(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2009526863.tif 000042［式中、Y、R4、n、A、X、Z、R1、o、R3、R2およびpは、明細書中に定義する通りである］で示されるスフィンゴシン-１-リン酸受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト生物学的活性を有しうる化合物を提供する。該化合物は、緑内障、ドライアイ、血管新生、心血管状態および障害から成る群から選択される障害または状態を処置するため、並びに創傷治癒のために有用である。
2009526863.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スフィンゴシン-１-リン酸受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト生物学的活性を有する下記式Ｉで示される化合物：
【化１】
2009526863.tif 000036
［式中、
Xは、NR5、O、またはSであり；
Zは、O、またはSであり；
nは、0、または1〜4の整数であり；
oは、0、または1〜3の整数であり；
pは、0、または1〜4の整数であり；
Aは、(C(R5)2)mであり、ここで、mは、0、または1〜6の整数であり；
R5は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され；
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく；
R1、R2、R3、R4は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルで置換されていてもよい）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択されるか、または
【化２】
2009526863.tif 000037
から成る群から選択される基であり、ここで、RはCO2HまたはPO3H2であり、pは1または2の整数であり、qは0または1〜5の整数であり；
但し、Yがフェニルであるとき、水素ではない少なくとも1個のR4基で置換されているものとする］。
【請求項２】
ZがOである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Yが、フェニル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルから成る群から選択される複素環式アリール基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記アリールが、独立に、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリンおよびクマリノンから成る群から選択され、前記アリールが、不置換であるか、または1個もしくは2個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルまたはスルホニル基で置換されている請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Yがフェニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
AがCH2である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
XがNHである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
nが0または1もしくは2の整数であり、R4がメチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから成る群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R1が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから成る群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がメチル、ブチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フラニルメチレニル、チエニルおよびチエニルメチレニルから成る群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
pが0であるかまたはpが1であり、R2がヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、アミノ、アセトアミドおよびベンジルオキシから成る群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
pが1であり、R2が5-ヒドロキシ基であり；R1がメチル、エチル、イソプロピルおよびフェニルから成る群から選択され；R3がベンジル、チエニルメチレニルおよびフラニルメチレニルから成る群から選択され；nが1または2であり、R4がメトキシおよびフルオロから成る群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記化合物から成る群から選択される請求項２に記載の化合物：
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-フルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, ベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-フルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-メチルベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-クロロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-クロロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 2-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンズアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド; 
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド; および
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド。
【請求項１４】
下記化合物から成る群から選択する請求項１３に記載の化合物：
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド; 
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド; および
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド。
【請求項１５】
緑内障、ドライアイ、血管新生、心血管状態および障害並びに創傷から成る群から選択される障害または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に下記式で示される化合物を投与することを含んで成る方法：
【化３】
2009526863.tif 000038
［式中、
Xは、NR5、O、またはSであり；
Zは、O、またはSであり；
nは、0、または1〜4の整数であり；
oは、0、または1〜3の整数であり；
pは、0、または1〜4の整数であり；
Aは、(C(R5)2)mであり、ここで、mは、0、または1〜6の整数であり；
R5は、水素、直鎖または分岐鎖の、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され；
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく；
R1、R2、R3、R4は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（該アリールは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルで置換されていてもよい）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択されるか、または
【化４】
2009526863.tif 000039
から成る群から選択される基であり、ここで、RはCO2HまたはPO3H2であり、pは1または2の整数であり、qは0または1〜5の整数である］。
【請求項１６】
ZがOである請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Yが、フェニル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルから成る群から選択される複素環式アリール基である請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記アリールが、独立に、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリンおよびクマリノンから成る群から選択され、前記アリールが、不置換であるか、または1個もしくは2個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルまたはスルホニル基で置換されている請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Yがフェニルである請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
AがCH2である請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
XがNHである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
nが0または1もしくは2の整数であり、R4がメチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから成る群から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
R1が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから成る群から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
R3がメチル、ブチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フラニルメチレニル、チエニルおよびチエニルメチレニルから成る群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
pが0であるかまたはpが1であり、R2がヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、アミノ、アセトアミドおよびベンジルオキシから成る群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
pが1であり、R2が5-ヒドロキシ基であり；R1がメチル、エチル、イソプロピルおよびフェニルから成る群から選択され；R3がベンジル、チエニルメチレニルおよびフラニルメチレニルから成る群から選択され；nが1または2であり、R4がメトキシおよびフルオロから成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
化合物が下記化合物から成る群から選択される請求項１６に記載の方法：
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-フルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, ベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-フルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-メチルベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-クロロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-クロロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 2-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンズアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド; 
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド; および
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド。
【請求項２８】
化合物が下記化合物から成る群から選択される請求項２７に記載の方法：
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド;
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド; 
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド; および
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド。
【請求項２９】
スフィンゴシン-１-リン酸受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト生物学的活性を有する下記式Ｉで示される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩：
【化５】
2009526863.tif 000040
［式中、
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され；
XおよびX1は、独立に、NR5、OおよびSから成る群から選択され；
R5は、水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく；
Zは、O、またはSであり；
nは、0、または1〜5の整数であり；
oは、0、または1〜3の整数であり；
pは、0、または1〜3の整数であり；
qは、0または1であり；
rは、0または1であり；
A、A1およびA2は、独立に、(CH2)v（ここで、vは、0、または1〜12の整数である）、3〜12個の炭素原子を有する分岐鎖アルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜10個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有するアルケニル、および2〜10個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有するアルキニルから成る群から選択され；
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13から成る群から選択され、ここで、R6、R7、R10およびR11は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択され、R8、R9、R12およびR13は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子、および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択されるか、または、R8およびR9、および／またはR12およびR13は、一緒になって、2〜5個の炭素原子を有する二価炭素基を形成して、窒素と共に複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはR13のいずれかが、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはチオール基で置換されていてもよく；但し、vが0であり、rが0であるとき、Bは水素でないものとし；またはBは、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、または20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基であり、ここで、該Bが炭素環式または複素環式基であるとき、Bは任意の位置でA2に結合してよい］。
【請求項３０】
ZがOである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Yがフェニル基またはピリジル基である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
AがCH2である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
XがNHである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
nが0または1もしくは2の整数であり、R4がフルオロである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R1がイソプロピルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
R3が、1個または2個のフルオロ基で置換されていてもよいフェニル、およびピリジルから成る群から選択される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
pが0である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
A1およびA2が存在しない請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
BがOR6である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
BがCOOR7である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
X1がOであり、rが1であり、A1が存在せず、A2が(CH2)v（ここで、vが1または2である）であり、BがOR6またはNR8R9である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
R6、R8およびR9がメチルである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
BがCR10＝NOR11R10であり、ここでR10がHであり、R11がメチルまたはイソブチルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
BがCONR8R9であり、ここでR8およびR9が、H、メチル、エチルおよびプロピルから成る群から選択されるか、またはR8およびR9がNと一緒になって5員環を形成する請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
A1が存在せず、rが0であり、A2がCH2であり、BがOR6（ここでR6がHである）である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
A1が存在せず、XがOであり、rが1であり、BがCOR10（ここでR10がメチルである）である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
スフィンゴシン-１-リン酸受容体アンタゴニスト活性を有する6-置換インドール-3-カルボン酸-N-アリールメチルアミドであって、該6-置換基が下記式で示される化合物：
(X1)r-A2-B
［式中、
X1はOであり;
rは0または1であり;
A2は不存在であるか、または(CH2)vであり、ここでvは1または2であり;
BはOR6またはNR8R9であり、ここでR6、R8およびR9はメチルであるか; または
BはCR10=NOR11R10であり、ここでR10はHであり、R11はメチルまたはイソブチルであるか; または
BはCONR8R9であり、ここでR8およびR9はH、メチル、エチルおよびプロピルから成る群から選択されるか、またはR8およびR9はNと一緒になって5員環を形成するか; または
BはOR6であり、ここでR6はHであるか; または
BはCOR10であり、ここでR10はメチルである］。
【請求項４８】
緑内障、ドライアイ、血管新生、心血管状態および障害並びに創傷から成る群から選択される障害または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、スフィンゴシン-１-リン酸受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト生物学的活性を有する下記式Ｉで示される化合物を投与することを含んで成る方法：
【化６】
2009526863.tif 000041
［式中、
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され；
XおよびX1は、独立に、NR5、OおよびSから成る群から選択され；
R5は、水素、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、5〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく；
Zは、O、またはSであり；
nは、0、または1〜5の整数であり；
oは、0、または1〜3の整数であり；
pは、0、または1〜3の整数であり；
qは、0または1であり；
rは、0または1であり；
A、A1およびA2は、独立に、(CH2)v（ここで、vは、0、または1〜12の整数である）、3〜12個の炭素原子を有する分岐鎖アルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜10個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有するアルケニル、および2〜10個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有するアルキニルから成る群から選択され；
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13から成る群から選択され、ここで、R6、R7、R10およびR11は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択され、R8、R9、R12およびR13は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子、および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択されるか、または、R8およびR9、および／またはR12およびR13は、一緒になって、2〜5個の炭素原子を有する二価炭素基を形成して、窒素と共に複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはR13のいずれかが、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはチオール基で置換されていてもよく；但し、vが0であり、rが0であるとき、Bは水素でないものとし；またはBは、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、または20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基であり、ここで、該Bが炭素環式または複素環式基であるとき、Bは任意の位置でA2に結合してよい］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真菌感染、アレルギー性疾患、免疫疾患等の処置用薬剤として有用なスフィンゴシンの誘導体および／または類似体並びに該誘導体および／または類似体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシンは、下記一般式で示され、式中、Ｙ１が水素である化学構造を有する化合物である。スフィンゴシンを構成成分とする様々なスフィンゴ脂質が生体（神経系の細胞の細胞膜表面上を包含する）に広く分布することが知られている。
【化１】
2009526863.tif 000003
【０００３】
スフィンゴ脂質は、生体内で重要な役割を果たす脂質の一つである。リピドーシスと称される疾患は、特定のスフィンゴ脂質が体内に蓄積することによって起こる。細胞膜上に存在するスフィンゴ脂質は、細胞増殖を調節し、細胞の成長および分化に関与し、神経に作用し、細胞の感染および悪性に関与する、等の作用を示す。スフィンゴ脂質の生理学的機能の多くは今後の解明が待たれる。最近、スフィンゴシンの誘導体であるセラミドが細胞シグナル伝達メカニズムにおいて重要な役割を果たす可能性が示され、アポトーシスおよび細胞周期に対するその作用に関する研究報告がなされている。
【０００４】
スフィンゴシン−１−リン酸は、（動物細胞中で）デノボ合成またはスフィンゴミエリンサイクルの一部として合成されるセラミドから誘導される、重要な細胞代謝産物である。これは、昆虫、酵母および植物においても見出されている。
【０００５】
酵素セラミダーゼはセラミドに作用してスフィンゴシンを分離させ、スフィンゴシンはサイトゾルおよび小胞体内のユビキタス酵素スフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されてスフィンゴシン−１−リン酸となる。逆の反応もスフィンゴシンホスファターゼの作用によって起こり得、これら酵素が共同で該代謝産物の細胞内濃度（この濃度は常に低い）をコントロールするよう作用する。血漿中ではその濃度は０．２〜０．９μＭに達し得、該代謝産物はリポタンパク質、特にＨＤＬと関連して見出される。また、スフィンゴシン−１−リン酸生成はスフィンゴイド塩基の異化における必須段階であることに注意すべきである。
【０００６】
スフィンゴシン−１−リン酸はその前駆体と同様、おそらく独特に細胞内および細胞間の両方で作用する強力なメッセンジャー分子であるが、セラミドおよびスフィンゴシンとは機能が非常に異なる。これらの様々なスフィンゴ脂質代謝産物間のバランスが、健康にとって重要でありうる。例えば、細胞内でスフィンゴシン−１−リン酸は細胞分裂（有糸分裂）を促進する一方で、細胞死（アポトーシス）を抑制する。細胞内で、スフィンゴシン−１−リン酸はまた、様々な細胞外刺激に応答してカルシウム代謝および細胞増殖を調節するよう機能する。現在の見解では、細胞内でのスフィンゴシン−１−リン酸およびセラミドおよび／またはスフィンゴシンのレベルのバランスが、細胞の生存能力にとって重要であることが示唆されているようである。構造的に幾分類似するリゾリン脂質、特にリゾホスファチジン酸と同様に、スフィンゴシン−１−リン酸はその細胞外作用の多くを、細胞表面上の５つの特異的Ｇタンパク質結合型受容体との相互作用を介してなす。これらは、新しい血管の成長、血管成熟、心臓発育および免疫、並びに方向付けられた細胞運動にとって重要である。したがって、スフィンゴシンリガンドは血管新生障害、例えば加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）および種々の癌などの処置において有用でありうる。
【０００７】
スフィンゴシン−１−リン酸は、その異化に与る酵素を持たないヒト血小板中に比較的高濃度で蓄積し、生理学的刺激、例えば成長因子、サイトカイン並びに受容体アゴニストおよび抗原による活性化により血流中に放出される。スフィンゴシン−１−リン酸は血小板凝集および血栓症においても重要な役割を担い得、心血管障害を悪化させうる。一方、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中の比較的高濃度の該代謝産物は、アテローム発生にとって有益な関連性を示しうる。例えば、最近示唆されているところでは、スフィンゴシン−１−リン酸は他のリゾ脂質、例えばスフィンゴシルホスホリルコリンおよびリゾスルファチドと共に、血管内皮による強力な抗アテローム発生シグナリング分子一酸化窒素の生成を刺激することによって、ＨＤＬの有益な臨床効果に関与する。さらに、スフィンゴシン−１−リン酸はリゾホスファチジン酸と同様、ある種の癌のマーカーであり、細胞分化または増殖におけるその役割が癌の発生に影響を及ぼしうるという証拠が挙げられている。このようなことは医学研究者が非常に興味を持っているところの現在のトピックスであり、スフィンゴシン−１−リン酸代謝への治療的介入の可能性が活発に探究されているところである。
【０００８】
真菌および植物はスフィンゴ脂質を持ち、それら生体に含まれる主要なスフィンゴシンは下記式で示される。これら脂質が真菌および植物の細胞増殖に重要な役割を果たすことが知られているが、その詳細は今後の解明が待たれる。
【化２】
2009526863.tif 000004
【０００９】
スフィンゴ脂質の誘導体およびそれらの関連化合物が、代謝経路の阻害または刺激によって様々な生物学的活性を示すことが最近わかった。そのような化合物は、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、アポトーシス誘導剤、免疫抑制化合物、抗真菌化合物などを包含する。そのような生物学的活性を有する物質は、種々の疾患に有用な化合物であることが期待される。
【００１０】
スフィンゴシン誘導体は、いくつかの特許において合成されている。例えば米国特許第４９５２６８３号、第５１１０９８７号、第６２３５９１２Ｂ１号および第６２３９２９７Ｂ１号参照。
【００１１】
また、ある種のスフィンゴシン誘導体に類似するがスフィンゴシン受容体のリガンドであることは報告されていない化合物が、いくつかの特許および公開された特許出願に記載されている。例えば米国特許第５２９４７２２号、第５１０２９０１号、第５４０３８５１号および第５５８０８７８号、並びに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１２５３７１Ａ２号参照。上記特許に記載される化合物のいくつかはインドールであるが、インドール化合物がスフィンゴシン受容体のリガンドであること、またはスフィンゴシンアゴニストもしくはアンタゴニストとして活性であることは、報告されていないようである。
【発明の開示】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、スフィンゴ脂質の機能を調節することができるスフィンゴシンの誘導体または類似体、および該誘導体または類似体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００１３】
これらの化合物は式Ｉで示され、各化合物は、スフィンゴシン-１-リン酸受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト生物学的活性を有しうる：
【化３】
2009526863.tif 000005
【００１４】
［式中、
Xは、NR5、O、Sであり；
Zは、OまたはSであり；
nは、0、または1〜5の整数、例えば1〜4の整数であり；
oは、0、または1〜3の整数であり；
pは、0、または1〜4の整数、例えば1〜3の整数であり；
Aは、(C(R5)2)mであり、ここで、mは、0、または1〜6の整数であり；
【００１５】
R5は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（下記に定義）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択され；
【００１６】
Yは、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、該アリールは、任意の位置でAに結合してよく；
【００１７】
R1、R2、R3、R4は、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、アリール（下記に定義）、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシ、C3〜C20アリールアルキルオキシ、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシ、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基から成る群から選択されるか、または
【化４】
2009526863.tif 000006
から成る群から選択され、ここで、RはCO2HまたはPO3H2であり、pは1または2の整数であり、qは0または1〜5の整数である］。
【００１８】
アリール基は、炭素環式アリールまたは複素環式アリール基であり、該炭素環式アリールは6〜20個の炭素原子を有し、該複素環式アリールは、2〜20個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1〜5個のヘテロ原子を有し、好ましくは、該アリール基は以下から成る群から選択される：ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリンおよびクマリノン。該アリール基は、任意の位置で前記の成分に結合させることができる。該アリール基自体を、以下を包含するがそれらに限定されない任意の一般的な有機官能基で置換してよい：C1〜C12アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ、C1〜C12ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C12アルコキシル、C1〜C12アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、C1〜C12アルキルカルボキシレート、C1〜C12アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシルおよびスルホニル基。
【００１９】
好ましくは、ZはOである。
好ましくは、炭素環式アリール基は、6〜14個の炭素原子、例えば6〜10個の炭素原子を有する。好ましくは、複素環式アリール基は、2〜14個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される1個以上、例えば、1〜3個のヘテロ原子を有する。
【００２０】
本発明の1つの好ましい実施態様において、1個以上、例えば1個のR2を、下記のもので置き換える：
【化５】
2009526863.tif 000007
【００２１】
［式中、
A1およびA2は、独立に、(CH2)v［ここで、vは0または1〜12の整数］、3〜12個の炭素原子を有する分岐鎖アルキル、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル、2〜10個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有するアルケニル、ならびに2〜10個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有するアルキニルから成る群から選択され；
【００２２】
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13から成る群から選択され、ここで、R6、R7、R10およびR11は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子、および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択され、R8、R9、R12およびR13は、独立に、水素、直鎖または分岐鎖の、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子および1または2個の二重結合を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有するアルキニル、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、20個までの炭素原子、および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基から成る群から選択されるか、または、R8およびR9、および／またはR12およびR13は、一緒になって、2〜5個の炭素原子を有する二価炭素基を形成して、窒素と共に複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12またはR13のいずれかを、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、メルカプトまたはチオール基で置換してよく；但し、vが0であり、rが0であるとき、Bは水素でないものとし；またはBは、3〜20個の炭素原子を有する炭素環式炭化水素基、または20個までの炭素原子および酸素、窒素および／または硫黄の少なくとも1つを環中に有する複素環式基であり、ここで、該Bが炭素環式または複素環式基であるとき、Bは任意の位置でA2に結合してよい］または該化合物の医薬的に許容される塩。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様において、以下の通りである。
好ましくは、AはCH2である。
好ましくは、XはNHである。
好ましくは、nは0、または1または2の整数であり、R4はフルオロである。
【００２４】
好ましくは、R1はイソプロピルである。
好ましくは、R3は、1または2個のフルオロ基で置換されてもよいフェニル、およびピリジルから成る群から選択される。
好ましくは、pは0である。
【００２５】
好ましくは、A1およびA2は存在しない。
好ましくは、Bは、OR6またはCOOR7である。
好ましくは、XはOであり、rは1であり、A1は存在せず、A2は(CH2)vであり、ここでvは1または2であり、BはOR6またはNR8R9であり、R6、R8およびR9はメチルである。
【００２６】
好ましくは、BはCR10=NOR11R10であり、ここで、R10はHであり、R11はメチルまたはイソブチルであるか、またはBはCONR8R9であり、ここで、R8およびR9は、H、メチル、エチルおよびプロピルから成る群から選択されるか、またはR8およびR9は、Nと一緒になって5員環を形成する。
【００２７】
好ましくは、A1は存在せず、rは0であり、A2はCH2であり、BはOR6であり、ここでR6はHであるか、またはXはOであり、rは1であり、BはCOR10であり、ここでR10はメチルである。
【００２８】
式Ｉの化合物の具体例は、以下の化合物を包含する：
【化６】
2009526863.tif 000008
【００２９】
これらの化合物は、下記の反応式によって示されるように合成しうる：
【化７】
2009526863.tif 000009
【００３０】
一般に、β-ケトエステル（例えば、エチルアセトアセテート）を、有機酸（例えば、パラ-トルエンスルホン酸）および1,4-ベンゾキノンの存在下に、アミン（例えば、2-チオフェンメチルアミン）で処理して、エタノールのような好適な溶媒中における水酸化ナトリウムのような強塩基でのエステルの加水分解後に5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸（例えば、5-ヒドロキシ-2-メチル-1-(2-チオフェンメチル)インドール-3-カルボン酸）を調製する。該カルボン酸を、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（EDC）の存在下に、アミンとさらに反応させて、5-ヒドロキシインドール-3-カルボキサミド（例えば、3,4-ジフルオロフェニルメチル5-ヒドロキシ-2-メチル-1-(2-チオフェンメチル)インドール-3-カルボキサミド）を調製する。該カルボン酸を、EDCの存在下に、アルコールまたはチオールで処理して、それぞれエステルおよびチオールエステル誘導体を調製してもよい。好ましい一実施態様の化合物の具体例は、以下の化合物を包含する：
【００３１】
【化８】
2009526863.tif 000010
【００３２】
本発明の範囲に含まれるいくつかの化合物は、反応式1に示されているように調製しうる。即ち、メチル6-メトキシインドール-2-カルボキシレートを、弱塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下に、求電子化合物（例えば臭化ベンジル）で処理して、N-アルキル化インドール（例えば、メチル1-ベンジル-6-メトキシインドール-2-カルボキシレート）を調製する。グリニャール反応、脱離および水素化の3段階法によって、2-カルボキシレート基をアルキル基に変換する。得られた2-アルキルインドールを、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化燐で処理し、次に、得られたアルデヒドを次亜塩素酸ナトリウム酸化することによって、3位でカルボキシル化する。該カルボン酸を、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（EDC）の存在下におけるアミンでの処理によってさらに官能化して、6-メトキシインドール-3-カルボキサミド誘導体（例えば、3,4-ジフルオロフェニルメチル6-メトキシ-2-イソプロピル-1-ベンジルインドール-3-カルボキサミド）を調製しうる。該カルボン酸を、EDCの存在下にアルコールまたはチオールで処理して、それぞれエステルおよびチオールエステル誘導体を調製してもよい。次に、6-メトキシ基を、三臭化硼素を使用して脱保護し、得られた水酸化物を、アルキル化（例えば、沃化シクロペンチル／炭酸カリウム）またはアシル化（例えば、塩化ピバロイル／ピリジン）試薬に暴露して、本発明の範囲に含まれる種々の6-置換インドール同族体および誘導体を調製しうる。
【００３３】
【化９】
2009526863.tif 000011
【００３４】
本発明の範囲に含まれる他の多くの化合物を、反応式2に示されているように調製しうる。即ち、エチル4-ヨードベンゾエートを、3位において発煙硝酸でニトロ化し、得られたニトロ化合物を、緩条件（例えば、SnCl2-H2O）下に還元して、エチル3-アミノ-4-ヨードベンゾエートを調製しうる。この化合物を、パラジウム触媒および沃化銅の存在下の末端アルキン（例えば、3-メチルブチン）での処理、次に、沃化銅の存在下のアリールアルキンの加熱によって、インドールに変換しうる。次に、得られた2-アルキルインドールを、3位において、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化燐での処理によってカルボニル化し、前記のように（臭化ベンジル、炭酸カリウム）、N-アルキル化し、次に、次亜塩素酸ナトリウム酸化に付して、N-アルキルインドール-3-カルボン酸を調製しうる。該カルボン酸を、EDCの存在下のアミンでの処理によってさらに官能化して、6-メトキシインドール-3-カルボキサミド誘導体（例えば、3-ピリジルメチル1-ベンジル-6-カルボエトキシ-2-インソプロピルインドール-3-カルボキサミド）を調製しうる。
【００３５】
該カルボン酸を、EDCの存在下にアルコールまたはチオールで処理して、それぞれエステルおよびチオールエステル誘導体を調製してもよい。6-カルボエトキシ基をさらに官能化して、本発明の範囲に含まれる種々の6-置換インドール同族体および誘導体を調製しうる。例えば、6-カルボエトキシ基を強塩基で加水分解し、得られたカルボン酸をカルボン酸塩化物に変換し、これを塩基の存在下に種々のアルコールまたはアミンと反応させて、それぞれエステルまたはアミド誘導体、例えば3-ピリジルメチル1-ベンジル-2-イソプロピル-6-(1-ピロリジニルカルバモイル)インドール-3-カルボキサミドを調製しうる。または、6-カルボエトキシ基をアルコールに還元し、アルデヒド中間体に再酸化し、次に、これを還元条件下にアミンで処理して、アミン誘導体、例えば3-ピリジルメチル1-ベンジル-2-イソプロピル-6-(1-ピロリジニルメチル)-インドール-3-カルボキサミドを調製しうる。アルデヒドをオキシムまたはヒドラジン化合物で処理して、それぞれ、オキシムおよびヒドラゾン誘導体を調製してもよい。このように、本発明の範囲に含まれる多くの化合物を、反応式3に示す一般経路によって調製しうる。
【００３６】
【化１０】
2009526863.tif 000012
【００３７】
対応するベンジルアミノ化合物を、下記の反応式4に従って調製しうる。
【化１１】
2009526863.tif 000013
【００３８】
（発明の詳細な説明）
他に指定されない限り、本明細書を通して使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００３９】
「Me」はメチルを意味する。
「Et」はエチルを意味する。
「tBu」はt-ブチルを意味する。
「iPr」はイソプロピルを意味する。
「Ph」はフェニルを意味する。
【００４０】
「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を維持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等との反応によって得られる塩を意味する。
【００４１】
「アルキル」は、直鎖、分岐鎖または環状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキル基は1〜12個の炭素原子を有する。それは、より好ましくは1〜7個の炭素原子、最も好ましくは1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。一般的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を包含する。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４２】
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、アルケニル基は2〜12個の炭素原子を有する。それは、より好ましくは2〜7個の炭素原子、最も好ましくは2〜4個の炭素原子を有する低級アルケニルである。アルケニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４３】
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキニル基は2〜12個の炭素原子を有する。それは、より好ましくは2〜7個の炭素原子、最も好ましくは2〜4個の炭素原子を有する低級アルキニルである。アルキニル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４４】
「アルコキシ」は、「O-アルキル」基を意味する。
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を包含する。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから成る群から選択される1個以上の置換基で置換されてもよい。
【００４５】
「アルカリール」は、アリール基に共有結合したアルキルを意味する。好ましくは、アルキルは低級アルキルである。
「アリールオキシ」は、「O-アリール」基を意味する。
「アリールアルキルオキシ」は、「O-アルカリール」基を意味する。
【００４６】
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
「複素環式アリール」は、1〜3個のヘテロ原子を環原子として有し、環原子の残りが炭素であるアリール基を意味する。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【００４７】
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子だけを有する炭化水素基を意味する。好ましくは、ヒドロカルビル基は、1〜20個の炭素原子、より好ましくは1〜12個の炭素原子、最も好ましくは1〜7個の炭素原子を有する。
【００４８】
「置換ヒドロカルビル」は、1個以上であるが全部ではない水素および／または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄または燐原子、またはハロゲン、窒素、酸素、硫黄または燐原子を含有する基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等によって置き換えられたヒドロカルビル基を意味する。
【００４９】
「アミド」は、−C(O)−NH−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「エステル」は、−C(O)−O−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
【００５０】
「チオアミド」は、−C(S)−NH−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
「チオールエステル」は、−C(O)−S−R'を意味し、ここでR'はアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である。
【００５１】
「アミン」は、−N(R'')R'''基を意味し、ここでR''およびR'''は、独立に、アルキル、アリールおよびアルキルアリールから成る群から選択される。
「チオエーテル」は、−S−R"を意味し、ここでR"はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである。
【００５２】
「スルホニル」は、−S(O)2−R""を意味し、ここでR""は、アリール、C(CN)=C-アリール、CH2CN、アルキルアリール、スルホンアミド、NH-アルキル、NH-アルキルアリールまたはNH-アリールを意味する。
【００５３】
さらに、以下に示されるフェニル成分上の置換基は、o、mまたはp置換基、または2、3または4置換基とそれぞれ称される（明らかに、5置換基はm置換基でもあり、6置換基はo置換基でもある）。
【００５４】
本発明の化合物例を下記表１に挙げる。
ヒトＳ１Ｐ３受容体を安定に発現するＴ２４細胞において、ヒトＳ１Ｐ３受容体を活性化または遮断活性化する化合物の能力を評価しうる。このアッセイにおいて、３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングしたプレートに、１ウェル当たり１万個の細胞を、使用の１日前にプレーティングする。Ｓ１Ｐ３受容体発現セルラインの増殖培地は、１０％活性炭処理ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％抗生物質−抗真菌剤、および４００μｇ／ｍｌのgeneticinを補充したＭcＣoyの５Ａ培地である。実験当日に、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したハンクス液（ＨＢＳＳ／Ｈepes緩衝液）で細胞を２回洗う。次いで、１．２５ｍＭプロベネシドを含有するＨＢＳＳ／Ｈepes緩衝液で希釈した２μＭ  Ｆluo−４で、細胞に色素導入し、３７℃で４０分間インキュベートする。細胞プレートを４回洗うことによって細胞外の色素を除去した後、プレートをＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー、Molecular Devices）に配置する。３８４ウェルマイクロプレート内で、リガンドをＨＢＳＳ／Ｈepes緩衝液で希釈し調製する。正の対照であるスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、脂肪酸不含有ウシ血清アルブミン４ｍｇ／ｍｌを含むＨＢＳＳ／Ｈepes緩衝液で希釈する。ＦＬＩＰＲは、１２．５μｌをリガンドのマイクロプレートから細胞のプレートに移し、蛍光測定を７５秒間にわたり毎秒、次いで２．５分間にわたり１０秒毎に行う。薬物を０．６１〜１００００ｎＭの濃度範囲で試験する。Ｃa＋２応答のデータを任意蛍光単位で得、Ｃa＋２濃度に変換はしない。Levenberg Marquardtアルゴリズムを用いる線形回帰分析によってＩＣ５０値を求める。
【００５５】
【表１−１】
2009526863.tif 000014
【００５６】
【表１−２】
2009526863.tif 000015
【００５７】
【表１−３】
2009526863.tif 000016
【００５８】
【表１−４】
2009526863.tif 000017
【００５９】
【表１−５】
2009526863.tif 000018
【００６０】
【表１−６】
2009526863.tif 000019
【００６１】
【表１−７】
2009526863.tif 000020
【００６２】
好ましい本発明化合物を下記表２に開示する：
【表２−１】
2009526863.tif 000021
【００６３】
【表２−２】
2009526863.tif 000022
【００６４】
【表２−３】
2009526863.tif 000023
【００６５】
反応式１〜４および／または実施例の方法と同様の方法で表３の化合物を合成する。
【００６６】
【表３−１】
2009526863.tif 000024
【００６７】
【表３−２】
2009526863.tif 000025
【００６８】
【表３−３】
2009526863.tif 000026
【００６９】
【表３−４】
2009526863.tif 000027
【００７０】
【表３−５】
2009526863.tif 000028
【００７１】
【表３−６】
2009526863.tif 000029
【００７２】
【表３−７】
2009526863.tif 000030
【００７３】
上記化合物は、その活性（すなわちスフィンゴシンリガンドとしての活性）の故に、下記理由で下記疾患および状態の処置に使用しうる。
【００７４】
・緑内障：初代ヒト小柱網細胞においてＳ１Ｐ３サブタイプが発現され、Ｓ１Ｐは潅流ブタ眼において傍細胞透過性を変化させることによって房水流出率を３０％以上低下させる（ＩＯＶＳ  ４５、２２６３；２００４参照）。
・ドライアイ／免疫：Ｔ細胞増殖に影響を及ぼすことなく、リンパ球捕捉を誘導する。
【００７５】
・血管新生疾患：血管内皮細胞においてＳ１Ｐ３受容体サブタイプが発現され、Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３のsiＲＮＡノックダウンが血管新生を抑制する。Ｓ１Ｐはまた、血管内皮細胞遊走を促進し、バリアの形成および保全を促進する。
・心血管（Ｓ１Ｐ３）：Ｓ１Ｐ３「ノックアウト」マウスは、Ｓ１Ｐ誘発肺水腫を起さない。
【００７６】
本発明のＳ１Ｐ受容体選択的アゴニストおよびアンタゴニストリガンドの更なる臨床的可能性
・急性呼吸窮迫症候群のような呼吸器疾患における上皮完全性を保護するためのＳ１Ｐ３遮断
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺の様々な形態の損傷に対する重篤な反応である。これは、透過性亢進型の肺水腫を招く最も重要な疾患である。ＡＲＤＳの年間発生率は、一般人口１０万人当たり１．５〜１３．５人である。機械的人工換気、敗血症、肺炎、ショック、呼引、外傷（特に肺挫傷）、大手術、大量輸血、煙吸入、薬物反応もしくは過量、脂肪塞栓、および肺移植もしくは肺塞栓摘出術後の再潅流肺水腫はいずれも、ＡＲＤＳの引き金となりうる。肺炎および敗血症は最もよく見られる原因であり、肺炎は６０％もの患者に見られる。肺炎および敗血症は、ＡＲＤＳの原因または合併症でありうる。臨床的にＡＲＤＳを処置する良好な方法を見出すのは困難である。最も信頼性のある処置は、呼吸終末陽圧（ＰＥＥＰ）による換気である。
【００７７】
成人呼吸窮迫症候群を包含する肺病理は、肺完全性の乱れおよび水腫（呼吸機能を損う）によって特徴付けられる。スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、マスト細胞、血小板および上皮細胞で合成および／または貯蔵される脂質メディエータであり、その合成は炎症性サイトカインＩＬ−１およびＴＮＦによってアップレギュレートされる。脈管からでなく気道からＳ１Ｐを投与すると、肺漏出が起こる。受容体nullマウスを用いた場合の結果によると、Ｓ１Ｐは血管内皮ではなくＩ型およびＩＩ型肺胞上皮細胞のいずれで発現したＳ１Ｐ３受容体にも作用して、急性タイトジャンクション開口によって肺水腫を誘発する。Ｓ１Ｐ３nullではないＷＴマウスでは、気道Ｓ１Ｐ曝露から１時間以内の電子顕微鏡検査において、肺上皮タイトジャンクションの乱れ、および上皮細胞間の細胞間隙の出現が見られた。Ｓ１Ｐは炎症性サイトカインＴＮＦと相乗活性を示し、閾値以下のＳ１Ｐ用量で肺水腫および死亡の両方をもたらす。特に、閾値以下用量のＴＮＦ（これ自体は肺水腫を誘発しなかった）にマウスを予め曝露すると、Ｓ１Ｐが誘発する水腫が増悪し、生存率が低下した。Ｓ１Ｐ（Ｓ１Ｐ３を介して作用する）は、上皮の完全性を変調させ、ＴＮＦと協同で作用して呼吸バリア機能を損う。Ｓ１Ｐ３nullマウスはＳ１Ｐ誘発肺漏出に抵抗性であるから（単独、またはＴＮＦ存在下に）、Ｓ１Ｐ３アンタゴニズムは肺疾患における上皮完全性保持に有用でありうる。
【００７８】
肺上皮で発現されるＳ１Ｐ３受容体を介して作用するＳ１Ｐが、タイトジャンクションを乱すことによる上皮完全性の急性レギュレータであるというデータに基づいて、Ｓ１Ｐ３遮断剤はＡＲＤＳ処置に有用であると考えられる。
【００７９】
・うっ血性心不全の状態改善のためのＳ１Ｐシグナル伝達ＥＤＧ受容体経路の調節
うっ血性心不全（ＣＨＦまたはＣＣＦ、あるいは単に心不全）は、身体に充分量の血液を供給または循環させる心臓の能力が損われる構造的または機能的な心臓障害の結果でありうる状態である。心不全の最も多い原因は虚血性心疾患（冠動脈疾患の心筋梗塞）である。左心不全は肺系の高圧を増大し、肺循環からの流出を阻害して、肺水腫を誘発しうる。
【００８０】
左心不全および肺水腫には悪循環がある。心虚血および梗塞は心筋収縮を弱めて心不全、肺高血圧および肺水腫を引き起こす。肺水腫は、肺から肺循環血液への酸素のバリアを増大し、それにより動脈中のＰＯ２が急速に低下しうる。心臓への酸素供給が、収縮力維持に必要な量よりも不足して、心不全が悪化しうる。
【００８１】
米国におけるＣＨＦの最も多い原因は、虚血性心疾患である。ＣＨＦの臨床処置は、心機能の改善、心臓の前負荷および後負荷の減少を包含する。Ｓ１Ｐシグナル伝達Ｅdg受容体経路が心血管系の調節および肺漏出に関与しうることが研究により示されている。Ｓ１Ｐは急性に心臓を虚血／再潅流傷害から保護し、心筋虚血の梗塞域を縮小し、冠動脈の拡張を保つ。Ｓ１Ｐはまた、左心不全によって引き起こされた肺水腫を軽減するように、肺内皮細胞バリアを増強しうる。Ｓ１Ｐ３受容体アンタゴニストは、血管平滑筋の収縮を抑制し、心臓後負荷を減少することができる。Ｓ１Ｐ３受容体遮断はまた、Ｓ１Ｐ毒性の一つである徐脈を防止しうる。
【００８２】
・喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置
喘息は慢性の呼吸器系疾患であり、しばしば一つまたはそれ以上の引き金に応答して、気道が収縮し、炎症を起こし、多量の粘液で覆われる疾患である。そのような引き金への曝露に応答して、気管が収縮して痙攣を起こす（「喘息発作」）。その後間もなくして炎症が起こり、更なる気道の狭窄および粘液過剰生成を招き、それによって咳および他の呼吸困難状態が生じる。
【００８３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気管支喘息と同様、最も重要な気道疾患に属する。ＣＯＰＤは大きな世界的健康問題であり、２０２０年までに死因の第３位になると予想されている。ＣＯＰＤは、肺の炎症、気腫および粘液過剰分泌を伴う、進行性の末梢気道の気道閉塞を特徴とする疾患である。
【００８４】
喘息およびＣＯＰＤの主要な問題は、気管支および小気管支の収縮、および炎症である。Ｓ１Ｐがヒト気道平滑筋細胞の収縮に関与することが、最近多くの科学文献に報告されている。Ｓ１ＰはＳ１Ｐ３受容体を介してヒト気道平滑筋細胞の収縮を刺激する。部分的アレルゲン曝露後、Ｓ１Ｐレベルが喘息患者の気道では上昇し、健常者においては上昇しないことが、最近の研究により示されている。Ｓ１Ｐシグナル伝達経路がネズミ末梢気道のコリン作動性収縮に関与することも、研究により示されている。
【００８５】
すなわち、Ｓ１Ｐ３受容体は喘息およびＣＯＰＤの新たな処置標的となりうる。Ｓ１Ｐ３アンタゴニストは、ヒト気道平滑筋細胞Ｓ１Ｐ３受容体に対するＳ１Ｐの刺激を遮断して、気管支収縮を防止しうる。
【００８６】
・ヒト高血圧のコントロールにおけるＳ１Ｐ３受容体選択的アンタゴニストの使用
高血圧は、慢性的に血圧の上昇した医学的状態である。持続高血圧は、卒中、心臓発作、心不全および動脈瘤の危険因子の一つであり、慢性腎不全の主因である。現在推定されるところでは、米国において５８００万人の成人が高血圧であるか、または降圧剤を服用しており、明らかな高血圧に加えて、更に米国の成人４５００万人が前高血圧状態にある。
【００８７】
生物活性脂質メディエータであるＳ１Ｐが、心血管系およびコレステロール代謝に関与することが最近わかった。Ｓ１Ｐ３受容体活性と急性毒性および心血管調節とを関連付ける証拠が存在する：Ｓ１Ｐ３に対する化合物活性が毒性および徐脈と関連付けられ；徐脈および高血圧よりもリンパ球減少を誘導するようなリン酸化ＦＴＹ７２０の活性シフトが、Ｓ１Ｐ３と比較したＳ１Ｐ１への親和性と一致し；毒性、徐脈および高血圧はＳ１Ｐ３−／−マウスには起こっていない。麻酔ラットにおけるアゴニストの血圧効果は複雑であったが、覚醒ラットおよびマウスにおいては高血圧が優位な効果であった。齧歯類心臓におけるＳ１Ｐ３の免疫学的局在決定は、徐脈および高血圧の調節と一致して筋細胞および血管周囲平滑筋細胞上での豊富な発現を示したが、Ｓ１Ｐ１発現は血管内皮に限定されていた。つまり、高血圧には明らかに、Ｓ１Ｐ３活性化および心血管組織におけるその発現パターンが関連している。Ｓ１ＰおよびＳ１Ｐ３受容体は、血圧調節において重要な役割を担うと考えられる。
【００８８】
・Ｓ１Ｐ３シグナル伝達経路の心拍調節は、最も一般的な心不整脈の一つである頻脈のコントロールに有用でありうる
頻脈は急速な心拍のことである。通常、成人患者で１分間当たりの心拍が１００を越えるものを頻脈という。頻脈は、ストレスに対する全く正常な生理的応答でありうる。しかし、頻脈の機序および患者の健康状態によっては、頻脈は有害であり、治療を要しうる。極端な場合、頻脈は生命を脅かしうる。
【００８９】
頻脈は二つの意味で有害でありうる。第一に、心拍が速すぎると、心臓が効率的に機能し得ない。第二に、心拍が速くなれば心臓により多くの酸素および栄養が必要となる。これは、虚血性心疾患の患者にとっては特に問題でありうる。
【００９０】
スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、５つの関連する高親和性Ｇタンパク質結合型受容体を介して、心拍、冠動脈径、内皮完全性、およびリンパ球再循環に影響を及ぼす。間接的証拠（多くは培養心房筋細胞から得たもので、Ｓ１Ｐ３機能の指標としてスラミン抑制を用いている）によると、ＩＫＡｃｈチャネル誘導徐脈の活性化におけるＳ１Ｐ３の役割が仮定される。インビボで、Ｓ１Ｐ３において活性な非選択的Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが、野生型マウスにおいては徐脈を誘発するが、Ｓ１Ｐ３−／−マウスでは誘発しないことが示されており、このことも心臓におけるＳ１Ｐ３の役割を更に示唆する。Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３のいずれも心内皮およびおそらく心筋において発現されるが、Ｓ１Ｐ３のみの欠失により非選択的Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト誘発徐脈がなくなり、また、Ｓ１Ｐ１選択的アゴニストは徐脈を起こさない。スフィンゴ脂質薬物ＦＴＹ７２０は、Ｓ１Ｐとの構造類似性を示し、自己免疫疾患モデルおよび固形臓器移植において免疫抑制剤としての効果を示す。ＦＴＹ７２０はヒトにおいて忍容性が高いが、一過性の心拍（ＨＲ）低下をもたらす。Ｓ１Ｐは心臓Ｇタンパク質依存性カリウムチャネルＩＫＡｃｈを活性化するから、ＦＴＹ７２０誘発ＨＲ低下はＩＫＡｃｈ活性化の反映である。野生型筋細胞において、ＦＴＹ７２０の活性リン酸代謝産物（ＦＴＹ７２０−Ｐ）は、ＩＫＡｃｈのものと同じコンダクタンス、開口時間、ＧＴＰ感受性および整流の単一チャネル活性を誘発した。ホールセル記録では、ＦＴＹ７２０−Ｐは、アセチルコリンに応答して筋細胞の〜９０％において内向き整流カリウム流を誘発した。相当するチャネル活性は、ＩＫＡｃｈ欠失マウス由来筋細胞においては全く観察されなかった。野生型マウスにおいては、急性ＦＴＹ７２０投与により、用量依存的な激しいＨＲ低下が起こった。これに対し、ＩＫＡｃｈ欠失マウスにおいてはＦＴＹ７２０により引き起こされるＨＲ低下は鈍かった。急性ＦＴＹ７２０投与によるＨＲに対する影響は主としてＩＫＡｃｈ活性化に仲介されることが、研究により結論付けられる。
【００９１】
・心筋虚血および再潅流傷害からの保護におけるＳ１Ｐシグナル伝達ＥＤＧ受容体経路の臨床的可能性
一般に心臓発作として知られる心筋梗塞は、心臓の一部への血液供給が遮断されたときに起こる病態である。その結果としての酸素欠乏は、心臓組織の損傷および場合によっては死を招く。これは、医学的に急を要し、世界中の男性および女性のいずれにおいても主な死因となっている。急性心筋梗塞患者の治療の主目標は、心筋損傷を最小限に止めること、心臓修復を改善すること、および心筋リモデリングを低減することである。現在の治療法は、閉塞した血管の血行再建による梗塞心筋の急速な再潅流である。しかし、再潅流の利点の一方で、血流再開に続いて内皮の損傷および炎症が起こり、その結果更なる心筋損傷がもたらされる。この過程は「虚血／再潅流傷害」と称される。患者の再潅流傷害という続発症を防ぐあらゆる努力にもかかわらず、再潅流に伴う炎症性損傷から心臓組織を効果的に保護するために用いうる臨床的方法は、今のところ存在しない。
【００９２】
Ｓ１Ｐは、主として血小板中に貯留される生物活性リン脂質である。血小板は、急性血管損傷への応答において重要な役割を担う。Ｓ１Ｐは、心臓の発達および機能に大きな影響を及ぼす。（哺乳動物Ｓ１Ｐ２受容体に最もよく似ている）Miles Apartと称されるゼブラフィッシュＳ１Ｐ受容体突然変異体は、心筋前駆細胞移動の欠如、および二叉心臓状態（二つの原心管構造が融合して一つの成熟心臓構造を形成することができない）をもたらす。成人心臓細胞の研究によると、Ｓ１Ｐは、心拍をコントロールする洞房結節の細胞におけるカルシウム代謝およびイオン流を調節する。更に、Ｓ１Ｐは虚血／再潅流傷害時の心筋細胞死を抑制することも示されている。心筋細胞はＳ１Ｐ１−３受容体を発現するので、該受容体によって刺激されるシグナル伝達経路が、内因性心筋機能に寄与しうることが示唆される。心臓の虚血／再潅流傷害の動物モデルにおいて、Ｓ１Ｐが心臓保護作用を示すことがわかっている。心筋虚血／再潅流のマウスモデルにおいて、Ｓ１Ｐは梗塞サイズを大幅に縮小した（それぞれ約２０％および４０％）。そのメカニズムは、梗塞域において炎症性好中球動員および心筋細胞のアポトーシスを抑制することであった。Ｓ１Ｐは強力に、潅流下活性化内皮への白血球付着を抑制し、ラット新生児の心筋細胞をアポトーシスから保護した。
【００９３】
本発明を以下の実施例により、更に説明する。実施例は本発明の特定の実施形態を説明するものであって、特許請求の範囲の制限を意図するものではない。
【００９４】
特記しない限り、実施例において下記化学略号を使用する：
NaOH: 水酸化ナトリウム
EtOH: エタノール
HCl: 塩化水素
EtOAc: 酢酸エチル
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
MeOH: メタノール
Pd-C: 活性炭上パラジウム
Et2O: ジエチルエーテル
EDC: N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド
HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CH2Cl2: 塩化メチレン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DCC: N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
【００９５】
ベンジルアミン、ベンジルブロミド、n-ブチルアミン、3-クロロベンジルアミン、4-クロロベンジルアミン、フルフリルアミン、2,5-ジフルオロベンジルアミン、3,4-ジフルオロベンジルアミン、3,5-ジフルオロベンジルアミン、ヨードベンゼン、2-ヨードピリジン、2-ヨードチオフェン、エチルアセトアセテート、エチルベンゾイルアセテート、エチル5-ヒドロキシ-2-メチルインドール-3-カルボキシレート、エチルイソブチリルアセテート、エチル3-オキソバレレート、2-フルオロベンジルアミン、3-フルオロベンジルアミン、4-フルオロベンジルアミン、2-メトキシベンジルアミン、3-メトキシベンジルアミン、4-メチルベンジルアミン、2-チオフェンメチルアミンおよび3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンは、Aldrich Chemical Companyから購入した。
【００９６】
5-ベンジルオキシインドール-3-カルボキサルデヒドはSigma Chemical Companyから購入した。
2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒドはFisher Scientific Companyから購入した。
【００９７】
実施例 1
エチル 1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート (化合物 1)
一般手順 1： トルエン (10 ml)中のエチルアセトアセテート (1.3 ml, 10 mmol) およびベンジルアミン (1.2 ml, 10.5 mmol) の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物 (95 mg, 0.5 mmol)を加えた。この混合物を140℃で4時間加熱還流し、0℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、黄色油状物 (2.6 g)を得た。ニトロメタン (5 ml) 中の1,4-ベンゾキノン (1.49 g, 13.8 mmol) の溶液に、ニトロメタン (3.5 ml)中の前記黄色油状物の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、0℃に冷却し、濾過した。その固体を冷ニトロメタンで洗い、エチル1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート (化合物 1) をベージュ色固体として得た。
【００９８】
1H-NMR (クロロホルム-d) δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.09 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.92-7.01 (m, 2 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23-7.32 (m, 3 H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1 H).
【００９９】
実施例 2
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 2)
一般手順 2： EtOH (10 ml) および H2O (10 ml)中のエチル1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート (化合物 1, 873 mg, 2.83 mmol) およびNaOH (2.2 g, 56 mmol) の溶液を90℃に16 時間加熱した。反応を6M HCl (10 ml)で停止し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー (30% EtOAc-ヘキサン〜20% MeOH-EtOAc) により精製して、1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 2) を赤みがかった褐色の固体として得た。
【０１００】
1H-NMR (メタノール-d4) δ2.67 (s, 3 H), 5.41 (s, 2 H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.96-7.03 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20-7.32 (m, 3 H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
【０１０１】
実施例 3
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 3)
一般手順 3：CH2Cl2 (5 ml) およびDMF (3 ml)中の1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 2, 205 mg, 0.73 mmol) の溶液にEDC (211 mg, 1.1 mmol)、HOBT (149 mg, 1.1 mmol) および3,5-ジフルオロベンジルアミン (260 μl, 2.2 mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1M HClおよびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%〜50% EtOAc-ヘキサン)により精製して、1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 3) をベージュ色固体として得た。
【０１０２】
1H-NMR (メタノール-d4) δ2.57 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.77-6.88 (m, 1 H), 6.97-7.07 (m, 4 H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 7.20-7.32 (m, 4 H).
【０１０３】
下記化合物を一般手順1、2および3によって、適当なアミンおよびβ-ケトエステル出発物質（Aldrich Chemical Companyから入手可能、または下記のように合成）を用いて合成した：
【０１０４】
実施例 4
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3, 4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 4)
1H-NMR (アセトン-d6) δ2.73 (s, 3 H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.93-7.01 (m, 2 H), 7.25-7.40 (m, 6 H), 7.88 (br s, 1 H).
【０１０５】
実施例 5
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 2,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 5)
1H-NMR (アセトン-d6) δ2.74 (s, 3 H), 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.93-7.33 (m, 6 H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 7.9 (br s, 1 H).
【０１０６】
実施例 6
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 6)
1H-NMR (クロロホルム-d) δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.81 (s, 1 H), 6.23 (br t, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 6.80 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.86 (br d, 2 H), 7.15 (br d, 2 H). 
【０１０７】
実施例 7
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 7)
1H-NMR (クロロホルム-d) δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.36 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 6.20 (br t, 1 H), 6.76 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.05-7.16 (m, 5 H).
【０１０８】
実施例 8
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド (化合物 8)
1H-NMR (クロロホルム-d) δ2.67 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.17 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.94-7.02 (m, 4 H), 7.09 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.23-7.33 (m, 4 H).
【０１０９】
実施例 9
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 9)
1H-NMR (アセトン-d6) δ2.78 (s, 3 H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.34-6.37 (m, 2 H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.23-7.45 (m, 6 H), 7.81 (s, 1 H).
【０１１０】
実施例 10
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 2,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 10)
1H-NMR (アセトン-d6) δ2.77 (s, 3 H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.34-6.39 (m, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.04-7.33 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 16.1 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.88 (b s, 1 H).
【０１１１】
実施例 11
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 11)
1H-NMR (アセトン-d6) δ2.78 (s, 3 H), 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.80-7.02 (m, 3 H), 7.08 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 16 Hz, 2 H), 7.42 (b s, 1 H).
【０１１２】
実施例 12
1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 12)
1H-NMR (アセトン-d6) δ2.78 (s, 3 H), 4.66 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.34-6.39 (m, 2 H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.80-6.90 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.23-7.32 (m, 3 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 15.9 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H).
【０１１３】
実施例 13
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 13)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.55 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.69 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (2 br d, 2 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.17-7.30 (m, 7 H).
【０１１４】
実施例 14
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸,  3-フルオロベンジルアミド (化合物 14)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.65 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.73 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.90-7.00 (m, 3 H), 7.10-7.39 (m, 6 H).
【０１１５】
実施例 15
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, ベンジルアミド (化合物 15).
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.64 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br d, 2 H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.24-7.27 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2 H).
【０１１６】
実施例 16
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 2-フルオロベンジルアミド (化合物 16)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.67 (s, 3 H), 4.69 (s, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.32 (overlap m, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1 H).
【０１１７】
実施例 17
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド (化合物 17)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.68 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 6.75 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 7.02 (2 br d, 2 H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
【０１１８】
実施例 18
1-ブチル-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド (化合物 18)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.39 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.11 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.90 (2 br d, 2 H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
【０１１９】
実施例 19
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-フルオロベンジルアミド (化合物 19)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.63 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br d, 2 H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 2 H).
【０１２０】
実施例 20
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-メチルベンジルアミド (化合物 20)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.32 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.55 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.73 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.24-7.30 (m, 4 H).
【０１２１】
実施例 21
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-クロロベンジルアミド (化合物 21)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.65 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br d, 2 H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.24-7.34 (m, 5 H), 7.42 (s, 1 H).
【０１２２】
実施例 22
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 4-クロロベンジルアミド (化合物 22)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.64 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br dd, 2 H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 2.2, 4.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
【０１２３】
実施例 23
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 2-メトキシベンジルアミド (化合物 23)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.64 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.88-6.95 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.24-7.35 (m, 4 H).
【０１２４】
実施例 24
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-トリフルオロメチルベンジルアミド (化合物 24)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.64 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.73 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 2.2, 4.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.70 (m, 2 H).
【０１２５】
実施例 25
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 25)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.64 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (2 br d, 2 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 6 H).
【０１２６】
実施例 26
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド (化合物 26)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.64 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.80 (br d, 1 H), 6.98 (2br d, 4 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.22-7.25 (m, 4 H).
【０１２７】
実施例 28
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンズアミド (化合物 28)
1H-NMR (クロロホルム-d) δ1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.57-3.74 (m, 1 H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.87-6.95 (m, 3 H), 6.97-7.05 (m, 2 H), 7.05-7.16 (m, 2 H), 7.17-7.28 (m, 3 H).
【０１２８】
実施例 32
1-ベンジル-2-エチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 32)
1H-NMR (メタノール-d4) δ 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.68 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 7.00 (m, 4 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18-7.30 (m, 4 H).
【０１２９】
実施例 33
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 33)
1H-NMR (クロロホルム-d) δ1.39 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65-3.79 (m, 1 H), 4.68 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.32 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.66-6.77 (m, 2 H), 6.89-6.98 (m, 4 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.21-7.34 (m, 3 H).
【０１３０】
実施例 34
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド (化合物 34)
1H-NMR (クロロホルム-d) δ1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.79-6.85 (m, 1 H), 6.89-7.02 (m, 5 H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.20-7.32 (m, 4 H).
【０１３１】
実施例 48
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 48)
1H NMR (メタノール-d) δ 4.39 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.67 (2d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.79 (m, 2 H), 6.90 (2 d, 8.4 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (m, 3 H), 7.39-7.47 (m, 6 H).
【０１３２】
下記化合物を、下記反応式2および3に示す一般手順によって、エチル 1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート (化合物 57)（一般手順 11に記載のように合成）から合成した:
【０１３３】
実施例 36
1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 36) 
1H-NMR (クロロホルム-d) δ 2.72 (s, 3 H), 4.71 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.72 (dt, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (br dd, 3 H), 7.19-7.30 (m, 6 H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1 H).
【０１３４】
実施例 37
1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 37)
1H-NMR (クロロホルム-d) δ 2.72 (s, 3 H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.33 (br s, 1 H), 6.99 (br d, 2 H), 7.14-7.30 (m, 9 H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H).
【０１３５】
実施例 38
1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-フルオロベンジルアミド (化合物 38)
1H-NMR (クロロホルム-d) δ2.73 (s, 3 H), 4.73 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.32 (br s, 1 H), 6.99 (br d, 3 H), 7.12-7.36 (m, 9 H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1 H).
【０１３６】
実施例 39
1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド (化合物 39)
1H-NMR (クロロホルム-d) δ2.72 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.27 (br s, 1 H), 6.85 (dd, J = 2.4. 8.8 Hz, 1 H), 7.00 (br d, 3 H), 7.17 (m, 2 H), 7.26-7.32 (m, 6 H), 7.72 (m, 1 H).
【０１３７】
【化１２】
2009526863.tif 000031
【０１３８】
実施例 50
1-ベンジル-2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (化合物 50)
一般手順 4： DMF (5 ml)中の2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (500 mg, 2.45 mmol) の溶液に、炭酸カリウム (1.0 g, 7.35 mmol) およびベンジルブロミド (0.44 ml, 3.68 mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をEt2O-ヘキサンと共にトリチュレートして、1-ベンジル-2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (化合物 50) を黄色固体として得た (600 mg, 83%)。
【０１３９】
1H-NMR (メタノール-d4) δ2.76 (s, 3 H), 5.60 (s, 2 H), 7.04-7.11 (m, 2 H), 7.26-7.37 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 10.20 (s, 1 H).
【０１４０】
実施例 51
1-ベンジル-2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 51)
一般手順 5：アセトニトリル (6 ml)、t-ブタノール (6 ml) およびH2O (6 ml)中の1-ベンジル-2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボキサルデヒド (化合物 50, 150 mg, 0.51 mmol) の懸濁液に、2-メチル-2-ブテン (4 ml)、一塩基性リン酸カリウム(1.4 g, 10.2 mmol)、亜塩素酸ナトリウム (80%, 1.15 g, 10.2 mmol)を加えた。混合物を室温で20 時間撹拌し、更なる一塩基性リン酸カリウム (0.35 g, 2.6 mmol) および亜塩素酸ナトリウム (80%, 0.29 g, 2.6 mmol) を加え、室温で24 時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣固体をH2O (×3)で洗い、濾過し、アセトンに溶解し、濾過して、1-ベンジル-2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 51) 黄色粉末として得た (160 mg, 100%)。
【０１４１】
1H-NMR (アセトン-d6) δ2.83 (s, 3 H), 5.68 (s, 2 H), 7.06-7.15 (m, 2 H), 7.25-7.41 (m, 3 H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
【０１４２】
実施例 45
1-ベンジル-2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 45)
標記化合物を、1-ベンジル-2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 51)を用いて、一般手順 3にしたがって合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ2.60 (s, 3 H), 4.51 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 7.01-7.08 (m, 2 H), 7.20-7.49 (m, 6 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
【０１４３】
実施例 52
1-ベンジル-5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸, N-(3,4-ジフルオロベンジル)- (化合物 52)
標記化合物を、5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサルデヒドを用いて、一般手順 4、5および3に順次したがって合成した。
1H-NMR (メタノール-d4) δ4.53 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.92 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.14-7.39 (m, 12 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
【０１４４】
実施例 46
5-アミノ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 46)
一般手順 6： MeOH (20 ml) およびEtOAc (20 ml)中の1-ベンジル-2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 45, 97 mg, 0.22 mmol) にPd-C (10 %, 47 mg, 0.045 mmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気中で24 時間撹拌し、セライトで濾過し、MeOH-EtOAc (1:1) で洗って、5-アミノ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 46) を白色固体 (93 mg, 100%)として得た。
【０１４５】
1H-NMR (メタノール-d4) δ2.54 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.95-7.01 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16-7.36 (m, 6 H).
【０１４６】
実施例 27
1-ベンジル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 27)
標記化合物を、1-ベンジル-5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 52)  を用いて、一般手順 6にしたがって合成した。
1H-NMR (メタノール-d4) δ4.52 (s, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.12-7.36 (m, 9 H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H). 
【０１４７】
実施例 47  
5-アセトアミド-1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 47)
一般手順 7：ピリジン (3 ml)中の5-アミノ-1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 46, 50 mg, 0.12 mmol）の溶液に、無水酢酸 (120 μl, 1.23 mmol)を加えた。反応混合物を室温で72 時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1M HCl、H2O、ブラインで順次洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をCH2Cl2-Et2O から結晶化して、5-アセトアミド-1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 47) を白色固体として得た(37 mg, 68%)。
1H-NMR (メタノール-d4) δ2.13 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 6.96-7.04 (m, 2 H), 7.14-7.37 (m, 9 H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
【０１４８】
【化１３】
2009526863.tif 000032
【０１４９】
実施例 53 
5-ベンジルオキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, エチルエステル (化合物 53)
一般手順 8：アセトニトリル (10 ml)中の5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, エチルエステル (0.76 g, 3.47 mmol) および炭酸カリウム (0.92 g, 6.67 mmol) の混合物に、ベンジルブロミド (1.0 ml, 1.4 g, 8.4 mmol)を加えた。混合物を75-80 ℃ に18 時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応を水で停止し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー (30% EtOAc-ヘキサン) により精製して、5-ベンジルオキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル (化合物 53) を黄色固体として得た (0.56 g, 52%)。
【０１５０】
1H-NMR (メタノール-d4) δ1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23-7.40 (m, 5 H), 7.45 (2 br d, 2 H), 7.58 (d, 2.2 Hz, 1 H).
【０１５１】
実施例 54
5-ベンジルオキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, エチルエステル (化合物 54)
一般手順 9： アルゴン雰囲気中で15分間脱気したトルエン (6 ml) 中の5-ベンジルオキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル (化合物 53, 0.14 g, 0.45 mmol) の混合物に、2-ヨードベンゼン (0.10 ml, 0.48 g, 0.88 mmol)、リン酸カリウム (0.20 g, 0.94 mmol)、ヨウ化銅 (I) (24 mg, 0.13 mmol)、および次いでN,N'-ジメチルエチレンジアミン (12 mg, 0.14 mmol) を、脱気を続けながら加えた。その後、試験管を密閉して、混合物を140℃に24 時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー (30% EtOAc-ヘキサン)により精製して、5-ベンジルオキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル (化合物 54) を橙色油状物として得た(0.13 g, 76%)。
【０１５２】
1H-NMR (クロロホルム-d) δ 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.86 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25-7.41 (m, 5 H), 7.48-7.60 (m, 5 H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1 H).
【０１５３】
実施例 55  
5-ベンジルオキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 55)
標記化合物を、5-ベンジルオキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル (化合物 54) から、一般手順 2によって合成した。
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.60 (s, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 6.84 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.26-7.63 (m, 10 H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1 H).
【０１５４】
実施例 56
5-ベンジルオキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 56)
標記化合物を、5-ベンジルオキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 55) から、一般手順 3により合成した。
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.44 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.85 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21-7.45 (m, 8 H), 7.54-7.66 (m, 3 H).
【０１５５】
実施例 29
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 29)
一般手順 10：アルゴン雰囲気中で10分間脱気したメタノール (15 ml)中の5-ベンジルオキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 56, 0.15 g, 0.31 mmol) の混合物に、10% パラジウム／炭素 (0.17 g)を、排気を続けながら加えた。反応混合物を水素化装置のparチューブに入れ、45 psi で18時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー (30% EtOAc-ヘキサン) により精製して、5-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 29)を固体として得た (0.11 g, 92%)。
【０１５６】
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.42 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 6.66 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21-7.26 (m, 3 H), 7.30-7.40 (m, 3 H), 7.53-7.65 (m, 3 H).
【０１５７】
実施例 30
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 30)
標記化合物を、2-ヨードピリジンを用い、一般手順8、9、2、3および10の順に行って合成した。
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.51 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 6.70 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20-7.26 (m, 3 H), 7.33 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 8.10 (dt, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J = 2.2, 5.7 Hz, 1 H).
【０１５８】
実施例 31
5-ヒドロキシ-2-メチル-1-チオフェン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 31)
標記化合物を、2-ヨードチオフェンを用い、一般手順8、9、2、3および10の順に行って合成した。
1H-NMR (メタノール-d4) δ2.45 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 6.70 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 1.3, 3.5 Hz, 1 H), 7.16-7.46 (m, 5 H), 7.55 (dd, J = 1.4, 5.7 Hz, 1 H).
【０１５９】
実施例 35
5-メトキシ-2-メチル-1-フェニル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 35)
標記化合物を、ヨウ化メチルを用い、一般手順8、9、2および3の順に行って合成した。
1H-NMR (クロロホルム-d) δ2.55 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.72 (d, J = 6.1 Hz , 2 H), 6.25 (br s, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.80 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (2d, J = 8.8 Hz, 3 H), 7.26-7.33 (m, 3 H), 7.51-7.60 (m, 3 H).
【０１６０】
実施例 40
5-メトキシ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 40)
標記化合物を、ヨウ化メチルを用い、一般手順8、9、2および3の順に行って合成した。
1H-NMR (クロロホルム-d) δ2.73 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.19 (br s, 1 H), 6.71 (dt, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (br d, 2 H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H).
【０１６１】
実施例 41
5-メトキシ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸 3-フルオロベンジルアミド (化合物 41)
標記化合物を、ヨウ化メチルを用い、一般手順8、9、2および3の順に行って合成した。
1H-NMR (クロロホルム-d) δ2.73 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.71 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.15 (br s, 1 H), 6.87 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 7.13 (2 br d, 1 H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
【０１６２】
実施例 49
5-ベンジルオキシ-2-メチル-1-ピリジン-2-イル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 49)
標記化合物を、2-ヨードピリジンを用い、一般手順 8、9、2および3の順に行って合成した。
1H-NMR (クロロホルム-d) δ2.52 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.89 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21-7.45 (m, 6 H), 7.55 (2 br d, 2 H), 8.10 (dt, J = 2.2, 7.9 Hz, 1 H), 8.65 (m, 1 H).
【０１６３】
【化１４】
2009526863.tif 000033
【０１６４】
実施例 57
1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, エチルエステル (化合物 57)
一般手順 11： テトラヒドロフラン10 ml 中の水素化ナトリウム (0.28g, 鉱油中60%, 0.17g, 7.0 mmol) の混合物に、0℃でアルゴン雰囲気中で撹拌しながら2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル (1.17g, 5.8 mmol) を加え、溶液を0℃で15分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル (0.80 ml, 1.15 g, 6.7 mmol) を加え、反応混合物を室温に昇温させ、24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水で反応を停止し、EtOAcで抽出物し、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー (40% EtOAc-ヘキサン) により精製して、1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸, エチルエステル (化合物 57) を褐色固体として得た (1.13 g, 67%)。
【０１６５】
1H-NMR (クロロホルム-d) δ1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.97 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 2 H), 7.15-7.30 (m, 6 H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
【０１６６】
実施例 42
2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3,4-ジフルオロベンジルアミド (化合物 42) 
標記化合物を、2-ブロモメチルチオフェンを用い、一般手順11、2および3の順に行って合成した。
1H-NMR (クロロホルム-d) δ2.81 (s, 3 H), 4.66 (s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.29 (br s, 1 H), 6.83 (br d, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.12-7.26 (m, 4 H), 7.42 (m, 2 H), 7.68 (m, 2 H).
【０１６７】
実施例 43
2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸, 3-メトキシベンジルアミド (化合物 43)
標記化合物を、2-ブロモメチルチオフェンを用い、一般手順11、2および3の順に行って合成した。
1H-NMR (クロロホルム-d) δ 1.56 (s, 3 H), 2.81 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz , 1 H), 5.48 (s, 2 H), 6.25 (br t, 1H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.88-6.95 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.84 (br d, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 6.99 (m, 2 H), 7.17-7.22 (m, 3 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
【０１６８】
実施例 44
2-メチル-1-チオフェン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸 3,5-ジフルオロベンジルアミド (化合物 44)
標記化合物を、2-ブロモメチルチオフェンを用い、一般手順11、2および3の順に行って合成した。
1H-NMR (メタノール-d4) δ 2.63 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br d, 2 H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 2 H).
【０１６９】
【化１５】
2009526863.tif 000034
a 試薬および条件: (i) BnBr, K2CO3, DMF; (ii) MeLi, THF; (iii) H2, Pd-C, EtOAc, EtOH, HCl-Et2O; (iv) POCl3, DMF; (v) NaClO2, KH2PO4, イソブテン, t-BuOH, CH3CN, H2O; (vi) 3,4-ジフルオロベンジルアミン, EDC, DMAP, CH2Cl2; (vii) BBr3, CH2Cl2; (viii) RX, K2CO3, DMF; (ix) RCOCl, ピリジン; (x) MOMCl, i-Pr2NEt, CH2Cl2; (xi) 2,3-ジヒドロフラン, PPTS, CH2Cl2.
【０１７０】
実施例 102
メチル 1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート (化合物 102)
DMF (10 ml)中のメチル 6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート (化合物 101 または化合物 1, 反応式5), 1.0 g, 4.9 mmol) の溶液にK2CO3 (2.0 g, 14.6 mmol) および臭化ベンジル (0.87 ml, 7.3 mmol)を加えた。混合物を室温で40時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗い、Na2SO4 で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をEt2Oからの結晶化により精製して、標記化合物を灰白色固体として得た。
【０１７１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.81 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０１７２】
実施例 103
2-(1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドル-2-イル)プロパン-2-オール (化合物 103)
THF (50 ml)中のメチル1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート (化合物 102, 4.33 g, 14.7 mmol) の溶液に、アルゴン雰囲気中0℃でMeLi (ジエトキシメタン中3.0 M, 19.6 ml, 58.7 mmol) をゆっくりと加えた。1時間後、氷水浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、-78℃に冷却し、ドライアイスで反応を停止し、EtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、 減圧下に濃縮して、粗標記化合物を黄色固体として得た。
【０１７３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69 (s, 6 H), 3.73 (s, 3 H), 5.76 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０１７４】
実施例 104
1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール (化合物 104)
EtOAc (35 ml) およびEtOH (15 ml)中の2-(1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドル-2-イル)プロパン-2-オール (化合物 103, 1.05 g, 3.57 mmol) の溶液に、10% Pd-C (190 mg, 0.18 mmol) およびHCl-Et2O (1.0 M, 1.25 ml, 1.25 mmol)を加えた。混合物を水素ガス (大気圧) 雰囲気中で1時間撹拌し、濾過した。濾液にNaHCO3 (0.5 g) およびH2O (0.5 ml)を加え、次いでNa2SO4 およびMgSO4を加えた。その後それを濾過し、減圧下に濃縮して、粗標記化合物を黄色固体として得た。
【０１７５】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.90 - 3.10 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 - 7.04 (m, 2 H), 7.20 - 7.37 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
【０１７６】
実施例 105
1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド (化合物 105)
POCl3 (0.48 ml, 5.23 mmol) を無水DMF (2 ml) にアルゴン雰囲気中0℃で滴下した。30分間撹拌後、その溶液を、無水DMF (8 ml)中の1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール (化合物 104, 583 mg, 2.09 mmol) の溶液にアルゴン雰囲気中0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間、および室温で30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水性NaHCO3、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(0→30% EtOAc-ヘキサン) により精製して、標記化合物を淡黄色シロップ状物として得た。
【０１７７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
【０１７８】
実施例 106
1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 106)
t-BuOH (15 ml)、CH3CN (15 ml)および2-メチル-2-ブテン (10 ml) 中の1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド (化合物 105, 608 mg, 1.98 mmol) の溶液に、H2O (50 ml)中のKH2PO4 (5.4 g, 39.6 mmol) およびNaClO2 (80%, 4.5 g, 39.6 mmol) の溶液を加えた。混合物を室温で撹拌し、更に2-メチル-2-ブテン、KH2PO4、およびNaClO2 を、上記の比で16-24時間毎に、出発物質が消費されるまで加えた。反応混合物をEtOAc (×3) で抽出し、合した有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー (0→25% EtOAc-ヘキサン)により精製して、標記化合物を黄色固体として得た。
【０１７９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.17 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 - 7.34 (m, 3 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０１８０】
実施例 107
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 107)
CH2Cl2 (7.0 ml)中の1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸 (化合物 106, 226 mg, 0.70 mmol) の溶液にEDC (202 mg, 1.05 mmol) およびDMAP (128 mg, 1.05 mmol) 、次いで3,4-ジフルオロベンジルアミン (0.25 ml, 2.1 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗い、Na2SO4 で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー (0→30% EtOAc-ヘキサン)により精製して、標記化合物を黄色固体として得た。
【０１８１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
【０１８２】
実施例 108
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108)
CH2Cl2 (20 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 107, 452 mg, 1.0 mmol) の溶液に、0 ℃で、BBr3 (CH2Cl2 中1.0 M, 3.0 ml, 3.0 mmol) を滴下した。反応混合物を0℃で1時間および室温で1時間撹拌し、氷で反応を停止し、EtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(0→50% EtOAc-ヘキサン) により精製して、標記化合物を黄色固体として得た。
【０１８３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.27 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０１８４】
実施例 109
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-エトキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 109)
一般手順 A： DMF (2.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 40 mg, 0.092 mmol)の溶液に、K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol) およびヨードエタン (22 μl, 0.28 mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗い、Na2SO4 で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のPTLC (30% EtOAc-ヘキサン) により精製して、標記化合物を灰白色固体として得た。
【０１８５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.31 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)
【０１８６】
実施例 110
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-プロポキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 110)
一般手順 Aにしたがって、DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 8.0 mg, 0.018 mmol)を、K2CO3 (8.0 mg, 0.055 mmol) および1-ヨードプロパン (9.0 μl, 0.092 mmol) と反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０１８７】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
【０１８８】
実施例 111
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 111)
一般手順 Aに従って、DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 8.0 mg, 0.018 mmol)をK2CO3 (8.0 mg, 0.055 mmol) および2-ヨードプロパン (9.0 μl, 0.092 mmol) と反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０１８９】
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０１９０】
実施例 112
1-ベンジル-6-ブトキシ-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 112)
一般手順 Aに従って、DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 10.7 mg, 0.025 mmol)を、K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol) および1-ヨードブタン (14.0 μl, 0.12 mmol) と反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０１９１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０１９２】
実施例 113
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-イソブトキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 113)
一般手順 Aに従って、DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 10.7 mg, 0.025 mmol)を、K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol) および2-ヨードブタン (14.0 μl, 0.12 mmol) と反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０１９３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０１９４】
実施例 114
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-(ヘキソキシ)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 114)
一般手順 Aに従って、DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 10.7 mg, 0.025 mmol)を、K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol) および1-ヨードヘキサン (18.0 μl, 0.12 mmol) と反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０１９５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.85 - 0.93 (m, 3 H), 1.24 - 1.33 (m, 4 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０１９６】
実施例 115
1-ベンジル-6-(ベンジルオキシ)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 115)
一般手順 Aに従って、DMF (1.0 ml) および アセトン (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 10.7 mg, 0.025 mmol) を、K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol)、ベンジルブロミド (14.0 μl, 0.12 mmol)および触媒量のNaI と反応させて、標記化合物を灰白色固体として得た。
【０１９７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 5 H), 7.31 - 7.39 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
【０１９８】
実施例 116
1-ベンジル-6-(シクロペントキシ)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 116)
一般手順 Aに従って、DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 40 mg, 0.092 mmol) を、K2CO3 (38 mg, 0.28 mmol)、シクロペンチルヨーダイド (53 μl, 0.46 mmol)と反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０１９９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.86 (m, 6 H), 3.62 - 3.83 (m, 1 H), 4.56 - 4.77 (m, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 6.32 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 7.17 - 7.36 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
【０２００】
実施例 117
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 117)
一般手順 Aに従って、DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 17 mg, 0.039 mmol) を、K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol)、2-ブロモエチルメチルエーテル (18 μl, 0.20 mmol) と反応させて、標記化合物 (9 mg, 49%)を得た。
【０２０１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 3.40 (s, 3 H), 3.60 - 3.78 (m, 3 H), 4.04 (dd, J = 5.42, 3.96 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
【０２０２】
実施例 118
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 118)
一般手順 Aに従って、DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 17 mg, 0.039 mmol) を、K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol)、2-ジメチルアミノエチルクロリド・ヒドロクロリド (20 mg, 0.20 mmol) と反応させて、標記化合物 (10 mg, 53%)を得た。
【０２０３】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.30 (s, 6 H), 2.71 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 3.37 - 3.59 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 2 H), 6.89 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.40 (m, 6 H), 7.50 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
【０２０４】
実施例 119
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 119)
DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 8 mg, 0.039 mmol) の溶液に、K2CO3 (13 mg, 0.092 mmol) および触媒量のNaOH、3-ヨードテトラヒドロフラン (化合物 29, 120 mg, 粗生成物)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、短シリカゲルカラムで精製して、標記化合物 (8 mg, 86%)を得た。
【０２０５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.38 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 1.95 - 2.14 (m, 2 H), 3.59 - 4.01 (m, 5 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 4.40 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 6.69 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.62 Hz, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
【０２０６】
実施例 120
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 120)
一般手順 Aに従って、DMF (1.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 19mg, 0.044mol) を、K2CO3 (30 g, 0.22 mmol), 3-ブロモジヒドロフラン-2(3H)-オン (20 mg, 0.22mmol) と反応させて、標記化合物 (16mg, 71%)を得た。
【０２０７】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.33 (d, J = 5.57 Hz, 6 H), 2.21 - 2.42 (m, 1 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 3.43 - 3.65 (m, 1 H), 4.21 - 4.53 (m, 2 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.10 - 5.24 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 6.90 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.17 - 7.35 (m, 5 H), 7.42 (dd, J = 12.31, 8.50 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H).
【０２０８】
実施例 121
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドル-6-イル ジメチルカルバメート (化合物 121)
一般手順 B： ピリジン (1 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 18mg, 0.041mol) の溶液に、ジメチルカルバミルクロリド (40 μl, 0.41 mmol) を加え、室温で一晩撹拌した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(0→50% EtOAc-ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色固体 (17 mg, 82%)として得た。
【０２０９】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.96 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.37 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.87 (dd, J = 8.65, 1.91 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H),7.02 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 7.16 - 7.39 (m, 6 H), 7.58 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
【０２１０】
実施例 122
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドル-6-イル ピバレート (化合物 122)
一般手順 Bに従って、ピリジン (1 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 18mg, 0.041mol) をピバロイルクロリド (5.1 μl, 0.41 mmol) と反応させて、標記化合物 (16 mg, 74%)を得た。
【０２１１】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.25 - 1.40 (m, 15 H), 3.34 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.14 - 7.41 (m, 6 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
【０２１２】
実施例 123
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドル-6-イル アセテート (化合物 123)
一般手順 Bに従って、ピリジン (1 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 7mg, 0.016mol) をアセチルクロリド(1.0 μl, 0.16 mmol) と反応させて、標記化合物 (8 mg, 100%)を得た。
【０２１３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 3.54 - 3.76 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.01 Hz, 1 H), 6.81 - 7.01 (m, 4 H), 7.06 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.61 (d, J = 9.09 Hz, 1 H).
【０２１４】
実施例 124
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドル-6-イル プロピオネート (化合物 124)
一般手順 Bに従って、ピリジン (1 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 7mg, 0.016mol) をプロピオニルクロリド (1.4 μl, 0.16 mmol) と反応させて、標記化合物 (8 mg, 100%)を得た。
【０２１５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.23 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.33 Hz, 6 H), 2.55 (q, J = 7.43 Hz, 2 H), 3.53 - 3.73 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.72 Hz, 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 4 H), 7.06 - 7.18 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
【０２１６】
実施例 125
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドル-6-イル イソブチレート (化合物 125)
一般手順 Bに従って、ピリジン (1 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 9mg, 0.021mol) をイソブチリルクロリド(4.1 μl, 0.21 mmol) と反応させて、標記化合物 (8 mg, 80%)を得た。
【０２１７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.13 - 1.42 (m, 12 H), 2.47 - 2.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.20 - 6.44 (m, 1 H), 6.74 - 7.00 (m, 4 H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
【０２１８】
実施例 126
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(メトキシメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 126)
CH2Cl2 (2.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 39 mg, 0.090 mmol) の溶液に、i-Pr2NEt (47 μl, 0.27 mmol) および MOMCl (35 μl, 0.45 mmol)を加えた。反応混合物を室温で4 時間撹拌し、直接にシリカゲル上のPTLC (30% EtOAc-ヘキサン) により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２１９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.42 (s, 3 H), 3.59 - 3.78 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 3 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
【０２２０】
実施例 127
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロフラン-2-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 127)
CH2Cl2 (2.0 ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド (化合物 108, 39 mg, 0.090 mmol) の溶液に、2,3-ジヒドロフラン (68 μl, 0.90 mmol) および 触媒量のPPTSを加えた。反応混合物を室温で4 時間撹拌し、直接にシリカゲル上のPTLC (30% EtOAc-ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
【０２２１】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 2.01 - 2.19 (m, 3 H), 3.58 - 3.73 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.70 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 3 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
【０２２２】
【化１６】
2009526863.tif 000035
【０２２３】
実施例 128
テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (化合物 128 または化合物 29, 反応式6)
ピリジン (10 ml)中のテトラヒドロフラン-3-オール (500 mg, 5.67 mmol) の溶液に0 ℃で、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド (1.08 g, 5.67 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮して、粗油状物 (1.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.91-2.23 (m, 2 H), 3.61-4.05 (m, 4 H), 4.95-5.24 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.92 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.50 Hz, 2 H).
【０２２４】
実施例 129
3-ヨードテトラヒドロフラン (化合物 129)
乾燥アセトン (50 ml)中の粗テトラヒドロフラン-3-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (化合物 128, 1.2 g, 4.96 mmol) の溶液に、NaI (1.1 g, 7.44 mmol)を加えた。反応混合物を60 ℃に2日間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、水、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮して粗油状物を得、それを精製せずにそのまま使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.23-2.55 (m, 2 H), 3.81-4.08 (m, 3 H), 4.08-4.43 (m, 2 H).
【０２２５】
上記説明は、本発明を実施するために用いうる特定の方法および組成物を説明するものであって、考えられる最善の形態を表すものである。すなわち、本書における前記説明はいかに詳細なものであっても、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲の法的解釈によってのみ制限される。
【０２２６】
とりわけ、本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸アンタゴニスト活性を有する6-置換インドール-3-カルボン酸-N-アリールメチルアミドを包含し、該6-置換基は下記式で示される：
(X1)r-A2-B
［式中、
X1はOであり;
rは0または1であり;
A2は不存在であるか、または(CH2)vであり、ここでvは1または2であり;
BはOR6またはNR8R9であり、ここでR6、R8およびR9はメチルであるか; または
BはCR10=NOR11R10であり、ここでR10はHであり、R11はメチルまたはイソブチルであるか; または
BはCONR8R9であり、ここでR8およびR9はH、メチル、エチルおよびプロピルから成る群から選択されるか、またはR8およびR9はNと一緒になって5員環を形成するか; または
BはOR6であり、ここでR6はHであるか; または
BはCOR10であり、ここでR10はメチルである］。
【国際調査報告】
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