(57)【要約】新規な治療剤およびそれを合成するための有効な方法を開発する必要性の認識において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼを阻害するための新規な二官能性、三官能性、または多官能性化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および誘導体を提供する。本発明は、さらに、治療上有効量の本発明の化合物をそれを必要とする被験体に投与することを含むヒストンデアセチラーゼ活性によって調節される障害（例えば、増殖性疾患、癌、炎症性疾患、原虫感染、脱毛など）を治療する方法を提供する。また、本発明は本発明の化合物を調製するための方法も提供する。
2009526864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009526864.tif 000193
の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、
Ａはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含み；
Ｂはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含み、ここで、ＡおよびＢは同一であっても異なってもよく；そして
ＬはＡおよびＢを一緒に共有結合させるリンカーである、
化合物。
【請求項２】
ＡおよびＢがＺｎ２＋をキレート化する官能基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢが：
【化２】
2009526864.tif 000194
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＡおよびＢが同一である請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＢが異なる請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項６】
Ａが
【化３】
2009526864.tif 000195
を含む請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが
【化４】
2009526864.tif 000196
を含む請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項８】
Ａが
【化５】
2009526864.tif 000197
を含む請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが
【化６】
2009526864.tif 000198
を含む請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが
【化７】
2009526864.tif 000199
を含む請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが
【化８】
2009526864.tif 000200
を含む請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していない脂肪族部分；置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族部分；置換されたまたは置換されていないアリール部分；置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが式：
【化９】
2009526864.tif 000201
のものであり、式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが式：
【化１０】
2009526864.tif 000202
のものであり、式中、
ＲＬ’の各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアシルであり；そして
ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが式：
【化１１】
2009526864.tif 000203
のものであり、
式中、
Ａｒの各出現は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが式：
【化１２】
2009526864.tif 000204
のものであり、
式中、
ＲＬ’の各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアシルであり；そして
ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが式：
【化１３】
2009526864.tif 000205
のものであり、式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが式：
【化１４】
2009526864.tif 000206
のものであり、式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが式：
【化１５】
2009526864.tif 000207
のものであり、式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが式：
【化１６】
2009526864.tif 000208
のものであり、式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが式：
【化１７】
2009526864.tif 000209
のものであり、式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが式：
【化１８】
2009526864.tif 000210
のものであり、式中、
ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数であり；そして
ＲＬの各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアシルである、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＬがアセチルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌが式：
【化１９】
2009526864.tif 000211
のものであり、式中、
ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数であり；そして
ＲＬの各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアシルである、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌが式：
【化２０】
2009526864.tif 000212
のものであり、式中、
ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数であり；そして
ＲＬ’の各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシまたはチオールである、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが式：
【化２１】
2009526864.tif 000213
のものであり、式中、
ｍは０および２０を含めて０〜２０の整数であり；そして
ＲＬ’の各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシまたはチオールである、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌが式：
【化２２】
2009526864.tif 000214
のものである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌが式：
【化２３】
2009526864.tif 000215
のものであり、式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌが式：
【化２４】
2009526864.tif 000216
のものであり、式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌが式：
【化２５】
2009526864.tif 000217
のものであり、式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌが式：
【化２６】
2009526864.tif 000218
のものであり、式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌが式：
【化２７】
2009526864.tif 000219
のものであり、式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；そして
ｍの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌが式：
【化２８】
2009526864.tif 000220
のものであり、式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；そして
ｍは１および１０を含めて１〜１０の整数である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌが式：
【化２９】
2009526864.tif 000221
のものであり、式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；そして
ｍの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
式（Ｉａ）：
【化３０】
2009526864.tif 000222
の請求項１および１２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
式（Ｉｂ）：
【化３１】
2009526864.tif 000223
の請求項１および１２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
式（Ｉｃ）：
【化３２】
2009526864.tif 000224
の請求項１および１２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
式（Ｉｄ）：
【化３３】
2009526864.tif 000225
の請求項１および１２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
式（Ｉｅ）：
【化３４】
2009526864.tif 000226
の化合物であり、式中、ＸはＯまたはＮＨである、請求項１および１２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
式（Ｉｆ）：
【化３５】
2009526864.tif 000227
の化合物であり、式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数である、
請求項１および１２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
式（Ｉｇ）：
【化３６】
2009526864.tif 000228
の化合物であり、式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数である、
請求項１および１２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
式（Ｉｈ）：
【化３７】
2009526864.tif 000229
の化合物であり、式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０の整数である、
請求項１および１２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
式（Ｉｉ）：
【化３８】
2009526864.tif 000230
の化合物であり、式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０の整数である、
請求項１および１２〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｎが６である請求項４０、４１、４２または４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＸがＮＨである請求項３９、４０、４１、４２または４３に記載の化合物。
【請求項４６】
ＸがＯである請求項３９、４０、４１、４２または４３に記載の化合物。
【請求項４７】
式：
【化３９】
2009526864.tif 000231
【化４０】
2009526864.tif 000232
のうちの１つの請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
式（ＩＩ）：
【化４１】
2009526864.tif 000233
の化合物であり、式中、
Ｒ２は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；；−ＮＨＲＢ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり；ここで、ＲＢの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が−ＣＨ２−Ｘ（ＲＢ）ｎであり、ここで、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＣであり；そしてｎは１、２、または３である請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＯＲＢである請求項４８記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＳＲＢである請求項４８記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が−ＣＨ２−Ｎ（ＲＢ）２である請求項４８記載の化合物。
【請求項５３】
２つのＲＢ基が環状構造を形成する請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＨＲＢである請求項４８記載の化合物。
【請求項５５】
式：
【化４２】
2009526864.tif 000234
【化４３】
2009526864.tif 000235
のうちの１つの請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
式（ＩＩａ）：
【化４４】
2009526864.tif 000236
の化合物であり、式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０の整数である、
請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
式（ＩＩｂ）：
【化４５】
2009526864.tif 000237
の化合物であり、式中、ｎは１および２０を含めて１〜２０の整数である、請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
式：
【化４６】
2009526864.tif 000238
の請求項４８に記載の化合物。
【請求項５９】
式（ＩＩＩ）：
【化４７】
2009526864.tif 000239
の化合物であり、式中、
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；
ｍの各出現は、独立して、０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、０および１２を含めて０〜１２；より好ましくは、０および８を含めて０〜８の整数であり；
ｐの各出現は、独立して、１、２または３であり；そして
ＲＬ’の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；アルコキシ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；アルキルチオキシ；−ＮＯ２；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
式（ＩＩＩａ）：
【化４８】
2009526864.tif 000240
の請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
ｍが６である請求項５９または６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ｎが４、５、６、または７である請求項５９、６０または６１記載の化合物。
【請求項６３】
式：
【化４９】
2009526864.tif 000241
の化合物であり、式中、
Ａはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含み；
Ｌは置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していない脂肪族部分；置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族部分；置換されたまたは置換されていないアリール部分；置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分であり；そして
Ｒ０は環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリールである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および誘導体。
【請求項６４】
請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項６５】
さらに、細胞傷害性薬を含む請求項６４記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
ヒストンデアセチラーゼを請求項１〜６３いずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法。
【請求項６７】
前記ヒストンデアセチラーゼが精製されている請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ヒストンデアセチラーゼが細胞中にある請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記ヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ６である請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
治療上有効量の請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、増殖障害を持つ被験体を治療する方法。
【請求項７１】
前記被験体が哺乳動物である請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記被験体がヒトである請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記増殖障害が癌である請求項７０、７１、または７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記増殖障害が炎症性疾患である請求項７０、７１、または７２に記載の方法。
【請求項７５】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤を同定する方法であって、
試験化合物を提供する工程；
標的基質の存在下で、該試験化合物をヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と接触させる工程であって、ここで、該標的基質の脱アセチル化形態はトリプシンによって切断されて、蛍光プローブを放出させる、工程；次いで、
該放出された蛍光プローブの蛍光を測定する工程；
を含む、方法。
【請求項７６】
前記ＨＤＡＣはＨＤＡＣ６である請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記標的基質がアセチル化されたリジン残基を含む請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記接触させる工程が、前記試験化合物を少なくとも２つのヒストンデアセチラーゼと接触させることを含む請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記蛍光プローブが式：
【化５０】
2009526864.tif 000242
である請求項７５、７６、または７８に記載の方法。
【請求項８０】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化５１】
2009526864.tif 000243
の二官能性化合物であって、式中、
Ｌはリンカーであり；そして
Ｘは脱離基である、
二官能性化合物を式：
Ｈ−Ｎｕ−Ａ
の求核試薬であって、式中、
Ｎｕは求核試薬であり；
Ａはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む、
求核試薬と適当な条件下で反応させて、式：
【化５２】
2009526864.tif 000244
の化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項８１】
前記反応させる工程が、前記二官能性化合物を少なくとも２当量の求核試薬と反応させることを含む請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化５３】
2009526864.tif 000245
の二官能性化合物であって、式中、Ｌはリンカーである二官能性化合物を式：
【化５４】
2009526864.tif 000246
のアルキンであって、式中、Ａはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含むアルキンと適当な条件下で反応させて、式：
【化５５】
2009526864.tif 000247
の化合物を形成する工程を含む、方法。
【請求項８３】
前記反応させる工程が、前記二官能性化合物を少なくとも２当量のアルキンと反応させることを含む請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記反応させる工程が、銅（Ｉ）の存在下で反応させることを含む請求項８２または８３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本発明は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、２００６年２月１４日に出願された米国仮特許出願番号６０／７７３，５１０に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
特異的な生物学的機能に影響する小さな有機分子の同定は、生物学および医学双方にインパクトを与える努力である。そのような分子は治療剤として、および生物学的機能のプローブとして有用である。小分子を用いて、それらが結合する生物学的分子の機能を改変することができる化学遺伝学の出現する分野からの１つを除く例において、これらの分子は、化学蛋白質ノックアウトとして作用し、それにより、蛋白質機能喪失を引き起こすことによってシグナル変換経路を解明するにおいて有用であった（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，５５８３；Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｌ．，１９９４，１，３）。加えて、これらの小分子と特定の生物学的標的との相互作用、および特異的生物学的機能（例えば、遺伝子転写）に影響するそれらの能力のため、それらは新しい治療剤の開発について候補としても働くことができる。１つの重要なクラスの小分子である、天然から得られる小分子である天然産物は、医薬リード、薬物（Ｎｅｗｍａｎら、Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．２０００，１７，２１５−２３４）、および細胞生物学を研究するための強力な試薬（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ  １９９２（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２６），２２−３２）として働く、生物学および医学の開発において重要な役割を明らかに演じてきた。
【０００３】
最近注目されている１つの生物学的標的はヒストンデアセチラーゼ（例えば、癌の治療のためのヒストンデアセチラーゼの阻害剤の使用に関する議論参照：Ｍａｒｋｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００１，１，１９４；Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，１，２８７）。リジン残基のアセチル化および脱アセチル化を通じての蛋白質の翻訳後修飾は、それらの細胞機能を調節するにおいて重要な役割を演じている。ＨＤＡＣは、ヒストン蛋白質および他の転写レギュレーターのＮ−アセチル−リジン残基の脱アセチル化を通じて遺伝子発現を変調する亜鉛ヒドロラーゼである（Ｈａｓｓｉｎｇら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００−３０８）。ＨＤＡＣは細胞の形状および分化を制御する細胞経路に参画し、ＨＤＡＣ阻害剤はそうでなければ難治性の癌を治療するのに有効であることが示されてきた（Ｗａｒｒｅｌｌら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１−１６２５）。この時点において、補因子として亜鉛を用いる１１のヒトＨＤＡＣが同定されており（Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７２，４０８−４１１；Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，２８００１−２８００７．Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，４８６８−４８７３；Ｋａｏら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０００，１４，５５−６６．Ｈｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，１５２５４−１５２６４；Ｚｈｏｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００１，９８，１０５７２−１０５７７；Ｖｅｎｔｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１，１３０４−１３５１）、これらのメンバーは３つのクラス（クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）に入る。さらなる７つのＨＤＡＣが同定されており、これはＮＡＤを補因子として用いる。現在まで、このファミリーの２つのクラス、または個々のメンバーいずれかを選択的に標的化する小さな分子は知られていない（例えば、オルソログ−選択的ＨＤＡＣ阻害剤は報告されている：Ｍｅｉｎｋｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，１４，４９１９−４９２２；Ｍｅｉｎｋｅら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，８，２１１−２３５）。  
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、新規な二官能性または多官能性ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびこれらの化合物を調製し、用いる方法を提供する。これらの化合物は、癌のような増殖性疾患の治療において特に有用である。ある種の化合物はＨＤＡＣの１つのクラスまたはメンバーを特異的に阻害するのに特に有用であろう。ある化合物はチューブリンデアセチラーゼ（ＴＤＡＣ）の他の脱アセチル化酵素を特異的に阻害するのに特に有用であろう。
【０００５】
本発明は、ある場合にはヒストンデアセチラーゼがダイマーユニットを形成し、いくつかのＨＤＡＣが２つの触媒ドメインを有する観察に基づいてＨＤＡＣの新規な阻害剤を提供する（例えば、ＨＤＡＣ６は２つの機能的に活性なＨＤＡＣドメインを有し、ＨＤＡＣ１０は１つの機能的に活性なＨＤＡＣドメインおよび１つの切断された不活性なＨＤＡＣドメインを有する）。ヒストンデアセチラーゼは、ホモダイマーおよびヘテロダイマー双方を形成する。したがって、本発明の化合物は、一般には、リンカー部位を介して一緒に共有結合したヒストンデアセチラーゼを阻害することが知られている２つの官能基である（例えば、亜鉛キレート化部位）。本発明の化合物は、ＨＤＡＣを阻害することが知られている２を超える官能基をやはり含むであろう。トリマー、マルチマーおよびポリマー化合物は本発明の一部と考えられる。ある具体例において、阻害性官能基は、ＨＤＡＣの触媒部位で見出されたＺｎ＋２イオンに結合することが知られている。ＨＤＡＣを阻害することが知られている例示的な官能基は：
【０００６】
【化５６】
2009526864.tif 000003
を含む。本発明の化合物が二官能性である場合、本発明の化合物は一緒に連結された同一の阻害性官能基の２つであり得、あるいはそれは一緒に連結された２つの異なる官能基を含み得る。従って、トリマー、マルチマーまたはポリマー化合物が余りにも多ければ、該化合物は同一の阻害性官能基または異なる阻害性官能基を含むことができる。ある種の好ましい疎外性官能基はヒドロキサム酸、桂皮ヒドロキサム酸、チオール、カルボン酸、およびオルト−アミノアニリドを含む。ある具体例においては、阻害性官能基の少なくとも１つはヒドロキサム酸である。他の具体例において、阻害性官能基の少なくとも１つはオルト−アミノアニリドである。なお他の具体例において、阻害性官能基の少なくとも１つはチオール含有官能基である。これらの官能基（例えば、エステル）のプロドラッグまたは保護された形態もまた本発明の化合物で用いることができる。
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化５７】
2009526864.tif 000004
［式中、Ａはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｂはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含み、ここで、ＡおよびＢは同一または異なってもよく；そして
ＬはＡおよびＢに一緒に共有結合するリンカーである］
の新規な化合物、およびその薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は、本明細書中においては、一般的に、およびサブクラスにおいて記載される。これらの化合物はＨＤＡＣの阻害剤として特に有用であり、かくして、増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物、糖尿病性網膜障害、炎症性疾患、血管形成、感染症）の治療で有用である。また、該化合物は、脱毛および皮膚過剰色素沈着のような皮膚障害を治療するにおいてやはり有用であり得る。本発明の化合物は、加えて、生物学的機能（例えば、ヒストンデアセチラーゼのダイマー化）をプローブするためのツールとして有用である。
【０００９】
もう１つの態様において、本発明は、患者に、有効阻害量の本発明の化合物を投与し、または該化合物と生物学的試料を接触させることを含む、患者または生物学的試料におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害するための方法を提供する。なおもう１つの態様において、本発明は、局所に、それを必要とする被験体に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ヒストンデアセチラーゼ活性に関連する皮膚障害を治療する方法を提供し、ここで、該化合物はエステラーゼ感受性結合（例えば、エステル結合）を含む。本発明は、クリニックまたは研究環境において本発明の化合物を用いるためのキットも提供する。
【００１０】
なおもう１つの態様において、本発明は、本発明の化合物およびその中間体を調製するための方法を提供する。
【００１１】
（定義）
本発明のある種の化合物、および具体的官能基の定義は後により詳細に記載する。本発明の目的では、化学元素は元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙に従って確認され、具体的な官能基は、一般には、そこに記載されているように定義される。加えて、有機化学の一般的原理、ならびに具体的な官能部位および反応性が、その全内容をここに引用して援用する“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載されている。さらに、本明細書中に記載されるように、合成方法は種々の保護基を利用することは当業者によって認識されるであろう。
【００１２】
本明細書中に記載されるように、化合物はいずれかの数の置換基または官能部位で置換することができるのは認識されよう。一般に、用語「置換された」とは、用語「所望により」が先行するか否かに関わらず、置換基が本発明の式に含まれるか否かに関わらず、特定の置換基の基を持つ与えられた構造における水素基の置換をいう。いずれかの与えられた構造において１を超える位置が特定の基から選択される１を超える置換基で置換できる場合、置換基は各位置において同一または異なり得る。本明細書中で用いるように、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許される置換基を含むと考えられる。広い態様において、許される置換基は有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明の目的では、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足する本明細書中に記載された有機化合物の水素置換基および／またはいずれかの許される置換基を有することができる。さらに、本発明は有機化合物の許される置換基によって断じて限定されることを意図しない。本発明で考えられる置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、癌を含めた増殖障害の治療で有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、好ましくは、製造を可能とするのに十分な安定性を保有し、検出されるのに十分な時間の間、好ましくは、本明細書中に詳細に記載された目的で有用であるのに十分な時間の間、化合物の一体性を維持する化合物をいう。
【００１３】
用語「アシル」は、本明細書中で用いるように、カルボニル−含有官能性、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’をいい、ここで、Ｒ’が脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、（脂肪族）アリール、（ヘテロ脂肪族）アリール、ヘテロ脂肪族（アリール）またはヘテロ脂肪族（ヘテロアリール）部位であり、それにより、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分の各々は置換されており、または置換されておらず、あるいは置換された（例えば、水素または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリール部分）酸素または窒素含有官能性である（例えば、カルボン酸、エステル、またはアミド官能性を形成する）。
【００１４】
用語「脂肪族」は、本明細書中で用いるように、所望により、１以上の官能基で置換されていてもよい飽和および不飽和の直鎖（すなわち、非分岐）または分岐脂肪族炭化水素を共に含む。当業者によって認識されるように、「脂肪族」は、本明細書中においては、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル部位を含むことを意図する。かくして、本明細書中で用いるように、用語「アルキル」は直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。類似の約束は、「アルケニル」、「アルキニル」等のような他の一般的な用語に適用される。さらに、本明細書中で用いるように、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換されたおよび置換されていない基を共に含む。ある具体例においては、本明細書中で用いるように、「低級アルキル」は１〜６の炭素原子を有するアルキル基（置換、または非置換、分岐、または非分岐）を示すのに用いる。
【００１５】
ある具体例において、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜２０の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の具体例において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は１〜１０の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の具体例において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の具体例において、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜６の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の具体例において、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１〜４の炭素原子を含有する。例示的な脂肪族基は、かくして、限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アルキル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部位等を含み、これは、再度、１以上の置換基を担うことができる。アルケニル基は、限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等を含む。代表的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル１）、１−プロピニル等を含む。
【００１６】
用語「脂環式」とは、本明細書中で用いるように、脂肪族および環状化合物の特性を組合せる化合物をいい、限定されるものではないが、環状または多環脂肪族炭化水素および架橋されたシクロアルキル化合物を含み、これは、所望により、１以上の官能基で置換されていてもよい。当業者によって認識されるように、「脂環式」は、本明細書中においては、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部位を含むことを意図し、これは所望により１以上の官能基で置換されていてもよい。例示的な脂環式基は、かくして、限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル−ｎ、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル部位等を含み、これらは、再度、１以上の置換基を担うことができる。
【００１７】
用語「アルコキシ」（または「アルキルオキシ」）、または「チオアルキル」とは、本明細書中で用いるように酸素原子または硫黄原子を介して親分子部位に結合した前記定義のアルキル基をいう。ある具体例において、アルキル基は１〜２０の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の具体例において、アルキル基は１〜１０の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の具体例において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は１〜８の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の具体例において、アルキル基は１〜６の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の具体例において、アルキル基は１〜４の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシを含む。チオアルキルの例は、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等を含む。
【００１８】
用語「アルキルアミノ」とは、Ｒ’が本明細書中で定義されたアルキルである構造−ＮＨＲ’を有する基をいう。用語「アミノアルキル」とは、Ｒ’が本明細書中で定義されたようなアルキルである構造ＮＨ２Ｒ’−を有する基をいう。ある具体例において、アルキル基は１〜２０の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の具体例において、アルキル基は１〜１０の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の具体例において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は１〜８の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の具体例において、アルキル基は１〜６の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の具体例において、アルキル基は１〜４の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ−プロピルアミノ等を含む。
【００１９】
本発明の化合物の前記脂肪族（および他の）部位の置換基のいくつかの例は、限定されるものではないが、脂肪族；へテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；へテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；へテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含み、ここで、Ｒｘの各出現は、限定されるものではないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記にて、および本明細書中で記載された該脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない、環状または非環状であってよく、ここで、前記にて、および本明細書中に記載された該アリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは置換されていても置換されていなくてもよい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載された実施例に示された特別な具体例によって説明される。
【００２０】
一般に、用語「アリール」とは、本明細書中で用いるように、その各々が置換されていても置換されていなくてもよい、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定な単環または多環の不飽和部位をいう。ある具体例において、用語「アリール」とは、各環原子において環の平面に垂直なｐ−軌道を有し、かつ環中のパイ電子の数が、ｎが整数である（４ｎ＋２）であるＨｕｃｋｅｌ則を満足する平面状環をいう。芳香族性についてのこれらの基準の１つまたは全てを満足しない単環または多環の不飽和基は、本明細書中においては、「非芳香族」と定義され、用語「脂環式」によって含まれる。
【００２１】
一般に、用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で用いるように、その各々が置換されていても置換されていなくてもよい、好ましくは３〜１４の炭素原子を有し；かつ環内に（すなわち、環炭素原子代わりに）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む安定な単環または多環の不飽和部位をいう。ある具体例において、用語「ヘテロアリール」とは、各環原子における環の面に対して垂直なｐ−軌道を有し、かつ環中のパイ電子の数が、ｎが整数である（４ｎ＋２）であるＨｕｃｋｅｌ則を満足する少なくとも１つのヘテロ原子を含む平面状環をいう。
【００２２】
また、アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書中で定義されたように、アルキルまたはヘテロアリール部分を介して結合することができ、かくして、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール、および−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分を含むことも認識されよう。かくして、本明細書中で用いるように、語句「アリールまたはヘテロアリール部分」および「アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）へテロアリール、および−（ヘテロアルキル）へテロアリール」は相互交換可能である。置換基は、限定されるものではないが、先に述べた置換基、すなわち、脂肪族部分について、または本明細書中に開示された他の部位について引用された置換基のいずれかを含み、その結果、安定した化合物の形成がもたらされる。
【００２３】
用語「アリール」は、本明細書中で用いるように、当該分野における用語の通常の意味からかなり異なることはなく、少なくとも１つの芳香族環を含む不飽和環状部位をいう。ある具体例において、「アリール」とは、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を含めた１または２の芳香族環を有する単環または二環炭素環の環系をいう。
【００２４】
用語「へテロアリール」は、本明細書中で用いるように、当該分野における用語の普通の意味からかなり異なることはなく、１つの環原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択され；０、１または２の環原子が、独立して、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子である５〜１０の環原子を有する環状芳香族基をいい；残りの環原子は炭素であり、基は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等のような環原子のいずれかを介して分子の残りに接合している。
【００２５】
（二環アリール基を含めた）アリールおよびヘテロアリール基は置換されていなくても置換されていてもよいことが認識され、ここで、置換はその上の水素原子の１以上の、限定されるものではないが：脂肪族；脂環式；へテロ脂環式；複素環；芳香族；へテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；へテロアルキルアリール；アルキルへテロアリール；ヘテロアルキルへテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；へテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含めた以下の部位のいずれかの１以上での独立した置換を含み、ここで、Ｒｘの各出現は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルへテロアリールを含み、ここで、前記にて、および本明細書中に記載された該脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは置換されたまたは置換されていない、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってよく、およびここで、前記にておよび本明細書中おいてに記載された芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールまたは（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれかは置換されていても置換されていなくてもよい。加えて、一緒になっていずれかの２つの隣接する基は４、５、６、または７員の置換されたまたは置換されていない脂環式または複素環部位を表すことができる。一般に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載された特別な具体例によって説明される。
【００２６】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で用いるように、具体的には、３〜７、好ましくは３〜１０の炭素原子を有する基をいう。適当なシクロアルキルは、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含み、これらは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族または複素環部位の場合におけるように、所望により、限定されるものではないが：脂肪族；脂環式；へテロ脂肪族；複素環；芳香族；へテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；へテロアルキルアリール；アルキルへテロアリール；へテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含めた置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｘの各出現は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記にて、および本明細書中において記載された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても置換されていなくともよく、分岐または非分岐でよく、飽和または不飽和でよく、ここで、前記にて、および本明細書中において記載された芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかで置換されていても置換されていなくてもよい。一般的に適用可能な置換基の更なる例は、本明細書中に記載された実施例に示された特別な具体例によって説明される。
【００２７】
用語「へテロ脂肪族」とは、本明細書中で用いるように、主鎖における１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された脂肪族部分をいう。かくして、ヘテロ脂肪族基とは、例えば、炭素原子の代わりに１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含有する脂肪族鎖をいう。ヘテロ脂肪族部分は線状または分岐であってよく、飽和または不飽和であってよい。ある具体例において、ヘテロ脂肪族部分はその上の水素原子の１以上の、限定されるものではないが、脂肪族；脂環式；へテロ脂肪族；複素環；芳香族；へテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルへテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含めた１以上の部位での独立した置き換えによって置換されており、ここで、Ｒｘの各出現は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記にて、および本明細書中において記載された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは置換され、または置換されておらず、分岐または非分岐であり、飽和または不飽和であってよく、およびここで、前記にて、および本明細書中において記載された芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は本明細書中に記載された特別な具体例によって説明される。
【００２８】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」または「ヘテロサイクリック」とは、本明細書中で用いるように、ヘテロ脂肪族および環状化合物の特性を組合せる化合物をいい、限定されるものではないが、少なくとも１つの環原子はＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子である５〜１６の原子を有する飽和および不飽和単環または多環の環系を含む（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく）、ここで、環系は、所望により、本明細書中で定義された１以上の官能基で置換されていてもよい。ある具体例において、用語「へテロシクロアルキル」、「複素環」または「ヘテロサイクリック」とは、少なくとも１つの環原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子である非−芳香族５−、６−または７−員環または多環基をいい（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく）、限定されるものではないが、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する縮合した６員環を含む二環または三環基を含み、ここで、（ｉ）各５員環は０〜２の二重結合を有し、各６員環は０〜２の二重結合を有し、各７員環は０〜３の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は所望により第四級化されていてもよく、および（ｉｖ）前記複素環のいずれかはアリールまたはヘテロアリール環に融合していてもよい。代表的な複素環は、限定されるものではないが、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾニリル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびそのベンゾ縮合誘導体のような複素環を含む。ある具体例において、「置換された複素環、あるいはヘテロシクロアルキルまたはヘテロサイクリック」基は利用され、本明細書中で用いるように、その上の水素原子の１、２または３の、限定されるものではないが、脂肪族；脂環式；へテロ脂肪族；複素環；芳香族；へテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；へテロアルキルアリール；アルキルへテロアリール；ヘテロアルキルへテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘでの独立した置き換えによって置換された前記定義の複素環、またはヘテロシクロアルキルもしくはヘテロサイクリック基をいい、ここで、Ｒｘの各出現は独立して、限定されるものではないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記にて、および本明細書中において記載された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換され、または置換されていなくてもよく、分岐または非分岐でよく、飽和され、または飽和されていなくてもよく、およびここで、前記にて、および本明細書中において記載された芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよい。さらなる例または一般的に適用可能な置換基は本明細書中に記載された特別な具体例によって説明される。
【００２９】
加えて、前記にて、および本明細書中において記載された脂環式または複素環部位のいずれもそれに縮合したアリールまたはヘテロアリール部分を含んでもよいことは認識されるであろう。一般に適用可能な置換基のさらなる例は本明細書中に記載された特別な具体例によって説明される。用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書中で用いられるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００３０】
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、本明細書中で用いるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００３１】
用語「ハロアルキル」は、それに結合した１、２または３のハロゲン原子を有する前記定義のアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル等のような基によって例示される。
【００３２】
用語「アミノ」とは、本明細書中で用いるように、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲｘ）、第三級（−ＮＲｘＲｙ）、または第四級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミンをいい、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、独立して、本明細書中で定義された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、またはヘテロアリール部分である。アミノ基の例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノを含む。
【００３３】
用語「アルキリデン」とは、本明細書中で用いるように、炭素および水素原子のみからなり、１〜ｎの炭素原子を有し、基の両末端において遊離原子価「−」を有する置換されたまたは置換されていない線状または分岐飽和二価基をいう。ある具体例においては、アルキリデン部位は１〜６の炭素原子を有する。
【００３４】
用語「アルケニリデン」とは、本明細書中で用いるように、炭素および水素原子のみからなり、２〜ｎの炭素原子を有し、基の両末端において遊離原子価「−」を有する置換されたまたは置換されていない線状または分岐不飽和二価基をいい、ここで、該不飽和は二重結合としてのみ存在し、およびここで、二重結合は鎖の第一の炭素および分子の残りの間に存在することができる。ある具体例において、アルケニリデン部位は２〜６の炭素原子を有する。
【００３５】
用語「アルキニリデン」とは、本明細書中で用いるように、炭素および水素原子のみからなり、２〜ｎの炭素原子を有し、基の両末端において遊離原子価「−」を有する置換されたまたは置換されていない、線状または分岐した不飽和二価基をいい、ここで、該不飽和は三重または二重結合としてのみ存在し、およびここで、三重または二重結合は鎖の第一の炭素および分子の残りの間に存在することができる。ある具体例において、アルキニリデン部位は２〜６の炭素原子を有する。
【００３６】
そうでないことが示されるのでなければ、本明細書中で用いるように、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「アルキリデン」、「アルケニリデン」、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（へテロアルキル）ヘテロアリール等は、置換されたおよび置換されていない、かつ線状および分岐した基を含む。同様に、用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」等は置換されたおよび置換されていない、飽和および不飽和の、かつ線状および分岐した基を含む。同様に、用語「シクロアルキル」、「複素環」、「ヘテロサイクリック」等は置換されたおよび置換されていない、かつ飽和および不飽和基を含む。加えて、用語「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」等は置換されたおよび置換されていない双方の基を含む。
【００３７】
語句「薬学的に受容可能な誘導体」は、本明細書中で用いるように、患者への投与に際して、本明細書中にそうでなければ記載された化合物、またはその代謝産物または残基として化合物を（直接的にまたは間接的に）供することができるそのような化合物、またはいずれかの他の付加物または誘導体のいずれの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を示す。薬学的に受容可能な誘導体は、かくして、とりわけプロドラッグを含む。プロドラッグは、通常は、イン・ビボにて除去に感受性であり、薬理学的に活性な種としての親分子を生じるさらなる部位を含有し、通常は有意に低下した薬理学的な活性を持つ化合物の誘導体である。プロドラッグの例はエステルであり、これはイン・ビボで切断されて、注目する化合物を生じる。種々の化合物のプロドラッグ、および親化合物を誘導体化して、プロドラッグを生じる物質および方法は知られており、本発明に適合させることができる。薬学的に受容可能な誘導体は「逆プロドラッグ」も含む。逆プロドラッグは、活性化されるよりはむしろ、吸収に際して不活化される。例えば、本明細書中で議論されるように、本発明のエステル含有化合物の多くは生物学的に活性であるが、エステラーゼ活性を含む、血液、リンパ、血清、細胞外流体等のようなある種の生理学的環境への暴露に際して不活化される。逆プロドラッグおよびプロドラッグの生物学的活性は、化合物に官能性を与えることによって改変することもでき、これは、酵素によって触媒され得る。また、酵素−触媒酸化および還元反応を含めた酸化および還元反応も含まれる。ある種の例示的な薬学的組成物および薬学的に受容可能な誘導体は本明細書中において後に詳細に議論する。
【００３８】
用語「保護基」とは、本明細書中で用いるように、特定の官能部位、例えば、Ｏ、ＳまたはＮが、反応が多官能性化合物におけるもう１つの反応性部位において選択的に行うことができるように一過的にブロックされていることを意味する。好ましい具体例において、保護基は良好な収率で選択的に反応して、保護された基質が得られ、これは、プロジェクトされた反応に対して安定であり；保護基は、他の官能基を攻撃しない容易に利用可能な好ましくは非毒性の試薬によって良好な収率にて選択的に除去されなければならず；保護基は容易に分離可能な誘導体を形成し（より好ましくは、新しい立体原性中心の生成はない）；保護基はさらなる反応の部位を回避するために最小のさらなる官能性を有する。本明細書中で詳細に記載したように、酸素、硫黄、窒素および炭素保護基を利用することができる。例えば、ある具体例において、本明細書中に詳細に記載されたように、ある例示的な酸素保護基が利用される。これらの酸素保護基は、限定されるものではないが、メチルエーテル、置換されたメチルエーテル（例えば、少数の名称を挙げれば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭまたはＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、少数の名称を挙げれば、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソピロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、少数の名称を挙げれば、フォルメート、アセテート、ベンゾエート（Ｂｚ）、トリフルオロアセテート、ジクロロアセテート）、カルボネート、環状アセタールおよびケタールを含む。ある他の例示的な具体例において、窒素保護基が利用される。これらの窒素保護基は、限定されるものではないが、少数の名称を上げれば、カルバメート（少数の名称を挙げれば、メチル、エチルおよび置換されたエチルカルバメート（例えば、Ｔｒｏｃ））を含むアミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体、およびエナミン誘導体を含む。ある他の例示的な保護基は本明細書中に詳細に記載されるが、本発明はこれらの保護基に限定されることを意図されないと認識され；むしろ、種々のさらなる同等な保護基が前記基準を用いて容易に同定することができ、本発明で利用することができる。加えて、種々の保護基は、その全内容をここに引用して援用する、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に記載されている。
【００３９】
用語「固体支持体」とは、本明細書中で用いるように、剛性なまたは半剛性な表面を有する材料をいう。そのような材料は、好ましくは、小さなビーズ、ペレット、ディスク、チップ、皿、マルチ−ウエルプレート、ガラススライド、ウエハー等の形態を取るが、他の形態を用いることもできる。いくつかの具体例において、基材の少なくとも１つの表面は実質的に平坦であろう。用語「表面」とは、固体基材上のいずれの一般に二次元の構造もいい、表面であることを止めることなく段差、隆起、ねじれ、テラス等を有することができる。
【００４０】
用語「リンカー」とは、本明細書中で用いるように、官能基（例えば、ＨＤＡＣ阻害剤官能基）をもう１つの官能基に結合させて、本発明の化合物を調製するのに利用される化学部位をいう。例示的なリンカーは本明細書中に記載される。当該分野で公知の他のリンカーは本発明の化合物の合成で使用することもできることは認識されよう。
【００４１】
「化合物」：用語「化合物」または「化学化合物」は、本明細書中で用いるように、有機金属化合物、有機化合物、金属、遷移金属複合体、および小分子を含むことができる。ある好ましい具体例においては、ポリヌクレオチドは化合物の定義から排除される。他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドおよびペプチドは化合物の定義から排除される。特に好ましい具体例において、用語化合物とは小分子（例えば、好ましくは、非ペプチドおよび非オリゴマー）をいい、ペプチド、ポリヌクレオチド、遷移金属複合体、金属、および有機金属化合物を排除する。
【００４２】
「小分子」：本明細書中で用いるように、用語「小分子」とは、実験室で合成され、または天然で見出される非ペプチド性の非オリゴマー有機化合物をいう。小分子は、本明細書中で用いるように、「天然産物−様」である化合物をいうことができるが、用語「小分子」は「天然産物−様」化合物に限定されない。むしろ、小分子は、典型的には、それがいくつかの炭素−炭素結合を含有し、２０００ｇ／モル未満、好ましくは１５００ｇ／モル未満の分子量を有するが、この特徴付けは本発明の目的では限定的であることを意図しない。小分子は、典型的には、多数の炭素−炭素結合によって特徴付けられ、１以上の立体中心を有することができる。天然で起こる「小分子」の例は、限定されるものではないが、タキソール、ダイネミシン、およびラパマイシンを含む。実験室で合成される「小分子」の例は、限定されるものではないが、Ｔａｎら（ここに引用して援用する“Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｏｖｅｒ  Ｔｗｏ  Ｍｉｌｌｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｓｔｒｕｃｔｕａｌ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  Ｂｏｔｈ  Ｒｅｍｉｎｉｓｃｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  Ａｓｓａｙｓ”  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０：８５６５，１９９８）によって記載された化合物を含む。ある他の好ましい具体例において、天然産物様の小分子が利用される。ある具体例において、小分子はポリマーまたはオリゴマーでない。ある具体例において、小分子は核酸、蛋白質またはペプチドでない。
【００４３】
「天然産物様化合物」：本明細書中で用いるように、用語「天然産物様化合物」とは、進化を通じて天然が選択した複雑な天然産物に同様である化合物をいう。典型的には、これらの化合物は１以上の立体中心、官能性の高い密度および多様性、および１つの構造内の原子の多様な選択を含む。この文脈において、官能性の多様性は、化合物に存在する官能基の、少数を挙げれば、トポロジー、電荷、サイズ、親水性、疎水性および反応性と定義することができる。用語「官能性の高い密度」は、本明細書中で用いるように、好ましくは、３以上の潜在的または活性な多様な官能部位を含有するいずれの分子を定義するのにも好ましくは用いることができる。これらの構造的特徴は、加えて、それらが特定の生物学的受容体と特異的に相互作用でき、かくして、機能的には天然産物−様でもあり得る点で、複雑な天然産物を機能的に彷彿とさせるようにすることができる。
【００４４】
「金属キレート剤」：本明細書中で用いるように、用語「金属キレート剤」とは、金属イオンとで錯体（すなわち、「キレート」）を形成することができるいずれの分子または部位をいう。ある例示的な具体例において、金属キレート剤とは、溶液中で、金属イオンに「結合する」、それを化学／酵素反応での使用で利用できないようにするいずれの分子または部位もいう。ある具体例において、溶液は生理学的条件下での水性環境を含む。金属イオンの例は、限定されるものではないが、Ｃａ２＋、Ｆｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｎａ＋等を含む。ある具体例において、金属キレート剤は、ＨＤＡＣの活性部位で見出されるＺｎ２＋に結合する。ある具体例において、金属イオンを沈殿させる部位の分子は金属キレート剤であるとは考えられない。
【００４５】
本明細書中で用いるように、用語「生物学的試料」は、限定されるものではないが、細胞培養またはその抽出物；動物（例えば、哺乳動物）から得られた生検材料またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞、精液、涙、または他の体液またはその抽出物を含む。例えば、用語「生物学的試料」とは、（細菌および酵母のような）単細胞の微生物および（植物および動物、例えば、脊椎動物または哺乳動物、および特に健康な、または見かけ上健康なヒト被験体、または診断または調査すべき状態または疾患によって侵されたヒト患者のような）多細胞生物を含めたいずれかの生きた生物から得られた、該生物によって排出された、または該生物によって分泌されたいずれの固体または流体試料もいう。生物学的試料は、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモゲネート、または細胞画分のような固体物質；あるいは生検、または生物学的流体を含めたいずれの形態とすることもできる。生物学的流体はいずれの部位（例えば、血液、唾液（または頬細胞を含有するマウスウォッシュ）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、脳脊髄液、羊水、腹水、および胸膜液、またはそれからの細胞、水性または硝子体液、またはいずれかの体の分泌）、浸出液、浸出物（例えば、膿瘍、あるいは感染または炎症のいずれかの他の部位から得られた流体）、または関節（例えば、正常な関節、関節リウマチ、変形性関節症、痛風または敗血症性関節炎のような病気によって侵された関節）からの流体から得ることができる。生物学的試料は、（生検または剖検検体を含めた）いずれかの器官または組織から得ることができ、あるいは（初代細胞または培養細胞であるかを問わず）細胞、あるいはいずれかの細胞、組織または器官により条件付けした培地を含んでもよい。生物学的試料は、組織学的目的で採取された凍結切片のような組織切片も含んでもよい。生物学的試料は、細胞または組織ホモゲネートの部分的または完全分画によって生じた蛋白質、脂質、炭水化物および核酸を含めた生物学的分子の混合物も含む。試料は好ましくはヒト被験体から採取されるが、生物学的試料はいずれの動物、植物、細菌、ウイルス、酵母等からのものであっても良い。用語、動物とは、本明細書中に用いるように、例えば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚、虫および単細胞を含めた、発生のいずれかの段階におけるヒトならびに非ヒト動物をいう。細胞培養および生きた組織試料は、複数の動物であると考えられる。ある例示的な具体例において、非−ヒト動物は哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。動物はトランスジェニック動物またはヒトクローンであってよい。所望であれば、生物学的試料を、予備的分離技術を含めた、予備的処理に付してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
（発明の詳細な説明）
上述のように、新規なデアセチラーゼ阻害剤の開発に対する要望が依然として存在する。特に、公知のＨＤＡＣ阻害剤よりもより優れた、および／またはより特異的なＨＤＡＣ阻害剤。ＨＤＡＣファミリーのあるクラスまたはメンバーに対して特異的なＨＤＡＣ阻害剤は、増殖性疾患の治療、およびＨＤＡＣの研究の双方において特に有用であろう。本発明は新規な化合物、およびその合成方法を提供し、その化合物はＨＤＡＣの阻害剤として有用であり、かくして、増殖性疾患の治療で有用である。
【００４７】
（本発明の化合物）
上述のように、本発明は、癌のような増殖性疾患の治療でいうような新規なクラスの化合物を提供する。ある具体例において、本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用であり、かくして、抗癌剤として有用であり、かくして、腫瘍細胞の死滅を行い、あるいは腫瘍細胞の成長を阻害することによって、癌の治療で有用であり得る。ある例示的な具体例において、本発明の抗癌剤は、限定されるものでないが、小数の名称を挙げれば、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病（ＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＭＬ、ＣＬＬ、等）、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌および胃癌を含めた、癌および他の増殖性障害の治療で有用である。ある具体例において、本発明の抗癌剤は白血病細胞およびメラノーマ細胞に対して活性であり、かくして、白血病（例えば、骨髄性、リンパ球性、骨髄細胞性およびリンパ芽球性白血病）および悪性メラノーマの治療で有用である。加えて、本発明の化合物は原虫感染の治療でもやはり有用であり得る。ある例示的な具体例において、本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化活性による障害で有用である。ある具体例において、化合物は皮膚障害で有用である。本発明の化合物を用いて治療することができる例示的な皮膚障害は皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、乾癬、脱毛、皮膚炎、神経線維腫症、皮膚色素沈着などを含む。
【００４８】
本発明の化合物は、前記され、かつ本明細書中で記載されたものを含み、部分的には、本明細書中の他の箇所で開示された種々のクラス、亜属および種によって説明される。
【００４９】
一般に、本発明は、一般構造式（Ｉ）：
【００５０】
【化５８】
2009526864.tif 000005
［式中、Ａはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含み；
Ｂはヒストンデアチラーゼを阻害する官能基を含み、ここで、ＡおよびＢは同一であっても異なってもよく；そして
ＬはＡおよびＢを一緒に共有結合させるリンカーである］
を有する化合物、およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体を提供する。
【００５１】
ある具体例において、Ａは金属キレーティング官能基を含む。例えば、ＡはＺｎ２＋キレーティング基を含む。ある具体例において、Ａは：
【００５２】
【化５９】
2009526864.tif 000006
よりなる群から選択される官能基を含む。ある具体例において、Ａはヒドロキサム酸
【００５３】
【化６０】
2009526864.tif 000007
またはその塩を含む。
【００５４】
ある具体例において、Ａは式：
【００５５】
【化６１】
2009526864.tif 000008
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８、なおより好ましくは５、６または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ａは式：
【００５６】
【化６２】
2009526864.tif 000009
［式中、ＸはＯまたはＮＨである］
を含む。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【００５７】
ある具体例において、Ａは式：
【００５８】
【化６３】
2009526864.tif 000010
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６または７の整数である。］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【００５９】
ある具体例において、Ａは式：
【００６０】
【化６４】
2009526864.tif 000011
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【００６１】
ある具体例において、Ａは式：
【００６２】
【化６５】
2009526864.tif 000012
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【００６３】
ある具体例において、Ａは式：
【００６４】
【化６６】
2009526864.tif 000013
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ａは式：
【００６５】
【化６７】
2009526864.tif 000014
［式中、ＸはＯまたはＮＨである］
を含む。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【００６６】
ある具体例において、Ａは式：
【００６７】
【化６８】
2009526864.tif 000015
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【００６８】
ある具体例において、Ａは式：
【００６９】
【化６９】
2009526864.tif 000016
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【００７０】
ある具体例において、Ａは式：
【００７１】
【化７０】
2009526864.tif 000017
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【００７２】
他の具体例において、Ａは式：
【００７３】
【化７１】
2009526864.tif 000018
を含む。ある特別な具体例において、Ａは式：
【００７４】
【化７２】
2009526864.tif 000019
を含む。他の具体例において、Ａはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）である。他の具体例において、ＡはＯ−アミノアニリド
【００７５】
【化７３】
2009526864.tif 000020
を含む。他の具体例において、ＡはＯ−ヒドロキシアニリド
【００７６】
【化７４】
2009526864.tif 000021
を含む。なお他の具体例において、Ａはチオール（−ＳＨ）を含む。
【００７７】
ある具体例において、Ａは式：
【００７８】
【化７５】
2009526864.tif 000022
［式中、ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ａは式：
【００７９】
【化７６】
2009526864.tif 000023
［式中、ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ａは式：
【００８０】
【化７７】
2009526864.tif 000024
［式中、ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは５、６または７の整数である］
を含む。
【００８１】
ある具体例において、Ａは式：
【００８２】
【化７８】
2009526864.tif 000025
［式中、
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８、なおより好ましくは、５、６、または整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。
【００８３】
ある具体例において、Ａは式：
【００８４】
【化７９】
2009526864.tif 000026
［式中、
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないへテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、または分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。他の具体例において、ｍは１である。
【００８５】
ある具体例において、Ａは式：
【００８６】
【化８０】
2009526864.tif 000027
［式中、
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないへテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。他の具体例において、ｍは１である。
【００８７】
ある具体例において、Ａは式：
【００８８】
【化８１】
2009526864.tif 000028
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。他の具体例において、ｍは１である。
【００８９】
ある具体例において、Ａは式：
【００９０】
【化８２】
2009526864.tif 000029
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。他の具体例において、ｍは１である。
【００９１】
ある具体例において、Ａは式：
【００９２】
【化８３】
2009526864.tif 000030
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリールであり；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、ハロゲン、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。他の具体例において、ｍは１である。
【００９３】
ある具体例において、Ａは式：
【００９４】
【化８４】
2009526864.tif 000031
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。
【００９５】
ある具体例において、Ａは式：
【００９６】
【化８５】
2009526864.tif 000032
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；
およびｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。
【００９７】
ある具体例において、Ａは式：
【００９８】
【化８６】
2009526864.tif 000033
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；
およびｎは１および２０を含めて１〜２０：好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例においてＸは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。
【００９９】
ある具体例において、Ａは式：
【０１００】
【化８７】
2009526864.tif 000034
を含む。
【０１０１】
ある具体例において、Ａは式：
【０１０２】
【化８８】
2009526864.tif 000035
を含む。
【０１０３】
ある具体例において、Ａは式：
【０１０４】
【化８９】
2009526864.tif 000036
［式中、
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、または３、または４；好ましくは、０、１、または２である］
を含む。ある具体例において、ｍは０である。他の具体例において、ｍは１である。
【０１０５】
ある具体例において、Ａは式：
【０１０６】
【化９０】
2009526864.tif 000037
［式中、
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ：アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、または３、または４；好ましくは、０、１、または２である］
を含む。ある具体例において、ｍは０である。他の具体例において、ｍは１である。
【０１０７】
ある具体例において、Ｂは金属キレーティング官能基である。例えば、ＢはＺｎ２＋キレーティング基である。ある具体例において、Ｂは：
【０１０８】
【化９１】
2009526864.tif 000038
よりなる群から選択される。ある具体例において、Ｂはヒドロキサム酸
【０１０９】
【化９２】
2009526864.tif 000039
またはその塩である。
【０１１０】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１１１】
【化９３】
2009526864.tif 000040
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｂは式：
【０１１２】
【化９４】
2009526864.tif 000041
［式中、ＸはＯまたはＮＨである］
を含む。ある具体例において、Ｂは式：
【０１１３】
【化９５】
2009526864.tif 000042
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【０１１４】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１１５】
【化９６】
2009526864.tif 000043
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【０１１６】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１１７】
【化９７】
2009526864.tif 000044
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは
１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【０１１８】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１１９】
【化９８】
2009526864.tif 000045
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり、ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。ある具体例において、Ｂは式：
【０１２０】
【化９９】
2009526864.tif 000046
［式中、ＸはＯまたはＮＨである］
を含む。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【０１２１】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１２２】
【化１００】
2009526864.tif 000047
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【０１２３】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１２４】
【化１０１】
2009526864.tif 000048
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【０１２５】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１２６】
【化１０２】
2009526864.tif 000049
［式中、ＸはＯまたはＮＨであり；そしてｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である。］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ＸはＯである。他の具体例において、ＸはＮＨである。
【０１２７】
他の具体例において、Ｂは式：
【０１２８】
【化１０３】
2009526864.tif 000050
を含む。ある特別な具体例において、Ｂは式：
【０１２９】
【化１０４】
2009526864.tif 000051
を含む。他の具体例において、Ｂはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）を含む。他の具体例において、Ｂはｏ−アミノアニリド
【０１３０】
【化１０５】
2009526864.tif 000052
を含む。他の具体例において、Ｂはｏ−ヒドロキシアニリド
【０１３１】
【化１０６】
2009526864.tif 000053
を含む。なお、他の具体例において、Ｂはチオール（−ＳＨ）を含む。
【０１３２】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１３３】
【化１０７】
2009526864.tif 000054
［式中、ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｂは式：
【０１３４】
【化１０８】
2009526864.tif 000055
［式中、ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｂは式：
【０１３５】
【化１０９】
2009526864.tif 000056
［式中、ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。
【０１３６】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１３７】
【化１１０】
2009526864.tif 000057
［式中、
ＲＢの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ’；−ＣＯ２ＲＢ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ’；−ＳＯＲＢ’；−ＳＯ２ＲＢ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ’）２；；−ＮＨＲＢ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ’；または−Ｃ（ＲＢ’）３であり；ここで、ＲＢ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ、アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。
【０１３８】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１３９】
【化１１１】
2009526864.tif 000058
［式中、
ＲＢの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ’；−ＣＯ２ＲＢ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ’；−ＳＯＲＢ’；−ＳＯ２ＲＢ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ’）２；；−ＮＨＲＢ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ’；または−Ｃ（ＲＢ’）３であり；ＲＢ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２、より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。
【０１４０】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１４１】
【化１１２】
2009526864.tif 000059
［式中、
ＲＢの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ’；−ＣＯ２ＲＢ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ’；−ＳＯＲＢ’；−ＳＯ２ＲＢ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ’）２；；−ＮＨＲＢ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ’；または−Ｃ（ＲＢ’）３であり；ＲＢ’の各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは、１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。
【０１４２】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１４３】
【化１１３】
2009526864.tif 000060
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；
ＲＢの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ’；−ＣＯ２ＲＢ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ’；−ＳＯＲＢ’；−ＳＯ２ＲＢ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ’）２；；−ＮＨＲＢ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ’；または−Ｃ（ＲＢ’）３であり；ここで、ＲＢ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、ｎは５である。他の具体例において、ｎは６である。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。
【０１４４】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１４５】
【化１１４】
2009526864.tif 000061
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；
ＲＢの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ’；−ＣＯ２ＲＢ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ’；−ＳＯＲＢ’；−ＳＯ２ＲＢ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ’）２；；−ＮＨＲＢ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ’；または−Ｃ（ＲＢ’）３であり；ここで、ＲＢ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは、１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。
【０１４６】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１４７】
【化１１５】
2009526864.tif 000062
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；
ＲＢの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ’；−ＣＯ２ＲＢ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ’；−ＳＯＲＢ’；−ＳＯ２ＲＢ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ’）２；；−ＮＨＲＢ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ’；または−Ｃ（ＲＢ’）３であり；ここで、ＲＢ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２：より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。
【０１４８】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１４９】
【化１１６】
2009526864.tif 000063
［式中、Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。
【０１５０】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１５１】
【化１１７】
2009526864.tif 000064
［式中、
Ｘは−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。
【０１５２】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１５３】
【化１１８】
2009526864.tif 000065
［式中、
Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；そして
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８；なおより好ましくは、５、６、または７の整数である］
を含む。ある具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。他の具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＳＨである。ある具体例において、ｎは６である。
【０１５４】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１５５】
【化１１９】
2009526864.tif 000066
を含む。
【０１５６】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１５７】
【化１２０】
2009526864.tif 000067
を含む。
【０１５８】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１５９】
【化１２１】
2009526864.tif 000068
［式中、
ＲＢの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ’；−ＣＯ２ＲＢ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ’；−ＳＯＲＢ’；−ＳＯ２ＲＢ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ’）２；；−ＮＨＲＢ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ’；または−Ｃ（ＲＢ’）３であり；ここで、ＲＢ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、または３、または４；好ましくは、０、１、または２である］
を含む。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。
【０１６０】
ある具体例において、Ｂは式：
【０１６１】
【化１２２】
2009526864.tif 000069
［式中、
ＲＢの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ’；−ＣＯ２ＲＢ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ’；−ＳＯＲＢ’；−ＳＯ２ＲＢ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ’）２；；−ＮＨＲＢ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ’；または−Ｃ（ＲＢ’）３であり；ここで、ＲＢ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、または３、または４；好ましくは、０、１、または２である］
を含む。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。
【０１６２】
ある具体例において、ＡおよびＢは同一である。他の具体例において、ＡおよびＢは異なる。
【０１６３】
ある具体例において、Ｌは置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していない脂肪族部分；置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族部分；置換されたまたは置換されていないアリール部分；置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分である。ある具体例において、Ｌは置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していない脂肪族部分である。ある具体例において、ＬはＣ１〜Ｃ２０アルキリデン、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキリデン、より好ましくはＣ４〜Ｃ７アルキリデンである。ある具体例において、Ｌは置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族部分である。ある具体例において、Ｌは多環の環系を含み、ここで、該環はアリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環であってよい。Ｌは１〜２０の環、好ましくは１〜１０の環、より好ましくは１〜６の環を含んでもよい。これらの環は共有結合を介して、または脂肪族またはヘテロ脂肪族リンカーを介して直接的に一緒に連結されていてもよい。該環は一緒に縮合され、またはスピロ連結されていてもよい。他の具体例において、Ｌは置換されたまたは置換されていないアリール部分を含む。さらに、他の具体例において、Ｌは置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分を含む。ある特別な具体例において、Ｌはフェニル環を含む。ある具体例において、Ｌは多数のフェニル環（例えば、１、２、３、または４のフェニル環）を含む。他の具体例において、Ｌは１，３−ジオキサン環；好ましくは、三置換１，３−ジオキサン環を含む。ある具体例において、Ｌはツバシンの１，３−ジオキサン環系を含む。ある具体例において、Ｌは２０〜３０Å、好ましくは２５〜３０Å、より好ましくは、ほぼ２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９Åの金属キレーティング部位の間隔を供する。
【０１６４】
ある具体例において、Ｌは式：
【０１６５】
【化１２３】
2009526864.tif 000070
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１６６】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１６７】
【化１２４】
2009526864.tif 000071
［式中、ＲＬ’の各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアシルであり；そしてｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１６８】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１６９】
【化１２５】
2009526864.tif 000072
［式中、Ａｒの各出現は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；そしてｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；尚より好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。ある具体例において、Ａｒは単環の環系（例えば、フェニル、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、オキサゾール、ピロールなど）である。他の具体例において、Ａｒは二環の環系（例えば、インドール、プリン、ナフタレン、キノリン、イソキノリンなど）である。Ａｒは所望により置換されていてもよい。
【０１７０】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１７１】
【化１２６】
2009526864.tif 000073
［式中、ＲＬ’の各出現が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアシルであり；そしてｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１７２】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１７３】
【化１２７】
2009526864.tif 000074
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１７４】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１７５】
【化１２８】
2009526864.tif 000075
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１７６】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１７７】
【化１２９】
2009526864.tif 000076
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１７８】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１７９】
【化１３０】
2009526864.tif 000077
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１８０】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１８１】
【化１３１】
2009526864.tif 000078
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１８２】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１８３】
【化１３２】
2009526864.tif 000079
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数であり；そしてＲＬの各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアシルである］
のものである。ある具体例において、ＲＬはアシルである。他の具体例において、ＲＬは水素である。なお他の具体例において、ＲＬはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１８４】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１８５】
【化１３３】
2009526864.tif 000080
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数であり；そしてＲＬの各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアシルである］
のものである。ある具体例において、ＲＬはアシルである。他の具体例において、ＲＬは水素である。なお他の具体例において、ＲＬはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。他の具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１８６】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１８７】
【化１３４】
2009526864.tif 000081
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数であり；そしてＲＬ’の各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、またはチオールである］
のものである。ある具体例において、ＲＬ’はＣ１〜Ｃ６脂肪族である。他の具体例において、ＲＬ’は水素である。なお他の具体例において、ＲＬ’はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１８８】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１８９】
【化１３５】
2009526864.tif 000082
［式中、ｍは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数であり；そしてＲＬ’の各出現は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、またはチオールである］
のものである。ある具体例において、ＲＬ’はＣ１〜Ｃ６脂肪族である。他の具体例において、ＲＬ’は水素である。なお他の具体例において、ＲＬ’はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。ある具体例において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。
【０１９０】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１９１】
【化１３６】
2009526864.tif 000083
［式中、ｎは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。
【０１９２】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１９３】
【化１３７】
2009526864.tif 000084
のものである。
【０１９４】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１９５】
【化１３８】
2009526864.tif 000085
のものである。
【０１９６】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１９７】
【化１３９】
2009526864.tif 000086
［式中、ｎは０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、１および１５を含めて１〜１５；より好ましくは、１および１０を含めて１〜１０；なおより好ましくは、１および８を含めて１〜８の整数である］
のものである。
【０１９８】
他の具体例において、Ｌは式：
【０１９９】
【化１４０】
2009526864.tif 000087
のものである。
【０２００】
他の具体例において、Ｌは式：
【０２０１】
【化１４１】
2009526864.tif 000088
のものである。
【０２０２】
他の具体例において、Ｌは式：
【０２０３】
【化１４２】
2009526864.tif 000089
［式中、
ｍは１および４の間；好ましくは、１および２の間の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
のものである。
【０２０４】
他の具体例において、Ｌは式：
【０２０５】
【化１４３】
2009526864.tif 000090
のものである。
【０２０６】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２０７】
【化１４４】
2009526864.tif 000091
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
のものである。ある具体例において、Ｌは式：
【０２０８】
【化１４５】
2009526864.tif 000092
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、双方のｎは等しい。ある他の具体例において、双方のｎは異なる。ある具体例において、双方のｎは１である。ある具体例において、双方のｎは２である。ある具体例において、双方のｎは３である。
【０２０９】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２１０】
【化１４６】
2009526864.tif 000093
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
のものである。ある具体例において、Ｌは式：
【０２１１】
【化１４７】
2009526864.tif 000094
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、双方のｎは等しい。ある他の具体例において、双方のｎは異なる。ある具体例において、双方のｎは１である。ある具体例において、双方のｎは２である。ある具体例において、双方のｎは３である。
【０２１２】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２１３】
【化１４８】
2009526864.tif 000095
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；好ましくは、１および３を含めて１〜３の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
のものである。ある具体例において、ｍは０である。他の具体例において、ｍは１である。ある具体例において、ｎの各出現は１である。ある具体例において、ｎの各出現は２である。
【０２１４】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２１５】
【化１４９】
2009526864.tif 000096
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；へテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
のものである。ある具体例において、Ｌは式：
【０２１６】
【化１５０】
2009526864.tif 000097
［式中、ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、双方のｎは等しい。ある他の具体例において、双方のｎは異なる。ある具体例において、双方のｎは１である。ある具体例において、双方のｎは２である。ある具体例において、双方のｎは３である。
【０２１７】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２１８】
【化１５１】
2009526864.tif 000098
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、ＮＨまたはＯであり；
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０；好ましくは、１および３を含めて１〜３の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族基、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
のものである。ある具体例において、ｍは０である。ある具体例において、ｍは１である。ある具体例において、ｎの双方の出現は１である。ある具体例において、ｎの双方の出現は２である。ある具体例において、双方のＸはＮＨである。他の具体例において、双方のＸはＯである。
【０２１９】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２２０】
【化１５２】
2009526864.tif 000099
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；
ｍは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および２を含めて１〜２の整数であり；そして
Ｒ１の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
のものである。ある具体例において、Ｌは式：
【０２２１】
【化１５３】
2009526864.tif 000100
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、双方のｎは同等である。ある他の具体例において、双方のｎは異なる。ある具体例において、双方のｎは１である。ある具体例において、双方のｎは２である。ある具体例において、双方のｎは３である。
【０２２２】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２２３】
【化１５４】
2009526864.tif 000101
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、ＯまたはＮＨであり；
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；そして
ｍの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、ｎの双方の出現は１である。ある具体例において、ｎの双方の出現は２である。ある具体例において、ｎの双方の出現は３である。ある具体例において、ｎの双方の出現は４である。ある具体例において、ｍの双方の出現は１である。ある具体例において、ｍの双方の出現は２である。ある具体例において、ｍの双方の出現は３である。ある具体例において、ｍの双方の出現は４である。ある具体例において、フェニル環はパラ置換されている。他の具体例において、フェニル環はメタ置換されている。なお他の具体例において、フェニル環はオルト置換されている。フェニル部位は所望により置換されていてもよい。ある具体例において、双方のＸはＮＨである。他の具体例において、双方のＸはＯである。
【０２２４】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２２５】
【化１５５】
2009526864.tif 000102
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；そして
ｍの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、ｎの双方の出現は１である。ある具体例において、ｎの双方の出現は２である。ある具体例において、ｎの双方の出現は３である。ある具体例において、ｎの双方の出現は４である。ある具体例において、ｍの双方の出現は１である。ある具体例において、ｍの双方の出現は２である。ある具体例において、ｍの双方の出現は３である。ある具体例において、ｍの双方の出現は４である。ある具体例において、フェニル環はパラ置換されている。他の具体例において、フェニル環はメタ置換されている。なお他の具体例において、フェニル環はオルト置換されている。フェニル部位もまた所望により置換されていてもよい。
【０２２６】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２２７】
【化１５６】
2009526864.tif 000103
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、ＮＨまたはＯであり；
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；そして
ｍは１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、ｎの双方の出現は１である。ある具体例において、ｎの双方の出現は２である。ある具体例において、ｎの双方の出現は３である。ある具体例において、ｎの双方の出現は４である。ある具体例において、ｍは１である。ある具体例において、ｍは２である。ある具体例において、ｍは３である。ある具体例において、ｍは４である。ある具体例において、ｎの双方の出現は１であって、ｍは２である。ある具体例において、双方のＸはＯである。他の具体例において、双方のＸはＮＨである。
【０２２８】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２２９】
【化１５７】
2009526864.tif 000104
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；そして
ｍは１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、ｎの双方の出現は１である。ある具体例において、ｎの双方の出現は２である。ある具体例において、ｎの双方の出現は３である。ある具体例において、ｎの双方の出現は４である。ある具体例において、ｍは１である。ある具体例において、ｍは２である。ある具体例において、ｍは３である。ある具体例において、ｍは４である。ある具体例において、ｎの双方の出現は１であって、ｍは２である。
【０２３０】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２３１】
【化１５８】
2009526864.tif 000105
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、ＮＨまたはＯであり；
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；そして
ｍの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、ｎの双方の出現は１である。ある具体例において、ｎの双方の出現は２である。ある具体例において、ｎの双方の出現は３である。ある具体例において、ｎの双方の出現は４である。ある具体例において、ｍの双方の出現は１である。ある具体例において、ｍの双方の出現は２である。ある具体例において、ｍの双方の出現は３である。ある具体例において、ｍの双方の出現は４である。ある具体例において、双方のＸはＮＨである。他の具体例において、双方のＸはＯである。
【０２３２】
ある具体例において、Ｌは式：
【０２３３】
【化１５９】
2009526864.tif 000106
［式中、
ｎの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数であり；そして
ｍの各出現は１および１０を含めて１〜１０の整数である］
のものである。ある具体例において、ｎの双方の出現は１である。ある具体例において、ｎの双方の出現は２である。ある具体例において、ｎの双方の出現は３である。ある具体例において、ｎの双方の出現は４である。ある具体例において、ｍの双方の出現は１である。ある具体例において、ｍの双方の出現は２である。ある具体例において、ｍの双方の出現は３である。ある具体例において、ｍの双方の出現は４である。
【０２３４】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）：
【０２３５】
【化１６０】
2009526864.tif 000107
［式中、Ｌは前記のように定義される］
のものである。
【０２３６】
本発明の他の具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）：
【０２３７】
【化１６１】
2009526864.tif 000108
［式中、Ｌは前記のように定義される］
のものである。
【０２３８】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）：
【０２３９】
【化１６２】
2009526864.tif 000109
［式中、Ｌは前記したように定義される］
のものである。
【０２４０】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）：
【０２４１】
【化１６３】
2009526864.tif 000110
［式中、Ｌは前記のように定義される］
のものである。
【０２４２】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）：
【０２４３】
【化１６４】
2009526864.tif 000111
［式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；そして
Ｌは前記のように定義される］
のものである。
【０２４４】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）：
【０２４５】
【化１６５】
2009526864.tif 000112
［式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、６、６、または７である。ある具体例において、双方のｎは６である。
【０２４６】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）：
【０２４７】
【化１６６】
2009526864.tif 000113
［式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記のように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、６である。
【０２４８】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｈ）：
【０２４９】
【化１６７】
2009526864.tif 000114
［式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、６である。
【０２５０】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｉ）：
【０２５１】
【化１６８】
2009526864.tif 000115
［式中、
ＸはＯまたはＮＨであり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである、ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、６である。
【０２５２】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｊ）：
【０２５３】
【化１６９】
2009526864.tif 000116
［式中、
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記のように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。
【０２５４】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｋ）：
【０２５５】
【化１７０】
2009526864.tif 000117
［式中、
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。
【０２５６】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｌ）：
【０２５７】
【化１７１】
2009526864.tif 000118
［式中、
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記のように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。
【０２５８】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｍ）：
【０２５９】
【化１７２】
2009526864.tif 000119
［式中、
Ｘの各出現は−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。ある具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。
【０２６０】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｎ）：
【０２６１】
【化１７３】
2009526864.tif 000120
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。ある具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。
【０２６２】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｏ）：
【０２６３】
【化１７４】
2009526864.tif 000121
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記のように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。ある具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。
【０２６４】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｐ）：
【０２６５】
【化１７５】
2009526864.tif 000122
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。ある具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。
【０２６６】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｑ）：
【０２６７】
【化１７６】
2009526864.tif 000123
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記のように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。ある具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。
【０２６８】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｒ）：
【０２６９】
【化１７７】
2009526864.tif 000124
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。ある具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。
【０２７０】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｓ）：
【０２７１】
【化１７８】
2009526864.tif 000125
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
ＲＡの各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ’；−ＣＯ２ＲＡ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ’；−ＳＯＲＡ’；−ＳＯ２ＲＡ’；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ’）２；；−ＮＨＲＡ’；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ’；または−Ｃ（ＲＡ’）３であり；ここで、ＲＡ’の各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ｍは０、１、２、３、または４；好ましくは、０、１、または２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２：より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記のように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは５または６である。ある具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。
【０２７２】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｔ）：
【０２７３】
【化１７９】
2009526864.tif 000126
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。ある具体例において、Ｘは−ＯＨである。他の具体例において、Ｘは−ＮＨ２である。
【０２７４】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｕ）：
【０２７５】
【化１８０】
2009526864.tif 000127
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは、２および８を含めて２〜８の整数であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、５または６である。ある具体例において、Ｘの双方の出現は−ＯＨである。他の具体例において、Ｘの双方の出現は−ＮＨ２である。
【０２７６】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｖ）：
【０２７７】
【化１８１】
2009526864.tif 000128
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、Ｘの双方の出現は−ＯＨである。他の具体例において、Ｘの双方の出現は−ＮＨ２である。
【０２７８】
本発明のある具体例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｗ）：
【０２７９】
【化１８２】
2009526864.tif 000129
［式中、
Ｘの各出現は、独立して、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり；そして
Ｌは前記したように定義される］
のものである。ある具体例において、Ｘの双方の出現は−ＯＨである。他の具体例において、Ｘの双方の出現は−ＮＨ２である。
【０２８０】
式（Ｉ）のある例示的化合物は：
【０２８１】
【化１８３】
2009526864.tif 000130
【０２８２】
【化１８４】
2009526864.tif 000131
を含む。
【０２８３】
本発明のある具体例において、ツバシンの構造に基づく本発明の化合物は式（ＩＩ）：
【０２８４】
【化１８５】
2009526864.tif 000132
［式中、
ＡおよびＢは前記のように定義され；そして
Ｒ２は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり；ここで、ＲＢの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
のものである。ある具体例において、Ｒ２は水素である。他の具体例において、Ｒ２はヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある具体例において、Ｒ２はアルコキシである。なお他の具体例において、Ｒ２は低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。ある具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｘ（ＲＢ）ｎであり、ここで、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＣ、好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮであり；そしてｎは１、２、または３である。ある具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＲＢである。他の具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＳＲＢである。なお他の具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＲＢである。他の具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｎ（ＲＢ）２である。さらに他の具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＨＲＢである。本発明のある具体例において、ＲＢは：
【０２８５】
【化１８６】
2009526864.tif 000133
【０２８６】
【化１８７】
2009526864.tif 000134
［式中、ｍおよびｐは、各々、独立して、０〜３の整数であり；ｑ１は１〜６の整数であり；Ｒ２Ｃは水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；そしてＲ２Ｂの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、またはＷＲＷ１であり、ここで、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここで、ＲＷ１およびＲＷ２の各出現は、独立して、水素、保護基、プロドラッグ部位またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷがＮＲＷ２である場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいはＲ２Ｂのいずれかの２つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたまたは置換されていない、飽和または不飽和脂環式または複素環部位、または置換されたまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリール部分を形成する］
のうちの１つである。本発明のある具体例において、ＲＢは構造：
【０２８７】
【化１８８】
2009526864.tif 000135
［式中、
ｍは１〜４の整数であり；Ｒ２Ｃは水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；そしてＲ２Ｂの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、またはＷＲＷ１であり、ここで、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここで、ＲＷ１およびＲＷ２の各出現は、独立して、水素、保護基、プロドラッグ部位またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり；あるいはＷがＮＲＷ２である場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいはＲ２Ｂのいずれかの２つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたまたは置換されていない、飽和または不飽和脂環式または複素環部位、または置換されたまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリール部分を形成する］
のうちの１つである。
【０２８８】
ある具体例において、−Ｘ（ＲＢ）ｎは構造：
【０２８９】
【化１８９】
2009526864.tif 000136
【０２９０】
【化１９０】
2009526864.tif 000137
のうちの１つを有する。
【０２９１】
ある具体例において、Ｒ２は
【０２９２】
【化１９１】
2009526864.tif 000138
であり、ここで、ＸはＮであって、ＹはＮＨ、Ｓ、またはＯである。他の具体例において、Ｒ２は
【０２９３】
【化１９２】
2009526864.tif 000139
である。
【０２９４】
本発明のある具体例において、式（ＩＩ）の立体化学は以下の：
【０２９５】
【化１９３】
2009526864.tif 000140
の１つから選択される。
【０２９６】
本発明のある具体例において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）：
【０２９７】
【化１９４】
2009526864.tif 000141
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＲ２は前記したように定義され；
ＸはＯまたはＮＨであり；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは６である。ある具体例において、ＸはＮＨである。他の具体例において、ＸはＯである。
【０２９８】
本発明のある具体例において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｂ）：
【０２９９】
【化１９５】
2009526864.tif 000142
［式中、
Ｒ２は前記にて定義され；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；より好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；２および８を含めて２〜８の整数である］
のものである。ある具体例において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８；好ましくは、６である。
【０３００】
本発明のある具体例において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｃ）：
【０３０１】
【化１９６】
2009526864.tif 000143
［式中、Ｒ２は前記で定義される］
のものである。
【０３０２】
本発明のある具体例において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｄ）：
【０３０３】
【化１９７】
2009526864.tif 000144
［式中、Ｒ２は前記のように定義される］
のものである。
【０３０４】
本発明のある具体例において、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩｅ）：
【０３０５】
【化１９８】
2009526864.tif 000145
のものである。
【０３０６】
本発明のある具体例において、ツバシンの構造に基づく本発明の化合物は式（ＩＩＩ）：
【０３０７】
【化１９９】
2009526864.tif 000146
［式中、
ＡおよびＢは前記のように定義され；
ｎは１および２０を含めて１〜２０；好ましくは、１および１２を含めて１〜１２；より好ましくは２および８を含めて２〜８の整数であり；
ｍの各出現は、独立して０および２０を含めて０〜２０；好ましくは、０および１２を含めて０〜１２；より好ましくは、０および８を含めて０〜８の整数であり；
ｐの各出現は、独立して、１、２、または３であり；そして
ＲＬ’の各出現は、独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；アルコキシ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；アルキルチオキシ；−ＮＯ２；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである］
のものである。
【０３０８】
本発明のある具体例において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩａ）：
【０３０９】
【化２００】
2009526864.tif 000147
［式中、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、およびＲＬ’は前記で定義される］
のものである。ある具体例において、ＲＬ’は水素である。
【０３１０】
もう１つの態様において、本発明は、アシルヒドラゾン部位を含む、必ずしもダイマー、マルチマーまたはポリマーではない化合物を提供する。該化合物は式（ＩＶ）：
【０３１１】
【化２０１】
2009526864.tif 000148
［式中、
Ａはヒストンデアセチラーゼを阻害する官能基を含む；
Ｌはリンカー部位であり；そして
Ｒ０は環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリールである］
およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体によって一般的に表される。
【０３１２】
ある具体例において、Ａは金属キレーティング官能基を含む。例えば、ＡはＺｎ２＋でキレーティング基を含む。ある具体例において、Ａは
【０３１３】
【化２０２】
2009526864.tif 000149
よりなる群から選択される官能基を含む。ある具体例において、Ａはヒドロキサム酸
【０３１４】
【化２０３】
2009526864.tif 000150
またはその塩を含む。他の具体例において、Ａは式：
【０３１５】
【化２０４】
2009526864.tif 000151
を含む。ある特別な具体例において、Ａは式：
【０３１６】
【化２０５】
2009526864.tif 000152
を含む。他の具体例において、Ａはカルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）を含む。他の具体例において、Ａはｏ−アミノアニリド
【０３１７】
【化２０６】
2009526864.tif 000153
を含む。他の具体例において、Ａはｏ−ヒドロキシアニリド
【０３１８】
【化２０７】
2009526864.tif 000154
を含む。ある具体例において、Ａはアシルヒドラゾンである。なお他の具体例において、Ａはチオール（−ＳＨ）である。
【０３１９】
ある具体例において、Ｒ０は置換されたまたは置換されていない、分岐している、または分岐していない脂肪族である。ある具体例において、Ｒ０は置換されたまたは置換されていないアルキルである。ある特別な具体例において、Ｒ０はＣ１〜Ｃ１２アルキルである。他の具体例において、Ｒ０はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある具体例において、Ｒ０は置換されたまたは置換されていないアルケニルである。ある具体例において、Ｒ０は置換されたまたは置換されていないアルキニルである。他の具体例において、Ｒ０は置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族である。
【０３２０】
ある具体例において、Ｒ０はアリール脂肪族である。他の具体例において、Ｒ０はヘテロアリール脂肪族である。ある具体例において、Ｒ０は置換されたまたは置換されていないアリール部分である。ある具体例において、Ｒ０は単環の置換されたまたは置換されていないアリール部分、好ましくは５または６員のアリール部分である。他の具体例において、Ｒ０は二環の置換されたまたは置換されていないアリール部分である。なお他の具体例において、Ｒ０は三環の置換されたまたは置換されていないアリール部分である。ある具体例において、Ｒ０は置換されたまたは置換されていないフェニル部位である。他の具体例において、Ｒ０は置換されたフェニル部位である。ある具体例において、Ｒ０はモノ置換フェニル部位である。ある特別な具体例において、Ｒ０はオルト−置換Ｒ０部位である。ある具体例において、Ｒ０は置換されたまたは置換されていない環状または複素環である。
【０３２１】
ある具体例において、Ｒ０は置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分である。ある具体例において、Ｒ０は単環の置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分、好ましくは、５または６員のヘテロアリール部分である。他の具体例において、Ｒ０は二環の置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分である。なお他の具体例において、Ｒ０は三環の置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分である。ある具体例において、Ｒ０はＮ、Ｓ、またはＯを含む。ある具体例において、Ｒ０は少なくとも１つのＮを含む。ある具体例において、Ｒ０は少なくとも２つのＮを含む。
【０３２２】
ある具体例において、Ｒ０は：
【０３２３】
【化２０８】
2009526864.tif 000155
［式中、
ｎは１および５を含めて１〜５；好ましくは、１および３を含めて１〜３；より好ましくは、１または２の整数であり；
Ｒ１は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］である。ある具体例において、Ｒ０は
【０３２４】
【化２０９】
2009526864.tif 000156
である。他の具体例において、Ｒ０は
【０３２５】
【化２１０】
2009526864.tif 000157
である。なお他の具体例において、Ｒ０は
【０３２６】
【化２１１】
2009526864.tif 000158
である。
【０３２７】
ある具体例において、Ｒ０は以下の：
【０３２８】
【化２１２】
2009526864.tif 000159
［式中、
ｎは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および３を含めて１〜３；より好ましくは、１または２の整数であり；
Ｒ１は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
の１つから選択される。
【０３２９】
ある具体例において、Ｒ０は以下の：
【０３３０】
【化２１３】
2009526864.tif 000160
の１つから選択される。前記二環の環系のいずれも前記定義の７つまでのＲ１置換基で置換されていてもよい。
【０３３１】
ある具体例において、Ｌは置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していない脂肪族部分；置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族部分；置換されたまたは置換されていないアリール部分；置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分である。ある具体例において、Ｌは置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していない脂肪族部分である。ある具体例において、ＬはＣ１〜Ｃ２０アルキリデン、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキリデン、より好ましくはＣ４〜Ｃ７アルキリデンである。ある具体例において、ＬはＣ１〜Ｃ２０アルケニリデン、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２アルケニリデン、より好ましくは、Ｃ４〜Ｃ７アルケニリデンである。ある具体例において、ＬはＣ１〜Ｃ２０アルケニリデン、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキニリデン、より好ましくは、Ｃ４〜Ｃ７アルキニリデンである。ある具体例において、Ｌは置換されたまたは置換されていない、環状または非環状の、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族部分である。ある具体例において、Ｌは環状の環系を含み、ここで、環はアリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環であってよい。なお他の具体例において、Ｌは置換されたまたは置換されていないヘテロアリール部分を含む。ある特別な具体例において、Ｌはフェニル環を含む。ある具体例において、Ｌは多数のフェニル環（例えば、１、２、３または４のフェニル環）を含む。
【０３３２】
ある具体例において、Ｌは
【０３３３】
【化２１４】
2009526864.tif 000161
であり、ここで、ｎは１および４を含めて１〜４；好ましくは、１および３を含めて１〜３；より好ましくは、１または２の整数であり；そしてＲ１は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；；−ＮＨＲＡ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である。ある具体例において、Ｌは
【０３３４】
【化２１５】
2009526864.tif 000162
である。
【０３３５】
ある具体例において、Ｌは
【０３３６】
【化２１６】
2009526864.tif 000163
である。
【０３３７】
ある具体例において、Ｌは分岐していない、置換されていない非環状アルキル鎖である。ある具体例において、Ｌは
【０３３８】
【化２１７】
2009526864.tif 000164
である。他の具体例において、Ｌは
【０３３９】
【化２１８】
2009526864.tif 000165
である。ある他の具体例において、Ｌは
【０３４０】
【化２１９】
2009526864.tif 000166
である。他の具体例において、Ｌは
【０３４１】
【化２２０】
2009526864.tif 000167
である。なお他の具体例において、Ｌは
【０３４２】
【化２２１】
2009526864.tif 000168
である。
【０３４３】
ある具体例において、Ｌは置換された非環状脂肪族鎖である。ある具体例において、Ｌは
【０３４４】
【化２２２】
2009526864.tif 000169
である。
【０３４５】
ある具体例において、Ｌは分岐していない、置換されていない非環状ヘテロ脂肪族鎖である。ある特定の具体例において、Ｌは
【０３４６】
【化２２３】
2009526864.tif 000170
であり、ここで、ｎは０および１０を含めて０〜１０；好ましくは、０および５を含めて０〜５の整数であり；そしてｍは０および１０を含めて０〜１０；好ましくは、０および５を含めて０〜５の整数である。ある特別な具体例において、Ｌは
【０３４７】
【化２２４】
2009526864.tif 000171
であり、ここで、ｎは０および１０を含めて０〜１０；このましくは０および５を含めて０〜５の整数であり；そしてｍは０および１０を含めて０〜１０；好ましくは０および５を含めて０〜５の整数である。ある特別な具体例において、Ｌは
【０３４８】
【化２２５】
2009526864.tif 000172
であり、ここで、ｎは０および１０を含めて０〜１０；好ましくは、０および５を含めて０〜５の整数であり；そしてｍは０および１０を含めて０〜１０；好ましくは０および５を含めて０〜５の整数であり；そしてＲ’は水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはアシルである。ある特別な具体例において、Ｌは
【０３４９】
【化２２６】
2009526864.tif 000173
であり、ここで、ｎは０および１０を含めて０〜１０；好ましくは、０および５を含めて０〜５の整数であり；そしてｍは０および１０を含めて０〜１０；好ましくは、０および５を含めて０〜５の整数である。
【０３５０】
本発明のある具体例において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）：
【０３５１】
【化２２７】
2009526864.tif 000174
［式中、
ｎは０および１５を含めて０〜１５；好ましくは、０および１０を含めて０〜１０；より好ましくは、１および８を含めて１〜８；なおより好ましくは、４、５、６、７、または８の整数であり；そして
Ｒ０は前記のように定義される］
に示される以下の構造を有する。
【０３５２】
本発明のある具体例において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｂ）：
【０３５３】
【化２２８】
2009526864.tif 000175
［式中、
ｎは０および１５を含めて０〜１５；好ましくは、０および１０を含めて０〜１０；より好ましくは、１および８を含めて１〜８；なおより好ましくは、４、５、６、７、または８の整数であり；
ｍは１および５を含めて１〜５の整数であり；好ましくは、ｍは１、２、または３であり；そして
Ｒ１は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
に示された以下の構造を有する。ある具体例において、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある具体例において、Ｒ１はアリールである。ある具体例において、Ｒ１は多環アリール部分である。他の具体例において、Ｒ１はヘテロアリールである。ある具体例において、Ｒ１は炭素環である。他の具体例において、Ｒ１は複素環である。ある具体例において、Ｒ１は所望により置換されていてもよい１，３−ジオキサン環を含む。
【０３５４】
本発明のある具体例において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｃ）：
【０３５５】
【化２２９】
2009526864.tif 000176
［式中、
ｎは０および１５を含めて０〜１５；好ましくは、０および１０を含めて０〜１０；より好ましくは、１および８を含めて１〜８；なおより好ましくは、４、５、６、７、または８の整数であり；そして
Ｒ１は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３であり；ここで、ＲＡ各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
に示された以下の立体化学および構造を有する。ある具体例において、Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロケシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロソ、アシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある具体例において、Ｒ１はアリールである。他の具体例において、Ｒ１はヘテロアリールである。ある具体例において、Ｒ１は炭素環である。他の具体例において、Ｒ１は複素環である。
【０３５６】
本発明のある具体例において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｄ）：
【０３５７】
【化２３０】
2009526864.tif 000177
［式中、
ｎは１および５を含めて１〜５の整数であり；そして
Ｒ１は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＡ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ；−ＣＯ２ＲＡ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＡ；−ＳＯＲＡ；−ＳＯ２ＲＡ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＡ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡ；または−Ｃ（ＲＡ）３；であり；ここで、ＲＡの各出現は独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
のものである。
【０３５８】
本発明のある具体例において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｅ）：
【０３５９】
【化２３１】
2009526864.tif 000178
［式中、Ｒ１は前記のように定義される］
に示される以下の立体化学および構造を有する。
【０３６０】
本発明のある具体例において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶｆ）：
【０３６１】
【化２３２】
2009526864.tif 000179
［式中、
ＡおよびＬは前記のように定義され；
Ｒ２は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＢ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ；−ＣＯ２ＲＢ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＢ；−ＳＯＲＢ；−ＳＯ２ＲＢ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＢ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＢ；または−Ｃ（ＲＢ）３であり；ここで、ＲＢの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；そして
Ｒ３は水素；ハロゲン；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していない脂肪族；環状または非環状の、置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロ脂肪族；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアシル；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないアリール；置換されたまたは置換されていない、分岐したまたは分岐していないヘテロアリール；−ＯＲＣ；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ；−ＣＯ２ＲＣ；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲＣ；−ＳＯＲＣ；−ＳＯ２ＲＣ；−ＮＯ２；−Ｎ（ＲＣ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＣ；または−Ｃ（ＲＣ）３であり；ここで、ＲＣの各出現は、独立して、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分である］
に示された構造を有する。
【０３６２】
ある具体例において、Ｒ２は水素である。他の具体例において、Ｒ２はヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基である。ある具体例において、Ｒ２はアルコキシである。なお他の具体例において、Ｒ２は低級アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。ある具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｘ（ＲＢ）ｎであり、ここで、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＣ、好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮであり；そしてｎは１、２または３である。ある具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＲＢである。他の具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＳＲＢである。なお他の具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＲＢである。他の具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｎ（ＲＢ）２である。なお他の具体例において、Ｒ２は−ＣＨ２−ＮＨＲＢである。本発明のある具体例において、ＲＢは：
【０３６３】
【化２３３】
2009526864.tif 000180
【０３６４】
【化２３４】
2009526864.tif 000181
［式中、ｍおよびｐは、各々、独立して、０〜３の整数であり；ｑ１は１〜６の整数であり；Ｒ２Ｃは水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；そしてＲ２Ｂの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、またはＷＲＷ１であり、ここで、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここで、ＲＷ１およびＲＷ２の各出現は、独立して、水素、保護基、プロドラッグ部位またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷはＮＲＷ２である場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテルアリール部分を形成し；あるいはＲ２Ｂのいずれかの２つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたまたは置換されていない、飽和または不飽和の脂環式または複素環部位、または置換されたまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリール部分を形成する］
の１つである。本発明のある具体例において、ＲＢは構造：
【０３６５】
【化２３５】
2009526864.tif 000182
【０３６６】
【化２３６】
2009526864.tif 000183
［式中、ｍは１〜４の整数であり；Ｒ２Ｃは水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり；そしてＲ２Ｂの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、またはＷＲＷ１であり、ここで、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲＷ２、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）、−ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＷ２、−ＮＲＷ２Ｃ（＝Ｏ）であり；ここで、ＲＷ１およびＲＷ２の各出現は、独立して、水素、保護基、プロドラッグ部位またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール部分であり、あるいはＷはＮＲＷ２である場合、ＲＷ１およびＲＷ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環またはヘテロアリール部分を形成し；あるいはＲ２Ｂのいずれかの２つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたまたは置換されていない、飽和または不飽和、脂環式または複素環部位、または置換されたまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリール部分を形成する］
の１つである。
【０３６７】
ある具体例において、−Ｘ（ＲＢ）ｎは構造：
【０３６８】
【化２３７】
2009526864.tif 000184
【０３６９】
【化２３８】
2009526864.tif 000185
の１つを有する。
【０３７０】
ある具体例において、Ｒ２は：
【０３７１】
【化２３９】
2009526864.tif 000186
［式中、ＸはＮであって、ＹはＮＨ、Ｓ、またはＯである］
である。他の具体例において、Ｒ２は
【０３７２】
【化２４０】
2009526864.tif 000187
である。
【０３７３】
ある具体例において、Ｒ３は置換されたまたは置換されていないアリールである。ある具体例において、Ｒ３は置換されたまたは置換されていないフェニルである。ある特別な具他例において、Ｒ３はモノ置換フェニルである。ある具体例において、Ｒ３はパラ−置換フェニルである。ある具体例において、Ｒ３は
【０３７４】
【化２４１】
2009526864.tif 000188
であり、ここで、Ｒ３’は水素、保護基、固体支持体ユニット、アルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）へテロアリール、−（ヘテロアルキル）アリール、または−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分である。ある具体例において、Ｒ３は
【０３７５】
【化２４２】
2009526864.tif 000189
である。他の具体例において、Ｒ３は置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。
【０３７６】
ある具体例において、式（ＩＶｆ）の立体化学は以下のように定義される：
【０３７７】
【化２４３】
2009526864.tif 000190
これまでの化合物のいくつかは１以上の非対称中心を含むことができ、かくして、種々の異性体形態、例えば、立体異性体および／またはジアステレオマーで存在できる。かくして、本発明の化合物およびその薬学的組成物は個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってよく、あるいは立体異性体の混合物の形態であってよい。ある具体例において、本発明の化合物はエナンチオ純粋化合物である。ある他の具体例において、立体異性体またはジアスレテオマーの混合物が提供される。
【０３７８】
さらに、ある化合物は、本明細書中に記載されるように、そうでないことが示されなければ、ＺまたはＥ異性体いずれかとして存在できる１以上の二重結合を有することができる。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、別法として、種々の異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物としての化合物を含む。前記した化合物それ自体に加えて、本発明はこれらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体、および１以上の本発明の化合物および１以上の薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を含む組成物も含む。
【０３７９】
本発明の化合物は、異なる条件下での前記式のいずれかの化合物の結晶化によって調製することができ、本発明の一部を形成する前記いずれかの一般式の化合物の多形の１つ、または組合せとして存在してもよい。例えば、異なる多形は異なる溶媒、あるいは再結晶用の溶媒の異なる混合物を用い；異なる温度での結晶化を行うことによって；あるいは結晶化の間の非常に速い〜非常に遅い冷却の範囲の種々の形態の冷却を用いることによって同定し、および／または調製してもよい。多形は、化合物を加熱し、または融解させ、続いて、徐々にまたは素早く冷却することによって得ることもできる。多形の存在は固体プローブＮＭＲ分光測定、ＩＲ分光測定、示差走査熱量測定、粉末Ｘ−線回折および／または他の技術によって測定してもよい。かくして、本発明は本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの薬学的に受容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に受容可能な組成物を含む。
【０３８０】
（合成の概観）
本発明の二官能性、マルチ官能性、および多官能性化合物を調製するのに用いられる種々のモノマー化合物の合成は当該分野で知られている。これらの公表された合成を利用して、本発明の化合物を調製してもよい。１つの具体例において、モノマーユニットが調製され、または得られ、ユニットの２以上は当該分野で公知のリンカーを用いて一緒に連結される。ある具体例において、モノマーユニット上の官能基を活性化して、リンカー部位との共有結合を形成してもよい。他の具体例において、リンカー上の活性化された官能基を用いて、モノマーユニットへの共有結合を形成させる。ある具体例において、形成された結合はエステルまたはアミド結合である。本発明の二官能性またはマルチ官能性化合物を調製するのに用いるモノマーユニットの合成はその各々をここに引用して援用する、ＵＳ  ６，９６０，６８５；ＵＳ  ６，８９７，２２０；ＵＳ  ６，５４１，６６１；ＵＳ  ６，５１２，１２３；ＵＳ  ６，４９５，７１９；ＵＳ  ２００６／００２０１３１；ＵＳ  ２００４／０８７６３１；ＵＳ  ２００４／１２７５２２；ＵＳ  ２００４／００７２８４９；ＵＳ  ２００３／０１８７０２７；ＷＯ  ２００５／０１８５７８；ＷＯ  ２００５／００７０９１；ＷＯ  ２００５／００７０９１；ＷＯ  ２００５／０１８５７８；ＷＯ  ２００４／０４６１０４；ＷＯ  ２００２／８９７８２に記載されている。
【０３８１】
ある具体例において、二官能性リンカー部位を２当量のモノマーユニットと反応させる。ある特別な具体例において、二官能性リンカーは活性化されたエステルのような２つの活性化された親電子部位を含む。親電子部位を以下に示すようにモノマーユニットの求核部位と反応させる。ある特別な具体例において、二官能性リンカーは、モノマーユニットのヒドラジン部位と反応する２つのアルデヒド部位を含む。他の具体例において、二官能性リンカーは２つの求核部位を含む（例えば、チオール、アルコール、アミン）。求核部位をモノマーユニットの親電子体と反応させる。ある具体例において、親電子体は活性化されたアシル部分である。当業者によって認識されるように、二官能性リンカーおよび／またはモノマーユニットの種々の官能基は所望により保護されていてもよい。
【０３８２】
【化２４４】
2009526864.tif 000191
ある具体例において、本発明の二官能性化合物は、クリック化学（例えば、Ｈｕｉｓｇｅｎ  １，３−二極シクロ付加；ディールス−アルダー反応；他のシクロ付加反応；求核置換；尿素形成、アミド形成、エステル形成；エポキシド開環等）を用いて構築する。ある特別な具体例において、二官能性化合物は、以下に示すように、アジド−アルキンＨｕｉｓｇｅｎ  １，３−シクロ付加反応を用いて構築される。例えば、モノマーユニットは、二官能性リンカーのアジド部位と反応させて、トリアゾール部位を形成するアルキニル部位を含有することができる。他の具体例において、モノマーユニットはアジド部位を含み、および二官能性リンカーはアルキニル部位を含む。当業者によって認識されるように、リンカーおよび／またはモノマーユニットの種々の官能基は、所望により、シクロ付加反応の間に保護されていてもよく、引き続いて、脱保護されてよい。
【０３８３】
【化２４５】
2009526864.tif 000192
二官能性ＨＤＡＣ阻害剤の例示的な合成を図７、８、および２３に示す。
【０３８４】
（薬学的組成物）
先に議論したように、本発明は、抗腫瘍および抗増殖活性を有する新規な化合物を提供し、かくして、本発明の化合物は癌の治療で有用である。
【０３８５】
従って、本発明のもう１つの態様において、薬学的組成物が提供され、これは本明細書中に記載された化合物（またはそのプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩または他の受容可能な誘導体）のいずれか１つを含み、所望により、薬学的に受容可能な担体を含んでもよい。ある具体例において、これらの化合物は所望により、さらに、１以上のさらなる治療剤を含んでもよい。別法として、本発明の化合物は、１以上の他の治療剤の投与と組合せてそれを必要とする患者に投与してもよい。例えば、本発明の化合物を含む薬学的組成物中での共投与または包含のためのさらなる治療剤は認可された化学療法剤であってよく、あるいは原性動物感染および／または細胞過剰増殖に関連するいずれかの障害の治療についての認可を最終的に得る食品医薬局における認可を受ける多数の剤のいずれか１つであってよい。ある他の具体例において、さらなる治療剤は、本明細書中においてより詳細に議論されるように抗癌剤である。ある他の具体例において、本発明の組成物は原虫感染の治療で有用である。
【０３８６】
また、本発明のある種の化合物は治療用の遊離形態で、あるいは適切であれば、その薬学的に受容可能な誘導体として存在することができる。本発明によると、薬学的に受容可能な誘導体は、限定されるものではないが、必要とする患者への投与に際して、本明細書中にそうでなければ記載された化合物、またはその代謝産物または残基を直接的にまたは間接的に供することができる本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはプロドラッグまたは他の付加物もしくは誘導体を含む。
【０３８７】
本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能な塩」等は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等なくしてヒトおよび下等動物組織に接触させて用いるのに適し、合理的な利点／危険性比率と釣り合った塩をいう。アミン、カルボン酸、および化合物の他のタイプの薬学的に受容可能な塩は当該分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、ここに引用して援用するＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に詳細に記載された薬学的に受容可能な塩を記載する。塩は本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にイン・サイチュにて、あるいは以下に一般的に記載するように、適当な試薬と遊離塩基または遊離酸機能と反応させることによって別々に調製することができる。例えば、遊離塩基機能は適当な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部位を運ぶ場合、その適当な薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩のような金属塩を含むことができる。薬学的に受容可能な非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸とで、あるいはイオン交換のような当該分野で用いられる他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩はアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硫酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過流酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適当な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートのような対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、アミンカチオンを含む。
【０３８８】
加えて、本明細書中に用いるように、用語「薬学的に受容可能なエステル」とはイン・ビボで加水分解するエステルをいい、ヒトの身体中で容易に分解して、親化合物またはその塩を遊離するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から由来するものを含む。そこでは、各アルキルまたはアルケニル部位は、有利には、６以下の炭素原子を有する。特別なエステルの例はフォルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートを含む。
【０３８９】
さらに、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、本明細書中で用いるように、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを持つヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適し、合理的な利点／危険性比率と合致し、意図した使用で有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には、本発明の化合物の双子イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」とは、イン・ビボにて迅速に変換されて、たとえば、血液中での加水分解によって、前記式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な議論は、その双方をここに引用して援用する、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，および  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に供される。
【０３９０】
前記したように、本発明の薬学的組成物は、加えて、本明細書中で用いるように、所望の特定の投与形態に適した、いずれかのおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビークル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、固体バインダー、滑沢剤などを含む薬学的に受容可能な担体を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的組成物を処方するのに用いる種々の担体、およびそれを調製するための公知の技術を開示する。いずれかの望ましくない生物学的効果、あるいは薬学的組成物のいずれかの他の成分と有害な相互作用を生じさせることによるなどして、いずれかの慣用的な担体媒体が本発明の化合物と適合しないのを除き、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に受容可能な担体として働くことのできる物質のいくつかの例は、限定されるものではないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油，ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤、保存剤および抗酸化剤を含み、これは処方者の判断に従って組成物中に存在させることもできる。
【０３９１】
経口投与用の液体投与形態は、限定されるのではないが、薬学的に受容可能なエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性な化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物のような、水または他の溶媒、可溶化剤、または乳化剤のような当該分野で通常使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤のような補助剤を含むことができる。
【０３９２】
注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用してもよい受容可能なビークルまたは溶媒の中には水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的では、いずれかの無菌性の固定油を使用することができ、合成モノ−またはジグリセリドを含む。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射の製剤で用いる。
【０３９３】
注射処方は、例えば、細菌−保持フィルターを通す濾過によって、あるいは使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことによって滅菌することができる。
【０３９４】
薬物の効果を延長させるためには、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせるのがしばしば望ましい。これは、貧弱な水溶解性を持つ液体懸濁液または結晶性または非晶質の物質の使用によって達成することができる。次いで、薬物の吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、該溶解速度は、今度は、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。別法として、非経口投与される薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油ビークルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射デポ形態は、薬物のマイクロカプセルマトリックスをポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は（ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物））を含む。デポ注射処方は、薬物、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕獲することによっても調製される。
【０３９５】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物の、雰囲気温度で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのような適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐薬である。
【０３９６】
経口投与用の固体投与形態はカプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。そのような固体投与形態においては、活性化合物をクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤または担体、および／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤またはエクステンダー、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のような滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合には薬物投与は緩衝剤を含んでもよい。
【０３９７】
同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いるソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、薬学的処方物分野でよく知られた腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、所望により、不透明化剤を含有してもよく、有効成分を、あるいは好ましくは、所望により遅延方式で胃腸管のある部分においてのみ、または好ましくはある部分において放出する組成物のものとすることができる。用いることができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いるソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用してもよい。
【０３９８】
活性な化合物は前記した１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投与形態は、薬学的処方物分野でよく知られた腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。そのような固体投与形態においては、活性化合物をスクロース、ラクトースおよび澱粉のような少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合してもよい。そのような投与形態は、通常のプラクティスにおけるように、不活性な希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような錠剤化滑沢剤、および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤も含んでもよい。それらは、所望により、不透明化剤を含有してもよく、有効成分を、所望により、遅延様式で胃腸管のある部分においてのみ、または好ましくはある部分において放出する組成物のものとすることができる。使用できる包埋組成物の例はポリマー物質またはワックスを含むことができる。
【０３９９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な局所処方を含む。用語「薬学的に受容可能な局所処方」は、本明細書中で用いるように、処方の表皮への適用によって本発明の化合物の皮内投与で薬学的に受容可能ないずれの処方も意味する。本発明のある具体例において、局所処方は担体系を含む。薬学的に有効な担体は、限定されるものではないが、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝化溶液（例えば、低張または緩衝化食塩水）、あるいは医薬を局所投与するための当該分野で知られたいずれかの他の担体を含む。当該分野で知られた担体のより完全なリストは、当該分野において、たとえば、その開示がここに引用してその全体が援用される、共に、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．によって公表された、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０および１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５において標準である参照テキストによって供される。ある他の具体例において、本発明の局所処方は賦形剤を含んでよい。当該分野で知られたいずれの薬学的に受容可能な賦形剤を用いて、本発明の薬学的に受容可能な局所処方を調製することもできる。本発明の局所処方に含めることができる賦形剤の例は、限定されるものではないが、保存剤、抗酸化剤、モイスチャライザー、エモリエント、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤およびプロペラント、および／または本発明の化合物と組合せて用いるさらなる治療剤を含む。適当な保存剤は、限定されるものではないが、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールを含む。適当な抗酸化剤は、限定されるものではないが、アスコルビン酸およびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェノール、およびＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート剤を含む。適当なモイスチャライザーは、限定されるものではないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールを含む。本発明で用いられる適当な緩衝剤は、限定されるものではないが、クエン酸、塩酸、および乳酸緩衝液を含む。適当な可溶化剤は、限定されるものではないが、第四級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートを含む。本発明の局所処方で用いることができる適当な皮膚保護剤は、限定されるものではないが、ビタミンＥ油、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ペテロラタム、および酸化亜鉛を含む。
【０４００】
ある具体例において、本発明の薬学的に受容可能な局所処方は、少なくとも本発明の化合物および浸透増強剤を含む。局所処方の選択は、治療すべき疾患、本発明の化合物および存在する他の賦形剤の物理化学的特徴、処方におけるそれらの安定性、入手可能な製造器具およびコスト拘束を含めたいくつかの因子に依存するであろう。本明細書中で用いるように、用語「浸透増強剤」とは、ほとんどまたは全く全身吸収なくして、角質層を通って表皮または真皮への薬理学的に活性な化合物を輸送することができる剤を意味する。広く種々の化合物が、皮膚を通っての薬物の浸透の速度を増強させるにおいてその有効性に関して評価されている。例えば、種々の皮膚浸透増強剤の使用およびテストを概観するＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）参照。ある例示的な具体例において、本発明で用いる浸透剤は、限定されるものではないが、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトイルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびプロピレングリコールモノオレート）およびＮ−メチルピロリドンを含む。
【０４０１】
ある具体例において、組成物は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤またはパッチの形態であってよい。ある例示的な具体例において、本発明による組成物の処方はクリームであり、これは、さらに、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチルまたはオレイルアルコールのような飽和または不飽和脂肪酸を含んでよく、ステアリン酸は特に好ましい。本発明のクリームは非−イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ−４０−ステアレートを含有してもよい。ある具体例において、活性成分を滅菌条件下で薬学的に受容可能な担体および、必要に応じて、いずれか必要な保存剤または緩衝液と混合する。眼科処方、点鼻剤、点眼剤もまた本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明では、身体への化合物の制御された送達を供する加えられた利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製される。先に議論したように、浸透増強剤を用いて、皮膚を通っての化合物のフラックスを増加させることができる。該速度は、速度制御膜を供することによって、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御させることができる。
【０４０２】
また、本発明の化合物および薬学的組成物は併用療法にて処方し、使用することができ、すなわち、化合物および薬学的組成物は、１以上の他の所望の治療剤または医学的処方と同時に、それに先立って、またはそれに引き続いて処方し、または投与することができると認識されるであろう。併用レジメンで使用される療法（治療剤または手法という特定の組合せ）は、所望の治療剤および／または手法の適合性、および達成すべき所望の治療効果を考慮するであろう。また、使用される療法は同一障害について所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物は他の免疫調節剤、抗癌剤、または乾癬の治療で有用な剤と同時に投与してもよい）、あるいはそれらは異なる効果（例えば、何らかの副作用の制御）を達成することができる。
【０４０３】
例えば、本発明の化合物と組合せて用いてもよい他の療法または抗癌剤は、少数の名称を挙げれば、外科的処置、放射線療法（少数の例を除いて、γ−放射線、中性子ビーム放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、小線源療法、および全身放射線同位体）内分泌療法、生物反応修飾物質（少数の名称を挙げれば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、発熱療法および凍結療法、いずれかの副作用を軽減化するための剤（例えば、制吐剤）、および限定されるものではないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錘体毒素（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルモスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）を含めた他の認可された化学療法薬物を含む。更新された癌療法のより包括的な議論については、その全内容をここに引用して援用するＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．１９９９参照。また、ＦＤＡ（食品医薬品局）認可腫瘍学薬物のリストについてはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩウエブサイト）（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）および（ＦＤＡウエブサイト）（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｕｒｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ）参照。
【０４０４】
ある具体例において、本発明の薬学的組成物は、さらに、１以上のさらなる治療的に活性な成分（例えば、化学治療剤および／または苦痛緩和剤）を含む。本発明の目的では、用語「苦痛緩和剤」とは、病気および／または治療養生法の副作用症状の緩和に焦点を当てるが、治癒的でない治療をいう。例えば、苦痛緩和剤治療は鎮痛剤、嘔吐抑制薬剤および抗嘔吐薬剤を含む。加えて、化学療法、放射線療法および外科的処置は全て苦痛緩和的に（すなわち、治癒のために行うことなく症状を緩和させるために；例えば、腫瘍を縮小させ、および圧力、出血、苦痛および癌の他の症状を軽減させるために）用いることができる。
【０４０５】
加えて、本発明は本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物その薬学的組成物、あるいは１以上のさらなる治療剤と組み合わせたこれらのいずれかを用いて被験体を治療する方法を提供する。
【０４０６】
また、本発明のある化合物は治療用の遊離形態で、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在することができる。本発明によると、薬学的に受容可能な誘導体は、限定されるものではないが、薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいは必要とする患者への投与に際して、そうでなければ本明細書中に記載された化合物、またはその代謝産物または残基を直接的にまたは間接的に供することができる本発明の化合物のプロドラッグ、または他の付加物もしくは誘導体を含む。
【０４０７】
（研究的使用、医薬的使用および治療の方法）
（研究的使用）
本発明によると、本発明の化合物は、抗原虫ＨＤＡＣ阻害および／または抗増殖活性を有する化合物を同定するために当該分野で知られた利用可能なアッセイのいずれかにおいてアッセイすることができる。例えば、アッセイは細胞または非−細胞、イン・ビボまたはイン・ビトロ、高または低スループット様式などであってよい。
【０４０８】
かくして、１つの態様において、特に興味がある本発明の化合物は：
・ＨＤＡＣ−阻害活性を呈する；
・ＨＤＡＣクラスＩ阻害活性を呈する（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８）；
・ＨＤＡＣクラスＩＩ阻害活性を呈する（例えば、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９ａ、ＨＤＡＣ９ｂ、ＨＤＲＰ／ＨＤＡＣ９ｃ、ＨＤＡＣ１０）；
・ＨＤＡＣ１（ここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＰ＿００４９５５）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ２（ここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＰ＿００１５１８）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ３（ここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号Ｏ１５７３９）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ４（ここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＡＤ２９０４６）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ５（ここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＰ＿００５４６５）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ６（ここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＰ＿００６０３５）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ７（ここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＡＰ６３４９１）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ８（その各々をここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＡＦ７３４２８、ＮＭ＿０１８４８６、ＡＦ２４５６６４、ＡＦ２３００９７）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ９（その各々をここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＭ＿１７８４２５、ＮＭ＿１７８４２３、ＮＭ＿０５８１７６、ＮＭ＿０１４７０７、ＢＣ１１１７３５、ＮＭ＿０５８１７７）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ１０（ここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＭ＿０３２０１９）を阻害する能力を呈する；
・ＨＤＡＣ１１（ここに引用して援用するＧｅｎｂａｎｋアクセション番号ＢＣ００９６７６）を阻害する能力を呈する；
・チューブリンデアセチラーゼ（ＴＤＡＣ）を阻害する能力を呈する；
・Ｕｒｅ２ｐの下流の遺伝子のグルコース−感受性サブセットを調節する能力を呈する；
・科学的に受容可能な癌細胞異種移植片モデルを用いてイン・ビトロまたは動物実験において維持される癌細胞系に対して細胞傷害性または成長阻害効果を呈する；そして／または
・現存の化学治療剤よりも優れた治療プロフィール（例えば、最適安全性および治癒的効果）を呈する；
ものを含む。
【０４０９】
本明細書における例示で詳細に記載するように、癌細胞成長を阻害する化合物の能力を決定するアッセイにおいて、ある本発明の化合物はＩＣ５０値≦１００μＭを呈することができる。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦５０μＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦４０μＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦３０μＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦２０μＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１０μＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦７．５μＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦５μＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦２．５μＭを呈する。ある具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１μＭを呈する。ある具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦０．７５μＭを呈する。ある具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦０．５μＭを呈する。ある具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦０．２５μＭを呈する。ある具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦０．１μＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦７５ｎＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦５０ｎＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦２５ｎＭを呈する。ある他の具体例において、本発明の化合物はＩＣ５０値≦１０ｎＭを呈する。ある他の具体例において、例示的な化合物はＩＣ５０値≦７．５ｎＭを呈した。他の具体例において、例示的な化合物はＩＣ５０値≦５ｎＭを呈した。
【０４１０】
（医薬的使用および治療方法）
一般に、本発明の化合物を用いる方法は、それを必要とする被験体に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。先に議論したように、本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼの選択的阻害剤であり、それ自体ヒストンデアセチラーゼによって調節される障害の治療で有用である。例えば、本発明の化合物は癌の治療で有用であり得る。従って、なおもう１つの態様において、本発明の治療の方法により、腫瘍細胞を本明細書中に記載された本発明の化合物または組成物と接触させることによって腫瘍細胞は殺傷され、あるいはその成長が阻害される。
【０４１１】
かくして、本発明のもう１つの態様において、治療上有効量の本明細書中に記載された本発明の化合物をそれを必要とする被験体に投与することを含む癌の治療方法が提供される。ある具体例において、治療上有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にて投与することを含む癌の治療方法が提供される。本発明のある具体例において、本発明の化合物または薬学的組成物の「治療上有効量」は、腫瘍細胞の成長を殺傷し、または阻害するのに有効な量である。該化合物および組成物は、本発明の方法に従うと、腫瘍細胞を殺傷し、またはその成長を阻害するのに有効な量を用いて投与される。かくして、表現「腫瘍細胞を殺傷し、またはその成長を阻害するのに有効な量」とは、本明細書中で用いるように、腫瘍細胞を殺傷し、その成長を阻害するのに十分な量の剤をいう。必要な正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の抗癌剤、投与の態様などに依存して、被験体毎に変化し得る。
【０４１２】
ある具体例において、該方法は治療上有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体をそれを必要とする（限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた）被験体に投与することを含む。ある具体例において、本発明の化合物は（限定されるものではないが、膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病、リンパ腫、（限定されるものではないが、小細胞肺癌を含めた）肺癌、メラノーマおよび／または皮膚癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎臓癌、精巣癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、食道癌を含めた）癌の治療で有用である。
【０４１３】
ある具体例において、本発明の抗癌剤は、少数の名称を挙げれば、限定されるものではないが、乳癌、子宮頸癌、結腸および直腸癌、白血病、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、非−ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および胃癌を含めた癌および他の増殖性疾患の治療で有用である。ある具体例において、本発明の抗癌剤は白血病細胞およびメラノーマ細胞に対して活性であり、かくして、白血病（例えば、脊髄性、リンパ球性、骨髄性およびリンパ芽球性白血病）および悪性メラノーマの治療で有用である。なお他の具体例において、本発明の抗癌剤は固体腫瘍に対して活性である。
【０４１４】
ある具体例において、本発明の化合物は、血管形成およびステント留置術のような、外傷に従う血管の再狭窄の予防において用途を見出す。例えば、本発明の化合物は、特にバルーン拡張型ステントを含めた特に動脈または静脈ステントのための、チュービング、シャント、カテーテル、人工移植、ピン、ペースメーカーのような電気インプラントのような移植された医療デバイスのコーティングとして有用であると考えられる。ある具体例において、本発明の化合物は、移植可能な医療デバイスに結合させてよく、あるいは別法として、移植可能なデバイスの表面に受動的に吸着され得る。ある他の具体例において、本発明の化合物は、例えば、ステント、縫合、留置カテーテル、補綴などのような外科的または医学的デバイスまたはインプラント内に含まれるように処方でき、またはそれにより放出されるように適合させることができる。例えば、抗増殖および抗−炎症活性を有する薬物は、ステントコーティングとして評価され、再狭窄を予防するにおいて有望なものと示されている（例えば、その各々をここに引用してその全体を援用する、Ｐｒｅｓｂｉｔｅｒｏ  Ｐ．ら、“Ｄｒｕｇ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｄｏ  ｔｈｅｙ  ｍａｋｅ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ？”，  Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｃａｒｄｉｏａｎｇｉｏｌ，２００２，５０（５）：４３１−４４２；Ｒｕｙｇｒｏｋ  Ｐ．Ｎ．ら、“Ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ”，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２００３，３３（３）：１０３−１０９；および  Ｍａｒｘ  Ｓ．Ｏ．ら、“Ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  ｂｅｄｓｉｄｅ：ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｔｅｎｔ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ”，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４（８）：８５２−８５５参照）。従って、いずれかの特定の理論に拘束されるつもりはないが、出願人は、抗増殖効果を有する本発明の化合物はステントコーティングとして、および／またはステント薬物送達デバイスにおいて、とりわけ、再狭窄の予防、または再狭窄速度の低下のために用いることができると提唱する。適当なコーティングおよびコートされた移植可能なデバイスの一般的調製は米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；第５，３０４，１２１号に記載されている。該コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物のような生体適合性ポリマー材料である。該コーティングは、所望より、さらに、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはその組合せの適当なトップコートによって被覆して、組成物において制御された放出特徴を付与することができる。再狭窄を予防するためのステントコーティングおよび／またはステント薬物送達に関連する種々の組成物および方法は当該分野で知られている（例えば、その各々がここに引用してその全体が援用される、米国特許第６，５１７，８８９号；第６，２７３，９１３号；第６，２５８，１２１号；第６，２５１，１３６号；第６，２４８，１２７号；第６，２３１，６００号；第６，２０３，５５１号；第６，１５３，２５２号；第６，０７１，３０５号；第５，８９１，５０７号；第５，８７３，３１３号、および公開された米国特許出願番号：ＵＳ２００１／００２７３４０参照）。例えば、ステントをポリマー薬物溶液に浸漬させ、あるいはそのような溶液をステントにスプレイすることによってステントをポリマー薬物コンジュゲートでコーティングすることができる。ある具体例において、移植可能なデバイスのための適当な材料は生体適合性および非毒性材料を含み、ニッケルチタン合金、鋼のような金属、または生体適合性ポリマー、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体などから選択することができる。ある具体例において、本発明の化合物は、バルーン血管形成術後に動脈または静脈への挿入のためにステントにコーティングされる。
【０４１５】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物は、補綴、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルのような移植可能な医療デバイスをコーティングするために組成物に配合してもよい。従って、本発明は、もう１つの態様において、前記で一般的に記載した本発明の化合物および、本明細書中におけるクラスおよびサブクラスにおいては、コーティングおよび移植可能なデバイスをコーティングするのに適した担体を含む移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なおもう１つの態様において、本発明は、前記で一般的に記載した本発明の化合物および、本明細書中におけるクラスおよびサブクラスにおいては、該移植可能なデバイスをコーティングするのに適した担体を含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを含む。
【０４１６】
本発明の他の態様内において、通路が拡大するように、該通路にステントを挿入することを含み、該ステントは略管状構造を有し、該構造の表面は、本発明の化合物または組成物で被覆されており（またはそうでなければ、放出するように適合されている）ことを特徴とする、身体の通路の管腔を拡大する方法が提供される。ある具体例において、身体通路の管腔を拡大させて、胆嚢、胃腸、食道、気管／気管支、尿道および／血管の閉塞を排除する。
【０４１７】
ステントを用いて胆嚢、胃腸、食道、気管／気管支、尿道および／または血管の閉塞を排除する方法は当該分野で知られている。技量がある施術者は、どのようにしてこれらの方法を本発明を実施するにおいて適合させるかを知っているであろう。例えば、ガイダンスは、ここに引用して援用する米国特許公開番号：２００３／０００４２０９、段落［０１４６］〜［０１５５］に見出すことができる。
【０４１８】
本発明のもう１つの態様は、生物学的試料または患者における多薬物耐性細胞の成長を阻害する方法に関し、その方法は、患者に本発明の化合物または該化合物を含む組成物を投与し、またはそれらを該生物学的試料と接触させることを含む。
【０４１９】
加えて、本発明は本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物、その薬学的組成物を、あるいは１以上のさらなる治療剤と組合せてこれらのいずれかを用いて被験体を治療する方法を提供する。
【０４２０】
本発明のもう１つの態様は、患者において増殖障害に関連する病気または疾患の重症度を治療し、または低下させる方法に関し、該方法は式Ｉの化合物、または該化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０４２１】
該化合物および組成物は、本発明の方法に従うと、癌および／または細胞過剰増殖に関連する障害の治療で有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路を用いて投与できることが認識されよう。例えば、癌の治療のために本発明の化合物を用いる場合、表現「有効量」とは、本明細書中で用いるように、細胞増殖を阻害するのに有効な量の剤、あるいは癌の効果を低下させるのに十分な量をいう。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、該病気の重症度、特定の抗癌剤、その投与態様などに応じて、被験体毎に変化するであろう。
【０４２２】
本発明の化合物は、投与の容易性、および量の均一性のために好ましくは単位投与形態に処方される。表現「投与単位形態」とは、本明細書中で用いるように、治療すべき患者に適した治療剤の物理的に区別される単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことは理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物についての具体的治療上有効用量のレベルは、治療すべき障害および該障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路および使用する特定の化合物の排出速度；治療の持続；使用される特定の化合物と組み合わせた、またはそれと同時に用いる薬物；および医学分野で良く知られた同様な因子を含めた種々の因子に依存するであろう（例えば、ここに引用してその全体を援用する、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１参照）。
【０４２３】
本発明のもう１つの態様は、生物学的試料または患者においてヒストンデアセチラーゼ活性を阻害する方法に関し、その方法は、式Ｉの化合物、または該化合物を含む組成物を患者に投与し、またはそれを該生物学的試料と接触させることを含む。
【０４２４】
さらに、所望の用量中の適当な薬学的に受容可能な担体での処方の後、本発明の薬学的組成物は、治療すべき乾癬の重症度に応じて、ヒトおよび他動物の経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリームまたは点剤による）、口腔に、経口または鼻腔スプレイとして投与することができる。ある具体例において、本発明の化合物は１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ被験体体重の用量レベルで、１日につき１回以上投与して、所望の治療効果を得ることができる。また、０．００１ｍｇ／ｋｇよりも小さな、または５０ｍｇ／ｋｇを超える（例えば、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）用量で被験体に投与することができるのも認識されよう。ある具体例において、化合物は経口または非経口投与される。
【０４２５】
（アッセイ）
もう１つの態様において、本発明は、デアセチラーゼ活性の阻害剤を同定するための生化学アッセイを提供する。該アッセイは高スループット方式で行うことができる。例えば、該アッセイはマルチウエルプレート方式で行うことができる。アッセイを修飾して、特定のＨＤＡＣまたはＴＤＡＣの阻害剤についてスクリーニングすることができる。ある具体例において、アッセイを用いて、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、またはＨＤＡＣ１１の阻害剤を同定する。ある具体例において、ＨＤＡＣ６をアッセイで用いる。試験化合物を多数ＨＤＡＣに対してスクリーニングして、それらの選択性を決定することができる。標的基質を、試験化合物の存在下でデアセチラーゼ活性を持つＨＤＡＣまたは他の蛋白質と共にインキュベートする。ある具体例において、標的基質はアセチル化リジン残基を含む。基質の脱アセチル化はトリプシンまたはもう１つのプロテアーゼが基質を切断するのを可能とし、それにより、蛍光プローブを放出する。蛍光を連続的にモニターして、脱アセチル化活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＨＤＡＣまたは他の酵素は本発明のアッセイにおいて精製し、または粗製にて用いることができる。ある具体例において、該アッセイは無細胞のアッセイである。該アッセイは図２０で説明される。
【０４２６】
（治療キット）
他の具体例において、本発明は、本発明に従って該方法を便宜かつ効果的に行うためのキットに関する。一般に、該医薬パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物の１以上の成分を充填した１以上の容器を含む。そのようなキットは錠剤またはカプセルのような固体経口形態に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位量を含み、その意図した使用の順番の向きとされた用量を有するカードを含むことができる。所望であれば、例えば、数字、文字、または他のマークの形態で、あるいは用量を投与することができる治療スケジュールにおける日を指名するカレンダー、添付文書と共にメモリーエイドを供することができる。別法として、薬学的組成物の用量と同様な、またはそれから区別される形態いずれかのプラセボ用量、またはカルシウムダイエットサプリメントを含めて、用量を毎日摂取するキットを提供することができる。所望によりそのような容器と合わせるのは、医薬製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形態の通知であり得るが、その通知がヒト投与のための製造、使用または販売の当局による認可を反映するものである。
【０４２７】
（均等物）
以下の代表的な実施例は、本発明を説明するのを助ける意図であり、それらが本発明の範囲を限定する意図ではなく、または限定すると解釈されるべきではない。事実、本明細書中で示され、記載されたものに加え、本発明の種々の修飾およびその多くのさらなる具体例は、以下の実施例、および本明細書中で引用した科学および特許文献に対する言及を含めて、本処理の全内容から当業者に明らかとなろう。さらに、他のことが示されるのでなければ、本明細書中で引用した文献の各々の全内容は技術水準を示すのを助けるためにここに引用して援用すると認識されるべきである。以下の実施例は、種々の具体例およびその同等物において本発明の実施に適合させることができる重要なさらなる情報、例示およびガイダンスを含む。
【０４２８】
本発明のこれらおよび他の態様は、本発明のある特別な具体例を説明することを意図するが、特許請求の範囲によって定義されたその範囲を限定する意図ではない以下の実施例を考慮するとさらに認識されるであろう。
【実施例】
【０４２９】
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調整され、または用いられるプロセスのいくつかを説明する実施例によって更に理解することができる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではないと認識されるであろう。現在知られており、または更に開発される本発明の変形は、本明細書中で記載され、かつ特許請求される本発明の範囲内にあると考えられる。
【０４３０】
（実施例１：合成方法）
本明細書中で引用された種々の文献は、本明細書中で記載された本発明の化合物または関連中間体と同様な化合物の調製についての助けとなる背景情報、並びに注目され得るそのような化合物の処方、使用および投与についての情報を提供する。
【０４３１】
更に、実施者は、種々の例示的な化合物およびその中間体に関連する本書類に提供された具体的ガイダンスおよび例に向けられる。
【０４３２】
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物が調製され、または使用されるプロセスのいくつかを説明する例によって更に理解することができる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではないと認識されるであろう。現在知られた、または更に開発される本発明の変形は、本明細書中に記載され、かつ特許請求される本発明の範囲内にあると考えられる。
【０４３３】
本発明によると、いずれかの利用可能な技術を用いて、本発明の化合物、またはそれらを含む組成物を作成し、または調製することもできる。例えば、以下に詳細に議論するもののような、種々のコンビナトリアル技術、平行合成および／または固相合成方法を用いても良い。別法として、または加えて、本発明の化合物は、当該分野で知られた種々の液相合成方法のいずれかを用いて調整することができる。
【０４３４】
種々の本発明の化合物は本明細書中に記載された方法に従って合成することができるのは以下に記載するように認識されるであろう。これらの化合物を調整するのに用いられる出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ），Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のような商業的供給業者から入手可能であるか、あるいはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ｖｏｌｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，ｖｏｌｓ  １−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ  １９９０，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ．のような文献に記載された手法に従い、当業者によく知られた方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる説明であり、これらのスキームに対する種々の修飾をなすことができ、これは本開示に関連する分野における当業者に提案されるであろう。
【０４３５】
本発明の出発物質、中間体、および化合物は濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含めた慣用的な技術を用いて単離し、精製することができる。それらは物理的定数およびスペクトルデータを含めた慣用的な方法によって特徴づけることができる。
【０４３６】
（実施例２：生物学的アッセイ手法）
細胞培養およびトランスフェクション。ＴＡｇ−ジャーカット細胞を、組換え蛋白質の発現のために、５μｇのＦＬＡＧ−エピトープ標識したｐＢＪ５構築体でのエレクトロポレーションによってトランスフェクトされた。細胞をトランスフェクションから４８時間後に収穫した。
【０４３７】
ＨＤＡＣアッセイ。［３Ｈ］アセテートを取り込んだヒストンは、（Ｔｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３９５，９１７−９２１に記載された）ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーによってブチレート処理ＨｅＬａ細胞から単離した。免疫沈澱を１．４μｇ（１０，０００  ｄｐｍ）ヒストンと共に３７℃にて３時間インキュベートした。ＨＤＡＣ活性は、（Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７２，４０８−４１１に記載された）酢酸エチル−可溶性［３Ｈ］酢酸のシンチレーション計測によって決定した。最終アッセイ濃度が１％ＤＭＳＯとなるように、化合物をＤＭＳＯに加えた。ＩＣ５０はＰｒｉｓｍ  ３．０ソフトウェアを用いて計算した。曲線フィッティングは、プログラムのシグモイド用量反応パラメータを用いて拘束されずに行った。全てのデータ点は二連にて獲得し、ＩＣ５０は少なくとも２つの別々の実験の複合結果から計算された。
【０４３８】
（実施例３：イン・ビボ活性）
種々の方法を利用することができるが、本発明の化合物のイン・ビボ活性が決定される１つの例示的方法は、所望の腫瘍塊をマウスに皮下移植することによるものである。次いで、腫瘍塊が腫瘍塊の移植後のほぼ１００ｍｍ３に到達すると、薬物処理を開始する。次いで、前記にてより詳細に記載された適当な組成物を好ましくは生理食塩水中でマウスに投与し、また、好ましくは、５、１０および２５ｍｇ／ｋｇの用量にて１日１回投与されるが、他の用量を投与することもできるのは認識されるであろう。次いで、体重および腫瘍のサイズは毎日測定し、初期値に対するパーセントで表した比率の変化をプロットする。移植された腫瘍が潰瘍となる場合、体重の喪失は対照の体重喪失の２５〜３０％を越え、腫瘍重量は癌担持マウスの体重の１０％に到達し、あるいは癌担持マウスは死亡しつつあり、該動物を動物の福祉のためのガイドラインに従って犠牲にする。
【０４３９】
（実施例４：ヒストンデアセチラーゼの阻害による潜在的抗原虫化合物を同定するアッセイ）
米国特許第６，０６８，９８７号に詳細に記載されているように、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤は抗原虫剤としても有用であろう。そこに記載されているのは、ヒストンデアセチラーゼ活性および阻害についてのアッセイであり、種々の公知の原虫症を記載する。第６，０６８，９８７号の全内容をここに引用して援用する。
【図面の簡単な説明】
【０４４０】
【図１】図１は例示的なツバシン−ベースのビス−ヒドロキサム酸を示す。
【図２】図２は、他の例示的なビス−ヒドロキサム酸、ビス−桂皮ヒドロキサメートを示す。
【図３Ａ】図３は、例示的なＳＡＨＡ−ベースのビス−ヒドロキサム酸を示す。例示的な化合物には、エステル結合を含有するリンカーを持つＳＡＨＡ−ベースのビス−ヒドロキサム酸が含まれる。そのようなエステル含有リンカーはイン・ビボにて感受性エステラーゼ切断であり得る。
【図３Ｂ】図３は、例示的なＳＡＨＡ−ベースのビス−ヒドロキサム酸を示す。例示的な化合物には、エステル結合を含有するリンカーを持つＳＡＨＡ−ベースのビス−ヒドロキサム酸が含まれる。そのようなエステル含有リンカーはイン・ビボにて感受性エステラーゼ切断であり得る。
【図４Ａ】図４は、リンカー部位中のアシルヒドラゾンおよびアリール部分を持つ例示的なビス−ヒドロキサメートを示す。
【図４Ｂ】図４は、リンカー部位中のアシルヒドラゾンおよびアリール部分を持つ例示的なビス−ヒドロキサメートを示す。
【図４Ｃ】図４は、リンカー部位中のアシルヒドラゾンおよびアリール部分を持つ例示的なビス−ヒドロキサメートを示す。
【図５Ａ】図５は、リンカー部位中のアシルヒドラゾンを持つ例示的なビス−オルトアニリドを示す。
【図５Ｂ】図５は、リンカー部位中のアシルヒドラゾンを持つ例示的なビス−オルトアニリドを示す。
【図６Ａ】図６は、リンカー中のアシルヒドラゾン部位を持つ他の例示的ホモダイマーおよびヘテロダイマーＨＤＡＣ阻害剤を示す。
【図６Ｂ】図６は、リンカー中のアシルヒドラゾン部位を持つ他の例示的ホモダイマーおよびヘテロダイマーＨＤＡＣ阻害剤を示す。
【図６Ｃ】図６は、リンカー中のアシルヒドラゾン部位を持つ他の例示的ホモダイマーおよびヘテロダイマーＨＤＡＣ阻害剤を示す。
【図７】図７は、二官能性ＨＤＡＣ阻害剤を調製するのに有用な中間体（Ａ、Ｂ、およびＬ）の例示的合成を示す。
【図８】図８は、図７で示された中間体を用いる二官能性ヒドロキシメートの合成を示す。ダイマーは平行して調製しても良い。例えば、８０を超えるダイマーが、高スループット技術を用いて１日以内に合成されている。
【図９】図９は、二官能性ヒドロキサメートおよび３つのオルト−ヒドロキシアニリドの異なる活性および選択性を示すウエスタンブロットである。
【図１０Ａ】図１０は、種々の二官能性ＨＤＡＣ阻害剤の構造、および１３ｎＭにおけるＨＤＡＣおよびＴＤＡＣ（チューブリンデアセチラーゼ）のその阻害を示す。二官能性阻害剤の金属キレーティングエレメント（弾頭）は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２炭素ユニットと示されたように一緒に接合される。４’は図１０Ａに示されたようにトランス−二重結合を持つ４炭素ユニットリンカーを示す。図１０Ａは化合物の各組のナンバリングの各々を示す−金属キレーティングエレメントにおける５炭素を持つメタ−置換基についての１〜１１、金属キレーティングエレメントにおける５炭素を持つパラ−置換基についての１２〜２２、金属キレーティングエレメントにおける６炭素を持つメタ−置換基についての２３〜３３、および金属キレーティングエレメントにおける６炭素を持つパラ−置換基についての３４〜４４。図１０Ｂおよび図１０Ｃは、１３ｎＭにおけるこれらの化合物の生物学的活性（ＨＤＡＣおよびＴＤＡＣ阻害活性）を示す。
【図１０Ｂ】図１０は、種々の二官能性ＨＤＡＣ阻害剤の構造、および１３ｎＭにおけるＨＤＡＣおよびＴＤＡＣ（チューブリンデアセチラーゼ）のその阻害を示す。二官能性阻害剤の金属キレーティングエレメント（弾頭）は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２炭素ユニットと示されたように一緒に接合される。４’は図１０Ａに示されたようにトランス−二重結合を持つ４炭素ユニットリンカーを示す。図１０Ａは化合物の各組のナンバリングの各々を示す−金属キレーティングエレメントにおける５炭素を持つメタ−置換基についての１〜１１、金属キレーティングエレメントにおける５炭素を持つパラ−置換基についての１２〜２２、金属キレーティングエレメントにおける６炭素を持つメタ−置換基についての２３〜３３、および金属キレーティングエレメントにおける６炭素を持つパラ−置換基についての３４〜４４。図１０Ｂおよび図１０Ｃは、１３ｎＭにおけるこれらの化合物の生物学的活性（ＨＤＡＣおよびＴＤＡＣ阻害活性）を示す。
【図１０Ｃ】図１０は、種々の二官能性ＨＤＡＣ阻害剤の構造、および１３ｎＭにおけるＨＤＡＣおよびＴＤＡＣ（チューブリンデアセチラーゼ）のその阻害を示す。二官能性阻害剤の金属キレーティングエレメント（弾頭）は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２炭素ユニットと示されたように一緒に接合される。４’は図１０Ａに示されたようにトランス−二重結合を持つ４炭素ユニットリンカーを示す。図１０Ａは化合物の各組のナンバリングの各々を示す−金属キレーティングエレメントにおける５炭素を持つメタ−置換基についての１〜１１、金属キレーティングエレメントにおける５炭素を持つパラ−置換基についての１２〜２２、金属キレーティングエレメントにおける６炭素を持つメタ−置換基についての２３〜３３、および金属キレーティングエレメントにおける６炭素を持つパラ−置換基についての３４〜４４。図１０Ｂおよび図１０Ｃは、１３ｎＭにおけるこれらの化合物の生物学的活性（ＨＤＡＣおよびＴＤＡＣ阻害活性）を示す。
【図１１】図１１は、アシルヒドラゾン含有二官能性ヒドロキサメート１つのシリーズを用いるＨＤＡＣおよびＴＤＡＣ活性の阻害を示す。これらの化合物は、構造に示すように、リンカー中のパラ−置換フェニル環、および金属キレーティングエレメント中の６つの炭素を含む。ＨＤＡＣおよびＴＤＡＣ阻害は１２．５ｎＭ、１２５ｎＭ、および１１００ｎＭにおいて示される。これらの化合物は、公知のＨＤＡＣ阻害剤よりも良好な活性を持つ選択的ＨＤＡＣ阻害剤を表す。
【図１２】図１２は、ＨＤＡＣ  ｖｓ  ＴＤＡＣに対する種々の二官能性ヒドロキサメートの特異性を示すデータの表である。金属キレーティングユニット（弾頭）における炭素の数、メタｖ．パラ置換パターン、およびリンカーにおける炭素原子の数を表において各化合物について示す。
【図１３】図１３は、対照（ＷＴ−ＢＭ２）、二官能性ヒドロキサメート（ＷＴ−ＢＨ３７）、およびモノマーヒドロキサメート化合物（ＷＴ−ＭＨ２）の構造、およびＨＤＡＣおよびＴＤＡＣ阻害活性を示す。二官能性化合物はＨＤＡＣについて選択的であり、他方、モノマー化合物はそうではない。被験体はＨＤＡＣまたはＴＤＡＣ阻害活性を示さない。
【図１４Ａ】図１４は、阻害剤と共にＨＤＡＣ８共結晶構造の触媒部位を示す。示されるように、結晶構造中の活性部位はほぼ２２Å離れている。図１４Ｃに示されるように、二官能性の本発明の化合物の金属キレーティングエレメントはほぼ２８Å離れている。
【図１４Ｂ】図１４は、阻害剤と共にＨＤＡＣ８共結晶構造の触媒部位を示す。示されるように、結晶構造中の活性部位はほぼ２２Å離れている。図１４Ｃに示されるように、二官能性の本発明の化合物の金属キレーティングエレメントはほぼ２８Å離れている。
【図１４Ｃ】図１４は、阻害剤と共にＨＤＡＣ８共結晶構造の触媒部位を示す。示されるように、結晶構造中の活性部位はほぼ２２Å離れている。図１４Ｃに示されるように、二官能性の本発明の化合物の金属キレーティングエレメントはほぼ２８Å離れている。
【図１４Ｄ】図１４は、阻害剤と共にＨＤＡＣ８共結晶構造の触媒部位を示す。示されるように、結晶構造中の活性部位はほぼ２２Å離れている。図１４Ｃに示されるように、二官能性の本発明の化合物の金属キレーティングエレメントはほぼ２８Å離れている。
【図１５】図１５は、ＲＰＭＩ細胞傷害性アッセイにおける二官能性ヒドロキサメートでの細胞傷害性欠如を示す。
【図１６】図１６は、どのようにして、一旦ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）のような少量の細胞傷害性薬と組み合わされた二官能性ヒドロキサメートが細胞傷害性となるかを示す。
【図１７】図１７は、二官能性分子が、培養細胞においてＨＤＡＣ６機能（チューブリン脱アセチル化）に対して優れた選択的活性を呈することを示す。
【図１８】図１８は、二官能性ＨＤＡＣ６阻害剤の医療化学最適化を示す模式図である。また、ＨＤＡＣ６の高度に優れた選択的阻害剤の２つの構造を描く。
【図１９】図１９は、他の医薬剤と比較した、細胞におけるＨＤＡＣ６についての二官能性分子の増大した能力および相乗作用を示す。
【図２０】図２０は、ＨＤＡＣ６機能についての連続的フルオロメトリー生化学アッセイを示す。アッセイは、マイクロタイタープレート方式で行われる。標的基質の脱アセチル化の結果、トリプシンによる基質の切断がもたらされ、蛍光プローブが放出される。蛍光検出は連続的に測定され、酵素活性は直線範囲で計算される。
【図２１】図２１は、化合物の間の相乗作用を決定する方法を示す。ライブラリープレートは各化合物について確立され（化合物１、黄色）、示されたような希釈を表す。化合物１のライブラリープレートおよび化合物２のライブラリープレート（逆さ）のピン移動は、プレートマップを右側に確立する。各化合物の４つの複製が表され、全ての濃度の双方の化合物の十分な交差マトリックスを含む。このプラットフォームを迅速に用いて、多様な表現型（細胞死滅、生化学活性等）の生物学的活性を組立てることができる。次いで、新規な鋳型を用いてデータを処理し、メジアン効果の原理を用いて報告する。
【図２２】図２２は、ヒトデキサメタゾン−感受性多発性骨髄腫（ＭＭ．１Ｓ）細胞で細胞傷害性を誘導するにおけるＷＴ５４Ａおよびボルテゾミブの相乗作用を示す。メジアン効果原理を用いて計算されたＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙプロット。化合物の濃度はマイクロモラーでリストする。
【図２３】図２３は、アジド−アルキンＨｕｉｓｇｅｎシクロ付加反応を用いて形成されたトリアゾールリンカーを有する二官能性ＨＤＡＣ阻害剤の合成についての例示的模式図である。
【図２４】図２４は、図２３に示された化学によって調製された５つの例示的二官能性化合物を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
2009526864.tif 000283
2009526864.tif 000284
2009526864.tif 000285