(57)【要約】  熱分解法二酸化ケイ素によるフレーク状物の医薬組成物での使用について説明する。
2009536164.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱分解法二酸化ケイ素をベースとするフレーク状物の医薬品組成物における使用。
【請求項２】
前記医薬組成物が、懸濁液、エマルション、エアロゾル、軟膏剤、クリーム、ゲル、ペースト、坐剤、スティック、粉末、局所用粉末、顆粒状物質、錠剤、トローチ、糖衣錠、フィルムコート錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、押出物、マイクロカプセル、またはマイクロスフェアの形態で存在することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記フレーク状物が、薬学的有効成分および／または補助物質の滑沢剤として機能する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
熱分解法二酸化ケイ素をベースとするフレーク状物と少なくとも１種の薬学的有効成分とを含む医薬組成物。
【請求項５】
さらに少なくとも１種の薬学的補助物質を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的有効成分が、α−プロテイナーゼンヒビター、アバカビア、アブシキシマブ、アカルボース、アセチルサリチル酸、アシクロビア、アデノシン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレンドロネート、アルフゾシン、アロセトロン、アルプラゾラン、アルテプレース、アンブロキソール、アミフォスチン、アミオダロン、アミスルプリド、アンロジピン、アモキシリン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンピシリン、アンプレナビア、アナグレリド、アナストロゾール、アンクロド、抗血友病因子、アプロチニン、アテノロール、アトルバスタチン、アトロピン、アゼラスチン、アジスロマイシン、アズレン、バルニジピン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンセラジド、ベラプロスト、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビスアボロール、ビスオプロロール、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブピバカイン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、カベルゴリン、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシトリオール、樟脳、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルバムアゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、カルベジロール、セファクロール、セファドロキシル、セファキシチン、セファゾリン、セフジニル、セフェピム、セフィキシン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォチアン、セフォキソプラン、セフポドキシン、セフプロジル、セフトアジジン、セフチブテン、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セリプロロール、セファレキシン、セリバスタチン、セチリジン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シプロフロキサシン、シザプリド、シスプラチン、シタロプラン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、シクロフォスファミド、シプロテロン、ダルテパリン、デフェロキサミン、デソゲストレル、デキストロアンフェタミン、ジアゼパン、ジクロフェナク、ジダノシン、ジジトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼン、ジフテリアタンパク質、ジフテリア毒素、ジバルプロエクス、ドブタミン、ドセタキセル、ドラセトロン、ドネペジル、ドルナーゼ−α、ドルゾルアミド、ドキサゾシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ジドロゲステロン、エカベット、エファビレンズ、エナラプリル、エノキサパリン、エペリゾン、エピナスチン、エピルビシン、エピチフィバチド、エリスロポイエチン−α、エリスロポイエチン−β、エタネルセプト、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトポサイド、ＶＩＩＩ因子、ファンシクロビル、ファモチジン、ファロペネン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパン、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチン、フェナステリド、フロモキセフ、フルコナゾール、フルダラビン、フルニソリド、フルニトラゼパン、フルオキセチン、フルタミド、フルチカゾン、フルバスタチン、フルボキサミン、フォリトロピン−α、フォリトロピン−β、フォルモテロール、フォシノプリル、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンシタビン、ゲストデン、グラチラメル、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ゴセレシン、グラニセトロン、グリセオフルビン、Ｂ型肝炎抗体、ヒアルロン酸、ヒコシン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシクロロキン、充填剤ンＧ−Ｆ２０、イブプロフェン、イフォスファミド、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミペネン、免疫グロブリン、インジナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、インスリン、ヒトインスリン、リスプロインスリン、インスリンアスパルト、インターフェロンβ、インターフェロンα、イオジン１２５，イオジキサノール、イオヘキセオール、イオメプロール、イオプロミド、イオベルゾル、イオキソプロレン、イプラトロピウム、イピリフラボン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルバイド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、クロラゼプ酸カリウム、塩化カリウム、ケテロラク、ケトチフェン、百日咳ワクチン、凝固因子ＩＸ、ラミブジン、ラモトリジン、ランゾプラゾール、ラタノプロスト、レフルノミド、レノグラスチン、レトロゾール、ロウプロリド、レボドパ、レボフロキサシン、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロパミドール、ロラカルベフ、ロラタジン、ロラゼパン、ロサルタン、ロバスタチン、リシンアセチルサリチル酸、マニジピン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メロキシカン、メナテトレノン、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン、メロペネン、メサルアミン、メタキサロン、メトフォルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトプロロール、ミダゾラン、ミルリノン、ミノサイクリン、ミルトタザピン、ミソプロストール、マイトサントロン、モクロベミド、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モルニフルメート、モルフィン、モキシフロキサシン、ミクロフェノレート、ナブメトン、ナドロパリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニルタミド、ニルバジピン、ニモジピン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルエチンドロン、ノルフロキサシン、オクトレオチド、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリステート、オセルタミビル、エストラジオール、エストロゲン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシブチニン、パクリタキセル、パリビズマブ、パミドロネート、パンクレリパーゼ、パニペネン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、フェニトイン、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピロキシカン、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロスタグラジン、ケチアピン、ケナプリル、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラミプリル、ラニチジン、レパグリニド、レセルピン、リバビリン、リルゾール、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン��リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロシグリタゾン、サルメテロール、サキナビル、サルグラモスチン、セルラペプターゼ、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スタブジン、スルバクタン、スルファエチドール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクロリムス、タモキシフェン、タンスロシン、タゾバクタン、テイコプラニン、テモカプリル、テモゾロミド、テネクテプラーゼ、テノキシカム、テプレノン、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、破傷風トキソイド、テトラベンザミン、テトラゼパン、チモロール、チアガビン、チボロン、チカルシリン、チクロピジン、チモロール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トコフェリルニコチネート、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トランドールアプリル、トラスツズマブ、トリアンシノロン、トリアゾラン、トリメブチン、トリメトプリン、トログリタゾン、トロピセトロン、ツロブテロール、ウノプロストン、ウロフォリトロピン、バラシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ボグリボース、ワルファリン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデン、ゾピクロン、栄養性オイル、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、植物または動物由来の抽出物、植物または動物由来のオイル、およびこれらの誘導体から選択される、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記薬学的補助物質が、抗酸化剤、結合剤、乳化剤、着色剤、膜形成剤、充填剤、香気付与物質、矯味剤、ゲル形成剤、保存剤、溶剤、オイル、粉末基剤、軟膏基剤、医薬品組成物の調剤、補充および製造のための酸および塩、潤滑剤、離型剤、坐剤基剤、懸濁液安定化剤、甘味料、発泡ガス、エモリエント、および糖代替品から選択される、請求項５または６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱分解法ケイ酸によるフレーク状物の医薬組成物での使用に関する。これに関連して、このフレーク状物は、特に粉体のバルク流動性を改善するための滑沢剤として使用される。
【０００２】
医薬品は、一般的に、機能が異なる２つの物質群、すなわち、有効成分と補助物質に分けることができる。
【０００３】
有効成分は、それらの特定の薬理活性によって特徴付けられる。それらは、医薬品における有効成分であり、また、そのような意味において、パッキングおよび添付文書においてその量が明示される。
【０００４】
一方、補助物質は薬理学的活性を有さず、有効成分を、投与に好適な形態、すなわち、薬剤として製造することを可能とするために必要である。一般的に薬剤は、異なる機能を有する複数の補助物質を含む。例えば、補助物質は、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤または離型剤として使用される。
【０００５】
一つまたは二つ以上の有効成分および補助物質からの処理が簡単で、安定で有効な薬剤を開発する場合、使用することのできる補助物質は数多く存在する。
【０００６】
高分散性の熱分解法二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））は、医薬組成物および化粧品において頻繁に使用される。そして、固体製造物の形態においては、流動調整剤、吸着剤、および乾燥剤として使用することができ、液体および準液体製造物の形態においては、懸濁安定剤、骨格形成剤、およびゲル形成剤として使用することができる。また、錠剤の力学的安定性および崩壊速度を向上させるためにも使用され得る。さらに、それによって有効成分の分散を向上させることができる。
【０００７】
高分散性二酸化ケイ素を使用する場合、特に不都合であるのは、粉塵の発生である。医薬品および化粧品を製造する場合には、清浄度において非常に高い要求を満たさなければならないからである。
【０００８】
さらに不都合であるのは、高分散性二酸化ケイ素の凝集挙動であり、それが原因で水素結合と静電帯電により製造物が凝集する。これにより、医薬品産業において一般的である比較的小さなふるい目を通らないような、大きな塊が生じる。このことは、高い嵩密度およびタップ密度を有している二酸化ケイ素を、粉塵の発生を最小限に抑えるため圧縮する場合に特に問題となる。
【０００９】
ふるい分け処理は、製薬品の異物を排除するために非常に重要である。しかし、そのために最新の自動秤量およびスクリーニング装置を使用することができず、よって人による取り扱いによる汚染の可能性が増加する。
【００１０】
医薬組成物における高分散性二酸化ケイ素の使用によって、それを用いて製造される混合物の流動性が向上するのであれば、例えば錠剤およびカプセル剤などの製造時により精度良く計量することができる点においても望ましい。その結果、錠剤およびカプセル剤の質量の変動を低く抑えることが可能となる一方で、そのような投与形態への処理工程の経済性も改善される。
【００１１】
本発明の目的は、従来技術の欠点を避ける医薬組成物を提供することにある。
【００１２】
この目的は、補助物質として熱分解法二酸化ケイ素のフレーク状物を含み、粉塵量が少なく、同時に容易にふるい分けすることが可能な医薬組成物の製造および使用によって達成される。
【００１３】
本発明による組成物を使用する場合、ほとんど粉塵が発生せず、フレーク状物を容易にふるい分けすることができ、そのフレーク状物がふるいの表面に留まらず、並びにこの組成物の流動性は従来技術による組成物のそれと同等に良好であるということがわかっている。さらに、錠剤の力学的安定性が増し、錠剤形成装置における摩耗さえも、従来技術と比較して低減する。
【００１４】
熱分解法二酸化ケイ素のフレーク状物が、補助物質として０．１〜１０質量％の量で本発明の組成物中に存在するのが好ましい。
【００１５】
本発明による組成物はさらに、調剤所で使用される従来の補助物質（例えば炭水化物、糖アルコール、デンプン、およびデンプン誘導体などの充填剤、例えばゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン誘導体などの結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、トウモロコシ澱粉、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、例えば滑石またはポリエチレングリコールなどの滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、あるいはステアリン酸などの潤滑剤および離型剤）を含み得る。
【００１６】
熱分解法二酸化ケイ素の製造方法は、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ'ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．Ａ２３，ｐａｇｅ  ６３５  ｆｆ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９３に記載されている。
【００１７】
また、表面改質試薬による後処理によって、二酸化ケイ素の表面を部分的または完全に疎水化することも可能である。それに関する方法は、例えば、独国特許出願公開第１１６３７８４号、同第１９６１６７８１号、同第１９７５７２１０号、または同第４４０２３７０号に記載されている。
【００１８】
本発明の組成物のために、熱分解法二酸化ケイ素と、ＳｉＯ2含有量が９０％のドープされた二酸化ケイ素との混合物、ＳｉＯ2含有量が９０％以上の混合酸化物との混合物、および／または疎水化された二酸化ケイ素との混合物も使用することができる。
【００１９】
本発明の主題は、熱分解法二酸化ケイ素によるフレーク状物の医薬組成物中での使用である。
【００２０】
本発明のある実施形態において、フレーク状物を形成するために圧密成形した熱分解法二酸化ケイ素は、１８５〜７００ｇ／ｌのタンピング密度（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７８７−１１による）を有し得る。
【００２１】
本発明の好適な実施形態において、タンピング密度は２００〜４５０ｇ／ｌ（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７８７−１１による）であり得る。
【００２２】
フレーク状物は、出発物質の圧縮によってロール圧密成形されるところのおおよそ帯状の中間体を意味する。それらは第２の工程で細分される。
【００２３】
フレーク状物の特性は、工程制御の許容モード、圧縮圧力、２つのローラーの距離、圧力保持時間など、プレスローラーの回転スピードを適切に変更して調節される手順上のパラメータから影響を受け得る。
【００２４】
圧密成形とは、結合剤を加えない機械的圧縮を意味するものとして理解される。本発明の特定の実施例において、フレーク状物は規定された形状を有しており、そのため、ふるい分けによって粒径分布を調整することができる。
【００２５】
本発明に従って使用されるフレーク状物を形成するために圧密成形された熱分解法二酸化ケイ素は、輸送に対し高い安定性を有する。
【００２６】
フレーク状物を形成するために圧密成形された、１８５〜７００ｇ／ｌのタンピング密度（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７８７−１１による）を有する熱分解法二酸化ケイ素は、熱分解法二酸化ケイ素を予備脱気または予備圧縮し、フレーク状物へと圧密成形して、粉砕し、場合によりそれらを分級することにより製造され得る。
【００２７】
処理工程の図を図１に示す。
【００２８】
図１によれば、熱分解法二酸化ケイ素は、「予備脱気」工程において既知の方法により脱気または予備圧縮される。この工程は、圧縮されていない（場合により製造したばかりの）熱分解法二酸化ケイ素を使用する場合に必要である。
【００２９】
既に予備圧縮されている熱分解法二酸化ケイ素を使用する場合、予備脱気の工程は省くことができる。
【００３０】
予備脱気済みの熱分解法二酸化ケイ素を、「圧縮」工程において所望するタンピング密度へと圧縮（圧密成形）する。
【００３１】
圧縮後に、フレーク状物を粉砕する。次いで、必要に応じて、それらを分級するか、またはふるい分けしてもよい。
【００３２】
ふるい分けの際に得られる微粉は、予備脱気工程に戻すことができる。
【００３３】
予備脱気工程で使用する出発物質は、圧縮されていない二酸化ケイ素と予備圧縮済みの二酸化ケイ素のどちらでもよい。
【００３４】
予備脱気は、圧縮工程への輸送前および輸送中のいずれかにおいて実施することができる。
【００３５】
圧縮工程への輸送前に、焼結物質（例えば、焼結金属など）のパイプを使用して減圧により、予備脱気を実施することができる。
【００３６】
また、予備脱気はスクリューコンベヤで行うことも可能であり、そのスクリューコンベヤは、減圧を適用するパイプを含む装置の下流側に設置してもよい。
【００３７】
さらなる実施形態において、このスクリューコンベヤは、予備脱気のための唯一の装置として使用することができる。
【００３８】
さらに、減圧を適用するパイプ内に配置したスクリューコンベヤによって予備脱気を実施してもよい。減圧を適用するこのパイプは、焼結されたジャケット（例えば、焼結金属）から構成することができる。
【００３９】
その装置が予備脱気パイプ（例えば、減圧を適用するパイプなど）および下流側に配置されたスクリューコンベヤから構成される場合、非圧縮の二酸化ケイ素を使用する場合には、予備脱気をそのパイプ内で行ってもよい。
【００４０】
予備圧縮した二酸化ケイ素を使用する場合、同様に、パイプ内で予備脱気を行ってもよい。また、この予備脱気工程は省くことも可能である。
【００４１】
予備脱気にスクリューコンベヤのみを使用する場合、予備圧縮した二酸化ケイ素を使用しなければならない。
【００４２】
減圧を適用するパイプ内に配置されたスクリューコンベヤを備えた装置を使用して予備脱気を行う場合、非圧縮二酸化ケイ素と予備圧縮した二酸化ケイ素のどちらも使用することができる。
【００４３】
熱分解法二酸化ケイ素の予備脱気は、さらに、布や焼結材料（例えば、焼結金属、焼結プラスチック材料、焼結セラミック、多孔性ガラスなど）などの濾過材での濾過によって、例えばスクリューコンベヤまたはスクレーパーなどにより濾過ケーキを連続除去しながら行うことができる。本発明のある実施形態において、計量スクリューを備えた焼結金属パイプを使用することができる。
【００４４】
また、沈降によって予備脱気を実施してもよく、固体ブリッジの粉砕は重畳振動、音波、またはゆっくり攪拌することにより促進される。
【００４５】
出発物質として、親水性熱分解法二酸化ケイ素または疎水性熱分解法二酸化ケイ素を使用することができる。
【００４６】
疎水性熱分解法二酸化ケイ素は、表面改質により製造することができる。
【００４７】
表面改質は、以下の群の１種以上を使用して行うことができる。
ａ）（ＲＯ）3Ｓｉ（ＣnＨ2n+1）タイプおよび（ＲＯ）3Ｓｉ（ＣnＨ2n-1）タイプのオルガノシラン
Ｒ＝アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルなど
ｎ＝１〜２０
ｂ）Ｒ'x（ＲＯ）yＳｉ（ＣnＨ2n+1）タイプおよびＲ'x（ＲＯ）yＳｉ（ＣnＨ2n-1）のオルガノシラン
Ｒ＝アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルなど
Ｒ'＝アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルなど
Ｒ'＝シクロアルキル
ｎ＝１〜２０
ｘ＋ｙ＝３
ｘ＝１、２
ｙ＝１、２
ｃ）Ｘ3Ｓｉ（ＣnＨ2n+1）タイプおよびＸ3Ｓｉ（ＣnＨ2n-1）タイプのハロオルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
ｎ＝１〜２０
ｄ）Ｘ2（Ｒ'）Ｓｉ（ＣnＨ2n+1）タイプおよびＸ2（Ｒ'）Ｓｉ（ＣnＨ2n-1）タイプのハロオルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ｒ'＝アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルなど
Ｒ'＝シクロアルキル
ｎ＝１〜２０
ｅ）Ｘ（Ｒ'）2Ｓｉ（ＣnＨ2n+1）タイプおよびＸ（Ｒ'）2Ｓｉ（ＣnＨ2n-1）タイプのハロオルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ｒ'＝アルキル、例えば、メチル、エチルなど
Ｒ'＝シクロアルキル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル
ｎ＝１〜２０
ｆ）（ＲＯ）3Ｓｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのオルガノシラン
Ｒ＝アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルなど
ｍ＝０．１〜２０
Ｒ'＝メチル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5、置換されたフェニル基）
−Ｃ4Ｆ9、ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、
−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2）2
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ2）5
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
−Ｓx−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3、ここで、Ｘ＝１〜１０、およびＲ＝アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど
−ＳＨ
−ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''（Ｒ'＝アルキル、アリール；Ｒ''＝Ｈ、アルキル、アリール；Ｒ'''＝Ｈ、アルキル、アリール、ベンジル、Ｃ2Ｈ4ＮＲ''''Ｒ'''''（ここで、Ｒ''''＝Ａ、アルキル、およびＲ'''''＝Ｈ、アルキル）
ｇ）（Ｒ"）x（ＲＯ）yＳｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのオルガノシラン
Ｒ''＝アルキル
＝シクロアルキル
ｘ＋ｙ＝２
ｘ＝１、２
ｙ＝１、２
ｍ＝０．１〜２０
Ｒ'＝メチル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5、置換されたフェニル基）
−Ｃ4Ｆ9、−ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、
−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2）2
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ2）5
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
−Ｓx−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3、ここで、Ｘ＝１〜１０、およびＲ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル
−ＳＨ
−ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''（Ｒ'＝アルキル、アリール；Ｒ''＝Ｈ、アルキル、アリール；Ｒ'''＝Ｈ、アルキル、アリール、ベンジル、Ｃ2Ｈ4ＮＲ''''Ｒ'''''（ここで、Ｒ''''＝Ａ、アルキル、およびＲ'''''＝Ｈ、アルキル）
ｈ）Ｘ3Ｓｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのハロオルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
ｍ＝０．１〜２０
Ｒ'＝メチル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5、置換されたフェニル基）
−Ｃ4Ｆ9、−ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2
−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2）2
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ2）5
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
−Ｓx−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3、ここで、Ｘ＝１〜１０，およびＲ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル
−ＳＨ
ｉ）（Ｒ）Ｘ2Ｓｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのハロオルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ｒ＝アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルなど
ｍ＝０．１〜２０
Ｒ'＝メチル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5、置換されたフェニル基）
−Ｃ4Ｆ9、ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、
−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2）2
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ2）5
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3、ここで、Ｒ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル
−Ｓｘ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3、ここで、Ｒ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびＸ＝１〜１０
−ＳＨ
ｊ）（Ｒ）2ＸＳｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのハロオルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ｒ＝アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど
ｍ＝０．１〜２０
Ｒ'＝メチル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5，置換されたフェニル基）
−Ｃ4Ｆ9、−ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ5、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、
−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2）2
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ2）5
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
−Ｓx−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3，ここで、Ｘ＝１〜１０、およびＲ＝メチル、エチル、プロピル、ブチル
−ＳＨ
ｋ）
【化１】
2009536164.tif 000003
タイプのシラザン
Ｒ＝アルキル
Ｒ'＝アルキル、ビニル
ｌ）Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５のタイプの環状ポリシロキサン（ここで、Ｄ３、Ｄ４、およびＤ５は、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）2−のタイプの単位を３、４または５つ有する環状ポリシロキサンとして理解される
例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン＝Ｄ４
【化２】
2009536164.tif 000004
ｍ）
【化３】
2009536164.tif 000005
タイプのポリシロキサンまたはシリコーンオイル
ｍ＝０、１、２、３・・・∞
ｎ＝０、１、２、３・・・∞
ｕ＝０、１、２、３・・・∞
Ｙ＝ＣＨ3、Ｈ、ＣnＨ2n+1  ｎ＝１〜２０
Ｙ＝Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｈ
Ｓｉ（ＣＨ3）2ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）2（ＯＣＨ3）
Ｓｉ（ＣＨ3）2（ＣnＨ2n+1）  ｎ＝１〜２０
Ｒ＝アルキル、例えば、ＣnＨ2n+1（ここで、ｎ＝１〜２０）
アリール、例えば、フェニル、および置換フェニル基、（ＣＨ2）n−ＮＨ2、Ｈ
Ｒ'＝アルキル、例えば、ＣnＨ2n+1（ここで、ｎ＝１〜２０）、
アリール、例えば、フェニル、および置換フェニル基、（ＣＨ2）n−ＮＨ2，Ｈ
Ｒ''＝アルキル、例えば、ＣnＨ2n+1（ここで、ｎ＝１〜２０）、
アリール、例えば、フェニル、および置換フェニル基、（ＣＨ2）n−ＮＨ2，Ｈ
Ｒ'''＝アルキル、例えば、ＣnＨ2n+1（ここで、ｎ＝１〜２０）、
アリール、例えば、フェニル、および置換フェニル基、（ＣＨ2）n−ＮＨ2，Ｈ
ある実施形態において、出発物質として、予備圧縮された熱分解法二酸化ケイ素を使用することができる。
【００４８】
使用される非圧縮の熱分解法二酸化ケイ素は、５０ｇ／ｌ未満のタンピング密度、好ましくは２０〜３０ｇ／ｌのタンピング密度（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７８７−１１による）を有し得る。使用される予備圧縮済みの熱分解法二酸化ケイ素は、５０〜１９０ｇ／ｌの、好ましくは１００〜１５０ｇ／ｌのタンピング密度（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７８７−１１による）を有し得る（ここで、予備圧縮した疎水性の熱分解法二酸化ケイ素の場合、タンピング密度は９０〜１２０ｇ／ｌ（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７８７−１１による）であり得る）。
【００４９】
使用される親水性二酸化ケイ素は、非圧縮状態で、５０ｇ／ｌ未満のタンピング密度、好ましくは２０〜３０ｇ／ｌのタンピング密度（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７８７−１１による）を有し得る。
【００５０】
予備圧縮状態の場合、親水性二酸化ケイ素は、５０〜１９０ｇ／ｌのタンピング密度、好ましくは１００〜１５０ｇ／ｌのタンピング密度（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７８７−１１による）を有し得る。
【００５１】
予備圧縮状態の場合、疎水性二酸化ケイ素は、５０〜１９０ｇ／ｌのタンピング密度、好ましくは９０〜１２０ｇ／ｌのタンピング密度（ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ７８７−１１による）を有し得る。
【００５２】
使用される熱分解法二酸化ケイ素は、５〜５０ｎｍの第一粒子径、および４０〜４００ｍ2／ｇのＢＥＴ表面積、好ましくは１００〜２５０ｍ2／ｇのＢＥＴ表面積を有し得る。
【００５３】
使用される熱分解法二酸化ケイ素の水分含量は、１質量％未満であり得る。
【００５４】
熱分解法二酸化ケイ素は、既知の方法および装置により予備圧縮することができる。例えば、米国特許第４，３２５，６８６号、同第４，８７７，５９５号、同第３，８３８，７８５号、同第３，７４２，５６６号、同第３，７６２，８５１号、同第３，８６０，６８２号に記載の装置を使用することができる。
【００５５】
ある実施形態において、欧州特許第０２８０８５１（Ｂ１）号、または米国特許第４，８７７，５９５号に従ってプレスバンドフィルターにより予備圧縮された熱分解法二酸化ケイ素を使用することができる。
【００５６】
熱分解法二酸化ケイ素は、例えばスクリューにより、圧縮工程に輸送することができる。
【００５７】
この輸送により、熱分解法二酸化ケイ素を圧縮ローラーのローラーギャップ内へと強制的に送る。スクリューコンベヤを使用しない場合には、予備圧縮した熱分解法二酸化ケイ素を用いなければならない。
【００５８】
スクリューコンベヤを使用する場合、予備脱気がそこで行われるため、熱分解法二酸化ケイ素は予備圧縮する必要はない。
【００５９】
スクリューコンベヤおよび予備圧縮済みの熱分解法二酸化ケイ素を使用して、フレーク状物における高バルク質量を達成することができる。
【００６０】
使用されるスクリューコンベヤは、容量が減少するか、またはピッチが増加するか、あるいは直径が減少するスクリューであってもよい。
【００６１】
スクリューコンベヤは、減圧を適用するパイプ内に封じ込められていてもよい。このパイプは焼結ジャケットで構成することができる。ここでの二酸化ケイ素の予備脱気は、ローラーギャップへの輸送と同時にこのスクリューコンベアにて行われる。
【００６２】
フレーク状物への圧縮は、その一方または両方のローラーが脱気機能も有し得る二つのローラーにより実施され得る。
【００６３】
特に、平滑であり得る２つの圧縮ローラーを使用することができる。また、このローラーは、溝線が形成されていてもよい。この溝線は、いずれか一方の圧縮ローラーのみかまたは両方の圧縮ローラー上に存在していてもよい。
【００６４】
この溝線は、軸平行リブで構成されていてもよい。あるいは、それは、任意の所望の配置における任意の所望の形態のくさび（刻み目）であってもよい。
【００６５】
さらなる実施形態において、少なくとも１つのローラーは、真空ローラーであってもよい。この実施形態において、そのローラーは焼結金属で被覆されてもよい。
【００６６】
脱気機能を実施するために、焼結金属により作製されうるローラーを使用するか、または、例えばローラーを布などの濾過材で覆ってもよい。
【００６７】
熱分解法二酸化ケイ素をローラーにより脱気することができる場合、スクリューコンベヤまたは供給パイプで行い得る追加の予備脱気を省略することができる。
【００６８】
予備脱気にローラーを使用する場合、ローラーは平滑または溝線の形成された表面を有していてもよく、その表面にわずかばかりのリブを付けることで、生産物の取り込みを改善することが可能である。
【００６９】
一様な密度のフレーク状物を得るためには、圧縮の際に、熱分解法二酸化ケイ素を確実に一様に圧縮すべきである。
【００７０】
図２に示す装置を使用して圧縮を行うことができる。
【００７１】
図２によれば、熱分解法二酸化ケイ素は、予備圧縮スクリュー１によってローラー３の間のチャンバー２へと送られ、２つのローラー間で圧縮されフレーク状物に成形される。
【００７２】
また、この処理の実施には、独国特許出願公告第１８０７７１４号に記載されているような装置も使用することができる。
【００７３】
圧縮の際に粗粒の発生を避けるために平滑なローラーを用いるのが好ましい。
【００７４】
さらに、脱気を行うために、焼結金属または焼結セラミックなどの焼結材料のローラー１つまたは２つを使用することが可能である。
【００７５】
圧縮後、フレーク状物を粉砕する。このために、ふるいのメッシュサイズによって得られる粒子サイズを指定することができるふるい造粒機を使用してもよい。メッシュサイズは、２５０μｍ〜２０ｍｍであり得る。
【００７６】
フレーク状物を粉砕するため、決められたギャップを有しそれぞれが反対方向に回転するローラーを備えた装置、または歯状ローラーを備えた装置をさらに使用することが可能である。
【００７７】
粉砕したフレーク状物は、シフター、ふるい、または分級機により、分級してもよい。これにより、微粒子（２００μｍより小さい粒子）を分離することができる。
【００７８】
シフターとしては、横流シフター、逆流偏向シフターなどが使用できる。
【００７９】
分級機としてサイクロンを使用してもよい。
【００８０】
分級中に分離した微粒子（２００μｍより小さい粒子）は、本発明による処理工程に供給し戻すことができる。
【００８１】
粉塵量の決定
粉塵量は、ＤＩＮ５５９９２−２に従って測定する。測定前に、試験を行うために計量した熱分解法二酸化ケイ素のフレーク状物をダウンパイプの上端から供給システムに供給する。これは測定を開始するまで蓋によって底が閉じられている。このダウンパイプの端部は閉じられている。測定を開始する際には、この蓋が特定の期間開けられ、試料がダウンパイプ内を下降する。試料は下降して、ダウンパイプの底に到達すると、空気中へと粉塵が発せられる。下降中の気流により、粉塵はパイプ内に一様に分散する。その後、浮遊物質が沈降し始める。ダウンパイプの底端部で、浮遊物質によって生じた光減衰が測光センサーによって計測される。そして、沈降の経過が時間の関数としてパーソナルコンピュータによって示される。ＣＩＰＡＣＭＴ１７１粉塵測定装置の場合、減衰Ｅ（％）が沈降時間の関数として直接プロットされる。ＬｏｒｅｎｚのＳＰ３粉塵測定装置の場合、粉塵数ＳＺが下記の式（式１）に従って計算され、時間の関数としてプロットされる。
【００８２】
【数１】
2009536164.tif 000006
【００８３】
粉塵数は、試料中の微粒子粉塵量の測定値である。本明細書中における「微粒子粉塵」は、空気中におけるその沈降速度が１ｍ／１６ｓ（＝０．０６２５ｍ／ｓ）未満である留分を意味する。
【００８４】
粉塵量を測定するために使用する装置を図３に示す。
【００８５】
図４に、本発明に従って使用されるフレーク状物を形成するために圧密成形された熱分解法二酸化ケイ素の微粒子粉塵量と、別の方法で圧縮した熱分解法二酸化ケイ素の微粒子粉塵量を比較する。
【００８６】
本発明において使用する二酸化ケイ素として用いた出発物質は、欧州特許第０２８０８５１（Ｂ１）号に従ってプレスバンドフィルターにより圧縮された熱分解法二酸化ケイ素である。
【００８７】
図４に、本発明により使用したバルク粉末またはフレーク状物の粒径分布および平均粒径の測定結果を示す。この結果は、本発明で使用した熱分解法二酸化ケイ素のフレーク状物では、欧州特許出願公開第第０７２５０３７（Ａ１）号による造粒物よりも粉塵がかなり速く沈降し、粉塵の発生もかなり少ないことを示している。
【００８８】
また、図４は、微粒子または浮遊粉塵量の測定値も示すものである。この図は、浮遊粉塵量が本発明で使用されるフレーク状物では大幅に減少し得ることを示している。欧州特許出願公開第第０７５０３７（Ａ１）号による造粒物の場合、大部分が長い間浮遊したままである。
【００８９】
図５は、欧州特許出願公開第第０７２５０３７（Ａ１）号に従って様々な造粒物の複合分布（Ｑ３分布）を示す。これらの造粒物で１２０μｍの平均粒径を示すものはない。この群の最も大きい粒子群のみが、粒径９６〜１２８μｍである。これは１１‰未満である。
【００９０】
Ｘ＜２５０μｍの、本発明により使用されるフレーク状物は、レーザー回折分光法において、欧州特許出願公開第第０７２５０３７（Ａ１）号による造粒物と同じ平均粒径を有し、どちらの場合も、それは〜３５μｍである。
【００９１】
しかしながら、本発明によるフレーク状物は、粉塵量がかなり少ない。
【００９２】
フレーク状物の留分は、最初にメッシュサイズ５００μｍのふるいにふるい分けし、続けて２５０μｍのふるいによるふるい分けをして得た。Ｘ＜２５０μｍの留分は、ふるい分け中の微粒子材料であり、２５０〜５００μｍの粒径を有する留分は、粗粒子材料であった。
【００９３】
図６は、圧縮して、本発明により使用されるフレーク状物へと圧密成形された熱分解法二酸化ケイ素を粉砕しふるい分けした後の顆粒形状を示している。その形状は、角張った形状である。
【００９４】
独国特許第１９６０１４１５号による造粒物は、球状の外観を有する。
【００９５】
好適な実施形態において、本発明により使用されるフレーク状物は、２００〜３００ｇ／ｌのタンピング密度を有する。そして、そのようなフレーク状物は、その後の工程において再崩壊しないだけの強度を有している。しかしながら、再び容易に分散させることは可能である。
【００９６】
さらに、得られるフレーク状物は、多孔性である。
【００９７】
本発明により使用されるフレーク状物は、有利には、ふるい分けまたは分級をしなくても、粉砕後の粉塵量が少ない。
【００９８】
本発明により使用されるフレーク状物は、５０Ｎ未満の凝集物硬度（ＥＲＷＥＫＡ  ３０を使用して測定）を有する。
【００９９】
粉砕後、本発明に従って使用されるフレーク状物は、さらなる粉塵発生を示さない。取り扱い、輸送、貯蔵中でさえ、本発明により使用されるフレーク状物は、さらなる粉塵を発生しない。フレーク状物へと圧密成形された熱分解法二酸化ケイ素は、ふるい分け後、２００μｍ未満の直径を有する微粒子を含まない。
【０１００】
本発明により使用されるフレーク状物へと圧密成形された熱分解法二酸化ケイ素は、粉塵量が少なく、このことはすべての用途において有利である。そして、損失も粉塵の導入もなく混合物に加えることができる。
【０１０１】
フレーク状物へと圧密成形された熱分解法二酸化ケイ素は、結合剤を含まない。
【０１０２】
本発明で用いられる二酸化ケイ素は、様々な非常に細かい粒子径の粒子が集まったものである。本発明の最も好ましい実施態様において、使用される二酸化ケイ素はコロイド状二酸化ケイ素である。コロイド状二酸化ケイ素は、四塩化ケイ素などのケイ素化合物の気相加水分解（例えば、１１１０℃で）で製造したサブミクロンのヒュームド・シリカである。この生成物自体は、サブミクロンの、ふわふわして軽い凝集性の低い青白色の無味無臭の非晶質粉末であり、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌの商標にて）、Ｄｅｇｕｓｓａ，Ｉｎｃ．（ＡＥＲＯＳＩＬの商標にて）、Ｅ．１．ＤｕＰｏｎｔ＆Ｃｏ．；およびＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．など多数の供給元から市販されている。また、コロイド状二酸化ケイ素は、コロイド状シリカ、ヒュームド・シリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、およびヒュームド二酸化ケイ素（ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ  ｆｕｍｅｄ）などとしても知られている。様々な市販のグレードのコロイド状二酸化ケイ素は、製造工程を変えることで製造される。このような製法の変更は、シリカ含有量、比重、屈折率、色調や非晶質形態には影響を及ぼさない。しかしながら、こうした変更によりコロイド状二酸化ケイ素生成物の粒子径、表面積、および嵩密度が変わることが知られている。
【０１０３】
本発明において使用する好適な等級の二酸化ケイ素の表面積は、約５０ｍ2／ｇｍ〜約５００ｍ２／ｇｍの範囲である。本発明において使用する好適な等級の二酸化ケイ素の平均一次粒径は、約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲である。しかしながら、市販のコロイド状二酸化ケイ素製品は、これらの粒子が様々な程度に凝集しているか、または集塊状になっている。本発明に用いた好適な等級の二酸化ケイ素の嵩密度は、約２０ｇ／ｌ〜約１００ｇ／ｌの範囲である。
【０１０４】
市販のコロイド状二酸化ケイ素製品は、例えば、ＢＥＴ表面積が約５０±１５ｍ2／ｇｍ（ＡＥＲＯＳＩＬ  ＯＸ５０）から約４００±２０ｍ2／ｇｍ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｓ−１７）までの範囲または３９０±４０ｍ2／ｇｍ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  ＥＨ−５）までの範囲である。市販品の粒径は、見かけの粒径７ｎｍ（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｓ−１７またはＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  ＥＨ−５）から平均一次均粒子径４０ｎｍ（ＡＥＲＯＳＩＬ  ＯＸ５０）までの範囲である。これらの製品の密度は、７２．０±８ｇ／ｌ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｓ−１７）〜３６．８ｇ／ｌ（例えば、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５）の範囲である。これらの製品の４％水性分散液のｐＨは、ｐＨ３．５〜４．５の範囲である。
【０１０５】
出発物質として使用される熱分解法二酸化ケイ素は、揮発性ケイ素化合物を、ノズルを介して、水素および空気の爆鳴気炎中に供給することによって製造する。多くの場合において、四塩化ケイ素が使用される。この物質が、爆鳴気反応中に生成される水の影響下で加水分解され、二酸化ケイ素および塩酸が形成される。二酸化ケイ素を炎から離した後に、いわゆる凝集帯域に導入し、そこで二酸化ケイ素の一次粒子および一次凝集物が凝塊形成される。この段階においてエアロゾルの形で存在する生成物は、サイクロン中でガス状の随伴物質から分離され、その後に、湿性のホットエアで後処理される。残留する塩酸の量は、この方法によって０．０２５％を下廻る程度にまで減少し得る。
【０１０６】
また、熱分解法二酸化ケイ素による粒状材料（フレーク状物）をシラン化してもよい。その際、粒状材料の炭素含有量は、好ましくは０．３〜１５．０質量％である。ハロゲン化シラン、アルコキシシラン、シラザン、および／またはシロキサンを、シラン化のために使用することができる。
【０１０７】
特に以下の物質をハロゲン化シランとして使用することができる：
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
ｎ＝１〜２０
Ｘ2（Ｒ'）Ｓｉ（ＣnＨ2n+1）タイプのハロゲン化オルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ｒ'＝アルキル
ｎ＝１〜２０
Ｘ（Ｒ'）2Ｓｉ（ＣnＨ2n+1）タイプのハロゲン化オルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ｒ'＝アルキル
ｎ＝１〜２０
Ｘ3Ｓｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのハロオルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
ｍ＝０．１〜２０
Ｒ'＝アルキル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5）
−Ｃ4Ｆ9、−ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2、
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
【化４】
2009536164.tif 000007
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
−Ｓx（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
（Ｒ）Ｘ2Ｓｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのハロゲン化オルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ｒ＝アルキル
ｍ＝０．１〜２０
Ｒ'＝アルキル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5）
−Ｃ4Ｆ9、−ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2、
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
【化５】
2009536164.tif 000008
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
−Ｓx−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
（Ｒ）2ＸＳｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのハロゲン化オルガノシラン
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
Ｒ＝アルキル
ｍ＝０．１〜２０
Ｒ'＝アルキル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5）
−Ｃ4Ｆ9、−ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
【化６】
2009536164.tif 000009
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
−Ｓx−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
特に、以下の物質はアルコキシシランとして使用することができる：
（ＲＯ）3Ｓｉ（ＣnＨ2n+1）タイプのオルガノシラン
Ｒ＝アルキル
ｎ＝１〜２０
Ｒ'x（ＲＯ）yＳｉ（ＣnＨ2n+1）タイプのオルガノシラン
Ｒ＝アルキル
Ｒ'＝アルキル
ｎ＝１〜２０
ｘ＋ｙ＝３
ｘ＝１．２
ｙ＝１．２
（ＲＯ）3Ｓｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのオルガノシラン
Ｒ＝アルキル
ｍ＝０．１〜２０
Ｒ'＝アルキル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5）
−Ｃ4Ｆ9、ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
【化７】
2009536164.tif 000010
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
−Ｓx（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
（Ｒ"）x（ＲＯ）yＳｉ（ＣＨ2）m−Ｒ'タイプのオルガノシラン
Ｒ''＝アルキル
ｘ＋ｙ＝２
ｘ＝１．２
ｙ＝１．２
Ｒ'＝アルキル、アリール（例えば、−Ｃ6Ｈ5）
−Ｃ4Ｆ9、−ＯＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−Ｃ6Ｆ13、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦ2
−ＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ2、
−ＯＯＣ（ＣＨ3）Ｃ＝ＣＨ2
−ＯＣＨ2−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2
【化８】
2009536164.tif 000011
−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＮＨ−（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
−Ｓx（ＣＨ2）3Ｓｉ（ＯＲ）3
好ましくは、シラン化試薬としてシランＳｉ１０８［（ＣＨ3Ｏ）3−Ｓｉ−Ｃ8Ｈ17］トリメトキシオクチルシランを使用してもよい。
【０１０８】
特に、以下の物質はシラザンとして使用することができる。
【０１０９】
【化９】
2009536164.tif 000012
タイプのシラザン：
Ｒ＝アルキル
Ｒ'＝アルキル、ビニル、および
例えば、ヘキサメチルジシラザンなど
特に、以下の物質はシロキサンとして使用することができる：
Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５（例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン＝Ｄ４）タイプの環状ポリシロキサン
【化１０】
2009536164.tif 000013
【０１１０】
【化１１】
2009536164.tif 000014
タイプのポリシロキサンおよび／またはシリコーンオイル
Ｒ＝アルキル、アリール、（ＣＨ2）n−ＮＨ2、Ｈ
Ｒ'＝アルキル、アリール、（ＣＨ2）n−ＮＨ2、Ｈ
Ｒ''＝アルキル、アリール、（ＣＨ2）n−ＮＨ2、Ｈ
Ｒ'''＝アルキル、アリール、（ＣＨ2）n−ＮＨ2、Ｈ
Ｙ＝ＣＨ3、Ｈ、ＣnＨ2n+1、ここでｎ＝１〜２０
Ｙ＝Ｓｉ（ＣＨ3）3、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｈ
Ｓｉ（ＣＨ3）2ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）2（ＯＣＨ3）
Ｓｉ（ＣＨ3）2（ＣnＨ2n+1）、ここでｎ＝１〜２０
ｍ＝０、１、２、３、・・・∞
ｎ＝０、１、２、３、・・・∞
ｕ＝０、１、２、３、・・・∞
シラン化は、フレーク状物をシラン化剤と共に噴霧し、これらを場合により有機溶媒（例えば、エタノール）中に溶解し、次いで、１０５〜４００℃の温度で１〜６時間にわたってこの混合物を熱処理することによって実施してもよい。
【０１１１】
フレーク状物のシラン化のための代替的な方法は、フレーク状物を蒸気の形態でシラン化剤によって処理し、この混合物を２００〜８００℃の温度で０．５〜６時間にわたって熱処理することである。熱処理は、例えば窒素などの保護ガスの存在下で実施してもよい。
【０１１２】
シラン化は、加熱可能なミキサーおよび噴霧装置を備えた乾燥機中で、連続的に、またはバッチ式にて実施してもよい。好適なタイプの装置としては、例えば、プロシェアミキサー、プレート型乾燥機、流動床乾燥機、または乱流層乾燥機などが挙げられる。
例えば、比表面積、粒径分布、孔容積、タンピング密度およびシラノール基濃度、孔分布、並びにｐＨ値などのフレーク状物の物理化学的パラメータは、出発物質、噴霧条件、熱処理およびシラン化を変更することによって特定の範囲内で変更することができる。
【０１１３】
本発明の１つの主題は、熱分解法二酸化ケイ素によるフレーク状物の医薬組成物での使用である。
【０１１４】
それにより、医薬組成物は、懸濁液、エマルション、エアロゾル、軟膏剤、クリーム、ゲル、ペースト、坐剤、スティック、粉末、局所用粉末、顆粒状物質、錠剤、トローチ、糖衣錠、フィルムコート錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、押出物、マイクロカプセル、またはマイクロスフェアの形態で存在してもよい。
【０１１５】
本発明に従って、フレーク状物は、薬学的有効成分および／または補助物質のための滑沢剤として機能し得る。
【０１１６】
本発明のさらなる主題は、熱分解法二酸化ケイ素によるフレーク状物および薬学的有効成分を含む医薬組成物である。
【０１１７】
さらに、本発明による医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的補助物質を含むことができる。
【０１１８】
二酸化ケイ素フレーク状物は、任意の薬学的有効成分と組み合わせて使用してもよい。その一例として、以下の例を挙げることができる：
α−プロテイナーゼンヒビター、アバカビア、アブシキシマブ、アカルボース、アセチルサリチル酸、アシクロビア、アデノシン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレンドロネート、アルフゾシン、アロセトロン、アルプラゾラン、アルテプレース、アンブロキソール、アミフォスチン、アミオダロン、アミスルプリド、アンロジピン、アモキシリン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンピシリン、アンプレナビア、アナグレリド、アナストロゾール、アンクロド、抗血友病因子、アプロチニン、アテノロール、アトルバスタチン、アトロピン、アゼラスチン、アジスロマイシン、アズレン、バルニジピン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンセラジド、ベラプロスト、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビスアボロール、ビスオプロロール、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブピバカイン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、カベルゴリン、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシトリオール、樟脳、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルバムアゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、カルベジロール、セファクロール、セファドロキシル、セファキシチン、セファゾリン、セフジニル、セフェピム、セフィキシン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォチアン、セフォキソプラン、セフポドキシン、セフプロジル、セフトアジジン、セフチブテン、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セリプロロール、セファレキシン、セリバスタチン、セチリジン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シプロフロキサシン、シザプリド、シタロプラン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、シクロフォスファミド、シクロプロリン、シプロテロン、ダルテパリン、デフェロキサミン、デソゲストレル、デキストロアンフェタミン、ジアゼパン、ジクロフェナク、ジダノシン、ジジトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼン、ジフテリアタンパク質、ジフテリア毒素、ジバルプロエクス、ドブタミン、ドセタキセル、ドラセトロン、ドネペジル、ドルナーゼ−α、ドルゾルアミド、ドキサゾシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ジドロゲステロン、エカベット、エファビレンズ、エナラプリル、エノキサパリン、エペリゾン、エピナスチン、エピルビシン、エピチフィバチド、エリスロポイエチン−α、エリスロポイエチンβ、エタネルセプト、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトポサイド、ＶＩＩＩ因子、ファンシクロビル、ファモチジン、ファロペネン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパン、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチン、フェナステリド、フロモキセフ、フルコナゾール、フルダラビン、フルニソリド、フルニトラゼパン、フルオキセチン、フルタミド、フルチカゾン、フルバスタチン、フルボキサミン、フォリトロピン−α、フォリトロピン−β、フォルモテロール、フォシノプリル、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンシタビン、ゲストデン、グラチラメル、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ゴセレシン、グラニセトロン、グリセオフルビン、Ｂ型肝炎抗体、ヒアルロン酸、ヒコシン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシクロロキン、充填剤ンＧ−Ｆ２０、イブプロフェン、イフォスファミド、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミペネン、免疫グロブリン、インジナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、インスリン、ヒトインスリン、リスプロインスリン、インスリンアスパルト、インターフェロンβ、インターフェロンα、イオジン１２５，イオジキサノール、イオヘキセオール、イオメプロール、イオプロミド、イオベルゾル、イオキソプロレン、イプラトロピウム、イピリフラボン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルバイド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、クロラゼプ酸カリウム、塩化カリウム、ケテロラク、ケトチフェン、百日咳ワクチン、凝固因子ＩＸ、ラミブジン、ラモトリジン、ランゾプラゾール、ラタノプロスト、レフルノミド、レノグラスチン、レトロゾール、ロウプロリド、レボドパ、レボフロキサシン、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロパミドール、ロラカルベフ、ロラタジン、ロラゼパン、ロサルタン、ロバスタチン、リシンアセチルサリチル酸、マニジピン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メロキシカン、メナテトレノン、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン、メロペネン、メサルアミン、メタキサロン、メトフォルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトプロロール、ミダゾラン、ミルリノン、ミノサイクリン、ミルトタザピン、ミソプロストール、マイトサントロン、モクロベミド、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モルニフルメート、モルフィン、モキシフロキサシン、ミクロフェノレート、ナブメトン、ナドロパリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニルタミド、ニルバジピン、ニモジピン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルエチンドロン、ノルフロキサシン、オクトレオチド、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリステート、オセルタミビル、エストラジオール、エストロゲン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシブチニン、パクリタキセル、パリビズマブ、パミドロネート、パンクレリパーゼ、パニペネン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペントキシフィリン、ペルゴリド、フェニトイン、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピロキシカン、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロスタグラジン、ケチアピン、ケナプリル、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラミプリル、ラニチジン、レパグリニド、レセルピン、リバビリン、リルゾール、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフ��コキシブ、ロピニロール、ロシグリタゾン、サルメテロール、サキナビル、サルグラモスチン、セルラペプターゼ、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スタブジン、スルバクタン、スルファエチドール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクロリムス、タモキシフェン、タンスロシン、タゾバクタン、テイコプラニン、テモカプリル、テモゾロミド、テネクテプラーゼ、テノキシカム、テプレノン、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、破傷風トキソイド、テトラベンザミン、テトラゼパン、チモロール、チアガビン、チボロン、チカルシリン、チクロピジン、チモロール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トコフェリルニコチネート、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トランドールアプリル、トラスツズマブ、トリアンシノロン、トリアゾラン、トリメブチン、トリメトプリン、トログリタゾン、トロピセトロン、ツロブテロール、ウノプロストン、ウロフォリトロピン、バラシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ボグリボース、ワルファリン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデン、ゾピクロン栄養性オイル、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、植物または動物由来の抽出物、植物または動物由来のオイル、およびこれらの誘導体である。
【０１１９】
しかしながら、薬学的有効成分はさらに、他の物質、たとえばビタミン、プロビタミン、必須脂肪酸、植物および動物由来の抽出物ならびに植物および動物由来のオイルを含んでいてもよいものと理解される。
【０１２０】
好適な薬学的活性成分は、薬剤類に限定されるものではなく、その例としては、鎮痛剤、抗炎症薬、駆虫剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝血薬、抗うつ薬、糖尿病治療薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、降圧薬、抗マラリア薬、片頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗がん剤、勃起機能不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静剤、催眠剤、神経弛緩薬、β−遮断剤、強心剤、コルチコステロイド、利尿薬、抗振戦麻痺薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、角質溶解薬、脂質調整剤、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２阻害薬、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド系抗生物質、筋弛緩薬、反骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認識エンハンサー、抗尿失禁薬、栄養性油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、植物または動物由来の抽出物、植物または動物由来のオイル、およびそれらの混合物質などが挙げられる。
【０１２１】
本発明に関連して様々な治療上有効な薬剤を使用できる。本発明の組成物中で使用してもよい治療上有効な薬剤（例えば、医薬品）は水溶性薬剤と不溶性薬剤の両方を包含する。そのような治療上有効な薬剤の例としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）、鎮痛薬（例えば、アスピリン、コデイン、モルフィン、ジヒドロモルホン、オキシコドンなど）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク）、制吐薬（例えば、メトクロプラミド）と抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロバメート、およびニトレゼパム）、血管拡張因子（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、およびニカルジリン）、鎮咳剤および去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、喘息用剤（例えば、テオフィリン）、制酸剤、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インシュリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルアザイド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコーチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、痔疾用剤、催眠剤、精神神経用薬、下痢止剤、粘液溶解薬、鎮静剤、うっ血除去薬、緩下剤、ビタミン、興奮薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制剤を含む）が挙げられる。なお、上記の一覧は排他的であることを意味するものではない。
【０１２２】
多種類の局所的有効薬剤を、本明細書に記載の新規の賦形剤と併用することができ、こうした薬剤には、水溶性および水に不溶性のものの両方が含まれる。本発明の徐放製剤中に含まれ得る局所的有効薬剤は、例えば口腔内などの使用環境において効果を発揮するが、いくつかの場合では、この有効薬剤周辺の粘膜から血中に吸収され全身作用も示し得る。局所的有効薬剤としては、抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、クロトリマゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ミコナゾールなど）、抗生物質（例えば、ペニシリン類、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシドなど）、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、イドクスウリジンなど）、口臭防止剤（ｂｒｅａｔｈ  ｆｒｅｓｈｎｅｒ）（例えば、クロロフィル）、鎮咳剤（例えば、塩酸デキストロメトルファン）、抗齲蝕剤（例えば、フッ素の金属塩、モノフッ化リン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化アミン）、鎮痛剤（例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸など）、局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン）、口腔殺菌剤（例えば、クロルヘキシジンおよびその塩、ヘキシルレゾルシノール、塩化デクアリニウム、塩化セチルピリジニウム）、抗炎症剤（例えば、デキサメサゾン、ベタメサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコーチゾンなど）、ホルモン剤（エストリオール）、抗プラーク剤（例えば、クロルヘキシジンおよびその塩、オクテニジン、およびチモロール、メントール、メチルサリチル酸、オイカリプトールの混合物）、酸性度低下剤（例えば、リン酸水素二カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの緩衝剤）、並びに歯の知覚鈍麻剤（例えば、硝酸カリウム）が挙げられる。なお、この一覧は排他的であることを意味するものではない。本発明の固体製剤は、例えば、香料および甘味料などの他の局所用薬剤を含んでもよい。一般的に、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ発行のＣｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｕｓｅｄ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ｐｕｂ  １２７４，ｐ６３−２５８に記載されているような任意の矯味剤または添加物も使用することができる。
【０１２３】
様々な薬学的に体系的な有効薬剤を製剤化することができ、例えば、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、必須微量元素、ホルモン、およびその拮抗物質、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、抗悪性腫瘍薬、アンチゲン、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬などの神経薬理学的な薬、血管拡張因子、抗凝血物質、抗微生物薬、抗ウイルス物質、防黴剤、抗寄生虫薬、重金属中毒解毒薬、酵素などの消化管前部を調整する局所用有効薬剤、制酸剤、ヒスタミン拮抗薬、利尿薬、および心臓血管薬が挙げられる。
【０１２４】
本発明の組成物は、２つ以上の有効薬剤原料を含んでもよい（例えば、２つ以上の薬剤材料の併用）ことは理解されるべきである。例えば、本発明の組成物は、治療有効量のドロスピレノンおよび治療有効量のエストロゲンを含んでもよい。
【０１２５】
本発明による医薬組成物の他の成分は、通常の補助成分、例えば抗酸化剤、結合剤、乳化剤、着色剤、膜形成剤、充填剤、香気付与物質、矯味剤、ゲル形成剤、保存剤、溶剤、オイル、粉末基剤、軟膏基剤、医薬品組成物の調剤、補充および製造のための酸および塩、潤滑剤、離型剤、坐剤基剤、懸濁液安定化剤、甘味料、発泡ガス、エモリエント、および糖代替品を含んでいてもよい。
【０１２６】
また、植物医薬品整剤およびホメオパシー製剤も、医薬組成物中に含まれていてもよく、この場合、二酸化ケイ素のフレーク状物を使用してもよい。
【０１２７】
また、本発明による医薬組成物は、有効成分の徐放を制御する、いわゆる抑制剤およびデポー製剤の医薬品形態をも含み得る。さらに、本発明による医薬組成物は、例えば局所適用のための治療系および経皮吸収的治療系の一部であってもよい。
【０１２８】
好適な実施形態において、熱分解法ケイ酸による二酸化ケイ素フレーク状物は、薬学的有効成分の流動性を向上させるための滑沢剤および／または賦形剤および／またはそれらの混合物として機能する。したがって、本発明は、上記の二酸化ケイ素フレーク状物と少なくとも１つのこれらの物質からなる混合物に関する。
【０１２９】
本発明による組成物は、固体、半固体、および液体の製品形態において使用してもよい。固体の製品形態は、例えば、粉末、顆粒、錠剤、およびカプセル剤である。半固体の製品形態の例は、クリーム、軟膏剤、ゲル、ペースト、および「ソフト」ゲルカプセルである。液体の製品形態は、例えば、懸濁液である。更なる好適な製品形態は、例えば、坐剤およびエアロゾルであり得る。
【０１３０】
また、「滑沢剤」なる用語は、二酸化ケイ素フレーク状物またはそのフラグメントが、材料の固体粒子を被覆することをも意味し得る。それによって粒子間の吸引力が減少し、例えば、流動挙動が向上する。
【０１３１】
熱分解法ケイ酸から形成したフレーク状物は、特に、長年にわたって薬学的実施において確立されてきた従来の熱分解法ケイ酸を補完するか、またはそれに代えて用いることができる。例えば、熱分解法ケイ酸フレーク状物は、特に、固体の医薬品形態の製造および特性を改善し得るものである。また、これらは、有利には、押出物の製造において使用することができ、そして、例えば他の確立されている補助物質（例えばセルロースもしくはポリマー）の代わりに用いることができる。
【０１３２】
既存の非粒状熱分解法ケイ酸と比較した場合の熱分解法二酸化ケイ素によるフレーク状物の利点は、何よりもその非凝集性挙動、流動性の向上、より狭く限定可能な粒径分布、および無粉塵での取り扱いにある。さらに、それから製造された錠剤は、従来の高分散性を有する熱分解法ケイ酸で調製した錠剤と同様の力学的安定性および崩壊挙動特性を有している。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】図１は、処理工程の図を示す。
【図２】図２は、圧縮を行うために使用する装置を示す。
【図３】図３は、粉塵量を測定するために使用する装置を示す。
【図４】図４は、本発明に従って使用されるフレーク状物を形成するために圧密成形された熱分解法二酸化ケイ素の微粒子粉塵量と、別の方法で圧縮した熱分解法二酸化ケイ素の微粒子粉塵量を比較するグラフを示す。
【図５】図５は、欧州特許出願公開第第０７２５０３７（Ａ１）号に従って様々な造粒物の複合分布（Ｑ３分布）を示す。
【図６】図６は、圧縮して、本発明により使用されるフレーク状物へと圧密成形された熱分解法二酸化ケイ素を粉砕しふるい分けした後の顆粒形状を示す。
【０１３４】
本発明を、以下に実施例を用いてより詳細に説明する。
【０１３５】
ここでも、最初にＡＥＲＯＳＩＬをフレーク状物へと圧密成形し、次いでふるい分けした。ふるい分けした後の微粒子材料の留分を使用した。この微粉材料留分のＡＥＲＯＳＩＬフレーク状物粒径は、２５０μｍ未満である。
【０１３６】
高分散性の熱分解法ケイ酸（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  ＰｈａｒｍｅまたはＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  Ｐｈａｒｍａ  ＶＶ  １２０）は、医薬品の製造において、流動性調整剤として頻繁に使用される。ＡＥＲＯＳＩＬを少量加えることにより、有効成分担体または補助物質の流動性挙動を向上させることができ、それに伴って関連する特性（例えば、計量特性など）も向上させることができる。Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１は、頻繁に使用される微晶性セルロースである。この流動性は少量のＡＥＲＯＳＩＬ  ２００を加えることによって（例えば、０．５％）向上する。それに関連する特性として、ＡｖｉｃｅｌおよびＡＥＲＯＳＩＬの混合物のふるい分け挙動、および何よりもふるい分け残分が重要である。大きなふるい分け残分には、自動秤量、自動ふるい分けおよび自動計量装置を用いることができない。ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  ＰｈａｒｍａおよびＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  Ｐｈａｒｍａ  ＶＶ  １２０と、ＡＥＲＯＳＩＬフレーク状物を比較するため、これらの造粒物を試験において、以下の混合物のふるい分け残分を研究した。
・Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ−１０１、流動性調整剤なし（添加なし試料）
・Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ−１０１  ９９．５％＋０．５％のＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）  ２００  Ｐｈａｒｍａ
・Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ−１０１  ９９．５％＋０．５％のＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）  ２００  ＶＶ  Ｐｈａｒｍａ
・Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ−１０１  ９９．５％＋０．５％のＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）  フレーク状物  ２５０（ｘ＜２５０μｍ）
この混合物の各成分を、メッシュサイズ０．７１ｍｍのふるい上に直接秤量した。最初にこの混合物をふるいを通してふるい分けし、それによってこの混合物は幾分混合された。次いで、この粉末混合物をミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ）にて４６ｒｐｍで規定された時間（５、１０、３０、６０分間）混合した。通常、混合中に凝集物を粉砕するため、一般的に混合時間に伴ってふるい分け能力は向上する。上記の規定された時間の後、この粉末を０．３１５ｍｍのふるいを通してふるい分けし、ふるい残分を質量％で測定した。その結果を、混合時間の関数として図８に示す。
【０１３７】
Ａｖｉｃｅｌのみの場合は完全にふるいを通過するが、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  ＶＶ  １２０  ＰｈａｒｍａおよびＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  Ｐｈａｒｍａの場合は、混合処理による凝集物の崩壊は極めて難しい。その結果、ふるい分け能は比較的乏しい。ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００ＶＶ  １２０を減圧プレスバンドフィルター上で圧縮して、タンピング密度を約１２０ｇ／ｌにする。しかしながら、その結果、ふるい分け挙動は悪化する。ＡＥＲＯＳＩＬフレーク状物は、良好なふるい分け能および注ぎ入れ能とダスト形成の低減を両立している。従って、このフレーク状物はＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  ＰｈａｒｍａおよびＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  ＶＶ  １２０  Ｐｈａｒｍａと比較してそれに伴う利点を有している。微晶性セルロース（アビセルＰＨ−１０１、ＦＭＢ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）やデンプンおよびラクトース一水和物（Ｍｅｇｇｌｅ社製Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ）などの様々な補助物質の流動性を評価するためのさらなる特性値については、ＡＥＲＯＳＩＬフレーク状物は、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  ＰｈａｒｍａまたはＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  ＶＶ  １２０  Ｐｈａｒｍａと同等か、それよりわずかに優れている。
【０１３８】
ＡＥＲＯＳＩＬフレーク状物は、流動性調整剤としてＡＥＲＯＰＥＲＬより有意に良好な作用を示す。粉末の流動特性の評価には、安息角と呼ばれる測定値を使用する。この安息角の測定結果を以下に示す。
Ａｖｉｃｅｌのみ：４６．７°
Ａｖｉｃｅｌ＋１％のＶＰ  ＡＥＲＯＰＥＲＬ  ３００  Ｐｈａｒｍａ：４６．７°
Ａｖｉｃｅｌ＋１％のＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）  造粒物  ５００（２５０＜ｘ＜５００  μｍ）  ：４１．０°
Ａｖｉｃｅｌ＋１％のＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）  造粒物  ２５０（ｘ＜２５０  μｍ）：３７．２°
【０１３９】
安息角における３°の違いは有意と見なされる。ＡＥＲＯＰＥＲＬは、Ａｖｉｃｅｌ単独と比較して流動性における向上は見られない。ＡＥＲＯＰＥＲＬとＡＥＲＯＳＩＬフレーク状物の間のおおよそ１０°の違いは、非常に大きな改善である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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