(57)【要約】  本発明は、神経変性障害、記憶障害及び痴呆性障害の治療並びに記憶維持の改善の薬剤を製造するためのNa+／H+交換体、サブタイプ５(NHE5)の阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性障害、記憶障害及び痴呆性障害の治療、及び記憶改善の薬剤を製造するための式Ｉ
【化１】
2009508890.tif 000013
の化合物及びその医薬上許容しうる塩の使用。
式中、
R1、R2、R3及びR4は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2又はR11−(CmH2m)−An−であり；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは０又は１であり；
R11は水素、メチル又はCpF2p+1であり；
Ａは酸素、NH、N(CH3)又はS(O)qであり；
ｐは１、２又は３であり；
ｑは０、１又は２であり；
R5は水素、１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R6は水素、OH、Ｆ、CF3、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R7及びR8は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CO2R12、NR13R14又はR16−(CmmH2mm)−Enn−であり；
R12は水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R13及びR14は相互に独立して水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；又は
R13及びR14はそれらが結合している窒素原子と共に４、５、６若しくは７員環を形成し、その際、１つのCH2基はNR15、Ｓ又は酸素によって置き換えられていてもよく；
R15は水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
mmは０、１、２、３又は４であり；
nnは０又は１であり；
R16は水素、メチル又はCppF2pp+1であり；
Ｅは酸素又はS(O)qqであり；
ppは１、２又は３であり；
qqは０、１又は２である。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
R1、R2、R3及びR4は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN又はR11−(CmH2m)−An−であり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０又は１であり；
R11は水素、メチル又はCpF2p+1であり；
Ａは酸素、NCH3又はS(O)qであり；
ｐは１又は２であり；
ｑは０、１又は２であり；
R5は水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり；
R6は水素又はメチルであり；
R7及びR8は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、CN、CO2R12、NR13R14又はR16−(CmmH2mm)−Enn−であり；
R12は水素、メチル又はエチルであり；
R13及びR14は相互に独立して水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；又は
R13及びR14はそれらが結合している窒素原子と共に５、６若しくは７員環を形成し、その際、１つのCH2基はNR15、S若しくは酸素によって置き換えられていてもよく；
R15は水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
mmは０、１又は２であり；
nnは０又は１であり；
R16は水素、メチル又はCppF2pp+1であり；
Ｅは酸素又はS(O)qqであり；
ppは１又は２であり；
qqは０、１又は２である、
化合物及びその医薬上許容しうる塩を使用する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
R1及びR3は水素であり；
R2及びR4は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、NH2、NHCH3又はN(CH3)2であり；
R5は水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり；
R6は水素又はメチルであり；
R7及びR8は水素である、
化合物及びその医薬上許容しうる塩を使用する、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
N−ジアミノメチレン−4−(6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド又はその医薬上許容しうる塩を使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
痴呆性障害を治療する薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
高齢者の痴呆を治療する薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
アルツハイマー病、血管性痴呆、アルツハイマー病及び脳血管障害の組み合わせ、タウ突然変異、プリオン障害、ポリグルタミン伸張障害並びにパーキンソニズムを治療する薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病及び脳血管障害の組み合わせ、タウ突然変異、プリオン障害、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳性運動失調並びにパーキンソニズムを治療する薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
感染症、脳外傷、脳腫瘍又は中毒の後に続く及び／又はそれらと関連する二次性痴呆を治療する薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
記憶を改善する薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性障害、記憶障害及び痴呆性障害の治療、並びに記憶改善の薬剤を製造するためのNa+／H+交換体、サブタイプ5（NHE5）の阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痴呆なる用語は、知的能力における低下のことである。特に記憶及び思考能力における低下を意味することが理解される。高齢者又は老年痴呆における痴呆は、中枢神経系の構造的及び／又は代謝的異常に起因する高齢者における進行性の後天的な知性の低下のことである。65歳を超える人口の約７％は、重篤度の異なる痴呆を患っている。痴呆の原因は、様々である。アルツハイマー病は、50％までを占める最も一般的な形態であり、その後に多発脳梗塞性痴呆のような血管性痴呆及びこれらの２つの形態の組み合わせが続く。非常にまれな原因は、タウ突然変異、プリオン病、ポリグルタミン伸張障害、例えばハンチントン舞踏病及び脊髄小脳性運動失調、並びにパーキンソニズムである。また、さらに知られているのが、感染症(例えばHIVによる)、脳外傷、脳腫瘍又は中毒(例えばアルコールによる)の後に続く及び／又はそれらと関連する二次性痴呆である。
【０００３】
記憶固定の概念は、新しい記憶が時間の経過をかけて安定化し、それにより新しい情報及び脳の機能障害による干渉に対してあまり敏感ではなくなる能力に基づいている。長期増強(LTP)の一般の細胞モデルを用いると、記憶形成及び強化の必須態様及び機構を研究することができる(Neuroscientist. 9: 463−474. 2003; Brain Res Brain Res Rev. 45:
30−37, 2004; Physiol Rev. 84: 87−136, 2004)。
【０００４】
情報が保存され、処理される脳の最も重要な領域の一つは、海馬体である。海馬におけるある種のパターンの電気刺激(強直誘発)は、シナプス効率の変化を導くことが長い間知られており(Bliss and Lomo, J Physiol. 232: 331−356, 1973)、それは現在「長期増強」又は「LTP」と称し、そして生体外及び生体内の両方で、様々な哺乳動物の脳の他の領域で続いて確認されている。LTPは、現在、学習及び記憶の根底にあるニューロン機構の重要な成分とみなされている。さらに、弱いLTPは短期記憶、そして強いLTPは長期記憶と相関関係があることが知られている(J Neurosci. 20: 7631−7639, 2000; Proc Natl Acad Sci U S A. 97: 8116−8121, 2000)。
【０００５】
海馬は、エピソード的、空間的及び宣言的な学習及び記憶プロセスに中心的な役割を果たしており、それは、空間的定位及び空間的構造の想起に必須であり、そして自律的な及び自律神経機能の制御に重要な役割を果たしている(McEwen 1999, Stress and hippocampal plasticity, Annual Review of Neuroscience 22: 105 122)。ヒト痴呆性障害では、通常、海馬が関与する学習及び記憶プロセスに障害がある。他の哺乳類の動物実験では、類似の結果が示されている。
【０００６】
従って、老齢のマウスは、若いマウスと比較して空間記憶及びLTPに欠陥を有し、そしてLTPを改善する物質は、同時に記憶欠陥を軽減することを示すことができた(Bach et al. 1999, Age−related defects in spatial memory are correlated with defects in the late phase of hippocampal long−term potentiation in vitro and are attenuated by drugs that enhance the cAMP signaling pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 27;96:5280−5; Fujii & Sumikawa 2001, Acute and chronic nicotine exposure reverse age−related declines in the induction of long−term potentiation in the rat hippocampus. Brain Res. 894: 347−53, Clayton et al. 2002, A hippocampal NR2B deficit can mimic age−related changes in long−term potentiation and spatial learning in the Fischer 344 rat. J Neurosci.22: 3628−37)。
【０００７】
トランスジェニック動物においてβ−アミロイドペプチドの投与により、生体内及び生体外でペプチドがLTPに悪影響を及ぼす又はその維持を妨げることを示すことができた(Ye & Qiao 1999, Suppressive action produced by beta−amyloid peptide fragment 31−35 on long−term potentiation in rat hippocampus is N−methyl−D aspartate receptor−independent:it's offset by (−)huperzine A. Neurosci Lett. 275:187 90. Rowan et al 2003, Synaptic plasticity in animal models of early Alzheimer's disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 358: 821−8, Gureviciene et al. 2004, Normal induction but accelerated decay of LTP in APP + PS1 transgenic mice. Neurobiol Dis15: 188−95)。ヒトアルツハイマー病の治療にも使用されるようなロリプラム及びコリンエステラーゼ阻害剤によってLTP及び記憶機能の障害を矯正することができた(Gong et al. 2004, Persistent improvement in synaptic and cognitive functions in an Alzheimer mouse model after rolipram treatment.J Clin Invest. 114:1624−34.)。
【０００８】
従って、また、LTPを改善する物質は、認知障害及び痴呆と関連する障害において有益効果を有することが期待される。
【０００９】
驚くべきことに、細胞のNHE5の阻害剤はLTPを高めることが見出された。従って、アルツハイマー病及びアルツハイマー様痴呆形態のような痴呆障害において、この阻害剤の記憶改善効果が期待される。NHE5阻害剤の使用は、全身効果がわずかしか又は全く期待されないアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のような現在までこれらの障害に使用される活性成分よりも利点を有しており、その理由はNHE5がニューロン中でしか発現されず、その結果、脳特異的であるためである(Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281: C1146−C1157, 2001)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、NHE5阻害剤は、神経変性障害、記憶障害及び痴呆性障害、例えば高齢者の痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、例えば多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病及び脳血管障害の組み合わせ、タウ突然変異、プリオン病、ポリグルタミン伸張障害、例えば、ハンチントン舞踏病及び脊髄小脳性運動失調、及びパーキンソニズムの治療、並びに記憶の改善に適している。さらに、NHE5阻害剤は、例えばHIVのような感染症、脳外傷、脳腫瘍又は例えばアルコールによるような中毒の後に続く及び／又はそれらと関連する二次性痴呆の治療に適している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
神経変性障害、記憶障害及び痴呆性障害の治療、並びに記憶改善に特に適しているのは、以下の式ＩのNHE5阻害剤並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【化１】
2009508890.tif 000002
式中、意味は：
R1、R2、R3及びR4は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2又はR11−(CmH2m)−An−であり；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは０又は１であり；
R11は水素、メチル又はCpF2p+1であり；
Ａは酸素、NH、N(CH3)又はS(O)qであり；
ｐは１、２又は３であり；
ｑは０、１又は２であり；
R5は水素、１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R6は水素、OH、Ｆ、CF3、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R7及びR8はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN、CO2R12、NR13R14又はR16−(CmmH2mm)−Enn−であり；
R12は水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
R13及びR14は相互に独立して水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；又は
R13及びR14はそれらが結合している窒素原子と共に４、５、６若しくは７員環を形成し、その際、１つのCH2基はNR15、Ｓ又は酸素によって置き換えられていてもよく；
R15は水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
mmは０、１、２、３又は４であり；
nnは０又は１であり；
R16は水素、メチル又はCppF2pp+1であり；
Ｅは酸素又はS(O)qqであり；
ppは１、２又は３であり；
qqは０、１又は２である。
【００１２】
一実施態様において、式中、意味が、
R1、R2、R3及びR4は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN又はR11−(CmH2m)−An−であり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０又は１であり；
R11は水素、メチル又はCpF2p+1であり；
Ａは酸素、NCH3又はS(O)qであり；
ｐは１又は２であり；
ｑは０、１又は２であり；
R5は水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり；
R6は水素又はメチルであり；
R7及びR8は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、CN、CO2R12、NR13R14又はR16−(CmmH2mm)−Enn−であり；
R12は水素、メチル又はエチルであり；
R13及びR14は相互に独立して水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；又は
R13及びR14はそれらが結合している窒素原子と共に５、６若しくは７員環を形成し、その際、１つのCH2基はNR15、S若しくは酸素によって置き換えられていてもよく；
R15は水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；
mmは０、１又は２であり；
nnは０又は１であり；
R16は水素、メチル又はCppF2pp+1であり；
Ｅは酸素又はS(O)qqであり；
ppは１又は２であり；
qqは０、１又は２である；
式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩は好ましい。
【００１３】
式中、意味が、
R1及びR3は水素であり；
R2及びR4は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、NH2、NHCH3又はN(CH3)2であり；
R5は水素、メチル、エチル又はシクロプロピルであり；
R6は水素又はメチルであり；
R7及びR8は水素である；
式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩は特に好ましい。
【００１４】
N−ジアミノメチレン−4−(6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド並びにまたその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩は特に好ましい。
【００１５】
一実施態様において、式中、基R1、R2、R3及びR4は、相互に独立して水素、Ｆ、Cl、Br、CN又はR11−(CmH2m)−An−によって記載され、ここでｍ及びｎは相互に独立して０又は１であり、R11は水素、メチル又はCpF2p+1であり、そしてＡは酸素、NCH3又はS(O)qであり、ここで、ｐは１又は２であり、そしてｑは０、１又は２である、式Ｉの化合物は好ましく；式中、R1及びR3は水素であり、そしてR2及びR4は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、NH2、NHCH3又はN(CH3)2、例えばClである、式Ｉの化合物は特に好ましい。一実施態様において、R2及びR4は水素でない式Ｉの化合物は好ましい。
【００１６】
さらなる実施態様において、式中、R5は水素、メチル、エチル又はシクロプロピル、例えばメチルによって記載される式Ｉの化合物は好ましい。
【００１７】
さらなる実施態様において、式中、R6は水素又はメチルによって記載される式Ｉの化合物は好ましい。
【００１８】
さらなる実施態様において、式中、基R7及びR8は相互に独立して水素、Ｆ、Cl、CN、CO2R12、NR13R14又はR16−(CmmH2mm)−Enn−によって記載され、ここでR12は水素、メチル又はエチルであり、R13及びR14は相互に独立して水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；又はR13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５、６又は７員環を形成し、その際、１つのCH2基がNR15、Ｓ又は酸素によって置き換えられていてもよく、そしてここで、R15は水素、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル、又は３、４、５若しくは６個のＣ原子を有するシクロアルキルであり；そしてここで、mmは０、１又は２であり、nnは０又は１であり、そしてR16は水素、メチル又はCppF2pp+1であり、ここでＥは酸素又はS(O)qqであり、ここで、ppは１又は２であり、そしてqqは０、１又は２である、式Ｉの化合物は好ましく；式中、R7及びR8がそれぞれ水素である式Ｉの化合物は、特に好ましい。
【００１９】
式Ｉの化合物が１つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、それらは相互に独立してＳ又はＲ配置を有しうる。化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの全ての比率における混合物の形態をとることができる。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての可能な互変異性体形態を包含する。
【００２１】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の誘導体、例えば式Ｉの化合物の溶媒和物、例えば水和物及びアルコール付加物、エステル、プロドラッグ及び他の生理学上許容しうる誘導体、並びにまた式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。本発明は、同様に式Ｉの化合物の全ての結晶の変態を包含する。
【００２２】
アルキル基は直鎖又は分枝鎖であることができる。これは、それらが置換基を有するか、又は他の基、例えばフルオロアルキル基若しくはアルコキシ基の置換基として存在する場合にもあてはまる。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(＝1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(＝2−メチルプロピル)、sec−ブチル(＝1−メチルプロピル)、tert−ブチル(＝1,1−ジメチルエチル)、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びn−ブチルである。アルキル基中の１つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13又は14個の水素原子はフッ素原子によって置き換えられていてもよい。このようなフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルである。置換されたアルキル基は、いずれの位置で置換されていてもよい。
【００２３】
アルキレン基、例えばCmH2m、CmmH2mm又はCrH2rは、直鎖又は分枝鎖であることができる。これは、それが置換基を有するか又は他の基、例えばフルオロアルキレン基、例えばCpF2p及びCppF2ppのような置換基として存在する場合にもあてはまる。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、1−メチルメチレン、プロピレン、1−メチルエチレン、ブチレン、1−プロピルメチレン、1−エチル−1−メチルメチレン、1,2−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、1−エチルエチレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、ペンチレン、1−ブチルメチレン、1−プロピルエチレン、1−メチル−2−エチルエチレン、1,2−ジメチルプロピレン、1,3−ジメチルプロピレン、2,2−ジメチルプロピレン、ヘキシレン及び1−メチルペンチレンである。アルキレン基中の１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11又は12個の水素原子はフッ素原子によって置き換えられていてもよい。置換されたアルキレン基は、いずれの位置で置換されていてもよい。アルキレン基中の１つ又はそれ以上のCH2基は、酸素、Ｓ、NH、N−アルキル又はN−シクロアルキルによって置き換えられていてもよい。
【００２４】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。シクロアルキル基中の１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11又は12個の水素原子は、フッ素原子によって置き換えられていてもよい。置換されたシクロアルキル基は、いずれの位置で置換されていてもよい。また、シクロアルキル基は、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキル、例えばメチルシクロヘキシル又はシクロヘキシルメチルとして分枝鎖形態で存在することもできる。
【００２５】
NR13R14(ここでR13及びR14はそれらが結合している窒素原子と共に４、５、６又は７員環を形成し、その際、１つのCH2基はNR15、硫黄又は酸素によって置き換えられていてもよい)の環の例は、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びN−メチルピペラジンである。
【００２６】
変数が成分として１回よりも多く存在する場合、変数の定義は、それぞれの場合で相互に独立している。
【００２７】
また、式Ｉの化合物が１つ若しくはそれ以上の酸性若しくは塩基性の基又は１つ若しくはそれ以上の塩基性の複素環を含む場合、対応する生理学上又は毒物学上許容しうる塩、特に医薬上使用しうる塩は、本発明に属する。従って、式Ｉの化合物は、酸性基のところで脱プロトン化することができ、そして例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩として、又はアンモニウム塩として、例えばアンモニア若しくは有機アミン又はアミノ酸との塩として使用される。また、式Ｉの化合物は常に少なくとも１つの塩基性基を含むため、それらは、例えば以下の酸：無機酸、例えば塩酸、硫酸若しくはホスホン酸、又は有機酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸とのその生理学上許容しうる酸付加塩の形態で製造することもできる。これに関して適切な酸付加塩は、全ての薬理学上許容しうる塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸、グリセロールリン酸、マレイン酸塩及びパモ酸塩(この基は、生理学上許容しうるアニオンにも対応する)；そしてまたトリフルオロ酢酸塩の塩が含まれる。
【００２８】
本明細書に記載された式Ｉの化合物は、式VIIIの化合物を当業者に知られた方法によってクロロスルホン化し、続いて当業者に知られた方法(例えば、Synthetic Communications, 33(7), 1073; 2003に記載された)によってグアニジンと反応させることによって製造することができる。
【化２】
2009508890.tif 000003
【００２９】
クロロスルホン化後に得た式XIIの中間体は単離する必要がなく、グアニジンとさらに直接反応させることができる。
【化３】
2009508890.tif 000004
【００３０】
式VIIIの出発化合物は、以下の通り製造することができる：
当業者に知られている方法によって、式VIの化合物中のカルボニル部分を、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元し、続いて生成した式VIIのアルコールを酸−又は塩基−接触環化することによって(Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 513参照)、式VIIIaのテトラヒドロイソキノリンを製造することができ、ここで、R1〜R8は上記の意味を有する。
【化４】
2009508890.tif 000005
【００３１】
R6が水素でない式Ｉのアルキル分枝鎖化合物は、式IXの対応するジフェニル酢酸エステルを公知の方法によってアルファ位でR6によりアルキル化することによって製造することができる。式Xの化合物は、式XIの対応するアミドがピクテ−スペングラー様反応で式VIIIbの所望のテトラヒドロイソキノリンに転化されるまで、標準方法によって転化することができ(Tetrahedron 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 340参照)、ここで、R1〜R8は上記定義された通りであり、そしてLGはアルキル化に慣用の脱離基、例えばブロミド、クロリド、トシレート又はメシレートに相当する。
【化５】
2009508890.tif 000006
【００３２】
上で使用した式VIの化合物は、当業者に公知のやり方で式IVのベンジルアミン及び式Ｖの適当なアミノ置換されたアルファ−ブロモアセトフェノン化合物から製造するのが好ましく、ここで、R1〜R8は上記定義された通りである。
【化６】
2009508890.tif 000007
【００３３】
式Ｖのアルファ−ブロモアセトフェノン化合物は、文献から知られている方法で対応するアセトフェノン前駆体から臭素化によって得ることができる。
【００３４】
購入により入手できない場合、式IVのベンジルアミン前駆体は、当業者に公知の標準方法によって式IIIの対応するベンジルハライド、例えばベンジルクロリド又はブロミド、及び対応するアミンR5−NH2から合成することができ、ここで、R1〜R5は上記定義された
通りであり、そしてＸはＦ、Cl、Br又はＩ、特にCl又はBrである。
【化７】
2009508890.tif 000008
【００３５】
また、別法として、式IVの化合物は、当業者に公知の標準方法によって式IIIaのアルデヒドを還元的アミノ化することによって得ることができ、ここで、R1〜R5は上記定義された通りである。
【化８】
2009508890.tif 000009
【００３６】
式III及びIIIa、IX及びR6−LG及びR5−NH2の化合物は、購入により得ることができ、又は文献に記載され、そして当業者に公知の方法に従って若しくは同様にして製造することができる。
【００３７】
生成物及び／又は中間体の処理及び所望により精製を、慣用の方法、例えば抽出、クロマトグラフィ又は結晶化及び慣用の乾燥によって実施する。
【００３８】
本発明は、神経変性障害、記憶障害及び痴呆性障害、例えば高齢者の痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、例えば多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病及び脳血管障害の組み合わせ、タウ突然変異、プリオン病、ポリグルタミン伸張障害、例えば、ハンチントン舞踏病及び脊髄小脳性運動失調、及びパーキンソニズムの治療、並びに記憶の改善する薬剤を製造するための式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩の使用に関する。さらに、NHE5阻害剤は、例えばHIVのような感染症、脳外傷、脳腫瘍又は例えばアルコールによるような中毒の後に続く及び／又はそれらと関連する二次性痴呆の治療に適している。
【００３９】
また、本発明は、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の有効量を含んでなる、ヒト又は獣医学に使用するための医薬品、並びに式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の有効量を、単独で又は１つ若しくはそれ以上の他の薬理学的活性成分若しくは薬剤と組み合わせて含んでなる、ヒト又は獣医学に使用するための医薬品に関する。
【００４０】
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を含んでなる薬剤は、例えば経口的に、非経口的に、筋内に、静脈内に、直腸に、鼻内に、吸入によって、皮下に又は適切な経皮的な投与形態によって投与することができ、好ましい投与は、障害の具体的な症状に左右される。さらに、式Ｉの化合物は、特に獣医学及びヒト医学の両方において単独で又は医薬賦形剤と共に使用することができる。薬剤は、一般に用量単位当たり0.01mgから１ｇまでの量で式Ｉの活性成分及び／又はその医薬上許容しうる塩を含む。
【００４１】
どの賦形剤が所望の医薬製剤に適切かは、専門知識に基づいて当業者によく知られている。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤及び他の活性成分担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、マスキングフレーバー、保存剤、可溶化剤又は着色剤を使用することができる。
【００４２】
経口使用の形態では、活性化合物は、この目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤又は不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法によって適切な剤形、例えば錠剤、コーティング錠、ツーピースカプセル剤、水性、アルコール性又は油性の液剤に転化される。使用できる不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又はデンプン、特にコーンスターチが含まれる。乾式及び湿式顆粒剤の両方として製造を実施することができる。適切な油性担体又は溶媒の例は、野菜又は動物油、例えばひまわり油又は魚肝油である。
【００４３】
皮下、経皮的又は静脈内投与では、活性化合物は、所望により、この目的に慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤又はさらなる賦形剤と共に使用され、液剤、懸濁剤又は乳剤に転化される。有用な溶媒の例は、水、生理食塩水若しくはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール及び糖溶液、例えばグルコース若しくはマンニトール溶液、又は記載された種々の溶媒の混合物である。
【００４４】
エアロゾル又はスプレー形態の投与する医薬製剤として適しているのは、例えば医薬上許容しうる溶媒、例えば特にエタノール若しくは水、又はこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性成分の液剤、懸濁剤又は乳剤である。また、必要に応じて、製剤は、他の医薬賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤、並びに噴射性の気体を含むこともできる。このような製剤は、通常、活性成分を約0.1〜10質量％、特に約0.3〜３質量％の濃度で含む。
【００４５】
投与する式Ｉの活性成分の投与量及び投与回数は、使用する化合物の効力及び作用持続時間；さらにまた、治療する疾患の性質及び重篤性、そしてまた、治療する哺乳動物の性別、年齢、体重及び個々の反応性に左右される。
【００４６】
平均して、体重約75kgの患者では、式Ｉの化合物の日用量は、少なくとも0.001mg／kg、好ましくは0.1mg／kg、30mg／kgまで、好ましくは１mg／kg体重であるが、また、急性状態、例えば高所で無呼吸状態を患った直後では、さらにより高い用量が必要でありうる。特に静脈内使用において、例えば集中治療室の梗塞患者では、１日当たり300mg／kgまでが必要でありうる。日用量は、１つ又はそれ以上、例えば４回までの個々の用量に分割してもよい。
【００４７】
実験的な説明及び実施例
使用する略語のリスト：
AMPA          α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール−4−プロピオネートによって活性化することができる受容体−結合チャネル
CA 1          CA＝アンモン角(海馬角)、海馬中のCA領域1
EA            酢酸エチル
EPSP          興奮性シナプス後電位
ES+           電子スプレー
HEP           n−ヘプタン
conc. NH3     飽和NH3水溶液
LTP           長期増強
LTP1          初期LTP(LTPの段階)
MeOH          メタノール
mp            融点
MS            質量分析
NMDA          N−メチル−D−アスパルテートによって活性化されうる受容体−結合チャネル
RT            室温
STP           短期増強(LTPの段階)
THF           テトラヒドロフラン
【００４８】
実施例１：N−ジアミノメチレン−4−(6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド，二塩酸塩
【化９】
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グアニジン0.36ｇを、アルゴン下で無水THF30ml中に懸濁し、そして4−(6,8−ジクロロ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゼンスルホニルクロリド(WO2003048129)0.40ｇを加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、次いでTHFを留去した。水10mlを残留物に加え、そして沈殿を濾去した。それを水10mlで洗浄し、そして真空下で乾燥した。次いで、固形物をEA10ml中に懸濁し、そしてジエチルエーテル中のHCl飽和溶液10mlを加えた。揮発性成分を真空下で除去し、そして残留物をEA10ml中に懸濁して室温で５時間撹拌した。次いで、沈殿を濾去して真空下で乾燥した。0.45ｇを得た、融点140℃(分解)。
Rf(EA／HEP／CH2Cl2／MeOH／conc. NH3＝10：5：5：5：1)＝0.30 MS(ES+)：412
【００４９】
薬理学的データ：
NHE5の試験説明：
この試験では、異なるサブタイプのナトリウム−プロトン交換体(NHE)を安定に発現するLAP1細胞の酸性化後の細胞内pH(pHi)における回復を測定した。この回復は、機能化NHEの場合、重炭酸を含まない条件下でも設定される。このために、pH感受性蛍光染料BCECFを用いてpHiを測定した(Molecular Probes, Eugene, OR, USA；前駆体BCECF AMを使用)。最初に、NH4Cl緩衝液(NH4Cl緩衝液：115mMコリンCl、20mM NH4Cl、５mM KCl、１mM CaCl2、１mM MgCl2、20mM Hepes、５mMグルコース；1M KOHを用いてpH 7.4にした)中のBCECF(５μM BCECF−AM)で細胞をインキュベートした。NH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞を、NH4Clを含まない緩衝液(133.8mM塩化コリン、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、５mM Hepes、５mMグルコース；1M KOHを用いてpH7.4にした)で洗浄することによって細胞内の酸性化を誘発した。洗浄操作の後、NH4Clを含まない緩衝液90μlを細胞上に残した。分析機器(FLIPR, “Fluorometric Imaging Plate Reader”, Molecular Devices, Sunnyvale, Ca., USA)中でNa+を含む緩衝液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、10mM Hepes、５mMグルコース；1M NaOHを用いてpH 7.4にした)90μlを添加することによってpHの回復を開始した。BCECF蛍光を498nmの励起波長及びFLIPR発光フィルタ(emission filter)1(510から570nmへのバンドギャップ)で測定した。NHE5について、pH回復の尺度として蛍光におけるその後の変化を２分間記録した。試験物質のNHE−阻害能力を算出するため、最初に、完全なpH回復が起こる、又は全く起こらない緩衝液中で細胞を試験した。完全なpH回復(100％)では、細胞をNa+を含む緩衝液(上記参照)、そして０％の値を測定するためNa+を含まない緩衝液(上記参照)中でインキュベートした。試験物質をNa+を含む緩衝液中で調製した。物質のそれぞれの試験濃度での細胞内pHの回復を最大回復のパーセントで示した。pH回復のパーセンテージから、個々のNHEサブタイプについて具体的な物質のIC50値をプログラムXLFit (idbs, Surrey, UK)によって算出した。
【００５０】
【表１】
2009508890.tif 000011
【００５１】
試験の説明：海馬切片標本の長期試験(生体外)
実験的なアプローチ
CA 1領域中のLTPは、生体外で最良の特徴を表すLTPである。この領域の階層構造(stratification)及び入力構造は、生体外で数時間にわたって電場電位測定が可能である。NHE研究では、シータ律動に基づく、３時間以内に最初の値に戻る初期LTP(early LTP)を誘発する弱い強縮を用いた(Journal of Neuroscience, 18(16), 6071(1998); Eur J Pharmacol. 502: 99−104, 2004)。連続シータバースト(theta burst trains)の回数を高めると規模及び持続性の高いLTPを誘発し(J Neurophysiol. 88:249−255, 2002)、すなわち単一の弱い刺激は、LTPの最大達成可能な飽和タイプでない不飽和LTPを誘発することが最近確認されている。このLTPの規模(Behnisch, Reymann et al., Neurosci. Lett. 1998, 253(2): 91−94)及び持続性(例えばNeuropeptides 26: 421−427, 1994)の両方は、物質によって改善することもできるし、又は悪影響を及ぼすこともできる。本発明者らが研究で生成する初期LTPは、同様に不飽和である。従って、初期LTPでは、物質に誘発された改善又は劣化を確認することができる。研究された初期LTPは、約30分間持続することが知られているSTP成分(Nature 335: 820−824, 1988)、及び通常、LTP誘発後、最初の１〜２時間持続するLTP 1成分(Learn Mem. 3: 1−24, 1996)で構成される。
【００５２】
強縮前の初期値の短期(30−60分)記録からは、調査すべき正常な刺激されていないシナプス伝達における物質の初期作用を調べることができる。主な興奮性シナプスは、グルタミン酸作動性であるため(J Clin Neurophysiol. 9: 252−263, 1992)、すなわち単シナプス領域のEPSPは、AMPAによって非常に実質的に、そしてNMDA受容体によって僅かな程度しか測定されないため、従ってグルタミン酸作動性伝達に対する効果を同時に間接的に試験する。
【００５３】
方法：海馬切片標本の長期試験(生体外)
動物の種類：ラット
週齢：７〜８週
系統：ウィスター(Shoe Wist, Shoe)
性別：雄
ブリーダー：ハーラン・ヴィンケルマン社(Harlan Winkelmann GmbH)、人工光(6−18.00時間)及び日周リズム
調製：
スタニング：鉄の棒で頚部の後ろを殴打
屠殺：断頭
脳の露出：頭蓋の矢状縫合に沿って背側から腹側に切断することによって頭蓋を切開した。
海馬の露出：脳の半球の間に切り込み、右半球から始めて海馬をとがってない道具を使って引っ張り出した。
切片標本の調製：露出した海馬を、湿ったろ紙を用いて冷却台へ移し、そして別のろ紙を用いて過剰の水分を抜いた。このようにして冷却台に固定したこの海馬をチョッパー上に置き、そして切断する刃に対して海馬が適切な角度になるまで水平に回転させた。
切断角度：海馬の層状構造を維持するため切断する刃(チョッパー)に対して約70度の角度で海馬を切断する必要があった。
切片標本：海馬を400μmの間隔でスライスした。切片標本を非常に柔らかい完全に湿らせたブラシ(テン毛)を用いて刃から切片標本を取り、そして95％O2／５％CO2でガス処理して冷やした栄養液の入ったガラス容器に移した。調製の合計時間は、５分を超えることはなかった。
切片標本の貯蔵：浸漬した切片標本：切片標本を温度制御された容器(33℃)中で液面下１〜３mmに置いた。流速は2.5ml／分であった。予備容器中、わずかに高められた圧力(約1気圧)下で極微針を通して前ガス処理を行った。小循環を維持できるように切片標本容器を予備容器につなげた。極微針を通して95％O2／５％CO2を流すことによって小循環を行った。
切片標本の順応：新たに調製した海馬の切片標本を切片標本容器中、33℃で少なくとも１時間順応させた。
試験刺激レベルの測定：
刺激レベル：fEPSP：最大EPSPの30％
限局電位の測定
刺激：ラッカー塗装ステンレス鋼及び定電流二相刺激発生装置(WPI A 365)からなる単極刺激電極をシャファー側枝の局所刺激に用いた(電圧：１〜５Ｖ、一極性のパルス幅0.1ms、合計パルス0.2ms)。
測定：標準栄養液を充填したガラス電極(フィラメント付きのホウケイ酸ガラス、１−５MOhm、直径：1.5mm、先端径：３〜20μm)を用いて海馬の放射線維層からの興奮性シナプス後電位(fEPSP)を記録した。電場電位は直流電圧増幅器を用いて切片標本容器の端に位置する塩化銀の参照電極に対して測定した。電場電位は、低域フィルタ(５kHz)を通してフィルタにかけた。
電場電位の測定：fEPSPの傾き(fEPSP slope)を実験の統計分析のために測定した。神経生理学機関で開発されたソフトウェアプログラム(PWIN)を用いて実験の記録、分析及び制御を行った。図のそれぞれの時点及び構造における平均的なfEPSPの傾きの形成を、Excelソフトウェアを用いて、適切なマクロによる自動的なデータ記録で行った。
【００５４】
栄養培地(リンゲル液)：
【表２】
2009508890.tif 000012
【００５５】
実施例１をDMSOに溶解し、そしてリンゲル液で希釈して実験用の最終濃度にした(最終濃度DMSO 0.01％)。
【００５６】
実験の概要：
対照実験では、最初にベースラインのシナプス伝達を60〜120分間記録した。続いて、ダブルパルスについてはインターパルス間隔10ms、そして個々のパルス(弱い強縮)については幅0.2msで、２つのダブルパルスを200ms間隔で４回与えた。生じたEPSPの増強を、少なくとも60分間記録した。
NHE5阻害剤の効果を試験する実験では、再び最初にベースラインを60〜120分間記録した。NHE5阻害剤(10μM)を刺激前に20分間フラッシュした。対照実験のように、ダブルパルスについてはインターパルス間隔10ms、そして個々のパルスについて幅0.2msで２つのダブルパルスを200ms間隔で４回与えた。刺激の20分後に物質を洗浄し、そしてEPSPの増強を少なくとも60分間記録した。
結果：実施例１の化合物は、使用した濃度でシナプス伝達に対する固有の効果を有しなかった。
【００５７】
実施例１の投与後の増強は、刺激後の80分に、なおベースラインの137％であったが、対照条件下の増強は、ベースラインの113％でほとんどベースラインレベルに戻った。これは、実施例１の化合物の10μMでも、弱いLTPの維持を改善することを明白に示している。
【国際調査報告】
2009508890.tif 000014
2009508890.tif 000015
2009508890.tif 000016
2009508890.tif 000017