(57)【要約】  式（Ｉ）のチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール誘導体2009501756.tif 000053（式中、Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり、環上の置換基−ＮＨＺＲ５は、ＣＯＮＨリンカーに対してオルト位にあり、Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子または有機基を表し、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子または有機基であり、Ｚは、直接結合、＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ５は、水素または有機基である。）、またはこの異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩が提供される。これらを調製する方法、およびこれらを含む医薬組成物も開示される。本発明の化合物は、癌のようなプロテインキナーゼ活性の調節異常に関連する疾患の治療、療法において有用である可能性がある。
2009501756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009501756.tif 000038
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり、この環上の置換基−ＮＨＺＲ５は、ＣＯＮＨリンカーに対してオルト位にあり、
Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは基−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＲ’もしくは−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’を表し、またはこれらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ’およびＲ’’は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、またはＲ’およびＲ’’は、これらが結合している窒素原子と共に下式の複素環を形成してもよく
【化２】
2009501756.tif 000039
（式中、Ｒ’’’は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）、
Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子でありまたはヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される基であり、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子でありまたはヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）メチルから選択される基であり、
Ｚは、直接結合、＞Ｃ＝Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ５は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、および飽和へテロアリールから選択される場合により置換されている基である。］
またはこの異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、チエニル、フリル、ピロリルおよびフェニルから選択される基である、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、２位においてＮＨ−Ｚ−Ｒ５で置換され、４位において水素、ハロゲン、メトキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）メチルから選択される基Ｒ４で置換されているフェニル環である、請求項１または２に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｚが＞Ｃ＝Ｏである、請求項１から３に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が共にメチル基でありまたはＲ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成する、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素またはハロゲン原子を表す、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミドまたは３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミドである、場合により医薬的に許容されるこの塩の形態である、請求項１に定義された化合物。
【請求項８】
ｉ．３−｛２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｉｉ．３−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｉｉｉ．３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
ｉｖ．３−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋；
ｖ．３−｛２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
ｖｉ．３−｛２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ｖｉｉ．３−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ｖｉｉｉ．３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ｉｘ．３−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ｘ．３−｛２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ｘｉ．３−［２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
ｘｉｉ．３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
ｘｉｉｉ．３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
ｘｉｖ．３−［２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
ｘｖ．３−［２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
ｘｖｉ．３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
ｘｖｉｉ．３−［２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ｘｖｉｉｉ．３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ｘｉｘ．３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ｘｘ．３−［２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド；
ｘｘｉ．３−［２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、および
ｘｘｉｉ．３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
からなる群から選択される化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項９】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａｌｋは直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。）を、
【化３】
2009501756.tif 000040
ヒドラジンまたはヒドラジン塩と反応させ、得られたｔ−ブチル４−シアノ−５−ヒドラジノチオフェン−２−カルボキシラート中間体を酸性条件下で処理すること、
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）の環化化合物を、
【化４】
2009501756.tif 000041
任意の適切なピラゾール窒素原子保護剤と反応させること、
ｃ）得られた式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｑは前記保護基を表す。）を、
【化５】
2009501756.tif 000042
式（Ｖ）の化合物（式中、ＡおよびＲ４は請求項１に定義されたとおりであり、ＬＧは適切な脱離基を表す。）でアシル化すること、
【化６】
2009501756.tif 000043
ｄ）得られた式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、およびＱは上に定義されたとおりである。）のニトロ基を還元すること、さらに
【化７】
2009501756.tif 000044
ｅ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、およびＱは上に定義されたとおりである。）を、
【化８】
2009501756.tif 000045
式Ｒ５−Ｚ−ＬＧ（ＶＩＩＩ）またはＲ５−ＮＣＯ（ＩＸ）の化合物（Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ５は請求項１に定義されたとおりであり、ＬＧは上に定義されたとおりである。）でアシル化して、式（Ｘ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、およびＱは上に定義されたとおりであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。）を得ること、または
【化９】
2009501756.tif 000046
ｅ’）上に定義された式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な還元剤の存在下、式Ｗ−ＣＯ−Ｙのカルボニル化合物（式中、ＷおよびＹは水素原子でありまたはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは飽和ヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である。）で処理して、上に定義された式（Ｘ）の化合物（式中、Ｚは直接結合である。）を得ること、
ｆ）得られた上に定義された式（Ｘ）の化合物のｔ−ブチルエステル基を選択的に加水分解すること、
ｇ）得られた式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、およびＱは上に定義されたとおりであり、Ｚは請求項１に定義されたとおりである。）を、
【化１０】
2009501756.tif 000047
任意の適切な縮合剤の存在下、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に定義されたとおりである。）と反応させること、および
【化１１】
2009501756.tif 000048
ｉ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、およびＺは上に定義されたとおりである。）を、Ｑピラゾール窒素原子保護基を除去することによって脱保護して、
【化１２】
2009501756.tif 000049
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を得、所望であれば、得られた上に定義された式（Ｉ）の化合物を、周知の反応で式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、所望であれば、上に定義された式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換しまたはこの塩を上に定義された式（Ｉ）の遊離化合物に変換することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ｊ）請求項９に定義された式（ＶＩ）の化合物のｔ−ブチルエステル基を選択的に加水分解すること、
ｋ）得られた式（ＸＶ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、およびＱは請求項１に定義されたとおりである。）を、
【化１３】
2009501756.tif 000050
任意の適切な縮合剤の存在下、請求項９に定義された式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、および
ｌ）得られた式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱは請求項９に定義されたとおりである。）のニトロ基を還元し、さらに
【化１４】
2009501756.tif 000051
ｍ）得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱは上に定義されたとおりである。）を、
【化１５】
2009501756.tif 000052
式Ｒ５−Ｚ−ＬＧ（ＶＩＩＩ）またはＲ５−ＮＣＯ（ＩＸ）の化合物（Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ５およびＬＧは請求項９に定義されたとおりである。）でアシル化して、請求項９に定義された式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。）を得ること、または
ｍ’）上に定義された式（ＸＶＩＩ）の化合物を、適切な還元剤の存在下、請求項９に定義された式（ＸＩ）のカルボニル化合物で処理して、上に定義された式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｚは直接結合である。）を得て、最後に、得られた請求項９に記載の式（ＸＩＶ）の化合物をステップｉ）で脱保護することを含む方法。
【請求項１１】
プロテインキナーゼ活性の変化に起因するおよび／または関連する細胞増殖性障害を治療する方法であって、この治療を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＡｕｒｏｒａキナーゼまたはＩＧＦ−１Ｒ活性の変化に起因するおよび／または関連する細胞増殖性障害を治療するための、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＡｕｒｏｒａキナーゼがＡｕｒｏｒａ２である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
細胞増殖性障害が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患、および神経変性障害からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
癌が、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系またはリンパ系の造血性腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞癌ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
治療を必要としている哺乳動物を放射線治療、または少なくとも１種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤と併用する化学療法レジメンに供することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
治療を必要としている哺乳動物がヒトである請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
Ａｕｒｏｒａ２キナーゼ活性を阻害する方法であり、前記キナーゼを有効量の請求項１に定義された化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩ならびに少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
１種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１１に定義された式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容されるこの塩または請求項２０に定義された医薬組成物および１種以上の化学療法剤を含む、抗癌治療において同時に、個別にまたは逐次的に使用するための、併用調剤としての製品またはキット。
【請求項２３】
薬剤として使用するための、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項２４】
抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエノ−ピラゾール誘導体、これらを調製する方法、これらを含む医薬組成物、ならびに治療剤としての、特に癌および細胞増殖性障害の治療における治療剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、数多くの疾患の特徴である。ヒトの癌に関連する大部分のオンコジーンおよびプロトオンコジーンは、ＰＫをコードする。ＰＫの強化された活性は、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などの、多くの非悪性疾患にも関与している。
【０００３】
ＰＫはまた、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生生物の増殖にも関与している。ＰＫはさらに、神経変性障害の病因および発症において主要な役割を果たす可能性がある。
【０００４】
ＰＫの機能不全および調節障害についての一般的な参照として、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９、３、４５９−４６５を参照されたい。
【０００５】
癌細胞の増殖に関与していることが当分野で知られているいくつかのプロテインキナーゼのなかに、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、特にＡｕｒｏｒａ−２がある。
【０００６】
Ａｕｒｏｒａ−２は、いくつかの異なる腫瘍型で過剰発現することが認められている。この遺伝子座は、乳房（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９、５９（９）、２０４１−４）および結腸を含む多くの癌において高い頻度で増幅されている染色体領域、２０ｑ１３に位置する。
【０００７】
２０ｑ１３増幅は、リンパ節転移陰性乳癌患者の予後不良と相関し、Ａｕｒｏｒａ−２発現の増大は、膀胱癌患者の予後不良および生存期間の短縮を示す（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００２、９４（１７）、１３２０−９）。癌の異常中心体機能におけるＡｕｒｏｒａ−２の役割についての一般的な参照として、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００３、２、５８９−５９５も参照されたい。
【０００８】
インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ１Ｒ）は、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーのメンバーである。
【０００９】
ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達は腫瘍形成の一因となる可能性があり、ＩＧＦ−１Ｒ機能を妨げることは癌治療の有効な選択肢であることを示唆するいくつかの証拠がある。この受容体の強制発現は、マウスおよびラット線維芽細胞のリガンド依存性形質転換増殖をもたらし（例えば、Ｋａｌｅｋｏ  Ｍ．、Ｒｕｔｔｅｒ  Ｗ．Ｊ．、およびＭｉｌｌｅｒ  Ａ．Ｄ．、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ｖｏｌ．１０、４６４−７３頁、１９９０；Ｒｕｂｉｎｉ  Ｍ．、Ｈｏｎｇｏ  Ａ．、Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏ  Ｃ．、およびＢａｓｅｒｇａ  Ｒ．、Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ｖｏｌ．２３０、２８４−９２頁、１９９７）、このような形質転換細胞はインビボで腫瘍を形成することができ、インビトロ形質転換およびインビボ腫瘍形成はいずれも活性キナーゼドメインに依存している（Ｂｌａｋｅｓｌｅｙ  Ｖ．Ａ．、Ｓｔａｎｎａｒｄ  Ｂ．Ｓ．、Ｋａｌｅｂｉｃ  Ｔ．、Ｈｅｌｍａｎ  Ｌ．Ｊ．、およびＬｅＲｏｉｔｈ  Ｄ．、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ｖｏｌ．１５２、３３９−４４頁、１９９７に概説）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の要旨
本発明の一目的は、プロテインキナーゼ活性、より詳細にはＡｕｒｏｒａキナーゼ活性またはＩＧＦ−１Ｒ活性の調節異常に起因するおよび／または関連する疾患の大多数に対する薬剤として治療に有用な化合物を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、プロテインキナーゼ阻害活性、より詳細にはＡｕｒｏｒａキナーゼまたはＩＧＦ−１Ｒ阻害活性を有する化合物を提供することである。
【００１２】
本発明は特に、非常に高いＡｕｒｏｒａ−２キナーゼ阻害活性を有する、新規なチエノ−ピラゾール化合物、およびこれらの誘導体に関する。より具体的には、本発明の化合物は、様々な癌の治療に有用であり、以上に限定されるものではないが、癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌腫など；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉種を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍が含まれる。
【００１３】
細胞増殖の調節におけるＰＫおよびＡｕｒｏｒａキナーゼの重要な役割のため、これらのチエノ−ピラゾール誘導体はまた、例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などの様々な細胞増殖性障害の治療においても有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、第１の実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物
【００１５】
【化１６】
2009501756.tif 000003
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり、この環上の置換基−ＮＨＺＲ５は、ＣＯＮＨリンカーに対してオルト位にあり、
Ｒ１およびＲ２は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは基−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＲ’もしくは−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’を表し、またはこれらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ’およびＲ’’は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、またはＲ’およびＲ’’は、これらが結合している窒素原子と共に下式の複素環を形成してもよく
【００１６】
【化１７】
2009501756.tif 000004
（式中、Ｒ’’’は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）、
Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子でありまたはヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される基であり、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子でありまたはヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）メチルから選択される基であり、
Ｚは、直接結合、＞Ｃ＝Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ５は、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、および飽和へテロアリールから選択される場合により置換されている基である。］
またはこの異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
したがって第２の実施形態において、本発明は、プロテインキナーゼ活性の変化に起因するおよび／または関連する細胞増殖性障害を治療する方法であって、この治療を必要としている哺乳動物に、有効量の上に定義された式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
上記方法は、プロテインキナーゼ、例えばＡｕｒｏｒａキナーゼまたはＩＧＦ−１Ｒ活性の変化に起因するおよび／または関連する細胞増殖性障害の治療を可能にする。
【００１９】
上記方法の好ましい実施形態において、細胞増殖性障害は癌である。
【００２０】
治療することのできる特定の癌の型には、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系またはリンパ系の造血性腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫が含まれる。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）のチエノ−ピラゾール化合物および医薬的に許容される塩を合成する方法、ならびにこれらを含む医薬組成物を含む。
【００２２】
以下の詳細な説明を参照することによって本発明がより良く理解され、本発明のより完全な認識および多くの付随する利点が容易に得られるであろう。
【００２３】
発明の詳細な説明
プロテインキナーゼ阻害剤として、いくつかの複素環化合物が当分野で知られている。例として、２−カルボキサミド−ピラゾールおよび２−ウレイド−ピラゾール誘導体が、国際特許出願ＷＯ０１／１２１８９、ＷＯ０１／１２１８８、ＷＯ０２／４８１１４、およびＷＯ０２／７０５１５（すべてＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  ＳｐＡの名義である）にプロテインキナーゼ阻害剤として開示されている。
【００２４】
ピラゾール部分を含み、キナーゼ阻害活性を有する縮合二環式化合物も、ＷＯ００／６９８４６、ＷＯ０２／１２２４２、ＷＯ０３／０２８７２０、ＷＯ０３／０９７６１０、ＷＯ０４／００７５０４、ＷＯ０４／０１３１４６、およびＵＳ２００５／００２６９８４に開示されている。
【００２５】
さらに、５−フェニルスルホニル−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール誘導体も、Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １２８、６８７−６９６（１９９７）に報告されているとおり、より複雑な複素環構造を調製するための合成中間体として当分野において知られている。
【００２６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有し、したがって個々の光学異性体として、ラセミ混合物として、または２種の光学異性体の一方を主として含む他の任意の混合物として存在することができ、これらはすべて本発明の範囲内であることが意図される。
【００２７】
同様に、式（Ｉ）の化合物の可能なすべての異性体およびこれらの混合物ならびにこの代謝産物および医薬的に許容される生体前駆体（プロドラッグとも称される。）の抗腫瘍剤としての使用も本発明の範囲内である。
【００２８】
プロドラッグまたは担体は、インビボで式（Ｉ）による活性親薬物を放出する、任意の共有結合化合物である。化合物が互変異性型として存在してもよい場合、それぞれの型は平衡状態で存在するか、一方の型が主として存在するかに関わらず、本発明に含まれることが企図される。
【００２９】
したがって、他に記載のないかぎり、以下の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の互変異性型の一方のみが示される場合でも、残りの一方も本発明の範囲内に含まれることが意図されるべきである。
【００３０】
【化１８】
2009501756.tif 000005
【００３１】
本明細書において、他に明記されていないかぎり、本出願人らはアリール基という用語によって、縮合または単結合を介して互いに結合している、１または２個の環部分からなる任意の芳香族炭素環系を意味し、例えばフェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基を含む。
【００３２】
我々はヘテロアリールという用語によって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する、場合によりベンゾ縮合している５または６員複素環を含むことができる、任意の芳香族複素環を意味する。
【００３３】
したがって、本発明によるヘテロアリール基の非限定的な例には、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリルなどを含むことができる。
【００３４】
我々は飽和ヘテロアリールという用語によって、任意の飽和または部分不飽和の上に定義されたヘテロアリールを意味する。場合によりベンゾ縮合しているまたはさらに置換されている５から７員複素環の非限定的な例は、１，３−ジオキソラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、アザビシクロノナンなどである。
【００３５】
我々は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシという用語によって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシなどの任意の基を意味する。
【００３６】
我々はハロゲン原子という用語によって、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３７】
我々はＣ３−Ｃ６シクロアルキルという用語によって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの任意の基を意味する。明らかに、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している炭素原子と共に、これらの同じシクロアルキル基を形成することができ、したがって環式スピロ化合物を得ることができる。単に例として、Ｒ１およびＲ２が共にシクロペンチル基を形成するとき、以下の一般式を有する誘導体が考慮される。
【００３８】
【化１９】
2009501756.tif 000006
【００３９】
Ｒ１またはＲ２は−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’を表し、Ｒ’およびＲ’’は共にこれらが結合している窒素原子と結合している式（Ｉ）の誘導体を考慮するとき、複素環部分は一般式のとおり形成されることができる。単なる例として、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’はピロリジニル−１−イル基を形成するように結合しているとみなすことによって、以下の一般式を有する化合物が考慮される。
【００４０】
【化２０】
2009501756.tif 000007
【００４１】
本発明者らは驚いたことに、高いプロテインキナーゼ阻害活性を有する、新しい種類の上に定義された式（Ｉ）の化合物を見出した。本発明による式（Ｉ）の化合物の特徴的な性質は、環上の置換基−ＮＨＺＲ５がＣＯＮＨリンカーに対してオルト位にあるアリールまたはヘテロアリール環Ａである。
【００４２】
置換基に与えられる意味に従って、上記の任意のアリールまたはヘテロアリール基は、以下から選択される１個以上の基、例えば１から６個の基で、任意のフリーな位置で場合によりさらに置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ、シアノ、アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル；アリール、ヘテロシクリル、アルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アミノ基およびこの誘導体、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、またはアリールウレイドなど；カルボニルアミノ基およびこの誘導体、例えばホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなど；ヒドロキシ基およびこの誘導体、例えばアルコキシ、ポリフッ素アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、またはアルキリデンアミノオキシなど；カルボニル基およびこの誘導体、例えばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルなど、硫化誘導体、例えばアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルなど。
【００４３】
同様に、適切であれば、上記置換基はそれぞれ１個以上の上述の基でさらに置換されていてもよい。
【００４４】
我々はアルキルまたはアルコキシ基という用語によって、他に記載のないかぎり、任意の直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基を意味し、したがって上述のＣ１−Ｃ３アルキルまたはアルコキシ基を包含し、またｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどを含む。
【００４５】
我々はＣ２−Ｃ６アルケニルまたはアルキニル基という用語によって、他に記載のないかぎり、任意の不飽和直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはアルキニル基、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−、または３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、１−または２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを意味する。
【００４６】
我々はポリフッ化アルキルまたはアルコキシという用語によって、複数の水素原子がフッ素原子に置換されている、上に定義された任意の直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル−２−イルなどを意味する。
【００４７】
我々はまた複素環、ヘテロシクリルまたは複素環基という用語によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の場合によりベンゾ縮合している４から７員複素環を意味し、したがってヘテロアリール基として知られている芳香族複素環基を包含する。
【００４８】
これらの４または７員複素環基の例は、例えば１，３−ジオキソラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ヘキサメチレンイミン、１，４−ヘキサヒドロジアゼピン、アゼチジンなどである。
【００４９】
我々はシクロアルケニルという用語によって、二重結合をさらに含む上述のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基のいずれか、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどを意味する。
【００５０】
上記のすべてから、この名称が複合名と認められる基のいずれも、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシなどは、これらが由来する部分から従来解釈されるとおりに意図されるべきことが当業者には明らかである。例として、アルコキシ−ヘテロシクリル−アルキルという用語は、アルコキシでさらに置換された複素環で置換されている直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、ここでアルキル、複素環およびアルコキシは上に定義されたとおりである。同様に、アルキル−ヘテロシクリルオキシという用語は、アルキルでさらに置換されたヘテロシクリルオキシ基を表す。
【００５１】
「医薬的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常用いられる塩を包含する。塩の性質は、これが医薬的に許容されるならば、決定的ではない。本発明の化合物の医薬的に許容される適切な酸付加塩は、無機または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、この例は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の医薬的に許容される適切な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）およびプロカインから作られる有機塩が含まれる。これらの塩はすべて、本発明の対応する化合物から従来の手段によって、例えばこれらを適切な酸または塩基と反応させることによって調製することができる。
【００５２】
本発明の化合物の好ましい種類は、Ａがチエニル、フリル、ピロリルおよびフェニルから選択される基である式（Ｉ）の誘導体によって代表される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の上述した種類のなかで、より好ましくは、Ａが２位においてＮＨ−Ｚ−Ｒ５で置換され、４位において水素、ハロゲン、メトキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）、（モルホリノ−４−イル）、（アゼチジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（１−メチル−ピペラジン−４−イル）メチル、（モルホリノ−４−イル）メチル、（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）メチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）メチルおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ）メチルから選択される基Ｒ４で置換されるフェニル環である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の上述した種類のなかで、さらに好ましくは、Ｚは＞Ｃ＝Ｏである。
【００５５】
本発明の化合物の他の好ましい種類は、Ｒ１およびＲ２が共にメチル基でありまたはＲ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と共にＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する式（Ｉ）の誘導体によって代表される。
【００５６】
他の好ましい種類の本発明の化合物は、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が上記のとおりであり、Ｒ３が水素またはハロゲン原子を表す式（Ｉ）の誘導体によって代表される。
【００５７】
場合により医薬的に許容される塩の形態である、本発明による具体的な式（Ｉ）の化合物のいずれもの参照として、以下の実験の項を参照されたい。
【００５８】
上述のとおり、本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるこの塩を調製する方法であり、この方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａｌｋは直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す。）を、
【００５９】
【化２１】
2009501756.tif 000008
ヒドラジンまたはヒドラジン塩と反応させ、得られたｔ−ブチル４−シアノ−５−ヒドラジノチオフェン−２−カルボキシラート中間体を酸性条件下で処理すること、
ｂ）得られた式（ＩＩＩ）の環化化合物を、
【００６０】
【化２２】
2009501756.tif 000009
任意の適切なピラゾール窒素原子保護剤と反応させること、
ｃ）得られた式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｑは前記保護基を表す。）を、
【００６１】
【化２３】
2009501756.tif 000010
式（Ｖ）の化合物（式中、ＡおよびＲ４は上に定義されたとおりであり、ＬＧは適切な脱離基を表す。）でアシル化して、式（ＶＩ）の化合物を得ること、
【００６２】
【化２４】
2009501756.tif 000011
ｄ）得られた式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、およびＱは上に定義されたとおりである。）のニトロ基を還元すること、さらに
【００６３】
【化２５】
2009501756.tif 000012
ｅ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、およびＱは上に定義されたとおりである。）を、
【００６４】
【化２６】
2009501756.tif 000013
式Ｒ５−Ｚ−ＬＧ（ＶＩＩＩ）またはＲ５−ＮＣＯ（ＩＸ）の化合物（Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ５およびＬＧは上に定義されたとおりである。）でアシル化して、式（Ｘ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、およびＱは上に定義されたとおりであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。）を得ること、または
【００６５】
【化２７】
2009501756.tif 000014
ｅ’）上に定義された式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な還元剤の存在下、式Ｗ−ＣＯ−Ｙ（ＸＩ）のカルボニル化合物（式中、ＷおよびＹは水素原子であるか、またはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは飽和ヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である。）で処理して、上に定義された式（Ｘ）の化合物（式中、Ｚは直接結合である。）を得ること、
ｆ）得られた上に定義された式（Ｘ）の化合物のｔ−ブチルエステル基を選択的に加水分解すること、
ｇ）得られた式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、およびＱは上に定義されたとおりであり、Ｚは上の式（Ｉ）に定義されたとおりである。）を、
【００６６】
【化２８】
2009501756.tif 000015
任意の適切な縮合剤の存在下、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上に定義されたとおりである。）と反応させること、
【００６７】
【化２９】
2009501756.tif 000016
ｉ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＱは上に定義されたとおりであり、Ｚは上の式（Ｉ）に定義されたとおりである。）を、Ｑピラゾール窒素原子保護基を除去することによって脱保護して、
【００６８】
【化３０】
2009501756.tif 000017
式（Ｉ）の化合物を得、所望であれば、得られた上に定義された式（Ｉ）の化合物を、周知の反応で式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、所望であれば、上に定義された式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩に変換しまたはこの塩を上に定義された式（Ｉ）の遊離化合物に変換することを含む。
【００６９】
または、本発明の式（Ｉ）の化合物は、
ｊ）上に定義された式（ＶＩ）の化合物のｔ−ブチルエステル基を選択的に加水分解すること、
ｋ）得られた式（ＸＶ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ４、およびＱは上に定義されたとおりである。）を、
【００７０】
【化３１】
2009501756.tif 000018
任意の適切な縮合剤の存在下、上に定義された式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること、
ｌ）得られた式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱは上に定義されたとおりである。）のニトロ基を還元し、さらに
【００７１】
【化３２】
2009501756.tif 000019
ｍ）得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱは上に定義されたとおりである。）を、
【００７２】
【化３３】
2009501756.tif 000020
式Ｒ５−Ｚ−ＬＧ（ＶＩＩＩ）またはＲ５−ＮＣＯ（ＩＸ）の化合物（Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ５およびＬＧは上に定義されたとおりである。）でアシル化して、上に定義された式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｚは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。）を得ること、または
ｍ’）上に定義された式（ＸＶＩＩ）の化合物を、適切な還元剤の存在下、上に定義された式（ＸＩ）のカルボニル化合物で処理して、上に定義された式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｚは直接結合である。）を得、最後に、得られた上に記載の式（ＸＩＶ）の化合物をステップｉ）で脱保護することによって得ることもできる。
【００７３】
上に定義された式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、互変異性型ａまたはｂのいずれか一方であり得ることに留意されたい。
【００７４】
【化３４】
2009501756.tif 000021
【００７５】
上述の方法は類似の方法であり、当分野で知られている方法に従って行うことができる。
【００７６】
上記から、上述の方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来の技法に従って行われる式（Ｉ）の単一異性体への分離も本発明の範囲内であることが当業者には明らかである。
【００７７】
この方法のステップ（ａ）により、式（ＩＩ）の化合物とヒドラジンまたはヒドラジン塩、例えば二塩酸ヒドラジンまたは硫酸ヒドラジンもしくは酢酸ヒドラジンとの間の反応は、触媒量の塩酸、酢酸または硫酸などの酸の存在下、または触媒量の三フッ化ホウ素ジメチルエーテル錯塩などのルイス酸の存在下で行うことができる。または、この同じ反応は、触媒量のナトリウムメトキシドなどの強塩基の存在下で達成することもできる。
【００７８】
この反応は、およそ室温から還流までの温度で、約３０分間から約１８時間、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で行う。
【００７９】
好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物において、Ａｌｋは、直鎖または分枝鎖低級アルキル基、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００８０】
好ましくは、ステップ（ａ）は、室温から還流温度までの温度で、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中、式（ＩＩ）の化合物をヒドラジン水和物と反応させることによって行う。得られたｔ−ブチル４−シアノ−５−ヒドラジノチオフェン−２−カルボキシラート中間体を反応媒質から分離し、さらに実施例のとおりに処理しまたは環化によって直接処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。この環化は、メタノールまたはエタノール中、触媒量の塩酸または硫酸などの鉱酸の存在下、約１５℃から約５０℃の温度で行う。
【００８１】
次いでこの方法のステップ（ｂ）により、このようにして得られた式（ＩＩＩ）のチエノ−ピラゾール誘導体を、周知の方法に従って、ピラゾール窒素原子において保護する。例として、上述の保護は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下、約−５℃から約３５℃の温度で、約３０分間から約７２時間、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、クロロ炭酸アルキルを用いて生じさせることができる。
【００８２】
次いでこの方法のステップ（ｃ）により、式（ＩＶ）の化合物を、カルボキサミド誘導体を調製するために当分野で周知の方法に従って、任意の適切な式（Ｖ）のアシル化剤と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得る。典型的には、式（Ｖ）の化合物において、ＬＧは、ハロゲン原子、より好ましくは臭素または塩素原子を表す。
【００８３】
この反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下、約−１０℃から還流までの温度で、約３０分間から約９６時間、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中で行う。
【００８４】
上記から、上述のステップ（ｂ）のピラゾール窒素原子における保護は、ステップ（ｃ）の式（Ｖ）の化合物によるアシル化がピラゾール窒素原子で起こるのを妨げるため、特に有利であることが当業者には明らかである。
【００８５】
この方法のステップ（ｄ）により、式（ＶＩ）の化合物の芳香族ニトロ基をアミノに還元する。この反応は、ニトロをアミノ基に還元するために当分野で広く知られている様々な方法および操作条件で行うことができる。好ましくは、この反応は、０℃から還流までの温度で、約１時間から約９６時間、例えば水素および水素化触媒などの適切な還元剤の存在下、またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンおよび水素化触媒による処理によって、または塩化スズ（ＩＩ）による処理によって、例えば水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中で行う。水素化触媒は、通常は金属、もっとも頻繁にはパラジウムであり、それ自体として用いるか、または炭素に担持させることができる。
【００８６】
次いでこの方法のステップ（ｅ）により、式（ＶＩＩ）の化合物を、カルボキサミドおよびウレイド誘導体を調製するために当分野で周知の方法に従って、適切な式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のアシル化剤のいずれかと反応させて、式（Ｘ）の化合物を得る。典型的には、式（ＶＩＩＩ）の化合物において、ＬＧはハロゲン原子、好ましくは塩素原子、または２，４−ジニトロ−フェノキシ基を表す。
【００８７】
この反応は、約−１０℃から還流までの温度で、約３０分間から約９６時間、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中で行う。必要であれば、この反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下で行う。
【００８８】
この方法のステップｅ’）により、式（ＶＩＩ）の化合物とアルデヒドまたはケトンとの間の反応は、還元的アルキル化を行うための従来の方法に従って、様々な方法で行い、Ｚが直接結合である式（Ｘ）の化合物を得ることができる。好ましくは、この反応は、０℃から還流までの温度で、約１時間から約９６時間、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、水素および水素化触媒などの適切な還元剤の存在下、ならびに例えば酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸触媒の存在下、例えばメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中で行う。
【００８９】
この方法のステップ（ｆ）により、式（Ｘ）の化合物のカルボキシエステル官能基を、選択的に加水分解して、対応するカルボキシ基を得る。この反応は、酸性条件下、好ましくはジオキサン中塩酸の存在下、室温で適切な時間、例えば７２時間まで操作することによって、またはジクロロメタン中５０％までのトリフルオロ酢酸を用いることによって行う。
【００９０】
次いでこの方法のステップ（ｇ）により、式（ＸＩＩ）の化合物を適切な式（ＸＩＩＩ）のアミノ誘導体と反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【００９１】
上記から、この反応は、カルボキサミドを調製するために当分野で広く知られている様々な方法および操作条件で達成できることが当業者には明らかである。
【００９２】
例として、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との間の反応は、約−１０℃から還流までの温度で、適切な時間、例えば約３０分間から約９６時間、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンなどのカップリング剤の存在下で行うことができる。前記反応は場合により、例えば４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒の存在下、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのさらなるカップリング試薬の存在下で行う。
【００９３】
または、この同じ反応は例えば、約−３０℃から室温までの温度で、例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの第三級塩基の存在下、クロロギ酸エチル、イソブチルまたはイソプロピルなどのクロロギ酸アルキルを用いることにより、混合酸無水物法によって行うこともできる。
【００９４】
最後にこの方法のステップ（ｉ）により、式（ＸＩＶ）の化合物を、塩基性条件下、従来の技法に従って、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンなどの適切な共溶媒の存在下、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で処理することによって、またはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンで処理し、メタノールもしくはエタノールのようなアルコールを溶媒として用いることによって、ピラゾール窒素原子において脱保護する。
【００９５】
脱保護は、約３０分間から約７２時間、約１８℃から溶媒の還流温度までの温度で生じさせることができる。
【００９６】
所望であれば、この方法のステップ（ｆ）による式（Ｉ）の化合物の塩への変換をまたは対応するこの塩の遊離化合物（Ｉ）への変換を、当分野で周知の方法に従って容易に行うことができる。
【００９７】
別の調製法において、ステップｊ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）およびｍ’）は、対応するステップｆ）、ｇ）、ｄ）、ｅ）およびｅ’）において上に詳細に記載したとおり行うことができる。
【００９８】
当業者に理解されるとおり、本発明の目的である式（Ｉ）の化合物を調製するとき、望ましくない副反応を引き起こし得る、出発材料または中間体両方の任意の官能基は、従来の技法に従って適切に保護される必要がある。同様に、これら後者の遊離脱保護化合物への変換は、既知の手順に従って行うことができる。
【００９９】
式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の化合物はすべて既知でありまたは既知の方法に従って得ることができる。
【０１００】
例として、Ａｌｋがメチルを表す式（ＩＩ）の出発材料は、市販のエチル４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシラートから開始して、以下のとおり容易に得ることができる。
【０１０１】
【化３５】
2009501756.tif 000022
【０１０２】
エトキシカルボニル基の加水分解は、例えば水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ性水溶液の存在下、周知の方法に従って行う。
【０１０３】
同様にエステル化は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、ｔ−ブチルブロミドまたはジ−ｔ−ブチル−ジカルボナートのようなアルキル化剤の存在下、周知の操作条件に従って行う。
【０１０４】
最後に、アルキルチオ基のアルキルスルホニルへの変換は、約−１０℃から還流までの温度で、約３０分間から約４日間、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、酢酸などの適切な溶媒中、例えば過酸化水素、３−クロロペルオキシ安息香酸またはオキソンなどの任意の適切な酸化剤の存在下で行うことができる。
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物の調製についての一般的な参照としては、例えば、Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１（２００１）、９１５−９１８；ＥＰ−Ａ−２３４６２２；ならびに以下の実験の項を参照されたい。
【０１０６】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として、より詳細にはＡｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤またはＩＧＦ−Ｒ１阻害剤として活性であり、したがって、例えば腫瘍細胞の調節されていない増殖を制限するのに有用である。
【０１０７】
治療において、これらの化合物は先に記載したような種々の腫瘍の治療、ならびに乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、術後狭窄および再狭窄など他の細胞増殖性障害の治療に用いることができる。
【０１０８】
選択された化合物の阻害活性および効力は、ＳＰＡ技術（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）の使用に基づくアッセイ法によって決定される。
【０１０９】
このアッセイは、放射性標識リン酸部分のキナーゼによるビオチン化基質への転移からなる。生じた３３Ｐ標識ビオチン化産物を、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（ビオチン容量１３０ｐｍｏｌ／ｍｇ）に結合させ、放射された光をシンチレーションカウンターで測定した。
【０１１０】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害アッセイ
アッセイに用いた緩衝液／成分は以下のとおりであった。キナーゼ緩衝液（緩衝液ＫＢ）は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、ｐＨ７．９で構成された。酵素緩衝液（緩衝液ＥＢ）は、０．６ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有する緩衝液ＫＢで構成された。ＳＰＡシンチレーションビーズ（製品コード番号ＲＰＮＱ０００７、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ  ＵＳＡ）を、３２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００μＭ非標識ＡＴＰおよび０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳ中の１０ｍｇ／ｍｌ懸濁液として調製した。この調剤を、以下「ＳＰＡビーズ懸濁液」と呼ぶ。アッセイ当日、反応速度を線形化するために、ＩＧＦ−１Ｒを予めリン酸化した。これを達成するために、所望量の酵素を、２８℃で３０分間、１００μＭ非標識ＡＴＰを含有する緩衝液ＥＢ中、酵素濃度１０５０ｎＭで温置した。前温置後、アッセイ直前に、１６．５容量の緩衝液ＫＢを添加することによって、予めリン酸化したＩＧＦ−１Ｒキナーゼ調剤を、酵素濃度６０ｎＭに希釈した。この希釈した予めリン酸化された酵素を、以下「酵素ミックス」と呼ぶ。
【０１１１】
このアッセイに用いた基質は、以下の配列：ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧＧＧＧＧＫ−ビオチンのカルボキシ末端ビオチン化ペプチドであった。このペプチドはペプチド純度＞９５％のバッチで、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）から得た。下記の「ＡＴＰミックス」は、６ｎＭ  ３３Ｐｇ−ＡＴＰ（γリン酸標識、Ｒｅｄｉｖｕｅ（商標）コード番号ＡＨ９９６８、１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ  ＵＳＡ）、１８μＭ非標識ＡＴＰおよび３０μＭビオチン化基質ペプチドを含有する緩衝液ＫＢで構成された。この溶液は、３×最終反応濃度でこれらの成分を含有した。試験を行う化合物を、適切な濃度で、１００％ＤＭＳＯ中に調製した。次いでこれらの調剤を、３％ＤＭＳＯを含有する緩衝液ＫＢ中、３×所望の最終アッセイ濃度の化合物が得られるように、緩衝液ＫＢを用いて３３倍に希釈した。この３×調剤を、以下「化合物使用溶液」と呼ぶ。
【０１１２】
キナーゼ反応：反応は、最終反応容量３０μｌで、９６ウェルＵ底マイクロタイタープレート（製品番号６５０１０１、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｋｒｅｍｓｍｕｅｎｓｔｅｒ  Ａｕｓｔｒｉａなど）において行った。各試験ウェルに、適切な希釈の化合物を含有する「化合物使用溶液」１０μｌ、次いで「ＡＴＰミックス」１０μｌ、および「酵素ミックス」１０μｌを添加して、反応を開始した。ウェルの内容物をすぐにピペットで取って混合し、反応物を室温で６０分間温置した。温置後、「ＳＰＡビーズ懸濁液」１００μｌ／ウェルを添加して、反応を停止した。ウェルを室温でさらに１５分間温置し、その後、各ウェルから１１０μｌを取り、それぞれ５Ｍ  ＣｓＣｌ１００μｌ／ウェルを含有する９６ウェル不透明シンチレーションカウントプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）−９６、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡなど）の個別ウェルに移した。室温で４時間静置して、ＳＰＡビーズを浮遊させた後、各ウェルから放射される光を定量化するために（キナーゼ反応中に基質ペプチドに取り込まれたリン酸の量に比例）、シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡなど）を用いて、これらのプレートを読み取った。
【０１１３】
上述の多くの工程、例えば化合物希釈、反応物へのミックスの添加、および完了反応物のカウントプレートへの移動に伴う工程などは、ロボット化ピペットステーション（Ｍｕｌｔｉｍｅｋ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｋ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒｓ、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  ＣＡ  ＵＳＡなど）を用いて自動化でき、スタウロスポリンなど既知のキナーゼ阻害剤の希釈曲線を、ＩＧＦ−１Ｒ阻害の陽性コントロールとして慣例的に用いることができる。
【０１１４】
結果：「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」ソフトウェアパッケージ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ９４５７７）を用いて、データを分析した。単一化合物濃度の場合、阻害活性は典型的に、阻害剤を除くときに得られる酵素の総活性と比較して、化合物存在下で得られる阻害率％として表した。所望の阻害を示す化合物は、ＩＣ５０の算出によって阻害剤の効力を研究するために、さらに分析することができる。この場合、阻害剤の段階希釈液を用いて得られた阻害データを、下記の等式を用いて非線形回帰によって適合させることができる。
【０１１５】
【数１】
2009501756.tif 000023
式中、ｖｂは基線速度であり、ｖは観察された反応速度であり、ｖｏは阻害剤不在下の速度であり、［Ｉ］は阻害剤濃度である。
【０１１６】
ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞におけるＩＧＦ−１刺激後の受容体リン酸化のウェスタンブロット分析
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ番号  ＨＴＢ−２２）を、Ｅ−ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋Ｅａｒｌｅ’ｓ  ＢＳＳ＋２ｍＭグルタミン＋０．１ｍＭ非必須アミノ酸）＋１０％ＦＣＳ中、２×１０＾５細胞／ウェルで１２ウェル組織培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度で一晩温置した。その後、Ｅ−ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳをＥ−ＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡに交換して、細胞を飢餓させ、一晩温置した。この温置後、ウェルを３７℃で１時間、所望濃度の化合物で処理し、次いで、３７℃で１０分間、１０ｎＭの組換えヒトＩＧＦ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）で刺激した。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞溶解緩衝液（Ｍ−ＰＥＲ  哺乳類タンパク質抽出試薬［製品番号７８５０１、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ］＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ＋プロテアーゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  製品番号Ｐ８３４０］＋ホスファターゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  製品番号Ｐ２８５０＋Ｐ５７２６］）１００μｌ／ウェルで溶解した。細胞溶解物を１００００×ｇで５分間、遠心分離によって除去し、除去した溶解物タンパク質１０μｇ／レーンを、ＭＯＰＳ泳動用緩衝液を用いてＮｕＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ４−１２％  １０レーン  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で泳動し、その後、Ｍｉｎｉ  ＰＲＯＴＥＡＮ  ＩＩチャンバー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて、Ｈｙｂｏｎｄ−ＥＣＬニトロセルロースフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）に移した。転移したタンパク質を担持するフィルターを、ブロッキング用緩衝液（ＴＢＳ＋５％ＢＳＡ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１時間温置し、リン酸化ＩＧＦ−１Ｒの検出には、１／１０００ウサギ抗ホスホＩＧＦ−１Ｒ  Ｔｙｒ１１３１／ＩｎｓＲ  Ｔｙｒ１１４６抗体（製品番号３０２１、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ、ＵＳＡ）、または総ＩＧＦ−１Ｒβ鎖の検出には、１／１０００希釈ウサギＩＧＦ−Ｉｒβ（Ｈ−６０）抗体（製品番号ｓｃ−９０３８、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ、ＵＳＡ）を含有する同じ緩衝液で２時間プローブした。いずれの場合も、その後、ＴＢＳ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ２０を数回換えて、３０分間フィルターを洗浄し、１／５０００希釈西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗ウサギＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、製品番号ＮＡ９３４）を含有する洗浄緩衝液中で１時間温置し、その後再び洗浄し、製造者の推奨に従ってＥＣＬ化学発光システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて発光させた。他に記載のないかぎり、用いた試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ製であった。
【０１１７】
初代ヒト線維芽細胞における増殖因子誘導性Ｓ６リボソームタンパク質リン酸化
正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の増殖因子刺激に対する応答によるＳ６リボソームタンパク質のリン酸化を用いて、細胞においてＩＧＦ−１によるシグナル伝達を阻害する化合物の効力、ならびにＥＧＦおよびＰＤＧＦ刺激に対する選択性を評価した。ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手したＮＨＤＦ細胞を、完全線維芽細胞増殖培地（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）において、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で維持した。アッセイのために、ＮＨＤＦを、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する無血清培地中５０００細胞／ウェルの密度で、３８４ウェル組織培養プレート（透明平底黒色プレート、Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＨ、ＵＳＡ）に播種し、５日間温置した。飢餓細胞を所望用量の化合物で１時間処理し、その後、１０ｎＭ  ＩＧＦ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、ＣＡ、ＵＳＡ）、１０ｎＭ  ＥＧＦ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、ＵＳＡ）、または１ｎＭ  ＰＤＧＦ−Ｂ／Ｂ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）でさらに２時間刺激した。その後、細胞を室温で２０分間、ＰＢＳ／３．７％パラホルムアルデヒドに固定し、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ／０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で１５分間透過処理した。次いで、ウェルをＰＢＳ／１％無脂粉乳（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）で１時間飽和し、その後、３７℃で１時間、ＰＢＳ／１％乳／０．３％Ｔｗｅｅｎ２０中１／２００希釈の抗ホスホ−Ｓ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ、ＵＳＡ、カタログ番号２２１１）でプローブした。次いで、ウェルをＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ／１％乳／０．３％Ｔｗｅｅｎ２０＋１μｇ／ｍｌ  ＤＡＰＩ（４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）＋１／５００ヤギ抗ウサギＣｙ５（商標）標識二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）と共に、３７℃で１時間温置した。その後、ウェルをＰＢＳで２回洗浄し、免疫蛍光分析のために各ウェルにＰＢＳ４０μｌを残した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＡｒｒａｙＳｃａｎ（商標）  ＩＶ計器（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＵＳＡ）を用いて、ＤＡＰＩおよびＣｙ５（商標）チャンネルの蛍光画像を自動的に獲得し、保存し、分析し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍを用いて、１０フィールド／ウェルの各細胞に関して、ホスホ−Ｓ６に関連する細胞質の蛍光を定量し（Ｃｙ５（商標）シグナルパラメータ：「Ｍｅａｎ  Ｌｙｓｏ  Ｍａｓｓ−ｐＨ」）、最終的に平均集団値として表した。他に記載のないかぎり、試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから得た。
【０１１８】
Ａｕｒｏｒａ−２活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容量３０μｌの緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．０、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３μＭ  オルトバナジン酸塩）中の８μＭビオチン化ペプチド（ＬＲＲＷＳＬＧの４反復）、１０μＭ  ＡＴＰ（０．５ｕＣｉＰ３３γ−ＡＴＰ）、７．５ｎｇＡｕｒｏｒａ２、阻害剤を、９６ウェルＵ底プレートの各ウェルに添加した。室温で６０分間温置した後、反応を停止し、ビーズ懸濁液１００μｌを添加してビオチン化ペプチドを捕捉した。
層化：５Ｍ  ＣｓＣｌ１００μｌを各ウェルに添加し、４時間放置し、その後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ計器で放射能をカウントした。
ＩＣ５０の決定：０．００１５から１０μＭの種々の濃度で阻害剤を試験した。実験データは、４パラメータのロジスティック方程式を用い、コンピュータプログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍで分析した。
ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０∧（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊傾き
式中、ｘは阻害剤濃度の対数であり、ｙは応答である；ｙは最低値から始まり、シグモイド状に最高値に向かう。
Ｋｉの算出：
実験方法：反応は、３．７ｎＭの酵素、ヒストン、およびＡＴＰ（冷ＡＴＰ／標識ＡＴＰの定数比  １／３０００）を含有する緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）中で行った。ＥＤＴＡで反応を停止し、基質をリン酸膜（ｐｈｏｓｐｈｏｍｅｍｂｒａｎｅ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製のマルチスクリーン９６ウェルプレート）に捕捉した。広範に洗浄した後、マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み取った。ＡＴＰおよびヒストンの各濃度のコントロール（ゼロ時点）を測定した。
実験計画：４つのＡＴＰ、基質（ヒストン）、および阻害剤濃度で反応速度を測定する。それぞれＡＴＰおよび基質のＫｍ値、ならびに阻害剤ＩＣ５０値に基づいて（ＫｍまたはＩＣ５０値の０．３、１、３、９倍）、８０ポイントの濃度マトリクスを設計した。阻害剤不在下、ならびに種々のＡＴＰおよび基質濃度での時間経過予備実験によって、Ｋｉ決定実験の反応線形範囲において単一の終点時間（１０分）を選択することが可能になる。
反応速度パラメータの推定：完全なデータセット（８０ポイント）を用い、［Ｅｑ．１］（ＡＴＰに対する競合的阻害剤、ランダム機構）を用いる同時非線形最小二乗回帰法によって、反応速度パラメータを推定した。
【０１１９】
【数２】
2009501756.tif 000024
式中、Ａ＝［ＡＴＰ］、Ｂ＝［基質］、Ｉ＝［阻害剤］、Ｖｍ＝最大速度、Ｋａ、Ｋｂ、Ｋｉはそれぞれ、ＡＴＰ、基質、阻害剤の解離定数である。αおよびβはそれぞれ、基質とＡＴＰの結合、および基質と阻害剤の結合の協同性因数である。
【０１２０】
細胞培養に対する抗増殖作用を評価するために、本発明の化合物を、インビトロでさらに試験した。
【０１２１】
インビトロ細胞増殖アッセイ
ヒト結腸癌細胞系ＨＣＴ−１１６を、１０％ＦＣＳ（ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ、Ｉｔａｌｙ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＦ１２培地（Ｇｉｂｃｏ）を用いて、２４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に５０００細胞／ｃｍ２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２、９６％相対湿度で維持した。翌日、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液から開始して、適切な希釈の化合物５μｌを用い、プレートを二重反復で処理した。各プレートには２つの未処理コントロールウェルが含まれた。処理の７２時間後、培地を取り除き、０．０５％（ｗ／ｖ）トリプシン、０．０２％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）０．５ｍｌを用いて、細胞を各ウェルから剥がした。試料をＩｓｏｔｏｎ（Ｃｏｕｌｔｅｒ）９．５ｍｌで希釈し、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ３細胞カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてカウントした。データはコントロールウェルに対するパーセントとして評価した。
【０１２２】
ＣＴＲ％＝（処理−ブランク）／（コントロール−ブランク）
ＩＣ５０値は、マイクロソフトエクセルシグモイド曲線フィッティングを用いるＬＳＷ／データ解析によって算出した。
【０１２３】
上記のアッセイによって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、顕著なプロテインキナーゼ阻害活性、例えばＡｕｒｏｒａ−２阻害活性を有する結果が得られた。例として、Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ阻害剤として（ＩＣ５０ｎＭ）、およびこれらの細胞抗増殖作用に関して（ＩＣ５０ｎＭ）試験を行った本発明のいくつかの代表的な化合物の実験データを示す下記の表Ｉを参照されたい。
【０１２４】
【化３６】
2009501756.tif 000025
化合物（１）［式（Ｉ）、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；Ｚ＝ＣＯ；Ｒ５＝ピロール−２−イル］
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、および
化合物（２）［式（Ｉ）、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝２−Ｆ；Ｒ４＝Ｈ；Ｚ＝ＣＯ；Ｒ５＝ピロール−２−イル］
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド
【０１２５】
【表１】
2009501756.tif 000026
【０１２６】
化合物（１）および（２）のＡｕｒｏｒａ−２阻害活性が驚くほど高いことに留意されたい。さらに、試験化合物は、非常に顕著な細胞抗増殖作用も有した。
【０１２７】
上記のすべてから、本発明の式（Ｉ）の新規な化合物は、全体として考慮すると、従来技術に比べて予想外に優れており、したがってキナーゼ活性の変化、特にＡｕｒｏｒａ−２キナーゼ活性の変化に関連する増殖性障害に対して、治療において特に有利な生物学的プロファイルを有すると考えられる。
【０１２８】
本発明の化合物は、単一の薬剤として、または放射線治療とまたは細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤、抗生剤型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと併用する化学療法レジメンなど既知の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。
【０１２９】
固定用量として製剤化される場合、このような併用製品は、以下に記載する用量範囲内の本発明の化合物および認可された用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を用いる。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、併用製剤が不適切であるとき、既知の抗癌剤と逐次的に用いることができる。
【０１３１】
哺乳類、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、体重、および状態、ならびに投与経路によって決まる。
【０１３２】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な用量は、１日１から５回、投与当たり約１０から約５００ｍｇであってよい。本発明の化合物は、種々の投与形態で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣もしくはフィルムコート剤、液剤、または懸濁剤の形態で経口的に；坐剤の形態で経直腸的に；非経口的に、例えば筋肉内に、または静脈内および／または髄腔内および／または脊椎内注射または注入によって投与することができる。
【０１３３】
本発明はまた、担体または希釈剤であってよい医薬的に許容される賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む医薬組成物を含む。
【０１３４】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、従来の方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。
【０１３５】
例えば、固体の経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはデンプングリコール酸ナトリウム；沸騰混合剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤；および一般に医薬製剤に用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬調剤は、既知の方法、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣またはフィルム被覆工程によって製造することができる。
【０１３６】
経口で投与するための液体分散剤は、例えばシロップ剤、エマルションおよび懸濁剤であることができる。
【０１３７】
例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースを、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールと共にサッカロースを含有することができる。
【０１３８】
懸濁剤およびエマルションは、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。
【０１３９】
筋内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコール、および所望であれば、適切な量の塩酸リドカインを含有することができる。
【０１４０】
静脈内注射または注入用の液剤は、担体として滅菌水を含有することができ、または、好ましくは滅菌、水性、等張、食塩溶液の形態であることができ、または担体としてプロピレングリコールを含有することができる。
【０１４１】
坐剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有することができる。
【０１４２】
本発明をより良く例示するために、本発明にいかなる限定を加えることなく、以下の実施例をここに示す。
【０１４３】
実験の項
下記の合成例で明示される化合物の分析において、以下のＨＰＬＣ法を用いた。本明細書では、「Ｒｔ」という用語は、以下で明示されるＨＰＬＣ法を用いる化合物の保持時間（分）を指す。
【０１４４】
ＬＣ−ＭＳ法
ＨＰＬＣ／ＭＳは、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析計を装備したＷａｔｅｒｓ２７９０  ＨＰＬＣシステムを用い、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムで行った。移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（ｐＨ５．５、酢酸／アセトニトリル９５：５）であり、移動相Ｂは、水／アセトニトリル（５：９５）であった。勾配は８分間で１０から９０％、Ｂ９０％を２分間保持。ＵＶ検出２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ。流速１ｍｌ／分。注入容量１０μｌ。フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであった。ソース温度は１２０℃であった。コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて分で示す。質量は、ｍ／ｚ比として示す。
【実施例１】
【０１４５】
４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボン酸
エチル４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシラート（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）溶液に、５℃で水酸化ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｗ溶液、９ｍｌ）を添加した。
【０１４６】
室温で４時間攪拌した後、水（５００ｍｌ）を反応混合物に添加し、２Ｎ塩酸水溶液を添加することによって、ｐＨを約２．５に調節した。白色固体を濾過によって分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物８．５ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ２．４；［Ｍ＋Ｈ］＋２００。
【実施例２】
【０１４７】
ｔ−ブチル４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシラート
ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中の４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルブロミド（５４ｍｌ、４８０ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（３６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させて残留物を得て、これをクロマトグラフィ（溶離液  酢酸エチル／ｎ−ヘキサン３：１）で精製して、表題化合物１．５ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ７．４；［Ｍ＋Ｈ］＋２５６。
【実施例３】
【０１４８】
ｔ−ブチル４−シアノ−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のｔ−ブチル４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシラート（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびオキソン（１４．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を氷／水（４００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、表題化合物１．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．２；［Ｍ＋Ｈ］＋２８８。
【実施例４】
【０１４９】
ｔ−ブチル４−シアノ−５−ヒドラジノチオフェン−２−カルボキシラート
メチルアルコール（３０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−シアノ−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．７ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィによる精製によって（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：２）、表題化合物１ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．６；［Ｍ＋Ｈ］＋２４０。
【実施例５】
【０１５０】
ｔ−ブチル３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシラート
メチルアルコール（１５ｍｌ）中のｔ−ブチル４−シアノ−５−ヒドラジノチオフェン−２−カルボキシラート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および塩酸（０．７ｍｌ、３７％溶液）の混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物０．９ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．５；［Ｍ＋Ｈ］＋２４０。
【実施例６】
【０１５１】
５−ｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のｔ−ブチル３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキシラート（１２．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、５１．５ｍｌ、３０１ｍｍｏｌ）の混合物に、温度を−５から１０℃の間に維持しながら、クロロ炭酸エチル（４．９０ｍｌ、５１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６０ｍｌ）溶液をゆっくりと添加した。反応物を同じ温度に５分間保ち、その後、室温に到達させた。得られた混合物を真空下で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）と水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製材料をジエチルエーテルで摩砕し、白色固体として表題化合物１３．７ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ５．５７；［Ｍ＋Ｈ］＋３１２。
【実施例７】
【０１５２】
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
【０１５３】
【化３７】
2009501756.tif 000027
【０１５４】
５−ｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（５００ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．８２４ｍｌ、４．８１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２０ｍｌ）溶液に、０℃で２−ニトロ−ベンゾイルクロリド（０．３１８ｍｌ、２．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間保ち、その後、室温に到達させ、一晩反応させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、酢酸（ＡｃＯＨ）１０％溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。粗製物をシリカゲル（溶離液  ジクロロメタン／メタノール  ９６／４）で精製して、表題化合物５１２ｍｇ（６９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ７．４８；［Ｍ＋Ｈ］＋４６１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ）７．８７−７．９５（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．１５−８．２３（ｍ，１Ｈ）１２．１４（ｓ，１Ｈ）
【０１５５】
類似の方法で操作し、５−ｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートを適切な塩化アシル誘導体と反応させて、下記の化合物を調製した。
【０１５６】
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ４．２１；［Ｍ＋Ｈ］＋５５９；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｔ，３Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．５０（ｍ，４Ｈ）３．３０−３．４５（ｍ，４Ｈ）４．５０（ｑ，２Ｈ）７．２５（ｄｄ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，１Ｈ）７．６９（ｄ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）１１．９３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１５７】
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
【０１５８】
【化３８】
2009501756.tif 000028
【０１５９】
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（９８４ｍｇ、２．１３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％（２００ｍｇ）の酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ、３５ｍｌ）懸濁液を、水素圧（４０ｐｓｉ）下、１０時間振とうした。固体をセライトで濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させて、表題化合物８９４ｍｇ（９７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ７．９；［Ｍ＋Ｈ］＋４３１。
【０１６０】
類似の方法で操作し、出発材料として３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステルを用いて、下記の化合物を調製した。
【０１６１】
３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
［Ｍ＋Ｈ］＋５２９
【実施例９】
【０１６２】
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１６３】
【化３９】
2009501756.tif 000029
【０１６４】
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）を、室温で３時間、１０％ＴＥＡおよびメタノール溶液（８ｍｌ）で処理した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液  ジクロロメタン／メタノール９９／１）で精製して、表題化合物１９ｍｇ（９１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．１８；［Ｍ＋Ｈ］＋３５９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．５４（ｓ，９Ｈ）６．４５−６．５４（ｍ，１Ｈ）６．７３−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．６９−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）１０．８３（ｓ，１Ｈ）１２．９３（ｓ，１Ｈ）
【０１６５】
類似の方法で操作し、出発材料として３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステルを用いて、下記の化合物を調製した。
【０１６６】
３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
［Ｍ＋Ｈ］＋４５７；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５３（ｓ，９Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．５９（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２８（ｍ，４Ｈ）６．１３−６．３１（ｍ，２Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【実施例１０】
【０１６７】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
【０１６８】
【化４０】
2009501756.tif 000030
【０１６９】
ピロール−２−カルボン酸（１ｇ、９ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（２．２８ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＦを添加した。４時間後、反応が完了した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンで２回取り除いた（ｓｔｒｉｐ）。褐色がかった固体として塩化アシルを単離した（１．０８６ｇ、９３％）。
【０１７０】
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（６００ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５９５ｍｌ、３．４８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、０℃でピロール−２−カルボニルクロリド（３６１ｍｇ、２．７８６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ添加した。混合物を室温に到達させた。３．５時間後、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。ＤＣＭおよびメタノールで処理して、白色固体として生成物を得た。濾液をシリカゲル（溶離液  ジクロロメタン／メタノール９５／５）で精製して、生成物４６０ｍｇ（６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ８．３３；［Ｍ＋Ｈ］＋５２４；
【０１７１】
類似の方法で操作し、３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステルを適切な塩化アシル誘導体と反応させて、下記の化合物を調製した。
３−｛２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５４０；
３−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５４３；
３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５３９；
３−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５２５；
３−｛２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５６７。
【０１７２】
類似の方法で操作し、３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステルを適切な塩化アシル誘導体と反応させて、下記の化合物を調製した。
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６２２；
３−［２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６３８；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６４１；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６３７；
３−［２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６２３；
３−［２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６６５。
【実施例１１】
【０１７３】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７４】
【化４１】
2009501756.tif 000031
【０１７５】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（３２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、室温で２時間、１０％ＴＥＡ／メタノール溶液２０ｍｌで処理した。溶媒を除去した後、粗製物をシリカゲル（溶離液  ジクロロメタン／メタノール９７／３）で精製して、表題化合物２５ｍｇ（９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．８；［Ｍ＋Ｈ］＋４５２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．５６（ｓ，９Ｈ）６．１４−６．２５（ｍ，１Ｈ）６．７６−６．８４（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．０１−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．５０−８．５９（ｍ，１Ｈ）１１．４３（ｓ，１Ｈ）１１．６０−１１．６９（ｍ，１Ｈ）１１．８０−１１．９１（ｍ，１Ｈ）１３．０８（ｓ，１Ｈ）
【実施例１２】
【０１７６】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル
【０１７７】
【化４２】
2009501756.tif 000032
【０１７８】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（４６０．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍｌ）で一晩処理し、その後、溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、１５ｍｌ）で摩砕して、生成物３９７ｍｇ（９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ３．７；［Ｍ＋Ｈ］＋４６８；
【０１７９】
上記のとおり操作し、適切な中間体誘導体から開始して、下記の化合物を同様に調製した。
３−｛２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋４８４；
３−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋４８７；
３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋４８３；
３−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋４６９；
３−｛２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５１１；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５６６；
３−［２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５８２；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５８５；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５８１；
３−［２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５６７および
３−［２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６０９。
【実施例１３】
【０１８０】
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０１８１】
【化４３】
2009501756.tif 000033
【０１８２】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル（１９８．５ｍｇ、０．４２４６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、２０４ｍｇ、０．６３６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２９ｍｌ、１．６９８４ｍｍｏｌ）、およびクミルアミン（１１５ｍｇ、０．８４９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。２時間後、混合物をＡｃＯＥｔ（４０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗製物４９５ｍｇを得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ７．３６；［Ｍ＋Ｈ］＋５８５。
【０１８３】
上記のとおり操作し、適切な中間体誘導体から開始して、下記の化合物を同様に調製した。
３−｛２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６０１；
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６０４；
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６００；
３−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５８６；
３−｛２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６２８；
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６８３；
３−［２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ｝−５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６９９；
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋７０２；
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６９８；
３−［２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６８４；
３−［２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋７２６；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ７．３８、［Ｍ＋Ｈ］＋６０３；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−｛２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６１９；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６２２；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６１８；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６０４；
３−｛２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６４６；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋７０１；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−［２−［（５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋７１７；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋７２０；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋７１６；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−［２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋７０２および
３−［２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−チエノ［２，３−］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋７４４。
【実施例１４】
【０１８４】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド
【０１８５】
【化４４】
2009501756.tif 000034
【０１８６】
先の反応の粗製物５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステルを、１０％ＴＥＡメタノール溶液（２５ｍｌ）で一晩処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液  ジクロロメタン／メタノール９７／３）で精製した（７８．５ｍｇ、３６％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．２６；［Ｍ＋Ｈ］＋５１３；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．６８（ｓ，６Ｈ）６．１３−６．２３（ｍ，１Ｈ）６．８５−６．９７（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２６（ｍ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．６９（ｍ，１Ｈ）８．０１−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．５６−８．６１（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１１．３３（ｓ，１Ｈ）１１．６９−１１．８１（ｍ，１Ｈ）１１．８０−１１．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８７】
上記のとおり操作し、適切な中間体から開始して、下記の化合物を同様に調製した。
【０１８８】
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．２７；［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．６４−１．８６（ｍ，６Ｈ）６．１２−６．２４（ｍ，１Ｈ）６．８７−６．９６（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２３−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ，１Ｈ）８．０５−８．１１（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．５５−８．６７（ｍ，２Ｈ）１１．４３（なし、１Ｈ）１１．８１（ｓ，３Ｈ）１３．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
３−［２−（（Ｅ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エノイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５２９、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６（ｓ，６Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）６．９２−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．２５−８．３６（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５３２、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５９−１．７５（ｍ，８Ｈ）１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ）２．５９−２．７３（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．８３−３．９４（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．９９（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３０−８．３７（ｍ，１Ｈ）８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５２８；
３−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５１４、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６（ｓ，６Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．５４、１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．９７（ｍ，１Ｈ）７．９９−８．０７（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．４９−８．６５（ｍ，２Ｈ）１１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（フラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５１４、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６（ｓ，６Ｈ）６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．５６−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ）８．０１−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ）８．４２−８．５０（ｍ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）１１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５５６、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）１．６７（ｓ，６Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５９−７．７０（ｍ，１Ｈ）８．０２−８．１０（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．４３−８．５１（ｍ，１Ｈ）８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−（２−イソブチリルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋４９０、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｄ，６Ｈ）１．６７（ｓ，６Ｈ）２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．９８（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２７−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５２８、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６５（ｓ，６Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．５９−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．９９−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５−８．４８（ｍ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）１１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５２８、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６５（ｓ，６Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５９−８．６６（ｍ，２Ｈ）１１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６６（ｓ，１Ｈ）１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５２７、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６（ｓ，６Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．０６−６．１２（ｍ，１Ｈ）６．８９−６．９５（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．９９−８．０８（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４９−８．６６（ｍ，２Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６５（ｓ，６Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．９４−７．９９（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）８．６４−８．７０（ｍ，１Ｈ）９．２２（ｄ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０６（ｓ，１Ｈ）１２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５１３、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６（ｓ，６Ｈ）６．５１−６．５７（ｍ，１Ｈ）６．７９−６．８５（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９８−８．０６（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．５６−８．６７（ｍ，２Ｈ）１１．２７（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．５２（ｓ，１Ｈ）１２．９４（ｓ，１Ｈ）；
３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５１４、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６７（ｓ，６Ｈ）７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．５９−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．９１−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．５７−８．６９（ｍ，２Ｈ）１１．３１（ｓ，１Ｈ）１１．９１（ｓ，１Ｈ）１２．９３（ｓ，１Ｈ）１３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−（２−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５２４、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６７（ｓ，６Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．７３（ｍ、５Ｈ）７．９６−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．０４−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９５（ｓ，１Ｈ）；
３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５２８、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６７（ｓ，６Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）７．０７−７．０８（ｍ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．９１−８．００（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５４−８．６６（ｍ，２Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９４（ｓ，１Ｈ）１２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−（２−フェニルアセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５３８、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６８（ｓ，６Ｈ）３．７６（ｓ，２Ｈ）７．１５−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３５−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．２２−８．２９（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１０．８０（ｓ，１Ｈ）１１．２３（ｓ，１Ｈ）１２．９０（ｓ，１Ｈ）；
３−｛２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５３０、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６７（ｓ，６Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．９４、０．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１１．３７（ｓ，１Ｈ）１２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９５（ｓ，１Ｈ）；
３−｛２−［（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５３０、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６８（ｓ，６Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，１Ｈ）７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，１Ｈ）８．０４−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，１Ｈ）８．５１−８．５９（ｍ，１Ｈ）８．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５２８、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６７（ｓ，６Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．８８−８．００（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．５７−８．７０（ｍ，２Ｈ）１１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−（２−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋４６２、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６７（ｓ，６Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）７．１１−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．８２−７．９２（ｍ，１Ｈ）８．０８−８．２８（ｍ，２Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５０４、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．６７（ｓ，６Ｈ）１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６１−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９４（ｍ，２Ｈ）６．５４−６．６９（ｍ，１Ｈ）６．８２−６．９３（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４５（ｍ，３Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−［２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５４２、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６５（ｓ，６Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．４４（ｍ、７Ｈ）７．５７−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８８−７．９６（ｍ，１Ｈ）７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．４７−８．５９（ｍ，２Ｈ）１１．３１（ｓ，１Ｈ）１１．５０（ｓ，１Ｈ）１２．９２（ｓ，１Ｈ）；
３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６２２、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６（ｓ，６Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．３３−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．１９−３．２７（ｍ，４Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４−８．１０（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．６６−８．７１（ｍ，１Ｈ）１１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６２３；
３−［２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６２１；
３−［２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６０７；
３−［２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５３８；
３−［２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５５４；
３−［２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５３８；
３−［２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５５４；
３−［２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５４２；
３−｛２−［（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５４６、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７２（ｓ，６Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．０２−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．９８（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．５９−８．７２（ｍ，２Ｈ）１１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−（２−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋４８０、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７２（ｓ，６Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）７．０１−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．７９−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．１７−８．２６（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−［２−（（Ｅ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エノイルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５４７、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７４（ｓ，６Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）６．９５−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４３−７．５３（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２７−８．３７（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５５０、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５９−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｓ，６Ｈ）１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ）２．５９−２．７２（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ）３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ）７．０４−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．９９（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．２９−８．４０（ｍ，１Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５４６；
３−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５３２；
３−｛２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋５７４、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．７３（ｓ，６Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）７．０３−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．７０（ｍ，１Ｈ）８．０１−８．１１（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．４３−８．５４（ｍ，１Ｈ）８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−［２−（（Ｅ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エノイルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド塩酸塩、［Ｍ＋Ｈ］＋６２７、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６９（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．０１−３．６８（ｍ，８Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７８、２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｄ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６３０；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６２６；
３−［２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６１２；
３−［２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６５４；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６１１；
３−［２−（（Ｅ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エノイルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６４５；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６４８；
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６４４；
３−［２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６３０；
３−［２−［（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６７２；および
３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋６２９。
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド、［Ｍ＋Ｈ］＋４８５、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．１０−６．１８（ｍ，１Ｈ）６．７７−６．８５（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３９（ｍ、５Ｈ）７．５４−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．９６−８．１２（ｍ，２Ｈ）８．４８−８．６０（ｍ，１Ｈ）９．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド、［Ｍ＋Ｈ］＋４９９、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．０８−５．１９（ｍ，１Ｈ）６．１３−６．２０（ｍ，１Ｈ）６．８３−６．８９（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．６６（ｍ，１Ｈ）８．００−８．０８（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．５２−８．６０（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）１１．３３（ｓ，１Ｈ）１１．６６（ｓ，１Ｈ）１１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．９７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０１８９】
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル
【０１９０】
【化４５】
2009501756.tif 000035
【０１９１】
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル５．３８０ｇのジクロロメタン２５ｍｌ溶液に、室温でＴＦＡ（２５ｍｌ）をゆっくりと添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を乾燥させた。無色の固体をエチルエーテルに溶解し、濾過して、表題化合物４．０５２ｇ（８６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ３．１２；［Ｍ＋Ｈ］＋４０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４１（ｔ，３Ｈ）４．５０（ｑ，２Ｈ）７．８０−７．９５（ｍ，３Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，１Ｈ）、１２．１３（ｓ，１Ｈ）１３．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１９２】
類似の方法で操作し、出発材料として３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステルを用いて、下記の化合物を調製した。
【０１９３】
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステルトリフルオロアセタート
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ２．１１；［Ｍ＋Ｈ］＋５０３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．４１（ｔ，３Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．６５（ｍ，６Ｈ）４．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．５１（ｑ，２Ｈ）７．３６（ｄｄ  １Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．７８（ｄ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）９．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｓ，１Ｈ）
【実施例１６】
【０１９４】
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０１９５】
【化４６】
2009501756.tif 000036
【０１９６】
３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−エチルエステル１．９９５ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍｌ）溶液に、総容量７．５ｍｌのＳＯＣｌ２を段階的に添加した。このようにして得られた懸濁液を８０℃で７時間加熱し、その後、蒸発乾固した。固体をトルエンに溶解し、２回乾燥した。次いで、固体をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、クミルアミン１．３３４ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．３７ｍｌ、１９．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を０℃で滴加した。混合物を攪拌し、一晩室温に到達させ、１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。その後、粗製物をジクロロメタン／メタノール９９：１で溶出し、シリカゲルクロマトグラフィ（フラッシュクロマトグラフィカラム）で精製した。このようにして、無色の固体として表題化合物を単離した（１．８０ｇ、７０％）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．６７；［Ｍ＋Ｈ］＋５２２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｔ，３Ｈ）１．６９（ｓ，６Ｈ）４．４７（ｑ，２Ｈ）７．１９（ｔ，１Ｈ）７．３１（ｔ，２Ｈ）７．３９（ｄ、２Ｈ）７．７７−７．９５（ｍ，３Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｄ、１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｓ，１Ｈ）
【０１９７】
上記のとおり操作し、適切な中間体誘導体から開始して、下記の化合物を同様に調製した。
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル）−３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ６．９７；［Ｍ＋Ｈ］＋５４０；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．７５（ｓ，６Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．０４−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ）７．８７−７．９６（ｍ，１Ｈ）８．１４−８．２７（ｍ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｓ，１Ｈ）；
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６２０、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６８（ｓ，６Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．６０（ｍ，４Ｈ）３．３６−３．４７（ｍ，４Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．７７（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）１１．８８（ｓ，１Ｈ）；
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６０５、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｓ，６Ｈ）１．７２−１．８２（ｍ，４Ｈ）２．４０−２．６０（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，２Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．７４−７．８５（ｍ，２Ｈ）８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｓ，１Ｈ）；
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−（２−ニトロ−４−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６１９、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．６１（ｍ，４Ｈ）１．６９（ｓ，６Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，４Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．７４−７．８６（ｍ，２Ｈ）８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）１２．０３（ｓ，１Ｈ）；
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６２１、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｓ，６Ｈ）３．２５−３．７５（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．４８（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．１３（ｓ，１Ｈ）；
５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６３８。
【実施例１７】
【０１９８】
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【０１９９】
【化４７】
2009501756.tif 000037
【０２００】
５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−３−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル１．８ｇ（３．４５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）５００ｍｇの酢酸エチル４５ｍｌ懸濁液を、水素圧（４０ｐｓｉ）下、振とうした。８時間後、触媒を補充し（５００ｍｇ）、混合物をさらに８時間処理した。その後、触媒をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をシリカゲル（溶離液  ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）で精製して、表題化合物１．４４ｇ（８５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ７．１２；［Ｍ＋Ｈ］＋４９２、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｓ，６Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．５３−６．６３（ｍ，１Ｈ）６．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．３５（ｍ，４Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８８（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）１１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２０１】
上記のとおり操作し、適切な中間体誘導体から開始して、下記の化合物を同様に調製した。
３−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５１０、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．７５（ｓ，６Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．５３−６．６２（ｍ，１Ｈ）６．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７８−６．８５（ｍ，１Ｈ）７．０４−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．８７（ｍ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）１１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋５９０。
３−［２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−５−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル、［Ｍ＋Ｈ］＋６０８。
【国際調査報告】
2009501756.tif 000054
2009501756.tif 000055
2009501756.tif 000056
2009501756.tif 000057