑制することが明らかになっている。イン・ビトロ組換え可溶性ＤＰＰ−ＩＶは、可溶性破傷風トキソイド抗原による刺激に対する末梢血リンパ球の増殖応答を促進する。さらに、その促進効果は、ＤＰＰ−ＩＶ酵素活性を必要とする（Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1994, 91, 3082-86; Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4583）。可溶性ＤＰＰ−ＩＶは、それのジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性による単核球上での同時刺激性分子ＣＤ８６の発現を上昇させ、それは可溶性ＤＰＰ−ＩＶがＴ細胞免疫応答を促進することで、抗原提示細胞に対する直接効果によって抗原を再召集することを示唆している（Ohnuma, et al., J Immunol. 2001, 167 (12), 6745-55）。結果的に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ある種の免疫応答を抑制すると予想されることから、免疫調節疾患の治療において治療上有用であると考えられる。従って、実施例に具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物は、関節リウマチ、多発性硬化症、強皮症、慢性炎症性腸疾患または症候群ならびに移植における同種異系移植片拒絶の治療において有用となり得る。
【０１５１】
ケモカイン受容体、特にはＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４は、ＣＤ４＋細胞へのＨＩＶ−１進入のための補因子として働き、それらの相当するリガンドはＨＩＶの進入、従って複製を抑制することができる。ＣＸＣケモカインである間質細胞由来因子−１（ＳＤＦ−１）は、静止Ｔリンパ球および単核球におけるケモカインである。ＳＤＦ−１は、ＳＤＦ−１αおよびＳＤＦ−１βという２種類のスプライス変異体として存在し、これらはＳＤＦ−１βでの４個の追加のＣ末端残基において異なる。ＳＤＦ−１αおよびＳＤＦ−１βの両方からのＮ末端Ｌｙｓ−Ｐｒｏ残基の切断によって、イン・ビトロでこれらの走化活性および抗ウィルス活性の喪失が生じる（Ohtsuki, et al, FEBS Lett. 1998, 431, 236-40; Shioda, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998 95 (11), 6331-6; Proost, et al., FEBS Lett. 1998,432, 73-6）。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞走化性受容体であると同時にＴ刺激性ＨＩＶ−１株の主要な補助受容体であるＣＸＣＲ４のリガンドとしてのＳＤＦ−１αを失活させる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害が、全長ＳＤＦ−１レベルを上昇させることで、ＣＸＣＲ４＋細胞へのＨＩＶ−１の侵入を抑制すると予想される。従って、実施例に具体的に記載されたものなど（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物は、ＨＩＶ感染（ＡＩＤＳ）の治療に用いることができる。
【０１５２】
ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ、ＥＣ３．４．１４．５；ＣＤ２６）は、他のα−βヒドロキシラーゼ類（例：プロリルオリゴペプチダーゼ）に対してかなりの相同性を有するポストプロリン開裂セリンプロテアーゼである。ＤＰＰＩＶは全身で認められ、血漿中で循環もしており、腎臓、肝臓および腸などの各種組織によって産生されるＩＩ型膜タンパク質としても存在する。ＤＰＰＩＶは、到達可能なアミノ末端Ｘａａ−Ｐｒｏ−またはＸａａ−Ａｌａ−ジペプチド配列を有する特定の基質の開裂において何らかの役割を果たして、それらの生体活動における失活または変化を生じさせる。重要なＤＰＰＩＶ基質には、成長ホルモン放出ホルモン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１および２、胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）およびＲＡＮＴＥＳ（regulated on activation normal T cell expressed and secreted（発現および分泌正常Ｔ細胞での活性化で調節））、間質細胞由来因子、エオタキシンおよびマクロファージ由来ケモカインのようなある種のケモカイン類などがある（Mentlein, R. Regulatory Peptides, 1999, 85: 9-24）。ＤＰＰＩＶ基質であるグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１は、栄養素の経口摂取後に遠位小腸および結腸でＬ細胞から放出される。活性ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、グルコース刺激インシュリン分泌を増加させるインクレチンである（Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169）。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドに帰因する他の活性には、インシュリン遺伝子発現の刺激、膵臓ベータ細胞に対する栄養効果、グルカゴン分泌の阻害、満腹の促進、食物摂取の阻害および胃内容排出の遅延などがある（Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169）。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのこれらの効果は、グルコース恒常性および耐糖能障害の状態における血糖レベルの正常化に寄与するものである。この点において、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、インシュリン依存型および非インシュリン依存型糖尿病の患者における食後血糖および空腹時血糖を低下させることが明らかになっている（Nauck, et al., Hormone Metab. Res. 2002, 29, 411-416；Gutniak et al., J. Internal Medicine, 2001, 250, 81-87；Rauchman, et al., Diabetologia. 1997, 40, 205-11；Ahren, B., BioEssays 1998, 20, 642-51）。ＧＬＰ−１に基づく治療法には、ＩＩ型糖尿病の処置において治療的可能性がある。しかしながら、活性ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのアミノ末端Ｈｉｓ−Ａｌａ−ジペプチドのＤＰＰＩＶ開裂によって、ＧＬＰ−１（９−３６）アミドに急速に変換される（Mentlein, et al., Eur. J. Biochem. 1993, 214, 829-835）。得られるＧＬＰ−１（９−３６）アミドは不活性であり、ＧＬＰ−１受容体の拮抗剤である（Knudson, et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 429-35）。
【０１５３】
循環におけるＧＬＰ−１（７−３６）アミドの短い半減期（１〜１．５分）のため、これは治療薬としては実用的ではなく、ＧＬＰ−１の抗糖尿病誘発活性を促進する別途の戦略開発の方向に向かってきた。ある戦略は、ＤＰＰＩＶ活性を阻害することによってＧＬＰ−１の循環半減期を延長するというものである（Deacon, et al., Diabetes 1995, 44 1126-31）。イン・ビボでのＤＰＰＩＶの阻害によって、循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのレベルが上昇し、同時にそれのインスリン分泌促進効果が生じる（Deacon, et al., Diabetes. 1998, 47, 764-9）。ＤＰＰＩＶ阻害薬は、非インシュリン依存型糖尿病において耐糖能を改善することが明らかになっている（Ahren B, et al., Diabetes Care 2002, 25, 869-875）。従って、実施例に具体的に記載されているもの（これらに限定されるものではない。）の本発明の化合物を、糖尿病、特には非インシュリン依存型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症および代謝症候群の予防または治療などの耐糖能障害によって生じるかそれに関連する状態の治療で用いることができる（Johannsson, et al., J Endocrinol. Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6）。
【０１５４】
代謝症候群（症候群Ｘ）と未治療の成長ホルモン欠損症との間には、顕著な類似性が存在する。腹部肥満／内臓肥満およびインシュリン耐性が、両方の症候群を特徴付けるものである（Reaven, GM, Physiol. Rev. 1995, 75, 473-86；Johansson, et al., Metabolism 1995, 44, 1126-29）。成長ホルモンは、腹部肥満／内臓肥満の低減、インシュリン感受性およびリポタンパク質代謝の改善ならびに拡張期血圧降下などの腹部肥満／内臓肥満に関連する障害の一部に対して好ましい効果を有する（Barreto-Filho, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87(5), 2018-23；Colao et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 2002, 87(3), 1088-93；Gotherstrom, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86(10), 4657-65；Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6；Johannsson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 52(3), 727-34）。ＤＰＰＩＶ介在タンパク質分解が、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の分解および失活の主要な経路として確立されている（Kubiak, et al., Drug Metab. Dispos. 1989, 17, 393-7）。ＤＰＰＩＶ開裂に対して耐性であるＧＨＲＨ誘導体は、イン・ビボでの安定性が長いことから静脈投与した場合に、血清成長ホルモンレベル上昇がより強力となる。ＤＰＰＩＶ阻害は、ＧＨＲＨレベル、従って血清成長ホルモンレベルを上昇させるものと予想される。従って、実施例に具体的に記載されているもの（これらに限定されるものではない。）などの本発明の化合物を、代謝障害（中心性肥満、異常脂質血症）、骨粗鬆症および加齢による弱さなどの成長ホルモン欠損に関連する状態の治療で用いることができる。
【０１５５】
糖尿病または代謝症候群の治療において、本発明の化合物は、単独で用いることができるか、既存の抗糖尿病薬と併用することができる。本発明の化合物と併用可能な薬剤には、インシュリン、メカセルミンなどのインシュリン類縁体、ナテグリニドなどのインシュリン分泌促進薬、メトホルミンなどのビグアニド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリドなどのスルホニル尿素、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンのようなＰＰＡＲγ作働薬などのインシュリン増感剤、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどのα−グルコシダーゼ阻害薬、ゾポルレスタットなどのアルドースレダクターゼ阻害薬、レパグリニドなどのメチグリニド、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＧＬＰ−１またはエキセンディン−４などのＧＬＰ−１の模倣薬、または当業者には公知の他のそのような抗糖尿病薬などがあるが、これらに限定されるものではない。単独または別の薬剤との併用での、本発明の化合物が糖尿病を治療する能力は、文献（Zander, M.; Mustafa, T.; Toft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Hoist, J. J., Diabetes Care 2001, 24, 720-725）に記載の方法に従って、または本明細書に記載の方法に従って示すことができる。
【０１５６】
糖尿病性異常脂質血症は、コレステロールおよびトリグリセリド類の中等度に高い血清レベル、小さいＬＤＬ粒子およびＨＤＬコレステロールの低レベルなどの複数のリポタンパク質欠損を特徴とする。非インシュリン依存型糖尿病関連の異常脂質血症は、ＧＬＰ−１による治療後の糖尿病状態の改善に伴って改善する（Junti-Berggren, et al., Diabetes Care 1996, 19, 1200-6）。ＤＰＰＩＶ阻害は、循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのレベルを上昇させることが予想されることから、糖尿病性異常脂質血症および関連する合併症の治療において有効であると考えられる。従って、実施例に具体的に記載のもの（これらに限定されるものではない。）などの本発明の化合物を、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および関連する心血管疾患の治療で用いることができる。健常男性、肥満男性または非インシュリン依存型糖尿病患者でのＧＬＰ−１（７−３６）アミドの非経口注射が、満腹感を促進し、食物摂取を抑制することが報告されている（Flint, et al., J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520；Naslund, et al., Am. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 525-530；Gutzwiller, et al., Am. J. Physiol 1999, 276, R1541-R1544.）。ＤＰＰＩＶ阻害は、循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのレベルを上昇させ、それによって肥満および非インシュリン依存型糖尿病で満腹感を高めると予想される。従って、実施例に具体的に記載されているもの（これらに限定されるものではない。）などの本発明の化合物を、肥満の治療に用いることができる。
【０１５７】
肥満の治療に関して、本発明の化合物を、単独または文献（Flint, A.; Raben, A.; Astrup, A.; Hoist, J. J., J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520またはToft-Nielsen, M. -B.; Madsbad, S.; Hoist, J. J., Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143）に記載の既存の抗肥満薬と併用で用いることができる。本発明の化合物と併用可能な薬剤には、オルリスタットなどの脂肪酸取り込み阻害薬、シブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害薬、デクスフェンフルラミン、ブロモクリプチンなどの食欲抑制剤、フェンテルミン、フェンジメトラジン、マジンドールなどの交感神経興奮剤、甲状腺ホルモン様剤、または他のそのような当業者には公知である抗肥満薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５８】
ＤＰＰＩＶは、静止Ｔ細胞画分では低密度で発現されるが、Ｔ細胞活性化後には急激に上昇する。ＤＰＰＩＶは、Ｔ細胞上および免疫系において重要な役割を有し得る。ＣＤ２６の酵素活性の合成阻害薬が、イン・ビトロおよびイン・ビボである種の免疫反応を抑制することが明らかになっている。イン・ビトロの組換え可溶ＤＰＰＩＶは、可溶性破傷風トキソイド抗原による刺激に対する末梢血リンパ球の増殖応答を促進する。さらに、その促進効果は、ＤＰＰＩＶ酵素活性を必要とする（Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1994, 91, 3082-86；Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 4583）。可溶性ＤＰＰＩＶは、それのジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性を介して単球での副刺激分子ＣＤ８６の発現を上昇させるものであり、可溶性ＤＰＰＩＶがＴ細胞免疫応答を促進して、抗原提示細胞に対するそれの直接の効果を介して抗原を召集することを示唆する（Ohnuma, et al., J. Immunol. 2001, 167(12), 6745- 55）。結果的に、ＤＰＰＩＶ阻害は、ある種の免疫応答を抑制すると考えられることから、免疫調節疾患の治療において治療的に有用であると考えられる。従って、実施例に具体的に記載されたもの（これらに限定されるものではない。）などの本発明の化合物は、関節リウマチ、多発性硬化症、強皮症、慢性炎症性腸疾患または症候群および移植での同種移植拒絶反応の治療に用いることができる。
【０１５９】
ケモカイン受容体、特にはＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４は、ＨＩＶ−１のＣＤ４＋細胞への侵入の補因子として働き、これらの相当するリガンドはＨＩＶの侵入、従って複製を抑制することができる。ＣＸＣケモカインである間質細胞由来因子−１（ＳＤＦ−１）は、静止Ｔリンパ球および単球に対するケモカインである。ＳＤＦ−１は、２つのスプライス変異体であるＳＤＦ−１αおよびＳＤＦ−１βとして存在し、これらはＳＤＦ−１βにおける３つの追加のＣ末端残基で異なっている。ＳＤＦ−１αおよびＳＤＦ−１βの両方からＮ末端Ｌｙｓ−Ｐｒｏ残基を切断すると、イン・ビトロにおいて、これらの遊走能および抗ウィルス活性の喪失を生じる（Ohtsuki, et al, FEBS Lett. 1998, 431, 236-40；Shioda, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95(11), 6331-6；Proost, et al., FEBS Lett. 1998, 432, 73-6）。ＤＰＰＩＶは、Ｔ細胞走化性受容体であるＣＸＣＲ４のリガンドならびにＴ細胞指向性ＨＩＶ−１株の主要なコレセプターとしてのＳＤＦ−１αを失活させる。ＤＰＰＩＶ阻害は、全長ＳＤＦ−１レベルを上昇させることで、ＨＩＶ−１のＣＸＣＲ４＋細胞への侵入を抑制するものと予想される。従って、実施例で具体的に記載されているもの（これらに限定されるものではない。）などの本発明の化合物を、ＨＩＶ感染（ＡＩＤＳ）の治療で用いることができる。
【０１６０】
ＤＰＰＩＶ欠乏Ｆ３４４ラットでのＤＰＰＩＶ活性の喪失は、野生型動物と比較したオープン・フィールド、社会的相互作用および受動回避試験などの作業におけるストレス様応答の低減を伴う（Karl, et al., Physiology and Behavior 2003, 80, 123-134）。結果的に、ＤＰＰＩＶ活性の阻害は、抗不安的であると予想される。ＤＰＰＩＶ阻害薬は、メスカリン誘発ひっかき行動およびアンフェタミン誘発活動亢進モデルなどの確立された精神疾患モデルにおいて有効である（Lautar, et al., Brain Research 2005, 1048, 177-184）。従って、実施例で具体的に記載されているもの（これらに限定されるものではない。）などの本発明の化合物を、不安、統合失調症、双極性障害および抑鬱の治療で用いることができる。
【０１６１】
ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）は、成人歯周炎に関連する病原体である。ポルフィロモナス・ジンジバリスは、結合組織の分解に寄与することから、歯周炎の進行において病理的役割を有することによって毒性因子として作用するジペプチジルペプチダーゼＩＶを産生する（Kumagai, et al., Infection and Immunity 2005, 73, 2655-2664）。触媒ポケットは、ヒトＤＰＰＩＶとポルフィロモナス・ジンジバリスＤＰＰＩＶの間で同一である。従って、ヒトＤＰＰＩＶに対して設計されたＤＰＰＩＶ阻害薬は、ポルフィロモナス・ジンジバリスＤＰＰＩＶを阻害する可能性が非常に高い。従って、実施例で具体的に記載されているもの（これらに限定されるものではない。）などの本発明の化合物を、成人歯周炎の治療で用いることができる。
【０１６２】
ＧＬＰ−１に加えて、栄養素摂取に応答して内分泌Ｌ細胞から、ＧＬＰ−２も分泌される。ＧＬＰ−２は、胃内容排出を遅らせ、胃液分泌を低下させ、腸の血流を高め、小腸および大腸の成長を刺激する作用を行う（Jeppesen, PB, et al., Gut 2005, 54, 1224-1231）。ＧＬＰ−２は、腺窩細胞増殖の刺激および腸細胞アポトーシスの阻害による小腸および大腸での粘膜上皮の拡大によって、栄養吸収を促進する（Drucker, DJ, et al., Proc Natl Acad Sci, 1996, 93, 7911-7916）。ＧＬＰ−２は、腸の創傷治癒を促進し（Bulut, K, et al., Regulatory Peptides, 2004, 121, 137-143）、短腸症候群患者での腸機能を改善する（Jeppesen, PB, et al., Gut 2005, 54, 1224-1231）。ＧＬＰ−１のように、ＧＬＰ−２はＤＰＰＩＶの作用によって分解される。結果的に、ＤＰＰＩＶ活性を阻害する薬剤は、活性ＧＬＰ−２のレベルを上昇させると考えられる。従って、実施例に具体的に記載されているもの（これらに限定されるものではない。）などの本発明の化合物は、短腸症候群などの消化管の疾患および障害の治療で用いることができ、虚弱者および高齢者での栄養素取り込みを改善することができる。
【０１６３】
ＤＰＰ−ＩＶは、かなりの配列相同性を共有するジペプチジルペプチダーゼのファミリーの構成員である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の安全性プロファイルを決定する上で選択性が重要な役割を果たし得ることが示唆されている（Lankas, et al., Diabetes 2005, 54, 2988-2994）。特に、これらの研究者は、ＤＰＰ８およびＤＰＰ９の阻害薬がいくつかの前臨床毒性モデルにおいてかなりの毒性を示すことを明らかにしている。本発明の化合物は、下記で示すように、ＤＰＰ８およびＤＰＰ９と比較してＤＰＰ−ＩＶに対してかなり選択性が高い。
【０１６４】
ＤＰＰ８およびＤＰＰ９における阻害定数の測定
適切な酵素を代わりに用いる以外はＤＰＰ−ＩＶについて前述のものと同じ手順および試薬を用いて、本発明の化合物について、ＤＰＰ８またはＤＰＰ９に対する阻害薬活性のアッセイを行うことができる。代表的なデータを、下記の表２および３に示してある。
【０１６５】
【表２】
2009508815.tif 000007
【０１６６】
【表３】
2009508815.tif 000008
【０１６７】
合成法
本発明の化合物を製造することができる方法を併せて示している下記の合成図式との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。別段の断りがない限り基Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＧが上記で定義の通りである式（Ｉ）の化合物の合成を、図式１〜５に例示している。
【０１６８】
本発明の化合物を製造することができる方法を併せて示している下記の合成図式との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。原料は、市販の入手源から入手できるか、当業界で通常の技術を有する者には公知の確立された文献法によって製造することができる。
【０１６９】
本発明は、合成法または代謝プロセスによって製造した場合に式（Ｉ）を有する化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０１７０】
【化６】
2009508815.tif 000009
【０１７１】
Ａｒ１が式（Ｉ）で定義の通りである式（９）の化合物は、図式１に示した方法に従って製造することができる。
【０１７２】
購入されるか当業者には公知の方法を用いて製造される式（１）のアルケンを、式（２）のジエンと反応させて、式（３）のシクロアルカンを得ることができる。その反応は通常、トルエンなど（それに限定されるものではない。）の溶媒中、約１００℃〜約１５０℃の温度で封管中にて行う。式（４）のアルデヒドは、塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒の存在下での式（３）のシクロアルカンと三臭化リンなど（これらに限定されるものではない。）の脱水剤およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない。）のホルミル化剤との反応によって得ることができる。その反応は通常、約０℃〜約室温の温度で行う。式（３）のアルデヒドは、約ｐＨ＝７の緩衝液およびジメチルスルホキシドなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒の存在下に亜塩素酸ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の酸化剤と反応させることて酸化して、式（４）の酸とすることができる。式（５）の酸のエステル化によって、ＲＡがアルキルである式（６）のエステルが得られる。これは、（５）の（トリメチルシリル）ジアゾメタンとの反応によって行うことができる。酢酸など（これらに限定されるものではない。）の酸の存在下に室温で亜鉛末など（これらに限定されるものではない。）の還元剤を用いて式（６）の化合物を還元することで、ＸがＮＨ２である式（７）のアミンが得られた。アミンの保護による式（７）の化合物（Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＢであり、ＲＢはアルキル、ベンジルまたは置換ベンジルである。）の取得は、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたはＲＢＯＣ（Ｏ）Ｃｌ（ＲＢはアルキル、ベンジルまたは置換ベンジルである。）との反応によって行うことができる。Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢである式（７）の化合物の脱臭素を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドなど（これらに限定されるものではない。）のパラジウム試薬存在下でのギ酸との反応によって行って、式（８）の化合物を得ることができる。Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢであり、ＲＢがベンジルまたは置換ベンジルである式（８）の化合物を、水素化によって脱保護して、ＸがＮＨ２である式（８）の化合物を得ることができる。そのような水素化の１例では、パラジウム／炭素などの触媒の存在下に水素ガスなどの水素源を用いる。Ｘが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢであり、ＲＢがアルキルである式（８）の化合物は、トリフルオロ酢酸など（これらに限定されるものではない。）の酸とともに攪拌することで、ＸがＮＨ２である式（８）の化合物に変換することができる。当業者には公知である条件を用いたＸが−ＮＨ２である式（８）の化合物のケン化（例えば、水酸化ナトリウムなどのヒドロキシド塩基と（８）の反応）によって、式（９）の化合物が得られる。
【０１７３】
【化７】
2009508815.tif 000010
【０１７４】
式（１）のアルケンは、図式２に示した方法に従って製造することができる。
【０１７５】
式（１０）の酸は、テトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、約−７８℃〜約室温の温度で水素化リチウムアルミニウムなど（これらに限定されるものではない。）の還元剤と反応させることで還元して、式（１１）のアルコールとすることができる。式（１１）のアルコールは、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなど（これらに限定されるものではない。）の酸化条件に曝すと、式（１２）のアルデヒドを与え、それを次に加熱条件下にてトルエンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にて酢酸アンモニウムおよびニトロメタンで処理することで、式（１）のアルケンを得ることができる。
【０１７６】
【化８】
2009508815.tif 000011
【０１７７】
Ａｒ１およびＲ４が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が水素、アリール、複素環、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである式（１６）の化合物は、図式３に描いた方法に従って合成することができる。
【０１７８】
式（４）の化合物は、アルコール（例えば、エタノール、２−プロパノール、メタノールなど、またはこれらの混合物）など（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の還元剤で処理することで、式（１３）のアルコールに変換することができる。その反応は通常、約０℃〜約室温で行う。式（１３）の化合物は、適宜に（ジシクロヘキシルホスフィニル）ビフェニル、トリ（２−フリル）ホスフィンまたはトリフェニルアルシンまたはトリフリルホスフィンなどの添加されたＰｄ配位子の存在下に、そして適宜に０．２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液など（これらに限定されるものではない。）の塩基中にて、（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたは二酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない。）のパラジウム試薬の存在下に、式Ｒ１Ｘ１（Ｘ１は−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｓｎ（アルキル）３である。）の化合物と反応させた場合、Ｒ１がアリール、複素環、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである式（１４）の化合物に変換することができる。その反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、約室温〜約１５０℃の温度で行う。
【０１７９】
Ｒ１が水素である式（１４）の化合物は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドなど（これらに限定されるものではない。）のパラジウム試薬存在下にギ酸と式（１３）の化合物を反応させることで得ることができる。
【０１８０】
式（１４）のアルコールは、トルエンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔ−ブチルジアゾカルボキシレートの存在下に式Ｒ４ＯＨのアルコールで処理することで、式（１５）の化合物に変換することができる。酢酸など（これらに限定されるものではない。）の酸の存在下に室温で、亜鉛末など（これらに限定されるものではない。）の還元剤で処理することで式（１４）の化合物を還元することによって、式（１６）のアミンを得た。
【０１８１】
Ａｒ１が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が水素、アリール、複素環、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ａｒ１が式（Ｉ）で定義の通りである式（１７）の化合物は、（ａ）塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、約０℃〜約室温の温度で、メタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない。）の塩基で処理し；（ｂ）段階（ａ）からの生成物を、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にてアジ化ナトリウムで処理し；（ｃ）段階（ｂ）の生成物を、約室温〜約８０℃の温度でトリフェニルホスフィンと反応させることで、式（１４）の化合物から製造することができる。
【０１８２】
Ｒ１が水素、アリール、複素環、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、Ｒ２が−ＣＨ２−複素環または−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり、Ａｒ１、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（１７）の化合物は、上記の段階（ａ）の生成物を、式Ｎ（Ｈ）Ｒ５Ｒ６のアミンまたは環中に少なくとも１個のＮＨ基を含む複素環（例えば、未置換もしくは置換ピペラジン、ピペリジン、１，３−チアゾリジンなど）と反応させることで製造することができる。
【０１８３】
別法として、Ｒ１が水素、アリール、複素環、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、Ｒ２が−ＣＨ２−複素環であり、Ａｒ１、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（１７）の化合物は、Ｒ２が−ＣＨ２ＮＨ２である式（１７）の化合物を、トリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない。）の塩基の存在下に、約室温〜約１５０℃の温度で、複素環−Ｘの式（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである。）を有するハライドまたはトリフレートと反応させることで製造することができる。
【０１８４】
式（１７）の化合物は、室温にて酢酸など（これらに限定されるものではない。）の酸の存在下に亜鉛末など（これらに限定されるものではない。）の還元剤と反応させることで、式（１８）の化合物に変換することができる。
【０１８５】
【化９】
2009508815.tif 000012
【０１８６】
Ｒ１が水素、アリール、複素環、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、Ｒ２が−ＣＨ２−複素環または−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６であり、Ａｒ１、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（１８）の化合物は、図式４に描いた方法に従って式（１４）の化合物から製造することができる。
【０１８７】
式（１４）の化合物は、図式１に示した式（６）の化合物の式（７）の化合物への変換で用いた反応条件を用いて、式（１９）の化合物に変換することができる。式（１９）の化合物は、（ａ）塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にて約室温でデス−マーチンペルヨージナンなど（これらに限定されるものではない。）の酸化剤と反応させ；および（ｂ）段階（ａ）から得られたアルデヒドをＲＢがアルキルである場合にはトリフルオロ酢酸など（これらに限定されるものではない。）の酸で処理し、またはＲＢが未置換もしくは置換ベンジルである場合にはパラジウム／炭素など（これらに限定されるものではない。）の触媒の存在下に水素ガスなど（これらに限定されるものではない。）の水素源で処理した場合に、式（１８）の化合物を提供する。
【０１８８】
【化１０】
2009508815.tif 000013
【０１８９】
Ａｒ１およびＧが式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が水素、アリール、複素環、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである式（２２）の化合物は、図式５に描いた方法に従って式（２０）の化合物から製造することができる。式（２０）の化合物は、図式１に示した式（４）の化合物の式（５）の化合物への変換で用いたものなどの酸化条件で処理すると、式（２１）の化合物を与える。
【０１９０】
式（２１）の化合物は、（ａ）適宜にトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、そしてカプリング相手Ｇ−Ｈの同時添加または順次添加を行って、例えばクロルギ酸イソブチル、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などで酸部分を活性化し；（ｂ）ＲＢがアルキルの場合はトリフルオロ酢酸などの酸で、またはＲＢが未置換もしくは置換ベンジルの場合はパラジウム／炭素など（これらに限定されるものではない。）の触媒の存在下に水素ガスなど（これらに限定されるものではない。）の水素源で段階（ａ）の生成物を処理することで、式（２２）の化合物に変換することができる。
【０１９１】
【化１１】
2009508815.tif 000014
【０１９２】
Ａｒ１が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒ１が水素、アリール、複素環、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、Ａがフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式複素環からなる群から選択される置換されていないまたは置換されている環である式（２４）の化合物は、図式６に描いた方法に従って式（２１）の化合物から製造することができる。式（２１）の化合物は、（ａ）ポリリン酸などの脱水剤の存在下で約室温〜約２００℃の温度でのＸ１がＮＨであり、Ｘ２がＮＨ、ＯまたはＳであるか、またはＸ１がＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｘ２がＮＨである式（２３）の化合物との縮合、ならびに（ｂ）ＲＢがアルキルの場合にはトリフルオロ酢酸などの酸またはＲＢが未置換もしくは置換ベンジルである場合にはパラジウム／炭素など（これらに限定されるものではない。）の触媒の存在下に水素ガスなど（これらに限定されるものではない。）の水素源による段階（ａ）の生成物の適宜の処理という順序で式（２４）の化合物に変換することができる。
【０１９３】
【化１２】
2009508815.tif 000015
【０１９４】
式（２１）の化合物は別法で、図式７に記載の方法に従って製造することができる。例えばアリルマグネシウムクロライドなどのアリル有機金属試薬のニトロスチレン（１）へのマイケル付加によって、オレフィン（２５）を得る。水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる、例えば２−ブロモメチルアクリル酸メチルなどのアリル求電子剤による（２５）のアルキル化によって、ジエン（２６）が形成される。グラブス第１または第２世代触媒またはｃａｔＭＥＴｉｕｍなどのルテニウム、モリブデンまたはタングステン触媒を用いた（２６）のオレフィン複分解によって、シクロヘキセン（２７）が生じる。例えば接触水素化または亜鉛金属もしくは鉄金属などを用いるニトロ基の還元によってアミン（２８）を得て、それを次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたはクロルギ酸ベンジルなどと反応させることで保護して（２１）を得る。化合物（２１）を、図式５または図式６に記載の方法に従ってさらに処理することができる。
【０１９５】
【化１３】
2009508815.tif 000016
【０１９６】
式（３２）および（３３）の化合物は、図式８に従って合成することができる。式（２９）のニトロスチレン（１）および１，３−ブタジエン（置換または未置換）について、熱ディールス−アルダー反応を行って、ＲがＨでない場合にシクロヘキセン（３０）および（３１）の位置異性体を得た。次に、そのニトロ基を亜鉛などの適切な金属で還元して、所望の生成物（３２）および（３３）を得た。
【０１９７】
以下、ある種の好ましい実施形態との関連で本発明について説明するが、それら実施形態は本発明を限定するものではない。逆に本発明は、特許請求の範囲に含まれ得る全ての代替形態、変更形態および均等物を包含するものである。反応条件、使用される試薬および合成経路の順序、反応条件に適合できない化学官能基の保護および脱保護の適切な操作などの通常の実験は、本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）の化合物の合成は、上記および下記の実施例に記載の方法に類似した方法によって行うことができる。従って、好ましい実施形態を含む下記の実施例は、本発明の好ましい実務を説明するものであり、これら実施例がある種の好ましい実施形態の説明を目的としたものであり、手順および概念的側面についての最も有用で容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために示されていることは明らかである。
【０１９８】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ACD/ChemSketch）５．０６版（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したか、あるいはＡＣＤ命名法と一致する名称を与えた。
【０１９９】
下記の実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるが、それら実施例は例示を目的としたものであって、本発明の範囲を限定するものではない。さらに、引用文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２００】
実験の部
（実施例１）
トランス−６−（２−クロロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
（実施例１Ａ）
トランス−１−クロロ−２−（６−ニトロシクロヘキス−３−エン−１−イル）ベンゼン
−２０℃で保存しておいた１：１の１，３−ブタジエンのトルエン溶液１０ｍＬおよび２−クロロ−β−ニトロスチレン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を圧力管に加え、密閉した。溶液を加熱して１１０℃とし、３日間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、残留物をヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、５．７１〜５．８４（ｍ、２Ｈ）、５．０９〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１９〜２．２８（ｍ、１Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１Ｂ）
トランス−６−（２−クロロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
１：１濃ＨＣｌ水溶液／メタノール（２ｍＬ）溶液中の実施例１Ａ（１００ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、Ｚｎ末（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。溶液を３時間かけて昇温させて室温とした。その後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く塩基性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、塩化メチレンに取り、セライトで濾過した。濾液の濃縮によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）δｐｐｍ７．４１〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．７０〜５．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（実施例２）
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
（実施例２Ａ）
トランス−２，４−ジクロロ−１−（６−ニトロシクロヘキス−３−エン−１−イル）ベンゼン
−２０℃で保存しておいた１：１の１，３−ブタジエンのトルエン溶液１０ｍＬおよび２，４−クロロ−β−ニトロスチレン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を圧力管に加え、密閉した。溶液を加熱して１１０℃とし、３日間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、残留物をヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３８〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．７１〜５．８３（ｍ、２Ｈ）、５．０４〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０２０３】
（実施例２Ｂ）
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
１：１濃ＨＣｌ水溶液／メタノール（２ｍＬ）溶液中の実施例２Ａ（１００ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、Ｚｎ末（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。溶液を３時間かけて昇温させて室温とした後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く塩基性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、塩化メチレンに取り、セライトで濾過した。濾液の濃縮によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）δｐｐｍ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、５．６８〜５．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（実施例３）
トランス−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
（実施例３Ａ）
トランス−２−クロロ−４−フルオロ−１−（６−ニトロシクロヘキス−３−エン−１−イル）ベンゼン
−２０℃で保存しておいた１：１の１，３−ブタジエンのトルエン溶液１０ｍＬおよび２−クロロ−４−フルオロ−β−ニトロスチレン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を圧力管に加え、密閉した。溶液を加熱して１１０℃とし、３日間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、残留物をヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２３〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．２５（ｍ、３１）、６．９４〜７．０１（ｍ、１Ｈ）、５．７３〜５．８３（ｍ、２Ｈ）、５．０４〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０２０５】
（実施例３Ｂ）
トランス−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
１：１濃ＨＣｌ水溶液／メタノール（２ｍＬ）溶液中の実施例３Ａ（１００ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、Ｚｎ末（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。溶液を３時間かけて昇温させて室温とした後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く塩基性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、塩化メチレンに取り、セライトで濾過した。濾液の濃縮によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）δｐｐｍ７．３３〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．６８〜５．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例４）
トランス−６−（２−クロロフェニル）−４−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミンを含むトランス−６−（２−クロロフェニル）−３−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミン化合物
（実施例４Ａ）
１−フェニル−２−（トリメチルシリル）エタノール
ベンズアルデヒド（２．１７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍ（トリメチルシリル）メチルマグネシウムクロライドのエーテル溶液（２８．６ｍＬ）を０℃で加えた。０℃で２時間攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物を得た（４．１２ｇ）。
【０２０７】
（実施例４Ｂ）
１−フェニル−２−（トリメチルシリル）エタノン
実施例４Ａ（４．１２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を二クロム酸ピリジニウム（１１．５ｇ、１．５当量）で処理した。室温で１時間攪拌後、追加の二クロム酸ピリジニウム３．２ｇを加えた。反応完了後、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル層で濾過した。濾液を再度濃縮し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（５％から１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−０．０１（ｓ、９Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３３〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２０８】
（実施例４Ｃ）
２−フェニル−１−（トリメチルシリル）ブト−３−エン−２−オール
実施例４Ｂ（４２２ｍｇ、＜２．３ｍｍｏｌ）のエーテル（４．５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。次に、ビニルマグネシウムブロマイド溶液（１Ｍ  テトラヒドロフラン溶液、４．４ｍＬ）を、その溶液に加えた。反応完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（５％から１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た（３２８ｍｇ、２段階で６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．０１（ｓ、９Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．６１、１．２５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝１７．１６、０．９４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１７．１６、１０．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０２０９】
（実施例４Ｄ）
（１−メチレンプロプ−２−エンイル）ベンゼン
実施例４Ｃ（４０９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウムで飽和した酢酸４ｍＬ中で混合し、加熱して６０℃とした。６０℃で４５分間攪拌後、混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３およびエーテルの混合物に加えた。混合物をエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題生成物を得た（１６７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．１４〜５．３４（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１７．２９、１１．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ、５Ｈ）。
【０２１０】
（実施例４Ｅ）
トランス−１−クロロ−２−［６−ニトロ−３−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−イル］ベンゼンを含むトランス−１−クロロ−２−［−６−ニトロ−４−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−イル］ベンゼン化合物
実施例４Ｄ（１０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−β−ニトロスチレン（１２４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトルエン１．２ｍＬを、圧力反応管中で混合した。管を加熱して１２５℃とし、２日間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を混合物として得た（１２６ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５および２．７（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．３および３．１〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０７〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１６〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、６．１１および６．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２９〜７．４２（ｍ、６Ｈ）。
【０２１１】
（実施例４Ｆ）
トランス−６−（２−クロロフェニル）−４−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミンを含むトランス−６−（２−クロロフェニル）−３−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミン化合物
実施例４Ｅ（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１０６ｍｇ、７当量）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン１ｍＬ、６Ｎ  ＨＣｌ  ２ｍＬを加えた。混合物を加熱して７５℃とした。反応完了後、混合物を冷却して室温とし、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する０％から７０％アセトニトリル／水で溶離を行う逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４０〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、６．２９および６．１４（ｄｄ、ｍ、３７：６３、１Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２８４／２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
（実施例５）
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミンを含むトランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルシクロヘキス−３−エン−１−アミン
実施例４Ｅでの２−クロロ−β−ニトロスチレンを混合物としての２，４−ジクロロ−β−ニトロスチレンに代えることで、標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０９〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１３〜３．４（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ、３．３５Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．７４、２．１８Ｈｚ、０．６５Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例６）
トランス−６−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミンを含むトランス−６−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
（実施例６Ａ）
３−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
ホウ酸４−メトキシフェニルジアゾニウム（６８８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２，５−ジヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（４６５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．８ｍｇ、３ｍｏｌ％）をメタノール６ｍＬ中で混合し、加熱還流させた。それぞれ１時間後および５時間後に、酢酸パラジウム（ＩＩ）２０ｍｇとともにホウ酸ジアゾニウム（３００ｍｇおよび４００ｍｇ）を追加で２回加えた。終夜で攪拌還流後、反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（４０％から４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た（６４４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９０、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７３、８．６５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２５〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１４】
（実施例６Ｂ）
３−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジヒドロチオフェン・１，１−ジオキシド
実施例６Ａ（６１７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬおよびトリエチルアミン３．７５ｍＬと混合し、加熱還流し、６．５時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．９７〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝１．５８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８〜６．２５（ｍ、Ｊ＝１．８６、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１５】
（実施例６Ｃ）
トランス−１−クロロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−６−ニトロシクロヘキス−３−エン−１−イル］ベンゼンを含むトランス−１−クロロ−２−［３−（４−メトキシフェニル）−６−ニトロシクロヘキス−３−エン−１−イル］ベンゼン化合物
実施例６Ｂ（２５８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ジヒドロキノン（５ｍｇ）、および２−クロロ−β−ニトロスチレン（１３６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、圧力反応管中にてトルエン２ｍＬ中で混合した。管を１２５℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た（１７８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３１〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．８７（ｍ、０．３４Ｈ）、２．８７〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜３．２８（ｍ、１．６６Ｈ）、３．８１および３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．０９〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、５．１３〜５．３６（ｍ、１Ｈ）、６．０２および６．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．４４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１６】
（実施例６Ｄ）
トランス−６−（２−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミンおよびトランス−６−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
実施例６Ｃ（１６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および亜鉛末（３１０ｍｇ、１０当量）を１，４−ジオキサン２ｍＬ中で混合した。次に、６Ｎ  ＨＣｌ  １．５ｍＬを加えた。混合物を加熱して７０℃とし、１時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルの混合物に投入した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１３〜２．２８（ｍ、０．６２Ｈ）、２．３３〜２．９３（ｍ、３．４Ｈ）、３．３３〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７９および３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．９９〜６．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
（実施例７）
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル
（実施例７Ａ）
トランス−３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロシクロヘキサノン
高圧管中、２，４−ジクロロ−β−ニトロスチレン（３．１４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および２−トリメチルシロキシ−１，３−ブタジエン（５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かした。管を密閉し、加熱して１２０℃として２日間経過させた。溶媒を減圧下に除去した後に、粗生成物を得た。
【０２１８】
粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、減圧下に濃縮して、粗生成物を暗褐色油状物として得た。残留物を、７０％ヘキサン／３０％酢酸エチルで溶離を行うバイオテージ（Biotage）フラッシュ４０Ｍカラムでクロマトグラフィー精製して、標題化合物（２．５４ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１４〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、５．１３〜５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．８７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１９】
（実施例７Ｂ）
トランス−２−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−カルボアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＰＢｒ３（２．３６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に実施例７Ａ（２．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。それを氷で注意深く反応停止し、ｐＨが７となるまで固体ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．３ｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．０２〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜３．３５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
（実施例７Ｃ）
［トランス−２−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メタノール
実施例７Ｂ（７５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）エタノール／２−プロパノール（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液にＮ２気流下にて、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、２時間かけて昇温させて０℃から室温とした。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６４２ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３９〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜３．３２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（実施例７Ｄ）
［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ−２−フェニルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メタノール
高圧管中、実施例７Ｃ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン／エタノール／Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ／０．４ｍＬ／０．６ｍＬ）の混合物に溶かした。管を密閉し、加熱して８５℃とし、４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（８２ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０９〜７．５１（ｍ、８Ｈ）、５．１５〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２２】
（実施例７Ｅ）
４−｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ−２−フェニルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル
中高圧管、実施例７Ｄ（５２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−シアノフェノール（２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶かした。攪拌した管を密閉し、加熱して８５℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４８〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．７４〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．１８〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例７Ｆ）
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フェニルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル
実施例７Ｅ（４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（０．７５ｍＬ／０．７５ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（５７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４４〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．６８〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．６４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（実施例８）
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル
（実施例８Ａ）
［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メタノール
高圧管中、実施例７Ｃ（４８５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（２３３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（４５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．２７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン／エタノール／Ｈ２Ｏ混合物（５．６ｍＬ／１．６ｍＬ／２．４ｍＬ）に溶かした。管を密閉し、加熱して８５℃とし、終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３１０ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２８〜７．７４（ｍ、７Ｈ）、５．１６〜５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．６０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
（実施例８Ｂ）
４−｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル
高圧管中、実施例８Ａ（５２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−シアノフェノール（２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶かした。攪拌した管を密閉し、加熱して８５℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（４３ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６１〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．６１（ｍ、７Ｈ）、６．７８〜７．００（ｍ、２Ｈ）、５．２２〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．６７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例８Ｃ）
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル
実施例８Ｂ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３４〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．２５〜６．９８（ｍ、９Ｈ）、５．８２〜５．９６（ｍ、２Ｈ）、５．７３〜５．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
（実施例９）
トランス−３−｛［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
（実施例９Ａ）
３−｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
高圧管中、実施例８Ａ（５２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶かした。攪拌した管を密閉し、加熱して８５℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３９ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４１〜８．７３（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．７５（ｍ、８Ｈ）、６．９５〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１８〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．０４〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例９Ｂ）
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例９Ａ（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５４〜８．７２（ｍ、１Ｈ）、７．８９〜８．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜７．７２（ｍ、８Ｈ）、４．４６〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．５９〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．８８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
（実施例１０）
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−３−イル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］シクロヘキス−３−エン−１−アミン
（実施例１０Ａ）
３−｛トランス−５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ニトロ−２−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］シクロヘキス−１−エン−１−イル｝ピリジン
高圧管に、（実施例）８Ａ（５２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ピリジン（１７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶かした。攪拌した管を密閉し、加熱して８５℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９〜８．８１（ｍ、４Ｈ）、７．６８〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、５．２１〜５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．６０〜４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２１〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜３．２９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
（実施例１０Ｂ）
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−３−イル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］シクロヘキス−３−エン−１−アミン
実施例１０Ａ（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物９を得た（１５ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６〜８．８１（ｍ、３Ｈ）、７．３５〜８．２５（ｍ、８Ｈ）、４．６４〜４．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．９７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例１１）
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
（実施例１１Ａ）
［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メタノール
十分に攪拌した高圧管中、（実施例）７Ｃ（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０８ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（０．７６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。攪拌した管を密閉し、加熱して８０℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、５．７５〜５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．０３〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜３．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋ＮＨ３）＋。
【０２３２】
（実施例１１Ｂ）
１−｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル
実施例１１Ａ（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃で５分間攪拌した後、追加のトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびイソニペコチン酸エチル（０．０３７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を終夜にわたり０℃から室温まで攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（６５ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．６４〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．９９〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜３．０５（ｍ、１１Ｈ）、１．７４〜２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．１９〜１．３２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（実施例１１Ｃ）
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチル
実施例１１Ｂ（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（８９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８５〜８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、５．９７〜６．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、２．８２〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜２．６９（ｍ、１３Ｈ）、１．１２〜１．２９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例１１Ｄ）
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
実施例１１Ｃ（３６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ／０．１５ｍＬ）混合物溶液に、ＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜攪拌した。それを、ｐＨ＝３となるまで２Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液で酸性とし、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９０〜８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．０１〜６．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜２．４６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例１２）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−３−クロロ−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド
（実施例１２Ａ）
メタンスルホン酸［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル
実施例１１Ａ（１．５６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．４９ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜にわたり攪拌して０℃から室温とした。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３６】
（実施例１２Ｂ）
１−［トランス−４−（アジドメチル）−６−ニトロシクロヘキス−３−エン−１−イル］−２，４−ジクロロベンゼン
粗実施例１２Ａ（５．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（３．３６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（１．０４ｇ、２段階で６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．０５〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．９０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３７】
（実施例１２Ｃ）
［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メチルアミン
実施例１２Ｂ（７００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）混合物溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を加熱して６５℃として５時間経過させた。それを冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、トルエンで共沸脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．４１〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．７２〜２．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例１２Ｄ）
３−クロロ−Ｎ−｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド
実施例１２Ｃ（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボニルクロライド（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．１９（ｍ、３Ｈ）、３．１８〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．５１〜２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．１６〜２．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
（実施例１２Ｅ）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−３−クロロ−４−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキサミド
実施例１２Ｄ（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．４９〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例１３）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−５−ブロモニコチンアミド
（実施例１３Ａ）
５−ブロモ−Ｎ−｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ニコチンアミド
実施例１２Ｃ（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−ニコチノイルクロライド（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０３〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．２１（ｍ、３Ｈ）、２．５１〜２．９８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例１３Ｂ）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−５−ブロモニコチンアミド
実施例１２Ｄ（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（４７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．４１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
（実施例１４）
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−３−イルシクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例９Ｂ（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ／０．２５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（９．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜攪拌した。ｐＨ＝３となるまで、それを２Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液で酸性とし、逆相高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．６５〜８．７６（ｍ、２Ｈ）、８．２５〜８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．８１〜７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０１〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜３．０２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例１５）
４−［（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
（実施例１５Ａ）
４−［（｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸メチル
実施例１２Ｃ（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（４１ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、５．７３〜５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０２〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜４．１３（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．９５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
（実施例１５Ｂ）
４−［（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸
実施例１５Ａ（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０６〜８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．７８〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４９〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．６１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（実施例１６）
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール
（実施例１６Ａ）
１−｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール
実施例１１Ａ（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃で５分間攪拌した後、追加のトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応液を終夜にわたり昇温させて０℃から室温とした。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（５４ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例１６Ｂ）
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール
実施例１６Ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．５４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．１４〜６．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜３．１３（ｍ、３Ｈ）、１．９１〜２．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（実施例１７）
（３Ｓ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（実施例１７Ａ）
（３Ｓ）−１−｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１１Ａ（１４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０４１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃で５分間攪拌した後、追加のトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−ニペコチン酸エチル（９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。それを終夜にわたり０℃から室温で攪拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物（１１５ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．７５〜５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３０〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．１０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例１７Ｂ）
（３Ｓ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１７Ａ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（１７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
（実施例１７Ｃ）
（３Ｓ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸
実施例１７Ｂ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜攪拌した。ｐＨ＝３となるまで、それを２Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液で酸性とし、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．０〜３．９０（ｍ、１Ｈ）３．８５〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
（実施例１８）
（３Ｒ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（実施例１８Ａ）
（３Ｒ）−１−｛［トランス−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロシクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１１Ａ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０４３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃で５分間攪拌した後、追加のトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−ニペコチン酸エチル（９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。それを攪拌し、終夜にわたり昇温させて０℃から室温とした。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（１２５ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．７０〜５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．１５〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０５〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．１０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
（実施例１８Ｂ）
（３Ｒ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
実施例１８Ａ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）混合物溶液に、Ｚｎ粉末（１７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（７８ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３０〜６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８〜３．５（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．７５〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例１８Ｃ）
（３Ｒ）−１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸
実施例１８Ｂ（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物溶液に、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜攪拌した。ｐＨ＝３となるまで、それを２Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液で酸性とし、高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．０５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）３．８２〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
（実施例１９）
トランス−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
（実施例１９Ａ）
トランス−４−ニトロ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサノン
２，４，５−トリフルオロ−β−ニトロスチレン（７．８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）および２−トリメチルシロキシ−１，３−ブタジエン（８．１８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合した。反応液を加熱して１２０℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、０℃にてトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で処理した。それを３０分間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを調節した（約７）。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。最少量の塩化メチレンを残留物に加えて結晶化を誘発した。結晶を濾過によって回収し、母液についてカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）を行った。再結晶およびクロマトグラフィーで精製した取得物を合わせて、標題化合物を得た（７．０、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２９〜２．８２（ｍ、６Ｈ）、３．７３〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、５．０６〜５．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８６〜７．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
（実施例１９Ｂ）
トランス−２−ブロモ−５−ニトロ−４−（２．４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に、ＰＢｒ３（４．５６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、実施例１９Ａ（５．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）を行って、標題化合物２．９ｇ（４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．９３〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．６８〜４．００（ｍ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５〜５．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８３〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４、３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
（実施例１９Ｃ）
［トランス−２−ブロモ−５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メタノール
実施例１９Ｂ（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た（１．５６ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．６８〜３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．６２〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．９７〜５．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜７．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６、３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
（実施例１９Ｄ）
［トランス−５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メタノール
実施例１９Ｃ（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。トリブチルアミン（４．６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）と次にＨＣＯＯＨ（０．６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８０℃として終夜経過させた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）を行って、標題化合物を得た（１ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２４〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７１〜２．８４（ｍ、３Ｈ）、３．４１〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．９６〜５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、６．８２〜７．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例１９Ｅ）
メタンスルホン酸［トランス−５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル
実施例１９Ｄ（２７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で混合した。混合物を冷却して０℃とし、メタンスルホニルクロライド（０．０８７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。それを昇温させて室温とし、１時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）を行って、標題化合物を得た（２８０ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４１〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．９５〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、６．８３〜７．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
（実施例１９Ｆ）
トランス−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
段階Ａ
実施例１９Ｅ（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（文献（D. Kim et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151）に記載の方法に従って製造；４１．６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２．６ｍＬ、０．４５μｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍＬ中で混合し、２日間攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、所望のニトロアミンを得た。
【０２５９】
段階Ｂ
段階Ａからの中間体（１８．４ｍｇ）、亜鉛末（６０ｍｇ）を酢酸およびメタノールそれぞれ０．８ｍＬ中で混合し、加熱して７５℃として２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２３〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．５５（ｍ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１７．３４、４．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４〜３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．７６〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
（実施例２０）
トランス−３−［（４−アセチルピペラジン−１−ル）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
（実施例２０Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−イルカーバメート
実施例１９Ｃ（２．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。酢酸（５ｍＬ）および亜鉛（３．５７ｇ、８当量）を加えた。反応混合物を加熱して８０℃として２時間経過させ、冷却して室温とし、濾過した。濾液を水酸化アンモニウムで洗浄した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。その濃縮物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４３ｇ、１．１当量）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た（２．５４ｇ、２段階で８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２３〜１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．１５〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．９１（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、４．２０〜４．４４（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６、４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（実施例２０Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−（ヒドロキシメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−イルカーバメート
実施例２０Ａ（２．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。トリブチルアミン（４．６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＣＯＯＨ（０．６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して８０℃として終夜経過させた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た（１．６ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１〜１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．９１〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．９４〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、６．７６〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．２２（ｍ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（実施例２０Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−ホルミル−［６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−イルカーバメート
実施例２０Ｂ（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（３．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。それを２時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た（１．６ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４〜１．２８（ｍ、９Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６〜３．９３（ｍ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
（実施例２０Ｄ）
トランス−３−［（４−アセチルピペラジン４−イル）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
段階Ａ
実施例２０Ｃ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−アシルピペリジン（０．１７ｍｍｏｌ）をメタノールおよびメタノール緩衝液（ｐＨ＝４、酢酸ナトリウム：酢酸、１：１）各１ｍＬ中で混合した。混合物を０．５時間攪拌し、ＮａＣＮＢＨ３（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、濾過し、逆相高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離）によって精製した。
【０２６４】
段階Ｂ
段階Ａからの中間体（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ：１ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．３４〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１６．７８、５．１９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．４３（ｍ、６Ｈ）、３．７２〜３．９４（ｍ、５Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
（実施例２１）
トランス−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンに代えて１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いることで、実施例１９Ｆに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４４〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８８、４．９１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６（非常に広いｓ、２Ｈ）、３．８６〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（実施例２２）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−フェニルアミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えてアニリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２１〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．６３（ｍ、１Ｈ）３３．１８〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．８３（ｍ、３Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７０〜６．８２（ｍ、Ｊ＝８．１３、８．１３Ｈｚ、３Ｈ）、７．１１〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（実施例２３）
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えて４−アミノベンズアミドを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２８（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、４．８１（なし、１２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（実施例２４）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−ベンジルアミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えてベンジルアミンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３０〜２．７２（ｍ、４Ｈ）、３．１９〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７５〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝Ｉ．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（実施例２５）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて２−アミノピリジンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２６〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．８５〜７．９１（ｍ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（実施例２６）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて４−メチルスルホニルアニリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１２〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１７〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８８（ｍ、３Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
（実施例２７）
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（実施例２７Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニルカーバメート
３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ安息香酸（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ′Ｎ−ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（３５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で混合した。混合物を室温で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製して（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た（１７８ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５２（ｓ、９Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
（実施例２７Ｂ）
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例２７Ａ（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ：１ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．６６（ｄ、６Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
（実施例２７Ｃ）
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えて実施例２７Ｂを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１３〜２．３４（ｍ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、６Ｈ）、３．１９〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３１〜７．６０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
（実施例２８）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて２−メチルスルホニルアニリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４３〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
（実施例２９）
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
Ｎ−アシルピペリジンに代えて４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１４〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８７（ｍ、３Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例３０）
６−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ニコチンアミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えて６−アミノニコチンアミドを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２９〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．３６、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
（実施例３１）
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３−アミノベンズアミドを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２１〜２．３４（ｍ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１７．１８、４．９１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例３２）
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸エチル
Ｎ−アシルピペリジンに代えて１−エトキシカルボニルピペラジンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１６．７８、５．１９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２９（ｍ、８Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８１〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２２Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．５０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例３３）
トランス−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンに代えて２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（文献（D. Kim et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151）に記載の方法に従って製造）を用いることで、実施例１９Ｆに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３１〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１７．０９、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．４８、２．２９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７９〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．１９〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例３４）
Ｎ−［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３，４−（メチレンジオキシ）アニリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２３〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１７．９５、５．９８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４４、２．３０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
（実施例３５）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３，４−エチレンジオキシアニリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２６〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１６．７２、５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．２０〜４．２９（ｍ、４Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例３６）
トランス−３−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて１−フェニルピペラジンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４２〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８８、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１〜３．５８（ｍ、９Ｈ）、３．８４〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
（実施例３７）
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えてイソニペコタミドを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．８９〜２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．３６〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１６．７２、４．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８１〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
（実施例３８）
トランス−１−｛［５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えてをＬ−プロリンアミド用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．００〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、２．４８〜２．６９（ｍ、３Ｈ）、３．１９〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．５５〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．０９〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．５１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
（実施例３９）
トランス−５−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド
（実施例３９Ａ）
トランス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸
実施例２０Ｃ（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＨＰＯ４緩衝液（ｐＨ＝７、４ｍＬ）を加え、次にＮａＣｌＯ２（６３３ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間攪拌し、ｐＨ約２となるまで１Ｎ  ＨＣｌを混合物に加えた。それを酢酸エチルで抽出し（３回）、水およびブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た（１ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｓ、９Ｈ）、２．０９〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、６．７３〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．５５（ｍ、Ｊ＝１０．７４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（実施例３９Ｂ）
トランス−５−アミノ−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド
段階Ａ
実施例３９Ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で混合した。混合物を室温で２時間攪拌した。それを逆相高速液体クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有０％から７０％アセトニトリル／水で溶離）によって精製した。
【０２８７】
段階Ｂ
段階Ａからの中間体（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ：１ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（０％から７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４６〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１７．０９、４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（実施例４０）
トランス−５−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド
アニリンに代えてベンジルアミンを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３７〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜３．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．０９、４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．３５〜７．４８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（実施例４１）
４−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
アニリンに代えて４−アミノベンズアミドを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４５〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１６．４２、４．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例４２）
２−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）ベンズアミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えて２−アミノベンズアミドを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２１〜２．３３（ｍ、１Ｈ），’２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１６．４２、５．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（実施例４３）
トランス−３−（７，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６（５Ｈ）−イルメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４２〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１６．５７、５．２２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、３．３０〜３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．８４〜３．９４（ｍ、３Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（実施例４４）
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸アミドを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４２〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．８１（ｍ、Ｊ＝１７．８０、４．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．５５〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７３〜７．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（実施例４５）
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えて４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミドを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ）、２．２０〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．７８、５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ、３Ｈ）、４．１３〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．７８、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（実施例４６）
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２０〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１６．２６、５．２２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．８３（ｍ、３Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ、Ｊ＝７．３６、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例４７）
Ｎ−［３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）フェニル］アセトアミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えて４−アミノアセトアニリドを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．２１〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．５０（ｍ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．４７〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．６１〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（実施例４８）
１−アセチル−Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝インドリン−６−アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて１−アセチル−６−アミノ−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドールを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２５〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２４、５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４〜３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．７３〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
（実施例４９）
１−［３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル）アミノ｝フェニル］エタノン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３′−アミノアセトフェノンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１４〜２．３４（ｍ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８４（ｍ、３Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例５０）
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３−アミノベンゾイルメチルアミドを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２８（ｓ、１Ｈ）、２．３８〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．７８、５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２１〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．０９、２．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例５１）
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１，２，３、４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル
Ｎ−アシルピペリジンに代えて７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４２〜２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１６．９４、５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４〜３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４．４９、７．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．４０〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．７４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（実施例５２）
［３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝アミノ）フェニル］酢酸
Ｎ−アシルピペリジンに代えて（３−アミノフェニル）酢酸を用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１４〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．４８、５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．７１〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．５４〜６．６８（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
（実施例５３）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２６（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２４、５．３４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ、６Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
（実施例５４）
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝ミノ）ベンゾニトリル
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３−アミノベンゾニトリルを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１１〜２．３１（ｍ、Ｊ＝１６．７８、９．４６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１６．７８、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．８４（ｍ、３Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８２〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
（実施例５５）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えてｍ−トルイジンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．５１〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．８２（ｍ、３Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、６．５０〜６．６２（ｍ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、３Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
（実施例５６）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３−クロロアニリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２７（ｓ、１Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１７．１８、６．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８２（ｍ、３Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、６．４７〜６．６４（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７、３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（実施例５７）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミン
Ｎ−アシルピペリジンに代えて３−フルオロ−アニリンを用いることで、実施例２０Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１７〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６２（ｍ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、６．２０〜６．３５（ｍ、２Ｈ）、６．３７〜６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．５５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
（実施例５８）
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
（実施例５８Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−イルカーバメート
実施例２０Ｂ（４０４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４５５ｍｇ、１．６当量）およびフタラミド（２２２ｍｇ、１．４当量）を、トルエン３．５ｍＬ中で混合した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ、３９８ｍｇ、１．６当量）を加えた。反応フラスコにアルゴンを流し、加熱して９０℃とした。終夜にわたり９０℃で攪拌した後、混合物を冷却して室温とし、濃縮し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た（６８４ｍｇ）。
【０３０７】
（実施例５８Ｂ）
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例５８Ａ（３５．５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸０．７５ｍＬで処理した。２時間攪拌後、混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２２〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１７．２４、５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８１〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜７．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
（実施例５９）
トランス−３−（フェノキシメチル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
段階Ａ
実施例２０Ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．１７ｍｍｏｌ）を、脱水トルエン１ｍＬ中で混合した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、逆相高速液体クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有０％から７０％アセトニトリル／水で溶離）によって精製した。
【０３０９】
段階Ｂ
段階Ａからの中間体（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ：１ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有０％から７０％アセトニトリル／水で溶離）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２５〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１７．９５、５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８９〜６．９８（ｍ、３Ｈ）、７．１５〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
（実施例６０）
トランス−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
フェノールに代えて４−メチルスルホニルフェノールを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２９〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７７〜７．９６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
（実施例６１）
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンズアミド
フェノールに代えて３−ヒドロキシベンズアミドを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２７〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、２．６６〜２．７５（ｍ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例６２）
２−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド
アニリンに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸アミドを用いることで、実施例３９Ｂに記載の方法に従って標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４９（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．７３〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１〜３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、３Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．７６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
（実施例６３）
１−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド
アニリンに代えてイソニペコタミドを用いることで、実施例３９Ｂに記載の方法に従って標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５３〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１７．０９、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．８０〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、７．１４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
（実施例６４）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−６−チエン−３−イルピリミジン−４−アミン
（実施例６４Ａ）
実施例５８Ａ（６５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２およびメタノール（各３ｍＬ）溶液をヒドラジン水和物（３３６μＬ）で処理した。酢酸エチルおよび１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０３１５】
（実施例６４Ｂ）
４−クロロ−６−チエン−３−イルピリミジン
密閉可能な圧力フラスコ中にて、チオフェン−３−ボロン酸（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を４，６−ジクロロピリミジン（３．６ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２００ｍｇ）、および炭酸ナトリウム３．０ｇと合わせた。混合溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジメチルエーテル／メタノール／水１：１：０．３：０．４ｍＬ）６０ｍＬを加え、溶液を窒素でパージしてから密閉した。反応混合物を１３０℃で３時間加熱した。粗反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機取得物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮して半量とした後、得られたスラリーを終夜静置させ、濾過して白色固体を回収し、それを少量の酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機濾液について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（０％から５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離）、第２の固体取得物塊を得た。２つのバッチを合わせた収量は１．８３ｇであった（収率４６％）。
【０３１６】
（実施例６４Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−｛［（６−チエン−２−イルピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−イルカーバメート
実施例６４Ａ（６７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、実施例６４Ｂ（５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１．５ｍＬ中で混合した。反応管を加熱して１００℃とし、マイクロ波リアクター中で１０分間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）、標題化合物を得た（３７ｍｇ）。
【０３１７】
（実施例６４Ｄ）
Ｎ−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メチル｝−６−チエン−３−イルピリミジン−４−アミン
実施例６４Ｃ（３５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸０．７５ｍＬで処理した。２時間攪拌後、混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２９〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１６．７８、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．０３、２．９０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
（実施例６５）
４−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝ベンズアミド
フェノールに代えて４−ヒドロキシベンズアミドを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２８〜２．４０（ｍ、Ｊ＝１６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
（実施例６６）
Ｎ−（３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
フェノールに代えて４−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノフェノールを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２９〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９４、５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、６Ｈ）、３．２６〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９３〜７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
（実施例６７）
トランス−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
フェノールに代えてセサモールを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２３〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１７．１８、５．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、５．９４〜５．９９（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
（実施例６８）
トランス−３−｛［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
フェノールに代えて２−メチルスルホニルフェノールを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３４〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１７．０３、５．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３３〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、１．６９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
（実施例６９）
Ｎ−（３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝フェニル）アセトアミド
フェノールに代えて３−アセトアミドフェノールを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２４〜２．４１（ｍ、Ｊ＝９．８２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１６．７２、５．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
（実施例７０）
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝−４−フルオロ安息香酸
（実施例７０Ａ）
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中で攪拌し、加熱して８０℃とした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（１．９ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２時間攪拌し、次に濃縮した。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）、標題化合物を得た（３００ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
（実施例７０Ｂ）
３−｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］メトキシ｝−４−フルオロ安息香酸
フェノールに代えて実施例７０Ａを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３６〜２．４６（ｍ、Ｊ＝１７．０９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１６．６３、５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（実施例７１）
トランス−３−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
フェノールに代えて２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３２〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１７．０９、５．１９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６、４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例７２）
トランス−３−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
フェノールに代えて１−ナフトールを用いることで、実施例５９に記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１７．０９、５．１９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
（実施例７３）
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
アニリンに代えて３−アミノベンズアミドを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４７〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝４６．９４、５．３４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．０９、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（実施例７４）
トランス−Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル'）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド
アニリンに代えてＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミドを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１８．４６、６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
（実施例７５）
トランス−５−アミノ−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−［２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキサミド
アニリンに代えて３，４−（メチレンジオキシ）アニリンを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４１〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７．５５、５．３４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．６８〜６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（実施例７６）
６−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチンアミド
アニリンに代えて６−アミノニコチンアミドを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４６〜２．６０（ｍ、Ｊ＝３．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１７．１８、４．９１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１４〜８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
（実施例７７）
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
アニリンに代えて３−アミノベンゾイルメチルアミドを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４１〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．０９、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．４８、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（実施例７８）
トランス−３−（［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
アニリンに代えて２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（文献（D. Kim et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151）に記載の方法に従って製造）を用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３７〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９５、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜４．２８（ｍ、４Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
（実施例７９）
トランス−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
アニリンに代えて３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（文献（D. Kim et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151）に記載の方法に従って製造）を用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４３〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７．４９、４．９１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８１〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０７〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
（実施例８０）
３−（｛［トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
アニリンに代えて実施例２７Ｂを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４４〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．３３〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｍ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．７５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
（実施例８１）
トランス−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
アニリンに代えてピペリジンを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１７．０９、４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．７３〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．５２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（実施例８２）
トランス−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
アニリンに代えてモルホリンを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３３〜２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１６．７２、４．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７２（ｍ、８Ｈ）、３．７８〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．５０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
（実施例８３）
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
（実施例８３Ａ−１）
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸メチル
実施例３９Ａ（５１０ｍｇ）の溶液をメタノール（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした。次に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（０．４ｍＬ、２Ｍエーテル溶液）を加えた。１０分後、酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、シリカゲル層で濾過し、クロマトグラフィー（カラム：キラルセル（Chiralcel）ＡＤ、移動相：ヘキサン／エタノール／メタノール＝９５／２．５／２．５）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（ｓ、９Ｈ）、２．１８〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１６．４８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３３８】
（実施例８３Ａ−２）
（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸メチル
実施例３９Ａ（５１０ｍｇ）の溶液をメタノール（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（０．４ｍＬ、２Ｍエーテル溶液）を加えた。１０分後、酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、シリカゲル層で濾過し、クロマトグラフィー（カラム：キラルセルＡＤ、移動相：ヘキサン／エタノール／メタノール＝９５／２．５／２．５）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（ｓ、９Ｈ）、２．１８〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１６．４８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３３９】
（実施例８３Ａ−３）
（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸メチル
別の分割手順：実施例３９Ａ（５１０ｍｇ）の溶液をメタノール（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（０．４ｍＬ、２Ｍエーテル）を加えた。１０分後、酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルと重曹との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗取得物を実施例２０Ｄの段階Ｂの手順を用いて脱保護し、生成物を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物（４１０ｍｇ）をエタノール３０ｍＬに溶かした。ジベンゾイル（Ｄ）−酒石酸４２０ｍｇ（０．８当量）を加え、混合物を均一になるまで攪拌した。得られた溶液を終夜放置し、結晶生成物を濾過によって回収した（収率３９％、ｅｅ＞９８％）。得られた結晶固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１当量）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行って（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を得た。
【０３４０】
（実施例８３Ｂ−１）
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸
実施例８３Ａ−１（８７２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５．６ｍＬ）で処理し、室温で５時間攪拌した。混合物の容量を減圧下に減らし、得られた混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た。
【０３４１】
（実施例８３Ｂ−２）
（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸
実施例８３Ａ−２（８７２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５．６ｍＬ）で処理し、室温で５時間攪拌した。混合物の容量を減圧下に減らし、得られた混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た。
【０３４２】
（実施例８３Ｃ）
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
実施例３９Ａに代えて実施例８３Ｂ−１を用い、アニリンに代えて２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（文献（D. Kim et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151）に記載の方法に従って製造）を用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３７〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９５、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜４．２８（ｍ、４Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
（実施例８４）
（１Ｓ，６Ｒ）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
実施例３９Ａに代えて実施例８３Ｂ−２を用い、アニリンに代えて２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（文献（D. Kim et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151）に記載の方法に従って製造）を用いて、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３７〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９５、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０３〜４．２８（ｍ、４Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
（実施例８５）
トランス−３−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
アニリンに代えて１−ピペロニルピペラジンを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４０〜２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１７．６４、５．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．４０（ｍ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、８Ｈ）、３．７９〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８６〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
（実施例８６）
トランス−３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
アニリンに代えてピペラジンを用いることで、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４２〜２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１７．２４、４．７３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．７７〜３．９９（ｍ、５Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
（実施例８７）
（１Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
実施例３９Ａに代えて実施例８３Ｂ−２を用い、アニリンに代えて３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（D. Kim et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151）を用いて、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４３〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７．４９、４．９１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８１〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０７〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）。
【０３４７】
（実施例８８）
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
アニリンに代えてチアゾリジンを用い、実施例３９Ａに代えて実施例８３Ｂ−２を用いて、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４４〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１６．９４、５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．９４（ｍ、３Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
（実施例８９）
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
アニリンに代えて１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、実施例３９Ａに代えて実施例８３Ｂ−２を用いて、実施例３９Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４３〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１４．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．５１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
（実施例９０）
トランス−６−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサン−１−アミン
実施例２Ｂ（１００ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の１：１メタノール（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ  ２滴および１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加えた。溶液を窒素でパージし、１２時間にわたってＨ２雰囲気下とした。溶液をセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ５Ｄ５Ｎ）δｐｐｍ７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９６〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．２５〜１．３９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
（実施例９１）
（１Ｓ，２Ｒ）−５−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサンアミン
実施例８４（２０ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をエタノール２ｍＬ中で混合し、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下に５５℃で終夜水素化した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して（０％から７０％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５９〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．１９および２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、０．６Ｈ）、３．４７および３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．０〜４．３（ｍ、４．４Ｈ）、４．７〜４．９（メタノール−ｄ４中の水ピークと重複）、７．１８〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４１および７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．６１および７．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
（実施例９２）
（１Ｓ，６Ｒ）−３−［５−（エチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
実施例８３Ｂ−２（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−エチルスルホニル−フェノール（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と合わせ、反応管中で一緒に粉砕した。ポリリン酸（約０．２ｍＬ）を加え、成分を十分に混合した。混合物を１４０℃で５０分間加熱したところ、ガスが発生し、混合物は黒色になった。冷却して室温とした後度、水１ｍＬを加え、得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有０％から７０％アセトニトリル／水で溶離）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３７（ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．７〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，１２Ｈｚ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，７Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，１０Ｈｚ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０３５２】
（実施例９３）
２−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−オール
２−アミノ−４−エチルスルホニル−フェノールに代えて３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−チオールを用いることで、実施例９２に記載の手順を用いて標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．７〜２．８（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，１２Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，８Ｈｚ）、７．４７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，７Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。
【０３５３】
（実施例９４）
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−３−エン−１−アミン
２−アミノ−４−エチルスルホニル−フェノールに代えて３−アミノ−６−メトキシピリジン−２−チオールを用いることで、実施例９２に記載の手順を用いて標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．７〜２．８（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，１２Ｈｚ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，８Ｈｚ）、７．４７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，７Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。
【０３５４】
（実施例９５）
２−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−イル］−Ｎ−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
２−アミノ−４−エチルスルホニル−フェノールに代えて５アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−チオール（Brown, J. Appl. Chem., 1957, 110）を用いることで、実施例９２に記載の手順を用いて標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９２（ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．７〜２．８（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，１２Ｈｚ）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，８Ｈｚ）、７．４６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６，７Ｈｚ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０３５５】
（実施例９６）
１，２，４−トリフルオロ−５−（１−ニトロペント−４−エン−２−イル）ベンゼン
（Ｅ）−１，２，４−トリフルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２５０ｇ、１．２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（４９０ｍＬ）溶液を冷却し（−４０℃）、それにアリルマグネシウムクロライド（８００ｍＬ、１．６ｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を、内部温度が−２０℃以下に維持されるような速度で加えた。溶液を−２０℃で３０分間攪拌し、温度を−５℃以下に維持しながら２Ｍ  ＨＣｌ（１リットル）を加えることで注意深く反応停止した。メチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、得られた２相溶液を昇温させて＞１０℃とした。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬで１回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬで１回）、およびブライン（５００ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を濃縮して乾固させ、粗生成物をシリカゲル層４５０ｇで濾過した（流量９０ｍＬ／分にて５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）。最初の１００ｍＬの溶出液を廃棄し、次の２リットルを回収し、濃縮して乾固させて、標題化合物を油状物として得た（２６８ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０５〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｄｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、９．５および１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）および２．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５６】
（実施例９７）
２−メチレン−４−ニトロ−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）オクト−７−エン酸メチル
１，２，４−トリフルオロ−５−（１−ニトロペント−４−エン−２−イル）ベンゼン（２６６．３ｇ、１．０９ｍｏｌ）およびブロモクロトネート（１５１ｍＬ、１．１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液を冷却し（５℃）、機械で攪拌しながら、それにＮａＯＨ（３２２ｍＬ、１．６１ｍｏｌ、５Ｍ）を加えた。得られた２相混合物を３０分間高攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、メチルｔ−ブチルエーテル（９５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬで２回）およびブライン（５００ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物をエリトロおよびトレオ異性体の１：１混合物として得た（３６５ｇ、９８％）。トレオ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．００〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８、１０．５および１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２〜４．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝５．４、９．５および９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、２．７および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、および２．５２〜２．３８（ｍ、１Ｈ）。エリトロ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０９〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５６〜５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．０９〜４．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝６．１、１０．５および１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、および２．４４〜２．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０３５７】
（実施例９８）
トランス−５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エンカルボン酸メチル
２−メチレン−４−ニトロ−５−（２，４，５−トリフルオロフェニル）オクト−７−エン酸メチル（９８ｇ、２８５．７ｍｍｏｌ、エリトロおよびトレオ異性体の１：１混合物）のＤＣＥ（１．４３リットル）溶液を７０℃で機械攪拌したものに、二窒素ガス気流を吹き込んだ。グラブス第２世代触媒（９．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６１ｍＬ）溶液を、シリンジポンプによって約１２時間かけて加えた。反応液を冷却して５５℃とし、トリエチルアミン（３．９８ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、加熱浴を外し、ＤＭＳＯ（６４ｍＬ、９１２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。１２時間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮し、粗残留物をＳｉＯ２ゲルでのＭＰＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を暗色ロウ状固体として得た（６３ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０６〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、５．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝５．８、１０．５および１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝６．１、１０．５および１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５１（ｍ、１Ｈ）。
【０３５８】
（実施例９９）
トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エンカルボン酸メチル
トランス−５−ニトロ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エンカルボン酸エチル（５００ｇ、１．５９ｍｏｌ）およびＦｅ粉（９０ｇ、１．６ｍｏｌ）のエタノール（３．２リットル）および２Ｍ  ＨＣｌ（３．２リットル）中混合物を加熱して４５℃としたところ、反応液の内部温度は０．５時間かかって６５℃まで上昇した。内部温度が４５℃まで下がった後、第２のＦｅ粉（１３５ｇ、２．４ｍｏｌ）を加えたところ、内部温度が７３℃まで上昇した。３０分後、第３のＦｅ粉（９０ｇ、１．６ｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌してから、加熱浴を外した。環境温度の混合物に、ｐＨが８となるまで水酸化アンモニウム（約１００ｍＬ）を加えた。混合物を、沸騰ＥｔＯＨで溶離しながらセライトで濾過した。エタノールを減圧下に除去し、水層を濃ＨＣｌで酸性としてｐＨ約３とした。水層をジエチルエーテル（１リットルで３回）で洗浄し、合わせた暗色の有機層を廃棄した。水層を水酸化アンモニウムで塩基性とし、得られた乳濁液をセライトで濾過した（熱ＥｔＯＨで溶離）。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た（３４４ｇ、７５％）。
【０３５９】
（実施例１００）
（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エンカルボン酸メチル
トランス−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エンカルボン酸メチル（１０８ｇ、０．３７８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ  １．６７リットルに溶かし、室温で攪拌しながらジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（ＤＢＴＡ、１０８ｇ、０．８当量）のＥｔＯＨ（４．１６リットル）溶液に加えた。攪拌を２時間続けた。沈澱を濾過によって回収し、３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン０．４リットルで洗浄し、真空乾燥して、粗（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸メチルＤＢＴＡ塩を得た（１０６．０７ｇ、４５％）。その塩をＥｔＯＨ  ２．４リットルと混合し、混合物を攪拌機で攪拌しながら加熱して８０℃とした。５０分間攪拌後、混合物を冷却して室温とした。固体を濾過し、４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン０．４リットルで洗浄し、真空乾燥させて、（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸メチルＤＢＴＡ塩８７．１２ｇ（８２％）を得た。
【０３６０】
上記塩のうちの少量（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１：１ＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬ中にてＢｏｃ２Ｏ（２６ｍｇ、３当量）と合わせ、Ｅｔ３Ｎ（３４．４ｍＬ、６当量）を加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸メチルを得た。光学純度は、（Ｒ，Ｒ）ウェルク（Whelk）−０１カラム（Regis Technology, Inc.、２５ｃｍ×４．６ｍｍ）（０．８から１ｍＬ／分で５％から８％イソプロパノール／ヘキサンで溶離）を用いたキラル分析ＨＰＬＣによる測定で≧９５％であった。所望の（４Ｒ，５Ｓ）−異性体は相対的に遅く溶出し、非所望の（４Ｓ，５Ｒ）−異性体は相対的に早く溶出する。
【０３６１】
（実施例１０１）
（４Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−シクロヘキス−１−エンカルボン酸
アミンＤＢＴＡ塩（１６７．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）をＴＨＦ（９６０ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して０℃とし、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を加え、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（７０．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、エステルを固体として得た（１１８ｇ）。
【０３６２】
上記のエステル（１１８ｇ）をＥｔＯＨ（５２０ｍＬ）に溶かし、混合物を冷却して０℃とした。次に、ＮａＯＨ（２Ｎ、６６８ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、濃縮した。６Ｎ  ＨＣｌ（２３０ｍＬ）を加えてｐＨを約２とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、酸を固体として得た（１０１．６ｇ）。
【０３６３】
（実施例１０２）
（１Ｓ，６Ｒ）−［３−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−シクロヘキス−３−エンイル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−シクロヘキス−１−エンカルボン酸（９８．４ｇ）およびＥＤＣＩ（６０．８ｇ０．３２ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｇ、０．３２ｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（１２０ｍＬ／１２０ｍＬ）中で混合した。混合物を冷却して０℃とし、ジイソプロピルエチルアミン（１５１．５ｍＬ、０．８６ｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を約２０分間攪拌し、２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンＨＣｌ塩（８３．９ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、次に１Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（７５０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た（１５３．６ｇ）。粗アミド（２２８ｇ）をＥｔＯＨ  ４７０ｍＬに溶かし、ヘキサン１３５０ｍＬを攪拌しながら加えた。終夜攪拌後、固体を濾過によって回収し、５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン４５０ｍＬで洗浄し、次に４５℃で真空乾燥して、生成物１６５．８ｇ（７３％）を白色固体として得た。
【０３６４】
（実施例１０３）
（４Ｒ，５Ｓ）−［５−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）シクロヘキス−１−エンイル］−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン・トシル酸塩
（１Ｓ，６Ｒ）−［３−（２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−６−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−シクロヘキス−３−エンイル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３３．９５ｇ（０．４２９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １８５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液５５４ｍＬを加えた。追加の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｍＬを３０分後に加えた。１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体を最少量のＭｅＯＨ（約４リットル）に溶かし、この溶液をＥｔ２Ｏ（２０リットル）に攪拌しながらゆっくり投入した。沈澱を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ  ０．７リットル、Ｅｔ２Ｏ  ０．５リットルで洗浄し、４５℃で真空乾燥して、ＨＣｌ塩２２０ｇを得た。この取得物を水２．２リットルに溶かし、効率的に攪拌しながらＮａＨＣＯ３１００ｇを注意深く加えた（ガス発生）。混合物をＥｔＯＡｃ  １リットルで抽出し、ＮａＣｌ  ５０ｇを加え、溶液をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、やや黄色の泡状物を得た。この取得物をＥｔＯＨ  ５００ｍＬに溶かした。この溶液を攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸８６ｇのＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物にシードを加え、室温で４時間攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して容量を１／２とし、２時間攪拌し、濾過して、第２の固体塊を得て、それをＥｔＯＨで洗浄した。そのプロセスを繰り返して、第３の固体塊を得た。それらの固体を合わせ、４０℃の温度で終夜にわたり真空乾燥機で乾燥させた。固体の総収量は２５０．７ｇ（８２％）である。
【０３６５】
以上の詳細な説明および添付の実施例が単に説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことは明らかである。本発明の精神およびそれの範囲を逸脱しない限りにおいて、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法に関係するものなど（これらに限定されるものではない。）の各種の変更および修正を行うことが可能である。
【国際調査報告】
2009508815.tif 000018
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