(57)【要約】  式（Ｉ）のテトラヒドロインドール誘導体を開示する。これらの化合物は、γ−セクレターゼの活性を調整し、したがって、アルツハイマー病の治療または予防における使用を見出す。2009515864.tif 000054
2009515864.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009515864.tif 000053
［式中、Ｖは結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｘは、ＣＲ１ａまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾールを表し、
Ａｒは、炭素原子が６個までの炭化水素基および（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（式中、ｍは、０、１、または２であり、Ｚは、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＲ４を表す。）から独立に選択される３個までの置換基を場合により有するフェニルを表し、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ４ＣＯ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、分岐Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基、もしくは環原子（これらのうち２個まではＮ、Ｏ、およびＳから選択してよい。）が７個までの非芳香族環状基を表し、またはＸがＣＲ１ａの場合、Ｒ１およびＲ１ａは、２個までのＣ１−４アルキル基で場合により置換されている、５、６、もしくは７員の縮合シクロアルケン環を完成してよく、
Ｒ１ａは、ＨもしくはＣ１−４アルキルを表し、または上記のようにＲ１と組み合わさり、
ただし、ＸがＣＨの場合、Ｒ１はｔ−ブチルではなく、
各Ｒ２は独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、１０個までの炭素原子を含む炭化水素、ベンジルオキシＣ１−４アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−４アルキル（これらのいずれもハロゲンおよびＣＦ３から選択される３個までの置換基、またはＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択される１個の置換基を場合により有している。）であり、ここで「ヘテロシクリル」は、５または６個の原子（これらのうち１、２または３個はＮ、ＯおよびＳから選択される。）の芳香族環または非芳香族環を示し、
Ｒ４は、Ｈであり、またはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合により置換されている、炭素原子が７個までの炭化水素基を表し、または窒素原子に結合している２個のＲ４基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジンおよびピペラジンから選択される環（これらの環はいずれもＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択される置換基を場合により有する。）を完成してもよく、
Ｒ５は、Ｈ以外であるＲ４を表し、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニル、ベンジルもしくはヘテロアリールを表し、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ４、ＯＣＯＲ５およびＣ１−４アルキルから選択される３個までの置換基を場合により有する。］
の化合物または医薬として許容可能なこの塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ４ＣＯ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、分岐Ｃ１−６アルキルおよび環原子（これらのうち２個まではＮ、Ｏ、およびＳから選択されてよい。）が７個までの非芳香族環状基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＲ４ＣＯを表し、ＸがＣＲ１ａを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＲ１ａを表し、Ｒ１ａがＣ１−４アルキルを表し、Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮまたはＲ４ＣＯを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＣＨを表し、Ｒ１が、分岐Ｃ１−１０アルキルまたは環原子（これらのうち２個まではＮ、Ｏ、およびＳから選択されてよい。）が７個までの非芳香族環状基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＣＲ１ａを表し、Ｒ１およびＲ１ａが、２個までのＣ１−４アルキル基で場合により置換されている、５、６、または７員の縮合シクロアルケン環を完成させている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＶがＣＨ２を表し、ｐが０であり、Ｒ２基の両方がＨを表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが４−トリフルオロメチルフェニルを表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物、および医薬として許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療における使用のための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
脳におけるＡβの沈着を伴う疾患の治療または予防のための薬物を製造するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
脳におけるＡＰの沈着を伴う疾患の治療または予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、脳におけるＡＰの沈着を伴う疾患の治療または予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体の治療的処置において使用するための方法および物質に関連する。特に、アルツハイマー病など、脳におけるβ−アミロイドペプチドの沈着を伴う疾患を治療するための、またはこうした疾患に関連する認知症の発症を予防もしくは遅延するための物質を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も流行している形態である。この診断は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）により発行されているＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、４ｔｈ  ｅｄ．に記載されている。これは、臨床的には記憶および全般的な認知機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には患者の脳皮質領および脳連合野における細胞外タンパク性プラークの沈着を特徴とする神経変性障害である。これらのプラークは、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維凝集体を主に構成する。Ａβは、酵素β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼに関係する、別の細胞内のタンパク質分解現象を介して、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。γ−セクレターゼにより仲介されるタンパク質分解の部位の多様性により、Ａβが様々な鎖長、例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）およびＡβ（１−４２）になる。おそらくβ−セクレターゼにより仲介されるタンパク質分解の部位における多様性の結果である、Ａβ（４−４２）などのＮ末端切断も脳において認められる。便宜上、本明細書で使用される「Ａβ（１−４０）」および「Ａβ（１−４２）」などの表現には、こうしたＮ末端切断変異体が含まれる。細胞外媒体への分泌後、Ａβは、初期においては可溶性である凝集体を形成し、この凝集体はＡＤにおける主要な神経毒性作用物質であると広く考えられており（Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ、ＰＮＡＳ、１００（２００３）、１０４１７−２２参照）、最終的にＡＤの病理学的特徴である不溶性沈着物および高密度の神経突起プラークとなる。
【０００３】
脳におけるＡβの沈着を伴う他の認知障害の状態として、脳アミロイド血管症、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症候群が挙げられる。
【０００４】
プラーク形成の過程における各種介入が、ＡＤに対する治療的処置として提案されている（例えば、Ｈａｒｄｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｋｏｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７（２００２）、３５３−６参照）。提案されている１つのこうした治療方法は、例えばβ−またはγ−セクレターゼの阻害によって、Ａβの産生をブロックするまたは減少させる方法である。グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、特にＧＳＫ−３αの阻害により、Ａβの産生を遮断することができることも報告された（Ｐｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ、４２３（２００３）、４３５−９参照）。提案されている他の治療方法として、Ａβの凝集を遮断する化合物の投与、およびＡβに選択的に結合する抗体の投与が挙げられる。
【０００５】
しかし、最近の報告（Ｐｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｅｒｓ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、５７５．１（２００６）、５−１０）により、ＡβがＡＤにおけるこの役割から独立した重要な生理的作用を及ぼす可能性があることが示唆されており、Ａβの産生を遮断することにより、望ましくない副作用を起こす恐れのあることが暗に示される。さらに、γ−セクレターゼは、ＡＰＰ（例えばノッチ）の他にいくつかの異なる基質に作用することが知られており、これを阻害することにより、望まれない副作用を起こす恐れもある。したがって、Ａβの産生を完全に抑制することなく、γ−セクレターゼの作用を阻害することのないＡＤ治療法に関心が持たれる。
【０００６】
提案されたこうした治療の一つとして、γ−セクレターゼ作用を調整してＡβ（１−４２）の産生を選択的に減少させることがが挙げられる。この結果、より短鎖であるＡβのアイソフォームが優先的に分泌され、これは自己凝集およびプラーク形成する傾向が減少しているために脳からより容易に除去され、および／または神経毒性が低くなると考えられている。この効果を示す化合物として、ある種の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびこれらの類似物が挙げられる（ＷＯ０１／７８７２１およびＵＳ２００２／０１２８３１９、ならびにＷｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ、４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、８３（２００２）１００９−１２；Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８（２００３）１８６４４−７０参照）。ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を調整する化合物も、Ａβ（１−４２）を低下させる効果を有していると報告されている（ＷＯ０２／１００８３６）。酸化窒素を放出できるＮＳＡＩＤ誘導体が、動物モデルにおいて、向上した抗神経炎症作用を示し、および／または脳内のＡβ沈着を減少することが報告されている（ＷＯ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２（２００２）、２２６−５４）。ＵＳ２００２／００１５９４１では、容量性カルシウム流入の活性を増強する作用物質が、Ａβ（１−４２）を低下させることができることが教示されている。
【０００７】
ＷＯ２００５／０５４１９３およびＷＯ２００５／０１３９８５では、Ａβ（１−４２）を選択的に減少させる化合物のさらなる種類が開示されている。
【発明の開示】
【０００８】
特定のテトラヒドロインドールアルカン酸および関連化合物が、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害するという望ましい特性を有していることが今や見出された。
【０００９】
本発明によれば、式Ｉ
【００１０】
【化２】
2009515864.tif 000003
［式中、Ｖは結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｘは、ＣＲ１ａまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾールを表し、
Ａｒは、炭素原子が６個までの炭化水素基および（ＣＨ２）ｍ−Ｚ（式中、ｍは、０、１、または２であり、Ｚは、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＲ４を表す。）から独立に選択される３個までの置換基を場合により有するフェニルを表し、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ４ＣＯ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、分岐Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基、もしくは環原子（これらのうち２個まではＮ、Ｏ、およびＳから選択してよい。）が７個までの非芳香族環状基を表し、またはＸがＣＲ１ａの場合、Ｒ１およびＲ１ａは、２個までのＣ１−４アルキル基で場合により置換されている、５、６、もしくは７員の縮合シクロアルケン環を完成してよく、
Ｒ１ａは、ＨもしくはＣ１−４アルキルを表し、または上記のようにＲ１と組み合わさり、
ただし、ＸがＣＨの場合、Ｒ１はｔ−ブチルではなく、
各Ｒ２は独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、１０個までの炭素原子を含む炭化水素、ベンジルオキシＣ１−４アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−４アルキル（これらのいずれもハロゲンおよびＣＦ３から選択される３個までの置換基、またはＣ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択される１個の置換基を場合により有している。）であり、ここで「ヘテロシクリル」は、５または６個の原子（これらのうち１、２または３個はＮ、ＯおよびＳから選択される。）の芳香族環または非芳香族環を示し、
Ｒ４は、Ｈであり、またはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＣ１−４アルコキシカルボニルで場合により置換されている、炭素原子が７個までの炭化水素基を表し、または窒素原子に結合している２個のＲ４基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジンおよびピペラジンから選択される環（これらの環はいずれもＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択される置換基を場合により有する。）を完成してもよく、
Ｒ５は、Ｈ以外であるＲ４を表し、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはフェニル、ベンジルもしくはヘテロアリールを表し、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＲ４、ＯＣＯＲ５およびＣ１−４アルキルから選択される３個までの置換基を場合により有する。］
の化合物または医薬として許容可能なこの塩もしく水和物が提供される。
【００１１】
式Ｉまたはこの置換基において可変因子が１回より多く起こる場合、この可変因子の個々の発生は、別段の指定がない限り互いに独立している。
【００１２】
本明細書において使用する場合、「炭化水素基」という表現は、炭素原子および水素原子から単独でなる基を示す。こうした基は、炭素原子の指定された最大数と一致する、単独または組合せの、線状、分岐または環状の構造を含み、炭素原子の指定された最大数であれば、別段指定がない限り、芳香族を含め、飽和であってもまたは不飽和であってもよい。
【００１３】
本明細書で使用する場合、ｘが１より大きい整数である「Ｃ１−ｘアルキル」という表現は、構成物質である炭素原子の数が１からｘの範囲である、直鎖および分岐のアルキル基を示す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ２−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈されるものとする。こうした基における炭素原子数は、６以下であるのが最適である。
【００１４】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００１５】
医療における使用に関し、式Ｉの化合物は、医薬として許容可能な塩の形態であってよい。しかし、他の塩も、式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこれらの塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の医薬として許容可能である適当な塩として、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬として許容可能な酸の溶液と混合することにより形成し得る酸付加塩が挙げられる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、医薬として許容可能な塩は、前記酸性部分を適当な塩基で中和することにより形成されてもよい。こうして形成される医薬として許容可能な塩の例として、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに（ピリジニウム塩を含む）アミン塩および四級アンモニウム塩など、適当な有機塩基で形成される塩が挙げられる。
【００１６】
本発明による化合物が、少なくとも１つの不斉中心を有する場合、これらはエナンチオマーとして適宜存在することがある。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらはジアステレオマーとして付加的に存在することがある。任意の割合におけるこうした異性体およびこれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきであろう。
【００１７】
式Ｉにおいて、Ｖは結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表す。特定の実施形態において、ＶはＣＨ２を表す。
【００１８】
一実施形態において、ＸはＮを表す。別の実施形態において、Ｘは、ＣＲ１ａを表す。
【００１９】
Ｒ３は、Ｈ、または炭素原子が１０個までの炭化水素基、ベンジルオキシＣ１−４アルキル、もしくはヘテロシクリルＣ１−４アルキル（これらのいずれも上記で定義したように、場合により置換されている。）を表す。Ｒ３で表される炭化水素基の例として、アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチルおよび３，３−ジメチルブチルなどのＣ１−６アルキル）；（メトキシメチル、メチルチオメチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルなどの）置換アルキル；アルケニル（特に、アリルおよび３−メチルブト−３−エニルなどのＣ２−６アルケニル）；シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル）；（シクロプロピルメチルなどの）シクロアルキルアルキル；（フェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニルなどの）アリール；および（ベンジル、２−フェニルエチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルなどの）アリールアルキルが挙げられる。Ｒ３で表されるベンジルオキシＣ１−４アルキル基の例として、２−（ベンジルオキシエチル）が挙げられる。Ｒ３がヘテロシクリルＣ１−４アルキルを表す場合、複素環基は５員または６員であってよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個まで（通常、ヘテロ原子が２個まで）のヘテロ原子を含む。前記複素環基は、（ピリジン、チオフェンまたはフランなどの）芳香族であってよくまたは（モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピロリジンなどの）非芳香族であってよい。Ｒ３で表されるヘテロシクリルＣ１−４アルキル基の例として、２−（モルホリン−４−イル）エチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチルおよび２−（４−ピリジル）エチルが挙げられる。
【００２０】
Ｙは、ＣＯ２Ｈまたはテトラゾール（特に１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）を表すが、好ましくはＣＯ２Ｈを表す。
【００２１】
Ａｒは、上記で定義したように、場合により置換されているフェニルを表す。Ａｒで表されるフェニル基は、上記で定義したように、３個までの置換基を場合により有している。前記置換基が、（ＣＨ２）ｍ−Ｚで表される基を含む場合、ｍは０または１であるのが好ましく、最も通常なのは０である。Ａｒが、モノ置換フェニルを表す場合、置換基は４位を占有するのが適切である。適当な置換基の例として、ハロゲン（特に、ＣｌおよびＦ）、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅおよび（メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルなどの）Ｃ１−４アルキルが挙げられる。好ましい置換基として、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＯＭｅが挙げられる。
【００２２】
Ａｒで表される基の具体例として、フェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−アジドフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニルおよび４−ヨードフェニルが挙げられ、これらのうち４−トリフルオロメチルフェニルが特に好ましい。
【００２３】
一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒ４ＣＯ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、分岐Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基および環原子が７個まで（このうち２個までがＮ、ＯおよびＳから選択されてよい。）の非芳香族環状基から選択される。この実施形態のサブセットにおいて、Ｒ１は、ハロゲン（特に、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＣＮ、Ｒ４ＣＯ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、分岐Ｃ１−１０アルキル基（特に、分岐Ｃ１−６アルキル基）および環原子が７個まで（これらのうち２個までがＮ、ＯおよびＳから選択されてよい。）の非芳香族環状基から選択される。
【００２４】
ＸがＮである場合、通常、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮおよびＲ４ＣＯを表さない。
【００２５】
Ｒ１がＲ４ＣＯを表す場合、通常、Ｒ４は、フェニルまたはメチルもしくはエチルなどのＣ１−４アルキルであり、特定の実施形態において、Ｒ１はベンゾイルである。Ｒ１で表される分岐アルキル基の例として、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびネオペンチルが挙げられる。Ｒ１で表される環状基は、（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの）炭素環または（テトラヒドロピラニルなどの）複素環であってよい。特定の実施形態において、環状基は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラン−４−イルから選択される。
【００２６】
Ｒ１がＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２を表す場合、Ｒ４基は、上記で定義したように環を完成するのが非常に適当である。Ｎ（Ｒ４）２で表される環の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４−メチルピペラジニル、４−フェニルピペラジニルおよび４−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ１はモルホリン−４−イルメチルを表す。あるいは、１個のＲ４基がＨまたはＣ１−４アルキルを表すのが非常に適当であり、この他は上記で定義したように、場合により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルなど、炭素原子が７個までの炭化水素基を表す。したがって、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２で表される基の例として、アニリノメチル、ベンジルアミノメチルおよびシクロヘキシルアミノメチルが挙げられる。
【００２７】
別の実施形態において、ＸはＣＲ１ａであり、Ｒ１およびＲ１ａは、２個までのＣ１−４アルキル基で場合により置換されている、５、６、または７員の縮合シクロアルケン環を完成する。例えば、Ｒ１およびＲ１ａは、縮合シクロヘキセン環を完成してよく、したがって、式Ｉの化合物は、オクタヒドロカルバゾール誘導体である。特定の実施形態において、縮合シクロアルケン環は置換されていない。別の特定の実施形態において、縮合シクロアルケン環は、２個までのＣ１−４アルキル基、例えばメチル基で置換されている。
【００２８】
存在する場合、Ｒ１ａは、ＨもしくはＣ１−４アルキルを表すまたは上記のようにＲ１と組み合わさる。適当なアルキル基として、メチル、エチルおよびイソプロピル、特にメチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ１ａはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮまたはＲ４ＣＯを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１ａはＨを表し、Ｒ１は、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルではないという条件で、上記したように、ＣＦ３、分岐のアルキル基または炭素環基もしくは複素環基を表す。
【００２９】
各Ｒ２は独立に、ＨまたはメチルもしくはエチルなどのＣ１−４アルキルである。好ましくは、１個のＲ２がＨであり、他方が、Ｈまたはメチルである。最も好ましくは、両方のＲ２基がＨである。
【００３０】
存在する場合、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチルなどの線状もしくは分岐のＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル）、ビニルもしくはアリルなどのＣ２−６アルケニル、または上記で定義したように、場合により置換されているフェニル、ヘテロアリールもしくはベンジルを表す。好ましい置換基として、ハロゲン（特に、ＣｌまたはＦ）、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３および（メチルなどの）Ｃ１−４アルキルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、特に３−ピリジルである。Ｒ６で表される基の例として、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、３−ピリジル、フェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルおよび２，５−ジメチルフェニルが挙げられる。好ましい例として、４−フルオロフェニルが挙げられる。Ｒ６基は、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｙ部分を有する炭素原子、およびＶ中に含まれる任意の炭素原子を含め、該環の可能な任意の位置に結合してよい。２個のＲ６基が存在する場合、これらは同じであっても異なっていてもよく、同じであるまたは異なる環の位置に結合してよい。ｐが２の場合、好ましくは、Ｒ６基の１個以下が、場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリールまたはベンジルである。特定の実施形態において、ｐはゼロである。
【００３１】
式Ｉの化合物のサブセットは、式ＩＩ
【００３２】
【化３】
2009515864.tif 000004
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ３は、上記と同じである定義および好ましいアイデンティティーを有する。）
により定義される。
【００３３】
式ＩＩによる化合物のサブセットは、Ｒ１がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３ＣＯ、ＰｈＣＯまたはＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２であり、Ｒ１ａがＣ１−４アルキルである化合物からなる。
【００３４】
式ＩＩの化合物の別のサブセットは、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１が、ＣＦ３、分岐Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル基であるまたはＲ１がｔｅｒｔ−ブチルではないという条件で、テトラヒドロピラン−４−イルである化合物からなる。
【００３５】
式ＩＩのこれらサブセットの両方において、Ａｒは、４−トリフルオロメチルフェニルであるのが非常に適当である。
【００３６】
式Ｉの化合物の第２のサブセットは、式ＩＩＩ
【００３７】
【化４】
2009515864.tif 000005
（式中、ｎは、０、１または２であり、Ｒ７はＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、ＡｒおよびＲ３は、上記と同じである定義および好ましいアイデンティティーを有する。）
により定義される。式ＩＩＩにおいて、Ａｒは、好ましくは４−トリフルオロメチルフェニルを表す。
【００３８】
式Ｉの化合物の第３のサブセットは、式ＩＶ
【００３９】
【化５】
2009515864.tif 000006
（式中、Ｒ１１は、ＣＦ３、分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはテトラヒドロピラン−４−イルを表し、ＡｒおよびＲ３は、上記と同じである定義および好ましいアイデンティティーを有する。）
により定義される。
【００４０】
式ＩＶにおいて、Ａｒは、４−トリフルオロメチルフェニルであるのが非常に適当である。
【００４１】
式ＩＶの１つのサブセットにおいて、Ｒ１１はｔ−ブチルである。別のサブセットにおいて、Ｒ１１は、ｔ−ブチル以外である分岐Ｃ１−６アルキルである。第３のサブセットにおいて、Ｒ１１はＣ３−７シクロアルキルである。
【００４２】
Ｒ１が、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ｒ１ａがＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物は、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害するという特性を有するさらなる化合物、例えば、ＷＯ２００５／１０８３６２に開示されている種類の化合物の合成のための出発原料として、特別な有用性を有する。したがって、本発明のさらなる態様によれば、式Ｖ
【００４３】
【化６】
2009515864.tif 000007
の化合物を調製する方法であって、式ＶＩ
【００４４】
【化７】
2009515864.tif 000008
［式中、
Ａｒ’は、環原子が１０個まで（これらのうち３個までは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。）のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールの環構造を表し、この環はいずれも、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される３個までの置換基を場合により有しており、
Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
各Ｒは、ＨもしくはＣ１−４アルキルを表しまたは２個のＲ基が、環状ボロン酸エステルを一緒になって完成し、
Ｒ１ｂはＣ１−４アルキルを表し、
ＡｒおよびＲ３は、上記と同じである定義または好ましいアイデンティティーを有する。］
の化合物とボロン酸誘導体Ａｒ’−Ｂ（ＯＲ）２との反応を含む方法が提供される。
【００４５】
反応は鈴木反応の一例であり、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）などのＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下、（炭酸ナトリウムなどの）塩基の存在下、含水ジオキサンなどの有機物水溶液中で、高温（例えば、１００℃、またはマイクロ波加熱で約１７０℃）により実行され得る。式ＶＩにおけるカルボン酸は、反応の前に（例えば、メチルまたはエチルエステルとして）保護し、引き続き（例えば、アルカリ加水分解により）再生するのが非常に適当である。
【００４６】
Ｈａｌは、好ましくはＢｒまたはＩを表す。
【００４７】
Ａｒ’で表されるヘテロアリール基は、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、キノリンおよびイソキノリンなど、単環式または二環式であってよい。
【００４８】
Ａｒ’が、１つまたは複数の置換基を有する場合、前記置換基（複数も）は、ハロゲン（特に、ＣｌまたはＦ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮおよびＣ１−４アルキル（特に、メチル）から通常選択される。
【００４９】
上記方法により得られる、式Ｖによる特定の化合物は、これ自体新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。具体的には、この態様において本発明は、式Ｖの化合物または医薬として許容可能なこの塩を提供し、ここで、
Ａｒは４−トリフルオロメチルフェニルを表し、Ｒ３は３−メチルブチルを表し、Ｒ１ｂはイソプロピルを表し、Ａｒ’は４−ピリジルを表し、または
Ａｒは４−トリフルオロメチルフェニルを表し、Ｒ３は３−メチルブチルを表し、Ｒ１ｂはメチルを表し、Ａｒ’は、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、５−インドリル、６−キノリル、７−チオフェニル、５−ピリミジニルもしくは４−ピラゾリルを表す。
【００５０】
式Ｖによるこれらおよび他の化合物は、本明細書に記載した式Ｉの化合物と同様に、同じ治療目的のために使用してよい。
【００５１】
式Ｉによる化合物の具体例を、本明細書に添付の実施例において提供する。
【００５２】
ＸがＣＨを表し、Ｒ１が、ＣＦ３、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを表す式Ｉの化合物は、イミン（１）とニトロオレフィン（２）
【００５３】
【化８】
2009515864.tif 000009
（式中、Ｖ、Ａｒ、Ｙ、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ１は、上記と同じ意味を有する。）
との反応により得ることができる。反応は、トルエン溶液中で、例えば、還流で、またはマイクロ波装置内で加熱することにより行われる。
【００５４】
式（１）のイミンは、アミン（３）と式（４）のシクロヘキサノン
【００５５】
【化９】
2009515864.tif 000010
（式中、Ｖ、Ａｒ、Ｒ３、Ｙ、ｐ、Ｒ２およびＲ６は、上記と同じ意味を有する。）
との反応により、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成するのが好都合である。反応は、トルエン中、水を共沸除去して行うことができる。
【００５６】
アミン（３）は、ケトンＡｒ−ＣＯ−Ｒ３をヒドロキシルアミンで処理し、得られたオキシムをラネーニッケル上で水素化することにより得ることができる。別法として、ケトンＡｒ−ＣＯ−Ｒ３を、α−メチルベンジルアミンと縮合させ、得られたイミンを（ＮａＢＨ４を使用して）還元してビス（ベンジルアミン）ＡｒＣＨ（Ｒ３）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈを生成することができ、これから、Ｐｄ／Ｃ上で水素化することにより所望のアミン（３）が得られる。キラルのα−メチルベンジルアミンの使用により、アミン（３）を単一エナンチオマーとして単離することが促進され、式Ｉにおけるキラル中心の１つで立体化学を制御することが可能になる。
【００５７】
ＸがＣＲ１ａを表し、Ｒ１が、ＣＦ３、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである式Ｉの化合物は、アミン（３）と１，４−ジカルボニル化合物（５）
【００５８】
【化１０】
2009515864.tif 000011
との反応により得ることができる。
【００５９】
反応は、トルエン溶液中で、酸触媒（例えば、酢酸）の存在下、水を共沸除去して行われる。別法として、反応を、ジクロロメタン中、トリエチルアミンおよびＴｉＣｌ４の存在下、−７８℃で行うこともできる。
【００６０】
化合物（５）は、エナミン（６）
【００６１】
【化１１】
2009515864.tif 000012
とハロ−ケトンＲ１ａ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ１）−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、塩化物または臭化物である。）との反応により入手できる。反応は、ＤＭＦ中、周囲温度で行われ、Ｒ１がＨまたはアルキルの場合、特に適当である。
【００６２】
エナミン（６）は、酢酸などの酸触媒を使用し、水を共沸除去し、トルエン溶液中でピロリジンとともに還流することにより、ケトン（４）から形成される。
【００６３】
ジカルボニル化合物（５）への好ましい経路には、オレフィン（７）
【００６４】
【化１２】
2009515864.tif 000013
（式中、Ｖ、Ｙ、ｐ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ６は、上記と同じ意味を有する。）
の酸化的開裂が含まれる。開裂は、メタノール／ジクロロメタン中でのオゾン分解により、または別法として、ＲｕＣｌ３およびＮａＩＯ４で処理することにより達成することができる。オゾン分解は、Ｒ１ａがＨである場合が好ましい。
【００６５】
オレフィン（７）は、ケトン（４）をトリエチルオルトギ酸で処理し、得られたジエチルケタールをアリルアルコール（８）
【００６６】
【化１３】
2009515864.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ１ａは、上記と同じ意味を有する。）
と反応させることにより得ることができる。反応は、プロピオン酸の存在下、約１２５℃で行うことができる。初期生成物はエノールエーテルであり、クライゼン転位を経て、オレフィン（７）を得る。
【００６７】
ＸがＮである式Ｉの化合物は、ジケトン（９）とヒドラジン（１０）
【００６８】
【化１４】
2009515864.tif 000015
との反応により得ることができる。
【００６９】
反応は、還流エタノール中で行われる。ジケトン（９）は、エナミン（６）とＲ１−ＣＯＣｌとの反応により入手できる。ヒドラジン（１０）は、イソプロパノール中、７０℃で、Ａｒ−ＣＨ（Ｒ３）−Ｂｒとヒドラジン水和物との反応により入手できる（ＥＰ０２３４７０８も参照）。
【００７０】
式ＩＶの化合物への好ましい経路には、テトラヒドロインダゾール（１１）をＡｒ−ＣＨ（Ｒ３）−ＨａｌでＮ−アルキル化し、続いてアリル基を対応するカルボン酸に酸化することが含まれる。
【００７１】
【化１５】
2009515864.tif 000016
（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ１１、Ｒ３およびＡｒは、上記と同じ意味を有する。）。アルキル化は、周囲温度でＤＭＦ中、水素化ナトリウムの存在下で行われる。酸化は、過剰の過ヨウ素酸ナトリウムを使用し、触媒としてＲｕＣｌ３水和物の存在下、ＣＣｌ４／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物中で行うことができる。化合物（１１）は、ジケトン（１２）をヒドラジンで（例えば、エタノール中、周囲温度で）処理することにより得られる。ジケトン（１２）は、２−アリルシクロヘキサノンとＲ１１ＣＯ−Ｂｔ（式中、Ｂｔは、ベンゾトリアゾール−１−イルを示す。）との反応により得られる。反応は、−７０℃から周囲温度で、ＴＨＦ中、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基の存在下で行われる。
【００７２】
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、またはＲ４ＣＯである式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨである対応する化合物と、Ｎ−ハロコハク酸イミド、イソシアン酸クロロスルホニルまたはＲ４ＣＯＣｌとを、それぞれ反応させることにより得ることができる。Ｎ−ブロモ−またはＮ−クロロコハク酸イミドとの反応は、ＴＨＦ中、−７８℃で、Ｎ−ヨードコハク酸イミドとの反応は、ＴＨＦ中、−２０℃で行うことができる。イソシアン酸クロロスルホニルとの反応は、ＤＭＦ／アセトニトリル混合物中、−７８℃で行うことができ、Ｒ４ＣＯＣｌとの反応は、ジクロロメタン中、ＡｌＣｌ３の存在下、周囲温度で行うことができる。Ｒ１がＨである式Ｉの化合物は、Ｒ１が、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである上記の経路と類似の経路により得られる。
【００７３】
Ｒ１がＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２である式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨである対応する化合物を、トルエン中約７０℃で、ＰＯＣｌ３およびＤＭＦにより処理し、得られるアルデヒドと、（Ｒ４）２ＮＨ２およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムとを、例えば、クロロホルム中、室温で反応させることにより得ることができる。
【００７４】
上記の全化学プロセス中、Ｙで表されるカルボン酸基は、メチルエステルまたはエチルエステルとして保護し、遊離酸を、最終ステップにおいて、例えば、ＬｉＯＨのＴＨＦ溶液またはジオキサン溶液を使用し、加水分解により再生するのが好ましい。
【００７５】
これらが市販で入手できない場合、上記概説のスキームにおいて使用される出発原料を、公開されている経路、またはこれらの単純な適応により得てもよい。本明細書の実施例の項において、適当な方法を記載する。
【００７６】
式Ｉの化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有しているので、エナンチオマーの形態で適宜存在する。所望であれば、個々のエナンチオマーを、従来の方法により純粋な形態に単離してもよい。例えば、ラセミ混合物を、調製用キラルＨＰＬＣにより、または光学的に純粋なアミンでの処理により、構成成分のエナンチオマーに分解して、分別結晶により分離可能なジアステレオマー塩対を形成し、これから光学的に純粋な酸を再生してもよい。同様に、ラセミ酸を光学的に純粋なアルコールまたはアミンと反応させて、ジアステレオマーのエステルまたはアミドの対を形成し、これをクロマトグラフィーまたは分別結晶により分解し、加水分解して鏡像異性的に純粋な酸を生成しもよい。これらの分解能技術を式Ｉの化合物の合成前駆体上で実施し、得られる光学的に純粋な中間物質を、式Ｉの化合物を光学的に純粋な形態に調製するのに使用しても同様によい。
【００７７】
本発明は、式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩、および医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００７８】
これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸の投与または吸入もしくは吹入による投与のための、錠剤、丸薬、カプセル、散剤、顆粒、滅菌した非経口の溶液もしくは懸濁液、計量型のエアゾールもしくは液体のスプレー剤、点滴剤、アンプル、経皮のパッチ、自動注入装置または坐剤などの単位剤形であるのが好ましい。通常、医薬品担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよび第二リン酸カルシウムなどの従来の錠剤化成分、またはソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなどのガム、分散剤、懸濁剤もしくは界面活性剤ならびに他の医薬希釈剤（例えば水）と、主な活性成分を混合して、本発明の化合物または医薬として許容可能なこの塩を含む均一の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、錠剤、丸薬、およびカプセルなど、同様に有効である単位剤形に組成物を容易に細分できるように、活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。この予備処方組成物を、次いで、本発明の活性成分が０．１から約５００ｍｇ含有する上記種類の単位剤形に細分する。通常の単位剤形は、活性成分を１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ含む。組成物の錠剤または丸薬を被覆、でなければ混合して、持続性作用の利点が得られる剤形をもたらすことができる。例えば、錠剤または丸薬を、内部投薬および外部投薬の成分で構成し、後者を前者の上の外被の形態にすることもできる。２つの成分は、胃における崩解を阻止して内部の成分をそのまま十二指腸に通過させるか、または徐放を遅延させる役目をする腸溶性層によって、分離することができる。多数のポリマー酸、ならびにセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートなどの材料とポリマー酸との混合物を含む材料などの種々の材料が、こうした腸溶性層またはコーティングのために使用できる。
【００７９】
本発明における有用な組成物を、経口または注入による投与のために混和することができる液状形態として、水溶液、液体またはゲル充てんカプセル、適当に香味付けされたシロップ、水性または油性の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、やし油または落花生油などの食用油で香味付けした乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の医薬品賦形剤が挙げられる。水性懸濁液用の適当な分散剤または懸濁剤として、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然のガムが挙げられる。
【００８０】
本発明は、治療における使用、特に脳におけるＡβの沈着を伴う疾患の治療または予防における使用のための、式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩も提供する。
【００８１】
本発明は、脳におけるＡβ沈着を伴う疾患の治療または予防用薬物の製造のための、式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩の使用をさらに提供する。
【００８２】
脳におけるＡβの沈着を伴う疾患は、通常、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤである。
【００８３】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病に関連する認知症、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群の治療、予防または発症を遅延させるための薬物の製造において、上記で定義した式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩の使用を提供する。
【００８４】
本発明は、脳におけるＡβの沈着を伴う疾患の治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に、上記で定義した式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、アルツハイマー病に関連する認知症、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群の治療、予防または発症を遅延する方法であって、これを必要とする患者に、式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
式Ｉの化合物は、Ａβ（１−４０）などの、より短鎖のアイソフォームの産生を有意に低下させることなく、Ａβの（１−４２）アイソフォームの産生を選択的に減少させるために、γ−セクレターゼの作用を調整する。この結果、自己凝集および不溶性沈着物形成の傾向が少なくなり、脳から除去するのがより簡単になり、および／または神経毒性が少なくなるＡβの分泌が得られる。したがって、本発明のさらなる態様では、脳におけるＡβの貯留を遅らせ、停止しまたは予防するための方法であって、これを必要とする対象者に、上記で定義した式Ｉの化合物または医薬として許容可能なこの塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼの活性を抑制するのとは反対に調整するため、副作用、例えば、γ−セクレターゼにより同様に制御される他の情報伝達経路（例えば、ノッチ）の破壊から起こると思われる副作用の危険が減少するとともに、上記の治療的利益が得られると考えられる。
【００８８】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多重梗塞性認知症、ボクサー認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤを患っている患者に投与される。
【００８９】
本発明の代替実施形態において、式Ｉの化合物は、軽度認知障害または加齢性認知衰退を患っている患者に投与される。こうした治療の好ましい成果は、ＡＤの予防または発症の遅延である。加齢性認知衰退および軽度認知障害（ＭＣＩ）は、記憶障害はあるが認知症に対する他の診断基準がない状態のことである（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒｔｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６３（２００１）、７０３−１３）。（「Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ、１９９２、６４−５も参照）。本明細書で使用する場合、「加齢性認知衰退」は、記憶および学習；注意および集中；思考；言語；ならびに視空間機能のうち少なくとも１つにおいて少なくとも６カ月の間衰退していて、かつＭＭＳＥなどの標準化された神経心理学試験では基準より標準偏差値を超えて低いスコアであることを意味する。特に、記憶における進行性衰退がある場合がある。より重篤な状態のＭＣＩにおいては、記憶障害の程度が患者の年齢対して正常と思われる範囲外であるが、ＡＤは発症していない。ＭＣＩおよび軽度ＡＤの鑑別診断が、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．によって、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５６（１９９９）３０３−８に記載されている。ＭＣＩの鑑別診断に対するさらなる情報が、Ｋｎｏｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．によって、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、７８（２００３）、１２９０−１３０８に提供されている。高齢対象者の研究において、Ｔｕｏｋｋｏ  ｅｔ  ａｌ（Ａｒｃｈ、Ｎｅｕｒａｌ．、６０（２００３）５７７−８２）は、初期のＭＣＩを呈している対象者は、５年以内に認知症が発症する危険が３倍増大することを発見した。
【００９０】
Ｇｒｕｎｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９（２００２）、２３−２８）は、ＭＣＩ患者におけるベースラインが低い海馬容積が、その後のＡＤに対する予後指標であることを報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒａｌ．Ｓｔａｎｄ、１０７（２００３）４７−５１）は、総タウのＣＳＦ高濃度、ホスホ−タウのＣＳＦ高濃度、およびＡβ４２のＣＳＦ濃度低下はすべて、ＭＣＩからＡＤに進行する危険が増大したことに関連することを報告している。
【００９１】
この実施形態の範囲内において、式Ｉの化合物は、記憶機能障害を患っているが認知症の症状を呈していない患者に投与するのが有利である。通常、記憶機能のこうした障害は、下垂体機能不全によって引き起こされる発作または代謝障害などの全身病または大脳疾患に起因するものではない。こうした患者は、特に５５歳以上の人々、とりわけ６０歳以上の人々である可能性があり、６５歳以上の人々であるのが好ましい。こうした患者は、患者の年齢に対して、成長ホルモン分泌の型および濃度が正常であることがある。しかし、こうした患者は、アルツハイマー病を発症するための１つまたは複数の付加的な危険因子を所有している可能性がある。こうした因子として、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝性素因；血清コレステロール上昇；および成人発症型糖尿病が挙げられる。
【００９２】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、加齢性認知衰退またはＭＣＩを患い、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝性素因；血清コレステロール上昇；成人発症型糖尿病；ベースラインの海馬容積の増大；総タウのＣＳＦ濃度上昇；ホスホ−タウのＣＳＦ濃度上昇；およびＡβ（１−４２）のＣＳＦ濃度低下から選択される、ＡＤが発症するための１つまたは複数の危険因子を付加的に所有している患者に投与される。
【００９３】
（特に初期発症ＡＤに関する）遺伝性素因は、ＡＰＰ、プレセニリン１およびプレセニリン２の遺伝子を含め、多数の遺伝子の１つまたは複数における点突然変異に起因している可能性がある。また、アポリポタンパクＥ遺伝子のε４アイソフォームに対して同型接合的である対象者は、ＡＤを発症する危険が大きい。
【００９４】
患者の認知衰退または障害の程度を、本発明による治療の過程の前に、その間に、および／またはその後に定期的に評価すると有利であり、例えば、認知衰退の減速または停止などの変化を検知できる可能性がある。この目的のための技術分野において、規準を年齢および教育に適合させたミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．、１２（１９７５）、１９６−１９８、Ａｎｔｈｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．、１２（１９８２）、３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４（１９８８）、６８９−６９２；Ｃｒｕｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３）、２３８６−２３９１）など、種々の神経心理学的試験が知られている。ＭＭＳＥは、成人における認知状態の簡潔な定量的測定手段である。認知衰退または障害をスクリーニングし、所与の時点で認知衰退または障害の重症度を推定した後、経時的に個々における認知変化の過程を追い、治療に対する個々の反応を記録するために使用することができる。別の適当な試験として、アルツハイマー病評価スケール（ＡＤＡＳ）、特にこの認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）がある（Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１（１９８４）、１３５６−６４参照）。
【００９５】
アルツハイマー病の治療または予防に関し、活性化合物の適当な投与量は、１日当たり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり約０．０５から５０ｍｇ／体重ｋｇである。化合物は、１日当たり１から４回の投与計画で投与してもよい。しかし、症例によっては、これらの範囲外の投与量を使用してもよい。
【００９６】
場合により、式Ｉの化合物は、ＡＤまたはこの症状の治療または予防において有用であることが知られている１つまたは複数の追加の化合物と組み合わせて投与してもよい。したがって、こうした追加の化合物として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、メマンチン）、またはＰＤＥ４阻害剤（例えば、Ａｒｉｆｌｏ（商標）、ならびにＷＯ０３／０１８５７９、ＷＯ０１／４６１５１、ＷＯ０２／０７４７２６およびＷＯ０２／０９８８７８に開示されている化合物の種類）などの認知促進薬が挙げられる。こうした追加の化合物として、スタチン、例えば、シンバスタチンなどのコレステロール低下薬も挙げられる。こうした追加の化合物として、（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤およびＧＳＫ−３α阻害剤を含めた）Ａβの分泌を阻害する化合物、Ａβの凝集を阻害する化合物およびＡβに選択的に結合する抗体など、脳におけるＡβの産生または処理を変更することが知られている化合物（「アミロイド変性剤」）も同様に挙げられる。こうした追加の化合物として、例えば、ＷＯ２００４／１１０４４３およびＷＯ２００４／０８０４５９に記載されている成長ホルモン分泌促進物質をさらに挙げられる。
【００９７】
本発明のこの実施形態において、アミロイド変性剤は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えば、（ＷＯ０１／５３２５５、ＷＯ０１／６６５６４、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０１／７７１４４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０３／０１３５２７、ＷＯ０３／０１４０７５、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９およびＷＯ２００５／０３０７３１に開示されている化合物などの）γ−セクレターゼの阻害剤、もしくは（ＷＯ０３／０３７３２５、ＷＯ０３／０３０８８６、ＷＯ０３／００６０１３、ＷＯ０３／００６０２１、ＷＯ０３／００６４２３、ＷＯ０３／００６４５３、ＷＯ０２／００２１２２、ＷＯ０１／７０６７２、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／０９８８４９およびＷＯ０２／１００８２０などに開示されている化合物などの）β−セクレターゼ阻害剤、またはＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ０２／４７６７１、ＷＯ９９／６７２２１、ＷＯ０１／３４６３９、ＷＯ０１／３４５７１、ＷＯ００／０７９９５、ＷＯ００／３８６１８、ＷＯ０１／９２２３５、ＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７４７８４、ＷＯ０１／７４７９６、ＷＯ０１／７４７８３、ＷＯ０１／６０８２６、ＷＯ０１／１９７９７、ＷＯ０１／２７１０８、ＷＯ０１／２７０９１、ＷＯ００／５０３９１、ＷＯ０２／０５７２５２、ＵＳ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１に開示されている化合物を含め、Ａβの形成もしくは放出を阻害する任意の他の化合物であってよい。
【００９８】
あるいは、アミロイド変性剤は、Ａβの凝集を阻害するか、でなければこの神経毒性を減少させる化合物であってよい。適当な例として、クリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、３０（２００１）、６４１−２）、およびＷＯ９９／１６７４１に開示されている化合物、特にＤＰ−１０９（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖ  ａｔ  ａｌ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．、２４（２００１）、９６７−７５）として知られている化合物などのキレート剤が挙げられる。本発明において使用するのに適当であるＡβ凝集の他の阻害剤として、Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として知られている化合物；ＷＯ００／０６４４２０、ＷＯ０３／０１７９９４、ＷＯ９９／５９５７１（特に、トラミプロセートもしくはＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）としても知られている３−アミノプロパン−１−スルホン酸）；ＷＯ００／１４９２８１、ならびにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として知られている組成物；ＷＯ９６／３９８３４、ＷＯ０１／８３４２５、ＷＯ０１／５５０９３、ＷＯ００／７６９８８、ＷＯ００／７６９８７、ＷＯ００／７６９６９、ＷＯ００／７６４８９、ＷＯ９７／２６９１９、ＷＯ９７／１６１９４およびＷＯ９７／１６１９１を含め、ＷＯ９６／２８４７１、ＷＯ９８／０８８６８およびＷＯ００／０５２０４８に開示されている化合物が挙げられる。さらなる例として、ＵＳ４８４７０８２に開示されているフィチン酸誘導体、およびＵＳ２００４／０２０４３８７に教示されているイノシトール誘導体が挙げられる。
【００９９】
あるいは、アミロイド変性剤は、Ａβに選択的に結合する抗体であってよい。前記抗体は、多クローンまたは単クローンであってよいが、好ましくは単クローンであり、ヒトまたはヒト化されているのが好ましい。抗体は、ＷＯ０３／０１６４６６、ＷＯ０３／０１６４６７、ＷＯ０３／０１５６９１およびＷＯ０１／６２８０１に記載されているように、体液から可溶性Ａβを隔離することができるのが好ましい。適当な抗体として、（ＷＯ０１／６２８０１に記載の）ヒト化抗体２６６、およびＷＯ０３／０１６４６６に記載されている、この修飾型が挙げられる。適当な抗体として、ＷＯ２００４／０３１４００に開示されているような、Ａβ由来の拡散性リガンド（ＡＤＤＬＳ）に特異的な抗体も挙げられる。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「組み合わせて」という表現は、式Ｉの化合物と追加の化合物の両方の治療有効量を対象者に投与することを必要としているが、これを達成する方法には制限を設けていない。したがって、２種類の化合物を、対象者に同時投与するため、単一剤形において組み合わせてもよいし、または対象者に同時投与もしくは逐次投与するために、別々の剤形において提供してもよい。逐次投与は時間が近くてもよいし、または時間が遠くてもよく、例えば、１種類を午前に、他方を夕方に投与する。別々の種類を、同じ頻度で投与してもよいし、または異なる頻度、例えば、１種類を１日１回、他方を１日２回以上投与してもよい。可能であれば、両種類とも経口投与が好ましいが、別々の種類を、同じ経路で投与してもよいし、または異なる経路、例えば、１種を経口で、他方を非経口で投与してもよい。追加の化合物が抗体である場合、非経口で、式Ｉの化合物とは別に投与するのが一般的である。
【０１０１】
式Ｉの化合物の、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する能力を、下記アッセイを使用して決定した。
【０１０２】
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
γ−セクレターゼ直接基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現しているヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞を、平板接種前に４時間、酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）で誘導した。細胞をフェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン中、９６ウェルプレートに３５０００細胞／ウェル／１００μｌ蒔き、３７℃、５％ＣＯ２で２時間温置した。
【０１０３】
試験を行う化合物をＭｅ２ＳＯ中に希釈して、１０ポイント用量反応曲線とした。通常、Ｍｅ２ＳＯ中のこれらの溶出化合物１０μｌを、希釈緩衝液（フェノールレッド不含ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）１８２μｌ中にさらに希釈し、各希釈液１０μｌを、（Ｍｅ２ＳＯの最終濃度を０．５％にした）９６ウェルプレート中の細胞に添加した。適切な溶媒および阻害剤対照を使用して、アッセイのウィンドウを決定した。
【０１０４】
３７℃、５％ＣＯ２で終夜温置した後、１０μｌおよび５０μｌの培養液を、未使用のＣｏｓｔａｒ丸底９６ウェルプレートに移し、Ａβ（４０）およびＡβ（４２）ペプチドをそれぞれ検出した。Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）４０μｌを、Ａβ（４０）ウェルに添加した後、各抗体のプレミックス２５μｌを各ウェルに添加した。
【０１０５】
Ａβ（４０）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液中に希釈したルテニル化Ｇ２−１０抗体１μｇ／ｍｌ、ビオチン化４Ｇ８抗体４μｇ／ｍｌ
Ａβ（４２）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液中に希釈したルテニル化Ｇ２−１１抗体０．５μｇ／ｍｌ、ビオチン化４Ｇ８抗体４μｇ／ｍｌ
（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄから供給したビオチン化４Ｇ８抗体；Ｃｈｅｍｉｃｏｎから供給したＧ２−１０およびＧ２−１１抗体）
アッセイプレートをシェーカー上で、終夜４℃で温置した後、Ｏｒｉｇｅｎ  Ｍ８アナライザー（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．）を、製造業者の使用説明書に従って較正した。ストレプトアビジン電磁ビーズ（Ｄｙｎａｌ）プレミックス（Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液中のストレプトアビジンビーズ／ｍｌ  ４００μｇ／ｍｌ）２５μ１を、アッセイプレートに添加し、シェーカー上で１５分間温置した。Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液１５０μｌを各ウェルに添加し、Ｏｒｉｇｅｎ  Ｍ８アナライザー上で、製造業者の使用説明書に従いプレートを読み取った。
【０１０６】
培養液を除去した後、Ａβアッセイのため、ＭＴＳ（Ｏｗｅｎ’ｓ試薬）のホルマザンへの生体内還元を利用する細胞増殖比色アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（商標）ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、製造業者の使用説明書に従って、対応する細胞中で細胞生存性を測定した。手短に言えば、インキュベーターに戻す前に、１０×ＭＴＳ／ＰＥＳ  ５μｌを、培養液の残り５０μｌに添加した。約４時間後、光学密度を４９５ｎｍで読み取った。
【０１０７】
Ａβ（４０）およびＡβ（４２）の阻害のためのＬＤ５０およびＩＣ５０値を、適切なソフトウェア（例えば、Ｅｘｃｅｌ  ｆｉｔ）を使用して、非線形回帰フィット分析により算定した。全信号およびバックグラウンドを、対応するＭｅ２ＳＯ、および阻害剤コントロールにより確定した。
【０１０８】
本発明の化合物は、Ａβ（１−４０）阻害のための対応するＩＣ５０値よりも少なくとも２倍低い、通常少なくとも５倍低い、好ましい例においては、少なくとも５０倍低い、Ａβ（１−４２）阻害のためのＩＣ５０値をもたらす。
【実施例】
【０１０９】
中間物質１
（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチルアミン
【０１１０】
【化１６】
2009515864.tif 000017
【０１１１】
ステップ１
マグネシウム（１７ｇ）を窒素下で１０分攪拌し、次いでＴＨＦ（４００ｍＬ）を添加した。１−ブロモ−４−メチルブタン（５ｍＬ）を添加し、反応（発熱）が開始するまで混合物を５分攪拌した。ブロモメチルブタンの残部（１００ｇ、０．６７２ｍｏｌ）を温度を３５℃未満に保持（水浴）しながら添加した。混合物を１時間、ＲＴで攪拌し、一部ＣｕＢｒを含む４−トリフルオロメチルベンゾニトリル１００ｇ、０．５８４ｍｏｌ）のトルエン溶液（１Ｌ）を、温度を２５℃に保持しながら滴下により添加した。溶液を１時間攪拌し、１５％Ｈ２ＳＯ４で慎重に停止した（発熱）。有機層を傾瀉し、ブラインで洗浄、（ＭｇＳＯ４）上で乾燥、真空で濃縮した。イソヘキサンを溶出液として使用したシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより該油を精製して、４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オン（１２６ｇ）を得たが、これは直ちに凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ）、２．９９（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ）、１．６８−１．６０（３Ｈ，ｍ）、０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ）。
【０１１２】
ステップ２
４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オン［ステップ１］（７０ｇ、０．３１２ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ＲＴで、Ｓ−フェニルエチルアミン（４４．５ｇ、０．３７４ｍｏｌ）および塩化亜鉛（２ｇ、１５．６１ｍｍｃｌ）を添加した。ディーンスターク装置を取り付け、反応生成物を１６時間還流した。反応生成物を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（８００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（×３）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させて、４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチリデン｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン（８７ｇ）を異性体の３：１油混合物として得て、ステップ３に直接用いた。
【０１１３】
ステップ３
｛４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチリデン｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン［ステップ２］（８７ｇ、０．２５ｍｏｌ）のメタノール（０．５Ｌ）溶液に、−２０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ、０．２６３ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。溶液を０℃で１／２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで慎重にクエンチし、４Ｎ  ＮａＯＨで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させて、｛４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン８５ｇを、ＮＭＲによりジアステレオマーの３：１混合物として得た。これをメタノール（２５０ｍＬ）中に溶解し、フタル酸（４０ｇ）を添加した。溶液が結晶化し始めた時、ＲＴで攪拌した。混合物を２時間、ＲＴで攪拌し、次いで、固体をろ過して、単一ジアステレオマー｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンを、フタル酸塩（７０．５ｇ）として得た。フタル酸塩のごく一部を、ＣＤＣｌ３と水性Ｋ２ＣＯ３との間で分配して遊離塩基を形成し、１Ｈ  ＮＭＲに供した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ）、７．３３（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．６，９．８Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．７Ｈｚ）、３．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．９Ｈｚ）、１．６６−１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．４６−１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．７Ｈｚ）、１．１９−１．０９（１Ｈ，ｍ）、０．９５−０．８５（１Ｈ，ｍ）、０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．６Ｈｚ）、０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．５Ｈｚ）。
【０１１４】
ステップ４
｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンフタル酸塩［ステップ３］（７０ｇ、０．１３５ｍｏｌ）と１０％カーボン担持パラジウム（９００ｍｇ）とのＥｔＯＨ（３００ｍＬ）懸濁液を、４０ｐｓｉ下、５７℃で３．５時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を半分にまで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、４Ｎ  ＮａＯＨ、次いでブラインで３回洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させて、標題化合物を液体として得た（６０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．８Ｈｚ）、１．６９−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．５７−１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．２８−１．１８（１Ｈ，ｍ）、１．１１−１．０１（１Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  １．８Ｈｚ）、０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  １．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４６（Ｍ＋Ｈ＋）；αＤ２０＝−９．０（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１１５】
中間物質２
（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリドルオロメチル）フェニル］ペンチルアミン
【０１１６】
【化１７】
2009515864.tif 000018
【０１１７】
エナンチオマー（＋）−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチルアミンを、ステップ２におけるＳ−フェニルエチルアミンの代わりにＲ−フェニルエチルアミンを用いて、中間物質１として調製した。
【０１１８】
中間物質３
【０１１９】
【化１８】
2009515864.tif 000019
【０１２０】
ステップ１
【０１２１】
【化１９】
2009515864.tif 000020
【０１２２】
２−メチルプロプ−２−エン−１−オール（５７ｇ、０．７９ｍｏｌ）および１，１−ジエトキシシクロヘキサン（１９０ｇ、１．１ｍｏｌ）およびプロピオン酸（１０ｍＬ）を、還流下で１６時間、１７０℃に加熱した。混合物を冷却し、ディーンスタークトラップを取り付け、混合物を１７０℃に再加熱した。揮発性物質（主にエタノール）を、該トラップを使用して除去し、さらに３０分間加熱を続けた後、室温に冷却した。得られた油を、蒸留（ｂｐ７６−８０℃／５０ｍｂａｒ）により精製した。無色油（１０４．５ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：４．７６（１Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｓ）、２．２５−２．５０（５Ｈ，ｍ）、２．０−２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．４−１．８（５Ｈ，ｍ）、１．２５−１．３５（２Ｈ，ｍ）。
【０１２３】
ステップ２
【０１２４】
【化２０】
2009515864.tif 000021
実施例１２ステップ２に記載の手順を用いて、ＴＨＦ中、−７８℃で、ＫＨＭＤＳの存在下、ステップ１の生成物をブロモ酢酸エチルでアルキル化することにより調製した。
【０１２５】
ステップ３
【０１２６】
【化２１】
2009515864.tif 000022
【０１２７】
エチル［３−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−２−オキソシクロヘキシル］アセテート［ステップ２］（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（８９．８ｇ、４２０ｍｍｏｌ）との激しく攪拌したＣＣｌ４（５０ｍＬ）／ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）懸濁液、および水（７５ｍＬ）に、三塩化ルテニウム一水和物（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１６時間続けた。得られた混合物を、水（８５０ｍＬ）とＤＣＭ（８５０ｍＬ）との間で分配し、水層／固体残渣をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相を（ブライン）洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濃縮して暗褐色の油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、６５Ｍ、１０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、ジアステレオ異性体の混合物を淡黄色の油として得た（１１ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：４．０９−４．１５（２Ｈ，ｍ）、２．６５−３．０５（４Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．０５−２．２（４Ｈ，ｍ）、１．６−２．０（５Ｈ，ｍ）１．３−１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．２５−１．３（３Ｈ，ｍ）。
【０１２８】
ステップ４
ステップ３の生成物（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、中間物質２（２．０４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、および４−ベンゼンスルホン酸水和物（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）中に溶解し、ディーンスタークトラップで４８時間１５０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３（ａｑ）との間で分配した。有機相を（硫酸ナトリウム）乾燥し、減圧下で濃縮して暗褐色の油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、４０Ｍ、０−＞１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、淡黄色油を得た。ジアステレオ異性体の混合物。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５４（２Ｈ，ｔ）、７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｄ）、５．７１（１Ｈ，ｄ）、５．２３−５．１７（１Ｈ，ｍ）、４．１４−３．９９（２Ｈ，ｍ）、３．２８−２．９４（１Ｈ，ｍ）２．５０−０．８３（２５Ｈ，ｍ）。
【０１２９】
中間物質４
エチル（２−エトキシシクロヘキス−２−エン−１−イル）アセテートとエチル（２，２−ジエトキシシクロヘキシル）アセテートとの混合物
【０１３０】
【化２２】
2009515864.tif 000023
【０１３１】
エチル（２−オキソシクロヘキシル）アセテート（４０．２ｍＬ、０．２２８ｍｏｌ）のエタノール（６６ｍＬ）攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４２２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトギ酸（１１３ｍＬ、０．６８４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃に加熱し、１６時間攪拌した。混合物を、６０℃で２  １／２時間、真空で濃縮して、過剰なトリエチルオルトギ酸を除去した。混合物を、後続の反応にこのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．９Ｈｚ）、４．１７−４．０９（４Ｈ，ｍ）、３．７６−３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．４７−３．４１（３Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｓ）、２．７１−２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．５８−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．３７−２．０９（４Ｈ，ｍ）、２．０７−１．９７（４Ｈ，ｍ）、１．９１−１．３３（８Ｈ，ｍ）、１．３１−１．１６（１４Ｈ，ｍ）。
【０１３２】
中間物質５
１−ブロモ−４−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン
【０１３３】
【化２３】
2009515864.tif 000024
【０１３４】
水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を、４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オン［中間物質１；ステップ１］の氷中で冷却したＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、少量ずつ添加した。添加が完了した時（３０分）、混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）、それに続く２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、それに続いて有機相を（ＭｇＳＯ４）乾燥、濃縮して、４−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−１−オールを無色油として得た。
【０１３５】
ＰＢｒ３（５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、ＲＴで攪拌しながら、このアルコール（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）溶液に滴下により添加した。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで、氷中に注ぎ、混合物をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮して、臭化物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７ｈｚ）、２．４−１．１（５Ｈ，ｍ）、０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ）。
【０１３６】
中間物質６
【０１３７】
【化２４】
2009515864.tif 000025
【０１３８】
ＤＭＦ（２．３２ｍｌ、３０．０３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍｌ）攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（４．１４ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた二相混合物を７０℃で５分間攪拌した後、中間物質２をトルエン（１０ｍ１）溶液として添加した。得られた溶液をこの温度で２時間攪拌し、次いで、飽和酢酸ナトリウム（ａｑ）上に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を（ブライン）洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５Ｓ、２−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、無色油をジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，１Ｈ）、２．７０−１．１８（ｍ，１４Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ，８Ｈ）。
【０１３９】
中間物質７
（１Ｓ）−３−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミン塩酸塩
【０１４０】
【化２５】
2009515864.tif 000026
【０１４１】
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝プロパン−２−スルフィンアミド（ＪＡＣＳ、２００５、１２７、１０９２−３）（８．３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌのジオキサン（１０．８ｍＬ）４Ｍ溶液を添加した。溶液をＲＴで１時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をイソヘキサンで倍散して無色の固体を得て、これをろ過により回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：８．７（３Ｈ，ｓ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、７．７７（（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、７．２９−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．１３（３Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、２．４−２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．１（１Ｈ，ｍ）。
【０１４２】
実施例１
（３−ブロモ−２−メチル−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）酢酸
【０１４３】
【化２６】
2009515864.tif 000027
【０１４４】
ステップ１
中間物質３（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）攪拌溶液に、−７８℃でＮＢＳ（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。得られた混合物をこの温度で２時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、１２Ｍ、０−＞８％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、淡黄色油を得た。（７０ｍｇ、８２％）。
【０１４５】
ステップ２
ステップ１の生成物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、０．５Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（０．２９ｍＬ）を添加した。ＲＴで２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）／ＤＣＭの間で分配し、相分離カートリッジを通してろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２５Ｓ、２０−＞７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、白い泡状物質（１５ｍｇ、６３％）を得た。ジアステレオ異性体の混合物。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５６（２Ｈ，ｔ）、７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０２（１Ｈ，ｔ）、５．２２−５．１６（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄ）、２．５２−２．０（９Ｈ，ｍ）、１．５５−１．８６（５Ｈ，ｍ）、１．３７−１．１７（２Ｈ，ｍ）、０．９９−０．８５（６Ｈ，ｍ）；（ＥＳ＋）５００、５０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例２
（３−クロロ−２−メチル−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）酢酸
【０１４７】
【化２７】
2009515864.tif 000028
【０１４８】
実施例１と類似の手順を用いて、中間物質３およびＮ−クロロコハク酸イミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５６（２Ｈ，ｔ，）、７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｄ）、５．２０−５．１４（１Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、２．５７−２．３３（４Ｈ，ｍ）、２．２６−２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．１４−２．０１（３Ｈ，ｓ）、１．８６−１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．３８−１．１９（２Ｈ，ｍ）、０．９６−０．８９（６Ｈ，ｍ）；（ＥＳ＋）４５６、４５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例３
（３−ベンゾイル−２−メチル−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）酢酸
【０１５０】
【化２８】
2009515864.tif 000029
【０１５１】
ステップ１
中間物質３（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）攪拌溶液に、三塩化アルミニウム（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られたワインレッドの溶液をＲＴで１８時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を（硫酸ナトリウム）乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、１２Ｍ  ０−＞４０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、黄色油（９ｍｇ、９％）を得た。
【０１５２】
ステップ２
実施例１、ステップ２に類似の手順。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６８（２Ｈ，ｄ）、７．６０（２Ｈ，ｔ）、７．５１−７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．２１−７．０２（２Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．３（１Ｈ，ｍ）、２．５６−１．３６（１７Ｈ，ｍ）、０．９９−０．８５（６Ｈ，ｍ）；（ＥＳ＋）５２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例４
（３−シアノ−２−メチル−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）酢酸
【０１５５】
【化２９】
2009515864.tif 000030
【０１５６】
ステップ１
中間物質３（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、アセトニトリル（１ｍＬ）中のイソシアン酸クロロスルホニル（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で４時間攪拌し、次いで、４時間かけて放置してＲＴにまで温め、さらに１６時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機相を（硫酸ナトリウム）乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−＞３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、泡状物質（１２ｍｇ、１６％）を得た。
【０１５７】
ステップ２
実施例１、ステップ２と類似の手順。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（２Ｈ，ｔ）、７．１０（２Ｈ，ｄｄ）、５．２７−５．２１（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．５６−２．３６（３Ｈ，ｍ）、２．２３−２．０４（５Ｈ，ｍ）、１．８６−１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．３５−１．０９（４Ｈ，ｍ）、０．９７−０．８３（６Ｈ，ｍ）；（ＥＳ＋）４４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例５
（３−シクロヘキシル−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）酢酸
【０１６０】
【化３０】
2009515864.tif 000031
【０１６１】
ステップ１
水素化ナトリウム、油中６０％分散液（１３．９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（３００ｍＬ）に、水冷却しながら少量ずつ添加した。ホスホノ酢酸トリエチル（６９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を９０分ＲＴで攪拌した。シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１８時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０：１  イソヘキサン−酢酸エチル）により精製して、油（１９．８ｇ、７９％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．７，１５．８）、５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．５，１５．８）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１）、２．１６−２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．７６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ３．０，１２．９）、１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．３）、１．３１−１．１３（８Ｈ，ｍ）。
【０１６３】
ステップ２
ＤＩＢＡＨ、ヘキサン中１Ｍ（２６８ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、ステップ１の生成物（１９．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）攪拌溶液に、温度を−７０℃未満に保持しながら滴下により添加した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、メタノール、それに続く飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を放置してＲＴにまで温め、エーテルで希釈し、２Ｍ  ＨＯで洗浄した。有機相を、水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、無色油（１２．３ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：５．６７−５．５５（２Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、２．００−１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．７０（５Ｈ，ｍ）、１．３２−１．０２（６Ｈ，ｍ）。
【０１６４】
ステップ３
数滴のプロピオン酸を、ステップ２の生成物（２．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および中間物質４（８．４ｇ）に添加した。混合物を、１５０℃で１８時間攪拌および加熱し、次いで、ＲＴに冷却した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５−＞１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により直接精製し、油（７０３ｍｇ、１３％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１６５】
ステップ４
窒素を気泡にして、ステップ３の生成物（７０３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）攪拌溶液中に、−７８℃で数分間注入した。次いで、酸素、それに続くオゾンを気泡にして、混合物に注入した。数分後から、青色が持続した。酸素、それに続く窒素を気泡にして、青色が消えるまで混合物に通した。硫化ジメチル（１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、終夜放置してＲＴにまで温めた。混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して、ジカルボニル化合物をジアステレオマーケタールの複合混合物として得た（７７４ｍｇ）。
【０１６６】
ステップ５
ステップ４からの生成物（７７４ｍｇ、２．５１ｍｍｎｏｌ）、中間物質２（７３９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（２６６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．４ｍｌ）のトルエン（２５ｍｌ）混合物を、ディーンスターク装置を装着したフラスコ内で２０時間、還流下で攪拌および加熱した。ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマーの１：１混合物として油を得た（３９８ｍｇ、３１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
ステップ６
ステップ５の生成物（３９８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１８４ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）との、水（４ｍＬ）とジオキサン（３０ｍＬ）と混合物を、１８時間、還流下で攪拌および加熱した。ＲＴに冷却し、１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０：１  ＤＣＭ：メタノール中の０．５％酢酸）により精製して、薄茶色の泡沫状の固体を得た。クロマトグラフした材料を、分取用ＨＰＬＣ（ＨＩＲＰＢカラム２５０×２０ｍｍ  ｉｄ、（０．１％）水中の８５％ＭｅＣＮおよび１５％ＴＦＡ、２０ｍ１／分）を使用して、単一ジアステレオマーに分離した。第１溶出化合物を、ジアステレオマー１（６１ｍｇ）と命名した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．２，９．２）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．６３−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．３７−２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．１７−２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．０４−１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．６６（８Ｈ，ｍ）、１．４０−１．３０（４Ｈ，ｍ）、１．２４−１．１６（３Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．１）。第２溶出化合物を、ジアステレオマー２（６０ｍｇ）と命名する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６）、３．２９（１Ｈ，ｍ）、２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．４４−２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．１，１５．７）、２．０９−２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｍ）、１．８１−１．５１（７Ｈ，ｍ）、１．４３−１．０７（８Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｍ）。
【０１６８】
実施例６−９
【０１６９】
【化３１】
2009515864.tif 000032
【０１７０】
実施例６−９は、適当なアルデヒドから出発し、実施例５と類似の方法で行った。
【０１７１】
【表１】
2009515864.tif 000033
【０１７２】
実施例１０−１１
【０１７３】
【化３２】
2009515864.tif 000034
【０１７４】
実施例１０−１１は、適当なアルデヒドから出発し、中間物質２の代わりにステップ５における中間物質１を使用し、実施例５と類似の方法で行った。
【０１７５】
【表２】
2009515864.tif 000035
【０１７６】
実施例１２
【０１７７】
【化３３】
2009515864.tif 000036
【０１７８】
ステップ１
（テトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒから出発し、実施例５のステップ１および２の方法により調製した）３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オール（２．１６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、および数滴のプロピオン酸を含むシクロヘキサノンジエチルケタール（３．６６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１８時間攪拌および加熱した。ＲＴに冷却後、混合物をカラムクロマトグラフィー（７：１−＞４：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、油をジアステレオマーの混合物として得た；１．１７ｇ（３５％）。
【０１７９】
ステップ２
ステップ１からの生成物（１．１７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＫＨＭＤＳ、ヘキサン中０．５Ｍ（１１．６ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、温度を−７０℃未満に維持しながら、−７８℃で徐々に添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（６４１μＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃未満に確保しながら、滴下により添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、放置してＲＴにまで温め、直ちに、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、油６２０ｍｇ（３８％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１８０】
ステップ３
ステップ２の生成物を、実施例５ステップ４−６のように処理して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ  ＥＳ−（Ｍ−Ｈ＋）４９０。
【０１８１】
実施例１３
（３−トリフルオロメチル）−１−｛（１Ｒ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）酢酸
【０１８２】
【化３４】
2009515864.tif 000037
【０１８３】
ステップ１における４，４，４−トリフルオロブト−２−エン−１−オールを使用し、実施例１２の方法により調製した。ｍ／ｚ  ＥＳ−（Ｍ−Ｈ＋）４７４。
【０１８４】
実施例１４
【０１８５】
【化３５】
2009515864.tif 000038
【０１８６】
ステップ１
中間物質４を、実施例５ステップ３の方法により、２−イソプロピルプロプ−２−エン−１−オールと反応させ、生成物を、中間物質３のステップ３のために記載したように、ＲｕＣｌ３／ＮａＩＯ４で酸化した。得られたジケトンと中間物質２とを、実施例５ステップ１の方法により反応させて、（２−イソプロピル−１−｛（１Ｓ）−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル）酢酸のエチルエステルを得た。
【０１８７】
ステップ２
ステップ１の生成物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、アセトニトリル（８ｍＬ）中のイソシアン酸クロロスルホニル（０．２ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、この温度で４時間攪拌し、次いで、４時間かけて放置して室温にまで温め、さらに１６時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−＞３０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、泡状物質（７２０ｍｇ、６５％）を得た。
【０１８８】
ステップ３
ステップ３の生成物を、実施例１ステップ２に記載したように加水分解した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１−＞２：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。分取用逆相ＨＰＬＣを使用し、ジアステレオ異性体を分離した。第１溶出化合物（ジアステレオ異性体１）１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｂｒ）、５．１７（１Ｈ，ｂｒ）、３．２９（１Ｈ，ｍ）、２．６６−２．４９（５Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７７−１．２３（１３Ｈ，ｍ）、０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）。
【０１８９】
第２溶出化合物（ジアステレオ異性体２）１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｂｒ）、２．７１−２．４９（５Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７７−１．２３（１３Ｈ，ｍ）、０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）。
【０１９０】
実施例１５
【０１９１】
【化３６】
2009515864.tif 000039
【０１９２】
実施例１４ステップ１の生成物（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、−２０℃で、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（２４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応生成物を放置して室温にまで徐々に温め、２時間攪拌した。次いで、反応生成物をＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を実施例１、ステップ２の手順により加水分解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１−＞１：１  イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｂｒ）、３．２１（１Ｈ，ｍ）、２．６０−０．８５（２６Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
実施例１６
（３−（１，１−ジメチルエチル）−１−｛１−４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）酢酸
【０１９５】
【化３７】
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【０１９６】
ステップ１：７−アリル−３−（１，１−ジメチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール；
リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ（４０ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）１Ｍ溶液を、Ｎ２下で−７０℃未満に冷却した２−アリルシクロヘキサノン（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、滴下により添加した。１時間後、１−（２，２，２−トリメチルアセチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．２ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を一度に添加し、混合物を２時間かけて室温に達するまで放置した。さらに１時間後、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、油に濃縮した。ＴＬＣシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０％）により、３種の生成物Ａ、Ｂ、およびＣ（Ｒｆ、それぞれ、０．６、０．２５、および０．２）が示された。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ０−＞２０％で溶出するシリカ上のＭＰＬＣにより、Ａ３ｇ、油、Ｂ１．５ｇ、およびＣ０．７ｇを単離することができた。ＮＭＲにより、ＡがＯ−アシル化物質であり、ＢおよびＣが、所望のジアステレオマー生成物、シス−およびトランス−２−アリル−６−（１−（２，２，２−トリメチルアセチル））シクロヘキサン−１−オンであることが示された。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：Ａ；５．８５−５．６５（１Ｈ，ｍ）、５．３５−５．３（１Ｈ，ｍ）、５．０５−４．９５（２Ｈ，ｍ）、２．５−１．４（９Ｈ，ｍ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）：Ｂ；５．８５−５．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０５−４．９５（２Ｈ，ｍ）、４．１５−４．０５（１Ｈ，ｍ）、２．８−１．３（９Ｈ，ｍ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）：Ｃ；５．８５−５．６５（１Ｈ，ｍ）、（５．０５−４．９５（２Ｈ，ｍ）、３．９５−３．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６−１．３（９Ｈ，ｍ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
合わせた画分ＢおよびＣ（１．９ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＲＴで２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）中に溶解した。溶液を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、再濃縮して、７−アリル−３−（１，１−ジメチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールをガムとして１．８ｇ得た。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：５．９−５．７５（１Ｈ，ｍ）、５．１５−５．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１５−２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）、２．５−２．３５（１Ｈ，ｍ）、１．９５−１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．５（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｍ）。
【０２００】
ステップ２：
油中に６０％分散された水素化ナトリウム（０．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、７−アリル−３−（１，１−ジメチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール［ステップ１］（１．８ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液に、室温で攪拌しながら少量ずつ添加した。３０分後、中間物質５（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を、エーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、油に濃縮し、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ０−＞１０％を溶出液とするシリカ上のＭＰＬＣにより精製して、７−アリル−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１−｛１−（４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル）｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１．５ｇを油として得た。
【０２０１】
ステップ３：
ＲｕＣｌ３水和物（１５ｍｇ）を、７−アリル−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１−｛１−（４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル）｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール［ステップ２］（１ｇ、０．００２ｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１．７ｇ、０．００８ｍｏｌ）との混合物に、ＣＣｌ４（４ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）、および水（６ｍＬ）の混合物中で、室温で素早く攪拌しながら添加した。２４時間後、混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（３×５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ０−＞１０％を溶出液とするシリカ上のＭＰＬＣ、それに続く７０％ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡａｑ．を溶出液として溶出するＣ−１８カラム上のＲＰ  ＨＰＬＣにより残渣を精製して、（３−（１，１−ジメチルエチル）−１−｛１−（４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル）｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）酢酸を、ジアステレオマーの１：１混合物として得た。ＭＳ  ＥＳ（Ｍ＋１）、４６５。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．５６−７．５１（２ＨがジアステレオマーＡ＋１ＨがジアステレオマーＢ）、７．３７、（１ＨがジアステレオマーＢ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．９５−５．０５（１Ｈ  Ａ＋１Ｈ  Ｂ，ｍ）、３．４−３．３（１Ｈ  Ａ，ｍ）、３．１−３．２（１Ｈ  Ｂ，ｍ）、２．７−１．４（１３Ｈ  Ａ＋Ｂ，ｍ）、１．３３および１．３１（９Ｈ  Ａ＋Ｂ，２ｓ）、０．８８および０．８４（６Ｈ  Ａ＋Ｂ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２０２】
実施例１７
【０２０３】
【化３８】
2009515864.tif 000041
【０２０４】
ステップ１：
【０２０５】
【化３９】
2009515864.tif 000042
【０２０６】
ステップ１における１−シクロヘキセン−１−メタノールを使用し、中間物質３の方法に従って調製した；ｍ／ｚ  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ＋）４９０。
【０２０７】
ステップ２
ステップ１を、実施例５、ステップ６のための方法に従って、対応する酸に変換した。ｍ／ｚ  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ＋）４６２。
【０２０８】
実施例１８
【０２０９】
【化４０】
2009515864.tif 000043
【０２１０】
ステップ１
【０２１１】
【化４１】
2009515864.tif 000044
【０２１２】
ステップ１における１−シクロヘキセン−１−メタノール、およびステップ４における中間物質７を使用し、中間物質３の方法を用いて調製した；ｍ／ｚ  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ＋）５２４。
【０２１３】
ステップ２
ステップ１を、実施例５、ステップ６のための方法に従って、対応する酸に変換した。ｍ／ｚ  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ＋）４９６。
【０２１４】
実施例１９−２２
【０２１５】
【化４２】
2009515864.tif 000045
【０２１６】
以下の通常の手順に従って調製した（Ｘ＝モルホリン）：
ステップ１
中間物質６（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とモルホリン（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（３ｍｌ）攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭで洗浄しながら相分離カートリッジを通してろ過した。減圧下で濃縮して、粗エステルを無色油として得て、これをこのままステップ２に用いた。
【０２１７】
ステップ２
ステップ１を、実施例５、ステップ６のための方法に従って、対応する酸に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，２Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，４Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｄ，１Ｈ）、２．５３−０．７０（ｍ，２６Ｈ）ｍ／ｚ  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ＋）５０７。
【０２１８】
【表３】
2009515864.tif 000046
【０２１９】
実施例２３
【０２２０】
【化４３】
2009515864.tif 000047
【０２２１】
ジオキサン（４ｍｌ）中の実施例１５からのヨウ化物（３２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、ピリジン−４−ボロン酸（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、５ｍｏｌ％）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）を添加した。混合物にマイクロ波放射を当て、１７０℃で１５分間加熱した。反応生成物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨから５：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体をジアステレオ異性体の混合として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：８．５３（２Ｈ，ｂｒ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（４Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｂｒ）、３．３９（１Ｈ，ｂｒ）、２．６１−０．８７（２０Ｈ，ｍ）。
ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７（ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例２４−３８
【０２２３】
【化４４】
2009515864.tif 000048
【０２２４】
ステップ１
【０２２５】
【化４５】
2009515864.tif 000049
【０２２６】
（ａ）中間物質３（２８．１ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（１８．６ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）、それに続いて塩化トリメチルアセチル（９．８ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間攪拌した後、（Ｓ）−５−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１４．１９、８０ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（８．０３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）との混合物を固体として添加した。攪拌をさらに１６時間続けた後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、水性相を（３×酢酸エチル）抽出した。合わせた有機相を（ブライン）洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、減圧下で濃縮して油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム、３−３０％  ジエチルエーテル／イソヘキサンから勾配溶出）により精製した。表面に溶出しているジアステレオ異性体を、白色固体（１５．５ｇ、４０％）として単離し、次のステップに用いた。
【０２２７】
（ｂ）オキサゾリジノン（１０．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の（３：１）ＴＨＦ−水（１００ｍ１）攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を（ブライン）で洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、減圧下で濃縮して油を得て、これをＤＭＦ（５０ｍ１）中に溶解した。炭酸カリウム（７．４３ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、それに続いてヨードメタン（３．３５ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃に１６時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して油を得て、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を（ブライン）洗浄し、（硫酸ナトリウム）乾燥し、減圧下で濃縮して油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、２−２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから勾配溶出）により精製して、無色油（４．０ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄ，１Ｈ）、２．５５−２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｂｒ，４Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，１Ｈ）、０．９４−０．８６（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
ステップ２（ａ）
ステップ１の生成物を、実施例１ステップ１において記載したように、ＮＢＳで処理し、３−ブロモ誘導体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，２Ｈ）、５．２３（ｄｄ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，３Ｈ）、３．２４（ｄ，１Ｈ）、２．５４−２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ，７Ｈ）。
【０２２９】
別法ステップ２（ｂ）
ステップ１の生成物を、実施例１５のように、Ｎ−ヨードコハク酸イミドで処理し、３−ヨード誘導体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄ，１Ｈ）、２．４９−２．２７（ｍ，４Ｈ）、２．１９−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．３６−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８３（ｍ，８Ｈ）。
【０２３０】
ステップ３
ジオキサン（２ｍｌ）中の、ステップ２（ｂ）の生成物（０．１６２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（４６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３２４μｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）を、１００℃で１８時間、攪拌および加熱した。混合物を放置して室温にまで冷却し、次いで、濃縮乾固した。５：１  ジオキサン−水（２ｍｌ）中の粗残渣および水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、１００℃で１８時間、攪拌および加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）で希釈し、希釈塩酸でｐＨ５／６に調整した。有機相を、相分離カートリッジを使用して分離し、濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解し、実施例２４を、質量分析計に連動した分取用ＨＰＬＣを使用して単離した。
【０２３１】
この方法を用い、既述したステップ２（ａ）または２（ｂ）を使用して、以下を調製した。
【０２３２】
【表４】
2009515864.tif 000050
【０２３３】
実施例３９−４７
実施例５−１３のために記載した手順と同様の手順に従い、以下も調製した。
【０２３４】
【化４６】
2009515864.tif 000051
【０２３５】
【表５】
2009515864.tif 000052
【０２３６】
用語集
ＫＨＭＤＳ−カリウムヘキサメチルジシラジド
ＤＣＭ    −ジクロロメタン
ＴＨＦ    −テトラヒドロフラン
ＤＭＦ    −ジメチルホルムアミド
ＲＴ      −室温
ＤＩＢＡＨ−水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＦＡ    −トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ  −エタノール
Ｅｔ２Ｏ  −ジエチルエーテル
ＮＢＳ    −Ｎ−ブロモコハク酸イミド
【国際調査報告】
2009515864.tif 000055
2009515864.tif 000056
2009515864.tif 000057