(57)【要約】  本発明は、構造式１の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンの合成方法であり、ａ）４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンとチオ尿素を、室温より高い温度でその他の溶媒無く純粋弱酸中または酸、水および有機溶媒の混合物中で反応させる段階；ｂ）４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンを回収する段階、を含んで成ることを特徴とする合成方法に関するものである。【化１】2009501764.tif 000015
2009501764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式１の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンの合成方法であり、
【化１】
2009501764.tif 000010
ａ）以下の構造式３の４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンとチオ尿素を、室温より高い温度でその他の溶媒無く純粋弱酸中で反応させる段階（式中Ｘが塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択されるハロゲン原子を表わし、有利には塩素である）；
【化２】
2009501764.tif 000011
ｂ）４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンを回収する段階、
を含んで成ることを特徴とする合成方法。
【請求項２】
純粋弱酸がＲ−ＣＯＯＨという構造式５のカルボン酸、特に酢酸である（式中Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表わす）ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）に際して、反応媒質が６０〜１００℃の間に含まれる温度に加熱されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）に際して、４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンをチオ尿素の添加前に純粋弱酸と接触させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
段階ａ）の反応時間が１〜３時間の間に含まれることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
以下の構造式１の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンの合成方法であり、
【化３】
2009501764.tif 000012
ｉ）以下の構造式３の４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンとチオ尿素を、室温より高い温度で酸、水および有機溶媒の混合物中で反応させる段階（式中Ｘが塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択されるハロゲン原子を表わし、有利には塩素である）；
【化４】
2009501764.tif 000013
ｉｉ）４β−アミノ−４’−デメチルエピドフィロトキシンを回収する段階、
を含んで成ることを特徴とする合成方法。
【請求項７】
段階ｉ）に際して、反応媒質が６０〜１００℃の間に含まれる温度に加熱されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
段階ｉ）に際して、４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンをチオ尿素の添加前に、酸、水および有機溶媒の混合物と接触させることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒が、有利には水溶性有機溶媒であり、環状エーテル特にジオキサン、アルコール特にエタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンから成る群から選択されることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がエタノールであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
酸が、特に塩酸、硫酸およびリン酸から成る群から選択された強酸であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
酸が弱酸、特にＲ−ＣＯＯＨという構造式５のカルボン酸、好ましくは酢酸（式中Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ２のアルキル基を表わす）であることを特徴とする、請求項６〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
エタノールまたはジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン／水／酢酸の体積比が、５／１／１であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンとチオ尿素の間のモル比が０．５〜１の間に含まれることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１５】
構造式３の４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンが、以下の構造式２の４’−デメチルエピポドフィロトキシンと、Ｘ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎという構造式６のハロゲノアセトニトリル（式中Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択されたハロゲン原子を表わす）を酸性媒質において反応させることによって得られることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の方法。
【化５】
2009501764.tif 000014
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオ尿素と酸の存在下での切断により、構造式３の４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）から構造式１の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンを調製する方法に関するものである。特に、本発明は、構造式３の４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を介して、構造式２の４’−デメチルエピポドフィロトキシンから、構造式１の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンを調製する方法に関するものである。
【０００２】
【化１】
2009501764.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンは、抗癌化合物の調製において有用な合成中間体である（仏国特許出願公開第０４０４０５３号明細書）。
【０００４】
この中間体の調製戦略は４’−デメチルエピポドフィロトキシン（構造式２）から構造式４の４β−アジド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンへの変換、そしてその後のこのアジド誘導体から構造式１のアミノ誘導体への触媒還元に基づいている。この変換の問題点は、４位（ベンジル位）にある活性化された誘導体の変換に立体選択性が欠如しており、構造式４のアジドαおよびβの混合物が供給されることにある。この問題は、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９１、３４、３３４６で、アジ化ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を用いることによって一部解決された。しかしながら、触媒還元生成物すなわち構造式１のアミノと同様、構造式４のアジド中間体をクロマトグラフィにより精製することが必要であった。もう一つの方法が、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９３，  ４  （４）  ２８９で記述された。同書の著者らは、アジドでの方法を利用しているが、アジ化水素酸ＨＮ３（現場調製）を−１０〜−１５℃でＢＦ３のエーテラートの存在下で反応させることによってこれを行なっている。同書の著者らの結果は、少なくとも８０％に等しい収量で優れた変換の立体選択性を示している。構造式４のアジドの構造式１のアミノへの変換方法は同様にＴｅｔ．  Ｌｅｔ．  １９９９，  ４０，  １９６７およびＴｅｔ．  Ｌｅｔ．  ２０００，  ４１，  ７７４３でも記述されている。同書の著者らは、ｔ−ＢｕＯＨおよびＴＨＦ中のヨウ化サマリウムまたはＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ／ＮＨ３の組を利用している。近年Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  １１，  ５１３５は、必要なクロマトグラフィ精製について確認している。彼らは７０％の収量で構造式１のアミノを得ている。
【特許文献１】仏国特許出願公開第０４０４０５３号明細書
【０００５】
これらの方法は、それでも次の二つの問題を提起する。１）特に医薬品の工業的調製のための大規模な利用の際に、潜在的に爆発性を示す危険なアジド誘導体の利用、および２）工業面で高価な段階を代表する抗癌医薬品という完成品を後に調製するために良質の構造式１のアミノ化合物を供給するべく一回さらには二回のクロマトグラフィ段階を移行させる必要性、である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、危険なまたは爆発性のある化合物を利用せずかつクロマトグラフィ精製段階の必要性なくこれら二つの問題を解決することにある。
【０００７】
構造式３の中間体である４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンは、既知の化合物である（仏国特許出願公開第０４０４０５３号明細書、国際公開第２００４／０７３３７５号パンフレット）。同様に、構造式２の化合物から構造式３の化合物への移行は既知のものである（仏国特許出願公開第０４０４０５３号明細書）。したがって本発明の目的は、構造式３の化合物から構造式１の化合物を合成する方法にある。
【０００８】
従来の有機合成では、アミンを得るためのクロロアセトアミドの切断は、５：１の最適割合で、酢酸の存在下でエタノール中のチオ尿素により第３級アミドのクロロアセトアミド誘導体を処理することによって実現される。（Ａ．  Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  １７０９）。この反応においては、利用されるエタノールおよび酢酸は水を含有しない。この方法は、ポドフィロトキシン系列では一度も応用されたことがなく、適してもいない。実際、構造式３の化合物のケースに応用された場合、教示された該方法は還流下に１０時間さらした後、投入された原料（構造式３の化合物）を１０％未満の変換へと導き、反応中間体（Ｘ＝塩化物の形でのＳ−イソチオウロニウム）はもはや反応しない（比較例を参照のこと）。より長い反応時間は、純度に関して不利であり副産物が出現する。
【０００９】
望ましい変換を得るためには、作業様式を適合させ改善することが必要であった。驚くべきことに、発明人らは、精製（特にクロマトグラフィ精製）といった追加の段階なく、優れた純度をもつ構造式１の化合物を得ることを可能にする構造式３の化合物から構造式１の化合物を合成する方法を見極めた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって本発明の目的は、以下の構造式１の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンの合成方法にあり、
【００１１】
【化２】
2009501764.tif 000004
【００１２】
該合成方法は以下の連続する段階を含んで成ることを特徴とする。
【００１３】
ａ）以下の構造式３の４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンとチオ尿素を、室温より高い温度でその他の溶媒無く純粋弱酸中で反応させる段階（式中Ｘは塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択されるハロゲン原子を表わし、有利には塩素である）；
【００１４】
【化３】
2009501764.tif 000005
【００１５】
ｂ）４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンを回収する段階。
【００１６】
先行技術において記述されたクロロアセトアミドの切断方法（Ａ．  Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  １７０９）に比べて、この作業を純粋弱酸中、すなわち水またはその他の有機溶媒無しで行うことができるということが発見された。本発明の意味合いでは、「酸」という用語は、ブレンステッドの定義、つまりプロトンＨ＋を与える能力をもつ化学種という定義を基準にして用いられている。弱酸というのは、強酸と異なり水中で完全には解離しない酸のことである。
【００１７】
弱酸は有利には、２５℃で４〜６の間に含まれるｐＫａの値を有する。特に、弱酸は有利にはＲ−ＣＯＯＨという構造式５のカルボン酸である（式中Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ２でのアルキル基を表わす）。より重い酸は溶媒として利用不能になるか、または適切な嗅覚特性（特に酪酸）を有していない。より特定的には、弱酸は、蟻酸、酢酸またはプロピオン酸から成る群から選択され、好ましくは酢酸である。
【００１８】
以下では、異なる化合物の間の既定の割合は、相反する指示のないかぎり、これらの化合物のために投入される数量の割合に対応する。
【００１９】
本発明の枠内では、「純粋弱酸」という表現は、この酸が氷酸であること、すなわち水を含まないということを意味している。「その他の溶媒無く」という表現は、段階ａ）の反応媒質が純粋弱酸、構造式３の化合物およびチオ尿素しか含まず、かくして水または、アルコールや有機溶媒といったようなその他の溶媒を含まないことを意味している。
【００２０】
段階ａ）に際して、反応媒質は有利には６０℃超の温度、より有利には６０〜１００℃の間に含まれる温度に加熱される。本発明のもう一つの特徴は、利用される純粋弱酸が反応に対し溶媒として役立つという点にある。４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンと弱酸の間のモル比は少なくとも０．５である。
【００２１】
４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンとチオ尿素の間のモル比は有利には０．５〜１の間に含まれる。本発明の有利な変形形態に従うと、段階ａ）に際して、４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンをチオ尿素の添加前に純粋弱酸と接触させる。さらに有利な変形形態に従うと、４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンおよび純粋弱酸は接触させられ、ここで４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンは有利には純粋弱酸中で懸濁状態にあり、反応媒質は、所望の温度まで加熱されその後この温度でチオ尿素が添加される。
【００２２】
段階ａ）の反応時間は有利には１〜３時間の間に含まれる。純粋酢酸の場合には、段階ａ）の反応時間は、約２時間である。
【００２３】
段階ａ）の後、構造式１の最終生成物は、反応媒質中で沈殿する。これは、当業者にとって既知のあらゆる技術により段階ｂ）の際に回収されるが、該技術は特に通常の方法に従った単純なろ過および乾燥で充分である。
【００２４】
通常の方法にしたがってひとたびろ過され乾燥されたならば、塩酸塩、臭素水化物またはヨウ化水素酸塩の形をした構造式１の化合物は、投入された構造式３の化合物のモル数量に基づいて８５％超、有利には９０％超の平均モル収量で得られる。純粋酢酸の場合、塩酸塩、臭素水化物またはヨウ化水素酸塩の形をした構造式１の化合物は、投入された構造式３の化合物のモル数量に基づいて９３％の平均モル収量で得られる。
【００２５】
構造式１の化合物は、有利には９０％超の純度、より有利には９５％以上の純度で得られる。
【００２６】
塩酸塩、臭素水化物またはヨウ化水素酸塩の形で得られた構造式１の化合物は、純粋であり、クロマトグラフィ精製という追加の段階を全く必要としない。該化合物は、後の合成段階に直接利用することが可能であり、このことは経済面および工業面での準備作業という観点からみて、大きな利点である。
【００２７】
本発明の目的は同様に、以下の構造式１の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンの合成方法にあり、
【００２８】
【化４】
2009501764.tif 000006
【００２９】
該合成方法は以下の連続する段階を含んで成ることを特徴とする。
【００３０】
ｉ）以下の構造式３の４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンとチオ尿素を、室温より高い温度で酸、水および有機溶媒の混合物中で反応させる段階（式中Ｘが塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択されるハロゲン原子を表わし、有利には塩素である）；
【００３１】
【化５】
2009501764.tif 000007
【００３２】
ｉｉ）４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンを回収する段階。
【００３３】
先行技術において記述されたクロロアセトアミドの切断方法（Ａ．  Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  １７０９）に比べて、水を反応媒質に添加することは、分解生成物が出現することなく原料を完全に消費して、反応に有利に作用するということが発見された。
【００３４】
反応媒質は有利には、その他の溶媒または試薬を含有していない。
【００３５】
段階ｉ）に際して、反応媒質は有利には６０℃超の温度、より有利には６０〜１００℃の間に含まれる温度に加熱される。４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンとチオ尿素の間のモル比は有利には０．５〜１の間に含まれている。段階ｉ）に際して、４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンは有利には、チオ尿素の添加前に、酸、水および有機溶媒の混合物と接触させられる。さらに有利な仕方では、４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンおよび酸、水および有機溶媒の混合物が接触させられ、ここで４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンは有利には前記混合物中で懸濁状態にあり、反応媒質は、所望の温度まで加熱されその後この温度でチオ尿素が添加される。
【００３６】
本発明に従った第二の方法において利用される有機溶媒は有利には水溶性有機溶媒であり、さらに有利には環状エーテル特にジオキサン、アルコール特にメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から成る群から選択される。
【００３７】
かくして、先行技術１において記述されているクロロアセトアミドの切断方法（Ａ．  Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  １７０９）と比べて、水の存在下で、エタノールの代りにジオキサンまたはＤＭＡといったような有機溶媒の存在下で、この作業を行なうことができるということも同様に発見された。
【００３８】
本発明に従った第二の方法の第一の有利な変形形態に従うと、有機溶媒はアルコール、有利にはエタノールである。
【００３９】
この第一の変形形態の枠内では、酸は有利には強酸、特に塩酸、硫酸およびリン酸から成る群から選択された強酸である。アルコール／（水＋強酸）の体積比は有利には２〜５／０．５〜２、より有利には２．５／１であり、強酸は１〜２倍規定（規定度は１〜２の間に含まれる）である。構造式１の化合物はこのとき有利には、８０％超、より有利には８５％超、有利には９０％に等しいモル収量で得られる。反応時間は、有利には８時間超、ただし１０時間未満であり、さらにより有利には約９時間である。
【００４０】
構造式１の化合物は同様に有利には、９０％超、有利には９５％超の純度で得られる。
【００４１】
代替的には、この第一の変形形態の枠内で、酸は有利には弱酸、特にＲ−ＣＯＯＨという構造式５のカルボン酸である（式中Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ２のアルカリ基を表わす）。より重い酸は溶媒として利用不能となるか、または適切な嗅覚特性を有していない（特に酪酸）。より特定的には、弱酸は、蟻酸、酢酸またはプロピオン酸から成る群から選択され、好ましくは酢酸である。
【００４２】
アルコール／水／弱酸の体積比は有利には２〜１０／０．５〜２／０．５〜２、より特定的には５／１／１である。より特定的には、エタノール／水／酢酸の体積比は有利には５／１／１である。
【００４３】
構造式１の化合物はこのとき、有利には５５％超、有利には６０％に等しいモル収量で得られる。反応時間は有利には８時間超、ただし１１時間未満、さらに有利には約１０時間である。
【００４４】
構造式１の化合物は有利には、９０％超、有利には９５％の純度で得られる。
【００４５】
本発明に従った第二の方法の第二の有利な変形形態に従うと、有機溶媒は環状エーテル、特にジオキサンおよびＤＭＡ、ＤＭＦまたはＮＭＰである。
【００４６】
環状エーテル（ジオキサン）またはＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ／水／弱酸（酢酸）の体積比は有利には２〜１０／０．５〜２／０．５〜２、より特定的には５／１／１である。ジオキサンまたはＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ／水／酢酸の体積比は、有利には５／１／１である。構造式１の化合物はこのとき有利には、６０％超、より有利には６５％超、有利には７０％に等しいモル収量で得られる。反応時間は有利には４時間超、ただし１０時間未満、さらにより有利には約５〜６時間である。
【００４７】
構造式１の化合物は、このとき有利には９０％超、有利には９５％の純度で得られる。
【００４８】
研究対象のケースにおいては、最終生成物は、反応媒質中で沈殿する。これは、当業者にとって既知のあらゆる技術により段階ｂ）の際に回収されるが、特に通常の方法に従った単純なろ過または乾燥で充分である。
【００４９】
塩酸塩、臭素水化物またはヨウ化水素酸塩の形で得られた構造式１の化合物は、純粋であり、クロマトグラフィ精製という追加の段階を全く必要としない。該化合物は、後の合成段階に直接利用することが可能であり、このことは経済面および工業面での準備作業という観点からみて、大きな利点である。
【００５０】
本発明に従った第一および第二の方法の枠内では、構造式３の４β−ハロゲノアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンは、有利には、以下の構造式２の４’−デメチルエピポドフィロトキシンとＸ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｎという構造式６のハロゲノアセトニトリル（式中Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択されたハロゲン原子を表わす）を酸性媒質において反応させることによって得られる。その結果、リッター反応が起こり、反応の終りに結晶化により、有利には８０％超、さ  ｈらにより有利には９０％超の収量で４β−クロロアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンが直接提供されることになる。
【００５１】
【化６】
2009501764.tif 000008
【００５２】
この中間体は、４位の炭素上で専ら立体化学βのみを有する。立体化学の問題は、この段階で解決される。この中間体の純度は、切断の段階で後の精製無く利用され、構造式１の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンを提供できるようなものである。
【００５３】
構造式２の４’−デメチルエピポドフィロトキシン（仏国特許発明第２７４２４３９号明細書で記述されている方法にしたがって調製されたもの）は有利には、硫酸と共に、通常の安価な試薬であるクロロアセトニトリルによって処理される。４β−クロロアセトアミド−４’−デメチル−４−デオキシドフィロトキシンはこのとき、有利にも９３％の収量で得られる。
【００５４】
通常の方法にしたがってひとたびろ過され乾燥されたならば、塩酸塩、臭素水化物またはヨウ化水素酸塩の形をした構造式１の化合物は、投入された４’−デメチルエピポドフィロトキシン（構造式２）のモル数量に基づいて８６％の平均モル収量で純粋氷酢酸の利用の枠内で（水もその他の有機溶媒も無く、本発明に従った第一の方法）、つまり（構造式２の化合物から構造式３の化合物へ、その後構造式３の化合物から構造式１の化合物への）２段階で得られた。
【００５５】
以下の実施例は、利用された作業技術を示す。
【実施例】
【００５６】
実施例１：４β−クロロアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン（構造式３）の調製
【００５７】
４７．５ｍＬ（０．７５モル）のクロロアセトニトリル中の４’−デメチルエピポドフィロトキシン３０ｇ（０．０７５モル）の懸濁液に対して、室温で濃硫酸０．５ｍＬを滴下にて添加する。この温度で１時間攪拌させ、その間に溶解とそれに続く再沈殿を観察する。３００ｍＬの２−プロパノールを添加する。沈殿物をろ過し、２００ｍＬの２−プロパノールと水でｐＨ７に戻るまで洗い流す。得られた白色固体を４０℃で真空乾燥させて、構造式３のクロロアセトアミド化合物３２．９ｇ、すなわち９３％のモル収量を得る。
【００５８】
融点：Ｆ＝２４０℃
【００５９】
プロトンＮＭＲ分析：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＮＨ）、８．２６（ｓ，１Ｈ，４’−ＯＨ）、６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ５）、６．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、６．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’）、５．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５６および７Ｈｚ，Ｈ４）、４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ１）、４，２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ１１ａ）、４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ）、３．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ３）、３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび１０Ｈｚ，Ｈ１１ｂ）、３．６３（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２および１４Ｈｚ，Ｈ２）。
【００６０】
その他のハロゲノアセトアミド（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）は、ブロモアセトニトリルまたはヨードアセトニトリルを利用することにより類似の要領で得られる。
【００６１】
比較例：４−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン（構造式１）の調製−エタノールを用いた方法：酢酸５：１（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  １７０９による）。
【００６２】
表１のエントリ１参照
【００６３】
エタノール２．５ｍＬと氷酢酸０．５ｍＬの混合物中の、実施例１で得られた４β−クロロアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン０．５ｇ（１．０５ミリモル）の懸濁液を、攪拌しながら８０℃にする。一度に０．１２ｇ（１．５７ミリモル）のチオ尿素を添加する。この温度で１０時間攪拌させる。薄膜クロマトグラフィにより推定された反応媒質の分析は、求められる１０％未満の４β−アミノ−４’−デメチルエピポドフィロトキシン生成物（構造式１）、それ以上反応しない中間体イソチオウロニウム（Ｘ＝Ｓ−イソチオウロニウム）の存在、ならびに分解生成物を明らかにしたにすぎない。
【００６４】
実施例２：４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシンの調製（構造式１）−純粋氷酢酸を用いた方法−本発明に従った第一の方法。
【００６５】
表１のエントリ２参照
【００６６】
７５ｍＬの氷酢酸中の、実施例１で得られた４β−クロロアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン１７ｇ（０．０３５８モル）の懸濁液を、攪拌しながら８０℃にする。一度に４．２ｇ（０．０５３７モル）のチオ尿素を添加する。この温度で１時間３０分攪拌させ、その間に溶解とそれに続く再沈殿を観察する。反応媒質を高温でろ過し、７５ｍＬの氷酢酸およびジイソプロピルエーテルで洗い流す。得られた白色固体を４０℃で真空乾燥させて、９３％のモル収量に対応するその塩酸塩形態の構造式１の化合物１４．６ｇを得る。
【００６７】
融点：Ｆ＞２６０℃
【００６８】
プロトンＮＭＲ分析：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ５）、６．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、６．１８（ｓ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’）、６．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ４）、４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ１）、４．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ１１ａおよびＨ１１ｂ）、３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ２）、３．６２（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）、３．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３）。
【００６９】
実施例３：４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン（構造式１）の調製−エタノールおよび１Ｎの塩酸を用いた方法−本発明に従った第二の方法、第一の変形形態−第一の代替案。
【００７０】
表１のエントリ３参照
【００７１】
２．６ｍＬのエタノールと１ｍＬの１Ｎの塩酸の混合物中の、実施例１で得られた４β−クロロアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン０．５ｇ（１．０５ミリモル）の懸濁液を、攪拌しながら８０℃にする。一度に０．１２ｇ（１．５７ミリモル）のチオ尿素を添加する。この温度で９時間攪拌させ、その間に溶解とそれに続く再沈殿を観察する。冷却した反応媒質をろ過し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗い流す。得られた白色固体を４０℃で真空乾燥させて、９０％のモル収量に対応するその塩酸塩形態の構造式１の化合物０．４ｇを得る。
【００７２】
融点：Ｆ＞２６０℃
【００７３】
実施例４：４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン（構造式１）の調製−エタノール：水：酢酸（５：１：１）を用いた方法−本発明に従った第二の方法、第一の変形形態−第二の代替案。
【００７４】
表１のエントリ４参照
【００７５】
２．５ｍＬのエタノール、０．５ｍＬの水および０．５ｍＬの氷酢酸の混合物中の、実施例１で得られた４β−クロロアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン０．５ｇ（１．０５ミリモル）の懸濁液を、攪拌しながら８０℃にする。一度に０．１２ｇ（１．５７ミリモル）のチオ尿素を添加する。この温度で１０時間攪拌させ、その間に溶解とそれに続く再沈殿を観察する。冷却した反応媒質をろ過し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗い流す。得られた白色固体を４０℃で真空乾燥させて、６０％のモル収量に対応するその塩酸塩形態の構造式１の化合物０．２７ｇを得る。
【００７６】
融点：Ｆ＞２６０℃
【００７７】
実施例５：４β−アミノ−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン（構造式１）の調製−溶媒（ＤＭＡ、ジオキサン）／水／酢酸を用いた方法−本発明に従った第二の方法、第二の変形形態。
【００７８】
表１のエントリ５参照
【００７９】
２．５ｍＬのジオキサンまたはＤＭＡ、０．５ｍＬの水および０．５ｍＬの氷酢酸の混合物中の、実施例１で得られた４β−クロロアセトアミド−４’−デメチル−４−デゾキシポドフィロトキシン０．５ｇ（１．０５ミリモル）の懸濁液を、攪拌しながら８０℃にする。一度に０．１２ｇ（１．５７ミリモル）のチオ尿素を添加する。この温度で５〜６時間攪拌させ、その間に溶解とそれに続く再沈殿を観察する。冷却した反応媒質をろ過し、２−プロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗い流す。得られた白色固体を４０℃で真空乾燥させて、７０％のモル収量に対応するその塩酸塩形態の構造式１の化合物０．３１ｇを得る。
【００８０】
融点：Ｆ＞２６０℃
【００８１】
比較例および実施例２〜５の試験結果は下記の表１にまとめられている：
【００８２】
【表１】
2009501764.tif 000009
【００８３】
表１は、後に抗癌化合物の合成で使用するために、非常に満足のゆく純度の状態で優れた収量を有する、求められている生成物を提供するために、２時間という短い反応時間で８０℃の純粋氷酢酸を利用することの大きな利点を示している。
【国際調査報告】
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