(57)【要約】本発明の一態様は、プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩を含有する溶液を含む薬剤であって、前記溶液を構成する少なくとも一種の溶媒がプレコナリル溶解グリセリド油で、該溶液はエアゾールミストとして吸入投与するのに適したものである薬剤を提供する。本発明の別の態様は、（ｉ）プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩を含有する少なくとも一種の溶液と、（ｉｉ）コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰剤、非ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ｓｙｋキナーゼ類似体、エキナシア、ビタミンＣ、およびビタミンＥからなる群の中の一種以上を含む薬剤を提供することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩を含有する溶液を含む薬剤であって、該溶液を含む少なくとも一種の溶媒がプレコナリル溶解グリセリド油であり、該溶液がエアゾールミストとして吸入投与するのに好適である薬剤。
【請求項２】
前記プレコナリルを含有する溶液は、カプリン酸およびカプリル酸の混合物とグリセリンをエステル化することによって作製され得るトリエステルを含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記トリエステルは、約３０ｗｔ％から約４５ｗｔ％のカプリン酸および約５０ｗｔ％から約６５ｗｔ％のカプリル酸を含む飽和脂肪酸の混合物から調製したトリグリセリドを含み、該脂肪酸混合物の約５ｗｔ％までは、集合的にＣ６、Ｃ１２およびＣ１４の鎖長を有する脂肪酸からなる、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
フランカルボン酸モメタゾン、デクサメタゾーン、ブトキシカート、ロフレポニド、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、レテプレドノル、トラムシノロンからなる群から選択される少なくとも一種のコルチコステロイドを更に含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項５】
前記コルチコステロイドがフランカルボン酸モメタゾンである、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
プソイドエフェドリン、フェニパノロミン、レブメタンフェタミン、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、オキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩、塩酸フェニレフリン、プロピルヘキセドリン、塩酸キシロメタゾリンからなる群から選択される少なくとも一種の充血除去剤を更に含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項７】
前記充血除去剤が、オキシメタゾリンまたは塩酸オキシメタゾリンである、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
前記充血除去剤が、前記プレコナリルを含有する溶液に懸濁物として存在するオキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項９】
前記充血除去剤が、前記プレコナリルを含有する溶液で乳状化された水溶液として存在するオキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１０】
溶解したコルチコステロイドを有し、請求項１から３のいずれか一項に記載のプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤で乳状化された、水性担体を含む経鼻吸入剤であって、必要に応じて充血除去剤を含む、経鼻吸入剤。
【請求項１１】
前記水性担体は、平均分子量が約１０，０００から約３６０，０００ダルトンであるポリビニルピロリドンとその混合物を約０．５から約１５ｗｔ％、およびポリエチレングリコールを約１０ｗｔ％まで含む、請求項１０に記載の吸入剤。
【請求項１２】
鼻用充血除去剤を含む吸入剤であって、ここで
ａ．前記水性担体が微晶質セルロースと、アルカリ金属カルボキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドンポリマーおよびその混合物から選択されるポリマーを含む揺変性組成物を含み、
ｂ．前記コルチコステロイドがモメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、デクサメタゾーン、ブトキシコート、ロフレポニド、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノルおよびトリアムシノロンから選択され、そして
ｃ．前記鼻用充血除去剤がオキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、
請求項１１に記載の吸入剤。
【請求項１３】
前記水性担体は、せん断応力の除去後２０秒以内に１０倍の粘度増加をもたらすように選択された量の微晶質セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースを含む、請求項１２に記載の吸入剤。
【請求項１４】
コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰剤、非ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ｓｙｋキナーゼ類似体、エキナシア、ビタミンＣ、およびビタミンＥからなる群の中の一種以上を更に含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１５】
アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェミラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ドキシルアミン、ジフェンヒドラミン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、トリプロリジン、およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される少なくとも一種の抗ヒスタミン薬を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１６】
前記抗ヒスタミン薬がデスロラタジンおよびロラタジンから選択される、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１７】
アンブロキソール、グアイアフェネシン、抱水テルピン、グアイコールスルホン酸カリウム、カルボシスチエンからなる群から選択される少なくとも一種の去痰剤を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１８】
アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、テノキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、スリンダク、ジフルニサル、チアプロフェン酸、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、アセクロフェナク、ドロキシカム、オキサプロジン、フロクタフェニン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、フルルビプロフェン、トルメチン、およびフェンブフェンからなる群から選択される少なくとも一種の非ステロイド抗炎症薬を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１９】
チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、メタンテリン、プロパンテリン、ジサイクロミン、スコポラミン、メチルスコポラミン、テレンゼピン、ベンズトロピン、ＱＮＸヘミオクサレート、塩酸ヘキサヒドロシラジフェニドール、およびピレンゼピンからなる群から選択される少なくとも一種の抗コリン作動薬を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２０】
抗菌薬、マクロライドおよびセファロスポリンからなる群から選択される少なくとも一種の抗生物質を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２１】
前記抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、フロフェニコール、ゲンタマイシン、エリソロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ツラスロマイシン、セフロキシム、セフチブテン、セフチオフル、デファドロキシル、アモキシシリン、ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤と組み合わせたアモキシシリン、スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、およびプロピオン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬剤を含む、エアゾール吸入剤形。
【請求項２３】
経鼻吸入用のエアゾールを供給する装置を含む、請求項２２に記載のエアゾール剤形。
【請求項２４】
経口吸入用のエアゾールを供給する装置を含む、請求項２２に記載のエアゾール剤形。
【請求項２５】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の第一の薬剤を含むエアゾール吸入剤形であって、該第一の薬剤は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰剤、非ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ｓｙｋキナーゼ類似体、エキナシア、ビタミンＣ、ビタミンＥ、およびこれらの二種以上の組み合わせからなる群の中の少なくとも一種を含む溶液または懸濁液を含む少なくとも一種の追加の薬剤を、同時、順次または別々に吸入投与するように充填されている、エアゾール吸入剤形。
【請求項２６】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬剤を含み、ネブライザーでの使用に適した吸入可能な組成物。
【請求項２７】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の第一の薬剤を含み、ネブライザーでの使用に適した吸入可能な組成物であって、前記第一の薬剤は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰剤、非ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ｓｙｋキナーゼ類似体、エキナシア、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびこれらの二種以上の組み合わせからなる群の少なくとも一種を含む溶液または懸濁液を含む少なくとも一種の追加の薬剤を、同時、順次または別々に吸入投与するように充填されている、吸入可能な組成物。
【請求項２８】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬剤の有効量の投与を含む、上気道のもしくは下気道のウイルス性疾患、炎症性疾患または閉塞性気道疾患の処置方法。
【請求項２９】
投与がネブライザーを用いて実施される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
投与が定量ポンプスプレー装置を用いて実施される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の少なくとも一種の薬剤を、該薬剤（類）を投与するための少なくとも一つの吸入装置とともに含む、薬剤キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な剤形のプレコナリルを単独でまたは一種以上の他の薬学的に活性のある薬剤と組み合わせて含有する調合物およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本章および本出願の他の箇所で引例を示したが、それはそうした引例が本発明の先行技術であると認めるものではない。プレコナリルは、１，２，４−オキサジアゾール３−［３，５−ジメチル−４−［３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）プロポキシ］フェニル］−５−トリフルオレメチル）として知られている。例えば、ＰＩＣＯＶＩＲ（登録商標）、ＶＰ６３８４３およびＷｉｎ６３８４３などの別の名前もある。プレコナリルは、ピコルナウイルス複製抑制剤であり、ライノウイルスに対して活性であることが示された新規化学物質（ＮＣＥ：ｎｅｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）である。メルクインデックスによれば、プレコナリルは、特許文献１に従って調製できる。これは参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００３】
風邪処置用の抗ウイルス剤としてのプレコナリルの有効性から、他の薬物とともに、および／または風邪、ウイルスによる呼吸器疾患および／または他の病状に伴う症候を緩和するある種の剤形でプレコナリルを投与することは、有益である。ＮＣＥ剤は、全身的に投与すると、安全上の問題を引き起こすことがある。従って、プレコナリルの投与に際し、例えば、ライノウイルス感染症に対抗する際には、この類の薬品を吸入するなど局所的に投与することが好ましく、例えば、上気道および／または下気道の処置には口から吸入（経口吸入送達）したり、副鼻腔および鼻粘膜の処置には鼻から吸入（経鼻吸入送達）する。
【０００４】
呼吸送達を目的とした薬剤は一般に、液体担体、例えば、水ベースまたは脂質ベースの担体を含んでいるものとすればよく、担体に治療薬を懸濁させたものと担体に治療薬を溶解させた溶液との両方が含まれる。かつては、経鼻吸入用に調合された薬剤は一般に水性であり、不溶性治療薬は水性懸濁液かまたは水溶性治療薬の水溶液のどちらかであった。治療薬の中には、経口吸入による投与に適した乾燥微粒子として調合されてきたものもある。
【０００５】
呼吸送達用の乾燥粉末および懸濁液の形態での投薬の一貫性と薬剤の有効性は、平均粒子径が小さく粒径分布が狭い構成粒子によって決まる。この点については、今までも議論されてきた。例えば、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ、Ｊ．Ｎ．，の非特許文献１、およびＭｅｙｅｒ、Ｋ．Ｃ．他の非特許文献２を参照のこと。加えて、粒状物質を用いた病状の効果的な局所処置は、粉末または懸濁液に含有された治療用化合物を、処置部位全域に効果的に分散させることができるかどうかによって制約を受ける。従って、懸濁液または乾燥粉末薬剤における平均粒子径および／または粒径分布に変化または影響を与える条件が、薬剤に含まれる治療薬の処置対象部位に対する分散性、一旦処方した後のその薬剤の生態利用率に影響を与えることがある。懸濁液を含む組成物は、凝集および／または凝固などによる物理的不安定性を免れない。乾燥粉末組成物は、保管中に凝固しやすい。加えて、粒状物質の局所使用は、使用部位全体に治療薬を分散させようとしても限界がある。この限界のために、粒子状治療薬の局所使用による処置は、病状によっては事実上不可能となっている。更に、多数の症候があり、それぞれが異なる治療薬に反応する病状の管理においては、多数の治療薬を処置部位に供給したほうが効率的で効果的な場合もある。２００５年８月３日出願の米国特許出願第１１／１９６，７４５号では、プレコナリルと様々な治療薬の組み合わせを論じているが、プレコナリル溶液を含む剤形、プレコナリルを揺変性担体に懸濁させた懸濁液を含む剤形のいずれについても、議論も提案もなされていない。なお、該出願は、その全体が参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００６】
プレコナリルは水性溶媒には不溶であり、それが理由で治療薬としてプレコナリルのみを含有する水性粒子懸濁液として調製されてきた。今までは、こうした懸濁液は、経鼻吸入で投与される場合には、鼻腔内に留まる性質に欠けていた。
【０００７】
目的
上記を鑑みるに、必要とされるのは、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤で、必要に応じて一種以上の追加の治療薬を含む薬剤である。また、必要とされるのは、例えば、定量式吸入器または吸入送達用の定量ポンプ吸入器によって、エアゾールの形態で送達することのできるプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤である。
【０００８】
また、必要とされるのは、プレコナリルの水性懸濁液で、必要に応じて一種以上の追加の治療薬を含む懸濁液である。この懸濁液は、経鼻吸入による投与に適した揺変的な性質と、投与後に鼻腔内に留まるのに十分な粘度とを有する。本発明によって上記および他の目的が達成され、ならびに／または上記および他の利点がもたらされる。
【特許文献１】米国特許第５，４６４，８４８号明細書
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，１４（１）．１９〜２６ページ
【非特許文献２】Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ａ．Ｊ．Ｄｏｍｂ編；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４，３４７〜３６７ページ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
従って、本発明の一態様においては、プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩を含有する溶液を含む薬剤が開示され、前記溶液は、プレコナリル溶解グリセリド油、プレコナリル溶解ヒドロフルオロカーボン、およびその２種以上の混合物からなる群から選択される少なくとも一種の溶媒を含む。
【００１０】
実施形態のいくつかにおいては、プレコナリルを含有する溶液は、カプリン酸およびカプリル酸の混合物をグリセリンでエステル化することによって作製され得るトリエステルからなる群から選択される一種以上の溶媒を含む。実施形態のいくつかにおいては、プレコナリルを含有する溶液は、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２テトラフルオロエタン、およびその混合物からなる群の中の少なくとも一種を含む。実施形態のいくつかにおいては、プレコナリルを含有する溶液は、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２（登録商標）（Ｓａｓｏｌ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．製、約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％のＣ８および約３０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のＣ１０を含む飽和脂肪酸の混合物を原料とするトリグリセリド）を含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、（ｉ）プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩を含有する少なくとも一種の溶液と、（ｉｉ）コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰剤、非ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ｓｙｋキナーゼ類似体、エキナシア、ビタミンＣ、およびビタミンＥからなる群の中の一種以上を含む薬剤を提供することである。
【００１２】
本発明の別の態様は、プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩を含有する溶液と、必要に応じて一種以上の追加の治療薬を含む薬剤を提供することである。その溶液は、吸入経路を通じて投与するのに適したものである。好ましい実施形態のいくつかにおいては、この薬剤は、プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩を含有する１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン溶液を含み、必要に応じて、それに付随してフランカルボン酸モメタゾンを含んでいてよく、必要に応じて塩酸オキシメタゾリンを懸濁させてもよい。実施形態のいくつかにおいては、この薬剤は、プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩を含有する溶液で乳状化されたオキシメタゾリンＨＣｌの水溶液を含む。
【００１３】
本発明の実施形態のいくつかにおいては、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤（本明細書では「プレコナリル薬剤」ともいう）それだけが、プレコナリル薬剤を投与するための装置に入れられている。実施形態のいくつかにおいては、プレコナリル薬剤および一種以上の追加の治療薬を含有する一種以上の別の薬剤が、プレコナリル薬剤をコルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰剤、非ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ｓｙｋキナーゼ類似体、エキナシア、ビタミンＣ、およびビタミンＥからなる群の中の一種以上を含む一種以上の別の薬剤と共に投与するための装置に充填されている。この装置は、プレコナリル薬剤と、共に充填された一種以上の別の薬剤とを同時、順次または別々に投与するようになっている。実施形態のいくつかにおいては、少なくとも一種のプレコナリル薬剤が、必要に応じてプレコナリル薬剤の投与に併せて同時、順次にまたは別々に投与すべき一種以上の追加の治療薬を含有する一種以上の別の薬剤と共に、キット形態でパッケージ化されており、このキットには、キットに入れたプレコナリル薬剤の吸入投与を容易にする装置が含まれている。
【００１４】
実施形態のいくつかにおいて、必要に応じて一種以上の追加の治療薬を含有するプレコナリル薬剤は、上気道のもしくは下気道のウイルス性疾患や炎症性疾患、閉塞性気道疾患の処置が必要な患者の処置に際し、単独で、または追加の治療薬を含有する一種以上の別の薬剤と共に投与される。
【００１５】
実施形態のいくつかにおいて、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤は、経口吸入および経鼻吸入から選択される吸入経路を通じて投与される。好ましい実施形態のいくつかにおいては、ネブライザー、定量ポンプスプレー装置、加圧定量吸入器から選択される装置を用いて投与を実施する。実施形態のいくつかにおいて、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤を投与するための吸入装置を用いる場合、この吸入装置を、必要に応じて経口または経鼻吸入経路から薬剤を投与する投与装置に適合させてもよい。一実施形態においては、一台の加圧定量吸入器が経鼻送達用に設計されたアクチュエーターと経口送達用に設計されたアクチュエーターとを切り替えるだけで経口吸入または経鼻吸入経路に適用できるようになっていてもよい。実施形態のいくつかにおいて、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤は、局所適用、例えば真皮用として提供される。
【００１６】
別の態様において、本発明は、鼻粘膜に投与するための定量ポンプスプレー装置で送達可能に調合された、プレコナリルの水性懸濁液と、必要に応じて一種以上の追加の治療薬とを含む薬剤を提供する。実施形態のいくつかにおいて、プレコナリルは、一種以上の追加の不溶性治療薬、例えば、フランカルボン酸モメタゾンと共懸濁され、必要に応じて一種以上の追加の水溶性治療薬、例えば、オキシメタゾリンＨＣｌを含有する。実施形態のいくつかにおいて、この薬剤懸濁液は、鼻粘膜に使用した場合に、投与後に「垂れ落ちない」性質を付与するのに十分な粘度を有する揺変性担体溶液を含む。
【００１７】
好ましい実施形態のいくつかにおいて、プレコナリルの水性懸濁液を含む薬剤は、水、プレコナリル、必要に応じてオキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩、約２．５〜約３．５重量パーセントの、微晶質セルロースとアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースとの混合物、および約０．５〜約５重量パーセントのポリビニルピロリドンを含む鼻スプレー組成物である。この組成物の複素粘度（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）は、高せん断条件が終了して約２０秒以内に、高せん断条件下で測定したときの組成物の最低複素粘度の少なくとも約１０倍に高くなる。
【００１８】
本発明のもう一つの態様は、眼科用組成物を提供することである。好ましい眼科用組成物は、液体、軟膏または水性ゲルを含む。好ましい一実施形態において、この組成物は、追加の治療薬（類）を水性液滴に溶解または懸濁させ、それをローションまたはペトロラタム、鉱油などを含む流動性を有する軟膏基剤に懸濁させた油中水型エマルジョンであり、この組成物は適当なプレコナリル溶解グリセリド油または適当なプレコナリル溶解ＨＦＣに溶解させたプレコナリルを含む。
【００１９】
実施形態のいくつかにおいて、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤が、液体の経口剤形で提供される。実施形態のいくつかにおいて、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤は、ゼラチンカプセルに入れて提供される。
【００２０】
本発明の他の利点は、当業者には明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明の説明に用いた用語の定義は以下の通りである。
【００２２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸、無機塩基、有機酸、有機塩基を含む薬学的に許容される酸または塩基から調製した毒性のない塩をいう。好適な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸である。適当な有機酸は、例えば有機酸の脂肪族類、芳香族類、カルボン酸類、およびスルホン酸類から選んでよく、その例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン（パモン）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸、およびガラクツロン酸がある。好適な無機塩基の例には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の金属塩が含まれる。適当な有機塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカイン）、リジンおよびプロカインから選ぶことができる。
【００２３】
「治療効果のある量」という成句は、疾患または病状の処置または管理において、投与されたときに、治療的有用性をもたらすためにそこに含まれる一種以上の薬学的に活性のある物質を一定量供給する薬剤の量を意味する。
【００２４】
剤形は、定量または単位量で供給された薬剤組成物の投与可能な形態のことであり、少なくとも一種の治療薬を、例えば、担体、希釈剤、および着色剤などの送達系を含む一以上の他の添加剤と共に含んでいる。剤形の例としては、カプセル、吸入用に供された定量のエアゾール、飲用に供された定量の液体が挙げられる。
【００２５】
これまでプレコナリルは、例えば、トウモロコシ油やエタノールといった、エアゾールを形成するのには適さない低極性の液体にのみ可溶であるとして知られていた。従って、これまでは、プレコナリルを含有する薬剤を吸入経路からの投与に適したものとするために、吸入投与用の微粒子の形態にしてプレコナリルを供給してきた。この例としては、唯一の治療薬としてのプレコナリルを液体担体、通常は水性担体に懸濁させて、エアゾールとして分散させる方法、プレコナリルを含む粉末吸入剤を空気流に同伴させる方法があり、いずれも吸入によって投与される。しかし、状況によっては、プレコナリルを粒子の形態で送達することは、例えば、風邪などのピコノウイルスによる病気の処置では都合が悪い。粒子状のプレコナリルを吸入すると粉末が罹患組織に散布されるが、薬剤が粒子状のため、治療レベルのプレコナリルが与えられない組織の領域が残ってしまうのである。病状の管理や治療の提供においては、例えば、風邪の処置では、処置すべき組織を完全に治療薬で覆ってしまう方が都合がよい。
【００２６】
意外にも、本発明者らは、プレコナリルがある種のグリセリド油に可溶であること、スプレーボトルから送達するエアゾールとして分散させることに適した、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤を提供できることを発見した。好都合なことに、この種のプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤は、例えば、定量ポンプスプレーディスペンサー、定量加圧エアゾール吸入器（噴射剤とともに充填した場合）を利用して投与することができ、あるいは、ネブライザーで利用することができる。更に都合がいいことに、ある種のグリセリド油、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２（登録商標）（Ｓａｓｏｌ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．製、約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％のＣ８および約３０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のＣ１０を含む飽和脂肪酸混合物を原料とするトリグリセリド）は、ＭＤＩ装置に一般的に使われているヒドロフルオルカーボン噴射剤と混ざる。プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤は、プレコナリルの局所使用によって処置可能な状態の患者への吸入投与に適している。便宜上、こうした溶液（以下に詳細に述べる）を構成するグリセリド油を本明細書では「プレコナリル溶解グリセリド油」とも呼ぶ。プレコナリル溶解グリセリド油を用いたプレコナリル含有溶液は、経口摂取、吸入（経鼻または経口）、外表皮膚および目への局所使用によって送達する薬剤の調製に有用であると考えられる。プレコナリル溶解グリセリド油溶液を含むプレコナリルの薬剤は、ネブライザーからの経口吸入や、定量ポンプスプレーによって供給される、または加圧定量吸入装置からエアゾールとして送達される薬剤エアゾールの経鼻および経口吸入による投与、および局所用眼科用製剤に最も有用だと考えられる。
【００２７】
好適なプレコナリル溶解グリセリド油は、室温での動粘度が約３３ｃＰ未満であり、カプリン酸、カプリル酸、およびカプリン酸とカプリル酸との混合物の存在下でグリセリンをエステル化して得られるトリグリセリドが挙げられる。好ましくは、プレコナリル溶解グリセリド油は、カプリル酸およびカプリン酸の混合物の存在下でグリセリンをエステル化することによって得られ、且つ、一般に人体に接触しても安全だと認められているものであるトリグリセリドから選択される。更に好ましいのは、カプリン酸およびカプリル酸の脂肪酸混合物の存在下でグリセリンをエステル化して得られるトリグリセリドである。この脂肪酸混合物の約４５ｗｔ％以下はカプリン酸で、その残りに含まれるのは、実質的にカプリル酸である。好ましいのは、約２０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のカプリン酸および約５０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％のカプリル酸を含む脂肪酸混合物で、脂肪酸混合物の合計５ｗｔ％以下のＣ６、Ｃ１２およびＣ１４の脂肪酸の組み合わせからなる脂肪酸混合物の存在下でグリセリンをエステル化して得られるトリグリセリドである。さらに好ましいのは、約３０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のカプリン酸および約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％のカプリル酸を含む脂肪酸混合物で、脂肪酸混合物の合計５ｗｔ％以下のＣ６、Ｃ１２およびＣ１４の脂肪酸の組み合わせからなる脂肪酸の混合物の存在下でグリセリンをエステル化して得られるトリグリセリドである。市販されているカプリン酸およびカプリル酸の混合物の存在下でエステル化したグリセリンを含むグリセリド油の好適な例としては、Ｓａｓｏｌ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ製のＭｉｇｌｙｏｌ８１２（登録商標）が挙げられるが、これに限られない。Ｓａｓｏｌの製品カタログには、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２（登録商標）は、約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％のカプリル酸（ここではＣ８）および約３０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のカプリン脂肪酸（ここではＣ１０）を含む脂肪酸の混合物で、カプロン酸２ｗｔ％以下、ラウリン酸２ｗｔ％以下および、リノール酸１ｗｔ％以下が存在する混合物を原料とするトリグリセリドであると記載されているが、本明細書では便宜上「Ｓａｓｏｌ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．製の、約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％のＣ８と約３０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のＣ１０の飽和脂肪酸の混合物を原料とするトリグリセリド」と記載した。
【００２８】
更に、意外にも本発明者らは、プレコナリルがある種のヒドロフルオロカーボンの凝縮相（本明細書では便宜上「プレコナリル溶解ヒドロフルオロカーボン」という）に可溶であることを発見した。従って、プレコナリル含有溶液を含む、加圧定量吸入装置での投与に適した薬剤が提供される。室温蒸気圧が十分高いプレコナリル含有溶液を調製するためのヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）が選ばれた場合は、その選択されたＨＦＣは、溶媒と噴射剤の両方の役割を持つ。このようなＨＦＣの一例が１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７、Ｓｏｌｖａｙ）で、室温蒸気圧は約６６ｐｓｉａである。室温蒸気圧が室温で沸騰しないほど十分に低いＨＦＣを選択すれば、定量ポンプスプレー装置またはネブライザーを用いた投与に適したプレコナリルのＨＦＣ溶液を提供することができる、と理解される。適当な噴射剤をこの溶液と共に充填すれば、このような蒸気圧の低いＨＦＣ溶液を加圧定量吸入装置で投与することができる、と理解される。
【００２９】
プレコナリルのプレコナリル溶解ＨＦＣ溶液を含む薬剤は、定量ポンプスプレーによって供給される、または加圧定量吸入装置から送達される薬剤エアゾールの経鼻および経口吸入による投与に、最も有用だと考えられる。
【００３０】
好ましいプレコナリル溶解ヒドロフルオロカーボンは、プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩が常温（約２５℃）で少なくとも約１ｇ／ｍｌの溶解度を示し、常温（約２５℃）での蒸気圧が、例えばＨＦＡ−１３４ａ（ＤｕＰｏｎｔ）などの１，１，１，２テトラフルオロエタンのように約６６ｐｓｉａから例えばＨＦＡ−２２７（Ｓｏｌｖａｙ）などの１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンのように約９６ｐｓｉａのものである。
【００３１】
プレコナリルは全身的に送達するよりも局所的に送達する方が好ましいため、ＨＦＣベースの薬剤は、経口吸入または経鼻吸入で投与する薬剤組成物において最も有用であると考えられる。液体として消化管に経口投与すべき薬剤に適用する場合は、プレコナリル溶解グリセリド油を利用することが好ましい。ただし、十分に非揮発性のＨＦＣも使用してよい、と理解される。
【００３２】
本発明の一態様では、プレコナリル含有溶液を含む薬剤は、一定重量のプレコナリルをプレコナリル溶解グリセリド油またはプレコナリル溶解ヒドロフルオロカーボン溶媒に溶解してプレコナリルを含有する溶液を調製することで得られる。薬剤の一種は、プレコナリルを含有する適量の溶液に、必要に応じて一種以上の他の所望の治療薬と、必要に応じて一種以上の他の添加剤、例えば、所望のエアゾール液滴形成を促進するための界面活性剤、とを組み合わせて、得られたプレコナリルを含有する溶液を所望の投与装置、例えば、定量ポンプスプレーディスペンサー、加圧定量吸入器（必要であれば噴射剤と共に）、ネブライザーに充填することで調製される。
【００３３】
本発明の一態様では、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤は、一定重量のプレコナリルを適当な容器、例えば、加圧定量吸入器の本体に入れ、計量弁をその本体に取り付け、プレコナリル溶解グリセリド油、プレコナリル溶解ヒドロフルオロカーボン、およびその二種以上の混合物より選ばれた溶媒を計算された重量分、必要であれば更に噴射剤とともにその容器に充填することで得られる。
【００３４】
薬剤を吸入送達するには、鼻道または気道内の意図した場所に薬剤を投与するのに適した大きさの液滴を含む薬剤のエアゾールを供給する必要がある、と理解される。研究者らによって効果的なエアゾールの吸入投与に関する研究の結果が報告されている。例えば、Ｎｅｗｍａｎ，Ｓ．Ｐ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，１９９１，３６，９３９〜９５１ページ、Ｃｌａｙ，  Ｍ．他，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｉｚｅ  ｏｎ  Ｌｕｎｇ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｉｌｄ  Ａｓｔｈｍａ，Ｔｈｏｒａｘ  １９８７，４２，１２０、Ｄｏｌｏｖｉｃｈ，Ｍ．Ｂ．他，Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｆｒｏｍ  Ｍｅｔｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｃｈｅｓｔ，８０（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ）１９８１，９１１〜９１５ページ、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｊ．Ｎ．，Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，１４（１），Ｓ１９−Ｓ２６（２００１）、およびＭｅｙｅｒ，Ｋ．Ｃ．他，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ａ．Ｊ．Ｄｏｍｂ編；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，３４７〜３６７ページなど。これらは参照することにより本明細書に組み込まれる。従って、これら送達装置に用いる本発明の薬剤は、粒径範囲が狭く、適切な平均粒径の液滴を供給する際に、意図した投与部位に薬剤を投与するのに適した分散物を生じやすくする界面活性剤を必要に応じて含有してもよい、ということが当業者により理解される。経鼻投与の場合、分散物は平均直径［Ｄ（ｖ，０．５）］が約２０ミクロン〜約１００ミクロンで、９０％の液滴［Ｄ（ｖ，０．９）］が直径２００ミクロン以下、１０％の液滴［Ｄ（ｖ，０．１）］が直径４５ミクロン以下の液滴を含むことが好ましい。経口吸入による投与の場合は、空気動力学的中央粒子径が約１ミクロン〜約５ミクロンでなければならない。
【００３５】
次に述べるのは、本発明の薬剤を吸入によって投与することで、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤を全身的ではなく局所的に投与するのに用いることができる様々な送達装置の例である。これには、定量ポンプスプレーディスペンサー、加圧定量吸入器、ネブライザーが含まれる。定量ポンプスプレーディスペンサーは、手動で作動するポンプを備える。これは、作動させるとエアゾールの液滴が供給されるよう、中に入っている薬剤をオリフィスを通じて一定量汲み上げる。この液滴は、エアゾールの吸入によって薬剤が投与されることになっている作用部位に到達することができるよう適切な平均直径および粒径分布をもつ吸入可能な大きさの液滴となっている。本明細書に記載した本発明の組成物のエアゾールを供給するのに適したこのような手動ポンプの一例が、Ｖａｌｏｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＦｒａｎｃｅのＶＰ３シリーズポンプ、例えばクリンプオン型９３マイクロリットル手動定量エアゾールポンプであるＶＰ３／９３モデルである。本発明の薬剤調合物と共に用いるのに適したポンプスプレーディスペンサーの例としては、特定量の液体または懸濁液を投与するポンプスプレーボトル、例えば、ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）  Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙの商品名で市販されている水性懸濁液を供給するのに用いられる噴霧ボトル、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｄｅｐｏｓｉｔ  ＤＭ／０２６３０４において公開され、１９９３年６月１日にＨａｇｕｅ  Ｕｎｉｏｎによって登録された噴霧ボトル（両者ともＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが販売）が挙げられるが、これに限られない。
【００３６】
加圧定量吸入器（「ＭＤＩ」）には、経口（上気道または下気道に入る）または経鼻でエアゾールを吸入することによって投与され、鼻粘膜および／または副鼻腔を処置する装置に含まれる薬剤の正確な量のエアゾールを生成するために、噴射剤、例えば、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２などのクロロフルオロカーボン噴射剤、ＨＦＣ−１３４Ａ、ＨＦＣ−２２７などのヒドロフルオロカーボン噴射剤を含む。
【００３７】
本発明の薬剤調合物を送達するのに用いることができる加圧定量吸入器の例としては、現在市場に出ているプロベンチルＨＦＡ送達用のＭＤＩ装置でＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈから入手可能なものが挙げられるが、これに限られない。
【００３８】
本発明の薬剤調合物を含む加圧定量吸入器または定量ポンプスプレーエアゾール送達装置を用いた実施形態のいくつかにおいては、送達装置には薬剤を経口吸入送達するためのアクチュエーターと、経鼻吸入送達するためのアクチュエーターの、二つの交換可能なアクチュエーターが含まれていてもよい。従って、口腔内、鼻腔内両方のウイルス感染部位を処置する薬剤を送達するための機構が提供される。通常の経鼻送達用のアクチュエーターは、オリフィス直径が約１ミリメートルの円形型でよい。経口送達用のアクチュエーターはマウスピースで覆うことができ、通常このアクチュエーターはオリフィス直径が約０．５ミリメートルである。
【００３９】
本発明の薬剤調合物は、ネブライザー装置を用いて投与してもよい。通常の市販のネブライザー装置は、二種類の方法の一方を用いてガス流中に液滴を分散させる。ジェットネブライザーは、圧縮空気供給源を使用し、ベンチュリ作用によって液体をオリフィスを通じてチューブに吸い上げ、流れるガス流に浮遊する液滴として送り込む。その後、この流体を一以上の固定バッフルに衝突させ、余分な大径の液滴を除去する。
【００４０】
超音波ネブライザーは、電動の振動子を用いて流体に高周波振動を付与し、移動するガス流に同伴され得る液滴の雲を生じさせる。これらの装置は、懸濁液を送達するのにはあまり好ましくない。
【００４１】
圧搾バルブ空気供給源を用いて液体を霧状化する手持ち用ネブライザーも利用可能だが、もっと広く用いられているのは、電動コンプレッサーを組み込んでいるか、または圧縮ガスボンベにつながる装置である。これら市販されている装置は、吸入できる液滴の出力量がそれぞれ全く異なるため、装置によって薬剤の送達効率がかなり異なるが、処方者が個々の装置に充填すべき薬剤調合物の正確な量を特定すれば、本発明の薬剤の送達にはいずれも使用可能である。
【００４２】
本発明は、必要に応じて一種以上の他の治療薬（以下に詳細に述べるが、通常は処置すべき病状に応じて選択される）、例えば、以下に限られないが、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ剤）、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ＳＹＫキナーゼ類似体、５−リポキシゲナーゼ抑制剤、「ＦＬＡＰ拮抗薬」（以下に定義）、酸化防止剤、および風邪の処置用として知られるエキナシア、ビタミンＣ、ビタミンＥなどの化合物を含有するプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤の提供も含むものである。本発明はまた、必要に応じて一種以上の追加の治療薬を含むプレコナリルを含有する溶液を含む少なくとも一種の薬剤を収容し、必要に応じて一種以上の追加の治療薬を含有する全く別個になった薬剤、およびこのプレコナリル含有薬剤を投与するための少なくとも一種の装置を含むキットの提供も含む。追加の薬剤がキットに含まれる場合は、この装置は、プレコナリル含有薬剤および追加的な治療薬（類）を含む別の薬剤（類）を同時に、または順次、あるいは別々に投与するようになっている。
【００４３】
上記の追加の治療薬は、例えば、一種以上の追加の治療薬をプレコナリル含有溶液に共溶解させる、粒子状の一種以上の追加の治療薬をプレコナリルを含有する溶液に懸濁させる、一種以上の追加の治療薬をプレコナリル含有溶液と混ざる溶媒に溶解させ、これをプレコナリル含有溶液と混合し、必要に応じて混合を助ける共溶媒または界面活性剤と共に混合する、一種以上の追加の治療薬をプレコナリル含有溶液とは混ざらない溶媒に溶解させ、この溶液とプレコナリルを含有する溶液とで乳濁液を形成する、これらの方法のうち二種類以上を用いてプレコナリルを含有する溶液と追加の治療薬を含む薬剤を調製する、などの方法によって、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤に組み込んでもよい。プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤を一種以上の追加の治療薬を含む少なくとも一種の別の薬剤と共に提供する場合、これら二種以上の薬剤を、同時、または順次、あるいは別々に投与できるような形態でエンドユーザーに供給してもよい。更に、疾患の処置法では、プレコナリルを含有する溶液と、追加の治療薬および一以上の他の添加剤とは、組み合わせてまたは別々に投与してもよい。例えば、これらは、同時に投与しても順次投与してもよい、すなわち、同時に併用投与してもよいし、組成物の構成要素を適切な順序で順次投与することで併用投与してもよい。
【００４４】
体腔に使用する局所用薬剤を提供する際の、プレコナリルを含有する溶液および一種以上の追加の治療薬を含む薬剤の一例は、本発明のプレコナリルを含有する溶液、例えば、グリセリド油に溶解させ微晶質セルロースを含む揺変性調合物と混合したプレコナリルと、追加の治療薬、例えば塩酸オキシメタゾリンと、アルカリ金属カルボキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドンポリマーおよびその混合物から選ばれたポリマーとの組み合わせである。このような薬剤の一例は、吸入投与によって鼻腔に使用し、使用後は鼻腔内に留まる調合物である。鼻粘膜への投与に適した水性の揺変性組成物、例えば、いずれもＨａｓｌｗａｎｔｅｒ他に発行された、米国特許第６，８４１，１４６号（特許‘１４６号、２００５年１月１１日発行）、６，８２４，７６２号（特許‘７６２号、２００１年１１月１３日発行）、６，５６５，８３２号（特許‘８３２号、２００３年５月２０日発行）、６，３１６，４８３号（特許‘４８４号、２００１年１１月１３日発行）、５，８９７，８５８号（特許‘８５８号、１９９９年４月２７日発行）に記載されているものが知られている。なお、これらはその全体が参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００４５】
上記のプレコナリル含有溶液と水性の揺変性調合物との乳濁液を含む薬剤に加え、本発明は、水性の揺変性調合物とその中に懸濁させたプレコナリル粒子状物質を含む、鼻粘膜への投与に適した薬剤も含む。このような組成物は、水性の揺変性調合物に共懸濁させた一種以上の追加の粒子状治療薬、例えばフランカルボン酸モメタゾンを更に含んでいてもよい。米国特許第６，１２７，３５３号（その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる）には、フランカルボン酸モメタゾンをエアゾール投与に適した水性の揺変性調合物に懸濁させるプロセスが記載されている。意外にも、プレコナリルを懸濁させた水性の揺変性調合物を含み、本明細書に記載したような定量ポンプスプレー装置で懸濁液を投薬することによる鼻粘膜への投与に適した薬剤を調製するために特許‘３５３号に記載の技術と添加剤を用いれば、プレコナリル微粉末が使用できる。
【００４６】
本発明者らは意外にも、鼻粘膜への投与に適した平均粒子径および粒径分布を持つ粉末形状のプレコナリルは、「垂れ落ちない」性質があって投与後に鼻腔に留まることができ鼻腔への投与に適している水性の揺変性調合物に懸濁させることができることを発見した。「垂れ落ちない」性質がある水性調合物の例としては米国特許第６，８４１，１４６号（特許‘１４６号）、６，８２４，７６２号（特許‘７６２号）、６，５６５，８３２号（特許‘８３２号）、６，３１６，４８３号（特許‘４８４号）、５，８９７，８５８号（特許‘８５８号）にそれぞれ記載されたものがある。特許‘１４６号、‘７６２号、‘８３２号、‘４８４号、‘８５８号に記載の調合物と調合技法は、例えば上記のタイプの定量スプレーポンプボトルを用いた鼻粘膜への投与に適している。従って、上記の参照特許文献に記載の調合技法および添加剤を、プレコナリル微粉末と共に利用すると、鼻粘膜へプレコナリルを投与するためのエアゾールを提供するのに適し、一旦投与すると、「垂れ落ちない」性質を呈し、薬剤が粘膜に接触し続けることを可能にする本発明によるプレコナリル粒子の水性懸濁液が提供できる。
【００４７】
本発明による水性の揺変性担体にプレコナリルを懸濁させた懸濁液として好適なものは、必要に応じて他の治療薬を含む分散状態の粒子状プレコナリルを、特許‘８５８号および‘４８３号に教示されているような、分散させたゲル化剤、例えばポリビニルピロリドンを含む混合物、または特許‘１４６号、‘７６２号、‘８３２号に教示されているような、微晶質セルロースと少なくとも一種のアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースと、必要に応じてポリビニルピロリドンを含む混合物に添加することで調製でき、こうして得られた組成物は、例えばポリソルベート８０などの湿潤剤、防腐剤、緩衝剤、保湿剤、香料、およびこれらの２種以上の混合物から選ばれた一種以上を含有するものである。一般に、治療薬粒状物質を湿潤剤、例えば、ポリソルベート８０の水溶液に混合するなどして粒子状治療薬の分散体を得て、各治療薬粒状物質の液体懸濁液を別々に調製し、このような各治療薬分散体を別々にゲル化剤分散液に加えるのが好ましい。あるいは、粒子状の治療薬の混合物を得て、そこから上記の手順に従って分散体を作り、これをゲル化剤分散液に加えることもできる。特許‘８５８号、‘４８３号、‘１４６号、‘７６２号、‘８３２号のこうした懸濁液の構成要素およびこれらを調製する技法に関する教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００４８】
鼻粘膜への使用に適した粒状物質は、粒子の少なくとも８０％が１０ミクロン未満、９０％が２０ミクロン未満で、２０ミクロンを超える粒子は１０％以下である。好適なプレコナリル微粒子は、乾燥粉末を標準的なジェットミルで微粉末化することによって得られる。
【００４９】
本発明の薬剤が、例えば、プレコナリル溶解グリセリド油溶媒を含むプレコナリルを含有する溶液にオキシメタゾリンＨＣｌを懸濁させるなど、追加の治療薬をプレコナリルを含有する溶液に懸濁させることを含む実施形態については、懸濁液が投与部位に適した大きさの粒子を含まなければならない、と理解される。例えば、経口吸入を目的とした薬剤は、吸入できる大きさの粒子を含むこととなり、好ましくは、平均粒径が最大寸法で約５ミクロン未満、より好ましくは最大寸法で平均が約２ミクロン未満、粒径分布が約１〜約５ミクロンの粒子を含むことになる。この薬剤を投与するのに用いられる送達装置、例えば、ネブライザー、定量ポンプスプレー、加圧定量吸入器は、呼吸器系の所望の領域に沈着させるのに適した粒径範囲の粒子含有液滴を供給しなければならない、と理解される。
【００５０】
プレコナリルを含有する溶液を含む本発明の薬剤は、単独であっても他の治療薬との組み合わせであっても、以下のものに限られないが、喘息、ライノウイルス、新生児敗血症、ＡＬＳ、Ｉ型糖尿病、上気道および下気道のウイルスによる感染症、ウイルス性髄膜炎、および、慢性髄膜脳炎、新生児エンテロウイルス疾患、ポリオ、心筋炎などの生命にかかわる疾患などの病状の処置に有用であると考えられる。本発明の組成物は、このような疾患を持つ患者の上気道の疾患に付随する症候の悪化を防ぐために、予防的に用いてもよい。
【００５１】
本発明の組成物で処置し得るウイルスに起因する疾患には、風邪の処置および／または予防が含まれる。本発明の組成物はまた、上気道および下気道の疾患の悪化を防ぐのに用いてもよい。上気道疾患としては、例えば、アレルギー性鼻炎に伴ううっ血および鼻腔閉塞、副鼻腔炎、真菌による副鼻腔炎、バクテリアに起因する副鼻腔炎、ポリープ症などである。下気道疾患に関する例には、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー喘息、肺気腫などの下気道の疾患用のレスキュー薬の使用の必要性を抑制するために本発明の組成物を投与することが含まれる。本発明の組成物はまた、鼻閉を含む季節性および通年性アレルギー性鼻炎の鼻に起こる症候（鼻づまり／うっ血、鼻漏、鼻の痒み、くしゃみ）および鼻以外に起こる症候（目の痒み／ヒリヒリ感、流涙症／涙目、目の充血、耳／口蓋の痒み）の処置および／または予防が必要な患者に対する処置および予防に用いてもよい。
【００５２】
本発明の調合物はまた、ウイルスに曝された後の処置に用いてもよい。また、この組成物は、例えば、家族の誰か、例えば子供が風邪を引いた場合あるいはウイルスまたはバクテリアなどの病原体に罹患する率が高い環境で患者の世話をした場合などに、予防的に用いてもよい。後者の例としては、病院、老人ホーム、薬局などが挙げられる。
【００５３】
本発明の薬剤のいくつかは、以下の点に限られないが、経口および経鼻経路からの吸入によるプレコナリルの投与ができるという点および／または高い投与量負荷（ｄｏｓｅ  ｌｏａｄｉｎｇ）が得られるという点で、プレコナリルを含有する溶液を含まない薬剤に勝る利点があると考えられる。本発明の薬剤のいくつかは、小児科治療の提供、およびこれらの薬剤による処置が効果的である病状の治療の提供においてある種の薬剤の局所投与による処置を容易にするという点でも、利点があると考えられる。
【００５４】
プレコナリルの投与が効果的である病状の処置において、本発明の薬剤は、通常約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、好ましくは約２００〜約４００ｍｇの範囲のプレコナリルを供給する量を、一回でまたは複数回に分けて例えば、ウイルス感染、より詳細には、ウイルスによる呼吸器感染症などの症状を処置するのに十分長い期間毎日投与される。
【００５５】
本発明はまた、プレコナリルを含有する眼科用組成物を含むものである。眼科用組成物については、本発明の組成物は様々な形態を取り得る。例えば、水性ゲルまたは液体でもよく、あるいは軟膏でもよい。好ましい実施形態では、この組成物は、追加の治療薬（類）を水滴中に溶解または懸濁させ、その水滴をローションまたは例えばペトロラタム、鉱油を含む流動性のある軟膏基剤に懸濁させたものを含む油中水型エマルジョンであり、好適なプレコナリル溶解グリセリド油または好適なプレコナリル溶解ＨＦＣに溶解させたプレコナリルを含む。ミスチリン酸イソプロピルなどの追加の皮膚軟化成分が添加されてもよい。このようなローションあるいは軟膏は、有効成分を含み鼻涙管の通りを維持する薄膜を有する結膜や角膜をカバーする。この膜は、角膜基質からの蒸発による水分損失に対するバリアともなる。
【００５６】
以下、病状の処置において、上記のプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤に組み込むことができる追加の治療薬または別の薬剤として、プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤と共に投与できる治療薬を例示するリストを以下に示すが、全てを網羅するものではない。
【００５７】
従って、本発明で使用できるコルチコステロイドの例としては、フランカルボン酸モメタゾン、デキサメタゾン、ブトキシコート（ｂｕｔｏｘｉｃｏｒｔ）、ロフレポニド、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノル、トリアムシノロンが挙げられるが、これに限られない。好ましいコルチコステロイドは、フルチカゾンおよびフランカルボン酸モメタゾンである。特に好ましいコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾンである。
【００５８】
フランカルボン酸モメタゾンは、コルチコステロイド反応性皮膚病の炎症性症状および／または掻痒症状処置のための外皮への局所使用が承認されたコルチコステロイドである。この化合物は、米国特許第４，４７２，３９３号、４，７３１，４４７号、４，８７３，３３５号、５，８３７，６９９号および６，１２７，３５３号に公開された手順に従って調製してよい。これらは全てその全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。フランカルボン酸モメタゾンは、容易には吸収されない局所的に有効なステロイドである。鼻内投与用スプレーとして、Ｎａｓｏｎｅｘ（登録商標）の名前で市販されている。モメタゾンの気道通路および肺疾患の処置への使用は米国特許第６，６７７，３２３号、６，６７７，３２２号、６，３６５，５８１号、６，１８７，７６５号、６，０６８，８３２号、６，０５７，３０７号、５，８８９，０１５号、５，８３７，６９９号、５，４７４，７５９号に公開されており、これらは全てその全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５９】
通常、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎および／または上気道のもしくは下気道通路の炎症性疾患の処置、例えば、これに限らないが、喘息の処置においては、フランカルボン酸モメタゾンは、実質的に全身投与にならないような形態で、例えば、経鼻吸入剤として、約１０〜５０００マイクログラム（「ｍｃｇ」）／日、１０〜４０００ｍｃｇ／日、１０〜２０００ｍｃｇ／日、２５〜１０００ｍｃｇ／日、２５〜４００ｍｃｇ／日、２５〜２００ｍｃｇ／日、２５〜１００ｍｃｇ／日または２５〜５０ｍｃｇ／日の範囲で、一回または複数回に分けて投与される。
【００６０】
更に別の例では、コルチコステロイドがフルチカゾンの場合、一日一回、それぞれの鼻孔に一回当たり５０μｇのプロピオン酸フルチカゾンを２回噴霧して投与してもよい。あるいは、一日一回、それぞれの鼻孔に、５０μｇのプロピオン酸フルチカゾンを１回噴霧して投与してもよい。コルチコステロイドがトリアムシノロンの場合、一日一回、それぞれの鼻孔に一日当たり２２０μｇを２回の噴霧で投与してもよい。あるいは、一日一回、それぞれの鼻孔に一日当たり１１０μｇを１回の噴霧で投与してもよい。コルチコステロイドがブデソニドの場合、ブデソニドの投与量は、一日当たり６４μｇを一日一回、それぞれの鼻孔に３２μｇを１回噴霧して投与してもよい。
【００６１】
プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤に含めてもよい、またはプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤と共に投与してもよいヒスタミンＨ１受容体拮抗薬（本明細書では抗ヒスタミン薬ともいう）の例としては、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェミラミン（Ｂｒｏｍｐｈｅｍｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ドキシルアミン、ジフェンヒドラミン、セチリジン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、トリプロリジンおよび上記のうち任意の２種以上の混合物が挙げられるが、これに限られない。好ましいヒスタミンＨ１受容体は、デスロラタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セタラジン（ｃｅｔａｒａｚｉｎｅ）である。プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤を一種以上の抗ヒスタミン薬と共に用いる（この薬剤に含まれているか、同時、順次、または別々に投与する形態で提供される）場合、本明細書で述べるように、経口でまたは局所的に投与してよい。
【００６２】
デスロラタジンは、デスカルボエトキシロラチジン（Ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）およびＤＣＬとも呼ばれる。ＤＣＬは、鎮静作用の少ない抗ヒスタミン薬で、専門的な名称は、８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２］ピリジンである。この化合物は、Ｑｕｅｒｃｉａ他、Ｈｏｓｐ．Ｆｏｒｍｕｌ．、２８：１３７−５３（１９９３）、米国特許第４，６５９，７１６号およびＷＯ９６／２０７０８に記載されている。うっ血の処置へのデスロラタジンの使用は、米国特許第６，４３２，９７２号に開示されている。ＤＣＬは、Ｈ１ヒスタミン受容体タンパク質の拮抗薬である。Ｈ１受容体は、従来の抗ヒスタミン薬によって拮抗される反応を仲介するものである。Ｈ１受容体は、例えば、人間や他の哺乳類の回腸、皮膚、気管支平滑筋に存在する。本組成物の単回（すなわち１回の）剤形に用いることができるＤＣＬの量は、約２．５〜約４５ｍｇ、更には約２．５〜約２０ｍｇ、更には約５〜約１０ｍｇの範囲である。好ましい投与量としては、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、２０．０ｍｇが挙げられる。
【００６３】
ロラタジンは鎮静作用の少ない抗ヒスタミン薬であり、専門的な名称は１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ−［５，６］−シクロヘプタ−［１，２−ｂ］−ピリジンである。この化合物は、米国特許第４，２８２，２３３号に記載されている。ロラタジンは、三環系の強い徐放性抗ヒスタミン薬であり、末梢Ｈ１受容体活性の選択的拮抗作用を有する。
【００６４】
フェキソフェナジンは、報告によると、鎮静作用の少ない抗ヒスタミン薬であり、専門的な名称は、４−［１−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル）ブチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢酸である。薬学的に許容される塩としては、塩酸フェキソフェナジンとしても知られる塩酸塩が好ましい。現在の組成物の単回剤形に用いることができるフェキソフェナジンの量は、約４０〜２００ｍｇ、更には約６０〜約１８０ミリグラムの範囲、更には約１２０ミリグラムである。
【００６５】
塩酸セチリジンは、報告によると、Ｈ１受容体拮抗薬である。化学名は、（±）−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸二塩酸塩である。塩酸セチリジンは、実験式Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３・２ＨＣｌのラセミ化合物である。塩酸セチリジンは、白色の結晶質粉末で、水溶性である。塩酸セチリジンは、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹが商品名ＺＹＲＴＥＣ（登録商標）で販売している。本組成物の単回剤形に用いることができるセチリジンの量は、約０〜４０ｍｇ、更に約５〜約１０ミリグラムの範囲である。セチリジンの左旋異性体を本発明の調合物においてプレコナリルと組み合わせてもよい。本発明で使用するセチリジンのもう一つの形態は、二硝酸セチリジンである。
【００６６】
プレコナリルの溶液を含む薬剤と組み合わせての使用に適する去痰剤の例としては、アンブロキソール、グアイアフェネシン（ｇｕａｉａｆｅｎｅｓｉｎ）、抱水テルピン、クアイコールスルホン酸カリウムが挙げられるが、これに限られない。アンブロキソールは、ブロムヘキシンの代謝産物で、トランス−４（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミン）シクロヘキサン塩酸塩として化学的に同定され、二十年以上の間去痰剤または刺激性肺表面活性物質として使用され続けている。この化合物は米国特許第３，５３６，７１２号に記載されている。グアイアフェネシンは去痰剤で、専門的な名称は３−（２−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオールである。この化合物は、米国特許第４，３９０，７３２号に記載されている。抱水テルピンは去痰剤で、専門的な名称は４−ヒドロキシ−α，α，４−トリメチルシクロヘキサン−メタノールである。グアイコールスルホン酸カリウムは去痰剤で、専門的な名称は、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホン酸モノカリウム混合３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンスルホン酸である。
【００６７】
現在の範囲での使用に適した充血除去剤としては、プレコナリルと組み合わせた口用および鼻用充血除去剤が挙げられる。本発明で有用な鼻用充血除去剤の例は、交感神経様作用アミン鼻用充血除去剤が挙げられるが、これに限られない。米国において局所使用用に現在承認されているものとしては、レブメタンフェタミン（１−デソキシエフェドリンとしても知られる）、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、オキシメタゾリンおよびその薬学的に許容される塩、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、プロピルヘキセドリンが挙げられるが、これに限られない。本発明で用いる口用充血除去剤としては、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリンのほか、その薬学的に許容される塩が挙げられるが、これに限られない。プソイドエフェドリンとその酸付加塩、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４付加塩は、当業者には、鼻のうっ血の処置に安全で効果的な交感神経様作用の治療薬であることは周知である。これらは通常、アレルギー性鼻炎に伴う鼻のうっ血の処置用の抗ヒスタミン薬と併用で経口投与される。鼻用充血除去剤として本発明において使用した場合は、プソイドエフェドリンは、硫酸プソイドエフェドリン約１２０ｍｇ当量の量で毎日１〜４回使用することが好ましい。一方、硫酸プソイドエフェドリンを少なめにしてプレコナリルと組み合わせて使用することもできる。
【００６８】
本発明での使用に好適なヒスタミンＨ３受容体拮抗薬の例としては、チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト、イムペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、３−（イミダゾール−４−イル）−プロピルグアニジン（ＳＫＦ−９１４８６）、３−（４−クロロフェニル）メチル−５−２−（１Ｈ−イミダゾール−４イル）エチル１，２，３−オキサジアゾール（ＧＲ−１７５７３７）、４−（１−シクロヘキシルペンタノイル−４−ピペリジル）１Ｈ−イミダゾール（ＧＴ−２０１６）、２−｛２−４（５）−イミダゾリルエチルチオ｝−５−ニトロピリジン（ＵＣＬ−１１９９）、クロザピン、ＳＣＨ４９７０７９、ＳＣＨ５３９８５８が挙げられるが、これに限られない。特に好ましい化合物は、米国特許第６，７２０，３２８号、米国特許出願公開第２００４００９７４８３Ａ１号において、公開、請求されており、両者ともＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．に譲渡されている。これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる。その他の好ましい組成物として、同じくＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．に譲渡されている米国特許第５，８６９，４７９号（参照することにより本明細書に組み込まれる）に公開のＨ１およびＨ３受容体拮抗薬を挙げることができる。その他の化合物については、Ｈ３受容体に対する活性は、米国特許第５，３５２，７０７号に記載されたモルモット脳膜の分析およびモルモットの神経回腸収縮の分析を含む周知の方法で容易に評価して決定できる。もう一つの有用な分析はラット脳膜を用いるもので、Ｗｅｓｔ他、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３８，６１０−６１３ページ（１９９０）に記載されている。
【００６９】
本発明で使用される抗コリン作動薬の例には、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、メタンテリン、プロパンテリン、ジサイクロミン、スコポラミン、メスコポラミン、テレンゼピン、ベンズトロピン、ＱＮＸ−ヘミオクサレート、塩酸ヘキサヒドロ−シラ−ジフェニドール、ピレンゼピンが含まれるが、これに限られない。これらの組成物は、以下に述べるように、当業者には周知の量を経口または経鼻投与することが好ましい。
【００７０】
本発明において、プレコナリルと組み合わせて用いる抗生物質の例としては、マクロライド、セファロスポリン、抗菌薬が挙げられるが、これに限られない。好適な抗生物質の具体例としては、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ツラスロマイシン、セフロキシム、セフチブテン、セフチオフル、セファドロキシル、アモキシシリン、ペニシリン、クラブラン酸または他の好適なベータラクタマーゼ阻害剤を供なうアモキシシリン、スルホンアミド類、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、およびプロピオン酸ナトリウムが挙げられるが、これに限られない。投与できる組成物の治療量は、当業者には周知である。
【００７１】
本発明で用いるＰ２Ｙ２受容体作動薬の例としては、ジクアホソルテトラナトリウムが挙げられるが、これに限られない。ジクアホソルテトラナトリウムは、眼表面および目蓋の内壁で受容体を活性化し、自然涙の重要な成分である水、塩分、ムチンおよび脂質の排出を促すＰ２Ｙ２受容体作動薬である。ムチンは特殊な細胞で作られ、表面を円滑にする働きがある。目の脂質は、涙液膜の最外層を形成する油性の物質で、涙液が過剰に蒸発するのを防ぐ働きがある。報告によると、前臨床試験においては、ジクアホソルは、自然涙成分の分泌を増加させたとのことである。ジクアホソルは、Ｉｎｓｐｉｒｅが販売している。Ｐ２Ｙ２受容体作動薬は、慢性気管支炎および嚢胞性繊維症（ＣＦ：ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）など粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ：ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）が減少する様々な病状の処置用に開発が進んでいる新しい類の化合物である。その他の粘液溶解薬には、Ｎ−アセチルシステイン、内因性配位子化合物ＵＴＰが含まれる。これらの組成物は、当業者には周知の量を以下に述べるように経口または経鼻投与してよい。
【００７２】
本発明で用いる非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ：Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ」）の例としては、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、テノキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、スリンダク、ジフルニサル、チアプロフェン酸、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、アセクロフェナク、ドロキシカム、オキサプロジン、フロクタフェニン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、フルルビプロフェン、トルメチン、フェンブフェンが挙げられるが、これに限られない。これらの組成物は、当業者には周知の量を以下に述べるように経口または経鼻投与してよい。
【００７３】
本発明での使用に好適なロイコトリエンＤ４拮抗薬および／または抑制剤の例としては、ジレウトン、ドセベノン、ピリポスト、ＩＣＩ−Ｄ２３１８、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エチニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸ナトリウム（便宜上本明細書では「化合物Ｌアセテート（ＬＡｃｅｔａｔｅ）」ともいう）、１−（（（Ｒ）−（３−（２−  （２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）−メチル）シクロプロパン酢酸（便宜上本明細書では「化合物Ｌ酸（ＬＡｃｉｄ）」ともいう）、プランルカスト、ザフィルルカスト、モンテルカストおよび化合物［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸（便宜上本明細書では「化合物ＦＫ０１１」または「ＦＲ１５００１１」ともいう）が挙げられるが、これに限られない。好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、化合物「ＦＫ０１１」、「Ｌアセテート（ＬＡｃｅｔａｔｅ）」、「Ｌ酸（ＬＡｃｉｄ）」である。これらの構成物質を含有する組成物は、当業者には周知の量を以下に述べるように経口または経鼻投与してよい。
【００７４】
モンテルカストは、システイニルロイコトリエン類の受容体に拮抗し得るロイコトリエンＤ４拮抗薬である。モンテルカストの専門的な名称は、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］−シクロプロパン酢酸である。この化合物は、欧州特許第４８０，７１７号に記載されている。好ましいモンテルカストの薬学的に許容される塩は、モンテルカストナトリウムとしても知られるモノナトリウム塩である。本発明の単回剤形に用いることができるモンテルカストの量は、約１〜１００ミリグラム、更には約５〜約２０ミリグラムの範囲で、好ましくは約１０ミリグラムである。
【００７５】
化合物１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸は、ＷＯ９７／２８７９７および米国特許第５，２７０，３２４号に記載のロイコトリエン拮抗薬である。この化合物の薬学的に許容される塩は、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）−メチルシクロプロパン酢酸ナトリウムとしても知られるナトリウム塩である。
【００７６】
化合物１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）−チオ）メチル）シクロプロパン酢酸は、ＷＯ９７／２８７９７および米国特許第５，４７２，９６４号に記載のロイコトリエン拮抗薬である。この化合物の薬学的に許容される塩は、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチルフェニル）プロピル）−チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウムとしても知られるナトリウム塩である。
【００７７】
プランルカストは、ＷＯ９７／２８７９７および欧州特許第１７３，５１６号に記載のロイコトリエン拮抗薬である。この化合物の専門的な名称は、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドである。単回剤形に用いることができるプランルカストの量は、約１００〜約７００ｍｇ、好ましくは約１１２〜約６７５ｍｇ、更には約２２５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、更には約２２５〜約３００ｍｇの範囲である。
【００７８】
ザフィルルカストは、ＷＯ９７／２８７９７および欧州特許第１９９，５４３号に記載のロイコトリエン拮抗薬である。この化合物の専門的な名称は、シクロペンチル−３−［２−メトキシ−４−［（ｏ−トリルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチルインドール−５−カルバマートである。
【００７９】
化合物［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸は、調製方法が米国特許第５，２９６，４９５号および特開平０８−３２５２６５号に記載されたロイコトリエン拮抗薬および／または抑制剤である。この化合物の代替名は、２−［［［２−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］−５−ベンゾフラニル］オキシ］メチル］−ベンゼン酢酸である。この化合物のコード番号は、ＦＫ０１１またはＦＲ１５００１１である。
【００８０】
本発明での使用が考えられる薬学的に許容される亜鉛塩は、風邪に対して有益な効果があると報告されている水溶性の塩を含む。通常、このような調合物は、亜鉛イオン濃度が粘膜を刺激する濃度よりも低い濃度の水溶液または食塩水溶液を含む。一般に、このような溶液中の亜鉛イオンは、キレートされていない亜鉛として実質的に存在し、自由イオン溶液の形態にある。本発明に用いる亜鉛イオン溶液は、通常、実質的にキレートされていない亜鉛イオンを約０．００４〜約０．１２％（ｗ／ｖｏｌ）の濃度で含有するものである。好ましくは、この実質的にキレートされていない亜鉛イオン化合物は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、酢酸亜鉛からなる群から選択される亜鉛の鉱酸塩を含む。これらの組成物は、当業者には周知の量を以下に述べるように経口または経鼻投与すればよい。
【００８１】
ＳＹＫキナーゼ類似体は、新規な機構を介して機能する分子類で、ＳＹＫキナーゼをブロックする。Ｒｉｇｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の販売する化合物Ｒ１１２は、ＳＹＫキナーゼ類似体の一例である。報告によると、最近の研究では、Ｒ１１２はプラシーボに対して相対的に２０％を超える（絶対差でプラシーボに対して９％の）改善を示し、慢性鼻うっ血（例えば鼻詰まり）に伴う症候を評価基準（投薬開始前）にすると、Ｒ１１２はプラシーボに対して３８％に達する改善を示した。
【００８２】
本明細書で用いた「５−リポキシゲナーゼ抑制剤」（「５−ＬＯ抑制剤」ともいう）という用語は、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害する、抑える、妨げる、あるいは５−リポキシゲナーゼの酵素作用と相互に作用するいかなる薬剤または化合物をも含むものである。５−リポキシゲナーゼ抑制剤の例にはジレウトン、ドセベノン、ピリポストなどが挙げられるが、これに限られない。本明細書で用いた「５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬」または「ＦＬＡＰ拮抗薬」という関連用語は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の作用または活性を阻害する、抑える、妨げる、あるいは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の作用または活性と相互に作用するいかなる薬剤または化合物をも含むものであり、その例としては、「ＦＬＡＰ拮抗薬」ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６が挙げられるが、これに限られない。
【００８３】
本発明によるプレコナリル含有溶液を含む薬剤に組み入れる、または共に使用できる上記した随意の治療薬に加えて、こうした薬剤が口腔咽頭の不快症状、例えば、これに限らないが、咽頭痛、風邪による疱疹や口内炎、歯肉の痛みを緩和するのに処方される場合は、このプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤がフェノール、ヘキシルレソルシノール、サリチルアルコール、ベンジルアルコール、ジクロニン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブチカイン、塩化セチルピリジニウム、ジペリドン、ちょうじ油、メントール、ショウノウ、オイゲノールなどの局所麻酔薬を含んでもよい。皮膚への使用を目的とした本発明の薬剤も同様に、皮膚の不快症状を緩和する治療薬を含んでもよく、例えばリドカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、ジブカイン、プラモキシン、ジフェンヒドラミン、ベンジルアルコールなどだが、これに限られない。
【００８４】
上記のように、実施形態のいくつかにおいては、本発明のプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤は、液体を組み込むのに適した他のいかなる剤形にも組み入れることができる。例えば、本発明のプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤は、例えば、これに限らないが、小児への投与用に注射器で投薬する液体の形態、プレコナリルを含有する溶液をゼラチンカプセルに入れた形態など、経口摂取による投与に適した形態で提供してもよい、と理解される。プレコナリルを含有する溶液を含む薬剤は、本明細書で述べたように、薬剤が実質的に非全身的に生物学的利用されるような様式で投与することが好ましい。
【００８５】
経口剤形の調製物については、組成物中に薬学的に許容される担体（希釈剤、添加剤あるいは担体材料を含む）が存在してもよい。担体は、目的の投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、調剤用散剤、経口ゲル、エリキシル、シロップ、懸濁液などの形態に応じ、製薬上の慣行に従って適宜選択される。例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与する場合は、この有効成分をラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などの経口用の毒性のない薬学的に許容される不活性担体のいかなるものと組み合わせてもよい。更に、要望または必要がある場合は、好適なバインダー、潤滑剤、崩壊剤、殺菌剤、着色剤を混合物に組み込んでもよい。好適なバインダーとしては、澱粉、ゼラチン、天然糖類、コーン甘味料、アラビアゴム等の天然または合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが挙げられる。潤滑剤の中で、これらの剤形に用いることができるといえるのは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。殺菌剤には、塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。必要に応じて甘味剤や香料、防腐剤を含まれてもよい。
【００８６】
以下の非制限的実施例で、本発明を例示する。
【実施例】
【００８７】
特に断りがない限り、材料は全てＡＰＩまたはＵＳＰグレードである。
【００８８】
実施例１  １，１，１，２，３，３，３テトラフルオロエタンに溶解させたプレコナリルを収容したＭＤＩディスペンサー
標準的なアルミニウム１０ｍｌエアゾールキャニスター（供給源）に、Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ製プレコナリルＡＰＩグレード約１５０ｍｇを入れた。５０マイクロリットル薬注バルブを、Ｐａｍａｓｏｌ  Ａｕｔｏｇｕａｒｄ  Ｃｒｉｍｐｅｒ（登録商標）を用いてキャニスターに圧着した。キャニスターにＳｏｌｖａｙ  Ｆｌｕｏｒ製１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）１０ｇを充填した。
【００８９】
プレコナリルを１５０ｍｇおよびＨＦＣ２２７を１０ｇ収容した１０ｍｌキャニスターを、同じ方法で更に二つ用意した。これらのキャニスターを、室温（約２５℃）での安定性に関して評価した。初期では、各キャニスターは、キャニスターに充填された量および薬注バルブによって送達される溶液の体積（約５０マイクロリットル）に基づくプレコナリルの期待量の約９５％を送達した。逆さにして１ヶ月保存した後、各キャニスターは、初期に送達したプレコナリルの量の少なくとも９８％を送達し、本発明プレコナリルＨＦＡ溶液は安定であることが実証された。
【００９０】
実施例２  プレコナリルを含む鼻腔スプレー組成物
プレコナリルを含む鼻腔スプレー組成物を以下の手順に従って調製した。精製水５ｋｇを容器に入れた。攪拌しながらＡｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１（登録商標）（微晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物、ＦＭＣ製、そのまま使用）２００ｇをその水に分散させてから、グリセリン２００ｇを添加した。精製水４００ｇを入れた別の容器でクエン酸（ＵＳＰ商品、そのまま使用）２０ｇ、クエン酸ナトリウム（ＵＳＰ商品、そのまま使用）２８ｇを溶解させてクエン酸塩緩衝液を得た。このクエン酸塩緩衝液を、調製したＡｖｉｃｅｌ／グリセリン分散液に添加した。
【００９１】
精製水２．５Ｋｇを入れた別の容器で、エチレン−ジアミン四酢酸ジナトリウム塩（ＥＤＴＡジ−ナトリウム、ＵＳＰグレード、商品、そのまま使用）４．０ｇを攪拌しながら溶解させた。別の容器で、ポリソルベート８０（エチレンオキシド２０モルとソルビトールのオレイン酸エステルとその無水物１モルずつの共重合生成物を含む商品の商品名、そのまま使用）１．０ｇを精製水２００ｇに攪拌しながら溶解させた。このポリソルベート８０溶液をＥＤＴＡナトリウム溶液に添加した。連続攪拌しながら、ベンジルアルコール２５ｇおよびプレコナリル（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ製ＡＰＩ微粉末）１５０ｇをこのポリソルベート８０／ＥＤＴＡナトリウム溶液に分散させた。このポリソルベート８０／プレコナリル分散液を先のＡｖｉｃｅｌ／グリセリン／緩衝液混合物に連続攪拌しながら添加した。連続攪拌しながら、塩化ベンジルアルコニウム２ｇ相当量の５０％塩化ベンザルコニウム溶液をポリソルベート８０／プレコナリル分散液に溶解させた。精製水を加えて混合物を１０Ｋｇにした。この混合物は、プレコナリルを１５ｍｇ／ｇ、ポリソルベート８０を０．１ｍｇ／ｇ、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１を２０ｍｇ／ｇ、グリセリンを２０ｍｇ／ｇ、クエン酸を２．０ｍｇ／ｇ、クエン酸ナトリウムを２．８ｍｇ／ｇ、塩化ベンザルコニウムを０．２ｍｇ／ｇ、ベンジルアルコールを２．５ｍｇ／ｇおよびＥＤＴＡを０．４ｍｇ／ｇ含む調合物となる。
【００９２】
次の表Ｉに示す量の成分を用いて同じ手順で鼻腔スプレーに適した組成物を調製した。上記に記載のない成分はＵＳＰまたは医薬品グレードであり、一般的な名称で特定しており、可能な限りＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊ．Ａ．Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ他編集、Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ、Ｔｏｉｌｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７などに示された一般名で特定する。
【００９３】
【表１】
2009526064.tif 000002
実施例１Ａ〜１Ｉの組成物それぞれのアリコートをＶａｌｏｉｓＶＰ３／９３クリンプオン（ｃｒｉｍｐ−ｏｎ）ポンプを備えた定量ポンプスプレーディスペンサーに入れる場合、鼻腔スプレー組成物として好適であることがわかった。これら組成物のそれぞれを高温（４０℃超）での安定性試験にかけると、少なくとも３ヶ月は安定していることがわかった。
【００９４】
実施例３  プレコナリルを含む揺変性鼻腔スプレー組成物
本発明によるプレコナリル含有揺変性鼻腔スプレー組成物は、次の手順で調製される。精製水７２５ｇを容器に入れる。その水に攪拌しながらＡｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１を３０ｇ分散させ、Ａｖｉｃｅｌを確実に分散させるためにこの分散液を高せん断混合にかける。水約８５ｇを入れた別の容器で、プロビドン３０ｇを溶解させ、澄明な溶液が得られるまで攪拌する。このプロビドン溶液に、ＰＥＧ−３２（ＣａｒｂｏｗａｘＴＭ  ＰＥＧ１４５０、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ製）５０ｇを添加し、澄明な溶液が得られるまで攪拌する。連続攪拌しながらこのプロビドン／ＰＥＧ−３２溶液を先のＡｖｉｃｅｌ分散液に添加する。精製水約１２ｍｌを入れた別の容器にＥＤＴＡジナトリウム０．３ｇを攪拌しながら添加する。ＥＤＴＡジナトリウムが溶解したら、リン酸二ナトリウム０．９５ｇとリン酸一ナトリウム５．３９ｇをＥＤＴＡ溶液に添加してリン酸塩緩衝液を得る。このリン酸塩緩衝液をＡｖｉｃｅｌ分散液に連続攪拌しながら添加する。別の容器で、ポリソルベート８０  １．２ｇを、４００ｍｌの精製水に攪拌しながら溶解させる。このポリソルベート８０溶液にプレコナリル微粉末１５０ｇを高せん断混合して分散させる。ポリソルベート８０／プレコナリル分散液をＡｖｉｃｅｌ分散液に連続攪拌しながら添加する。このプレコナリル／Ａｖｉｃｅｌ分散液に、塩化ベンザルコニウム２．５ｇとベンジルアルコール３．０ｇを添加し、溶解するまで攪拌する。連続攪拌しながら精製水を混合物に添加して、混合物を１ｋｇにする。次に、凝固した粒子を確実に再分散させるため、この混合物を高せん断混合にかける。
【００９５】
この混合物をＶａｌｏｉｓＶＰ３／９３クリンプオンポンプを備えた定量ポンプスプレーディスペンサーに入れれば、鼻粘膜へのプレコナリルの供給に使用する鼻腔スプレーとして好適なものが得られるはずである。鼻粘膜に投与した場合には、「垂れ落ちない」性質がみられるものと考えられる。
【００９６】
実施例４  Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２（登録商標）を含むプレコナリル溶液を含有する薬剤
Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２（登録商標）（約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％のＣ８および約３０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％のＣ１０を含む飽和脂肪酸の混合物を原料とするトリグリセリド、Ｓａｓｏｌ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．製、ＵＳＰグレード、そのまま使用）１００ｍｌを容器に入れる。このトリグリセリド油に、微粉末プレコナリル（ＡＰＩグレード、Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）４ｇを入れてプレコナリルが溶解し澄明溶液が得られるまで攪拌する。この溶液を定量ポンプスプレーボトルに入れれば、プレコナリルの鼻粘膜への吸入投与に適したエアゾールとして投薬できると考えられる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月6日(2008.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレコナリルまたはその薬学的に許容される塩を含有する溶液を含む薬剤であって、該溶液を含む少なくとも一種の溶媒がプレコナリル溶解グリセリド油であり、該溶液がエアゾールミストとして吸入投与するのに好適である薬剤。
【請求項２】
前記プレコナリルを含有する溶液は、カプリン酸およびカプリル酸の混合物とグリセリンをエステル化することによって作製され得るトリエステルを含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記トリエステルは、約３０ｗｔ％から約４５ｗｔ％のカプリン酸および約５０ｗｔ％から約６５ｗｔ％のカプリル酸を含む飽和脂肪酸の混合物から調製したトリグリセリドを含み、該脂肪酸混合物の約５ｗｔ％までは、集合的にＣ６、Ｃ１２およびＣ１４の鎖長を有する脂肪酸からなる、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
フランカルボン酸モメタゾン、デクサメタゾーン、ブトキシカート、ロフレポニド、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、レテプレドノル、トラムシノロンからなる群から選択される少なくとも一種のコルチコステロイドを更に含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項５】
前記コルチコステロイドがフランカルボン酸モメタゾンである、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
プソイドエフェドリン、フェニパノロミン、レブメタンフェタミン、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、オキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩、塩酸フェニレフリン、プロピルヘキセドリン、塩酸キシロメタゾリンからなる群から選択される少なくとも一種の充血除去剤を更に含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項７】
前記充血除去剤が、オキシメタゾリンまたは塩酸オキシメタゾリンである、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
前記充血除去剤が、前記プレコナリルを含有する溶液に懸濁物として存在するオキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項９】
前記充血除去剤が、前記プレコナリルを含有する溶液で乳状化された水溶液として存在するオキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１０】
溶解したコルチコステロイドを有し、請求項１から３のいずれか一項に記載のプレコナリルを含有する溶液を含む薬剤で乳状化された、水性担体を含む経鼻吸入剤であって、必要に応じて充血除去剤を含む、経鼻吸入剤。
【請求項１１】
前記水性担体は、平均分子量が約１０，０００から約３６０，０００ダルトンであるポリビニルピロリドンとその混合物を約０．５から約１５ｗｔ％、およびポリエチレングリコールを約１０ｗｔ％まで含む、請求項１０に記載の吸入剤。
【請求項１２】
鼻用充血除去剤を含む吸入剤であって、ここで
ａ．前記水性担体が微晶質セルロースと、アルカリ金属カルボキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドンポリマーおよびその混合物から選択されるポリマーを含む揺変性組成物を含み、
ｂ．前記コルチコステロイドがモメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、デクサメタゾーン、ブトキシコート、ロフレポニド、ブデソニド、デフラザコート、シクレソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ロテプレドノルおよびトリアムシノロンから選択され、そして
ｃ．前記鼻用充血除去剤がオキシメタゾリンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、
請求項１１に記載の吸入剤。
【請求項１３】
前記水性担体は、せん断応力の除去後２０秒以内に１０倍の粘度増加をもたらすように選択された量の微晶質セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースを含む、請求項１２に記載の吸入剤。
【請求項１４】
コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰剤、非ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ｓｙｋキナーゼ類似体、エキナシア、ビタミンＣ、およびビタミンＥからなる群の中の一種以上を更に含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１５】
アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェミラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ドキシルアミン、ジフェンヒドラミン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、トリプロリジン、およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される少なくとも一種の抗ヒスタミン薬を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１６】
前記抗ヒスタミン薬がデスロラタジンおよびロラタジンから選択される、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１７】
アンブロキソール、グアイアフェネシン、抱水テルピン、グアイコールスルホン酸カリウム、カルボシスチエンからなる群から選択される少なくとも一種の去痰剤を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１８】
アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、テノキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、スリンダク、ジフルニサル、チアプロフェン酸、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、アセクロフェナク、ドロキシカム、オキサプロジン、フロクタフェニン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、フルルビプロフェン、トルメチン、およびフェンブフェンからなる群から選択される少なくとも一種の非ステロイド抗炎症薬を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１９】
チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、メタンテリン、プロパンテリン、ジサイクロミン、スコポラミン、メチルスコポラミン、テレンゼピン、ベンズトロピン、ＱＮＸヘミオクサレート、塩酸ヘキサヒドロシラジフェニドール、およびピレンゼピンからなる群から選択される少なくとも一種の抗コリン作動薬を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２０】
抗菌薬、マクロライドおよびセファロスポリンからなる群から選択される少なくとも一種の抗生物質を更に含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２１】
前記抗生物質が、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、フロフェニコール、ゲンタマイシン、エリソロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ツラスロマイシン、セフロキシム、セフチブテン、セフチオフル、デファドロキシル、アモキシシリン、ペニシリン、ベータラクタマーゼ阻害剤と組み合わせたアモキシシリン、スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、およびプロピオン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬剤を含む、エアゾール吸入剤形。
【請求項２３】
経鼻吸入用のエアゾールを供給する装置を含む、請求項２２に記載のエアゾール剤形。
【請求項２４】
経口吸入用のエアゾールを供給する装置を含む、請求項２２に記載のエアゾール剤形。
【請求項２５】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の第一の薬剤を含むエアゾール吸入剤形であって、該第一の薬剤は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰剤、非ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ｓｙｋキナーゼ類似体、エキナシア、ビタミンＣ、ビタミンＥ、およびこれらの二種以上の組み合わせからなる群の中の少なくとも一種を含む溶液または懸濁液を含む少なくとも一種の追加の薬剤を、同時、順次または別々に吸入投与するように充填されている、エアゾール吸入剤形。
【請求項２６】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬剤を含み、ネブライザーでの使用に適した吸入可能な組成物。
【請求項２７】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の第一の薬剤を含み、ネブライザーでの使用に適した吸入可能な組成物であって、前記第一の薬剤は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、去痰剤、非ステロイド性抗炎症剤、充血除去剤、抗コリン作動薬、薬学的に許容される亜鉛塩、抗生物質、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ロイコトリエンＤ４拮抗薬、ロイコトリエン抑制剤、Ｐ２Ｙ作動薬、ｓｙｋキナーゼ類似体、エキナシア、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびこれらの二種以上の組み合わせからなる群の少なくとも一種を含む溶液または懸濁液を含む少なくとも一種の追加の薬剤を、同時、順次または別々に吸入投与するように充填されている、吸入可能な組成物。
【請求項２８】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬剤を含む、上気道のもしくは下気道のウイルス性疾患、炎症性疾患または閉塞性気道疾患の処置のための組成物。
【請求項２９】
ネブライザーを用いて投与されるのに適切である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
定量ポンプスプレー装置を用いて投与されるのに適切である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の少なくとも一種の薬剤を、該薬剤（類）を投与するための少なくとも一つの吸入装置とともに含む、薬剤キット。
【国際調査報告】
2009526064.tif 000003
2009526064.tif 000004
2009526064.tif 000005
2009526064.tif 000006