(57)【要約】複素環式のボロン酸化合物を合成することに関連して、収斂的合成方法論は、ボロピロリジン化合物およびボロピロリジン化合物の誘導体を調製するために特に有効である。本発明は、種々のボロピロリジン酸およびエステルを調製するための合成方法に関連する。そのような化合物は、糖尿病および関連した疾患に苦しむ患者を処置することに有用である。下記の式Ｉの化合物を、下記の式ＩＩの化合物とカップリングして、下記の式ＩＩＩの化合物を得ることを含む、方法。2009503077.tif 000037
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉの化合物：
【化１】
2009503077.tif 000023
を、下記の式ＩＩの化合物：
【化２】
2009503077.tif 000024
とカップリングして、下記の式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2009503077.tif 000025
を得ること
を含み、
上記の式において、
Ａが、ＯＨ、または、アミンによって置換され得る基であり；
Ｐｒ１がＮ保護基であり；
Ｒ１が、ヘテロ原子を場合により含有する置換または非置換の炭化水素基であり；かつ
Ｒ２およびＲ３が独立して、または、一緒になって、ヒドロキシルに加水分解され得る基である、方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物を、
式ＩＶ、Ｒ１−ＮＨ２の化合物を、塩基の存在下、式Ｖ、Ｌ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’の化合物によりアルキル化して、式ＶＩ、Ｒ１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’の化合物を得ること（式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ１は以前に定義された通りであり、かつ、Ｒ’はカルボキシル保護基である）；
第二級アミンを保護して、式ＶＩＩ、Ｒ１−Ｎ（Ｐｒ１）−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’を得ること；および
式ＶＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換すること
によって調製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラートまたはトリフラートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ’が、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基またはアラルキル基である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ’が、メチル、エチル、ｔ−ブチル、アリルまたはベンジルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩＩの化合物が、ＡがＯＨである式Ｉの化合物に塩基により加水分解される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第二級アミンの前記保護が置換または非置換のアルコキシクロロホルマートまたはアリールオキシクロロホルマートにより行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
ＡがＯＨであり、かつ、前記カップリングが、カップリング剤を使用して行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記カップリング剤が、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰまたはＰｙＢｒＯＰである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記カップリングがカップリング添加剤の存在下で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記カップリング添加剤が、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔまたはＤＭＡＰである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記カップリングが塩基の存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ａが、イミダゾリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アジド、ペンタフルオロフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、Ｎ−オキシスクシンイミドまたはＯＣ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは置換または非置換のＣ１〜８アルキルである）から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｐｒ１が、ベンジル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴｅｏｃである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、
ａ）（Ｃ１〜１２）アルキル、（Ｃ２〜１２）アルケニル、（Ｃ２〜１２）アルキニル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルケニル（ただし、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は場合により、Ｒ６により一置換または独立して多置換され、かつ、前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は直鎖または分枝鎖を含み、また、環状部分を含むことができる）；
Ｒ６は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アセトアミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファモイル、スルホンアミド、カルバモイル、アリール、ヘテロアリール（ただし、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される）、アミノ（ただし、前記アミノ基は場合により、Ｒ８により一置換または独立して多置換される）、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＯＲ８または−Ｓ−Ｒ８である；
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ１〜１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシル、スルファモイル、スルホンアミドまたはカルバモイルである；
Ｒ８は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、（Ｃ５〜１０）シクロアルケニル、ベンジル、フェネチル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基は場合により、アリールまたはヘテロアリールにより一置換または独立して多置換される（この場合、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される；および、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される）；
ｂ）（Ｃ３〜１０）シクロアルキルに場合により縮合するアリール、または、（Ｃ３〜１０）シクロアルキルに場合により縮合するヘテロアリール（ただし、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される）；
ｃ）インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、（ＣＨ２）ｊアダマンチル（ただし、ｊは０〜３である）、または、［２．２．１］もしくは［３．１．１］の二環式炭素環部分（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミンを含む）（ただし、前記インダニル部分、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル部分、（ＣＨ２）ｊアダマンチル部分、および、［２．２．１］または［３．１．１］の二環式炭素環部分は場合により、ヒドロキシ、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、（Ｃ１〜８）アルカノイルオキシまたはＲ９Ｒ１０Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（式中、Ｒ９およびＲ１０は独立して、（Ｃ１〜８）アルキルまたはフェニルであり、前記アルキル基およびフェニル基は場合により、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより一置換または独立して多置換されるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、（Ｃ３〜６）アルキレンである）により一置換または独立して多置換される）；
ｄ）Ｒ１１（ＣＨ２）ｐ−（式中、Ｒ１１は２−オキソピロリジニルである）、（Ｃ１〜６）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ１〜８）シクロアルキル、［３．３．３］の二環式炭素環部分、ピリジニル、ナフチル、シクロヘキセニルまたはアダマンチル（ただし、前記２−オキソピロリジニル基、（Ｃ１〜６）アルコキシ基、フェニル基、ピリジニル基およびナフチル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換または独立して三置換される；前記フェノキシ基は場合により、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシまたはハロゲンにより一置換または独立して二置換される；および、前記［３．３．３］の二環式炭素環部分は場合により、（Ｃ１〜８）アルキルにより一置換または独立して多置換される；および、ｐは０〜３である；
Ｒ１２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、アリール、ヘテロアリールであり、ただし、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される）；
ｅ）（Ｒ１３）２ＣＨ（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｒ１３はフェニルであり、前記フェニル基は独立して場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換され、ｑは０〜３である）；
ｆ）下記式の基：
【化４】
2009503077.tif 000026
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環、（Ｃ３〜１２）シクロアルケニル環、ベンジル、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記シクロアルキル環は場合により、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換され、また、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、ｒは２〜６である）；
ｇ）下記式の基：
【化５】
2009503077.tif 000027
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれが独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、ｓは１〜６である）；
ｈ）下記式の基：
【化６】
2009503077.tif 000028
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンジル、ベンゾチアゾール、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ベンゾチアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、それぞれのｔは独立して０〜６である；および、ｕは０〜３である）；
ｉ）下記式の基：
（フェニル−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−）
（式中、フェニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して多置換される）；
ｊ）下記式の基：
【化７】
2009503077.tif 000029
（式中、Ｒ２０はＮ保護基であるか、あるいは、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ１〜６）アルキルオキシカルボニル、ａｒｌｋｙｌオキシカルボニル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニル置換チアゾール環、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、これらはそれぞれが場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｙは非存在であるか、あるいは、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、Ｏ−アルキルカルボキシラート、Ｏ−アラルキルカルボキシラート、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−アラルキルカルボキサミドまたはフェニルである；
ｓは１〜６である；ｔは０〜６である；および、ｕは０〜３である）；または
ｋ）下記式の基：
【化８】
2009503077.tif 000030
（式中、Ｒ２１は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ただし、前記ベンジル基およびフェニル基は場合により、環において、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；それぞれのｔは独立して０〜６である；および、ｕは０〜３である）；および
ｌ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルビシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキル（ただし、これらはすべてが場合により、ハロゲン、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノ−カルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルにより一置換または独立して多置換される）
である、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、
ａ）（Ｃ３〜１０）シクロアルキルに場合によりに縮合するアリール、または、（Ｃ３〜１０）シクロアルキルに場合によりに縮合するヘテロアリール（ただし、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される）；
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ１〜１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミドまたはカルバモイルである）；
ｂ）Ｒ１１（ＣＨ２）ｐ−（式中、Ｒ１１は２−オキソピロリジニルである）、（Ｃ１〜６）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ１〜８）シクロアルキル、［３．３．３］の二環式炭素環部分、ピリジニル、ナフチル、シクロヘキセニルまたはアダマンチル（ただし、前記２−オキソピロリジニル基、（Ｃ１〜６）アルコキシ基、フェニル基、ピリジニル基およびナフチル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換または独立して三置換される；前記フェノキシ基は場合により、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシまたはハロゲンにより一置換または独立して二置換される；および、前記［３．３．３］の二環式炭素環部分は場合により、（Ｃ１〜８）アルキルにより一置換または独立して多置換される；および、ｐは０〜３である）；
ｃ）下記式の基：
【化９】
2009503077.tif 000031
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環、（Ｃ３〜１２）シクロアルケニル環、ベンジル、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記シクロアルキル環は場合により、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換され、また、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、ｒは２〜６である）；
ｄ）下記式の基：
【化１０】
2009503077.tif 000032
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンジル、ベンゾチアゾール、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ベンゾチアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、それぞれのｔは独立して０〜６である；および、ｕは０〜３である）；
ｅ）下記式の基：
【化１１】
2009503077.tif 000033
（式中、Ｒ２０はＮ保護基であるか、あるいは、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ１〜６）アルキルオキシカルボニル、ａｒｌｋｙｌオキシカルボニル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニル置換されたチアゾール環、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、これらはそれぞれが場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｙは非存在であるか、あるいは、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、Ｏ−アルキルカルボキシラート、Ｏ−アラルキルカルボキシラート、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−アラルキルカルボキサミドまたはフェニルである；
ｓは１〜６である；ｔは０〜６である；および、ｕは０〜３である）
である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、下記式の基：
【化１２】
2009503077.tif 000034
（式中、Ｒ２０はＮ保護基であるか、あるいは、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ１〜６）アルキルオキシカルボニル、ａｒｌｋｙｌオキシカルボニル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニル置換されたチアゾール環、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、これらはそれぞれが場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｙは非存在であるか、あるいは、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、Ｏ−アルキルカルボキシラート、Ｏ−アラルキルカルボキシラート、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−アラルキルカルボキサミドまたはフェニルである；
ｓは１〜６である；ｔは０〜６である；および、ｕは０〜３である）
である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２０が、ベンジル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニルまたはフェニルスルホニルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ｕが１または２である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ｔが０または１である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒｘが、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、ブチル、フェニルまたはベンジルであり、ただし、前記フェニルおよびベンジルは場合により、ペルフルオロ化されるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＲ’２、ＣＯＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’またはＳ（Ｏ）２Ｒ’から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換され、ただし、Ｒ’はＨであるか、あるいは、ＦおよびＣｌからなる１つまたは複数の基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒｙが非存在である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、メチル、エチル、ベンジル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニル、フェニルスルホニルであるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５の一方が水素であり、かつ、他方が、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニル、フェニルスルホニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルビシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルであり、ただし、これらはすべてが場合により、ハロゲン、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノ−カルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルにより一置換または独立して多置換される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が独立して、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシまたはｎ−ブトキシであるか、あるいは、一緒になって、１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタンまたはピナンジオキシである、請求項１〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記カップリングが溶媒の存在下で行われる、請求項１〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒が、水、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、または、それらのいずれか２つ以上の混合物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｐｒ１を除くことをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３２】
Ｐｒ１がＣｂｚであり、水素化分解によって除かれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｐｒ１がＢｏｃであり、酸分解によって除かれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２およびＲ３をヒドロキシルに加水分解することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２およびＲ３をヒドロキシルに加水分解することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３６】
前記加水分解が、フェニルボロン酸、水およびエーテルの存在下で行われる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記エーテルが、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、または、その混合物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１が、下記式の基：
【化１３】
2009503077.tif 000035
（式中、波線はＲ配置またはＳ配置あるいはその組み合わせを示す）
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
Ｎ−保護−３−（Ｎ−保護−カルボキシメチルアミノ）ピロリジンの名称を有し、かつ、下記式の構造：
【化１４】
2009503077.tif 000036
（式中、ＰｒはＮ保護基であり、波線はＲ配置またはＳ配置あるいはその組み合わせを示す）
を有する中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般には、種々の複素環式ボロン酸およびその誘導体を調製するための合成方法に関連する。より具体的には、本発明は、種々のボロピロリジン酸およびエステルを調製するための合成方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、プロリン／アラニンの後を切断するアミノ−ジペプチダーゼの一群に属するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｎ末端から２番目にプロリンまたはアラニンが存在するタンパク質から優先してＮ末端ジペプチドの放出を触媒する。ＤＰＰ−ＩＶの合成阻害剤のインビボ投与は、血糖の制御を改善することが示されており、従って、そのような阻害剤は、ＩＩ型糖尿病患者および関連した状態を有する患者の処置のために提案されている。
【０００３】
近年、ＤＰＰ−ＶＩＩＩおよび他の関連した酵素を上回る、ＤＰＰ−ＩＶについて選択的な複素環式のボロン酸系阻害剤が開示されている。加えて、そのような化合物を含む医薬組成物、および、そのような化合物の使用方法が記載されている。これらの応用では、様々な複素環式のボロン酸系阻害剤を合成するための様々な方法が開示されるが、これらの化合物を改善された純度および収率で製造する新しい方法が、糖尿病および関連した疾患のための医薬配合物および処置方法におけるそれらの増大しつつある重要性のために望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、複素環式のボロン酸化合物を合成するための効率的な方法を提供する。具体的には、種々のピロリジンボロン酸およびその誘導体を調製するための収斂的合成方法が提供される。そのような化合物は、例えば、糖尿病および関連した疾患に苦しむ患者を処置することにおいて有用である。簡単に記載すると、本発明の方法は、下記に示される式Ｉの活性カルボニル化合物を下記に示される式ＩＩのアミノ化合物とカップリングすることに関する。適切なアミン保護基およびボロン酸保護基が、望ましくない副反応をこれらの基により回避するために用いられる。活性カルボニル化合物は、アミンとのアミド結合を形成することができる任意のカルボン酸誘導体であり得る。そのような活性カルボニル化合物には、酸塩化物、混合無水物、活性化エステルおよびアジドなど、ならびに、カルボン酸をカップリング剤（例えば、ジイミドなど）と組み合わせることによって形成される中間体が含まれるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、種々のＮ−置換されたアミノアセチルピロリジンボロン酸およびその誘導体を合成するための方法を提供する。従って、１つの態様において、下記の式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１５】
2009503077.tif 000002
を、下記の式ＩＩの化合物：
【０００７】
【化１６】
2009503077.tif 000003
とカップリングして、下記の式ＩＩＩ：
【０００８】
【化１７】
2009503077.tif 000004
の化合物を得ることを含み、
上記の式において、
Ａが、ＯＨ、または、アミンによって置換され得る基であり；
Ｐｒ１がＮ保護基であり；
Ｒ１が、本明細書中で定義されるような、ヘテロ原子を場合により含有する置換または非置換の炭化水素基であり；好ましくは、Ｒ１は、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリールアルキル基であり；かつ
Ｒ２およびＲ３が独立して、または、一緒になって、ヒドロキシルに加水分解され得る基である、
方法が提供される。２−ピロリジンボロン酸は、文献に記載される方法を使用して容易に合成することができる。
【０００９】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物を、
式ＩＶ、Ｒ１−ＮＨ２の化合物を、塩基の存在下、式Ｖ、Ｌ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’の化合物によりアルキル化して、式ＶＩ、Ｒ１−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’の化合物を得ること（式中、Ｌは、負荷電基として、または、負荷電基を形成するためにイオン化可能である基として安定である脱離基であり、Ｒ１は以前に定義された通りであり、かつ、Ｒ’はカルボキシル保護基である）；
第二級アミンを保護して、式ＶＩＩ、Ｒ１−Ｎ（Ｐｒ１）−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’を得ること；および
式ＶＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換すること
によって調製する方法が提供される。この態様において、アミンＲ１−ＮＨ２は、商業的供給元（例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈなど）からもまた入手可能であり、また、当業者に知られている常法的方法によっても容易に合成することができる。そのようなアミンを合成するための指針については、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９２）を参照のこと。
【００１０】
いくつかのそのような実施形態において、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラートまたはトリフラートである。他のそのような実施形態において、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
【００１１】
上記で示されたように、Ｒ’はカルボキシル保護基であり、例えば、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基またはアラルキル基などである。従って、Ｒ’は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、アリルまたはベンジルが可能である。従って、いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、ＡがＯＨである式Ｉの化合物に塩基により加水分解される。
【００１２】
他の実施形態において、Ｐｒ１は、例えば、ＣｂｚまたはＢｏｃである。従って、いくつかの実施形態において、式ＶＩの第二級アミンの保護が、置換または非置換のアルコキシクロロホルマートまたはアリールオキシクロロホルマートにより行われる。アミン保護基Ｐｒ１によるこの保護工程は、所望される下流側生成物を反応系列の対応する様々な副生成物から容易に分離することを可能にするので、本発明のプロセスのためには特に好都合である。他のプロセス処理法のもとでは、これらの副生成物の分離は、達成することが困難である。
【００１３】
本明細書中に開示される方法のいくつかの実施形態において、ＡはＯＨであり、従って、式Ｉはカルボン酸である。そのため、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物にカップリングすることが、カップリング剤を使用して行われる。第二級アミンとのアミド結合を形成させるために好適な任意のカップリング試薬をこの反応のために使用することができる。好適なカップリング試薬には、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰおよびＰｙＢｒＯＰなどが含まれる。このカップリングは、反応を容易にするカップリング添加剤（例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔまたはＤＭＡＰなど、ただしこれらに限定されない）の存在下で行うことができる。カップリング試薬およびカップリング剤の適切な組み合わせを当面の課題のために選択することは十分に当業者の能力の範囲内である。
【００１４】
このカップリングは、例えば、式ＩＩの化合物が塩（例えば、ＨＣｌ塩など）として用いられる場合、塩基の存在下で行うことができる。カップリングを妨害しない任意の塩基を使用することができる（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなど）。使用された塩基の量は、中和される塩の量に依存し、また、カップリング試薬、カップリング添加剤、あるいは、カップリング試薬および／またはカップリング添加剤の反応から生じる副産物が、カップリング反応を容易にするために中和されなければならないかどうかに依存する。カップリング反応のために必要な塩基の量およびタイプを選択することは十分に当業者の能力の範囲内である。
【００１５】
本発明の方法の別の実施形態において、Ａは、アミンによって置換され得る基である。様々なそのような基がこの分野では広く知られており、これらには、例えば、イミダゾリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アジド、ペンタフルオロフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、Ｎ−オキシスクシンイミドまたはＯＣ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは置換または非置換のＣ１〜８アルキルである）が含まれる。従って、Ａは、Ａが結合するカルボニルとの組み合わせで、酸塩化物、活性エステル、混合無水物、および、他の活性化されたアシル基を形成する。塩基（例えば、上記で記載された塩基など）を、必要な場合には、式ＩＩの化合物の塩、および／または、置換反応の任意の酸副産物を中和するために使用することができる。
【００１６】
Ａが、アミンによって置換され得る基である方法のいくつかの実施形態において、Ａは、ワンポット反応で、対応する酸から形成され、その後、式ＩＩの化合物と反応させられる。例えば、式Ｉの酸（すなわち、ＡがＯＨである）は、塩基の存在下でのアルキルクロロホルマート（例えば、イソブチルクロロホルマートまたはｔ−ブチルクロロホルマート）との反応によって混合無水物（ＡがＯＣ（Ｏ）ＯＲである）に変換することができる。典型的には、混合無水物の形成は、室温よりも低い温度で、例えば、約０℃〜約−１５℃またはそれ以下の温度などで行われる。短い時間の後で、式ＩＩの化合物またはその塩が、式ＩＩＩの化合物を形成させるために混合無水物に加えられる。式ＩＩが酸付加塩の形態であるならば、十分な量のより多い塩基を、その酸を中和するために加えなければならない（例えば、１．１当量、１．２当量、１．５当量、２当量またはそれ以上など）。
【００１７】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
ａ）（Ｃ１〜１２）アルキル、（Ｃ２〜１２）アルケニル、（Ｃ２〜１２）アルキニル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルケニル（ただし、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は場合により、Ｒ６により一置換または独立して多置換され、かつ、前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分は直鎖または分枝鎖を含み、また、環状部分を含むことができる）；
Ｒ６は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アセトアミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルファモイル、スルホンアミド、カルバモイル、アリール、ヘテロアリール（ただし、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される）、アミノ（ただし、前記アミノ基は場合により、Ｒ８により一置換または独立して多置換される）、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＯＲ８または−Ｓ−Ｒ８である；
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ１〜１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミドまたはカルバモイルである；
Ｒ８は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、（Ｃ５〜１０）シクロアルケニル、ベンジル、フェネチル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基は場合により、アリールまたはヘテロアリールにより一置換または独立して多置換される（この場合、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される；および、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される）；
ｂ）（Ｃ３〜１０）シクロアルキルに場合により縮合するアリール、または、（Ｃ３〜１０）シクロアルキルに場合により縮合するヘテロアリール（ただし、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される）；
ｃ）インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、（ＣＨ２）ｊアダマンチル（ただし、ｊは０〜３である）、または、［２．２．１］もしくは［３．１．１］の二環式炭素環部分（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミンを含む）（ただし、前記インダニル部分、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル部分、（ＣＨ２）ｊアダマンチル部分、および、［２．２．１］または［３．１．１］の二環式炭素環部分は場合により、ヒドロキシ、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、（Ｃ１〜８）アルカノイルオキシまたはＲ９Ｒ１０Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（式中、Ｒ９およびＲ１０は独立して、（Ｃ１〜８）アルキルまたはフェニルであり、前記アルキル基およびフェニル基は場合により、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより一置換または独立して多置換されるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、（Ｃ３〜６）アルキレンである）により一置換または独立して多置換される）；
ｄ）Ｒ１１（ＣＨ２）ｐ−（式中、Ｒ１１は２−オキソピロリジニルである）、（Ｃ１〜６）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ１〜８）シクロアルキル、［３．３．３］の二環式炭素環部分、ピリジニル、ナフチル、シクロヘキセニルまたはアダマンチル（ただし、前記２−オキソピロリジニル基、（Ｃ１〜６）アルコキシ基、フェニル基、ピリジニル基およびナフチル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換または独立して三置換される；前記フェノキシ基は場合により、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシまたはハロゲンにより一置換または独立して二置換される；および、前記［３．３．３］の二環式炭素環部分は場合により、（Ｃ１〜８）アルキルにより一置換または独立して多置換される；および、ｐは０〜３である；
Ｒ１２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、アリール、ヘテロアリールであり、ただし、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される）；
ｅ）（Ｒ１３）２ＣＨ（ＣＨ２）ｑ−（式中、Ｒ１３はフェニルであり、前記フェニル基は独立して場合により、Ｒ１２により一置換または独立して多置換され、ｑは０〜３である）；
ｆ）下記式の基：
【００１８】
【化１８】
2009503077.tif 000005
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環、（Ｃ３〜１２）シクロアルケニル環、ベンジル、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記シクロアルキル環は場合により、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換され、また、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、ｒは２〜６である）；
ｇ）下記式の基：
【００１９】
【化１９】
2009503077.tif 000006
（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれが独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、ｓは１〜６である）；
ｈ）下記式の基：
【００２０】
【化２０】
2009503077.tif 000007
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンジル、ベンゾチアゾール、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ベンゾチアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、それぞれのｔは独立して０〜６である；および、ｕは０〜３である）；
ｉ）下記式の基：
（フェニル−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−）
（式中、フェニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して多置換される）；
ｊ）下記式の基：
【００２１】
【化２１】
2009503077.tif 000008
（式中、Ｒ２０はＮ保護基であるか、あるいは、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ１〜６）アルキルオキシカルボニル、ａｒｌｋｙｌオキシカルボニル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニル置換されたチアゾール環、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、これらはそれぞれが場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｙは非存在であるか、あるいは、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、Ｏ−アルキルカルボキシラート、Ｏ−アラルキルカルボキシラート、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−アラルキルカルボキサミドまたはフェニルである；
ｓは１〜６である；ｔは０〜６である；および、ｕは０〜３である）；または
ｋ）下記式の基：
【００２２】
【化２２】
2009503077.tif 000009
（式中、Ｒ２１は、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ただし、前記ベンジル基およびフェニル基は場合により、環において、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；それぞれのｔは独立して０〜６である；および、ｕは０〜３である）；
ｌ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルビシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキル（ただし、これらはすべてが場合により、ハロゲン、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノ−カルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルにより一置換または独立して多置換される）
である。
【００２３】
本発明の方法のいくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、
ａ）（Ｃ３〜１０）シクロアルキルに場合によりに縮合するヘテロアリールに場合によりに縮合するアリール（ただし、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される；
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、（Ｃ１〜１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミドまたはカルバモイルである）；
ｂ）Ｒ１１（ＣＨ２）ｐ−（式中、Ｒ１１は２−オキソピロリジニルである）、（Ｃ１〜６）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ１〜８）シクロアルキル、［３．３．３］の二環式炭素環部分、ピリジニル、ナフチル、シクロヘキセニルまたはアダマンチル（ただし、前記２−オキソピロリジニル基、（Ｃ１〜６）アルコキシ基、フェニル基、ピリジニル基およびナフチル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換または独立して三置換される；前記フェノキシ基は場合により、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシまたはハロゲンにより一置換または独立して二置換される；および、前記［３．３．３］の二環式炭素環部分は場合により、（Ｃ１〜８）アルキルにより一置換または独立して多置換される；および、ｐは０〜３である）；
Ｒ１２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、アリール、ヘテロアリールであり、ただし、前記アリール基およびヘテロアリール基は場合により、Ｒ７により一置換または独立して多置換される；
ｃ）下記式の基：
【００２４】
【化２３】
2009503077.tif 000010
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環、（Ｃ３〜１２）シクロアルケニル環、ベンジル、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記シクロアルキル環は場合により、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換され、また、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、ｒは２〜６である）；
ｄ）下記式の基：
【００２５】
【化２４】
2009503077.tif 000011
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンジル、ベンゾチアゾール、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ベンゾチアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環を形成する；および、それぞれのｔは独立して０〜６である；および、ｕは０〜３である）；
ｅ）下記式の基：
【００２６】
【化２５】
2009503077.tif 000012
（式中、Ｒ２０はＮ保護基であるか、あるいは、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ１〜６）アルキルオキシカルボニル、ａｒｌｋｙｌオキシカルボニル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニル置換されたチアゾール環、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、これらはそれぞれが場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換される；Ｒｙは非存在であるか、あるいは、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、Ｏ−アルキルカルボキシラート、Ｏ−アラルキルカルボキシラート、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−アラルキルカルボキサミドまたはフェニルである；
ｓは１〜６である；ｔは０〜６である；および、ｕは０〜３である）
である。
【００２７】
本発明の方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記式の基：
【００２８】
【化２６】
2009503077.tif 000013
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｎ保護基、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環、（Ｃ３〜１２）シクロアルケニル環、ベンジル、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記シクロアルキル環は場合により、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換され、また、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環またはＮ保護基を形成するか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５の一方が水素である；および、ｒは２〜６である）
である。いくつかのそのような実施形態において、ｒは、２、３または４である。他のそのような実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、メチル、エチル、ベンジル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニル、フェニルスルホニルであるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５の一方が水素であり、かつ、他方が、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニル、フェニルスルホニルである。
【００２９】
他の実施形態において、Ｒ１は、下記式の基：
【００３０】
【化２７】
2009503077.tif 000014
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、Ｎ保護基、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、ベンジル、ベンゾチアゾール、ベンゾイル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ベンゾチアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して二置換されるか、あるいは、Ｒ１８およびＲ１９の一方が水素であるか、あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は一緒になって、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル環またはＮ保護基を形成する；それぞれのｔは独立して０〜６である；および、ｕは０〜３である）
である。いくつかのそのような実施形態において、ｔは、それぞれの存在において、独立して、０、１または２である。他のそのような実施形態において、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、メチル、エチル、ベンジル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニル、フェニルスルホニルであるか、あるいは、Ｒ１８およびＲ１９の一方が水素であり、かつ、他方が、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニル、フェニルスルホニルである。
【００３１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、下記式の基：
【００３２】
【化２８】
2009503077.tif 000015
（式中、Ｒ２０はＮ保護基であるか、あるいは、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３〜８）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ１〜６）アルキルオキシカルボニル、ａｒｌｋｙｌオキシカルボニル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、フェニル置換されたチアゾール環、フェニルアミノカルボニル、アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり、ただし、前記ベンジル基、ベンゾイル基、ピリジン基、ピリミジン基、フェニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルキルスルホニル基およびフェニルスルホニル基は場合により、Ｒ１２により一置換または独立して多置換される；Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ただし、これらはそれぞれが場合により、Ｒ１２により一置換または独立して多置換される；Ｒｙは非存在であるか、あるいは、ハロゲン、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜８）アルコキシ、Ｏ−アルキルカルボキシラート、Ｏ−アラルキルカルボキシラート、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−アラルキルカルボキサミドまたはフェニルである；ｓは１〜６である；ｔは０〜６である；および、ｕは０〜３である）
である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２０は、ベンジル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、シクロヘキシルカルボニルまたはフェニルスルホニルである。いくつかのそのような実施形態において、ｕは１または２であり、かつ／または、ｔは０または１であり、かつ／または、Ｒｙが非存在である。さらに他のそのような実施形態において、Ｒｘが、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、ブチル、フェニルまたはベンジルであり、ただし、フェニルおよびベンジルは場合により、ペルフルオロ化されるか、あるいは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ’、ＯＲ’、ＣＮ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＲ’２、ＣＯＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’またはＳ（Ｏ）２Ｒ’から独立して選択される１個、２個または３個の基により置換され、ただし、Ｒ’はＨであるか、あるいは、ＦおよびＣｌからなる１つまたは複数の基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｙは非存在である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、あるいは、置換または非置換のアルキル、アラルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。Ｒ１が１つまたは複数の官能基により置換されるとき、そのような官能基は、Ｐｒ１と同じまたは異なり、かつ、Ｐｒ１と同時に、または、Ｐｒ１とは別個に、または、Ｐｒ１に連続して除くことができるさらなる保護基によって保護することができる。前述のピロリジニル形態を有し、かつ、ピロリジニル窒素に結合した保護基Ｐｒ１を有する特に好ましいＲ１基は、
【００３３】
【化２９】
2009503077.tif 000016
（式中、波線はＲ配置またはＳ配置あるいはその混合を示す）
である。
【００３４】
本発明の方法のさらに他の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルビシクロアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルであり、ただし、これらはすべてが場合により、ハロゲン、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノ−カルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルにより一置換または独立して多置換される。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルまたは１−シクロヘキシルエタ−１−イル（これらはそれぞれが場合により、ハロゲンまたはヒドロキシにより一置換または独立して多置換される）が可能である。
【００３５】
カップリングは典型的には、溶媒の存在下で行われる。好適な溶媒には、水、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、あるいは、それらのいずれか２つ以上の混合物が含まれる。溶媒の正確な選択は、方法において使用されるカップリング試薬または式Ｉの中間体（例えば、酸塩化物、アジド、活性エステル、混合無水物）の選択によって決定される。出発物質および試薬はすべてが溶媒に可溶でなければならない。所望の生成物を使用済みの試薬から容易に分離することを可能にする溶媒または溶媒系を選ぶことが、必ずしも必要ではないが、好都合である。使用済み試薬の沈殿化は、そのような分離を行うための便利な方法である。適切な溶媒の選択は十分に当業者の能力内である。
【００３６】
広範囲の様々なＮ保護基を本発明の方法において用いることができる。いくつかの実施形態において、Ｎ保護基Ｐｒ１は、ベンジル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＴｅｏｃが可能である。いくつかの実施形態において、Ｐｒ１はＣｂｚであり、水素化分解（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２またはＰｄブラックを伴うＨ２）によって除かれる。他の実施形態において、Ｐｒ１はＢｏｃであり、酸分解（例えば、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン、３０％ＴＦＡ／ジクロロメタンまたは９５％ＴＦＡ／水）によって除かれる。加えて、Ｎ保護基は、ある種のアミン含有Ｒ１基を保護するために使用することができる。そのような場合、Ｐｒ１およびＲ１のさらなる保護基は同じまたは異なることができる。従って、本明細書中に開示される方法はさらに、Ｐｒ１を、Ｒ１のいずれかの保護基と一緒に、または、Ｒ１のいずれかの保護基とは別個に除くことを含む。
【００３７】
上記で示されたように、Ｒ２およびＲ３は、独立して、または、一緒になって、ヒドロキシルに加水分解され得る基である。例えば、Ｒ２およびＲ３は独立して、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシまたはｎ−ブトキシであるか、あるいは、一緒になって、１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタンまたはピナンジオキシであり得る。本発明の方法はさらに、Ｒ２およびＲ３をヒドロキシルに加水分解することを含む。加水分解は、例えば、フェニルボロン酸、水、および、有機溶媒（これは、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、または、その混合物である）の存在下で行うことができる。
【００３８】
反応条件は、アミド結合形成を得るための試薬および方法に依存する。典型的には、カップリング反応は周囲温度またはその付近において大気圧下で行われる。著しい熱がカップリング反応によって生じるならば、反応液を水浴または氷浴などの手段によって冷却することができる。
【００３９】
カップリング反応の経過を湿式化学または分光分析によって追跡することができる。湿式化学技術には、アミン出発物質および／または酸出発物質を示す酸または塩基の存在または非存在を求めるために反応混合物の一部を滴定することが含まれる。同様に、使用済みのカップリング試薬（例えば、使用済みのＤＣＣなど）の存在または非存在を、溶媒系が適切に選ばれ、その結果、使用済みのＤＣＣが沈殿するならば、単に観察することによって明らかにすることができる。
【００４０】
カップリング反応が完了した後、保護されているピロリジン生成物を常法的技術によって単離および精製することができる。これには、酸性の副生成物、または、反応混合物に存在し得る副産物の中和、不溶性の使用済み試薬を除くための反応混合物のろ過、２相抽出技術（例えば、塩化メチレンおよび水、メタノールまたはその混合物など）を使用する抽出が含まれる。さらなる精製を、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、場合により塩形成との組み合わせでの沈殿化、光学異性体のさらなる光学分割のためのキラルな塩の形成、ならびに、アミド基およびアミン基を含有する有機化合物を精製するための他の化学的技術の使用によって達成することができる。そのような精製技術の議論、ならびに、対応する有機反応についての詳細を、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（第４版、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９２）、ならびに、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１１、編者：Ｇｉｌｍａｎ他、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９８）に見出すことができる。
【００４１】
定義
下記の略号が本明細書中では使用される：
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ：質量分析
μＬ：マイクロリットル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
下記の用語は、本明細書中では、下記で定義されるように使用される。
【００４２】
用語「ＤＰＰ−ＩＶ」はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ３．４．１４．５；ＤＰＰ−ＩＶ）（これはまた、「ＣＤ−２６」として知られている）を示す。ＤＰＰ−ＩＶは、ジペプチドを、プロリン残基またはアラニン残基を末端から２番目の位置に含有するポリペプチド鎖のＮ末端から優先的に切断する。
【００４３】
本明細書中で使用される用語「ヒドロキシルに加水分解され得る基」は、水溶液中でヒドロキシル基に変換することができる基を示す。いくつかの実施形態において、このような基は生理学的ｐＨでヒドロキシルに加水分解される場合がある。特定の実施形態において、このような基は、本発明の化合物のボロン酸官能基を、化合物の他の機能的部位を伴う反応が行われている間、遮蔽するために、または、そうでない場合には保護するために用いられる。典型的には、ボロン酸のＯＨ基が、アルコール（例えば、（＋）−ピナンジオールまたは（−）−ピナンジオール；ピナコール；１，２−ジシクロヘキシルエタンジオール；１，２−エタンジオール；２，２−ジエタノールアミン；１，３−プロパンジオール；２，３−ブタンジオール、ジイソプロピルタルタラート；１，４−ブタンジオール；ジイソプロピルエタンジオール；（Ｓ，Ｓ）−５，６−デカンジオール；１，１，２−トリフェニル−１，２−エタンジオール；（２Ｒ，３Ｒ）−１，４−ジメチオキシ−１，１，４，４−テトラフェニル−２，３−ブタンジオール；メタノール；エタノール；イソプロパノール；カテコール；１−ブタノールなど）に由来するボロン酸エステルとして保護される。当業者によって理解されるように、１つだけのヒドロキシ基を有するアルコール（例えば、メタノールなど）は、−Ｂ（ＯＲ）２の構造（式中、Ｒはアルコール由来の有機部分である）（例えば、−Ｂ（ＯＣＨ３）２）を有するジエステルを形成する。比較として、ジオール（例えば、ピナコールなど）は、有機部分（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）が両方の酸素に結合する、−Ｂ（ＯＨ）２を有する環状のボロン酸ジエステルを形成する。
【００４４】
本明細書中で使用される用語「Ｎ保護基」または用語「Ｎ−保護（された）」は、アミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護するために、あるいは、アミノ基を、合成手順の期間中、望ましくない反応から保護するために意図されたそのような基を示す。一般に使用されるＮ保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））（これは本明細書により参考として組み込まれる）に開示される。Ｎ保護基には、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイルおよび４−ニトロベンゾイルなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなど；カルバマート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルおよびフェニルチオカルボニルなど；アルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチルおよびベンジルオキシメチルなど；シリル基、例えば、トリメチルシリルなどが含まれる。好ましいＮ保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）がある。
【００４５】
一般に、「置換された（される）」は、含有される水素原子に対する１つまたは複数の結合が、非水素原子または非炭素原子（例えば、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホンアミド基などの基におけるイオウ原子；アミン、ヒドロキシルアミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジドおよびエナミンなどの基における窒素原子；および、様々な他の基におけるヘテロ原子、ただしこれらに限定されない）に対する結合によって置き換えられる、下記で定義されるような有機基を示す。置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基、ならびに、他の置換された基にはまた、炭素原子または水素原子に対する１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子（例えば、カルボニル基（オキソ）、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基およびウレア基における酸素；ならびに、イミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジンおよびニトリルにおける窒素、ただしこれらに限定されない）に対する１つまたは複数の結合（二重結合または三重結合を含む）によって置き換えられる基が含まれる。
【００４６】
置換された環基（例えば、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基など）にはまた、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合により置き換えられる環および縮合環系が含まれる。従って、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はまた、下記で定義されるようなアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基により置換され得る。
【００４７】
アルキル基には、１個〜約２０個の炭素原子、典型的には１個〜１２個の炭素原子、または、一部の実施形態では１個〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例には、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基およびｎ−オクチル基などが含まれる。分枝状アルキル基の例には、イソプロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基および２，２−ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基は、上記で列挙された基のいずれかにより、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基およびハロゲン基などにより１回または複数回、置換され得る。
【００４８】
シクロアルキル基は環状のアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基
などであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３個〜８個の環構成原子を有し、これに対して、他の実施形態では、環炭素原子の数が、３から、５、６または７に及ぶ。シクロアルキル基にはさらに、多環式のシクロアルキル基（例えば、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基およびカレニル基など、ただしこれらに限定されない）、および、縮合環（例えば、デカリニルなど、ただしこれらに限定されない）が含まれる。シクロアルキル基にはまた、上記で定義されるような直鎖アルキル基または分枝状アルキル基により置換される環が含まれる。代表的な置換されたシクロアルキル基は一置換または二回以上置換され得る（例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基およびハロゲン基により置換され得る、例えば、２，２−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換または２，６−二置換されたシクロヘキシル基、あるいは、一置換、二置換または三置換されたノルボルニル基またはシクロヘプチル基など、ただしこれらに限定されない）。
【００４９】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなシクロアルキル基に対する結合により置き換えられる、上記で定義されるようなアルキル基である。
【００５０】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状の芳香族炭化水素である。従って、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は６個〜１４個の炭素を基の環部分に含有する。表現「アリール基」には、縮合環を含有する基（例えば、縮合した芳香族−脂肪族環系など、例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフチルなど）が含まれるが、環構成原子の１つに結合する他の基（例えば、アルキル基またはハロゲン基など）を有するアリール基は含まれない。むしろ、トリルなどの基は、置換されたアリール基として示される。代表的な置換されたアリール基は一置換または２回以上置換され得る（例えば、上記で列挙された基などの基により置換され得る、２−置換、３−置換、４−置換、５−置換または６−置換されたフェニル基またはナフチル基など、ただしこれらに限定されない）。
【００５１】
アラルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなアリール基に対する結合により置き換えられる、上記で定義されるようなアルキル基である。代表的なアラルキル基には、ベンジル基および縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基（例えば、４−エチル−インダニルなど）が含まれる。
【００５２】
ヘテロシクリル基には、３個以上の環構成原子を含有し、そのうちの１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳなど、ただしこれらに限定されない）である芳香族環化合物および非芳香族環化合物が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は３個〜２０個の環構成原子を含有し、これに対して、他のそのような基は３個〜１５個の環構成原子を有する。表現「ヘテロシクリル基」には、縮合した芳香族基および非芳香族基を含む縮合環を含む様々な縮合環化学種が含まれる。この表現にはまた、ヘテロ原子を含有する多環式の環系（例えば、キヌクリジルなど、ただしこれらに限定されない）が含まれる。しかしながら、この表現には、環構成原子の１つに結合する他の基（例えば、アルキル基またはハロゲン基など）を有するヘテロシクリル基は含まれない。むしろ、これらは「置換されたヘテロシクリル基」として示される。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は一置換または２回以上置換され得る（例えば、上記で列挙された基などの基により２−置換、３−置換、４−置換、５−置換または６−置換されるか、あるいは、二置換されるピペリジニル基またはキノリニル基など、ただしこれらに限定されない）。
【００５３】
ヘテロアリール基は、５個以上の環構成原子を含有し、そのうちの１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳなど、ただしこれらに限定されない）である芳香族環化合物である。ヘテロアリール基には、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。表現「ヘテロアリール基」には、縮合環化合物（例えば、インドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルなど）が含まれるが、この表現には、環構成原子の１つに結合する他の基（例えば、アルキル基など）を有するヘテロアリール基は含まれない。むしろ、そのような置換基を有するヘテロアリール基は「置換されたヘテロアリール基」として示される。代表的な置換されたヘテロアリール基は、上記で列挙された基などの基により１回または複数回、置換され得る。
【００５４】
アリール基およびヘテロアリール基のさらなる例には、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チオフェニル、３−チオフェニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５イル）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなヘテロシクリル基に対する結合により置き換えられる、上記で定義されるようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチルおよびインドール−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなヘテロアリール基に対する結合により置き換えられる、上記で定義されるようなアルキル基である。
【００５７】
用語「アルコキシ」は、上記で定義されるようなアルキル基につながった酸素原子を示す。直鎖アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。分枝状アルコキシの例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシおよびイソヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。環状アルコキシの例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「アリールオキシ」および用語「アリールアルコキシ」は、酸素原子に結合したアリール基、および、アルキルにおいて酸素原子に結合したアラルキル基をそれぞれ示す。例には、フェノキシ、ナフチルオキシおよびベンジルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「アルカノイル」は、単独または別の基の一部としてであっても、カルボニル基に連結されたアルキルを示す。
【００６０】
用語「アミン」（または用語「アミノ」）には、例えば、−ＮＲ６Ｒ７の式を有する第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンが含まれる。Ｒ６およびＲ７はそれぞれの存在において、独立して、水素、あるいは、本明細書中で定義されるような置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ａｒｌｋｙｌ基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリルアルキル基である。従って、アミンには、−ＮＨ２、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミンおよびヘテロシクリルアミンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「アミド」（“ａｍｉｄｅ”または“ａｍｉｄｏ”）には、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基および−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９基が含まれる。Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、あるいは、本明細書中で定義されるような置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ａｒｌｋｙｌ基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリルアルキル基である。従って、アミド基には、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「ウレタン」（または用語「カルバミル」）には、Ｎ−ウレタン基およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１基および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基が含まれる。Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、あるいは、本明細書中で定義されるような置換または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ａｒｌｋｙｌ基またはヘテロシクリル基である。
【００６３】
用語「スルホンアミド」（“ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ”または“ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ”）には、Ｓ−スルホンアミド基およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基および−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３基が含まれる。Ｒ１２およびＲ１３は独立して、水素、あるいは、本明細書中で定義されるような置換または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ａｒｌｋｙｌ基またはヘテロシクリル基である。従って、スルホンアミド基には、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれるが、これに限定されない。
【００６４】
本明細書において示されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、および、他の文書は、それぞれの個々の刊行物、特許出願、発行された特許、または、他の文書が、その全体において参考として組み込まれることが具体的および個々に示されていたかのように参考として本明細書中に組み込まれる。参考として組み込まれた本文に含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する場合に限って除外される。
【００６５】
本発明は、このように一般的に記載されているが、下記の実施例を参照することによってより容易に理解され、この場合、下記の実施例は例示として提供され、本発明の限定であることは意図されない。
【実施例】
【００６６】
実施例１
２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｒ１−アミノ）酢酸メチルエステルの合成
【００６７】
【化３０】
2009503077.tif 000017
工程ａ−第一級アミン（１当量（ｅｑ））が（アミンの１Ｍ〜１．５Ｍの濃度を得るために）ＭＴＢＥおよびＨ２Ｏ（２：３）に溶解され、Ｋ２ＣＯ３（４ｅｑ）を含有する二相溶液に、室温での激しい撹拌とともに、ブロモ酢酸メチル（１．５ｅｑ）を加える。反応をＴＬＣ（ＤＣＭにおける５％ＭｅＯＨ、これはＩ２によって可視化される）およびＬＣＭＳによってモニターする。反応は典型的には、およそｔ＝２時間で完了している。
【００６８】
工程ｂ−１ａを含有する工程（ａ）由来の二相溶液を氷浴で冷却し、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１ｅｑ）を加える。フラスコを氷浴から除き、さらに２０分間撹拌する。反応液をＨ２Ｏ（生成物１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ〜４ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥにより抽出する（３回、生成物１ｍｍｏｌあたり４ｍＬ〜５ｍＬ）。有機層を一緒にし、２Ｎ  ＨＣｌにより洗浄した（３回、生成物１ｍｍｏｌあたり６ｍＬ〜７ｍＬ）。１ｂの溶液を約０．５Ｍ〜１Ｍに濃縮し、下記の反応において“そのまま”使用した。この２工程手順は、上記で示された不純物の直接的な除去を可能にした。この不純物は、第二級アミンを保護しない手法を使用する場合、アルキル化反応の後で除くことが困難である。この経路を使用する場合、２Ｎ  ＨＣｌによる酸性洗浄により、ジアルキル化された不純物が除かれる。
【００６９】
実施例２
２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｒ１−アミノ）酢酸の合成
【００７０】
【化３１】
2009503077.tif 000018
工程ｃ−１ｂ（理論的には１ｅｑ）のＭＴＢＥにおける溶液（約０．５Ｍ〜１Ｍ）に、ＮａＯＨを含有する水溶液（Ｈ２Ｏにおいて２ｅｑ、約２Ｍ）を加える。反応混合物を約２時間にわたって加熱還流する。濁ったエマルションを室温に冷却し、０．２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（生成物１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ〜４ｍＬ）およびさらなるＭＴＢＥ（生成物１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ〜４ｍＬ）により希釈する。得られた二相溶液を激しく３０分間撹拌し、有機層を除き、水層をさらなるＭＴＢＥ（生成物１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ〜４ｍＬ）により洗浄し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（生成物１ｍｍｏｌあたり約２ｍＬ〜３ｍＬ）により酸性化する。得られた乳白色の懸濁物をＭＴＢＥにより抽出し（３回、生成物１ｍｍｏｌあたり６ｍＬ〜７ｍＬ）、有機層を一緒にし、ブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２を、例えば、高収率で泡状の白色固体として得る。
【００７１】
実施例３
（２Ｒ）−１−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−Ｒ１−アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−ボロン酸（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステルの合成
【００７２】
【化３２】
2009503077.tif 000019
工程ｄ−２（１ｅｑ）がＭｅＴＨＦおよびイソブチルクロロホルマート（０．９８ｅｑ）に溶解された氷冷溶液（約１Ｍ）に、ＮＭＭ（１．５ｅｑ）を２分かけて滴下して加える。このとき、白色の沈殿物が典型的には形成される。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて、固体のＨＣｌ  ｂｏｒｏＰｒｏ−（＋）−ピナンジオール６Ｂ（０．９８ｅｑ）をさらなるＮＭＭ（１．５ｅｑ）と一緒に加える。氷浴を除き、反応液を４５分間撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ３溶液（生成物１ｍｍｏｌあたり約３ｍＬ〜４ｍＬ）により反応停止させ、ＭＴＢＥにより抽出する（３回、生成物１ｍｍｏｌあたり約１５ｍＬ）。有機分画物を一緒にし、１Ｎ  ＨＣｌ（２回、生成物１ｍｍｏｌあたり約１５ｍＬ）、続いて、ブライン（生成物１ｍｍｏｌあたり約１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３を、例えば、高収率で泡状の白色固体として得る。
【００７３】
実施例４
（２Ｒ）−１−｛２−［Ｒ１−アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−ボロン酸（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステルの合成
【００７４】
【化３３】
2009503077.tif 000020
工程ｅ−多量のＮ２（ｇ）が流される３（１ｅｑ）のメタノール性溶液に、触媒量のパラジウム担持炭素（１０％）を加える。その後、反応フラスコを真空下で排気し、Ｈ２（ｇ）を風船によって導入する。フラスコをもう一度、真空下で排気し、Ｈ２（ｇ）を再び風船によって導入する。この手順をさらに一回繰り返して、Ｈ２による何らかの残存ガスの完全な置換を確実にする。反応混合物を激しく２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭにおける５％ＭｅＯＨ、これはＩ２によって可視化される）により、すべての出発物質が消費されることが示された後、フラスコにＮ２（ｇ）を流し、反応液をろ過し、濃縮して、４を、例えば、ほぼ定量的な収率で白色固体として得る。
【００７５】
実施例５
（２Ｒ）−１−｛２−［Ｒ１−アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−ボロン酸の合成
【００７６】
【化３４】
2009503077.tif 000021
工程ｆ−４（１ｅｑ）が水に溶解された溶液（約０．３Ｍ〜０．５Ｍ）に、フェニルボロン酸（１．０５ｅｑ）およびＭＴＢＥ（反応物１ｍｍｏｌあたり約７ｍＬ〜８ｍＬ）を加える。この二相溶液を激しく撹拌する。ＭＴＢＥ層をデカンテーションによって定期的に除き、さらなるＭＴＢＥを加え、続いて、激しく撹拌する。脱保護をＬＣＭＳによってモニターする。さらなるフェニルボロン酸を、反応を完了させるために必要に応じて加えることができる。脱保護はＬＣＭＳによってモニターすることができる。数回の洗浄およびデカンテーションの後、脱保護が完了しており、その後、水層をイソプロピルアルコール（生成物１ｍｍｏｌあたり約７ｍＬ〜８ｍＬ）により希釈し、真空下で濃縮する。残渣を、さらに２回、共沸乾燥して、残留する水を除き、その後、最後に、ガラス状の透明な固体をイソプロピルアルコール（生成物１ｍｍｏｌあたり１ｍＬ）で希釈し、これに酢酸イソプロピル（生成物１ｍｍｏｌあたり約７ｍＬ〜８ｍＬ）を加える。酢酸イソプロピルを加えたとき、白色の固体が典型的にはフラスコの側壁に現れる。その後、溶媒を真空下で除いて、白色の沈殿物を得る。沈殿物をフラスコの側壁からかき取り、酢酸イソプロピル（生成物１ｍｍｏｌあたり約４ｍＬ〜５ｍＬ）に懸濁し、真空下で濃縮する。このプロセスをさらに２回繰り返し、続いて、高真空下で乾燥して、５を、例えば、白色固体として得る。
【００７７】
実施例６
（２Ｒ）−１−｛２−［Ｒ１−アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−ボロン酸の合成のための代替合成手順
合成スキーム
【００７８】
【化３５】
2009503077.tif 000022
実施例６Ａ
３−（Ｒ）−（ベンジルオキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３Ｂ
反応器Ａに、（Ｒ）−Ｃｂｚ−３−アミノピロリジン塩酸塩１０Ａ（１ｋｇ）と、ＭＴＢＥ（３ｋｇ）と、炭酸カリウム（２．６ｋｇ）を水（５ｋｇ）に溶解した溶液とを仕込んだ。混合物を０℃〜１０℃の間に冷却し、ブロモ酢酸メチル（０．９ｋｇ）を撹拌とともに加え、続いて、ＭＴＢＥ（０．２ｋｇ）を加え、その後、反応器の温度を２０℃〜２５℃の間に加温した。４時間後、反応器を０℃〜１０℃の間に冷却し、クロロギ酸ベンジルを、バッチ処理温度を１５℃未満で維持しながら加え、続いて、ＭＴＢＥ（０．２ｋｇ）を加えた。混合物を２０℃〜２５℃の間に加温し、撹拌を１時間続けた。撹拌を止め、有機層を単離し、水（２ｋｇ）により洗浄し、次いで、３Ｎ塩酸（２Ｌ）により２回洗浄して、中間体２０Ａを得た。反応器に５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム（１ｋｇ）および水（４ｋｇ）を仕込み、反応器を２時間にわたって加熱還流し（約５５℃）、その後、２０℃〜２５℃の間に冷却した。有機相を捨て、水相をＭＴＢＥ（２ｋｇ）により２回洗浄し、０℃〜５℃の間に冷却し、その後、バッチ処理温度を３５℃未満で維持しながら３７％（ｗ／ｗ）塩酸（１．２ｋｇ）で処理した。水相をジクロロメタン（２．７ｋｇ）により２回抽出した。有機相を集め、約１リットルの体積に濃縮し、その後、２回、ジクロロメタン（４ｋｇ）により希釈し、約１リットルの体積に濃縮して、３−（Ｒ）−（ベンジルオキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３Ｂのジクロロメタンにおける溶液を得た。
【００７９】
実施例６ｂ
（２Ｒ）−１−｛２−［（３Ｒ）−ピロリジニルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−ボロン酸（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル８Ｂ
（２Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステルＨＣｌ塩６Ｂ（１６．５６ｋｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．３６ｋｇ）、メチルモルホリン（２０．６４ｋｇ）、３−（Ｒ）−（ベンジルオキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３Ｂ（９８．３６ｋｇ）およびジクロロメタン（２１３．６ｋｇ）を窒素雰囲気下の反応器に仕込み、０℃〜５℃に冷却し、その後、ＥＤＣＩ（１２．２４ｋｇ）を加え、混合物を、温度を０℃〜５℃で維持しながら撹拌した。４時間後、反応器を２０℃〜２５℃に加温し、撹拌を６時間続けた。反応混合物を、反応器の温度を２５℃以下で維持しながら真空下で蒸留して、１１０リットルの最終体積にした。反応器に水（９６ｋｇ）およびクエン酸（１．２ｋｇ）を仕込み、１５分間撹拌し、その後、水層を捨てた。反応器に水（２２５．６ｋｇ）および重炭酸ナトリウム（１５．３６ｋｇ）を仕込み、１５分間撹拌し、その後、水層を捨てた。反応器に酢酸エチル（２８３．２ｋｇ）を仕込み、温度を２０℃〜２５℃で安定化させ、その後、７％重炭酸ナトリウム水溶液（１３４．４ｋｇ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、その後、水層を捨てた。このプロセスを、７％重炭酸ナトリウム水溶液（６４．８ｋｇ）を用いて繰り返した。反応器に水（９６ｋｇ）およびクエン酸（１．２ｋｇ）を仕込み、１０分間撹拌し、その後、水層を捨てた。反応混合物を２０℃〜３５℃において真空下で濃縮して、約４１リットルの最終体積にした。
【００８０】
７Ｂを含有する反応器にメタノール（４８ｋｇ）を仕込み、温度を２０℃〜２５℃で安定化させ、窒素雰囲気を確立した。窒素雰囲気下にある別の反応器において、５％パラジウム担持炭素（１．９２ｋｇ）およびメタノール（１００．８ｋｇ）を仕込み、その後、このメタノール反応混合物を加えた。反応器に水素を吹き込み、水素の陽圧を撹拌とともに維持した。４時間後、窒素雰囲気を確立し、反応器に無水硫酸ナトリウム（４０．８ｋｇ）を仕込んだ。反応混合物をろ過し、ろ液および反応器をメタノール（２４ｋｇ）によりすすいだ。反応混合物を、温度を２０℃〜３５℃の間で維持しながら真空下で濃縮して、約４８リットルの最終体積にした。溶媒交換を、酢酸エチル（２１１ｋｇ）を加え、次いで、反応器の温度を２０℃〜３５℃で維持しながら真空下で約７９リットルの最終体積に濃縮することからなる２回のサイクルにより行った。反応混合物を−５℃〜−１０℃の間に冷却し、その後、ろ過した。ケークを４０℃の最高温度において真空下で乾燥して、カップリング物の（２Ｒ）−１−｛２−［（３Ｒ）−ピロリジニルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−ボロン酸（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル８Ｂを得た（１４．９８ｋｇ）。
【００８１】
実施例６ｃ
（２Ｒ）−１−｛２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−ボロン酸のモノＬ−酒石酸塩９Ｔ
（２Ｒ）−１−｛２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−ボロン酸（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル８Ｂ（１２．５ｋｇ）、Ｌ−酒石酸（５ｋｇ）および精製水（２５ｋｇ）を窒素雰囲気下の反応器に仕込んだ。反応混合物を３０℃未満で１時間撹拌し、その後、フェニルボロン酸（４．１３ｋｇ）およびＭＴＢＥ（４６．３ｋｇ）を加え、混合物を１５℃〜２５℃で２時間撹拌した。水相を集め、２−メチルテトラヒドロフラン（５３．８ｋｇ）で１０分間撹拌して処理し、その後、水相を単離した。これを４回繰り返した。水相を、３５℃〜５０℃の間の温度で２時間以上、真空下で濃縮した。濃縮された水相を凍結乾燥して、（２Ｒ）−１−｛２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−ボロン酸のモノＬ−酒石酸塩９Ｔを得た。
【００８２】
本発明が、当業者が本発明を行い使用するために十分に詳しく記載および例示されているが、様々な代替、改変および改善が、請求項の精神および範囲から逸脱することなく当業者には明らかである。
【００８３】
本明細書中に例示的に記載される本発明は、本明細書中に具体的には開示されていない何らかの要素（１つまたは複数）、限定（１つまたは複数）が存在しない場合でも好適に実施することができる。用いられている用語および表現は、限定の用語としてではなく、記述の用語として使用され、従って、そのような用語および表現の使用では、示された特徴および記載された特徴の何らかの均等物またはその一部を除外するという意図は全くなく、しかし、様々な改変が、特許請求される発明の範囲の範囲内において可能であることが認識される。従って、本発明は好ましい実施形態および場合に応じた特徴によって具体的に開示されているが、本明細書中に開示される概念の改変および変化が当業者によって用いられ得ること、また、そのような改変および変化は、添付された請求項によって定義されるような本発明の範囲の範囲内であると見なされることを理解しなければならない。
【００８４】
加えて、本発明の様々な特徴または態様がマーカッシュ群に関して記載される場合、当業者は、本発明がまた、それにより、マーカッシュ群の任意の個々の構成要素または構成要素の部分群に関して記載されることを認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択されるとして記載されるならば、Ｘが臭素であることについての請求項、および、Ｘが臭素および塩素であることについての請求項が完全に記載される。
【００８５】
本明細書中でなされるすべての参照および引用は、完全に再現されたかのように本明細書中に組み込まれる。そのような参照および引用からの一節はすべてが、本明細書中に記載されるいずれかの態様、特徴または細部のために適用可能であると見なされる。
【００８６】
他の実施形態が下記の請求項において示される。
【国際調査報告】
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