(57)【要約】構造式Ｉの化合物は、組織選択的な様式のアンドロゲン受容体（ＡＲ）モジュレーターである。これらの化合物は、単独または他の活性剤と組み合わせて、衰弱した筋緊張の増強、ならびに骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱化、加齢皮膚、雄性の性機能低下症、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶるいそう、前立腺癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、腹部肥満、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、抑うつ、早発卵巣不全、および自己免疫疾患を含む、アンドロゲン欠乏に起因するか、またはアンドロゲン投与によって改善され得る状態の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは立体異性体、
【化１】
2009503078.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは１個以上のフッ素原子で場合により置換されている）、ペルフルオロＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、−ＯＣＨ３、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは１個以上のフッ素原子で場合により置換されている）、ペルフルオロＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ（前記アルコキシは１個以上のフッ素原子で場合により置換されている）から選択され、
Ｒ４は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
Ｃ０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
カルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、および
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここでＲ４において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、およびＮＨ２から選択される１個以上の基で場合により置換されている］。
【請求項２】
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−エチル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド、
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド、
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド、
または医薬的に許容されるこの塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
治療または予防を必要としている哺乳動物において、衰弱した筋緊張、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱化、加齢皮膚、雄性の性機能低下症、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血、造血障害、関節炎状態および関節修復、ＨＩＶるいそう、前立腺癌、癌悪液質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、良性前立腺肥大症、腹部肥満、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、抑うつ、早発卵巣不全、および自己免疫疾患から選択される状態を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項４】
前記状態が骨粗鬆症である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは立体異性体、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせたエストロゲンまたはエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲン剤または選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシンＫ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、破骨細胞液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合のアンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのアクチベーター、カルシトニン、カルシウム受容体アンタゴニスト、副甲状腺ホルモンまたはこの類似体、成長ホルモン分泌促進剤、ヒト成長ホルモン、インスリン様成長因子、ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤、骨形成タンパク質、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、プロスタグランジン誘導体、ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、イプリフラボン、フッ化物塩、食事性カルシウム補助剤、オステオプロテゲリン、α−１アドレナリン遮断薬、ならびに５αレダクターゼ阻害剤から選択される活性成分をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩もしくは立体異性体、および医薬的に許容される担体を組合せることを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項９】
関節炎状態が、関節リウマチおよび変形性関節症から選択される、請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−フェニルブタンアミド誘導体、これらの合成、およびアンドロゲン受容体モジュレーターとしてのこれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）であり、このため骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、脆弱化、およびサルコペニアなどの、アンドロゲン欠乏に起因するか、またはアンドロゲン投与によって改善され得る状態の治療に有用である。さらに、本発明のＳＡＲＭは、抑うつ、性機能障害、および認知低下など、低テストステロンに関連する精神障害を治療するために用いることができる。ＳＡＲＭは、特定の組織においてアンタゴニストであり、良性前立腺肥大症および睡眠時無呼吸など、アンドロゲンの濃度（ｔｏｎｅ）または活性の上昇によって症状が引き起こされる状態においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属し、他のメンバーには、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、およびミネラルコルチコイド受容体が含まれる。ＡＲは身体の多数の組織で発現し、これによりテストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲンの生理的作用ならびに病態生理的作用が媒介される受容体である。構造的には、ＡＲはリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン、およびアミノ末端ドメインの３つの機能ドメインからなる。ＡＲに結合し、内因性ＡＲリガンドの作用を模倣する化合物はＡＲアゴニストと呼ばれ、これに対して内因性ＡＲリガンドの作用を阻害する化合物はＡＲアンタゴニストと呼ばれる。
【０００３】
アンドロゲンリガンドがＡＲに結合することにより、リガンド／受容体複合体が誘導され、これが細胞の核に輸送された後、核に存在する標的遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー領域内の調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答エレメントと呼ばれる）に結合する。次に、補因子と呼ばれる他のタンパク質が集められ、これらが受容体に結合して遺伝子転写が起こる。
【０００４】
アンドロゲン療法により、生殖障害、および原発性または続発性雄性性機能低下症などの様々な雄性疾患が治療されてきた。さらに、骨疾患、造血障害、神経筋疾患、リウマチ性疾患、消耗性疾患などの筋骨格障害を治療するために、ならびに雌性アンドロゲン欠乏症などのホルモン補充療法（ＨＲＴ）のために、幾つかの天然または合成ＡＲアゴニストが研究されてきた。加えて、フルタミドおよびビカルタミドなどのＡＲアンタゴニストは、前立腺癌を治療するために用いられている。従って、男性化および高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）抑制などの負のアンドロゲン特性を伴わずにアンドロゲンの望ましい骨および筋肉同化作用を生じ、組織選択的にＡＲの機能を活性化（「作動」）できる、利用可能な化合物を有することは有用であろう。
【０００５】
閉経後骨粗鬆症での骨に対するアンドロゲンの有益な作用は、テストステロンとエストロゲンの併用投与を用いる最近の研究に記載されている［Ｈｏｆｂａｕｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７１−２８６（１９９９）］。大規模な２年間の２重盲検比較試験において、経口結合型エストロゲン（ＣＥＥ）とメチルテストステロンの組み合わせは、脊椎および股関節部における骨量増加の促進に有効であることが実証され、単独の結合型エストロゲン療法は、骨損失を防止した［Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．、４４：１０１２−１０２０（１９９９）］。
【０００６】
さらに、ＣＥＥおよびメチルテストステロンで治療した女性において顔面潮紅の減少が示されているが、治療を受けた女性の３０％は、現在用いられているすべてのアンドロゲン薬物療法の合併症であるアクネおよび顔毛の著しい増加を経験した［Ｗａｔｔｓら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８５：５２９−５３７（１９９５）］。他の研究において認められているように、ＣＥＥにメチルテストステロンを加えることによって、ＨＤＬレベルが低減されることも見出されている。このように、現在用いられているアンドロゲン療法の男性化の可能性および脂質プロファイルに対する影響が、組織選択的アンドロゲン受容体アゴニスト開発の理論的根拠となっている。
【０００７】
アンドロゲンは、男性の骨代謝において重要な役割を果たしている［Ａｎｄｅｒｓｏｎら、「Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ」、Ｂｏｎｅ、１８：１７１−１７７（１９９６）］。骨粗鬆症を有する性腺機能正常男性においても、テストステロン治療に対する治療応答は、アンドロゲンが重要な骨同化作用を及ぼすことを示している。平均腰部ＢＭＤは、筋内投与されたテストステロンエステル２５０ｍｇに応答して、５〜６ヶ月で０．７９９ｇｍ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増加した。従ってＳＡＲＭは、男性の骨粗鬆症の治療に用いることができる。
【０００８】
アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受けているステージＤ前立腺癌（転移性）の男性では、アンドロゲン欠乏が起こる。内分泌精巣摘除は、長時間作用型ＧｎＲＨアゴニストによって達成され、アンドロゲン受容体の遮断は、ＡＲアンタゴニストによって実行される。ホルモン除去に応答して、これらの男性は、顔面潮紅、著しい骨損失、脱力、および疲労を経験した。ステージＤ前立腺癌の男性のパイロット試験では、ＡＤＴを受けていない患者に比べて、１年を超える期間ＡＤＴを受けた男性で、骨減少症（５０％対３８％）および骨粗鬆症（３８％対２５％）が多く見られた［Ｗｅｉら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５４：６０７−６１１（１９９９）］。腰椎ＢＭＤは、ＡＤＴを受けた男性で著しく低かった。従って、骨および筋肉においてアンタゴニスト作用を持たない前立腺の組織選択的ＡＲアンタゴニストは、単独または従来のＡＤＴの補助剤として、前立腺癌を治療するための有用な薬剤となり得る［さらにＡ．Ｓｔｏｃｈら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．、８６：２７８７−２７９１（２００１）参照］。
【０００９】
組織選択的ＡＲアンタゴニストは、閉経後女性の多嚢胞性卵巣症候群を治療することもできる。Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら、「Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｕｌｓｅ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８５：４０４７−４０５２（２０００）を参照されたい。
【００１０】
アンドロゲンは腎肥大およびエリスロポイエチン（ＥＰＯ）産生を刺激するため、ＳＡＲＭはある種の造血障害を治療することもできる。組換えヒトＥＰＯの導入に先立って、慢性腎不全に起因する貧血を治療するためにアンドロゲンが用いられた。さらにアンドロゲンは、非重症再生不良性貧血および骨髄異形成症候群を有する貧血患者の血清ＥＰＯレベルを上昇させる。貧血の治療には、ＳＡＲＭによって提供され得るような選択的作用が必要となる。
【００１１】
ＳＡＲＭはまた、肥満を治療するための補助剤としての臨床的価値を有し得る。体脂肪を低下するためのこのアプローチは、アンドロゲン投与が肥満患者の皮下脂肪および内臓脂肪を低減したという公表された観察結果によって裏付けられている［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、「Ｏｒａｌ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｆａｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ，  ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ、１９：６１４−６２４（１９９５）］、［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら、「Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｆａｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｂｅｓｅ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｗｏｍｅｎ−Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓｔｕｄｙ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８１：２１９８−２２０３（１９９６）］。従って、望ましくないアンドロゲン作用のないＳＡＲＭは、肥満の治療に有益であり得る。
【００１２】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、特に男性において、代謝症候群（インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ）に対する治療的価値を有し得る。男性の低レベルの総テストステロンおよび遊離テストステロン、ならびに性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）は、２型糖尿病、内臓肥満、インスリン抵抗性（高インスリン血症、脂質異常症）、および代謝症候群と関連づけられている。Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、２７（５）：１０３６−１０４１（２００４）；さらにＤ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ、１４９：６０１−６０８（２００３）；Ｐ．Ｍａｒｉｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ、１６：９９１−９９７（１９９２）、およびＰ．Ｍａｒｉｎら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓ．、１（４）：２４５−２５１（１９９３）も参照されたい。
【００１３】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に対する治療的価値を有し得る。アンドロゲン受容体を介して神経保護作用を誘導するアンドロゲンの能力は、Ｊ．Ｈａｍｍｏｎｄら、「Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｊ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、７７：１３１９−１３２６（２００１）に報告されている。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンがアルツハイマーのβ−アミロイドペプチドの分泌を低減し、このためＡＤの治療に使用できることを報告している［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９７：１２０２−１２０５（２０００）］。ＡＤの進行に関与するタンパク質の過剰リン酸化の阻害による機構も記載されている［Ｓ．Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ、「Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｖｅｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ５  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  τ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９９：１１４０−１１４５（２００２）］。
【００１４】
アンドロゲン受容体アゴニストはまた、筋肉の緊張および強度に対する有益な作用を有し得る。最近の研究は、「健康な性機能低下男性における生理的アンドロゲン補充は、除脂肪量、筋肉の大きさ、および随意最大筋力の著しい増加に関連する」ことを実証している［Ｓ．Ｂｈａｓｉｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．、１７０：２７−３８（２００１）］。
【００１５】
アンドロゲン受容体モジュレーターは、男性および女性の性欲低下の治療に有用であり得る。男性のアンドロゲン欠乏は、性欲減退に関連する。Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、８２：１５８−１６１。低アンドロゲンレベルは、生殖年齢後期にある多くの女性において性的関心減退の一因となる。Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８４：１８８６−１８９１（１９９９）。ある研究において、循環性遊離テストステロンは性欲と明確に相関した（同上）。別の研究では、原発性または続発性副腎機能不全の女性に、生理的ＤＨＥＡ補充（５０ｍｇ／日）が行われた。プラシーボ摂取の女性と比較して、ＤＨＥＡを投与された女性は、性的思考、関心、および満足の頻度の増大を示した。Ｗ．Ａｒｌｔら、Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１０１３−１０２０（１９９９）、さらにＫ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、８６：２３９５−２４０１（２００１）も参照されたい。
【００１６】
さらに、アンドロゲン受容体モジュレーターは、認知障害の治療においても有用である可能性がある。最近の一研究では、高用量の経口エストロゲンが、単独または高用量の経口メチルテストステロンと併用して、閉経後の女性に４ヶ月間与えられた。４ヶ月のホルモン治療の投与前および投与後に、認識試験が行われた。エストロゲン（１．２５ｍｇ）とメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）の組み合わせを与えられた女性は構築記憶タスクで一定レベルの成績を維持したが、エストロゲン（１．２５ｍｇ）を単独で与えられた女性は成績の低下を示した。Ａ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ、Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．５８：１５０−１５５（２００２）。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、構造式Ｉの化合物、
【００１８】
【化２】
2009503078.tif 000002
または医薬的に許容されるこれらの塩もしくは立体異性体、これらの使用、および医薬組成物に関する。
【００１９】
これらの化合物は、アンドロゲン受容体アゴニストとして有効であり、特にＳＡＲＭとして有効である。従ってこれらの化合物は、アンドロゲン欠乏に起因するか、またはアンドロゲン投与によって改善され得る状態の治療に有用である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明において、本出願人らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、および（ｉｉｉ）転写活性化など、ＡＲのリガンドが仲介する活性化をプロファイルする一連のインビトロ細胞アッセイを用いて、ＳＡＲＭとして機能する化合物を同定した。上述の方法で同定された本発明のＳＡＲＭ化合物は、インビボで組織選択的ＡＲアゴニズム、すなわち骨でのアゴニズム（骨粗鬆症の齧歯動物モデルにおける骨形成の刺激）、および前立腺でのアンタゴニズム（去勢齧歯動物における前立腺肥大に対する最小限の作用、およびＡＲアゴニストに誘導される前立腺肥大のアンタゴニズム）を示す。
【００２２】
ＳＡＲＭとして同定された本発明の化合物は、アンドロゲン投与によって改善され得るアンドロゲン欠乏に起因する疾患または状態の治療に有用である。このような化合物は、単独療法として、またはビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カルシトニン、およびプロトンポンプ阻害剤などの骨吸収抑制剤と組み合わせて、女性および男性の骨粗鬆症の治療に理想的である。このような化合物は、副甲状腺ホルモン、またはこの類似体など、骨形成を刺激する薬剤と共に用いることもできる。本発明のＳＡＲＭ化合物は、単独または他の薬剤と組み合わせて、前立腺癌および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）などの前立腺疾患を治療するために用いることもできる。さらに、本発明の化合物は、皮膚に最小限の影響（アクネおよび顔毛成長）を示し、男性型多毛症の治療に有用であり得る。加えて、本発明の化合物は、筋肉成長を刺激することができ、サルコペニアおよび脆弱化の治療に有用であり得る。これらの化合物は、肥満の治療において、内臓脂肪を低減するために用いることができる。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系においてアンドロゲンアゴニズムを示すことができ、血管運動性症状（顔面潮紅）の治療、ならびにエネルギーおよび性欲の増大に有用であり得る。これらの化合物は、アルツハイマー病の治療に用いることができる。
【００２３】
本発明の化合物はまた、単独で、または骨を修復する能力のためＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト療法の補助剤として、または前立腺においてアンドロゲンに拮抗し、骨の消耗を最小限にする能力のため抗アンドロゲン療法の代替として、前立腺癌の治療に用いることができる。さらに本発明の化合物は、骨を修復する能力のため、抗アンドロゲンによる治療の補助剤として膵臓癌の治療において用いることができ、または抗アンドロゲン特性のために単独療法として用いて、従来の抗アンドロゲン剤に比べて骨を消耗しない（ｂｏｎｅ−ｓｐａｒｉｎｇ）という利点を提供することができる。加えて、本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血球の数を増大し、再生不良性貧血などの造血障害の治療に有用であり得る。このように、上に挙げた組織選択的アンドロゲン受容体アゴニズムを考慮すると、本発明の化合物は、性機能低下（アンドロゲン欠乏）男性のホルモン補充療法に理想的である。
【００２４】
本発明はまた、腹部肥満、代謝症候群（「インスリン抵抗性症候群」および「シンドロームＸ」とも呼ばれる）、およびＩＩ型糖尿病の雄性対象を安全および特異的に治療することにも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、アンドロゲン受容体モジュレーターとして、特に選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉで記載され、
【００２６】
【化３】
2009503078.tif 000003
または医薬的に許容されるこれらの塩もしくは立体異性体であり、
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは１個以上のフッ素原子で場合により置換されている）、ペルフルオロＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、−ＯＣＨ３、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（前記アルキルは１個以上のフッ素原子で場合により置換されている）、ペルフルオロＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ（前記アルコキシは１個以上のフッ素原子で場合により置換されている）から選択され、
Ｒ４は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキルアミノカルボニル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
Ｃ０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
カルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシアリール、
カルボキシＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
ニトロ、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、および
ペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択され、
ここでＲ４において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、およびＮＨ２から選択される１個以上の基で場合により置換されている］。
【００２７】
本発明の化合物の例示的であるが、非限定的な例は以下のとおりである。
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−エチル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
（２Ｓ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド；
または医薬的に許容されるこれらの塩もしくは立体異性体。
【００２８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有することができ（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、１１１９−１１９０頁に記載のとおり）、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーとして存在することができ、光学異性体を含むすべての可能な異性体およびこれらの混合物は本発明に包含される。
【００２９】
１個以上のＳｉ原子を当業者によって本発明の化合物に組み入れることができ、化学的に安定であり、容易に入手可能な出発材料から、当分野で知られている技法によって容易に合成できる化合物を提供できることが理解される。
【００３０】
用語「アルキル」は、総炭素原子が１〜１０個、またはこの範囲内の任意の数である直鎖または分枝鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味するものである。用語「Ｃ０アルキル」（例えば「Ｃ０−８アルキルアリール」）は、アルキル基の不在を示すものである。
【００３１】
用語「アルケニル」は、総炭素原子が２〜１０個、またはこの範囲内の任意の数である直鎖または分枝鎖アルケンを意味するものである。
【００３２】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖、または環式炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在できる。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖、または環式部分は三重結合を含有することができ、置換アルキニル基が指示されている場合には、置換されていることができる。
【００３３】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、架橋または構造的に拘束されていても、されていなくてもよい、指定数の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基を含むことが意図される。このようなシクロアルキルの例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどが含まれる。本明細書では、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」の例には、これに限定されるものではないが、
【００３４】
【化４】
2009503078.tif 000004
を含むことができる。
「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合された指示された数の炭素原子を有する環式または非環式アルキル基を表す。従って「アルコキシ」は、上記のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
「ペルフルオロアルキル」は、対応する水素のフッ素原子による完全置換を有する炭素原子１０個までのアルキル鎖を表す。
【００３５】
本明細書では、「アリール」は、各環に７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である、任意の安定な単環または二環式炭素環を意味することが意図される。このようなアリール部分の例には、これに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、またはビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介するものであることが理解される。
【００３６】
本明細書では、ヘテロアリールという用語は、各環に７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、安定な単環または二環式環を表す。この定義の範囲内であるヘテロアリール基には、これに限定されるものではないが、アザベンゾイミダゾール、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミジゾピリジニル（ｉｍｉｄｉｚｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、テトラゾリル、およびインダニルが含まれる。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、またはヘテロ原子を含有しない場合、結合はそれぞれ芳香環を介するか、ヘテロ原子を含有する環を介するものであることが理解される。
【００３７】
用語「アルキル」もしくは「アリール」、またはこれらの接頭辞語根のいずれかが置換基の名称に出現するときときには常に（例えば、アリールＣ０−８アルキル）、「アルキル」および「アリール」に関する上記の限定が含まれるものとして解釈される。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ０−８）は、アルキルもしくは環式アルキル部分の炭素原子数、またはアルキルがこの接頭辞語根として出現するより大きな置換基のアルキル部を独立して指すものである。
【００３８】
当業者に理解されるように、本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含むことが意図される。
【００３９】
本明細書では、用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１４員芳香族または非芳香族環系を意味することが意図され、二環式基を含む。従って「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、ならびにこのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、これに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じることができる。
【００４０】
用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキルが上に定義されたとおりであるアルキル部分を含み、さらにアリールが上に定義されたとおりであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、これに限定されるものではないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、およびナフチルエチルが含まれる。アルキルアリールの例には、これに限定されるものではないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、およびブチルピリジンが含まれる。
【００４１】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００４２】
用語「置換された（置換されている）」は、指定された置換基による多重度の置換を含むものと見なされる。多重置換部分が開示または特許請求の範囲に記載される場合、置換された化合物は、１個以上の開示または特許請求の範囲に記載された置換基部分で１回または複数回、独立して置換されていることができる。独立して置換されているとは、この（２個以上の）置換基が同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。
【００４３】
任意の可変記号（例えば、Ｒ１、Ｒ４など）が、任意の置換基または式Ｉに複数回出現するとき、各出現時の定義は、他のすべての出現時の定義とは独立している。また、置換基および／または可変記号の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４４】
本開示を通じて用いられる標準的な命名法においては、指定側鎖の末端部分を最初に記載し、続いて隣接官能基を結合点に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、下式と等しい。
【００４５】
【化５】
2009503078.tif 000005
【００４６】
本発明の化合物を選択する際、種々の置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４などは、周知の化学構造結合性の原理に従って選択されることが当業者に認識される。
【００４７】
置換基から環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な任意の環原子に結合できることを示している。環系が多環式である場合、この結合が、近接する環においてのみ適切な任意の炭素原子に結合することが意図される。
【００４８】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、容易に入手可能な出発材料から、当分野で知られている技法ならびに下記の方法によって容易に合成できる化合物を提供するように当業者によって選択できることが理解される。置換基自体が複数の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が得られるかぎり、同一の炭素上または異なる炭素上に存在できることが理解される。「１個以上の置換基で場合により置換されている」という句は、「少なくとも１個の置換基で場合により置換されている」という句に相当すると理解されるべきであり、このような場合、一実施形態は０〜３個の置換基を有する。
【００４９】
本発明の一実施形態において、ＸはＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｘはハロゲンである。この実施形態の変形において、Ｘはフッ素である。
【００５０】
本発明の一実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは２である。さらに他の実施形態において、ｎは２または３である。
【００５１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。この実施形態の変形において、Ｒ１はフッ素である。
【００５２】
さらに他の実施形態において、Ｒ１は、ペルフルオロＣ１−６アルキル、および１個以上のフッ素原子で場合により置換されているＣ１−６アルキルから選択される。
【００５３】
さらに他の実施形態において、Ｒ１は、フッ素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびジフルオロプロピルから選択される。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ２は、ペルフルオロＣ１−６アルキル、および１個以上のフッ素原子で場合により置換されているＣ１−６アルキルから選択される。この実施形態の一変形において、Ｒ２は、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピル、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。
【００５５】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシル、メトキシル、およびエトキシルから選択される。一変形において、Ｒ３はヒドロキシルである。
【００５６】
一実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノ（Ｃ０−１０アルキル）、Ｃ０−１０アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ０−１０アルキル）、カルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、カルボキシＣ０−１０アルキル、カルボキシアリール、カルボキシＣ３−８シクロアルキル、カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択される。
【００５７】
この実施形態の変形において、Ｒ４は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル（カルボニル）０−１、カルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、カルボキシＣ０−１０アルキル、カルボキシアリール、カルボキシＣ３−８シクロアルキル、カルボキシＣ３−８ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択される。
【００５８】
本発明の他の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択される。
【００５９】
本発明の他の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、およびペルフルオロＣ１−６アルコキシから選択される。
【００６０】
本発明の他の実施形態において、Ｒ４は、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、（アリールＣ１−１０アルキル）１−２アミノカルボニル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルオキシアミノ、（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アリールＣ０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、アリールＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、およびニトロから選択される。
【００６１】
Ｒ４の上記実施形態において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノスルホニル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニル、およびＮＨ２から選択される１個以上の基で場合により置換されていることに留意されたい。
【００６２】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的モジュレーター（ＳＡＲＭ）であることが見出された。一態様において、本発明の化合物は、哺乳動物においてアンドロゲン受容体の機能を活性化する、特に骨および／または筋肉組織においてアンドロゲン受容体の機能を活性化し、雄性個体の前立腺または雌性個体の子宮においてアンドロゲン受容体の機能を遮断または阻害（「拮抗」）するのに有用であり得る。
【００６３】
本発明のさらなる態様は、雄性個体の前立腺または雌性個体の子宮ではＡＲアゴニストに誘導されるアンドロゲン受容体の機能を減衰または遮断するが、発毛皮膚および声帯では衰退または遮断しない、さらに骨および／または筋肉組織ではアンドロゲン受容体の機能を活性化するが、血中脂質レベルを制御する器官（例えば、肝臓）では活性化しないための、式Ｉの化合物の使用である。
【００６４】
本発明の代表的な化合物は、典型的にアンドロゲン受容体に対してサブマイクロモルの結合親和性を示す。従って本発明の化合物は、アンドロゲン受容体機能に関連する障害に罹患している哺乳動物の治療に有用である。アンドロゲン欠乏症などのアンドロゲン受容体の機能に関連する障害、衰弱した筋緊張の増強、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周疾患、骨折（例えば、脊椎および非脊椎骨折）、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱化、加齢皮膚、雄性の性機能低下症、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶるいそう、前立腺癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、抑うつ、早発卵巣不全、ならびに自己免疫疾患を含む、アンドロゲン補充によって改善することができるか、またはアンドロゲン補充によって好転させることができる障害を治療するために、治療上有効量の化合物（医薬的に許容されるこの塩を含む）がこの哺乳動物に投与される。治療は、このような治療を必要としている哺乳動物に治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行われる。さらにこれらの化合物は、単独または他の活性剤と組み合わせて、医薬組成物の成分として有用である。
【００６５】
一実施形態において、本発明の化合物は、単独または他の活性剤と組み合わせて、これに限定されるものではないが、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周疾患、ＨＩＶるいそう、前立腺癌、癌悪液質、肥満、関節炎状態、貧血、例えば再生不良性貧血など、筋ジストロフィー、およびアルツハイマー病、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、抑うつ、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、腹部肥満、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、およびアテローム性動脈硬化症を含む、アンドロゲン欠乏に起因するか、またはアンドロゲン補充によって改善され得る雄性個体の状態を治療するために用いることができる。治療は、このような治療を必要としている雄性個体に治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行われる。
【００６６】
「関節炎状態」とは、炎症性病変が関節に限定される疾患、または関節の任意の炎症状態を指し、特に変形性関節症および関節リウマチである（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；第１版、１月１５日、１９９２）。式Ｉの化合物はさらに、単独または組み合わせで、ベーチェット病、滑液包炎および腱炎、ＣＰＰＤ沈着症、手根管症候群、エーレルス・ダンロー症候群、線維筋痛、通風、感染性関節炎、炎症性腸疾患、若年性関節炎、エリテマトーデス、ライム病、マルファン症候群、筋炎、変形性関節症、骨形成不全症、骨壊死、多発性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、乾癬性関節炎、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、ライター症候群、関節リウマチ、強皮症、およびシェーグレン症候群などの関節炎状態を治療または予防するのに有用である。本発明の一実施形態は、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む関節炎状態の治療および予防を包含する。下位実施形態は、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む変形性関節症の治療または予防である。Ｃｕｔｏｌｏ  Ｍ、Ｓｅｒｉｏｌｏ  Ｂ、Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ  Ｂ、Ｐｉｚｚｏｒｎｉ  Ｃ、Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ  Ｃ、Ｓｕｌｌｉ  Ａ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２  Ｊｕｎ；９６６：１３１−４２；Ｃｕｔｏｌｏ、Ｍ．Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０００  Ｎｏｖ；２６（４）：８８１−９５；Ｂｉｊｌｓｍａ  ＪＷ、Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ  ＨＲ、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９２  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；２８（３−４）：２３１−４；Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｌ、Ｈｏｌｍｄａｈｌ  Ｒ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００１  Ｓｅｐ；４４（９）：２１６８−７５、およびＰｕｒｄｉｅ  ＤＷ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ２０００；５６（３）８０９−２３を参照されたい。さらに、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、４４９−４５１頁を参照されたい。
【００６７】
関節炎状態を治療するために組み合わせで用いられる場合、式Ｉの化合物は、併用療法に有用であるとして本明細書に開示されている任意の薬物と共に用いることができ、またはコルチコステロイド、細胞毒性薬（または他の疾患修飾薬もしくは寛解誘導薬）、金治療、メトトレキサート、ＮＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−２阻害剤などの、関節炎状態を治療または予防することが知られている薬物と共に用いることができる。
【００６８】
他の実施形態において、本発明の化合物は、単独または他の活性剤と組み合わせて、これに限定されるものではないが、骨粗鬆症、骨減少症、加齢皮膚、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、閉経後症状、歯周疾患、ＨＩＶるいそう、癌悪液質、肥満、貧血、例えば再生不良性貧血など、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発卵巣不全、認知低下、性機能障害、抑うつ、炎症性関節炎および関節修復、アテローム性動脈硬化症、および自己免疫疾患を含む、アンドロゲン欠乏に起因するか、またはアンドロゲン補充によって改善され得る雌性個体の状態を治療するために用いることができる。治療は、このような治療を必要としている雌性個体に治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行われる。
【００６９】
式Ｉの化合物は、哺乳動物、例えばヒトなどの筋緊張の増強にも有用である。構造式Ｉの化合物は、骨を修復し、骨損失を最小限にし、骨ミネラル密度を維持するために、前立腺癌の治療において従来のアンドロゲン枯渇療法の補助剤として用いることもできる。このように、式Ｉの化合物は、Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１０：７０９−７２０（２００１）；Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、５６：７６１−７７２（２０００）；およびＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２８：１５７−１６９（１９９７）に開示されているものなど、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストを含む従来のアンドロゲン枯渇療法と共に用いることができる。構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療において、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミド、およびビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））などの抗アンドロゲン剤と組み合わせて用いることができる。
【００７０】
さらに、本発明の化合物は、アンドロゲンアンタゴニスト特性のため、またはフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミド、およびビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））などの抗アンドロゲン剤の補助剤として、膵臓癌の治療に用いることもできる。
【００７１】
用語「癌を治療する」または「癌の治療」は、癌状態に罹患している哺乳動物への投与を指し、さらに癌細胞を殺すことにより癌状態を緩和する作用、ならびに癌の増殖および／または転移の阻害をもたらす作用を指す。
【００７２】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に及ぼす負の影響を最小限にすることができる。従って、これらの組織選択的アンドロゲンアゴニスト特性を考慮すると、本発明の化合物は、性機能低下（アンドロゲン欠乏）雄性個体におけるホルモン補充療法のための現存するアプローチに勝る利点を示す。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血球の数を増大することができ、再生不良性貧血などの造血障害の治療に用いることができる。
【００７４】
本発明の一実施形態において、衰弱した筋緊張の増強、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱化、加齢皮膚、雄性の性機能低下症、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶるいそう、前立腺癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、抑うつ、早発卵巣不全、および自己免疫疾患から選択される障害を治療または改善するために、治療上有効量の式Ｉの化合物が哺乳動物に投与される。
【００７５】
他の実施形態において、衰弱した筋緊張、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、アルツハイマー病、および脆弱化から選択される障害を治療または改善するために、治療上有効量の化合物を用いることができる。
【００７６】
他の実施形態において、雄性の性機能低下症、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶるいそう、前立腺癌、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、癌悪液質、筋ジストロフィー、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、抑うつ、早発卵巣不全、および自己免疫疾患などの障害を治療または改善するために、本発明による化合物を用いることができる。
【００７７】
本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋な形態で投与することができる。ラセミ混合物は、幾つかの通常の方法のいずれかによって、これらの個々のエナンチオマーに分割することができる。これらの方法には、キラルクロマトグラフィ、キラル助剤による誘導体化、その後のクロマトグラフィまたは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。
【００７８】
本明細書では、アンドロゲン受容体の「アゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体と結合し、この受容体に特徴的な生理的または薬理的応答を開始することができる。用語「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」は、一部の組織において天然リガンドの作用を模倣するが、他の組織では模倣しないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「部分アゴニスト」は、適用される化合物の量にかかわらず、受容体集団の最大活性化を誘導することができないアゴニストである。「完全アゴニスト」は、所与の濃度において、アンドロゲン受容体集団の最大限の活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の「アンタゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、天然アンドロゲン受容体リガンドによって通常誘導されるアンドロゲン関連応答を遮断または阻害することができる。
【００７９】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基由来の塩の非限定的な代表例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。本発明の一変形において、塩は、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩から選択される。医薬的に許容される非毒性有機塩基由来の塩の非限定的な例には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００８０】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。用いることのできる代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。一変形において、酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸から選択される。
【００８１】
上に記載した医薬的に許容される塩、および他の典型的な医薬的に許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１−１９により詳細に記載されている。
【００８２】
生理的条件下で本化合物のカルボキシル基などの脱プロトン化酸性部分はアニオンとなる可能性があり、この電子電荷は第四級窒素原子などのプロトン化またはアルキル化塩基性部分のカチオン電荷に対して内部不均衡となる可能性があるため、本発明の化合物は潜在的に分子内塩または両性イオンであることにも留意されたい。
【００８３】
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家に求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘出する構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００８４】
本明細書では、用語「組成物」は、指定量の指定成分を含む生成物、ならびに指定量の指定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【００８５】
「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００８６】
用語「化合物の投与」および「化合物を投与する」は、治療を必要としている個体に、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものであると理解されるべきである。
【００８７】
用語「アンドロゲン受容体によって媒介される機能を組織選択的に調節する」とは、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮、および他の生殖付属組織などのアンドロゲン（生殖）組織において、このような調節の不在下、同化（骨および／または筋）組織（骨および筋）で選択的（または識別的）にアンドロゲン受容体によって媒介される機能を調節することを意味する。一実施形態において、同化組織ではアンドロゲン受容体の機能が活性化されるのに対して、アンドロゲン組織ではアンドロゲン受容体の機能が遮断または抑制される。他の実施形態において、同化組織ではアンドロゲン受容体の機能が遮断または抑制されるのに対して、同化組織ではアンドロゲン受容体の機能が活性化される。
【００８８】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、このような治療または予防を必要としている患者に、有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子を用いて決定される。個々の化合物の有効量は、最終的には担当医師によって決定されるが、治療される正確な疾患、この疾患、および患者が罹患している他の疾患または状態の重篤度、選択される投与経路、患者が付随して必要とし得る他の薬物および治療、ならびに医師の判断による他の因子などの因子によって決まる。
【００８９】
固定用量として製剤化される場合、このような併用製品は、以下に記載する用量範囲内の本発明の化合物、および認可された用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を用いる。または、本発明の化合物は、併用製剤が不適切であるとき、既知の医薬的に許容される薬剤と逐次的に用いることができる。
【００９０】
一般に、構造式Ｉの化合物の日用量は、成人１人１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇの広い範囲にわたって多様であることができる。例えば、用量は約０．１〜約２００ｍｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば治療される哺乳動物の症状に合わせて用量を調節するために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、および５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。
【００９１】
この用量を単回日用量で投与することができ、または総日用量を１日２回、３回、もしくは４回の分割用量で投与することもできる。さらに、投与に選択される個々の化合物の特性に基づいて、少ない頻度で、例えば週１回、週２回、月１回などの頻度で投与することができる。単位用量は当然ながら、少ない頻度での投与の場合、これに対応して多くなる。
【００９２】
鼻内経路、経皮経路によって、直腸もしくは膣坐剤によって、または静脈用液剤によって投与されるとき、この用量の投与は当然ながら、投与レジメンを通じて断続的ではなく、連続的投与となる。
【００９３】
本発明の例は、上に記載した任意の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。さらに本発明の例となるのは、上に記載した任意の化合物と医薬的に許容される担体とを合わせることによって製造された医薬組成物である。本発明の一例は、上に記載した任意の化合物と医薬的に許容される担体とを合わせることを含む、医薬組成物を製造する方法である。
【００９４】
医療に用いるための本発明の方法において用いられる組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの製剤は、構造式Ｉの化合物を、許容されるこの担体、および場合により他の治療有効成分と共に含む。この担体は、製剤の他の成分と適合性であり、製剤の受容対象に有害でないという意味で医薬的に許容されなければならない。
【００９５】
従って本発明はさらに、構造式Ｉの化合物を医薬的に許容されるこの担体と共に含む医薬製剤を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、膣内、鼻内、局所、および非経口（皮下、筋内、および静脈内投与を含む）に適したものが含まれる。一実施形態において、製剤は経口投与に適したものである。
【００９６】
式Ｉの化合物の適切な局所製剤には、経皮デバイス、エアロゾル剤、クリーム、液剤、軟膏、ゲル、ローション剤、散布粉末剤などが含まれる。本発明の化合物を含有する局所医薬組成物は、通常、医薬的に許容されるビヒクルと混合した約０．００５重量％〜５重量％の活性化合物を含む。本発明の化合物を投与するのに有用な経皮用皮膚パッチには、当業者に周知のものが含まれる。
【００９７】
製剤は単位投与形態で提供することができ、製薬分野で知られている任意の方法で調製することができる。すべての方法は、活性成分を１種以上の成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般的に、製剤は、活性化合物を液体担体、ロウ状固体担体、または微粉化固体担体と均一および密接に合わせ、その後必要であれば、生成物を所望の投与形態に成形することによって調製される。
【００９８】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、錠剤、またはロゼンジなどの個別単位として、粉剤もしくは顆粒剤として、またはシロップ剤、エリキシル剤、もしくはエマルションなどの水性液体もしくは非水性液体中の懸濁剤または液剤として提供することができる。
【００９９】
錠剤は、場合により１種以上の補助成分と共に、圧縮または造型（ｍｏｌｄｉｎｇ）することによって製造できる。圧縮錠剤は、適切な機械で、場合により補助成分、例えば結合剤、滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤、または着色剤と混合された流動形態、例えば粉末または顆粒の活性化合物を圧縮することによって調製できる。造型錠剤は、適切な機械で、好ましくは粉末形態である活性化合物と適切な担体との混合物を造型することによって製造できる。適切な結合剤には、非限定的に、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータラクトースなど、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。これらの投与形態に用いられる滑剤の非限定的な代表例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１００】
合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの、適切に香味添加された懸濁化剤または分散化剤中の経口液体形態、例えばシロップ剤または懸濁剤は、活性化合物を溶液または懸濁液に添加することによって製造できる。用いることのできるさらなる分散化剤には、グリセリンなどが含まれる。
【０１０１】
膣または直腸投与用の製剤は、通常の担体、すなわち粘膜に対して非毒性で非刺激性であり、構造式Ｉの化合物と適合性であり、貯蔵中に安定であり、構造式Ｉの化合物と結合しないか、または構造式Ｉの化合物の放出を妨げない基剤を含む坐剤として提供することができる。適切な基剤には、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール（カーボワックスおよびポリグリコールなど）、グリコール−界面活性剤の組み合わせ、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ、Ｍｙｒｊ、およびＡｒｌａｃｅｌなど）、グリセロゼラチン、および水素添加植物油が含まれる。グリセロゼラチン坐剤が用いられるとき、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどの保存剤を用いることができる。
【０１０２】
活性薬物成分を含有する局所調剤は、当分野で周知の様々な担体材料、例えばアルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピオン酸ＰＰＧ２ミリスチルなどと混合して、例えばアルコール性液剤、局所洗浄剤、クレンジングクリーム、皮膚用ゲル、皮膚用ローション、およびクリームまたはゲル製剤のシャンプーを形成することができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、および多層ベシクルなどの形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、化合物分子が結合する個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。本発明の化合物は、標的薬物担体として、可溶性ポリマーに結合させることもできる。このようなポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレン−オキシドポリリシンを含むことができる。さらに本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えばポリ酢酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることもできる。
【０１０５】
非経口投与に適した製剤には、受容者の血液と等張となり得る活性化合物の滅菌水性調剤を含む製剤が含まれる。このような製剤は、適切には、受容者対象の血液と等張である化合物の溶液または懸濁液を含む。このような製剤は、蒸留水、蒸留水または食塩水中の５％デキストロース、および活性化合物を含有することができる。多くの場合、用いられる溶媒に対して適切な溶解性を有する、医薬的および薬理的に許容される活性化合物の酸付加塩を用いることは有用である。有用な製剤はさらに、適切な溶媒で希釈されたときに非経口投与に適した溶液を提供する、活性化合物を含む濃縮溶液または固体を含む。
【０１０６】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、骨粗鬆症、歯周疾患、骨折、骨再建術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱化、加齢皮膚、雄性の性機能低下症、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、造血障害、例えば再生不良性貧血など、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎、および関節修復を含む、上述の状態の治療に通常適用される他の治療活性化合物を含むことができる。
【０１０７】
骨粗鬆症の治療および予防の場合、本発明の化合物は、骨吸収抑制剤、骨同化剤、ならびにカルシウム補助剤、フラボノイド、およびビタミンＤ類似体などの正確には定義されていない機構により骨格に有益である他の薬剤から選択される少なくとも１種の骨強化剤と組み合わせて投与することができる。歯周疾患、骨折、および骨再建術後の骨損傷の状態も、これらの併用治療から恩恵を受けることができる。例えば、本発明の化合物は、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ポリペプチドオステオプロテゲリン、ＶＥＧＦのアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および類似体、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞増殖因子、ビタミンＤおよびこの誘導体、ビタミンＫおよびこの誘導体、ダイズイソフラボン、カルシウム塩、ならびにフッ化物塩などの、有効量の他の薬剤と組み合わせて有効に投与することができる。歯周疾患、骨折、および骨再建術後の骨損傷の状態も、これらの併用治療から恩恵を受けることができる。
【０１０８】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせたエストロゲンおよびエストロゲン誘導体；ビスホスホネート；抗エストロゲン剤または選択的エストロゲン受容体モジュレーター；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；カテプシンＫ阻害剤；破骨細胞液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤；カルシトニン；およびオステオプロテゲリンから選択される少なくとも１種の有効量の骨強化剤と組み合わせて有効に投与することができる。
【０１０９】
骨粗鬆症の治療において、本発明の化合物の活性は、骨吸収抑制剤、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路を妨げる薬剤、ｐ３８阻害剤、または他の任意の破骨細胞生成もしくは破骨細胞活性化の阻害剤の活性とは異なる。構造式Ｉの化合物は、骨の再吸収を抑制するのではなく、骨形成の刺激を促進し、例えば骨強度の著しい割合を担う皮質骨に作用する。皮質骨の肥厚化は、骨折、特に股関節骨折の危険性の低減に実質的に寄与する。構造式Ｉの組織ＳＡＲＭと骨吸収抑制剤、例えばエストロゲンまたはエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲン剤、ＳＥＲＭ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤、およびカテプシンＫ阻害剤との組み合わせは、骨同化作用と骨吸収抑制作用との相補的効果のため特に有用である。
【０１１０】
エストロゲンおよびエストロゲン誘導体の非限定的な代表例には、エストロゲン活性を有するステロイド化合物、例えば１７β−エストラジオール、エストロン、結合型エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどが含まれる。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は、単独で用いることができ、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせて用いることもできる。プロゲスチン誘導体の非限定的な例は、ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシ−プロゲステロンである。
【０１１１】
同様に本発明の化合物と組み合わせて用いることのできるビスホスホネート化合物の非限定的な例には、以下のものが含まれる。
（ａ）アレンドロネート（別称アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロ酸ナトリウム、アレンドロ酸一ナトリウム三水和物、または４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物。アレンドロネートは、１９９０年５月１日発行、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらの米国特許第４，９２２，００７号、１９９１年５月２８日発行、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉの第５，０１９，６５１号、１９９６年４月２３日発行、Ｄａｕｅｒらの第５，５１０，５１７号、１９９７年７月１５日発行、Ｄａｕｅｒらの第５，６４８，４９１号に記載されている；
（ｂ）１９９０年１１月１３日発行、Ｉｓｏｍｕｒａらの米国特許第４，９７０，３３５号に記載されている、［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）；
（ｃ）ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ３２、４１１１（１９６７）に記載されている、（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）およびこの二ナトリウム塩（クロドロネート）；
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｆ）１９９０年５月２２日発行、米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている、［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）；
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）；
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート）；
（ｉ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｊ）米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている、［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート）；
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｌ）１９８９年１０月２４日、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらの米国特許第４，８７６，２４８号に記載されている、｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）；
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；および
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）。
【０１１２】
本発明の方法および組成物の一実施形態において、ビスホスホネートは、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、これらのビスホスホネートの医薬的に許容される塩、およびこれらの混合物から選択される。一変形において、ビスホスホネートは、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネート、およびクロドロネートから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、ビスホスホネートは、アレンドロネート、医薬的に許容されるこの塩および水和物、ならびにこれらの混合物である。アンドロネートの医薬的に許容される特定の塩は、アレンドロン酸一ナトリウムである。アレンドロン酸一ナトリウムの医薬的に許容される水和物には、一水和物および三水和物が含まれる。リセドロネートの医薬的に許容される特定の塩は、リセドロン酸一ナトリウムである。リセドロン酸一ナトリウムの医薬的に許容される水和物には、２．５水和物（ｈｅｍｉ−ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）が含まれる。
【０１１３】
さらに、ラロキシフェン（例えば米国特許第５，３９３，７６３号参照）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、およびこの塩などの抗エストロゲン化合物（例えば米国特許第４，７２９，９９９号および第４，８９４，３７３号参照）を、本発明の方法および組成物において、構造式Ｉの化合物と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤は、ＳＥＲＭ、または選択的エストロゲン受容体モジュレーターとも呼ばれ、エストロゲンと類似していると考えられる経路を介して骨吸収を抑制することにより骨損失を防ぐことが当分野で知られている薬剤である。
【０１１４】
ＳＥＲＭの非限定的な代表例には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン（ａｚｏｒｘｉｆｅｎｅ）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、およびレボルメロキシフェンが含まれる［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、「Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ、６：２１２−２２４（２０００）；Ｌｕｆｋｉｎら、Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、２７：１６３−１８５（２００１）、および「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ＳＥＲＭｓ」、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９−１５８（２００１）］。
【０１１５】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは骨吸収を抑制し、骨粗鬆症を含む骨障害を治療するために、構造式ＩのＳＡＲＭと組み合わせて用いることができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルおよびペプチドミメティックアンタゴニストが、科学文献および特許文献の両方に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．ＨｏｅｋｓｔｒａおよびＢ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５−２０４（１９９８）、ならびにこの引用文献ＷＯ９５／３２７１０、ＷＯ９５／３７６５５、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９７／３７６５５、ＷＯ９８／０８８４０、ＷＯ９８／１８４６０、ＷＯ９８／１８４６１、ＷＯ９８／２５８９２、ＷＯ９８／３１３５９、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１５５０６、ＷＯ９９／１５５０７、ＷＯ００／０３９７３、ＥＰ８５３０８４、ＥＰ８５４１４０、ＥＰ８５４１４５、米国特許第５，２０４，３５０号、第５，２１７，９９４号、第５，６３９，７５４号、第５，７４１，７９６号、第５，７８０，４２６号、第５，９２９，１２０号、第５，９５２，３４１号、第６，０１７，９２５号、および第６，０４８，８６１号を参照されたい。
【０１１６】
他のαｖβ３アンタゴニストは、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９−２２９２（１９９７）、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５−３１７０（１９９８）、およびＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１−３１７６（１９９８）に記載されている。
【０１１７】
種々のαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを記載している公開特許および特許出願の非限定的な他の代表例には以下のものが含まれる。ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、およびベンゾシクロヘプテンを含むもの−ＰＣＴ特許出願ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８、ＷＯ９７／３４８６５、ＷＯ９９／１５５０６、および米国特許第６，１５９，９６４号；ジベンゾシクロヘプテンおよびジペンゾキサピンを含むもの−ＰＣＴ特許出願ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８、ならびに米国特許第６，００８，２１３号、および第６，０６９，１５８号；フェノール拘束を有するもの−ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９、欧州特許ＥＰ０８２０，９８８、ＥＰ０８２０，９９１、ならびに米国特許第５，７４１，７９６号、第５，７７３，６４４号、第５７７３，６４６号、第５，８４３，９０６号、第５，８５２，２１０号、第５，９２９，１２０号、第５，９５２，２８１号、第６，０２８，２２３号、および第６，０４０，３１１号；単環式環拘束を有するもの−ＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３、欧州特許ＥＰ０７９６，８５５、ＥＰ０９２８，７９０、ＥＰ０９２８，７９３、ならびに米国特許第５，７１０，１５９号、第５，７２３，４８０号、第５，９８１，５４６号、第６，０１７，９２６号、および第６，０６６，６４８号；ならびに二環式環拘束を有するもの−ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、およびＷＯ９９／３３７９８、欧州特許ＥＰ０８５３，０８４、ならびに米国特許第５，７６０，０２８号、第５，９１９，７９２号、および第５，９２５，６５５号。
【０１１８】
以前はカテプシンＯ２と呼ばれていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９６／１３５２３、米国特許第５，５０１，９６９号、および第５，７３６，３５７号に記載されている。システインプロテアーゼ、特にカテプシンは、腫瘍転移、炎症、関節炎、および骨リモデリングなどの幾つかの疾患状態と関連している。酸性ｐＨにおいて、カテプシンはＩ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン線維の分解を阻害することにより破骨細胞骨吸収を阻害することができ、このため骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療に有用である。カテプシンＫ阻害剤の非限定的な例は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／４９２８８、およびＷＯ０１／７７０７３に見出すことができる。
【０１１９】
「スタチン」として知られているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤類のメンバーは、新しい骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果として失われた骨量を元に戻すことがわかっている（Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９９年１２月３日、金曜、Ｂ１頁参照）。従って、スタチンは骨吸収の治療が期待される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ラクトン化またはジヒドロキシオープンアシド体のスタチン、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩およびエステルが含まれ、これに限定されるものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシドシンバスタチン、特にこのアンモニウムまたはカルシウム塩、プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セリバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）、ＺＤ−４５２２とも称されるロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号参照）、ならびにＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン、イタバスタチン、またはニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）が含まれる。
【０１２０】
プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる破骨細胞液胞型ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。破骨細胞の頂側膜に見出されるプロトンＡＴＰａｓｅは、骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすことが報告されている。従ってこのプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝性疾患の治療および予防に潜在的に有用である骨吸収抑制剤の設計の魅力的なターゲットである［Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、ＤＤＴ、４：１６３−１７２（１９９９）参照］。
【０１２１】
血管新生因子ＶＥＧＦは、破骨細胞でこの受容体と結合することにより、単離成熟ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが示されている［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７３：１６１−１６４（２０００）］。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１など、破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニストの開発によって、骨吸収の治療または予防のさらなるアプローチを提供することができる。
【０１２２】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）などのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のアクチベーターは、インビトロで破骨細胞様細胞形成および骨吸収を阻害する。Ｒ．ＯｋａｚａｋｉらによってＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０：５０６０−５０６５（１９９９）に報告された結果は、骨髄細胞における局所的機構、ならびにグルコース代謝における全身的機構を指摘している。ＰＰＡＲγアクチベーターの非限定的な例には、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびＢＲＬ４９６５３などのグリタゾンが含まれる。
【０１２３】
カルシトニンも構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。カルシトニンは、サケ鼻腔用スプレーとして選択的に用いられる（Ａｚｒａら、Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ、１９９６、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、「Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ」、Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、２７：１８７−１９６、２００１）。
【０１２４】
プロテインキナーゼ阻害剤も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。キナーゼ阻害剤には、ＷＯ０１／１７５６２に開示されているものが含まれ、一実施形態において、ｐ３８の阻害剤から選択される。本発明に有用なｐ３８阻害剤の非限定的な例には、ＳＢ２０３５８０が含まれる［Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］。
【０１２５】
骨同化剤は、骨タンパク質マトリクスの産生を増大することによって骨を作ることが知られている薬剤である。このような骨同化剤には、例えば副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）およびこのフラグメント、例えば天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、これらの類似体（天然型または置換型）、特に副腎皮質ホルモン皮下注射などが含まれる。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を高め、これによって新しい骨の合成を促進することが見出されている（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．８、２０００）。ヒトＰＴＨの注射可能な組換え形態、Ｆｏｒｔｅｏ（テリパラチド）は、米国において骨粗鬆症の治療に関して規制認可を受けている。
【０１２６】
Ｇｏｗｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５−６０４（２０００）に記載されているように、ＰＴＨの分泌を誘導するカルシウム受容体アンタゴニストも、本発明のＳＡＲＭとの併用に有用である。
【０１２７】
さらなる骨同化剤には、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンなどが含まれ、骨粗鬆症を治療するために、構造式Ｉの化合物と共に用いることができる。代表的な成長ホルモン分泌促進剤は、米国特許第３，２３９，３４５号、第４，０３６，９７９号、第４，４１１，８９０号、第５，２０６，２３５号、第５，２８３，２４１号、第５，２８４，８４１号、第５，３１０，７３７号、第５，３１７，０１７号、第５，３７４，７２１号、第５，４３０，１４４号、第５，４３４，２６１号、第５，４３８，１３６号、第５，４９４，９１９号、第５，４９４，９２０号、第５，４９２，９１６号、および第５，５３６，７１６号、欧州特許公開第０，１４４，２３０号、および第０，５１３，９７４号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／０７４８６、ＷＯ９４／０８５８３、ＷＯ９４／１１０１２、ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１９３６７、ＷＯ９５／０３２８９、ＷＯ９５／０３２９０、ＷＯ９５／０９６３３、ＷＯ９５／１１０２９、ＷＯ９５／１２５９８、ＷＯ９５／１３０６９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９５／１６６７５、ＷＯ９５／１６６９２、ＷＯ９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２３、ＷＯ９５／３４３１１、およびＷＯ９６／０２５３０、論文、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２８：１７７−１８６（１９９３）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、４：２７０９−２７１４（１９９４）、およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２：７００１−７００５（１９９５）に開示されている。
【０１２８】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。インスリン様成長因子は、単独またはＩＧＦ結合タンパク質３と組み合わせたインスリン様成長因子Ｉ、およびＩＧＦＩＩから選択することができる［ＪｏｈａｎｎｓｏｎおよびＲｏｓｅｎ、「Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、１９９６、Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ならびにＧｈｉｒｏｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０：１８４４−１８５２（１９９５）参照］。
【０１２９】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。骨形成タンパク質には、ＢＭＰ２、３、５、６、７、ならびに関連分子ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５が含まれる［Ｒｏｓｅｎら、「Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ」１９９６、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、およびＷａｎｇ  ＥＡ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１３０】
ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。一実施形態において、ＢＭＰアンタゴニスト阻害剤は、ＢＭＰアンタゴニストＳＯＳＴ、ノギン（ｎｏｇｇｉｎ）、コーディン（ｃｈｏｒｄｉｎ）、グレムリン（ｇｒｅｍｌｉｎ）、およびダン（ｄａｎ）の阻害剤から選択される［ＭａｓｓａｇｕｅおよびＣｈｅｎ、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、１４：６２７−６４４、２０００；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１６：４９７−５００、２００１；ならびにＢｒｕｎｋｏｗら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７−８９（２００１）参照］。
【０１３１】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、骨粗鬆症などの骨損失に関連する状態を治療するために、ポリペプチドオステオプロテゲリンと組み合わせて用いることもできる。オステオプロテゲリンは、哺乳動物オステオプロテゲリン、およびヒトオステオプロテゲリンから選択することができる。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであるポリペプチドオステオプロテゲリンは、骨粗鬆症など、骨損失の増大を特徴とする骨疾患の治療に有用である。米国特許第６，２８８，０３２号を参照されたい。
【０１３２】
プロスタグランジン誘導体も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。プロスタグランジン誘導体の非限定的な代表例は、プロスタグランジンＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、およびこれらの誘導体のアゴニストから選択される［Ｐｉｌｂｅａｍら、「Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、１９９６、Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｗｅｉｎｒｅｂら、Ｂｏｎｅ、２８：２７５−２８１（２００１）］。
【０１３３】
線維芽細胞増殖因子も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。線維芽細胞増殖因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、およびＦＧＦ活性を有する関連ペプチドが含まれる［Ｈｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ、「Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ」、１９９６、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０１３４】
骨吸収抑制剤および骨同化剤に加えて、正確には定義されていないメカニズムを介して骨格に有益であることが知られている他の薬剤もある。これらの薬剤も構造式ＩのＳＡＲＭと好都合に組み合わせて用いることができる。
【０１３５】
ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体、および類似体も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体には、例えばＤ３（コレカシフェロール）、Ｄ２（エルゴカルシフェロール）、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３［Ｊｏｎｅｓ  Ｇ．、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ」、１９９６、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ参照］。
【０１３６】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）が含まれる［Ｓｈｉｒａｋｉら、Ｊ．Ｂｏｎｅ．Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、１５：５１５−５２１（２０００）参照］。
【０１３７】
イプリフラボンを含むダイズイソフラボンは、構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。
【０１３８】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）およびフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）を含むフッ化物塩も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。食事性カルシウム補助剤も構造式ＩのＳＡＲＭと共に用いることができる。食事性カルシウム補助剤には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、および天然カルシウム塩が含まれる（Ｈｅａｎｅｙ、Ｃａｌｃｉｕｍ、１９９６、Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１３９】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療するために、α−１アドレナリン遮断薬または５αレダクターゼ阻害剤と組み合わせることもできる。α−１アドレナリン遮断薬の非限定的な例には、ドキサゾシン（Ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、テラゾシン塩酸塩（Ｔｅｒａｚｏｓｉｎ  ＨＣｌ）（Ａｂｂｏｔｔ）、タムスロシン塩酸塩（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ  ＨＣｌ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびアルフゾシン塩酸塩（Ａｌｆｕｚｏｓｉｎ  ＨＣｌ）（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）が含まれる。５αレダクターゼ阻害剤の非限定的な例には、構造式Ｉの化合物、
【０１４０】
【化６】
2009503078.tif 000006
（式中、Ｒは、（ａ）非置換または１〜３個のハロゲン置換基で置換されたＣ１−１０アルキル、ならびに（ｂ）非置換またはハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択される）、例えばフィナステライド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、デュタステライド（ＡＶＯＤＡＲＴ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびエピステライドが含まれる。
【０１４１】
構造式Ｉの化合物と組み合わせて用いるとき骨格に利益をもたらすために用いることのできる骨吸収抑制剤、骨同化剤、および他の薬剤の日用量範囲は、当分野で知られている用量である。このような組み合わせにおいて、一般に構造式ＩのＳＡＲＭの日用量範囲は、成人１人１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば約０．１〜約２００ｍｇ／日である。しかしながら、併用剤による有効性上昇のため、各薬剤の用量を低減するように調節することができる。
【０１４２】
特に、ビスホスホネートが用いられるとき、治療には約２．５〜約１００ｍｇ／日（遊離ビスホスホン酸として測定）の用量が適切であり、例えば５〜２０ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日である。予防的には、約２．５〜約１０ｍｇ／日、特に約５ｍｇ／日の用量が用いられるべきである。副作用を低減するために、構造式Ｉの化合物とビスホスホネートの組み合わせを週に１回投与するのが望ましいことがある。週１回の投与の場合、１週当たり用量約１５ｍｇ〜約７００ｍｇのビスホスホネート、および約０．０７〜約７０００ｍｇの構造式Ｉの化合物を、個別にまたは併用投与剤形で用いることができる。構造式Ｉの化合物は、特に週１回投与の場合、放出制御送達装置で好都合に投与することができる。
【０１４３】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂血症の治療では、構造式Ｉの化合物を、１種以上の追加の活性剤と組み合わせて有効に投与することができる。１種または複数の追加の活性剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの脂質変性剤、他の医薬活性を有する薬剤、および脂質変性作用と他の医薬活性の両方を有する薬剤から選択することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の非限定的な例には、ラクトン化またはジヒドロキシオープンアシド体のスタチン、ならびに医薬的に許容されるこれらの塩およびエステルが含まれ、これに限定されるものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシドシンバスタチン、特にこのアンモニウムまたはカルシウム塩、プラバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にこのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セリバスタチン、特にこのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）、およびＮＫ−１０４とも称されるニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）が含まれる。
【０１４４】
構造式Ｉの化合物と組み合わせて用いることのできる追加の活性剤には、これに限定されるものではないが、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含むアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブおよび１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとも称され、米国特許第５，７６７，１１５号および第５，８４６，９６６号に記載されているＳＣＨ−５８２３５など；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造のクラスに含まれる化合物、およびチアゾリジンジオン構造クラスに含まれないＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、およびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）およびＨＣｌ塩などの医薬的に許容されるこの塩；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などの医薬的に許容されるこの塩もしくはエステル；ビタミンＣおよびＥおよびベータカロテンなどの抗酸化ビタミン；β遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤；アレンドロ酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ならびにこれらの状態の治療に有用であることが知られている他の薬剤が含まれる。
【０１４５】
構造式Ｉの化合物と組み合わせて用いられるとき、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の日用量範囲は、当分野で知られている量に相当する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含むアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；エゼチミブを含むコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンを含む血小板凝集阻害剤；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化ビタミン；β遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホネート化合物；およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の日用量範囲も当分野で知られている用量に相当するが、構造式Ｉの化合物との併用作用のため、組み合わせて投与されるとき用量は多少低減され得る。
【０１４６】
本発明の一実施形態は、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物において骨代謝マーカーに影響を及ぼす方法である。骨代謝マーカーの非限定的な例は、尿中Ｉ型コラーゲン分解産物Ｃ−テロペプチド（ＣＴＸ）、尿中Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ−テロペプチド（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨Ｇ１ａタンパク質）、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ）、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、定量的超音波法（ＱＵＳ）、およびデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋から選択することができる。
【０１４７】
本発明の方法によれば、組み合わせの個々の成分は治療経過中の異なる時点で個別に投与することができ、または分割または単一の併用形態で同時に投与することもできる。従って本発明は、このような同時または交互治療のレジメンをすべて包含するものとして理解され、用語「投与する」は、これに応じて解釈される。本発明の化合物と、アンドロゲン欠乏に起因するか、またはアンドロゲン添加によって改善され得る疾患の治療に有用な他の薬剤との組み合わせの範囲が理解される。
【０１４８】
本発明による化合物の調製の説明に用いられる略語
ＡｃＯＨ    酢酸
ＢＯＣ    （ｔ−ブトキシカルボニル）
ＢＯＣ２Ｏ    ジ−ｔ−ブチルジカルボナート
ＤＨＴ    ジヒドロテストステロン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ    ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ    エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＦＢＳ    ウシ胎児血清
ＦＣＳ    ウシ胎児血清
ｈｒ    時間
ＨＡＰ    ヒドロキシアパタイト
ＨＥＰＥＳ    （２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィ／質量分析
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｙＢｏｐ    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｒｔまたはｒｔ    室温
ＴＥＧＭ    結合緩衝液
Ｔｉ（ＯＥｔ）４    チタニウム（ＩＶ）エトキシド
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィ
【０１４９】
本発明の化合物は、文献で知られているかまたは実験手順に例示される他の標準的な操作に加えて、下記のスキームに示される反応を用いて調製することができる。従って、下記の例示的なスキームは、記載した化合物によっても、例示の目的で用いたいずれの特定の置換基によっても限定されない。スキームに示す置換基の番号は、特許請求の範囲において用いるものと必ずしも相関しておらず、多くの場合、明確にするために、前に定義した式Ｉの定義において許容される複数の置換基の代わりに化合物に結合した単一の置換基が示される。
【０１５０】
【化７】
2009503078.tif 000007
【０１５１】
スキームＡは、置換フェニル酢酸または置換フェニルシクロプロピルカルボン酸を置換３−アミノメチルピリジンとカップリングすることによる、式Ｉの化合物合成の一般的な図式である。
【０１５２】
（実施例１）
置換４−アミノメチルピリジン
スキーム１−Ａ、１−Ｂ、および１−Ｃは、本発明の化合物を形成するために用いることのできる種々の置換４−アミノメチルピリジンの一般的な合成を例示するものである。
【０１５３】
【化８】
2009503078.tif 000008
【０１５４】
ステップＡ ２−クロロ−５−フルオロイソニコチノニトリル（１−２）
２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１−１、１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＣｕＣＮ（０．５２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を１５０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ１５０ｍｌで希釈した。混合物を濾過し、得られた溶液を真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって１−２を得た。
【０１５５】
ステップＢ ｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチルカルバマート（１−３）
２−クロロ−５−フルオロイソニコチノニトリル（１−２、０．５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ２０ｍｌの溶液を０℃に冷却し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２六水和物（０．０７６ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ４（０．２４２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した（激しく発泡）。３０分後、ジエチレントリアミン（０．３３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、冷却浴を除去した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで溶液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって１−３を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２６１．２
【０１５６】
ステップＣ ｔ−ブチル（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチルカルバマート（１−４）
ｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチルカルバマート（１−３、０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３２９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４３ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１６ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ならびにトルエン１０ｍｌ、およびＨ２Ｏ０．５ｍｌの混合物を窒素で５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中、１２５℃に４０分間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって１−４を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２６７．３
【０１５７】
ステップＤ ４−（アンモニオメチル）−２−シクロプロピル−５−フルオロピリジニウムジクロリド（１−５）
ｔ−ブチル（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチルカルバマート（１−４、０．４５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびＣＨＣｌ３３ｍｌの溶液を、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨ５ｍｌで処理した。６０分後、真空で濃縮して、１−５を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝１６７．２
【０１５８】
【化９】
2009503078.tif 000009
【０１５９】
ステップＡ ４−（アンモニオメチル）−２−クロロ−５−フルオロピリジニウムジクロリド（１−６）
ｔ−ブチル（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチルカルバマート（１−３、０．７５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＣＨＣｌ３３ｍｌの溶液を、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨ５ｍｌで処理した。６０分後、真空で濃縮して、１−６を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝１６１．１
【０１６０】
【化１０】
2009503078.tif 000010
【０１６１】
ステップＡ Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１−８）
２−クロロ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（１−７、５．０ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４．１８ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中Ｔｉ（ＯＥｔ）４の溶液を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を−２０℃に冷却し、その後、ＭｅＯＨ６０ｍｌを添加した。冷却浴を除去した。その後、セライトを添加し、次いでブライン２００ｍｌで洗浄した。得られた固体をフリットガラス漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機部分を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって１−８を得た。
【０１６２】
ステップＢ Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１−９）
Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１−８、１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．８３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トルエン２５ｍｌ、およびＨ２Ｏ１．２５ｍｌの混合物を窒素で５分間脱気した。混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１２８ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を封管中、１２５℃に６０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、Ｈ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機成分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって１−９を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２６９．３
【０１６３】
ステップＣ Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１−１０）
Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１−９、０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および無水ＭｅＯＨ５ｍｌの溶液に、ＭｅＯＨ中３０％ナトリウムメトキシド（０．１０６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に６０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、Ｈ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機成分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、１−１０を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２８１．３
【０１６４】
ステップＤ Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−５）
Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１−１０、０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、およびＴＨＦ５ｍｌの混合物に、０℃でＮａＢＨ４を添加した。冷却浴を除去した。６０分後、反応混合物を−２０℃に冷却し、その後、ＭｅＯＨ１０ｍｌを添加した。セライト（珪藻土）、次いでブライン（５０ｍｌ）を添加し、その後、冷却浴を除去した。得られた混合物をフリットガラス漏斗で濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機部分を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって１−１１を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２８３．３
【０１６５】
ステップＥ ｔｅｒｔ４−（アンモニオメチル）−２−シクロプロピル−５−メトキシピリジニウムジクロリド（１−１２）
ｔ−ブチル（２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル）メチルカルバマート（１−１１、０．２８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、およびＣＨＣｌ３１ｍｌの溶液を、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨ１ｍｌで処理した。６０分後、真空で濃縮して、１−１２を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝１７９．２
【０１６６】
（実施例２）
【０１６７】
【化１１】
2009503078.tif 000011
【０１６８】
２−（Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド（２−１）
２−（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（２−ａ、０．０６ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、４−（アンモニオメチル）−２−シクロプロピル−５−フルオロピリジニウムジクロリド（１−５、０．０６５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１２ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ１ｍｌの攪拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．１７７ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間攪拌し、続けてＥｔＯＡｃで希釈した。その後、混合物をＨ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって２−１を得た。ＨＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３６９．１２４２
【０１６９】
【化１２】
2009503078.tif 000012
【０１７０】
２−（Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルブタンアミド（２−２）
２−（Ｒ）−３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（２−ｂ、０．０７ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ４−（アンモニオメチル）−２−シクロプロピル−５−フルオロピリジニウムジクロリド（１−５、０．０７４ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１１４ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ１ｍｌの攪拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．１６９ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その後、混合物をＨ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって２−２を得た。ＨＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４１９．１２１７
【０１７１】
【化１３】
2009503078.tif 000013
【０１７２】
２−（Ｒ）−Ｎ−［（２−シクロプロピル−５−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド（２−３）
２−（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（２−ａ、０．０７ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ４−（アンモニオメチル）−２−シクロプロピル−５−メトキシピリジニウムジクロリド（１−１２、０．０８８５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１４ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ１ｍｌの攪拌溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．２０７ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、その後、Ｈ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって２−３を得た。ＨＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３８１．１４３９
【０１７３】
【化１４】
2009503078.tif 000014
【０１７４】
２−（Ｒ）−Ｎ−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド（２−４）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中、２−（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（２−ａ、０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４−（アンモニオメチル）−２−クロロ−５−フルオロピリジニウムジクロリド（１−６、０．２７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．５９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３５ｍｌ、水（３×５ｍｌ）、および飽和ブライン溶液（５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、褐色の残留物を得た。クロマトグラフィ（ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２−４を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３６３．２
【０１７５】
【化１５】
2009503078.tif 000015
【０１７６】
２−（Ｒ）−Ｎ−［（２−エチル−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド（２−５）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５０ｍｌ中、２−４（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、および１ＭのＴＨＦ溶液としてトリエチルボラン（０．０１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の窒素パージ溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波反応器において、１５０℃で３０分間加熱し、真空で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、固体を濾過した。逆相ＬＣ［４５分かけて０％アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸）／１００％水（０．０５％トリフルオロ酢酸）から４０％アセトニトリル（（０．０５％トリフルオロ酢酸）／６０％水（０．０５％トリフルオロ酢酸）］によって２−５を得た。ＨＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３５７．１２１０
【０１７７】
（実施例４）
スキーム４は、本発明の化合物を形成するために用いることのできる、５位に種々のアルコキシ基を有する４−アミノメチルピリジンの一般的合成を例示するものである。
【０１７８】
【化１６】
2009503078.tif 000016
【０１７９】
ステップＡ ５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（４−２）
５−クロロ−２−フルオロピリジン（４−１、１０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で、ＬＤＡ溶液（２．１Ｍ、４００ｍｌ）に滴加した。反応混合物を同じ温度で７時間攪拌し、固体Ｉ２（１９．３ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌し、水でクエンチし、ヘキサンと水に分配した。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサンのみ）によって、副生成物として所望の異性体（４−２）を得た。
【０１８０】
ステップＢ ５−クロロ−２−フルオロイソニコチノニトリル（４−３）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のヨウ化物（４−２、１．０２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）とヨウ化第一銅（１．０６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を用いて１００℃で３．５時間加熱した。反応混合物を、強く攪拌した酢酸エチルに注ぎ入れた。得られた混合物をセライトパッドに通し、濾液を１Ｎ−ＨＣｌ（×２）、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサン中０−３５％酢酸エチル）によって、所望の生成物を無色のオイルとして得た（４−３、３３５ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２６，１Ｈ）。
【０１８１】
ステップＣ （５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミニウムクロリド（４−６）
フッ化物（４−３、３３５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、周囲温度で金属ナトリウム（８０ｍｇ）を添加した。同じ温度で５時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、真空で濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、白色の固体として所望の生成物を得て（４−４、２７２ｍｇ）、これを次の反応に用いた。このニトリル（４−４、１．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を、続けてジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１．０６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（２１４ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を一晩攪拌し、ジエチレントリアミン（１７５ｕｌ、１．６１ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、次いでブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）によって、所望の生成物を得た（４−５、１６５ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７３．３。ｔ−ブチル［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］カルバマート（４−５、１６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液を、周囲温度で飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＨ２ｍｌと混合した。１５分間攪拌した後、減圧下で揮発物をすべて除去した。残留物をジオキサンで摩砕して、ＨＣｌ塩として所望の生成物を得た（４−６、１１５ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝１７３．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｂｓ，３Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
ステップＤ （２Ｒ）−Ｎ−［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド（４−７）
アミン（６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（２−ａ、７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１６０ｕｌ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、ＰｙＢＯＰ（１８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、酢酸エチル、１Ｎ−ＮａＯＨに分配した。有機層を続けて１Ｎ−ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）によって、所望の生成物を白色の固体として得た（４−７、６３ｍｇ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３７５．０７２８。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．５８（ｂｓ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８３】
【表１】
2009503078.tif 000017
【０１８４】
（実施例５）
医薬組成物
本発明の特定の実施形態として、（２Ｒ）−Ｎ−［（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド１００ｍｇを充分に微粉化したラクトースと製剤化し、総量５８０〜５９０ｍｇを得て、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８５】
前述の明細書は、例示のために提供される実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、添付の請求の範囲およびこれらの等価物の範囲内であるとして、通常の変形、適応、または修正をすべて包含することが理解される。
【０１８６】
アッセイ
化合物のＳＡＲＭ活性を同定するためのインビトロおよびインビボアッセイ
本出願に例示した化合物は、以下の１つ以上のアッセイで活性を示した。
【０１８７】
内因性発現ＡＲ材料に対する化合物親和性のヒドロキシルアパタイトを用いる放射リガンド置換アッセイ
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）
５０％ＨＡＰスラリー：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍヒドロキシルアパタイト、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ
洗浄用緩衝液：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および１ｍＭ  ＥＧＴＡ
９５％ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン、［１７α−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
ヒドロキシアパタイトＦａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃３９１９４７
モリブデン酸塩＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
【０１８８】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培地：
ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）ｗ／２３．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
完全培地５００ｍｌ中      最終濃度
１０ｍＬ  （１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）    ２０ｍＭ
５ｍＬ  （２００ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ）    ４ｍＭ
０．５ｍｌ（１０ｍｇ／ｍｌヒトインスリン、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ）    １０μｇ／ｍＬ
５０ｍＬ  ＦＢＳ  （Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）    １０％
１ｍＭ（１０ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン  Ｇｉｂｃｏ＃１５７１０−０７２）    ２０μｇ／ｍＬ
【０１８９】
細胞継代培養
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳで２回洗浄し、フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳで１：１０に希釈する。細胞層を１×トリプシンで洗い、過剰のトリプシンを流出させ、細胞層を３７℃で約２分間インキュベートする。フラスコを軽くたたき、細胞剥離の兆候を調べる。細胞がフラスコから滑り落ち始めたら、完全培地を添加して、トリプシンを不活化する。この時点で細胞をカウントし、その後、適切な濃度に希釈し（通常１：３〜１：６希釈）、さらなる培養のためにフラスコまたは皿に分ける。
【０１９０】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の調製
ＭＤＡ細胞が７０〜８５％コンフルエントになったとき、細胞を上記のとおり剥離し、４℃で１０分間、１０００ｇで遠心分離して回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄後、細胞を１０７細胞／ｍｌの濃度でＴＥＧＭに再懸濁する。細胞懸濁液を液体窒素またはエタノール／ドライアイス浴で急速凍結させ、ドライアイスを用いて−８０℃のフリーザーに移す。結合アッセイを開始する前に、凍結サンプルが解凍しかかるまで（約１時間）氷水に放置する。次いで、サンプルを４℃で３０分間、１２５００ｇ〜２００００ｇで遠心分離する。上清を用いてすぐにアッセイを開始する。上清５０μｌを用いる場合、試験化合物はＴＥＧＭ緩衝液５０μｌ中に調製することができる。
【０１９１】
多数の化合物をスクリーニングする手順
１×ＴＥＧＭ緩衝液を調製し、アイトープ含有アッセイ混合物を以下の順で調製する：ＥｔＯＨ（反応中最終濃度２％）、３Ｈ−Ｒ１８８１または３Ｈ−ＤＨＴ（反応中最終濃度０．５ｎＭ）、および１×ＴＥＧＭ［例えば、サンプル１００個の場合、ＥｔＯＨ２００μｌ（１００×２）＋１：１０３Ｈ−Ｒ１８８１ストック４．２５μｌ＋１×ＴＥＧＭ２３００μｌ（１００×２３）１×ＴＥＧＭ］。化合物を段階的に希釈する。例えば、最終濃度１μＭで開始し、化合物が溶液２５μｌ中にある場合、二重サンプルでは、４×１μＭ溶液７５μｌを作製し、１００μＭ３μｌを緩衝液７２μｌに添加し、１：５段階希釈する。
【０１９２】
３Ｈ−Ｒ１８８１トレース２５μｌと化合物溶液２５μｌを最初に混合し、その後、受容体溶液５０μｌを添加する。反応物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間遠心し、４℃で一晩インキュベートする。５０％ＨＡＰスラリー１００μｌを調製し、インキュベートした反応物に添加し、これをボルテックスし、氷上で５〜１０分間インキュベートする。反応混合物をさらに２回ボルテックスし、反応物をインキュベートしながらＨＡＰを再懸濁する。次いで、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレート洗浄装置（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６ウェルフォーマットのサンプルを洗浄緩衝液で洗浄する。この洗浄工程によって、リガンド結合発現受容体を含有するＨＡＰペレットを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。フィルタプレート上のＨＡＰペレットを、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチラントと共に３０分間インキュベートし、その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。Ｒ１８８１を基準として、ＩＣ５０を算出する。
【０１９３】
表１および２に記載の化合物、実施例１−１から１−１９、および実施例２−１から２−１５を上記のアッセイで試験し、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有することがわかった。
【０１９４】
アンドロゲン受容体のＮ末端ドメインとＣ末端ドメインのリガンド誘導相互作用の哺乳動物２−ハイブリッドアッセイ（アゴニストモード：ＶＩＲＣＯＮ）
このアッセイは、活性化アンドロゲン受容体に仲介されるインビボ男性化能を反映する、ｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）の相互作用を誘導するＡＲアゴニストの能力を評価する。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの相互作用を、ＣＶ−１サル腎細胞での哺乳動物２−ハイブリッドアッセイとして、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質とのリガンド誘導性会合として定量化する。
【０１９５】
トランスフェクション前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理し、カウントし、その後、９６ウェルプレートまたはより大きなプレート（適宜拡大）においてＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳに２００００細胞／ウェルの濃度で播種する。翌朝、供給元の推奨に従って、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を用いて、ｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現したＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現したＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合構築物）、およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）と同時トランスフェクトする。簡潔に述べると、ｐＣＢＢ１  ０．０５μｇ、ｐＣＢＢ２  ０．０５μｇ、およびｐＦＲ  ０．１μｇのＤＮＡ混合物を、「ＰＬＵＳ試薬」（１．６μｌ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合したＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）３．４μｌに混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして、予め複合化したＤＮＡを形成する。
【０１９６】
各ウェル用に、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）０．４μｌを第２の管でＯＰＴＩ−ＭＥＭ４．６μｌに希釈し、混合して、希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬を形成する。予め複合体にしたＤＮＡ（上記）と希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（上記）を合わせ、混合し、室温で１５分間インキュベートする。細胞上の培地をＯＰＴＩ−ＭＥＭ４０μｌ／ウェルと交換し、ＤＮＡ−脂質複合体１０μｌを各ウェルに添加する。複合体を穏やかに培地に混合し、３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。インキュベーション後、Ｄ−ＭＥＭ２００μｌ／ウェルおよび１３％活性炭処理ＦＣＳを添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後、試験化合物を所望の濃度（１ｎＭ−１０μＭ）で加える。４８時間後、製造者のプロトコルに従って、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用い、ルシフェラーゼ活性を測定する。このアッセイは、アッセイ溶液１、次いでアッセイ溶液２それぞれ５０μｌを連続して添加することによって、ウェルで直接実施する。室温で４０分間インキュベートした後、２−５秒積分で発光を直接測定する。
【０１９７】
試験化合物の活性は、３ｎＭ  Ｒ１８８１で得られた活性に対するＥｍａｘとして算出する。本発明の典型的な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、このアッセイにおいて、弱いアゴニスト活性を示すか、またはアゴニスト活性を示さず、１０マイクロモルでアゴニスト活性は５０％未満である。
【０１９８】
Ｈｅ  Ｂ、Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ、Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ、Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ、Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）を参照されたい。
【０１９９】
アンドロゲン受容体のトランス活性化調節（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、ヒトＡＲを自然に発現するヒト乳癌細胞系、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞において、ＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する試験化合物の能力を評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子に結合した改変ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導を測定する。
【０２００】
白色透明底９６ウェルプレートにおいて、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍｌヒトインスリン、および２０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０からなる「指数増殖培地」に２００００〜３００００細胞／ウェルで播種する。インキュベーター条件は、３７℃、５％ＣＯ２である。トランスフェクションはバッチモードで行う。細胞をトリプシン処理し、適正量の新鮮培地で適切な細胞数までカウントし、その後、Ｆｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスと穏やかに混合し、９６ウェルプレートに播種する。すべてのウェルに２００Ｔｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を加え、その後、３７℃で一晩インキュベートする。トランスフェクションカクテルは、無血清Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬、およびＤＮＡからなる。カクテル準備は製造者（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコルに従う。脂質（Ｔｌ）とＤＮＡ（Ｔｇ）の比は約３：２であり、インキュベーション時間は室温で２０分間である。トランスフェクションの１６〜２４時間後、最終ＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度が＜３％となるように、細胞を試験化合物で処理する。細胞を試験化合物に４８時間暴露する。４８時間後、細胞をＰｒｏｍｅｇａ細胞培養物溶解緩衝液で３０−６０分間溶解し、その後、９６ウェルフォーマット照度計で、抽出物のルシフェラーゼ活性をアッセイする。
【０２０１】
試験化合物の活性は、１００ｎＭ  Ｒ１８８１で得られた活性に対するＥｍａｘとして算出する。
【０２０２】
Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら、「ＭＤＡ−ＭＢ−４５３，ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）、およびＲ．Ｅ．Ｈａｌｌら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．、５２：７７８−７８４（１９９２）を参照されたい。
【０２０３】
試験化合物の活性は、Ｒ１８８１で得られた活性に対するＥｍａｘとして算出する。本発明の例示した組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、このアッセイにおいて、１０％を超える部分アゴニスト活性を示す。
【０２０４】
インビボ前立腺アッセイ
性的成熟の最早期年齢である９−１０週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを予防モードで用いる。アンドロゲン様化合物が、精巣除去（精巣摘除［ＯＲＸ］）後７日間に生じる腹側前立腺および精嚢の急速な衰退（約−８５％）を遅らせる程度を測定することが目的である。
【０２０５】
ラットを精巣摘除（ＯＲＸ）する。各ラットを秤量し、その後、イソフルランガスで麻酔して作用するまで維持する。陰嚢に１．５ｃｍの前後方向の切開を行う。右精巣を体外に出す。精巣の近位０．５ｃｍで４．０絹糸を用いて精巣動脈および精管を結紮する。結紮部位より遠位を小型手術用鋏で１回切断することにより、精巣を切除する。組織断端を陰嚢に戻す。左精巣にも同じ手順を繰り返す。両方の断端を陰嚢に戻したら、陰嚢およびこれを覆う皮膚を４．０絹糸で縫合して閉じる。擬似ＯＲＸでは、結紮と鋏による切断を除いてすべての手順を完了する。ラットは１０−１５分以内に意識および全運動機能を完全に回復する。
【０２０６】
外科的切開の縫合直後に、ある用量の試験化合物をラットに皮下または経口投与する。処置をさらに連続して６日間続ける。
【０２０７】
検死およびエンドポイント
ラットを最初に秤量し、その後、瀕死までＣＯ２チャンバーで麻酔する。心臓穿刺によって、全血約５ｍｌを得る。その後、一定の死亡徴候およびＯＲＸ完全性に関してラットを調べる。次に、前立腺の腹側部の位置を確認し、高度に定型化された方式で鈍的切開により切除する。腹側前立腺を３−５秒間ブロットドライし、その後、秤量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を確認し、切開して切除する。この腹側精嚢を３−５秒間ブロットドライし、その後、秤量する（ＳＶＷＴ）。
【０２０８】
このアッセイの一次データは、腹側前立腺と精嚢の重量である。二次データには、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、ならびに骨形成および男性化の推定血清マーカーが含まれる。データはＡＮＯＶＡ＋Ｆｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ事後的検定によって分析し、群間の差異を同定する。試験化合物が、ＯＲＸによって誘導されるＶＰＷおよびＳＶＷＴの損失を阻害する程度を評価する。
【０２０９】
インビボ骨形成アッセイ
成人女性をシミュレーションするために、７−１０月齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを治療モードで用いる。ラットは、骨損失を引き起こし、エストロゲン欠乏、骨減少症成人女性をシミュレーションするために、７５−１８０日前に卵巣摘出（ＯＶＸ）しておく。０日目に、低用量の強力な骨吸収抑制剤アンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ、２／週）による前治療を開始する。１５日目に、試験化合物による治療を開始する。試験化合物による治療は１５−３１日に行い、３２日目に検死を行う。目的は、アンドロゲン様化合物が、骨膜表面において骨形成量を増大する程度（蛍光色素標識の増加によって示される）を測定することである。
【０２１０】
典型的なアッセイでは、それぞれ７匹のラットからなる９群を試験する。
【０２１１】
１９および２９日目（治療５日目および１５日目）に、カルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）の単回皮下注射を各ラットに行う。
【０２１２】
検死およびエンドポイント
ラットを最初に秤量し、その後、瀕死までＣＯ２チャンバーで麻酔する。心臓穿刺によって、全血約５ｍｌを得る。その後、一定の死亡徴候およびＯＶＸ完全性に関してラットを調べる。最初に、子宮の位置を確認し、高度に定型化された方式で鈍的切開により切除し、３−５秒間ブロットドライし、その後、秤量する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右脚を股関節で離断する。大腿骨と脛骨を膝で分離し、実質的に肉を取り除き、その後、７０％エタノールに入れる。
【０２１３】
大腿骨近位−遠位中間点を中心として右大腿骨中央の１ｃｍセグメントをシンチレーションバイアルに入れ、段階的アルコールおよびアセトンで脱水および脱脂し、その後、メタクリル酸メチルの濃度を上げながら溶液に導入する。これを９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物に埋め込み、４８−７２時間にわたって重合させる。ボトルを割り、骨の長軸の横断面作製に備えて、Ｌｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力様標本ホルダーに都合よく適合する形状に、このプラスチックブロックを切り取る。厚さ８５μｍの横断面を３つ作製し、スライドガラスに載せる。各ラットから骨の中間点に近い断片１つを選択し、ブラインドコード化する。各断片の骨膜表面を、全骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識、および標識間距離に関して評価する。
【０２１４】
このアッセイの一次データは、骨形成の半独立マーカーである、二重標識を有する骨膜表面の割合およびミネラル付着速度（標識間距離（μｍ）／１０ｄ）である。二次データには、子宮の重量および組織学的特徴が含まれる。三次エンドポイントには、骨形成および男性化の血清マーカーを含むことができる。データはＡＮＯＶＡ＋Ｆｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ事後的検定によって分析し、群間の差異を同定する。試験化合物が骨形成エンドポイントを増大する程度を評価する。
【０２１５】
インビボ除脂肪体重アッセイ
ＳＡＲＭ化合物が、２４日の治療期間に除脂肪体重（ＬＢＭ）を変化させる程度（ＬＢＭの変化で示される）を測定することが目的である。典型的なアッセイでは、それぞれ９匹のラットからなる７群を試験する。７−１０月齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いる。ラットは、骨損失を引き起こし、エストロゲン欠乏、骨減少症成人女性のホルモン状態をシミュレーションするために、７５−１８０日前に卵巣摘出（ＯＶＸ）しておく。０日目に、各ラットにおいて非侵襲的に除脂肪体重（ＬＢＭ）を測定する（二重エネルギーＸ線吸収法；ＤＸＡ；Ｈｏｌｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；またはＥｃｈｏＭＲＩ−７００；Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）。１日目に、試験化合物による治療を開始し、２４日間継続する。２４日目に、各ラットにおいて非侵襲的に除脂肪体重を測定する。
【０２１６】
このＬＢＭアッセイの一次データは、治療期間中の「ＬＢＭの変化」である。データはＡＮＯＶＡ＋Ｆｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ事後的検定によって分析し、群間の差異を同定する。試験化合物がＬＢＭを変化させる程度を評価する。有効なＳＡＲＭは、コントロールに比べて２０−３０ｇ（５−７％）ＬＢＭを増大する（Ｐ＜．０２）。
【０２１７】
インビボでＬＢＭに関して試験を行ったラットは、子宮重量、皮脂腺肥大、および骨形成速度など、ＳＡＲＭに影響を受けることが見込まれる他のエンドポイントに関しても試験することができる。
【国際調査報告】
2009503078.tif 000019