(57)【要約】  本発明は、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形、その調製方法及びその医薬組成物を包含する。
2009526068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド（ciclesonide）結晶形。
【請求項２】
約5.6、18.3、19.5、20.7及び22.0°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンよりさらに特徴づけられる請求項１記載のシクレソニド結晶形。
【請求項３】
図２に実質的に示されるPXRDパターンにより特徴づけられる請求項１〜２のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形。
【請求項４】
前記結晶形が、約25℃〜約130℃の温度で熱重量分析により測定される場合、約10重量％の重量損失を有する請求項１〜３のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形。
【請求項５】
前記シクレソニド結晶形が、約207℃で融点を有する請求項１〜４のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形。
【請求項６】
前記結晶形がtert−ブタノールの溶媒化合物である請求項１〜５のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形。
【請求項７】
前記結晶形が球状及び不規則形状の形態を有する請求項１〜６のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形。
【請求項８】
図４に実質的に示される顕微鏡写真によりさらに特徴づけられる請求項１〜７のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形。
【請求項９】
前記シクレソニド結晶形が、PXRDにより決定される場合、約５重量％以下の他のシクロソニド形を有する請求項１〜８のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形。
【請求項１０】
Tert−ブタノールからシクレソニドを結晶化することを含んで成る、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形の製造方法。
【請求項１１】
前記結晶化が、
シクレソニドを、十分な量のtert−ブタノールに、約50℃〜約70℃の温度で溶解し、溶液を形成し；そして
前記溶液を、約25℃〜約35℃の温度に冷却し、結晶形のシクレソニドの沈殿を誘発することを含んで成る請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記溶解段階の温度が約55℃〜約65℃である請求項11記載のシクレソニド結晶形の製造方法。
【請求項１３】
前記結晶形を単離することをさらに含んで成る請求項10〜12のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形の製造方法。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載のシクレソニド結晶形と、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを混合することを含んで成る、請求項１〜９のいずれか１項記載の結晶形の医薬組成物の調製方法。
【請求項１６】
薬剤としての使用のためへの請求項１〜９のいずれか１項記載の結晶形。
【請求項１７】
医薬組成物の製造のためへの請求項１〜９のいずれか１項記載の結晶形の使用。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、炎症、喘息、アテローム硬化症又は高コレステロール血症の処理のためである請求項17記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、喘息の処理のためである請求項17記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、新規シクレソニド（ciclesonide）結晶形及びその調製方法を包含する。本発明はまた、新規シクレソニド結晶形を含んで成る医薬組成物及びその調製方法も包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
下記式：
【化１】
2009526068.tif 000003
【０００３】
で表されるプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン、16，17−［［（R）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−11−ヒドロキシ−21−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−（11β、16α）−（9CI）、すなわちシクレソニドは、喘息の処理において吸入される、高い局部的抗炎症性質を有するハロゲン化されていないグルココルチコイドである。シクレソニドは、内因性エステラーゼによる分解に基づいて活性化される、経口生物利用能を実質的に欠いているエステルプロドラッグである。
【０００４】
シクレソニドの調製は、EP特許第929566号、PCT公開番号WO2004/085460号お呼びアメリカ特許第5,482,934号に開示されている。
異なった結晶形、すなわち多形現象の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。単一の分子、例えばシクレソニドは、融点、X−線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、及び固体状態NMRスペクトルのような明確な結晶構造及び物性を有する種々の結晶形を生ぜしめることができる。１つの結晶形は、もう１つの結晶形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（“TGA”）及び示差走査熱量法（“DSC”）のような技法により実験的に測定され、そして結晶形を特徴づけるために使用され得る。
【０００５】
異なった結晶形の物性の差異は、大量固体における隣接する分子又は複合体の配向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、同じ化合物又は複合体の他の結晶形に比較して、明確な好都合な及び/又は不都合な物性を有する明確な結晶形である。
【０００６】
医薬多形体の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、そこでゆっくり溶解する薬剤がしばしば所望され、その結果、それは有害な環境において蓄積しない。これは、薬剤が患者の胃又は腸における条件に対して不安定である場合、特に真実である。同じ医薬化合物の異なった結晶形又は多形体は、異なった水性溶解性を有することが報告されている。
【０００７】
また、結晶構造及び結晶形状（形態学）及びサイズは、活性物質、特に吸入のための配合物に対して有意な実際的且つ商業的影響を有する。吸入供給のための理想的粒子は、低密度の球体であり、且つ狭いサイズ分布を有する小さなサイズである。原則として、サイズは、直接的な結晶化又は超微粉砕により調節され得る。超微粉砕方法は、部分的結晶形転位、又はある場合、非晶性領域の生成を導くことができる。それらの非晶性領域は、より反応性であり、そして活性物質の不安定性を高める。なぜならば、前記領域は再結晶化することができ、そして粒子の架橋を引起こすからである。粒子の架橋は、粒子サイズを高める。従って、超微粉砕方法を用いる場合、粒子の拡大を回避するために結晶化工程により小さなサイズの粒子を生成し、そして非晶形が活性物質に見出されないことを確かめることが重要である。
【０００８】
新規多形現象形の医薬的に有用な化合物の発見は、医薬配合物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。制限された選択のために、新規シクレソニド多形現象形、例えば下記に示されるそれらについての必要性が当業界において存在する。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約：
本発明の１つの態様は、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形を包含する。
本発明のもう１つの態様は、治療的有効量の、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
【００１０】
本発明のさらにもう１つの態様は、治療的有効量の、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形と、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを混合することを含んで成る、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形の医薬組成物の調製方法を包含する。
【００１１】
本発明の１つの態様は、医薬組成物の製造のためへの、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形の使用を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の特定の記載：
本発明は、シクレソニドの溶媒和形である新規シクレソニド結晶形を包含する。前記溶媒和形を通してのシクレソニドの精製が、実質的に純粋なシクレソニドを供給する。
【００１３】
本発明は、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられる新規シクレソニド結晶形を包含する。前記結晶形は、約5.6、18.3、19.5、20.7及び22.0°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンよりさらに特徴づけられる。結晶形はまた、図２に実質的に示されるXRDパターンにより特徴づけられる。結晶形はまた、約25℃〜約130℃の温度で熱重量分析（“TGA”）により測定される場合、約10重量％の重量損失より特徴づけられる。本発明のシクレソニド結晶形はさらに、約207℃の溶解温度により特徴づけられる。結晶形は溶媒化合物であり得る。好ましくは、結晶形は、１：１の比のシクレソニド：tert−ブタノール（約12重量％のtert−ブタノール）中、tert−ブタノールの溶媒化合である。結晶形は、当業者に知られているいずれか他の方法、例えば固体状態NMR及びFTIRにより特徴づけられ得る。
【００１４】
好ましくは、上記シクレソニド結晶形は、球状及び不規則形状の形態で存在する。典型的には、本明細書において使用される場合、用語“不規則”とは、球状又は平らな形状でない形態を有する結晶を言及する。結晶形はまた、図４に示される顕微鏡写真により実質的に同定され得る。この顕微鏡写真は、いくらかの結晶が球形状の態様を有し、そしていくらかは、不規則な形態を有することを示す。シクレソニド結晶形は、吸入供給のために適切な形態を有することができる。
【００１５】
本発明は、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられ、及びXRDにより決定される場合、約５重量％以下の他のシクロソニド形を有するシクレソニド結晶形を包含する。好ましくは、結晶性シクレソニドは、XRDにより決定される場合、約２重量％以下の他のシクロソニド形を有する。上記シクレソニド形は、約7.0、15.0、17.0、17.5及び18.4°2θでのピーク及び約5.6、12.7、14.5、19.3及び20.2°2θでの追加のピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形約５重量％以下を有する。好ましくは、上記シクレソニド形は、約7.0、15.0、17.0、17.5及び18.4°2θでのピーク及び約5.6、12.7、14.5、19.3及び20.2°2θでの追加のピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形約２重量％以下を有する。
【００１６】
本発明は、Tert−ブタノールからシクレソニドを結晶化することを含んで成る、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形の調製方法を包含する。
約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形の製造方法は、シクレソニドを、十分な量のtert−ブタノールに、約50℃〜約70℃の温度で溶解し、溶液を形成し； 前記溶液を、約25℃〜約35℃の温度に冷却し、シクレソニドの結晶化を誘発し；そして結晶性シクレソニドを単離することを含んで成る。
【００１７】
出発材料として使用されるシクレソニドは、従来技法、例えばPCT公開番号WO98/09982号及びWO2004/085460号及びアメリカ特許第5,482,934号（それらは引用により明細書に組込まれる）に記載される方法により製造され得る。好ましくは、シクレソニドは、HPLCによれば少なくとも99％面積の純度を有する。例えば、シクレソニドは、2006年11月2日に出願されたアメリカ特許出願11/592,475号に記載されるように、C6-8線状又は枝分かれ脂肪族炭化水素、枝分かれ脂肪族炭化水素、C2-5エーテル及びそれらの混合物からなる群から選択された非ヒドロキシル有機溶媒からの結晶化により得られる。
【００１８】
本発明の出発シクレソニドを製造するための１つの方法は、水不混和性有機溶媒からのシクレソニドの結晶化を包含する。この方法は、シクレソニドを、少なくとも1つの水不混和性有機溶媒に溶解し、溶液を形成し；前記溶液からシクレソニドを結晶化し；そして結晶化されたシクレソニドを回収することを含んで成る。最初の結晶化の後、そのエピマー純度をさらに高めるために再び結晶化され得る固形物が得られる。好ましくは、水不混和性有機溶媒は、非ヒドロキシル有機溶媒である。
【００１９】
出発シクロソニドは、当業界において知られている方法、例えばアメリカ特許第2,990,401号；第3,929,768号；第4,695,625号；第4,925,933号；第5,482,934号及び第5,728,826号に開示され、そしてPCT公開番号WO98/0982号及びWO2004/085460号（引用により本明細書に組込まれる）に開示される方法を用いて製造され得る。好ましくは、出発シクレソニドは、HPLCにより決定される場合、約15％以下の22S−エピマーを含む。より好ましくは、出発シクレソニドは、HPLCにより決定される場合、約12％以下の22S−エピマーを含む。
【００２０】
水不混和性有機溶媒は、非ヒドロキシル有機溶媒である。非ヒドロキシル有機溶媒は、化合物においてヒドロキシル基を欠いている有機溶媒である。典型的には、非ヒドロキシル有機溶媒は、C1-C12直鎖、枝分かれ鎖又は環状アルカン及びC2-C12直鎖、枝分かれ鎖又は環状エーテルを包含する。好ましくは、C1-C12直鎖、枝分かれ鎖又は環状アルカンは、C6-C12直鎖、枝分かれ鎖又は環状アルカン、及びより好ましくは、C6-C8直鎖、枝分かれ鎖又は環状アルカンである。好ましくは、C2-C12直鎖、枝分かれ鎖又は環状エーテルは、C5-C12直鎖、枝分かれ鎖又は環状エーテル、及びより好ましくは、C5-C6直鎖、枝分かれ鎖又は環状エーテルである。C1-C12直鎖、枝分かれ鎖又は環状アルカンの特定の例は、ヘプタン、ヘキサン及びイソオクタンを包含する。C2-C12直鎖、枝分かれ鎖又は環状エーテルの特定の例は、tert−ブチルメチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを包含する。好ましくは、非ヒドロキシル有機溶媒は、イソオクタンである。
【００２１】
結晶化工程はさらに、第２有機溶媒を使用することができ、ここで用語、第２有機溶媒とは、非ヒドロキシル有機溶媒よりも低い沸点を有する有機溶媒を言及する。低い沸点の有機溶媒は、シクレソニド22R/22Sエピマーの出発混合物を溶解できるいずれかの溶媒であり得る。好ましくは、低い沸点の有機溶媒は、C1-C8アルコール、C2-C8ケトン及びC1-C6脂肪族含ハロゲン炭素化合物を包含する。好ましくは、C1-C8アルコールは、C1-C5アルコール、及びより好ましくは、C1-C4アルコールである。好ましくは、C2-C8ケトンは、C2-C5ケトン及びより好ましくは、C2-C3ケトンである。
【００２２】
好ましくは、C1-C6脂肪族含ハロゲン炭素化合物は、C1-C4脂肪族含ハロゲン炭素化合物、及びより好ましくはC1-C2脂肪族含ハロゲン炭素化合物である。C1-C8アルコールの特定の例は、メタノール、エタノール及びtert−ブタノールを包含する。C2-C8ケトンの特定の例は、アセトンを包含する。C1-C6脂肪族含ハロゲン炭素化合物の特定の例は、ジクロロメタンを包含する。より好ましくは、低い沸点の有機溶媒は、アセトン又はジジクロロメタンのいずれか、及び最も好ましくは、ジクロロメタンである。補助溶媒は好ましくは、技術的品種のものであり、すなわち、約２重量％以下の水、好ましくは１重量％以下の水、及びより好ましくは、0.5重量％以下の水を含む。
【００２３】
典型的には、水不混和性有機溶媒及び低い沸点の有機溶媒の混合物が使用される場合、前記溶媒の比は、それぞれ20：１（重量による）である。好ましくは前記比は、10：１及びより好ましくは、５：１（重量による）である。任意には、低い沸点の有機溶媒は、結晶性シクレソニドの沈殿を誘発する前、蒸発により除去され得る。
【００２４】
好ましくは、結晶化は、出発シクレソニドを、水不混和性有機溶媒を、周囲温度〜水不混和性有機溶媒の沸点の範囲の温度で溶解し、溶液を形成し、前記溶液を濃縮し、懸濁液を得、そして前記懸濁液を、前記シクレソニドの沈殿まで冷却することにより実施される。第２の低い沸点の有機溶媒が使用される態様においては、前記方法は好ましくは、出発シクレソニドを、第２の低い沸点の有機溶媒に、周囲温度〜前記第２の低い沸点の有機溶媒の沸点の範囲の温度で溶解し、そして水混和性有機溶媒を添加することを含んで成る。次に、混合物が濃縮され、ほとんどか又はすべての第２の低い沸点の有機溶媒が除去され、この除去は典型的には、懸濁液をもたらす。
【００２５】
典型的には、第２溶媒を伴って又はそれを伴わないで得られた懸濁液は、約80℃〜約10℃の温度に冷却される。好ましくは、濃縮段階は、水不混和性有機溶媒を蒸留により除去することにより実施される。沈殿物は、当業者に通常知られている方法を用いて分離されるか又は回収され得る。例えば、結晶性シクレソニドは濾過により除去され得る。任意には、回収された結晶性シクレソニドは洗浄され、そして乾燥される。
【００２６】
本発明の方法においては、シクレソニドを溶解するための温度は、シクレソニドをtert−ブタノールに溶解するのに十分であるべきである。好ましくは、tert−ブタノールにシクレソニドを溶解するための温度は、約55℃〜約65℃であり、そしてより好ましくは、その温度は約60℃である。天然においては、冷却温度は溶解温度よりも低く、そしてシクレソニドの結晶化を誘発するのに十分であるべきである。好ましくは、溶液は約30℃〜約25℃の温度で冷却され、そしてより好ましくは、その温度は約27℃〜約26℃である。任意には、溶液は、冷却段階の間、撹拌され得る。
【００２７】
当業界において知られているいずれかの方法が、結晶性シクレソニドを単離するために使用され得る。例えば、シクレソニド結晶形は、沈殿物の濾過により単離され得る。濾過は、吸引、続く沈殿物の洗浄を包含する（但し、それらだけには限定されない）方法により実施され得る。沈殿物は、２，２，４−トリメチルペンタンにより洗浄され、そして続いて、真空オーブンにおいて約８時間、乾燥され得る。好ましくは、真空は、約５〜10mmHgである。好ましくは、乾燥段階は、約80℃の温度で実施される。
【００２８】
上記結晶化方法により得られるシクレソニド結晶形は典型的には、XRDにより決定される場合、約５重量％以下の他のシクレソニド結晶形を含む。好ましくは、シクロソニド結晶形は、XRDにより決定される場合、２重量以下の他のシクレソニド結晶形を有する。
【００２９】
本発明はまた、第１のR/Sエピマー比を有するシクレソニドを、十分な量のアセトンに溶解し、溶液を形成し、そしてその溶液を加熱還流し；加熱された溶液にイソオクタンを添加し、そしてその溶液を約90℃に加熱し；前記懸濁液を約70℃に約30分間、冷却し；前記溶液を、約25℃〜約28℃に冷却し；次に、結晶性シクレソニドを集めることを含んで成るシクレソニドのR/Sエピマー比を高めるための方法を包含し、ここで結晶性シクレソニドは第２R/Sエピマー比を有し、そして前記第２R/Sエピマー比は、第１R/Sエピマー比よりも高い。任意には、前記方法はさらに、集められた結晶性シクレソニドを、真空下で約80℃の温度で乾燥することを含んで成る。
【００３０】
典型的には、アセトン：イソオクタンの比は、約１：１−40（体積による）である。好ましくは、アセトン：イソオクタンの比は、約１：２−30（体積による）であり、そしてより好ましくは、アセトン：イソオクタンの比は、約１：５−20（体積による）である。典型的には、第２R/Sエピマー比は、HPLC領域により決定される場合、約96.5：3.5、好ましくは約98：２及びより好ましくは99：１、及び最も好ましくは99.75：0.25である。
【００３１】
本発明はまた、治療的有効量の、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物も包含する。本発明はまた、治療的有効量の、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形と、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを混合することを含んで成る、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形の医薬組成物の調製方法も包含する。
【００３２】
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、用語“治療的有効量”とは、所望する生物学的効果を達成するために十分なシクレソニドの量を言及する。好ましくは、シクレソニドの量は、呼吸疾患、例えば喘息を有する患者に投与される場合、気管支拡張剤として作用するのに十分である。前記量は、使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存し、当業者は、ほとんどか又はまったく実験を伴わないで容易に決定することができる。
【００３３】
アテローム硬化症又は高コレステロール血症を処理するための医薬組成物におけるシクレソニド結晶形の量は、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を処理するか、又は改善するのに十分であるべきである。
【００３４】
本発明はまた、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形を含んで成る医薬組成物の製造のためへのその結晶形の使用を包含する。
【００３５】
約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形を含んで成る医薬組成物は、前記結晶形と、少なくとも１つの希釈剤又は賦形剤とを混合することにより調製され得、ここで前記希釈剤又は賦形剤は、キャリヤー、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、砕解剤、砕解インヒビター、吸収促進剤、吸着剤、界面活性剤又は滑剤を包含するが、但しそれらだけには限定されない。本発明の医薬組成物は、シクレソニドの新規結晶形（溶液配合物ではない）を維持すべきであるが、しかしながら、本発明の医薬組成物の製造方法は溶液を包含することができる。追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤、及び鎮痛剤が添加され得る。必要なら、着色剤、保存剤、香料、シーズニング剤、甘味剤、及び他の薬剤がまた、所望する調製物に添加され得る。医薬組成物は、医薬組成物の投与のための種々の型、例えば錠剤、ピル、粉末、懸濁液、エマルジョン、顆粒、坐薬又は注射用調製物（但し、それらだけには限定されない）に形状化され得る。
【００３６】
当業界において通常知られており、そして広く使用されるいずれかの賦形剤が医薬組成物に使用され得る。使用されるキャリヤーは、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、水、エタノール、プロパノール、単純シロップ、グルコース溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン及び同様のものを包含するが、但し、それらだけには限定されない。使用される砕解剤は、緩衝された沈殿物、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、ラミナリア粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、澱粉、ラクトース及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３７】
使用される砕解インヒビターは、白糖、ステアリン、ココナッツバター、水素化された油及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには、限定されない。使用される吸収促進剤は、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される湿潤剤は、グリセリン、澱粉及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される吸着剤は、澱粉、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される滑剤は、精製されたタルク、ステアレート、硼酸粉末、ポリエチレングリコール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３８】
任意には、錠剤は、通常知られている被覆材料、例えば糖被覆された錠剤、ゼラチンフィルム被覆された錠剤、腸用被膜により被覆された錠剤、フィルムにより被覆された錠剤、二層化された錠剤、及び多層化された錠剤に使用されるそれらにより被覆され得る。
【００３９】
医薬組成物をピル形に形状化する場合、当業界において知られているいずれかの既知賦形剤が使用され得る。例えば、ピルを製造する場合、キャリヤーは、ラクトース、スターチ、ココナツバター、硬化された植物油、カオリン、タルク、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、ピルを製造する場合、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、エタノール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される砕解剤は、寒天、ラミナリア及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４０】
坐剤の形に医薬組成物を形状化するためには、当業界において使用されるいずれかの既知賦形剤が使用され得る。例えば、賦形剤は、ポリエチレングリコール、ココナツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成されたグリセリド及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４１】
注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張される。注射用製剤は、当業界において通常知られているキャリヤー、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、及びポリオキシエチルソルビタンの脂肪酸エステルを使用することができるが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張にするために、塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、実験をほとんど伴わないで容易に決定することができる。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の方法で投与され得る。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒及びカプセルが経口投与され得る。注射用製剤は、個々に投与され得るか、又は注射用輸液、例えばグルコース溶液及びアミノ酸溶液と共に混合され、静脈内投与され得る。必要なら、注射用製剤は、筋肉内、皮膚内、皮下又は腹腔内投与され得る。坐薬が直腸中に投与され得る。
【００４３】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、シクレソニドの合成及びその分別結晶化を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００４４】
X−線粉末回折データは、固体状態検出器を備えたSCINTAG粉末X−線回折計モデルX’TRAを用いて、当業界において知られている方法を用いることにより得られた。1.5418Åの銅放射線を使用した。ゼロバックグラウンドを有する丸型アルミニウムサンプルホルダーを使用した。走査パラメーターは次のものを包含した：範囲：２−40°2θ；走査モード：連続走査；段階サイズ：0.05°；及び5°/分の速度。すべてのピーク位置は、±0.2°2θ以内にある。
【００４５】
比較例１：EP929566号の例１の反復：
シクレソニド（HPLCによれば99％以上）を、3.37部の無水エタノールに還流下で溶解し；そして1.96部の水を、煮沸混合物に添加した。次に、その混合物を、激しい撹拌下でRTに冷却し、そして沈殿物を吸引濾過し、1.58部の無水エタノール/水（2/1, v/v）により洗浄し、そして真空下で50℃で５時間、乾燥し、結晶性シクレソニドを得た。その結晶性材料を、PXRDにより分析し、約7.0, 15.0, 17.0, 17.5及び18.4°2θ±0.2°2θでのピーク、及び5.6, 12.7, 14.5, 19.3及び20.2°2θ±0.2°2θでの追加のピークを有するパターンを示した。
【００４６】
例２：約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形の調製：
シクレソニド（HPLCによれば99％以上）を、6.25部のtert−ブタノール及び10.0部の水に、70℃で溶解した。溶媒を真空下で蒸留し、そして5.0部の水を添加した。その混合物を激しい撹拌下でR.T.に冷却し、そして沈殿物を吸引濾過し、そして5.0部の水により洗浄した。
【００４７】
例３：約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形の調製：
シクレソニド（HPLCによれば99％以上）を、3.0部（w/w）のtert−ブタノールに60℃で溶解した。その溶液を、撹拌下で26℃〜27℃に冷却し、そして沈殿物を吸引濾過し、2.0部（w/w）の2, 2, 4−トリメチルペンタンにより洗浄し、そして真空化で80℃で８時間、乾燥した。その融点は206.9℃であった。乾燥された沈殿物をXRDにより分析し、約11.0、14.8、15.7、16.5及び22.8°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるシクレソニド結晶形を示し、そして約7.0, 15.0, 17.0, 17.5及び18.4°2θ±0.2°2θでのピーク、及び5.6, 12.7, 14.5, 19.3及び20.2°2θ±0.2°2θでの追加のピークを有するパターンを示すXRDを有するシクレソニド結晶形を５重量％以下を有する。
【００４８】
例４：出発シクレソニドの調製：
例4a：シクレソニドの調製：
デソニド21−イソブチレート（70g、144mモル）を、73％フッ化水素酸（350g）に、約−20℃で少しずつ添加し、そしてその得られる溶液に、約５分間、18.4g（164mモル）のシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを添加した。その反応混合物を、-10℃〜-15℃で１時間、次に約-30℃で２時間、維持し、そして次に、26％水酸化アンモニウム溶液（87.5g）及び水（2625g）の氷冷却された混合物に注いだ。その懸濁液を１時間、撹拌し、次に沈殿物を濾過器により集め、そして水によりすすいだ。
【００４９】
酸性度の不在を確かめるために、湿った沈殿物を、1000gのジクロロメタンと、1000gの水との間に分配した（水酸化アンモニウム溶液によりpH8に調節された）。有機相を大気圧下で濃縮し、約90/10のR/Sエピマー比を有する油状残留物（粗生成物）を得た。
【００５０】
例4b：第１の結晶化：
例４aの油性物を、還流下で280gのアセトンに溶解し、そしてその溶液を、還流下で維持しながら、1400gのイソオクタンにより希釈し、そして懸濁液の温度が90℃に達するまで、大気圧下で濃縮した。その懸濁液を、撹拌下で約70℃に30分間、冷却し、そして沈殿物を濾過により集め、そしてイソオクタンによりすすいだ。結晶を真空下で80℃で乾燥し、96.5/3.5のR/Sエピマー比を有するシクレソニド64gを得た。
【００５１】
例4c：第２の結晶化：
例4bの生成物を、96gのアセトン及び1400gのイソオクタンを用いて、例4bに開示されるのと同じ態様で再結晶化し、98.3/1.7のR/Sエピマー比を有するシクレソニド56.8gを得た。
【００５２】
例4d：第３の結晶化：
例4cの生成物を、85gのアセトン及び1400gのイソオクタンを用いて、例4bに開示されるのと同じ態様で再結晶化し、99.3/0.7のR/Sエピマー比を有するシクレソニド50.5gを得た。
【００５３】
例4e：第４の結晶化：
例4dの生成物を、76gのアセトン及び1400gのイソオクタンを用いて、例4bに開示されるのと同じ態様で再結晶化し、99.75/0.25のR/Sエピマー比を有するシクレソニド45.9gを得た。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、EP特許番号第929566号の例１を反復することにより得られたシクレソニド結晶形の粉末X−線回折パターンを示す。
【図２】図２は、本発明のシクレソニド結晶形の粉末X−線回折パターンを示す。
【図３】図３は、EP特許番号第929566号の例１を反復することにより得られたシクレソニド結晶形の顕微鏡写真を示す。
【図４】図４は、本発明のシクレソニド結晶形の顕微鏡写真を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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