(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規Ｎ−スルファモイル−Ｎ’−ベンゾピランピペリジン及びその生理学的に容認しうる酸付加塩、それらを含有する医薬組成物、それらの製造法及び緑内障、癲癇、双極性障害、片頭痛、神経障害性疼痛、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症及び／又は癌及びそれらの合併症及び／又は続発性疾患又は症状を予防及び／又は治療及び／又は防止及び／又は抑制するためのそれらの使用に関する。
2009515928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009515928.tif 000051
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択されている；又は；
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を含有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、群：水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；場合によりアリールで置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外のハロゲンでは置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アミドオキシアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換の縮合アリール；置換又は非置換の縮合ヘテロアリールから選択されている；又は；
Ｒ３及びＲ６は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ４及びＲ５は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は
Ｒ５及びＲ６は前記と同じものを表し、ここで、Ｒ３とＲ４は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は；
Ｒ３及びＲ４は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ５とＲ６は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている］の化合物及びその生理学的に容認しうる酸付加塩。
【請求項２】
式中のＲ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されているか又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を含有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、群：水素、弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレン、プロピレン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、ブチニル、ＮＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノジメチル、アミノジエチル、アミノジプロピル、アミノジブチル、シアノ、オキシフェニル、オキシベンジル、オキシエチレンフェニル、オキシフェニレンメチル、オキシフェニレンメトキシ、アセチル、アミドメチル、アミドエチル、オキシメチレンカルボニルメチル、オキシエチレンカルボニルメチル、オキシメチレンカルボニルエチル、オキシエチレンカルボニルエチル、オキシメチレンオキシメチル、オキシメチレンオキシエチル、オキシエチレンオキシメチル、オキシエチレンオキシエチル、アミドオキシメチル及びアミドオキシエチルから選択されており；かつ
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中のＲ１及びＲ２は双方ともＨであり；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択されており、
Ｙ−ＸはＯ＝Ｃ−ＣＨ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式中のＲ４は水素、塩素、臭素及びメトキシからなる群から選択されており；かつ
Ｒ５は水素及び臭素からなる群から選択されている、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式中のＲ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を含有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、群：水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外では置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；及びＣ１〜Ｃ４アミドオキシアルキルから選択されており；
Ｒ４は、群：
（ａ）場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル及びアリールから独立して選択された置換基１〜３個で置換されていてよいフェニル；
（ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、キノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、１−ジベンゾフラン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフラン、それぞれは、場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル及びアリールから選択された置換基１〜３個で置換されている；
から選択されており、かつ；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素であり；  
Ｒ４は、群：
（ａ）場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アリールから独立して選択された置換基１〜３個で置換されていてよいフェニル；
（ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、キノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、１−ジベンゾフラン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフラン；
から選択されており、かつ、
Ｙ−ＸはＯ＝Ｃ−ＣＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
（ａ）  薬物学的に有効量の、式Ｉ：
【化２】
2009515928.tif 000052
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されている；又は；
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、群：水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；場合によりアリールで置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外のハロゲンでは置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アミドオキシアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換の縮合アリール；置換又は非置換の縮合ヘテロアリールから選択されている；又は；
Ｒ３及びＲ６は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ４及びＲ５は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は
Ｒ５及びＲ６は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ３とＲ４は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は；
Ｒ３及びＲ４は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ５とＲ６は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている］の化合物、その生理学的に容認しうる酸付加塩；及び
（ｂ）慣用の薬剤学的に容認しうる助剤及び／又は担持剤
を含有している、医薬組成物。
【請求項８】
式中の、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されているか、又は
Ｒ１とＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を含有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、群：水素、弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレン、プロピレン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、ブチニル、ＮＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノジメチル、アミノジエチル、アミノジプロピル、アミノジブチル、シアノ、オキシフェニル、オキシベンジル、オキシエチレンフェニル、オキシフェニレンメチル、オキシフェニレンメトキシ、アセチル、アミドメチル、アミドエチル、オキシメチレンカルボニルメチル、オキシエチレンカルボニルメチル、オキシメチレンカルボニルエチル、オキシエチレンカルボニルエチル、オキシメチレンオキシメチル、オキシメチレンオキシエチル、オキシエチレンオキシメチル、オキシエチレンオキシエチル、アミドオキシメチル及びアミドオキシエチルから選択されており；かつ
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
式中のＲ１及びＲ２は双方ともＨであり；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択されており、かつ
Ｙ−ＸはＯ＝Ｃ−ＣＨ２である、請求項７及び８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
式中のＲ４は、水素、塩素、臭素及びメトキシからなる群から選択されており；かつ
Ｒ５は水素及び臭素からなる群から選択されている、請求項７から９までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
式中のＲ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を含有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、群：水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外のハロゲンでは置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；及びＣ１〜Ｃ４アミドオキシアルキルから選択されており；
Ｒ４は、群：
（ａ）場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル及びアリールから独立して選択された置換基１〜３個で置換されていてよいフェニル；
（ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、キノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、１−ジベンゾフラン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフラン、それぞれは場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル及びアリールから選択された置換基１〜３個で置換されている；
から選択されており、かつ；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている、請求項７から１０までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；かつ  
Ｒ４は、群：
（ａ）場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アリールから独立して選択された置換基１〜３個で置換されていてよいフェニル；
（ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、キノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、１−ジベンゾフラン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフラン；
から選択されており；かつ
Ｙ−ＸはＯ＝Ｃ−ＣＨ２である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化３】
2009515928.tif 000053
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されている；又は；
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を含有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、群：水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；場合によりアリールで置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外のハロゲンでは置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アミドオキシアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換の縮合アリール；置換又は非置換の縮合ヘテロアリールから選択されている；又は；
Ｒ３及びＲ６は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ４及びＲ５は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は；
Ｒ５及びＲ６は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ３とＲ４は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は；
Ｒ３及びＲ４は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ５とＲ６は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれはカルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている］の化合物及び生理学的に容認しうるその酸付加塩を製造する方法において、
（ａ）一般式ＩＩ：
【化４】
2009515928.tif 000054
［式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表す］のベンゾピラン化合物を、スルファミドと反応させて、式Ｉの化合物を生じさせる、又は
（ｂ）式ＩＩ：
【化５】
2009515928.tif 000055
［式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表す］のベンゾピランを、式ＩＩＩ：
【化６】
2009515928.tif 000056
［式中、Ｒ７及びＲ８はＣ１〜Ｃ６アルキル及び／又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、式中、ＰＧは保護基、好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニルを表す］の化合物と反応させ、引き続き、得られた中間化合物から、好適な、好ましくは酸性条件下に、ＰＧ−基を離脱させて、式Ｉの化合物を生じさせる、又は
（ｃ）式ＩＩ：
【化７】
2009515928.tif 000057
［式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表す］のベンゾピランを、式ＩＶ：
【化８】
2009515928.tif 000058
の塩化スルファモイル（これは、保護基、好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されている）と反応させ、引き続き、得られた中間生成物から、好適な、好ましくは酸性条件下に、保護基を離脱させて、式Ｉの化合物を生じさせる、又は
（ｄ）式ＩＩ：
【化９】
2009515928.tif 000059
［式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表す］のベンゾピランを、式ＩＶａ：
【化１０】
2009515928.tif 000060
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す］の塩化スルファモイルと反応させて、式Ｉの化合物を生じさせる、又は
（ｅ）式中のＲ３〜Ｒ６の少なくとも１つが臭素、塩素又は沃素、好ましくは臭素又は塩素、より好ましくは臭素である、式Ｉのベンゾピランを、式ＩＸ：
Ｗ−Ｂ（ＯＨ）２                ＩＸ
［式中、Ｗは置換又は非置換のアリール；ヘテロアリール；縮合アリール及び縮合ヘテロアリールからなる群から選択されている］の化合物と反応させて、式Ｉの化合物（ここで、出発物質のＲ３〜Ｒ６中の臭素基が今やＷである）を生じさせ；
かつ所望により、生じた式Ｉの遊離塩基をその生理学的に容認しうる酸付加塩に変じるか、又は式Ｉの化合物の酸付加塩を式Ｉの遊離塩基に変じることを特徴とする、式Ｉの化合物及びその生理学的に容認しうる酸付加塩を製造する方法。
【請求項１４】
式中のＲ１及びＲ２は独立して：水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、群：水素、弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレン、プロピレン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、ブチニル、ＮＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノジメチル、アミノジエチル、アミノジプロピル、アミノジブチル、シアノ、オキシフェニル、オキシベンジル、オキシエチレンフェニル、オキシフェニレンメチル、オキシフェニレンメトキシ、アセチル、アミドメチル、アミドエチル、オキシメチレンカルボニルメチル、オキシエチレンカルボニルメチル、オキシメチレンカルボニルエチル、オキシエチレンカルボニルエチル、オキシメチレンオキシメチル、オキシメチレンオキシエチル、オキシエチレンオキシメチル、オキシエチレンオキシエチル、アミドオキシメチル及びアミドオキシエチルから選択されており；かつ
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式中のＲ１及びＲ２は、双方ともＨであり；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択されており、
Ｙ−ＸはＯ＝Ｃ−ＣＨ２である、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
式中のＲ４は水素、塩素、臭素及びメトキシからなる群から選択されており；かつ
Ｒ５は水素及び臭素からなる群から選択されている、請求項１３から１５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式中のＲ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルで置換されていてもよい；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、群：水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外では置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；及びＣ１〜Ｃ４アミドオキシアルキルから選択されており；
Ｒ４は、群：
（ａ）場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル及びアリールから独立して選択された置換基１〜３個で置換されていてよいフェニル；
（ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、キノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、１−ジベンゾフラン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフラン、それぞれは、場合により群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル及びアリールから選択された置換基１〜３個で置換されていてよい；
から選択されており、かつ；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からからなる群から選択されている、請求項１３から１６までのいずれか１項に記載の方法。  
【請求項１８】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素であり；かつ
Ｒ４は、群：
（ａ）場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アリールから独立して選択された置換基１〜３個で置換されていてよいフェニル；
（ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、キノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、１−ジベンゾフラン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフラン；
から選択されている、かつ
Ｙ−ＸはＯ＝Ｃ−ＣＨ２である、請求項１３から１７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉ：
【化１１】
2009515928.tif 000061
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されている；又は；
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を含有していてよく、かつこれは置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、群：水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；場合によりアリールで置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外のハロゲンでは置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アミドオキシアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換の縮合アリール；置換又は非置換の縮合ヘテロアリール；
から選択されている；又は；
Ｒ３及びＲ６は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ４及びＲ５は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は
Ｒ５及びＲ６は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ３とＲ４は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は；
Ｒ３及びＲ４は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ５とＲ６は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている］の化合物及びその生理学的に容認しうる酸付加塩を、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、緑内障、癲癇、双極性障害、片頭痛、神経障害性疼痛、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症及び／又は癌及びこれらの合併症及び／又は続発性疾患又は症状を予防及び／又は治療及び／又は防止及び／又は抑制するために用いる使用。
【請求項２０】
哺乳動物及びヒトにおける緑内障、癲癇、双極性障害、片頭痛、神経障害性疼痛、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症及び／又は癌及びそれらの合併症及び／又は続発性疾患又は症状を治療及び／又は防止及び／又は抑制するための方法において、それを必要とする対象者に、治療有効量の式Ｉ：
【化１２】
2009515928.tif 000062
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されている；又は；
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を含有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ３〜Ｒ６は独立して、群：水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；場合によりアリールで置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外のハロゲンでは置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アミドオキシアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換の縮合アリール；置換又は非置換の縮合ヘテロアリール；から選択されている；又は；
Ｒ３及びＲ６は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ４及びＲ５は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、独立して窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は
Ｒ５及びＲ６は前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ３とＲ４は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は；
Ｒ３及びＲ４は、前記と同じものを表し、かつここで、Ｒ５とＲ６は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている］の化合物及びその生理学的に容認しうる酸付加塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規Ｎ−スルファモイル−Ｎ’−ベンゾピランピペリジン及びその生理学的に容認しうる酸付加塩、それらを含有する医薬組成物、それらの製造法及び緑内障、癲癇、双極性障害、片頭痛、神経障害性疼痛、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症及び／又は癌及びそれらの合併症及び／又は続発性疾患又は症状の治療及び／又は予防及び／又は防止のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
いくつかの４−オキソスピロ［ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］及びクラスIIIの抗不整脈薬としてのそれらの使用に関して、Ｅｌｌｉｏｔｔ等によって記載されている（J.Med.Chem,  1992,35,3973 〜3976）。類似化合物及び選択的α１ａ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用についても、Ｎｅｒｅｎｂｅｒｇ等によって記載されている(Bioorganic & Medical Chemistry Letters 1999, 9, 291-94)。
【０００３】
Ｙａｍａｍｏｔｏ等.(J.Med,Chem.1981,24,194-198)は、ヒスタミン放出を抑制するためのスピロ「イソクロマンピペリジン］同族体の合成及び構造−活性関連性を記載している。
【０００４】
Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等（J.Med.Chem.2002.45,492-503）は、４−（フェニルスルホニル）ピペリジン、それらの合成及び生物利用可能な５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニストとしての使用を報告している。
【０００５】
欧州特許出願ＥＰ０４３１９４３は、置換されたスピロ環化合物及びクラスＩＩＩの抗不整脈薬及び正の変力作用剤又は強心作用剤としてのそれらの使用を教示している。ＥＰ０４３１９４３は、これら作用成分としての新規化合物１種以上を単独で又はクラスＩ、クラスＩＩ又はクラスＩＶの抗不整脈薬１種以上と組合わせて含有している薬剤処方物にも関している。
【０００６】
哺乳動物及びヒトのカルボニックアンヒドラーゼの阻害により脂肪生成を阻害することによって肥満症を治療及び／又は予防するために好適である化合物を開発する方法は、刊行物ＷＯ０２／０７８２１から公知である。
【０００７】
本発明の１目的は、緑内障、癲癇、双極性障害、片頭痛、神経障害性疼痛、肥満症、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症及び／又は癌及びそれらの合併症及び／又は続発性疾患又は症状の治療及び／又は予防及び／又は防止のために非常に有効であり、かつ簡単な方法で得ることのできる、新規薬剤を提供することである。
【０００８】
ところで意外にも、特定の新規Ｎ−スルファモイル−Ｎ’−ベンゾピランピペリジン及びそれらの生理学的に容認しうる酸付加塩は、緑内障、癲癇、双極性障害、片頭痛、神経障害性疼痛、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症及び／又は癌及びそれらの合併症及び／又は続発性疾患又は症状の治療及び／又は予防及び／又は防止のために好適であることが発見された。
【０００９】
本発明の目的物は、一般式Ｉ：
【化１】
2009515928.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されている；又は；
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を含有していてよく、かつこれは置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルにより置換されていてもよい；
Ｒ３〜Ｒ６は、独立して群：水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；場合によりアリールで置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外では置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アミドオキシアルキル；置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換の縮合アリール；置換又は非置換の縮合ヘテロアリールから選択されている；又は
Ｒ３及びＲ６は前記と同じものを表し、ここで、Ｒ４及びＲ５は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は
Ｒ５及びＲ６は前記と同じものを表し、ここで、Ｒ３及びＲ４は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；又は；
Ｒ３及びＲ４は前記と同じものを表し、ここで、Ｒ５とＲ６は一緒になって５−又は６−員環を形成しており、これは場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜３個を含有していてよく、かつこれは、場合により二重結合１個又は２個を有していてよく、かつこれは、カルボニル基１個を含有していてもよく、かつこれはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲンアルキル、置換又は非置換のアリール及び／又は置換又は非置換のヘテロアリールで置換されていてもよい；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている］の化合物及びその生理学的に容認しうる酸付加塩である。
【００１０】
一般式Ｉの化合物は、緑内障、癲癇、双極性障害、片頭痛、神経障害性疼痛、肥満症、II型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症及び／又は癌及びそれらの合併症及び／又は続発性疾患又は症状の治療及び／又は予防及び／又は防止及び／又は抑制のために使用することができる。
【００１１】
より詳細には、一般式Ｉの化合物中で、Ｒ１及びＲ２は独立して；水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されているか又は、Ｒ１とＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により、窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１個又は２個を有していてよく、かつこれは置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルで置換されていてもよく；Ｒ３〜Ｒ６は独立して、群：水素、弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレン、プロピレン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチニル、プロピニル、ブチニル、ＮＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノジメチル、アミノジエチル、アミノジプロピル、アミノジブチル、シアノ、オキシフェニル、オキシベンジル、オキシエチレンフェニル、オキシフェニレンメチル、オキシフェニレンメトキシ、アセチル、アミドメチル、アミドエチル、オキシメチレンカルボニルメチル、オキシエチレンカルボニルメチル、オキシメチレンカルボニルエチル、オキシエチレンカルボニルエチル、オキシメチレンオキシメチル、オキシメチレンオキシエチル、オキシエチレンオキシメチル、オキシエチレンオキシエチル、アミドオキシメチル及びアミドオキシエチルから選択されており；かつ、
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている。
【００１２】
本発明の一般式Ｉの有利な化合物は、式中のＲ１及びＲ２が双方ともＨであり；Ｒ３〜Ｒ６が独立して、水素、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択されており；かつＹ−ＸはＯ＝Ｃ−ＣＨ２であるものである。
【００１３】
本発明の一般式Ｉの他の有利な化合物は、式中のＲ４が水素、塩素、臭素及びメトキシからの群から選択され、Ｒ５が水素及び臭素からの群から選択されているものである。
【００１４】
本発明の他の実施態様で本発明の式Ｉの化合物中で、Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されている場合が有利であるか又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって５−又は６−員環を形成し、これは場合により窒素及び／又は酸素原子からなる群から独立して選択されたヘテロ原子１〜２個を有していてよく、かつこれは、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール又はアリーレンハロゲンアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は独立して、群：水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、α−炭素原子が置換されているのであれば、弗素以外では置換されていない；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；Ｃ１〜Ｃ４ＮＳＯ２アルキル；ＮＨ２；ＮＯ２；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ８アミノジアルキル；シアノ；オキシアリール；オキシアルキレンアリール；オキシアリーレンアルキル；オキシアルキレンアリーレンアルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８エステル；Ｃ１〜Ｃ８アミド；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル；Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル；及びＣ１〜Ｃ４アミドオキシアルキルから選択されており；
Ｒ４は群：
（ａ）場合により群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル及びアリールから独立して選択された置換基１〜３個で置換されていてよいフェニル；
（ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、キノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、１−ジベンゾフラン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフラン、それぞれは、場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル及びアリールから選択された置換基１〜３個で置換されていてよい；
から選択されており、かつ；
Ｙ−Ｘは、ＨＣ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ２及び（ＨＯ）（Ｈ）Ｃ−ＣＨ２からなる群から選択されている。
【００１５】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり；かつＲ４が群：
（ａ）場合により、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル及びアリールから独立して選択された置換基１〜３個で置換されていてよいフェニル；
（ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、キノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、１−ジベンゾフラン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン、４−ジベンゾフラン
から選択されており；かつ
Ｙ−ＸはＯ＝Ｃ−ＣＨ２である化合物が、より好ましい。
【００１６】
本発明の化合物又は本発明の明細書中に記載されている他の化合物中で、置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、そのα−炭素原子が、存在する場合の弗素以外のハロゲンでは置換されていないことを条件として、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキル、オキシアリール、オキシアルキレンアリール、オキシアリーレンアルキル、オキシアルキレンアリーレンアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８エステル、Ｃ１〜Ｃ８アミド、Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンカルボニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ８オキシアルキレンオキシアルキル又はＣ１〜Ｃ４アミドオキシアルキルであるか又はこれらを含有しており、これらはそれぞれ直鎖であっても又は分枝していてもよい。一般式Ｉの化合物中の置換基がハロゲンを表す場合には、弗素、塩素、臭素又は沃素が好適である。塩素及び臭素が有利である。
【００１７】
アリール及び／又はアリーレンは、フェニル及びフェニレンを表すのが有利である。アリール及び／又はアリーレンが場合により置換されている場合には、フェニル及び／又はフェニレンは、群：水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキシアリール、Ｃ１〜Ｃ４メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、トリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、アリール、シアノ、ニトロから独立して選択された置換基１〜３個で置換されており、かつＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルが好ましい置換基である。ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びトリフルオロメチルがより有利である。非置換のフェニルも選択可能である。
【００１８】
ヘテロアリールは、好ましくはピリジル及びピリジレン、殊に２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル；ピリミジニル及びピリミジニレン、特に２−ピリミジニル、５−ピリミジニル及び２−ピリミジニレン及び５−ピリミジニレン；オキサゾリル；チアゾリル；チオフェニル、特に２−チオフェニル、３−チオフェニル；及びフラニル、特に２−フラニル及び３−フラニルを表すのが有利である。フェニル、ピリジル及びピリミジニルがより好ましい。ヘテロアリールが場合により置換されている場合には、これはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている。
【００１９】
縮合アリール及び縮合ヘテロアリールは好ましくナフチル、殊に１−ナフチル、２−ナフチル；キノリニル；イソキノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；インドリル；イソインドリニル；ベンゾ［ｂ］チオフェン、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン、１−ジベンゾフラン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン、４−ジベンゾフランを表す。縮合ヘテロアリールが場合により置換されている場合には、これはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている。
【００２０】
一般式Ｉの化合物の生理学的に認容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば硫酸、燐酸又はハロゲン化水素酸、好ましくは塩化水素酸との、又は有機酸、例えば低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸又はトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との、又はスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸又は場合によりベンゼン環内でハロゲン又は低級アルキルで置換されているベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸とのそれらの慣用の塩である。一般式Ｉの化合物の塩化水素酸塩が有利である。
【００２１】
一般に、一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ：
【化２】
2009515928.tif 000004
［式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表す］のベンゾピラン化合物を、スルファミドと又は場合により１個の保護基、好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニルで保護された、式ＩＶ：
【化３】
2009515928.tif 000005
の塩化スルファモイルと反応させ、かつ所望により、生じた一般式Ｉの遊離塩基をそれらの生理学的に容認しうる塩に変換するか、又は一般式Ｉの化合物の塩を一般式Ｉの遊離塩基に変換することによって製造することができる。
【００２２】
一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ：
【化４】
2009515928.tif 000006
［式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表す］のベンゾピランを、一般式ＩＩＩ：
【化５】
2009515928.tif 000007
［式中、Ｒ７及びＲ８はＣ１〜Ｃ６アルキル及び／又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、ここで、ＰＧは保護基、好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニルを表す］の化合物と反応させ、かつ引き続き、得られた中間化合物から、適当な、好ましくは酸性条件下に、ＰＧ基を離脱させ、かつ所望によっては生じた一般式Ｉの遊離塩基を、それらの生理学的に容認しうる酸付加塩に変換するか、又は一般式Ｉの化合物の酸付加塩を一般式Ｉの遊離塩基に変換することによって製造することもできる。この方法の有利な１実施態様では、Ｒ７及びＲ８は双方ともメチルである。
【００２３】
式中のＲ１及びＲ２が水素でない一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ：
【化６】
2009515928.tif 000008
［式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表す］のベンゾピランを、一般式ＩＶ：
【化７】
2009515928.tif 000009
の塩化スルファモイル（これは、好ましくは保護基、好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されている）と反応させ、引き続き、得られた中間生成物から、好適な好ましくは酸性条件下に、保護基を離脱させ、かつ所望によっては生じる一般式Ｉの遊離塩基をそれらの生理学的に容認しうる酸付加塩に変換するか、又は一般式Ｉの化合物の酸付加塩を一般式Ｉの遊離塩基に変換することによって製造することができる。
【００２４】
式中のＲ１及びＲ２が水素でない一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ：
【化８】
2009515928.tif 000010
［式中、Ｒ３〜Ｒ６、Ｘ及びＹは前記のものを表す］のベンゾピランを一般式ＩＶａ：
【化９】
2009515928.tif 000011
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す］の塩化スルファモイルと反応させ、かつ所望により、生じた一般式Ｉの遊離塩基をその生理学的に容認しうる酸付加塩に変換するか、又は一般式Ｉの化合物の酸付加塩を一般式Ｉの遊離塩基に変換することによって、製造することができる。
【００２５】
式中のＲ３〜Ｒ６の少なくとも１つが置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換の縮合アリール；置換又は非置換の縮合ヘテロアリールである、一般式Ｉの化合物は、式中のＲ３〜Ｒ６の少なくとも１つが臭素、塩素又は沃素、好ましくは臭素又は塩素、より好ましくは臭素である、式Ｉの化合物を、式ＩＸ：
【化１０】
2009515928.tif 000012
［式中、Ｗは群：置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換の縮合アリール；置換又は非置換の縮合ヘテロアリールから選択されている］の化合物と反応させることによって、製造することができる。この反応は、パラジウム（０）（例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）から生成される）及びホスフィンリガンドの存在、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ 等によりAngew.  Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1871-1876に記載されているようなビフェニルホスファン触媒の存在を必要とする。好適な触媒は、例えば次のものである：
【化１１】
2009515928.tif 000013
【００２６】
より詳細には、一般式Ｉの化合物は、次の様な方法で製造することができる：
【化１２】
2009515928.tif 000014
【００２７】
かつ、所望の場合には、生じる一般式Ｉの遊離塩基をその生理学的に容認しうる塩に変換するか、又は一般式Ｉの化合物の塩を一般式Ｉの遊離塩基に変換する。
【００２８】
前記の反応式に記載のような任意の方法により得られた式Ｉの化合物を更に反応させて、式中のＲ３〜Ｒ６が置換又は非置換のアリール；置換又は非置換のヘテロアリール；置換又は非置換の縮合アリール；置換又は非置換の縮合ヘテロアリールを表す、式Ｉの化合物を生じさせることができる。
【００２９】
方法工程ａ）では、反応を、反応条件下に不活性である有機溶媒中、特にメタノールのような溶媒中で実施することができる。好適な反応温度は、室温から溶媒の沸点の間、好ましくは３０℃〜６５℃である。粗製生成物は場合により適当なゲル上で、例えばスピロ化合物を良好な収率で得ることが必要である場合には、シリカゲル上で精製することができる。
【００３０】
方法工程ｂ）では、保護基、好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニルを、引き続き公知方法で、酸性媒体中、例えば塩化水素酸のエタノール溶液中で又は濃塩酸を用いても離脱させることができる。粗製反応生成物を双極性−非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタンを用いて又はこのような溶媒の混合物中で抽出することによって、収率を最適化することができる。
【００３１】
方法工程ｃ）では、反応は反応条件下で不活性である有機溶媒中で、特に非プロトン性溶媒、例えばトルエン又はキシレン中又はこれら溶媒の混合物中で実施することができる。好適な反応温度は、室温と溶媒又は溶媒混合物の沸点との間、好ましくは６０℃〜１００℃である。室温まで冷却の後に、溶媒を蒸発させ、残留固体を、有機無機溶媒混合物、例えばメタノール、テトラヒドロフラン及び水中に溶解させる。溶媒の除去は、一般式Ｉの化合物を良好な収率でもたらす。
【００３２】
方法工程ｄ）では、反応条件下に不活性である有機溶媒中で、特にプロトン性溶媒中、例えばメタノール又はエタノール中又はこのような溶媒の混合物中で、反応を実施することができる。好適な反応温度は０℃と室温の間、好ましくは１０℃〜２０℃である。溶媒を蒸発させ、残留固体を有機無機溶媒混合物、例えば酢酸エチル及び水中に溶解させた。溶媒の除去は、一般式Ｉの化合物を良好な収率でもたらす。
【００３３】
方法工程ｅ）では、反応条件下に不活性である有機溶媒中で、特に非プロトン性溶媒、例えばトルエン又はキシレン中又はこのような溶媒の混合物中で、反応を実施することができる。好適な反応温度は室温と溶媒又は溶媒混合物の沸点との間、好ましくは６０℃〜１０℃である。室温まで冷却の後に、溶媒を蒸発させ、残留固体を有機無機溶媒混合物、例えば酢酸エチル及び水中に溶解させた。溶媒の除去は、一般式ＶＩＩの化合物を良好な収率でもたらす。
【００３４】
処理工程ｆ）では、反応を、反応条件下に不活性である有機溶媒中で、特にプロトン性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中又はこのような溶媒の混合物中で実施することができる。好適な反応温度は、室温と溶媒又は溶媒混合物の沸点との間、好ましくは２０℃〜４０℃である。室温まで冷却の後に、溶媒を蒸発させ、残留固体を有機無機溶媒混合物、例えば酢酸エチル及び水中に溶解させた。溶媒の除去は、一般式ＶＩＩＩの化合物を良好な収率でもたらす。
【００３５】
方法工程ｇ）では、ベンゾピラン誘導体を、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン又はＴＨＥ中で、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、それぞれの塩化スルファモイルと反応させる。有利な１実施態様では、ベンゾピランが過剰に使用される。過剰分又は試薬の除去のために、ポリマーイソシアネート及びトリスアミンを添加することができる。
【００３６】
前記反応経路のための出発物質、例えば一般式Ｖ：
【化１３】
2009515928.tif 000015
の化合物は、市場で入手可能であるか又は以下の例中に記載の反応経路の１つで製造することができる。
【００３７】
１．ジクロロメタン中の無水酢酸を用いて、パラ−アニシジンをアミノ中心の所でアシル化して、生成物を９１％の収率で得た。次いでヒドロキシルアセトフェノンを得るために、ジクロロメタン中の無水塩化アルミニウムの存在下に塩化アセチルを用いてフリーデルクラフトアシル化を実施すると、生成物が７０％の収率で得られた。酢酸水溶液中の硝酸を用いてアセトアニリド誘導体のニトロ化を実施して、生成物を４５％の収率で得た。希塩酸中での２．５時間の還流によりアセトアミド官能性のアセチル基を除去すると、アニリン誘導体が定量的収率で得られた。ジアゾ化及びジアゾニウム塩をエタノールで処理することによって脱アミノ化を行って、３−ニトロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを得た。反応混合物を酢酸エチル中で、塩酸中の錫と一緒に加熱することによってニトロ基を還元すると、結果として相応するアミノ化合物が形成された。最後に、サンドマイアー反応を実施すると、所望のブロモ誘導体Ｖａが２５％の収率で得られた。
【００３８】
【化１４】
2009515928.tif 000016
【００３９】
２．  以下に記載の反応経路を経て、２−ヒドロキシ−４−ブロモアセトフェノンが合成された。３−ブロモフェノールを、触媒作用量の硫酸の存在下に無水酢酸を用いてアシル化すると、アシル化された生成物が定量的収率で得られた。ｏ−ジクロロベンゼン中で無水塩化アルミニウムと共に８時間加熱することによって、前記生成物のフリース転位（Fries  migration)を実施すると、生成物が７０％の収率で得られるから、これをピロリドンの存在下にメタノール中のＮ−ｂｏｃピペリドンと縮合させると、所望の生成物Ｖｂが６５％の収率で得られた。
【００４０】
【化１５】
2009515928.tif 000017
【００４１】
３．  ３−シアノフェノールのアシル化及びフリース転位の実施によって、２−ヒドロキシ−５−シアノアセトフェノンが得られた。アシル化は、シアノフェノールを触媒作用量の濃硫酸の存在下に無水酢酸で処理することによって達成され、純粋なアシル化生成物５９％をもたらした。更に、酢酸フェニルをフリース転位条件に供し、即ち塩化アルミニウムと共に１８０〜１８５℃で３時間加熱することによって、所望の生成物Ｖｃが４５％収率で単離された。
【００４２】
【化１６】
2009515928.tif 000018
【００４３】
４．  以下に記載の経路によって４−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノンを得た。３−アミノフェノールを原料物質として用い、ピリジンの存在下に無水酢酸と縮合させると、ジアセチル誘導体が８０％の収率で得られた。この混合物を用い、無水塩化アルミニウムと共に１７０〜１８０℃で８時間加熱することにより、フリース転位を実施すると、アセトフェノン誘導体が得られるから、これを単離せずに、２ＮＨＣｌ中での還流によって加水分解すると、生成物Ｖｄが６０％収率で得られた。
【００４４】
【化１７】
2009515928.tif 000019
【００４５】
５．  ｐ−アニシジンを、ジクロロメタン中の無水酢酸を用いてアミノ中心の所でアシル化すると、アシル化生成物が９１％収率で得られた。次いで、フリーデルクラフトアシル化をＤＣＭ中の無水塩化アルミニウムの存在下に塩化アセチルを用いて実施して、ヒドロキシアセトフェノン誘導体を生じさせた。中間体が７０％の収率で単離された。５−アセタミド−２−ヒドロキシアセトフェノンを、２Ｎ塩酸溶液中で、６時間還流することにより加水分解すると、５−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノンの収率９４％が得られた。
【００４６】
【化１８】
2009515928.tif 000020
【００４７】
類似方法で出発物質を相応して代えることにより、一般式Ｖの他の化合物を製造することができる。
【００４８】
もう一つの局面で本発明は、それを必要とする対象者に、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に認容しうる酸付加塩の有効量を投与することを含む、緑内障、癲癇、双極性障害、片頭痛、神経障害性疼痛、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症及び／又は癌及びそれらの合併症及び／又は続発性疾患又は症状を治療及び／又は予防及び／又は防止するための方法にも関する。
【００４９】
本発明における肥満症とは、選択的には有利であるが医学的定義の肥満症のみに限定されない、体重増加の結果をもたらす体脂肪の増加を意味する。従って、本発明は非医学的体重減少、例えば、一般的な身体的外観の改善をも包含するコスメティック体重減少にも関連する。更に、用語「肥満症」は、薬剤誘導肥満症及び／又は若年性肥満症も含まれることを意味する。
【００５０】
本発明による哺乳動物及びヒトにおける肥満症、その合併症及び／又は続発性疾患又は症状には、特にメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸ及び心臓血管疾患が包含される。
【００５１】
本明細書中で用いられている用語「メタボリックシンドローム」は、−中心性肥満症以外に−主として高血圧症、特に動脈高血圧；インシュリン抵抗性、特にＩＩ型真性糖尿病；糖不耐性；異常リポ蛋白血症、特に、低下ＨＤＬ−コレステロールを伴って起こる異常リポ蛋白血症を伴う高トリグリセリド血症及び痛風をもたらしうる高尿酸血症も包含する、臨床複合像を包含することを意味する。米国心臓協会（American Heart Association）からの情報によれば、メタボリックシンドロームは、インシュリン抵抗性と緊密に結びついている。ある人々は発生学的にインシュリン抵抗性に罹りやすい。後天的要因、例えば過体脂肪及び運動不足は、これらの人々のインシュリン抵抗性及びメタボリックシンドロームを誘発することができる。インシュリン抵抗性を有する大抵の人々は、中心性肥満症（central  obesity）を有する。インシュリン抵抗性とメタボリックリスク要因との間の分子レベルでの生物学的メカニズムは完全には理解されておらず、複雑であることは明らかである。メタボリックシンドロームを生じるリスクを有する群の人々は、インシュリン作用の欠陥を有し、彼等の血液中の糖の適切なレベルを保持できない人々である。他に、主として高血圧を有し、非糖尿病でインシュリン抵抗性も有するが、インシュリンを多量に分泌することで埋め合わせている人々がいる。この症状は高インシュリン血症として知られている。第３の群は、心臓発作生存者であり、高血圧とは異なり異常糖レベルを有しない高インシュリン血症を有する人々である。メタボリックシンドロームは、米国の様な高開発国で一般的に増加しており、米国成人の約２０〜２５％がそれを有すると概算されている。メタボリックシンドロームを診断するための良好に容認されている基準はない。
【００５２】
National Cholesterol Education Program(NCEP)  Expert Panel on Detection,  Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adultsの第３レポート(Adult Treatment Panel III)により提案されている基準が最も通用しており、広く使用されている。このＡＴＰＩＩＩ基準によれば、メタボリックシンドロームは次の要素の３つ以上の存在によって同定されている：
・  ウエスト周りで測定される中心性肥満（男性−４０インチ以上；女性−３５インチ以上）、
・  空腹時血中トリグリセリド  １５０ｍｇ／ｄＬ以上、
・  血中ＨＤＬコレステロール（男性−４０ｍｇ／ｄＬ以下；女性−５０ｍｇ／ｄＬ以下）、
・  血圧  １３０／８５ｍｍＨｇ以上、
・  空腹時グルコース  １１０ｍｇ／ｄＬ以上  。
【００５３】
用語「シンドロームＸ」は、用語「メタボリックシンドローム」と緊密に関連しており、通常は、同じ疾患又は症状を呼称すると考えられている。しかしながら、米国心臓協会（American Heart Association ）の情報によれば、用語「シンドロームＸ」は、付加的に胸部疼痛及び虚血性心臓疾患を示す心電図変化が存在するが、冠状動脈疾患の血管造影所見のない心臓症状にも関連している。心臓シンドロームＸを有する患者も、時折、脂質異常を有している。
【００５４】
肥満症と結びついている用語「心臓血管疾患」は、通常、心臓機能不全をもたらしうる冠状心臓疾患、例えば脳卒中の危険の増加を伴うことがある脳血管疾患及び潜在性の末梢動脈疾患を意味すると理解されている。
【００５５】
それらの固有の特性に基づき、一般式Ｉの化合物又はそれらの生理学的に認容しうる酸付加塩は、肥満に関連していない糖尿病症状及び疾患の治療に有用であることも予期されている。このような糖尿病症状及び疾患は、例えばＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性細血管病又は糖尿病性大血管病である。
【００５６】
肥満症の更なる合併症及び／又は続発性疾患は、胆嚢疾患、例えば胆石形成、睡眠時無呼吸症候群、整形外科的併発症、例えば骨関節炎及び精神障害でありうる。
【００５７】
一般式Ｉの化合物は、更に哺乳動物及びヒトの癲癇の予防又は治療のための抗痙攣剤として有用であると思われている。
【００５８】
本発明の一般式Ｉの化合物は、哺乳動物カルボニックアンヒドラーゼの、特にＩＩ型及び／又はＶ型のヒトカルボニックアンヒドラーゼイソ酵素（＝ｈＣＡ  ＩＩ及び／又はｈＣＡ  Ｖ）の阻害剤である。
【００５９】
薬物学的試験法
この薬物学的試験法で引用されている例番号は、後に記載の製造例に関連している。
【００６０】
１．ヒトカルボニックアンヒドラーゼイソ酵素ＩＩ（ｈＣＡ ＩＩ）の試験管内阻害
９６ウエルマイクロプレート中の一般式Ｉの試験化合物を、オートマティックピペッター（CyBiwell(R)）を用いて再蒸留水で希釈した。種々異なる希釈プレートから、２０μｌのアリコートを、１ピペッティング位置を有する９６ウエルブラック検定プレート（Tecan Genesis(R)）に移した。第２工程で、燐酸カリウム緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．４）１４８μｌを添加し、かつ第３工程として、酵素溶液（燐酸カリウム緩衝液中に溶かされたエリスロサイテスからの１μＭヒトカルボニックアンヒドラーゼイソ酵素ＩＩ（Sigma−Aldrich)）２０μｌを室温で６０分間インキュベートし、この前インキュベーシヨン期間の終点で、蛍光信号（Tecan Ultra(R) fluorescence reader；励起波長：２８０ｎｍ；発光波長：４６５ｎｍ）（FLU-１）を読んだ。この前インキュベーシヨン時間の後に、ダンシルアミド水溶液（塩酸中に溶かされた１ｍMダンシルアミド（Sigma−Aldrich））２０μｌを添加し、３７℃で１０分毎に６０分間蛍光信号を読んだ。計算のために、時点６０分の蛍光データ（FLU-２）を用いた。検定混合物の全量は２０８μｌになった。カルボニックアンヒドラーゼＩＩの最終濃度は、１０-7Ｍ／Ｌであり、ダンシルアミドのそれは、２．２５×１０-6であり、化合物のそれは、１０-8Ｍ／Ｌ〜１０-5Ｍ／Ｌであった。溶媒化合物としてのＤＭＳＯの最終濃度は、０．１ｍＭであった。各々のマイクロプレートは、化合物及び酵素なしのブランク、化合物及びエトックスゾラミド(ethoxzolamide）なし（最終濃度５×１０-8  Ｍ／Ｌ）の対照をも含んでいた。全てのデータは、単一測定値を表している。データは、次式による計算に従って阻害率％として表現された：
【数１】
2009515928.tif 000021
【００６１】
各々の化合物に関する阻害率％データ及び各自の最終濃度を、Ｐｒｉｓｍ  ４  ソフトウエアを用いるＩＣ50計算のために用いた。濃度作用像は、非線形回帰のプリズムアルゴリスム(Prismalgorithm）を適用すること（曲線−適合）により計算された：
変動性勾配及び拘束(constraints)：トップ：１００及びボトム０を有するＳ字状用量反応。
【００６２】
この試験モデルで、下記の第１表中に挙げられている一般式Ｉの試験物質は、下記の
ＩＣ50値を示した：
第１表：試験管内での試験物質のｈＣＡ IIの阻害効果
【表１】
2009515928.tif 000022
【００６３】
２．  マウスにおける急性生体内食物摂取試験
調査を、雄又は雌Ｃ５７ＢＩ／６マウスで実施した（各群当たりのｎ＝８〜１２）。
【００６４】
マウスを、反転１２／１２時間  明／暗サイクル（２２：００に点灯）に保持した。彼等に食物（高カロリーダイエット）及び水を随意に与えた。食物摂取量及び水消費量を毎日測定した。一般式Ｉの試験化合物を、水中の１％メチルセルロース中及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（Lutrol F68(R)）の２％（ｖ／ｖ）中に懸濁させ、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与により適用した。用量の半分を、７．００〜９．００時に適用し；この用量の残り半分を１５．００〜１５．３０時の間に適用した。
【００６５】
前記の試験モデルで、試験物質は、動物の２４時間食物摂取を、第２表中に示されているように、対照と比べた場合の食物摂取率まで減少させた。
【００６６】
第２表：食物摂取への試験物質の影響
【表２】
2009515928.tif 000023
【００６７】
更に本発明は、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に認容しうる酸付加塩の薬物学的有効量を含有し、更に他の慣用の薬剤学的に容認しうる助剤及び／又は担持剤を含有する医薬組成物又は医薬品を提供する。
【００６８】
好適な薬剤学的に容認しうる助剤及び／又は担持剤は文献中に周知であり、薬剤級の澱粉、マンニット、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、蔗糖（又は他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、界面活性剤、乳化剤又は水（好ましくは無菌の）である。組成物は１組成物の混合製剤であってもよいか又は同時の、別々の又は経時的使用（適用法も含む）のための組み合わせ製剤であってもよい。前記の指示に従って使用するための本発明による化合物又はそれらの生理学的に認容しうる酸付加塩は、任意の慣用法で、例えば経口的（吸入も含む）、腸管外、経粘膜（例えば、バッカル、舌下、経鼻）、直腸又は経皮適用により投与することができ、従ってこの組成物は適合されている。経口適用のために、化合物を液体又は固体として、例えば溶液、シロップ、懸濁液又は乳液、錠剤、カプセル及びトローチ剤として処方することができる。一般に液体処方物は、適当な水性又は非水性液体担持剤、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール又は油中の化合物又は生理学的に容認しうる塩の懸濁液又は溶液から成っている。
【００６９】
処方物は懸濁剤、保存剤、芳香剤又は着色剤を含有していてもよい。錠剤の形の組成物は、固体処方物の製造のために慣用されている任意の適当な薬剤学的担持剤を用いて製造することができる。このような担持剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、蔗糖及び微細結晶セルロースが包含される。カプセルの形の組成物は、慣用のカプセル封入法を用いて製造することができる。例えば、標準の担持剤を用いて活性成分を含有する粉末、顆粒又はペレットを製造し、次いで硬質ゼラチンカプセル中に充填することができ；選択的に、適当な薬剤学的担持剤、例えば水性ゴム、セルロース、珪酸塩又は油を用いて分散液又は懸濁液を製造し、次いで、この分散液又は懸濁液を軟質ゼラチンカプセル中に充填することができる。経口適用のための組成物は、例えば錠剤又はカプセル上の処方物の外部コーティングによって、活性成分を、それが消化管を通る間の分解に対して保護するように設計することができる。典型的な腸管外組成物は、無菌の水又は非水性担持剤又は腸管外で容認しうる油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レクチン、落花生油又はごま油中の化合物又は生理学的に認容しうる酸付加塩の溶液又は懸濁液から成る。選択的に、溶液は親水性化されていて、次いで適用の直前に適当な溶媒で再構成させることもできる。経鼻又は経口適用のための組成物は、エーロゾル、ドロップ、ジェル及び粉末として処方することが便利である。
【００７０】
エーロゾル処方物は典型的に、生理学的に容認しうる水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液から成り、通常は無菌の形で、１回又は多数回投与量で封鎖容器（これは、噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジ又はレフィルの形を有することができる）中に存在する。選択的に、この封鎖容器は、一回配薬装置、例えば容器内の内容物が一旦消費されたら破棄されるように意図されている、一回投与量鼻吸引器又は計量バルブを備えたエーロゾルディスペンサーであってよい。この投薬形がエーロゾルディスペンサーを有する場合には、これは、薬剤学的に容認しうる推進薬を含有する。エーロゾル投薬形は、ポンプ−アトマイザーの形を有することもできる。バッカル又は舌下適用に好適な組成物には、錠剤、トローチ剤及びパスティル（pastilles)が包含され、ここでは、活性成分が、担持剤、例えば糖及びアカシア、トラガント又はゼラチン及びグリセリンと共に処方されている。直腸又は経膣適用のための組成物は、坐薬（慣用の坐薬基剤、例えばヤシバターを含有する）、ペッサリー、膣錠、発泡剤又は浣腸剤の形であるのが有利である。経皮適用に好適な組成物には、軟膏、ジェル、パッチ及び粉末注射薬を含有する注射剤が包含される。組成物は単位適用形、例えば錠剤、カプセル又はアンプルの形であるのが有利である。本発明による医薬組成物は、緑内障、癲癇、双極性障害、片頭痛、神経障害性疼痛、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、アルコール依存症及び／又は癌及びそれらの合併症及び／又は続発性疾患又は症状の治療及び／又は予防及び／又は防止のために有用である。
【００７１】
本発明の化合物及びそれらの生理学的に認容しうる酸付加塩は一般に、その中に記載の化合物が存在するので、本発明の重要かつ新規の態様である医薬組成物として適用される。本発明の実施態様で、薬剤学的パック及びキットが、本発明の医薬組成物の成分１種以上で充填された１以上の容器を有して提供される。このような容器と組み合わせて、例えば薬剤製品の製造、使用又は販売を統制する政府機関により規定されている形での使用のための指示又は注意等が記載されている種々の記載材料（この注意は、ヒト又は動物適用のための製造、使用又は販売の代理店による認可を表している）が存在し得る。
【００７２】
本発明のもう一つの局面は、前記の医薬組成物の製造法を提供する。この製造は、文献に公知の標準的技術によって実施でき、本発明による化合物及び薬剤学的に容認しうる助剤及び／又は担持剤を一緒にすることを内容とする。この組成物は、錠剤、液剤、カプセル及び粉剤を包含する任意の形で又は食品、例えば機能食品の形であってよい。後者の場合に、食品それ自体が薬剤学的に容認しうる担持剤としての役割をすることができる。
【００７３】
化合物又は組成物は、それを必要とする患者に、症状、障害又は疾患の徴候を防止及び／又は治療するために充分な量で適用されるのが有利である。本発明の全局面のために、特に医療局面のために、化合物又は組成物の適用は、最終的には医療従事者により決定され、かつ考慮される使用化合物、動物タイプ、年齢、体重、徴候の重症度、適用法、逆反応及び／又は他の禁忌指示等の要因が考慮される投薬用量戦略を有する。特異的に規定される投薬用量範囲は、完全にモニターされている患者の病歴及び回復に応じて標準的に計画される臨床試行によって決定することができる。このような試行は、ヒトでの出発用量として、動物での最大許容量の低い百分率を用いて段階的に増加する用量設計を用いることができる。本発明の生理学的に容認しうる化合物は、通常は、（成人患者の）１日の用量戦略で、例えば遊離塩基として計算される一般式Iの化合物又は生理学的に容認しうるその塩の経口投与量は、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１０〜２５０ｍｇで適用され、静脈内、皮下又は筋肉内用量は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇで適用され、化合物は１日当たり１〜４回適用される。本発明により使用される化合物は、子供又は若年者にも適用できるが、この場合の投薬用量戦略は、医療従事者によって特に徹底して調整されることが必要であり、通常は、成人に適用されるよりも低い用量から成る。
【００７４】
好適にこれらの化合物は、連続的治療の期間、例えば少なくとも１週間に渡り、通常は数週間から数ヶ月の長期間に渡り適用されうる。本発明は、所定の体重を保持するため又はコスメティック体重減少のためのコスメティック方法（非−治療的）をも提供し、この方法は、本発明の更なる態様により、化合物を好ましくは薬剤学的に容認しうる担持剤又は希釈剤と組み合わせて投与することを含む。
【００７５】
化合物又は組成物は、好ましくは対象者に、その必要時に又は要求時に、所定の体重を保持するか又はコスメティック体重減少のために充分な量で適用される。
【００７６】
もう一つの局面では、一般式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に認容しうる酸付加塩を有利に、抗糖尿病薬；抗肥満症薬又は食欲調節剤；血管拡張活性剤、特に抗高血圧剤；利尿剤；脂質濃度変換作用剤、特に脂質降下剤；及び糖尿病により引き起こされる又は糖尿病に付随している合併症の治療及び／又は防止のための活性成分から選択された１種以上の活性剤と組み合わせて（薬剤学的組み合わせ組成物として）投与することができる。
【００７７】
好適な抗糖尿病薬は、例えば、インシュリン、アミリン、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の誘導体、例えばＷＯ９８／０８８７１に記載のもの及び経口的に活性の血糖降下作用成分を含有する。経口的に活性の血糖降下作用成分は、好ましくは次のものを含有する：スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グルベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリボムリド又はグリクラジド；ビグアニド、例えばメトフォルミン；メグリチニド、例えばレパグリニド、β３アドレネルギックアゴニスト；オキサジアゾリンジオン：グルコシダーゼ阻害剤、例えばαグルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボース；グルカゴンレセプターアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネル開口剤、例えばジアゾキシド又はＷＯ  ９７／２６２６５又はＷＯ  ９９／０３８６１に記載のもの；ＣＢ−１（カンナビノイド−１レセプター）アンタゴニスト／逆アゴニスト；チアゾリジンジオンのようなインシュリンセンシタイザー、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はＷＯ  ９７／４１０９７中に記載の化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル−１］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン；インシュリンレセプターキナーゼのアクチベータ；糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関連している肝臓酵素の阻害剤、例えばグリコゲンホスホリラーゼの阻害剤；及びグルコース吸収及びグルコース排泄の変性剤。
【００７８】
好適な抗肥満症薬又は食欲調節剤は、次のもの１種以上を含有する：５−ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイドー１レセプター）アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリン(ghrelin）抗体、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、ＭＣＨ１Ｒ（メラミン濃縮ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト、ＭＣＨ２Ｒ（メラミン濃縮ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ１（ノイロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、ＮＰＹ２（ノイロペプチドＹ  Ｙ２）アゴニスト、ＮＰＹ５（ノイロペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシンレセプターサブタイプ３）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモンセクレタゴグレセプター）アゴニスト、ＳＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）アゴニスト、Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）アゴニスト、Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）アゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤、セロトニン再吸収阻害剤、ＧＬＰ−１（グルカゴン−様ペプチド１）アゴニスト、トピラメート、フィトファルム化合物５７、ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、β３アドレネルギックアゴニスト、ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロール  アシルトランスフェラーゼ  ２）阻害剤、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、甲状腺ホルモンＢアゴニスト、ＵＣＰ−１（アンカップリングプロテイン１）、２又は３アクチベーター、アシル−エストロゲン、グルココルチコイドアンタゴニスト、１１ＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ  デサチュラーゼ−１）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボキシラーゼトランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、ホスフェートトランスポーター阻害剤及び薬剤学的に容認しうるそれらの塩及びエステル。
【００７９】
好適な食欲調節剤（食欲抑制剤）は、シブトラミン又はスビトラミンのモノ−及びビス脱メチル化された活性代謝生成物；フェンフルラミン又はデックスフェンフルラミン；マジンドール、ジエチルプロピオン又はフェンテルミン；レプチン又は変性レプチン；デキサムフェタミン及びアンフェタミンから成る。
【００８０】
好適なリパーゼ阻害剤は次のものからなる：オルリステート、パンクリシン、微生物から単離されたリパーゼ阻害剤、例えばリプスタチン（ストレプトマイセス  トキシトリシニからの）、エベラクトンＢ（ストレプトマイセス  アブラビエンシスからの）、これら化合物の合成誘導体；２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン誘導体例えばＡｌｉｚｙｍｅ’ｓ  ＡＴＬ−９６２又は構造的に関連している化合物；２−アミノ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン誘導体又はリパーゼ阻害活性を有することが知られている植物の抽出物、例えばアルピニア  オフィシナルムの抽出物又はこのような抽出物から単離された化合物、例えば３−メチルエーテルガランギン（Ａ．オフィシナルムから）。
【００８１】
好適なＣＢ１−カンナビノイドアンタゴニストには、リモナバント、ＳＬＶ３１９、ＳＲ１４７７７８及びＣＰ−９４５５９８が包含される。
【００８２】
好適な心臓血管作用剤には、次のものが包含される：アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、例えばアビテサルタン、ベンジロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エンブサルタン、エノルタソサルタン、エピロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、キッセイＫＲＨ−９４、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０５７、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０８１、ルソファルマコＬＲ−Ｂ／０８７、セアルレＳＣ−５２４５８、サンキョーＣＳ−８６６、タケダＴＡＫ−５３６、Ｕｒｉａｃｈ  ＵＲ−７２４７、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ３９、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６１３７０、ＣＩ−９９６、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＧＡ−００５６、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＸＰ−０６３、ＥＰＸ−９２９、ＥＰＸ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＸ−７３９、ＨＮ−６５０２１、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＫＲＩ−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＰＤ−１２３１７７、ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９０７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＬ−９１．０１０２、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２６９−６、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５及びＺＤ−８７３１又はこれらの任意の生理学的に認容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステル類；ダグルトリル；非−選択性α−アドレノレセプターアンタゴニスト、例えばトラゾリン又はフェノキシベンザミン；選択性α−アドレノレセプターアンタゴニスト、例えばドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン又はウラピジル；β−アドレノレセプターアンタゴニスト、例えばアセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サトロ−ル及びチモロ���ル；α−及びβ−アドレノレセプターの混合アンタゴニスト、例えばカルベジロール又はラベトロール；神経節ブロッカー、例えばレセルピン又はグアネチジン；α２−アドレノレセプターアゴニスト（中枢作用α２−アドレノレセプターアゴニストを包含）、例えばクロニジン、グアンファシン、グアナベンズ  メチルドーパ及びモキソニジン；レニン−阻害剤、例えばアルスキレン；ＡＣＥ−阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリル又はトランドラプリル；混合又は選択性エンドテリンレセプターアンタゴニスト、例えばアトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタックスセンタン、テゾセンタン、ＢＭＳ−１９８３８４又はＪ−１０４１３２；直接血管拡張剤、例えばジアゾキシド、ジヒドララジン、ヒドラジン又はミノキシジル；混合ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤、例えばオマパトリラート；ＥＣＥ−阻害剤、例えばＦＲ−９０１５３３；ＰＤ−０６９１８５；ＣＧＳ−２６３０３；ＣＧＳ−３４０４３；ＣＧＳ−３５０６６；ＣＧＳ−３００８４；ＣＧＳ−３５０６６；ＳＭ−１９７１２；Ｒｏ０６７７４４７；選択性ＮＥＰ−阻害剤；バソプレシンアンタゴニスト、アルドステロンレセプターアンタゴニスト、例えばエプレレノン又はスピロノラクトン；アンギオテンシンワクチン；及びウロテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト。
【００８３】
好適な利尿剤には、次のものが包含される：チアジド利尿剤、例えばアルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、パラフルチジド、ポリチアジド、テクロチアジド、トリクロメチアジド；チアジド同族利尿剤、例えばクロラミノフェナミド、クロルタリドン、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キネタゾン、トリパミド、キシパミド；ループ利尿剤、例えばアゾセミド、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、トルセミド；カリウム節約利尿剤、例えばアミロリド、カリウムカンレノエート、スピロノラクトン、トリアムテレン又は前記利尿剤の任意の生理学的に認容しうる互変異性体、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステル類。
【００８４】
脂質濃度を変える好適な活性剤には、次のものが包含される：脂質代謝を変える化合物、例えばＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤のような抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、例えばアトルバスタチン、ベリバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン又はこれらの生理学的に認容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステル類；コレステロール輸送／コレステロール吸収の阻害剤；胆汁酸再吸収の阻害剤又はミクロソームトリグリセリドトランスファー蛋白質（ＭＴＰ）の阻害剤；食物摂取を減少する化合物、ＰＰＡＲ（＝ペルオキシソームプロリフェレーター−活性化レセプター）及びＲＸＲアゴニスト及びβ細胞のＡＴＰ−依存カリウムチャンネル上に作用する活性剤；フィブリック酸、例えばベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート又はゲムフィブロジル；コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、エゼチミベ及びデキストロチロキシン；ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシルコエンチームＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、コレステリルエステルトランスファープロテイン（ＣＥＴＰ）阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、抗−酸化剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＦＸＲレセプターモジュレーター、ＬＸＲレセプターアゴニスト、リポ蛋白質合成阻害剤、レニンアンギオテンシン系阻害剤、ミクロソマールトリグリセリドトランスポート阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＥＡＲ８アゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、転写モジュレーター、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、低密度リポ蛋白質レセプターインジューサー、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、ＰＰＡＲ８部分アゴニスト及びニアシン又はニアシンレセプターアゴニスト及びこれらの薬剤学的に容認しうる塩及びエステル。
【００８５】
本発明による一般式Ｉの化合物と組み合わせて使用するために好適でありうる更なる活性剤は、次の群から選択することができる：ＣＡＲＴアゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３−アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト−刺激ホルモン）アゴニスト、セロトニン−再吸収阻害剤、混合セロトニン−及びノルアドレナリン−再吸収阻害剤、５ＨＴモジュレーター、ＭＡＯ阻害剤、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン−放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役プロテイン２又３のモジュレーター、レプチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、ＲＸＲモジュレーター、ｈＣＮＴＦアゴニスト及びＴＲ−β−アゴニスト。
【００８６】
本発明による有利な薬剤学的組み合わせ組成物には、一般式Ｉの化合物少なくとも１種とビグアニド少なくとも１種との；一般式Ｉの化合物少なくとも１種とフィブリック酸少なくとも１種との；一般式Ｉの化合物少なくとも１種とＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤少なくとも１種との；及び一般式Ｉの化合物少なくとも１種とインシュリンセンシタイザー少なくとも１種との組み合わせ物が包含される。
【００８７】
前記活性剤の１種以上と組み合わせるための一般式Ｉの有利な化合物は、４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド；４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−スルホン酸アミド、４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−スルホン酸アミド；４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−スルホン酸アミド及び／又は４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−スルホン酸アミド。
【００８８】
メトフォルミンは、一般式Ｉの化合物少なくとも１種と組み合わせるために有利なビグアニドである。
【００８９】
一般式Ｉの化合物少なくとも１種と組み合わせるために有利なフィブリック酸は、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート及び／又はゲミフィブロジルである。フェノフィブレートが最も有利である。
【００９０】
一般式Ｉの化合物少なくとも１種と組み合わせるための有利なＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、ベリバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及び／又はシンバスタチン又はこれらの生理学的に容認しうる塩、溶媒和物、プロドラッグ又はエステル類である。シンバスタチン、ロバスタチン及び／又はプラバスタチンが最も有利である。
【００９１】
一般式Ｉの化合物少なくとも１種と組み合わせるために有利なインシュリンセンシタイザーは、チアゾリジンジオン、特にトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及び／又はロシグリタゾンである。ロシグリタゾン及びピオグリタゾンが最も有利である。
【００９２】
本発明によるより有利な組み合わせは、４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミドとメトホルミンとの；４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミドとフェノフィブレートとの；４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミドとシムバスタチンとの；及び４−フェニル−ピペラジン−１−スルホン酸アミドとロシグリタゾンとの組み合わせである。
【００９３】
前記のような及び本発明による薬剤学的組み合わせ組成物の１実施態様で、一般式Ｉの化合物を得ることができ、かつ、種々異なる活性剤と一緒に、例えば組み合わせユニット投薬形で、錠剤又はカプセル中で生理学的に組み合わせて投与することができる。このような組み合わせユニット投薬形で、一般式Ｉの化合物及び種々異なる活性剤は、例えば前記錠剤中の異なる層を用いて、例えば文献中に公知の不活性中間層を用いて；又は前記のカプセル中の異なるコンパートメントを用いて、各々から隔離することができる。相応する活性剤又はそれらの薬剤学的に容認しうる塩は、それらの水和物の形で使用することもできるか又は結晶化のために使用される他の溶媒を含有することもできる。ユニット投薬形は固定組み合わせ物であることができる。このユニット投薬形、特に一般式Ｉの化合物と種々異なる活性剤の１種以上との固定組み合わせ物は、この実施態様の有利な選択の一つである。
【００９４】
もう一つの態様で、一般式Ｉの化合物と種々の活性剤を、２以上の分離ユニット投薬形で、例えば２以上の錠剤又はカプセルの形で取得し、かつ投与することができ、この錠剤又はカプセルは各々から物理的に分離されている。２以上の分離ユニット投薬形を、同時に又は段階的に（別々に）、例えば連続的に順次に投与することができる。従って、一般式Ｉの化合物及び種々の活性剤を、同時に又は任意の順序で又は１日に渡る異なる時点で投与することができ、最適な投薬戦略は、通常は、医療従事者の処方箋によって決められている。
【００９５】
次の実施例につき本発明を更に説明するが、本発明をこの範囲に限定するものではない。
【００９６】
例１：
５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノンとＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンとの反応
【化１９】
2009515928.tif 000024
【００９７】
還流冷却器、ＣａＣｌ２保護管及び磁針を備えている５００ｍｌ三首フラスコ中で、無水ＭｅＯＨ１００ｍｌ中に溶かされたＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１９．５ｇ）及びピロリジン０．１１６モル（８．９５ｇ）を、室温で、５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン０．０８３７モル（１８ｇ）に添加した。反応混合物を還流下に６０〜６５℃で約３時間撹拌した。この反応混合物を回転フラスコに移し、ＭｅＯＨを留去して橙色粘稠性液体を得た。水７５ｍｌを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌで４回）。水層を捨て、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。酢酸エチルを留去すると橙色粘稠性油状物が得られるから、これを真空中で充分乾燥させた。酢酸エチル／石油エーテル１０／９０を用いるカラムクロマトグラフィによる更なる精製の結果、淡黄色結晶固体２８．７ｇ（８７％）が得られた。融点：１４０〜１４３℃。
【００９８】
第３表：例１におけると同じ方法によって、更なる化合物（Ｘ−ＹはＨ２Ｃ−Ｃ＝Ｏである）を優れた収率で製造した。
【００９９】
【表３】
2009515928.tif 000025
【０１００】
例２：
保護基離脱
【化２０】
2009515928.tif 000026
【０１０１】
バブラー（bubbler)、磁針及びＨＣｌガスを通す設備を備えた１リットル３首−フラスコ中で、５−ブロモ−Ｎ−ｂｏｃスピロ環式エーテル誘導体２６．０ｇをメタノール３００ｍｌ中に溶かした。この溶液に、白色固体が沈殿開始するまでＨＣｌガスを通した。このことは、反応の完結及び反応混合物中のＨＣｌの飽和を示している。反応混合物を回転フラスコ中に移し、真空下にメタノールを除去した。淡黄色固体が得られたら、これを石油エーテルで充分洗浄し、Ｂｕｃｋｅｒ’ｓロートを通して濾過し、真空中で充分乾燥させた。オフホワイト結晶固体として、ＨＣｌ塩２２ｇが得られた。融点：２７３〜２７４℃。
【０１０２】
第４表：例２におけると同様な方法によって、更なる化合物（Ｘ−ＹはＨ２Ｃ−Ｃ＝Ｏである）を優れた収率で製造した。
【０１０３】
【表４】
2009515928.tif 000027
【０１０４】
例３：
５−ブロモ−スピロ環式エーテルスルファミド誘導体の製造
【化２１】
2009515928.tif 000028
【０１０５】
例２からの５−ブロモＨＣｌ塩１６ｇを水２５０ｍｌに添加し、ＮＨ３水の添加によってｐＨ＝〜１０まで中和した。黄色粘着性ペーストが形成されるから、これを酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌで４回）。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に回転蒸発器を用いて濃縮させると、暗帯黄橙色粘稠性油状物として遊離塩基が得られた。この遊離塩基を真空下に充分乾燥させて酢酸エチルの痕跡量を除去した。次いで、この遊離塩基をトルエン中に溶かし、固体スルファミドを添加した。反応混合物を還流下に１１０〜１１５℃で約１４時間撹拌した。規則的間隔で、ＴＬＣをチェックした。出発物質のスポットがなお存在した。従って、スルファミド０．２当量を再び添加し、反応混合物を還流下に一晩撹拌した。
【０１０６】
ＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物中に溶かすことにより、この反応の間に形成された粘着性固体を除去した。トルエン溶媒を回転フラスコ中で傾斜除去した。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ又は他の溶媒中に溶けなかった固体分を、ＤＭＦ（〜１０−１５ｍｌ）中に溶かした。回転蒸発器を用いて、溶媒の半分を留去した。生成物は溶媒中に難容性であるので、全量は留去されなかった。従って、溶媒の残量中に、シリカ（メッシュ２３０−４００）をこれに添加してスラリを形成させ、先ずＤＣＭで開始し、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５に変じてカラムクロマトグラフィにかけた。得られた淡黄色固体を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：石油エーテルを用いて結晶化させると、融点２０２〜２０５℃を有する白色結晶固体８．２が得られた。
【０１０７】
前記の例１〜３おけると同じ方法によって、化合物１〜６及び８〜７８のジアミノ均等物（Ｒ１、Ｒ２＝水素）を優れた収率で製造した。
【０１０８】
第５表：一般式Ｉの更なる化合物（ＸはＣＨ２であり、ＹはＣ＝Ｏである）
【表５】
2009515928.tif 000029
【０１０９】
【表６】
2009515928.tif 000030
【０１１０】
【表７】
2009515928.tif 000031
【０１１１】
【表８】
2009515928.tif 000032
【０１１２】
【表９】
2009515928.tif 000033
【０１１３】
【表１０】
2009515928.tif 000034
【０１１４】
例４：
【化２２】
2009515928.tif 000035
【０１１５】
ＴＨＦ中のベンゾピラン誘導体１当量及びＴＨＦ中の塩化スルファモイル誘導体１当量を、トリエチルアミン１．１当量の存在下に、室温で一晩反応させた。反応混合物を蒸発させ、１０％酒石酸及び酢酸エチルを用いる液／液抽出によって精製した。有機層を炭酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ蒸発させた。ＬＣ−ＭＳデータを以下にまとめた。
【０１１６】
第６表：  例４におけると同じ方法によって、一般式Ｉ（ＸはＣＨ２であり、ＹはＣ＝Ｏである）の更なる化合物を優れた収率で製造した。
【０１１７】
【表１１】
2009515928.tif 000036
【０１１８】
【表１２】
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【０１１９】
例５
【化２３】
2009515928.tif 000038
【０１２０】
ジクロロメタン１０ｍｌ中のベンゾピラン１．２ｇ、トリエチルアミン０．６ｍｌ及びＤＭＡＰ試薬ＩＩＩ  １．２ｇの混合物を、室温で４時間撹拌した。３７％塩酸を滴加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。収量：０．８９ｇ。ＬＣ−ＭＳ：ＥＬＳＤ  ５．９６分で。保護基離脱を、例２におけると同様に実施した。
【０１２１】
例６
【化２４】
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【０１２２】
撹拌棒及びバブラーを備えた５００ｍｌ三首フラスコ中で、ピランオン誘導体２９ｇをメタノール２５０ｍｌ中に溶かした。反応混合物を１０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．６ｇ）を０．５時間に渡り少量ずつ添加した。１時間後に真空下に溶媒を除去した。固体を水（４００ｍｌ）中に入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。最後に有機層を食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮させると、淡黄色油状生成物３０ｇが得られた。例３及び／又は４に記載のように、スルファミル−／スルファミド基置換を実施した。
【０１２３】
例７
【化２５】
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【０１２４】
水冷却器、撹拌棒、保護管を備えている５００ｍｌ三首フラスコを用いて、前記の合成されたヒドロキシル化合物（２１．０ｇｍ）をトルエン（３５０ｍｌ）中に溶解させ、ＰＴＳＡ（１２．９ｇｍ）と一緒に１０時間還流させた。真空下にトルエンを完全に除去し、残分にジクロロメタン（４００ｍｌ）を添加し、澄明溶液を得るまで撹拌した。ジクロロメタン溶液を１０％ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）で、次いで飽和塩溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタン層を濃縮させて粗製生成物３１ｇを得た。最後に、粗製生成物を、展開剤系としてのジクロロメタン（９４％）：メタノール（５％）：アンモニア（１％）を用いるシリカゲル（２３０−４００メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製した。
【０１２５】
収量：無色固体  １３ｇ。
【０１２６】
第７表：  例７におけると同様な方法によって、一般式Ｉの更なる化合物を優れた収率で製造した。
【０１２７】
【表１３】
2009515928.tif 000041
【０１２８】
例３及び／又は４におけると同様に、スルファミル−／スルファミド基導入を実施した。
【０１２９】
例８
【化２６】
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【０１３０】
Ｎ２−アダプター及びバブラーを備えた１リットル三首フラスコ中で、Ｎ２雰囲気下に、１０％Ｐｄ／Ｃ５．０ｇを撹拌した。冷却下にメタノール（２００ｍｌ）を添加し、引き続き、メタノール（１５０ｍｌ）中に溶かされた例７の弗素誘導体（１７ｇ）を、直接この反応フラスコ中に装入した。撹拌の１５分後に、環境温度で蟻酸アンモニウム（１７．４ｇ）を少量ずつ装入した。添加終了後に反応を、３０〜３５℃に加温し、５〜６時間保持した。高速流動床を通して触媒を濾過し、濾液を濃縮させると、固体生成物２１ｇが得られた。この固体に、２０％Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。全ての有機層を一緒にし、飽和溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を完全に蒸発させると生成物が得られるから、これを、そのＨＣｌ塩（無色固体、１４．５ｇ、融点  ２１８−２２０℃）に変換させた。
【０１３１】
例３及び／又は４におけるように、スルファミル−／スルファミド基導入を実施した。
【０１３２】
例９
【化２７】
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【０１３３】
スルファミド５０ｍｇをメタノール５ｍｌ中に溶解させた。反応混合物を１０℃まで冷却させ、水素化ホウ素ナトリウムを、０．５時間かかって少量ずつ添加した。１時間後に溶剤を真空下に除去した。固体残分に水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。最後に、有機層を生理食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮させると油状生成物４３．０ｍｇが得られた。
【０１３４】
例１０
【化２８】
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【０１３５】
Ｐｄ−酢酸塩（０．０１ミリモル）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル［"JohnPhos"］０．０１ミリモル及びＮａ２ＣＯ３  ０．３ミリモルを、溶媒混合物（ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ：７／３／２）２ｍｌと一緒に５分間撹拌した。引き続き、同じ溶剤混合物中のブロム−置換されたスルファミド０．９ミリモル及びボロン酸（boronic  acid）０．１ミリモルを添加した。マイクロ波バイアルの蓋をし、１００℃で６００秒間加熱した。この反応の後に、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮させ、かつＬＣ−ＭＳで分析した。
【０１３６】
第８表：  例１０におけると同様な方法によって、一般式Ｉの更なる化合物（ＸはＣＨ２であり、ＹはＣ＝Ｏである）を、優れた収率で製造した。
【０１３７】
【表１４】
2009515928.tif 000045
【０１３８】
【表１５】
2009515928.tif 000046
【０１３９】
【表１６】
2009515928.tif 000047
【０１４０】
【表１７】
2009515928.tif 000048
【０１４１】
【表１８】
2009515928.tif 000049
【０１４２】
【表１９】
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【０１４３】
例Ｉ：
化合物１を含有するカプセル
化合物１                            ７０ｍｇ
コーンスターチ                      ６０ｍｇ
乳糖                              ２５０ｍｇ
酢酸エチル（＝ＥＡ）                  適宜    。
【０１４４】
活性物質、コーンスターチ及び乳糖を、ＥＡを用いて処理して、均質ペースト状混合物にした。このペーストを摩砕し、生じた顆粒を適当なトレー上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥された顆粒を粉砕機を通し、かつミキサー中で、更なる次の助剤：
タルク                                ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５ｍｇ
コーンスターチ                      １０ｍｇ
と混合し、次いで、４００ｍｇカプセル（＝カプセル寸法０）中に注ぎ入れた。
【０１４５】
例ＩＩ：
化合物８６を含有するカプセル
化合物８６                          ７０ｍｇ
コーンスターチ                      ６０ｍｇ
乳糖                              ２５０ｍｇ
酢酸エチル（＝ＥＡ）                  適宜  。
【０１４６】
活性物質、コーンスターチ及び乳糖を、ＥＡを用いて処理して、均質ペースト状混合物にした。このペーストを摩砕し、生じた顆粒を適当なトレー上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥された顆粒を、粉砕機に通し、かつミキサー中で、更なる次の助剤：
タルク                                ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５ｍｇ
コーンスターチ                      １０ｍｇ
と混合し、次いで、４００ｍｇカプセル（＝カプセル寸法０）中に注ぎ入れた。
【国際調査報告】
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