(57)【要約】  本発明は、一般式(I)：2009501164.tif 000051[式中、  Yは、独立に、S、O、NR2、SO、SO2を示し：  Aは、独立に、5-又は6-員の芳香族炭素環又は複素環を示し；  式(I)のR1〜R20は、互いに独立に、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール基及び単官能基部分を含む様々な置換基を示す。]で表される化合物及び塩、そのプロドラッグ、並びにその立体異性体に関する。
2009501164.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2009501164.tif 000041
｛式中、
Yは、独立に、S、O、NR2、SO、SO2から選ばれる二価の結合を表し；
Aは、独立に、5-又は6-員芳香族炭素環又は複素環から選ばれる二価の結合を表し、その各々は、場合によりR3又はR4から選ばれる1〜4個の置換基によって置換される、但し、A-Yは、Aによって表されるピリミジン環の2-又は4-位に結合されたNR2ではなく、かつA-Yは、Aによって表される2-ハロピリジンに結合されたNR2ではない；
R2は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-COR11、-SOR11、-SO2R11、-CN、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、又はアルキルアミノを表し；
R3は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、又はハロアルキルオキシを表し；
R4は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R5は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し; 
R6は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し; 
R7は独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R8は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-COR11、-SOR11、-SO2R11、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R9は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R11は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-NR8R9、-NR8NR8R9、-ONR8R9、-NR8OR9、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R1は、独立に以下：
【表１】
2009501164.tif 000042
【表２】
2009501164.tif 000043
[式中、
Zは、独立に、O、NR8又はSを表し;
R12は、独立に、H、-NHR8；又は、以下：
【化２】
2009501164.tif 000044
の群の1つを表し；
R12aは、独立に以下：
【化３】
2009501164.tif 000045
の群の1つを表し；
R13は独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し；
R13aは、独立に、H、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R14は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
R15は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
R16は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
R16aは、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し;
R17は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
X2は、独立に、直接結合、-O-、-CH2-、-OCO-、CO、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8CO-、-CONR8-、-SO2NR8-、-NR8-、又は-NR8SO2-を表し; 
R18は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-COR11、-SOR11、-SO2R11、-OCH3、-OCF3、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、又は以下：
【表３】
2009501164.tif 000046
【表４】
2009501164.tif 000047
（ここで、式中、
mは、独立に、1〜3の整数を示し; 
Lは、存在しないか、又はアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンからなる群より選ばれる二価の結合を表し、(-CH2-）基の1個以上は、独立に酸素又はNR8により置換されてもよく、そして、1個以上の炭素原子は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルから選ばれる1又は2個の置換基により置換されてもよい；
X3は、独立に、-COOH、-COOアルキル、-CONR8R9、-OH、-NR8R9、-SH、-SO3H、又は-SO2NR8R9を表し; 
R19は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、又はアルコキシを表し；
R20は、独立に、H、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルを表す。）の群の1つを表す。]の群の1つを表し；
ここで、他に言及しない場合には、アルキル基は、1個以上の置換基R'によって置換されてもよい、直鎖又は分枝鎖のC1〜C6-アルキル、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖、直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルケニル又は直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルキニル基を意味し；
ここで、R'は、独立に、H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2NR"、-NR"-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR"-SO2-ハロアルキル、-NR"-SO2-アルキル、-SO2-アルキル、-NR"-CO-アルキル、-CN、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールを表し；
R"は、独立に、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノアルキルを表し; 
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む非-芳香族環系を意味し、当該環中の1個以上の炭素原子は基Eによって置換され得、EはO、S、SO、SO2、N又は NR"（R"は上で定義したとおりである）である；
アルコキシ基は、O-アルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
アルキルチオ基は、S-アルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ヒドロキシアルキル基は、HO-アルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基、又はHO-アルキル-NH-基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
アルキルアミノ基は、HN-アルキル又はN-ジアルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
アリールアミノ基は、HN-アリール、N-ジアリール又は-N-アリール-アルキル基（アルキル及びアリール基は上で定義したとおりである）を意味し；
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素であり；
アリール基は、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換され得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を意味し；
ヘテロアリール基は、O、N、Sのような少なくとも1個のヘテロ原子を含む5-又は6-員の複素環基を意味し、複素環基は、別の環に縮合し、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換され得る；
アルキレン基は、1個以上の置換基R'によって置換されてもよい、二価の直鎖又は分枝鎖のC1〜C6-アルキレン、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖、直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルケニレン又は直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルキニレン基を意味し；
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子を含む二価の非-芳香族環系を意味し、当該環中の1個以上の炭素原子は基Eによって置換されてもよく、EはO、S、SO、SO2、N又はNR"（R"は上で定義したとおりである）である；
ヘテロシクリレン基は、O、N及びSから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜8-員の二価複素環式非-芳香族基を意味し、当該ヘテロシクリレン基は、別の非-芳香族環に縮合してもよく、1個以上のR'（R'は上で定義したとおりである）によって置換されてもよい；
アリーレン基は、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換されてもよく、別の芳香族環に縮合してもよい、5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を意味し；
ヘテロアリーレン基は、O、N及びSから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む二価の5-又は6-員の複素環基を意味し、当該ヘテロアリーレン基は、別の芳香族環に縮合してもよく、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換されてもよい；
ホスホノオキシ基は、-O-P(=O)(OH)2又はその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、-アルキル-O-P(=O)(OH)2基又はその塩（アルキルは上で定義したとおりである）。｝
で表される化合物、その塩、そのプロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２】
Aが、下記式：
【化４】
2009501164.tif 000048
[式中、Qは独立に、C、N、CHを表し、かつ少なくとも1個のQは、炭素原子を表す。]
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、下記式：
【化５】
2009501164.tif 000049
（*は、結合点を示す）で表される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R1が、下記式：
【化６】
2009501164.tif 000050
（*は、結合点を示す）で表される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物における細胞増殖疾患、心臓血管疾患、免疫疾患、炎症性疾患、神経免疫疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患から選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、場合により好適なアジュバント及び添加剤と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
癌を治療、軽減及び/又は予防するための医薬の製造のための、場合により好適なアジュバント及び添加剤と組合わせた、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
乳癌、膀胱癌、直腸癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び腎臓癌から選ばれる固形癌、又は白血病もしくはリンパ腫を治療、軽減及び/又は予防するための医薬の製造のための、場合により好適なアジュバント及び添加剤と組合わせた、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
1又は複数のキナーゼの阻害によって治癒又は軽減される疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(I)の2-アリールベンゾチアゾール、その塩、そのプロドラッグ又はその立体異性体に関する。本発明の化合物は、例外なく、哺乳動物、特にヒトの細胞の異常及び超増殖に関連する疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、癌の全ての形態の治療に有用である。更に、当該2-アリールベンゾチアゾール誘導体の製造方法は開示されている。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼは、細胞機能の調節に主な役割を果たす。このことは、細胞成長及び分割、細胞分化及び細胞死のようなプロセスだけでなく、多くの他の細胞活性を含む。プロテインキナーゼは、このプロテインキナーゼ介在リン酸化反応の結果として、その3次元構造を変え、それによってその生理的機能を変える、標的タンパク質上のATP由来のリン酸残基の移動を触媒する。プロテインキナーゼによってリン酸化されるアミノ酸によって、これらの酵素は、2つのファミリー、いわゆるセリン/トレオニンプロテインキナーゼ及びチロシンプロテインキナーゼに分類される。
【０００３】
ヒトゲノムプロジェクトに基いて、ヒトには、プロテインキナーゼ様タンパク質配列をコードする518個のDNA配列が存在することが知られている。これらの518個のタンパク質のいくつかについて、最近のおよそ20年で、その関連する遺伝子配列における改変（例えば、点突然変異、欠失又は遺伝子増幅）が、対応するプロテインキナーゼの細胞活性の病理学的変化をもたらしていることが明らかになっている。このことは、特に、細胞生存及び細胞死において、腫瘍血管新生において、及び腫瘍転移形成において、細胞増殖及び細胞周期の制御に関連するプロテインキナーゼに当てはまる。
【０００４】
数種類のいわゆる癌遺伝子は、その癌原遺伝子の形態では、細胞成長及び分割の通常の生理的制御に関連するプロテインキナーゼをコードする、病理学的に改変された遺伝子である。
【０００５】
プロテインキナーゼは、細胞機能の鍵となるレギュレータであり、細胞内で調節不全の酵素活性を示し得るので、治療薬開発の有望な標的である。プロテインキナーゼのモジュレーターを特定する目標を有する医薬業では、進行中の薬物発見プロジェクトが存在する。主な焦点は、現在、炎症及び癌に関連するプロテインキナーゼにあるが、加えて、このプロテインキナーゼは、現在、ほとんど全分野の疾患を有望な標的として考察されている。腫瘍の分野では、第1のプロテインキナーゼインヒビター（Gleevec, Iressa）は既に上市している。加えて、非常に多数のプロテインキナーゼインヒビターは、現在、臨床開発の様々な相にある。ほとんどの場合には、これらの化合物は、TGF（上皮成長因子）受容体ファミリーのサブタイプを標的とするか、又はVEGF（血管内皮細胞増殖因子）受容体ファミリーのサブタイプを標的とする。これらの化合物の全ては、1つの特定のプロテインキナーゼを特異的に阻害することを目標として開発され、それについては、腫瘍進行の4つの主要な分子プロセスの1つを妨害する証拠が存在する。これらの4つのプロセスは、(1) 細胞増殖/細胞周期制御、(2) プログラムされた細胞死（アポトーシス）及び細胞生存の制御、(3) 腫瘍血管新生、及び(4) 腫瘍転移、である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、癌に加えて疾患に関連するプロテインキナーゼの阻害に有用であり得るが、特に抗腫瘍剤として有用である、2-アリールベンゾチアゾール誘導体に関する。本発明は、腫瘍進行の原因として関連する1つのプロテインキナーゼを選択的に阻害する単一特異的なプロテインキナーゼインヒビターだけでなく、腫瘍進行の同一分子メカニズム又は2以上の異なった分子メカニズムに関する少なくとも2種のプロテインキナーゼを阻害する、いわゆる複数-標的プロテインキナーゼインヒビターを含む。例えば、かかる化合物は、腫瘍血管新生のインヒビター、及びアポトーシスの刺激因子であり得る。
【０００７】
複数-標的プロテインキナーゼインヒビターの概念は、「多発性プロテインキナーゼインヒビター」の開発の発想がJ. Adams他, Current Opinion in Chemical Biology 6, 486-492, 2002によって既に記載されているが、新しい方法である。そこには、いくつかのプロテインキナーゼを阻害するが、その全てが腫瘍進行の1つの分子メカニズム、すなわち腫瘍血管新生に関連する化合物が、同時に記載されている。
【０００８】
本発明の目的は、独立クレームの対象によって解決される。本発明の更なる有利な特徴、局面及び詳細は、従属クレーム、明細書、図面及び本願の実施例から明らかである。
【０００９】
プロテインキナーゼ、例えば、ABL1、AKT1、AKT2、AKT3、ARK5、オーロラ-A、オーロラ-B、オーロラ-C、BRK、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CHK1、CK2、COT、CSK、DAPK1、EGF-R、EPHA1、EPHA2、EPHA4、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、ERBB2、ERBB4、FAK、FGF-R1、FGF-R3、FGF-R4、FGR、FLT3、β-GSK3、IGF1-R、IKK-β、IKK-ε、INS-R、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNK3、KIT、LCK、LYN、MET、MST4、MUSK、NEK2、NEK6、NLK、PAK1、PAK2、PAK4、PBK、PCTAIRE1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDK1、PIM1、PIM2、PKC-α、PKC-β1、PKC-β2、PKC-δ、PKC-ε、PKC-eta、PKC-γ、PKC-iota、PKC-mu、PKC-θ、PKC-zeta、PLK1、PRK1、RET、ROCK2、S6K、SAK、SGK1、SGK3、SNK、SRC、SYK、TIE2、TSF1、TSK2、VEGF-R1、VEGF-R2、VEGF-R3、VRK1、WEE1、YES、ZAP70、特にEGF-R (細胞増殖)、ERBB2 (細胞増殖)、PDGFR (細胞増殖)、オーロラ-A (細胞周期制御)、オーロラ-B (細胞周期制御)、IGF1-R (アポトーシス)、VEGF-R2 (血管新生)、VEGF-R3 (血管新生)、TIE2 (血管新生)、EPHB4 (血管新生) 及びSRCキナーゼ (転移)のようなプロテインキナーゼに関連する大多数の症状のために現在利用できる治療選択肢がないことを考えると、これらのプロテインキナーゼを阻害する新規な治療薬の大きな要求が依然と存在する。本明細書に記載の2-アリールベンゾチアゾール誘導体は、プロテインキナーゼの差別的阻害を示すプロテインキナーゼインヒビターの新規な群であり、その各々は、腫瘍進行の4つの分子メカニズムの1つに帰属される。
【００１０】
WO 0149686では、アミノトリアジンによって置換された2-フェニルベンゾチアゾールは、皮膚及び毛髪の日焼け止め剤として用いられるUV-フィルターとして記載されている。
【００１１】
類似の化合物はWO 9825922、EP 841341及びJP 11060573に記載され、これらの全ての化合物も、アミノトリアジンによって置換されている。
【００１２】
EP 711818では、2-フェニルベンゾチアゾールは、液晶組成物として請求されている。
【００１３】
本発明は、一般式(I)：
【００１４】
【化１】
2009501164.tif 000003
【００１５】
｛式中、
Yは、独立に、S、O、NR2、SO、SO2から選ばれる二価の結合を表し；
Aは、独立に、5-又は6-員芳香族炭素環又は複素環から選ばれる二価の結合を表し、その各々は、場合によりR3又はR4から選ばれる1〜4個の置換基によって置換される、但し、A-Yは、Aによって表されるピリミジン環の2-又は4-位に結合されたNR2ではなく、かつA-Yは、Aによって表される2-ハロピリジンに結合されたNR2ではない；
R2は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-COR11、-SOR11、-SO2R11、-CN、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、又はアルキルアミノを表し；
R3は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、又はハロアルキルオキシを表し；
R4は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R5は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し; 
R6は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し; 
R7は独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R8は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-COR11、-SOR11、-SO2R11、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R9は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R11は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-NR8R9、-NR8NR8R9、-ONR8R9、-NR8OR9、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R1は、独立に以下：
【００１６】
【表１】
2009501164.tif 000004
【００１７】
【表２】
2009501164.tif 000005
【００１８】
[式中、
Zは、独立に、O、NR8又はSを表し;
R12は、独立に、H、-NHR8；又は、以下：
【００１９】
【化２】
2009501164.tif 000006
【００２０】
の群の1つを表し；
R12aは、独立に以下：
【００２１】
【化３】
2009501164.tif 000007
【００２２】
の群の1つを表し；
R13は独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し；
R13aは、独立に、H、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R14は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
R15は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
R16は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
R16aは、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し;
R17は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
X2は、独立に、直接結合、-O-、-CH2-、-OCO-、CO、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8CO-、-CONR8-、-SO2NR8-、-NR8-、又は-NR8SO2-を表し; 
R18は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-COR11、-SOR11、-SO2R11、-OCH3、-OCF3、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、又は以下：
【００２３】
【表３】
2009501164.tif 000008
【００２４】
【表４】
2009501164.tif 000009
【００２５】
（ここで、式中、
mは、独立に、1〜3の整数を示し; 
Lは、存在しないか、又はアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンからなる群より選ばれる二価の結合を表し、(-CH2-）基の1個以上は、独立に酸素又はNR8により置換されてもよく、そして、1個以上の炭素原子は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルから選ばれる1又は2個の置換基により置換されてもよい；
X3は、独立に、-COOH、-COOアルキル、-CONR8R9、-OH、-NR8R9、-SH、-SO3H、又は-SO2NR8R9を表し; 
R19は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、又はアルコキシを表し；
R20は、独立に、H、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルを表す。）の群の1つを表す。]の群の1つを表し；
ここで、他に言及しない場合には、アルキル基は、1個以上の置換基R'によって置換されてもよい、直鎖又は分枝鎖のC1〜C6-アルキル、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖、直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルケニル又は直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルキニル基を意味し；
C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニル残基は、-CH3、-C2H5、-CH=CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R')3、-C2(R')5、-CH2-C(R')3、-C3(R')7、-C2H4-C(R')3、-C2H4-CH=CH2、-CH=CH-C2H5、-CH=C(CH3)2、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C=C-CH3、-C≡C-CH=CH2、-CH=CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH=CH2、-CH=CH-C3H7、-C2H4-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-CH2-CH=C(CH3)2、C(CH3)=C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C=C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH=CH2、-CH2-CH=CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH=CH-CH3、-CH=CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH-C≡CH、-CH=C(CH3)-C≡CH、-C≡C-C(CH3)=CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H8、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH=CH2、-CH=CH-C4H9、-C3H6-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-C3H7、-C2H4-CH=CH-C2H5、-CH2-C(CH3)=C(CH3)2、-C2H4-CH=C(CH3)2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5を含む群より選ばれ;
R'は、独立に、H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2NR"、-NR"-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR"-SO2-ハロアルキル、-NR"-SO2-アルキル、-SO2-アルキル、-NR"-CO-アルキル、-CN、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールを表し；
R"は、独立に、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノアルキルを表し; 
アルキレン基は、1個以上の置換基R'によって置換されてもよい、二価の直鎖又は分枝鎖のC1〜C6-アルキレン、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖、直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルケニレン又は直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルキニレン基を意味し；
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子を含む二価の非-芳香族環系を意味し、当該環中の1個以上の炭素原子は基Eによって置換されてもよく、EはO、S、SO、SO2、N又はNR"（R"は上で定義したとおりである）である；
ヘテロシクリレン基は、O、N及びSから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜8-員の二価複素環式非-芳香族基を意味し、当該ヘテロシクリレン基は、別の非-芳香族環に縮合してもよく、1個以上のR'（R'は上で定義したとおりである）によって置換されてもよい；
アリーレン基は、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換されてもよく、別の芳香族環に縮合してもよい、5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を意味し；
ヘテロアリーレン基は、O、N及びSから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む二価の5-又は6-員の複素環基を意味し、当該ヘテロアリーレン基は、別の芳香族環に縮合してもよく、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換されてもよい；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む非-芳香族環系を意味し、当該環中の1個以上の炭素原子は基Eによって置換され得、EはO、S、SO、SO2、N又は NR"（R"は上で定義したとおりである）；C3-C8-シクロアルキル残基は、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-シクロ-C7H13、-シクロ-C8H15、モルホリン-4-イル、ピペラジニル、1-アルキルピペラジン-4-イルを含む群より選ばれる；
アルコキシ基は、O-アルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシ又はペントキシ基である；
アルキルチオ基は、S-アルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；ハロアルキル基は、好ましくは、-C(R10)3、-CR10(R10')2、-CR10(R10')R10"、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10')2、-CH2-CR10(R10')R10"、-C3(R10)7、又は-C2H4-C(R10)3であり；R10、R10'、R10"はF、Cl、Br又はI、好ましくはFである;
ヒドロキシアルキル基は、HO-アルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；ハロアルキルオキシ基は、好ましくは、ハロアルキルオキシ基は、好ましくは、-OC(R10)3、-OCR10(R10')2、-OCR10(R10')R10"、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10')2、-OCH2-CR10(R10')R10"、-OC3(R10)7、又は-OC2H4-C(R10)3であり；R10、R10'、R10"はF、Cl、Br又はI、好ましくはFである;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基、又はHO-アルキル-NH-基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
アルキルアミノ基は、HN-アルキル又はN-ジアルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
アリールアミノ基は、HN-アリール、N-ジアリール又は-N-アリール-アルキル基（アルキル及びアリール基は上で定義したとおりである）を意味し；
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素であり；好ましくはフッ素であり；
アリール基は、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換され得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を意味し；アリール基は、好ましくは、フェニル基、-o-C6H4-R'、-m-C6H4-R'、-p-C6H4-R'、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラセニル又は2-アントラセニルである；
ヘテロアリール基は、O、N、Sのような少なくとも1個のヘテロ原子を含む5-又は6-員の複素環基を意味し、この複素環基は、別の芳香族環に縮合し得る。例えば、この基は、チアジアゾール、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,5-オキサジアゾール-4-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4-イル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリド-5-イル、ピリド-6-イル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-2-イル、1H-テトラゾール-3-イル、テトラゾイル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾイル、フェノキサジニル、インドリジン、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル、1-イソインドリル、3-イソインドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、6-イソインドリル、7-イソインドリル、2-インドリニル、3-インドリニル、4-インドリニル、5-インドリニル、6-インドリニル、7-インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール-1-イル、ベンゾトリアゾール-4-イル、ベンゾトリアゾール-5-イル、ベンゾトリアゾール-6-イル、ベンゾトリアゾール-7-イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソシアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン基から選ばれる。この複素環基は、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換され得る；
ホスホノオキシ基は、-O-P(=O)(OH)2又はその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、-アルキル-O-P(=O)(OH)2基又はその塩（アルキルは上で定義したとおりである）。｝
で表される化合物、その塩、そのプロドラッグ又は立体異性体に関する。
【００２６】
本発明はまた、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に、式(I)の化合物を遊離形態又はその薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグの形態で含む、医薬組成物を提供する。
【００２７】
本明細書で使用される用語「生理機能誘導体」は、それ自体、薬学的に活性な形態ではないが、in vivoで、すなわち、化合物が投与される対象において、その薬学的に活性な形態に変換される化合物を意味する。生理機能誘導体の例は、プロドラッグ、例えば本願において以下に記載されるものである。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、それ自体、薬学的に活性形態でないが、in vivoで、すなわち、化合物が投与される対象において、その薬学的に活性な形態に変換される化合物を意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、以下：対応する活性アルコールにin vivoで変換されるエステル、対応する活性酸にin vivoで変換されるエステル、対応するアミンにin vivoで変換されるイミン、対応する活性なカルボニル誘導体（例えば、アルデヒド又はケトン）にin vivoで変換されるイミン、活性アミンにin vivoで脱炭酸される1-カルボキシ-アミン、活性アルコールによってin vivoで脱リン酸化されるホスホリルオキシ-化合物、及び各々対応する活性アミン又は活性酸に代謝されるアミド、を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される用語「立体異性体」は、R-又はS-配置であり得る、少なくとも1立体中心を有する化合物を意味する。当然のことながら、1超の立体中心を有する化合物において、各々は、互いに独立して、R-又はS-配置であり得る。本明細書で使用される用語「立体異性体」はまた、光学的に活性な酸又は塩基を有する、本明細書に記載の化合物の塩を意味する。用語「立体異性体」はまた、cis/trans又はE/Z異性を意味する。より具体的には、本発明の化合物の様々な置換基に存在する可能な二重結合（複数）は、E又はZの配座である得る。これらの純粋又は混合している幾何学異性体は、単独で又は混合物として、本発明の化合物の不可欠な部分を形成する。用語「立体異性体」はまた、単独で又は混合物として、分子中の1以上の軸/又は不斉中心の存在から生じる全ての異性体を形成し、これは、偏光ビームの回転を生じる。より具体的には、立体異性体は、純粋形態又は混合物として、エナンチオ異性体及びジアステレオ異性体を含む。
【００３０】
加えて、本発明は、本発明の化合物、例えば式(I)の化合物の製造法を提供する。式(I)の化合物は、様々な方法によって得られる。式(I)の化合物の合成のための1つの可能性は、式(VII)の化合物（ここで、R5、R6、R7、A及びYは上で定義したとおりである）と、式(VIII)の化合物（ここで、R1は上で定義したとおりであり、そしてLGは、脱離基、例えばCl、Br又はIを含む）との反応のステップを含む。求核置換反応又はパラジウム-触媒交差反応のいずれかが適用することができる。Y = NR2であるならば、R2は、R1の付加の前又は後に加えることができる。
【００３１】
【化４】
2009501164.tif 000010
【００３２】
式(VII)の化合物は、式(X)に従うチオアミンと、式(IX)のカルボン酸との反応によって合成することができる。
【００３３】
【化５】
2009501164.tif 000011
【００３４】
あるいは、活性酸誘導体（例えば、酸クロリド）は、式(IX)に従う酸の代わりに使用することができる。
【００３５】
式(VII)の化合物を合成する別の方法は、ジスルフィドの還元及び次の縮合による、式(XI)の化合物、すなわちジスルフィドの、式(VII)のベンゾチアゾールへの変換である。
【００３６】
【化６】
2009501164.tif 000012
【００３７】
式(VII)及び式(XI)の化合物の合成において場合によっては、Yは保護することができる。この保護基は、それらの化合物を式(I)の化合物に変換する前に除く必要がある。式(IX)のカルボン酸は、ニトリル加水分解から得られることがある。
【００３８】
式(XI)の化合物は、式(XII)に従うジスルフィドと、式(IX)の化合物又は活性化されたカルボン酸誘導体との反応によって得られる。
【００３９】
【化７】
2009501164.tif 000013
【００４０】
一般式(X)及び式(XII)の化合物が市販される以前は、それらは、式(XIII)のベンゾチアゾール、2-アミノベンズチアゾール又は2-メチル-ベンゾチアゾールから、例えば塩基性条件下での加水分解から合成した。
【００４１】
【化８】
2009501164.tif 000014
【００４２】
本発明の好ましい実施態様は、式(I)（ここで、YはNR2又はOである）の化合物である。
【００４３】
本発明の好ましい実施態様は、式(II)：
【００４４】
【化９】
2009501164.tif 000015
【００４５】
[式中、
Qは、独立に、C、N、CHを示し; 
Yは、上で定義したとおりであり;
R1、R3、R4、R5、R6及びR7は、上で定義したとおりである。]
で表される化合物である。
【００４６】
本発明のより好ましい実施態様では、式(II)の化合物は、Qが独立にC又はCHを表す化合物である。
【００４７】
本発明のより好ましい実施態様では、式(II)の化合物は、Yが環Aの3-又は4-位に結合される化合物である。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様では、YがNR2又はOである、式(II)の化合物である。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOであり、かつYが環Aの3-又は4-位に結合される、式(II)の化合物である。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様は、QがC又はCHであり、かつR3がF、Cl又はOCH3である、式(II)の化合物である。
【００５１】
本発明の好ましい実施態様は、QがC又はCHであり、R3がF、Cl又はOCH3であり、かつYが環Aの3-又は4-位に結合される、式(II)の化合物である。
【００５２】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOであり、QがC又はCHであり、かつR3がF、Cl又はOCH3である、式(II)の化合物である。
【００５３】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOであり、QがC又はCHであり、R3がF、Cl又はOCH3であり、かつYが環Aの3-又は4-位に結合される、式(II)の化合物である。
【００５４】
本発明のなお更に好ましい実施態様は、式(III)：
【００５５】
【化１０】
2009501164.tif 000016
【００５６】
[式中、
Qは、独立に、C、N、CHを示し; 
Y、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R15及びR16aは、上で定義したとおりである。]
で表される化合物である。
【００５７】
本発明のより好ましい実施態様では、式(III)の化合物は、Yが環Aの3-又は4-位に結合される化合物である。
【００５８】
本発明の好ましい実施態様では、YがNR2又はOである、式(III)の化合物である。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOであり、かつYが環Aの3-又は4-位に結合される、式(III)の化合物である。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様は、QがC又はCHであり、かつR3がF、Cl又はOCH3である、式(III)の化合物である。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様は、QがC又はCHであり、R3がF、Cl又はOCH3であり、かつYが環Aの3-又は4-位に結合される、式(III)の化合物である。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOであり、QがC又はCHであり、かつR3がF、Cl又はOCH3である、式(III)の化合物である。
【００６３】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOであり、QがC又はCHであり、R3がF、Cl又はOCH3であり、かつYが環Aの3-又は4-位に結合される、式(III)の化合物である。
【００６４】
本発明の別の好ましい実施態様は、式(IV)：
【００６５】
【化１１】
2009501164.tif 000017
【００６６】
[式中、
Qは、独立に、C、N、CHを示し; 
Y、R3、R4、R5、R6、R7及びR13は、上で定義したとおりである。]
で表される化合物である。
【００６７】
本発明のより好ましい実施態様では、式(IV)の化合物は、Yが環Aの3-又は4-位に結合される化合物である。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOである、式(IV)の化合物である。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOであり、かつYが環Aの3-又は4-位に結合される、式(IV)の化合物である。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様は、QがC又はCHであり、かつR3がF、Cl又はOCH3である、式(IV)の化合物である。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様は、QがC又はCHであり、R3がF、Cl又はOCH3であり、かつYが環Aの3-又は4-位に結合される、式(IV)の化合物である。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOであり、QがC又はCHであり、かつR3がF、Cl又はOCH3である、式(IV)の化合物である。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様は、YがNR2又はOであり、QがC又はCHであり、R3がF、Cl又はOCH3であり、かつYが環Aの3-又は4-位に結合される、式(IV)の化合物である。
【００７４】
本発明の式(I)の具体的化合物は、以下を含むが、これに限定されない。
【００７５】
【表５】
2009501164.tif 000018
【００７６】
【表６】
2009501164.tif 000019
【００７７】
【表７】
2009501164.tif 000020
【００７８】
【表８】
2009501164.tif 000021
【００７９】
【表９】
2009501164.tif 000022
【００８０】
本発明の化合物は、無機酸もしくは有機酸又は塩基の塩を形成することできる。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、非毒性の無機塩又は有機塩、例えば、酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニタート、桂皮酸由来の桂皮酸塩クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、ヘプタン酸由来のヘプタン酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、塩酸塩由来の塩化物、臭化水素塩由来の臭化物、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタリン-2-スルホン酸由来のナフタリン-2-スルホン酸、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、硫酸由来の硫酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸由来のp-トルエンスルホン塩及びその他を含む。
【００８１】
ホスホノオキシ-及びホスホノオキシアルキル基の塩は、アルカリ金属イオン、例えば、ナトリウム又はカリウムから形成されるもの、あるいはアルカリ土類金属イオン、例えば、カルシウム又はマグネシウムから形成されるもの、又は亜鉛イオンから形成されるものでよい。
【００８２】
本発明の化合物のこのような塩は、無水でも又は溶媒和されていてもよい。このような塩は、当業者に公知の方法によって製造することができ、先行技術に記載され得る。
【００８３】
薬学的に許容される塩として考えられるシュウ酸由来のシュウ酸塩のような他の塩は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその立体異性体の製造の中間体として好適であり得る。
【００８４】
本発明に従う化合物及びそれを用いて製造される医薬は、一般的に、細胞増殖疾患の治療、免疫学的疾患及び症状の治療又は予防（例えば、炎症性疾患、神経免疫学的疾患、自己免疫疾患又はその他）に有用である。本発明の化合物は、悪性の細胞増殖によって起こる疾患、例えば、固形癌、白血病及びリンパ腫の全ての形態、の治療に有用である。従って、本発明に従う化合物及びそれを用いて製造される医薬は、一般的に、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及び細胞死を制御するために、あるいは代謝における全身性変化、例えば糖類、脂質又はタンパク質代謝における変化を引き起こすために、有用である。それらはまた、例えば、毒剤、放射線、免疫療法、成長不良、栄養失調、吸収不良、免疫不全、貧血等によって起こる細胞の枯渇又は破壊後の、血球増殖及び血球発生（prohematopoietic effect）を含む、細胞発生を支持するために、あるいは、組織発生及び組織劣化の治療的制御、並びに細胞と組織の維持及び血球ホメオシタシスの治療的改良を提供するために、使用できる。
【００８５】
これらの疾患及び症状は、血液性の癌 (例えば、白血病、骨髄腫)、又はリンパ腫 (例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫)、又は固形癌 (例えば、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、直腸癌、性尿器癌、胃腸癌、皮膚癌、膵臓癌、脳腫瘍、子宮癌、大腸癌、神経膠腫、基底及び扁平上皮癌、肉腫、例えばカポジ肉腫及び骨肉腫）を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明の他の局面は、新規な薬学的活性剤としての、特に、1又はいくつかのキナーゼ及び/又はホスファターゼを阻害することによって治癒又は軽減される疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、本発明の2-アリールベンゾチアゾール誘導体に関する。本発明の別のより好ましい実施態様では、本発明の化合物は、1以上のキナーゼ：オーロラ-A、オーロラ-B、EGF-R、ERBB2、PDGFR、FLT3、IGF1-R、VEGF-R2、VEGF-R3、EPHB4、TIE2、FAK及びSRCの阻害によって疾患を治療及び/又は予防するために使用することができる。
【００８７】
必要ならば、ケラチノサイト及び/又はT細胞の超増殖によって特徴付けられる疾患、特に、炎症性疾患及び免疫疾患、好ましくは、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血、悪性貧血、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化性疾患、変形性関節症、リウマチ様関節炎、無精液症（aspermiogenese）、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫赤血球溶血、ベーチェット病、べック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クーロン病、脈絡膜炎（chorioiditis）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インシュリン依存I型糖尿病、若年性糖尿病、突発性尿崩症、インシュリン依存型糖尿病、免疫脱髄疾患、デュプイトラン拘縮、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、水晶体過敏性眼内炎、アレルギー性腸炎、自己免疫腸疾患症候群、癩性結節性紅斑、特発顔面神経麻痺、リウマチ熱、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ハーマン・リッヒ病、橋本病、橋本甲状腺炎、特発性難聴、感覚神経難聴（sensoneural hearing loss）、慢性肝炎、ホジキン病、精神性てんかん血色素尿症（haemoglobinuria paroxysmatica）、性腺機能低下症、局所回腸炎（ileitis regionalis）、虹彩炎、白血球減少症、白血病、紅斑性狼瘡性脂肪織炎、全身性紅斑性狼瘡、皮膚エリテマトーデス、悪性リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、原発性特発的粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、肉芽腫性精巣炎、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、原発性慢性多発性関節炎、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑、壊疽性膿皮症、亜急性甲状腺炎、ライター症候群、サルコイドーシス、運動失調硬化症、進行性の全身性硬化症、強皮症、多発性硬化症、散在性硬化症、後天性脾臓萎縮症（acquired spenic atrophy）、抗精原細胞抗体（antispermatozoan antibodies）に起因する不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、AIDS、HIV、SCID及び疾患、エプスタイン・バーウイルス関連疾患、例えばシェーグレン症候群（Sjorgren's syndrome）、ウイルス（AIDS又はEBV）関連B細胞リンパ腫、寄生虫症、例えばリーシュマニア病、並びに免疫抑制疾患、例えば、同種移植後のウイルス感染、AIDS、癌、慢性活性肝炎糖尿病、中毒性ショック（chock）症候群及び食中毒、からなる群より選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための好適なアジュバント又は添加剤と組み合わせた、本発明の化合物、その塩、そのプロドラッグ又はその立体異性体。
【００８８】
本発明に従う「治療」は、疾患の完全又は部分的な治癒、疾患の予防、又は疾患の緩和、あるいは所与の疾患の進行の停止を意味する。
【００８９】
本発明の化合物は、ヒト及び動物における原生動物の蔓延によって起こる疾患のために更に使用することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、ウイルス感染、又は例えばニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）に引き起こされる他の感染のために更に使用することができる。
【００９１】
更に、本発明は、本発明の化合物もしくはその塩、そのプロドラッグ又はその立体異性体の有効量の投与を含む、疾患の治療又は予防方法に関する。
【００９２】
本発明に従う化合物、及びその薬理学的に許容される塩は、治療薬自体として、互いの混合物として、あるいは、慣例的な薬学的に無害の賦形剤及び添加剤に加えて、腸管内又は腸管外的使用を可能にし、そして本発明の少なくとも1つの化合物又はその塩の有効投薬量を活性成分として含む医薬調製物の形態で、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒト、イヌ及びトリにとして投与することができる。本発明及びその出願に従う化合物を含む医薬の製造は、周知の製薬法に従って実行することができる。
【００９３】
治療法での使用のための本発明に従う化合物は、原料の化学物の形態で投与することができるが、活性成分を、場合により、医薬組成物中に、1以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び/又は他の慣用的な製薬補助剤と組み合わせた、生理的に許容される塩の形態で導入することが好ましい。化合物のこのような塩は、無水であるか又は溶媒和されていてもよい。
【００９４】
好ましい実施態様では、本発明は、1以上の薬学的に許容される担体及び場合により治療的及び/又は予防的成分と組み合わせた、本発明に従う化合物もしくはその塩、そのプロドラッグ、又はその立体異性体を含む医薬を提供する。担体（複数）は、製剤の他の成分と適合し、レシピエントに有害でないという意味で「許容される」なければならない。
【００９５】
本発明の医薬は、経口的、直腸的、気管支の、局所的、口内、舌下の、経皮的、膣内又は非経口的（皮膚的、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、大脳内の注射又は注入を含む）投与に適する医薬、あるいは粉剤及び液剤アエロゾル投与を含む吸入もしくはガス注入による、又は徐放系による投与に好適な形態での医薬でよい。徐放系の好適な例は、本発明の化合物を含む固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含む。このマトリクスは、形成品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態でよい。
【００９６】
本発明の化合物及び薬学的に許容される担体からの医薬の製造のためには、固形又は液状のいずれかでよい。固形調製物は、粉剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤、及び分散可能な顆粒剤を含む。固形の担体は、希釈剤、風味剤、溶解剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても働く1以上の物質でよい。
【００９７】
粉剤では、担体は、細粒化された活性成分との混合物にある細粒化された固体である。錠剤では、活性成分は、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮成型される。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ぺクチン、デキストラン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低沸点ワックス、ココアバター等である。用語「調製物」は、活性成分、担体によるにしろ又は担体によらないにしろ、担体によって取り囲まれ、よってそれと会合した状態にある、カプセル剤を提供する場合に、担体としてのカプセル化材料による活性化合物の調合物を含む。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含む。錠剤、粉剤、カプセル剤、ピル剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固形形態として使用することができる。
【００９８】
座剤を製造するためには、低沸点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を先ず融解して、攪拌しながら、活性成分をその中に均一に分散させる。融解された均一混合物は、次いで、慣用的なサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。膣内投与に好適な組成物は、活性成分に加えて、当業者で好適であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレイとして提供することができる。液状調製物は、液剤、懸濁剤及びエマルジョン、例えば、水、水-プロピレングリコール溶液、を含む。例えば、非経口的注射液剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として調合することができる。
【００９９】
従って、本発明に従う化合物は、（例えば、注射によって、例えばボーラス注射又は持続注入によって）非経口投与用に調合することができ、アンプル、予め充填したシリンジ、小量の注入液での単位投薬形態で、添加された保存料を含む多種類の投薬容器内で提供することができる。組成物は、座剤、液剤、又は油性もしくは水性のビヒクル中のエマルジョンのような形態をとることができ、調合化剤、例えば懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、好適なビヒクル、例えば殺菌したピロゲン無しの水で使用前に構成するための、殺菌固体の衛生的な単離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末の形態でもよい。
【０１００】
経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要であれば、好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用に適した水溶液は、粘性材料、例えば天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁剤を含む水中に、細粒化された活性成分を分散させることによって製造することができる。
【０１０１】
使用直前に、経口投与用の液状形態製物に変換される、固形形態調製物も含まれる。このような液状形態は、液剤、懸濁剤及びエマルジョンを含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を含むことがある。
【０１０２】
本発明の1実施態様では、医薬は、局所的にもしくは全身的に、又は2つの経路の組合せによって適用される。
【０１０３】
好ましくは、医薬は、軟膏、ゲル、プラスター、エマルジョン、ローション、フォーム、混合相のクリーム、又は両親媒性のエマルジョン系（油/水-水/油混合相）、リポソーム、トランスフェルソーム、ペースト又は粉末の形態で製造される。
【０１０４】
軟膏及びクリームは、例えば、好適な増粘剤及び/又はゲル化剤に加えて、水性又は油性基材を用いて製造することができる。ローションは、水性又は油性基材で調合することができ、一般的に、1以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤を含むだろう。
【０１０５】
口内での局所投与に適した組成物は、風味基材、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントの中に活性剤を含むロゼンジ；不活性な基材、例えば、ゲラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠；並びに、好適な液状担体中に活性成分を含むマウスウォッシュを含む。
【０１０６】
液剤又は懸濁剤は、慣用的手段、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレイによって鼻腔に直接に適用される。組成物は、単一又は多数-投薬形態で提供することができる。ドロッパー又はピペットの場合には、組成物は、好適な、所定の溶液又は懸濁液の体積を患者に投与することによって達成することができる。スプレイの場合には、組成物は、例えば、計量できる噴霧式のスプレイポンプの方法によって達成することができる。
【０１０７】
気管への投与は、アエロゾル製剤によって達成してもよい。アエロゾル製剤では、活性成分が好適な発射薬、クロロフルオロカーボン（CFC）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガス、を有する加圧パックで提供される。アエロゾルは、好都合なことに、界面活性剤、例えば、レシチンを含んでもよい。薬物の投薬量は、定量バルブの提供によって制御することができる。
【０１０８】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、好適な粉末基材、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（PVP）中の、化合物の粉末状混合物として提供することができる。好都合なことに、粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成するだろう。粉末組成物は、例えば、例えばそこから粉末が吸入によって投与されえる、ゼラチン製の又はプラスチック製のパックのカプセル剤又はカートリッジの単位投薬形態で提供することができる。
【０１０９】
鼻腔内組成物を含む、気管への投与用の組成物では、化合物は、一般的に、例えば5ミクロン未満の小粒径を有するだろう。このような粒径は、当業者に公知の方法、例えば微粉化によって得られる。
【０１１０】
必要であれば、活性西部の徐放を与えるのに適した組成物を採用することができる。
【０１１１】
医薬調製物は、好ましくは、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、活性成分の好適な量を含む単位投薬に細かく分けられる。単位投薬形態は、パッケーが調製物の別個の量を含むパッケージ調製物、例えば、バイアル又はアンプル中に包装された錠剤、カプセル剤及び粉剤でよい。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤自体でもよく、又は包装された形態中のこれらの任意の好適な数でもよい。経口投与用の錠剤又はカプセル剤、静脈投与用の液剤、及び持続注入剤は、好ましい組成物である。
【０１１２】
調合及び投与の技術に関する更なる詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.）の最新号に見出される。医薬組成物はまた、本発明の2以上の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び他の治療上活性な物質を含むことができる。
【０１１３】
従って、本発明の化合物は、1つの化合物の単独の形態で、又は他の活性化合物、例えば上記の疾患の治療について既に知られている医薬と組み合わせて使用することができ、それによって、後者の場合には、好ましい添加剤は、増幅効果をもたらす。
【０１１４】
医薬調製物を製造するためには、医薬的に不活性な無機又は有機賦形剤を使用してもよい。ピル剤、錠剤、コート剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造には、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が使用できる。軟ゼラチンカプセル剤及び座剤のための賦形剤は、例えば、脂質、ワックス、半固形及び液状のポリオール、天然又は硬化油等である。液剤及びシロップ剤の製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射液の製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、又は植物油である。
【０１１５】
投薬量は、広い制限内で変動し得、個々の場合で個々の条件に適合することになる。上記の使用については、好適な投薬量は、投薬形式、治療される具体的条件及び所望の効果によって変動するだろう。しかしながら、一般的に、約1〜100 mg/kg動物体重、好ましくは1〜50 mg/kgの投薬率で、満足のいく結果が得られる。より大きな哺乳動物、例えばヒトについての好適な投薬率は、好都合なことに1回で投与したときに約10 mg〜3 g/日であり、投薬量を1日に2〜4回に分けて又は徐放形態で投与する。
【０１１６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を証明するために含まれる。当業者には当然のことながら、本発明者らによって発見された本技術に従う実施例において開示された技術は、本発明の実施においてうまく機能し、よってその実施の好ましい形態であると考えられる。しかしながら、当業者は、本発明の開示の点から、添付されたクレーム中に記載された本発明の精神及び範囲から逸脱しないで開示される特定の実施態様において、多くの変更がなされ得る、ことを理解するべきである。引用された全ての文献は、参考として本明細書に援用される。
【実施例】
【０１１７】
略語：min、分（複数）；h、時間（複数）；r.t.、室温；TLC、薄層クロマトグラフィー；XANTPHOS、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン; dba、ジベンジリデンアセトン; DME、1,2-ジメトキシエタン; DIEA、N,N-ジイソプロピルエチルアミン; EDC、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド。
【０１１８】
プレパラティブHPLC-MS: プレパラティブポンプヘッドを備えた、Waters 600 Multisolvent Delivery System。2000 μl又は5000 μlの試料ループ。カラム、X-Terra RP 18ガードカートリッジ7 μm、19 x 10 mmを有する、Waters X-Terra RP18、7 μm、19 x 150 mm、流速20 ml/分で使用、又はX-Terra RP18ガードカートリッジ7 μm、19 x 10 mmを有するYMC ODS-A、120 Å、40 x 150 mm、流速50 ml/分で使用。メイクアップ溶媒: MeCN-H2O-HCO2H 80:20:0.05 (v:v:v)。溶出液A、H2O + 0.1% HCO2H; 溶出液B、MeCN。試料に適合した、5〜100% 溶出液Bからの異なった線型グラデーション。注入体積：試料により500 μl〜2000 μl。
【０１１９】
中間体の合成
一般的手法1：
アルキルアミノ側鎖を有する4-クロロキナゾリンの合成：4-クロロ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-イル)プロポキシ]キナゾリン、4-クロロ-7-メトキシ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリン、及び4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-キナゾリン
【０１２０】
ステップ1：バニリン酸メチル又はイソバニリン酸メチル (7.29 g, 40 mmol) のジメチルホルムアミド (25 mL) の溶液に、炭酸カリウム (8.29 g, 60 mmol) 及びベンジルブロミド (5.26 mL, 44 mmol) を加えた。混合物を100℃まで3時間加熱した。室温に冷却後に、水を加え、生成物を酢酸エチルで数回抽出した。併せた有機相を水及び飽和食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶媒を除き、メチル 4-ベンジルオキシ-3-メトキシ安息香酸又はメチル 3-ベンジルオキシ-4-メトキシ安息香酸を各々定量的に得た。これらは更に精製することなく使用した。
【０１２１】
ステップ2：US 02/0026052 A1、第51頁、参照例15に記載されているように、ステップ1の粗原料 (40.0 mmol) を、91〜94%の収率で、各々、メチル 4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸又はメチル 5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸に変換した。
【０１２２】
ステップ3：アルゴンガスを満たした1 LのSchlenkフラスコ中で、ステップ2の生成物 (36.6 mmol) 及びパラジウムカーボン (1.17 g, 10% Pd, 1.1 mmol Pd) を混合し、テトラヒドロフラン (250 mL) を加えた。アルゴンを水素（1 bar）で置換し、混合物を反応の完了ませ室温で激しく攪拌した。パラジウムをセライトパッドによる濾過によって分離し、溶媒を除き、メチル 2-アミノ-4-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸又はメチル 2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸を各々定量的に得た。これらは更に精製せずに使用した。
【０１２３】
ステップ4：ホルムアミド (29 mL)、ギ酸アンモニウム (3.41 g, 54 mmol) 及びステップ3の粗原料 (36.0 mmol) の混合物を140℃まで4時間加熱した。室温に冷却後に、水 (75 mL) を加えた。1時間攪拌後、沈殿した7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン又は6-ヒドロキシ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンを各々濾去し、水で洗浄し、乾燥した (76〜85%)。
【０１２４】
ステップ5：ステップ4の生成物 (30.5 mmol)、無水酢酸 (21.5 mL, 229 mmol) 及びピリジン (4.9 mL, 61 mmol) の混合物を4時間で100℃まで加熱した。室温に冷却後に、水 (200 mL) を加え、混合物を1時間、激しく攪拌した。沈殿した7-アセトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン又は6-アセトキシ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンを各々濾去し、水で洗浄し、乾燥した (93〜96%)。
【０１２５】
ステップ6：ステップ5の生成物 (8.54 mmol) を、チオニルクロリド (12 mL) 及びDMF (0.3 mL) と85℃で1.5時間反応させることによって、各々、4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン又は4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリンに変換した (58〜95%)。過剰のチオニルクロリドを蒸留によって除いた。チオニルクロリドの痕跡をトルエンによる共沸蒸留（2回）により除いた。あるいは、ステップ5の生成物を、POCl3及びPCl5の混合物と反応させることによって塩化物に変換できる。アセチル基を水酸化アンモニウム(5 mL, 28〜30 wt%) のジオキサン/水 (100 mL/20 mL)による加水分解によって0℃〜室温で除いた。
【０１２６】
ステップ7
一般的手法1:
ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸 (0.478 g, 2.08 mmol) を、ステップ6の生成物 (1.66 mmol)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロパン-1-オール (以下に記載のようにして合成, 0.276 g, 1.74 mmol)、及びトリフェニルホスフィン (0.544 g, 2.08 mmol) のジクロロメタン (20 mL) の混合物に室温で滴下した。必要ならば、更なるアルコールを添加した。2時間攪拌後、溶液を10 mLに濃縮し、シリカゲル上に充填し、クロマトグラフィーに付し（グラディエント、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール = 3:2)、所望のエーテルを得た（約73%）。
【０１２７】
4-クロロ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリンの合成：
4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンから一般的手法1に従って化合物を合成した。LC/ESI-MS: m/z = 351 [M+H]。
4-クロロ-7-メトキシ-6-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリンの合成：
4-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリンから一般的手法1に従って化合物を合成した。LC/ESI-MS: m/z = 351 [M+H]。
【０１２８】
4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-キナゾリンの合成：
4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンから一般的手法1に従って化合物を合成した。LC/ESI-MS: m/z = 322 [M+H]。
【０１２９】
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロパン-1-オールの合成：
1-メチルピペラジン (6.99 mL, 63 mol) をトルエン (30 mL) に溶解した。3-ブロモプロパノール (2.62 mL, 30 mmol) をゆっくりと加え、混合物を室温で終夜攪拌した。80℃まで2時間加熱し、室温まで冷却した後、混合物を濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄した。溶媒を除いた後、残渣をクーゲルロール蒸留（沸点180℃/2 mbar）に供し、無色油を得た（4.08 g, 25.8 mmol, 86%)。LC/ESI-MS: m/z = 159 [M+H]。
【０１３０】
3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オールの合成：
3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オール（沸点180℃/1 mbar）を、3-ブロモプロパノール及びモルホリンからの3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロパン-1-オールと同様に合成した。LC/ESI-MS: m/z = 146 [M+H]。
【０１３１】
3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オールの合成：
3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オール (沸点230℃/10 mbar) を、3-ブロモプロパノール及びピロリジンからの3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロパン-1-オールと同様の方法で合成した。LC/ESI-MS: m/z = 130 [M+H]。
【０１３２】
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノールの合成：
2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノール (沸点115〜135℃/0.1 mbar) を、2-ブロモ-エタノール及び1-メチルピペラジンからの3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロパノール-1-オールの合成に従って合成した。LC/ESI-MS: m/z = 145 [M+H]。
【０１３３】
2-モルホリン-4-イル-エタノールの合成：
2-モルホリン-4-イル-エタノール (沸点130〜145℃/20 mbar) を、2-ブロモ-エタノール及びモルホリンからの3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロパノール-1-オールの合成に従って合成した。LC/ESI-MS: m/z = 132 [M+H]。
【０１３４】
異なって置換された2-又は4-クロロピリミジンの合成：
2-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン、(2-クロロピリミジン-4-イル)-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミン、(2-クロロピリミジン-4-イル)-メチルアミン、(4-クロロピリミジン-2-イル)-メチルアミン。合成は、T. Kumagai他, Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1349-1355; S. F. Campbell他., J. Med. Chem. 1987, 30, 1794-1798; US 2004/0132781 A1, [0851]と同様に行った。
【０１３５】
2,4-ジクロロピリミジン (0.967 g, 6.49 mmol)、各アミン、1-メチルピペラジン (0.65 g, 6.49 mmol)、3-アミノ-5-メチルピラゾール (0.63 g, 6.49 mmol) 又はメチルアミン塩酸塩 (0.44 g, 6.49 mmol) 及びエチルジイソプロピルアミン (2.83 mL, 16.22 mmol; メチルアミン塩酸塩の場合には、3.96 mL, 22.71 mmol）のエタノール (13 mL) の混合物を-10℃で2時間、室温で終夜攪拌した。アミノピラゾールのような弱い求核試薬について、反応を完全にするために、混合物は、更に、50℃で4時間攪拌しなければならなかった。混合物をH2O/飽和食塩水 (3:1; 100 mL) とクロロホルム (3 x 70 mL) に分配した。併せた有機相を飽和食塩水 (50 mL) で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥した。
【０１３６】
2-クロロ-4-(4-メチルピペラジニル-イル)ピリミジン:
溶媒に留去によりパール-ベージュ色の固体を得、酢酸エチルで洗浄し、超音波により、所望の固体無色粉末として得、Et2Oにより更に洗浄した。洗浄溶液の分別結晶化により追加の生成物を得た。総量0.741 g (3.48 mmol, 54%) の2-クロロ-4-(4-メチルピペラジニル-イル)-ピリミジンを得た。
【０１３７】
(2-クロロピリミジン-4-イル)-(5-メチルピラゾールl-3-イル)アミン：
クロロホルム/ジエチルエーテルからの分別結晶化により、(2-クロロピリミジン-4-イル)-(5-メチルピラゾール-3-イル)アミン (0.258 g, 1.23 mmol, 19%) を無色結晶として得た。
【０１３８】
(2-クロロピリミジン-4-イル)-メチルアミン及び(4-クロロピリミジン-2-イル)-メチルアミン:
酢酸エチル/ジエチルエーテルからの分別結晶化により、(2-クロロピリミジン-4-イル)-メチルアミンを第1分別内の主な生成物として得、残りの分別では、(4-クロロピリミジン-2-イル)-メチルアミンを少量成分として得た。各々、無色粉末であった。総量0.396 g (2.57 mmol, 40%) の (2-クロロピリミジン-4-イル)-メチルアミン及び0.118 g (0.822 mmol, 13%) の (4-クロロピリミジン-2-イル)-メチルアミンを得た。
【０１３９】
一般的手法2：
2-アミノチオフェノールからの3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン及び-フェノールの合成（I. Hutchinson他, J. Med. Chem. 2001, 44, 1446-1455に従う）：異なって置換された2-アミノチオフェノール (1.1当量) 及び3-又は4-アミノ安息香酸/3-又は4-ヒドロキシ安息香酸 (1.0当量）を各々フラスコに入れ、185℃で5時間、ポリリン酸 (1.0 g/1.0 mmol アミノ安息香酸) で処理した。遊離のフェノール性OH-基で更に置換されたアミノ安息香酸に関しては、3.0当量の2-アミノチオフェノールを使用する必要があった。
【０１４０】
加温し続け、混合物を氷冷NaOH溶液 (10 mL H2Oに溶解し氷と混合した、1 mmol NaOH/1.0 g ポリリン酸）に注ぐことにより中和した。沈殿が形成し、依然として残っているポリリン酸（茶-黒色粘性スラリー）を更なる5% NaOH水溶液の添加及び超音波処理によって溶解した。沈殿を濾取し、5% NaOH水溶液及びH2Oで洗浄した。沈殿が濾過できないくらいに細かい場合には、固体の沈降のために遠心を使用した。次いで、生成物を60℃で、400 mL DMF/MeOH (1:1）に溶解し、室温に冷却し、H2Oを加えて沈殿させた。生成物を濾取し（フリット3、次いでフリット4）、高減圧で乾燥した。
【０１４１】
氷冷NaOHに注ぐ時に、直接的な沈殿が厳密にうまくいかない場合には、スラリー溶液をCHCl3/酢酸エチル 1:1 (3 x) で抽出した。有機相を併せ、MgSO4上で乾燥し、必要ならば、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒:石油エーテル/酢酸エチル 10:1〜1:3）で精製した。
【０１４２】
一般的手法3：
2-置換アミノベンゾチアゾールからの置換3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンの合成（I. Hutchinson他, J. Med. Chem. 2001, 44, 1446-1455に従う):
異なって置換された2-アミノ-又は2-メチルベンゾチアゾール (3 mmol) を水酸化カリウム (2.5 g) の水 (5 mL) 溶液に加えた。完全な溶液が得られた後、得られた混合物を5時間還流下に加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸の添加により酸性にした（pH 6）。水 (50 mL) を加え、混合物を終夜攪拌した。固体沈殿物を回収し、カラムクロマトグラフィー (CH2Cl2) で精製し、対応するビス(2-アミノアリール)ジスルフィドを与えた。
【０１４３】
ジスルフィド (1 mmol) のピリジン (5 mL) 溶液に、4-ニトロベンゾイルクロリド (2 mmol) 又は対応する誘導体を加えた。得られた混合物を30分間還流下に加熱し、水 (15 mL) に注いだ。沈殿を回収し、水 (20 mL) で洗浄し、カラムクロマトグラフィー (CH2Cl2) で精製した。沈殿を以下のように還元的に回した：10 MのHCl (10 mL) 水溶液及びエタノール/H2O 10:1 (22 mL) の溶液に、ジスルフィド (1.6 mmol) 及び塩化スズ(II) 二水和物 (9.8 mmol) を加えた。反応混合物を15時間還流下に加熱し、25℃に冷却し、水 (75 mL) に注いだ。水酸化ナトリウム (2 g) をゆっくりと加え、混合物を1時間攪拌した。沈殿を回収し、水 (10 mL) で洗浄し、カラムクロマトグラフィー (CH2Cl2) で精製した。
【０１４４】
2-(4-ブロモフェニル)-ベンゾチアゾールの合成：
上記の一般的手法2に従って、2-アミノチオフェノール及び本ケースでは4-ブロモ安息香酸からの、3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン、及び-フェノールについて製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 227 [M+H]。
【０１４５】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-3-メチル-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 241 [M+H]。
【０１４６】
3-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは3-アミノ安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 227 [M+H]。
【０１４７】
5-ベンゾチアゾール-2-イル-2-クロロ-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは3-アミノ-4-クロロ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 261 [M+H]。
【０１４８】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-3-メトキシ-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-2-メトキシ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 257 [M+H]。
【０１４９】
(4-ベンゾチアゾール-2-イル-3-メトキシ-フェニル)-メチルアミンの合成：
4-ベンゾチアゾール-2-イル-3-メトキシ-フェニルアミンの合成の中で、副生成物として化合物を得た。LC/ESI-MS: m/z = 271 [M+H]。
【０１５０】
5-アミノ-2-ベンゾチアゾール-2-イル-フェノールの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-2-ヒドロキシ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 243 [M+H]。
【０１５１】
4-アミノ-2-ベンゾチアゾール-2-イル-フェノールの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは5-アミノ-2-ヒドロキシ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 243 [M+H]。
【０１５２】
5-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは3-アミノ-4-メチル-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 241 [M+H]。
【０１５３】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-2-トリフルオロメトキシ-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 310 [M+H]。
【０１５４】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-3-クロロ-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-2-クロロ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 261 [M+H]。
【０１５５】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-3-フルオロ-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-2-フルオロ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 245 [M+H]。
【０１５６】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メトキシ-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-3-メトキシ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 257 [M+H]。
【０１５７】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-2-フルオロ-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-3-フルオロ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 245 [M+H]。
【０１５８】
2-アミノ-5-ベンゾチアゾール-2-イル-フェノールの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-3-ヒドロキシ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 243 [M+H]。
【０１５９】
4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-安息香酸及び2-アミノ-4-トリフルオロメチル-べンゼンチオールから、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 295 [M+H]。
【０１６０】
3-ベンゾチアゾール-2-イル-4-クロロ-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは5-アミノ-2-クロロ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 261 [M+H]。
【０１６１】
2-アミノ-6-ベンゾチアゾール-2-イル-フェノールの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは3-アミノ-2-ヒドロキシ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 243 [M+H]。
【０１６２】
4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-安息香酸及び2-アミノ-4-クロロ-べンゼンチオールから、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 261 [M+H]。
【０１６３】
4-(6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法3に従って、本ケースでは6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンから出発して製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 245 [M+H]。
【０１６４】
4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法3に従って、本ケースでは6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンから出発して製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 261 [M+H]。
【０１６５】
4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-フルオロ-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法3に従って、本ケースでは6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンから出発して製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 279 [M+H]。
【０１６６】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-3-メチル-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-アミノ-2-メチル-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 241 [M+H]。
【０１６７】
4-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法3に従って、本ケースでは6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンから、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 257 [M+H]。
【０１６８】
2-フルオロ-4-(6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法3に従って、本ケースでは2-アミノ-6-フルオロベンゾチアゾール-2-イルアミンから、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 263 [M+H]。
【０１６９】
4-(6-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法3に従って、本ケースでは6-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンから出発して製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 305 [M+H]。
【０１７０】
4-(6-トリフルオロメトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンの合成：
上記の一般的手法3に従って、本ケースでは6-トリフルオロメトキシ-ベンゾチアゾール2-イルアミンから出発して製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 311 [M+H]。
【０１７１】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェノールの合成:
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-ヒドロキシ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 228 [M+H]。
【０１７２】
4-ベンゾチアゾール-2-イル-2-フルオロ-フェールの合成:
上記の一般的手法2に従って、本ケースでは4-ヒドロキシ-3-フルオロ-安息香酸から、製造を行った。LC/ESI-MS: m/z = 246 [M+H]。
【０１７３】
一般的手法4：
アルキルアミノ側鎖を持たない4-クロロキナゾリンと、3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンとの反応 (T. Kumagai他, Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1349-1355と同様に）:
4-クロロキナゾリン (0.221 mmol) 及び3-又は4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン (0.221 mmol) のエチレングリコール (1.5 mL) の各混合物を、密封したバイアル中で100℃に3時間加熱した。多くの場合では、、混合物を室温に冷却すると生成物が沈殿した。得られたスラリーをエタノールで濯いで粉末（frit）にし、フィルターケーキを同一の溶媒で数回洗浄し、最後にEt2Oで洗浄した。必要であれば、生成物をCHCl3/MeOH-超音波及びEt2O/CHCl3-超音波で更に洗浄し、遠心して分離した。
【０１７４】
一般的手法5：
アルキルアミノ側鎖を有する4-クロロキナゾリンと、3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンとの反応
4-クロロキナゾリン (0.130 mmol) 及び3-又は4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン (0.143 mmol) のエチレングリコール (1.2 mL) の各混合物に、4 M HClのジオキサン (2.0当量) を加え、密封したバイアルを110℃まで3時間加熱した、あるいは、3-又は4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンのアミノ基のオルト-位での立体障害の場合には、140℃まで加熱した。
反応混合物を飽和NaHCO3水溶液/飽和食塩水 1:3 (100 mL) とCHCl3 (100 mL、次いで2 x 50 mL) との間で分配した。併せた有機相を50 mLの飽和食塩水で再-抽出し、MgSO4上で乾燥した。必要であれば、生成物をプレパラティブTLC (1 mmシリカゲル, CH2Cl2/MeOH 90:10）、又は逆相プレパラティブ HPLCにより精製した。CHC13/Et2O又はアセトン/Et2Oから生成物を結晶化した。
【０１７５】
一般的手法6：
アルキルアミノ側鎖を有する4-クロロキナゾリンと、3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェノールとの反応（K. Kubo他, J. Med. Chem. 2005, 48, 1359-1366に従う）:
置換3-又は4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェノール (0.11 mmol) のDMSO (1 mL) の冷却溶液（0℃）に、NaH (0.11 mmol) を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、4-クロロキナゾリン (0.11 mmol) を加え、130℃で12時間攪拌し続けた。水 (5 mL) を反応混合物に加え、更に5分間攪拌し、生成物をプレパラティブHPLCにより精製した。
【０１７６】
一般的手法7：
2-又は4-クロロピリミジンと、3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンとの反応 (T. Kumagai他, Bioorg. Med. Chem. 2001, P, 1349-1355に従う):
2-又は4-クロロピリミジン (0.221 mmol; 上記のようにして合成) 及び3-又は4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン (0.221 mmol) のエチレングリコール (1.5 mL) 混合物を、それぞれ、密封したバイアル中で3時間160℃まで加熱した。
混合物を室温まで冷却した時に生成物が沈殿した場合には、得られたスラリーをエタノールで濯ぎ、粉末にし、同一溶媒で数回フィルターケーキを洗浄し、最後にEt2Oで洗浄した。必要であれば、生成物をCHCl3/アセトン-超音波で更に洗浄し、遠心して分離した。
生成物が溶解したままの場合には、混合物を、飽和NaHCO3飽和食塩水 (25+25 mL) とCHCl3 (3 x 35 mL) との間で分配した。併せた有機相をMgSO4で乾燥した。必要ならば、プレパラティブTLC（1 mmシリカゲル, 石油エーテル/CH2Cl2/Me0H 30:90:20) 又は逆相プレパラティブHPLCを行った。得られた生成物をCHCl3/MeOH-超音波及びEt20/CHCl3-超音波で更に洗浄し、遠心により分離した。
【０１７７】
一般的手法8：
2-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジンと、3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンとのパラジウム-触媒反応 (J. Yin他, Org. Lett. 2004, 4, 3481-3484に従う）:
オーブン乾燥したG4バイアルに、続いて、Pd2dba3 (8.10 mg, 0.009 mmol)、XANTPHOSリガンド (15.3 mg, 0.027 mmol)、ピリミジン (47.0 mg, 0,221 mmol)、3-又は4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン (60.0 mg, 0.265 mmol) 及びK3PO4 (65.7 mg, 0.309 mmol) を入れた。管を空にし、アルゴンでパージし、ジオキサン (1.0 mL) を加えた。バイアルを密封し、100℃まで21時間加熱した。
【０１７８】
綿を詰めたピペットで混合物を濾過し、次いでプレパラティブTLCプレート (1 mmシリカゲル）上に直接装填し、反応溶媒を過激気流で乾燥し、石油エーテル/CH2Cl2/Me0H 30:90:20を用いて分離した。粗生成物をCHC13/Et2Oで結晶化し、ベージュ色粉末として生成物を20〜38%の収率で得た。
【０１７９】
一般的手法9：
6-クロロプリンと、3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンとの反応：
6-クロロプリン (0.221 mmol) 及び3-又は4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン (0.243 mmol) のエチレングリコール (2.0 mL) の各混合物を密封したバイアル中で110℃で3時間加熱した。反応が非常にゆっくりと進行する場合には、1.0当量の4 M HClのジオキサンを加え、120℃で更に3時間攪拌を続けた。混合物を室温まで冷却すると生成物が沈殿した。メタノール/水 1:1 (40 mL) を混合物に加え、得られた沈殿を濾取し、5% HCl水溶液 (3 x 10 mL) 及びジエチルエーテル (2 x 10 mL) で洗浄した。必要であれば、生成物をCHCl3/MeOH-超音波及びEt2O/CHCl3-超音波で更に洗浄し、遠心して分離した。
【０１８０】
一般的手法10:
2,4-ジクロロキナゾリンの位置選択的二重2,4-ジアミノ化：
3-又は4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン (1.0当量)、2,4-ジクロロキナゾリン (1.0当量) 及びDIEA (1.0当量) のBuOHの混合物を120℃で終夜攪拌した。各アミン (2.0当量) を加え、密封したバイアル中で3時間、混合物を140℃まで過熱した。アミンを塩酸塩として用いた場合には、追加のDIEAを加えなければならなかった (0.5当量）。3-アミノ-5-メチルピラゾールのような弱い求核性アミンについては、NaI (1.0当量) を添加剤として使用した。
【０１８１】
（55）N4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニル)-N2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2,4-ジアミンの合成：
ステップ1 (S. L. Buchwald他, J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174と同様に)：オーブン乾燥G24に、続いて、Pd(OAc)2 (44.0 mg, 0.196 mmol)、ビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチル-ホスフィンリガンド (114 mg, 0.392 mmol)、2-クロロ-ピリジン-4-イルアミン (252 mg, 1.96 mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-ベンゾチアゾール (683 mg, 2.35 mmol) 及びK3PO4 (583 mg, 2.74 mmol) を入れた。管を空にし、アルゴンでパージし、DME (4.0 mL) を加えた。バイアルを密封し、100℃まで21時間加熱した。
混合物を半-飽和食塩水 (50 mL, 1:1 H2O/飽和食塩水) とCHCl3 (2 x 35 mL) との間で分配した。併せた有機相を (50 mL, 1:1 H2O/飽和食塩水) で1回抽出し、形成された黒色のフワフワした沈殿を濾取し、棄てた。併せた水相をCHCl3 (2 x 35 mL) で再度抽出した。併せた有機相をMgSO4で乾燥し、シリカゲル上に装填し、PE/EE 20:1〜1:2を用いるクロマトグラフィーによって精製した。生成物の分画をプレパラティブTLC (1 mmシリカゲル, PE/CH2Cl2/Me0H 70:70:15) で更に精製し、次いでアセトン/MeOHに溶解し、H2Oを加えて生成物を粉砕した。粗生成物をEt2O及び超音波で処理し、懸濁液を石油エーテルで層状化し、2つの結晶分画を10%の総収率で(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニル)-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-アミンで得た。
【０１８２】
ステップ2：ステップ1の生成物 (19.0 mg, 0.056 mmol) 及び3-アミノ-5-メチルピラゾール (8.20 mg, 0.084 mmol) のエチレングリコール (0.5 mL) 混合物を4 M HClのジオキサン (14 μL, 0.056 mmol) で処理し、密封したG4バイアル中で160℃まで22時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液/飽和食塩水 1:1 (50 mL) とCHCl3 (3 x 35 mL) との間で分配し、併せた有機相をMgSO4で乾燥した。粗原料をプラパラティブHPLCにより精製した。生成物分画を飽和NaHCO3水溶液 (CH3CNの除去の際に、HPLC相に75 mL加えた) とCHCl3 (3 x 50 mL)との間に分配し、併せた有機相をMgSO4で乾燥し、最後に、N4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニル)-N2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2,4-ジアミンをCHCl3/Et2Oから結晶化した。
【０１８３】
（58）N4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニル)-N2-メチル-ピリジン-2,4-ジアミン、及び(86) N2-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニル)-N2-メチル-ピリジン-2,4-ジアミンの合成:
ステップ1：メチルアミン塩酸塩 (149 mg, 2.20 mmol)、2-クロロ-4-アミノピリジン (257 mg, 2.00 mmol)、DIEA (174 μL, 1.00 mmol) 及びNaI (300 mg, 2.00 mmol) のnBuOH (4 mL) の混合物を120℃で24時間攪拌した。
混合物をNaHCO3/飽和食塩水 1:1 (50 mL) とCHCl3 (83 x 35 mL) との間に分配した。併せた有機相を飽和食塩水 (50 mL) で1回洗浄し、MgSO4で乾燥した。水相は大量のDIEAと共に生成物を依然として含んだため、水を減圧下に除き、残りの塩をアセトン/CHCl3で数回洗浄した。2つの有機相分画（抽出から第1分画、塩から第2分画）をプレパラティブTLC (各々1 mmシリカゲル, CH2Cl2/Me0H 85:15) により精製した。生成物をCHC13/Et2Oから結晶化し、227 mg (92%) のベージュ色粉末を得た。
【０１８４】
ステップ2 (S. L. Buchwald他, J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174と同様にして): オーブン乾燥したG4バイアルに、続いて、Pd2dba3 (36.6 mg, 0.040 mmol)、ビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチル-ホスフィンリガンド (47.8 mg, 0.160 mmol)、ステップ1の生成物 (98.6 mg, 0.800 mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-ベンゾチアゾール (155 mg, 0.880 mmol) 及びナトリウムtert-ペントキシド (123 mg, 1.12 mmol) を入れた。管を空にし、アルゴンをパージし、トルエン (1.6 mL) を加えた。バイアルを密封し、110℃まで21時間加熱した。混合物を半-飽和食塩水 (50 mL, 1:1 H2O/飽和食塩水) とCHCl3 (3 x 35 mL) との間に分配した。併せた有機相をMgSO4で乾燥し、プレパラティブHPLCにより精製した。2つの生成物分画を集め（構成的異性体）、飽和NaHCO3水溶液 (20 mL) と CHCl3 (3 x 30 mL) との間で分配し、HPLCから依然として存在するギ酸を除き、そして再度、MgSO4で乾燥した。最後に2つの分画をプレパラティブTLC (1 mmシリカゲル, CH2Cl2/Me0H 80:20)で精製し、数滴のCH2Cl2に溶解し、Et2Oで粉砕して、それぞれ、N4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニル)-N2-メチル-ピリジン-2,4-ジアミン、及びN2-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニル)-N2-メチル-ピリジン-2,4-ジアミンをベージュ色固体として得た（それぞれ、収率約1%）。
【０１８５】
(56) 4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの合成：
ステップ1: メチルアミン塩酸塩 (544 mg, 8.05 mmol) 及び4-クロロピコリン酸 (296 mg, 2.30 mmol) のDMF (5 mL) 混合物を、EDC・HCl (661 mg, 3.45 mmol) 及びDIEA (2.0 mL, 11.5 mmol) で室温で40時間処理し、終夜反応を続けた（LCMS: ST179_21時間)。
反応混合物を飽和NaHCO3水溶液 (50 mL) とCHCl3 (3 x 35 mL) との間で分配した。併せた有機相を飽和NH4Cl (2 x 50 mL) で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機相を石油エーテル/酢酸エチル 2:1〜酢酸エチルのみを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。最後に、生成物をプレパラティブHPLCにより精製した。生成物分画を飽和NaHCO3水溶液 (20 mL) と CHCl3 (3 x 30 mL) との間で再度分配し、HPLCから依然として存在するギ酸を除き、そしてMgSO4で乾燥した。高圧では生成物が揮発性であるために、得られたオイルを減圧下で（25 mbar）乾燥した。
【０１８６】
ステップ2: 
4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルアミン (59.7 mg, 0.264 mmol)、ステップ1の生成物 (40.9 mg, 0.240 mmol) 及び4.0 M HCl/ジオキサン (45 μL, 0.180 mmol) のDMF (0.5 mL) 混合物を160℃まで7時間加熱した。
スラリーをEtOHで濯いでフリット（孔サイズ4）にし、同一の溶媒でフィルターケーキを数回洗浄し、最後にEt2Oで洗浄した。固体をCHCl3-超音波で処理して不純物を除き、4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドを遠心により分離し、17.5 mg (20%) のベージュ色粉末を得た。
【０１８７】
(57) (4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニル)-ピリジン-4-イル-アミンの合成：
4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニルアミン (79.2 mg, 0.350 mmol) 及び4-クロロピコリン酸 (45.0 mg, 0.350 mmol) のDMF (0.5 mL) 混合物を160まで3時間加熱し、出発物質のピコリン酸ではなく、得られた生成物を直ちに脱炭酸した。
綿毛を詰めたピペットにより混合物を濾過し、次いでPE/EE 1:1を用いてプレパラティブTLC (1 mmシリカゲル) により精製した。最後に、(4-ベンゾチアゾール-2-イル-フェニル)-ピリジン-4-イル-アミンをプレパラティブHPLCにより精製し、黄白色の固体 (9.10 mg, 8%) を得た。
【０１８８】
一般的手法11：
4-クロロピリジンと、置換3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンとの反応：
4-クロロピリジン (40.0 mg, 0.350 mmol) 及び置換3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン (0.350 mmol) のDMF (2.0 mL) 混合物を160℃で3時間加熱した。
混合物をDMSO (2 mL) に溶解し、プレパラティブHPLCにより分離した。最後に、生成物を更なるプレパラティブ TLC (1 mmシリカゲル, CH2Cl2/MeOH, 90:10) により精製した。
【０１８９】
一般的手法12：
4,7-ジクロロキノリン及び4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジンと、置換3-及び4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミンとの反応：
4,7-ジクロロキノリン又は4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン (0.242 mmol) 及び3-又は4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニルアミン (0.220 mmol) 及び4.0 M HCl/ジオキサン (65 μL, 0.440 mmol) のエチレングリコール (1 mL) との混合物を、110℃まで6時間加熱した。4,7-ジクロロキノリンとの反応では、水を加えると、生成物の沈殿を生じた。これを濾取し、水、ジエチルエーテル及び石油エーテルで洗浄した。4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジンとの反応では、混合物をプレパラティブHPLCにより分離した。
【０１９０】
上記の方法に従って、以下の表に記載の化合物を製造した。
【０１９１】
【表１０】
2009501164.tif 000023
【０１９２】
【表１１】
2009501164.tif 000024
【０１９３】
【表１２】
2009501164.tif 000025
【０１９４】
【表１３】
2009501164.tif 000026
【０１９５】
【表１４】
2009501164.tif 000027
【０１９６】
【表１５】
2009501164.tif 000028
【０１９７】
【表１６】
2009501164.tif 000029
【０１９８】
【表１７】
2009501164.tif 000030
【０１９９】
【表１８】
2009501164.tif 000031
【０２００】
【表１９】
2009501164.tif 000032
【０２０１】
【表２０】
2009501164.tif 000033
【０２０２】
【表２１】
2009501164.tif 000034
【０２０３】
【表２２】
2009501164.tif 000035
【０２０４】
【表２３】
2009501164.tif 000036
【０２０５】
【表２４】
2009501164.tif 000037
【０２０６】
【表２５】
2009501164.tif 000038
【０２０７】
【表２６】
2009501164.tif 000039
【０２０８】
【表２７】
2009501164.tif 000040
【０２０９】
材料及び方法
In vitroプロテインキナーゼアッセイ
組換えヒトプロテインキナーゼで、2-アリールベンゾチアゾール誘導体の効果を試験した。全てのプロテインキナーゼは、ヒト組換えGST-融合タンパク質又はバキュロウイルス発現系の方法によるHis-タグタンパク質として、Sf9昆虫細胞中で発現させた。GSH-アガロース又はNi- NTH-アガロースのいずれかを用いてアフィニティー・クロマトグラフィーにより、プロテインキナーゼを精製した。SDS-P AGE/銀染色により、及び特異的抗体を用いるウエスタンブロット分析により、各々の純度及び同一性をチェックした。
【０２１０】
特許プロテインキナーゼアッセイ（33PanQinase（登録商標）活性アッセイ) をキナーゼ活性を測定するために使用した。全てのキナーゼアッセイは、96-ウェルフラッシュプレート（商標）で、50 μlの反応体積で行った。全ての酵素用のアッセイは、60 mM HEPES-NaOH、pH 7.5、3 mM MgCl2、3 mM MnCl2、3 μM Na-バナジン酸、1.2 mM DTT、50 μg/ml PEG20000及び1 μM [γ-33P]-ATP (約5x105 cpm/ウェル) を含んだ。
【０２１１】
反応混合物を30℃で80分間インキュベートした。反応を50 μlの2% (v/v) H3PO4で停止し、プレートを吸引し、200 μlの0.9% (w/v) NaClで2回洗浄した。マイクロプレートシンチレーション・カウンタで33Piの取り込みを測定した。BeckmanCoulter/ Sagianロボット装置を用いて全てのアッセイを行った。
【０２１２】
細胞受容体チロシンキナーゼアッセイ
成長因子受容体EGF-R、PDGF-R、TIE2及びVEGF-R2の受容体チロシンキナーゼ（RTK）の阻害を測定することによって、細胞アッセイで、2-アリールベンゾチアゾール誘導体の効果を試験した。これまで、好適な量で各成長因子受容体を発現する様々な細胞株を使用した。35,000細胞/ウェルを、10%ウシ胎児血清 (FCS) を含む培地で、48-ウェル細胞培養ディッシュで、播種した。24時間後、FCS-含有培地をFCS無しの培地と交換し、次いで細胞を終夜この培地中で飢餓状態にした。翌日、様々な濃度の試験化合物の100% DMSO溶液を、1:100希釈法で細胞培養培地に加えた。これは、1%の最終DMSOアッセイ濃度を与える。37℃で試験化合物を90分間予備インキュベーションした後、受容体-特異的リガンドで、数分間、室温で、細胞を刺激した。受容体刺激の後、標準プロテアーゼ及びホスファターゼインヒビターを補充した溶解緩衝剤を用いて細胞溶解した。受容体-特異的捕獲抗体及び一般的なビオチン化抗-リン酸チロシン検出抗体を用いるサンドウィッチELISAにより、様々なRTKのリン酸化状態を96-ウェルプレートで定量した。最後に、アビジン-標識西洋わさびペルオキシダーゼ及び基質としてのテトラメチルベンジジン（TMB）の添加後に、450 nmで光学密度を測定した。
【０２１３】
試験化合物のそれぞれの具体的な濃度について、刺激された、非処理の細胞中の最大リン酸化に対する阻害率を計算した（「高対照」）。半-対数ステップにおいて各試験化合物の9つの濃度の濃度範囲をカバーするS次状の阻害曲線に基いて、IC50値を計算した。
【０２１４】
細胞オーロラ-Bキナーゼアッセイ
ゲノムDNAの核内倍加に対する試験化合物の効果を測定することにより、細胞オーロラ-Bアッセイで、2-アリールベンゾチアゾール誘導体の効果を試験した。オーロラ-Bの阻害は、ゲノムDNAの核内倍加をもたらし、4nより高いDNA-含量として細胞中に検出できる。蛍光励起細胞分取装置（FACS）を用いてDNA含量を定量するために、蛍光ヨウ化プロピディウム（PI）のDNAへのインターカレーションを用いた。
【０２１５】
HT29結腸癌細胞を、10% FCS、100単位/ml ペニシリン、100 mg/ml ストレプトマイシンを含む3 mlのDMEM培地で、96-ウェル細胞培養ディッシュで、100,000細胞/ウェルで、37℃、10% CO2にて、実験の1日目に播種した。2日目に、様々な濃度の試験化合物の100% DMSO溶液を、0.1%の最終DMSOアッセイ濃度を生じる1:1000希釈法で培地に加えた。細胞を試験化合物で3日間インキュベートした。5日目に、細胞をトリプシン処理によって採取し、対応する上清と混合し、遠心し、固定及び透過処理のために80%メタノール中で、4℃で終夜、再懸濁した。6日目に、固定された細胞を遠心し、PBS/1% FCSで1時間再水和し、次いで室温で30分間、RNAse A及びPIでインキュベートした。
【０２１６】
染色された細胞を以下のFACSによりDNA-含量について分析した。細胞集団の細胞周期分布の分析のために、異なって処理された細胞の内の5000個の単一-細胞-事象をFACSで入手した。アルゴンレーザーによる488 nmで励起したときに、650 nmのパスフィルター（FL3）を用いて蛍光発光を測定することによって、DNAにインターカレーションされたPIを検出した。単一細胞事象をそのFL3-Aシグナルに従ってヒストグラムにプロットした。FL-3振幅 (FL3-A) の第1ピークのためのシグナル増幅を約200任意単位（AU）に設定した。非処理細胞集団を用いて、異なった細胞周期の各々について期（gate）を定義した。200 AUにガウス-曲線形の第1ピークを含む領域を、2セットの染色体（2n）を含む「G1-期の細胞」と定義した。400 AUのピークの周囲の領域を、4セットの染色体（4n）を含む「G2/M-期の細胞」と定義した。G1とG2/Mとの間の事象を、「S-期の細胞」と定義し、G1の下の事象（サブG1）を「アポトーシス」と定義した。重要なことに、G2/M-期を越えた全ての事象は、「核内倍加細胞」（EndoR）と定義した。試験化合物の各濃度について、全細胞集団と比較したEndoR-集団のパーセンテージを決定した。オーロラ-B阻害のIC50値の見積もりについて、EndoR-集団のパーセンテージを化合物濃度に対してプロットした。
【０２１７】
細胞オーロラ-BキナーゼヒストンH3リン酸化アッセイ
セリン10(HisH3-pS10)におけるオーロラB-基質タンパク質ヒストンH3のリン酸化を測定する細胞オーロラ-Bアッセイで、化合物の効果を試験した。オーロラ-Bの阻害は、特異的免疫アッセイで検出されたHisH3-pS10の減少をもたらした。
【０２１８】
実験では、HT-29結腸癌細胞を1日目及び2日目に播種し、異なった濃度の試験化合物を加えた。細胞を1時間、試験化合物でインキュベートした。その後、カリクリンAを30分間加えた。HisH3-pS10のDELFIA（登録商標）-検出 (PerkinElmer) のために、溶解物をマイクロタイタープレートに移し、インキュベートし、HisH3-pS 10に対する抗体及びユウロピウム-標識二次-抗-IgG-抗体を検出した。340 nmで励起したときの615 nmでの発光を測定し、阻害剤のない対照に対する試験化合物の各濃度について、阻害パーセンテージを計算した。IC50-値の計算のために、化合物濃度に対して、HisH3-pS10のパーセンテージの平均値をプロットした。
【０２１９】
結果
In vitroプロテインキナーゼアッセイ
以下の例は、オーロラ-A、オーロラ-B、EGF-R、ERBB2、PDGFR、IGF1-R、VEGF-R2、VEGF-R3、EPHB4、TIE2及びSRCから選択される少なくとも1つのキナーゼについて500 nM未満のIC50-値を示し、又は500 nM未満：31、32、39、40、44、45、48、49、50、51、52、54、59、60、70、75、76、77、78、79、81、83、85、87、88、89、90、91、92、93、94、95のIC50-値を有する腫瘍進行の少なくとも2種類の分子メカニズムから少なくとも2つのキナーゼを阻害することによって、有益な活性プロファイルを示した。以下の化合物は、足棒受容体チロシンキナーゼアッセイ及び/又は細胞オーロラ-Bキナーゼアッセイにおいて10 μM未満のIC50-値：45、51、93、94、95を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2009501164.tif 000052
｛式中、
Yは、独立に、S、O、NR2、SO、SO2から選ばれる二価の結合を表し；
Aは、独立に、5-又は6-員芳香族炭素環又は複素環から選ばれる二価の結合を表し、その各々は、場合によりR3又はR4から選ばれる1〜4個の置換基によって置換される、但し、A-Yは、Aによって表されるピリミジン環の2-又は4-位に結合されたNR2ではなく、かつA-Yは、Aによって表される2-ハロピリジンに結合されたNR2ではない；
R2は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-COR11、-SOR11、-SO2R11、-CN、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、又はアルキルアミノを表し；
R3は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、又はハロアルキルオキシを表し；
R4は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R5は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し; 
R6は、独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し; 
R7は独立に、H、-COR11、-CO2R11、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-NO2、-CN、-CF3、-OCH3、-OCF3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、-NR8COR11、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R8は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-COR11、-SOR11、-SO2R11、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R9は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R11は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-NR8R9、-NR8NR8R9、-ONR8R9、-NR8OR9、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R1は、独立に以下：
【表１】
2009501164.tif 000053
【表２】
2009501164.tif 000054
[式中、
Zは、独立に、O、NR8又はSを表し;
R12は、独立に、H、-NHR8；又は、以下：
【化２】
2009501164.tif 000055
の群の1つを表し；
R12aは、独立に以下：
【化３】
2009501164.tif 000056
の群の1つを表し；
R13は独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し；
R13aは、独立に、H、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し；
R14は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
R15は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
R16は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
R16aは、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、-CN、トリフルオロメチル、アルキル、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し;
R17は、独立に、H、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R9、又は-X2R18を表し; 
X2は、独立に、直接結合、-O-、-CH2-、-OCO-、CO、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8CO-、-CONR8-、-SO2NR8-、-NR8-、又は-NR8SO2-を表し; 
R18は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、-COR11、-SOR11、-SO2R11、-OCH3、-OCF3、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、又は以下：
【表３】
2009501164.tif 000057
【表４】
2009501164.tif 000058
（ここで、式中、
mは、独立に、1〜3の整数を示し; 
Lは、存在しないか、又はアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンからなる群より選ばれる二価の結合を表し、(-CH2-）基の1個以上は、独立に酸素又はNR8により置換されてもよく、そして、1個以上の炭素原子は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルから選ばれる1又は2個の置換基により置換されてもよい；
X3は、独立に、-COOH、-COOアルキル、-CONR8R9、-OH、-NR8R9、-SH、-SO3H、又は-SO2NR8R9を表し; 
R19は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、又はアルコキシを表し；
R20は、独立に、H、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルを表す。）の群の1つを表す。]の群の1つを表し；
ここで、他に言及しない場合には、アルキル基は、1個以上の置換基R'によって置換されてもよい、直鎖又は分枝鎖のC1〜C6-アルキル、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖、直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルケニル又は直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルキニル基を意味し；
ここで、R'は、独立に、H、-CO2R"、-CONHR"、-CR"O、-SO2NR"、-NR"-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR"-SO2-ハロアルキル、-NR"-SO2-アルキル、-SO2-アルキル、-NR"-CO-アルキル、-CN、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールを表し；
R"は、独立に、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノアルキルを表し; 
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む非-芳香族環系を意味し、当該環中の1個以上の炭素原子は基Eによって置換され得、EはO、S、SO、SO2、N又は NR"（R"は上で定義したとおりである）である；
アルコキシ基は、O-アルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
アルキルチオ基は、S-アルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ヒドロキシアルキル基は、HO-アルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基、又はHO-アルキル-NH-基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
アルキルアミノ基は、HN-アルキル又はN-ジアルキル基（アルキル基は上で定義したとおりである）を意味し；
アリールアミノ基は、HN-アリール、N-ジアリール又は-N-アリール-アルキル基（アルキル及びアリール基は上で定義したとおりである）を意味し；
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素であり；
アリール基は、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換され得る5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を意味し；
ヘテロアリール基は、O、N、Sのような少なくとも1個のヘテロ原子を含む5-又は6-員の複素環基を意味し、複素環基は、別の環に縮合し、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換され得る；
アルキレン基は、1個以上の置換基R'によって置換されてもよい、二価の直鎖又は分枝鎖のC1〜C6-アルキレン、好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖、直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルケニレン又は直鎖もしくは分枝鎖のC2〜C6-アルキニレン基を意味し；
シクロアルキレン基は、3〜8個の炭素原子を含む二価の非-芳香族環系を意味し、当該環中の1個以上の炭素原子は基Eによって置換されてもよく、EはO、S、SO、SO2、N又はNR"（R"は上で定義したとおりである）である；
ヘテロシクリレン基は、O、N及びSから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜8-員の二価複素環式非-芳香族基を意味し、当該ヘテロシクリレン基は、別の非-芳香族環に縮合してもよく、1個以上のR'（R'は上で定義したとおりである）によって置換されてもよい；
アリーレン基は、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換されてもよく、別の芳香族環に縮合してもよい、5〜15個の炭素原子を有する芳香族二価基を意味し；
ヘテロアリーレン基は、O、N及びSから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む二価の5-又は6-員の複素環基を意味し、当該ヘテロアリーレン基は、別の芳香族環に縮合してもよく、1個以上の置換基R'（R'は上で定義したとおりである）によって置換されてもよい；
ホスホノオキシ基は、-O-P(=O)(OH)2又はその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、-アルキル-O-P(=O)(OH)2基又はその塩（アルキルは上で定義したとおりである）。｝
で表される化合物、その塩、そのプロドラッグ又は立体異性体。
【請求項２】
Aが、下記式：
【化４】
2009501164.tif 000059
[式中、Qは独立に、C、N、CHを表し、かつ少なくとも1個のQは、炭素原子を表す。]
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、下記式：
【化５】
2009501164.tif 000060
（*は、結合点を示す）で表される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R1が、下記式：
【化６】
2009501164.tif 000061
（*は、結合点を示す）で表される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物における細胞増殖疾患、心臓血管疾患、免疫疾患、炎症性疾患、神経免疫疾患、神経変性疾患、及び自己免疫疾患から選ばれる疾患の治療又は予防のための、場合により好適なアジュバント及び添加剤と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
癌を治療、軽減及び/又は予防するための、場合により好適なアジュバント及び添加剤と組合わせた、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
乳癌、膀胱癌、直腸癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び腎臓癌から選ばれる固形癌、又は白血病もしくはリンパ腫を治療、軽減及び/又は予防するための、場合により好適なアジュバント及び添加剤と組合わせた、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
1又は複数のキナーゼの阻害によって治癒又は軽減される疾患の治療のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2009501164.tif 000062
2009501164.tif 000063
2009501164.tif 000064