(57)【要約】  本発明は、髄腔内麻酔への使用を意図した、保存料を含まない、塩酸プリロカインの新規の高比重組成物に係り、大気温度（１５〜２７℃）において高い安定性を有することを特徴とするものである。また、本発明は、この組成物の製造方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸プリロカイン及びグルコースを有する注射用水の高比重溶液からなる医薬組成物であって、
少なくとも５年間の品質保持期間を示し、且つ
２−メチルアニリンの含量が、品質保持期間の全体を通じて、含まれる塩酸プリロカインに相対して０．１０％未満であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
安定化剤及び／又は保存剤を含まないことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記塩酸プリロカインの含量は、０．５〜６％（ｗ／Ｖ）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記塩酸プリロカインの含量は、１〜３％（ｗ／Ｖ）であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記塩酸プリロカインの含量は、１．８〜２．２％（ｗ／Ｖ）であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記塩酸プリロカインの含量は、２％（ｗ／Ｖ）であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
２−メチルアニリンの含量は、品質保持期間の全期間を通じて、含まれる塩酸プリロカインの含量に相対して、０．０６０％未満であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
無水グルコースとして表現したグルコースの含量は、５．４〜６．６％（ｗ／Ｖ）であることを特徴とする請求項５乃至７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
３７℃における相対密度が、１．０２１０〜１．０３１０であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
４９０〜５４０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有することを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
５．０〜６．０のｐＨを有することを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の組成物の髄腔内麻酔用への使用。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の組成物からなる髄腔内麻酔用の注射可能溶液。
【請求項１４】
請求項１３に記載の溶液を含有することを特徴とする透明又は暗ガラスのバイアル。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を得る方法であって：
注射用水、塩酸プリロカイン及び無水グルコースの必要量を、不活性ガス雰囲気において混合して、不活性ガス下の薬用溶液を得るステップと；
前記薬用溶液に任意でＮａＯＨを添加して、ｐＨを５．０〜６．０に安定化するステップと；
前記薬用溶液を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）を介して濾過するステップと；
前記の濾過された薬用溶液を、不活性ガス下、バイアルに分注するステップと；
不活性ガス下で密封されたバイアル中の薬用溶液を、少なくとも１２１℃で少なくとも１５分間滅菌して、滅菌された薬用溶液を得るステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項１６】
最終ステップの後に得られる薬用溶液は、少なくとも１２１℃で少なくとも１５分間の滅菌サイクルに付されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
分注は、５ｍＬのバイアル中で行われることを特徴とする請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
最終ステップで得られるバイアルは、上記滅菌されることを特徴とする請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記バイアルは、含有物を光から防御する暗ガラス製、又は透明ガラス製であることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、髄腔内麻酔の分野に係り、特に、特定の投与に適した新規の安定な組成物を提供することに関する。
【背景技術】
【０００２】
全身麻酔を行うことなく、従って患者に入院を強いることなく最も多くの数の手術を行うため、国家的な健康サービス及び医療コストを制限する保険会社の要求に影響を受ける現在の医薬のトレンドに鑑みると、全身麻酔技術よりも局所的で末梢性の麻酔技術をさらに開発するのが現在の興味の対象である。達成された現在の開発及び相対的な進化に鑑みると、局所的な末梢性の麻酔は、高齢者などの脆弱な患者には特に避けられる全身麻酔よりもより安全であることが証明された。従って、この問題は、社会によって発生するコストだけでなく、患者に強いられる治療の質を向上させることにも初期的に関連する。
【０００３】
上記のいわゆる局所麻酔には、一般的に、個々の神経の末梢とともに、上肢の脊柱及び神経への末梢的な麻酔剤の投与に適した技術を含む。脊髄麻酔の技術は、硬外膜への注射と髄腔内への注射（これにより、麻酔剤は、いわゆるくも膜下腔に注射される）とに分類可能であって、両方とも、含まれる脊髄腔への標的とされた麻酔剤の投与により、肢と脳との神経接続を一時的に遮断することにより下肢の局所的な麻酔を誘導するのに適する。脊髄麻酔の技術は、硬外膜麻酔の技術よりもより侵襲的である（注射は、脊髄内のより深い部分で行われる）一方、使用する麻酔剤の量が比較的少ない量ですむという利点を有する。
【０００４】
外来患者の外科手術に使用する理想的な髄腔内麻酔剤は、即効性、若しくは急速な効果（つまり、短い発現時間）を与えるべきであり、予測可能な持続時間のために容易に調製可能な作用を有すべきであり、且つ副作用がなく低い神経毒性を示すべきである。
【０００５】
髄腔内に適用するのに現在使用されている麻酔剤は、リドカイン、プロカイン及びブピバカインが挙げられ、後者は、少量の投与量で使用されている。不運なことに、これらの物質の薬理的プロファイルのいずれも、理想的であるとは言えない。例えば、永続的な神経障害に関するニュースは、リドカインの可能性のある神経毒性を示唆する疑いのあるものである（非特許文献１〜３）。他方、プロカインは、１７％という不適切な率を達成し得る（非特許文献４）。ブピバカインは効果的であるにもかかわらず、実際にブロックを誘導可能であり、投与量が低いにもかかわらず、場合によってはその持続時間を予測することが難しい。
【０００６】
従って、髄腔内に適用するのに現在使用され現在承認されている組成における麻酔剤のいずれも、理想的な調製を特徴とするすべての基準を完全に満たすものではない。従って、追加的で向上された髄腔内投与用の組成物を提供する要求が依然として存在する。
【０００７】
これは、髄腔内での使用に承認された高比重のプリロカインの組成物が現在存在しないためである。
【０００８】
これは、英国やフランスで利用可能に使用されている高比重（グルコースで濃くした）の５％のプリロカイン溶液である場合は、常にそうではない。この調製は、経時的な安定性の問題を実際に有し、この現象が決して解消されないため、販売から引き上げられている。この活性本体の明らかな利点を考慮すると、その他のグルコースを含まないプリロカイン製剤は、利用可能であって、その他に使用されてもよい。
【非特許文献１】Ｒｉｇｌｅｒ  ＭＬ．、Ｄｒａｓｎｅｒ  Ｋ．及びＫｒｅｊｃｌｅ  ＴＣ．ら著、”Ｃａｕｄａ  ｅｑｕｉｎａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ”、Ａｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．、１９９１年、７２巻、ｐ．２７５〜８１
【非特許文献２】Ｄｒａｓｎｅｒ  Ｋ．及びＲｉｇｌｅｒ  ＭＬ．著、”Ｒｅｐｅａｔ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ａ  ”ｆａｉｌｅｄ  ｓｐｉｎａｌ”：  Ａｔ  ｔｉｍｅｓ，  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  ｕｎｓａｆｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ”Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、１９９１年、７５巻、ｐ．７１３〜４
【非特許文献３】Ｇｅｒａｎｃｈｅｒ  ＪＣ．著、”Ｃａｕｄａ  ｅｑｕｉｎａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｐｉｎａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５％  ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ２５−ｇａｕｇｅ  Ｗｈｉｔａｃｒｅ  ｎｅｅｄｌｅ”、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、１９９７年、８７巻、ｐ．６８７〜９
【非特許文献４】Ｈｏｄｇｓｏｎ，  ＰＳ．、Ｌｉｕ  ＳＳ．、及びＢａｔｒａ  ＭＳ．ら著”Ｐｒｏｃａｉｎｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ”、Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．、２０００年、２５巻、ｐ．２１８〜２２
【非特許文献５】Ｃｒａｎｋｓｈａｗ，  ＴＰ．著、”Ｃｉｔａｎｅｓｔ(R)  （Ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ）  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎａｌｇｅｓｉａ”、Ａｃｔａ  ａｎａｅｓｔｈ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖ．、１９６５年、Ｓｕｐｐｉ．ＸＶＩ、ｐ．２８７−２９０
【非特許文献６】Ｆｉｓｈｅｒ  Ａ．及びＢｒｙｃｅ−Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．著、”Ｓｐｉｎａｌ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｇｅｎｔｓ：  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｉｎｃｈｏｃａｉｎｅ，  ｌｉｇｎｏｃａｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ”、Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ、２６巻、３号、ｐ．１９７１
【非特許文献７】Ｈｉｌｌｍａｎｎ  ＫＭ著、”Ｓｐｉｎａｌ  ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ”、Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ、１９７８年、３３巻、ｐ．６８−９
【非特許文献８】Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＤＨ著、”Ｓｐｉｎａｌ  ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ”、Ａｎａｓｔｈｅｓｉａ、１９７８年、３３巻、ｐ．６４７−８
【非特許文献９】Ｇｌｅｉｚａｌ  Ｂ．ら著、”Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ”、Ａｎｎ．Ｆｒ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｒｅａｎｉｍ、１９８９年、８巻、Ｓｕｐｐｌ．、Ｒ１６５
【非特許文献１０】Ｔａｕｚｉｎ−Ｆｉｎ  Ｐ．ら著、”Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ−ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ”、Ａｎｎ．Ｆｒ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｒｅａｎｉｍ、１９８９年、８巻、Ｓｕｐｐｌ．、Ｒ１４８
【非特許文献１１】Ｍｏｒａ  Ｃ．、Ｄｕｐｕｉｓ  ＪＬ．及びＦｅｉｓｓ  Ｐ．、”Ｓｐｉｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ”、Ｃａｈ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．、１９８５年、３３巻、ｐ．２５−７
【非特許文献１２】Ｂｒｕｎ−Ｂｕｉｓｓｏｎ  Ｖ．ら著、”Ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ．  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｔ  ａ  ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｈｏｓｐｉｔａｌ”、Ａｎｎ．Ｆｒ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｒｅａｎｉｍ．、１９８８年、７巻、ｐ．３８３−６
【非特許文献１３】Ｋｏｎｉｇ  Ｗ．及びＲｕｚｉｚｉｃ，  Ｄ．著、”Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒａｄｉｃｕｌａｒ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ５０００  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ”Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、１９９７年、５２巻、ｐ．１８２−３
【非特許文献１４】Ｈａｍｐｌ  ＫＦ．ら著、”Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ：  Ａ  ｌｏｗｅｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ  ａｎｄ  ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ  ｔｈａｎ  ｗｉｔｈ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ”
【非特許文献１５】Ｄｅ  Ｗｅｅｒｔ  Ｋ．ら著、”Ｔｈｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｆｔｅｒ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ”、Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ、２０００年、５５巻、ｐ．１００３−２４
【非特許文献１６】Ｏｓｔｇａａｒｄら著、”Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ”、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．Ｓｃａｄ．、２０００年、４４巻、ｐ．４３６−４５０
【非特許文献１７】Ｅｂｅｒｈａｒｄｔら著、”Ｔｒａｎｓｉｅｎｔｅ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｅ  ｎａｃｈ  Ｓｐｉｎａｌａｎａｓｔｈｅｓｉｅ”、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｓｔ、２００２年、５１巻、ｐ．５３９−４６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、上述の観点からすると、調製方法とともに髄腔内に使用するための高比重のプリロカインの安定な調製物を提供する点で問題がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の問題を解決することを目的として、本願発明者らは、塩酸プリロカイン及びグルコースを有する高比重の溶液中からなる新規の医薬組成物を、驚くべきことに見出した。これは、大気温度で少なくとも５年間の品質保持期間を有し、２−メチルアニリンの含量は、全体の品質保持期間の全期間を通じて、含まれる塩酸プリロカインの量に対して０．１０％未満である。本発明によるこの新規の医薬組成物は、髄腔内投与に特に適する。
【００１１】
また、本願発明者等は、上記の医薬組成物の取得方法をも見出し、この方法は、
注射用水、塩酸プリロカイン及び無水グルコースの必要量を、不活性ガス雰囲気において混合して、不活性ガス下の薬用溶液を得るステップと；
この薬用溶液に任意でＮａＯＨを添加して、ｐＨを５．０〜６．０に安定化するステップと；
上記の薬用溶液を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）を介して濾過するステップと；
濾過された薬用溶液を、不活性ガス下、バイアルに分注するステップと；
不活性ガス下で密封されたバイアル中の薬用溶液を、少なくとも１２１℃で少なくとも１５分間滅菌して、滅菌された薬用溶液を得るステップと；
を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
プリロカイン、又はＮ−（２−メチルフェニル）−ｏ−（プロピルアミノ）プロパンアミド（ＣＡＳ１７８６−８１−８）の塩酸添加の形態（塩酸プリロカイン）は、長い間公知の麻酔物質であって、１９６０年代に臨床に既に導入されている。ラセミ体であるプリロカイン（塩酸塩）（Ｘｙｌｏｎｅｓｔ（登録商標）及びＣｉｔａｎｅｓｔ（登録商標）として保存剤又は少量のアドレナリンの存在又は不存在の種々の形態でＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社によって現在市販されている）は、０．５％及び１．０％の濃度で静脈用局所麻酔剤として、且つ１．０％及び２．０％の濃度で硬膜外の麻酔剤として今日使用されるのみである。上記の投与方法の範囲内で、プリロカインは、低い全身毒性の点で幅広く評価されており、これは、プリロカイン（例えば、神経遮断の発現時間及び持続時間の点で非常に似通った麻酔剤であるリドカインと比較して）が、二級アミンであり、代謝を促進する特性を有するという事実に起因する。従って、硬膜外での使用の範囲内で、プリロカインは、非常に定評があり、メトヘモグロビンの形成の危険性に関連すると考えられる６００ｍｇを超える投与量で産科用の麻酔としてのみ推奨されてはいない。
【００１３】
しかしながら、髄腔内投与について、高比重のプリロカイン（つまり、その密度がグルコースを添加して増加したもの）は、特定の投与形態に関して世界中のいずれの国においても、現在承認されておらず、従って、この目的に適した製剤は現在市場にはない。
【００１４】
上述したように、髄腔内用のプリロカインの高比重の製剤（Ｃｉｔａｎｅｓｔ５％ｈｅａｖｙ（登録商標））は、１９７０年代に実際に試験された（非特許文献５及び６）ものの、この製品は、安定性の問題、及び調製時間中に発生する有効性の欠如により、その後、１９７８年に市販されなくなった。この販売中止は、本技術分野の専門家により批判されたものの、当時に行われた研究により、この問題は解決しなかった（非特許文献７及び８）。上記の困難を克服する試みにおいて、不完全に深い麻酔性の発生に関連するその他の事項について、得られる麻酔の深度を増加することを主目的に、フランスにおいて、１９８０年代にプリロカイン及びモルヒネの混合物を用いた実験がその後行われた（非特許文献９、１０及び１１）。しかしながら、進歩はみられたものの、この調製物は、市場に導入されなかった。同様に、１９８０年代の末期、フランスにおいて、０．５％のプリロカインの高比重調製物について、検討が行われたが、可能性のある障害発生率（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｐｒｏｂａｂｌｅ  ｉｎａｄｅｑｕａｃｙ）の点で、ブピバカインに対して、かなり劣っていることが比較検討により示された（非特許文献１２）。
【００１５】
上述の観点、特に公知の製剤の上記の欠点の観点で、標準的な薬剤として、塩酸プリロカインの高比重の溶液を髄腔内に使用することは、１９７８年に市販の製品がなくなった以降、もはや実現不可能と考えられた。このことにもかかわらず、この活性本体を髄腔内の技術領域において使用するという興味は、十数年来の数々の臨床研究によって、市販品のない状況において、臨時で調製した製剤又は未承認の製剤を用いて示されたように依然として高い。このことは、近年の成果によっても確認されており（非特許文献１３〜１７）、髄腔内の技術領域において広く使用されているリドカインがプリロカインと比較してかなりの程度で下肢に疼痛を生ずる（いわゆる、一過性神経症（ｔｒａｎｓｉｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＴＮＳ）））傾向があるという事実が明らかになっているようである。
【００１６】
従って、市場からＣｉｔａｎｅｓｔ５％ｈｅａｖｙ（登録商標）が引き上げられたことにより生じる未解決の問題のため、髄腔内投与に適した高比重のプリロカインの新規の安定な医薬製剤を開発する要求が望まれているようである。
【００１７】
従って、本願は、上述の欠点を克服する問題に焦点を当てる。本願発明者らは、上述の先行技術の問題が、注射用水中に塩酸プリロカイン及びグルコースを有する高比重溶液の新規の医薬組成物であって、大気温度で少なくとも５年間の品質保持期間を有することを特徴とする医薬組成物を提供することにより解決され得ることを驚くべきことに見出した。従って、本願発明者らが見出したこの新規の高比重組成物は、非常に安定であり、髄腔内麻酔用の注射可能溶液として使用され、特別な予防措置（ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎ）を払うことなく数年の保存（透明なバイアル中で大気温度で保存）の後であっても、例えば着色した不純物の形成などの古い製剤に関連した問題が克服される。用語「大気温度」は、本願の目的において、１５〜２７℃、好ましくは２５±２℃の温度を意味する。本願に述べる新規の安定な高比重組成物は、好ましくは安定化剤又は保存剤を有さず、０．５〜６％の塩酸プリロカインを有してもよい。好ましくは、この新規の安定な高比重組成物は、１〜３％（ｐ／Ｖ）の塩酸プリロカインを有し、より好ましくは、１．８〜２．２％（ｐ／Ｖ）の塩酸プリロカインを有する。特に好ましくは、新規の安定な高比重組成物は、２．０％（ｐ／Ｖ）の塩酸プリロカインを有する。
【００１８】
本発明の新規の安定な高比重組成物の２−メチルアニリンの含量は、大気温度で品質保持期間（少なくとも５年間）の全体を通じて、この新規組成物に含まれる塩酸プリロカインの量に相対して、０．１０％未満、好ましくは０．０６％未満である。最初の２年間は、２−メチルアニリンの含量は、この新規組成物に含まれる塩酸プリロカインの量に相対して、０．０００８％未満である。また、大気温度で品質保持期間（少なくとも５年間）の全体を通じて、着色した不純物の形成は、ほぼ３０年前に市場から撤去された調製物と異なって、観察されなかった。また、このことは、特別な予防措置、つまり、この新規の安定な高比重組成物を未遮光（透明）のバイアルで提供する必要がない、という事実を支持するものである。
【００１９】
好ましくは、本発明の組成物の成分は、浸透圧が４９０〜５４０ｍＯｓｍ／ｋｇとなるまで、上述のパラメーターにおさまるように調節される。
【００２０】
他の特に好適な実施例によると、本発明の組成物の成分は、３７℃での相対密度が１．０２１〜１．０３１となるまで、上述のパラメーターにおさまるように調節される。
【００２１】
好ましくは、本発明の発明者らにより提供されたこの新規の医薬組成物は、本発明者らにより構築された新規の方法に従って、製造され、この方法は：
注射用水、塩酸プリロカイン及び無水グルコースの必要量を、不活性ガス雰囲気において混合して、不活性ガス下の薬用溶液を得るステップと；
この薬用溶液に任意でＮａＯＨを添加して、ｐＨを５．０〜６．０に安定化するステップと；
上記の薬用溶液を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）を介して濾過するステップと；
濾過された薬用溶液を、不活性ガス下、バイアルに分注するステップと；
不活性ガス下で密封されたバイアル中の薬用溶液を、少なくとも１２１℃で少なくとも１５分間滅菌して、滅菌された薬用溶液を得るステップと；
を有する。
【００２２】
好ましくは、上記の方法において、不活性ガスとして、窒素又は希ガスが使用される。
【００２３】
留意するのが重要なように、上記の方法で得られたバイアル中の溶液は、２−メチルアニリンの含量がこの溶液に含まれる塩酸プリロカインの量に相対して０．１０％を超えずに、微生物を「死滅（ｏｖｅｒｋｉｌｌ）」させると考えられている、１２１℃１５分（Ｆ０１５）の２回のサイクルである二重の加熱滅菌に耐え得ることである。この能力により、微生物的な観点に立っても、この製品を特に安全とし、経時的に優れた安定性を保持する。
【００２４】
（実験部）
本願に述べる上記の方法により得た、本発明による新規の高比重組成物の品質保持期間は、下記の通り、同定した：特に、バッチ２６１０２、２６１０３及び２６１０４に関連する下記の試験について、保存剤及び／又は安定化剤を有さず、注射用水に２％（ｗ／Ｖ）の塩酸プリロカインと、６％（ｗ／Ｖ）の無水グルコースとからなる溶液を使用し、これに、最初は少量のＮａＯＨを添加して、最初に予測した枠（ｗｉｎｄｏｗ）にｐＨを調整した。ここで試験する新規の高比重組成物の浸透圧は、４９０〜５４０ｍＯｓｍ／ｋｇとした。
【００２５】
５ｍＬのバイアル中の高比重２％プリロカイン製剤の仕様
【００２６】
【表１】
2009526819.tif 000002
【００２７】
【表２】
2009526819.tif 000003
【００２８】
上述の結果から予測され得るように、観察の全期間を通じて、ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）５．０のモノグラフ１３６３によるプリロカイン調製物における許容し得ないと考えられる限度である、塩酸プリロカインの含量に相対した２−メチルアニリンの限度である０．１０％とはならなかったことから、新規の高比重塩酸プリロカイン組成物の品質保持期間は、少なくとも５年である。特に、塩酸プリロカインの含量に相対した２−メチルアニリンの比率は、５年の全期間を通じて、０．０６０％を超えなかった。また、最初の２年間において、２−メチルアニリンは、分析的に検出し得ず、つまり、上述の通り試験したバイアル中に含まれる可能性のある２−メチルアニリンの量は、塩酸プリロカイン含量に相対して、０．０００８％の限度以下であった（この限度は、絶対スケールにおける２−メチルアニリンの０．１６２μｇ／ｍＬに相当する。）。
【００２９】
この意味において、留意するのが重要なように、最終的に滅菌された溶液は、品質保持期間（５年）の全体を通じて、完全に透明且つ無色であって、つまり、ほんのささいな沈殿物の形成及び／又は着色もなかった。
【００３０】
上記と同様の条件下で検討したその他のバッチである２６１０２及び２６１０３についても、同様の結果が得られた。
【００３１】
従って、本願で述べる新規の安定な高比重溶液が、上記の技術的な問題をいかに解決するかを示した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月20日(2007.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸プリロカイン及びグルコースを有する注射用水の高比重溶液からなる医薬組成物であって、
当該医薬組成物は、少なくとも５年間の品質保持期間を示し、且つ
２−メチルアニリンの含量が、品質保持期間の全体を通じて、含まれる塩酸プリロカインに相対して０．１０％未満であり、
前記塩酸プリロカインの含量は、１．８〜２．２％（ｗ／Ｖ）であり、
無水グルコースとして表現したグルコースの含量は、５．４〜６．６％（ｗ／Ｖ）であり、
４９０〜５４０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
安定化剤及び／又は保存剤を含まないことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記塩酸プリロカインの含量は、２％（ｗ／Ｖ）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
２−メチルアニリンの含量は、品質保持期間の全期間を通じて、含まれる塩酸プリロカインの含量に相対して、０．０６０％未満であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
３７℃における相対密度が、１．０２１０〜１．０３１０であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
５．０〜６．０のｐＨを有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物の髄腔内麻酔用の医薬の製造への使用。
【請求項８】
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物からなる髄腔内麻酔用の注射可能溶液。
【請求項９】
請求項８に記載の溶液を含有することを特徴とする透明又は暗ガラスのバイアル。
【請求項１０】
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の医薬組成物を得る方法であって：
注射用水、塩酸プリロカイン及び無水グルコースの必要量を、不活性ガス雰囲気において混合して、不活性ガス下の薬用溶液を得るステップと；
前記薬用溶液に任意でＮａＯＨを添加して、ｐＨを５．０〜６．０に安定化するステップと；
前記薬用溶液を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）を介して濾過するステップと；
前記の濾過された薬用溶液を、不活性ガス下、バイアルに分注するステップと；
不活性ガス下で密封されたバイアル中の薬用溶液を、少なくとも１２１℃で少なくとも１５分間滅菌して、滅菌された薬用溶液を得るステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項１１】
最終ステップの後に得られる薬用溶液は、少なくとも１２１℃で少なくとも１５分間の滅菌サイクルに付されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
分注は、５ｍＬのバイアル中で行われることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
最終ステップで得られるバイアルは、上記滅菌されることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記バイアルは、含有物を光から防御する暗ガラス製、又は透明ガラス製であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【国際調査報告】
2009526819.tif 000004
2009526819.tif 000005
2009526819.tif 000006
2009526819.tif 000007