(57)【要約】【課題】多くの薬剤に対して浸透性、放出速度が優れ、且つ添加剤の小量の添加で基材からの薬剤の放出量及び放出速度の調節が可能なラテックス又は擬似ラテックス組成物、被覆基材及びフィルムの製造方法及び使用法を提供する。【解決手段】（ｉ）少なくとも一つのラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤、（ｉｉ）少なくとも一つの浸透促進剤及び所望により、（ｉｉｉ）一つ以上の可塑剤からなる組成物、並びにこれを被覆した被覆基材及びフィルムの製造方法及び使用法。【選択図】図３８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）少なくとも一つのラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤、（ｉｉ）少なくとも一つの浸透促進剤及び所望により、（ｉｉｉ）一つ以上の可塑剤からなる組成物。
【請求項２】
さらに水を含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤がエチルセルロース、アクリレートコポリマー、水不溶性セルロース誘導体又はフタル酸酢酸セルロースの少なくとも一つを含む請求項１記載の組成物。
【請求項４】
該ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤がエチルセルロースを含む請求項１記載の組成物。
【請求項５】
該浸透促進剤が、少なくとも一つのプロピレングリコールアルギネート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、ポリ酢酸ビニル、微結晶質セルロース、微結晶質セルロース−カラギーナン、カッパーカラギーナン、イオーターカラギーナン、ラムダーカラギーナン、ポリエチレングルコール、フタル酸酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム／カルシウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸アンモニウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカーメロース、デンプン、サクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、燐酸水素カルシウム、燐酸水素ジナトリウムを含む請求項１記載の組成物。
【請求項６】
該可塑剤が、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、ジブチルセバケート、グリセロール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールの少なくとも一つを含む請求項１記載の組成物。
【請求項７】
該浸透促進剤が、該組成物の３０重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項８】
該浸透促進剤が、該組成物の２５重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項９】
該浸透促進剤が、該組成物の２０％重量以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
該浸透促進剤が、該組成物の１５重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
該浸透促進剤が、該組成物の１０重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
該浸透促進剤が、該組成物の５重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
該浸透促進剤が、該組成物の３重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
該浸透促進剤が、該組成物の１重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
該浸透促進剤が、該組成物の０．５重量％から３０重量％の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
該ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤が、該組成物の乾燥重量基準で５０重量％以上の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
該ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤が、該組成物の乾燥重量基準で６０重量％以上の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
該ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤が、該組成物の乾燥重量基準で６５重量％以上の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
該ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤が、該組成物の乾燥重量基準で７０重量％以上の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
該ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤が、該組成物の乾燥重量基準で７５重量％以上の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
該ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤が、該組成物の乾燥重量基準で８５重量％以上の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
該ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤が、該組成物の乾燥重量基準で９０重量％以上の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
該可塑剤が存在しそして該組成物の５０重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
該可塑剤が存在しそして該組成物の４０重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
該可塑剤が存在しそして該組成物の３０重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
該可塑剤が存在しそして該組成物の２５重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
該可塑剤が存在しそして該組成物の２０重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
該可塑剤が存在しそして該組成物の１５重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
該可塑剤が存在しそして該組成物の１０重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３０】
該可塑剤が存在しそして該組成物の５重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３１】
該可塑剤が存在しそして該組成物の３重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３２】
該可塑剤が存在しそして該組成物の１重量％以下の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３３】
該可塑剤が存在しそして該組成物の０．５重量％から２５重量％の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３４】
基材を請求項１記載の該水溶液コーティング物又はフィルム組成物でコーティングすることからなる該基材を該水溶液コーティング物又はフィルム組成物でコーティングする方法。
【請求項３５】
（ｉ）基材を請求項１記載の該水溶液コーティング物又はフィルム組成物でコーティングし、引き続き（ｉｉ）熱処理工程を行うことからなる該基材を該水溶液コーティング物又はフィルム組成物でコーティングする方法。
【請求項３６】
請求項１記載の該水溶液コーティング物又はフィルム組成物で基材をコーティングする方法であって、（ｉ）該基材を該水溶液コーティング物又はフィルム組成物で高い相対湿度条件下でコーティングした後、（ｉｉ）低湿分条件下で熱処理工程を行うことを特徴とする方法。
【請求項３７】
該熱処理工程が該水溶液ポリマーコーティング組成物の最低フィルム形成温度以上の温度で実施される請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｉ）の湿度がプロセス空気の加湿によって維持される請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
工程（ｉ）の高い相対湿度が、基材を含むコーティング室内に水溶液をスプレーすることによって維持される請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
工程（ｉ）の高い相対湿度が、水溶液ポリマーコーティング組成物を水溶液で希釈することによって維持される請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
該水溶液コーティング組成物が、低湿分コーティング及び低湿分硬化条件下で基材上に使用される該水溶液コーティング組成物よりも少ない量で存在する請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
該基材が、ペレット、タブレット、ソフトカプセル、ハードカプセル、粉末、顆粒、ビーズ、フィルム及びフィルムを被せた投与形である請求項３６記載の方法。
【請求項４３】
請求項３４から４２のいずれか一項に記載の方法によってつくられた被覆基材。
【請求項４４】
該被覆基材が、低湿分コーティング及び低湿分硬化条件下で同じコーティング組成物及び基材を用いてつくられた被覆基材に比較して優れた障壁特性をもっている請求項４３記載の製品。
【請求項４５】
該被覆基材が、低湿分コーティング及び低湿分硬化条件下で同じコーティング組成物及び基材を用いてつくられた被覆基材に比較して標準保存条件下で三年間高い放出プロフィール安定性をもっている請求項４３記載の製品。
【請求項４６】
該被覆基材が、低湿分コーティング及び低湿分硬化条件下で同じコーティング組成物及び基材を用いてつくられた被覆基材に比較して低い拡散性をもっている請求項４３記載の製品。
【請求項４７】
請求項１から請求項３３のいずれか一項に記載の組成物からなるフィルム。
【請求項４８】
請求項３４から請求項４２のいずれか一項に記載の方法でつくられたペレット。
【請求項４９】
請求項３４から請求項４２のいずれか一項に記載の方法でつくられたタブレット。
【請求項５０】
請求項３４から請求項４２のいずれか一項に記載の方法でつくられたカプセル。
【請求項５１】
カプセルがソフトカプセルである請求項５０記載のカプセル。
【請求項５２】
カプセルがハードカプセルである請求項５０記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラテックス又は擬似ラテックス組成物に関する。本発明は又ラテックス又は擬似ラテックス組成物で被覆された基材、ラテックス又は擬似ラテックス組成物からつくられたフィルム及びそのような組成物、被覆基材及びフィルムの製造方法及び使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤で被覆したフィルム又は基材から薬剤の放出を調節するための組成物を与えるために、そのような擬似ラテックス又はラテックスフィルムの障壁効率は製造の再現性問題を起こすのに十分な低いレベルにコーティング量を制限するほどに大きい場合がある。
【０００３】
相溶性浸透促進剤の添加は、可塑剤の付加量や選択について妥協することなしに、擬似ラテックス又はラテックスフィルムの浸透性を増大させる。得られた知見に基づいて、例えば、アクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ）ＥＣＤ−被覆投与形の最適化はかなり容易にすることができる。所望の膜の性質（特に薬剤浸透性）は容易に調節することができる。
【０００４】
ポリマー状フィルム被覆は、薬剤投与形から薬剤の放出速度をコントロールするためにしばしば使用される。エチルセルロースは、良好な口腔生体適合性及びフィルム形成特性を示すので、この目的のために好適なポリマーである。しかしながら、エチルセルロースの連続フィルムは多くの薬剤に対して浸透性が乏しく（非特許文献１）、低い放出速度を示す。この制限を克服するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が、薬剤放出を加速させる細孔形成剤として提案されてきた（非特許文献２）。しかしながら、比較的量が多いことが必要でそしてコーティング分散液中のＨＰＭＣの存在は凝結を引き起こす。
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｌｅｐｍａｎｎ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６０：３７９−３８９
【非特許文献２】Ｆｒｏｈｏｆｆ−Ｈｕｅｌｓｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１７７：６９−８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、多くの薬剤に対して浸透性、放出速度が優れ、且つ添加剤の小量の添加のみで基材からの薬剤の放出量及び放出速度の調節が可能なラテックス又は擬似ラテックス組成物、被覆基材及びフィルムの製造方法及び使用法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（ｉ）少なくとも一つのラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤、（ｉｉ）少なくとも一つの浸透促進剤及び所望により、（ｉｉｉ）一つ以上の可塑剤からなる組成物である。本発明はまた、本発明の組成物で被覆した基材、その組成物からつくられたフィルム及びそのような組成物、被覆した基材及びフィルムの製造方法及び使用方法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、多くの薬剤に対して浸透性、放出速度が優れ、且つ添加剤の小量の使用のみで基材からの薬剤の放出量及び放出速度の調節が可能なラテックス又は擬似ラテックス組成物、被覆基材及びフィルムの製造方法及び使用法が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤のフィルムで被覆したフィルム又は基材からの薬剤の放出の調節を可能にする組成物に関する。ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤への浸透促進剤の添加は薬剤の放出速度の調節方法を提供する。
【００１０】
ここで使用するときは、“ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤”とは、水不溶性ポリマーの群が、水溶液分散物中に細かく分散するときに凝集してフィルム又はフィルムコーティング物を形成できることを意味している。
擬似ラテックスは予備発泡したポリマーを乳化させることによってつくられる。例えば、エチルセルロースの擬似ラテックスはポリマーを適切な溶媒に溶解させ、そしてラウリル硫酸ナトリウムのような乳化剤、及びセチルアルコールのような安定剤を使用して、有機相を水中に導入してエマルジョンを形成させることによってつくられる。均一化の後、溶媒を真空蒸留によって除去し、水中にエチルセルロースの約３０％固体分散物を残す。
【００１１】
ラテックスは、アニオン性又は非イオン性界面活性剤の水溶液媒体中で通常乳化するモノマー又はモノマーブレンド物の重合によってつくられる。そのプロセスは、フリーラジカルの、アニオン性又はカチオン性重合メカニズムによって機能する開始剤の添加を必要とする。ポリマーラテックスの粒子サイズは典型的にはサブミクロンである。
【００１２】
本発明に従ったラテックス又は擬似ラテックスフィルム形成剤としては、例えば、エチルセルロースのような不溶性コポリマー、アクリレート及びメタクリレートコポリマー、水不溶性セルロース誘導体、酢酸セルロース、フタル酸酢酸セルロースを包含する。
【００１３】
ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤は乾燥基準で、５０重量％以上、６０重量％以上、６５重量％以上、７０重量％以上、７５重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上の量で存在する。
【００１４】
フィルムは薬剤（医薬品の活性成分）の放出速度をコントロールするために医薬品調合に適用される。従来、フィルムベースの組成物であるポリマー物質は有機溶媒中に溶解しそしてフィルムコーティングのプロセスに適用される。しかしながら、環境上及び安全上の問題から、水溶液フィルムコーティング組成物が、有機溶媒の使用を避けるために使用されてきた。
【００１５】
薬剤の放出速度をコントロールできそして強い保湿能力をもった水溶液コーティング組成物の一つはエチルセルロース分散物で、それはＦＭＣコーポレーション社からアクアコート（商標）ＥＣＤとして市販されておりユナイテッドステーツナショナルフォーミュラリー及びハンドブックオブジャパニーズエキシピエンツに水溶液エチルセルロース分散物として論述されている。
【００１６】
しかしながら、背景として、擬似ラテックス又はラテックスフィルムの障壁特性はフィルム厚み又は被覆量、可塑剤の量及び種類、及び擬似ラテックス又はラテックス粒子のフィルム中の凝集度（それは時間、温度及び湿度の従属する）に依存する。水溶性擬似ラテックス又はラテックスフィルムコーティングプロセスの最適化及びスケールアップは複雑である。部分的に凝集したフィルムはより早い放出速度を与えるが、しかし凝集が標準保存条件下でなおゆっくりと進むときは、放出速度は時間に対して安定ではない。もし完全に凝集した障壁特性が過剰なら厚み又は被覆量は減少するが、しかしこれは、低被覆量又は高被覆量の適用の精度が低いこと又は薄いフィルムの欠陥衝撃によって首尾一貫しない放出速度の問題を引き起こす。可塑剤を変えることは放出速度を変えるがしかし、もし最も早い放出を与える可塑剤のレベル又は種類がフィルム特性の観点で最適でないなら、またフィルムの機械的性質に影響を与えるであろう。許容できる可塑剤の制限された数はまた国際的に許容できるものが少ないので、或る領域で規制問題を起こすであろう。放出速度を増加させるために水溶性又は親水性物質を単純に添加することは、フィルムの引き続く凝集を防ぐ擬似ラテックス又はラテックスの不安定化により、放出速度の不均衡で激変的な増加を与えるであろう。この効果は、即放性用途における擬似ラテックス又はラテックスの湿分障壁及び曲線追随特性を利用するために、アクアコート（商標）ＥＣＤの分散物にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような水溶性ポリマーの添加によって利用される。複雑な最適化を解決した、コントロールされ、維持され又は修正された放出用途のためには、再現性とスケールアップの大きな問題を引き起こすゼロか又は全てかの放出挙動に直面することになる。
【００１７】
本発明は上述の問題点を解決する目的でなされそしてその目的濃度に依存するように擬似ラテックス又はラテックスフィルムからの薬剤の放出速度を増加させる相溶性浸透促進剤組成物をあたえること、つまりフィルムの厚み又は被覆量の減少を必要とせずまた可塑剤の選択に拘わらず放出速度の調節方法を与えることである。ラテックス又は擬似ラテックス粒子は、スプレーの前又は過程で分散物中で不安定化しない（例えば、凝集、フロック化又は凝結化しない）事が必須である。不安定化すると基材表面上に粒子を最密充填してフィルム状に焼結又は合体することを必要とするフィルム形成メカニズムを妨害する。驚くべきことに、ポリマーの添加に対して擬似ラテックス又はラテックス分散物の相溶性がないことが広範囲で報告されてきたにも拘らず、いくつかの材料は擬似ラテックス又はラテックス分散物のフロック化、凝結又は凝集を引き起こさず、また擬似ラテックス又はラテックスフィルム形成に望ましくない干渉を起こさないことが証明された。
【００１８】
或る浸透促進剤は、擬似ラテックス又はラテックス分散を不安定化しそして擬似ラテックス又はラテックスフィルム又は被覆物の障壁特性を破壊しないで、擬似ラテックス又はラテックスフィルムからの薬剤放出速度を増加させることができる。ここで使用されるときは、“浸透促進剤”とは、ラテックス又は擬似ラテックス水不溶性フィルム形成剤の水溶液分散物を不安定化させない、ポリマー、塩及び砂糖のような物質群を意味する。そのような浸透促進剤の例としては、限定はしないが、カラギーナン（例えば、カッパー、ラムダ、カッパー２及びイオーター）、プロピレングリコールアルギネート、デンプン、サクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）（ユードラギット（商標）ＮＥ３０Ｄ）、ポリメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、ポリ酢酸ビニル、燐酸塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー（コリコート（商標）ＩＲ、ＢＡＳＦ）、ポリビニルアルコール、微結晶質セルロース、微結晶質セルロース−カラギーナン、フタル酸酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム／カルシウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸アンモニウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカーメローズ、デンプン、サクローズ、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、燐酸水素カルシウム、燐酸水素ジナトリウムを包含する。本発明の好ましい浸透促進剤としては、プロピレングリコールアルギネート、デンプン、カラギーナン又はポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー（コリコート（商標）ＩＲとしてＢＡＳＦから市販されている）が包含される。浸透促進剤は擬似ラテックス又はラテックス粒子に対して５０％以下のレベルで存在することができる。そのレベルが高くなると、擬似ラテックス又はラテックスフィルム又は被覆物の水取り込みが多くなり、そして薬剤の放出速度が高くなる。
【００１９】
浸透促進剤はラテックス又は擬似ラテックス組成物の３０重量％以下の量で存在し、そして所望により、該ラテックス又は擬似ラテックス組成物の２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、５重量％、３重量％又は１重量％以下を含んでいてもよい。ラテックス又は擬似ラテックス組成物は好ましくは少なくとも０．５重量％の浸透促進剤を含む。
【００２０】
本発明においては、薬剤は人間又は動物の疾患の治療、防止及び診断のために使用される物質を意味する。例えば、それらは以下の物質を包含する。特に、それらは抗−癲癇剤（例：フェニトイン、アセチルフェネチュリド、トリメタジオン、フェノバービタル、ピリミドン、等々）、解熱−鎮痛―抗炎症剤（例：アセトミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、メフェナミン酸、ジクロフェナックナトリウム、フロクタフェニン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンズアミド、オキシフェンブタゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、アルクロフェナック、ナプロキセン、ケトプロフェン、チノリジンヒドロクロライド、ベンジドアミンヒドロクロライド、チアルアミドヒドロクロライド、インドメタシン、ピロキシカム、サリチルアミド、等々）、抗眩暈剤（例：ジメンヒドリネート、メクリジンヒドロクロライド、ジフェントインヒドロクロライド、等々）、麻酔剤（例：オピウムアルカロイドヒドロクロライド、エチルモルフィンヒドロクロライド、コデインフォスフェート、ジヒドロコデインフォスフェート、オキシメテバノール、等々）、抗精神剤（例：クロプロマジンヒドロクロライド、レボメプロマジンマレエート、ペラジンマレエート、プロペリシアジン、ペルフェナジン、クロロプロチキセン、ハロペリドール、ジアゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサゾラム、アルプラゾラム、ゾテパイン、等々）、筋肉弛緩剤（例：クロルゾキサゾン、クロルフェネシンカルバメート、クロルメザノン、プリジノールメシレート、エペリゾンヒドロクロライド、等々）、自律神経活性剤（例：ベタネコルヒドロクロライド、ネオスチミンブロマイド、ピリドスチミンブロマイド、等々）、抗痙攣剤（例：アトロピンサルフェート、ブトロピウムブロマイド、ブチルスコポルアンモニウムブロマイド、プロパンテリンブロマイド、パパベリンヒドロクロライド、等々）、抗パーキンソン病剤（例：ビペリデンヒドロクロライド、トリヘキシフェニジルヒドロクロライド、アマンタジンヒドロクロライド、レボドーパ、等々）、目薬（例：ジクロロフェナミド、メタゾルアミド、等々）、抗ヒスタミン剤（例：ジフェンヒドラミンヒドロクロライド、ジクロロフェニラミンマレエート、ｄ−クロルフェニラミンマレエート、プロメタジン、メクイタジン、クレマスチンフマレート、等々）、心臓薬（アミノフィリン、カフェイン、ジ−イソプロテレノールヒドロクロライド、エチレフリンヒドロクロライド、ノルフェネフリンヒドロクロライド、ユビデカレノン、等々）、抗不整脈剤（例：プロカインアミドヒドロクロライド、ピンドロール、タルタル酸メトプロロール、ジソピラミド、等々）、利尿剤（例：塩化カリウム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、フロセミド、等々）を包含することができる。
【００２１】
それらはさらに、抗高血圧剤（例：ヘキサメトニウムブロマイド、ヒドラジンヒドロクロライド、シロシンゴピン、レセルピン、プロプラノロールヒドロクロライド、カプトプリル、メチルドーパ、等々）、血管収縮剤（例：ジヒドロエルゴタミンメシレート、等々）、血管拡張剤（例：エタフェノンヒドロクロライド、ジチアゼムヒドロクロライド、カルボクロメンヒドロクロライド、ペンタエリスルトールテトラナイトレート、ジピリダモール、イソソルビドナイトレート、ニフェジピン、ニカメテートシトレート、シクランデレート、シンナリジン、等々）、動脈硬化用薬剤（例：エチルリノレエート、レシチン、クロフィブレート、等々）、循環器用薬剤（例：ニカルジピンヒドロクロライド、メクロフェノキセートヒドロクロライド、シトクロームＣ、ピリジノールカーバメート、ビンポセチン、ホパテネートカルシウム、ペントキシフィリン、イデベノン、等々）、呼吸刺激剤（例：ジメフリンヒドロクロライド、等々）、咳止め去痰剤（例：コデインフォスフェート、ジヒドロコデインフォスフェート、デキストロメトルファンヒドロブロマイド、ノスカピン、Ｌ−システインメチルエステルヒドロクロライド、ブロモヘキシンヒドロクロライド、テオフィリン、エフェドリンヒドロクロライド、アムレキサノックス、等々）、肝臓保護剤（例：オサルミド、フェニルプロパノール、ヒメクロモン、等々）、整腸剤（例：ベルベリンヒドロクロライド、ロペラミドヒドロクロライド、等々）、消化剤（例：メトクロプラミド、フェニペントール、ドンペリドン、等々）、ビタミン（例：レチノールアセテート、ジヒドロタチステロール、エトレチネート、チアミンヒドロクロライド、チアミンサルフェート、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、リボフラビン、ピリドキシンヒドロクロライド、ピリドキサールフォスフェート、ニコチン酸、パンテチン、シアノコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジオン、メナテトレノーム、等々）、抗菌剤（例：ベンザチンベンジルペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、セファクロール、セファレキシン、エリトロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、クロルアンフェニコール、テトラサイクリン、グリセオフルビン、セフゾナーム、等々）、化学治療剤（例：スルファメトキサゾール、イソニアジド、エチオンアミド、チアゾスルフォン、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、等々）を包含する。
【００２２】
水溶性ポリマーもまた添加できる。例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又はカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を包含する。本発明の浸透促進剤無しのこれらの物質は、擬似ラテックス又はラテックス分散物を不安定にしそして擬似ラテックス又はラテックスフィルム又は被覆物を本質的に即放性にすることによって、薬剤の放出速度を劇的に増加させる。
【００２３】
本発明で使用される可塑剤はエチルセルロースのガラス転移温度と最小フィルム形成温度を低下させる物質である。引用できる例としては、アセチル化したモノグリセリド、トリエチルシトレート、中鎖脂肪酸トリグリセリド、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、ジブチルアジペート、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オレイン酸及びオレイノールを包含する。一般的には、可塑剤の量は、エチルセルロースの１００重量部当たりで、１０から５０重量部、そして好ましくは２０から４０重量部のオーダーである。
【００２４】
可塑剤は該ラテックス又は擬似ラテックス組成物の５０重量％以下、４０重量％以下、３０重量％以下、２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下、５重量％以下、３重量％以下又は５０重量％以下を含む。好ましくは、可塑剤はラテックス又は擬似ラテックス組成物の０．５重量％から２５重量％を含む。
【００２５】
本発明においては、フィルム被覆した粒子のフィルム厚みは一般に、限定はしないが、３０ミクロン以上であるべきである。それが３０ミクロン以下であると、フィルム強度及び堅固さが低くなりそして時間と共に変化する傾向がある。特に上限はないのであるが、もし厚すぎると、フィルムコーティングに長い時間がかかり、実用的でない。上限に関しては、一般的な上限は、限定はしないが、ほぼ１００ミクロンである。フィルムが厚くなると、放出速度が過度に遅くなる影響がある。そのような場合には、適切な浸透促進剤が好適な放出速度及び好適なフィルム厚みを与えるために使用される。コーティング量は未コートの面積、粒子サイズ及び形状及び表面の滑らかさに大きく依存する。しかしながら、限定はしないが、未コートの粒子１００重量部当たりで１から１００重量部のオーダー、好ましくは３から２５重量部のオーダーであるべきである。
【００２６】
本発明においては、フィルムコートした粒子は、また、水溶液分散フィルムのコーティングで起こる又は薬剤と水溶液分散フィルム形成剤との間の相互作用を防止するためのバッチ変化を減少させる目的で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶質セルロース−カラギーナン（ラスタークリア、ＦＭＣコーポレーション）等々のような即放性コーティングのシールコートを含むか、又はそれらはまた熱処理又は保存又は腸内特性を与える過程で凝集を防止する目的で水溶液分散物に加えて、水溶液分散フィルムの外側に他のフィルムコーティング剤でコートしてもよい。
【００２７】
フィルム厚みは未コート粒子の粒子径分布を増大させる。粒子径分布は７５から１４１０ミクロンの範囲であることが好ましい。７５から１０００ミクロンがより好ましい。粒子径分布がこの範囲であるときは、処方物は容易に飲み込みがし易い。フィルムコートした粒子はまた食品と混ぜでカプセルに閉じ込め、フィルムで被せ又はタブレットに入れて飲み込むことができる。
【００２８】
本発明においては、フィルムコートした粒子も実施でき、又は他の薬剤処方と一緒に混合することもでき、又は他の媒体及び薬剤又は薬剤を含む粒子とまぜることができ、それはフィルムコーティングに晒され、その後タブレットやピルにつくられる。医薬品又は獣医用途に加えて、農業用化学品、肥料、食品、化粧品又は工業用品として使用することができる。
【００２９】
本発明の方法は、上述のように、基材を水溶液ラテックス又は擬似ラテックスフィルムコーティング組成物でコーティングする方法を包含する。コーティング工程の後は熱処理工程が続く。コーティング工程は所望により高湿度条件下で行われそして熱処理工程は低湿分条件下で行われる。湿度はプロセス空気の直接加湿、基材が置かれたコーティング室への水溶液のスプレー、又は水溶液ラテックス又は擬似ラテックスコーティング組成物を水溶液で希釈することによって維持される。用語“高”及び“低”相対湿度は、それぞれ干渉なしで周囲の相対湿度より高い相対湿度及び干渉無しで周囲の相対湿度より低い相対湿度を意味する。スプレーは、例えば、約１５％固体含量で行われる。
【００３０】
本発明は、高い毛細管力もまたコーティングプロセス過程での高湿度、例えば、コーティング工程で４０％以上、引き続く熱処理工程の低湿分、例えば、乾燥工程での５５％以下の相対湿度の使用によって維持できることを認識している。好適なコーティング工程での高湿度条件は、ペレットが凝集しない範囲で、例えば、４０％以上の相対湿度、５０％以上の相対湿度、６０％以上の相対湿度、７０％以上の相対湿度、８０％以上の相対湿度、９０％以上の相対湿度である。熱処理工程での好適な低湿分条件は、過剰乾燥が避けられる範囲で、例えば、１６ｇ水／ｋｇ空気以下、１０ｇ水／ｋｇ空気以下、８ｇ水／ｋｇ空気以下、５ｇ水／ｋｇ空気以下、３ｇ水／ｋｇ空気以下である。空気流量、温度、及び取り除かれる湿分の相対体積は熱処理工程の適切な低湿分条件選択のガイドとなる。例えば、流動層の使用は過剰乾燥を避けるために入り口空気流の高湿度を必要とする。合体後、フィルムの性質は一定を保つと言われている。
【００３１】
熱処理工程は水溶液ラテックス又は擬似ラテックスコーティング組成物の最小フィルム形成温度以上の温度で実施されるのが好ましい。基材はペレット、タブレット、ソフトカプセル、ハードカプセル、粉末、顆粒、ビーズ、フィルム及びフィルムを被せた投与形である。
【００３２】
被覆基材は、低湿度コーティング及び硬化条件下で作られた基材に比べて、優れた障壁特性、標準保存条件下で３年に及ぶ期間での放出プロフィールの優れた安定性の一つ以上を示す。
【００３３】
被覆された基材は、図２７に示されるような薬剤マトリックスであるか、又は図３８に示されるような薬剤層でのコアコーティングである。図３８の態様では、コア（芯）は、例えばコアが砂糖コアである場合は浸透活性である。本発明は両方のタイプのペレットからカスタマイズできる放出を提供する。
【００３４】
本発明のフィルムコーティングで使用される可塑剤のタイプ及び量の変化は薬剤放出をカスタマイズするために使用される。例えば、以下に示されるように、ポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマーをエチルセルロースベースのフィルムコーティング物に添加すると、薬剤の水溶性又はペレットコアの浸透活性に拘わりなく、広範囲の放出パターンが達成される。
【００３５】
また、下記の実施例で強調するように、上述のような適当な添加物の極少量の存在は、応力下でさえも、本発明に従った水溶液エチルセルロースベースのフィルムコーティング物に長期間の安定性を効果的に与えることができる。
【００３６】
実施例はまた、本発明に従ったコーティング物、例えば、エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧコポリマーブレンド物は、多くの従来の製造プロセスで生ずるコーティング特性におけるいくつかの変化にも拘らず、実質上一定な薬剤放出を与えることを示す。このように、本発明のコーティング物及びコーティング方法は確固としたもので大規模製造にスケールアップすることが可能である。
【００３７】
（実施例）
ポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマーの非常に少量のみをアクアコート（商標）ＥＣＤベースのフィルムコーティング物に添加すると、所望の膜特性が効果的に調節できる。特に、得られる水取り込み速度及び量、乾燥重量ロス動力学及び薬剤の浸透性を変えることができる。重要なことに、これらの影響はフィックの拡散第二法則に基づいて定量的に予測することができる。
【００３８】
エチルセルロースベースのフィルムコーティング物はしばしば固体口腔投与形、例えば、ペレット及びタブレットからの薬剤放出速度をコントロールするために使用される。エチルセルロースは水不溶性なので、得られる放出パターンは胃腸管全体の中でコントロールすることができる。しかしながら、多くの薬剤に対するこのポリマーの制限された浸透性によって、所望の放出速度を調節することはしばしば挑戦的なこととなる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のコーティング物への添加が薬剤放出を加速するために過去において提案されてきた。しかしながら、比較的多量が必要でそしてコーティング分散物中のＨＰＭＣの存在は凝集を引き起こす。
【００３９】
本研究の主目的は、アクアコート（商標）ＥＣＤベースのフィルムコーティング物の性質、特にその薬剤透過の性質を効果的に変化させる容易に調節可能な処方パラメーターを同定することであった。段階スクリーニングにおいては、浸透促進剤はトリエチルシトレート（ＥＣＤ固体基準で２５％ｗ／ｗ）で可塑化したアクアコート（商標）ＥＣＤと混合され、アクアコート（商標）ＥＣＤは浸透促進剤の添加の前に２４時間トリエチルシトレートと一緒に攪拌することによって可塑化された。分散安定性は、集合、凝集又はフロック化を光学顕微鏡でチェックした。フィルムをテフロン（商標）上に置きそして６０℃で２４時間硬化させた。キャストフィルムを、外観、透明度、不均一性、又はクラック及び機械的性質（半−定量的な脆さ又は柔軟性）について評価した。
【００４０】
以下の物質をアクアコート（商標）ＥＣＤ固体に対して１０から３０％ｗ／ｗのレベルで評価した：ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）（ユードラギット（商標）ＲＳ３０Ｄ、ユードラギット（商標）ＲＬ３０Ｄ、ロームＧｍｂＨ）、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）（ユードラギット（商標）ＮＥ３０Ｄ、ロームＧｍｂＨ）、ポリビニルアセテート（コリコート（商標）ＳＲ３０Ｄ  ＢＡＳＦ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコート（商標）ＩＲ３０Ｄ  ＢＡＳＦ）、ポリビニルピロリドン、微結晶質セルロース−カラギーナン（ラスタークリアＬＣ１０３、ラスタークリアＬＣ２００、ＦＭＣコーポレーション）、カッパーカラギーナン（ゲルカリン（商標）ＧＰ９１１、ＦＭＣコーポレーション）、イオーターカラギーナン（ゲルカリン（商標）ＧＰ３７９、ＦＭＣコーポレーション）、ラムダーカラギーナン（ビスカリン（商標）ＧＰ２０９、ＦＭＣコーポレーション）、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース（アクアコート（商標）ＣＰＤ  ＦＭＣコーポレーション）、アルギン酸ナトリウム（プロタナール（商標）ＬＦＭＧ５／６０、プロタナール（商標）ＬＦ１２０Ｍ  ＦＭＣコーポレーション）、アルギン酸プロピレングリコール（プロタナール（商標）エステルＳＤ−ＬＢ、ＦＭＣコーポレーション）、ナトリウムデンプングリコレート、デンプン、サクローズ（サッカローズ）、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、塩化ナトリウム、燐酸水素カルシウム、燐酸水素ジナトリウム。
【００４１】
分散相溶性／フィルム特性スクリーニング結果
アクアコート（商標）ＥＣＤと浸透促進剤との相溶性混合物の好ましい例は良好なフィルムを与える。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（コリコート（商標）ＩＲ）は分散液中で相溶性で良好な混合フィルムを与えた。
ゲルカリン（商標）ＧＰ９１１（カッパーカラギーナン）及びビスカリン（商標）ＧＰ２０９（ラムダーカラギーナン）は共にアクアコート（商標）ＥＣＤと粘液質の安定な分散物を与えそして良好な混合フィルム特性を与えた。
【００４２】
アルギン酸プロピレングリコール（プロタナール（商標）エステルＳＤ−ＬＢ）及びデンプンはアクアコート（商標）ＥＣＤ分散物と相溶性でそして良好なフィルムを与えた。
ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）（ユードラギット（商標）ＮＥ３０Ｄ）は分散液中で物理的に相溶性でそして良好な混合フィルムを与えた。
【００４３】
サクローズ（サッカローズ）ラクトース、マンニトール、ソルビトール及びグルコースはアクアコート（商標）ＥＣＤ分散物と相溶性でそして良好なフィルムを与えた。しかしながら、フィルム中で砂糖の再結晶が起こらないことを確保する必要がある。
【００４４】
アクアコート（商標）ＥＣＤと浸透促進剤の相溶性混合物の追加例
アクアコート（商標）ＥＣＤ分散物は不安定化しないが、しかしアクアコート（商標）ＥＣＤ中のゲルカリン（商標）ＧＰ３７９（イオーターカラギーナン）の粘度は高くそしてフィルムは均一ではなかった。
ポリビニルアセテート（コリコート（商標）ＳＲ３０Ｄ）は分散物中でアクアコート（商標）ＥＣＤと相溶性がある（即ち不安定化しない）がしかし不均一なフィルムを与えた。
【００４５】
リン酸塩（燐酸水素カルシウム、燐酸水素ジナトリウム）はアクアコート（商標）ＥＣＤ分散物と相溶性がある（即ち不安定化しない）がしかし不均一なフィルムを与えた。
ポリエチレングリコール４００はアクアコート（商標）ＥＣＤ分散物を不安定化しなかったがしかし混合フィルム中で相分離を示して、目に見える浸出を形成した。
【００４６】
ポリエチレングリコール４０００はアクアコート（商標）ＥＣＤ分散物を不安定化せず混合フィルム中で相分離は少なかったが、しかしフィルムは低下した柔軟性を示した。
ポリビニルピロリドンはアクアコート（商標）ＥＣＤ分散物を不安定化しなかったがしかしフィルムは柔軟性が少なくクラック化する傾向があった。
【００４７】
アクアコート（商標）ＥＣＤと他の添加剤、ラスタークリア（商標）ＬＣ１０３（微結晶質セルロース−カラギーナン）との相溶性のない混合物の比較実施例（本発明に従っていない組成物の）は非常に粘液質で不安定なアクアコート（商標）分散物を与えそして混合フィルムはクラック化し易い傾向があった。
【００４８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースはアクアコート（商標）ＥＣＤ分散物を不安定化させそして不均一なフィルムを与えた。
ナトリウムカルボキシメチルセルロースはアクアコート（商標）ＥＣＤ分散物を不安定化させそしてクラックし易いフィルムを与えた。
【００４９】
カチオン性コポリマー（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）（ユードラギット（商標）ＲＳ３０Ｄ、ユードラギット（商標）ＲＬ３０Ｄ）は可塑化したアクアコート（商標）ＥＣＤ分散物を不安定化させた。
【００５０】
薄いキャストフィルムを使用して、水取り込み、重量ロス挙動及び０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムの／からの薬剤放出動力学に及ぼすアクアコート（商標）ＥＣＤ３０浸透促進剤の割合の影響を調べるために、薬剤（テオフィリン）と水の浸透性、重量ロス及び機械的性質を決定した。
【００５１】
本発明に従ったフィルムは、下記の実施例で強調されるように、薬剤放出過程のカルシウムイオン濃度に比較的鈍感であった。これは、薬剤放出速度が、胃腸管内で遭遇するカルシウムイオン濃度の潜在的な変動に拘わらず、比較的予測可能な範囲のままであるという利点を与えている。
【００５２】
薬剤を含まない薄いポリマーフィルムの調製
薄いポリマーフィルムを、アクアコート（商標）ＥＣＤ３０の水溶液分散物とコリコート（商標）ＩＲ、ゲルカリン（商標）ＧＰ９１１、ビスカリン（商標）ＧＰ２０９、プロタナール（商標）エステルＳＤ−ＬＢ、トウモロコシデンプンの一つを含む水溶液分散物とのブレンドによって調製した。
【００５３】
アクアコート（商標）ＥＣＤ３０分散物の調製
・ポリマー  アクアコート（商標）ＥＣＤ３０
・可塑剤    乾燥ポリマー質量基準で２５％ＴＥＣｗ／ｗ（可塑化時間：２４ｈ）
アクアコート（商標）分散物のポリマー含量を、浸透促進剤の分散物とブレンドする前に脱金属イオン水で希釈することによって１５％ｗ／ｗに調節した。
【００５４】
浸透促進剤の分散物／溶液の調製
浸透促進剤を、脱金属イオン水中に分散させるか溶解させて、得られる溶液／分散液（表１）の粘度に応じて１又は３０％ｗ／ｗ固体含量とした。
【００５５】
【表１】
2009526095.tif 000003
【００５６】
浸透促進剤溶液／分散物をアクアコート（商標）分散物に注意深く添加し３０分間攪拌した。得られた分散物をテフロン（商標）プレートに注ぎそして６０℃において２４時間オーブン中で乾燥した。
【００５７】
薬剤被覆した薄いポリマーフィルムの調製
テオフィリンを含むフィルムを同様にして、しかしテオフィリン水溶液（乾燥ポリマー／固体質量基準で０．２５％ｗ／ｗ）を分散物に添加して調製した。
【００５８】
水取り込み及び重量ロスの検討
薬剤を含まない薄いポリマーフィルムを、平らなシェーカー中３７℃（８０ｒｐｍ）で０．１Ｍ  ＨＣｌに晒した。予め決められた間隔で、サンプルを取り出しそして６０℃で一定重量となるまで乾燥した（ｎ＝３）。
【００５９】
薬剤放出実験
薬剤を含むフィルムを、平らなシェーカー中３７℃（８０ｒｐｍ）で０．１Ｍ  ＨＣｌに晒した。薬剤を、ＵＶ−分光計を用いて２７１ｎｍで検知した（ｎ＝３）。
【００６０】
結果と考察
図１−２はコリコート（商標）ＩＲとアクアコート（商標）ＥＣＤ３０の混合物の結果を示す。
図３−４はビスカリン（商標）ＧＰ２０９とアクアコート（商標）ＥＣＤ３０の混合物の結果を示す。
図５−６はアクアコート（商標）ＥＣＤ３０とゲルカリン（商標）ＧＰ９１１の混合物の結果を示す。
【００６１】
図７−８はアクアコート（商標）ＥＣＤ３０とプロタナール（商標）エステルＳＤ−ＬＢの混合物の結果を示す。
図９−１０はアクアコート（商標）ＥＣＤ３０とトウモロコシデンプンの混合物の結果を示す。
【００６２】
フィルム調製
エチルセルロース（アクアコート（商標）ＥＣＤ）の水溶液分散物と可塑剤としてトリエチルシトレート（２５％ｗ／ｗ）を含むポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマー（コリコート（商標）ＩＲ）とを、テフロン（商標）プレート上にキャーストし、引き続きコントロールされた乾燥によって、薄いポリマーフィルムを調製した。水溶液分散物にテオフィリンを添加して、薬剤を含むフィルムをつくった。薬剤充填量はポリマー系中のテオフィリンの溶解度以下であった（透明フィルム、一体溶液）。
【００６３】
フィルムの性格付け
フィルムの水取り込みと乾燥重量ロス動力学を０．１Ｍ  ＨＣｌ及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４に晒して重量測定し、インビトロの薬剤放出を同じ媒体中で監視した（平らなシェーカー、３７℃、ＵＶ薬剤検知）。
【００６４】
ポリマー系内の水と薬剤の見掛けの拡散係数、Ｄは、実験的に測定された水取り込みと薬剤放出動力学に下記のフィックの拡散第二法則の解を当てはめて決定した。
【００６５】
【数１】
2009526095.tif 000004
【００６６】
ここで、Ｍｔ及びＭ∞は、そえぞれ、時間ｔ及び無限大における薬剤放出／水取り込みの絶対積算量であり；Ｌはフィルムの厚みの半分を表しそしてｈは未攪拌の液体境界層の物質移動係数である。
【００６７】
重要なことに、アクアコート（商標）ＥＣＤベースの薄いフィルムへのポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマー（コリコート（商標）ＩＲ）の非常に少量の添加は、放出媒体のタイプに拘わらず、系の水取り込み速度を増加させた。図１１（記号）は，０．１Ｍ  ＨＣｌ中で得られる典型的な結果を示す。水浸透速度及び量は両方とも影響を受けた。フィックの拡散第二法則の解析解（式１−３）は、実験的に決定された結果を定量的に記載するために成功裏に使用することができる（図１１曲線）。このように、フィルムコーティング物中への水透過は主に純粋な拡散によってコントロールされる。
【００６８】
これらの計算に基づいて、アクアコート（商標）ＥＣＤベースのフィルム中の水の拡散係数はコリコート（商標）ＩＲ含量の関数として決定できる。図１２はリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４で得られた結果を例証的に示す（塗りつぶしダイヤ）。明らかに、水の浸透はコリコート（商標）ＩＲ含量の増加と共にかなり増加した。０．１Ｍ  ＨＣｌ中でも傾向は同様である（データは示されていない）。
【００６９】
アクアコート（商標）ＥＣＤベースのコーティング物へのコリコート（商標）ＩＲの非常に少量のみの添加はまた、放出媒体、例えば、０．１Ｍ  ＨＣｌに晒したときの系の乾燥重量ロス動力学にかなり影響を与えた（図１３）。コリコート（商標）ＩＲ存在下での乾燥重量ロスの増加は、フィルムからの水溶性ポリマーの浸出及び促進された可塑剤の浸出に寄与している。
【００７０】
重要なことに、両方の効果、乾燥重量ロスと同様にかなり増加した水の取り込みは、放出媒体のタイプに拘わりなく、薬剤浸透性そしてこのように、このフィルムからの放出の根本的な増加をもたらした。図１４（記号）はリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４で得られた結果を例証的に示す。
【００７１】
再び、提案されたフィックの拡散第二法則の解析解（式１−３）は、観察された物質移動動力学を定量的に記載するために成功裏に使用することができた（図１４曲線）。図１２に見ることができるように、フィルムコーティング物中の薬剤の見掛けの拡散係数は、たった１０％のポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマーを添加することによって効果的に増加した（因子＞４．９）。
【００７２】
ポリマーフィルム内の水及び薬剤の見掛けの拡散係数Ｄは、実験的に測定された水取り込みと薬剤放出動力学にフィックの拡散第二法則の解を当てはめて決定した。
本発明によって、アクアコート（商標）ＥＣＤのような、ラテックス又は擬似ラテックスで被覆したラテックス又は擬似ラテックスフィルム又は投与形の最適化はかなり容易になる。所望の膜特性、特に、薬剤浸透性が容易に調節できる。
【００７３】
水取り込み、重量ロス及び薄いフィルム薬剤放出動力学に基づいて、下記の浸透促進剤が、テオフィリンペレットに適用されるアクアコート（商標）ＥＣＤコーティング物に内包された：
・ビスカリン（商標）ＧＰ２０８
・コリコート（商標）ＩＲ
・プロタナール（商標）エステルＳＤ  ＬＢ
【００７４】
薬剤放出におけるコーティングレベルと放出媒体の影響を、硬化条件（温度及び湿度）の影響と一緒に調べた。四つのコーティングレベルを評価した：５、１０、１５、２０％（ｗ／ｗ）
【００７５】
硬化条件
６０℃、２４時間
６０℃、４８時間
６０℃及び７５％Ｒ．Ｈ、２４時間＋６０℃、２４時間
６０℃及び７５％Ｒ．Ｈ、４８時間＋６０℃、２４時間
【００７６】
エチルセルロース−被覆ペレットからの薬剤放出パターンの調節
本研究の主目的は：（ｉ）水溶性ポリマーの少量を添加することによって、コーティング分散物の安定性に影響を与えないで、エチルセルロース被覆したペレットからの所望の薬剤放出パターンを効果的に調節すること；及び（ｉｉ）得られた薬剤放出動力学に及ぼす、異なった硬化条件（温度、時間及び相対湿度）の影響を考察することである。
【００７７】
テオフィリンを載せたマトリックスコアを、流動層コーターを使用して、ポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマー（コリコート（商標）ＩＲ）の少量の添加があるか、又はなしで、エチルセルロースの水溶液分散物（２５％トリエチルシトレートで可塑化したアクアコート（商標）ＥＣＤ）で被覆した。そのペレットを、６０℃、周囲の相対湿度（ＲＨ）で２４／４８時間；又は６０℃、７５％ＲＨで２４／４８時間（引き続き６０℃、周囲のＲＨで２４時間）硬化させた。
【００７８】
０．１Ｍ  ＨＣｌ及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中で、ＵＳＰパドル装置内で、インビトロの薬剤放出を３７℃で測定した。
エチルセルロースベースのフィルムコーティング物へのポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマーの少量のみの添加は、放出媒体のｐＨに拘わりなく、被覆ペレットからの薬剤放出をかなり加速した。例えば、０、２、１１、６４及び９６％のテオフィリンを、０、５、１０、１５及び２０％のポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマーを含むエチルセルロースベースのフィルムでコートしたペレット（コーティングレベル：１０％、硬化条件：６０℃及び周囲ＲＨで２４時間）からリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４に４時間晒した後で放出させた。これは、フィルムコーティング物の水取り込み及びバルク流体中へのフィルムからの水溶性ポリマー浸出のかなりの増大と見做すことができる。両者の影響は薬剤へのコーティング物の増大した浸透性を生ずる。ＨＰＭＣの添加に対比して、ポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマーの存在はコーティング分散物の安定性に影響を与えなかった。
【００７９】
０、５、１０、１５及び２０％のポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマー（ＰＶＡ−ＰＥＧ）を含むエチルセルロースベースのフィルムでコートされたペレット（コーティングレベル：２０％、硬化条件：６０℃及び周囲ＲＨで２日間）からの模擬胃液及び腸液内のテオフィリン放出を図１５（ａ）−１５（ｂ）に示す。ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの少量のみの添加は、放出媒体のｐＨに依らずに、薬剤放出速度をかなり増加させる。このように、所望の放出はエチルセルロースフィルム中のＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー含量を調節することによって得ることができる。
【００８０】
図１５（ｃ）−１５（ｄ）は、ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーとエチルセルロースブレンド物のコーティングレベルは薬剤放出速度を修正するために変更することができることを示す。８５％のエチルセルロースと１５％のＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーで被覆したペレットからの薬剤放出速度はコーティングレベルが上昇するにつれて低下する。高いコーティングレベルはより確固たるコーティングプロセスの利点を提供する。このように、所望の放出速度は、コーティングレベルを変えることと同様に、エチルセルロースフィルムコーティング物へのＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの異なった量を添加することによって容易に且つ効果的に調節することができる。
【００８１】
調べられた硬化条件の種類は、得られる薬剤放出パターンをあまり変えなかった。例えば、１５％のポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマー（ＰＶＡ−ＰＥＧ）を含むエチルセルロースベースのフィルムでコートされた６０℃、周囲ＲＨ又は７５％ＲＨで２４又は４８時間硬化したペレット（コーティングレベル：２０％）から、０．１Ｍ  ＨＣｌに８時間晒した後で、６０（＋／−３）％テオフィリンが放出された。これは安定なポリマーフィルムが形成されたという指標として供することができる。
【００８２】
図３９（ａ）−３９（ｂ）は、エチルセルロース：ＰＶＡ：ＰＥＧグラフトコポリマーで被覆されたペレットからの燐酸塩緩衝液ｐＨ７．４中での相対及び絶対テオフィリン放出速度に及ぼすビーズコアの種類の影響を示す。ペレットコアの種類は、物質移動メカニズムにおいて差異を示す得られた相対及び絶対薬剤放出動力学に影響を与えた。重要なことに、薬剤の種類及びコアの種類に拘わらず、５−１５重量％のＰＶＡ：ＰＥＧグラフトコポリマー含量、及びコーティングレベル（５−１０重量％）を変化させることによって、広範囲の放出パターンを得ることができた。
【００８３】
図４０は、異なった量のＰＶＡ：ＰＥＧグラフトコポリマーを含むエチルセルロース分散物で被覆した薬剤層状砂糖コアからの０．１Ｍ  ＨＣＬ中でのジチアゼム−ＨＣｌの放出を示す。
また、硬化条件の種類は、図４１に示されるように、安定なフィルムコーティングが達成されることを示しており、得られる薬剤放出動力学に影響を与えなかった。さらに、単一のペレットからの薬剤放出は、図４２に示されるように、被覆したビーズセットからの観察された放出プロフィールが個々のパルス的な放出パターンの合計ではないことを明らかにした。個々のペレットは同様な仕方で薬剤を放出する。
【００８４】
薬剤放出は放出媒体のｐＨには依存しなかった。結論としては、エチルセルロース被覆したペレットからの所望の薬剤放出プロフィールは、ポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマーの少量のみの添加によって効果的に調節することができる。重要なことに、コーティング分散物の安定性は影響を受けずそして安定なフィルムコーティングは適切な硬化の後で達成されるものと思われる。
【００８５】
エチルセルロースベースのフィルム特性のための効果的な調節剤としてのカラギーナン
その化学構造によって、カラギーナンはエチルセルロースベースのフィルムをより親水性にしそして、このように多くの薬剤に対してより浸透性となる有望な候補である。その検討の主目的は：（ｉ）エチルセルロースベースのフィルム特性のための効果的な調節剤としてのカラギーナンの潜在力を評価すること；及び（ｉｉ）フィックの拡散第二法則を使用してエチルセルロースベースのフィルムの／からの観察された水取り込みと薬剤放出動力学を定量的に記載することであった。
【００８６】
薄いフィルムは、エチルセルロース（２５％のトリエチルシトレートで可塑化されたアクアコート（商標）ＥＣＤ））水溶液分散物とカラギーナンとをテフロン（商標）プレート上にキャーストしそして乾燥をコントロールすることによってつくった。水溶液分散物にテオフィリンを添加して、薬剤を含んだフィルムをつくった。薬剤充填量はテオフィリンのポリマー系の溶解度以下（一体溶液）であった。フィルムの水取り込みと乾燥重量ロス動力学を０．１Ｍ  ＨＣｌ及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４に晒して重量測定した。インビトロの薬剤放出を同じ媒体中で監視した（３７℃、ＵＶ薬剤検知）。ポリマー系中の水とテオフィリンの見掛けの拡散係数を、実験的に測定された水取り込みと薬剤放出動力学にフィックの拡散第二法則の解を当てはめて決定した。重要なことに、エチルセルロースベースのフィルムにたった２．５％のカラギーナンの添加は０．１Ｍ  ＨＣｌに晒した水取り込み量を４フォールド増加させた。これはそのフィルムを薬剤に対してより浸透性にする。
【００８７】
水の浸透動力学はフィックの拡散第二法則を使用して定量的に記載することができる。水の見掛けの拡散係数は、０、２．５、５及び１０％のカラギーナンを含むフィルムの場合、１．５、５．３、７．８及び９．２ｘ１０−８ｃｍ２／ｓと決定された。さらに、系内にカラギーナンが存在すると、０．１Ｍ  ＨＣｌ及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４に晒したフィルムの乾燥重量ロスの量及び割合をかなり増加させた。増加した水含量と乾燥重量ロスの両方とも薬剤のフィルム透過性をとてつもなく増大させた。
【００８８】
例えば、テオフィリンの見掛けの拡散係数は、２．５、５及び１０％のカラギーナンを添加した（リン酸塩緩衝液ｐＨ７．４に晒した）とき０．３から２．５、３．６及び５．１ｘ１０−８ｃｍ２／ｓに増加した。重要なことに、そしてＨＰＭＣに比して、水溶液エチルセルロース分散液はカラギーナンの存在で安定であった。カラギーナンの少量のみの添加はエチルセルロースベースのフィルムコーティング物の性質をかなり変えそして同時に安定なコーティング分散物を与えるので、それはエチルセルロース被覆投与形からの放出動力学の優れた調節剤である。図１６（ａ）−１６（ｄ）はエチルセルロースで及びエチルセルロースとカラギーナンのブレンド物で１０％（ｗ／ｗ）及び２０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルでコートしたペレットからの模擬胃腸液内でのテオフィリンの放出を示す。明らかに、少量のカラギーナンの存在は、放出媒体及びコーティングレベルに拘わりなく、薬剤放出速度を効果的に増大させている。実際に、所望の放出プロフィールはカラギーナンの相対含量を調節することによって与えられる。
【００８９】
図１６（ｅ）−１６（ｆ）は、９０％エチルセルロースと１０％カラギーナン、ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー及びＰＧアルギネートでコーティングレベル２０％（ｗ／ｗ）で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中でのテオフィリン放出を示す。これから、これらの物質、カラギーナンは最も効果的な薬剤放出変性剤であることがわかる。
【００９０】
長期間の保存安定性についは、或る場合にはフィルム形成を容易にするために高められた相対湿度で硬化が行われる。図１６（ｇ）−１６（ｊ）は、５％（ｗ／ｗ）のカラギーナンを含むエチルセルロースで１０％（ｗ／ｗ）及び２０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルでコートした硬化ペレットからの模擬胃腸液内でのテオフィリンの放出を示す。硬化条件の二つの異なったセットを使用した：（１）６０℃、周囲の相対湿度で１又は２日、及び（２）６０℃、７５％の相対湿度で１又は２日；引き続き６０℃、周囲の相対湿度で１日乾燥した。未硬化のペレットからの薬剤放出もまた比較のために示される。これらの結果に基づいて、長期間の保存安定性を促進するためには、この種のフィルムコーティング物の場合、硬化が必要なことが結論付けられる。
【００９１】
図１６（ｋ）−１６（ｒ）は、模擬胃腸液（０．１Ｍ  ＨＣｌ及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４）内の被覆ペレットからのテオフィリン放出速度を示す。図１６（ｋ）−１６（ｒ）は、５％（ｗ／ｗ）カラギーナンがフィルムコーティング物中に存在し、そこではｐＨ依存性はコーティングレベル及び硬化時間に依らず、１０％（ｗ／ｗ）カラギーナン含量で本質的に無視できるときは、薬剤放出のｐＨ依存性が少ないことを示している。
【００９２】
カラギーナンは遊離の硫酸基を含んでいるので、このバイオマクロ分子を含んでいるポリマーフィルムの浸透性は、放出媒体中の（二価）カルシウムイオン濃度によって影響を受け易い：Ｃａ２＋イオンは−ＳＯ３−基と架橋でき、ポリマーネットワークの濃密な構造を生じ低下した薬剤放出速度を生起する。胃腸管内容物中のＣａ２＋イオン濃度は、食物組成物の関数として変化する（例えば、ミルクはカルシウム含量が多い）。この理由のために、異なった量のＣａ２＋イオンの添加がエチルセルロース：カラギーナン被覆ペレットから生ずる薬剤放出動力学に影響するかどうかを見ることは興味深いことであった。図１６（ｓ）−１６（ｔ）に見られるように、５０ｍｍｏｌ／ＬまでのＣａ２＋イオンを添加したときにテオフィリン放出は、０．１Ｍ  ＨＣｌ／脱金属イオン水中でわずかに／中位で低下した（注：これらの実験では燐酸カルシウムはこれらの条件下で沈殿するので、リン酸塩緩衝液ｐＨ７．４は使用できなかった）。薬剤放出速度の低下が高ｐＨよりも低ｐＨで少なくなるという事実は、カラギーナン中の遊離硫酸基の高度プロトン化によって説明できる（帯電していない硫酸基はＣａ２＋イオンに対して架橋に利用できない）。
【００９３】
比較のために、１０％（ｗ／ｗ）のＰＧアルギネート又は１５％（ｗ／ｗ）のＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーを含むエチルセルロースで被覆したペレットからのテオフィリンのＣａ２＋イオン感応性もまた０．１Ｍ  ＨＣｌ及び脱金属イオン水中で検討された（図１６（ｕ）−１６（ｖ）。明らかに、エチルセルロース：ＰＧアルギネートコーティング物の感応性はテオフィリン：カラギーナンコーティング物のそれよりも少ない。脱金属イオン水中では、ＰＧアルギネート中に存在する遊離の−ＣＯＯ−基の架橋によるＣａ２＋イオン濃度の増加により、放出速度はわずかに／中程度に低下する。これに対して、カルボキシル基の多くはプロトン化し、このように、架橋に利用されないために、０．１Ｍ  ＨＣｌ中では効果がない。合成ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー（低又は高ｐＨで負に帯電することができる基を何も含まない）は如何なるＣａ２＋イオン−感応性を示さなかった（図１６（ｗ）−１６（ｘ）。
【００９４】
異なった種類の可塑剤の影響
アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼす可塑剤の種類の影響について検討した（コーティングレベル：５％；硬化：６０℃、１日間）。結果を図１７−２２に示す。エチルセルロースベースのフィルムコーティング物へのポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマーの異なった量を添加すると、薬剤の水溶性及びペレットコアの浸透活性に拘わりなく、広範囲の放出パターンが達成できる。
【００９５】
薬剤放出に及ぼすコリコート（商標）ＩＲ含量の影響
アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼすコリコート（商標）ＩＲ含量の影響を図２３−２４に示す。
【００９６】
単一ペレット放出の影響
図２５−２６は、アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物でコーティングレベル１５％で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出の影響を示す（６０℃、１日間硬化、薬剤充填：１０％）。
【００９７】
テオフィリン充填ペレットからの薬剤放出に対する放出媒体中のカルシウムイオン濃度の重要性
図２８は、テオフィリン充填ペレットからの薬剤放出に対する放出媒体中のカルシウムイオン濃度の重要性を示す。
【００９８】
コーティング物の長期間の安定性
この研究の主目的は、水溶液分散物から得られるポリマーフィルムコーティング物の長期安定性を改善する容易な道具を確立することである。テオフィリンを充填したペレットからの、周囲及び応力条件［“室温及び室温の想定湿度（ＲＨ）”及び“４０℃で７５％ＲＨ”］下で６ヶ月間保存過程での薬剤放出パターンの潜在的変化を監視した。そのペレットを６０℃で１日か２日間又は６０℃、７５％ＲＨで１日か２日間硬化させ（その後６０℃で１日乾燥した）。エチルセルロースで被覆したペレットからの薬剤放出を０．１Ｍ  ＨＣｌ及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中で測定した。
【００９９】
ポリ（ビニルアルコール）−ポリ（エチレングリコール）−グラフトコポリマーの小量のみの添加は、放出媒体の種類、コーティングレベル、ポリマーブレンド比及び硬化条件に拘わらず、全ての調査条件下で安定な薬剤放出パターンを与えた。
【０１００】
プロピレングリコールアルギネートの数％の存在は室温条件下の保存で薬剤放出動力学を変化させなかったが、図４３（ａ）−４３（ｂ）及び４４（ａ）−４４（ｂ）に示されるように応力条件下での保存過程ではテオフィリン放出速度を低下させた。これは、エチルセルロース鎖の移動度の増大が、高められた温度及び相対湿度で、ポリマー粒子の凝集を促進することによって、説明できる。カラギーナンの少量添加は、全てのケースで、ほぼ安定なテオフィリン放出パターンに導いた（放出速度はわずかに低下するか、わずかに増加又は変化しないままだった）。このように、適切な添加剤の小量のみの存在は、応力条件下でさえも、水溶液エチルセルロースベースのフィルムコーティング物の長期安定性を効果的に与えることができる。
【０１０１】
図４５（ａ）−４５（ｂ）は、室温（図１５（ａ））及び４０℃で７５％相対湿度（図１５（ｂ））で保存前（点線曲線）及び６ヶ月保存後（連続曲線）、共にコーティングレベルは２０％で硬化条件は図に示される、におけるエチルセルロース：カラギーナン９０：１０ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのテオフィリン放出を示す。小量のカラギーナンの添加は全てのケースで実質上安定なテオフィリン放出パターンに導いた。
【０１０２】
図３５は、エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー８５：１５ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中で三つの異なった日数（コーティングＮｏ．＃１−３）でのそれぞれのテオフィリン放出を例証的に示す。コーティングレベルは１５％ｗ／ｗで、ペレットは６０℃で１日間硬化させた。明らかに、薬剤放出動力学における観察された変化は全てのケースにおいて少なく（放出媒体の種類に拘わりなく）、この種のポリマーブレンド物でのコーティングプロセスの良好な再現性を示した。
【０１０３】
エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー８５：１５ブレンド物で被覆したテオフィリンを充填したペレットからの低ｐＨ及び高ｐＨでの薬剤放出動力学に対する潜在的なアクアコート（商標）ＥＣＤバッチ−バッチ変動の重要性は図３６に示される（バッチＮｏ．は図中に示されている）。コーティングレベルは１５％ｗ／ｗで、ペレットは６０℃で１日間硬化させた。明らかに、どの場合にも薬剤放出動力学に有意な差異はなかった。
【０１０４】
第三に、コーティングレベルのわずかの、意図しない変動に対する薬剤放出速度の感応性が検討された（図１１）。実際のコーティングレベルは、例えば、異なったタイプの流動層コーティング装置を使用したとき、例えば、異なった製造スケール又は異なった製造業者（同一でないコーティング室の幾何形状、空気流量等々）の場合にわずかに変化する。コーティングレベルにおけるそのようなわずかの、意図しない変化への薬剤放出動力学の依存が少なければ、より確固としたそして実施が容易なコーティングプロセスとなる。図３７に見られるように、（理論的な）コーティングレベルが１４．５から１５．５％（ｗ／ｗ）（拡散通路の長さの増大によって）に増加するとき、０．１Ｍ  ＨＣｌ及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中でのテオフィリン放出速度はわずかに低下するだけである。これは明らかに、エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーブレンド物でのこの種のコーティングが確固としたプロセスであることを示している。
【０１０５】
本発明の多くの特性及び利点が、これまでの記載で、本発明の構造や機能の詳細と共に示されてきたが、この開示は例証のためのみのものであり、詳細、特に形状、サイズ及び部品の配列の変更は、添付の特許請求の範囲で表現した用語の広範囲の一般的な意味によって示される全範囲において本発明の本質の範囲内に入るものである。
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明の組成物は、人間又は動物の疾患の治療、防止及び診断のために使用される、例えば、咳止め去痰剤、解熱、鎮痛、抗炎症剤、等々のような医薬品又は獣医用途に加えて、農業用化学品、肥料、食品、化粧品又は工業用品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】コリコート（商標）ＩＲとアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムの１（ａ）水の取り込み、そして１（ｂ）乾燥重量ロス挙動に及ぼすコリコート（商標）ＩＲ含量の影響を示す（図１（ａ）−１（ｂ））。
【図２】コリコート（商標）ＩＲとアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムからのテオフィリン放出に及ぼすコリコート（商標）ＩＲ含量の影響を示す。
【図３】ビスカリン（商標）ＧＰ２０９とアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムの（ａ）水の取り込み、そして（ｂ）乾燥重量ロス挙動に及ぼすビスカリン（商標）ＧＰ２０９含量の影響を示す（図３（ａ）−３（ｂ））。
【図４】ビスカリン（商標）ＧＰ２０９とアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムからのテオフィリン放出に及ぼすビスカリン（商標）ＧＰ２０９含量の影響を示す。
【図５】ゲルカリン（商標）ＧＰ９１１とアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムの（ａ）水の取り込み、そして（ｂ）乾燥重量ロス挙動に及ぼすゲルカリン（商標）ＧＰ９１１含量の影響を示す（図５（ａ）−５（ｂ））。
【図６】ゲルカリン（商標）ＧＰ９１１とアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムからのテオフィリン放出に及ぼすゲルカリン（商標）ＧＰ９１１含量の影響を示す。
【図７】プロタナール（商標）エステルＳＤ−ＬＢとアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムの（ａ）水の取り込み、そして（ｂ）乾燥重量ロス挙動に及ぼすプロタナール（商標）エステルＳＤ−ＬＢ含量の影響を示す（図７（ａ）−７（ｂ））。
【図８】プロタナール（商標）エステルＳＤ−ＬＢとアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムからのテオフィリン放出に及ぼすプロタナール（商標）エステルＳＤ−ＬＢ含量の影響を示す。
【図９】トウモロコシデンプンとアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中の薄いポリマーフィルムの（ａ）水の取り込み、そして（ｂ）乾燥重量ロス挙動に及ぼすトウモロコシデンプン含量の影響を示す（図９（ａ）−９（ｂ））。
【図１０】トウモロコシデンプンとアクアコート（商標）ＥＣＤ３０との混合物の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での薄いポリマーフィルムからのテオフィリン放出に及ぼすトウモロコシデンプン含量の影響を示す。
【図１１】０．１Ｍ  ＨＣｌに晒されたときのアクアコート（商標）ＥＣＤベースの薄いフィルムの水取り込み動力学に及ぼす少量のコリコート（商標）ＩＲ（図で示される）の存在の影響を示す（記号：実験値；曲線：理論値）。
【図１２】ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液に晒したときのアクアコート（商標）ＥＣＤベースの薄いフィルム中の水とテオフィリンの拡散係数に及ぼすコリコート（商標）ＩＲ含量の影響を示す。
【図１３】０．１Ｍ  ＨＣｌに晒されたときのアクアコート（商標）ＥＣＤベースの薄いフィルムの乾燥重量ロス動力学に及ぼすコリコート（商標）ＩＲ含量の影響（図で示される）を示す。
【図１４】ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液に晒したときのアクアコート（商標）ＥＣＤベースの薄いフィルムからのテオフィリンの放出速度に及ぼすコリコート（商標）ＩＲ含量（図で示される）の影響を示す。
【図１５】テオフィリン放出を示すグラフ。  図１５（ａ）は、６０℃で周囲の相対湿度で２日間硬化させた後でエチルセルロース及びエチルセルロースとＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーとのブレンド物でコーティングレベル２０％（ｗ／ｗ）で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌに晒したときのテオフィリン放出を示す。  図１５（ｂ）は、エチルセルロース及びエチルセルロースとＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーとのブレンド物でコーティングレベル２０％（ｗ／ｗ）で被覆したペレットからの６０℃で周囲の相対湿度で２日間硬化させた後でｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液に晒したときのテオフィリン放出を示す。  図１５（ｃ）は、エチルセルロースと１５％（ｗ／ｗ）ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーとのブレンド物で被覆したペレットからの６０℃で周囲の相対湿度で１日間硬化させた後で０．１Ｍ  ＨＣｌに晒したときのテオフィリン放出を示す。  図１５（ｄ）は、エチルセルロースと１５％（ｗ／ｗ）ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーとのブレンド物で被覆したペレットからの６０℃で周囲の相対湿度で１日間硬化させた後でｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液に晒したときのテオフィリン放出を示す。
【図１６】テオフィリン放出を示すグラフ。  図１６（ａ）は、エチルセルロース及びエチルセルロースとカラギーナンとのブレンド物で０．１Ｍ  ＨＣｌ中でコーティングレベル１０％（ｗ／ｗ）で被覆したペレットからのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｂ）は、エチルセルロース及びエチルセルロースとカラギーナンとのブレンド物でコーティングレベル２０％（ｗ／ｗ）で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｃ）は、エチルセルロース及びエチルセルロースとカラギーナンとのブレンド物でコーティングレベル１０％（ｗ／ｗ）で被覆したペレットからのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｄ）は、エチルセルロース及びエチルセルロースとカラギーナンとのブレンド物でコーティングレベル２０％（ｗ／ｗ）で被覆したペレットからのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｅ）は、９０％エチルセルロースと１０％カラギーナン、ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー及びＰＧアルギネートでコーティングレベル２０％（ｗ／ｗ）で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｆ）は、９０％エチルセルロースと１０％カラギーナン、ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー及びＰＧアルギネートでコーティングレベル２０％（ｗ／ｗ）で被覆したペレットからのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｇ）は、５重量％のカラギーナンを含むエチルセルロースでコーティングレベル１０％（ｗ／ｗ）で被覆した硬化ペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌに晒したときのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｈ）は、５重量％のカラギーナンを含むエチルセルロースでコーティングレベル２０％（ｗ／ｗ）で被覆した硬化ペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌに晒したときのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｉ）は、５重量％のカラギーナンを含むエチルセルロースでコーティングレベル１０％（ｗ／ｗ）で被覆した硬化ペレットからのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液に晒したときのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｊ）は、５重量％のカラギーナンを含むエチルセルロースでコーティングレベル２０％（ｗ／ｗ）で被覆した硬化ペレットからのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液に晒したときのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｋ）は、５％（ｗ／ｗ）のカラギーナンを含むエチルセルロースで１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルで被覆し６０℃、７５％相対湿度で１日間硬化させたペレットからの模擬胃腸液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｌ）は、１０％（ｗ／ｗ）のカラギーナンを含むエチルセルロースで１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルで被覆し６０℃、７５％相対湿度で１日間硬化させたペレットからの模擬胃腸液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｍ）は、５％（ｗ／ｗ）のカラギーナンを含むエチルセルロースで２０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルで被覆し６０℃、７５％相対湿度で１日間硬化させたペレットからの模擬胃腸液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｎ）は、１０％（ｗ／ｗ）のカラギーナンを含むエチルセルロースで２０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルで被覆し���０℃、７５％相対湿度で１日間硬化させたペレットからの模擬胃腸液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｏ）は、５％（ｗ／ｗ）のカラギーナンを含むエチルセルロースで１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルで被覆し６０℃、７５％相対湿度で２日間硬化させたペレットからの模擬胃腸液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｐ）は、１０％（ｗ／ｗ）のカラギーナンを含むエチルセルロースで１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルで被覆し６０℃、７５％相対湿度で２日間硬化させたペレットからの模擬胃腸液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｑ）は、５％（ｗ／ｗ）のカラギーナンを含むエチルセルロースで２０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルで被覆し６０℃、７５％相対湿度で２日間硬化させたペレットからの模擬胃腸液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｒ）は、１０％（ｗ／ｗ）のカラギーナンを含むエチルセルロースで２０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルで被覆し６０℃、７５％相対湿度で２日間硬化させたペレットからの模擬胃腸液中でのテオフィリン放出を示す。  図１６（ｓ）−１６（ｘ）は、（１６ｓ）０．１Ｍ  ＨＣｌ中での１０％カラギーナン；１６（ｔ）脱金属イオン水中での１０％カラギーナン；１６（ｕ）０．１Ｍ  ＨＣｌ中での１０％ＰＧアルギネート；１６（ｖ）脱金属イオン水中での１０％ＰＧアルギネート；１６（ｗ）０．１Ｍ  ＨＣｌ中での１５％ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー；１６（ｘ）脱金属イオン水中でのＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー（２０％コーティングレベル；硬化＝６０℃で周囲相対湿度で１日間）を含むエチルセルロースで被覆したペレットからのテオフィリン放出に及ぼす放出媒体（図中に示す）中のカルシウムイオン濃度の影響を示す。  図１６（ｓ）−１６（ｘ）は、（１６ｓ）０．１Ｍ  ＨＣｌ中での１０％カラギーナン；１６（ｔ）脱金属イオン水中での１０％カラギーナン；１６（ｕ）０．１Ｍ  ＨＣｌ中での１０％ＰＧアルギネート；１６（ｖ）脱金属イオン水中での１０％ＰＧアルギネート；１６（ｗ）０．１Ｍ  ＨＣｌ中での１５％ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー；１６（ｘ）脱金属イオン水中でのＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー（２０％コーティングレベル；硬化＝６０℃で周囲相対湿度で１日間）を含むエチルセルロースで被覆したペレットからのテオフィリン放出に及ぼす放出媒体（図中に示す）中のカルシウムイオン濃度の影響を示す。
【図１７】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼす可塑剤の種類の影響について示す（コーティングレベル：５％；硬化：６０℃、１日間）。
【図１８】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物で被覆したペレットからのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼす可塑剤の種類の影響について示す（コーティングレベル：５％；硬化：６０℃、１日間）。
【図１９】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼす可塑剤の種類の影響について示す（コーティングレベル：１０％；硬化：６０℃、１日間）。
【図２０】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物で被覆したペレットからのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼす可塑剤の種類の影響について示す（コーティングレベル：１０％；硬化：６０℃、１日間）。
【図２１】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼす可塑剤の種類の影響について示す（コーティングレベル：１５％；硬化：６０℃、１日間）。
【図２２】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物で被覆したペレットからのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼす可塑剤の種類の影響について示す（コーティングレベル：１５％；硬化：６０℃、１日間）。
【図２３】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼすコリコート（商標）ＩＲ含量の影響について示す（コーティングレベル：１５％；硬化：６０℃、１日間、可塑剤：ＴＥＣ、薬剤充填量：１０％）。
【図２４】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物で被覆したペレットからのｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼすコリコート（商標）ＩＲ含量の影響について示す（コーティングレベル：１５％；硬化：６０℃、１日間、可塑剤：ＴＥＣ、薬剤充填量：１０％）。
【図２５】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物でコーティングレベル：１５％で被覆した単一ペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出の影響について示す（硬化：６０℃、１日間、薬剤充填量：１０％）。
【図２６】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ９５／０５ブレンド物でコーティングレベル：１５％で被覆した単一ペレットからのｐＨ７．４リン酸塩緩衝液中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出の影響について示す（硬化：６０℃、１日間、薬剤充填量：１０％）。
【図２７】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲブレンド物を使用して薬剤被覆した粒子の、第二の態様の概略図を示す。
【図２８】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲ８５／１５ブレンド物で被覆したペレットからの（Ａ）０．１Ｍ  ＨＣｌ中及び（Ｂ）水中でのテオフィリン放出に及ぼす放出媒体中のカルシウムイオン濃度の重要性を示す（コーティングレベル：２０％；硬化：６０℃、１日間）（図２８（ａ）−２８（ｂ））。
【図２９】エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー８５：１５ブレンド物で被覆したペレットの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのテオフィリン放出の、保存前（点線）及び３ヶ月と６ヶ月保存後（実線で示される）の保存安定性を示す。硬化条件は左側、保存条件はトップに示される（コーティングレベル＝２０％）。
【図３０】エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー８５：１５ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ又はリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４（トップに示されるように）中でのテオフィリン放出への、異なった温度及び相対湿度（左側に示される）での保存前（点線）及び３ヶ月と６ヶ月保存後（実線で示される）でのテオフィリン放出に対する硬化条件（図に示される）の重要性を示す（コーティングレベル＝２０％）。
【図３１】エチルセルロース：カラギーナン９０：１０ブレンド物で被覆したペレットの：０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのテオフィリン放出の、保存前（点線）及び３ヶ月と６ヶ月保存後（実線で示される）の保存安定性を示す。硬化条件は左側、保存条件はトップに示される（コーティングレベル＝２０％）。
【図３２】エチルセルロース：カラギーナン９５：５ブレンド物で被覆したペレットの：リン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中でのテオフィリン放出の、保存前（点線）及び３ヶ月と６ヶ月保存後（実線で示される）の保存安定性を示す。硬化条件は左側、保存条件はトップに示される（コーティングレベル＝２０％）。
【図３３】エチルセルロース：カラギーナン９０：１０ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ又はリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４（トップに示されるように）中でのテオフィリン放出への、異なった温度及び相対湿度（左側に示される）での保存前（点線）及び３ヶ月と６ヶ月保存後（実線で示される）でのテオフィリン放出に対する硬化条件（図に示される）の重要性を示す（コーティングレベル＝２０％）。
【図３４】エチルセルロース：カラギーナン９５：５ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ又はリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４（トップに示されるように）中でのテオフィリン放出への、異なった温度及び相対湿度（左側に示される）での保存前（点線）及び３ヶ月保存後（実線で示される）でのテオフィリン放出に対する硬化条件（図に示される）の重要性を示す（コーティングレベル＝２０％）。
【図３５】エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー８５：１５ブレンド物でのコーティングプロセスの再現性を示す：（ａ）０．１Ｍ  ＨＣｌ、（ｂ）リン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中での三つの異なったトライアルで被覆したペレットからのテオフィリン放出（番号は図に示される）（コーティングレベル＝１５％；硬化＝６０℃、１日）。
【図３６】テオフィリンを充填したペレットのフィルム被覆物のために使用された潜在的なアクアコート（商標）ＥＣＤバッチ−バッチ変動の重要性を示す：：（ａ）０．１Ｍ  ＨＣｌ、（ｂ）リン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中での三つの異なったアクアコート（商標）ＥＣＤバッチ（番号は図に示される）で被覆したペレットからの薬剤放出（コーティングレベル＝１５％；エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーブレンド比＝８５：１５；硬化＝６０℃、１日間）。
【図３７】エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーブレンド物でのコーティングプロセスの確固さを示す：（ａ）０．１Ｍ  ＨＣｌ、（ｂ）リン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中でのテオフィリン放出に及ぼすコーティングレベル（図に示される）のわずかの変動の影響（ポリマーブレンド比＝８５：１５；硬化＝６０℃、１日間）。
【図３８】アクアコート（商標）ＥＣＤ）／コリコート（商標）ＩＲブレンド物を使用して薬剤被覆した粒子の、第一の態様の概略図を示す。
【図３９】エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー８５％：１５％（ｗ／ｗ）ブレンド物で、１５％のコーティングレベルそして６０℃で１日間の硬化条件で被覆したペレットからのリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中での３９（ａ）相対及び３９（ｂ）絶対テオフィリン放出速度に及ぼすビーズコアの種類の影響を示す（図３９（ａ）−３９（ｂ））。
【図４０】エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーブレンド物で被覆した薬剤層状砂糖コアからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼすＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー含量（図に示される）の影響を示す（コーティングレベル＝１５％；硬化＝６０℃、１日間）。
【図４１】エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー８５％：１５％（ｗ／ｗ）ブレンド物でコーティングレベル＝１５％で被覆した薬剤層状砂糖コアからのリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出に及ぼす硬化条件（図に示される）の影響を示す。
【図４２】エチルセルロース：ＰＶＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー９５：０５ブレンド物で被覆した単一ペレット（薬剤層状砂糖コア）からのリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中でのジルチアゼム−ＨＣｌ放出を示す（コーティングレベル＝１５％；硬化＝６０℃、１日間）。
【図４３】テオフィリン放出を示すグラフ。  エチルセルロース：ＰＧアルギネート９０：１０ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中での保存前（点線）及び４３（ａ）室温、及び４３（ｂ）４０℃で７５％ＲＨでの６ヶ月保存後（実線）のテオフィリン放出を示す（コーティングレベル：２０％、硬化条件は図に示される）（図４３（ａ）−４３（ｂ））。
【図４４】エチルセルロース：ＰＧアルギネート９０：１０ブレンド物で被覆したペレットからのリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４中での保存前（点線）及び４４（ａ）室温、及び４４（ｂ）４０℃で７５％ＲＨでの６ヶ月保存後（実線）のテオフィリン放出を示す（コーティングレベル：２０％、硬化条件は図に示される）（図４４（ａ）−４４（ｂ））。
【図４５】エチルセルロース：カラギーナン９０：１０ブレンド物で被覆したペレットからの０．１Ｍ  ＨＣｌ中での保存前（点線）及び４５（ａ）室温、及び４５（ｂ）４０℃で７５％ＲＨでの６ヶ月保存後（実線）のテオフィリン放出を示す（コーティングレベル：２０％、硬化条件は図に示される）。（図４５（ａ）−４５（ｂ））
【図１（ａ）】
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【図１（ｂ）】
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【図２】
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【図３（ａ）】
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【図３（ｂ）】
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【図４】
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【図５（ａ）】
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【図５（ｂ）】
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【図６】
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【図７（ａ）】
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【図７（ｂ）】
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【図８】
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【図９（ａ）】
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【図９（ｂ）】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５（ａ）】
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【図１５（ｂ）】
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【図１５（ｃ）】
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【図１５（ｄ）】
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【図１６（ａ）−１６（ｄ）】
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【図１６（ｅ）】
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【図１６（ｆ）】
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【図１６（ｇ）−１６（ｊ）】
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【図１６（ｋ）−１６（ｎ）】
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【図１６（ｏ）−１６（ｒ）】
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【図１６（ｓ）−１６（ｔ）】
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【図１６（ｕ）−１６（ｘ）】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
2009526095.tif 000039
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８（ａ）】
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【図２８（ｂ）】
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【図２９】
2009526095.tif 000049
【図３０】
2009526095.tif 000050
【図３１】
2009526095.tif 000051
【図３２】
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【図３３】
2009526095.tif 000053
【図３４】
2009526095.tif 000054
【図３５（ａ）−３５（ｂ）】
2009526095.tif 000055
【図３６（ａ）−３６（ｂ）】
2009526095.tif 000056
【図３７（ａ）−３７（ｂ）】
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【図３８】
2009526095.tif 000058
【図３９（ａ）】
2009526095.tif 000059
【図３９（ｂ）】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３（ａ）】
2009526095.tif 000064
【図４３（ｂ）】
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【図４４（ａ）】
2009526095.tif 000066
【図４４（ｂ）】
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【図４５（ａ）】
2009526095.tif 000068
【図４５（ｂ）】
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【国際調査報告】
2009526095.tif 000070
2009526095.tif 000071
2009526095.tif 000072