(57)【要約】  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（Ｉ）は、以下の工程により、高収率で得られる。１）適切に保護されたＣ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチルアミンから開始し、そのアミンをホルムアミドに変換し、次にそれをイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンに環化し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンに水素化する工程（適切に保護されたＣ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチルアミンは、市販の３−ヒドロキシ−２−シアノピリジン［９３２−３５−４］から始まる２工程か、市販の２−ヒドロキシメチルピリジン−３−オール［１４１７３−３０−９］から始まる３工程のいずれかで調製することができる）；２）ＷＯ２００２／０４０４８４に記載のとおり、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリアルキルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミドをリチオ化し、続いて、適切に保護された４−ヒドロキシブチルアルデヒドと反応させ、第二級アルコールを酸化し、イミダゾールを酸誘導脱保護し、アルコール官能基を脱保護する、４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）の合成からの中間体）の調製工程；３）５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン［３８６６６−３０−７］から開始し、これを酸化する工程。
2009531391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）：
【化１】
2009531391.tif 000032
を調製する方法であって、
２ａ）式VIII：
【化２】
2009531391.tif 000033
［式中、Ｒ４は、一定の条件下での水素化により除去されうる適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルである］
の化合物をシアノ官能基において選択的に水素化し、式IXの化合物とするか、
２ａ’）２−ヒドロキシメチルピリジン−３−オール塩酸塩（式（VIII’）：
【化３】
2009531391.tif 000034
を、Ｒ４−ハロゲン化物での、選択的相間移動触媒による３位のアルコールのＯ−アルキル化、続いて、第一級アルコールのメシル化、カリウムフタルイミドとの反応、次いで、水性ジメチルアミン溶液での処理、好ましくは４０％水性ジメチルアミン溶液での処理により、式IXの化合物に変換し、
２ｂ）式IX：
【化４】
2009531391.tif 000035
の化合物をギ酸との反応で変換し、式Ｘ：
【化５】
2009531391.tif 000036
の化合物を得て、
２ｃ）式Ｘの化合物を式XI：
【化６】
2009531391.tif 000037
の化合物に変換し、
２ｄ）式XIの化合物を水素化し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）を得ること、
を特徴とする方法。
【請求項２】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）：
【化７】
2009531391.tif 000038
を調製する方法であって、
１ａ）式II：
【化８】
2009531391.tif 000039
［式中、Ｒ１は、本方法で使用される他の保護基とオルトゴナルな適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルであるか、あるいは、同時に除去されることができる適切な保護基、例えばトリアルキルシリル基である］
のアルデヒドをＮ，Ｎ−ジメチル−２−（トリアルキルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミド（式III）：
【化９】
2009531391.tif 000040
［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル又はイソブチルであり、ここでＲ３は、さらに、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２であってもよい］
と反応させ、式IV：
【化１０】
2009531391.tif 000041
の化合物を得て、
１ｂ）式IVの化合物のＯＨ基を酸化させてケトンとし、式Ｖ：
【化１１】
2009531391.tif 000042
の化合物を得て、
１ｃ）式Ｖの化合物のイミダゾールの保護基を除去して、式VI：
【化１２】
2009531391.tif 000043
［式中、Ｒ１は、本方法で使用される他の保護基とオルトゴナルな適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルである］
の化合物を得て、
１ｄ）式VIの化合物のアルコール官能基の保護基を除去することにより、４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（式VII）：
【化１３】
2009531391.tif 000044
を得て
［保護基Ｒ１をイミダゾール部分の保護基と一緒に同時に除去されることができる保護基として選択する場合、工程１ｃ）で、４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（式VII）が生成物として得られるので、工程１ｄ）は不要である］、
１ｅ）４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（式VII）のアルコール官能基を脱離基に変換し、続いて閉環して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）にすること、
を特徴とする方法。
【請求項３】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）：
【化１４】
2009531391.tif 000045
を調製する方法であって、
３ａ）５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（式XII）：
【化１５】
2009531391.tif 000046
を位置選択的に酸化させ、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）を得ることを特徴とする方法。
【請求項４】
式Ｘ：
【化１６】
2009531391.tif 000047
［式中、Ｒ４は、水素化により除去されうる適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルである］
の化合物。
【請求項５】
式XI：
【化１７】
2009531391.tif 000048
［式中、Ｒ４は、水素化により除去されうる適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルである］
の化合物。
【請求項６】
式IV：
【化１８】
2009531391.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、本方法で使用される他の保護基とオルトゴナルな適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルであるか、あるいは、同時に除去されることができる適切な保護基、例えば、トリアルキルシリル基であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル又はイソブチルであり、あるいは、ここでＲ３は、さらに、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２であってもよい］
の化合物。
【請求項７】
式Ｖ：
【化１９】
2009531391.tif 000050
［式中、Ｒ１は、本方法で使用される他の保護基とオルトゴナルな適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルであるか、あるいは、同時に除去されることができる適切な保護基、例えば、トリアルキルシリル基であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル又はイソブチルであり、あるいは、ここでＲ３は、さらに、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２であってもよい］
の化合物。
【請求項８】
式VI：
【化２０】
2009531391.tif 000051
［式中、Ｒ１は、本方法で使用される他の保護基とオルトゴナルな適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルである］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンの新規な調製方法及びその工程で得られる新規な中間体に関する。
【０００２】
発明の背景
ＷＯ２００５／１１８５８１は、アルドステロンシンターゼ阻害特性を有し、完全に又は部分的に高アルドステロン症によって引き起こされる病理状態の予防、進行遅延又は治療のための、人間の治療薬としての医薬組成物において使用できる、８−置換５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを記載している。そこに記載される調製方法は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［５１９０７−１８−７］を出発物質として使用するが、これは、ＷＯ２００２／０４０４８４に記載される合成により調製される。そこに記載される合成方法では、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンは、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ブチン−１−オンから出発して、５つの工程で得られるが、その４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ブチン−１−オンは、市販の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［１９１１０３−８０−７］から、それを対応のWeinrebアミドに変換した後、２−プロパ−２−イニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランのリチウム塩を添加する、２つの工程で調製することができる。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンの調製のためのこの合成は、このように７つの工程を有し、特に収率に関して不十分な工程を含み、工業用プロセスとしては適さない。リチウム種のWeinrebアミドへの添加は、特に収率が不良である点が顕著である。４−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オンの塩化メシルとの反応から開始し、次に閉環をワンポット法で行う、最後の２つの合成工程からも、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンは極めて低い収率でしか得られない。
【０００３】
発明の詳細な説明
このため、ここで提案される本発明による方法においては、ＷＯ２００２／０４０４８４に記載される合成からの中間体である、４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリアルキルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミドのリチオ化から開始し、次に、適切に保護された４−ヒドロキシブチルアルデヒドと反応させ、続いて、第二級アルコールの酸化、イミダゾールの酸誘導脱保護及びアルコール官能基の脱保護を行って調製する。この合成経路では、市販の出発物質から開始し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンの調製に至る最長の線形的シーケンスは、アルコール官能基の保護基の選択に依存し、同じ工程長さとなるか、あるいは１工程長い８工程となるが、最初の５工程は、すべて際立って高い収率で進行する。
【０００４】
本発明によりさらに提案されるのは、適切に保護されたＣ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチルアミンから開始し、そのアミンが、ホルムアミドに変換され、それが次に環化されてイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンになり、そして水素化されて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンになる方法である。適切に保護されたＣ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチルアミンが、市販の３−ヒドロキシ−２−シアノピリジン［９３２−３５−４］から２工程で調製できることが見出された。適切に保護されたＣ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチルアミンもまた、市販の２−ヒドロキシメチルピリジン−３−オール［１４１７３−３０−９］から、ＵＳ４４０９２２６に記載される合成を介して３工程で得ることができる。この新規な方法において、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンは、市販の出発物質から開始して６又は７つの合成工程で得られる。この合成工程では、すべての工程が、高収率に再現可能に進行し、この合成経路では、保護基の操作が極めて少なくて済み、より高い原子経済性を有し、さらに、クロマトグラフィープロセスによる複雑な精製を大幅に削減することができるという点で注目に値し、これは、工業規模での製造の大きな利点（例えば経費削減）を意味する。
【０００５】
さらに、市販の５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン［３８６６６−３０−７］から開始し、これを直接酸化させ、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンにする本発明による方法が提案される。この新規な方法では、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンを、市販の出発物質からの1合成工程だけで得る。この方法は、この合成経路が、際立って迅速に目標分子を導くという点で注目に値し、これは、工業規模での製造の大きな利点（例えば経費削減）を意味する。
【０００６】
本発明は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）：
【０００７】
【化２１】
2009531391.tif 000003
を調製する方法であって、
１ａ）式II：
【０００８】
【化２２】
2009531391.tif 000004
［式中、Ｒ１は、本方法で使用される他の保護基とオルトゴナルな適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルであるか、あるいは、同時に除去されることができる適切な保護基、例えばトリアルキルシリル基である］
のアルデヒドをＮ，Ｎ−ジメチル−２−（トリアルキルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミド（式III）：
【０００９】
【化２３】
2009531391.tif 000005
［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル又はイソブチルであり、あるいは、ここでＲ３は、さらに、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２であってもよい］
と反応させ、式IV：
【００１０】
【化２４】
2009531391.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記と同義である］
の化合物を得て、
１ｂ）式IVの化合物のＯＨ基を酸化してケトンとし、その結果、式Ｖ：
【００１１】
【化２５】
2009531391.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記と同義である］
の化合物を得て、
１ｃ）式Ｖの化合物のイミダゾールの保護基を除去して、式VI：
【００１２】
【化２６】
2009531391.tif 000008
［式中、Ｒ１は、本方法で使用される他の保護基とオルトゴナルな適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルである］
の化合物を得て、
１ｄ）式VIの化合物のアルコール官能基の保護基を除去し、その結果４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（式VII）：
【化２７】
2009531391.tif 000009
を得て
［保護基Ｒ１をイミダゾール部分の保護基と一緒に同時に除去することができる保護基として選択する場合、工程１ｃ）で、４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（式VII）が生成物として得られるので、工程１ｄ）は不要である］、
１ｅ）４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（式VII）のアルコール官能基を脱離基に変換し、続いて閉環して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）とすること、
を特徴とする方法を提供する。
【００１３】
本発明は、さらに、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）：
【００１４】
【化２８】
2009531391.tif 000010
を調製する方法であって、
２ａ）式VIII：
【００１５】
【化２９】
2009531391.tif 000011
［式中、Ｒ４は、一定の条件下での水素化により除去されうる適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルである］
の化合物をシアノ官能基で選択的に水素化し、式IXの化合物とするか、
２ａ’）２−ヒドロキシメチルピリジン−３−オール塩酸塩（式（VIII’）：
【００１６】
【化３０】
2009531391.tif 000012
を、Ｒ４−ハロゲン化物での、選択的相間移動触媒による３位のアルコールのＯ−アルキル化、続いて、第一級アルコールのメシル化、カリウムフタルイミドとの反応、次いで、水性ジメチルアミン溶液での処理、好ましくは４０％水性ジメチルアミン溶液での処理により、式IXの化合物に変換し、
２ｂ）式IX：
【００１７】
【化３１】
2009531391.tif 000013
の化合物をギ酸との反応で変換し、式Ｘ：
【００１８】
【化３２】
2009531391.tif 000014
の化合物を得て、
２ｃ）式Ｘの化合物を式XI：
【００１９】
【化３３】
2009531391.tif 000015
の化合物に変換し、そして
２ｄ）式XIの化合物を水素化し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）を得ること、
を特徴とする方法を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）：
【００２１】
【化３４】
2009531391.tif 000016
を調製する方法であって、
３ａ）５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン［３８６６６−３０−７］（式XII）：
【００２２】
【化３５】
2009531391.tif 000017
を位置選択的に酸化させ、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）を得ることを特徴とする方法を提供する。
【００２３】
工程１ａ）で使用する式II及び式IIIの出発化合物は、公知であり、公知の方法で調製することができる。例えば、４−ベンジルオキシブチルアルデヒド（式II、Ｒ１＝ベンジル）又は４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１−ブチルアルデヒド（Ｒ１＝［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）は、市販の４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール［４５４１−１４−４］又は４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１−ブタノール［８７１８４−９９−４］をそれぞれ、C. Dardonville and I. H. Gilbert によるOrganic & Biomolecular Chemistry Vol. 1 (3), (2003), pages 552-559に記載の方法に従って酸化することにより調製することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリアルキルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミド（式III）は、例えば、Y. Lee, P. Martasek, L. J. Roman, B. S. S. Masters及びR. B. Silvermanによる、Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 7(9), (1999), pages 1941 -1951に記載の方法に従って、市販のＮ，Ｎ−ジメチル−イミダゾール−１−スルホンアミド［７８１６２−５８−０］をリチオ化し、次にトリアルキルクロロシランと反応させることにより調製される。
【００２４】
工程１ａ）の反応は、公知の方法、例えば、A. Frankowski よりTetrahedron Vol. 59(34), (2003), pages 6503-6520に公開された方法と同様に得られる。反応は、少なくとも当量の強塩基の存在下、−７８℃〜−４０℃の温度で有利に実施される。適切な塩基は、特にアルカリ金属低級アルキル、例えば、ｎ−、sec−又はtert−ブチルリチウム、あるいは、リチオ化アミン類、例えばリチウムジイソプロピルアミドである。イミダゾール成分をやや過剰の１．０５〜１．２モル当量で使用することが適切である。反応は、溶媒中でも適切に実施される。その溶媒として、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンは、特に適切である。式IVの第二級アルコールが、８０％を超える収率で得られる。
【００２５】
工程１ｂ）における、式IVの第二級アルコールのＯＨ基の酸化は、公知の方法、例えば、R. Leurs によりJournal of Medicinal Chemistry, Vol. 46(25), (2003), pages 5445-5457に公開された方法、又は、R. E. Boyd によりJournal of Medicinal Chemistry, Vol. 44(6), (2001), pages 863-872に公開された方法と同様に実施される。特に適切な方法は、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンの存在下でシュウ酸クロリドを使用する従来のSwern酸化法（これは、本件では、適切な非極性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、−７８℃〜−４０℃の温度で有利に実施される）であり、あるいは、二酸化マンガンを使用した酸化（これは、適切な非極性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、１５℃〜４０℃の温度で有利に実施される）である。式Ｖのケトンが、８０％を超える収率で得られ、精製することなく次の工程で有利に使用される。
【００２６】
工程１ｃ）における、式Ｖのケトンのイミダゾールの保護基の除去は、公知の方法、例えば、A. FrankowskiによりTetrahedron Vol. 59(34), (2003), pages 6503-6520に公開された方法と同様に、塩酸での処理により実施される。反応は、比較的高温、例えば３０〜８０℃で、水混和性の溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の２〜５M塩酸水溶液の存在下で有利に実施される。式VIのケトンが、７０％を超える収率で得られ、精製することなく次の工程で有利に使用される。
【００２７】
工程１ｄ）における、式VIのケトンのベンジル又は４−メトキシベンジル保護基の除去は、原則公知であり、公知の方法、例えばFrankowski によるTetrahedron Vol. 59(34), (2003), pages 6503-6520記載の方法と同様に水素化により実施される。方法工程１ｄ）における、式VIのケトンのベンジル又は４−メトキシベンジル保護基の水素化は、水素雰囲気下（有利には、標準圧力下）、１０〜６０℃の温度で、酸性媒体中、例えば、エタノール性ＨＣｌ中、又はアルコール（例えばエタノール、メタノール、ブタノール）と酢酸との混合物中、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Pearlman触媒）で有利に実施される。４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（式VII）が、９０％を超える収率及び高純度で、おそらくは塩酸塩として得られる。化合物のクロマトグラフィー精製は、必要ない。
【００２８】
工程１ｅ）における、４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（式VII）の閉環は、それ自体公知であり、ＷＯ２００２／０４０４８４に記載の方法で実施することができる。このために、アルコール官能基を、まず、脱離基、例えば、メシラート又はトシラートに変換する。この反応工程は、非極性溶媒中、例えばジクロロメタンのような塩素化溶媒中、メタンスルホニルクロリド又はトルエンスルホニルクロリドを用いて、アミン塩基、例えばトリエチルアミンを用いて、１０〜２５℃の温度で実施される。
【００２９】
こうして得られたスルホン酸エステルは、エネルギーを与えることにより、例えば熱の作用で閉環し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）を与える。閉環工程は、高沸点（７５℃を超す沸点）極性溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
【００３０】
工程２ａ）で使用する式VIIIの出発化合物は、公知であり、公知の方法により調製することができる。例えば、３−ベンジルオキシピリジン−２−カルボニトリル［２４０５９−９０−３］（式VIII、Ｒ４＝ベンジル）は、公知であり、市販の３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル［９３２−３５−４］を、ＷＯ０２／０４４１５３に記載される方法に従ってベンジル化することにより調製することができる。
【００３１】
工程２ａ）における、式VIIIの化合物のシアノ基の水素化は、公知の方法、例えば、M. B. Young により、Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 47(12), (2004), pages 2995-3008に公開された方法と同様に実施される。この選択的転換のための適切な触媒は、例えば、ニッケル触媒であり、例えば、還元は、ラネーニッケルを触媒として用いて実施することができる。反応は、アルコール溶媒中で、適切であれば添加剤を加えて、有利に実施される。適切な添加剤は、塩基、例えばアンモニア、又はアミン塩基、例えばエタノールアミンである。反応は、室温〜８０℃の温度で、水素の標準圧力下又は高圧下、例えば１〜８０barで有利に実施される。式IXの保護されたＣ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチルアミンが、十分な純度で収率９１％で得られる。化合物のクロマトグラフィー精製は、必要ない。
【００３２】
工程２ａ’）における２−ヒドロキシメチルピリジン−３−オール塩酸塩［１４１７３−３０−９］（式VIII’）の、式IXの保護されたＣ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−メチルアミンへの変換は、公知であり、ＵＳ４，４０９，２２６記載の方法により実施することができる。
【００３３】
工程２ｂ）における、ギ酸を用いた反応による、式IXの保護されたＣ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−メチルアミンの、式Ｘの保護されたＮ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）ホルムアミドへの転換は、公知の方法、例えば、L. J. Browne によりJournal of Medicinal Chemistry, Vol. 34(2), (1991), pages 725-736に公開された方法と同様に実施される。反応は、ギ酸を溶媒として使用することにより、又は、高沸点（７５℃を超す沸点）溶媒、例えばトルエン中で、４０〜１００℃の温度で有利に実施される。式Ｘの保護されたＮ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）ホルムアミドが、９５％を超える収率で得られ、精製することなく次の工程で有利に使用される。
【００３４】
工程２ｃ）における、式Ｘの保護されたＮ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）ホルムアミドの、ホスホリルクロリドでの処理による閉環は、公知の方法、例えば、L. J. BrowneによりJournal of Medicinal Chemistry, Vol. 34(2), (1991), pages 725-736に公開された方法と同様に実施される。反応は、高沸点（７５℃を超す沸点）溶媒、例えばトルエンを用いて、８０〜１１５℃の温度で有利に実施される。式XIの保護された８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンが、６５％を超える収率で得られる。
【００３５】
工程２ｄ）における、式XIの保護された８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンの、ピリジン構造の部分的な還元を同時に伴うベンジル保護基の除去は、不均一系水素化触媒、例えばパラジウムを担持した炭素を用いた水素化により、有利に実施される。反応は、水素の高圧下、例えば１．２〜２０barで、アルコール溶媒、例えばメタノール中、２０〜６０℃の温度で有利に実施される。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）が、高純度で収率７５％で得られる。化合物のクロマトグラフィー精製は、必要ない。
【００３６】
工程３ａ）における、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン［３８６６６−３０−７］（式XII）の酸化は、酸化剤として過マンガン酸カリウムを用いることにより有利に実施される。反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、１５〜４０℃の温度で適切に実施される。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）が、収率７０％で得られる。純度（ＮＭＲによると９０％）は、化合物のさらなる使用に十分である。
【００３７】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）の本発明による調製方法は、中間体をすべての工程において高収率で調製することを可能にする。総収率が高いので、本方法は工業的用途に適切である。
【００３８】
本発明は、また、以下の化合物（中間体）を提供する：
【００３９】
式IVの保護されたＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ヒドロキシ−１−ヒドロキシブチル）−２−（トリアルキルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミド：
【００４０】
【化３６】
2009531391.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、本方法で使用される他の保護基とオルトゴナルな適切な保護基、例えばベンジル又は４−メトキシベンジルであるか、あるいは、同時に除去されることができる適切な保護基、例えばトリアルキルシリル基であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル又はイソブチルであり、あるいは、ここでＲ３は、さらに−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２であってもよい］；
式Ｖの保護されたＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ヒドロキシブチリル）−２−（トリアルキルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミド：
【００４１】
【化３７】
2009531391.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記定義と同義である］；ならびに
式VIの保護された４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン：
【００４２】
【化３８】
2009531391.tif 000020
［式中、Ｒ１は、上記定義と同義である］。
【００４３】
本発明は、さらに、以下の化合物（中間体）を提供する。
式Ｘの保護されたＮ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イルメチル）ホルムアミド：
【００４４】
【化３９】
2009531391.tif 000021
［式中、Ｒ４は、上記定義と同義である］；及び
式XIの保護された８−ベンジルオキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン：
【００４５】
【化４０】
2009531391.tif 000022
［式中、Ｒ４は、上記定義と同義である］。
【００４６】
本発明の文脈において、アルキルは、直鎖状又は分岐鎖状の基、好ましくはＣ１〜Ｃ８−アルキルを意味し、最も好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert−ブチルを意味する。
【００４７】
上記の文献は、同様の反応条件を提示するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
角括弧の中の数字は、Chemical Abstractでの登録番号を示す。
【００４９】
下記の実施例は本発明を更に詳細に説明する。
【００５０】
実施例
ハイパーシル（Hypersil）ＢＤＳ  Ｃ−１８（５μｍ）上のＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
９５％水*／５％アセトニトリル*から１０分間＋２分間（１ml／min）で０％水*／１００％アセトニトリル*へ
*は０．１％トリフルオロ酢酸を含む。
【００５１】
使用した略語は以下のとおりである： 
Ｒｆ      薄層クロマトグラフィーの始点からの物質の移動距離  対  薄層クロマトグラ
フィーの始点からの溶離液前線の距離の比
Ｒｔ      ＨＰＬＣ中の物質の保持時間（分）
ｍ．ｐ．  融点（温度）
【００５２】
実施例１Ａ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシブチル）−２−（tert−ブチルジメチルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミド（式IV）の調製方法
【００５３】
【化４１】
2009531391.tif 000023
【００５４】
テトラヒドロフラン１．３５Ｌ中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（tert−ブチルジメチルシラニル）イミダゾール−１−スルホン−アミド［１２９３７８−５２−５］１８６．０００mmolの溶液を、エタノール／ドライアイス外浴で約−７０℃の内部温度に冷却した。sec−ブチル−リチウム２０３．０００mmolの溶液（１５６ml、シクロヘキサン中１．３M）を４５分以内に滴下した。反応混合物を、この温度でさらに３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン１５０ml中の４−ベンジルオキシブチルアルデヒド１６９．０００mmolの溶液を、次に撹拌しながら３０分以内に滴下した。混合物を−７０℃でさらに1時間撹拌し、氷浴を除去し、反応混合物を、水性飽和塩化アンモニウム溶液２００ml、続いて水２００mlを用いて０℃で注意深くクエンチした。有機相を除去し、水相を次にtert−ブチルメチルエーテル（２×２００ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物１４１．１１１mmol（アルデヒドベース８３％）を残留物からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ、ヘプタン／酢酸エチル＝１．５：１）を介して、褐色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．６８（ヘプタン／酢酸エチル＝１：２）、Ｒｔ＝７．９６。
【００５５】
実施例１Ｂ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ベンジルオキシブチリル）−２−（tert−ブチルジメチルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミド（式Ｖ）の調製方法
【００５６】
【化４２】
2009531391.tif 000024
【００５７】
アルゴン保護ガス下のベークアウト装置に、ジクロロメタン５００ml中のシュウ酸クロリド２５６．０００mmolを最初に仕込み、エタノール／ドライアイス外浴で内部温度約−７０℃に冷却した。ジクロロメタン１００ml中のジメチルスルホキシド５１２．０００mmolの溶液を、内部温度が−６０℃未満になるように滴下した。（警告：ＣＯ２の激しい発生！）。反応混合物をさらに５分間撹拌し、次にジクロロメタン１５０ml中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシブチル）−２−（tert−ブチルジメチルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミド（実施例１Ａ）１２８．０００mmolの溶液を２０分以内に滴下した。反応混合物を、約−６５℃で１５分間撹拌し、次にトリエチルアミン６４０．０００mmolと混合した。氷浴を除去し、反応混合物を徐々に室温に暖めた。反応混合物を、撹拌しながら、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液５００mlと混合し、相を分離し、水相を次にジクロロメタン（２×５００ml）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残留物から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ、ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）を介して、標記化合物１０４．３６１mmol（８１％）を琥珀色の液体として得た。Ｒｆ＝０．８１（ヘプタン／酢酸エチル＝１：２）、Ｒｔ＝８．００。
【００５８】
実施例１Ｃ）
４−ベンジルオキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタン−１−オン（式VI）の調製方法
【００５９】
【化４３】
2009531391.tif 000025
【００６０】
テトラヒドロフラン２００ml中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ベンジルオキシブチリル）−２−（tert−ブチルジメチルシラニル）イミダゾール−１−スルホンアミド（実施例１Ｂ）１０３．０００mmolの溶液を、水性４M塩酸２００mlと混合し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×２００ml）で洗浄した。エーテル性洗浄相を廃棄した。水相を、４M水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ１０）で塩基化し、酢酸エチル（３×２００ml）で繰り返し抽出した。合わせた酢酸エチル相をブライン（１×４００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で消化し、濾過した。標記化合物７３．３００mmol（７３％）をベージュ色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３８（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）、Ｒｔ＝５．０１．
【００６１】
実施例１Ｄ）
４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン塩酸塩（式VII）の調製方法
【００６２】
【化４４】
2009531391.tif 000026
【００６３】
エタノール１５０ml及び４Mエタノール性ＨＣｌ  ３４ml中の４−ベンジルオキシ−１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（実施例１Ｃ）６４．７００mmolの溶液を、水素化装置内で、室温及び水素標準圧力下で５時間、Pearlman触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）（Fluka 76063, Batch: 453975/1）８ｇで水素化した。転換を完了させるには、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  ４ｇの添加とさらに２時間の水素化が必要であった。装置の圧力を下げ、窒素でフラッシュした。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ［９１０５３−３９−３］(Hyflo Super CeI medium, Fluka 76063)を通して濾別し、濾液を蒸発により濃縮した。残留物を次にアセトニトリル（２×５０ml）で繰り返し蒸発させて濃縮し、次に高真空下で乾燥させた。標記化合物５９．３００mmol（９２％）を次に残留物からベージュ色の固体として得た。その物質は、ＷＯ２００２／０４０４８４により、すでに公開されている物質と同一であった。
【００６４】
実施例２Ａ）
Ｃ−（３−ベンジルオキシピリジン−２−イル）メチルアミン［６０５９−２９−６］（式IX）の調製方法
【００６５】
【化４５】
2009531391.tif 000027
【００６６】
オートクレーブにメタノール性アンモニア溶液（メタノール中１３％ｗ／ｗ）２００ml、３−ベンジルオキシピリジン−２−カルボニトリル［２４０５９−９０−３］１２０．０００mmol及びＲａＮｉ  Ａｃｔｉｍｅｄ  Ｍ (Engelhard, Code: 3799.4, Lot 2012.28026)５．０ｇを仕込んだ。混合物を、水素圧６０bar、及び６０℃で７時間水素化した。ヒーターのスイッチを切り、反応混合物を、Ｈｙｆｌｏによる濾過により清澄化し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を蒸発により濃縮した。標記化合物１０９．６７５mmol（粗収率９１％）を、残留物から黒色の液体として得た。この物質を更に精製しないで次の工程で使用した。この分析は、公開データと一致した。1 H NMR, m/e = 215 [M+H]+
【００６７】
実施例２Ｂ）
Ｎ−（３−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル）ホルムアミド（式Ｘ）の調製方法
【００６８】
【化４６】
2009531391.tif 000028
【００６９】
ギ酸３５ml中のＣ−（３−ベンジルオキシピリジン−２−イル）メチルアミン［８８４２３−１４−７］（実施例２Ａ）５２．３００mmolの溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を氷浴冷却で冷却しながら、水酸化アンモニウム溶液（水中２５％）約１００mlでｐＨ８に注意深く調整した。混合物を水１００mlで希釈し、水相をジクロロメタン（３×２５０ml）で繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物５１．５９０mmol（粗収率９９％）を残留物から褐色の油状物として得た。この物質を更に精製しないで次の工程で使用した。Ｒｆ＝０．１６（酢酸エチル）、Ｒｔ＝４．５８．
【００７０】
実施例２Ｃ）
８−ベンジルオキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（式XI）の調製方法
【００７１】
【化４７】
2009531391.tif 000029
【００７２】
トルエン２５０ml中、Ｎ−（３−ベンジルオキシピリジン−２−イルメチル）ホルムアミド（実施例２Ｂ）５１．５９０mmolの溶液を、塩化ホスホリル８７．７００mmolと混合した。反応混合物を１．５時間かけて加熱還流した。反応混合物を氷浴冷却で冷却しながら、水酸化アンモニウム溶液（水中２５％）約３０mlでｐＨ８に注意深く調整した。混合物を水２００mlで希釈し、水相を酢酸エチル（３×１５０ml）で繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物３４．４２４mmol（６７％）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ、酢酸エチル）により、残留物から明褐色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３８（酢酸エチル）、Ｒｔ＝５．４２。
【００７３】
実施例２Ｄ）
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）の調製方法
【００７４】
【化４８】
2009531391.tif 000030
【００７５】
メタノール８０ml中８−ベンジルオキシイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２Ｃ）３４．３００mmolの溶液を、室温及び水素４barで２０時間、Parr装置中で５％Ｐｄ／Ｃ（Engelhard 4522, Batch: 390680）３．８５ｇで水素化した。変換を完了させるには、５％Ｐｄ／Ｃ  ３．８５ｇの添加とさらに２０時間の水素化が必要であった。装置の圧力を下げ、窒素でフラッシュした。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ［９１０５３−３９−３］(Hyflo SuperCeI medium, Fluka 76063)を通して濾別し、濾液を蒸発により濃縮した。残留物を次にアセトニトリル（３×２０ml）で繰り返し蒸発させて濃縮し、次に高真空下で乾燥させた。標記化合物２５．８００mmol（７５％）を残留物から明灰色の固体として得た。その物質は、ＷＯ２００２／０４０４８４によりすでに公開されている物質と同一であった。
【００７６】
実施例３Ａ）
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（式Ｉ）の調製方法：
【００７７】
【化４９】
2009531391.tif 000031
【００７８】
アセトニトリル３ml中、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン［３８６６６−３０−７］０．８１９mmolの溶液を、過マンガン酸カリウム２．４５７mmolに加え、室温で１６時間かけて激しく撹拌した。アセトニトリルをロータリーエバポレータで除去し、残留物を水性０．１M  ＨＣｌ  １５ml中にとり、超音波浴槽中に約２分間保持した。褐色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水性０．１M  ＨＣｌ  ５mlで洗浄した。合わせた黄色の濾液を水性２M  ＮａＯＨで塩基化し、ジクロロメタン（３×２５ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物０．６１７mmol（粗収率７５％）を残留物から黄色の油状物として得た。粗物質の純度は、ＮＭＲで９０％であった。その物質は、ＷＯ２００２／０４０４８４によりすでに公開されている物質と本質的に同一であった。
【国際調査報告】
2009531391.tif 000052
2009531391.tif 000053
2009531391.tif 000054
2009531391.tif 000055
2009531391.tif 000056