(57)【要約】本発明は、以下の式Ｉの化合物、ならびに５‐ＨＴ６受容体と関連があるか、またはその影響を受ける中枢神経系疾患の治療への前記化合物の使用を提供する。本発明はまた、代表的な実施形態において、５‐ＨＴ６受容体と関連があるか、またはその影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供する。本発明の特徴は、提供する化合物が５‐ＨＴ６受容体のさらなる試験や解明にも使用される場合があることである。2009533441.tif 000027
2009533441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物であって、
【化１】
2009533441.tif 000025
式中、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲまたはＣＯＮＲであり、
ｍが０または整数１であり、
Ｒが、Ｈまたは場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ１およびＲ７が、それぞれ独立してＨ、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ２が、それぞれの基が場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個の追加のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される８〜１３員の二環系または三環系であり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立してＨ、または場合により置換されるアルキル基であり、
ｎが０または整数２、３、４、５もしくは６であり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨ、またはそれぞれの基が場合により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、ＮＲ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される３〜７員環を形成する場合があり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ９、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ９が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである、
化合物；あるいはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが結合またはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが結合であり、ｍおよびｎが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであり、ｍが０であり、ｎが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、場合により置換されるアリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個の追加のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される８〜１３員の二環系または三環系である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が場合により置換されるナフチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨ、またはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、追加のヘテロ原子ＮＲを場合により含有する、場合により置換される３〜７員環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＮＲがＮアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ７およびＲ８と、Ｒ３およびＲ４が、存在する場合に、水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
８‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール、
Ｎ‐メチル‐２‐｛［６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール‐８‐イル］オキシ｝‐エタンアミン、
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐｛［６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール‐８‐イル］オキシ｝‐エタンアミン、
６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐８‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール、
６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐８‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール、
２‐｛［６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール‐８‐イル］オキシ｝‐エタンアミン、
またはこれらの立体異性体、またはこれらの医薬的に許容される塩のうちの１つである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
治療を必要とする罹患体において、５‐ＨＴ６受容体と関連があるか、またはその影響を受ける中枢神経系疾患を治療する方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩を治療有効量前記罹患体に提供する手順を含む、方法。
【請求項１３】
前記疾患が認知障害、発達障害または神経変性障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が認知障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患が、学習障害、注意欠陥障害、ダウン症、脆弱性Ｘ症候群、または自閉症からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が脳梗塞または頭部外傷である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
医薬的に許容される担体と、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
以下の式ＩＩの化合物であり：
【化２】
2009533441.tif 000026
式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、式Ｉに関して請求項１に定義した通りであり、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである、化合物を、場合により溶媒の存在下で、トリエチルアミンと反応させる手順を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
セロトニン（５‐ヒドロキシトリプタミン）（５‐ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物の多くの生理学的および行動機能においてきわめて重要な役割を果たしている。これらの機能は、体全体に分布している種々の５‐ＨＴ受容体によって媒介される。現在、約１５種のヒト５‐ＨＴ受容体サブタイプがクローニングされており、それらの多くはヒトの体内で明確な役割を担っている。ごく最近同定された５‐ＨＴ受容体サブタイプの１つには５‐ＨＴ６受容体があり、これは１９９３年にラット組織から初めてクローニングされ（Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．；Ｓｈｅｎ，Ｙ．；Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９３，４３，３２０‐３２７）、その後ヒト組織からもクローニングされた（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．；Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．；Ｋｈａｎ，Ｎ．；Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．；Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６，６６，４７‐５６）。この受容体は、アデニル酸シクラーゼと正に共役したＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である（Ｒｕａｔ，Ｍ．；Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ，Ｅ．；Ａｒｒａｎｇ，Ｊ‐Ｍ．；Ｔａｒｄｉｖｅｌ‐Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｌ．；Ｄｉａｚ，Ｌ．；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ‐Ｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９３，１９３，２６８‐２７６）。この受容体は、ラットおよびヒトのどちらでもほぼ中枢神経系（ＣＮＳ）領域にのみ認められる。ラット脳においてｍＲＮＡを使用した５‐ＨＴ６受容体のＩｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション試験を行ったところ、線条、側坐核、嗅結節および海馬体をはじめとする５‐ＨＴ放出領域に主に局在することが示された（Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．；Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｂ．Ｊ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｏｒｓａ，Ｄ．Ｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，６４，１１０５‐１１１１）。
【０００２】
利用可能な科学的試験から得られた直接的な効果や適応によれば、ヒトにおける５‐ＨＴ６リガンドの治療用途には数多くの可能性がある。これらの試験からは、受容体の局在化、既知のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有するリガンドの親和性、ならびにこれまで実施された種々の動物実験から得られた結果をはじめとする情報が得られている（Ｗｏｏｌｌｅｙ．Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｉｄｅｒｓ  ２００４，３（１），５９‐７９）。
【０００３】
５‐ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの治療用途には、アルツハイマー病などのヒト疾患において認知機能や記憶を向上させる上での用途がある。尾状核／被殻、海馬、側坐核、皮質をはじめとする前脳領域の重要な構造中に受容体が多く認められることから、これらの領域は記憶に極めて重要な役割を果たすことが知られているため、この受容体が記憶や認知機能において役割を担っていることが示唆されている（Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．；Ｍａｒｔｒｅｓ，Ｍ．‐Ｐ．；Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｋ．；Ｍｉｑｕｅｌ，Ｍ．Ｃ．；Ｖｅｒｇｅ，Ｄ．；Ｌａｎｆｕｍｅｙ，Ｒ．；Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．；Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，７４６，２０７‐２１９）。既知の５‐ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を亢進する能力を有することも、認知機能への用途の裏付けとなっている（Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．；Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．；Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．；Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，１２６（７），１５３７‐１５４２）。既知の５‐ＨＴ６選択的拮抗薬が、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５‐ＨＴを増加させることなく、前頭皮質におけるグルタミン酸およびアスパラギン酸のレベルを著しく増加させることが、試験によって示唆されている。記憶や認知機能に関与することが知られる神経化学物質がこうして選択的に増加したことは、５‐ＨＴ６リガンドが認知機能に役割を果たすことを示唆している（Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｑ．；Ｌｉ，Ｐ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１３０（１），２３‐２６）。既知の５‐ＨＴ６選択的拮抗薬を使用した記憶や学習機能に関する動物実験では、好ましい効果が見出されている（非特許文献１）。さらに、より最近の試験でも、新規対象識別モデル（非特許文献２、および非特許文献３）、および水迷路モデル（非特許文献４、および非特許文献５）をはじめとする、認知機能や記憶に関して使用されたその他いくつかの動物モデルおいてこの知見が裏付けられている。
【０００４】
５‐ＨＴ６リガンドの関連する治療用途には、小児および成人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）としても知られる）の治療がある。５‐ＨＴ６拮抗薬は黒質線条体のドーパミン経路の活性を亢進し、かつＡＤＨＤは尾状核における異常と関連があるとされていることから（非特許文献６）、５‐ＨＴ６拮抗薬は注意欠陥障害の症状を緩和する。
【０００５】
治療上の有用性が知られているか、または既知の薬剤との構造的類似性が極めて高い種々のＣＮＳリガンドの親和性を検討した初期の試験では、５‐ＨＴ６リガンドが統合失調症やうつ病の治療に関与することが示唆されている。例えば、クロザピン（有効な臨床抗精神病薬）は、５‐ＨＴ６受容体サブタイプに対して高い親和性を有している。また、数種の臨床用抗うつ剤も、この受容体に対して高い親和性を有しており、この部位で拮抗薬として作用する（非特許文献７）。
【０００６】
さらに、最近のラットを対象としたｉｎ  ｖｉｖｏ試験では、５‐ＨＴ６モジュレーターがてんかんをはじめとする運動障害の治療に有用であることが示されている（非特許文献８、および非特許文献９）。
【非特許文献１】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｈａｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｄ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２０００，２６，６８０
【非特許文献２】Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｖ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．：Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｔｏｐｈａｍ，Ｉ．Ａ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４，４７（２），１９５‐２０４
【非特許文献３】Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，１７０（４），３５８‐３６７
【非特許文献４】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，１５８（２），１１４‐１１９
【非特許文献５】Ｆｏｌｅｙ，Ａ．Ｇ．；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．Ｄ．；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｈ．Ｃ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．；Ｗａｌｓｈ，Ｆ．Ｓ．；Ｒｅｇａｎ，Ｃ．Ｍ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４，２９（１），９３‐１００
【非特許文献６】Ｅｒｎｓｔ，Ｍ；Ｚａｍｅｔｋｉｎ，Ａ．Ｊ．；Ｍａｔｏｃｈｉｋ，Ｊ．Ｈ．；Ｊｏｎｓ，Ｐ．Ａ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，１８（１５），５９０１‐５９０７
【非特許文献７】Ｂｒａｎｃｈｅｋ，Ｔ．Ａ．；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．Ｐ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２０００，４０，３１９‐３３４
【非特許文献８】Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９，１２７  Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １３１Ｐ
【非特許文献９】Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．；Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｆ．；Ｐｒｉｃｅ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．；Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．；Ｇａｇｅｒ，Ｔ．；Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｅ．；Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｍ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００，１３０（７），１６０６‐１６１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、５‐ＨＴ６受容体と関連があるか、またはその影響を受ける種々の中枢神経系疾患の治療において、治療用物質として有用な化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、５‐ＨＴ６受容体と関連があるか、またはその影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することである。
【０００９】
本発明の特徴は、提供する化合物が５‐ＨＴ６受容体のさらなる試験や解明にも使用される場合があることである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、以下の式Ｉの置換ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］インダゾール化合物であって：
【００１１】
【化３】
2009533441.tif 000003
式中、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲまたはＣＯＮＲであり、
ｍが０または整数１であり、
Ｒが、Ｈまたは場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ１およびＲ７が、それぞれ独立してＨ、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ２が、それぞれの基が場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個の追加のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される８〜１３員の二環系または三環系であり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立してＨ、または場合により置換されるアルキル基であり、
ｎが０または整数２、３、４、５もしくは６であり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨ、またはそれぞれの基が場合により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、ＮＲ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される３〜７員環を形成する場合があり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ９、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ９が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである、
化合物；あるいはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、５‐ＨＴ６受容体と関連があるか、またはその影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有用な方法および組成物も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
５‐ヒドロキシトリプタミン‐６（５‐ＨＴ６）受容体は、分子クローニングによって同定されている。この受容体は、精神医学分野で使用される広範な治療化合物と結合する能力を有するだけでなく、その脳内分布が興味深いことから、前記受容体と相互に作用する、またはこれに影響を提供する能力を有する新規化合物に対して高い関心が集まっている。精神医学、認知機能障害、運動機能および運動制御、記憶、気分などにおける５‐ＨＴ６受容体の役割の解明に向けては、多大な労力が注がれている。この目的のために、５‐ＨＴ６受容体の試験に役立つものとして、また中枢神経系疾患の治療に使用し得る治療用物質として、５‐ＨＴ６受容体に対して結合親和性を示す化合物が熱心に探索されている（例えば、Ｃ．Ｒｅａｖｉｌｌ  ａｎｄ  Ｄ．Ｃ．Ｒｏｇｅｒｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（１）：１０４‐１０９，Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ、およびＷｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２００４，３（１），５９‐７９を参照）。
【００１４】
驚くべきことに、式Ｉのジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］インダゾール化合物は、５‐ＨＴ６の親和性とともに著しいサブタイプの選択性を示すことが明らかにされている。有利なことに、前記式Ｉの化合物は、５‐ＨＴ６受容体と関連があるか、またはその影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に効果的な治療用物質である。従って、本発明は、以下の式Ｉの置換ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］インダゾール化合物であって：
【００１５】
【化４】
2009533441.tif 000004
式中、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲまたはＣＯＮＲであり、
ｍが０または整数１であり、
Ｒが、Ｈまたは場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ１およびＲ７が、それぞれ独立してＨ、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ２が、それぞれの基が場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個の追加のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される８〜１３員の二環系または三環系であり、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立してＨ、または場合により置換されるアルキル基であり、
ｎが０または整数２、３、４、５もしくは６であり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨ、またはそれぞれの基が場合により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、ＮＲ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される３〜７員環を形成する場合があり、
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ９、または場合により置換されるアルキル基であり、
Ｒ９が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである、
化合物；あるいはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１６】
Ｒ２の一例には、場合により置換されるナフチル基、例えばナフト‐１‐イルがある。Ｒ５およびＲ６は、窒素原子とともに、例えば５員環または６員環（例えば、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジン）を形成する場合がある。ピペラジン環中のＮＲは、例えばＮＨまたはＮアルキル（例えば、Ｎ‐メチル）である場合がある。
【００１７】
Ｒ３およびＲ４が存在する場合は、それぞれ水素である場合がある。Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素である場合がある。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｘが結合またはＯである化合物である。好ましい化合物の別の群は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ２が場合により置換されるアリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個の追加のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される８〜１３員の二環系または三環系である、化合物である。同様に好ましいのは、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨまたはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、追加のヘテロ原子ＮＲを場合により含有する、場合により置換される３〜７員環を形成する、化合物である。
【００１９】
本発明のより好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｘが結合であり、ｍおよびｎが０である、化合物である。より好ましい化合物の別の群は、式Ｉの化合物であって、式中、ＸがＯであり、ｍが０であり、ｎが２である、化合物である。より好ましい化合物のさらなる群は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ２が場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＨまたはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、追加のヘテロ原子ＮＲを場合により含有する、場合により置換される３〜７員環を形成する、化合物である。
【００２０】
本発明の好ましい化合物には、
８‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール、
Ｎ‐メチル‐２‐｛［６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール‐８‐イル］オキシ｝‐エタンアミン、
Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐｛［６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール‐８‐イル］オキシ｝‐エタンアミン、
６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐８‐（２‐ピペリジン‐１‐イルエトキシ）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール、
６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐８‐（２‐ピロリジン‐１‐イルエトキシ‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール、
２‐｛［６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］‐インダゾール‐８‐イル］オキシ｝‐エタンアミン、
これらの立体異性体、またはこれらの医薬的に許容される塩がある。
【００２１】
場合により置換される部分は、１つ以上の置換基によって置換される場合がある。場合により存在する置換基は、医薬化合物の開発またはこのような化合物の修飾に際して、それらの構造／活性、持続性、吸収作用、安定性、またはその他の有益な特性を操作するために慣例的に使用される置換基の１つ以上である場合がある。このような置換基の具体例には、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、複素環基（例えば、ヘテロアリール基、シクロへテロアルキル基）またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子、または低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルキル基または低級ハロアルコキシ基が含まれる。特に記載がない限り、一般的には、１〜３個の置換基が存在する場合がある。
【００２２】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００２３】
本明細書において１つの基として、またはアルコキシ、アルキルアミド、アルカノイルなどの１つの基の一部を形成する際に使用される「アルキル」という用語には、（Ｃ１‐Ｃ１０）の直鎖および（Ｃ３‐Ｃ１２）の分岐鎖の両一価飽和炭化水素部分が含まれる。飽和炭化水素アルキル部分の例には、１〜６個の炭素原子からなる化学基（例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル）や、高級同族体（例えば、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル）などが含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」の定義に具体的に含まれるものには、場合により置換されるアルキル基がある。適切なアルキル置換基には、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシ、またはアリールオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、同じある場合もあれば異なる場合もある１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１の基を指す。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する（Ｃ２‐Ｃ８）の直鎖または（Ｃ３‐Ｃ１０）の分岐鎖のいずれかの一価炭化水素部分を指す。このような炭化水素アルケニル部分は、一価不飽和または多価不飽和炭化水素である場合があり、Ｅ型またはＺ型形状で存在する場合がある。本発明の化合物は、考えられるすべてのＥ型およびＺ型形状を含むものとして意図される。一価不飽和または多価不飽和炭化水素アルケニル部分の例には、ビニル、２‐プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２‐イソペンテニル、ブタジエニル、２‐（ブタジエニル）、２，４‐ペンタジエニル、３‐（１，４‐ペンタジエニル）などの化学基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
同様に、本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する（Ｃ２‐Ｃ８）の直鎖または（Ｃ３‐Ｃ１０）の分岐鎖のいずれかの一価炭化水素部分を指す。このような炭化水素アルキニル部分は、一価不飽和である場合もあれば、多価不飽和である場合もある。一価不飽和または多価不飽和炭化水素アルキニル部分の例には、２‐プロピニル、３‐ペンチニルなどの化学基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子からなる、単環式、二環式、三環式、縮合環状、架橋環状またはスピロ環状の一価飽和炭化水素部分を指す。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルなどの化学基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される「シクロへテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子は同じある場合もあれば異なる場合もある、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を場合により含有する、５〜７員のシクロアルキル環系を指す。本明細書で指す用語に含まれるシクロへテロアルキル環系の例は、式中、ＸがＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’がＨまたは本明細書において上で定めるような任意の置換基である、以下の環である。
【００２９】
【化５】
2009533441.tif 000005
本明細書で使用される「アリール」という用語は、最大２０個の炭素原子（例えば、６〜２０個の炭素）からなる芳香族炭素環部分を指し、これは単一の環（単環）である場合もあれば、あるいは共に縮合するかまたは共有結合する複数の環（二環、最大で三環）である場合がある。アリール部分の例には、フェニル、１‐ナフチル、２‐ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、例えば５〜２０個の原子からなる芳香族複素環系を指し、これは単一の環（単環）である場合もあれば、あるいは共に縮合するかまたは共有結合する複数の環（二環、最大で三環）である場合がある。好ましくは、ヘテロアリールは５員〜６員環である。これらの環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子であって、窒素原子または硫黄原子が場合により酸化されるか、あるいは窒素原子が場合により四級化される、ヘテロ原子を含有する場合がある。ヘテロアリール部分の例には、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で指す用語に含まれる、橋頭位にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個もしくは３個の追加のヘテロ原子を場合により含有する、８〜１３員の二環系または三環系の例には、式中、ＷがＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’がＨまたは本明細書に記載するような任意の置換基である、以下の環系がある。
【００３２】
【化６】
2009533441.tif 000006
立体化学を考慮せずに示しているが、式Ｉの化合物には、構造のすべての立体化学型、すなわち、各不斉中心のＲ型およびＳ型形状が含まれる。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体混合物または偏左右異性体混合物が本発明の適用範囲に含まれる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有する場合があり、故に光学異性体および偏左右異性体を生じる場合がある。本発明には、このような光学異性体および偏左右異性体、ならびにラセミ体の分解された、鏡像異性的に純粋なＲ型およびＳ型の立体異性体、ならびにＲ型およびＳ型立体異性体のその他の混合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。立体異性体が好ましい場合、これはいくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供される場合がある。従って、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体とは、分離法によって単離または分離されるか、あるいは対応する鏡像異性体を含まずに調製される化合物を指す。本明細書で使用される「実質的に含まない」とは、化合物が１つの立体異性体によりきわめて高い割合で、好ましくは約５０％未満で、より好ましくは約７５％未満で、さらにより好ましくは約９０％未満で構成されることを意味する。
【００３３】
本明細書に図示する式Ｉの構造はまた、１つ以上の同位体濃縮された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むものとしても意図される。例えば、水素が重水素またはトリチウムで置換されている点、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素で置換されている点を除いて、本構造を有する化合物が、本発明の適用範囲に含まれる。
【００３４】
本発明の化合物は、当該技術分野で周知の手順を使用して、塩、特に医薬的に許容される塩に変換される場合がある。塩基を有する適切な塩には、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩）などの金属塩、あるいは、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級、ジ低級またはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐、ジエチル‐、ジイソプロピル‐、トリエチル‐、トリブチル‐、またはジメチルプロピルアミン）、またはモノトリヒドロキシ低級、ジトリヒドロキシ低級またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、またはトリエタノールアミン）などのアンモニアまたは有機アミンを有する塩がある。本明細書で使用される「低級」という用語は、１〜６個の炭素原子を指す。分子内塩がさらに形成される場合もある。本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合に、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ならびに同様に既知の許容される酸などの有機酸および無機酸から得られる塩を指す。
【００３５】
本発明の化合物には、一般的に本発明の化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性部分に容易に変換されるエステル、カルバミン酸塩、またはその他従来のプロドラッグ形態が含まれる。これに対応して、本発明の方法は、式Ｉの化合物を使用するか、または具体的に開示されていないものの投与時に式Ｉの化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物を使用する、本明細書で上に記載した種々の病態の治療を包含する。
【００３６】
有利なことに、本発明は、式Ｉの化合物の調製用の簡便かつ効果的なプロセスであって、式ＩＩの化合物をトリエチルアミンと、場合により溶媒の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を得る手順を含む、プロセスを提供する。本プロセスを以下のフロー図Ｉ（式中、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＴＥＡはトリエチルアミンを指す）を示す。
【００３７】
フロー図Ｉ
【００３８】
【化７】
2009533441.tif 000007
本発明のプロセスで使用するのに適した溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００３９】
式ＩＩの化合物は、従来の合成法および必要に応じて標準的な単離または分離法を使用して調製される場合がある。例えば、式中、Ｘが結合であり、ＺがＣｌであり、ｍおよびｎが０である式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、式ＩＩＩのジフルオロニトロベンゼン化合物を式ＩＶの１‐クロロ‐２‐ヒドロキシ化合物と、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基の存在下で反応させて、式Ｖの化合物を形成する手順と、式Ｖの化合物を式ＶＩのクロロメタンスルホニル化合物と、カリウムｔ‐ブトキシドなどの塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る手順と、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩのアミンと反応させて、式ＩＸの化合物を得る手順と、式ＩＸの化合物をＨ２やパラジウム炭素触媒などの従来の還元剤で還元して、式Ｘのアミノ化合物を形成する手順と、式ＸのアミンをＮａＮＯ２およびＨＣｌの存在下で環化して、所望の式ＩＩａの化合物を得る手順とによって調製される場合がある。この反応をフロー図ＩＩに示す。
【００４０】
フロー図ＩＩ
【００４１】
【化８】
2009533441.tif 000008
式Ｉの化合物はまた、他の方法によって調製される場合もある。例えば、式中、ＸがＯであり、ｍが０である式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式Ｖの化合物を式ＸＩのジヒドロキシ化合物とＣｓＣＯ３の存在下で反応させて、式ＸＩＩのニトロベンゼン化合物を得る手順と、式ＸＩＩの化合物を式ＶＩのクロロメタンスルホニル化合物と、カリウムｔ‐ブトキシドなどの塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得る手順と、式ＸＩＩＩの化合物をＨ２やパラジウム炭素触媒などの従来の還元剤で還元して、式ＸＩＶのアミノ化合物を形成する手順と、式ＸＩＶのアミンをＮａＮＯ２およびＨＣｌの存在下で環化して、式ＸＶのインダゾール化合物を得る手順と、式ＸＶのインダゾールをトリエチルアミンと反応させて、式ＸＶＩの化合物を得る手順と、式ＸＶＩの化合物をメタンスルホン酸無水物（Ｍｅ２Ｏ）と反応させて、メシラート中間体を形成する手順と、前記中間体を式ＶＩＩＩのアミンと反応させて、所望の式Ｉａの化合物を得る手順とにより調製される場合がある。この反応をフロー図ＩＩＩに示す。
【００４２】
フロー図ＩＩＩ
【００４３】
【化９】
2009533441.tif 000009
有利なことに、本発明の式Ｉの化合物は、５‐ＨＴ６受容体と関連があるか、またはその影響を受けるＣＮＳ疾患、例えば運動障害、気分障害、人格障害、行動障害、精神障害、認知障害、神経変性障害などの疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安神経症、てんかん、うつ病、強迫神経症、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または脳梗塞）、摂食障害（例えば、拒食症または過食症）、統合失調症、記憶障害、薬物もしくはニコチン乱用の中止に付随して起こる障害など）、または特定の胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群）の治療に有用である。従って、本発明は、治療を必要とする罹患体において、５‐ＨＴ６受容体と関連があるか、またはその影響を受ける中枢神経系の障害を治療する方法であって、本明細書で上に記載した式Ｉの化合物を治療有効量前記罹患体に提供する手順を含む、方法を提供する。本化合物は、経口経路または非経口経路で提供される場合もあれば、あるいは必要とする罹患体への治療用物質の効果的な投与法であることが知られているいずれかの一般的な手法で提供される場合もある。
【００４４】
本発明に包含される化合物または物質を提供する手順に関連して本明細書で使用される「提供する」という用語は、このような化合物または物質を直接投与すること、あるいは体内において同等の量の化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することのいずれかを指す。
【００４５】
本発明の方法は、統合失調法を治療する方法と、記憶、認知機能および／または学習障害に関連する疾患、または認知障害（例えば、アルツハイマー病または注意欠陥障害）を治療する方法と、発達障害（例えば、統合失調症、ダウン症、脆弱性Ｘ症候群、自閉症など）を治療する方法と、行動障害（例えば、不安神経症、うつ病、または強迫神経症）を治療する方法と、行動障害または運動障害（例えば、パーキンソン病またはてんかん）を治療する方法と、神経変性障害（例えば、脳梗塞もしくは頭部外傷、またはニコチン、アルコール、またはその他の物質の乱用をはじめとする薬物乱用の中止、または５‐ＨＴ６受容体に付随するか、またはこれと関連があるその他いずれかのＣＮＳ疾患または障害）を治療する方法とを含む。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、小児および成人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害すなわちＡＤＨＤとしても知られる）を治療する方法を提供する。従って、本実施形態において、本発明は、小児罹患体における注意欠陥障害を治療する方法を提供する。
【００４７】
従って、本発明は、罹患体、好ましくはヒトにおける上に列挙した各病態を治療する方法であって、本明細書で上に記載した式Ｉの化合物を治療有効量前記罹患体に提供する手順を含む、方法を提供する。本化合物は、経口経路または非経口経路で提供される場合もあれば、あるいは必要とする罹患体への治療用物質の効果的な投与法であることが知られているいずれかの一般的な手法で提供される場合もある。
【００４８】
特定のＣＮＳ疾患の治療で提供される治療有効量は、治療中の特定の１つ以上の病態、罹患体の体格、年齢および応答パターン、障害の重篤度、担当医の判断などにより変動する場合がある。一般的に、毎日の経口投与に効果的な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇである場合があり、非経口投与に効果的な量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇである場合がある。
【００４９】
実践において、本発明の化合物は、化合物またはその前駆体を固体または液体の形態で、そのまま、または１つ以上の従来の医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与することによって提供される。従って、本発明は、医薬的に許容される担体と、本明細書で上に記載した式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。このような組成物には、中枢神経系の病状または病態を治療または制御するための医薬組成物が含まれる。特定の実施形態において、本組成物は、１つ以上の式Ｉの化合物の混合物を含む。
【００５１】
特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。このような組成物は、許容される製剤化手順に従って調製される。医薬的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容される担体である。
【００５２】
式Ｉの化合物は、経口的にもしくは非経口的に、そのまま、または従来の医薬担体と組み合わせて投与される場合がある。適用可能な固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤用崩壊剤、またはカプセル化材の役割も果たし得る１つ以上の物質を含んでもよい。散剤における担体は、微細に粉砕された有効成分と混合された微細に粉砕された固体である。錠剤における有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは最大９９％の有効成分を含有する。適切な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００５３】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、小児への投与に適した崩壊錠製剤として提供される。
【００５４】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤の調製で使用することができる。有効成分は、水、有機溶媒などの医薬的に許容される液体担体、これらの混合物、または医薬的に許容される油もしくは脂に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤などのその他の適切な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与に適した液体担体の例には、水（特に、上述のような添加剤（例えば、セルロース誘導体）を含有するもの、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）、およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、ココナッツ油およびラッカセイ油）が含まれる。非経口投与用としては、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。非経口投与用の滅菌液体組成物では滅菌液体担体が使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素またはその他の医薬的に許容される高圧ガスであってよい。
【００５５】
特定の実施形態においては、小児への投与に適している液体医薬組成物が提供される。他の実施形態において、液体組成物はシロップ剤または懸濁剤である。
【００５６】
滅菌された液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内または皮下注射によって投与することができる。滅菌液剤はまた静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体または固体のいずれかの形態であってよい。
【００５７】
式Ｉの化合物は、従来の坐剤の形態で経直腸的または経膣的に投与される場合がある。鼻腔内または気管支内吸入または注入よる投与用としては、式Ｉの化合物を水溶液または部分的に水性の溶液として製剤化し、これをエアゾール剤の形態で利用することができる。式Ｉの化合物はまた、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性を示さず、皮膚を介して物質が全身から吸収されて血流に送達される担体とを含有する経皮吸収型貼布剤を使用して、経皮的に投与することも可能である。担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲルならびに密閉具など種々の形態をとることができる。クリーム剤および軟膏剤は、粘調液であってもよければ、あるいは水中油または油中水のいずれかの型の半固形乳剤であってもよい。有効成分を含有する鉱油または親水性ワセリンに分散させた吸収性パウダーからなるパスタ剤も適している。有効成分を血流中に放出させる目的で、種々の密閉具、例えば担体とともにまたは担体なしで有効成分を含有する貯蔵層を覆う半透膜、または有効成分を含有するマトリックスを使用することができる。その他の密閉具は文献で知られている。
【００５８】
好ましくは、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤などの単位剤形の形態をとる。このような形態の組成物は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に細分され、単位剤形は、分包散剤、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、または液剤が入ったバッグなどの包装された組成物であってよい。単位剤形は、例えばそれ自体がカプセル剤または錠剤であってもよければ、包装形態に含まれる適切な数のこのようないずれかの組成物であってもよい。
【００５９】
罹患体に提供する式Ｉの化合物の治療有効量は、投与する物質の種類、予防や治療といった投与の目的、罹患体の状態、投与方式などに応じて変動する。治療用途では、病態に罹患する罹患体に式Ｉの化合物が、その病態の症状およびその合併症を治療するか、または少なくともある部分的に治療するのに十分な量で提供される。この目的を達成するのに十分な量が、本明細書に前述した「治療有効量」である。特定の症例の治療において使用される用量は、担当医が主観的に決定する必要がある。関連する可変因子には、特定の病態、ならびに罹患体の体格、年齢および応答パターンが含まれる。薬物乱用の治療も、同様の方法に従って、担当医の指導のもと薬剤の投与が主観的に決定される。一般的に、罹患体において所望の投与量レベルを得るためには、開始用量は約５ｍｇ／日とし、約１５０ｍｇ／日まで１日用量を漸増させる。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解）によってｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換することができる化合物を意味する。当該技術分野では種々の形態のプロドラッグが知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ‐Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３‐１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１‐３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９９８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）で考察されているものがある。
【００６１】
より理解を明確にし、かつ本発明をより明確に例示するため、本発明の特定の実施例を以下に記載する。以下の実施例は、単に例示を目的としたものであり、本発明の適用範囲および基礎となる原理を限定するものと理解してはならない。ＨＮＭＲという用語は、プロトン核磁気共鳴を指す。ＭＳという用語は、質量スペクトルを指す。ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦおよびＤＭＳＯという用語は、それぞれテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドを指す。すべてのクロマトグラフィーはＳｉＯ２を支持体として実施された。特に記載がない限り、すべての部分は重量部である。
【実施例】
【００６２】
（実施例１）
１‐（２‐クロロエトキシ）‐４‐フルオロ‐１‐ニトロ‐ベンゼンの調製
【００６３】
【化１０】
2009533441.tif 000010
２‐クロロ‐エタノール（１）（８．３ｍＬ、１２０ミリモル）溶液を含むＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、温度を０℃に一定に保ちながらリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（６０ｍＬ、１２０ミリモル）を滴下して処理した。混合液を０℃にて１５分間攪拌し、２，４‐ジフルオロ‐１‐ニトロ‐ベンゼン（１）（１１ｍＬ、１００ミリモル）で処理し、室温にて一晩攪拌し、水で希釈したのち、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題の化合物を灰白色の固体（２０．０ｇ、９１ミリモル）として得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００６４】
（実施例２）
１‐［３‐（２‐クロロエトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェニルメタンスルホニル］‐ナフタレンの調製
【００６５】
【化１１】
2009533441.tif 000011
２‐（２‐クロロエトキシ）‐４‐フルオロ‐１‐ニトロ‐ベンゼン（１．３ｇ、６ミリモル）と１‐クロロメタン‐スルホニル‐ナフタレン（２．１６ｇ、９ミリモル）との混合物を含むＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下で‐７８℃にて攪拌し、１Ｍのカリウムｔ‐ブトキシド（１８ｍＬ、１８ミリモル）溶液を３０分間滴下して処理し、‐４０℃まで昇温し、‐４０℃にて５時間攪拌したのち、２Ｎの冷ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させて、表題の化合物を灰白色の固体（２．２５ｇ、５．３ミリモル）として得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００６６】
（実施例３）
１‐［３‐（２‐クロロエトキシ）‐５‐（ナフタレン‐１‐スルホニルメチル）‐４‐ニトロ‐フェニル］‐４‐メチルピペラジンの調製
【００６７】
【化１２】
2009533441.tif 000012
１‐［３‐（２‐クロロエトキシ）‐５‐フルオロ‐２‐ニトロフェニルメタンスルホニル］‐ナフタレン（０．４２ｇ、０．１ミリモル）とＮ‐メチルピペラジン（０．１６８ｇ、１．１ミリモル）との混合物を含むＤＭＦ溶液を、窒素雰囲気下で４０℃にて１０時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈したのちＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、水、食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題の化合物（０．４５ｇ、０．８５ミリモル）を得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００６８】
（実施例４）
２‐（２‐クロロエトキシ）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐（ナフタレン‐１‐スルホニルメチル）フェニルアミンの調製
【００６９】
【化１３】
2009533441.tif 000013
１‐［３‐（２‐クロロエトキシ）‐５‐（ナフタレン‐１‐スルホニルメチル）‐４‐ニトロ‐フェニル］‐４‐メチルピペラジン（０．４５ｇ、０．８５ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃとの混合物を含むＴＨＦとメタノールの１：１混合液に、Ｐａｒｒの水素添加装置で４０ｌｂ／ｉｎ２にて２０時間水素添加を行った。反応混合液をセライト濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題の化合物を灰白色の固体（０．４ｇ、０．８２ミリモル）として得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００７０】
（実施例５）
７‐（２‐クロロエトキシ）‐５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐３‐（ナフタレン‐１‐スルホニル）１Ｈ‐インダゾールの調製
【００７１】
【化１４】
2009533441.tif 000014
２‐（２‐クロロエトキシ）‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐（ナフタレン‐１‐スルホニルメチル）フェニルアミン（０．４７ｇ、１．０ミリモル）を含むＴＨＦと４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）との混合液を窒素雰囲気下で３℃にて攪拌し、亜硝酸ナトリウム（０．０７６ｇ、１．１ミリモル）水溶液を滴下して処理した。反応混合液を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題の化合物を灰白色の固体（０．３９ｇ、０．８ミリモル）として得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００７２】
（実施例６）
８‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ［２，３，４‐ｈｉ］インダゾールハイドロクロライドの調製
【００７３】
【化１５】
2009533441.tif 000015
７‐（２‐クロロエトキシ）‐５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐３‐（ナフタレン‐１‐スルホニル）１Ｈ‐インダゾール（０．０６ｇ、０．１２ミリモル）とトリエチルアミン（０．２ｍＬ、０．１２ミリモル）との混合物を含むＤＭＦ溶液を、７０℃にて一晩攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈したのちＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、水、食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶離液として５％のＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製した化合物をメタノールに溶解し、１ＭのＨＣｌを含むエーテル（０．２ｍＬ、０．２ミリモル）で処理し、蒸発乾固させて、表題の化合物を灰色の固体（ｍｐ＞２２５℃）として得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析、ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８で同定した。
【００７４】
（実施例７）
２‐［３‐（２‐クロロエトキシ）‐４‐ニトロフェノキシ］エタノールの調製
【００７５】
【化１６】
2009533441.tif 000016
２‐（２‐クロロエトキシ）‐４‐フルオロ‐１‐ニトロ‐ベンゼン（９１．３ｇ、６ミリモル）、２‐ヒドロキシエタノール（０．５７ｇ、７．２ミリモル）と炭酸セシウム（２．３４ｇ、７．２ミリモル）との混合物を含むＤＭＦ溶液を、室温にて１時間攪拌し、水で希釈したのちＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、水、食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題の化合物（０．６３ｇ、２．４ミリモル）を得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００７６】
（実施例８）
２‐［３‐（クロロエトキシ）‐５‐（ナフタレン‐１‐スルホニルメチル）‐４‐ニトロ‐フェノキシ］エタノールの調製
【００７７】
【化１７】
2009533441.tif 000017
２‐［３‐（２‐クロロエトキシ）‐４‐ニトロフェノキシ］エタノール（０．６３ｇ、２．４ミリモル）と１‐クロロメタン‐スルホニル‐ナフタレン（０．８７ｇ、３．６ミリモル）との混合物を含むＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃にて攪拌し、１Ｍのカリウムｔ‐ブトキシド溶液（７．２ｍＬ、７．２ミリモル）を３０分間滴下して処理し、‐４０℃まで昇温し、‐４０℃にて５時間攪拌したのち、２Ｎの冷ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させて、表題の化合物を灰白色の固体（１．３４ｇ、２．８８ミリモル）として得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００７８】
（実施例９）
２‐［４‐アミノ‐３‐（２‐クロロエトキシ）‐５‐（ナフタレン‐１‐スルホニルメチル）フェノキシ］エタノールの調製
【００７９】
【化１８】
2009533441.tif 000018
２‐［３‐クロロエトキシ）‐５‐（ナフタレン‐１‐スルホニルメチル）‐４‐ニトロ‐フェノキシ］エタノール（１．３４ｇ、２．８８ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃとの混合物を含むＴＨＦとメタノールの１：１混合液に、Ｐａｒｒの水素添加装置で４０ｌｂ／ｉｎ２にて２０時間水素添加を行った。反応混合液をセライト濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題の化合物（１．２２ｇ、２．８ミリモル）を得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００８０】
（実施例１０）
２‐［７‐（２‐クロロエトキシ）‐３‐（ナフタレン‐１‐スルホニル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルオキシ］エタノールの調製
【００８１】
【化１９】
2009533441.tif 000019
２‐［４‐アミノ‐３‐（２‐クロロエトキシ）‐５‐（ナフタレン‐１‐スルホニルメチル）フェノキシ］エタノール（１．２２ｇ、２．８ミリモル）を含むＴＨＦと４ＭのＨＣｌとの混合液を、窒素雰囲気下で３℃にて攪拌し、亜硝酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．９４ミリモル）水溶液を滴下して処理し、冷飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、表題の化合物（１．１８ｇ、２．６５ミリモル）を得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００８２】
（実施例１１）
２‐［２‐（ナフタレン‐１‐スルホニル）‐７，８‐ジヒドロ‐６‐オキサ‐１，８ａ‐ジアザ‐アセナフチレン‐４‐イルオキシ］エタノールの調製
【００８３】
【化２０】
2009533441.tif 000020
２‐［７‐（２‐クロロエトキシ）‐３‐（ナフタレン‐１‐スルホニル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルオキシ］エタノール（１．１８ｇ、２．６５ミリモル）とトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６５ミリモル）との混合物を含むＤＭＦ溶液を、７０℃にて一晩攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈したのちＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、水、食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶離液として５％のＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１．０３ｇ、２．５ミリモル）を得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００８４】
（実施例１２）
Ｎ‐メチル‐２‐｛［６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ‐［２，３，４‐ｈｉ］インダゾール‐８‐イル］オキシ｝エタンアミンハイドロクロライドの調製
【００８５】
【化２１】
2009533441.tif 000021
２‐［２‐（ナフタレン‐１‐スルホニル）‐７，８‐ジヒドロ‐６‐オキサ‐１，８ａ‐ジアザ‐アセナフチレン‐４‐イルオキシ］エタノール（０．４１ｇ、１．０ミリモル）と、メタンスルホン酸無水物（Ｍｓ２Ｏ）（０．１７６ｇ、１．０５ミリモル）と、トリエチルアミン（０．１４３ｍＬ、１．０５ミリモル）との混合物を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃〜室温にて５時間攪拌し、真空濃縮して、残渣を得た。残渣とメチルアミン（０．５ｍＬの１Ｍ溶液を含むＴＨＦ、０．５ミリモル）との混合物含むＤＭＳＯを７０℃にて一晩攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈したのちＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集め、水、食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、溶離液として５％のＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製した化合物をメタノールに溶解し、１ＭのＨＣｌを含むエーテル（０．２ｍＬ、０．２ミリモル）で処理し、蒸発乾固させて、表題の生成物を暗青色の固体として得たのち、これをＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析、ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３で同定した。
【００８６】
（実施例１３〜１５）
８‐アミノエトキシ‐６‐（１‐ナフチルスルホニル）‐２，３‐ジヒドロ［１，４］オキサジノ‐［２，３，４‐ｈｉ］インダゾール化合物の調製
【００８７】
【化２２】
2009533441.tif 000022
実施例１２に記載したものと実質的に同じ手順と、所望のアミンを使用して、表Ｉに示す化合物を得て、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル解析で同定した。
【００８８】
【化２３】
2009533441.tif 000023
（実施例１６）
試験化合物の５‐ＨＴ６結合親和性の比較評価
セロトニン５‐ＨＴ６受容体に対する試験化合物の親和性を以下の方法で評価した。クローン化ヒト５‐ＨＴ６受容体を発現する培養Ｈｅｌａ細胞を回収し、培地を除去するために低速（１０００×ｇ）で１０分間遠心分離した。回収した細胞を、半量の新鮮リン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離した。この操作を繰り返した。次に、採取した細胞を、１０倍量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）と０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中でホモジナイズした。ホモジネートを４０，０００×ｇで３０分間遠心分離し、沈殿物を採取した。得られたペレットを１０倍量のトリスＨＣｌ緩衝剤に再懸濁し、同じ速度で再度遠心分離した。最終的なペレットを少量のトリスＨＣｌ緩衝剤に懸濁し、１０〜２５μＬの分注量で組織タンパク量を測定した。Ｌｏｗｗｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１）に記載の方法に従い、タンパク測定において、ウシ血清アルブミンを標準物質として使用した。組織タンパク濃度が１．０ｍｇ／ｍＬの懸濁液が得られるように、懸濁する細胞膜の量を調整した。調製した膜懸濁液（１０倍濃度）を１．０ｍＬずつ分注し、その後の結合実験に使用するまで‐７０℃にて保存した。
【００８９】
全量２００μＬを使用して、９６ウェルのマイクロタイタープレートフォーマット内で結合実験を行った。各ウェルに以下の混合液を添加した：１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２と０．５ｍＭのＥＤＴＡを含む、５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）中で作成した８０．０μＬのインキュベーション緩衝剤と２０μＬの［３Ｈ］‐ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．、８６．０Ｃｉ／ミリモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅより入手）、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５‐ＨＴ６受容体に対する［３Ｈ］‐ＬＳＤの解離定数ＫＤが２．９ｎＭであることが、［３Ｈ］‐ＬＳＤの濃度を上昇させた場合の飽和結合によって求められた。最後に１００μＬの組織懸濁液を添加して反応を開始した。１０．０μＭのメチオテピンの存在下で非特異的結合を測定し、２０．０μＬの試験化合物を添加した。
【００９０】
暗所で反応を室温にて１２０分間進行させ、その時点で、結合したリガンド‐受容体複合体をＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒで９６ウェルのユニフィルター上に濾過した。フィルターディスク上でとらえた結合した複合体を空気乾燥させて、浅いウェルのそれぞれに４０．０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）‐２０  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔを添加した後、６つの光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定した。ユニフィルタープレートを熱圧着によりシールし、トリチウムの計数効率が３１．０％のＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）内で計数を行った。
【００９１】
５‐ＨＴ６受容体への特異的結合を、結合した全放射能量から１０．０μＭの未標識メチオテピンの存在下で結合した量を差し引いたものとして定義した。各種濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物が存在しない状態での特異的結合の割合として表した。試験化合物の濃度の対数に対する、結合した割合の対数として結果をプロットした。コンピュータ支援プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）によるデータポイントの非線形回帰分析によって、９５％信頼区間での試験化合物のＩＣ５０とＫｉの両方の値が求められた。データポイントの線形回帰直線をプロットし、これからＩＣ５０の値を求め、以下の方程式に基づいてＫｉの値を求める。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
（式中、Ｌは使用した放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体に対するリガンドの解離定数であり、いずれもｎＭで表した）
この検定を使用して、以下のＫｉ値を求めた。以下の表ＩＩにデータを示す。
【００９２】
【化２４】
2009533441.tif 000024
表ＩＩに示したデータから分かるように、本発明の化合物は、５‐ＨＴ６受容体に対する有意な結合性を示す。
【国際調査報告】
2009533441.tif 000028
2009533441.tif 000029
2009533441.tif 000030