(57)【要約】  本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）を阻害し、ヒトにおける代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の予防もしくは治療において有用である式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせに関するものである［式中、Ｙは、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−および−Ｓ−からなる群から選択され；ＲｘおよびＲｙはそれぞれ、独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；またはＲｘおよびＲｙはこれらが結合している炭素とともに、単環式シクロアルキルまたは複素環を形成しており、Ａｒ１はフェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ａｒ３はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、Ａｒ３は１、２、３または４個の置換基で置換されており、Ａｒ２が式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の基であり；Ｒが水素、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり；Ｚ５、Ｚ６およびＺ７がＣ（１０２）であり、またはＺ５、Ｚ６およびＺ７のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０２）であり、Ｚは−ＯＲ５、−アルキレニル−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される。］。2009526868.tif 000051
2009526868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【化１】
2009526868.tif 000031
［式中、
Ｙは、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−および−Ｓ−からなる群から選択され；ＲｘおよびＲｙのそれぞれは、独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択されるまたはＲｘおよびＲｙはこれらが結合している炭素とともに、単環式シクロアルキルまたは複素環を形成しており；
Ａｒ１は、フェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ３はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；Ａｒ３は独立にアルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ（Ｒ１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝ＣＨ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｒ４、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−アルキレニル−ＳＲ２、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択される１、２もしくは３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は各場合、独立にアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ２は各場合、独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ３は各場合、独立に水素、アルキル、アリールアルキル、ハロアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は各場合、独立にアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；
Ａｒ２は、下記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の基
【化２】
2009526868.tif 000032
であり；
Ｒは、水素、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり；
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＣ（Ｒ１０２）であり、またはＺ５、Ｚ６およびＺ７のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０２）であり；
Ｒ１０１およびＲ１０２は各場合、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｗ１はＣＨ２であり、Ｗ２はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＸ−ＣＨ２であり、ＸはＷ１に連結されており、ＸはＮ（Ｒ２）、ＯまたはＳであり、または
Ｗ１はＮ（Ｒ２）、ＯまたはＳであり、Ｗ２はＣＨ２−ＣＨ２であり；
Ｒ７は各場合、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２であり；
Ｚは、−ＯＲ５、−アルキレニル−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択され；
Ｒ５は各場合、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−アルキレニル−ＯＲ８、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ６は各場合、独立に水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は各場合、独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ハロアルキル、−アルケニル−ＯＲ８、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ８は各場合、独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ９は各場合、それぞれ独立に水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は各場合、独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ１１は各場合、独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｒ４、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレニル−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され、
前記フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、前記アリールアルキルのアリール部分およびＡｒ１、Ｒ３およびＲ４によって表される前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、それぞれ独立に未置換であり、または独立にアルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、Ｒａは各場合、独立に水素、アルキル、アルケニルおよびハロアルキルからなる群から選択され、Ｒｂは各場合、独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。］
【請求項２】
Ａｒ３が
【化３】
2009526868.tif 000033
であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、
ＹがＯであり、
Ａｒ２が
【化４】
2009526868.tif 000034
である請求項１に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項３】
Ａｒ３が
【化５】
2009526868.tif 000035
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、
Ｒ２がアルキルであり、
Ａｒ１が、フェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＹがＯであり、
Ａｒ２が、
【化６】
2009526868.tif 000036
であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、
Ｒがアルキルまたはハロアルキルであり；
ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；Ｒ６は水素またはアルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項４】
Ａｒ３が
【化７】
2009526868.tif 000037
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、
Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択され、
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、
ＹがＯであり、
Ａｒ２が、
【化８】
2009526868.tif 000038
であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒがメチルまたはトリフルオロメチルであり、
ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項５】
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）尿素；
メチル１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチルカーバメート；
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）尿素；および
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項６】
Ａｒ３が
【化９】
2009526868.tif 000039
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、
ＹがＯであり、
Ａｒ２が、
【化１０】
2009526868.tif 000040
である、請求項１に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項７】
Ａｒ３が、
【化１１】
2009526868.tif 000041
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、
Ｒ２がアルキルであり、
Ａｒ１が、フェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＹがＯであり、
Ａｒ２が
【化１２】
2009526868.tif 000042
であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、
Ｒがアルキルまたはハロアルキルであり、
ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはアルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項８】
Ａｒ３が
【化１３】
2009526868.tif 000043
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、
Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択され、
Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、
ＹがＯであり、
Ａｒ２が
【化１４】
2009526868.tif 000044
であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒがメチルまたはトリフルオロメチルであり、
ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項９】
Ｎ−（１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
メチル１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチルカーバメート、
Ｎ−（１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチル）−Ｎ′−メチル尿素、
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド、
メチル１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチルカーバメート、
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）−Ｎ′−メチル尿素および
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）尿素
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項１０】
Ａｒ３が
【化１５】
2009526868.tif 000045
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、
ＹがＯであり、
Ａｒ２が下記式（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の基
【化１６】
2009526868.tif 000046
である、請求項１に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項１１】
Ａｒ３が
【化１７】
2009526868.tif 000047
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、
Ｒ２がアルキルであり、
Ａｒ１が、フェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＹがＯであり、
Ａｒ２が
【化１８】
2009526868.tif 000048
であり、
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＣ（Ｒ１０２）であり、
Ｗ１はＣＨ２であり、
Ｗ２はＣＨ２であり、
ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはアルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項１２】
Ａｒ３が
【化１９】
2009526868.tif 000049
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、
Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択され、
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、
ＹがＯであり、
Ａｒ２が
【化２０】
2009526868.tif 000050
であり、
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＣ（Ｈ）であり、
Ｗ１はＣＨ２であり、
Ｗ２はＣＨ２であり、
ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項１３】
Ｎ−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセトアミドである、請求項１２に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせ。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、ＡＣＣの阻害方法。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、ＡＣＣ−１の阻害方法。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、ＡＣＣ−２の阻害方法。
【請求項１７】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、代謝症候群の治療方法。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、ＩＩ型糖尿病の治療方法。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、肥満の治療方法。
【請求項２０】
製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００６年２月１５日に出願され、参照によって全体が本明細書に組み込まれる米国暫定特許出願６０／７７３５１４号の優先権の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）を阻害し、哺乳動物での代謝症候群、２型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の予防もしくは治療において有用である化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
２型糖尿病の発生率は、過去１０年間で急激に増加した。この異常発生の主要な原因は、 座りがちの生活スタイル、高脂肪食、肥満およびより高齢人口への人口統計学的変動などの主要なリスク因子の増加である。腹部 肥満および身体的非活動性の増加が２型糖尿病発生に大きく寄与していることを示す証拠が非常に多くある（Turkoglu C, Duman BS, Gunay D, Cagatay P, Ozcan R, Buyukdevrim AS: Effect of abdominal obesity on insulin resistance and the components of the metabolic syndiome: evidence supporting obesity as the central feature Obes Surg 2003; 13: 699-705 Steyn NP, Mann 1, Bennett PH, Temple N, Zimmet P, Tuomilehto J, Lindstrom J, Louheranta A: Diet, nutrition and the prevention of type 2 diabetes Public Health Nutr 2004; 7: 147-65）。
【０００４】
細胞レベルにおいて、筋肉、肝臓および膵臓などの非脂肪組織での異所性脂肪貯蔵の増加が、インシュリン耐性および２型糖尿病の発症の強い予測因子である（Hulver MW, Berggien JR, Cortright RN, Dudek RW, Thompson RP, Pories WJ, MacDonald KG, Cline GW, Shulman GI, Dohm GL, Houmard JA: Skeletal muscle lipid metabolism with obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: E741-7 Sinha R, Dufour S, Petersen KF, LeBon V, Enoksson S, Ma YZ, Savoye M, Rothman DL, Shulman GI, Caprio S: Assessment of skeletal muscle triglyceride content by 1H nuclear magnetic resonance spectioscopy in lean and obese adolescents: relationships to insulin sensitivity, total body fat, and central adiposity Diabetes 2002; 51: 1022-7）。細胞内脂質含有量増加が全身のインシュリン感受性を悪化させる機序については詳細には現時点では明らかになっていないが、含有量が筋肉細胞内トリグリセリドの蓄積に比例する長鎖脂肪アシル−ＣｏＡ類、セラミドまたはジアシルグリセリンの増加がインシュリンの代謝作用に拮抗し、筋肉のグルコース取り込みを低減させ、肝臓グルコース産生を阻害することが推定されている（Sinha R, Dufour S, Petetsen KF, LeBon V, Enoksson S, Ma YZ, Savoye M, Rothman DL, Shulman GI, Caprio S: Assessment of skeletal muscle triglyceride content by 1H nucleai magnetic resonance spectroscopy in lean and obese adolescents: relationships to insulin sensitivity, total body fat, and central adiposity Diabetes 2002; 51 : 1022-7 Friedman J: Fat in all the wrong places. Nature 2002; 415: 268-9）。筋肉がインシュリンの代謝作用の主要部位であることから、肝臓インシュリン耐性にともなう筋肉インシュリン耐性の発達は、全身インシュリン耐性の発症と本質的に関連している。
【０００５】
筋肉および肝臓の脂肪酸化を増加させ、それによってＬＣＦＡＣｏＡの濃度を制限するために、本発明者らは、アセチル−ＣｏＡからのマロニル−ＣｏＡの産生を触媒するアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ （ＡＣＣ）の活性を阻害することを目指している。マロニル−ＣｏＡは、全体的な脂肪酸代謝において重要な役割を果たす中間物質であり、マロニル−ＣｏＡはデノボ脂肪発生において脂肪酸合成酵素によって利用され、長鎖脂肪アシルＣｏＡ類をミトコンドリアに出し入れし、そこでこれらが酸化されるミトコンドリア膜タンパク質であるカルニチンパルミとイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）の強力なアロステリック阻害薬としても作用する（Ruderman N, Prentki M: AMP kinase and malonyl-CoA: targets for therapy of the metabolic syndrome Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 340-51）。従って、小分子ＡＣＣ阻害薬は、デノボ脂質合成を制限し、ＣＰＴ１を脱阻害し、次に脂肪酸化を増加させるものと考えられる。
【０００６】
齧歯類およびヒトにおいて、異なる遺伝子によってコードされ、約７０％のアミノ酸同一性を共有するＡＣＣの２つの既知のイソ型がある。２６５ＫＤタンパク質をコードするＡＣＣ１は、肝臓および脂肪などの脂肪合成組織の細胞質ゾルで高度に発現されるが、２８０ＫＤのＡＣＣ２タンパク質は酸化的組織、骨格筋および心臓で優先的に発現される（Mao J, Chirala SS, Wakil SJ: Human acetyl-CoA carboxylase 1 gene: presence of three promoters and heterogeneity at the 5′-untranslated mRNA region. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 7515-20 Abu-Elheiga L, Almarza-Ortega DB, Baldini A, Wakil SJ: Human acetyl-CoA carboxylase 2. Molecular cloning, characterization, chromosomal mapping, and evidence for two isoforms J Biol Chem 1997; 272: 10669-77）。ＡＣＣ２は、ミトコンドリア標的化を担当すると考えられている推定の膜貫通領域（ＴＭ）を有する固有の１１４アミノ酸Ｎ末端を持つ（Abu-Elheiga L, Brinkley WR, Zhong L, Chirala SS, Woldegiorgis G, Wakil SJ: The subcellular localization of acetyl-CoA carboxylase 2. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1444-9）。これら２つのイソ型の組織分布および細胞内局在化に基づいて、ＡＣＣ１によって産生されるマロニル−ＣｏＡの他の区別される蓄積が脂肪酸合成酵素によって優先的に脂肪酸に変換され、恐らくはミトコンドリア付近に局在しているＡＣＣ２によって主として合成されるマロニル−ＣｏＡの別の蓄積はＣＰＴ１の阻害に関与する可能性があるという仮説がある（Abu-Elheiga L, Brinkley WR, Zhong L, Chirala SS, Woldegiorgis G, Wakil SJ: The subcellular localization of acetyl-CoA carboxylase 2. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1444-9）。従って、ＡＣＣ１阻害は脂肪酸合成を低減し、代謝症候群などの疾患の治療での使用において有用となり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
遺伝子研究により、ＡＣＣ２ノックアウトマウスが健常で繁殖性があり、同腹仔と比較して飼料摂取が増加しているにも拘わらず、好ましい代謝表現型、脂肪酸酸化の増加、熱産生の増加、肝臓ＴＧ含有量の低減およびその後の体重減少のあることが示された（Abu-Elheiga L, Matzuk MM, Abo-Hashema KA, Wakil SJ: Continuous fatty acid oxidation and reduced fat storage in mice lacking acetyl-CoA carboxylase 2. Science 2001 ; 291 : 2613-6）。さらに、これらのマウスは、高脂肪食誘発の肥満およびインシュリン耐性に対して耐性である（Abu-Elheiga L, Oh W, Kordari P, Wakil SJ: Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 10207-12）。さらに、最近では、脂肪組織から分泌されるサイトカインであるレプチンおよびアジポネクチンの脂肪酸酸化を増加させる効果が、少なくとも一部には、肝臓および骨格筋でのＡＣＣの阻害によるものであることが明らかになった（Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, Mori Y, Ide T, Murakami K, Tsuboyama-Kasaoka N, Ezaki O, Akanuma Y, Gavrilova O, Vinson C, Reitman ML, Kagechika H, Shudo K, Yoda M, Nakano Y, Tobe K, Nagai R, Kimura S, Tomita M, Froguel P, Kadowaki T: The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001 ; 7: 941-6）。総合すると、これらのデータは、小分子のＡＣＣ２阻害薬の発見が、肥満誘発２型糖尿病患者に対して好ましい代謝プロファイル付与につながり得ることを裏付けるものである。さらに、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２の二重阻害が、代謝症候群の状態を示す患者において有効性を示す必要があるプロファイルを提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関するものである。
【０００９】
【化２１】
2009526868.tif 000003
式中、
Ｙは、−ＣＲｘＲｙ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−および−Ｓ−からなる群から選択され；ＲｘおよびＲｙのそれぞれは、独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択されるまたはＲｘおよびＲｙはこれらが結合している炭素とともに、単環式シクロアルキルまたは複素環を形成しており；
Ａｒ１は、フェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ３はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；Ａｒ３は独立にアルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ２、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ（Ｒ１）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−ＳＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝ＣＨ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−Ｒ４、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−アルキレニル−ＳＲ２、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）（Ｒ２）および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択される１、２もしくは３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は各場合、独立にアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ２は各場合、独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ３は各場合、独立に水素、アルキル、アリールアルキル、ハロアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は各場合、独立にアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され；
Ａｒ２は、下記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の基
【００１０】
【化２２】
2009526868.tif 000004
であり；
Ｒは、水素、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）でありまたはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり；
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＣ（Ｒ１０２）でありまたはＺ５、Ｚ６およびＺ７のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０２）であり；
Ｒ１０１およびＲ１０２は各場合、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｗ１はＣＨ２であり、Ｗ２はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＸ−ＣＨ２であり、ＸはＷ１に連結されており、ＸはＮ（Ｒ２）、ＯまたはＳでありまたは
Ｗ１はＮ（Ｒ２）、ＯまたはＳであり、Ｗ２はＣＨ２−ＣＨ２であり；
Ｒ７は各場合、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２であり；
Ｚは、−ＯＲ５、−アルキレニル−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択され；
Ｒ５は各場合、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−アルキレニル−ＯＲ８、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ６は各場合、独立に水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は各場合、独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ハロアルキル、−アルケニル−ＯＲ８、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−アルキレニル−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ８は各場合、独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ９は各場合、それぞれ独立に水素、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は各場合、独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ１１は各場合、独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｒ４、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−アルキレニル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキレニル−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され、
前記フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルのアリール部分およびＡｒ１、Ｒ３およびＲ４によって表される前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、それぞれ独立に未置換でありまたは独立にアルキル、アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（アルキル）、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−アルキレニル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−アルキレニル−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、Ｒａは各場合、独立に水素、アルキル、アルケニルおよびハロアルキルからなる群から選択され、Ｒｂは各場合、独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００１１】
本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。このような組成物は、代表的にはＡＣＣに関連する状態および障害の治療または予防のための治療法の一環として、本発明の方法に従って投与することができる。本発明の別の態様は、ＡＣＣ活性の阻害方法に関するものである。この方法は、哺乳動物におけるＡＣＣ関連の状態および障害を治療または予防する上で有用である。詳細には、この方法は、哺乳動物における代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患に関係する状態および障害の治療または予防において有用である。従って、本発明の化合物および組成物は、ＡＣＣによって調節される疾患の治療または予防のための医薬品として有用である。
【００１２】
本発明の化合物の製造方法も想到される。化合物、その化合物を含む組成物、この化合物の製造方法ならびにこの化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法も、本明細書において記載されている。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の置換基または化合物または本明細書における他の式で複数個ある可変要素の場合、各場合についてのそれの定義は、他のいずれの場合でのそれの定義からも独立である。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
【００１４】
本明細書で用いられるある種の用語は、下記で詳細に説明するように、以下の定義を指すものである。
【００１５】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、２個の水素の脱離によって形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、１個もしくは２個の水素原子が本明細書で定義のアルコキシ基によって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、メトキシメチルおよびエトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で用いられる「アルキレニル」という用語は、１から６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレニルの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、単環式シクロアルキルに縮合したナフチルもしくはフェニルまたは単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。本発明のフェニルおよび二環式アリール基は未置換であるか置換されている。二環式アリールは、二環式アリール内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。アリール基の代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる「シアノアルキル」という用語は、１個もしくは２個の水素原子がシアノによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。シアノアルキルの代表例には、１−メチル−１−シアノエチルおよびシアノエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式または二環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を有する。単環式シクロアルキルは、その単環式シクロアルキル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した単環式シクロアルキルである。二環式シクロアルキルは、この二環式シクロアルキル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。本発明の単環式および二環式シクロアルキル基は未置換であるか置換されていても良い。
【００２５】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、単環式または二環式の炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５もしくは６員環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員環系は１、２もしくは３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニルは、この単環式シクロアルケニル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。単環式シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニル基でありまたは単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルである。二環式シクロアルケニルは、この二環式シクロアルケニル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。二環式シクロアルケニルの代表例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式シクロアルケニル基は未置換であるか置換されていても良い。
【００２６】
本明細書で用いられる「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−基を意味し、エチレンジオキシ基の酸素原子は、親分子部分の２個の隣接する炭素原子に結合して、親分子部分とともに６員環を形成している。
【００２７】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００２８】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、１、２、３もしくは４個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のハロアルコキシ基を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６もしくは７員環である。３員もしくは４員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。７員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、この単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、単環式複素環に縮合した単環式複素環または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、この二環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジチオリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロイソインドール−３−イル、１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドリル、２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式複素環は未置換であっても置換されていても良い。
【００３２】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環である。単環式５員ヘテロアリールは２個の二重結合を有しており、単環式６員ヘテロアリールは３個の二重結合を有する。単環式ヘテロアリールは、硫黄、窒素および酸素から選択されるヘテロ原子によって置き換わった環中の少なくとも１個の炭素原子を有している。例えば、単環式５員ヘテロアリールは、１個の硫黄、窒素または酸素原子を含むことができて、他のものは炭素である。あるいは、５員ヘテロアリールは４個の窒素原子を有することができる。５員ヘテロアリールは、１個もしくは２個の窒素原子ならびに窒素、酸素および硫黄原子から選択される別のヘテロ原子を有することもできる。６員単環式ヘテロアリールは、窒素原子によって置き換わった環中の３個以下の炭素原子を有することができる。単環式ヘテロアリールは、この単環式ヘテロアリール内のいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に連結されている。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、この二環式ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されていても未置換であっても良い。
【００３３】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの代表例には、ピリジニルメチル、チエニルエチル、チアジアゾリルメチルなどがあるが、こららに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を指す。
【００３５】
本明細書で用いられる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個もしくは２個の水素原子が本明細書で定義のヒドロキシル基によって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシルヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書で用いられる「メチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−基を意味し、そのメチレンジオキシ基の酸素原子は親分子部分の２個の隣接する炭素原子に結合して、親分子部分と５員環を形成している。
【００３８】
本明細書で用いられる「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００３９】
本明細書で用いられる「ニトロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親部分に結合した本明細書で定義のニトロ基を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
【００４１】
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）を有することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ１は、フェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に未置換でありまたは式（Ｉ）で記載のように置換されている。特にＡｒ１は、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリルであり、これらはそれぞれ独立に未置換でありまたは式（Ｉ）で記載のように置換されている。詳細には、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、１，３−チアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルであり、これらはそれぞれ独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されている。好ましくはＡｒ１は、未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されているチアゾリルである。
【００４３】
Ａｒ２は、下記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）：
【００４４】
【化２３】
2009526868.tif 000005
の基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｗ１、Ｗ２、ＲおよびＺは式（Ｉ）で定義の通りである。特に、Ａｒ２は、
Ｒが、水素、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキルである式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基である。特にＲは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルである。詳細にはＲは、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００４５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は式（Ｉ）で定義の通りである。特にＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は式（Ｉ）で定義の通りである。詳細には、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。詳細には、Ｒ１０１は水素である。
【００４６】
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＣ（Ｒ１０２）であり、またはＺ５、Ｚ６およびＺ７のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０２）であり、Ｒ１０２は式（Ｉ）で定義の通りである。特にＺ５、Ｚ６およびＺ７はＣ（Ｒ１０２）であり、Ｒ１０２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。詳細には、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＣ（Ｒ１０２）であり、Ｒ１０２は水素である。
【００４７】
Ｗ１はＣＨ２であり、Ｗ２はＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＸ−ＣＨ２であり、ＸはＷ１に連結されており、ＸはＮ（Ｒ２）、ＯまたはＳであり、またはＷ１はＮ（Ｒ２）、ＯまたはＳであり、Ｗ２はＣＨ２−ＣＨ２であり、Ｒ２は式（Ｉ）で定義の通りである。特に、Ｗ１およびＷ２はそれぞれＣＨ２である。
【００４８】
Ｚは、−ＯＲ５、−アルキレニル−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−アルキレニル−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で記載の通りである。特にＺは、−ＯＲ５および−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で記載の通りである。詳細にはＺは、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で記載の通りである。さらに詳細にはＺは、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）からなる群から選択され、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくはＺは、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１１）からなる群から選択され、Ｒ８はメチルであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１１は水素またはメチルである。
【００４９】
Ａｒ３はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立に未置換でありまたは式（Ｉ）に記載のように置換されている。特にＡｒ３は、下記式の基から選択される。
【００５０】
【化２４】
2009526868.tif 000006
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義の通りである。詳細にはＡｒ３は、式（ｇ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）または（ｋ）のものであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは上記で定義の通りである。好ましくはＡｒ３は、式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）または（ｋ）のものであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は各場合で独立にアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ４はシクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に未置換でありまたは式（Ｉ）で記載のように置換されている。より好ましくはＡｒ３は式（ｆ）のものであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらに好ましくは、Ａｒ３は式（ｆ）のものであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【００５１】
Ｙは、−（ＣＲｘＲｙ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−および−Ｓ−からなる群から選択され、ＲｘおよびＲｙは式（Ｉ）で記載の通りである。特に、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（アルキル）−または−Ｓ−である。好ましくは、Ｙは−Ｏ−である。
【００５２】
本発明が、特定の、詳細な、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい実施形態を含む上記実施形態の組み合わせを含む式（Ｉ）の化合物を想定するものであることは明らかである。
【００５３】
従って、本発明の１態様は、Ａｒ３が
【００５４】
【化２５】
2009526868.tif 000007
であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、ＹがＯであり、Ａｒ２が
【００５５】
【化２６】
2009526868.tif 000008
であり、Ｒ２、Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲおよびＺが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物に関するものである。好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂr、−ＣＩおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｙは−Ｏ−であり、Ａｒ２が
【００５６】
【化２７】
2009526868.tif 000009
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２、Ａｒ１、ＲおよびＺが式（Ｉ）で定義の通りである。より好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖが水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｙが−Ｏ−であり、Ａｒ２が式（ａ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素であり、Ｒ２、Ａｒ１、ＲおよびＺが式（Ｉ）で定義の通りである。
【００５７】
本発明の別の態様は、Ａｒ３が、
【００５８】
【化２８】
2009526868.tif 000010
であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ２がアルキルであり、Ａｒ１がフェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に未置換でありまたは式（Ｉ）で記載のように置換されており、ＹがＯであり、Ａｒ２が
【００５９】
【化２９】
2009526868.tif 000011
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒがアルキルまたはハロアルキルであり、ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはアルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらの組み合わせに関するものである。特に本発明は、Ａｒ３が式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個がＮであり、他のものが−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ａ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルであり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。詳細には、本発明は、Ａｒ３が式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ａｒ１が未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されているチアゾリルであり、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ａ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個がＮであり、他のものがＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６０】
本発明の別の態様は、Ａｒ３が
【００６１】
【化３０】
2009526868.tif 000012
であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択され、Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、ＹがＯであり、Ａｒ２が
【００６２】
【化３１】
2009526868.tif 000013
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒがメチルまたはトリフルオロメチルであり、ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される式（Ｉ）を有する請求項２に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらの組み合わせに関するものである。特に本発明は、Ａｒ３が式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−１、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がメチルおよびイソプロピルからなる群から選択され、Ａｒ１が未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されているチアゾリルであり、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ａ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素であり、Ｒがメチルであり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６３】
本発明の別の態様は、Ａｒ３が
【００６４】
【化３２】
2009526868.tif 000014
であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、ＹがＯであり、Ａｒ２が
【００６５】
【化３３】
2009526868.tif 000015
であり、Ｒ２、Ａｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲおよびＺは式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらの組み合わせに関するものである。好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個がＮであり、他のものが−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｙが−Ｏ−であり、Ａｒ２が式（ｂ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２、Ａｒ１、ＲおよびＺは式（Ｉ）で定義の通りである。より好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｙが−Ｏ−であり、Ａｒ２が式（ｂ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの１個はＮであり、他のものがＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素であり、Ｒ２、Ａｒ１、ＲおよびＺが式（Ｉ）で定義の通りである。
【００６６】
本発明の別の態様は、Ａｒ３が
【００６７】
【化３４】
2009526868.tif 000016
であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは上記で定義の通りであり、Ｒ２がアルキルであり、Ａｒ１がフェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に未置換でありまたは式（Ｉ）で記載のように置換されており、ＹがＯであり、Ａｒ２が
【００６８】
【化３５】
2009526868.tif 000017
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個はＮであり、他のものはＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｒがアルキルまたはハロアルキルであり、ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはアルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらの組み合わせに関するものである。特に本発明は、Ａｒ３が式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個がＮであり、他のものが−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ｂ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個がＮであり、他のものがＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルであり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。詳細には本発明は、Ａｒ３が式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ａｒ１が未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されているチアゾリルであり、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ｂ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個がＮであり、他のものがＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルであり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００６９】
本発明の別の態様は、Ａｒ３が
【００７０】
【化３６】
2009526868.tif 000018
であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択され、Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ｂ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個がＮであり、他のものがＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒがメチルまたはトリフルオロメチルであり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関するものである。特に本発明は、Ａｒ３が式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がメチルおよびイソプロピルからなる群から選択され、Ａｒ１が未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されているチアゾリルであり、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ｂ）であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１個がＮであり、他のものがＣ（Ｒ１０１）であり；Ｒ１０１は水素であり、Ｒがメチルであり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７１】
本発明の別の態様は、Ａｒ３が
【００７２】
【化３７】
2009526868.tif 000019
であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個もしくは２個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、アルキル、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、ＹがＯであり、Ａｒ２が下記式（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の基
【００７３】
【化３８】
2009526868.tif 000020
であり；Ｒ２、Ａｒ１、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ６、Ｗ１、Ｗ２およびＺは式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらの組み合わせに関するものである。特にＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個がＮであり、他のものが−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｙが−Ｏ−であり、Ａｒ２が式（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ６がＣ（Ｒ１０２）であり、Ｒ１０２は水素であり、Ｗ１およびＷ２がそれぞれ−ＣＨ２であり、Ｒ２、Ａｒ１およびＺが式（Ｉ）で定義の通りである。詳細には、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｙが−Ｏ−であり、Ａｒ２が式（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ６がＣ（Ｒ１０２）であり；Ｒ１０２は水素であり、Ｗ１およびＷ２がそれぞれ−ＣＨ２であり、Ｒ２、Ａｒ１およびＺが式（Ｉ）で定義の通りである。本発明の別の態様は、Ａｒ３が
【００７４】
【化３９】
2009526868.tif 000021
であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個はＮであり、他のものは−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは上記で定義の通りであり、Ｒ２がアルキルであり、Ａｒ１がフェニルおよび単環式の５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に未置換でありまたは式（Ｉ）で記載のように置換されており、ＹがＯであり、Ａｒ２が
【００７５】
【化４０】
2009526868.tif 000022
であり、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＣ（Ｒ１０２）であり、Ｒ１０２は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｗ１はＣＨ２であり、Ｗ２はＣＨ２であり、ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはアルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｃ（Ｏ）アルキルらなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関するものである。特に本発明は、Ａｒ３が式（ｆ）のものであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個がＮであり、他のものが−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ｃ）であり、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７がＣ（Ｒ１０２）であり、Ｒ１０２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｗ１およびＷ２がそれぞれ−ＣＨ２であり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。詳細には本発明は、Ａｒ３が式（ｆ）のものであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ａｒ１が未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されているチアゾリルであり、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ｃ）であり、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７がＣ（Ｒ１０２）であり、Ｒ１０２は水素であり、Ｗ１およびＷ２がそれぞれ−ＣＨ２であり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７６】
本発明の別の態様は、Ａｒ３が
【００７７】
【化４１】
2009526868.tif 000023
であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択され、Ａｒ１がフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは独立に未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、ＹがＯであり、Ａｒ２が
【００７８】
【化４２】
2009526868.tif 000024
であり、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７はＣ（Ｈ）であり、Ｗ１はＣＨ２であり、Ｗ２はＣＨ２であり、ＺはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらの組み合わせに関するものである。特に本発明は、Ａｒ３が式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がメチルおよびイソプロピルからなる群から選択され、Ａｒ１が未置換でありまたは−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されているチアゾリルであり、ＹがＯであり、Ａｒ２が式（ｃ）であり、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７がＣ（Ｈ）であり、Ｗ１はＣＨ２であり、Ｗ２はＣＨ２であり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００７９】
本発明の１実施形態は、下記式（Ｉｂ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせである。
【００８０】
【化４３】
2009526868.tif 000025
式中、Ａｒ３、ＹおよびＡｒ２は式（Ｉ）で定義の通りである。式（Ｉ）で記載の特定の、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい実施形態を含むＡｒ３、ＹおよびＡｒ２の実施形態および実施形態の組み合わせも式（Ｉｂ）の化合物について想到されることは明らかである。
【００８１】
従って本発明の１態様は、Ａｒ３が式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個がＮであり、他のものが−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖは水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｙが−Ｏ−であり、またはＡｒ２が式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）のものであり、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｗ１、Ｗ２、ＺおよびＲが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉｂ）の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせに関するものである。特にＡｒ３が、式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、またはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの１個がＮであり、他のものが−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖが水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｙが−Ｏ−であり、Ａｒ２が式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のものであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの１個はＮであり、他のものがＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素またがＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｗ１がＣＨ２であり、Ｗ２がＣＨ２であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキルであり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６は水素またがＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。詳細には、Ａｒ３が式（ｆ）であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−Ｃ（Ｒｖ）−であり、Ｒｖが水素、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群から選択され、Ｒ２がメチルまたはイソプロピルであり、Ｙが−Ｏ−であり、Ａｒ２が式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のものであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４がＣ（Ｒ１０１）であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの１個がＮであり、他のものがＣ（Ｒ１０１）であり、Ｒ１０１は水素であり、Ｗ１がＣＨ２であり、Ｗ２がＣＨ２であり、Ｒがメチルまたはトリフルオロメチルであり、ＺがＮ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｏメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（メチル）および−Ｃ（Ｏ）メチルからなる群から選択される。
【００８２】
式（Ｉ）を有する本発明の化合物の例には、
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）尿素、
Ｎ−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド、
メチル１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチルカーバメート、
Ｎ−（１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ′−メチル尿素、
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド、
メチル１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチルカーバメート、
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）−Ｎ′−メチル尿素、
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）尿素、
メチル１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチルカーバメート、
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）尿素および
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド
または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
本発明の化合物では、不斉中心が存在し得る。これらの化合物の個々の立体異性体は、キラル原料からの合成により、またはラセミ混合物の製造とジアステレオマーの混合物への変換そしてそれに続く分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー法またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって製造される。特定の立体化学の原料は市販されている、または本明細書に記載の方法によって製造され、当業界で公知の技術によって分割される。
【００８４】
本発明の化合物において、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基周囲の置換基の処理から得られる各種の幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、ＺまたはＥ配置であると称され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル周囲の置換基はシスまたはトランス配置であると称される。
【００８５】
本発明はさらに、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。この医薬組成物は、固体または液体型で経口投与用、非経口注射用、または直腸投与用に製剤することができる。
【００８６】
本明細書で用いられる「治療上許容される担体」という用語は、無毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。治療上好適な賦形剤の例には、糖類；セルロースおよびそれの誘導体；オイル類；グリコール類；溶液類；緩衝剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などがある。これらの治療組成物は、非経口投与、大槽内投与、経口投与、直腸投与または腹腔内投与することができる。
【００８７】
本発明の化合物の経口投与用の液体製剤は、乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤としてのこれらの化合物の製剤を含む。前記化合物に加えて、液体製剤は、希釈剤および／または可溶化剤または乳化剤を含むことができる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿展剤、乳化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含むことができる。本発明の化合物の注射製剤は、無菌で注射可能な水系もしくは油系の液剤、懸濁液または乳濁液を含み、これらのいずれも非経口的に好適な希釈剤、分散剤、湿展剤または懸濁剤とともに製剤しても良い。これらの注射製剤は、細菌保持フィルターによって滅菌したり、注射用媒体に溶解または分散させる滅菌剤とともに製剤することができる。
【００８８】
本発明の化合物によるＡＣＣの阻害は、水溶性が低い結晶もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで遅延させることができる。化合物の吸収速度は、溶解速度によって決まり、その溶解速度は化合物の結晶性によって決まる。非経口投与化合物の遅延吸収は、オイル中に化合物を溶解または懸濁させることで行うことができる。化合物の注射デポー製剤も、これらの化合物を生体分解性ポリマー中でマイクロカプセル化することで製造することができる。化合物のポリマーに対する比および使用されるポリマーの性質に応じて、放出速度を制御することができる。デポー注射製剤も、身体組織と適合性であるリポソームまたは微細乳濁液に化合物を捕捉させることで製造される。
【００８９】
本発明の化合物の経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。このような製剤では、担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解遅延剤、湿展剤、吸収剤または潤滑剤などの少なくとも１種類の不活性で治療上好適な賦形剤と化合物を混合する。カプセル、錠剤および丸薬では、賦形剤は緩衝剤を含むこともできる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸では流体となる好適な非刺激性賦形剤と化合物を混合することで製造することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、前述の１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化することができる。錠剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶剤および放出制御剤などのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。これらの製剤では、前記化合物を、少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができ、打錠用の潤滑剤および補助剤を含有させても良い。カプセルは、腸管の所望の部分での化合物の放出を遅らせる乳白剤をさらに含んでいても良い。
【００９１】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御された送達を行うというさらなる利点を有する。このような製剤は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることで製造される。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物のフラックスを高めることもでき、速度制御膜を設けたり、化合物をポリマー基材もしくはゲルに分散させることで吸収速度を制御することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される製薬上許容される塩、エステルまたはアミドの形態で用いることができる。本明細書で用いられる「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有用である式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよアミドを含む。
【００９３】
製薬上許容される塩は当業界で公知である。その塩は、化合物の最終単離および精製中に製造することができるか、別段階で化合物のアミノ基を好適な酸と反応させることで製造することができる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などがある。化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキル塩化物、臭化物およびヨウ化物で４級化することもできる。本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の窒素で形成される製薬上好適な塩を想定するものである。
【００９４】
リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または有機１級、２級または３級アミンなどの好適な塩基とカルボキシル基との反応によって、本発明の化合物の最終単離および精製時に塩基性付加塩を製造することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される４級アミン塩が、本発明の範囲に含まれることが考えられる。
【００９５】
本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」という用語は、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの身体で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものなどがある。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物のエステルは、従来法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物を酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで、ヒドロキシ基に懸垂させることができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、トリフ酸アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル）と反応させることで、これらの化合物から製造される。これらは、これらの化合物を塩酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで製造することもできる。
【００９６】
本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合、このアミンは１個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、アミノ基を有する化合物を無水アルキル酸、無水アリール酸、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることで、１級または２級アミン基を有する化合物から製造することができる。カルボン酸基を有する化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、ならびに例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンなどのアルキルアミン、ジアルキルアミンとカルボン酸基を有する化合物と反応させることで、これらの化合物から製造される。これらは、モレキュラーシーブスを加えるなどの脱水条件下で、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と前記化合物を反応させることによっても製造することができる。前記組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含むことができる。
【００９７】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって急速に式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物にイン・ビボで変換され得る。詳細な議論が文献にある（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）。
【００９８】
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物へのイン・ビボでの生体変換によって形成される医薬活性化合物が想到される。
【００９９】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害方法に関するものでもある。ＡＣＣを阻害することで、本発明の化合物は、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化および心血管疾患など（これらに限定されるものではない。）の障害の治療または予防のための治療薬として有用となり得る。従って、本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の治療において有用となり得る。
【０１００】
本発明の化合物および組成物は、ＡＣＣの効果、詳細にはＡＣＣ１およびＡＣＣ２の効果を阻害する上で有用である。特に本発明の化合物および組成物は、ＡＣＣによって調節される障害を治療または予防するのに用いることができる。代表的には、そのような障害は、単独または別の活性薬剤との併用で、例えば治療法の一環として、本発明の化合物または組成物を投与することで、哺乳動物においてＡＣＣを選択的に阻害することで改善することができる。
【０１０１】
実施例で具体的に上げたもの（それらに限定されるものではない。）などの本発明の化合物は、ＡＣＣを阻害する。ＡＣＣの阻害薬として、本発明の化合物は、多くのＡＣＣが介在する疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。
【０１０２】
本発明の化合物は、ヒトにおける代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患の治療又は予防において特に有用である。
【０１０３】
従って本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を投与する段階を有する、ＡＣＣの阻害方法に関するものである。
【０１０４】
本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を投与する段階を有する、ＡＣＣ−１の阻害方法に関するものでもある。
【０１０５】
本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を投与する段階を有する、ＡＣＣ−２の阻害方法に関するものでもある。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を投与する段階を有する、代謝症候群の治療方法に関するものである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を投与する段階を有する、ＩＩ型糖尿病の治療方法に関するものである。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を投与する段階を有する、肥満の治療方法に関するものである。
【０１０９】
患者に対して、所望の結果を得るのに必要な量および必要な時間で、治療上有効量の本発明の化合物を投与することで、患者において障害を治療または予防することができる。「治療上有効量」という用語は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比でＡＣＣを阻害することで、障害を効果的に改善する上で十分な量の式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を指す。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害および障害の重度；用いる化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路、排泄速度；処置の期間；ならびに併用または同時治療で使用される薬剤などの多様な要素によって決まる。
【０１１０】
単一用量または分割用量でＡＣＣの作用を阻害する上で必要な本発明の化合物の総１日用量は、例えば約０．１から５０ｍｇ／ｋｇの量であることができる。より好ましい範囲では、本発明の化合物は、約１から２５ｍｇ／ｋｇの単一用量または分割用量でＡＣＣの作用を阻害する。単一用量組成物は、そのような量またはそれの約数用量の本発明の化合物を含むことで、１日用量を構成することができる。通常、治療法は、そのような処置を必要とする患者に対して、単一用量または複数用量で１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの前記化合物を投与する段階を有する。
【０１１１】
生物データ
ＨＥＫ２９３細胞を過剰発現するｈＡＣＣ２またはバキュロウィルス／Ｓｆ９系で発現される組換えヒトＡＣＣ２の粗ジギトニン溶解物を用いるＡＣＣ２酵素アッセイを開発した。いずれの場合も、そのタンパク質の発現および溶解度を高めるために、Ｎ末端膜貫通領域（ＡＣＣ２の１−２７５ａａ）が相当するＡＣＣ１配列（１−１３３ａａ）で置き換わったキメラ型のＡＣＣ２（「ミト−マイナス（mito-minus）」）を用いた。その酵素アッセイは、［１４Ｃ］ＣＯ２の［１４Ｃ］−マロニルＣｏＡへのＡＣＣ介在の組み込みを測定するものである。モノ−アビジン精製ラット肝臓ＡＣＣ１を、ＡＣＣ−１活性アッセイのＡＣＣ１酵素源として用いた。そのアッセイは、９６ウェルプレート方式で反応液４０μＬで行った。１倍アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ、ｐＨ７５、１０ｍＭクエン酸、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０７５％  ＢＳＡを含む。最初に、試験化合物２０μＬを１倍アッセイ緩衝液中の１％ＤＭＳＯに溶かし、９６ウェルに分配した。次に、酵素の１倍アッセイ緩衝液溶液１０μＬを分配した。１倍アッセイ緩衝液中の下記物質の混合物：２ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭアセチル−ＣｏＡおよび１７．６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３（０．１２μＣｉ）を加えることで反応を開始した。反応を室温で４０分間行い、１Ｎ  ＨＣｌ  ５０μＬを加えることで反応を停止した。プレートをドラフト内にて室温で終夜風乾した。蒸留水２０μＬを加え、次にスーパーミックス（SuperMix）液体シンチレーション液（パーキンエルマー（PerkinElmer））１５０μＬを加えた。高振盪後のパーキンエルマー・マイクロベータ（microbeta）で放射能を測定した。試験化合物の８用量応答から、ＩＣ５０値を計算した。
【０１１２】
【表１】
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【０１１３】
脂肪酸代謝の異常調節は、インシュリン感受性の低下および代謝症候群発症に寄与する。ＡＣＣは、肝臓、脂肪および骨格筋などのインシュリン応答性組織における脂肪酸合成および脂肪酸酸化を調節することが知られている。本発明のＡＣＣ阻害薬は、デ・ノボ脂質合成を低下させ、イン・ビボでの脂肪酸化を増加させる能力を有する。従って、これらの化学型は、インシュリン耐性／２型糖尿病、ならびに肥満、高血圧および高脂血症を治療する新規な方法を代表するものである。
【０１１４】
合成方法
本発明の化合物を製造することができる方法を一緒に説明する下記の合成図式との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。別段の断りがない限り、基Ｒ、Ｒ４、Ｒ７、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＹが上記で定義の通りである式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の合成を、図式１から４に例示している。
【０１１５】
原料は、商業的入手先から得ることができる、または当業者には公知の確立された文献法によって製造することができる。
【０１１６】
本発明は、合成方法または代謝法によって製造された場合に式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）を有する化合物を包含するものである。代謝法による本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体（イン・ビボ）で起こるもの、またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０１１７】
図式および実施例の説明で用いられる場合、ある種の略称は、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドおよびＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーの意味を有するものである。
【０１１８】
【化４４】
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【０１１９】
Ａｒ１、Ａｒ３は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｙが−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ−である式（３）の化合物は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなど（これらに限定されるものではない。）の塩基の存在下に、および適宜に１８−クラウン−６の存在下に、Ｘ１がＹ−Ｈである式（１）の化合物を、Ｘ２がＢｒ、Ｃｌ、Ｆもしくはトリフレートである式（２）のハライドと反応させることで製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、ほぼ室温から約１８０℃の温度で行うことができる。式（３）の化合物は、Ｘ１がＢｒ、Ｃｌまたはトリフレートである式（１）とＸ２がＹ−Ｈである式（２）の化合物の反応からも得ることができることは明らかである。
【０１２０】
あるいはこの変換は、金属銅、ＣｕＩ、酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない。）の金属触媒の存在下、適宜に２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（これらに限定されるものではない。）の配位子の存在下に、および適宜にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の塩基の存在下に行うこともできる。この反応は、ほぼ室温から約１８０℃の温度で、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にて行う。
【０１２１】
【化４５】
2009526868.tif 000028
【０１２２】
Ａｒ２が未置換であるまたは式（Ｉ）で定義のように置換されているフェニルまたは単環式の６員ヘテロアリールであり、Ｙが−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ−であり、Ａｒ１、Ａｒ３、ＲおよびＲ７は式（Ｉ）で定義の通りである式（８）および（１０）の化合物は、図式２に示した方法に従って製造することができる。
【０１２３】
Ｘ３が−Ｓｎ（アルキル）３である式（４）のスタンナンを、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム源の存在下、適宜にトリ（２−フリル）ホスフィンまたはトリフェニルアルシンなどの配位子の存在下に、Ｘ４がＣｌ、Ｂｒまたはトリフレートであり、Ｘ５が水素、ホルミル、ＣＮまたはＲＣ（Ｏ）−である式（５）の化合物と反応させて、Ｘ５が水素、ホルミル、ＣＮまたはＲＣ（Ｏ）−である式（６）の化合物を得ることができる。この反応は、約２５℃から約１５０℃の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて行う。式（６）の化合物が、Ｘ４が−Ｓｎ（アルキル）３である式（５）のスタンナンとＸ３がＣｌ、Ｂｒまたはトリフレートである式（４）の化合物の反応から得ることもできることは明らかである。
【０１２４】
式（４）または（５）のスタンナンは、購入することが可能であり、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム源の存在下に式（（アルキル）３Ｓｎ）２のヘキサアルキルジスタンナンとの反応によって、ヘテロアリールハライド、ヘテロアリールトリフレート、アリールハライドまたはアリールトリフレートから製造することができる。あるいは、式（４）または（５）のスタンナンは、約−７８℃でのＸ３またはＸ４が臭素である式（４）または（５）の化合物のｎ−ブチルリチウムとの金属−ハロゲン交換と、次に約−７８℃からほぼ室温の温度でのテトラヒドロフランなどの溶媒中のトリブチルスズハライドとの反応から得ることができる。
【０１２５】
Ｘ５が水素である式（６）の化合物のＸ５がホルミル基である式（６）の化合物への変換は、ｎ−ブチルリチウムを用い、次にＮ−ホルミルモルホリンなど（これらに限定されるものではない。）のホルミル化剤で処理することで行うことができる。
【０１２６】
Ｘ５が水素である式（６）の化合物は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にてｎ−ブチルリチウムなど（これらに限定されるものではない。）のリチウム塩基で処理し、次に式ＲＣＨＯのアルデヒドで処理することで、式（７）の化合物に変換することができる。
【０１２７】
テトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、Ｘ５がホルミルである式（６）の化合物をトリメチル（トリフルオロメチル）シランおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することで、Ｒがトリフルオロメチルである式（７）の化合物が得られる。
【０１２８】
Ｘ５がＲ１Ｃ（Ｏ）−である式（６）の化合物を、メタノールおよびテトラヒドロフランの溶媒混合液中にて水素化ホウ素ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の還元剤と反応させることで、式（７）のアルコールに変換する。
【０１２９】
室温にてテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で、式（７）のアルコールをフタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートで処理することで、式（８）の化合物を得る。
【０１３０】
ほぼ室温から用いる溶媒のほぼ還流温度の温度でジクロロメタン、エタノールまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、式（８）の化合物をヒドラジンで処理することで、式（９）の１級アミンが得られる。
【０１３１】
ジクロロメタンなどの溶媒中における室温での式（９）の１級アミンのトリクロロアセチルイソシアネートとの反応と、これに続く触媒量の炭酸ナトリウムおよび水中のメタノール中での還流によって、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式（１０）の化合物が得られる。ほぼ室温でジクロロメタンなどの溶媒中にて式Ｒ１１ＮＣＯのイソシアネートで（９）を処理することで、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１１であり、Ｒ１１がアルキル、ハロアルキル、−Ｒ４および−アルキレニル−Ｒ４であり、Ｒ４は式（Ｉ）で定義の通りである式（１０）の尿素類を利用することができる。
【０１３２】
ジクロロメタンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、室温でのトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない。）の有機塩基存在下での式ＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ８のクロルギ酸エステルと式（９）の１級アミンとの反応によって、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である式（１０）のカーバメートが得られる。
【０１３３】
式（９）の１級アミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない。）の有機塩基の存在下に、このアミンを無水酢酸または式Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｘのアシルハライド（ＸはＢｒまたがＣｌであり、Ｒ８は式（Ｉ）で定義の通りである。）でアシル化することによっても誘導体化することができる。この反応は通常、ほぼ室温でジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で行う。
【０１３４】
Ｒ７が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である式（１０）のスルホンアミドは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない。）の有機塩基の存在下に式Ｒ８ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロライドで処理することで、式（９）の化合物から製造することができる。
【０１３５】
【化４６】
2009526868.tif 000029
【０１３６】
あるいは、Ａｒ２が未置換でありまたは式（Ｉ）で定義のように置換されているフェニルまたは単環式の６員ヘテロアリールであり、Ｙが−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ−であり、Ａｒ１、Ａｒ３およびＲは式（Ｉ）で定義の通りである式（８）の化合物は、図式３に示した方法に従って式（１１）のアルコールから製造することができる。Ｘ４がＣｌ、Ｂｒまたはトリフレートである式（１１）のアルコールは、購入することが可能であるか公知の方法を用いて製造することができる。室温でテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にてフタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートで処理すると、式（１１）の化合物は、式（１２）の化合物に変換することができる。式（４）の化合物の式（６）の化合物への変換について図式２に示した反応条件を用いるＸ４がＣｌ、Ｂｒまたはトリフレートである式（１２）の化合物のＸ３が−Ｓｎ（アルキル）３である式（４）の化合物との反応によって、式（８）の化合物が得られる。
【０１３７】
【化４７】
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【０１３８】
環Ａは式（Ｉ）で定義のフェニルまたは単環式６員ヘテロアリールであり、環Ｂは式（Ｉ）で定義の単環式５員もしくは６員シクロアルキルまたは複素環であり、Ｙが−Ｏ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ−であり、Ａｒ１、Ａｒ３およびＲ７は式（Ｉ）で定義の通りである式（１７）の化合物は、図式４に示した方法に従って製造することができる。
【０１３９】
Ｘ４がＢｒ、Ｃｌまたはトリフレートである式（１４）の化合物は、（ａ）メタノールおよびテトラヒドロフランの溶媒混合物中にて水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元して、Ｘ６がＯＨである式の化合物を得て、（ｂ）室温でテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にて、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと段階（ａ）の生成物を反応させることで、Ｘ４がＢｒ、Ｃｌまたはトリフレートであり、Ｘ６が＝Ｏである式（１３）の化合物から製造することができる。
【０１４０】
式（４）の化合物は、（ａ）式（１４）の化合物と反応させ、（ｂ）図式２に記載の反応条件を用いてフタルイミドの脱保護を行うことで、式（１６）のアミンに変換することができる。
【０１４１】
式（１６）のアミンはさらに、図式２に示した反応条件を用いて、それぞれ相当する尿素、カーバメート、アミドおよびスルホンアミドに誘導体化することができる。
【０１４２】
以下、ある種の好ましい実施形態との関連で本発明について説明するが、本発明の範囲はこれらによって限定されるものではない。それとは逆に本発明は、特許請求の範囲に包含され得る全ての代替物、修正および均等物を網羅するものである。反応条件、使用される溶媒および試薬の適切な操作ならびに合成経路の順序、反応条件と適合できない化学官能基の保護とその後の脱保護などの通常の実験は、本発明の範囲に包含される。式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の合成は、上記および下記の実施例における方法と同様の方法によって行うことができる。従って、好ましい実施形態を含む下記の実施例は、本発明の好ましい実施を説明するものであり、これら実施例はある種の好ましい実施形態を説明することを目的としたものであって、その手順および概念的側面の最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられているものを提供するために示されているものであることは明らかである。
【０１４３】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０６（アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada）が開発）によって命名したか、ＡＣＤ命名法に一致すると思われる名称を与えた。
【実施例】
【０１４４】
（実施例１）
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド
（実施例１Ａ）
４−イソプロポキシ−フェノール
ハイドロキノン（５５．７ｇ、０．５ｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（５７．５ｇ、０．３３ｍｏｌ）のエタノール溶液に、水酸化カリウム（７８．５ｇ、０．５ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えた。暗褐色溶液を１６時間還流した。溶液を濃縮し、残った水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、７０ｇを超える粗取得物を得て、これを塩化メチレンで磨砕し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルで精製して（５％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物２３．０ｇを得た（収率４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（ｄ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、６Ｈ）４．３０−４．５０（ｍ、１Ｈ）４．７８（ｓ、１Ｈ）６．６６−６．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５１（Ｍ−Ｈ）。
【０１４５】
（実施例１Ｂ）
２−（４−イソプロポキシ−フェノキシ）−チアゾール
実施例１Ａ（１５．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（１８．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド中混合物を、１６０℃で窒素下に６時間加熱した。これを冷却し、水で処理し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗取得物２７．５ｇを得て、これをシリカゲル（５％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物２１．５ｇを得た（収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３２−１．３６（ｍ、６Ｈ）１．３４（なし、６Ｈ）１．３４（なし、５Ｈ）４．４５−４．５７（ｍ、１Ｈ）６．７６（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−６．９３（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２０（ｍ、２Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
（実施例１Ｃ）
２−（４−イソプロポキシ−フェノキシ）−５−トリブチルスタンニル−チアゾール
実施例１Ｂ（２．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．４ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で滴下した。この温度で１時間攪拌後、塩化トリブチルスズ（３．０ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を、混合物にゆっくり加えた。褐色溶液を３時間攪拌しながら、昇温させて室温とした。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濃縮し、粗取得物を５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュカラムで精製して、標題化合物４．８５ｇを得た（収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７７−１．７４（ｍ、３３Ｈ）４．４０−４．６３（ｍ、１Ｈ）６．８４−６．９５（ｍ、２Ｈ）７．１２（ｓ、１Ｈ）７．１４−７．２３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例１Ｄ）
２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
４−ブロモ−α−メチルベンジルアルコール（３．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、フタルイミド（２．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。溶液を濃縮し、粗取得物をシリカゲル（１０％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物２．９３ｇを得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９０（ｄ、Ｊ＝１．３５Ｈｚ、３Ｈ）５．５２（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、１Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．４１−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ、２Ｈ）７．７６−７．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ４０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
（実施例１Ｅ）
２−（１−｛４−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１Ｃ（１．８５ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、実施例１Ｄ（１．１１ｇ、０．００３４ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル）ホスフィン（０．２３ｇ、０．０００２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を、シリカゲルで精製して（５％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）、生成物０．７ｇをオフホワイト固体として得た（収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、６Ｈ）１．９２（ｄ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、３Ｈ）４．４４−４．６０（ｍ、１Ｈ）５．５６（ｑ、Ｊ＝１．３５Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−６．９５（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．３６（ｓ、１Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．６６−７．７４（ｍ、２Ｈ）７．７６−７．８５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例１Ｆ）
１−｛４−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エタンアミン
実施例１Ｅ（０．６５ｇ、０．００１３ｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）混合液中溶液に、ヒドラジン１水和物（０．６６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に２時間還流した。白色懸濁液を冷却して室温とし、濃縮し、塩化メチレンに溶かし、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物０．４６ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３５（ｄ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、６Ｈ）１．３９（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、３Ｈ）４．１３（ｑ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、１Ｈ）４．４４−４．６２（ｍ、１Ｈ）６．８６−６．９８（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．４４（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７．７（Ｍ−１７）＋。
【０１５０】
（実施例１Ｇ）
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド
実施例１Ｆ（０．１５ｇ、０．０００４ｍｏｌ）および過剰のトリエチルアミン（２ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、過剰の無水酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）で反応停止後、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルで（５０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）精製して、標題化合物０．１２ｇを得た（収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、６Ｈ）１．４９（ｄ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、３Ｈ）２．００（ｓ、３Ｈ）４．４４−４．６０（ｍ、１Ｈ）５．０６−５．２０（ｍ、１Ｈ）５．６７（ｄ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−６．９７（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（実施例２）
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）尿素
実施例１Ｆ（０．１５ｇ、０．０００４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（０．０８ｍＬ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌し、濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液数滴とともに０．５時間還流した。混合物を冷却して室温とし、濃縮乾固し、メタノール（１５ｍＬ）および水（２ｍＬ）で磨砕して、標題化合物０．１５ｇ（収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２３−１．３４（ｍ、９Ｈ）４．５５−４．７５（ｍ、２Ｈ）５．４２（ｓ、２Ｈ）６．４４（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ、４Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３９７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（実施例３）
Ｎ−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセトアミド
（実施例３Ａ）
５−ブロモ−インダン−１−オール
５−ブロモインダノン（２．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合液中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、粗取得物２．１５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５７（ｓ、１Ｈ）１．８７−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．４０−２．５９（ｍ、１Ｈ）２．７３−２．８８（ｍ、１Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ、１Ｈ）５．１２−５．２５（ｍ、１Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．３２−７．４３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ４１６．０（Ｍ＋２０５）＋。
【０１５３】
（実施例３Ｂ）
２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−ブロモ−α−メチルベンジルアルコールに代えて実施例３Ａを用い、実施例１Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗取得物を、シリカゲルで精製して（１０％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物１．５５ｇを得た（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３９−２．６３（ｍ、２Ｈ）２．９０−３．０８（ｍ、１Ｈ）３．２９−３．４４（ｍ、１Ｈ）５．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、６．６２Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．２２−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．４４（ｓ、１Ｈ）７．６７−７．７７（ｍ、２Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例３Ｃ）
２−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１Ｄに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後、粗取得物をヘキサン（１００ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）で磨砕して、標題化合物を得た（収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２９−１．４０（ｍ、６Ｈ）２．４０−２．６６（ｍ、２Ｈ）２．９３−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．２８−３．４４（ｍ、１Ｈ）４．４４−４．６０（ｍ、１Ｈ）５．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、６．６２Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．６５−７．７６（ｍ、２Ｈ）７．７８−７．８７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例３Ｄ）
Ｎ−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセトアミド
実施例３Ｃ（１．９５ｇ、０．００３９ｍｏｌ）およびヒドラジン（１．９５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）のジクロロメタンおよびエタノール（１０．１）中混合物を３時間加熱還流した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタンに懸濁させ、再度濾過した。濾液を溶媒留去して、粗生成物１．５８ｇを得た。
【０１５６】
粗生成物（０．２ｇ、０．０００５５ｍｏｌ）および過剰のトリエチルアミン（２ｍＬ）のジクロロメタン溶液に、無水酢酸（過剰、１ｍＬ）を室温で加え、混合物を０．５時間攪拌した。溶媒除去後、粗取得物を酢酸エチルおよびヘキサンで磨砕して、生成物０．１ｇを黄褐色固体として得た（収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｄ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、６Ｈ）１．６８−１．８３（ｍ、１Ｈ）１．８６（ｓ、３Ｈ）２．３０−２．４４（ｍ、１Ｈ）２．７１−２．８５（ｍ、１Ｈ）２．８６−３．００（ｍ、１Ｈ）４．５５−４．６９（ｍ、１Ｈ）５．２４（ｑ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）６．９６−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
（実施例４）
Ｎ−（１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド
（実施例４Ａ）
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノール
５−ブロモインダノンに代えて３−アセチル−５−ブロモピリジンを用い、実施例３Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した（収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５４（ｔ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、３Ｈ）４．９５（ｑ、Ｊ＝６．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｔ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝２４．２７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
（実施例４Ｂ）
２−［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−ブロモ−α−メチルベンジルアルコールに代えて実施例４Ａを用い、実施例１Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した（８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９３（ｄ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、３Ｈ）５．５７（ｑ、Ｊ＝１．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．６６−７．７９（ｍ、２Ｈ）７．８０−７．９２（ｍ、３Ｈ）７．８８（なし、１Ｈ）７．９９−８．１１（ｍ、１Ｈ）８．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７９、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．７（Ｍ）＋。
【０１５９】
（実施例４Ｃ）
２−（１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１Ｄに代えて実施例４Ｂを用い、実施例１Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した（９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｄ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、６Ｈ）１．９５（ｄ、Ｊ＝１．３５Ｈｚ、３Ｈ）４．４７−４．６１（ｍ、１Ｈ）５．６０（ｑ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）６．８８−６．９８（ｍ、２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｓ、１Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ）７．７９−７．８６（ｍ、２Ｈ）７．８９（ｔ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８．２（Ｍ＋３３）＋。
【０１６０】
（実施例４Ｄ）
１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エタンアミン
実施例１Ｅに代えて実施例４Ｃを用い、実施例１Ｆに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｄ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、６Ｈ）１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、３Ｈ）１．６７（ｓ、２Ｈ）４．２２（ｑ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、１Ｈ）４．４６−４．６１（ｍ、１Ｈ）６．８９−６．９８（ｍ、２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．４７（ｓ、１Ｈ）７．７５（ｔ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
（実施例４Ｅ）
Ｎ−（１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド
実施例１Ｆに代えて実施例４Ｄを用い、実施例１Ｇに記載の方法に従って標題化合物を製造した（８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９（ｄ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、６Ｈ）１．３６（ｄ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、３Ｈ）１．８４（ｓ、３Ｈ）４．５５−４．７０（ｍ、１Ｈ）４．８７−５．０２（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｔ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．４４（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（実施例５）
メチル１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチルカーバメート
実施例４Ｄ（０．３２ｇ、０．０００９ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、過剰のジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）、次にクロルギ酸メチル（０．１３ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）で反応停止後、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルで（３０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）精製して、標題化合物０．２９ｇを得た（収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９（ｄ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、６Ｈ）１．３６（ｄ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、３Ｈ）３．５１（ｓ、３Ｈ）４．５５−４．８０（ｍ、２Ｈ）６．９７−７．０８（ｍ、２Ｈ）７．２６−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．８２−７．８９（ｍ、２Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．７１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６３】
（実施例６）
Ｎ−（１−｛５−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝エチル）−Ｎ′−メチル尿素
実施例４Ｄ（０．３２ｇ、０．０００９ｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、過剰のメチルイソシアネート（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）で反応停止後、溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して（７５％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物０．２８ｇを得た（収率７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９（ｄ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、６Ｈ）１．３４（ｄ、Ｊ＝０．９９Ｈｚ、３Ｈ）２．５１（ｄ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、３Ｈ）４．５５−４．７０（ｍ、１Ｈ）４．７１−４．８５（ｍ、１Ｈ）５．７２（ｑ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）６．４８（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）６．９６−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．７７−７．８１（ｍ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ４１３．１（Ｍ＋１）＋。
【０１６４】
（実施例７）
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド
（実施例７Ａ）
２−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４−ブロモ−α−メチルベンジルアルコールに代えて３−ブロモ−α−メチルベンジルアルコールを用い、実施例１Ｄに記載の方法に従って標題化合物を製造した（７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９０（ｄ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、６Ｈ）５．５２（ｑ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）７．６６−７．７４（ｍ、２Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３６３．９（Ｍ＋３４）＋。
【０１６５】
（実施例７Ｂ）
２−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１Ｄに代えて実施例７Ａを用い、実施例１Ｅに記載の方法に従って標題化合物を製造した（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｄ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、６Ｈ）１．９３（ｄ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、３Ｈ）４．４５−４．６０（ｍ、１Ｈ）５．５６（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−６．９７（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ、２Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ、１Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ、２Ｈ）７．７６−７．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（実施例７Ｃ）
１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エタンアミン
実施例１Ｅに代えて実施例７Ｂを用い、実施例１Ｆに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ３３７．７（Ｍ−１７）＋。
【０１６７】
（実施例７Ｄ）
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド
実施例１Ｆに代えて実施例７Ｃを用い、実施例１Ｇに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９（ｄ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、６Ｈ）１．３２（ｄ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、３Ｈ）１．８３（ｓ、３Ｈ）４．５４−４．６９（ｍ、１Ｈ）４．８３−４．９６（ｍ、１Ｈ）６．９６−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ、３Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）７．６９（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
（実施例８）
メチル１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチルカーバメート
実施例４Ｄに代えて実施例７Ｃを用い、実施例５に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９−１．３８（ｍ、９Ｈ）２．５１（ｄ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、３Ｈ）４．５３−４．８１（ｍ、２Ｈ）５．６５（ｑ、Ｊ＝４．６６Ｈｚ、１Ｈ）６．４０（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）６．９５−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．４６（ｍ、６Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２７−７．４９（ｍ、５Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．３（Ｍ＋１）＋。
【０１６９】
（実施例９）
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）−Ｎ′−メチル尿素
実施例４Ｄに代えて実施例７Ｃを用い、実施例６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９−１．３８（ｍ、９Ｈ）２．５１（ｄ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、３Ｈ）４．５３−４．８１（ｍ、２Ｈ）５．６５（ｑ、Ｊ＝４．６６Ｈｚ、１Ｈ）６．４０（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）６．９５−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２７−７．４９（ｍ、５Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７０】
（実施例１０）
Ｎ−（１−｛３−［２−（４−イソプロポキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）尿素
実施例１Ｆに代えて実施例７Ｃを用い、実施例２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２２−１．３６（ｍ、９Ｈ）４．５３−４．７９（ｍ、２Ｈ）５．４３（ｓ、２Ｈ）６．４７（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）６．９７−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ、３Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１７１】
（実施例１１）
メチル１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチルカーバメート
（実施例１１Ａ）
２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール
４−メトキシフェノール（５．５０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、２−ブロモチアゾール（６．６４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（６．６０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中混合物を加熱して１６０℃として５時間経過させた。反応混合物を水に投入し、エーテルで抽出した。エーテル層を１０％ＮａＯＨと次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（６．０３ｇ、７３％）。
【０１７２】
（実施例１１Ｂ）
２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール
実施例１１Ａ（３．２７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、６．５０ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１時間攪拌した。次に、トリブチルスズクロライド（４．４０ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を−７８℃で加えた。ドライアイス浴を外し、混合物を１時間攪拌した。水（１００ｍＬ）で反応停止した。水層をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（７．０７ｇ、９２％）。
【０１７３】
（実施例１１Ｃ）
２−（１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例１１Ｂ（２．２１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および実施例１Ｄ（１．４７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。混合物を終夜６０℃で攪拌した。混合物を水に投入した。水層を酢酸エチル／エーテル混合物で抽出し、それを水、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン勾配（０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（１．５６ｇ、７７％）。
【０１７４】
（実施例１１Ｄ）
１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エタンアミン
実施例１１Ｃ（７７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン・１水和物（５４０μＬ、１１．１ｍｍｏｌ、６．６当量）を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレンに再度溶かし、それを濾過し、濾液を濃縮して標題化合物（６１５ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１７５】
（実施例１１Ｅ）
メチル１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチルカーバメート
実施例１１Ｄ（（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにクロルギ酸メチル（６７μＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配（０％から３０％）で溶離を行うシリカゲルで直接精製して、標題化合物を得た（１１２ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９１−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
（実施例１２）
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）尿素
実施例１１Ｄ（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにトリクロロアセチルイソシアネート（５０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、メタノール（１０ｍＬ）および触媒量のＮａ２ＣＯ３を加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮した。反応混合物を、酢酸エチル：ヘキサン勾配（０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（４２ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
（実施例１３）
Ｎ−（１−｛４−［２−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド
実施例１１Ｄ（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに無水酢酸（１００μＬ、１．０６ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン勾配（０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルで直接精製して、標題化合物を得た（１０９ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．７７−４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
以上の詳細な説明および添付の実施例は説明のみを目的とするものであり、添付の特許請求およびそれらの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものではないことは明らかである。本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関連するものなど（これらに限定されるものではない。）の各種の変更および修正を行うことが可能である。
【国際調査報告】
2009526868.tif 000052
2009526868.tif 000053
2009526868.tif 000054