(57)【要約】  本発明は、酢酸プレドニゾロン、医薬的に許容され得るベヒクル及び増粘剤を含む新規な経口懸濁製剤に関する。本発明は、更に、プレドニゾロンを必要としている患者を新規な製剤で治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口送達用医薬組成物であって、酢酸プレドニゾロンの医薬的に有効な量を含む前記組成物。
【請求項２】
酢酸プレドニゾロンが、懸濁されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬的に許容され得るベヒクル及び増粘剤を更に含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約0.5mg/mL〜約5mg/mLの酢酸プレドニゾロンを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
酢酸プレドニゾロンが、約1μm〜約30μmのメジアン粒子径を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
酢酸プレドニゾロンが、約5μm〜約20μmのメジアン粒子径を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
酢酸プレドニゾロンが、約6μm〜約8μmのメジアン粒子径を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
増粘剤が、カルボマーである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ベヒクルが、グリセリンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬的に許容され得る賦形剤を更に含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
湿潤剤を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
展着剤を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
安定剤を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
防腐剤を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
感覚受容物質を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
感覚受容物質が、香味剤、甘味剤、マスキング剤及びそれらの組合わせからなる群より選ばれる、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
約4.0〜約5.9のpHを有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
約4.6〜約5.4のpHを有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
経口送達用医薬組成物であって、0.5mg/mL〜約5mg/mLの酢酸プレドニゾロン、約29〜約64%の水(w/w)、約50%までのグリセリン(w/w)、約20%までのソルビトール(w/w)、約10%までのプロピレングリコール(w/w)、約3%までの界面活性剤(w/w)及び約1%までの増粘剤(w/w)を含む前記組成物。
【請求項２０】
経口送達用医薬組成物であって、
a. 約5mg/mL〜約15mg/mLの酢酸プレドニゾロン、
b. 0.1%ポロキサマー188、
c. 50%グリセリン、
d. 5%結晶ソルビトール、
e. 5%プロピレングリコール、
f. 0.065%エデト酸二ナトリウム、
g. 0.2%スクラロース、
h. 0.44%カルボマー、
i. 0.04%ブチルパラベン、及び
j. 水酸化ナトリウム、
を含む前記医薬組成物。
【請求項２１】
pHが、約4.8〜約5.2である、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
プレドニゾロンを必要としている患者を治療する方法であって、請求項１記載の医薬組成物の治療的に有効な量を投与する段階を含む前記方法。
【請求項２３】
患者が、内分泌疾患、リウマチ性疾患、膠原病、皮膚科的疾患、アレルギー状態、呼吸器疾患、血液学的疾患、腫瘍性疾患、水腫、胃腸病又は神経病からなる群より選ばれる病状を罹患している、請求項22に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、医薬的に許容され得る水性懸濁安定化ベヒクルに有効量の酢酸プレドニゾロンを含む経口投与用医薬製剤に関する。
コルチコステロイドは、炎症性疾患や免疫疾患をもつ患者を治療するために用いられる。プレドニゾロンは、経口送達用にカプセル剤、錠剤及び液体製剤に処方されてきたコルチコステロイドである。基本形のプレドニソロンと塩形、プレドニゾロンリン酸ナトリウムは、経口液体製剤で市販されている。しかしながら、市販の組成物の苦味は、医学文献に広範囲に記載され、薬剤の使用のための医学的指導による患者の服薬遵守が悪い原因となっている。米国特許第4,448,774号には、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロンの群より選ばれるステロイドを含む水溶液が記載されている。特許に記載される溶液は、アルコール溶媒を必要とせず、懸濁液でないことから、以前の既知の製剤より好ましいと記載されている。プレドニゾロン懸濁液は、安定でなく、時間が経つにつれて活性剤が製剤から沈殿し、投薬量が変化しうることから、問題があることが報告されている。米国特許第5,763,449号には、感じのよい味がする液体医薬組成物を達成する三つの周知の味マスキング剤の組合わせの使用が記載されている。プレドニゾロンやプレドニゾロンリン酸ナトリウムは、製剤に用いることができる苦い味がする薬剤として開示されている。
他の形のプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロンも、医薬のために一般に用いられている。しかしながら、水溶解性が悪いことから、酢酸プレドニゾロンは、局所、非経口及び眼科用製剤に用いられ、経口製剤には用いられていない。酢酸塩の形の使用により、口の水性の環境に不溶性であるのでプレドニゾロンと味蕾との苦味分子の相互作用を防止することから味の利点を得ることができる。
本開示内容は、以前に開示され商業化された経口プレドニゾロン剤形より改善されている酢酸プレドニゾロンの新規で感覚受容性の経口液体懸濁液である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、酢酸プレドニゾロン、医薬的に許容され得るベヒクル及び増粘剤の医薬的に有効な量を含む経口送達用医薬組成物である。本組成物は、約0.5mg/mL〜7mg/mLの酢酸プレドニゾロンを含有する。より好ましくは、酢酸プレドニゾロンの濃度は、約1mg/mL〜約5mg/mLである。本発明の最も好ましい組成物は、5mg/5mLの酢酸プレドニゾロン又は15mg/5mLの酢酸プレドニゾロンを送達する。
本発明の製剤は、酢酸プレドニゾロンがベヒクルと増粘剤を含む経口製剤に分散されている。水性ベヒクルはグリセリンを含んでもよく、好ましい増粘剤はカルボマーである。
本発明の酢酸プレドニゾロンは、粒径の微粉範囲内にある。酢酸プレドニゾロンのメジアン粒子径は、約1μm〜30μm、特に約5μm〜10μm、更に特に6μm〜8μmである。本発明の組成物における酢酸プレドニゾロンの90パーセントが1μmを超え30μm未満のメジアン粒子径を有する。
本発明の組成物は、更に、医薬的に許容され得る賦形剤を含む。賦形剤は、湿潤剤、展着剤、安定剤、甘味剤及び香味剤を含む。本発明の組成物は、感覚受容的に快い。
新規な製剤は、約4.0〜約5.9、より好ましくは約4.6〜約5.4、最も好ましくは4.8〜5.2のpHを有する。
本発明の組成物は、約29〜約64%の水(w/w)、約50%までのグリセリン(w/w)、約20%までのソルビトール(w/w)、約10%までのプロピレングリコール(w/w)、約3%までの界面活性剤(w/w)及び約1%までの増粘剤(w/w)を含む。
本発明の医薬組成物は、以下の成分a)0.1%ポロキサマー188; b)50%グリセリン; c)5%ソルビトール結晶; d)5%プロピレングリコール; e)0.065%エデト酸二ナトリウム; f)0.2%スクラロース; g)0.44%カルボマー; h)0.04%ブチルパラベン; 及びi)pH約4.8〜約5.2にする水酸化ナトリウムを含む。
本発明の製剤は、活性医薬ベヒクル、プレドニゾロンの有効量を必要としている患者を治療するために用いることができる。
本発明の製剤によって治療することができる医学的症状には、経口的に送達された酢酸プレドニゾロン組成物の有効量を用いる内分泌疾患、リウマチ性疾患、膠原病、皮膚科的疾患、アレルギー状態、呼吸器疾患、血液学的疾患、腫瘍性疾患、水腫、胃腸病又は神経病がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００３】
本発明の実施態様を記載する際に、明確にするために特定の用語が使われる。しかしながら、本発明は、そのように選ばれる特定の用語に限定されるものではない。特定の各要素が、同様の目的を達成するために同様の方法で操作する全ての技術的等価物を含むことは理解されるべきである。本発明の上記実施態様は、上記教示を考慮して当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなく、修正又は変更されてもよく、要素が追加されても除外されてもよい。本明細書に引用される各文献は、それぞれが個々に含まれたかのように含まれるものとする。
本発明の製剤は、酢酸プレドニゾロンの味のよい経口製剤である。酢酸プレドニゾロンは、眼や非経口の医薬品で用いられてきたが、経口液体製剤では以前には用いられなかった。酢酸プレドニゾロンは、実際に水に不溶性である。難溶解性は、水性液体経口調製物の製品開発では配合の課題である。しかしながら、酢酸塩形の使用は、活性物が口の水性の環境に溶解しないのでプレドニゾロンの苦味分子と味蕾との相互作用を防止することから味に有利である。
本発明は、増粘成分とベヒクル成分又は担体成分とを有する水性懸濁液であり、他の医薬的に許容され得るベヒクルを含んでもよい。ベヒクルは医薬的に許容され得る水性懸濁安定剤である。酢酸プレドニゾロンは、半固体水性ベヒクルに一様に分散される。懸濁液は、有効成分が一様に分散されるがベヒクルに溶解されないような均一性を有する。製剤は、室温で相互に混合可能な成分からなる。懸濁液は、プレドニゾロン粒子が時間が経つにつれても目標粒径範囲内にとどまる点で結晶安定性を有する。
ベヒクル成分は、懸濁液の外相として使用する。ベヒクルは、水、グリセリン、プロピレングリコール及びそれらの混合物を含んでもよい。ベヒクル成分は、グリセリンを約50%まで含有してもよい。ベヒクルは、また、プロピレングリコールを約20%まで又は約3%〜約10%含んでもよい。精製水は、製剤の約29%〜約64%を含むベヒクル成分の大部分を含む。
精製水は、製剤の約29%〜64%(w/w)を含むベヒクル成分の大部分を占める。水濃度は、約50%未満(w/w)又は約43%未満(w/w)でさえあり得る。
【０００４】
増粘剤は、製剤に所望の粘度と流れを加える医薬的に許容され得る賦形剤である。カルボマーは、アクリル酸の合成高分子量ポリマーである。一実施態様において、カルボマー943P(Carbopol 974P)が、感覚上の魅力やきめが良好である、適切な増粘剤又はゲル化剤であることがわかった。カルボマーのレオロジーは、非チキソトロピー液体製剤において高降伏値、低剪断薄層化特質を与える。
カルボマーゲルの粘度は、pH依存性である。カルボマーゲルは、pH 7.0で最大粘度を示す。より酸性又は塩基性pHでは、カルボマーが粘度を失う。しかしながら、酢酸プレドニゾロンは、弱酸性pHで最も安定であり、より高pHで望ましくない分解生成物に分解する。中性pHで、酢酸プレドニゾロンは、酸化や加水分解を受け、望ましくなくより活性でない分解生成物を形成する。4.6〜5.4のpHで、酢酸プレドニゾロンは製剤において安定であり、カルボマーはその粘度を保持することができる。カルボマーは、本発明の製剤の約1%(w/w)までを含む。特に、本発明の製剤のカルボマーが、約0.40%〜約0.50%、更に特に約0.40%〜約0.48%でなければならないことがわかった。
酢酸プレドニゾロンの経口製剤は、密封式製剤である。密封式経口製剤は、例えば、米国特許第6,071,253号及び同第6,102,254号により広範囲に記載され、これらの明細書の記載は本明細書に含まれるものとする。
本発明の医薬懸濁液は、酢酸プレドニゾロンが水性ベヒクルに一様に分散されており、製品の貯蔵寿命の間、撹拌せずに有効成分が懸濁液に保たれている。貯蔵寿命は、約6、12、18、24ヶ月、30ヶ月、又は36ヶ月であってもよい。懸濁液は、抗菌活性を有し、医薬的に有効であり、当業者によって理解されるように適用できる調節要求を満たす。粘度は、約5,000〜約15,000cps、約5,000〜約14,800cps、約9,000〜約11,000cps、又は約9,500〜約10,500cpsであるのがよい。本発明の医薬懸濁液において、約8℃〜約45℃の温度範囲で3日間の加熱・冷却実験の間、結晶成長がない。有効成分粒子は、試料を、繰り返して、例えば、45℃に加熱し、室温に冷却する場合に、ほとんど溶解も成長もしない結晶であるのがよい。
【０００５】
製剤は、容量で服用され、組成物における酢酸プレドニゾロン濃度を推定するために比重値を用いた。0.087%(w/w)のプレドニゾロン基本形に等価である、0.097%(w/w)である比重に基づいて、5mg/mL用量を算出した。0.262%のプレドニゾロン基本形に等価である、約0.293%(w/w)であるように15mg/mL用量を算出した。
活性薬剤成分の粒径は、製剤のバイオアべイラビリティに対して重要な効果を有することができる。より小さい粒径は、表面積を増大し、より大きな粒子より急速に溶解する。しかしながら、粒径が小さくなると、粒子の凝集が引き起こされることがあり、表面積の増大により、酸化や加水分解に基づく化合物のより急速な分解が生じ得る。本発明の製剤において、微粒子サイズが所望のバイオアべイラビリティを達成することがわかった。本発明の製剤の酢酸プレドニゾロンは、約1μm〜約30μm、より好ましくは5μm〜約20μm、最も好ましくは約6μm〜約8μmのメジアン粒子径を有する。粒径は、エアジェットミリング、ボールミリング、乳鉢ミリング又は粒径を減少させる当該技術において既知の他のあらゆる方法のような方法を用いて達成することができる。例えば、開示された製剤の酢酸プレドニゾロン粒子を、10センチメートル(4インチ)の粉砕チャンバ径を有するステンレス鋼のエアジェットミル(Sturtevant、ハノバー、マサチューセッツ、米国、モデルno. SDM-4.)を用いて微粉化した。
粒子のサイズは、光散乱装置、沈降法、遠心力測定、又は当業者に既知のあらゆる方法を用いて測定することができる。一例によって、Malvern Instruments, Ltd.、マルバーン英国が製造したMatersizer 2000を、粒径を測定するために用いることができる。
医薬賦形剤は、ほとんど全ての医薬品の必須成分である医薬的に許容され得る成分である。賦形剤は、製剤プロセスにおいて多くのために働く。本発明の医薬懸濁液は、賦形剤、界面活性剤、分散剤、甘味剤、香味剤、着色剤、防腐剤、油性賦形剤、溶媒、懸濁剤、分散剤、湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、緩衝液、塩、展着剤、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤及び安定剤からなる群より選ばれる少なくとも一つの追加成分を含むことができる。
展着剤は、ベヒクル成分に加えることができる。ポリオール、例えば、マリトール、マンニトール、ポリエチレングリコール及びソルビトールを、注入時にスプーンボウルにおいて広がり性を調整するためにベヒクル成分に加えることができる。本実施態様は、ソルビトールを5%未満の濃度で含有するのがよい。
【０００６】
本発明の懸濁液は、また、エデト酸二ナトリウム(EDTA)を含有することができる。EDTAは、アルカリ土類金属イオンや金属重金属イオンと安定な水溶性錯体を形成するキレート化剤である。自動酸化反応を触媒することができる金属イオンを封鎖する抗酸化共力剤として有用である。EDTAは、また、他の防腐剤と組合わせて用いた場合に抗菌剤として相乗効果を有することができる(Handbook of Pharmaceutical Excipients 4th Ed.)。
懸濁製剤は、結晶調節界面活性剤、即ち、湿潤剤を必要としてもよい。酢酸プレドニゾロンの疎水性は、製剤にステロイドを分散させるために湿潤剤から利益を得るのがよい。約0.05%〜約0.5%のポロキサマー188の濃度が、懸濁液を過剰に発泡及び分散させずに酢酸プレドニゾロンを湿潤するのに有効であることがわかった。
本製剤は、撹拌せずに; 即ち、撹拌又は振盪せずに、成分が無期限に懸濁したままであることから以前に記載されたプレドニゾロン懸濁液より改善される。分配された用量は、製品の貯蔵寿命にわたって常に均一である。本発明の製剤は、簡単に振盪することができないので、粒子は振盪せずに懸濁したままである。
懸濁液は、抗菌活性を有する。プロピルパラベン(約0.04%まで)やブチルパラベン(0.018%〜約0.18%)が適切である。他の抗菌賦形剤も用いることができる。これらの懸濁液は、アルコールを含まない。
感覚受容成分は、味と外観を改善し、懸濁安定性に負に影響しない。以下の実施例における感覚受容物質としては、着色剤、香味剤、甘味剤、マスキング剤が含まれる。
成分の相互適合性は、室温で2年相当までの間、調製と貯蔵中に成分が分離しないことを意味する(摂氏40o、75%相対湿度における3ヶ月間隔の加速安定性試験で示されるように)。貯蔵安定性は、同様の期間貯蔵の間、材料が、それらの望ましい性質を失わないことを意味する。好ましい組成物は、その期間の間、50%を超える粘度の低下又は100%を超える粘度の増加を示さない。
以下の実施例は、本発明を更に具体的に説明するものであるが、いずれの方法も本発明を制限するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【０００７】
実施例1: 酢酸プレドニゾロン経口懸濁液を、以下の成分を含有するように配合した:
【０００８】
表1: 酢酸プレドニゾロン経口懸濁液の組成
2009503097.tif 000002
【０００９】
実施例2: 官能試験のための異なるプレドニゾロン活性剤の比較: 味と香味のために異なるプレドニゾロン製剤を比較した志願者の少量の試料。結果を表2に示す。
【００１０】
表2:プレドニゾロン製剤の異なる試料後の知覚
2009503097.tif 000003
【００１１】
実施例3: pHスクリーン安定性
5mg/5mL酢酸プレドニゾロンの5.0kgの実験用バッチの1.0kg部分について試験安定性を行った。その部分にNaOHを加えて種々のpH値(バッチA-E)を得、113グラム(4オンス)の琥珀色のPETGびんに入れた。試料を、摂氏40o又は摂氏50oの環境的に応力を加えた条件で1ヶ月間放置した。びんに保持された酢酸プレドニゾロンパーセントを測定するためにHPLC法を用いた。対照試料は、5mg/5mL酢酸プレドニゾロン懸濁液を用い、室温にさらし、4ヶ月後に試料を採取した。データを表3にまとめる。
表3に示される結果によって示されるように、5.0〜6.2のpH範囲において、微粉化された酢酸プレドニゾロンは、より低いpH値でより安定である。
【００１２】
表3: 酢酸プレドニゾロン経口懸濁液の安定性(種々のpH)
2009503097.tif 000004
【００１３】
実施例4: 懸濁液溶解
溶解試験は、薬剤製剤の生物学的利用についての情報を与える質的な手段である。実験的には、懸濁製剤を錠剤製剤と同等に崩壊するとみなし、それ故、溶解試験を行い、懸濁液と錠剤と比較する。標準溶解試験(USP装置2(パドル))を行い、酢酸プレドニゾロン懸濁液と市販の5mgのプレドニゾロン錠剤とを比較した。図1に示すように、懸濁液の溶解曲線は、15分後の錠剤の溶解曲線と非常に似ていた。
【００１４】
表4: 酢酸プレドニゾロン懸濁液とプレドニゾロン錠剤との溶解
2009503097.tif 000005
【００１５】
実施例5: 23人の志願者(男性と女性非喫煙者又は元喫煙者)に10時間の夜間絶食後の朝に5mgのプレドニゾロン用量を単回経口投与した。実験設計は、無作為化した、6-順序、3-期間、交差設計とした。5mLの5mg/mL酢酸プレドニゾロン懸濁液か、又は5mg錠剤の市販の製品一錠を投与した。血液試料を所定の間隔で採取した。絶食条件下の単回経口投与の後に二つのプレドニゾロン製剤の相対的なバイオアべイラビリティを評価し比較するために用いた薬物動態学的パラメータ、それ故、生物学的等価性は、Cmax、AUCT、AUC∞、Kel及びT1/2elであった。
Cmax  - 最大濃度;
AUCT  - 最後の測定可能な濃度に台形法を用いた濃度-時間曲線下の面積;
AUC∞  - 無限に外挿した濃度-時間曲線下の面積;
Kel  - 消失速度定数;
T1/2el  - 終末半減期。
錠剤と懸濁液間の差の指数の90%信頼区間を用いて生物学的等価性を求めた。試験は、少なくとも80%の統計的検出力によって80.00-125%信頼区間限度を満たした。
【００１６】
表5 生物学的等価性: 5mg投与/絶食状態後のプレドニゾロン5mg/5mL懸濁液と5mg/5mLシロップと5mg錠剤(100%予備試験N=23/23)
2009503097.tif 000006
【００１７】
本発明の実施態様を記載する際、明確にするために特定の用語が使われている。しかしながら、本発明は、そのように選ばれた特定の用語に限定されるものではない。同様の目的を達成するために同様の方法で操作する、各特定の要素が全ての技術的等価物を含むことは理解されるべきである。本発明の上記実施態様は、上記の教示を考慮して当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなく、修正されても変更されてもよく、要素が加えられても除外されてもよい。本明細書に引用される各文献は、それぞれが個々に含まれたかのように含まれるものとする。
【国際調査報告】
2009503097.tif 000007