(57)【要約】  本発明は、式【化１】2009503063.tif 000023〔式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書で定義の通りである。〕の化合物、その塩および多形、本化合物、塩および多形の製造法、これらの化合物、塩および／または多形を含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
2009503063.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2009503063.tif 000016
〔式中、
ｍは１または２であり；
各Ｒ１は独立してハロゲンであり；
Ｒ２は水素原子またはメチル基であり；そして
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１であり、そしてＲ１が塩素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＨ２結合基が結合している炭素原子に対してベンゼン環の４位にある塩素(chorine)である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチル基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がエチルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、または
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩。
【請求項９】
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩。
【請求項１０】
ｄ値で６.０、１６.３および１９.１ÅにＸ線粉末回折ピークを示す、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ａ)。
【請求項１１】
ｄ値で５.６、１０.４および１４.３ÅにＸ線粉末回折ピークを示す、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ｂ)。
【請求項１２】
ｄ値で６.４、１６.８および１８.１ÅにＸ線粉末回折ピークを示す、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ａ)。
【請求項１３】
ｄ値で６.７、１７.９および２０.９ÅにＸ線粉末回折ピークを示す、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ｂ)。
【請求項１４】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の製造方法であって
(ａ)式
【化２】
2009503063.tif 000017
〔式中、ｍおよびＲ１は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化３】
2009503063.tif 000018
〔式中、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ４は水素原子または適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ)式
【化４】
2009503063.tif 000019
〔式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化５】
2009503063.tif 000020
〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ５は水素原子または適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｃ)式
【化６】
2009503063.tif 000021
〔式中、ｍおよびＲ１は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化７】
2009503063.tif 000022
〔式中、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ６は水素原子または適当な保護基である。〕
の化合物を反応させ；
そして所望により工程(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成する
ことを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項８から１３のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項８から１３のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、方法。
【請求項１７】
治療に使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項８から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
呼吸器疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項８から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
慢性呼吸器疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項８から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
喘息の処置用薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項８から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＣＣＲ１の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項８から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
炎症性疾患、呼吸器疾患および／または喘息に罹患しているまたはこのような疾患の危険性のある患者における該疾患の処置法であって、該患者に治療的有効量の請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項８から１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
活性成分として請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または請求項８から１３のいずれかに記載の化合物を含む、炎症性疾患、呼吸器疾患および／または喘息の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その塩および多形、本化合物、塩および多形の製造方法、これらの化合物、塩または多形を含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、リウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症を含む種々の疾患および障害における免疫および炎症性応答に重要な役割を有する。これらの小分泌分子は、保存された４つのシステインモチーフにより特徴付けられる増え続けている８−１４kDaタンパク質のスーパーファミリーである。本ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す２つの主要なグループ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)ファミリーに分けることができる。これらは、システイン残基のＮＨ隣接対の間への一アミノ酸の挿入および配列類似性に基づき区別される。
【０００３】
ケモカインは単球、リンパ球および好中球の誘引物質およびアクティベーターである。Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような強力な化学誘引物質を含む。Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような数種の強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、Ｇタンパク質共役受容体、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼ばれる受容体のサブファミリーにより仲介されることを証明している。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が上記のような障害および疾患の処置に有用であり得るため、薬剤開発のよい標的を代表する。
【０００５】
国際公開番号ＷＯ０１／９８２７３およびＷＯ０３／０５１８３９はＭＩＰ−１αケモカイン受容体活性を調節するベンジル−ピペリジンを記載する。
【０００６】
ＣＣＲ１受容体で作用する薬剤の望ましい特性は、例えばＣＣＲ１受容体活性を阻害するその能力により決定して、高い効力を有することである。薬剤の効果をさらに高めるために、良好な選択性および薬物動態学的特性を有することもこのような薬剤に望まれる。例として、良好な代謝安定性を有することがこのような薬剤に有利であり得る。
【０００７】
ヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)コードカリウムチャネルに対して低い活性を示すこともこのような化合物に望まれる。この点に関して、インビトロでのｈＥＲＧ結合に対する低い活性が、インビボでの低い活性の指標である。
本発明者らは、ＣＣＲ１受容体活性を調節し、そして特に有益な効能、選択性および／または薬物動態学的特性を有する新規化合物を同定した。
【０００８】
活性成分の化学安定性、固体状態安定性、および“貯蔵寿命”は重要な因子である。医薬物質、およびそれを含む組成物は、好ましくは活性成分の物理化学的特性(例えばその化学組成、密度、吸湿性および溶解性)に著しい変化を示すことなく、相当な期間にわたり実際に貯蔵できなければならない。さらに、できるだけ化学的に純粋な形で薬剤を提供できることも重要である。当業者は、典型的に、薬剤が安定な結晶形のような安定な形で容易に得られるならば、取り扱いの容易さ、適当な医薬組成物の製造の容易さ、およびより信頼できる溶解性特性の観点から、利点を提供し得ることを認識する。
【０００９】
図面の記載；
図１。Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ａ)のＸ線粉末回折ピーク。
図２。Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ｂ)のＸ線粉末回折ピーク。
図３。Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ａ)のＸ線粉末回折ピーク。
図４。Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ｂ)のＸ線粉末回折ピーク。
【発明の開示】
【００１０】
本発明によって、式
【化１】
2009503063.tif 000003
〔式中、
ｍは１または２であり；
各Ｒ１は独立してハロゲンであり；
Ｒ２は水素原子またはメチル基であり；そして
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００１１】
本発明者らは、とりわけ、式(Ｉ)に示す構造式の右手側における特定の置換パターンがＣＣＲ１受容体活性に対する抗力の増加を与えることを、驚くべきことに発見した。いかなる特定の理論にも縛られずに、この有利な特性は、少なくとも一部式(Ｉ)の分子の右手側のベンゼン環上の置換基の存在および結合の位置によるものであると考える。
【００１２】
本明細書の文脈内で、アルキル置換基は直鎖でも分枝鎖でもよい。
Ｒ１はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特に塩素原子のようなハロゲン原子である。
【００１３】
本発明の一つの態様において、ｍは１であり、そしてＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である。
【００１４】
さらなる態様において、ｍは１であり、そしてＲ１はＣＨ２結合基が結合している炭素原子に対してベンゼン環の４位のハロゲン原子(例えば塩素)である。
【００１５】
本発明の他の態様において、Ｒ２はメチルである。
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)である。
典型的に、Ｒ３はメチルまたはエチルである。
【００１６】
本発明の他の態様において、ｍは１であり、そしてＲ１はＣＨ２結合基が結合している炭素原子に対してベンゼン環の４位のハロゲン原子であり、Ｒ２は水素またはメチル基であり、そしてＲ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１７】
本発明のさらなる態様において、ｍは１であり、そしてＲ１はＣＨ２結合基が結合している炭素原子に対してベンゼン環の４位のハロゲン原子であり、Ｒ２は水素またはメチル基であり、そしてＲ３はメチルまたはエチルである。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、ｍは１であり、そしてＲ１はＣＨ２結合基が結合している炭素原子に対してベンゼン環の４位の塩素原子であり、Ｒ２はメチル基であり、そしてＲ３はメチルまたはエチルである。
【００１９】
他の態様において、本発明の化合物は以下の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む：
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド、または
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド。
【００２０】
本発明は、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、
(ａ)式
【化２】
2009503063.tif 000004
〔式中、ｍおよびＲ１は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化３】
2009503063.tif 000005
〔式中、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ４は水素原子または適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか；または
【００２１】
(ｂ)式
【化４】
2009503063.tif 000006
〔式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化５】
2009503063.tif 000007
〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ５は水素原子または適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか；または
【００２２】
(ｃ)式
【化６】
2009503063.tif 000008
〔式中、ｍおよびＲ１は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化７】
2009503063.tif 000009
〔式中、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＲ６は水素原子または適当な保護基である。〕
の化合物を反応させ；
そして所望により工程(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後に、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成する
ことを含む、方法を提供する。
【００２３】
本発明の方法は、溶媒、例えばアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、炭化水素(例えばトルエン)、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、例えば、２０から１２０℃の温度範囲のような１５℃以上の温度で簡便に行い得る。
【００２４】
式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)の化合物は市販されているか、または文献において既知であるか、既知の技術を使用して容易に製造できるかのいずれかである。
【００２５】
本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基を、保護基により保護する必要があるかもしれないことを、当業者は認識しよう。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００２６】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’、edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)に記載されている。
【００２７】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換できる。薬学的に許容される塩はまた分子内塩(双性イオン)形も含む。
【００２８】
本発明の一つの態様は、式(Ｉ)の化合物の安息香酸塩およびフロ酸塩に関する。他の態様は、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩に関する。さらなる態様はＮ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩に関する。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物は立体異性体形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物の使用も本発明の他の局面を構成する。好ましい光学異性体は(Ｓ)−エナンチオマーである(すなわち結合しているＲ２およびＯＨを有する立体中心でＳ立体配置の化合物)。
【００３０】
本発明の一つの態様は、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ａ)に関し、それは、ｄ値で少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピークを示す；
６.０、１６.３および１９.１または
６.０、９.５、１５.４、１６.３および１９.１または
６.０、１４.９、１９.１および２４.２または
６.０、９.５、１２.０、１５.４、１６.３および２４.２または
６.０、１２.０、１４.９、１５.４、１６.３、１９.１および２４.２Å。
本発明は図１に示すＸＲＰＤピークに関する。
【００３１】
本発明の他の態様は、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ｂ)に関し、それは、ｄ値で少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピークを示す；
５.６、１０.４および１４.３または
９.２、１２.９、１６.９、１９.５、および２５.４または
５.６、９.２、１１.３、１４.３、１６.９、２０.０および２３.０または
５.６、１１.３、１２.９、１８.０、１９.５、および２０.０、２３.０、２５.４または、
５.６、９.２、１０.４、１２.９、１４.３、１６.９、１８.０、１９.５、２０.０および２５.４または
５.６、９.２、１０.４、１１.３、１２.９、１４.３、１６.９、１８.０、１９.５、２３.０および２５.４または
５.６、９.２、１０.４、１１.３、１４.３、１６.９、１８.０、１９.５、２０.０、２３.０および２５.４または
５.６、９.２、１０.４、１１.３、１２.９、１４.３、１６.９、１８.０、１９.５、２０.０、２３.０および２５.４Å。
本発明は図２に示すＸＲＰＤピークに関する。
【００３２】
本発明のさらなる態様はＮ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ａ)に関し、それは、ｄ値で少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピークを示す；
６.４、１６.８および１８.１または
６.４、１０.８、１５.８、１６.８、１８.１および１９.２または
６.４、９.８、１０.８、１５.５、１５.８、１６.８、１７.４、１８.１および２５.７または
６.４、１０.８、１５.５、１５.８、１６.８、１８.１、１９.２、１９.６および２１.９または
６.４、１０.８、１５.５、１５.８、１６.８、１８.１、１９.２、１９.６、２１.９および２５.７
６.４、９.８、１０.８、１５.５、１５.８、１６.８、１８.１、１９.２、１９.６、２１.９および２５.７または
６.４、９.８、１０.８、１５.５、１５.８、１６.８、１７.４、１８.１、１９.２、１９.６、２１.９および２５.７Å。
本発明は図３に示すＸＲＰＤピークに関する。
【００３３】
本発明のさらに別の態様はＮ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ｂ)に関し、それは、ｄ値で少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピークを示す；
６.７、１７.９および２０.９または
１２.２、１３.３、１７.９および１８.６または
６.７、１２.２、１６.０、１７.３および２７.０または
６.７、８.７、１２.２、１３.３、１６.０、１７.９および１８.６または
６.７、１２.２、１３.３、１６.０、１７.３、１７.９、１８.６、２０.９および２７.０または
６.７、１２.２、１３.３、１３.６、１５.５、１６.０、１７.３、１７.９、１８.６、１９.４、２０.９および２７.３または
６.７、１２.２、１３.３、１３.６、１５.５、１６.０、１７.３、１７.９、１８.６、１９.４、２０.９、２３.４および２３.６または
６.７、１２.２、１３.３、１３.６、１５.５、１６.０、１７.３、１７.９、１８.６、１９.４、２０.９、２３.４、２３.６、２７.０および２７.３Å。
本発明は図４で示すＸＲＰＤピークに関する。
【００３４】
本塩形態の製造法は多様であり得る。Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド塩形態の製造は
(ｉ)適当に純粋なＮ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドの遊離塩基または遊離塩基の適当な溶媒中の溶液を、純粋な形のいずれかの酸とまたは適当な溶媒中の酸(複数もある)の溶液と混合し(典型的に０.５から１当量の酸)、
(iiａ)得られる塩溶液を必要であれば冷却して沈殿させるか、または
(iiｂ)適当な貧溶媒を添加して沈殿させるか、または
(iiｃ)最初の溶媒を蒸発させ、新規溶媒を添加し、工程(iiａ)または工程(iiｂ)のいずれかを繰り返し、そして
(iii)濾過し、塩を回収する
ことを含む。
【００３５】
用いる化学量論、溶媒混合、溶質濃度および温度は変化し得る。塩形態の製造および／または再結晶に使用できる代表的溶媒は、限定しないが、エタノール、メタノール、フロ酸、ブタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、およびアセトニトリルである。
本発明のさらなる態様において、本発明の安息香酸塩およびフロ酸塩を実質的に結晶性の形で提供する。
【００３６】
本発明の安息香酸塩およびフロ酸塩は、８０％結晶性より多い形で製造でき、“実質的に結晶性”により、我々は２０％より多い、好ましくは３０％より多い、およびより好ましくは４０％より多い(例えば５０、６０、７０、８０または９０％のいずれかより多い)結晶性を意味する。一つの態様は、７０％から９０％、好ましくは７５％から８５％結晶性である形の本発明の安息香酸塩およびフロ酸塩を提供する。
本発明のさらなる局面より、本発明の安息香酸塩およびフロ酸塩が部分的に結晶性の形で提供される。“部分的に結晶性”により、我々は５％または５％から２０％結晶性を含む。
【００３７】
結晶性の程度(％)はＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を使用して当業者により決定できる。固体状態ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光学、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)および微小熱量測定のような他の技術も使用できる。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物およびその塩は双性イオンとして存在できることが認識されよう。故に、本化合物をヒドロキシル形態で記載し、述べているが、それらは分子内塩(双性イオン)形でも存在できる。式(Ｉ)の表示および本発明の実施例は、ヒドロキシルおよび双性イオン形の両方および全ての割合でのこれらの混合物を包含する。
【００３９】
式(Ｉ)の化合物、その塩および多形は医薬としての活性を有し、驚くことにケモカイン受容体(とりわけＣＣＲ１受容体)活性の強力なモジュレーターであり、自己免疫性、炎症性、増殖性および過増殖性疾患および免疫学が仲介する疾患の処置に使用できる。
【００４０】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は以下の処置に使用できる：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：間欠的および永続性の両方、および全ての重症度、および気道過敏反応性の他の理由を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発喘息を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性間質性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療に合併する線維症および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の脈管および血栓障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態の関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスの感染を含む急性ウイルス感染；
【００４１】
２. 骨および関節：原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な両方を含む骨関節症／骨関節症に関連するまたはそれを含む関節症(arthritides)；頚部および腰椎症、および背下部および首痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、活動性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎およびポット病およびポンセ病を含む結核のような他の感染関連関節症(arthopathies)骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、嚢状および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どのような関節分布であれ特発性炎症性関節症(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ性熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラタンパク質と関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発関節痛、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００４２】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患のための筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；
【００４３】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発障害；
【００４４】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００４５】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症を含む大腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００４６】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００４７】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００４８】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００４９】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；大脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲由来の疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む急性および慢性疼痛(中枢または末梢由来いずれであれ、急性、間欠性または永続性を含む)；ニューロサルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００５０】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００５１】
１２. 炎症性または免疫学的要素を含む他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００５２】
１３. 心血管：環状および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈の障害；
【００５３】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的癌の処置；転移性疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００５４】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００５５】
故に、さらなる局面において、本発明は、治療において使用するための上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物またはその多形に関する。
【００５６】
さらなる局面において、本発明は、呼吸器疾患に罹患しているまたはその危険性のある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または多形を投与することを含む、方法を提供する。
【００５７】
さらなる局面において、本発明は、呼吸器疾患の処置に使用するための薬剤の製造における上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物またはその多形の使用を提供する。
【００５８】
さらなる局面において、本発明は気道疾患に罹患しているまたはその危険性のある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または多形を投与することを含む、方法を提供する。
【００５９】
さらなる局面において、本発明は、炎症性疾患に罹患しているまたはその危険性のある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはその多形を投与することを含む、方法を提供する。
【００６０】
さらなる局面において、本発明は、炎症性疾患の処置に使用するための薬剤の製造における上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物またはその多形の使用を提供する。
【００６１】
さらなる局面において、本発明は、気道疾患の処置に使用するための薬剤の製造における上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物またはその多形の使用を提供する。
【００６２】
さらなる局面において、本発明は呼吸器疾患および／または喘息に罹患しているまたはその危険性のある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはその多形を投与することを含む、方法を提供する。
【００６３】
活性成分として式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物またはその多形を含む、炎症性疾患、呼吸器疾患および／または喘息の処置剤。
【００６４】
さらなる局面において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための薬剤の製造における上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物またはその多形の使用を提供する。
【００６５】
さらなる局面において、本発明は、ＣＣＲ１の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤の製造における上記で定義の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物またはその多形の使用を提供する。
【００６６】
本明細書の文脈の範囲内で、用語“治療”はまたそれに反する具体的指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”はそれにしたがい解釈すべきである。
【００６７】
上記治療的使用のために、投与量はもちろん用いる化合物、投与形態、望む処置および適応症に依存して変化する。式(Ｉ)の化合物の１日投与量は０.００１mg／kgから３０mg／kgの範囲内であり得る。
【００６８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物はそれ自体で使用できるが、一般には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と結合している医薬組成物の形で投与する。投与形態に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０から７０％ｗ、およびなお好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全重量パーセンテージは総組成物に基づく。
【００６９】
本発明はまた、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物も提供する。
【００７０】
本発明はさらに本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を混合することを含む方法を提供する。
【００７１】
本医薬組成物は局所的に(例えば肺および／または気道にまたは皮膚に)、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末または顆粒の経口投与により、または溶液または懸濁液の形の非経腸投与により、または皮下投与によりまたは坐薬の形の直腸投与により、または経皮的に投与できる。好ましい態様において、本発明の組成物は吸入により局所的に投与する。
【００７２】
ここで定義する用語“安定性”は化学安定性および固体状態安定性を含む。
“化学安定性”により、我々は、単離された形で、または薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で提供される製剤の形での本発明の塩の貯蔵が、通常の貯蔵条件下で、取るに足らない化学分解または崩壊を伴い、可能であることを意味する。
“固体状態安定性”により、我々は、単離された形で、または薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で提供される製剤の形での本発明の塩の貯蔵が、通常の貯蔵条件下で、取るに足らない程度の固体状態変質(例えば結晶化、再結晶化、固体状態相遷移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和)を伴い、可能であることを意味する。
【００７３】
“通常の貯蔵条件”の例は、−８０から＋５０℃(好ましくは０から４０℃、より好ましくは１５から３０℃のような室温)の間の温度、０.１から２バール(好ましくは大気圧)の間の圧力、５から９５％(好ましくは１０から６０％)の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光への、長時間(すなわち６ヶ月以上)を含む。このような条件下で、本発明の塩は適当には１５％未満、より好ましくは１０％未満、およびとりわけ５％未満の化学的分解／崩壊、または固体状態遷移が見られ得る。当業者は、上記の温度、圧力および相対湿度についての上限および下限が通常の貯蔵条件の極値を意味し、これらの極値のある種の組み合わせは通常の貯蔵条件中には経験しないことを認識するであろう(例えば５０℃の温度と０.１バールの圧力)。
【００７４】
本発明をここで以下の説明的実施例を参照してさらに説明する。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはVarian Unity Inova 400またはVarian Mercury VX 300で記録し、データはデルタ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する１００万分の１(ppm)として示す。
【００７６】
クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ppm)、アセトン−ｄ６(δＨ  ２.０５ppm)、またはＤＭＳＯ−ｄ６(δＨ  ２.５０ppm)の中心溶媒ピークを内部標準として使用した。
【００７７】
低解像度マススペクトルおよび正確な質量決定は、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えたAgilent MSD 1100 LC-MS系で記録した。
全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまた使用した。
【００７８】
製造したサンプルで行ったＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)分析は、標準法に従い行い(例えばGiacovazzo et al., eds., Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press (1992); Jenkins & Snyder, eds., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996); Bunn, ed., Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948); and Klug & Alexander eds., X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York (1974))参照)、以下に記載の通りに得た：
単色ＣｕＫα照射(４５kVおよび４０mA)を使用したBragg-Brentano近位焦点(parafocusing)粉末Ｘ線回折装置を分析に使用した。一次光学はsollerスリットおよび自動発散スリットを含んだ。平らなサンプルを測定中回転する０バックグラウンドプレート上に調製した。二次光学はsollerスリット、自動散乱除去スリット、受信用スリットおよび単色光分光器を含んだ。回折シグナルを比例的キセノン充填検出器で検出した。回折パターンを２°≦２θ(シータ)≦４０°で、０.０１６°  ２θのステップサイズで４°  ２θ／分の速度の連続スキャンモードで集めた。生データを電気的に貯蔵した。評価を生または平滑化した回折パターンで行った
【００７９】
反射モードのPanalytical X'pert PRO MPD  θ−θ回折計を上記測定に使用した。当業者は、示しているデータと同等の回折データを集めることができるように粉末Ｘ線回折装置の装置パラメータを設定できる。
【００８０】
化合物に使用した命名は、ACD/Name 8.00, Release Product Version 8.05を使用して作成した。
【００８１】
以下の略語を使用した：
【表１】
2009503063.tif 000010
【実施例】
【００８２】
実施例１
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩。
(ｉ)  Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド
２−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン.ＨＣｌ(６００mg、３.４mmol)およびトリエチルアミン(３当量)のジクロロメタン(２５mL)氷冷溶液に、無水プロピオン酸(１.１当量)を滴下した。溶液を環境温度に５時間放置した。反応を水でクエンチし、層を分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ(水性)(３×２５mL)で抽出した。水性相のｐＨを濃ＨＣｌで５に合わせ、ジクロロメタン(３×２５mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で除去し、副題化合物を褐色固体として得た(５５５mg、８３％)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3- d6) δ 7.04(b), 6.83(d, J = 8.4, 1H), 6.58(d, J = 2.8, 1H), 6.43(dd, J1 = 8.4, J2 = 2.8, 1H), 3.77(s, 3H), 2.49(q, J = 7.6, 2H), 1.29(t, J = 7.5, 3H);APCI-MS:m/z 196 [MH+]。
【００８３】
(ii)  Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド(５００mg、２.６mmol)およびジメチルホルムアミド・ハイドロゲン・クロライド(１当量)のＤＭＦ(５mL)氷冷溶液に、ＭＣＰＢＡ(７０％、１当量)を少しずつ添加した。反応をさらに５分撹拌し、その後それを１Ｍ  ＮａＨＣＯ３(水性)(５０mL)でクエンチした。水相を酢酸エチル(５０mL)で洗浄した。有機相を水(３×２５mL)で洗浄し、乾燥させ、真空で除去し、副題化合物を紫色固体として得た(４０８mg、７１％)。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6) δ 9.68(b, 1H), 9.12(b, 1H), 7.37(s, 1H), 6.62(s, 1H), 3.83(s, 3H), 2.49(q, J = 7.7, 2H), 1.18(t, J = 7.5, 3H);APCI-MS:m/z 229 [M+]。
【００８４】
(iii)  Ｎ−(５−クロロ−４−メトキシ−２−{[(２Ｓ)−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)プロパンアミド(２０２mg、０.８８mmol)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(１当量)および炭酸セシウム(１.２当量)のＤＭＦ(４mL)懸濁液を室温で４時間撹拌した。混合物を水(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に分配した。有機相を水(２×３０mL)で洗浄し、乾燥させ、真空で除去し、副題化合物をオフホワイト色固体として得た(２４９mg、９５％)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 7.80(b, 1H), 6.61(s, 1H), 4.14(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.94(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.42(q, J = 7.6, 2H), 1.47(s, 3H), 1.25(t, J = 7.5, 3H);APCI-MS:m/z 299 [MH+]。
【００８５】
(iv)  Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩
１−(４−クロロベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン(５０mg、０.２mmol)およびＮ−(５−クロロ−４−メトキシ−２−{[(２Ｓ)−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ}フェニル)プロパンアミド(１当量)のアセトニトリル(５mL)溶液に、過塩素酸リチウム(１０当量)を添加した。反応混合物を１８時間還流した。反応混合物をMEGA BE-SCXカラム(Bond Elut(登録商標)、５ｇ、２０mL)に注いだ。カラムを最初にメタノール(３×１０mL)で、続いてアンモニア／メタノール混合物(１／２０、３×１０mL)で洗浄した。塩基性層を溜め、溶媒を真空で除去し、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−メトキシフェニル}プロパンアミドを明褐色油状物として得て(１００mg、８６％)、それをジクロロメタン(４mL)に再溶解した。溶液を０℃に冷却し、１Ｍ  ＢＢｒ３のジクロロメタン溶液(１mL)を滴下した。反応物を１８時間撹拌し、その後それをメタノールでクエンチした。溶媒を真空で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで、アセトニトリルおよび０.１％ＴＦＡ含有水の勾配を移動相として使用して精製した。溜めたフラクションを凍結乾燥して、表題生成物を無定形白色固体として得た(３８mg、３９％)。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6) δ 8.66(ブロード), 8.09(3, 1H), 7.60(d, J =8.4, 4H), 7.47(d, J = 8.4, 4H), 6.78(s, 1H), 4.41(s, 2H), 4.10-3.93(m, 2H), 3.70-3.65(m, 4H), 3.44-2.39(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.52-2.37(m, 6H), 1.38(s, 3H), 1.10(t, J=7.5, 3H);APCI-MS:m/z 510 [MH+]。
【００８６】
実施例２
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド二トリフルオロ酢酸塩。
実施例１(ｉ)に記載の方法に従い、２−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン.ＨＣｌと酢酸無水物(１.１当量)を反応させて製造。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6) δ 8.77(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.61(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 4.43(s, 2H), 4.08(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.79-3.61(m, 3H), 3.68(d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.42(d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32-3.13(m, 2H), 2.63-2.48(m, 2H), 2.49-2.29(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.38(s, 3H);APCI-MS:m/z 496 [MH+]。
【００８７】
実施例３
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド。
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド二トリフルオロ酢酸塩(２.７７ｇ)および水酸化アンモニウム、２８％水溶液(２当量)をアセトニトリル(２０mL)に溶解する。混合物を水(１００mL)およびジクロロメタン(１５０mL)に抽出する。有機相を３回水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ、真空で除去し、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(１.５６ｇ、６３％)を遊離塩基として得る。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6) δ 8.48(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.32(s, 4H), 6.71(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.43(s, 2H), 2.83-2.67(m, 4H), 2.45-2.40(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.03-1.97(m, 2H), 1.85-1.82(m, 2H), 1.39-1.19(m, 2H), 1.25(s, 3H);APCI-MS:m/z 496 [MH+]。
【００８８】
実施例４
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ｂ)。
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(５０mg)のアセトニトリル(１mL)溶液を６０℃に温める。安息香酸(２当量)のアセトニトリル(１mL；４０−７０℃)溶液を添加する。混合物を３０℃に温め、アセトアミド、Ｎ−[２−[(２Ｓ)−３−[[１−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル]−、安息香酸塩を種晶添加し、沈殿(多形Ｂ)を集め、(３０mg、４８％)、次いで室温に冷ました。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02(s, 1H), 7.94-7.92(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.57-7.54(m, 2H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.37-7.35(m, 2H), 7.30-7.27(m, 2H), 6.63(s, 1H), 3.80-3.74(m, 2H), 3.40(s, 2H), 2.80-2.72(m, 4H), 2.00(s, 3H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.82-1.80(m, 2H), 1.34-1.31(m, 2H), 1.20(s, 3H);APCI-MS:m/z 496 [MH+]；ｍｐ(未補正)  １１１℃。
【００８９】
多形Ｂは少なくとも図２に示す特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピークを示す(２θ度で示す)(誤差範囲はUnited States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD:United States Pharmacopeial Convention;2002:2088-2089と一致する)。
【００９０】
実施例５
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ａ)。
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(２４mg、多形Ｂ、実施例４)を酢酸エチル(４.２mL)およびシクロヘキサン(７.８mL)の混合物に懸濁する。この混合物から、１mlを取り、溶媒を４０℃で蒸発させ、その後固体(多形Ａ)を回収し、特徴付けする。
ｍｐ(未補正)  １０７℃。
【００９１】
多形Ａは少なくとも図１に示す特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピークを示す(２θ度で示す)(誤差範囲はUnited States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD:United States Pharmacopeial Convention;2002:2088-2089と一致する)。
【００９２】
実施例６
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ａ)。
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(５０mg)のアセトニトリル(１mL)溶液を６０℃に温める。２−フロ酸(２当量)のアセトニトリル(１mL；４０−７０℃)溶液を添加する。混合物を室温に冷まし、沈殿(多形Ａ)を回収する(４９mg、７８％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.38-7.28(m, 4H), 6.96(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.54(m, 1H), 3.81-3.76(m, 2H), 3.42(s, 2H), 2.94-2.63(m, 5H), 2.01(s, 3H), 1.96-1.86(m, 4H), 1.43-1.41(m, 2H), 1.23(s, 3H);APCI-MS:m/z 496 [MH+]；ｍｐ(未補正)  １４３℃。
【００９３】
多形Ａは少なくとも図３に示す特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピークを示す(２θ度で示す)(誤差範囲はUnited States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD:United States Pharmacopeial Convention;2002:2088-2089と一致する)。
【００９４】
実施例７
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ｂ)。
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(２.４４ｇ)の２−ブタノール(５０mL)溶液に、２−フロ酸(２当量)の２−ブタノール(２５mL)溶液を添加する。混合物を１５時間スラリーにし、沈殿(多形Ｂ)を回収する(２.３２ｇ、７８％)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.04(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.38-7.28(m, 4H), 6.96(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.54(m, 1H), 3.81-3.76(m, 2H), 3.42(s, 2H), 2.94-2.63(m, 5H), 2.01(s, 3H), 1.96-1.86(m, 4H), 1.43-1.41(m, 2H), 1.23(s, 3H);APCI-MS:m/z 496 [MH+]；ｍｐ(未補正)  １６７℃。
【００９５】
多形Ｂは少なくとも図４に示す特徴的Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)ピークを示す(２θ度で示す)(誤差範囲はUnited States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD:United States Pharmacopeial Convention;2002:2088-2089と一致する)。
【００９６】
実施例８
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド二トリフルオロ酢酸塩。
実施例２(iii)に記載の方法に従い、Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミドとＳ−(＋)−グリシジルノシレート(１当量)を反応させて製造する。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6) δ 8.64(ブロード, NH), 8.21(s, 1H), 7.59(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74(s, 1H), 4.41-4.35(m, 3H), 4.13-4.01(m, 2H), 3.69-3.40(m, 5H), 3.14(m, 2H), 2.55-2.47(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.09(s, 3H);APCI-MS:m/z 482 [MH+]。
【００９７】
実施例９
Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}プロパンアミド二トリフルオロ酢酸塩。
実施例２(iii)に従い、Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミドとＳ−(＋)−グリシジルノシレート(１当量)を反応させて製造する。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05(ブロード), 9.78(ブロード), 9.79(ブロード), 9.00(ブロード), 8.88(ブロード), 7.79(m, 1H), 7.62-7.50(m, 4H), 6.63(s, 1H), 5.98(ブロード), 4.29(m, 2H), 4.16(m, 1H), 3.95-3.88(m, 2H), 341-2.97(m, 7H), 2.35-2.22(m, 4H), 1.82-1.75(m, 2H), 1.07(m, 3H);APCI-MS:m/z 496 [MH+]。
【００９８】
ヒトＣＣＲ１結合アッセイ
膜
組み換えヒトＣＣＲ１(ＨＥＫ−ＣＣＲ１)を安定に発現するＥＣＡＣＣからのＨＥＫ２９３細胞を使用して、ＣＣＲ１含有細胞膜を調製した。膜を−７０℃で貯蔵した。各バッチの膜濃度を３３pM  [１２５Ｉ]  ＭＩＰ−１αの１０％特異的結合に調製した。
【００９９】
結合アッセイ
１７５００単位／Ｌ  バシトラシン(Sigma, Cat No B1025)を添加したアッセイ緩衝液  ｐＨ７.４(１３７mM  ＮａＣｌ(Merck, Cat No 1.06404)、５.７mM  グルコース(Sigma, Cat No G5400)、２.７mM  ＫＣｌ(Sigma, Cat No P-9333)、０.３６mM  ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ(Merck, Cat No 1.06346)、１０mM  ＨＥＰＥＳ(Sigma, Cat No H3375)、０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチン(Sigma, Cat No G2625))に希釈した１００μLのＨＥＫ−ＣＣＲ１膜を、９６ウェルフィルタープレート(０.４５μm  opaque Millipore cat no MHVB N4550)の各ウェルに添加した。１２μLの１０％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の化合物を添加して、最終化合物濃度１×１０−５.５−１×１０−９.５Ｍとした。１０％ＤＭＳＯを補ったアッセイ緩衝液中１０nM  最終濃度の１２μl  冷ヒト組み換えＭＩＰ−１α(270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK)を一定のウェル(化合物なし)に非特異的結合対照(ＮＳＢ)として入れた。１０％ＤＭＳＯを含む１２μlアッセイ緩衝液を一定のウェル(化合物なし)に添加して、最大結合(Ｂ０)を検出した。
【０１００】
アッセイ緩衝液でウェル中の最終濃度３３pMまで希釈した１２μL  [１２５Ｉ]  ＭＩＰ−１αを全ウェルに添加した。次いで蓋付きプレートを１.５時間、室温でインキュベートした。インキュベーション後、ウェルを真空濾過(MultiScreen Resist Vacuum Manifold system, Millipore)により空にし、１回２００μlアッセイ緩衝液で洗浄した。洗浄後、全ウェルに５０μLのシンチレーション液(OptiPhase “Supermix”, Wallac Oy, Turko, Finland)を添加した。結合した[１２５Ｉ]  ＭＩＰ−１αをWallac Trilux 1450 MicroBetaカウンターを使用して測定した。窓設定：低５−高１０２０、１分計数／ウェル。
【０１０１】
置換パーセントの計算およびＩＣ５０
以下の式を使用して置換パーセントを計算した。
置換パーセント＝１−((cpm試験−cpm  ＮＳＢ)／(cpm  Ｂ０−cpm  ＮＳＢ))、式中：
cpm試験＝膜および化合物および[１２５Ｉ]  ＭＩＰ−１α  cpmのデュプリケートウェルの平均cpm；
ＮＳＢ＝膜およびＭＩＰ−１αおよび[１２５Ｉ]  ＭＩＰ−１α(非特異的結合)  cpmのウェルの平均cpm；
Ｂ０＝膜およびアッセイ緩衝液および[１２５Ｉ]  ＭＩＰ−１α(最大結合)のウェルの平均cpm。
５０％置換をもたらす化合物のモル濃度(ＩＣ５０)をエクセルをベースにしたプログラムXLfit(version 2.0.9)を使用して演算した。
【０１０２】
略語
【表２】
2009503063.tif 000011
【０１０３】
【表３】
2009503063.tif 000012
【表４】
2009503063.tif 000013
【表５】
2009503063.tif 000014
【表６】
2009503063.tif 000015
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ａ)のＸ線粉末回折ピーク。
【図２】Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミド安息香酸塩(多形Ｂ)のＸ線粉末回折ピーク。
【図３】Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ａ)のＸ線粉末回折ピーク。
【図４】Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドフロ酸塩(多形Ｂ)のＸ線粉末回折ピーク。
【図１】
2009503063.tif 000024
【図２】
2009503063.tif 000025
【図３】
2009503063.tif 000026
【図４】
2009503063.tif 000027
【国際調査報告】
2009503063.tif 000028
2009503063.tif 000029
2009503063.tif 000030
2009503063.tif 000031
2009503063.tif 000032
2009503063.tif 000033
2009503063.tif 000034
2009503063.tif 000035
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