(57)【要約】  本発明は、トリメタジジンの投与によって、特に線維筋肉痛症候群、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、および湾岸戦争症候群などの特定のリウマチ病態を治療するための方法、ならびに関連組成物およびキットを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維筋肉痛、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、および湾岸戦争症候群からなる群から選択されるリウマチ病態を治療する方法であって、前記病態に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらすのに有効な持続時間にわたって、治療有効量のトリメタジジンを前記病態に罹患している哺乳動物対象に投与する段階を含む方法。
【請求項２】
トリメタジジンが構造式
【化１】
2009533386.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
トリメタジジンが構造式
【化２】
2009533386.tif 000012
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記投与が前記1つまたは複数の主要症状の少なくとも50%の改善をもたらすのに有効な持続時間にわたって行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が前記1つまたは複数の症状の少なくとも90%の改善をもたらすのに有効な持続時間にわたって行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記トリメタジジンの治療有効量が1日当たり約5ミリグラム〜210ミリグラムの範囲である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記トリメタジジンの治療有効量が1日当たり約20ミリグラム〜100ミリグラムの範囲である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記トリメタジジンの治療有効量が1日当たり約40ミリグラム〜80ミリグラムの範囲である、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記投与が経口または非経口投与により行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
トリメタジジンを経口投与する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
線維筋肉痛を治療する方法であって、前記線維筋肉痛に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらすのに有効な持続時間にわたって、治療有効量のトリメタジジンを線維筋肉痛に罹患している哺乳動物対象に投与する段階を含み、前記症状の1つが対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みである方法。
【請求項１２】
トリメタジジンが構造式
【化３】
2009533386.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
トリメタジジンが構造式
【化４】
2009533386.tif 000014
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が前記広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらすのに有効な持続時間にわたって行われる、請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与が前記広範囲に及ぶ痛みの少なくとも90%の低下をもたらすのに有効な持続時間にわたって行われる、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記トリメタジジンの治療有効量が1日当たり約5ミリグラム〜210ミリグラムの範囲である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記トリメタジジンの治療有効量が1日当たり約20ミリグラム〜100ミリグラムの範囲である、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記トリメタジジンの治療有効量が1日当たり約40ミリグラム〜80ミリグラムの範囲である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与が経口または非経口投与により行われる、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
トリメタジジンを経口投与する、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
72時間にわたってのトリメタジジンの投与が、前記広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらすのに有効である、請求項16に記載の方法。
【請求項２２】
72時間にわたってのトリメタジジンの投与が、前記広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらすのに有効である、請求項17に記載の方法。
【請求項２３】
72時間にわたってのトリメタジジンの投与が、前記広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらすのに有効である、請求項18に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が、圧痛点の痛み、抑うつ、めまい、集中障害、過敏性腸症候群、頭痛、疲労、および睡眠障害からなる群から選択される1つまたは複数の症状の減退をもたらすのにさらに有効である、請求項11に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与が、発痛点の痛みおよび圧痛、抑うつ、めまい、集中障害、過敏性腸症候群、頭痛、疲労、および睡眠障害からなる群から選択される1つまたは複数の症状の少なくとも50%の改善をもたらすのにさらに有効である、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
包装された形のトリメタジジンと、
線維筋肉痛、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、および湾岸戦争症候群からなる群から選択される病態を治療するためのトリメタジジンの投与についての説明書と
を含むキット。
【請求項２７】
前記トリメタジジンが錠剤、シロップ剤、懸濁剤、およびカプセル剤からなる群から選択される形である、請求項26に記載のキット。
【請求項２８】
トリメタジジンが構造式
【化５】
2009533386.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項26に記載のキット。
【請求項２９】
トリメタジジンが構造式
【化６】
2009533386.tif 000016
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、請求項28に記載のキット。
【請求項３０】
多種化学物質過敏症を治療する方法であって、前記多種化学物質過敏症に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらすのに有効な持続時間にわたって、治療有効量のトリメタジジンを前記多種化学物質過敏症に罹患している哺乳動物対象に投与する段階を含む方法。
【請求項３１】
トリメタジジンが構造式
【化７】
2009533386.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
トリメタジジンが構造式
【化８】
2009533386.tif 000018
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも2つの無関係な化学物質への低レベルの曝露に対応して2つ以上の臓器において再現性のある形で生じる病感または1つもしくは複数の症状に対象が罹患しており、化学物質を除去すると病感または1つもしくは複数の症状が改善または消散する、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
1つまたは複数の症状が、疲労、集中困難、抑うつ、記憶喪失、衰弱、めまい、頭痛、熱不耐性、および関節痛からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも2つの無関係な化学物質が、エアロゾル芳香剤、エアロゾル防臭剤、アフターシェーブローション、アスファルト舗装剤、葉巻の煙、煙草の煙、オーデコロン、ディーゼル排ガス、ディーゼル燃料、ドライクリーニング液、床洗浄剤、家具用艶出し剤、ガレージ内の煙、ガソリンの排ガス、ヘアスプレー、防虫剤、防虫スプレー、洗濯洗剤、マーカー、マニキュア液、マニキュア除光液、油性塗料、化粧品中の香料、公衆トイレの防臭剤、シャンプー、屋根または道路からのタール蒸気、タイルクリーナー、ニス、シェラックおよびラッカーからなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みの症状を治療、予防、改善または根絶する方法であって、治療有効量のトリメタジジンを前記広範囲に及ぶ痛みに罹患している対象に投与する段階を含む方法。
【請求項３７】
トリメタジジンが構造式
【化９】
2009533386.tif 000019
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
トリメタジジンが構造式
【化１０】
2009533386.tif 000020
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
発痛点圧痛、疲労、過敏性腸症候群、睡眠障害、慢性頭痛、顎痛、認知障害、記憶障害、労作後倦怠感、筋肉痛、朝のこわばり、生理痛、麻痺、ヒリヒリ感、めまい、および化学物質過敏症からなる群から選択される1つまたは複数の症状をさらに治療、予防、改善または根絶する、請求項36に記載の方法。
【請求項４０】
持続性または再発性である原因不明の疲労の症状を治療、予防、改善または根絶する方法であって、治療有効量のトリメタジジンを前記疲労に罹患している対象に投与する段階を含む方法。
【請求項４１】
トリメタジジンが構造式
【化１１】
2009533386.tif 000021
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
トリメタジジンが構造式
【化１２】
2009533386.tif 000022
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
記憶障害、集中障害、頸部領域中の頸部または腋窩リンパ節圧痛、咽喉炎、筋肉痛、多関節痛、頭痛、不快な睡眠、および労作後倦怠感からなる群から選択される1つまたは複数の症状をさらに治療、予防、改善または根絶する、請求項40に記載の方法。
【請求項４４】
1つまたは複数の発痛点における痛みの症状を治療、予防、改善または根絶する方法であって、治療有効量のトリメタジジンを前記痛みに罹患している対象に投与する段階を含む方法。
【請求項４５】
トリメタジジンが構造式
【化１３】
2009533386.tif 000023
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
トリメタジジンが構造式
【化１４】
2009533386.tif 000024
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
麻痺、めまい、頭痛、集中障害、記憶障害、睡眠障害、体液うっ滞、平衡感覚の問題、およびこわばりからなる群から選択される1つまたは複数の症状をさらに治療、予防、改善または根絶する、請求項44に記載の方法。
【請求項４８】
湾岸戦争の退役軍人である対象における1つまたは複数の症状を治療、予防、改善または根絶する方法であって、治療有効量のトリメタジジンを対象に投与する段階を含み、1つまたは複数の症状が、筋肉痛、痙攣、疲労、過敏症、粘液性唾液、体重減少、下痢、皮膚発疹、記憶喪失、めまい、末梢神経麻痺、睡眠障害、慢性的発熱、呼吸困難、および頭痛からなる群から選択される方法。
【請求項４９】
トリメタジジンが構造式
【化１５】
2009533386.tif 000025
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
トリメタジジンが構造式
【化１６】
2009533386.tif 000026
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
線維筋肉痛、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、および湾岸戦争症候群から選択されるリウマチ病態を治療するための薬剤の製造におけるトリメタジジンの使用。
【請求項５２】
治療が前記リウマチ病態に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらす、請求項51に記載の使用。
【請求項５３】
治療が前記1つまたは複数の主要症状の少なくとも50%の改善をもたらす、請求項52に記載の使用。
【請求項５４】
治療が前記1つまたは複数の症状の少なくとも90%の改善をもたらす、請求項52に記載の使用。
【請求項５５】
線維筋肉痛を治療するための薬剤の製造におけるトリメタジジンの使用。
【請求項５６】
治療が前記線維筋肉痛に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらし、前記症状の1つが対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みである、請求項55に記載の使用。
【請求項５７】
治療が前記広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらす、請求項56に記載の使用。
【請求項５８】
治療が前記広範囲に及ぶ痛みの少なくとも90%の低下をもたらす、請求項57に記載の使用。
【請求項５９】
72時間にわたっての治療が前記広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらす、請求項56に記載の使用。
【請求項６０】
治療が圧痛点の痛み、抑うつ、めまい、集中障害、過敏性腸症候群、頭痛、疲労、および睡眠障害から選択される1つまたは複数の症状の減退をさらにもたらす、請求項55から59のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
治療が発痛点の痛みおよび圧痛、抑うつ、めまい、集中障害、過敏性腸症候群、頭痛、疲労、および睡眠障害から選択される1つまたは複数の症状の少なくとも50%の改善をさらにもたらす、請求項55から60のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６２】
多種化学物質過敏症を治療するための薬剤の製造におけるトリメタジジンの使用。
【請求項６３】
治療が前記多種化学物質過敏症に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらす、請求項62に記載の使用。
【請求項６４】
少なくとも2つの無関係な化学物質への低レベルの曝露に対応して2つ以上の臓器において再現性のある形で生じる病感または1つもしくは複数の症状に治療する対象が罹患しており、化学物質を除去すると病感または1つもしくは複数の症状が改善または消散する、請求項62または63に記載の使用。
【請求項６５】
1つまたは複数の症状が、疲労、集中困難、抑うつ、記憶喪失、衰弱、めまい、頭痛、熱不耐性、および関節痛から選択される、請求項64に記載の使用。
【請求項６６】
少なくとも2つの無関係な化学物質が、エアロゾル芳香剤、エアロゾル防臭剤、アフターシェーブローション、アスファルト舗装剤、葉巻の煙、煙草の煙、オーデコロン、ディーゼル排ガス、ディーゼル燃料、ドライクリーニング液、床洗浄剤、家具用艶出し剤、ガレージ内の煙、ガソリンの排ガス、ヘアスプレー、防虫剤、防虫スプレー、洗濯洗剤、マーカー、マニキュア液、マニキュア除光液、油性塗料、化粧品中の香料、公衆トイレの防臭剤、シャンプー、屋根または道路からのタール蒸気、タイルクリーナー、ニス、シェラックおよびラッカーから選択される、請求項64または65に記載の使用。
【請求項６７】
哺乳動物対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みの症状を治療、予防、改善または根絶するための薬剤の製造におけるトリメタジジンの使用。
【請求項６８】
薬剤が、発痛点圧痛、疲労、過敏性腸症候群、睡眠障害、慢性頭痛、顎痛、認知障害、記憶障害、労作後倦怠感、筋肉痛、朝のこわばり、生理痛、麻痺、ヒリヒリ感、めまい、および化学物質過敏症から選択される1つまたは複数の症状を治療、予防、改善または根絶するのにさらに適している、請求項67に記載の使用。
【請求項６９】
持続性または再発性である原因不明の疲労の症状を治療、予防、改善または根絶するための薬剤の製造におけるトリメタジジンの使用。
【請求項７０】
薬剤が、記憶障害、集中障害、頸部領域中の頸部または腋窩リンパ節圧痛、咽喉炎、筋肉痛、多関節痛、頭痛、不快な睡眠、および労作後倦怠感から選択される1つまたは複数の症状を治療、予防、改善または根絶するのにさらに適している、請求項69に記載の使用。
【請求項７１】
1つまたは複数の発痛点における痛みの症状を治療、予防、改善または根絶するための薬剤の製造におけるトリメタジジンの使用。
【請求項７２】
薬剤が、麻痺、めまい、頭痛、集中障害、記憶障害、睡眠障害、体液うっ滞、平衡感覚の問題、およびこわばりから選択される1つまたは複数の症状を治療、予防、改善または根絶するのにさらに適している、請求項71に記載の使用。
【請求項７３】
湾岸戦争の退役軍人である対象における1つまたは複数の症状を治療、予防、改善または根絶するための薬剤の製造におけるトリメタジジンの使用であって、1つまたは複数の症状が、筋肉痛、痙攣、疲労、過敏症、粘液性唾液、体重減少、下痢、皮膚発疹、記憶喪失、めまい、末梢神経麻痺、睡眠障害、慢性的発熱、呼吸困難、および頭痛から選択される使用。
【請求項７４】
トリメタジジンが構造式
【化１７】
2009533386.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項51から73のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７５】
トリメタジジンが構造式
【化１８】
2009533386.tif 000028
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、請求項74に記載の方法。
【請求項７６】
トリメタジジンが1日当たり約5ミリグラム〜210ミリグラムの量で投与可能である、請求項51から75のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７７】
トリメタジジンが1日当たり約20ミリグラム〜100ミリグラムの量で投与可能である、請求項76に記載の使用。
【請求項７８】
トリメタジジンが1日当たり約40ミリグラム〜80ミリグラムの量で投与可能である、請求項77に記載の使用。
【請求項７９】
薬剤が経口または非経口投与によって投与可能である、請求項51から78のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
薬剤が経口投与可能である、請求項79に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2006年4月10日に出願された米国仮出願第60/791,100号、2006年11月9日に出願された国際特許出願PCT/IB2006/003322号、および2007年2月13日に出願された米国特許出願第11/674,389号の特典を請求するものである。前述の出願、およびその中に引用されているかまたはその審査中である全ての文献(「出願引用文献」)、および出願引用文献中で引用または参照されている全ての文献、および本明細書中で引用または参照されている全ての文献(「本明細書中引用文献」)、および本明細書中引用文献中に引用または参照されている全ての文献は、本明細書中または参照により本明細書に組み込まれている任意の文献中で言及される任意の製品に関する任意の製造業者の説明書、記載、製品仕様書、および製品シートと一緒に、それらの全容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は一般に、特に線維筋肉痛症候群(FMS)、慢性疲労症候群(CFS)、筋筋膜痛症候群(MPS)、および湾岸戦争症候群(GWS)などの特定のリウマチ病態を治療するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
線維筋肉痛は、身体部分にわたっての慢性的で激しい全身の痛みを特徴とする症候群である。その痛みは筋肉組織に限られず、皮膚において経験されることもある。FMSは人口の2〜5%に影響を与えると推定され、付随する症状は疲労、倦怠感、抑うつ、不安、朝の筋肉の緊張、筋肉のこわばり、および睡眠障害を含むことが多い。FMSは感覚刺激の全身性の高い知覚を特徴とする。他の症状は頭痛、顔面痛、認知障害、胃腸の愁訴、頻尿、下痢、便秘および月経困難症を含み得る。
【０００４】
FMSの考えられる原因として様々な理論が存在するが、医学界内では同意がなく、現在、FMSの発症を誘導する原因およびメカニズムは知られていない。線維筋肉痛は医学的疾患として1980年代からしか認識されておらず、その正確な診断は、その多様な症状、および病態を同定するための明確な診断試験、例えば免疫学的、ウイルス学的、および病理学的試験などの欠如によって複雑なものとなる。一般にFMSは、慢性疲労症候群(CFS)、筋筋膜痛症候群(MPS)、およびその他を含めた幾つかのあまり理解されていない疾患の1つである。アミトリプチリン、デュロキセチン、フルオキセチンやパロキセチンなどの抗うつ剤、シクロベンザプリンなどの筋弛緩剤、およびトラマドールなどの特定の鎮痛剤を含めた幾つかの薬剤が、線維筋肉痛を有する患者のランダム化臨床試験において、ある程度の有効性を有することが示されている。現在、線維筋肉痛を治療するための薬剤はFDAによって承認されておらず、FMS患者は広範囲に及ぶ痛みに何年も罹患することが多い。
【０００５】
CFSは少なくとも6カ月間続く身体の自由を奪う性質の疲労を特徴とする障害である。CFSは神経、免疫、ホルモン、胃腸、および筋骨格系を含めた身体中のほぼ各々の主要系に影響を与える可能性がある(Friedberg、F.、et al.、「Understanding Chronic Fatigue Syndrome: An Empirical Guide to Assessment and Treatment」、Washington DC: American Psychological Association; 1998; Fukuda、K.、et al.、Ann Intern Med 1994; 121: 953〜9)。重度の慢性疲労を経験する以外に、患者は以下の症状:短期記憶の実質的障害、咽喉炎、圧痛のあるリンパ節、筋肉痛、膨張または発赤を伴わない多関節痛、頭痛、不快な睡眠、および労作後倦怠感の幾つかを示すことが多い。FMSと同様に、明確な診断マーカーまたは実験試験はCFSを識別するために利用できない。したがって、臨床診断は主に自己申告症状および行動基準に基づく。CFSを有する比較的少数の患者が治癒されると報告されており、Joyce et alによる総説は10%より少ない患者が治療後に疾患前の機能レベルに戻ることを報告している(Joyce、J.; et al.、QJMed1997; 90: 223〜33)。
【０００６】
CFSに付随する多くの症状は、FMSおよびMPSなどの他の類似の病態にも特徴的である。幾つかの試験は、CFSおよびFMSは多くの類似性を有することを示唆している(Buchwald D.、Rheum Dis Clin North Am、1996: 22: 219〜43; Goldenberg DL、J.Rheumatol 1988: 15: 992〜6)。実際、FMSを有する患者の20%〜70%がCFSに関する基準を満たすこと、およびCFSを有する患者の約35%〜75%がFMSも有することが推測されている(Buchwald、D.、et al.、Arch Intern Med 1994; 154: 2049〜53; Hudson、JI、et al.、Am JMed 1992; 92:363〜7)。CFSに関する典型的な治療手法は、個々の患者が体験する症状の治療を対象とする低用量の薬剤を投与する段階を含む。このような薬剤は、睡眠を改善し適度な全身痛を軽減するためのドキセピン、アミトリプチリン、およびノルトリプチリンなどの三環系薬;特にフルオキセチン、セルトラリン、およびパロキセチンなどの抗うつ剤;パニック障害を治療するためのアルプラゾラム、クロナゼパム、およびロラゼパムなどの抗不安薬;ならびに痛みおよび熱を軽減するためのナプロキセン、イブプロフェン、およびピロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を含む。さらに、フルドロコルチゾンなどの抗低血圧薬およびアテノロールなどのベータ遮断薬が処方されてきている。再度、多くの異なる手法がCFSを治療するために使用されてきているが、如何なる1つの治療剤または治療剤の組合せも、CFSの治療において有意に有効であることは分かっていない。
【０００７】
筋筋膜痛症候群(MPS)とも呼ばれる慢性筋筋膜痛(CMP)は、発痛点によって引き起こされる局所の筋筋膜痛と関係がある病態である。筋筋膜痛患者は一般に、活性状態であると考えられる発痛点から痛みを発する。筋筋膜痛の発痛点は、酸素に飢えている局所領域である。これが、周辺神経を敏感にする神経反応性の生化学物質の放出をもたらす。感作された神経は、中枢神経系に作用することによって、筋筋膜痛の発痛点の運動、感覚、および自律神経作用を次いで開始させる。筋筋膜痛の発痛点は、電気生理学によって同定し記録することができる。それらは収縮結節によって組織学的に同定することもできる。MPS患者における発痛点は、潜在性(無症候性)または活性(安静時、あるいは運動によって、あるいは筋肉への負荷によって痛みを生み出す)である可能性がある。潜在性発痛点は、激しい暑さまたは寒さ、天気の変化または悪化、反復障害、および週末スポーツ症候群によって典型的には活性化される。MPSに対する脆弱性をもたらす他の要因には、短足症候群、小骨盤、悪い姿勢、長期臥床、ビタミンおよびミネラル欠乏症、内分泌機能不全、激しい感情ストレス、および良くない作業慣行がある(Travell、J.F.and Simmons、D.G.: Myofascial Pain & Dysfunction: The Trigger Point Manual、VI &2、Baltimore、Williams & Wilkins)。筋筋膜痛症候群は線維筋肉痛と誤診されることが多い。現在の治療手法には、理学療法、局所麻酔薬の発痛点注射、およびNSAID(例えば、イブプロフェン)、三環系抗うつ剤(例えば、アミトリプチリン)、筋弛緩剤(例えば、シクロベンザプリン)、非麻薬性鎮痛剤(例えば、トラマドール)、および抗痙攣剤(例えば、ガバペンチン)などの薬剤の投与がある。前述の病態と同様に、幾つかの治療は特定の患者に関してある程度の軽減をもたらすことができるが、MPSの有効な治療のための広く容認されている療法手法は現在存在しない。
【特許文献１】米国仮出願第60/791,100号
【特許文献２】国際特許出願PCT/IB2006/003322号
【特許文献３】米国特許出願第11/674,389号
【特許文献４】米国特許第5,283,246号
【非特許文献１】Friedberg、F.、et al.、「Understanding Chronic Fatigue Syndrome: An Empirical Guide to Assessment and Treatment」、Washington DC: American Psychological Association; 1998
【非特許文献２】Fukuda、K.、et al.、Ann Intern Med 1994; 121: 953〜9
【非特許文献３】Joyce、J.; et al.、QJMed1997; 90: 223〜33
【非特許文献４】Buchwald D.、Rheum Dis Clin North Am、1996: 22: 219〜43
【非特許文献５】Goldenberg DL、J.Rheumatol 1988: 15: 992〜6
【非特許文献６】Buchwald、D.、et al.、Arch Intern Med 1994; 154: 2049〜53
【非特許文献７】Hudson、JI、et al.、Am JMed 1992; 92:363〜7
【非特許文献８】Travell、J.F.and Simmons、D.G.: Myofascial Pain & Dysfunction: The Trigger Point Manual、VI &2、Baltimore、Williams & Wilkins
【非特許文献９】Arthritis Rheum 1990; 33: 160〜172 (Medline)
【非特許文献１０】Bennett、R.、Curr Opin Rheumatol.、1998、Mar10 (2): 95〜103
【非特許文献１１】1990 American College of Rheumatology guidelines
【非特許文献１２】Wolfe、F.、Ann Rheum Dis 1997; 56: 268〜272 (April)
【非特許文献１３】Wolfe、F.、et al.、The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria Committee.Arthritis Rheum 1990; 33: 160〜172 (Medline)
【非特許文献１４】Wolfe、F.、et al、Arthritis Rheum 1995; 38: 19〜28
【非特許文献１５】Wolfe、F.、et al、J.Rheumatol 1995; 22: 151〜156
【非特許文献１６】Wolfe、F.、Rheumatoid Arthritis: Pathogenesis, Assessment, Outcome, and Treatment.New York: Marcel Dekker、1994; 463〜514
【非特許文献１７】Fries、JF、et al.、Arthritis Rheum 1980; 23: 137〜145
【非特許文献１８】Hawley、DJ、et al.、J.Rheumatol 1993; 20: 2025〜203
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【非特許文献２１】Simms、RW、et al.、J.Rheumatol 1991; 18: 1558〜1563
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【非特許文献２３】Annuals of Internal Medicine 121 (12): 953〜959
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【非特許文献４３】Pharmaceutical Capsules、2ndEd.、F.Podczeck and B.Jones、2004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前述の病態の多くは誤診されるか、または診断されないことも多い。FMS、CFS、およびMPSを治療するための現在存在する療法は、存在する場合でも、限られた、充分容認される程度の成功となっている。1つまたは複数の前述の病態に罹患している患者は、物理的、職業的、および社会的機能の点で相当な心身障害が典型的には持続する。これらの病態に焦点を当てた実施中の研究に基づいて、FMS、CFS、MPS、および類似の障害を治療するための有効な療法が必要であることが分かる。特に、1つまたは複数の前述の病態に付随する1つまたは複数の症状を著しく改善する、あるいは理想的には排除するのに有効な、組成物および治療が必要である。本発明はこの必要性を満たすと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、一態様では、本発明は、特に線維筋肉痛症候群、慢性疲労症候群、および筋筋膜痛症候群などの病態を治療するための方法を提供する。
【００１０】
本発明者は、全く予想外の形式で(本発明の根本を形成する)本発見に至った。抗狭心症薬を用いて心臓の病態に罹患している対象を治療しながら、本発明者は、治療の開始後短時間内で、線維筋肉痛症候群にも罹患しているその同じ対象が、彼の線維筋肉痛に付随する全ての症状において驚くべき顕著な改善を経験したことを発見した。この効果は、線維筋肉痛に関する既存の治療が以前に最小限の効果であったかあるいは全く無効であった線維筋肉痛患者の他のin vivo試験において、後にさらに確認された。
【００１１】
したがって、一態様では本発明は、線維筋肉痛症候群(FMS)、慢性疲労症候群(CFS)、筋筋膜痛症候群(MPS)、および湾岸戦争症候群(GWS)からなる群から選択されるリウマチ病態を治療する方法を対象とする。この方法は、治療する病態に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらすのに有効な持続時間にわたって、治療有効量のトリメタジジンを、このような病態に罹患している哺乳動物対象に投与する段階を含む。
【００１２】
方法の1つまたは複数の実施形態では、投与は特定のリウマチ病態に付随する1つまたは複数の主要症状の少なくとも50%の改善をもたらすのに有効な持続時間にわたって行われる。
【００１３】
さらに他の1つまたは複数の実施形態では、投与は個々のリウマチ病態に付随する1つまたは複数の主要症状の少なくとも90%の改善をもたらすのに有効な持続時間にわたって行われる。
【００１４】
さらに他の態様では、FMSを治療する方法であって、前記線維筋肉痛に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらすのに有効な持続時間にわたって、治療有効量のトリメタジジンをFMSに罹患している哺乳動物対象に投与する段階を含み、前記症状の1つが対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みである方法を提供する。
【００１５】
1つまたは複数の好ましい実施形態では、投与は対象が経験する広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらすのに有効な持続時間にわたって、好ましくは広範囲に及ぶ痛みの少なくとも90%の低下をもたらすのに有効な持続時間にわたって行われる。
【００１６】
1つまたは複数の実施形態では、トリメタジジンの治療有効量は、1日当たり約5ミリグラム〜210ミリグラム、好ましくは1日当たり約20ミリグラム〜100ミリグラム、さらにより好ましくは1日当たり約40ミリグラム〜80ミリグラムの範囲である。
【００１７】
さらに他の1つまたは複数の実施形態では、トリメタジジンを経口または非経口投与する。
【００１８】
さらに他の実施形態では、72時間にわたってのトリメタジジンの投与は、FMSに罹患している対象が経験する広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらすのに有効である。
【００１９】
さらに他の実施形態では、トリメタジジンの投与は、FMSに罹患している対象において、発痛点の痛みおよび/または圧痛、抑うつ、めまい、集中障害、過敏性腸症候群、頭痛、疲労、および睡眠障害からなる群から選択される1つまたは複数の症状の減退をもたらすのに有効である。
【００２０】
1つまたは複数の症状のこのような減退は、発痛点の痛みおよび圧痛、抑うつ、めまい、集中障害、過敏性腸症候群、頭痛、疲労、および睡眠障害からなる群から選択される1つまたは複数の症状の少なくとも50%の改善であることが好ましい。
【００２１】
さらに他の態様では、包装された形のトリメタジジンと、線維筋肉痛症候群、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、および湾岸戦争症候群からなる群から選択される病態を治療するためのトリメタジジンの投与についての説明書を含むキットを提供する。
【００２２】
本発明の1つまたは複数の実施形態では、トリメタジジンは錠剤、シロップ剤、懸濁剤、およびカプセル剤からなる群から選択される形である。
【００２３】
本発明は、さらに他の態様において、線維筋肉痛症候群、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、および湾岸戦争症候群から選択される病態を治療するためのトリメタジジンの使用も提供する。
【００２４】
さらに本発明は、線維筋肉痛症候群、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、および湾岸戦争症候群から選択される病態を治療するための薬剤の製造におけるトリメタジジンの使用を対象とする。
【００２５】
本発明の本明細書に記載する特徴の各々は、他に示さない限り、本明細書に記載する各々および個々の実施形態に等しく適用することを意味する。
【００２６】
本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は以下の記載中において言及し、かつ一部分は、以下の記載を読むことによって当業者には明らかとなるはずであり、あるいは本発明を実施することによって学習することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
定義
本発明を詳細に記載する前に、本発明は特定のトリメタジジンの製剤、投与形式などに限られないことを理解されたい、何故なら、添付の記載事項から明らかとなるように、これらは変わる可能性があるからである。
【００２８】
本明細書および対象とする特許請求の範囲において使用するように、単数形「a」、「an」および「the」は文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形を含むことを記さなければならない。したがって、例えば「1つの薬剤」という言及は1つの薬剤および2つ以上の同じまたは異なる薬剤を含み、「1つの任意選択の賦形剤」という言及は1つの任意選択の賦形剤および2つ以上の同じまたは異なる任意選択の賦形剤などを指す。
【００２９】
本発明を記載および特許請求する際には、以下に記載する定義に従い以下の用語を使用する。
【００３０】
「薬学的に許容される賦形剤または担体」は、本発明の組成物中に場合によっては含めることが可能であり、患者に対して著しく悪い毒物学的影響を引き起こさない賦形剤を指す。
【００３１】
「薬理学的有効量」、「生理的有効量」および「治療有効量」は本明細書では交互に使用して、血流中または標的組織中で望ましいレベルの薬剤を与えるのに必要とされる、薬剤または薬剤の組合せの量を意味する。正確な量は幾つかの要因、例えば使用する特定の1つまたは複数の薬剤、治療用組成物の要素および物理的特性、対象とする患者集団、個々の患者に関する考慮事項などに依存するはずであり、本明細書で与える情報に基づいて当業者により容易に決定することができる。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」には、アミノ酸塩、無機酸で調製した塩、例えば塩化物塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、および硝酸塩など、または有機酸で調製した塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩など、ならびにエストレート、グルセプテートおよびラクトビオン酸塩があるが、これらだけには限られない。同様に、薬学的に許容されるカチオンを含む塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウム(置換アンモニウムを含む)があるが、これらだけには限られない。好ましい実施形態では、塩酸塩もしくは二塩酸塩としてトリメタジジンを提供する。
【００３３】
本明細書に記載する「活性分子」または「活性剤」は、in vivoまたはin vitroで実証することができる何らかの薬理的な、しばしば有益な影響を与える任意の物質、薬剤、化合物、組成物または混合物を含む。これは食品、食品サプリメント、微生物、栄養素、栄養補助食品、薬剤、ワクチン、抗体、ビタミン、および他の有益な物質を含む。本明細書で使用するように、これらの用語は、患者において局所的または全身的影響を生み出す任意の生理的または薬理学的活性がある物質をさらに含む。
【００３４】
「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全体または完全、例えば95%以上のある程度の所与の量を意味する。例えば、1つまたは複数の症状または臨床指標、例えば線維筋肉痛症候群または慢性疲労症候群などの実質的排除は、任意の臨床上許容される方法によって評価される、広範囲に及ぶ痛み、疲労、過敏性腸症候群、不眠症、認知および記憶障害、朝のこわばり、めまい、過敏症、抑うつなどの症状の95%以上の重度の低下、または所与の臨床指標の少なくとも95%の改善を意味する。
【００３５】
1つまたは複数の症状または臨床指標、例えば線維筋肉痛症候群、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、または本発明によって治療可能な任意の他の病態に付随する主要症状の「減退」は、任意の臨床上許容される方法によって評価されるこのような1つまたは複数の症状の重度の測定可能な低下、または当業者によって評価される所与の臨床指標の測定可能な改善を意味する。
【００３６】
用語「患者」は、本発明の薬剤または薬剤の組合せの投与によって予防または治療することができる、病態に罹患しているかあるいはその傾向がある生きた哺乳動物類の生物を指し、ヒトと動物の両方を含む。
【００３７】
「任意選択の」または「場合によっては」は、後に記載する状況が起こり得るかあるいは起こり得ないことを意味し、したがってこの記載は、その状況が起こる場合とその状況が起こらない場合を含む。
【００３８】
用語「治療」は、治療する病態、例えばFMS、CFS、MFSなどに付随する1つまたは複数の主要症状の予防、本質的な根絶、または改善を含む。したがって、例えば患者が痛みの低下した重度、期間、または再発、痛みによって影響を受ける解剖学的部位の数の減少、圧痛点または発痛点の数の減少などを報告するとき、治療を実施することができる。
【００３９】
「広範囲に及ぶ痛み」は、以下の:軸骨格系の痛み、身体の左手側の痛み、身体の右手側の痛み、腰部より上の痛みおよび腰部より下の痛みの全てが存在するときに生じる(Arthritis Rheum 1990; 33: 160〜172 (Medline)を参照)。
【００４０】
治療の方法-総説
前に記載したように、本発明者は、トリメタジジンはFMSの症状の治療、および広範囲のFMS付随兆候(例えば、CFS、MPS、MCS(多種化学物質過敏症)など)の治療において特に有効であることを発見している。
【００４１】
FMSに罹患している患者、および以下の症状:広範囲に及ぶ痛み、圧痛点、疲労、過敏性腸症候群、不眠症、認知および記憶障害、朝のこわばり、めまい、抑うつ、胃酸逆流の1つまたは複数を経験する患者に、少なくとも4週間の治療過程後に、本出願人がトリメタジジンを投与した各々の場合において、患者は広範囲に及ぶ痛みの少なくとも顕著かつ測定可能な低下を報告しており、および幾つかの場合、症状の全てではない場合でも、広範囲に及ぶ痛みの実質的に完全な軽減が記載されている。例えば、トリメタジジンの投与による有意なFMS症状の改善応答を示す、本明細書の実施例1〜4を参照。
【００４２】
簡単に言うと、11人のヒト対象の試験において、治療前に対象が経験した広範囲に及ぶ痛みの顕著な改善を各人が報告した。要約すると、トリメタジジンを用いた治療開始のわずか72時間以内に、対象の各人が広範囲に及ぶ痛み、および適時には圧痛点の痛みの顕著な低下を報告した。より詳細には、本発明に従い治療した対象の各人は、治療開始の72時間以内に広範囲に及ぶ痛みの90%の低下を平均して報告した。さらに、全ての患者が同じ時間内に軽度の症状の有意な改善を報告した。4カ月または4週間のいずれかの治療におけるフォローアップ検査によって、全ての患者に関して、広範囲に及ぶ痛みの著しく持続的な緩和またはさらに改善された緩和、例えば90〜95%の改善が明らかになった。したがって、本発明の方法は例えばFMSなどのリウマチ病態の治療において著しく有効であることを、理解することができる。
【００４３】
診断の方法
線維筋肉痛。線維筋肉痛症候群とも呼ばれる線維筋肉痛は、原因不明の一連の慢性的な広範囲に及ぶ痛みの一部である(Bennett、R.、Curr Opin Rheumatol.、1998、Mar10 (2): 95〜103)。用語「線維筋肉痛」と「線維筋肉痛症候群」は本明細書では交互に使用する。Bennett(上記)によれば、慢性的な広範囲に及ぶ痛みの蔓延は、1990 American College of Rheumatology guidelinesによって定義されたように線維筋肉痛より数倍大きい。したがって、本発明の方法は線維筋肉痛の治療だけでなく、線維筋肉痛付随兆候、例えばCFS、MPS、MCSなどを有する一連の慢性的な広範囲に及ぶ痛みの治療も対象とする。痛みおよび圧痛はその明らかな特徴であるが、疲労、睡眠障害、抑うつ、および乏しい集中力も一般的である。
【００４４】
1人の患者が有する圧痛点の数を数えることによって、臨床設定で線維筋肉痛を診断することができる(Wolfe、F.、Ann Rheum Dis 1997; 56: 268〜272 (April))。1990年にAmerican College of Rheumatologyは、11以上の圧痛点の存在および少なくとも3カ月の間の広範囲に及ぶ痛みを含む線維筋肉痛の診断に関する基準を定めた(Wolfe、F.、et al.、The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria Committee.Arthritis Rheum 1990; 33: 160〜172 (Medline))。このような痛みは身体の四肢全て、すなわち身体の左側と右側の両方、ならびに腰部より上と腰部より下に典型的には存在する。
【００４５】
FMSの対象を評価する際には、患者は典型的には、American College of Rheumatology 1990 Classification Criteria、ACRCC(上記)において指定された18の指定部位を使用して圧痛点を計数することによって調べる。圧痛点データは陽性試験部位の数として報告される。すなわち、18の圧痛点部位は、後頭部(両側、後頭下筋挿入部)、下頸部(両側、横突間空間の前面、C5〜C7)、僧帽筋(両側、上側境界の中央部)、棘上筋(両側、起始部、肩甲骨の骨上、内側縁近辺)、第二肋骨(両側、第二肋骨軟骨接合部、上側表面上の接合部の真横)、外側上顆(両側、上顆から2cm遠位)、臀筋(両側、臀部の上肢外側、筋肉の頭葉中)、大転子(両側、転子隆起の後部)および膝(両側、継ぎ目近辺の中央脂肪体)にある。
【００４６】
痛覚閾値は痛覚測定検査(圧力式痛覚計)を使用して評価することができる。このような検査は僧帽筋、膝、外側上顆、および第二肋骨において実施する。検査官は痛覚測定器のゴム製の先端を検査部位上に置き、(例えば、1秒当たり約1kg/cm2の割合で)徐々に圧力を増大させる。患者はその部位における感覚が圧力の感覚から痛みの感覚に変わる瞬間を報告することを要請される。次いでその地点における力を記録する。全体の痛覚測定値は検査する部位の平均値である。集団調査においてFMSを有する人間中では、平均痛覚測定値は約2.7kg/cm2であった(Wolfe、F.、et al、Arthritis Rheum 1995; 38: 19〜28)、一方で女性の正常集団における中央値は4.25kg/cm2、および男性の正常集団では6.0kg/cm2である(Wolfe、F.、et al、J.Rheumatol 1995; 22: 151〜156)。
【００４７】
FMSの対象を評価する際には、質問票も典型的には使用される。代表的な質問票は、臨床健康状態質問票(CLINHAQ)(Wolfe、F.、Rheumatoid Arthritis: Pathogenesis, Assessment, Outcome, and Treatment.New York: Marcel Dekker、1994; 463〜514)である。この質問票は、健康状態質問票(HAQ) 障害指標(Fries、JF、et al.、Arthritis Rheum 1980; 23: 137〜145)、関節炎の影響測定尺度(AIMS)不安および抑うつ指標(Hawley、DJ、et al.、J.Rheumatol 1993; 20: 2025〜203)、視覚的アナログ尺度(VAS)の痛み、VASの全体的重度、VASの胃腸症状、VASの睡眠問題、VASの疲労、健康に関する満足度および患者の健康状態の評価に関する自己申告を含む。1996年に、無力な下位尺度のリウマチ学的様相指標(RAI)がCLINHAQに加えられた(deVellis、RF、et al.J Rheumatol 1993; 20: 866〜869)。この質問票に含まれる変数によって、線維筋肉痛において非常に重要であると考えられる要因を考慮する(Burckhardt、CS、et al.、J Rheumatol 1991; 18: 728〜733; Simms、RW、et al.、J.Rheumatol 1991; 18: 1558〜1563)。
【００４８】
FMSの診断に使用される明確な病因マーカーは存在しないので、前述の手法などの手法、および同様の症状を引き起こす可能性がある他の障害の可能性を排除するために使用される臨床試験を、FMSを有する患者の診断において典型的には使用する。
【００４９】
Wolfeによる試験(Wolfe、F.、Ann Rheum Dis 1997; 56: 268〜271)は、FMSの圧痛および症状は連続体の一部であること、および広義には臨床設定外では、FMSが存在するかあるいは存在しないかを明確に区別するポイントは存在しないこと、および苦痛を伴う症状、-患者がACRCCにおいて言及される線維筋肉痛の診断閾値に達するかどうかを理解することが重要であることを報告する。例えば、FMSの陽性診断に関する他のあまり厳しくない基準には、大基準の一部として、少なくとも3カ月間の少なくとも3箇所の解剖学的部位の全身性の痛みまたはこわばり、および6箇所以上の圧痛点の存在がある。
【００５０】
したがって、前述の事項によれば、トリメタジジンはFMSおよび線維筋肉痛と類似した症候群を治療するのに有用である。すなわち、一態様において本発明は、FMSの治療のためにトリメタジジンを投与する段階を含み、この場合FMS患者は、FMSに付随する主要な症状として(i)少なくとも3カ月の持続期間の少なくとも3箇所の解剖学的部位に付随する広範囲に及ぶ痛み、および(ii)このような広範囲に及ぶ痛みがFMSの臨床診断の範疇にない場合でも、ACRCCによって定義される絶対的な11箇所以上の圧痛点ではなく5箇所以上の圧痛点を経験している患者である。すなわち、本発明によるFMSの治療は、少なくとも3カ月の持続期間の広範囲に及ぶ痛みの病歴を有し、11より少ない症状または圧痛点を有する対象、例えば5箇所の圧痛点、または6箇所の圧痛点、または7箇所の圧痛点、または8箇所の圧痛点、または9箇所の圧痛点、またはさらに10箇所、または11箇所以上の圧痛点を有し得る患者の治療を含む。本発明によって治療、すなわち予防、改善または根絶することもできる軽度の症状には、疲労、過敏性腸症候群、睡眠障害、慢性頭痛、顎痛、認知または記憶障害、労作後倦怠感および筋肉痛、朝のこわばり、生理痛、麻痺およびヒリヒリ感、めまい、および皮膚および化学物質過敏症がある。
【００５１】
前に記載した任意の1つまたは複数の主要または軽度症状、この病態および本明細書に記載する関連リウマチ病態の治療は、線維筋肉痛症候群、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、または本発明によって治療可能である任意の他の病態に付随する1つまたは複数の症状または臨床指標の識別可能な減少または改善、すなわち任意の臨床上許容される方法によって評価されるこのような1つまたは複数の症状の重度の測定可能な低下、または例えば当業者によって評価される所与の臨床指標の測定可能な改善を含む。トリメタジジンを用いた治療は、したがって対象のリウマチ病態に付随する1つまたは複数の症状の測定可能な改善をもたらすのに有効である。したがって、トリメタジジンを用いた治療は、所与の主要または軽度症状の少なくとも約20%、好ましくは少なくとも約30%、より好ましくは少なくとも約40%、さらにより好ましくは少なくとも約50%、およびさらにより好ましくは少なくとも約60%、およびさらにより好ましくは少なくとも約70%、およびさらにより好ましくは少なくとも約80%、さらにより好ましくは少なくとも約90%、および最も好ましくは少なくとも約95%以上の改善をもたらすのに有効である可能性がある。
【００５２】
本発明の一実施形態では、治療は原発性線維筋肉痛の治療であってよい。他の実施形態では、治療は二次性線維筋肉痛の治療であってよい。本明細書で使用する用語「原発性線維筋肉痛」は、患者が罹患している唯一のリウマチ障害が線維筋肉痛である線維筋肉痛を指し、一方用語「二次性線維筋肉痛」は、他に診断されたリウマチ障害と共に生じる線維筋肉痛を指す。
【００５３】
慢性疲労症候群。慢性疲労症候群は典型的には、Annuals of Internal Medicine 121 (12): 953〜959中に公開されたCenter for Disease Control and Prevention (CDC) 1994のガイドラインを使用して診断される。これらの基準を満たすために、患者は、障害を引き起こす可能性があり識別可能な発症がある、休息によって和らがない重度、原因不明の疲労を有していなければならない。それは少なくとも連続6カ月間以上続く持続性または再発性の疲労でなければならない。本発明によれば、前述の疲労などの持続性の疲労は、CFSの主要症状であると考えられる。CDCのガイドラインによれば、患者は本明細書では軽度または二次性症状として考える4つ以上の以下の症状:記憶または集中障害、頸部領域中の頸部または腋窩リンパ節圧痛、咽喉炎、筋肉痛、多関節痛(ただし関節炎ではない)、初発の頭痛(新たな型、パターンまたは重度)、不快な睡眠、および労作後倦怠感も示すはずである。FMSの場合と同様に、患者は臨床的に評価して、前述の症状の原因であり得る他の病態は排除しなければならない。
【００５４】
多くの場合、FMSとCFSは共存する病態である。FMSを有する患者の20%〜70%がCFSに関する基準を満たすこと、およびCFSを有する患者の約35%〜75%はFMSも有することが推定されている(Jason、L.、et al.、Psychosomatic Medicine 62: 655〜663 (2000))。
【００５５】
CFSを評価するための例示的な測定法は以下の通りである。病院ベースの事例研究において本来使用され(Wessely、S.、et al.、J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 940〜8)、Chalder et al.(J.Psychosom Med 1993; 37: 147〜53)によってさらに改良された疲労スケールを使用して、対象が経験する疲労を評価することができる。疲労スケールは4選択肢の範囲で評価する応答を有する11項目のスケールであり、全体のスコアは0〜33の範囲である(高いスコアは大きな疲労を示す)。
【００５６】
前述の事項と組合せて、SCID(Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders、DSM-IV. Diagnostic and statistical manual of mental disorders.4th ed.Washington DC: American Psychiatric Association; 1994)などの精神科医の面接を場合によっては使用することができる。
【００５７】
さらに、CFSを評価するために、The Chronic Fatigue Questionnaire(Komaroff AL、et al.、Am J Med 1996; 100: 56〜64)などの医学的質問票を施用して、CFSと関係がある症状を評価し、かつ排他的な医学的病態を排除することができる。
【００５８】
さらに、前に記載した18箇所の圧痛点検査を含めた詳細な身体検査を典型的には実施して、他の考えられる医学的病態を排除する。臨床試験は典型的には、以下の:化学スクリーニング(グルコース、カルシウム、電解質、尿酸、肝機能パラメータ、および腎機能パラメータ)、分類および血小板算定を伴う完全血球算定、T4および甲状腺刺激ホルモン、赤血球沈降速度、関節炎患者のプロファイル(例えば、リウマチ因子および抗核抗体)、B型肝炎表面抗原、クレアチンホスホキナーゼ、HIVスクリーニングおよび尿検査の1つまたは複数を含む。
【００５９】
筋筋膜痛症候群;(局所疼痛症候群としても知られる)筋筋膜痛症候群には一様に認められている定義はないが、発痛点(TP)およびそれらの関連反射作用を伴う局所筋肉痛症候群として特徴付けられる。発痛点は、圧迫によって痛み、特徴的な関連痛パターン、圧痛および自発的現象が生じる、骨格筋または筋膜の緊張帯内の極度に過敏な地点である。発痛点は活動的または潜在的であってよい。本発明によれば、1つまたは複数の発痛点の存在はMPSの主要症状であると考えられる。
【００６０】
MPSを診断するため、活性のある筋膜の発痛点を診断するための明らかな臨床基準は存在しないが、以下の(Travell、J.F.、Simons、D.G.、Myofascial Pain and Dysfunction: The Trigger Point Manual.Baltimore; Williams & Wilkint、Volume 1、1983: 18〜19):(1)急性の過負荷ストレス中または直後の突然発症の病歴、または罹患筋の慢性的過負荷による段階的発症の病歴、(2)筋膜のTPに起因する特徴的な痛みのパターン、(3)罹患筋の運動の伸長範囲の脆弱性および制限、(4)罹患筋中の触診可能な緊張帯、(5)緊張状態の筋繊維の帯における指圧に対する激しい、局所の圧痛-発痛点、(6)圧痛点または発痛点のスナップ触診または穿刺によって誘導される局所の攣縮反応、(7)圧痛点または発痛点の加圧、または穿刺による患者の痛みの愁訴の再現、および(8)罹患筋を特異的に対象とする療法による症状の排除を調べる。個人は典型的には前述の基準の全てを満たすわけではないが、しかしながら、1つまたは複数の発痛点の存在はMPSと診断される全ての患者の主要症状である。
【００６１】
(前述の項目(4)で述べた)緊張帯は、おそらく筋繊維の持続的短縮が原因である、筋肉内に見られるロープ状の隆起である。(前述の項目(6)で述べた)攣縮反応は、TPを含む緊張帯の筋繊維の一過性収縮である。攣縮反応は発痛点のスナップ触診によって、あるいはより一般的には正確な穿刺によって誘導することができる。TPは典型的には、患者の痛みの愁訴の一部または全部の誘導または再現をもたらす、指圧の施用または圧痛点の穿刺(典型的には6〜60秒間の持続的加圧の施用による)によって同定される。
【００６２】
MPSの軽度または二次性症状は、麻痺、めまい、頭痛、集中および記憶障害、睡眠障害、体液うっ滞、平衡感覚の問題、およびこわばりを含み得る。
【００６３】
前述の症候群と同様に、MPSの診断を裏付ける1つの診断試験も存在しない。
【００６４】
本明細書で使用するように、対象が1つまたは複数の発痛点を有する場合にMPSは生じる。一実施形態では、対象は2つ以上の発痛点を有する。他の実施形態では、対象は3つ以上の発痛点を有する。さらに他の実施形態では、対象は4つ以上の発痛点を有する。幾つかの実施形態では、対象が前に定義した数の発痛点を有することに加えて、前に定義した1つまたは複数の軽度または二次性症状にさらに罹患している場合にMPSが生じる。
【００６５】
多種化学物質過敏症(MCS)症候群。多種化学物質過敏症症候群は、1940年代以来様々な名称で記載されてきている。MCSの1999の症例の定義は、その症状が多数の化学的に無関係な物質への低レベルの曝露によって生じ、化学物質の除去によって改善または消散する多臓器系が関与する再現性のある症状を伴う慢性病態として、多種化学物質過敏症症候群を記載する(Bartha、L.、et al.、Arch Environ Health 1999: 54: 147〜9)。化学物質への曝露に対する自己申告の高レベルの反応性が、健常対照者と比較してCFSを有する患者において発見されている(Friedberg F.、et al.、Proceedings of the American Association of Chronic Fatigue Syndrome Research Conference; 1994 Oct; Fort Lauderdale (FL); 1994)。CFSを有する33人の湾岸戦争の退役軍人のサンプルでは、42%は同時にMCSを有しており、6%はFMSを有していた(Pollet、C.、et al.、J.Med 1998; 29: 101〜13)。MCSを有する100人の患者の他のサンプルでは、88%がCFSに関する基準を満たし、49%がFMSに関する基準を満たすことが分かった(Donnay、A.、Ziem、G.Proceedings of the American Association of Chronic Fatigue Syndrome Research Conference; 1998 Oct; Cambridge (MA)、1998)。
【００６６】
MCSの診断では、典型的には、他の関連症候群について前記に記載したようにスクリーニングする。例えば、臨床医は典型的には患者の病歴を収集し、詳細な身体検査を実施し、かつ臨床試験を実施して排他的な医学的病態を排除する。さらに、典型的には医学的質問票を施用して、その中で対象は、2つ以上の臓器系に影響を与える2つ以上の列挙した化学物質への低レベルの曝露が原因である病感の症状を有するかどうか尋ねられる(Bartha、L、1999、上記)。前述の質問に対して肯定的であると報告する場合、対象はMCSを有すると診断される。したがって本発明によれば、MCSの主要症状は、化学物質を除去すると改善または消散する、少なくとも2つの無関係な化学物質への低レベルの曝露に対応して2つ以上の臓器において再現性のある形で生じる病感または症状である。症状は典型的には3つのカテゴリー:中枢神経系の症状、呼吸系および粘膜刺激、または胃腸障害の1つにおいて生じ、疲労、集中困難、抑うつ、記憶喪失、衰弱、めまい、頭痛、熱不耐性、および関節痛を含む。曝露は、エアロゾル芳香剤、エアロゾル防臭剤、アフターシェーブローション、アスファルト舗装剤、葉巻の煙、煙草の煙、オーデコロン、ディーゼル排ガス、ディーゼル燃料、ドライクリーニング液、床洗浄剤、家具用艶出し剤、ガレージ内の煙、ガソリンの排ガス、ヘアスプレー、防虫剤、防虫スプレー、洗濯洗剤、マーカー、マニキュア液、マニキュア除光液、油性塗料、塗料用シンナー、化粧品中の香料、公衆トイレの防臭剤、シャンプー、屋根または道路からのタール蒸気、タイルクリーナー、ニス、シェラックおよびラッカーを含む(Lax MB、Henneberger PK.Arch Environ Health 1995; 50: 425〜31)。
【００６７】
一実施形態では、病感または症状は少なくとも3つの無関係な化学物質への低レベルの曝露に対応して2つ以上の臓器において再現性のある形で生じ、化学物質を除去すると改善または消散する。他の実施形態では、病感または症状は少なくとも4、5または6個の無関係な化学物質への低レベルの曝露に対応して生じ、化学物質を除去すると改善または消散する。
【００６８】
湾岸戦争症候群(GWS)。本発明によって治療可能なさらに他の病態はGWSである。GWSは、ペルシャ湾岸戦争の退役軍人が経験した原因不明の精神的および肉体的病状の様々な組合せに与えられた名称である。症状は筋肉痛、痙攣、疲労、過敏症、粘液性唾液、体重減少、下痢、皮膚発疹、記憶喪失、めまい、末梢神経麻痺、睡眠障害、および慢性的発熱、呼吸困難、および頭痛を含み得る。湾岸戦争の退役軍人が経験した症状に関して広く受け入れられている説明は現在存在しないが、化学兵器への曝露、心理的要因、および劣化ウランなどの他の化学物質への曝露を含めた幾つかの理論が存在する。本発明によれば、湾岸戦争の退役軍人であり、その各々が本明細書では主要症状として考えられる前述の症状の1つまたは複数を経験している対象は、GWSを有すると考えられる。
【００６９】
一実施形態では、前記対象は2つ以上の前述の症状を経験する。他の実施形態では、前記対象は3つ以上、または4つ以上の前述の症状を経験する。
【００７０】
GWSを有する対象は、睡眠および記憶障害などの症状を含むGWS1を経験している対象であってよい。GWSを有する対象は、その症状が精神錯乱およびめまいを含むGWS2を経験している対象であってもよい。GWSを有するさらに他の対象は、その症状が筋肉痛および関節痛を含むGWS3を経験している対象であってよい。この3つの異なる症状は、幾つかの異常な症状を明らかにする因子分析と呼ばれる統計的技法を使用して、米国の医療チームによって確認された(Kang HK、et al.、Am J.Epidemiol.2003; 157: 141〜8)。
【００７１】
製剤
わずかな成功がFMSおよび前に記載した関連リウマチ病態用の従来の療法に今日まで付随してきているが、トリメタジジンを含む製剤の投与はFMSに付随する症状の治療において驚くほど有効であることを、本発明者は発見している。補助的な実施例において見ることができるように、広範囲に及ぶ痛み、特に発痛点の痛みおよび圧痛、抑うつ、めまい、集中障害、過敏性腸症候群の症状、疲労、頭痛、記憶障害および睡眠障害などの症状に罹患する患者は、トリメタジジンを用いた治療過程後に、顕著ではない場合でも有意な、かつ持続的なその症状の改善を報告した。
【００７２】
本発明の組成物、組合せ、および方法をここで以下の項において詳細に記載する。
【００７３】
トリメタジジン
トリメタジジン(1-(2,3,4-トリメチルオキシベンジル)ピペラジン)は以下に示す構造を有する。
【００７４】
【化１】
2009533386.tif 000002
【００７５】
トリメタジジンは1978年に初めて市販された。トリメタジジンは、冠状動脈性心臓病および安定狭心症を有する患者の治療において使用される代謝性の抗狭心症および抗虚血薬であるが、その作用機構は完全には理解されていない(Morin、D.et al.、Br.J Pharmacol.1998、April; 123 (7): 1385〜94; Makolkin、V.I.; Osadchiy、K.K.、Clin.Drug Invest.2004; 24 (12); 731〜738)。
【００７６】
例えばKantor et al(Circ.Res.、2000、86、580〜588)は、トリメタジジンは長鎖脂肪酸の酸化を阻害しグルコースの酸化を刺激すること、かつピルビン酸デヒドロゲナーゼの増大したレベルおよび長鎖3-ケトアシルCoAチオラーゼの低下した活性を観察したことを報告している。
【００７７】
トリメタジジンは、様々な供給業者からジェネリックの形で市販されている。幾つかの場合、トリメタジジンはジェネリックVastarel(登録商標)と呼ぶことができる。トリメタジジンの他の商標名には、Trivedon20(Cipla Ltd、India)、Feelnor(Incepta Pharmaceuticals Ltd、Bangledesh)、およびFlavedon(Serdia Pharmaceuticals、India)がある。トリメタジジンは、フィルムコート錠(20mg)として、および「トリメタジジンMR」または「Vastarel(登録商標)MR」(Servier、France)と一般に呼ばれる放出調節製剤(35mg)として市販されている。放出調節製剤は、胃腸液との接触によってゲルを形成する親水性ヒプロメロースマトリクスを含む(Meurin、P.、Henane、T.Heart and.Metabolism、2003; 21: 29〜31)。活性物質、トリメタジジンは、本発明の1つまたは複数の実施形態において、特に前述の形のいずれかで使用することができる。
【００７８】
前述のように、トリメタジジンに対する言及は、本明細書に記載する全ての薬剤もしくは活性分子、またはトリメタジジンの誘導体と同様に、適用可能な場合、任意および全てのエナンチオマー、ラセミ混合物を含めたエナンチオマーの混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩の形、水和物(例えば一水和物、二水和物など)、異なる物理的な形(例えば、結晶性固体、無定形固体)、代謝産物などを含むことを意味する。市販のトリメタジジンは、典型的にはその塩酸塩、トリメタジジン塩酸塩またはトリメタジジン二塩酸塩のいずれかとして提供されるが、トリメタジジンの任意の薬学的に許容される塩の形を、本発明の方法において使用することができる。
【００７９】
あるいは、例えば従来の化学合成技法を使用して、適正製造基準(GMP)の製薬に関する標準的な操作手順に従った委託製造によって、製薬用途でトリメタジジンを合成することができる。GMPの慣習に従い製薬用途で大量のトリメタジジンを調製するのに適した、このような委託製造者には、Davos Chemical(New Jersey)、Carbogen Laboratories AG(Switzerland)およびHovione SA (Lisbon)などがある。
【００８０】
その内容を参照により本明細書に完全に組み込んだ米国特許第5,283,246号中に記載されたトリメタジジン化合物などの、トリメタジジンの置換誘導体も本発明の方法において有用である。
【００８１】
他の活性物質
トリメタジジンに加えて、本発明の治療用組成物は、対象のリウマチ病態を治療する際に有用な、治療有効量の1つまたは複数の他の活性物質、ハーブ、ビタミン、ミネラル、または他のサプリメントを場合によっては含むことができる。望む場合、トリメタジジンに加えて、本発明の組成物は、必ずではないが特に以下の:アミトリプチリン、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファクシン、トラドゾン、およびブプロピオンなどの抗うつ剤、シクロベンザプリンなどの筋弛緩剤、トラマドール、ナプロキセン、イブプロフェン、およびピロキシカムなどの鎮痛剤、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリンなどの低用量の三環系薬、アルプラゾラム、クロナゼパム、およびロラゼパムなどの抗不安薬、アステミゾール、およびロラタジンなどの抗ヒスタミン剤、フルドロコルチゾンなどの抗低血圧薬、ならびにアテノロールなどのベータ遮断薬の1つまたは複数も含むことができる。
【００８２】
あるいは、例えばFMS、CFS、MPS、またはGWSを治療するために、治療有効量の任意の前述の1つまたは複数の活性物質を、別の剤形として、トリメタジジンと同時投与することができる。
【００８３】
賦形剤/添加剤
場合によっては、本発明の組成物は1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、医薬組成物を提供することができる。代表的な賦形剤には、非制限的に、炭水化物、スターチ(例えば、コーンスターチ)、無機塩、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤/充填剤、界面活性剤、潤滑剤(例えば、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム)、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、バッファー、酸、塩基、フィルムコート錠、これらの組合せなどがある。
【００８４】
本発明の組成物は1つまたは複数の炭水化物、例えば糖、誘導糖、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖、および/または糖ポリマーなどを含むことができる。具体的な炭水化物の賦形剤は、例えばフルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボースなどの単糖、例えばラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖、例えばラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、スターチなどの多糖、例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール(グルシトール)、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトール類を含む。
【００８５】
デンプングリコール酸ナトリウムおよび直接圧縮可能な加工スターチなどのジャガイモおよびコーンベースのスターチも、本発明の組成物中に使用するのに適している。
【００８６】
他の代表的な賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、およびこれらの組合せなどの無機塩またはバッファーがある。
【００８７】
組成物は、例えば微生物の増殖を予防または阻止するために抗菌剤も含むことができる。本発明に適した抗菌剤の非制限的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびこれらの組合せがある。
【００８８】
本発明の組成物は、1つまたは複数の抗酸化剤も含むことができる。抗酸化剤を使用して酸化を防止し、それによって薬剤または調製物の他の要素の劣化を防止する。本発明において使用するのに適した抗酸化剤には、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびこれらの組合せがある。
【００８９】
他の賦形剤には、ポリソルベート、例えば「Tween20」および「Tween80」、およびF68およびF88などのプルロニック(この両方がBASF、Mount Olive、New Jerseyから入手可能である)、ソルビタンエステル、脂質(例えば、レシチンなどのリン脂質および他のホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミン)、脂肪酸および脂肪エステル、コレステロールなどのステロイド、およびEDTAなどのキレート剤、亜鉛および他のこのような適切なカチオンなどの界面活性剤がある。
【００９０】
さらに、本発明の組成物は1つまたは複数の酸または塩基を場合によっては含むことができる。使用することができる酸の非制限的な例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組合せからなる群から選択される酸がある。適切な塩基の例には、非制限的に、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組合せからなる群から選択される塩基がある。
【００９１】
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性物質要素の用量要件、および組成物の特定の必要性に応じて変わるはずである。典型的には、任意の個々の賦形剤の最適量は、通常の実験、すなわち(低用量から高用量までの範囲の)様々な量の賦形剤を含む組成物を調製すること、安定性および他のパラメータを調べること、および次いで重大な悪影響を伴わずに最適な性能が得られる範囲を決定することによって決定される。
【００９２】
しかしながら一般に、賦形剤は約1重量%〜約99重量%、好ましくは約5重量%〜約98重量%、より好ましくは約15%重量%〜約95重量%の賦形剤の量で組成物中に存在するはずであり、30重量%未満の濃度が最も好ましい。
【００９３】
これらの前述の医薬賦形剤および他の賦形剤は、「Remington: The Science & Practice of Pharmacy」、19th ed.、Williams & Williams、(1995)、「Physician's, Desk Reference」、52nd ed.、Medical Economics、Montvale、NJ (1998)、およびKibbe、A.H.、Handbook of Pharmaceutical Excipients、3rd Edition、American Pharmaceutical Association、Washington、D.C.、2000中に記載されている。
【００９４】
送達形
組成物は全タイプの製剤、および特に経口投与に適した製剤、例えば錠剤、トローチ剤、カプセル、シロップ、経口懸濁液、エマルジョン、顆粒剤、およびペレットを含む。他の製剤には、エアロゾル、経皮パッチ、ゲル、クリーム、軟膏、座薬、元の状態に戻すことができる粉末または凍結乾燥物、ならびに経口または非経口品中に使用するための液体などの液体がある。例えば注射の前に、固形組成物を元の状態に戻すのに適した希釈剤の例には、注射用静菌水、5%デキストロース水溶液、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびこれらの組合せがある。液体医薬組成物に関しては、溶液および懸濁液が想定される。
【００９５】
ここで経口送達用製剤に戻ると、1つまたは複数の補助成分または添加剤を場合によっては用いる圧縮または成形によって、錠剤を作製することができる。例えば適切な錠剤製造機中での、結合剤(例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)および/または界面活性剤または分散剤と場合によっては混合した、粉末または顆粒などの自由に流動する形の活性成分の圧縮によって、圧縮錠剤が調製される。
【００９６】
成形錠剤は、例えば適切な錠剤製造機中での、液状の不活性希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物の成形によって作製される。錠剤は場合によってはコーティングするかあるいは切り目を入れることができ、例えば望ましい放出プロファイルをもたらすために様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、製剤化して活性成分の徐放または制御放出をもたらすことができる。錠剤は場合によっては薄膜、糖コーティング、または腸溶コーティングなどのコーティングと共に提供して、胃以外の消化管の一部において放出をもたらすことができる。錠剤およびカプセル製造に関する方法、機器、および委託製造者は、当技術分野でよく知られている。
【００９７】
カプセル製剤は、ゼラチンカプセルまたはヒドロキシメチルプロピルセルロース(HMPC)でできたカプセルなどのベジタリアンカプセルを含めた、硬質または軟質カプセルのいずれかを利用することができる。1つの好ましい型のカプセルはゼラチンカプセルである。Miranda Internationalなどの供給業者から入手可能な機器などのカプセル充填機を使用して、あるいはPharmaceutical Capsules、2nd Ed.、F.Podczeck and B.Jones、2004中に詳細に記載されている当技術分野でよく知られているカプセル製造技法を使用することによって、カプセルを充填することができる。あるいは、Purdue Research Park所在のChao Center for Industrial Pharmacy & Contract Manufacturingなどの委託製造センターを使用して、カプセル製剤を調製することができる。
【００９８】
口中の局所投与用の製剤には、一般に活性成分を含むスクロースおよびアカシアまたはトラガカントおよびパステルなどのフレーバーベース、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベースの、活性成分を含むトローチ剤がある。
【００９９】
局所投与用の医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として配合することもできる。あるいは製剤は、活性成分および場合によっては1つまたは複数の賦形剤または希釈剤を含むパッチ(例えば、経皮パッチ)またはバンデージまたは絆創膏などの包帯の形であってよい。局所用製剤は、数例挙げるとジメチルスルホキシデムビサボロール、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、およびD-リモネンなどの、皮膚または他の患部中の成分の吸収または浸透を高める化合物をさらに含むことができる。
【０１００】
エマルジョン用に、知られている方法で知られている成分から油性相を構成する。この相は(他の場合エマルジェントとして知られる)乳化剤のみを含み得るが、それは少なくとも1つの乳化剤と脂肪および/または油の混合物を含むことが望ましい。安定剤として作用する親油性乳化剤と共に、親水性乳化剤が含まれることが好ましい。まとめると、安定剤を含むかあるいは含まない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、かつ油および/または脂肪を含むワックスはいわゆる乳化軟膏基剤を形成し、これはクリーム製剤の油分散相を形成する。例示的なエマルジェントおよびエマルジョン安定剤には、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムがある。
【０１０１】
直腸投与用の製剤は、典型的には例えばココアバターまたはサリシレートを含む座薬および適切な基剤の形である。
【０１０２】
膣内投与に適した製剤は一般に、座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの形をとる。
【０１０３】
担体が固体である鼻腔投与に適した製剤には、例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末がある。このような製剤は典型的には、例えば鼻近辺に保持される粉末の容器からの、鼻道を介した迅速な吸入によって投与する。あるいは、鼻腔送達用の製剤は液体、例えば鼻腔スプレーまたは鼻腔ドロップの形であってよい。
【０１０４】
吸入用のエアロゾル製剤は、(例えば、乾燥粉末吸入器による投与に適した)乾燥粉末形であってよく、あるいは代替的に、例えば噴霧器において使用するための液体形であってよい。エアロゾル溶液を送達するための噴霧器には、AERx(商標)(Aradigm)、Ultravent(登録商標)(Mallinkrodt)、およびAcornII(登録商標)(Marquest Medical Products)がある。本発明の組成物は、薬学的に不活性な液体推進剤、例えばクロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボン中の本明細書に記載する薬剤の組合せの溶液または懸濁液を含む、加圧型、定量吸入器(MDI)、例えばVentolin(登録商標)定量吸入器を使用して送達することもできる。
【０１０５】
非経口投与に適した製剤には、注射に適した水性および非水性等張滅菌溶液、ならびに水性および非水性滅菌懸濁液がある。
【０１０６】
本発明の非経口製剤は、単位用量または多用量密封容器、例えばアンプルおよびバイアル中に場合によっては含まれ、使用の直前に滅菌液状担体、例えば注射用水を加えることのみを必要とする凍結乾燥(凍結乾燥)状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液を、前に記載した型の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０７】
本発明の製剤は、非徐放性(即効型)製剤と比較したときトリメタジジンが経時的にゆっくりと放出または吸収されるように、徐放性製剤であってもよい。徐放性製剤は、プロドラッグ形の活性物質、リポソームまたはポリマーマトリクスなどの遅延放出性薬剤送達系、ヒドロゲルなど、あるいはポリエチレングリコールなどのポリマーと活性物質の共有結合体を使用することができる。
【０１０８】
個々に前述した成分以外に、本発明の製剤は薬剤分野の伝統的な他の物質を場合によっては含むことができ、特定の型の製剤を使用することができ、例えば経口投与形に関して、経口投与用の組成物は甘味料、増粘剤または着香料として他の物質を含むこともできる。
【０１０９】
キット
使用についての説明書と共に包装された形のトリメタジジンを含むキットまたはパッケージも、本明細書において提供する。投与についての説明書と共に考慮したとき、包装によってトリメタジジンを投与する形式が明確に示される限り、投与に適した任意の形式でトリメタジジンを包装することができる。
【０１１０】
例えば、キットは使用についての説明書と共に単位剤形のトリメタジジンを含む。例えば、このような説明書は、トリメタジジンの投与は以下の:FMS、CGS、MPS、MCSおよびGWSの1つまたは複数などの病態の治療において有用であることを示すことができる。投与についての説明書と共に考慮したとき、包装によって薬剤成分を投与する形式が明確に示される限り、投与に適した任意の形式でトリメタジジンを包装することができる。例えば、トリメタジジンが経口剤形である、例えばコート錠の形であるとき、したがってキットは、コート錠の密封容器、コート錠を含むブリスターストリップなどを含むことができる。他の好ましい剤形には、カプセル、シロップおよび懸濁液がある。幾つかの実施形態では、経口剤形に関して、トリメタジジンを食後に投与することが勧められる。
【０１１１】
前述の事項に従った様々な実施形態を容易に想定することができ、当然ながら特定の剤形、推奨用量、目的の患者集団などに依存する可能性がある。包装は薬剤の包装に一般に使用される任意の形、投薬に関するパンチカードまたはブリスターなどであってよく、例えば異なる色、ラッピング、不正開封防止包装、ブリスターパックまたはストリップ、乾燥剤などの任意の幾つかの特徴を使用することができる。
【０１１２】
投与の方法
前述のように、送達の方法には経口、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および吸入経路があるが、これらだけには限られない。好ましい送達経路は経口である。送達の適切な形式は、使用する薬剤の特定の組合せ、およびそれらの知られている投与形に基づいて明らかとなるはずである。
【０１１３】
より詳細には、FMS、CFS、MPS、MCS、およびGWSなどのリウマチ病態の治療において使用するためのトリメタジジンは、経口、直腸、鼻腔、局所(経皮、エアロゾル、頬および舌下含む)、膣、陰茎、非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内含む)および肺を非制限的に含めた任意の適切な経路によって投与することができる。好ましい経路は当然ながら、レシピエントの状態および年齢、および治療する特定の状態によって変わるはずである。
【０１１４】
トリメタジジンは単位剤形で1日に多数回投与することができるが、1日に1回、2回または3回投与することが最も好ましい。患者のコンプライアンスおよび投与の容易さの点で、このような手法はより頻繁な投与より好ましい、何故なら患者は、治療期間中しばしば1日に多数回の、多量のピルまたはカプセルの摂取に拒絶を示すことが多いからである。別の剤形として他の活性物質とトリメタジジンを同時投与する場合、異なる活性物質のそれぞれを同時、連続的、任意の順序、あるいは別々に投与することができる。
【０１１５】
用量および測定可能な結果
治療量は経験的に決定することができ、治療する特定の状態、対象、特定の製剤の要素、剤形などによって変わるはずである。投与する実際の用量は、対象の年齢、体重、および一般的な健康状態、および治療する状態の重度、およびヘルスケアの専門家の判断に応じて変わるはずである。
【０１１６】
治療有効量は当業者によって決定することができ、それぞれ特定の症例の必要性に調節されるはずである。一般に、トリメタジジンの治療有効量は1日当たり約5ミリグラム〜約210ミリグラムの範囲であるはずである。好ましくは、FMS、CFS、MPS、MCS、およびGWSのいずれか1つまたは複数を治療するためのトリメタジジンの治療有効量は1日当たり約20ミリグラム〜約100ミリグラムの範囲であり、あるいはさらにより好ましくは1日当たり約40ミリグラム〜約80ミリグラムの範囲である。トリメタジジンの単位剤形は、20ミリグラムの(即効型)および35ミリグラムの(徐放性)製剤として典型的には利用可能であるが、他の剤形が想定される。
【０１１７】
トリメタジジンの代表的な用量は、典型的には特に約5〜100mg/1日2回、約10〜約50mg/1日2回、約20〜約40mg/1日2回、約10〜50mg、1日3回、約20〜約40mg、1日3回、約35mg/1日3回、および約35mg/1日2回からなる群から選択される。
【０１１８】
事実上、単位用量の本発明の任意の所与のトリメタジジン組成物は、臨床医の判断、患者の必要性などに応じて様々な投与スケジュールで投与することができる。具体的な投与スケジュールは当業者によって知られているはずであり、あるいは通常の方法を使用して実験によって決定することができる。例示的な投与スケジュールは、非制限的に、1日5回、1日4回、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、1週間に3回、1週間に2回、1週間に1回、1カ月に2回、1カ月に1回などの投与を含む。
【０１１９】
治療の期間は、当然ながら患者の特定の状態、その重度、年齢および状態などに依存するはずであり、かつ当業者により容易に決定されるはずである。例示的な治療過程は1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、3.5カ月、4カ月、4.5カ月、5カ月、6カ月、9カ月、1年、あるいは必要に応じてさらに長い治療過程を含む。治療は典型的には、治療する特定の病態に付随する1つまたは複数の主要症状の少なくとも50%の改善が達成されるまで続ける。
【０１２０】
例えば、FMSに罹患している対象を治療する際には、治療は一般に、例えば対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛み、または発痛点圧痛の少なくとも50%の改善が達成されるまで続ける。さらに、FMSに罹患している対象が経験する1つまたは複数の主要症状、例えば疲労、過敏性腸症候群、睡眠障害、慢性頭痛、顎痛、認知または記憶障害、労作後倦怠感および筋肉痛、朝のこわばり、生理痛、麻痺およびヒリヒリ感、めまい、または化学物質過敏症の改善も示され得る。対象が病態、例えばFMSに付随する少なくとも1つの主要症状の少なくとも約60%、およびさらにより好ましくは少なくとも約70%、およびさらにより好ましくは少なくとも約80%、およびさらにより好ましくは90%以上の改善を経験する、およびさらに、ある程度の、例えば50%以上の1つまたは複数の付随する軽度の症状の改善を経験するまで、治療を続けることが好ましい。最も好ましくは、全ての症状の実質的消散が達成されるまで、あるいは本明細書に記載する連続的治療によって、対象の残存症状のごく軽度またはわずかな改善を患者が報告する(あるいは臨床医が示す)か、あるいはさらなる改善を報告しなくなる(示さなくなる)まで、治療を一般的に続ける。
【０１２１】
前述の事項を、トリメタジジンの投与によって治療可能な本明細書に記載するリウマチ病態のそれぞれに適用する。
【０１２２】
例えば、CFSに罹患している対象の場合、対象が経験する持続的疲労度の少なくとも約50%の低下を報告するまで治療を続ける。経験する持続的疲労度の少なくとも約60%、およびさらにより好ましくは少なくとも約70%、およびさらにより好ましくは少なくとも約80%、およびさらにより好ましくは90%以上の改善を経験するまで、治療を続けることが好ましい。対象が経験する1つまたは複数の軽度のCFS付随症状、例えば記憶または集中障害、頸部領域中の頸部または腋窩リンパ節圧痛、咽喉炎、筋肉痛、多関節痛、頭痛、不快な睡眠、および労作後倦怠感の改善をもたらすのにも、トリメタジジンを用いた療法治療が有効であることが好ましい。再度、このような改善は典型的には少なくとも約50%以上の改善であるはずである。トリメタジジンを用いた治療は、少なくとも約60%、または少なくとも約70%、またはさらにより好ましくは少なくとも約80%、または最も好ましくは90%以上の前記1つまたは複数の軽度症状の改善をもたらすのに有効であることが理想的である。
【０１２３】
MPSに罹患している対象の場合、対象が少なくとも約50%の1つまたは複数の発痛点の痛みの程度の低下を報告するまで、治療を実施する。1つまたは複数の発痛点で経験する筋肉痛の程度の少なくとも約60%、およびさらにより好ましくは少なくとも約70%、およびさらにより好ましくは少なくとも約80%、およびさらにより好ましくは90%以上の改善を経験するまで、治療を続けることが好ましい。対象が経験する1つまたは複数の軽度のMPS付随症状、例えば麻痺、めまい、頭痛、集中および記憶障害、睡眠障害、体液うっ滞、平衡感覚の問題(不安定性)、およびこわばりの改善をもたらすのにも、トリメタジジンを用いた療法治療が有効であることが好ましい。再度、このような改善は典型的には少なくとも約50%以上の改善であるはずである。トリメタジジンを用いた治療は、少なくとも約60%、または少なくとも約70%、またはさらにより好ましくは少なくとも約80%、または最も好ましくは90%以上のMPSに付随する前記1つまたは複数の軽度症状の改善をもたらすのに有効であることが理想的である。
【０１２４】
トリメタジジンを用いたGWSまたはMCSに罹患している対象の治療は、付随する主要症状および好ましくは前に記載した付随する軽度症状の同程度の改善をもたらすのに有効な持続時間にわたってである。
【０１２５】
一実施形態では、任意の前述の障害に関して、トリメタジジンを用いた治療は、症状、発痛点および/または痛みを伴う圧痛点の合計数の少なくとも50%の消失をもたらす。他の実施形態では、トリメタジジンを用いた治療は、症状、発痛点および/または痛みを伴う圧痛点の合計数の少なくとも60%の消失、症状、発痛点および/または痛みを伴う圧痛点の合計数の好ましくは少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%の消失をもたらす。
【０１２６】
好ましい特定の実施形態と共に本発明を記載してきたが、前述の記載および以下の実施例は、本発明の範囲を制限するのではなく例示することを目的とすることは理解されよう。本発明の範囲内の他の態様、利点および変更形態は、本発明が関係する分野の当業者には明らかであるはずである。
【０１２７】
略語
以下は本明細書で使用する略語の一覧である。
FMS 線維筋肉痛症候群
CFS 慢性疲労症候群
MCS 多種化学物質過敏症
MPS 筋筋膜痛症候群
GWS 湾岸戦争症候群
CBC 完全血球算定
ESR 赤血球沈降速度
CRP C-反応性タンパク質
ANA 抗核抗体
OTC 店頭販売の
NSAID 非ステロイド系抗炎症薬
MR 放出調節
TP 発痛点
DSM-IV 精神疾患の分類と診断の手引き
SCID DSM-IVのための構造化された臨床面接
【０１２８】
本明細書で言及する全ての論説、書籍、特許および他の刊行物は、それらの全容を参照により本明細書に組み込む。
【０１２９】
(実施例)
(実施例1)
トリメタジジンを用いる線維筋肉痛と診断されたヒト対象の治療
40才の男性は、広範囲に及ぶ痛み-頭痛、上および下背部の痛み、頸部の痛み、両肘および膝の痛み、両ふくらはぎの痛みおよび顎の痛みの長期にわたる愁訴(15年間)を示した。一般的な非特異的症状は、疲労、過敏性腸症候群の症状(便秘型)、不眠症、認知および記憶障害、朝のこわばり、めまい、過敏症および抑うつであった。
【０１３０】
身体検査:身体検査によって、以下に局在する圧痛点が明らかになった:
(i)後頭下筋挿入部、両側、後頭部
(ii)右肘の外側上顆
(iii)膝の中央脂肪体、継ぎ目のすぐ近く、両側
(iv)僧帽筋、筋肉の上側境界の中央部、両側
(v)棘上筋、起始部、肩甲骨の骨上、内側縁近辺、両側。
【０１３１】
臨床試験:以下の臨床検査を実施した:CBC、ESR、CRP、リウマチ因子検査、甲状腺機能検査、ANA。これらの試験は陽性の結果を与えなかった。X線検査も実施し、陽性の発見はもたらさなかった。
【０１３２】
患者の以前の治療歴:患者の治療歴を得た。痛みの軽減を標的とした以前の治療は以下の通りである。(アセトアミノフェンとしても知られる)パラセタモールなどのOTC鎮痛剤、NSAIDおよび低用量のコデインは、如何なる痛みの軽減ももたらさなかった。高用量のコデイン、トラマドールおよびメペリジンなどの処方鎮痛剤は、せいぜい軽度〜適度および非常に一時的な軽減をもたらし、不快な副作用を頻繁に伴った。リドカインまたはトリアムシノロン(コルチコステロイド)と混合したリドカインを用いた発痛点への注射は、最良の局所痛の軽減をもたらした。しかしながら、これらの注射は2〜4週間間隔で繰り返さなければならないことが多く、通常は非常に骨の折れる手順であった。
【０１３３】
他の症状を標的とした以前の治療は以下を含んでいた。対象には過敏性腸症候群用にテガセロドを与えた。他の事前療法は抑うつ用にセルトラリン、および不眠症用にゾルピデムを含んでいた。対象には、めまい用にプロクロルペラジンも与えた。
【０１３４】
全ての前述の療法は、最小の効果または全く無効のいずれかであった。
【０１３５】
診断:対象は線維筋肉痛症候群であると診断した。
【０１３６】
関連する他の病歴:対象は、現在調査段階である、発作性挿間性の胸痛および失神を伴う心臓不整脈(おそらく上室性頻脈)も有する。
【０１３７】
治療法:対象には35mg経口、1日2回、本来は彼の心臓の病態の治療のためにトリメタジジン(放出調節型製剤、Vastarel(登録商標)MR)を投与した。
【０１３８】
結果:治療開始の72時間以内に、線維筋肉痛の全症状および兆候の驚愕の完全に予想外かつ広範囲の改善があった。利点には治療開始の24時間以内に最初に気づき、その後段階的にさらに改善した。陽性の結果は以下の通りであった。対象は広範囲に及ぶ痛みの「90%の低下」を報告し、最少の残存痛を左内側の膝において報告した。対象は非常に有意に増大したエネルギーレベル、非常に有意に改善した睡眠パターン(「連続的かつ非常にリラックスした」として記載する)、著しく改善した排便習慣の規則性、著しく増大した思考の明瞭化ならびに短期および長期記憶の改善、ならびに非常に改善された憂鬱および著しく低下したレベルの過敏症を他に報告した。
【０１３９】
フォローアップ。トリメタジジン(放出調節型)、35mg、経口、1日2回の6(6)カ月の連続使用後、患者は、彼が彼の生活の質の同じく顕著な改善、通常はストレス性の挿間的または同時の細菌またはウイルス感染に反応して起こり通常はこれらの状況または病態が消散した後に無視できる程度のレベルに再度低下する、彼の発痛点において低頻度の挿間的な痛みを経験し続けていることを報告した。
【０１４０】
(実施例2)
トリメタジジンを用いる線維筋肉痛と診断されたヒト対象の治療
35才の女性は、広範囲に及ぶ痛み-頭痛、上および下背部の痛み、頸部の痛み、臀部両側の痛み、両膝のおよび顎の痛みの長期にわたる愁訴(10年間)を示した。一般的な非特異的症状は、疲労、過敏性腸症候群の症状(便秘型)、不眠症、認知および記憶障害、朝のこわばり、および抑うつであった。
【０１４１】
身体検査:身体検査によって、以下に局在する圧痛点が明らかになった:
(i)後頭下筋挿入部、両側、後頭部
(ii)膝の中央脂肪体、継ぎ目のすぐ近く、両側
(iii)僧帽筋、筋肉の上側境界の中央部、両側
(iv)大転子:両側、転子隆起の後部
(v)棘上筋、起始部、肩甲骨の骨上、内側縁近辺、両側。
【０１４２】
臨床試験:以下の臨床検査を実施した:CBC、ESR、CRP、リウマチ因子検査、甲状腺機能検査、ANA。これらの試験は陽性の結果を与えなかった。X線検査も実施し、陽性の発見はもたらさなかった。
【０１４３】
患者の以前の治療歴:患者の治療歴を得た。痛みの軽減を標的とした以前の治療は以下の通りである。(アセトアミノフェンとしても知られる)パラセタモールなどのOTC鎮痛剤、NSAIDおよび低用量のコデインは、如何なる痛みの軽減ももたらさなかった。高用量のコデイン、トラマドールおよびメペリジンなどの処方鎮痛剤は、せいぜい軽度〜適度および非常に一時的な軽減をもたらし、不快な副作用を頻繁に伴った。リドカインまたはトリアムシノロン(コルチコステロイド)と混合したリドカインを用いた発痛点への注射は、最良の局所痛の軽減をもたらした。しかしながら、これらの注射は2〜4週間間隔で繰り返さなければならないことが多く、通常は非常に骨の折れる手順であった。
【０１４４】
他の症状を標的とした以前の治療は以下を含んでいた。対象には過敏性腸症候群用にテガセロドを与えた。他の事前療法は抑うつ用にセルトラリン、および不眠症用にゾルピデムを含んでいた。
【０１４５】
全ての前述の療法は、最小の効果または全く無効のいずれかであった。
【０１４６】
診断:対象は線維筋肉痛症候群であると診断した。
【０１４７】
治療法:対象には35mg経口、1日2回、トリメタジジン(放出調節型製剤、Vastarel(登録商標)MR)を投与した。
【０１４８】
結果:治療開始の24時間以内に、線維筋肉痛の全症状および兆候の広範囲の改善があった。陽性の結果は以下の通りであった。対象は広範囲に及ぶ痛みの「95%の低下」を報告し、最少の残存痛を左臀部において報告した。対象は非常に有意に増大したエネルギーレベル、非常に有意に改善した睡眠パターン(「連続的かつ非常にリラックスした」として記載する)、著しく改善した排便習慣の規則性、著しく増大した思考の明瞭化ならびに短期および長期記憶の改善、ならびに非常に改善された憂鬱を他に報告した。
【０１４９】
フォローアップ。トリメタジジン(放出調節型)、35mg、経口、1日2回の4(4)カ月の連続使用後、患者は、彼女が彼女の生活の質の同じく顕著な改善を経験し続けていることを報告した。彼女は今日まで症状の再発がない。
【０１５０】
(実施例3)
トリメタジジンを用いる線維筋肉痛と診断されたヒト対象の治療
32才の女性は、広範囲に及ぶ痛み-頭痛、上および下背部の痛み、頸部の痛み、臀部両側の痛みおよび両膝の痛みという5年間の病歴を示した。一般的な非特異的症状は、疲労、過敏性腸症候群の症状(便秘型)、不眠症、朝のこわばり、および感情的傾向であった。
【０１５１】
身体検査:身体検査によって、以下に局在する圧痛点が明らかになった:
(i)後頭下筋挿入部、両側、後頭部
(ii)膝の中央脂肪体、継ぎ目のすぐ近く、両側
(iii)僧帽筋、筋肉の上側境界の中央部、両側
(iv)大転子、転子隆起の後部、両側
(v)棘上筋、起始部、肩甲骨の骨上、内側縁近辺、両側。
【０１５２】
臨床試験:以下の臨床検査を実施した:CBC、ESR、CRP、リウマチ因子検査、甲状腺機能検査、ANA。これらの試験は陽性の結果を与えなかった。X線検査も実施し、陽性の発見はもたらさなかった。
【０１５３】
患者の以前の治療歴:患者の治療歴を得た。痛みの軽減を標的とした以前の治療は以下の通りである。(アセトアミノフェンとしても知られる)パラセタモールなどのOTC鎮痛剤、NSAIDおよび低用量のコデインは、無視できる程度の痛みの軽減をもたらした。高用量のコデイン、トラマドールおよびメペリジンなどの処方鎮痛剤は、せいぜい軽度〜適度および非常に一時的な軽減をもたらし、不快な副作用を頻繁に伴った。発痛点への注射は患者によって拒絶された。
【０１５４】
他の症状を標的とした以前の治療は以下を含んでいた。対象には過敏性腸症候群用にテガセロドを与えた。他の事前療法は不眠症用にゾルピデム、ミダゾラム、ゾピクロン、およびクロルフェニルアミンを含んでいた。
【０１５５】
全ての前述の療法は、最小の効果または全く無効のいずれかであった。
【０１５６】
診断:対象は線維筋肉痛症候群であると診断した。
【０１５７】
治療法:対象には35mg経口、1日2回、トリメタジジン(放出調節型製剤、Vastarel(登録商標)MR)を投与した。
【０１５８】
結果:治療開始の24時間以内に、線維筋肉痛の全症状および兆候の広範囲の改善があった。陽性の結果は以下の通りであった。対象は広範囲に及ぶ痛みの「95%の低下」を報告し、残存する軽度の頭痛を有していた。対象は非常に有意に増大したエネルギーレベル、非常に有意に改善した睡眠パターン(「連続的かつ非常にリラックスした」として記載する)、著しく改善した排便習慣の規則性、および非常に改善された憂鬱を他に報告した。
【０１５９】
フォローアップ。トリメタジジン(放出調節型)、35mg、経口、1日2回の4(4)カ月の連続使用後、患者は、彼女が彼女の生活の質の同じく顕著な改善を経験し続けていることを報告した。彼女は今日まで症状の再発を経験していない。
【０１６０】
(実施例4)
トリメタジジンを用いる線維筋肉痛と診断された8名のヒト対象の治療
以下はFMSと診断された8名の患者それぞれの臨床応答の概要であり、8名それぞれには少なくとも4週間の間、トリメタジジンMR(Vastarel(登録商標)MR)、35mg経口、1日2回で治療を施した。
【０１６１】
【表１】
2009533386.tif 000003
2009533386.tif 000004
2009533386.tif 000005
2009533386.tif 000006
2009533386.tif 000007
2009533386.tif 000008
2009533386.tif 000009
2009533386.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月14日(2009.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維筋肉痛、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、および湾岸戦争症候群から選択されるリウマチ病態を治療するためのトリメタジジン。
【請求項２】
前記治療が、
(a)前記リウマチ病態に付随する1つまたは複数の主要症状の減退、または
(b)前記リウマチ病態に付随する1つまたは複数の主要症状の少なくとも50%の改善、または
(c)前記リウマチ病態に付随する1つまたは複数の主要症状の少なくとも90%の改善
をもたらす請求項1に記載のトリメタジジン。
【請求項３】
線維筋肉痛を治療するためのトリメタジジン。
【請求項４】
(a)前記治療が前記線維筋肉痛に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらし、前記症状の1つが対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みである、または、
(b)前記治療が前記対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらす、または、
(c)前記治療が前記対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みの少なくとも90%の低下をもたらす、または、
(d)72時間にわたっての治療が、前記対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みの少なくとも50%の低下をもたらす、または、
(e)前記治療が、さらに、圧痛点の痛み、抑うつ、めまい、集中障害、過敏性腸症候群、頭痛、疲労、および睡眠障害から選択される1つまたは複数の症状の減退をもたらす、または、
(f) 前記治療が、さらに、圧痛点の痛み、抑うつ、めまい、集中障害、過敏性腸症候群、頭痛、疲労、および睡眠障害から選択される1つまたは複数の症状の少なくとも50%の改善をもたらす、請求項3に記載のトリメタジジン。
【請求項５】
多種化学物質過敏症を治療するためのトリメタジジン。
【請求項６】
(a)前記治療が前記多種化学物質過敏症に付随する1つまたは複数の主要症状の減退をもたらす、または、
(b)治療の対象が少なくとも2つの無関係な化学物質への低レベルの曝露に対応して2つ以上の臓器において再現性のある形で生じる病感または1つもしくは複数の症状に罹患しており、化学物質を除去すると病感または1つもしくは複数の症状が改善または消散する、または、
(c)治療の対象が少なくとも2つの無関係な化学物質への低レベルの曝露に対応して2つ以上の臓器において再現性のある形で生じる病感または1つもしくは複数の症状に罹患しており、化学物質を除去すると病感または1つもしくは複数の症状が改善または消散し、1つまたは複数の症状が、疲労、集中困難、抑うつ、記憶喪失、衰弱、めまい、頭痛、熱不耐性、および関節痛から選択される、または、
(d)治療の対象が少なくとも2つの無関係な化学物質への低レベルの曝露に対応して2つ以上の臓器において再現性のある形で生じる病感または1つもしくは複数の症状に罹患しており、化学物質を除去すると病感または1つもしくは複数の症状が改善または消散し、少なくとも2つの無関係な化学物質が、エアロゾル芳香剤、エアロゾル防臭剤、アフターシェーブローション、アスファルト舗装剤、葉巻の煙、煙草の煙、オーデコロン、ディーゼル排ガス、ディーゼル燃料、ドライクリーニング液、床洗浄剤、家具用艶出し剤、ガレージ内の煙、ガソリンの排ガス、ヘアスプレー、防虫剤、防虫スプレー、洗濯洗剤、マーカーペン、マニキュア液、マニキュア除光液、油性塗料、化粧品中の香料、公衆トイレの防臭剤、シャンプー、屋根または道路からのタール蒸気、タイルクリーナー、ニス、シェラックおよびラッカーから選択される、
請求項5に記載のトリメタジジン。
【請求項７】
哺乳動物対象の身体の少なくとも3箇所の解剖学的部位の広範囲に及ぶ痛みの症状を治療、予防、改善または根絶するためのトリメタジジン。
【請求項８】
薬剤が、発痛点圧痛、疲労、過敏性腸症候群、睡眠障害、慢性頭痛、顎痛、認知障害、記憶障害、労作後倦怠感、筋肉痛、朝のこわばり、生理痛、麻痺、ヒリヒリ感、めまい、および化学物質過敏症から選択される1つまたは複数の症状を治療、予防、改善または根絶するのにさらに適した、請求項7に記載のトリメタジジン。
【請求項９】
持続性または再発性である原因不明の疲労の症状を治療、予防、改善または根絶するためのトリメタジジン。
【請求項１０】
記憶障害、集中障害、頸部領域中の頸部または腋窩リンパ節圧痛、咽喉炎、筋肉痛、多関節痛、頭痛、不快な睡眠、および労作後倦怠感から選択される1つまたは複数の症状を治療、予防、改善または根絶するのにさらに適した、請求項9に記載のトリメタジジン。
【請求項１１】
1つまたは複数の発痛点における痛みの症状を治療、予防、改善または根絶するためのトリメタジジン。
【請求項１２】
麻痺、めまい、頭痛、集中障害、記憶障害、睡眠障害、体液うっ滞、平衡感覚の問題、およびこわばりから選択される1つまたは複数の症状を治療、予防、改善または根絶するのにさらに適した請求項11に記載のトリメタジジン。
【請求項１３】
湾岸戦争の退役軍人である対象における1つまたは複数の症状を治療、予防、改善または根絶するためのトリメタジジンであって、1つまたは複数の症状が、筋肉痛、痙攣、疲労、過敏症、粘液性唾液、体重減少、下痢、皮膚発疹、記憶喪失、めまい、末梢神経麻痺、睡眠障害、慢性的発熱、呼吸困難、および頭痛から選択されるトリメタジジン。
【請求項１４】
(a)トリメタジジンが構造式
【化１】
2009533386.tif 000029
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、または、
(b)トリメタジジンが構造式
【化２】
2009533386.tif 000030
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、または、
(c)トリメタジジンが1日当たり約5ミリグラム〜210ミリグラムの量で投与可能である、または、
(d)トリメタジジンが1日当たり約20ミリグラム〜100ミリグラムの量で投与可能である、または、
(e)トリメタジジンが1日当たり約40ミリグラム〜80ミリグラムの量で投与可能であるか、または、
(f)経口または非経口投与によって投与可能である、または、
(g)経口投与可能である、請求項1から13のいずれか一項に記載のトリメタジジン。
【請求項１５】
包装された形態のトリメタジジンと、線維筋肉痛症候群、慢性疲労症候群、筋筋膜痛症候群、および湾岸戦争症候群からなる群から選択される病態を治療するためのトリメタジジンの投与についての説明書を含むキット。
【請求項１６】
(a)前記トリメタジジンは錠剤、シロップ剤、懸濁剤、およびカプセル剤からなる群から選択される形態である、または、
(b)トリメタジジンが構造式
【化３】
2009533386.tif 000031
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、または、
(c)トリメタジジンが構造式
【化４】
2009533386.tif 000032
の化合物、またはその塩酸塩もしくは二塩酸塩である、
請求項15に記載のキット。
【国際調査報告】
2009533386.tif 000033
2009533386.tif 000034
2009533386.tif 000035
2009533386.tif 000036
2009533386.tif 000037