(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2009503006.tif 000083［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは明細書中に記載のとおりである］で示される化合物またはその溶媒和物、およびかかる化合物の使用を提供する。該化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、統合失調症を包含するある種の神経障害および神経精神障害の治療において有用である。
2009503006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するための式（Ｉ）：
【化１】
2009503006.tif 000082
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシおよびフルオロから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ４は、Ｈおよびメトキシから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ６は、Ｈおよびメチルから選択され；
ｎは、０、１および２から選択される］
で示される化合物であって、
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、および
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド
を除く化合物またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、メチルおよびメトキシから選択され、Ｒ３がＨ、メチル、フルオロおよびクロロから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、メチルおよびメトキシから選択され；Ｒ２がＨ、メチル、メトキシおよびフルオロから選択され；Ｒ３がＨ、メチルおよびフルオロから選択され；ｎが１および２から選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がメトキシ、クロロ、メチルおよびフルオロから選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がメトキシおよびクロロから選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド
、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）アセトアミド
およびその溶媒和物からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療において有用な請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
障害が統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを包含する哺乳動物を治療する方法。
【請求項１０】
障害が統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
障害が統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）アセトアミド
およびその溶媒和物からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経障害および神経精神障害、特に、精神病、認知症または注意欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、さらに、これらの化合物およびその医薬処方の製造法を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称する２つのクラスのグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳に見られ、その分布はグルタミン作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称するＧｌｙＴ１の３つの変種を明らかにし（Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において独特の分布を示す。該変種は、特異なスプライシングおよびエクソン使用によって現れ、そのＮ末端領域において異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に、脳幹および脊髄において見られ、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布に対応する（Ｌｉｕら、Ｊ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；  ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシン輸送の別の区別的な特徴は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシン輸送の場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が各々、選択的にＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体を活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））、さらに、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。かくして、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として使用することができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を治療するために使用することができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、いくつかの病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。かくして、ＧｌｙＴ１の活性を増加する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
【０００４】
グリシン輸送阻害剤は、例えば、国際出願公開第ＷＯ０３／０５５４７８号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野ですでに知られている。
【０００５】
しかしながら、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害することのできるさらなる化合物（ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害する化合物を包含する）を同定する必要性は今だ存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今回、新規なクラスの化合物がＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、かくして、統合失調症を包含するある種の神経障害および神経精神障害の治療に有用であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かくして、第１の態様において、医薬として使用するための式（Ｉ）
【化１】
2009503006.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシおよびフルオロから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ４は、Ｈおよびメトキシから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択され；
Ｒ６は、Ｈおよびメチルから選択され；
ｎは、０、１および２から選択される］
で示される化合物であって、
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、および
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド
を除く化合物またはその溶媒和物が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害することが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
１の具体例において、Ｒ１は、Ｈ、メチルおよびメトキシから選択される。
１の具体例において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される。
１の具体例において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、フルオロおよびクロロから選択される。
【００１０】
さらなる具体例において、Ｒ３は、Ｈ、メチルおよびフルオロから選択される。
さらなる具体例において、Ｒ４はメトキシである。
本発明の１の態様において、ｎは、１および２から選択される。さらなる具体例において、ｎは１である。
【００１１】
１の具体例において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択される。別の具体例において、Ｒ５は、メチル、メトキシおよびクロロから選択される。別の具体例において、Ｒ５は、メトキシおよびクロロから選択される。
さらなる具体例において、Ｒ６はＨである。
【００１２】
誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか１つの特徴の具体例は、さらなる具体例を作製するために、本発明の化合物の別の特徴のいずれかの具体例と組み合わせてもよい。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合、式（Ｉ）の化合物）と溶媒によって形成された種々の化学量の複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものである。適当な溶媒の例は、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を包含する。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００１４】
本発明の化合物の例は、
【表１−１】
2009503006.tif 000004
【００１５】
【表１−２】
2009503006.tif 000005
【００１６】
【表１−３】
2009503006.tif 000006
【００１７】
【表１−４】
2009503006.tif 000007
【００１８】
【表１−５】
2009503006.tif 000008
【００１９】
【表１−６】
2009503006.tif 000009
【００２０】
２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
【００２１】
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
【００２２】
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
【００２３】
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（８−メチル−２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
【００２４】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
【００２５】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
【００２６】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
【００２７】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
【００２８】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−３−エン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
【００２９】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）アセトアミド、
およびその溶媒和物を包含する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の形態において結晶化する能力を有しうる。これは、多形として知られる特徴であり、当然のことながら、かかる多形（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内にある。多形は、一般に、温度または圧力またはその両方の変化に応答して生じることができ、また、結晶化過程における変化から生じることもある。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野で既知の種々の物理的特徴によって区別することができる。
【００３１】
本明細書に記載されるある種の化合物は、立体異性形態で存在しうる（すなわち、それらは、１以上の不斉炭素原子を含有しうるか、またはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。同様に、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物が該式において示される以外の互変形態で存在することもあり、これらもまた、本発明の範囲に包含される。
【００３２】
上記のように、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体を調製してもよく、かかる鏡像異性体の好ましい立体化学の表示を与える。好ましい具体例において、光学的に純粋な鏡像異性体が好ましい。「光学的に純粋な鏡像異性体」なる語は、化合物が、化合物の異性体の総重量に基づいて、所望の異性体を約９０重量％以上、好ましくは約９５重量％以上、最も好ましくは約９９重量％以上含有することを意味する。
【００３３】
本発明の化合物は、標準的な化学を包含する種々の方法によって調製されうる。別記しない限り、予め定義された変数は、その予め定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的合成法を下記に示し、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物は、下記の合成スキームによって一部が示されるような当該分野で既知の有機合成方法によって調製されうる。また、下記のスキームの全てにおいて、必要により、化学の一般原則にしたがって、感受性または反応性基のための保護基を用いることがよく理解されると認識する。保護基は、有機合成の標準的方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に周知の方法を用いて、化合物合成の適当な段階で除去される。工程の選択ならびに反応条件およびその実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体も同様に包含する。立体化学がある特定の位置で変化しうることが示される場合、立体異性体の混合物を得てもよく、示される場合、該混合物は分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段によって分離すればよい。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によって、または最終生産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得ればよい。最終生産物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって達成されうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【００３５】
上記の式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を下記に示す。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、下記スキーム１にに示すように、式（ＩＩ）の化合物を適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物で処理することによって調製できる。
【００３７】
スキーム１：
【化２】
2009503006.tif 000010
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的な方法、例えば、スキーム２に示されるような方法によって調製できる。例えば、式（ＩＶ）のアニリンを不活性溶媒、例えば、ジオキサン中、塩化クロロアセチルと合わせ、加熱して式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
【００３９】
スキーム２
【化３】
2009503006.tif 000011
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物は、例えばスキーム３に示されるように、酸化剤、例えば、過酸化水素を用いて、式（Ｖ）の化合物を脱硫化することによって調製されうる。
【００４１】
スキーム３
【化４】
2009503006.tif 000012
【００４２】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に示されるように、アンモニア源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下、式（ＶＩ）のケトチオアミドを式（ＶＩＩ）の適当なケトンで処理することによって調製できる。好ましくは、該反応は、溶媒、例えば、イソプロパノール中、室温または高温にて、好ましくは高温、例えば、還流温度にて行われる。
【００４３】
スキーム４
【化５】
2009503006.tif 000013
【００４４】
式（ＶＩ）のチオアミドは、式（ＶＩＩＩ）のアシルニトリルから、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル中、室温にて、例えば、硫化水素で処理することによって調製できる。式（ＶＩＩＩ）のアシルニトリルは、適当な酸クロリド（ＩＸ）およびシアニド源、好都合にはシアン化銅（Ｉ）から、高温にて、例えば、１５０℃より高温で、好ましくは溶媒の不在下に調製できる。
【００４５】
スキーム５
【化６】
2009503006.tif 000014
【００４６】
別法では、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に示されるように合成できる。
【００４７】
スキーム６
【化７】
2009503006.tif 000015
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式（Ｉ）に関する定義通りである。］
【００４８】
式（Ｘ）のアリールグリシンは、工程（ｉ）にて、標準的な方法、例えば、式（Ｘ）の化合物をメタノール中、塩化チオニルまたは塩化アセチルと反応さ、次いで、中間体メチルエステル塩酸塩を水性アンモニアと反応させることによって、対応する式（ＸＩ）のアリールグリシンアミドに変換することができる。
【００４９】
式（ＸＩ）のアリールグリシンアミドは、工程（ｉｉ）にて、例えば、メタノールなどの不活性溶媒中、Ｈ−Ｙゼオライトなどの触媒の存在下または不在下で加熱することによって、式（ＸＩＩ）のケトンと縮合することによって式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換できる。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＩＩ）の化合物の酸化は、工程（ｉｉｉ）にて、当該分野で既知の方法によって、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応によって達成することができる。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は、また、スキーム７に示されるように、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００５２】
スキーム７
【化８】
2009503006.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式（Ｉ）の化合物に関する定義通りである。］
【００５３】
式（ＸＩＶ）の化合物は、工程（ｉｖ）にて、標準的な方法を用いて、例えば、塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、適宜、室温または高温にて、適当なハロエステルとの反応によって式（ＩＩ）の化合物から調製できる。
【００５４】
式（ＸＶ）の酸を得るための式（ＸＩＶ）の化合物からのエステル基Ｒの除去は、工程（ｖ）にて、既知の方法によって、例えば、水性メタノールまたは水性エタノールなどの不活性溶媒中、適宜、加熱して、または加熱せずに、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いることによって達成することができる。
【００５５】
式（ＸＶ）の化合物は、工程（ｖｉ）にて、当該分野で既知の種々の方法を用いて、式（ＸＶＩ）のアニリンとの反応によって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、アシル化工程（ｖｉ）は、酸（ＸＶ）をジクロロメタンなどの不活性溶媒中、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイイミド試薬の存在下、式（ＸＶＩ）のアニリンと反応させることによって達成することができる。別法では、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）
【化９】
2009503006.tif 000017
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｌは、適当な脱離基を示す］
の化合物に変換される。脱離基の例は、ハロゲン、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅを包含する。Ｌは、ハロゲンであってもよく、工程（ｖｉ）のアシル化は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に行ってもよい。
【００５６】
スキーム中、Ｒ１基を別のＲ１基に変換する余地がある。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に関して同様である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、標準的な技術を用いて、式（Ｉ）のさらなる化合物に変換することができる。
【００５８】
１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
2009503006.tif 000018
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2009503006.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｌは脱離基である]
で示される化合物と反応させるか、または
（ｂ）式（ＸＶ）：
【化１２】
2009503006.tif 000020
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りである］
で示される化合物を式（ＸＶＩ）：
【化１３】
2009503006.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して定義した通りである］
で示される化合物と反応させることを特徴とし、その後、
・溶媒和物を形成させてもよく、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換させてもよい
ことを含む方法を提供する。
【００５９】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。該化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりもＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害しうる。本発明のいくつかの化合物は、混合型ＧｌｙＴ−１／ＧｌｙＴ−２活性を有しうる。
【００６０】
かかる化合物は、ある種の神経障害および神経精神障害の治療に適当であろう。本明細書中で使用される場合、「治療」なる語は、確立された症状の緩和および／または治癒ならびに予防を意味する。
【００６１】
本発明の化合物のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するアフィニティーは、下記のアッセイによって決定することができる。
【００６２】
グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、細胞培地（２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２）中で培養した。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍｌで再懸濁した。化合物をＤＭＳＯ中、各化合物が１１個のデータポイント用量応答を与えるように、最大濃度２．５ｍＭから２．５倍連続希釈した。各濃度の化合物１００ｎＬを、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒＴＭ（登録商標）ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中懸濁１２．５ｍｇ／ｍｌ）を該細胞懸濁に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４−ウェル白色ソリッドボトムプレート（１，０００細胞／ウェル）の各ウェルに移した。基質（５μＬ）を各ウェルに加えた（２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中における［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）。最終的なＤＭＳＯ濃度は１％ｖ／ｖであった。データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いて決定した。
【００６３】
化合物が５．０以上のｐＩＣ５０値を有する場合、それらは、ＧｌｙＴ１トランスポーターに対して活性を有するとみなされる。下記の実施例化合物および上記の個々に名前を挙げた化合物は、５．０より大きいＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値を有することが分かった。本発明のいくつかの化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０値が７．０より大きいことが分かった。
【００６４】
したがって、本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療において使用するための上記の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物が提供される。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を改変する医薬の投与によって治療されうる障害をいう。上記したように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周辺のグリシンの局所的濃度に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ受容体が効率良く機能するためには、ある一定量のグリシンが必要とされるので、その局所的濃度に対するいずれの変化も、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達に影響を及ぼすことができる。上記のように、ＮＭＤＡ−媒介性神経伝達における変化は、ある種の神経精神障害、例えば、認知症、鬱病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関与している。かくして、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性における改変は、かかる障害に影響を及ぼすことが予想される。
【００６６】
本明細書中に言及されるＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、精神病、例えば、統合失調症、認知症および他の形態の認識障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を包含する神経および神経精神障害を包含する。他の神経精神障害は、薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激剤およびコカイン）精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症−スペクトル」の障害、例えば、統合失調症的または統合失調症型人格障害、または精神病に関連する病気（例えば、大鬱病、躁鬱（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば、自閉症、鬱病、良性健忘症、幼年期学習障害および閉鎖性頭部外傷を包含する。
【００６７】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを包含する哺乳動物を治療する方法であって、有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６８】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における上記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用が提供される。
【００６９】
好ましくは、上記の使用または方法によって治療されるべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病、特に統合失調症である。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現する薬物または医薬物質の量を意味する。
【００７１】
本発明の有用な化合物は、そのまま投与してもよいが、好ましくは、医薬組成物の形態において活性成分が提供される。
【００７２】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００７３】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害剤が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の治療において使用してもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合性でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【００７４】
本発明の文脈内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００７５】
特に、式（Ｉ）の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、非定型（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑鬱型サブタイプを包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを包含する妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共有の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）の治療に有用である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、また、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）を包含する他の気分障害の治療に有用である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、また、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害の治療に有用である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、また、物質依存および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害の治療に有用である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、また、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害を包含する睡眠障害の治療に有用である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、また、摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを包含する）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを包含する）；肥満；強迫性摂食障害；および不特定の摂食障害（３０７．５０）の治療に有用である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、また、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、また、妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１．２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害の治療に有用である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、また、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化において有用である。本発明の文脈内で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、また、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全の治療に有用である。
【００８５】
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、鬱、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療において有用な上記の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を提供する。
【００８６】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療において有用な上記の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を提供する。
【００８７】
本発明の別の態様において、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を投与することを特徴とする、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患し易いヒトを包含する哺乳動物を治療する方法が提供される。
【００８８】
本発明は、また、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、鬱、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療法を提供する。
【００８９】
本発明は、また、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療法を提供する。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、また、抗痙攣剤として有用である。かくして、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における痙攣の治療、特に、ヒトにおける癲癇の治療に有用である。「癲癇」なる語は、下記の発作を包含することが意図される。単純部分発作、複合部分発作、二次的全身性発作、欠伸発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を包含する全身性発作。本発明は、また、有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、痙攣の治療方法を提供する。癲癇の治療は、非毒性抗痙攣有効量の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物、または上記の組成物の投与によって行ってもよい。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、また、ニューロパシー痛、例えば、糖尿病性ニューロパシー、座骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ−関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛、および物理的外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性状態に起因する疼痛の治療における使用が見出される。
【００９２】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における上記式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用が提供される。
【００９３】
好ましくは、上記の使用または方法によって治療されるべきＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病、特に統合失調症である。
【００９４】
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、鬱、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００９５】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療のための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現するであろう薬物または医薬物質の量を意味する。
【００９７】
本発明の使用のための化合物は、そのまま投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬組成物の形態で提供する。
【００９８】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００９９】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害剤が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の治療において使用してもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合性でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【０１００】
有利には、本発明の化合物を１以上の他の治療剤、例えば、種々の抗鬱剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに非定型抗精神病薬および認識強化剤と共に使用してもよいことは、当業者に明らかであろう。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）を包含する。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、メトクロプラミドを包含する。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、セルタリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）を包含する。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）およびレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）を包含する。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）およびノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）を包含する。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なドーパミン作動性抗鬱剤は、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）およびアミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）を包含する。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）およびジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）を包含する。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な非定型抗精神病薬は、例えば、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）およびクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）を包含する。
【０１０９】
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与すればよい。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物は、また、改善された精神障害の治療を提供するために、他の典型的および非典型的な抗精神病薬との組み合わせが適当である。式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物の組み合わせ、使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果が挙げられることがある。精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認識症状の改善された治療もまた、観察されうる。本発明の組み合わせ、使用および治療方法は、また、ある種の神経弛緩剤での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療において利益を提供しうる。
【０１１１】
本発明の組み合わせ療法は、好ましくは、補助的に投与される。補助的投与なる語によって、成分の各々の別々の医薬組成物または装置の形態における連続した投与または重複した投与が意味される。２以上の治療剤の該治療的投与方針は、一般に、当業者によって、および本明細書中において、補助治療的投与と呼ばれ、また、追加治療投与ともいう。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩剤の別々であるが、連続または重複した治療的投与を受けるいずれかおよび全ての治療方針は、本発明の範囲内にある。本明細書中に記載されるような補助治療的投与の一の具体例において、患者は、典型的には、一定期間、１以上の成分の治療的投与において安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内において、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を補助的治療として、少なくとも１つの神経弛緩剤の投与を受けている患者に投与することが好ましいが、本発明の範囲は、また、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１つの神経弛緩剤の補助治療的投与も包含する。
【０１１２】
本発明の組み合わせ療法は、また、同時に投与してもよい。同時投与により、両方の成分を含むまたは含有する単一の医薬組成物または装置、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物または装置の形態において、個々の成分が一緒に、同時に投与される投与方針が意味される。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツ（kit-of-parts）の形態で提供されてもよい。
【０１１３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の補助治療的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のために有用な式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を提供する。
【０１１４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１つの神経弛緩剤の補助治療的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩剤の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１つの神経弛緩剤を提供する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の治療法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩剤の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの神経弛緩剤との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも１つの神経弛緩剤との同時治療的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩剤の使用を提供する。
【０１１６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を含む医薬組成物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤の同時治療的投与による精神障害の治療法、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、および精神障害の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を含む第一の投与形態、および各々が同時治療的投与のための神経弛緩剤を含む１以上のさらなる投与形態を含む、精神障害の治療において有用なキット・オブ・パーツを提供する。
【０１１８】
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥／多動障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、運動障害、鬱病、双極性障害、認識機能障害および強迫障害ならびに上記した種々の形態の障害の全てを包含し、本発明の一部とされる。
【０１１９】
本発明において有用な神経弛緩剤／抗精神病薬の例は、限定するものではないが、ブチロフェノン類、例えば、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）およびドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）；フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、およびアセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）；チオキサンテン類、例えば、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）およびクロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）；チエノベンゾジアゼピン類；ジベンゾジアゼピン類；ベンゾイソオキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン類；トリアジン、例えば、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）；ジベンゾオキサゼピン類、例えば、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）；ジヒドロインドロン類、例えば、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体を包含する。
【０１２０】
本発明において有用な好ましい神経弛緩剤の例を表１に示す。
【表２−１】
2009503006.tif 000022
【表２−２】
2009503006.tif 000023
【表２−３】
2009503006.tif 000024
【０１２１】
選択される神経弛緩剤の商品名および供給元の例を下記する。
クロザピン（商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬＲ（登録商標）の下で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商品名ＺＹＰＲＥＸＲの下で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商品名ＧＥＯＤＯＮＲの下で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬＲの下で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；クエチアピン フマル酸塩（商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬＲの下で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商品名ＨＡＬＤＯＬＲの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥＲの下で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  （ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮＲの下で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商品名ＮＡＶＡＮＥＲの下で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥＲの下で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮＲの下で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬＲの下で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商品名ＭＯＢＡＮＲの下で、Ｅｎｄｏから入手可能）；および、ロキサピン（商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥＲの下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（ＧｌｉａｎｉｍｏｎＲ）、ペラジン（ＴａｘｉｌａｎＲ）またはメルペロン（ＥｕｎｅｒｐａｎＲ）も使用してもよい。
【０１２２】
他の好ましい神経弛緩剤は、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥＲで入手可能）、トリフルロプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮＲで入手可能）、クロルプロチキセン（商品名ＴＡＲＡＣＴＡＮＲで入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥＲで入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬＲで入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥＲで入手可能）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮＲで入手可能）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬＲで入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンを包含する。
【０１２３】
本発明の化合物が有利には、１以上の他の治療剤、例えば、種々の抗鬱剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに非定型抗精神病薬および認識強化剤と共に使用されうることは、当業者に明らかであろう。
【０１２４】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを包含する。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを包含する。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを包含する。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを包含する。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗鬱剤は、ブプロピオンおよびアミネプチンを包含する。
【０１２９】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムを包含する。
【０１３０】
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な非定型抗精神病薬は、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンを包含する。
【０１３１】
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に（同じ医薬処方または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与すればよい。
【０１３２】
可能な処方は、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与のために適当な処方、および吸入または吹き込みによる投与（口または鼻のいずれかを介する）に適当な形態のものを包含する。特定の患者にとって最も適当な投与手段は、治療されている病態の性質および重篤度ならびに活性化合物の性質に依存するが、可能ならば、経口投与が好ましい。
【０１３３】
経口投与に適当な処方は、各々が所定量の活性化合物を含有している分離した単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中における溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１３４】
舌下またはバッカル投与に適当な処方は、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、および不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチを包含する。
【０１３５】
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み、該溶液は、好ましくは、意図されるレシピエントの血液と等張である。かかる溶液は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
【０１３６】
直腸投与に適当な処方は、好ましくは、活性成分および座剤基剤を形成する１以上の固形担体、例えば、ココアバターを含む単位投与量の座剤として提供される。
【０１３７】
局所または鼻腔内塗布に適当な処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油を包含する。かかる処方に適当な担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせを包含する。
【０１３８】
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１３９】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１以上の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１４０】
非経口投与のための水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水に溶解して所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１４１】
当然のことながら、正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、担当医師の最終的な裁量による。該化合物は、単回投与または分割投与量で投与されてもよく、１以上の回数、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１４２】
統合失調症を包含するＧｌｙＴ１阻害剤によって媒介される神経および精神神経障害の治療のためのヒト（体重約７０ｋｇ）に対する経口、舌下、非経口、バッカル、直腸、鼻腔内または局所投与の場合、本発明にしたがって使用するための活性成分の提案される投与量は、単位投与量当たり活性成分が約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１００ｍｇであり、例えば、１日に１〜４回投与することができる。
【０１４３】
式（Ｉ）の範囲内のある特定の化合物は、以前に記載されておらず、かくして、新規化合物である。
【０１４４】
かくして、さらなる態様において、本発明は、
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド、
２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド、
２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）アセトアミド、
またはその溶媒和物を提供する。
【０１４５】
本発明は、さらに、下記の非限定的実施例によって説明される。
略語
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物
ｉＰｒＯＨ  イソプロピルアルコール
【０１４６】
分析  ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ５０ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ，３μｍ粒径
移動相：Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：５−分実行時間：４分で３％Ｂ〜９７％Ｂ
流速：３ｍｌ／分
ＵＶ波長範囲：２２０〜３３０ｎｍ
温度：３０℃
【０１４７】
マス・ディレクテッド自動−精製システムクロマトグラフィー条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  １９ｍｍｘ１００ｍｍまたは３０ｍｍＸ１００ｍｍ，５μｍ粒径
移動相：  Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：  分析保持時間に依存する１０分勾配を用いて１３．５分実行時間
流速：２０または４０ｍｌ／分
【０１４８】
一般：
反応が先のより完全に記載された反応と同様に行われると記載される場合、使用される一般的反応条件は、実質的に同じであった。使用される後処理条件は、当該分野で標準的なものであったが、互いの反応に適応させてもよい。
【０１４９】
記載例および実施例
記載例１：２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
【化１４】
2009503006.tif 000025
塩化クロロアセチル（１１．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと、ジオキサン（１００ｍＬ）中における２−メトキシアニリン（１２．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）に加え、次いで、混合物を１時間熱還流した。該溶液を５０ｍＬに濃縮し、室温に冷却し、水を加え、固体を濾過し、ｉＰｒＯＨ＋Ｈ２Ｏ（１：１）から結晶化した。収率は８０−９０％であった。
【０１５０】
記載例２：２−（４−クロロフェニル）−２−オキソアセトニトリル
【化１５】
2009503006.tif 000026
塩化４−クロロベンゾイル（８７．５ｇ，０．５ｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（５３．７ｇ，０．６ｍｏｌ）の混合物を１９０℃で２時間攪拌した。次いで、生成物を真空下（２０ｍｍ，１４０−１６０℃）で蒸留して、無色の可融性固体を得た（６０−７０％）。
【０１５１】
記載例３：２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）チオアセトアミド
【化１６】
2009503006.tif 000027
２−（４−クロロフェニル）−２−オキソアセトニトリル  Ｄ２（０．２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の乾燥ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中溶液に室温で２時間、硫化水素をバブルした。該溶媒を蒸発させてオレンジ色固体を得た（９５％）。
【０１５２】
記載例４：３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−チオン
【化１７】
2009503006.tif 000028
２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）チオアセトアミド  Ｄ３（１０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１０ｍｍｏｌ）、およびｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中におけるシクロヘキサノン（１０ｍｍｏｌ）を１時間熱還流した。該溶液を室温に冷却した。黄色沈澱を濾過によって収集し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄した。収率は７０−７５％であった。
【０１５３】
記載例５：３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
方法１
【化１８】
2009503006.tif 000029
１５０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中における２０ｍｍｏｌのＮａＯＨ、１０ｍｍｏｌの３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−チオン  Ｄ４の溶液に、４０ｍｍｏｌのＨ２Ｏ２（水中５０％）をゆっくりと、かつ正確に加え、次いで、室温で１時間攪拌した。白色固体を濾過し、ｉＰｒＯＨ＋ＤＭＦから結晶化した。収率は６０−６５％であった。
【０１５４】
方法２
【化１９】
2009503006.tif 000030
Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．６９ｇ；４８．８１ｍｍｏｌ）を一度に、３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  Ｄ８（１２．９１ｇ；４８．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中攪拌溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下、４５℃で除去した。残留固体をＤＣＭ（５００ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）の間に分配し、室温で一晩攪拌した。水相をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、標題生成物を薄黄色固体として得た（１０．２５ｇ；８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．９１−１．９９（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】
記載例６：アミノ（４−クロロフェニル）酢酸メチル
【化２０】
2009503006.tif 000031
氷冷したメタノール（３００ｍｌ）にアルゴン下、塩化チオニル（１５．４４ｍｌ；０．２１７ｍｏｌ）を４５分かけて注意深く滴下した。４−クロロフェニルグリシン（２６．２６ｇ；０．１４１ｍｏｌ）を加え、氷冷を取り除き、反応混合物を４０℃に加温し、反応物を４０℃で４８時間攪拌した。室温に冷却後、反応物を減圧下で蒸発させた。メタノールから再蒸発させて白色固体を得、それをジエチルエーテル（約７００ｍｌ）でトリチュレートし、次いで、４０℃で６４時間保存し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、標題生成物を塩酸塩として得た（３３．４０ｇ；１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．５８（４Ｈ，ｍ），９．０７（３Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２００（ＭＨ＋）  Ｃ９Ｈ１０３５ＣｌＮＯ２の理論値１９９。保持時間１．３２分。
【０１５６】
記載例７：２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化２１】
2009503006.tif 000032
アミノ（４−クロロフェニル）酢酸メチル  Ｄ６の塩酸塩（３３．４０ｇ；０．１４ｍｏｌ）を０．８８アンモニア（５００ｍｌ；約７．４ｍｏｌ）中に溶解し、室温で６４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍｌｘ６）で抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて白色固体を得、それを減圧下で乾燥させて標題生成物を得た（２２．４５ｇ；８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ）
【０１５７】
記載例８：３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２２】
2009503006.tif 000033
メタノール（５００ｍｌ）中における２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド  Ｄ７（１０．００ｇ；５４．３ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（５．６２ｍｌ；５４．３ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（１０．００ｇ）を加え、混合物を還流下で２４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、４日後、濾過し、固体をメタノールでよく洗浄した。ろ液を蒸発させて標題生成物を白色固体として得た（１２．９１ｇ；９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（６Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）
【０１５８】
記載例９：［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸エチル
【化２３】
2009503006.tif 000034
３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  Ｄ５（４．０６ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（８．５５ｍｌ；７７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３５ｇ；１７．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中混合物を約４０時間熱還流し、冷却し、水とＤＣＭの間に分配した。ＤＣＭ相を分離し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに２回付し、酢酸エチルおよび酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出して、標題生成物を得た（３．２ｇ；５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．４３−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．２７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．４３−８．４６（２Ｈ，ｍ）
【０１５９】
記載例１０：［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸
【化２４】
2009503006.tif 000035
［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸エチル  Ｄ９（４．２４０ｇ；１２．１７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中攪拌混合物に、水酸化ナトリウム（０．５８４ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水（４００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間に分配した。水相を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（１５０ｍｌｘ３）中に抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて標題酸を無色固体として得た（３．４２ｇ；８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７６−２．０７（７Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．３９−８．４３（２Ｈ，ｍ）
【０１６０】
記載例１１：塩化［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセチル
【化２５】
2009503006.tif 000036
［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸  Ｄ１０（３００ｍｇ；０．９３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル（０．１６４ｍｌ；１．８７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、攪拌しながらＤＭＦ（１滴）を加えた。一晩攪拌後、反応物を減圧下で蒸発させて、標題生成物を薄黄色固体として得（３２０ｍｇ；１００％）、それをさらに精製することなく用いた。
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値３３５  （メチルエステルのＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ１９３５ＣｌＮ２Ｏ３の理論値３３４。保持時間３．５分。
【０１６１】
記載例１２：２−アミノ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化２６】
2009503006.tif 000037
４−メチルオキシフェニルグリシン（３．７７ｇ；０．０２１ｍｏｌ）のメタノール中氷冷懸濁液に、塩化チオニルを３０分かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を３時間熱還流し、冷却し、蒸発させた。得られた固体を０．８８アンモニア（１００ｍｌ）中に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで２回抽出し、有機相を相分離カートリッジで分離し、減圧下で蒸発させて、標題生成物を白色固体として得た（０．４５ｇ；１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ）
【０１６２】
記載例１３：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２７】
2009503006.tif 000038
標題化合物（０．４２０ｇ；６５％）は、メタノール（２０ｍｌ）中における２−アミノ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド  Ｄ１２（０．４５０ｇ；２．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（０．２４５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（１ｇ）から、Ｄ８において記載されるのと同様の方法で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ）
【０１６３】
記載例１４：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【化２８】
2009503006.tif 000039
標題生成物（４０６ｍｇ；１００％）は、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  Ｄ１３（４００ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２７５ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）から、Ｄ５方法２に記載されるのと同様の方法を用いて得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３７−８．４０（２Ｈ，ｍ）
【０１６４】
記載例１５：｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝酢酸エチル
【化２９】
2009503006.tif 000040
３−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  Ｄ１４（４００ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．７ｍｌ；６．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍｌ）中混合物を約６４時間熱還流し、さらに、ブロモ酢酸エチル（０．７ｍｌ；６．３０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を４８時間続けた後、さらに炭酸カリウム（２６０ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．７ｍｌ；６．３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに４８時間加熱を続けた。アセトンを蒸発させ、残渣をＤＣＭと水の間に分配した。相分離カートリッジを用いて有機相を分離および乾燥させ、蒸発させ、残渣を酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題生成物を得た（３２６ｍｇ；６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（１Ｈ，ｓ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．２５（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．２６（２Ｈ，ｍ），８．４５−８．４８（２Ｈ，ｍ）
【０１６５】
記載例１６：｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝酢酸
【化３０】
2009503006.tif 000041
エタノール（１６ｍｌ）および水（４ｍｌ）中における｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝酢酸エチル  Ｄ１５（３２６ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（８０ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間熱還流した。反応物を冷却し、蒸発させてスラリーを得、それを２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。有機相を分離し、少量のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、相分離カートリッジに通して標題生成物を得た（２９０ｍｇ；９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），８．４２−８．４４（２Ｈ，ｍ），９．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０１６６】
記載例１７：塩化｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセチル
【化３１】
2009503006.tif 000042
｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝酢酸  Ｄ１６（２８８ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．１８ｍｌ；２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を蒸発させ、トルエンでトリチュレートして（ｘ２）、標題生成物をオレンジ色固体として得、それをさらに精製することなく用いた。
【０１６７】
記載例１８：３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３２】
2009503006.tif 000043
標題化合物（１．２４ｇ；８１％）は、メタノール（１００ｍｌ）中におけるＤ−（−）−フェニルグリシンアミド（１．００ｇ；６．７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（０．６６０ｇ；６．７ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（２．００ｇ）から、Ｄ８に記載されるのと同様の方法を用いて得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．７６（６Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５０（２Ｈ，ｍ）
【０１６８】
記載例１９：３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【化３３】
2009503006.tif 000044
標題生成物（１．０３ｇ；１００％）は、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  Ｄ１８（９４６ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７３５ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ）から、Ｄ５方法２に記載されるのと同様の方法を用いて得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３６−８．３９（２Ｈ，ｍ）
【０１６９】
記載例２０：２−アミノ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド
【化３４】
2009503006.tif 000045
アミノ（４−メチルフェニル）酢酸メチル塩酸塩（０．６ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら０．８８０アンモニア（２００ｍｌ）に１０分かけて徐々に加え、該溶液を室温で一晩攪拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、０．８８０アンモニア（２０ｍｌ）中に再溶解し、ＤＣＭ（４ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて無色固体を得た（０．３３５ｇ，７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１５−７．３２（４Ｈ，ｍ）
【０１７０】
記載例２１：３−（４−メチルフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３５】
2009503006.tif 000046
標題化合物（０．４０４ｇ；８１％）は、メタノール（２０ｍｌ）中における２−アミノ−２−［４−（メチル）フェニル］アセトアミド  Ｄ２０（０．３３５ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（０．２ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（０．０９ｇ）から、Ｄ８に記載されるのと同様の方法で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ）
【０１７１】
記載例２２：３−（４−メチルフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
【化３６】
2009503006.tif 000047
標題生成物（４９３ｍｇ；＞１００％）は、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における３−［４−（メチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン  Ｄ２１（４００ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３００ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ）から、Ｄ５方法２に記載されるのと同様の方法を用いて得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．２７−８．３０（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０１７２】
記載例２３：［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸エチル
【化３７】
2009503006.tif 000048
３−（４−メチルフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  Ｄ２２（０．４９３ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、室温にて、アルゴン下、油中に分散させた６０％水素化ナトリウム（９０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を１５分かけて徐々に加えた。さらに１５分間攪拌を続けた後、エチルブロモアセテート（０．３７４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中における０−５０％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ゴムとして得た（４７０ｍｇ，７０％）。
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値  ３２９（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の理論値３２８。保持時間３．５７分。
【０１７３】
記載例２４：［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸
【化３８】
2009503006.tif 000049
水酸化ナトリウム（６９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中における［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸エチル  Ｄ２３（４７０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。冷却後、該溶液を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加え、５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た（４３５ｍｇ，１００％）。
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値３０１（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の理論値３００。保持時間２．９７分。
【０１７４】
記載例２５：塩化［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセチル
【化３９】
2009503006.tif 000050
［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸  Ｄ２４（４２６ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３９６ｍｇ；３．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を蒸発させて標題生成物を得（４２４ｍｇ；９４％）、それをさらに精製することなく用いた。
【０１７５】
実施例１：２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
【化４０】
2009503006.tif 000051
３０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中における１０ｍｍｏｌの３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  Ｄ５および１０ｍｍｏｌのＮａＨの溶液に、１０ｍｍｏｌの２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド  Ｄ１を加えた後、混合物を６０℃で１時間攪拌した。冷却後、水を加え、固体を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨから結晶化した。収率は７５−８０％であった。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６／４２８  ＭＨ＋。Ｃ２３Ｈ２４３５ＣｌＮ３Ｏ３の理論値４２５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ１．２５−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ），８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１７６】
表１の実施例化合物は、適当な３−（置換フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（Ｄ１〜Ｄ４およびＤ５方法１に記載されるのと類似の方法を用いて合成された）から、実施例１と同様の方法を用いて調製された。
【０１７７】
【表３−１】
2009503006.tif 000052
【０１７８】
【表３−２】
2009503006.tif 000053
【０１７９】
【表３−３】
2009503006.tif 000054
【０１８０】
【表３−４】
2009503006.tif 000055
【０１８１】
【表３−５】
2009503006.tif 000056
【０１８２】
【表３−６】
2009503006.tif 000057
【０１８３】
【表３−７】
2009503006.tif 000058
【０１８４】
【表３−８】
2009503006.tif 000059
【０１８５】
【表３−９】
2009503006.tif 000060
【０１８６】
【表３−１０】
2009503006.tif 000061
【０１８７】
【表３−１１】
2009503006.tif 000062
【０１８８】
【表３−１２】
2009503006.tif 000063
【０１８９】
【表３−１３】
2009503006.tif 000064
【０１９０】
【表３−１４】
2009503006.tif 000065
【０１９１】
【表３−１５】
2009503006.tif 000066
【０１９２】
【表３−１６】
2009503006.tif 000067
【０１９３】
【表３−１７】
2009503006.tif 000068
【０１９４】
【表３−１８】
2009503006.tif 000069
【０１９５】
実施例３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミドの別法
【化４１】
2009503006.tif 000070
標題生成物（４０ｍｇ；７７％）は、ＤＣＭ（４ｍｌ）中における塩化｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセチル  Ｄ１７（６０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（２５ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ）から、生成物をマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーを用いて精製したこと以外はＥ５別法に記載されるのと同様の方法で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．４３−８．４７（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値４２６（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２４３５ＣｌＮ３Ｏ３の理論値４２５。保持時間３．５５分。
【０１９６】
実施例５：２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミドの別法
【化４２】
2009503006.tif 000071
塩化［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセチル  Ｄ１１（６５４ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（２５８ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍｌ；４．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、１時間攪拌した。相分離カートリッジを用いて有機相を分離および乾燥させ、蒸発させて白色固体を得、それを２ＮＨＣｌと酢酸エチルの間に分配した。相分離カートリッジを用いて有機相を分離および乾燥させた。１２−１００％酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）上のクロマトグラフィーにより生成物を得、それを次いで、４０−６０℃ペトロールでトリチュレートし、濾過して標題生成物を得た（２６３ｍｇ；３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．８２−２．０９（７Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４６（２Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値４３２（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２０３５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２の理論値４３１。保持時間３．６９分。
【０１９７】
実施例１７：２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの別法
【化４３】
2009503006.tif 000072
［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸  Ｄ１０（６０ｍｇ；０．１９ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ；０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（２２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物を一晩振盪させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、相分離カートリッジを用いて有機相を分離し、有機相を０−１００％酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）上のクロマトグラフィーに付して生成物を得、それを次いでさらにマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーによって精製して標題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．８２−２．０９（７Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４４（２Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値４１４（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２１３５ＣｌＦＮ３Ｏ２の理論値４１３。保持時間３．７２分。
【０１９８】
実施例２１：２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセトアミドの別法
【化４４】
2009503006.tif 000073
標題生成物は、ＤＣＭ（５ｍｌ）中における［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸  Ｄ１０（６０ｍｇ；０．１９ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ；０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメチルアニリン（２４ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）から、Ｅ１７別法に記載のものと同様の方法で、後処理および精製のためにマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーを用いて得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．４１（３Ｈ，ｍ），１．８１−２．１３（７Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．９７−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．４５（３Ｈ，ｍ）
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値４２４（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２６３５ＣｌＮ３Ｏ２の理論値４２３。保持時間３．７７分。
【０１９９】
実施例２４：２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミドの別法
【化４５】
2009503006.tif 000074
標題生成物は、ＤＣＭ（５ｍｌ）中における［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］酢酸  Ｄ１０（６０ｍｇ；０．１９ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ；０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチルアニリン（２４ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）から、Ｅ１７別法に記載のものと同様の方法で、後処理および精製のためにマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーを用いて得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．８０−２．１１（７Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．４２−８．４５（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値４２４（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２６３５ＣｌＮ３Ｏ２の理論値４２３。保持時間３．８２分。
【０２００】
実施例４６：２−（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの別法
【化４６】
2009503006.tif 000075
３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン  Ｄ１９（１００ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、油中に分散させた６０％水素化ナトリウム（１８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を３０分間振盪させた。２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド（７５ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で一晩振盪させ、次いで、水とＤＣＭの間に分配させた。有機相を水で洗浄し（ｘ４）、相分離カートリッジで乾燥させ、減圧下で蒸発させて黄色油を得、それを０−１００％酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ）上のクロマトグラフィーに付した。次いで、生成物をさらにマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーで精製して標題生成物を得た（４７ｍｇ；３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．８１−２．１２（７Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（４Ｈ，ｍ），８．４５−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値３６２（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の理論値３６１。保持時間３．３３分。
【０２０１】
方法Ａ
実施例１１９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【化４７】
2009503006.tif 000076
塩化｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル｝アセチル  Ｄ１７（１５０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（５７ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍｌ；０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、０−５０％酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して生成物を得た（１００ｍｇ；５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．８０−２．０８（７Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．４３−８．４７（２Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値４２４（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３の理論値４２３。保持時間３．４０分。
【０２０２】
方法Ｂ
実施例１２０：Ｎ−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセトアミド
【化４８】
2009503006.tif 000077
標題生成物は、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中における塩化［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセチル  Ｄ２５（８０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（４６ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）から、Ｅ１１９の方法を用いて得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィー後、生成物（質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値４０６（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の理論値４０５、保持時間３．６８分）をさらに、スカベンジャー樹脂を用いて精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）特にδ：１．７９−２．０６（７Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．２３−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４１（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）
【０２０３】
方法Ｃ
実施例１２１：２−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化４９】
2009503006.tif 000078
塩化［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−１−イル］アセチル  Ｄ１１（１０５ｍｇ；０．３１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍｌ；０．６２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に、２，３−ジフルオロアニリン（４０ｍｇ；０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を加えた。得られた溶液を一晩放置して室温に戻した後、飽和水性重炭酸ナトリウム（８ｍｌ）で洗浄した。有機相を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、マス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題生成物を得た（４５ｍｇ；３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．８４−２．０８（７Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４３−８．４６（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル（電子スプレーＬＣ／ＭＳ；ＭｅＯＨ）：実測値４３２（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２０３５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２の理論値４３１。保持時間３．６３分。
【０２０４】
表２の実施例化合物は、適当な３−（置換フェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（Ｄ５方法２に記載のものと類似の方法を用いて合成された）から、実施例１１９方法Ａ、実施例１２０方法Ｂおよび実施例１２１方法Ｃと同様の方法を用いて調製された。
【０２０５】
【表４−１】
2009503006.tif 000079
【０２０６】
【表４−２】
2009503006.tif 000080
【０２０７】
【表４−３】
2009503006.tif 000081
【国際調査報告】
2009503006.tif 000084
2009503006.tif 000085
2009503006.tif 000086
2009503006.tif 000087