(57)【要約】  式Ｉ【化１】2009500435.tif 000055〔式中、Ｒは式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ【化２】2009500435.tif 000056の基を示し、Ｒ１は４−ハロゲンブト−２−エニルであり、Ｒ２は低級アルキルまたはシクロアルキルを意味し、Ｒ３は低級アルコキシであり、Ｒ４は低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ｉｅ【化３】2009500435.tif 000057の基であり、Ｒ５は反応性エステル化ヒドロキシを意味し、Ｒ６はアジドであり、そしてＲ７は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルを示す〕で示されるピロカテキン誘導体およびそれらの塩は薬剤のための活性成分の製造における価値ある中間体である。
2009500435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009500435.tif 000024
〔式中、
Ｒは式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ
【化２】
2009500435.tif 000025
の基を示し、
Ｒ１は４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２は低級アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
Ｒ３は低級アルコキシであり、
Ｒ４は低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ｉｅ
【化３】
2009500435.tif 000026
の基であり、
Ｒ５は反応性エステル化ヒドロキシを意味し、
Ｒ６はアジドであり、そして
Ｒ７は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルを示す〕で示される化合物またはそれらの塩。
【請求項２】
Ｒが式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの基を示し、
Ｒ１が４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２が低級アルキルまたは３から８員シクロアルキルであり、
Ｒ３が低級アルコキシであり、
Ｒ４が低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ｉｅの基であり、
Ｒ５がハロゲンまたは低級アルカンスルホニルオキシ、ハロゲン低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシであるか；または非置換または低級アルキル、ハロゲンおよび／またはニトロにより置換されているベンゼンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシであり、
Ｒ６がアジドであり、そして
Ｒ７が非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロによりフェニル部分で置換されている低級アルキル、低級アルケニル、３から８員シクロアルキル、またはフェニル低級アルキルである
請求項１に記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項３】
Ｒが式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの基を示し、
Ｒ１が４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２が分岐したプロピルのようなＣ３−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３がメトキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４が３−メトキシプロピルオキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシであるか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシのようなヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、または式Ｉｅの基であり、
Ｒ５が臭素のような原子番号３５以下のハロゲンであり、
Ｒ６がアジドまたはアミノであり、そして
Ｒ７が分岐したプロピルのようなＣ３−Ｃ７−アルキルである
請求項１に記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項４】
ビス−（３−イソバレロイル−６−メトキシ−フェニル）−炭酸エステル；
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン；
１−［３−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン；
トランス−１−ブロモ−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−５−（Ｓ）−イソプロピル−ヘキサ−２−エン−６−オン；
３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｒ）−ブロモ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オンおよび
３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ
【化４】
2009500435.tif 000027
〔式中、
Ｒは式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ
【化５】
2009500435.tif 000028
の基を示し、
Ｒ１は４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２は低級アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
Ｒ３は低級アルコキシであり、
Ｒ４は低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ｉｅ
【化６】
2009500435.tif 000029
の基であり、
Ｒ５は反応性エステル化ヒドロキシを意味し、
Ｒ６はアジドであり、そして
Ｒ７は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルを示す〕で示される化合物およびそれらの塩の製造法であって、
ａ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４が式Ｉｅの基である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化７】
2009500435.tif 000030
（式中、Ｒ３は上記意味を有する）の化合物を式Ｖ
【化８】
2009500435.tif 000031
（式中、Ｒ２は上記意味を有し、そしてＹは反応性エステル化ヒドロキシ基である）の化合物と縮合させるか、
ｂ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４がヒドロキシである式Ｉの化合物を製造するために、
式ＶＩ
【化９】
2009500435.tif 000032
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）を加溶媒分解し、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの対応する化合物を形成させるか、
ｃ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４がヒドロキシ低級アルコキシＲ’４である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＶＩＩ
【化１０】
2009500435.tif 000033
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）の化合物のヒドロキシ基をヒドロキシ低級アルコキシＲ’４に変換するか、
ｄ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４が低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＶＩＩＩ
【化１１】
2009500435.tif 000034
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有し、そしてＲ’４はヒドロキシ低級アルコキシである）の化合物のヒドロキシ低級アルコキシ基を低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４に変換するか、
ｅ）Ｒが式Ｉｂの基であり、Ｒ１が４−ハロゲン−ブト−２−エニルであり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４が低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＸ
【化１２】
2009500435.tif 000035
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有する）の化合物をまず立体選択的合成の目的のために慣用のキラル一級アミンと反応させ、次いで１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンと反応させるか、
ｆ）Ｒが式Ｉｃの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、Ｒ４が低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４であり、Ｒ５が反応性エステル化ヒドロキシであり、そしてＲ７が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、
式Ｘ
【化１３】
2009500435.tif 000036
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有し、そしてＨａｌはハロゲンである）の化合物を式ＸＩ
【化１４】
2009500435.tif 000037
（式中、Ｒ７は示されている意味を有し、そしてＸ２は立体選択的合成の目的のために慣用のキラルアミノ、アミドまたはウレタン基であるかまたはキラルアルコール基である）の化合物と反応させるか；または１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンをまず式ＸＩの化合物と反応させ、次いで式ＩＸ
【化１５】
2009500435.tif 000038
の化合物と立体選択的合成の目的のために慣用の式ＸＩＩ
【化１６】
2009500435.tif 000039
のキラル一級アミンの反応由来の反応生成物と反応させ、そして式ＸＩＩＩ
【化１７】
2009500435.tif 000040
の反応生成物をラクトン化と同時に分子内縮合し、Ｒが式Ｉｃの基であり、そしてＲ５がハロゲンである式Ｉの対応する化合物を形成し、そして所望により、ハロゲンＲ５を他の反応性エーテル化ヒドロキシ基Ｒ５に立体選択的に変換し、および／または
ｇ）Ｒが式Ｉｄの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、Ｒ４が低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４であり、Ｒ６がアジドであり、そしてＲ７が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、
式ＸＩＶ
【化１８】
2009500435.tif 000041
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ”４およびＲ７は上記意味を有し、そしてＲ５は反応性エステル化ヒドロキシである）の化合物の反応性エステル化ヒドロキシＲ５を立体特異的にアジドにより置換し、そして所望により、本方法にしたがって得られる遊離化合物を塩に変換するか、または本方法にしたがって得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
式ＩＩ
【化１９】
2009500435.tif 000042
〔式中、
Ｒ２は低級アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
Ｒ３は低級アルコキシであり、
Ｒ４は低級アルコキシ低級アルコキシであり、そして
Ｒ７は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルを示す〕の化合物の製造法であって、
ａ）式ＩＶ
【化２０】
2009500435.tif 000043
（式中、Ｒ３は上記意味を有する）の化合物を式Ｖ
【化２１】
2009500435.tif 000044
（式中、Ｒ２は上記意味を有し、そしてＹは反応性エステル化ヒドロキシ基である）の化合物と縮合し、
ｂ）得られる式ＶＩ
【化２２】
2009500435.tif 000045
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）の化合物を加溶媒分解し、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの対応する化合物を形成し、
ｃ）得られる式ＶＩＩ
【化２３】
2009500435.tif 000046
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）の化合物のヒドロキシ基をヒドロキシ低級アルコキシＲ’４に変換し、
ｄ）得られる式ＶＩＩＩ
【化２４】
2009500435.tif 000047
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有し、そしてＲ’４はヒドロキシ低級アルコキシである）の化合物のヒドロキシ低級アルコキシ基を低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４に変換し、
ｅ）得られる式ＩＸ
【化２５】
2009500435.tif 000048
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有する）の化合物をまず立体選択的合成の目的のために慣用のキラル一級アミンと反応させ、次いで１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンと反応させ、
ｆ）得られる式Ｘ
【化２６】
2009500435.tif 000049
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有し、そしてＨａｌはハロゲンである）の化合物を式ＸＩ
【化２７】
2009500435.tif 000050
（式中、Ｒ７は示されている意味を有し、そしてＸ２は立体選択的合成の目的のために慣用のキラルアミノ、アミドまたはウレタン基であるかまたはキラルアルコール基である）の化合物と反応させるか；または１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンをまず式ＸＩの化合物と反応させ、次いで式ＩＸ
【化２８】
2009500435.tif 000051
の化合物と立体選択的合成の目的のために慣用の式ＸＩＩ
【化２９】
2009500435.tif 000052
のキラル一級アミンとの反応由来の反応生成物と反応させ、そして式ＸＩＩＩ
【化３０】
2009500435.tif 000053
の反応生成物をラクトン化と同時に分子内縮合し、Ｒが式Ｉｃの基であり、そしてＲ５がハロゲンである式Ｉの対応する化合物を形成し、そして所望により、ハロゲンＲ５を他の反応性エーテル化ヒドロキシ基Ｒ５に立体選択的に変換し、
ｇ）式ＸＩＶ
【化３１】
2009500435.tif 000054
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ”４およびＲ７は上記意味を有し、そしてＲ５は反応性エステル化ヒドロキシである）の得られる化合物の反応性エステル化ヒドロキシＲ５を立体特異的にアジドにより置換し、そして
ｈ）Ｒが式Ｉｄの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、Ｒ４が低級アルコキシ低級アルコキシであり、Ｒ６がアジドであり、そしてＲ７が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Ｉの化合物のアジド基Ｒ６をアミノに還元し、そして同時にまたは後に、ベンゾイル基を対応するベンジル基に還元し、そして所望により、本方法にしたがって得られる遊離化合物を塩に変換するか、または本方法にしたがって得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換する
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化１】
2009500435.tif 000003
〔式中、
Ｒは式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ
【化２】
2009500435.tif 000004
の基を示し、
Ｒ１は４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２は低級アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
Ｒ３は低級アルコキシであり、
Ｒ４は低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ｉｅ
【化３】
2009500435.tif 000005
の基であり、
Ｒ５は反応性エステル化ヒドロキシを意味し、
Ｒ６はアジドであり、そして
Ｒ７は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルを示す〕で示される新規化合物およびそれらの塩、それらの製造法、ならびに薬剤のための活性成分の製造における中間体としてのそれらの使用を提供する。
【発明の開示】
【０００２】
ハロブト−２−エニルは、例えば、４−ブロモブト−２−エニルまたは４−クロロブト−２−エニル、とりわけ４−ブロモブト−２−エニルである。
【０００３】
アリール低級アルキルは、例えば、フェニル低級アルキルであり、これは非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロによりフェニル部分で置換されているかのいずれかである。
【０００４】
シクロアルキルは、例えば、３から８個、好ましくは３個の環員を有し、一級シクロプロピル、またはシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【０００５】
反応性エステル化ヒドロキシは、例えば、ハロゲンまたはスルホニルオキシ、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ、ハロゲン低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシ；または非置換または低級アルキル、ハロゲンおよび／またはニトロにより置換されているかのいずれかのベンゼンスルホニルオキシもしくはナフタレンスルホニルオキシである。
【０００６】
低級ラジカルおよび化合物の上記および下記は、例えば、７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子（Ｃ−原子）を有するラジカルおよび化合物と理解する。
【０００７】
ハロゲンは、例えば、原子番号１９から３５のハロゲン、例えば、塩素または特に臭素である。
【０００８】
ハロゲン低級アルカンスルホニルオキシは、例えば、ポリハロゲン−Ｃ１−Ｃ４−アルカンスルホニルオキシ、例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【０００９】
低級アルカンスルホニルオキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルカンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシまたはブタンスルホニルオキシである。
【００１０】
低級アルケニルは直鎖または分岐鎖および／または架橋であり得、例えば、対応するＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えば、アリルである。
【００１１】
低級アルケンスルホニルオキシは、例えば、Ｃ２−Ｃ４−アルケンスルホニルオキシ、例えば、エテンスルホニルオキシである。
【００１２】
低級アルキルは直鎖または分岐鎖および／または架橋であり得、例えば、対応するＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチルもしくはペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基である。低級アルキルＲ２またはＲ５は、例えば、メチルまたは特に分岐Ｃ３−Ｃ７−アルキル、例えば、プロピルである。
【００１３】
低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、二級ブチルオキシ、三級ブチルオキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基である。
【００１４】
ヒドロキシ低級アルコキシは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、例えば、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシまたは４−ヒドロキシブチルオキシ、とりわけ３−ヒドロキシプロピルオキシまたは４−ヒドロキシブチルオキシである。
【００１５】
低級アルコキシ低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、例えば、２−メトキシ−、２−エトキシ−もしくは２−プロピルオキシエトキシ、３−メトキシ−もしくは３−エトキシプロピルオキシまたは４−メトキシブチルオキシ、とりわけ３−メトキシプロピルオキシまたは４−メトキシブチルオキシである。
【００１６】
フェニル低級アルキルは、例えば、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくは１−フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えば、ベンジルまたは１−フェニルエチルである。
【００１７】
塩はとりわけ、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの化合物と適当な塩基のフェノラート塩、例えば、元素周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族の金属から生じる金属塩、例えば、アルカリ金属塩、とりわけリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩、また亜鉛塩である。
【００１８】
本発明は薬剤のための活性成分の製造のための価値ある中間体である式ＩＩ
【化４】
2009500435.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は示されている意味を有し、そしてＲ４は低級アルコキシ低級アルコキシを意味する）の化合物を得る改良法の発達の問題に基づく。例えば、ＥＰ−６７８５０３の式ＩＩの化合物は、式
【化５】
2009500435.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は示されている意味を有し、Ｒ４は低級アルコキシ低級アルコキシを意味し、そしてＲ８は低級アルキル、シクロアルキル、所望により脂肪族エステル化またはエーテル化ヒドロキシ低級アルキル、所望によりＮ−低級アルカノイル化、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル化アミノ低級アルキル、または低級アルキレン、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ低級アルキレンによりＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノ低級アルキル、所望によりＮ’−低級アルカノイル化もしくはＮ’−低級アルキル化アザ低級アルキレン、オキサ低級アルキレンまたは所望によりＳ−酸化チア低級アルキレン；所望によりエステル化もしくはアミド化カルボキシ低級アルキル、所望によりエステル化もしくはアミド化ジカルボキシ低級アルキル、所望によりエステル化もしくはアミド化カルボキシ（ヒドロキシ）低級アルキル、所望によりエステル化もしくはアミド化カルボキシシクロアルキル低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級アルカンスルホニル低級アルキル、所望によりＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化チアカルバモイル低級アルキル、所望によりＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化スルファモイル低級アルキル；またはＣ−原子により結合し、所望により水和および／またはオキソ置換されているヘテロアリールラジカル；またはヘテロアリールラジカルにより置換されており、Ｃ−原子により結合し、所望により水和および／またはオキソ置換されている低級アルキルを意味する）の化合物およびそれらの塩の製造のための好ましい中間体として使用される。
【００１９】
式ＩＩの中間体は現在、下記スキームにしたがって、一方においては２−低級アルコキシフェノール、および他方においてはフェニルアラニノールから４段階合成で製造される。
【化６】
2009500435.tif 000008
【００２０】
実用的規模において、これらの出発物質の製造および中間体ＩＩへのこれらのさらなる処理は、技術的に非常に複雑であり、安全性の観点から、制御が困難であり、そして高価である。したがって、式ＩＩの化合物の製造のための、改良され技術的に実用可能な代わりの方法の差し迫った必要性があった。
【００２１】
本発明による問題の解決点は、ハロゲン化の代わりに、すでに側鎖部分を含んでいるアシル化２−低級アルコキシフェノールを使用ことが有利であるとの考察と、２，２’−ジ低級アルコキシジフェニル炭酸エステルのアシル化が低級アルコキシ基に対してｐ位で高い選択性で起こるとの驚くべき発見に基づくものである。本発明の方法は、実用的規模においてより容易に実施でき、既知の方法より経済性および安全性の観点から問題の少ない方法を使用する。
【００２２】
中間体ＩＩを製造するための本発明の解決点は下記スキームにより明らかである。
【化７】
2009500435.tif 000009
【００２３】
この反応シーケンスの変法で、段階ＥおよびＦは、また反応スキーム
【化８】
2009500435.tif 000010
にしたがって、１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンを、まず第一にキラルアミドと反応させ、次いで段階Ｄ＋Ｅにしたがって得られるキラルケチミンと反応させることと交換できる。
【００２４】
記載されている反応スキームにおいて、Ｒ’４がヒドロキシ低級アルコキシを意味し、Ｒ”４が低級アルコキシ低級アルコキシを意味し、Ｘ１が立体選択的合成の目的のために慣用のキラル一級アミン、例えば、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンまたは（Ｓ）−２−アミノ−１−メトキシ−３−フェニルプロパンからのイミノ基を意味し、そしてＸ２が立体選択的合成の目的のために慣用のキラルアミノ、アミドもしくはウレタン基またはキラルアルコール基を意味する。この種の基を含有する化合物は、例えば、プソイドエフェドリン、４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン、カンファースルタム、ボルネオール、中程度に保護された（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−２−アミノフェニルプロパンジオール、メントール、８−フェニルメントール、パントラクトンなどである。
【００２５】
本発明で製造される式Ｉの化合物に加えて、本発明はまた式Ｉの化合物の製造のための段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ＋Ｅ、Ｆ＋ＧまたはＦ’＋Ｆ’＋ＧおよびＨ、およびＲが式ＩｃおよびＩｄの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、Ｒ４が低級アルコキシ低級アルコキシであり、Ｒ５が反応性エステル化ヒドロキシ、とりわけハロゲンであり、Ｒ６がアジドであり、そしてＲ７が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Ｉの化合物を製造するためのこれらの段階を含む全工程に関する。
【００２６】
ＥＰ−６７８５０３に記載されている式ＩＩＩの薬剤の活性成分を製造するための式ＩＩの中間体の製造のための式Ｉの化合物の使用は、本発明のさらなる目的である。
【００２７】
本発明は主としてＲは式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの基を示し、
Ｒ１が４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２が低級アルキルまたは３から８員シクロアルキルであり、
Ｒ３が低級アルコキシであり、
Ｒ４が低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ｉｅの基であり、
Ｒ５がハロゲンまたは低級アルカンスルホニルオキシ、ハロゲン低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシであるか；または非置換または低級アルキル、ハロゲンおよび／またはニトロにより置換されているベンゼンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシであり、
Ｒ６がアジドであり、そして
Ｒ７が非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロによりフェニル部分で置換されている低級アルキル、低級アルケニル、３から８員シクロアルキル、またはフェニル低級アルキルである
式Ｉの化合物またはそれらの塩、それらの製造法および薬剤としての活性成分の製造における中間体としてのそれらの使用に関する。
【００２８】
本発明は好ましくはＲは式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの基を示し、
Ｒ１が４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２が分岐したプロピルのようなＣ３−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３がメトキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４が３−メトキシプロピルオキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシであるか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシのようなヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ、または式Ｉｅの基であり、
Ｒ５が臭素のような原子番号３５以下のハロゲンであり、
Ｒ６がアジドまたはアミノであり、そして
Ｒ７が分岐したプロピルのようなＣ３−Ｃ７−アルキルである
式Ｉの化合物またはそれらの塩、それらの製造法および薬剤としての活性成分の製造における中間体としてのそれらの使用に関する。
【００２９】
本発明は具体的には実施例に記載の式Ｉの化合物およびそれらの塩、それらの製造法および薬剤としての活性成分の製造における中間体としてのそれらの使用に関する。
【００３０】
式Ｉの化合物の製造のための本発明の方法は
ａ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４が式Ｉｅの基である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化９】
2009500435.tif 000011
（式中、Ｒ３は上記意味を有する）の化合物を式Ｖ
【化１０】
2009500435.tif 000012
（式中、Ｒ２は上記意味を有し、そしてＹは反応性エステル化ヒドロキシ基である）の化合物と縮合させるか、
ｂ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４がヒドロキシである式Ｉの化合物を製造するために、
式ＶＩ
【化１１】
2009500435.tif 000013
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）を加溶媒分解し、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの対応する化合物を形成させるか、
ｃ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４がヒドロキシ低級アルコキシＲ’４である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＶＩＩ
【化１２】
2009500435.tif 000014
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）の化合物のヒドロキシ基をヒドロキシ低級アルコキシＲ’４に変換するか、
ｄ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４が低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＶＩＩＩ
【化１３】
2009500435.tif 000015
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有し、そしてＲ’４はヒドロキシ低級アルコキシである）の化合物のヒドロキシ低級アルコキシ基を低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４に変換するか、
ｅ）Ｒが式Ｉｂの基であり、Ｒ１が４−ハロゲン−ブト−２−エニルであり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、そしてＲ４が低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＸ
【化１４】
2009500435.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有する）の化合物をまず立体選択的合成の目的のために慣用のキラル一級アミンと反応させ、次いで１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンと反応させるか、
ｆ）Ｒが式Ｉｃの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、Ｒ４が低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４であり、Ｒ５が反応性エステル化ヒドロキシであり、そしてＲ７が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、
式Ｘ
【化１５】
2009500435.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有し、そしてＨａｌはハロゲンである）の化合物を式ＸＩ
【化１６】
2009500435.tif 000018
（式中、Ｒ７は示されている意味を有し、そしてＸ２は立体選択的合成の目的のために慣用のキラルアミノ、アミドまたはウレタン基であるかまたはキラルアルコール基である）の化合物と反応させるか；または１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンをまず式ＸＩの化合物と反応させ、次いで式ＩＸ
【化１７】
2009500435.tif 000019
の化合物と立体選択的合成の目的のために慣用の式ＸＩＩ
【化１８】
2009500435.tif 000020
のキラル一級アミンの反応由来の反応生成物と反応させ、そして式ＸＩＩＩ
【化１９】
2009500435.tif 000021
の反応生成物をラクトン化と同時に分子内縮合し、Ｒが式Ｉｃの基であり、そしてＲ５がハロゲンである式Ｉの対応する化合物を形成し、そして所望により、ハロゲンＲ５を他の反応性エーテル化ヒドロキシ基Ｒ５に立体選択的に変換し、および／または
ｇ）Ｒが式Ｉｄの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、Ｒ４が低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４であり、Ｒ６がアジドであり、そしてＲ７が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、
式ＸＩＶ
【化２０】
2009500435.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ”４およびＲ７は上記意味を有し、そしてＲ５は反応性エステル化ヒドロキシである）の化合物の反応性エステル化ヒドロキシＲ５を立体特異的にアジドにより置換し、そして所望により、本方法にしたがって得られる遊離化合物を塩に変換するか、または本方法にしたがって得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換する
ことを特徴とする。
【００３１】
変法ａ）に記載の式の出発物質において、反応性エステル化ヒドロキシは、例えば、ハロゲン化水素酸または有機スルホン酸、例えば、ハロゲン、とりわけ塩素でエステル化されたヒドロキシ、または所望によりハロゲン化低級アルカンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを意味する。
【００３２】
式ＩＶおよびＶの化合物の反応は、必要なとき好ましくは約５℃から約３０℃の範囲の温度、例えば、室温に冷却しながら、有利には不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン中で、好ましくは酸性縮合剤、例えば、ルイス酸、とりわけ三塩化アルミニウムの存在下で、通常の方法で実施される。
【００３３】
変法ｂ）に記載の式ＶＩの化合物の加溶媒分解は、好ましくは塩基性加水分解条件下で慣用の加溶媒分解法により、例えば、有利には好ましくは約５５℃から約９０℃の範囲の温度、例えば、沸点に加熱しながら、低級アルカノール水溶液、例えば、メタノール／水混合物中の水酸化ナトリウムで処理することにより実施される。
【００３４】
変法ｃ）に記載のヒドロキシ基Ｒ４のヒドロキシ低級アルコキシへの変換は、慣用の方法で、例えば、必要なとき、例えば、約６０℃から約１００℃の範囲の温度で加熱しながら、有利には反応成分が不活性である溶媒中で、必要なとき塩基性縮合剤、例えば、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属または炭酸アルカリ金属の存在下で、反応性モノエステル、例えば、低級アルカンジオールのハロゲン化水素酸エステルまたはスルホン酸エステル、例えば、ハロゲン化ω−ヒドロキシ低級アルキルとの反応により、好ましくは沸騰しているアセトニトリル中の炭酸カリウムの存在下でハロゲン化ω−ヒドロキシ低級アルキルとの反応により実施され得る。
【００３５】
変法ｄ）に記載のヒドロキシ低級アルコキシ基Ｒ’４の低級アルコキシ低級アルコキシＲ”４への変換は、慣用の方法で、必要なとき、例えば、約３０℃から約６０℃の温度範囲で加熱しながら、有利には反応成分が不活性である溶媒中で、必要なとき塩基性縮合剤、例えば、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属の存在下で、例えば、低級アルカノール、例えば、対応するハロゲン化物、硫酸化物または所望によりハロゲン化低級アルカンスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸の反応性エステルと反応させることにより、好ましくは約４０℃でトルエン中の水酸化カリウムの存在下で硫酸ジ−低級アルキルと反応させることにより実施し得る。
【００３６】
変法ｅ）に記載の式ＩＸの化合物の反応のための適当なアミンは、立体選択的合成の目的のために慣用のキラル一級アミン、例えば、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンまたは（Ｓ）−２−アミノ−１−メトキシ−３−フェニルプロパンである。式ＩＸの化合物とまずキラル一級アミンとの、次いで１，４−ジハロブト−２−エンとの反応は、好ましくは両方の段階のために適当である溶媒、例えば、水と共沸混合物を形成する溶媒、例えば、ベンゼンまたは好ましくはトルエン中で、必要なとき１種のさらなるまたはいくつかのさらなる溶媒を加え、そして第２段階で塩基性縮合剤、例えば、アルカリ金属アミド誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（トリ−低級−アルキルシリル）−アルカリ金属アミド、ならびに三級アミドまたはラクタムを加える、中間体を単離しないワンポット反応で実施する。好ましくは、式ＩＸの化合物およびキラルアミンの溶液を、まず例えば、水分離器中で、反応水を蒸留しながらトルエン中で加熱し、次いで約２／３から１／２に濃縮し、次いで塩基性縮合剤、例えば、エーテル様溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のＮ，Ｎ−ビス（トリ−低級−アルキルシリル）−アルカリ金属アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−リチウムアミドの溶液を加え、必要なとき三級アミドまたはラクタム、例えば、ジメチルプロピレンウレアを加え、次いで１，４−ジハロブト−２−エンの溶液を、例えば、約−１０℃から約＋１０℃の範囲の温度に冷却しながら加え、室温に加熱し、後処理をわずかに酸性条件下で実施する。
【００３７】
変法ｆ）に記載の式Ｘの化合物または１，４−ジハロブト−２−エンとの反応において、適当な式ＸＩの化合物は、例えば、Ｘ２がキラルアミノ、アミド、ウレタンまたはアルコール基を意味する化合物である。この種の基を含有する化合物は、例えば、立体選択的合成の目的のために慣用のキラルアミン、アミド、ウレタンおよびアルコール、例えば、プソイドエフェドリン、４（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン、カンファースルタム、ボルネオール、中程度に保護された（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−２−アミノフェニルプロパンジオール、メントール、８−フェニルメントール、パントラクトンなどである。
【００３８】
１，４−ジハロ−ブト−２−エンおよび式ＸＩの化合物の反応と同様に、式ＸおよびＸＩの化合物の反応は、好ましくは、有利には反応成分、例えば、トルエンが不活性である溶媒中で、塩基性縮合剤、例えば、アルカリ金属アミド誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ−ビス−（トリ−低級−アルキルシリル）−アルカリ金属アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ビス−（トリメチルシリル）−リチウムアミド、ならびに三級アミドまたはラクタムの存在下で、必要なとき例えば、約−１０℃から約＋１０℃の範囲の温度に冷却しながら実施し、エーテル様溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で１，４−ジハロ−ブト−２−エンの溶液を例えば、約−１０℃から＋１０℃の範囲の温度に冷却しながら加え、わずかに酸性条件下で後処理し、そして室温に加熱し、わずかに酸性条件下で後処理する。
【００３９】
式ＩＸの化合物の反応に対する適当なアミンは、例えば、立体選択的合成の目的のために慣用のキラル一級アミン、例えば、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンまたは（Ｓ）−２−アミノ−１−メトキシ−３−フェニルプロパンである。
【００４０】
式ＩＸの化合物の、まずキラル一級アミンとの、次いで１，４−ジハロブト−２−エンと式ＸＩの化合物の反応により形成される中間体との反応は、好ましくは両方の段階のために適当である溶媒、例えば、水と共沸混合物を形成する溶媒、例えば、ベンゼンまたは好ましくはトルエン中で、必要なとき１種のさらなるまたはいくつかのさらなる溶媒を加え、そして第２段階で塩基性縮合剤、例えば、アルカリ金属アミド誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（トリ−低級−アルキルシリル）−アルカリ金属アミド、ならびに三級アミドまたはラクタムを加える、中間体を単離しないワンポット反応で実施する。好ましくは、式ＩＸの化合物および式ＸＩＩのキラルアミンの溶液を、まず例えば、水分離器中で、反応水を蒸留しながらトルエン中で加熱し、次いで約２／３から１／２に濃縮し、次いで塩基性縮合剤、例えば、エーテル様溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のＮ，Ｎ−ビス（トリ−低級−アルキルシリル）−アルカリ金属アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−リチウムアミドの溶液を加え、必要なとき三級アミドまたはラクタム、例えば、ジメチルプロピレンウレアを加え、次いで１，４−ジハロブト−２−エンと式ＸＩの化合物の反応により形成された中間体の溶液を、例えば、約１０℃から約＋１０℃の範囲の温度に冷却しながら加え、室温に加熱し、後処理をわずかに酸性条件下で実施する。
【００４１】
式ＸＩＩＩの化合物のラクトン化を伴う分子内縮合は、例えば、ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ハロ−ジカルボン酸イミド、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドで、有利には２相溶媒系、例えば、ジクロロメタン／水中で処理することにより実施される。ハロゲンＲ５の他の反応性エーテル化ヒドロキシ基Ｒ５への立体選択的な変換は慣用の方法で実施され得る。
【００４２】
変法ｇ）に記載のハロゲンＲ５のアジドでの立体選択的置換は、有利には２相溶媒系、例えば、トルエン／水で、必要なとき、例えば、約５０℃から約１００℃の範囲の温度に加熱しながら、好ましくは四級窒素塩基、例えば、四級脂肪族アミン、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリカプリル−Ｎ−メチル−塩化アンモニウムの存在下で、例えば、金属またはアジ化アンモニウム、例えば、アジ化ナトリウムと反応させる通常の方法で実施される。
【００４３】
本発明によって製造される式Ｉの化合物の使用目的にしたがって、本発明のさらなる目的は式ＩＩ
【化２１】
2009500435.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は示されている意味を有する）の化合物およびそれらの塩の製造法である。これは
ｈ）Ｒが式Ｉｄの基であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルコキシであり、Ｒ４が低級アルコキシ低級アルコキシであり、Ｒ６がアジドであり、そしてＲ７が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Ｉの化合物のアジド基Ｒ６をアミノに還元し、そして同時にまたは後に、例えば、有利には低級アルカノール、例えば、エタノール、とりわけ脂肪族アミノ−アルカノール、例えば、エタノールアミンとの混合物中で、常圧および室温で、例えばパラジウム触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下で、触媒水素化によりベンゾイル基を対応するベンジル基に還元することを特徴とする。
【００４４】
本工程により得られる式ＩおよびＩＩの化合物の塩は、遊離化合物へ既知の方法で変換できる。例えば、式ＩＩの化合物の塩は塩基、例えば、水酸化アルカリ金属、炭酸金属または炭酸水素金属、またはアンモニア、または最初に記載した他の塩形成性塩基で、または酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、または最初に記載した他の塩形成性酸で処理することにより変換できる。
【００４５】
下記実施例は本発明を説明するために役立つ；温度は摂氏で示し、圧力はｍｂａｒで示す。
【実施例】
【００４６】
実施例１：ビス−（３−イソバレロイル−６−メトキシ−フェニル）−炭酸エステル
７．２ｇの塩化イソバレロイルを３０ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、１０．６ｇの水非含有塩化アルミニウムと混合する。次いで、全５．５ｇの炭酸グアヤコールを少しずつ加え、反応温度を必要なとき冷却により２０°で維持する。混合物を１時間室温で撹拌し、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、トルエンから結晶化する。ｍ．ｐ．１２０−１２２°を有する、理論の８６％の表題化合物を得る。
【００４７】
実施例２：１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オン
２０ｍｌのメタノール中のビス−（３−イソバレロイル−６−メトキシフェニル）炭酸エステルの７．０ｇの溶液を７ｍｌの３０％の水酸化ナトリウム溶液と混合し、１時間半撹拌しながら還流温度で加熱する。混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの水と混合し、酢酸でわずかに酸性化し、トルエンで抽出し、蒸発乾燥させる。最初油状物である残渣は、放置により結晶化する。ｍ．ｐ．５１−５３°を有する理論の９７％の表題化合物を得る。
【００４８】
実施例３：１−［３−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン
５５ｇの炭酸カリウムおよび３０ｍｌの３−クロロ−１−プロパノールを２５０ｍｌのアセトニトリル中の５５ｇの１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−１−オンの溶液に加え、還流温度で２０時間撹拌する。懸濁液を濾過し、蒸発により濃縮する。８１ｇの表題化合物を蒸発した残渣として得る。それを冷却により結晶化する、ｍ．ｐ．３８−４０℃。
【００４９】
実施例４：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン
４０ｇの粉末水酸化カリウムおよび３０ｍｌの硫酸ジメチルを２２−２６℃で１５０ｍｌのトルエン中の５０ｇの１−［３−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オンの溶液に加える。混合物を８時間４０℃で撹拌する。次いで、１５０ｍｌの水を加え、さらに１２時間室温で撹拌し続ける。有機溶媒を分離し、濃縮し、残渣を高真空下で（２２０℃、０．０５ｔｏｒｒ）蒸留する。４１ｇを油状物として得る。実施例３および４の全収率は理論の９０％である。
【００５０】
実施例５：トランス−１−ブロモ−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−５−（Ｓ）−イソプロピル−ヘキサ−２−エン−６−オン
１００ｍｌのトルエン中の１５．８ｇの１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オンおよび９．３ｇの（Ｓ）−（−）−２−アミノ−１−メトキシ−３−フェニルプロパンの溶液を、約１ｍｌまで水を除去しながら沸騰させる。約６０ｍｌのトルエンを留去する。１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オンのイミンの残った溶液にまず０℃で乾燥テトラヒドロフラン中の全６３ｍｌの１モル溶液のビス−トリメチルシリル−リチウムアミドを加え、次いで１５．２ｇのジメチルプロピレンウレアを加える。得られた溶液を０℃で２６ｍｌのトルエン中の１６ｇのトランス１，４−ジブロモブト−２−エンの溶液に滴下する。撹拌後、混合物を希塩酸で酸性化し、分離し、有機溶液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により精製する。
【００５１】
実施例６：トランス−１−ブロモ−６−［４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−（Ｓ）−イソプロピル−ヘキサ−２−エン−６−オン
１２ｍｌのトルエン中の５．６ｇのＮ−イソバレロイル−（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンの溶液に０℃でまずテトラヒドロフラン中の全２３．５ｍｌの１モル溶液のビス−トリメチルシリル−リチウムアミドを加え、次いで５．７ｇのジメチルプロピレンウレアを加える。得られる溶液を０℃で１０ｍｌのトルエン中の６ｇのトランス−１，４−ジブロモブト−２−エンの溶液に加える。撹拌後、混合物を希塩酸で酸性化し、分離し、有機溶液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により精製する。
【００５２】
実施例７：トランス−１−［４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−２（Ｓ）−７（Ｓ）−ジイソプロピル−オクタ−４−エン−１，８−ジオン
３０ｍｌのトルエン中の５．６ｇの１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オンおよび３．３ｇの（Ｓ）−（−）−２−アミノ−１−メトキシ−３−フェニルプロパンの溶液を、約０．３ｍｌまで水を除去しながら沸騰させる。約２０ｍｌのトルエンを留去する。１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オンのイミンの残った溶液にまず０℃でテトラヒドロフラン中の全２３．５ｍｌの１モルのビス−トリメチルシリル−リチウムアミドの溶液を加え、次いで５．７ｇのジメチルプロピレンウレアを加える。得られた溶液を０℃で１０ｍｌのトルエン中の８ｇのトランス−１−ブロモ−６−［４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−５−（Ｓ）−イソプロピル−ヘキサ−２−エン−６−オンの溶液に滴下する。撹拌後、混合物を希塩酸で酸性化し、分離し、有機溶液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により精製する。
【００５３】
実施例８：トランス−１−［４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシル−フェニル］−２（Ｓ）−７（Ｓ）−ジイソプロピル−オクタ−４−エン−１，８−ジオン
１２ｍｌのトルエン中の５．６ｇのＮ−イソバレロイル−（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンの溶液にまず０℃でテトラヒドロフラン中の全２３．５ｍｌの１モルのビス−トリメチルシリル−リチウムアミドの溶液を加え、次いで５．７ｇのジメチルプロピレンウレアを加える。得られた溶液を０℃で１０ｍｌのトルエン中の８ｇのトランス−１−ブロモ−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−５−（Ｓ）−イソプロピル−ヘキサ−２−エン−６−オンの溶液に滴下する。撹拌後、混合物を希塩酸で酸性化し、分離し、有機溶液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により精製する。
【００５４】
実施例９：３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｒ）−ブロモ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン
３．６ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを室温で５０ｍｌの塩化メチレンおよび５０ｍｌの水中の１１ｇのトランス−１−［４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−２（Ｓ）−７（Ｓ）−ジイソプロピル−オクタ−４−エン−１，８−ジオンの溶液に加える。混合物を２時間撹拌し、次いで有機相を分離し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５）により精製する。
【００５５】
実施例１０：３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン
２５ｇの３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｒ）−ブロモ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン、１２．５ｇのアジ化ナトリウム、２６０ｍｌのトルエン、１．１ｇのＮ−メチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリカプリル−塩化アンモニウムおよび３８ｍｌの水のよく撹拌された混合物を７５℃で４０時間維持する。次いで、混合物を２０℃に冷却し、有機溶液を分離し、硝酸および酢酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、濃縮する。
【００５６】
実施例１１：３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン
６７０ｍｌのエタノール中の１１ｇの３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オンおよび１．２ｍｌのエタノールアミンの溶液を１１ｇの活性化パラジウム炭素（１０％）の存在下で室温で常圧で２４時間水素化する。触媒を濾過後、混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液とトルエンで分配する。トルエン濃縮後、生成物を無色の樹脂として得る。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月29日(2006.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009500435.tif 000058
〔式中、
Ｒは式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ
【化２】
2009500435.tif 000059
の基であり、
Ｒ１は４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
Ｒ３はＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシを示すか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたは式Ｉｅ
【化３】
2009500435.tif 000060
の基であり、
Ｒ５は反応性エステル化ヒドロキシを意味し、
Ｒ６はアジドであり、そして
Ｒ７はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルを示す〕で示される化合物またはそれらの塩。
【請求項２】
Ｒが式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの基であり、
Ｒ１が４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたは３から８員シクロアルキルであり、
Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルコキシを示すか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、Ｒ４はまたヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ７−アルコキシまたは式Ｉｅの基であり得、
Ｒ５がハロゲンまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、ハロゲンＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシであるか；または非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロゲンおよび／またはニトロにより置換されているベンゼンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシであり、
Ｒ６がアジドであり、そして
Ｒ７が非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロによりフェニル部分で置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、３から８員シクロアルキル、またはフェニルＣ１−Ｃ７−アルキルである
請求項１に記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項３】
Ｒが式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの基であり、
Ｒ１が４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２が分岐したプロピルのようなＣ３−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３がメトキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４が３−メトキシプロピルオキシのようなＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシであるか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、Ｒ４はまた、３−ヒドロキシプロピルオキシのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、または式Ｉｅの基であり、
Ｒ５が臭素のような原子番号３５以下のハロゲンであり、
Ｒ６がアジドまたはアミノであり、そして
Ｒ７が分岐したプロピルのようなＣ３−Ｃ７−アルキルである
請求項１に記載の化合物またはそれらの塩。
【請求項４】
ビス−（３−イソバレロイル−６−メトキシ−フェニル）−炭酸エステル；
１−［３−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ブタン−１−オン；
トランス−１−ブロモ−６−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−フェニル］−５−（Ｓ）−イソプロピル−ヘキサ−２−エン−６−オン；
３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｒ）−ブロモ−３（Ｓ）−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オンおよび
３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−イソプロピル−４−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）フェニル］−４−オキソ−ブチル｝−テトラヒドロフラン−２−オン
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ
【化４】
2009500435.tif 000061
〔式中、
Ｒは式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ
【化５】
2009500435.tif 000062
の基であり、
Ｒ１は４−ハロゲンブト−２−エニルであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
Ｒ３はＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシを示すか、またはＲが式（Ｉａ）の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたは式Ｉｅ
【化６】
2009500435.tif 000063
の基であり、
Ｒ５は反応性エステル化ヒドロキシを意味し、
Ｒ６はアジドであり、そして
Ｒ７はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルを示す〕で示される化合物およびそれらの塩の製造法であって、
ａ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、そしてＲ４が式Ｉｅの基である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化７】
2009500435.tif 000064
（式中、Ｒ３は上記意味を有する）の化合物を式Ｖ
【化８】
2009500435.tif 000065
（式中、Ｒ２は上記意味を有し、そしてＹは反応性エステル化ヒドロキシ基である）の化合物と縮合させるか、
ｂ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、そしてＲ４がヒドロキシである式Ｉの化合物を製造するために、
式ＶＩ
【化９】
2009500435.tif 000066
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）を加溶媒分解し、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの対応する化合物を形成させるか、
ｃ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、そしてＲ４がヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＲ’４である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＶＩＩ
【化１０】
2009500435.tif 000067
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）の化合物のヒドロキシ基をヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＲ’４に変換するか、
ｄ）Ｒが式Ｉａの基であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、そしてＲ４がＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＲ”４である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＶＩＩＩ
【化１１】
2009500435.tif 000068
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有し、そしてＲ’４はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシである）の化合物のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ基をＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＲ”４に変換するか、
ｅ）Ｒが式Ｉｂの基であり、Ｒ１が４−ハロゲン−ブト−２−エニルであり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、そしてＲ４がＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＲ”４である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＸ
【化１２】
2009500435.tif 000069
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有する）の化合物をまず立体選択的合成の目的のために慣用のキラル一級アミンと反応させ、次いで１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンと反応させるか、
ｆ）Ｒが式Ｉｃの基であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、Ｒ４がＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＲ”４であり、Ｒ５が反応性エステル化ヒドロキシであり、そしてＲ７がＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、
式Ｘ
【化１３】
2009500435.tif 000070
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有し、そしてＨａｌはハロゲンである）の化合物を式ＸＩ
【化１４】
2009500435.tif 000071
（式中、Ｒ７は示されている意味を有し、そしてＸ２は立体選択的合成の目的のために慣用のキラルアミノ、アミドまたはウレタン基であるかまたはキラルアルコール基である）の化合物と反応させるか；または１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンをまず式ＸＩの化合物と反応させ、次いで式ＩＸ
【化１５】
2009500435.tif 000072
の化合物と立体選択的合成の目的のために慣用の式ＸＩＩ
【化１６】
2009500435.tif 000073
のキラル一級アミンの反応由来の反応生成物と反応させ、そして式ＸＩＩＩ
【化１７】
2009500435.tif 000074
の反応生成物をラクトン化と同時に分子内縮合し、Ｒが式Ｉｃの基であり、そしてＲ５がハロゲンである式Ｉの対応する化合物を形成し、そして所望により、ハロゲンＲ５を他の反応性エーテル化ヒドロキシ基Ｒ５に立体選択的に変換し、および／または
ｇ）Ｒが式Ｉｄの基であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、Ｒ４がＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＲ”４であり、Ｒ６がアジドであり、そしてＲ７がＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、
式ＸＩＶ
【化１８】
2009500435.tif 000075
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ”４およびＲ７は上記意味を有し、そしてＲ５は反応性エステル化ヒドロキシである）の化合物の反応性エステル化ヒドロキシＲ５を立体特異的にアジドにより置換し、そして所望により、本方法にしたがって得られる遊離化合物を塩に変換するか、または本方法にしたがって得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
式ＩＩ
【化１９】
2009500435.tif 000076
〔式中、
Ｒ２はＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
Ｒ３はＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、そして
Ｒ７はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルを示す〕の化合物の製造法であって、
ａ）式ＩＶ
【化２０】
2009500435.tif 000077
（式中、Ｒ３は上記意味を有する）の化合物を式Ｖ
【化２１】
2009500435.tif 000078
（式中、Ｒ２は上記意味を有し、そしてＹは反応性エステル化ヒドロキシ基である）の化合物と縮合し、
ｂ）式ＶＩ
【化２２】
2009500435.tif 000079
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）の得られる化合物を加溶媒分解し、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの対応する化合物を形成し、
ｃ）得られる式ＶＩＩ
【化２３】
2009500435.tif 000080
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有する）の化合物のヒドロキシ基をヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＲ’４に変換し、
ｄ）得られる式ＶＩＩＩ
【化２４】
2009500435.tif 000081
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記意味を有し、そしてＲ’４はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシである）の化合物のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ基をＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＲ”４に変換し、
ｅ）得られる式ＩＸ
【化２５】
2009500435.tif 000082
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有する）の化合物をまず立体選択的合成の目的のために慣用のキラル一級アミンと反応させ、次いで１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンと反応させ、
ｆ）得られる式Ｘ
【化２６】
2009500435.tif 000083
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”４は上記意味を有し、そしてＨａｌはハロゲンである）の得られる化合物を式ＸＩ
【化２７】
2009500435.tif 000084
（式中、Ｒ７は示されている意味を有し、そしてＸ２は立体選択的合成の目的のために慣用のキラルアミノ、アミドまたはウレタン基であるかまたはキラルアルコール基である）の化合物と反応させるか；または１，４−ジハロゲン−ブト−２−エンをまず式ＸＩの化合物と反応させ、次いで式ＩＸ
【化２８】
2009500435.tif 000085
の化合物と立体選択的合成の目的のために慣用の式ＸＩＩ
【化２９】
2009500435.tif 000086
のキラル一級アミンとの反応由来の反応生成物と反応させ、そして式ＸＩＩＩ
【化３０】
2009500435.tif 000087
の反応生成物をラクトン化と同時に分子内縮合し、Ｒが式Ｉｃの基であり、そしてＲ５がハロゲンである式Ｉの対応する化合物を形成し、そして所望により、ハロゲンＲ５を他の反応性エーテル化ヒドロキシ基Ｒ５に立体選択的に変換し、
ｇ）式ＸＩＶ
【化３１】
2009500435.tif 000088
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ”４およびＲ７は上記意味を有し、そしてＲ５は反応性エステル化ヒドロキシである）の得られる化合物の反応性エステル化ヒドロキシＲ５を立体特異的にアジドにより置換し、そして
ｈ）Ｒが式Ｉｄの基であり、Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、Ｒ４がＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、Ｒ６がアジドであり、そしてＲ７がＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである式Ｉの化合物のアジド基Ｒ６をアミノに還元し、そして同時にまたは後に、ベンゾイル基を対応するベンジル基に還元し、そして所望により、本方法にしたがって得られる遊離化合物を塩に変換するか、または本方法にしたがって得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換する
ことを特徴とする方法。
【国際調査報告】
2009500435.tif 000089
2009500435.tif 000090
2009500435.tif 000091