(57)【要約】  本発明は、任意に電離放射線の治療を受ける可能性がある温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせる方法、具体的には、ゲムシタビンを併用するＡＺＤ２１７１の投与を含む、癌の治療方法、具体的には、充実性腫瘍に関する癌の治療方法；ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンを含む医薬組成物；ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法で使用するためのＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンを含む組み合わせ製品；ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンを含むキット；任意に電離放射線の治療を受ける可能性がある温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用。
【請求項２】
温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用。
【請求項３】
温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用。
【請求項４】
電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用。
【請求項５】
電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用。
【請求項６】
電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用。
【請求項７】
前記腫瘍が、膵臓、膀胱または乳房の腫瘍であるか、または、非小細胞性の肺腫瘍である、請求項３または請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌、乳癌、または、膵臓癌である、請求項２または請求項５に記載の使用。
【請求項９】
製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンを含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンを含むキット。
【請求項１１】
温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせる方法であって、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む、上記方法。
【請求項１２】
温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせる方法であって、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む、上記方法。
【請求項１３】
前記腫瘍が、腎臓、卵巣、結合組織または造血系の腫瘍である、請求項３または請求項６に記載の使用。
【請求項１４】
前記癌が、リンパ腫、腎細胞癌、卵巣癌、または、軟部組織肉腫である、請求項２または請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、任意に電離放射線の治療を受ける可能性がある温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせる方法、具体的には、ゲムシタビンを併用するＡＺＤ２１７１の投与を含む、癌の治療方法、具体的には充実性腫瘍に関する癌の治療方法；ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンを含む医薬組成物；ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法で使用するためのＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンを含む組み合わせ製品；ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンを含むキット；任意に電離放射線の治療を受ける可能性がある温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンの使用に関する。
【０００２】
通常の血管新生は、胚発生、創傷治癒、および、雌の生殖機能のいくつかの構成要素などを含む様々なプロセスにおいて重要な役割を果たす。望ましくない、または病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫、および、血管腫などの病態に関連を示した（Ｆａｎ等，１９９５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７〜６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７〜３１）。血管透過性を変化させることは、通常の生理学的プロセス、および、病理学的な生理学的プロセスの両方において役割を果たすと考えられる（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅ等，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８２９〜８３７；Ｓｅｎｇｅｒ等，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２：３０３〜３２４）。インビトロで内皮細胞の増殖を促進する活性を有する数種のポリペプチドが同定されており、例えば、酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、ならびに、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる。その受容体の発現が制限されていることに基づいて、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦの増殖因子活性に対して、内皮細胞に比較的特異的である。近年の証拠によれば、ＶＥＧＦが、通常の血管新生と病理学的血管新生の両方に対する重要な刺激因子であることが示されている（Ｊａｋｅｍａｎ等，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３３：８４８〜８５９；Ｋｏｌｃｈ等，１９９５，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３６：１３９〜１５５）、および、血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ等，１９８９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７〜２００２４）。抗体でのＶＥＧＦ捕捉によるＶＥＧＦ作用の拮抗作用によって、腫瘍増殖の阻害が起こる可能性がある（Ｋｉｍ等，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１〜８４４）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の細胞質膜を通過する生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、細胞質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結される細胞外のリガンド結合ドメインからなることを特徴とする。受容体にリガンドが結合すると、受容体に結合したチロシンキナーゼ活性の刺激が生じ、それにより、受容体とその他の細胞内分子の両方に存在するチロシン残基のリン酸化が起こる。このようなチロシンリン酸化の変化は、シグナル伝達カスケードを開始させ、様々な細胞の反応を引き起こす。これまで、アミノ酸配列相同性によって定義された少なくとも１９種の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。目下、これらのサブファミリーの１種は、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１（また、ＶＥＧＦＲ−１とも称される）、キナーゼインサートドメイン含有受容体、ＫＤＲ（また、ＶＥＧＦＲ−２、または、Ｆｌｋ−１とも称される）、および、その他のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４で構成される。これらの関連するＲＴＫのうち２種、すなわちＦｌｔ−１およびＫＤＲは、ＶＥＧＦと高親和性で結合することが示されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ等，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９〜９９１；Ｔｅｒｍａｎ等，１９９２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８７：１５７９〜１５８６）。ＶＥＧＦが異種細胞で発現されたこれらの受容体へ結合すると、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出における変化が生じた。
【０００４】
ＶＥＧＦは、脈管形成および血管新生に関する主要な刺激である。このサイトカインは、毛細管を形成するために内皮細胞増殖、プロテアーゼの発現と移動、それに続く細胞の構築を誘導することによって、血管が発生する表現型を誘導する（Ｋｅｃｋ，Ｐ．Ｊ．，Ｈａｕｓｅｒ，Ｓ．Ｄ．，Ｋｒｉｖｉ，Ｇ．，Ｓａｎｚｏ，Ｋ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｔ．，Ｆｅｄｅｒ，Ｊ．，およびＣｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．Ｔ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（ワシントンＤＣ），２４６：１３０９〜１３１２，１９８９；Ｌａｍｏｒｅａｕｘ，Ｗ．Ｊ．，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｍ．Ｅ．，Ｒｅｉｎｅｒ，Ａ．，Ｈａｓｔｙ，Ｋ．Ａ．，およびＣｈａｒｌｅｓ，Ｓ．Ｔ．，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，５５：２９〜４２，１９９８；Ｐｅｐｐｅｒ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ，Ｒ．，Ｍａｎｄｒｏｉｔａ，Ｓ．Ｊ．，Ｏｒｃｉ，Ｌ．およびＶａｓｓａｌｌｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，４９：１３８〜１６２，１９９６）。加えて、ＶＥＧＦは、顕著な血管透過性（Ｄｖｏｒａｋ，Ｈ．Ｆ．，Ｄｅｔｍａｒ，Ｍ．，Ｃｌａｆｆｅｙ，Ｋ．Ｐ．，Ｎａｇｙ，Ｊ．Ａ．，ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒ，Ｌ．，およびＳｅｎｇｅｒ，Ｄ．Ｒ．，（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７：２３３〜２３５，１９９５；Ｂａｔｅｓ，Ｄ．Ｏ．，Ｈｅａｌｄ，Ｒ．Ｉ．，Ｃｕｒｒｙ，Ｆ．Ｅ．およびＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｂ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ．），５３３：２６３〜２７２，２００１）を誘導し、病理学的な血管新生に特徴的な過度な透過性、未成熟の血管ネットワークの形成を促進する。
【０００５】
内皮細胞増殖、移動および生存、ならびに、血管透過性の誘導などのあらゆるＶＥＧＦに対する主要な表現型の応答を促進するには、ＫＤＲを単独で活性化すれば十分であることが示されている（Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．，Ｃｌａｕｓｓ，Ｍ．，Ｌｅｐｐｌｅ−Ｗｉｅｎｈｕｅｓ，Ａ．，Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．，Ａｕｇｕｓｔｉｎ，Ｈ．Ｇ．，Ｚｉｃｈｅ，Ｍ．，Ｌａｎｚ，Ｃ，Ｂuｔｔｎｅｒ，Ｍ．，Ｒｚｉｈａ，Ｈ−Ｊ．，およびＤｅｈｉｏ，Ｃ，ＥＭＢＯＪ，１８：３６３〜３７４，１９９９；Ｚｅｎｇ，Ｈ．，Ｓａｎｙａｌ，Ｓ．およびＭｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２７１４〜３２７１９，２００１；Ｇｉｌｌｅ，Ｈ．，Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｂ．，ＬｅＣｏｕｔｅｒ，Ｊ．，Ｍｏｆｆａｔ，Ｂ，Ｚｉｏｎｃｈｅｃｋ，Ｔ．Ｆ．，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｎ．およびＦｅｒｒａｒａ，Ｎ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：３２２２〜３２３０，２００１）。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公報番号ＷＯ００／４７２１２で説明されている。ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２で説明されており、その実施例２４０に相当する。ＡＺＤ２１７１は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンである：
【０００７】
【化１】
2009500384.tif 000002
【０００８】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２（８０〜８３頁）で説明されているインビトロでの（ａ）酵素、および、（ｂ）ＨＵＶＥＣ分析において優れた活性を示す。酵素分析において、単離したＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）、および、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）チロシンキナーゼ活性の阻害に関するＡＺＤ２１７１のＩＣ５０値は、それぞれ２ｎＭ未満、および、５±２ｎＭであった。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦによって刺激された内皮細胞増殖を強く阻害するが（ＨＵＶＥＣ分析において、ＩＣ５０値は、０．４±０．２ｎＭ）、１２５０倍より高い濃度で基礎的な内皮細胞増殖は感知できるほどに阻害しない（ＩＣ５０値は、５００ｎＭより大きい）。ＷＯ００／４７２１２（８３頁）で説明されているインビボでの充実性腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍の異種移植片の増殖は、２８日間、ＡＺＤ２１７１を１．５、３および６ｍｇ／ｋｇ／日で１日１回経口投与した後、それぞれ４９％＊＊、６９％＊＊＊、および、９１％＊＊＊の阻害が生じた（Ｐ＊＊＜０．０１、Ｐ＊＊＊＜０．０００１；片側ｔ検定）。各種のモデルにおいて、ＡＺＤ２１７１を１日１回経口投与すると、広範な抗腫瘍活性が惹起されることが示されている（Ｗｅｄｇｅ等．，２００５，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６５：４３８９〜４４４０）。
【０００９】
ＷＯ００／４７２１２において、本発明の化合物は：「単独療法として適用してもよいし、または、本発明の化合物加えて、１またはそれより多くのその他の物質および／または治療を併用してもよい。このような併用治療は、同時の、個々の治療の構成要素の連続的な、または、別々の投与によって達成することもできる」と述べられている。
【００１０】
続いてＷＯ００／４７２１２は、このような併用治療の例、例えば外科手術、放射線治療、および、様々なタイプの化学療法剤などを説明している。
【００１１】
ＷＯ００／４７２１２において、癌を含むあらゆる病状を治療するための本発明の化合物とゲムシタビンとの併用は、どこにも示唆されていない。
【００１２】
ＷＯ００／４７２１２において、ＡＺＤ２１７１とゲムシタビンとの特定の併用は、どこにも示唆されていない。
【００１３】
ＷＯ００／４７２１２において、そこでその他の治療と共に本発明の化合物のいずれかを使用することによって、驚くべき有益な作用が生じると予想されるとはどこにも述べられていない。
【００１４】
Ｂａｋｅｒ等，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２，１９９６  ２００３，２００２年４月１日において、ＶＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤（ＰＴＫ７８７）、ＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤（ＰＫＩ１６６）、および、ゲムシタビンの三種併用が説明されている。その著者は、ＰＴＫ７８７とゲムシタビン、または、ＰＫＩ１６６とゲムシタビンのいずれかの併用は有益であるが、このような三種併用は、累積的な治療効果を生じないと結論付けている。
【００１５】
ゲムシタビンと、ＤＣ１０１、ＶＥＧＦ受容体−２抗体（抗ＫＤＲ抗体）との併用が、Ｂｕｒｎｓ等，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，第１０２巻，第２版，２００２，１０１〜１０８頁で説明されている。
【００１６】
意外なことに、且つ驚くべきことに、ここで我々は、ある特定の化合物ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２で列挙された併用療法からの特定の選択肢と併用すると、すなわちゲムシタビンと併用すると、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンのいずれか一種を単独で用いた場合よりも有意に優れた作用を生じることを見出した。具体的には、ＡＺＤ２１７１は、ゲムシタビンと併用すると、充実性腫瘍において、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンのいずれか一つを単独で用いた場合よりも有意に優れた作用を生じる。
【００１７】
ゲムシタビンは、（ＩＮＮ）２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）である。
【００１８】
またゲムシタビンは、ジェムザール（ＧｅｍｚａｒＴＭ）（リリー（Ｌｉｌｌｙ）の商標）としても知られており、これは細胞毒性薬である。これは、ＤＮＡ合成の阻害を引き起こす抗代謝産物である。
【００１９】
本発明の治療方法の抗癌作用としては、これらに限定されないが、抗腫瘍作用、反応速度、無増悪期間、および、生存率が挙げられる。本発明の治療方法の抗腫瘍作用としては、これらに限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の縮小、腫瘍の減少、治療を中断した際に腫瘍が再増殖するまでの時間を延長すること、病気の進行を遅らせることが挙げられる。癌治療が必要な温血動物（例えばヒト）に本発明の治療方法が施されると、前記治療方法は、例えば、抗腫瘍作用の程度、反応速度、無増悪期間および生存率のうち１種またはそれより多くによって判断される作用を生じることが期待される。抗癌作用は、予防的治療、加えてすでに罹っている病気の治療を含む。
【００２０】
本発明によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００２１】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００２２】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍に関する癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００２３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膵臓癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００２４】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００２５】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における乳癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００２６】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膀胱癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００２７】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み；ここで、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００２８】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み；ここで、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００２９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍に関する癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み；ここで、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００３０】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膵臓癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み；ここで、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００３１】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み；ここで、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００３２】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における乳癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み；ここで、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００３３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膀胱癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み；ここで、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００３４】
本発明のさらなる形態によれば、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンを含む医薬組成物が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる形態によれば、ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法で使用するための、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせ製品が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる形態によれば、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンを含むキットが提供される。
【００３７】
本発明のさらなる形態によれば、キットが提供され、本キットは：
ａ）第一の１回投与量において、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩；
ｂ）第二の１回投与量において、ゲムシタビン；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含む容器手段、
を含む。
【００３８】
本発明のさらなる形態によれば、キットが提供され、本キットは：
ａ）第一の１回投与量において、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共にＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩；
ｂ）第二の１回投与量において、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に、ゲムシタビン；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を含む容器手段、
を含む。
【００３９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供される。
【００４０】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供される。
【００４１】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供される。
【００４２】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記腫瘍は、膵臓の腫瘍である。
【００４３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００４４】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記腫瘍は、非小細胞性の肺腫瘍である。
【００４５】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記癌は、膵臓癌である。
【００４６】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記腫瘍は、膀胱の腫瘍である。
【００４７】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記癌は、膀胱癌である。
【００４８】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記腫瘍は、乳房の腫瘍である。
【００４９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記癌は、乳癌である。
【００５０】
本発明のさらなる形態によれば、このような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩の投与と、有効量のゲムシタビンの同時の、連続的な、または、別々の投与とを含む併用治療が提供され；ここで、ゲムシタビンは、任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００５１】
このような治療的処置には、抗血管新生および／または血管透過性作用、抗癌作用、および、抗腫瘍作用が含まれる。
【００５２】
本明細書において定義されるような本発明の併用治療は、前記治療の個々の構成要素の同時の、連続的な、または、別々の投与によって達成することもできる。本明細書において定義されるような併用治療は、単独療法として適用してもよいし、または、本発明の併用治療に加えて、外科手術、または、放射線治療、または、追加の化学療法剤を共に行ってもよい。外科手術は、本明細書において説明されるＡＺＤ２１７１との併用治療を施す前に、その最中に、または、その後に、部分的に、または、完全に腫瘍を切除する工程を含んでもよい。
【００５３】
本発明の併用治療と使用することができるその他の化学療法剤としては、ＷＯ００／４７２１２（これは、参照により本発明に含める）で説明されているものが挙げられる。このような化学療法には、５種の主要な治療剤のカテゴリーが含まれていてもよい：
（ｉ）その他の抗血管新生剤、例えば、血管標的薬剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤；
（ｉｉｉ）生体応答調整物質（例えば、インターフェロン）；
（ｉｖ）抗体（例えば、エドレドロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））；および、
（ｖ）内科的腫瘍学で用いられるような抗増殖性の／抗新生物薬、およびそれらの組み合わせ；さらに、
その他の物質のカテゴリーは、以下の通りである：
（ｖｉ）アンチセンス療法；
（ｖｉｉ）遺伝子治療アプローチ；および、
（ｉｘ）免疫療法アプローチ。
【００５４】
化学療法剤の具体的な例は、ラルチトレキセド、エトポシド、ビノレルビン、本発明の併用治療において使用されるパクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、５−ｆｍｏｒｏｕｒａｃｉｌ（５−ＦＵ、（例えばカペシタビン））、および、ヒドロキシ尿素である。このような併用は、具体的には、肺、頭頚部、脳、結腸、直腸、食道、胃、子宮頚、卵巣、皮膚、乳房、膀胱、前立腺、膵臓の癌の治療、さらに血液悪性疾患の治療に有用であると予想される。このような併用は、より具体的には、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、および、膀胱癌の治療に有用であると予想される。
【００５５】
ＡＺＤ２１７１、ゲムシタビン、および、電離放射線の三種併用の投与は、ＡＺＤ２１７１、ゲムシタビン、および、電離放射線のいずれかを単独で用いた場合に達成される作用よりも大きい作用、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンの併用によって達成される作用よりも大きい作用、ＡＺＤ２１７１、および、電離放射線の併用によって達成される作用よりも大きい作用、ゲムシタビン、および、電離放射線の併用によって達成される作用よりも大きい作用（例えば抗腫瘍作用）を生じる可能性がある。
【００５６】
本発明によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００５７】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００５８】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍に関する癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００５９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膵臓癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００６０】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００６１】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における乳癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００６２】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膀胱癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含む。
【００６３】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み、ここで、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００６４】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み、ここで、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００６５】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における充実性腫瘍に関する癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み、ここで、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００６６】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膵臓癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み、ここで、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００６７】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み、ここで、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００６８】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における乳癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み、ここで、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００６９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における膀胱癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を、有効量のゲムシタビンの投与前に、その後に、または、それと同時に、および、有効量の電離放射線の前に、その後に、または、それと同時に投与することを含み、ここで、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンは、それぞれ任意に、製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に投与してもよい。
【００７０】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗血管新生および／または血管透過性を減少させる作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供される。
【００７１】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供される。
【００７２】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供される。
【００７３】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記腫瘍は、膵臓の腫瘍である。
【００７４】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００７５】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記癌は、膵臓癌である。
【００７６】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記腫瘍は、非小細胞性の肺腫瘍である。
【００７７】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記癌は、乳癌である。
【００７８】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記腫瘍は、乳房の腫瘍である。
【００７９】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記癌は、膀胱癌である。
【００８０】
本発明のさらなる形態によれば、電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）において、抗腫瘍作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンの使用が提供され、ここで、上記腫瘍は、膀胱の腫瘍である。
【００８１】
本発明のさらなる形態によれば、治療的な併用治療が提供され、該方法は、このような治療的処置が必要な温血動物（例えばヒト）に、任意に製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその製薬上許容できる塩を投与すること、および、任意に製薬上許容できる賦形剤、または、キャリアーと共に、有効量のゲムシタビンを投与すること、および、有効量の電離放射線を投与することを含み、ここで、ＡＺＤ２１７１、ゲムシタビン、および、電離放射線は、同時に、連続的に、または、あらゆる順番で別々に投与することができる。
【００８２】
電離放射線の治療を受ける温血動物（例えばヒト）は、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンを含む医薬品または併用治療の投与の前に、その後に、または、それと同時に電離放射線で治療される温血動物（例えばヒト）を意味する。例えば、前記電離放射線は、前記温血動物（例えばヒト）に、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビンを含む医薬品または併用治療の投与の１週間前から、投与の１週間後の範囲の期間に施してもよい。これは、ＡＺＤ２１７１、ゲムシタビン、および、電離放射線は、あらゆる順番で別々に、または、連続的に投与してもよいし、または、同時に投与してもよいことを意味する。このような温血動物は、ＡＺＤ２１７１、ゲムシタビン、および、放射線それぞれの作用を同時に受けてもよい。
【００８３】
本発明の一形態によれば、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンのうち一方の前に投与されるか、または、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンのうち一方の後に投与される。
【００８４】
本発明の一形態によれば、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンの両方の前に投与されるか、または、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンの両方の後に投与される。
【００８５】
本発明の一形態によれば、温血動物が電離放射線で治療された後に、ＡＺＤ２１７１がその温血動物に投与される。
【００８６】
本発明のその他の形態によれば、本発明の治療方法の作用は、前記治療の構成要素それぞれを単独で用いた場合の作用の累積、すなわちＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンそれぞれを単独で用いた場合の作用の累積、または、ＡＺＤ２１７１、ゲムシタビン、および、電離放射線それぞれを単独で用いた場合の作用の累積と少なくとも同等であると予想される。
【００８７】
本発明のその他の形態によれば、本発明の治療方法の作用は、前記治療の構成要素それぞれを単独で用いた場合の作用の累積、すなわちＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンそれぞれを単独で用いた場合の作用の累積、または、ＡＺＤ２１７１、ゲムシタビン、および、電離放射線それぞれを単独で用いた場合の作用の累積より大きいと予想される。
【００８８】
本発明のその他の形態によれば、本発明の治療方法の作用は、相乗効果であると予想される。
【００８９】
本発明によれば、併用治療が、例えば応答の程度、反応速度、無増悪期間または生存期間によって判断した場合、併用治療の構成要素のどちらかをその従来の用量で投与した際に達成可能な作用に比べて治療的に優れている場合、その併用治療は相乗効果を提供すると定義される。例えば、併用治療の作用が、ＡＺＤ２１７１、または、ゲムシタビン、または、電離放射線単独で達成可能な作用に比べて治療的に優れている場合、その作用は相乗的である。さらに、ＡＺＤ２１７１、または、ゲムシタビン、または、電離放射線単独では応答しない（または、応答が十分な）患者群において有益な作用が得られる場合、その併用治療の作用は相乗的である。加えて、構成要素のいずれか１種が、その従来の用量で投与され、その他の構成要素が、低い用量で投与される場合、さらに、治療効果が、例えば応答の程度、反応速度、無増悪期間または生存期間によって判断した場合、併用治療の構成要素の従来の量を投与した際に達成可能な治療効果と同等である場合に、その併用治療の作用は相乗効果を提供することと定義される。具体的には、応答の程度、反応速度、無増悪期間および生存日数のうち１つまたはそれより多くを損なうことなく、具体的には応答の持続時間を損なうことなく、ＡＺＤ２１７１、または、ゲムシタビン、または、電離放射線の従来の用量を減少させ、加えて、やっかいな副作用が、各構成要素の従来の用量が用いられる場合に発生する副作用よりも種類が少ないか、および／または、程度が軽い場合に、相乗効果が生じたとみなされる。
【００９０】
上述したように、本明細書において定義されるような本発明の併用治療は、その抗血管新生および／または血管透過作用を対象とする。血管新生、および／または、血管透過性の増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫、および、リンパ腫も含む）、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ性皮膚病、子宮内膜症、不正子宮出血、および、網膜血管の増殖を伴う眼疾患、例えば加齢に関連した黄斑部変性などの多様な病態で起こる。本発明の併用治療は、具体的には、癌、および、カポジ肉腫のような病気の予防および治療において有用であると予想される。具体的にこのような本発明の併用治療は、例えば結腸、膵臓、脳、膀胱、乳房、前立腺、肺、および、皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。本発明の併用治療は、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、および、肺癌、例えば中皮腫、および、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。本発明の併用治療はまた、腎臓、卵巣、結合組織の腫瘍（例えば、軟部組織肉腫）、または、造血系の腫瘍（例えば、リンパ腫）のような腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。より具体的には、このような本発明の併用治療は、ＶＥＧＦに関連する癌のあらゆる形態、例えば、白血病、多発性骨髄腫、および、リンパ腫を阻害すると予想され、さらに、例えば、ＶＥＧＦに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖、特に、それらの増殖および蔓延に関してＶＥＧＦにかなり依存する腫瘍の増殖、例えば、結腸（例えば直腸など）、膵臓、脳、膀胱、乳房、前立腺、肺、陰門、皮膚のある種の腫瘍、具体的には膵臓癌およびＮＳＣＬＣの腫瘍などの増殖を阻害すると予想される。より具体的には、本発明の併用治療は、膵臓の腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。より具体的には、本発明の併用治療は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。より具体的には、本発明の併用治療は、膀胱の腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。より具体的には、本発明の併用治療は、乳房の腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。より具体的には、本発明の併用治療は、軟部組織肉腫の増殖を有利に遅延させると予想される。より具体的には、本発明の併用治療は、卵巣の腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。より具体的には、本発明の併用治療は、腎臓の腫瘍の増殖を有利に遅延させると予想される。より具体的には、本発明の併用治療は、リンパ腫の増殖を有利に遅延させると予想される。
【００９１】
本発明のその他の形態において、ＡＺＤ２１７１、および、ゲムシタビン（任意に電離放射線も含まれる）は、ＶＥＧＦに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖、特に、それらの増殖および蔓延に関してＶＥＧＦに顕著に依存する腫瘍の増殖を阻害すると予想される。
【００９２】
本明細書において説明される組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤またはカプセル、経鼻投与、または、吸入法による投与に適した形態、例えば粉末または溶液、非経口の注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液など）に適した形態、例えば滅菌溶液、懸濁液、または、エマルジョン、外用投与に適した形態、例えば軟膏、または、クリーム、直腸内投与に適した形態、例えば坐剤であってもよいし、または、投与経路は、腫瘍への直接注射によって、または、所定領域への送達、または、局所的な送達によってなされてもよい。本発明のその他の実施態様において、併用治療のＡＺＤ２１７１は、内視鏡によって、気管内、病巣内、経皮的、静脈内、皮下、腹腔内、または、腫瘍内に送達してもよい。好ましくは、ＡＺＤ２１７１は、経口投与される。本明細書において一般的に説明される組成物は、従来の方式で従来の賦形剤を用いて製造してもよい。本発明の組成物は、１回投与量で提供することが有利である。
【００９３】
ＡＺＤ２１７１は、一般的に、動物の体面積１平方メートルあたり１〜５０ｍｇの範囲の単位用量で温血動物に投与されると予想され、例えばヒトの場合、約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与される。例えば０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定され、これは、通常、治療上有効な量である。錠剤またはカプセルのような１回投与の形態は、一般的に、例えば１〜５０ｍｇの活性成分を含むと予想される。好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。
【００９４】
ゲムシタビンは、既知の臨床実践に従って投与することができる。例えばＮＳＣＬＣの場合、ゲムシタビンの推奨用量は、３０分間の静脈内注入によって１０００ｍｇ／ｍ２を投与することである。これを週１回、３週間繰り返し、それに続いて１週間の休息期間を設けてもよい。続いて、この４週間のサイクルを繰り返してもよい。患者が過度の毒性を受けた場合は、投与量の低減が必要な場合がある。膵臓癌の場合、ゲムシタビンの推奨用量は、３０分間の静脈内注入によって１０００ｍｇ／ｍ２を投与することである。これを週１回、７週間繰り返し、それに続いて１週間の休息期間を設けてもよい。その後のサイクルは、毎４週間のうち連続３週間、週１回の注射という構成でもよい。患者が過度の毒性を受けた場合は、投与量の低減が必要な場合がある。乳癌の場合、ゲムシタビン（ジェムザールＴＭ）を、各２１日サイクルの１日目および８日目に３０分間にわたり１２５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与してもよい。さらに場合によっては、ゲムシタビン投与の前に、パクリタキセルを１日目に３時間の静脈内注入で１７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与してもよい。
【００９５】
投与量およびスケジュールは、患者の具体的な病状および総体的な状態に従って様々に変化させることができる。また投与量およびスケジュールは、本発明の併用治療に加えて、１種またはそれより多くの追加の化学療法剤が用いられる場合も様々に変化させることができる。スケジューリングは、それぞれ個々の患者を治療する専門家によって決定することができる。
【００９６】
放射線治療は、臨床的な放射線治療の既知の実践に基づいて投与してもよい。電離放射線の適正量は、臨床的な放射線治療における使用に関して既知の適性量と予想される。用いられる放射線療法は、例えば、γ線、Ｘ線、および／または、放射性同位体からの放射線の定方向性の送達の使用を含むと予想される。また、マイクロ波やＵＶ放射線照射のようなＤＮＡ損傷因子のその他の形態も本発明に含まれる。例えばＸ線は、５〜６週間にわたり、１．８〜２．０Ｇｙの１日用量で１週間のうち５日間照射される。一般的には、分割線量の合計は、４５〜６０Ｇｙの範囲内であると予想される。放射線治療の経過の一環として、１回の比較的大きい適正量、例えば５〜１０Ｇｙを投与してもよい。手術中に単回照射を投与してもよい。過分割照射を用いた放射線治療を用いてもよく、それによって、所定時間にわたり定期的に少ない用量のＸ線が投与され、例えば数日にわたり０．１Ｇｙ／時間が投与される。放射性同位体の用量範囲は広く様々であり、同位体の半減期、放出された放射線の強度およびタイプ、および、細胞による取り込みに依存する。
【００９７】
特定の病状の治療または予防的処置に必要な各療法の用量の規模は、必然的に、治療される宿主、投与経路、および、治療しようとする疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って、最適な投与量は、それぞれ個々の患者を治療する専門家によって決定してもよい。例えば、毒性を低減するために、上述の併用治療の構成要素の用量を減少させることが必要な場合があるか、または、望ましい。
【００９８】
本発明は、ゲムシタビンと、ＡＺＤ２１７１、または、ＡＺＤ２１７１の塩との組み合わせに関する。
【００９９】
医薬組成物に使用するためのＡＺＤ２１７１の塩は、製薬上許容できる塩であってもよいが、その他の塩も、ＡＺＤ２１７１、およびその製薬上許容できる塩の製造に有用な場合がある。製薬上許容できる塩としては、例えば、酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩としては、例えば、製薬上許容できるアニオンを生じる無機酸または有機酸との塩、例えばハロゲン化水素との塩、または、硫酸またはリン酸との塩、または、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との塩が挙げられる。加えて、製薬上許容できる塩は、製薬上許容できるカチオンを生じる無機塩基または有機塩基と形成されてもよい。このような無機塩基または有機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、および、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩が挙げられる。好ましい塩は、ＡＺＤ２１７１のマレイン酸塩である。
【０１００】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２で説明されている方法、具体的にはＷＯ００／４７２１２の実施例２４０で説明されている方法に従って合成してもよい。
【０１０１】
ＡＺＤ２１７１のマレイン酸塩は、ＷＯ０５／０６１４８８で説明されている方法に従って合成してもよい。
【０１０２】
ゲムシタビンは市販されている。
【０１０３】
以下の試験を用いて、ゲムシタビンと併用した場合のＡＺＤ２１７１の活性を実証することができる。
【０１０４】
ヌードマウスにおけるヒトＣａｌｕ−６肺腫瘍異種移植
５０％マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）中の１０６個のヒトＣａｌｕ−６腫瘍細胞を、無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型、スイス（Ｓｗｉｓｓ））マウスの脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。腫瘍の体積が１００〜２００ｍｍ３に達したら（移植の１０日後）、マウスをランダムにグループに分け（１グループあたり８匹）、治療を開始した。
【０１０５】
・コントロールグループ（グループ１）には、２５日連続で（０〜２４日）、ＡＺＤ２１７１基剤を毎日経口（腹腔内）投与した。
【０１０６】
・グループ２に関して、治療は、ＡＺＤ２１７１単独を、２５日連続で（０〜２４日）、１回の投与あたり３ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与することで構成された。ＡＺＤ２１７１を、１％ポリソルベート８０の懸濁液（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸塩の１％（ｖ／ｖ）脱イオン水溶液）として調整した。
【０１０７】
・グループ３に関して、治療は、ＡＺＤ２１７１単独を、２５日連続で（０〜２４日）、１回の投与あたり１．５ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与することで構成された。ＡＺＤ２１７１を、１％ポリソルベート８０中の懸濁液（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸塩の１％（ｖ／ｖ）脱イオン水溶液）として調整した。
【０１０８】
・グループ４には、ゲムシタビンを、週２回、すなわち０、３、７、１０、１４、１７および２１日目に、１回の注射あたり７５ｍｇ／ｋｇで腹膜内（ｐ．ｏ．）注射で投与した。
【０１０９】
・グループ５には、ＡＺＤ２１７１を、２５日連続で（０〜２４日）、１回の投与あたり３ｍｇ／ｋｇで経口投与で毎日投与し、週２回、すなわち０、３、７、１０、１４、１７および２１日目に、ゲムシタビンの腹腔内注射（１回の注射あたり７５ｍｇ／ｋｇ）を併用した。
【０１１０】
・グループ６には、ＡＺＤ２１７１を、２５日連続で（０〜２４日）、１回の投与あたり１．５ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与し、週２回、すなわち０、３、７、１０、１４、１７および２１日目に、ゲムシタビンの腹腔内注射（１回の注射あたり７５ｍｇ／ｋｇ）を併用した。
【０１１１】
ＡＺＤ２１７１の投与量は、１０．０ｍｌ／ｋｇであった（２０ｇのマウスの場合、２００μｌ）。ゲムシタビンの注射量は、１０．０ｍｌ／ｋｇであった（２０ｇのマウスの場合、２００μｌ）。
【０１１２】
【表１】
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【０１１３】
両側のノギス測定を行い、腫瘍を通過する最長の直径となる長さ、および、それに対して垂直の幅を測定し、式（π／６）×（長さ×幅）×（長さ×幅）の平方根を用いて計算することによって、腫瘍の体積（ｍｍ３）を少なくとも週２回評価した。コントロールグループと治療したグループとの腫瘍体積の差を比較することによって、治療開始からの増殖阻害を評価した。加えて、ゲムシタビンとＡＺＤ２１７１とを投与された動物のグループの腫瘍増殖と、単一の物質からなる療法を単独で投与された動物のグループにおける腫瘍増殖とを比較することによって併用治療の作用を評価した。
【０１１４】
図１および２に、ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビン併用の研究に関するデータ（ここで、ＡＺＤ２１７１は３または１．５ｍｇ／ｋｇで投与された）を示す。
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３ｍｇ／ｋｇで投与されたゲムシタビンとＡＺＤ２１７１との併用によって、ゲムシタビ単独ン、または、ＡＺＤ２１７１単独よりも有意に大きい腫瘍増殖の阻害が生じた（図１）。
【０１１５】
２種の物質、すなわちＡＺＤ２１７１およびゲムシタビンの併用によって生じた腫瘍増殖の阻害は、ＡＺＤ２１７１の用量を１．５ｍｇ／ｋｇに減らした場合でも、いずれかの物質単独によって生じた阻害よりも有意に大きかった（図２）。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビン併用の研究に関するデータを示す。
【図２】ＡＺＤ２１７１およびゲムシタビン併用の研究に関するデータを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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