(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種のＰＫＣ阻害剤、特にインドリルマレイミド誘導体、および少なくとも１種のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤を含む医薬組合せ、ならびに、例えば、自己免疫疾患、例えば、Ｉ型糖尿病およびそれらと関連する障害、または移植拒絶反応を予防または処置するためのこのような組合せの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種のＰＫＣ阻害剤、および、
ｂ）少なくとも１種のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤
を含む、医薬組合せ。
【請求項２】
薬剤ａ）が本明細書に記載されている式ＩおよびＩＩの化合物、その薬学的に許容される塩または水和物、本明細書に記載されている式ＩＩＩの化合物、その薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物から選択されるＰＫＣ阻害剤である、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項３】
薬剤ｂ）がＣＴＬ／ＬおよびＨＴ−２細胞でのＩＬ−２依存増殖アッセイならびにヒト末梢血単核細胞でのＩＬ−２依存増殖アッセイにおいて、ＩＣ５０値＜５μＭを有するＪＡＫ３キナーゼ阻害剤である、請求項１または２に記載の医薬組合せ。
【請求項４】
薬剤ｂ）が本明細書に記載されている式ＩＶからＶＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項５】
薬剤ａ）が遊離形もしくは薬学的に許容される塩形もしくは水和物形態の、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン；または３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン；３−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−［１−｛（１−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル］−ピロール−２，５−ジオンもしくは３−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であり；ここで、好ましくは薬剤ａ）が３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの酢酸塩である、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項６】
ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤ｂ）が遊離形または薬学的に許容される塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピノニトリルまたは請求項５で定義されている式ＸＶＩＩの化合物である、請求項１または５に記載の医薬組合せ。
【請求項７】
ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤ｂ）が遊離形または薬学的に許容される塩形のＣＰ−６９０，５５０である、請求項１または５に記載の医薬組合せ。
【請求項８】
自己免疫疾患もしくは障害、または細胞、組織もしくは臓器移植片拒絶反応を処置または予防するための方法において使用するための、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項９】
自己免疫疾患もしくは障害、または細胞、組織もしくは臓器片移植拒絶反応を処置または予防するための薬剤またはキットの製造において使用するための、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項１０】
処置を必要とする対象の自己免疫疾患もしくは障害、または細胞、組織もしくは臓器片移植拒絶反応を処置または予防するための方法であって、治療有効量の少なくとも１種のＰＫＣ阻害剤および少なくとも１種のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤を、例えば、同時にまたは連続して、該対象へ共投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種のＰＫＣ阻害剤、特にインドリルマレイミド誘導体、および少なくとも１種のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤を含む医薬組合せ、ならびに、例えば、自己免疫疾患における、例えば、Ｉ型糖尿病およびそれらと関連する障害の予防または処置における、または移植におけるこのような組合せの使用に関する。
【０００２】
本発明は、さらに少なくとも１種のＰＫＣ阻害剤および少なくとも１種のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤を含む医薬組合せにおける、ならびに、例えば、自己免疫疾患、例えば、Ｉ型糖尿病およびそれらと関連する障害の予防または処置における、または移植における、このような組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
臓器移植および自己免疫疾患患者に対する多数の処置選択肢があるにもかかわらず、有効なおよび安全な免疫抑制剤の要求および組合せ治療におけるそれらの優先使用の要求がまだある。
【発明の開示】
【０００４】
今回、例えば、下記に定義されている少なくとも１種のＰＫＣ阻害剤およびＪａｎｕｓキナーゼ３（ＪＡＫ３）キナーゼ阻害剤を含む組合せが、自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病およびそれらと関連する障害、または移植拒絶反応における有益な効果を有することを見いだした。
【０００５】
本発明のＰＫＣ阻害剤はスタウロスポリン類似体またはマレイミド誘導体であってよい。例えば、それらは式Ｉ
【化１】
2009530331.tif 000002
〔式中、Ｒｐｋは芳香族環、例えば芳香族ヘテロ環であり、所望により他の環、例えば他の芳香族環、所望により芳香族ヘテロ環に縮合しており；Ｒｐｋおよび該縮合環は所望により置換されていてもよく；そして環ＡおよびＢは所望により置換されていてもよい〕
で示されるものである。
【０００６】
適当なＰＫＣ阻害剤の例は、例えば：
−ＥＰ１３３７５２７Ａ１およびＥＰ１４９０３５５Ａ１に記載されている化合物、例えば式ＩＩ
【化２】
2009530331.tif 000003
〔式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２により置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＲｂはＨ；またはＣ１−４アルキルであり；そして、
Ｒは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）
【化３】
2009530331.tif 000004
｛式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４のそれぞれはＯＨ；ＳＨ；ヘテロ環式基；Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式基を形成するＮＲ１６Ｒ１７；または、式α
−Ｘ−Ｒｃ−Ｙ      （α）
（式中、Ｘは直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８であり、ここでＲ１８はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＲｃはＣ１−４アルキレン、または、１個のＣＨ２は、ＲｘおよびＲｙの一方がＨであり、もう一方がＣＨ３であるか、ＲｘおよびＲｙのそれぞれがＣＨ３であるか、またはＲｘおよびＲｙが一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するＣＲｘＲｙにより置換されているＣ１−４アルキレンであり、そして、
Ｙは末端炭素原子に結合しており、ＯＨ、ヘテロ環式基および−ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、ここでＲ１９およびＲ２０のそれぞれは独立して所望により末端炭素原子でＯＨにより置換されているＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１９およびＲ２０は結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式基を形成する）
で示されるラジカルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ’１５のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２またはＣＮであり；
Ｅは−Ｎ＝であり、そしてＧは−ＣＨ＝であるか、またはＥは−ＣＨ＝であり、そしてＧは−Ｎ＝のいずれかである｝
で示されるラジカルであり、
環Ａは所望により置換されていてもよい〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
【０００７】
−式（ＩＩＩ）
【化４】
2009530331.tif 000005
〔式中、
Ｒ４１は式（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）
【化５】
2009530331.tif 000006
｛式中、ｖおよびｗのそれぞれは独立して１、２、３または４であり；
ｓは０、１、２または３であり；
ｔは１または２であり；
ｕは０または１であり；そして
Ｒ４１２は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アセチル、アリール、−ＣＨ（アリール）２、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（アルコキシカルボニル））ＮＨ（アルコキシカルボニル（alkyoxycarbonyl））、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはヘテロシクリルである｝で示される基であり；
Ｒ’４１は水素、Ｃ１−４アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、
Ｒ４２およびＲ’４２のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３であり；
Ｒ４３は水素またはＣＨ３ＣＯ−であり；そして、
Ｒ４４、Ｒ’４４、Ｒ４５、Ｒ’４５、Ｒ４６、Ｒ’４６、Ｒ４７およびＲ’４７のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、またはＳ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである〕
で示される化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【０００８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は当分野で既知のとおり、例えば、ＵＳ６，６４５，９７０またはＥＰ１４９０３５５Ａ１（式ＩＩの化合物に対して）、ＥＰ１４９０３５５Ａ１（式ＩＩの化合物に対して）、ＵＳ５，５４５，６３６（式ＩＩＩの化合物に対して）に記載されているとおりに合成できる。
【０００９】
本発明のＰＫＣ阻害剤はＰＫＣのいくつかのアイソフォームを阻害でき、特にそれらは特定のＰＫＣアイソフォームを選択的に阻害でき、すなわち選択的なＰＫＣ阻害剤、すなわちアイソザイム特異的なＰＫＣ阻害剤である。好ましくは、本発明のＰＫＣ阻害剤は既知のＰＫＣアイソフォーム（α、β１、β２、γ）および新規のＰＫＣアイソフォーム（ε、η、δ、θ）から選択され、より好ましくはα、β（β１およびβ２アイソフォーム）およびθＰＫＣアイソフォームから選択されるＰＫＣアイソフォームを選択的に阻害することができる。本発明の好ましいＰＫＣ阻害剤は選択的にＰＫＣのα、β、および所望によりθアイソフォームを阻害することができる。
【００１０】
例えば、本発明のＰＫＣ阻害剤は、１種またはそれ以上のＰＫＣアイソフォーム、例えばＰＫＣαまたはＰＫＣα、βおよび所望によりθに対して、他のＰＫＣアイソフォームの少なくとも２０倍、例えば１００、５００、１０００または２０００倍の選択性を有し得る。
【００１１】
本発明のＰＫＣ阻害剤のＰＫＣ阻害活性は同種混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイで測定できる。ＭＬＲアッセイは、既知の方法、例えばＥＰ１３３７５２７Ａ１に記載されているとおりの、例えばマウスまたは（of）ヒトＭＬＲアッセイにしたがって行うことができる（ＭＬＲアッセイに関する内容を出典明示により本明細書に包含させる）。
【００１２】
好ましい態様において、本発明のＰＫＣ阻害剤は、上記アッセイにおいて、例えばαおよびβ、および所望によりθのＰＫＣアイソフォームに対して、１μＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。
【００１３】
式ＩＩにおいて、すべてのアルキルまたは例えばアルコキシにおけるアルキル部分は、直鎖または分岐鎖であってよい。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌであってよい。すべてのアリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであってよい。
Ｒｐｋ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹの、または、各々、ＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成されるヘテロ環式基は、所望により置換されている、１または２個の好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から８、好ましくは５から８員、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環を意味する。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹの、または、各々、ＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成されるヘテロ環式基の適当な例は、所望により置換されている、例えばモノもしくはポリ置換されている、例えばピリジル、例えば３−もしくは４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−もしくは４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、例えば１−ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルを含む。
Ｒ１１のヘテロ環式基の適当な例は、例えば４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イルを含む。
【００１５】
ヘテロ環式基が置換されているとき、これは１個またはそれ以上の環炭素原子、および／または、存在するとき環窒素原子上であり得る。環炭素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−４アルキル、例えばＣＨ３；所望によりさらにＣ１−４アルキルにより置換されているＣ３−６シクロアルキル、例えばシクロプロピル；式
【化６】
2009530331.tif 000007
〔式中、ｐは１、２または３、好ましくは１である〕で示される部分；ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；またはピロリジニルを含む。環窒素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−６アルキル；アシル、例えばＲ’ｘ−ＣＯ〔式中、Ｒ’ｘは、所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはアミノにより置換されている、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル、例えば、ホルミルである〕；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル、例えばベンジル；例えば上記のとおりのヘテロ環式基、例えば１または２個の窒素原子を含む芳香族ヘテロ環式基；または式β
−Ｒ２１−Ｙ’        （β）
〔式中、Ｒ２１はＣ１−４アルキレンまたはＯにより中断されているＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ’はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である〕で示される残基である。
【００１６】
式ＩＩにおいて、Ｏにより中断されているＣ２−４アルキレンは、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。
式ＩＩにおいて、環状窒素上の置換基がヘテロ環式基であるとき、それは１または２個の好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５または６員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環であり得る。例は、例えば３−もしくは４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−もしくは４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルを含む。
式ＩＩにおいて、Ｒａが置換Ｃ１−４アルキルであるとき、該置換基は好ましくは末端炭素原子上である。
【００１７】
環Ａが置換されているとき、それはモノ−もしくはポリ置換、好ましくはモノ置換であり、該置換基（複数も可）は例えばハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、例えばＯＣＨ３、Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２およびＣＮからなる群から選択され得る。例えば、環Ａは式
【化７】
2009530331.tif 000008
〔式中、
ＲｄはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはハロゲンであり；そして
ＲｅはＯＨ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＣ１−４アルキル；またはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２である。
好ましくはＲｄが１位であり；好ましくはＲｅが３位である〕で示される残基であり得る。
ＲｃがＣＲｘＲｙにより置換されているＣＨ２を有するとき、それは好ましくはＹを担持するＣＨ２である。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹの、または、各々、ＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成されるヘテロ環式基の例は、例えば式（γ）
【化８】
2009530331.tif 000009
〔式中、
環Ｄは５、６もしくは７員飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｘｂは−Ｎ−、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃは−Ｎ＝、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ’＝または−ＣＨＲｆ’−であり、ここで、Ｒｆは環窒素原子に対して上記の置換基であり、そしてＲｆ’は環炭素原子に対して上記の置換基であり；
Ｃ１とＣ２間の結合は飽和または不飽和であり；
Ｃ１およびＣ２のそれぞれは、独立して、所望により１または２個の環炭素原子に対して示されるものの中から選択される置換基により置換されている炭素原子であり；そして、
Ｃ３とＸｂ間およびＣ１とＸｂ間のそれぞれの線は、５、６または７員環Ｄを得るために必要である炭素原子の数を示す〕
で示される残基を含む。
【００１９】
式（γ）の好ましい残基は、環Ｄが所望により示されているとおりのＣ−および／またはＮ−置換されている１，４−ピペラジニル環を形成する１個である。
式（γ）の残基の代表例は、例えば３−もしくは４−ピリジル；ピペリジン−１−イル；１−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−ピペリジル；モルホリン−４−イル；イミダゾリル；ピロリジニル；１−ピペラジニル；２−Ｃ１−４アルキル−もしくは−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；３−Ｃ１−４アルキル−もしくは−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；２，２−もしくは３，５−もしくは２，５−もしくは２，６−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；３，４，５−トリ−（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−フェニル−もしくは−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−もしくは−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−Ｃ１−４アルキル−もしくは−３，３−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ホルミル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１−ピペラジニル；４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イルまたは４−Ｎ−Ｃ１−４アルキル−１−ホモピペラジニルである。
【００２０】
式ＩおよびＩＩの化合物は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１もしくはＲ１４および／またはＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３もしくはＲ１５が酸付加塩を形成できる所望により置換されているアミノ基またはヘテロ環式基を含むとき、遊離形、または、例えば有機酸または無機酸、例えば、塩酸、酢酸との塩形、例えば付加塩形で存在し得る。
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物が光学異性体、ラセミ化合物またはジアステレオ異性体の形態で存在できると理解すべきである。例えば、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹの、または、各々、ＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成されるヘテロ環式基の置換基を担持する環炭素原子が不斉炭素原子であり、Ｄ−またはＬ−配置を有すこともある。本発明は、すべての光学異性体およびそれらの混合物を包含すると理解すべきである。同様の考え方を、述べている不斉炭素原子を示す出発物質にも適用する。
【００２１】
式ＩＩの化合物において、下記定義が、個別にまたはすべての部分的な組合せにおいて好ましい：
１．ＲａはＨまたはＣＨ３である；
２．ＲｂはＨである；
３．環Ａは非置換であるか；または７位がメチルにより置換されている；
４．ＮＲ１６Ｒ１７により形成される好ましいヘテロ環式基は、例えば、所望により、例えばＣ１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−６シクロアルキル、１または２個の窒素原子を含む芳香族ヘテロ環式基、例えばピリジルまたはピリミジン−２−イル、または上記定義の式βの残基によりＮ置換されている、および／または所望により、例えば２、および／または３および／または５および／または６および／または２，２または３，３位が例えばＣＨ３により、または、例えば２または３位が式
【化９】
2009530331.tif 000010
で示される部分によりＣ置換されているピペラジン−１−イル；所望により、例えば４位がＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２またはピペリジン−１−イルにより、または３位が、例えばＯＨまたはＮＨ２によりＣ置換されているピペリジン−１−イル；または所望により３位がＯＨまたはＮＨ２によりＣ置換されているピロリジニルである；
５．Ｒ１８はＨまたはＣＨ３である；
６．ＲｃはＣ１−４アルキレンまたは、末端ＣＨ２がＣＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙは一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する）により置換されているＣ１−４アルキレンである；
７．ＸはＯである；
８．式（α）の残基は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙである；
【００２２】
９．Ｒ１９およびＲ２０のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、末端炭素原子がＯＨにより置換されているＣ１−４アルキル、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、またはシクロプロピルである；
１０．ＮＲ１９Ｒ２０により形成される好ましいヘテロ環式基は、例えば所望によりＣ１−４アルキルまたは式βの残基によりＮ置換されているピペラジン−１−イル；ピペリジン−１−イル；１−（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジン−３−イル；３−もしくは４−ピリジル；イミダゾリル；ピロリジニル；またはモルホリン−４−イルである；
１１．Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４のそれぞれは、独立して、１−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；４−メチル−１−ホモピペラジニル；４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル；または−Ｘ’−Ｃ１、２または３−アルキレン−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、Ｘ’は直接結合、ＯまたはＮＨである）である；
１２．式（ａ）の残基において、Ｒ２およびＲ３のそれぞれはＨであるか、またはＲ２およびＲ３の一方がＨであり他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；
１３．式（ａ）の残基において、Ｒ２はＯＨである；
１４．式（ｂ）の残基において、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨであるか、またはＲ５およびＲ６の一方がＨであり他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；
１５．式（ｂ）の残基において、Ｒ４は式（α）の残基またはＮＲ１６Ｒ１７である；
１６．式（ｄ）の残基において、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＨであるか、またはＲ９およびＲ１０の一方がＨであり他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；好ましくはＲ１０がＨでありＲ９が５、６、７または８位、好ましくは６位である；
【００２３】
１７．式（ｄ）の残基において、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＨであり、Ｒ８が所望により置換されているピペラジンであり、例えばＲ８が４−メチル−ピペラジン−１−イルである；
１８．式（ｅ）の残基において、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれはＨである；
１９．式（ｅ）の残基において、Ｒ１２およびＲ１３の一方がＨであり他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３である；
Ｅが−Ｎ＝であり、そしてＧが−ＣＨ＝であるとき、好ましくはＲ１３はＨであり、そしてＲ１２は６または７位である；
Ｅが−ＣＨ＝であり、そしてＧが−Ｎ＝であるとき、好ましくはＲ１３はＨであり、そしてＲ１２は７位である；
２０．式（ｅ）の残基において、Ｒ１２およびＲ１３のそれぞれはＨである；Ｅは−ＣＨ＝であり、そしてＧは−Ｎ＝である、Ｒ１１は４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル；または３位がメチルまたはエチルにより、所望により４位がメチルにより置換されているピペラジン−１−イルである、
２１．式（ｆ）の残基において、Ｒ１５は、例えば５または６位において、Ｈ、ＣＨ３またはＣｌである；
２２．式（ｆ）の残基において、Ｒ’１５は、例えば５位において、ＨまたはＣＨ３、好ましくはＨである；
２３．Ｒは式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の残基である。
【００２４】
式ＩＩＩの化合物において、下記定義が好ましい：
Ｒ４４、Ｒ’４４、Ｒ４５、Ｒ’４５、Ｒ４６、Ｒ’４６、Ｒ４７およびＲ’４７のそれぞれは水素であり；
Ｒ４１は
【化１０】
2009530331.tif 000011
〔式中、ｓ’は０であり、そしてＲ’４１２は水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはｓ’は１であり、そしてＲ’４１２はピリジル、好ましくは２−ピリジルである〕で示される化合物であり、そして、
Ｒ４１’はＨ；またはＣ１−４アルキルである。
【００２５】
式ＩＩの好ましい化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば酢酸塩形の３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン（以下、化合物Ａと称する）、３−（１．Ｈ．−インドル−３−イル）−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン（以下、化合物Ｂと称する）、３−［３−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｃ）である。
式ＩＩの好ましい化合物は、３−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−［１−｛（１−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドル−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｄ）、３−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−ピロール−２，５−ジオン（化合物Ｅ）、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である。
【００２６】
ＪＡＫ３はＴおよびＢ細胞において主に発現している酵素であり、Ｔ細胞成長および機能において重要な役割を果たす。ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤は、下記アッセイにおいて例えば＜５μＭ、好ましくは＜１μＭ、より好ましくは＜０．１μＭのＩＣ５０値を有する化合物である：
ＣＴＬ／ＬおよびＨＴ−２細胞でのインターロイキン−２（ＩＬ−２）依存増殖アッセイ
ＩＬ−２依存マウスＴ細胞系ＣＴＬ／ＬおよびＨＴ−２を１０％のＦｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  Ｉ（HyClone）、５０μＭの２−メルカプトエタノール（31350-010）、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Gibco 15750-037）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Gibco 11360-039）、非必須アミノ酸（Gibco 11140-035;100x）および２５０Ｕ／ｍｌのマウスＩＬ−２（Genzyme基準にしたがって５０’０００Ｕ／ｍｌのマウスＩＬ−２を含むトランスフェクト細胞を含むＸ６３−Ａｇ８の上清）を補ったＲＰＭＩ１６４０（Gibco 52400-025）中で培養する。培養物を週に２回、１：４０に分ける。
使用前に、細胞をマウスＩＬ−２を含まない培地で２回洗浄する。増殖アッセイを、５０Ｕ／ｍｌのマウスＩＬ−２を含む培地中の試験化合物の適当な希釈物を含む平底９６−ウェル組織培養プレート中で４０００個のＣＴＬ／Ｌ細胞／ウェルまたは２５００個のＨＴ−２細胞／ウェルにおいて実施する。ＣＴＬ／Ｌ培養を３７℃で２４時間インキュベートし、そしてＨＴ−２培養を４８時間インキュベートする。１μＣｉ  ３Ｈ−チミジンの添加およびさらに一晩インキュベーション後、細胞を繊維フィルター上に回収し、そして放射能分析でカウントする。
【００２７】
ヒト末梢血単核細胞のインターロイキン−２依存増殖
ヒト末梢血単核細胞を未知のＨＬＡ型（Blutspendezentrum, Kantonsspital, Basel, Switzerland）を有するバフィーコートからＦｉｃｏｌｌで単離する。細胞は使用するまで液体窒素中でクリオチューブ（Nunc）内で２×１０７細胞／ｍｌ（９０％のＦＣＳ、１０％のＤＭＳＯ）を維持する。
細胞を、コースターのフラスコ中、Ｎａ−ピルビン酸（１ｍＭ；Gibco）、ＭＥＭ非必須アミノ酸およびビタミン（Gibco）、２−メルカプトエタノール（５０μＭ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ゲンタマイシンおよびペニシリン／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ；Gibco）、バクトアスパラギン（２０□ｇ／ｍｌ；Difco）、ヒトインスリン（５□ｇ／ｍｌ；Sigma）、ヒトトランスフェリン（４０□ｇ／ｍｌ；Sigma）、選択されたウシ胎仔血清（１０％、Hyclone Laboratories, Logan, UT）および１００μｇ／ｍｌのフィトヘマグルチニンを補ったＲＰＭＩ１６４０（Gibco, Pacely, England）を含む培養培地中７×１０５細胞／ｍｌの濃度で、４日間３７℃で加湿ＣＯ２（７％）インキュベーター中でインキュベートする。細胞を１０％のＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で２回洗浄し、そして２時間インキュベートする。遠心後、細胞をインターロイキン−２（Chiron  ２００Ｕ／ｍｌ）を含む上記培養培地（フィトヘマグルチニンなし）に取り、試験化合物の適当な濃度の存在下で平底９６−ウェル組織培養プレート（Costar #3596）中に５×１０４細胞／０．２ｍｌの濃度でトリプリケートとして分配し、そして３７℃で７２時間インキュベートする。３Ｈ−チミジン（１μＣｉ／０．２ｍｌ）を培養の最後の１６時間に加える。次に細胞を回収し、シンチレーションカウンターでカウントする。
【００２８】
適当なＪＡＫ３キナーゼ阻害剤は、例えば下記を含む、
遊離形または薬学的に許容される塩形の、
−ＵＳＰ２００３／００７３７１９Ａ１に記載されている化合物、例えば式ＩＶ
【化１１】
2009530331.tif 000012
〔式中、
Ｒ２ｊおよびＲ３ｊのそれぞれは、独立して、Ｈ、アミノ、ハロゲン、ＯＨ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＦ３、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は、所望により１から３個のハロゲン、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキルまたはＣ６−１０アリールから選択される基により置換されている）からなる群から選択されるか；またはＲ２ｊおよびＲ３ｊのそれぞれは、独立して、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１０アリールスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ−ＣＯ−、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルまたはＣ６−１０アリール（ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は、所望により１から３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、Ｃ５−９ヘテロ−シクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ６−１０アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ５−９ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−−ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリールまたはＣ２−９ヘテロシクロアルキルにより置換されている）である〕で示される化合物；例えばメチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２−，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］ピペリジン−１−イル｝−ブタ−３−イニル−オン；１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロール−ｏ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ’−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；または（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
【００２９】
−ＷＯ０１／０４２２４６に記載されている化合物、例えば式ＩＶｂ
【化１２】
2009530331.tif 000013
で示されている化合物；
−ＷＯ０２／０９２５７１に記載されている化合物、例えば式Ｖ
【化１３】
2009530331.tif 000014
〔式中、
Ａｒ１はフェニル、テトラヒドロナフテニル、インドリル、ピラゾリル、ジヒドロインデニル、１−オキソ−２，３−ジヒドロインデニルまたはインダゾリルから選択され、これらそれぞれは、所望により１個またはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＯ２Ｒ８ｋ、ＣＯＮＲ９ｋＲ１０ｋ、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−ＮＲ８ｋ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲ８−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−ＣＯＮＲ９ｋＲ１０ｋ、ＮＲ８ｋＣＯＣ１−８アルキル、Ｃ１−８チオアルキル、Ｃ１−８アルキル（それ自体は所望により１個またはそれ以上のＯＨまたはシアノまたはフッ素により置換されている）またはＣ１−８アルコキシから選択される基により置換されていてもよく；
ＸｋはＮＲ３ｋまたはＯであり；ｎｋは０または１であり；
Ｒｋ基はそれぞれ独立して水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１ｋおよびＲ２ｋのそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｙｋ（ＣＲ１１ｋ２）ｐｋＮＲ４ｋＲ５ｋ、Ｙｋ（ＣＲ１１ｋ２）ｐｋＣＯＮＲ４ｋＲ５ｋＹｋ（ＣＲ１１ｋ２）ｐｋＣＯ２Ｒ６ｋ、Ｙｋ（ＣＲ１１ｋ２）ｐｋＯＲ６ｋ；Ｙｋ（ＣＲ１１ｋ２）ｐｋＲ６ｋから選択されるか；またはＲ１ｋおよびＲ２ｋは一緒になって−ＯＣＨＯ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１１ｋはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；ｐｋは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ３ｋはＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｙｋは酸素、ＣＨ２またはＮＲ７ｋであり；
Ｒ４ｋおよびＲ５ｋのそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキルであるか、またはＲ４ｋおよびＲ５ｋはそれらが結合している窒素原子と一緒に所望によりさらなるＯ、ＳまたはＮＲ６ｋを含む４−から７−員飽和もしくは芳香族ヘテロ環式環系を形成するか、またはＲ４ｋおよびＲ５ｋの一方がＨまたはＣ１−８アルキルであり、そして他方が所望によりさらなるＯ、ＳまたはＮ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式環系であり；
Ｒ６ｋはＨ、Ｃ１−８アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ７ｋはＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ８ｋはＨまたはＣ１−８アルキルであり；Ｒ９ｋおよびＲ１０のそれぞれは独立して、水素またはＣ１−８アルキルである〕で示される化合物；
【００３０】
−ＵＳ２００２／００５５５１４Ａ１に記載されている化合物、例えば式ＶＩ
【化１４】
2009530331.tif 000015
〔式中、
ＸｏはＮＨ、ＮＲ１１ｏ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２またはＲ１１ｏＣＨであり；
Ｒ１１ｏはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイルであり；
Ｒ１ｏからＲ８ｏのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオであり；ここで、Ｒ１ｏ−Ｒ５ｏの２つが結合しているフェニル環と一緒に所望により縮合環、例えば、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル環を形成でき；そしてさらにＲ１ｏ−Ｒ５ｏの２個の隣接した基により形成される環は所望により１、２、３または４個のハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオにより置換されていてよい；ただし、少なくとも１個のＲ２ｏ−Ｒ５ｏはＯＨであり、そして、
Ｒ９ｏおよびＲ１０ｏのそれぞれは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルカノイルであるか；またはＲ９ｏおよびＲ１０ｏは一緒にメチレンジオキシである〕
で示される化合物；
【００３１】
−ＷＯ０４／０５２３５９に記載されている化合物、例えば式ＶＩＩ
【化１５】
2009530331.tif 000016
〔式中、ｎｐは１、２、３、４または５であり；
Ｒ１ｐはＨ、ＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；そして
Ｒ３ｐはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である〕
で示される化合物。
【００３２】
式ＩＶからＶＩＩの化合物は、遊離形もしくは塩形で存在できる。式ＩＶからＶＩの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との付加塩、例えば、塩酸塩、有機酸との塩、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、または適当なとき、金属との塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アミンとの塩、例えば、トリエチルアミン塩および二塩基アミノ酸との塩、例えば、リシンとの塩を含む。
【００３３】
式ＩＶからＶＩＩの化合物が分子内に１個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、本発明は、様々な光学異性体、ならびにラセミ化合物、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物を包含するものと理解されるべきである。式ＩＶからＶＩＩの化合物が二重結合を含むとき、該化合物はシスもしくはトランス配置またはそれらの混合物として存在できる。
【００３４】
式ＩＶにおいて、Ｃ６−１０アリールはフェニルまたはナフチルである。Ｃ２−９ヘテロシクロアルキルは、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシ、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどであり得る。このような基はＣまたはＮ原子により結合するであろう。Ｃ２−９ヘテロアリールは、例えばフリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル（isothizolyl）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジニル、キノリニル、プテリジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどであり得る。このような基はＣまたはＮ原子により結合するであろう。
【００３５】
好ましいＪＡＫ３キナーゼ阻害剤は、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、および、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、または遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩の式ＩＶｂの化合物（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）または式ＶＩＩの化合物を含む。
【００３６】
特許出願が引用されたそれぞれの場合において、その化合物に関連する主題発明を、引用により本願の一部とする。同様に、それらの薬学的に許容される塩、対応するラセミ化合物、ジアステレオ異性体、光学異性体、互変異性体ならびに存在するとき上記化合物の対応する結晶変態、例えば溶媒和物、水和物および多形（これらはそれらの中に開示されている）を含む。本発明の組合せにおける活性成分として使用される化合物は、それぞれ、引用文献において記載されたように製造および投与され得る。また、２種またはそれ以上の別々の上記活性成分の組合せも本発明の範囲内である、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せは３種またはそれ以上の活性成分を含み得る。
【００３７】
本発明の特定の発明にしたがって、下記を提供する、
１．ａ）少なくとも１種のＰＫＣ阻害剤、および、
ｂ）少なくとも１種のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤
を含む、医薬組合せ。
２．処置を必要とする対象の自己免疫疾患もしくは障害、または細胞、組織もしくは臓器移植片拒絶反応を処置または予防するための方法であって、治療有効量の少なくとも１種のＰＫＣ阻害剤および少なくとも１種のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、好ましくは例えば上記のとおりの少なくとも１種のＪＡＫ３キナーゼ阻害剤を、例えば、同時にまたは連続して、該対象へ共投与することを含む方法。
【００３８】
自己免疫疾患の例は、例えばサルコイドーシス、類繊維肺（fibroid lung）、特発性間質性肺炎、閉塞性気道疾患、例えば、喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息（例えば遅発性喘息および気道過敏性）、気管支炎、例えば、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびそれに関連する合併症、成人発症ＩＩ型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド−抵抗性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐性角膜、角膜内皮ジストロフィ、角膜白斑、眼球天疱瘡、ムーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重症眼球内炎症、粘膜もしくは血管の炎症、例えば、ロイコトリエンＢ４−介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性腸炎、腎臓疾患、例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール疾患および神経根障害から選択される神経疾患、膠原疾患、例えば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群、慢性自己免疫性肝臓疾患（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックもしくは無酸素に起因する壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎および肝硬変、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性上皮小体機能低下症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症もしくはリウマチ熱を含む。
【００３９】
移植拒絶反応なる用語は、例えば、膵島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気道または食道の細胞、組織または固形臓器の同種もしくは異種移植の急性または慢性拒絶反応、または移植片対宿主疾患を意味する。慢性拒絶反応は、また移植片血管疾患または移植片血管障害とも呼ばれる。
【００４０】
３．例えば上記２）の下に定義されている方法において使用するための投与に対する指示書をさらに含んでもよいキットの形態における、上記１）の下に定義されている医薬組合せ。
４．上記２）の下に定義されている方法において使用するための薬剤の製造における使用のための上記１）の下に定義されている医薬組合せ。
【００４１】
上記方法における本発明の有用性は、例えば下記の方法にしたがって動物試験方法ならびに臨床試験で証明できる。
【実施例】
【００４２】
Ａ．ラット心臓移植
使用した種の組み合わせ：オスのＬｅｗｉｓ（ＲＴ１ハプロタイプ）およびＢＮ（ＲＴ１ハプロタイプ）。該動物は、吸入イソフルラン（isofluorane）を使用して麻酔する。同時に大動脈を介して放血しながら、腹部の腹側大静脈を介して、ドナーラットをヘパリン化した後に、胸を開き、そして心臓を急速に冷却する。大動脈を第一分岐の遠位で縛って分離し、そして腕頭動脈を第一分岐点で分離する。左肺動脈を縛って分離し、そして右側を分離するが、左側は開いたままである。他の全ての血管を自由に切開し、縛って分離し、そしてドナー心臓を冷塩水に取り出す。
【００４３】
レシピエントは、下部−腎臓の腹部大動脈および大静脈の切開および交差−クランピングにより準備する。移植片は、ドナー腕頭動脈とレシピエント大動脈の間、およびレシピエント大静脈とドナー右肺動脈を、１０／０単繊維縫合を用いて端側接合で移植する。クランプを取り除き、移植片を後腹部に繋ぎ、腹部内容物を温塩水で洗浄し、そして動物を閉じそして放置して、加熱灯のもとに回復させる。移植の生着率を、腹壁を介したドナー心臓鼓動の毎日の触診によりモニタリングする。心臓鼓動が停止したとき、完全な拒絶反応とみなす。移植の生着率の増加が、組合せのそれぞれの成分が経口的に０．１から５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、本発明、例えば酢酸塩形態の例えば化合物Ａおよび一クエン酸塩形態の化合物ＣＰ−６９０，５５０の組合せで処置される動物において得られる。したがって、１から３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与する酢酸塩形態の化合物ＡおよびＥＣ５０（５０％の動物が＞２８日間、移植片を維持する血液中の薬剤濃度）である６０ｎｇ／ｍｌで投与するＣＰ−６９０，５５０一クエン酸塩は、移植の生着率が有意に増加する。
【００４４】
Ｂ．組合せ処置
適当な臨床試験は、例えば乾癬または多発性硬化症を有する患者における、オープンラベル、用量漸増試験である。このような試験は特に本発明の組合せの活性成分の相乗作用を証明する。乾癬または多発性硬化症に対する有益な効果は、当業者に自体既知であるこれらの試験の結果を通して直接的に測定できる。このような試験は、特に、活性成分を使用する単剤療法の効果および本発明の組合せと比較するために適当である。好ましくは、最大許容用量に達するまで、薬剤（ａ）の用量を漸増し、そして薬剤（ｂ）を固定用量で投与する。あるいは、薬剤（ａ）を固定用量で投与し、そして薬剤（ｂ）の用量を漸増する。それぞれの患者は、毎日または断続的に、薬剤（ａ）の投与される。処置の効果は、このような試験において、６週間毎の症状スコアの評価により、例えば、１２、１８または２４週間後に決定できる。
【００４５】
あるいは、プラセボ対照、二重盲検試験を、例えば、臓器、組織または細胞、例えばランゲルハンス島細胞の移植拒絶反応における、本明細書に記載の本発明の組合せの利点を証明するために使用できる。
【００４６】
本発明の医薬組合せの投与は、本発明の組合せで使用される薬学的に活性な成分単独のみで適用される単剤療法と比較して、例えば症状の緩和、進行の遅延または抑制に関する有益な効果、例えば相乗効果だけでなく、さらなる驚く有益な効果、例えば副作用の減少、生活の質の改善または死亡率の減少ももたらす。
【００４７】
さらなる利点は、少ない用量の本発明の組合せの活性成分で使用でき、例えば、必要な用量が減少するだけでなく、頻度も減少させることができ、これが副作用の発生または重度を減少できることである。これは処置される患者の要望および要求に一致する。
【００４８】
本明細書で使用される“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、選択された治療剤を一人の患者に投与することを含み、薬剤が必ずしも同じ投与形路または同じ時間で投与されない処置レジメンを含むことを意味する。
【００４９】
本発明の組合せを含む移植拒絶反応または自己免疫疾患またはそれらと関連する障害に対して共同で治療有効量を含む医薬組成物を提供することが本発明の目的の１つである。本組成物において、薬剤ａ）および薬剤（ｂ）は１つの組合せ単位用量形態もしくは２つの個別的単位用量形態で一緒に投与するか、一方の後に他方を投与するか、または個別的に投与することが可能である。単位投与形態は、また、固定された組合せであってもよい。
【００５０】
本発明の、薬剤ａ）および薬剤ｂ）の個別的投与または固定された組合せ投与のための医薬組成物、すなわち少なくとも２種の組合せパートナーａ）およびｂ）を含む単一のガレヌス組成物は、自体公知の方法で製造され、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）への経腸、たとえば経口または経直腸、および非経腸投与に適したものであり、例えば上記のとおりの治療有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを、単独で、または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤、とりわけ経腸または非経腸投与に適したものと組み合わせて含む。
【００５１】
適当な医薬組成物は、例えば、約０．１％から約９９．９％、好ましくは約１％から約６０％の活性成分（複数も可）を含む。経腸または非経腸投与用組合せ治療のための医薬調製物は、例えば、単位用量形態のもの、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、またはアンプル剤である。特記しない限り、これらは自体公知の方法、たとえば慣用的混合、造粒、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。必要な有効量は、複数の投与単位により達成するため、各投与のそれぞれの用量に含まれる組合せパートナーの単位含有量は、それ自体で有効な用量を形成する必要はないと理解すべきである。
【００５２】
特に、治療有効量の本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、同時にまたは連続してそして任意の順序で投与され得、そしてその構成成分は、個別的または固定された組合せとして投与され得る。例えば、本発明の移植拒絶反応または自己免疫疾患を予防または処置するための方法は、同時にまたは任意の順序で連続して、共同で治療有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば本明細書に記載されている量に対応する投与量で毎日または断続的に、（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の第１の薬剤ａ）を投与すること、および（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の薬剤ｂ）を投与することを含み得る。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、治療過程の間の異なる時点で別々に、または分割もしくは単一の組合せ形態で同時に投与され得る。さらに、投与なる用語は、また、インビボでそれ自体組合せパートナーに変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を含む。本発明は、したがって、このような同時的または交互的処置のすべてレジメンを包含するものとして理解されるべきであり、“投与”なる用語は、そのように解釈されるべきである。
【００５３】
本発明の組合せ剤において使用されるそれぞれの組合せパートナーの有効用量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置される状態、処置される状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎および肝機能を含む様々な要因にしたがって選択される。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医師は、状態の進行を緩和、抑制、または阻止するために必要な単一の活性成分の有効量を容易に決定および処方できる。毒性なしに効力を生ずる範囲内の活性成分の濃度を達成する最適値を求めるために、標的部位に対する活性成分の利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。
【００５４】
薬剤ａ）またはｂ）の１日用量は、もちろん、さまざまな要因、例えば選択される化合物、処置される特定の状態および所望の効果に依存して変化する。しかしながら、一般に、満足な結果が、単回投与または分割投与として、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量の割合で薬剤ａ）の投与により達成される。ＰＫＣ阻害剤、例えば式ＩからＩＩＩの化合物、例えば化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、任意の慣用経路、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム、または経鼻または坐薬の形態により投与され得る。大型哺乳動物、例えばヒトの経口投与のために指示される１日用量は、都合良くは、例えば、１日に４回までの分割用量で、または遅延形で投与される、活性成分、例えば化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの約０．５ｍｇから約２０００ｍｇの範囲である。
【００５５】
薬剤ｂ）、例えばＣＰ−６９０，５５０または式ＸＶＩＩの化合物は、０．５から１０００ｍｇの１日用量範囲でヒトに投与され得る。経口投与のための適当な単位用量形は、約０．１から５００ｍｇの活性成分を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む。
【００５６】
本発明の医薬組合せの投与は、本発明の組合せで使用される薬学的に活性な成分単独のみで適用される単剤療法と比較して、有益な効果、例えば相乗治療効果、例えば移植患者の移植拒絶反応の抑制または自己免疫性障害の進行の遅延または抑制に関する有益な効果、例えば相乗効果だけでなく、さらなる驚く有益な効果、例えば副作用の減少、生活の質の改善または死亡率の減少ももたらす。
さらなる利点は、少ない用量の本発明の組合せの活性成分で使用でき、例えば、必要な用量が減少するだけでなく、頻度も減少させることができ、これが副作用の発生を減少できることである。これは処置される患者の要望および要求に一致する。
【００５７】
好ましい組合せは化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ、好ましくは化合物Ａ、さらに好ましくは酢酸塩形態の化合物ＡとＣＰ−６９０，５５５一クエン酸塩の組合せである。
【国際調査報告】
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