(57)【要約】  本発明は、式Ｉ    【化１】2009526044.tif 000055（式中Ｒ1-Ｒ9およびＸは式Ｉで定義された通り）で示される新規の化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩、それらの製造方法に関し、さらに、それらの製造で用いられる新規の中間体、前記化合物を含む医薬製剤、および前記化合物の治療における使用に関する。
2009526044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526044.tif 000050
で示される化合物またはその塩。
式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、および、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキルから選択され、ここにおいてＲ1は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、および、−ＮＲ6Ｒ7から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキルから選択され、ここにおいてＲ2は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、および、−ＮＲ6Ｒ7から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルＯ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルＯ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-6アルケニル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｒ6Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｒ7）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7ＮＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6ＣＳ（＝Ｏ）2Ｎ（−Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｒ8）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｒ8）−Ｃ1-6アルキル、および、Ｒ6Ｒ7ＮＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここにおいて、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-6アルケニル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ5-10ヘテロアリール、または、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｒ6Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｒ7）−Ｃ1-6アルキル、および、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルのうちいずれかが、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、トリメチルシリル、ヒドロキシ、−ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、Ｒ6Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、および、Ｃ5-10ヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、置換または非置換のＣ6-10アリール、置換または非置換のＣ3-6ヘテロアリール、および、その他の２価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と共に環の一部を形成する２価のＣ1-6基から選択され；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、および、ＣＲ9から選択され、ここにおいてＲ9は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルＯ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
ただし、Ｒ5はナフチルメチルまたはシンナミルラジカルではなく、且つ、該化合物は式ＩＩＩ：
【化２】
2009526044.tif 000051
（式中、Ｑ1およびＱ2は、独立して、ハロまたはＣ1-3ハロアルキルであり、そして、Ｑ3は、エテニルまたはエチニルである）で示されるものではない。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、または、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、または、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、または、ハロアルキルＯであり；
Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルＯ、または、Ｃ1-10アルキルであり；
Ｒ5が、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ6-10アリール−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニル、または、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、および、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルのうちいずれかが、場合により、ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＯ2Ｒ7、Ｒ6Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、および、Ｃ5-10ヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、置換または非置換のＣ6-10アリール、並びに、置換された、および、非置換のＣ3-6ヘテロアリールから選択され；
Ｘが、Ｎ、ＣＨ、および、ＣＲ9から選択され、
Ｒ9は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルＯ、および、Ｃ1-10アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2009526044.tif 000052
（式中、Ｒ3〜Ｒ9は請求項１または２で定義された通りである）で示される化合物であって、ただし、式ＩＩＩ：
【化４】
2009526044.tif 000053
（式中、Ｑ1およびＱ2は、独立して、ハロまたはＣ1-3ハロアルキルであり、そして、Ｑ3は、エテニルまたはエチニルである）で示されるものではない上記式ＩＩの化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、または、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群より選択される化合物またはその塩：
１’−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（２−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（２−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フラニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロプロピルメチル）−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［２−（フェニルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（｛５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロヘキシルメチル）−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（２−プロピニル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロブチルメチル）−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（シクロヘキシルメチル）−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（シクロブチルメチル）−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−ペンチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロブチルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（１−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（２−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フラニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロプロピルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−［２−（フェニルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（｛５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロヘキシルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロブチルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２−プロピニル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（フェニルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（シクロブチルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（３−ピリジニルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−（２−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−５’−クロロ−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（２−プロピニル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン。
【請求項７】
薬剤として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ＶＲ１が介在する障害を治療する薬剤として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１０】
ＶＲ１が介在する障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
急性および慢性疼痛性障害を治療するための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
急性および慢性神経因性疼痛を治療するための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
急性および慢性炎症性疼痛を治療するための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
急性および慢性侵害受容性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
腰痛、術後疼痛、慢性骨盤疼痛のような内臓痛、膀胱炎（間質性膀胱炎、およびそれらに関連する疼痛を含む）、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、関節炎、線維筋痛症、乾癬に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、癌に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、嘔吐、失禁症、過活動膀胱、ＨＩＶ神経障害、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および／または、膵臓炎、加えてこれらの病気に関連する徴候および／または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
変形性関節症、リウマチ様関節炎、喘息、咳、慢性閉塞性の肺疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺気腫、肺線維症、ならびに、間質性肺疾患、加えてこれらの病気に関連する徴候および／または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１７】
呼吸器疾患を治療するための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１８】
肥満症および／または片頭痛を治療するための薬剤の製造における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１９】
熱傷によって誘発された疼痛、および／または、熱傷が原因の炎症性疼痛を治療するための薬剤の製造における、請求項１０に記載の使用。
【請求項２０】
ＶＲ１が介在する障害の治療方法、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患の治療方法であって、このような治療が必要な哺乳動物（含むヒト）に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２１】
活性成分として、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を、１またはそれ以上の薬学上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＶＲ１が介在する障害の治療、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患の治療に使用するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式Ｉ（式中Ｒ1〜Ｒ9およびＸは、請求項１〜５のいずれか一項で定義された通りである）で示される化合物の製造方法であって、
【化５】
2009526044.tif 000054
を含む、上記方法。
【請求項２４】
以下：
（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール、
１，２−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼン、
１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセテート、
（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸、
［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メタノール、
１，２−ジクロロ−４−［２−（クロロメチル）シクロプロピル］ベンゼン、
１−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、および、
１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
からなる群より選択される化合物。
【請求項２５】
１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
１−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、および、
（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸、
からなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉで示される化合物の製造における中間体としての、請求項２４または２５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、前記化合物を含む医薬製剤、および、前記化合物の治療における使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造方法、および、それらの製造における中間体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物における痛覚は、侵害受容器として知られている感覚ニューロンの特殊化した群の末梢端が活性化することによるものである。唐辛子中の活性成分であるカプサイシンは、ヒトにおいて侵害受容器の持続的な活性化をもたらし、さらに用量依存性の痛覚ももたらす。バニロイド受容体１（ＶＲ１またはＴＲＰＶ１）のクローニングによって、ＶＲ１は、カプサイシンおよびその類似体の分子標的であることが実証されている。（Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｍ．Ａ．等，Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）第３８９巻，８１６〜８２４頁）。ＶＲ１を用いた機能研究によれば、ＶＲ１はまた、有害な熱、組織の酸性化およびその他の炎症性メディエータによっても活性化されることが示されている（Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．，Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．等．Ｎｅｕｒｏｎ（１９９８）第２１巻，５３１〜５４３頁）。またＶＲ１の発現は、末梢神経に神経因性疼痛をもたらすタイプのダメージを受けた後にも調節される。これらのＶＲ１の特性のために、ＶＲ１は、疼痛、および、炎症を伴う病気における高い関連を有する標的となる。ＶＲ１受容体のアゴニストは、侵害受容器の破壊によって鎮痛薬として作用する可能性があるが、カプサイシンおよびその類似体のようなアゴニストの使用は、それらの刺激性、神経毒性および低体温症の誘発のために限定される。その代わりに、ＶＲ１活性をブロックする物質は、より高い有用性を示すと予想される。アンタゴニストは鎮痛作用を維持すると予想されるが、刺激性および神経毒性の副作用を回避する。
【０００３】
ＶＲ１の阻害活性を有する化合物は、疼痛のような障害の治療および／または予防、特に関節炎、虚血、癌、線維筋痛症、腰痛および術後疼痛のような炎症または外傷由来の障害の治療および／または予防のための見込みのある用途と考えられる（Ｗａｌｋｅｒ等，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．（２００３）Ｊａｎ；３０４（１）：５６〜６２）。それに加えて、例えば慢性骨盤疼痛、膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、膵臓炎などの内臓痛、加えて、例えば坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、多発性硬化症などの神経因性疼痛（Ｗａｌｋｅｒ等の同じ個所，Ｒａｓｈｉｄ等，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．（２００３）Ｍａｒ；３０４（３）：９４０〜８）は、ＶＲ１阻害で治療することができる見込みがある疼痛の状態である。またこれらの化合物は、喘息、咳、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のような炎症性疾患にも有用な可能性があると考えられる（ＨｗａｎｇおよびＯｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００２）Ｊｕｎ；２（３）：２３５〜４２）。またＶＲ１ブロッカー活性を有する化合物は、痒み、および、乾癬のような皮膚疾患、加えて、逆流性胃−食道炎（ＧＥＲＤ）、嘔吐、癌、失禁症、および、過活動膀胱にも有用である（Ｙｉａｎｇｏｕ等，ＢＪＵ  Ｉｎｔ（２００１）Ｊｕｎ；８７（９）：７７４〜９、Ｓｚａｌｌａｓｉ  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ（２００２）１１８：１１０〜２１）。またＶＲ１阻害剤は、カプサイシン、または、催涙ガス、酸類または熱のようなＶＲ１活性化因子への曝露の作用の治療および／または予防のための見込みのある用途でもある（Ｓｚａｌｌａｓｉの同じ個所）。
【０００４】
さらなる見込みのある用途は、ＶＲ１活性化因子に対する耐性の治療に関する。
【０００５】
またＶＲ１阻害剤は、間質性膀胱炎、および、間質性膀胱炎に関する疼痛の治療においても有用であり得る。
【０００６】
またＶＲ１阻害剤は、肥満症および片頭痛の治療においても有用であり得る；ＷＯ２００６／００７８５１は、肥満症を治療するためのＶＲ１アンタゴニストの使用を開示している。
【０００７】
ＥＰ６６３７８は、アルドースレダクターゼ阻害剤として使用するための生分解性のスピロヒダントイン誘導体を開示している。
【０００８】
ＷＯ９２／０７８３０は、スピロヒダントイン誘導体、および、ガストリン放出ペプチドのアンタゴニストとしてのそれらの使用を説明している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、バニロイド受容体１（ＶＲ１）において阻害活性を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の実施態様において、式Ｉで示される化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を提供する：
【化１】
2009526044.tif 000003
式中：
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、および、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキルから選択され、ここにおいてＲ1は、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、および、−ＮＲ6Ｒ7から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキルから選択され、ここにおいてＲ2は、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、および、−ＮＲ6Ｒ7から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルＯ、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルＯ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-6アルケニル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｒ6Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｒ7）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7ＮＳ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6ＣＳ（＝Ｏ）2Ｎ（−Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｒ8）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｒ8）−Ｃ1-6アルキル、および、Ｒ6Ｒ7ＮＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここにおいて、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-6アルケニル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ5-10ヘテロアリール、または、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｒ6Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｒ7）−Ｃ1-6アルキル、および、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルのうちいずれかが、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、トリメチルシリル、ヒドロキシ、−ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、Ｒ6Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、および、Ｃ5-10ヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、置換または非置換のＣ6-10アリール、置換または非置換のＣ3-6ヘテロアリール、および、その他の２価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と共に環の一部を形成する２価のＣ1-6基から選択され；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、および、ＣＲ9から選択され、ここにおいてＲ9は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルＯ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、および、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキルから選択され；
【００１１】
ただし、Ｒ5はナフチルメチルまたはシンナミルラジカルではなく、且つ、該化合物は式ＩＩＩで示されるものではなく：
【化２】
2009526044.tif 000004
式中、Ｑ1およびＱ2は、独立して、ハロまたはＣ1-3ハロアルキルであり、および、
Ｑ3は、エテニルまたはエチニルである。
【００１２】
本発明の第二の実施態様は、式Ｉで示される化合物に関し、
式中：
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、または、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、または、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、または、ハロアルキルＯであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルＯ、または、Ｃ1-10アルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-5アルキル、Ｃ6-10アリール−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール−Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6ヘテロアリール−Ｃ2-6アルキニル、または、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、および、Ｒ6Ｒ7Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルのうちいずれかが、任意に、ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ3、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＯ2Ｒ7、Ｒ6Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、および、Ｃ5-10ヘテロアリールから選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、置換または非置換のＣ6-10アリール、および、置換および非置換のＣ3-6ヘテロアリールから選択され；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、および、ＣＲ9から選択され、
式中、Ｒ9は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルＯ、および、Ｃ1-10アルキルから選択される。
【００１３】
その他の本発明の実施態様は、式ＩＩ：
【化３】
2009526044.tif 000005
で示される化合物に関し、式中、Ｒ3-Ｒ9は請求項１または２で定義された通りであり、
ただし、該化合物は、式ＩＩＩで示されるものではなく：
【化４】
2009526044.tif 000006
式中、Ｑ1およびＱ2は、独立して、ハロまたはＣ1-3ハロアルキルであり、および、
Ｑ3は、エテニルまたはエチニルである。
【００１４】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ3が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、または、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または、トリフルオロメトキシである式ＩまたはＩＩで示される化合物に関する。
【００１５】
一実施態様は、Ｒ3がクロロである式ＩまたはＩＩで示される化合物に関する。
【００１６】
その他の本発明の実施態様は、Ｒ3がフルオロである式ＩまたはＩＩで示される化合物に関する。
【００１７】
さらなる実施態様は、Ｒ3がメチルである式ＩまたはＩＩで示される化合物に関する。
【００１８】
さらにその他の実施態様は、Ｒ3が水素である式ＩまたはＩＩで示される化合物に関する。
【００１９】
さらなる実施態様において、Ｒ4は、水素である。
【００２０】
本発明の一実施態様は、Ｒ3がクロロであり、Ｒ4がメチルである式ＩまたはＩＩで示される化合物に関する。
【００２１】
その他の実施態様において、Ｒ3は、５位で置換されている。
【００２２】
さらなる実施態様において、Ｒ4は、７位で置換されている。
【００２３】
その他の本発明の実施態様は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；および、
Ｒ2が、水素またはメチルである式Ｉで示される化合物に関する。
【００２４】
さらにその他の実施態様において、Ｒ1およびＲ2は、メチルである。その他の実施態様において、Ｒ1およびＲ2は、水素である。その他の実施態様において、Ｒ1は、メチルであり、Ｒ2は、水素である。
【００２５】
一実施態様は、ＸがＣＨである式Ｉで示される化合物に関する。
【００２６】
本発明のその他の実施態様において、Ｒ5は、以下からなる群より選択される：
【化５】
2009526044.tif 000007
【００２７】
本発明のさらなる実施態様は、以下からなる群より選択される化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関する：
１’−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（２−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（２−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
【００２８】
１’−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フラニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロプロピルメチル）−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［２−（フェニルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
【００２９】
５’−フルオロ−１’−（｛５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロヘキシルメチル）−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（２−プロピニル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロブチルメチル）−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（シクロヘキシルメチル）−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
【００３０】
５’−クロロ−１’−（シクロブチルメチル）−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−ペンチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロブチルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］エチル｝−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
【００３１】
１’−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（１−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（２−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フラニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロプロピルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
【００３２】
５’−メチル−１’−［２−（フェニルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（｛５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロヘキシルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（シクロブチルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２−プロピニル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（フェニルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
【００３３】
５’−クロロ−１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−（シクロブチルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（エチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［２−（メチルオキシ）エチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（３−ピリジニルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−フルオロ−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−５’−フルオロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−（２−フェニルエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
【００３４】
１’−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−５’−クロロ−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−７’−メチル−１’−（２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝エチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−クロロ−１’−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−７’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル］−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
５’−メチル−１’−（２−プロピニル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
１’−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−５’−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン。
【００３５】
以下に、本発明を説明するために本明細書および請求項で用いられる様々な用語の定義を列挙する。
【００３６】
誤解を避けるために言えば、当然のことながら、本明細書において、基が、「上記で定義された（ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ  ｄｅｆｉｎｅｄ）」、「上記で定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ  ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ）」、または、「上記で定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」のように述べられる場合、これらの基は、最初に見出される最も広義の定義を包含するだけでなく、さらにその基に関する他の各定義および全ての定義も包含することとする。
【００３７】
本明細書内で特に他の規定がない限り、本明細書で用いられる学術名は、一般的に、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＨ章，ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ），オックスフォード，１９７９（本明細書に参照により組み込まれている）で述べられている、化学構造を命名する際のその典型的な化学構造の名称および規則に関する例および規則に従う。
【００３８】
用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、単独で用いられるか、または、接頭辞として用いられ、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基を意味する。
【００３９】
用語「炭化水素」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、炭素原子および水素原子のみを含み、炭素原子が１４個以下のあらゆる構造を意味する。
【００４０】
用語「炭化水素ラジカル」または「ヒドロカルビル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、炭化水素から１個またはそれ以上の水素を除去した結果生じるあらゆる構造を意味する。
【００４１】
用語「アルキル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、１〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。
【００４２】
用語「アルケニル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも２〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。
【００４３】
用語「アルキニル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも２〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。
【００４４】
用語「シクロアルキル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、少なくとも３〜約１２個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを意味する。
【００４５】
用語「シクロアルケニル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも３〜約１２個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを意味する。
【００４６】
用語「アリール」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１個またはそれ以上の多価不飽和炭素環を有し、５〜約１４個の炭素原子を含む炭化水素ラジカルを意味し、ここにおいて該ラジカルは芳香環の炭素に位置する。前記ヘテロアリールは、置換されていてもよいし、または、非置換でもよい。
【００４７】
用語「非芳香族基」または「非芳香族の」は、単独で用いられるか、接尾辞または接頭辞として用いられ、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する環を含まない化学基またはラジカルを意味する。
【００４８】
用語「ヘテロアルキル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、アルキルの１個またはそれ以上の炭素原子を、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で置換した結果として形成されたラジカルを意味する。
【００４９】
用語「ヘテロ芳香族」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、環構造の一部として、独立してＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１個またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、環中に少なくとも３〜約２０個の原子を含む環含有構造または分子を意味し、ここにおいてこのような環含有構造または分子は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する。
【００５０】
用語「複素環式の」または「ヘテロシクロ」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、複素環から１個またはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導されたラジカルを意味する。
【００５１】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、複素環の環の炭素から少なくとも１個の水素を除去することによって複素環から誘導されたラジカルを意味する。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルを意味し、ここにおいてこのようなヘテロシクリルのラジカルは、ヘテロシクリルの芳香環の炭素またはヘテロ原子のいずれかに位置する。前記ヘテロアリールは、置換されていてもよいし、または、非置換でもよい。
【００５３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、芳香族の特徴を有さないヘテロシクリルを意味する。
【００５４】
用語「６員の」は、接頭辞として用いられ、６個の環原子を含む環を有する基を意味する。
【００５５】
用語「５員の」は、接頭辞として用いられ、５個の環原子を含む環を有する基を意味する。
【００５６】
５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、ここにおいて１、２または３個の環原子は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。
【００５７】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および、１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００５８】
６員環ヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、ここにおいて１、２または３個の環原子は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。
【００５９】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、および、ピリダジニルである。
【００６０】
用語「置換（された）」は、接頭辞として用いられ、構造、分子または基において、１個またはそれ以上の水素が、１個またはそれ以上のＣ1-12炭化水素基、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む１個またはそれ以上の化学基で置換されている構造、分子または基を意味する。１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む化学基の典型例としては、ヘテロシクリル、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、および、オキシミノ（＝Ｎ−ＯＲ）が挙げられ、ここにおいて「Ｒ」はそれぞれＣ1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどを意味する場合があり、ここにおいてそのニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基は、フェニル環上のあらゆる適切な水素を置換している可能性がある。
【００６１】
用語「置換（された）」が第一の構造、分子または基の接尾辞として用いられ、それに１個またはそれ以上の化学基の名称が続く場合、その用語「置換（された）」は第一の構造、分子または基の１個またはそれ以上の水素が、１個またはそれ以上のその指名された化学基で置換された結果形成された第二の構造、分子または基を意味する。例えば、「ニトロで置換されたフェニル」は、ニトロフェニルを意味する。
【００６２】
用語「任意に置換された」は、置換された基、構造または分子、および、置換されていない基、構造または分子の両方を意味する。
【００６３】
複素環としては、例えば単環式複素環が挙げられ、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン（ｔｈｉｏｐｈａｎｅ）、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、および、ヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００６４】
加えて、複素環としては、芳香族複素環が挙げられ、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、および、１，３，４−オキサジアゾールが挙げられる。
【００６５】
加えて、複素環は、多環式複素環を包含し、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、および、キノリジジンが挙げられる。
【００６６】
上述の多環式複素環に加えて、複素環としては、２個またはそれ以上の環間の環の縮合が、両方の環に共通する１個より多くの結合、および、両方の環に共通する２個より多くの原子を含む多環式複素環が挙げられる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
【００６７】
ヘテロシクリルとしては、例えば、単環式ヘテロシクリルが挙げられ、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル（ｓｕｌｆｏｌａｎｙｌ）、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル（ｔｈｉｏｐｈａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル（ｄｉｏｘｅｐａｎｙｌ）、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、および、ヘキサメチレンオキシジル（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｙｌ）が挙げられる。
【００６８】
加えて、ヘテロシクリルとしては、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが挙げられ、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および、１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００６９】
加えて、ヘテロシクリルは、多環式ヘテロシクリル（芳香族または非芳香族の両方を含む）を包含し、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、インドリジニル、イソインドリル、インタゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、チオキサンチニル（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル（ｐｙｒｏｌｉｚｉｄｉｎｙｌ）、および、キノリジジニル（ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｄｉｎｙｌ）が挙げられる。
【００７０】
上述の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルは、２個またはそれ以上の環間の環の縮合が、両方の環に共通する１個より多くの結合、および、両方の環に共通する２個より多くの原子を含む多環式ヘテロシクリルも含む。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；および、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。
【００７１】
用語「アルコキシ」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、一般式−Ｏ−Ｒで示されるラジカル（式中−Ｒは、炭化水素ラジカルから選択される）を意味する。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、および、プロパルギルオキシが挙げられる。
【００７２】
用語「アリールオキシ」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、一般式−Ｏ−Ａｒで示されるラジカル（式中−Ａｒは、アリールである）を意味する。
【００７３】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、一般式−Ｏ−Ａｒ’で示されるラジカル（式中−Ａｒ’は、ヘテロアリールである）を意味する。
【００７４】
用語「アミン」または「アミノ」は、単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられ、一般式−ＮＲＲ’で示されるラジカル（式中ＲおよびＲ’は、独立して、水素、または、炭化水素ラジカルから選択される）を意味する。
【００７５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、および、ヨウ素を含む。
【００７６】
「ハロゲン化」は、基の接頭辞として用いられ、その基における１個またはそれ以上の水素が、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていることを意味する。
【００７７】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。
【００７８】
「飽和炭素」は、炭素原子に連結された全ての結合が単結合である構造、分子または基中の炭素原子を意味する。言い換えれば、この炭素原子に連結された二重または三重結合はなく、この炭素原子は、一般的にｓｐ3混成原子軌道を取る。
【００７９】
「不飽和炭素」は、炭素原子に連結された結合の少なくとも１つが単結合ではない構造、分子または基中の炭素原子を意味する。言い換えれば、この炭素原子に連結された二重または三重結合が少なくとも１つあり、この炭素原子は、一般的に、ｓｐまたはｓｐ2混成原子軌道を取る。
【００８０】
用語「その他の２価のＲ5、Ｒ6またはＲ7と共に環の一部を形成する２価のＣ1-6基」は、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7が例えば以下のような環であり得ることを意味する：
【化６】
2009526044.tif 000008
【００８１】
本発明は、上記で定義された式Ｉで示される化合物、加えてそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関する。医薬製剤に使用するための塩は薬学上許容できる塩と予想されるが、その他の塩が、式Ｉで示される化合物の生産において有用であり得る。
【００８２】
本発明の化合物の適切な薬学上許容できる塩は、例えば酸付加塩であり、例えば無機酸または有機酸との塩である。加えて、本発明の化合物の適切な薬学上許容できる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または、有機塩基との塩である。
【００８３】
その他の薬学上許容できる塩、および、これらの塩の製造方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．））で知ることができる。
【００８４】
いくつかの式Ｉで示される化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有していてもよく、さらに当然のことながら、本発明は、このような全ての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含する。
【００８５】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物のありとあらゆる互変異性体形態に関する。
【００８６】
製造方法
本発明の一実施態様は、式Ｉで示される化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩の製造方法を提供する。
【００８７】
以下のこのような方法の説明を通して、当然のことながら、有機合成の当業者によって容易に理解されると予想される方法で、必要に応じて適切な保護基が様々な反応物および中間体に付加され、その後それらから除去されると予想される。このような保護基を用いるための従来の手法、加えて適切な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ワイリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），ニューヨーク（１９９９）で説明されている。その他の適切な反応の参考文献および説明は、有機化学の教本、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３月，第４版，マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ）（１９９２）、または、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，マグローヒル（１９９４）で説明されている。複素環式の化学の代表的な例に関しては、例えば、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ，Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，第３版，チャップマン・アンド・ホール（Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ）（１９９５），１８９〜２２４頁、および、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，第２版，ロングマン・サイエンティフィック・アンド・テクニカル（Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）（１９９２），２４８〜２８２頁を参照。
【００８８】
用語「室温」および「周囲温度」は、特に他の規定がない限り、１６〜２５℃の温度を意味するものとする。
【００８９】
スキーム
【化７】
2009526044.tif 000009
【００９０】
【化８】
2009526044.tif 000010
【００９１】
【化９】
2009526044.tif 000011
【００９２】
【化１０】
2009526044.tif 000012
【００９３】
本発明の一実施態様は、式Ｉで示される化合物の製造方法（式中Ｒ1−Ｒ9およびＸは、上記で定義された通りである）に関し、本方法は、以下を含む：
【化１１】
2009526044.tif 000013
【００９４】
中間体
本発明のさらなる実施態様は：
（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール、
１，２−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼン、
１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル（２，２’，５−トリオキサスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセテート、
（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸、
［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メタノール、
１，２−ジクロロ−４−［２−（クロロメチル）シクロプロピル］ベンゼン、
１−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、および、
１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン、
からなる群より選択される化合物に関し、これらは、ＶＲ１が介在する障害の治療に適した化合物の製造において中間体として使用でき、特に式Ｉで示される化合物を製造するための中間体として使用できる。
【００９５】
本発明のさらにその他の実施態様は：
１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、
１−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン、および、
（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸、
からなる群より選択される化合物に関し、これらは、ＶＲ１が介在する障害の治療に適した化合物の製造において中間体として使用でき、特に式Ｉで示される化合物を製造するための中間体として使用できる。
【００９６】
医薬組成物
本発明の一実施態様によれば、活性成分として、治療有効量の式Ｉで示される化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を、１またはそれ以上の薬学上許容できる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００９７】
本組成物は、経口投与に適した形態であってもよく、例えば錠剤、丸剤、シロップ、粉末、顆粒またはカプセルであり、非経口の注射剤（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液など）に適した形態であってもよく、例えば滅菌溶液、懸濁液、または、乳濁液であり、局所投与に適した形態であってもよく、例えば軟膏、パッチ、または、クリームであり、直腸内投与に適した形態であってもよく、例えば坐剤であり、または、吸入法に適した形態であってもよい。
【００９８】
上記の組成物は、一般的に、１種またはそれ以上の従来の賦形剤、薬学上許容できる希釈剤、および／または、不活性担体を用いて従来の方式で製造することができる。
【００９９】
哺乳動物（含ヒト）の治療における式Ｉで示される化合物の適切な日用量は、経口投与の場合は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合は約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１００】
上記活性成分の典型的な日用量は、広範にわたり様々であり、関連する指標、治療される疾患の重症度、投与経路、患者の年齢、体重および性別、ならびに、用いられる具体的な化合物のような様々な要因に依存すると予想され、この用量は、医師によって決定してもよい。
【０１０１】
医学的用途
本発明に係る化合物は、治療において有用である。本発明の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩、加えてそれらの対応する活性代謝産物は、個々のバニロイド受容体１（ＶＲ１）群に対して高度な効力および選択性を示す。従って、本発明の化合物は、バニロイド受容体１（ＶＲ１）の刺激性の活性化に関連する状態の治療において有用であると予想される。
【０１０２】
本化合物は、哺乳動物（含ヒト）においてＶＲ１の阻害作用を生じさせるために使用できる。
【０１０３】
ＶＲ１は末梢神経系で高度に発現され、さらにその他の組織でも高度に発現される。従って、本発明の化合物は、ＶＲ１が介在する障害の治療に非常によく適していることが予想される。
【０１０４】
本発明の化合物は、急性および慢性の疼痛、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛の治療に適していることが予想される。
【０１０５】
このような障害の例は、腰痛、術後疼痛、慢性骨盤疼痛のような内臓痛等からなる群より選択することができる。
【０１０６】
また本発明の化合物は、急性および慢性侵害受容性疼痛の治療にも適すると予想される。
【０１０７】
さらなる関連障害は、膀胱炎（間質性膀胱炎、およびそれらに関連する疼痛を含む）、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、関節炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、線維筋痛症、乾癬に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、癌に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、嘔吐、失禁症、過活動膀胱、および、ＨＩＶ神経障害からなる群より選択することができる。
【０１０８】
追加の関連障害は、逆流性胃−食道炎（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および、膵臓炎からなる群より選択することができる。
【０１０９】
その他の関連障害は呼吸器疾患に関し、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、厳密に言えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺気腫、肺線維症、ならびに、間質性肺疾患からなる群より選択することができる。
【０１１０】
さらにその他の関連障害は、肥満症、および、肥満症に関連する病気または障害、ならびに、片頭痛である。
【０１１１】
一実施態様において、肥満症または肥満症に関連する病気または障害は、以下から選択される：心臓血管疾患、高血圧、癌、および、繁殖障害。
【０１１２】
ＶＲ１阻害剤は、経口または吸入による経路のいずれかによって投与できる。呼吸器疾患は、急性疾患および慢性疾患のどちらでもよく、これらは環境汚染および／または刺激原への感染および／または曝露に関連する可能性がある。
【０１１３】
また本発明の化合物は、カプサイシンのようなＶＲ１活性化因子、催涙ガス、酸類または熱への（過剰な）曝露を治療するための抗毒素としも使用できる。熱に関しては、（日光による）やけどによって誘発された疼痛、または、熱傷が原因の炎症性疼痛のためのＶＲ１アンタゴニストとして、使用できる見込みがある。
【０１１４】
本化合物はさらに、ＶＲ１活性化因子に対する耐性の治療に使用できる可能性がある。
【０１１５】
本発明の一実施態様は、薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１１６】
その他の本発明の実施態様は、ＶＲ１が介在する障害を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１１７】
本発明のさらなる実施態様は、急性および慢性疼痛性障害を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１１８】
さらにその他の本発明の実施態様は、急性および慢性侵害受容性疼痛を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１１９】
さらにその他の本発明の実施態様は、急性および慢性神経因性疼痛を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１２０】
本発明のさらにその他の実施態様は、急性および慢性炎症性疼痛を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１２１】
本発明の一実施態様は、腰痛、術後疼痛、および、慢性骨盤疼痛のような内臓痛を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１２２】
その他の本発明の実施態様は、膀胱炎（間質性膀胱炎、およびそれらに関連する疼痛を含む）、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、関節炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、線維筋痛症、乾癬に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、癌に関連する疼痛ならびにその他の徴候および症状、嘔吐、失禁症、過活動膀胱、および、ＨＩＶ神経障害を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１２３】
本発明のさらなる実施態様は、逆流性胃−食道炎（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および、膵臓炎を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１２４】
本発明のさらにその他の実施態様は、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患および肺気腫、肺線維症、ならびに、間質性肺疾患からなる群より選択される呼吸器疾患を治療する薬剤として使用するための、上記で定義された本発明の化合物に関する。
【０１２５】
本発明の一実施態様は、ＶＲ１が介在する障害を治療するための薬剤、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患の治療、および、上述のその他のあらゆる障害を治療するための薬剤の製造における、上記で定義された本発明の化合物の使用に関する。
【０１２６】
その他の本発明の実施態様は、ＶＲ１が介在する障害の治療方法、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患、および、上述のその他のあらゆる障害の治療方法に関し、本方法は、このような治療が必要な哺乳動物（含ヒト）に、上記で定義された治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１２７】
本発明のさらなる実施態様は、ＶＲ１が介在する障害の治療、ならびに、急性および慢性疼痛性障害、急性および慢性神経因性疼痛、および、急性および慢性炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患の治療、ならびにその他のあらゆる上述の障害に使用するための、上記で定義された本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１２８】
本明細書に関して、用語「治療」および「処置」は、それとは別の特定の指示がない限り、防止および予防を含む。用語「治療する」、「治療の」および「治療的に」は、それに従って解釈することとする。
【０１２９】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「阻害剤」および「アンタゴニスト」は、あらゆる手段によって、リガンド応答の発生をもたらす伝達経路を部分的または完全にブロックする化合物を意味する。
【０１３０】
用語「障害」は、特に他の指定がない限り、バニロイド受容体活性に関連するあらゆる状態および病気を意味する。
【０１３１】
医学以外に関する用途
治療薬剤におけるそれらの使用に加えて、本発明の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩はまた、新しい治療剤探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるＶＲ１関連の活性の阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である。
【実施例】
【０１３２】
ここで、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
【０１３３】
一般的な方法
ここで、以下の実施例によって本発明を説明するが、これら実施例において一般的には以下の通りとする：
（ｉ）運転は、周囲温度または室温で行われ、すなわち、特に他の指定がない限り、１７〜２５℃の範囲で、および、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行われた；
（ｉｉ）蒸発は、真空中でロータリーエバポレーションによって行われ、後処理は、ろ過によって残留した固体を除去した後行われた；
（ｉｉｉ）1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）で４００ＭＨｚで記録した。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＬＣ−ＭＳ；ＬＣ：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）２７９０、カラムＸテラ（ＸＴｅｒｒａ）ＭＳ  Ｃ8２．５μｍ  ２．１×３０ｍｍ、緩衝液の勾配はＨ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ3ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ、ＭＳ：マイクロマスＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ）／／酢酸アンモニウム緩衝液）イオン化技術を利用して記録した；
（ｉｖ）収率が記載されてある場合、これは、必ずしも到達可能な最大値を示しているとは限らない；
（ｖ）以下の略語を用いた：−
ａｌｌｏｃ  アリルオキシカルボニル
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ＭｓＣｌ  塩化メタンスルホニル
ＭＳ  質量分析
ｒｅｔ．ｔｉｍｅ  保持時間
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＢｕＬｉ  ブチルリチウム
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン。
【０１３４】
中間体１：（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
【化１２】
2009526044.tif 000014
トルエン（４６ｍＬ）中の３，４−ジクロロケイ皮酸（２．００ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのトルエン溶液，２４ｍＬ，２３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。次にこの反応液を、０℃に冷却し、５ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）でクエンチした。この反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ（２×）で洗浄した。水層を、追加のＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、３：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（１．１７ｇ，６３％収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.34 (dd, J = 5.37, 1.66 Hz, 2H), 6.36 (dt, J = 15.87, 5.35 Hz, 1H), 6.54 (dt, J = 16.01, 1.46 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.30, 2.05 Hz, 1H), 7.38 (d,
J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.15 Hz, 1H)。
【０１３５】
中間体２：１，２−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼン
【化１３】
2009526044.tif 000015
濃塩酸（４ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（５３０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。次にこの反応液を冷却し、エーテルで希釈し、そして、Ｈ2Ｏ（３×）で洗浄した。水層を追加のエーテル（１×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のさらなる精製は必要ではなかった。表題の化合物を、黄色の油として得た（５４７ｍｇ，９５％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (dd, J = 7.03, 1.37 Hz, 2H), 6.32 (dt, J = 15.67, 7.01 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.62 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.40, 2.15 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.15 Hz, 1H)。
【０１３６】
中間体３：１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化１４】
2009526044.tif 000016
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメトキシ）イサチン（１９７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の水酸化カリウム溶液（４８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１５分間撹拌し、続いて１，２−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼン（２０８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、Ｈ2Ｏに注入し、ろ過した。沈殿をＨ2Ｏでリンスし、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、Ｈ2Ｏ（２×）で洗浄した。水層を、追加のＣＨ2Ｃｌ2（１×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（１８１ｍｇ，５１％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (dd, J = 5.86, 1.56 Hz, 2H), 6.18 (dt, J = 15.96, 5.98 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.40, 1.95 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.37 Hz, 1H)。
【０１３７】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
【化１５】
2009526044.tif 000017
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のイサチン（１００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２３５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２０１μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ2Ｏ（１×）で洗浄した。層を分離させ、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、３：７のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（１６７ｍｇ，９４％収率）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 4.40 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.52, 0.78 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.81, 1.37 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 7.62, 1.37, 0.59 Hz, 1H)。
【０１３８】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセテート
【化１６】
2009526044.tif 000018
１：１のＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（７５０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（２２４ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、および、炭酸アンモニウム（２．６５ｇ，２７．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。次にこの反応液を冷却し、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨを除去し、ろ過した。沈殿を、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、３：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（２９２ｍｇ，３１％収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.46 (s, 9H), 4.47 (dd, J = 30.46, 17.57 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.62, 0.78 Hz, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 1H), 7.42 (dt, J = 7.81, 1.37 Hz, 1H)。
【０１３９】
中間体６：（２，２’，５−トリオキソピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸
【化１７】
2009526044.tif 000019
ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセテート（２９２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を添加した。この反応液を室温で９０分間撹拌し、真空中で濃縮し、トルエン（２×）と共沸させ、真空中で一晩そのままにして乾燥させた。残留物のさらなる精製は必要ではなかった。表題の化合物を、黄色の固体としてとして得た（２４２ｍｇ，定量的な収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.54 (dd, J = 54.48, 17.96 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.57, 0.88 Hz, 1H), 7.33 - 7.37 (m, J = 7.42 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.76, 1.27 Hz, 1H)。
【０１４０】
中間体９：［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メタノール
【化１８】
2009526044.tif 000020
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１．１１ｍＬ，１．０Ｍのヘキサン溶液）の溶液に、０℃で、ジヨードメタン（０．１３ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２０分間撹拌し、その間に白色の沈殿が形成された。次にこの反応液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。この反応液を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。この反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、３：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油として得た（７７ｍｇ，７２％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 - 1.02 (m, 2H), 1.37 - 1.47 (m, 1H), 1.76 - 1.83 (m, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.40, 2.15 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.40 Hz, 1H)。
【０１４１】
中間体１０：１，２−ジクロロ−４−［２−（クロロメチル）シクロプロピル］ベンゼン
【化１９】
2009526044.tif 000021
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１．５Ｍ塩化チオニル（０．１１ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）、および、ベンゾトリアゾール（１７９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を製造した。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メタノール（１０２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル／ベンゾトリアゾールのストック溶液（０．３８ｍＬ，１．５Ｍ）を添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、ろ過し、沈殿を、ＣＨ2Ｃｌ2でリンスした。ろ液を、Ｈ2Ｏ（１×）および２％ＮａＯＨ（水溶液）（１×）で洗浄した。水層を、追加のＣＨ2Ｃｌ2（１×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を、９０％の純度を有する薄黄色の油として得た（１１１ｍｇ，９０％収率）。生成物のさらなる精製は必要ではなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 - 1.07 (m, 2H), 1.33 - 1.50 (m, 1H), 1.81 - 1.89 (m, 1H), 3.82 - 3.97 (m, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H)。
【０１４２】
中間体１１：１−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化２０】
2009526044.tif 000022
ＨＰＬＣグレードのアセトン中の１，２−ジクロロ−４−［２−（クロロメチル）シクロプロピル］ベンゼン（５１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化ナトリウム（８１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、３日間還流した。この反応液を真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、４５分間撹拌し、次にろ過した。沈殿を、より多くのエーテルでリンスした。ろ液を真空中で濃縮し、黄色の油を得た。次に残留物を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のイサチン（２９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、および、Ｃｓ2ＣＯ3（７１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（１×）で洗浄した。水層を、追加のＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、３：７のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２９ｍｇ，４２％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (dt, J = 8.59, 5.47 Hz, 1H), 1.16 (dt, J = 8.88, 5.52 Hz, 1H), 1.39 - 1.49 (m, 1H), 1.98 - 2.04 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 6.83 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.30, 2.25 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H)。
【０１４３】
中間体１２：１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化２１】
2009526044.tif 000023
１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンに関する方法と同じ方法を用いて、および、イサチン（２００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、および、１，２−ジクロロ−４−［（１Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼン（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用いて（ただし、後処理後に残留物をそれ以上精製しなかったことを除く）、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（３４１ｍｇ，７６％収率）。純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.53 (dd, J = 5.86, 1.56 Hz, 2H), 6.20 (dt, J = 15.82, 5.86 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.81, 1.37 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 7.42, 1.37, 0.59 Hz, 1H). 実測値: C, 60.72; H, 3.40; N, 4.06。C17H11Cl2NO2+0.2H2Oは、C, 60.81; H, 3.42; N, 4.17 ％を有する。
【０１４４】
中間体１３：１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
【化２２】
2009526044.tif 000024
１：１のＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、および、炭酸アンモニウム（５５５ｍｇ，５．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。次にこの反応液を冷却し、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨを除去し、ろ過した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ2Ｏ（１×）で洗浄した。層を分離させ、水層を、追加のＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１８９ｍｇ，７８％収率）。純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.49 (ddd, J = 17.09, 5.08, 1.66 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J = 17.09, 4.98, 1.76 Hz, 1H), 6.35 (dt, J = 16.01, 4.98 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.62, 0.98 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.59, 1.95 Hz, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.95 Hz, 1H). 実測値: C, 56.64; H, 3.26; N, 10.27. C19H13Cl2N3O3は、C, 56.74; H, 3.26; N, 10.45 ％を有する。
【０１４５】
化合物３：１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化２３】
2009526044.tif 000025
１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンに関する方法と同じ方法を用いて、および、１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、ただし残留物を、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（６３ｍｇ，３６％収率）。純度（ＨＰＬＣ）：９４％（２１５ｎｍ）、＞９８％（２５４ｎｍ）； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.52 (ddd, J = 17.14, 5.13, 1.76 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 16.99, 5.08, 1.76 Hz, 1H), 6.36 (dt, J = 16.01, 5.08 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.49, 1.85 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.59, 2.44, 0.88 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.95 Hz, 1H). 実測値: C, 50.39; H, 2.31; N, 8.35. C20H12Cl2F3N3O4 + 0.3 EtOAcは、C, 50.14; H, 2.86; N, 8.27
％を有する。
【０１４６】
化合物４：１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
【化２４】
2009526044.tif 000026
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１９．３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、２種のアルキル化化合物の混合物を得た。残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し（０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏ中の４０−７０％ＣＨ3ＣＮの勾配）、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（２５ｍｇ，４９％収率）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、無色の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.07 (s, 3H), 4.50 (ddd, J = 17.09, 5.13, 1.71 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J = 17.16, 5.00, 1.85 Hz, 1H), 6.35 (dt, J = 16.04, 5.06 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 15.84, 1.50 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.62, 0.98 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.35, 2.10 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.49, 1.24, 0.54 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.91, 1.27 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.05 Hz, 1H)。
【０１４７】
化合物５：１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，３−ジメチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
【化２５】
2009526044.tif 000027
１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンの製造で得られた残留物の精製物から単離された第二の化合物は、表題の化合物のＴＦＡ塩であった（１７ｍｇ，３２％）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、ベージュ色の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.75 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.48 (ddd, J = 17.09, 5.17, 1.56 Hz, 1H), 4.68 (ddd, J = 17.14, 4.93, 1.76 Hz, 1H), 6.37 (dt, J = 16.06, 5.05 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.62, 0.78 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.40, 1.95 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.83 Hz, 1H), 7.41 - 7.44 (m, J = 8.40 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.81, 1.17 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.95 Hz, 1H)。
【０１４８】
化合物６：１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
【化２６】
2009526044.tif 000028
１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１−メチル−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンに関する方法と同じ方法を用いて、および、１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン（３６ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、および、２−ブロモエチルメチルエーテル（１７μＬ，０．１７９ｍｍｏｌ）を用いて、２種のアルキル化化合物の混合物を得た。表題の化合物のＴＦＡ塩（１０．１ｍｇ，２５％）を得て、続いて逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製した（０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏ中の５０〜８５％ＣＨ3ＣＮの勾配）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、薄黄色の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.36 (s, 3H), 3.57 - 3.67 (m, 2H), 3.70 - 3.82 (m, 2H), 4.46 - 4.65 (m, 2H), 6.36 (dt, J = 16.06, 5.05 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.21 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.62, 0.98 Hz, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.95 Hz, 1H)。
【０１４９】
化合物７：１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，３−ビス（２−メトキシエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
【化２７】
2009526044.tif 000029
上記の１’−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオンの製造で得られた残留物の精製物から単離された第二の化合物は、表題の化合物のＴＦＡ塩であった（９．９ｍｇ，２１％）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、黄色の吸湿性の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：９８％（２１５nm）、９６％（２５４nm）； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.92 (s, 3H), 3.26 - 3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.56 - 3.84 (m, 6H), 4.45 (ddd, J = 17.18, 5.08, 1.56 Hz, 1H), 4.68 (ddd, J = 17.14, 4.83, 1.86 Hz, 1H), 6.37 (dt, J = 16.16, 4.91 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.21 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.52, 0.98 Hz, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.40, 2.15 Hz, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.15 Hz, 1H)。
【０１５０】
化合物８：Ｎ−フェニル−２−（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド
【化２８】
2009526044.tif 000030
塩化チオニル（１ｍＬ）中の（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で２４時間加熱し、真空中で濃縮し、トルエン（２×）と共沸させ、真空中で一晩置いて乾燥させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（３．２ｍＬ）に懸濁した。ＤＭＡ（０．３２ｍＬ）を添加し、それに続いてアニリン（３６．５μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（７６μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（１×）、および、ブライン（１×）で洗浄した。水層を、追加のＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し（０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏ中の３０〜６０％ＣＨ3ＣＮの勾配）表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（６６ｍｇ，５２％収率）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、ベージュ色の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.54 (d, J = 16.99 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 16.79 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.57, 0.88 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.01 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.81, 1.17 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.69, 1.07 Hz, 2H). 実測値: C, 59.03; H, 4.04; N, 14.84. C18H14N4O4 + 0.1 H2O + 0.2 TFAは、C, 58.94; H, 3.87; N, 14.94 ％を有する。
【０１５１】
化合物９：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド
【化２９】
2009526044.tif 000031
Ｎ−フェニル−２−（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミドに関する方法と同じ方法を用いて、および、（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、および、３，４−ジフルオロアニリン（３２μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（７２ｍｇ，６４％）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、ベージュ色の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.54 (d, J = 16.99 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 16.99 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 3H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 7.42 (dt, J = 7.81, 1.37 Hz, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H). 実測値: C, 56.42; H, 3.37; N, 14.42. C18H12F2N4O4は、C, 55.96; H, 3.13; N, 14.50 ％を有する。
【０１５２】
化合物１０：Ｎ−ピリジン−３−イル−２−（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド
【化３０】
2009526044.tif 000032
塩化チオニル（１ｍＬ）中の（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸（８８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で２４時間加熱し、真空中で濃縮し、トルエン（２×）と共沸させ、真空中で一晩置いて乾燥させた。残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）に懸濁した。ＤＭＡ（０．３５ｍＬ）を添加し、それに続いて３−アミノピリジン（３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（６７μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し（０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏ中の１-２０％ＣＨ3ＣＮの勾配）表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（５８ｍｇ，５１％収率）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、薄黄色の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：９８％；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.64 - 4.81 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.62, 0.78 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.52, 0.68 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.59, 5.47 Hz, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 1H), 8.48 (d, J = 4.49 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H). 実測値: C, 46.55; H, 2.68; N, 13.10. C17H13N5O4 + 0.1 H2O + 1.4 TFAは、C, 46.38; H, 2.87; N, 13.66 ％を有する。
【０１５３】
化合物１１：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド
【化３１】
2009526044.tif 000033
Ｎ−フェニル−２−（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミドに関する方法と同じ方法を用いて、および、（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、および、４−メトキシアニリン（３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、ただし残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し（０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏ中の１５〜４０％ＣＨ3ＣＮの勾配）、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（４０ｍｇ，３６％）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、ベージュ色の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％；1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 3.76 (s, 3H), 4.51 (d, J = 16.79 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 16.79 Hz, 1H), 6.84 - 6.89 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.57, 0.88 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.83 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 3H). 実測値: C, 57.49; H, 3.94; N, 13.24. C19H16N4O5 + 0.2 H2O + 0.2 TFAは、C, 57.28; H, 4.11; N, 13.77を有する。
【０１５４】
化合物１２：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド
【化３２】
2009526044.tif 000034
Ｎ−フェニル−２−（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミドに関する方法と同じ方法を用いて、および、（２，２’，５−トリオキソスピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）酢酸（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、および、３，４−ジクロロアニリン（５２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、ただし残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し（０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏ中の２５〜５０％ＣＨ3ＣＮの勾配）、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（５０ｍｇ，４１％）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、ベージュ色の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.76 (s, 3H), 4.51 (d, J = 16.79 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 16.79 Hz, 1H), 6.84 - 6.89 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.57, 0.88 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.83 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 3H). 実測値: C, 51.57; H, 2.76; N, 12.57. C18H12Cl2N4O4 + 0.1 H2Oは、C, 51.35; H, 2.92; N, 13.31 ％を有する。
【０１５５】
化合物１４：１’−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，３’−インドール］−２，２’，５（１’Ｈ）−トリオン
【化３３】
2009526044.tif 000035
１：１のＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中の１−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２９ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（６．５ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、および、炭酸アンモニウム（７７ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。次にこの反応液を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し（０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏ中の５０〜８０％ＣＨ3ＣＮの勾配）、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（７．５ｍｇ，２１％収率）。この物質をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、薄黄色の固体を生成させた。純度（ＨＰＬＣ）：９４％ (２１５nm), ９４％ (２５４nm); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.98 - 1.16 (m, 2H), 1.43 - 1.58 (m, 1H), 1.99 - 2.07 (m, 1H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.86 - 3.93 (m, 1H), 6.96 (dt, J = 8.35, 1.59 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.44 (tt, J = 7.81, 1.46 Hz, 1H)。
【０１５６】
一般的な方法１：
スキーム４で説明したように、ハロゲン化アルキル（１８７．５μｍｏｌ／ウェル）のＤＭＦ（５００μＬ／ウェル）中のストック溶液（０．３７５Ｍ）を製造した。さらに、イサチン（１２５μｍｏｌ／ウェル）のＤＭＦ（５００μＬ／ウェル）中のストック溶液（０．２５Ｍ）も製造した。ＰＳ−ＴＢＤ（〜１３０ｍｇ／ウェル，１．４８ｍｍｏｌ／ｇ）、続いてイサチンストック溶液（５００μＬ／ウェル）、および、ＤＭＦ（５００μＬ／ウェル）を、フィルターを備えたロビンス（Ｒｏｂｂｉｎｓ）のブロックに分配した。この反応液を室温で１時間混合した。次に、ハロゲン化アルキルストック溶液（５００μＬ／ウェル）を添加し、この反応液を５０℃で４日間加熱し、続いて９６ウェルプレートにろ過した。ロビンスのブロックをＤＭＦでリンスした。ろ液を合わせて、真空中で濃縮した。未精製のアルキル化イサチンを、ＤＭＡ（５００μＬ／ウェル）を用いてフィルターを備えたロビンスのブロックに移した。炭酸アンモニウム（〜１３０ｍｇ／ウェル）、続いてＨ2Ｏ（４００μＬ／ウェル）、および、ＫＣＮ水溶液（１００μＬ／ウェル、３．７５Ｍ）をロビンスのブロックに分配した。この反応液を５０℃で２４時間加熱し、続いて９６ウェルプレートにろ過した。ロビンスのブロックをＤＭＡでリンスした。ろ液を合わせ、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ（７００μＬ／ウェル）、Ｈ2Ｏで洗浄した（５００μＬ／ウェル）。有機層を新しいプレートに移した。水層を、より多くのＥｔＯＡｃ（３×７００μＬ／ウェル）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、対応するヒダントインを得た。
【０１５７】
【表１】
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【０１５８】
【表２】
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【０１５９】
【表３】
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【０１６０】
【表４】
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【０１６１】
【表５】
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【０１６２】
【表６】
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【０１６３】
【表７】
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【０１６４】
【表８】
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【０１６５】
【表９】
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【０１６６】
【表１０】
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【０１６７】
【表１１】
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【０１６８】
【表１２】
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【０１６９】
【表１３】
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【０１７０】
薬理学
１．ｈＶＲ１  ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージプレートリーダー）スクリーニング分析
実験の前に、安定してｈＶＲ１を発現するトランスフェクションされたＣＨＯ細胞（１５,０００細胞／ウェル）を、黒色の透明な底を有する３８４プレート（グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ））中の５０μＬの培地にシーディングし、加湿したインキュベーター（３７℃、２％ＣＯ2）中で２４〜３０時間増殖させた。その後、逆さまにして細胞プレートから培地を除去し、マルチドロップ（ラボシステムズ）を用いて２μＭのＦｌｕｏ−４を添加した。４０分後、暗所で３７℃、および、２％  ＣＯ2で色素をインキュベートし、ＥＭＢＬＡ（スカトロン（Ｓｃａｔｒｏｎ））を用いて細胞外に存在する色素を洗浄して落し、細胞を分析緩衝液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、１ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０×７．５％ＮａＨＣＯ3、および、２．５ｍＭのプロベネシド）４０μＬ中に残した。
【０１７１】
ＦＬＩＰＲ分析−ＩＣ50測定法
ＩＣ50測定のために、ＦＬＩＰＲフィルター１（ｅｍ５２０〜５４５ｎＭ）を用いて蛍光を読みとった。細胞の基準の記録は３０秒間記録し、それに続いて１０秒で２０μＬを添加し、試験化合物の片対数の濃度で滴定し、３μＭ〜０．１ｎＭの範囲の細胞濃度を得た。さらに５分間、データを２秒毎に回収し、その後、ＶＲ１アゴニスト溶液：５０ｎＭのカプサイシン溶液、または、ＭＥＳ（２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸）緩衝液（ｐＨ５．２）のいずれかをＦＬＩＰＲピペッターで添加した。さらに４分間ＦＬＩＰＲでデータを回収し続けた。ｈＶＲ１に対するアンタゴニスト特性を有する化合物は、カプサイシン添加に応答する細胞内カルシウムの増加を阻害すると予想される。その結果、蛍光シグナルの減少が起こり、化合物を含まない緩衝液コントロールと比較して蛍光測定値の読みの減少が示される。データを、カプサイシン添加の際の曲線で計算された蛍光の合計としてＦＬＩＰＲプログラムに送った。各化合物に関する最大阻害、Ｈｉｌｌの傾き、および、ＩＣ50データが得られた。
【０１７２】
略語の一覧
ＶＲ１  バニロイド受容体１
ＩＢＳ  過敏性腸症候群
ＩＢＤ  炎症性腸疾患
ＧＥＲＤ  逆流性胃−食道炎
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸。
【０１７３】
結果
上述の分析で測定されたような典型的なＩＣ50値は、１０μＭまたはそれ未満である。本発明の一形態において、ＩＣ50は、５０００ｎＭ未満である。本発明のその他の形態において、ＩＣ50は、３０００ｎＭ未満である。
【０１７４】
【表１４】
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【国際調査報告】
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