(57)【要約】  エタンスルホン酸塩、硫酸塩、エタンジスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、化合物Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エタンスルホン酸塩、硫酸塩、エタンジスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、化合物Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの塩。
【請求項２】
エタンスルホン酸塩、硫酸塩、またはエタンジスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物の塩。
【請求項３】
ｄ値で１４.０、７.０、４.９９および４.６２Åにおいて特定のピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンスルホン酸塩、および／または本質的に表１で規定された塩、および／または本質的に図１で規定された塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
ｄ値で１１.７、１１.３、５.８、５.６、５.６および５.４Åにおいて特定のピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの硫酸塩、および／または本質的に表２で規定された塩、および／または本質的に図２で規定された塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
本質的に図３で規定された、粉末Ｘ線回折パターンを有するＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンジスルホン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
本質的に図４で規定された、粉末Ｘ線回折パターンを有するＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのマレイン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項７】
本質的に結晶形態である、請求項１に記載の塩。
【請求項８】
部分的に結晶形態である、請求項１に記載の塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩を、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーとの混合物中に含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの溶液またはスラリーに適切な酸を添加することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩の製造方法。
【請求項１１】
適切な酸が、アセタート、低級アルキルアルコール、脂肪族および芳香族炭化水素、ジアルキルエーテル、ジアルキルケトン、アセトニトリル、塩素化アルカン、水性溶剤、またはそれらの混合物の群より選択される溶媒に溶解したＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドに添加される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が、酢酸Ｃ1-6アルキル、直鎖状または分岐状のＣ1-6アルキルアルコール、Ｃ6-12
脂肪族炭化水素、Ｃ6-10芳香族炭化水素、ジ−Ｃ1-6アルキルエーテル、ジ−Ｃ1-6アルキルケトン、塩素化メタンもしくはエタン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物の群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、アセトン、ジクロロメタン、水、またはそれらの混合物の群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、および酢酸イソプロピルの群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
適切な酸が、アセタート、低級アルキルアルコール、脂肪族および芳香族炭化水素、ジアルキルエーテル、ジアルキルケトン、アセトニトリル、塩素化アルカン、水性の液体、またはそれらの混合物の群より選択される液体中でスラリー化したＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドに添加される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
液体が、酢酸Ｃ1-6アルキル、直鎖状または分岐状のＣ1-6アルキルアルコール、Ｃ6-12脂肪族炭化水素、Ｃ6-10芳香族炭化水素、ジ−Ｃ1-6アルキルエーテル、ジ−Ｃ1-6アルキルケトン、塩素化メタンもしくはエタン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物の群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
液体が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、アセトン、ジクロロメタン、水、またはそれらの混合物の群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
液体が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
薬剤として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩。
【請求項２０】
疼痛治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項２１】
不安障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項２２】
がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害、および心臓血管疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項２３】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項２４】
機能性胃腸障害（ＦＧＤ）の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項２５】
機能性胃腸症（ＦＤ）の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項２６】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項２７】
温血動物における疼痛の治療方法であって、このような治療が必要な該動物に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩を投与する処置を含む、上記方法。
【請求項２８】
疼痛の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩を投与することによる、上記方法。
【請求項２９】
不安障害の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩を投与することによる、上記方法。
【請求項３０】
がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害、または心臓血管疾患の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的な有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩を投与することによる、上記方法。
【請求項３１】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩を投与することによる、上記方法。
【請求項３２】
機能性胃腸障害の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩を投与することによる、上記方法。
【請求項３３】
機能性胃腸症の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩を投与することによる、上記方法。
【請求項３４】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩を投与することによる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの新規な塩に関し、この化合物は、以下の式で示される。
【化１】
2009530373.tif 000002
【０００２】
この化合物はＣＢ1受容体リガンドとして有用であり、疼痛および／またはその他の関連する症状もしくは疾患を治療するのに有用な可能性がある。本発明はまた、前記塩を含む医薬組成物、加えて前記塩の製造方法に関する。
【０００３】
本発明はさらに、前記塩を用いて、ＣＢ1受容体が関係する医学的状態、例えば疼痛、不安障害、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害、および心臓血管疾患を治療する方法に関し、さらに、薬剤の製造における前記塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
薬物組成物の製剤において、医薬物質に関して、都合よく処理し調製することができる形態であることが重要である。これは、商業的に実行可能な製造プロセスを得るという観点からだけでなく、それに続く活性化合物を含む医薬製剤を製造するという観点からも重要である。
【０００５】
さらに、薬物組成物の製造において、患者に投与されると、薬物の信頼性の高い、再現可能な、且つ一定の血漿濃度プロファイルが提供されることが重要である。
【０００６】
また活性成分の化学的安定性、固体安定性、および「貯蔵寿命」も極めて重要な要因である。医薬物質およびこれを含む組成物は、活性成分の物理化学的な特性（例えば、その化学組成、密度、吸湿性および溶解性）に著しい変化を示すことなく相当な期間有効に保存できることが好ましいはずである。
【０００７】
その上、可能な限り化学的に純粋な形態の薬物を提供できることも重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当業者であれば、概して、薬物を、安定な結晶形態のような安定な形態で容易に取得することができる場合、取り扱いの容易さ、適切な医薬製剤製造の容易さ、およびより信頼できる溶解性プロファイルに関して利点が得られる可能性があることを理解されるであろう。
【０００９】
ＷＯ２００５／０３０７３２には、その範囲にＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドを包含する一般式が記載されている。
【００１０】
ＷＯ２００６／０３３６３１の実施例１４には、Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの合成方法が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、特定のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの塩を提供する。
【００１２】
とりわけ、本発明は、化合物Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの塩であって、上記化合物のエタンスルホン酸塩、硫酸塩、エタンジスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である上記塩に関する。
【００１３】
本発明の一実施態様において、塩は、Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンスルホン酸塩、硫酸塩、またはエタンジスルホン酸塩である。
【００１４】
本発明の一実施態様は、ｄ値で１４.０、７.０、４.９９および４.６２Åにおいて特定のピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンスルホン酸塩、および／または本質的に表１で規定された塩、および／または本質的に図１で規定された塩に関する。
【００１５】
本発明のその他の実施態様は、ｄ値で１１.７、１１.３、５.８、５.６、５.６および５.４Åにおいて特定のピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有するＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの硫酸塩、および／または本質的に表２で規定された塩、および／または本質的に図２で規定された塩に関する。
【００１６】
本発明のさらなる実施態様は、本質的に図３で規定された粉末Ｘ線回折パターンを有するＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンジスルホン酸塩に関する。
【００１７】
本発明のさらにその他の実施態様は、本質的に図４で規定された粉末Ｘ線回折パターンを有するＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのマレイン酸塩に関する。
【００１８】
以下の図に、本発明の塩の典型的なサンプルの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。当然のことならがら、粉末Ｘ線回折パターンの値は、ある機械とその他の機械とで、またはあるサンプルとその他のサンプルとでは多少変化する可能性があり、従って引用した値は絶対的なものと解されるべきではない。
【００１９】
本発明のさらなる側面によれば、実質的に結晶形態の本発明の塩が提供される。
【００２０】
我々は、本発明の塩を８０％より多くが結晶である形態で生成させることが可能であることを発見したが、「実質的に結晶（の）」は、２０％より多く、好ましくは３０％より多く、およびより好ましくは４０％より多く（例えば、５０、６０、７０、８０または９０％のいずれかより多く）が結晶であることを含むものとする。
【００２１】
本発明のさらなる側面によれば、また、部分的に結晶形態の本発明の塩も提供される。「部分的に結晶（の）」は、５％が結晶、または５％〜２０％が結晶であることを含むものとする。
【００２２】
結晶化度（％）は、当業者によって粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を用いて測定することができる。また、固体ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびマイクロ熱量測定のようなその他の技術を用いてもよい。
【００２３】
用語「安定性」は、本明細書において定義されるように、化学的安定性および固体安定性を含む。
【００２４】
「化学的安定性」は、本発明の塩を、通常の貯蔵条件下で、わずかな程度の化学劣化（chemical degradation）または分解しか伴なわずに、単離した形態でまたは製剤の形態（これは、製薬上許容できるキャリアー、賦形剤またはアジュバントとの混合物で（例えば、経口投与形態では、例えば錠剤、カプセルなど）で提供される）で保存できる可能性があることを含むものとする。
【００２５】
「固体安定性」は、本発明の塩を、通常の貯蔵条件下で、わずかな程度の固体劣化（例えば、結晶化、再結晶化、固体相転移、水和、脱水、溶媒和化（solvatisation）または脱溶媒和化（desolvatisation））しか伴なわずに、単離した固体形態で、または固形製剤の形態（これは、製薬上許容できるキャリアー、賦形剤またはアジュバントとの混合物（例えば、経口投与形態では、例えば錠剤、カプセルなど）で提供される）で保存できる可能性があることを含むものとする。
【００２６】
「通常の貯蔵条件」の例としては、マイナス８０〜プラス５０℃の温度（好ましくは、０〜４０℃、より好ましくは室温、例えば１５〜３０℃）、０.１〜２バールの圧力（好ましくは大気圧）、５〜９５％（好ましくは１０〜６０％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光への長期間（すなわち６ヶ月以上）の曝露が挙げられる。このような条件下では、本発明の塩は、適切な場合、化学劣化／分解するかまたは固体変化する量が、１５％未満、より好ましくは１０％未満、特に５％未満であることが分る。当業者であれば当然ながら、温度、圧力および相対湿度に関する上限および下限は、通常の貯蔵条件の末端の値を示すものであり、さらに、これらの末端の値の一定の組み合わせを、一般的な貯蔵（例えば、５０℃の温度および０.１バールの圧力）で経験することはないということは理解されるだろう。
【００２７】
本発明のさらなる側面は、前記塩の製造方法を含む。前記塩が形成される明確な条件は、経験的に決定することができる。前記塩は、制御された条件下での結晶化により得てもよい。
【００２８】
本発明の一実施態様は、本発明に係る塩の製造方法であって、適切な溶媒または液体中で、Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの溶液またはスラリーに適切な酸を添加することを含む上記方法に関する。
【００２９】
本発明の方法の一実施態様において、適切な酸は、アセタート、低級アルキルアルコール、脂肪族および芳香族炭化水素、ジアルキルエーテル、ジアルキルケトン、アセトニトリル、塩素化アルカン、水性溶剤、またはそれらの混合物の群より選択される溶媒に溶解したＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドに添加される。
【００３０】
本発明方法のさらなる実施態様において、溶媒は、酢酸Ｃ1-6−アルキル、直鎖状または分岐状のＣ1-6−アルキルアルコール、Ｃ6-12−脂肪族炭化水素、Ｃ6-10−芳香族炭化水素、ジ−Ｃ1-6−アルキルエーテル、ジ−Ｃ1-6−アルキルケトン、塩素化メタンもしくはエタン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物の群より選択される。
【００３１】
本発明方法のさらにその他の実施態様において、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、アセトン、ジクロロメタン、水、またはそれらの混合物の群より選択される。
【００３２】
本発明方法のさらなる実施態様において、溶媒は、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、および酢酸イソプロピルの群より選択される。
【００３３】
本発明方法のその他の実施態様において、適切な酸は、アセタート、低級アルキルアルコール、脂肪族および芳香族炭化水素、ジアルキルエーテル、ジアルキルケトン、アセトニトリル、塩素化アルカン、水性の液体、またはそれらの混合物の群より選択される液体にスラリー化したＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドに添加される。
【００３４】
本発明方法のさらなる実施態様において、液体は、酢酸Ｃ1-6アルキル、直鎖状または分岐状のＣ1-6アルキルアルコール、Ｃ6-12脂肪族炭化水素、Ｃ6-10芳香族炭化水素、ジ−Ｃ1-6アルキルエーテル、ジ−Ｃ1-6アルキルケトン、塩素化メタンもしくはエタン、アセトニトリル、水、またはそれらの混合物の群より選択される。
【００３５】
本発明方法のさらにその他の実施態様において、液体は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、アセトン、ジクロロメタン、水、またはそれらの混合物の群より選択される。
【００３６】
本発明方法のさらなる実施態様において、液体は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００３７】
結晶化温度および結晶化時間は、結晶化しようとする塩、その塩の溶液中の濃度、および用いられる溶媒系に依存する。
【００３８】
また結晶化は、標準的な技術によって、例えば適切な本発明の結晶塩の結晶で種を添加して、または添加せずに、開始および／または達成することができる。
【００３９】
本発明の一実施態様は、本発明に係る塩を、製薬上許容できるアジュバント、賦形剤またはキャリアーとの混合物で含む医薬製剤に関する。
【００４０】
本発明のその他の実施態様は、薬剤として使用するための本発明に係る塩に関する。
【００４１】
本発明のさらにその他の実施態様は、疼痛治療のための薬剤の製造における、本発明に係る塩の使用に関する。
【００４２】
本発明の一実施態様は、不安障害の治療のための薬剤の製造における、本発明のいずれかに係る塩の使用に関する。
【００４３】
本発明のその他の実施態様は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害、および心臓血管疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明に係る塩の使用に関する。
【００４４】
本発明のさらなる実施態様は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のための薬剤を製造するための、本発明に係る塩の使用に関する。
【００４５】
本発明のさらにその他の実施態様は、機能性胃腸障害（ＦＧＤ）の治療のための薬剤を製造するための、本発明に係る塩の使用に関する。
【００４６】
本発明の一実施態様は、機能性胃腸症（ＦＤ）の治療のための薬剤を製造するための、本発明に係る塩の使用に関する。
【００４７】
本発明のその他の実施態様は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための薬剤を製造するための、本発明に係る塩の使用に関する。
【００４８】
本発明のさらなる実施態様は、温血動物における疼痛の治療方法であって、このような治療が必要な上記動物に、治療有効量の本発明に係る塩を投与する工程を含む上記方法に関する。
【００４９】
本発明のさらにその他の実施態様は、疼痛の治療方法であって、このような治療が必要な対象（subject）に、製薬的および薬理学的に有効量の本発明に係る塩を投与することによる上記方法に関する。
【００５０】
本発明の一実施態様は、不安障害の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の本発明に係る塩を投与することによる上記方法に関する。
【００５１】
本発明のその他の実施態様は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害、または心臓血管疾患の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の本発明に係る塩を投与することによる上記方法に関する。
【００５２】
本発明のさらなる実施態様は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の本発明に係る塩を投与することによる上記方法に関する。
【００５３】
本発明のさらにその他の実施態様は、機能性胃腸障害の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の本発明に係る塩を投与することによる上記方法に関する。
【００５４】
本発明の一実施態様は、機能性胃腸症の治療方法であって、本方法は、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の本発明に係る塩を投与することによる。
【００５５】
本発明のその他の実施態様は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療方法であって、このような治療が必要な対象に、製薬的および薬理学的に有効量の本発明に係る塩を投与することによる上記方法に関する。
【００５６】
生物学的な評価
ｈＣＢ1受容体結合
レセプター・バイオロジー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）製のヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）を３７℃で解凍し、２５ゲージ鈍端針に３回通過し、カンナビノイド結合緩衝液（５０ｍＭのトリス、２.５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2および０.５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、脂肪酸非含有、ｐＨ７.４）中に希釈し、適量のタンパク質を含むアリコートを９６ウェルプレートに分配した。３００μｌの最終容量で１ウェルあたり（０.１７〜０.２１ｎＭ）２００００〜２５０００ｄｐｍにて、3Ｈ−ＣＰ５５，９４０を用いて作製された１０点の用量反応曲線から、本発明の塩のｈＣＢ1でのＩＣ50を評価した。総結合量および非特異的結合量をそれぞれ０.２μＭのＨＵ２１０の非存在下および存在下で決定した。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、トムテック（Ｔｏｍｔｅｃ）またはパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）のハーベスターで、洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０.５ｍｇのＢＳＡ、ｐＨ７.０）３ｍＬを用いて、ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｂ（０.１％ポリエチレンイミンに予め浸漬させた）を通過してろ過した。このフィルターを５５℃で１時間乾燥した。６５μｌ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後に、トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（パッカード）で放射活性（ｃｐｍ）をカウントした。
【００５７】
ｈＣＢ1ＧＴＰγＳ結合
レセプター・バイオロジー製のヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）を３７℃で解凍し、２５ゲージ鈍端針を３回通過し、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＮａＯＨ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ）中に希釈した。最終容量３００μｌ中でウェル当り適量の膜タンパク質１０００００〜１３００００ｄｐｍ（０.１１〜０.１４ｎＭ）のＧＴＰｇ35Ｓを用いて作製された１０点の用量応答曲線から本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxを評価した。基準および最大の誘導性結合を、それぞれ１０μＭの（ｈＣＢ1）Ｗｉｎ５５，２１２−２の非存在下および存在下で決定した。この膜を、１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰと５分間プレインキュベートし、プレートに分配した（最終３０μＭの（ｈＣＢ1）ＧＤＰ）。このプレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、トムテックまたはパッカードのハーベスターで、洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス、５ｍＭのＭｇＣｌ2、５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７.０）３ｍｌを用いて、ユニフィルターＧＦ／Ｂ（水で予め浸漬させた）を通過してろ過した。フィルターを５５℃で１時間乾燥した。６５μｌ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後に、トップカウント（パッカード）で放射活性（ｃｐｍ）をカウントした。同じ方法でアンタゴニスト逆転研究を行ったが、ただし（ａ）アゴニスト用量反応曲線を、一定濃度のアンタゴニストの存在下で作成するか、または、（ｂ）アンタゴニスト用量反応曲線を、一定濃度のアゴニストの存在下で作成した。
【００５８】
上記の分析に基づき、下式を用いて本発明の特定の化合物の特定の受容体に対する解離定数（Ｋi）を決定した：
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）
式中で、ＩＣ50は、５０％置換が観察される本発明の化合物の濃度であり；［ｒａｄ］は、その時点における標準または参照の放射活性リガンド濃度であり；および、Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【００５９】
上述の分析を用いたところ、本発明の一定の物質についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫiは、３ｎＭ〜１９５ｎＭの範囲であった。これらの物質に関するＥＣ50は、２.３ｎＭ〜３００ｎＭの範囲であった。これらの物質についてのＥmaxは、１０９％〜１４４％の範囲であった。
【００６０】
ＴＬＥＳＲ（ＧＥＲＤ）に対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフのスリング（Ｐａｖｌｏｖ  ｓｌｉｎｇ）に立つように訓練を受けた雄雌両方の成体ラブラドル・レトリーバーを使用した。粘膜から皮膚への食道瘻造設を行い、いずれかの実験を行う前にはこれらのイヌを完全に回復させた。
【００６１】
運動性の測定
簡潔に言えば、水を自由に与えた条件下で約１７時間絶食させた後に、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）および食道の圧力を測定するために、食道瘻を通してマルチルーメンのスリーブ／サイドホールアセンブリ（デントスリーブ（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ），アデレード，南オーストラリア）を導入した。このアセンブリを、低コンプライアンスのマノメーター潅流ポンプ（デントスリーブ，アデレード，南オーストラリア）を用いて水で潅流した。嚥下を測定するために口方向に空気潅流チューブ（air-perfused tube）を通し、ＬＥＳの３ｃｍ上においてｐＨをアンチモン電極でモニターした。全てのシグナルを、パーソナルコンピューターを用いて１０Ｈｚで増幅し、入手した。
【００６２】
絶食時の胃／ＬＥＳの第ＩＩＩ相の運動活性なしのベースライン測定値が得られたら、プラセボ（０.９％ＮａＣｌ）または試験化合物を前肢の静脈に静脈内投与した（静脈内、０.５ｍｌ／ｋｇ）。静脈内投与の１０分間後に、栄養食餌（１０％ペプトン、５％Ｄ−グルコース、５％イントラリピッド（Intralipid）、ｐＨ３.０）を、最終容量３０ｍｌ／ｋｇになるように、アセンブリの中央ルーメンを通して１００ｍｌ／分で胃に注入した。栄養食餌の注入に続いて、１０±１ｍｍＨｇの胃内圧が得られるまで空気を５００ｍｌ／分の速度で注入した。その後実験中ずっと、さらなる空気注入のためまたは胃から空気を抜くための注入ポンプを用いて胃内圧をこのレベルに維持した。栄養分注入開始時から空気注入の最後までの実験時間は、４５分間であった。この手法は、ＴＬＥＳＲを誘発させるための信頼できる手段であることが確認されている。
【００６３】
ＴＬＥＳＲは、１ｍｍＨｇ／秒より速いペースでの下部食道括約筋の圧力の低下（胃内圧を基準にして）と定義される。このような弛緩は、咽頭音のシグナルが生じた後２秒以内に起こるものではなく、このように２秒以内に起こる場合は、弛緩は嚥下により誘発されたものとして分類される。ＬＥＳと胃との間の圧力差は２ｍｍＨｇ未満であり、完全な弛緩の持続時間は１秒よりも長くなる。
【００６４】
ＩＢＳに対して活性な化合物のスクリーニング
この研究では、化合物を急性投与することによる、ラットの等圧性結腸直腸膨脹に反応した内臓運動に対する作用を調査した（Ｒｉｔｃｈｉｅ  Ｊ．Ｐａｉｎ  ｆｒｏｍ  ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｅｌｖｉｃ  ｃｏｌｏｎ  ｂｙ  ｉｎｆｌａｔｉｎｇ  ａ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇｕｔ  １９７３；６：１０５〜１１２．Ｎｅｓｓ  ＴＪ，Ｇｅｂｈａｒｔ  ＧＦ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｘｉｏｕｓ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｓｅｕｄｏｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｆｌｅｘｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９８８；４５０：１５３〜１６９）。
【００６５】
方法
それぞれ４.５分のインターバルを含む８０ｍｍＨｇで３０秒の１２回の連続した膨脹（またはパルス）（１２×８０ｍｍＨｇ）のパラダイムを用いて、全てのラット（スプラグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ））に結腸直腸の膨脹（ＣＲＤ）を施した。内臓運動反応は、バルーン圧力における相の変化を定量し、特別に設計されたコンピューターソフトウェアによってプロセシングすることによって決定した。本化合物を生理食塩水に溶解し、１、３および１０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与した。第三と第四の膨脹との間に、その化合物を１ｍＬ／ｋｇの容量で静脈内投与した。
【００６６】
ここで、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
【００６７】
図１は、結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンスルホン酸塩についての粉末Ｘ線回折のフーリエ変換図形を示す。
図２は、結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの硫酸塩についての粉末Ｘ線回折のフーリエ変換図形を示す。
図３は、結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エタン−スルフェンアミドのエタンジスルホン酸塩についての粉末Ｘ線回折のフーリエ変換図形を示す。
図４は、結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのマレイン酸塩についての粉末Ｘ線回折のフーリエ変換図形を示す。
【００６８】
粉末Ｘ線回折解析（ＸＲＰＤ）は、例えば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．等（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，オックスフォード・ユニバーシティ・プレス（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．およびＳｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），ニューヨーク；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，クラレンドン・プレス（Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ），ロンドン；またはＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．およびＡｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ，ニューヨークに記載されているような標準的な方法に従って製造されたサンプルに対して調節可能なスリットを用いて行った。Ｘ線解析は、ＰＡＮアナリティカル（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計を用いて行った。
【００６９】
当業者であれば当然ながら、本発明の化合物の結晶形態は、本明細書において説明されている方法と同様にして製造してもよいし、および／または以下の実施例に従って製造してもよく、それらは、本明細書において開示されたパターンと本質的に同じＸＲＰＤ回折パターンを示し得る。「本質的に同じ」ＸＲＰＤ回折パターンは、本質的に同じ結晶形態が形成されていることが関連するパターン（許容される程度の実験誤差を含んでいてもよい）から明らかであるような場合の例を含むものとする。ＸＲＰＤの距離の値が示される場合、それらは、最下位の小数位において±２の範囲で変化していてもよい。当業者であれば当然ながら、ＸＲＰＤ強度は、実質的に同じ結晶性形状に関して測定された場合、例えば好ましくは配向などを含む様々な理由で変化していてもよい。
【実施例】
【００７０】
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの製造
工程Ａ：
Ｎ−（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド
【化２】
2009530373.tif 000003
Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１.１５ｇ，５.８４ｍｍｏｌ）、および［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン塩酸塩（１.３０ｇ，７.５９ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（２.４０ｍＬ，１７.５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ３０ｍＬ中で８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。生成物をＥｔＯＡｃから結晶化した。母液に残留した物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液として２：１／ヘキサン：アセトンを用いて精製した。収量：１.５０ｇ（７８％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ 1.33−1.47 (m, 2 H), 1.66−1.77 (m, 2 H), 1.77−1.86 (m, 1 H), 1.89−1.93 (m, 1 H), 1.93−1.97 (m, 1 H), 2.10−2.17 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.23 (dd, J=6.74, 5.76 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=9.18, 2.54 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.54 Hz, 2 H)。
【００７１】
工程Ｂ：
Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド
【化３】
2009530373.tif 000004
Ｎ−（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１.４８ｇ，４.５２ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、Ｐａｒｒ水素化装置中で、Ｈ2雰囲気下で（４５ｐｓｉ）、室温で２４時間振盪した。この溶液をセライト（Celite）を通してろ過し、溶媒を蒸発させた。収量：１.３２ｇ（９８％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ 1.31−1.43 (m, 2 H), 1.64−1.73 (m, 2 H), 1.74−1.82 (m, 1 H), 1.89−1.93 (m, 1 H), 1.93−1.96 (m, 1 H), 2.08−2.17 (m, 5 H), 3.00 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 3.27−3.46 (m, 2 H), 6.55 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=8.40, 2.34 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.13 (d, J=2.34 Hz, 1 H)。
【００７２】
工程Ｃ：
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド
【化４】
2009530373.tif 000005
Ｎ−（３−アミノ−４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（１.３２ｇ，４.４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ，０.８９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。塩化トリメチルアセチル（０.６０ｍＬ，４.８８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。洗浄中に生成物の一部が沈殿し、それらをろ過した。有機相を蒸発させ、沈殿物と混合した。生成物をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、６本の封管中に入れた（５ｍＬ／管）。各封管を、パーソナル・ケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のマイクロ波装置で１５０℃で２.５時間加熱した。分画をプールし、溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液として２：１／アセトン：ヘキサンを用いて精製した。収量：１.１１ｇ（６８％）。
1H NMR (400 MHz, メタノール−D4) δ 1.40−1.49 (m, 2 H), 1.52 (s, 9 H), 1.60−1.65 (m, 2 H), 1.67−1.77 (m, 1 H), 1.96−2.06 (m, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.15−2.23 (m, 1 H), 4.28 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.35−7.39 (m, 1 H), 7.40−7.44 (m, 1 H), 7.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H)。
【００７３】
工程Ｄ：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
【化５】
2009530373.tif 000006
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝アセトアミド（５００ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ）を、１：１／ＥｔＯＨ：２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を２つの封管（５ｍＬ／管）に分けた。各封管をパーソナル・ケミストリーのマイクロ波装置で１２０℃で１時間加熱した。分画をプールし、溶媒を蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。収量：４４０ｍｇ（９９％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ 1.40−1.52 (m, 2 H), 1.52−1.54 (m, 9 H), 1.56−1.66 (m, 4 H), 1.68−1.75 (m, 2 H), 2.07−2.17 (m, 3 H), 4.14 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J=8.50, 2.25 Hz, 1 H), 7.04−7.09 (m, 2 H)。
【００７４】
工程Ｅ：
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド
【化６】
2009530373.tif 000007
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（４４０ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１６５ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。塩化エタンスルホニル（０.１７０ｍＬ，１.７８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、溶液を室温で２.５時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液としてＥｔＯＡｃを用いて精製した。分画を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０.１５５ｍＬ，２.０６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルで生成物を沈殿させ、表題の化合物をその対応するＴＦＡ塩として得た。収量：５６５ｍｇ（７８％）。
1H NMR (400 MHz, メタノール−D4) δ 1.29 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.48−1.60 (m, 2 H), 1.64 (s, 9 H), 1.66−1.72 (m, 2 H), 1.73−1.82 (m, 2 H), 1.99−2.09 (m, 2 H), 2.18−2.28 (m, 1 H), 3.11 (m, 2 H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 414.0。
【００７５】
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンスルホン酸塩の製造
実施例１
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１３１ｍｇ）を、酢酸エチル（１.３ｍｌ）に溶解した、エタンスルホン酸（２７μｌ，９５％）を添加した。この混合物を５５℃に加熱し、全てを溶解させた。次に、この溶液を室温に冷却し、一晩そのままにして結晶化させた。得られたスラリーをろ過し、酢酸エチル（０.５ｍｌ）で洗浄し、短時間で乾燥させた。得られた生成物（１５０ｍｇ）は、結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドエシラートであり、約９４％の収率に相当した。
【００７６】
実施例２
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホン−アミド（２４０ｍｇ）を、酢酸エチル（２.４ｍｌ）に溶解し、エタンスルホン酸（２５μｌ，９５％）を添加した。この混合物を５０℃に加熱し、２〜３分間後に結晶化し始めた。次に、エタンスルホン酸の第二の部分（２５μｌ，９５％）を添加した。得られたスラリーを室温に冷却し、一晩そのままにし、その後、それらをろ過し、酢酸エチル（１ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥した。得られた生成物（２８０ｍｇ）は、結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドエシラートであった。
【００７７】
実施例３
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１.８２ｇ）を、４０℃で酢酸エチル（１８.２ｍｌ）に溶解した。この透明な溶液に、エタンスルホン酸の第一の部分（１００μｌ，９５％）を添加した。即座に結晶化し始めた。２０分間後、酸の第二の部分（１００μｌ，９５％）を添加した。３０分間結晶化させたままにし、その後、エタンスルホン酸の第三の部分（１７８μｌ，９５％）を添加した。得られたスラリーを一晩そのままにした。次に、生成物をろ過し、酢酸エチルで３回（３×２ｍｌ）洗浄し、４０℃で真空下乾燥させ、結晶の塩２.３ｇを得た。
【００７８】
実施例４
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１０１ｍｇ）を、４２℃で酢酸イソプロピル（１.５ｍｌ）に溶解し、エタンスルホン酸（２０μｌ，９５％）を添加した。即座に結晶化し始めた。スラリーを３日間そのままにし、その後、それらをろ過し、酢酸イソプロピル（３×２００μｌ）で洗浄した。生成物を真空下４０℃で乾燥させ、結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドエシラート塩（６１ｍｇ）を得た。
【００７９】
実施例５
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１１１ｍｇ）を、４８℃でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２.１ｍｌ）中でスラリー化し、エタンスルホン酸（２３μｌ，９５％）を添加した。スラリーが濃厚でなくなったらすぐに、再結晶化させてより濃厚なスラリーにして、これを室温で一晩そのままにした。得られた結晶をろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し（２×４００μｌ）、真空下４０℃で乾燥させた。結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドエシラートが、総量１０５ｍｇ（収率７５％）で得られた。
【００８０】
実施例６
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（２１０ｍｇ）を、メチルイソブチルケトン（２.１ｍｌ）に溶解した。エタンスルホン酸（４３.７μｌ）およびメチルイソブチルケトン（１.０ｍｌ）の溶液を作製した。メチルイソブチルケトン／エタンスルホン酸溶液を、制御された方法で３時間かけて添加した。従って、まず前記塩基溶液に、酸溶液２×２０μｌを添加した。続いて３０分後、さらに３回の添加を行った（３×２０μｌ）。約２０分後、酸溶液４０μｌの添加を３回行い、４０分後に４００μｌを添加した。最後に、２０分後、酸溶液の残量を添加した。得られたスラリーを撹拌しながら２.５日間そのままにし、その後それらをろ過し、メチルイソブチルケトン（２×２００μｌ）で洗浄した。生成物を真空下４０℃で乾燥し、結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドエシラート塩（２２７ｍｇ）を得た。（収率８５％）
【００８１】
実施例７
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１９３ｍｇ）を、４０℃で酢酸イソプロピル（３ｍｌ）に溶解した。得られた透明な溶液に、エタンスルホン酸（１０μｌ）を添加した。即座に結晶化し始めた。５０分後、酸の第二部分（１０μｌ）を添加した。最後に、１０分後、さらに酸の第三の部分（１０μｌ）を添加した。スラリーを撹拌しながら２.５日間そのままにし、その後それらをろ過し、酢酸イソプロピル（２×２００μｌ）で洗浄した。結晶を真空下４０℃で乾燥した。収率約８７％の対応するエシラート塩（総量２１３ｍｇ）を得た。
【００８２】
以下のＮＭＲデータは、実施例２のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンスルホン酸塩から得た。
1HNMR (５００ MHz, DMSO−d6)：１４.１ (１H, br), １０.２ (１H, br, s), ８.０ (１H, d), ７.７ (１H, スプリット s), ７.４ (１H, スプリット d), ４.５ (２H, d), ３.１ (２H, q), ２.４ (２H, q), ２.２ (１H, br t), ２.０ (２H, br t), １.７ (４H, m), １.６ (９H, s), １.５ (２H, m), １.２ (３H, t), １.１ (３H, t)。
【００８３】
実施例３の結晶をＸＲＰＤで解析し、その結果を以下（表１）にまとめ、さらに図１に示す。
【表１】
2009530373.tif 000008
【００８４】
相対強度の信頼性はあまりないため、数値の代わりに以下の定義が用いられる：
％相対強度*：    定義：
＞８０            ｖｓ（極めて強い）
３７〜８０        ｓ（強い）
９〜３７          ｍ（中程度）
５〜９            ｗ（弱い）
＜５              ｖｗ（極めて弱い）
*相対強度は、調節可能なスリットを用いて測定されたフーリエ変換図形から誘導された。
【００８５】
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの硫酸塩の製造
実施例８
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１３２ｍｇ）を、４５℃で酢酸エチル（１.２ｍｌ）に溶解した。この溶液に濃硫酸（１７μｌ）を添加した。即座に結晶化し始めた。短時間で温度を５５℃に高め、続いて２０℃まで冷却し、一晩そのままにした。結晶をろ過し、酢酸エチル（１.０ｍｌ）で洗浄し、硫酸塩１４７ｍｇを得た。
【００８６】
実施例９
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１３９ｍｇ）を、室温で酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解した。この溶液に濃硫酸（１８μｌ）を添加した。得られたスラリーを蒸発乾固し、エタノール（１.０５ｍｌ）および酢酸エチル（１.３５ｍｌ）の混合物中でスラリー化した。結晶をろ過し、乾燥し、硫酸塩８７ｍｇを得た。
【００８７】
実施例１０
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１７７ｍｇ）を、メチルイソブチルケトン（１.８ｍｌ）に溶解した。この溶液に水（７７μｌ）および濃硫酸（２４μｌ）を添加した。最初のうちは、油の形成が多少観察された。種結晶添加後、結晶化が開始した。このスラリーを一晩そのままにした。次に結晶をろ過し、メチルイソブチルケトン（０.５ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥した。結晶の硫酸塩（総量１８２ｍｇ）を単離した。
【００８８】
実施例１１
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１０４ｍｇ）を、酢酸エチル（１.５ｍｌ）に溶解した。この溶液に水（４０μｌ）および濃硫酸（１３μｌ）を添加した。最初のうちは、油の形成が多少観察された。この溶液を５０℃に加熱して、結晶化を開始させた。１時間後、室温に冷却した。スラリーを一晩そのままにした。次に結晶をろ過し、酢酸エチル（１ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥した。結晶の硫酸塩（総量１１０ｍｇ）を単離した。
【００８９】
以下のＮＭＲデータは、実施例１１のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの硫酸塩から得た：
1HNMR (５００ MHz, DMSO−d6):１４.１ (１H, br s), １０.２ (１H,s), ８.０ (１H,d), ７.７ (１H, d), ７.４ (１H, dd), ４.５ (２H,d), ３.１ (２H,q),２.２ (１H,m), ２.０ (２H, m), １.７−１.８ (４H,m), １.６ (９H,s), １.５ (２H,m), １.２ (３H,t)。
【００９０】
実施例１１の結晶をＸＲＰＤで解析し、結果を以下（表２）にまとめ、さらに図２に示す。
【表２】
2009530373.tif 000009
【００９１】
相対強度の信頼性はあまりないため、数値の代わりに以下の定義が用いられる：
％相対強度*：    定義：
＞６０            ｓ（強い）
１７〜６０        ｍ（中程度）
５〜１７          ｗ（弱い）
＜５              ｖｗ（極めて弱い）
*相対強度は、調節可能なスリットを用いて測定されたフーリエ変換図形から誘導された。
【００９２】
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンジスルホン酸塩の製造
実施例１２
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（２１ｍｇ）および１，２−エタンジスルホン酸（１３ｍｇ）を、４０℃で酢酸エチル（２００μｌ）に溶解した。２〜３分間後に上記塩の結晶化が始まった。このスラリーを冷却し、室温でそのままにした。このスラリーを、以下の実験における種結晶として用いた。
【００９３】
実施例１３
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（１０８ｍｇ）を、酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した。次に１，２−エタンジスルホン酸（４９.５ｍｇ）を添加した。即座に結晶化が開始した。この溶液に、実施例１１からの少量のスラリーを用いて種結晶添加した。次に酢酸エチル（０.４ｍｌ）を添加し、このスラリーを一晩そのままにした。結晶をろ過し、酢酸エチル（０.４ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥した。結晶物質（総量１２３ｍｇ）を得た。
実施例１３の結晶をＸＲＰＤで解析し、その結果を図３に示す。
【００９４】
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのマレイン酸塩の製造
実施例１４
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミド（２６３ｍｇ）を、酢酸エチル（２.５ｍｌ）および水（６０μｌ）に溶解した。この透明な溶液にマレイン酸（７４.５ｍｇ）を添加した。即座に結晶化し始め、濃厚なスラリーを得た。このスラリーを一晩そのままにし、その後それらをろ過し、酢酸エチル（２×１ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させた。結晶物質（総量２７６ｍｇ）を得た。
実施例１４の結晶をＸＲＰＤで解析し、その結果を図４に示す。
【００９５】
略語
ｂｒ＝幅広（ＮＭＲに関して）
ｄ＝二重線（ＮＭＲに関して）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｄ＝二重線の二重線（ＮＭＲに関して）
Ｅｔ＝エチル
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ｍ＝多重線（ＮＭＲに関して）
Ｍｅ＝メチル
ｍｉｎ．＝分
ＭＳ＝マススペクトロスコピー
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上パラジウム
ｑ＝四重線（ＮＭＲに関して）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重線（ＮＭＲに関して）
ｔ＝三重線（ＮＭＲに関して）
ＵＶ＝紫外線
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−およびｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味を有しており、すなわちノルマル、第二、イソおよび第三を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのエタンスルホン酸塩についての粉末Ｘ線回折のフーリエ変換図形を示す。
【図２】結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドの硫酸塩についての粉末Ｘ線回折のフーリエ変換図形を示す。
【図３】結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エタン−スルフェンアミドのエタンジスルホン酸塩についての粉末Ｘ線回折のフーリエ変換図形を示す。
【図４】結晶のＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝エタンスルホンアミドのマレイン酸塩についての粉末Ｘ線回折のフーリエ変換図形を示す。
【図１】
2009530373.tif 000010
【図２】
2009530373.tif 000011
【図３】
2009530373.tif 000012
【図４】
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【国際調査報告】
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