(57)【要約】  一般式Iの化合物(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書に定義の通りである)は、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼのインヒビターとして有用である。さらに、本発明は、一般式(I)のHCV NS3プロテアーゼインヒビターを製造するためのアミドアニオンと反応させることができる一般式(II)のアザラクトン化合物に関する。  【化１】2009501732.tif 000060
2009501732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物又はそれらの塩。
【化１】
2009501732.tif 000052
(式中、
R1は、(C2-4)アルケニル及び(C2-4)アルキルから選ばれ；
R2は、以下の基であり、
【化２】
2009501732.tif 000053
（式中、
R20は、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ；
R21は、H、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ；
R22は、H又は-O-(C1-4)アルキルであり）又は
R2は、以下の基であり、
【化３】
2009501732.tif 000054
（式中、
R20は、前記定義の通りであり；
R24は、H、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ；
R25は、H又は(C1-6)アルキルであり）
R3は、(C1-6)アルキルであり；
R4は、任意に(C1-6)アルキルで置換されている(C3-6)シクロアルキルであり；かつ
R5は、R50-O-又はR50-NH-であり；式中、R50は(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり；(C3-7)シクロアルキルは任意に(C1-6)アルキルで置換されている。）
【請求項２】
R1がエテニル又はエチルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が、以下の基
【化４】
2009501732.tif 000055
（式中、R20、R21及びR22は、請求項１に定義の通りである）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R20が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又は1-メチルエチルチオであり；R21が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオであり；R22が、H、メトキシ又はエトキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、以下の基
【化５】
2009501732.tif 000056
（式中、R20、R24及びR25は、請求項１に定義の通りである）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
R20が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又は1-メチルエチルチオであり；R24が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオであり；R25が、H、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R3が、1,1-ジメチルエチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R4が、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ任意に、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルで置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R5が、R50-O-である(R50は請求項１に定義の通りである)、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R50が、1,1-ジメチルエチル又はシクロペンチルから選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R5が、R50-NH-であって（R50は、請求項１に定義の通りである）、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R50が、1,1-ジメチルエチル又はシクロペンチルから選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
薬剤としての請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１４】
治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩；及び一つ以上の医薬的に許容され得るキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも一つの他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療のための請求項１４又は１５に記載の組成物の使用。
【請求項１７】
C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、医薬的に許容され得るそれらの塩又はそれらの組成物を哺乳類に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩及び少なくとも一つの他の抗ウイルス剤の組合せ又はそれらの組成物を哺乳類に投与することを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療のための使用。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類におけるその感染の治療用医薬の製造のための使用。
【請求項２１】
C型肝炎ウイルス感染の治療又はHCVのNS3プロテアーゼを阻害するのに有効な組成物；及びその組成物がC型肝炎ウイルスによる感染の治療のために使用可能であることを示すラベルを含む包装材料を含む製品であって；その組成物が、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩を含むことを特徴とする製品。
【請求項２２】
C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はそれらの塩に、そのウイルスを曝露することを含む、C型肝炎ウイルスの複製の阻害方法。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はそれらの塩の、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するのための使用。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、以下の工程、
a) 一般式(III)
【化６】
2009501732.tif 000057
(式中、R4は、請求項１に定義の通りである)の化合物を強酸と反応させ、対応するアミドアニオンを形成する工程、及び
b) 一般式(II)
【化７】
2009501732.tif 000058
(式中、R1、R2、R3及びR5は請求項１に定義の通りである)のアザラクトンを、工程a)で形成したアミドアニオンと反応させる工程、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
一般式(II)
【化８】
2009501732.tif 000059
(式中、R1、R2、R3及びR5は請求項１に定義の通りである)の中間体アザラクトンを含む請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の中間体アザラクトンの、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造における使用。
【請求項２７】
請求項２５に記載の中間体アザラクトンの、請求項１に記載の化合物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規ペプチド類似体、そのような類似体を含む医薬組成物及びHCV感染の治療におけるそれら類似体の使用方法を提供する。
（背景技術）
C型肝炎ウイルス(HCV)は、輸血後及び世界的な地域感染型非A非B肝炎の主要な病原論的物質である。世界中で2億人を超える人々がそのウイルスに感染していると推定されている。多くの割合のキャリヤーは慢性的に感染し、多くは慢性的な肝疾患、所謂慢性C型肝炎に進行する。このグループは、その後、深刻な肝臓疾患、例えば、肝硬変、肝臓癌及び死の原因となる末期の肝臓疾患に対するリスクが高い。
【０００２】
HCVが、ウイルス残留性を確立し、高率で慢性肝疾患を生じるメカニズムは、全体的に解明されていない。いかにしてHCVが宿主免疫系と相互作用するか、また、それを回避するかは知られていない。さらに、HCV感染及び疾患の防御における細胞性及び体液性免疫応答の役割は、さらに確立されるべきである。免疫グロブリンは、輸血によるウイルス性肝炎の予防に関連することが報告されているが、疾患コントロールセンターは、この目的に対して免疫グロブリン治療を現在推奨していない。有効な防御的な免疫応答が欠如していることにより、ワクチン又は適切な曝露後予防方法の開発が妨げられており、将来、抗ウイルス処置に希望が強くかけられている。
【０００３】
慢性C型肝炎を患う患者のHCV感染に有効な治療が可能な医薬を確認するということを目的に、様々な臨床試験が行われてきた。これらの試験は、インターフェロンα単独及び他の抗ウイルス剤との組み合わせの使用を含む。そのような試験では、実質的な数の参加者が治療に応答せず、また好ましく応答するもののうち、多数が治療終了後に再発することが見い出されるということが試験により示された。
リバビリンとインターフェロンの組み合わせは、慢性C型肝炎の患者の治療に承認された。しかし、IFNにより生じる副作用(例えば、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、鬱病)は、この組合せ治療では軽減しない。インターフェロンのペグ型、例えばPEG-Intron（登録商標）及びPegasys（登録商標）は、これらの有害な副作用に明らかに一部立ち向かえるが、抗ウイルス薬には、HCVの経口治療への選択の道が依然残されている。
【０００４】
従って、現存する医薬治療の制限を克服する、HCV感染治療に有効な抗ウイルス剤を開発する必要がある。
HCVは、フラビ・ウイルス科のエンベロープポジティブストランドRNAウイルスである。単一のストランドHCV RNAゲノムは、長さ約9500のヌクレオチドであり、約3000アミノ酸の単一の大きなポリタンパクをエンコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパクは、細胞性及びウイルス性プロテアーゼにより多くの部位で切断され、構造及び非構造(NS)タンパクを生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及びNS5B)の発生は、二つのウイルスプロテアーゼにより影響される。第一(一般的にNS2/3プロテアーゼと呼ばれる)は、NS2-NS3ジャンクションを切断し；第二(NS3プロテアーゼ)は、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3-NS4A切断部位でシスにおいて、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位に関してトランスにおいて、NS3の下流のその後の全ての切断に介在する。NS4Aタンパクは、多くの機能を有することが明らかであり、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3及び他のウイルスレプリカーゼ成分の膜限局化を場合により助ける。NS4AとNS3プロテアーゼの複合形成は、プロセッシングイベントに必要と思われ、全ての部位でタンパク分解効率を増強する。また、NS3タンパクは、ヌクレオシドトリホスファターゼ及びRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5Bは、RNA依存RNAポリメラーゼであり、HCVの複製に関連する。
【０００５】
抗ウイルス薬の開発の一般的な戦略は、ウイルスの複製に必須であるウイルス性にコードされた酵素を不活性化することである。二日間の臨床試験において、HCV NS3プロテアーゼインヒビターBILN 2061は、C型肝炎ウイルスに感染した患者が保持するウイルスを速やかに減少するのに有効なことを示し(Gastroenterology(2004年)127(5)：1347〜1355頁)、従って、HCV NS3プロテアーゼインヒビターの臨床的抗ウイルス活性の原理が証明された。
NS3プロテアーゼは、感染細胞においてIFN-介在細胞性抗ウイルス活性をブロックするというさらなるインパクトを潜在的に有することが見い出された(Foyら、Science、17、2003年4月)。これは、NS3/NS4Aプロテアーゼが二重の治療ターゲットを示すかも知れず、その阻害は、ウイルス複製をブロックし、HCV感染細胞のインターフェロン応答を回復させるかも知れないという仮説に信憑性を与える。
【０００６】
HCV NS3プロテアーゼのインヒビターは、WO 00/09543（ベーリンガーインゲルハイム）、WO 03/064456(ベーリンガーインゲルハイム)、WO 03/064416（ベーリンガーインゲルハイム）、WO 2004/101602(ベーリンガーインゲルハイム)、WO 2004/101605(ベーリンガーインゲルハイム)、WO 2004/103996(ベーリンガーインゲルハイム)、WO 02/060926(ブリストルマイヤーズスクイブ)、WO 03/099316(ブリストルマイヤーズスクイブ)、WO 03/099274(ブリストルマイヤーズスクイブ)、WO 2004/032827(ブリストルマイヤーズスクイブ)、WO 2004/043339(ブリストルマイヤーズスクイブ)、WO 2005/051410(ブリストルマイヤーズスクイブ)、及びWO 2005/054430(ブリストルマイヤーズスクイブ)に記載されている。
【０００７】
ペプチド類似体C型肝炎インヒビターは、WO 03/099274に記載されている。しかし、本発明により提供する化合物は、予期されない利点を示す。一般的に、それらは、一つ以上の以下の利点を示す：
NS3-NS4Aプロテアーゼ酵素アッセイにおいてIC50値を低下し：及び/又は
細胞ベースのHCV RNA複製アッセイにおいてEC50値を低下させる。
【０００８】
（発明の概要）
本発明の範囲には一般式(I)の化合物又はそれらの塩が含まれる：
【０００９】
【化１】
2009501732.tif 000003
【００１０】
(式中、
R1は、(C2-4)アルケニル及び(C2-4)アルキルから選ばれ；
R2は、以下の基であり、
【００１１】
【化２】
2009501732.tif 000004
【００１２】
式中、
R20は、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ；
R21は、H、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ；
R22は、H又は-O-(C1-4)アルキルであり；又は
R2は、以下の基であり、
【００１３】
【化３】
2009501732.tif 000005
【００１４】
R20は、前記定義の通りであり；
R24は、H、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-O-(C1-6)アルキル及び-S-(C1-6)アルキルから選ばれ；かつ
R25は、H又は(C1-6)アルキルであり；
R3は、(C1-6)アルキルであり；
R4は、任意に(C1-6)アルキルで置換されている(C3-6)シクロアルキルであり；
R5は、R50-O-又はR50-NH-であり；式中、R50は(C1-6)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり；(C3-7)シクロアルキルは(C1-6)アルキルで任意に置換されている。）
【００１５】
本発明の一つの態様の利点は、本発明の化合物がNS3プロテアーゼを特異的に阻害し、他のセリンプロテアーゼ、例えばヒト白血球エラスターゼ(HLE)又はシステインプロテアーゼ、例えばヒト肝カテプシンB(Cat B)に対して明らかな阻害活性を示さないという事実にある。
本発明の他の態様は、薬剤としての一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩を提供する。
本発明のさらに他の態様は、治療有効量の一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩；及び一つ以上の医薬的に許容され得るキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
この態様によると、本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの他の抗ウイルス剤をさらに含む。
また、本発明は、前記のような医薬組成物の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類における感染の治療のための使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類における感染の治療方法であって、治療有効量の一般式(I)の化合物、医薬的に許容され得るそれらの塩又は前記のようなそれらの組成物を哺乳類に投与することを含む前記方法に関する。
【００１７】
本発明の他の態様は、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類における感染の治療方法であって、治療有効量の一般式(I)の化合物、医薬的に許容され得るそれらの塩及び少なくとも一つの他の抗ウイルス剤の組合せ又はそれらの組成物を哺乳類に投与することを含む前記方法に関する。
また、本発明の範囲内において、本明細書に記載のような一般式(I)の化合物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類における感染の治療のための使用が含まれる。
【００１８】
本発明の他の態様は、本明細書に記載のような一般式(I)の化合物、医薬的に許容され得るそれらの塩の、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染のリスクを有する哺乳類における感染治療用の医薬製造のための使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、C型肝炎ウイルスの治療に有効な組成物；及びその組成物がC型肝炎ウイルスによる感染の治療のために使用可能であることを示すラベルを含む包装材料を含む製品であって；その組成物が、本発明による一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩を含む前記製品を指す。
【００１９】
本発明のさらなる他の態様は、C型肝炎ウイルスの複製の阻害方法であって、有効量の一般式(I)の化合物又はそれらの塩にC型肝炎ウイルスを、C型肝炎ウイルスの複製が阻害される条件下で曝露することを含む、阻害方法に関する。
さらに、本発明の範囲には、一般式(I)の化合物又はそれらの塩の、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するのための使用が含まれる。
本発明のさらなる態様において、以下の工程、
a)一般式(III)の化合物
【００２０】
【化４】
2009501732.tif 000006
【００２１】
(式中、R4は、本明細書中に定義の通りである)、を強酸と反応させ、対応するアミドアニオンを形成する工程、及び
b)一般式(II)のアザラクトン
【００２２】
【化５】
2009501732.tif 000007
【００２３】
(式中、R1、R2、R3及びR5は本明細書に定義の通りである)を、工程a)で形成したアミドアニオンと反応させる工程を含む一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【００２４】
本発明のさらなる態様において、一般式(II)の中間体アザラクトンを提供する：
【００２５】
【化６】
2009501732.tif 000008
【００２６】
(式中、R1、R2、R3及びR5は本明細書に定義の通りである)。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、前記一般式(II)の中間体アザラクトンの、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造における使用である。
本発明の他の態様は、前記一般式IIの中間体アザラクトンの、前記一般式(I)のHCV NS3プロテアーゼインヒビターの製造における使用である。
(定義)
本明細書に使用される場合、特に規定しない限り以下の定義を適用する：
(R)又は(S)を、一般式Iの化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を表すために使用する場合、その表示は、全化合物に関連して行われるものであり、置換基又は不斉中心のみに関連するものではない。
【００２８】
本明細書に使用される表示「P3、P2、P1及びP1'」は、ペプチド類似体のN-末端から出発し、切断部位、即ち、プロテアーゼ酵素の触媒作用により通常切断されるプロテアーゼ酵素の基質における結合の方向に及びそれを超えて伸びるアミノ酸残基の位置を指す。従ってP3は、切断部位のC末端から3番目の位置を指し、P2は、切断部位のC末端から2番目の位置を指す等である。P1とP1'残基の間の結合は、切断部位に相当する。従って、P1'位置は、切断部位のN-末端側の第一の位置に相当する(Berger A.& Schechter I、Transactions of the Royal Society London series B257、249〜264頁(1970年)を参照されたい)。本明細書に記載の一般式(I)の化合物に関して、これらの位置を以下の一般式に表示する：
【００２９】
【化７】
2009501732.tif 000009
【００３０】
本明細書に使用される用語「(C1-n)アルキル」(nは整数である)は、単独又は他の置換基との組合せのいずれかにおいて、炭素数１〜nの非環式の直鎖又は分岐鎖のアルキル置換基を意味する。「(C1-6)アルキル」としては、以下のものに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。略語Meは、メチル基を示し；Etはエチル基を示し、Prはプロピル基を示し、Buはブチル基を示す。
【００３１】
本明細書に使用される用語「(C3-m)シクロアルキル」(mは整数である)は、単独又は他の基との組合せのいずれかにおいて、炭素数3〜mのシクロアルキル置換基を意味し、以下のものに限定されないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書に交換可能で使用される用語「O-(C1-n)アルキル」又は「(C1-n)アルコキシ」は、単独又は他の基との組合せのいずれかにおいて、炭素数1〜nの前記定義のアルキル基にさらに結合した酸素原子を指し、以下のものに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の基は、tert-ブトキシとして一般的に知られている。O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、それらの(C1-n)アルキル位で置換されていると理解される。
【００３２】
本明細書に使用する場合、交換可能で使用される用語「-S-(C1-n)アルキル」又は「(C1-n)アルキルチオ」は、炭素数1〜nの前記アルキル基にさらに結合された硫黄原子を指す。(C1-6)アルキルチオの例としては、以下のものに限定されないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ(イソプロピルチオ；(CH3)2CHS-)、1,1-ジメチルエチルチオ(tert-ブチルチオ；(CH3)3CS-)等が挙げられる。-S-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、それらの(C1-n)アルキル位で置換されていると理解される。
【００３３】
本明細書に交換可能に使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロゲン置換基を意味する。
用語「それらの塩」とは、本発明による化合物のいずれかの酸及び/又は塩基の付加塩；好ましくは医薬的に許容され得るそれらの塩を意味する。
用語「医薬的に許容され得る塩」は、一般式(I)の化合物の塩を意味し、堅実な医学判断内で、不適当な毒性、過敏、アレルギー応答等なしに、人及び下等動物の組織と接触させた使用に適しており、合理的な利点/リスク比で、一般的に水又は油溶性又は分散性で釣り合っており、それらが目的とする使用に有効なものである。その用語としては、医薬的に許容され得る酸付加塩及び医薬的に許容され得る塩基付加塩が挙げられる。好適な塩のリストは、例えばS.M.Birgeら、J.Pharm.Sci.、1977年、66、1〜19頁に見い出される。
【００３４】
用語「医薬的に許容され得る酸付加塩」は、生物学的有効性及び遊離塩基の特性を保持し、また、生物学的に或いは望ましくないということのない、以下の無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、二グルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等と形成される塩を意味する。
【００３５】
用語「医薬的に許容され得る塩基付加塩」は、生物学的有効性及び遊離酸の特性を保持し、また、生物学的に或いは望ましくないということのない塩であって、無機塩基、例えばアンモニアと形成されるもの、又はアンモニウム又は金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩を意味する。特に好ましくは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基由来の塩としては、一級、二級及び三級アミン、四級アミン化合物の塩が挙げられ、置換アミンとしては、天然に生じる置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等が挙げられる。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００３６】
本明細書に使用される用語「哺乳類」は、C型肝炎ウイルス感染に感受性のヒト、並びにヒト以外の哺乳類を含むことを意味する。ヒト以外の哺乳類としては、以下のものに限定されないが、家畜、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ及びネコ及び家畜以外の動物が挙げられる。
【００３７】
本明細書に使用される用語「抗ウイルス剤」は、哺乳類においてウイルスの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これは、哺乳類においてウイルスの形成及び/又は複製に必須の宿主又はウイルスのメカニズムのいずれかに干渉する薬剤を含む。そのような薬剤は、免疫調節剤、他の抗HCV剤(以下のもの限定されないが、HCVポリメラーゼインヒビター、HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター又はHCVライフサイクルの他のターゲットのインヒビター)、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選ぶことができる。抗ウイルス剤としては、以下のものに限定されないが、リバビリン、アマンタジン、VX-497(メリメポジブ(merimepodib)、Vertex Pharmaceuticals)、レボビリン(Levovirin)及びビラミジン(Viramidine)が挙げられる。
【００３８】
本明細書に使用される用語「免疫調節剤」は、哺乳類において免疫系応答を強化又は増強するのに有効なそれらの薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。免疫調整剤としては、例えば、I型インターフェロン(例えば、α-、β-、δ-及びオメガインターフェロン、タウ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロン)、II型インターフェロン（例えば、γ-インターフェロン)、ペグ型インターフェロン及び共役インターフェロン、例えば限定されるわけではないが、他のタンパク、例えば限定されるわけではないがヒトアルブミンと共役するインターフェロンが挙げられる。
【００３９】
本明細書に使用する用語「HCV NS3 プロテアーゼのインヒビター」は、哺乳類においてHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとしては、以下のものに限定されないが、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/037855、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700及びWO 2006/007708(全てベーリンガーインゲルハイムによる)、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430(全てBMSによる)、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(全てEnantaによる)、WO 2005/037214(Intermune)及びWO 2005/051980 (シェーリング)及びVX950及びSCH 503034と同一の候補が挙げられる。
【００４０】
本明細書に使用する用語「HCVポリメラーゼのインヒビター」は、哺乳類においてHCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これは、以下のものに限定されないが、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド及びヌクレオシドインヒビターが挙げられる。HCVポリメラーゼインヒビターの例としては、以下に記載の化合物が挙げられるがそれらに限定されるものではない：WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388及びWO 2006/007693(全てベーリンガーインゲルハイムによる)、WO 2005/012288(ジーンラボ（Genelabs）)、WO 2004/087714 (IRBM)、WO 03/101993 (ネオジェネシス（Neogenesis）)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/000254 (日本タバコ)、WO 01/47883 (日本タバコ)、及び臨床的候補HCV 796 (ViroPharma/Wyeth)、R-1626(ロシュ)及びNM 283 (Idenix/ノバルティス)。
【００４１】
本明細書に使用される用語「HCVライフサイクルにおける他のターゲットのインヒビター」は、HCV NS3プロテアーゼの機能を阻害することによる以外に、哺乳類においてHCVの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、哺乳類においてHCVの形成及び/又は複製に必須の宿主又はHCVウイルスのいずれかのメカニズムを妨げる薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。HCVライフサイクルにおける他のターゲットのインヒビターとしては、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれるターゲットを阻害する薬剤及びNS5Aタンパク及びNS4Bタンパク(これらに限定されるものではない)を含む他のウイルスターゲットの機能を妨げる薬剤が挙げられる。
【００４２】
本明細書に使用される用語「HIVインヒビター」は、哺乳類において、HIVの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、哺乳類においてHIVの形成及び/又は複製に必須の宿主又はウイルスのいずれかのメカニズムを妨げる薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。HIVインヒビターとしては、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４３】
本明細書に使用される用語「HAVインヒビター」は、哺乳類においてHAVの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、哺乳類においてHAVの形成及び/又は複製に必須の宿主又はウイルスのいずれかのメカニズムを妨げる薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。HAVインヒビターとしては、A型肝炎ワクチン、例えば、Havrix（登録商標）(グラクソスミスクライン)、VAQTA（登録商標）(メルク)及びAvaxim（登録商標）(アベンティスパスツール)が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４４】
本明細書に使用される用語「HBVインヒビター」は、哺乳類においてHBVの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、哺乳類においてHBVの形成及び/又は複製に必須の宿主又はウイルスのいずれかのメカニズムを妨げる薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。HBVインヒビターとしては、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンが挙げられるがそれらに限定されない。HBVインヒビターの具体的な例としては、ラミブジン(Epivir-HBV（登録商標）)、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、FTC(Coviracil（登録商標）)、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine（登録商標）)、AM365(Amrad)、Ldt(テルビブジン)、モノバル(monoval)-LdC(バルトルシタビン(Valtorcitabine))、ACH-126,443(L-Fd4C)(アキリオン)、MCC478(イーライリリー)、ラシビル(Racivir)(RCV)、フルオロ-L及びDヌクレオシド、ロブスタフラボン(Robustaflavone)、ICN 2001-3(ICN)、Bam 205(Novelos)、XTL-001(XTL)、イミノ-糖(Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme;及び免疫調節製品、例えば：インターフェロンα2b、HE2000(Hollis-Eden)、Theradigm(Epimmune社)、EHT899(エンゾバイオケム)、チモシンα-1(Zadaxin（登録商標）)、HBV DNAワクチン(PowderJect)、HBV DNAワクチン(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B（登録商標）(バイエル)、Nabi-HB（登録商標）(Nabi)及び抗B型肝炎(Cangene);及び、例えば以下のHBVワクチン製品：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavacが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
本明細書に使用される用語「I型インターフェロン」は、I型レセプターに全て結合するインターフェロンのグループから選ばれるインターフェロンを意味する。これは、天然及び合成の両方により生成されるI型インターフェロンを含む。I型インターフェロンの例としては、α-、β-、δ-、ω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン及びそれらのペグ型が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４６】
本明細書に使用される用語「II型インターフェロン」は、II型レセプターに全て結合するインターフェロンのグループから選ばれるインターフェロンを意味する。II型インターフェロンの例としては、γ-インターフェロンが挙げられるが、それに限定されない。
【００４７】
抗ウイルス剤の特に好ましい例を以下に挙げる：
・リバビリン、アマンタジン及びビラミジン；
・免疫調整剤：I型インターフェロン、II型インターフェロン、ペグ型インターフェロン及び共役インターフェロン；
・HCVポリメラーゼインヒビター：ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド；
・HCVライフサイクルにおける他のターゲットのインヒビター：ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれるターゲットを阻害する薬剤及び限定するものではないが例えばNS5Aタンパクのような他のウイルスターゲットの機能を妨げる薬剤；
・HIVインヒビター：ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合(fusion)インヒビター及びインテグラーゼインヒビター；又は
・HBVインヒビター：ウイルス性DNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチン。
【００４８】
前記のように、組合せ療法は、一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩を、少なくとも一つのさらなる抗ウイルス剤、例えば、免疫調節剤、HCVポリメラーゼのインヒビター、HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター、HCVライフサイクルの他のターゲットのインヒビター、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターと同時投与するように企図される。そのような抗ウイルス剤の例は、前記定義のセクションに提供する。これらの追加の薬剤を、本発明の化合物と組み合わせ、単一の医薬投与形態を作成してもよい。或いは、これらの追加の薬剤を、複数の投与形態の一部として患者に別々に、例えば、キットを使用して投与してもよい。そのような追加の薬剤は、一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩の投与の前、同時又はその後に、患者に投与してもよい。
【００４９】
本明細書に使用する場合、用語「治療」は、本発明の化合物又は組成物の、C型肝炎疾患の症候の緩和又は除去及び/又は患者におけるウイルス量の低減のための投与を意味する。用語「治療」は、ウイルスへの個体の曝露後であるが疾患の症候の発現前、及び/又は血液中のウイルスの検出前に、疾患の症候の発現を予防及び/又は血液中の検出可能なレベルへの到達からウイルスを防げるために本発明の化合物又は組成物を投与することを包含する。
【００５０】
以下の表示
【００５１】
【化８】
2009501732.tif 000010
【００５２】
は、定義のような分子の残部に連結する結合を示す下位式に使用される。
（好ましい態様）
以下の態様において、本発明による化合物の好ましい態様において、基及び置換基を詳細に記載する。
本発明の好ましい態様には一般式Iの化合物が挙げられる：式中、
R1:
好ましくは、R1は、エテニル及びエチルから選ばれる。
本明細書に記載のR1のいずれか及びそれぞれ個々の定義を、本明細書に示すR2、R3、R4及びR5のいずれか及びそれぞれ個々の定義と組み合わせてもよい。
R2:
ある好ましい態様において、R2は、以下の一般式の基である：
【００５３】
【化９】
2009501732.tif 000011
【００５４】
(式中、R20、R21及びR22は本明細書に定義の通りである)。
【００５５】
好ましくは、R20は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又は1-メチルエチルチオである。
より好ましくは、R20は、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオである。
最も好ましくは、R20は、メトキシ、エトキシ又はエチルチオである。
【００５６】
好ましくは、R21はH、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオである。
より好ましくは、R21は、H、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ又はメチルチオである。
好ましくは、R22はH、メトキシ又はエトキシである。
最も好ましくは、R22はH又はメトキシである。
【００５７】
他の好ましい態様において、R2は以下の一般式、
【００５８】
【化１０】
2009501732.tif 000012
【００５９】
(式中、R20、R24及びR25は本明細書に定義の通りである)の基である。
【００６０】
好ましくは、R20は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又は1-メチルエチルチオである。
より好ましくは、R20はメトキシ又はエトキシである。
最も好ましくは、R20はエトキシである。
好ましくはR24は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオである。
より好ましくは、R24はH、クロロ、ブロモ又はメチルである。
最も好ましくは、R24はH又はメチルである。
【００６１】
好ましくは、R25は、H、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルである。
より好ましくは、R25はH、メチル又はエチルである。
最も好ましくは、R25はH又はメチルである。
従って好ましくは、R2は以下の一般式から選ばれる：
【００６２】
【化１１】
2009501732.tif 000013
【００６３】
本明細書に示すR2のいずれか及びそれぞれ個々の定義(R20、R21、R22、R24及びR25の個々の定義のいずれか及び各組合せを含む)は、本明細書に記載のR1、R3、R4及びR5のいずれか及びそれぞれ個々の定義と組み合わせてもよい。
【００６４】
R3:
より好ましくは、R3は、1,1-ジメチルエチルである。
本明細書に示すR3のいずれか及びそれぞれ個々の定義は、本明細書に記載のR1、R2、R4及びR5のいずれか及びそれぞれ個々の定義と組み合わせてもよい。
【００６５】
R4:
好ましくは、R4は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルで任意に置換されていてもよい。
より好ましくは、R4は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルにより1位で任意に置換されていてもよい。
さらにより好ましくは、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル又は1-メチルシクロブチルである。
より好ましくは、R4は、シクロプロピル又は1-メチルシクロプロピルである。
【００６６】
本明細書に記載のR4のいずれか及びそれぞれ個々の定義は、本明細書に記載のR1、R2、R3及びR5のいずれか及びそれぞれ個々の定義と組み合わせてもよい。
【００６７】
R5:
ある好ましい態様において、R5は、R50-O-(R50は本明細書に定義の通りである)である。
他の好ましい態様において、R5は、R50-NH-(R50は本明細書に定義の通りである)である。
好ましくは、R50は、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれ、それぞれ、メチル又はエチルで任意に置換されていてもよい。
より好ましくは、R50は1,1-ジメチルエチル及びシクロペンチルから選ばれる。
【００６８】
従って、最も好ましくは、R5は、R50-O-(R50は1,1-ジメチルエチル及びシクロペンチルから選ばれる)である。
本明細書に記載のR5のいずれか及びそれぞれ個々の定義は、本明細書に記載のR1、R2、R3及びR4のいずれか及びそれぞれ個々の定義と組み合わせてもよい。
【００６９】
好ましい態様としては、一般式(I)の化合物である。
(式中、R1はエテニル及びエチルから選ばれ；
R2は、以下の式で表される基であり；
【００７０】
【化１２】
2009501732.tif 000014
【００７１】
R20は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又は1-メチルエチルチオであり；
R21は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオであり；
R22は、H、メトキシ又はエトキシであり；
R3は、1,1-ジメチルエチルであり；
R4は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルで任意に置換されている；
R5は、R50-O-又はR50-NH-であり、R50は、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれ、それぞれ、メチル又はエチルで任意に置換されている。）
【００７２】
より好ましくは、この態様において：
R1は、エテニル及びエチルから選ばれ；
R2は、以下の式で表される基であり；
【００７３】
【化１３】
2009501732.tif 000015
【００７４】
R20は、メトキシ、エトキシ又はエチルチオであり；
R21は、H、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ又はメチルチオであり；
R22は、H又はメトキシであり；
R3は、1,1-ジメチルエチルであり；
R4は、シクロプロピル又は1-メチルシクロプロピルであり；
R5は、R50-O-であり、R50は1,1-ジメチルエチル及びシクロペンチルから選ばれる。
【００７５】
他の好ましい態様としては、一般式(I)の化合物を提供する；
(式中、R1はエテニル及びエチルから選ばれ；
R2は、以下の式で表される基であり；
【００７６】
【化１４】
2009501732.tif 000016
【００７７】
R20は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又は1-メチルエチルチオであり；
R24は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオであり；
R25は、H、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルであり；
R3は、1,1-ジメチルエチルであり；
R4は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、それぞれ、メチル、エチル、プロピル又は1-メチルエチルで任意に置換されており；
R5は、R50-O-又はR50-NH-であり、R50は、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれ、それぞれ、メチル又はエチルで任意に置換されている。）
【００７８】
より好ましくは、この態様において：
R1は、エテニル及びエチルから選ばれ；
R2は、以下の式で表される基であり；
【００７９】
【化１５】
2009501732.tif 000017
【００８０】
R20は、エトキシであり；
R24は、H又はメチルであり；
R25は、H又はメチルであり；
R3は、1,1-ジメチルエチルであり；
R4は、シクロプロピル又は1-メチルシクロプロピルであり；
R5は、R50-O-であり、R50は1,1-ジメチルエチル及びシクロペンチルから選ばれる。
【００８１】
(好ましい態様の具体例)
本発明の最も好ましい化合物の例は、以下の表１及び表２に示すそれぞれ単一の化合物である。
一般的に、特定の立体化学又は異性体型が化合物名又は構造で特に示されない限り、全ての互変異性体型及び異性体型及びそれらの混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物又は化学構造又は化合物の化学構造の前記形態のいずれかの混合物が意図される。
【００８２】
当技術分野において、化合物の生物学的活性及び薬理学的活性は、化合物の立体化学に感受性であることはよく知られている。従って、例えば、エナンチオマーは、多くの場合、薬物動態特性、例えば代謝、タンパク結合等、及び薬理学的特性、例えば、示される活性のタイプ、活性の程度、毒性等の差異を含む著しく異なる生物学的活性を示す。従って、当業者にはあるエナンチオマーは、他のエナンチオマーと比較してより豊富であるか、又は他のエナンチオマーから分離されている場合、より活性であるか又は有益な効果を示し得るということが明らかである。さらに、当業者にとってこの開示内容及び当技術分野の知識から、いかに本発明の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮又は選択的に製造するかは、公知である。
【００８３】
純粋な立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー又は望ましいエナンチオマー過剰(物)の混合物又はエナンチオマー純粋物の製造は、(a)エナンチオマーの分離又は分割、又は(b)当業者に公知のエナンチオ選択的合成の幾つかの方法の一つ以上、又はそれらの組合せにより達成される。一般的にこれらの分割方法は、不斉認識に頼り、それらとしては、例えば、キラル固定相、エナンチオ選択的ホスト・ゲスト錯化、キラル補助(chiral auxiliaries)を使用した分割又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素及び非酵素動態学的分割又は自然発生的エナンチオ選択的結晶化が挙げられる。一般的に、そのような方法は、キラル分離技術：A Practical Approach(第二版)、G. Subramanian (ed.)、Wiley-VCH、2000年; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott、Chiral Chromatography、John Wiley & Sons, 1999年;及びSatinder Ahuja、Chiral Separations by Chromatography、Am. Chem. Soc., 2000年に開示されている。さらに、同様に周知の方法として、エナンチオマー過剰又は純粋物の定量化に、例えば、GC、HPLC、CE又はNMRが、また、絶対配置及びコンホメーションの指定に、例えば、CD ORD、X線結晶学又はNMRがある。
【００８４】
医薬組成物：
他の態様により、本発明の医薬組成物は、さらに、少なくとも一つ以上の抗HCV剤を含んでいてもよい。抗HCV剤の例としては、α-（アルファ）、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-（ガンマ）、ω-(オメガ)又はτ-(タウ)インターフェロン、ペグ化α-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
【００８５】
他の代替態様により、本発明の医薬組成物は、HCV NS3 プロテアーゼの少なくとも一つの他のインヒビターをさらに含んでいてもよい。
他の代替態様により、本発明の医薬組成物は、HCVポリメラーゼの少なくとも一つのインヒビターをさらに含んでいてもよい。
さらに他の代替態様により、本発明の医薬組成物は、HCVライフサイクルにおける他のターゲットの少なくとも一つのインヒビターをさらに含んでいてもよく、それらとしては、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれるターゲットを阻害する薬剤及び他のウイルスターゲット、限定的でないが例えばNS5Aタンパクの機能を妨げる薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に又はインプラントリザーバ(implanted reservoir)により投与されてもよい。経口投与又は注入による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、いずれかの従来の非毒性の医薬的に許容され得るキャリヤー、アジュバント又はビヒクルを含んでいてもよい。場合によっては、配合物のpHを、医薬的に許容され得る酸、塩基又はバッファーで調整し、配合化合物の安定性又はその送達形態を強化してもよい。本明細書に使用される用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、クモ膜下腔内及び病巣内注射又は注入技術が含まれる。
【００８７】
医薬組成物は、滅菌注入製剤、例えば、滅菌注入の水性又は油性懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液を、好適な分散剤又は湿潤剤(例えば、Tween80)及び懸濁剤を使用して、当技術分野に公知の技術により配合してもよい。
本発明の医薬組成物は、いずれかの経口的に許容可能な投与形態、例えば、カプセル、錠及び水性懸濁液及び溶液において経口投与してもよいがそれらに限定されない。経口用の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリヤーとしては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも一般的に加えられる。カプセル型での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。任意に、一定の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤を加えてもよい。
【００８８】
前記製剤及び組成物用の他の好適なビヒクル又はキャリヤーは、標準的な医薬テキスト、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、The Science and Practice of Pharmacy、19版、Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルベニア(1995年)に見い出すことができる。
本明細書に記載のプロテアーゼインヒビター化合物の一日当たりの投与量約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは一日当たり約0.01〜約50mg/kg体重は、HCV介在疾患の治療に関して単独療法で使用される。一般的に、本発明の医薬組成物は、一日当たり約1〜約5回、又は連続注入として投与される。そのような投与は、慢性又は急性の療法として使用可能である。単回投与形態を製造するためのキャリヤー材料と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の方法により変えられる。一般的な製剤は、活性化合物約5％〜約95％(w/w)を含む。好ましくは、そのような製剤は、活性化合物約20％〜約80％を含む。
【００８９】
当業者に自明なように、前記のものよりも少ないか又は多い量が要求されてもよい。
いずれかの特定の患者に関する特定の投与量及び治療措置は、様々な因子、例えば、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、排出率、薬の組合せ、感染の重症度及び進行、感染に対する患者の傾向及び治療医の判断によると考えられる。一般的に、治療は、ペプチドの最適な量よりも実質的に少ない投与量で開始される。その後、投与量は、その環境下で最適な効果に達成するまで、少量づつ増加される。一般的に、いずれかの有害な副作用を生じることなしに抗ウイルスとして有効な結果を一般的に提供する濃度で、化合物は最も望ましく投与される。
【００９０】
本発明の組成物が一般式Iの化合物と一つ以上の追加の治療剤又は予防剤との組合せを含む時、化合物及び追加の薬剤は、単剤治療レジメにおいて通常投与される量の約10〜100％、より好ましくは約10〜80％の投与量で存在すると考えられる。
【００９１】
これらの化合物（医薬的に許容され得るそれらの塩及びそれらのエステルを含む）が医薬的に許容され得るキャリヤーと一緒に配合される場合、得られる組成物を、インビボにおいて、哺乳類、例えばヒトに投与し、HCV NS3プロテアーゼを阻害するか、又はHCVウイルス感染を治療してもよい。そのような治療は、他の抗ウイルス剤との組合せにおいて、本発明の化合物を使用して達成されてもよい。好ましい他の抗ウイルス剤は、定義のセクション及び本発明による好ましい医薬組成物のセクションに記載しており、それらとしては、以下のものに限定されるものではないが：α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、ω-(オメガ)、γ-(ガンマ)又はτ(タウ)-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン；HCV NS3 プロテアーゼの他のインヒビター；HCVポリメラーゼのインヒビター；HCVライフサイクルにおける他のターゲットのインヒビター(以下のものに限定されないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれるターゲットを阻害する薬剤及び他のウイルスターゲット、限定されないが、例えばNS5Aタンパクの機能を妨げる薬剤)；又はそれらの組合せが挙げられる。追加の薬剤を、単一の投与形態を作るために、本発明の化合物と組み合わせてもよい。代替的に、これらの追加の薬剤を、多くの投与形態の一部として哺乳類に別々に投与してもよい。
【００９２】
従って、本発明の他の態様は、一般式Iの化合物(医薬的に許容され得るそれらの塩又はエステルを含む)の投与により、哺乳類において、HCV NS3プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
好ましい態様において、この方法は、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染のNS3プロテアーゼ活性を低下するのに有用である。
前記のように、組合せ療法は、一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩又はエステルを、少なくとも一つの追加の抗ウイルス剤と同時投与するように企図される。好ましい抗ウイルス剤は前記の通りであり、そのような薬剤の例は、定義のセクションに提供した。これらの追加の薬剤を、単一の医薬投与形態を作るために本発明の化合物と組み合わせてもよい。また、これらの追加の薬剤は、多くの薬剤の投与形態の一部として患者に、例えばキットを使用して、別々に投与してもよい。そのような追加の薬剤を、一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩又はエステルの投与の前に、同時に、又はその後に患者に投与してもよい。
【００９３】
前記の一般式(I)の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩又はエステルを、実験用試薬として使用してもよい。さらに、本発明の化合物(医薬的に許容され得るそれらの塩又はエステルを含む)を使用して、物質のウイルス汚染を処置又は予防し、従って、そのような物質(例えば、血液、組織、外科用器具、衣服、実験用器具及び衣服、及び血液収集装置及び物質)と接触する実験室又は医療関係者又は患者のウイルス感染のリスクを減少してもよい。
【００９４】
また、本明細書に記載の一般式(I)の化合物(医薬的に許容され得るそれらの塩又はエステル)を研究用試薬として使用してもよい。一般式(I)の化合物(医薬的に許容され得るそれらの塩又はエステル)を、ポジティブコントロールとして使用し、代理の細胞ベースアッセイ又はインビトロ又はインビボのウイルス複製アッセイを確認してもよい。
【００９５】
本発明のさらなる態様において、以下の工程、
a)一般式(III)
【００９６】
【化１６】
2009501732.tif 000018
【００９７】
(式中、R4は前記定義の通りである)の化合物を強塩基と反応させ、一般式(IIIa)
【００９８】
【化１７】
2009501732.tif 000019
【００９９】
の対応するアミドアニオンを形成し、
b)一般式（II）
【０１００】
【化１８】
2009501732.tif 000020
【０１０１】
(式中、R1、R2、R3及びR5は本明細書に定義の通りである)のアザラクトンを一般式IIIaのアミドアニオンと反応させる工程、
を含む一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【０１０２】
工程a)の強塩基は、当業者に公知であり、以下のものに限定されないが、例えば、アルキルリチウム試薬(以下のものに限定されないが、ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等が挙げられる)及び二級アミンのアルカリ金属塩又はそれらのシリル類似体(以下のものに限定されないが、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムN-イソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、カリウムジイソプロピルアミド等が挙げられる)が挙げられる。
【０１０３】
本発明のさらなる態様において、一般式(II)
【０１０４】
【化１９】
2009501732.tif 000021
【０１０５】
(式中、R1、R2、R3及びR5は本明細書に定義の通りである)の中間体アザラクトンを提供する。
【０１０６】
本発明のさらなる態様は、前記一般式(II)の中間体アザラクトンの、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造における使用である。
本発明の他の態様は、前記一般式IIの中間体アザラクトンの、前記一般式(I)のHCV NS3プロテアーゼインヒビターの製造における使用である。
【０１０７】
（方法論）
本発明の化合物は、一般的な方法により合成される(P3、P2、P1及びP1'フラグメントは周知のペプチド結合技術により結合可能である)。P3、P2、P1及びP1'フラグメントは、最終化合物が一般式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は本明細書に定義の通りである)に対応する限り、任意の順序で一緒に結合してもよい。例えば、P3はP2-P1-P1'に結合するか又はP1-P1'はP3-P2に結合できる。このプロセスは、スキーム１に示す(式中、CPGはカルボキシル保護基であり、APGはアミノ保護基である)。
【０１０８】
【化２０】
2009501732.tif 000022
【０１０９】
一般的に、P3、P2及びP1フラグメントは、N末端残基のα-アミノ基を脱保護し、周知の方法、例えば、ペプチド化学の一般的なテキストに記載されているもの、例えば、M. Bodanszky、「Peptide Chemistry」第二版、Springer-Verlag、ベルリン、ドイツ(1993年)を使用して、ペプチド結合を介してその後好適にN-保護されたアミノ酸の非保護カルボキシル基を結合することにより、結合する。この脱保護及び結合方法は、望ましい配列が得られるまで繰り返される。この結合は、段階的な様式で又はMerrifield、J.Am.Chem. Soc.、(1963年)、85、2149〜2154頁に最初に記載された方法に従った固相ペプチド合成により、構成アミノ酸フラグメントで行うことができる。ペプチド合成の他の方法は、Stewart及びYoung、“Solid Phase Peptide Synthesis”、第2版、Pierce Chemical Co.、ロックフォード、イリノイ州(1984年);Gross, Meienhofer、Udenfriend, Eds.、“The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”、第1、2、3、5及び9巻、Academic Press、ニューヨーク(1980〜1987年); Bodanskyら、“The Practice of Peptide Synthesis” SpringerVerlag、ニューヨーク(1984年)に記載されている。
【０１１０】
P1'フラグメントR4-S(O)mNH2は、標準的な条件下、結合剤の存在下、P1、P2-P1又はP3-P2-P1フラグメントに結合される。幾つかの一般的に使用される結合剤が使用可能であるが、TBTU及びHATUは、実用的であることが見出された。また、一般式(II)
【０１１１】
【化２１】
2009501732.tif 000023
【０１１２】
のアザラクトンを上記のようにアミドアニオン(IIIa)
【０１１３】
【化２２】
2009501732.tif 000024
【０１１４】
により処理し、結合反応に作用し、一般式(I)の化合物を製造してもよい。脱水剤、例えばイソブチルクロロホルメート等で処理することにより、以下のスキームIIに示すように、前駆体カルボン酸から、アザラクトンを容易に製造する。
【０１１５】
【化２３】
2009501732.tif 000025
【０１１６】
P1'フラグメントの合成
一般式R4SO2NH2のP1'フラグメントは、市販されているか、又は公知の方法又は以下の実施例に記載の方法により製造される。
【０１１７】
P1フラグメントの合成
一般式(I)の化合物のP1成分は、WO 00/59929及びWO 00/09543に概説されているプロトコールを使用して製造される。特に、WO00/59929の実施例１、33〜35頁、WO00/09543の実施例9〜20、56〜69頁を、1-アミノシクロプロパンカルボン酸P1成分の合成に参考されたい。
【０１１８】
P2フラグメントの合成
好適なR2成分を、WO 2004/103996に記載されている一般的な方法論を使用してP2フラグメントに付着してもよい。概説すると、好適に保護されたシス-ヒドロキシプロリンフラグメントは、容易に入手可能なトランスヒドロプロリン誘導体から、パラ-ニトロ安息香酸でのミツノブ反応により、その後、パラ-ニトロ安息香酸エステルの加水分解により得られる。ミツノブ反応又は良好な脱離基(例えばブロシレート(brosylate))への遊離ヒドロキシル基の転化及びヒドロキシル化R2成分でのその置換により、シス-ヒドロキシプロリンフラグメントを、その後、ヒドロキシルR2成分（キノリン又はチエノピリジン)と、立体化学の反転をして反応させる。一般的な方法論を以下のスキームIIIに示す。
【０１１９】
この付着は、スキームIに示した方法のいずれかの段階で行ってもよく、即ち、P2が単離され、好適に保護されたフラグメントであるか又はP3及び/又はP1又はP1-P1'に既に結合している場合に行ってもよい。P3及び/又はP1又はP1-P1'フラグメントに結合した後の中間段階でR2成分を加える場合、前記P2フラグメントは、このスキームの目的に関して好適な前駆体フラグメントで置換られる。
【０１２０】
【化２４】
2009501732.tif 000026
【０１２１】
出発物質として使用される一般式R2-OHの化合物は、文献に記載の技術を使用して市販の物質から合成してもよい。一般的な方法論を以下のスキームに示す。
一般式R2-OH(式中、R2は以下の一般式の基であり、
【０１２２】
【化２５】
2009501732.tif 000027
【０１２３】
式中、R20は、-O-(C1-6)アルキルである）は、以下のスキームIVにより製造可能である：
【０１２４】
【化２６】
2009501732.tif 000028
【０１２５】
概説すると、公知のピンナー合成により、好適な官能化シアノエステルを、十分に飽和された HCl/Et2O溶液を使用して対応するアルコールで縮合する[Neilson、Patai、“The Chemistry of Amidines and Imidates.”、385〜489頁、ワイリー、ニューヨーク、1975年]。得られるイミデート(imidate)塩をその後、好適に置換されたアニリンと縮合し、アニリン誘導イミデートを形成する。熱環化は、対応する2-アルコキシ置換4-ヒドロキシキノリンを与える。例えば、前記スキーム中、R20a = Etの場合、エチルシアノアセテート及びエタノールを試薬として使用する。前記スキーム中、R20a = Meに関して、メチルシアノアセテート及びメタノールを試薬として使用する。
【０１２６】
一般式R2OHの化合物(式中、R2は以下の一般式
【０１２７】
【化２７】
2009501732.tif 000029
【０１２８】
の基でありR20は-O-(C1-6)アルキルである)は、前記工程B中、アニリンの代わりに好適に置換されたアミノチオフェンを使用してスキームIVにより製造可能である。
一般式R2OHの対応する化合物(式中、R20は-S-(C1-6)アルキルである)は、以下のスキームVに示すように製造される。
【０１２９】
【化２８】
2009501732.tif 000030
【０１３０】
概説すると、塩基性条件下、好適に官能化されたイソチオシアネートとのジエチルマロネートの縮合により、塩としてマロネート付加物が生成される。アルキル化試薬(例えばEtI:エチルヨーダイド)での塩の処理により、S-及びN-アルキル化生成物の混合物が製造される。この混合物の熱環化により、3-エチルカルボキシレートが得られ、それは、けん化及び脱カルボキシル化され、所望の2-チオアルキル置換ヒドロキノリンを生成する。例えば、アルキル化工程中、EtIの利用により、2-チオエチル類似体(R20a = Et)を形成する。
【０１３１】
対応するアニリンは、市販されているか、周知の化学変換を使用して市販の前駆体から入手してもよい。例えば、ニトロ類似体が商業的に入手可能な場合、当業者に公知の幾つかの還元剤を使用して対応するアミンに変換可能である。或いは、カルボン酸が商業的に入手可能な場合、対応するアミンへの変換は、クルツィウス転移により可能である。
【０１３２】
P3フラグメントの合成
P3カルバメートフラグメント(式中、R5はB-O-C(=O)-である)はWO 03/064416に記載のように製造される。類似体P3尿素フラグメント(式中、R5はB-NH-C(=O)-である)の製造はWO 03/064456に記載されている。
本発明のさらなる詳細は、添付の特許請求の範囲に関する以下の実施例(それらに限定されるものではないと理解される)により説明される。本発明の化合物の合成又は分解の他の具体的な方法は、WO 00/09543、WO 00/09558、WO 00/59929、WO 03/064456及びWO 2004/103996に見い出すことができる。
【実施例】
【０１３３】
温度はセシウスで示す。特に規定しない限り、溶液の百分率は、質量対容量の関係で表し、溶液比は容量対容量の関係で表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker 400 MHz スペクトロメーターで記録し；化学シフト(δ)は、部/ミリオンで記録した。フラッシュクロマトグラフィーは、W.C. Stillら、J. Org. Chem.、(1978年)、43、2923により、シリカゲル(SiO2)上で行った。分析的HPLCを、標準的な条件下で、Combiscreen ODSAQ C18逆相カラム、YMC、50×4.6 mm i.d.、5μM、120Å、220 nMを使用し、以下の表に記載の直線勾配での溶出を使用して行った(溶媒Aは、H2O中0.06％TFA；溶媒BはCH3CN中の0.06％TFAである):
【０１３４】
2009501732.tif 000031
【０１３５】
実施例に使用する略語を以下に挙げる。
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン;
DCM:ジクロロメタン;
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン；
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン；
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド；
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン；
EtOAc:エチルアセテート；
HATU: [O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート];
HPLC:高速液体クロマトグラフィー；
MS:質量スペクトロメトリー(MALDI-TOF: マトリックス支援レーザーイオン化-飛行時間、FAB: 高速原子衝撃)；
Me:メチル;
MeOH:メタノール;
Ph:フェニル
室温:室温(18℃〜22℃)；
tert-ブチル又はt-ブチル:1,1-ジメチルエチル；
Tbg:tert-ブチルグリシン:tert-ロイシン;
TBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
TFA:トリフルオロ酢酸；及び
THF:テトラヒドロフラン。
【０１３６】
実施例１Ａ
P3カルバメートフラグメント1A1の合成:
【０１３７】
【化２９】
2009501732.tif 000032
【０１３８】
P3カルバメートフラグメント1A1を、WO 03/064416及びWO 03/064456に記載のように製造した。
シクロペンチル基が本明細書に定義するような他のR50置換基により置換されている、及び/又はtert-ブチル基が本明細書に定義するような他のR3置換基により置換されている、類似のP3カルバメートフラグメントが同様の方法を使用して製造可能なことは、当業者に自明である。
【０１３９】
実施例１Ｂ
P3尿素フラグメント1B1の合成
【０１４０】
【化３０】
2009501732.tif 000033
【０１４１】
P3尿素フラグメント1B1の調製は、WO 03/064456に記載されている。そのようなフラグメントは、以下の実施例のP3カルバメートフラグメントに関して容易に置換され、一般式(I)の化合物(式中、R5はR50-NH-であり、R50はシクロペンチルである)を提供してもよい。
シクロペンチル基が本明細書に定義する他のR50置換基により置換されている及び/又はtert-ブチル基が本明細書に定義するような他のR3置換基により置換されている類似のP3カルバメートフラグメントは、同様の方法を使用して製造してもよいことは、当業者に自明である。
【０１４２】
実施例２Ａ
1-メチル-2-メトキシアニリン(2A2)の合成
【０１４３】
【化３１】
2009501732.tif 000034
【０１４４】
無水エタノール(85mL)中に2-メチル-3-ニトロアニソール(2A1)(5.1g;30.33ミリモル;溶解するために30分間必要)を含む溶液に、10％Pd/C触媒(500mg)を加えた。その溶液を、大気圧で水素を充填したバルーン下、室温で19時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、濯ぎ、蒸発乾固し、濃藤色油状物として化合物2A2を得た(4.1g;29.81ミリモル;収率98％)。
MS 137 (MH)+。逆相HPLC均一性@220nm(0.06％TFA;CH3CN:H2O)：99％。
【０１４５】
実施例２Ｂ
2-ブロモ-3-メトキシアニリン(2B4)の合成
【０１４６】
【化３２】
2009501732.tif 000035
【０１４７】
工程A:
2-アミノ-3-ニトロフェノール2B1(5g;32.4ミリモル)を、H2O(29.5mL)及び1,4-ジオキサン(14.7mL)中に溶解した。混合物を加熱して還流し、臭化水素酸(48％；16.7mL;147ミリモル)を20分間かけて滴下して加えた。添加の完了後、還流をさらに15分間維持した。反応物を0℃に(氷浴)冷却し、H2O(20mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g; 32.3ミリモル)を30分間で添加した。攪拌を15分間、0℃で続け、混合物をジャケット型滴下漏斗に(0℃)移し、H2O(29.5mL)中のCu(I)Br(5.34g;37.2ミリモル)及びHBr(48%;16.7mL;147 ミリモル)の攪拌混合物に、0℃で滴下して加えた。反応物を0℃で15分間攪拌し、60℃に温め、さらに15分間攪拌し、室温まで冷まし、一晩攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、エーテルで抽出した（3×150mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗い(1×)、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物(7.99g)を赤茶色油状物として得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し(1:25超純粋シリカゲル、230〜400メッシュ、40〜60mm、60オングストローム；溶媒としてCH2Cl2)、純粋な2-ブロモ-3-ニトロ-フェノール2B2(45％；3.16g)を橙茶色固形物として得た。
MS 217.8 (MH)：HPLCによる均一性(homogeneity)(TFA) @220nm:97％。
【０１４８】
工程B:
ニトロフェノール出発物質2B2（3.1g;14.2ミリモル)をDMF(20mL)に溶解し、その溶液に、粉砕した炭酸セシウム(5.58g;17.1ミリモル)、その後MeI(2.6mL;42.5ミリモル)を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌した。DMFを蒸発させ、残渣をエーテルにとり(1×200mL)、水(1×200mL)、ブライン(4×100mL)で洗い、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、橙色固形物として粗2-ブロモ-3-ニトロアニソール2B3(94％、3.1g)を得た。
MS 234(M+2H)+;HPLCによる均一性(TFA)@220nm:98％。
【０１４９】
工程C:
2-ブロモ-3-ニトロアニソール2B3(1.00g;4.31ミリモル)を、氷酢酸(11.0mL)/エタノール(11.0mL)に溶解し、その溶液に、鉄粉末(0.98g：17.5ミリモル)を加えた。混合物を3.5時間還流下で攪拌し、反応させた。反応混合物を水(35mL)で希釈し、固形Na2CO3で中和し、その生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。その抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空下で濃縮し、粗生成物2-ブロモ-3-メトキシアニリン2B4(91％；0.79g)を淡黄色油状物として得た。
MS 201.8(MH)+; HPLCによる均一性(TFA)@ 220nm: 95％。
【０１５０】
実施例３Ａ
2-エトキシ-4-ヒドロキシ-8-クロロキノリン(3A5)の調製
【０１５１】
【化３３】
2009501732.tif 000036
【０１５２】
工程A:
エチルシアノアセテート3A1(23g、0.203モル)に、ジエチルエーテル(20mL)中の無水エタノール(10g、12.7mL、0.22モル)を加えた。その溶液を、HClガスで処理する(12分間溶液を泡立たせ、12g(〜0.33モル)増加させる)前に氷浴中で0℃に冷却した。この溶液を6時間0℃で攪拌し、室温に温め、16時間攪拌した。得られた固形物を砕き、エーテルで数回洗い、その後真空下で数時間置いた。イミデート塩3A2を白色固形物として得(36.4g、92％)、窒素雰囲気下で貯蔵した。1H NMRは所望の生成物と一致した。
工程B:
イミデート(imidate)塩3A2(1.47g、7.5ミリモル、1当量)を、エタノール(15mL)中の2-クロロアニリン3A3(0.96g、7.50ミリモル、1当量)と、N2雰囲気下で合わせた。その反応混合物を室温(16h)で攪拌し、HPLCによりモニターした。その反応混合物を濃縮し、その後、シリカゲルで直接精製し、澄明な油状物として濃縮生成物3A4を得た(1.73g、86％)。MSエレクトロスプレー:(MH)+; 270及び(M-H); 268。TLC (UV) Rf ＝0.50 (10％EtOAc/ヘキサン)。
工程C:
濃縮生成物3A4(1.73g、6.41ミリモル)を、ジフェニルエーテル(10mL)に溶解し、砂浴(300℃)に置いた。内部温度をモニターし、240〜250℃で8分間維持した。混合物を冷却し、その後、シリカゲルカラムに直接かけ、最初にヘキサンで、その後30％EtOAc/ヘキサンで、最後に50％EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空下で乾燥し、対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体3A5をベージュ色結晶固形物(0.76g、53％)として得た。MSエレクトロスプレー(M+H)+;224及び(M-H)-; 222。
【０１５３】
実施例３Ｂ
2-チオエチル-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン（3B7)の調製：
【０１５４】
【化３４】
2009501732.tif 000037
【０１５５】
工程A:
THF(30mL)に、水素化ナトリウム(油中60％、920mg、23ミリモル、1.2当量)を、0℃に冷却する前に加えた。その後、ジエチルマロネート(2.91mL、19.15ミリモル、1.0当量)を滴下して加え(ガス発生)、この溶液を室温に温め、1時間攪拌した。この混合物を、2-クロロフェニルイソチオシアネート3B1(2.5mL、19.15ミリモル、1.0当量)の添加前に、0℃に冷却した。得られた混合物を、出発物質が消費されるまで、再び、室温に3時間温めた。橙色溶液を濃縮し、真空下で乾燥し、ナトリウム塩付加物3B2(6.73g、100％)を、橙色結晶固形物として得た。この物質を以下の工程Bで使用した。
工程B:
DMF(50mL)中に付加物3B2(6.0g、17.06ミリモル、1当量)を含む溶液を、-45℃に冷却した。ヨウ化エチル(1.64mL、20.5ミリモル、1.2当量)をその後ゆっくりと加え、その溶液を-45℃で2時間、その後室温(16時間)で攪拌した。水を加え、混合物をエーテル/ヘキサンの混合物(1:1.3×150mL)で2回抽出した。合わせた有機分画を水で(2×)洗い、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、3B3と3B4の約1:1混合物(S対Nアルキル化)(6.1g、100％)を黄色油状物として得た。この混合物を、単にS-アルキル化類似体が環化するまで以下の工程において使用した。
工程C:
予熱した砂浴(350℃)において、化合物3B3及び3B4(6.1g、17.05ミリモル、1当量)のジフェニルエーテル(60mL)中の溶液を、内部温度が220℃に到達するまで加熱し、7分間維持した。その溶液を室温に冷まし、その混合物をシリカゲルカラムに直接かけ、最初にヘキサン(1L)で溶出し、ジフェニルエーテルを除去し、その後3％EtOAc/ヘキサンにより望ましいキノリン3B5(2.76g、52％)を淡黄色固形物として得た。生成物は、次の工程に使用するのに好適であった。
工程D:
室温でTHF(10mL)及びメタノール(10mL)中にキノリン3B5(粗2.76g；8.85ミリモル;1当量)を含む溶液に、1N NaOH(45mL：45ミリモル;5.1当量)を加えた。反応を還流下(85℃)で24時間攪拌して行った(HPLCによりモニターした)。その混合物を4N HClで酸性化し、塩化メチレンで抽出した(3×)。有機分画をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、淡黄色固形物としてキノリン酸3B6(2.43g、97％)を得た。MS: (M+H)+;284。この物質を以下の反応に使用した。
工程E:
化合物3B6(2.43g、8.56ミリモル)を、ジフェニルエーテル(20mL)に加え、不均一な混合物を、冷却前に250℃に12分間加熱した。混合物を直接シリカゲルカラムに移し、最初にヘキサンで(ジフェニルエーテルを除去するため)、その後30％及び50％EtOAc/ヘキサン(EtOAc/ヘキサン(1:1)中、Rf=0.48)で溶出した。溶媒の蒸発により、所望の2-チオエチル-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン3B7（1.25g、61％)を淡黄色固形物として得た。MS:(M+H)+;240、HPLC均一性＝99％。
【０１５６】
実施例３Ｃ
2-エトキシ-8-チオメチル-4-ヒドロキシキノリン(3C4)の調製
【０１５７】
【化３５】
2009501732.tif 000038
【０１５８】
工程A:
イミデート塩3A2(1.4g、7.2ミリモル、1当量)を、N2雰囲気下、エタノール(15mL)中、2-(メチルチオ)アニリン3C1(0.96g、7.50ミリモル、1当量)と合わせた。反応混合物を室温で(1時間)攪拌し、HPLCによりモニターした。反応混合物を濃縮し、その後、エーテルを加え、混合物を濾過した。固形物をエーテルで洗い、合わせたエーテル洗浄液を真空下で濃縮した。得られた付加物3C2を黄色油状物(1.66g、82％)として得、次の工程において使用した。MSエレクトロスプレー：(M+H)+;282及び(M-H)-;280。
工程B:
縮合生成物3C2(1.66g、5.90ミリモル)を、ジフェニルエーテル(10mL)に溶解し、砂浴(300℃)に置いた。内部温度をモニターし、240〜250℃で10分間維持した。混合物を冷却し、その後、シリカゲルカラムに直接置き、最初にヘキサンで、その後30％EtOAc/ヘキサンで、最後に50％EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空下で乾燥し、対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体3C3を黄色固形物(0.735g、53％)として得た。MSエレクトロスプレー：(M+H)+;236及び(M-H)-;234。
【０１５９】
実施例３Ｄ
2-エトキシ-8-メトキシ-4-ヒドロキシキノリン(3D3)の調製
【０１６０】
【化３６】
2009501732.tif 000039
【０１６１】
オルト-アニシジン3D1で開始し、実施例３Ｃに概説したものと同じプロトコールに従って、所望の8-メトキシキノリン誘導体3D3を淡黄色固形物として全収率38％で得たMS:220(M+H)+。
【０１６２】
実施例３Ｅ
2-エトキシ-8-ブロモ-7-メトキシ-4-ヒドロキシキノリン(3E2)の調製
【０１６３】
【化３７】
2009501732.tif 000040
【０１６４】
工程A:
N2雰囲気下、エタノール(7mL)中のイミデート3A2(0.73g、3.7ミリモル、1当量)を、2-ブロモ-3-アミノアニソール2B4(750mg、3.7ミリモル、1当量)に加えた。混合物を、室温で、24時間攪拌し、その時点で反応物を濃縮し、シリカゲルカラム上で直接精製し(溶出液：EtOAc/ヘキサン(1:9))、付加物3E1(1.12g、88％)を淡黄色油状物として得た。MS:344(M+H)+ 及び346(MH+2)+。
【０１６５】
工程B:
付加物3E1(1.12g、3.25ミリモル)をジフェニルエーテル(10mL)中に溶解し、予熱した砂浴(300℃)中に置いた。内部温度をモニターし、240〜250℃で8分間置いた。混合物を直接シリカゲルカラムにのせて、ヘキサンで溶出し、ジフェニルエーテルを除去し、その後30％〜50％EtOAc/ヘキサン(Rf =0.25、1:1 EtOAc/ヘキサン中)の勾配により行った。濃縮及び真空下での乾燥により、所望のキノリン3E2(734mg、76％)を、白色固形物として得た。MS:298(M+H)+及び300(MH+2)+。
【０１６６】
実施例３Ｆ
5-エトキシチエノ[3.2-b]ピリジン-7-オール(3F3)の調製
【０１６７】
【化３８】
2009501732.tif 000041
【０１６８】
工程A:
入手可能なチオフェン-3-イルアミン3F1(0.50g、5.04ミリモル)に、エタノール(10mL)中のイミデート3A2(1.08g、5.5ミリモル)を、N2雰囲気下で加えた。混合物を、室温で3時間攪拌し、その時点で反応物を濃縮した。残渣に、エーテルを加え、懸濁液をろ過し、エーテルで洗い、付加物3F2(1.0g、82％)を得た。この物質を十分に洗浄し、その後の工程に使用した。MS:242.1(MH)+。
【０１６９】
工程B：
付加物3F2(1.0g、4.14ミリモル)を、ジフェニルエーテル(5mL)に溶解し、予熱した砂浴(300℃)に置いた。内部温度をモニターし、210℃〜225℃で7分間置いた。混合物を直接シリカゲルカラムにのせて、ジフェニルエーテルを除去するためにヘキサンで、その後30％EtOAc/ヘキサン〜ニート(neat)のEtOAcの勾配により溶出した。濃縮及び真空下の乾燥により、所望のチエノ[3.2-b]ピリジノール3F3(200mg、25％)を茶色固形物として得た。MS:196(MH)+。
【０１７０】
実施例４Ａ
P1'フラグメントシクロプロピルスルホンアミド(4A4)及び1-メチルシクロプロピルスルホンアミド(4A7)の調製
【０１７１】
【化３９】
2009501732.tif 000042
【０１７２】
シクロプロパンスルホンアミドは、J. Kingら、J. Org. Chem.、1993年、58、1128〜1135頁の文献によるか以下に示すようにシクロプロパンスルホニルクロライドのアミノ化により調製可能である。
工程A:
電磁攪拌棒、追加の漏斗及びアルゴン入り口を備えた乾燥3L三つ首フラスコにアルゴンを流し、その後、3-クロロプロパンスルホニルクロライド4A1(100.48g、0.57モル、1.0当量)を充填した。無水ジクロロメタン(900mL)をカニューレからフラスコに移し、混合物を氷/水浴で冷却し、tert-ブチルアミン(72mL、0.68モル、1.2当量)を加えた。混合物を15分間攪拌し、その後無水ジクロロメタン(100mL)中のトリエチルアミン(158mL、1.13モル、2.0当量)の溶液を45分間、滴下して加え、1時間攪拌し続けた。その混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、1N HCl(3×400mL)及びブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、橙ベージュ色固形物として化合物4A2(107.04g、収率88％)を得た。1H NMR (CDCl3,400MHz):δ4.46(s,1H)、3.71(tr,2H)、3.25(tr,2H)、2.31(m, 2H)、1.41(s, 9H)。
【０１７３】
工程B:
磁器攪拌棒、アルゴン入り口及び二つの追加の漏斗を備えた乾燥5L三つ首フラスコに、アルゴンを流し、無水THF(1.5L)をカニューレからフラスコに移し、-78℃に冷却した。化合物4A2(96.73g、0.453モル、1.0当量)を無水THF(390mL)に溶解し、溶液を追加の漏斗の一つに移した。n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M、390mL、0.975モル、2.15当量)を、他の追加の漏斗に移し、追加の漏斗中の溶液を、4時間かけて同時にフラスコに加えた。添加が完了した時、混合物を室温に温めた。内部温度が-0℃に到達したならば、反応を、飽和NH4Cl溶液(200mL)の滴下による添加により急冷した。THFを真空下で除去し、残渣をCH2Cl2(2L)及び水(1L)で希釈した。層を分離し、有機層を水(2×1L)及びブライン(800mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。化合物4A3を、橙ベージュ色固形物(77.32g、収率96%)として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz): δ4.25 (s, 1H)、2.48 (m, 1H)、1.42 (s, 9H)、1.19 (m)、1.01 (m)。
【０１７４】
工程C:
磁器攪拌棒及びコンエンサーを備えた2Lフラスコに、化合物4A3(82.53g、0.466モル、1.0当量)、ジクロロメタン(400mL)及びトリフルオロ酢酸(460mL、5.97モル、13当量)を充填した。その混合物を加熱し、2時間還流し、冷却し、蒸発させ、CH2Cl2と共に蒸発させ、ほとんどのTFAを除去した。粗生成物を95:5 CH2Cl2:MeOH及びNH4OHに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(94:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製した。化合物4A4をベージュ色固形物として得た(46.38 g、収率78%)。1H NMR(DMSO-d6、400 MHz):δ6.79 (s, 2H)、2.54 (1H, DMSOピーク下)、0.92 (4H)。
【０１７５】
工程D:
固形シクロプロパンスルホンアミド4A4(1.51g ;12.46ミリモル)に以下のものを順々に加えた：無水ジクロロメタン(15mL)中に溶解したジ-t-ブチル-ジカーボネート(3.26g;14.95ミリモル)、トリエチルアミン(2.6mL;18.65ミリモル)及びジメチルアミノピリジン(76mg;0.622ミリモル)。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その後ほとんど乾燥するまで蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、1N 水性HCl(3×)及びブライン(1×)で洗い、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固し、Boc-シクロプロピルスルホンアミド生成物4A5を白色固形物(2.6g、94％)として得た。
【０１７６】
工程E:
無水THF(15mL)中のBoc-シクロプロパンスルホンアミド4A5(500mg；2.26ミリモル)の冷却した溶液(-78℃)に、n-BuLi(2.1mL;5.20ミリモル)を滴下して加え、混合物を1時間-78℃で攪拌した。ヨウ化メチルの二つの部分(各280μL;4.52ミリモル)を1時間間隔で加え、反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で一晩攪拌した。反応混合物を1N HClでpH3に調整し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブライン(1×)で洗い、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固し、粗アルキル化生成物4A6を淡黄色油状物として得た。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより、溶出液としてのヘキサン：EtOAc(9:1)で精製し、黄色油状物(151.8mg;29％)として純粋な生成物を得た。
【０１７７】
工程F:
ジクロロメタン(6mL)中にBoc-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド4A6(151.8mg:0.65ミリモル)を含む溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を加え、その混合物を室温で3.5時間攪拌した。高真空下での蒸発乾固により、脱保護した物質4A7をオフホワイト色ワックス状固形物として得た(79.1mg、91％)。1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ4.56(s, 2H)、1.58(s, 3H)、1.43〜1.38(m, 2H)、0.85〜0.80 (2H)。
【０１７８】
実施例４Ｂ
P1-P1'フラグメント(4B3)の合成
【０１７９】
【化４０】
2009501732.tif 000043
【０１８０】
工程A:
THF(50mL)及び1N NaOH水溶液(85mL、85.00ミリモル)の混合物に化合物4B1(12g、38.29ミリモル)を含む溶液に、Boc無水物(10g、45.95ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した。さらなるNaOHを加えることにより定期的にpHを9に調整した。THFをその後真空下で除去し、水層をエーテルで洗い(3×150mL)、その後、pH3〜4が得られるまで、1N HCl水溶液をゆっくり添加して0℃に冷却した。水層を、その後EtOAcで抽出し(3×150mL)、合わせた有機抽出物を水(3×100mL)及びブラインで連続的に洗った。MgSO4での乾燥、濾過及び濃縮の後、5.16gの所望のBoc保護中間体4B2を単離した。
工程B:
THF(20mL)中に酸4B2(567mg、2.49ミリモル)を含む溶液に、CDI(515mg、3.17ミリモル)を加えた。得られた溶液を30分間攪拌し、30分間還流し、室温まで冷ました。シクロプロピルスルホンアミド4A4(455mg、3.76ミリモル)を加え、その後DBU(0.75mL、5.02ミリモル)を加え、反応物を12時間攪拌した。THFを真空下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、1M HCl(2×100mL)及びブラインで洗い、乾燥し(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィ(溶出条件：70:30 ヘキサン/EtOAc)により精製し、化合物4B3 682mg(82％)を白色固形物として得た。
【０１８１】
実施例５Ａ
表1の化合物1003の合成
【０１８２】
【化４１】
2009501732.tif 000044
【０１８３】
工程A:
THF5ml中に、市販の保護4-ヒドロキシプロリンフラグメント5A1(75mg、0.306ミリモル)、キノリン3E2(137mg、0.460ミリモル、1.5当量)及びPPh3(160mg、0.610ミリモル、2.0当量)を含む溶液を、DIAD(0.12mL、0.609ミリモル、2.0当量)をゆっくり添加しながら、0℃に冷却した。反応混合物を室温まで一晩温めた。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製し(溶出条件：70:30ヘキサン/EtOAc)、所望の化合物5A2を90mg(0.171ミリモル、56％)得た。
【０１８４】
工程B:
化合物5A2(90mg、0.171ミリモル)及びHCl 4M/ジオキサン4mLの混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を真空下で乾燥し、その後、CH3CNの2mLに溶解し、この溶液にDIEA 0.15mL(0.861ミリモル、5.0当量)、その後CH3CN 3mL中に酸1A1(51mg、0.210ミリモル、1.22当量)及びHATU(81mg、0.213ミリモル、1.24当量)を含む混合物を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で2回、その後ブラインで連続的に洗った。MgSO4での乾燥、ろ過及び濃縮後、粗化合物5A3 133mg(＞100％)を得た。
工程C:
THF:H2O(2.5:1)の混合物3.5mL中にエステル5A3 (111mg、0.171ミリモル)を含むものに、LiOH.H2O(18mg、1.60ミリモル、1.5当量)、その後MeOH 1mLを加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をH2Oで希釈し、1M HClでpH 5.5に酸性化し、その後EtOAcで2回抽出した。MgSO4での乾燥、濾過及び濃縮後、酸5A4 103mg(0.162 ミリモル、94%)を単離した。
工程D:
HCl 4M/ジオキサン 2mL中の化合物4B3(20mg、0.061ミリモル、1.07当量)を室温で75分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を真空下で乾燥し、その後、DMF(1.5mL)中に溶解し、この溶液に、DIEA(0.050mL、0.287ミリモル、5.08当量)を加えた。この混合物を、DMF 0.5mL中の酸5A4(36mg、0.057ミリモル)及びHATU(25mg、0.066ミリモル、1.16当量)の混合物に加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をAcOHで希釈し、予備HPLCで精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し、所望の化合物1003を25mg(52％)得た。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6):約95:5 回転異性体の混合物、主な異性体の記述; δ10.46(s, 1H)、8.80 (s, 1H)、7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H)、6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、6.45 (s, 1H)、5.65-5.54 (m, 1H)、5.43-5.39 (m, 1H)、5.25-5.18 (m, 1H)、5.11-5.06 (m, 1H)、4.59-4.53 (m, 1H)、4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H)、4.39-4.31 (m, 2H)、4.08-4.03 (m, 1H)、3.95 (s, 3H)、3.93-3.86 (m, 1H)、2.96-2.88 (m, 1H)、2.56-2.48 (m, 1H)、2.18-2.08 (m, 2H)、1.72-1.61 (m, 2H)、1.61-1.20 (m, 8H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)、1.11-0.98 (m, 4H)、0.95 (s, 9H)。M.S.(エレクトロスプレー) : 846及び848.2 (M-H)- 848及び850.2 (M+H)+。逆相HPLC均一性(0.06％ TFA; CH3CN : H20) : 99％
【０１８５】
実施例５Ｂ
表１の化合物1010の合成
【０１８６】
【化４２】
2009501732.tif 000045
【０１８７】
工程A:
ジクロロメタン(75mL)に溶解した市販の保護4-ヒドロキシプロリンフラグメント5A1(2.0g、8.15ミリモル、1当量)、ブロシルクロライド(4.17g、16.32ミリモル、2.0当量)及びDMAP(0.10g、0.81ミリモル、0.1当量)に、トリエチルアミン(4.0mL、28.70ミリモル、3.5当量)を加えた。得られた溶液を、40℃で一晩攪拌し、反応混合物を濃縮し、乾燥した。残渣をEtOAcで希釈し、1M HClで2回、飽和炭酸水素ナトリウムで2回、ブラインで1回洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン/EtOAc; 75:25のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、所望の化合物5B1 3.5g(収率92％)を得た。
【０１８８】
工程B:
CH2Cl2 20mL中の化合物5B1(3.5g、7.54ミリモル)に、TFA 5mLを加え、得られた溶液を室温で3時間攪拌し、その後濃縮し、乾燥した。残渣を、CH3CN(15mL)に溶解し、DIEA(6.6mL、37.89ミリモル、5.0当量)を加えた。この混合物を、CH3CN 25mL中の酸1A1(2.12g、8.71ミリモル、1.15当量)及びHATU(3.43g、9.02ミリモル、1.2当量)の混合物に加え、得られた溶液を、一晩室温で反応させ、その後濃縮し、乾燥した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで2回、ブラインで1回洗い、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン/EtOAc; 70:30 のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、所望の化合物5B2 3.46g(収率78％)を得た。
【０１８９】
工程C:
THF:H2O (2.5:1)の混合物3mL中に化合物5B2(102mg、0.173ミリモル)を含む溶液に、1M NaOH 0.26mL(0.26ミリモル、1.5当量)、その後MeOH(0.5mL)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をH2Oで希釈し、1M HClで酸性化した。水層をEtOAcで3回抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粗物質5B3 90mg(収率90％)を得た。
【０１９０】
工程D: 
化合物4B3(307mg、0.929ミリモル、1.05当量)を、4M HCl/ジオキサン 5mlに溶解し、得られた溶液を室温で1.5時間攪拌し、濃縮し、乾燥した。残渣をDMF(4mL)に溶解し、DIEA(0.75mL、4.30ミリモル、4.9当量)を加えた。この混合物を、DMF 3mL中の酸5B3(506mg、0.879ミリモル)及びHATU(351mg、0.923ミリモル、1.05当量)の混合物に加え、得られた溶液を室温で6時間反応させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O及びブラインで洗い、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン/EtOAc; 35:65のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、所望の化合物5B4 385mg(収率55％)を得た。
【０１９１】
工程E:
DMF 1.5mL中のブロシレートトリペプチド5B4(35mg、0.044ミリモル)、キノリン3A5(14mg、0.063ミリモル、1.41当量)及び炭酸セシウム(31mg、0.095ミリモル、2.14当量)の混合物を、70〜72℃で4時間加熱した。反応混合物をAcOHで希釈し、予備HPLCで精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し、所望の化合物1010を24mg(69％)を得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約95:5混合物、主な異性体の記述;δ10.43 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H)、6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、6.62 (s, 1H)、5.65-5.54 (m, 1H)、5.46-5.41 (m, 1H)、5.25-5.17 (m, 1H)、5.12-5.06 (m, 1H)、4.63-4.56 (m, 1H)、4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H)、4.42-4.31 (m, 2H)、4.10-3.87 (m,水の下で, 2H)、2.96-2.87 (m, 1H)、2.57-2.48 (m, 1H)、2.18-2.08 (m, 2H)、1.72-1.62 (m, 2H)、1.62-1.23 (m, 8H)、1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)、1.11-0.98 (m, 4H)、0.95 (s, 9H)。M.S.(エレクトロスプレー) :772.2 (M-H)-774.3 (M+H)+ 。逆相HPLC均一性(0.06％TFA; CH3CN:H2O):99％
【０１９２】
実施例５Ｃ
表２の化合物２００１の合成
【０１９３】
【化４３】
2009501732.tif 000046
【０１９４】
工程A:
チエノピリジン3F3(35mg、0.18ミリモル)を、NMP(2mL)中のトリペプチド5C1(WO 2004/103996、実施例5、59〜61頁に記載のように製造した)(133mg、0.19ミリモル)及び炭酸セシウム(62mg、0.19ミリモル)の溶液に23℃で加えた。反応物を70℃(内部温度)に加熱し、70℃で2時間攪拌し、その後23℃に冷却した。反応混合物をEtOAc(3×)で抽出し、その後NaHCO3(1×)、ブライン(3×)で洗った。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、オフホワイト色の固形物5C2(100mg、85％)を得て、それを精製せずに次の反応に使用した。MS ES+ ＝657.3。
【０１９５】
工程B:
1M NaOH溶液(0.8mL、0.8ミリモル)を、THF/MeOH/水溶媒混合物(2:1:1比、全容量4mL)中の出発エステル5C2(50mg、0.076ミリモル)に加え、一晩室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、DMSOで希釈し、予備-HPLC(H2O/CH3CN 0.06％/TFA)で精製した。純粋な分画を合わせ、溶媒を凍結乾燥し、白色固形物5C3(38mg、78％)を得た。MS ES+ = 643.3。
【０１９６】
工程C:
HATU(25mg、0.066ミリモル)を、DMF(1.4mL)中の酸5C3(25mg、0.039ミリモル)及びDIPEA(0.035mL、0.198ミリモル)の溶液に、室温で加えた。その溶液は、無色から黄色に直ちに変化した。DMF(0.5mL)中のシクロプロピルスルホンアミド(10mg、0.08ミリモル)及びDMAP(19mg、0.16ミリモル)の溶液を加え、その反応物をさらに1時間攪拌し、その後 DMF(0.5mL)中のDBU(0.03mL、0.18ミリモル)を加えた。反応物を、その後16時間、23℃で攪拌した。溶媒を除去し、DMSO(2.5mL)に溶解し、予備HPLC(H2O/CH3CN + 0.06％TFA)により精製し、白色凍結乾燥固形物として化合物2001を生成した(12mg、41％)。MS ES+ = 746.1、ES = 744.1。1H NMR、400 MHz、DMSO-d6: δ10.43、(s, 1H); 8.89、(s, 1H); 7.94、(d, J = 5.3 Hz, 1H)、7.34、(d, J = 5.3 Hz, 1H); 6.87、(d, J=8.4 Hz, 1H); 6.47、(s, 1H); 5.67-5.61、(m, 1H); 5.42、(s, 1H); 5.20、(d, J = 17 Hz, 1H); 5.10、(d, J = 10.2 Hz, 1H); 4.66、(s, br, 1H); 4.39-4.34、(m, 3H); 4.19、(m, 1H); 4.09-3.97、(m, 2H); 2.96-2.90、(m, 1H); 2.20-2.11、(m, 2H); 1.71-1.68、(m, 2H); 1.65-1.36、(m, 8H); 1.35、(t, J= 7.05 Hz, 3H); 1.09-1.02、(m, 6H); 0.95、(s, 9H)。
【０１９７】
実施例６
NS3-NS4Aプロテアーゼ分析
本発明の化合物を評価するために使用した酵素分析は、WO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
【０１９８】
実施例７
細胞ベースHCV RNA複製分析
本発明の化合物を評価するために使用した細胞ベースHCV RNA複製分析は、WO 2005/028501及びWO 2004/103996に詳細に記載されている。
本発明の代表的な化合物は、前記の酵素及び細胞ベース分析において予期せずに良好な活性を示すことが見い出された。
【０１９９】
実施例８
特異的分析
本化合物の選択性を評価するために使用した特異的分析はWO 00/09543に記載されている。
本発明の代表的な化合物は、ヒト白血球エラスターゼ及びカテプシンB分析において、それらが明らかな阻害を示さない(30μMまでの濃度で測定可能な活性がない)ことで、選択的であることが見い出された。
【０２００】
化合物の表
以下の表は、本発明の代表的な化合物を記載している。以下の表１及び２に記載の多くの化合物は、実施例６に記載のNS3-NS4Aプロテアーゼ酵素分析及び/又は実施例７に記載の細胞ベースHCV RNA複製分析において試験し、予期せず良好な活性を有することが見い出された。各化合物に関する保持時間(tR)は、実施例に記載の標準的な分析HPLC条件を使用して測定した。当業者に公知のように、保持時間の値は、特定の測定条件に感受性である。従って、たとえ溶媒、流速、線形勾配等の同じ条件が使用されても、異なるHPLC機器で測定した場合、保持時間値は変わるかも知れない。同じ機器で測定した場合でさえも、例えば、異なる別々のHPLCカラムを使用して測定した場合に値は変わるかも知れず、又は同じ機器及び同じ個々のカラムで測定した場合に、値は、例えば異なる時期の個々の測定値間で異なるかも知れない。
表１
【０２０１】
【化４４】
2009501732.tif 000047
【０２０２】
【化４５】
2009501732.tif 000048
【０２０３】
【化４６】
2009501732.tif 000049
【０２０４】
表２
【０２０５】
【化４７】
2009501732.tif 000050
【０２０６】
【化４８】
2009501732.tif 000051
【国際調査報告】
2009501732.tif 000061
2009501732.tif 000062
2009501732.tif 000063