(57)【要約】  ある種のシクロプロピルアミンは、ヒスタミンＨ３受容体に媒介される疾患の処置において有用なヒスタミンＨ３モジュレーターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンならびにその鏡像異性体、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される化合物。
【請求項２】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンまたはその鏡像異性体、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容しうる塩である化合物。
【請求項３】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノンまたはその鏡像異性体、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容しうる塩である化合物。
【請求項４】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンまたはその鏡像異性体、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容しうる塩である化合物。
【請求項５】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンまたはその鏡像異性体、水和物、溶媒和物もしくは製薬学的に許容しうる塩である化合物。
【請求項６】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン２塩酸塩である化合物。
【請求項７】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンである化合物。
【請求項８】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン２塩酸塩である化合物。
【請求項９】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩である化合物。
【請求項１０】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノンクエン酸塩、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩もしくは（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンクエン酸塩である化合物。
【請求項１１】
製薬学的に許容しうる担体と（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンならびにその鏡像異性体、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
哺乳類における睡眠／覚醒および覚醒／不眠症障害（例えば、不眠症および時差ぼけ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経原性炎症、認知症、軽度認知障害（前認知症（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ））、アルツハイマー病，癲癇、脱力発作を伴うもしくは伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸と関連する眠気、閉経周辺期ホルモン変化に起因する睡眠障害、パーキンソン病関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱病関連疲労、化学療法起因性疲労、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、目眩、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病および鬱病を包含する神経障害よりなる群から選択されるＣＮＳ障害の処置もしくは予防の方法であって、それを患っている哺乳類に、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンならびにその鏡像異性体、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項１３】
哺乳類における上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻づまりもしくはアレルギー性鼻炎の処置もしくは予防の方法であって、それを患っている哺乳類に（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンならびにその鏡像異性体、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項１４】
ａ）（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンならびにその鏡像異性体、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与すること、ならびにｂ）１つもしくはそれ以上のヒスタミンＨ１もしくはＨ２アンタゴニストの有効量を投与することを含んでなる、アレルギー性鼻炎、鼻づまりおよびアレルギー性うっ血（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）の処置もしくは予防の方法。
【請求項１５】
ａ）（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンならびにその鏡像異性体、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与すること、ならびにｂ）１つもしくはそれ以上の神経伝達物質再摂取遮断薬の有効量を投与することを含んでなる、鬱病、気分障害もしくは統合失調症の処置もしくは予防の方法。
【請求項１６】
ａ）（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンならびにその鏡像異性体、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与すること、ならびにｂ）モダフィニルの有効量を投与することを含んでなる、ナルコレプシー、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のふらつき（ｇｒｏｇｇｉｎｅｓｓ）、認知障害、統合失調症、脳性麻痺と関連する痙性、加齢に関連した記憶力低下、突発性傾眠もしくは時差ぼけの処置もしくは予防の方法。
【請求項１７】
ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体で標識された、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンよりなる群から選択される化合物。
【請求項１８】
ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンよりなる群から選択される１８Ｆ−標識もしくは１１Ｃ−標識化合物を用いる段階を含んでなるヒスタミン媒介される障害を研究する方法。
【請求項１９】
トピラメートをさらに含んでなる請求項１１に記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンならびにその製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される化合物の有効量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、ヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される疾患を患っているかもしくは診断される患者を処置する方法。
【請求項２１】
疾患が認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害よりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
疾患が認知症、アルツハイマー病、認知機能障害、軽度認知障害、前認知症、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害ならびに学習および記憶障害よりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
疾患が学習障害、記憶障害および記憶喪失よりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
疾患が不眠症、睡眠障害、脱力発作を伴うもしくは伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、日中の過度の眠気、概日リズム障害、疲労、嗜眠および時差ぼけよりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
疾患が睡眠時無呼吸、閉経周辺期ホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症、鬱病、化学療法および交替勤務制よりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
疾患が統合失調症、双極性障害、躁病、鬱病、強迫神経症および外傷後ストレス障害よりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
疾患が乗り物酔い、目眩、癲癇、片頭痛、神経原性炎症、摂食障害、肥満症および物質乱用障害よりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
疾患が鬱病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、注意欠陥障害および摂食障害よりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
疾患が加齢に関連する認識衰退、ＲＥＭ行動障害、良性頭位目眩症、耳鳴、運動障害、不穏下肢症候群、目に関連する障害、黄斑変性および網膜色素変性症よりなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一連のシクロプロピルアミン、それらの合成、ならびにヒスタミンＨ３受容体が関与する障害および症状を処置するためにそれらを使用する方法に関する。これらの活性の結果として、本発明の化合物はナルコレプシー、睡眠障害、肥満症、神経変性障害、認知障害および多動性障害が包含されるがこれらに限定されるものではない様々なＣＮＳ関連障害の処置に治療有用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン｛２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン｝は、生物活性分子である。ヒスタミンは、多数の異なったＧタンパク質共役受容体を介して生理学的効果を及ぼす。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミンの合成および放出を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）におけるシナプス前自己受容体として最初に記述された（非特許文献１）。Ｈ３受容体はまたセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびＧＡＢＡ作動性（ガンマ−アミノ酪酸含有）ニューロン上のヘテロ受容体としてもシナプス前で位置することを示す証拠が出てきている。最近、これらのＨ３受容体はまた、血管平滑筋のような末梢組織においても同定されている。従って、ヒスタミンＨ３アゴニスト、アンタゴニストおよび逆アゴニストには多数の潜在的治療用途がある。（非特許文献２；非特許文献３を参照。）
【０００３】
ヒスタミンＨ３アンタゴニストおよび逆アゴニストのいくつかの適応症は、既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド）での動物薬理学および他の実験に基づいて同様に提示されている。これらには認知症、アルツハイマー病（非特許文献４）、癲癇（非特許文献５）、脱力発作を伴うもしくは伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸と関連する眠気、閉経周辺期ホルモン変化に起因する睡眠障害、時差ぼけ、パーキンソン病関連疲労、多発性硬化症（ＭＳ）関連疲労、鬱病関連疲労、化学療法起因性疲労、摂食障害（非特許文献６）、乗り物酔い、目眩、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶（非特許文献７）ならびに統合失調症（非特許文献８）が包含される。（また、非特許文献９；および非特許文献１０ならびにその中に引用される参考文献も参照。）ヒスタミンＨ３アンタゴニストは、単独でもしくはヒスタミンＨ１アンタゴニストと組み合わせて、上気道アレルギー反応の処置に有用であると報告されている（特許文献１；特許文献２および特許文献３）。このトピックのより最近の概説は、ＴｏｚｅｒおよびＫａｌｉｎｄｊｉａｎ（非特許文献１１）により提示された。さらなる概説には、非特許文献１２；非特許文献１３を参照。
【０００４】
本発明の化合物は、ヒトヒスタミンＨ３受容体への受容体結合により決定した場合にヒトＨ３受容体で効能を示す（非特許文献１４を参照）。ヒト受容体を使用するスクリーニングは、ヒト疾患の処置のための新規治療法の同定に特に重要である。従来の結合アッセイは、例えば、ラットシナプトソーム（非特許文献１５）、ラット皮質膜（非特許文献１６）およびモルモット脳（非特許文献１７）を用いて決定される。限られた研究のみがヒト組織もしくはヒト受容体を用いてこれまでに行われているが、これらはげっ歯類および霊長類受容体の薬理学における有意な違いを示す（非特許文献１８；非特許文献１９）。
【０００５】
所望の薬理効果を得るために、化合物は生物学的標的に対する効能ならびに適当な薬物動態プロフィールを示さなければならない。第一に、化合物は、血液脳関門の適切な透過を必要するＣＮＳにおいてであろうと、末梢においてであろうと、その作用部位に移動できなければならない。様々な生体膜を通した吸収は、薬剤の物理的性質（他の因子の中で、生理的ｐＨでの電離度、分配係数、分子サイズ）に依存する。いったん所望の薬理効果がもたらされると、薬剤は適当な速度で生物体から排出されなければならない。排出プロセスが遅すぎる場合、薬剤の蓄積が起こり、好ましくない副作用を潜在的に引き起こし得る。
【０００６】
様々なＨ３に媒介される疾患は、独特なそして異なる薬物動態プロフィールを有する化合物を必要とし得る。特に、短い半減期を有する化合物の投与は薬剤の暴露および作用期間に対するより大きい制御を与え、それは特定の疾患もしくは症状を処置することもしくは防ぐことにおいて好都合であり得る。そのような最適化されたプロフィールを有する化合物は、これらの成果を上げるためにあつらえた製剤、投与計画および／もしくは送達戦略の使用を可能にする。例えば、弱められた薬物動態プロフィールを有する化合物はより短い薬力学的効果をもたらすことができ、それはある種の病状を処置することにおいて好ましい可能性がある。対照的に、長い半減期を有する化合物は、薬剤濃度の変化がないかもしくはごくわずかな変化のみで、薬剤による標的の持続する占有が望ましい症状のために好ましい可能性がある。
【０００７】
様々なピペラジニルベンズアミドは、引用することにより本明細書に組み込まれる特許文献４に開示された。
【０００８】
本発明の特徴および利点は、当業者に明らかである。要約、詳細な記述、背景、実施例および請求項を包含する本開示に基づいて、当業者は様々な条件および用法に改変および適応を行うことができる。本明細書に記述される公開は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。
【０００９】
本明細書に記述されるのは、ヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性を調節する能力を有する一連のＮ−シクロプロピルアミン化合物である。
【特許文献１】米国特許第５，２１７，９８６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３５２，７０７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第ＵＳ−２００４−０１１０７４６−Ａ１号（２００４年６月１０日）明細書
【非特許文献１】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，３０２，８３２−８３７
【非特許文献２】“Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．，（Ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８
【非特許文献３】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０８，８６０−８６４
【非特許文献４】Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５，２１，１９９７
【非特許文献５】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３４，１２９−１３３
【非特許文献６】Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２，５９０，１８０−１８６
【非特許文献７】Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３，１９，１８１３
【非特許文献８】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．ａｎｄ  Ｍａｒｒ，Ｉ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３５３，２９０−２９４
【非特許文献９】Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９６，２１（５），５０７−５２０
【非特許文献１０】Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９５，４５，１０７−１６５
【非特許文献１１】Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０，１０４５
【非特許文献１２】Ｃｅｌａｎｉｒｅ，Ｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００５，１０（２３／２４），１６１３−１６２７
【非特許文献１３】Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７１，１１０３−１１１３
【非特許文献１４】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５５，１１０１−１１０７
【非特許文献１５】Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２，２６３（１），３０４−３１０
【非特許文献１６】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，３８，６１０−６１３
【非特許文献１７】Ｋｏｒｔｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，１６８（３），９７９−９８６
【非特許文献１８】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３７７，２３３−２３９
【非特許文献１９】Ｉｒｅｌａｎｄ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，４３３，１４１−１５０
【発明の開示】
【００１０】
［発明の要約］
本発明は、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンおよび（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンならびにその鏡像異性体、水和物、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される化合物を特徴とする。
【００１１】
特定の態様において、化合物は（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩２塩酸塩もしくは（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩である。さらなる態様において、化合物は（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノンクエン酸塩、（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩もしくは（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンクエン酸塩である。
【００１２】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される疾患および症状を処置するかもしくは予防する方法を提供する。本発明はまた、そのような化合物を含有する製薬学的組成物およびヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される疾患の処置もしくは予防においてそのような組成物を使用する方法も特徴とする。本発明はまた、以下のもの：ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、神経伝達物質再摂取遮断薬、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、ノルアドレナリン作動性再摂取阻害剤、非選択的セロトニン−、ドーパミン−もしくはノルエピネフリン再摂取阻害剤、モダフィニルおよびトピラメートのいずれかと一緒に投与する本発明の化合物の併用療法でヒスタミンが関与する疾患もしくは症状を処置するかもしくは予防する方法も意図する。
【００１３】
既定化合物のｐＫａは、生理的ｐＨで電離度に影響を及ぼす。非電離形態はより脂肪親和性であるので、それらは血液脳関門を包含する膜をより容易に透過することができる。本発明のシクロプロピルアミン化合物（実施例１）の計算されたｐＫａ値はイソプロピルアナログ（比較実施例１）について得られるものと同様であったが、測定されるｐＫａは大きく異なった。シクロプロピルアミンは脂肪族アミンより約１０倍塩基性が低いことが示唆されているが（Ｚａｒａｇｏｚａ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２８３３−２８３８）、直接の実験的証拠は報告されていない（Ｌｏｖｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６８，９０（１０），２４５５−２４６２）。従って、脂肪族のものの代わりのシクロプロピル基の置換は、生理的ｐＨでより高い割合の非プロトン化アミンをもたらし、従って、膜の透過性を向上することに役立ち得る（Ｚａｒａｇｏｚａ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，３０６−３１１）。これらのデータは、シクロプロピルアミンが同様の構造の脂肪族アミンより大きい透過性および分配量（Ｖｄ）の傾向があり得ることを示す。
【００１４】
本発明は、そのイソプロピルおよびシクロブチルアミンアナログに対して、実施例１、シクロプピルアミンの塩基性の有意な減少を示す実験的証拠を提供する。しかしながら、本発明のシクロプロピルアミンは、文献において予測される結果と対照的である薬物動態プロフィールを実際には示した。例えば、実施例１Ｂは比較実施例１Ｂおよび２Ｂより短い半減期（Ｔ１／２）および低い分配量（Ｖｄ）を示した。同様に、実施例２Ｂは比較実施例３Ｂおよび４Ｂより短いＴ１／２および低いＶｄを示し；実施例３Ｂは比較実施例５Ｂより短いＴ１／２および低いＶｄを示し、そして実施例４Ｂは比較実施例６Ｂより短いＴ１／２および低いＶｄを示した。
【００１５】
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の詳細な記述および実施例、ならびに添付の請求項から明らかになる。
【００１６】
［発明の詳細な記述］
本発明は、以下の用語解説および結びの実施例を包含する以下の記述を参照することによりさらに十分に理解されることができる。簡潔さのために、本明細書に引用される公開の開示は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００１７】
本明細書において用いる場合、「包含する」、「含有する」および「含んでなる」という用語は、それらの開かれた（ｏｐｅｎ）限定されない意味で本明細書において用いられる。
【００１８】
本発明の化合物のおよびそれらの製薬学的に許容しうる塩の異性体は本発明の範囲内に包含され、そしてそのような異性体の１つへの本明細書における言及はそのような異性体の少なくとも１つをさすものとする。当業者は、本発明の化合物が例えば単一の異性体で存在することができ、一方、他の化合物は異性体混合物の形態で存在することができることを認識する。例えば、本発明には、鏡像異性体およびその混合物を包含する、本明細書に記述される化合物の光学異性体が包含される。さらに、本明細書において言及されるある種の化合物は溶媒和もしくは水和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができる。本発明には、本発明の化合物の全てのそのような溶媒和および非溶媒和形態が包含されることが理解される。
【００１９】
ある分析技術により検出可能であるように改変されている本発明の化合物もまた、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、画像化における使用のためにもしくは患者の放射性処置のために１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、６４Ｃｕ、３Ｈ、１４Ｃなどのような放射性元素で標識することができる。そのような化合物の例は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）および単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような検出および／もしくは画像化技術におけるプローブとして用いることができる１８Ｆ同位体標識化合物のような同位体標識化合物である。好ましくは、１８Ｆもしくは１１Ｃで標識された本発明の化合物は、ヒスタミンに媒介される障害を研究するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして用いることができる。あるいはまた、１４Ｃで標識された本発明の化合物は、代謝研究において用いることができる。そのような化合物の別の例は、反応速度論研究において用いることができる、重水素および／もしくはトリチウム標識化合物のような同位体標識化合物である。本明細書に記述される化合物は、通常の化学を用いて適切な官能基化放射性試薬と反応させて放射性標識化合物を生成せしめることができる。
【００２０】
上記のような化合物は、当該技術分野の技術の範囲内のそして／もしくは以下のスキームおよび実施例に記述される方法に従って製造することができる。
本明細書における様々な化合物を得るために、必要に応じて保護を有してもしくは有さずに反応スキームを通して最終的に所望される置換基を保有する出発物質を用いることができる。これは、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されるもののような通常の保護基を用いて行うことができる。保護基は、当該技術分野から既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で取り除くことができる。あるいはまた、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有されそして所望の置換基で必要に応じて置換することができる適当な基を用いることが必要であり得る。そのような化合物、前駆体もしくはプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。反応は融点〜溶媒の還流温度の間で、そして好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の間で行うことができる。
【００２１】
上記のような化合物は、以下のスキームＡ〜Ｃに従って製造することができる。ある種の化合物は他のものと比較した場合にあるスキームによってより有利に製造されることを当業者は認識する。さらに、米国特許出願第１０／６９０，１１５号に記述される合成順序は引用することにより本明細書に組み込まれ、そして本発明の化合物の製造に適用することができる。Ｒ１Ｒ２Ｎ−がモルホリニル、４−フルオロピペリジニル、チオモルホリニルもしくは２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルである式（Ｉ）の化合物は本発明の化合物であることを当業者は認識する。
【００２２】
【化１】
2009508864.tif 000002
【００２３】
スキームＡに関して、ＰＧがシクロプロピルまたはベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル（Ｂｏｃ）のような適当な保護基である式（Ｘ）のアミンは、酸塩化物もしくは酸フッ化物への酸の活性化、続いてアミンとの反応、または直接１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のようなペプチドカップリング条件下で、式（ＸＩ）の安息香酸とカップリングすることができる。好ましくは、反応はＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒において、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でＥＤＣ／ＨＯＢｔで行われる。次に、式（ＸＩＩ）のベンズアルデヒドを還元的アミノ化条件下で適当なアミンＲ１ＮＲ２Ｈ（ここで、Ｒ１ＮＲ２Ｈはモルホリン、４−フルオロピペリジン、チオモルホリンもしくはモルホリン−２−イル−メタノールである）と反応させてベンジルアミン（ＸＩＩＩ）を生成せしめることができる。適当な還元剤には、メタノールもしくはジクロロエタンのような溶媒におけるＮａＣＮＢＨ３もしくはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈが包含される。好ましい条件には、メタノールにおけるＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈが包含される。次に、保護基「ＰＧ」を標準的な脱保護条件下で取り除いて式（ＸＩＶ）のアミンを生成せしめることができる。ＰＧがＢｏｃである場合、脱保護は１，４−ジオキサンにおけるＨＣｌもしくはＣＨ２Ｃｌ２におけるトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いてもたらすことができる。アミン（ＸＶ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（１１），２７３３−２７３８およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６（４１），７３９９−７４０２に記述されるものと同様の条件下で［（１−メトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランもしくは［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］−トリメチルシラン（Ｒはメチルもしくはエチルである）との反応によって式（Ｉ）の対応するシクロプロピルアミンに転化される。
【００２４】
【化２】
2009508864.tif 000003
【００２５】
あるいはまた、本発明の化合物はスキームＢおよびＣにおけるように製造することができる。この目的のために、ＰＧが前に定義したとおりである保護された複素環（Ｘ）をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（１１），２７３３−２７３８およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６（４１），７３９９−７４０２に記載のとおり［（１−メトキシシクロプロピル）オキシ］−トリメチルシランもしくは［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランと反応させることができる。好ましくは、ＰＧはＢｏｃ基である。次に、基「ＰＧ」を標準的な脱保護条件下で取り除いて式（ＸＶＩ）のシクロプロピルアミンを生成せしめることができる。ＰＧがＢｏｃである場合、好ましい条件には１，４−ジオキサンのような溶媒におけるＨＣｌの混合物が包含される。
【００２６】
【化３】
2009508864.tif 000004
【００２７】
式（ＸＩ）の酸をアミン（ＸＶＩ）とカップリングして（スキームＡに記述されているように活性化によってもしくは直接）アミド（ＸＶＩＩ）を形成することができる。スキームＡに記述されているような適当なアミンでの還元的アミノ化により式（Ｉ）の化合物を生成せしめる。
【００２８】
本発明の化合物は、当業者に既知である方法を用いてそれらの対応する塩に転化することができる。例えば、本発明の化合物の遊離塩基形態をメタノール（ＭｅＯＨ）もしくはエタノール（ＥｔＯＨ）のような溶媒においてＴＦＡ、ＨＣｌもしくはクエン酸で処理して対応する塩形態を生成せしめることができる。
【００２９】
上記のスキームに従って製造される化合物は、単一の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、あるいはラセミ混合物または鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物として得られることができる。そのような混合物が得られる場合、クロマトグラフィーもしくは結晶化のような常法を用いて異性体を分離することができる。鏡像異性体のラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１でない）混合物が得られる場合、当業者に既知である通常の分離方法を用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。特に有用な分離方法には、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導体化およびその後の分離を包含することができる。
【００３０】
本発明には、本発明の化合物のプロドラッグがその範囲内に包含される。一般に、そのようなプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の機能性誘導体である。従って、本発明の処置の方法において、「投与すること」という用語には、本発明の化合物でのもしくは患者への投与後にインビボで本発明の化合物に転化する化合物での記述される様々な障害の処置が包含されるものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造の常法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記述される。塩に加えて、本発明は記述される化合物のエステル、アミドおよび他の保護されたもしくは誘導体化形態を提供する。
【００３１】
治療用途のために、本発明の化合物の塩は製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００３２】
本発明の化合物の製薬学的に許容しうる塩は、薬剤師に明らかである本発明の化合物の塩形態、すなわち、無毒でありそして十分な食味、吸収、分配、代謝および排出のような本発明の該化合物の薬物動態特性に好都合に影響を及ぼすものをさす。選択において同様に重要である、実際はより現実的な他の因子は、得られるバルク製剤の原材料費、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性である。
【００３３】
製薬学的に許容しうる塩の製造において用いることができる酸の例には、以下のものが包含される：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸。
【００３４】
酸性プロトンを含有する本発明の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩；アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛もしくは水酸化ナトリウムでの処理により製造することができる、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩）；および有機塩基（例えば、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールおよびトロメタミンのような第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン）で製造されるアミン塩を含んでなる。例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。
【００３５】
本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターであり、そしてそのようなものとして、該化合物はヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される病状の処置において有用である。従って、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、ヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される疾患を患っているかもしくは診断される患者を処置する方法において用いることができる。特に、該化合物は処置もしくは予防を必要とする患者における睡眠／覚醒および覚醒／不眠症障害（例えば不眠症および時差ぼけ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経原性炎症、認知症、軽度認知障害（前認知症（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ）、アルツハイマー病，癲癇、脱力発作を伴うもしくは伴わないナルコレプシー、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸と関連する眠気、閉経周辺期ホルモン変化に起因する睡眠障害、パーキンソン病関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱病関連疲労、化学療法起因性疲労、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、目眩、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病および鬱病を包含する神経もしくは神経精神障害、ならびに上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻づまりおよびアレルギー性鼻炎のような、ヒスタミンＨ３受容体が関与する他の障害を処置するかもしくは予防する方法において用いることができる。例えば、本発明は上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻づまりおよびアレルギー性鼻炎を予防するか、その進行を抑制するか、もしくは処置する方法を特徴とする。日中の過度の眠気（ＥＤＳ）は、睡眠時無呼吸、交代制の仕事、線維筋痛、ＭＳなどと関連してもしくはせずに起こり得る。
【００３６】
本発明の化合物は、認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害よりなる群から選択される病状を処置するかもしくは予防する方法において用いることができる。
【００３７】
認知障害には、例えば、認知症、アルツハイマー病（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５，２１，１９７７）、認知機能障害、軽度認知障害（前認知症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、ならびに学習および記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３，１９，１８１３）が包含される。学習および記憶障害には、例えば、学習障害、記憶障害、加齢に関連する認識衰退および記憶喪失が包含される。Ｈ３アンタゴニストは、マウスにおける高架式十字迷路（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９５，５７（２３），２１３７−２１４４）、２試験（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ）場所認識タスク（Ｏｒｓｅｔｔｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１，１２４（２），２３５−２４２）、マウスにおける受動回避試験（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，１７（１０），６５３−６５８）およびラットにおける放射状迷路（Ｃｈｅｎ，Ｚ．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０００，２１（１０），９０５−９１０）を包含する様々な記憶試験において記憶を向上することが示されている。また、注意欠陥障害における学習障害の動物モデル、自然発症高血圧ラットにおいて、Ｈ３アンタゴニストは記憶を向上することが示された（Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，１３１（１−２），１５１−１６１）。
【００３８】
睡眠障害には、例えば、不眠症、睡眠障害、ナルコレプシー（脱力発作を伴うもしくは伴わない）、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、嗜眠、ＲＥＭ行動障害および時差ぼけが包含される。疲労および／もしくは睡眠障害は、例えば、睡眠時無呼吸、閉経周辺期ホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病、化学療法もしくは交替勤務制のような様々な原因に起因するかもしくは関連し得る。
【００３９】
精神障害には、例えば、統合失調症（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．ａｎｄ  Ｍａｒｒ，Ｉ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３５３，２９０−２９４）、双極性障害、躁病、鬱病（Ｌａｍｂｅｒｔｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，１２３（７），１３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９，１４２（２），２１５−２２０）（また：Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９６，２１（５），５０７−５２０；およびＬｅｕｒｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９５，４５，１０７−１６５ならびにその中に引用される参考文献も参照）、強迫神経症および外傷後ストレス障害が包含される。
【００４０】
他の障害には、例えば、乗り物酔い、目眩（目眩および良性頭位目眩症を包含する）、耳鳴、癲癇（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３４，１２９−１３３）、片頭痛、神経原性炎症、摂食障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２，５９０，１８０−１８６）、肥満症、物質乱用障害、運動障害（例えば不穏下肢症候群）および目に関連する障害（例えば黄斑変性および網膜色素変性症）が包含される。
【００４１】
処置するそして予防する該方法は、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量をそれを患っている哺乳類に投与する段階を含んでなる。
【００４２】
本発明はまた、ａ）本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を投与すること、およびｂ）１つもしくはそれ以上のヒスタミンＨ１もしくはＨ２アンタゴニストの有効量を投与することを含んでなる、アレルギー性鼻炎、鼻づまりおよびアレルギー性うっ血（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）の処置のための併用療法でヒスタミン媒介される疾患もしくは症状を処置するかもしくは予防する方法も意図する。適当なヒスタミンＨ１アンタゴニストには：ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）（クラリチンTM）、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）（クラリネックスTM）、フェキソフェナジン（アレグラTM）およびセチリジン（ジルテックTM）が包含される。
【００４３】
本発明はまた、ａ）本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を投与すること、およびｂ）１つもしくはそれ以上の神経伝達物質再摂取遮断薬の有効量を投与することを含んでなる、鬱病、気分障害もしくは統合失調症の処置のための併用療法でヒスタミンに媒介される疾患もしくは症状を処置するかもしくは予防する方法も意図する。適当な神経伝達物質再摂取遮断薬には：選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再摂取阻害剤、ノルアドレナリン作動性再摂取阻害剤または非選択的セロトニン−、ドーパミン−もしくはノルエピネフリン再摂取阻害剤が包含される。神経伝達物質再摂取遮断薬の特定の例には、フルオキセチン（プロザックTM）、セルトラリン（ゾロフトTM）、パロキセチン（パキシルTM）およびアミトリプチリンが包含される。
【００４４】
本発明はまた：ａ）本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を投与すること、およびｂ）モダフィニルの有効量を投与することを含んでなる、ナルコレプシー、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、鬱病、注意欠陥障害、ＭＳ関連疲労、麻酔後のふらつき（ｇｒｏｇｇｉｎｅｓｓ）、認知障害、統合失調症、脳性麻痺と関連する痙性、加齢に関連する記憶力低下、突発性傾眠もしくは時差ぼけの処置のための併用療法でヒスタミンに媒介される疾患もしくは症状を処置するかもしくは予防する方法も意図する。
【００４５】
別の態様において、本発明は：ａ）本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を投与すること、およびｂ）トピラメート（トパマックス）の有効量を投与することを含んでなる、併用療法でヒスタミンに媒介される疾患もしくは症状を処置するかもしくは予防する方法を意図する。特に、そのような方法は肥満症の処置に有用である。好ましくは、併用方法は用量当たり約２０〜３００ｍｇの範囲のトピラメートの用量を用いる。
【００４６】
本発明の化合物は、Ｈ３受容体により媒介される障害を有する患者（ヒトおよび他の哺乳類）を処置するために製薬学的組成物において投与することができる。従って、本発明は本発明の少なくとも１つの化合物および製薬学的に許容しうる担体を含有する製薬学的組成物を特徴とする。本発明の組成物は、Ｈ１アンタゴニスト、ＳＳＲＩ、トピラメートもしくはモダフィニルのような少なくとも１つの他の治療薬をさらに含むことができる（例えば、複合製剤もしくは併用治療法における使用のための別々に調合された活性薬剤の組み合わせ）。
【００４７】
本発明はまた、そのような製薬学的組成物を使用するもしくは製造するもしくは調合する方法も特徴とする。製薬学的組成物は、投与形態物を製造する当業者に既知である通常の製薬学的賦形剤および配合技術を用いて製造することができる。本発明の化合物は経口、非経口、直腸、局所もしくは眼球経路により、または吸入により投与できることが予想される。製剤はまた、有効成分の持続放出を与えるように設計することもできる。製剤は錠剤、カプセル剤、小袋、バイアル、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成用の散剤、液状製剤もしくは座薬の形態であることができる。好ましくは、化合物は静脈内注入もしくは局所投与により、しかしより好ましくは経口投与により投与することができる。
【００４８】
経口投与のために、本発明の化合物は錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または液剤、乳剤もしくは懸濁剤として提供することができる。経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香料、着色剤および防腐剤のような製薬学的に許容しうる賦形剤と混合した有効成分を含むことができる。適当な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが包含され；典型的な液状経口用賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが包含される。澱粉、ポリビニル−ピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、微晶質セルロースおよびアルギン酸は、適当な崩壊剤である。結合剤には、澱粉およびゼラチンを包含することができる。潤滑剤は、存在する場合、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクである。所望に応じて、錠剤は胃腸管における吸収を遅らせるためにモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのような物質で被覆することができ、または腸溶コーティングで被覆することができる。経口使用のためのカプセル剤には、有効成分が固形、半固形もしくは液状希釈剤と混合されるハードゼラチンカプセル剤、および有効成分が水、ピーナッツ油もしくはオリーブ油のような油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合されるソフトゼラチンカプセル剤が包含される。
【００４９】
経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、乳剤もしくはシロップ剤であることができ、または使用前に水もしくは他の適当な賦形剤で再構成する乾燥製品として与えることができる。そのような液体の組成物は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；油（例えば、扁桃油もしくはヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールもしくは水を包含する非水性賦形剤；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；レシチンのような湿潤剤；および必要に応じて、香料もしくは着色剤のような製薬学的に許容しうる賦形剤を含有することができる。
【００５０】
本発明の化合物はまた、非経口経路により投与することもできる。組成物は、座薬として直腸投与用に調合することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内もしくは皮下経路を包含する非経口使用のために、本発明の化合物は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化した滅菌水性溶液もしくは懸濁液においてまたは非経口的に許容しうる油において一般に提供される。適当な水性賦形剤には、リンガー溶液および等張塩化ナトリウムが包含される。そのような形態は、アンプルもしくは使い捨て注射器具のような単位用量形態において、それから適切な用量を引き出すことができるバイアルのような複数用量形態において、または注入可能な製剤を調製するために使用することができる固体形態もしくは事前濃縮物において与えられる。本発明の化合物の投与の別の形態は、経皮送達に影響を及ぼすためにパッチ製剤を利用することができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物および適当な担体よりなる噴霧製剤を用いて経鼻もしくは経口経路によって、吸入により投与することもできる。
【００５１】
同じ組成物において調合されようとなかろうと、本発明の製薬学的組成物もしくは薬剤の組み合わせの治療（処置）および予防（予防）目的のための有効用量を決定する方法は、当該技術分野において既知である。任意の特定の患者に必要とされる特定の投薬量レベルは、処置する症状の重症度、投与の経路、代謝速度および患者の体重を包含する多数の因子により決まる。治療目的のために、「有効用量」もしくは「有効量」は、処置している疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医薬応答を引き出す、単独でのもしくは組み合わせにおける、各活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量をさす。予防目的（すなわち、障害の発症もしくは進行を防ぐこともしくは抑制すること）のために、「有効用量」もしくは「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められているように障害の発症もしくは進行を患者において抑制する、単独でのもしくは組み合わせにおける、各活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量をさし、その障害の遅延はヒスタミンＨ３受容体の調節により少なくとも部分的に媒介される。併用療法の方法には、全ての活性薬剤を含有する単一の製剤の共投与；１つより多くの製剤の本質的に同時の投与：および別個に調合される２つもしくはそれ以上の活性薬剤の投与が包含される。
【００５２】
毎日用量（単一用量としてもしくは分割用量として投与されようと）は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、さらに通常は１日あたり１〜５００ｍｇ、そして最も通常には１日当たり１０〜２００ｍｇの範囲であると予想される。単位体重当たりの投薬量として表される、典型的な用量は０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの間、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇの間、そして最も特に０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの間であると予想される。
【００５３】
好ましくは、経口用量は１〜４の別個の用量において服用される、毎日、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇの間である。本発明のある化合物は、毎日約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与することができ、あるものは毎日０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇで投与することができ、一方、さらにあるものは毎日０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇで投与することができる。注入用量は、数分〜数日の期間にわたって製薬学的担体と混合して、約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の阻害剤であることができる。局所投与のために本発明の化合物は、賦形剤に対して約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で製薬学的担体と混合することができる。
【実施例】
【００５４】
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。これらの実施例は本発明を限定しない。それらは、本発明を実施する方法を示唆することが意図されるのみである。当業者は、彼らに明らかである、本発明を実施する別の方法を見出し得る。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内であると見なされる。
【００５５】
化学実施例およびデータ：
質量スペクトルは、示されるようにポジティブもしくはネガティブモードのいずれかにおいてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤ上で得られた。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）もしくはＤＰＸ６００（６００ＭＨｚ）分光計上で得られた。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータの形式は：テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウンフィールド（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）単位の化学シフトである（多重度、Ｈｚ単位のカップリング定数Ｊ、積分値（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ））。
【００５６】
逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、８分にわたる１〜９９％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡの勾配で、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、５mｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム上で行った。
【００５７】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて作成した。
【００５８】
【化４】
2009508864.tif 000005
【００５９】
実施例１
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【００６０】
【化５】
2009508864.tif 000006
【００６１】
段階Ａ．４−（４−ホルミル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ＣＨ２Ｃｌ２中の４−カルボキシベンズアルデヒド（３．１０ｇ）の懸濁液をピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６ｇ）、ＥＤＣ（３．８６ｇ）、ＨＯＢｔ（２．６８ｇ）およびＤＭＡＰ（〜０．０２０ｇ）で順次処理した。１８ｈ後に、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで、そして次に１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して表題化合物（５．１１ｇ、７８％）を生成せしめた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値、３１８．１６；ｍ／ｚ  実測値、２１９．３［（Ｍ−１００）＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．３０（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【００６２】
【化６】
2009508864.tif 000007
【００６３】
段階Ｂ．４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  メタノール（１００ｍＬ）中の４−（４−ホルミル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ）の溶液をモルホリン（４ｍＬ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（６．９８  ｇ、１ｈにわたって少しずつ）で処理した。３ｈ後に、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して表題化合物（１．２２ｇ、４８％）を生成せしめた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算値、３８９．２３；ｍ／ｚ  実測値、３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３３（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．３３（ｍ、６Ｈ）、２．４５−２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【００６４】
【化７】
2009508864.tif 000008
【００６５】
段階Ｃ．（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン  ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６３ｇ）の溶液をＴＦＡ（〜４ｍＬ）で処理した。３０分後に、追加のＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、そして混合物をさらに２ｈ攪拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して表題化合物（０．２５５ｇ、３０％）を生成せしめた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値、２８９．１８；ｍ／ｚ  実測値、２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３５（ｍ、４Ｈ）、３．９５−３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．０９−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、４Ｈ）。
【００６６】
段階Ｄ．  メタノール（７．５  ｍＬ）中の（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン（０．１２８ｇ）の溶液を（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（１．５ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（〜４００ｍｇ）で処理した。混合物を６０℃で１８ｈ加熱し、そして次にｒｔに冷却し、そして濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して表題化合物（０．０５４８ｇ、３８％）を生成せしめた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値、３２９．２１；ｍ／ｚ  実測値、３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ、４Ｈ）、３．７９−３．６８（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．４９−０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．３９（ｍ、２Ｈ）。
【００６７】
実施例１の代わりの製造
【００６８】
【化８】
2009508864.tif 000009
【００６９】
段階Ａ．４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５．０ｇ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（１６１ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３８．０ｇ）および酢酸（３７ｍＬ）の混合物を６０℃で５ｈ加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水（３０ｍＬ）で処理し、そして５分間攪拌した。次に、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１３０ｍＬ）で処理し、そして１５分間さらに攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して表題化合物を白色の固体（９２ｇ、１００％）として生成せしめた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値、２２６．１７；ｍ／ｚ  実測値、２２７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．３９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．４９−０．３８（ｍ、４Ｈ）。
【００７０】
【化９】
2009508864.tif 000010
【００７１】
段階Ｂ．１−シクロプロピルピペラジン２塩酸塩  １，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｇ）の溶液を温度を４０℃未満に保ちながら１０分にわたってＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５００ｍＬ）で処理した。添加が完了した後に、混合物を４５℃で９ｈ加熱し、そして次にｒｔに冷却した。高粘度の懸濁液をヘキサン（４００ｍＬ）で希釈し、そして１０℃に冷却した。得られる固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて表題化合物を白色の固体（７８ｇ、９６％）として生成せしめた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ７Ｈ１４Ｎ２の計算値、１２６．１２；ｍ／ｚ  実測値、１２７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：３．６５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｂｒ  クインテット、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【００７２】
【化１０】
2009508864.tif 000011
【００７３】
段階Ｃ．４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド  ４−ホルミル−安息香酸（５４．４ｇ）、トルエン（５００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．６ｍＬ）および塩化チオニル（３０．４ｍＬ）の混合物を６０℃で２ｈ加熱し、そして次に５℃に冷却した。別個のフラスコにおいて、ＮａＯＨ（５０．７ｇ）、水（５５０ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の５℃混合物を温度を１０℃未満に保ちながら少しずつ１−シクロプロピル−ピペラジン２塩酸塩（７０．０ｇ）で処理した。添加が完了した後に、混合物を５℃に冷却し、そして温度が１０℃を超えないような速度で上記のように製造した粗塩化アシル溶液で処理した。添加が完了した後に、混合物をｒｔに温めておき、そして一晩攪拌した。二相混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）でｐＨ〜１０に塩基性化した。層を分離し、そして水層をトルエン（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して表題化合物を淡黄色の粘性のある油（５６．０ｇ、６２％）として生成せしめた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．１９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値、２５８．１４；ｍ／ｚ  実測値、２５８．９［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（疑似（ｐｓｅｕｄｏ）ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（疑似ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．５２−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【００７４】
段階Ｄ．（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン  １，２−ジクロロエタン（５５０ｍＬ）中の４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（５６．０ｇ）の溶液にモルホリン（３７．８ｍＬ）を５分にわたって滴下して加えた。混合物を１０℃に冷却し、そして１ｈにわたって少しずつＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（６４．３ｇ）で処理した。さらに２ｈ後に、混合物をｒｔに温め、そして水浴を用いて温度を２０℃未満に保った。１８ｈ後に、少量の氷の添加により温度を２０℃未満に保ちながら水（６０ｍＬ）を加えた。２０分後に、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）でｐＨ〜１０に塩基性化し、そして混合物を１０分間攪拌した。層を分離し、そして有機層１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して表題化合物を淡黄色の粘性のある油（６８．０ｇ、９５％）として生成せしめた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．３９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値、３２９．２１；ｍ／ｚ  実測値、３３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．４９−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７０．６、１４０．０、１３５．１、１２９．５、１２７．５、６７．４、６３．４、５４．０、３８．７、６．３。
【００７５】
【化１１】
2009508864.tif 000012
【００７６】
実施例１Ａ
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン２塩酸塩
エタノール（４００ｍＬ）中の（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（６８．０ｇ）の溶液を６０℃に加熱し、そして４０分にわたって滴下して濃ＨＣｌ（３７．８ｍＬ）で処理した。〜２０ｍＬのＨＣｌを加えた後に沈殿物が形成し始めた。添加が完了した後に、高粘度の懸濁液を３ｈにわたって２０℃にゆっくりと冷却した。固体を濾過により集め、エタノールで洗浄し、そして真空オーブンにおいて５０℃で一晩乾燥させて表題化合物を白色の固体（５６．２ｇ、６８％）として生成せしめた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．３０分。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値、３２９．２１；ｍ／ｚ  実測値、３３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：７．６４（疑似ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（疑似ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．２０−３．１０（ｍ、１６Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、６．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：１７２．１、１３５．３、１３２．２、１３０．９、１２８．０、６４．０、６０．５、５２．６、５２．４、５１．７、４４．８、３９．７、３９．５、３．９。
【００７７】
実施例１Ｂ
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（０．４７６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびクエン酸（０．２８１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（〜１０ｍＬ）で希釈した。均質になるまで混合物を加熱し、そして次に濃縮した。得られる油を酢酸エチルで研和し、そして生じた固形物質を真空下で乾燥させてクエン酸塩（０．７６０ｇ）を生成せしめた。
【００７８】
実施例２〜４における化合物は、適切な置換基変更を有して、前記実施例に記述したものと同様の方法を用いて製造した。
【００７９】
【化１２】
2009508864.tif 000013
【００８０】
実施例２
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ３Ｏの計算値、３４５．２２；ｍ／ｚ  実測値、３４６．４［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３３（ｍ、４Ｈ）、４．７８−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．４３−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．３８（ｍ、４Ｈ）。
【００８１】
実施例２Ｂ
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノンクエン酸塩
【００８２】
【化１３】
2009508864.tif 000014
【００８３】
実施例３
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３ＯＳの計算値、３４５．１９；ｍ／ｚ  実測値、３４６［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、３．８６−３．６０（ｂｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．２５（ｂｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６１（ｂｍ、１０Ｈ）、２．６１−２．４５（ｂｍ、２Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．３８（ｍ、６Ｈ）。
【００８４】
実施例３Ｂ
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩
【００８５】
【化１４】
2009508864.tif 000015
【００８６】
実施例４
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３の計算値、３５９．２２；ｍ／ｚ  実測値、３６０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３４（ｍ、４Ｈ）、３．９３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．２５（ｍ、１０Ｈ）、２．７５−２．４５（ｂｍ、６Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．４０（ｍ、２Ｈ）。
【００８７】
実施例４Ｂ
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−メタノンクエン酸塩
【００８８】
【化１５】
2009508864.tif 000016
【００８９】
比較実施例１
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
表題化合物の製造および分析データは、米国特許出願第１０／６９０，１１５号（２００３年１０月２１日）に提示された。対応する塩形態は、実施例１Ａおよび１Ｂについて記述したとおり製造した。
【００９０】
比較実施例１Ａ
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン２塩酸塩
【００９１】
比較実施例１Ｂ
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩
【００９２】
【化１６】
2009508864.tif 000017
【００９３】
比較実施例２
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
表題化合物は、実施例１に記述した方法に従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２の計算値、３４３．２３；ｍ／ｚ  実測値、３４４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３２（ｍ、４Ｈ）、３．８７−３．６５（ｍ、６Ｈ）、３．６６−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．１８（ｍ、８Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ、２Ｈ）。対応する塩形態は、実施例１Ａおよび１Ｂについて記述したとおり製造した。
【００９４】
比較実施例２Ａ
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン２塩酸塩
【００９５】
比較実施例２Ｂ
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩
比較実施例３〜６における化合物およびそれらの対応する塩形態は、適切な置換基変更を有して、前記実施例に記述したものと同様の方法を用いて製造した。
【００９６】
【化１７】
2009508864.tif 000018
【００９７】
比較実施例３
［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ２０Ｈ３０ＦＮ３Ｏの計算値、３４７．２４；ｍ／ｚ  実測値、３４８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３３（ｍ、４Ｈ）、４．７５−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ヘプテット、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４−２．３１（ｍ、８Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【００９８】
比較実施例３Ｂ
［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンクエン酸塩
【００９９】
【化１８】
2009508864.tif 000019
【０１００】
比較実施例４
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ２１Ｈ３０ＦＮ３Ｏの計算値、３５９．２４；ｍ／ｚ  実測値、３６０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３４（ｍ  ４Ｈ）、４．７７−４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．６４（ｍ、８Ｈ）。
【０１０１】
比較実施例４Ｂ
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノンクエン酸塩
【０１０２】
【化１９】
2009508864.tif 000020
【０１０３】
比較実施例５
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３ＯＳの計算値、３５９．２０；ｍ／ｚ  実測値、３６０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、３．８８−３．６５（ｂｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．３５（ｂｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６３（ｂｍ、９Ｈ）、２．４５−２．２８（ｂｍ、４Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０１０４】
比較実施例５Ｂ
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンクエン酸塩
【０１０５】
【化２０】
2009508864.tif 000021
【０１０６】
比較実施例６
［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３の計算値、３６１．２４；ｍ／ｚ  実測値、３６２［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３４（ｍ、４Ｈ）、３．９３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．３５（ｍ、１０Ｈ）、２．７３（ヘプテット、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．３６（ｂｍ、４Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９２（ｂｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１０７】
比較実施例６Ｂ
［４−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンクエン酸塩
【０１０８】
物理化学的データ
実施例１、シクロプロピルアミンの測定ｐＫａ値は、計算（ＣｏｍｐｕＤｒｕｇ，Ｉｎｃ．からのＰａｌｌａｓソフトウェアパッケージを使用する）によって予測されるものより有意に低く、そしてまた比較実施例１（イソプロピルアミン）について認められるものよりも有意に低かった。測定ｐＫａ、ｌｏｇＰおよびｌｏｇＤ値は、ｐＩＯＮ，Ｉｎｃ．（Ｗｏｂｕｒｎ、Ｍａｓｓ．）により決定された。
【０１０９】
【表１】
2009508864.tif 000022
【０１１０】
生物学的実施例およびデータ
Ａ．ヒトヒスタミン受容体での細胞のトランスフェクション
細胞を約７０％〜８０％集密（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）まで培養し、そしてトリプシンでプレートから取り除き、そして臨床遠心分離機においてペレットにした。次にペレットを４００μＬの完全培地に再懸濁し、そして電極間に０．４ｃｍの隙間を有する電気穿孔キュベット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＃１６５−２０８８）に移した。１μｇの超らせんＨ３受容体ｃＤＮＡを細胞に加え、そして穏やかに混合した。電気穿孔の電圧を０．２５ｋＶに設定し、そして電気容量を９６０μＦに設定した。電気穿孔後に細胞を１０ｍＬの完全培地で希釈し、そして以下の比率：１：２０、１：１０、１：５および１：２で４枚の１０ｃｍ皿上に平板培養した。６００μｇのＧ−４１８を加える前に細胞を２４ｈ回復させた。選択を生き残ったコロニーを培養し、そして試験した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞はアデニル酸シクラーゼの抑制の効率のよい共役を与えるので、それらを使用した。ヒスタミンに応答してアデニル酸シクラーゼの最も強い抑制を与えたクローンをさらなる研究に使用した。
【０１１１】
Ｂ．［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ／０．５ｍＭ  ＥＤＴＡにおいて均質化した。８００ｇ回転からの上清を集め、そして３０，０００ｇで３０分間再遠心分離した。ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）において再均質化した。膜を０．８ｎＭ［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン＋／−試験化合物と２５℃で６０分間インキュベーションし、そしてＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．３％ポリエチレンイミンで前処理する）上で急速濾過により採取し、続いてバッファーで４回洗浄した。フィルターを５ｍＬのシンチレーションカクテルに加え、そして次に液体シンチレーションカウンター上でシグナルを計数した。非特異的結合は、１０μＭのヒスタミンで特定した。ｐＫｉ値を式Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））に従って０．８ｎＭのＫＤおよび０．８ｎＭのリガンド濃度（［Ｌ］）に基づいて計算した。このアッセイにおいて試験した化合物のデータを得られる結果の平均として表２に提示する。比較実施例１の結合データは、米国特許出願第１０／６９０，１１５号（２００３年１０月２１日）に提示された。
【０１１２】
【表２】
2009508864.tif 000023
【０１１３】
Ｃ．サイクリックＡＭＰ蓄積
レポーター構築物およびヒトＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の亜系統を作製した。ｐＡ２値は、Ｂａｒｂｉｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，１４３（５），６４９−６６１）により記述されるように得られた。このアッセイにおいて試験した化合物のデータを得られる結果の平均として表３に提示する。
【０１１４】
【表３】
2009508864.tif 000024
【０１１５】
Ｄ．薬物動態およびバイオ分析
６匹のオススプラーグ・ドーリーラット（約３００ｇの体重；時間点当たり３匹の動物）の１グループを使用した。それらをグループで飼育し、餌および水を随意に与え、そして１２ｈの明暗周期で維持した。研究の前に業者からの受け取り後少なくとも７日間動物を順応させた。
【０１１６】
経口投与のために、試験化合物を０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースにおいて１ｍｇ／ｍＬで調合し、そして１０ｍｇ／ｋｇの用量で送達した。試験化合物のクエン酸塩形態（実施例１Ｂについて記述したとおり製造する）を用いた。動物に１６ゲージ胃内強制飼養によって各化合物について１０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）のボーラス投与を与えた。静脈内投与のために、試験化合物を水中５％のデキストロースにおいて１ｍｇ／ｍＬで調合し、そして側尾静脈における２４ゲージＴｅｒｕｍｏ(R)  Ｓｕｒｆｌｏ(R)カテーテルを介したボーラス静脈内投与で１ｍｇ／ｋｇ（１ｍＬ／ｋｇ）で投与した。全ての投与溶液は、注入直前に調製した。
【０１１７】
血液サンプル（２５０μＬ）を側尾静脈からヘパリン添加Ｎａｔｅｌｓｏｎ採血チューブに採取し、そして１．５ｍＬの微小遠心管に排出した。血液サンプルを微小遠心機において１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。血漿を保持し、そしてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−２０℃の冷凍庫において維持した。
【０１１８】
データ分析は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン３．３もしくは４．０．１を用いて行った。無隔壁モデル（血管外投与には＃２００、そしてｉ．ｖ．には＃２０１）を用いて表４および５に示される薬物動態パラメーターを決定した（ＮＡ＝適用できないかもしくは決定されない）。
【０１１９】
【表４】
2009508864.tif 000025
【０１２０】
【表５】
2009508864.tif 000026
【国際調査報告】
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