(57)【要約】  本発明は、（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩類、及びその多形体類に関する。本発明は更に、記載した塩類及び多形体類を含む医薬組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩。
【請求項２】
０重量％〜５重量％の水を含む多型性塩である、請求項１に記載のリンゴ酸塩。
【請求項３】
１重量％〜５重量％の水が存在する、請求項２に記載のリンゴ酸塩。
【請求項４】
０重量％〜２重量％の水が存在する、請求項２に記載のリンゴ酸塩。
【請求項５】
図１、図２、または図３のパターンと実質的に一致することを特徴とするＸ線回折パターンを有する、請求項３に記載のリンゴ酸塩。
【請求項６】
図４、図５または図６のパターンと実質的に一致することを特徴とする固体13ＣＮＭＲスペクトルを有する、請求項３に記載のリンゴ酸塩。
【請求項７】
図７または図８のパターンと実質的に一致することを特徴とする固体13ＣＮＭＲスペクトルを有する、請求項４に記載のリンゴ酸塩。
【請求項８】
図９、図１０、または図１１のパターンと実質的に一致することを特徴とする赤外線スペクトルパターンを有する、請求項３に記載のリンゴ酸塩。
【請求項９】
図１２または図１３のパターンと実質的に一致することを特徴とする赤外線スペクトルパターンを有する、請求項４に記載のリンゴ酸塩。
【請求項１０】
約１０．７度、約１１．９８度及び約１２．５度（２θ）に、特徴的なＸ線回折ピークを有する、請求項３に記載のリンゴ酸塩。
【請求項１１】
約９．３度、約１２．１度及び約２２．６度（２θ）に、特徴的なＸ線回折ピークを有する、請求項３に記載のリンゴ酸塩。
【請求項１２】
約９．５度、約１１．７度及び約１２．３度（２θ）に、特徴的なＸ線回折ピークを有する、請求項３に記載のリンゴ酸塩。
【請求項１３】
Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物、Ｄ−リンゴ酸塩水和物、Ｌ−リンゴ酸塩水和物、Ｄ−リンゴ酸塩無水物、及びＬ−リンゴ酸塩無水物から選択される多型性塩である、請求項１に記載のリンゴ酸塩。
【請求項１４】
（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のＤ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物多型性塩。
【請求項１５】
ａ．請求項１から１４のいずれか１項に記載の安全かつ効果的な量のリンゴ酸塩、及び
ｂ．薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
感染性疾患の治療または予防を必要としているヒトまたはその他の動物におけるかかる処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１から１４のいずれか１項に記載のリンゴ酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩類及び各種多型性形態のリンゴ酸塩類並びにそれらの薬剤組成物類に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌性キノロン化合物類である、（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、及び（３Ｓ，５Ｒ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、米国特許第６，３２９，３９１号に開示されており、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。各種キノロン化合物類の合成は、米国特許第６，３２９，３９１号、米国特許第６，８０３，４６９号、Ｂ．Ｌｅｄｏｕｓｓａｌら、「非６−フルオロ置換キノロン抗生物質類：構造及び活性」（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、第３５巻、１９８〜２００ページ、１９９２年）、Ｖ．Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉら、「６−アミノキノリン類の研究：６−アミノ−８−メチルキノリン類の合成及び抗菌性評価」（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３９巻、４３６〜４４５ページ、１９９６年）、Ｖ．Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉら、「抗細菌化学療法における新規鉛化合物類としての効果がある６−デスフルオロ−８−メチルキノリン類」（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、第３９巻、４９５２〜４９５７ページ、１９９６年）などの文献にて報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記化合物類は、細菌感染を治療するのに有用である。しかし、どのような塩の形態が、薬学的に許容可能な組成物の製造のための好適な調製物を生じるかについては、知られていない。従って、当該技術分野において、有用な塩形態及びこれら抗菌性化合物類の多形体類を生み出す必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様においては、本発明は、
【０００５】
【化１】
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【０００６】
（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（以下、化合物Ｉとする。発明を実施するための最良の形態のセクションＤの中間体（２３）も参照のこと。）のリンゴ酸塩類に関する。
【０００７】
一態様においては、本発明は、化合物Ｉの多型性リンゴ酸塩類に関し、ここで、約０重量％〜約５重量％の水が存在する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、化合物Ｉの多型性塩に関し、ここで、約１重量％〜約５重量％の水が存在する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、化合物Ｉの多型性塩に関し、ここで、約０重量％〜約２重量％の水が存在する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、図１のパターンと実質的に一致することを特徴とするＸ線回折パターンを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、図２のパターンと実質的に一致することを特徴とするＸ線回折パターンを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、図３のパターンと実質的に一致することを特徴とするＸ線回折パターンを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、図４のパターンと実質的に一致することを特徴とする固体13ＣＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、図５のパターンと実質的に一致することを特徴とする固体13ＣＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、図６のパターンと実質的に一致することを特徴とする固体13ＣＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、図７のパターンと実質的に一致することを特徴とする固体13ＣＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、図８のパターンと実質的に一致することを特徴とする固体13ＣＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、図９のパターンと実質的に一致することを特徴とする赤外線スペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、図１０のパターンと実質的に一致することを特徴とする赤外線スペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、図１１のパターンと実質的に一致することを特徴とする赤外線スペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、図１２のパターンと実質的に一致することを特徴とする赤外線スペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、図１３のパターンと実質的に一致することを特徴とする赤外線スペクトルを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、約１０．７度、約１１．９８度及び約１２．５度（２θ）に、特徴的なＸ線回折ピークを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、約９．３度、約１２．１度及び約２２．６度（２θ）に、特徴的なＸ線回折ピークを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、約９．５度、約１１．７度及び約１２．３度（２θ）に、特徴的なＸ線回折ピークを有する、化合物Ｉの多型性塩に関する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物、Ｄ−リンゴ酸塩水和物、Ｌ−リンゴ酸塩水和物、Ｄ−リンゴ酸塩無水物、及びＬ−リンゴ酸塩無水物から成る基から選択される多型性塩に関する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、上記多形体類の任意のものに従う安全かつ効果的な量の多形体を含む医薬組成物、及び薬学的に許容可能な担体に関する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、ヒトまたはその他動物の感染性疾患の処置が必要な場合に、それを治療または予防する、感染性疾患の治療または予防が必要なヒトまたはその他動物を特定すること、及びヒトまたはその他動物に、請求項１に記載の安全かつ効果的な量の化合物を投与することから成る方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本明細書では、各種リンゴ酸塩類及びリンゴ酸塩の異なった多形体類について記載されている。望ましい特性（例えば、溶解度、安定性、処方の容易さ）を備えた薬剤として許容される塩の選択には、多くの塩類及び得られた多形体類の評価を必要とする（「薬剤塩類、性質、選択及び用途についてのハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use）」（ＰＨスタール（Stahl）、Ｃ．Ｇ．ヴェルムース（Wermuth）編、ワイリー（Wiley）−ＶＣＨ、チューリッヒ、２００２年）を参照のこと）。
【００３０】
固体は、非晶質または結晶性形態のどちらか一方にて存在する。結晶性形態の場合、分子は３次元格子サイトに配置される。化合物が溶液またはスラリーから晶出する場合、それは異なった空間格子配列を持って晶出し、これは、「多形体」と個別に称される異なった結晶形を有する「多型性」と称される性質である。与えられた物質の異なった多型性形態は、１種類以上の物理的性質、例えば溶解度及び溶解速度、真密度、結晶形、圧密挙動、流動性、及び／または固体安定性の観点からお互いに異なっていてよい。
【００３１】
結晶化
製造規模での結晶化は、溶液を操作して、関心のある化合物の溶解限度を超えるようにすることにより達成される。これは種々の方法により達成され得るが、例えば、化合物を比較的高温で溶解させ、次に溶液を飽和限界未満まで冷却することによって達成され得る。あるいは、液体体積は、沸騰、周囲気圧蒸発、真空乾燥または幾つかの他の手段によって減少させてもよい。関心のある化合物の溶解度は、逆溶媒または化合物が低下した溶解度を示す溶媒またはこのような溶媒の混合物を添加することによって減少させてもよい。別の選択肢は、ｐＨを調節して溶解度を低下させることであり得る。結晶化の詳細な説明は、「結晶化（Crystallization）」（第３版、Ｊ．Ｗ．ミュレンズ（Mullens）著、バターワース−・ハイネマン社（Butterworth-Heineman Ltd）、１９９３年、ＩＳＢＮ０７５０６１１２９４）」を参照のこと。
【００３２】
結晶化と同時に、塩形成が所望される場合、適切な酸または塩基の添加は、所望の塩の直接結晶化をもたらす（塩が反応媒体中にて出発物質より難溶性である場合）。同様に、媒体中での合成反応が完了し、最終所望形態が反応物より難溶性であれば、最終生成物の直接結晶化が可能となり得る。
【００３３】
結晶化の最適化は、結晶化媒体を所望形態の結晶でシーディングすることを含むことが可能である。加えて、多くの結晶化プロセスは、上記手法の組み合わせを使用する。関心のある化合物を溶媒中にて高温で溶解させ、続いて系を飽和レベルよりわずかに下回る適量にコントロールしながら逆溶剤を添加する。この時点で、所望の形態のシードを添加してもよく、かつシードはそのままにして、系を冷却して結晶化させる。
【００３４】
薬剤処方及び使用法
本発明はまた、被験体に安全かつ有効な量の塩または多形体を投与することによって、ヒトまたは他の動物被験体において、感染性疾患を治療または予防する方法を提供する。本明細書で使用するとき、「感染性疾患」とは、微生物感染が存在することを特徴とする疾患である。本発明の好ましい方法は、細菌性感染症の治療のためのものである。このような感染性疾患として、（例えば）中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳感染症（例えば、急性中耳炎）、硬膜静脈洞感染症、眼感染症、口腔感染症（例えば、歯、歯ぐき及び粘膜の感染症）、上気道感染症、下気道感染症（肺炎を含む）、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、産婦人科感染症、敗血症、腐敗症、腹膜炎、骨関節感染症、皮膚及び皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、火傷、外科抗菌予防、並びに術後患者または免疫抑制患者の抗菌予防（例えば、癌化学療法を受けている患者、または臓器移植患者）が挙げられる。
【００３５】
本発明の塩類または多形体類は、各種微生物疾患を治療または予防するために投与してよい。医薬組成物は、
（ａ）安全かつ効果的な量の本発明の塩または多形体、及び
（ｂ）製薬上許容できる担体を含んでよい。
【００３６】
本明細書において、用語「治療」とは、本発明の化合物の投与でホスト（宿主）内の疾病または疾患が緩和されることを意味する。従って、用語「処置」には、特にホストが疾病にかかりやすい状態にあるが、まだ疾病と診断されていないときの、ホストにおける疾患の発生の予防、疾患の阻害、及び／または疾患の軽減もしくは改善が含まれる。本発明の方法が疾患予防に関する場合には、用語「予防」とは、病状が完全には阻止される必要はないと理解されるべきである。（ウェブスターの大学辞書９版（Webster's Ninth Collegiate Dictionary）を参照のこと。）むしろ、本明細書で使用するとき、予防という用語は、疾病が発症する前に本発明の化合物を投与できるように、当業者が疾患にかかりやすい集団を識別する能力を含む。当該用語は、病状が完全に回避されたことを意味しない。本発明のスクリーニング法により決定された化合物類は、その他の化合物類と共に投与してよい。
【００３７】
決定した化合物類の安全性及び治療効果は、生体外または生体内技術を使用する標準手順によって決定してよい。十分な治療指標を示す化合物類が好ましい場合があるが、場合によっては、不十分な治療指標の化合物類もまた有用である。生体外及び生体内での毒物学的及び薬理学的技術から得られたデータは、用量範囲を決定するために使用してよい。化合物の効果は更に、動物モデルまたは患者の臨床試験のいずれかで評価することが可能である。
【００３８】
本発明の化合物の「安全かつ効果的な量」は、ホストの治療すべき感染部位における微生物増殖を抑制するのに効果的で、許容可能な副作用（例えば、毒性、炎症、またはアレルギー反応）を有する量である。具体的な「安全かつ効果的な量」は、処置されている特定の条件、患者の健康状態、処置期間、併用療法（もしあれば）の性質、使用される具体的な剤形、採用賦形剤、及び当該組成物のために望ましい用法などの因子によって異なり得る。
【００３９】
本明細書で使用するとき、「製薬的に許容できる担体」とは、薬剤の投与と適合性のある、溶剤、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗カビ剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことを意図する。薬学的活性物質のためのこのような媒質及び試剤の使用は、当技術分野においては既知である。任意の従来の媒質または試剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、このような媒質を本発明の組成物類内で使用してよい。補助的な化合物類もまた、組成物中に組み込んでよい。本発明の医薬組成物は、その意図した投与経路と適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内）、経口、吸入、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、もしくは皮下適用に使用される溶液または懸濁液としては、次の構成成分、注射用の水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、もしくは他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；アセテート、シトレート、もしくはホスフェートのような緩衝剤；並びに、塩化ナトリウムもしくはデキストロースのような張度調節用の剤、を挙げることが可能である。ｐＨは、好適な酸類または塩基類によって調節することが可能である。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多回使用バイアル瓶内に封入してよい。
【００４０】
注射用途に適した医薬組成物としては、無菌水溶液（水溶性の場合）、または、無菌の注射可能溶液または分散体の即時調製用の分散体及び無菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、好適な担体としては、生理食塩水、クレモフォアＥＬ（Cremophor EL）（商標）（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パーシッパニー）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。前記組成物は、容易に注射できる限り、無菌かつ流体であってよい。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、バクテリア及び菌類などの微生物の汚染作用を受けないように保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール）、並びにこれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であってよい。流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散体の場合には必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって、維持してよい。微生物増殖の予防は、各種抗菌剤及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールによって行うことが可能である。等張剤類としては、例えば、糖類、マンニトールやソルビトールなどの多価アルコール類、及び塩化ナトリウムを挙げることが可能である。吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによって、注射可能組成物の長期にわたる吸収を実現することが可能である。
【００４１】
無菌の注射可能溶液は、化合物を必要量にて、上で列挙した成分の１つをまたは組み合わせにて適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することが可能である。分散媒は、化合物を塩基性分散媒及び他の成分を含有し得る無菌賦形剤中に組み込むことによって調製してよい。無菌の注射可能溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法としては、予め滅菌濾過されたそれらの溶液から、化合物に加えて任意の追加的所望成分の粉末を得る、真空乾燥及び凍結乾燥が挙げられる。
【００４２】
口腔用組成物は、不活性希釈剤または食用担体を含んでもよい。それらは、ゼラチンカプセルに封入してもよく、または圧し固めて錠剤にすることができる。経口投与の場合、剤を、胃を通り抜けられるように腸溶性の形態に収めてよく、または、既知の方法によって消化管の特定の領域で放出されるように更にコーティングもしくは混合してよい。治療的な経口投与の目的では、化合物を、賦形剤とともに組み込んでよく、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用される。口腔用組成物は、また、マウスウォッシュとして使用するための流体担体を使用して調製してもよく、その際、流体担体中の化合物は、口腔に適用され、ブクブクうがいをしてから、吐き出され、または飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤及び／または補助剤物質を、組成物の一部として含めてよい。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ剤などは、次の成分、微結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンのような結合剤；デンプンもしくはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Primogel）（商標）、またはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンのような甘味剤；または、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバのような着香剤；あるいは同様の性質の化合物のいずれかを含有してよい。
【００４３】
吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素のようなガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサ、またはネブライザからの、エアゾールスプレーの形態で供給されてよい。
【００４４】
全身投与は、また、経粘膜または経皮的手段によることも可能である。経粘膜または経皮的投与の場合、通過すべきバリアに適した浸透剤を処方物内で使用してよい。このような浸透剤は一般に、当技術分野において既知であり、例えば、経粘膜投与のために、浄化剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体類を含む。経粘膜投与は、スプレー式点鼻薬または座薬を使用して実施してよい。経皮的投与の場合、化合物類は、当該技術分野において一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームへと処方してよい。
【００４５】
化合物類はまた、座薬の形態（例えば、カカオバター及び他のグリセリドのような従来の座薬基剤を用いて）、または直腸送達用の保持浣腸剤の形態で調製してもよい。
【００４６】
一実施形態では、化合物類は、インプラント及びマイクロカプセル化デリバリーシステムを含め、制御放出製剤のように、該化合物が身体から急速に排泄されるのを防ぐ担体とともに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような、生分解性・生体適合性ポリマーを使用してよい。このような配合物の調製方法は、当業者には明白である。リポソーム懸濁液もまた薬学的に許容可能な担体として使用することができる。
【００４７】
投与を容易にするために、また投薬量を一様にするために、口腔用または非経口組成物を投薬単位形態に配合することが有利な場合がある。本明細書で使用するとき、「投薬単位形態」は、治療すべき被験体にとって１回投薬量として適している物理的に別個の単位を指しており、各単位が、医薬品担体と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された、所定の分量の化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての仕様は、化合物の特徴及び達成すべき特定の治療効果、並びに動物の治療のためのこのような化合物を調製する当該技術分野に固有の限界によって決定付けられてよく、またそれらによって左右され得る。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）：（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及びそのリンゴ酸塩の合成
Ａ．（３Ｓ，５Ｓ）−（５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸−第３ブチルエステル（８）の合成：
【００４９】
【化２】
2009531417.tif 000004
【００５０】
（２Ｓ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステル、（２）。５０リットル反応容器に化合物（１）（５．５０キログラム、４２．６０モル）、メタノール（２７リットル）を充填し、１０〜１５℃まで冷却する。チオニルクロライド（１０．１１キログラム、２．０当量）を添加ロートから、６５分間かけて添加し、外部冷却して温度を３０℃未満に維持する。得られた溶液を２５℃＋５℃で１．０時間攪拌し、その後、減圧下でメタノールを蒸留除去した。得られた濃厚な油を、エチルアセテートと共に共沸させ（３回、各２．５リットル）、残留メタノールを除去する。残渣をエチルアセテート（２７．４リットル）中に溶解し、５０リットルの反応容器中に充填し、トリエチルアミン（３．６キログラム）を添加ロートから３０分かけて添加することによって中和した。中和温度は、外部冷却によって３０℃未満に維持した。得られた塩酸トリエチルアミン懸濁液を濾過によって除去し、澄んだ母液をＤＭＡＰ（０．５３キログラム）と共に５０リットルの反応容器に充填した。ジ−第３ブチルジカーボネート（８．４３キログラム）を温水加熱した添加ロートから３０分かけて外部冷却しながら加え、温度を約２０〜３０℃に維持した。１時間後に完了した反応をＴＬＣ分析によって確認する。有機相を氷冷した１Ｎ  ＨＣｌ（２回、７．５リットル）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１回、７．５リットル）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。混合物を減圧濾過装置で濾過し、エチルアセテートを減圧下で除去して、ＭＴＢＥ（１０．０リットル）と共に粉末にした結晶性スラリーを得て、濾過して、白色固体としての中間体（２）を得る（５．４５キログラム、５２．４％）。分析Ｃ11Ｈ17ＮＯ5について計算値：実測値：Ｃ、５４．５；Ｈ、６．９６；Ｎ、５．８０。ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）（ＥＳＩ+（エレクトロスプレー正イオンモード））Ｃ11Ｈ18ＮＯ5についての予測値、［Ｍ+Ｈ］２４４．１１８５。実測値２４４．１１７４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ＝４．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．６、９．５、３．７）、２．３０〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５．７０ＭＨｚ）δ１７３．３、１７１．９、１４９．２、８３．５、５８．８、５２．５、３１．１、２７．９、２１．５；Ｍｐ７０．２℃。
【００５１】
（２Ｓ，４Ｅ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステル（３）。５０リットル反応容器に、中間体（２）（７．２５キログラム、２８．８モル）、ＤＭＥ（６．３１キログラム）、及びブレデレック試薬（Bredereck’s Reagent）（７．７キログラム、４４．２モル）を充填する。溶液を攪拌し、少なくとも３時間、７５℃±５℃まで加熱する。反応の進行は、ＨＰＬＣでモニターする。反応物は、１時間かけて０℃±５℃まで冷却し、その間、沈殿物が形成される。混合物を０℃±５℃にて１時間保持し、減圧濾過装置で濾過し、生成物を真空オーブン中で少なくとも３０時間３０℃±５℃にて乾燥させて、中間体（３）を白色結晶性固体（６．９３キログラム、７７．９％）として得る。分析Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ5について計算値：Ｃ、５６．４；Ｈ、７．４３；Ｎ、９．３９。実測値：Ｃ、５６．４；Ｈ、７．３２；Ｎ、９．４８。ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）（ＥＳＩ+（エレクトロスプレー正イオンモード））Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ5についての予測値、［Ｍ＋Ｈ］２９９．１６０７。実測値２９９．１６１３；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４９９．８ＭＨｚ）δ＝７．１１（ｓ、１Ｈ）４．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、３．６）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、２．９７〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５．７ＭＨｚ）δ＝１７２．６、１６９．５、１５０．５、１４６．５、９０．８、８２．２、５６．０、５２．３、４２．０、２８．１、２６．３。Ｍｐ１２７．９℃。
【００５２】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸−２−メチルエステル（４）。３７．９リットル（１０ガロン）プファウドラー反応容器を窒素で不活性化し、ＥＳＣＡＴ１４２・炭素上での５％パラジウム粉末（５０％湿分、０．５８キログラム・湿分重量）、中間体（３）（１．８９キログラム、６．３３モル）及びイソプロパノール（２２．４キログラム）を充填する。反応混合物を０．３１ＭＰａ（４５−ｐｓｉ）の水素雰囲気下、４５℃にて１８時間攪拌する。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濾過装置内のセライト（０．５１キログラム）ベッドを通して濾過し、触媒を除去する。母液を減圧下で蒸発させて濃厚な油を得て、放置させて結晶化させて、９３：７のジアステレオマー混合物としての４（１．６９キログラム、１００％）を得る。生成物混合物のサンプルを分取ＨＰＬＣにより精製し、分析データ用材料を得る。分析。Ｃ12Ｈ19ＮＯ5について計算値：Ｃ、５６．０；Ｈ、７．４４；Ｎ、５．４４。実測値Ｃ、５５．８；Ｈ、７．３１；Ｎ、５．４４；ＭＳ（質量分析）（ＥＳＩ+（エレクトロスプレー正イオンモード））Ｃ12Ｈ19ＮＯ5についての予測値、［Ｍ+Ｈ］２５８．１３４２。実測値  ２５８．１３２２１；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４９９．８ＭＨｚ）δ＝４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５．７ＭＨｚ）δ＝１７５．７、１７２．１、１４９．５、８３．６、５７．４、５２．５、３７．５、２９．８、２７．９、１６．２。Ｍｐ８９．９℃。
【００５３】
（１Ｓ，３Ｓ）−（４−ヒドロキシル−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸第３−ブチルエステル（５）。５０リットル反応容器に、中間体（４）（３．０２キログラム、１１．７モル）、無水エタノール（８．２２キログラム）、及びＭＴＢＥ（１４．８１キログラム）を充填する。溶液を攪拌し、０℃±５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３６キログラム、３５．９モル）を少しずつ添加して、反応温度が０℃±５℃を維持するようにする。わずかな泡沸性が観察される。反応混合物を１０℃±５℃まで暖めて、塩化カルシウム二水和物（２．６５キログラム）を少しずつ、ゆっくりとしたペースで１時間かけて添加し、反応温度が１０℃±５℃に維持されるようにする。反応物を２０℃±５℃まで１時間かけて暖めて、更に１２時間、２０℃±５℃で攪拌する。反応物を−５℃±５℃まで冷却し、氷冷した２Ｎ  ＨＣｌ（２６．９キログラム）を、反応温度が０℃±５℃に維持される速度にて添加する。攪拌を停止して、相を分離させる。下側の水相（ｐＨ＝１）を除去する。反応容器に、水性飽和重炭酸ナトリウム（１５．６キログラム）を５分かけて充填する。攪拌を停止して、相を分離させる。下側の水相（ｐＨ＝８）を除去する。反応容器に、硫酸マグネシウム（２．５キログラム）を充填し、少なくとも１０分間攪拌する。減圧濾過装置を通して混合物を濾過し、減圧下で凝縮して中間体（５）（１．８０キログラム、６６％）を得る。分析。Ｃ11Ｈ23ＮＯ4について計算値：Ｃ、５６．６；Ｈ、９．９４；Ｎ、６．００。実測値Ｃ、５６．０；Ｈ、９．６８；Ｎ、５．９６。ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）（ＥＳＩ+（エレクトロスプレー正イオンモード））Ｃ11Ｈ24ＮＯ4についての予測値、［Ｍ+Ｈ］２３４．１７０５。実測値２３４．１７０３；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ＝６．３４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨＣＨ2ＯＨ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ３ＣＨＣＨ2ＯＨ）、３．４６〜３．４５、（ｍ、１Ｈ、ＮＨＣＨ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．３Ｈｚ、ＮＨＣＨＣＨＨＯＨ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ3ＣＨＣＨＨＯＨ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨＣＨＨＯＨ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ3ＣＨＣＨＨＯＨ）、１．５３〜１．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ3ＣＨＣＨＨＯＨ）、１．３５（ｓ、９Ｈ、Ｏ（ＣＨ3）3、１．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨＣＨＨＣＨ）、１．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨＣＨＨＣＨ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５．７ＭＨｚ）δ１５６．１、７７．９、５０．８、６５．１、６７．６、６５．１、３５．６、３２．８、２９．０、１７．１、Ｍｐ９２．１℃。
【００５４】
（２Ｓ，４Ｓ）−メタンスルホン酸−２−第３−ブトキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルオキシ−４−メチル−ペンチルエステル（６）。５０リットル反応容器に、中間体（５）（５．１キログラム）のイソプロピルアセテート（ｉ−ＰｒＯＡｃ）（１１．８キログラム）溶液を充填し、続いて追加の７．９キログラムのｉ−ＰｒＯＡｃですすぐ。反応物を１５℃±５℃まで冷却し、設定温度を維持しながら、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（７．８キログラム）を添加する。反応容器を更に０℃±５℃まで冷却して、設定温度を維持しながら、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）（６．６キログラム）を反応溶液へ添加する。反応物を２〜３時間攪拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣまたはＴＬＣにてモニターする。重炭酸塩飽和水溶液を添加することによって、反応をクエンチし、得られた単離有機相をトリエチルアミン１０％冷水溶液、ＨＣｌ冷水溶液、重炭酸塩飽和冷水溶液、そして最後にブライン飽和水溶液にて十分に洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、減圧下５５℃±５℃未満にて、中間体（６）を含有する固体／液体スラリーが得られるまで濃縮する。スラリーは、更にキャラクタライゼイションすることなしに、粗製にて後続反応で使用する。
【００５５】
（３Ｓ，５Ｓ）−（１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸第３ブチルエステル（７）。５０リットル反応容器に、９．１キログラムのニートベンジルアミンを充填する。反応容器を５５℃にし、中間体（６）（８．２キログラム）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１４．１キログラム）溶液を、６０℃±５℃の温度を維持しつつ反応容器へ添加する。本溶液の添加が完了した後、反応物を６０℃±５℃にて数時間攪拌し、反応が完了したことをＴＬＣまたはＨＰＬＣにてモニターする。反応物を周囲温度まで冷却し、揮発物（ＤＭＥ）を回転蒸発にて減圧下に除去する。残留物を１１．７キログラムの１５％（体積／体積）・エチルアセテート／ヘキサン溶液で希釈し、攪拌しながら、１８．７キログラムの２０％（重量）炭酸カリウム水溶液にて処理した。沈殿により、三相性混合物を得る。一番下の水相を除去し、中間相を取り分ける。上部有機相を収集し、更なる抽出による抽出物と合わせるために保存しておく。分離した中間相を再度１１．７キログラム部の１５％（体積／体積）エチルアセテート／ヘキサン溶液にて２回抽出し、毎回、抽出物を元の有機相と合わせる。合一させた有機抽出物類をロータリーエバポレーターへ移し、油状残留物が残るまで、減圧下にて溶媒を除去する。次に、残留物を大規模分取クロマトグラフィーにより精製し、精製した中間体（７）を油として得る。
【００５６】
（３Ｓ，５Ｓ）−（５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸−第３ブチルエステル（８）。４０リットル耐圧容器に、０．６キログラム、５０％湿分、炭素上固体パラジウム（Ｅ１０１、１０重量％）を窒素流下にて充填する。次に、無水エタノール１３．７キログラム内に中間体（７）３．２キログラムを入れた溶液を、窒素雰囲気で反応容器に充填する。反応容器を窒素でパージし、次に水素で０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）に加圧しうる。次に、水素圧力を０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）に維持しながら、反応物を４５℃まで加熱する。反応が完了するまで、ＴＬＣまたはＬＣでモニターする。反応物を周囲温度まで冷却し、通気し、かつ窒素でパージする。セライトベッドを通して反応容器の内容物を濾過し、固形分を２．８キログラムの無水エタノールで洗浄する。ろ液を回転蒸発にて減圧下でろう状固形物が得られるまで濃縮して、中間体（８）を得る。ＴＬＣ  Ｒf（シリカＦ254、７０：３０（体積／体積）酢酸エチル−ヘキサン、ＫＭｎＯ4ステイン）＝０．１２；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８０〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ＡＢ  ｑｕａｒｔ、ＪAB＝１２．０Ｈｚ、Δｖ＝５０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２５〜１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５５．３、７８．９、５４．３、５０．８、４５．３、３７．９、２８．４、２７．１、１９．２；ＭＳ（質量分析）（ＥＳＩ＋（エレクトロスプレー正イオンモード））ｍ／ｚ２１５（Ｍ+Ｈ）、４２９（２Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
Ｂ．１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１９）の合成：
【００５８】
【化３】
2009531417.tif 000005
【００５９】
中間体（１２）：反応容器に、中間体（１１）（１．２キログラム、７．７モル、１．０当量）の無水トルエン（１２リットル）溶液を、続いてエチレングリコール（１．８リットル、１５．７モル、４．２当量）及び固形ｐ−トルエンスルホン酸（１２０グラム、１０重量％）を充填する。反応混合物を周囲温度にて少なくとも３０分間攪拌し、次に、反応完了が、ＴＬＣ分析（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン・体積／体積）にて確認できるまで、加熱還流させ、水／トルエン・共沸混合物をディーンスターク型トラップ装置で収集する。反応完了してから、反応物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム（６リットル）水溶液に注ぎ込む。有機トルエン層を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６リットル）、蒸留水（２回、６リットル）、及び飽和水性ブライン（６リットル）にて洗浄した。有機相を除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下にて蒸発して、中間体（１２）を油（１．３キログラム、８６％）として得た。材料は、更に精製することなく、後続反応工程にて使用する。
【００６０】
中間体（１３）：反応容器に中間体（１２）（１．２キログラム、６．０モル、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（１２リットル）溶液を充填し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．６リットル、６．６モル、１．１当量）を−４０℃にて、添加中この温度を維持しながら添加する。反応物を少なくとも１時間−４０℃にて攪拌し、温度を−４０℃以下に維持しつつ、ホウ酸トリメチル（０．９リットル、７．８モル、１．３当量）を混合物に添加する。反応完了がＴＬＣ分析（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン・体積／体積）にて確認できるまで、反応混合物を少なくとも１時間−４０℃にて攪拌する。反応混合物を−３０℃まで少しずつ温めて、酢酸（３Ｌ）をゆっくりと加える。添加が完了したら、水（０．５リットル）を反応物に加え、混合物をすばやく周囲温度まで温め、一晩攪拌する。減圧下４５℃の蒸留にて、有機溶媒を反応物から除去する。反応残留物へ、３〜４倍容量の水（６リットル）及び３０％過酸化水素（０．７リットル、１．０当量）をゆっくりと周囲温度にて冷却しながら添加して、発熱を制御する。反応完了がＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン・体積／体積）にて確認できるまで、反応混合物を少なくとも１時間周囲温度にて攪拌する。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、亜硫酸水素ナトリウム１０％水溶液（２リットル）の添加によって、過剰な過酸化物をクエンチする。混合物を検査して、過酸化物が存在しないことを確認し、６Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）（１．２リットル）を添加することによって反応物を酸性化する。加水分解反応が完了したことをＴＬＣまたはＮＭＲ分析によって確認するまで、反応物を攪拌する。得られた固形分を吸引濾過によって収集し、中間体（１３）を黄色固体（１．０キログラム、７９％）として得る。
【００６１】
中間体（１４）：反応容器に中間体（１３）（０．５３キログラム、３．０モル、１．０当量）を充填し、乾燥トルエン（２．７キログラム、３．１リットル）内に溶解させる。本溶液に、ジメチルサルフェート（０．４９キログラム、３．９モル、１．３０当量）、続いて固体炭酸カリウム（０．５８キログラム、４．２モル、１．４当量）を添加する。反応混合物を加熱還流させ、少なくとも１時間、ＨＰＬＣによって反応完了が確認できるまで保持する。この間、激しいガス放出が観察される。次に、反応物を周囲温度まで冷却し、３０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．１３キログラム、０．３３当量）と共に、蒸留水（３．２リットル）で希釈する。水相を分離し、残留トルエン層を３０％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．１３キログラム、０．３３当量）と混ぜ合わされた蒸留水（３．２リットル）によって２回以上抽出し、毎回、水相を除去する。上側の有機相を減圧下（１０ｋＰａ（１００ｍｂａｒ）未満）、約４０℃の蒸留にて、濃縮トルエン溶液が得られるまで濃縮する。得られた溶液を周囲温度まで冷却し、品質及び収率をＨＰＬＣによって確認し、更に精製することなく、次の合成工程を施す（中間体（１４）の理論収率は、０．５６キログラムであると推測される）。
【００６２】
中間体（１５ａ、ｂ）：１．８キログラム（２．１リットル）の無水トルエンを６０重量％鉱油中分散体としての水素化ナトリウム（０．２６キログラム、６．６モル、２．２０当量）と共に反応容器へ充填する。本混合物へ、反応混合物としてのジエチルカーボネート（０．８５キログラム、７．２モル、２．４当量）を添加し、９０℃まで１時間以上加熱する。９５℃±５℃の温度を維持しつつ、前工程で得た中間体（１４）のトルエン溶液（〜１．０当量）を反応物へ添加する。本添加中に、ガス放出を観察できる。添加完了後、反応物を少なくとも３０分間またはＨＰＬＣ分析で反応完了が確認できるまで攪拌する。反応完了してから、混合物を周囲温度まで冷却し、１０重量％の硫酸水溶液（３．８キログラム、３．９モル、１．３当量）にて攪拌しながら希釈する。相を分離させ、下側の水相を除去する。残留有機相を減圧下（１０ｋＰａ（１００ｍｂａｒ）未満）、約４０℃にて、濃縮トルエン溶液が得られるまで濃縮する。得られた溶液を周囲温度まで冷却し、更に精製することなく、次の合成工程を施す（中間体（１５ａ、ｂ）の理論収率は、０．８５キログラムであると推測される）。
【００６３】
中間体（１６ａ、ｂ；１７ａ、ｂ）：反応容器に前工程で得た中間体（１５ａ、ｂ）（０．８５キログラム、〜３．０モル、〜１．０当量）のトルエン溶液を充填した。次に、反応容器にジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（０．５４キログラム、４．５モル、１．５当量）を添加し、得られた溶液を加熱還流させる（９５〜１０５℃まで）。温度を９０℃以上に維持しながら、下側の沸騰溶媒（反応からのメタノール）を蒸去する。少なくとも１時間またはＨＰＬＣ分析によって反応完了が確認できるまで、加熱を継続する。反応完了してから、中間体（１６ａ、ｂ）の混合物を含有する反応物を周囲温度まで冷却し、シクロプロピルアミン（０．２１キログラム、３．６モル、１．２当量）と共にトルエン（１．８キログラム、２．１リットル）を反応物へ添加する。反応物を周囲温度にて少なくとも３０分間、ＨＰＬＣ分析で反応完了が確認できるまで攪拌する。反応完了してから、１０重量％の硫酸水溶液（２．９キログラム、３．０モル、１．０当量）にて攪拌しながら反応物を希釈し、次に、相を分離させる。水相を除去し、有機相を減圧下（１０ｋＰａ（１００ｍｂａｒ）未満）約４０℃での蒸留によって濃縮する。所望の濃度に到達したら、溶液を周囲温度まで冷却し、中間体（１７ａ、ｂ）の混合物を含有するトルエン溶液を更に精製することなく、次の合成工程を施す（中間体（１７ａ、ｂ）の理論収率は、〜１．１キログラムであると推測される）。
【００６４】
中間体（１８）：中間体（１７ａ、ｂ）の混合物（〜４．７キログラム、〜３．０モル）の溶液を周囲温度にて反応容器に充填する。反応容器へ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．６１キログラム、３．０モル、１．０当量）を添加し、反応物を少なくとも３０分間またはＨＰＬＣ分析で反応完了が確認できるまで還流温度まで（１０５〜１１５℃まで）加熱する。反応が完了しない場合、追加のＮ，０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８キログラム、０．９モル、０．３当量）を添加し、反応を完了させる。反応が完了したら、反応物を４０℃未満まで冷却し、有機溶媒を減圧下（１０ｋＰａ（１００ｍｂａｒ）未満）約４０℃にて、沈殿物が形成されるまで蒸留によって除去する。反応物を周囲温度まで冷却し、沈殿した固形分を吸引濾過によって分離し、蒸留水で２度洗浄する（１．８リットルで１回、０．９リットルで１回）。固形物を乾燥させて、中間体（１８）を白色固体（０．７６キログラム、８２％）として得る。材料は、更に精製することなく、次の反応工程にて使用する。
【００６５】
中間体（１９）：反応容器に固体の中間体（１８）（０．７６キログラム、〜２．５モル、〜１．０当量）を周囲温度にて充填し、続いてエタノール（５．３キログラム、６．８リットル）及び３２重量％の塩酸水溶液（１．１キログラム、１０モル）を充填する。反応混合物を還流温度（７６〜８０℃）にし、その間、混合物は最初に均質となり、後で不均質になる。混合物を少なくとも５時間またはＴＬＣ分析によって反応完了が確認できるまで（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン・体積／体積）、還流状態にて加熱する。反応完了してから、反応物を０℃±５℃まで冷却し、沈殿固形分を濾過によって分離し、蒸留水（１．７キログラム）、続いてエタノール（１．７キログラム）で洗浄する。分離した固形物を乾燥させて、中間体（１９）を白色固体（０．６５キログラム、〜９５％）として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１４．５８（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｍ、２Ｈ）。19Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦＣｌ3、２９２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−１１９。ＨＰＬＣ：９９．５％（面積）。
【００６６】
Ｃ．１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のボロンエステルキレート（２０）の合成
【００６７】
【化４】
2009531417.tif 000006
【００６８】
反応容器に酸化ホウ素（２．０キログラム、２９モル）を充填し、続いて氷酢酸（８．１リットル、１４２モル）及び無水酢酸（１６．２リットル、１７１モル）で希釈する。得られた混合物を少なくとも２時間、還流温度まで加熱する。反応内容物を４０℃まで冷却し、固体の７−フルオロキノリン酸中間体（１９）（１４．２キログラム、５１モル）を反応混合物に添加する。混合物を少なくとも６時間、再度、還流温度まで加熱する。反応進行は、ＨＰＬＣ及びＮＭＲによってモニターする。混合物を約９０℃まで冷却し、トルエン（４５リットル）を反応物に添加する。更に、反応物を５０℃まで冷却し、第３−ブチルメチルエーテル（１９リットル）を反応混合物に添加し、生成物を沈殿させる。次に、混合物を２０℃まで冷却し、固体生成物１９を濾過によって分離する。次に、分離した固形分を、真空（６．６７ｋＰａ（５０トール））オーブン内４０℃での乾燥に先だって、第３−ブチルメチルエーテル（２６リットル）で洗浄する。本反応の中間体（２０）から得られた生成物収率は、８６．４％である。ラマン（ｃｍ-1）：３０８４．７、３０２２．３、２９３０．８、１７０９．２、１６２０．８、１５４８．５、１４６８．０、１３９７．７、１３６８．３、１３３８．５、１２０１．５、９５５．３、６５３．９、５８０．７、５５２．８、３８４．０、３０５．８。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．４２〜１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＴＬＣ（ワットマンＭＫＣ１８Ｆシリカ、６０オングストローム、２００マイクロメートル）、移動相：１：１（体積／体積）ＣＨ3ＣＮ：０．５Ｎ  ＮａＣｌ（ａｑ）、ＵＶ（２５４／３６６ナノメートル）可視化；Ｒf＝０．４〜０．５。
【００６９】
Ｄ．１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２０）の（３Ｓ，５Ｓ）−（５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸第３−ブチルエステル（８）へのカップリング、及び（３Ｓ，５Ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２５）のリンゴ酸塩の合成：
【００７０】
【化５】
2009531417.tif 000007
【００７１】
反応容器に固体の中間体（２０）（４．４キログラム、１０．９モル）を充填し、続いてトリエチルアミン（ＴＥＡ）の溶液（２．１リットル、１４．８モル）及びアセトニトリル（３３．５リットル、１５．７リットル／キログラム）中のピペリジン側鎖中間体（８）（２．１キログラム、９．８モル）にて室温で希釈する。反応の完了が確認できるまで、得られた混合物を約５０℃まで温める。反応進行は、ＨＰＬＣまたは逆相ＴＬＣによってモニターする。反応が完了したら、反応物を約３５℃まで冷却し、０ｋＰａ（０トール）〜５３．３ｋＰａ（４００トール）の減圧下にてアセトニトリルを蒸留することによって反応物の体積を約半分まで減少させる。次に、反応容器に２８．２キログラムの３．０Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）溶液を充填し、温度を約４０℃まで上げる。１〜４時間またはそれ以上の留出物が観察されなくなるまで減圧蒸留を続ける。次に、反応物を室温まで冷却し、ＨＰＬＣまたは逆相ＴＬＣによって加水分解反応をモニターする。反応完了してから、〜４〜５キログラムの氷酢酸を添加することによって、反応混合物をｐＨ６〜８まで中和する。次に、１２．７キログラム（９．６リットル）のジクロロメタンを抽出溶媒として反応容器に充填し、混合物を攪拌し、相を分離させ、かつ有機ジクロロメタン相を除去する。１２．７キログラム（９．６リットル）のジクロロメタンを使用して抽出プロセスを更に２回繰り返し、毎回、下側の有機相を収集する。水相を廃棄し、有機抽出物類を１つの反応容器に一体化する。反応容器の内容物を４０℃まで加熱し、反応物の体積を蒸留によって約半分まで減少させる。次に、反応容器に２０．２キログラムの６．０Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）溶液を充填し、温度を約３５℃に調節し、少なくとも１２時間攪拌して、Ｂｏｃ脱保護反応を起こさせる。反応は、ＨＰＬＣまたは逆相ＴＬＣによってモニターする。反応が完了したら、攪拌を中止し、相を分離させる。下側の有機相を除去し、取り分ける。次に、１２．７キログラム（９．６リットル）のジクロロメタンを抽出溶媒として反応容器に充填し、混合物を攪拌し、相を分離させ、かつ有機ジクロロメタン相を除去する。有機抽出物類を一体化し、廃棄する。残った水相を１８．３キログラムの蒸留水で希釈し、温度を約５０℃まで上げる。減圧蒸留（１３．３ｋＰａ（１００トール）〜５３．３ｋＰａ（４００トール））を実施して、残留ジクロロメタンを反応物から除去する。次に、反応物の温度を６５℃未満に維持しながら、約９．４２キログラムの３．０Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）溶液を使用して、反応物のｐＨを７．８〜８．１に調節する。反応物を５０℃まで冷却し、混合物を室温まで冷却する前に、沈殿した固形分を少なくとも１時間放置する。固形分を吸引濾過によって分離し、５．２キログラム部の蒸留水によって２回洗浄する。少なくとも１２時間吸引することによって固形分を乾燥させ、次に、更に１２時間、対流式オーブン内にて５５℃で乾燥させる。本実施例の中間体（２３）について得られた収率は、３．２キログラム（７９％）である。反応容器に３．２キログラムの固体の中間体（２３）を充填し、固形分を溶媒としての２５．６キログラムの９５％エタノール中にて懸濁させる。反応容器へ、次に、１．１キログラムの固形Ｄ，Ｌ−リンゴ酸（２４）を添加し、混合物を還流温度（〜８０℃）まで加熱する。反応が完了するまで、蒸留水（〜５．７リットル）を反応物に添加し、０．２キログラムの活性チャコールを添加する。反応混合物をフィルタに通して精製し、４５℃に冷却し、少なくとも２時間保持して結晶化を起こさせる。更に、反応混合物を５℃まで冷却し、懸濁した固形分を吸引濾過によって分離する。次に、固形分を６．６キログラムの９５％エタノールで洗浄し、少なくとも４時間、減圧下で吸引して乾燥させる。次に、対流式オーブン内にて少なくとも１２時間４５℃にて固形分を更に乾燥させて、３．１キログラムの中間体（２４）（７０％）を得る。ＮＭＲ（Ｄ2０、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝９．３  Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、Ｈｚ、４．１  Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１４．４  Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．３  Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５〜０．７８（ｍ、２Ｈ）。ＴＬＣ（ワットマンＭＫＣ１８Ｆシリカ、６０オングストローム、２００マイクロメートル）、移動相：１：１（体積／体積）ＣＨ3ＣＮ：０．５Ｎ  ＮａＣｌ（ａｑ）、ＵＶ（２５４／３６６ナノメートル）可視化。ＨＰＬＣ：移動相  ０．１％ギ酸／アセトニトリル及び０．１％ギ酸を含むＨ2Ｏ、８８％Ｈ2Ｏ／ギ酸〜２０％Ｈ2Ｏ／ギ酸による勾配溶離、ゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍカラム。部品番号８８３９７５．９０６番、１．５ミリリットル／分・速度、２０分・運転時間、２９２ｎｍ、検出器型式Ｇ１３１４Ａ、Ｓ／Ｎ・ＪＰ７２００３８４９、Ｑｕａｔポンプ型式Ｇ１３１１Ａ、Ｓ／Ｎ・ＵＳ７２１０２２９９、自動サンプラー型式Ｇ１３１３Ａ、Ｓ／Ｎ・ＤＥ１４９１８１３９、デガッサー型式Ｇ１３２２Ａ、Ｓ／Ｎ・ＪＰ７３００７２２９；中間体（１９）の概算保持時間：１３．０分；中間体（２０）の概算保持時間：１１．６分；中間体（２１）の概算保持時間：１６．３分；中間体（２２）の概算保持時間：１８．２分；中間体（２３）の概算保持時間：８．６分；化合物（２５）の概算保持時間：８．６分。
【００７２】
（実施例２）塩の調製及び塩形態の評価
ソルトスクリーンを１００ｍｇの遊離塩基に対して実施する。分離した塩の形態は、ＮＭＲ、元素分析、ＴＧ−ＤＴＡ、ＸＲＤ、及びＨＰＬＣによって評価する。表１は、これら塩形態の物理的及び化学的特質について記載する。そこに示すように、リンゴ酸塩類によって、所望の溶解度、安定性、及び分離容易性の間でのバランスを取ることが可能である。加えて、リンゴ酸塩類の使用はキラル精製に役立つ場合がある。更に、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩またはＬ−リンゴ酸塩は、除去されるキラル不純物の性質に応じて異なった利点を提供することが可能である。水和形態は、優れた分離容易性に加えて、より良い湿分性及び固体安定性を提供する場合がある。無水形態の使用は、溶解度及び溶解速度を明らかに向上させる場合がある。従って、化合物Ｉのリンゴ酸塩類は、分離し易さ、減少した吸湿性、水中でのより大きな溶解度、より大きな安定性、及び処方し易さを含む、ある種の利点を示す。
【００７３】
【表１】
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【００７４】
（実施例３）：化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物の調製
Ａ．遊離塩基からの化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩の合成：化合物Ｉの遊離塩基１０グラム及びＤ，Ｌ−リンゴ酸１当量を９５％エタノール１０５ｍＬ中にて加熱して、還流させる（約７８℃）。温度を７８℃近傍に維持しつつ、１５ｍＬの水を添加する。完全に溶解するまで、撹拌及び加熱を継続する。完全な溶解を確実にするために、追加の水を添加してもよい。撹拌しながら、溶液をゆっくりと（少なくとも３時間かけて）室温まで冷却して、結晶化を開始させる。油状またはろう状の塊（または半水和物以外の相）が沈殿する場合、溶液を再加熱して沈殿物を完全に溶解させて、よりゆっくりと冷却する。次に、結晶性固形分を濾過し、少量の９５％エタノールで洗浄する。結晶を周囲気圧、室温、相対湿度２５％〜７５％にて乾燥する。
【００７５】
Ｂ．化合物Ｉの現存リンゴ酸塩の結晶化：化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩１０グラムを１０５ｍＬの９５％エタノール中で加熱し、還流させる（約７８℃）。温度を７８℃近傍に維持しつつ、１５ｍＬの水を添加する。塩が完全に溶解するまで、撹拌及び加熱を継続する。完全な溶解を確実にするために、追加の水を添加してもよい。撹拌しながら、溶液をゆっくりと（少なくとも約３時間かけて）室温まで冷却して、結晶化を開始させる。油状またはろう状の塊（または半水和物以外の相）が沈殿する場合、溶液を再加熱して沈殿物を完全に溶解させて、よりゆっくりと冷却する。次に、結晶性固形分を濾過し、少量の９５％エタノールで洗浄する。
【００７６】
結晶を周囲気圧、室温、相対湿度２５％〜７５％にて乾燥する。
【００７７】
（実施例４）化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩水和物の調製
Ａ．遊離塩基からの化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩の合成：化合物Ｉの遊離塩基１０グラム及びＤ−リンゴ酸１当量を９５％エタノール７５ｍＬ中にて加熱して、還流させる（約７８℃）。温度を７８℃近傍に維持しつつ、２５ｍＬの水を添加する。完全に溶解するまで、撹拌及び加熱を継続する。完全な溶解を確実にするために、追加の水を添加してもよい。撹拌しながら、溶液をゆっくりと（少なくとも３時間かけて）室温まで冷却して、結晶化を開始させる。油状またはろう状の塊（または水和物以外の相）が沈殿する場合、溶液を再加熱して沈殿物を完全に溶解させて、よりゆっくりと冷却する。次に、結晶性固形分を濾過し、少量の９５％エタノールで洗浄する。結晶を周囲気圧、室温、相対湿度２５％〜７５％にて乾燥する。
【００７８】
Ｂ．化合物Ｉの現存Ｄ−リンゴ酸塩の結晶化：化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩１０グラムを７５ｍＬの９５％エタノール中で加熱し、還流させる（約７８℃）。温度を７８℃近傍に維持しつつ、２５ｍＬの水を添加する。塩が完全に溶解するまで、撹拌及び加熱を継続する。完全な溶解を確実にするために、追加の水を添加してもよい。撹拌しながら、溶液をゆっくりと（少なくとも３時間かけて）室温まで冷却して、結晶化を開始させる。油状またはろう状の塊（または水和物以外の相）が沈殿する場合、溶液を再加熱して沈殿物を完全に溶解させて、よりゆっくりと冷却する。次に、結晶性固形分を濾過し、少量の９５％エタノールで洗浄する。結晶を周囲気圧、室温、相対湿度２５％〜７５％にて乾燥する。
【００７９】
（実施例５）：化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩水和物の調製
Ａ．遊離塩基からの化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩の合成：化合物Ｉの遊離塩基１０グラム及びＬ−リンゴ酸１当量を９５％エタノール７５ｍＬ中にて加熱して、還流させる（約７８℃）。温度を７８℃近傍に維持しつつ、２５ｍＬの水を添加する。完全に溶解するまで、撹拌及び加熱を継続する。完全な溶解を確実にするために、追加の水を添加してもよい。撹拌しながら、溶液をゆっくりと（少なくとも３時間かけて）室温まで冷却して、結晶化を開始させる。油状またはろう状の塊（または水和物以外の相）が沈殿する場合、溶液を再加熱して沈殿物を完全に溶解させて、よりゆっくりと冷却する。次に、結晶性固形分を濾過し、少量の９５％エタノールで洗浄する。結晶を周囲気圧、室温、相対湿度２５％〜７５％にて乾燥する。
【００８０】
Ｂ．化合物Ｉの現存Ｌ−リンゴ酸塩の結晶化：化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩１０グラムを７５ｍＬの９５％エタノール中で加熱し、還流させる（約７８℃）。温度を７８℃近傍に維持しつつ、２５ｍＬの水を添加する。塩が完全に溶解するまで、撹拌及び加熱を継続する。完全な溶解を確実にするために、追加の水を添加してもよい。撹拌しながら、溶液をゆっくりと（少なくとも３時間かけて）室温まで冷却して、結晶化を開始させる。油状またはろう状の塊（または水和物以外の相）が沈殿する場合、溶液を再加熱して沈殿物を完全に溶解させて、よりゆっくりと冷却する。次に、結晶性固形分を濾過し、少量の９５％エタノールで洗浄する。結晶を周囲気圧、室温、相対湿度２５％〜７５％にて乾燥する。
【００８１】
（実施例６）：化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩無水物の調製
化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩半水和物２８０ｍｇを乾燥メタノール５ｍＬ中にて７０℃まで加熱する。塩が完全に溶解するまで、加熱及び撹拌を継続する。次に、溶液をゆっくりと室温まで撹拌しながら冷却する（少なくとも約３時間かけて冷却する）。結晶を濾過し、乾燥窒素パージ下にて乾燥して、試料を乾燥工程中での湿分から保護する。
【００８２】
（実施例７）：化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩無水物の調製
化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩半水和物２００ｍｇを乾燥メタノール２ｍＬ中にて７０℃まで加熱する。塩が完全に溶解するまで、加熱及び撹拌を継続する。溶液を極めてゆっくりと室温まで冷却する。溶液は、結晶化が生じるまで、更に時間を延長して攪拌するか、あるいは、溶液を乾燥窒素と共に蒸発させて、より迅速な結晶化を生じさせて、結晶化及び分離工程中の吸水から物質を保護する。
【００８３】
（実施例８）：多形体類の分析
前述した方法を使用して得てもよい各種多形体類は、後述の技術を使用することを更に特徴とすることが可能である。
【００８４】
水分含有量は、熱重量分析（ＴＧ）によって決定する。パーキンエルマー社製ＴＧＡ−７を使用して、水分析を行う。試料（５〜１２ｍｇ）を乾燥窒素下にて開放アルミニウム試料フライパンに入れ、スキャン速度５℃／分にて実施する。
【００８５】
そのままの半水和物及び水和物について観察された水分率は、１．５％〜３．０％の範囲である。含水量を減らすために、水和物及びへミ水和物を乾燥させてもよく、完全水和物質の分光法及びＸＲＤシグニチャを依然として維持してよい。無水物について観察される水分率は、「検出されず」から１．０％に至る範囲であった。
【００８６】
Ｘ線回折分析：ブルーカー（Bruker）Ｄ５０００Ｘ線回折計を使用して、試料に対してＸ線粉末回折を実施する。Ｄ５０００に２．２ｋＷ・ＣｕアノードＸ線チューブ、アントンパール（Anton Parr）ＴＴＫ−１低温ステージ、及び高速位置高感度検出器（ＰＳＤ）を装着する。ＣｕＫ放射線（＝１．５４１８オングストローム）を使用して、粉末パターンを得る。二重フォイルのニッケルフィルタをＸ線受け取り経路内に置いて、Ｋβ−放射線を除去する。材料を取り付け、フロントローディングサンプルホルダー上にて分析した。３．５から４０（２θ）の範囲に亘って、０．０２ステップサイズ、各ステップについて０．２秒で走査する。
【００８７】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分析：全てのデータは、７ｍｍＣＰＭＡＳプローブ（５ｋＨｚでスピン）を装備したバリアン（Varian）社製３００ユニティ・イノヴァ（Unity Inova）スペクトロメーターで記録する。７５．４ＭＨｚ13Ｃスペクトルを交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）ＴＯＳＳ（全サイドバンド抑制）装置にて記録する。試料は粉末にせずに、そのまま７ｍｍ窒化ケイ素ローター内に充填する。
【００８８】
赤外線（ＩＲ）分析：試料は、バイオ・ラッド（BioRad）社製ＦＴＳ−３０００・ＦＴＩＲスペクトロメーター（ＫＢｒビームスプリッタ装着）を使用してｓｐｌｉｔ  ｍｕｌｌ法により分析する。各試料につき波数解像度４にて、１６個のバックグラウンド及び試料スキャンを得る。めのう乳鉢及びめのう乳棒を使用して、約１％の試料を適切な混和剤（例えば、波数４０００〜１３５０に対してはフルオロルーブ、波数１３５０〜４５０に対してはヌジョール（nujol））と共に混合させることから成る試料調製。試料は、混和剤との混合に先だって粉末にしない場合がある。バックグラウンド・スキャンは、対応するＫＢｒディスクを使用し、それに対して混練試料を試料分析のために挟むことによって得られる。
【００８９】
（実施例９）：各種塩形態の特性
実用的な製造条件下にて、７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のリンゴ酸塩類を形成しかつ分離してよい。塩形成のためのキラルリンゴ酸塩（ラセミ混合物またはキラル純粋形態として）によって、場合により、７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のキラル精製を補助してよい。部類としては、リンゴ酸塩類は水にやや溶け難く（米国薬局方２８定義による）かつ好ましい化学的安定性を示す。水和した形態は、動的ベーパーソープション法の測定及び静的湿度室での研究によれば、７５％以下の相対湿度に対して相安定性を示す。同一試験方法を使用することにより、無水物形態が湿気を吸収し、湿気にさらされて自然と対応する水和形態に変換されることが示された。
【００９０】
化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物
Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物の構造は、単結晶Ｘ線回折によって最終的に決定される。本部分の最小単位は、７−［３Ｓ−アミノ−５Ｓ−メチル−ピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の２つの分子、Ｄ−リンゴ酸の１つの分子、Ｌ−リンゴ酸の１つの分子及び水の１つの分子から成る。水和物水にはチャネル性があり、このため相対湿度によって含水量がある程度変化する。
【００９１】
化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩水和物及びＬ−リンゴ酸塩水和物
Ｄ−リンゴ酸塩水和物及びＬ−リンゴ酸塩水和物は、結晶性固形分として、水性溶媒系から速やかに分離してよい。分離を問題なく行うには、キラル的に純粋な酸の使用が必要である。Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物と同様に、水和物水は、チャネル様であり、水分含有量は相対湿度にある程度依存する。
【００９２】
化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩無水物及びＬ−リンゴ酸塩無水物
いずれの形態の無水物も、高精細のＸ線回折パターンを生じるのに十分なサイズの微結晶にて分離することはできない。無水物の分離は多くの場合、高表面積物質へとゆっくりと結晶化する油またはワックスを生じる。無水物は、ナノ結晶性物質と一致する粉末パターンを生じる。得られたＸ線回折パターンは、非常に小さなシグナル及び分離不能ピークを有する。ナノ結晶性の高表面積無水物は、湿気にさらすと、対応する水和物形態に転換する。
【００９３】
特に指定される場合を除き、量、百分率、部分、及び割合を含む全ての量は、「約」という言葉により加減されるものと理解され、量は有効数字を示すことを意図しない。
【００９４】
特に記載される場合を除き、冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は「１つ以上」を意味する。
【００９５】
「発明を実施するための最良の形態」で引用したすべての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを容認するものと解釈されるべきではない。この文書における用語のいずれかの意味または定義が、参考として組み込まれる文献における用語のいずれかの意味または定義と対立する範囲については、本文書におけるその用語に与えられた意味または定義を適用するものとする。
【００９６】
本発明の特定の実施形態が説明及び記載されてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を行い得ることが当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物の多形体塩の代表的Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩水和物の多形体塩の代表的Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩水和物の多形体塩の代表的Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物の多形体塩の代表的な固体13ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩水和物の多形体塩の代表的な固体13ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩水和物の多形体塩の代表的な固体13ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩無水物の多形体塩の代表的な固体13ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩無水物の多形体塩の代表的な固体13ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図９】化合物ＩのＤ，Ｌ−リンゴ酸塩半水和物の多形体塩の代表的赤外線スペクトルを示す。
【図１０】化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩水和物の多形体塩の代表的赤外線スペクトルを示す。
【図１１】化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩水和物の多形体塩の代表的赤外線スペクトルを示す。
【図１２】化合物ＩのＤ−リンゴ酸塩無水物の多形体塩の代表的赤外線スペクトルを示す。
【図１３】化合物ＩのＬ−リンゴ酸塩無水物の多形体塩の代表的赤外線スペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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