(57)【要約】  血液疾患の治療法を記載する。該方法は、式（Ｉ）、式（II）、式（III）の化合物の使用を含む。血液疾患は、特に貧血、サラセミア又は鎌状赤血球症である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における血液疾患の治療又は予防法であって、前記対象に有効量の式Ｉ：
【化１】
2009536659.tif 000066
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ハロゲン又は
【化２】
2009536659.tif 000067
であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ５又はＲ７と連結して環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ６又はＲ８と連結して環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ７又はＲ９と連結して環を形成してもよく；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ８と連結して環を形成してもよい］の化合物、又はそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー若しくはジアステレオマー、若しくは製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法（ただし、Ｒ４が
【化３】
2009536659.tif 000068
の場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ水素でなく；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれ水素の場合、Ｒ５はメトキシでなく；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が水素の場合、Ｒ６はメトキシでなく；そしてＲ５、Ｒ８及びＲ９が水素の場合、Ｒ６及びＲ７はメトキシでない）。
【請求項２】
Ｒ１がヒドロキシであり、ＸがＣ（Ｏ）であり、Ｒ４が
【化４】
2009536659.tif 000069
であり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ５がそれぞれ水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ水素であり、Ｒ７がアルコキシである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ７がメトキシである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素であり、Ｒ６及びＲ９がそれぞれアルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ６及びＲ９がメチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ水素であり、Ｒ６及びＲ７がそれぞれヒドロキシルである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ水素であり、Ｒ６及びＲ７が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−によって連結されて環を形成している、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ９がそれぞれ水素であり、Ｒ７がアルコキシであり、そしてＲ８がヒドロキシルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４がヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４がキノリンであるか、又は置換もしくは非置換チオフェンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４がクロロチオフェンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が
【化５】
2009536659.tif 000070
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
対象における血液疾患の治療又は予防法であって、前記対象に有効量の式II：
【化６】
2009536659.tif 000071
［式中、
Ｒ１’は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり；
ｎは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロサイクリックであるか、又は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１は、ＣＲ１１’Ｒ１１”Ｒ１１’”、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン又は
【化７】
2009536659.tif 000072
であり；
Ｒ１１’及びＲ１１”は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、又はＲ１１’及びＲ１１”は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１’”は、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリックであるか、又は場合によりＲ１３と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシであるか、又は場合によりＲ１２又はＲ１４と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１４は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ１３又はＲ１５と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１５は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ１４又はＲ１６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１６は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ１５と連結して環を形成してもよい］の化合物、又はそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー若しくはジアステレオマー、若しくは製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法（ただし、Ｒ１１が
【化８】
2009536659.tif 000073
の場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ水素でなく；そしてｎが２であり、Ｒ１１が
【化９】
2009536659.tif 000074
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１４及びＲ１５はメトキシでなく；そしてまたｎが１であり、Ｒ１１が
【化１０】
2009536659.tif 000075
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１２及びＲ１５はメトキシでない）。
【請求項１５】
Ｒ１’がヒドロキシである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｎが５であり、Ｒ１０及びＲ１０’が水素であり、そしてＲ１１がアルキルカルボニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ｎが２であり、Ｒ１０及びＲ１０’がそれぞれ水素であり、そしてＲ１１がＣＲ１１’Ｒ１１”Ｒ１１’”である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１１’及びＲ１１”が−（ＣＨ２）５−によって連結されてシクロヘキシル環を形成し、Ｒ１１’”が置換又は非置換ヘテロサイクルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１１’”がクロロチオフェンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ｎが０である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１１が
【化１１】
2009536659.tif 000076
である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６が水素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１２がアリールチオアルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１２がアルコキシ置換アリールオキシである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６が水素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１３が置換又は非置換ヘテロサイクルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１３が、クロメン−２−オン、ニトロ置換ピラゾール、又はクロロ置換ピラゾールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６が水素であり、Ｒ１３がアルコキシである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１３がエトキシである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１２、Ｒ１５及びＲ１６が水素であり、Ｒ１３及びＲ１４が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−によって連結されて環を形成している、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ水素であり、Ｒ１２及びＲ１３が−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｏ−によって連結されて環を形成している、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１１が置換又は非置換ヘテロサイクルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１１が置換アリール置換フランである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１１が置換又は非置換シクロアルキルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１１がテトラヒドロベンゾチアジアゾール又はジヒドロベンゾチオフェノンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ｎが１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１０及びＲ１０’が水素である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１１が置換又は非置換シクロアルキルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１１がジメチルシクロブタンカルボン酸である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１１が
【化１２】
2009536659.tif 000077
である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１６が水素であり、Ｒ１４及びＲ１５が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−によって連結されて環を形成している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１１が置換又は非置換ヘテロサイクルである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１１が、置換チアゾリジンジオン、置換ピリジノン又は置換ピラゾールである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１１が置換又は非置換アリールアミノである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１１のアリールアミノがトリフルオロチオ置換アリールアミノである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１１が、置換もしくは非置換アリールチオ又は置換もしくは非置換ヘテロサイクリックチオである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１１がメトキシフェニルチオである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１１が、置換トリアゾールチオ、置換チアジアゾールチオ又は置換チオフェンチオである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１１がＣＲ１１’Ｒ１１”Ｒ１１””である、請求項３７に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ１１’が水素であり、Ｒ１１”がアミノであり、そしてＲ１１’”がアルコキシ置換アリールである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１０が水素であり、Ｒ１０’がアルキルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１０’がイソプロピルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１１が置換又は非置換アリールチオである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１１がアルコキシ置換フェニルチオ又はアルコキシ置換ピリマジニルチオである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１０’がエチルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１１がヘテロアリールアミノである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１１がキナゾリニルアミノである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ１０及びＲ１０’が−（ＣＨ２）５−によって連結されてシクロヘキシル環を形成している、請求項３６に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ１１がヘテロサイクリック置換カルボニルアルキルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が
【化１３】
2009536659.tif 000078
【化１４】
2009536659.tif 000079
である、請求項１４に記載の方法。
【請求項６１】
対象における血液疾患の治療又は予防法であって、前記対象に有効量の式III：
【化１５】
2009536659.tif 000080
［式中、
Ｒ１”は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｚは、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
ｍは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１７及びＲ１７’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシル又はハロゲンである］の化合物、又はそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー若しくはジアステレオマー、若しくは製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項６２】
Ｒ１”がヒドロキシルであり、ＺがＳＯ２であり、ｍが０であり、そしてＲ１８が二置換アリールである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１８がニトロ及びフルオロによって置換されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
化合物が、式：
【化１６】
2009536659.tif 000081
の化合物である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
対象における血液疾患の治療又は予防法であって、前記対象に有効量の式：
【化１７】
2009536659.tif 000082
の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６６】
血液疾患が、鎌状赤血球貧血、β−サラセミア、好中球減少症又は血小板減少症である、請求項１、１４、６１又は６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記化合物が胎児性ヘモグロビン産生を刺激する、請求項１、１４、６１又は６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物が造血を刺激する、請求項１、１４、６１又は６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が赤血球産生を刺激する、請求項１、１４、６１又は６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物が骨髄造血を刺激する、請求項１、１４、６１又は６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記化合物が好中球産生を刺激する、請求項１、１４、６１又は６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物が一つ又は複数のサイトカインと組み合わせて投与される、請求項１、１４、６１又は６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記サイトカインが、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｃ−ＣＳＦ、ＳＣＦ及びＩＬ−６からなる群から選ばれる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
有効量の請求項１、１３、１４、６０、６１又は６５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー若しくはジアステレオマーと、製薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項７５】
式Ｉ：
【化１８】
2009536659.tif 000083
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ハロゲン又は
【化１９】
2009536659.tif 000084
であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ５又はＲ７と連結して環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ６又はＲ８と連結して環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ７又はＲ９と連結して環を形成してもよく；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ８と連結して環を形成してもよい］の化合物、又はそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー若しくはジアステレオマー、若しくは製薬学的に許容しうる塩（ただし、Ｒ４が
【化２０】
2009536659.tif 000085
の場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ水素でなく；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれ水素の場合、Ｒ５はメトキシでなく；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が水素の場合、Ｒ６はメトキシでなく；そしてＲ５、Ｒ８及びＲ９が水素の場合、Ｒ６及びＲ７はメトキシでなく；そしてまた該化合物は請求項１３に記載の化合物でない）。
【請求項７６】
式II：
【化２１】
2009536659.tif 000086
［式中、
Ｒ１’は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり；
ｎは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロサイクリックであるか、又は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１は、ＣＲ１１’Ｒ１１”Ｒ１１’”、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン又は
【化２２】
2009536659.tif 000087
であり；
Ｒ１１’及びＲ１１”は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシル、ハロゲンであるか、又はＲ１１’及びＲ１１”は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１’”は、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリックであるか、又は場合によりＲ１３と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシであるか、又は場合によりＲ１２又はＲ１４と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１４は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ１３又はＲ１５と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１５は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ１４又はＲ１６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１６は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ１５と連結して環を形成してもよい］の化合物、又はそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー若しくはジアステレオマー、若しくは製薬学的に許容しうる塩（ただし、Ｒ１１が
【化２３】
2009536659.tif 000088
の場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ水素でなく；そしてｎが２であり、Ｒ１１が
【化２４】
2009536659.tif 000089
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１４及びＲ１５はメトキシでなく；そしてまたｎが１であり、Ｒ１１が
【化２５】
2009536659.tif 000090
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１２及びＲ１５はメトキシでなく；そしてまた該化合物は請求項６０に記載の化合物でない）。
【請求項７７】
式III：
【化２６】
2009536659.tif 000091
［式中、
Ｒ１”は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｚは、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
ｍは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１７及びＲ１７’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシル又はハロゲンである］の化合物、又はそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー若しくはジアステレオマー、若しくは製薬学的に許容しうる塩（ただし、該化合物は請求項６４に記載の化合物でない）。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２００６年５月９日出願の米国仮出願第６０／７９９，０５４号の利益を主張し、該仮出願特許を引用によってその全文を本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、血液疾患の治療のための方法及び化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
赤血球の主な機能は酸素を身体の組織に運搬することであるが、副次的機能として栄養素及びサイトカインの運搬や細胞代謝産物の吸収などもある。貧血は、赤血球又は赤血球能力の喪失による血液の酸素運搬能の低下と定義されるが、慢性のことも急性のこともある。慢性貧血は、外因性の赤血球異常、内因性の異常又は赤血球産生障害によって起こりうる。外因性又は赤血球外の異常は、輸血反応及び赤芽球症のような抗体媒介性障害、微小血管症性溶血性貧血のような赤血球に対する物理的外傷、血栓性血小板減少性紫斑病及び播種性血管内凝固などである。さらに、マラリア原虫のような寄生虫による感染、鉛中毒などによる化学傷害、及び脾機能亢進などによる単核系での（赤血球の）捕捉も、赤血球の障害及び欠乏をもたらしうる。
【０００４】
赤血球産生障害は、幹細胞又は委任細胞の増殖及び分化の阻害によって起こりうる。よく見られる赤血球産生疾患をいくつか挙げると、再生不良性貧血（無形成貧血）、鎌状赤血球貧血、β−サラセミア、再生不良性貧血（形成不全性貧血）、真性赤血球系無形成及び腎不全又は内分泌障害に伴う貧血などがある。赤芽球の増殖及び分化阻害としては、ビタミンＢ１２又は葉酸の利用障害及び巨赤芽球性貧血のようなＤＮＡ合成における欠陥、ヘム又はグロビン合成における欠陥、及び原因不明の貧血、例えば鉄芽球性貧血、マラリア、トリパノソーマ症、ＨＩＶ、肝炎ウィルス又はその他のウィルスなどの慢性感染に伴う貧血、及び骨髄不全による骨髄ろう性貧血などがある。
【０００５】
貧血の症状は、脱力感又は疲労感、蒼白、息切れ、心拍出量の増加（動悸及び発汗をもたらしうる）などである。重症例では、貧血でも心不全によって死に至ることがある。現在の貧血の治療法は、対象が罹患している貧血の種類による。鉄分補給のほか、食事に気をつけて鉄の摂取を増やすことが指示される。場合によっては投薬又は輸血が必要になることもある。
【０００６】
鎌状赤血球症及びβ−サラセミアは、世界で最も一般的な遺伝性疾患の内の二つである。これらの疾患は成人型ヘモグロビンＡ（α２β２）のβ−グロビン遺伝子に影響を及ぼす分子変異によって発症するが、これらの疾患は対象の血液中の胎児性ヘモグロビン（ＨｂＦ、α２γ２）の産生を再活性化することによって改善できることが確立されている。胎児性ヘモグロビンの少しの増加でも鎌状赤血球症の発病と死亡は減るが、症状を完全に改善するにはもっと高レベルが必要である。β−サラセミアでは、胎児性グロビン合成を増やして過剰の不均衡なα−グロビン鎖を１０％削減するだけで、定期的な輸血を必要としないレベルにまで貧血を軽減するのに十分であることが多い。
【０００７】
２〜９炭素の短鎖脂肪酸及び誘導体は、培養赤血球系細胞、動物モデル及びレポーター遺伝子アッセイ（γ−グロビン遺伝子プロモーターの活性化における活性を試験する）でγ−グロビンの発現を誘導する。いくつかの短鎖脂肪酸はγ−グロビンプロモーターを誘導するので、生物及び臨床活性を有する。ＨｂＦの薬理学的再導入がプロトタイプの短鎖脂肪酸、アルギニンブチレート(arginine butyrate)を用いて対象に達成されており、貧血の改善と臨床的合併症の軽減に十分なレベルのＨｂＦが得られている。第二相試験でパルス投与ブチレートを用いて処置された対象は、生化学的にも臨床的にも疾患の改善を経験し、安全性プロフィールも優れていた。しかしながら、プロトタイプの短鎖脂肪酸は治療法として限界がある。アルギニンブチレート及びフェニルブチレートはインビトロで１００μＭのレベルを必要とし、インビボでは迅速に代謝されるので、大量（ナトリウムフェニルブチレートの場合２０ｇ）と、アルギニンブチレートの場合は静注と、そして赤血球産生の二次的抑制を防止するために投与の注意深い調整とを必要とする。
【０００８】
この分野は進歩しているが、一般的に血液疾患を治療及び予防するための新規及び／又は改良法、並びにそのための化合物及び医薬組成物に対するニーズは依然としてある。
【簡単な要旨】
【０００９】
本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2009536659.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ハロゲン又は
【００１２】
【化２】
2009536659.tif 000003
【００１３】
であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ５又はＲ７と連結して環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか、又は場合によりＲ６又はＲ８と連結して環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ７又はＲ９と連結して環を形成してもよく；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ８と連結して環を形成してもよい］の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩を投与することによって治療又は予防する方法に関する（ただし、Ｒ４が
【００１４】
【化３】
2009536659.tif 000004
【００１５】
の場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ水素でなく；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれ水素の場合、Ｒ５はメトキシでなく；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が水素の場合、Ｒ６はメトキシでなく；そしてＲ５、Ｒ８及びＲ９が水素の場合、Ｒ６及びＲ７はメトキシでない）。
【００１６】
別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式II：
【００１７】
【化４】
2009536659.tif 000005
【００１８】
［式中、
Ｒ１’は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり；
ｎは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロサイクリックであるか又は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１は、ＣＲ１１’Ｒ１１”Ｒ１１’”、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン又は
【００１９】
【化５】
2009536659.tif 000006
【００２０】
であり；
Ｒ１１’及びＲ１１”は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシル、ハロゲンであるか又はＲ１１’及びＲ１１”は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１’”は、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリックであるか又は場合によりＲ１３と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシであるか又は場合によりＲ１２又はＲ１４と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１４は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか又は場合によりＲ１３又はＲ１５と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１５は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか又は場合によりＲ１４又はＲ１６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１６は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか又は場合によりＲ１５と連結して環を形成してもよい］の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩を投与することによって治療又は予防する方法に関する（ただし、Ｒ１１が
【００２１】
【化６】
2009536659.tif 000007
【００２２】
の場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ水素でなく；そしてｎが２であり、Ｒ１１が
【００２３】
【化７】
2009536659.tif 000008
【００２４】
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１４及びＲ１５はメトキシでなく；そしてまたｎが１であり、Ｒ１１が
【００２５】
【化８】
2009536659.tif 000009
【００２６】
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１２及びＲ１５はメトキシでない）。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式III：
【００２７】
【化９】
2009536659.tif 000010
【００２８】
［式中、
Ｒ１”は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｚは、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
ｍは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１７及びＲ１７’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシル又はハロゲンである］の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩を投与することによって治療又は予防する方法に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式：
【００３０】
【化１０】
2009536659.tif 000011
【００３１】
の化合物を投与することによって治療又は予防する方法に関する。
一態様において、本発明は、少なくとも一部は、有効量の式Ｉ、式II、式III、又は
【００３２】
【化１１】
2009536659.tif 000012
【００３３】
の化合物と製薬学的に許容しうる担体との医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、式Ｉ、式II、及び式（III）の化合物並びにそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩に関する。
【詳細な説明】
【００３４】
一態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式Ｉ：
【００３５】
【化１２】
2009536659.tif 000013
【００３６】
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ハロゲン又は
【００３７】
【化１３】
2009536659.tif 000014
【００３８】
であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ５又はＲ７と連結して環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ６又はＲ８と連結して環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ７又はＲ９と連結して環を形成してもよく；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ８と連結して環を形成してもよい］の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩を投与することによって治療又は予防する方法に関する（ただし、Ｒ４が
【００３９】
【化１４】
2009536659.tif 000015
【００４０】
の場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ水素でなく；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれ水素の場合、Ｒ５はメトキシでなく；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が水素の場合、Ｒ６はメトキシでなく；そしてＲ５、Ｒ８及びＲ９が水素の場合、Ｒ６及びＲ７はメトキシでない）。
【００４１】
一態様において、Ｒ１はヒドロキシであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４は
【００４２】
【化１５】
2009536659.tif 000016
【００４３】
である。
一態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、Ｒ７はアルコキシ（例えばメトキシ）である。
【００４４】
別の態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素であり、Ｒ６及びＲ９はそれぞれアルキル（例えばメチル）である。
さらに別の態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、Ｒ６及びＲ７はそれぞれヒドロキシルである。
【００４５】
更なる態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、Ｒ６及びＲ７は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−によって連結されて環を形成している。
さらに別の態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９はそれぞれ水素であり、Ｒ７はアルコキシ（例えばメトキシ）であり、Ｒ８はヒドロキシルである。
【００４６】
別の態様において、Ｒ１はヒドロキシであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、そしてＲ４はキノリン又は置換もしくは非置換チオフェン（例えばクロロチオフェン）のようなヘテロアリールである。
【００４７】
一態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式Ｉの化合物を投与することによって治療又は予防する方法に関し、前記式Ｉの化合物は
【００４８】
【化１６】
2009536659.tif 000017
【００４９】
である。
別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式II：
【００５０】
【化１７】
2009536659.tif 000018
【００５１】
［式中、
Ｒ１’は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり；
ｎは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロサイクリックであるか又は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１は、ＣＲ１１’Ｒ１１”Ｒ１１’”、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン又は
【００５２】
【化１８】
2009536659.tif 000019
【００５３】
であり；
Ｒ１１’及びＲ１１”は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシル、ハロゲンであるか又はＲ１１’及びＲ１１”は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１’”は、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリックであるか又は場合によりＲ１３と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシであるか又は場合によりＲ１２又はＲ１４と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１４は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか又は場合によりＲ１３又はＲ１５と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１５は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか又は場合によりＲ１４又はＲ１６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１６は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか又は場合によりＲ１５と連結して環を形成してもよい］の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩を投与することによって治療又は予防する方法に関する（ただし、Ｒ１１が
【００５４】
【化１９】
2009536659.tif 000020
【００５５】
の場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ水素でなく；そしてｎが２であり、Ｒ１１が
【００５６】
【化２０】
2009536659.tif 000021
【００５７】
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１４及びＲ１５はメトキシでなく；そしてまたｎが１であり、Ｒ１１が
【００５８】
【化２１】
2009536659.tif 000022
【００５９】
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１２及びＲ１５はメトキシでない）。
一態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは５であり、Ｒ１０及びＲ１０’は水素であり、そしてＲ１１はアルキルカルボニルである。
【００６０】
別の態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは２であり、Ｒ１０及びＲ１０’はそれぞれ水素であり、そしてＲ１１はＣＲ１１’Ｒ１１”Ｒ１１’”である。
更なる態様において、Ｒ１１’及びＲ１１”は−（ＣＨ２）５−によって連結されてシクロヘキシル環を形成し、Ｒ１１’”は置換又は非置換ヘテロサイクル（例えばクロロチオフェン）である。
【００６１】
一態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは０であり、そしてＲ１１は
【００６２】
【化２２】
2009536659.tif 000023
【００６３】
である。
一態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は水素であり、Ｒ１２はアリールチオアルキル又はアルコキシ置換アリールオキシである。
【００６４】
別の態様において、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は水素であり、Ｒ１３は置換又は非置換ヘテロサイクル、例えばクロメン−２−オン、ニトロ置換ピラゾール、又はクロロ置換ピラゾールである。
【００６５】
さらに別の態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は水素であり、Ｒ１３はアルコキシ（例えばエトキシ）である。
更なる態様において、Ｒ１２、Ｒ１５及びＲ１６は水素であり、Ｒ１３及びＲ１４は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−によって連結されて環を形成している。
【００６６】
さらに別の態様において、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ水素であり、Ｒ１２及びＲ１３は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｏ−によって連結されて環を形成している。
一態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは０であり、そしてＲ１１は置換もしくは非置換ヘテロサイクル（例えば置換アリール置換フラン）又は置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばテトラヒドロベンゾチアジアゾール又はジヒドロベンゾチオフェノン）である。
【００６７】
一態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは１であり、Ｒ１０及びＲ１０’は水素であり、そしてＲ１１は置換又は非置換シクロアルキル（例えばジメチルシクロブタンカルボン酸）である。
【００６８】
別の態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは１であり、Ｒ１０及びＲ１０’は水素であり、そしてＲ１１は
【００６９】
【化２３】
2009536659.tif 000024
【００７０】
である。
一態様において、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１６は水素であり、Ｒ１４及びＲ１５は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−によって連結されて環を形成している。
【００７１】
別の態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは１であり、Ｒ１０及びＲ１０’は水素であり、そしてＲ１１は置換又は非置換ヘテロサイクル、例えば置換チアゾリジンジオン、置換ピリジノン又は置換ピラゾールである。
【００７２】
さらに別の態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは１であり、Ｒ１０及びＲ１０’は水素であり、そしてＲ１１は非置換又は置換アリールアミノ（例えばトリフルオロチオ置換アリールアミノ）である。
【００７３】
更なる態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは１であり、Ｒ１０及びＲ１０’は水素であり、そしてＲ１１は非置換もしくは置換アリールチオ（例えばメトキシフェニルチオ）又は非置換もしくは置換ヘテロサイクリックチオ、例えば置換トリアゾールチオ、置換チアジアゾールチオ又は置換チオフェンチオである。
【００７４】
別の態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは１であり、Ｒ１０及びＲ１０’は水素であり、そしてＲ１１はＣＲ１１’Ｒ１１”Ｒ１１’”であり、Ｒ１１’は水素であり、Ｒ１１”はアミノであり、Ｒ１１’”はアルコキシ置換アリールである。
【００７５】
一態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは１であり、Ｒ１０は水素であり、そしてＲ１０’はアルキルである。一態様においてＲ１０’はイソプロピルであり、Ｒ１１は置換又は非置換アリールチオ、例えばアルコキシ置換フェニルチオ又はアルコキシ置換ピリマジニルチオである。
【００７６】
別の態様において、Ｒ１０’はエチルであり、Ｒ１１はヘテロアリールアミノ（例えばキナゾリニルアミノ）である。
さらに別の態様において、Ｒ１’はヒドロキシルであり、ｎは１であり、Ｒ１０及びＲ１０’は−（ＣＨ２）５−によって連結されてシクロヘキシル環を形成し、Ｒ１１はヘテロサイクリック置換カルボニルアルキルである。
【００７７】
一態様において、式（II）の化合物は、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ１０がアルキル、例えばエチルであり、Ｒ１０’が水素であり、ｎが１であり、Ｒ１１がアリールアミノ、例えばキナゾリン−４−イルアミノである化合物は含まない。
【００７８】
一態様において、式（II）の化合物は、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１０’がアルキル、例えばエチルであり、ｎが１であり、Ｒ１１がアリールアミノ、例えばキナゾリン−４−イルアミノである化合物は含まない。
【００７９】
別の態様において、式（II）の化合物は、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ１０及びＲ１０’がそれぞれ水素であり、ｎが１であり、Ｒ１１がアリールアミノ（例えばトリフルオロチオ置換アリールアミノ）である化合物は含まない。
【００８０】
別の態様において、式（II）の化合物は、２−（キナゾリン−４−イルアミノ）酪酸又は［４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］−アニリノ］−酢酸は含まない。
一態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式IIの化合物を投与することによって治療又は予防する方法に関し、前記式IIの化合物は
【００８１】
【化２４】
2009536659.tif 000025
【００８２】
【化２５】
2009536659.tif 000026
【００８３】
並びにそのラセミ化合物及び単離されたエナンチオマー及びジアステレオマーである。
別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式III：
【００８４】
【化２６】
2009536659.tif 000027
【００８５】
［式中、
Ｒ１”は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｚは、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
ｍは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１７及びＲ１７’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシル又はハロゲンである］の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩を投与することによって治療又は予防する方法に関する。
【００８６】
一態様において、Ｒ１”はヒドロキシルであり、ＺはＳＯ２であり、ｍは０であり、そしてＲ１８は例えばニトロ及びフルオロで置換された二置換アリールである。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式IIIの化合物を投与することによって治療又は予防する方法に関し、前記式IIIの化合物は
【００８７】
【化２７】
2009536659.tif 000028
【００８８】
である。
別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の式：
【００８９】
【化２８】
2009536659.tif 000029
【００９０】
の化合物を投与することによって治療又は予防する方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、式Ｉ：
【００９１】
【化２９】
2009536659.tif 000030
【００９２】
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ハロゲン又は
【００９３】
【化３０】
2009536659.tif 000031
【００９４】
であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ５又はＲ７と連結して環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ６又はＲ８と連結して環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ７又はＲ９と連結して環を形成してもよく；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲンであるか又は場合によりＲ８と連結して環を形成してもよい］の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩に関する（ただし、Ｒ４が
【００９５】
【化３１】
2009536659.tif 000032
【００９６】
の場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ水素でなく；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がそれぞれ水素の場合、Ｒ５はメトキシでなく；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が水素の場合、Ｒ６はメトキシでなく；そしてＲ５、Ｒ８及びＲ９が水素の場合、Ｒ６及びＲ７はメトキシでなく；
そしてまた該化合物は式：
【００９７】
【化３２】
2009536659.tif 000033
【００９８】
の化合物でない）。
本発明はまた、少なくとも一部は、式II：
【００９９】
【化３３】
2009536659.tif 000034
【０１００】
［式中、
Ｒ１’は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）であり；
ｎは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロサイクリックであるか又は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１は、ＣＲ１１’Ｒ１１”Ｒ１１’”、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン又は
【０１０１】
【化３４】
2009536659.tif 000035
【０１０２】
であり；
Ｒ１１’及びＲ１１”は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシル、ハロゲンであるか又はＲ１１’及びＲ１１”は場合により一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ１１’”は、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシ又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリックであるか又は場合によりＲ１３と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヒドロキシであるか又は場合によりＲ１２又はＲ１４と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１４は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか又は場合によりＲ１３又はＲ１５と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１５は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか又は場合によりＲ１４又はＲ１６と連結して環を形成してもよく；
Ｒ１６は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ハロゲンであるか又は場合によりＲ１５と連結して環を形成してもよい］の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩に関する（ただし、Ｒ１１が
【０１０３】
【化３５】
2009536659.tif 000036
【０１０４】
の場合、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ水素でなく；そしてｎが２であり、Ｒ１１が
【０１０５】
【化３６】
2009536659.tif 000037
【０１０６】
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１２、Ｒ１５、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１４及びＲ１５はメトキシでなく；そしてまたｎが１であり、Ｒ１１が
【０１０７】
【化３７】
2009536659.tif 000038
【０１０８】
であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６が水素の場合、Ｒ１２及びＲ１５はメトキシでなく；そしてまた該化合物は
【０１０９】
【化３８】
2009536659.tif 000039
【０１１０】
【化３９】
2009536659.tif 000040
【０１１１】
の化合物でない）。
更なる態様において、本発明は、少なくとも一部は、式III：
【０１１２】
【化４０】
2009536659.tif 000041
【０１１３】
［式中、
Ｒ１”は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｚは、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ、ＳＯ２又はＰＯ２であり；
ｍは、０又は１〜５の整数であり；
Ｒ１７及びＲ１７’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はヘテロサイクリックであり；
Ｒ１８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アミド、アルキルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシル又はハロゲンである］の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、及び製薬学的に許容しうる塩に関する（ただし、該化合物は
【０１１４】
【化４１】
2009536659.tif 000042
【０１１５】
でない）。
一態様において、本発明の化合物は、Ｓ．Ｃａｓｔｅｎｅｄａら，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，３５（２００５）２１７−２２６に記載の化合物を含まない。
【０１１６】
“アルキル”という用語は飽和脂肪族基を含む。例えば、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基などである。アルキルという用語はさらに、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素を置換している酸素、窒素、硫黄又はリン原子をさらに含んでいてもよいアルキル基も含む。ある態様において、直鎖又は分枝鎖アルキルはその骨格中に６個以下の炭素原子（例えば直鎖の場合Ｃ１〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）、さらに好ましくは４個以下の炭素原子を有する。同様に、好適なシクロアルキルは３〜８個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、さらに好ましくは５又は６個の炭素を環構造中に有する。Ｃ１〜Ｃ６という用語は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。
【０１１７】
さらに、アルキルという用語は、“非置換アルキル”及び“置換アルキル”の両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分のことを言う。そのような置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などを含みうる。シクロアルキルも例えば上記置換基でさらに置換されていてもよい。“アルキルアリール”又は“アリールアルキル”部分は、アリールで置換されたアルキルである（例えばフェニルメチル（ベンジル））。“アルキル”という用語には、天然及び非天然アミノ酸の側鎖も含む。
【０１１８】
“アリール”という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５及び６員の単環式芳香族基、例えばベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどを含む基を含む。さらに、“アリール”という用語は、多環式アリール基、例えば三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキソフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、又はインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は“アリールヘテロサイクル”、“ヘテロサイクル”、“ヘテロアリール”又は“ヘテロ芳香族”と呼ぶこともできる。芳香環は、一つ又は複数の環位置で上記のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。アリール基は、芳香族でない脂環式又は複素環式（ヘテロサイクリック）環と縮合又は架橋して多環を形成することもできる（例えばテトラリン）。
【０１１９】
“アルケニル”という用語は、長さ及び可能な置換に関しては上記アルキルに類似しているが少なくとも一つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。
例えば、“アルケニル”という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキル又はアルケニル置換シクロアルケニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルという用語はさらに、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含むアルケニル基も含む。ある態様において、直鎖又は分枝鎖アルケニル基はその骨格中に６個以下の炭素原子（例えば直鎖の場合Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）を有する。同様に、シクロアルケニル基は３〜８個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、さらに好ましくは５又は６個の炭素を環構造中に有する。Ｃ２〜Ｃ６という用語は２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０１２０】
さらに、アルケニルという用語は、“非置換アルケニル”及び“置換アルケニル”の両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分のことを言う。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などを含みうる。
【０１２１】
“アルキニル”という用語は、長さ及び可能な置換に関しては上記アルキルに類似しているが少なくとも一つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。
例えば、“アルキニル”という用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルという用語はさらに、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含むアルキニル基も含む。ある態様において、直鎖又は分枝鎖アルキニル基はその骨格中に６個以下の炭素原子（例えば直鎖の場合Ｃ２〜Ｃ６、分枝鎖の場合Ｃ３〜Ｃ６）を有する。Ｃ２〜Ｃ６という用語は２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【０１２２】
さらに、アルキニルという用語は、“非置換アルキニル”及び“置換アルキニル”の両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分のことを言う。そのような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などを含みうる。
【０１２３】
炭素数が特に明記されない限り、本明細書中で使用している“低級アルキル”は、上で定義のアルキル基であるが、１〜５個の炭素原子をその骨格構造中に有するものを意味する。“低級アルケニル”及び“低級アルキニル”も、例えば２〜５個の炭素原子の鎖長を有する。
【０１２４】
“アシル”という用語は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）又はカルボニル基を含有する化合物及び部分を含む。置換アシル部分も含む。“置換アシル”という用語は、一つ又は複数の水素原子が、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換されているアシル基を含む。
【０１２５】
“アシルアミノ”という用語は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えば、該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド基を含む。
【０１２６】
“アロイル”という用語は、カルボニル基に結合したアリール又はヘテロ芳香族部分を有する化合物及び部分を含む。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどである。
【０１２７】
“アルコキシアルキル”、“アルキルアミノアルキル”及び“チオアルコキシアルキル”という用語は、炭化水素骨格の一つ又は複数の炭素を置換している酸素、窒素又は硫黄原子をさらに含む、前述のアルキル基を含む。
【０１２８】
“アルコキシ”という用語は、酸素原子に共有結合した置換及び非置換のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ基などである。置換アルコキシ基の例はハロゲン化アルコキシ基などである。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分のような基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどであるが、これらに限定されない。
【０１２９】
“アミン”又は“アミノ”という用語は、窒素原子が少なくとも一つの炭素又はヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。“アルキルアミノ”という用語は、窒素が少なくとももう一つのアルキル基に結合している基及び化合物を含む。“ジアルキルアミノ”という用語は、窒素原子が少なくとももう二つのアルキル基に結合している基を含む。“アリールアミノ”及び“ジアリールアミノ”という用語は、窒素がそれぞれ少なくとも一つ又は二つのアリール基に結合している基を含む。“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”又は“アリールアミノアルキル”という用語は、少なくとも一つのアルキル基及び少なくとも一つのアリール基に結合しているアミノ基のことを言う。“アルカミノアルキル”又は“アルキルアミノアルキル”という用語は、アルキル基に結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニル、又はアルキニル基のことを言う。
【０１３０】
“アミド”又は“アミノカルボニル”という用語は、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含有する化合物又は部分を含む。該用語は、カルボニル基に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニル、アリール又はアルキニル基を含む“アルカミノカルボニル”又は“アルキルアミノカルボニル”基を含む。該用語は、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリール又はヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニル基も含む。“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”、及び“アリールカルボニルアミノ”という用語は“アミド”という用語に含まれる。アミドはウレア基（アミノカルボニルアミノ）及びカルバメート（オキシカルボニルアミノ）も含む。
【０１３１】
“カルボニル”又は“カルボキシ”という用語は、酸素原子に二重結合で結合している炭素を含有する化合物及び部分を含む。カルボニルは、本発明の化合物がその意図する機能を実施できれば何らかの部分でさらに置換されていてもよい。例えば、カルボニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノなどで置換されていてもよい。カルボニルを含有する部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などである。
【０１３２】
“チオカルボニル”又は“チオカルボキシ”という用語は、硫黄原子に二重結合で結合している炭素を含有する化合物及び部分を含む。
“エーテル”という用語は、二つの異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合している酸素を含有する化合物又は部分を含む。例えば、該用語は、別のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニル、又はアルキニル基のことを言う“アルコキシアルキル”を含む。
【０１３３】
“エステル”という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素又はヘテロ原子を含有する化合物及び部分を含む。“エステル”という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボニル基を含む。アルキル、アルケニル、又はアルキニル基は前述の定義のとおりである。
【０１３４】
“チオエーテル”という用語は、二つの異なる炭素又はヘテロ原子に結合している硫黄原子を含有する化合物及び部分を含む。チオエーテルの例は、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、及びアルクチオアルキニルなどであるが、これらに限定されない。“アルクチオアルキル”という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、“アルクチオアルケニル”及び“アルクチオアルキニル”という用語は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している化合物又は部分のことを言う。
【０１３５】
“ヒドロキシ”又は“ヒドロキシル”という用語は、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基を含む。
“ハロゲン”という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。“過ハロゲン化”という用語は、一般的にすべての水素がハロゲン原子によって置換されている部分のことを言う。
【０１３６】
“ポリサイクリル”又は“ポリサイクリックラジカル”という用語は、二つ以上の炭素が二つの隣接する環に共通な二つ以上のサイクリック環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はへテロサイクリル）のことを言う。例えば該環は“縮合環”である。隣接していない原子を通じて連結している環のことを“架橋”環と呼ぶ。ポリサイクルの各環は、前述のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。
【０１３７】
“ヘテロ原子”という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を含む。好適なヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
“環”という用語はシクロアルキル又はアリールを意味し、これらの用語については本明細書中で使用及び定義されている通りである。
【０１３８】
“プロドラッグ部分”という用語は、インビボで代謝されうる部分及びインビボでエステル化された又はそれ以外に保護された状態を都合よく維持しうる部分を含む。好ましくは、プロドラッグ部分はインビボでエステラーゼによって又はその他の機序によってヒドロキシル基又はその他の好都合な基に代謝される。プロドラッグの例及びそれらの使用については当該技術分野で周知である（例えばＢｅｒｇｅら（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製時に又は遊離酸形又はヒドロキシルの精製化合物を適切なエステル化剤と別に反応させることによって現場製造できる。ヒドロキシル基はカルボン酸で処理することによってエステルに変換できる。プロドラッグ部分の例は、置換及び非置換の分枝又は非分枝低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えばベンジルエステル）、置換（例えばメチル、ハロ、又はメトキシ置換基で）アリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドなどである。
【０１３９】
本発明の一部の化合物の構造は不斉炭素原子を含むので、ラセミ混合物として又は単離された異性体として存在しうることに注意する。従って、そのような不斉性に起因する異性体（例えばすべてのエナンチオマー及びジアステレオマー）も、特に断りのない限り本発明の範囲に含まれることは理解されるはずである。そのような異性体は、古典的な分離技術によって及び立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本願中に記載の構造及びその他の化合物及び部分は、それらのすべての互変異性体も含む。
【０１４０】
本発明は、少なくとも一部は、対象における血液疾患を、該対象に有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、II、IIIの化合物又はそれ以外の様式で本明細書中に記載された化合物（単離エナンチオマー又はジアステレオマーを含む））を投与することによって治療する方法に関する。
【０１４１】
“治療する”という用語は、治癒だけでなく、状態、疾患又は障害、例えば血液疾患の少なくとも一つの症状を改善することを含む。従って、本明細書中では血液疾患又はその少なくとも一つの症状の予防も意図している。
【０１４２】
“血液疾患”という用語は、本発明の化合物、例えば式Ｉ、II、IIIの化合物又はそれ以外の様式で本明細書中に記載された化合物を投与することによって治療、予防、又はさもなければ改善できる疾患を含む。血液疾患は血液及び造血器官の何らかの疾患である。血液疾患という用語は、栄養性貧血（例えば、鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性嚥下困難症、プランマー・ヴィンソン症候群、ビタミンＢ１２欠乏性貧血、内因子によるビタミンＢ１２欠乏性貧血、悪性貧血、葉酸欠乏性貧血、及びその他の栄養性貧血）、骨髄異形成症候群、骨髄機能不全又は化学療法、放射線もしくはその他の薬剤又は療法に起因する貧血、溶血性貧血（例えば、酵素障害による貧血、リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠乏による貧血、ソラマメ中毒、グルタチオン代謝の障害による貧血、糖分解酵素の障害による貧血、ヌクレオチド代謝の障害による貧血及び不特定酵素障害による貧血）、サラセミア（α−サラセミア、β−サラセミア、δβ−サラセミア、サラセミア形質、遺伝性高胎児ヘモグロビン血症（ＨＰＦＰ）、及ぶ不特定サラセミア）、鎌状赤血球障害（クリーゼを伴う鎌状赤血球貧血、クリーゼを伴わない鎌状赤血球貧血、重複ヘテロ複合型鎌状化障害、鎌状赤血球形質及びその他の鎌状赤血球障害）、遺伝性溶血性貧血（遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、その他の異常ヘモグロビン症及びその他の特定遺伝性溶血性貧血、例えば有口赤血球症）、後天性溶血性貧血（例えば、薬物性自己免疫性溶血性貧血、その他の自己免疫性溶血性貧血、例えば温式自己免疫性溶血性貧血、薬物性非自己免疫性溶血性貧血、溶血性尿毒症性症候群、及びその他の非自己免疫性溶血性貧血、例えば微小血管症性溶血性貧血）；再生不良性貧血（例えば、後天性真性赤血球系無形成（赤芽球減少症）、その他の再生不良性貧血、例えば体質性再生不良性貧血及びファンコニ貧血、急性出血後貧血、並びに慢性疾患における貧血）、凝固障害（例えば、播種性血管内凝固（脱線維素症候群））、遺伝性第VIII因子欠乏（血友病Ａ）、遺伝性第IX因子欠乏（クリスマス病）、及びその他の凝固障害、例えばフォン・ヴィレブランド病、遺伝性XI因子欠乏（血友病Ｃ）、紫斑病（例えば、質的血小板欠陥及びグランツマン病）、好中球減少症、無顆粒球症、多形核好中球の機能障害、その他の白血球障害（例えば、好酸球増加症、白血球増加症、リンパ球増加症、リンパ球減少症、単球増加症、及び形質細胞増加症）、脾臓疾患、メトヘモグロビン血症、血液及び造血器官のその他の疾患（例えば、家族性赤血球増加症、二次性多血症、本態性血小板増加症及び好塩基球増加症）、血小板減少症、感染性貧血、低増殖性又は再生不良性（形成不全性）貧血、ヘモグロビンＣ、Ｄ、及びＥ疾患、ヘモグロビンレポアー病、並びにＨｂＨ及びＨｂＳ病、失血、放射線療法もしくは化学療法による貧血、又は放射線療法もしくは化学療法による血小板減少症及び好中球減少症、鉄芽球性貧血、骨髄ろう性貧血、抗体媒介性貧血、そしてリンパ細網組織及び細網組織球系が関与するある種の疾患（例えばランゲルハンス細胞組織球増加症、好酸球性肉芽腫、ハンド・シュラー・クリスチャン病、食血細胞リンパ組織球増加症、及び感染関連血球貪食症候群）などを含む。
【０１４３】
一態様において、式Ｉ、II、IIIの化合物又は本明細書中にそれ以外の様式で記載された化合物は、血液疾患の治療のために対象に投与すると、胎児性ヘモグロビン産生、造血、赤血球産生、骨髄造血及び／又は好中球産生を刺激する。
【０１４４】
一態様において、式Ｉ、II、IIIの化合物又は本明細書中にそれ以外の様式で記載された化合物は、血液疾患の治療のために一つ又は複数のサイトカインと組み合わせて対象に投与される。一態様において、該サイトカインは、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ幹細胞因子（ＳＣＦ）及びＩＬ−６からなる群から選ばれる。
【０１４５】
本発明の治療法において、本発明の一つ又は複数の化合物は単独で対象に投与することができる。あるいは、より典型的には本発明の化合物は従来の賦形剤、すなわち非経口、経口又はその他の所望の投与に適切で、活性化合物と有害反応を起こさず、そのレシピエントに対しても有害でない製薬学的に許容しうる有機又は無機担体物質と混合した医薬組成物の一部として投与される。
【０１４６】
別の態様において、本発明は、少なくとも一部は、有効量の式Ｉ、式II、式III、又は
【０１４７】
【化４２】
2009536659.tif 000043
【０１４８】
の化合物及びそのラセミ化合物、単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー、並びに製薬学的に許容しうる担体の医薬組成物に関する。
“製薬学的に許容しうる担体”という語は、本発明の化合物（一つ又は複数）と共投与することが可能で、両方にそれらの意図する機能、例えば血液疾患の治療又は予防を行わせることができる物質を含む。適切な製薬学的に許容しうる担体は、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペトロエトラール(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどであるが、これらに限定されない。該医薬製剤は無菌化することも、所望であれば本発明の活性化合物と有害反応をしない助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、フレーバー及び／又は芳香族物質などと混合することもできる。
【０１４９】
塩基性である本発明の化合物は、様々な無機及び有機酸と種々の塩を形成することができる。塩基性である本発明の化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち製薬学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパルモエート(palmoate)［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の各塩を形成する酸である。そのような塩は、対象、例えば哺乳動物への投与用に製薬学的に許容しうるものであるに違いないが、実際には、本発明の化合物を反応混合物からまず製薬学的非許容塩として単離し、次いで単にそれをアルカリ試薬で処理することによって遊離塩基化合物に変換し、その後その遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するのが望ましいことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、該塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸（水性溶媒媒体中、又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中）で処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させることによって所望の固体塩が容易に得られる。以下の実験の部で具体的に記載されていない本発明のその他の化合物の製造も上記反応の組合せを用いて達成できる。そのことは当業者には明白であろう。
【０１５０】
酸性である本発明の化合物は種々の塩基塩を形成することができる。酸性である本発明の化合物の製薬学的に許容しうる塩基塩を製造するために試薬として使用できる化学塩基は、該化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えばカリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）のような製薬学的に許容しうるカチオンから誘導される塩、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、及び低級アルカノールアンモニウム並びに製薬学的に許容しうる有機アミンのその他の塩基塩などであるが、これらに限定されない。酸性である本発明の化合物の製薬学的に許容しうる塩基付加塩は、製薬学的に許容しうるカチオンと従来法によって形成できる。従って、これらの塩は、本発明の化合物を所望の製薬学的に許容しうるカチオンの水溶液で処理し、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造できる。あるいは、本発明の化合物の低級アルキルアルコール溶液を所望金属のアルコキシドと混合し、その後該溶液を蒸発乾固して製造してもよい。
【０１５１】
本発明の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩は、経口、非経口又は局所経路のいずれかで投与できる。一般に、これらの化合物は、治療される対象の体重及び状態並びに選択された特定の投与経路に応じて、有効量投与するのが最も望ましい。治療される対象の種及び前記薬剤に対するその個人の応答、並びに選択された医薬製剤の種類及びそのような投与が実施される期間及び間隔によって変動は生じうる。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、対象、例えば哺乳動物における血液疾患を治療するために単独で又はその他の公知組成物と組み合わせて投与できる。好適な哺乳動物は、ネコ、イヌ、ブタ、ラット、マウス、サル、チンパンジー、ヒヒ及びヒトなどである。一態様において対象は血液疾患を患っている。別の態様において、対象は血液疾患を患う危機にある。
【０１５３】
公知組成物“と組み合わせて”という語は、本発明の組成物と公知組成物の同時投与、本発明の組成物を先に投与後公知組成物の投与、及び公知組成物を先に投与後本発明の組成物の投与を含む。血液疾患治療用として当該技術分野で公知のいずれかの治療用組成物が本発明の方法に使用できる。
【０１５４】
本発明の化合物は、単独で又は製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と組み合わせて前述のいずれかの経路によって投与できる。投与は１回又は複数回に分けて実施できる。例えば、本発明の新規治療薬は、様々に異なる剤形で都合よく投与できる。すなわち、該治療薬は、製薬学的に許容しうる様々な不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、散剤、スプレー、クリーム、軟膏(salve)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointment)、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態にすることができる。そのような担体は、固体希釈剤又はフィラー、無菌水性媒体及び様々な非毒性有機溶媒などである。さらに、経口用医薬組成物は、適切に甘味及び／又は風味を付けてもよい。一般に、治療上有効な本発明の化合物はそのような剤形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【０１５５】
経口投与の場合、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤と共に、そしてポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような造粒バインダと共に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤も錠剤化目的のために非常に有用であることが多い。同様の種類の固体組成物もゼラチンカプセルのフィラーとして使用できる。これに関する好適な材料には高分子量ポリエチレングリコールのほかラクトース又は乳糖も含まれる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望の場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びその様々な類似組合せのような希釈剤と共に、様々な甘味剤又はフレーバー、着色剤又は色素と、そしてまた所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤とも組み合わせることができる。
【０１５６】
非経口投与の場合（腹腔内、皮下、静脈内、皮内又は筋肉内注射を含む）、本発明の治療用化合物のゴマ油もしくは落花生油中溶液又は水性プロピレングリコール中溶液のいずれかが使用できる。水溶液は必要であれば適切に緩衝され（好ましくは８を超えるｐＨ）、液体希釈剤はまず等張化されるべきである。これらの水溶液は静脈内注射用に適切である。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射用に適切である。無菌下におけるこれらすべての溶液の製造は、当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。非経口用の場合、適切な製剤の例は、溶液（好ましくは油性又は水性溶液）のほか、懸濁液、エマルジョン、又は坐剤を含むインプラントなどである。治療用化合物は、注射物質と共に通常使用される無菌生理食塩水又は５％サリンデキストロース(saline dextrose)溶液のような液体担体中に分散させるなどして、無菌形の複数回又は１回投与形態に製剤化することができる。
【０１５７】
さらに、本発明の化合物は、皮膚の炎症状態を治療する場合、局所投与することも可能である。局所投与法の例は、経皮、口腔内又は舌下適用を含む。局所適用の場合、治療用化合物は、薬理学的に不活性な局所用担体、例えばゲル、軟膏、ローション又はクリーム中に適切に混合すればよい。そのような局所用担体は、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、又は鉱油などである。その他の可能な局所用担体は、流動ワセリン、イソプロピルパルミテート、ポリエチレングリコール、エタノール９５％、５％ポリオキシエチレンモノラウレート（水中）、ラウリル硫酸ナトリウム５％（水中）などである。さらに、抗酸化剤、湿潤剤、粘度安定剤なども所望であれば添加することができる。
【０１５８】
腸内用の場合、特に適切なのは、タルク及び／又は炭水化物の担体バインダなどを有する錠剤、ドラジェ又はカプセルであり、該担体は好ましくはラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモデンプンである。甘みを付けたビヒクルを使用するシロップ、エリキシルなども使用できる。それらを含む徐放性組成物も製剤化できる。その場合、活性成分を、例えばマイクロカプセル化、マルチコーティングなどによって異なるふうに分解可能なコーティングを用いて誘導体化する。
【０１５９】
所定の療法に使用される活性化合物の実際の好適量は、利用される特定の化合物、製剤化される特定の組成物、適用の様式、特定の投与部位などに応じて変動することは理解されるであろう。所定の投与プロトコルに対する最適の投与速度は、当業者であれば前述のガイドラインに関して実施される従来の用量決定試験を用いて容易に確かめることができる。
【０１６０】
一般に、治療用の本発明の化合物は従来療法で使用された用量で対象に投与できる。例えば、本発明の一つ又は複数の化合物の適切な有効量は、レシピエントの体重１キログラムあたり１日０．０１〜１００ミリグラムの範囲、好ましくはレシピエントの体重１キログラムあたり１日０．１〜５０ミリグラムの範囲、さらに好ましくはレシピエントの体重１キログラムあたり１日１〜２０ミリグラムの範囲であろう。所望量を１日１回適切に投与する。又は数回、例えば２〜５回を１日かけて適当な間隔で又はその他の適切なスケジュールで投与する。
【０１６１】
また、本発明の化合物の投与に関して、通常の使用状況下でそれらの効能を確実にするために、一般的に通常の従来既知の安全上の注意を払うべきことも理解されるであろう。特にヒト及び動物のインビボにおける治療に使用する場合、医師は従来既知の矛盾及び毒作用を回避するためにあらゆる賢明な安全上の注意を払うべきである。
【０１６２】
さらに本発明は、式Ｉ、II、IIIの化合物又はそれ以外の様式で本明細書中に記載された化合物の、薬剤製造のための使用にも関する。該薬剤は製薬学的に許容しうる担体を含みうる。そして該化合物は有効量、例えば血液疾患を治療するための有効量である。
【本発明の例示】
【０１６３】
実施例１：
胎児性ヘモグロビンの小分子インデューサーの同定
胎児性ヘモグロビンの小分子インデューサーをコンピュータモデリング技術を用いて同定した。
【０１６４】
ＦＬＯ分子モデリングソフトウェアのＴＦＩＴモジュールを用いてファーマコフォアを構築した。カルボン酸は受容体に同じように結合することが想定されたので、カルボン酸の酸素の重ね合わせに５ｋＪの重ね合わせエネルギー拘束を加えることによってバイアスをかけた。ＴＦＩＴの５００回の反復を計算に使用した。
【０１６５】
ＴＦＩＴによって低エネルギーの重ね合わせの集合体が得られた。最もぴったりしたオーバーレイを有する重ね合わせを最初のファーマコフォアのテンプレートとした。このファーマコフォアで活性化合物と不活性化合物を区別できるかどうか試験した。最初にＴＦＩＴを用いて、ファーマコフォアと以前の研究のβ／γ−グロビンプロモーター駆動レポーター遺伝子アッセイで不活性と確認されている４つの化合物との間のベストマッチを決定した。
【０１６６】
次にＴＦＩＴを用いて、β／γ−グロビンプロモーター駆動レポーター遺伝子アッセイで活性であった５つの追加の化合物がいかに良くテンプレートとマッチするかを決定した。そのテンプレートを用いて試験用の新規化合物を設計及び選択した。利用できる化合物データベースから化合物を選択し、それらをＴＦＩＴを用いてテンプレートにフィットさせることによって評価した。
【０１６７】
モデリングから生まれた化合物をβ／γ−グロビンプロモーターのレポーター遺伝子アッセイで試験したところ、アッセイで統計的に有意な活性を有することが分かった（表１）。表１に示した全化合物とも（未処理の対照より）約１００％〜２００％の％γグロビンプロモーターの誘導を示した。
【０１６８】
【表１−１】
2009536659.tif 000044
【０１６９】
【表１−２】
2009536659.tif 000045
【０１７０】
次に、“擬似”受容体を、オリジナルのファーマコフォアテンプレートをより精密にする(refine)ことによってファーマコフォアの周りに構築した。２つの最も活性な新規化合物を追加することによって新しいテンプレートを構築した。それらの化合物は主としてそれらが含有する追加の構造情報のゆえに選ばれた。
【０１７１】
“擬似”結合部位はＦＬＯを用いて構築された。この“擬似”結合部位は、リガンドと水素結合を形成するために選ばれた官能基と、結合部位の疎水性表面を擬似すると思われる官能基とで構成された。リガンドの酸性基と水素結合を形成するのにグアニジニウム基が選ばれた。結合部位の水素結合ドナーを擬似するのにはピロール基が使用された。これらの基をテンプレート分子の周囲に配置し、化学的に相補のリガンド原子に１０ｋＪの拘束エネルギーで固定した。ＦＬＯの“擬似”プログラムで自動的に残りの体積をプロパンで満たし、結合部位の疎水性表面を擬似した。次にこの構造に数回の力学処理を施した。
【０１７２】
テンプレート原子を取り除くと、プロパンの殻（シェル）、ピロール基及びグアニジニウム基によって受容体の結合部位が表現された。適度の結合部位のフレキシビリティを確保するために、結合部位の原子を分子力学の力場を用いて動かし、追加のフラットウェル拘束［半径０．５Å、クワドラティック（quadratic）ペナルティ２０ｋＪ／Å２］を印加した。
【０１７３】
“擬似”結合部位を試験するために、２０の化合物（β／γ−グロビンプロモーターのレポーター遺伝子アッセイで活性な１４化合物及び不活性な６化合物）を、ＦＬＯ＋のドッキングモジュールＳＤＯＣＫ＋を用いて結合部位モデルにドッキングさせた。各ドッキングコンフォメーションについて、ＦＬＯ＋で予測結合自由エネルギーを、接触エネルギー、水素結合エネルギー、極性脱溶媒和エネルギー、バンピング、内部エネルギー及びエントロピーからなる経験的スコアリング機能を用いて算出した。最も活性な化合物の場合、予測自由エネルギー（ｐｌ又は−ｌｏｇＫiとして報告）は、６．６〜６．９の間に入り、水素結合エネルギーは７．４〜８．９ｋＪ／ｍｏｌであった。４つの不活性化合物のｐｌ値は５．６〜６．２の範囲で、水素結合エネルギーは５．６〜７．０ｋＪ／ｍｏｌであった。ｐｌと水素結合エネルギーの組合せを用いて活性化合物と不活性化合物を区別した。
【０１７４】
次に、スクリーニング用の化合物を１３，０００の市販化合物のデータベースから選択した。酸基と２４個未満の重原子を有する分子のみを選択した結果、６３０の化合物が得られた。これらの化合物をＳＤＯＣＫ＋を用いて結合部位にドッキングさせた。ＦＬＯ＋を用いて結合モードを採点し、各化合物についてベスト１０のコンフォメーションを目視検査用に取っておいた。
【０１７５】
ｐｌと水素結合エネルギーを基準として用いて、３０の化合物をインビトロ試験用に選択した。これらの化合物のスコアは、ｐｌ  ５．１（水素結合エネルギー  −８．１ｋＪ／ｍｏｌ）〜ｐｌ  ８．８（水素結合エネルギー  ９．４ｋＪ／ｍｏｌ）の範囲であった。これらの化合物のうちの２６を入手し、試験した。表２に、その２６の化合物のβ／γ−グロビンプロモーターのレポーター遺伝子アッセイの結果を示す。‘＊’は非処理対照と比べてγグロビンプロモーターの誘導が８０〜１００％増加；‘＊＊’は１００％〜２００％増加；そして‘＊＊＊’は２００％を超えて増加したことを示す。
【０１７６】
【表２−１】
2009536659.tif 000046
【０１７７】
【表２−２】
2009536659.tif 000047
【０１７８】
【表２−３】
2009536659.tif 000048
【０１７９】
実施例２：
インビトロにおける胎児性グロビンｍＲＮＡ発現の刺激
この実施例では、レポーター遺伝子アッセイ及び分子モデリングによって活性と予測された試験化合物がインビトロの培養細胞中で胎児（ガンマ）グロビンのｍＲＮＡに顕著な増加をもたらすことを示す。さらに、必要な濃度は先代のインデューサーに必要とされる濃度（１００〜２００マイクロモル）より著しく低く（５〜４０マイクロモル）、これらの化合物を治療用組成物及び薬理組成物としてより適切なものにしている。
【０１８０】
γ−グロビンのｍＲＮＡは、対照及び臍帯血から培養された処理赤血球コロニーでＲＴ−ＰＣＲによって分析した。
各化合物による非処理の対照レベルと比較した胎児グロビンｍＲＮＡの誘導（増加）を以下の表３に示す。化合物ＹのＲエナンチオマーは胎児グロビン誘導作用を示したが、Ｓエナンチオマーは（同じ）３培養物のうちの２つで胎児グロビンを誘導しなかった。
【０１８１】
【表３】
2009536659.tif 000049
【０１８２】
これらの胎児グロビン誘導レベルは以前に報告された誘導剤による誘導より高く、しかも低濃度で起きている。すなわち、これらの物質は高い効力を有している。
関連の研究で、相対的なルシフェラーゼレポーター遺伝子誘導、γ−グロビン遺伝子誘導、及びＦ細胞産生をいくつかの候補化合物について試験した。試験化合物の相対的なインビトロγ−グロビン遺伝子レポーター刺激は次の通りであった。化合物Ｐ＞Ｍ＞Ｗ＝Ｒ＝Ｙ。試験化合物の相対的なインビトロγ−グロビン遺伝子誘導は次の通りであった。Ｐ＞Ｒ＝Ｍ＞Ｙ＞Ｗ＞。相対的なインビトロＦ細胞産生は次の通りであった。Ｗ＞Ｙ＞Ｒ＞Ｍ＞Ｐ。Ｆ細胞産生に関する相対的効力は次の通りであった。Ｒ＞Ｍ＞Ｙ＞Ｐ＞Ｗ。
【０１８３】
実施例３：
インビトロにおける赤血球系細胞及び骨髄性細胞の成長に及ぼす影響
この実施例では、レポーター遺伝子アッセイ及び分子モデリングによって活性と予測された試験化合物が、赤血球系及び骨髄性コロニーの数又は様々な培養条件下で様々な起源のインビトロ培養細胞において胎児グロビンを発現する細胞の割合に顕著な増加をもたらすことを示す。本明細書中に記載したその他のインビトロ試験と同様、これらの生物学的効果に必要な濃度は、先代のインデューサーに必要とされる濃度（１００〜２００マイクロモル）より著しく低く（５〜４０マイクロモル）、これらの化合物を治療用組成物及び薬理組成物としてより適切なものにしている。
【０１８４】
分子モデルでγ−グロビンインデューサーと予測された化合物を、一連のアッセイで、１）胎児グロビン遺伝子プロモーターからの活性を刺激する活性（この作用で鎌状赤血球症及びベータサラセミアを改善できる）、及び２）赤血球系細胞又は骨髄性細胞の成長及び増殖を刺激することに対する何らかの効果（この作用で血液細胞の欠乏を治療できる）における活性を評価した。
【０１８５】
ヒトの臍帯血又は数種類の末梢血由来の赤芽球バースト形成単位（ＢＦＵ−Ｅ）（赤芽球前駆細胞）及び顆粒球−マクロファージコロニー形成単位（ＣＦＵ−ＧＭ）（骨髄コロニー）を、半固形培地又は二相懸濁培地中で、造血成長因子が高濃度（例えばエリスロポエチン３Ｕ／ｍｌ）又は低濃度（ＢＦＵ−Ｅ細胞の増殖は、これらの実験系で標準的な３Ｕ（又は３０００ｍＵ）／ｍｌではなく少量のエリスロポエチン（０．５Ｕ／ｍｌ）の存在下で発達するコロニーの計数によって評価した）で含まれる場合又は含まれない場合で培養した。実験は、１）ベースラインで（及び非処理対照培養物において）可変レベルの胎児グロビンを発現し、様々な個別応答の可能性を示すβ−サラセミア対象から、２）ベースラインで（及び非処理対照培養物において）４０〜５０％の胎児グロビンを発現する正常臍帯血サンプルから、３）非処理対照培養物において及びベースラインで低レベルの胎児グロビンを発現する正常成人末梢血から単離したＣＤ３４＋細胞から、及び４）ヒドロキシウレアによる治療を受けている鎌状赤血球症対象の末梢血から採取したサンプルで実施した。これらの生物学的サンプルは、ヒト対象における胎児グロビン発現を刺激することにおいて様々な困難の可能性を提供している。
【０１８６】
実験１：造血コロニーを試験化合物がある場合又はない場合（＋／−）で計数して、造血成長因子のみの存在下で発達した同じ対象由来のコロニー（非処理対照コロニー）と比較し、胎児グロビンを発現している細胞（Ｆ−細胞）の割合をＦＡＣＳｃａｎ分析によって分析した。化合物Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｔ、２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｆ及び３−（５−クロロチエン−３−イル）アクリル酸は、いずれもＦ−細胞の割合に非処理対照のＦ−細胞のパーセンテージを超える顕著な増加を、該化合物で胎児グロビンｍＲＮＡの誘導及び赤血球コロニー数の増加に要するのと同じ低濃度でもたらした。
【０１８７】
実験２：ベータサラセミア対象由来の赤血球コロニーを、造血成長因子の最適パネルのみで何の試験化合物もない場合（対照）、又は試験化合物Ｍ、Ｐ、Ｔ、２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＡＫ、ＡＣ、又はＡＩのうちの一つがある場合のいずれかで培養した。リストアップした試験化合物はいずれも、成長因子の最適パネルのみで成長させた対応対照の培養物と比べてコロニーの数を増やした。コロニー数は、対照培養物より（％ＢＦＵ−Ｅ／対照）２５％〜２３０％増加した。リストアップした各試験化合物は、少なくとも５人の異なる対象の血液で試験し、その差は統計的に有意であった。
【０１８８】
関連の研究で、臍帯血から培養したＢＦＵ−Ｅを、化合物Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ＡＩ、Ｆ、又は３−（５−クロロチエン−３−イル）アクリル酸がある場合又はない場合で試験した。試験化合物はいずれも対照と比べてコロニー数の増加を誘導した。この研究では、試験化合物は同じ供給源由来の対照培養物より５０〜２５０％多いコロニーをもたらした。
【０１８９】
実験３：代表的新規化合物Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＡＩは、同一個人由来の非処理骨髄コロニーの対照と比べて骨髄コロニーの産生も刺激した。対照コロニーは、チャコール吸収ウシ胎仔血清とベータメルカプトエタノールとＢＳＡ入りのイスコブ変法ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）メチルセルロース培地中で、骨髄造血を支持する成長因子を加えない培養物中に確立された。赤血球コロニーの増加に要するのと同じ濃度の新規化合物と培養した臍帯血に、３０〜７５％の新(de novo)骨髄コロニーの増加が観察された。
【０１９０】
実験４：成人血から培養された赤血球系細胞はＨｂＦ発現が低く、グロビン発現に関して変更するのは最も難しい。この実験では、代表的試験化合物の存在下又は不在下で成人血から培養された赤血球系細胞について分析した。
【０１９１】
赤血球系細胞は、精製ＣＤ３４＋細胞を、Ｆｌｔ−３リガンドと幹細胞因子（ＳＣＦ）とＩＬ−３の中で７日間培養することによって生成させ、次いでＥＰＯ中で１４日間成長させた。処理のために、細胞をＴ７５フラスコで上記のように培養した後、８日目に複数のフラスコに分け、試験化合物による処理を開始した。化合物Ｐ又はその他の試験化合物をストック溶液から希釈し、マイクロリットル体積のストックを各培養フラスコに加えて最終作用濃度とした。細胞を２日毎に血球計のカウントによって計数した。ＲＮＡを２日毎に１０６個の細胞からＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて収穫し、Ｏｐｔｉｃｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒ装置（ＭＪ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）でＩＱ  ＳｙｂｒＧｒｅｅｎ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘを用いてｑＲＴ−ＰＣＲを実施した。サンプルは三重にアッセイし、装置からの生データはＬａｒｉｏｎｏｖらが提唱した方法を用いて分析した。ベータ−アクチンとＧ３ＰＤを対照としてアッセイした（ハウスキーピング遺伝子）。ヘモグロビンの分離は、陽イオン交換ＨＰＬＣにより３５×４．６ｍｍ；３ｍｍ  ＰｏｌｙＣＡＴ  Ａカラム（Ｎｅｓｔ  Ｇｒｏｕｐ）を用いて、Ｃｈｅｒｙｌ  Ｒｏｇｎｅｒｕｄ及びＣｈｉｎｇ−Ｎａｎ  Ｏｕによる以前の記載通りに、そしてカラム製造業者の概説通りに実施した。
【０１９２】
ＱＰＣＲプライマーは、α−グロビン、β−グロビン、γ−グロビン、β−アクチン及びＢ３ＰＤの公知配列を用いて設計した。プライマーは少なくとも一つのエキソンをまたぐように設計された。
【０１９３】
結果は、赤血球系細胞が赤血球相(erythroid phase)の１２〜１４日にピークに達したことを示した。細胞のカウントはエリスロポエチンのみで培養した対照細胞に比べて２０マイクロＭの化合物Ｐで増加した。化合物Ｐを異なる用量で比較すると、アルファグロビンの産生／発現には何の影響もないが、同一用量でベータグロビンの産生は胎児グロビンｍＲＮＡ発現の増加に付随して逆比例的に減少することが分かった。活性はガンマ（胎児）グロビンの誘導に特異的で、それに伴いベータグロビンは逆比例的に減少した。ヘモグロビンＦタンパク質レベルは化合物Ｐの用量依存的に増加し、ちょうど一サイクルの赤血球分化をした同一対象の非処理対照培養物と比べて、胎児グロビンの発現に１９倍の増加が１００マイクロモルの化合物Ｐでもたらされた。
【０１９４】
実験５：追加の研究で、臍帯血サンプルから培養された赤血球コロニーの比較成長を、成長因子のみを添加して又は試験化合物を添加して評価した。
臍帯血サンプルから培養された赤血球コロニーの、標準的成長因子のみを添加した場合（対照）、又は試験化合物もしくはアルギニンブチレート（ＡＢ）（ＡＢはコロニー数を減らす）を添加した場合の条件下での比較成長である。対照及び試験培養物は、同一成長因子（ＥＰＯ及びＩｌ−３）入りの同一サンプルから確立し、試験化合物を添加した。試験した化合物は、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ＡＩ、Ｆ及び３−（５−クロロチエン−３−イル）アクリル酸であった。陽性の増殖剤であることが以前に示されている二つの化合物も比較のために含めた。試験した化合物は、化合物ＡＩ及び３−（５−クロロチエン−３−イル）アクリル酸以外はすべて、赤血球コロニー数を対照数より少なくとも２５％増加させ、統計的に有意であった。これらの結果は、試験化合物は最大の成長因子の条件下でも貧血がなくても赤血球の産生を刺激することを示している。
【０１９５】
実験６：骨髄成長を抑制し、赤血球産生を低減する化学療法薬のヒドロキシウレア（ＨＵ）による治療を受けている４人の鎌状赤血球症対象の末梢血由来の赤血球コロニーを、単独で又は試験化合物Ｍ、Ｐ、２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、Ｖ、Ｗ、Ｙ（ラセミ混合物）もしくはＡＩを加えて培養した。Ｌ−アルギニンを中性対照として添加したが、赤血球コロニーの数に何の影響もなかった。アルギニンブチレート（ＡＢ）、フェニルアセテート（ＰＡ）、及びヒドロキシウレア（ＨＵ）を添加すると、対照の状態と比較して赤血球コロニーの数が減少した。
【０１９６】
以下の表５にまとめたように、試験化合物Ｍ、Ｐ、２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、Ｖ、Ｗ、Ｙ（ラセミ混合物）又はＡＩを添加すると（表５に示した濃度で）、赤血球コロニーの数が対照の状態より少なくとも２５％増加した。＊の印のついた化合物は有意差がある。２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸と化合物Ｖは、統計的評価に追加のサンプルを必要とするが、異なる対象の培養物３／３に正の効果があった。これらの所見は、試験化合物が特に貧血及び骨髄抑制の状態で赤血球系細胞の産生を刺激することを示している。
【０１９７】
【表４】
2009536659.tif 000050
【０１９８】
要するに、本実施例に記載の実験は、代表的な試験化合物は、貧血、鎌状赤血球貧血及びベータサラセミアを含む血液状態に関連する培養条件下で、様々な起源由来のインビトロ培養細胞において、赤血球及び骨髄コロニーの数又は胎児グロビン発現細胞の割合に顕著な増加をもたらすことを示している。
【０１９９】
実施例４：
非ヒト霊長類モデルにおけるインビボ効果
化合物Ｐ、Ｙ及びＷについて、胎児グロビン発現又は血液細胞の産生のいずれかを刺激することにおけるこれらの候補化合物の機能活性をヒト以外の霊長類モデルで評価した。以下に記載のように、これらの研究で、胎児グロビン発現及び血液細胞産生を誘導することに関する化合物の強力なインビボ活性が示された。
【０２００】
幼若ヒヒに静脈及び動脈カテーテルを挿入し、一定量の血液を毎日瀉血してベースラインの正常ヘモグロビンレベル１２〜１３ｇ／ｄｌから、ヘモグロビンレベル７．０〜７．５ｇ／ｄｌの貧血状態を維持した。抜き取った血液量を置換するために生理食塩水を注入した。この程度の瀉血で血液量は１０〜２０日毎に入れ替わる。
【０２０１】
胎児グロビンのｍＲＮＡを試験化合物の投与前後にベースラインの貧血で分析した。グロビン鎖タンパク質合成でｍＲＮＡの所見を確認した。
安定レベルの貧血を確立後、試験化合物を１日１回静脈内又は経口のいずれかで投与し、血液を動脈カテーテルを通して抜き取って、グロビンｍＲＮＡの分析又はＨＰＬＣ−ＭＳによる血漿中の試験化合物の分析に供した。薬物動態プロフィールを血漿中濃度から確立し、試験化合物の経口バイオアベイラビリティ（静脈内及び経口の血漿中濃度間の曲線下面積を比較して）を決定した。
【０２０２】
化合物Ｍ（１００ｍｇ／ｋｇ）、Ｐ（２５ｍｇ／ｋｇ）、２−メチル−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸（１００ｍｇ／ｋｇ）、Ｗ（１００ｍｇ／ｋｇ）、及びＹ（１０ｍｇ／ｋｇ）の薬物動態プロフィールは、これらの化合物が耐容可能な１回経口量の投与後＞８時間、治療濃度を十分上回る濃度を持続することを示した。ヒトの相当量はヒヒの用量の２０〜５０％である。化合物Ｐ（２５ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｙ（１０ｍｇ／ｋｇ）はそれぞれ並外れて低い用量しか必要としなかった。以前に報告された化合物は胎児グロビンの誘導に典型的には１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／用量を必要とする。特に化合物Ｙは、望ましくないほど高い初期バースト濃度も生じず、２４時間を超えて持続する。ヒトの相当量はヒヒの用量の１０〜２０％である。従って、化合物Ｙの場合、ヒト相当量は１〜２ｍｇ／ｋｇとなり、医薬組成物にとって非常に好適な用量である。
【０２０３】
化合物Ｐ及び化合物Ｙで貧血ヒヒを処置すると、３〜６倍のγ−グロビンｍＲＮＡ発現を誘導した。先代の化合物は典型的には胎児グロビンｍＲＮＡを２倍しか誘導しない。
更なるインビボ研究で、化合物ＡＫ、Ｙ及びＭをヒヒで評価したところ、耐容可能な低用量で胎児グロビン発現に顕著な増加を示した。前の実施例に示したように、これらの３化合物はいずれもインビトロで赤血球系細胞の増殖を刺激し、経口投与後の好ましい薬物動態プロフィールも有している。該化合物を貧血ヒヒに投与し、鎌状赤血球貧血及びベータサラセミアの病理を改善することが知られている胎児グロビンの誘導に及ぼす薬力学的効果を研究した。
【０２０４】
貧血ヒヒ５００２において、ベースラインの胎児グロビンｍＲＮＡは、ＲＮアーゼプロテクション法による検定で２６％の非アルファ−グロビンであった。５ｍｇ／ｋｇ／用量の化合物Ｙで処置すると、胎児グロビンｍＲＮＡは４８％の非アルファ−グロビンに増加し、ベースラインレベルよりも８５％増大した。５０ｍｇ／ｋｇの化合物ＡＫで処置すると５１％の胎児グロビンｍＲＮＡに増加を誘導し、ベースラインレベルよりも９６％増大した。４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｍで処置すると６７％の胎児グロビンｍＲＮＡに増加を誘導し、ベースラインレベルよりも２５７％増大した。ヒトの相当量はこれらの用量の２０％、又はそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は８ｍｇ／ｋｇである。従って、これら３化合物は、ヒト対象が容易に耐容可能な用量で医薬組成物に非常に適切である。
【０２０５】
関連の研究で、化合物Ｐを、ベースラインの胎児グロビン発現がなくベータグロビンとして１００％のグロビン発現を示している瀉血された貧血ヒヒで評価した。化合物Ｐによる処置で、７％の胎児グロビンが誘導され、同時にベータグロビン発現が減少した。
【０２０６】
これらの所見から、これらの化合物はベータ異常ヘモグロビン症及びサラセミアの治療のための優れた候補化合物であることが分かる。
【０２０７】
実施例５：
インビボトランスジェニックマウスモデルにおける胎児グロビン発現の誘導
この実施例では、化合物Ｗがトランスジェニックマウスモデルでヒト胎児グロビンｍＲＮＡの発現とヘマトクリットを増加させることを示す。
【０２０８】
ヒト胎児グロビン遺伝子とマイクロ遺伝子座調節領域（ＬＣＲ）を含有するトランスジェニックマウスを無処置（対照）か又は試験化合物で処置し、γ−グロビンｍＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲによって分析した。マイクロ−ＬＣＲ−２０１  ガンマ−グロビン遺伝子プロモーターを導入したトランスジェニックマウスに化合物ＷをＩＰ（腹腔内）注射によって１日１回、週５日、２週間投与し、ガンマ−グロビンｍＲＮＡをｑＰＣＲによって検定した。ヘマトクリットは週１回分析した。以下の表４にまとめたように、初期実験で対照と化合物Ｗ処置マウスの間にはヒト胎児グロビンｍＲＮＡの発現及びヘマトクリットに有意の差が見られた。
【０２０９】
【表５】
2009536659.tif 000051
【０２１０】
実施例６：
化合物Ｙのエナンチオマーの合成
【０２１１】
【化４３】
2009536659.tif 000052
【０２１２】
セシウムチオベンゾエート．チオ安息香酸（５０．０ｇ、３６１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３６２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を全固体が溶解するまで１０分間撹拌した。得られた溶液を回転蒸発器(rotovap)上で濃縮した。固体残渣を５００ｍＬのアセトンで希釈し、白色固体（ＣｓＨＣＯ３）をろ過して除去した。このプロセスを２回繰り返して確実にすべてのＣｓＨＣＯ３を除去した。次にアセトンを濃縮してセシウムチオベンゾエート（Ｓｔｒｉｊｔｖｅｅｎ，Ｂ．；Ｋｅｌｌｏｇｇ，Ｒ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３６６４）を黄色固体として得た（８１．５ｇ、８３％）。
【０２１３】
【数１】
2009536659.tif 000053
【０２１４】
【化４４】
2009536659.tif 000054
【０２１５】
（Ｒ）−２−ベンゾイルチオ−３−メチルブタン酸．（Ｓ）−（−）−２−ブロモ−３−メチル酪酸（４．２０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１ｍＬ）中溶液にセシウムチオベンゾエート（６．０８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた溶液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（４×４０ｍＬ）。エーテル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をヘキサンから再結晶して（Ｒ）−２−ベンゾイルチオ−３−メチルブタン酸を淡黄色固体として得た（４．０５ｇ、７５％）。
【０２１６】
【数２】
2009536659.tif 000055
【０２１７】
全スペクトルデータとも以前公表のものと同一であった（Ｓｔｒｉｊｔｖｅｅｎ，Ｂ．；Ｋｅｌｌｏｇｇ，Ｒ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３６６４）。
【０２１８】
【化４５】
2009536659.tif 000056
【０２１９】
（Ｓ）−２−ベンゾイルチオ−３−メチルブタン酸．（Ｒ）−（＋）−２−ブロモ−３−メチル酪酸（４．２０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１ｍＬ）中溶液にセシウムチオベンゾエート（６．０８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた溶液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（４×４０ｍＬ）。エーテル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をヘキサンから再結晶して（Ｓ）−２−ベンゾイルチオ−３−メチルブタン酸を淡黄色固体として得た（３．８９ｇ、７２％）。
【０２２０】
【数３】
2009536659.tif 000057
【０２２１】
【化４６】
2009536659.tif 000058
【０２２２】
（Ｒ）−２−メルカプト−３−メチルブタン酸．（Ｒ）−２−ベンゾイルチオ−３−メチルブタン酸（４．０５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中溶液に３ＭのＮＨ４ＯＨ水溶液（６８ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を２ＭのＫＯＨ水溶液（６８ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して（６×７０ｍＬ）、ベンズアミドを除去した。次に水性層を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して（Ｒ）−２−メルカプト−３−メチルブタン酸を白色固体として得た（２．１０ｇ、９２％）。
【０２２３】
【数４】
2009536659.tif 000059
【０２２４】
【化４７】
2009536659.tif 000060
【０２２５】
（Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルブタン酸．（Ｓ）−２−ベンゾイルチオ−３−メチルブタン酸（３．８９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中溶液に３ＭのＮＨ４ＯＨ水溶液（６５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を２ＭのＫＯＨ水溶液（６５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して（６×６５ｍＬ）、ベンズアミドを除去した。次に水性層を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×６５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して（Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルブタン酸を白色固体として得た（２．００ｇ、９１％）。
【０２２６】
【数５】
2009536659.tif 000061
【０２２７】
【化４８】
2009536659.tif 000062
【０２２８】
（Ｒ）−化合物Ｙ．（Ｒ）−２−メルカプト−３−メチルブタン酸（２．１０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、３７．６ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（３．４２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた（Ｆｕｋｕｄａ，Ｓ．；Ａｋｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．；Ｈｏｒｉ，Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，４７６８を若干変更した方法；４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンはＡｌｄｒｉｃｈより市販されている）。該混合物を室温に温め、１時間撹拌した。得られた溶液を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエントカラム、酢酸エチル−ヘキサン、１：５→１：１→１：０）で精製し、（Ｒ）−化合物Ｙを白色結晶として得た（３．７７ｇ、８８％）。
【０２２９】
【数６】
2009536659.tif 000063
【０２３０】
【化４９】
2009536659.tif 000064
【０２３１】
（Ｓ）−化合物Ｙ．（Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルブタン酸（２．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、３５．８ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４，６−ジメトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン２，３（３．２５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温に温め、１時間撹拌した。得られた溶液を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエントカラム、酢酸エチル−ヘキサン、１：５→１：１→１：０）で精製し、（Ｓ）−化合物Ｙを白色結晶として得た（３．６５ｇ、９０％）。
【０２３２】
【数７】
2009536659.tif 000065
【０２３３】
実施例７：
化合物ＹのＳエナンチオマーの選択的活性
化合物Ｙは天然にはラセミ混合物で存在し、前述した非常に好ましいＰＫ特性を有する。ここに記載の実験で、化合物ＹのＳエナンチオマーは赤血球系細胞の増殖を著しく刺激するが、Ｒエナンチオマーは細胞増殖を刺激しないことを示す。化合物ＹのＲエナンチオマーは胎児グロビン発現の刺激に活性を有する（表３参照）。
【０２３４】
化合物ＹのＳエナンチオマーの増殖活性を３つの個人供給源の末梢血から培養したインビトロの赤血球コロニーで試験した。供給源は、ヒドロキシウレアを服用し内因性の赤血球産生が抑制されている鎌状赤血球貧血対象、正常成人被験者、及び二つの臍帯血サンプルであった。赤血球培養物は、低濃度のエリスロポエチン（０．５Ｕ／ｍｌ）のみを、及びそれと共に一方又は他方の化合物Ｙのエナンチオマー又はラセミ混合物を用いて、又は高濃度のＥＰＯ（３単位／ｍｌ＝３０００ｍＵ／ｍｌ、正常の生理学的濃度の１００倍）を用いて確立した。
【０２３５】
高ＥＰＯ中に確立された培養物は、低ＥＰＯ中ラセミ混合物又は低ＥＰＯ中Ｒエナンチオマーで確立された培養物より２５〜４５％（平均３５％）多いコロニーを生じた。化合物ＹのＳ−エナンチオマーを同じ濃度で添加すると、ラセミ混合物中より平均４５％多い赤血球コロニーが得られた（範囲３８〜５０％）。従って、Ｓエナンチオマーはインビトロで赤血球コロニーの増殖刺激活性を示す。
【０２３６】
実施例８：
分子作用機構
理論にとらわれるのではないが、本明細書中に記載の化合物は、以下でさらに解明する通り、新規で高度に特異的な分子作用機構によって働いていると考えられる。
【０２３７】
赤血球クルッペル様因子(erythroid kruppel-like factor)、ＥＫＬＦは、哺乳動物のベータ様グロビン遺伝子スイッチングのための必須転写因子であり、そのジンクフィンガーのプロモーターへの結合を通じて成人ベータ−グロビン遺伝子の転写を特異的に活性化する。転写因子ＥＫＬＦは、本明細書中に記載の化合物によるガンマグロビン遺伝子の活性化のためにも必要とされることが分かった。ＥＫＬＦはこれまで主にベータ（成人）グロビン遺伝子を活性化すると考えられていた。転写因子ＥＫＬＦは、本明細書中に記載の化合物によってガンマ−グロビン遺伝子プロモーターに活発に動員される。ヒトＳＷＩ／ＷＮＦ複合体は、ヌクレオソームの構造をＡＴＰ依存的に再構築（リモデリング）することによって遺伝子発現を調節する広く存在する多量体の複合体である。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体は、二つのコアＡＴＰアーゼ、ＢＲＧ１又はＢＲＭのうちの一つを含有する。これらの複合体は、プロモーターのコンテクスト及び複合体の中味に依存して、配列特異的な転写因子と相互作用して標的遺伝子の活性化を促進又は抑制することができる。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体のクロマチン修飾コアＡＴＰアーゼＢｒｇ１は、本明細書中に記載の化合物によるガンマグロビン誘導に必要とされる。コアクチベーターＳＷＩ／ＳＮＦ複合体のクロマチン修飾ＡＴＰアーゼであるＢｒｇ１は、本明細書中に記載の化合物によってガンマ−グロビンプロモーターに活発に動員されるが、この動員はＥＫＬＦの存在に依存している。
【０２３８】
二つの化合物、化合物Ｐ及びＷを評価した。初代赤血球系細胞を強力なインデューサーである化合物Ｐに暴露すると、リプレッサー複合体のＨＤＡＣ３、ＮＣｏＲは、特異的に胎児グロビン遺伝子プロモーターから外れ、プロモーターの局所的高アセチル化がもたらされた。さらに、化合物への暴露により、赤血球クルッペル様因子（ＥＫＬＦ）とＢｒａｈｍａ関連遺伝子１（Ｂｒｇ１）ＡＴＰアーゼタンパク質のガンマ−グロビン遺伝子プロモーターへの動員が誘導され、ガンマグロビン遺伝子の選択的転写活性化がもたらされた。これは胎児（ガンマ）グロビン遺伝子プロモーターへの選択的効果であり、他の薬剤が起こしがちな全般化された広範な上位性効果又はベータグロビンプロモーターへの何らかの作用は起こさない。転写因子ＥＫＬＦと再構築複合体Ｂｒｇ１及びＰｏｌ  IIは、遺伝子の活性化に伴い該プロモーターに結合される。これに対し、ベータグロビン遺伝子プロモーターに対する作用はない。従って、これらの化合物は、当該グロビン遺伝子プロモーターに対してだけ高特異的な活性化効果を生じるので、ベータグロビン遺伝子疾患の療法を誘導するのに有益であり、標的化された分子活性を提供することになる。
【０２３９】
均等物
当業者であれば、ごく日常的な実験を用いて本明細書中に記載の具体的手法に対する多数の均等物を認識するであろう。又は確認できるであろう。そのような均等物は本発明の範囲に含まれるとみなされ、以下の特許請求の範囲によって網羅される。本願全体にわたって引用したすべての参考文献、特許、及び特許出願の内容は、引用によって本明細書に援用する。それらの特許、出願及びその他の文献中の適切な成分、プロセス、及び方法は本発明及びその態様のために選択できる。
【国際調査報告】
2009536659.tif 000092
2009536659.tif 000093
2009536659.tif 000094
2009536659.tif 000095
2009536659.tif 000096