(57)【要約】式：2009536203.tif 000013を有する化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩のための固体投与製剤が提供される。シールコーティング、放出速度制御コーティング、および／または腸溶コーティングを含有する製剤を含めた、上記式の化合物と速度制御成分と結合剤とを含有する錠剤および多粒子の製剤が記載される。また、それらの薬学的用途およびキットも記載される。
2009536203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤コアを有する放出調節製剤であって、以下：
構造：
【化１】
2009536203.tif 000007
の化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
少なくとも１つの速度制御成分と；
少なくとも１つの結合剤と；
少なくとも１つの滑沢剤と、
を含む、製剤。
【請求項２】
前記錠剤コアを覆うコーティングもさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記コーティングがシールコーティングである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記シールコーティングが放出速度制御コーティングである、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記コーティングがエチルセルロースを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記コーティングが可塑剤を有するエチルセルロースである、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記コーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースもさらに含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項８】
前記コーティングが腸溶コーティングである、請求項２に記載の製剤。
【請求項９】
前記コーティングが、メタクリル酸およびメタクリル酸塩から選択されるモノマーの単位を含有するコポリマーを含む、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記コポリマーがメタクリル酸コポリマー（Ｃ型）である、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記腸溶コーティングがまたクエン酸トリエチルも含有する、請求項８、９または１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記速度制御成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記結合剤が微結晶性セルロースである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記微結晶性セルロースがＡｖｉｃｅｌ（登録商標）微結晶性セルロースである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
多粒子放出調節製剤であって、各該多粒子が、
構造：
【化２】
2009536203.tif 000008
の化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
少なくとも１つの速度制御成分と；
少なくとも１つの結合剤と、
を含む、球状体コアを含む、
製剤。
【請求項１７】
前記多粒子コアを覆うシールコーティングもさらに含む、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
前記シールコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記シールコーティングが、可塑剤としてポリエチレングリコールを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
放出速度制御コーティングもさらに含む、請求項１７、１８または１９に記載の製剤。
【請求項２１】
前記放出速度制御コーティングがエチルセルロースを含む、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
前記放出速度制御コーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースもさらに含む、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記放出速度制御コーティングが、可塑剤を有するエチルセルロースを含む、請求項２１または２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記多粒子コアを覆う腸溶コーティングもさらに含む、請求項１６から２３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
前記腸溶コーティングがメタクリル酸コポリマー（Ｃ型）を含む、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
前記速度制御成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１６から２５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
前記結合剤が微結晶性セルロースである、請求項１６から２５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
前記化合物のＲ２がＯＨである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
前記化合物のＲ２がＯ−メチルである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３０】
錠剤コアを有する放出調節製剤であって、以下：
該錠剤コアの約１５％〜約１６％ｗ／ｗの、構造：
【化３】
2009536203.tif 000009
の化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
該錠剤コアの約４０％ｗ／ｗの速度制御成分と；
該錠剤コアの約４３％〜約４４％ｗ／ｗの結合剤と；
該錠剤コアの約１％ｗ／ｗの滑沢剤と、
を含む、製剤。
【請求項３１】
１５．３８％ｗ／ｗの前記化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
４０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと；
４３．６２％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと；
１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと、
を含む、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
錠剤コアを有する放出調節製剤であって、以下：
該錠剤コアの約１６％〜約１７％ｗ／ｗの、構造：
【化４】
2009536203.tif 000010
の化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
該錠剤コアの約４３％〜約４４％ｗ／ｗの速度制御成分と；
該錠剤コアの約３２％〜約３３％ｗ／ｗの結合剤と；
該錠剤コアの約８％〜約９％ｗ／ｗの滑沢剤と、
を含む、製剤。
【請求項３３】
前記錠剤コアの約８％〜約９％ｗ／ｗを構成する該錠剤コアを覆う放出速度制御成分もさらに含む、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
前記錠剤コアの１６．１３％ｗ／ｗの前記化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
該錠剤コアの４３．５５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと；
該錠剤コアの３２．２６％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと；
該錠剤コアの５．８１％ｗ／ｗのタルクと；
該錠剤コアの２．２６％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと；
該錠剤コアを覆う放出速度制御コーティングであって、以下：
該錠剤コアの７．４２％ｗ／ｗの、可塑剤を有するエチルセルロースと；
該錠剤コアの０．６５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
を含む、コーティングと、
を含む、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３５】
錠剤コアを有する放出調節製剤であって、以下：
該錠剤コアの約２１％〜約２２％ｗ／ｗの、構造：
【化５】
2009536203.tif 000011
の化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
該錠剤コアの約４２％〜約４３％ｗ／ｗの速度制御成分と；
該錠剤コアの約２６％〜約２７％ｗ／ｗの結合剤と；
該錠剤コアの約１０％〜約１１％ｗ／ｗの滑沢剤と、
を含む、製剤。
【請求項３６】
前記錠剤コアの約１７％〜約１８％ｗ／ｗを構成する該錠剤コアを覆う腸溶コーティングもさらに含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
前記錠剤コアの２１．１０％ｗ／ｗの前記化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
該錠剤コアの４２．１９％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと；
該錠剤コアの２６．１６％の微結晶性セルロースと；
該錠剤コアの７．５９％ｗ／ｗのタルクと；
該錠剤コアの２．９５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと；
該錠剤コアを覆う腸溶コーティングであって、以下：
該錠剤コアの１４．３５％ｗ／ｗのメタクリル酸コポリマーＣ型と；
該錠剤コアの０．５１％ｗ／ｗのクエン酸トリエチルと；
該錠剤コアの０．７４％ｗ／ｗの水酸化ナトリウムと；
該錠剤コアの２．１１％ｗ／ｗのタルクと、
を含む、コーティングと、
を含む、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３８】
多粒子放出調節製剤であって、各該多粒子が、以下：
該錠剤コアの約２３％〜約２４％ｗ／ｗの、構造：
【化６】
2009536203.tif 000012
の化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
該多粒子コアの約３０％〜約３１％ｗ／ｗの速度制御成分と；
該多粒子コアの約４６％〜約４７％ｗ／ｗの結合剤と、
を含む、球状体コアを含む、
製剤。
【請求項３９】
前記多粒子コアの約１％〜約２％ｗ／ｗを構成する該多粒子コアを覆うシールコーティングもさらに含む、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
前記多粒子コアの約８％〜約９％ｗ／ｗを構成する該多粒子コアを覆う腸溶コーティングもさらに含む、請求項３８または３９に記載の製剤。
【請求項４１】
前記多粒子コアの２３．２６％ｗ／ｗの前記化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
該多粒子コアの３０．２３％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと；
該多粒子コアの４６．５１％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと；
該多粒子コアを覆うシールコーティングであって、可塑剤としてポリエチレングリコールを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、該多粒子コアの１．１６％ｗ／ｗのシールコーティングを含む、コーティングと；
該多粒子コアを覆う腸溶コーティングであって、以下：
該多粒子コアの７．４４％ｗ／ｗの、可塑剤を有するエチルセルロースと；
該多粒子コアの０．９３％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
を含む、コーティングと、
を含む、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４２】
請求項１６〜２７または３８〜４１のいずれか一項に記載の多粒子を含む、カプセル剤。
【請求項４３】
請求項１６〜２７または３８〜４１のいずれか一項に記載の多粒子を含む、ホイルパケット。
【請求項４４】
医薬を調製することにおける、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
神経科学薬および女性のヘルスドラッグの市場は、各種適応症の第１次選択治療のためのセロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）の使用へと向かっており、このことは、例えばベンラファクシンやデュロキセチンなどのＳＮＲＩの最近の開発からも明らかである。これは、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の従来の使用と対照をなす。ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩの副作用プロファイルは、以前の三環系抗鬱薬化合物よりも軽度であるが、それでもなお多少の望ましくない副作用がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
したがって、セロトニンとノルエピネフリンとの不均衡に伴う病態を治療するための代替の組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
一態様において、本発明は、式Ｉ（以下に示す）の化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；少なくとも１つの速度制御成分と；少なくとも１つの結合剤と；少なくとも１つの滑沢剤と、を含有する錠剤コアを有する放出調節製剤を提供する。
【０００４】
別の態様において、本発明は、各多粒子が、式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；少なくとも１つの速度制御成分と；少なくとも１つの結合剤と、を含有する球状コアを有する、多粒子放出調節製剤を提供する。
【０００５】
さらに別の態様において、本発明は、多粒子が、錠剤コアまたは多粒子コアに施されるシールコーティングおよび／または放出速度制御コーティングおよび／または腸溶コーティングを有する、多粒子製剤を提供する。
【０００６】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書に記載の多粒子を含有するカプセル剤を提供する。また、多粒子を含むホイルパケットも提供される。
【０００７】
さらに別の実施形態において、本発明は、様々な適応症のための薬物の調製における、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。
【０００８】
本発明のさらに他の態様および利点は、以下に示す本発明の詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、以下の式Ｉの活性化合物：
【００１０】
【化７】
2009536203.tif 000003
（Ｒ２＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、置換ＯＣ１−Ｃ６アルキル）
、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩、の放出調節投与形態を含む、医薬組成物を提供する。好都合には、これらの製剤は、セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）に伴う上部消化管副作用を軽減する。
【００１１】
理論によって束縛されることを望むわけではないが、これらの製剤は、胃および小腸ならびに全身における活性化合物と神経受容体との相互作用を抑制することによって効果的であると考えられる。したがって、胃における放出を最小限に抑えた緩効性（持続放出）産物または腸溶コーティング産物は、上部消化管内における活性化合物の濃度を最小限に低減する役割を果たす。
【００１２】
持続放出（放出速度制御）投与形態または腸溶コーティング投与形態には、上部消化管における薬物放出量を制限し、これらの作用を引き起こす上部消化管内の受容体を回避することによって、上部消化管副作用（例えば、悪心や嘔吐）を抑制する効果がある。さらに、１日１回投与の投与形態によって、患者の服薬遵守が多回投与よりも改善することが期待される。
【００１３】
Ｉ．活性化合物
式Ｉ（上記）の化合物およびその調製方法は、米国特許出願公開第２００７−００１５８２８−Ａ１号（２００７年１月１８日公開（米国仮特許出願第６０／６９９，６６５号（２００５年７月１５日）の優先権を主張した米国特許出願第１１／４８５，６６３号（２００６年７月１３日））に記載されており、これらは参考として本明細書で援用される。本明細書に記載の通り、式Ｉ（上記）の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含み、前記化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心（キラル中心）を含み、したがって光学異性体およびジアステレオマーを生じる場合がある。式Ｉにおける立体化学を考慮せずに示す場合、一実施形態において、炭素１はキラル中心として存在する。しかし、この分子は、Ｒ異性体およびＳ異性体の形態で、ならびにラセミ混合物内に存在し得る。また、ジアステレオマーには２種類がある。シクロヘキサン環上の２つの基の立体配置はシス型またはトランス型であってよいと考えられるが、一実施形態においてはシス型である。例えば、一実施形態において、前記化合物は、５０％超がシス型立体配置のジアステレオマーである。別の実施形態において、前記化合物は、９５％超がシス型立体配置のジアステレオマーである。したがって、式Ｉの化合物は、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体で分割された、鏡像異性的に純粋な立体異性体；ならびにＲ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物およびプロドラッグを含む。
【００１４】
特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、一般的に長さが１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の脂肪族飽和炭化水素基を指すものとして本明細書で使用される。「低級アルキル」という用語は、長さが１、２、３または４個の炭素のアルキル鎖を意味する。「置換アルキル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換複素環、アルコキシ、アリールオキシル、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオからなる群から選択される１〜３個の置換基を有する上述のようなアルキルを指す。これらの置換基はアルキル基の任意の炭素に結合する場合があるが、但し、その結合が安定した化学的部分を構成することを条件とする。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを指す。
【００１６】
「アリール」という用語は、少なくとも縮合または結合した環の一部が芳香族共役系を形成するように共に縮合または結合した単一の環または複数の芳香族環である場合がある炭素環式芳香族系を指すものとして本明細書で使用される。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル基およびフェナントリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオの群の内の２、３または４個の置換基を有する上で定義したアリールを指す。
【００１８】
「複素環」という用語は、飽和、部分的に不飽和または不飽和でありかつ炭素原子と、Ｎ原子、Ｏ原子、Ｓ原子の群から選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる安定した４、５、６または７員環の単環式複素環基あるいは安定した多環式複素環基を記載するものとして本明細書で使用される。Ｎ原子およびＳ原子は酸化される場合がある。また、複素環は、上で定義した複素環のいずれかがアリール環に縮合した、任意の多環式環も含む。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合する場合があるが、但し、得られる構造が化学的に安定していることを条件とする。このような複素環基としては、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、イソキノリニルが含まれる。
【００１９】
「置換複素環」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオからなる群から選択される１〜４個の置換基を有する上で定義した複素環基を記載するものとして本明細書で使用される。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、式中Ｒがアルキル基または置換アルキル基である、ＯＲを指すものとして本明細書で使用される。置換アルコキシ基はＯＲ基である場合があり、式中、Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキルである。「アリールオキシ」という用語は、式中Ｒがアリール基または置換アリール基である、ＯＲを指すものとして本明細書で使用される。「アルキルカルボニル」という用語は、式中Ｒがアルキル基または置換アルキル基である、ＲＣＯを指すものとして本明細書で使用される。「アルキルカルボキシ」という用語は、式中Ｒがアルキル基または置換アルキル基である、ＣＯＯＲを指すものとして本明細書で使用される。「アミノアルキル」という用語は、第２級アミンおよび第３級アミンの両方を指し、ここで１〜８個の炭素原子を含むアルキル基または置換アルキル基は、同じである場合もあれば、異なる場合もあり、結合点は窒素原子上にある。
【００２１】
式Ｉの化合物は、医薬的または生理学的に許容される酸または塩基から誘導される塩の形態で使用することができる。これらの塩としては、以下の有機酸および無機酸を有する塩が含まれるが、これらに限定されない：例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および同様に既知の許容される酸、ならびにそれらの混合物。他の塩としては、例えば、ナトリウム（例えば水酸化ナトリウム）、カリウム（例えば水酸化カリウム）、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属を有する塩が含まれる。
【００２２】
これらの塩、ならびに式Ｉの他の化合物は、エステル、カルバミン酸塩、およびこのような形態で投与されると、ｉｎ  ｖｉｖｏにて活性部分に変わる他の従来の「プロドラッグ」の形態である場合がある。現在好ましい一実施形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、Ｂ．Ｔｅｓｔａ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ“Ａｄ  Ｈｏｃ”Ａｐｐｒｏａｃｈ  ａｓ  ａ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１６（３）：２３３−２４１，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９６）を参照されたい。
【００２３】
本明細書で使用される「約」という用語は、一般的に、所定の値または範囲の５％、１％または０．５％の範囲内を意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者によって考慮される場合、許容される平均値の標準誤差の範囲内を意味する。さらに、いずれかの特定の製剤においてコア（錠剤または多粒子のいずれか）中に含まれるすべての成分の全体は、コアの１００％を上回らない。
【００２４】
ＩＩ．錠剤
本明細書においては、式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；少なくとも１つの速度制御成分と；少なくとも１つの結合剤と；少なくとも１つの滑沢剤と、を含有する錠剤コアを有する放出調節製剤が提供される。
【００２５】
一実施形態において、錠剤コアは、約１０％〜約３０％（錠剤コアの重量／重量（ｗ／ｗ））の式Ｉの化合物を含有する。さらなる一実施形態において、錠剤コアは、約１０％〜約１５％ｗ／ｗ、約１０％〜約２０％ｗ／ｗ、約１０％〜約２５％ｗ／ｗ、約１５％〜約２０％ｗ／ｗ、約１５％〜約２５％ｗ／ｗ、約１５％〜約３０％ｗ／ｗ、約２０％〜約２５％ｗ／ｗ、約２０％〜約３０％ｗ／ｗ、または約２５％〜約３０％ｗ／ｗの式Ｉの化合物を含有する。さらに別の実施形態において、錠剤コアは、約１５％〜約１６％、約１６％〜約１７％、または約２１％〜約２２％ｗ／ｗの式Ｉの化合物を含有する。さらに別の実施形態において、錠剤コアは、約１５％〜約１６％ｗ／ｗの式Ｉの化合物を含有する。別の実施形態において、錠剤コアは、約１６％〜約１７％ｗ／ｗの式Ｉの化合物を含有する。別の実施形態において、錠剤コアは、約２１％〜約２２％ｗ／ｗの式Ｉの化合物を含有する。
【００２６】
一実施形態において、速度制御成分は、親水性ポリマーおよび不活性可塑化ポリマーの中から選択される速度制御ポリマーである。適切な速度制御親水性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒポメロースまたはヒプロメロース）およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な不溶性または不活性「可塑性の」ポリマーとしては、これに限定されないが、１つ以上のポリメタクリル酸塩（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーおよび他の商標の同等のポリマー）。他の適切な速度制御ポリマー材料としては、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキサイド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコールが含まれる。一実施形態において、速度制御成分はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２７】
適切には、錠剤コアは、約３０％〜約５０％（錠剤コアの重量／重量（ｗ／ｗ））の速度制御成分を含有する。さらなる実施形態において、錠剤コアは、約３０％〜約３５％ｗ／ｗ、約３０％〜約４０％ｗ／ｗ、約３０％〜約４５％ｗ／ｗ、約３５％〜約４０％ｗ／ｗ、約３５％〜約４５％ｗ／ｗ、約３５％〜約５０％ｗ／ｗ、約４０％〜約４５％ｗ／ｗ、約４０％〜約５０％ｗ／ｗ、または約４５％〜約５０％ｗ／ｗの速度制御成分を含有する。さらに別の実施形態において、錠剤コアは、約３８％〜約４２％ｗ／ｗ、約４２％〜約４３％ｗ／ｗ、または約４３％〜約４４％ｗ／ｗを含有する。なおさらなる実施形態において、錠剤コアは４０％ｗ／ｗの速度制御成分を含有する。
【００２８】
結合剤は、例えば、とりわけセルロースやポビドンを含めた既知の結合剤の中から選択される場合がある。一実施形態において、結合剤は、微結晶性セルロース、クロスポビドンおよびそれらの混合物の中から選択される。さらなる実施形態において、結合剤は、微結晶性セルロースならびに場合によりＡｖｉｃｅｌ（登録商標）微結晶性セルロースまたはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１微結晶性セルロースである。
【００２９】
適切には、錠剤コアは、約２５％〜約５０％（錠剤コアの重量／重量（ｗ／ｗ））の結合剤を含有する。さらなる実施形態において、錠剤コアは、約２５％〜約３０％ｗ／ｗ、約２５％〜約３５％ｗ／ｗ、約２５％〜約４０％ｗ／ｗ、約２５％〜約４５％ｗ／ｗ、約３０％〜約３５％ｗ／ｗ、約３０％〜約４０％ｗ／ｗ、約３０％〜約４５％ｗ／ｗ、約３０％〜約５０％ｗ／ｗ、約３５％〜約４０％ｗ／ｗ、約３５％〜約４５％ｗ／ｗ、約３５％〜約５０％ｗ／ｗ、約４０％〜約４５％ｗ／ｗ、約４０％〜約５０％ｗ／ｗ、または約４５％〜約５０％ｗ／ｗの結合剤を含有する。さらに別の実施形態において、錠剤コアは、約２６％〜約２７％ｗ／ｗ、約３２〜３３％ｗ／ｗ、または約４３〜４４％ｗ／ｗの結合剤を含有する。
【００３０】
滑沢剤は、錠剤製剤のための、当業者に周知の従来の滑沢剤のいずれかから選択される場合がある。一実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。一実施形態において、錠剤コアは約０．５％〜約３％ｗ／ｗまたは約１％〜約３％ｗ／ｗの滑沢剤を含有する。さらなる実施形態において、錠剤コアは約１％ｗ／ｗの滑沢剤を含有する。
【００３１】
一実施形態においては、希釈剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、充填剤、滑剤（例えばタルク）、付着防止剤、ｐＨ調節剤および／またはアジュバントを含む他の成分が、錠剤コア中に含まれる場合がある。さらなる実施形態において、錠剤コアは、約５％〜約１０％ｗ／ｗの滑剤を含有する。一実施形態において、滑剤はタルクである。適切なｐＨ調節剤としては、とりわけ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムが含まれる。さらに他の適切な成分については、当業者に容易に明らかになるであろう。例えば、参考として本明細書で援用される、Ｒ．Ｒｏｗｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ（２００３）を参照されたい。
【００３２】
一実施形態において、放出調節製剤は、
錠剤コアの約１５％〜約１６％ｗ／ｗの、式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
錠剤コアの約４０％ｗ／ｗの速度制御成分と；
錠剤コアの約４３％〜約４４％ｗ／ｗの結合剤と；
錠剤コアの約１％ｗ／ｗの滑沢剤と、
を含有する錠剤コアを有する。
【００３３】
さらなる実施形態において、放出調節製剤は、
約１５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
約４０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと；
約４４％ｗ／ｗの微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）微結晶性セルロース）と；
約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと、
を含有する錠剤コアを有する。
【００３４】
別の実施形態において、放出調節製剤は、
錠剤コアの約１６％〜約１７％ｗ／ｗの式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
錠剤コアの約４３％〜約４４％ｗ／ｗの速度制御成分と；
錠剤コアの約３２％〜約３３％ｗ／ｗの結合剤と；
錠剤コアの約８％〜約９％ｗ／ｗの滑沢剤と、
を含有する錠剤コアを有する。
【００３５】
さらなる実施形態において、放出調節製剤はまた、錠剤コアの約７％〜約９％ｗ／ｗ（固体、増量）に相当する、錠剤コアを覆う放出速度制御コーティング（下述）も含有する。
【００３６】
なおさらなる実施形態において、放出調節製剤は、
錠剤コアの約１６％ｗ／ｗの式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
錠剤コアの約４４％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと；
錠剤コアの約３２％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと；
錠剤コアの約６％ｗ／ｗのタルクと；
錠剤コアの約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと；
錠剤コアを覆う放出速度制御コーティングであって、
錠剤コアの約７％ｗ／ｗ（固体、増量）の、可塑剤を有するエチルセルロース（例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）エチルセルロース分散液（２５％ｗ／ｗ水性分散液））と；
錠剤コアの約０．６％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
を含む、コーティングと、
を含有する、錠剤コアを有する。
【００３７】
さらに別の実施形態において、放出調節製剤は、
錠剤コアの約２１％〜約２２％ｗ／ｗの式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
錠剤コアの約４２％〜約４３％ｗ／ｗの速度制御成分と；
錠剤コアの約２６％〜約２７％ｗ／ｗの結合剤と；
錠剤コアの約１０％〜約１１％ｗ／ｗの滑沢剤と、
を含有する、錠剤コアを有する。
【００３８】
さらなる実施形態において、放出調節製剤はまた、錠剤コアの約１７％〜約１８％ｗ／ｗ（固体、増量）の、錠剤コアを覆う腸溶コーティング（下述）も含有する。
【００３９】
さらなる実施形態において、放出調節製剤は、
錠剤コアの約２１％ｗ／ｗの、式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
錠剤コアの約４２％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと；
錠剤コアの約２６％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと；
錠剤コアの約８％ｗ／ｗのタルクと；
錠剤コアの約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと；
錠剤コアを覆う腸溶コーティングであって、
錠剤コアの約１４％ｗ／ｗ（固体、増量）のメタクリル酸コポリマーＣ型と；
錠剤コアの約０．５％ｗ／ｗのクエン酸トリエチルと；
錠剤コアの約０．７％ｗ／ｗの水酸化ナトリウムと；
錠剤コアの約２％ｗ／ｗのタルクと、
を含む、コーティングと、
を含有する、錠剤コアを有する。
【００４０】
錠剤は、当該技術分野で周知の従来の方法によって調製される場合がある。一実施形態において、式Ｉの化合物は、製剤の他の成分と混合して造粒物を形成する。一実施形態において、造粒物は、ローラーコンパクターを使用して形成される。別の実施形態において、造粒物は、高剪断造粒機（例えばＣｏｌｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌミキサー）を使用して形成される。しかし、例えば、低剪断造粒機、混合機、遊星型ミキサーなど、あるいは流動床プロセッサー（Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ）、乾式造粒またはスラギングを含めた、当業者に周知の他の方法を使用して適切な造粒物を調製することができる。次いで、造粒物は、錠剤を形成するための従来方法を使用して圧縮される。
【００４１】
錠剤は、場合により有効成分を含有するさらなる層、またはコーティング（下述）、層間の分離などのために望まれる場合があるその他の層を備える場合がある。
【００４２】
ＩＩＩ．多粒子
本明細書では、各多粒子が、式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；少なくとも１つの速度制御成分と；少なくとも１つの結合剤と、を含有する球状コアを有する、多粒子放出調節製剤が提供される。
【００４３】
一実施形態において、多粒子コアは、約１５％〜約３５％（多粒子コアの重量／重量（ｗ／ｗ））の式Ｉの化合物を含有する。さらなる実施形態において、多粒子コアは、約１５％〜約２０％ｗ／ｗ、約１５％〜約２５％ｗ／ｗ、約１５％〜約３０％ｗ／ｗ、または約２０％〜約２５％ｗ／ｗ、約２０％〜約３０％ｗ／ｗ、約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、約２５％〜約３０％ｗ／ｗ、約２５％〜約３５％ｗ／ｗ、または約３０％〜約３５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物を含有する。さらに別の実施形態において、多粒子コアは、約２３％〜約２４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物を含有する。
【００４４】
一実施形態において、速度制御成分は、親水性ポリマーおよび不活性可塑化ポリマーの中から選択される速度制御ポリマーである。適切な速度制御親水性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒポメロースまたはヒプロメロース）およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な不溶性または不活性「可塑性の」ポリマーとしては、１つ以上のポリメタクリル酸塩（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーおよび他の商標の同等のポリマー）が含まれるが、これらに限定されない。他の適切な速度制御ポリマー材料としては、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキサイド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコールが含まれる。一実施形態において、速度制御成分はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００４５】
適切には、多粒子コアは、約２０％〜約４０％（多粒子コアの重量／重量（ｗ／ｗ））の速度制御成分を含有する。さらなる実施形態において、多粒子コアは、約２０％〜約２５％ｗ／ｗ、約２０％〜約３０％ｗ／ｗ、約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、約２５％〜約３０％ｗ／ｗ、約２５％〜約３５％ｗ／ｗ、約２５％〜約４０％ｗ／ｗ、約３０％〜約３５％ｗ／ｗ、約３０％〜約４０％ｗ／ｗ、または約３５％〜約４０％ｗ／ｗの速度制御成分を含有する。さらに別の実施形態において、多粒子コアは、約３０％〜約３１％ｗ／ｗの速度制御成分を含有する。
【００４６】
結合剤は、例えば、とりわけセルロースやポビドンを含めた既知の結合剤の中から選択される場合がある。一実施形態において、結合剤は、微結晶性セルロース、クロスポビドンおよびそれらの混合物の中から選択される。さらなる実施形態において、結合剤は、微結晶性セルロースならびに場合によりＡｖｉｃｅｌ（登録商標）微結晶性セルロースまたはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１微結晶性セルロースである。
【００４７】
適切には、多粒子コアは、約３５％〜約５５％（多粒子コアの重量／重量（ｗ／ｗ））の結合剤を含有する。さらなる実施形態において、多粒子コアは、約３５％〜約４０％ｗ／ｗ、約３５％〜約４５％ｗ／ｗ、約３５％〜約５０％ｗ／ｗ、約４０％〜約４５％ｗ／ｗ、約４０％〜約５０％ｗ／ｗ、約４０％〜約５５％ｗ／ｗ、約４５％〜約５０％ｗ／ｗ、約４５％〜約５５％ｗ／ｗ、または約５０％〜約５５％ｗ／ｗの結合剤を含有する。さらに別の実施形態において、多粒子コアは、約４６％〜約４７％ｗ／ｗの結合剤を含有する。
【００４８】
一実施形態においては、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、希釈剤、充填剤、滑剤（例えばタルク）、付着防止剤、ｐＨ調節剤および／またはアジュバントを含む他の成分が、錠剤コア中に含まれる場合がある。例えば、適切なｐＨ調節剤としては、とりわけ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムが含まれる。さらに他の適切な成分については、当業者に容易に明らかになるであろう。例えば、参考として本明細書で援用される、Ｒ．Ｒｏｗｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ（２００３）を参照されたい。
【００４９】
一実施形態においては、各多粒子が、
多粒子コアの約２３％〜約２４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
多粒子コアの約３０％〜約３１％ｗ／ｗの速度制御成分と；
多粒子コアの約４６％〜約４７％ｗ／ｗの結合剤と、
を含有する、球状コアを有する、多粒子放出調節製剤がある。
【００５０】
さらなる実施形態においては、多粒子コアの約１％〜約２％ｗ／ｗのシールコーティング（下述）が、多粒子コアを覆って施される。
【００５１】
なおさらなる実施形態においては、多粒子コアの約８％〜約９％ｗ／ｗ（固体、増量）の腸溶コーティング（下述）が、多粒子コアおよびシールコーティングを覆って施される。
【００５２】
さらなる実施形態においては、各多粒子が、
多粒子コアの約２３％ｗ／ｗの式Ｉの化合物、あるいはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩と；
多粒子コアの約３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと；
多粒子コアの約４６％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと；
多粒子コアを覆うシールコーティングであって、多粒子コアの約１％ｗ／ｗの、可塑剤としてポリエチレングリコールを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むシールコーティング（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒシールコーティング）を含有する、コーティングと；
多粒子コアを覆う腸溶コーティングであって、
多粒子コアの約７％ｗ／ｗ（固体、増量）の、可塑剤を有するエチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）エチルセルロース分散液（２５％ｗ／ｗ水性分散液）を使用して）と；
多粒子コアの約１％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
を含有する、コーティングと、
を含有する、球状のコアを有する、多粒子放出調節製剤がある。
【００５３】
多粒子製剤は、当該技術分野で周知の方法によって調製される場合がある。一実施形態において、少なくとも式Ｉの化合物および結合剤を含む乾燥成分は、例えば遊星型ミキサー（例えばホーバートミキサー）の適切なミキサー内で乾式混合される。場合により速度制御成分、およびさらに場合によりｐＨ調節剤が、この手順に含まれる場合がある。その後、残留する成分および水を混合して、造粒産物を得る。次いで、造粒物は、適切な装置（例えばＮｉｃａ（登録商標）押出機／スフェロナイザー）によって押し出され、球状化され、得られる球状体を乾燥させ、篩にかけ、場合により混合して、多粒子製剤を作製する。
【００５４】
別の実施形態において、多粒子製剤成分は、例えば遊星型ミキサー（例えばホーバートミキサー）の適切なミキサー内で、水により造粒される。次いで、Ｎｉｃａ（登録商標）システムを使用して、得られる湿性の塊を１ｍｍまたは１．０ｍｍのスクリーンに通して押し出す。次いで、その押出物をスフェロナイザーに移し、球状ペレットが得られるまで（約２〜３分間）回転させる。一実施形態において、押出物は７００ｒｐｍで回転させる。次いで、湿性ペレットは、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ（登録商標）流動床乾燥機内で、２％〜５％の水分レベルに乾燥させる。次いで乾燥ペレットをメッシュスクリーンに通して、より大きな、すなわち過大のペレットを除去して、多粒子製剤を得る。一実施形態においては、メッシュスクリーン１８が使用される。
【００５５】
以下に記載のようなコーティング前かコーティング後のいずれかの多粒子を、カプセル殻内に入れる場合もあれば、錠剤またはカプレットに圧縮する場合もあり、ホイルパケットまたは他の適切なパッケージで包装する場合もあり、これらの多粒子は、食品（例えばアップルソースなど）中へ混合するのに適切である。
【００５６】
ＩＶ．コーティング
一態様において、シールコーティングは、素錠または多粒子に施すことができる。これは、最初のシールコーティング、最後のシールコーティング（すなわち、施したその他すべてのコーティングを覆うもの）、またはこれらの両方の役割を果たす場合がある。シールコーティングは、適切なポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒポメロースまたはヒプロメロース）、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびそれらの組み合わせ（場合により可塑剤や他の望ましい成分を含有する）の中から選択される場合がある。一実施形態において、シールコーティングはＨＰＭＣである。別の実施形態において、シールコーティングは、可塑剤としてポリエチレングリコールを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。このようなシールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒコーティングから作製される場合がある。シールコーティングは、錠剤または多粒子に所望の増量を与えるために施される。一実施形態において、コーティングを施して、コーティングされていない形態に対して０．５％〜３％（ｗ／ｗ）（０．５％、１％、２％または３％ｗ／ｗ）の増量（固体）となる。当業者は、当該技術分野で周知の従来方法によって、本明細書に記載のシールコーティングを施すことができるであろう。しかし、本明細書に記載のコーティングのいずれかを施すための手段は、本発明で限定されない。
【００５７】
別の実施形態において、最初のシールコーティングは、例えば吹付けによって流動床コーター上の多粒子に施すことができる。一実施形態において、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ（登録商標）流動床装置には、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムおよびボトムスプレーノズルシステムが装着されている。前記システムの能力によって決定される適切な量の、および一実施形態においては約２００グラムの、乾燥ペレットコア（多粒子）を、ユニットに投入する。次いで、前記コーティング（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒシールコーティング）を、従来の条件下で施し、乾燥させる。一実施形態において、コーティングは、約５０℃〜６０℃の入口温度、毎分５〜１０グラムのコーティング溶液吹付け速度、および１〜２ｂａｒの噴霧圧力で施される。一実施形態において、多粒子温度は３５℃〜４５℃または約３８℃〜約４３℃にてある。場合により、タルクまたは同等の材料を、最後にコーティングされた製剤に施す。
【００５８】
別の態様においては、持続放出速度制御コーティングまたは放出速度制御コーティングを、場合により本明細書に記載の他のコーティングのいずれかに加えて施す。持続放出コーティング層は、最初のシールコーティングを覆って、腸溶コーティングを覆って、またはコアを直接覆って施す場合がある。このコーティングは、上記と同じ手段で施す。一実施形態において、剥離コーティングは、エチルセルロース系産物およびＨＰＭＣから得ることが可能である。適切なエチルセルロース系産物の例としては、水性エチルセルロース分散液（２５％の固体）がある。このような産物の１つは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）エチルセルロース分散液（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．）として市販される。一実施形態においては、水性エチルセルロース（２５％の固体）分散液の溶液を、前記コアに施す。一実施形態においては、例えば約５％〜１５％ｗ／ｗの量、あるいは約１０％ｗ／ｗの量のＨＰＭＣをエチルセルロース分散液と混合して、コーティング溶液を形成する。したがって、エチルセルロースは、コーティング溶液の約８５％〜約９５％ｗ／ｗ、あるいは約９０％ｗ／ｗである場合がある。例えばさらに約５〜１０分間適切な条件下で乾燥させると、全体の剥離コーティングは、このコーティング（すなわちいずれかの以前のコーティング）を施す前の前記コアの約１％〜約１０％、２％〜約９％、３％〜約８％、または約８％〜約９％ｗ／ｗの範囲となる。
【００５９】
さらに別の態様においては、場合により本明細書に記載の他のコーティングのいずれかに加えて、腸溶コーティングを施す。腸溶コーティング層は、最初のシールコーティングを覆って、持続放出コーティングを覆って、またはコアを直接覆って施す場合がある。このコーティングは、上記と同じ手段で施す。一実施形態において、錠剤または多粒子に施される腸溶コーティングとしては、ポリメタクリル酸塩、ＨＰＭＣ、エチルセルロース、またはそれらの組み合わせが含まれる場合があるが、これらに限定されない。
【００６０】
さらなる実施形態において、腸溶コーティングは、メタクリル酸やメタクリル酸塩から選択されるモノマーの単位を含むコポリマー（例えば、メタクリル酸コポリマー、Ｃ型、ＵＳＰ（メタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー））である産物を含有する。このようなコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５（Ｒｏｅｈｍ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）として３０％の乾燥物質を有する水性分散液の形態で市販される。前記コポリマーを含む乾燥物質自体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５として（粉剤として）市販される。分散液および粉剤は、乳化剤として、乾燥物質を基準にした算出で０．７％のラウリル硫酸ナトリウムおよび２．３％のポリソルベート８０を含有する。Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ３０  ＤＰ（ＢＡＳＦ製）が、メタクリル酸コポリマーＣ型の水性分散液の別の例である。本発明のなおさらなる実施形態において、施される腸溶コーティングは、メタクリル酸コポリマー、Ｃ型、ＵＳＰ／ＮＦ（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５コポリマー）、クエン酸トリエチル、タルク（またはその他の同等物）および水（乾燥させやすい）から構成される。さらなる実施形態においては、ｐＨ調節剤、例えば水酸化ナトリウムが、コーティングの一部に含まれる。限定されないが、腸溶コーティングは、出発材料の重量のパーセントとして、約７０％〜９０％ｗ／ｗの水性コポリマー分散液（３０％の乾燥分および７０％の水を含有する）、１％〜５％ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、１％〜１０％ｗ／ｗのｐＨ調節剤、および５％〜１５％ｗ／ｗのタルク（または他の同等の材料）から調製される場合がある。さらなる実施形態において、腸溶コーティングは、出発材料の重量のパーセントとして、３０％の乾燥分および７０％の水を含有する８０％ｗ／ｗの水性コポリマー分散液（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５コポリマー分散液）、３％ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、４％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム、および１２％ｗ／ｗのタルクから調製される場合がある。
【００６１】
例えばさらに約５〜１０分間適切な条件下で乾燥させると、全体の腸溶コーティングは、素錠または最初のコーティング錠または多粒子（すなわちいずれかの以前のコーティングを含む）の約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、１５％〜約２５％ｗ／ｗ、または約１７％〜約２３％ｗ／ｗの範囲となる。さらなる実施形態において、前記コーティングは、コア錠剤または多粒子の約１７％〜約１８％、あるいは約１７．７１％である。
【００６２】
さらに別の実施形態においては、１つ以上のコーティング層が式Ｉの化合物を含有する。任意のコーティング層を施した後に凝集物および過大粒子を除去するために、コーティング多粒子を篩にかけられる場合がある。
【００６３】
Ｖ．キット／パック
また、本発明には、本明細書に記載の多粒子、錠剤、カプセル剤またはカプレットのための容器（例えば、ホイルパッケージや他の適切な容器）を含む医薬包装およびキットも包含される。さらなる実施形態において、キットまたはパックは、多粒子、錠剤、カプセル剤またはカプレットの使用説明書を含む。
【００６４】
ＶＩ．製剤、キットおよびパックの使用
便秘の副作用のためにＳＮＲＩのノルエピネフリン（ＮＥ）活性がより高くなることで用途が制限される場合、本発明の製剤は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの適応症を治療するのに、およびこれらの適応症の治療に有用な薬物を調製するのに有用である。また、これらの製剤は、ヒスタミンの副作用の抑制が望まれる用途においても効果的であると考えられる。
【００６５】
本発明の製剤は、以下を含むがこれらに限定されない中枢神経系障害の治療または予防に使用することができる：うつ病（大うつ病性障害、双極性障害、気分変調症が含まれるが、これらに限定されない）、線維筋痛、不安、パニック障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス精神障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）、注意欠陥障害（多動を伴うものおよび伴わないもの）、強迫性障害（抜毛癖など）、社会不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、神経性無食欲症、神経性過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動性潮紅、コカインおよびアルコール依存症、性機能不全、（早漏など）、境界性人格障害、慢性疲労症候群、失禁（便失禁、溢流性失禁、受動失禁、反射性失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、運動性尿失禁、尿失禁等）、疼痛（片頭痛、慢性腰痛、幻肢痛、中枢痛、神経障害性疼痛（例えば糖尿病性ニューロパシーや帯状疱疹後ニューロパシー）を含むがこれらに限定されない）、シャイ・ドレーガー症候群、レイノー症候群、パーキンソン病、癲癇など。また、本発明の製剤は、うつ病の再発または回帰を予防するため、認知障害を治療するため、老年認知症、アルツハイマー病、記憶喪失、健忘および健忘症候群を患う患者の認識能力の向上を誘発させるため、ならびに喫煙または他のタバコ使用の中止のための療法においても使用することができる。さらに、本発明の製剤は、抑うつおよび非抑うつのヒト女性の視床下部性無月経を治療するためにも使用することができる。
【００６６】
本発明の製剤の他の使用は、当業者に既知であり、本発明に包含されるものとして意図される。
【００６７】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるものであって、本発明の適用範囲を限定するものではない。当業者は、特定の量、成分および条件が以下の実施例において概説されるものの、本発明の趣旨および適用範囲に包含されるものとして意図される改変を行うことができることを理解するであろう。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）  錠剤
以下の表にしたがって、式Ｉの化合物を有する錠剤を調製する。
【００６９】
【表１】
2009536203.tif 000004
Ａ．式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物を、有機合成分野で既知の合成方法または当業者によるこれらの方法の変形とともに、参考として本明細書で援用される２００７年１月１８日公開の米国特許出願公開第２００７−００１５８２８−Ａ１号に記載の通りのスキームＩまたはスキームＩＩ（下記参照）によって調製する［一般的に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄ．，Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，“Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｓｔｏｄｄａｒｄ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７９）を参照］。
【００７０】
スキーム１
以下のスキームは、式Ｉの化合物の合成を示す。同様の方法が、適切な基を有する種々の中間体を使用する式Ｉの他の化合物の合成のために使用される。これらの中間体は市販されている。
【００７１】
【化８】
2009536203.tif 000005
Ｒ＝ハロゲン、アルキル、アミン、チオ。
【００７２】
スキーム２
以下のスキームは、式Ｉ（式中、Ｒ２＝Ｏ（Ｒ））の化合物の合成を示す。
【００７３】
【化９】
2009536203.tif 000006
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の４−（ジメチルカルバモイルメチル）フェノールをＫ２ＣＯ３で処理した後、臭化ベンジルで処理する。
【００７４】
混合物を室温にて撹拌した後、６０℃にて１時間加熱する。混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。乾燥ＭｇＳＯ４を添加し、その混合物を濾過し、小量に濃縮した。ヘキサンを添加して、ケタール中間体を沈殿させる。固体を濾過により回収し、乾燥させる。
【００７５】
１００ｍＬのＴＨＦ／５０ｍＬのＭｅＯＨの１，４−シクロヘキサンジオン−モノ−エチレンケタールの溶液を酸（例えばＨＣｌ）で処理し、次いで室温にて撹拌する。ＲがＯ以外（Ｈ、置換または非置換のアルキル）である場合、従来方法を使用して、ＬＤＡ反応の前またはＬＤＡ反応の後のいずれかに、対応するＲ基をケタールに付加する。反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで油に濃縮する。高温のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから産物を結晶化してケトン中間体を得る。
【００７６】
ＴＨＦのケトン溶液を、−７８℃のＴＨＦの水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）ペレット懸濁液に添加する。混合物を室温に加温し、少なくとも３時間撹拌する。反応物をＭｅＯＨで急冷した後、１０％ＮａＯＨで急冷し、少なくとも３時間撹拌する。固体を濾過により除去した後、洗浄し（例えばＴＨＦで）、濃縮して固体を得る。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、対応するベンジルエーテルを得る。
【００７７】
１００ｍＬのエタノール中のベンジルエーテルとＰｄ／Ｃとの混合物に、加圧下で一晩水素添加する。固体を濾過により精製した後、エタノール洗浄を行う。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから固体を濃縮し、結晶化し、終産物を得る。
【００７８】
化学量論量の酸に遊離塩基を接触させることによって、製剤に使用するための塩を形成する。結晶塩を、溶媒から直接結晶化させることによって調製する。
【００７９】
Ｂ．製剤
式Ｉの化合物、一部の微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および一部のステアリン酸マグネシウムを一緒に混合した後、ローラー圧縮により乾燥造粒する。次いで、得られた成形体を、微粉砕および／または篩分けによって分級する。残りの微結晶性セルロースを混合し、造粒物を残りのステアリン酸マグネシウムで潤滑し、錠剤に圧縮する。
【００８０】
（実施例２）  持続放出コーティング錠
以下の表にしたがって、式Ｉの化合物を有する持続放出コーティング錠を調製する。
【００８１】
表ＩＩ
成分                                            ｍｇ／カプセル剤
錠剤コア：
式Ｉの化合物                                    ５０．００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              １３５．００
微結晶性セルロース                              １００．００
タルク                                          １８．００
ステアリン酸マグネシウム                        ７．００
ＥＲコーティング：
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）エチルセルロース  ２３．０＊
分散液
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２．０
水                                              Ｎ／Ａ＊＊
＊固体の乾燥重量を表す
＊＊最終式に現れない。
【００８２】
実施例１の錠剤について上に記載した通りに錠剤コアを調製する。Ｗｕｒｓｔｅｒカラムおよびボトムスプレーノズルシステムが装着された流動床装置を使用して、エチルセルロースを施す。持続放出（ＥＲ）コーティングを作製するための成分を組み合わせて、約６０℃の入口温度、５〜１０グラム／分のコーティング溶液吹付け速度、および１〜２ｂａｒの噴霧圧力で錠剤に施す。所望の錠剤温度は３８℃〜４３℃にてある。適切な増量の後、約５〜１０分間、コーティング錠を乾燥させる。
【００８３】
（実施例３）  腸溶錠
以下の表にしたがって、式Ｉの化合物を有する腸溶錠を調製する。
【００８４】
表ＩＩＩ
成分                                      ｍｇ／カプセル剤
錠剤コア：
式Ｉの化合物                              ５０．００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        １００．００
微結晶性セルロース                        ６２．００
タルク                                    １８．００
ステアリン酸マグネシウム                  ７．００
腸溶コーティング：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０−Ｄ５５          ３４．００＊
クエン酸トリエチル                        １．２
水酸化ナトリウム                          １．７５
タルク                                    ５．００
＊固体の乾燥重量を表す。
【００８５】
実施例１の錠剤について上に記載した通りに錠剤コアを調製する。腸溶コーティングを作製するための成分を組み合わせて、実施例２において持続放出コーティングについて示す通りに施す。
【００８６】
（実施例４）  多粒子
以下の表にしたがって、式Ｉの化合物を有する多粒子を調製する。
【００８７】
表ＩＶ
成分                                                  ｍｇ／カプセル剤
ペレットコア：
式Ｉの化合物                                          ５０．０
微結晶性セルロース                                    １００．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    ６５．０
シールコーティング：
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒシールコーティング  ２．５０
放出速度制御コーティング：
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）エチルセルロース        １６．０＊
分散液
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    ２．０
水                                                    ＮＡ＊＊
＊固体の乾燥重量を表す
＊＊最終式に現れない。
【００８８】
式Ｉの化合物を微結晶性セルロースおよび／またはＨＰＭＣと組み合わせて、遊星型ミキサー内で水により造粒する。次いで、Ｎｉｃａ（登録商標）システムを使用して、得られた湿性の塊を１．０ｍｍのスクリーンに通して押し出す。次いで、その押出物をスフェロナイザーに移し、球状ペレットが得られるまで約７００ｒｐｍで約２〜３分間回転させる。
【００８９】
次いで、湿性ペレットを、流動床乾燥機内で２〜５％の水分レベルに乾燥させる。乾燥ペレットをメッシュスクリーン１８に通して、より大きな過大のペレットを除去する。
【００９０】
流動床装置には、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムおよびボトムスプレーノズルシステムが装着されている。約６０℃の入口温度、５〜１０グラム／分のコーティング溶液吹付け速度、および１〜２ｂａｒの噴霧圧力で、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）シールコーティングを施す。所望の産物温度は３８℃〜４３℃にてある。シールコーティングの適切な増量が達成された後、エチルセルロースコーティングを施すことができる。
【００９１】
同様に、シールコーティングとしてエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを適切な増量まで施す。エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティングを施した後、ペレットをさらに５〜１０分間乾燥させる。これらのペレットを除去し、メッシュスクリーン１８で篩にかけて、凝集物および過大粒子を除去する。
【００９２】
本明細書に記載のすべての文書は、参考として本明細書で援用される。以上において本発明を、特に好ましい実施形態を参考しながら記載してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく改変できることが理解されるであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとして意図される。
【国際調査報告】
2009536203.tif 000014
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