(57)【要約】  腫瘍性障害を治療するための医薬組成物およびその使用が提供される。前記医薬組成物は、安定化亜塩素酸溶液（例えば、ＷＦ１０）およびフルオロピリミジン、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグ（例えば、カペシタビン、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、またはＢＯＦ−Ａ２）を含む。フルオロピリミジンとの組み合わせによる上記安定化亜塩素酸溶液の使用は、癌治療を経験している患者のクオリティー・オブ・ライフ指標（ＱＯＬ）を劇的に改善する。治療可能な癌は、膵臓、腸管、頭部、頚部、および乳房の癌を含む。【選択図】図３
2009501734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞障害性薬剤と安定化亜塩素酸溶液との有効量の組み合わせを患者に投与することを含む、患者における腫瘍性障害を治療する方法であって、前記細胞障害性薬剤が、５−ＦＵまたは患者の体内で５−ＦＵに変換される化合物を含む方法。
【請求項２】
前記腫瘍性障害が消化管の腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記腫瘍性障害が頭部の腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍性障害が頚部の腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍性障害が乳房の腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記腫瘍性障害が膵臓の腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記細胞障害性薬剤が５−ＦＵを含む、請求項１から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記細胞障害性薬剤が患者の体内で５−ＦＵに変換される化合物を含む、請求項１から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞障害性薬剤が以下の式の化合物、ならびに一般式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和化合物を含む、請求項１から６の何れか１項に記載の方法：
【化１】
2009501734.tif 000009
ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、または生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルである。
【請求項１０】
前記容易に加水分解されるラジカルが、以下の式から成る群から選択される、請求項９に記載の方法：
【化２】
2009501734.tif 000010
ここにおいて、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、オキソアルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ５はアルキルまたはアラルキルラジカルであり；およびＲ６はアルキルまたはアラルキルである。
【請求項１１】
前記細胞障害性薬剤がカペシタビンを含む、請求項１から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記安定化亜塩素酸溶液がＷＦ１０を含む、請求項１から１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
患者に有効量の安定化亜塩素酸溶液を投与することを含む、治療剤によって治療する被験体における治療剤の効果を増強する方法であって、前記治療剤が被験体内で酵素によって分解または不活性化され、および前記安定化亜塩素酸溶液が酵素の発現または活性を阻害する方法。
【請求項１４】
前記酵素がジヒドロピリミジン脱水素酵素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療剤が５−ＦＵまたはｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵへと代謝される化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞障害性薬剤が以下の式の化合物、ならびに一般式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和化合物を含む、請求項１３に記載の方法：
【化３】
2009501734.tif 000011
ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、または生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルである。
【請求項１７】
前記容易に加水分解されるラジカルが、以下の式から成る群から選択される、請求項１６に記載の方法：
【化４】
2009501734.tif 000012
ここにおいて、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、オキソアルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ５はアルキルまたはアラルキルラジカルであり；およびＲ６はアルキルまたはアラルキルである。
【請求項１８】
細胞障害性薬剤および安定化亜塩素酸溶液を含む医薬組成物であって、前記細胞障害性薬剤が５−ＦＵまたはｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵへと変換される化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
前記細胞障害性薬剤が５−ＦＵを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記細胞障害性薬剤が患者の体内で５−ＦＵに変換される化合物を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記細胞障害性薬剤が以下の式の化合物、ならびに一般式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和化合物を含む、請求項１８に記載の医薬組成物：
【化５】
2009501734.tif 000013
ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、または生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルである。
【請求項２２】
前記容易に加水分解されるラジカルが、以下の式から成る群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物：
【化６】
2009501734.tif 000014
ここにおいて、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、オキソアルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ５はアルキルまたはアラルキルラジカルであり；およびＲ６はアルキルまたはアラルキルである。
【請求項２３】
前記細胞障害性薬剤がカペシタビンを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記安定化亜塩素酸溶液がＷＦ１０を含む、請求項１８から２３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記細胞障害性薬剤および前記安定化亜塩素酸溶液が別々の剤形である、請求項１８から２４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記細胞障害性薬剤が経口剤形である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記安定化亜塩素酸溶液が静脈内投与剤形の形態である、請求項２５から２６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記安定化亜塩素酸溶液が注入剤形の形態である、請求項２５から２６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
腫瘍性障害の治療ための請求項１８から２８の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
前記腫瘍性障害が消化管の腫瘍である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記腫瘍性障害が頭部の腫瘍である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
前記腫瘍性障害が頚部の腫瘍である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
前記腫瘍性障害が乳房の腫瘍である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３４】
前記腫瘍性障害が膵臓の腫瘍である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３５】
細胞障害性薬剤および安定化亜塩素酸溶液を含む腫瘍性障害治療組成物であって、前記細胞障害性薬剤が５−ＦＵまたはｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵへと変換される化合物を含む組成物。
【請求項３６】
前記腫瘍性障害が消化管の腫瘍である、請求項３５に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項３７】
前記腫瘍性障害が頭部の腫瘍である、請求項３５に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項３８】
前記腫瘍性障害が頚部の腫瘍である、請求項３５に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項３９】
前記腫瘍性障害が乳房の腫瘍である、請求項３５に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項４０】
前記腫瘍性障害が膵臓の腫瘍である、請求項３５に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項４１】
前記細胞障害性薬剤が５−ＦＵを含む、請求項３５から４０の何れか１項に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項４２】
前記細胞障害性薬剤が患者の体内で５−ＦＵに変換される化合物を含む、請求項３５から４０の何れか１項に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項４３】
前記細胞障害性薬剤が以下の式の化合物、ならびに一般式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和化合物を含む、請求項３５から４０の何れか１項に記載の腫瘍性障害治療組成物：
【化７】
2009501734.tif 000015
ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、または生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルである。
【請求項４４】
前記容易に加水分解されるラジカルが、以下の式から成る群から選択される、請求項４３に記載の腫瘍性障害治療組成物：
【化８】
2009501734.tif 000016
ここにおいて、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、オキソアルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ５はアルキルまたはアラルキルラジカルであり；およびＲ６はアルキルまたはアラルキルである。
【請求項４５】
前記細胞障害性薬剤がカペシタビンを含む、請求項３５から４０の何れか１項に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項４６】
前記細胞障害性薬剤が、ドキシフルリジン、ＵＦＴ、Ｓ−１、ＢＯＦ−Ａ２およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５から４０の何れか１項に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項４７】
前記安定化亜塩素酸溶液がＷＦ１０を含む、請求項３５から４６の何れか１項に記載の腫瘍性障害治療組成物。
【請求項４８】
腫瘍性障害の治療のための細胞障害性薬剤および安定化亜塩素酸溶液の使用であって、前記細胞障害性薬剤が５−ＦＵまたはｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵへと変換される化合物を含む使用。
【請求項４９】
腫瘍性障害の治療のための医薬組成物を製造するための細胞障害性薬剤および安定化亜塩素酸溶液の使用であって、前記細胞障害性薬剤が５−ＦＵまたはｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵへと変換される化合物を含む使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療方法に関する。本発明は、様々な癌を治療するために、安定化亜塩素酸溶液（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｔｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）との組み合わせによる５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）薬剤または５−ＦＵプロドラッグを使用する。
【背景技術】
【０００２】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、一般に処方される抗癌剤であり、消化管、頭部および頚部ならびに乳房の癌に対して有意な活性を示す。５−ＦＵは、静脈内投与されるピリミジンアナログである。
【０００３】
カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（ゼローダ（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）））は、経口投与することができる新規のフルオロピリミジンプロドラッグである。何れかの特定の理論または反応様式に結び付けられることを望むわけではないが、図１に示すように、カペシタビンは標的組織において一連の３つの代謝ステップを通して優先的に毒性成分５−ＦＵに変換されると考えられている。例えば、（ｉ）Ｍｉｗａ  Ｍ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌ  ｆｌｕｏｒｏｐｙｉｍｉｄｉｎｅ  ｃａｒｂａｍａｔｅ，  ｃａｐａｃｉｔａｂｅｎｅ，  ｗｈｉｃｈ  ｇｅｎｅｒａｔｅｓ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｉｓｓｕｅ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９８；３４：  １２７４−１２８１，および（ｉｉ）Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｐａｔｅｎｔ  ４，９６６，８９１  ［Ｆｕｊｉｕ  ｅｔ  ａｌ，］を参照されたい。カペシタビンは、従来の５−ＦＵ治療において有意な改善を示しているが、有意な有害事象がないわけではなく、患者はなお、薬剤の摂取の際に低いクオリティー・オブ・ライフにしばしば耐えている。
【０００４】
膵癌は特に、著しい罹患率および短期の生存中央値（ｍｅｄｉａｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）によって特徴付けられる破壊的な疾病である。例えば、２００４年には、合衆国では３１，８６０人が膵癌と診断され、３１，２７０人がその疾病によって死亡した（Ｊｅｍｅｌ  Ａ，：Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ, ２００４. ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ２００４，５４：８−２９参照）。
【０００５】
膵癌に使用される現在利用可能な治療は、生存中央値にほとんど影響を与えない。例えば、膵癌における無作為化第ＩＩＩ相試験において、治療処置の標準物質ジェムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）は、一貫して、５から６ヶ月の生存中央値を示す（Ｆｒｉｂｅｒｇ  Ｇ  ＆  Ｋｉｎｄｌｅｒ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｅ  Ｃａｎｃｅｒ：  Ｐａｓｔ，  Ｐｒｅｓｅｎｔ，  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ７：  １８６−１９５参照）。
【０００６】
５−ＦＵによる第ＩＩ相研究は、約４から６ヶ月の生存中央値を示している。Ｃｒｏｗｎ  Ｊ，  Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ  ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ；  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９１；  ９：１６８２−１６８６およびＤｅｃａｐｒｉｏ  ＪＡ，  Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ａｎｄ  ｈｉｇｈ  ｄｏｓｅ  ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ  ｉｎ  ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｎｃｒｅａｓ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  １１  ｔｒｉａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９１  ；９：  １６８２−１６８６を参照されたい。
【０００７】
カペシタビンの第ＩＩ相研究における患者の生存中央値は１８２日であった。Ｃａｒｔｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｃａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００２；  ２０：  １６０−１６４を参照されたい。
【０００８】
それゆえ、投薬の頻度を減少させ、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグの効果を改善し、および患者のクオリティー・オブ・ライフを改善する、改良された治療法が非常に望まれていることが明らかである。膵癌患者のための改善治療の重要な必要性も存在する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、上述した先行技術における短所の少なくとも１つを予防しまたは軽減することである。
【００１０】
本発明のその他の目的は、患者における腫瘍性障害を治療する新規の方法を提供することである。
【００１１】
本発明の更なる目的は、治療剤で治療される被験体において、治療剤の有効性を増強する新規の方法を提供することである。
【００１２】
従って、その側面の１つとして、本発明は、細胞障害性薬剤と安定化亜塩素酸溶液との有効量の組み合わせを患者に投与することを含む、患者における腫瘍性障害を治療する方法を提供する（ここにおいて、細胞障害性薬剤は、５−ＦＵまたは患者の体内で５−ＦＵに変換される化合物を含む）。
【００１３】
別の側面において、本発明は、患者に有効量の安定化亜塩素酸溶液を投与することを含む、治療剤によって治療する被験体における治療剤の効果を増強する方法を提供する（ここにおいて、治療剤は被験体内で酵素によって分解または不活性化され、および安定化亜塩素酸溶液は酵素の発現または活性を阻害する）。
【００１４】
更に別の側面において、本発明は、細胞障害性薬剤および安定化亜塩素酸溶液を含む医薬組成物を提供する（ここにおいて、細胞障害性薬剤は、５−ＦＵまたはｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵに変換される化合物を含む）。
【００１５】
更に別の側面において、本発明は、細胞障害性薬剤および安定化亜塩素酸溶液を含む腫瘍性障害治療組成物を提供する（ここにおいて、細胞障害性薬剤は、５−ＦＵまたはｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵに変換される化合物を含む）。
【００１６】
更に別の側面において、本発明は、腫瘍性障害の治療のための、細胞障害性薬剤および安定化亜塩素酸溶液の使用を提供する（ここにおいて、細胞障害性薬剤は、５−ＦＵまたはｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵに変換される化合物を含む）。
【００１７】
更に別の側面において、本発明は、腫瘍性障害の治療のための医薬組成物を製造するための、細胞障害性薬剤および安定化亜塩素酸溶液の使用を提供する（ここにおいて、細胞障害性薬剤は、５−ＦＵまたはｉｎ  ｖｉｖｏで５−ＦＵに変換される化合物を含む）。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本発明者らは、驚くべきことに、ＷＦ１０といった安定化亜塩素酸溶液を、５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグによる癌化学療法を受けている患者に投与すると、臨床結果が改善され、患者のクオリティー・オブ・ライフ指標（ＱＯＬ）が劇的に改善されることを発見した。この方法で治療することができる癌は、膵臓、消化管、頭部、頚部および乳房の癌を含む。
【００１９】
５−ＦＵおよびカペシタビンといったプロドラッグは、米国特許４，９６６，８９１および５，４７２，９４９に記載されており、これらの内容はそのまま本願に援用される。その他の５−ＦＵプロドラッグは当該分野において既知であり、本願に記載される方法は、現在既知であるものでも、将来発見されるものでも、何れのプロドラッグに対しても応用可能であると当業者は認識するだろう。本願に記載する方法はカペシタビンに関するものの、これらは、明確に反するよう示されていない限り、何れの５−ＦＵプロドラッグにも同等に適用されると当業者に認識されるだろう。
【００２０】
従って、本発明の好ましい実施態様によると、細胞障害性薬剤は、以下の式の化合物、ならびに一般式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和化合物を含む：
【化９】
2009501734.tif 000003
【００２１】
ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、または生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは、生理的条件下で容易に加水分解されるラジカルである。
【００２２】
好ましくは、容易に加水分解されるラジカルは、以下の式から成る群から選択される：
【化１０】
2009501734.tif 000004
【００２３】
ここにおいて、Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、オキソアルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールであり；Ｒ５はアルキルまたはアラルキルラジカルであり；およびＲ６はアルキルまたはアラルキルである。
【００２４】
この明細書を通して、「アルキル」という用語は、１から１９の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖を意味し、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびノナデシルから成る群から選択される。
【００２５】
さらに、この明細書を通して使用される「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルから成る群から選択される員（ｍｅｍｂｅｒ）である。
【００２６】
またさらに、この明細書を通して使用される「オキソアルキル」という用語は、アセチル、プロピノイル、ブチリル、２−オキソプロピル、２−オキソブチルおよび３−オキソブチルから成る群から選択される員である。
【００２７】
またさらに、この明細書を通して使用される「アルケニル」という用語は、３から１９の炭素原子を有する非置換または置換アルケニルラジカルを意味し、好ましくは、アリル、ブテニル、３−メチル２−ブテニル、１−メチル２−プロペニル、ヘキセニル、デセニル、ウンデセニル、トリデセニル、ペンタデセニル、ヘプタデセニル、ヘプタデカジエニル、ヘプタデカトリエニル、ノナデセニル、ノナデカジエニル、ノナデカテトラエニルおよび２−フェニルビニルから成る群から選択される。
【００２８】
またさらに、この明細書を通して使用される「アラルキル」という用語は、ベンジル、１−フェニルエチル、メチルベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、フェネチル、ピコリルおよび、３−インドリルメチルから成る群から選択される、非置換または置換アルキルラジカルを意味する。
【００２９】
またさらに、この明細書を通して使用される「アリール」という用語は、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、エトキシフェニル、ジエトキシフェニル、トリエトキシフェニル、プロポキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、（メチルチオ）フェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、アセチルフェニル、カルバモイルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、ナフチル、ビフェニリル、チェニル、メチルチェニル、フリル、ニトロフリル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、メチルピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル−１、ピリジル、メチルピリジルおよびピラジニルといった非置換または置換アリールラジカルを意味する。
【００３０】
本願に使用するために最も好ましい細胞障害性薬剤はカペシタビンである。
【００３１】
単独療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）のためのカペシタビンは、一般的に、約２５００ｍｇ／ｍ２／日の用量で、２つの等しい用量に分けられて、２週間経口投与され、その後、１週間の安静期間が設けられる。生成物は、１５０ｍｇおよび５００ｍｇの錠剤として商業的に供給される。錠剤は、治療期間のあいだ、１日に約１から約４回の割合で投与される。カペシタビンの１日当りの用量は、本発明との組み合わせにより、１日当り約１０００ｍｇ／ｍ２から約３５００ｍｇ／ｍ２にわたるだろう。
【００３２】
ＷＦ１０は、カペシタビンによる治療の前、間および後の何れかの時間において投与してよい。例えば、ＷＦ１０投与は、カペシタビン治療の開始の１−４週間前から開始することができ、カペシタビン治療と同時に開始することができ、またはカペシタビン治療の終了後１４日までに開始しまたは継続することができる。
【００３３】
ＷＦ１０の投与は、驚くべきことに、患者のＱＯＬを改善するだけでなく、患者の臨床結果をも改善するようであることが明らかとなった。ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０  Ｑｕｏｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅが、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｏｒｔｃ．ｂｅ／ｈｏｍｅ／ｑｏｌ／ＥｘｐｌＱＬＱ−Ｃ３０．ｈｔｍで利用でき、患者のＱＯＬの評価に使用してよい。何れかの理論に結び付けられることなく、本発明者らは、この増強された効果は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの５−ＦＵの分解に関連した１以上の酵素を阻害するＷＦ１０の能力が原因であると信じている。最初の一連の実験において、シチジン脱アミノ酵素（ＣｙＤ）、チミジンホスホリラーゼ（ＥＣＧＦ−１）、チミジル酸シンターゼおよびジヒドロピリミジン脱水素酵素（ＤＰＤ）の遺伝子発現におけるＷＦ１０の影響は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにて、膵臓由来の８細胞株を含む１４細胞株にて研究された（図２参照）。ＤＰＤは、５ＦＵからＦｄＵＭＰへの分解および不活性化におけるキーとなる酵素である。
【００３４】
カペシタビンは、ＤＰＤ阻害剤を取り込まない。投与された５−ＦＵの用量の８０％超が、ピリミジン異化反応の律速酵素であるＤＰＤによる異化反応によって除去される。驚くべきことに、研究した複数の腫瘍細胞株において、ＤＰＤ発現がＷＦ１０によって阻害されたことがわかった。ＤＰＤ阻害剤と、５−ＦＵ自体または５−ＦＵプロドラッグとの組み合わせは、消化管吸収および肝臓での初回通過の際の５−ＦＵ異化反応の阻害による、幾つかの潜在的な薬理的効果があることがわかった。その上、ＤＰＤ阻害は、患者間の変動性（ｉｎｔｅｒｐａｔｉｅｎｔ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）の低減および５−ＦＵの半減期の増加によって、送達された５−ＦＵの薬物動態学的挙動を改善する。この後者の利益は、特に、５−ＦＵまたはそのプロドラッグの全投与量を減らすために有用であり、これによって、５−ＦＵの全身的な毒性は制限され、長期にわたるもしくは頻繁に行われる５−ＦＵの注入または経口プロドラッグの繰り返される経口投与の不便さが回避される。
【００３５】
５−ＦＵまたは５−ＦＵプロドラッグとの組み合わせで使用するのに適した安定化亜塩素酸溶液
本発明の治療の好ましい実施態様は、それを必要とする哺乳類への、ＷＦ１０（水性安定化亜塩素酸溶液）の投与を必要とする。ＷＦ１０とは、ＯＸＯ−Ｋ９９３の１０％水性希釈溶液であり、分析的には、イオン亜塩素酸（ｃｈｌｏｒｉｔｅ）（４．２５％）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２．０％）、塩素酸（ｃｈｌｏｒａｔｅ）（１．５％）、硫酸（ｓｕｌｆａｔｅ）（０．７％）およびナトリウム（４．０％）を含む溶液として特徴付けられる。１ｇのＯＸＯ−Ｋ９９３は、４２．５ｍｇ（６３０μｍｏｌ）の活性亜塩素酸イオンを含む。１ｍＬのＷＦ１０溶液は、４．２５ｍｇ（６３μｍｏｌ）の活性亜塩素酸イオンを含む。室温において、ＯＸＯ−Ｋ９９３は、無色またはわずかに黄色の、透明な、水性溶液である。ＷＦ１０は、静脈内注射のための複数回用量（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）ガラスバイアル（Ｄｉｍｅｔｈａｉｄ  Ｇｍｂｈ：Ｗａｎｚｌｅｂｅｎ  ドイツ）として利用可能である。未開封のボトルでは、ＷＦ１０は、６０ヶ月まで安定である。
【００３６】
ＯＸＯ−Ｋ９９３の製造は、第一に、注射用水（Ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（ＷＦＩ）中、４．８対１のモル比の亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）および次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）の混合物を必要とする。溶液のｐＨは、ｐＨ１１．０より高いべきである。触媒クロリルスルフリック酸（ｃｈｌｏｒｙｌｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）の添加後、以下の反応が生じる。
【化１１】
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【００３７】
溶液のｐＨは、６．５から７．１の間に下がる。一部の亜塩素酸は、式（１）による酸化還元工程により、二酸化塩素（ＣｌＯ２）に酸化される。平衡反応において、生じる二酸化塩素は、式（２）で表される通り、過剰の酸化されていない亜塩素酸と、非常に濃い褐色の電荷移動複合体（ｃｈａｒｇｅ−ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成する。
【化１２】
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【００３８】
約６０から９０分の反応後に最大収量が得られる。この時間の後、電荷移動複合体が分解を開始する。
【００３９】
合成の次のステップは、９．６５ｍｍｏｌ（反応溶液１ｋｇ当り）の炭酸ナトリウムパーオキソハイドレート（ｐｅｒｏｘｏｈｙｄｒａｔｅ）（２Ｎａ２ＣＯ３・３Ｈ２Ｏ２）を溶液に添加するが、このとき、溶液の色は、より鮮やかな黄色となる。炭酸ナトリウムパーオキソハイドレートの添加により、一部の二酸化塩素が還元により亜塩素酸に戻り、同時に酸素が形成される。
【化１３】
2009501734.tif 000007
【００４０】
更に１５分後、１０２ｍｍｏｌ（反応溶液１ｋｇ当り）の過酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ２）を溶液に添加すると、残っている二酸化塩素が完全に還元されて亜塩素酸となり、完全に脱色される。過酸化ナトリウムから、ゆっくりとおよび連続的なプロセスで酸素が発生する。
【化１４】
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【００４１】
酸素の発生は、典型的に、少なくとも４週間を要する。同時に、ヒドロキシルイオンが形成され、溶液は高いｐＨ値をとり（ｐＨ＞１３）、これにより活性物質亜塩素酸を安定化させる。
【００４２】
この合成の結果できる最終反応生成物ＯＸＯ−Ｋ９９３は、安定した水性溶液であり、陰イオン塩素イオン（２．０％）、塩素酸（１．５％）、および硫酸（０．７％）ならびに陽イオンとしてナトリウムとともに、活性物質、亜塩素酸（４．２５％）を含む。
【００４３】
この明細書を通して使用される「安定化亜塩素酸溶液」という用語は、その溶液の製造後少なくとも６ヶ月の期間３０℃未満の温度の暗所で保存された場合、その溶液の製造直後に存在する亜塩素酸の量に基づいて、少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の量で亜塩素酸を含む溶液を包含するよう意図される。より好ましくは、溶液は、溶液の製造から少なくとも３６ヶ月後において、最も好ましくは溶液の製造から少なくとも６０ヶ月後において、これらの亜塩素酸の量を有している。
【００４４】
当業者は、何れかの化学的安定化亜塩素酸溶液が、本発明の様々な実施態様に使用することが可能であり、本発明の範囲は、上述した具体的な生成物の使用に限定されない。
【００４５】
所望の治療結果を達成するために患者に投与される安定化亜塩素酸製剤の用量は、患者の体重および性別を含む様々な要素に依存するだろう。体重、性別およびその他の代謝的因子を考慮に入れて投与計画を調整する方法は当該分野において既知であろう。達成すべき特定の治療的指標（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、治療している疾病の特定の病態および症状に依存して異なるだろうが、これらの指標は当該分野において既知である。例えば、癌患者の治療において、癌の応答、患者の生存性およびその他の主要な抗癌剤による共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）の副作用が評価されるだろう。膵癌は、ＣＡ１９−９抗原レベルの上昇に関連付けられる。ＷＦ１０と、５−ＦＵ薬剤またはカペシタビンもしくはその他のものといったプロドラッグとの組み合わせを使用する治療の効果は、治療の前後でＣＡ１９−９のレベルを測定することで推定してよい。同様に、前立腺癌を患う患者は、高いタイターの前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）を示し、治療後のこのタイターの低下は、治療の効果の１つの指標である。しかしながら、しばしば臨床的応答の定量測定の必要なく、患者による症状の一般的改善の報告によって臨床の利益を容易に確認してよいことが、当業者には容易に認識できるだろう。同様に、特定の検査上の知見における測定可能な応答を欠くことが、臨床的に有意な利益の存在を排除することにはならない。
【００４６】
本発明の状況において、安定化亜塩素酸溶液に適用される「有効量」という用語は、被験体にｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合、疾病の臨床マーカーに臨床的に関連した変化をもたらし、または、被験体のＱＯＬに測定可能な変化を提供するであろう溶液の量を意味する。典型的に、亜塩素酸溶液の阻害的有効量は、約０．１から約１．５ｍｌ／ｋｇ体重の間で異なり、好ましくは約０．５ｍｌ／ｍｇ体重であり、および、約４０から約８０ｍＭｏｌ  ＣｌＯ２−／ｌの間の濃度で異なり、好ましくは約６０ｍＭｏｌ  ＣｌＯ２−／ｌであろう。しかしながら、より高いまたはより低い用量が、特定の被験体にまたは特定の状況において有効であってよいことが当業者に理解されるだろう。
【００４７】
好ましくは、本発明による亜塩素酸溶液は、約３から７日あたりの間、好ましくは５日間、１日に１度投与され、その後、１０から２０日間、好ましくは１４から１８日間、およびより好ましくは１６日間の安静期間がとられ、これが、治療の初期相（ｉｎｉｔｉａｌ  ｐｈａｓｅ）の間の１サイクルとなる。好ましくは、患者は、１より多いサイクル、より好ましくは、少なくとも３サイクル、および最も好ましくは、少なくとも５サイクル治療される。しかしながら、その他の療法が可能であり、実際そのほうが好ましくてもよいことが当業者に認識されるだろう。そのような療法を処置する方法は当業者に周知である。
【００４８】
例えば、代替となる治療計画は、本発明による安定化亜塩素酸溶液を５日間にわたり１日１回静脈投与し、その後２日の安静期間（たとえば、週末の期間）をとり、その後更に投与の継続的な期間をとり、その後およそ１から４週間安静期間をとる（１サイクルが構成される）ことから成る。好ましくは、患者は、１より多いサイクル、より好ましくは３回より多いサイクルで治療される。患者は、一連の亜塩素酸溶液の複数のサイクルに応答するので、安静期間は、４週より多く延長してよい。当業者は、本願より提供される指針を用いて、治療する疾病および患者のサイズに依存して、本発明による安定化亜塩素酸溶液の投与を修正することができる。
【実施例】
【００４９】
このように一般的に記載される本発明は、以下の実施例を参照することによって、よりよい／容易な理解が可能となるであろう。以下の実施例は、例証として提供され、本発明を限定するよう意図するものではない。
【００５０】
実施例１：症例報告＃１−ＩＳ
６３歳の女性が膵癌と診断され（手術不能；Ｔ４Ｎ０Ｍ０）、最初に一連の放射線および化学療法の併用治療（５０Ｇｙ＋ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）＋シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ））を受け、腫瘍の進行の停止に失敗し、非常に乏しいクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）がもたらされた。ＷＦ１０−ゼローダ治療の開始（診断後３ヶ月目のとき）は、ＱＯＬの印象的な改善および原発腫瘍の量で測定される陽性対象応答（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の５０％までの改善、血管の除圧および腫瘍マーカー（ＣＡ１９−９）の正常値の上限を下回る低下（＜３７Ｕ／ｍｌ）をもたらした。９ヵ月後、ＣＡ１９−９の増加、腫瘍の増大ならびにＣＴ検出される単性の肝臓病変は、ゼローダからジェムザールへの化学療法の変化およびデュラジェシック（Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ）による疼痛症候群への付加的な対応を必要とした。現在まで、患者は生存しており（診断後１５ヶ月にわたる）、ＷＦ１０−ジェムザール療法（ＷＦ１０関連療法で１２ヶ月）を受けており、健康で良好なＱＯＬを有している。
【００５１】
実施例２：症例報告＃２−ＨＨ
７８歳の女性が膵癌と診断され（ＯＰ：手術不能、進行型肝臓および腹膜転移；Ｔ４Ｍ１Ｎｘ）、最初に一連のジェムザール＋インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）を受けた。最初の安定化の後、急速な腫瘍の進行、血管閉塞およびＱＯＬの低下が観察された。ＷＦ１０−ゼローダ治療は、診断から６ヶ月後に開始され、ＱＯＬの改善、血清ＣＡ１９−９レベルの安定化および新たな肝臓病変の非存在という結果となった。原発性腫瘍病変のゆっくりとした進行が、５ヶ月後にＣＴスキャンによって検出された。疼痛の調節は、一定のレベルにとどまった。ゼローダ関連副作用の発生のために、進行性の用量減少（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｏｓｅ−ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）が開始され、最終的にゼローダの完全な休止が必要であった。単一薬剤としてのＷＦ１０の投与は、患者が次の２ヶ月間安定条件にとどまることを可能としたが、その後一般的症状が悪化した。治療は終了され、患者は数週間後に死亡した。要約：生存期間は診断後１４ヶ月（ＷＦ１０に関した治療が８ヶ月）であり；腫瘍の進行を除いて長い期間良好なＱＯＬであった。
【００５２】
実施例３：症例報告＃３−ＥＺ
膵癌との最初の診断（手術不能、進行型肝臓および腹膜転移；Ｔ４ＮｘＭ１）から１ヵ月後、７２歳の女性は、併用による放射線および化学療法（５０Ｇｙ＋ジェムザール＋放射線後ジェムザール）を経験した。４ヵ月後、疾病が進行し、急速に進行する転移、ＱＯＬの低下が生じ、および麻酔薬による疼痛調節の開始が必要となった。ＷＦ１０−ゼローダ治療の開始は、ＱＯＬの改善、デュラジェシックの使用の中断、ＣＡ１９−９レベルの安定化、原発性腫瘍体積の半分までの減少および新たな肝臓移転の非存在という結果となった。しかしながら、６ヵ月後、進行性腹膜移転が、腹水の発生を引き起こした。患者は、腫瘍に無関係の疾病を多数有しており、これらが、ますます調節することが困難となり、最終的に入院しおよび死亡する結果となった。要約：生存期間は診断後１２ヶ月（ＷＦ１０関連治療で６．５ヶ月）であり；転移および多数の付加的な健康問題にもかかわらず、長期間ＱＯＬが改善され；鎮痛剤は完全に退薬され；原発性腫瘍の減少がみられた。
【００５３】
実施例４：症例報告＃４−ＪＣＪ
５１歳の男性が膵癌だと診断され、腫瘍の切除（Ｔ４Ｎ１Ｍｘ）及びアジュバント療法として５ＦＵ＋ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）を受けた。ＧＩ合併症のために、６ヶ月後別の手術を経験した。極端に乏しいＱＯＬ及び血清ＣＡ１９−９レベルの増大のため、治療計画はＷＦ１０＋ジェムザールに変更された。結果として、ＱＯＬの即座の改善及びＣＡ１９−９レベルの検出できるレベル未満への低下が観察された。患者は、１０ヶ月間疾病のない状態にとどまった。その後、腹膜および肝臓の移転の発生のため、治療計画は、ＷＦ１０−ゼローダへと変更され、患者は、更に６ヶ月間、強健な状態となり、体重を維持でき、ならびに良好なＱＯＬおよび作業習慣を有することが可能となった。要約：生存期間は診断／ＯＰ後２２ヶ月（治療開始から１６ヶ月）であり；非常に良好なＱＯＬ、丈夫な状態でありおよび活動状態を維持していた。
【００５４】
本発明は、例証となる実施態様および実施例の参照により記載されたが、記述は、限定する意味に解釈されることを意図されていない。従って、例証となる実施態様の様々な改変、ならびにその他の発明の実施態様は、当業者にとって、この記述を参照することで明らかとなるだろう。それゆえ、添付の特許請求の範囲は、何れかのそのような改変または実施態様をも包含するであろうことが考えられる。
【００５５】
本願で言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、あたかもその個々の刊行物、特許または特許出願が、具体的におよび個々に、その全体が援用されるかのように、同じ程度にそれらの全体が援用される。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、ｉｎ  ｖｉｖｏでカペシタビンが５−ＦＵに変換されると考えられるステップを示す図である。
【図２Ａ】図２Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける、ＷＦ１０による遺伝子発現の改変を示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける、ＷＦ１０による遺伝子発現の改変を示す図である。
【図３】図３は、ＷＦ−１０の存在または非存在下における、抗癌剤で治療される患者における炭水化物抗体（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ）１９−９（ＣＡ１９−９）（膵癌のマーカー）のレベルの変化を示す図であり、また、治療中のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）の変化を示す。
【図４】図４は、ＷＦ−１０の存在または非存在下における、抗癌剤で治療される患者における炭水化物抗体（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ）１９−９（ＣＡ１９−９）（膵癌のマーカー）のレベルの変化を示す図であり、また、治療中のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）の変化を示す。
【図５】図５は、ＷＦ−１０の存在または非存在下における、抗癌剤で治療される患者における炭水化物抗体（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ）１９−９（ＣＡ１９−９）（膵癌のマーカー）のレベルの変化を示す図であり、また、治療中のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）の変化を示す。
【図６】図６は、ＷＦ−１０の存在または非存在下における、抗癌剤で治療される患者における炭水化物抗体（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ）１９−９（ＣＡ１９−９）（膵癌のマーカー）のレベルの変化を示す図であり、また、治療中のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）の変化を示す。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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