(57)【要約】  ケモカイン受容体アンタゴニスト、特に、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ6c及びＸ1は、本明細書中と同義である）の３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン化合物は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療もしくは予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有用である、ケモカインＣＣＲ５受容体のアンタゴニストである。本発明は更に、ＣＣＲ５アンタゴニストで軽減される疾患の治療方法を提供する。本発明は、薬剤組成物及びこれらの疾患の治療用化合物の使用方法を含む。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む。
2009526802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009526802.tif 000056
［式中、
Ｒ１及びＲ２の一方は、場合により、出現毎に独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ及びＣ１−６アルコキシよりなる群から選択される、１〜４個の置換基で置換されているフェニルであり；かつＲ１及びＲ２のもう一方は、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ１−６アルコキシ又はベンジルオキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はオキソ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立に、水素又はＣ１−３アルキルであり（ただし、少なくとも一方のＲ６ｃは、水素である）；
Ｘ１は、（ｉ）〜（xi）及び（xii）：
［ここで、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ１は、場合によりフェニル環によって置換されているＣ１−６直鎖もしくは分岐アルキレン、又はフェニレンであり；
ｍは、０〜２であり；
【化２】
2009526802.tif 000057
（ここで、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は水素である）；
【化３】
2009526802.tif 000058
（ただし、Ａ１は、フェニレン以外のものである）；
【化４】
2009526802.tif 000059
（ここで、
Ｒ７は、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５；ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルで置換されている）であり；
ｎは、１〜３である）；
【化５】
2009526802.tif 000060
（ここで、Ｘ３は、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−である）；
【化６】
2009526802.tif 000061
（ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、（Ａ）一緒になって基：（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｒ１２）ＣＨ２、又は（ＣＨ２）２ＳＯ２であるか；あるいは（Ｂ）独立に、Ｒ１０は、水素又はＣ１−３アルキルであり、かつＲ９は、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（xA）、（xB）又は（xC）：
【化７】
2009526802.tif 000062
であり；
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１又はＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ１１は、Ｒ６ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル又はＣ１−１０アシルオキシであり；
ｍは、０〜２である）；及び
【化８】
2009526802.tif 000063
（ここで、Ｒ６eは、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はオキソ−Ｃ１−６アルキルである）；及び
【化９】
2009526802.tif 000064
（ここで、Ｒ１３は、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−３アルキニルである）］よりなる群から選択され；
Ｒ３は、（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）及び（ｖ）：
［ここで、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、フッ素、−ＮＲ６ｄＣＯＣ１−３アルキル、−ＮＲ６ｄＳＯ２Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−１０アシルオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているか、又は同じ炭素上の２個の水素が酸素（オキソ）により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル（ただし、Ｒ３は、４−オキソ−シクロヘキシル又は３−オキソ−シクロブチルではなく、そしてこのシクロアルキルが、フッ素で置換されているとき、Ｒ２は、メタ−シアノ−フェニルである）；
（ii）下記式：
【化１０】
2009526802.tif 000065
（ここで、
Ａ２は、Ｃ１−６直鎖又は分岐アルキレン（ここで、１個の炭素原子は、場合により、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、又はＮＲ５によって置換されていてもよいが、ただし、置換される炭素は、複素環窒素又は末端カルボキシ部分には結合していない）であるか、あるいはＡ２は、存在せず、かつＲ５は、tert−ブチルであり；
Ｘ５は、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ２であり；
ｒは０又は１である）で示される基；
（iii）下記式：
【化１１】
2009526802.tif 000066
（ここで、Ａ３は、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、場合によりＣ５−７シクロアルキルで置換されている）であるか、又はＡ３−ＣＯＲ５は、一緒になってＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５を表し；ｎは、１〜３である）で示される基；
（iv）下記式：
【化１２】
2009526802.tif 000067
（ここで、
Ｘ６は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノである）で示される基（ただし、Ｒ３が、（iv）であるとき、Ｘ１は、（ｘ）、（xi）又は（xii）ではない）で示される基；
（ｖ）場合により−ＳＯ２ＮＨ２で置換されているフェニルアミン］よりなる群から選択される］で示される化合物、ならびに薬剤学的に許容しうる塩、水和物及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ６が、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｘ１が、（ｉ）〜（xi）又は（xii）であり；
Ｒ９及びＲ１０が、（Ａ）一緒になって基：（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２であるか；あるいは（Ｂ）Ｒ１０が、水素又はＣ１−３アルキルであり、かつＲ９が、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（xA）又は（xB）であり；
Ｒ３が、（ｉ）、（ii）、（iii）及び（iv）［ここで、（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂで置換されているか、又は同じ炭素上の２個の水素が酸素（オキソ）により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル（ただし、Ｒ３は、４−オキソ−シクロヘキシル又は３−オキソ−シクロブチルではない）］よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、（ｘ）、（xi）又は（xii）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂで置換されているか、又は同じ炭素上の２個の水素が酸素（オキソ）により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキルであり、そしてここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立にＲ６である（ただし、Ｒ３は、４−オキソ−シクロヘキシル又は３−オキソ−シクロブチルではない）、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＣＯ２Ｒ６ｄで置換されている、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル；３−オキソ−シクロペンチル又は３−オキソ−シクロヘキシルである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、（ii）である、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、Ｃ１−６直鎖又は分岐アルキレンであり；
Ｘ５が、ＣＨ２であり；そして
ｒが、１である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）、（vii）、（viii）、（ix）、（xiii）又は（xiv）よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、（vi）であり、そしてＲ７が、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルで置換されている）である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が、（ｖ）であり、そしてＲ６が、Ｃ１−３アルキルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１が、（ｉ）又は（iii）であり、Ｒ５が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＮＲ６ａＲ６ｂであり、そしてＲ６ａ及びＲ６ｂが、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩が、下記：
４−（３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−ウレイド）−酪酸、ＴＦＡ塩；
２−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−酪酸エチルエステル、ＴＦＡ塩；
［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸  ＴＦＡ塩；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸、ＴＦＡ塩；
４−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸、ＴＦＡ塩；
｛２−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−酢酸、ＴＦＡ塩；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸、ＴＦＡ塩；
３−（３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−ウレイド）−プロピオン酸、ＴＦＡ塩；
イソ酪酸３−［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−シクロペンチルエステル；
３−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸tert−ブチルエステル、ＴＦＡ塩；
４−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸tert−ブチルエステル、ＴＦＡ塩；
３−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸、ＴＦＡ塩；
２−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−酪酸、ＴＦＡ塩；
２−シクロヘキシル−Ｎ−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−マロンアミド酸、ＴＦＡ塩；
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド、ＴＦＡ塩；
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−フェニル−アミド、ＴＦＡ塩；
２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−酢酸、ＴＦＡ塩；
２−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸、ＴＦＡ塩；
２−シクロヘキシル−Ｎ−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−マロンアミド酸メチルエステル；
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−（３−シアノ−フェニル）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−（３−シアノ−フェニル）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸tert−ブチルエステル；
４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸、ＴＦＡ塩；
［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］−酢酸、ＴＦＡ塩；
３−（３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−ウレイド）−ベンゼンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸、ＴＦＡ塩；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸、ＴＦＡ塩；
４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、ＴＦＡ塩；
４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸、ＴＦＡ塩；
２−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピルカルバモイル｝−シクロペンタンカルボン酸；
（３−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ウレイド）−酢酸；
４−（３−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ウレイド）−酪酸；
（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−ジメチルアミド２−（｛（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド）、ＴＦＡ塩；
３−メトキシ−シクロブタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
３−アセチルアミノ−シクロブタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
３−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロブタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；
３−メタンスルホニルアミノ−シクロブタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド、ＴＦＡ塩；
３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロブタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド；及び
ヘキサン酸（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−シクロペンチルエステル、ＴＦＡ塩
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療用、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
少なくとも１種の薬剤学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を含む、薬剤組成物。
【請求項１６】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ５受容体の調節が望まれる疾患を含む、種々の疾患の治療に有用なオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体に関する。更に詳細には、本発明は、３−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１−フェニル−プロピルアミン及び［３−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピル］−フェニル−アミン化合物ならびに関連誘導体、このような誘導体を含む組成物、このような誘導体の使用、ならびに該化合物の製造方法に関する。本発明の誘導体により治療又は予防できる疾患は、ＨＩＶ及びＨＩＶ介在性レトロウイルス感染症（及び結果として生じる後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）、免疫系の疾患ならびに炎症性疾患を含む。
【０００２】
A-M. Vandammeら（Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203）は、少なくとも３剤併用を含む、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の最新のＨＡＡＲＴ臨床治療法を開示している。高活性抗レトロウイルス療法（highly active anti-retrovial therapy）（ＨＡＡＲＴ）は、伝統的に、ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）及びプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）による併用療法からなっている。これらの化合物は、ウイルスの複製に必要な生化学過程を阻害する。適応のある薬剤未使用患者では、ＨＡＡＲＴは、死亡率及びＨＩＶ−１のＡＩＤＳへの進行を減少させるのに有効である。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染者の予後を劇的に変えるが、極めて複雑な投与計画及び非常に重篤になることもある副作用を含めて、現行の治療法には多くの欠点が残っている（A. CarrとD.A. Cooper, Lancet 2000 356(9239):1423-1430）。更に、これらの多剤併用療法は、ＨＩＶ−１を除去せず、そして長期治療は、通常多剤耐性をもたらすため、長期療法におけるこれらの有用性は限定されている。よりよいＨＩＶ−１治療を提供するための新しい薬物療法の開発は、依然として優先事項である。
【０００３】
ケモカインは、Ｇタンパク質共役受容体を通してその薬理学的作用を発揮する、炎症誘発性ペプチドの大きなファミリーである。ＣＣＲ５受容体は、このファミリーの一員である。ケモカインは、炎症及び感染に対する必須反応である、白血球の種々の組織への誘引ができる白血球走化性タンパク質である。「ケモカイン」という名称は、「走化性サイトカイン」の短縮形である。ヒトのケモカインは、５０〜１２０個のアミノ酸を含む、約５０種の構造的に相同の小タンパク質を含む（M. Baggioliniら, Ann. Rev. Immunol. 1997 15:675-705）。
【０００４】
ＣＣＲ５受容体は、１種のケモカイン受容体である。ケモカインは、可溶性免疫メディエーターのサイトカインファミリーの一部である。ケモカイン受容体は、アゴニストに結合するとヘテロ三量体Ｇタンパク質を介してシグナル伝達する、７回膜貫通型受容体である。ヒトＣＣＲ５は、Ｇタンパク質結合及びリガンド依存性シグナル伝達のための構造モチーフを含む細胞内Ｃ末端を持つ、３５２個のアミノ酸からなる（M. Oppermann, Cellular Signaling 2004 16:1201-1210）。細胞外Ｎ末端ドメインは、高親和性ケモカイン結合及びｇｐ１２０  ＨＩＶタンパク質との相互作用に寄与する（T. Dragic J. Gen. Virol. 2001 82:1807-1814；C. Blanpainら, J. Biol. Chem. 1999 274:34719-34727）。天然のアゴニストＲＡＮＴＥＳ（Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted（活性化によって調節され、正常Ｔ細胞が発現し分泌する産物））の結合部位は、Ｎ末端ドメイン上であることが証明されており、そしてＨＩＶ  ｇｐ１２０は、最初にＮ末端ドメインと相互作用し、またＥＣＬ２とも相互作用することが示唆されている（B. Leeら, J. Biol. Chem. 1999 274:9617-26）。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体のモジュレーターは、種々の炎症性疾患及び症状の治療に、ならびにＨＩＶ−１及び遺伝的に関連するレトロウイルスによる感染症の治療に有用であろう。白血球走化性因子として、ケモカインは、炎症と感染に対する身体反応との両方に本質的なプロセスである、身体の種々の組織への白血球の誘引において不可欠な役割を演じる。ケモカイン及びその受容体は、炎症性、自己免疫性及び感染性疾患の病態生理の中核をなすため、ケモカイン及びその受容体の活性を調節するか、好ましくはこれに拮抗するのに活性がある物質は、これらの疾患の治療に有用である。ＣＣＲ５受容体は、炎症性及び感染性疾患を治療することにおいて特に重要である。ＣＣＲ５の天然リガンドは、ＭＩＰ−１ａ及びＭＩＰ−１ｂと表されるマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）、ならびにＲＡＮＴＥＳである。
【０００６】
ＨＩＶ−１は、ＣＤ４抗原とのウイルスエンベロープ糖タンパク質（Ｅｎｖ）の高親和性相互作用を生かして、単球マクロファージ系の細胞及びヘルパーＴ細胞リンパ球に感染する。しかしＣＤ４抗原は、細胞への侵入にとって必要ではあるが、充分な必要条件ではないと考えられ、細胞に感染するには、少なくとも１種の他の表面タンパク質が必要であった（E.A. Bergerら, Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700）。続いて２種のケモカイン受容体のＣＣＲ５又はＣＸＣＲ４受容体のいずれかが、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による細胞の感染のために、ＣＤ４と共に必要とされる補助受容体であることが見い出された。ＨＩＶの発症機序におけるＣＣＲ５の中心的役割は、自然発生のヌル対立遺伝子ＣＣＲ５  Δ３２の強力な疾患修飾作用の疫学的検証によって推論された。Δ３２突然変異により、ＣＣＲ５遺伝子中３２塩基対が欠失して、Δ３２と称される切断型タンパク質が生じる。一般集団に比較して、曝露／非感染個人ではΔ３２／Δ３２ホモ接合体は顕著にありふれているが、このことはＨＩＶの細胞侵入におけるＣＣＲ５の役割を示唆している（R. Liuら, Cell 1996 86(3):367-377；M. Samsonら, Nature 1996 382(6593):722-725）。
【０００７】
ＨＩＶ−１エンベロープタンパク質は、２つのサブユニット：表面サブユニットであるｇｐ１２０と膜貫通サブユニットであるｇｐ４１とからなる。この２つのサブユニットは、非共有結合で会合しており、ＨＩＶエンベロープを構成するホモ三量体を形成している。各ｇｐ４１サブユニットは、２つのらせん形の７個の反復領域：ＨＲ１及びＨＲ２、ならびにＣ末端上の疎水性融合領域を含む。
【０００８】
ＨＩＶのｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位は、細胞表面上のＣＤ４分子と相互作用することにより、ｇｐ１２０のコンフォメーション変化を誘導し、そしてこれによって、潜在するＣＣＲ５（又はＣＸＣＲ４）結合部位ができるか、又は露呈すると考えられ、コンフォメーション変化を受けることにより、ＣＣＲ５及び／又はＣＸＣＲ４細胞表面受容体へのｇｐ１２０の結合が可能になる。この二価の相互作用によって、ウイルス膜が標的細胞膜に極めて接近して、疎水性融合領域は、標的細胞膜に侵入することができる。ｇｐ４１のコンフォメーション変化は、標的細胞膜の外葉とウイルス膜との接触を生み出し、これにより、ゲノムＲＮＡを含むウイルスコアが細胞質に侵入するところの融合孔が生じる。
【０００９】
ウイルス融合及び細胞侵入は、複雑な多段階過程であり、各段階が、治療的介入の可能性を提供している。これらの段階は、（ｉ）ＣＤ４０−ｇｐ１２０相互作用、（ii）ＣＣＲ５及び／又はＣＸＣＲ４相互作用ならびに（iii）ｇｐ４１介在性膜融合を含む。これらの段階により誘導されるコンフォメーション変化は、化学療法的介入の追加の標的を露わにする。これらの段階のそれぞれは、ＨＩＶ感染を妨げるか又は遅延させる治療的介入の機会を提供する。ｇｐ１２０／ＣＤ４相互作用を妨げるために設計された低分子（Q. Guoら, J. Virol. 2003 77:10528-63）及び抗体（D.R. Kuritzkesら, 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 10-14, 2003, ボストン, マサチューセッツ州. Abstract 13；K.A. Nagashimaら, J. Infect. Dis. 2001 183:1121-25）が開示されている。ＣＣＲ５の低分子アンタゴニスト及びＣＣＲ５に対する抗体は以下に検討されている。ＣＸＣＲ４の低分子量アンタゴニストが探求されている（J. Blancoら, Antimicrob. Agents Chemother. 2000 46:1336-39）。エンフビルチド（Enfuvirtide）（Ｔ２０、ＥＮＦ又はフューゼオン（FUZEON）（登録商標））は、ｇｐ４１のＨＲ２ドメイン中の６４３〜６７８残基に対応する、３６個のアミノ酸ペプチドである。エンフビルチドは、ＨＲ１ドメインによる三量体コイルドコイルに結合し、ドミナントネガティブに作用して、内因性の６個のヘリックス束形成をブロックすることにより、ウイルス融合を阻害する（J.M. Kilbyら, New Eng. J. Med. 1998 4(11):1302-1307）。エンフビルチドは、臨床的使用について承認されている。
【００１０】
ＨＩＶ感染の管理におけるＣＣＲ５モジュレーターとしての可能性の他に、ＣＣＲ５受容体は、免疫機能の重要なレギュレーターであり、本発明の化合物は、免疫系の障害の治療において有益であることが判明しよう。実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症の、このような治療を必要とするヒトへの有効量の本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の投与による治療もまた、見込まれている（M.A. CascieriとM.S. Springer, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4:420-427；A. Proudfootら, Immunol. Rev. 2000 177:246-256；P. HoushmandとA. Zlotnik, Curr. Opin. Chem. Biol. 2003 7:457-460）。
【００１１】
ＣＣＲ５受容体のアンタゴニストである、関連するオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール化合物は、E.K. Leeらにより、「ＨＩＶ及び遺伝的に関連するレトロウイルス感染症の治療に有用なケモカインＣＣＲ５受容体のアンタゴニストとしての、抗ウイルス性複素環化合物、特に［３−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１−フェニルプロピルアミン及び［３−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）プロピル］フェニルアミン誘導体の製造」という標題の2005年12月22日に公開されたWO 2005/121145に開示されているが、これは、引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる。
【００１２】
本発明は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の投与により軽減される疾患の治療方法、及び少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤と混合した式（Ｉ）の化合物を含む、疾患の治療用の薬剤組成物、薬剤学的に許容しうる塩、水和物及び溶媒和物に関するものであり、
【００１３】
【化１３】
2009526802.tif 000003
【００１４】
Ｒ１及びＲ２の一方は、場合により、出現毎に独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ及びＣ１−６アルコキシよりなる群から選択される、１〜４個の置換基で置換されているフェニルであり；かつＲ１及びＲ２のもう一方は、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ１−６アルコキシ又はベンジルオキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はオキソ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立に、水素又はＣ１−３アルキルであり（ただし、少なくとも一方のＲ６ｃは、水素である）；
Ｘ１は、（ｉ）〜（xi）及び（xii）：
［ここで、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａ１は、場合によりフェニル環によって置換されているＣ１−６直鎖もしくは分岐アルキレン、又はフェニレンであり；
ｍは、０〜２であり；
【００１５】
【化１４】
2009526802.tif 000004
【００１６】
（ここで、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は水素である）；
【００１７】
【化１５】
2009526802.tif 000005
【００１８】
（ただし、Ａ１は、フェニレン以外のものである）；
【００１９】
【化１６】
2009526802.tif 000006
【００２０】
（ここで、
Ｒ７は、Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５；ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルで置換されている）であり；
ｎは、１〜３である）；
【００２１】
【化１７】
2009526802.tif 000007
【００２２】
（ここで、Ｘ３は、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−である）；
【００２３】
【化１８】
2009526802.tif 000008
【００２４】
（ここで、
Ｒ９及びＲ１０は、（Ａ）一緒になって基：（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｒ１２）ＣＨ２、又は（ＣＨ２）２ＳＯ２であるか；あるいは（Ｂ）独立に、Ｒ１０は、水素又はＣ１−３アルキルであり、かつＲ９は、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（xA）、（xB）又は（xC）：
【００２５】
【化１９】
2009526802.tif 000009
【００２６】
であり；
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１１又はＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ１１は、Ｒ６ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル又はＣ１−１０アシルオキシであり；
ｍは、０〜２である）；及び
【００２７】
【化２０】
2009526802.tif 000010
【００２８】
（ここで、Ｒ６ｅは、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はオキソ−Ｃ１−６アルキルである）；及び
【００２９】
【化２１】
2009526802.tif 000011
【００３０】
（ここで、Ｒ１３は、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−３アルキニルである）］よりなる群から選択され；
Ｒ３は、（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）及び（ｖ）：
［ここで、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、フッ素、−ＮＲ６ｄＣＯＣ１−３アルキル、−ＮＲ６ｄＳＯ２Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−１０アシルオキシよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているか、又は同じ炭素上の２個の水素が酸素（オキソ）により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル（ただし、Ｒ３は、４−オキソ−シクロヘキシル又は３−オキソ−シクロブチルではなく、そしてこのシクロアルキルが、フッ素で置換されているとき、Ｒ２は、メタ−シアノ−フェニルである）；
（ii）下記式：
【００３１】
【化２２】
2009526802.tif 000012
【００３２】
（ここで、
Ａ２は、Ｃ１−６直鎖又は分岐アルキレン（ここで、１個の炭素原子は、場合により、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、又はＮＲ５によって置換されていてもよいが、ただし、置換される炭素は、複素環窒素又は末端カルボキシ部分には結合していない）であるか、あるいはＡ２は、存在せず、かつＲ５は、tert−ブチルであり；
Ｘ５は、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ２であり；
ｒは０又は１である）で示される基；
（iii）下記式：
【００３３】
【化２３】
2009526802.tif 000013
【００３４】
（ここで、Ａ３は、Ｃ１−６アルキレン（該アルキレンは、場合によりＣ５−７シクロアルキルで置換されている）であるか、又はＡ３−ＣＯＲ５は、一緒になってＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５を表し；ｎは、１〜３である）で示される基；
（iv）下記式：
【００３５】
【化２４】
2009526802.tif 000014
【００３６】
（ここで、
Ｘ６は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノである）で示される基（ただし、Ｒ３が、（iv）であるとき、Ｘ１は、（ｘ）、（xi）又は（xii）ではない）で示される基；
（ｖ）場合により−ＳＯ２ＮＨ２で置換されているフェニルアミン］よりなる群から選択される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎ及びｒが、本明細書に上述のとおりである、式（Ｉ）の化合物が提供される。「本明細書に上記と同義」という句は、発明の要約又は最も広い請求の範囲に提供されるとおり、各基について最も広い定義のことをいう。以下に提供される他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の要約に提供される最も広い定義を留保する。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６が、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｘ１が、（ｉ）〜（xi）又は（xii）であり；Ｒ９及びＲ１０が、（Ａ）一緒になって基：（ＣＨ２）２Ｘ４（ＣＨ２）２であるか；あるいは（Ｂ）Ｒ１０が、水素又はＣ１−３アルキルであり、かつＲ９が、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（xA）又は（xB）であり；Ｒ３が、（ｉ）、（ii）、（iii）及び（iv）［ここで、（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂで置換されているか、又は同じ炭素上の２個の水素が酸素（オキソ）により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル（ただし、Ｒ３は、４−オキソ−シクロヘキシル又は３−オキソ−シクロブチルではない）］よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、（ｘ）、（xi）又は（xii）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、（ｉ）〜（ix）であり、そしてＲ３が、（ｉ）〜（iv）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４１】
本発明の更に別の実施態様において、Ｘ１が、（ix）、（xiii）又は（xiv）であり、そしてＲ９及びＲ１０が、（Ａ）一緒になって基：（ＣＨ２）２ＳＯ２であるか；あるいは（Ｂ）Ｒ１０が、水素又はＣ１−３アルキルであり、かつＲ９が、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（xC）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４２】
本発明のまた別の実施態様において、Ｘ１が、（ｘ）、（xi）又は（xii）であり、そしてＲ３が、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂで置換されているか、又は同じ炭素上の２個の水素が酸素（オキソ）により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキルであり、そしてここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立にＲ６である（ただし、Ｒ３は、４−オキソ−シクロヘキシル又は３−オキソ−シクロブチルではない）、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、（ｘ）、（xi）又は（xii）であり、そしてＲ３が、ＣＯ２Ｒ６で置換されているＣ３−７シクロアルキル、３−オキソ−シクロペンチル又は３−オキソ−シクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、（ｘ）、（xi）又は（xii）であり、そしてＲ３が、（ii）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、（ｘ）、（xi）又は（xii）であり、そしてＲ３が、（ii）であり、そしてここで、Ａ１が、Ｃ１−６直鎖又は分岐アルキレンであり；Ｘ３が、ＣＨ２であり；そしてｒが、１である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）、（vii）、（viii）、（ix）、（xiii）又は（xiv）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、（vi）であり、そしてＲ７が、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンよりなる群から選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、場合により、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルで置換されている）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、（ｖ）であり、そしてＲ６が、Ｃ１−３アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ１が、（ｉ）又は（iii）であり、Ｒ５が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、又はＮＲ６ａＲ６ｂであり、そしてＲ６ａ及びＲ６ｂが、水素である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施態様において、化合物が、表１の化合物（I−１）〜（I−４３）から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、このような処置を必要とする患者における、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療もしくは予防方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方法であって、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に上述のとおりである）を投与することを含む方法が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様において、このような処置を必要とする患者における、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療もしくは予防方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方法であって、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に上述のとおりである）に加えて、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター及びウイルス融合インヒビターよりなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１種の化合物を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、このような処置を必要とする患者における、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療もしくは予防方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方法であって、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、m、n及びｒは、本明細書に上述のとおりである）に加えて、治療有効量の少なくとも１種の、エファビレンツ（efavirenz）、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosin）、ザルシタビン（zalcitabine）、スタブジン（stavudine）、ラミブジン（lamivudine）、アバカビル（abacavir）、アデフォビル（adefovir）・ジピボキシル（dipivoxil）、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、インジナビル（indinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ロピナビル（lopinavir）又はＴ−２０を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより軽減される疾患（ここで、該疾患は、実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症である）を有する哺乳動物の治療方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に上述のとおりである）を投与することを含む方法が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより軽減される疾患（ここで、該疾患は、実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症である）を有する哺乳動物の治療方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１種の他の免疫モジュレーター及び式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に上述のとおりである）を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより軽減される疾患（ここで、該疾患は、実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症である）を有するヒトの治療方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１種の他の免疫モジュレーター及び式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に上述のとおりである）を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療もしくは予防用、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療用の薬剤組成物であって、少なくとも１種の薬剤学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に上述のとおりである）を含む組成物が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより軽減される疾患（ここで、該疾患は、実質臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症である）を有する哺乳動物の治療用の薬剤組成物であって、少なくとも１種の薬剤学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合した、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に上述のとおりである）を含む組成物が提供される。
【００５９】
本明細書において使用されるとき「a」又は「an」実体という句は、１つ以上のその実体のことをいう；例えば、a化合物とは、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物のことをいう。このように、「a」（又は「an」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
【００６０】
本明細書において使用されるとき「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が、必ずしも起こらないこと、及びこの記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、この部分が、水素であっても置換基であってもよいことを意味する。
【００６１】
本明細書に記述される定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのような、化学的に妥当な組合せを形成するために付加できることが意図されている。
【００６２】
本明細書において使用されるとき「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書において使用されるとき「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルのことをいう。１個以上の炭素原子が、場合により、酸素、硫黄、置換又は非置換窒素原子により置換されていてもよい。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルを含む低級アルキル基；又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む。
【００６３】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語の後の接尾語として使用されるとき、これは、他の具体的に名付けられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」は、このフェニルアルキル部分の結合点がアルキレンラジカル上にあるという了解の下で、Ｒ’Ｒ”−ラジカル（ここで、Ｒ’は、フェニルラジカルであり、そしてＲ”は、本明細書と同義のアルキレンラジカルである）を意味する。アリールアルキルラジカルの例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含む。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリールラジカルであることを除いて、同様に解釈される。「（ヘテロ）アリールアルキル」又は「（ヘテロ）アラルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリールラジカルであることを除いて、同様に解釈される。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを含む。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基の一部を定義するために使用される。
【００６４】
本明細書において使用されるとき「アルキレン」という用語は、特に断りない限り、１〜６個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。アルキレン基のオープン結合価は、同じ原子には結合していない。アルキレンラジカルの例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
【００６５】
本明細書において使用されるとき「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖のアルキル基を意味する。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００６６】
本明細書において使用されるとき「シアノ」という用語は、三重結合により窒素に結合している炭素、即ち、−Ｃ≡Ｎのことをいう。
【００６７】
本明細書において使用されるとき「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書中と同義の低級アルキルである）の基を意味する。本明細書において使用されるとき「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。本明細書において使用されるとき「アリールカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；本明細書において使用されるとき「ベンゾイル」という用語は、Ｒが、フェニルである、「アリールカルボニル」基を意味する。
【００６８】
本明細書において使用されるとき「アシルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒラジカル（ここで、Ｒは、本明細書中と同義の低級アルキルラジカルである）を意味する。アシルオキシラジカルの例は、特に限定されないが、アセトキシ、プロピオニルオキシを含む。
【００６９】
本明細書において使用されるとき「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。本明細書において使用されるとき「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書において使用されるとき「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは、Ｃ１−１０である）のことをいう。
【００７０】
本明細書において使用されるとき「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００７１】
本明細書において使用されるとき「アリール」という用語は、１個の単独の環、又は少なくとも１個の環が事実上芳香族性を有する１個以上の縮合環よりなる、５〜１５個の炭素原子を含む一価の芳香族炭素環ラジカルを意味し、そしてこれらは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから独立に選択される１個以上、好ましくは１個又は３個の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール環の２個の近接した原子は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。よって二環式アリール置換基は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環に縮合してもよいが；しかし、二環式アリール置換基の結合点は、炭素環の芳香環上にある。アリールラジカルの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラキノリル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルなどを含む。「フェニレン」という用語は、ｏ−、ｍ−又はｐ−フェニレンであってよい、二価フェニル環のことをいう。
【００７２】
本明細書において使用されるとき「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」という用語は、このヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリール環上にあるという了解の下で、１個の環につき４〜８個の原子を含み、１個以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を組み込んでおり、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全部が炭素の対応物よりも芳香族性が低い。即ち、本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性があれば充分である。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリニル、チアジアゾリル及びオキサジアキソリニルを含み、そしてこれらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。二環式部分の例は、特に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを含む。二環式部分は、場合により、いずれかの環上で置換されていてもよいが；しかし、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
【００７３】
本明細書において使用されるとき「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、１個の環につき３〜８個の原子の、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込んでいる、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環よりなる、一価の飽和環ラジカルを意味し、そしてこれらは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される、１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されていてもよい。二環式複素環は、アリール又はヘテロアリール環に縮合してもよいが；しかし、結合点は複素環上にある。複素環ラジカルの例は、特に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを含む。
【００７４】
本明細書において使用されるとき「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。本明細書において使用されるとき「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環内の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルのことをいう。
【００７５】
「オキセタン」という用語は、１個の酸素原子を含む４員飽和複素環のことをいう。「オキセタニル」は、オキセタンラジカルのことをいう。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種以上の互換性種として存在することができる。プロトトロピー互変異性体は、２個の原子の間の共有結合水素原子の移動により生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在しており、個々の互変異性体を単離しようと試みても、通常はその化学及び物理特性が化合物の混合物に一致する混合物が生成する。その平衡位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒドとケトンでは、ケト型が優位であるが、一方、フェノールでは、エノール型が優位である。普通にあるプロトトロピー互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−Δ−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Δ−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−Δ−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者２つは、ヘテロアリール及び複素環において特にありふれており、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００７７】
本明細書において使用されるとき「保護基」という用語は、（ａ）分子中の反応性基と効率的に化合し；（ｂ）反応性基が不適切な化学反応に関与するのを妨げ；そして（ｃ）反応性基の保護が必要とされなくなった後、容易に脱離することができる、化学基のことをいう。保護基は、官能基の特徴的な化学的性質（これが、別の反応を妨げるので）を一時的にマスクするために合成に使用される。保護基を導入及び脱離するための試薬及びプロトコールは、周知であり、多数の教科書に総説されている（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1999、及びHarrisonとHarrisonら, Compendium of Synthetic Organic Methods, 第1-8巻, John Wiley and Sons, 1971-1996）。当業者であれば、時にプロトコールは、特定の分子について最適化する必要があり、そしてこのような最適化は、同当業者の能力に適うことを理解するだろう。本明細書において広く使用されるアミノ保護基は、二炭酸ジ（ｔ−ブチル）及びベンジル基との反応により調製される、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基（ｃｂｚ）又はtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のようなＮ−ウレタンを含む。ベンジル基は、便利には水素化分解により脱離され、そしてＢＯＣ基は、酸性条件下で不安定である。
【００７８】
当業者には当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、１個以上のキラル中心を含んでいてもよく、よって２種以上の立体異性体として存在できると理解されるであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体及び一方のエナンチオマーの濃度が高い混合物、ならびに２個のキラル中心があるときにはジアステレオマー、及び特定のジアステレオマーの濃度がある程度高い混合物は、本発明の範囲に入る。更に当業者には当然のことながら、トロパン環の置換は、エンド−又はエキソ−立体配置のいずれでもよく、そして本発明は、両方の立体配置を対象とする。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）、ラセミ混合物又は部分分割混合物、及び適宜、その個々の互変異性体型を含む。
【００７９】
ラセミ体は、そのまま使用することができるか、又はその個々の異性体に分割することができる。分割により、立体化学的に純粋な化合物又は１種以上の異性体の濃度が高い混合物を得ることができる。異性体の分離方法は、周知であり（Allinger N.L.とEliel E.L. "Topics in Stereochemistry", 第6巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーのような、物理的方法を含む。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル型として調製することができる。あるいは個々の異性体は、混合物から、１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、アルファ−ブロモショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸などのようなキラル酸とのジアステレオマー塩を形成し、この塩を分別結晶化し、次に分割塩基の一方又は両方を遊離させ、場合によりこのプロセスを反復することにより、実質的にもう一方を含まない、即ち、＞９５％の光学純度を有する形で、いずれか一方又は両方を得ることによって、化学的に分離することができる。あるいは、ラセミ体は、キラル化合物（助剤）に共有結合させて、クロマトグラフィーにより又は分別結晶化により分離することができるジアステレオマーを生成させ、次にキラル助剤を化学的に脱離することによって、純粋なエナンチオマーを得ることができる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の塩基性中心を含み、そして非毒性塩を形成する酸から、適切な酸付加塩が形成される。無機酸の塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩を含む。有機酸の塩の例は、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩（besylate）、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシラート（esylate）、メシラート、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩（gluceptate）、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシラート、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシラート、及びパモ酸塩を含む。適切な塩の総説については、Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977を参照のこと。
【００８１】
本明細書において使用されるとき「溶媒和物」という用語は、非共有結合性分子間力により結合している、化学量論又は非化学量論量の溶媒を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性で非毒性であるか、かつ／又は痕跡量でヒトに投与するのに許容しうるものである。
【００８２】
本明細書において使用されるとき「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力により結合している、化学量論又は非化学量論量の水を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００８３】
本発明において使用されるとき「包接化合物」という用語は、中にゲスト分子（例えば、溶媒又は水）が捕捉された空隙（例えば、チャネル）を含む、結晶格子の形の本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００８４】
本明細書において使用されるとき「ヌクレオシド及びヌクレオチド系逆転写酵素インヒビター」（「ＮＲＴＩ」）という用語は、プロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへのウイルスゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡの変換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシド類及びヌクレオチド類ならびにその類似体を意味する。典型的で適切なＮＲＴＩは、レトロビル（RETROVIR）（登録商標）としてグラクソ・ウェルカム社（Glaxo-Wellcome Inc.）から市販されているジドブジン（ＡＺＴ）；ヴァイデックス（VIDEX）（登録商標）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社（Bristol-Myers Squibb Co.）から市販されているジダノシン（ｄｄＩ）；ハイビッド（HIVID）（登録商標）としてロシュ製薬（Roche Pharmaceuticals）から市販されているザルシタビン（ｄｄＣ）；ゼリット（ZERIT）（登録商標）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されているスタブジン（ｄ４Ｔ）；エピビル（EPIVIR）（登録商標）としてグラクソ・ウェルカムから市販されているラミブジン（３ＴＣ）；WO 96/30025に開示され、ザイアジェン（ZIAGEN）（登録商標）としてグラクソ・ウェルカムから市販されているアバカビル（１５９２Ｕ８９）；プレヴォン（PREVON）（登録商標）としてギリアド・サイエンス（Gilead Sciences）から市販されているアデフォビル・ジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；EP-0358154及びEP-0736533に開示され、ブリストル・マイヤーズ・スクイブが開発中のヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターである、ロブカビル（lobucavir）（ＢＭＳ−１８０１９４）；バイオケム・ファーマ（Biochem Pharma）により開発中の逆転写酵素インヒビターであるＢＣＨ−１０６５２（ＢＣＨ−１０６１８とＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形で）；エモリー大学（Emory University）から米国特許第5,814,639号の下でライセンスを受け、トライアングル製薬（Triangle Pharmaceuticals）により開発中のエミトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；エール大学（Yale University）からヴァイオン製薬（Vion Pharmaceuticals）にライセンスされたベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、かつベータ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジンと命名される）；EP-0656778に開示され、エモリー大学とジョージア大学（University of Georgia）によりトライアングル製薬にライセンスされた、プリンヌクレオシドの（−）−ｂ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソランである、ＤＡＰＤ；ならびにＮＩＨにより発見され、ＵＳバイオサイエンス社（U.S. Bioscience Inc.）により開発中の、酸安定性プリンに基づく逆転写酵素インヒビターの９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニンである、ロデノシン（lodenosine）（ＦｄｄＡ）を含む。
【００８５】
本明細書において使用されるとき「非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター」（「ＮＮＲＴＩ」）という用語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシド類を意味する。典型的で適切なＮＮＲＴＩは、ビラミューン（VIRAMUNE）（登録商標）としてロクサン・ラボラトリーズ（Roxane Laboratories）から市販されているネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；レスクリプター（RESCRIPTOR）（登録商標）としてファイザー（Pfizer）から市販されているデラビルジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；WO 94/03440に開示され、サスティバ（SUSTIVA）（登録商標）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブ社から市販されているベンゾオキサジン−２−オンである、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ファイザーにより開発中のフロピリジン−チオ−ピリミドである、ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９（以前はシオノギ＃Ｓ−１１５３）；WO 96/10019に開示され、アグロン製薬（Agouron Pharmaceuticals, Inc.）により開発中の５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボナート；三菱化学（Mitsubishi Chemical Co.）により発見され、トライアングル製薬により開発中のＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびにＮＩＨの米国特許第5,489,697号に開示され、メド・ケム・リサーチ（Med Chem Research）（（＋）カラノライドＡ（calanolide A）を経口投与製品としてヴィータ・インベスト（Vita-invest）と共同開発している）にライセンスされたクマリン誘導体である、（＋）−カラノライドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢを含む。
【００８６】
本明細書において使用されるとき「プロテアーゼインヒビター」（「ＰＩ」）という用語は、感染性ＨＩＶ−１に見い出される個々の機能性タンパク質への、ウイルス性ポリプロテイン前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧ及びＧＡＧ  Ｐｏｌポリプロテイン）のタンパク質分解的切断に必要な酵素である、ＨＩＶ−１プロテアーゼのインヒビターを意味する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）及び実質的なペプチド特性を有する化合物を含む。典型的で適切なＰＩは、インビラーゼ（INVIRASE）（登録商標）として硬ゼラチンカプセル剤で、及びフォートベイス（FORTOVASE）として軟ゼラチンカプセル剤で、ロシュ製薬（ナットレー（Nutley）、ニュージャージー州、07110-1199）から市販されているサキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；ノルビル（NORVIR）（登録商標）としてアボット・ラボラトリーズ（Abbott Laboratories）から市販されているリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；クリキシバン（CRIXIVAN）（登録商標）としてメルク社（Merck & Co., Inc.）から市販されているインジナビル（ＭＫ−６３９）；ビラセプト（VIRACEPT）（登録商標）としてアグロン製薬から市販されているネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；バーテックス製薬（Vertex Pharmaceuticals, Inc.）が開発中であり、利用範囲拡大プログラム下でグラクソ・ウェルカムから入手可能な、非ペプチド系プロテアーゼインヒビターのアジェネラーゼ（AGENERASE）（登録商標）である、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ブリストル・マイヤーズ・スクイブから市販されているラシナビル（lasinavir）（ＢＭＳ−２３４４７５）；デュポン（Dupont）により発見され、トライアングル製薬により開発中の環状尿素である、ＤＭＰ−４５０；ブリストル・マイヤーズ・スクイブにより第２世代ＨＩＶ−１  ＰＩとして開発中であるアザペプチドの、ＢＭＳ−２３２２６２３；アボットにより開発中のＡＢＴ−３７８；及びシオノギにより発見され、アグロン製薬により開発中の経口活性イミダゾールカルバマートである、ＡＧ−１５４９を含む。
【００８７】
他の抗ウイルス剤は、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドを含む。Ｔ細胞の活性化に関与する酵素のリボヌクレオシド三リン酸レダクターゼインヒビターであるヒドロキシウレア（ドロキシア（Droxia））は、ＮＣＩで発見され、前臨床試験が行われているが、これは、ジダノシンの活性に対して相乗作用を持つことが証明され、スタブジンと共に試験されている。ＩＬ−２は、味の素のEP-0142268、武田のEP-0176299、ならびにカイロン（Chiron）の米国特許第RE 33,653号、4,530,787号、4,569,790号、4,604,377号、4,748,234号、4,752,585号、及び4,949,314号に開示されており、そしてプロリュウキン（PROLEUKIN）（登録商標）（アルデスリュウキン（aldesleukin））の下で、水での再構成及び希釈後のＩＶ点滴又はｓｃ投与用の凍結乾燥粉末として市販されている；ｓｃで約１〜約２０百万IU/日の用量が好ましい；ｓｃで約１５百万IU/日の用量が更に好ましい。ＩＬ−１２は、WO 96/25171に開示され、約０．５μg/kg/日〜約１０μg/kg/日の用量で投与される（ｓｃが好ましい）。３６個のアミノ酸合成ペプチドであるペンタフシド（フューゼオン（FUZEON）（登録商標））は、米国特許第5,464,933号に開示され、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害することにより作用する。ペンタフシド（３〜１００mg/日）は、エファビレンツ及び２種のＰＩと一緒の連続ｓｃ点滴又は注射として、３剤併用療法に治療抵抗性のＨＩＶ−１陽性患者に投与される；１００mg/日の使用が好ましい。１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドであるリバビリンは、ＩＣＮ製薬（ICN Pharmaceuticals, Inc.）（コスタメサ（Costa Mesa）、カリフォルニア州）から市販されている；これの製造及び処方は、米国特許第4,211,771号に記述されている。
【００８８】
本明細書において使用されるとき「ウイルス融合インヒビター」という用語は、インヒビター結合の分子座とは独立に、遊離ウイルス粒子の融合及び宿主細胞へのウイルスＲＮＡの導入を阻害する化合物のことをいう。よってウイルス融合インヒビターは、特に限定されないが、Ｔ−２０；ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８０４３を含むＣＤ−４結合リガンド；Ｓｃｈ−３５１１２５、Ｓｃｈ−３５０６３４、Ｓｃｈ−４１７６９０（シェリング・プラウ（Schering Plough））、ＵＫ−４２７８９５７（ファイザー）、ＴＡＫ−７７９（武田）、ＯＮＯ−４１２８（小野）、ＡＫ−６０２（小野、グラクソ・スミスクライン）、化合物１−３（メルク）を含むＣＣＲ５結合リガンド；ＣＸＣＲ４結合リガンドのＫＲＨ−１６３６（K. Ichiyamaら, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003 100(7):4185-4190）、Ｔ−２２（T. Murakamiら, J. Virol. 1999 73(9):7489-7496）、Ｔ−１３４（R. Arakakiら, J. Virol. 1999 73(2):1719-1723）を含む。本明細書において使用されるときウイルス融合インヒビターはまた、ペプチド及びタンパク質可溶性受容体、抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体を含む。
【００８９】
よく利用される略語は、以下を含む：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、ケミカル・アブストラクツ・レジストリー番号（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量分析（ｍｓ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボン酸無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、１，１’−ビス−薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ���Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボン酸無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のノーマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第２級（ｓｅｃ−）、第３級（tert−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、これらの通例の意味を有する（J. RigaudyとD.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, オックスフォード）。
【００９０】
本発明の化合物は、以下に示され説明される例示的合成反応スキームに描かれる種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にはアルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から市販されているか、又は以下のような参考文献に記述されている手順により当業者には既知の方法によって調製される：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: ニューヨーク, 第1-21巻; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版 Wiley-VCH, ニューヨーク 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. TrostとI. Fleming(編) 第1-9巻 Pergamon, オックスフォード, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. KatritzkyとC.W. Rees(編) Pergamon, オックスフォード 1984, 第1-9巻; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. KatrizkyとC.W. Rees(編) Pergamon, オックスフォード 1996, 第1-11巻;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: ニューヨーク, 1991, 第1-40巻。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単に説明を目的とするものであり、これらの合成反応スキームには種々の修飾を加えることができ、そして本出願に含まれる開示を参照した当業者には、そのような修飾が示唆されよう。
【００９１】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要ならば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を用いて、単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来手段を用いて特性決定することができる。
【００９２】
特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、そして最も好ましくかつ便利にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【００９３】
２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１１ａ）は、以前に報告（R. Colon-Cruzら WO 02/070523及びM. Bjoersneら WO 02/06090２）されたようにＮ−ベンジルマレイミドとのイミンイリドの［２，３］−双極性環状付加により調製した。イミドの還元、及び選択的脱ベンジル化は、その文献に記載されたように達成される。ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１１ｂ）は、（１１ａ）からアシル化及び脱ベンジル化により調製される（R. Colon-Cruzら WO 02/070523、上記文献）。
【００９４】
本発明の化合物は、一般的にはスキーム１に描かれているように、保護オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１１）の段階的合成により調製される。
【００９５】
【化２５】
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【００９６】
スキーム１において、Ｒ１〜Ｒ４及びＸ１は、スキーム１及び請求項１と同義であり、そしてＡｒは、請求項１でＲ１又はＲ２により表される、場合により置換されているフェニルを表す。Ｒ２がフェニルであり、そしてＲ１が水素である、本発明の化合物は、典型的には、工程（１ａ）に描かれているようにβ−アミノアルデヒド（１２）での（１１ａ）又は（１１ｂ）の還元的アミノ化（これによって、Ｒ２がアリールである、（１４ａ）が得られる）により調製される。Ｒ１がフェニルであり、そしてＲ２が水素である、本発明の化合物は、典型的には、工程（１ｂ）に描かれているようにハロゲン化アルキル(１３）での（１１ａ）又は（１１ｂ）のアルキル化（これによって、Ｒ１がアリールである、（１４ａ）が得られる）により調製される。第１の窒素置換基が導入された後、保護基を脱離することにより（１４ｂ）が得られ、そして第２の窒素をアシル化することにより（１５ａ）が得られるか、又はスルホニル化することにより（１５ｂ）が得られる。当業者であれば、最初にアシル／スルホニル化が（１１ａ）又は（１１ｂ）に行われ、窒素保護基の脱離後に還元的アミノ化／アルキル化が行われるように、これらの工程の順序を逆転させられることは理解できよう。
【００９７】
還元的アミノ化は、アミン及びカルボニル化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はボラン／ピリジンのような金属の錯体水素化物の存在下で便利には１〜７のｐＨで、あるいは水素化触媒の存在下で、例えば、パラジウム／活性炭の存在下で水素により、１〜５barの水素圧で、好ましくは２０℃と使用される溶媒の沸点との間の温度で、化合させることによって好ましくは行われる。場合により、モレキュラーシーブ又はＴｉ（IV）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４のような脱水剤を添加することにより、周囲温度で中間体イミンの形成を促進する。また、反応中に潜在的反応性基を、反応後に従来法により再び開裂される従来の保護基で保護することも有利である。還元的アミノ化手順は、R.M. HutchingsとM.K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis 第8巻, I. Fleming(編) Pergamon, オックスフォード 1991 pp. 47-54に総説されている。
【００９８】
アミンアルキル化は、アミン又はアミンの金属塩（即ち、脱プロトン化型）を化合物：ＲＺ１（ここで、Ｚ１は、ハロ、Ｃ１−４アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのような脱離基である）で処理することにより達成される。スキーム１に描かれている例では、ＲＺ１は、(１３）であり、そしてＺ１は、クロリドである。この反応は、場合により、塩基及び／又は相間移動触媒の存在下で行われる。一般に使用される塩基は、特に限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＤＢＵ；あるいはＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような無機塩基を含む。一般に使用される溶媒は、特に限定されないが、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ又はトルエンを含む。この反応は便利には、より反応性の高い中間体であるヨウ化アルキル（Ｚ１は、ヨウ化物である）を生成する、ＮａＩの存在下で行われる。
【００９９】
アシル化は、便利には、対応するハロゲン化アシル又は酸無水物により、ＤＣＭ、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水酸化ナトリウム水溶液又はスルホランのような溶媒中で、場合により無機又は有機塩基の存在下で、−２０と２００℃の間の温度で、しかし好ましくは−１０と１００℃の間の温度で行われる。典型的な有機塩基は、第３級アミン（特に限定されないが、ＴＥＡ、ピリジンを含む）を含む。典型的な無機塩基は、特に限定されないが、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＨＣＯ３を含む。
【０１００】
しかしアシル化はまた、場合により、酸活性化剤又は脱水剤、例えば、クロロギ酸イソブチル、カルボジイミド（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）など）の存在下で、場合によりＨＯＢＴ（即ち、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム（ＴＢＴＵ）［ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下］、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素のような添加剤の存在下で、−２０と２００℃の間の温度で、しかし好ましくは−１０と１００℃の間の温度で、遊離酸によっても行うことができる。
【０１０１】
スルホニル化は、便利には、アミンをスルホニルクロリドで、ＤＣＭ、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水酸化ナトリウム水溶液又はスルホランのような溶媒中で、特に限定されないが、ＴＥＡ、ピリジンを含むアミン類のような有機塩基の存在下で、−１０と１２０℃の間の温度で処理することにより行うことができる。
【０１０２】
【化２６】
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【０１０３】
β−アシルアミノアルデヒド（１２）は、β−アシルアミノ酸(１６）又はエステルの、ＤＩＢＡＬ−Ｈのようなヒドリド還元剤による直接還元によって調製することができるか、あるいは(１６）は、対応するアルコールに還元して、ＳＯ３−ピリジン及びＴＥＡ又は代わりの酸化剤により再び酸化してアルデヒドにすることができる。Ｒ３部分は、最終化合物中に存在する部分であっても、あるいはＲ３Ｃ（＝Ｏ）は、保護基、例えば、Ｒ３＝Ｏ−tert−Ｂｕ（ＢＯＣ）であってもよく、これは、有利な時点で脱離することにより、第２級アミンを遊離させることができ、そしてこれを必要に応じてアシル化又はスルホニル化することができる。Ｒ２が、場合により置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物は、一般に便利には、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）としてＢＯＣ保護基を利用して調製される。脱保護及びアシル化は、便利には合成の終盤で行われる。使用される具体的なアシル化剤は、以下の実施例に記載される。
【０１０４】
【化２７】
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【０１０５】
３−クロロ−プロピル−Ｎ−アリール−アミン(１９ａ）は、３−ヨード−１−クロロ−プロパンでの、場合により置換されているアニリン(１８）のアルキル化により調製される。（１１ａ）又は（１１ｂ）のアルキル化は、この第２級アミン(１９ａ）により、これを次にアシル化して達成することができるか；あるいはこの第２級アミンを、アシル化することにより、Ｒ３が、請求項１と同義であるか、又はＲ３Ｃ（＝Ｏ）が、アシル化工程の前に脱離される保護基である、(１３）を得ることができる。（１１）の保護基（ＰＧ）の脱離及び上記のようなアシル化又はスルホニル化によって、Ｒ１がアリールであり、そしてＲ２が水素である、それぞれ（１５ａ）又は（１５ｂ）が得られる。
【０１０６】
Ｒ１が、場合により置換されているフェニルである（（１５ａ）、Ｒ１＝アリール；Ｒ２＝Ｈ）、本発明において検討される化合物を調製するのに一般に有用な順序は、（１１ａ）又は（１１ｂ）のアシル化により所望のＸ１部分（（１１）；Ｘ１＝Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又はＳＯ２Ｒ３）を導入し、次に脱保護と（２０）（Ｒc＝Ｈ）でのアルキル化を行う。カルボン酸（カルボジイミドのような脱水剤の存在下）又はカルボン酸誘導体による、生じた第２級アミンのアシル化は、上述の及び以下の実施例中の手順により、行うことができる。カルボン酸又はカルボン酸誘導体は、市販されているか、又は既知の手順により調製されるが、これらは以下の実施例に例示される。本明細書において使用されるとき「カルボン酸誘導体」という用語は、酸ハロゲン化物、エステル及び無水物のことをいう。同様に、β−tert−ブトキシカルボニル−β−アリール−プロパノール（１２）（Ｒ３＝tert−ＢｕＯ）誘導体は、便利には、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が場合により置換されているアリールである、本発明の化合物を調製するための還元的アミノ化により、（１１）（Ｘ１＝Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３又はＳＯ２Ｒ３）に関連づけることができる。ＢＯＣ保護基の脱離及び上記のようなアミンのアシル化により、本明細書に記述される化合物への柔軟かつ効率的な経路が得られる。
【０１０７】
本発明に包含され、本発明の範囲に入る、代表的化合物の例は、下記の表に提供される。後述のこれらの実施例及び調製法は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にそれを例示及び代表するものと考えるべきである。
【０１０８】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータシステムである、オートノム（AUTONOM）（商標）v.4.0に基づく。描かれる構造とその構造が与えた名称の間に矛盾があれば、描かれる構造をより重視すべきである。更に、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線により示されないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【０１０９】
【表１】
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【０１１０】
本発明の範囲に入る他の代表的化合物は、表２に描かれる。Ｘ１基の更に詳細な説明は、抗ウイルス性複素環化合物（Heterocyclic Antiviral compounds）という標題の本発明と共に出願された米国特許出願（引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる）に含まれる。当業者であれば、本明細書に開示される合成法を、他のＸ1及びＲ3基にも容易に適合させられることが理解できよう。
【０１１１】
【表２】
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【０１１２】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で行うことができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中では、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内及び坐剤投与を含む、他の投与経路により投与するとき有効である。好ましい投与法は、一般に、便利な１日用法用量（疾患の程度及び活性成分に対する患者の反応により調整することができる）を用いた経口投与である。
【０１１３】
本発明の化合物、ならびにその薬剤学的に利用できる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、薬剤組成物及び単位投与の剤形にすることができる。この薬剤組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、従来の割合の従来の成分からなるものであってよく、そして単位投与剤形は、利用すべき所期の１日用量範囲に見合う、任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。本薬剤組成物は、経口使用のために、錠剤もしくは充填カプセル剤のような固体として、半固体として、粉末として、徐放処方として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；又は非経口使用のために無菌注射液の剤形で利用することができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含む。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体処方の両方を含むことが意図されており、当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織、ならびに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤として存在しうることが理解できよう。
【０１１４】
本明細書において使用されるとき「賦形剤」という用語は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他の意味でも不適切でない薬剤組成物を調製するのに有用な化合物のことをいい、ヒトの薬剤学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、所期の投与経路及び標準的な製剤基準に照らして選択される、１種以上の適切な医薬品賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０１１５】
活性成分の「薬剤学的に許容しうる塩」の形態はまた、初めに、非塩の形態では存在しなかった望まれる薬物動態特性を活性成分に与えることができ、そして体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学に前向きな影響さえ及ぼしうる。化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」という句は、薬剤学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の望まれる薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を含む：（１）酸付加塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、へキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩。当然のことながら、薬剤学的に許容しうる塩への全ての参照は、同酸付加塩の、本明細書中と同義の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含む。
【０１１６】
固形製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤の崩壊剤、又はカプセル材料としても作用してもよい、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般には必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合して、所望の形状とサイズに圧縮する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。固形製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１１７】
乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体処方もまた、経口投与に適している。これらは、使用の直前に液体製剤に変換されることが意図される固形製剤を含む。乳剤は、例えば、プロピレングリコール水溶液として、溶液として調製することができるか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含むことができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤のような粘性材料と共に水に分散させることにより、調製することができる。
【０１１８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルド・シリンジ、少容量輸液にした単位投与剤形として、又は保存料を加えた反復投与用容器に入れて提示することができる。本組成物は、懸濁液、溶液、又は油性もしくは水性ビヒクル中のエマルション、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような医薬品添加物を含むことができる。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌単離により、又は使用前の適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない無菌水）による構成用の溶液から凍結乾燥により得られる粉末状であってもよい。
【０１１９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ロウを最初に溶融し、例えば、撹拌によって活性成分を均質に分散させる。この溶融均質混合物は次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却及び凝固するのを待つ。
【０１２０】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト、フォーム又はスプレー。
【０１２１】
必要であれば、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合した、腸溶性コーティングを施した処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要なとき、及び治療計画の患者コンプライアンスが決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と合せることができる。徐放性送達システムは、手術又は注入によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０１２２】
適切な処方は、医薬品担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 第19版, イーストン, ペンシルバニア州に記載されている。熟練の製剤科学者ならば、本明細書の教示範囲内で本処方を修飾することによって、本発明の組成物を不安定にしたり、その治療活性を損なったりすることなく、特定の投与経路用の多くの処方を提供することができよう。
【０１２３】
本化合物の水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるためのこれらの修飾は、例えば、軽微な修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができるが、これらは、充分に当該分野の通常の技術の範囲内である。また、患者が最大の有益な効果を得られるよう本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び用法用量を修飾することも、当該分野の通常の技術の範囲内である。
【０１２４】
本明細書において使用されるとき「治療有効量」という用語は、ある個人の疾患の症候を軽減させるのに必要な量を意味する。この用量は、各具体的症例における個々の要求に合わせて調整されよう。この投与量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び一般的な健康状態、患者が処置される他の医薬、投与経路及び投与剤形、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような、多くの要因に応じて、広い範囲内で変化させることができる。経口投与には、１日あたり約０．０１と約１００mg/kg体重の間の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日あたり約０．１と約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１と約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０と約１０mg/kg体重の間である。即ち、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日あたり１〜５回用量の間で投与することができる。一般には、治療は、化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者にとって最適効果が得られるまで、少しずつ用量を増やす。本明細書に記載される疾患を処置するのに通常の技術を持つ者であれば、過度の実験をすることなく、自身の認識、経験及び本出願の開示を頼りに、所定の疾患及び患者に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１２５】
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩は、別の抗ウイルス剤（ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター、別の非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター又はＨＩＶプロテアーゼインヒビターなど）と併用して投与することができる。活性化合物又はその誘導体もしくは塩が、別の抗ウイルス剤と併用して投与されるとき、その活性は、親化合物よりも増大しうる。この治療が併用療法であるとき、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に対して同時に、又は逐次行うことができる。よって本明細書において使用されるとき「同時投与」とは、同時点又は異なる時点での薬剤の投与を含む。２剤以上の同時点の投与は、２種以上の活性成分を含む単一の処方により、又は単一活性薬剤を含む２種以上の投与剤形の実質的な同時投与により達成できる。
【０１２６】
当然のことながら、本明細書における治療への参照は、現在の症状の治療と同様に予防にも広がり、そして動物の治療とは、他の霊長類と同様にヒトの治療も含む。更には、本明細書において使用されるとき、ＨＩＶ感染の治療はまた、ＨＩＶ感染に合併するか、又はこれが介在する疾患又は症状、あるいはこれらの臨床症候の治療又は予防も含む。
【０１２７】
本製剤は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形において、本製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位投与剤形は、パッケージ化製剤（そのパッケージが、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入り粉剤のような、離散量の製剤を含む）であってよい。また、この単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいはこれらのいずれかの適切な数をパッケージ型にしたものであってもよい。
【０１２８】
以下の実施例では、本発明の範囲内の化合物の調製法及び生物学的評価を説明する。以下のこれらの実施例及び調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単に本発明を例示及び代表するものと考えるべきである。
【０１２９】
実施例１
４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミドトリフルオロアセタート
【０１３０】
【化２８】
2009526802.tif 000023
【０１３１】
工程１
ＤＣＭ（３０mL）中の２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１１ａ；０．５０ｇ、２．４７mmol）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（０．４４ｇ）、ＥＤＣＩ（０．６１ｇ）、ＨＯＢｔ（０．４３ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１，３mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ６０／１０／１）で精製して、０．７１ｇ（９１％）の４０ａを得た。
【０１３２】
工程２
ＥｔＯＨ（２５mL）中の４０ａ（０．７６１ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（７０mg）及びギ酸アンモニウム（０．７１３ｇ）の混合物を数時間加熱還流した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）、続いてギ酸アンモニウム（０．７１３ｇ）を加えた。反応物を加熱還流し、９０分間撹拌し、次に室温に冷却した。触媒をセライト（登録商標）パッドで濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０／１０／１）により精製して、４０ｂを得た。
【０１３３】
工程３
ＭｅＣＮ（３５mL）中の４０ｂ（０．９６ｇ、３．９０mmol）、（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−クロロ−プロピル）−アミン（０．９３ｇ、４．２９mmol；アニリンの代わりに４−クロロ−３−メチル−アニリンを使用したことを除いては実施例の工程１に記載の通りに調製）、ＫＩ（０．７７ｇ、４．６８mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．８０ｇ、５．８５mmol）の混合物を一晩加熱還流した。それを室温で冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０／１０／１）により精製して、１．３８ｇ（８３％）の４１ａを油状物として得た。
【０１３４】
工程４
ベンゼン（１０mL）中の４１ａ（１７８mg、０．４１６mmol）、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（５９mg、０．４１６mmol）及びＥＥＤＱ（０．１０ｇ、０．４１６mmol）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０／１０／１）により精製して、４１ｂを得た。
【０１３５】
工程５
ＴＨＦ／ベンゼン  １：１の混合物（２mL）中の４１ｂ（３０mg）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１mL）中のＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３M、５０μL）の溶液を滴下した。反応物を０℃で９０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４１ｃを得た：M+H=568.
【０１３６】
実施例２
４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド，トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−１６）
【０１３７】
【化２９】
2009526802.tif 000024
【０１３８】
工程１
ＤＭＦ（１５mL）中のアニリン（１mL、１１．１mmol）、１−クロロ−３−ヨード−プロパン（１．３１mL、１２．２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．８ｇ、３３．３mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。それを水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、（９５／５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２．５２ｇ（６７％）の１９ａ（Ａｒ＝Ｐｈ）を油状物として得た：M+H=170.
【０１３９】
工程２
ＭｅＣＮ（１５mL）中の４０ｂ（０．５４ｇ、２．１９mmol）、（３−クロロ−プロピル）−フェニル−アミン（１９ａ、Ａｒ＝Ｐｈ、０．４１ｇ、２．４１mmol）、ＫＩ（０．５４ｇ、３．２９mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３８mmol）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．６６４ｇ（８０％）の４２を油状物として得た：M+H=380.
【０１４０】
工程３
ベンゼン（１．５mL）中の４２（０．０７４７mmol）の溶液に、３−オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸（０．０８２mmol）、続いてＥＥＤＱ（０．０８９mmol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−１６のＴＦＡ塩を得た。
【０１４１】
工程１でアニリンを３−クロロ−４−メチル−アニリンに置き換えたことを除いては同様にして、３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド，トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−１５）を調製した。
【０１４２】
（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド（Ｉ−３６）を、実施例１の工程１に記載のＥＤＣＩ／ＨＯＢＴにより媒介された１−（メチルスルホニル）−（Ｌ）−プロリンでの４２のアシル化により調製して、Ｉ−３６を得た。
【０１４３】
実施例３
２−シクロヘキシル−Ｎ−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−マロンアミド酸メチルエステル（Ｉ−２０）及び２−シクロヘキシル−Ｎ−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−マロンアミド酸；トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−１４）
【０１４４】
【化３０】
2009526802.tif 000025
【０１４５】
工程１
ＤＣＭ（１００mL）中の４３（４．０７ｇ、１６．３mmol）、１１ａ（３．０ｇ、１４．８mmol）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．７１ｇ、２２．２mmol）及びＨＯＡｃ（２．１mL、３７．１mmol）の混合物を室温で４時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ３を加えて、反応物をクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ２）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４４ａを得た。
【０１４６】
工程２
ＥｔＯＨ（２５mL）中の４４ａ（７９８mg、１．８３mmol）、Ｐｄ（ＯＨ）２（触媒）及びギ酸アンモニウム（１．１６ｇ）の混合物を数時間加熱還流した。それを室温に冷却し、触媒をセライト（登録商標）パッドで濾別した。濾液を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４４ｂを得た。
【０１４７】
工程３
２，６−ジメチル安息香酸をシクロペンタンカルボン酸の代わりに使用したことを除いては実施例２の工程３に記載の手順に従って、４２ｂから、｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４４ｃ）を調製した。
【０１４８】
工程４
４４ｃ（１．８１ｇ、３．７７mmol）及びＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５M、３０mL）の混合物を５０℃で２時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．８９６ｇ（６２％）の４５ａを得た：M+H=380.
【０１４９】
工程５
ＤＣＭ（５mL）中の４５ａ（９７mg、０．２５８mmol）、２−シクロヘキシル−マロン酸モノメチルエステル（１００mg、０．５１６mmol）、ＰＳ−カルボジイミド（０．２８ｇ、０．３８９mmol）及びＨＯＢｔ（３５mg、０．２５８mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１０５ｇのＩ−２０を得た：M+H = 560; 融点 = 83-84℃;分析 (C34H45N3O4・0.05CH2Cl2) C: 計算値, 72.51; 実測値, 71.52; H: 計算値, 8.06; 実測値, 7.92; N: 計算値, 7.45; 実測値, 7.65.
【０１５０】
工程６
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１／１、３mL）の混合物中の（±）−Ｉ−２０（７５mg、０．１３４mmol）及び２．５M  ＮａＯＨ水溶液の混合物を室温で３時間撹拌した。それをＴＦＡで酸性化し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−１４を得た：M+H=546.5.
【０１５１】
工程７
−７８℃で冷却したＴＨＦ（１０mL）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中１．５M、８．１mL、１２．２mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１０mL）中のシクロヘキシル−酢酸メチルエステル（４６ａ、６．０９mmol）の溶液を滴下した。−７８℃で２．５時間攪拌後、ＣＯ２（固体）を加えた。反応物を室温に温め、ＨＣｌ（水中２M）を加えた。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。水層を濃ＨＣｌで０℃にて酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗４６ｂを更に精製しないで工程５で使用した。
【０１５２】
【化３１】
2009526802.tif 000026
【０１５３】
工程４の手順に従って、４４ａのＢＯＣ基を除去し、得られたアミンを３−イソシアナート−酢酸エチルエステル［CAS Reg. No. 2949-22-6］でアシル化することにより、（３−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ウレイド）−酢酸（Ｉ−３４）を調製して、４４ｄを得た。本実施例の工程２に記載の接触水素化によりベンジル基を除去し、アミンを、実施例８の工程６に記載のＥＤＣＩを用い、２，６−ジメチル安息香酸と共に縮合した。この実施例の工程６のＮａＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏを用いたエチルエステルの加水分解により、Ｉ−３４を得た。
【０１５４】
３−イソシアナート−酢酸エチルエステルを４−イソシアナート−酪酸エチルエステル[CAS Reg. No. 106508-62-7］で置き換えたことを除いては同様にして、４−（３−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ウレイド）−酪酸（Ｉ−３５）を調製した。
【０１５５】
実施例４
２−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−酪酸（Ｉ−１３）
【０１５６】
【化３２】
2009526802.tif 000027
【０１５７】
シクロヘキシル−酢酸メチルエステルを３−メチル−酪酸エチルエステルで置き換えたことを除いては、（±）−２−シクロヘキシル−マロン酸モノメチルエステル（実施例３、工程７）について記載した手順に従って、４７ａから、２−イソプロピル−マロン酸モノエチルエステル４７ｂを調製した。
【０１５８】
４６ｂを４７ｂで置き換えたことを除いては、実施例３の工程５に記載の手順に従って、４５ａから、２−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−酪酸エチルエステル４５ｂを調製した。
【０１５９】
Ｉ−２０を４５ｂで置き換えたことを除いては、実施例３の工程６に記載の手順に従って、２−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−酪酸（Ｉ−１３）を調製した。
【０１６０】
実施例５
［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−酢酸；トリフルオロ−酢酸を有する化合物（Ｉ−１８）
【０１６１】
【化３３】
2009526802.tif 000028
【０１６２】
工程１
水（１０mL）中のグリシンエチルエステル塩酸塩（１．２１ｇ、８．６９mmol）及びＮａＯＨ（３４７mg、８．６９mmol）の混合物を室温で２０分間撹拌し、次にイタコン酸（４８、１．０３ｇ、７．９０mmol）を加えた。反応物を一晩加熱還流し；室温に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させて、４９ａを得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１６３】
工程２
ＤＣＭ（５mL）中の４９ａ（０．１６ｇ、０．７５７mmol）、（ＣＯＣｌ）２（７３μL、０．８２４mmol）及びＤＭＦ（１滴）の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発物を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈した。得られた溶液に、５０（１６２、０．３７９mmol）、続いてＴＥＡ（０．１６mL、１．１４mmol）を加えた。反応物を４０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２０ｇの５０を得た：[M+H] = 625; 融点 = 66.4-68.0℃.
【０１６４】
工程３
Ｉ−２０を５１ａで置き換えたことを除いては、実施例３の工程６に記載の手順により、［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−酢酸トリフルオロアセタート（Ｉ−１８  ＴＦＡ塩）を調製した。
【０１６５】
４９ａを４９ｂで置き換えたことを除いては、実施例５の工程２に記載の手順により、２−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル５１ｂを調製した。２−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−１９）を、実施例３の工程６に記載の手順により、５１ｂから調製した。
【０１６６】
実施例６
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−２３）
【０１６７】
【化３４】
2009526802.tif 000029
【０１６８】
工程１において２，４−ジメチル−ニコチン酸を４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸の代わりに使用したことを除いては、実施例１の工程１及び２に記載の通りに、アミン５２を調製した。
【０１６９】
４０ｂを５２ｂで置き換えたことを除いては、実施例３の工程２に記載の通りに工程１を実施して５２ａを得た。工程２を実施例３の工程４に記載の通りに実施して５３ｂを得た。
【０１７０】
工程３
ＤＣＭ（５mL）中の５３ｂ（１３８mg、０．３４mmol）、３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（５５mg、０．３８mmol）及びＰＳ−カルボジイミド（１．３５mmol／ｇ装填、５１４mg、０．６９mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾別し、ＤＣＭ（５mL）で洗浄した。濾液をＳｉＯ２で蒸発させ、それを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１３９ｇ（７７％）のＩ−２３を白色の泡状物として得た：分析: (C29H35FN4O3.0.50 mol DCM) 計算値: C: 64.43; H: 6.37; N: 10.43. 実測値: C: 64.53; H: 6.61; N: 10.20.
【０１７１】
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸を３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸で置き換えたことを除いては、（上記）実施例３に記載の通りに、５３ｂから、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−２４）を調製した：分析: (C29H36FN5O3.0.35 mol DCM)計算値: C: 63.80; H: 6.47; N: 12.82. 実測値: C: 63.94; H: 6.71; N: 12.70.
【０１７２】
実施例７
２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸［（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−１７）
【０１７３】
【化３５】
2009526802.tif 000030
【０１７４】
工程１
４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸での５６ａのアシル化を、ＴＢＴＵを用い、以下の一般手順により実施した。
【０１７５】
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートのカップリングの一般手順
カルボン酸（１．１等量）及び５６ａ（１．０等量）をＤＣＭ及びＴＥＡ（４等量）に溶解し、ＴＢＴＵ（１．２等量）を加え、得られた溶液を、反応が完了するまで室温で撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配する。合わせた有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、蒸発させる。
【０１７６】
工程２
実施例３の工程４に記載の通りに、５１ａを得るためのＢＯＣ保護基の除去を実施した。
【０１７７】
工程３
この実施例の工程１に記載の手順により、５１ｂを得るための１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナン−６−カルボン酸（S. Gregory et al., Bioorg. Med. Chem. 2002 10(12):4143-4154）での５１ａのアシル化を実施した。
【０１７８】
工程４
５１ｂ（１３０mg、０．２５mmol）、１M  ＨＣｌ水溶液（４mL）及びＴＨＦ（４mL）の溶液を室温で８時間、４℃で更に６２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ＳｉＯ２に蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０８９ｇ（７５％）のＩ−１７を白色の泡状物として得た：(C28H34FN5O3.0.35 mol DCM) 計算値 C: 63.37; H: 6.51; N: 13.03 実測値: C: 63.31; H: 6.57; N: 13.02.
【０１７９】
実施例８
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−（３−シアノ−フェニル）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（Ｉ−２１）
【０１８０】
【化３６】
2009526802.tif 000031
【０１８１】
工程１
ＤＣＣ（８５３mg、４．１mmol）及びＤＭＡＰ（４２mg、０．３４mmol）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中の（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸（６０ａ；１．００ｇ、３．４４mmol）の氷冷溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを少量のＭｅＯＨで洗浄した。濾液をＳｉＯ２で蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．２０ｇの６０ｂを得た。
【０１８２】
工程２
ＬiＢＨ４（１１１mg、５．０９mmol）を、Ｎ２雰囲気下で維持したＥｔ２Ｏ（３０mL）中の６０ｂ（５１６mg、１．７mmol）の氷冷溶液に加えた。反応物を０oＣで４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）を加えてクエンチした。混合物を室温で２０分間激しく撹拌した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２５mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．３８２ｇ（７８％）の６０ｃを得た。
【０１８３】
工程３
ＤＣＭ／ＤＭＳＯ（１／１、４．５mL）の混合物中の６０ｃ（４５０mg、１．６３mmol）及びＴＥＡ（０．６９mL、４．９６mmol）の溶液を、ＳＯ３・ピリジン錯体（７９０mg、４．９６mmol）及び１：１  ＤＣＭ／ＤＭＳＯ（９mL）の氷冷溶液に滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次に水（２０mL）で希釈し、室温に温めた。混合物をトルエン（２５mL）で２回抽出し、合わせた有機抽出物を０．５M  ＨＣｌ（５０mL）及びブラインで２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６０ｄを粘性液体として得て、それを放置して結晶化した。
【０１８４】
工程４
ＤＣＭ（９mL）中の６０ｄ（２３５mg、０．８５mmol）、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル−メタノン（４０ｂ、２１１mg、０．８５mmol）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２３６mg、１．１１mmol）及びＨＯＡｃ（０．１３mL、２．２２mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０mL）を加えて、反応物をクエンチし、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２８８ｇ（６７％）の６１ａを白色の泡状物として得た。
【０１８５】
工程５
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４M、１０mL）中の６１ａ（２８８mg、０．５７mmol）の混合物に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１０M）を加えて、均質な溶液を生成した。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を、Ｎ２流下で、蒸発させた。残留物を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０mL）で撹拌し、ＤＣＭ（２０mL）で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗アミン６１ｂは黄色の粘性液体であったが、それを次の工程で使用した。
【０１８６】
工程６
ＤＣＭ（３mL）中の６１ｂ（７５mg、０．１８５mmol）、３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（３０mg）、ＥＤＣＩ（４６．２mg、０．２４１mmol）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（３２．６mg、０．２４１mmol）及びＤＩＰＥＡ（９７μL、０．５５６mmol）の混合物を一晩撹拌した。混合物をＳｉＯ２に蒸発させ、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２１を得た：M+H = 523;分析 C28H32F2N6O2.0.30 mol DCM) 計算値: C62.02; H: 6.00; N: 15.33; 実測値: C: 62.02; H; 5.77; N: 15.36.
【０１８７】
工程６において、３，３−ジフルオロシクロブタン−カルボン酸の代わりに、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸を使用することを除いては、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−（３−シアノ−フェニル）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（Ｉ−２２）を同様に作成した：分析 (C30H36F2N6O2.1.0 mol DCM) 計算値: C: 62.04; H: 6.38; N: 14.00; 実測値: C: 61.56; H: 6.06; N: 14.20.
【０１８８】
実施例９
３−（３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−ウレイド）−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−８）
【０１８９】
【化３７】
2009526802.tif 000032
【０１９０】
ＤＣＭ（２mL）中の４１ａ（３０mg、０．０７mmol）及び３−イソシアナート−プロピオン酸エチルエステル（１７mg、０．１０５mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物の半分を分取ＨＰＬＣにより精製して、６２を得た。他方の半分をＭｅＯＨ（１mL）及び１０％ＮａＯＨ水溶液（０．６mL）に溶解した。反応物を室温で１８時間撹拌し、反応物をＴＦＡでｐＨ１に調整した。得られた溶液を蒸発させ、混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）に懸濁し、１０分間超音波処理し、Chem Elut（１mL  非緩衝）カートリッジにより濾過した。濾液を蒸発させ、ＳｉＯ２  ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−８を得た。
【０１９１】
３−イソシアナート−プロピオン酸エチルエステルを４−イソシアナート−酪酸エチルエステルで置き換えることを除いては、４−（３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−ウレイド）−酪酸，トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−１）を同様に調製した。
【０１９２】
実施例１０
［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］−酢酸トリフルオロアセタート（Ｉ−２７）
【０１９３】
【化３８】
2009526802.tif 000033
【０１９４】
４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボン酸で置き換えることを除いては、実施例１の工程１に記載された通りに、アシル化により（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン（６５）を調製した。実施例１の工程３に記載された通り、（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−クロロ−プロピル）−アミンでの６５のアルキル化により、｛（５−［３−（３−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（６６）を調製した。実施例２の工程１に記載された通り、１−クロロ−３−ヨード−プロパンでの２−クロロ−４−アミノ−トルエンのアルキル化により、（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−（３−クロロ−プロピル）−アミンを調製した。
【０１９５】
工程１
ＭｅＯＨ（５０mL）中の２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（６３；０．５ｇ、３．５９mmol）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、Parr装置中、Ｈ２  ５５PSIで４８時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、６４ａを得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１９６】
工程２
ＤＭＦ（３mL）中の６４ａ（０．２５ｇ、１．７４mmol）の冷却溶液（０〜５℃）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１５３ｇ、３．８４mmol）を加えた。懸濁液を０〜５oＣで１０分間撹拌し、次に室温に温め、１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、水を加え、混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液を加えて、水層を酸性化した（ｐＨ１）。混合物をＤＣＭ（５０mL）で３回抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、６４ｂ（０．１２４ｇ）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１９７】
工程３
塩化オキサリル（０．０４mL、０．４６mmol）を、Ｎ２雰囲気下、室温で維持したＤＣＭ（３mL）中の６４ｂ（１００mg、０．３８mmol）及びピリジン（０．０８mL、０．９９mmol）の混合物に滴下した。反応物を２５分間撹拌し、次にＤＣＭ中の６６（１４９mg、０．３４mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２３７mL、１．３６mmol）及びＤＭＡＰ（５mg、０．０３８mmol）の溶液をを滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、残留物を、ＤＣＭ（１／９、５mL）中の１０％ＴＦＡの混合物に溶解し、室温で１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２７を得て、それをＭｅＯＨ及びトルエンでストリップし、次にシクロヘキサンで粉砕して、吸湿性泡状物を得た。
【０１９８】
実施例１１
（１Ｒ，２Ｓ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−ジメチルアミド２−（｛（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アミド）トリフルオロアセタート（Ｉ−３７）
【０１９９】
【化３９】
2009526802.tif 000034
【０２００】
（（Ｓ）−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（CAS Reg No. 135865-78-0）を［（Ｓ）−１−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用することを除いては、実施例８における６１ｂと同様にして、｛（Ｓ）−３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７０）を調製した。実施例３の工程４に記載の通り、ＢＯＣ保護基の除去がＨＣｌで完了した。
【０２０１】
ＤＣＭ（１mL）中の７０（２７mg、０．０７１mmol）及びシス−１，２−シクロペンタンジカルボン酸無水物（１０．５mg、０．０７４mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥＥＤＱ（２０mg、０．０７８mmol）及びＭｅ２ＮＨ（ＴＨＦ中２M、２mL）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌し、６０oＣで２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−３７を得た。
【０２０２】
７０を４５ａ（実施例３）で置き換え、Ｍｅ２ＮＨアミド化工程を省略することを除いては、２−｛（Ｓ）−３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピルカルバモイル｝−シクロペンタンカルボン酸（Ｉ−３３）を同様に調製した。
【０２０３】
実施例１２
［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸tert−ブチルエステル（Ｉ−２５）及び［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸，トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−３）
【０２０４】
【化４０】
2009526802.tif 000035
【０２０５】
工程１
塩化オキサリル（１．１７mL、１３．５mmol）を、ＤＣＭ（１５mL）中の７１（２．８３ｇ、１２．４mmol）及びピリジン（２．３１mL、２８．６mmol）の溶液に滴下し、Ｎ２雰囲気下、室温で維持した。反応物を２５分間撹拌し、次にＤＣＭ中の７２（２．４５ｇ、１１．２mmol）、ＤＩＰＥＡ（６．８５mL、３９．３mmol）及びＤＭＡＰ（０．１３７mg、１．１２mmol）の溶液を滴下した。反応物を１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して２．４５ｇ（５１％）の７３を得た。
【０２０６】
工程２
アセトニトリル中の７３（１．２４ｇ、２．９０mmol）、４０ｂ（０．６５ｇ、２．６３mmol）、ＫＩ（０．４８ｇ、２．９０mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．９２mL、５．２７mmol）の混合物を、実験用高周波レンジ内で、１４０oＣに３時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、反応物をクエンチし、ＤＣＭ（５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．０１ｇ（６０％）の７４ａを得た。
【０２０７】
工程３
１：９  ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０mL）中の７４ａ（１．０１ｇ、１．５８mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をトルエンと共蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．６９ｇ（８１％）の７４ｂを得た。
【０２０８】
工程４
ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル（１１．５μL、０．０７７mmol）を、ＤＣＥ（２mL）中の７４ｂ（３８mg、０．０７mmol）、ＤＩＰＥＡ（４９μL、０．２８mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、次に４０oＣに２４時間加熱した。次に、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル１１．５μLの第２のアリコートを加え、撹拌を４０oＣで２４時間続けた。過剰量のＫＩを加え、反応物を６０oＣで２４時間撹拌し、次に水（０．７mL）でクエンチした。混合物をChem Elut（１mL  非緩衝）カートリッジにより濾過した。濾液を蒸発させ、その半分を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２７を得て、残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨで３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭで共蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−３を得た。
【０２０９】
工程４において、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステルを３−ブロモ−プロピオン酸tert−ブチルエステルで置き換えることを除いては、３−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸tert−ブチルエステル，トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−１０）及び３−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［（５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸；トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−１２）を同様に調製した。
【０２１０】
工程４において、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステルを４−ブロモ−酪酸tert−ブチルエステルで置き換えることを除いては、４−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸tert−ブチルエステル，トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−１１）及び４−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸，トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−５）を同様に調製した。
【０２１１】
１，４−ジオキサン−２，６−ジオン［CAS Reg No. 4480-83-5］での７４ｂのアシル化により、２−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−酢酸；トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−６）を調製した。
【０２１２】
実施例１３
２−［４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（Ｉ−２）
【０２１３】
【化４１】
2009526802.tif 000036
【０２１４】
工程１
ＤＣＥ（３mL）中の７４ｂ（１６２mg、０．３mmol）及びエチル−３−メチル−２−オキソブチラート（０．１３５mL、０．９mmol）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を０oＣに冷却し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２９mg、０．６mmol）を、５回に分け、３０分間かけて加えた。反応物を室温で４８時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２９mg）の更なるアリコートを加え、撹拌を更に４８時間続けた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（３０mL）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、８％の不純物を含有する０．０５８ｇの７５を得た。
【０２１５】
工程２
工程１からの生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨ（７／２／１、２mL）に溶解し、室温で６日間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２を得た。
【０２１６】
実施例１４
３−（３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−ウレイド）−ベンゼンスルホンアミド（Ｉ−２８）
【０２１７】
【化４２】
2009526802.tif 000037
【０２１８】
工程１
Ｎ２雰囲気下で維持した乾燥ＭｅＣＮ（３mL）中の３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（８０、１００mg、０．５８l）の懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（９８ｇ、１．１６mmol）、続いてクロロギ酸４−ニトロフェニル（８１、１１７mg、０．５８mmol）を加えた。アミンの溶解を促進するために、ＴＨＦ（１mL）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、８２を含有する得られた溶液をそのまま次の反応に使用した。
【０２１９】
工程２
上記得られた溶液（１．６１mL、０．２３４mmol）のアリコート、続いてＴＥＡ（６５μL、０．４６８mmol）を、ＴＨＦ（３mL）中の４１ａ（１００mg、０．２３４mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で数回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、再乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、オフホワイトの泡状物を得て、それを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．０４５ｇ（３１％）のＩ−２８を得た。
【０２２０】
実施例１５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸；トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−２９）
【０２２１】
【化４３】
2009526802.tif 000038
【０２２２】
工程１において、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を２，６−ジメチル安息香酸で置き換えたことを除いては、４１ａ（実施例、工程１〜３）について記載の通り、アミン８３を調製した。ＤＣＭ（１mL）中の８３（２７mg、０．０７１mmol）及びトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（１０．５mg、０．０７４mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を精製して、Ｉ−２９を得た。
【０２２３】
トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物を３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン［CAS Reg No.4355-31-1］で置き換えたことを除いては、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸，トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−３０）を同様に調製した。
【０２２４】
トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物を３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン［CAS Reg No.6504-16-6］で置き換えたことを除いては、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸，トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−４）を同様に調製した。
【０２２５】
トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物をシス−１，２−シクロペンタンジカルボン酸で置き換え、８３を｛５−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（４１ａ）で置き換えたことを除いては、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸；トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−７）を同様に調製した。
【０２２６】
実施例１６
４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸，トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−３２）
【０２２７】
【化４４】
2009526802.tif 000039
【０２２８】
シス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステル［CAS Reg. No. 1011-85-4］を、対応する酸塩化物に塩化オキサリルで変換し、実施例５の工程２に記載の手順を使用して４１ａと縮合して、Ｉ−３１を得た。実施例１７の工程６に記載のエステルの加水分解により、Ｉ−３２を得た。
【０２２９】
シス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステルをトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステル［CAS Reg. No. 15177-67-0］で置き換えたことを除いては、４−（（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸，トリフルオロ−酢酸塩（Ｉ−２６）を同様に調製した。
【０２３０】
実施例１７
３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（II−８）
【０２３１】
【化４５】
2009526802.tif 000040
【０２３２】
工程１
ＭｅＣＮ中の２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（８３、５６０mg、３mmol）、ＭｅI（１．２８ｇ、９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．４６０ｇの８４ａを得た。
【０２３３】
工程２
実施例３の工程６に記載の手順に従って、１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（８４ａ）を加水分解して、８４ｂを得た。
【０２３４】
工程３
実施例７の工程１に記載のＴＢＴＵを用いた８４ｂでの４４ｂのアシル化により、｛（Ｓ）−１−フェニル−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８５ａ）を調製した。
【０２３５】
工程４
ＤＣＭ中の８５ａ（２６５mg、０．５mmol）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４M、０．５mL）を滴下した。反応物を室温で９０分間撹拌し；溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭでストリップした。粗アミン８５ｂを、更に精製しないで次の工程で使用した。
【０２３６】
工程５
ＤＣＭ（５mL）中の８５ｂ（１３８mg、０．３４mmol）、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（０．３８mmol）及びＰＳ−カルボジイミド（１．３５mmol／ｇ装填、５１４mg、０．６９mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾別し、ＤＣＭ（５mL）で洗浄した。濾液をＳｉＯ２に蒸発させ、それをＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、II−８を得た。
【０２３７】
工程３において４４ｂを［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−３−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルで置き換え、工程５において３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸を３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸で置き換えたことを除いては、３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［５−（１，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（II−７）を同様に調製した。
【０２３８】
実施例１８
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（１，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（II−４）
【０２３９】
【化４６】
2009526802.tif 000041
【０２４０】
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（８６）を、Tetrahedron 2002 58:4801-4807に記載の通り調製した。４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（８７）を、J. Heterocyclic Chem. 2001 38:1345に記載の通り、８６から調製した。
【０２４１】
最終工程において、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸を３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸で置き換えたことを除いては、実施例１７の工程３〜５に記載の手順により、４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（８７）をII−４に変換した。
【０２４２】
実施例１９
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（３−｛５−［２−（１−カルバモイル−１−メチル−エトキシ）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（II−６）
【０２４３】
【化４７】
2009526802.tif 000042
【０２４４】
工程１において、実施例８の工程４に記載のように２−メタンスルホニル−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を用いた４４ｂのアシル化により、９０ａを調製した。
【０２４５】
工程２
ＤＭＦ（２．０mL）中の９０ａ（０．３７４mmol）、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．５mL）及びＫ２ＣＯ３（１．５３mmol）の混合物を７０oＣで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、９０ｂを得た。
【０２４６】
工程３
１：１  ＭｅＯＨ／水（４mL）中の９０ｂ及びＬiＯＨ・Ｈ２Ｏ（５等量）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで展開する分取ＴＬＣにより精製して、９０ｃを得た。
【０２４７】
工程４
５６ａを５等量のアンモニア（ジオキサン中１．０M溶液）で置き換えたことを除いては、実施例７の工程１に記載の通り、第一アミド９０ｄの形成を実施した。反応が完了するまで、得られた溶液を室温で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。合わせた有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０２４８】
工程５
氷冷ＤＣＭ（５mL）及びＴＦＡ（５mL）中の９０ｄの溶液を３０分間攪拌することにより、９１ａを得るためのＢＯＣ保護基の除去を達成した。反応物を室温に温め、揮発性溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄した。溶液を乾燥し、濾過し、蒸発させて、９１ａを得た。
【０２４９】
工程６
３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸を３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸で置き換えたことを除いては、実施例１７の工程５に記載の手順によりアミン９１ａをII−６に変換した。
【０２５０】
工程２において２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルをＮ−メチルグリシンのアミドと置き換え、工程３及び４を省略したことを除いては、３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（（Ｓ）−３−｛５−［２−（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−フェニル−プロピル）−アミド（II−５）を同様に調製した。
【０２５１】
実施例２０
２−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−プロピルカルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸（II−１）
【０２５２】
【化４８】
2009526802.tif 000043
【０２５３】
工程１
０℃に冷却したＤＭＦ（１０mL）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、１．１９mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７２mg、１．７８mmol）及び３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（０．２２ｇ、１．２１mmol；Tetrahedron 1999 55:15067-15070）を順次加えた。次に、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２２８ｇ（６２％）の９２ａを得た。
【０２５４】
工程２
９２ａ（１．３８mmol）及びＨ２Ｏ  ４mLの溶液に、ＫＯＨ（０．１５５ｇ、２．７６mmol）及びＨ２Ｏ  ０．５mLの溶液を加えた。混合物を４０oＣで２４時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ２に調整した。得られた沈殿物をＨ２Ｏ及びアセトンで洗浄し、乾燥して、９２ｂを得た。
【０２５５】
工程３
５６ｂ（０．０３ｇ、０．０８７８mmol）、９２ｂ（０．０９６６mmol）、ＥＤＣＩ（０．０２０ｇ  ０．１０５mmol）、ＨＯＢＴ一水和物（０．０１６ｇ、０．１０５mmol）、ＤＭＦ（５０μL）及びＤＣＭ（０．７５mL）の懸濁液に、ジイソプロピルアミン（７０μL、０．４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、１００％ＤＣＭの勾配〜ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ；６０／１０／１）１：１の混合物の直線勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、続いて流速１５mL／分で１０分間１：１の混合物での定組成溶離に付して、０．０３４４ｇ（７２．３％）の９３ａを得た。
【０２５６】
工程４
実施例１９の工程５に記載の通り、ＢＯＣ保護基の除去を実施して、９３ｂを得た。
【０２５７】
工程５
ＤＣＭ（１mL）中の９３ｂ（０．０７１mmol）及びトランス−１，２−シクロペンタンジカルボン酸無水物（１０．５mg、０．０７４mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、II−１を得た。
【０２５８】
工程１において、３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジンを２−クロロ−５−ジフルオロメチルピリジン（CAS Reg. No. 71701-99-0）で置き換えることを除いては、２−［（Ｓ）−３−｛５−［１−（５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−シクロペンタンカルボン酸（II−２）を同様に調製した。
【０２５９】
実施例２１
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，５−ジメチル−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド（II−３）
【０２６０】
【化４９】
2009526802.tif 000044
【０２６１】
工程１
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９０μL、０．８３２mmol）を、１，４−ジオキサン（８mL）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９５、１．４ｇ、８．３２４mmol）、５−ブロモピリミジン（１．３２ｇ、８．３０３mmol）、ＣｕＩ（０．１６ｇ、０．８４mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．６４mmol）の混合物に加え、それをＡｒ雰囲気下で維持した。得られた混合物を、Ａｒ下、１１００Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０mL）で希釈し、セライト（登録商標）及びＳｉＯ２パッドで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１５０ｇ（７％）の９６ａを得た。
【０２６２】
工程２
水（０．５mL、更に０．２５mLですすぎ）中のＫＯＨ（７７mg、１．３８mmol）の溶液に、ＥｔＯＨ（３mL）中の９６ａ（１７０mg、０．６９mmol）の溶液をを加えた。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、得られた水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を３M  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水ですすいで、０．０８６ｇ（５７％）の９６ｂを得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０２６３】
工程１で（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸を（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸で置き換えたことを除いては、実施例８の工程１〜５の手順により、アミン９８を調製した。工程３及び４を、実施例２０の工程３及び４に記載の手順により実施した。工程５を、実施例１９の工程６に記載の手順により実施して、II−３を得た。
【０２６４】
実施例２２
３−（３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−ブチル｝−ウレイド）−プロピオン酸メチルエステル
【０２６５】
【化５０】
2009526802.tif 000045
【０２６６】
工程１
ＭｅＣＮ（２０mL）中の３−クロロ−４−メチル−フェニルアミン（２．５ｇ、１７．６５mmol）及びトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３３ｇ、１．２０mmol）の混合物に、メチルビニルケトン（１mL、１２．０５mmol）を室温で加えた。１時間後、シリカゲル及びＮａ２ＣＯ３（２００mg）を混合物に加え、それを真空下で濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３ｇ（５１％）の１００を得た：NMR (CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.93 (br, 1H), 6.4 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.98 (d, 1H).
【０２６７】
工程２
ＤＣＭ（３０mL）中の１００（１．３ｇ、６．１４mmol）の溶液に、０℃で、３−イソシアナート−プロピオン酸メチルエステル（１０mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、２N  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１を得た。
【０２６８】
工程３
ＴＨＦ（７mL）中の１０１（０．１７ｇ、０．４８mmol）の溶液に、ＤＣＭ（７mL）中の７６（０．４０mmol）の溶液を加えた。チタンテトラ−イソプロポキシド（０．２６mL、０．８９mmol）を混合物に加えた。反応物を４０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１３ｇ、０．６１mmol）を混合物に加え、撹拌を室温で一晩続けた。飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に加え、それを１０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１５０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１０２を得た。
【０２６９】
実施例２３
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−３−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２−メチル−１−フェニル−プロピル｝−アミド
【０２７０】
【化５１】
2009526802.tif 000046
【０２７１】
工程１
（２Ｒ，３Ｓ，αＲ）３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１０３，１．００ｇ、２．５８mmol、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994 1129に記載の通り調製）の溶液及びＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（０．５０ｇ）を含有するＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：１０％ＨＣｌ溶液（２５mL）を２４時間水素化した（１atm）。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（４０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５mL）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、４０８mg（８０％）の１０４ａを淡黄色の液体として得た：ms (ES+) m/z 194 (M+H)+.
【０２７２】
工程２
ＴＨＦ（５mL）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１０４ａ、４００mg、２．０６mmol）の溶液を０oＣに冷却した。Ｈ２Ｏ（３．７５mL）中のＮａＯＨ（１６６mg、４．１４mmol）の冷溶液、続いてＴＨＦ（２．５mL）中の（ＢＯＣ）２Ｏの溶液を上記溶液に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２x５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、１０４ｂをロウ状の固体として得た：ms (ES+) m/z 237 (M-C4H8)+.
【０２７３】
工程３
−７８℃に冷却したＤＣＭ（２０mL）中の１０４ｂ（３５５mg、１．２１mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１M  ＤＣＭ溶液２．４２mL、２．４２mmol）を、温度を−７０℃より低く維持するような速度で滴下した。２時間後、ＭｅＯＨ（２mL）をゆっくりと加えて反応物をクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０５を白色の固体として得た：1H-NMRは、この物質が１：１．３８の比率のジアステレオマーであることを示した。
【０２７４】
工程４
ＨＯＡｃ（０．１１mL）を含有するＤＣＭ（１６mL）中の１０５（１９７mg、０．７５mmol）及び７６ｂ（０．７５mmol）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９１mg、０．９０mmol）を一度に加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（１０mL）を加えてクエンチし、２０分間撹拌した。生成物をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／７．５％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０６ａを得た。
【０２７５】
工程５
ＭｅＯＨ（８mL）中の１０M  ＨＣｌに溶解した１０６ａ（２５８mg、０．５２mmol）の溶液を、６５℃で２時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、残留物を注意深くＤＣＭ（２５mL）と２０％Ｋ２ＣＯ３溶液（１５mL）に分配した。水層をＤＣＭ（２×２０mL）で再抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、１０６ｂを得た。
【０２７６】
工程６
１０６ｂ（０．０５０mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０３mL）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（６．８μＬ，７．８mg、０．０７５mmol）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮ２流中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１０７を得た。
【０２７７】
実施例２４
３−アセチルアミノ−シクロブタンカルボン酸［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−３９）及び３−アセチルアミノ−シクロブタンカルボン酸［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−４１）
【０２７８】
【化５２】
2009526802.tif 000047
【０２７９】
工程１
３−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１１０ａ、０．６８ｇ、４．７５mmol、CAS Reg No. 74307-73-6）及びＢｏｃ２Ｏ（１．２４ｇ、５．７０mmol）を、攪拌しながらＥｔＯＨ（１２０mL）に溶解した。撹拌を室温で２４時間続けた。反応混合物を濃縮し、残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．０３ｇ（９０％）の１１０ｂを無色の液体として得て、それを放置して凝固した：MS m/z = 266 (M+Na)+.
【０２８０】
工程２
ＴＨＦ（６．５mL）中の１１０ｂ（０．４ｇ、１．６４mmol）の溶液に、水（６．５mL）中のＬiＯＨ一水和物（０．１３８ｇ、３．２８mmol）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテル２０mLで洗浄し、水層を１M  ＫＨＳＯ４で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、０．３３５ｇ（９５％）の１１０ｃを白色の結晶質固体として得た：MS m/z (分子イオンなし).
【０２８１】
工程３
ＤＣＭ（９mL）中の１１０ｃ（０．１５５ｇ、０．７２mmol）及び｛５−［３−アミノ−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（１１２、０．２３９ｇ、０．６０mmol）の混合物に、室温で、ＥＤＣＩ（０．１５ｇ、０．７８mmol）、ＨＯＢｔ（０．１０６ｇ、０．６０mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．３２mL、１．８０mmol）を順次加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２８１ｇ（７８％）の１１４ａを白色の泡状物として得た。MS m/z = 595 (M+H)+.
【０２８２】
工程４
ＤＣＭ（６．５mL）中の１１４ａ（０．２８１ｇ、０．４７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１．６mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンに懸濁し、再蒸発させた（２×）。残留物をＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、ＰＬ−ＣＯ３２−（１ｇ、２．１６mmol、４．６等量；Polymer Laboratories, Ltd.から入手可能なポリマー支持炭酸塩）で２時間撹拌した。樹脂を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、そのようにして得られた１１４ｂを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０２８３】
工程５
アセトン（５mL）中の１１４ｂ（０．１００ｇ、０．２０mmole）、無水酢酸（０．０２５ｇ、０．２４mmol）及びＴＥＡ（０．０２５ｇ、０．２４mmole）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０９５ｇのＩ−４０を白色の泡状物として得た。MS m/z = 537 (M+H)+. 計算値 C29H37FN6O3.0.65CH2Cl2: C, 60.17; H, 6.52; N, 14.20. 実測値: C, 60.25; H, 6.48; N, 14.59.
【０２８４】
工程６
ＤＣＭ（５mL）中の１１４ｂ（０．１３３ｇ、０．２６mmole）、メタンスルホニルクロリド（０．０３７ｇ、０．３２mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０４２ｇ、０．３２mmole）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨを含有）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、粗生成物は純粋でなかった。最終的な精製を逆相ＨＰＬＣにより達成して、Ｉ−４１を得た：MS (ES+) m/z 573 (M+H)+.
【０２８５】
実施例２５
３−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロブタンカルボン酸［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−４０）及び３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロブタンカルボン酸［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−４２）
【０２８６】
【化５３】
2009526802.tif 000048
【０２８７】
工程１
ＤＭＦ（４．５mL）中１１６ａ（０．４４４ｇ、１．８２mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体８０mg、２．０mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、撹拌しながらＭｅＩ（０．３１ｇ、２．１９mmol）を加えた。撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２６７ｇ（５６％）の１１６ｂを無色の液体として得た：MS m/z = 258 (M+H)+.
【０２８８】
３−メチルアミノ−シクロブタンカルボン酸［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（１１６ｂ）を、実施例の工程２、３及び４に記載の通り調製した。
【０２８９】
３−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロブタンカルボン酸［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−４０）を、実施例２４の工程５に記載の手順に従って、１１６ｂから調製した。MS m/z = 551 (M+H)+.
【０２９０】
３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロブタンカルボン酸［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド（Ｉ−４２）を、実施例２４の工程６に記載の手順に従って、１１６ｂから調製した。MS m/z = 587 (M+H)+.
【０２９１】
実施例２６
ヘキサン酸３−［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−シクロペンチルエステル（Ｉ−４３）
【０２９２】
【化５４】
2009526802.tif 000049
【０２９３】
工程１
ＤＣＭ（１０mL）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル（１２０ａ、０．３１５ｇ、１．４３mmol、CAS Reg. No. 128095-32-9）及びピリジン（０．３３９ｇ、４．２９mmol）の溶液に、Ｎ２下でイソブチリルクロリド（０．３０４ｇ、２．８６mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２N  ＨＣｌ（１０mL）、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４ｇ（９６％）の１２０ｂを無色の液体として得た。
【０２９４】
工程２
ＥｔＯＨ（２０mL）中の１２０ｂ（０．４ｇ、１．３７mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４５ｇ、触媒量）の撹拌懸濁液を、Ｈ２充填バルーンを用いて、Ｈ２雰囲気下で２時間維持した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、０．２５７ｇ（９３％）の１２０ｃを無色の液体として得た。
【０２９５】
工程３
イソ酪酸３−［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルカルバモイル］−シクロペンチルエステル（Ｉ−９）を、実施例２４の工程３に記載の手順を使用して、１１２及び１２０ｃから調製した：MS m/z = 580 (M+H)+.
【０２９６】
工程４
実施例２４の工程２に記載の手順により、Ｉ−９の加水分解を実施して、１２２ｂを得た：MS m/z = 510 (M+H)+.
【０２９７】
工程５
ＤＣＭ（１．５mL）中の１２２ｂ（０．０２０ｇ、０．０３９mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．００７１ｇ、０．０４９mmol）、ヘキサン酸（０．００７３ｇ、０．０４９mmol）及びＤＭＡＰ（０．００７５ｇ、０．０５９mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２９８】
実施例２７
ＣＣＲ５介在性ＣＣＦアッセイ。
ＣＣＦアッセイは、以前に報告（C. Ji, J. Zhang, N. Cammack及びS. Sankuratri, J. Biomol. Screen. 2006 11(6):652-663）されたように実行した。ＨｅＬａ−Ｒ５細胞（Ｒ５向性ウイルス由来のｇｐ１６０及びＨＩＶ−１  Ｔａｔを発現する）は、３８４ウェルの白色培養プレート（ＢＤバイオサイエンス（BD Bioscience）、パロアルト（Palo Alto）、カリフォルニア州）で、１０％  ＦＢＳ、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、３００μg/mL  Ｇ４１８、１００μg/mLハイグロマイシン、及び１μg/mLドキシサイクリン（Ｄｏｘ）（ＢＤバイオサイエンス、パロアルト、カリフォルニア州）を補足した、フェノールレッドを含まないダルベッコ−修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中７．５×１０3細胞/ウェルで、マルチメック（Multimek）（ベックマン（Beckman）、フラートン（Fullerton）、カリフォルニア州）を用いて平板培養して、３７℃で一晩インキュベートすることにより、ｇｐ１６０の発現を誘導した。５％  ＤＭＳＯを含む培地中の希釈化合物１０μLを細胞に加え、続いてＣＥＭ−ＮＫｒ−ＣＣＲ５−Ｌｕｃ（ＮＩＨ  ＡＩＤＳ研究及び参照試薬プログラム（NIH AIDS Research & Reference Reagents Program）から入手）（これは、ＣＤ４及びＣＣＲ５を発現し、そしてＨＩＶ−２の長い末端反復配列（ＬＴＲ）駆動ルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する）を１．５×１０4細胞/１５μL/ウェルで加えて、２４時間インキュベートした。共培養の最後に、１５μLのステディー・グロー（Steady-Glo）ルシフェラーゼ基質を各ウェルに加え、培養物を密閉して、４５分間穏やかに振盪した。ルシフェラーゼ活性は、１０分の暗順応を伴い１６チャネルのトップカウントＮＸＴ（TopCount NXT）（パーキンエルマー（PerkinElmer）、シェルトン（Shelton）、コネチカット州）を用いてルミネセンスとして１ウェルあたり１０秒間測定したが、読み出しは１秒あたりのカウント（ＣＰＳ）である。薬物相互作用実験には、低分子化合物又は抗体を、５％  ＤＭＳＯ（カルビオケム（CalBiochem）、ラホーヤ（La Jolla）、カリフォルニア州）及び１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐを含む無血清及び無フェノールレッドのＲＰＭＩに連続希釈した。薬物−薬物相互作用について試験すべき２種の希釈化合物又はｍＡｂそれぞれ５μLを、標的細胞の添加の直前にＨｅＬａ−Ｒ５細胞に加えた。種々の濃度での交差薬物併用は、図１Ａに示されるように実施した。
【０２９９】
【表３】
2009526802.tif 000050
【０３００】
実施例２８
幾つかの経路による投与用の対象化合物を含む薬剤組成物は、本実施例に記載されるように調製した。
【０３０１】
【表４】
2009526802.tif 000051
【０３０２】
成分を混合して、それぞれ約１００mgを収容するカプセルに分配した；１カプセルが総１日用量に近い。
【０３０３】
【表５】
2009526802.tif 000052
【０３０４】
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を用いて造粒した。次にこの処方を乾燥して、適切な打錠機により錠剤（約２０mgの活性化合物を含む）に成形した。
【０３０５】
【表６】
2009526802.tif 000053
【０３０６】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成した。
【０３０７】
【表７】
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【０３０８】
活性成分を少量の注射用水に溶解した。次に充分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えることにより、溶液を等張性にした。この溶液を残りの注入用水で分量とし、０．２ミクロンの膜フィルターにより濾過して、無菌条件下で包装した。
【０３０９】
【表８】
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【０３１０】
成分を一緒に溶融して、蒸気浴上で混合し、総重量２．５ｇを収容する鋳型に注ぎ入れた。
【０３１１】
前記の発明は、明確さと理解を目的として、例示と実施例により幾分詳細に記述されている。当業者には、添付の請求の範囲内で変更や修飾を実施できることは言うまでもない。したがって、当然のことながら、上記の説明は、例示のためのものであり、制限のためのものではない。よって本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定すべきでなく、代わりに以下に添付する請求の範囲を、このような請求の範囲が権利を与える均等物の全容と共に参照して決定すべきである。
【国際調査報告】
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2009526802.tif 000069