(57)【要約】錐体外路症候群（ＥＰＳ）、ジストニー（異緊張症）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）もしくは睡眠時周期性下肢運動（ＰＬＭＳ）を治療または予防するための方法であって、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを単独で、またはＥＰＳ、ジストニー、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを治療するために有用な他の作用物質と組み合わせて投与する工程を含む方法を開示する。詳細には、本方法は、ＥＰＳを誘導する副作用を有する抗精神病薬で治療される患者におけるＥＰＳを治療または予防することを目的とする。アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、ＥＰＳの症状が発現した後に投与することができる。またはアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、ＥＰＳの発生を予防するために、抗精神病薬の投与開始時に投与することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錘体外路症候群もしくはジストニーを治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ｘ：
【化１】
2009508967.tif 000076
の治療有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩を投与する工程を含み、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５もしくは
【化２】
2009508967.tif 000077
であり；
ｎは、０、１、２、３、もしくは４であり；
Ｒ５は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換された複素環式であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立してＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり；
Ｚは、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環式もしくは
【化３】
2009508967.tif 000078
であり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロもしくはアミノであり；
ｍは、１、２、もしくは３であり；および
Ｘ１およびＸ２は、独立してＯもしくはＳである、方法。
【請求項２】
式ＸのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、独立してメチルもしくはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｒ４は
【化４】
2009508967.tif 000079
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々Ｈであり；
Ｚは
【化５】
2009508967.tif 000080
であり、
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは低級アルキルもしくは低級アルコキシであり、他はＨであり、そしてＲ１０は、Ｈもしくは低級アルキルであり；そして
Ｘ１およびＸ２は、各々Ｏである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、
【化６】
2009508967.tif 000081
またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
錘体外路症候群を治療または予防するための、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記錘体外路症候群は、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬による治療によって誘発されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記定型抗精神病薬は、ロキサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンからなる群から選択され、そして前記非定型抗精神病薬は、クロザピン、オランザピン、ロキサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドンおよびアリピプラゾールからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて抗精神病薬を投与する工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記抗精神病薬は、ロキサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンからなる群から選択される定型抗精神病薬、またはクロザピン、オランザピン、ロキサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドンおよびアリピプラゾールからなる群から選択される非定型抗精神病薬である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
単一包装内の個別容器内に、抗精神病薬による治療によって誘発されるＥＰＳを治療または予防するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器が医薬上許容される担体中に請求項１に記載の有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含み、別の容器が有効量の抗精神病薬を含む医薬組成物を含むキット。
【請求項１０】
特発性ジストニーまたはコカインの使用によって誘発されるジストニーを治療するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬による治療によって誘発されるジストニーを治療または予防するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬を投与する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記三環系抗うつ薬は、ペルフェナジン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリンからなる群から選択され、そして前記抗痙攣薬は、フェニトイン、カルバマゼピンおよびガバペンチンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
単一包装内の個別容器内に、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬による治療によって誘発されるジストニーを治療または予防するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器が医薬上許容される担体中に請求項１に記載の有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含み、別の容器が有効量の三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬を含む医薬組成物を含むキット。
【請求項１５】
不穏下肢症候群もしくは睡眠時周期性下肢運動を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に、式：
【化７】
2009508967.tif 000082
の治療有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩を投与する工程を含み、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５もしくは
【化８】
2009508967.tif 000083
であり；
ｎは、０、１、２、３、もしくは４であり；
Ｒ５は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換された複素環式であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立してＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり；
Ｚは、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環式もしくは
【化９】
2009508967.tif 000084
であり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロもしくはアミノであり；
ｍは、１、２、もしくは３であり；そして
Ｘ１およびＸ２は、独立してＯもしくはＳである、方法。
【請求項１６】
式ＸのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、独立してメチルもしくはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｒ４は
【化１０】
2009508967.tif 000085
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々Ｈであり；
Ｚは
【化１１】
2009508967.tif 000086
であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは低級アルキルもしくは低級アルコキシであり、他はＨであり、そしてＲ１０は、Ｈもしくは低級アルキルであり；および
Ｘ１およびＸ２は、各々Ｏである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、
【化１２】
2009508967.tif 000087
またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬または鉄を投与する工程をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
単一包装内の個別容器内に、不穏下肢症候群または睡眠時周期性下肢運動を治療または予防するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器が医薬上許容される担体中に有効量の請求項１５に記載のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含み、別の容器が有効量のドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬または鉄を含む医薬組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ほぼすべての抗精神病薬の急性および長期使用後に発生する錘体外運動系に関係する様々な神経学的症候群（すなわち、錘体外路症候群）を治療するためのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストの使用に関する。本発明はまた、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）および睡眠時周期性下肢運動症候群（ＰＬＭＳ）などの他の異常な運動障害を治療するためのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
錘体外路症候群（ＥＰＳ）は、抗精神病薬の使用に関連する一連の有害な神経学的反応についての総称である。ＥＰＳ関連の神経学的症候群には６種のカテゴリーがあるが、そのうちの４種であるジストニー（異緊張症）、静坐不能、偽性振戦麻痺（パーキンソン症候群）、および遅発性ジスキネジー（運動異常症）は、抗精神病薬を摂取している患者において特に発生頻度が高い。ジストニーは、特に、頸部、顎、背部、咽頭、および喉頭の筋肉群の有痛性痙攣である。ジストニーは、抗精神病薬により治療されている若年男性において最も一般的であるが、コカイン、三環系抗うつ薬、リチウム、ならびに例えばフェニトインおよびカルバマゼピンなどの抗痙攣薬の使用と関連する場合もある。偽性振戦麻痺は、無運動（硬直、強直および緩徐な随意運動、猫背、引きずり歩行）および振戦として発現するが、これらの症状は治療開始後から数週間以内、または数カ月間以内に発生する。静坐不能は、運動不穏状態を特徴とする苦痛もしくは不快の、強力で主観的な感覚として発現する。動揺もしくは不安としばしば勘違いされるため、この共通の症候群は過小診断されることが多く、治療にはほとんど応答しない。遅発性ジスキネジーは、神経弛緩薬の長期使用に関連する、時間が経過してから現れる症候群である。遅発性ジスキネジーは、高齢患者においてより頻繁に発生し、顔面、眼瞼、口、舌、四肢および胴体のステレオタイプの反復的な、不随意で高速の舞踊病様運動を特徴とする。
【０００３】
ＥＰＳは、定型抗精神病薬を使用した場合に発生頻度が高くなるが、非定型作用物質を使用した場合にもまた報告されている。定型抗精神病薬には、ロキサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンが含まれる。非定型抗精神病薬には、クロザピン、オランザピン、ロキサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドンおよびアリピプラゾールが含まれる。
【０００４】
静坐不能は、ＲＬＳおよびＰＬＭＳ、ならびにＰＬＭＤ（周期性下肢（もしくは四肢）運動障害）の特徴でもある。ＲＬＳは、患者の下肢を動かしたいという不愉快な抑えられない欲求を誘発する；ＲＬＳは通常、非活動期間中および／または夜間に発現するので、睡眠を妨げることがある。典型的なＲＬＳ症候群は有していないが、睡眠に有害な影響を及ぼす周期性下肢運動を示す患者は、ＰＬＭＳを有すると診断される。ＲＬＳおよびＰＬＭＳのための治療は、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、例えばプラミペキソールおよびのロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）などのドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬および鉄（硫酸鉄）を含んでいた。ＲＬＳおよびＰＬＭＳは、文献中で、例えば、非特許文献１によって広範囲に記載されている。
【０００５】
プリンヌクレオチドであるアデノシンは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系における多数の生理学的機能の内因性調節因子であることが知られている。
【０００６】
アデノシンは、Ｇタンパク質と結合した受容体のスーパーファミリーに属する１クラスの膜特異的受容体を通して生物学的作用を発揮する。生化学的および薬理学的研究は、分子生物学における進歩とともに、少なくとも４つのサブタイプのアデノシン受容体：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３の同定を可能にした。アンタゴニストとしてＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体と相互作用できるアデノシンのアナログもまた同定されている。
【０００７】
ＣＮＳでは、細かい運動の制御において重要であることが知られている脳幹神経節内にＡ２ａ受容体が高密度で存在することがデータによって証明されている。さらに、Ａ２ａ受容体に対する選択的アンタゴニストは、それらが運動不全を減少させ、それによってパーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）および関連性運動障害（例、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ））などの神経変性疾患における機能向上に有効であることが実証されたために、薬理学的に重要である。Ａ２ａアンタゴニストは、現行のドーパミン作動薬療法に比較して副作用の不利益の減少（例、ジスキネジーが生じない）を示し、結果として治療指数の改善を生じさせると思われる。Ａ２ａアンタゴニストは、抗うつ特性を有し、認知機能を刺激することもできる。一部のキサンチン関連化合物はＡ１受容体選択的アンタゴニストであることが見いだされており、そしてキサンチンおよび非キサンチン化合物は程度が様々に相違するＡ２ａ対Ａ１選択性を備える高いＡ２ａ親和性を有することが見いだされている。アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、以前に、例えば特許文献１および特許文献２において開示されている。
【特許文献１】国際公開第９５／０１３５６号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，６３０，４７５号明細書
【非特許文献１】Ｓａｌｅｔｕら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ（２０００）４１、４、ｐ．１９０−９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、錘体外路症候群（例、ジストニー、静坐不能、偽性振戦麻痺および遅発性ジスキネジー）を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法に関する。詳細には、本方法は、ＥＰＳを誘導する副作用を有する抗精神病薬で治療される患者におけるＥＰＳを治療または予防することを目的とする。アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、ＥＰＳの症状が発現した後に投与することができる。またはアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、ＥＰＳの発生を予防するために、抗精神病薬の投与開始時に投与することができる。本発明は、このため、抗精神病薬によって誘導されるＥＰＳを治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に抗精神病薬とアデノシンＡ２ａアンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を含む方法もまた含んでいる。より詳細には、本発明は、単剤療法または併用療法のために所定のアデノシンＡ２ａアンタゴニストを使用する方法に関する。
【０００９】
本発明はさらに、原発性（特発性）ジストニーの治療、ならびに三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬による治療の結果としてジストニーを示す患者またはコカインを使用していた患者におけるジストニーの治療または予防であって、それを必要とする患者に治療有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを投与する工程を含む治療または予防に関する。ジストニーが三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬を用いる治療によって誘発される場合は、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、ジストニーの症状が発現した後に投与することができる。またはアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、ジストニーの発生を予防するために、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬の投与開始時に投与することができる。本発明は、このため、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬によって誘導されるジストニーを治療または予防する方法であって、それを必要とする患者にアデノシンＡ２ａアンタゴニストと三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬との組み合わせを投与する工程を含む方法もまた含んでいる。
【００１０】
本発明はまた、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳの治療であって、それを必要とする患者に治療有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを投与する工程を含む治療にも関する。本発明は、さらにＲＬＳもしくはＰＬＭＳを治療する方法であって、それを必要とする患者にアデノシンＡ２ａアンタゴニストと、例えばレボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬もしくは鉄などのＲＬＳもしくはＰＬＭＳを治療するために有用な別の作用物質との組み合わせを投与する工程を含む方法を含んでいる。
【００１１】
別の態様では、本発明は、単一包装内の個別容器内に、抗精神病薬による治療によって誘発されるＥＰＳを治療または予防するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器が医薬上許容される担体中に有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含み、別の容器が有効量の抗精神病薬を含む医薬組成物を含むキットに関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、単一包装内の個別容器内に、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬による治療によって誘発されるジストニーを治療または予防するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器が医薬上許容される担体中に有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含み、別の容器が有効量の三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬を含む医薬組成物を含むキットに関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、単一包装内の個別容器内に、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを治療するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器が医薬上許容される担体中に有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含み、別の容器が有効量のレボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬もしくは鉄を含む医薬組成物を含むキットに関する。
【００１４】
本発明はまた、単独で、または上記で考察した他の作用物質と組み合わせて、ＥＰＳ、ジストニー、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを治療または予防するための医薬品を調製するためのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストの使用にも関する。
【００１５】
本発明は、フサオマキザル（Ｃｅｂｕｓ  ａｐｅｌｌａ  ｍｏｎｋｅｙ）におけるハロペリドール誘導性ＥＰＳに関して、添付の図面と結び付けて下記の説明を読むことによってより完全に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法において使用するために、任意のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストが企図されている。本発明の方法において有用である適切なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、下記に記載する結合アッセイによって同定できる。適切なアデノシンＡ２ａアンタゴニストの具体例には、例えばＷＯ９５／０１３５６；米国特許第５，５６５，４６０号；米国特許第６，６３０，４７５Ｂ２号；米国特許第５，９３５，９６４号；米国特許第６，６５３，３１５号；米国特許第６，９１６，８１１号；ＵＳ２００３／０２１２０８０；米国特許第６，８７５，７７２号；および米国特許第６，７８７，５４１Ｂ１号の特許および特許出願で開示された化合物が含まれる。詳細には、これらの特許および特許出願は、以下の化合物を開示している。
【００１７】
米国特許第６，６３０，４７５Ｂ２号は、構造式Ｉ：
【００１８】
【化１３】
2009508967.tif 000002
（式中、
Ｒは、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピリジル、Ｒ１−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ１−オキサゾリル、Ｒ１０−フェニル、Ｒ１−ピロリルもしくはＣ４−Ｃ６シクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンもしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、もしくは
【００１９】
【化１４】
2009508967.tif 000003
であり；
および
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ６−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−、
【００２０】
【化１５】
2009508967.tif 000004
、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、もしくはフェニル−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−であり；またはＱが
【００２１】
【化１６】
2009508967.tif 000005
である場合は、Ｚは、さらにフェニルアミノもしくはピリジルアミノであり；または
ＺおよびＹは一緒に、
【００２２】
【化１７】
2009508967.tif 000006
であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
ｍおよびｎは、独立して２〜３であり；
Ｑは、
【００２３】
【化１８】
2009508967.tif 000007
であり；
Ｒ４は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であるか、または同一炭素上の２個のＲ４置換基は＝Ｏを形成でき；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００２４】
【化１９】
2009508967.tif 000008
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；または隣接するＲ５置換基は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合している炭素原子と一緒に１つの環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノメチル、もしくは
【００２５】
【化２０】
2009508967.tif 000009
であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルもしくはＲ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ７およびＲ８は一緒に、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑ（式中、ｐおよびｑは独立して２もしくは３であり、Ａは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−である）であり、そしてそれらが結合している窒素と一緒に１つの環を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜２個の基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはピペリジノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−である）を有する化合物またはそれらの医薬上許容される塩を開示している。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物は、ＲがＲ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロリルもしくはＲ１０−フェニル、より好ましくはＲ１−フラニルである化合物である。Ｒ１は、好ましくは水素もしくはハロゲンである。好ましい化合物の別の基は、Ｘがアルキレン、好ましくはエチレンである基である。Ｙは、好ましくは
【００２７】
【化２１】
2009508967.tif 000010
（式中、Ｑは
【００２８】
【化２２】
2009508967.tif 000011
であり、Ｑは好ましくは窒素である）である。好ましくは、ｍおよびｎは各々２であり、Ｒ４はＨである。Ｚの好ましい定義は、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ６−ＳＯ２−である。Ｒ５は、好ましくはＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシもしくはアルコキシアルコキシである。Ｒ６は、好ましくはＲ５−フェニルである。
【００２９】
式Ｉの好ましい特定の化合物は、式ＩＡ：
【００３０】
【化２３】
2009508967.tif 000012
（式中、ＲおよびＺ−Ｙは以下の表に規定されたとおりである）の化合物である。
【００３１】
【化２４】
2009508967.tif 000013
【００３２】
【化２５】
2009508967.tif 000014
他の有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストには、構造式ＩＩ：
【００３３】
【化２６】
2009508967.tif 000015
（式中、
Ａは、ピラゾール、イミダゾールもしくはトリアゾール環であり；
Ｒは、水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ７アルケニル；Ｃ３−Ｃ７アルキニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、式−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＮＲ１Ｒ２の基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドで任意に置換されたアリール；アリール部分がアリール基について上記に記載した１つまたは複数の置換基で置換されてよいＣ７−Ｃ１０アラルキル；式−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族複素環であり、ｍは１〜５の整数である）の基であり；
同一または相違するＲ１、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ７−Ｃ１０アラルキル、フェニルであるか、またはそれらが連結している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの１つまたは複数のヘテロ原子を含有するアゼチジン環もしくは５〜６員の複素環を形成し、ｎは２〜５の整数である）を有する化合物としてＷＯ９５／０１３５６に開示されたものが含まれる。
【００３４】
好ましくは、式ＩＩの化合物は、Ｒが、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、または任意で、好ましくはハロゲン原子で置換されたＣ７−Ｃ１０アラルキルである化合物である。
【００３５】
米国特許第５，９３５，９６４号は、構造式ＩＩＩ：
【００３６】
【化２７】
2009508967.tif 000016
（式中、
Ａは、ピラゾール、イミダゾールもしくはトリアゾール環であり；
Ｒは、
【００３７】
【化２８】
2009508967.tif 000017
であり；
同一または相違するＲ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、カルボキシもしくはカルボキサミドであり；またはＯＨ基は、Ｒ１もしくはＲ２の１つ、またはＲ１およびＲ２と一緒に、メチレンジオキシ基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成でき；および
ｎは、０〜４の整数である）を有する有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト化合物を開示している。
【００３８】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、Ａがピラゾロ［４，３−ｅ］もしくは１，２，３−トリアゾロ［５，４−ｅ］である化合物である。
【００３９】
米国特許第５，５６５，４６０号は、構造式ＩＶＡおよびＩＶＢ（式ＩＶＡは、
【００４０】
【化２９】
2009508967.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、水素、置換もしくは未置換低級アルキル、または置換もしくは未置換低級アルカノイルを表し；
Ｒ２は、水素、置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換アラルキル、または置換もしくは未置換複素環基を表し；
Ｒ３は、置換もしくは未置換複素環基を表し；
Ｘは、一重結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、もしくはＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素、または置換もしくは未置換低級アルキルを表し；またはＲ２およびＮＲ４は、結合して置換もしくは未置換の４〜６員の飽和複素環基を形成する）を表し；および
Ａは、ＮもしくはＣＲ５（式中、Ｒ５は、水素、または置換もしくは未置換低級アルキルを表す）である；そして
式ＩＶＢは、
【００４１】
【化３０】
2009508967.tif 000019
（式中、Ｒ６は、置換もしくは未置換アリール、または置換もしくは未置換複素環基を表し；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ７（ここで、Ｒ７は、置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、または置換もしくは未置換アリールを表す）を表し；
Ｒ８は、水素、置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級アルキニル、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換アラルキル、または置換もしくは未置換複素環基を表し；および
Ｂおよび隣接する２個の炭素原子は、結合して置換もしくは未置換、部分飽和もしくは不飽和、単環式もしくは二環式、炭素環もしくは複素環基を形成する）である）を有する有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト化合物を開示している。
【００４２】
米国特許第６，６５３，３１５号は、構造式Ｖ：
【００４３】
【化３１】
2009508967.tif 000020
（式中、
Ｒは、Ｒ１−ヘテロアリール、Ｒ１０−フェニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、
【００４４】
【化３２】
2009508967.tif 000021
であり；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−二価ヘテロアリール、および
【００４５】
【化３３】
2009508967.tif 000022
であり；および
Ｚは、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−二環式ヘテロアリール、Ｒ５−ベンゾ縮合ヘテロアリール、ジフェニルメチルもしくはＲ６−Ｃ（Ｏ）−であり；
またはＹが
【００４６】
【化３４】
2009508967.tif 000023
である場合は、
Ｚはさらに、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｓ）−もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）−であり；
またはＱが
【００４７】
【化３５】
2009508967.tif 000024
である場合は、Ｚはさらにフェニルアミノもしくはピリジルアミノであり；
またはＺおよびＹは一緒に、
【００４８】
【化３６】
2009508967.tif 000025
であり；
またはＹおよびＺは一緒に、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環へ縮合したピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成するが、ここでＸはピペリジニルもしくはピロリジニル環のＮ原子へ結合していて；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ７もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
ｍおよびｎは、独立して２〜３であり；
ｐおよびｑは、独立して０〜２であり；
ＱおよびＱ１は、ＱおよびＱ１の少なくとも１つが
【００４９】
【化３８】
2009508967.tif 000026
であることを前提として、
【００５０】
【化３７】
2009508967.tif 000027
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１−アリールおよびＲ１−ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、または同一炭素上の２個のＲ４置換基は＝Ｏを形成でき；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００５１】
【化３９】
2009508967.tif 000028
、（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−および（Ｒ２Ｏ）２−Ｐ（Ｏ）−からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；または隣接するＲ５置換基は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合している炭素原子と一緒に１つの環を形成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニル、Ｒ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チエニル、ピリジル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノメチル、もしくは
【００５２】
【化４０】
2009508967.tif 000029
であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−フェニルもしくはＲ５−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲ７およびＲ８は一緒に、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑ（式中、ｐおよびｑは独立して２もしくは３であり、Ａは、結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−である）であり、それらが結合している窒素と一緒に１つの環を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはピペリジノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、チオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＮＲ２Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシである）を有する有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト化合物またはそれらの医薬上許容される塩を開示している。
【００５３】
式Ｖの好ましい化合物は、Ｒが、Ｒ１−フラニル、Ｒ１−チエニル、Ｒ１−ピロリル、Ｒ１−ピリジルもしくはＲ１０−フェニル、より好ましくはＲ１−フラニルもしくはＲ１０−フェニルである化合物である。Ｒ１は、好ましくは水素もしくはハロゲンである。Ｒ１０は、好ましくは水素、ハロゲン、アルキルもしくは−ＣＦ３である。好ましい化合物の別の基は、Ｘがアルキレン、好ましくはエチレンである基である。Ｙは、好ましくは
【００５４】
【化４１】
2009508967.tif 000030
（式中、Ｑは
【００５５】
【化４２】
2009508967.tif 000031
であり、Ｑは好ましくは窒素である）である。好ましくは、ｍおよびｎは各々２であり、Ｒ４はＨである。Ｚについての好ましい定義は、Ｒ５−フェニルもしくはＲ５−ヘテロアリールである。Ｒ５は、好ましくはＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシもしくはアルコキシアルコキシである。Ｒ６は、好ましくはＲ５−フェニルである。
【００５６】
式Ｖの好ましい特定の化合物は、式ＶＡ：
【００５７】
【化４３】
2009508967.tif 000032
（式中、ＲおよびＺ−Ｙは以下の表に規定されたとおりである）の化合物である。
【００５８】
【化４４】
2009508967.tif 000033
米国特許第６，９１６，８１１号は、構造式ＶＩ：
【００５９】
【化４５】
2009508967.tif 000034
（式中、
Ｒは、Ｒ１−フラニル−、Ｒ１−チエニル−、Ｒ１−ピリジル−、Ｒ１−オキサゾリル−、Ｒ１−ピロリル−およびＲ２−アリール−からなる群から選択され；
Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｙは、Ｙ上の２つの隣接炭素原子に縮合したアリールもしくはヘテロアリール部分を備えるピペリジニル、ピロリジニルもしくはアゼパニル基であり、ここでＸは、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはアゼパニル基のＮ原子に結合していて；
Ｑは、同一であっても相違していてもよく、そして水素、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ＮＨ２ＳＯ２−、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり；
ｎは、１〜４であり；
Ｒ１は、同一であっても相違していてもよく、そして水素、アルキル、ＣＦ３、ハロゲンおよびＮＯ２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；および
Ｒ２は、同一であっても相違していてもよく、そして水素、アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である）を有する有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を開示している。
【００６０】
式ＶＩの化合物の好ましい実施形態では、Ｙは、
【００６１】
【化４６】
2009508967.tif 000035
（式中、
Ａ１はＮ−Ｘであり、Ａ２およびＡ３は各々ＣＲ４Ｒ５であるか、または
Ａ１およびＡ３は各々ＣＲ４Ｒ５であり、Ａ２はＮ−Ｘであるか、または
Ａ１およびＡ２は各々ＣＲ４Ｒ５であり、Ａ３はＮ−Ｘであり；
Ａ４はＣＲ４Ｒ５であり；
同一または相違していてよいＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は各々、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３もしくはＺ４の０〜２つはＮであり、残りはＣＲ３であることを前提として、ＮおよびＣＲ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ５は、ＮＲ５、Ｏ、ＳもしくはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｚ６は、ＮもしくはＣＲ３であり；
Ｚ７は、ＮもしくはＣＲ３であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ３は、水素、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホンアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノスルホニル、ＮＨ２−ＳＯ２−、およびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＮＯ２からなる群から選択され；および
Ｒ５は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
【００６２】
式ＶＩの化合物の好ましい特定の例には、式：
【００６３】
【化４７】
2009508967.tif 000036
の化合物が含まれる。
【００６４】
ＵＳ２００３／０２１２０８０は、構造式ＶＩＩ：
【００６５】
【化４８】
2009508967.tif 000037
（式中、
Ｒは、Ｒ４−ヘテロアリール、Ｒ５−フェニル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、
【００６６】
【化４９】
2009508967.tif 000038
および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｗ−Ｘ、−ＮＲ１９（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｘ、および−ＮＲ１９ＣＨ（ＣＨ３）−Ｗ−Ｘからなる群から選択され、または
Ｒ２は、アルキル、アルケニルおよび−ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択されるが、ここで該アルキル、アルケニルもしくは−ＮＲ１８Ｒ１９は任意に−Ｗ−Ｘで置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ４は、同一であっても相違していてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ１７および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ５は、同一であっても相違していてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６およびＲ７は、同一であっても相違していてもよく、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８は、同一であっても相違していてもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、アミノ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アセチル、−ＮＯ２、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、フェノキシ、
【００６７】
【化５０】
2009508967.tif 000039
、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；または
隣接するＲ８置換基は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ２−Ｏ−であり、それらが結合している炭素原子と一緒に１つの環を形成し；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリール−、Ｒ８−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、チエニル、ピリジル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノメチル、シクロヘテロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび
【００６８】
【化５１】
2009508967.tif 000040
からなる群から選択され；
Ｒ１０は、同一であっても相違していてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−アリールおよびＲ４−ヘテロアリールから独立して選択される１〜２個の置換基であるか、または同一炭素上の２個のＲ１０置換基は＝Ｏを形成することができ；
Ｒ１１は、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；−Ｃ（Ｏ）アルキル、またはＲ１７およびＲ１１は一緒に、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ−（ＣＨ２）ｑ（式中、ｐおよびｑは各々独立して２もしくは３であり、Ａは結合、−ＣＨ２−、−Ｓ−および−Ｏ−からなる群から選択される）であり、それらが結合している窒素と一緒に１つの環を形成し；
Ｒ１２は、同一であっても相違していてもよく、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；および
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリル、プロパルギル、Ｒ８−ヘテロアリール−、Ｒ８−アリール−およびＲ８−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１８は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−、および−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ＱおよびＱ１は、同一であっても相違していてもよく、
【００６９】
【化５２】
2009508967.tif 000041
からなる群から各々独立して選択され；
ｍおよびｎは、各々独立して１〜３であり；
ｐおよびｑは、各々独立して０〜２であり；
ｓは０〜４であり；
Ｗは、同一であっても相違していてもよく、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで該アリールもしくはヘテロアリールは、同一であっても相違していてもよく、アルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ２−Ｃ６）アルケン、および−ＣＮからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；または
Ｘは、Ｈ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍ＋１−ＯＨ、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、または
Ｘは、−Ｒ１８−Ｙ−Ｚであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎアリール、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ８−二価ヘテロアリール、
【００７０】
【化５３】
2009508967.tif 000042
からなる群から選択され；そして
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ８−アリール−、Ｒ８−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、Ｒ８−ヘテロアリール−、Ｒ８−二環式アルキル−、アミノアルキル、アルキルアミノ、ＮＨ２、−Ｎ−（Ｒ６）（ＣＨ２）ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、アルキルシクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルコキシシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール；Ｒ８−ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ジフェニルメチルおよびＲ９−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；または
Ｙが
【００７１】
【化５４】
2009508967.tif 000043
である場合は、
Ｚは、さらにまた−ＯＨ、Ｒ９−ＳＯ２−、Ｒ１７−Ｎ（Ｒ１１）（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１７−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１７−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、ベンゾ縮合ヘテロアリール（ＣＨ２）ｎ−もしくはＲ１７−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｓ）−であってよく；または
Ｑが
【００７２】
【化５５】
2009508967.tif 000044
である場合は、ＺはさらにＲ１７Ｒ１１Ｎ−、フェニルアミノもしくはピリジルアミノであってよく；または
ＺおよびＹは一緒に、
【００７３】
【化５６】
2009508967.tif 000045
からなる群から選択される）を有する有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト化合物またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を開示している。
【００７４】
式ＶＩＩの好ましい化合物は、以下の構造：
【００７５】
【化５７】
2009508967.tif 000046
【００７６】
【化５８】
2009508967.tif 000047
【００７７】
【化５９】
2009508967.tif 000048
を有する化合物である。
【００７８】
米国特許第６，８７５，７７２号は、構造式ＶＩＩＩ：
【００７９】
【化６０】
2009508967.tif 000049
（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ１）もしくはＮであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ、ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ５−ヘテロアリールジイル、Ｒ５−アリーレンもしくは
【００８０】
【化６１】
2009508967.tif 000050
であり；
ｐおよびｑは、独立して２〜３であり；
ＱおよびＱ１は、ＱおよびＱ１の少なくとも１つが
【００８１】
【化６３】
2009508967.tif 000051
であることを前提として、
【００８２】
【化６２】
2009508967.tif 000052
からなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｒ５−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルもしくはＲ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり；
Ｒ２は、Ｒ５−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ５−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＲ５−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
またはＲ２−Ｙは、
【００８３】
【化６４】
2009508967.tif 000053
であり；
Ｕ、Ｖ、およびＷは、Ｕ、ＶおよびＷの少なくとも１つがＣＲ１であることを前提として、ＮおよびＣＲ１からなる群から独立して選択され；
ｎは、１、２もしくは３であり；および
（ａ）ＡはＣ（Ｒ１）であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ４−アリーレン、Ｒ４−ヘテロアリールジイル、もしくは−Ｎ（Ｒ９）−であり；またはＡはＣ（Ｒ１）であり、Ｙは結合であり、そしてＸは、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−もしくはＲ４−ヘテロアリールジイルである場合は、Ｒ２はフェニルもしくはフェニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルではないことを前提として、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｒ４−アリーレン、−Ｎ（Ｒ９）−もしくはＲ４−ヘテロアリールジイルであり；または
（ｂ）ＡはＮであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、ＹはＲ５−アリーレンであり、そしてＲ２は
【００８４】
【化６５】
2009508967.tif 000054
であり；
またはｎは２もしくは３であり；および
（ｃ）ＡはＮであり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレンもしくはＲ４−ヘテロアリールジイルであり；またはＡはＮであり、Ｙは結合であり、そしてＸは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｒ４−アリーレンもしくはＲ４−ヘテロアリールジイルであり；またはＡはＮであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ９ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ９ａ）−であり、そしてＸは−Ｎ（Ｒ９）−であり；またはＡはＮであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、そしてＹおよびＲ２は一緒に、
【００８５】
【化６６】
2009508967.tif 000055
であり；
またはｎは０であり；および
（ｄ）ＡはＮであり、Ｙは結合であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、そしてＲ２は
【００８６】
【化６７】
2009508967.tif 000056
であり；または
（ｅ）ＡはＮであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）−であり、そしてＹおよびＲ２は一緒に、
【００８７】
【化６８】
2009508967.tif 000057
（式中、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、もしくは−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＨ２−である）であり；
Ｒ３およびＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、Ｒ６−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−アミノ、もしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７およびＲ７ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−アリールおよびＲ８−ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、または同一炭素上のＲ７およびＲ７ａ置換基は＝Ｏを形成でき；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ９およびＲ９ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ＣＦ３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；および
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ５−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ５−アリール）もしくはＲ５−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）を有する有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト化合物またはそれらの医薬上許容される塩を開示している。
【００８８】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物は、ＡがＮである化合物である。Ｒは、好ましくはフリルである。Ｒ１ａは、好ましくは水素である。好ましい化合物の別の群は、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ９）−もしくはＲ４−アリーレンである化合物であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）−である化合物がより好ましい。Ｒ９は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｙについての好ましい定義は、結合またはピペラジニルである。Ｒ２は、好ましくはＲ５−アリールである。Ｙおよび／またはＲ２が
【００８９】
【化６９】
2009508967.tif 000058
である場合は、Ｑは好ましくはＮであり、Ｑ１は好ましくはＮであり、ｐおよびｑは各々好ましくは２であり、各Ｒ７およびＲ７ａは、好ましくは水素であり、そしてＲ１０は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ５−アリール）である。Ｒ５は、好ましくはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１もしくは２個の置換基である。Ｒ４は、好ましくはＨ、ハロもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。Ｒ３およびＲ３ａは、好ましくはＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される。Ｒ９ａは、好ましくはＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。Ｒ６は、好ましくは水素である。
【００９０】
式ＶＩＩＩの化合物の好ましい特定の例には、式：
【００９１】
【化７０】
2009508967.tif 000059
（式中、Ｒ２−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９）−は、表：
【００９２】
【化７１】
2009508967.tif 000060
【００９３】
【化７２】
2009508967.tif 000061
に規定したとおりである）の化合物が含まれる。
【００９４】
米国特許第６，７８７，５４１号は、構造式ＩＸ：
【００９５】
【化７３】
2009508967.tif 000062
（式中、
Ｘは、ＯもしくはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、オキシム基（Ｃ＝ＮＯＲ１１）、イミン基（Ｃ＝ＮＲ１１）もしくはヒドラジン基（Ｃ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２）を形成するか、またはＲ１およびＲ２は一緒に、５、６もしくは７員の炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ３は、アルキルもしくはアリールであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＲ７＝ＮＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ７ＣＳＮＲ８Ｒ９から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は一緒に、５、６もしくは７員の炭素環もしくは複素環を形成し；および
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、アルキルおよびアリールから独立して選択される）を有する有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト化合物またはそれらの医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを開示している。
【００９６】
米国特許第５，４８４，９２０号は、構造式Ｘ：
【００９７】
【化７４】
2009508967.tif 000063
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５もしくは
【００９８】
【化７５】
2009508967.tif 000064
であり；
ｎは、０、１、２、３、もしくは４であり；
Ｒ５は、任意に置換されたアリールもしくは任意に置換された複素環式であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立してＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり；
Ｚは、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環もしくは
【００９９】
【化７６】
2009508967.tif 000065
であり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロもしくはアミノであり；
ｍは、１、２、もしくは３であり；および
Ｘ１およびＸ２は、独立してＯもしくはＳである）を有する有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト化合物またはそれらの医薬上許容される塩を開示している。
【０１００】
式Ｘの好ましい化合物は、式中、Ｒ１およびＲ２は、メチルもしくはエチルであり；Ｒ３は、Ｈもしくは低級アルキルであり；Ｒ４は
【０１０１】
【化７７】
2009508967.tif 000066
であり；Ｙ１およびＹ２は、各々Ｈであり；Ｘ１およびＸ２は、各々Ｏであり；およびＺは、式：
【０１０２】
【化７８】
2009508967.tif 000067
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは低級アルキルもしくは低級アルコキシであり、他はＨである、およびＲ１０はＨもしくは低級アルキルである）の任意に置換されたアリールであるか、またはＺは式：
【０１０３】
【化７９】
2009508967.tif 000068
（式中、Ｒ６およびｍは上記に規定したとおりである）である化合物である。
【０１０４】
式Ｘのさらに好ましい化合物は、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、プロピル、ブチル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり；Ｒ４は
【０１０５】
【化８０】
2009508967.tif 000069
であり；Ｘ１およびＸ２は各々Ｏであり；Ｚは、任意に置換されたナフチルもしくは
【０１０６】
【化８１】
2009508967.tif 000070
（式中、Ｒ６、ｍ、Ｒ３、Ｙ１およびＹ２は、上記に規定したとおりである）である化合物である。
【０１０７】
本発明において使用するために企図された他のＡ２ａアンタゴニストには下記が含まれる：
米国特許第６，５４５，０００号に開示されたピペラジン−置換トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
米国特許第６，２２２，０３５号に開示されたトリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
米国特許第５，７０３，０８５号に開示されたキサンチン誘導体；
米国特許第５，７５６，７３５号に開示されたキサンチン誘導体；
式ＸＩ：
【０１０８】
【化８２】
2009508967.tif 000071
（式中、
ｎは、０、１、２、もしくは３であり；
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、脂環式、複素環式もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、アリール、脂環式、複素環式、ヘテロアリールおよび−ＣＯＲ８を含み；および
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアラルキル、および−ＣＯＲ１２を含んでいる）を有する、ＷＯ２００５／０６３７４３に開示されたチアゾール誘導体；
ＪＰ２００５１５４４３４に開示された２−アミノキナゾリン誘導体；
ＥＰ１５４４２００に開示されたトリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
ＪＰ２００５１３２８３４に開示された２−アミノキノリン誘導体；
ＷＯ２００３／０６８７７６に開示されたトリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
ＷＯ２００３／０２０７２３に開示されたトリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
ＷＯ１９９９／４３６７８に開示されたトリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
ＵＳ２００４／００９２５３７に開示されたピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
ＵＳ２００４／００９７５２４に開示されたチエノ−およびフラノ−ピリミジン；
ＵＳ２００４／００９７５２６に開示されたトリアゾロ−ピリミジン；
ＵＳ２００４／０１０２４５９に開示されたプリン誘導体；
ＵＳ２００４／０１１６４４７に開示されたピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
式ＸＩＩ：
【０１０９】
【化８３】
2009508967.tif 000072
（式中、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ８、−ＳＲ９もしくはハロゲンであり；
Ｒ２は、炭素原子を介して結合された、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ；任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル；ハロゲン；ＯＨ；または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ；任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈまたは任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は一緒に、５もしくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルであり；またはＲ６およびＲ７は一緒に、５もしくは６員の複素環式環を形成する）を有するＷＯ２００５／０７９８００に開示されたピリミジン化合物またはそれらの医薬上許容される塩；
式ＸＩＩＩ：
【０１１０】
【化８４】
2009508967.tif 000073
（式中、
Ｒ１は、Ｈもしくは−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、炭素原子を介して結合された、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ；任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル；ハロゲン；ＯＨ；または−ＯＲ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ；任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈもしくは任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルであり；またはＲ４およびＲ５は一緒に、５もしくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ１０は、任意に置換されたアルキルである）を有するＷＯ２００５／０７９８０１に開示されたピリミジン化合物またはそれらの医薬上許容される塩；
ＵＳ２００５／００６５１５１に開示されたチアゾロピリジン；
米国特許第６，８７２，８３３号に開示された２−アシルアミノベンゾチアゾール誘導体；
ＵＳ２００４／０１５２７０２に開示されたベンゾキサゾール誘導体；
米国特許第６，７３４，１７９号に開示されたカルボキサミドベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，７３０，６７０号に開示された７−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェンアミド誘導体；
米国特許第６，７１３，４９９号に開示された７−アミノ−カルボキサミドベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，７２７，２４７号に開示された７−複素環−置換ベンゾチアゾールアミド誘導体；
米国特許第６，６２４，１６３号に開示された２−（置換アロイルアミノ）−７−モルホリニル−ベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，５９６，７１８号に開示された２−アミノアシル−７−モルホリニル−ベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，６２０，８１１号に開示されたベンゾチアゾールのニコチン−およびイソニコチンアミド誘導体；
米国特許第６，５９９，９０１号に開示された２−（ピリドン−アシルアミノ）−７−モルホリニル−ベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，６９３，１１６号に開示された５−メトキシ−８−アリール−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体；
米国特許第６，６８９，７９０号に開示された８−アミノ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド；
米国特許第６，５１４，９８９号に開示された５−（フェニルもしくはチオフェニル）−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体；
米国特許第６，５０６，７７２号に開示された７−置換５−アミノトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体；
米国特許第６，５２１，７５４号に開示された２−（置換アミノ）−ベンゾチアゾール誘導体；
米国特許第６，５８６，４４１号に開示されたピリミジンアミンおよびピリジンアミン；
米国特許第６，３５５，６５３号に開示された５−アミノ−置換トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体；
ＷＯ２００５／０５８８８３に開示された２，６−ビス−ヘテロアリール−４−アミノピリミジン；
ＷＯ２００３／０８２８７３に開示された４−ピロロピリミジニル−ベンゼンスルホンアミド誘導体；
ＷＯ２００５／０７３２１０に開示されたベンゾフラン誘導体；
ＪＰ２００５１２６３７４に開示されたベンゾフラン誘導体；
ＷＯ２００５／０３９５７２に開示されたＮ−チアゾリルベンズアミド誘導体；
ＷＯ２００４／０９２１７７に開示されたトリアゾロピラジン誘導体；
ＷＯ２００４／０９２１７３に開示されたトリアゾロトリアジンおよびそれらの誘導体；
ＷＯ２００４／０９２１７２に開示されたトリアゾロ−およびピラゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体；
ＷＯ２００４／０９２１７１に開示されたトリアゾロ−およびピラゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体；
ＷＯ２００４／０９２１７９に開示されたトリアゾロトリアジンおよびピラゾロトリアジン誘導体。
【０１１１】
本明細書で言及した米国特許および特許出願は、参照して本明細書に組み込まれる。アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、言及した特許および特許出願に記載されているように既知の方法によって調製する。
【０１１２】
本明細書で使用する「患者」は、哺乳動物、詳細にはヒトを意味する。
【０１１３】
ＥＰＳ、ジストニー、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを治療するために２種以上（例、２もしくは３種）のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを投与できることは企図されている；好ましくは、１種のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを投与する。
【０１１４】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストによって治療されるＥＰＳを誘発する、およびアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗精神病薬には、定型および非定型抗精神病薬が含まれる。定型抗精神病薬には、ロキサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンが含まれる。非定型抗精神病薬には、クロザピン、オランザピン、ロキサピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびリスペリドンが含まれる。
【０１１５】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストによって治療されるジストニーを誘発する三環系抗うつ薬には、ペルフェナジン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリンが含まれる。ジストニーを誘発し得るがＥＲＬＳもしくはＰＬＭＳを治療する際に有用でもあり得る抗痙攣薬には、フェニトイン、カルバマゼピンおよびガバペンチンが含まれる。
【０１１６】
ＲＬＳおよびＰＬＭＳを治療する際に有用なドーパミンアゴニストには、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、フェノルドパムおよびカベルゴリンが含まれる。
【０１１７】
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳを治療する際に有用なオピオイドには、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェンおよびトラマドールが含まれる。
【０１１８】
ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳを治療する際に有用なベンゾジアゼピンには、クロナゼパム、トリアゾラムおよびテマゼパムが含まれる。
【０１１９】
抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、ドーパミンアゴニスト、オピオイドおよびベンゾジアゼピンは市販で入手することができ、例えばＴｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，２００１）などの文献に記載されている。
【０１２０】
２種以上のＡ２ａ受容体アンタゴニストを１種または複数の作用物質（例、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、ドーパミンアゴニスト、オピオイドもしくはベンゾジアゼピン）と組み合わせて投与できることは企図されているが、各々の適応のためには１種のＡ２ａアンタゴニストを１種の他の作用物質と組み合わせた投与が好ましい。個別製剤のＡ２ａアンタゴニストおよび他の作用物質の投与が好ましいが、ＥＰＳ、ジストニー、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを治療または予防するためのＡ２ａ受容体アンタゴニストを備える単一製剤中に他の作用物質を組み合わせることもまた企図されている。
【０１２１】
好ましいアデノシンＡ２ａアンタゴニストは、米国特許第６，６３０，４７５号に記載されたものである。
【０１２２】
本発明の特に好ましい化合物は、米国特許第６，６３０，４７５号に開示され、構造Ｉの化合物の表において第１化合物として列挙された式：
【０１２３】
【化８５】
2009508967.tif 000074
の化合物Ａまたはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１２４】
別の好ましい化合物は、米国特許第５，４８４，９２０号に開示され、イストラデフィリンとして知られる、式：
【０１２５】
【化８６】
2009508967.tif 000075
の化合物Ｂまたはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１２６】
本発明の方法において有用な化合物は、これらのアッセイにおいてアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストとしての有用性を示すであろう。
【０１２７】
ヒトアデノシンＡ２ａおよびＡ１受容体競合結合アッセイのプロトコール
膜の供給源：Ａ２ａ：ヒトＡ２ａアデノシン受容体膜、製品番号＃ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ社（メリーランド州ベルツヴィル）。膜希釈バッファー中で１７μｇ／１００μＬへ希釈する（下記参照）。
【０１２８】
アッセイバッファー：膜希釈バッファー：ダルベッコリン酸緩衝液（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ社）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。
【０１２９】
化合物希釈バッファー：１．６ｍｇ／ｍＬのメチルセルロースおよび１６％  ＤＭＳＯを補給したダルベッコリン酸緩衝液（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ社）＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２。毎日新たに調製する。
【０１３０】
リガンド：Ａ２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、特注合成、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社（ニュージャージー州、ピスカタウェイ）。ストック液は、膜希釈バッファー中において１ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は、０．５ｎＭである。
【０１３１】
Ａ１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社（ニュージャージー州、ピスカタウェイ）。ストック液は、膜希釈バッファー中において２ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は、１ｎＭである。
【０１３２】
非特異的結合：
Ａ２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭ  ＣＧＳ１５９２３（ＲＢＩ社（マサチューセッツ州ナティック）を加える。使用ストック液は、化合物希釈バッファー中において４００ｎＭで調製する。
【０１３３】
Ａ１：非特異的結合を決定するために、１００μＭ  ＮＥＣＡ（ＲＢＩ社（マサチューセッツ州ナティック）を加える。使用ストック液は、化合物希釈バッファー中において４００μＭで調製する。
【０１３４】
化合物の希釈：
１００％ＤＭＳＯ中で化合物の１ｍＭストック液を調製する。化合物希釈バッファー中で希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲内の１０種の濃度で試験する。化合物希釈バッファー中の４×最終濃度で使用溶液を調製する。
【０１３５】
アッセイ方法：
ディープウエルタイプの９６ウエルプレート内でアッセイを実施する。総アッセイ量は２００μＬである。５０μＬの化合物希釈バッファー（総リガンド結合）または５０μＬのＣＧＳ１５９２３使用溶液（Ａ２ａ非特異的結合）または５０μＬのＮＥＣＡ使用溶液（Ａ１非特異的結合）または５０μＬの薬物使用溶液を加える。５０μＬのリガンドストック液（Ａ２ａに対しては［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、Ａ１に対しては［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を加える。適切な受容体を含有する１００μＬの希釈した膜を加える。混合する。室温で９０分間にわたりインキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌ細胞採取器を用いてＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に採取する。４５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ社）を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンターを用いて計数する。ＩＣ５０値は、反復曲線当てはめプログラム（Ｅｘｃｅｌ）を使用して変位曲線（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｃｕｒｖｅ）を当てはめることによって決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いてＫｉ値を決定する。
【０１３６】
ラットにおけるハロペリドール誘導性カタレプシー（強硬症）
体重が１７５〜２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社、イタリア国カルコ）を使用する。カタレプシー状態は、垂直格子試験で動物を試験する９０分前に、ドーパミン受容体アンタゴニストであるハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ、皮下）の皮下投与によって誘導する。この試験のために、これらのラットを、ベンチテーブルを備える２５×４３のプレキシガラスケージ（約７０°の角度で設置する）のワイヤーメッシュカバー上に置く。これらのラットを、全四肢を離して（ａｂｄｕｃｔ）伸ばして（「カエルの姿勢」）、グリッド上に置く。このような不自然な姿勢の使用は、カタレプシーに関するこの試験の特異性のために必須である。これらの足の設置から１つの足の最初の完全な移動までの時間（降下潜伏時間（ｄｅｓｃｅｎｔ  ｌａｔｅｎｃｙ））を、最大１２０秒間測定する。
【０１３７】
評価する選択的Ａ２Ａアデノシンアンタゴニストは、動物をスコア付けする１および４時間前に、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量で経口投与する。
【０１３８】
別個の実験では、参照化合物であるＬ−ＤＯＰＡ（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）についての抗カタレプシー作用を決定する。
【０１３９】
以下の実施例は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストであるハロペリドールに感作されたフサオマキザルにおいて現れた錘体外路症候群（ＥＰＳ）を緩和するためのアデノシンＡ２ａアンタゴニストの使用を示している。
【実施例】
【０１４０】
事前にハロペリドールの長期作用へ感作された７匹のフサオマキザルの１群は、ハロペリドール（０．３ｍｇ／ｋｇ、経口）を急性投与するとＥＰＳを示す。化合物Ａは、ハロペリドールと併せて、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。化合物Ｂは、ハロペリドールと併せて、３〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。本試験は、クロスオーバーのバランス型試験デザインにおいて、各サルが全６種の処置（ビヒクルおよび５種の用量の化合物Ａ）を摂取する被験者内デザインを用いて実施した。全部の試験において、７匹のサルの群は、ハロペリドールを投与した場合にベースライン値のＥＰＳを示した。
【０１４１】
化合物Ａは、最高ＥＰＳスコアにおける用量依存性減少（図１Ａ）、ならびにＥＰＳの発生の用量依存性遅延（図１Ｂ）を生じさせた。１ｍｇ／ｋｇの用量では、化合物Ａは、１匹のサルにおけるＥＰＳの発生を防止し、ＥＰＳの発生を１時間遅延させた。３ｍｇ／ｋｇの用量では、化合物Ａは、２匹のサルにおいてＥＰＳの発生を防止し、残りのサルにおけるＥＰＳの発生をおよそ２時間遅延させた。１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量では、化合物Ａは、３匹のサルにおけるＥＰＳの発生を防止し、ＥＰＳの発生を平均２．３〜２．９時間遅延させた。
【０１４２】
化合物Ｂは、最高ＥＰＳスコアにおける減少（図２Ａ）、ならびにＥＰＳの発生の用量依存性遅延（図２Ｂ）を生じさせた。さらに、化合物Ｂは、１匹のサルでは３〜３０ｍｇ／ｋｇ、２匹のサルでは５７および１００ｍｇ／ｋｇの用量でＥＰＳの発生を防止した。
【０１４３】
ＲＬＳおよびＰＬＭＳを治療するための臨床的ガイドラインは確立されている：Ａ．Ｌ．Ｃｈｅｓｓｏｎら、Ｓｌｅｅｐ，２２，７（１９９９），ｐ．９６１−８を参照されたい。ＲＬＳおよびＰＬＭＳを治療する際のアデノシンＡ２ａアンタゴニストの有効性は、Ｗｅｉｍｅｒｓｋｉｒｃｈら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，３５，５（２００１），ｐ．６２７−３０によるプラミペキソールおよびロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）についての文献に記載された臨床方法に類似する方法によって決定できる。
【０１４４】
本発明の方法において有用な化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性の医薬上許容される担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約０．１〜約９９％の有効成分から構成されていてよい。適切な固体担体は、当技術分野において知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固体製剤として使用できる。
【０１４５】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを最初に融解させ、そして有効成分を攪拌によってその中に均質に分散させる。次いで、溶融均質混合物を、好都合なサイズの金型に注入し、冷却し、それによって固化させる。
【０１４６】
液体製剤には、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが含まれる。例としては、非経口注射用の水もしくは水−ポリエチレングリコール溶液を挙げることができる。
【０１４７】
液体製剤はまた、鼻内投与のための液剤を含むこともできる。
【０１４８】
吸入用に適合するエーロゾル製剤は、溶液および粉末形の固体を含むことができ、これは不活性圧縮ガスなどの医薬上許容される単体と組み合わせることもできる。
【０１４９】
さらに、使用の直前に、経口もしくは非経口投与いずれかのための液体製剤へ転換させることが企図される固体製剤も含まれる。そのような液体製剤には、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが含まれる。
【０１５０】
本発明の方法において有用な化合物は、さらに経皮的に送達することもできる。経皮的組成物は、クリーム剤、ローション剤、エーロゾル剤および／またはエマルジョンの形態を取ることができ、この目的のために、当技術分野において好都合なマトリックスの経皮パッチもしくはリザーバータイプ中に含めることができる。
【０１５１】
好ましくは、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストおよび抗精神病薬を経口投与する。
【０１５２】
好ましくは、本医薬製剤は、単位製剤形にある。そのような形態では、製剤は、例えば所望の目的を達成する有効量などの適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割されている。
【０１５３】
製剤の単位用量中のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストの量は、特定の用途によって、約０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇの間で変動してよい、または調整されてよい。
【０１５４】
使用する実際の用量は、患者の要件および治療される状態の重症度に依存して変動することができる。特定の状況のための適正な用量の決定は、当技術分野の技術の範囲内に含まれる。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始する。その後、状況によって最適作用に到達するまで少量ずつ増加させる。便宜上、総１日量は、所望により１日の間で分割して少しずつ投与することができる。
【０１５５】
本発明の方法において有用なアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストの用量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療される症状の重症度などの因子を考察する担当医の判断によって調節されるであろう。アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストのための典型的な推奨投与レジメンは、ＥＰＳ、ジストニー、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳの作用からの緩和を提供するために２〜４の分割用量で、約１０ｍｇ〜２，０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１，０００ｍｇ／日の経口投与である。本化合物は、この用量範囲内で投与された場合は非毒性である。
【０１５６】
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて使用される他の作用物質、すなわち、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、ドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、リチウムもしくは鉄の用量および投与レジメンは、患者の年齢、性別および状態ならびに疾患の重症度を考察して、担当医によって包装添付文書に記載の承認された用量および投与レジメンを考慮して決定されるであろう。組み合わせて投与する場合は、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストおよび他の作用物質は、同時または連続的に投与できる。これは、組み合わせの成分を好ましくは相違する投与スケジュールで投与する、例えば１つの成分を１日１回投与し、他の成分を６時間毎に投与する場合、または好ましい医薬組成物が相違する、例えば１つは好ましくは錠剤であり、他はカプセル剤である場合に特に有用である。それゆえ、単一包装内の個別容器内に、ＥＰＳ、ジストニー、ＲＬＳおよびＰＬＭＳを治療または予防するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器は医薬上許容される担体中に有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を含み、別個の容器は指示された状態を治療するために適切な有効量の別の作用物質を含む医薬組成物を含むキット内のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストおよび別の作用物質を提供することが有利である。
【０１５７】
当業者は、この組み合わせの成分の１つについての製剤が、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストおよびまた別の作用物質の両方を、例えばアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストおよび抗精神病薬またはアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストおよびドーパミンアゴニストを含有するように改変され得ることを理解するであろう。
【０１５８】
本発明を上記に記載した特定の実施形態と併せて記載してきたが、それらの多数の代替物、改変および変形は当業者には明白であろう。そのような代替物、改変および変形はすべてが、本発明の精神および範囲内に含まれることが企図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１Ａ】図１Ａは、ＥＰＳ最高スコアに化合物Ａ（１〜３０ｍｇ／ｋｇ、経口）が及ぼす作用を示した図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ビヒクルコントロール群と比較した、化合物Ａを用いた各処置群についてのＥＰＳの発生における平均遅延を示した図である。
【図２Ａ】図２Ａは、ＥＰＳ最高スコアに化合物Ｂ（３〜１００ｍｇ／ｋｇ、経口）が及ぼす作用を示した図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ビヒクルコントロール群と比較した、化合物Ｂを用いた各処置群についてのＥＰＳの発生における平均遅延を示した図である。
【図１Ａ】
2009508967.tif 000088
【図１Ｂ】
2009508967.tif 000089
【図２Ａ】
2009508967.tif 000090
【図２Ｂ】
2009508967.tif 000091
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月13日(2008.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錘体外路症候群もしくはジストニーを治療または予防するための組成物であって、式Ｘ：
【化１】
2009508967.tif 000092
の治療有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩を含み、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５もしくは
【化２】
2009508967.tif 000093
であり；
ｎは、０、１、２、３、もしくは４であり；
Ｒ５は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換された複素環式であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立してＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり；
Ｚは、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環式もしくは
【化３】
2009508967.tif 000094
であり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロもしくはアミノであり；
ｍは、１、２、もしくは３であり；および
Ｘ１およびＸ２は、独立してＯもしくはＳである、組成物。
【請求項２】
式ＸのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、独立してメチルもしくはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｒ４は
【化４】
2009508967.tif 000095
であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々Ｈであり；
Ｚは
【化５】
2009508967.tif 000096
であり、
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは低級アルキルもしくは低級アルコキシであり、他はＨであり、そしてＲ１０は、Ｈもしくは低級アルキルであり；そして
Ｘ１およびＸ２は、各々Ｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、
【化６】
2009508967.tif 000097
またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
錘体外路症候群を治療または予防するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記錘体外路症候群は、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬による治療によって誘発されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記定型抗精神病薬は、ロキサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンからなる群から選択され、そして前記非定型抗精神病薬は、クロザピン、オランザピン、ロキサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドンおよびアリピプラゾールからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与されるのに適する抗精神病薬を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗精神病薬は、ロキサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンからなる群から選択される定型抗精神病薬、またはクロザピン、オランザピン、ロキサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドンおよびアリピプラゾールからなる群から選択される非定型抗精神病薬である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
単一包装内の個別容器内に、抗精神病薬による治療によって誘発されるＥＰＳを治療または予防するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器が医薬上許容される担体中に請求項１に記載の医薬組成物を含み、別の容器が有効量の抗精神病薬を含む医薬組成物を含むキット。
【請求項１０】
特発性ジストニーまたはコカインの使用によって誘発されるジストニーを治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬による治療によって誘発されるジストニーを治療または予防するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与されるのに適する三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記三環系抗うつ薬は、ペルフェナジン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリンからなる群から選択され、そして前記抗痙攣薬は、フェニトイン、カルバマゼピンおよびガバペンチンからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
単一包装内の個別容器内に、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬による治療によって誘発されるジストニーを治療または予防するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器が医薬上許容される担体中に請求項１に記載の医薬組成物を含み、別の容器が有効量の三環系抗うつ薬、リチウムもしくは抗痙攣薬を含む医薬組成物を含むキット。
【請求項１５】
不穏下肢症候群もしくは睡眠時周期性下肢運動を治療または予防するための組成物であって、式：
【化７】
2009508967.tif 000098
の治療有効量のアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストまたはそれらの医薬上許容される塩を含み、ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり；
Ｒ４は、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５もしくは
【化８】
2009508967.tif 000099
であり；
ｎは、０、１、２、３、もしくは４であり；
Ｒ５は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換された複素環式であり；
Ｙ１およびＹ２は、独立してＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり；
Ｚは、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環式もしくは
【化９】
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であり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロもしくはアミノであり；
ｍは、１、２、もしくは３であり；そして
Ｘ１およびＸ２は、独立してＯもしくはＳである、組成物。
【請求項１６】
式ＸのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、独立してメチルもしくはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈもしくは低級アルキルであり；
Ｒ４は
【化１０】
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であり；
Ｙ１およびＹ２は、各々Ｈであり；
Ｚは
【化１１】
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であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは低級アルキルもしくは低級アルコキシであり、他はＨであり、そしてＲ１０は、Ｈもしくは低級アルキルであり；および
Ｘ１およびＸ２は、各々Ｏである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストは、
【化１２】
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またはそれらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与されるのに適する、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬または鉄をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
単一包装内の個別容器内に、不穏下肢症候群または睡眠時周期性下肢運動を治療または予防するために組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、１つの容器が医薬上許容される担体中に有効量の請求項１５に記載の医薬組成物を含み、別の容器が有効量のドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗痙攣薬または鉄を含む医薬組成物を含むキット。
【国際調査報告】
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