(57)【要約】  式（Ｉ）のビフェニル誘導体である化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であって、式中：Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；Ａ及びＢは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ直接結合であるか、または−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＣＯ−，−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−又は−（Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキレン）−ＮＲ’−部分を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；Ｒ２及びＲ３は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ又はハロゲンを表し；ｎ及びｍは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１を表し；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、または、−Ａ４、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｙ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり、それぞれのＡ１、Ａ４、Ａ１’及びＡ４’は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル部分であり；それぞれのＬ１及びＬ４は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキレン又はＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキレン基を表し；それぞれのＹ１及びＹ４は、同じであるか又は異なり、そして−ＣＯ−、−ＳＯ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；それぞれのＬ１’及びＬ４’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；そしてそれぞれのＨｅｔ１及びＨｅｔ４は、同じであるか又は異なり、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、フェニル、５ないし１０員のヘテロアリール又は５ないし１０員のヘテロシクリル環に縮合していてもよく；そしてＲ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、または、（ａ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｘ１、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’’、−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ、ニトロ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表す。2009508835.tif 000043
2009508835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009508835.tif 000040
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、または、−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；
Ａ及びＢは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ直接結合であるか、または、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＣＯ−，−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−又は−（Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキレン）−ＮＲ’−部分を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ又はハロゲンを表し；
ｎ及びｍは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１を表し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、または、−Ａ４、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｙ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり、
それぞれのＡ１、Ａ４、Ａ１’及びＡ４’は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル部分であり；
それぞれのＬ１及びＬ４は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキレン又はＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキレン基を表し；
それぞれのＹ１及びＹ４は、同じであるか又は異なり、そして−ＣＯ−、−ＳＯ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
それぞれのＬ１’及びＬ４’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；そして
それぞれのＨｅｔ１及びＨｅｔ４は、同じであるか又は異なり、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、フェニル、５ないし１０員のヘテロアリール又は５ないし１０員のヘテロシクリル環に縮合していてもよく；そして
Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、または、（ａ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｘ１、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’’、−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ、ニトロ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表す］
のビフェニル誘導体である化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分が、非置換であるか、または、（ａ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｘ１、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表す化合物。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、それぞれのＡ１部分が、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基を表すか、または、フェニル環に、又は５ないし６員のヘテロアリールに若しくは５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよい、フェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基を表す化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ａ１が非縮合のフェニル環以外である場合、これが、非置換であるか、または、−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、そしてそれぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す化合物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、それぞれのＡ１’部分が、同じであるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基を表す化合物。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、それぞれのＡ１’部分が、非置換であるか、または、（ａ）一つの非置換の−ＳＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’が、同じであるか又は異なり、そして水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、そしてＲ’’’が、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、それぞれのＡ４部分が、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基であるか、或いはフェニル環に、又は５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよい、フェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基である化合物。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、それぞれのＡ４部分が、非置換であるか、または、（ａ）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノから選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’が、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてＲ’’’が、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す化合物。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、それぞれのＡ４’部分が、同じであるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、５ないし６員のヘテロアリール、５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ６カルボシクリル基を表す化合物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、それぞれのＡ４’部分が、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’が、同じであるか又は異なり、そして水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｌ１及びＬ４が、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれＣ１−Ｃ３アルキレン基又はＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキレン基を表す化合物。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｙ１及びＹ４が、それぞれ−ＣＯ−である化合物。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｌ１’が、水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、及び／又はＬ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基である化合物。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｈｅｔ１が、−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｒ’が、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり、及び／又はＨｅｔ４が−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す化合物。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり、ここにおいて、Ａ１、Ｈｅｔ１、Ｌ１、Ｙ１、Ａ１’及びＬ１’が、請求項１ないし１４のいずれか１項において定義したとおりである化合物。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ａが、 −（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−基を表し、ここにおいて、Ｒ’が、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである、化合物。
【請求項１７】
請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｂが、直接結合、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’が、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを表し、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし、ここにおいて、Ａ４及びＡ４’が、請求項１ないし１６のいずれか１項において定義したとおりである化合物。
【請求項１８】
請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｒ２及びＲ３が、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンを表す化合物。
【請求項１９】
請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であるか、または−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり、ここにおいて、Ａ４、Ａ４’、Ｌ４、Ｙ４及びＬ４’が、請求項１ないし１８のいずれか１項において定義したとおりである化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、ここにおいて：
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；
Ａが、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ基を表し；
Ｂが、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は直接結合を表し、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンであり；
ｎ及びｍが、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１を表し；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であるか、或いは−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−ＣＯ−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり；
それぞれのＡ１部分が、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、ピロリジニル、インダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、チエニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、ベンゾチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、シクロプロピル又はキノキサリニル基を表し、ここにおいて、（ｉ）Ａ１がフェニル環である場合、これは、非置換であるか、或いは（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、  −ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そして（ｉｉ）Ａ１がフェニル基以外である場合、これは、非置換であるか、或いはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＡ１’部分が、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、オキサゾリル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−２，６−ジオニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、シクロヘキシル、チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル基を表し、これは、非置換であるか、または（ａ）一つの非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
それぞれのＡ４部分が、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジン−２−オニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル又はインダゾリル基であり、それぞれのＡ４部分は、非置換であるか、または（ａ）一つの非置換の−ＣＯＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）フッ素、塩素、臭素、−ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びシアノから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す；
それぞれのＡ４’部分が、同じであるか又は異なり、そしてモルホリニル、ピペラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、２，６−ジオキソ−ピペリジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基を表し、これは、非置換であるか、または（ａ）一つの非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＬ１及びＬ４が、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ３アルキレン基又はＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキレン基を表し；
Ｌ１’が、水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｌ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｈｅｔ１が、−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；そして
Ｈｅｔ４が、−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す、
化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、ここにおいて：
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；
Ａが、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−基を表し；
Ｂが、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は直接結合を表し、但し、Ｂが直接結合である場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンであり；
ｎ及びｍが、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１を表し；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であるか、または−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−ＣＯ−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｏ−Ｌ４’分子であり；
それぞれのＡ１部分が、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、ピロリジニル、インダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、チエニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、ベンゾチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、シクロプロピル又はキノキサリニル基を表し、ここにおいて、（ｉ）Ａ１がフェニル環である場合、これが、非置換であるか、または（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１が、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２が、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’が、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そして（ｉｉ）Ａ１がフェニル基以外である場合、これが、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＡ１’部分が、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、オキサゾリル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−２，６−ジオニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、シクロヘキシル、チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル基を表し、これが、非置換であるか、または（ａ）一つの非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＡ４部分が、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジン−２−オニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル又はインダゾリル基であり、それぞれのＡ４部分が、非置換であるか、または（ａ）一つの非置換の−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）フッ素、塩素、臭素、−ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びシアノから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’が、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ’’’が、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し；
それぞれのＡ４’部分が、同じであるか又は異なり、そしてモルホリニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、２，６−ジオキソ−ピペリジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基を表し、これが、非置換であるか、または塩素、フッ素、臭素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＬ１及びＬ４が、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ３アルキレン基又はＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキレン基を表し；
Ｌ１’が、水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｌ４’が、Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表し；そして
Ｈｅｔ１が、−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである、
化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｒ１、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、Ｒ４、Ａ１、Ａ１’、Ａ４、Ａ４’、Ｌ１、Ｌ４、Ｌ１’、Ｌ４’及びＨｅｔ１が、請求項２１において定義したとおりであり、但し、それぞれのＡ１’部分が、非置換であるか、または塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、そしてＲ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル又はハロゲンであり、そしてＲ３が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであることを条件とする化合物。
【請求項２３】
請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｒ１が、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’である化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、ここにおいて、Ａ１が、フェニルであり、Ｌ１が、−ＣＨ２−であり、そしてＡ１’が、モルホリノ又はピペラジニル基であり、これが、非置換であるか又は−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換されている化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、ここにおいて、Ａ１’がピペラジニル基である場合、これが、以下の式：
【化２】
2009508835.tif 000041
［式中、Ｒは、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である］
の部分である化合物。
【請求項２６】
請求項２３ないし２５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｒ４が、−Ａ４又は−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’である化合物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、ここにおいて、Ｒ４がＡ４である場合、これがＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、及び／又はＲ４が−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’である場合、Ａ４がフェニルであり、Ｌ４が−ＣＨ２−であり、そしてＡ４’が以下の式：
【化３】
2009508835.tif 000042
の基である化合物。
【請求項２８】
請求項２３ないし２７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここにおいて、Ａが、−ＣＯ−ＮＨ−であり、及び／又はＢが、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−である化合物。
【請求項２９】
ヒト又は動物の身体の治療のための、請求項１ないし２８のいずれか１項において定義したとおりの式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３０】
ＨＣＶを治療又は軽減することにおいて使用するための医薬の製造における、請求項１ないし２８のいずれか１項において定義したとおりの式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項３１】
請求項１ないし２８のいずれか１項において定義したとおりの式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２８に記載の医薬組成物であって、更にインターフェロン及び／又はリバビリンを含んでなる医薬組成物。
【請求項３３】
ヒト又は動物の身体の治療における同時、別個又は連続使用のために：
ａ．請求項１ないし２８のいずれか１項において定義したとおりの式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩；
ｂ．インターフェロン及び／又はリバビリン；並びに
ｃ．医薬的に受容可能な担体又は希釈剤；
を含有する製品。
【請求項３４】
患者のＨＣＶ感染を軽減する方法であって、該患者に、有効な量の請求項１ないし２８のいずれか１項において定義したとおりの式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療及び予防することにおいて有用である一連のビフェニル誘導体に関する。本発明は、第１の態様として、ＨＣＶを治療又は軽減することにおいて使用するための医薬の製造における、以下の式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2009508835.tif 000003
【０００３】
のビフェニル誘導体である化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供し、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；
Ａ及びＢは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ直接結合であるか、または−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＣＯ−，−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−又は−（Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキレン）−ＮＲ’−部分を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ又はハロゲンを表し；
ｎ及びｍは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１を表し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ４、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｙ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり、
それぞれのＡ１、Ａ４、Ａ１’及びＡ４’は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、５ないし１０員のヘテロアリール、５ないし１０員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル部分であり；
それぞれのＬ１及びＬ４は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキレン又はＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキレン基を表し；
それぞれのＹ１及びＹ４は、同じであるか又は異なり、そして−ＣＯ−、−ＳＯ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
それぞれのＬ１’及びＬ４’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；そして
それぞれのＨｅｔ１及びＨｅｔ４は、同じであるか又は異なり、そして−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、フェニル、５ないし１０員のヘテロアリール又は５ないし１０員のヘテロシクリル環に縮合していてもよく；そして
Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、または（ａ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｘ１、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’’、−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ、ニトロ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【０００４】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ５又はＣ１−Ｃ４アルキル部分のような、１ないし６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のアルキル部分である。Ｃ１−Ｃ６アルキル部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ（Ｅｔ）２及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。疑義の回避のために、置換基中に二つのアルキル部分が存在する場合、これらのアルキル部分は、同じであるか又は異なっていることができる。
【０００５】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン又はＣ１−Ｃ２アルキレン基は、いずれもの二価の直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ２アルキル部分である。直鎖のＣ１−Ｃ４アルキレン基は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、及びｎ−ブチレン基である。メチレン、エチレン及びｎ−プロピレン基が好ましい。分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキレン基は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含む。
【０００６】
本明細書中で使用される場合、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキレン又はＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキレン基は、一つのヒドロキシ基によって置換されているＣ１−Ｃ４アルキレン又はＣ１−Ｃ２アルキレン基である。特に好ましいＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキレン基は、ヒドロキシ置換基を有する分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、そのヒドロキシ置換基は好ましくは末端炭素原子に位置している。
【０００７】
本明細書中で使用される場合、ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素である。ハロゲンは、典型的にはフッ素、塩素又は臭素である。
本明細書中で使用される場合、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ部分は、酸素原子に接続したＣ１−Ｃ４アルキル部分である。好ましいＣ１−Ｃ４アルコキシ部分は、メトキシである。Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル部分は、一つのヒドロキシル分子によって置換されたＣ１−Ｃ４アルキル部分である。好ましいヒドロキシアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル分子、例えば−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＨである。
【０００８】
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ部分は、典型的には一つ又はそれより多いハロゲン原子によって置換されたＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ部分である。典型的には、これは、１、２又は３個のハロゲン原子によって置換されている。好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ部分は、−ＣＸ３及び−ＯＣＸ３のようなペルハロアルキル及びペルハロアルコキシ部分であり、ここにおいて、Ｘは、ハロゲン原子、例えば塩素及びフッ素である。特に好ましいハロアルキル部分は、−ＣＦ３である。特に好ましいハロアルコキシ部分は、−ＯＣＦ３である。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、または（ａ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｘ１、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００１０】
更に好ましくは、Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、または（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００１１】
更に典型的には、Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、または（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、５ないし１０員のヘテロアリール部分は、少なくとも一つのヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する単環式の５ないし１０員の芳香族環である。典型的には、５ないし１０員のヘテロアリール部分は、５ないし６員のヘテロアリール部分である。例は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル部分を含む。イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピリジル、ピラジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル部分が好ましい。
【００１３】
５ないし１０員のヘテロアリール部分は、フェニル、５ないし１０員のヘテロアリール又は５ないし１０員のヘテロシクリル環に、縮合していてもよい。好ましくは、これは、非縮合であるか、又はフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル環に縮合している。更に好ましくは、これは、非縮合であるか、又はフェニル環に縮合している。最も好ましくは、これは、上記で定義したとおりの非縮合の５ないし６員の環であるか、又はキノキサリニル部分である。
【００１４】
該縮合した又は非縮合のヘテロアリール分子は、上に記載したように非置換であるか又は置換されている。好ましくは、これは、非置換であるか、又は−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、そしてそれぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。好ましくは、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、５ないし１０員のヘテロシクリル部分は、少なくとも一つ、例えば１，２又は３個の環中の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ及びＮから選択される部分で置き換えられている、単環式の非芳香族の飽和又は不飽和のＣ５−Ｃ１０炭素環式環である。典型的には、これは、環中の１、２又は３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯ及びＮＨから選択される部分で置き換えられている、飽和のＣ５−Ｃ１０環（好ましくはＣ５−Ｃ６環）である。好ましくは、ヘテロシクリルは、二つまでのＣＯ部分を含有する。
【００１６】
好ましくは、ヘテロシクリル部分は、５ないし６員の環である。例は、アゼチジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジン−２，６−ジオニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾール−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル及びピラゾリニル部分を包含する。典型的には、これらのヘテロシクリル部分の例は、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジン−２，６−ジオニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾール−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル及びピラゾリニル部分から選択される。
【００１７】
ピペリジル、ピペリジン−２，６−ジオニル、ピペリジン−２−オニル、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、イミダゾール−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル部分が、好ましいヘテロシクリル部分である。典型的には、これらの好ましい部分は、ピペリジル、ピペリジン−２，６−ジオニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、イミダゾール−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル部分から選択される。
【００１８】
５ないし１０員のヘテロシクリル部分は、フェニル、５ないし１０員のヘテロアリール又は５ないし１０員のヘテロシクリル環に縮合していてもよい。好ましくは、これは、非縮合であるか、またはフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル環に縮合している。更に好ましくは、これは、非縮合であるか、又はフェニル環に縮合している。最も好ましくは、これは、上記で定義したとおりの非縮合の５ないし６員の環である。
【００１９】
該非縮合の又は縮合したヘテロシクリル部分は、非置換であるか、又は先に記載したように置換されている。典型的には、これは、非置換であるか、または（ａ）非置換の−ＳＯ２Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。更に典型的には、これは、非置換であるか、または（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。最も典型的には、これは、非置換であるか、または（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキル及びヒドロキシ置換基から選択される１又は２個の置換基によって置換されている。
【００２０】
本発明の更なる態様において、該縮合又は非縮合のヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または（ａ）非置換の−ＳＯ２Ｒ’’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。更に典型的には、これは、非置換であるか、または（ａ）一つの非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。最も典型的には、これは、非置換であるか、または（ａ）一つの非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキル及びヒドロキシ置換基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００２１】
本発明の更なる態様において、該縮合又は非縮合のヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。好ましくは、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。最も好ましくは、該好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びヒドロキシ置換基から選択される。
【００２２】
疑義の回避のために、上記のヘテロアリール及びヘテロシクリル基の定義が、環中に存在することができる“Ｎ”部分に言及しているが、当業者にとって明白であるように、Ｎ原子は、これがそれぞれの隣接する環の原子に単結合によって接続している場合、プロトン化されているものである（又は先に定義したような置換基を保有するものである）。
【００２３】
該フェニル基は、フェニル、５ないし１０員のヘテロアリール又は５ないし１０員のヘテロシクリル環に縮合していてもよい。好ましくは、これは、非縮合であるか、またはフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル環に縮合している。更に好ましくは、これは、非縮合であるか、または５ないし６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル環に縮合している。最も好ましくは、これは、非縮合であるか、またはインダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソラニル、ベンゾチアゾリル又は１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル部分である縮合環系である。
【００２４】
該縮合又は非縮合のフェニル基は、先に記載したように非置換であるか又は置換されている。該フェニル基がフェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環に縮合している場合、縮合した部分は、典型的には非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びヒドロキシ基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。最も好ましくは、縮合した部分は、非置換であるか、或いはハロゲン又はＣ１−Ｃ２ハロアルキル置換基によって置換されている。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、Ｃ３−Ｃ８炭素環式部分は、３ないし８個の炭素原子を有する、単環式の非芳香族の飽和又は不飽和の炭化水素環である。好ましくは、これは、３ないし７個の炭素原子を有する、飽和の炭化水素環（例えばシクロアルキル部分）である。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
【００２６】
Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル基は、フェニル基、５ないし１０員のヘテロアリール又は５ないし１０員のヘテロシクリル基に縮合していてもよい。好ましくは、これは、非縮合であるか、またはフェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル環に縮合している。最も好ましくは、これは、非縮合である。
【００２７】
該縮合又は非縮合のカルボシクリル部分は、先に記載したように非置換であるか又は置換されている。好ましくは、これは、非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、そしてそれぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。更に好ましくは、これは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００２８】
典型的には、それぞれのＡ１部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基、または、フェニル環に、又は５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよいフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基を表す。更に好ましくは、これは、非縮合の基であるか、またはインダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソラニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾチアゾリル又はキノキサリニル基である。最も好ましくは、これは、フェニル、ピロリジニル、インダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、チエニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、ベンゾチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、シクロプロピル又はキノキサリニル基である。
【００２９】
Ａ１は、先に記載したように置換又は非置換である。しかしながら、Ａ１が非縮合のフェニル環以外である場合、これは、典型的には非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、そしてそれぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。好ましくは、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００３０】
典型的には、それぞれのＡ１’部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基を表す。更に好ましくは、それぞれのＡ１’部分は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、オキサゾリル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−２，６−ジオニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、シクロヘキシル、チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル基を表す。更に好ましくは、それぞれのＡ１’部分は、同じであるか又は異なり、そしてモルホリノ、ピペラジニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル基を表す。最も好ましくは、それぞれのＡ１’は、ピペラジニル部分である。
【００３１】
好ましくは、それぞれのＡ１’部分は、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、そしてＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す。更に好ましくは、それぞれのＡ１’部分は、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素及びＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００３２】
本発明の更なる態様において、それぞれのＡ１’部分は、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−Ｒ’’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、そしてＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す。更に好ましくは、それぞれのＡ１’部分は、非置換であるか、または（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００３３】
本発明の更なる態様において、それぞれのＡ１’部分は、非置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更に好ましくは、それぞれのＡ１’部分は、非置換であるか、または塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００３４】
それぞれのＡ１’部分が、同じであるか又は異なり、そして以下の基：
【００３５】
【化２】
2009508835.tif 000004
【００３６】
［式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’又は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。好ましくはＲは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である］の基を表すことが特に好ましい。
【００３７】
典型的には、それぞれのＡ４部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基であるか、または、フェニル環に、又は５ないし６員のヘテロアリール若しくは５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよい、フェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基である。好ましくは、それぞれのＡ４分子は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロアリール、５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基を、または、５ないし６員のヘテロアリール基に縮合していてもよいフェニル基を表す。更に好ましくは、それぞれのＡ４部分は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジン−２−オニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル又はインダゾリルを表す。最も好ましくは、それぞれのＡ４部分は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジン−２−オニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル又はインダゾリルを表す。
【００３８】
好ましくは、それぞれのＡ４部分は、非置換であるか、または、（ａ）−ＣＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びシアノから選択される１、２又は３個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す。更に好ましくは、それぞれのＡ４部分は、非置換であるか、または、（ａ）一つの非置換の−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）フッ素、塩素、臭素、−ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びシアノから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００３９】
典型的には、それぞれのＡ４’部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、５ないし６員のヘテロアリール、５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ６カルボシクリル基を表す。好ましくは、それぞれのＡ４’部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロアリール、５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。更に好ましくは、それぞれのＡ４’部分は、同じであるか又は異なり、そしてモルホリニル、ピペラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、２，６−ジオキソ−ピペリジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基を表す。最も好ましくは、それぞれのＡ４’部分は、同じであるか又は異なり、そしてモルホリニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、２，６−ジオキソ−ピペリジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基である。
【００４０】
好ましくは、それぞれのＡ４’部分は、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更に好ましくは、それぞれのＡ４’部分は、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。最も好ましくは、それぞれのＡ４’部分は、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）１又は２個の非置換のＣ１−Ｃ２アルキル基によって置換されている。
【００４１】
本発明の更なる態様において、それぞれのＡ４’部分は、非置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。更に好ましくは、それぞれのＡ４’分子は、非置換であるか、または塩素、フッ素、臭素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。最も好ましくは、それぞれのＡ４’分子は、非置換であるか、または１又は２個の非置換のＣ１−Ｃ２アルキル基によって置換されている。
【００４２】
好ましくは、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基又はＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキレン基である。好ましくは、Ｌ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキレン基又はＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキレン基である。
【００４３】
好ましくは、Ｙ１及びＹ４は、それぞれ−ＣＯ−である。
好ましくは、それぞれのＬ１’及びＬ４’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を表す。好ましくはＬ１’は、先に定義したとおりであり、そしてＬ４’は、Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表す。
【００４４】
好ましくは、それぞれのＨｅｔ１及びＨｅｔ４は、同じであるか又は異なり、そして−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである。更に好ましくは、Ｈｅｔ１は、上記で定義したとおりであり、そしてＨｅｔ４は、−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す。最も好ましくは、Ｈｅｔ１は、上記で定義したとおりであり、そしてＨｅｔ４は、−Ｏ−を表す。
【００４５】
典型的には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、または、−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり、ここにおいて、Ａ１、Ｈｅｔ１、Ｌ１、Ｙ１、Ａ１’及びＬ１’は、上記で定義したとおりである。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり、ここにおいて、Ａ１、Ｈｅｔ１、Ｌ１、Ｙ１、Ａ１’及びＬ１’は、上記で定義したとおりである。
【００４６】
Ｒ１が−Ａ１−Ａ１’である場合、Ａ１は、好ましくは非縮合の非置換のフェニル又はピペラジニル基であり、そしてＡ１’は、好ましくは非縮合のモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピペリジン−２−オニル又はフェニル基であり、これは、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１又は２個の非置換の置換基で置換されている。更に好ましくは、Ａ１’は、非縮合のモルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピペリジン−２−オニル又はフェニル基であり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル基から選択される１又は２個の非置換の置換基で置換されている。
【００４７】
最も好ましくは、Ｒ１が−Ａ１−Ａ１’である場合、これは、非置換の非縮合の、−フェニル−モルホリノ基である。
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’である。
【００４８】
Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’である場合、Ａ１は、典型的には非縮合の非置換のフェニル基である。Ｌ１は、典型的には−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−、更に典型的には−ＣＨ２−である。Ａ１’は、典型的には非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル基であり、これは、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。更に好ましくは、Ａ１’は、非縮合の非置換のモルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニル基であるか、または、Ａ１’は、非置換であるか、または（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）１又は２個の非置換のＣ１−Ｃ２アルキル基によって置換されたピペラジニル基であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。更になお好ましくは、Ａ１’は、ピペラジニル基であり、これは、非置換であるか、または（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）１又は２個の非置換のＣ１−Ｃ２アルキル基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００４９】
本発明の更なる態様において、Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’である場合、Ａ１は、典型的には非縮合の非置換のフェニル基である。Ｌ１は、典型的には−ＣＨ２−である。Ａ１’は、典型的には非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル基であり、これは、非置換であるか、または（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。更に好ましくは、Ａ１’は、非縮合の非置換のモルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニル基であるか、またはＡ１’は、一つの非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基を有するピペラジニル基である。
【００５０】
本発明の更なる態様において、Ｒ１が−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’である場合、Ａ１は、典型的には非縮合の非置換のフェニル基である。Ｌ１は、典型的には−ＣＨ２−である。Ａ１’は、典型的には非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル基であり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２アルコキシ基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。更に好ましくは、Ａ１’は、非縮合の非置換のモルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニル基である。
【００５１】
Ｒ１が−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’である場合、Ｌ１は、典型的には−ＣＨ２−である。Ａ１は、典型的には非縮合の非置換のフェニル基である。Ｈｅｔ１は、典型的には−Ｏ−又は−Ｓ−、更に典型的には−Ｓ−である。Ａ１’は、典型的には非縮合のフェニル基であり、これは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。好ましくは、Ｒ１が−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’である場合、これは、−ＣＨ２−（フェニル）−Ｓ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）である。
【００５２】
Ｒ１が−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’である場合、Ｌ１は、典型的には−ＣＨ２−である。Ａ１は、典型的には非縮合の非置換のフェニル基である。Ａ１’は、典型的には非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル基であり、これは、非置換であるか、或いはＣ１−Ｃ２アルキル基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。好ましくは、Ａ１’は、モルホリニル又はピペラジニル基であり、これは、非置換であるか、或いはＣ１−Ｃ２アルキル基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００５３】
Ｒ１が−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’又は−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’である場合、Ｌ１は、典型的には−ＣＨ２−である。Ａ１は、典型的には非縮合の非置換のフェニル基である。Ｈｅｔ１は、典型的には−Ｏ−又は−ＮＲ’−であり、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである。Ａ１’は、典型的には非縮合のフェニル又はシクロヘキシル基であり、これは、非置換であるか、或いはＣ１−Ｃ２アルキル基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００５４】
Ｒ１が−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’である場合、Ａ１は、典型的には非縮合の非置換のフェニル基である。Ｙ１は、典型的には−ＣＯ−である。Ａ１’は、典型的には非縮合のフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であり、これは、非置換であるか、または、１又は２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。好ましくはＡ１’は、非置換のフェニル又はピリジル基である。
【００５５】
Ｒ１が−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’である場合、これは、典型的には−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｈ部分であり、ここにおいて、Ｌ１、Ｙ１及びＨｅｔ１は、上記で定義したとおりである。好ましくは、これは−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＯ２Ｈ部分である。
【００５６】
Ｒ１が−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１である場合、これは、典型的には−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ａ１’であり、ここにおいて、Ａ１’は、上記で定義したとおりである。好ましくは、Ａ１’は、非縮合の非置換のフェニル基である。
【００５７】
Ｒ１が−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’である場合、Ｌ１’は、典型的にはＣ１−Ｃ４アルキルである。好ましくは、Ｒ１が−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’である場合、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）部分であり、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００５８】
疑義の回避のために、先に描写したＡ及びＢ部分の左手側が、中心のビフェニル核に接続している。従って、その描写された部分の右手側が、Ｒ１又はＲ４に接続している。
典型的には、Ａは、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−基を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキル、好ましくは水素である。
【００５９】
典型的には、Ｂは、直接結合、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを表し、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし、ここにおいてＡ４及びＡ４’は、上記で定義したとおりである。更に典型的には、Ｂは、直接結合、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを表し、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし、ここにおいてＡ４及びＡ４’は、上記で定義したとおりである。
【００６０】
好ましくは、Ｂは、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は直接結合を表し、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし、ここにおいてＡ４及びＡ４’は、上記で定義したとおりである。更に好ましくは、Ｂは、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は直接結合を表し、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし、ここにおいてＡ４及びＡ４’は、上記で定義したとおりである。最も好ましくは、Ｂは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−を表す。
【００６１】
典型的には、Ｒ２及びＲ３は、同じであるか又は異なり、そしてハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンを表す。好ましくは、Ｒ２は、中心のビフェニル部分のフェニル環に対してオルトの炭素原子上に存在する。
【００６２】
好ましくは、Ｒ３は、上記で定義したとおりであり、そしてＲ２は、塩素、トリフルオロメトキシ又はＣ１−Ｃ４アルキル、更に好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチルである。典型的には、Ｒ３は、中心のビフェニル部分のフェニル環に対して対してオルトの炭素原子上に存在する（即ち、２位に存在する）。
【００６３】
本発明の更なる態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンであり、そしてＲ３は、塩素、トリフルオロメトキシ又はＣ１−Ｃ４アルキル、更に好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチルである。
【００６４】
典型的には、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、または、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり、ここにおいて、Ａ４、Ａ４’、Ｌ４、Ｙ４、Ｈｅｔ４及びＬ４’は、上記で定義したとおりである。
【００６５】
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であるか、または、−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり、ここにおいて、Ａ４、Ａ４’、Ｌ４、Ｙ４、及びＬ４’は、上記で定義したとおりである。
【００６６】
本発明の好ましい態様において、Ｒ４は、−Ａ４、又は−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’である。
Ｒ４が−Ａ４−Ａ４’である場合、Ａ４は、典型的には非縮合のフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール部分であり、これは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。好ましくは、Ｒ４は、非縮合のフェニル、ピリジル又はオキサジアゾリル基であり、これは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２ハロアルキル置換基から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。Ａ４’は、典型的には非縮合の５ないし６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基、または非縮合のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そして非置換であるか、或いは１又は２個の非置換のＣ１−Ｃ２アルキル基によって置換されている。好ましくは、Ａ４’は、非縮合のモルホリニル、ピペラジニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピペリジン−２，２−ジオニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基であり、これは、非置換であるか、または非置換のＣ１−Ｃ２アルキルによって置換されている。
【００６７】
本発明の更なる態様において、Ｒ４が−Ａ４−Ａ４’である場合、Ａ４は、典型的には非縮合の非置換のフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール部分である。好ましくは、Ａ４は、非縮合の非置換のフェニル、ピリジル又はオキサジアゾリル基である。Ａ４’は、典型的には非縮合の５ないし６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基、または非縮合のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、そして非置換であるか、或いは１又は２個の非置換のＣ１−Ｃ２アルキル基によって置換されている。好ましくは、Ａ４’は、非縮合のモルホリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピペリジン−２，２−ジオニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基であり、これは、非置換であるか、または一つの非置換のＣ１−Ｃ２アルキル基によって置換されている。
【００６８】
最も好ましくは、Ｒ４が−Ａ４−Ａ４’である場合、これは、非縮合の非置換の−フェニル−モルホリノ基である。
Ｒ４が−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’である場合、Ａ４は、典型的には非縮合の非置換のフェニル基である。Ｌ４は、典型的には−ＣＨ２−である。Ａ４’は、典型的には非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル基、好ましくはピペラジニル基又はＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル基であり、これは、非置換であるか、または非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）置換基によって置換されている。更に典型的には、Ａ４’は、非縮合の非置換の５ないし６員のヘテロシクリル基、好ましくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル基である。
【００６９】
好ましくは、Ｒ４が−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’である場合、これは、環式分子が非縮合で、そして非置換である−フェニル−ＣＨ２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）、又は−フェニル−ＣＨ２−ピペラジニル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。
【００７０】
Ｒ４が−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’である場合、Ａ４は、典型的には非縮合の非置換のフェニル基である。Ｙ４は、典型的には−ＣＯ−である。Ａ４’は、典型的には非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル基であり、これは、非置換であるか、または１又は２個の非置換のＣ１−Ｃ２アルキルによって置換されている。好ましくは、Ａ４’は、非縮合の非置換のモルホリニル又はピペリジニル基である。
【００７１】
Ｒ４が−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’である場合、Ｌ４は、典型的にはＣ１−Ｃ２アルキレンである。Ｈｅｔ４は、典型的には−Ｏ−又は−ＮＲ’−であり、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである。Ｌ４’は、典型的にはＣ１−Ｃ２アルキル、更に好ましくはメチルである。好ましくは、Ｒ４が−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’である場合、これは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００７２】
本発明の一つの態様において：
（ａ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり、ここにおいて、Ａ１、Ｌ１、Ａ１’、Ｙ１、Ｈｅｔ１及びＬ１’は、上記で定義したとおりである；または
（ｂ）Ａは、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−又は−（Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキレン）−ＮＲ’−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す；または
（ｃ）Ｂは、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−又は−（Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキレン）−ＮＲ’−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表す；または
（ｄ）Ｒ４は、−Ｌ４−Ａ４、−Ｌ４−Ａ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｙ４−Ａ４、−Ｌ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｙ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４−Ａ４’又は−Ａ４−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ａ４’を表し、ここにおいて、Ｌ４、Ａ４、Ａ４’、Ｙ４、Ｈｅｔ４及びＬ４’は、上記で定義したとおりである；
のいずれかである。
【００７３】
選択肢（ａ）において、Ｒ１は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’以外である。
選択肢（ｃ）において、Ｂは、典型的には−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−を表し、ここにおいて、Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。更に好ましくは、Ｂは、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−を表す。
【００７４】
選択肢（ｃ）において、Ｒ４は、典型的には、−Ｌ４−Ａ４又は−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’を表す。
好ましくは、この態様において：
Ｒ１が、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’以外であり、ここにおいて、Ａ１、Ｌ１及びＡ１’は、上記で定義したとおりであり；または
Ｂは、−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−を表し；または
Ｒ４は、−Ｌ４−Ａ４又は−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’を表し、ここにおいて、Ｌ４、Ａ４、Ｙ４及びＡ４’は、上記で定義したとおりである；
のいずれかである。
【００７５】
更に好ましくは、この態様において、Ｒ１は、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’以外である。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；
Ａは、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−基を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｂは、直接結合、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−又は−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素及びＣ１−Ｃ２アルキルを表し、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし；
Ｒ２及びＲ３は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンを表し；
ｎ及びｍは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１を表し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であるか、或いは−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり；
それぞれのＡ１、Ａ４、Ａ１’及びＡ４’は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、５ないし６員のヘテロアリール、５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル分子を表し；
それぞれのＬ１及びＬ４は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキレン又はＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキレン基を表し；
それぞれのＹ１及びＹ４は、同じであるか又は異なり、そして−ＣＯ−を表し；
それぞれのＬ１’及びＬ４’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；そして
それぞれのＨｅｔ１及びＨｅｔ４は、同じであるか又は異なり、そして−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである；
ものであり、
Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、フェニル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル環に縮合していてもよく；そして
Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、または、（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００７６】
典型的には、式（Ｉ）のこれらの好ましい化合物において、Ｂは、直接結合、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’’−又は−ＮＲ’ＣＯ−ＣＯ−を表し、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ２アルキルを表し、但し、Ｂが直接結合である場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とする。
【００７７】
典型的には、式（Ｉ）のこれらの好ましい化合物において、Ｒ１及びＲ４中のフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、非置換であるか、または、（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
【００７８】
典型的には、本発明のこれらの好ましい化合物において：
（ａ）Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｙ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｙ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり、ここにおいて、Ａ１、Ｌ１、Ａ１’、Ｙ１、Ｈｅｔ１及びＬ１’は、上記で定義したとおりである；または
（ｂ）Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ、−Ｏ−ＣＯ−又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−であり、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである；または
（ｃ）Ｂは、−ＮＲ’−ＣＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＯ−又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＲ’−であり、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである；または
（ｄ）Ｒ４は、−Ｌ４−Ａ４又は−Ａ４−Ｙ４−Ａ４’であり、ここにおいて、Ｌ４、Ａ４、Ｙ４及びＡ４’は、上記で定義したとおりである；
のいずれかである。
【００７９】
式（Ｉ）の更なる好ましい化合物は：
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、或いは−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；
Ａは、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ基を表し；
Ｂは、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は直接結合であり、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンであり；
ｎ及びｍは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１を表し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であるか、或いは−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−ＣＯ−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり；
それぞれのＡ１部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基を表すか、または、フェニル環に、又は５ないし６員のヘテロアリール基若しくは５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよいフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基を表し、ここにおいて、（ｉ）Ａ１が、非縮合のフェニル基である場合、これは、非置換であるか、または、（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そして（ｉｉ）Ａ１が、非縮合のフェニル基以外である場合、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＡ１’部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基を表し、これは、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
それぞれのＡ４部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基であるか、または、フェニル環に、又は５ないし６員のヘテロアリール基若しくは５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよいフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であり、それぞれのＡ４部分は、非置換であるか、または（ａ）一つの非置換の−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）フッ素、塩素、臭素、−ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びシアノから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し；
それぞれのＡ４’部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロアリール、５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、これは、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＬ１及びＬ４は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ３アルキレン基又はＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキレン基を表し
Ｌ１’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｌ４’は、Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｈｅｔ１は、−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；そして
Ｈｅｔ４は、−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す；
であるものである。
【００８０】
式（Ｉ）の更なる好ましい化合物は：
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；
Ａは、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ基を表し；
Ｂは、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は直接結合を表し、但しＢが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンであり；
ｎ及びｍは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であるか、または−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−ＣＯ−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｏ−Ｌ４’部分であり；
それぞれのＡ１部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基を表すか、または、フェニル環に、又は５ないし６員のヘテロアリール基若しくは５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよいフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基を表し、ここにおいて、（ｉ）Ａ１が、非縮合のフェニル基である場合、これは、非置換であるか、または、（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そして（ｉｉ）Ａ１が、非縮合のフェニル基以外である場合、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＡ１’部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基を表し、これは、非置換であるか、または、（ａ）一つの非置換の−ＳＯ２−ＮＲ’’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＡ４部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８カルボシクリル基であるか、または、フェニル環に、又は５ないし６員のヘテロアリール基若しくは５ないし６員のヘテロシクリル基に縮合していてもよいフェニル又は５ないし６員のヘテロアリール基であり、それぞれのＡ４部分は、非置換であるか、または、（ａ）一つの非置換の−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）フッ素、塩素、臭素、−ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びシアノから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し；
それぞれのＡ４’部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合の５ないし６員のヘテロアリール、５ないし６員のヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、これは、非置換であるか、または塩素、フッ素、臭素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＬ１及びＬ４は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ３アルキレン基又はＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキレン基を表し；
Ｌ１’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｌ４’は、Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表し；そして
Ｈｅｔ１は、−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである；
ものである。
【００８１】
典型的には、これらの更なる好ましい式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＡ１’部分は、同じであるか又は異なり、そして非縮合のフェニル、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、５ないし６員のヘテロアリール又は５ないし６員のヘテロシクリル基を表し、これは、非置換であるか、または塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００８２】
典型的には、本発明のこれらの更なる好ましい化合物において：
（ａ）Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または、−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’分子であり、ここにおいて、Ａ１、Ｌ１、Ａ１’、Ｈｅｔ１及びＬ１’は、上記で定義したとおりである；または
（ｂ）Ａは、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−である；または
（ｃ）Ｂは、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−；または
（ｄ）Ｒ４は、−Ｌ４−Ａ４又は−Ａ４−ＣＯ−Ａ４’であり、ここにおいて、Ｌ４、Ａ４及びＡ４’は、上記で定義したとおりである；
のいずれかである。
【００８３】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は：
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；
Ａは、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ基を表し；
Ｂは、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は直接結合を表し、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンであり；
ｎ及びｍは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１を表し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であるか、または−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−ＣＯ−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｈｅｔ４−Ｌ４’部分であり；
それぞれのＡ１部分は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、ピロリジニル、インダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、チエニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、ベンゾチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、シクロプロピル又はキノキサリニル基を表し、ここにおいて、（ｉ）Ａ１が、フェニル環である場合、これは、非置換であるか、または、（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そして（ｉｉ）Ａ１がフェニル基以外である場合、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＡ１’部分は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、オキサゾリル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−２，６−ジオニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、シクロヘキシル、チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル基を表し、これは、非置換であるか、または、（ａ）一つの非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
それぞれのＡ４部分は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジン−２−オニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル又はインダゾリル基であり、それぞれのＡ４部分は、非置換であるか、または、（ａ）一つの非置換の−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）フッ素、塩素、臭素、−ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びシアノから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し；
それぞれのＡ４’部分は、同じであるか又は異なり、そしてモルホリニル、ピペラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、２，６−ジオキソ−ピペリジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基を表し、これは、非置換であるか、または、（ａ）非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＬ１及びＬ４は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ３アルキレン基又はＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキレン基を表し；
Ｌ１’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｌ４’は、Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｈｅｔ１は、−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；そして
Ｈｅｔ４は、−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す；
ものである。
【００８４】
更なる特に好ましい式（Ｉ）の化合物は：
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり；
Ａは、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ基を表し；
Ｂは、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は直接結合を表し、但し、Ｂが直接結合を表す場合、Ｒ４は、−Ａ４又は−Ａ４−Ａ４’であることを条件とし；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ又はハロゲンであり；
ｎ及びｍは、同じであるか又は異なり、そしてそれぞれ０又は１を表し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であるか、または−Ａ４、−Ａ４−Ａ４’、−Ｌ４−Ａ４、−Ａ４−Ｌ４−Ａ４’、−Ａ４−ＣＯ−Ａ４’又は−Ｌ４−Ｏ−Ｌ４’部分であり；
それぞれのＡ１部分は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、ピロリジニル、インダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、チエニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソラニル、ピペラジニル、ベンゾチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、シクロプロピル又はキノキサリニル基を表し、ここにおいて、（ｉ）Ａ１が、フェニル環である場合、これは、非置換であるか、または、（ａ）−ＣＨ２−Ｘ１、−ＣＯ２−Ｒ’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２−Ｒ’’’及び−ＣＯ−ＮＲ’−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’’から選択される一つの非置換の置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）−ＣＨ２−Ｘ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ及び−ＮＲ’Ｒ’’から選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｘ１は、−ＣＯ２Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＣＯ２−Ｒ’’’又は−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’’であり、それぞれのＸ２は、同じであるか又は異なり、そしてシアノ又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、それぞれのＲ’及びＲ’’は、同じであるか又は異なり、そして水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そしてそれぞれのＲ’’’は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ４アルキルを表し、そして（ｉｉ）Ａ１が、フェニル基以外である場合、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＡ１’部分は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、オキサゾリル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−２，６−ジオニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、シクロヘキシル、チオモルホリニル又はＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル基を表し、これは、非置換であるか、または、（ａ）一つの非置換の−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＡ４部分は、同じであるか又は異なり、そしてフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジン−２−オニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル又はインダゾリル基であり、それぞれのＡ４部分は、非置換であるか、または（ａ）一つの非置換の−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’置換基によって置換され、及び／又は（ｂ）フッ素、塩素、臭素、−ＮＲ’Ｒ’’’、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びシアノから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ’’’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し；
それぞれのＡ４’部分は、同じであるか又は異なり、そしてモルホリニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、２，６−ジオキソ−ピペリジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、シクロプロピル又はシクロヘキシル基を表し、これは、非置換であるか、または塩素、フッ素、臭素、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換され；
それぞれのＬ１及びＬ４は、同じであるか又は異なり、そしてＣ１−Ｃ３アルキレン基又はＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキレン基を表し
Ｌ１’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキル基を表し；
Ｌ４’は、Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表し；そして
Ｈｅｔ１は、−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｒ’は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルである；
ものである。
【００８５】
典型的には、これらの更なる特に好ましい式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＡ１’部分は、非置換であるか、または塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル及びＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される１又は２個の非置換の置換基によって置換されている。
【００８６】
典型的には、これらの更なる特に好ましい本発明の化合物において：
（ａ）Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であるか、または、−Ａ１、−Ｌ１−Ａ１、−Ａ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ａ１’、−Ａ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’、−Ｌ１−Ｈｅｔ１−ＣＯ−Ａ１’、−Ｌ１−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｌ１’、−Ａ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１−Ａ１’、−Ａ１−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ａ１’又は−Ｌ１−Ｈｅｔ１−Ｌ１’部分であり、ここにおいて、Ａ１、Ｌ１、Ａ１’、Ｈｅｔ１及びＬ１’は、上記で定義したとおりである；または
（ｂ）Ａは、−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＯ−である；または
（ｃ）Ｂは、−ＮＨ−ＣＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−又は−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＮＨ−である；または
（ｄ）Ｒ４は、−Ｌ４−Ａ４又は−Ａ４−ＣＯ−Ａ４’であり、ここにおいて、Ｌ４、Ａ４及びＡ４’は、上記で定義したとおりである；
のいずれかである。
【００８７】
本発明の医薬は、ヒト又は動物の身体におけるＣ型肝炎ウイルスの感染の治療又は予防において使用するためのものである。好ましくは、医薬は、ヒトにおいて使用するためのものである。
【００８８】
一つ又はそれより多いキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体的に、又はジアステレオ異性体的に純粋な形態で、或いは異性体の混合物の形態で使用することができる。疑義の回避のために、式（Ｉ）の化合物は、所望する場合、溶媒和物の形態で使用することができる。更に、疑義の回避のために、本発明の化合物は、いずれもの互変異性の形態で使用することができる。
【００８９】
本明細書中で使用する場合、医薬的に受容可能な塩は、医薬的に受容可能な酸又は塩基との塩である。医薬的に受容可能な酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸のような無機酸、及びクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を含む。医薬的に受容可能な塩基は、アルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）水酸化物及びアルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）水酸化物、並びにアルキルアミン、アラルキルアミン及び複素環式アミンのような有機塩基を含む。
【００９０】
本発明の特に好ましい化合物は：
１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−ブロモ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−メチル−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
４  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−メチル−ブチル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−フルオロ−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド］
７  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−ブロモ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
８  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
９  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−｛［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミド｝４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
１０  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド）
１１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド］
１２  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
１３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
１４  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
１５  ６−メチル−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
１７  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロプロピルアミド４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
１８  フラン−２−カルボン酸［６−メチル−４’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−アミド
１９  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−ベンゾイル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２０  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−ブチルスルファモイル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２２  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］
２４  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−シアノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２５  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］
２６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２７  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−フルオロ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２８  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−イソオキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２９  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−メチルスルファモイル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
３０  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
３１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
３２  ３−｛［２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝安息香酸エチルエステル
３３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−メトキシ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
３４  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
３５  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（｛２−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
３６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−ピリジン−３−イルアミド
３７  ４’−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
３８  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド］
３９  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−シアノメチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
４０  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミド］
４１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド）
４２  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
４３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
４４  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
４５  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
４６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−ベンゾチアゾール−６−イルアミド３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
４７  ［３−（｛［２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４８  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−７−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
４９  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−ベンジルアミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５０  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソー１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５２  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−ブロモ−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−アミノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５４  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５５  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド｝
５７  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５８  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−｛［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド｝
５９  ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６０  ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６２  ２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（３−メトキシ−フェニル）−アミド］４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６３  ２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド］４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６４  ２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（３−ブロモ−フェニル）−アミド］４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６５  ２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−イソオキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド］４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６６  ２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−（３−クロロ−ベンジルアミド）４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６７  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
６８  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
６９  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミド］
７０  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
７１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（３−エチル−６−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
７２  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
７３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド］
７４  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
７５  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド］
７６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（｛４−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
７７  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
７８  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
７９  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド］
８０  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド］
８１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
８２  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド］
８３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−クロロ−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
８４  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
８５  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド
８６  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド
８７  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
８８  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸３−ブロモ−ベンジルアミド
８９  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸３−メチル−ベンジルアミド
９０  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド
９１  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
９２  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
９３  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド
９４  ２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド
９５  ５’−｛［１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
９６  ４’−［（３−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
９７  ４’−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−メチル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
９８  ４’−シクロプロピルアミノメチル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
９９  （Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
１００  ４’−｛［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１０１  ４’−｛［１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１０２  ４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１０３  ４’−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１０４  ３−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボン酸［２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−イル］−アミド
１０５  ４’−（２−ベンゾイルアミノ−アセチルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１０６  ４’−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１０７  ４’−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１０８  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［６−メチル−４’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−アミド
１０９  ４’−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１１０  ４’−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１１１  Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−イル］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
１１２  ４’−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１１３  ４’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１１４  フラン−２−カルボン酸［２−メチル−３’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−イル］−アミド
１１５  ４’−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１１６  ４’−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１１７  ４’−（４−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１１８  ６−メチル−４’−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１１９  ６−メチル−４’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１２０  ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
１２１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロプロピルアミド４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝
１２２  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（３−メチル−ブチル）−アミド］
１２３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−（３−フルオロ−ベンジルアミド）
１２４  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド］
１２５  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド］
１２６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］
１２７  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−｛［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド｝
１２８  ２’−メチル−５’−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１２９  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸ビス−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
１３０  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド］４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
１３１  ４’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１３２  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１３３  フラン−２−カルボン酸｛３’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニルカルバモイル］−２−メチル−ビフェニル−４−イル｝−アミド
１３４  ４’−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１３５  ２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
１３６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［３−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
１３７  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド｝
１３８  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド｝
１３９  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミド］
１４０  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド｝
１４１  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド］
１４２  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド］４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
１４３  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド］
１４４  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド｝
１４５  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アミド］
１４６  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロヘキシルメチル−アミド４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
１４７  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロヘプチルアミド４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
１４８  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロペンチルアミド４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
１４９  Ｎ−［５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド
１５０  Ｎ−［５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド
１５１  ４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１５２  モルホリン−４−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
１５３  フラン−２−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
１５４  ５’−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１５５  チオフェン−２−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
１５６  Ｎ−｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−ニコチンアミド
１５７  １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
１５８  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１５９  ７，７’−ジメチル−Ｎ＊４＊−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ＊４’＊−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−［６，６’］ビキナゾリニル−４，４’−ジアミン
１６０  ２’−メチル−５’−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１６１  ５’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１６２  ５’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド
１６３  ５’−（３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１６４  ５’−（シクロヘプタンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１６５  ５’−（２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１６６  ５’−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１６７  ５’−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１６８  ３’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１６９  ３’−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１７０  テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
１７１  ２’−メチル−５’−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１７２  ３’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２，４’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１７３  ２’−メチル−５’−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１７４  ５’−［（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１７５  ２’−メチル−５’−［（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１７６  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１７７  チアゾール−４−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
１７８  ５’−（２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１７９  チアゾール−５−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
１８０  ５’−アセチルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８１  ５’−（２−エチル−ブチリルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８２  ５’−ブチリルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８３  ５’−イソブチリルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８４  ５’−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８５  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８６  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８７  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８８  ５’−（３−エチル−ウレイド）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１８９  ５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９０  ２’−メチル−５’−（２−オキソ−プロピオニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９１  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９２  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９３  ２’−クロロ−５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９４  ２’−クロロ−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９５  ５’−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９６  ３’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９７  ５’−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−メチル］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９８  ５’−［（３−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
１９９  ５’−［（３−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２００  ５’−｛［１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２０１  ５’−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−メチル］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２０２  ５’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２０３  ２’−メチル−５’−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２０４  ５’−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２０５  ５’−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２０６  ５’−（５−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２０７  ５’−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２０８  ６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロプロピルアミド４’−｛［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）フェニル］−アミド｝
２０９  フラン−２−カルボン酸［４’−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ビフェニル−３−イル］−アミド
２１０  ５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
２１１  ５’−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド
２１２  ５’−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド
２１３  チオフェン−２−カルボン酸［４’−（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）−６−メチル−ビフェニル−３−イル］−アミド
２１４  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［６−メチル−４’−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−アミド
２１５  Ｎ−［６−メチル−４’−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−イソニコチンアミド
２１６  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド
２１７  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミド
２１８  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミド
２１９  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミド
２２０  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
２２１  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
２２２  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−アミド
２２３  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−アミド
２２４  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド
２２５  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−アミド
２２６  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミド
２２７  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド
２２８  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド
２２９  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド
２３０  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド
２３１  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−イソオキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド
２３２  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド
２３３  フラン−２−カルボン酸［４’−（１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−６−メチル−ビフェノル−３−イル］−アミド
２３４  （Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド
２３５  ５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−アミド
２３６  （Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド
２３７  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド．
２３８  （Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド．
２３９  ４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−アミド
２４０  ５’−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
２４１  （Ｓ）−２−｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルカルバモイル｝−アゼチジン−１−カルボン酸
２４２  ５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
２４３  ５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−プロパン−１−スルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
２４４  ２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２４５  ２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
２４６  ２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−プロパン−２−スルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
２４７  ２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
２４８  ２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−プロパン−１−スルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
２４９  ２’−クロロ−５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
２５０  （Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛６−クロロ−４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−イル｝−アミド
２５１  （Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸｛６−クロロ−４’−［４−（４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−イル｝−アミド
２５２  ２’−クロロ−５’−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
２５３  ２’−クロロ−５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
２５４  ２’−クロロ−５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
２５５  ２’−クロロ−５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
２５６  ６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２５７  ６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
２５８  ６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
２５９  ６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２６０  ６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
２６１  ６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−｛［４−（４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝４’−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
２６２  ６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝４’−｛［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
２６３  ６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（｛４−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２６４  ６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
２６５  ６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−｛［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
及び医薬的に受容可能なこれらの塩
を含む。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法と類似的に製造することができる。例えば、これらは、以下の反応：
【００９２】
【化３】
2009508835.tif 000005
【００９３】
によって製造することができ、式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは、上記で定義したとおりであり、そしてＸ及びＹのいずれかは、それぞれ−Ａ−Ｒ１又は−Ｂ−Ｒ４であり、ここにおいて、Ａ、Ｂ、Ｒ１及びＲ４は、上記で定義したとおりであり、またはＸ及びＹは、標準的な技術によって更に反応して、−Ａ−Ｒ１又は−Ｂ−Ｒ４部分を得ることができる基、例えばアミノ基又はカルボン酸基を表す。
【００９４】
スキーム（１）及び（２）に示したカップリング反応は、既知の方法、例えば還流のＤＭＦ水溶液中の炭酸セシウム及びパラジウム触媒で行うことができる。スキーム（１）及び（２）で使用される出発物質は、既知の化合物であるか、又はこの方法と類似的に製造することができる。
【００９５】
Ｘ及びＹ分子を、−Ａ−Ｒ１及び−Ｂ−Ｒ４部分に変換し、そして−Ａ−Ｒ１及び−Ｂ−Ｒ４部分を、−Ａ−Ｒ１及び−Ｂ−Ｒ４部分の定義中に記載した他の部分に変換するための方法は、当業者にとって既知である。例として、いくつかの代表的な技術を以下に記載する。
【００９６】
鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応の例
【００９７】
【化４】
2009508835.tif 000006
【００９８】
上記のアリール臭化物及びボロン酸／エステルを、標準的な条件（還流のＤＭＥ水溶液中の炭酸セシウム及びパラジウム触媒）下でカップリングして、多くの多様なビフェニル核を得ることができる。これらは、二つのカルボニル官能基、二つのアミノ官能基又は両方の種類の一つを有することができる。これらの反応からのいくつかの生成物を、以下に示す（簡潔にするために、芳香環上の置換基は、“Ｃ”又は“Ｎ”のいずれかとして示し、そしてＲ２及びＲ３置換基は、単純に“Ｒ”として示す）。
【００９９】
【化５】
2009508835.tif 000007
【０１００】
モノマー、即ち、酸対エステル及び保護されたアミン対ニトロ基の注意深い使用によって、アミド基及び逆アミド基を、ビフェニル核のいずれかの末端に、選択的に置くことができることが理解できる。最初のアミドカップリング反応は、アミンの酸塩化物との反応によって、或いはカルボン酸及び適したカップリング剤、例えばＨＢＴＵ又はＥＤＡＣ／ＨＯＢＴとの反応によって行うことができる。これに続いて、そして第２のアミドに変換される第２の官能基にもよるが、次いでエステルの加水分解、保護されたアミンの脱保護、又はニトロ基の水素化により中間体を与え、それは、先に記載したように容易にカップリングして、以下に示す最終化合物を得るものである。
【０１０１】
【化６】
2009508835.tif 000008
【０１０２】
アミドの一つが環構造によって置換されている類似体は、例えば、第一アミドのニトリルへの脱水を経由して製造することができる。このニトリルの適した適合により、複素芳香族環、例えば、１，２，４−オキサジアゾール又は１，２，４−トリアゾール、を持つ化合物を得る。アミドのアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基による置換は、類似的に行うことができる。
【０１０３】
【化７】
2009508835.tif 000009
【０１０４】
いくつかの類似体において、アミド基の一つはアミンに還元される。これらの化合物は、通常水素化ホウ素リチウムのような有機金属試薬による酸の還元、それに続くアルデヒドへの二酸化マンガンによる酸化、そして次いでその後の還元的アミノ化を経て製造することができる。この最後の段階は、水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウムのような温和な還元剤の存在中で普通に行うことができる：
【０１０５】
【化８】
2009508835.tif 000010
【０１０６】
上記で説明したように、本発明の化合物は、ウイルス性Ｃ型肝炎に対して活性である。従って本発明は、Ｃ型肝炎感染に病む又は敏感な患者を治療するための方法を提供し、この方法は、有効な量の上記で定義したとおりの式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、該患者に投与することを含んでなる。更に提供されるものは、患者のＣ型肝炎感染の頻度を軽減又は減少するための方法であり、この方法は、有効な量の上記で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、該患者に投与することを含んでなる。
【０１０７】
本発明は、更にヒト又は動物の身体の治療のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物も、更に新規であると考えられる。従って本発明は、更に式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩も提供する。
【０１０８】
なお更に、本発明は、式（Ｉ）のビフェニル誘導体又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、典型的には８５重量％までの本発明の化合物を含有する。更に典型的には、これは、５０重量％までの本発明の化合物を含有する。好ましい医薬組成物は、滅菌され、そして発熱物質を含まない。更に、本発明の医薬組成物は、典型的には実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含有する。
【０１０９】
本発明の化合物は、各種の剤形で投与することができる。従って、これらは、経口的に、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末或いは顆粒として投与することができる。本発明の化合物は、更に非経口的に、皮下的に、静脈内的に、筋肉内的に、胸骨内的に、経皮的に又は注入技術によってのいずれかで投与することもできる。化合物は、更に座薬として投与することもできる。
【０１１０】
本発明の化合物は、投与のために、典型的には医薬的に受容可能な担体又は希釈剤と処方される。例えば、固体の経口の形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はグリコール酸デンプンナトリウム；発泡性混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリルのような湿潤剤；並びに一般的に非毒性の、そして医薬製剤中で使用される薬理学的に不活性な物質を含有することができる。このような医薬製剤は、既知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆、又はフィルム被覆法によって製造することができる。
【０１１１】
経口投与のための液体分散物は、シロップ、乳液及び懸濁液であることができる。シロップは、担体として例えば、サッカロース又はグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを伴うサッカロースを含有することができる。
【０１１２】
懸濁液及び乳液は、担体として例えば、天然のゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は、活性成分と一緒に、医薬的に受容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び所望により適した量の塩酸リドカインを含有することができる。
【０１１３】
注射又は注入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有することができ、又は好ましくはこれらは、滅菌の水性等張生理食塩水溶液の形態であることができる。
本発明の化合物は、既知の抗ウイルス剤との組合せで使用することができる。これに関して、好ましい既知の抗ウイルス剤は、インターフェロン及びリバビリンであり、これは、Ｃ型肝炎の治療のために知られている（Clinical Microbiology Reviews, Jan. 2000, 67-82）。従って該医薬は、典型的には更にインターフェロン及び／又はリバビリンを含んでなる。更に、本発明は：
（ａ）上記で定義したとおりの式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩；
（ｂ）インターフェロン及び／又はリバビリン；並びに
（ｃ）医薬的に受容可能な担体又は希釈剤；
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１１４】
更に提供されるものは：
（ａ）上記で定義したとおりの式（Ｉ）のビフェニル誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩；並びに
（ｂ）インターフェロン及び／又はリバビリン；
を含んでなる、ヒト或いは動物の身体の治療において別個、同時又は連続使用するための製品である。
【０１１５】
治療的に有効な量の本発明の化合物が、患者に投与される。典型的な投与量は、具体的な化合物の活性、治療される患者の年齢、体重及び症状、疾病の種類及び重度並びに投与の頻度及び経路に依存するが、体重のｋｇ当り約０．０１ないし１００ｍｇである。好ましくは、日量のレベルは、体重のｋｇ当り０．０５ないし１６ｍｇ、更に好ましくは、体重のｋｇ当り０．０５ないし１．２５ｍｇである。
【０１１６】
以下の実施例は、本発明を例示する。しかしながら、これらは、本発明を如何なる方法ででも制約するものではない。これに関して、実施例の部で使用される特定のアッセイが、抗Ｃ型肝炎活性の指標を得るためにのみ設計されていることを、理解することは重要である。多くのこのような活性を決定するために利用可能なアッセイがあり、そして従って、いずれか一つの特定のアッセイにおける否定的な結果は、確定的ではない。
【０１１７】
実施例
核１
【０１１８】
【化９】
2009508835.tif 000011
【０１１９】
中間体１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−エチルエステル
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（７．５０ｇ）、４−（エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（６．８２ｇ）、炭酸セシウム（１１．３４ｇ）及び５ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０１ｇ）の混合物を、窒素下のＤＭＥ（１５０ｍｌ）中で１８時間還流で加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そして濾過した。次いで得られた濾液を蒸発し、そしてシリカゲルで、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−３０％の２０：８：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３で溶出して精製して、表題化合物を２．５ｇの白色の固体として得た。
【０１２０】
中間体２
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
トルエン（７０ｍｌ）中の６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−エチルエステル（３．５４ｇ）を、塩化オキサリル（４ｍｌ）で、続いてＤＭＦ（３滴）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。得られた残渣をトルエン（３０ｍｌ）中に再溶解し、そして乾燥状態まで２回蒸発して、酸塩化物を得た。
【０１２１】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．２５ｇ）の溶液を４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（０．４４ｇ）に加えた。次いで上記の酸塩化物（０．７５ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を１８時間攪拌した。次いで混合物を１ＭのＨＣｌ及びジクロロメタン間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発して、無色の固体を得て、更なる精製なしに次の合成工程で使用した。
【０１２２】
中間体３
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び０．５ＭのＮａＯＨ（１５ｍｌ）中の２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（０．８９ｇ）を、１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＴＨＦを蒸発し、そして残渣をジクロロメタンで抽出した。水層をｐＨ１に酸性化し、そして灰色の固体が沈殿し、これを濾取し、そして乾燥した（０．７４ｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 2.33 (s, 3H) 3.26 (br s, 4H) 3.87 (br s, 4H) 7.26 (br d, 2H) 7.50 (d, 1H) 7.58 (d, 2H) 7.75 (d, 2H) 7.89 (s, 1H) 7.94 (d, 1H) 8.06 (d, 2H) 10.23 (s, 1H)。
【０１２３】
実施例１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−ブロモ−フェニル）−アミド］−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（中間体３）（５４ｍｇ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（２５ｍｇ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２６ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中で攪拌した。次いで混合物を３−ブロモ−フェニルアミン（２２ｍｇ）で処理し、そして全体の反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。残渣をアセトニトリル（０．５ｍｌ）中に再溶解し、そして水（３ｍＬ）を加えた。得られた褐色の固体を濾過し、そして乾燥した（５５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 2.35 (s, 3H) 3.10-3.06 (m, 4H) 3.73-3.77 (m, 4H) 6.95 (d, 2H) 7.33-7.39 (m, 2H) 7.50 (d, 1H) 7.62-7.66 (m, 4H) 7.81 (dd, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.93 (d, 1H) 8.09 (d, 2H) 8.17 (s, 1H) 10.08 (s, 1H) 10.49 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 570。
【０１２４】
実施例２ないし８を、中間体３を使用して、実施例１と類似の方法で製造した：
実施例２
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
1H NMR (DMSO,δ) 2.35 (s, 3H) 3.06-3.10 (m, 4H) 3.77-3.73 (m, 4H) 3.86 (s, 3H) 6.88 (d, 1H) 6.95 (d, 2H) 7.50 (d, 1H) 7.61-7.66 (m, 4H) 7.89 (s, 1H) 7.93 (d, 1H) 8.09 (d, 3H) 8.57 (d, 1H) 10.09 (s, 1H) 10.40 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 523。
【０１２５】
実施例３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−メチル−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１２６】
実施例４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−メチル−ブチル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
1H NMR (DMSO,δ) 0.93 (d, 6H) 1.47 (dt, 2H) 1.66 (septet, 1H) 2.32 (s, 3H) 3.08 (m, 4H) 3.34 (m ,2H) 3.75 (m, 4H) 6.94 (d, 2H) 7.46-7.51 (m, 3H) 7.63 (d, 2H) 7.86-7.97 (m, 4H) 8.51 (t, 1H) 10.06 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 486。
【０１２７】
実施例５
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−フルオロ−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１２８】
実施例６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド］。
【０１２９】
実施例７
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−ブロモ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１３０】
実施例８
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１３１】
実施例９
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−｛［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミド｝４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
この化合物を、中間体１から、類似の方法によって製造した。
【０１３２】
実施例１０−１６を、実施例１と類似の方法で製造した。
実施例１０
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド）
1H NMR (DMSO,δ) 2.33 (s, 3H) 3.06-3.1 (m, 4H) 3.73-3.77 (m, 4H) 4.61 (d, 2H) 6.94 (d, 2H) 7.48 (d, 1H) 7.60 (d, 1H) 7.63-7.67 (m, 5H) 7.71 (s, 1H) 7.86 (m, 1H) 7.91 (dd, 1H) 8.03 (d, 2H) 8.25 (m, 1H) 9.27(t, 1H) 10.08 (s, 1H) 
LC-MS ES+ = 574。
【０１３３】
実施例１１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド］。
【０１３４】
実施例１２
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１３５】
実施例１３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１３６】
実施例１４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１３７】
実施例１５
６−メチル−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０１３８】
実施例１６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１３９】
実施例１７
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロプロピルアミド４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
この化合物を、中間体１を使用して、類似の方法によって製造した。
【０１４０】
実施例１８
フラン−２−カルボン酸［６−メチル−４’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−アミド
この化合物を、中間体２３を使用して、類似の方法によって製造した。
【０１４１】
実施例１９−５９を、実施例１と類似の方法で製造した。
実施例１９
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−ベンゾイル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１４２】
実施例２０
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１４３】
実施例２１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−ブチルスルファモイル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１４４】
実施例２２
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１４５】
実施例２３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］。
【０１４６】
実施例２４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−シアノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１４７】
実施例２５
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］。
【０１４８】
実施例２６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［３−（トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］。
【０１４９】
実施例２７
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド］。
【０１５０】
実施例２８
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−イソオキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
1H NMR (DMSO,δ) 2.36 (s, 3H) 3.06-3.1 (m, 4H) 3.73-3.77 (m, 4H) 6.96-6.98 (m, 3H) 7.50 (d, 2H) 7.64 (d, 4H) 7.92 (dd, 4H) 8.11 (d, 2H, d) 8.65 (d, 1H, d) 10.1 (s, 1H) 10.61 (s, 1H) 
LC-MS ES+ = 559。
【０１５１】
実施例２９
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−メチルスルファモイル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
1H NMR (DMSO,δ) 2.49 (s, 3H) 2.57 (d, 3H) 3.20-3.24 (m, 4H) 3.87- 3.91 (m, 4H) 7.09 (d, 2H) 7.52 (q, 1H) 7.64 (d, 1H) 7.78 (d, 4H) 7.93 (d, 2H) 8.03-8.08 (m, 2H) 8.22 (dd, 4H) 10.23 (s, 1H) 10.86 (s, 1H) 
LC-MS ES+ = 585。
【０１５２】
実施例３０
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１５３】
実施例３１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１５４】
実施例３２
３−｛［２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝安息香酸エチルエステル。
【０１５５】
実施例３３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−メトキシ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１５６】
実施例３４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１５７】
実施例３５
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（｛２−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１５８】
実施例３６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−ピリジン−３−イルアミド。
【０１５９】
実施例３７
４’−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０１６０】
実施例３８
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド］
1H NMR (DMSO,δ) 2.36 (s, 3H) 3.06-3.1 (m, 4H) 3.73-3.77 (m, 4H) 6.95 (d, 2H) 7.50 (d, 1H) 7.62-7.66 (m, 4H) 7.74 (s, 2H) 7.90 (d, 1H) 7.95 (d, 1H) 8.12 (d, 2H) 8.39 (s, 1H) 10.1 (s, 1H) 10.52 (s, 1H) 13.85 (br s, 1H) 
LC-MS ES+ = 600。
【０１６１】
実施例３９
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−シアノメチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１６２】
実施例４０
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミド］。
【０１６３】
実施例４１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド）。
【０１６４】
実施例４２
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１６５】
実施例４３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１６６】
実施例４４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
1H NMR (DMSO,δ) 2.36 (s, 3H) 3.06-3.08 (m, 4H) 3.73-3.77 (m, 4H) 6.40 (br s, 1H) 6.95 (d, 2H) 7.31-7.35 (m, 2H) 7.50 (d, 2H) 7.60-7.66 (m, 4H) 7.90-7.97 (m, 2H) 8.09-8.13 (m, 3H) 10.1 (s, 1H) 10.27 (s, 1H) 11.1 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 53。
【０１６７】
実施例４５
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１６８】
実施例４６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−ベンゾチアゾール−６−イルアミド３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１６９】
実施例４７
［３−（｛［２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１７０】
実施例４８
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−７−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１７１】
実施例４９
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［２−（２−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−ベンジルアミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１７２】
実施例５０
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソー１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１７３】
実施例５１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１７４】
実施例５２
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−ブロモ−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１７５】
実施例５３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−アミノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１７６】
実施例５４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１７７】
実施例５５
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１７８】
実施例５６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド｝。
【０１７９】
実施例５７
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１８０】
実施例５８
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−｛［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド｝。
【０１８１】
実施例５９
ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１８２】
核２
【０１８３】
【化１０】
2009508835.tif 000012
【０１８４】
中間体４
ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−エチルエステル
炭酸セシウム（６．５ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ）を含有するＤＭＥ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−安息香酸（４．０２ｇ）及び４−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸（３．８８ｇ）の混合物を、還流で２４時間加熱した。冷却した混合物を、次いでセライトを通して濾過し、そして蒸発して、粗製の表題化合物を、白色の固体として得て、これを、精製なしに次の合成工程で使用した。
【０１８５】
中間体５
３’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
トルエン（１０ｍｌ）中のビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−エチルエステル（６６０ｍｇ）を、塩化オキサリル（１ｍｌ）で、続いてＤＭＦ（２滴）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。得られた残渣を、トルエン（３０ｍｌ）中に再溶解し、乾燥状態まで２回蒸発して、酸塩化物を得た。トリエチルアミン（４９４ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（４３５ｍｇ）に加えた。次いで上記の酸塩化物のジクロロメタン（７ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を１８時間攪拌した。次いで混合物を１ＭのＨＣｌ及びジクロロメタン間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発して、無色の固体を得て、更なる精製なしに次の合成工程で使用した。
【０１８６】
中間体６
３’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１２ｍｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（２５ｍｌ）中の３’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（８５０ｍｇ）を、１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＴＨＦを蒸発し、そして残渣をジクロロメタンで抽出した。水層をｐＨ１に酸性化し、そして灰色の固体が沈殿し、これを濾取し、そして乾燥した（７９３ｍｇ）。
【０１８７】
実施例６０
ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
３’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（３０ｍｇ）（中間体６）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（１４ｍｇ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１５ｍｇ）を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中で攪拌した。次いで混合物を１Ｈ−インドール−６−イルアミン（１０ｍｇ）で処理し、そして全体の反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そして固体を濾取した。次いでこれを、３：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏから１４０Ｃ（マイクロ波中）で再結晶し、表題化合物を、オフホワイト色の固体（５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 3.10 (t, 4H) 3.76 (t, 4H) 6.41 (s, 1H) 6.98 (d, 2H) 7.31-7.35 (m, 2H) 7.51 (m, 1H) 7.63-7.72 (m, 3H) 7.95-8.00 (m, 4H) 8.13-8.17 (m, 3H) 8.32-8.35 (m, 1H) 10.24 (s, 1H) 10.26 (s, 1H) 11.10 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 517。
【０１８８】
実施例６１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
この化合物を、実施例１と類似の方法で製造した。
【０１８９】
実施例６２ないし６６を、カップリング反応Ｆ４から製造した中間体から製造し、そして実施例１と類似の方法で製造した。
実施例６２
２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（３−メトキシ−フェニル）−アミド］４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１９０】
実施例６３
２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド］４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１９１】
実施例６４
２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（３−ブロモ−フェニル）−アミド］４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１９２】
実施例６５
２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−イソオキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド］４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１９３】
実施例６６
２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−（３−クロロ−ベンジルアミド）４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
実施例６７ないし８４を、実施例１と類似の方法で製造した。
【０１９４】
実施例６７
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１９５】
実施例６８
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド。
【０１９６】
実施例６９
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミド］。
【０１９７】
実施例７０
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１９８】
実施例７１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（３−エチル−６−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０１９９】
実施例７２
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０２００】
実施例７３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド］。
【０２０１】
実施例７４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０２０２】
実施例７５
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド］。
【０２０３】
実施例７６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（｛４−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０２０４】
実施例７７
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−アセチルアミノ−４−メチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０２０５】
実施例７８
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０２０６】
実施例７９
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド］。
【０２０７】
実施例８０
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（２−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド］。
【０２０８】
実施例８１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−［（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド］３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０２０９】
実施例８２
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−［（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド］。
【０２１０】
実施例８３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（３−クロロ−ベンジルアミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０２１１】
実施例８４
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル。
【０２１２】
核３
【０２１３】
【化１１】
2009508835.tif 000013
【０２１４】
中間体７
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（２．１５ｇ）、４−モルホリン−４−イル安息香酸（１．２７ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．０５ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２６ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１７ｇ）を、２０℃で１８時間攪拌した。次いでＤＭＦを蒸発し、そして残渣を水及びジクロロメタン間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ジクロロメタン中の１−２％メタノールで溶出して、無色の固体（２．４ｇ）を得た。
【０２１５】
中間体８
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（２．４ｇ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）の混合物中で１００℃で４時間攪拌した。混合物を冷却させ、そしてＴＨＦを蒸発した。残渣を酸性化し、そして得られた無色の沈澱物を濾取し、そして乾燥した（１．９８ｇ）。
【０２１６】
実施例８５及び８６を、実施例８７と類似の方法で製造した。
実施例８５
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド。
【０２１７】
実施例８６
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド。
【０２１８】
実施例８７
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（６０ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（３５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３５ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ）を、２０Ｃで１８時間攪拌した。次いで水を加え、そして得られた沈澱物を濾取し、そして乾燥した（４４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 2.24 (s, 3H) 2.88 (m, 4H) 3.12 (m, 4H) 3.27 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 3.76 (m, 4H) 6.95 (d, 2H) 7.28-7.7.42 (m, 3H) 7.52 (d, 2H) 7.74-7.78 (m, 4H) 7.91 (d, 2H) 8.05 (d, 2H) 10.05 (s, 1H) 10.39 (s, 1H)。 
LC-MS ES+ = 639。
【０２１９】
実施例８８
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸３−ブロモ−ベンジルアミド。
【０２２０】
実施例８９
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸３−メチル−ベンジルアミド。
【０２２１】
実施例９０
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−アミド。
【０２２２】
実施例９１
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド。
【０２２３】
実施例９２
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド。
【０２２４】
実施例９３
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド。
【０２２５】
実施例９４
２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド。
【０２２６】
実施例９５ないし１０２を、中間体４２及び実施例１９７と類似の方法で製造したアルデヒド中間体を経て、還元的アミノ化によって製造した。
実施例９５
５’−｛［１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２２７】
実施例９６
４’−［（３−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２２８】
実施例９７
４’−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−メチル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２２９】
実施例９８
４’−シクロプロピルアミノメチル−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２３０】
実施例９９
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−｛［２’−メチル−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸。
【０２３１】
実施例１００
４’−｛［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２３２】
実施例１０１
４’−｛［１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２３３】
実施例１０２
４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２３４】
核４
【０２３５】
【化１２】
2009508835.tif 000014
【０２３６】
中間体９
（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−３−メチルアニリン（５００ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液を、トリエチルアミン（０．７５ｍｌ）及びＢｏｃ無水物（１．１８ｇ）で処理し、そして２０℃で１８時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残渣を水及びジクロロメタン間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を淡褐色の固体（７７０ｍｇ）として得た。
【０２３７】
中間体１０
４’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸
（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６５ｍｇ）、３−カルボキシフェニルボロン酸（４４６ｍｇ）、炭酸セシウム（８７５ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（触媒量）の、１：２のＤＭＥ水溶液（３０ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。次いで混合物を冷却させ、そして次いで１ＭのＨＣｌ及びジクロロメタン間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、淡褐色の泡状物（７８５ｍｇ）として得た。
【０２３８】
中間体１１
［２−メチル−３’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４３６ｍｇ）、４−モルホリン−４−イルアニリン（２３８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）及びヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（７５７ｍｇ）の、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで水（５０ｍｌ）を加え、そして得られた無色の沈澱物を濾取し、そして乾燥した（６８０ｍｇ）。
【０２３９】
中間体１２
４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
［２−メチル−３’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７０ｍｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）及び５ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）中で２０Ｃで２日間攪拌した。ＴＬＣは、反応がゆっくりと進行していることを示したので、混合物を還流で６時間加熱した。反応物を冷却させ、そして次いで塩基性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア；４００：８：１で溶出して、無色の泡状物を得て、これは静置により結晶した（３５４ｍｇ）。
【０２４０】
実施例１０３ないし１１２を、Ａ／Ｂ１のカップリングから製造された中間体から製造し、そして実施例１１４と類似の方法で合成した。
実施例１１３
４’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
これは、実施例１１４と類似の方法で製造した。
【０２４１】
実施例１１４
フラン−２−カルボン酸［２−メチル−３’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−イル］−アミド
４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液を、塩化フラン−２−カルボニル（０．０１５ｍｌ）で処理し、そして混合物を２０Ｃで１８時間攪拌した。次いで混合物を水及びジクロロメタン間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア；４００：８：１で溶出して、無色の泡状物（４６ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.28 (s, 3H) 3.09 (t, 4H) 3.74 (t, 4H) 6.74 (m, 1H) 6.93 (d, 2H) 7.30-7.38 (m, 2H) 7.56-7.76 (m, 6H) 7.93-7.99 (m, 3H) 10.12 (s, 1H) 10.24 (s, 1H)。
【０２４２】
実施例１１５及び１１６を、実施例１１４と類似の方法で製造した。
実施例１１５
４’−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２４３】
実施例１１６
４’−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２４４】
実施例１１７ないし１１９を、Ａ／Ｂ１のカップリングから製造された中間体から製造し、そして実施例１１４と類似の方法で合成した。
核５
【０２４５】
【化１３】
2009508835.tif 000015
【０２４６】
中間体１３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−メチルエステル
３−ブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（３ｇ）、４−ヒドロキシカルボニル−フェニルボロン酸（２．２１ｇ）、炭酸セシウム（４．２６ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（触媒量）の、１：２の水とＤＭＥ（７５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。次いで冷却した混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア；４００：８：１で溶出して、黄色の結晶の固体（３．４ｇ）を得た。
【０２４７】
中間体１４
４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン（５０ｍｌ）中の、６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−メチルエステル（１．５９ｇ）を、塩化オキサリル（８ｍｌ）及びＤＭＦ（６滴）で処理した。混合物を２０℃で２時間攪拌し、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。次いで残渣を、トリエチルアミン（０．８５ｍｌ）を含有するジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、そして４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（１．４ｇ）で処理した。この混合物を２０℃で１８時間撹拌し、そして次いで１Ｍの水酸化ナトリウム及びジクロロメタン間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、無色の泡状物（２．７２ｇ）として得た。
【０２４８】
中間体１５
４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸
４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（１．０９ｇ）を、１Ｍの水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中で３時間還流で加熱した。次いで混合物を冷却させ、そしてＴＨＦを蒸発した。水性の残渣をジクロロメタンで抽出し、そして次いで酸性化した。得られた白色の固体を濾取し、そして乾燥した（９５０ｍｇ）。
【０２４９】
実施例１２０
ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
この化合物を、実施例１２１と類似の方法によって製造した。
【０２５０】
実施例１２１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−シクロプロピルアミド３−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の、４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、シクロプロピルアミン（５ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４ｍｇ）を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を水（６ｍｌ）に加え、そして更に１５分攪拌した後、固体を濾取し、洗浄（水２×１ｍｌ及び石油エーテル２×１ｍｌ）し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体（２７ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 0.57-0.60 (m, 2H) 0.66-0.71 (m, 2H) 2.31 (s, 3H) 2.88-3.00 (m, 5H) 3.13 (m ,4H) 3.66 (s, 2H) 7.33 (d, 2H) 7.41-7.43 (m, 1H) 7.54-7.58 (d, 2H) 7.74-7.81 (m, 4H) 8.04 (d, 2H) 8.46 (d, 1H) 10.34 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 518。
【０２５１】
実施例１２２
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（３−メチル−ブチル）−アミド］
この化合物を、実施例１２１と類似の方法によって製造した。
【０２５２】
実施例１２３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝４’−（３−フルオロ−ベンジルアミド）
以下の化合物を、３−フルオロベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１２１と類似の方法で製造した。表題化合物を、無色の固体（１１ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO,δ) 2.33 (s, 3H) 2.90 (m ,4H) 3.12 (m ,4H) 3.66 (s, 2H) 4.51 (d, 2H) 7.05-7.19 (m, 4H) 7.32-7.48 (m, 3H) 7.58 (d, 2H) 7.78-7.88 (m, 4H) 8.06 (d, 2H) 9.14 (t, 1H) 10.35 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 586。
【０２５３】
実施例１２４ないし１２８を、実施例１２１と類似の方法によって製造した。
実施例１２４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド］。
【０２５４】
実施例１２５
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド］。
【０２５５】
実施例１２６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］。
【０２５６】
実施例１２７
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−アミド｝３−｛［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド｝。
【０２５７】
実施例１２８
２’−メチル−５’−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０２５８】
実施例１２９
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸ビス−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
以下の化合物を、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミンを使用したことを除き、実施例１２３と類似の方法で製造した。表題化合物を、無色の固体（２１ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.36 (s, 3H) 2.88 (m, 8H) 3.12 (m, 8H) 3.65 (m, 4H) 7.30-7.35 (m, 4H) 7.55 (d, 1H) 7.61 (d, 2H) 7.75-7.82 (m, 4H) 7.92-7.95 (m, 2H) 8.08 (d, 2H) 10.28 (s, 1H) 10.38 (s,1H)。
【０２５９】
LC-MS ES+ = 701。
実施例１３０
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド］４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
この化合物を、実施例１２１と類似の方法によって製造した。
【０２６０】
実施例１３１
４’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、Ａ／Ｂ１のカップリングから製造された中間体から製造し、そして実施例１１４と類似の方法で合成した。
【０２６１】
核６
【０２６２】
【化１４】
2009508835.tif 000016
【０２６３】
【化１５】
2009508835.tif 000017
【０２６４】
中間体１６
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（６．３ｇ）を、エタノール（７５ｍｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）中で、２０Ｃで１８時間攪拌した。次いで混合物を酸性化し、そしてエタノールを蒸発した。このようにして形成された淡いベージュ色の固体を濾取し、そして乾燥した（４．２６ｇ）。
【０２６５】
中間体１７
｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５００ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（３６７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６４ｍｌ）及びヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（８６９ｍｇ）の、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を水及びジクロロメタン間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。酢酸エチル：石油エーテル；１：１で溶出して高いＲｆの不純物を除去し、そして更に酢酸エチルで溶出して、表題化合物を、淡黄色の固体（６９３ｍｇ）として得た。
【０２６６】
中間体１８
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８５ｍｇ）の、エタノール（２５ｍｌ）及び６ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ）中の溶液を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を塩基性化し、そしてエタノールを蒸発した。このようにして形成された無色の固体を濾取し、そして乾燥した（４３４ｍｇ）。
【０２６７】
実施例１３２
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（経路Ａ）
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（中間体１３）（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１１ｍｇ）の、乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中の混合物を、塩化シクロプロパンカルボニル（１２ｍｇ）で撹拌しながら２時間処理した。次いで混合物を水及びジクロロメタン間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、無色の固体（４４ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 0.77-.80 (m, 4H) 1.74-1.79 (m, 1H) 2.20 (s, 3H) 2.88 (m, 4H) 3.11 (m, 4H) 3.65 (s, 2H) 7.24 (d, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.48-7.55 (m, 4H) 7.77 (d, 2H) 8.02 (d, 2H) 10.22 (s, 1H) 10.32 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 518。
【０２６８】
実施例１３３ないし１３５を、Ａ／Ｂ１のカップリングから製造された中間体から製造し、そして実施例１１４と類似の方法で合成した。
実施例１３３
フラン−２−カルボン酸｛３’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニルカルバモイル］−２−メチル−ビフェニル−４−イル｝−アミド。
【０２６９】
実施例１３４
４’−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０２７０】
実施例１３５
２’−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０２７１】
実施例１３６ないし１４８を、実施例１２１と類似の方法によって製造した。
実施例１３６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［３−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］。
【０２７２】
実施例１３７
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド｝。
【０２７３】
実施例１３８
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド｝。
【０２７４】
実施例１３９
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミド］。
【０２７５】
実施例１４０
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド｝。
【０２７６】
実施例１４１
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド］。
【０２７７】
実施例１４２
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド］４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝。
【０２７８】
実施例１４３
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド］。
【０２７９】
実施例１４４
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−｛［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド｝。
【０２８０】
実施例１４５
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アミド］。
【０２８１】
実施例１４６
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロヘキシルメチル−アミド４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝。
【０２８２】
実施例１４７
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロヘプチルアミド４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝。
【０２８３】
実施例１４８
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロペンチルアミド４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝。
【０２８４】
核７
【０２８５】
【化１６】
2009508835.tif 000018
【０２８６】
中間体１９
４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（６０ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−安息香酸（７３ｍｇ）、ＥＤＡＣ（５３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３７ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍｌ）の、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を水（６ｍｌ）で希釈し、そして得られた無色の固体を濾取し、そして乾燥した（１３０ｍｇ）。
【０２８７】
中間体２０
シクロプロパンカルボン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド
３−ブロモ−４−メチルアニリン（１００ｍｇ）、塩化シクロプロパンカルボニル（９８ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍｌ）の、乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタン間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発して、固体を得て、これを精製なしに次の合成工程で使用した（１２０ｍｇ）。
【０２８８】
実施例１４９
Ｎ−［５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（７０ｍｇ）、シクロプロパンカルボン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド（３８ｍｇ）、及び、炭酸セシウム（５０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）を含有する水（１．５ｍｌ）の混合物を、還流で１８時間加熱した。次いで冷却した混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中の０−３０％のＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；２０：８：１で溶出して、表題化合物を、黄褐色の固体（６ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 0.60-0.72 (m, 4H) 1.64-1.74 (m, 1H) 2.13 (s, 3H) 2.83 (m, 4H) 3.06 (m, 4H) 3.71 (s, 2H) 7.12 (d, 1H) 7.24 (d, 2H) 7.38-7.56 (m, 4H) 7.78 (d, 2H) 7.88 (d, 2H) 10.09 (s, 1H) 10.25 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 518。
【０２８９】
実施例１５０及び１５１を、実施例１４９と類似の方法によって製造した。
実施例１５０
Ｎ−［５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド。
【０２９０】
実施例１５１
４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド。
【０２９１】
核８
【０２９２】
【化１７】
2009508835.tif 000019
【０２９３】
中間体２１
（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−４−メチルアニリン（３．４ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中の溶液を、トリエチルアミン（５．１ｍｌ）及びＢｏｃ無水物（６．６ｇ）で処理し、そして２０Ｃで１８時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残渣を水及びジクロロメタン間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、褐色の油状物（５．４７ｇ）として得た。
【０２９４】
中間体２２
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３ｇ）、４−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸（３．５４ｇ）、炭酸セシウム（５．９５ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（触媒量）の、１：２の水とＤＭＥ（１２０ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。次いで混合物を冷却させ、そして次いで１ＭのＨＣｌ及びジクロロメタン間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、黄色／オレンジ色の泡状物（６．６３ｇ）として得た。
【０２９５】
中間体２３
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（６．６ｇ）を、エタノール（１２０ｍｌ）及び６ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）中で、２０℃で２日間攪拌した。エタノールを蒸発し、そして残渣を塩基性化し、そして次いでジクロロメタンで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、淡褐色の結晶の固体（４ｇ）として得た。
【０２９６】
中間体２４
２’−メチル−５’−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（５２０ｍｇ）の、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ）を含有する乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の撹拌された溶液を、塩化４−モルホリン−カルボニル（０．２６ｍｌ）で処理した。１８時間後、混合物を水及びジクロロメタン間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。１：１の酢酸エチル：石油エーテルで溶出して、表題化合物を、黄色の油状物（４１６ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3,δ) 1.39 (t, 3H) 2.18 (s, 3H) 3.46 (t, 4H) 3.73 (t, 4H) 4.38 (q, 2H) 6.28 (s, 1H) 7.17-7.31 (m, 3H) 7.36 (d, 2H) 8.04 (d, 2H)。
【０２９７】
中間体２５
２’−メチル−５’−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸
２’−メチル−５’−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（４１６ｍｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム（４ｍｌ）中で、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、ベージュ色の固体（２９５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.23 (s, 3H) 3.49 (m, 4H) 3.67 (m, 4H) 7.24 (d, 1H) 7.45-7.84 (m, 4H) 8.07 (d, 2H) 8.62 (s, 1H)。
【０２９８】
実施例１５２
モルホリン−４−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド
２’−メチル−５’−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸（４０ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（２８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３３ｍｌ）及びヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（６７ｍｇ）の、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を水及びジクロロメタン間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア；２００：８：１で溶出して、オフホワイト色の固体（３２ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.20 (s, 3H) 2.88 (m, 4H) 3.13 (m, 4H) 3.43 (m, 4H) 3.60-3.66 (m+s, 6H) 7.18 (d, 1H) 7.22 (d, 2H) 7.38-7.52 (m, 4H) 7.78 (d, 2H) 8.02 (d, 2H) 8.57 (s, 1H) 10.33 (s, 1H)。
【０２９９】
実施例１５３及び１５４を、実施例１５５と類似の方法によって製造した。
実施例１５３
フラン−２−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド。
【０３００】
実施例１５４
５’−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３０１】
中間体２６
２’−メチル−５’−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（２８０ｍｇ）及び塩化チオフェン−２−カルボニル（１６１ｍｇ）の、トリエチルアミン（２２２ｍｇ）を含有するジクロロメタン（５ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を水及びジクロロメタン間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、無色の固体（４２５ｍｇ）として得た。
【０３０２】
中間体２７
２’−メチル−５’−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０ｍｌ）中の、２’−メチル−５’−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（４２５ｍｇ）を、還流で４時間加熱した。次いで溶媒を蒸発し、そして残渣を酸性化した。得られた沈澱物を濾取し、そして乾燥した（３２１ｍｇ）。
【０３０３】
実施例１５５
チオフェン−２−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド（経路Ｂ）
乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の、２’−メチル−５’−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸（４５ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（３２ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２７ｍｇ）を、２０Ｃで１８時間攪拌した。次いで混合物を水（６ｍｌ）で希釈し、そして得られた無色の固体を濾取し、そして乾燥した（６２ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 2.25 (s, 3H) 2.90 (m, 4H) 3.13 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 7.24 (m, 1H) 7.26-7.35 (m, 3H) 7.54 (d, 2H) 7.68-7.88 (m, 6H) 8.05 (d, 2H) 10.27 (s, 1H) 10.34 (s, 1H)。 
LC-MS ES+ = 560。
【０３０４】
実施例１５６
Ｎ−｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−ニコチンアミド
この化合物を、実施例１５５と類似の方法によって製造した。
【０３０５】
実施例１５７
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド（経路Ｂ）
この物質を、中間体２’−メチル−５’−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル及び２’−メチル−５’−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸を経て、実施例１５５のために記載したように製造した。表題化合物を、白色の固体（４９ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.24 (s, 3H) 2.90 (m, 4H) 3.13 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 3.88 (s, 3H) 6.10 (dd, 1H) 7.01-7.05 (m, 2H) 7.25-7.35 (m, 3H) 7.53 (d, 2H) 7.67 (m, 2H) 7.79 (d, 2H) 8.04 (d, 2H) 9.78 (s, 1H) 10.34 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 557。
【０３０６】
実施例１５８
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（経路Ａ）
この物質を、塩化シクロヘキサンカルボニルを使用したことを除き、実施例１３２のために記載したように製造した。表題化合物を、無色の固体（３５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.15-1.4 (m, 6H) 1.65-1.85 (m, 4H) 2.20 (s, 3H) 2.28-2.32 (m, 1H) 2.74 (m, 4H) 3.13 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 7.24 (d, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.48-7.55 (m, 4H) 7.78 (d, 2H) 8.03 (d, 2H) 9.84 (s, 1H) 10.34 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 560。
【０３０７】
実施例１５９
５’−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、化合物１６０と類似の方法によって製造した。
【０３０８】
実施例１６０
２’−メチル−５’−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（経路Ｂ）
この物質を、中間体２’−メチル−５’−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル及び２’−メチル−５’−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸を経て、実施例１５５のために記載したように製造した。表題化合物を、白色の固体（１５ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO,δ)2.25 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.88 (m, 4H) 3.13 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 7.30-7.36 (m, 5H) 7.54 (d, 2H) 7.74-7.91 (m, 6H) 8.04 (d, 2H) 10.21 (s, 1H) 10.35 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 568。
【０３０９】
実施例１６０及び１６２を、化合物１６０と類似の方法によって製造した。
実施例１６１
５’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３１０】
実施例１６２
５’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド。
【０３１１】
実施例１６３
５’−（３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（経路Ｂ）
この物質を、中間体５’−（３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル及び５’−（３−シクロヘキシル−プロピオニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸を経て、実施例１５５のために記載したように製造した。表題化合物を、白色の固体（５５ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO,δ) 0.80-0.91 (m, 2H) 1.05-1.26 (m, 6H) 1.46 (q, 2H) 1.61-1.69 (m, 4H) 2.16 (s, 3H) 2.20-2.27 (m, 1H) 2.85 (m, 4H) 3.08 (m, 4H) 3.62 (s, 2H) 7.20 (d, 1H) 7.23 (d, 2H) 7.44-7.51 (m, 4H) 7.74 (d, 2H) 7.98 (d, 2H) 9.88 (s, 1H) 10.31 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 588。
【０３１２】
実施例１６４ないし１６７を、実施例１６３と類似の方法によって製造した。
実施例１６４
５’−（シクロヘプタンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３１３】
実施例１６５
５’−（２−シクロヘキシル−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３１４】
実施例１６６
５’−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３１５】
実施例１６７
５’−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３１６】
実施例１６８及び１６９を、中間体６と類似の中間体を使用して、実施例６０と類似の方法で製造した。
実施例１６８
３’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３１７】
実施例１６９
３’−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３１８】
実施例１７０及び１７１を、実施例１６３と類似の方法によって製造した。
実施例１７０
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド。
【０３１９】
実施例１７１
２’−メチル−５’−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３２０】
実施例１７２
３’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２，４’−ジメチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
チェック
実施例１７３ないし１７９を、実施例１６３と類似の方法によって製造した。
【０３２１】
実施例１７３
２’−メチル−５’−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３２２】
実施例１７４
５’−［（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３２３】
実施例１７５
２’−メチル−５’−［（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３２４】
実施例１７６
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３２５】
実施例１７７
チアゾール−４−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド。
【０３２６】
実施例１７８
５’−（２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３２７】
実施例１７９
チアゾール−５−カルボン酸｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド。
【０３２８】
実施例１８０及び１８１を、実施例１８２と類似の方法によって製造した。
実施例１８０
５’−アセチルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３２９】
実施例１８１
５’−（２−エチル−ブチリルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３３０】
実施例１８２
５’−ブチリルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（経路Ａ）
５’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（５４ｍｇ）、酪酸（１１ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１６ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２４ｍｇ）の、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を水（６ｍｌ）で希釈し、そして得られた無色の固体を濾取し、そして乾燥した（４２ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 0.92 (t, 3H) 1.61 (q, 2H) 2.21 (s, 3H) 2.29 (t, 2H) 2.90 (m, 4H) 3.13 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 7.25 (d, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.48-7.56 (m, 4H) 7.78 (d, 2H) 8.03 (d, 2H) 9.89 (s, 1H) 10.32 (s, 1H) 
LC-MS ES+ = 520。
【０３３１】
実施例１８３及び１８４を、実施例１８２と類似の方法によって製造した。
実施例１８３
５’−イソブチリルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３３２】
実施例１８４
５’−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３３３】
核９
【０３３４】
【化１８】
2009508835.tif 000020
【０３３５】
中間体２８
（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２５０ｍｇ）及びＢｏｃ無水物（４３０ｍｇ）の、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を含有するメタノール（４ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を１ＭのＨＣＬ及び酢酸エチル間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（２５０ｍｇ）として得た。
【０３３６】
中間体２９
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）、４−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸（１３６ｍｇ）、炭酸セシウム（２２８ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（触媒量）の、１：２の水とＤＭＥ（１５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。次いで混合物を冷却し、そして水及び酢酸エチル間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。５−４０％の酢酸エチル：石油エーテルで溶出して、淡黄色の固体（２１７ｍｇ）を得た。
【０３３７】
中間体３０
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
エタノール（７ｍｌ）及び２Ｍの水酸化ナトリウム（４ｍｌ）中の、５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）を、２０Ｃで１８時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を酸性化した。このようにして形成した固体を濾取し、そして乾燥した（１２８ｍｇ）。
【０３３８】
中間体３１
｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（６１ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ）の、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を水に加え、そして得られた無色の沈澱物を濾取し、そして乾燥した（１４０ｍｇ）。
【０３３９】
中間体３２
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
｛４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ）を、１：１のトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（６ｍｌ）中で、２０℃で１時間攪拌した。次いで混合物を塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、暗色のゴム状物（１０５ｍｇ）を得た。
【０３４０】
実施例１８５
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
Ｎ−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ）を含有するジクロロメタン（１ｍｌ）中の、５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（５０ｍｇ）を、塩化シクロプロパンカルボニル（９ｍｇ）で処理し、混合物を１８時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア；８００：８：１から１００：８：１で溶出して、無色の固体（４６ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 0.84 (d, 4H) 1.80-1.85 (m, 1H) 2.89 (m, 4H) 3.13 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 7.33 (d, 2H) 7.38 (m, 1H) 7.47 (d, 2H) 7.60-7.81 (m, 4H) 8.06 (d, 2H) 10.37 (s, 1H) 10.57 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 588。
【０３４１】
核１０
【０３４２】
【化１９】
2009508835.tif 000021
【０３４３】
中間体３３
２’−メトキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（１ｇ）、４−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸（８３６ｍｇ）、炭酸セシウム（１．４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（触媒量）の、１：２の水とＤＭＥ（４５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。次いで混合物を冷却し、そして水及び酢酸エチル間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。５−４０％の酢酸エチル：石油エーテルで溶出して、黄色の固体（９９７ｍｇ）を得た。
【０３４４】
中間体３４
５’−アミノ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
エタノール（９０ｍｌ）及び２ＭのＨＣｌ（２．５ｍｌ）中の、２’−メトキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ）を、ＲＴＰで３時間水素化した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発した。暗色の固体の残渣を１：１の水とアセトニトリル中に溶解し、再びセライトを通して濾過し、そして蒸発して、表題化合物を、赤色の固体（５９５ｍｇ）として得た。
【０３４５】
中間体３５
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍｌ）及び塩化シクロプロパンカルボニル（２９ｍｇ）の、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣を炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、暗色の油状物（８８ｍｇ）として得た。
【０３４６】
中間体３６
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（８８ｍｇ）の、エタノール（７ｍｌ）及び２Ｍの水酸化ナトリウム（４ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を酸性化した。このようにして形成した固体を濾取し、そして乾燥した（５５ｍｇ）。
【０３４７】
実施例１８６
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（３８ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ）の、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、２０Ｃで１８時間攪拌した。次いで混合物を水に加え、そして得られた無色の沈澱物を濾取し、そして乾燥した（３８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 0.74-0.81 (m, 4H) 1.70-1.80 (m, 1H) 2.88 (m, 4H) 3.13 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 3.66 (s, 2H) 7.10 (d, 1H) 7.36 (d, 2H) 7.56-7.65 (m, 4H) 7.70 (d, 2H) 8.00 (d, 2H) 10.16 (s, 1H) 10.29 (s, 1H)。
LC-MS ES+ = 534。
【０３４８】
実施例１８７
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１８６と類似の方法によって製造した。
【０３４９】
実施例１８８
５’−（３−エチル−ウレイド）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１８９と類似の方法によって製造した。
【０３５０】
実施例１８９
５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（経路Ａ）
この物質を、イソシアナトシクロヘキサンを使用したことを除き、実施例１３２のために記載したように製造した。表題化合物を、無色の固体（４０ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.15-1.34 (m, 4H) 1.64-1.83 (m, 6H) 2.18 (s, 3H) 2.90 (m, 4H) 3.12 (m, 4H) 3.33 (m, 1H) 3.66 (s, 2H) 6.04 (d, 1H) 7.17 (d, 1H) 7.24-7.35 (m, 4H) 7.48 (d, 2H) 7.78 (d, 2H) 7.97-8.04 (2H) 8.30 (s, 1H) 10.30 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 575。
【０３５１】
実施例１９０
２’−メチル−５’−（２−オキソ−プロピオニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１８９と類似の方法によって製造した。
【０３５２】
実施例１９１
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、フッ素化された核を使用したことを除き、実施例１９４と類似の方法によって製造した。
【０３５３】
実施例１９２
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１８５と類似の方法によって製造した。
【０３５４】
核１１
【０３５５】
【化２０】
2009508835.tif 000022
【０３５６】
中間体３７
２’−クロロ−５’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−１−クロロ−４−ニトロ−ベンゼン（２．５ｇ）、４−エトキシカルボニル−フェニルボロン酸（２．０５ｇ）、炭酸セシウム（３．４４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（触媒量）の、１：２の水とＤＭＥ（４５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。次いで混合物を冷却し、そして水および酢酸エチル間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発して、生成物を白色の固体（３．０１ｇ）として得た。この物質を、更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０３５７】
中間体３８
５’−アミノ−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
エタノール（３０ｍｌ）及び２ＭのＨＣｌ（５．０ｍｌ）中の、２’−クロロ−５’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（１．０４ｇ）を、ＲＴＰで３時間水素化した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、表題化合物を暗赤色の固体（１．０２ｇ）として得て、これを、更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０３５８】
中間体３９
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５２１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４９ｍｌ）及び塩化シクロヘキサンカルボニル（０．２６ｍｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣を水及びジクロロメタン間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、生成物（７１４ｍｇ）を、黄色の油状物として得た。
【０３５９】
中間体４０
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）の、エタノール（１５ｍｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム（７．５ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を酸性化した。このようにして形成した固体を濾取し、そして乾燥した（１７６ｍｇ）。
【０３６０】
実施例１９３
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（６７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０９８ｍｌ）及びＨＢＴＵ（１５９ｍｇ）の、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を、２０Ｃで１８時間攪拌した。次いで混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして逆相分取用ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水で溶出）によって精製して、表題化合物を、オレンジ色の固体（３５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 0.90-1.40 (m, 6H), 1.42-1.73 (m, 4H), 2.09-2.24 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.30-7.54 (m, 5H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 9.89 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)。
【０３６１】
実施例１９４
２’−クロロ−５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１９３と類似の方法によって製造した。
【０３６２】
実施例１９５
５’−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１６５と類似の方法によって製造した。
【０３６３】
実施例１９６
３’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、中間体６と類似の中間体を使用して、実施例６０と類似の方法によって製造した。
【０３６４】
核１２
【０３６５】
【化２１】
2009508835.tif 000023
【０３６６】
中間体４１
５’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の、４’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（５６５ｍｇ）を、水素化ホウ素リチウムの溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ、３．５ｍｌ）で処理した。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、そして次いでメタノール（５ｍｌ）で処理した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、無色の結晶の固体（５０５ｍｇ）として得た。
【０３６７】
中間体４２
５’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、５’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（５００ｍｇ）を、二酸化マンガン（３ｇ）で処理し、そして混合物を２０℃で１８時間攪拌した。次いで懸濁液をセライトを通して濾過し、そして母液を蒸発して、表題化合物を、無色の油状物（４８０ｍｇ）として得た。
【０３６８】
実施例１９７
５’−［（３−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１９８と類似の方法によって製造した。
【０３６９】
実施例１９８
５’−［（３−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
５’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（４０ｍｇ）及び３−ブロモ−アニリン（１８ｍｇ）を、３Ａのモレキュラーシーブを含有する乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）と一緒に攪拌した。次いで混合物を４０Ｃで４時間加熱した。次いで水素化（トリアセトキシ）ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）及び氷酢酸（１ｍｌ）を加え、そして攪拌を２０Ｃで１８時間続けた。次いでシーブを濾過によって除去し、そして母液を蒸発した。残渣をシリカゲルで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア；２００：８：１で溶出して、表題化合物を、淡黄色の固体（３２ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.25 (s, 3H) 2.88 (m, 4H) 3.13-3.18 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 4.29 (d, 2H) 6.57-6.67 (m, 3H) 6.76 (s, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.25-7.35 (m, 5H) 7.49 (d, 2H) 7.78 (d, 2H) 8.02 (d, 2H) 10.33 (s, 1H) 
LC-MS ES+ = 618。
【０３７０】
実施例１９９ないし２０１を、実施例１９８と類似の方法によって製造した。
実施例１９９
５’−［（３−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３７１】
実施例２００
５’−｛［１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３７２】
実施例２０１
５’−［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−メチル］−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド。
【０３７３】
実施例２０２
５’−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例２０３と類似の方法によって製造した。
【０３７４】
実施例２０３
２’−メチル−５’−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（経路Ｂ）
この物質を、実施例１５５のために記載したように製造した。表題化合物を、無色の固体（３１ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO,δ) 2.16 (s, 3H) 2.90 (m, 4H) 3.13 (m, 4H) 3.58-3.66 (m, 10H) 6.91-6.98 (m, 2H) 7.05-7.10 (m, 1H) 7.22 (d, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.40 (d, 2H) 7.75-7.79 (m, 3H) 8.01 (d, 2H) 8.38 (dd, 1H) 10.14 (s, 1H) 10.33 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 676。
【０３７５】
実施例２０４
５’−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例２０３と類似の方法によって製造した。
核１３
【０３７６】
【化２２】
2009508835.tif 000024
【０３７７】
中間体４３
３−ブロモ−４−メチル−ベンゾニトリル
トルエン（７５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチル−安息香酸（３ｇ）を、塩化オキサリル（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（４滴）で処理した。次いで混合物を２０℃で３時間撹拌し、そして次いで溶媒を蒸発して、黄色の固体を得た。今度は、これをＮ−メチル−モルホリン（１．５ｍｌ）を含有するＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解した。次いでアンモニア水溶液（０．８８０、４０ｍｌ）を加え、そして混合物を１８時間攪拌した。次いでＴＨＦを蒸発し、そして得られたアミド中間体を無色の固体（２．９ｇ）として濾取した。次いでこの物質を塩化チオニル（３５ｍｌ）中に懸濁し、そして８５℃で６時間加熱した。次いで過剰の試薬を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ヘキサン中の５−５０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を、白色の固体（１．４ｇ）として得た。
【０３７８】
中間体４４
５’−シアノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−４−メチル−ベンゾニトリル（６００ｍｇ）、４−（エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（５９４ｍｇ）、炭酸セシウム（９９５ｍｇ）及び５ｍｏｌ％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８０ｍｇ）の混合物を、窒素下のＤＭＥ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中の還流で１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そして濾過した。次いで得られた濾液を蒸発し、そしてシリカゲルで精製し、石油エーテル中の１０−２０％の酢酸エチルの勾配で溶出して、表題化合物を淡黄色の固体（８６７ｍｇ）として得た。
【０３７９】
中間体４５
５’−シアノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
５’−シアノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（８５０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ、１５ｍｌ）の、エタノール（３０ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を酸性化した。得られた固体を濾取し、そして次いでシリカゲルで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の、２０：８：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３の０−３０％の勾配で溶出して、表題化合物を、白色の固体（６６５ｍｇ）として得た。
【０３８０】
中間体４６
５’−シアノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
５’−シアノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（１０１ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８１ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０９ｍｌ）の、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を、２０℃で１８時間撹拌した。次いで水（８ｍｌ）を加え、そして得られた固体を濾取し、そして乾燥した（１６０ｍｇ）。
【０３８１】
中間体４７
５’−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４７ｍｇ）及びナトリウムメトキシド（３７ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中で１時間攪拌した。混合物を濾過し、そして母液を５’−シアノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（１５５ｍｇ）で処理した。次いで混合物を還流で１８時間加熱した。冷却により無色の固体が形成し、これを濾取し、そして乾燥した（１３８ｍｇ）。
【０３８２】
実施例２０５
５’−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
５’−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド（５０ｍｇ）及び塩化シクロプロピルカルボニル（０．０２ｍｌ）を、マイクロ波中で１５０℃で４０分間加熱した。次いで溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の、２０：８：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３の０−３０％の勾配で溶出して、表題化合物を、白色の固体（２４ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.18-1.32 (m, 4H) 2.34 (s, 3H) 2.34-2.43 (m, 1H) 2.89 (m ,4H) 3.12 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 7.33 (d, 2H) 7.52-7.60 (m, 3H) 7.78-7.81 (m, 3H) 7.92 (dd, 1H) 8.07 (d, 2H) 10.35 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 543。
【０３８３】
実施例２０６
５’−（５−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質を、塩化シクロヘキサンカルボニルを使用したことを除いて、実施例２０９のために記載したように製造した。表題化合物を、白色の固体（１５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.20-1.45 (m, 6H) 1.60-1.80 (m, 4H) 2.05-2.12 (m, 1H) 2.35 (s, 3H) 2.89 (m, 4H) 3.10 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 7.33 (d, 2H) 7.52-7.60 (m, 3H) 7.78-7.81 (m, 3H) 7.92 (dd, 1H) 8.07 (d, 2H) 10.35 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 585。
【０３８４】
実施例２０７
５’−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
この物質を、塩化イソブチリルを使用したことを除いて、実施例２０５のために記載したように製造した。表題化合物を、白色の固体（１４ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.39 (d, 6H) 2.35 (s, 1H) 2.89 (m, 4H) 3.12 (m, 4H) 3.66 (s, 2H) 7.33 (d, 2H) 7.52-7.60 (m, 3H) 7.78-7.81 (m, 3H) 7.92 (dd, 1H) 8.07 (d, 2H) 10.35 (s, 1H)。
【０３８５】
実施例２０８ないし２３３は、実施例１又は８７と類似の方法で製造することができる。
実施例２０８
６−メチル−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−シクロプロピルアミド４’−｛［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）フェニル］−アミド｝。
【０３８６】
実施例２０９
フラン−２−カルボン酸［４’−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ビフェニル−３−イル］−アミド。
【０３８７】
実施例２１０
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル。
【０３８８】
実施例２１１
５’−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド。
【０３８９】
実施例２１２
５’−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド。
【０３９０】
実施例２１３
チオフェン−２−カルボン酸［４’−（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）−６−メチル−ビフェニル−３−イル］−アミド。
【０３９１】
実施例２１４
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［６−メチル−４’−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−アミド。
【０３９２】
実施例２１５
Ｎ−［６−メチル−４’−（３−メチル−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−３−イル］−イソニコチンアミド。
【０３９３】
実施例２１６
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド。
【０３９４】
実施例２１７
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミド。
【０３９５】
実施例２１８
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミド。
【０３９６】
実施例２１９
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミド。
【０３９７】
実施例２２０
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド。
【０３９８】
実施例２２１
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（３−エチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−アミド。
【０３９９】
実施例２２２
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−アミド。
【０４００】
実施例２２３
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−アミド。
【０４０１】
実施例２２４
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド。
【０４０２】
実施例２２５
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−アミド。
【０４０３】
実施例２２６
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミド。
【０４０４】
実施例２２７
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド。
【０４０５】
実施例２２８
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド。
【０４０６】
実施例２２９
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド。
【０４０７】
実施例２３０
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド。
【０４０８】
実施例２３１
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−イソオキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド。
【０４０９】
実施例２３２
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド。
【０４１０】
実施例２３３
フラン−２−カルボン酸［４’−（１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−６−メチル−ビフェノル−３−イル］−アミド。
【０４１１】
【化２３】
2009508835.tif 000025
【０４１２】
（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０４１３】
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（３００ｍｇ）、４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルアミン（２２４ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１４４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１６６μｌ）の、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、１６時間攪拌した。
【０４１４】
この混合物を水（１２ｍｌ）で希釈し、そして生成した黄褐色の固体を収集し、そして乾燥した（４５９ｍｇ）。
LCMS- ES+ = 677。
【０４１５】
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中の、（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５９ｍｇ）を、２時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和炭酸カリウム間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、黄褐色の泡状物（３７４ｍｇ）として得た。
LCMS- ES+ = 577。
【０４１６】
実施例２３４
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド。
【０４１７】
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピペリジンカルボン酸（３９．７ｍｇ）の、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０．４μｌ）中の冷たい（−１０）撹拌された溶液を、クロロギ酸イソブチル（２２．５μｌ）で滴下により１０分間処理した。次いで乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド（５０ｍｇ）を加え、そして反応混合物を窒素下で１６時間撹拌しながら室温まで昇温した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−２０％の勾配で３５分かけて溶出して、黄褐色の固体（４５ｍｇ）を得た。
LCMS- ES+ = 788。
【０４１８】
上記の物質（４５ｍｇ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そして次いでトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、そして混合物を２時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和炭酸カリウム間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−３５％の勾配で３０分かけて溶出した。表題化合物を、オフホワイト色の固体（３５ｍｇ）として得た。
LCMS- ES+ = 688
1H NMR (DMSO,δ) 0.97-1.03 (t,3H) 1.38-1.48 (m,4H) 1.66-1.78 (m,4H) 2.45 (m,4H) 2.52-2.63 (m,1H) 2.99-3.01 (m,2H) 3.18 (m,4H) 3.26 (m,2H) 3.51 (m,2H) 7.29-7.32 (d,2H) 7.45-7.49 (d,1H) 7.60-7.64 (d,2H) 7.76-7.87 (m,3H) 7.93-7.94 (m,1H) 8.05-8.08 (d,2H) 9.95 (s,1H) 10.35 (s,1H)。
【０４１９】
【化２４】
2009508835.tif 000026
【０４２０】
｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０４２１】
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（３５．２ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４９．６ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３０μｌ）の、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、１６時間攪拌した。次いで反応混合物を水（６ｍｌ）で希釈し、そして得られた固体を濾取し、そして乾燥して、黄褐色の固体（８０ｍｇ）を得た。
LCMS- ES+ = 649。
【０４２２】
実施例２３５
５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−アミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中の、｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）を、２時間攪拌した。次いで反応混合物を蒸発して、褐色の油状物を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
LCMS- ES+ = 549。
【０４２３】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、粗製のアミン（９５ｍｇ）、イソシアン酸シクロヘキシル（６２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（６０μｌ）を、室温で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を水（６ｍｌ）で希釈し、そして形成された固体を濾取した。次いでこの物質をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−３０％の勾配で３５分かけて溶出して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（２６ｍｇ）として得た。
LCMS- ES+ = 674
1H NMR (DMSO,δ) 1.16-1.34 (m,6H) 1.55-1.83 (m,5H) 2.47-2.51 (m,4H) 2.89 (s,3H) 3.13 (m,4H) 3.51 (m,2H) 6.21-6.24 (d,1H) 7.29-7.75 (m,4H) 7.59-7.66 (m,3H) 7.76-7.79 (m,2H) 8.03-8.66 (d,2H) 8.66 (s,1H) 10.37 (s,1H)。
【０４２４】
実施例２３６
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリジンカルボン酸（３０ｍｇ）の、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６μｌ）中の冷たい（−１０）撹拌された溶液を、クロロギ酸イソブチル（１８μｌ）で滴下により１０分間処理した。次いで乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド（４０ｍｇ）を加え、そして反応混合物を窒素下で１６時間撹拌しながら室温まで昇温した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣を更なる精製なしに使用した。
LCMS- ES+ = 774。
【０４２５】
上記の物質を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で２時間処理した。混合物を蒸発し、そして残渣を飽和炭酸カリウム溶液及びＥｔＯＡｃ間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、黄褐色の固体（４７ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ)  0.87-0.93 (t,3H) 1.56-1.63 (m,4H) 1.65-1.68 (m,1H) 2.36 (m,4H) 2.84-2.96 (m,4H) 3.09 (m,4H) 3.41 (m,2H) 3.69-3.73 (m,1H) 7.19-7.22 (d,2H) 7.37-7.40 (d,1H) 7.52-7.55 (d, 2H) 7.66-7.74 (d,2H) 7.76-7.78 (d,1H) 7.83-7.84 (m,1H) 7.96-7.99 (d,2H) 10.25-10.27 (m,2H)
LCMS- ES+ = 674。
【０４２６】
実施例２３７
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド。
【０４２７】
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド（５０ｍｇ）の、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の撹拌された溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ）で、続いて塩化シクロプロパンカルボニル（１８ｍｇ）で処理した。１６時間後、混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−３０％の勾配で３５分かけて溶出して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（１８ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ)  0.65-0.70 (d,4H) 0.82-0.88 (t,3H) 1.51-1.67 (m,3H) 2.30 (m,4H) 2.84-2.90 (m,2H) 3.03 (m,4H) 3.35 (m,2H) 7.14-7.17 (d,2H) 7.30-7.34 (m,1H) 7.45-7.48 (d, 2H) 7.55-7.63 (m,3H) 7.70-7.71 (m,1H) 7.89-7.92 (d,2H) 10.19 (s,1H) 10.36 (s,1H)
LCMS- ES+ = 645。
【０４２８】
実施例２３８
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４’−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルカルバモイル｝−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド。
【０４２９】
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピペリジンカルボン酸（３９．７ｍｇ）の、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０．４μｌ）中の冷たい（−１０）撹拌された溶液を、クロロギ酸イソブチル（２２．５μｌ）で滴下により１０分間処理した。次いで乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド（５０ｍｇ）を加え、そして反応混合物を窒素下で１６時間撹拌しながら室温まで昇温した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−２０％の勾配で３５分かけて溶出して、黄褐色の固体（８３ｍｇ）を得た。
LCMS- ES+ = 788。
【０４３０】
上記の物質（７８ｍｇ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そして次いでトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、そして混合物を２時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和炭酸カリウム間に分配した。次いで乾燥した抽出物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−３５％の勾配で３０分かけて溶出して、表題化合物を、黄褐色の固体（６９ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ)  1.01-1.07 (t,3H) 1.49-1.60 (m,4H) 1.70-1.96 (m,4H) 2.49 (m,4H) 2.73 (m,1H) 3.04-3.07 (m,2H) 3.13 (m,4H) 3.55 (m,2H) 7.33-7.37 (d,2H) 7.52-7.56 (d,1H) 7.65-7.68 (d, 2H) 7.80-7.95 (m,4H) 8.09-8.13 (d,2H) 10.15 (s,1H) 10.40 (s,1H)
LCMS- ES+ = 688。
【０４３１】
実施例２３９
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−アミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の、実施例２３５に記載した最初の脱保護工程の生成物（５０ｍｇ）を、トリホスゲン（１５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２０μｌ）で処理した。次いで混合物を５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、Ｎ−メチルピペラジン（１１μｌ）を加え、そして攪拌を１６時間続けた。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−３５％の勾配で３０分かけて溶出して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（４ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ)  2.00 (s,3H) 2.12 (m,4H) 2.30 (m,4H) 2.67 (s,3H) 2.91 (m,4H) 3.26 (m,4H) 3.30 (m,2H) 7.08-7.11 (d,2H) 7.11-7.21 (d,1H) 7.38-7.58 (m, 6H) 7.83-7.86 (d,2H) 8.93 (s,1H) 10.15 (s,1H)
LCMS- ES+ = 676。
【０４３２】
【化２５】
2009508835.tif 000027
【０４３３】
｛４’−［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（３００ｍｇ）、４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（２２６ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１４４ｍｇ）及びＨＯＢＴ（１０３ｍｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６６ｍｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、１６時間攪拌した。次いで混合物を水（１２ｍｌ）に加え、そして得られた固体を濾取し、そして乾燥し、そして精製なしに次の工程で使用した（５５８ｍｇ）。
LCMS- ES+ = 678。
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
｛４’−［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５５ｍｇ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解し、そして次いでトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理し、そして混合物を２時間攪拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−４０％の勾配で４０分かけて溶出して、オフホワイト色の固体（３２７ｍｇ）を得た。
LCMS- ES+ = 578。
【０４３４】
実施例２４０
５’−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（３３ｍｇ）、５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド（５０ｍｇ）及びＥＥＤＱ（４３ｍｇ）の、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で４８時間攪拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−３０％の勾配で３０分かけて溶出して、オフホワイト色の固体（６３ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そして次いでトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、そして混合物を２時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣を飽和炭酸カリウム溶液及びＥｔＯＡｃ間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発して、表題化合物を、黄褐色の固体（４９ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ)  2.18 (s,3H) 2.24-2.34 (m,4H) 2.41-2.42 (s,6H) 3.06-3.08 (m,4H) 3.20 (m,2H) 3.40 (m,2H) 3.50 (t,1H) 7.19-7.22 (d,2H) 7.39-7.51 (d,1H) 7.54-7.66 (d, 2H) 7.69-7.81 (m,4H) 7.95-7.99 (d,2H) 10.26 (s,1H)
LCMS- ES+ = 649。
【０４３５】
【化２６】
2009508835.tif 000028
【０４３６】
（Ｓ）−２−（４’−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−アミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）、（Ｓ）−アゼチジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２６２ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ）の、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間攪拌した。次いで混合物を水及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した有機層を蒸発し、そして残渣をシリカゲルで精製した。１；１の酢酸エチル：石油エーテルで溶出して、淡いオレンジ色の油状物（１８８ｍｇ）を得た。
（Ｓ）−２−（４’−カルボキシ−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−（４’−エトキシカルボニル−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ）の、エタノール（１５ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ、５ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間攪拌した。混合物を酸性化し、そしてエタノールを蒸発した。残渣をＤＣＭで抽出し、そして乾燥した抽出物を蒸発して、粗製の酸を淡いオレンジ色のゴム状物（１５４ｍｇ）として得た。
（Ｓ）−２−｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルカルバモイル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−（４’−カルボキシ−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（２９ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０３３ｍｌ）の、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間攪拌した。次いで水（１０ｍｌ）を加え、そしてクリーム色の固体を濾取し、そして精製及び特徴づけなしに使用した。
【０４３７】
実施例２４１
（Ｓ）−２−｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルカルバモイル｝−アゼチジン−１−カルボン酸
（Ｓ）−２−｛４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルカルバモイル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、ジオキサン（５ｍｌ）中の混合物を、濃塩酸（３ｍｌ）で処理し、そして混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで混合物を固体の炭酸カリウムで注意深く塩基性化し、そして次いで混合物をＤＣＭで抽出した。次いで残渣をシリカゲルで精製した。最初にＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２００：８：１で溶出して、無色の泡状物（不純）を得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：水；９０：１０：１：１で溶出する更なる精製により、無色のゴム状物を得た（ｎｍｒは、恐らくは所望の生成物の酢酸塩であることを示唆した）。次いでこの物質をＤＣＭ：ＥｔＯＨ：アンモニア；２５：８：１中に溶解し、そして次いでＳＣＸカートリッジを流下させて、表題化合物を、無色の固体（１４ｍｇ）として得た。この物質は、１ＨＮＭＲによって示されるように、なお完全に純粋ではなかった。この物質に対する更なる精製は行わなかった。
【０４３８】
【化２７】
2009508835.tif 000029
【０４３９】
４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−フェニルアミン
４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミン（１ｇ）及びエテンスルホニル−エテン（０．７４ｍｌ）の、トリエチルアミン（１．０２ｍｌ）を含有するＮＭＰ（２．５ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で３０分間加熱した。次いで混合物を冷却させ、そして生成した固体を濾取し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体（１．５９ｇ）として得た。
【０４４０】
実施例２４２
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（４０ｍｇ）、４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−フェニルアミン（３０ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１６ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２６μｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、１６時間攪拌した。次いで混合物を水（８ｍｌ）で希釈し、そして生成した黄褐色の固体を収集し、そして乾燥した（４５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 1.18-1.43 (m,6H) 1.68-1.82 (m,6H) 2.20 (s,3H) 2.32  (m,1H) 2.73 (m,2H) 2.98-3.09 (m,4H) 3.09-3.11 (m,4H) 3.59-3.64 (m,2H) 7.22-7.26 (d,3H) 7.47-7.58 (m,4H) 7.70-7.73 (d,2H) 8.01-8.04 (d,2H) 9.82  (s,1H) 10.25 (s,1H).
LCMS- ES+ = 574。
【０４４１】
【化２８】
2009508835.tif 000030
【０４４２】
実施例２４３
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−プロパン−１−スルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
５’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸（５０ｍｇ）、４−（４−プロパン−１−スルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（５０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（６４ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０４ｍｌ）の、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（６ｍｌ）を加え、そして得られた固体を濾取した。次いでこの物質をシリカゲルで精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の０％−３０％の勾配で３０分かけて溶出して、表題化合物を、黄色の固体（４３ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 0.63-0.66 (d,4H) 0.81-0.87 (t,3H) 1.50-1.65 (m,4H) 2.06 (s,3H) 2.29-2.63 (m,4H) 3.02 (m,4H) 3.35 (m,2H) 7.12-7.17 (d,2H) 7.33-7.38 (m,3H) 7.41 (s, 1H) 7.61-7.64 (d,2H) 7.86-7.89 (d,2H) 10.08 (s,1H) 10.18 (s,1H)
LCMS- ES+ = 575。
【０４４３】
【化２９】
2009508835.tif 000031
【０４４４】
３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
撹拌された冷たい（０℃）クロロスルホン酸に、１−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（１ｇ）を滴下により加えた。次いで混合物を室温まで温まらせ、そして１時間撹拌した。次いで混合物を再び冷却（０℃）し、そして更なる発泡が見られなくなるまで氷を注意深く加えた。更にこれを水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発して、淡黄色のゴム状物を得た。次いでこの物質をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解し、そして４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１．４３ｇ）で処理し、そして１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭで、次いでＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；８００：８：１で、そして最後に４００：８：１の勾配で溶出して、オフホワイト色の固体（１．４ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 3.06 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.88 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 9.84 (br. s, 1H)。
２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸。
【０４４５】
３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（４６０ｍｇ）及び４−カルボキシ−フェニルボロン酸（１９６ｍｇ）の、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４ｍｌ）及びＤＭＥ（８ｍｌ）中の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０の存在下の還流で１６時間加熱した。混合物を冷却させ、そして蒸発した。次いで残渣を水中に懸濁し、そして２ＭのＨＣｌを発泡が止まるまで加えた。得られた明るい灰色の固体を収集し、そして乾燥した（４９０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 2.93 (t, 4H), 3.61 (t, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.75 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.62 (br. s, 1H)。
【０４４６】
実施例２４４
２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド
２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（４１ｍｇ）、ＥＤＡＣ（６５ｍｇ）及びＨＯＢＴ（４６ｍｇ）を、Ｎ−メチルモルホリン（５６μｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中で１８時間攪拌した。次いで水（１０ｍｌ）を加え、そして固体を濾取した。この物質を、クロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；４００：８：１で溶出して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（３１ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.89 (m, 4H), 3.03 (t, 4H), 3.12 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.54 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.72 (br. s, 1H), 10.33 (br. s, 1H)
LCMS- ES+ = 692。
【０４４７】
実施例２４５
２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（４６ｍｇ）を使用したことを除き、実施例２４４のために記載したように製造した。表題化合物は、オフホワイト色の固体（３５ｍｇ）であった。
1H NMR (DMSO,δ) 2.47 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.03 (t, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.86 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 9.82 (br. s, 1H), 10.32 (br. s, 1H)
LCMS- ES+ = 721。
【０４４８】
実施例２４６
２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−プロパン−２−スルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、４−（４−プロパン−２−スルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（５１ｍｇ）を使用したことを除き、実施例２４４のために記載したように製造した。表題化合物は、オフホワイト色の固体（３４ｍｇ）であった。
1H NMR (DMSO,δ) 1.23 (d, 6H), 2.41 (m, 4H), 3.03 (t, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.73 (t, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.72 (br. s, 1H), 10.32 (br. s, 1H)
LCMS- ES+ = 749。
【０４４９】
実施例２４７
２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（５１ｍｇ）を使用したことを除き、実施例２４４のために記載したように製造した。表題化合物は、オフホワイト色の固体（４９ｍｇ）であった。
1H NMR (DMSO,δ) 2.43 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 3.03 (t, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 9.72 (br. s, 1H), 10.32 (br. s, 1H).
LCMS- ES+ = 750。
【０４５０】
実施例２４８
２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−プロパン−１−スルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
この化合物を、４−（４−プロパン−１−スルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（３６ｍｇ）を使用したことを除き、実施例２４４のために記載したように製造した。表題化合物は、淡いオレンジ色の固体（２０ｍｇ）であった。
1H NMR (DMSO,δ) 1.00 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 3.02 (m, 6H), 3.18 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 9.71 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H).
LCMS- ES+ = 749。
【０４５１】
【化３０】
2009508835.tif 000032
【０４５２】
実施例２４９
２’−クロロ−５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
２’−クロロ−５’−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸（１０３ｍｇ）、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（５９ｍｇ）及びＨＢＴＵ（１４８ｍｇ）の、トリエチルアミン（３６２μｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ほとんどのＤＭＦを蒸発し、そして残渣を水で希釈した。得られた固体を濾取した。次いでこの物質を逆相分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、黄色の固体（５１ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.10-1.81 (10H, m), 2.17 (3H, s), 2.24-2.28 (9H, m), 3.43 (2H, s), 7.29 (2H, d), 7.41-7.61 (2H, m), 7.67 (1H, dd), 7.71-7.81 (2H, m), 8.05 (2H, d,), 8.83 (2H, m), 10.13 (1H, s), 10.36 (1H, s). 
LCMS- ES+ = 544,546。
（Ｒ）−２−（６−クロロ−４’−エトキシカルボニル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−アミノ−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ）、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリジンカルボン酸（６０８ｍｇ）及びＨＢＴＵ（１．４６ｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（１．２６ｍｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いでシリカゲル（５ｇ）を加え、そして混合物を蒸発した。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。１２：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出して、粘性の褐色のゴム状物（９８７ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.14-1.43 (12H, m), 1.66-1.99 (2H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 3.32-3.57 (3H, m), 4.14-4.45 (3H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, d), 8.02-8.11 (3H, m), 10.15 (1H, s)。
（Ｒ）−２−（４’−カルボキシ−６−クロロ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）及びエタノール（７ｍｌ）中の、（Ｒ）−２−（６−クロロ−４’−エトキシカルボニル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８５ｍｇ）を、室温で１８時間撹拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣をＨＣｌで酸性化した。得られた黄色の固体を濾取し、そして乾燥した（６７２ｍｇ）。物質を精製なしに次の工程で使用した。
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−イルカルバモイル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０４５３】
（Ｒ）−２−（４’−カルボキシ−６−クロロ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（８６ｍｇ）及びＨＢＴＵ（１２１ｍｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（６９μｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；３００：８：１で溶出して、明るい褐色の油状物（１１８ｍｇ）を得た。
【０４５４】
実施例２５０
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸｛６−クロロ−４’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−イル｝−アミド
上記のＢｏｃで保護されたアミン（１１２ｍｇ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）及びＴＦＡ（５ｍｌ）中で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；１５０：８：１で溶出して、オフホワイト色の固体（１２ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.58-1.92 (3H, m), 1.96-2.16 (1H, m), 2.47-2.52 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.05-3.19 (4H, m), 3.31-3.49 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.73 (1H, dd), 7.32 (2H, d), 7.42-7.49 (2H, m), 7.72-7.83 (4H, m), 8.01-8.12 (3H, m), 10.10 (1H, s), 10.31 (1H, s)。
（Ｒ）−２−（６−クロロ−４’−エトキシカルボニル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−アミノ−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（７５０ｍｇ）、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピペリジンカルボン酸（６６４ｍｇ）及びＨＢＴＵ（１．３７ｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（１．２ｍｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。５：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出して、黄色の油状物（３１０ｍｇ）を得た。
（Ｒ）−２−（４’−カルボキシ−６−クロロ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２ＭのＮａＯＨ（６ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）中の、（Ｒ）−２−（６−クロロ−４’−エトキシカルボニル−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０６ｍｇ）を、室温で１８時間撹拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣をＨＣｌで酸性化した。得られたオフホワイト色の固体を濾取し、そして乾燥した（１４３ｍｇ）。物質を精製なしに次の工程で使用した。
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−４’−［４−（４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−イルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（４’−カルボキシ−６−クロロ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３ｍｇ）、４−（４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（１１８ｍｇ）及びＨＢＴＵ（９１ｍｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（５２μｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣を粗製のまま次の工程で使用した（１３０ｍｇ）。
【０４５５】
実施例２５１
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸｛６−クロロ−４’−［４−（４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−イル｝−アミド
上記のＢｏｃで保護されたアミン（１３０ｍｇ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）及びＴＦＡ（５ｍｌ）中で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；２５０：８：１で溶出して、褐色の固体（１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.03 (3H, t), 1.22-1.88 (10H, m), 2.35-2.48 (4H, m), 2.91-3.09 (3H, m), 3.11-3.25 (4H, m), 3.50 (2H, s), 7.30 (2H, d), 7.47-7.63 (3H, m), 7.69-7.82 (3H, m), 7.82 (1H, d), 8.06 (2H, d), 9.89 (1H, brs), 10.34 (1H, s)。
５’−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（７５０ｍｇ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（５８９ｍｇ）及びＨＢＴＵ（１．３７ｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（０．７９ｍｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。４：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出して、淡褐色の油状物（４９４ｍｇ）を得た。
５’−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
２ＭのＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）中の、５’−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（４９４ｍｇ）を、室温で１８時間撹拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣をＨＣｌで酸性化した。形成された無色の固体を濾取し、そして乾燥した（４２０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 1.25-1.47 (9H, m), 2.87 (3H, m), 3.98 (2H, m), 7.45-7.81 (5H, m), 8.05 (2H, d), 10.26 (1H, m)。
（｛６−クロロ−４’［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−３−イルカルバモイル｝−メチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５’−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸（８５ｍｇ）、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（８１ｍｇ）及びＨＢＴＵ（１２０ｍｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（６５μｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣を粗製のまま次の工程で使用した（１６１ｍｇ）。
LCMS- ES+ = 669。
【０４５６】
実施例２５２
２’−クロロ−５’−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
上記のＢｏｃで保護されたアミン（１６０ｍｇ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＴＦＡ（４ｍｌ）中で４５℃で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の３％−２０％の勾配で３０分かけて溶出して、物質を得て、これは、ＴＬＣによって純粋に見えたが、しかしＨＰＬＣによって複数のピークであった。次いでこの物質を逆相分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、黄色の固体（２８ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.36 (3H, s), 2.42-2.51 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.05-3.17 (4H, m), 4.14 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.49-7.65 (3H, m), 7.68 -7.86 (4H, m), 8.05 (2H, d), 8.31 (1H, s), 10.37 (1H, s).
LCMS- ES- = 569。
２’−クロロ−５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
５’−アミノ−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ）及びイソシアン酸シクロヘキシル（０．３２ｍｌ）の、トリエチルアミン（０．６２ｍｌ）を含有する乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の混合物を、室温で４８時間攪拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣を水及びＤＣＭ間に分配した。乾燥した抽出物を蒸発して、粗製の表題化合物を、白色の固体（６１６ｍｇ＞１００％、ジシクロヘキシル−尿素で汚染）として得た。
２’−クロロ−５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸
２ＭのＮａＯＨ（１２ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）中の、上記のエステル（６００ｍｇ）を、室温で１８時間撹拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣をＨＣｌで酸性化した。形成された無色の固体を濾取し、そして乾燥した（５００ｍｇ）。
【０４５７】
実施例２５３
２’−クロロ−５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
２’−クロロ−５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）、４−（４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（２３６ｍｇ）及びＨＢＴＵ（２２８ｍｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｍｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ中の２０ＤＣＭ：８ＥｔＯＨ：１ＮＨ３の３％−２０％の勾配で３０分かけて溶出して、白色の固体（３８ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 0.91-1.89 (16H, m), 2.37-2.49 (4H, m), 2.97-3.10 (2H, m), 3.11-3.22 (4H, m), 3.50 (2H, m), 7.23-7.46 (4H, m), 7.52-7.61 (3H, m), 7.78 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.55 (1H, s), 10.33 (1H, s)。
【０４５８】
実施例２５４
２’−クロロ−５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質を、４−（４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミンを使用したことを除き、実施例２５３のために記載したように製造した。表題化合物を白色の固体（２１ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO,δ) 0.91-0.96 (12H, m), 1.44-1.93 (5H, m), 2.32-2.46 (4H, m), 2.94-3.05 (1H, m), 3.19-3.29 (4H, m), 3.50 (2H, s), 7.21-7.66 (7H, m), 7.74 (2H, d), 8.05 (2H, d), 8.56 (1H, s), 10.34 (1H, s)。
【０４５９】
実施例２５５
２’−クロロ−５’−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−ビフェニル−４−カルボン酸［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド
この物質を、４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを使用したことを除き、実施例２５３のために記載したように製造した。表題化合物を白色の固体（２７ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO,δ) 1.06-1.43 (6H, m), 1.45-1.89 (5H, m), 2.35-2.51 (4H, m), 2.78 (6H, s), 3.08-3.25 (4H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 6.20 (1H, d), 7.20-7.49 (4H, m), 7.51-7.64 (3H, m), 7.76 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.61 (1H, s), 10.34 (1H, s)。
【０４６０】
【化３１】
2009508835.tif 000033
【０４６１】
３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸
４−トリフルオロメトキシ安息香酸（２．９６ｇ）の濃硫酸（１９ｍｌ）中の撹拌された溶液に、室温で濃硝酸（８．５ｍｌ）及び濃硫酸（８．５ｍｌ）の混合物を滴下により加えた。１５分後、白色の沈殿物が形成した。反応物を氷（概略１００ｍｌ）上にゆっくりと注いだ。氷が溶融した後、得られた懸濁液を濾過し、そして残渣を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、そして次いで真空中で乾燥して、表題化合物を、白色の固体（３．４１ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 7.87 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 14.05 (br. s). 
LCMS- ES- = 250。
３−アミノ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸
３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸（３ｇ）のメタノール（２４０ｍｌ）中の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ装置を使用して５０℃及び５０バールで水素化した。メタノール溶液を蒸発して、表題化合物を、白色の固体（２．５８ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 5.63 (br. s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 12.85 (br. s)。
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸
３−アミノ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸（２ｇ）の、水（１６ｍｌ）及び４８％ＨＢｒ（１２ｍｌ）の０℃の混合物中の撹拌された溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．６４ｇ）の水（８ｍｌ）中の溶液を滴下により加えた。０℃で１５分後、反応混合物を水（１２ｍｌ）で希釈し、そして臭化銅（Ｉ）（１．３２ｇ）の４８％ＨＢｒ（８ｍｌ）中の撹拌された溶液に室温で注意深く注いだ。得られた懸濁液を濾過し、そして残渣を水（３×５ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体（２．０８ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 7.87 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 13.70 (br. s, 1H).
LCMS- ES- = 284。
３−ブロモ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ安息香酸（５１５ｍｇ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）モルホリン（３２３ｍｇ）、ＥＤＡＣ（７６３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５３８ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５９７μｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液を、室温で攪拌した。１時間後、水（１０ｍｌ）を加え、そして得られた懸濁液を濾過した。残渣を真空中で乾燥し、そして次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出した。表題化合物を、オフホワイト色の固体（５３２ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO,δ) 3.07 (t, 4H), 3.80 (t, 4H), 6.84 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H). 
LCMS- ES+ = 446。
５’−（４−モルホリン−４−イルフェニルカルバモイル）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
３−ブロモ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−４−トリフルオロメトキシベンズアミド（５０５ｍｇ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（２０７ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５ｍｇ）の、ＤＭＥ（５ｍｌ）及びＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液（２．５ｍｌ）中の混合物を、還流で加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却させ、そして次いで乾燥状態まで濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣を水（１０ｍｌ）中に取込み、そして更なる発泡が起こらなくなるまでＨＣｌの水溶液で処理した。得られた懸濁液を濾過し、そして残渣を水（３×３ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、明るい褐色の固体（５６５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 3.14 (t, 4H), 3.80 (t, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.68 (m, 6H), 8.12 (d, 2H), 8.21 (s, 1H). 
LCMS- ES+ = 487。
【０４６２】
実施例２５６
６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
５’−（４−モルホリノ−４−イルフェニルカルバモイル）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（５７ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８６ｍｇ）及びＨＯＢＴ（６１ｍｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（６８μｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；２００：８：１で溶出して、白色の固体（５４ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.55 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.09 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 3.76 (t, 4H), 6.97 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.77 (m, 4H), 8.15 (m, 4H), 10.26 (br. s, 1H), 10.37 (br. s, 1H)。
【０４６３】
【化３２】
2009508835.tif 000034
【０４６４】
３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンズアミド
３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（５００ｍｇ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）モルホリン（３８５ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８２８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５８３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（７１４μｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、そして得られた固体を濾取し、そして乾燥した（８１８ｍｇ）。
２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンズアミド（７８８ｍｇ）及び４−（エトキシカルボニル）−フェニルボロン酸（５６４ｍｇ）の、炭酸セシウム（１．３１ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（２３２ｍｇ）を含有する、２：１のＤＭＥ：水（１５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。混合物を冷却し、そして次いで蒸発した。次いで残渣をエタノール（１０ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）中で室温で１６時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾取し、そして乾燥した（１．１９ｇ）。
LCMS- ES+ = 461。
【０４６５】
実施例２５７
６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
２’−メトキシ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−（４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（６８ｍｇ）、ＥＤＡＣ（４８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５６μｌ）の、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣を逆相分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（４２ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.00 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.75 (t, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.64 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.04 (m, 4H), 10.02 (br. S, 1H), 10.30 (br. S, 1H)。
【０４６６】
実施例２５８
６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
この物質を、４−（４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミンを使用したことを除き、実施例２５７のために記載したように製造した。表題化合物を、白色の固体（３１ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO,δ) 1.28 (d, 6H), 2.46 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.13 (t, 4H), 3.30 (t, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.80 (t, 4H), 3.94 (s, 3H), 6.99 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.68 (d, 2H), 7.80 (m, 4H), 8.08 (m, 4H), 10.06 (br. s, 1H), 10.34 (br. s, 1H)。
【０４６７】
実施例２５９
６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
この物質を、４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを使用したことを除き、実施例２５７のために記載したように製造した。表題化合物を、白色の固体（２８ｍｇ）として単離した。
1H NMR (DMSO,δ) 2.44 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 3.08 (t, 4H), 3.18 (t, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (t, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.75 (m, 4H), 8.04 (m, 4H), 10.01 (br. s, 1H), 10.29 (br. s, 1H)。
３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンズアミド
３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（２４７ｍｇ）、２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（２０５ｍｇ）、ＥＤＡＣ（４１０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２８９ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３５３μｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、そして得られた固体を濾取し、そして乾燥した（４６４ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 2.22 (s, 3H), 3.07 (t, 4H), 3.79 (t, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.19 (br. s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H)。
２’−メトキシ−５’−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンズアミド（４３２ｍｇ）及び４−（エトキシカルボニル）−フェニルボロン酸（３１１ｍｇ）の、炭酸セシウム（６９７ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（１２７ｍｇ）を含有する、２：１のＤＭＥ：水（１５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。混合物を冷却し、そして次いで蒸発した。次いで残渣をエタノール（１０ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（５ｍｌ）中で室温で１６時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾取し、そして乾燥した（５６１ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ)□１□ｓ□□3.11 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.87 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 8.04 (m, 3H), 9.73 (br. s, 1H)。
【０４６８】
実施例２６０
６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
２’−メトキシ−５’−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（６０ｍｇ）、４−（４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（３９ｍｇ）、ＥＤＡＣ（５０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（４３μｌ）の、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；４００：８：１で溶出して、白色の固体（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ)it, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 3.13 (t, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.76 (t, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.84 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.75 (m, 4H), 8.05 (m, 4H), 9.70 (br. s, 1H), 10.33 (br. s, 1H)。
３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド
３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（５００ｍｇ）、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（４１３ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８２８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５３４ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（７１２μｌ）の、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、そして得られた固体を濾取し、そして乾燥した（８４０ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 2.78 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.41 (m, 4H, 水のピークと融合), 3.94 (s, 3H), 7.00 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.03 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.11 (br. s, 1H)。
２’−メトキシ−５’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸
３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンズアミド（７４８ｍｇ）及び４−（エトキシカルボニル）−フェニルボロン酸（５３８ｍｇ）の、炭酸セシウム（１．２１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（２２０ｍｇ）を含有する、２：１のＤＭＥ：水（１５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。混合物を冷却し、そして次いで蒸発した。次いで残渣をエタノール（８ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（４ｍｌ）中で室温で１６時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾取し、そして乾燥した（５２８ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 2.69 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.38 (m, 4H, 水のピークと融合), 3.88 (s, 3H), 6.99 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.69 (m, 4H), 8.03 (m, 4H)。
【０４６９】
実施例２６１
６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−｛［４−（４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド｝４’−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
２’−メトキシ−５’−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミン（５０ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５９ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（７３μｌ）の、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；２００：８：１で溶出して、オフホワイト色の固体（６１ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.23 (s, 3H), 2.48 (t, 4H), 3.12 (m, 8H), 3.78 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.93 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.72 (m, 4H), 8.03 (m, 4H), 9.99 (br. s, 1H), 10.16 (br. s, 1H)。
３−ブロモ−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（５００ｍｇ）、４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミン（５１９ｍｇ）、ＥＤＡＣ（８３０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５８５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（７１２μｌ）の、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、そして得られた固体を濾取し、そして乾燥した（８８２ｍｇ）。
1H NMR (DMSO,δ) 3.02 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.17 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.35 (br. s, 1H)。
５’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
３−ブロモ−Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（９３０ｍｇ）及び４−カルボキシフェニルボロン酸（４０８ｍｇ）の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（１１６ｍｇ）を含有する、２：１のＤＭＥ：飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７．５ｍｌ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、そして次いで乾燥状態まで濃縮して、暗色の残渣を得た。残渣を水（１０ｍｌ）中に取込み、そして２ＭのＨＣｌで更なる発泡が起こらなくなるまで処理した。得られた懸濁液を濾過し、そして残渣を水（３×３ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を、明るい灰色の固体（９８９ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.87 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 8.00 (m, 4H), 10.23 (br. s, 1H)。
【０４７０】
実施例２６２
６−メトキシ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−｛［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニル］−アミド｝４’−｛［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝
５’−［４−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（５４ｍｇ）、ＥＤＡＣ（７７ｍｇ）及びＨＯＢＴ（５４ｍｇ）の、Ｎ−メチルモルホリン（６６μｌ）を含有する乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を蒸発し、そして残渣をクロマトグラフィーによって精製した。ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３；２００：８：１で溶出して、オフホワイト色の固体（５９ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.53 (m, 4H), 2.94 (m, 7H), 3.18 (m, 8H), 3.57 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.37 (m, 5H), 7.82 (m, 6H), 8.11 (m, 4H), 10.25 (br. s, 1H), 10.37 (br. s, 1H)。
【０４７１】
【化３３】
2009508835.tif 000035
【０４７２】
２’−クロロ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−エチルエステル（８００ｍｇ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）モルホリン（４６９ｍｇ）、ＥＤＡＣ（５０４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３５５ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５７８μｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を、室温で攪拌した。１時間後、水（８０ｍｌ）を加え、そして得られた懸濁液を濾過した。次いで残渣をクロマトグラフィーによって精製した。１：１の酢酸エチル：石油エーテルで溶出して、黄色の結晶の固体（４３７ｍｇ）を得た。
２’−クロロ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
上記のエステル（７７８ｍｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（１０ｍｌ）中で室温で１８時間撹拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた淡いピンク色の固体を濾取し、そして乾燥した（７４０ｍｇ）。
【０４７３】
実施例２６３
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−（｛４−［４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２’−クロロ−５’−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（５７ｍｇ）、４−［−４−（ブタン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニルアミン（５３ｍｇ）、ＥＤＡＣ（３３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３７μｌ）の、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で攪拌した。１８時間後、水（１０ｍｌ）を加え、そして得られた懸濁液を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（３１ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 0.91 (t, 3H), 1.39 (q, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.19 (brs, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.78 (m, 3H), 8.09 (m, 4H), 10.21 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)
LCMS- ES+ = 730, 732。
２’−クロロ−５’−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−エチルエステル（２１３ｍｇ）、３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１７９ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１７４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１２３ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２００μｌ）の、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、室温で攪拌した。１８時間後、水（３０ｍｌ）を加え、そして得られた懸濁液を濾過した。次いで残渣をクロマトグラフィーによって精製した。１：１の酢酸エチル：石油エーテルで溶出して、褐色の油状物（２３５ｍｇ）を得た。
２’−クロロ−５’−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸
上記のエステル（２３３ｍｇ）を、エタノール（４ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）中で室温で１８時間撹拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた無色の固体を濾取し、そして乾燥した（１９８ｍｇ）。
【０４７４】
実施例２６４
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−［（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］４’−（｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミド）
２’−クロロ−５’−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸（４５ｍｇ）、４−（４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（３９ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（４３μｌ）の、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、そして得られた懸濁液を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（５７ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSO,δ) 1.00 (t, 3H), 1.69 (q, 2H), 2.45 (bs, 2H), 2.99 (m, 8H), 3.18 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.77 (m, 4H), 8.08 (m, 4H), 10.38 (s, 1H0, 10.42 (s, 1H)
LCMS- ES+ = 735, 737。
２’−クロロ−５’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸４’−エチルエステル（１５２ｍｇ）、４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（１７５ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１２５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１４３μｌ）の、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物を、室温で攪拌した。１時間後、水（３０ｍｌ）を加え、そして得られた懸濁液を濾過した。次いで残渣をクロマトグラフィーで精製した。石油エーテル中の酢酸エチルの３０−１００％の勾配で溶出して、ベージュ色の固体（２４０ｍｇ）を得た。
２’−クロロ−５’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸
上記のエステル（２３７ｍｇ）を、エタノール（４ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）中で室温で１８時間撹拌した。次いでエタノールを蒸発し、そして残渣を２ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた無色の固体を濾取し、そして乾燥した（２２９ｍｇ）。
【０４７５】
実施例２６５
６−クロロ−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−｛［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド｝４’−［（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド］
２’−クロロ−５’−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−ビフェニル−４−カルボン酸（５３ｍｇ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）モルホリン（２３ｍｇ）、ＥＤＡＣ（２５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（４３μｌ）の、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で攪拌した。１８時間後、水（１０ｍｌ）を加え、そして得られた懸濁液を濾過した。次いでこの物質を逆相分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（３９ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO,δ) 2.47 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.10 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 6.99 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.71 (m, 7H), 8.07 (m, 4H), 10.21 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)
LCMS- ES+ = 689, 691。
【０４７６】
活性の実施例
使用した細胞：
ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質及び細胞培養適応変異を伴う、ＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ刺激ＨＣＶポリタンパク質（ＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ  ｄｒｉｖｅｎ  ＨＣＶ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）を含有するＨＣＶレプリコン細胞Ｈｕｈ９Ｂ（ＲｅＢｌｉｋｏｎ）。
【０４７７】
細胞培養条件：
細胞を、３７℃で５％ＣＯ２雰囲気中で培養し、そして１日目の２×１０６細胞／フラスコの播種及び３日後の１×１０６細胞／フラスコの播種で、週２回分割した。Ｇ４１８を０．５ｍｇ／ｍｌで、培養培地に加え、しかしアッセイ培地には加えなかった。
【０４７８】
培養培地は、１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １５１４０−１２２）、ＦＣＳ（１０％、５０ｍｌ）及び１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０１３１−０２７）並びに１０％のオーストラリアウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １００９９−１４１）で補充された、４５００ｇ／ｌのグルコース及びグルタマックスを伴うＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ６１９６５−０２６）からなっていた。
【０４７９】
アッセイ方法：
フラスコの細胞を、トリプシンで処理し、そして細胞の計数を行った。細胞を１００，０００細胞／ｍｌに希釈し、そしてその１００μｌを、ＩＣ５０に対して試験される七つの化合物のそれぞれに対して、一枚の不透明白色９６ウェルプレート（レプリコンアッセイ用）及び一枚の平底透明プレート（Ｔｏｘアッセイ用）に播種するために使用した。透明プレート中のＧ１２及びＨ１２ウェルを、ブランクとして空のままにした。次いでプレートを３７℃で５％ＣＯ２雰囲気中で２４時間インキュベートした。
【０４８０】
翌日、化合物の希釈物を、透明丸底プレート中でその最終濃度の２倍で培地中で調製した。すべての希釈物は、１％の最終ＤＭＳＯ濃度を有する。
希釈プレートを調製した後、対照及び化合物を、１００μｌ／ウェルでアッセイプレート（細胞を含有）に二重に移した。
【０４８１】
除外：いずれかのプレートのＡ１及びＡ２ウェルには化合物を加えず、そして１００μｌの１％ＤＭＳＯを、これらの代わりに加えた。次いでプレートを、３７℃で５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
【０４８２】
インキュベーション時間の終りに、白色プレート中の細胞を、ｐＨ７．８の１００ｎＭのトリス緩衝液中の２３．５ｍＭの甲虫ルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ１６０３）、２６ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｏ−２０６０）で洗浄することによって回収し、アリコートにし、そして−８０Ｃで保存し、解凍し、そしてルシフェラーゼアッセイ緩衝液（２０ｍＭのトリシン（Ｓｉｇｍａ  Ｔ−０３７７）、１．０７ｍＭのヒドロキシ炭酸マグネシウム（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−５６７１）、０．１ｍＭのＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｅ−５１３４）、２．６７ｍＭのＭｇＳＯ４（ＢＤＨ  １０１５１４Ｙ）、３３．３ｍＭのジチオトレイトール（Ｓｉｇｍａ  １５０４６０）ｐＨ７．８）中に１：５０で希釈した。
【０４８３】
マイクロプレートルミノメーター（Ｌｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＭ注入器を、５×３００μｌの希釈基質の注入で始動した。室温における溶菌緩衝液中の５−６０分のインキュベーション後、プレートをルミノメーターに挿入し、そして１００μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬を、ルミノメーターの注入器によって加えた。信号を１秒の遅延に続く４秒の測定プログラムを使用して測定した。レプリコンのレベルを、未処理の細胞の対照値に対して５０％減少するために必要な薬物の濃度であるＩＣ５０は、薬物濃度対ルシフェラーゼ活性減少パーセントのプロットから計算することができる。
【０４８４】
透明なプレートを、１００μｌの５０％エタノール中の０．５％メチレンブルーで室温で１時間染色し、続いて吸収されたメチレンブルーを、ウェル当り１００μｌの１％のラウロイルサルコシン中で溶媒和した。プレートの吸光度をマイクロプレート分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定し、そしてそれぞれの濃度の化合物の吸光度を、比較のＤＭＳＯ対照の比率として表示した。ＤＭＳＯ対照と比較して全細胞面積を５０％減少するために必要な薬物濃度であるＴＤ５０は、薬物濃度に対する６２０ｎｍにおける吸光度からバックグラウンドを差引いたものをプロットすることによって計算することができる。
【０４８５】
【表１】
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【０４８６】
【表２】
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【０４８７】
【表３】
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【０４８８】
【表４】
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【国際調査報告】
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