(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩、式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は本明細書において上記に定義する意味のいずれかを有する；これらの調製プロセス、これらを含有する薬学的組成物、および療法における、例えばＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼに仲介される疾患の治療におけるこれらの使用に関する。
2009535386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009535386.tif 000094
式中：
Ｒ基は水素であるか、
またはＲ基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホニルより選択される置換基を所持する（１−３Ｃ）アルキル基であり、
そしてＲ基内の任意のフェニル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し；
環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは４−ピリダジニル基であり；
ｍは、０、１または２であり；
存在する各Ｒ１基は、同じであってもまた異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ２＿Ｑ２
式中、Ｘ２は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２ＳおよびＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）、式中、各Ｒ５基は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルである、より選択され、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択され、
そしてＲ２基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式：
＿Ｘ３＿Ｑ３
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）およびＣＯ、式中、Ｒ６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、あるいは式：
＿Ｘ４＿Ｒ７
式中、Ｘ４は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ８）、式中、Ｒ８は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、あるいは式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）、式中、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＲ２基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し；そして
Ｒ３基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、または式：
Ｑ５＿Ｘ６＿
式中、Ｘ６は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯおよびＮ（Ｒ１０）ＳＯ２、式中、Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択され、
そしてＲ３基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ３基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＲ３基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
2009535386.tif 000095
式中、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
式ＩＩ
【化３】
2009535386.tif 000096
式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基または式：
＿ＮＨ＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
の基であり；
そして、Ｒ、ｍ、Ｒ１およびＲ３の各々は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
式ＩＩ
【化４】
2009535386.tif 000097
式中、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基または式：
＿ＮＨＳＯ２＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
の基であり；
そして、Ｒ、ｍ、Ｒ１およびＲ３の各々は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項５】
式ＩＶ
【化５】
2009535386.tif 000098
式中、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
Ｒは水素であり；
そしてｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
請求項１記載の式Ｉのチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項７】
Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよび（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ２＿Ｑ２
式中、Ｘ２は、ＮＨ、ＮＨＣＯおよびＮＨＳＯ２より選択され、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
より選択され、
そしてＲ２基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
＿Ｘ３＿Ｑ３
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯおよびＮＨより選択され、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、あるいは式：
＿Ｘ４＿Ｒ７
式中、Ｘ４はＯであり、そしてＲ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合またはＯであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し；
そしてＲ、ｍ、Ｒ１およびＲ３の各々は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
請求項１記載の式Ｉのチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項８】
Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、または式：
＿ＮＨ＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基であり、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式：
＿Ｏ＿Ｒ７
式中、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合またはＯであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し；
そしてＲ、ｍ、Ｒ１およびＲ３の各々は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
請求項１記載の式Ｉのチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項９】
Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基または式：
＿ＮＨＳＯ２＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基であり、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式：
＿Ｏ＿Ｒ７
式中、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合またはＯであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持し；
そしてＲ、ｍ、Ｒ１およびＲ３の各々は、請求項１に定義する意味のいずれかを有する
請求項１記載の式Ｉのチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１０】
式ＩＩ
【化６】
2009535386.tif 000099
式中、Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルおよびメトキシより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノまたはプロパンスルホニルアミノ、あるいは式：
―ＮＨＳＯ２−Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、アセトアミドおよびモルホリノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を、各々、場合によって所持する、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソチアゾリルまたは３−ピリジルである
の基であり；そして
Ｒ３はアセチルである
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１１】
Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、クロロおよびメチルより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノまたはエタンスルホニルアミノであるか、あるいは式：
―ＮＨＳＯ２−Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、シアノ、カルボキシ、メチル、メトキシおよびモルホリノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を、各々、場合によって所持する、フェニル、３−チエニル、５−チアゾリルまたは３−ピリジルである
の基であり；そして
Ｒ３はアセチルである
請求項１０記載の式ＩＩのチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１２】
Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルおよびメトキシより選択され；
Ｒ２は、式：
―ＮＨ−Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチルおよびアセトアミドより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を、各々、場合によって所持する、ベンジル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−ピラゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、４−イソキサゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、４−イソチアゾリルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチルおよび３−ピリジルメチルである
の基であり；そして
Ｒ３はアセチルである
請求項１０記載の式ＩＩのチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１３】
Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、クロロおよびメチルより選択され；
Ｒ２は、式：
―ＮＨ−Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、メチルスルホニルおよびアセトアミドより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する、ベンジルである
の基であり；そして
Ｒ３はアセチルである
請求項１０記載の式ＩＩのチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１４】
薬学的に許容されうる希釈剤またはキャリアーと会合した、請求項１記載の式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を所持し、そしてしたがってヒトまたは動物の体の治療法において有用である、特定の新規チアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩に関する。本発明はまた、前記チアゾール誘導体の製造プロセス、該誘導体を含有する薬学的組成物、ならびに療法における、例えばＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼによって仲介される疾患の治療における、例えばヒトなどの温血動物における癌の予防または治療で使用するための薬剤の製造における、該誘導体の使用にも関し、これには、抗増殖効果の産生における使用、ならびに固形腫瘍疾患の予防または治療における使用が含まれる。
【０００２】
癌および乾癬などの細胞増殖疾患に関する現在の治療措置の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。こうした化合物は、一般に、細胞に毒性であるが、腫瘍細胞などの迅速に分裂している細胞に対するその毒性効果は有益でありうる。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構によって作用する抗腫瘍剤への別のアプローチは、作用の選択性増進を示す潜在的可能性を有する。
【０００３】
近年、細胞のＤＮＡの一部が形質転換されて、活性化された際に悪性腫瘍細胞の形成を導く遺伝子である癌遺伝子になることによって、細胞が癌性になりうることが発見されてきている（Ｂｒａｄｓｈａｗ，  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，  １９８６，  １，  ９１）。こうした癌遺伝子のいくつかは、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じさせる。増殖因子受容体複合体の活性化は、続いて、細胞増殖の増加を導く。例えば、いくつかの癌遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードし、そして特定の増殖因子受容体もまたチロシンキナーゼ酵素であることが知られる（Ｙａｒｄｅｎら，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９８８，  ５７，  ４４３；  Ｌａｒｓｅｎら，  Ａｎｎ．  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８９，  第１３章）。同定されるべきチロシンキナーゼの第一の群は、こうしたウイルス癌遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（別にｖ−Ｓｒｃとしても知られる）、および正常細胞における対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（別にｃ−Ｓｒｃとしても知られる）から生じた。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。これらは、細胞膜に渡る、巨大酵素であり、そして上皮増殖因子（ＥＧＦ）などの増殖因子のための細胞外結合ドメイン、およびタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、そしてしたがって細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する、細胞内部分を所持する。異なる受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて、受容体チロシンキナーゼの多様なクラスが知られる（Ｗｉｌｋｓ，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９３，  ６０，  ４３−７３）。分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体などの受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含む、クラスＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
特定のチロシンキナーゼが、細胞内に位置し、そして腫瘍細胞運動性、散在および浸潤性ならびにそれに続く転移性腫瘍増殖に影響を及ぼすものなどの生化学的シグナルの伝達に関与する、非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することもまた知られる。多様なクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られ、これには、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼなどのＳｒｃファミリーが含まれる。
【０００６】
特定のキナーゼが、細胞内およびチロシンキナーゼ活性化の下流に位置し、そして腫瘍細胞増殖に影響を及ぼすものなどの生化学的シグナルの伝達に関与する、セリン／スレオニンキナーゼのクラスに属することもまた知られる。こうしたセリン／スレオニンシグナル伝達経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケード、ならびにＰＤＫ−１、ＡＫＴおよびｍＴＯＲなどのＰＩ３Ｋとして知られる脂質キナーゼの下流が含まれる（Ｂｌｕｍｅ−ＪｅｎｓｅｎおよびＨｕｎｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００１，  ４１１，  ３５５）。
【０００７】
脂質キナーゼのクラスに属するキナーゼが細胞内に位置し、そしてまた、腫瘍細胞増殖および浸潤性に影響を及ぼすものなどの生化学的シグナルの伝達にも関与することもまた知られる。脂質キナーゼの多様なクラスが知られ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（本明細書において、以後、ＰＩ３Ｋと略する）ファミリーが含まれ、該ファミリーはまたホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとしても知られる。
【０００８】
例えば、細胞増殖増加または細胞生存増加によって、癌遺伝子および腫瘍サプレッサー遺伝子の制御解除が、悪性腫瘍の形成に寄与することが現在、周知である。ＰＩ３Ｋファミリーによって仲介されるシグナル伝達経路が、増殖および生存を含む、いくつかの細胞プロセスに中心的な役割を果たし、そしてこれらの経路の制御解除が、広い範囲のヒト癌および他の疾患で原因となる要因であることもまた、現在、知られている（Ｋａｔｓｏら，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００１，  １７：  ６１５−６１７、およびＦｏｓｔｅｒら，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３，  １１６：  ３０３７−３０４０）。
【０００９】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール（本明細書において、以後、ＰＩと略する）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素群である。ＰＩ３Ｋ酵素の３つの主な群が知られ、これらは生理学的基質特異性にしたがって分類される（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．  Ｓｃｉ．，  １９９７，  ２２，  ２６７）。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素はＰＩのみをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩおよびＰＩ  ４−リン酸［本明細書において、以後、ＰＩ（４）Ｐと略する］の両方をリン酸化する。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）ＰおよびＰＩ  ４，５−ビスリン酸［本明細書において、以後、ＰＩ（４，５）Ｐ２と略する］をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２のみが生理学的な細胞基質であると考えられる。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質第二メッセンジャー、ＰＩ３，４，５−三リン酸［本明細書において、以後、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略する］を産生する。このスーパーファミリーのより遠い関連のメンバーは、タンパク質基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するｍＴＯＲおよびＤＮＡ依存性キナーゼなどのクラスＩＶキナーゼである。これらの脂質キナーゼの最もよく研究されそして理解されているものは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１０】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒性サブユニットおよび制御サブユニットからなるへテロ二量体であり、そしてこのファミリーは、制御パートナーおよび制御機構に基づいて、クラスＩａおよびクラスＩｂ酵素にさらに分割される。クラスＩａ酵素は、５つの別個の制御性サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化する、別個の３つの触媒性サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、すべての触媒性サブユニットは、すべての制御性サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成可能である。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、一般的に、活性化された受容体またはＩＲＳ−１などのアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と、制御サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用を介した、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に応答して、活性化される。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも、すべての細胞種で恒常的に発現され、一方、ｐ１１０δ発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に、より制限されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１制御性サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒性サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質カップリング受容体（ＧＰＣＲ）システムに応答して活性化され、そしてその発現は白血球に限定されるようである。
【００１１】
現在、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が、直接または間接的にのいずれかで、非常に多様なヒト癌において、腫瘍形成に寄与することを示すかなりの証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００２，  ２，  ４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  １９９９，  ２１：  ９９−１０２）および子宮頸部（Ｍａら，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２０００，  １９：  ２７３９−２７４４）の腫瘍などのいくつかの腫瘍で増幅される。より最近、ｐ１１０αの触媒部位内の突然変異の活性化が、結腸直腸領域、ならびに乳房および肺の腫瘍などの、多様な他の腫瘍と関連づけられてきた（Ｓａｍｕｅｌｓら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００４，  ３０４，  ５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍関連突然変異もまた、卵巣および結腸の癌などの癌で同定されてきた（Ｐｈｉｌｐら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００１，  ６１，  ７４２６−７４２９）。直接の効果に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化による、シグナル伝達経路の上流で起こる、腫瘍形成性事象に寄与すると考えられる（Ｖａｒａら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００４，  ３０，  １９３−２０４）。こうした上流シグナル伝達経路の例には、ＰＩ３Ｋが仲介する経路の活性化を導く、多様な腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉら，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２０００，  １９，  ６１０２−６１１４）および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７，  ３８５，  ５４４−５４８）が含まれる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、多様な下流シグナル伝達事象によって引き起こされる腫瘍形成に、間接的に寄与しうる。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への逆変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍サプレッサー・ホスファターゼの効果の喪失は、ＰＩ３Ｋが仲介するＰＩ（３，４，５）Ｐ３の制御解除を介して、非常に広い範囲の腫瘍と関連する（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ，  Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，  ２００１，  ２６４，  ２９−４１）。さらに、ＰＩ３Ｋが仲介する他のシグナル伝達事象の効果の増大は、例えばＡｋｔの活性化によって、多様な癌に寄与すると考えられる（ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，  ２００２，  １４，  ３８１−３９５）。
【００１２】
腫瘍細胞における増殖および生存のシグナル伝達を仲介する際の役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が、腫瘍関連間質細胞における機能もまた介して、腫瘍形成に寄与するよい証拠もまたある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦなどの血管新生促進性因子に反応して、内皮細胞における血管新生事象を仲介する際に重要な役割を果たすことが知られる（Ａｂｉｄら，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００４，  ２４，  ２９４−３００）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素はまた、運動性および遊走にも関与する（Ｓａｗｙｅｒ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，  ２００４，  １３，  １−１９）ため、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害を介して、療法的利益を提供するはずである。
【００１３】
さらに、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、炎症細胞の腫瘍形成促進効果に寄与するＰＩ３Ｋ活性を持つ免疫細胞の制御において重要な役割を果たす（ＣｏｕｓｓｅｎｓおよびＷｅｒｂ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００２，  ４２０，  ８６０−８６７）。
【００１４】
これらの発見は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫などの固形腫瘍ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍を含む癌疾患の多様な型の治療に関して、療法的な価値があることを示唆する。特に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞上皮癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸管および膣の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に関する療法的価値があるはずである。
【００１５】
クラスＩｂ  ＰＩ３ＫであるＰＩ３Ｋγは、該酵素を欠くマウスにおいて最終的に立証されたように、ＧＰＣＲによって活性化される。したがって、ＰＩ３Ｋγ欠損動物由来の好中球およびマクロファージは、多様な走化性物質（ＩＬ−８、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰおよびＭＩＰ−１ａなど）での刺激に応答して、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生することができない一方、プロテインチロシンキナーゼ共役型受容体を介したクラスＩａ  ＰＩ３Ｋへのシグナル伝達は損なわれないまま（ｉｎｔａｃｔ）である（Ｈｉｒｓｃｈら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０００，  ２８７（５４５５），  １０４９−１０５３；  Ｌｉら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００２，  ２８７（５４５５），  １０４６−１０４９；  Ｓａｓａｋｉら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，  ２８７（５４５５），  １０４０−１０４６）。さらに、ＰＩ３Ｋγヌル細胞において、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３が仲介するＰＫＢのリン酸化は、これらのＧＰＣＲリガンドによって開始されなかった。総合すると、結果によって、少なくとも休止中の造血細胞において、ＰＩ３Ｋγが、ｉｎ  ｖｉｖｏでＧＰＣＲによって活性化される単独のＰＩ３Ｋアイソフォームであることが立証された。野生型およびＰＩ３Ｋγ−／−マウス由来のネズミ骨髄由来好中球および腹腔マクロファージをｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験すると、走化性および接着アッセイにおいて、完全には抑止されていないが、減少した能力が観察された。しかし、これは、ＩＬ−８が駆動する、好中球の組織への浸潤の劇的な機能障害に変換された（Ｈｉｒｓｃｈら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０００，  ２８７（５４５５），  １０４９−１０５３．）。最近のデータによって、ＰＩ３Ｋγを欠く細胞において、ランダムな遊走は損なわれないため、ＰＩ３Ｋγは、運動性のための機械力の生成よりは、経路探索プロセスに関与することが示唆される（Ｈａｎｎｉｇａｎら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ２００２，  ９９（６），  ３６０３−８）。ＰＩ３Ｋγを呼吸疾患病理に結びつけるデータは、急性肺傷害を導く、内毒素が誘導する肺浸潤および好中球の活性化を制御する際に、ＰＩ３Ｋγが中心的な役割を果たすという立証を伴う（Ｙｕｍら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２００１，  １６７（１１），  ６６０１−８）。ＰＩ３Ｋγが白血球で高発現されているが、その喪失が造血に干渉しないようであるという事実、およびＰＩ３Ｋγヌル・マウスに生存能力がありそして繁殖力があるという事実によって、このＰＩ３Ｋアイソフォームが潜在的な薬剤ターゲットであることがさらに示される。ノックアウトマウスを用いた研究はまた、ＰＩ３Ｋγが肥満細胞活性化に必須の増幅因子であることも確立した（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ２００２，  １６（３），  ４４１−４５１）。
【００１６】
したがって、腫瘍形成に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素が他の疾患において役割を果たす証拠がある（Ｗｙｍａｎｎら，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３，  ２４，  ３６６−３７６）。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および単一のクラスＩｂ酵素は、どちらも、免疫系の細胞において重要な役割を有し（Ｋｏｙａｓｕ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２００３，  ４，  ３１３−３１９）、そしてしたがって、これらは炎症性およびアレルギー性適応症の療法的ターゲットである。ＰＩ３Ｋの阻害はまた、抗炎症効果を介して、または心筋細胞に影響を及ぼすことによって直接、心臓血管疾患を治療するのにも有用である（Ｐｒａｓａｄら，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  １３，  ２０６−２１２）。したがって、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて、非常に多様な疾患の予防および治療において、価値があると期待される。
【００１７】
一般的に、研究者らは、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＬＹ２９４００２およびワートマニンを用いて、ＰＩ３Ｋ酵素ファミリーの生理学的および病理学的役割を研究してきた。これらの化合物の使用は、細胞事象におけるＰＩ３Ｋの役割を示唆しうるが、これらは、ファミリーメンバーの個々の役割の詳細な分析を可能にするには、ＰＩ３Ｋファミリー内で十分に選択的ではない。このため、ＰＩ３Ｋ機能のより完全な理解を可能にし、そして有用な療法剤を提供するには、より強力でそして選択的な薬学的ＰＩ３Ｋ阻害剤が有用であろう。
【００１８】
したがって、癌、炎症性または閉塞性気道疾患、免疫または心臓血管疾患の治療に使用するさらに有効なＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することが望ましいであろう。
国際特許出願ＷＯ  ０３／０７２５５７、ＷＯ  ２００４／０７８７５４およびＷＯ  ２００５／０２１５１９は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として、５−フェニルチアゾール誘導体を記載する。国際特許出願ＷＯ  ２００４／０９６７９７は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として、特定の５−ヘテロアリール置換チアゾール誘導体を記載する。チアゾール環上の５位のヘテロアリール基は、ピリジン−４−イル基またはピリミジン−４−イル基である。
【００１９】
国際特許出願ＷＯ  ２００５／０６８４４４は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として、特定の２−アシルアミノ−５−チアゾール−４−イルチアゾール誘導体を記載する。
欧州特許出願第０１１７０８２は、特定の２−アミノチアゾール誘導体を含む、特定のチアゾール誘導体を記載し、該誘導体は強心活性を所持すると言及される。開示される化合物には、ヘテロアリール基が、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基またはピリジン−４−イル基である特定の５−ヘテロアリール置換チアゾール誘導体、例えば：
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−アニリノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−４−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−４−イルチアゾールおよび
２−アニリノ−４−メチル−５−ピリジン−４−イルチアゾール
が含まれる。
【００２０】
国際特許出願ＷＯ  ００／４９０１５は、酸化窒素産生の阻害剤として、特定の２−ピリジル化合物を記載する。開示される化合物には、一連の２−グアニジノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール誘導体が含まれる。また、化合物：
２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾールおよび
２−ピリジン−２−イルアミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
の開示もある。
【００２１】
国際特許出願ＷＯ  ９９／６５８８４は、チロシンキナーゼ阻害剤として、特定の２−アミノチアゾール誘導体を記載する。
国際特許出願ＷＯ  ０１／１７９９５は、チロシンキナーゼの、特にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤として、特定の２−アミノピリジン化合物を記載する。開示される化合物には、一連の５−アリール−２−（２−ピリジルアミノ）チアゾール誘導体が含まれる。
【００２２】
国際特許出願ＷＯ  ０１／７２７４５、ＷＯ  ０３／０２９２４８およびＷＯ  ２００４／０４３９５３は、４位で、例えば５−チアゾリル基で置換された２−アミノピリミジニル誘導体を記載する。化合物は、癌などの増殖性障害の治療に有用なサイクリン依存性キナーゼの阻害剤であると言及される。
【００２３】
欧州特許出願第１  ２５６  ５７８号および米国特許出願第６，７２０，４２７号は、セリン／スレオニンキナーゼｃｄｋ５の阻害剤として、特定の２−アミノチアゾール誘導体を記載する。
【００２４】
国際特許出願ＷＯ  ２００４／００１０５９は、チロシンキナーゼ阻害剤として、特定の２−アニリノ置換および２−ヘテロアリールアミノ置換チアゾール誘導体を記載する。
国際特許出願ＷＯ  ２００５／０４７２７３は、ＦＬＴ−３チロシンキナーゼ阻害剤として、特定の５−アリール置換および５−ヘテロアリール置換２−アニリノチアゾール誘導体を記載する。
【００２５】
国際特許出願ＷＯ  ２００５／０６８４５８は、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤として、特定の４−アリール置換および４−ヘテロアリール置換２−アルキルアミノチアゾール誘導体および２−アシルアミノチアゾール誘導体を記載する。
【００２６】
現在、別の一連のチアゾール誘導体が、ＰＩ３Ｋ酵素に対して、そしてクラスＩＶキナーゼｍＴＯＲに対して、阻害活性を有することが発見されている。
癌遺伝子および腫瘍サプレッサー遺伝子の制御解除が、例えば細胞増殖増加または細胞生存増加によって、悪性腫瘍の形成に寄与することが現在よく理解されている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーによって仲介されるシグナル伝達経路が、増殖および生存を含む、いくつかの細胞プロセスにおいて、中心的な役割を有し、そしてこれらの経路の制御解除が、広い範囲のヒト癌および他の疾患の原因となる要因であることもまた現在知られている。
【００２７】
マクロライド抗生物質ラパマイシン（シロリムス）の哺乳動物ターゲットは、酵素、ｍＴＯＲであり、該酵素は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびｈＳＭＧ−１を含むプロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属する。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーメンバー同様、検出可能な脂質キナーゼ活性を所持しないが、その代わり、セリン／スレオニンキナーゼとして機能する。ｍＴＯＲシグナル伝達の知識の多くは、ラパマイシンの使用に基づく。ラパマイシンはまず、１２ｋＤａのイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）に結合し、そしてこの複合体がｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する（ＴｅｅおよびＢｌｅｎｉｓ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  １６，  ２９−３７）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒性キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメイン、Ｃ末端近傍の推定上のリプレッサードメイン、およびＮ末端の２０までのタンデム反復ＨＥＡＴモチーフ、ならびにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）およびＦＡＴ  Ｃ末端ドメインからなる（ＨｕａｎｇおよびＨｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００３，  ３，  ３７１−３７７）。
【００２８】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の重要な制御因子であり、そして翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再編成および自食作用を含む、広い範囲の細胞機能を制御することが示されてきている（ＪａｃｉｎｔｏおよびＨａｌｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  ４，  １１７−１２６）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（インスリンまたはインスリン様増殖因子など）および栄養素（アミノ酸およびグルコースなど）からのシグナルを統合して、細胞増殖を制御する。ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を通じた増殖因子によって活性化される。哺乳動物細胞において、最もよく性質決定されたｍＴＯＲキナーゼの機能は、２つの経路、すなわち、５’−末端オリゴピリミジン・トラクト（ＴＯＰ）を所持するｍＲＮＡの翻訳を増進するリボソームＳ６Ｋ１の活性化、およびＣＡＰ依存性ｍＲＮＡ翻訳を可能にする４Ｅ−ＢＰ１の抑制を通じた翻訳制御である。
【００２９】
一般的に、研究者らは、細胞内ターゲットとしてのｍＴＯＲに関する特異性に基づいて、ラパマイシンおよび関連ラパマイシン類似体での阻害を用いて、ｍＴＯＲの生理学的および病理学的役割を研究してきた。しかし、最近のデータは、ラパマイシンがｍＴＯＲシグナル伝達機能に対して、多様な阻害作用を示すことを示唆し、そしてｍＴＯＲキナーゼドメインの直接阻害が、ラパマイシンによって達成されるよりも実質的により広い抗癌活性を示しうることを示唆する（Ｅｄｉｎｇｅｒら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００３，  ６３，  ８４５１−８４６０）。このため、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力でそして選択的な阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ機能のより完全な理解を可能にし、そして有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
【００３０】
現在、ｍＴＯＲ上流の経路がしばしば癌で活性化されていることを示すかなりの証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００２，  ２，  ４８９−５０１；  ＢｊｏｒｎｓｔｉおよびＨｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００４，  ４，  ３３５−３４８；  Ｉｎｏｋｉら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００５，  ３７，  １９−２４）。例えば、異なるヒト腫瘍において突然変異しているＰＩ３Ｋ経路の構成要素には、増殖因子受容体の活性化突然変異、ならびにＰＩ３ＫおよびＡｋｔの増幅および／または過剰発現が含まれる。
【００３１】
さらに、内皮細胞増殖もまた、ｍＴＯＲシグナル伝達に依存しうる証拠がある。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）活性化によって刺激される（Ｄａｎｃｅｙ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  ２００５，  １４，  ３１３−３２８）。さらに、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素症誘導性因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に対する効果を通じて、ＶＥＧＦ合成を部分的に調節すると考えられる（Ｈｕｄｓｏｎら，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ２２，  ７００４−７０１４）。したがって、腫瘍血管新生は、腫瘍および間質細胞による、低酸素症誘導性のＶＥＧＦ合成を通じる、ならびにＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を通じた内皮増殖および生存のＶＥＧＦ刺激を通じる、２つの方法において、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存しうる。
【００３２】
これらの発見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫などの固形腫瘍ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍を含む癌疾患の多様な型の治療に関して、療法的な価値があることを示唆する。
【００３３】
腫瘍形成に加えて、一連の過誤腫症候群において、ｍＴＯＲキナーゼが役割を果たす証拠がある。最近の研究によって、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮおよびＬＫＢ１などの腫瘍サプレッサータンパク質が、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達を緊密に調節することが示された。これらの腫瘍サプレッサータンパク質の喪失は、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の上昇の結果として、ある範囲の過誤腫状態を導く（ＴｅｅおよびＢｌｅｎｉｓ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  １６，  ２９−３７）。ｍＴＯＲキナーゼの異常調節に対して、確立された分子関連を伴う症候群には、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）、コーデン病、バナヤン−ライリー−ルバルカバ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ）症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レールミット−デュクロ（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ）病およびＴＳＣが含まれる（Ｉｎｏｋｉら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２００５，  ３７，  １９−２４）。これらの症候群の患者は、多数の臓器において、良性の過誤腫性腫瘍を特徴的に発展させる。
【００３４】
最近の研究によって、他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの役割が明らかになってきた（ＥａｓｔｏｎおよびＨｏｕｇｈｔｏｎ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，  ２００４，  ８，  ５５１−５６４）。ラパマイシンは、Ｔ細胞、Ｂ細胞の抗原が誘導する増殖、および抗体産生を阻害することによる、強力な免疫抑制剤であることが立証されており（Ｓｅｈｇａｌ，  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  ２００３，  ３５，  ７Ｓ−１４Ｓ）、そしてしたがって、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤もまた、有用な免疫抑制剤でありうる。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害はまた、再狭窄の予防、すなわち血管疾患の治療におけるステントの導入に反応した、血管系中の正常細胞の望ましくない増殖の調節においても有用である可能性もある（Ｍｏｒｉｃｅら，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００２，  ３４６，  １７７３−１７８０）。さらに、ラパマイシン類似体、エベロリムスは、心臓同種移植血管障害の重症度および発生を減少させうる（Ｅｉｓｅｎら，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００３，  ３４９，  ８４７−８５８）。上昇したｍＴＯＲキナーゼ活性は、心臓肥大と関連づけられてきており、心臓肥大は、心不全の主要なリスク要因として臨床的重要性を持ち、そして心筋細胞の細胞サイズ増加の結果である（ＴｅｅおよびＢｌｅｎｉｓ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００５，  １６，  ２９−３７）。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて、非常に多様な疾患の予防および治療において価値があると予期される。
【００３５】
本発明の特定のチアゾール誘導体が、酵素のｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼファミリーに対して、ならびにＰＩ３Ｋ酵素に対して、阻害活性を有することが発見されてきている。
【００３６】
本発明にしたがって、式Ｉ
【００３７】
【化１】
2009535386.tif 000003
【００３８】
式中：
Ｒ基は水素であるか、
またはＲ基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホニルより選択される置換基を所持する（１−３Ｃ）アルキル基であり、
そしてＲ基内の任意のフェニル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し；
環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは４−ピリダジニル基であり；
ｍは、０、１または２であり；
存在する各Ｒ１基は、同じであってもまた異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ２＿Ｑ２
式中、Ｘ２は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２ＳおよびＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）、式中、各Ｒ５基は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルである、より選択され、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択され、
そしてＲ２基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式：
＿Ｘ３＿Ｑ３
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）およびＣＯ、式中、Ｒ６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、あるいは式：
＿Ｘ４＿Ｒ７
式中、Ｘ４は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ８）、式中、Ｒ８は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、あるいは式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）、式中、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＲ２基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持し；そして
Ｒ３基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、または式：
Ｑ５＿Ｘ６＿
式中、Ｘ６は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯおよびＮ（Ｒ１０）ＳＯ２、式中、Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択され、
そしてＲ３基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ３基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＲ３基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００３９】
本明細書において、一般的用語「（１−６Ｃ）アルキル」には、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれ、そしてまた、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの（３−６Ｃ）シクロアルキル基が含まれ、そしてまた、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチルおよび２−シクロペンチルエチルなどの（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基が含まれる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみに特異的であり、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖型のみに特異的であり、そして「シクロペンチル」などの個々のシクロアルキル基への言及は、その５員環のみに特異的である。類似の慣例が他の一般的用語にも当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシおよびシクロペンチルメトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノには、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノおよびシクロペンチルメチルアミノが含まれ；そしてジ−［（１−６Ｃアルキル］アミノには、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基およびジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
【００４０】
上に定義する式Ｉの特定の化合物が、１以上の非対称炭素原子によって光学的に活性であるかまたはラセミ型で存在してもよい場合、本発明は、その定義中に、上述の活性を所持する、こうした光学的活性型またはラセミ型のいずれも含むことが理解されるものとする。有機化学の標準的技術によって、例えば、光学的に活性である出発物質からの合成によって、またはラセミ型の分割によって、光学的活性型の合成を行ってもよい。同様に、本明細書に以後、言及する、標準的実験室技術を用いて、上述の活性を評価してもよい。
【００４１】
上に定義する式Ｉの特定の化合物が、互変異性の現象を示しうることもまた、理解されるものとする。特に、互変異性は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を所持するＲ２およびＲ３基内の複素環基に影響を及ぼしうる。本発明は、その定義中に、上述の活性を所持する、こうした互変異型またはその混合物をいずれも含み、そして単に、式の図内に利用されるかまたは実施例中で指名されるいかなる１つの互変異型にも限定されるものではないことが理解されるものとする。
【００４２】
環Ａが例えば３−ピリジル基である場合、ロカントは、チアゾール環上の５位に連結された位を示すことがさらに理解されるものとする。
環Ａ上に存在する任意のＲ１基が、任意の前記６員環上の任意の利用可能な位に位置してもよいことがさらに理解されるものとする。多数のＲ１基が存在する場合、Ｒ１基は同じであってもまた異なってもよい。都合よくは、ｍは０であり、そして環Ａ上に存在するＲ１基はない。都合よくは単一のＲ１基がある。都合よくは、単一のＲ１基は、環Ａ上の２位、３位または４位に位置する（ロカントは、チアゾール環上の５位に連結された環Ａの位からカウントする）。
【００４３】
環Ａ上に存在するＲ２基が、任意の前記６員環上の任意の利用可能な位に位置してもよいことがさらに理解されるものとする。都合よくは、Ｒ２基は、環Ａ上の３位または４位に位置する（ロカントは、チアゾール環上の５位に連結された環Ａの位からカウントする）。より都合よくは、Ｒ２基は、環Ａ上の３位に位置する。
【００４４】
上に言及する一般的なラジカルに適した値には、以下に示すものが含まれる。
アリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ２〜Ｑ５）の任意の１つ、または「Ｑ」基内のアリール基に適した値は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００４５】
（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合の「Ｑ」基（Ｑ２〜Ｑ５）の任意の１つ、または「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に適した値は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはシクロオクチル、あるいはインダニルまたはテトラヒドロナフチルなどのベンゾ融合（３−８Ｃ）シクロアルキル基である。
【００４６】
ヘテロアリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ２〜Ｑ５）の任意の１つ、または「Ｑ」基内のヘテロアリール基に適した値は、例えば、酸素、窒素およびイオウより選択される最大５つの環ヘテロ原子を含む、芳香族５または６員単環、あるいは９または１０員二環であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニルまたはナフチリジニルがある。
【００４７】
ヘテロシクリルである場合の「Ｑ」基（Ｑ２〜Ｑ５）の任意の１つ、または「Ｑ」基内のヘテロシクリル基に適した値は、例えば、酸素、窒素およびイオウより選択される最大５つのヘテロ原子を含む、非芳香族飽和または部分的飽和３〜１０員単環または二環であり、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジン、チアゾリジン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリダジン、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルがある。１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を所持する基に適した値は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソチアゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルがある。
【００４８】
ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合の「Ｑ」基に適した値は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチルおよび３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基でなく、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の「Ｑ」基の対応する適した値を含む。
【００４９】
任意の「Ｒ」基（Ｒ、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１０）、あるいはＲ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３基内の多様な基、あるいは任意の「Ｑ」基（Ｑ２〜Ｑ５）内の多様な基に適した値には：
（１−３Ｃ）アルキルに関しては：メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル；
ハロゲノに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（２−６Ｃ）アルケニルに関しては：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブト−２−エニル；
（２−６Ｃ）アルキニルに関しては：エチニル、２−プロピニルおよびブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに関しては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに関しては：ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに関しては：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに関しては：      メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに関しては：メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに関しては：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに関しては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに関しては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに関しては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに関しては：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに関しては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに関しては：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに関しては：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに関しては：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに関しては：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに関しては：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに関しては：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに関しては：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチルおよび２−シクロプロピルエチル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに関しては：      アセチル、プロピオニルおよびイソブチリル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピルおよび３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチルおよび３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチルおよび３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチルおよび３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピルおよび５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチルおよび１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに関しては：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチルおよび１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；そして
（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルに関しては：シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニル
が含まれる。
【００５０】
上記に定義するように、Ｒ２が式−Ｘ２−Ｑ２の基であり、そして例えば、Ｘ２がＣ（Ｒ５）２Ｏ連結基である場合、環Ａに付着するのは、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ連結基の酸素原子ではなく炭素原子であり、そして酸素原子はＱ２基に連結される。
【００５１】
同様に、例えば、Ｒ３が式Ｑ５−Ｘ６−の基であり、そして例えば、Ｘ６がＮ（Ｒ１０）ＣＯ連結基である場合、チアゾール環上の２位のＮＨ基に付着するのは、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ連結基の窒素原子ではなく炭素原子であり、そしてＮ（Ｒ１０）ＣＯ連結基の窒素原子はＱ５基に付着する。
【００５２】
上記に定義するように、Ｒ２基内またはＲ３基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、上記に定義するような置換基を場合によって所持する場合、前記ＣＨおよびＣＨ２基は、非環Ｒ２またはＲ３基の構成部分を形成する、すなわち前記ＣＨおよびＣＨ２基は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環内の環原子を形成しないことが理解されるものとする。
【００５３】
上記に定義するように、Ｒ２基内またはＲ３基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基を場合によって所持する場合、適切には、前記の各ＣＨ基上に存在する１つのハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基があり、適切には、前記の各ＣＨ２基上に存在する１つまたは２つのこうした置換基があり、そして適切には、前記の各ＣＨ３基上に存在する１つ、２つまたは３つのこうした置換基がある。
【００５４】
上記に定義するように、Ｒ２基内またはＲ３基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、上記に定義するような置換基を場合によって所持する場合、こうして形成される適切なＲ２基またはＲ３基には、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシおよび３−エトキシプロポキシなどの（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、ならびに３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基が含まれる。
【００５５】
上記に定義するように、Ｒ２基内またはＲ３基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、上記に定義するような置換基を場合によって所持する場合、こうした場合による置換基は、Ｒ２基内またはＲ３基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上に存在していてもよい、上記に定義する置換基内のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に存在していてもよい。例えば、Ｒ２が（１−６Ｃ）アルキル基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール基を含む場合、（１−６Ｃ）アルキル基は、その中のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上で、上記に定義する置換基の１つによって場合によって置換されていてもよい。例えば、Ｒ２が、例えば、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基によって置換されたヘテロアリール基を含む場合、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基または（２−６Ｃ）アルカノイル基によってさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ２基は、例えば５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基であるように、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基によって置換されたチエニル基などのヘテロアリール基であってもよい。さらに、例えば、Ｒ２が、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基によってその窒素原子上で置換されているピペリジニルまたはピペラジニル基などのヘテロシクリル基を含む場合、（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基でさらに置換されていてもよい。Ｒ２基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基または４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であってもよい。
【００５６】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機または有機酸との酸付加塩であるか；あるいは例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩などのアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらなる適切な薬学的に許容されうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後に、ヒトまたは動物の体内で形成される塩である。
【００５７】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうる溶媒和物もまた、本発明の側面を形成することがさらに理解されるものとする。適切な薬学的に許容されうる溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物、あるいは別の含量の水和物などの水和物である。
【００５８】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグもまた、本発明の側面を形成することがさらに理解されるものとする。したがって、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形で、本発明の化合物を投与してもよい。プロドラッグを用いて、本発明の化合物の物理学的特性および／または薬物動態学的特性を改変してもよい。本発明の化合物が、特性を修飾させる基を付着させうる適切な基または置換基を含有する場合、プロドラッグを形成可能である。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成されうるｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なエステル誘導体、および式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成されうるｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能なアミド誘導体が含まれる。
【００５９】
したがって、本発明には、有機合成によって入手可能になった場合、およびプロドラッグの切断によって、ヒトまたは動物体内で入手可能になった場合の、上記に定義するような式Ｉの化合物が含まれる。したがって、本発明には、有機合成手段によって産生された式Ｉの化合物、そしてまた前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で産生されるこうした化合物も含まれ、すなわち、式Ｉの化合物は合成的に産生された化合物であってもまた代謝的に産生された化合物であってもよい。
【００６０】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性を持たず、そして過度の毒性を持たない、ヒトまたは動物の体に投与するのに適しているという合理的な医学的判断に基づくものである。
【００６１】
例えば、以下の文書に、プロドラッグの多様な型が記載されている：
ａ）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６，  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒら監修（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８５）；
ｂ）  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ監修（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）；
ｃ）  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ監修，  第５章  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる  ｐ．  １１３−１９１  （１９９１）；
ｄ）  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８，  １−３８  （１９９２）；
ｅ）  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７，  ２８５  （１９８８）；
ｆ）  Ｎ．  Ｋａｋｅｙａら，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３２，  ６９２  （１９８４）；
ｇ）  Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  第１４巻；および
ｈ）  Ｅ．  Ｒｏｃｈｅ（監修者），  “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７。
【００６２】
カルボキシ基を所持する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で切断されて親酸を産生する、薬学的に許容されうるエステルである。カルボキシに適した薬学的に許容されうるエステルには、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステルなどの（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
【００６３】
ヒドロキシ基を所持する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物体内で切断されて親ヒドロキシ化合物を産生する、薬学的に許容されうるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適した薬学的に許容されうるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホルアミド性環状エステルを含む）などの無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる薬学的に許容されうるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基が含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した薬学的に許容されうるエステル形成基には、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【００６４】
カルボキシ基を所持する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、例えば、アンモニアなどのアミン、メチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミンなどのジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン、およびグリシンなどのアミノ酸またはそのエステルで形成されるアミドである。
【００６５】
アミノ基を所持する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容されうるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能アミド誘導体である。アミノ基由来の適切な薬学的に許容されうるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基で形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００６６】
式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、部分的に、式Ｉの化合物の投与後、ヒトまたは動物体内で形成される１以上の代謝産物によって、発揮されてもよい。上述のように、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮されてもよい。
【００６７】
本発明のさらなる側面において、式ＩＩ
【００６８】
【化２】
2009535386.tif 000004
【００６９】
式中、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、
Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基または式：
＿ＮＨ＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、上記に定義する意味のいずれかを有する
の基であり、そして、Ｒ、ｍ、Ｒ１およびＲ３の各々は、上記に定義する意味のいずれかを有する
の式ＩＩのチアゾール誘導体を提供する。
【００７０】
本発明のさらなる側面において、
Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基または式：
＿ＮＨＳＯ２＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、上記に定義する意味のいずれかを有する
の基であり、そして、Ｒ、ｍ、Ｒ１およびＲ３の各々は、上記に定義する意味のいずれかを有する
の式ＩＩのチアゾール誘導体を提供する。
【００７１】
本発明のさらなる側面において、式ＩＩＩ
【００７２】
【化３】
2009535386.tif 000005
【００７３】
式中、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式ＩＶ
【００７４】
【化４】
2009535386.tif 000006
【００７５】
式中、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式Ｖ
【００７６】
【化５】
2009535386.tif 000007
【００７７】
式中、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾール誘導体を提供する。
本発明のさらなる側面において、式ＶＩ
【００７８】
【化６】
2009535386.tif 000008
【００７９】
式中、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾール誘導体を提供する。
本発明の特定の新規化合物には、例えば、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩が含まれ、式中、別に記載しない限り、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記または以後の段落（ａ）〜（ｆｆ）に定義する意味のいずれかを有する。本発明の特定の新規化合物にはまた、例えば、式ＩＩ〜ＶＩのいずれかのチアゾール誘導体、またはその薬学的に許容されうる塩が含まれ、式中、別に記載しない限り、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記に定義されるかまたは以後の段落（ａ）〜（ｆｆ）より選択される適切な段落内の意味のいずれかを有する：
（ａ）Ｒは水素である；
（ｂ）Ｒ基は、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホニルより選択される置換基を所持する、メチル基である；
（ｃ）Ｒ基は、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホニルより選択される置換基を所持する、メチル基である；
（ｄ）Ｒ基はヒドロキシメチル基である；
（ｅ）環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは２−ピラジニル基である；
（ｆ）環Ａは３−ピリジル基である；
（ｇ）環Ａは５−ピリミジニル基である；
（ｈ）環Ａは４−ピリダジニル基である；
（ｉ）ｍは０である；
（ｊ）ｍは１または２であり、そして同じであってもまた異なってもよい、存在する各Ｒ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシである；
（ｋ）ｍは１であり、そしてＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｌ）ｍは１であり、そしてＲ１基は、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｍ）ｍは１であり、そしてＲ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルおよびメトキシより選択される；
（ｎ）ｍは０であるかまたはｍは１であり、そしてＲ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される；
（ｏ）ｍは０であるかまたはｍは１であり、そしてＲ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルおよびメトキシより選択される；
（ｐ）Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ２＿Ｑ２
式中、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）およびＮ（Ｒ５）ＳＯ２、式中、各Ｒ５基は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルである、より選択され、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
より選択され、
そしてＲ２基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式：
＿Ｘ３＿Ｑ３
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）およびＣＯ、式中、Ｒ６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式：
＿Ｘ４＿Ｒ７
式中、Ｘ４は、直接結合であるか、またはＯおよびＮ（Ｒ８）、式中、Ｒ８は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＲ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合であるか、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）、式中、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＲ２基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ｑ）Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルより、または式：
＿Ｘ２＿Ｑ２
式中、Ｘ２は、Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨおよびＮＨＳＯ２より選択され、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択され、
そしてＲ２基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
＿Ｘ３＿Ｑ３
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯおよびＮＨより選択され、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、あるいは式：
＿Ｘ４＿Ｒ７
式中、Ｘ４はＯであり、そしてＲ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合またはＯであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持する；
（ｒ）Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよび（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
＿Ｘ２＿Ｑ２
式中、Ｘ２は、ＮＨ、ＮＨＣＯおよびＮＨＳＯ２より選択され、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択され、
そしてＲ２基内の任意のＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
＿Ｘ３＿Ｑ３
式中、Ｘ３は、直接結合であるか、またはＯおよびＮＨより選択され、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、あるいは式：
＿Ｘ４＿Ｒ７
式中、Ｘ４はＯであり、そしてＲ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合またはＯであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持する；
（ｓ）Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基または式：
＿ＮＨ＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基であり、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式：
＿Ｏ＿Ｒ７
式中、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合またはＯであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ｔ）Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基または式：
＿ＮＨＳＯ２＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基であり、
そしてＲ２基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより、または式：
＿Ｏ＿Ｒ７
式中、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、または式：
＿Ｘ５＿Ｑ４
式中、Ｘ５は、直接結合またはＯであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４基は、ハロゲノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である
の基より選択される１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ｕ）Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、２，２−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、２−クロロエタンスルホニルアミノ、３−クロロプロパンスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、３−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、３−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−（シクロペンチルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンスルホニルアミノまたは３−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、あるいはＲ２は式：
＿Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２＿Ｑ２
式中、Ｒ５は、水素、メチル、エチルまたはアセチルであり、そしてＱ２は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、これらは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシおよびピリジルオキシより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を、各々、場合によって所持し、そして最後に列挙した７つの各置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオおよびメチルスルホニルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である；
（ｖ）Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノまたはプロパンスルホニルアミノ、あるいは式：
＿ＮＨＳＯ２＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、アセトアミドおよびモルホリノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を、各々、場合によって所持する、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソチアゾリルまたは３−ピリジルである
の基である；
（ｗ）Ｒ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノまたは３−ジエチルアミノプロピルアミノであるか、あるいはＲ２は式：
＿Ｎ（Ｒ５）＿Ｑ２
式中、Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルであり、そしてＱ２は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチルまたはピリダジニルメチルであり、これらは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシおよびピリジルオキシより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を、各々、場合によって所持し、そして最後に列挙した７つの各置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオおよびメチルスルホニルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基である；
（ｘ）Ｒ２は、式：
＿ＮＨ＿Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチルおよびアセトアミドより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を、各々、場合によって所持する、ベンジル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−ピラゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、４−イソキサゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、４−イソチアゾリルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチルおよび３−ピリジルメチルである
の基である；
（ｙ）Ｒ３基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルより、または式：
Ｑ５＿Ｘ６＿
式中、Ｘ６は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯおよびＮ（Ｒ１０）ＳＯ２、式中、Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択され、
そしてＲ３基内の任意のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、前記の各ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１以上のハロゲノまたは（１−６Ｃ）アルキル置換基、および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を場合によって所持し、
そしてＲ３基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＲ３基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ｚ）Ｒ３基は、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより、または式：
Ｑ５＿Ｘ６＿
式中、Ｘ６は、ＣＯおよびＮ（Ｒ１０）ＣＯ、式中、Ｒ１０は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、より選択され、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである
の基より選択され、
そしてＲ３基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を場合によって所持し、
そしてＲ３基内の任意のヘテロシクリル基は、１つまたは２つのオキソまたはチオキソ置換基を場合によって所持する；
（ａａ）Ｒ３基は、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される；
（ｂｂ）Ｒ３基は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、アセチルおよびプロピオニルより選択される；
（ｃｃ）Ｒ３基は、アセチルおよびプロピオニルより選択される；
（ｄｄ）Ｒ３は式：
Ｑ５＿ＮＨＣＯ＿
式中、Ｑ５は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである
の基であり、
そしてＲ３基内の任意のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；
（ｅｅ）Ｒ３は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−（フリルメチル）カルバモイル、Ｎ−（チエニルメチル）カルバモイルおよびＮ−（イソキサゾリルメチル）カルバモイルであり、そして最後に列挙した１１の各置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する；そして
（ｆｆ）Ｒ３はアセチルである。
【００８０】
本発明の特定の化合物は、式ＩＩ
【００８１】
【化７】
2009535386.tif 000009
【００８２】
式中：
Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、２，２−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、２−クロロエタンスルホニルアミノ、３−クロロプロパンスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、３−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、３−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−（シクロペンチルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンスルホニルアミノまたは３−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、あるいはＲ２は式：
＿Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２＿Ｑ２
式中、Ｒ５は、水素、メチル、エチルまたはアセチルであり、そしてＱ２は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、これらは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシおよびピリジルオキシより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を、各々、場合によって所持し、そして最後に列挙した７つの各置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオおよびメチルスルホニルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基であり；そして
Ｒ３は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−（フリルメチル）カルバモイル、Ｎ−（チエニルメチル）カルバモイルおよびＮ−（イソキサゾリルメチル）カルバモイルであり、そして最後に列挙した１１の各置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８３】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩ
式中：
Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルおよびメトキシより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノまたはプロパンスルホニルアミノ、あるいは式：
―ＮＨＳＯ２−Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、アセトアミドおよびモルホリノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を、各々、場合によって所持する、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソチアゾリルまたは３−ピリジルである
の基であり；そして
Ｒ３はアセチルである
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８４】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩ
式中：
Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、クロロおよびメチルより選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノまたはエタンスルホニルアミノであるか、あるいは式：
―ＮＨＳＯ２−Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、シアノ、カルボキシ、メチル、メトキシおよびモルホリノより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を、各々、場合によって所持する、フェニル、３−チエニル、５−チアゾリルまたは３−ピリジルである
の基であり；そして
Ｒ３はアセチルである
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８５】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩ
【００８６】
【化８】
2009535386.tif 000010
【００８７】
式中：
Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
Ｒ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノまたは３−ジエチルアミノプロピルアミノであるか、またはＲ２は式：
＿Ｎ（Ｒ５）＿Ｑ２
式中、Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルであり、そしてＱ２は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチルまたはピリダジニルメチルであり、これらは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシおよびピリジルオキシより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つ、２つまたは３つの置換基を、各々、場合によって所持し、そして最後に列挙した７つの各置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオおよびメチルスルホニルより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
の基であり；そして
Ｒ３は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−（フリルメチル）カルバモイル、Ｎ−（チエニルメチル）カルバモイルおよびＮ−（イソキサゾリルメチル）カルバモイルであり、そして最後に列挙した１１の各置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８８】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩ
式中：
Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルおよびメトキシより選択され；
Ｒ２は、式：
―ＮＨ−Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチルおよびアセトアミドより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を、各々、場合によって所持する、ベンジル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−ピラゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、４−イソキサゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、４−イソチアゾリルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチルおよび３−ピリジルメチルである
の基であり；そして
Ｒ３はアセチルである
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００８９】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩ
式中：
Ｒは水素であり；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、そしてＲ１基は、クロロおよびメチルより選択され；
Ｒ２は、式：
―ＮＨ−Ｑ２
式中、Ｑ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、カルボキシ、メチル、メトキシ、メチルスルホニルおよびアセトアミドより選択される、同じであってもまた異なってもよい、１つまたは２つの置換基を場合によって所持する、ベンジルである
の基であり；そして
Ｒ３はアセチルである
のチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９０】
本発明の特定の化合物は、例えば、実施例中に以後開示される、式Ｉのチアゾール誘導体である。
例えば、本発明の特定の化合物は、実施例１として、あるいは実施例２内の化合物２として、あるいは実施例３内の化合物２、４、８、９、１０、１１、１２、１４、１７、１８、２０、２２、２４または２５として、あるいは実施例１１内の化合物４として開示する式Ｉのチアゾール誘導体；またはその薬学的に許容されうる塩である。
【００９１】
式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られる、任意のプロセスによって調製可能である。こうしたプロセスは、式Ｉのチアゾール誘導体を調製するために用いられる場合、本発明のさらなる特徴として提供され、そして以下の代表的なプロセス変形によって例示され、該プロセス中、別に記載しない限り、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、上記に定義する意味のいずれかを有する。有機化学の標準法によって、必要な出発物質を得てもよい。以下の代表的なプロセス変形と組み合わせて、そして付随する実施例内に、こうした出発物質の調製を記載する。あるいは、有機化学者の一般の技術内である、例示されるものと類似の方法によって、必要な出発物質が得られうる。
【００９２】
（ａ）都合よくは、適切な触媒の存在下での、式ＶＩＩ
【００９３】
【化９】
2009535386.tif 000011
【００９４】
式中、Ｌは置換可能基であり、そしてＲおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾールの、式ＶＩＩＩ
【００９５】
【化１０】
2009535386.tif 000012
【００９６】
式中、同じであってもまた異なっていてもよいＬ１およびＬ２の各々は適切なリガンドであり、そして環Ａ、ｍ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の有機ホウ素試薬との反応、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【００９７】
適切な置換可能基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。都合よくは、置換可能基はヨード基である。
【００９８】
有機ホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンドＬ１およびＬ２に適した値には、例えば、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−６Ｃ）アルキルリガンド、例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルリガンドが含まれる。あるいは、リガンドＬ１およびＬ２は、これらが付着するホウ素原子と一緒に環を形成するように連結されてもよい。例えば、Ｌ１およびＬ２は、これらが付着するホウ素原子と一緒に環状ホウ素酸エステル基を形成するように、一緒に、オキシ−（２−４Ｃ）アルキレン−オキシ基、例えばオキシエチレンオキシ、オキシトリメチレンオキシ基、または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を定義してもよい。特に適切な有機ホウ素試薬には、例えば、Ｌ１およびＬ２の各々がヒドロキシ、イソプロポキシまたはエチル基であるか、あるいは、Ｌ１およびＬ２が一緒に、式−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−の基を定義する化合物が含まれる。
【００９９】
反応に適した触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）またはニッケル（ＩＩ）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が含まれる。さらに、都合よくは、フリーラジカル開始剤、例えばアゾ（ビスイソブチロニトリル）などのアゾ化合物を添加してもよい。都合よくは、炭酸または水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属などの適切な塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいは例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは例えば、アルカリ金属アミド、例えばヘキサメチルジシラザンナトリウム、あるいは例えば、水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムの存在下で、反応を実行してもよい。
【０１００】
都合よくは、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテルか、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶媒か、あるいはメタノールまたはエタノールなどのアルコールの存在下で、反応を実行し、そして都合よくは、例えば１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは４０〜１２０℃の範囲内の温度で反応を実行する。
【０１０１】
有機化学者の一般の技術内である、有機化学の標準法によって、式ＶＩＩＩのヘテロアリール−ホウ素試薬を得てもよい。例えば、金属が例えばグリニャール試薬のハロゲン化リチウムまたはマグネシウム部分である場合、ヘテロアリール−金属試薬を、式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）、式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基である、の有機ホウ素化合物と反応させてもよい。好ましくは、式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ホウ酸またはホウ酸トリ−イソプロピルなどのホウ酸トリ−（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１０２】
あるいは、例えば、式ＶＩＩＩのヘテロアリール−ホウ素試薬を、式、ヘテロアリール−Ｍ、式中、Ｍは金属原子または金属性基（すなわち適切なリガンドを所持する金属原子）である、の有機金属化合物で置換してもよい。金属原子に適した値には、例えば、リチウムおよび銅が含まれる。金属性基に適した値には、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀または亜鉛原子を含有する基が含まれる。こうした金属性基内の適切なリガンドには、例えば、ヒドロキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル基などの（１−６Ｃ）アルキル基、クロロ、ブロモおよびヨード基などのハロゲノ基、ならびにメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ基などの（１−６Ｃ）アルコキシ基が含まれる。式、ヘテロアリール−Ｍの特定の有機金属化合物は、例えば、式、ヘテロアリール−ＳｎＢｕ２の化合物などの有機スズ化合物、式、ヘテロアリール−Ｓｉ（Ｍｅ）Ｆ２の化合物などの有機ケイ素化合物、式、ヘテロアリール−ＺｒＣｌ３の化合物などの有機ジルコニウム化合物、式、ヘテロアリール−ＡｌＥｔ２の化合物などの有機アルミニウム化合物、式、ヘテロアリール−ＭｇＢｒの化合物などの有機マグネシウム化合物、式、ヘテロアリール−ＨｇＢｒの化合物などの有機水銀化合物、または式、ヘテロアリール−ＺｎＢｒの化合物などの有機亜鉛化合物である。
【０１０３】
保護基は、一般的に、問題の基の保護に適していることが、文献に記載されるかまたは技術を持つ化学者に知られる任意の基から選択可能であり、そして慣用的方法によって導入可能である。問題の保護基の除去に適していることが、文献に記載されるかまたは技術を持つ化学者に知られる任意の好適な方法によって、保護基を除去することも可能であり、分子の別の箇所の基を最小限にしか妨害せずに保護基の除去が達成されるように、こうした方法を選択する。
【０１０４】
便宜上、保護基の特定の例を以下に提供し、この中で、例えば低次アルキルにおけるような「低次」は、適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを示す。これらの例が排他的ではないことが理解されるであろう。保護基の除去のための方法の特定の例を以下に提供する場合、これらも同様に排他的ではない。具体的に言及しない保護基の使用および脱保護の方法は、もちろん、本発明の範囲内である。
【０１０５】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族またはアリール脂肪族アルコール、あるいはエステル形成性シラノール（前記アルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０炭素原子を含有する）の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル）；低次アルコキシ−低次アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低次アシルオキシ−低次アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低次アルコキシカルボニルオキシ−低次アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低次アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低次アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低次アルキル）シリル−低次アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素的触媒切断が含まれる。
【０１０６】
ヒドロキシ保護基の例には、低次アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低次アルケニル基（例えばアリル）；低次アルカノイル基（例えばアセチル）；低次アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低次アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低次アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低次アルキル）シリル（例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）およびアリール−低次アルキル（例えばベンジル）基が含まれる。
【０１０７】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低次アルキル基（例えばベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低次アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低次アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低次アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）ならびにベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１０８】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては、酸、塩基、金属または酵素的触媒加水分解が、ベンジルなどの基に関しては、水素化が、そして２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては、光分解が含まれる。
【０１０９】
反応条件および試薬に関する一般的な指針に関しては、Ｊ．  Ｍａｒｃｈによる、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ刊行のＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  第４版，  １９９２を、そして保護基に関する一般的な指針に関しては、Ｔ．  Ｇｒｅｅｎらによる、やはりＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ刊行のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版を参照されたい。
【０１１０】
以後に示す実施例に開示するものなどの慣用的方法によって、またはＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９６５，  ３０（４），  １１０１に記載される方法から類推して、式ＶＩＩのチアゾール出発物質を得てもよい。
【０１１１】
（ｂ）都合よくは、遷移金属触媒の存在下、そして都合よくは、適切な塩基の存在下での、式ＩＸ
【０１１２】
【化１１】
2009535386.tif 000013
【０１１３】
式中、ＲおよびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の化合物の、式Ｘ
【０１１４】
【化１２】
2009535386.tif 000014
【０１１５】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そして環Ａ、ｍ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の化合物との反応、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１１６】
反応に適した遷移金属触媒は、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）またはニッケル（ＩＩ）触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）または塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）である。都合よくは、遷移金属触媒は、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
【０１１７】
都合よくは、遷移金属のためのホスフィン・リガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが存在する。より都合よくは、ホスフィン・リガンドは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである。
【０１１８】
反応に適した塩基は、炭酸または水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。都合よくは、フッ化セシウムの存在下で反応を実行する。
【０１１９】
都合よくは、ＤＭＳＯなどの有機溶媒中でプロセスを実行し、そして反応温度は、約６０℃〜２００℃、都合よくは約１３０℃〜１５０℃であってもよい。
科学的文献または以後に示す実施例内に開示されるものなどの慣用的方法によって、式ＩＸのチアゾール出発物質を得てもよい。同様に、科学的文献または以後に示す実施例内に開示されるものなどの慣用的方法によって、式Ｘの化合物を得てもよい。
【０１２０】
（ｃ）Ｒ２が（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、適切な塩基の存在下での、式ＸＩ
【０１２１】
【化１３】
2009535386.tif 000015
【０１２２】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の化合物の、（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸またはその反応性誘導体との反応、その後、慣用的手段によって、存在する任意の保護基は除去される。
【０１２３】
このアルカンスルホニル化反応に適した塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、あるいは例えば、炭酸または水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいは例えば、アルカリ金属アミド、例えばヘキサメチルジシラザンナトリウム、あるいは水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムである。
【０１２４】
（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸の適切な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アルカンスルホニル、例えばスルホン酸と無機酸塩化物、例えば塩化チオニルとの反応によって形成される塩化アルカンスルホニル、またはスルホン酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応の産物である。
【０１２５】
都合よくは、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で、反応を実行する。都合よくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの二極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応を都合よく実行する。都合よくは、例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応を都合よく実行する。
【０１２６】
都合よくは、例えば、上記のようなプロセス変形（ａ）または（ｂ）によって、そして／または以後に示す実施例内に開示されるものなどの方法を用いて、式ＸＩのチアゾール出発物質を得てもよい。
【０１２７】
（ｄ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
式中、Ｘ２はＮ（Ｒ５）ＳＯ２基であり、そしてＱ２が上記に定義する意味のいずれかを有する
の基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、上記に定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＩＩ
【０１２８】
【化１４】
2009535386.tif 000016
【０１２９】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の化合物の、式：
ＨＯ−ＳＯ２−Ｑ２
式中、Ｑ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のスルホン酸またはその反応性誘導体との反応、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１３０】
式：
ＨＯ−ＳＯ２−Ｑ２
のスルホン酸の適切な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化スルホニル、例えばスルホン酸と無機酸塩化物、例えば塩化チオニルの反応によって形成される塩化スルホニル、またはスルホン酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの反応の産物である。
【０１３１】
都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応を都合よく実行する。
【０１３２】
都合よくは、例えば、上記のようなプロセス変形（ａ）または（ｂ）によって、そして／または以後に示す実施例内に開示されるものなどの方法を用いて、式ＸＩＩのチアゾール出発物質を得てもよい。
【０１３３】
（ｅ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
式中、Ｘ２はＳＯ２Ｎ（Ｒ５）基であり、そしてＱ２が上記に定義する意味のいずれかを有する
の基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、上記に定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＩＩＩ
【０１３４】
【化１５】
2009535386.tif 000017
【０１３５】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のスルホン酸または上記に定義するようなその反応性誘導体の、式：
Ｒ５ＮＨ−Ｑ２
式中、Ｒ５およびＱ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のアミンとの反応、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１３６】
都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応を実行する。
【０１３７】
都合よくは、例えば、上記のようなプロセス変形（ａ）または（ｂ）によって、そして／または以後に示す実施例内に開示されるものに類似の方法を用いて、式ＸＩＩＩのチアゾール出発物質を得てもよい。
【０１３８】
（ｆ）Ｒ２が（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、上記に定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＩ
【０１３９】
【化１６】
2009535386.tif 000018
【０１４０】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の化合物の、（２−６Ｃ）アルカン酸またはその反応性誘導体との反応、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１４１】
（２−６Ｃ）アルカン酸の適切な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば無機酸塩化物、例えば塩化チオニルと酸の反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えばクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸塩と酸の反応によって形成される無水物；活性エステル、例えばペンタフルオロフェノールなどのフェノールと酸、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステルと酸、あるいはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールと酸の反応によって形成されるエステル；アジ化アシル、例えばアジ化ジフェニルホスホリルなどのアジ化物と酸の反応によって形成されるアジ化物；シアン化アシル、例えばシアン化ジエチルホスホリルなどのシアン化物と酸の反応によって形成されるシアン化物；あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドと酸、または２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）などのウロニウム化合物と酸の反応の産物である。
【０１４２】
都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応を実行する。
【０１４３】
（ｇ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
式中、Ｘ２はＮ（Ｒ５）ＣＯ基であり、そしてＱ２は上記に定義する意味のいずれかを有する
の基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、上記に定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＩＩ
【０１４４】
【化１７】
2009535386.tif 000019
【０１４５】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の化合物の、式：
ＨＯ２Ｃ−Ｑ２
式中、Ｑ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のカルボン酸またはその反応性誘導体との反応、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１４６】
式：
ＨＯ２Ｃ−Ｑ２
のカルボン酸の適切な反応性誘導体は、例えば、無機酸塩化物、例えば塩化チオニルと酸の反応によって形成される塩化アシル；あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドと酸、または２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）などのウロニウム化合物と酸の反応の産物である。
【０１４７】
都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応を実行する。
【０１４８】
（ｈ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
式中、Ｘ２はＣＯＮ（Ｒ５）基であり、そしてＱ２は上記に定義する意味のいずれかを有する
の基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、上記に定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＩＶ
【０１４９】
【化１８】
2009535386.tif 000020
【０１５０】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のカルボン酸または上記に定義するようなその反応性誘導体の、式：
Ｒ５ＮＨ−Ｑ２
式中、Ｒ５およびＱ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のアミンとの反応、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１５１】
都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応を都合よく実行する。
【０１５２】
都合よくは、例えば、上記のようなプロセス変形（ａ）または（ｂ）によって、そして／または以後に示す実施例内に開示されるものに類似の方法を用いて、式ＸＩＶのチアゾール出発物質を得てもよい。
【０１５３】
（ｉ）Ｒ３が（２−６Ｃ）アルカノイル基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、以後定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＶ
【０１５４】
【化１９】
2009535386.tif 000021
【０１５５】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の２−アミノチアゾールの、（２−６Ｃ）アルカン酸または上記に定義するようなその反応性誘導体でのアシル化、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１５６】
都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、都合よくは５０℃でまたはその近くで、より都合よくは周囲温度でまたはその近くで、反応を実行する。
【０１５７】
都合よくは、例えば、上記のようなプロセス変形（ａ）または（ｂ）によって、そして／または以後に示す実施例内に開示されるものに類似の方法を用いて、式ＸＶのチアゾール出発物質を得てもよい。
【０１５８】
（ｊ）Ｒ３がＮ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、以後定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＶ
【０１５９】
【化２０】
2009535386.tif 000022
【０１６０】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の２−アミノチアゾールと、および（１−６Ｃ）アルキルアミンと、ホスゲンまたはその化学的同等物のカップリング、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１６１】
ホスゲンの適切な化学的同等物は、例えば、式
Ｌ’−ＣＯ−Ｌ”
式中、Ｌ’およびＬ”は、上記に定義するような適切な脱離基である
の化合物である。例えば、適切な脱離基Ｌ’またはＬ”は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。例えば、ホスゲンの適切な化学的同等物は、クロロギ酸フェニルなどのギ酸誘導体である。あるいは、ホスゲンの適切な化学的同等物は、炭酸ジスクシンイミドなどの炭酸誘導体である。
【０１６２】
例えば、カルバメートの調製のために知られる方法を用いて、式ＸＶの２−アミノチアゾールを、例えばクロロギ酸フェニルと反応させることによって、プロセスを実行してもよい。都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応工程を実行する。ウレイド誘導体の調製のために知られる方法を用いて、生じたカルバメートを（１−６Ｃ）アルキルアミンと反応させてもよい。都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応工程を実行する。
【０１６３】
（ｋ）Ｒ３が式：
Ｑ５−Ｘ６−
式中、Ｘ６はＮ（Ｒ１０）ＣＯ基であり、そしてＱ５は上記に定義する意味のいずれかを有する
の基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、以後定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＶ
【０１６４】
【化２１】
2009535386.tif 000023
【０１６５】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、およびＲ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の２−アミノチアゾールと、および式Ｑ５ＮＨＲ１０、式中、Ｑ５およびＲ１０は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する、のアミンと、ホスゲンまたは上記に定義するようなその化学的同等物のカップリング、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１６６】
例えば、カルバメートの調製のために知られる方法を用いて、式ＸＶの２−アミノチアゾールを、例えばクロロギ酸フェニルと反応させることによって、プロセスを実行してもよい。都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応工程を実行する。ウレイド誘導体の調製のために知られる方法を用いて、生じたカルバメートを式Ｑ５ＮＨＲ１０のアミンと反応させてもよい。都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして例えば０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応工程を実行する。
【０１６７】
（ｌ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
式中、Ｘ２はＮ（Ｒ５）基であり、そしてＱ２はアリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である
の基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、上記に定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＩＩ
【０１６８】
【化２２】
2009535386.tif 000024
【０１６９】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の化合物の、式：
Ｌ−Ｑ２
式中、Ｌは上記に定義する意味のいずれかを有し、そしてＱ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である
の化合物でのアルキル化、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１７０】
都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくは５０℃でまたはその近くで、反応を実行する。
【０１７１】
（ｍ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
式中、Ｘ２はＮ（Ｒ５）基であり、そしてＱ２はアリール−メチル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール−メチルまたはヘテロシクリル−メチル基である
の基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、適切な還元剤の存在下での、式ＸＩＩ
【０１７２】
【化２３】
2009535386.tif 000025
【０１７３】
式中、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
の化合物の、式：
ＯＨＣ−Ｑ２
式中、Ｑ２は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である
のアルデヒドとの反応、その後、存在する任意の保護基は除去される。
【０１７４】
都合よくは、例えば、酢酸などのカルボン酸の存在下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはポリマー結合性シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、アルデヒドの還元的アミン化のために知られる方法を用いて、反応を実行する。都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして例えば０〜１００℃の範囲内の温度で、都合よくはほぼ周囲温度で、反応を実行する。
【０１７５】
還元性アミン化反応に適した他の還元剤には、例えば、水素化還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの水素化アルカリ金属アルミニウム、または好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素アルカリ金属が含まれる。都合よくは、適切な不活性溶媒または希釈剤中で、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどのより強力な還元剤では、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル中で、そして例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのより強力でない還元剤では、塩化メチレン、またはメタノールおよびエタノールなどのプロトン性溶媒中で、反応を実行する。
【０１７６】
（ｎ）Ｒが、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基を所持するメチル基である、式Ｉの化合物の産生のための、都合よくは、上記に定義するような適切な塩基の存在下での、式ＸＶＩ
【０１７７】
【化２４】
2009535386.tif 000026
【０１７８】
式中、Ｌは上記に定義するような置換可能基であり、そして環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、必要であれば任意の官能基が保護されている以外、上記に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾールの、適切なＮＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−またはＨＮ−含有化合物との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１７９】
都合よくは、上記に定義するような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、反応を実行する。都合よくは、例えば０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応を実行する。
【０１８０】
以後に示す実施例内に開示するものと類似の方法を用いて、式ＸＶＩのチアゾール出発物質を慣用的に得てもよい。例えば式ＸＶＩＩ
【０１８１】
【化２５】
2009535386.tif 000027
【０１８２】
式中、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義する意味のいずれかを有する
のチアゾールを、適切なハロゲン化試薬、例えばＮ−クロロ−またはＮ−ブロモ−スクシンイミドなどのＮ−ハロゲノ化合物と反応させてもよい。都合よくは、上記に定義するような、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、反応を実行する。都合よくは、溶媒は、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒である。都合よくは、例えば０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくは周囲温度でまたはその近くで、反応を実行する。
【０１８３】
都合よくは、例えば、上記のようなプロセス変形（ａ）または（ｂ）によって、そして／または以後に示す実施例内に開示されるものに類似の方法を用いて、式ＸＶＩＩのチアゾール出発物質を得てもよい。
【０１８４】
上述のプロセス変形から、遊離塩基の形で、式Ｉのチアゾール誘導体を得てもよいし、あるいは式Ｈ−Ｌ、式中、Ｌは上記に定義する意味を有する、の酸との塩の形で得てもよい。塩から遊離塩基を得ることが望ましい場合、適切な塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機アミン塩基、あるいは例えば、炭酸または水酸化アルカリまたはアルカリ土類金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで、塩を処理してもよい。
【０１８５】
式Ｉのチアゾール誘導体の薬学的に許容されうる塩、例えば酸付加塩が必要である場合、例えば慣用的方法を用いて、適切な酸と前記チアゾール誘導体を反応させることによって、得てもよい。
【０１８６】
式Ｉのチアゾール誘導体の薬学的に許容されうるプロドラッグが必要である場合、慣用的な方法を用いて得てもよい。例えば、薬学的に許容されうるアルコールと、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の反応によって、または薬学的に許容されうるカルボン酸と、ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の反応によって、例えば、式Ｉのチアゾール誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルを得てもよい。例えば、薬学的に許容されうるアミンと、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の反応によって、または薬学的に許容されうるカルボン酸と、アミノ基を含有する式Ｉの化合物の反応によって、例えば、式Ｉのチアゾール誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能アミドを得てもよい。
【０１８７】
本明細書に定義する多くの中間体は新規であり、そしてこれらを、本発明のさらなる特徴として提供する。例えば、式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩの多くの化合物は、新規化合物である。
【０１８８】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害剤としての、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路活性化のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害剤としての、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害剤としての、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８癌腫組織異種移植片のヌードマウスにおける増殖のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定してもよい。
【０１８９】
（ａ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
該アッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙら，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，  ３１３：  ２３４−２４５）を用いて、試験化合物が、組換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する能力を決定した。
【０１９０】
標準的分子生物学およびＰＣＲクローニング技術を用いて、ヒトＰＩ３Ｋ触媒サブユニットおよび制御サブユニットをコードするＤＮＡ断片を、ｃＤＮＡライブラリーから単離した。選択したＤＮＡ断片を用いて、バキュロウイルス発現ベクターを生成した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０アイソフォームの各々の全長ＤＮＡ（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δに関して、それぞれ、ＥＭＢＬ寄託番号ＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）を、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国ペーズリー・ファウンテンドライブ）内にサブクローニングした。ベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有する、Ｆａｓｔｂａｃ１のＧａｔｅｗａｙ適合型である。アミノ酸残基１１４〜１１０２（ＥＭＢＬ寄託番号Ｘ８３３６Ａ）に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０γアイソフォームの一部切除型、および全長ヒトｐ８５α制御サブユニット（ＥＭＢＬ寄託番号ＨＳＰ１３ＫＩＮ）もまた、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター内にサブクローニングした。Ｉａ型ｐ１１０構築物をｐ８５α制御サブユニットと同時発現させた。標準的バキュロウイルス発現技術を用いてバキュロウイルス系中で発現させた後、標準的精製技術を用いて、発現されたタンパク質を精製した。
【０１９１】
標準的分子生物学およびＰＣＲクローニング技術を用いて、ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインのヒト一般受容体のアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡを、ｃＤＮＡライブラリーから単離した。生じたＤＮＡ断片を、Ｇｒａｙら，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，  ３１３：  ２３４−２４５に記載されるようなＧＳＴエピトープタグ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、英国エセックス・レインハム）を含有するｐＧＥＸ  ４Ｔ１大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）発現ベクター内にサブクローニングした。標準的技術を用いて、ＧＳＴタグ化Ｇｒｐ１  ＰＨドメインを発現させ、そして精製した。
【０１９２】
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製し、そして必要に応じて水に希釈して、最終アッセイ濃度範囲を生じた。各化合物希釈物のアリコット（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ、英国グロスターシャー州ストーンハウス・ブリュネルウェイ、カタログ番号７８４０７５）のウェル内に入れた。選択した各組換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．、米国コロンバス・キニアロード、カタログ番号９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；  ４μＭ）および緩衝液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６緩衝剤（４０ｍＭ、１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）および塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含む］の混合物を室温で２０分間攪拌した。
【０１９３】
試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いることによって、最大酵素活性に対応する最小シグナルを生じる対照ウェルを生成した。試験化合物の代わりにワートマニン（６μＭ；  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、英国ノッティンガム州ビーストン・パッジロード、カタログ番号６８１６７５）を添加することによって、完全に阻害された酵素に対応する最大シグナルを生じる対照ウェルを生成した。これらのアッセイ溶液もまた、室温で２０分間攪拌した。
【０１９４】
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．０４５％）およびＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６緩衝剤（４０ｍＭ）の混合物１０μｌを添加することによって、各反応を停止した。
【０１９５】
ビオチン化ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ，  Ｉｎｃ．、カタログ番号１０７）、組換え精製ＧＳＴ―Ｇｒｐ１  ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナーおよびアクセプタービーズ（１００ｎｇ；  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国バークシャー州・パングボーン・ステーションロード、カタログ番号６７６０６０３Ｍ）を添加し、そしてアッセイプレートを暗所中、室温で約５〜２０時間放置した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ装置を用いて、６８０ｎｍでのレーザー光励起から生じるシグナルを読み取った。
【０１９６】
ＰＩ３Ｋが仲介するＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化の結果として、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３がｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズと会合したＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨドメイン・タンパク質は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプトアビジン・アクセプタービーズと会合したビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。酵素的に産生されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメイン・タンパク質への結合に関して、ビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍでのレーザー光励起に際して、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定可能なシグナルを生じる。したがって、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素活性およびそれに続くビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合は、シグナル減少を生じる。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在下で、シグナル強度は回復される。
【０１９７】
所定の試験化合物に関するＰＩ３Ｋ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
それによって、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素（例えばＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３ＫベータおよびＰＩ３Ｋデルタ）およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋガンマ）などのＰＩ３Ｋ酵素に対する式（Ｉ）の化合物の阻害特性を立証可能である。
【０１９８】
（ｂ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼアッセイ
該アッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙら，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００３，  ３１３：  ２３４−２４５）を用いて、試験化合物が、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する能力を決定した。
【０１９９】
Ｖｉｌｅｌｌａ−Ｂａｃｈら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９９，  ２７４，  ４２６６−４２７２に記載されるように、ｍＴＯＲ（ＥＭＢＬ寄託番号Ｌ３４０７５）のアミノ酸残基１３６２〜２５４９を含むｍＴＯＲのＣ末端一部切除型を、ＨＥＫ２９３細胞において、ＦＬＡＧタグ化融合体として安定発現させた。１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ；  Ｓｉｇｍａ、英国ドーセット・プール、カタログ番号Ｆ０３９２）、１％Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５０３０−０２４）および２ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇ４１８サルフェート；  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国、カタログ番号１０１３１−０２７）を含有するダルベッコの修飾イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国ペーズリー、カタログ番号４１９６６−０２９）中、ＨＥＫ２９３  ＦＬＡＧタグ化ｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）安定細胞株を、３７℃で５％ＣＯ２を伴い、７０〜９０％集密までルーチンに維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞株中で発現させた後、標準的精製技術を用い、ＦＬＡＧエピトープタグを用いて、発現されたタンパク質を精製した。
【０２００】
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製し、そして必要に応じて水に希釈して、最終アッセイ濃度範囲を生じた。各化合物希釈物のアリコット（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェル内に入れた。組換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭのビオチン化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；  Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ  Ｌｔｄ）、ＡＴＰ（２０μＭ）および緩衝液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝剤（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む］の３０μｌ混合物を、室温で９０分間攪拌した。
【０２０１】
試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いることによって、最大酵素活性に対応する最大シグナルを生じる対照ウェルを生成した。試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を添加することによって、完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを生じる対照ウェルを生成した。これらのアッセイ溶液を、室温で２時間インキュベーションした。
【０２０２】
ｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９２０６Ｂ）を含有する、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；  ０．５ｍｇ／ｍｌ）およびＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝剤（５０ｍＭ）の混合物１０μｌを添加することによって、各反応を停止し、そしてＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン・ドナービーズおよびプロテインＡアクセプタービーズ（２００ｎｇ；  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、それぞれ、カタログ番号６７６０００２Ｂおよび６７６０１３７Ｒ）を添加し、そしてアッセイプレートを暗所中、室温で約２０時間放置した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて、６８０ｎｍでのレーザー光励起から生じるシグナルを読み取った。
【０２０３】
ｍＴＯＲが仲介するリン酸化の結果として、リン酸化ビオチン化ペプチドがｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン・ドナービーズと会合したリン酸化ビオチン化ペプチドは、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタービーズと会合したｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と複合体を形成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起に際して、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定可能なシグナルを生じる。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルを生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下で、シグナル強度は減少する。
【０２０４】
所定の試験化合物に関するｍＴＯＲ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
（ｃ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏホスホ−Ｓｅｒ４７３  Ａｋｔアッセイ
このアッセイは、レーザースキャニングによって生じる画像の特徴を迅速に定量化するために使用可能なプレート読み取り装置である、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｒｏｙｓｔｏｎ，  Ｈｅｒｔｓ，  ＳＧ８  ６ＥＥ，  英国）を用いて評価されるものとして、試験化合物が、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する能力を決定する。
【０２０５】
１０％ＦＣＳおよび１％Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞株（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ、英国ミドルセックス・テディントン、カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、３７℃で５％ＣＯ２を伴い、７０〜９０％集密までルーチンに維持した。
【０２０６】
アッセイのため、標準的組織培養法を用いて、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンディエゴ；カタログ番号ＡＴ１０４）を用いて、培養フラスコから細胞を剥がし、そして培地に再懸濁して、５．５ｘ１０４細胞／ｍｌを生じた。アリコット（９０μｌ）を、黒い「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク州；カタログ番号３９０４）の内側６０ウェルの各々に植え付けて、〜５０００細胞／ウェルの密度を生じた。培地のアリコット（９０μｌ）を外側のウェルに入れて、エッジ効果を防止した。［「ＳｅｌｅｃＴ」ロボット・デバイス（Ｔｈｅ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｎｅｒｓｈｉｐ，  Ｒｏｙｓｔｏｎ，  Ｈｅｒｔｓ  ＳＧ８  ５ＷＹ，  英国）中の細胞の維持を伴う、別の細胞取り扱い法。細胞を培地に再懸濁して、５ｘ１０４細胞／ウェルを生じた。アリコット（１００μｌ）を、黒い「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレートのウェルに植え付けた。］３７℃で５％ＣＯ２を伴い、細胞を一晩インキュベーションして、接着させた。
【０２０７】
第２日、細胞を試験化合物で処理した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製し、そして必要に応じて、ＤＭＳＯおよび増殖培地で連続希釈して、１０倍の、必要な最終試験濃度である、ある範囲の濃度を生じた。各化合物希釈のアリコット（１０μｌ）を二つ組ウェル中に入れて、必要な最終濃度を生じた。最小反応対照として、各プレートは、最終濃度３０μＭのＬＹ２９４００２（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、英国ビーストン、カタログ番号４４０２０２）を有するウェルを含有した。最大反応対照として、ウェルは、試験化合物の代わりに０．５％ＤＭＳＯを含有した。［「Ｅｃｈｏ  ５５０」液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ  ９４０８９，  米国）を用いた、ウェルへの試験化合物のトランスファーを伴う、別の細胞処理法。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として試験化合物を調製し、そして各化合物のアリコット（４０μｌ）を、３８４ウェルプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｐ−０５５２５−ＣＶ１）内の四つ組ウェルの１つのウェル内に分注した。「Ｈｙｄｒａ  ＩＩ」ピペッター（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｈａｎｄｆｏｒｔｈ  ＳＫ９  ３ＬＰ，  英国）を用いて、３８４ウェルプレート中のウェルの四つ組各々において、各化合物の４つの濃度を調製した。「Ｑｕａｄｒａ  Ｔｏｗｅｒ」液体ピペッティング系（Ｔｏｍｔｅｃ  Ｉｎｃ．，  Ｈａｍｄｅｎ，  ＣＴ  ０６５１４，  米国）および「Ｅｃｈｏ  ５５０」液体ディスペンサーを用いて、２つ組で、特定のウェル中に各化合物の必要な濃度を入れた。］５％ＣＯ２を伴って、３７℃で２時間、処理細胞をインキュベーションした。
【０２０８】
インキュベーション後、１．６％水性ホルムアルデヒド溶液（Ｓｉｇｍａ、英国ドーセット・プール、カタログ番号Ｆ１６３５）で、室温で３０分間処理することによって、プレートの内容物を固定した。
【０２０９】
Ｔｅｃａｎ  ９６ウェルプレート洗浄装置を用いて、続くすべての吸引および洗浄工程を行った（吸引速度、１０ｍｍ／秒）。固定溶液を除去し、そしてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；  ５０μｌ；  Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００１００１５より入手可能なものなど）でプレートの内容物を洗浄した。ＰＢＳ、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０および５％乾燥スキムミルク［「Ｍａｒｖｅｌ」（登録商標）；  Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ、英国スタフォード］の混合物からなる細胞透過化／ブロッキング緩衝液のアリコット（５０μｌ）で、プレートの内容物を室温で１時間処理した。透過化／ブロッキング緩衝液は、細胞壁の部分的分解を引き起こして、免疫染色が進行するのを可能にする一方、非特異的結合部位をブロッキングした。緩衝液を除去し、そしてＰＢＳ、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０および５％乾燥スキムミルクの混合物からなる「ブロッキング」緩衝液中で１：５００に希釈しておいた、ウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／ウェル；  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，  英国ハーツ・ヒッチン、カタログ番号３７８７）と、細胞を、４℃で１６時間インキュベーションした。ＰＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物中で、細胞を３回洗浄した。続いて、「ブロッキング」緩衝液中で１：５００に希釈しておいたＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国ペーズリー、カタログ番号Ａ１１００８）と、細胞を、４℃で１時間インキュベーションした。ＰＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物で、細胞を３回洗浄した。１．６％水性ホルムアルデヒド（５０μｌ）を含有するＰＢＳのアリコットを各ウェルに添加した。１５分後、ホルムアルデヒドを除去し、そして各ウェルをＰＢＳ（１００μｌ）で洗浄した。ＰＢＳ（５０μｌ）のアリコットを各ウェルに添加し、そして黒プレート密封装置でプレートを密封し、そして蛍光シグナルを検出し、そして分析した。
【０２１０】
各化合物で得た蛍光用量反応データを分析し、そしてＡｋｔ中のセリン４７３の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
（ｄ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖アッセイ
このアッセイは、テトラゾリウム色素の生存細胞による代謝の度合いによって評価されるような、試験化合物が細胞増殖を阻害する能力を決定する。増殖培地がフェノールレッドを含有しなかったことを除いて、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳癌細胞株（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、上記の生物学的アッセイ（ｃ）に記載するように、ルーチンに維持した。
【０２１１】
増殖アッセイのため、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」を用いて、培養フラスコから細胞を剥がし、そして１００μｌの完全増殖培地中、４０００細胞／ウェルの密度で、「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェル組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．、カタログ番号３５９８）中のウェル中に細胞を入れた。増殖培地のウェルあたりのアリコット（１００μｌ）をいくつかのウェルに添加して、比色測定のためのブランク値を提供した。３７℃で５％ＣＯ２を伴い、細胞を一晩インキュベーションして、接着させた。
【０２１２】
十分なフェナジンエトサルフェート（ＰＥＳ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ４５４４）を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩（ＭＴＳ；  Ｐｒｏｍｅｇａ  ＵＫ，  Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ  ＳＯ１６  ７ＮＳ，  英国；カタログ番号Ｇ１１１１）の１．９ｍｇ／ｍｌ溶液に添加して、０．３ｍＭ  ＰＥＳ溶液を得た。生じたＭＴＳ／ＰＥＳ溶液のアリコット（２０μｌ）を１枚のプレートの各ウェルに添加した。５％ＣＯ２を伴い、３７℃で２時間細胞をインキュベーションして、そして４９２ｎｍの波長を用いて、プレート読み取り装置上で、光学密度を測定した。それによって、アッセイ開始時の相対的細胞数を測定した。
【０２１３】
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として、試験化合物を調製し、そして増殖培地で連続希釈して、ある範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈のアリコット（５０μｌ）を９６ウェルプレート中のウェル中に入れた。各プレートは、試験化合物を含まない対照ウェルを含有した。プレートブランクを含有するウェルを例外として、各９６ウェルプレート上の外部ウェルは使用しなかった。５％ＣＯ２を伴って、細胞を３７℃で７２時間インキュベーションした。ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液のアリコット（３０μｌ）を各ウェルに添加して、そして５％ＣＯ２を伴って、細胞を３７℃で２時間インキュベーションした。４９２ｎｍの波長を用いて、プレート読み取り装置上で、光学密度を測定した。
【０２１４】
各試験化合物に関して、用量反応データを得て、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
（ｅ）ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片増殖アッセイ
この試験は、化合物が、無胸腺ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ  ｎｕ／ｎｕ系統）における腫瘍として増殖するＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する能力を測定する。ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、カタログ番号４０２３４）中の総数約５ｘ１０６のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、各試験マウスの左脇腹内に皮下注射して、そして生じた腫瘍を約１４日間増殖させる。キャリパーを用いて、腫瘍サイズを週２回測定し、そして理論的体積を計算する。動物を選択して、ほぼ等しい平均腫瘍体積の対照および処置群を提供する。１％ポリソルベート・ビヒクル中のボールミル懸濁物として、試験化合物を調製し、そして約２８日間の期間、毎日１回経口投薬する。腫瘍増殖に対する効果を評価する。
【０２１５】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期されるように、構造変化に伴って多様であるが、一般的に、式Ｉの化合物の多くが所持する活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の１以上において、以下の濃度または用量で立証可能である：
試験（ａ）：例えば０．０１〜２０μＭの範囲内の、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば０．０１〜２０μＭの範囲内の、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対するＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば０．１〜５０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば０．１〜５０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｅ）：例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内での活性。
【０２１６】
例えば、実施例１内に開示するチアゾール化合物は、試験（ａ）において、およそ５μＭのｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０、試験（ｂ）において、およそ０．５μＭのｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対するＩＣ５０、そして試験（ｃ）において、およそ１０μＭのＩＣ５０を伴う活性を所持する。
【０２１７】
例えば、実施例２内に化合物２として開示するチアゾール化合物は、試験（ａ）において、およそ０．０１μＭのｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０、試験（ｂ）において、およそ０．０１μＭのｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対するＩＣ５０、そして試験（ｃ）において、およそ１μＭのＩＣ５０を伴う活性を所持する。
【０２１８】
上記に定義するような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩が、以後定義するような投薬範囲内で投与される場合、有害な毒性効果はまったく予期されない。
本発明のさらなる側面にしたがって、薬学的に許容されうる希釈剤またはキャリアーと会合した、上記に定義するような式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１９】
本発明の組成物は、経口使用に適した（例えば錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁物、エマルジョン、分散可能粉末または顆粒、シロップあるいはエリキシルとして）、局所使用に適した（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油性溶液または懸濁物として）、吸入による投与用の（例えば細分割された粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与用の（例えば細分割された粉末として）、または非経口投与用の（例えば静脈内、皮下、腹腔内または筋内投薬用の無菌水性または油性溶液として）、または直腸投与用の（例えば座薬として）型であってもよい。
【０２２０】
当該技術分野に周知の慣用的な薬学的賦形剤を用いて、慣用的方法によって、本発明の組成物を得てもよい。したがって、経口使用に意図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤および／または保存剤を含有してもよい。
【０２２１】
単一の投薬型を生じるように１以上の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて、必然的に多様であろう。例えば、ヒトへの経口投与が意図される配合物は、一般的に、総組成物の重量約５〜約９８パーセントで多様でありうる賦形剤の適切でそして好適な量と組み合わされた、例えば、１ｍｇ〜１ｇの活性剤（より適切には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）を含有するであろう。
【０２２２】
式Ｉの化合物の療法目的または予防目的のための用量サイズは、医学の周知の原理にしたがい、疾患状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路にしたがって、必然的に多様であろう。
【０２２３】
療法目的または予防目的のために式Ｉの化合物を用いる際、一般的には、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の一日用量が投与されるように、必要であれば分割した用量で、投与されるであろう。一般的に、非経口経路を使用する場合、より低用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかし、特に錠剤型での、経口投与が好ましい。典型的には、単位投薬型は、本発明の化合物の約１０ｍｇ〜０．５ｇを含有するであろう。
【０２２４】
上述のように、ＰＩ３Ｋ酵素は、癌および他の細胞の増殖を仲介する効果、血管新生事象を仲介する効果、ならびに癌細胞の運動性、遊走および浸潤を仲介する効果の１以上によって、腫瘍形成に寄与する。本発明者らは、本発明のチアゾール誘導体が、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移中の腫瘍細胞の浸潤性および遊走能につながる、シグナル伝達工程に関与する、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の１以上の阻害によって得られると考えられる、強力な抗腫瘍活性を所持することを発見した。
【０２２５】
したがって、本発明の誘導体は、抗腫瘍剤として、特に、腫瘍増殖および生存の阻害、ならびに転移性腫瘍増殖の阻害につながる、哺乳動物癌細胞の増殖、生存、運動性、散在および浸潤性の選択的阻害剤としての価値がある。特に、本発明のチアゾール誘導体は、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗増殖剤および抗腫瘍剤としての価値がある。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存、ならびに転移性腫瘍細胞の遊走能および浸潤性につながる、シグナル伝達工程に関与するクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素などの多数のＰＩ３Ｋ酵素の１以上の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に有用であると予期される。さらに、本発明の化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素などのＰＩ３Ｋ酵素の阻害によってのみまたはこうした阻害によって部分的に仲介される腫瘍の予防または治療に有用であると予期され、すなわち該化合物を用いて、こうした治療が必要な温血動物において、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を生じることも可能である。
【０２２６】
上述のように、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞癌を含む）および前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および膣の癌、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に療法的価値があるはずである。
【０２２７】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物において、薬剤として使用するための、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２２８】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物において、抗増殖効果の産生に使用するための、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２２９】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗浸潤剤として使用するための、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２３０】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物において、抗増殖効果の産生のための、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２３１】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、抗増殖効果の産生において使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２３２】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ヒトなどの温血動物において、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療における抗浸潤剤として使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２３３】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、抗増殖効果を産生する治療が必要なヒトなどの温血動物において、こうした効果を産生するための方法であって、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２３４】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療による抗浸潤効果を産生する治療が必要な、ヒトなどの温血動物において、こうした効果を産生するための方法であって、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２３５】
本発明のさらなる側面にしたがって、ヒトなどの温血動物において、固形腫瘍疾患の予防または治療において使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２３６】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、固形腫瘍疾患の予防または治療が必要な、ヒトなどの温血動物における、こうした予防または治療のための方法であって、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２３７】
本発明のさらなる側面にしたがって、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性および遊走能につながる、シグナル伝達工程に関与する、ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に使用するための、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２３８】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性および遊走能につながる、シグナル伝達工程に関与する、ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２３９】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性および遊走能につながる、シグナル伝達工程に関与する、ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に感受性である腫瘍の予防または治療のための方法であって、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を、前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２４０】
本発明のさらなる側面にしたがって、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供する際に使用するための、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２４１】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供する際に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２４２】
本発明のさらなる側面にしたがって、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供するための方法であって、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することを含む、前記方法もまた提供する。
【０２４３】
上述のように、本発明の特定の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、そしてｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）に対して、実質的により優れた有効性を所持する。こうした化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびｍＴＯＲキナーゼに対する十分な有効性を所持するため、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さない一方、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびｎＴＯＲキナーゼを阻害するのに十分な量で使用可能である。こうした化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびｍＴＯＲキナーゼの選択的阻害に有用である可能性があり、そして例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が駆動する腫瘍の有効な治療に有用である可能性がある。
【０２４４】
本発明のこの側面にしたがって、選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果を提供する際に使用するための、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２４５】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果を提供する際に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２４６】
本発明のさらなる側面にしたがって、選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害効果を提供するための方法であって、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２４７】
「選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果」によって、式Ｉのチアゾール誘導体が、多くの他のキナーゼ酵素に対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼに対して、より強力であることを意味する。特に、本発明にしたがった化合物のいくつかは、他の受容体または非受容体チロシンキナーゼ、あるいはセリン／スレオニンキナーゼなどの他のキナーゼに対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼに対して、より強力である。例えば、本発明にしたがった選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼなどの他のキナーゼに対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、少なくとも５倍より強力であり、好ましくは少なくとも１０倍より強力であり、より好ましくは少なくとも１００倍より強力である。
【０２４８】
本発明のさらなる特徴にしたがって、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞癌を含む）および前立腺の癌の治療に使用するための、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２４９】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および膣の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に使用するための、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０２５０】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞癌を含む）および前立腺の癌の治療に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２５１】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および膣の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に使用するための薬剤の製造における、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【０２５２】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞癌を含む）および前立腺の癌の治療が必要な、ヒトなどの温血動物における、こうした治療のための方法であって、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２５３】
本発明のこの側面のさらなる特徴にしたがって、胆管、骨、膀胱、頭部および頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および膣の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療が必要な、ヒトなどの温血動物における、こうした治療のための方法であって、上記に定義するような、式Ｉのチアゾール誘導体またはその薬学的に許容されうる塩の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２５４】
上述のように、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、部分的に、式Ｉの化合物の投与後、ヒトまたは動物体内で形成される１以上の代謝産物によって、発揮されてもよい。
上記に定義する抗癌治療を、単一療法として適用してもよいし、または該抗癌治療は、本発明のチアゾール誘導体に加えて、慣用的な手術または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。こうした化学療法には、１以上の以下のカテゴリーの抗腫瘍剤が含まれてもよい：
（ｉ）内科的腫瘍学で用いられるような、他の抗増殖／抗新生物薬剤およびその併用、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ならびにゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）およびフィナステリドなどの５αレダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ  ０１／９４３４１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこうした阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体［例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブおよび抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｃ２２５）およびパニツムマブ］が含まれ；こうした阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）およびＣＩ  １０３３などのＥＧＦＲファミリー・チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子受容体の阻害剤、イマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）およびニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーおよび／またはｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの阻害剤、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒおよび／またはオーロラキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤］も含まれ；こうした阻害剤にはまた、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれ；そしてこうした阻害剤にはまた、例えば、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））も含まれる；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの［例えばベバシズマブ（アバスチンＴＭ）などの抗血管内皮細胞増殖因子抗体、または例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ  ７８６０３４）、および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；  ＷＯ  ００／４７２１２内の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、または例えば、別の機構によって作用する化合物（例えば、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤であるリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）］；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願ＷＯ  ９９／０２１６６、ＷＯ  ００／４０５２９、ＷＯ  ００／４１６６９、ＷＯ  ０１／９２２２４、ＷＯ  ０２／０４４３４およびＷＯ  ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ  ２５０３などの上に列挙するターゲットに対して向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３、あるいは異常なＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増加させるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；ならびに
（ｉｘ）例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションした樹状細胞などのトランスフェクションした免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションした腫瘍細胞株を用いたアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
【０２５５】
治療の個々の構成要素を同時に、連続してまたは別個に投与することによって、こうした共同の治療を達成してもよい。こうした併用産物は、本明細書において上述する投薬量範囲内の本発明の化合物、および認可された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を使用する。
【０２５６】
本発明のこの側面にしたがって、癌の共同の治療のために、上記に定義するような式Ｉのチアゾール誘導体および上記に定義するようなさらなる抗腫瘍剤を含む、薬学的産物を提供する。
【０２５７】
式Ｉの化合物は、温血動物（ヒトを含む）で使用するための療法剤として主に価値があるが、これらはまた、ＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼの効果を阻害することが必要な場合はいつでも有用である。したがって、これらは、新規生物学的試験の開発において、そして新規薬理学的剤に関する検索において使用するための薬理学的標準として有用である。
【０２５８】
本発明は、ここで、以下の実施例に例示され、この中で一般的に：
（ｉ）別に記載しない限り、周囲温度で、すなわち１７〜２５℃の範囲内で、そして窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの大気下で、操作を実行した；
（ｉｉ）マイクロ波放射下で行われる反応は、必要な温度を維持するため、マイクロ波出力を自動的に調整する温度プローブを利用する、「Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ」（３００キロワット）などの装置を、正常設定または高設定のいずれかで用いて実行可能である；あるいは「Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ」マイクロ波装置を用いてもよい；
（ｉｉｉ）一般的に、反応経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡した；所与の反応時間は、必ずしも達成可能な最小限のものではない；
（ｉｖ）必要な場合、無水硫酸マグネシウム上で有機溶液を乾燥させ、ろ過によって残渣固体を除去した後、精密検査法を実行し、真空中の回転蒸発によって、蒸発を実行した；
（ｖ）存在する場合、収量は、必ずしも達成可能な最大限のものではないし、そして必要な場合、反応産物がより多量で必要ならば、反応を反復した；
（ｖｉ）一般的に、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）および／または質量分析技術によって、式Ｉの最終産物の構造を確認した；陽イオンおよび陰イオンデータの両方を獲得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤまたはＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を用いて、エレクトロスプレー質量スペクトルデータを得たが、一般的に、親構造に関するイオンのみを報告する；３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計または４００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計のいずれかを用いて、デルタ・スケール上で、プロトンＮＭＲ化学シフト値を測定した；以下の略語が用いられている：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広い；
（ｖｉｉ）別に記載しない限り、非対称炭素および／またはイオウ原子を含有する化合物は分離されなかった；
（ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製されなかったが、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって、これらの構造および純度を評価した；
（ｉｘ）別に記載しない限り、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）上で、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を実行した；
（ｘ）Ｃ１８逆相シリカ上、例えばＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）上、またはＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）上で、溶離液として、極性減少性溶媒混合物、例えば水（０．０５％〜２％の水性ギ酸を含有する）およびアセトニトリルの極性減少性混合物、または例えば水（０．０５％〜２％の水性水酸化アンモニウムを含有する）およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いて、調製用ＨＰＬＣを実行した；
（ｘｉ）以下に提示するものより選択される分析用ＨＰＬＣ法を用いた；一般的に、約１ｍｌ／分の流速で逆相シリカを用い、そして検出は、エレクトロスプレー質量分析により、そして２２０〜３００ｎｍの波長に渡ってダイオードアレイ検出装置を用いるＵＶ吸光によった；各方法に関して、溶媒Ａは水（場合によって少量のギ酸または酢酸あるいは少量の水性水酸化アンモニウムを含有する）であり、そして溶媒Ｂはアセトニトリルであった：
方法Ａ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、０．１％水性ギ酸を含む溶媒Ａおよびアセトニトリルの溶媒Ｂを用い、溶媒勾配は、４分間に渡って、溶媒ＡおよびＢの１９：１混合物から、溶媒ＡおよびＢの１：１９混合物までであり、そして流速は１．２ｍｌ／分である；
方法Ｂ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、０．１％水性水酸化アンモニウムを含む溶媒Ａおよびアセトニトリルの溶媒Ｂを用い、溶媒勾配は、４分間に渡って、溶媒ＡおよびＢの１９：１混合物から、溶媒ＡおよびＢの１：１９混合物までであり、そして流速は１．２ｍｌ／分である；
（ｘｉｉ）特定の化合物が、酸付加塩、例えば一塩酸塩または二塩酸塩として得られる場合、塩の化学量論は化合物中の塩基性基の数および性質に基づき、塩の正確な化学量論は、一般的に、例えば元素分析データによっては決定されない；
（ｘｉｉｉ）以下の略語を用いている：
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
（ｘｉｖ）以後の実施例６〜１０に開示する化合物、ならびに実施例１１内の化合物１および２は、請求するような本発明の範囲外に属するが、これらは、以下の理由の１以上から、本明細書において、「参照例」とされている：
（ａ）これらは、本発明の請求される範囲内に属する化合物の調製において、出発物質として必要である；
（ｂ）これらの調製中に用いられる出発物質はまた、本発明の請求される範囲内に属する化合物のための出発物質としても必要である；そして
（ｃ）これらの調製は、本発明の請求される範囲内に属する化合物の調製に用いた合成法を例示する。
【０２５９】
実施例１
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−２−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミド
塩化ベンゼンスルホニル（０．１０６ｇ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（０．０５ｇ）およびピリジン（４ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＰＳ−ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂［Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．の１％架橋ポリ（スチレン−コジビニルベンゼン）樹脂上に担持されたｔｒｉｓ−（２−アミノエチル）アミン）；およそ０．２ｇ］を添加し、そして反応混合物を２時間振盪した。混合物をろ過し、そして固体をメタノールで洗浄した。合わせたろ液および有機洗浄液を蒸発させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を伴うＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ装置を用い、溶媒Ａとして０．０５％水性ギ酸を、そして溶媒Ｂとしてアセトニトリルを、そして流速２５ｍｌ／分で用い、１分間の溶媒ＡおよびＢの９：１混合物、ならびに１０分間の溶媒ＡおよびＢの１：１混合物を含む溶媒勾配の、調製用逆相クロマトグラフィーによって、生じた残渣を精製した。こうして表題化合物を得た（０．０３３ｇ）；
【０２６０】
【化２６】
2009535386.tif 000028
【０２６１】
出発物質として用いたＮ−［５−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミドを以下のように調製した：
２−アセトアミドチアゾール（３．３４ｇ）、５−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（国際特許出願ＷＯ  ９６／４０６８２の実施例５２；  ５ｇ）、フッ化セシウム（９．６８ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３８４ｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして窒素で１０分間パージした。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中の０．３４Ｍ溶液；  １０ｍｌ）を添加し、そして混合物を１６０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ｎ−ブタノール（２００ｍｌ）で希釈し、そしてｎ−ブタノールおよび水（２００ｍｌ）の間で分配した。有機相を水で、そして水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣固体に水を加えてすりつぶした（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）。こうして得た固体を真空下で乾燥させた。こうして、固体としてＮ−［５−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミドを得た（４．７１ｇ）；
【０２６２】
【化２７】
2009535386.tif 000029
【０２６３】
実施例２
実施例１に記載するものと類似の方法を用いて、適切なＮ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミドを、適切な塩化アルカンスルホニルと反応させて、表Ｉに記載する化合物を得た。別に記載しない限り、各塩化アルカンスルホニルは、商業的に入手可能な物質であった。
【０２６４】
別に記載しない限り、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液として、０．０５％水性ギ酸およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いる調製用逆相クロマトグラフィーによって、各反応産物を精製した。
【０２６５】
表Ｉ
【０２６６】
【化２８】
2009535386.tif 000030
【０２６７】
【表１】
2009535386.tif 000031
【０２６８】
注釈  産物は、以下に示す特徴的なデータを生じた。
［１］反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。水を添加し、そして生じた沈殿物を単離し、そして溶離液として、水およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いる調製用逆相クロマトグラフィーによって、精製した。産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０２６９】
【化２９】
2009535386.tif 000032
【０２７０】
出発物質として用いたＮ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミドを以下のように調製した：
２−アセトアミドチアゾール（０．２８５ｇ）、３−アミノ−５−ブロモピリジン（０．３８１ｇ）、フッ化セシウム（０．９０６ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして窒素で１０分間パージした。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中の０．３４Ｍ溶液；  １ｍｌ）を添加し、そして混合物を１６０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ｎ−ブタノール（２００ｍｌ）で希釈し、そしてｎ−ブタノールおよび水（２００ｍｌ）の間で分配した。有機相を水で、そして水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣固体に水を加えてすりつぶした。こうして得た固体を真空下で乾燥させた。こうして、固体としてＮ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミドを得た（０．３ｇ）；
【０２７１】
【化３０】
2009535386.tif 000033
【０２７２】
［２］Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液として、０．０５％水性水酸化アンモニウムおよびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いる調製用逆相クロマトグラフィーによって、反応産物を精製した。産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０２７３】
【化３１】
2009535386.tif 000034
【０２７４】
出発物質として用いたＮ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミドを以下のように調製した：
塩化リチウムの１当量を用いたことを除いて、Ｋ．  ＪｏｕｖｅおよびＪ．  Ｂｅｒｇｍａｎ，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ４０，  ２６１に記載されるものと類似の方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジンを、８４％の収率で、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンに変換した；
【０２７５】
【化３２】
2009535386.tif 000035
【０２７６】
；これを次に、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジンに変換した；
【０２７７】
【化３３】
2009535386.tif 000036
【０２７８】
２−アセトアミドチアゾール（０．６８６ｇ）、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（１ｇ）、フッ化セシウム（２．１８ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５４ｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして窒素で１０分間パージした。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中の０．３４Ｍ溶液；  １．４ｍｌ）を添加し、そして混合物を１５０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣に水を加えてすりつぶし、そして生じた固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして４０℃の真空オーブン中で一定重量まで乾燥させた。こうして、固体としてＮ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（１．４６ｇ）を得て、これをさらなる精製なしに用いた；
【０２７９】
【化３４】
2009535386.tif 000037
【０２８０】
［３］
【０２８１】
【化３５】
2009535386.tif 000038
【０２８２】
［４］
【０２８３】
【化３６】
2009535386.tif 000039
【０２８４】
実施例３
実施例１に記載するものと類似の方法を用いて、適切なＮ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミドを、適切な塩化アリールスルホニルまたは適切な塩化ヘテロアリールスルホニルと反応させて、表ＩＩに記載する化合物を得た。別に記載しない限り、各塩化アリールスルホニルまたは塩化ヘテロアリールスルホニルは、商業的に入手可能な物質であった。
【０２８５】
別に記載しない限り、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液として、０．０５％水性ギ酸およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いる調製用逆相クロマトグラフィーによって、各反応産物を精製した。
【０２８６】
表ＩＩ
【０２８７】
【化３７】
2009535386.tif 000040
【０２８８】
【表２−１】
2009535386.tif 000041
【０２８９】
【表２−２】
2009535386.tif 000042
【０２９０】
注釈  産物は、以下に示す特徴的なデータを生じた。
［１］反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。水を添加し、そして生じた沈殿物を単離し、そして溶離液として、水およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いる調製用逆相クロマトグラフィーによって、精製した。産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０２９１】
【化３８】
2009535386.tif 000043
【０２９２】
［２］反応物質は、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（０．９３ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（３．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍｌ）であった。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。生じた混合物を周囲温度に冷却し、そして蒸発させた。ピロリジン（５ｍｌ）を添加し、そして混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を蒸発させ、そして溶離液として塩化メチレンおよびメタノールの極性増加性混合物を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０２９３】
【化３９】
2009535386.tif 000044
【０２９４】
［３］
【０２９５】
【化４０】
2009535386.tif 000045
【０２９６】
［４］Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液として、０．０５％水性水酸化アンモニウムおよびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いる調製用逆相クロマトグラフィーによって、反応産物を精製した。産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０２９７】
【化４１】
2009535386.tif 000046
【０２９８】
；分析用ＨＰＬＣ法Ｂ１：保持時間２．２２分。
［５］
【０２９９】
【化４２】
2009535386.tif 000047
【０３００】
［６］上記の注釈［４］に記載するように、ＨＰＬＣによって反応産物を精製し、そして以下の特徴的なデータを得た：
【０３０１】
【化４３】
2009535386.tif 000048
【０３０２】
［７］
【０３０３】
【化４４】
2009535386.tif 000049
【０３０４】
［８］上記の注釈［４］に記載するように、ＨＰＬＣによって反応産物を精製し、そして以下の特徴的なデータを得た：
【０３０５】
【化４５】
2009535386.tif 000050
【０３０６】
［９］
【０３０７】
【化４６】
2009535386.tif 000051
【０３０８】
［１０］上記の注釈［４］に記載するように、ＨＰＬＣによって反応産物を精製し、そして以下の特徴的なデータを得た：
【０３０９】
【化４７】
2009535386.tif 000052
【０３１０】
［１１］
【０３１１】
【化４８】
2009535386.tif 000053
【０３１２】
［１２］上記の注釈［４］に記載するように、ＨＰＬＣによって反応産物を精製し、そして以下の特徴的なデータを得た：
【０３１３】
【化４９】
2009535386.tif 000054
【０３１４】
［１３］
【０３１５】
【化５０】
2009535386.tif 000055
【０３１６】
［１４］上記の注釈［４］に記載するように、ＨＰＬＣによって反応産物を精製し、そして以下の特徴的なデータを得た：
【０３１７】
【化５１】
2009535386.tif 000056
【０３１８】
［１５］
【０３１９】
【化５２】
2009535386.tif 000057
【０３２０】
［１６］
【０３２１】
【化５３】
2009535386.tif 000058
【０３２２】
［１７］
【０３２３】
【化５４】
2009535386.tif 000059
【０３２４】
［１８］上記の注釈［４］に記載するように、ＨＰＬＣによって反応産物を精製し、そして以下の特徴的なデータを得た：
【０３２５】
【化５５】
2009535386.tif 000060
【０３２６】
［１９］
【０３２７】
【化５６】
2009535386.tif 000061
【０３２８】
［２０］上記の注釈［４］に記載するように、ＨＰＬＣによって反応産物を精製し、そして以下の特徴的なデータを得た：
【０３２９】
【化５７】
2009535386.tif 000062
【０３３０】
［２１］
【０３３１】
【化５８】
2009535386.tif 000063
【０３３２】
［２２］上記の注釈［４］に記載するように、ＨＰＬＣによって反応産物を精製し、そして以下の特徴的なデータを得た：
【０３３３】
【化５９】
2009535386.tif 000064
【０３３４】
［２３］
【０３３５】
【化６０】
2009535386.tif 000065
【０３３６】
［２４］
【０３３７】
【化６１】
2009535386.tif 000066
【０３３８】
２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニルクロリド出発物質は商業的に入手可能であり、そしてまた、Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８１，  １８，  ９９７に記載される。該物質はまた、以下のように調製可能である：
クロロスルホン酸（２０ｍｌ）を、氷／メタノール槽中で１５℃に冷却した。２，４−ジメチルチアゾール（１１．３２ｇ）を、４５分間に渡って一滴ずつ添加して、添加中、塩化水素ガス発生が伴った。こうして得た混合物を、１４０〜１５０℃に１６時間加熱した。生じた混合物を１１０〜１２０℃に冷却し、そして細粉末にした五塩化リン（４１．６ｇ）を小ポーションで添加して、添加中、さらに塩化水素ガス発生が伴った。こうして得た混合物を１２０℃に１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして激しく攪拌される氷（２００ｇ）および水（２００ｍｌ）の混合物中にゆっくりと注いだ。こうして得た混合物を３０分間攪拌した。塩化メチレンで混合物を抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶離液として、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの極性増加性混合物を用いたシリカ上のクロマトグラフィーによって、精製した。こうして、黄色油として２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニルクロリドを得た（１８．４  ｇ）；
【０３３９】
【化６２】
2009535386.tif 000067
【０３４０】
［２５］反応物質は、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（０．９３ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニルクロリド（２．７９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍｌ）であった。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。生じた混合物を周囲温度に冷却し、そして蒸発させた。ピロリジン（５ｍｌ）を添加し、そして混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を蒸発させ、そして溶離液として、塩化メチレンおよびメタノールの極性増加性混合物を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、精製した。産物は以下の特徴的なデータを生じた：
【０３４１】
【化６３】
2009535386.tif 000068
【０３４２】
実施例４
Ｎ−［５−（６−ベンゼンスルホンアミドピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミド
塩化ベンゼンスルホニル（０．０９３ｇ）を、Ｎ−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（０．０５９ｇ）およびピリジン（２ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。水を添加し、そして生じた沈殿物を単離し、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を伴うＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ装置を用い、そして溶離液として、水およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いる調製用逆相クロマトグラフィーによって精製した。こうして、固体として表題化合物を得た（０．０６３ｇ）；
【０３４３】
【化６４】
2009535386.tif 000069
【０３４４】
出発物質として用いたＮ−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミドを以下のように調製した：
２−アセトアミドチアゾール（０．８５４ｇ）、２−アミノ−６−ブロモピリジン（０．３４７ｇ）、フッ化セシウム（０．９０６ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして窒素で１０分間パージした。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中の０．３４Ｍ溶液；  １．１ｍｌ）を添加し、そして混合物を１５０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ｎ−ブタノール（２００ｍｌ）で希釈し、そしてｎ−ブタノールおよび水（２００ｍｌ）の間で分配した。有機相を水で、そして水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣固体に水を加えてすりつぶした。こうして得た固体を真空下で乾燥させ、そして０．１％の７Ｍメタノール性アンモニア溶液を含有する塩化メチレンおよびメタノールの極性増加性混合物を溶離液として用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、必要な出発物質を固体として得た（０．３８ｇ）；
【０３４５】
【化６５】
2009535386.tif 000070
【０３４６】
実施例５
Ｎ−［５−（６−メタンスルホンアミドピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミド
実施例４に記載するものと類似の方法を用いて、Ｎ−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミドを塩化メタンスルホニルと反応させて、４９％の収率で表題化合物を得た；
【０３４７】
【化６６】
2009535386.tif 000071
【０３４８】
実施例６
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−ブロモメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アセトアミド（１ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９３ｇ）、四塩化炭素（４０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。生じた混合物を水で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、そして溶離液としてイソヘキサンおよび酢酸エチルの極性増加性混合物を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。こうして表題化合物を得た（１ｇ）；
【０３４９】
【化６７】
2009535386.tif 000072
【０３５０】
出発物質として用いたＮ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アセトアミドを以下のように調製した：
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（２０ｇ）、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（Ｊ  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ４０，  ２６１；  １６．５ｇ）、フッ化セシウム（４３．６８ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７３ｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（４８０ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして窒素で４０分間パージした。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中の０．３４Ｍ溶液；  ４４ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。生じた混合物を攪拌し、そして窒素下で１３５℃に４時間加熱した。混合物を続いて室温で１８時間攪拌した。生じた混合物を攪拌冷却水に注ぎ、そして沈殿物を単離し、水で洗浄し、そして乾燥させた。ジクロロメタンおよびメタノールの加熱した１：１混合物中に固体を溶解し、そして脱色チャコールを添加した。熱い混合物をろ過し、そしてろ液を蒸発させた。トルエンを残渣に添加して、そして混合物を蒸発させた。生じた残渣にジエチルエーテルを加えてすりつぶした。こうして得た固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、そして乾燥させた。こうしてＮ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アセトアミドを得た（２１ｇ）；
【０３５１】
【化６８】
2009535386.tif 000073
【０３５２】
反応混合物を４５℃に２４時間加熱した以外、実施例１に記載するものと類似の方法を用いて、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化ベンゼンスルホニルと反応させた。こうしてＮ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アセトアミドを、２０％の収率で得た；
【０３５３】
【化６９】
2009535386.tif 000074
【０３５４】
実施例７
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−モルホリノメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド
モルホリン（０．０４１ｍｌ）を、Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−ブロモメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド（０．０４６ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物に添加し、そして生じた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を伴うＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ装置を用い、溶媒Ａとして０．２％水性ギ酸を、そして溶媒Ｂとしてアセトニトリルを、そして流速１６ｍｌ／分で用い、溶媒ＡおよびＢの１９：１混合物から溶媒ＡおよびＢの１：１９混合物までの４分間に渡る溶媒勾配の、調製用逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。こうして固体として表題化合物を得た（０．０２５ｇ）；
【０３５５】
【化７０】
2009535386.tif 000075
【０３５６】
実施例８
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−ブロモメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル］アセトアミド（２．４５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２８ｇ）およびクロロホルム（１６０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。生じた混合物を水で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、そして溶離液としてイソヘキサンおよび酢酸エチルの極性増加性混合物を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。こうして表題化合物を得た（２．３１ｇ）；
【０３５７】
【化７１】
2009535386.tif 000076
【０３５８】
実施例９
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド
１−メチルピペラジン（０．０９６ｍｌ）を、Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−ブロモメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド（０．１ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物に添加して、そして生じた混合物を周囲温度で３．５時間攪拌した。混合物を蒸発させ、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を伴うＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ装置を用い、溶媒Ａとして０．２％水性ギ酸を、そして溶媒Ｂとしてアセトニトリルを、そして流速１６ｍｌ／分で用い、溶媒ＡおよびＢの１９：１混合物から溶媒ＡおよびＢの１：１９混合物までの４分間に渡る溶媒勾配の、調製用逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。こうして、固体として表題化合物を得た（０．０３ｇ）；
【０３５９】
【化７２】
2009535386.tif 000077
【０３６０】
実施例１０
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド
ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＮ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル］アセトアミド（０．０７８ｇ）の溶液を攪拌して、そして−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．５Ｍ；  ０．４３３ｍｌ）を一滴ずつ添加して、そして生じた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．５Ｍ；  ０．１４４ｍｌ）の第二の部分を添加して、そして生じた混合物を−７８℃で５分間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液（３ｍｌ）を添加し、そして混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を伴うＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ装置を用い、溶媒Ａとして０．２％水性ギ酸を、そして溶媒Ｂとしてアセトニトリルを、そして流速１６ｍｌ／分で用い、溶媒ＡおよびＢの１９：１混合物から溶媒ＡおよびＢの１：１９混合物までの４分間に渡る溶媒勾配の、調製用逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。こうして表題化合物を得た（０．０３３ｇ）；
【０３６１】
【化７３】
2009535386.tif 000078
【０３６２】
実施例１１
実施例９および１０に記載するものと類似の方法を用いて、Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−２−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−ブロモメチルチアゾール−２−イル］アセトアミドを、適切なＨＮ−またはＨＯ−含有求核試薬と反応させて、そして生じた産物をｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理した。こうして、表ＩＩＩに記載する化合物を得た。
【０３６３】
別に記載しない限り、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、ならびに溶離液として０．２％水性ギ酸およびアセトニトリルの極性減少性混合物を用いる調製用逆相クロマトグラフィーによって、各最終産物を精製した。
【０３６４】
表ＩＩＩ
【０３６５】
【化７４】
2009535386.tif 000079
【０３６６】
【表３】
2009535386.tif 000080
【０３６７】
注釈
［１］求核試薬としてピロリジンを用いた。最終産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０３６８】
【化７５】
2009535386.tif 000081
【０３６９】
［２］求核試薬としてシクロブチルアミンを用いた。最終産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０３７０】
【化７６】
2009535386.tif 000082
【０３７１】
［３］求核試薬としてアジ化ナトリウムを用いた。最終産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０３７２】
【化７７】
2009535386.tif 000083
【０３７３】
［４］求核試薬として水酸化カリウムを用い、そして反応溶媒としてＴＨＦの代わりに１，４−ジオキサンを用いた。最終産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０３７４】
【化７８】
2009535386.tif 000084
【０３７５】
［５］求核試薬としてナトリウムエトキシドを用いた。最終産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０３７６】
【化７９】
2009535386.tif 000085
【０３７７】
［６］求核試薬としてイソプロパノールを用いた。最終産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０３７８】
【化８０】
2009535386.tif 000086
【０３７９】
［７］求核試薬としてフェノールを用いた。最終産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０３８０】
【化８１】
2009535386.tif 000087
【０３８１】
［８］求核試薬としてベンジルアルコールを用いた。最終産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０３８２】
【化８２】
2009535386.tif 000088
【０３８３】
［９］求核試薬としてベンゼンスルフィン酸ナトリウムを用いた。最終産物は、以下の特徴的なデータを生じた：
【０３８４】
【化８３】
2009535386.tif 000089
【０３８５】
実施例１２
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メタンスルホニルメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド
メタンスルフィン酸ナトリウム（０．０５５ｇ）を、Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−ブロモメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド（０．２２４ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物に添加した。生じた混合物をガラス試験管に入れ、これを密封して、そして１００℃に１０分間加熱した。生じた混合物を周囲温度に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロン・シリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を伴うＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ装置を用い、溶媒Ａとして０．２％水性ギ酸を、そして溶媒Ｂとしてアセトニトリルを、そして流速１６ｍｌ／分で用い、溶媒ＡおよびＢの１９：１混合物から溶媒ＡおよびＢの１：１９混合物までの４分間に渡る溶媒勾配の、調製用逆相クロマトグラフィーによって、残渣を精製した。こうして表題化合物を得た（０．０８ｇ）；
【０３８６】
【化８４】
2009535386.tif 000090
【０３８７】
実施例１３
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミド−６−クロロピリジン−３−イル）−４−シアノメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド
塩化ベンゼンスルホニル（０．０８６ｇ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−シアノメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド（０．０５  ｇ）およびピリジン（０．５ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、そして混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。メタノール性アンモニアの７Ｍ溶液（１５ｍｌ）を添加し、そして密封容器中で、混合物を攪拌し、そして９０℃に１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして溶離液として、塩化メチレン中の０％〜５０％の酢酸エチル勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。こうして、固体として表題化合物を得た（０．０２９ｇ）；
【０３８８】
【化８５】
2009535386.tif 000091
【０３８９】
出発物質として用いたＮ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−シアノメチルチアゾール−２−イル］アセトアミドを以下のように調製した：
シアン化カリウム（１ｇ）を、水（１５ｍｌ）中のＮ−（４−クロロメチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ３６，  ３８４９−３８５２；  １ｇ）の懸濁物に添加し、そして混合物を７５℃に２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルおよび水の間で分配した。酢酸エチル溶液を蒸発させ、そして溶離液として、塩化メチレン中の０％〜８０％の酢酸エチル勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。こうして、固体としてＮ−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）アセトアミドを得た（０．１８３ｇ）；
【０３９０】
【化８６】
2009535386.tif 000092
【０３９１】
Ｎ−（４−シアノメチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（０．１５６ｇ）、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．２０７ｇ）、フッ化セシウム（０．４５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２２ｇ）および乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして窒素で５分間パージした。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中の０．３４Ｍ溶液；  ０．５８ｍｌ）を添加し、そして混合物を窒素大気下で１５０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空下、８５℃で蒸発させた。溶離液として、塩化メチレン中の１０％〜９５％の酢酸エチル勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって、残渣油を精製した。こうして、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−シアノメチルチアゾール−２−イル］アセトアミド（０．０７３ｇ）を得た；
【０３９２】
【化８７】
2009535386.tif 000093
【国際調査報告】
2009535386.tif 000100
2009535386.tif 000101
2009535386.tif 000102