(57)【要約】  本発明は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン(Ｉ)の非常に効率的な製造方法を提供する。【化１】2009503034.tif 000023
2009503034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009503034.tif 000011
を有する{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの製造方法であって、式IV
【化２】
2009503034.tif 000012
のアミド部分を還元することを含む、方法。
【請求項２】
式IVの化合物のアミドの還元に水素化アルミニウムリチウムを使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式IVの化合物を水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液に添加する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
濾過による式IVの化合物の単離をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式IV：
【化３】
2009503034.tif 000013
の化合物。
【請求項６】
式Ｉ：
【化４】
2009503034.tif 000014
を有する{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの製造方法であって、式II
【化５】
2009503034.tif 000015
の化合物のエステル部分の還元的アミノ化を含む、方法。
【請求項７】
式IIの化合物のエステル部分の還元的アミノ化に水素化アルミニウムリチウムおよび１−エチルピペラジンを使用する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式IIの化合物を、１−エチルピペラジンおよび水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液に添加する、請求項６記載の方法。
【請求項９】
副産物として、式Ｖ：
【化６】
2009503034.tif 000016
の化合物が生成する、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化７】
2009503034.tif 000017
を有する{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの製造方法であって、式Ｖの副産物化合物の還元的アミノ化を含む、方法。
【請求項１１】
式Ｖの化合物のアルデヒド基の還元的アミノ化に酢酸および水素化ホウ素ナトリウムを使用する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
濾過による式Ｉの化合物の単離をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
式III：
【化８】
2009503034.tif 000018
の化合物。
【請求項１４】
式Ｖ：
【化９】
2009503034.tif 000019
の化合物。
【請求項１５】
式IV：
【化１０】
2009503034.tif 000020
の化合物の製造方法であって：
(ａ)  式II
【化１１】
2009503034.tif 000021
の化合物を、溶媒または溶媒混合物中、水酸化リチウム一水和物を使用して、式III
【化１２】
2009503034.tif 000022
の化合物に変換し；そして
(ｂ)  その後式IIIの化合物をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、続いて１−エチルピペラジンと反応させて、式IVの化合物を得る
工程を含む、方法。
【請求項１６】
濾過による式IIIの化合物の単離をさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
溶媒がエタノールおよび水である、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの製造のための非常に効率的な方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の記載
７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体は、多様な生物学的活性を示す。ＷＯ０３／０１３５４１は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンを含む７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体の製造方法を記載する。ＷＯ０３／１３５４１に記載されている７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体の一つの合成方法は、大きな安全性および衛生上の問題であるベンジルクロライド部分を含む中間体を生成する。このタイプの中間体を避けることによる効率的で、安全で、そして環境に優しい７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体の製造方法の開発がまだ重要な課題である。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009503034.tif 000003
を有する{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンまたは本化合物の塩、または本化合物の溶媒和物もしくは水和物、または本化合物の塩の溶媒和物もしくは水和物の効率的な製造方法を提供する。
【０００４】
本発明の一つの方法は、式IV：
【化２】
2009503034.tif 000004
の(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−メタノンのアミド部分の還元による式Ｉの化合物の製造を含む。
【０００５】
本発明の他の方法は、式II：
【化３】
2009503034.tif 000005
の４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]安息香酸エチルエステルから始まる、２回の連続的還元的アミノ化工程による式Ｉの化合物の製造を含む。
【０００６】
本発明の他の目的、特性、利点および局面は、以下の記載および添付の特許請求の範囲から当業者には明らかとなるであろう。しかしながら、以下の記載、添付の特許請求の範囲および具体例は、本発明の好ましい態様を示してはいるが、説明の目的のみで記載する。開示の発明の精神および範囲内の種々の変化および修飾が、以下を読むことにより当業者には容易に明らかとなるであろう。
【０００７】
発明の詳細な記載
上記の通り、本発明は{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミンの非常に効率的な製造方法を提供する。
【０００８】
本発明の一つの方法は式IVの化合物のアミドの還元を含む。本還元は、式Ｉの化合物を製造するために水素化アルミニウムリチウムを使用して行う。一つの態様において、式IVの化合物を水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液に添加する。混合物を次いで加熱して完全な変換を達成する。変換完了後、濾過助剤および水を添加し、固体を濾過により除去する。フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。濾液を続いて濃縮し、イソプロパノールを添加する。沈殿した生成物を濾過により単離する。
【０００９】
本発明の他の方法は、２回の連続的還元的アミノ化工程による式Ｉの化合物の製造を含む。第一の工程において、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液を１−エチルピペラジンのテトラヒドロフラン溶液に添加する。式IIの化合物を続いて溶液に添加する。続いて混合物を加熱して、完全な変換を達成する。変換完了後、濾過助剤および水を添加し、固体を濾過により除去する。フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。酢酸を濾液に添加し、溶液を濃縮する。式Ｉの化合物を主生成物として製造する第一の還元的アミノ化工程において、式Ｖ：
【化４】
2009503034.tif 000006
を有する化合物４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ベンズアルデヒドが副産物として形成される。
【００１０】
第二の還元的アミノ化工程において、水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に添加し、そうして、第一の還元的アミノ化工程の副産物である化合物Ｖを、第一の還元的アミノ化工程で残った過剰の１−エチルピペラジンと反応させることにより、化合物Ｉに変換する。水の添加およびテトラヒドロフランの除去後、式Ｉの化合物を、ｐＨを約８から約９に調節することにより沈殿させ、濾過により単離する。フィルターケーキを水で洗浄する。湿ったフィルターケーキを水、酢酸エチルおよび酢酸の溶液に加える。式Ｉの化合物が溶解するが、副産物のほとんどが溶けずに残り、濾過により除去する。フィルターケーキを洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出する。水性溶液のｐＨを水酸化ナトリウム溶液の添加により最初に約６から約６.５に調節し、続いて約８から約９のｐＨに再調節する。沈殿した式Ｉの化合物を濾過により単離する。フィルターケーキを水、続いてイソプロパノールで洗浄する。湿ったフィルターケーキをイソプロパノールに添加し、撹拌後、濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させる。
【００１１】
式IVの化合物を、式IIの化合物を出発物質として使用して製造できる。一つの態様において、式IIの化合物を、式III：
【化５】
2009503034.tif 000007
を有する４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]安息香酸に変換し、続いて式IIIの化合物とＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、続いて１−エチルピペラジンを反応させて、式IVの化合物を製造する。
【００１２】
一つの態様において、式IIの化合物から式IIIの化合物への変換は、水酸化リチウム一水和物を使用して行い得る。使用する溶媒はエタノールおよび水である。完全に変換後、生成物を、ｐＨを約３.３から約３.８に調節することにより沈殿させる。式IIIの化合物を濾過により単離する。
【００１３】
一つの態様において、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換は、最初に式IIIの化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、続いて１−エチルピペラジンを添加することにより行う。反応混合物を濃縮し、痕跡量の未反応の式IIIの化合物を溶解させておくために水酸化リチウム一水和物の水性溶液を添加した後、生成物を水の添加により沈殿させ、濾過により単離して式IVの化合物を得る。所望の工程は、式IVの化合物を製造するために、水の全量の一部を添加後、反応溶液に式IVの化合物を種晶添加することを含む。
【００１４】
本発明の一つの態様は、最初に式II
【化６】
2009503034.tif 000008
の化合物を式III
【化７】
2009503034.tif 000009
の化合物に変換し、その後式IIIの化合物とＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、続いて１−エチルピペラジンを反応させて式IV
【化８】
2009503034.tif 000010
の化合物を製造し、式IVの化合物を式Ｉの化合物に変換することを含む、式Ｉの化合物の製造方法を含む。
【００１５】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。特記しない限り、上記の方法を不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行う。全ての蒸発は減圧下、好ましくは約５から６００mbarで行う。生成物および出発物質の構造は標準分析法、例えば融点(ｍｐ)および分光特性(例えばＭＳ、ＮＭＲ)により確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。
【００１６】
実施例１
４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]安息香酸(式III)の製造
４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]安息香酸エチルエステル(１９.３２ｇ、５０mmol)(式II)をエタノール９４％(９７ml)に懸濁し、撹拌し、次いで水、続いて水酸化リチウム一水和物(６.２９ｇ、１５０mmol)を添加する。懸濁液を約５５℃に加熱し、約３時間撹拌する。完全な変換が達成されたとき、混合物を約２０から約２５℃に冷却する。キシレン(１０ml)添加後、硫酸(約８４ｇ、９％ｗ、７７mmol)の添加によりｐＨを約３.３から約３.８に調節する。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る；ｍ.ｐ.＞３５０℃；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３５９
【００１７】
実施例２
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−メタノン(式IV)の製造
４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]安息香酸(式III)(７.１６８ｇ、２０mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０８ml)に約４０℃で溶解する。撹拌後、混合物を約２５から約３０℃に冷却し、その後Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(１.９４６ｇ、１２mmol)を添加する。懸濁液を約２５から約３０℃で撹拌する。さらにＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(１.９４６ｇ、１２mmol)を添加する。約２５から約３０℃での撹拌を約１.５時間続ける。１−エチルピペラジン(２.８５５ｇ、２５mmol)を添加し、次いで撹拌を約２時間、完全な変換が達成されるまで続ける。溶液を約６５℃のマントル温度および減圧下(約２５mbar)で濃縮する。混合物を約２０から約２５℃に冷却後、水酸化リチウム一水和物(０.０８４ｇ、２mmol)の水(５ml)溶液を添加する。混合物を撹拌して沈殿を得る。
【００１８】
沈殿が観察されないならば、混合物を４−エチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−メタノン(０.０１ｇ)で種晶添加し、撹拌する。水(６７ml)を約１時間にわたり添加する。得られる懸濁液をさらに１時間撹拌する。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る；ｍ.ｐ.１４７−１５５℃(焼結＞１１２℃)；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５５
【００１９】
実施例３
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン(式Ｉ)の製造
水素化アルミニウムリチウム(１４.１９ｇ、１０％ｗ、３７.４mmol)の溶液を撹拌しているテトラヒドロフラン(８５ml)に約２５℃で添加する。(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−{４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−フェニル}−メタノン(７.７２８ｇ、１７mmol)を約２５℃で約１時間にわたり添加する。撹拌後、混合物を約５０℃に加熱し、次いで約２時間撹拌する。完全な変換が達成されたとき、混合物を約２５℃に冷却する。濾過助剤(Cellflock 40／セルロース、０.９３５ｇ)添加後、撹拌を約３０分続ける。水(４.１ｇ、２２７mmol)を約１.５時間にわたり添加し、撹拌をさらに約１時間続ける。固体を濾過により除去し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで数回洗浄する。濾液を約６５℃のマントル温度および約６００−５００mbarで濃縮する。イソプロパノール(３８.９ml)を常圧で添加し、混合物を約６５℃で撹拌する。濾液を約６５℃のマントル温度および約６００−３５０mbarでの蒸留により濃縮する。イソプロパノール(２６ml)を再び常圧で添加し、約６５℃で約３０分撹拌する。懸濁液を約２０℃に冷却し、約１−２時間撹拌する。沈殿を濾過により単離し、数回イソプロパノール、続いて水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る；ｍ.ｐ.２４３−２４７℃(分解)(焼結＞２４０℃)；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４４１。
【００２０】
実施例４
{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン(式Ｉ)の製造
水素化アルミニウムリチウム(１５.９３９ｇ、１０％ｗ、４２mmol)の溶液を、１−エチルピペラジン(６.８５ｇ、６０mmol)のテトラヒドロフラン(９８ml)溶液に約２５℃で約１時間にわたり添加し、続いてテトラヒドロフラン(２ml)で濯ぐ。４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]安息香酸エチルエステル(７.７２９ｇ、２０mmol)を約２５℃で約１時間にわたり添加し、続いてテトラヒドロフラン(５ml)で濯ぐ。混合物を約５０℃に加熱し、撹拌を約１時間続ける。混合物を約２５℃に冷却し、次いで濾過助剤(Cellflock 40／セルロース、１.０５ｇ)を添加する。水(４.５４ｇ、２５２mmol)を約１.５時間にわたり添加し、撹拌を約１時間続ける。固体を濾過により除去し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。酢酸(１０.３１ｇ、１７１.５mmol)を撹拌している濾液に約２５℃で添加する。溶液を約５０℃のマントル温度および約４５０−４００mbarでの蒸留により濃縮する。濃縮物を約２５℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(０.２２７ｇ、６mmol)を添加する。撹拌を続け、完全に変換後、水(５４ｇ)を添加する。溶液を、蒸留が止むまで約５０℃のマントル温度および約３００−１５０mbarでの蒸留により濃縮する。約２５℃に冷却後、トルエン(０.９ml)、続いて水(６０ml)を添加する。水酸化ナトリウム溶液３０％ｗ(約１３ml、１３０mmol)を約１時間にわたり約８−約９のｐＨとなるまで添加する。撹拌を続ける。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄する。
【００２１】
湿ったフィルターケーキ(約１７ｇ)を水(約８ml)、酢酸エチル(５.８１ml)および酢酸(１.３１ｇ、２１.８mmol)の撹拌している混合物に約３０℃で添加する。撹拌を約１時間続け、次いで水(５８ml)を添加し、撹拌を３時間続ける。濾過助剤(Cellflock 40／セルロース、０.１ｇ)を添加する。撹拌後、固体を濾過により除去し、フィルターケーキを水で洗浄する。濾液を酢酸エチル(４１.５ml)で抽出し、有機層を分離し、水性層を再び酢酸エチル(４１.５ml)で抽出する。有機層を除去し、水性層を濾過する。水酸化ナトリウム溶液３０％ｗ(約０.６ml、６mmol)を、約６−約６.５のｐＨとなるまで添加する。撹拌後、水酸化ナトリウム溶液３０％ｗ(約１.５ml、１５mmol)を、約８−約９のｐＨとなるまで約９０分にわたり添加する。撹拌を続け、次いで沈殿した固体を濾過により単離し、数回水およびイソプロパノール(１５ml)で洗浄する。
湿った固を撹拌しているイソプロパノール(３５ml)に約７０℃で添加する。懸濁液を約８０から約８５℃に加熱し、約１時間撹拌し、次いで約１時間に約０℃に冷却し、さらに約１時間撹拌する。固体を濾過により単離し、数回水で洗浄し、約７０−約８０℃で一定重量となるまで乾燥させ、表題化合物を得る；ｍ.ｐ.２４３−２４４℃(分解)、(焼結＞２３９℃)；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４４１；ＨＰＬＣ純度＞９９面積％。
【００２２】
実施例５
４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ベンズアルデヒド(式Ｖ)の単離
水素化アルミニウムリチウム(７.５９ｇ、１０％ｗ、２０mmol)の溶液を、１−エチルピペラジン(６.８５ｇ、６０mmol)のテトラヒドロフラン(１００ml)溶液に約２５℃で約３０分にわたり添加する。一晩撹拌後、４−[４−((Ｒ)−１−フェニル−エチルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]安息香酸エチルエステル(７.７２９ｇ、２０mmol)を約２５℃で約１時間にわたり添加し、続いて濯ぐためにテトラヒドロフラン(４ml)を添加する。混合物を約５０℃に約１時間にわたり添加し、撹拌を約４時間続ける。混合物を約０℃に冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム(７.５９ｇ、１０％ｗ、２０mmol)溶液を添加する。約５０℃に加熱後、撹拌を約３時間続ける。約２５℃に冷却後、濾過助剤(Cellflock 40／セルロース、１.１０ｇ)を添加する。水(４.７５ｇ、２６４mmol)を約１.５時間にわたり添加し、撹拌を約２時間続ける。固体を濾過により除去し、フィルターケーキを合計約６０mlのテトラヒドロフランで数回洗浄する。濾液を水(５０ml)で希釈し、次いで塩酸(約１０ml、３７％ｗ、約１２０mmol)を約４のｐＨとなるまで添加する。水(１００ml)を添加し、溶液を、約１５０ｇの残渣が残るまで約５０℃のマントル温度および約３００−５０mbarで蒸留により濃縮する。得られる懸濁液を約５０℃のマントル温度および常圧で撹拌し、次いで黄色固体を濾過により単離し、水(４０ml)で洗浄し、６０℃で一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物を得る。生成物をメタノールからの結晶化によりさらに精製する；ｍ.ｐ.３３８−３３９℃(分解)；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３４３。
【国際調査報告】
2009503034.tif 000024
2009503034.tif 000025
2009503034.tif 000026
2009503034.tif 000027