(57)【要約】  本発明はヒドロゲルでコーティングされた、インプラント可能な医療器具及びインプラント可能な医療器具上にヒドロゲルをコーティングするの方法(10)を提供する。ある実施態様では、あるヒドロゲルでコーティングされた医療器具が、その医療器具のある面を物理的に処理し(12)、その表面を化学的に処理し(14)、ヒドロゲル前駆物質を適用し(16)、そしてそのヒドロゲル前駆物質を架橋し、その医療器具のその面上にヒドロゲルコーティングを形成する(18)ことで形成された。本発明は人工関節のようなインプラント可能な医療器具上の接合面をコーティングするのに特に適しているかもしれない。
2009531083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラント可能な医療器具のコーティング方法であり、
前記器具の1つの表面を物理的に処理して、物理的結合部位を形成する工程；
前記医療器具の前記表面を化学的に処理して、化学的結合部位を形成する工程；
前記表面をヒドロゲル前駆物質でコーティングする工程；及び
前記ヒドロゲル前駆物質を架橋し、物理的及び化学的結合部位によってそこに結合されている表面上にヒドロゲルコーティングを形成する工程
を含み、前記医療器具の前記表面が接合面である、方法。
【請求項２】
前記表面がポリマー、金属、もしくはセラミック面、またはそれらの組み合わせ、化合物、もしくは合金である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記表面を物理的に処理する工程が、前記表面を硬質の微粒子でざらざらにすること、前記表面をエッチングすること、または前記表面を成型することのうちの少なくとも一つにより、前記表面上に模様、ざらざらした表面または表面的特徴を形成することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記表面を物理的に処理する工程が、塩、砂糖、重炭酸ソーダ、炭酸カルシウム、酸化アルミニウム、ホウ酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、及び微粒子ガラス、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される硬質の微粒子で、前記表面をざらざらにすることを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記表面を物理的に処理する工程が、紫外線、可視光線、赤外線または熱エネルギーに前記表面を曝露することによるドライエッチングを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記表面を物理的に処理する工程が、酸性材料、アルカリ性材料、または金属シリケートのうちの少なくとも1つに前記表面を曝露することによるウェットエッチングを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記表面を化学的に処理する工程が、前記表面をプラズマ処理すること、前記表面上に官能基を有する材料をグラフトすること、または前記表面を酸、塩基、もしくは酸化体で処理すること、あるいはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記表面を化学的に処理する工程が、酸素、窒素、アルゴン、もしくはアンモニア、またはそれらの組み合わせを含有するプラズマガスに前記表面を曝露することによってプラズマ処理を行うことを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記表面を化学的に処理する工程が、前記表面上に官能基を有する材料をグラフトすることを含み、前記グラフト材料がポリエチレンコビニルアルコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、及びポリアクリルアミド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記グラフトが前記物理的処理後に起こる、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
化学的処理が、塩酸(HCl)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)、及びフッ化水素酸(HF)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸で前記表面を処理することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
化学的処理が、水酸化ナトリウム(NaOH)塩基で前記表面を処理することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
化学的処理が、酸素、オゾン、過酸化物、過酸化水素(H2O2)、フッ化酸素、空気とフッ素の混合物、もしくは過酸化酸性物、またはそれらの組み合わせから選択される酸化体で前記表面を処理することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
更に、化学的処理前に、溶媒もしくは界面活性剤、またはそれらの組み合わせで前記表面を洗浄することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
更に、コーティング前に前記物理的処理を行った面を焼きなますことを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
ヒドロゲル前駆物質で前記表面をコーティングする工程が、更に、前記インプラント可能な医療器具を加熱することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒドロゲル前駆物質が、ポリビニルアルコールを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒドロゲル前駆物質の架橋が、放射架橋、物理的架橋、もしくは化学的架橋、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒドロゲル前駆物質の架橋が、紫外線放射、電子ビーム放射、ガンマ線放射、またはエックス線放射のうちの少なくとも1つに前記ヒドロゲル前駆物質を曝露することによる放射架橋を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒドロゲル前駆物質の架橋が、前記ヒドロゲル前駆物質を凍結及び融解にさらすことによる物理的架橋を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒドロゲル前駆物質の架橋が、前記ヒドロゲル前駆物質をモノアルデヒドまたはジイソシアネートに曝露することによる化学的架橋を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２２】
1つの接合面に付着したヒドロゲルコーティングを含み、前記表面が前記ヒドロゲルコーティングを前記接合面に付着させる物理的及び化学的結合部位を含む、インプラント可能な医療器具。
【請求項２３】
前記ヒドロゲルコーティングがポリビニルアルコールヒドロゲルを含む、請求項22に記載の器具。
【請求項２４】
前記表面が、ポリマー、金属もしくはセラミック材料、またはそれらの組み合わせを含む、請求項22に記載の器具。
【請求項２５】
前記表面が、内部置換接合部分交替部の1部を含む、請求項22に記載の器具。
【請求項２６】
前記内部置換接合部分交替部が、股関節、膝、肩、肘、足、足首、下顎、背骨の平円盤、または指関節を含む、請求項25に記載の器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
37C.F.R.セクション1.78(a)(4)に拠って、本出願は2006年3月24日に出願された継続仮出願第60/785,906号に対する優先権の利益を享受し、この出願は参考としてここに明白に取り込まれる。
【０００２】
本発明は一般的にインプラント可能な器具のコーティング方法及びとりわけインプラント可能な器具上の接合面をヒドロゲル材料でコーティングする方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インプラント器具からの磨耗粉によってひき起こされる、整形外科用のインプラントに近接した骨融解（osteolysis）または骨損失は、整形外科用インプラントを有する患者及びこれらの患者を治療する臨床医にとって重大な攻撃である。
【０００４】
摩擦を縮小するために、これらの器具の接合部分及び/または他の磨耗しがちな部分をコーティングすることで、インプラントされた器具からの磨耗粉の生産を縮小する試みが行われている。例えば、2-メタクリロイルオキシエチルフォスフォリルコリン(MPC)のような生体適合性のリン脂質ポリマーが、器具中の接触部分間の摩擦を減少させ、それによって磨耗粉の生産を縮小させようという試みで、インプラント上に被覆されている。Moro等、 “Surface Grafting of Artificial Joints with a Biocompatible Polymer for Preventing Periprosthetic Osteolysis” Nature Materials, 3, 829(2004) 参照。
【０００５】
ヒドロゲルは、部分的にはヒドロゲルから形成される材料の生体適合性と耐久性により、種々のインプラント可能な器具及び材料への使用に対しての有望性を示している。加えて、ヒドロゲル材料は弾力性があり柔軟な性質を示し、及び／または高度に潤滑性の表面を有して良い。ヒドロゲルの生物学的及び医療的応用に対する研究の概観はPeppas等、 Ann. Rev. Biomed. Eng. 2,9(2000)に見出すことができ、これは参考として完全に取り込まれる。
【非特許文献１】Moro等、 “Surface Grafting of Artificial Joints with a Biocompatible Polymer for Preventing Periprosthetic Osteolysis” Nature Materials, 3, 829(2004)
【非特許文献２】Peppas等、 Ann. Rev. Biomed. Eng. 2,9(2000)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらの性質から、ヒドロゲルはインプラント可能な医療器具上にコーティングするための優れた潤滑剤とみなされる。残念なことに、ヒドロゲルは、インプラント可能な器具の製造に一般的に使用されているある金属、ポリマー及び/またはセラミック材料には十分に付着しない。よってヒドロゲルをそのような材料の表面上にコーティングすることは困難であるかもしれない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一つの実施態様では、本発明は(1)器具の表面を物理的に処理して、物理的結合部位を形成すること(2) 同じ表面を化学的に処理して、化学的結合部位を形成すること(3)前記表面に対してヒドロゲル前駆物質を適用すること(4) 前記ヒドロゲル前駆物質を架橋することにより、前記表面上にヒドロゲルコーティングを形成することによる、インプラント可能な器具をコーティングする方法を提供する。
【０００８】
別の実施態様では、本発明はヒドロゲルでコーティングされた、少なくとも一つの第一接合面を含むインプラント可能な医療器具を提供する。
【０００９】
図1はインプラント可能な医療器具の1つの接合面上にヒドロゲルをコーティングする方法(10)を要約するフローチャートである。本発明は一般的に、前記接合面を物理的に処理して、前記接合面上に物理的結合部位を形成する工程(ブロック12)、前記接合面を化学的に処理して、前記接合面上に化学的結合部位を形成する工程(ブロック14)、前記接合面をヒドロゲル前駆物質でコーティングする工程(ブロック16)、そして前記ヒドロゲル前駆物質を架橋して、前記接合面上にヒドロゲルコーティングを形成する工程(ブロック18)を含む。これらの工程及び本発明の方法で使用される構成要素のそれぞれは以下に詳細に説明される。
【００１０】
ここに使用されるように、「接合面」という用語は、医療器具の第2の面、近接する医療器具、または内因性組織の面について動き、またそれらに接触するインプラント可能な医療器具のある面を指す。接合面を有するインプラント可能な医療器具の1例は、人工代替股関節である。これらの器具は生まれつきの股関節同様に、球及びソケットによる接合箇所を含んでよい。前記球及びソケットのそれぞれの面は、本発明の実施態様に従って処理されてもよい接合面の例である。代わりの実施態様では、前記表面は接合面である必要はなく、むしろ摩損が懸念されるいずれの面でもある。
【００１１】
前記医療器具及び接合面を含む前記器具の面は、ポリマー、金属、及びセラミック材料、並びに前記のものの組み合わせ及び/または複合体を含む、種々の適当な材料から形成されてもよい。医療器具及び/または接合面を形成するかもしれない適当なポリマー材料の例は、化学的にまたは照射によって架橋されてよい超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)を含む種々のポリオレフィン、ポリエーテルケトン(例えば、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)及びポリエーテルケトンケトン(PEKK))、及びそれの誘導体と混合物を含む。他の適当なポリマーは、熱可塑性のポリウレタン(TPU)、ポリエチレンテレフタレート(PET)のようなポリエステル、ナイロン(登録商標)-11及びナイロン(登録商標)-12のようなナイロン(登録商標)ポリマー、ポリエーテル及びポリエステルポリマーのブロックコポリマー(例えばDuPONTから入手可能な種々のHYTREL(登録商標)ブロックコポリマー)、ポリエーテルポリマー及びポリアミドのブロックコポリマー(例えばATOCHEMから入手可能なPEBAX(登録商標)樹脂シリーズ)、ポリイミド、ポリエチレン(PE)及びポリプロピレン(PP)のようなポリオレフィン、SBR及びEPDMを含む合成ゴム、熱可塑性の炭化水素ポリマー(SHELLから入手可能なKRATON(登録商標)、及び他の供給源からの他の類似の商業製品)、並びに天然ゴムを含む。
【００１２】
適当な金属材料は、ステンレス鋼鉄、チタン、ニッケル、タンタル、モリブデン、コバルト、クロム、ニチノール(ニッケルとチタンの合金)、及びVITALLIUM(登録商標)(コバルトとクロムの合金)並びに前記のものの組み合わせ、複合体、及び合金(例えば、TiAl6V4)を含む。アルミナ及びジルコニアのようなセラミック材料もまた前記医療器具及び/接合面を形成するために使用されてよい。
【００１３】
前記接合面が成型可能なポリマーから形成される場合、前記ポリマーは代替器具または他のインプラントとして(もしくはその一部として)の使用のために、適当な形状に固められ、また/あるいは圧縮されてもよい。適当な圧縮及び/または圧密技術は、例えば圧縮成型、直接圧縮成型、高温平衡プレス、打ち込み押し出し、高圧結晶化、注入成型、焼結、鋳造または他の慣例的な前記ポリマーの圧縮及び/または圧密方法を含む。要求があれば、前記圧縮/圧密ポリマーは削り、マシニング、穿孔、切断、他の構成部品部分との組み立て、及び/またはポリマーからインプラントを製造するために慣例的に採用される他の製造または予備製造手段によって更に加工処理または製造されても良い。圧密及び/または圧縮されてもよい適当なポリマーの1例はUHMWPEである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
物理的結合部位
本発明の一つの実施態様では、インプラント可能な医療器具の1つの接合面上に物理的結合部位が形成される。ある実施態様では、例えば前記表面を硬質の微粒子でざらざらにする及び/または模様づけすることによって、及び/あるいは前記接合面上にざらざらした表面もしくは他の表面的特徴を与えるために既知のウェットもしくはドライエッチング技術を採用することによって、前記接合面を物理的に処理することで物理的結合部位が形成される。これらの物理的結合部位は前記接合面と前記ヒドロゲル間の物理的結合または付着を向上させるかもしれない。
【００１５】
前記接合面をざらざらにするための適当な微粒子からなる材料は塩、砂糖、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化アルミニウム、ホウ酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、及び微粒子ガラスを含む。エッチングは前記接合面を紫外線、可視光線、赤外線または熱エネルギーのようなエネルギー対して模様の方向に露光することで達成されるかもしれない。代わりとしてまたは加えて、前記接合面は前記接合面の一部を除去するために、当業者に既知のウェットエッチング用腐食液または現像液に対して模様の方向に曝露されてもよい。適当なウェットエッチング用腐食液は酸性材料、アルカリ性材料及び金属シリケートを含む。前記表面はまたミクロ電子工学器具を創造するために典型的に遂行される技術を用いて模様付けされてもよい。
【００１６】
別の実施態様では、物理的結合部位は前記インプラントの接合面に成型される。どのような様式の適当な成型法が用いられてもよい。これらの成型法の例は、塩微粒子もしくは臨界超過の液体のような浸透性の物質を用いた注入成型または圧縮成型を含む。更なる例としては、物理的結合部位は、マイクログリッパー技術のような器具を含む、半導体及びミクロ電気機械の器具産業で広く用いられている方法で形成されてもよい。
【００１７】
結果として生ずる、前記接合面上に形成されるざらざした表面及び/または他の表面的特徴は前記ヒドロゲルコーティングと前記接合面間の物理的結合（例えば、機械的結びつき、物理的付着及び/あるいは摩擦相互作用）を促進しても良い。適当な模様の1例は「あり継ぎ」模様であり、図2Aの上面図及び図2Bの断面図に説明されている。
【００１８】
前記接合面は更に焼きなまし工程の対象となるかもしれない。「焼きなまし」という用語は、前記ポリマー上の特に物理的結合部位を作ることに帰する部分を強めて放圧するために、材料を融点未満の温度で熱することを指す。焼きなまし時間は少なくとも1分から数週間にわたることができる。ある実施態様では、前記焼きなまし時間は約4時間から約48時間である。別の実施態様では、前記焼きなまし時間は約24時間から約48時間である。別の実施態様では、前記焼きなまし時間は約24時間である。機械的なな変形からの望ましい水準の回復を達成するために要する焼きなまし時間は、たいてい低い焼きなまし温度では長くなる。「焼きなまし温度」とは、本発明通りに焼きなましをするための温度の状態を指す。例えば、あるポリマー材料は200℃の温度までで72時間を限度として、より詳細には約150℃で約5時間焼きなましを行ってもよい。代わりとしてまたは加えて、あるポリマーはMuratogluに対する米国特許第6,852,772号に報告されている機械的焼きなまし工程の対象となるかもしれない。しかしながら、ある実施態様では、焼きなまし処理は遂行されていない。
【００１９】
化学的結合部位
【００２０】
本発明のある実施態様では、化学的結合部位は前記インプラント可能な医療器具の前記接合面上に形成される。この処置は、前記物理的結合部位が形成される前に遂行することも可能ではあるが、典型的には物理的結合部位の形成後に遂行される。化学的結合部位は、それが前記接合面と前記ヒドロゲルコーティング間の共有結合、イオン結合及び/または水素結合のような化学的結合を促進するという点で、物理的結合部位とは異なっている。前記様式の化学的結合部位及びそれらが形成される方法は、前記の望ましいヒドロゲルコーティングと前記の接合面を形成する材料に依存する。
【００２１】
ある実施態様では、前記化学的結合部位は前記接合面をプラズマコーティングすることで形成される。プラズマコーティングの適当な方法は当業者には既知である。例えば、Hostettler他に対する米国特許第第6,120,904号は、医療器具をプラズマコーティングする方法を説明しており、これはここに参考として組み込まれる。
【００２２】
ある実施態様では、第1及び/または第2アミノ基が前記インプラント可能な医療器具の前記接合面上に固定される。プラズマコーティングの方法の第1段階は、遊離基を生成するために、化学的酸化処理または、随意的にアルゴン(Ar)及び/もしくは他の不活性ガスを存在させた状態で、酸素含有ガスに前記接合面を触れさせることのいずれかを伴う。第2段階は、アミノ基を形成するために、窒素原子を含むプラズマガスに前記接合面を曝露することを伴う。窒素原子を含む適当なプラズマガスは、アンモニア、第1及び第2アミン、亜酸化窒素、窒素、窒素半族を含む他のガス、及びそのようなガス状の化合物の混合物を含む。これらの2段階の結果として、親水性で、ヒドロゲル前駆物質の官能基との結合を形成することが可能な反応性のアミノ基を含む面ができる。
【００２３】
別の実施態様では、望ましい官能基を有するポリマー、オリゴマー、またはマクロマーを前記接合面にグラフトさせるまたは被覆することによって前記化学的結合部位が形成される。本発明に従って前記化学的結合部位を形成するために用いられてもよい適当なポリマーの例は、ポリエチレンコビニルアルコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド及びポリアクルアミドを含む。これらの材料は、前記表面(例えば、UHMWPE)及び前記ヒドロゲルコーティング(例えば、PVA)の両方との化学的結合を形成するために、前記表面の物理的処理後最初のコーティングとして適用することが可能である。
【００２４】
特に金属の接合面に適用可能であるかもしれない別の実施態様では、前記接合面上に化学的結合部位を生成するヒドロキシル基、酸基またはニトレートのような化学的部分を作るために、酸または塩基のいずれかを前記接合面に適用することで前記化学的結合部位が形成される。適当な酸の例は、塩酸(HCl)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)、及びフッ化水素酸(HF)を含む。適当な塩基の1つの例は水酸化ナトリウム(NaOH)である。別の例では、ヒドロキシル基が、硫酸/過酸化物処理を用いて、クロム含有金属器具の表面に形成されうる。この処理によって前記金属面上に形成されたヒドロキシル基は、有機分子の前記金属面への化学的結合を促進する。
【００２５】
ある特定の実施態様では、前述されたように化学的結合部位を形成する前に、前記接合面をより親水性にすることが望ましいかもしれない。ある実施態様では、前記表面は最初に純粋な酸素として、または空気、水蒸気、もしくはそれらの混合物としてのいずれかによる、酸素含有プラズマガスで処理される。当業者に既知の方法によると、前記酸素含有プラズマ処理方法はヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、及びそれらの混合物を前記表面に付着させ、それによって前記表面をよりイオン化および親水性にする。別の実施態様は、酸素、オゾン、過酸化物、過酸化水素、フッ化酸素もしくは空気とフッ素の混合物、または過酸化酸性物のような酸化力のある試薬で前記表面材料を化学的に処理することを伴う。前記酸素プラズマ処理はその後、前記表面上に高反応性第1または第2アミノ基を付加するために、窒素含有ガスでのプラズマ処理に続く。
【００２６】
別の実施態様では、前記表面上に遊離基を作ると同時に前記表面をよりイオン化及び親水性にするために、アルゴン、またはアルゴンとアンモニアのような非還元性プラズマガスが最初に前記表面に適用される。この処理の直後に、高反応性第1または第2アミノ基を前記表面に付加するために、アンモニア、ガス状の有機アミン、またはそれらの混合物のガス状の非プラズマ後流を適用する。代わりとして、前記の第2の非プラズマ処理は、窒素含有ガスが無線またはマイクロ波周波数プラズマ放電の対象となるプラズマ処理方法に置き換えることができる。
【００２７】
前記接合面はまた、前記物理的処理に起因する潤滑剤、抗酸化剤、可塑剤、放出剤、及び/または粒子のような表面の不純物を除去するために、化学的処理に先だってイオンまたは非イオン溶媒で洗浄されてもよい。これらの不純物はまた、前記の最初のポリマー製造工程またはプラスチック形成技術から生じるかもしれない。この目的のために使用されてもよい適当な溶媒の例は、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールのようなアルコール、アセトン及びメチルエチルケトンのようなケトン、メチレン塩化物及び1,1,1-トリクロロエタンのような塩素化炭化水素、ペンタン、n-ヘキサン、及び石油エーテルのような炭化水素、他の洗浄用有機溶剤、及びジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル、及びいずれの適当な溶媒の混合物を含む。不燃性の洗浄用溶媒が使用された場合、前記表面不純物の除去は当業者に既知の方法である蒸気脱脂という方法で遂行されうる。非イオン性、陰イオン性、及び陽イオン性の界面活性剤の水溶液も、所望されれば、プラズマ処理に干渉しうる表面不純物を除去するために、洗浄液として使用されて、その後、水または蒸留水ですすいでもよい。前記接合面上の不純物は後の工程で前記ヒドロゲルとの粘着性結合の形成をそこなうかもしれない。
【００２８】
化学的処理後かつコーティング前に、制御された環境下で前記化学的結合部位を保護することが必要かもしれない。例えば、ヒドロキシル基がある器具の表面に形成された場合、コーティング処理が遂行されるまでその器具をイオン除去した水の中に保管しておくことが必要または望ましいかもしれない。
【００２９】
ヒドロゲル前駆物質でのコーティング
前記インプラント可能な医療器具の接合面が適当な物理的結合部位及び化学的結合部位を含むと、ヒドロゲル前駆物質が前記器具の前記接合面上にコーティングされる。ヒドロゲル前駆物質とは、ヒドロゲルコーティングを形成するための架橋前に、前記接合面に溶解状態で適用してもよい、親水性のモノマー、ホモポリマーまたはコポリマーを指す。
【００３０】
この処理での使用に適したヒドロゲル前駆物質の例は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリエチレンイミン、エトキシル化ポリエチレンイミンポリアリルアミン、及びポリグリコールのようなポリグリコール、並びにモノマー、オリゴマー、マクロマー、コポリマー及び/または前述のものの他の誘導体を含む。他の適当なヒドロゲル前駆物質は、ヒアルロン酸のような陰イオン性ポリマー、キトサンのような陽イオン性ポリマー、コラーゲン、ゼラチン及びフィブリンのような両親媒性ポリマー、及びデキストラン及びアガロースのような中性ポリマーを含む。相互浸透性ポリマー網状組織(例えば、水溶性ポリマーと非水溶性前駆物質の組み合わせ)及びカルシウムまたはフォスフェート誘導体で変性された骨格を有するポリマーもまた特定の実施態様においての使用に適しているかもしれない。
【００３１】
一つの実施態様では、前記ヒドロゲル前駆物質はポリビニルアルコールまたはそれの誘導体である。ポリビニルアルコール(PVA)はポリビニルアセテートを形成するためにビニルアセテートの遊離基をポリマー化し、その後PVAを生ずるために加水分解することによって生産されてもよい。前記加水分解反応は完了せず、ポリマー連鎖の過程のどこかの点で不完全なアセテート基を残す。前記加水分解反応の程度は前記PVAの加水分解の度合を決定する。商業的に入手可能なPVAには場合によって98％以上の加水分解の度合を有するものがある。
【００３２】
別の実施態様では、前記ヒドロゲル前駆物質は1つの親水性ポリマーと疎水性の特徴と親水性の特徴を有する第2のポリマーを含むポリマーの混合物である。前記親水性ポリマーは例えばポリビニルアルコールでも良い。前記混合物に使用されてもよい更なる適当な親水性ポリマーはポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリエチレンイミン、エトキシルポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、及びポリグリコールを含む。
【００３３】
更なる実施態様では、前記ヒドロゲル前駆物質はポリビニルアルコール及び疎水性繰り返し単位と親水性繰り返し単位を有する第2のポリマーの混合物である。前記第2のポリマーは例えばポリエチレンコビニルアルコールのようなコポリマーかもしれない。前記ヒドロゲル前駆物質が熱可塑性である実施態様もある。
【００３４】
別の実施態様では、前記ヒドロゲル前駆物質は、水溶性ポリエーテルポリオールと有機ポリイソシアネートから誘導された親水性ポリウレタンを含む。ある実施態様では、前記ポリイソシアネートは脂肪から誘導されて付加された末端のイソシアネート基を含む脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、及び複素環式のポリイソシアネートを含む。これらの基はアミノ基と反応するかもしれない。よって、これらのヒドロゲル前駆物質が使用される場合、第1及び第2アミノ基を生ずるプラズマ処理が、前記接合面上に化学的結合部位を形成するためには特に適した方法かもしれない。
【００３５】
前記接合面上に前記ヒドロゲルをコーティングする過程の速度を速めるために、前記のヒドロゲル前駆物質でコーティングされたインプラント可能な医療器具は約40℃から70℃までか、あるいは、前記接合面のポリマー内に存在するかまたは前述の処理において接合面に添付された、ウレタン、尿素、アミド、カルボキシル、及びヒドロキシル基のような遅鈍に反応する化学的官能基への粘着結合の形成を速めるためにはそれよりも高温に、加熱されてもよい。
【００３６】
前記ヒドロゲル前駆物質は前記接合面への適用前に適当な担体と結合させられてもよい。適当な担体は、水、有機溶媒、またはそれらの混合物、並びに他の可塑剤及び希釈剤を含む。適当な担体の例は、水、ジメチルスルホキシド(DMSO)、イオン化グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、シクロヘキサン、シクロペンタン、1,4-ジオキサン、エチルアセテート、グライム、メチルタートブチルエーテル、メチルエチルケトン、ピリジン、及びクロロベンゼンを含む。ヒドロゲル前駆物質と担体の混合物は、噴霧、はけ塗り、浸液、成型、または電着技術を含むいずれの既知の方法で前記接合面に適用してもよい。
【００３７】
前記ヒドロゲル前駆物質はまた、付加的なポリマー、または可塑剤、亀裂の形成もしくは広がりを抑制または縮小するための成分、クリープを抑制または縮小するための成分、あるいは前記材料に放射線不透過性を与えるための微粒子または他の添加剤のような慣習的な添加物を含むかあるいはそれと混合されてもよい。例としてのみであるが、放射線不透過性を与える添加物は、バリウムスルフェート、バリウムチタネート、ジルコニウムオキシド、イッテルビウムフルオリド、バリウムフォスフェート、及びイッテルビウムオキシドのような、金属酸化物、金属フォスフェート、及び金属スルフェートを含むことができる。
【００３８】
特定の実施態様では、ヒドロゲル前駆物質と前記担体の混合物に、その混合物を前記接合面に対して適用する前に、付加的な生物活性剤が組み入れられてもよい。適当な生物活性剤の例は、BMPのようなタンパク質、増殖因子、鎮痛剤もしくは抗生物質のような薬剤、酵素及び/または遺伝子を含むが、これらには限定されない。
【００３９】
架橋
前記ヒドロゲル前駆物質を前記接合面上に適用後、前記前駆物質はヒドロゲルコーティングを形成するために架橋される。適当な架橋技術の例は、放射架橋、物理的架橋及び化学的架橋を含む。
【００４０】
本発明のある実施態様では、架橋は放射によって達成される。この方法は、ここでは集合的に「紫外可視放射」と示される紫外線または青光のような放射光線にヒドロゲル前駆物質を露光することを含む。この実施態様では、１つのIRGACURE(登録商標)開始剤(Ciba Specialty Chemicals)が前記ヒドロゲル前駆物質と、または前記ヒドロゲル前駆物質を形成するために使用された前記混合物のうちの1つと組み合わされてもよい。ある実施態様では、「紫外可視放射」源は約365nmの波長で300μW/cm2のエネルギー水準で実行可能であるかもしれない。
【００４１】
特定の実施態様では、前記放射源は電子ビーム放射である。電子ビーム放射露光は慣例的に入手可能な電子ビーム加速装置を用いて遂行されてもよい。そのような加速装置の1つの商業的供給元はIBA Technologies Grouop(ベルギー)である。適当な加速装置は約2から約50MeVの間の電子ビームエネルギーを生産するかもしれない。ある実施態様では、前記電子ビームエネルギーは約10MeVである。電子ビーム露光は一般的に、例えばアルゴン、窒素、真空、または酸素補足雰囲気を含む不活性な雰囲気中で遂行されてもよい。露光はまた環境状態下の空気中で遂行されてもよい。ガンマ及びエックス線放射は、代わりの実施態様での使用に適していてもよい。
【００４２】
別の実施態様では、物理的架橋が前記架橋処理で採用されるかもしれない。物理的架橋は、例えば以下に説明される凍結融解溶媒状態方法、またはPVAヒドロゲルの当業者に既知の慣例的な凍結融解方法によって達成されてもよい。そのような方法は、Peppas他によるAdv. Polymer Sci. 153,37(2000年)及びそこに記述されている参照を含む、既知の科学文献に説明されている。凍結融解方法は前記ポリマーの親水性の基の間に水素結合を生ずると考えられている。架橋の凍結融解方法の1つの利点は、潜在的に毒性の溶媒または化学的架橋剤、開始剤等を使用せずに、水膨張可能な材料が製造できることである。
【００４３】
また、別の実施態様では、化学的架橋が使用されるかもしれない。適当な化学的架橋剤の例は、硫黄または酢酸またはメタノールのような溶媒の存在中で、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、またはグルタルアルデヒドのようなモノアルデヒドを含む。他の適当な架橋剤は、ウレタン結合またはエポキシ化合物を生じうるジイソシアネート化合物を含む。
【００４４】
タンパク質中にN-ε-(γ-グルタミル)リジン架橋を形成するためにアミノ基転移反応をひき起こす、カルシウム非依存性微生物トランスグルタミナーゼのような酵素を用いた架橋もまた、本発明のある実施態様によると、化学的架橋の1つの様式として適しているかもしれない。
【００４５】
様々な架橋の段階の組み合わせが本発明の実施において遂行されてもよい。例えば、凍結融解循環は、より完全な架橋を提供するための電子ビームまたはガンマ線放射を後に伴って、物理的架橋を提供するために使用されることが可能である。他の例として、化学的架橋の後に電子ビームまたはガンマ線放射が行われることも可能であるし、あるいは凍結融解処理は化学的、電子ビームまたはガンマ線放射線のいずれの架橋の後にも行われうる。架橋処理の組み合わせは、結果として生じるヒドロゲルに、付加的な強度または弾性を提供するのに適していてもよい。
【００４６】
接合面を有する種々のインプラント、及び特に内部置換接合部分交替部はここに報告される方法を採用することによって調製されてもよい。そのようなインプラントの例は、人工股関節及び膝関節、人工股関節及び膝関節のための碗状部またはかぶせ、背骨代替平円盤、人工肩、肘、足、足首及び指関節、下顎、及び人工心臓の軸受を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図1は、本発明の1つの実施態様に従って、インプラント可能な医療器具をヒドロゲルでコーティングする方法を説明するフローチャートを示している。
【図２Ａ】図2Aは、本発明の実施態様に従って、物理的処理を遂行した後の、インプラント可能な医療器具のある面の上面図を示している。
【図２Ｂ】図2Bは、本発明の実施態様に従って、物理的処理を遂行した後の、インプラント可能な医療器具のある面の断面図を示している。
【図１】
2009531083.tif 000003
2009531083.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月23日(2009.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラント可能な医療器具のコーティング方法であり、
前記器具の1つの表面を物理的に処理して、物理的結合部位を形成する工程；
前記医療器具の前記表面を化学的に処理して、化学的結合部位を形成する工程；
前記表面をヒドロゲル前駆物質でコーティングする工程；及び
前記ヒドロゲル前駆物質を架橋し、物理的及び化学的結合部位によってそこに結合されている表面上にヒドロゲルコーティングを形成する工程
を含み、前記医療器具の前記表面が接合面である、方法。
【請求項２】
前記表面を物理的に処理する工程が、前記表面を硬質の微粒子でざらざらにすること、前記表面をエッチングすること、または前記表面を成型することのうちの少なくとも一つにより、前記表面上に模様、ざらざらした表面または表面的特徴を形成することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記表面を物理的に処理する工程が、塩、砂糖、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化アルミニウム、ホウ酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、及び微粒子ガラス、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される硬質の微粒子で、前記表面をざらざらにすることを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記表面を物理的に処理する工程が、紫外線、可視光線、赤外線または熱エネルギーに前記表面を曝露することによるドライエッチングを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記表面を物理的に処理する工程が、酸性材料、アルカリ性材料、または金属シリケートのうちの少なくとも1つに前記表面を曝露することによるウェットエッチングを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記表面を化学的に処理する工程が、酸素、窒素、アルゴン、もしくはアンモニア、またはそれらの組み合わせを含有するプラズマガスに前記表面を曝露することによってプラズマ処理を行うことを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記表面を化学的に処理する工程が、前記表面上に官能基を有する材料をグラフトすることを含み、前記グラフト材料がポリエチレンコビニルアルコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、及びポリアクリルアミド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記グラフトが前記物理的処理後に起こる、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
化学的処理が、塩酸(HCl)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)、及びフッ化水素酸(HF)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸で前記表面を処理することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
化学的処理が、水酸化ナトリウム(NaOH)塩基で前記表面を処理することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
化学的処理が、酸素、オゾン、過酸化物、過酸化水素(H2O2)、フッ化酸素、空気とフッ素の混合物、もしくは過酸化酸性物、またはそれらの組み合わせから選択される酸化体で前記表面を処理することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
更に、コーティング前に前記物理的処理を行った面を焼きなますことを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
ヒドロゲル前駆物質で前記表面をコーティングする工程が、更に、前記インプラント可能な医療器具を加熱することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヒドロゲル前駆物質が、ポリビニルアルコールを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヒドロゲル前駆物質の架橋が、紫外線放射、電子ビーム放射、ガンマ線放射、またはエックス線放射のうちの少なくとも1つに前記ヒドロゲル前駆物質を曝露することによる放射架橋を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
前記ヒドロゲル前駆物質の架橋が、前記ヒドロゲル前駆物質を凍結及び融解にさらすことによる物理的架橋を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒドロゲル前駆物質の架橋が、前記ヒドロゲル前駆物質をモノアルデヒドまたはジイソシアネートに曝露することによる化学的架橋を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
1つの接合面に付着したヒドロゲルコーティングを含み、前記表面が前記ヒドロゲルコーティングを前記接合面に付着させる物理的及び化学的結合部位を含む、インプラント可能な医療器具。
【請求項１９】
前記ヒドロゲルコーティングがポリビニルアルコールヒドロゲルを含み、前記表面が、ポリマー、金属もしくはセラミック材料、またはそれらの組み合わせを含む、請求項18に記載の器具。
【請求項２０】
前記表面が、内部置換接合部分交替部の1部を含み、前記内部置換接合部分交替部が、股関節、膝、肩、肘、足、足首、下顎、背骨の平円盤、または指関節を含む、請求項18に記載の器具。
【国際調査報告】
2009531083.tif 000005
2009531083.tif 000006