(57)【要約】  本発明は、ニコチン作動性アセチルコリン受容体でコリン作動性リガンドであり、且つモノアミン受容体及び輸送体のモジュレーターであることが見出された、式（Ｉ）の新規な、鏡像異性的に純粋なアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体に関する。それらの薬理学的プロファイルにより、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するような様々な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質乱用の停止によって引き起こされる禁断症状に関連した疾患又は障害の治療に有用でありうる。
2009526814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される、鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体、又は医薬品として許容されるその塩であって、
【化１】
2009526814.tif 000006
式中、Ａｒは、フェニル又はチエニル基を表し、前記フェニル及びチエニル基は、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている、上記鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体、又は医薬品として許容されるその塩。
【請求項２】
Ａｒがフェニル基を表し、前記フェニルが、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている、請求項１に記載の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体。
【請求項３】
Ａｒがチエニル基を表し、前記チエニルが、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている、請求項１に記載の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体。
【請求項４】
（Ｒ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン；
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
（Ｒ）−４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
（Ｒ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
（Ｓ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン；
（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
（Ｓ）−４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；又は
（Ｓ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体。
【請求項５】
（Ｒ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体。
【請求項６】
（Ｓ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の、鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体、又は医薬品として許容されるその付加塩、又はそのプロドラッグの、治療上有効な量を、少なくとも１種の医薬品として許容される担体又は希釈剤と共に含む、医薬品組成物。
【請求項８】
コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は状態を、治療し、予防し、又は緩和する医薬品組成物／薬物を製造するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体、又は医薬品として許容されるその付加塩の使用。
【請求項９】
前記疾患、障害、又は状態が、認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関連した認知又は注意欠陥、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食思不振症や過食症、肥満症などの摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性障害、てんかん、神経変性障害、一過性酸素欠乏症、誘導性神経変性、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、周辺性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽度の痛み、中等度又は重度の痛み、急性、慢性、又は再発性の痛み、片頭痛によって引き起こされる痛み、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパシー、治療後神経痛、又は末梢神経損傷に関連した痛み、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、後期黄体相症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、勃起障害、高血圧症、炎症性障害、炎症性皮膚障害、にきび、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含めた中毒性物質の使用停止によって引き起こされる禁断症候群である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含めた生きている動物の身体の疾患又は障害又は状態を、治療し、予防し、又は緩和する方法であって、そのような必要のある生きている動物に、請求項１から６までのいずれか一項に記載の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体を、治療上有効な量投与するステップを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体でのコリン作動性リガンドであり、且つモノアミン受容体及び輸送体のモジュレーターであることが見出された、新規な鏡像異性的に純粋なアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体に関する。本発明の化合物は、それらの薬理学的プロファイルにより、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するような様々な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質乱用の停止によって引き起こされた禁断症状に関連する疾患又は障害の治療に有用でありうる。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、その生物学的な作用を、２つのタイプのコリン作動性受容体、即ちムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介して発揮する。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、記憶及び認知に重要な脳領域においてニコチン性アセチルコリン受容体よりも量的に優っていることが十分確立されているので、記憶関連障害を治療するための薬剤の開発を目的とした多くの研究は、ムスカリンアセチルコリン受容体モジュレーターの合成に焦点を当てている。
【０００４】
しかし最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発が関心を集めている。いくつかの疾患は、コリン作動系の変性、即ちアルツハイマー型老人性認知症、血管性認知症、及びアルコール中毒に直接関連した器質性脳損傷疾患に起因する認知障害と関係がある。確かに、いくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損、又はセロトニン作動性欠損が原因である可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）、及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用な、ニコチン性及び／又はモノアミン受容体の新規なモジュレーターと、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）、及びノルエピネフリン（ＮＥ）に関する生体アミン輸送体の新規なモジュレーターとを提供することに専念する。
【０００６】
それらの薬理学的プロファイルにより、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するような様々な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症、疼痛、及び化学物質乱用の停止によって引き起こされた禁断症状に関連する疾患又は障害の治療に有用でありうる。
【０００７】
本発明の化合物は、様々な診断方法において、特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体イメージング（神経画像処理）の場合に、診断ツール又は監視薬として役立てることもでき、またこの化合物は、標識又は非標識形態で使用してもよい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
その第１の態様では、本発明は、式Ｉの新規な鏡像異性的に純粋なアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体、又は医薬品として許容されるその塩を提供する
【化１】
2009526814.tif 000003
（式中、Ａｒはフェニル又はチエニル基を表す；このフェニル及びチエニル基は、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている）。
【０００９】
その第２の態様では、本発明は、治療上有効な量の、本発明の鏡像異性的に純粋なアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体、又は医薬品として許容されるその付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１種の医薬品として許容される担体又は希釈剤と共に含む、医薬品組成物を提供する。
【００１０】
他の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は状態を治療し、予防し、又は緩和する医薬品組成物／薬物を製造するための、本発明の鏡像異性的に純粋なアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体、又は医薬品として許容されるその付加塩の使用に関する。
【００１１】
最後の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含めた生きている動物の身体の疾患、障害、又は状態を治療し、予防し、又は緩和する方法であって、そのような必要のある生きている動物の身体に、治療上有効な量の、本発明の鏡像異性的に純粋なアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明のその他の目的は、下記の詳細な記述及び実施例から、当業者に明らかにされよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
鏡像異性的に純粋なアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体
第１の態様では、新規な、鏡像異性的に純粋なアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体が提供される。本発明の、鏡像異性的に純粋なアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体は、式Ｉによって表すことができ、又は医薬品として許容されるその塩でよい
【化２】
2009526814.tif 000004
（式中、Ａｒはフェニル又はチエニル基を表す；このフェニル及びチエニル基は、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている）。
【００１４】
より好ましい実施形態では、本発明の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体は、式Ｉａの鏡像異性的に純粋なアザ二環式アリール誘導体であり、又は医薬品として許容されるその塩である
【化３】
2009526814.tif 000005
（式中、Ｒは、水素、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノを表す）。
【００１５】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒは、水素、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノを表す。
【００１６】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、アミノ、又はメチル−カルボニル−アミノを表す。
【００１７】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒは、水素、メトキシ、アミノ、又はメチル−カルボニル−アミノを表す。
【００１８】
最も好ましい実施形態では、Ｒは水素を表す。
【００１９】
別の好ましい実施形態では、本発明の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体は、Ａｒはフェニル基を表し；このフェニルは、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００２０】
より好ましい実施形態では、フェニル基は、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている。
【００２１】
さらにより好ましい実施形態では、フェニル基は、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている。
【００２２】
最も好ましい実施形態では、フェニル基は、メトキシ、アミノ、又はメチル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている。
【００２３】
最も好ましい実施形態では、Ａｒはフェニル基を表す。
【００２４】
第３の好ましい実施形態では、本発明の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体は、Ａｒはチエニル基を表し；このチエニルは、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００２５】
より好ましい実施形態では、チエニル基は、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている。
【００２６】
さらにより好ましい実施形態では、チエニル基は、メトキシ、アミノ、又はメチル−カルボニル−アミノで任意選択で置換されている。
【００２７】
最も好ましい実施形態では、Ａｒはチエニル基を表す。
【００２８】
第４の好ましい実施形態では、本発明の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体は、
（Ｒ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン；
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
（Ｒ）−４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
（Ｒ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
（Ｓ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン；
（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
（Ｓ）−４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；又は
（Ｓ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
又は医薬品として許容されるその塩である。
【００２９】
第５の好ましい実施形態では、本発明の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体は、
（Ｒ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
又は医薬品として許容されるその塩である。
【００３０】
第６の好ましい実施形態では、本発明の鏡像異性的に純粋なアザ二環式ピリダジニルオキシ誘導体は、
（Ｓ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
又は医薬品として許容されるその塩である。
【００３１】
上述の実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内にあると見なされる。
【００３２】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を表す。
【００３３】
本発明の文脈において、アルコキシ基は「アルキル−Ｏ−」基を示し、但しアルキルは、好ましくは１〜７個の炭素原子を含有する、一価の飽和直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖と定義される（Ｃ１〜７−アルコキシ）。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【００３４】
本発明の文脈において、アルキル−カルボニル−アミノ基は、「アルキル−ＣＯ−ＮＨ−」基を示し、但しアルキルは、好ましくは１〜７個の炭素原子を含有する、一価の飽和直鎖又は分枝鎖状の炭化水素鎖（Ｃ１〜７−アルキル）と定義される。本発明の好ましいアルキル−カルボニル−アミノ基には、アセトアミドが含まれる。
【００３５】
鏡像異性的純度
本発明の文脈において、鏡像異性的に純粋な化合物とは、その化合物の一方の鏡像異性体過剰率が、相対する鏡像異性体に対して少なくとも９５．０％（ｗ／ｗ）であることを意味する。一実施形態で、鏡像異性的に純粋な化合物は、その鏡像異性体過剰率が、相対する鏡像異性体に対して少なくとも９７．０％、９８．０％、又は９９．０％である。他の実施形態では、鏡像異性的に純粋な化合物は、その鏡像異性体過剰率が、相対する鏡像異性体に対して少なくとも９９．２％、９９．５％、又は９９．７％である。さらに他の実施形態では、鏡像異性的に純粋な化合物は、その鏡像異性体過剰率が、相対する鏡像異性体に対して少なくとも９９．９０％又は９９．９５％である。
【００３６】
医薬品として許容される塩
本発明のアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体は、意図される投与に適切な任意の形で提供することができる。適切な形には、本発明の化合物の、医薬品として（即ち、生理学的に）許容されるその塩、及びプレ又はプロドラッグの形が含まれる。
【００３７】
医薬品として許容される付加塩の例には、限定するものではないが、塩酸から得られる塩酸塩、臭化水素酸から得られる臭化水素酸塩、硝酸から得られる硝酸塩、過塩素酸から得られる過塩素酸塩、リン酸から得られるリン酸塩、硫酸から得られる硫酸塩、ギ酸から得られるギ酸塩、酢酸から得られる酢酸塩、アコニット酸から得られるアコニット酸塩、アスコルビン酸から得られるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から得られるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から得られる安息香酸塩、桂皮酸から得られる桂皮酸塩、クエン酸から得られるクエン酸塩、エンボン酸から得られるエンボン酸塩、エナント酸から得られるエナント酸塩、フマル酸から得られるフマル酸塩、グルタミン酸から得られるグルタミン酸塩、グリコール酸から得られるグリコール酸塩、乳酸から得られる乳酸塩、マレイン酸から得られるマレイン酸塩、マロン酸から得られるマロン酸塩、マンデル酸から得られるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から得られるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から得られるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から得られるフタル酸塩、サリチル酸から得られるサリチル酸塩、ソルビン酸から得られるソルビン酸塩、ステアリン酸から得られるテアリン酸塩、コハク酸から得られるコハク酸塩、酒石酸から得られる酒石酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸から得られるトルエン−ｐ−スルホン酸塩などの、無毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。そのような塩は、当技術分野で周知であり記述されている手順によって形成することができる。
【００３８】
医薬品として許容されると見なすことのできないシュウ酸などのその他の酸は、本発明の化合物及び医薬品として許容されるその酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に有用でありうる。
【００３９】
医薬品として許容される付加塩の追加の例には、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、及びトルエン−ｐ−スルホン酸塩などの、無毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。そのような塩は、当技術分野で周知であり記述されている手順によって形成することができる。
【００４０】
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩などの、アルカリ金属塩が含まれる。
【００４１】
本発明の文脈では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、医薬品として許容される塩として考えられる。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００４２】
標識化合物
本発明の化合物は、それが標識され又は標識されていない形で使用してもよい。本発明の文脈において、標識化合物は、通常は天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された、１個又は複数の原子を有する。標識により、前記化合物の定量的検出が容易になる。
【００４３】
本発明の標識化合物は、様々な診断方法において、またｉｎ  ｖｉｖｏ受容体イメージングのための、診断ツール、放射性トレーサー、又は監視薬として有用でありうる。
【００４４】
本発明の標識異性体は、標識として、少なくとも１つの放射性核種を含有することが好ましい。陽電子放出核種は、全て、使用の対象である。本発明の文脈において、放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択されることが好ましい。
【００４５】
本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、及びコンピュータＸ線体軸暗層撮影法（ＣＡＴ）、又はこれらの組合せから選択してもよい。
【００４６】
アザビシクロピリダジニルオキシ誘導体を生成する方法
本発明の鏡像異性アザビシクロピリダジニルオキシ誘導体は、例えば実施例に記述されるような、化学合成のための従来の方法によって調製することができる。本出願に記述されるプロセス用の出発物質は、知られており、又は市販の化学物質から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００４７】
また、本発明の１種の化合物は、従来の方法を使用して、本発明の別の化合物に変換することもできる。
【００４８】
本明細書に記述される反応の最終生成物は、従来の技法、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって分離することができる。
【００４９】
生物活性
本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連した疾患又は障害の治療に有用な、ニコチン性受容体の新規なリガンド及びモジュレーターを提供することに専念する。本発明の好ましい化合物は、明らかなニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプの選択性を示す。
【００５０】
それらの薬理学的プロファイルにより、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患のような様々な疾患又は状態、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌障害、神経変性に関連する疾患、炎症、疼痛、及び化学物質乱用の停止によって引き起こされた禁断症状に関連する疾患の治療に有用でありうる。
【００５１】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関連した認知又は注意欠陥、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食思不振症や過食症、肥満症などの摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安症、非ＯＣＤ不安障害、痙攣性障害、てんかん、神経変性障害、一過性酸素欠乏症、誘導性神経変性、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、周辺性失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、軽度の痛み、中等度又は重度の痛み、急性、慢性、又は再発性の痛み、片頭痛によって引き起こされた痛み、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパシー、治療後神経痛、又は末梢神経損傷に関連した痛み、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、後期黄体相症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ぼけ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、勃起障害、高血圧症、炎症性障害、炎症性皮膚障害、にきび、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含めた中毒性物質の使用停止によって引き起こされる禁断症候群の治療、予防、又は緩和に有用でありうる。
【００５２】
より好ましい実施形態では、本発明の化合物は、痛み、軽度又は中等度又は重度の痛み、急性、慢性、又は再発性の痛み、片頭痛によって引き起こされた痛み、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性ニューロパシー、治療後神経痛、又は末梢神経損傷に関連した痛みの治療、予防、又は緩和に有用でありうる。
【００５３】
さらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、平滑筋収縮、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、又は勃起障害に関連した疾患、障害、又は状態の治療、予防、又は緩和に有用でありうる。
【００５４】
さらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、神経変性障害、一過性酸素欠乏症、又は誘発性神経変性の治療、予防、又は緩和に有用でありうる。
【００５５】
さらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、炎症性障害、炎症性皮膚障害、にきび、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、又は下痢の治療、予防、又は緩和に有用でありうる。
【００５６】
さらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、糖尿病性ニューロパシー、統合失調症、統合失調症に関連する認知又は注意欠陥、又はうつ病の治療、予防、又は緩和に有用でありうる。
【００５７】
最後に、本発明の化合物は、中毒性物質の使用停止によって引き起こされた禁断症候群の治療に有用でありうる。そのような中毒性物質には、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールが含まれる。中毒性物質の禁断は、一般に、不安及び欲求不満、怒り、不安、集中力の欠如、情動不安、心拍数の減少、及び食欲の増加、及び体重増加を特徴とする、精神的外傷を残すほどの経験である。
【００５８】
この文脈において、「治療」は、禁断症状及び離脱の治療、予防、防止、及び緩和、並びに中毒性物質の摂取の自発的な減少をもたらす治療を包含する。
【００５９】
別の態様では、本発明の化合物は、例えば様々な組織におけるニコチン性受容体の同定及び位置測定を目的とした診断薬として使用される。
【００６０】
現在のところ、活性医薬品成分（ＡＰＩ）の適切な投薬量は、厳密な投与形態、投与される形、考えられる徴候、対象、特に、関与する対象の体重、さらに、担当医師又は獣医師の選択及び経験に応じるが、１日当たりのＡＰＩが約０．１から約１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たりのＡＰＩが約１０から約５００ｍｇ、最も好ましくは１日当たりのＡＰＩが約３０から約１００ｍｇの範囲内であると考えられる。
【００６１】
本発明の好ましい化合物は、サブマイクロモル及びマイクロモル範囲、即ち１μＭより少ない量から約１００μＭの範囲の生物活性を示す。
【００６２】
医薬品組成物
別の態様では、本発明は、治療上有効な量の本発明のアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体を含む、新規な医薬品組成物を提供する。
【００６３】
治療で使用される本発明の化合物は、未処理の化合物の形で投与してもよいが、活性成分は、任意選択で生理学的に許容される塩の形にして、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の通常の医薬品助剤と共に、医薬品組成物として導入することが好ましい。
【００６４】
好ましい実施形態では、本発明は、本発明のアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体、又は医薬品として許容されるその塩若しくは誘導体を、このための１種又は複数の医薬品として許容される担体、及び任意選択で、当技術分野で知られており使用されているその他の治療及び／又は予防成分と共に含む、医薬品組成物を提供する。担体は、製剤のその他の成分と適合性があり且つそのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容され」なければならない。
【００６５】
本発明の医薬品組成物は、所望の療法に相応しい任意の都合の良い経路で投与することができる。好ましい投与経路には、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、又は液体の形での経口投与、及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈内注射が含まれる。本発明の医薬品組成物は、所望の製剤に適切な標準的な方法及び従来の技法を使用することによって、当業者が製造することができる。望む場合には、活性成分の持続放出をもたらすようになされた組成物を、用いてもよい。
【００６６】
本発明の医薬品組成物は、経口、直腸、気管支、鼻、肺、局所（頬及び舌下を含む）、経皮、膣、又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、眼内注射又は輸液を含む）投与に適切なもの、又は、粉末及び液体エアロゾル投与も含めた吸入又は吹込による投与、又は、持続放出システムによる投与に適切な形をとるものでよい。持続放出システムの適切な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形物品の形、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形をとってもよい。
【００６７】
このように本発明の化合物は、従来の補助剤、担体、希釈剤と共に、医薬品組成物及びその単位投薬の形で配置してもよい。そのような形には、固体、特に錠剤、充填カプセル、粉末、及びペレットの形と、液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及びこれらが充填されたカプセルが含まれ、その全ては、経口使用、直腸投与のための坐薬、及び非経口使用のための滅菌注射液に用いられる。そのような医薬品組成物及びその単位剤形は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物又は成分と共に又は無しで含んでよく、そのような単位剤形は、用いられる意図される１日投薬範囲に見合った任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。
【００６８】
本発明の化合物は、広く様々な経口及び非経口剤形で投与することができる。下記の剤形は、活性成分として、本発明の化合物又は医薬品として許容される本発明の化合物の塩を含んでよいことが、当業者に明らかにされよう。
【００６９】
本発明の化合物から医薬品組成物を調製するために、医薬品として許容される担体は、固体又は液体にすることができる。固体の形の製剤には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐薬、及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としも働くことのできる、１種又は複数の物質にすることができる。
【００７０】
粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中にある微粉化された固体である。
【００７１】
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００７２】
粉末及び錠剤は、活性化合物を５又は１０から約７０％含有することが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、及びココアバターなどである。「製剤」という用語は、活性化合物と、カプセルを提供する担体としての封入材料との配合物を含むものとし、このカプセルでは、担体を含み又は含まない活性成分が担体によって取り囲まれ、したがってこれらは結合している。同様に、カシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に適切な固体の形として使用することができる。
【００７３】
坐薬を調製する場合、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを、最初に融解し、その中に活性成分を、撹拌するなどして均質に分散させる。次いで融解した均質混合物を、従来のサイズの型に注ぎ込み、冷却し、それによって凝固させる。
【００７４】
膣投与に適切な組成物は、当技術分野で適切であることが知られているような担体を活性成分の他に含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーとして存在させてもよい。
【００７５】
液体製剤には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれ、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば非経口注射液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中に溶液として配合することができる。
【００７６】
このように本発明による化合物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続輸液）に合わせて配合してもよく、アンプル、プレフィルシリンジ、小容量輸液における単位剤形として、又は添加された保存剤を含む多回用量容器内に、存在させてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形をとってよく、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含有してよい。或いは活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌された発熱物質無しの水を加えて元に戻すため、滅菌固体の無菌単離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末の形をとってもよい。
【００７７】
経口使用に適切な水溶液は、活性成分を水に溶解し、望み通りに適切な着色剤、香料、安定剤、及び増粘剤を添加することによって、調製することができる。
【００７８】
経口使用に適切な水性懸濁液は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又はその他の周知の懸濁剤などの粘性のある材料と共に、水中に分散させることによって、作製することができる。
【００７９】
また、使用直前に、経口投与のために液体の形をした製剤へと変換することを目的とした、固体の形の製剤も含まれる。そのような液体の形には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。活性成分の他に、そのような製剤は、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、及び可溶化剤などを含んでよい。
【００８０】
表皮への局所投与の場合、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、又はローションとして、又は経皮パッチとして配合してよい。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基材と配合してよい。ローションは、水性又は油性基剤と配合してよく、一般に、１種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤剤、又は着色剤も含有することになる。
【００８１】
口内への局所投与に適切な組成物には、着香ベース中、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性ベース中に活性成分を含む香錠；適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液が含まれる。
【００８２】
溶液又は懸濁液は、従来の手段によって、例えばドロッパー、ピペット、又はスプレーによって鼻腔に直接付着させる。組成物は、単回又は多回剤形として提供してもよい。
【００８３】
呼吸管への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）などの適切な噴射剤と共に、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切な気体などと共に加圧パックとして提供される、エアロゾル配合物を用いて実現してもよい。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤を都合良く含有してもよい。薬物の用量は、定量弁を設けることによって制御することができる。
【００８４】
或いは、活性成分は、乾燥粉末の形、例えば化合物をラクトースやデンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末ベースに混合した粉末ミックスとして、提供することができる。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成するようになることが好都合である。粉末組成物は、単位剤形として、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は吸入器を用いて粉末を投与することのできるブリスターパックとして存在させてもよい。
【００８５】
鼻内組成物を含めた、呼吸管への投与を目的とした組成物では、化合物が一般に、小さい粒度を有することになり、例えば５ミクロン程度又はそれ以下である。そのような粒度は、当技術分野で知られている手段によって、例えば微粉化によって得ることができる。
【００８６】
望む場合には、活性成分の持続放出が生ずるようになされた組成物を、用いてもよい。
【００８７】
医薬品製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような形では、製剤が、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された製剤にすることができ、このパッケージは、個別に切り離された量の製剤を含有し、例えば包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプルに入った粉末などである。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジそのものにすることができ、又はこれらのいずれかが適切な数だけ包装された形にすることもできる。
【００８８】
経口投与のための錠剤又はカプセルと、静脈内投与及び連続輸液のための液体は、好ましい組成物である。
【００８９】
配合及び投与のための技法に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【００９０】
実際の投薬量は、治療がなされる疾患の性質及び重症度に依存し、医師の判断の範囲内にあり、所望の治療効果をもたらすためにする本発明の特定の状況に対する投薬量の用量設定によって、変えることができる。しかし現在のところ、個々の用量当たり活性成分を約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇ含有する医薬品組成物が、治療上の処置に適切であると考えられる。
【００９１】
活性成分は、１日当たり１回の用量で、又は複数回に分けた用量で投与してもよい。満足のいく結果は、ある場合には、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．程度に低い投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は、現在のところ、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．と見なされる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【００９２】
治療方法
本発明のアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体は、有用なニコチン性及びモノアミン受容体モジュレーターであり、したがって、コリン作動性機能不全に関わるある範囲の病気、並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの動作に応答するある範囲の障害の治療に有用である。
【００９３】
別の態様では、本発明は、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含めた生きている動物の身体の疾患又は障害又は状態を治療し、予防し、又は緩和する方法であって、そのような必要のあるヒトを含めた生きている動物の身体に、有効量の本発明のアザビシクロピリダジニルオキシ誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９４】
好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、中枢神経系に関連する。
【００９５】
好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、不安症、認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、トゥーレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、統合失調症、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食思不振症や過食症、肥満症などの摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、周辺性ニューロパシー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、てんかん、過食症、外傷後症候群、対人恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、後期黄体相症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけである。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、痙攣性障害を含めた平滑筋収縮、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、勃起障害に関連する。
【００９７】
第３の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、甲状腺機能亢進、クロム親和性細胞腫、高血圧症、及び不整脈などの内分泌系に関連する。
【００９８】
第４の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、一過性酸素欠乏症及び誘発性神経変性を含めた神経変性障害である。
【００９９】
第５の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、にきびや酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含めた炎症性障害である。
【０１００】
第６の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、急性、慢性、又は再発性の軽度、中等度、又はさらに重度の痛み、並びに片頭痛によって引き起こされる痛み、術後疼痛、及び幻視肢痛である。
【０１０１】
第７の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロインやコカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、及びアルコールを含めた中毒性物質の使用停止によって引き起こされる、禁断症状に関連する。
【０１０２】
現在のところ、適切な投薬量範囲は、厳密な投与形態、投与されるときの形、投与の対象である徴候、関係する対象及び関係する対象の体重、さらに担当医師又は獣医師の選択及び経験に通常通りに応じて、１日当たり０．１から１０００ｍｇ、１日当たり１０〜５００ｍｇ、特に１日当たり３０から１００ｍｇであることが考えられる。
【０１０３】
満足のいく結果は、ある場合には、０．００５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．程度に低い投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【実施例】
【０１０４】
本発明について、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものではない下記の実施例を参照しながら、さらに例示する。
【０１０５】
（実施例１）
調製実施例
空気に感受性のある試薬又は中間体の全ての反応は、窒素中及び無水溶媒中で行った。硫酸マグネシウムを、後処理手順での乾燥剤として使用し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０１０６】
（Ｓ）−３−キヌクリジノール遊離塩基
水酸化カリウム（１４．７ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ−安息香酸（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルフマル酸塩（３３．３ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）及びエタノール（９９％、５００ｍｌ）の混合物に、１０分間にわたり少量ずつ添加した。この混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過した（４−ニトロ安息香酸が分離された）。濾液を蒸発させ、石油エーテル（４００ｍｌ）と合わせ、撹拌した。沈殿した４−ニトロ安息香酸を、濾過によって除去した。再び濾液を蒸発させ、石油エーテル（１００ｍｌ）と合わせ、撹拌した。沈殿した４−ニトロ安息香酸を、濾過によって除去した。収量１１．２ｇ（１００％）。
【０１０７】
４−ニトロ−安息香酸（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）エステルフマル酸塩（光延反応によるＲからＳへの立体化学の反転）
トリフェニルホスフィン（３８．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を、１０℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２５．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、２０分間、１０℃で１滴ずつ添加した。この混合物を、１０℃で３０分間撹拌した。沈殿を妨げるため、ジオキサン（２００ｍｌ）を添加した。
【０１０８】
ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解した（Ｒ）−３−キヌクリジノール（１２．５ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。４−ニトロ安息香酸（１９．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、室温で１０分間にわたり添加した。反応を室温で一晩撹拌した。フマル酸塩（１２．５ｇ、１．１当量）及びエタノール（１５０ｍｌ）を添加し、体積を、蒸発によって５０％に低下させた。混合物を透明な溶液になるまで加熱し、冷却させ、３日間沈殿させた。生成物を、濾過によって単離した。収量３４ｇ（８９％）。融点１７７〜１８３℃。
【０１０９】
方法Ａ
（Ｒ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマル酸塩（中間体化合物）
（Ｒ）−３−キヌクリジノール（７．７８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）及びジオキサン（１５０ｍｌ）中に溶解した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解した、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．６１ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）及び３，６−ジヨードピリダジン（２０．３ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で３日間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を添加した。有機溶媒を蒸発させた。混合物を、ジクロロメタンで抽出した（３×７５ｍｌ）。有機相を乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン、メタノール、及び濃アンモニア（８９：１０：１）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、標題の化合物が油として得られた。収量９．４３ｇ（４７％）。対応する塩は、フマル酸で飽和させたジエチルエーテル及びメタノールの混合物（９：１）を添加することによって得られた。融点２７７℃。
【０１１０】
（Ｓ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマル酸塩（中間体化合物）
（Ｓ）−３−キヌクリジノールから、方法Ａにより調製した。融点２８５℃。
【０１１１】
方法Ｂ
（Ｒ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマル酸塩（化合物Ｂ１）
（Ｒ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（６．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（３．９８ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（３４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（６０ｍｌ）の混合物を、１０５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、室温に到達させた。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加した。有機溶媒を蒸発させた。混合物を、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍｌ）。ジクロロメタン、メタノール、及び濃アンモニア（８９：１０：１）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、標題の化合物が油として得られた。収量０．３５ｇ（１９％）。対応する塩は、フマル酸で飽和させたジエチルエーテル及びメタノールの混合物を添加することによって、得られた。融点１５１．３〜１５７．３℃。
【０１１２】
（Ｒ）−３−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｂ２）
（Ｒ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【０１１３】
（Ｒ）−３−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｂ３）
（Ｒ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【０１１４】
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド（化合物４）
（Ｒ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【０１１５】
（Ｒ）−４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン（化合物Ｂ５）
（Ｒ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【０１１６】
（Ｒ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン（化合物Ｂ６）
（Ｒ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【０１１７】
（Ｓ）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマル酸塩（化合物Ｂ７）
（Ｓ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製した。融点１５４．５〜１５９．４℃。
【０１１８】
（Ｓ）−３−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｂ８）
（Ｓ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【０１１９】
（Ｓ）−３−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｂ９）
（Ｓ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【０１２０】
（Ｓ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド（化合物Ｂ１０）
（Ｓ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【０１２１】
（Ｓ）−４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン（化合物Ｂ１１）
（Ｓ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【０１２２】
（Ｓ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン（化合物Ｂ１２）
（Ｓ）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｂにより調製する。
【国際調査報告】
2009526814.tif 000007
2009526814.tif 000008
2009526814.tif 000009